美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格10-K

(标记一)

截至本财政年度止12月31日, 2023

或

佣金文件编号001-40603

TScan Therapeutics，Inc.

(注册人的确切姓名载于其章程)

注册人的电话号码，包括区号：(857) 399-9500

根据该法第12(B)条登记的证券：

根据该法第12(G)条登记的证券：无

如果注册人是证券法第405条规定的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示。是☐ 不是 ☒

如果注册人不需要根据《法案》第13条或第15（d）条提交报告，请勾选复选标记。 是的 ☐ 不是 ☒

用复选标记表示注册人是否：(1)在过去12个月内(或注册人需要提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13或15(D)条要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内一直遵守此类提交要求。是 ☒不是☐

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是 ☒不是☐

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。

如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易所法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告的内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☐

如果证券是根据该法第12(B)条登记的，应用复选标记表示登记人的财务报表是否反映了对以前发布的财务报表的错误更正。☐

用复选标记表示这些错误更正中是否有任何重述需要对注册人的任何执行人员在相关恢复期间根据第240.10D-1(B)条收到的基于激励的补偿进行恢复分析。☐

用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如《交易法》第12b-2条所定义)。是☐不是☒

注册人的非关联公司持有的有表决权和无表决权普通股的总市值，基于2023年6月30日在纳斯达克全球市场，有限责任公司的普通股股票的收盘价，为美元74,489,510.

截至2024年3月1日，注册人发行的普通股数量为43,605,608有投票权的普通股，每股面值0.0001美元，已发行和4,276,588

目录表

关于前瞻性陈述的特别说明

这份Form 10-K年度报告或年度报告包含符合1933年《证券法》(修订本)第27A条和1934年《证券交易法》(修订本)第21E条的前瞻性陈述，涉及重大风险和不确定因素。除有关历史事实的陈述外，本年度报告中的所有陈述均为前瞻性陈述。

在某些情况下，您可以通过诸如“可能”、“可以”、“将”、“应该”、“将”、“预期”、“计划”、“预期”、“可能”、“打算”、“目标”、“项目”、“寻求”、“考虑”、“相信”、“估计”、“预测”、“潜在”等词语来识别前瞻性陈述，“可能”或“继续”或这些术语的否定或其他类似表述旨在识别前瞻性陈述，尽管并不是所有前瞻性陈述都包含这些识别词语。本年度报告中包含的前瞻性陈述包括但不限于关于以下方面的陈述：

本年报中的任何前瞻性陈述反映了我们对未来事件或我们未来财务表现的当前看法，并涉及已知和未知的风险、不确定性和其他重要因素，可能导致我们的实际结果、表现或成就与任何未来结果、表现或成就有重大差异，

这些前瞻性声明。这些前瞻性陈述受本年报中包含的一系列风险、不确定性和假设的影响，特别是本年报第一部分第1A项“风险因素”一节中所述的风险、不确定性和假设，可能导致实际结果或事件与我们作出的前瞻性陈述存在重大差异。此外，我们在一个竞争激烈和快速变化的环境中运营。新风险不时出现，我们的管理层无法预测所有风险，我们也无法评估所有因素对我们业务的影响，或任何因素或因素组合可能导致实际结果与我们可能作出的任何前瞻性陈述中所载的结果有重大差异的程度。我们可能无法实际实现前瞻性陈述中披露的计划、意图或期望，您不应过分依赖我们的前瞻性陈述。鉴于该等风险、不确定性及假设，本年报所讨论的前瞻性事件及情况可能不会发生，而实际结果可能与前瞻性陈述所预期或暗示者有重大不利差异。

您不应依赖前瞻性陈述作为对未来事件的预测。本年报所载的前瞻性陈述于本年报日期作出，虽然我们相信前瞻性陈述中反映的预期是合理的，但我们不能保证前瞻性陈述中反映的未来结果、进展、发现、活动水平、表现或事件和情况将实现或发生。此外，除法律要求外，我们或任何其他人均不对前瞻性陈述的准确性和完整性负责。我们没有义务在本年度报告日期后以任何理由公开更新任何前瞻性陈述，以使这些陈述符合实际结果或我们的预期变化。

阁下应阅读本年报及我们已作为本年报附件提交的文件，并了解我们的实际未来业绩、活动水平、表现以及事件和情况可能与我们的预期有重大差异。

此外，本年报载有有关我们行业、业务及候选产品市场的估计、预测及其他信息，包括有关该等市场估计规模及某些疾病发生率的数据。本年报所载的行业、市场及类似数据来自内部估计及研究，以及来自第三方（包括政府机构）进行的学术及行业研究、出版物、调查及研究。行业出版物和第三方研究、调查和研究报告一般表明，其信息是从据信可靠的来源获得的。我们对候选产品潜在市场机会的估计包括基于我们的行业知识、行业出版物和第三方研究、调查和研究的多项关键假设，这些假设可能基于较小的样本量，未能准确反映市场机会。基于估计、预测、预测、市场研究或类似方法的资料固有地受不确定性影响，而实际事件或情况可能与本资料所假设的事件及情况有重大差异。除非另有明确说明，我们从报告、研究调查、研究和我们和第三方编制的类似数据、行业、医疗和一般出版物、政府数据和类似来源中获得了该行业、业务、市场和其他数据。本年报载有本年报所述部分文件所载若干条文的摘要，但有关完整资料请参阅实际文件。所有摘要均由实际文件完整地限定。

除非另有说明，本年度报告中提及的“我们”、“我们的公司”或“公司”以及类似术语指TScan Therapeutics，Inc.。

风险因素摘要

我们的业务运营面临许多风险，一旦实现，可能会对我们的业务、财务状况、经营业绩和未来增长前景造成重大不利影响。这些风险在第一部分第1A项中得到了更充分的讨论。“风险因素”在本年度报告表10—K。这些风险包括但不限于以下：

与我们的商业和工业有关的风险

与我们的候选产品开发相关的风险

与制造业相关的风险

与政府监管相关的风险

与我们的知识产权有关的风险

与我们对第三方的依赖有关的风险

一般风险因素

第一部分

项目1.业务

概述

我们是一家临床阶段的生物制药公司，专注于开发T细胞受体(TCR)工程T细胞或TCR-T疗法的强大管道，用于癌症患者的治疗。我们的方法是基于这样一个中心前提，即我们可以向那些正在战胜癌症的患者学习，去治疗那些没有战胜癌症的患者。在过去的几年里，我们已经建立了我们的免疫库，这是一个治疗性TCR的储存库，可以识别不同的靶点，并与多种人类白细胞抗原(HL A)类型相关。然后，这些TCR被用于制造增强型TCR-T疗法，以治疗广泛的血红素和实体瘤恶性肿瘤患者。我们免疫库中的每一个TCR都来自我们的专有平台技术，我们正在继续扩大我们的免疫库。使用TargetScan，我们分析了对免疫治疗有特殊反应的癌症患者的T细胞，以发现免疫系统如何自然识别和消除这些患者的肿瘤细胞。这使我们能够准确地确定推动这些特殊反应的TCR的目标。然后，我们使用这些抗癌TCR通过对T细胞进行基因工程来识别和消除他们的癌症来治疗患者。除了发现针对新目标的TCR外，我们还使用我们的ReceptorScan技术来识别已知目标的高亲和力自然发生的TCR。一旦我们使用这些技术确定了治疗候选药物，我们就可以通过使用SafetyScan针对人类蛋白质组全面筛选这些TCR来识别潜在的脱靶相互作用，从而降低临床开发的安全风险。然后，我们排除任何与正常组织中高水平表达的蛋白质发生交叉反应的TCR-T候选基因。

我们内部良好的制造实践，或GMP，T细胞工程平台，我们称之为T-集成，使TCR-T的快速、经济和一致的制造成为可能。我们的TCR-T候选基因是使用非病毒转座子/转座酶系统制造的。该系统具有很高的重现性，可以以经济高效的方式常规应用于新的TCR-T考生，而不需要广泛的工艺开发。我们的非病毒载体输送系统具有更大的载货能力，这使得我们可以在我们的候选产品中加入额外的T细胞增强功能。在我们的血红素和实体瘤项目中，我们引入了CD8TCR基因和α/β基因，使我们能够同时设计细胞毒和辅助T细胞。我们相信，与单纯设计细胞毒性T细胞相比，这种增强有可能改善临床上对TCR-T治疗的反应。在我们的实体肿瘤计划中，我们还向我们的T细胞添加了显性-阴性(DN)形式的转化生长因子βRII，这使它们能够在恶劣的肿瘤微环境中存在转化生长因子β的情况下增殖。这有可能增强T细胞的持久性。我们的GMP设施估计具有每年生产多达250个TCR-T组件的临床试验材料的能力，足以支持我们的所有项目完成第二阶段临床开发。

我们正在推进一个强大的TCR—T候选产品管道，用于治疗恶性血液病和实体瘤患者。我们的主要候选产品TSC—100和TSC—101正在开发中，用于治疗恶性血液病患者，以消除残留疾病并防止异基因造血细胞移植（HCT）后复发。TSC—100和TSC—101分别靶向抗原HA—1和HA—2，这是公认的TCR靶点，首次在对HCT相关免疫治疗具有异常应答的患者中被鉴定。我们已经启动了TSC—100和TSC—101的多组I期“伞式”临床研究，启动了超过10个临床研究中心，我们计划在2024年增加更多研究中心。

此外，我们正在开发多种TCR—T候选物用于治疗实体瘤。治疗实体瘤的挑战之一是它们是异质的—不是每个肿瘤细胞都表达一个给定的靶点，一些肿瘤细胞失去了一半的HLA基因。为了应对这一挑战，我们正在开发所谓的多重TCR—T疗法—一次治疗有多个TCR—T候选者的患者。我们正在设计这些多重疗法，以同时给予多达三种高活性TCR—T治疗候选物，这些候选物选自我们的免疫库，根据哪些靶点在他们的肿瘤中表达以及哪些HLA基因仍然完整为每个患者定制。我们继续优先扩大免疫库，为多个靶点和多个HLA类型的TCR。我们现在已经将6种TCR—T治疗候选物推进到实体瘤的I期开发：TSC—203—A0201（PRAME，HLA—A * 02：01）；TSC—200—A0201（HPV 16，HLA—A * 02：01）；TSC—201—B0702（MAGE—C2，HLA—B * 07：02）；TSC—204—A0201（MAGE—A1，HLA—A * 02：01）；TSC—204—C0702（MAGE—A1，HLA—C * 07：02）；和TSC—204—A0101（MAGE—A1，HLA—A * 01：01）。除了批准这六个实体瘤研究新药（IND）申请外，FDA还批准了我们的T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T我们计划在2024年通过提交更多TCR—T的IND申请进一步扩大免疫库。

T细胞是适应性免疫系统的重要组成部分，并提供对癌症、感染和自身免疫性疾病的保护。已经并且正在继续探索多种方法以开发用于治疗癌症的有效的基于T细胞的疗法，包括检查点抑制剂疗法、肿瘤浸润淋巴细胞或TIL疗法和嵌合抗原受体（CAR）T细胞或CAR—T疗法。检查点抑制剂和TIL治疗的成功取决于患者体内存在的特定T细胞。如果他们的T细胞没有适当的抗癌特异性，治疗不太可能有效。此外，到目前为止，已显示出有限的适用性治疗血液恶性肿瘤。相比之下，CAR—T疗法已证明在某些淋巴来源的血液恶性肿瘤中有效，但在骨髓恶性肿瘤或实体瘤中尚未显示出疗效或安全性。为了解决更广泛的患者群体，我们认为需要额外的基于T细胞的方法，更接近地模拟免疫系统识别和对抗癌症的方式。

TCR—Ts的成功开发有三个关键先决条件：（i）有效的抗癌TCR；（ii）对TCR识别的精确肽抗原的了解；和（iii）确认TCR不识别有问题的脱靶。我们相信，我们的方法为我们提供了以下主要优势：

我们的专有平台旨在：（i）从对免疫治疗具有特殊反应的患者中发现抗癌TCR；（ii）确定临床相关TCR的新靶标；（iii）发现识别临床验证靶标的新TCR；（iv）确定TCR的脱靶相互作用，以消除可能造成安全风险的候选物；以及（v）使用我们的T—Integrate技术，在不使用病毒载体的情况下，高效且一致地生产TCR—T。我们认为我们与其他细胞治疗公司区别开来的平台的核心元素是TargetScan、ReceptorScan、SafetyScan、ImmunoBank和T—Integrate。

目标扫描。 我们专有平台的核心是TargetScan，它使我们能够使用 无偏全基因组高通量筛选我们已经开发了这项技术，使其功能非常广泛，适用于多个治疗领域，包括癌症、自身免疫性疾病和传染病。它可以应用于几乎任何在疾病的起因或预防中起作用的TCR。使用TargetScan，我们已经确定了大约200种新的抗原作为肿瘤浸润T细胞的靶点，这些抗原来自对免疫治疗积极应答的患者。我们相信这为我们提供了一个竞争优势，因为我们不仅是第一批将这些靶点确定为肿瘤特异性抗原的人，而且我们已经确定，

高活性的TCRs识别这些目标。我们的两个管道项目来自于TargetScan：TSC—201—B0702（MAGE—C2，HLA—B * 07：02）和TSC—204—C0702（MAGE—A1，HLA—C * 07：02），后者在同行评审期刊上发表 细胞在2022年。

接收器扫描。 为了进一步扩大我们发现和开发治疗性TCR的能力，我们开发了专有的ReceptorScan技术 使我们能够识别和克隆高活性的TCR，识别已知或临床验证的靶点。我们将来自健康供体或癌症患者的数亿个CD8 + T细胞与树突状细胞共培养，也称为抗原呈递细胞，这些细胞展示T细胞感兴趣的靶抗原。识别感兴趣靶点的T细胞增殖，随后基于其识别荧光标记形式的靶点的能力被分离。然后，我们使用单细胞测序来鉴定识别靶点的特定TCR序列。我们的新技术允许我们同时基因合成数百个TCR，并在单个高通量筛选中快速排序数百个靶特异性TCR，以识别最活跃的克隆。使用ReceptorScan，我们已经确定了我们的两个主要TCR—T候选物，靶向HA—1的TSC—100和靶向HA—2的TSC—101，以及几个其他管道项目，包括TSC—203—A0201（PRAME，HLA—A * 02：01）和TSC—200—A0201（HPV 16，HLA—A * 02：01）。

安全扫描. SafetyScan旨在识别给定TCR的潜在脱靶相互作用，并消除那些与正常组织中高水平表达的蛋白质交叉反应的候选候选TCR。我们相信，这将使我们能够在启动临床试验之前，降低风险并增强TCR—T候选物的潜在安全性。

免疫库。我们正在扩大免疫库，我们的治疗性TCR的多样化存储库，以允许 多重TCR—T疗法，其具有解决实体瘤异质性的潜力，并防止由于单一HLA单倍型丢失而产生耐药性。我们相信，这种方法可以使我们克服迄今为止TCR—T开发的局限性和挑战。我们继续优先扩大免疫库，包括针对多个靶点的TCR以及针对每个靶点的多种HLA类型，从而帮助我们克服靶点丢失和HLA丢失的关键实体瘤耐药机制。最后，我们正在扩大免疫库，以灵活地与新的和优化的T细胞工程方法一起使用， 随着时间的推移发展。我们已经建立了免疫库，与自体，同种异体， 体内工程技术，以便潜在地过渡到生产现成的产品，直接，定制给患者。

T—整合。 制造细胞疗法是高度复杂的，相关的挑战已经导致在开发细胞疗法方面的重大延误或失败。 许多细胞疗法。为了使TCR—T的快速、经济和一致的生产，我们开发了一种非病毒载体递送系统，我们称之为T—Integrate。我们的TCR—T候选物使用转座子/转座酶系统生产，其中编码TCR的DNA以纳米质粒的形式生产。™非病毒载体。纳米质粒与编码转座酶的mRNA序列一起通过电穿孔引入T细胞。在T细胞将mRNA翻译成蛋白质后，转座酶插入来自纳米质粒的TCR序列，以及任何增强如CD 8a/bDN—TGFbRII，进入T细胞的基因组。该系统具有高度的可重复性，因为唯一需要的组分是纳米质粒（对于每种TCR产品是不同的）和mRNA（对于所有TCR产品是恒定的）。与慢病毒不同，这两种成分都是以成本效益的方式常规生产的，而不需要广泛的工艺开发。

我们已经完成了一个7，000平方英尺的最先进GMP生产设施的建设和认证，以生产我们的TCR—T所有必要的第一阶段和第二阶段供应。我们预计该工厂将提供足够的生产能力，为所有计划的I期和II期临床研究的血液恶性肿瘤和实体瘤项目提供产品。我们相信，我们的制造平台将使我们能够高效地开发和制造许多不同的TCR—T，使我们能够为癌症患者提供定制的多重治疗。我们已成功生产TSC—100和TSC—101，并在我们的血液恶性肿瘤项目中给患者用药。FDA还批准了我们实体瘤项目的7项IND申请，包括我们的主要IND申请T—DDL，该申请支持使用多种TCR—T来创建定制的多重TCR—T疗法，以及TSC—200—A0201的IND申请。（HPV 16，HLA—A * 02：01），TSC—201—B0702（MAGE—C2，HLA—B * 07：02），TSC—203—A0201（PRAME，HLA—A * 02：01），TSC—204—A0201（MAGE—A1，HLA—A * 02：01）、TSC—204—C0702（MAGE—A1，HLA—C * 07：02）和TSC—204—A0101（MAGE—A1，HLA—A * 01：01），我们认为进一步验证了我们的制造能力。

我们的管道

我们正在扩大免疫库，目标是为广泛的癌症患者提供定制的多重TCR—T治疗。此外，我们正在通过战略合作伙伴关系，应用我们的平台来识别肿瘤学以外的治疗领域的靶点和TCR，例如自身免疫性疾病和传染病。下图概述了我们目前的专有管道。

除上述专有管道计划外，我们还与战略合作伙伴就平台技术的应用进行合作。我们与安进公司有合作，或安进公司，以鉴定克罗恩病患者T细胞识别的抗原。安进将评估各种模式，以基于TScan发现的靶点创建治疗候选物，并将保留所有全球开发和商业权利。

以我们的差异化平台为基础，我们正在构建三大支柱研发战略，为患者创造转型型TCR—Ts。

我们目前正在招募患者参加一项多组I期“伞式”临床研究，其中有超过十家临床研究中心已启动，并计划在2024年增加更多研究中心。研究方案允许我们平行进行TSC—100和TSC—101的临床试验，患者根据其基因型入组治疗组。靶抗原HA—1或HA—2以及HLA—A * 02：01等位基因阳性的患者有资格入组，HLA—A * 02：01等位基因是在细胞表面展示HA—1和HA—2以被T细胞识别所需的HLA类型。符合条件的患者需要靶抗原或HLA—A * 02：01等位基因阴性的供体。

通过我们的血液恶性肿瘤项目的开发，我们已经建立了生产，临床和监管能力的基础，我们正在应用于开发我们更广泛的TCR—T候选物组合的实体瘤。

我们的愿景是创建并不断扩大免疫库，为广泛的实体瘤患者提供定制的多重TCR—T治疗。我们最初的实体瘤适应症包括非小细胞肺癌、头颈癌、黑色素瘤、卵巢癌、宫颈癌和肛门生殖器癌。对于每个患有实体瘤恶性肿瘤的患者，我们首先分析患者的肿瘤，以确定哪些靶点以高水平表达，哪些HLA基因仍然完整。然后，我们访问免疫库，并选择多达三个匹配其HLA类型的TCR，并解决其肿瘤中最高表达的靶点。我们将使用这组TCR对它们的T细胞进行基因重编程以识别这些靶点，并且产生的T细胞将作为多重TCR—T疗法输回患者体内。

借助我们的非病毒载体递送系统的额外货物容量，我们还对候选产品进行了增强，以加深肿瘤反应并延长反应持续时间。通过引入CD 8 α/β基因和TCR基因，我们能够工程化细胞毒性和辅助性T细胞，我们认为与单独工程化细胞毒性T细胞相比，这些细胞毒性T细胞有可能改善临床上对TCR—T治疗的反应。我们还将DN—TGF β RII添加到T细胞中，这使得它们能够增殖，尽管在敌对的肿瘤微环境中存在TGF β。这有可能增强T细胞的持久性。

我们的战略

我们的使命是通过释放人类免疫系统尚未开发的潜力，为患者创造改变生活的TCR-T疗法。我们的目标是使用我们的专利平台技术来识别新的肿瘤特异性抗原和临床上活跃的TCR，成为治疗血液系统恶性肿瘤和实体肿瘤的工程化T细胞疗法的领先者。我们的战略包括以下关键要素：

T细胞治疗的背景

人类免疫系统不断提供天然和高效的防御癌症，只有当肿瘤细胞找到一种逃避免疫系统的方法时，癌症才会形成。十多年前，随着免疫疗法的出现，癌症的治疗发生了革命性的变化，免疫疗法旨在重新启用或重新引导免疫细胞识别和对抗癌症的治疗方法。在过去的10年里，一套免疫肿瘤药物已经被批准并作为常规临床实践的一部分被采用。免疫肿瘤学的成功最初来自于免疫检查点抑制剂的批准，最近来自于细胞疗法的开发，如CAR—T和TIL疗法。这些疗法都利用细胞毒性T细胞的力量对抗血液恶性肿瘤和实体瘤。虽然这些疗法已经证明了令人信服的疗效，但它们只对一部分患者有效。为了解决更广泛的患者群体，我们认为需要额外的基于T细胞的方法，更接近地模拟免疫系统识别和对抗对免疫治疗有反应的患者癌症的方式。

T细胞生物学概述

T细胞是适应性免疫系统的重要组成部分，并提供对癌症、感染和自身免疫性疾病的保护。T细胞通常分为两种主要类型的活化细胞：辅助性T细胞和细胞毒性T细胞。辅助T细胞，表达CD4共受体，通过向其他免疫细胞提供信号以进行激活和募集而发挥作用。表达CD8共受体的细胞毒性T细胞通过杀死人体中表达非天然蛋白的任何细胞而发挥作用，包括正常组织中不表达的蛋白、由突变基因产生的蛋白或由非天然基因衍生的蛋白。

病原体根据定义，肿瘤细胞是异常的，并产生各种各样的非天然蛋白质。当T细胞的TCR识别恶性细胞或感染细胞表面上显示的抗原时，T细胞被激活并发挥其辅助或细胞毒性功能。

事实上，身体中的每个细胞都有一个机制，在其表面展示细胞所制造的每种蛋白质的样本。这包括所有正常蛋白质以及异常蛋白质，如果细胞是癌性的，或来自病原体的蛋白质，如果细胞已经感染。细胞蛋白质被蛋白酶体分解成短片段或肽，这些肽被装载到MHCs中，在细胞外部展示。这些肽/MHC复合物被细胞毒性CD8 + T细胞上的TCR识别，如下图所示。因为TCR识别肽和MHC，所以只有当肽和正确的MHC都存在时，才能正确地发挥作用。

细胞毒性CD8 + T细胞上的TCR识别

肿瘤细胞的肽/MHC复合物

向人体免疫系统提供不同肽的MHC蛋白质，在人之间是高度可变的。一个人的MHC蛋白是由他们的HLA类型决定的。虽然有许多不同的HLA类型，但有些是相当常见的。例如，42%的美国人对HLA—A * 02：01等位基因或变体呈阳性。TCR通常被称为“HLA限制性”，因为它们只能与特定的HLA类型相互作用。因此，TCR—Ts利用TCR—肽—MHC相互作用的特异性选择性靶向肿瘤细胞。

当前T细胞治疗方法

正在探索多种方法来开发用于治疗癌症的有效T细胞疗法。一种方法是从患者的肿瘤中分离自然存在的T细胞，称为TILs，扩增并激活这些细胞， 离体然后通过静脉输注将其送回患者体内。虽然这些T细胞的靶点未知，但据推测，从肿瘤分离的T细胞富含针对癌细胞的T细胞。然而，这种方法取决于患者体内存在的抗癌T细胞。如果患者的TILs不具有适当的抗癌特异性，或者其抗癌TILs不能充分扩展 离体这种疗法不太可能有效。

另一种已被证明对某些血液系统恶性肿瘤有效的方法是识别肿瘤细胞表面高表达的靶点，如CD19。识别这些靶点的抗体片段被用来创建一种人造结构，将抗体与T细胞激活所需的关键信号元件联系起来。由此产生的汽车被基因整合到一种

患者的T细胞，从而重新引导这些细胞识别和对抗患者的癌症。尽管CAR—T疗法在某些肿瘤类型中非常有效，导致多种获批产品，但这些疗法的益处和可寻址的癌症适应症受到几个因素的限制。首先，可能存在相对有限的一组真正的肿瘤特异性细胞表面抗原。一般来说，大多数在肿瘤细胞表面表达的抗原也在正常细胞上表达，导致治疗方法即使有效，也具有狭窄的治疗窗口，并且容易受到潜在威胁生命的毒性。其次，CAR—T细胞依赖于识别细胞表面蛋白的抗体片段，排除细胞内蛋白作为潜在靶点。第三，CAR—T疗法通常不能有效地穿透实体瘤，这迄今为止限制了它们对血液恶性肿瘤的适用性。

与CAR—T疗法相反，与含抗体的人工受体相比，天然存在的TCR提供了两个重要的益处。首先，TCR是T细胞用来识别外来抗原的天然受体。因此，当它们与肿瘤细胞上的靶点接合时，它们被优化以适当地刺激T细胞。适当刺激的T细胞不仅会杀死肿瘤细胞，而且会产生刺激其他免疫细胞并复制或增殖的细胞因子，以进一步增强免疫应答。平衡T细胞的所有细胞反应是经过数百万年的进化而得到的，并且最好由天然存在的TCR介导，而不是人工构建。第二，TCR可以识别更广泛的抗原集，包括源自细胞表面和细胞内蛋白的肽，而CAR仅限于识别细胞表面蛋白。MHC—I肽主要来源于细胞内蛋白质而非细胞外蛋白质，与CAR相比，其显著增加了可被TCR识别的潜在癌症特异性抗原的范围。我们认为TCR—T疗法结合了TIL和CAR—T疗法的益处，同时独特地解决了它们的关键局限性，如下所示。

用经证实的高效TCR重编程T细胞有可能全面治疗所有癌症患者

TCR—Ts的开发需要三个关键先决条件：（i）有效的抗癌TCR；（ii）对TCR识别的精确肽抗原的了解；和（iii）确认TCR不识别有问题的脱靶。这些先决条件中的每一项都具有技术挑战性。从历史上看，抗癌T细胞克隆的靶点是通过人工和劳动密集型过程来确定的，每个靶点的确定通常是一个多年的项目。因此，到目前为止，只有几十个靶点被确定，大多数临床开发工作集中在最有希望的靶点名单上。

技术控制领域的两个关键缺点仍然存在：答复率低和答复时间有限。这些部分与实体瘤的异质性以及患者中工程化T细胞的持久性差有关。我们相信，我们可以通过为候选产品添加增强功能来克服这些已知问题，例如与单独使用CD 8 α相比，添加CD 8 α/β以提高持久性。我们还共同引入DN—TGF β RII，旨在克服肿瘤微环境中TGF β的免疫抑制。

我们的方法

我们的方法是基于一个中心前提， 学习从那些正在战胜癌症的病人那里， 治病那些不是的人。使用我们专有的平台技术，我们正在分析对免疫治疗有特殊反应的癌症患者的T细胞，以发现临床相关的靶点和TCR。我们正在扩大免疫库，目标是为广泛的癌症患者提供定制的多重TCR—T治疗。

学习

当患者对免疫治疗药物（如免疫检查点抑制剂）有反应时，他们的肿瘤会缩小，因为肿瘤中的T细胞被激活并驱动抗肿瘤细胞毒性反应。T细胞的TCR识别肿瘤细胞上的肿瘤特异性抗原，并向T细胞发出信号以杀死癌细胞。我们的方法首先从对免疫治疗剂有反应的患者的肿瘤样本中分离出临床活性的抗癌T细胞。然后，我们使用专有的TargetScan技术来确定其TCR识别的精确目标。这为我们提供了一种新的TCR/靶对，可以开发成TCR—T候选物。我们的方法的优点是，当我们确定一个新的靶点时，我们知道该靶点与免疫学相关—人类免疫系统已经使用该靶点来识别和对抗癌症。此外，我们已经确定了一个TCR，它识别靶点，重要的是，它与患者有意义的临床反应相关。为了降低TCR临床开发的风险，我们使用我们的SafetyScan技术扫描整个人类蛋白质组中的每个肽序列，以确保其不会产生任何问题的脱靶效应。然后，我们选择高活性且无明显问题脱靶效应的TCR添加到免疫库中。

除了发现新的TCR/靶标对外，我们还利用我们专有的ReceptorScan技术来识别针对先前识别和临床验证的靶标的高活性TCR。这一方法在同行评议的期刊上得到了报道， 细胞2022年一旦我们识别出这些高活性的TCR，我们使用我们的SafetyScan技术来降低它们表现出问题脱靶效应的风险，从而降低其后续临床开发的风险。下图说明了我们专有的发现过程，其中使用TargetScan或ReceptorScan发现治疗性TCR候选物，并且在使用SafetyScan筛选后将我们表征为最佳TCR的候选物添加到免疫库中。

我们的专有目标和TCR发现过程

治疗

我们的发现过程使我们能够建立和扩大免疫库，我们认为代表了从大量对免疫治疗有反应的不同患者中分离出的最活跃的TCR。我们正在开发TCR—T，使用这些临床相关的TCRs重新编程患者的T细胞，这些患者不会自发产生有效的抗癌T细胞，因此对免疫治疗没有反应。这些患者将首先对其肿瘤进行HLA分型和肿瘤特异性靶点的存在检测。接下来，为了制造工程T细胞，将使用称为白细胞分离术的程序从患者或健康供体中获得白细胞。然后，我们将这些白细胞运送到我们的内部生产设施，在那里我们分离T细胞，并使用免疫库的TCR序列进行基因工程。我们相信，免疫库的持续扩展和多样化将使我们能够向更多患者提供定制的多重TCR—T疗法，

患者的T细胞被改造成与其特定肿瘤和HLA类型相匹配的多个TCR。例如，如果患者的肿瘤表达高水平的特定癌症靶点，他们的T细胞将被识别该特定癌症靶点的TCR重编程。FDA批准了我们同时给予不同TCR的T—CRIN申请，以及实体瘤项目中前六种TCR的二次IND申请，使我们能够快速有效地扩展免疫库，并使我们能够朝着为患者带来定制化、多重治疗的目标努力。

一旦T细胞与最相关的TCR组合工程化，它们将被运回治疗设施，并通过静脉输注重新引入患者体内。输注后，设计用于识别患者肿瘤表达的多个靶点的工程T细胞将增殖， 体内并启动抗癌免疫反应。我们的患者治疗和生产过程总结见下图。

我们的患者治疗和生产流程

我们方法的主要特点

我们认为，我们的方法有三个关键优势：

我们的平台

我们的专有平台旨在：（i）从对免疫治疗具有特殊反应的患者中发现抗癌TCR；（ii）确定临床相关TCR的新靶标；（iii）发现识别临床验证靶标的新TCR；（iv）确定TCR的脱靶相互作用，以消除可能造成安全风险的候选物；（v）通过包含具有HLA类型的临床相关靶标以定制治疗来进行多重治疗，和（vi）使用T—整合有效且一致地生产TCR—T而不使用病毒载体。我们平台的核心要素使我们与其他细胞治疗公司区别开来，是我们专有的平台技术：TargetScan、ReceptorScan、SafetyScan、ImmunoBank和T—Integrate。

TargetScan—临床活性TCR新靶点的鉴定

我们专有平台的核心是我们的TargetScan技术，使我们能够使用无偏见的全基因组高通量筛查来识别TCR的天然靶点。我们已经开发了这项技术，使其功能非常广泛，适用于多个治疗领域，包括癌症、自身免疫性疾病和传染病。它可以应用于几乎任何在疾病的起因或预防中起作用的TCR。

为了鉴定在应答免疫治疗的患者的T细胞中发现的临床活性TCR的靶点，我们将表达该TCR的T细胞与靶细胞的全基因组文库混合，其中文库中的每个细胞表达不同的蛋白片段。在每个靶细胞中，蛋白质片段被蛋白酶体或免疫蛋白酶体自然加工，所得肽被展示在细胞表面的MHC蛋白质上。如果T细胞识别靶细胞上的肽—MHC复合物，它试图杀死靶细胞，从而激活靶细胞中的专有荧光报告物。通过分离荧光靶细胞并测序，

在表达盒中，TargetScan揭示了T细胞的天然靶标，如下所示。这项技术作为专题文章发表， 细胞2019年。

我们专有的TargetScan技术概述

这项技术的核心是用于任何给定的TargetScan屏幕的蛋白质片段库。我们的专有文库包含数十万个特定序列，这些序列共同包含了TCR可能识别的大部分或所有靶标。例如，我们目前的肿瘤靶点发现文库（版本3.0）由700，000个克隆组成，每个克隆表达独特的蛋白质片段。总的来说，这些片段涵盖了人类基因组中编码的每个人类蛋白质，以及所有单核苷酸多态性或SNP，这些多态性是天然存在的蛋白质中的单氨基酸变异，在人类群体中以超过1%的频率观察到。此外，该文库还包括癌细胞特异性的元件，这些元件作为潜在靶点特别令我们感兴趣：常见的致癌驱动突变、癌症/睾丸抗原、人类内源性逆转录病毒或HERVs，以及大量在正常组织中不翻译但在人类癌症中经常翻译的序列集合。我们使用重叠片段的平铺模式构建文库，以提供每个靶向序列的完整和冗余覆盖。

我们的肿瘤靶点发现库使我们能够精确地识别出对免疫治疗有反应的患者的TCR识别的新靶点。此外，由于文库全面涵盖了所有非突变人类蛋白质序列，我们还能够充分表征任何给定TCR的所有潜在脱靶相互作用，我们相信这将有助于我们降低风险并增强TCR—T治疗候选物的潜在安全性，然后我们将其推进临床开发。此外，我们可以使用我们的屏幕来检测任何HLA类型，从而在广泛的患者人口统计学中发现目标。

SafetyScan—消除脱靶活动

SafetyScan旨在识别TCR的潜在脱靶相互作用，并消除那些与关键器官中高水平表达的蛋白质交叉反应的候选TCR。我们相信，这将使我们能够在启动临床试验之前，降低风险并增强TCR—T候选物的潜在安全性。

识别有问题的脱靶相互作用的能力是至关重要的，因为用识别关键器官中高水平表达的脱靶物的TCR工程化的TCR—T可能导致毒性，从而限制其治疗潜力。我们使用SafetyScan来筛选亲和力增强版本的TCR。亲和力增强是天然存在的TCR突变以产生更有效的治疗构建体的过程。我们筛选的一个这样的亲和力增强的TCR之前已经进入了与不同的申办者的临床试验，但对TCR的人体测试突然停止，因为两名患者接受了改造表达这种亲和力增强的TCR的T细胞治疗，在T细胞给药的5天内死于急性心力衰竭。随后的研究表明，这种TCR识别了一种来自肌肉蛋白titin的脱靶蛋白，该蛋白在心脏组织中大量表达。当我们使用我们的SafetyScan技术筛选这种相同的亲和力增强的TCR时，我们发现了各种潜在的额外脱靶，这些在我们的天然TCR筛选中没有看到，包括蛋白质titin。该实验证明了为什么我们相信我们的SafetyScan技术提供了显著的竞争优势，因为它使我们能够快速有效地从临床前管道中消除被识别出潜在问题脱靶的TCR。重要的是，这包括可能无法通过标准生物信息学识别的脱靶， 的体外组织化验我们相信，SafetyScan因此有可能通过提供对脱靶效应的全基因组理解，使我们能够降低临床试验中遇到意外毒性的风险。

使用我们的TargetScan技术，我们已经确定了大约200种新抗原作为对免疫治疗有反应的患者肿瘤浸润T细胞的靶点。我们相信这为我们提供了一个竞争优势，因为我们不仅是首批将这些靶点识别为肿瘤特异性抗原的公司之一，而且我们已经识别出了识别这些靶点的高活性TCR。

ReceptorScan可识别超高亲和力、天然存在且脱靶效应风险低的TCR

利用转座子进行T细胞整合基因工程

细胞疗法的制造是高度复杂的，相关的挑战导致许多细胞疗法的开发严重延迟或失败。为了使各种选定的TCR能够快速、经济和一致地生产，我们开发了一种非病毒载体递送系统，我们称之为T—Integrate。我们的生产平台使我们能够将来自免疫库的任何TCR以及进一步增强T细胞功能的其他遗传元件（如CD 8）引入患者或供体来源的T细胞的基因组中。

基因工程化T细胞需要两个步骤：（1）将编码TCR的DNA递送到T细胞的细胞核中，（2）将该DNA整合到T细胞的基因组中。这两个步骤通常通过使用逆转录病毒载体，如慢病毒，通过将编码TCR的RNA包装到慢病毒颗粒中，然后将其用于感染T细胞来完成。虽然有效，但制造慢病毒颗粒是耗时、昂贵的，而且往往高度可变。此外，每个新的TCR都需要广泛的工艺开发，因为TCR序列会影响其包装到慢病毒中的效率。

作为慢病毒的更有效和可重复的替代品，我们开发了T—Integrate，使用转座子/转座酶系统进行遗传工程改造T细胞，如下图所示。在该系统中，编码TCR的DNA以纳米质粒的形式生产™并且能够使用更小的质粒足迹实现DNA输送。纳米质粒与编码转座酶的mRNA序列一起通过电穿孔引入T细胞。在T细胞将mRNA翻译成蛋白质后，转座酶将来自纳米质粒的TCR序列插入T细胞的基因组中。该系统具有高度的可重复性，因为唯一需要的组分是纳米质粒（对于每种TCR产品是不同的）和mRNA（对于所有TCR产品是恒定的）。与慢病毒不同，这两种成分都是以成本效益的方式常规生产的，而不需要广泛的工艺开发。我们相信，我们的制造平台将使我们能够高效地开发和制造许多不同的TCR—T，使我们能够为癌症患者提供定制的多重治疗。我们已成功生产TSC—100和TSC—101，并在我们的血液恶性肿瘤项目中给患者用药。 FDA已经批准了我们实体瘤项目的7项IND申请，包括我们的主要IND申请T—CRY，该申请支持同时给药多种TCR以创建定制的多重TCR—T候选物，以及TSC—200—A0201的IND申请。（HPV 16，HLA—A * 02：01），TSC—201—B0702（MAGE—C2，HLA—B * 07：02），TSC—203—A0201（PRAME，HLA—A * 02：01），TSC—204—A0201（MAGE—A1，HLA—A * 02：01），TSC—204—C0702（MAGE—A1，HLA—C * 07：02）和TSC—204—A0101（MAGE—A1，HLA—A * 01：01）。

我们的T型集成制造平台

我们的转座子载体包括在强启动子控制下的TCR的β和α链。这被设计成确保在T细胞表面产生高水平的TCR，并且在患者或供体的T细胞中正常表达的TCR或"内源性"TCR被抑制。我们还在TCR的恒定区引入了特定的改变，以进一步增强其稳定性。除了TCR，我们的转座子构建体还包括编码细胞表面蛋白CD8的α和β链的基因。CD8与TCR形成复合物，是TCR识别肿瘤细胞上的靶点所必需的。在我们的构建体中包括CD8共受体使我们能够对两种主要类型的T细胞进行基因重编程：自然产生自身CD8的细胞毒性T细胞和不产生CD8的辅助T细胞。我们最终的TCR—T细胞是细胞毒性和辅助性T细胞的混合物，它们已经被重新编程以识别和消除表达相关靶点的肿瘤细胞。我们还在我们的构建体中的CD 8 α的起始处包含了一个短肽标签。这种标签不会干扰CD8 α的功能，但提供了一种在我们的生产过程中容易纯化工程T细胞的方法。我们还通过添加DN—TGF β RII来增强我们的T细胞疗法，以克服免疫抑制性肿瘤微环境。下面是我们TCR—Ts结构的示例。

TCR—T的构造

我们的制造平台T—Integrate的另一个重要优势是，它比常用的慢病毒方法更大的携带能力使我们能够引入额外的基因，增强T细胞功能，以及编码TCR本身的基因。随着我们的计划的推进，我们打算在产品中引入额外的元素，以进一步提高其在实体肿瘤环境中的性能，包括旨在增加T细胞渗透到实体肿瘤中的功能，旨在使T细胞在更长时间内保持活性，并使T细胞更不受有害肿瘤微环境的影响。

我们的血液肿瘤计划

我们正在开发我们的血液恶性肿瘤计划，以治疗AML、MDS或正在接受异基因HCT的所有患者。在我们临床开发战略的第一阶段，我们最初专注于在对HCT相关免疫疗法有特殊反应的患者中发现的公认的癌症靶点，包括HA-1和HA-2。我们的计划是基于一个公认的观察结果，即与捐赠者的次要组织相容性抗原(如HA-1或HA-2)不匹配的患者，在HCT后表现出显著较低的复发率。通过开发TSC-100和TSC-101，TScan旨在重建这种自然的移植物抗白血病反应，以防止接受HCT的患者复发。

次要的组织相容性抗原，如HA-1和HA-2，不同于其他癌症相关抗原，如先前TCR-TS在血液系统恶性肿瘤中靶向的WT1。如下所示，与癌症相关的抗原，如WT1，具有低和异质性的表达，并且以前被选择，以便患者的正常血细胞相对较少。WT1靶向的TCR-ts在AML患者中被证明疗效相对较差，可能是因为缺乏WT1表达的耐药肿瘤细胞迅速出现，从而逃脱了工程T细胞的杀伤。相比之下，HA-1和HA-2的高表达和同质性(见下文)，使肿瘤细胞不太可能因为低抗原表达而逃脱。虽然HA-1和HA-2也在正常血细胞中表达，但对于接受HA-1/HA-2阴性捐赠者干细胞移植的HA-1/HA-2阳性患者，确保工程T细胞选择性地清除患者的所有血细胞，无论是恶性、癌前病变还是正常血细胞，同时保留捐赠者来源的正常血细胞。因此，这种策略能够在我们认为对正常细胞的危及生命的毒性风险较低的情况下，实现高水平的抗癌效果。

我们正在对我们的主要TCR-T候选药物TSC-100和TSC-101进行临床试验，根据患者的基因型别将患者纳入治疗组，如下所示。靶抗原HA-1或HA-2阳性，以及人类白细胞抗原A*02：01等位基因阳性的患者，将有资格参加登记。此外，符合条件的患者需要目标抗原或HLA-A*02：01等位基因阴性的捐赠者。

我们针对多个TCR-T候选人的临床发展战略

恶性血液病的背景

HCT已成为许多血液系统恶性肿瘤的标准治疗方案。当白血病患者接受HCT时，他们首先接受高剂量化疗加或不加放疗的调理方案。这种疗法旨在杀死患者的白血病细胞以及他们的天然血细胞和血细胞前体，包括他们骨髓中的造血干细胞。然后，患者接受来自HLA配型匹配的捐赠者的造血干细胞。干细胞植入他们的骨髓

并开始用新的血细胞重新填充他们的身体，这些血细胞现在与捐赠者的基因相同。HCT已经证明了在癌症治疗中产生长期缓解或治愈的难得机会。例如，接受HCT的AML患者移植后五年存活率高达40%。

在美国，每年大约有8000例异基因HCT手术，主要用于AML、MDS或ALL患者。在美国，每年约有7,500例AML、MDS或ALL患者接受异基因HCT手术。作为许多恶性血液病的根治疗法，HCT的使用在过去20年里一直在稳步增加，主要是由于供者资格的提高、人口老龄化导致的疾病患病率的增加，以及改善的条件方案允许在老年和虚弱的患者群体中更广泛地使用。此外，新的、更有效的白血病疗法继续推动HCT在移植前未能实现适当缓解的患者中越来越多地使用。虽然CAR-T疗法的批准在过去十年中对B细胞恶性肿瘤的治疗产生了重大影响，但非B细胞恶性肿瘤的HCT预计仍将是患者的标准护理。与CAR-T治疗相关的局限性的一个例子是很难区分肿瘤和正常细胞，就像CD19靶向CAR-T治疗所看到的那样。CD19是肿瘤细胞和正常B细胞表面高表达的靶点，CD19靶向的CAR-T细胞也能清除CD19靶向的B细胞。虽然B细胞的丢失通常不会导致严重的并发症，但对其他正常髓系血细胞类型(如中性粒细胞)的毒性会导致一种威胁生命的并发症，称为发热性中性粒细胞减少症，在这种情况下，由于中性粒细胞的丢失，会发生细菌感染。这就是为什么CAR-T疗法不能用于非B细胞恶性血液病，如髓系白血病，而HCT仍然是这些患者的标准护理。

然而，尽管HCT的使用越来越多，并由此产生了临床益处或治愈，但接受HCT的患者中约有40%复发，此时治疗选择有限，预后非常差。临床观察表明，如果捐赠者的T细胞识别患者白血病细胞中的某些次要组织相容性抗原(MIHAS)，例如患者和捐赠者之间具有单一氨基酸差异的蛋白质，捐赠者的T细胞就会驱动一种特定的移植物抗白血病(GVL)效应，由此植入的捐赠者T细胞会检测到剩余的白血病是外来的，并消除剩余的疾病。因此，患者通常会经历癌症的长期缓解，甚至完全治愈。如果MIHAS也在非造血组织中表达，患者可能会发生移植物抗宿主病，或GvHD，但如果MIHAS仅在血细胞中表达，则观察到特定的GVL效应，而不会增加GvHD。我们的血液恶性疾病计划专注于针对仅在造血细胞中表达的MIHAs，以诱导GVL效应，同时潜在地降低GvHD的风险。

TSC-100

TSC-100是一种供体来源的同种异体TCR-T候选者，旨在清除HA-1阳性和HLA-A*02：01阳性的血液系统恶性肿瘤患者中所有的天然血细胞，包括残留的癌细胞，这些患者接受了HA-1阴性或HLA-A*02：01阴性的供者的HCT。使用ReceptorScan，我们筛选了超过1亿个CD8+T细胞，并鉴定和评估了数百个识别HA-1抗原的高活性TCR。我们选择了TCR-100A，因为它比其他几种具有更好的亲和力、细胞毒活性和特异性。TSC-100旨在通过靶向HA-1阳性患者的恶性肿瘤和正常血细胞中的HA-1，而不是从HA-1阴性或HLA-A*02：01阴性的捐赠者那里获得的任何新的供者来源的血细胞上存在HA-1，从而在患者中引发抗肿瘤反应。我们相信，专门设计表达TCR-100A的供者T细胞将在患者中产生抗肿瘤作用，从而降低复发率，提高长期存活率。

HA-1是在接受HCT的患者中发现的第一批MIHA之一。HA-1是一种多肽抗原，源于ARHGAP45蛋白，ARHGAP45是一种细胞内蛋白，在所有血细胞中高水平表达，但在任何其他组织中不表达。ARHGAP45有两种形式。在HA-1阳性个体中，该肽具有序列VLH如果个体具有A*02：01型，则该抗原有效地显示在血细胞表面。在HA-1阴性的个体中，该肽具有序列VLRDDLLEA，且不显示HA-1抗原。大约60%的人患有VLHDDLLEA序列和大约42%的美国人具有A*02：01型，这意味着在美国大约25%的人是HA-1阳性的，具有抗原表达所需的特定的HLA型。对接受HCT的患者的研究表明，在HA-1阴性捐赠者的T细胞对HA-1阳性患者的HA-1自然产生应答的情况下，T细胞介导特定的GVL效应，患者通常经历长期缓解。TSC-100是基于这一临床观察而设计的，专门用于在接受HCT的患者中引起这种GVL效应。

我们正在开发TSC-100，作为对HA-1阳性并被认为有资格接受HCT的癌症患者的治疗。对于每个患者，将确定一名HA-1阴性或HLA-A*02：01阴性的健康捐赠者。从该捐赠者身上分离的造血干细胞将被用作移植材料的来源。与此同时，从同一捐赠者身上分离出来的T细胞将经过基因工程改造，以识别HA-1。一旦供体干细胞植入患者体内，TSC-100将被注入患者体内，目的是产生高度特异的抗肿瘤效果。经过改造的捐赠者T细胞被设计成识别和

清除患者所有的天然血细胞，包括残留的白血病细胞，这些细胞是HA-1阳性的，从而防止复发，并有可能促进完全治愈。由于患者新的健康血细胞来自供者，因此HA-1阴性或HLA-A*02：01阴性，我们认为TSC-100的毒副作用应该是最小的。TSC-100的治疗范例摘要如下所示。

TSC-100治疗范式

因为人们继承了每条染色体的两个副本，一个来自他们的母亲，一个来自他们的父亲，所以每个人都有两个ARHGAP45基因的副本。因此，HA-1阳性患者可能是HA-1(+/+)纯合子，两个基因都编码HA-1阳性多肽(VLHDDLLEA)，或HA-1(+/-)杂合，一个基因编码HA-1正肽，另一个编码HA-1负肽(VLRDDLLEA)。为了确保TSC-100能够有效地清除健康血细胞和HA-1纯合子阳性(+/+)或杂合子HA-1阳性(+/-)的白血病细胞，我们评估了TSC-100对来自各种健康供者和AML和ALL患者的血细胞的活性。在临床前研究中，TSC-100消除了纯合子和杂合子HA-1阳性的健康血细胞和白血病细胞。

在细胞治疗领域中已知，具有非靶点效应的TCR可能会导致潜在的毒性。为了减少TCR-100A表现出有问题的脱靶效应的可能性，我们使用SafetyScan全面扫描TCR-100A识别的任何其他潜在目标。在筛选中，包含HA-1阳性多肽抗原的文库中的所有三个蛋白质片段都被强烈浓缩，没有观察到明显的靶外相互作用。相比之下，ReceptorScan确定的其他一些HA-1特定TCR确实显示了偏离目标的效果，突显了我们选择我们认为具有有利风险/收益概况的候选人的能力。

TSC-101

与TSC-100一样，TSC-101是一种供体来源的同种异体TCR-T候选药物，旨在消除HA-2阳性和HLA-A*02：01阳性的血液系统恶性肿瘤患者中残留的癌细胞，这些患者接受了HA-2阴性或HLA-A*02：01阴性的供者进行的HCT。HA-2是从MYO1G蛋白衍生而来的，是另一种已被确定与临床相关的MIHA。在自然产生HA-2特异性T细胞的患者中，观察到了GVL效应，这些患者经历了长期的缓解。使用ReceptorScan，我们已经确定了一个识别HA-2的高活性TCR，我们称之为TCR-101a。

与HA—1不同，HA—2抗原高度流行，在美国大约95%的个体是HA—2阳性。然而，与HA—1一样，一种特定的HLA类型，HLA—A * 02：01，在美国大约42%的个体中存在，需要在细胞表面展示HA—2抗原以被T细胞识别。因此，大约40%的HCT患者

HA—2和HLA—A * 02：01均呈阳性，因此有资格使用HLA—A * 02：01阴性的供体进行TSC—101治疗，无论供体是HA—2阳性还是HA—2阴性。这些供体很容易识别，并且大多数使用家庭成员作为供体进行半匹配或单倍同种移植的患者都应该可以使用，因为患者通常有两到三个潜在的单倍同种供体。

与TCR—100a一样，我们使用ReceptorScan来识别TCR—101a。我们从5名健康HA—2阴性供体中筛选了大约2.37亿个CD 8+细胞，并鉴定了大约1，302个识别HA—2的天然TCR。然后将这些缩小到15个具有最高表面表达和对HA—2肽最大亲和力的TCR。我们使用SafetyScan进一步评估了前五名TCR对整个人类蛋白质组的脱靶交叉反应性，将TCR—101a确定为最活跃的TCR，其脱靶活性最低，对108个其他HLA等位基因的交叉反应性最干净。最后，TSC—101，我们的TCR—T候选物，其是生产用于表达TCR—101a的T细胞，在代表所有重要器官的一组正常细胞类型上进行测试，并且不识别任何正常的非血液学细胞类型。相比之下，TSC—101显示出对正常和恶性原代血液学样本的有效细胞杀伤，证实了对血液学细胞的高度选择性。TCR—101a的发现在63研发2021年12月，美国血液学学会年会暨博览会。

我们血液肿瘤项目的临床开发计划

HCT类型的背景

急性白血病患者接受同种异体HCT具有异质性结局，主要与两个主要变量有关：（i）他们在干细胞输注前接受的预处理方案的强度或剂量，以及（ii）提供干细胞的供体类型。

高强度的预处理方案被称为清髓性预处理，与较高的死亡率有关。因此，它们是专为年轻和相对健康的患者保留的。较低强度的治疗方案被称为低强度调理，或RIC，耐受性更好，但与较高的复发率相关。TSC—100和TSC—101都旨在大幅降低复发率，我们正在招募符合RIC基础HCT的患者，旨在改善这些患者的临床结局。

有不同类型的供体谁有资格进行同种异体的HCT程序。作为患者的兄弟姐妹并且与八个HLA等位基因中的八个完全匹配的供体被认为是接受同种异体HCT患者的最高优先级供体类型，但这些类型的供体可用于不到三分之一的患者。对于大多数患者，选择是在一个无关供体之间，谁是完全匹配的八个HLA等位基因，称为匹配的无关供体，或MUD，或家庭成员，如兄弟姐妹或孩子谁与患者有半匹配，称为单倍同源供体，或单倍同源供体。从历史上看，单倍供体移植与GvHD比MUD移植高得多，但最近的一种治疗方案，使用干细胞输注三天后给予的化疗，称为移植后环磷酰胺，或PTCy，专门杀死引起GvHD的免疫细胞。因此，使用PTCy的haplo移植最近获得了与MUD移植等同的结果，并且在美国和世界范围内的使用正在迅速增加。

单倍体的使用极大地扩展了接受HCT的患者的供体库，并为患者提供了选择特定HLA类型（如A * 02：01）不匹配的供体的选择，而不是某些次要抗原（如HA—1或HA—2）不匹配的供体的选择。我们正在开发TSC—100和TSC—101，特别关注于接受单倍供体移植的患者，其中供体为miHA或特定HLA类型阴性。我们相信，工程化的供体T细胞将识别患者体内任何残留的靶向阳性白血病细胞，并防止复发，有可能促进完全治愈。由于患者新的健康血细胞来自供体，因此靶点阴性或不能表达靶点，我们认为TSC—100和TSC—101应具有最小的毒副作用。

第一阶段临床试验

TSC—100和TSC—101的临床研究正在进行中，在多组、对照、I期、"伞式"设计临床试验中，旨在研究TSC—100和TSC—101在RIC后接受HCT的ALL、AML和MDS患者中的安全性和疗效。我们目前正在两个治疗组的剂量递增，目前正在以第三个和最后一个剂量水平治疗患者。

我们的I期临床试验旨在包括早期疗效替代标志物的测量，如供体嵌合体或供体来源血细胞的百分比，以及患者在移植后骨髓活检中是否继续存在可检测的残留白血病，称为最小残留病或MRD，这两者都是复发的预测因素。如下图所示，我们还包括一个对照组，包括不符合HLA或miHA遗传标准的患者，

仅接受标准RIC单克隆移植治疗。与该对照组的安全性和疗效结局的比较将可能使所有接受TSC—100或TSC—101治疗的患者在将该项目过渡到注册II期试验之前，作为初始I期试验的疗效分析的一部分，以提交未来的生物制剂许可申请或BLA。

多组I期临床试验设计

初步临床数据

2024年2月，我们报告了参与我们正在进行的I期血液恶性肿瘤研究的前14名患者的更新结果，我们在美国移植和细胞治疗学会（ASCT）的2024年Tandem Meetings：移植和细胞治疗会议上提出了该研究。®)和国际血液和骨髓移植研究中心(CIBMTR®)。治疗组8名患者入选，对照组6名患者入选。共4例患者接受了TSC-100治疗，其中1例为T-ALL，2例为AML，1例为MDS，4例接受TSC-101治疗，1例为TP53突变的MDS，1例为AML，2例为B-ALL。在TSC-100和TSC-101治疗组中，所有患者(8/8)均实现了供者完全嵌合，预后良好。1例急性髓系白血病患者在接受HCT后MRD阳性，经TSC-101治疗后转为MRD阴性，并维持MRD阴性状态，最近一次测量是在移植后第180天。6名对照组患者，3名MDS患者和3名AML患者入选，接受仅由HCT组成的标准护理。一名TP53突变的MDS对照组患者发展为MRD阳性和日益恶化的混合嵌合体，最终经历了移植后大约6个月的疾病复发，不幸地在移植后大约9个月死于复发。此外，对照组的一名MDS患者在移植后约五个月出现临床复发，对照组的一名MDS患者出现恶化的混合嵌合体，促使免疫抑制提前终止，导致完全供者嵌合体。对照组的6名患者中有2名在接受HCT后获得了完全的供者嵌合体。

预期时间表

我们现在已经成功地制造了第一阶段临床试验的两个治疗分支的患者并给他们提供了剂量。到目前为止，两个治疗组的患者都已登记到第三和最后剂量水平，没有剂量限制毒性，这表明第三和最后剂量水平可能成为推荐的第二阶段剂量。我们预计将在2024年第三季度以推荐的第二阶段剂量水平开放扩展队列，以进一步表征安全性并评估翻译和疗效终点。此外，我们计划在2024年完成登记并报告最初患者的一年临床和转换数据，并在2025年报告两年复发预防数据。

未来的市场拓展机会

如果TSC-100和TSC-101证明有能力显著降低HCT后的复发率，可能会有新的机会将HCT与TSC产品结合的治疗潜力扩大到更多的患者。目前，在美国，每年确诊的约35,000名患者中，只有约7,500名AML、MDS或ALL患者接受了HCT。移植使用率相对较低有两个原因。首先，只有达到临床完全缓解(CR)的患者才会被转介进行HCT，因为不在CR中的患者的复发率被认为太高，不能有效地使用HCT。如果HCT联合TSC-100或TSC-101显著降低复发率，未达到CR的患者可能会接受HCT和

从它的治疗潜力中受益。这种市场扩张将需要单独的临床试验。其次，尽管RIC使更多的老年和虚弱患者能够接受移植，但用于调理的化疗和放射剂量仍然很高，对大多数65岁以上的患者或有潜在合并症的患者来说，被认为毒性太大。这是因为HCT的预处理方案被认为是消除残留白血病细胞的主要方式，进一步减少剂量将导致更高的复发率。如果在HCT后用TSC-100或TSC-101治疗可以降低复发率，然而，一项临床试验可以测试在HCT之前使用最小强度调节的使用。如果成功，这将进一步扩大HCT与TSC-100或TSC-101联合治疗的潜力，适用于年龄更大、更虚弱的患者。使用TSC-100或TSC-101作为目前正在接受HCT治疗的镰状细胞性贫血等非恶性疾病的化疗和无辐射调理方案，可能会出现最后的市场扩张机会。由于化疗和放疗与癌症、心脏损伤、肺损伤和不孕不育等长期毒性相关，TSC-100或TSC-101等细胞疗法可以降低这些风险，并增加愿意接受HCT治疗的非恶性疾病患者的数量。

实体肿瘤计划

我们正在开发一系列自体TCR—T候选物，旨在相互联合使用以治疗和消除实体瘤。我们的TSC—20X系列候选产品旨在通过靶向肿瘤细胞中的癌症特异性抗原来引发患者的抗肿瘤反应。我们的TCR—T候选产品包括：（i）在临床试验中已经显示出抗肿瘤活性的公认癌症靶点或通过TargetScan从响应免疫疗法的患者的T细胞中鉴定出的新靶点和（ii）识别这些癌症特异性靶点的对患者HLA类型特异性的天然存在的TCR。这些靶点不仅在患有相同癌症类型的患者中普遍共享，而且在多种实体瘤类型中也经常表达，从而实现跨多种适应症的临床开发。我们的六种实体瘤TCR—T候选物包括已知靶点的组合，例如TSC—200的HPV 16、TSC—202的先前未公开的靶点MAGE—A4、TSC—203的PRAME和TSC—204的MAGE—A1，以及尚未在临床上测试的新型TCR—T靶点MAGE—C2。到目前为止，我们已经获得FDA批准，用于治疗实体瘤的7种IND。其中包括用于整个实体瘤项目的主要IND，我们称之为T—CRIT，它支持同时使用多个TCR，以基于靶点和HLA表达创建定制的多重TCR—T候选物。FDA还批准TSC—203—A0201的IND（PRAME，HLA—A * 02：01）；TSC—200—A0201（HPV 16，HLA—A * 02：01）；TSC—201—B0702（MAGE—C2，HLA—B * 07：02）；TSC—204—A0201（MAGE—A1，HLA—A * 02：01）；TSC—204—C0702（MAGE—A1，HLA—C * 07：02）；和TSC—204—A0101（MAGE—A1，HLA—A * 01：01）。我们计划在2024年通过为额外的TCR提交IND来进一步扩大免疫库。除了我们领先的实体肿瘤TCR—T项目外，我们已经确定了大约200种新抗原作为肿瘤浸润T细胞的靶点，这些抗原来自使用我们的TargetScan技术对免疫治疗有反应的患者。我们正处于分析这些额外新抗原的早期阶段，并计划将那些我们认为最有潜力作为TCR—T治疗候选物的抗原推进到临床前开发。

我们已经建立了免疫库，一个高活性TCRs的存储库，以实现多重TCR—T治疗。我们的愿景是扩大免疫库的TCR，识别不同的靶点，并与多种HLA类型相关，为各种类型的实体瘤患者提供广泛的治疗选择。对于患有恶性实体瘤的患者，我们计划分析他们的肿瘤，以确定哪些靶点在他们的癌症中以高水平表达。然后，我们将访问免疫库，并选择多达三个匹配其HLA类型的TCR，并解决其肿瘤中最高表达的靶点。我们将使用这组TCR对它们的T细胞进行遗传重新编程以识别这些靶点，并且所得的工程化T细胞将作为多重TCR—T疗法同时输回患者体内。

我们的多重TCR—T疗法治疗实体瘤的策略

TCR—Ts治疗实体瘤

免疫疗法已经重塑了实体瘤的治疗，证明肿瘤缩小，根除和长期持久的反应可以通过刺激患者自身的免疫系统来攻击他们的癌细胞来获得。免疫检查点抑制剂，如nivolumab或pembrolizumab，通过释放已经存在于患者肿瘤中的抗癌T细胞，使这些T细胞能够识别并消除其癌症。对于对检查点抑制剂有反应的患者，这些药物已被证明非常有效。然而，只有一部分患者对检查点抑制剂有反应，这突出了对基于T细胞的疗法的需求，以治疗那些没有反应的患者。尽管检查点抑制剂仅对一部分患者有效，但在美国，年销售额约为250亿美元。

患者对目前的免疫疗法治疗没有反应的一个原因是他们缺乏具有高活性TCR的T细胞，这些TCR可以识别肿瘤中的癌症特异性抗原。通过重新编程患者自身的T细胞以识别这些靶点，我们相信我们可以将检查点抑制剂治疗观察到的戏剧性反应扩展到这些治疗无效的患者。

我们的解决方案

我们的实体瘤计划基于这样一个前提，即如果我们能够理解T细胞如何自然对抗癌症，我们就可以利用这些信息为几乎任何癌症患者设计改变生命的TCR—T。我们的发现过程始于识别患者T细胞，这些细胞积极推动其对免疫疗法的临床反应。然后，我们使用TargetScan来确定这些高活性TCR的精确目标。我们的发现工作最初集中在对检查点抑制剂治疗有反应的头颈癌患者和对TIL治疗有反应的黑色素瘤患者。这些癌症代表了具有高度T细胞浸润和对免疫治疗强烈反应的肿瘤类型，这为我们提供了临床活性T细胞，从中我们可以发现新的TCR/靶对。我们发现，在一种癌症中发现的靶点通常也在其他癌症中表达，从而使我们的TCR—T候选物能够更广泛的临床开发。我们关注的肿瘤类型也表达了以前从患者T细胞中发现的几个已知靶点。我们正在使用ReceptorScan来发现这些先前鉴定的靶点的高活性TCR，以补充我们新的TCR/靶点对的发现。最后，免疫库将允许我们靶向多种HLA类型，以防止靶点丢失并增加反应的持久性。

从头颈部癌患者中发现的新靶点

我们识别抗癌TCR的方法之一是关注当患者对检查点抑制剂治疗有反应时在肿瘤中克隆性扩增的T细胞。其中一些工作是根据与各学术机构的合作研究协议进行的。使用单细胞测序，我们的合作者确定了免疫治疗前后头颈癌患者肿瘤中数千个T细胞的TCR序列。该分析还揭示了肿瘤样本中每个T细胞克隆的频率。例如，如果在患者接受免疫治疗之前在肿瘤中观察到特定的TCR序列的频率为0.05%，然后在肿瘤开始缩小后增加到5%，则T细胞克隆性扩增了100倍，并且很可能在驱动患者的临床反应中发挥了因果作用。某些TCR序列在治疗前活检中不可检测，但在治疗后肿瘤中以高频率观察到。这些新兴的克隆体也是驱动患者

临床反应。来自一名对免疫治疗有完全反应的头颈癌患者的T细胞测序数据的示例性示例可以在下面找到。

通过T细胞测序鉴定临床相关的抗癌T细胞

黑色素瘤患者发现的新靶点

我们用来鉴定临床相关的抗癌T细胞的另一种方法是分析对TIL治疗有反应的黑色素瘤患者的T细胞。使用单细胞测序，我们确定应答患者的TIL治疗产品中T细胞的TCR序列，并专注于最丰富的T细胞克隆。我们发现，TIL治疗产品通常由两到三个克隆体主导，这进一步增加了我们对这些TCR在对抗患者癌症中发挥因果作用的信心。

为了增加我们发现工作的通量，我们以更有针对性的方式使用TargetScan来筛选专注于特定类型肿瘤抗原的蛋白质片段的子文库。例如，我们建立了一个子库，专注于癌症/睾丸抗原，或CTA，这是通常在胚胎发育中发挥作用的基因，但在睾丸以外的任何成人组织中不表达。T细胞不渗透睾丸，睾丸中的细胞具有非常低水平的MHC蛋白，使睾丸成为免疫特权位点，在细胞治疗的背景下不会被工程化的T细胞靶向。CTA基因常被发现在肿瘤细胞中表达，并经常在致癌中发挥作用。TCR—T治疗的几个公认的靶点是CTA，包括NY—ESO—1和MAGE—A4。

我们专注于在这类抗原中发现新的靶点，并建立了包含40，000个片段的TargetScan文库，覆盖1，600个CTA基因。由于该文库比我们的全基因组肿瘤靶点发现文库复杂得多，我们可以同时使用数十个TCR筛选TargetScan文库。例如，我们筛选了来自11名接受TIL治疗的黑色素瘤患者的35个TCR。在单次筛选中，我们鉴定了两个识别CTA的TCR/靶标对，包括我们的主要实体瘤候选物之一的抗原靶标，TSC—201，我们最近公开为MAGE—C2，以及TSC—202，我们最近公开为MAGE—A4。

TCR和目标确认过程

当我们发现新的TCR/靶标对时，我们首先确定编码靶标的基因是否在正常组织中高水平表达。我们发现TSC—201（MAGE—C2）仅在睾丸中表达，睾丸是一种免疫特权组织，因此，不应造成重大安全性问题。我们还检查了靶在各种实体瘤中的表达频率。在筛选中，MAGE—C2在高百分比的黑色素瘤肿瘤样本以及其他几种肿瘤类型中过表达，包括非小细胞肺癌或NSCLC和头颈癌。

接下来，作为我们发现过程的一部分，我们测试用我们的方法发现的TCR是否可以杀死自然表达相关靶点和特定HLA类型的癌细胞。如以下左侧所示，当将表达识别MAGE—C2的TCR的T细胞与天然表达不同水平MAGE—C2的黑色素瘤细胞系如A101D和SKMEL 5一起培养时，T细胞被活化的程度与黑色素瘤细胞中MAGE—C2的表达水平相关。此外，T细胞杀死表达高水平MAGE—C2的黑色素瘤细胞，如下所示，但不杀死表达低水平MAGE—C2的细胞，这突出了TCR对MAGE—C2的选择性。

最后，为了降低在靶向筛选中发现的TCR识别出任何有问题的脱靶相互作用的风险，我们使用SafetyScan和我们的全基因组文库重新筛选了TCR。当使用我们的肿瘤靶点发现文库（包括跨越人类基因组中编码的每个正常蛋白质的蛋白片段）重新筛选识别MAGE—C2的TCR时，仅观察到一种潜在的脱靶相互作用。我们随后鉴定了几种天然表达全长蛋白的细胞系，其中脱靶抗原来源于该蛋白，并发现用TCR工程化的T细胞不能识别或杀死这些细胞。尽管TCR识别过表达含有该脱靶抗原的蛋白片段的靶细胞，但它不识别正常水平表达全长蛋白的细胞。这表明我们的全基因组筛查以非常高的灵敏度检测潜在的脱靶，并且并不是所有以这种方式检测到的脱靶都有问题。然而，如果TCR表现出有问题的脱靶效应，我们可以使用ReceptorScan来发现替代的TCR，它们具有类似的抗癌作用，但不会与正常组织或关键器官上高水平表达的蛋白质发生交叉反应。

为了进一步扩大我们的TSC—200系列候选产品的可寻址患者库，我们还可以使用ReceptorScan来识别识别由不同HLA等位基因呈递的相同靶蛋白上的抗原的TCR。最终，我们相信这种策略有可能实现多重TCR—T疗法，其中患者接受针对同一靶蛋白的多于一种TCR治疗，这些靶蛋白存在于两个不同的HLA等位基因上。这种方法可以降低由单个HLA基因的丢失、下调或突变引起的耐药风险。

TSC—20X系列

我们的六种临床阶段实体瘤TCR—T候选物包括已知靶点的组合，例如TSC—200的HPV 16、TSC—202的MAGE—A4、TSC—203的PRAME和TSC—204的MAGE—A1，以及TCR—T的新型抗原、TSC—201的MAGE—C2。所有这些靶点经常在我们感兴趣的实体瘤中表达，包括黑色素瘤、头颈癌、NSCLC、宫颈癌、卵巢癌和肛门生殖器癌。2023年，据估计，在美国，大约100，000名患者被诊断为黑色素瘤，67，000名患有头颈癌，200，000名患有NSCLC，14，000名患有宫颈癌，20，000名患有卵巢癌，18，000名患有肛门生殖器癌。我们已经将已知和新靶点的组合推进到临床开发中，这使得我们能够使用靶向已知抗原的候选产品作为评估多重TCR—T疗法的初步临床试验的主干。例如，我们计划评估TSC—203，其靶向PRAME，一种众所周知的和临床验证的肿瘤特异性蛋白，与TSC—201靶向MAGE—C2。

TSC—200（HPV 16）

与我们在头颈部癌症领域的TargetScan发现工作并行，我们正在使用ReceptorScan为TSC—200项目发现针对人类乳头瘤病毒（HPV）抗原的高活性TCR。超过25%的头颈癌是由

HPV感染，包括高达70%的口腔癌。HPV抗原是一组特别引人注目的靶点，因为HPV蛋白驱动这些癌症的肿瘤发生，这意味着这些蛋白（1）存在于HPV阳性肿瘤的每个肿瘤细胞中，（2）对肿瘤细胞的生存至关重要。除头颈部癌症外，HPV还存在于90%以上的宫颈癌和肛门生殖器癌以及60%以上的阴道癌、外阴癌和阴茎癌中。美国国家癌症研究所最近的I期临床数据显示，50%的转移性HPV阳性癌症患者接受靶向HPV 16的TCR—T候选物治疗后，肿瘤消退并伴有客观临床反应，我们认为这为在我们的多重TCR—T治疗策略中纳入靶向HPV 16的TCR—T TSC—200—A0201提供了临床支持。我们已经鉴定出超过1000个TCR，这些TCR识别源自HPV 16的HLA—A * 02：01特异性抗原，并具有晚期TSC—200—A0201（HPV 16，HLA—A * 02：01），进入I期开发。我们还打算扩大我们的发现努力，以包括在其他HLA类型上呈现的其他HPV 16衍生抗原，如TSC—200—C0702（HPV 16，HLA—C * 07：02），目前正在发现。

TSC—201（MAGE—C2）

我们正在开发TSC-201系列候选药物，作为针对黑色素瘤相关抗原C2或MAGE-C2的TCR-ts。我们最初确定MAGE-C2是一个黑色素瘤患者对TIL治疗有反应的T细胞的靶点。MAGE-C2是一种CTA，仅在睾丸中表达，在正常成人组织中不表达。睾丸是一种免疫特权组织，因此，我们认为靶向MAGE-C2不应构成重大的安全问题。此外，MAGE-C2通过抑制负责控制细胞分裂的细胞机制而促进肿瘤的发生，它选择性地在多种不同类型的肿瘤中表达，包括大约50%的黑色素瘤，大约25%的头颈癌，以及大约50%的非小细胞肺癌。研究表明，表达MAGE-C2的肿瘤与肿瘤转移和患者生存不良有关。我们目前正在推进三个MAGE-C2 TCR：TSC-201-B0702(MAGE-C2，HLA-B*07：02)，目前处于第一阶段开发；TSC-201-A0201(MAGE-C2，HLA-A*02：01)，目前正在发现；以及TSC-201-A2402(MAGE-C2，HLA-A*24：02)，目前正在发现。我们还在使用ReceptorScan为其他HLA等位基因上呈现的MAGE-C2表位识别更多的TCR，以进一步扩大免疫库并增加可寻址的患者群体。

TSC-202(MAGE-A4)

我们正在开发TSC-202系列候选药物，作为针对黑色素瘤相关抗原4或MAGE-A4的TCR-ts。MAGE-A4是一种临床证实的CTA，它通过干扰细胞周期停滞而促进肿瘤的发生。MAGE-A4在能够与TSC-200进行多路转移的宫颈癌中表达33%，而MAGE-A4在50%的非小细胞肺癌、40%的头颈部癌和30%的黑色素瘤中表达。使用ReceptorScan，我们已经识别了数千个TCR，它们识别来自MAGE-A4的多个HLA-A*02：01特异性表位，并将一个MAGE-A4 TCR-T，TSC-202-A0201推进到领先优化。

TSC-203(PRAME)

我们正在开发TSC-203系列候选药物，作为靶向黑色素瘤优先表达抗原或PRAME的TCR-TS。与MAGE-C2一样，PRAME通过抑制控制细胞分裂的细胞信号而促进肿瘤的发生，肿瘤中PRAME的高表达水平与转移增加和患者预后不良相关。PRAME是一种CTA，与MAGE-C2和MAGE-A4一样，除卵巢和睾丸外，成人组织中不存在。大约50%的非小细胞肺癌，大约25%的宫颈癌，以及大约90%的黑色素瘤和头颈癌都表达PRAME。此外，PRAME在这些肿瘤中的表达是均匀的，我们认为这使得它成为多元化TCR-T治疗的一个有吸引力的靶点。使用ReceptorScan，我们已经在多个由PRAME衍生的表位中识别了数千个TCR，这些表位出现在HLA-A*02：01上。我们目前正在推进三个PRAME TCR-T；TSC-203-A0201(PRAME，HLA-A*02：01)，目前处于第一阶段开发；TSC-203-B0702(PRAME，HLA-B*07：02)，目前处于领先优化；以及TSC-203-A2402(PRAME，HLA-A*24：02)，目前正在发现。此外，我们正在使用TargetScan对来自黑色素瘤和头颈癌患者的临床活跃的TCR进行靶向扫描，以确定出现在其他人类白细胞抗原类型上的新的PRAME表位。

TSC-204(MAGE-A1)

我们正在开发TSC-204系列候选药物，作为针对黑色素瘤相关抗原1或MAGE-A1的TCR-T。MAGE-A1是一种肿瘤/睾丸基因，在多种实体肿瘤中经常过表达，包括大约45%的头颈癌、50%的黑色素瘤、50%的宫颈癌和50%的非小细胞肺癌。使用我们的TargetScan平台，我们最初确定MAGE-A1是头颈癌患者对检查点抑制剂治疗有反应的扩增T细胞的靶点之一。来自该患者的多个不同的TCR识别MAGE-A1的新的HLA-C*07：02限制性表位，其中一个TCR是TSC-204-C0702(MAGE-A1，HLA-C*07：02)的基础，目前处于第一阶段开发。除了这个候选的TCR-T外，我们进一步扩展了TSC-204系列，使用ReceptorScan识别其他几个常见HLA等位基因上呈现的MAGE-A1表位的额外TCR，以进一步扩大可寻址的患者群体。我们目前正在推进五个MAGE-A1

TCR-TS：TSC-204-A0201(MAGE-A1，HLA-A*02：01)，目前处于第一阶段开发；TSC-204-C0702(MAGE-A1，HLA-C*07：02)，目前处于第一阶段开发；TSC-204-A0101(MAGE-A1，HLA-A*01：01)目前处于第一阶段开发；TSC-204-A0301(MAGE-A1，HLA-A*03：01)正在发现；以及TSC-204-B0702(MAGE-A1，HLA-B*07：02)正在发现。

除了我们的六个候选实体肿瘤TCR-T外，我们还确定了大约200种新的抗原作为肿瘤浸润性T细胞的靶点，这些T细胞来自使用TargetScan进行免疫治疗的患者。尽管靶点验证自然会导致磨损，但很明显，肿瘤驻留的T细胞识别的共同抗原比迄今报道的要多得多。我们已确定的许多抗原在多种实体肿瘤类型中都有表达，其中一些的表达水平与其他人目前在临床开发中的靶点相当或更好。我们目前正在使用我们的平台技术验证这些额外的新抗原中的几个，并识别潜在的TCR/靶点对。我们计划继续扩大免疫库，为已知和新的靶点提供TCR，并解决不同的HLA类型，以支持定制的多路TCR-T治疗候选方案，同时还解决导致大量实体肿瘤患者产生耐药性的潜在问题。

我们实体瘤项目的临床发展计划

对于我们的TSC-20X系列候选TCR-T的首次人体研究，我们正在并行评估多个TCR，以确定多路TCR-T治疗的安全性和初步疗效。FDA已经批准了我们的IND应用T-Plex，T-Plex是我们实体肿瘤计划的主要IND应用，可以根据患者肿瘤中表达的靶点和HLA定制同时给药TCR-TS。每个患者的特定TCR将从由高亲和力、自然产生的TCR组成的免疫库中选择，这些TCR识别各种流行的癌症特定靶点，并与常见的人类白细胞抗原类型相关。每个唯一的TCR-T将作为辅助IND应用程序提交，并将引用主要T-Plex IND应用程序。

和TSC-204-A0101(MAGE-A1，HLA-A*01：01)。我们已经启动了一项多中心的1期临床试验，以评估多路TCR-T治疗重复剂量的安全性、初步疗效和可行性。我们计划招募非小细胞肺癌、黑色素瘤、头颈部癌、卵巢癌、宫颈癌和肛门癌患者。我们预计，许多招募患者参加我们的血液恶性肿瘤计划的临床试验地点都计划加入我们的实体瘤第一阶段研究。我们目前正在招募患者参加这项研究的筛查方案，患者剂量预计将于2024年第一季度开始。

我们计划用更多的靶点和人类白细胞抗原类型进一步填充免疫库，包括针对HPV表位的癌症/睾丸抗原和TCR。我们设想这些HPV靶向TCRs将作为HPV阳性恶性肿瘤患者的骨干治疗，包括头颈部、宫颈癌和肛门癌。根据疾病控制中心的数据，美国每年HPV阳性癌症的发病率约为4.6万例，五年存活率约为50%至70%。TSC-201、TSC-202、TSC-203和TSC-204的靶点也经常在我们感兴趣的实体肿瘤中表达，如下所示。

我们铅实体瘤计划靶点的癌症表达水平

在多臂第一阶段临床试验中为我们最初的实体肿瘤TCR-T候选药物确定了单剂安全性后，我们计划将我们的TSC-200系列TCR-T与免疫库中的其他TCR-T一起在对这些治疗的各自靶点呈阳性的患者中进行测试。我们还将探索在三个不同靶点阳性的患者中同时进行三次TCR治疗。由于TSC-201、TSC-202、TSC-203和TSC-204的靶点也经常在黑色素瘤和非小细胞肺癌中表达，我们也将探索在HPV阴性的头颈癌、黑色素瘤和非小细胞肺癌患者中同时使用这些TCR-T候选药物的方法。我们计划的第一阶段临床策略的摘要如下所示。

TSC-200系列剂量升级方案为第一阶段测试和扩展多路TCR-T提供快速途径

预期时间表

随着我们推进实体肿瘤计划，我们预计将在2024年提交更多TCR的IND申请。随着我们继续发现和验证TCR/靶点对，我们的目标是继续提交更多的IND申请，并将这些实体肿瘤TCR-T候选药物引入这项多臂篮式第一阶段临床试验。我们相信，这项试验将是我们朝着扩大免疫库的长期目标迈出的第一步，为几乎任何患有实体肿瘤的患者提供定制的多路TCR-T。我们计划在2024年共享来自单个队列的初始数据以及我们在T-Plex下首次同时给予TCR的初始多路数据，预计2025年多路治疗的长期应答数据将持续时间。

免疫银行-适用于不同平台的灵活内容

我们目前的临床开发策略是基于自体T细胞工程。随着T细胞工程领域的发展，各种各样的附加制造平台正在开发中，这些平台可能会进一步改进TCR-T产品。例如，莱尔免疫公司等公司正在开发增强自体T细胞工程的方法以提供更长的疗效持续时间，而异体基因治疗公司等公司正在开发设计同种异体T细胞的方法，而Umoja Biophma公司等公司正在开发设计T细胞的方法体内。所有这些工程平台都需要经过验证的“内容”--TCR识别癌细胞上的肿瘤特异性抗原，而不识别有问题的脱靶。随着我们在临床开发中推进TCR的免疫库，我们打算继续建立我们自己的制造平台，同时一旦确定了安全性和有效性，我们将同时研究新的T细胞工程平台。最终，我们的目标是建立最大的经过验证的TCR“内容”集合，可以用于各种T细胞工程平台。

超越肿瘤学的扩展机会

我们的主要关注点是开发T细胞疗法来治疗癌症。然而，T细胞在许多其他疾病领域发挥着基础性作用，如传染病和自身免疫性疾病。我们打算通过机会主义地寻求与战略合作伙伴的合作，在我们的核心重点之外应用我们的平台技术，从而建立更多的公司价值。

其他疾病

TargetScan还可用于其他感染性疾病和自身免疫性疾病的新靶点发现。例如，结核病、流感和艾滋病毒等感染已被证明是由T细胞介导的，并与高死亡率有关。我们相信，这些靶点的发现可能会使开发出新的、更有针对性的治疗方法来治疗这些疾病。

许可和协作协议

与安进的合作协议

2023年5月8日，我们与安进签订了研究合作和许可协议，即安进协议，以利用我们专有的靶点发现平台(TargetScan)识别克罗恩病患者T细胞识别的抗原。安进向我们支付了3,000万美元的预付款，我们有资格根据某些开发和商业里程碑的成就赚取超过5亿美元的基于成功的里程碑付款，以及根据合作开发的产品的净销售额分级支付个位数的特许权使用费，但须遵守安进协议中规定的减幅。

与诺华的合作和许可协议

2020年3月27日，我们与诺华生物医学研究所(Novartis)签订了一项合作和许可协议(此类协议，即诺华协议)。根据诺华协议，我们已经收到了总计2000万美元的现金，这是预付款和研究资金总计1000万美元。我们向诺华及其关联公司授予选择权，以获得诺华协议执行中确定的某些目标抗原的独家、版税、可再许可、可转让的全球许可，以及该等目标抗原的相应T细胞受体制造、制造、进口、使用、销售或要约出售，包括开发、制造、商业化、注册、持有或保存、已使用、出口、运输、分销、促销、营销或已销售或以其他方式处置该等目标抗原和相应的T细胞受体。

合作实施过程中产生的发明(以及由此产生的专利权)的所有权由发明权决定。我们保留了我们对(I)我们的知识产权、(Ii)非诺华选择的程序以及(Iii)我们的平台改进的权利，这些改进不被视为协作技术。

我们与诺华的合作于2023年3月结束。

2018年12月5日，我们与Brigham and Women's Hospital，Inc.签订了独家专利许可协议。或BWH协议，于2019年7月26日修订，并于2021年4月20日进一步修订和重述，或统称为BWH协议，根据该协议，我们获得了在BWH的某些专利权下进行实践的独家、可转许可的全球许可，用于识别T细胞表位，这些T细胞表位与我们的TargetScan技术用于识别潜在治疗产品。最初的2018年BWH协议授予我们在特定使用领域（MHC I类许可领域）实践BWH专利权的权利。就二零二一年BWH协议的修订及重述而言，我们扩大了我们获授权行使BWH专利权的使用领域，以包括MHC II类用途及应用，以换取BWH的若干额外付款。我们有义务采取商业上合理的努力，开发和商业化至少一种实施许可专利权的产品或工艺，以及至少一种针对通过实施许可专利权而确定的表位的治疗或诊断产品或工艺。

于签署日期为二零二一年四月二十日的BWH协议修订后，我们支付了额外一次性费用466，500美元。在治疗产品和工艺达到某些临床、监管和销售里程碑后，我们需要向BWH支付总计1272万美元。我们有义务支付低的两位数百分比的所有非版税收入，我们根据BWH的专利权的分许可。我们也有义务支付我们根据与第三方或合作者的协议或合作协议收到的所有非特许权使用费收入的低个位数百分比，其中我们根据BWH的专利权与第三方或合作者合作或为第三方或合作协议进行研究或开发一种或多种治疗产品或工艺。我们还有义务就实践许可专利权的产品和工艺的年净销售额支付高单位数百分比范围的分层使用费，并就通过实践许可专利权识别的表位的治疗和诊断产品和工艺的年净销售额支付低单位数百分比范围的分层使用费（合作者销售的除外），如果针对2019年12月31日之后通过实践许可专利权而确定的表位，则此类产品和工艺的专利费百分比降低至低于1%。对于通过实践许可专利权而确定的抗原决定位的治疗和诊断产品和工艺，合作者销售，我们有义务支付低于合作者年度净销售额1%的特许权使用费。对于我们、我们的关联公司或分许可人销售的产品和工艺，此类使用费仅适用于针对2022年12月31日之前确定的MHCI类领域中的表位的产品和工艺，以及基于2023年9月30日之前确定的MHCII类领域中的表位的产品和工艺。对于针对根据合作协议鉴定的表位的产品或工艺，无论表位何时鉴定，此类使用费均适用。对于每种适用的产品或工艺，特许权使用期限一直持续到第十个（10这是）此类产品或工艺首次商业销售周年。特许权使用费率亦会因若干其他事件而减少。12月5日每个周年纪念日的60天内这是我们有义务向BWH支付一笔不可退还的、中间五位数的最低年使用费，该金额可抵抵付该日历年产品和工艺净销售额后应付的使用费。

BWH协议将于（a）获授权专利内最后届满或放弃的有效申索日期，及（b）到期使用费的最后一次销售后一年（以较迟者为准）终止。最后一次到期的专利权的当前预期到期日为2038年6月8日（没有任何调整或延长期限）。我们也有权在提前90天书面通知BWH的情况下，以任何理由终止BWH协议，或在不同国家的基础上终止BWH协议。BWH可在以下情况下终止BWH协议：（i）倘吾等未能维持BWH协议所规定的保险，恕不另行通知；（ii）于吾等破产后60天内发出通知；（iii）倘吾等未能履行BWH协议项下任何义务而未能在该60天内得到补救，则BWH可终止BWH协议；（iv）倘吾等未能根据BWH协议支付任何到期款项，且未于收到BWH通知后10日内纠正该等拖欠；或（v）倘吾等或吾等的任何联属公司质疑根据BWH协议获授予吾等的任何专利权的有效性、可转让性或范围。

与省卫生服务管理局签订非独家许可协议

于2020年10月15日，我们与不列颠哥伦比亚省卫生服务管理局（PHSA）订立非独家许可协议，该协议称为PHSA协议。根据PHSA协议，我们获得了一个非排他性的、永久的、不可转让的、可分许可的、全球性的许可证，以实践PHSA的某些专利权，用于鉴定T细胞表位，

哪些表位与我们鉴定潜在TCR—Ts的平台相关。我们授予PHSA专利权的任何分许可还必须包括我们自己的知识产权的许可；我们不允许单独地分许可PHSA的权利。

根据PHSA协议，我们向PHSA支付一次性不可退还的前期费用500，000美元，以及偿还先前产生的专利起诉费用约50，000美元。自PHSA协议生效日期一周年起，并持续五年，我们须向PHSA支付每年五位数的许可费，其中第一期已支付。此外，我们有义务为我们的一个分许可人或我们的分许可人的分许可人（通过多个层次）授予的每一个分许可和每一个进一步的分许可支付中间六位数的费用。

PHSA协议将于根据PHSA协议授权的最后一个专利到期时终止。我们亦有权随时终止PHSA协议，但该终止将于（a）2023年10月16日及（b）我们向PHSA支付总费用之日（相当于前期费用加上五年的年度许可费共计750，000美元）后生效。在以下情况下，PHSA可向我们发出两份单独的书面通知，至少间隔30天终止PHSA协议：（i）我们或我们的任何关联公司质疑根据PHSA协议授予我们的任何专利的有效性、可转让性或范围；（ii）我们根据PHSA协议欠付的未付费用超过100，000美元；或（iii）我们违反了PHSA协议中关于转许可限制的重要条款（例如未能支付分许可费或在独立基础上分许可PHSA技术）或我们有义务赔偿PHSA因我们研究或商业化PHSA专利权而造成的损害，在上述每种情况下，只有当我们在收到PHSA的两份单独通知后未能纠正此类违规行为时，该终止方能有效。

版税协议

就我们于二零一八年四月注册成立而言，我们与其中一名创始人订立了特许权使用费协议。我们于2018年6月修订及重列该专利权协议，而我们的创始人于2021年1月将其于专利权协议项下的权利及义务转让予其其中一间附属实体。根据版权协议，我们必须付给他一笔净销售额的1%的版税，（如特许权使用费协议中的定义）我们或我们的任何直接或间接被许可人销售的用于治疗我们持有或控制的未决专利申请或已发布专利所涵盖的任何疾病或病症的任何产品，截至创始人作为董事向我们提供服务的最后日期，一份书面协议。每种适用产品的特许权使用费应根据国家和产品的基础上支付，自第一个附带专利权使用费的产品的首次商业销售开始，至（i）该附带专利权使用费的产品在该国家不再被该专利所涵盖的日期，或（ii）第一个附带专利权使用费的首次商业销售的15周年，以下列两者中的较迟者结束─产品在这样的国家。我们不得转让我们在使用费协议项下的权利和义务，除非与我们公司有关的控制权发生变化。特许权使用费协议的期限持续至最后一个适用特许权使用费期限届满为止。

制造业

我们已经建立了内部细胞治疗制造能力，作为我们平台的关键组件之一。细胞疗法的制造需要整合几种不同的成分。原代人类血细胞是T细胞的来源，以及将所需的遗传元素输送到这些T细胞的载体。作为一种操作更灵活、成本效益更高的慢病毒替代品，我们开发了一个制造平台，使用转座子/转座酶系统对T细胞进行基因工程，我们称之为T整合。

我们正在设计我们的程序，使用转座子载体和相应的转座酶，来自SFR秋季粘虫，将我们的TCR传递到T细胞的基因组中。我们的转座子/转座酶系统有效地将我们的TCR和其他外源基因，如CD8，插入到基因组中的随机位置。转座子将以纳米质粒的形式传递，不含抗生素选择元件，从而降低了无意中将抗生素耐药性传播到T细胞的风险。转座酶将以信使核糖核酸的形式传递。MRNA在细胞中瞬时表达，减少细胞暴露于长时间的转座酶活性，这可能导致转座子在基因组中移动的多个转座事件。

我们已经开发了一种制造工艺，目前正在使用行业标准的设备和仪器生产用于临床研究的产品。我们制造设施中使用的设备和仪器允许在很小的占地面积内实现功能封闭的工艺。对于临床产品制造，我们使用一次性袋装和管状试剂盒、供应品和过程试剂，这些试剂可从知名供应商那里获得，这些供应商专门为细胞和基因治疗行业供应临床级试剂。我们的TCR-T候选考试是使用成熟的分析方法发布和表征的。临床研究中使用的最终产品是冷冻保存的，简化了物流，降低了交付失败的风险，以支持患者剂量。我们在整个过程中都有控制和保障措施，以确保产品的身份、完整性、无菌和保管链。由训练有素的操作员在适当设计、委托和操作的制造设施中使用专门的仪器执行明确定义和文件化的制造过程，对于安全、有效和具有良好特性的细胞疗法的制造至关重要。

我们位于马萨诸塞州沃尔瑟姆的细胞产品制造工厂的设计和建造旨在支持通过第一阶段和第二阶段临床开发的多个项目，预计每年可支持多达250个TCR-T组件。我们相信，将我们的制造流程和产品测试内部化使我们能够更好地控制临床开发的这一关键方面，并降低由于第三方依赖而导致的计划延迟的风险。我们希望在开始注册试验之前重新检查我们的制造流程，并可能使用第三方合同制造组织(CMO)来提高我们的能力，以支持我们的注册试验候选产品的制造。

竞争

我们相信，我们的新颖和专有平台技术TargetScan、SafetyScan和ReceptorScan，以及我们内部的细胞治疗专业知识，在成功开发新型和高度安全有效的癌症治疗方法方面构成了有意义的竞争优势。然而，总的来说，生物制药行业，特别是细胞治疗领域，其特点是技术迅速进步和变化，竞争激烈，并高度重视知识产权。我们面临着来自许多不同来源的激烈和日益激烈的竞争，包括大型和专业生物制药公司、学术研究机构、政府机构以及公共和私人研究机构。竞争对手可能会在招聘科学和管理人员、建立临床研究地点、招募患者参与临床试验以及获取与我们的计划互补或必要的技术方面与我们竞争。

我们面临着来自制药、生物技术和其他相关市场的竞争，这些市场追求开发基于TCR或基于细胞的疗法来治疗癌症。我们预计将与其他一些基于TCR的公司竞争，这些公司既利用细胞疗法，也利用其他治疗方式，如Immatics N.V.、Adaptimmune Treateutics，Plc.、Affini-T Treateutics，Inc.、Medigene AG、T-S刀GmbH、Enara Bio Ltd.、免疫核心控股公司和3T Biosciences Inc.。我们还可能面临来自专注于其他T细胞疗法(如TIL、CAR-T、Gammadelta T细胞)的公司的竞争，如Iovance BioTreateutics，Instil Bio，Instil Bio，Inc.，Achilles Treeutics，Kite Pharma，Inc.其中包括获准用于治疗两种非霍奇金淋巴瘤的Yescarta公司(包括获准用于治疗两种类型的非霍奇金淋巴瘤的Yescarta)、百时美施贵宝公司的子公司Juno治疗公司、Regeneron制药公司通过收购270生物公司的S研究流水线公司、阿斯利康通过收购亘喜生物公司、传奇生物公司、Autolus治疗公司、Sana生物技术公司、Lyell免疫抗癌公司、异基因治疗公司、Gadeta B.V.和Adicet Bio，Inc.也有一些公司使用其他基于电池的方法，这些方法可能会与我们的候选产品竞争。例如，武田制药有限公司、赛诺菲公司等通过收购Kiadis Pharma N.V.、Celyad，S.A.、ImmunityBio，Inc.、Celularity，Inc.、Fate Treateutics，Inc.和Nkarta，Inc.等公司正在开发针对和/或设计自然杀伤细胞或NK细胞的疗法。此外，对于我们的主要项目TSC-100和TSC-101，我们可能会面临来自Bluesphere Bio、VOR Biophma，Inc.、IN8Bio，Inc.和Marker Treateutics，Inc.的竞争，这些公司也在开发后HCT环境中的细胞疗法。被点名的公司并不完全包括所有可能的竞争威胁。

此外，我们还面临着更广泛的肿瘤学市场上对成本效益和可报销癌症治疗的竞争。治疗癌症患者最常见的方法是手术、放射和药物治疗，包括化疗、激素治疗、生物治疗(如单抗和双特异性抗体)、免疫治疗、基于细胞的治疗和靶向治疗，或任何这些治疗的组合。市场上销售的癌症药物疗法多种多样。在许多情况下，这些药物联合使用以提高疗效。虽然我们的TCR-T候选药物(如果有)获得批准，可能会与这些现有的药物和其他疗法竞争，但如果它们最终与这些疗法结合使用或作为这些疗法的附属药物使用，我们的TCR-T可能无法与它们竞争。其中一些药物是品牌药物，受专利保护，其他药物是仿制药。因此，对于我们成功推向市场的任何TCR-T，要获得市场接受并获得相当大的市场份额，并收取一定的价格，可能会带来挑战。此外，许多公司正在开发新的肿瘤学疗法，我们无法预测随着我们的候选产品在临床开发中取得进展，护理标准将是什么。

如果我们的竞争对手开发和商业化比我们的TCR-T候选药物更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便管理、更便宜、更容易获得或获得更优惠标签的药物，我们可能会看到我们的商业机会减少或消失。我们的竞争对手也可能比我们更快地获得FDA或其他监管机构对其药品的批准，这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位。影响我们所有TCR-T候选人成功的关键竞争因素，如果获得批准，很可能是他们的疗效、安全性、便利性、可及性、价格以及政府和其他第三方付款人是否可以报销。

知识产权

我们的成功在一定程度上取决于我们是否有能力获得、维护和保护我们的专有技术、知识产权和专有权利，以及在不侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方知识产权和专有权利的情况下运营我们的业务。我们依靠专利申请、商标、商业秘密和其他知识产权和措施来保护我们认为对我们的业务重要的知识产权。我们还依靠专有技术和持续的技术创新来发展和保持我们的竞争地位。我们还寻求通过与供应商、员工、顾问和其他可能访问我们专有信息的人签订保密协议和专有信息协议来保护我们的专有权利。我们为保护我们的商业秘密、商标、专利申请和其他知识产权和专有权利而采取的措施可能不够充分，第三方可能会侵犯、挪用或滥用我们的知识产权。如果发生这种情况，可能会损害我们的声誉，并对我们的业务、竞争地位、财务状况或运营结果产生不利影响。

截至目前，我们的专利组合包括从BWH获得独家授权的专利系列，包括一项已授权的美国专利、一项未决的美国非临时专利申请，以及多项与识别T细胞特异性靶抗原的方法和组合物有关的外国已授权专利和非临时专利申请。此外，我们还提交了多个专利系列的申请，包括多项未决的美国临时专利申请，多项已授权的外国专利，以及70多项未决的国际和外国专利申请。这些专利申请的权利要求针对我们的候选疗法和研究计划的各个方面，包括针对SARS-CoV-2免疫优势抗原的物质组合物、抗SARS-CoV-2 TCR、抗SARS-CoV-2疫苗、抗HA-1 TCR(包括TSC-100 TCR-T候选)、抗HA-2 TCR(包括TSC-101 TCR-T候选)、抗HPV TCR(包括TSC-200 TCR-T候选)、抗MAGE-C2 TCR(包括TSC-201 TCR-T候选)、抗PRAME TCR(包括TSC-203 TCR-T候选)和抗MAGE-A1 TCR(包括TSC-204 TCR-T候选)，以及包括基于磷脂干扰报告的T细胞抗原筛选平台及其某些筛选方法的平台技术，以及TCR多路复用平台及其某些治疗方法。这些专利申请如果发布，预计将在2038年至2044年的不同日期到期，每种情况下都不会考虑任何可能的专利期调整或延长，并假设支付了适当的维护费和政府费用。

恶性血液病计划产品专利家族

我们已经提交了多项未决的专利申请，涉及我们的血液恶性肿瘤计划的各个方面，包括TSC-100、TSC-101和其他抗HA-1和抗HA-2的TCR的物质组成以及相关T细胞疗法的权利。2023年5月，国际专利合作条约(PCT)申请开始进入国家和地区阶段。悬而未决的专利申请要求享有较早提交的2020年和2021年提交的美国优先临时专利申请的优先权。我们预计已颁发的澳大利亚专利和这一系列中的任何额外专利将不早于2041年到期(不考虑任何可能的专利期调整或延长，并假设已支付适当的维护费和政府费用)。

实体肿瘤计划产品专利家族

我们预计，这一系列中的任何专利，如果颁发，都将不早于2042年到期(不考虑任何可能的专利期调整或延长，并假设支付了适当的维护和政府费用)。

传染病产品专利家族

这些待决的美国、澳大利亚、加拿大、欧洲、日本、阿根廷、孟加拉国、刚果民主共和国、巴基斯坦和台湾的专利申请要求优先于2020年提交的美国优先临时专利申请。我们预计，已颁发的澳大利亚专利、刚果民主共和国专利以及该系列中的任何其他专利，如果已颁发，将不早于2041年到期(不考虑任何可能的专利期调整或延长，并假设已支付适当的维护费和政府费用)。其中一些未决的专利申请由我们和AHS医院公司(AHS)共同拥有。AHS已将他们在此类专利申请中的权益独家授权给我们。

平台技术

我们拥有一项未决的PCT专利申请，其权利要求涵盖了我们基于BETTER的T细胞抗原筛选平台的各个方面。我们预计该系列中的任何权利要求，如果发布，将不早于2041年到期（不考虑任何可能的专利期限调整或延长，并假设支付了适当的维护费和政府费用）。

我们还拥有一系列未决的临时专利申请，其权利要求涵盖多重TCR组合物及其某些治疗方法。我们预计该系列中的任何权利要求，如果发布，将不早于2043年到期（不考虑任何可能的专利期限调整或延长，并假设支付了适当的维护费和政府费用）。

我们的待决专利申请可能不会导致已发布的专利，我们不能保证将来可能发布的任何专利将保护我们的产品或为我们提供任何竞争优势。此外，美国临时专利申请没有资格成为授权专利，除非我们在提交一个或多个相关临时专利申请后的12个月内提交非临时专利申请。关于此类美国临时专利申请，如果我们不及时提交任何非临时专利申请，我们可能会失去临时专利申请的优先权日期以及临时专利申请中披露的发明的任何专利保护。虽然我们一般打算及时提交与我们的临时专利申请有关的非临时专利申请，但我们无法预测任何该等专利申请是否会导致授予我们的专利，从而为我们带来任何竞争优势。有关知识产权相关风险的更多信息，请参阅“风险因素—知识产权相关风险”。

第三方知识产权

就我们业务的某些方面而言，我们依赖我们从第三方获得的某些技术和知识产权。我们拥有来自BWH的独家专利许可，针对基于颗粒酶B（GzB）的抗原筛选技术平台的各个方面，以及其物质组合物和某些筛选方法（包括一项已授予的美国专利，一项待审的美国专利申请，澳大利亚和日本各一项已授予的专利，以及六项正在澳大利亚、加拿大、中国、欧洲，香港和日本）。任何来自美国和外国专利申请的专利预计将不早于2038年到期（不考虑任何可能的专利期限调整或延长，并假设支付了适当的维护费和政府费用）。我们还拥有PHSA非独占、永久、不可转让的专利许可证，该专利系列针对基于颗粒酶的抗原筛选方法，包括已发布的美国专利，预计将于2035年8月4日到期。（假设支付了适当的维护费和政府费用），并颁发了预计将于3月25日到期的加拿大专利，2035年（假设支付适当的赡养费和政府费用）。我们没有任何额外的技术或知识产权的材料许可。

截至本协议日期，我们拥有或拥有涵盖我们业务某些方面的美国和外国商标注册和申请。

政府监管

FDA法规和上市审批

在美国，FDA根据《联邦食品、药品和化妆品法案》或FDCA管理药物，根据《公共卫生服务法案》管理生物制剂，根据这两项法律和其他联邦、州和地方法规和条例颁布的条例。在产品开发过程、批准过程或批准后的任何时候，如未能遵守适用的美国监管要求，申请人可能会受到行政或司法制裁，并不批准候选产品。这些制裁措施可能包括FDA对临床试验实施暂停、FDA拒绝批准待审申请或相关补充、撤回批准、无标题或警告信、产品召回、产品扣押、全部或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、归还、没收、民事处罚或刑事起诉。政府机构的此类行动也可能要求我们花费大量资源来应对这些行动。任何机构或司法执法行动都可能对我们产生重大不利影响。

FDA和州和地方司法管辖区以及外国的类似监管机构对药品的临床开发、批准、生产、分销和营销施加了大量要求。这些机构和其他联邦、州和地方实体监管我们产品的研发活动以及测试、制造、质量控制、安全性、有效性、标签、包装、储存、分销、记录保存、批准、批准后监控、广告、促销、取样以及进出口。我们的药物必须通过适用于基因治疗产品候选的BLA批准程序获得FDA的生物制剂批准，然后才能在美国合法上市。

在FDA内部，FDA的生物制品评估和研究中心（CBER）负责监管基因治疗产品，并发布了有关此类产品开发的指导文件。FDA还发布了指南，

与基因治疗产品的一般性、临床前评估、基因治疗研究中涉及的受试者的迟发性不良事件、效价测试以及基因治疗IND中的化学、生产和控制信息相关的文件。

FDA在生物药物在美国上市之前所需的程序通常包括以下几个方面：

临床前研究

临床前研究包括对制成的药物物质或活性药物成分和配方药物或药物产品的纯度和稳定性进行实验室评估，以及体外培养和动物研究，以评估药物在人体中的初步试验的安全性和活性，并确定治疗用途的理由。临床前研究的实施受联邦法规和要求的约束，包括GLP法规。临床前试验的结果以及生产信息、分析数据、任何可用的临床数据或文献以及临床研究计划等，均作为IND申请的一部分提交给FDA。

公司通常必须完成一些长期的临床前测试，如生殖不良事件和致癌性的动物测试，还必须开发有关药物化学和物理特性的额外信息，并根据cGMP要求确定商业批量生产药物的工艺。生产工艺必须能够持续生产候选药物的质量批次，除其他外，生产商必须开发用于检测最终制剂的鉴别、规格、质量和纯度的方法。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明候选药物在有效期内不会发生不可接受的变质。

IND申请和临床试验

临床试验涉及在合格研究者的监督下，根据GCP要求对人类受试者进行试验用药物给药。临床试验是根据书面研究方案进行的，其中详细说明了（除其他外）研究的目的、用于监测安全性的参数和待评估的有效性标准。在开始第一项临床试验之前，必须向FDA提交初始IND申请，其中包含临床前试验的结果以及其他信息，如产品化学、生产和控制以及拟定方案的信息。IND申请在FDA收到30天后自动生效，除非FDA在30天内对药品或临床试验的实施提出关注或疑问，并强制暂停临床。在IND申请有效期间，也可以随时实施临床暂停。在这种情况下，IND申请申办者必须在临床试验开始或重新开始之前与FDA解决任何悬而未决的问题。因此，提交IND申请可能会或可能不会导致FDA允许临床试验开始或继续。

除了在美国开始临床试验前向FDA提交IND申请外，某些涉及重组或合成核酸分子的人体临床试验受机构生物安全委员会的监督，

或IBC，如国立卫生研究院或NIH，涉及重组或合成核酸分子的研究指南，或NIH指南中所述。 根据NIH指南，重组和合成核酸被定义为：（i）通过连接核酸分子而构建并可以在活细胞中复制的分子（即，重组核酸）；（ii）化学或通过其它方式合成或扩增的核酸分子，包括经化学或其它方式修饰但可与天然存在的核酸分子碱基配对的那些核酸分子（即，合成核酸）；或（iii）由（i）或（ii）中所述的那些复制产生的分子。 具体而言，根据NIH指南，对人类基因转移试验的监督包括IBC的评估和评估，IBC是一个地方机构委员会，负责审查和监督该机构使用重组或合成核酸分子的研究。IBC评估研究的安全性，并确定对公众健康或环境的任何潜在风险，此类审查可能导致临床试验开始前的一些延误。虽然NIH指南不是强制性的，除非所述研究是在接受NIH资助的重组或合成核酸分子研究的机构进行或赞助，但许多公司和其他机构不受NIH指南约束，自愿遵守这些指南。

希望在美国境外进行临床试验的申办者可以（但不需要）获得FDA授权，根据IND申请进行临床试验。如果外国临床试验不是在IND申请下进行的，申办者可以向FDA提交临床试验数据，以支持BLA或IND申请，只要临床试验符合GCP的要求，FDA能够通过现场检查验证研究数据（如FDA认为必要）。

产品开发期间进行的每项后续临床试验必须单独提交现有IND申请。此外，每个临床试验中心的独立机构审查委员会（IRB）必须在临床试验开始前对临床试验进行审查和批准。还必须获得每例试验受试者的知情同意书。监管机构（包括FDA、IRB或申办者）可以基于各种原因随时暂停或终止临床试验，包括发现参与者暴露于不可接受的健康风险或临床试验未按照FDA要求进行。此外，一些临床试验由临床试验申办者组织的独立合格专家组监督，称为数据安全监测委员会或委员会。该小组授权试验是否可以根据对试验某些数据的访问，在指定检查点继续进行，并在确定受试者存在不可接受的安全风险或其他原因（如未证明有效性）时建议停止临床试验。

用于BLA批准的人体临床试验通常涉及三个阶段的过程，尽管一些阶段可能会重叠或合并。第一阶段是最初的临床评估，包括给药和测试安全性和耐受量，以及一些适应症，如罕见疾病，作为对人类疗效的初步证据。第二阶段涉及一项研究，以评估该药物在特定适应症下的有效性，确定最佳剂量和剂量间隔，并在更大的患者组中确定可能的不良副作用和风险。当一种产品被发现是安全的，并且在第二阶段确定了初步疗效时，然后在第三阶段临床试验中对其进行评估。第三阶段试验包括扩大的多地点有效性和安全性测试，以评估与所治疗疾病相关的研究药物的总体受益风险指数。临床前和人体临床试验的结果以BLA的形式提交给FDA，以批准开始商业销售。

所有临床试验必须按照FDA法规、GCP要求及其规程进行，以使数据被认为是可靠的，以达到监管目的。详细说明临床试验结果的进展报告必须至少每年提交给FDA，如果发生严重的不良事件，则更频繁地提交。第一阶段、第二阶段和第三阶段临床试验可能不会在任何指定的时间内成功完成，或者根本不会成功完成。政府的法规可能会在相当长的一段时间内推迟或阻止候选产品或新药的销售，并对我们的活动施加代价高昂的程序。

临床试验信息的披露

FDA监管的产品(包括药品)的临床试验赞助商必须注册并披露某些临床试验信息。与产品、患者群体、调查阶段、研究地点和研究人员以及临床试验的其他方面相关的信息随后作为注册的一部分公开。赞助商也有义务在完成后披露其临床试验的结果。这些试验结果的披露可以推迟到正在研究的新产品或新适应症获得批准后，最长可推迟两年。竞争对手可以使用这些公开的信息来了解开发计划的进展情况。

《BLA》审批流程

为了获得在美国上市的药物的批准，必须向FDA提交上市申请，该上市申请提供数据，以证明研究药物用于拟定适应症的安全性和有效性，并使FDA满意。该应用程序包括从相关的非临床或临床前研究和临床试验中获得的所有相关数据，包括阴性或模糊的数据。

结果以及积极的发现，以及与产品的化学、制造、控制和拟议标签等相关的详细信息。数据可以来自公司申办的旨在测试产品使用的安全性和有效性的临床试验，或来自许多替代来源，包括由符合GCP要求的研究者发起的研究。

在新药开发过程中，申办者有机会在某些时候与FDA会面。这些时间点可能在提交IND申请之前、在第1阶段或第2阶段结束时以及在提交BLA之前。可要求在其他时间举行会议。这些会议可以为申办者提供机会，分享迄今为止收集的数据信息，为FDA提供建议，并为申办者和FDA就下一阶段的开发达成协议。

产品开发、非临床研究和临床试验的结果，以及生产工艺的描述，对药物化学进行的分析试验，拟定的标签和其他相关信息，作为BLA的一部分提交给FDA，请求批准将产品用于其预期适应症上市。FDA审查所有提交的BLA，以确保它们在接受提交之前足够完整，可以进行实质性审查。它可以要求提供更多信息，而不是接受BLA提交。在这种情况下，必须重新提交BLA，并提供所要求的额外信息。重新提交的申请在FDA接受申请之前也要接受审查。FDA在收到BLA后有60天的时间进行初步审查，以确定是否接受申请，根据FDA的门槛确定，即申请足够完整，允许进行实质性审查。FDA审查BLA以确定，除其他外，拟议产品是否安全有效，用于其预期用途，并具有可接受的纯度特征，以及产品是否按照cGMP生产，以确保和保持产品的特性，安全性，强度，质量，效力和纯度。FDA已经同意了BLA审查的具体绩效目标。具体而言，根据FDA根据《处方药使用者费用法案》（PDUFA）（经修订）达成的目标和政策，FDA自申请之日起有10个月的时间完成对原始BLA的初步审查并回复申请人，自申请之日起有6个月的时间完成对原始BLA的初步审查并对申请人作出回应。FDA可能会将审查过程延长三个月，以考虑某些迟交的信息或旨在澄清提交文件中已经提供的信息的信息。FDA完成对BLA的实质性审查后，将通知申办者该药物将获得批准，或发布完整的回复函，告知申办者在申请获得批准之前必须进行的变更或必须收到的其他临床、非临床或生产数据，但并不影响申请的最终可批准性或任何该等批准的时间（如有的话）。如果或当这些缺陷已在重新提交BLA时得到FDA满意的解决，FDA可以发出批准函。FDA承诺在两到六个月内审查此类重新提交的信息，具体取决于所包含的信息类型。FDA可能会将新药品或药品的申请提交给咨询委员会，通常是一个由临床医生和其他专家组成的小组，以进行审查，评估，并建议是否批准申请，如果批准，在什么条件下批准。FDA不受咨询委员会建议的约束，但在作出决定时会仔细考虑这些建议。

在批准BLA之前，FDA通常会检查产品生产的工厂。FDA不会批准产品，除非其确定生产工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在要求的质量标准范围内一致生产。此外，在批准BLA之前，FDA可能会检查一个或多个临床研究中心，以确保符合GCP。对于基因治疗产品，如果制造商不符合cGTP，FDA也不会批准该产品。这些是FDA法规，用于管理人类细胞、组织以及细胞和组织产品（或HCT/Ps）的生产方法、设施和控制，这些产品是预期用于植入、移植、输注或转移到人类受体中的人类细胞或组织。cGTP要求的主要目的是确保细胞和组织产品的生产方式旨在防止传染病的引入、传播和传播。FDA法规还要求组织机构向FDA登记和列出其HCT/P，并在适用时通过适当的筛选和测试评估供体。如果FDA确定申请、生产工艺或生产设施不可接受，通常会概述缺陷，并经常要求提供额外的测试或信息。这可能会大大推迟对申请的进一步审查。如果FDA发现某临床研究中心未按照GCP进行临床试验，FDA可以决定将该临床研究中心生成的数据排除在BLA中提供的主要疗效分析之外。此外，尽管提交了任何要求的额外信息，FDA最终可能会决定申请不符合批准的监管标准。

FDA可能会要求，或者公司可能会在产品获得批准后进行额外的临床试验。这些所谓的4期或批准后试验可能被作为继续批准药物的条件。4期试验的结果可以确认候选产品的有效性，并可以提供重要的安全信息。此外，FDA有权要求赞助商进行上市后试验，以具体解决该机构确定的安全问题。请参阅下面的“营销后要求”。

FDA还有权要求制造商提供风险评估和缓解策略（REMS），以确保药物的益处超过其风险。申办者也可以自愿提出REMS作为BLA提交的一部分。是否需要REMS作为BLA审查的一部分确定。根据法定标准，REMS的元素可能包括“亲爱的医生信”，药物指南，更详细的有针对性的教育计划，以及在某些情况下的分配和使用限制，称为确保安全使用的元素或ETASU。ETASU可以包括但不限于处方或配药的特殊培训或认证、仅在特定情况下配药、特殊监测和使用患者登记册。这些要素是作为BLA批准的一部分进行谈判的，在某些情况下，批准日期可能会推迟。一旦通过，REMS将定期评估和修改。

对批准申请中确立的一些条件进行更改，包括适应症、标签、制造工艺或设施的更改，需要提交和FDA批准新的BLA或BLA补充剂才能实施。针对新适应症的BLA补充剂通常需要类似于原始申请中的临床数据，FDA在审查BLA补充剂时使用的程序和行动与审查BLAS时相同。

即使候选产品获得了监管部门的批准，批准也可能仅限于特定的疾病状态、患者人数和剂量，或者可能以警告、预防或禁忌症的形式包含对使用的重大限制，或者以繁琐的风险管理计划、对分销或使用的限制或上市后试验要求的形式。此外，即使在获得监管部门批准后，后来发现以前未知的产品问题可能会导致对该产品的限制，包括安全标签或强制实施REMS，要求进行上市后研究或临床试验，甚至完全从市场上撤回该产品。延迟获得或未能获得监管机构对我们产品的批准，或获得批准但用途明显有限，将损害我们的业务。此外，我们无法预测未来美国或外国政府的行动可能会产生哪些不利的政府监管。

《哈奇-瓦克斯曼修正案》

根据1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复法案》，被称为哈奇—韦克斯曼修正案，在FDA的临床开发和监管审查过程中丢失的一部分产品的美国专利期限可以通过恢复覆盖新产品或其使用的专利长达五年的专利寿命来恢复。这一期限通常为IND申请生效日期（在专利颁发之后）和BLA提交日期之间时间的一半，加上BLA提交日期和该申请批准之间时间的一半，前提是申办者谨慎行事。但是，专利期限延长不能延长专利的剩余期限，自产品批准之日起总共超过14年，并且仅可延长一项适用于已批准药物的专利，并且必须在专利期满前申请延长。美国专利商标局与FDA协商，审查和批准任何专利期限延长或恢复的申请。

市场排他性

2010年3月23日签署成为法律的《患者保护和平价医疗法案》（由《医疗保健教育与和解法案》（Health Care Education and Reconciliation Act）修订的《ACA》（ACA）包括一个名为《2009年生物制品价格竞争与创新法案》（Biologics Price Competition and Innovation Act of 2009）或《BPCIA》（BPCIA）的副标题，该法案为生物制品创建了一个简化的审批途径，这些生物制品与生物制品类似或可互换，FDA批准的参考生物制品。生物相似性要求生物制品与参比产品在安全性、纯度和效价方面不存在具有临床意义的差异，可通过分析研究、动物研究和临床试验来证明。可互换性要求产品与参比产品具有生物仿制药，且产品必须证明预期其可产生与参比产品相同的临床结果，对于多次给药的产品，生物制剂和参比生物制剂在既往给药后可互换，而不会增加安全性风险或相对于参比生物制剂的专用疗效降低风险。然而，与生物制品的更大，往往更复杂的结构，以及这些产品的制造过程相关的复杂性，对实施造成了重大障碍，FDA仍在制定这些措施。

参考生物制品从产品首次获得许可证之时起，分别授予4年和12年的专有期。FDA将不会接受基于参比生物制品的生物仿制药或可互换产品的申请，直到参比生物制品首次获得许可之日起12年，FDA将不会批准基于参比生物制品的生物仿制药或可互换产品的申请。"首次许可"通常指特定产品在美国获得批准的初始日期。首次许可日期不包括以下产品的许可日期：如果生物制品的许可证是针对生物制品的补充剂或由同一申办者或生物制品制造商随后的申请，（或许可人、利益前身或其他相关实体）变更（不包括生物制品结构的修改），导致新的适应症、给药途径、给药方案、剂型、给药系统、给药装置或规格，或变更

不导致安全性、纯度或效力改变的生物制品结构。因此，必须确定新产品是否包括对先前批准的产品的结构的修改，从而导致安全性、纯度或效力的变化，以评估新产品的许可证是否是触发其专属期的首次许可证。后续申请（如果获得批准）是否保证作为生物制品的"首次许可"的排他性，将根据申办者提交的数据逐案确定。

此外，根据《孤儿药品法》，如果一种生物制品打算用于治疗一种罕见的疾病或疾病(通常意味着它在美国影响不到20万人，或者在无法合理预期在美国开发和生产用于治疗该疾病或疾病的生物制品的成本将从该产品的销售中收回的情况下)，FDA可以将该生物制品指定为“孤儿药物”。在提交BLA之前，必须请求指定孤立产品。在FDA批准孤儿产品指定后，FDA公开披露治疗剂的身份及其潜在的孤儿用途。孤立产品的指定不会在监管审查和批准过程中传达任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。如果一种具有孤儿状态的产品获得了FDA对其具有此类指定的疾病或状况的第一次批准，该产品有权获得孤儿产品独家经营权，这意味着FDA在七年内不得批准任何其他申请，在同一适应症下销售相同的药物或生物制品，除非在有限情况下，例如显示出相对于具有孤儿独家地位的产品的临床优势，或者如果持有独家专利权的一方未能确保有足够数量的药物可用，以满足患有该药物的疾病或状况患者的需求。然而，竞争对手可能获得不同产品的批准，这些产品的适应症与孤立产品具有排他性的相同，或者同一产品获得批准，但不同的适应症具有排他性。在欧盟，孤儿药品的地位有类似的好处，但不是相同的。

儿科专营权是美国另一种类型的非专利营销专有权，如果获得批准，将为所有制剂、剂型和生物适应症的现有专营期再延长6个月。如果BLA赞助商提交的儿科数据公平地回应了FDA对此类数据的书面请求，则可以授予这六个月的排他性。

罕见儿科疾病指定和优先审查凭证

根据FDCA，FDA鼓励开发符合“罕见儿科疾病”定义的药物和生物制品，“罕见儿科疾病”的定义是指一种严重或危及生命的疾病，其中严重的危及生命的表现主要影响从出生到18岁的个人，该疾病在美国影响不到20万人，在美国影响超过20万人，并且没有合理的预期在美国开发和制造治疗此类疾病或疾病的药物或生物制品的成本将来自在美国销售此类药物或生物制品。罕见儿科疾病候选产品的赞助商可能有资格获得代金券，该代金券可用于在罕见儿科疾病药物或生物制品获得批准日期后获得后续人类药物或生物制品申请的优先审查，称为优先审查凭证，或PRV。赞助商可以在提交其BLA之前请求FDA指定罕见的儿科疾病。一种罕见的儿科疾病指定并不保证赞助商在其BLA批准后会收到PRV。此外，选择不提交罕见儿科疾病指定请求的赞助商，如果他们在最初的营销申请中请求这样的凭单，并且满足所有资格标准，则在其营销申请获得批准后仍可以收到PRV。如果收到PRV，它可能会被出售或转让不限次数。国会已将PRV计划延长至2024年9月30日，并有可能批准PRV至2026年9月30日。

加快发展和审查计划

FDA被授权以多种方式加快BLA的审查。在快速通道计划下，候选生物制品的申办者可以要求FDA在提交IND申请的同时或之后将特定适应症的产品指定为快速通道产品。如果生物产品预期用于治疗严重或危及生命的疾病，并证明有可能解决该疾病未满足的医疗需求，则生物产品有资格获得快速通道认证。快速通道指定适用于候选产品和正在研究的特定适应症的组合。除了其他好处，例如能够与FDA进行更大的互动，FDA还可以在申请完成之前启动对快速通道BLA的部分的审查，这一过程称为滚动审查。

提交给FDA上市的任何产品，包括在快速通道计划下，可能有资格获得旨在加速开发和审查的其他类型的FDA计划，如再生医学高级治疗或RMAT，指定，优先审查和加速批准。为了符合RMAT指定的资格，候选产品必须是再生医学疗法， 定义为细胞疗法、治疗性组织工程产品、人类细胞和组织产品，或使用这些疗法或产品的任何组合产品，但仅受《公共卫生服务法》第361条和《联邦法规》第21篇第1271部分监管的产品除外；旨在治疗、改善、逆转或治愈严重或危及生命的疾病，

条件；初步临床证据表明，该产品有可能解决此类疾病或病症未得到满足的医疗需求。基因治疗产品可能符合RMAT指定的再生医学治疗的定义。通过使用合理可能预测长期临床获益的替代或中间终点，或依赖于从有意义数量的研究中心获得的数据，获得RMAT指定的候选产品的BLA可能有资格优先审查或加速批准。RMAT指定的好处还包括与FDA进行早期互动，讨论用于支持加速批准的任何潜在替代或中间终点。获得加速批准并遵守批准后要求的RMAT指定候选产品可通过以下方式满足这些要求：提交临床研究、患者登记研究或其他真实世界证据来源的临床证据，如电子健康记录；收集更大的确证性数据集；或在批准前对接受此类治疗的所有患者进行批准后监测。

候选产品包括获得快速通道或RMAT指定的产品，如果其治疗严重的 如果获得批准，与现有疗法相比，它将大大改善严重疾病的治疗、诊断或预防的安全性或有效性。FDA的目标是在申请日起6个月内完成对优先审查申请的审查，而标准审查则需要10个月。

此外，如果生物制品设计用于治疗严重或危及生命的疾病或病症，并证明对替代终点的影响合理可能预测临床获益，或基于对生存或不可逆发病率或死亡率或其他临床获益以外的临床终点的影响，并考虑到严重程度，疾病的罕见性和流行性以及替代治疗的可用性或缺乏。作为批准的条件，FDA可能会要求获得加速批准的候选药物或生物制品的申办者进行充分和良好控制的上市后临床试验，根据2022年食品和药物综合改革法案（FDORA），FDA现在被允许在适当情况下要求：对于获得加速批准的产品，此类试验在批准之前或在批准日期后的特定时间内进行。根据FDORA，FDA增加了快速程序的权力，以撤销加速批准下批准的药物或适应症的批准，例如，确证性试验未能验证产品的预期临床益处。此外，FDA目前要求，除非该机构另有通知，宣传材料必须事先批准， 用于传播或出版的.

即使一种产品符合一个或多个这些计划的条件，FDA也可能在以后决定该产品不再符合资格条件，或者FDA审查或批准的时间段可能不会缩短。快速指定、优先审查和加速审批不会改变审批标准，但可能会加快开发或审批过程。

此外，根据FDORA，如果（1）平台技术被纳入生物制品或由生物制品使用，则有资格指定为指定平台技术；（二）许可生物制品申办者提交的初步证据，或已被授予对此类生物制品申请中提交的数据的引用权的申办者，证明平台技术有可能被多种生物制品纳入或使用，而不会对质量产生不利影响，（3）适用人员提交的数据或信息表明，平台技术的整合或利用有合理可能为生物制品开发或生产过程以及审评过程带来显著效率。申办者可以要求FDA在提交生物制品IND申请的同时或之后的任何时间指定平台技术作为指定平台技术，该生物制品包含或使用了该申请的主题平台技术。如果指定，FDA可以加快开发和审查使用或结合平台技术的生物制品的任何后续原始BLA。指定平台技术状态并不能确保生物制品的开发速度更快或获得FDA批准。此外，如果FDA确定指定的平台技术不再符合此类指定的标准，FDA可以撤销指定。

上市后要求

在新产品获得批准后，制药公司和批准的产品将受到FDA的持续监管，其中包括监测和记录保存活动，向适用的监管机构报告产品的不良反应，向监管机构提供最新的安全和疗效信息，产品抽样和分销要求，以及遵守促销和广告要求，其中包括，除其他外，直接面向消费者的广告标准，对用于药物或在患者群体中推广药物的限制，这些药物在药物的批准标签或标签外使用中没有描述，对行业主办的科学和教育活动的限制和对涉及互联网的宣传活动的要求。尽管医生可以根据他们独立的专业医学判断，开出合法的药品用于标签外用途，但制造商通常不能销售或推广这种标签外用途。对产品或其标签的修改或增强或生产地点的更改通常需要得到FDA和其他监管机构的批准，他们可能批准也可能不批准，或者可能包括漫长的审查过程。

处方药广告受联邦、州和外国法规的约束。在美国，FDA监管处方药促销，包括直接面向消费者的广告。处方药宣传材料必须在首次使用时提交给FDA。处方药产品和药物样品的任何分销必须遵守美国处方药营销法，这是FDCA的一部分。

在美国，产品一旦获得批准，其生产将受到FDA全面和持续的监管。FDA法规要求产品在特定批准的设施中生产，并符合cGMP。cGMP法规要求质量控制和质量保证以及相应的记录和文件维护以及调查和纠正任何与cGMP的偏差的义务。药品生产商和其他参与生产和分销获批药品的实体必须在FDA和某些州机构注册，并接受FDA和某些州机构的定期突击检查，以符合cGMP和其他法律。此外，处方药产品供应链中涉及的制造商和其他各方也必须遵守产品跟踪和竞赛要求，并通知FDA假冒，转移，被盗和故意掺假的产品或产品，否则不适合在美国分销。以及在生产和质量控制领域的努力，以保持cGMP合规性。这些条例还对制造和质量保证活动规定了某些组织、程序和文件要求。使用合同制造商、实验室或包装商的BLA持有人负责选择和监测合格的公司，在某些情况下，这些公司的合格供应商。这些公司及其供应商（如适用）随时接受FDA的检查，发现违反条件（包括不符合cGMP）可能导致强制执行行动，中断任何此类产品的运行，或可能导致对产品、制造商或批准BLA持有人的限制，其中包括，除其他外，从市场上召回或撤回产品。此外，经批准的BLA的制造商和/或持有人须缴纳年度产品费和建立费。这些费用通常每年增加。

FDA还可能要求进行上市后测试，也称为第四阶段测试，以监测已批准产品的影响，或通过REMS对批准设置条件，这可能会限制产品的分销或使用。发现产品以前未知的问题或未能遵守适用的FDA要求可能会产生负面后果，包括不利的宣传、司法或行政执法、FDA的无标题或警告信、强制纠正性广告或与医生沟通、撤回批准以及民事或刑事处罚等。新发现或开发的安全性或有效性数据可能需要对产品批准的标签进行变更，包括添加新的警告和禁忌症，还可能需要实施其他风险管理措施。此外，可能会制定新的政府要求，包括因新立法而产生的要求，或者FDA的政策可能会发生变化，这可能会延迟或阻止监管部门对我们正在开发的产品的批准。

承保和报销

我们获得监管部门批准进行商业销售的任何产品的销售将在一定程度上取决于第三方付款人的报销情况，这些付款人包括政府医疗保健计划管理机构、管理型医疗保健组织、私人医疗保险公司和其他实体。为治疗自己的病情而开处方药的患者及其处方医生通常依赖第三方付款人来报销与其处方药相关的全部或部分费用。患者不太可能使用我们的产品，除非提供保险，而且报销足以支付我们产品的很大一部分成本。因此，我们的产品一旦获得批准，可能不会获得市场接受，除非提供保险，并且报销足以支付我们产品的很大一部分成本。

在美国，没有统一的药物或生物制品的保险范围和报销政策。用于确定第三方付款人是否将为药品提供承保的过程通常与用于设定药品价格或用于确定一旦承保被批准支付的报销率的过程分开。第三方支付者可能会将覆盖范围限制在批准的清单上，也称为处方集，其中可能不包括FDA批准的用于特定适应症的所有药物。第三方支付人决定不支付我们的候选产品可能会减少医生对我们产品的使用，一旦获得批准。此外，第三方付款人决定为药品提供保险，并不意味着将批准适当的补偿率。可能无法获得足够的第三方补偿，以使我们能够维持足够的价格水平，以实现我们在产品开发方面的投资的适当回报。此外，药品的覆盖范围和报销可能因付款人而异。第三方付款人决定承保特定药品或服务，并不确保其他付款人也会为该医疗产品或服务提供承保，或以适当的报销率提供承保。因此，覆盖范围确定过程将要求我们分别向每个付款人提供使用我们产品的科学和临床支持，这将是一个耗时的过程。

控制医疗成本已成为联邦、州和外国政府的优先事项，药品价格也是这方面努力的焦点。第三方支付者越来越多地挑战药品和医疗服务的收费价格，审查医疗必要性，审查药品和医疗服务的成本效益，除了质疑，

安全性和有效性。如果这些第三方付款人不认为我们的产品与其他可用疗法相比具有成本效益，则在FDA批准后，他们可能无法支付我们的产品，或者，如果他们这样做，付款水平可能不足以让我们销售产品盈利。

2009年的《美国复苏和再投资法案》为联邦政府提供了资金，用于比较针对同一疾病的不同治疗方法的有效性。这项研究的计划于2012年由卫生与公众服务部、医疗保健研究与质量局和国家卫生研究院公布，并将向国会提交关于研究现状和相关支出的定期报告。虽然比较有效性研究的结果并不是为了强制公共或私人付款人的承保政策，但尚不清楚，如果任何此类产品或其打算治疗的情况是研究的主题，研究将对我们候选产品的销售产生什么影响(如果有的话)。也有可能的是，比较有效性研究表明竞争对手的产品具有好处，一旦获得批准，可能会对我们候选产品的销售产生不利影响。如果第三方付款人不认为我们的产品与其他可用的疗法相比具有成本效益，他们可能不会在获得批准后将我们的产品作为其计划下的福利覆盖，或者，如果他们认为第三方付款人认为我们的产品不足以让我们在有利可图的基础上销售产品，他们可能不会覆盖我们的产品。

此外，在一些外国国家，药品的拟议定价必须获得批准，才能合法上市。各国对药品定价的要求差别很大。例如，欧盟为其成员国提供了各种选择，以限制其国家健康保险制度为其提供补偿的医疗产品的范围，并控制供人使用的医疗产品的价格。成员国可以批准医药产品的具体价格，也可以对将医药产品投放市场的公司的盈利能力采取直接或间接控制的制度。不能保证任何对药品实行价格控制或报销限制的国家会允许对我们的任何产品做出有利的报销和定价安排。从历史上看，在欧盟推出的产品并不遵循美国的价格结构，通常会明显降低。

反回扣和虚假申报法及其他监管事项

在美国，除其他事项外，药品和医疗器械的研究、制造、分销、销售和推广可能受到各种联邦、州和地方当局的监管和执法，以及FDA，包括医疗保险和医疗补助服务中心，美国卫生和公众服务部（HHS）的其他部门（例如，监察长办公室）、缉毒署、消费品安全委员会、联邦贸易委员会、职业安全与健康管理局、环境保护署、州总检察长以及其他州和地方政府机构。我们当前和未来的业务活动，包括销售、营销和科学/教育补助金计划，必须遵守医疗保健监管法律（如适用），其中可能包括联邦反回扣法、联邦虚假索赔法（经修订）、根据《健康保险携带和责任法案》颁布的隐私和安全法规，或HIPAA（经修订）、医生支付透明度法，类似的州法律。定价和回扣计划必须符合《1990年综合预算协调法案》（经修订）和《1992年退伍军人医疗保健法案》（经修订）的《医疗补助药物回扣计划》要求。如果产品提供给总务管理局联邦供应计划的授权用户，则适用其他法律和要求。所有这些活动也可能受到联邦和州消费者保护和不公平竞争法的约束。

医药产品的分销受到其他要求和条例的约束，包括广泛的记录保存、许可、储存和安全要求，旨在防止未经授权销售医药产品。

《联邦反回扣法》规定，任何个人或实体，包括处方药制造商，都是非法的。（或代表其行事的一方）故意、直接或间接以现金或实物形式，索取、接收、提供或支付任何旨在诱导业务转介的报酬，包括购买、租赁、订购或安排或推荐购买，根据联邦医疗保健计划（如Medicare或Medicaid），可全部或部分付款的任何商品、设施、项目或服务的租赁或订单。"报酬"一词被广泛解释为包括任何有价值的东西。《联邦反回扣法》被解释为适用于制药商与处方者、购买者和处方管理者之间的安排。虽然有一些法定例外和监管安全港保护某些共同活动不受起诉，但例外和安全港的范围很窄。涉及可能被指称旨在诱导处方、购买或推荐的报酬的做法，如果它们不符合例外或安全港的条件，则可能会受到审查。未能满足特定适用的法定例外或监管安全港的所有要求，并不使行为本身根据联邦反回扣法规是非法的。相反，有关安排的合法性将根据对所有事实和情况的累积审查，逐案评估。此外，ACA修改了《联邦反回扣法》下的意图标准，使个人或实体不再需要实际了解该法或违反该法的具体意图，就可以实施违法行为。此外，ACA编纂了判例法，规定包括因违反《联邦反回扣法》而产生的物品或服务的索赔，

根据《联邦虚假索赔法》，构成虚假或欺诈性索赔。违反这项法律的人将被处以最高五年监禁、刑事罚款、行政民事罚款和禁止参加联邦医疗保健计划。此外，许多州通过了类似于联邦反回扣法令的法律。这些州的一些禁令适用于任何保险公司报销的医疗保健服务，而不仅仅是联邦医疗保健计划，如医疗保险和医疗补助。由于这些联邦和州反回扣法律的广泛性，以及该领域可能会发生额外的法律或监管变化，我们未来的业务活动，包括我们的销售和营销实践和/或我们未来与医生和医疗界的关系可能会受到反回扣法律的挑战，这可能会对我们造成伤害。

联邦虚假索赔和虚假陈述法，包括民事虚假索赔法，禁止任何个人或实体，除其他外，故意提出，或导致提出，支付联邦计划（包括医疗保险和医疗补助）的项目或服务索赔，包括药物，是虚假或欺诈性的。虽然我们不会直接向付款人提交索赔，但如果制造商被视为"导致"提交虚假或欺诈性索赔，例如，向客户提供不准确的账单或编码信息，或在标签外推销产品，则根据这些法律，制造商可能会承担责任。此外，我们未来与报告批发商或我们产品的估计零售价格有关的活动，报告用于计算医疗补助回扣信息的价格，以及影响我们产品的联邦、州和第三方报销的其他信息，以及我们产品的销售和营销，均受本法的审查。例如，根据《联邦民事虚假索赔法》，制药公司被认定在其标签外促销药物方面负有责任。违反民事虚假索赔法的处罚包括政府实际损失的三倍，加上强制性民事处罚每一个单独的虚假索赔，可能被排除在参与联邦医疗保健计划，并且，虽然联邦虚假索赔法是民事法规，导致违反虚假索赔法的行为也可能涉及各种联邦刑事法规。如果政府声称我们违反了这些虚假索赔法，或判定我们违反了这些虚假索赔法，我们可能会被处以巨额罚款，并可能会遭受我们的股价下跌。此外，个人有能力根据《联邦民事虚假索赔法》提起诉讼，某些州已经颁布了仿照《联邦虚假索赔法》的法律。

此外，HIPAA制定了额外的联邦刑事法规，禁止故意执行或试图执行欺诈任何医疗福利计划的计划，包括私人第三方支付人，故意伪造，隐瞒或掩盖重要事实，或制造任何重大虚假，虚构，或与医疗福利、项目或服务的交付或支付有关的欺诈性陈述。类似于联邦反回扣法规，一个人或实体不需要实际了解法规或违反法规的具体意图即可实施违法行为。

还有越来越多的州法律要求制造商向州政府报告价格和营销信息。这些法律中有许多关于遵守法律的规定不明确。例如，联邦政府价格报告法要求我们计算复杂的定价指标，并以准确和及时的方式向政府项目报告。此外，如下文所讨论的，根据《医师支付阳光法案》的类似联邦要求，要求某些制造商跟踪并向联邦政府报告在上一个日历年中向医师、某些其他持牌医疗保健从业者和教学医院提供的某些付款，以及由医师持有的某些所有权和投资权益（定义包括医生、牙医、视光师、足科医生和脊医）及其直系亲属。这些法律可能会影响我们的销售、营销和其他促销活动，因为我们会给我们带来行政和合规负担。此外，鉴于这些法律及其执行情况缺乏明确性，我们的报告行动可能受到有关州和联邦当局的处罚规定的约束。

此外，我们可能会受联邦政府和我们开展业务所在州的数据隐私和安全监管。经《经济和临床健康卫生信息技术法案》（HITECH）修订的HIPAA及其各自的实施条例，包括2013年1月25日发布的最终综合规则，对某些类型的个人和组织的个人可识别健康信息的隐私、安全和传输提出了特定要求。HITECH还建立了新的民事罚款等级，修订了HIPAA，使民事和刑事处罚直接适用于商业伙伴，并赋予州检察长新的权力，以在联邦法院提起民事损害赔偿诉讼或禁令，以执行联邦HIPAA法律，并寻求与进行联邦民事诉讼相关的律师费和费用。此外，在某些情况下，可能有其他联邦、州和非美国法律管理健康和其他个人信息的隐私和安全，其中许多法律彼此不同，并且与HIPAA在重大方面存在差异，可能产生不同的效果，从而使合规工作复杂化。

未能遵守监管要求将使我们可能面临法律或监管行动。根据具体情况，未能满足适用的监管要求可能导致重大的刑事、民事和/或行政处罚、损害赔偿、罚款、没收、禁止参与联邦医疗保健计划（如Medicare和Medicaid）、禁令、召回或扣押产品、全部或部分暂停生产、拒绝或撤回产品批准，拒绝允许我们签订供应合同，包括政府合同，合同损害，声誉损害，行政负担，减少

利润及未来盈利，以及我们的业务缩减或重组，其中任何可能对我们的业务经营能力和经营业绩造成不利影响。

我们计划制定一个全面的合规计划，建立内部控制，以促进遵守法律和计划要求，我们将或可能成为受法律和计划要求，因为我们打算商业化可以根据联邦医疗计划和其他政府医疗计划报销的产品。

法律的变更或现有法律的解释可能会影响我们未来的业务，例如：（i）变更我们的生产安排；（ii）增加或修改产品标签；（iii）召回或停产我们的产品；或（iv）额外的记录保存要求。倘作出任何该等变动，可能会对我们的业务营运造成不利影响。

医疗保健立法改革

在美国和某些外国司法管辖区，医疗保健系统的立法和监管发生了许多变化，可能会影响我们销售产品的盈利能力。特别是，2010年，经2010年《医疗保健和教育和解法案》(或统称《ACA》)修订的《患者保护和平价医疗法案》颁布，除其他外，使生物产品受到低成本生物仿制药的潜在竞争；增加了大多数制造商在医疗补助药品退税计划下欠下的最低医疗补助退税；将医疗补助药品退税计划扩大到使用登记在医疗补助管理的护理组织中的个人的处方；要求制造商对某些品牌处方药征收新的年费和税费；创建了一项新的联邦医疗保险D部分承保缺口折扣计划，制造商必须同意在承保间隔期内向符合条件的受益人提供适用品牌药品谈判价格的70%的销售点折扣，作为制造商的门诊药物纳入联邦医疗保险D部分承保的条件；并为增加联邦政府比较有效性研究的计划提供激励。

自ACA颁布以来，还提出并通过了其他立法修改。

在美国，关于特殊药物定价做法的立法和执法兴趣一直在增加。具体地说，美国国会最近进行了几次调查，并提出了联邦和州立法，旨在提高药品定价的透明度，降低联邦医疗保险下处方药的成本，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府计划的药品报销方法。

在联邦层面上，总裁·拜登发布了多项行政命令，试图降低处方药成本。2023年2月，卫生与公众服务部还发布了一份提案，以回应总裁·拜登2022年10月的一项行政命令，其中包括一项拟议的处方药定价模型，该模型将测试有针对性的医疗保险支付调整是否足以激励制造商完成通过FDA加速审批路径批准的药物的验证性试验。尽管其中一些措施和其他拟议措施可能需要通过额外立法获得授权才能生效，而拜登政府

可能会逆转或改变这些措施，拜登政府和国会都表示，他们将继续寻求新的立法措施来控制药品成本。

2022年《降低通货膨胀率法》(IRA)包括几项可能对我们的业务产生不同程度影响的条款，其中包括从2025年开始将联邦医疗保险D部分受益人的自付支出上限从7,050美元降至2,000美元，从而有效消除覆盖差距的条款；对联邦医疗保险D部分下的某些药物施加新的制造商财务责任，允许美国政府就某些高成本药物和生物制品的联邦医疗保险B部分和D部分价格上限进行谈判，而不存在仿制药或生物相似竞争；要求公司为某些价格增长快于通胀的药品向联邦医疗保险支付回扣；并将HHS回扣规则的实施推迟到2032年1月1日，该规则将限制药房福利经理可以收取的费用。此外，根据IRA，孤儿药物不受联邦医疗保险药品价格谈判计划的影响，但前提是它们有一个孤儿名称，并且唯一批准的适应症是针对该疾病或状况的。如果一种产品获得了多个孤儿称号或有多个批准的适应症，它可能没有资格获得孤儿药物豁免。爱尔兰共和军的实施目前受到正在进行的诉讼，质疑爱尔兰共和军的医疗保险药品价格谈判计划的合宪性。这些挑战对爱尔兰共和军的结果，以及爱尔兰共和军对我们的业务和整个医疗行业的影响尚不清楚。

在州一级，立法机构越来越多地通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制、营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。

我们预计，已经采取和未来可能采取的医疗改革措施可能会导致更严格的覆盖标准，并对我们获得批准的任何产品的价格造成额外的下行压力，并可能严重损害我们未来的收入。联邦医疗保险或其他政府计划报销的任何减少都可能导致私人第三方支付者支付的类似减少。

外国、联邦和州各级已经并可能继续提出旨在扩大医疗保健可获得性并控制或降低医疗保健成本的立法和监管建议。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻止我们创造收入、实现盈利或将我们的产品商业化。这些改革可能会对我们可能成功开发并获得监管批准的候选产品的预期收入产生不利影响，并可能影响我们的整体财务状况和开发候选产品的能力。

欧盟药品审查和批准

临床试验批准

在欧盟，临床试验的授权申请者必须事先获得进行临床试验的欧盟成员国的国家主管当局的批准。此外，只有在相关的独立伦理委员会发表了赞成的意见后，申请者才可以在特定的研究地点开始临床试验。2014年4月，欧盟通过了临床试验条例(EU)第536/2014号，该条例于2022年1月31日取代了临床试验指令2001/20/EC。它彻底改革了欧盟临床试验的审批制度。具体地说，这项直接适用于所有欧盟成员国的新立法(这意味着不需要在每个欧盟成员国制定国家实施立法)，旨在简化和精简欧盟临床试验的批准。例如，《临床试验条例》规定了通过单一入口点简化申请程序(而不是分别向进行试验的成员国的每个国家主管当局和伦理委员会提交申请)，并严格规定了临床试验申请评估的最后期限。临床试验条例还使欧盟成员国通过临床试验信息系统共同评估和授权申请变得更有效率。《临床试验条例》的暂时性条款规定，到2025年1月31日，所有正在进行的临床试验必须过渡到《临床试验条例》。

营销授权

在欧盟，医药产品只有在获得营销授权后才能商业化。有两种类型的营销授权：(1)集中式授权，由欧盟委员会根据人用药品委员会(CHMP)的意见通过中央程序颁发，CHMP是欧洲经济区(EEA)的一个机构，在欧洲经济区(EEA)(由欧盟成员国加上挪威、冰岛和列支敦士登组成)全境有效；(2)国家营销授权，由欧盟成员国的主管当局发布，仅授权在该成员国的国家领土内销售，而不是整个EEA。

对于某些类型的产品，如生物技术药物产品、孤儿药物产品、高级治疗药物产品(即基因治疗、体细胞治疗和组织工程药物)以及含有用于治疗艾滋病毒/艾滋病、癌症、神经退行性疾病、糖尿病、自身免疫性疾病和其他免疫功能障碍和病毒疾病的新活性物质的药物产品，必须实行集中程序。对于含有欧盟尚未授权的新活性物质的产品，或构成重大治疗、科学或技术创新或符合欧盟公共卫生利益的产品，集中化程序是可选的。EMA负责对集中程序中的营销授权申请进行科学评估。EMA对营销授权申请的最长评估期限为自收到有效申请之日起210天，不包括申请人在回答CHMP问题时提供补充信息或书面或口头解释的时间。停止计时可能会大大延长对申请的评估时间框架，使其超过210天。如果CHMP给出了肯定的意见，EMA将该意见和支持文件一起提供给欧盟委员会，后者做出授予营销授权的最终决定，授权在收到EMA建议后67天内发出。在特殊情况下，当从公共卫生的角度，特别是从治疗创新的角度来看，一种医药产品具有重大利益时，CHMP可以批准加速评估。如果CHMP接受这样的请求，210天的评估时限将减少到150天(不包括时钟停止)，但如果CHMP确定申请不再适合进行加速评估，它可能会恢复到中央程序的标准时限。

国家营销授权是针对不属于集中程序强制范围内的产品。如果一种产品已经被授权在欧盟成员国销售，这种销售授权可以通过相互承认程序在另一个成员国得到承认。如果该产品在申请时尚未在任何成员国获得国家销售授权，它可以通过分散的程序在各成员国同时获得批准。根据分权程序，向寻求授权的每个成员国的主管当局提交一份相同的卷宗，申请者选择其中一个作为参考成员国或参考会员国。如果RMS提议授权该产品，而其他成员国没有提出反对意见，则该产品将在寻求授权的所有成员国获得国家营销授权。

根据上述程序，在批准销售授权之前，欧洲市场管理局或欧盟成员国主管当局根据有关产品质量、安全性和有效性的科学标准，对产品的风险-效益平衡进行评估。

现在英国(包括大不列颠和北爱尔兰)已经离开欧盟，英国不再受集中营销授权的覆盖(根据北爱尔兰议定书，目前在北爱尔兰继续承认集中营销授权)。2024年1月1日，英国药品和保健品监管机构(MHRA)建立了一个新的国际认可框架，根据该框架，MHRA在考虑英国营销授权的申请时，可能会考虑EMA和某些其他监管机构做出的关于批准营销授权的决定。

监管排他性

在欧盟，授权上市的创新产品（即，参考产品）可能有资格获得8年的数据独占权，并在获得上市授权后获得2年的市场独占权。数据独占期防止仿制药或生物类似药申请人在欧盟申请仿制药或生物类似药上市许可之日起的8年内，在欧盟申请仿制药或生物类似药上市许可时，依赖参考药申报资料中包含的临床前和临床试验数据。市场独占期阻止成功的仿制药或生物仿制药申请人在参考产品首次授权后10年内无法在欧盟商业化其产品。10年的市场独占期最长可延长至11年，如果上市许可持有人在这10年的前8年内获得了一种或多种新治疗适应症的许可，在其许可前的科学评估中，这些适应症被认为与现有治疗相比具有显著的临床获益。然而，即使创新药品获得了规定的数据独占期，如果另一家公司根据上市许可申请获得了上市许可，该公司可以销售该产品的另一个版本，该上市许可申请具有完整和独立的药物试验、临床前试验和临床试验数据包。

孤儿指定和排他性

欧盟指定孤儿药产品的标准原则上与美国的标准相似。根据法规（EC）141/2000，如果符合以下标准，药品可被指定为孤儿药产品：（i）预期用于诊断、预防或治疗危及生命或慢性衰弱的疾病；（ii）（a）该条件不影响

申请时，欧盟每10，000人中超过5人，或（b）产品在没有孤儿地位所带来的好处的情况下，不会在欧盟产生足够的回报，以证明对其开发进行必要的投资是合理的；及（iii）没有令人满意的诊断、预防或治疗此类病症的方法，或如果存在此类方法，根据法规（EC）847/2000中的定义，该产品将对受该疾病影响的人有显著益处。孤儿药产品有资格获得财政奖励，如降低费用或减免费用，并在获得上市许可后，有权对批准的治疗适应症享有10年的市场独占权。孤儿认定申请必须在申请上市许可之前提交。如果已授予孤儿指定，申请人将获得上市许可申请的费用减免，但如果在提交上市许可时指定仍在等待中，申请人将获得上市许可申请的费用减免。孤儿指定不会在监管审查和批准过程中带来任何好处，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。

如果在第五年年底，确定产品不再符合孤儿认定标准，例如，如果产品利润充足，不足以证明维持市场独占性，则十年的市场独占期可缩短为六年。否则，在市场独占期内，只有在符合以下条件的情况下，才可在欧盟授予与已批准的孤儿药相同治疗适应症的"类似药品"的上市许可：

"类似药品"定义为含有与授权的孤儿药品中所含类似活性物质的药品，并且预期用于相同的治疗适应症。

素数标号

2016年3月，EMA发起了一项倡议，以促进开发适应症的候选产品，这些适应症往往很罕见，目前几乎没有疗法。优先药品计划旨在鼓励未得到满足的医疗需求领域的产品开发，并加快对代表重大创新的产品的评估，在这些产品中，上市授权申请将通过集中程序进行。符合条件的产品必须针对有未得到满足的医疗需求的情况(即，欧盟没有令人满意的诊断、预防或治疗方法，或者，如果有，新药将带来重大的治疗优势)，并且它们必须根据早期临床数据显示出造福于有未得到满足的医疗需求的患者的潜力。中小型企业的产品可能比大公司更早有资格加入Prime计划。具有Prime称号的候选产品的赞助商将获得许多好处，包括但不限于，及早与EMA进行积极主动的监管对话，频繁讨论临床试验设计和其他开发计划要素，以及在提交档案后加快营销授权申请评估。重要的是，EMA的CHMP或高级治疗委员会的专职联系人和报告员在Prime计划的早期就被任命，以促进EMA委员会层面对产品的更多了解。启动会议启动了这些关系，并包括EMA的一个多学科专家团队，以提供关于总体发展和监管战略的指导。在研发过程中，如果一种药物不再符合资格标准，可撤销Prime计划下的资助。上述欧盟规则一般适用于欧洲经济区。

欧盟监管框架的改革

欧盟委员会在2023年4月提出了立法提案，如果得到实施，将取代欧盟目前对所有药品(包括治疗罕见疾病和儿童的药品)的监管框架。欧盟委员会已将立法提案提交给欧洲议会和欧洲理事会进行审查和批准。2023年10月，欧洲议会公布了对立法提案提出修正案的报告草案，欧洲议会将对此进行辩论。一旦欧盟委员会的立法建议获得批准(修改或不修改)，它们将被采纳为欧盟法律。

英国脱欧与英国的监管框架

英国于2020年1月31日正式脱离欧盟，欧盟与英国缔结贸易与合作协定，简称TCA，自2021年1月1日起临时适用，自2021年5月1日起正式适用。TCA包括关于药品的具体规定，其中包括GMP互认、对生产设施的检查

医药产品和GMP文件发布，但没有规定英国和欧盟药品法规的批发相互承认。目前，英国已通过《2012年人类药品条例》(经修订)(根据《北爱尔兰议定书》，欧盟监管框架目前继续适用于北爱尔兰)实施欧盟关于医药产品营销、推广和销售的立法。因此，英国的监管制度在很大程度上与欧盟现行的监管制度一致，然而，由于英国的监管制度独立于欧盟，而且TCA没有规定相互承认英国和欧盟的药品立法，这些制度未来可能会有所不同。例如，欧盟临床试验法规不适用于英国，而英国目前的临床试验立法是基于现已废除的临床试验指令2001/20/EC。然而，MHRA在2023年3月21日公布了旨在改善和加强英国临床试验立法的立法提案的细节。这些立法建议是对2022年1月17日至2022年3月14日的咨询意见的回应。MHRA现在将与律师合作起草这样的新立法。尽管根据TCA没有批发承认欧盟药品立法，但根据MHRA于2024年1月1日实施的上述新框架，MHRA在考虑英国营销授权的申请时，可能会考虑EMA(和某些其他监管机构)批准营销授权的决定。

2023年2月27日，英国政府和欧盟委员会宣布了一项原则性的政治协议，以一套新的安排取代北爱尔兰议定书，即被称为《温莎框架》的安排。这一新框架从根本上改变了《北爱尔兰议定书》下的现有制度，包括英国对医药产品的监管。特别是，MHRA将负责批准所有运往英国市场(大不列颠及北爱尔兰联合王国)的医药产品，而EMA将不再在批准运往北爱尔兰的医药产品方面发挥任何作用。MHRA将授予在英国销售的所有医药产品在英国范围内的单一营销授权，使产品能够在英国各地以单一包装和单一授权销售。2023年3月24日，欧盟-英国联合委员会批准了温莎框架，因此英国政府和欧盟将制定立法措施，使其成为法律。2023年6月9日，MHRA宣布，温莎框架的药品方面将从2025年1月1日起适用。

《反海外腐败法》

《反海外腐败法》禁止任何美国个人或企业直接或间接向任何外国官员、政党或候选人支付、提供或授权支付或提供任何有价值的东西，目的是影响外国实体的任何行为或决定，以帮助个人或企业获得或保留业务。《反海外腐败法》还要求证券在美国上市的公司遵守会计条款，这些条款要求我们保存准确和公平地反映公司(包括国际子公司)所有交易的账簿和记录，并为国际业务设计和维护足够的内部会计控制系统。

附加法规

除上述规定外，与环境保护和有害物质有关的州和联邦法律，包括《职业安全与健康法》、《资源节约与回收法》和《有毒物质控制法》，都会影响我们的业务。这些法律和其他法律规范了我们对各种生物、化学和放射性物质的使用、处理和处置，这些物质用于我们的行动，以及由我们的行动产生的废物。如果我们的运营导致环境污染或使个人暴露在危险物质中，我们可能会承担损害赔偿和政府罚款的责任。我们相信，我们在实质上遵守了适用的环境法律，继续遵守这些法律不会对我们的业务产生实质性的不利影响。然而，我们无法预测这些法律的变化可能会如何影响我们未来的运营。

其他规例

我们还受到许多联邦、州和地方法律的约束，这些法律涉及安全工作条件、制造实践、环境保护、火灾危险控制和危险或潜在危险物质的处置。我们现在或将来遵守这些法律和法规可能会产生巨大的成本。

人力资本

截至2024年3月1日，我们拥有154名全职员工和0名兼职员工，其中39人拥有博士或医学博士学位。在这些全职员工中，121名员工从事研究和开发活动，33名员工从事财务、业务发展和其他一般和行政职能。我们的员工没有工会代表，也没有集体谈判协议的覆盖范围，我们也没有经历过任何停工。我们认为我们与员工的关系很好。

我们认识到，吸引、激励和留住各级人才是我们继续取得成功的关键。我们的员工是一项重要的资产，我们的目标是创造一个公平、包容和赋权的环境，让我们的员工能够在其中成长和提升他们的职业生涯，总体目标是发展、扩大和留住我们的员工队伍，以支持我们目前的渠道和未来的业务目标。通过专注于员工留任和敬业度，我们还提高了支持我们的临床试验、我们的流水线、我们的平台技术、业务和运营的能力，并保护了我们证券持有人的长期利益。

我们的成功还取决于我们吸引、吸引和留住不同员工群体的能力。我们努力招聘和留住多元化和充满激情的员工队伍，包括提供有竞争力的薪酬和福利方案，并确保我们倾听员工的意见。

我们重视创新、激情、数据驱动的决策制定、坚持不懈和诚实，并正在建设一个多元化的环境，让我们的员工能够茁壮成长，并受到激励做出非凡贡献，为癌症患者带来新颖和更有效的治疗方法。

我们的人力资本资源目标包括（如适用）识别、招聘、留住、激励和整合我们现有和未来的员工。我们的股权激励计划的主要目的是透过授出股票薪酬奖励及支付现金绩效奖金奖励，吸引、挽留及激励选定雇员、顾问及董事，以鼓励雇员尽其最大能力及达成我们的目标，增加股东价值及提升公司的成功。我们致力为员工提供具竞争力及全面的福利待遇。我们的福利方案提供了一个平衡的保障，以及灵活性，以满足我们员工的个人健康和健康需要。我们计划继续完善与优化人力资本使用有关的努力，随着我们的成长，包括改善我们雇用、发展、激励和留住员工的方式。

设施

我们的公司总部位于马萨诸塞州沃尔瑟姆的Winter Street 830号。位于Winter Street 830号的设施占地25，472平方英尺，租约于2029年10月到期。我们亦租赁位于Winter Street 880号的设施，面积为113，487平方英尺，租约终止日期为二零二二年十二月。

我们相信，这些设施足以应付我们近期的需要，而且，如有需要，我们将可提供适当的额外空间，以容纳我们业务的任何此类扩展。

法律诉讼

我们目前不是任何实质性法律程序的一方。有时，我们可能会卷入在正常业务过程中出现的法律诉讼。无论结果如何，诉讼都可能因辩护和和解费用、转移管理资源、负面宣传、声誉损害等因素而对我们产生不利影响。

可用信息

我们的网站地址是https://www.tscan.com/.本网站所载或可通过本网站访问的信息不以引用的方式纳入本10—K表格的年度报告或本公司已提交或可能提交给美国证券交易委员会或SEC的任何其他报告或文件中，任何对本网站地址的引用仅为非活动文本引用。我们将在我们的网站上免费提供我们的10—K表格年度报告，10—Q表格季度报告，8—K表格当前报告，以及根据《交易法》第13（a）或15（d）节提交或提供的这些报告的任何修订，在我们以电子方式向SEC提交或提供这些材料后，尽快合理可行。SEC拥有一个互联网网站www.example.com，其中包含报告、委托书和信息声明，以及有关向SEC电子提交的发行人的其他信息。

此外，我们经常在网站的“投资者和媒体”页面上发布投资者和科学演示文稿、SEC文件、新闻稿、公开电话会议和网络广播以及其他有关我们业务和运营业绩的声明，其中一些可能包含可能被视为对投资者重要的信息。因此，投资者除了关注我们的新闻稿、SEC文件、公开电话会议和网络广播，以及我们的社交媒体渠道（我们的Twitter和LinkedIn）外，还应监控我们网站的这些部分。此渠道列表可能会不时在我们的投资者关系网站更新，并可能包括上文所述以外的其他社交媒体渠道。我们网站或这些渠道的内容，或任何其他网站可以从我们网站或这些渠道访问，不应被视为通过引用纳入根据1933年证券法（经修订）提交的任何文件。

我们的《企业管治准则》和《行为准则》的副本张贴在我们的网站上， https://www.tscan.com并可提供印刷本给任何人谁需要复印本，请致电（857）399—9500或写信给TScan Therapeutics，Inc.，830 Winter Street，Waltham，Massachusetts 02451，收件人：Zoran Zdraveski.

第1A项。风险因素

我们的生意有很高的风险。阁下应仔细考虑下文所述及概述的重大及其他风险及不确定因素，以及本年报表格10—K中的其他资料，包括我们的综合财务报表及相关附注，以及标题为“管理层对财务状况及经营业绩的讨论及分析”及“有关前瞻性报表的特别附注”一节，"以及我们向SEC提交的其他文件，在你做出投资决定之前。我们的实际结果可能与前瞻性陈述中预期的结果有重大差异，原因是下文和本年报表格10—K其他地方所述的因素。以下所述的风险并非我们面临的唯一风险。发生下文所述的任何事件或发展可能对我们的业务、财务状况、经营业绩及前景造成重大不利影响。因此，我们普通股的市场价格可能会下跌，您可能会损失全部或部分投资于我们普通股。

风险因素

与我们的商业和工业有关的风险

我们自成立以来已产生重大亏损，我们预计未来数年将产生亏损，未来可能无法实现或维持收入或盈利能力。

生物制药产品开发的投资是一项高度投机性的事业，需要大量的前期资本支出和重大风险，即任何潜在的候选产品将无法证明足够的疗效或可接受的安全性，获得监管部门的批准并成为商业可行性。我们仍处于候选产品开发的早期阶段，仅在最近才开始对我们的某些候选产品进行临床试验。我们并无获授权作商业销售之产品，至今亦无任何产品销售收入，而我们继续就持续经营产生重大研发及其他开支。我们主要透过私募优先股、于二零二一年及二零二三年的公开发售、于二零二二年九月的有抵押贷款协议下的借贷以及根据现有或过往合作的预付款项为我们的营运提供资金。

自二零一八年四月成立以来，我们于各期间均产生重大净亏损。截至2023年、2022年及2021年12月31日止年度，我们分别录得净亏损8920万美元、6620万美元及4860万美元。截至2023年12月31日，我们的累计赤字为2.476亿美元。我们预期在可预见的将来将继续产生重大亏损，而我们预期，如果我们：

由于与生物制药产品研发相关的众多风险和不确定性，我们无法准确预测我们将承担的费用增加的时间或金额，或何时（如果有的话）我们将能够实现盈利。即使我们成功地将一个或多个候选产品商业化，我们也将继续进行大量的研究，

以及开发费用和其他用于开发、寻求监管部门批准和销售其他候选产品的支出。我们可能会遇到不可预见的费用、困难、并发症、延误及其他可能对我们业务造成不利影响的未知因素。我们未来净亏损的规模将部分取决于我们未来开支的增长率以及我们创造收入的能力。我们的过往亏损及预期未来亏损已经并将继续对我们的股东权益及营运资金产生不利影响。

我们的业务取决于我们专有平台的成功。

我们的成功取决于我们使用我们的专有平台的能力：（i）通过我们的TargetScan技术发现临床相关TCR的天然靶点，（ii）通过我们的ReceptorScan技术发现已知靶点的高活性TCR，（iii）通过我们的T—Integrate技术安全且可重复地对患者或供体衍生的T细胞进行基因工程，（iv）获得监管部门对源自我们专有平台和相关技术的候选产品的批准，及（v）然后将我们针对一个或多个适应症的候选产品商业化。我们的所有候选产品都需要大量额外的临床和非临床开发、FDA或一个或多个司法管辖区的其他监管机构的审查和批准、大量投资、获得足够的商业生产能力和重大的营销努力，才能成功商业化。我们的候选产品目前正在人体中进行评估，可能永远不会商业化。此外，我们目前的所有候选产品都是使用我们的专有平台开发的，并利用相同或相似的技术、制造工艺和开发计划。因此，一个候选产品的问题或任何一个项目未能获得监管部门批准，都可能对我们成功开发和商业化所有其他候选产品的能力产生不利影响。

此外，我们的专有平台在发现新的TCR—Ts靶点方面的成功取决于我们从对癌症免疫疗法积极应答的癌症患者中获得肿瘤样本。如果我们及时获得大量此类肿瘤样本的能力由于不可预见的情况而受到损害，我们可能无法成功发现新的靶点并基于这些靶点创建新的候选产品。

我们有限的经营历史可能会使我们很难评估我们业务迄今的成功程度，也很难评估我们未来的生存能力。

我们是一家临床阶段的生物制药公司，经营历史有限。我们于2018年4月开始运营，到目前为止，我们的运营仅限于组织和人员配备我们的公司、业务规划、筹集资金、开展发现和研究活动、提交专利申请、识别潜在候选产品、开展临床前研究、签署许可证和合作、为我们候选产品的初始数量建立生产，并建立用于这种制造的组件材料的安排。虽然我们已为某些候选产品启动临床试验，但我们尚未证明我们有能力成功进行或完成任何临床试验、获得上市批准、生产临床或商业规模产品或安排第三方代表我们这样做，或进行产品成功商业化所需的销售、营销和分销活动。因此，任何关于我们未来成功或可行性的预测可能不会像我们有更长的运营历史那样准确。

此外，作为一个年轻的企业，我们可能会遇到不可预见的费用，困难，并发症，延误和其他已知和未知的因素。我们最终可能需要在某个时候从一个专注于研发的公司过渡到一个能够支持商业活动的公司。我们在这样的过渡中可能不会成功。

我们预计，由于各种因素（其中许多因素超出我们的控制范围），我们的财务状况及经营业绩将继续按季度及按年大幅波动。因此，任何季度或年度期间的业绩不应依赖于作为未来经营业绩的指标。

我们从未从销售细胞治疗产品中产生任何收入，我们从细胞治疗产品销售中产生收入并实现盈利的能力在很大程度上取决于我们在多个领域的成功。

我们盈利的能力取决于我们创造收入的能力。迄今为止，我们尚未从任何候选产品的销售中产生任何收入。除非或直至我们成功完成临床开发，并获得监管部门批准，并成功商业化，至少我们的一个候选产品，否则我们预计不会产生重大收入。虽然我们已就某些候选产品启动临床试验，但我们尚未证明有能力成功完成候选产品的临床试验、获得上市批准、生产商业规模药物或安排第三方代表我们进行生产，或进行成功商业化所需的销售和营销活动，以使我们能够从产品销售中产生任何收入。我们的其他候选产品正处于临床前开发的不同阶段，因此，

在我们努力将这些候选产品推进到临床阶段时，存在重大的转化风险。我们产生收益的能力取决于多个因素，包括但不限于：

上述许多因素超出了我们的控制范围，可能导致我们经历重大延误或阻止我们获得监管部门批准或将候选产品商业化。即使我们能够商业化我们的候选产品，我们可能不会在产品销售后很快实现盈利，如果有的话。倘我们无法透过销售候选产品或任何未来候选产品产生足够收益，则在没有持续资金的情况下，我们可能无法继续经营。

如果获得批准，我们将需要获得大量额外资金，以完成我们候选产品的开发和任何商业化。如果我们无法在需要时筹集到这笔必要的资金，我们将被迫推迟、减少或取消我们的产品开发计划、商业化努力或其他业务。

自成立以来，我们一直透过私募优先股、公开发售、合作之下的预付款项及债务融资机制为我们的营运提供资金。生物制药候选产品的开发是资本密集型的，我们预计我们的开支将在未来几年大幅增加。随着我们的候选产品进入并通过临床前研究和临床试验取得进展，我们将需要大量额外资金来扩大我们的临床、监管、质量和制造能力。此外，如果我们的任何候选产品获得上市批准，我们预计将产生与营销、销售、制造和分销相关的重大商业化费用。此外，我们预计将产生与作为上市公司运营相关的额外成本。

截至2023年12月31日，我们拥有1.92亿美元的现金、现金等价物和有价证券。根据我们目前的经营计划，我们相信我们现有的现金、现金等价物和有价证券将足以为我们到二零二六年的经营开支和资本开支需求提供资金。因此，我们现有的现金、现金等价物和有价证券将不足以让我们通过监管机构批准为我们的任何候选产品提供资金，我们将需要筹集大量额外资金，以通过股权发行、债务融资、营销和分销安排以及其他合作完成我们候选产品的开发和商业化，战略联盟和许可协议或其他来源。如果我们选择为我们的候选产品寻求额外的适应症或以其他方式比我们目前预期更快地扩张，我们也可能需要更快地筹集额外资金。

我们的这些估计是基于可能被证明是不正确的或需要因商业决策而进行调整的假设，我们可以比目前预期的更快地利用我们的可用资本资源。我们未来的资本需求将取决于许多因素，包括：

识别潜在候选产品以及进行临床前研究和临床试验是一个耗时、昂贵且不确定的过程，需要数年才能完成，我们可能永远不会生成获得上市批准所需的必要数据或结果。此外，我们的候选产品，如果获得批准，可能无法实现产品销售或商业成功。我们不希望有任何产品在商业上出售，如果在所有。因此，我们将需要为我们的持续经营获得大量额外资金。我们可能无法以可接受的条款或根本无法获得足够的额外融资，并可能受到经济环境及市场状况的影响。如果我们无法在需要时或以有吸引力的条款筹集资金，我们将被迫推迟、限制、减少或取消我们的研发计划或未来的商业化努力，或授予开发和销售我们原本希望自己开发和销售的候选产品的权利。此外，试图获得额外资金可能会分散管理层日常活动的时间和注意力，并分散我们的研究和发展努力。我们亦可能因有利的市场条件或策略考虑而寻求额外资金，即使我们相信我们有足够资金可供目前或未来的营运计划使用。

筹集额外资本可能会导致我们现有股东的摊薄、限制我们的业务或要求我们以不利的条件放弃我们的知识产权或候选产品的权利。

我们可能通过各种方式寻求额外资金，包括通过合作安排、公共或私人股本或债务融资、第三方（包括政府）融资以及营销和分销安排，以及其他战略联盟和许可安排或这些方式的任何组合。然而，无法保证我们将能够以商业上合理的条款或根本无法筹集资本。倘我们透过出售股本或可换股债务证券筹集额外资本，则我们的股东所有权权益将被稀释，有关条款可能包括清盘优先权或其他可能对我们股东权利造成不利影响的权利、权力或优先权。在可获得债务融资的情况下，我们选择以债务形式筹集额外资本，该等债务融资可能涉及协议，其中包括限制或限制我们采取某些行动的能力，例如产生额外债务、作出资本开支或宣布股息。如果我们根据合作、许可协议或其他战略伙伴关系筹集额外资金，此类协议可能要求我们放弃对我们的技术或产品候选者的权利。

如果我们无法通过股权或债务融资或在需要时通过合作、许可安排或战略伙伴关系筹集额外资金，我们可能会被要求延迟、限制、减少或终止我们的产品开发或商业化努力。

全球经济不确定性及由政治不稳定、国际贸易关系变动及冲突导致的金融市场波动，可能令我们更难获得融资，并可能对我们的业务及营运造成不利影响。

我们的融资能力受到股票市值不利变动的风险影响。宏观经济疲弱或衰退的时期以及不利的地缘政治发展导致的市场波动加剧，可能会增加这些风险，对我们以有利条件筹集更多资金的能力造成不利影响。地缘政治紧张局势的影响，例如美国和中国之间的双边关系恶化，俄罗斯和乌克兰之间或以色列和哈马斯之间的持续冲突，包括由此导致的制裁，出口管制或其他限制性行动，美国和/或其他国家可能对政府或其他实体，例如俄罗斯，也可能导致破坏。全球贸易模式的不稳定性和波动性可能反过来影响我们为研发业务采购所需试剂、原材料和其他投入的能力。上述任何因素均可能影响我们的业务、前景、财务状况及经营业绩。任何政治不稳定的程度和持续时间以及由此造成的市场混乱都无法预测，但可能是相当严重的。任何此类中断也可能加剧本“风险因素”一节其他地方所述的许多其他风险和不确定性。

近期资本市场的波动和许多证券的市场价格下跌可能会影响我们通过出售普通股股份或发行债务获得新资本的能力，这可能会影响我们的流动性，限制我们发展业务、寻求收购或改善运营基础设施的能力，并限制我们在市场上的竞争能力。

我们的业务消耗大量现金，我们打算继续进行重大投资，以支持我们的业务增长，应对业务挑战或机遇，开发新产品，保留或扩大我们现有的人员水平，支持我们的计划，加强我们的运营基础设施，并潜在地收购互补的业务和技术。我们未来的资本需求可能与我们目前的估计有重大差异，并将取决于许多因素，包括需要：

因此，我们可能需要寻求股权或债务融资，以满足我们的资本需求。由于资本市场的不确定性和其他因素，此类融资可能不会以对我们有利的条款提供，甚至根本不会。如果我们通过进一步发行股本或可转换债务证券筹集更多资金，我们现有的股东可能会遭受重大稀释，我们发行的任何新股本证券都可能拥有高于普通股持有人的权利、优惠和特权。我们未来获得的任何债务融资都可能涉及与我们的筹资活动以及其他财务和运营事宜有关的额外限制性条款，这可能会使我们更难获得额外资本和寻求商业机会，包括潜在的收购。如果我们无法获得足够的融资或以令我们满意的条款融资，我们投资于我们的业务的能力可能面临重大限制，否则我们的业务将受到损害。

影响金融服务业的不利事态发展，例如涉及流动资金、金融机构或交易对手违约或不履行的实际事件或担忧，可能会对我们当前和预计的业务运营及其财务状况和运营结果产生不利影响。

涉及流动性有限、违约、不履约或其他不利发展影响金融机构、交易对手方或金融服务行业或一般金融服务行业的其他公司的实际事件，或对此类事件或其他类似风险的担忧或谣言，在过去并可能在未来导致整个市场的流动性问题。例如，2023年3月10日，硅谷银行（SVB）被加州金融保护和创新部关闭，该部门指定联邦存款保险公司（FDIC）为接管人。同样，2023年3月12日，Signature Bank和Silvergate Capital Corp.分别被卷入破产管理。尽管美国财政部、美联储和FDIC的一份声明表示，SVB的所有储户在完成一项业务后，

在关闭日，包括未投保存款账户中持有的资金、根据信贷协议、信用证以及与SVB、Signature Bank或任何其他金融机构签订的其他金融工具的借款人，或无法获取其下的未提取金额。虽然我们不是SVB、Signature或任何其他金融机构目前处于接管状态的任何此类工具的借款人或一方，但如果我们的任何贷款人或任何此类工具的对手方（包括PacWest或其关联公司）被接管，我们可能无法获取此类资金。此外，SVB信贷协议和安排的交易对手以及信用证受益人等第三方可能会受到SVB关闭的直接影响，而更广泛的金融服务行业的流动性担忧仍存在不确定性。类似的影响在过去也发生过，例如在2008—2010年金融危机期间。

通货膨胀和利率迅速上升导致以前发行的利率低于现行市场利率的政府债券的交易价值下降。尽管美国财政部、联邦存款保险公司和联邦储备委员会已宣布一项计划，向金融机构提供最多250亿美元的贷款，这些贷款由金融机构持有的某些此类政府证券担保，以减轻出售此类工具的潜在损失风险，对客户提款的广泛要求或金融机构对即时流动性的其他流动性需求可能超出该计划的能力。我们无法保证美国财政部、联邦存款保险公司和联邦储备委员会将来在其他银行或金融机构关闭的情况下提供未保险资金，也无法保证他们会及时这样做。

尽管我们认为有必要或适当地评估我们的银行关系，但我们获得资金来源和其他信贷安排的机会可能会受到影响我们、与我们有直接信贷协议或安排的金融机构、或整个金融服务业或整体经济的因素的严重影响，这些资金来源和其他信贷安排足以为我们当前和预计的未来业务运营提供资金或资本。除其他外，这些因素可能包括流动性紧张或失败、履行各类金融、信贷或流动资金协议或安排下的义务的能力、金融服务业或金融市场的中断或不稳定，或对金融服务业公司前景的担忧或负面预期。这些因素可能涉及与我们有金融或业务关系的金融机构或金融服务业公司，但也可能包括涉及金融市场或一般金融服务业的因素。

涉及一个或多个这些因素的事件或担忧的结果可能包括对我们当前和预计的业务运营以及我们的财务状况和运营结果产生的各种重大和不利影响。这些可能包括但不限于以下内容：

此外，投资者对美国或国际金融体系的担忧可能会导致不太有利的商业融资条款，包括更高的利率或成本以及更严格的财务和运营契约，或者对获得信贷和流动性来源的系统性限制，从而使我们更难以可接受的条款获得融资，甚至根本不融资。除其他风险外，任何可用资金或现金和流动资金来源的减少都可能对我们履行运营费用、财务义务或履行其他义务的能力产生不利影响，导致违反我们的财务和/或合同义务，或导致违反联邦或州工资和工时法。上述任何影响，或由上述因素或其他相关或类似因素导致的任何其他影响，可能对我们的流动资金、我们当前和/或预期的业务运营以及财务状况和运营结果产生重大不利影响。

此外，宏观经济或金融服务业的任何进一步恶化都可能导致我们的客户或供应商的损失或违约，进而可能对我们当前和/或预期的业务运营以及运营结果和财务状况产生重大不利影响。例如，客户可能在到期时无法付款、根据与我们的协议违约、破产或宣布破产，或者供应商可能决定不再作为客户与我们打交道。此外，客户或供应商可能会受到上述任何流动性或其他风险的不利影响，这些风险可能会对我们造成重大不利影响，包括但不限于延迟获得或失去获得未投保存款的机会，或失去利用涉及陷入困境或破产的金融机构的现有信贷安排的能力。任何客户或供应商的破产或资不抵债，或任何客户未能在到期时付款，或客户或供应商的任何违约或违约，或任何重大供应商关系的丧失，都可能导致我们的重大损失，并可能对我们的业务造成重大不利影响。

我们贷款协议的条款限制了我们的运营和财务灵活性。如果我们通过债务融资筹集额外资本，任何新债务的条款可能会进一步限制我们的运营和财务灵活性。

于2022年9月9日，吾等与K2 HealthVentures LLC(K2HV)订立贷款协议(贷款协议)，根据该协议，K2HV可向吾等提供本金总额高达6,000万美元的可转换定期贷款，其中3,000万美元已于2022年9月完成日期全数提供资金，1,000万美元将于达到若干财务及临床里程碑后于第二批提供资金，而K2HV可酌情于第三批提供20,000,000美元资金。除某些例外情况外，我们在贷款协议下的义务以我们几乎所有资产(知识产权除外)的担保权益为抵押，并将由我们未来的每一家直接或间接子公司担保，但某些例外情况除外。此外，在贷款协议期限内，我们必须保持最低不受限制的现金和现金等价物等于在随后三个月期间衡量的平均现金消耗的5.0倍。贷款协议包含惯例陈述和担保，还包括惯例违约事件，包括拖欠款项、违反契约、控制权变更和重大不利影响。贷款协议限制某些活动，例如处置我们的业务或某些资产、产生额外债务或留置权或支付其他债务、进行某些投资和宣布股息、收购或与另一实体合并、与关联公司进行交易或扣押知识产权等。一旦发生违约事件，可对未偿还贷款余额应用每年额外5%的违约利率，K2HV可宣布所有立即到期和应支付的未偿还债务，并行使贷款协议和适用法律规定的所有权利和补救措施。K2HV宣布违约事件可能会严重损害我们的业务和前景，并可能导致我们普通股的价格下跌。我们可能没有足够的可用现金，或者无法通过股权或债务融资筹集额外资金，以在任何违约事件发生时偿还这些未偿债务。此外，如果我们通过债务融资筹集任何额外资本，这些额外债务的条款可能会进一步限制我们的运营和财务灵活性。

与我们的候选产品开发相关的风险

我们基于专有平台发现和开发候选产品的方法代表了癌症治疗的一种新方法，这给我们带来了巨大的挑战。

我们未来的成功取决于我们候选产品的成功开发，这些产品利用TCR-T疗法瞄准血液恶性肿瘤和实体肿瘤。推进我们的候选产品给我们带来了巨大的挑战，包括：

在开发我们的候选产品时，我们没有详尽地探索TCR结构设计和TCR—T制造方法的不同选择。我们可能会发现，我们现有的TCR—T候选产品和生产工艺可能会随着未来的设计或工艺变更而得到实质性改善，这需要开发新的或额外的TCR结构和进一步的临床试验，这可能会推迟我们首个产品的商业上市。例如：

我们已经探索了一系列变量，并期望继续改进和优化制造工艺。根据工艺变更的性质，我们可能被迫进行桥接研究和/或重新开始临床开发，导致上市时间延迟，如果新工艺不能按预期执行，则可能引入失败风险。

我们的发展工作还处于早期阶段。如果我们无法通过临床开发推进候选产品、获得监管部门批准并最终将候选产品商业化，或者在这样做过程中遇到重大延误，我们的业务将受到重大损害。

我们的发展工作还处于早期阶段。我们已经批准了许多候选产品的IND申请，其他候选产品仍处于临床前开发阶段。我们创造产品收入的能力，我们预计这将在很多年内实现，如果有的话，将在很大程度上取决于我们的一个或多个候选产品的成功开发和最终商业化。我们候选产品的成功取决于几个因素，包括：

如果我们未能及时或根本未能实现其中一项或多项因素，我们可能会遇到重大延误或无法成功将候选产品商业化，这将对我们的业务造成重大损害。

尽管我们的许多人员在其他公司的临床开发和生产方面拥有丰富的经验，但作为一家公司，我们在进行临床试验和管理候选产品的生产设施方面的直接经验有限。

尽管我们的许多人员在其他公司的临床开发和生产方面拥有丰富的经验，但作为一家公司，我们在TScan进行临床试验方面的经验有限。部分由于缺乏经验，我们无法确定我们正在进行的临床前研究将按时完成，或者计划的临床前和临床试验研究以及临床试验是否会按时开始或完成。大规模临床试验将需要大量额外的财政和管理资源，并依赖第三方临床研究者、合同研究组织和顾问。依赖第三方临床研究者、CRO和顾问可能会迫使我们遇到超出我们控制范围的延误。

虽然我们最近扩大了现有的细胞生产设施用于I期和II期临床试验，但作为一家公司，我们在扩大或管理生产设施方面的直接经验有限。部分由于缺乏经验，我们无法确定我们现有生产设施的任何进一步扩建是否会按时完成（如果有的话），或者计划中的临床试验是否会按时开始或完成（如果有的话）。部分由于我们缺乏经验，我们可能有不可接受或不一致的产品质量成功率和产量，我们可能无法保持足够的质量控制、质量保证和合格的人员。此外，如果我们从在自己的工厂生产转向在不同的工厂生产（例如，将来在一个或多个候选产品的外部CMO），或者对我们的生产工艺进行变更，我们可能需要进行额外的临床前研究，以将我们的改良候选产品与早期版本连接起来。未能成功地进一步扩大我们现有的生产设施，可能会对我们的工艺和临床开发时间表、监管批准和商业可行性产生不利影响。 我们的候选产品。

我们的业务高度依赖于我们目前的候选产品，我们必须完成IND支持研究和临床测试，然后才能寻求监管部门的批准并开始我们的任何候选产品的商业化。

我们不保证我们的任何候选产品将继续进行临床前或临床开发或获得监管批准。为任何候选产品获得上市批准的过程非常漫长且风险很大，我们将面临重大挑战，以便按计划或（如果有的话）获得上市批准。

我们不能保证在我们当前或未来候选产品的当前和计划的临床前研究或临床试验中获得的结果足以获得该等候选产品的监管批准或上市许可。我们的主要候选产品开发过程中的负面结果也可能影响我们获得监管部门批准的能力，无论是在根本上还是在预期时间范围内，因为尽管其他候选产品可能针对不同的适应症，但我们所有候选产品的潜在专有平台、生产工艺和开发工艺都是相同的。因此，我们任何一个项目的失败都可能影响获得监管部门批准以继续或开展其他候选产品临床项目的能力。

此外，由于我们的财务和人力资源有限，并且正专注于开发我们的主要候选产品，我们可能会放弃或推迟寻求与后来证明具有更大商业潜力的其他未来候选产品的机会。我们的资源分配决策可能导致我们未能利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。我们在当前和未来的研发项目和其他特定适应症的未来候选产品上的支出可能不会产生任何商业上可行的未来候选产品。如果我们未能准确评估特定未来候选产品的商业潜力或目标市场，我们可能会通过合作、许可或其他版税安排放弃对该等未来候选产品的宝贵权利，而在保留对该等未来候选产品的独家开发和商业化权利对我们更有利的情况下。

我们的临床前研究和临床试验可能无法充分证明我们任何候选产品的安全性、效力和纯度，这将阻碍或延迟开发、监管批准和商业化。

在获得监管部门批准商业销售我们的候选产品之前，我们必须通过漫长、复杂和昂贵的临床前研究和临床试验证明我们的候选产品在每个目标适应症中都是安全和有效的。临床前和临床试验费用昂贵，可能需要多年时间才能完成，其结果本质上是不确定的。在临床前研究和临床试验过程中，任何时候都可能发生失败，而且，由于我们的候选产品处于开发的早期阶段，存在很高的失败风险，我们可能永远无法成功开发出适销产品。

我们候选产品的临床前研究和早期临床试验的结果可能无法预测后期临床试验的结果。临床前研究和临床试验中候选产品的失败通常会导致极高的损耗率。在临床试验后期阶段的候选产品可能无法显示预期的安全性、效价和纯度，尽管已经通过临床前研究和初步临床试验取得进展。生物制药行业的许多公司在先进的临床试验中遭受了重大挫折，原因是缺乏效力或效力，效力或效力的持久性不足或不可接受的安全问题，尽管在早期的试验中取得了令人鼓舞的结果。大多数开始临床前研究和临床试验的候选产品从未被批准为产品。

我们可能进行的任何临床前研究或临床试验可能无法证明获得监管部门批准以上市候选产品所需的安全性、效力和纯度。如果我们正在进行或未来的临床前研究和临床试验的结果对我们候选产品的安全性、效价和纯度没有确定性，如果我们没有达到具有统计学和临床意义的临床终点，或者如果我们候选产品存在安全问题，我们可能会阻止或延迟获得该等候选产品的上市批准。在某些情况下，由于许多因素，包括方案中规定的试验程序的变更、患者人群规模和类型的差异、临床试验方案的变更和依从性以及临床试验参与者的脱落率，不同临床前研究和同一候选产品的临床试验之间的安全性、效价或纯度结果可能存在显著差异。

临床开发涉及一个漫长而昂贵的过程，结果不确定，早期研究和试验的结果可能无法预测未来的临床试验结果。如果我们的临床前研究和临床试验不足以支持我们任何候选产品的监管批准，我们可能会产生额外成本或延迟完成或最终无法完成该候选产品的开发。

我们无法确定我们正在进行的和未来的临床前研究和临床试验结果是否足以支持我们候选产品的监管批准。临床测试是昂贵的，可能需要多年的时间才能完成，其结果本质上是不确定的。人体临床试验昂贵，设计和实施困难，部分原因是它们受到严格的监管要求。临床试验过程中的任何时候都可能发生失败或延迟。

我们可能会在获得FDA的授权以根据未来的IND申请启动临床试验、完成正在进行的其他候选产品的临床前研究以及启动我们计划的临床前研究和临床试验方面遇到延误。此外，我们无法确定候选产品的临床前研究或临床试验是否会按时开始，不需要重新设计，按时入组足够数量的受试者，或如期完成。临床试验可能会因各种原因而延迟或终止，包括与以下相关的延迟或失败：

在临床前研究和临床试验期间，或由于临床前研究和临床试验，我们可能会遇到许多不利或不可预见的事件，这些事件可能会推迟或阻碍我们获得上市批准或将我们的候选产品商业化的能力，包括：

如果我们需要对候选产品进行额外的临床试验或其他测试，如果我们无法成功完成候选产品的临床试验或其他测试，如果这些试验或测试的结果不呈阳性或仅为中度阳性，或存在安全性问题，我们的业务及经营业绩可能会受到不利影响，我们可能会产生重大额外成本。因此，我们的临床试验成本可能显著高于更传统的治疗技术或候选药物产品的成本。

如果临床试验被我们、正在进行此类临床试验的机构的IRB、此类临床试验的数据安全监测委员会或FDA或其他监管机构暂停或终止，我们也可能遇到延误。此类监管机构可能会因多种因素而暂停或终止临床试验，包括未能按照监管要求或我们的临床试验方案进行临床试验、FDA或其他监管机构对临床试验操作或试验地点的检查导致临床暂停、不可预见的安全问题或不良副作用，未能证明候选产品的受益，政府法规或行政措施的变化，或缺乏足够的资金继续临床试验。

如果我们在完成或终止候选产品的任何临床前研究或临床试验方面出现延误，候选产品的商业前景可能会受到损害，我们从任何候选产品中产生收入的能力将被延迟或根本无法实现。此外，完成临床前研究或临床试验的任何延误都可能增加我们的成本，减慢我们的候选产品开发和批准过程，并危及我们开始产品销售和产生收入的能力。任何此类事件都可能严重损害我们的业务、财务状况和前景。此外，许多导致或导致临床试验开始或完成延迟的因素也可能最终导致我们候选产品得不到监管批准。

我们的业务可能会受到健康流行病的影响，包括任何持续的公共卫生危机，在我们、我们的合作伙伴或我们所依赖的其他第三方拥有重要生产设施、潜在临床试验场地或其他业务运营的地区。

疫情或类似疫情等公共卫生危机可能对我们的业务造成不利影响。尽管美国政府已宣布结束与COVID—19相关的公共卫生紧急事件，但COVID—19疫情可能对我们的业务造成持续影响。COVID—19可能进一步影响我们或我们第三方合作伙伴的业务（包括我们的临床前研究或临床试验业务）的程度将取决于未来的发展，这些发展高度不确定，无法有信心预测，包括新的或更严重的疫情，以及遏制冠状病毒或治疗其影响的行动等。例如，由于与微卫星稳定型结直肠癌（MSS CRC）相关的医学并发症，我们最先进和其他候选产品针对的患者人群可能特别容易感染COVID—19，这可能使我们更难识别能够入组我们当前和未来临床试验的患者，并可能影响入组患者完成任何此类试验的能力。COVID—19对患者入组或治疗或执行候选产品造成的任何负面影响，均可能导致临床试验活动成本高昂，从而可能对我们获得监管部门批准及将候选产品商业化的能力产生不利影响，增加我们的营运开支，并对我们的财务业绩造成重大不利影响。

公共卫生危机（例如流行病或类似疫情）在我们拥有潜在临床试验场地或其他业务运营集中的国家和地区以及我们多个第三方供应商及承包商所在的国家和地区的不利影响，可能会对我们的业务造成不利影响，包括对我们依赖的第三方的运营造成重大干扰。COVID—19疫情对全球公共卫生及经济构成重大挑战，影响雇员、患者、社区及业务营运，以及美国经济及金融市场。

虽然COVID—19疫情已大致解决，但疫情的下游影响可能继续对我们的业务营运造成不利影响，而对我们的发展及监管努力以及我们普通股的未来价值和市场的影响程度将取决于未来发展，而这些发展高度不确定，目前无法有信心预测。

我们可能会依赖第三方生产我们的临床产品供应品，如果获得许可，我们可能会依赖第三方生产和加工我们的候选产品。

我们已建立设施，为我们正在进行的I期和计划的II期临床试验生产我们的临床产品候选。然而，我们依赖外部供应商为我们的制造过程制造用品，

我们希望依靠外部供应商来生产我们的候选产品进行注册--从而实现更多的临床试验以及商业销售。我们还没有促使任何候选产品进行商业规模的制造或加工，并且可能无法为我们的任何候选产品这样做。我们计划优化现有的制造工艺，以支持产品商业化。我们打算引入的工艺修改将需要我们的候选产品获得监管部门的批准，这可能会推迟产品的商业化。我们不能确定这一过程中的这些变化将导致有效和可行的商业销售的治疗方法。此外，制造工艺的改变可能会导致需要进行额外的过渡临床试验，以证明产品的可比性。

我们或任何第三方合同制造商用于制造和商业化我们的候选产品的设施必须在我们向FDA或其他外国监管机构提交BLA以支持商业化后进行检查，然后才能获得FDA或其他外国监管机构的批准。如果我们聘请第三方合同制造商，我们可能无法控制此类第三方合同制造合作伙伴的制造过程，并可能完全依赖这些第三方合同制造合作伙伴遵守cGMP以及FDA或其他监管机构对我们候选产品的制造的任何其他监管要求。我们对我们雇佣的任何第三方合同制造商保持足够的质量控制、质量保证和合格人员的能力的控制有限。即使有监督，第三方也可能无法达到适当的质量标准或其合同义务。如果FDA或类似的外国监管机构不批准这些设施用于生产我们的候选产品，或者如果它在未来撤回任何批准，我们可能需要寻找替代的制造设施，这将严重影响我们开发、获得监管机构批准或营销我们的候选产品的能力(如果获得许可)。

我们，以及我们委托进行注册临床试验的任何第三方合同制造商，可能会由于制造经验有限、资源限制或劳资纠纷、美中国贸易战或不稳定的政治环境而遇到制造困难。如果我们或我们雇佣的任何第三方合同制造商遇到任何这些困难，我们为临床前研究和临床试验生产足够的产品供应，或在获得批准后为患者提供产品的能力将受到威胁。

我们预计在我们的工艺中使用的许多材料和试剂都是单一或唯一的来源，和/或稳定性有限，因此供应中断可能会对我们开发或制造产品的能力造成实质性影响。例如，我们目前在TSC-100和TSC-101的制造过程中使用的细胞培养液和冷冻保存缓冲液的类型都只能从有限数量的供应商那里获得。此外，我们在目前的制造过程中使用的细胞处理设备和管材目前是从单一供应商采购的。这些单一来源供应商的任何供应中断都可能影响我们在预期时间内继续开发我们的任何和所有候选产品的能力。

我们不能保证我们的候选产品将在固体肿瘤微环境中显示出任何功能。

目前还没有针对实体瘤的TCR-T免疫疗法。虽然我们计划开发用于实体肿瘤的候选产品，包括TSC-200系列，但我们不能保证我们的候选产品将在实体肿瘤微环境中显示出任何功能。由于免疫抑制细胞的存在、体液因素和获取营养物质的限制等因素，实体瘤细胞生长的细胞环境通常对T细胞不利。我们的基于TCR-T的候选产品可能无法接触到实体肿瘤，即使他们接触到了，他们也可能无法在敌对的实体肿瘤微环境中发挥抗肿瘤作用。因此，我们的候选产品可能无法在实体肿瘤中显示出效力。如果我们不能使我们的候选产品在实体肿瘤中发挥作用，我们的开发计划和业务可能会受到严重损害。

由于我们计划在初始临床试验中给药的患者数量可能很少，因此一旦完成，此类临床试验的结果可能不如大型临床试验的结果可靠，这可能会阻碍我们为我们的候选产品获得监管部门批准的努力。

样本量较小的临床试验的初步结果可能会受到与进行小规模临床试验相关的各种偏倚的不成比例的影响，例如样本量较小可能无法准确描述更广泛患者人群的特征，这限制了在更广泛的社区推广结果的能力，从而使临床试验结果不如使用大量患者的临床试验可靠。因此，在未来的临床试验中，这些候选产品可能会获得统计学显著效果的确定性较低。如果我们进行任何未来的临床试验，我们可能无法获得统计学显著性的结果或相同的统计学显著性水平（如果有的话），我们可能根据最初临床试验中观察到的结果预期。此外，正在接受同种异体HCT的患者病情非常严重，可能会因标准临床移植和治疗的并发症而死亡，因此难以确定添加的T细胞疗法的有益效果。此外，T细胞疗法的毒性可能难以与移植本身的毒性区分。

同种异体HCT是一种高风险的手术，可能会导致我们临床试验中的患者发生并发症或不良事件，包括与使用我们产品无关的患者或使用我们任何候选产品（如果获得批准）的患者。

干细胞移植可以治愈多种疾病的患者，但它的使用存在毒性、严重不良事件和死亡的风险。由于我们的许多疗法都用于准备或治疗接受异基因HCT的患者，因此我们临床试验中的患者或使用我们任何候选产品的患者可能会面临当前该程序固有的许多风险。特别是，干细胞移植涉及某些已知的潜在术后并发症，这些并发症可能在移植后几周或几个月出现，在某些患者群体中可能更常见。例如，在某些患者的移植过程中，自身免疫性细胞减少是一种已知的严重的频繁并发症，可能导致死亡。如果在我们的任何候选产品的开发过程中发现这些或其他严重的不良事件、不良副作用或意想不到的特征，我们可能需要限制、推迟或放弃我们对这些候选产品的进一步临床开发，即使这些事件、影响或特征通常是干细胞移植或相关程序的结果，而不是由我们的候选产品直接或特定地引起或加剧。根据临床试验批准的方案，持续监测所有严重不良事件或意想不到的副作用。如果确定严重不良事件是由我们的候选产品直接或具体引起或加剧的，我们将遵循临床试验方案的要求，该要求要求我们的数据安全监控委员会在就继续试验提出建议时审查所有可用的临床数据。

我们可能无法在我们预期的时间内提交IND申请或IND修正案以开始额外的临床试验，即使我们能够，FDA也可能不允许我们继续进行。

我们目前正在推进用于实体肿瘤靶点的多个TCR，我们预计在2024年提交IND申请，以在我们的实体肿瘤计划中增加TCR。然而，我们可能无法在我们预期的时间内提交此类IND申请。例如，在支持IND的研究中，我们可能会遇到制造延迟或其他延迟。此外，我们不能确定提交IND申请将导致FDA允许临床试验开始，或者一旦开始，不会出现暂停或终止临床试验的问题。此外，即使这些监管机构同意IND申请中规定的临床试验的设计和实施，我们也不能保证这些监管机构未来不会改变他们的要求。这些考虑也适用于我们可能提交的新的临床试验，作为对现有IND申请的修正。

此外，我们的主要目标之一是开发由TCR-T的组合组成的治疗方法，我们称之为多路TCR-T疗法。我们的计划是在我们的候选产品的临床开发早期(例如，第一阶段)评估多路TCR-T疗法的安全性和初步疗效。虽然FDA已经批准了我们的T-Plex Ind应用程序，允许我们在多路TCR-T疗法中将我们的候选产品相互组合，但我们仍然必须提供每个单独的候选产品或多路TCR-T疗法的每个变体或组合的安全性数据。任何此类要求都可能导致我们的多路TCR-T候选治疗方案的开发时间表出现实质性延迟。

我们的候选产品可能会导致不良副作用或具有其他特性，可能会阻止其临床开发、阻止其监管批准、要求扩大试验规模、限制其商业潜力或导致严重的负面后果。

我们的候选产品引起的不良副作用可能会导致我们或包括IRBs在内的监管机构中断、推迟或停止临床试验，并可能导致更严格的标签，或者推迟或拒绝FDA或其他类似外国监管机构的监管批准。此外，临床试验的本质是利用潜在患者群体的样本。由于受试者数量和暴露时间有限，我们的候选产品罕见而严重的副作用可能只有在接触该药物的患者数量显著增加的情况下才会被发现。由于我们计划的第一阶段临床试验的剂量递增设计，不良副作用也可能导致我们临床试验规模的扩大，从而增加我们临床试验的预期成本和时间表。此外，我们的临床试验结果可能会显示出严重且不可接受的副作用或意外特征的发生率，这些副作用或意外特征可能特定地源于我们的疗法，也可能是由于临床试验受试者正在遭受的疾病所致。

例如，在后HCT设置中，我们的TCR-TS可能会增加GvHD的风险。移植物抗宿主病是接受异基因血细胞移植患者的常见毒性反应，这是我们血液系统恶性肿瘤计划的重点。GVHD的发生是因为捐赠者的T细胞是标准干细胞产品的一部分，它错误地将患者体内的抗原识别为外来抗原，并攻击表达这些抗原的组织和器官。我们的TCR-T候选者可能会加重GVHD，因为他们来自供体T细胞。虽然工程T细胞表达一种新的针对预期目标抗原的TCR，预计不会导致GvHD，但这些T细胞可能具有低水平的内源性TCR，有可能误认为患者的抗原是外来的，并加剧GvHD。

在实体瘤患者中，TCR-T治疗后可能发生自身免疫。TCR-T疗法是从患者的外周血液中分离出自己的T细胞产生的。这一过程可能会扩大患者自身的T细胞，这种T细胞具有自身反应性，或者可能识别健康细胞，重新输注可能会引发自身免疫反应，导致正常组织受损，甚至可能死亡。

由患者自然产生的抗体和工程T细胞之间的相互作用引发的自身免疫反应是我们使用我们的专利平台开发的候选产品的理论安全风险。如果患者自身产生的抗体针对正常组织细胞表面表达的目标(自身抗体)，则工程T细胞将被指示攻击这些相同的组织，可能导致非肿瘤效应。无论患者是否患有活动性自身免疫性疾病，这些自身抗体都可能存在。在我们的临床测试中，我们计划采取措施将这种情况发生的可能性降至最低，例如将有严重自身免疫性疾病病史的患者排除在我们的试验之外。然而，不能保证我们未来不会观察到自身免疫反应，也不能保证如果我们观察到了，我们将能够实施干预措施来应对风险。

此外，免疫原性是患者的免疫系统与自身免疫环境之外的外来蛋白质之间的反应，是我们使用我们的专有平台开发的候选产品的额外理论安全风险。患者的免疫系统可能会将TCR-T产品上的TCR结构识别为外来蛋白质并对其进行对抗，可能使其无效，甚至引发过敏/类过敏反应或其他不良副作用。像TCR-T疗法这样的新疗法的免疫原性潜力很难预测。我们不能保证我们将来不会观察到免疫原性反应，也不能保证如果我们观察到了免疫原性反应，我们就能够实施干预措施来应对风险。

如果我们的候选产品在开发过程中出现不可接受的毒性，我们可以暂停或终止我们的临床试验，或者FDA或类似的外国监管机构，或者当地监管机构，如IRBs，可以命令我们停止临床试验。国家卫生主管部门，如FDA，也可以拒绝批准我们的任何或所有目标适应症的候选产品。与治疗相关的副作用也可能影响患者招募或纳入患者完成临床试验的能力，或导致潜在的产品责任索赔。此外，治疗医务人员可能没有适当地认识到或处理这些副作用，因为T细胞疗法引起的毒性通常不会出现在普通患者群体和医务人员中。我们预计必须培训使用我们的候选产品的医务人员，以了解我们计划的临床试验和任何候选产品商业化(如果获得许可)时候选产品的副作用情况。在识别或管理我们的候选产品的潜在副作用方面培训不足可能会导致患者死亡。任何此类事件都可能严重损害我们的声誉以及业务、财务状况和前景。

某些患者可能缺乏足够的T细胞，使我们的自体候选产品有效。

对于自体TCR-T治疗，我们的TCR-T候选是通过使用载体将编码TCR结构的遗传信息插入到患者自己的T细胞中来制造的。这一生产过程依赖于从患者身上采集足够数量的T细胞。如果一些患者没有足够数量的T细胞来支持我们的制造过程，我们可能无法有效地治疗他们，这可能会对我们推进此类候选产品的临床开发的能力产生不利影响，也可能对此类候选产品的商业可行性产生不利影响。

我们的候选产品可能针对表达目标抗原的健康细胞，从而导致潜在的致命不良影响。

我们的候选产品针对的是可能在健康细胞上表达的特定抗原。我们的候选产品可能针对健康细胞，导致严重的和潜在的致命不良影响。在我们计划的候选产品临床试验中，我们计划使用剂量递增模型来密切监测我们候选产品对重要器官和其他潜在副作用的影响。尽管我们打算在临床前研究和临床试验中密切监测我们的候选产品的副作用，但我们不能保证产品不会针对并杀死健康细胞。

我们的候选产品可能与体内其他肽或蛋白质序列具有严重和潜在致命的交叉反应性。

我们的候选产品可以识别并结合与其设计结合的目标抗原无关的多肽。如果这种多肽在正常组织中表达，我们的候选产品可能会靶向并杀死患者的正常组织，导致严重的和潜在的致命不良反应。检测到任何交叉反应可能会停止或推迟我们任何候选TCR-T的任何正在进行的临床试验，并阻止或推迟监管部门的批准。TCR-T结合域与相关蛋白质的未知交叉反应也可能发生。我们还开发了一种临床前筛选程序来确定T细胞结合物的交叉反应。任何影响患者安全的交叉反应都可能对我们推动我们的候选产品进入临床试验或进入市场批准和商业化的能力产生实质性影响。

用于制造我们的TCR-T的载体可能会错误地修改患者T细胞的遗传物质，可能会引发新的癌症或其他不良事件。

我们的TCR—T候选物是通过使用载体将编码TCR构建体的遗传信息插入患者的T细胞来制造的。然后将TCR构建体整合到天然TCR复合物中并运输到患者T细胞表面，

细胞由于载体修饰了T细胞的遗传信息，因此存在这样的风险，即修饰将发生在T细胞遗传密码中的错误位置，导致与载体相关的插入肿瘤发生，并导致T细胞癌变。如果将癌性T细胞与TCR—T候选物一起施用给患者，癌性T细胞可能会引发患者体内新癌症的发展。我们使用非病毒转座子/转座酶将遗传信息插入T细胞。插入性肿瘤发生的风险仍然是基因治疗的一个关注点，我们不能保证它不会发生在我们正在进行的或计划的临床前研究或临床试验中。由于遗传物质或用于携带遗传物质的载体的其他成分的持续生物活性，在接触基因治疗产品后，还存在延迟发生不良事件的潜在风险。FDA表示，病媒具有可能造成迟发性不良事件的高风险的特性。非病毒转座子/转座酶系统的临床历史有限，其安全性特征仍有待确定。如果发生任何该等不良事件，我们的临床前研究或临床试验的进一步进展可能会被暂停或延迟，这将对我们的业务和运营造成重大不利影响。

如果我们在临床试验中招募患者时遇到困难，我们的临床开发活动可能会被推迟或受到其他不利影响。

由于各种原因，我们在临床试验中可能会遇到患者入组困难。根据其批准的方案及时完成临床试验，除其他外，取决于我们是否有能力招募足够数量的患者，这些患者一直留在临床试验中，直至其结束。患者的入组取决于许多因素，包括：

此外，我们的临床试验将与其他临床试验竞争，争夺与我们候选产品处于相同治疗领域的候选产品，这种竞争将减少我们可用的患者数量和类型，因为一些可能选择参加我们的临床试验的患者可能会选择参加我们竞争对手正在进行的临床试验。由于合格临床研究者的数量有限，我们预计将在我们的一些竞争对手使用的相同临床试验中心进行部分临床试验，这将减少在这些临床试验中心进行临床试验的患者数量。此外，由于我们的候选产品代表了对更常用的癌症治疗方法的背离，潜在患者及其医生可能倾向于使用常规疗法，如化疗和HCT，而不是在任何未来的临床试验中招募患者。此外，由于我们的一些临床试验预计将在复发性/难治性癌症患者中进行，因此患者通常处于疾病晚期，可能会出现与我们候选产品无关的疾病进展，因此无法进行临床试验评估，需要额外的患者入组。

延迟完成患者入组可能导致成本增加，或可能影响我们正在进行和计划中的临床试验的时间或结果，这可能会阻碍这些临床试验的完成或开始，并对我们推进候选产品开发的能力产生不利影响。

生物制药产品的研究和开发具有内在的风险。我们可能无法成功地使用和增强我们的TScan技术发现平台和TCR技术来创建候选产品管道并开发商业上成功的产品，或者我们可能会将有限的资源用于无法产生成功候选产品的项目，并且未能利用候选产品或疾病，而这些候选产品或疾病可能更有利可图或更有可能成功。如果我们不能开发更多的候选产品，我们的商业机会将受到限制。

我们战略的一个关键要素是使用我们的TScan技术发现平台，发现肿瘤学、自身免疫性疾病和传染病应用中的T细胞靶点，以建立新的候选产品管道。我们和我们的合作者正在同时寻求采用我们的TCR技术开发的多个候选产品的临床开发。

我们正处于开发的早期阶段，我们的TScan技术发现平台还没有、也可能永远不会推出获得批准或商业成功的产品。我们目前所有的候选产品都是通过利用相同或相似的底层专有平台、制造流程和开发计划来开发的。因此，一个候选产品的问题或任何一个计划未能获得监管部门的批准都可能导致我们整个候选产品管道的失败。

即使我们成功地继续建立我们的管道，获得监管部门的批准并将更多的候选产品商业化可能需要大量的额外资金，并且容易出现生物制药产品开发固有的失败风险。

对生物制药产品开发的投资涉及重大风险，即任何潜在的候选产品将无法证明足够的有效性或可接受的安全性，无法获得监管部门的批准，并无法在商业上可行。我们不能保证我们将能够在开发过程中成功推进这些额外的候选产品中的任何一个。我们的研究计划最初可能在确定潜在候选产品方面表现出希望，但由于许多原因未能产生用于临床开发或商业化的候选产品，包括以下原因：

如果发生上述任何事件，我们可能会被迫放弃为一个或多个计划所做的开发工作，这将对我们的业务、运营结果和前景产生重大不利影响，并可能导致我们停止运营。确定新产品候选产品的研究项目需要大量的技术、财力和人力资源。我们可能会将我们的努力和资源集中在最终被证明不成功的潜在计划或产品候选上。

如果我们无法找到适合临床前和临床开发的化合物，我们将无法在未来时期从药物销售中获得收入，这可能会对我们的业务前景和财务状况造成重大损害。

我们候选产品的市场机会可能相对较小，因为它们将仅限于那些没有资格接受或未能通过先前治疗的患者，而且我们对目标患者群体流行率的估计可能不准确。

癌症疗法有时被划分为一线、二线或三线，而FDA通常最初只批准针对某一特定用途的新疗法。当癌症被发现得足够早时，一线治疗有时足以治愈癌症或延长生命，而不需要治愈。当一线治疗证明不成功时，通常是化疗、抗体药物、肿瘤靶向小分子、激素治疗、放射治疗、手术或这些疗法的组合，二线治疗可能会被实施。二线治疗通常包括更多的化疗、放射、抗体药物、肿瘤靶向小分子或这些药物的组合。三线治疗可以包括某些癌症的HCT、化疗、抗体药物和小分子肿瘤靶向治疗、更具侵入性的手术形式和新技术。我们希望最初寻求批准我们的产品

在大多数情况下，候选者至少作为二线或三线治疗，用于患者，以防止接受HCT的患者复发。随后，对于那些被证明足够安全和有益的候选产品(如果有的话)，我们预计将寻求作为二线疗法和潜在的一线疗法的批准，但不能保证我们的候选产品，即使作为第二、第三或随后的治疗线获得许可，也将获得早期治疗线的许可，并且在获得任何此类批准之前，我们可能必须进行额外的临床试验。因此，我们的候选产品的潜在可寻址患者群体可能非常有限，或者可能无法接受我们的候选产品的治疗。

我们对患有我们所针对癌症的人数，以及患有这些癌症的人群中有能力接受特定治疗线的人，以及那些有可能从我们候选产品的治疗中受益的人，都基于我们的信念和估计。这些估计数来自各种来源，包括科学文献、诊所调查、患者基金会或市场研究，可能被证明是不正确的。此外，新疗法可能会改变我们所针对的癌症的估计发病率或流行率。因此，即使我们的候选产品获批用于二线或三线治疗，可能有资格接受我们候选产品治疗的患者数量可能会远低于预期。

我们的候选产品依赖于蛋白质结合域或结合剂的使用，以靶向我们可能开发或可能由第三方开发的特定癌症。我们在将候选产品应用于更广泛的潜在靶肿瘤的能力受到限制，因为我们开发、合作或以商业上合理的条款获取这些粘合剂的能力。

TCR—T疗法需要使用引导TCR—T并结合肿瘤表面抗原以靶向特定类型的癌症的抗原特异性蛋白结合结构域（结合剂）。我们开发和商业化候选产品的能力将取决于我们开发这些粘合剂或此类粘合剂的合作伙伴的能力，以用于临床试验，以及此类粘合剂是否可用于商业化产品（如果获得许可）。我们无法确保我们将有稳定的粘合剂供应，我们可以利用这些粘合剂与TCR结构结合开发未来的候选产品。如果我们无法以商业上合理的条款进行此类合作，或未能意识到任何此类合作的好处，我们可能会被限制使用我们能够独立开发的抗体片段，这可能会限制我们候选产品靶向和杀死癌细胞的能力。

未能达成成功的合作或开发我们自己的粘合剂可能会延迟我们的开发时间表，增加我们的成本，并危及我们开发未来候选产品作为商业上可行的药物的能力，这可能导致产品开发延迟并损害我们的业务。

我们目前没有营销和销售组织，也没有作为一家公司在营销产品方面的经验。如果我们无法建立市场营销和销售能力，或与第三方达成协议以营销和销售我们的候选产品（如果获得许可），我们可能无法产生产品收入。

我们目前没有销售、营销或分销能力，也没有作为一家公司在营销产品方面的经验。我们打算发展内部营销组织和销售队伍，这将需要大量的资本开支、管理资源和时间。我们将不得不与其他制药和生物技术公司竞争，招聘、雇用、培训和留住市场和销售人员。

如果我们无法或决定不建立内部销售、市场营销和分销能力，我们将寻求关于我们候选产品（如获得许可）的销售和市场营销的合作安排。然而，无法保证我们将能够建立或维持这种合作安排，或者如果我们能够这样做，他们将拥有有效的销售力量。我们获得的任何收入将取决于该等第三方的努力，但这可能不会成功。我们可能对该等第三方的营销及销售工作几乎或根本没有控制权，而我们的产品销售收入可能低于我们自己将候选产品商业化的情况。我们在寻找第三方协助我们进行候选产品的销售和营销工作时也可能面临竞争。

我们无法保证我们将能够开发内部销售和分销能力，或与第三方合作者建立或维持关系，以便在美国或海外将任何产品商业化。

即使我们的候选产品获得监管部门的批准，这些产品也可能无法获得医生、患者、医院、癌症治疗中心和医学界其他人的市场接受。

使用工程化T细胞作为潜在的癌症治疗是最近的发展，可能不会被医生，患者，医院，癌症治疗中心和医学界的其他人广泛接受。各种因素将影响我们的候选产品是否被市场接受，包括：

此外，虽然我们没有使用胚胎干细胞或复制能力载体，但由于围绕这些技术的治疗使用的伦理和社会争议，以及使用这些技术的任何临床试验报告的副作用，或这些临床试验未能证明这些疗法是安全有效的，可能会限制我们候选产品的市场接受度。如果我们的候选产品获得许可，但未能获得医生、患者、医院、癌症治疗中心或医疗界其他人的市场认可，我们将无法产生可观的收入。

此外，尽管我们的候选产品与其他TCR—T治疗方法在某些方面有所不同，但在涉及工程化TCR或其他T细胞产品的其他临床试验中，或在我们使用许可的TCR—T治疗候选产品时发生的严重不良事件或死亡，即使最终不是由我们的候选产品造成的，也可能对我们的业务产生负面影响。例如，2023年11月，FDA宣布将对BCMA指导或CD19指导自体CAR—T细胞免疫治疗后T细胞恶性肿瘤的报告进行调查，此前接受这些治疗的患者报告T细胞淋巴瘤。2024年1月，FDA决定，与T细胞恶性肿瘤相关的新安全性信息应纳入BCMA和CD—19导向的转基因自体T细胞免疫疗法标签的黑框警告中。虽然我们的TCR—T治疗候选物使用了不同的作用机制，但FDA对CAR—T治疗物的调查和其他类似行动可能导致政府监管增加，不利的公众认知和宣传，对我们临床试验入组的潜在影响，我们的候选物的测试，批准或许可的潜在监管延迟，更严格的标签要求，或者对我们候选产品的需求下降。

即使我们的候选产品获得市场认可，但如果推出的新产品或技术比我们的候选产品更受欢迎、更具成本效益或使我们的候选产品过时，我们可能无法长期保持市场认可。

与在国际上营销我们的候选产品相关的各种风险可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

我们计划寻求美国以外的监管机构批准我们的候选产品，因此，我们预计，如果我们获得必要的批准，我们将面临与在外国运营相关的额外风险，包括：

这些风险以及与国际业务相关的其他风险可能会对我们实现或维持盈利业务的能力产生重大不利影响。

我们面对重大竞争，若未能有效竞争，我们的经营业绩将受到影响。

生物制药行业的特点是竞争激烈，创新迅速。我们的竞争对手可能会开发出其他产品或药物，以达到类似或更好的效果。我们的潜在竞争对手包括比我们拥有更多资源的大型生物技术和制药公司、学术机构、政府机构、公共和私营研究机构以及早期或小型公司。我们的许多竞争对手拥有大量的资金、技术和其他资源，例如更大的研发人员、经验丰富的营销和制造组织以及完善的销售队伍。此外，我们的竞争对手可能拥有更多的财务资源、更大的资金渠道以及多样化的产品和收入来源，这可能使我们的竞争对手比我们更具优势。此外，许多竞争者积极寻求专利保护和许可证安排，以期为使用它们开发的技术收取使用费。生物技术和制药行业的合并和收购可能会导致更多的资源集中在我们的竞争对手身上。由于技术在商业上的适用性方面取得了进展，而且这些行业的投资资金增加，竞争可能会进一步加剧。我们的竞争对手，无论是单独的还是与合作伙伴的合作伙伴，都可能成功地开发、收购或独家授权药物或生物制品，这些产品比我们的候选产品更有效、更安全、更容易商业化或成本更低，或者可能开发我们开发技术和产品所需的专有技术或安全的专利保护。我们相信，影响我们候选产品开发和商业成功的关键竞争因素是安全性、效力、纯度、耐受性、可靠性、使用方便性、价格和报销。

具体而言，通过基因工程T细胞疗法，我们在TCR领域面临着许多公司的巨大竞争。有关我们竞争的更多信息，请参见“项目1。在本年度报告中，业务—竞争”。即使我们获得监管部门对候选产品的批准，竞争对手产品的可用性和价格可能会限制我们对候选产品的需求和价格。如果价格竞争或医生不愿从现有治疗方法转向我们的候选产品，或医生转向其他新药或生物制品或选择保留我们的候选产品，我们可能无法实施我们的业务计划。此外，与工程化T细胞疗法相关的开发和制造成本可能使其难以与开发和制造更简单、更便宜的替代产品竞争。

我们的内部计算机系统，或我们的第三方CRO或其他承包商或顾问使用的计算机系统，可能会出现故障或遭受安全漏洞或其他未经授权或不当访问，这可能会导致我们候选产品的开发程序受到重大破坏。

尽管实施了保安措施，但我们的内部计算机系统及现时及日后的注册主任、其他承办商及顾问公司的内部计算机系统，仍容易受到各种干扰、数据隐私和信息安全事故的影响，包括数据外泄、黑客及其他恶意第三者的攻击（包括部署计算机病毒、恶意软件、勒索软件、拒绝服务攻击、社交工程以及其他影响服务可靠性和威胁保密性的事件，信息的完整性和可用性）、未经授权的访问、自然灾害、火灾、恐怖主义、战争、电信或电力中断或故障、员工错误或渎职或其他恶意或无意的中断。例如，俄罗斯和乌克兰之间持续的冲突导致对乌克兰的网络攻击增加，包括其政府、公司、机构和人员，以及对其他国家、公司和个人的金融和通信基础设施的攻击。此外，在家庭网络上运行的计算机的使用率增加可能会使我们或我们合作伙伴的系统更容易受到安全漏洞的影响。虽然我们迄今尚未经历任何此类重大系统故障或安全漏洞，但如果此类事件发生并导致我们的运营中断，则可能导致我们的开发计划和业务运营受到重大干扰。例如，已完成或未来临床前研究和临床试验的数据丢失可能导致我们的研究延迟。

监管部门的审批工作，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。同样，在我们依赖第三方生产候选产品及进行临床试验的情况下，与其计算机系统有关的类似事件亦可能对我们的业务、财务状况、经营业绩及前景造成重大不利影响。

未经授权披露敏感或机密数据（包括个人身份信息），无论是通过破坏计算机系统、系统故障、员工疏忽、欺诈或盗用或其他方式，或未经授权访问或通过我们的信息系统和网络，无论是由我们的员工或第三方，都可能导致负面宣传、法律责任和损害我们的声誉。未经授权披露个人身份信息也可能使我们因违反全球数据隐私法律和法规而受到制裁。

随着我们越来越依赖信息技术来开展业务，网络事件（包括蓄意攻击和企图未经授权访问计算机系统和网络）的频率和复杂程度可能会增加。这些威胁对我们系统和网络的安全以及我们数据的机密性、可用性和完整性构成风险，这些风险适用于我们以及我们业务开展所依赖的系统的第三方。由于用于获得未经授权的访问、禁用或降级服务或破坏系统的技术经常变化，并且通常在针对目标启动之前才被识别，因此我们和我们的合作伙伴或合作者可能无法预测这些技术或实施适当的预防措施。此外，我们无法控制我们的云和服务提供商的设施或技术的运营，包括代表我们收集、处理和存储个人数据的任何第三方供应商。我们的系统、服务器和平台以及服务提供商的系统、服务器和平台可能容易受到我们或其安全措施可能无法检测到的计算机病毒或物理或电子入侵的攻击。能够规避此类安全措施的个人可能会盗用我们的机密或专有信息、扰乱我们的运营、损坏我们的计算机或以其他方式损害我们的声誉和业务。我们可能需要花费大量资源和进行大量资本投资，以防范安全漏洞或减轻任何此类漏洞的影响。我们无法保证我们或我们的第三方提供商能够成功地防止网络攻击或成功地减轻其影响。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序丢失或损坏，或不当披露机密或专有信息，我们可能会承担责任，我们候选产品的进一步开发和商业化可能会被推迟。

安全事故、数据丢失或信息修改以及其他中断可能危及与我们业务相关的信息或阻止我们访问关键信息，导致我们的活动受到重大干扰，并使我们承担责任，从而可能对我们的业务和声誉造成不利影响。

在我们的日常业务过程中，我们收集和存储信息，包括我们拥有或控制或有义务保护的个人信息、知识产权和专有商业信息。例如，我们收集和存储研发信息、员工数据、商业信息、客户信息以及业务和财务信息。我们和我们的服务提供商，包括安全和基础设施供应商，使用现场系统和基于云的数据中心的组合管理和维护我们的数据。我们面临许多与保护关键信息相关的风险，包括不适当使用或披露、未经授权的访问或获取或不适当修改关键信息。我们还面临着由于勒索软件、未经授权的加密或其他恶意活动的实际威胁而无法访问我们的关键信息或技术系统的风险。我们面临无法充分监控、审核及修改我们对关键信息的控制的风险。这些风险延伸到我们使用的第三方服务提供商和分包商，以帮助我们管理我们的信息或以其他方式代表我们处理信息。我们的关键信息的安全处理、存储、维护和传输对我们的运营和业务策略至关重要，我们投入了大量资源来保护这些信息。

虽然我们采取合理措施保护关键信息和其他数据免受未经授权的访问、获取、使用或披露，但我们的信息技术和基础设施以及代表我们处理和存储信息的服务提供商可能会受到各种中断的影响，包括数据泄露、黑客和其他恶意第三方的攻击。（包括部署计算机病毒、恶意软件、勒索软件、拒绝服务攻击、社交工程以及其他影响服务可靠性并威胁信息机密性、完整性和可用性的事件）、未经授权的访问、自然灾害、火灾、恐怖主义、战争，电信或电力中断或故障、员工错误或渎职或其他恶意或无意的中断。特别是，随着来自世界各地的企图攻击和入侵的数量、强度和复杂程度的增加，安全漏洞或破坏的风险（特别是通过网络攻击或网络入侵）普遍增加。我们可能无法预测所有类型的安全威胁，我们可能无法实施有效应对所有此类安全威胁的预防措施。由于网络犯罪分子使用的技术经常变化，可能在启动前才被识别，并且可能来自各种来源，包括外部服务提供商、有组织犯罪分支机构或恐怖组织等外部团体，我们和我们的服务提供商和其他合作伙伴可能无法预测这些技术或实施适当的预防措施。此外，我们无法控制代表我们收集、处理和存储敏感信息的第三方设施或技术的运作。任何未经授权的访问或获取信息、违反或其他损失都可能导致法律索赔或诉讼，以及根据联邦、州或外国有关信息隐私和保护（包括个人信息）的法律责任，并可能扰乱我们的运营并损害我们的声誉。在

此外，当局或会要求向受影响的个人，监管机构，信贷报告机构或传媒发出违反规定的通知。任何此类出版物或通知都可能损害我们的声誉和竞争能力。上述事件的财务风险无法投保或无法通过我们可能维持的任何保险获得全额保障，且无法保证我们任何合同中的责任限制将是可强制执行或充分的，或以其他方式保护我们免受上述事件导致的责任或损害。上述任何情况可能对我们的业务、财务状况、经营业绩及前景造成重大不利影响。

与制造业相关的风险

我们的候选产品的生产和管理非常复杂，我们可能会在生产中遇到困难，特别是在工艺开发或扩大我们的生产能力方面。如果我们遇到这些困难，我们为临床试验或商业目的提供TCR—T候选产品的能力可能会被延迟或停止。

我们候选产品的生产和管理过程复杂且严格监管。我们候选产品的生产涉及复杂的过程，包括生产含有我们的TCR构建体的遗传信息的转座子，用于将转座子遗传信息插入T细胞基因组的转座酶，以及生产操作以确保最终产品的安全性、完整性、强度、无菌性、纯度和质量。更具体地说，我们候选产品的生产包括从患者中收获白细胞，从白细胞中分离某些T细胞，通过称为转染的过程将患者T细胞与我们的递送载体组合，从群体中选择修饰的T细胞，扩增所选的转染T细胞以获得所需剂量，将产品无菌灌装到适合储存的容器中，分布和临床给药，并最终将工程化的T细胞输回患者体内。由于此过程所涉及的复杂性，我们的制造和供应成本将高于更传统的制造工艺，且制造工艺的可靠性较低，更难以复制。此外，能够收获患者细胞以生产我们的候选产品和其他自体细胞治疗产品和候选产品的设施数量有限。随着自体细胞治疗产品和候选产品数量的增加，能够收获患者细胞的设施数量有限，可能导致候选产品的生产和管理出现延误。

我们目前依赖于我们的内部生产设施进行临床生产，该设施的任何中断都可能影响我们推进临床试验的能力。我们目前依赖第三方生产我们的非病毒载体和我们生产过程的其他组件。这些第三方制造商可能会将他们自己的专有工艺集成到我们的组件中。我们对第三方的专有流程的控制和监督有限，第三方可以在未经我们同意或知情的情况下选择修改其流程。这些修改可能会对我们的生产产生负面影响，包括需要额外生产运行或更换制造商的产品损失或故障，这两种情况都可能显著增加候选产品的成本并显著延迟其生产。此外，我们目前依赖单一制造商生产转座子和转座酶组分，并且该过程中使用的许多关键原材料和试剂都是单一或唯一来源。这些第三方供应商可能无法提供足够的资源、能力来满足我们的需求、及时交付材料，或者可能改变内部流程或规范，从而对我们的流程或候选产品产生不利影响。

我们的生产工艺现在和将来容易出现产品损失或故障，原因包括物流问题、与患者白细胞差异相关的生产问题、生产工艺或供应链中断、污染、设备或试剂故障、工艺设计缺陷、操作员错误、电源故障、供应商错误和患者特征变异。即使是与正常生产工艺的微小偏差也可能导致产量下降、产品缺陷、产品拒收或其他供应中断。如果由于任何原因导致患者的白细胞丢失，此类材料被污染或处理步骤在任何时候失败，则该患者的TCR—T候选物的生产过程将需要重新启动（如果可能的话），由此产生的延迟可能会对该患者的结局产生不利影响。如果在我们的候选产品或生产或施用我们的候选产品或关键原材料或试剂的生产设施中发现微生物、病毒或其他污染物，则可能需要关闭该等生产设施一段时间，以调查和补救污染。

随着我们的候选产品通过临床前研究和临床试验取得许可证和商业化进展，预计生产和管理过程的各个方面将有所改变，以努力优化过程和结果。我们已经确定了我们的生产和管理流程的一些改进，但这些变更可能无法实现预期目标，并可能导致我们的候选产品性能不佳，影响正在进行或未来临床试验的结果。此外，此类变更可能需要对监管申请进行修订，或需要开发新的或额外的TCR结构并进行进一步的临床试验，这可能进一步推迟修改后的生产工艺可用于我们的任何候选产品的时间框架。

开发商业上可行的工艺是一项困难和不确定的任务，并且存在与扩大到高级临床试验或商业化所需水平相关的风险，其中包括成本增加、工艺规模缩小或扩大的潜在问题、工艺重现性、稳定性问题、批次一致性、设施适用性或能力、人员配备以及试剂或原材料的可用性。竞争对手很难在商业环境中可靠地生产T细胞疗法。如果我们在生产符合批准规格的候选产品时遇到类似的挑战，这可能会限制我们候选产品的利用率以及我们在获得批准后就这些候选产品获得付款的能力。我们最终可能无法将与候选产品相关的费用降低到使我们能够获得有利可图的投资回报的水平。

虽然我们已经扩大了现有的生产设施和基础设施，而不是仅仅依靠第三方生产我们的候选产品，用于某些临床用途，并且我们的许多人员在其他公司具有临床生产经验，但作为一家管理候选产品生产的公司，我们的经验有限，这将是昂贵的，耗时的，并且可能不会成功。

我们扩大了现有的生产能力，以支持我们候选产品的I期和II期临床试验。 作为一家公司，我们在建立、建设或管理制造设施或制造套件方面的经验有限，并且可能永远无法成功开发我们自己的制造套件、制造设施或制造能力。我们将需要雇用额外的人员来管理我们的运营和设施，并开发必要的基础设施，以继续研究和开发我们的候选产品，并最终商业化（如果获得许可）。如果我们未能招聘所需人员、有效管理我们的增长、设施设计或建设不完善、或未能选择正确的地点，我们候选产品的开发和生产可能会受到限制或延迟。虽然我们已建立制造设施，但我们的制造能力可能会受到成本超支、意外延误、设备故障、设计或施工缺陷、劳动力短缺、供应中断、自然灾害、电力故障以及许多其他因素的影响，这些因素可能会阻碍我们实现制造策略的预期利益，并对我们的业务产生重大不利影响。

此外，FDA、欧洲药品管理局（EMA）和其他外国监管机构可能会要求我们随时提交任何许可产品的任何批次的样品以及显示适用测试结果的方案。在某些情况下，FDA、EMA或其他外国监管机构可能会要求我们在相关机构授权放行之前不得进行批量销售。生产工艺中的轻微偏差，包括影响质量属性和稳定性的偏差，可能导致产品发生不可接受的变化，从而导致批次失效或产品召回，或将来无法生产产品。批次失败或产品召回可能导致我们延迟或放弃产品上市或临床试验，这可能会对我们造成高昂成本，并在其他方面损害我们的业务、财务状况、经营业绩和前景。我们的生产过程或质量控制测试中的问题可能会限制我们满足候选产品市场需求的能力。

我们亦可能会在雇用及挽留经验丰富的科学、品质控制及制造人员以运作我们的制造流程及设施时遇到问题，这可能导致生产延误或难以维持遵守适用的监管要求。

我们的生产过程或设施中的任何问题都可能使我们对潜在合作伙伴（包括大型制药公司和学术研究机构）的吸引力下降，这可能会限制我们获得更多有吸引力的开发项目。

我们可能难以验证我们的生产工艺，因为我们从越来越多样化的患者人群中生产TCR—T候选产品用于我们的临床试验。

在我们开发临床产品时，由于供体起始物料的质量、数量、供应时间或变异性问题，我们可能会遇到不可预见的困难，并且可能无法开发稳健的工艺，或由于起始物料变异或供应而导致开发稳健工艺的额外成本或延迟。

虽然我们认为我们目前的生产工艺可扩展用于商业化，但由于产品起始物料的异质性，我们在验证工艺时可能会遇到挑战。虽然我们预计在临床试验的早期阶段，我们将能够调整我们的工艺以解决这些差异，从而产生更稳健的工艺，但我们不能保证与起始物料异质性相关的问题不会影响我们生产临床或商业分销候选产品的能力。

与政府监管相关的风险

FDA的监管审批过程既漫长又耗时，我们可能会在临床开发和我们候选产品的监管审批方面遇到重大延误。

我们之前没有向FDA提交BLA或向类似的外国监管机构提交类似的许可申请。BLA必须包括广泛的临床前和临床数据和支持性信息，以确定候选产品的安全性，纯度，

以及每一种所需适应症的效力。BLA还必须包括有关产品制造控制的重要信息。我们预计，我们候选产品的新颖性将在获得监管部门批准方面带来进一步的挑战。因此，我们候选产品的监管审批过程可能是不确定的、复杂的、昂贵的和漫长的，并且可能无法获得许可。

我们还可能因为各种原因而延迟完成计划中的临床试验，包括与以下方面相关的延迟：

如果医生遇到未解决的伦理问题，与患者参加我们候选产品的临床试验有关，而不是处方已确定的安全性、有效性、效价和纯度特征的现有治疗方法，我们也可能遇到延误。此外，我们、正在进行此类试验的机构的IRB、此类试验的数据监测委员会、FDA或其他监管机构可能因多种因素而暂停或终止临床试验，包括未能按照监管要求或我们的临床方案进行临床试验，FDA或其他监管机构对临床试验操作或试验中心进行检查，导致临床暂停、不可预见的安全性问题或不良副作用、未能证明使用候选产品的益处，政府法规或行政行为的变化或缺乏足够的资金继续临床试验。如果我们的候选产品的任何临床试验终止或延迟完成，我们候选产品的商业前景将受到损害，我们产生产品收入的能力将被延迟。此外，完成临床试验的任何延误将增加我们的成本，减慢我们的产品开发和审批过程，并危及我们开始产品销售和产生收入的能力。

获得监管部门的批准还需要提交有关生物生产工艺和生产设施检查的信息。FDA或类似的外国监管机构可能无法批准我们的生产工艺或设施，无论是由我们还是我们的第三方CMO运营。此外，如果我们将来对候选产品进行制造变更，我们可能需要进行额外的临床前研究或临床试验，以将修改后的候选产品与早期版本连接起来。

导致或导致临床试验开始或完成延迟的许多因素最终可能导致我们的候选产品得不到监管批准。

根据适用的监管要求，我们可能无法获得监管部门对我们的候选产品的批准。拒绝或推迟任何此类批准将推迟我们候选产品的商业化，并对我们创造收入的潜力、我们的业务和我们的运营结果产生不利影响。

生物制品的研究、测试、生产、标签、许可证、销售、营销和分销均受FDA和美国和其他国家的其他监管机构的广泛监管，且此类监管因国家而异。我们不允许在美国或任何外国国家销售我们的候选产品，直到他们从这些司法管辖区的适用监管机构获得必要的许可证。

FDA或任何外国监管机构可以出于多种原因延迟、限制或拒绝我们候选产品的许可，包括：

这些因素中的任何一个（其中许多因素超出了我们的控制范围）都可能导致我们无法获得监管部门的批准来销售我们的任何候选产品，这将严重损害我们的业务、经营业绩和前景。在大量开发中的生物制品中，只有一小部分成功完成FDA或其他监管部门的批准程序并商业化。即使我们最终完成了临床试验并获得FDA或适用的外国监管机构对我们的任何候选产品的许可，FDA或适用的外国监管机构也可能会根据许可后可能需要的昂贵的额外临床试验的执行情况授予许可。FDA或适用的外国监管机构也可以为比我们最初要求的更有限的适应症或更窄的患者人群授予我们的候选产品许可，FDA或适用的外国监管机构不得为我们的候选产品授予我们认为对此类候选产品成功商业化是必要或可取的标签。

此外，即使试验成功完成，临床前和临床数据往往容易受到不同的解释和分析，我们不能保证FDA或类似的外国监管机构会像我们一样解释结果，在我们提交候选产品批准之前，可能需要更多的临床试验。如果临床试验的结果不符合FDA或类似的国外监管机构的要求，我们候选产品的批准可能会被显著延迟，或者我们可能需要花费大量额外的资源（我们可能无法获得）来进行额外的临床试验，以支持我们候选产品的潜在批准。

在获得或无法获得适用的监管批准方面的任何延误都将推迟或阻止我们的候选产品商业化，并将对我们的业务和前景产生重大不利影响。

我们可能会为我们目前或未来的一些候选产品寻求孤儿药地位，但我们可能无法获得此类指定或维持与孤儿药地位相关的利益，包括市场独占权，这可能会导致我们的收入（如有）减少。

根据《孤儿药法》，FDA可以授予用于治疗罕见疾病或病症的药物或生物制剂孤儿称号，该罕见疾病或病症定义为美国患者人数少于20万的疾病或病症。或在美国超过200，000的患者人群，而没有合理预期在美国开发和供应该药物或生物制品的成本将从该药物或生物制品在美国的销售中收回。在提交BLA之前，必须要求孤儿药指定。在美国，指定孤儿药使一方能够享受财政奖励，例如为临床试验费用、税收优惠和用户费用减免提供赠款的机会。在FDA授予孤儿药称号后，FDA公开披露该药物的通用名称及其潜在的孤儿用途。孤儿药指定不会在监管审查和批准过程中带来任何好处或缩短持续时间。

如果具有孤儿药名称的产品随后获得FDA首次批准，用于其具有此类名称的疾病的特定活性成分，则该产品有权获得孤儿药产品的排他性，这意味着FDA可能不会批准任何其他申请，包括BLA，以销售相同适应症的相同生物制品，为期七年。除非在有限的情况下，例如显示出相对于具有孤儿药排他性的产品的临床优效性，或者FDA发现孤儿药排他性的持有者没有证明其能够保证足够数量的孤儿药以满足疾病患者的需求或者是药物被指定的病症。因此，即使我们的候选产品之一获得了孤儿药独家授权，FDA仍然可以批准其他具有不同活性成分的药物用于治疗相同适应症或疾病。此外，如果我们无法生产足够的产品供应，FDA可以放弃孤儿独家经营权。

我们可能会为我们目前或未来的部分或所有候选产品寻求孤儿药指定，用于其他孤儿适应症，其中有使用这些产品的医学合理依据。即使我们获得了孤儿药指定，如果我们寻求的适应症比孤儿指定适应症更广泛，则在美国的独家上市权可能会受到限制，并且可能

如果FDA后来确定指定请求存在重大缺陷，或者如果制造商无法保证足够数量的产品来满足罕见疾病或病症患者的需要，则该产品将被丢失。此外，虽然我们打算为其他候选产品寻求孤儿药指定，但我们可能永远不会收到此类指定。

2017年8月3日，美国国会通过了FDA 2017年再授权法案（FDARA）。FDARA，除其他外，编纂了FDA先前存在的监管解释，要求药物申办者证明孤儿药的临床优效性，否则与先前批准的用于相同罕见疾病的药物相同，以便获得孤儿药的排他性。新的立法推翻了先前的先例，即孤儿药法案明确要求FDA承认孤儿药的排他性期，无论是否表现出临床优势。此外，在2021年的《综合拨款法案》中，国会没有进一步改变这一解释，澄清FDARA中的解释将适用于FDA在FDARA颁布前发布孤儿指定，但产品批准在FDARA颁布后发布的情况。FDA可能会进一步重新评估孤儿药法案及其法规和政策。我们不知道FDA将来是否、何时或如何改变孤儿药法规和政策，也不确定任何改变会如何影响我们的业务。根据FDA可能对其孤儿药法规和政策做出的改变，我们的业务可能会受到不利影响。

FDA的突破性治疗指定，即使授予我们的任何候选产品，也可能不会导致更快的开发或监管审查或批准过程，也不会增加我们的候选产品获得上市批准的可能性。

我们计划为我们目前的候选产品寻求突破性治疗指定，并可能为我们未来的部分或所有候选产品寻求突破性治疗指定。突破性治疗定义为预期单独或与一种或多种其他药物或生物制剂联合治疗严重或危及生命的疾病或病症的药物或生物制剂，并且初步临床证据表明该药物或生物制剂在一个或多个临床显著终点上可能显示出比现有疗法的显著改善，例如在临床发展早期观察到的显著治疗效果。对于被指定为突破疗法的候选产品，FDA和试验申办方之间的互动和沟通可以帮助确定最有效的临床开发途径，同时最大限度地减少无效对照方案的患者数量。FDA指定为突破疗法的生物制品也可能有资格获得其他加速批准项目，包括加速批准。

FDA有权决定是否将其指定为突破性治疗。因此，即使我们认为我们的候选产品符合突破性治疗的指定标准，FDA也可能不同意，而是决定不进行此类指定。在任何情况下，与根据非快速FDA审查程序考虑获得许可的候选产品相比，候选产品获得突破性治疗指定可能不会导致更快的开发过程、审查或许可，并且不能确保最终获得FDA批准。此外，即使我们的一个或多个候选产品符合突破疗法的资格，FDA也可能在稍后决定该产品不再符合资格条件。因此，即使我们打算为我们未来的部分或所有候选产品寻求突破疗法指定，用于治疗各种癌症，但我们不能保证我们将获得突破疗法指定。

FDA的快速通道认证，即使我们目前或未来的任何候选产品获得批准，也可能不会导致更快的开发或监管审查或批准过程，并且不会增加我们的候选产品获得上市批准的可能性。

如果一种药物预期用于治疗严重或危及生命的疾病，并且该药物显示出可能解决该疾病未满足的医疗需求，则药物申办者可以申请FDA快速通道指定用于特定适应症。我们计划为我们目前的候选产品寻求快速通道认证，并可能为我们未来的某些候选产品寻求快速通道认证，但我们无法保证FDA会授予我们的任何候选产品这种认证。根据FDA提供的政策和程序，申办者提交的上市申请可能有资格获得优先审查，但快速通道指定并不保证FDA获得任何此类资格或最终上市批准。FDA有广泛的自由裁量权是否授予快速通道认证，因此即使我们认为特定候选产品有资格获得该认证，也不能保证FDA会决定授予该认证。即使我们获得了快速通道认证，我们可能不会经历比传统FDA程序更快的开发过程、审查或许可证，获得快速通道认证并不能保证FDA最终批准。此外，如果FDA认为快速通道认证不再得到临床开发项目数据的支持，FDA可能会撤销该认证。此外，FDA可随时撤销任何快速通道指定。

我们可能会为我们当前或未来的任何候选产品寻求FDA的加速批准。我们当前或未来的任何候选产品获得加速批准，即使获得批准，也可能不会导致更快的开发或监管审查或批准流程，并且不会增加我们的候选产品获得上市批准的可能性。

我们计划寻求现有候选产品的批准，并可能使用FDA的加速批准途径寻求未来候选产品的批准。如果一种产品治疗严重或危及生命的疾病，并且通常比现有疗法具有有意义的优势，则可能有资格获得加速批准。此外，它必须证明对合理可能预测临床获益的替代终点的影响，或对可以在合理可能预测对IMM或其他临床获益的影响的不可逆发病率或死亡率（IMM）之前测量的临床终点的影响。作为批准的条件，FDA可能要求获得加速批准的药物或生物制剂的申办者进行充分和良好控制的上市后临床试验。这些确证性试验必须尽职尽责地完成。此外，FDA目前要求，除非FDA另行通知，获得加速批准的产品的宣传材料必须事先批准，这可能会对产品商业上市的时间产生不利影响。即使我们确实获得了加速批准，我们也可能无法为该产品体验更快的开发、监管审查或批准流程。此外，获得加速批准并不能保证FDA最终批准。

FDA的RMAT认证，即使我们的任何候选产品获得批准，也可能不会导致更快的开发或监管审查或批准过程，并且不会增加我们的候选产品获得上市批准的可能性，我们可能无法获得或维持与该认证相关的利益。

我们可能会为我们的一些候选产品寻求RMAT认证。RMAT定义为细胞疗法、治疗性组织工程产品、人类细胞和组织产品，以及使用任何此类疗法或产品的组合产品，但仅受《公共卫生服务法》第361条监管的产品除外。RMAT计划旨在促进RMAT的有效开发和加速审评，这些RMAT预期用于治疗、改善、逆转或治愈严重或危及生命的疾病或病症，并且初步临床证据表明该产品有可能解决此类疾病或病症未满足的医疗需求。如果RMAT的BLA符合优先审查标准，或基于合理可能预测长期临床获益的替代或中间终点或依赖于从大量临床试验机构获得的数据，则RMAT的BLA可能有资格获得优先审查。RMAT指定的受益包括快速通道和突破疗法指定项目的所有受益，包括与FDA的早期互动，其中可能包括与FDA的互动，以讨论用于支持加速批准的任何潜在替代或中间终点。获得加速批准并遵守批准后要求的RMAT可通过提交临床证据、临床研究、患者登记或其他真实世界证据来源（如电子健康记录）来满足这些要求；收集更大的确证性数据集；或在批准前对接受此类治疗的所有患者进行批准后监测。

RMAT名称由FDA自行决定。因此，即使我们认为我们的某个候选产品符合RMAT认定的标准，并寻求该候选产品的RMAT认定，FDA也可能不同意，而是决定不进行此类认定。在任何情况下，与根据非快速FDA程序考虑批准的候选产品相比，候选产品获得RMAT指定可能不会导致更快的开发、审查或批准过程，并且不能确保最终获得FDA批准。此外，即使我们的一个或多个候选产品符合RMAT认证资格，FDA也可能在稍后决定候选产品不再符合资格条件。

我们可能会寻求将我们的TargetScan平台指定为指定平台技术，但我们可能不会收到此类指定，即使我们收到了此类指定，此类指定也可能不会导致更快的监管审查或批准流程.

我们可能会寻求将我们的TargetScan平台指定为指定平台技术。根据《2022年食品和药品综合改革法案》（FDORA），生物制品中纳入或使用的平台技术有资格被指定为指定平台技术，如果（1）平台技术纳入或使用根据BLA批准的生物制品中；（二）许可生物制品的申办者提交的初步证据，或者已被授予对该生物制品申请中提交的数据的参考权的申办者，表明平台技术有可能被纳入或用于多种生物制品，而不会对质量、生产或安全性产生不利影响；和（3）适用人提交的数据或信息表明，平台技术的合并或利用有合理的可能性，生物制品开发或生产过程以及审评过程。申办者可以要求FDA在提交生物制品IND申请的同时或之后的任何时间指定平台技术作为指定平台技术，该生物制品包含或使用了该申请的主题平台技术。如果指定，FDA可以加快开发和审查使用或结合平台技术的生物制品的任何后续原始BLA。即使我们认为我们的TargetScan平台技术符合此类指定的标准，FDA也可能不同意，而是决定不授予此类指定。此外，获得平台技术的此类指定并不能确保生物制品将更快地开发或获得FDA批准。此外，如果FDA确定指定的平台技术不再符合此类指定的标准，FDA可以撤销指定。

在一个司法管辖区获得并保持对我们候选产品的监管批准，并不意味着我们将成功地在其他司法管辖区获得我们候选产品的监管批准。

在一个司法管辖区获得并维持我们候选产品的监管批准并不保证我们能够在任何其他司法管辖区获得或维持监管批准，而在一个司法管辖区未能获得监管批准或延迟获得监管批准可能会对其他司法管辖区的监管批准过程产生负面影响。例如，即使FDA批准候选产品的上市许可，外国司法管辖区的类似监管机构也必须批准候选产品在这些国家的生产、营销和推广。批准和许可程序因司法管辖区而异，可能涉及的要求和行政审查期限不同于或长于美国，包括额外的临床前研究或临床试验，因为在一个司法管辖区进行的临床试验可能不被其他司法管辖区的监管机构接受。在美国以外的许多司法管辖区，候选产品必须获得批准以报销，然后才能批准在该管辖区销售。在某些情况下，我们打算对我们获得营销批准的任何候选产品收取的价格也须经批准。

我们也可能在其他国家提交上市申请。美国以外司法管辖区的监管机构对候选产品的批准有要求，我们在这些司法管辖区上市前必须遵守这些要求。获得外国监管批准和遵守外国监管要求可能会给我们带来重大延误、困难和成本，并可能会延迟或阻止我们在某些国家推出候选产品。如果我们未能遵守国际市场的监管要求和/或获得适用的上市批准，我们的目标市场将减少，我们实现候选产品全部市场潜力的能力将受到损害。

即使我们的候选产品获得监管部门的批准，我们仍将面临持续的监管义务和持续的监管审查，这可能导致重大额外开支，如果我们未能遵守监管要求或我们的候选产品出现意外问题，我们可能会受到处罚。

我们为候选产品获得的任何监管批准都需要进行监督，以监测候选产品的安全性、效价和纯度。FDA还可能要求风险评估和缓解策略，以授权我们的候选产品，这可能需要药物指南，医生沟通计划或其他元素的要求，以确保安全使用，如限制分销方法，患者登记和其他风险最小化工具。此外，如果FDA或类似的外国监管机构批准了我们的候选产品，我们的候选产品的生产工艺、标签、包装、分销、不良事件报告、储存、广告、促销、进口、出口和记录保存将受到广泛和持续的监管要求的约束。这些要求包括提交安全性和其他上市后信息和报告、注册以及我们在获得许可后进行的任何临床试验的持续遵守cGMP、cGTP和药物临床试验质量管理规范（GCP）。制造商和制造商的设施必须遵守广泛的FDA和类似的外国监管机构要求，包括确保质量控制和生产程序符合cGMP法规和适用的产品跟踪和追溯要求。稍后发现候选产品之前未知的问题，包括非预期严重度或频率的不良事件，或我们的制造工艺（或我们聘用的第三方的制造工艺），或未能遵守监管要求，可能导致（除其他外）：

FDA和其他监管机构的政策可能会发生变化，并且可能会颁布额外的政府法规，这可能会阻止、限制或延迟我们候选产品的监管批准。我们无法预测未来的立法或行政行动可能引起的政府监管的可能性、性质或程度，无论是在美国或国外。如果我们行动缓慢，

如果我们无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果我们无法保持监管合规性，我们可能会失去我们可能获得的任何营销批准，我们可能无法实现或保持盈利。

新获批产品的保险覆盖范围和报销状况尚不确定。我们的候选产品可能会受到不利的定价法规、第三方保险和报销做法或医疗改革举措的影响，这将损害我们的业务。如果不能为新产品或现有产品获得或保持足够的保险和报销，可能会限制我们营销这些产品的能力，并降低我们创造收入的能力。

管理新药上市审批、定价、覆盖范围和报销的规定因国家而异。在美国，最近颁布的立法可能会大幅改变审批要求，这可能会涉及额外的成本，并导致获得批准的延迟。一些国家要求药品的销售价格获得批准后才能上市。在许多国家，定价审查期从批准营销或产品许可后开始。在一些外国市场，处方药定价即使在获得初步批准后，仍然受到政府的持续控制。因此，我们可能会获得产品在特定国家/地区的营销批准，但随后会受到价格法规的约束，这些法规会推迟我们的产品的商业发布，可能会推迟很长时间，并对我们在该国家/地区销售该产品所能产生的收入产生负面影响。不利的定价限制可能会阻碍我们收回在一个或多个候选产品上的投资的能力，即使我们可能开发的任何候选产品获得了市场批准。有关详情，请参阅本年报内“商业-政府监管-承保范围及补偿”一项。

在美国和其他国家的市场，患者通常依靠第三方付款人来报销与治疗相关的全部或部分费用。政府医疗保健计划(如联邦医疗保险和医疗补助)和商业支付者的足够覆盖和报销对于新产品的接受度至关重要。我们能否成功地将我们的候选产品商业化，在一定程度上将取决于政府卫生行政部门、私人健康保险公司和其他组织为这些产品和相关治疗提供的保险范围和足够的补偿。政府当局和其他第三方付款人，如私人健康保险公司和健康维护组织，决定他们将支付哪些药物并建立报销水平。政府和私人付款人提供的保险范围和报销范围对于大多数患者能够负担得起细胞治疗产品等治疗是至关重要的。我们可能确定的这些或其他候选产品的销售将在很大程度上取决于我们产品候选的费用将在多大程度上由健康维护、管理医疗、药房福利和类似的医疗管理组织支付，或由政府卫生行政当局、私人健康保险保险公司和其他第三方付款人报销。如果无法获得保险和足够的报销，或仅限于有限的级别，我们可能无法成功地将我们的候选产品商业化。即使提供了保险，批准的报销金额也可能不够高，不足以让我们建立或保持足够的定价，以实现足够的投资回报。

第三方付款人的退款可能取决于许多因素，包括但不限于第三方付款人确定产品的使用是：

美国医疗保健行业和其他地方的一个主要趋势是成本控制。政府当局和第三方付款人试图通过限制特定药物的覆盖范围和报销金额来控制成本。在许多国家，作为国家卫生系统的一部分，医疗产品的价格受到不同的价格控制机制的制约。一般来说，这种制度下的药品价格比美国低得多。其他国家允许公司固定自己的药品价格，但监控公司的利润。额外的外国价格管制或定价法规的其他变化可能会限制我们能够向我们的候选产品收取的费用。因此，在美国以外的市场，与美国相比，产品的报销可能会减少，可能不足以产生商业上合理的收入和利润。

与新批准的产品的保险覆盖范围和报销有关的不确定性也很大，而且覆盖范围可能比FDA或类似的外国监管机构批准药物的目的更有限。在美国，有关新药报销的主要决定通常由卫生与公众服务部下属的CMS机构做出。CMS决定新药是否以及在多大程度上将在联邦医疗保险下覆盖和报销，而私人付款人往往在很大程度上遵循CMS。第三方付款人之间没有统一的产品承保和报销政策，产品的承保和报销水平因付款人而异。因此，覆盖范围的确定

这一过程通常是一个耗时且昂贵的过程，可能需要我们分别为每个付款人提供科学和临床支持，以使用我们的候选产品，但无法保证保险范围和充分的补偿将始终适用或在第一时间获得。很难预测CMS将如何决定偿还像我们这样的根本新颖的产品。欧洲的报销机构可能比CMS更保守。例如，一些癌症药物在美国已获准报销，但在某些欧洲国家尚未获准报销。此外，报销资格并不意味着任何药物在所有情况下都将得到支付，或以涵盖我们成本的比率支付，包括研究、开发、生产、销售和分销。新药的临时报销水平（如适用）也可能不足以支付我们的费用，并且可能不会永久化。报销率可能会因药物的使用和临床使用环境而异，也可能会基于已经为较低成本药物设定的报销水平，也可能纳入其他服务的现有支付中。我们无法就我们可能开发的任何批准产品迅速从政府资助和私人支付方获得覆盖范围和有利可图的付款率，这可能会对我们的经营业绩、我们筹集资金以使候选产品商业化的能力以及我们的整体财务状况造成重大不利影响。

药物的净价格可能会降低，因为政府医疗保健计划或私人支付者要求的强制性折扣或回扣，以及任何未来放宽目前限制从国家进口药物的法律，这些国家的价格可能低于美国。第三，政党支付者要求制药公司向他们提供预定的价格折扣，并对医疗费用的价格提出质疑，产品.我们不能确定我们商业化的任何候选产品是否可以报销，如果可以报销，也不能确定报销水平。此外，许多制药商必须计算并向政府报告某些价格报告指标，如平均销售价格或ASP和最佳价格。在某些情况下，如果这些指标没有准确和及时地提交，则可能会受到处罚。此外，这些药物的价格可能会通过政府医疗保健计划要求的强制性折扣或回扣而降低。

我们不能确定我们商业化的任何候选产品是否可以报销，如果可以报销，也不能确定报销水平。报销可能会影响我们获得上市批准的任何候选产品的需求或价格。为了获得报销，医生可能需要证明与标准治疗药物（包括价格较低的标准治疗药物生物仿制药）相比，患者使用我们的候选产品具有更好的治疗效果。我们预计，由于管理医疗的趋势、健康维护组织的影响力不断增加以及其他立法变化，销售我们的任何候选产品都将面临定价压力。总体医疗保健成本的下行压力，特别是处方药和外科手术和其他治疗，已经变得非常巨大。因此，新产品进入市场的壁垒越来越高。

近期的医疗改革立法以及医疗行业和医疗支出的其他变化对我们的影响目前尚不清楚，可能会对我们的业务模式造成不利影响。

我们的收入前景可能会受到美国和海外医疗支出和政策变化的影响。我们在一个高度监管的行业运营，与医疗保健可用性、医疗保健产品和服务的交付或支付方式相关的新法律、法规或司法决定，或对现有法律、法规或决定的新解释，可能会对我们的业务、运营和财务状况造成负面影响。更多信息请参见"项目1。商业—政府监管—医疗立法改革"在本年度报告。

外国、联邦和州各级已经有并可能继续有立法和监管提案，旨在扩大医疗保健的可用性，并控制或降低医疗保健成本。我们无法预测未来可能采取的举措，包括废除、取代或重大修订《平价医疗法案》。政府、保险公司、管理式医疗机构和其他医疗服务支付方为控制或降低医疗成本和/或实施价格控制而持续努力可能会对以下方面造成不利影响：

医疗保险或其他政府计划的任何报销减少都可能导致私人支付者支付的类似减少，这可能会对我们未来的盈利能力产生不利影响。我们预计，已经采取和未来可能采取的医疗改革措施，可能会导致更严格的覆盖标准和额外的下行压力的价格，

我们收到任何批准的产品，这可能严重损害我们未来的收入。医疗保险或其他政府计划的任何报销减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻碍我们创造收入、实现盈利或将我们的产品商业化。

美国和国外对细胞治疗产品的监管要求经常发生变化，未来可能会继续变化，这可能会对我们及时完成临床试验和将候选产品商业化的能力产生负面影响。

美国和国外对细胞治疗产品的监管要求经常发生变化，未来可能会继续变化。FDA已经在其生物制品评估和研究中心内设立了一个办公室，现在称为治疗产品办公室，以满足其不断增长的细胞和基因治疗工作量。FDA还成立了细胞、组织和基因治疗咨询委员会，为其审查提供建议。

美国食品和药物管理局、美国证券交易委员会和其他政府机构的资金不足可能会阻碍他们聘用和留住关键领导层和其他人员的能力，阻止新产品和服务的及时开发或商业化，或者以其他方式阻止这些机构履行我们业务运营可能依赖的正常业务职能，这可能会对我们的业务产生负面影响。

FDA审查和批准新产品的能力可能受到各种因素的影响，包括政府预算和资金水平、雇用和留住关键人员以及接受用户费用支付的能力，以及法律、法规和政策变化。因此，该机构的平均审查时间近年来一直在波动。此外，政府为美国证券交易委员会和我们的业务可能依赖的其他政府机构提供的资金，包括那些为研发活动提供资金的机构，都受到政治进程的影响，而政治进程本身就是不稳定和不可预测的。

FDA和其他机构的中断也可能会减缓新药由必要的政府机构审查和/或批准所需的时间，这将对我们的业务造成不利影响。例如，在过去几年中，美国政府已经多次关闭，某些监管机构，如FDA和SEC，不得不解雇FDA，SEC和其他政府雇员，并停止关键活动。如果政府长期关闭，可能会严重影响FDA及时审查和处理我们监管提交的能力，这可能会对我们的业务产生重大不利影响。此外，在我们作为上市公司的运营中，未来政府关闭可能会影响我们进入公开市场和获取必要资本以适当资本化和继续运营的能力。

我们的员工、独立承包商、顾问、商业合作伙伴和供应商可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求。

我们面临员工欺诈或其他非法活动的风险，我们的员工、独立承包商、顾问、商业合作伙伴和供应商。这些当事方的不当行为可能包括故意、鲁莽和/或疏忽行为，未能：遵守FDA和其他类似国外监管机构的规定，向FDA和其他类似国外监管机构提供真实、完整和准确的信息，遵守我们制定的生产标准，遵守美国的医疗欺诈和滥用法律以及类似的外国欺诈不当行为法律，或准确报告财务信息或数据，或向我们披露未经授权的活动。如果我们的任何候选产品获得FDA的批准，并开始在美国商业化这些产品，我们在该等法律及规例下的潜在风险将大幅增加，而我们与遵守该等法律及规例有关的成本亦可能增加。这些法律可能会影响我们目前与主要研究者和研究患者的活动，以及拟议和未来的销售、营销和教育计划。特别是，医疗保健产品和服务的推广、销售和营销，以及医疗保健行业的某些商业安排，都受到旨在防止欺诈、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律的约束。这些法律法规可能限制或禁止广泛的定价、折扣、营销和促销、结构和佣金、某些客户奖励计划和其他一般业务安排。受这些法律约束的活动还涉及不当使用在招募患者进行临床试验过程中获得的信息。更多信息请参见"项目1。商业—政府监管—反回扣及虚假索赔法律及其他监管事宜”。

此外，我们受制于上述每项医保法的州和国外同等法律，其中一些法律的范围可能更广，可能适用于无论付款人是谁。

我们已采纳商业行为和道德准则，但并非总能识别和阻止员工不当行为，我们为发现和防止不当行为而采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的行为，

风险或损失，或保护我们免受政府调查或其他行动或诉讼，因未能遵守此类法律或法规。

确保我们与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规的努力将涉及大量成本。由於这些法律的范围广泛，而法定例外情况和可供选择的避风港有限，我们的一些商业活动可能会受到一项或多项这类法律的挑战。政府当局可能会得出结论，我们的业务实践可能不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的现行或未来法规、法规或判例法。如果我们的运营被发现违反了这些法律或任何其他可能适用于我们的政府法规，我们可能会受到重大的刑事、民事和行政制裁，包括罚款、损害赔偿、罚款、交还、个人监禁，以及被排除在政府资助的医疗保健计划(如Medicare和Medicaid)之外，如果我们受到公司诚信协议或类似协议的约束，以解决有关违反这些法律的指控、声誉损害，以及我们可能被要求缩减或重组我们的业务，其中任何一项都可能对我们的业务运营能力和我们的运营结果产生不利影响。

我们被发现违反这些法律的风险增加了，因为其中许多法律没有得到监管部门或法院的充分解释，而且它们的条款可以有多种解释。任何因违反这些法律而对我们采取的行动，即使我们成功地进行了辩护，也可能导致我们招致巨额法律费用，并转移我们管理层对业务运营的注意力。不断变化的合规环境，以及建立和维护强大且可扩展的系统以符合具有不同合规和/或报告要求的多个司法管辖区的需要，增加了医疗保健公司可能与一项或多项要求发生冲突的可能性。

欧盟也禁止向医生提供福利或优势，以诱导或鼓励医生开处方、推荐、背书、购买、供应、订购或使用医疗产品。提供利益或利益以诱导或奖励不当行为一般受欧盟成员国的国家反贿赂法律和英国《2010年反贿赂法》(《反贿赂法》)的管辖。违反这些法律可能会导致巨额罚款和监禁。在某些欧盟成员国向医生支付的费用必须公开披露。这一条款已被转移到2012年人类药物法规中，因此尽管它脱离了欧盟，但仍适用于英国。此外，与医生达成的协议通常必须事先通知医生的雇主、医生的主管专业组织和/或欧盟成员国的监管当局，并予以批准。

这些要求在适用于欧盟成员国的国家法律、行业守则或专业行为守则中作出规定。不遵守这些要求可能会导致声誉风险、公开谴责、行政处罚、罚款或监禁。

我们目前受制于，将来也可能受制于额外的联邦、州和外国法律法规、行业指南和合同要求，对我们如何收集、存储、使用和处理个人信息施加义务。我们实际或认为不遵守此类义务可能会损害我们的业务。

在我们开展业务的司法管辖区，我们正在并可能越来越多地受到各种法律和法规以及与隐私和安全有关的合同义务和强制性行业标准的约束。与数据隐私和安全相关的监管环境日益严格，适用于我们业务的新的和不断变化的要求，在可预见的未来，执法做法可能仍然不确定。这些法律和法规可能会随着时间的推移和不同司法管辖区的不同而被不同地解释和应用，并且它们的解释和应用可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

在美国，各种联邦和州监管机构，包括联邦贸易委员会等政府机构，已经或正在考虑通过有关个人信息和数据安全的法律和法规。某些州的法律在个人信息方面可能比联邦、国际或其他州的法律更严格或更广泛，或者提供更大的个人权利，而且这些法律可能彼此不同，所有这些都可能使合规工作复杂化。例如，经加州隐私权法案(CPRA)修订的加州消费者隐私法(CCPA)为加州居民创造了个人隐私权，并对处理其个人信息并达到某些收入或数量处理门槛的公司施加了义务。其中，CCPA要求覆盖的公司向加州居民提供新的披露，并为这些居民提供新的数据保护和隐私权，包括选择退出某些个人信息销售的能力。CPRA提出的修正案显著修改了CCPA，扩大了居民的权利

尊重某些个人信息，并创建一个新的国家机构来监督实施和执法工作，以及其他变化。CCPA规定了对违规行为的民事处罚，以及对某些数据泄露行为的私人诉权。这种私人诉讼权利可能会增加数据泄露诉讼的可能性和相关风险，包括集体诉讼。

许多其他州也通过了类似的法律，许多其他州也提出了新的隐私法，其中一些与上面讨论的最近通过的法律相似。此类拟议立法，如果颁布，可能会增加额外的复杂性、要求、限制和潜在的法律风险，需要在合规计划、影响策略和以前有用的数据的可用性方面投入额外的资源，并可能导致合规成本增加和/或业务惯例和政策的改变。美国不同州的全面隐私法的存在将使我们的合规义务更加复杂和昂贵，并可能增加我们可能受到执法行动或以其他方式承担不遵守责任的可能性。此外，美国所有50个州的法律都要求企业在个人的某些个人信息因符合条件的数据泄露而被披露时向个人发出通知。还有一些州专门规范健康信息。例如，华盛顿州最近通过了一项健康隐私法，将规范健康信息的收集和共享，该法律还具有私人诉讼权，这进一步增加了相关的合规风险。康涅狄格州和内华达州也通过了类似的法律来规范消费者健康数据。此外，其他州也提出和/或通过了立法，规范某些特定类型的信息的隐私和/或安全。例如，少数州已经通过了专门规范生物识别数据的法律。这些不同的隐私和安全法律可能会影响我们的业务活动，包括我们对研究对象的识别、与业务合作伙伴的关系以及最终产品的营销和分销。州法律正在迅速变化，美国国会正在讨论一项新的全面联邦数据隐私法，如果颁布，我们可能会成为该法律的主体。

在国际上，许多司法管辖区的法律、法规和标准广泛适用于个人数据的收集、使用、保留、安全、披露、转移、营销或其他处理。例如，收集、使用、存储、披露、传输或其他处理有关欧洲经济区个人的个人数据，包括个人健康数据，受2018年5月25日生效的欧盟通用数据保护条例2016/679（GDPR）约束。GDPR范围广泛，对处理个人数据的公司提出了许多要求，包括与处理个人数据的法律依据有关的要求，与处理敏感数据有关的更严格要求。（例如健康数据），在GDPR要求获得个人数据相关个人的同意时，向个人提供有关数据处理活动的信息，实施保障措施以保护个人数据的安全性和保密性、提供数据泄露通知、要求对高风险处理进行数据保护影响评估，以及在聘用第三方处理者时采取某些措施。GDPR允许数据保护机构对违反GDPR的行为处以高额罚款，包括高达2000万欧元或全球年收入的4%的罚款，以较大者为准。GDPR还赋予数据主体和消费者协会的私人诉讼权，可以向监管机构提出投诉，寻求司法救济，并获得因违反GDPR而造成的损害赔偿。GDPR增加了我们对我们处理的个人数据的责任和义务，如果此类处理受GDPR约束，我们可能需要建立额外的机制，以确保遵守GDPR，包括由个别国家实施的机制。遵守GDPR将是一个严格且耗时的过程，可能会增加我们的经营成本或要求我们改变我们的业务惯例，尽管做出了这些努力，但我们仍有可能因欧洲业务而受到罚款和处罚、诉讼和声誉损害的风险。

GDPR规定，欧洲经济区成员国可以制定与处理基因、生物识别或健康数据有关的进一步法律法规，这可能导致欧洲经济区成员国之间的差异，限制我们使用和共享个人数据的能力，或可能导致我们的成本增加，并损害我们的业务和财务状况。

重要的是，GDPR对将个人数据从欧洲经济区和英国转移到欧洲经济区/英国以外的其他地区或第三国实施了严格的规定，这些地区在某些情况下未被主管数据保护机构（包括美国）视为提供“充分”隐私保护，除非存在减损或实施了充分的国际转移保障措施，例如，欧盟委员会批准了标准合同条款（EU SCC）和英国国际数据传输协议/附录（UK IDTA）。如果依赖欧盟SCC或英国IDTA进行数据传输，我们可能还需要根据具体情况对根据欧盟SCC和英国IDTA进行的传输进行传输影响评估，以确保接收国的法律提供"实质等同"的保护，以保护传输的个人数据，如欧洲经济区和英国规定的。达不到标准的，可以要求采取补充措施。此外，欧盟和美国已经通过了欧盟—美国数据隐私框架（“框架”）的充分性决定，该框架于2023年7月11日生效。该框架规定，欧盟和美国之间传输的个人数据的保护与欧盟提供的保护相当。这为确保向美国的转移符合GDPR提供了另一个途径。该框架已得到扩展，以涵盖英国对美国的转让。该框架可能会像其前身框架一样受到挑战。欧洲经济区和英国数据保护制度下的国际传输义务将需要大量的努力和成本，并可能导致我们需要就欧洲经济区和英国个人数据的位置以及我们可以利用哪些服务提供商处理欧洲经济区和英国个人数据进行战略考虑。任何无法将个人数据从EEA传输到

美国遵守数据保护法可能会妨碍我们进行试验的能力，并可能对我们的业务和财务状况造成不利影响。

尽管英国被视为欧盟GDPR下的第三个国家之一，但欧盟委员会已经通过了有利于英国的充分性决定，允许欧洲经济区成员国的数据传输到英国，而无需额外的保障措施。英国政府已确认，个人数据从英国传输到欧洲经济区仍然是自由流动的。英国政府已在英国的立法程序中引入了《数据保护和数字信息法案》（UK Bill）。英国法案的目的是在英国脱欧后改革英国的数据保护制度。如果通过，英国法案的最终版本将对英国GDPR进行修改。此外，欧洲经济区成员国已通过国家法律来实施GDPR，这些法律可能部分偏离GDPR。此外，欧洲经济区成员国的主管当局可能对GDPR义务的解释因国家而异，因此我们不希望在欧洲经济区的统一法律环境中运作。

此外，欧洲经济区成员国的主管当局可能会对欧盟GDPR义务的解释因国家而异，因此我们不希望在欧洲经济区的统一法律环境中运作。欧盟GDPR和英国GDPR各自的条款和执行在未来进一步分歧的可能性为我们带来了额外的监管挑战和不确定性。所有这些不断变化的合规和运营要求都带来了巨大的成本，例如与组织变革、实施额外的保护技术、培训员工以及聘用顾问和法律顾问有关的成本，这些成本可能会随着时间的推移而增加。此外，此类要求可能要求我们修改我们的数据处理做法和政策，利用管理层的时间和/或从其他计划和项目中转移资源。我们未能或被视为未能遵守任何适用的联邦、州或外国与数据隐私和安全相关的法律法规，可能会导致我们的声誉受损，以及政府机构或其他第三方提起的诉讼或诉讼，包括某些司法管辖区的集体隐私诉讼，这将使我们面临巨额罚款、制裁、裁决、禁令、处罚或判决。上述任何情况可能对我们的业务、财务状况、经营业绩及前景造成重大不利影响。

如果我们不遵守环境、健康和安全法律法规，我们可能会被罚款或罚款，或者产生成本，这可能会对我们的业务成功产生实质性的不利影响。

我们受到许多环境、健康和安全法律和法规的约束，包括那些管理实验室程序以及危险材料和废物的处理、使用、储存、处理和处置的法律和法规。我们的行动涉及使用危险和易燃材料，包括化学品、生物和放射性材料。我们的业务还会产生危险废物产品。我们通常与第三方签订合同，处理这些材料和废物。我们不能消除这些材料造成污染或伤害的风险。如果我们使用危险材料造成污染或伤害，我们可能要对由此造成的任何损害负责，任何责任都可能超出我们的资源范围。我们还可能产生与民事或刑事罚款和处罚相关的巨额费用。

虽然我们维持工人补偿保险，以支付因使用危险材料导致员工受伤而可能产生的成本和开支，但该保险可能不足以支付潜在的责任。我们不为可能因我们储存或处置生物、危险或放射性材料而对我们提出的环境责任或有毒侵权索赔维持保险。

即使我们能够将任何候选产品商业化，这些产品也可能受到不利的定价法规、第三方报销做法或医疗改革举措的影响，这将损害我们的业务。

管理新药上市批准、定价、覆盖范围和报销的法规因国家而异。当前和未来的立法可能会大幅改变批准要求，可能涉及额外费用，并导致获得批准的延误。有些国家要求药物的销售价格在上市前得到批准。在许多国家，定价审查期在获得上市或产品许可批准后开始。为了在某些国家获得报销或定价批准，我们可能需要进行临床试验，比较我们候选产品与其他可用疗法的成本效益。在一些外国市场，处方药定价仍然受到政府的持续控制，即使在获得初步批准之后。因此，我们可能会在特定国家获得候选产品的营销批准，但随后会受到价格法规的约束，这些法规会延迟我们的产品商业发布，可能会延长很长时间，并对我们在该国家销售产品所产生的收入（如有）产生负面影响。不利的定价限制可能会阻碍我们收回对一个或多个候选产品的投资，即使我们的候选产品获得了市场批准。更多信息请参见"项目1。本年度报告中的“商业—政府法规—覆盖范围和报销”。

我们成功将任何候选产品商业化的能力也将部分取决于政府医疗保健计划、私人医疗保险公司和其他组织为这些产品和相关治疗提供的覆盖范围和充分补偿的程度。政府当局和第三方支付者，如私人健康保险公司和健康维护组织，决定他们将支付哪些药物，并确定报销水平。美国医疗保健行业和其他地方的一个主要趋势是成本控制。政府当局和第三方付款人试图通过限制

覆盖范围和特定药物的报销金额。越来越多的政府机构和第三方支付者要求制药公司向他们提供预定的价格折扣，并挑战医疗产品的价格。我们商业化的任何产品可能无法获得承保范围和报销，即使有这些，报销水平也可能不令人满意。报销可能会影响我们获得上市批准的任何候选产品的需求或价格。为我们的候选产品获得和维持足够的报销可能很困难。我们可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明覆盖范围和报销或报销水平相对于其他疗法的合理性。如果无法提供覆盖范围和足够的报销，或者报销仅限于有限的水平，我们可能无法成功地将我们获得上市批准的任何候选产品商业化。

获得新批准的药物的承保和报销可能会有很大的延迟，承保范围可能比FDA或美国以外的类似监管机构批准的药物用途更为有限。此外，承保和报销资格并不意味着药物将在所有情况下或以涵盖我们成本的费率支付，包括研究、开发、知识产权、制造、销售和分销费用。新药的临时报销水平（如适用）也可能不足以支付我们的费用，并且可能不会永久化。报销率可能会因药物的使用和临床使用环境而异，也可能会基于已经为较低成本药物设定的报销水平，也可能纳入其他服务的现有支付中。药物的净价格可能会因政府医疗保健计划或私人支付者要求的强制性折扣或回扣以及任何未来放宽法律而降低，这些法律目前限制从可能以低于美国的价格销售的国家进口药物。我们无法就我们开发的任何获批准的产品迅速从政府资助和私人付款人获得保险和足够的偿还率，可能会对我们的经营业绩、我们筹集产品商业化所需资金的能力以及我们的整体财务状况造成重大不利影响。

与我们的知识产权有关的风险

如果我们无法为我们开发的任何候选产品和我们的技术获得并保持专利保护，或者如果获得的专利保护范围不够广泛，我们的竞争对手可能会开发和商业化与我们相似或相同的产品、候选产品和技术，以及我们将可能开发的任何候选产品成功商业化的能力，我们的技术可能会受到不利影响。

我们的成功将在很大程度上取决于我们的能力以及我们的许可方和合作者在美国和其他国家获得和维护关于我们的技术和候选产品、其各自的成分、配方、联合疗法，用于制造它们的方法，以及对我们业务重要的处理和开发方法，以及我们在不侵权的情况下经营业务的能力，盗用或以其他方式侵犯他人知识产权。

鉴于我们候选产品的开发处于早期阶段，我们的专利组合同样处于早期阶段。特别是，我们不独家授权任何已发布的专利，我们拥有的许多专利申请都是临时申请。如果我们不能为我们的候选产品、其各自的成分、配方、联合疗法、用于制造它们的方法和治疗方法获得有意义的专利覆盖，竞争对手可能会侵蚀或否定我们可能拥有的任何竞争优势，这可能会损害我们的业务和实现盈利的能力。为了建立我们的专利地位，我们已经提交了与我们的新产品候选相关的临时专利申请和相应的专利合作条约（PCT）、国家和地区申请，并且我们已经独家授权BWH的一个专利系列；我们将来也可能授权或购买已发布的专利或其他人提交的待审专利申请。美国临时专利申请没有资格成为已发布专利，除非我们在提交一个或多个相关临时专利申请后的12个月内提交非临时专利申请。关于此类美国临时专利申请，如果我们不及时提交任何非临时专利申请，我们可能会失去临时专利申请的优先权日期以及临时专利申请中披露的发明的任何专利保护。虽然我们打算及时提交与我们的临时专利申请有关的非临时专利申请，但我们无法预测任何该等专利申请是否会导致授予我们任何竞争优势的专利。如果我们无法获得或维持有关抗体技术和我们开发的任何专有产品和技术的专利保护，我们的业务、财务状况、经营业绩和前景可能受到重大损害。

如果我们或我们现有和潜在许可人获得的专利保护范围（如有）不够广泛，我们可能无法阻止其他人开发和商业化与我们相似或相同的技术和产品。我们在市场上成功竞争所需的专利保护程度可能无法获得或受到严重限制，可能无法充分保护我们的业务或使我们无法获得或保持任何竞争优势。我们不能保证我们拥有或独家授权的待审专利申请，成熟为已发布专利，将包括范围足以保护我们当前和未来的候选产品或以其他方式提供任何竞争优势的权利要求。此外，在我们现在或将来许可知识产权的情况下，我们不能保证这些许可将继续有效。此外，外国法律可能无法像美国法律一样保护我们的权利。此外，专利的使用寿命有限。在美国，如果所有维护费都及时支付，专利的自然到期时间一般是从最早的美国专利申请开始算起20年。

非临时申请日期。专利权的有效期是有限的，但专利权的有效期和保护是有限的。即使获得了涵盖我们候选产品的专利，一旦候选产品的专利有效期届满，我们可能会接受竞争。鉴于新候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，我们将来可能获得的保护该等候选产品的任何专利都可能在该等候选产品商业化之前或之后不久到期（如有）。因此，我们拥有和许可的专利组合可能无法为我们提供足够的权利，以排除其他人将与我们相似或相同的候选产品商业化。

即使没有受到质疑，我们的待决专利申请（如果发布）可能不会为我们提供任何有意义的保护，也不会阻止竞争对手或其他第三方围绕我们的专利要求进行设计，以规避任何通过开发类似或替代技术或以非侵权方式进行的治疗而可能发布的专利。例如，第三方可能会开发出一种竞争疗法，该疗法提供与我们的一种或多种候选产品相似的益处，但使用的配方和/或器械超出了我们的专利权利要求范围。如果我们在未来可能从我们持有或寻求的关于我们候选产品的专利申请中获得的任何专利保护不足以阻碍竞争，我们成功将我们候选产品商业化的能力可能会受到负面影响，这将损害我们的业务。类似的风险也适用于我们已获得许可或将来可能获得许可的专利或专利申请。

生命科学公司的专利地位可能是不确定的，涉及复杂的事实和法律问题，并且是许多诉讼的主题。在美国没有统一的政策来管理抗体领域允许的权利要求的范围，在美国以外的司法管辖区的专利保护范围也是不确定的。我们寻求专利保护的任何司法管辖区的专利法或其解释的变更可能会削弱我们保护我们的发明、获取、维护、保护和执行我们的知识产权和其他所有权的能力；更广泛地说，可能会影响我们知识产权的价值，包括缩小我们将来可能获得的任何专利和我们可能许可的任何专利的范围。

专利起诉过程复杂、昂贵、耗时，而且在不同司法管辖区之间不一致。我们可能无法以商业上合理的成本或及时地提交、起诉、维护、强制执行或许可所有必要或可取的专利权。此外，我们不打算，也可能不会在所有潜在的相关市场上寻求专利保护。我们可能无法及时确定我们的研究和开发工作中的重要可专利方面，以获得适当的或任何专利保护，或未能在竞争对手或其他第三方提交涵盖类似的独立开发发明的专利申请或发布信息披露之前，提交涵盖开发和商业化活动中的发明的专利申请。这些竞争者或其他第三方的专利申请可能会对我们获得专利保护的能力构成障碍，或者限制我们可以获得的专利保护的范围。虽然我们与能够访问我们研发工作的机密或可专利方面的各方签订了保密和保密协议，例如，包括我们的员工、公司合作者、外部学术科学合作者、CRO、合同制造商、顾问、顾问和其他第三方，但这些各方中的任何一方都可能违反协议并在提交专利申请之前披露此类成果，从而危及我们寻求专利保护的能力。此外，科学和学术文献中发现的出版物往往落后于实际发现，美国和其他司法管辖区的专利申请通常在申请后18个月才发表，有时甚至根本不发表。因此，我们不能确定我们或我们的许可人是第一个在我们拥有或许可的专利权和专利申请中提出要求的发明，或者是第一个就我们未决的专利申请中要求的发明申请专利保护。

我们和我们当前或未来许可人的专利权的颁发、范围、有效性、可执行性和商业价值是高度不确定的。我们和我们的许可方的未决和未来的专利申请可能不会导致颁发专利，从而保护我们的技术或候选产品的全部或部分，或有效地排除其他公司将竞争技术和候选产品商业化。此外，专利申请中要求保护的发明的范围在专利颁发之前可以显著缩小，该范围在专利颁发后可以重新解释。即使我们目前拥有的或我们现在或将来许可的专利申请作为专利发布，它们也不会以能够为我们提供足够保护的形式发布，以防止竞争对手或其他第三方与我们竞争，或以其他方式为我们提供竞争优势。最终颁发的任何专利都可能受到第三方的挑战、缩小范围或使其无效。因此，我们不知道我们的任何候选产品是否会受到有效和可强制执行的专利权的保护或继续受到保护。我们的竞争对手或其他第三方可能能够通过以非侵权方式开发新的替代技术或产品来规避或规避我们的专利权。

专利的颁发或授予对于其发明性、范围、有效性或可执行性并不是决定性的，我们未来可能获得的专利可能会被挑战、无效、缩小或裁定为可强制执行，包括在美国和国外的法院或专利局，或被规避。可能有一些我们不知道的现有技术可能会影响专利权利要求的有效性或可执行性。也可能存在我们知道但我们不认为影响索赔的有效性或可执行性的现有技术，但最终可能被发现影响索赔的有效性或可执行性。我们可能会受到第三方对现有技术的发行前提交或反对、派生、撤销、重新审查、授予后和各方间在美国专利商标局(USPTO)对我们未来可能获得的任何专利权或其他人的专利权提出质疑的审查、干扰程序和其他类似程序，包括基于发明优先权或其他可专利性特征

或其他外国专利局。任何此类提交、诉讼或诉讼中的不利裁决可能会缩小我们未来可能获得的任何专利权的范围或使其无效，允许第三方使用或商业化我们的技术或候选产品并与我们直接竞争，而无需向我们付款(就像他们现在可以的那样)，或者使我们在不侵犯第三方专利权的情况下制造或商业化候选产品的能力消失。即使最终结果对我们有利，这样的程序也可能导致大量成本，并需要我们的科学家和管理层花费大量时间。此外，可能会公布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生实质性的不利影响。

此外，考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，我们未来可能获得的任何保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期(如果有的话)。因此，我们的知识产权可能永远不会为我们提供足够的权利，以排除其他人将与我们相似或相同的产品商业化。此外，我们未来可能拥有或许可的任何专利或专利申请都可能与第三方共同拥有。如果我们无法获得任何第三方共同所有人在任何此类专利或专利申请中的权益的独家许可，这些共同所有人可能能够将他们的权利许可给其他第三方，包括我们的竞争对手，从而使我们的竞争对手能够销售竞争产品和技术。此外，我们或我们的许可人可能需要我们可能拥有的或未来许可中的任何专利的任何此类共同所有人的合作，以便对第三方强制执行该等专利，而此类合作可能不会提供给我们或我们的许可人。上述任何一项都可能对我们的竞争地位、业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。

我们可能无法在我们的平台技术的一个或多个组件上获得有意义的专利保护。

我们认为，我们竞争地位的一个重要因素是我们的筛查技术平台，以确定未来的候选产品和治疗目标。我们的筛选平台在一定程度上基于在我们拥有或许可的专利申请中公开披露(或将公开披露)的技术过程，我们目前没有拥有或许可任何保护我们筛选平台的已颁发专利。即使这些专利从这些专利申请中颁发并提供广泛的保护，也可能很难或不可能检测到竞争对手是否在实践这些专利申请中声称的专利方法，以发现他们自己的候选产品和治疗目标。在这种情况下，任何可能由我们拥有或授权给我们的专利申请颁发的专利都不会为我们提供防止此类活动的保护。此外，竞争对手也可以在我们没有相关专利保护的司法管辖区实践这种方法。我们的竞争地位可能会被竞争对手或其他第三方以我们未发现的方式或在我们或我们的许可人未获得任何相关专利保护的司法管辖区内以我们未发现的方式实践这些专利申请中所要求的方法而削弱。

如果我们未能履行我们根据现有或未来协议许可知识产权或技术的任何义务，如果许可终止或出现与这些许可有关的纠纷，我们可能会失去对我们的业务至关重要的重大权利或技术，并可能干扰我们的业务运营能力。

我们是技术许可证的一方，包括与BWH和PHSA的许可证内协议，我们可能会在未来签订更多许可证。此类许可证确实并可能在未来对我们施加商业、或有支付、特许权使用费、保险、赔偿和其他义务。如果我们不遵守这些义务，我们的许可人可能有权终止许可，在这种情况下，我们可能会失去合作协议下的宝贵权利，我们开发候选产品的能力可能会受到损害。此外，如果任何此类许可协议因任何原因终止，替代许可方的数量可能有限，并且可能需要大量时间才能过渡到替代许可方。

我们开发和商业化我们的候选产品的权利在一定程度上受制于第三方许可的条款和条件，根据这些条款和条件，我们从适用的许可方那里获得了权利。如果我们未能满足与开发和商业化有关的适用要求或里程碑，则我们在此类知识产权方面的权利可能全部或部分终止。如果我们不支付所需的里程碑或版税，我们还可能失去根据此类协议开发和商业化我们的候选产品的权利。如果我们的许可协议提前终止，我们根据这些协议许可和开发的所有权利可能会被终止，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。

我们依赖我们的某些许可人准备、提交和起诉专利申请，维护专利，并以其他方式保护我们许可的知识产权，并可能在未来继续这样做。我们对这些活动或可能与我们的授权知识产权有关的任何其他知识产权拥有有限或没有控制权。例如，我们无法确定这些许可方的此类活动已经或将遵守适用的法律和法规，或将导致有效和可执行的专利和其他知识产权。我们对我们的许可人对知识产权的第三方侵权者提起侵权诉讼的方式有有限或没有控制权，或为某些知识产权辩护。

是授权给我们的财产。任何许可人的侵权诉讼或辩护活动可能不如我们自己进行的激烈程度。

这些协定可能很复杂，而且这些协定中的某些条款可能有多种解释。解决任何可能产生的合约诠释分歧可能会缩小我们认为有关知识产权或技术的权利范围，或增加我们认为有关协议下的财务或其他责任，而上述两种情况均可能对我们的业务、财务状况、经营业绩及前景造成重大不利影响。

此外，第三方将来可能会提出索赔，声称我们在许可协议下的表现，包括我们对临床试验的赞助，干扰了该第三方在其与我们的许可方之一的协议下的权利。如果任何此类索赔获得成功，可能会对我们推进候选产品作为临床候选产品的权利和能力造成不利影响，或使我们承担金钱损失的责任，其中任何损失都会对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生不利影响。

我们目前并预计将来将成为重大许可或合作协议的一方，这可能会对我们施加许多义务和限制。

我们目前是，并期望在未来成为材料许可或合作协议的一方。这些协议通常会对我们施加许多义务和限制，例如各种尽职调查、商业化、保险和付款义务等，以维持这些许可证。任何这些限制或义务都可能延迟或以其他方式对我们可能希望达成的交易产生负面影响。此外，终止这些许可证可能导致我们失去重要权利，并可能损害我们将候选产品商业化的能力。

知识产权许可对我们的业务非常重要，涉及复杂的法律、商业和科学问题。我们与我们的许可方之间也可能会就受许可或合作协议约束的知识产权产生争议，包括：

如果围绕我们许可的知识产权的纠纷阻碍或损害我们以可接受的条款维持当前许可安排的能力，我们可能无法成功开发受影响的候选产品并将其商业化。

我们通常还面临与我们许可的知识产权保护相同的所有风险，就像我们在下文中描述的我们拥有的知识产权一样，我们的成功在一定程度上将取决于我们的许可人充分获得、维护、保护和执行对我们许可的知识产权的专利保护的能力，特别是关于我们独家许可的专利权。如果我们或我们的许可方不能充分保护这一知识产权，我们的产品商业化能力可能会受到影响。

我们依赖我们的某些许可人来准备、提交和起诉专利申请，维护专利，并以其他方式保护我们许可的知识产权不受他们的影响，并可能在未来继续这样做。我们对这些活动或可能与我们的许可内知识产权相关的任何其他知识产权的控制有限。例如，我们不能确定这些许可人的此类活动已经或将会遵守适用的法律和法规，或将产生有效和可强制执行的专利和其他知识产权。我们对许可人对知识产权第三方侵权者提起侵权诉讼的方式有有限的控制，或对授权给我们的某些知识产权进行辩护。任何许可人的侵权诉讼或辩护活动可能不像我们自己进行的那样激烈，或者可能不符合我们的最佳利益。

此外，我们的某些许可可能不会为我们提供独家使用许可的知识产权和技术的权利，或者可能不会为我们提供在所有相关使用领域以及我们未来可能希望开发我们的技术和产品或将其商业化的所有地区使用此类知识产权和技术的独家权利。因此，在由我们的许可人或其他被许可人提起或针对我们的许可人或另一被许可人提起的诉讼中，或在我们的许可人或另一被许可人因应此类诉讼或其他原因而提起的行政诉讼中，向我们许可的专利权可能面临被无效或狭义解释的风险。因此，我们可能无法阻止竞争对手或其他第三方开发竞争产品并将其商业化，包括在我们许可证覆盖的地区。

上述任何一项都可能对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。

我们的专利地位可能取决于制造、配方或使用方法专利，这可能不会阻止竞争对手或其他第三方将相同的候选产品用于其他用途。

物质成分专利通常被认为是对药品的知识产权保护的最强形式，因为这种专利提供的保护与所使用的任何特定的使用方法或所使用的有效药物成分的制造或配方无关。我们目前已颁发的专利数量有限，但我们正在处理的美国和国际专利申请包括涉及我们候选产品的物质组成和使用方法的权利要求。我们不能确定从我们未决的拥有或授权的专利申请中可能发布的任何专利中的权利要求将涵盖我们当前或未来的任何候选产品的构成。如果我们不能成功地获得涵盖我们当前或未来候选产品的任何成分的已颁发专利，竞争对手可能会侵蚀或否定我们可能拥有的任何竞争优势，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到实质性损害。

如果我们保护与我们的技术相关的知识产权的专有性质的努力不够，我们可能无法在我们的市场上有效地竞争。

总的来说，生物技术和制药公司，尤其是我们，在一个以快速发展的技术和积极保护知识产权为特征的拥挤的竞争空间中竞争。美国专利商标局和各种外国政府专利机构要求在专利过程中遵守一些程序、文件、费用支付和其他规定。在某些情况下，不遵守规定可能导致专利或专利申请的放弃或失效，从而导致相关司法管辖区的专利权部分或全部丧失。在这种情况下，竞争对手可能会比其他情况下更早进入市场。

我们依靠专利权、保密协议、商业秘密保护和许可协议来保护与我们的技术相关的知识产权。向第三方披露或盗用我们的机密专有信息可能会使竞争对手或其他第三方迅速复制或超越我们的技术成就，从而侵蚀我们在市场上的竞争地位。我们或任何合作伙伴、合作者、被许可人或许可人在获得专利保护之前，可能无法确定在开发和商业化活动过程中作出的发明的可专利方面，为时已晚。因此，我们可能会错过加强我们专利地位的预期潜在机会。

我们的专利申请在准备或提交过程中可能存在形式上的缺陷，或者将来可能出现，例如在适当的优先权要求、发明人、权利要求范围或专利期限调整请求方面。如果我们或任何合作伙伴、合作者、被许可人或许可人未能建立、维护或保护该等专利权和其他知识产权，该等权利可能会减少或消除。如果任何合作伙伴、合作者、被许可人或许可人不完全合作或不同意我们对任何专利权的起诉、维护或执行，这些专利权可能会受到损害。如果我们的专利申请在形式、准备、起诉或执行方面存在重大缺陷，则从这些专利申请中可能发布的任何专利可能无效和/或不可执行，并且这些申请可能永远不会产生有效的、可执行的专利。任何该等结果均可能削弱我们防止来自第三方竞争的能力，从而可能对我们的业务、财务状况、经营业绩及前景造成不利影响。

目前，我们的专利申请主要针对我们的TCR—T候选产品和配套技术。我们寻求或计划通过在美国和其他适当的国家提交和起诉专利申请，为我们的专有平台和候选产品寻求专利保护。我们的专利组合还包括BWH独家授权的专利系列，其中包括未决的美国和外国非临时专利申请。任何要求这些临时专利申请优先权的非临时专利申请可能会在2038年至2043年的不同日期到期，在每种情况下，不考虑任何可能的专利期限调整或延长。

我们预计将在美国和其他国家（视情况而定）提交额外的专利申请。然而，我们无法预测：

此外，我们不能确定我们未决的专利申请中涉及我们候选产品的组成的权利要求将被美国专利商标局或外国专利局视为可申请专利。

使用方法专利保护产品按特定方法使用。如果我们获得了这些类型的专利中的任何一种，它们都不会阻止竞争对手制造和销售与我们的候选产品相同的产品，而这些候选产品的指示超出了专利方法的范围。此外，即使竞争对手没有针对我们的目标适应症积极推广他们的产品，医生也可能会在标签外开出这些产品的处方。尽管标签外的处方可能会导致或促成对使用方法专利的侵权，但这种做法很常见，这种侵权行为很难预防或起诉。

生物技术和制药领域的专利实力涉及复杂的法律和科学问题，可能不确定。我们拥有的或许可中的专利申请可能无法产生已颁发的专利，其声明涵盖我们的候选产品或其在美国或其他国家/地区的使用。即使专利确实成功颁发，第三方也可能对其有效性、可执行性或范围提出质疑，这可能导致此类专利被缩小、无效或无法强制执行。如果我们持有的专利申请对我们的候选产品提供的保护的广度或强度受到威胁，可能会阻止公司与我们合作开发我们的候选产品，并威胁到我们将其商业化的能力。此外，如果我们在临床试验中遇到延迟，我们可以在专利保护下销售我们的候选产品的时间将会缩短。由于美国和大多数其他国家的专利申请在申请后的一段时间内是保密的，我们不能确定我们是第一个提交与我们的候选产品相关的专利申请的公司。各种拨款后审查程序，例如各方间任何感兴趣的第三方都可以使用审查和授权后审查，以质疑向我们或我们的许可人颁发的任何专利中的权利要求的专利性。虽然这些授权后审查程序被用于宣布生物技术专利无效的频率较低，但它们在其他技术方面取得了成功，这些相对较新的程序仍在变化，这些变化可能会影响未来的结果。我们不能保证，如果受到挑战，我们或我们的许可人可能获得的任何专利都会被法院宣布为有效或可强制执行，或者即使被发现有效和可强制执行，竞争对手的技术或产品也会被法院认定侵犯了任何此类专利。我们可能会分析我们认为相关的竞争对手的专利或专利申请，并得出结论认为我们的活动没有侵犯这些专利或专利申请的任何有效主张，但我们的结论可能是错误的，或者我们的竞争对手可能通过发布的主张获得专利，包括我们认为无关的专利、阻碍我们的努力或我们的候选产品或我们的活动侵犯了我们的专利。其他人可以独立开发与我们的候选产品具有相同效果的产品，而不侵犯我们可能获得的任何专利或我们的任何其他知识产权，或者他们可能会围绕我们可能获得的任何专利的权利要求进行设计。

最近和未来的专利改革立法可能会增加围绕我们专利申请的起诉以及我们可能获得的任何专利的执行或保护的不确定性和成本。2013年3月，根据《Leahy-Smith美国发明法》(America Inventents Act)，美国从“先发明”转变为“先申请”制度。在“先提交文件”制度下，假设其他可专利性要求得到满足，第一个提交专利申请的发明人通常将有权获得该发明的专利，而无论是否有另一位发明人较早地作出了该发明。美国发明法包括对美国专利法的其他一些重大修改，包括影响专利申请起诉方式的条款，重新定义了现有技术，并建立了新的授权后审查制度。这些变化的影响尚不清楚，因为美国专利商标局最近才制定了与《美国发明法》相关的新法规和程序，而专利法的许多实质性变化，包括“首先提交申请”的条款，直到2013年3月才生效。此外，法院还没有处理其中的许多条款。总体而言，美国发明法及其实施增加了围绕我们专利申请的起诉以及我们可能获得的任何专利的执行或保护的不确定性和成本，这可能会对我们的业务和财务状况产生重大不利影响。

未来对我们所有权的保护程度是不确定的，因为法律手段只能提供有限的保护，可能无法充分保护我们的权利，或允许我们获得或保持我们的竞争优势。例如：

如果我们不能保护我们的商业秘密的机密性，我们的商业和竞争地位将受到损害。

除了我们可能获得的任何专利权所提供的保护外，我们寻求依靠商业秘密保护、保密协议和许可协议来保护我们的专有技术、信息、技术和其他不可申请专利的专有信息、专利难以执行的工艺以及涉及专有技术的产品发现和开发工艺中的任何其他要素。我们没有试图通过专利申请保护的信息或技术。例如，我们候选产品的重要元素，包括样品制备、生产方法、细胞培养条件、计算生物算法以及相关工艺和软件，都基于未公开披露的非专利商业秘密。我们的政策是要求我们的员工、顾问、外部科学合作者、赞助研究人员和其他顾问在与我们开始雇佣或咨询关系时签署保密协议。这些协议一般规定，在与我们的关系过程中，个人或实体开发或了解的所有与我们的业务或财务事务有关的机密信息均应保密，除非在特定情况下，不得向第三方披露。就雇员而言，协议规定，个人构思的所有发明，与我们当前或计划中的业务或研究与开发有关，或在正常工作时间内，在我们的场所或使用我们的设备或专有信息进行的，均为我们的专有财产。此外，我们采取其他适当的预防措施，例如物理和技术安全措施，以防止第三方盗用我们的专有技术。尽管采取了这些措施，但我们无法确定我们的商业秘密和其他机密专有信息不会被泄露，或者竞争对手不会以其他方式获取我们的商业秘密或独立开发实质上等同的信息和技术。此外，一些外国的法律并不以与美国法律相同的程度或方式保护所有权。美国以外的法院有时不太愿意保护商业秘密。因此，我们可能会在美国和国外在保护和捍卫我们的知识产权方面遇到重大问题。如果我们选择诉诸法院以阻止第三方使用我们的任何商业秘密，我们可能会产生大量费用。这些诉讼可能会消耗我们的时间和其他资源，即使我们成功。如果我们无法防止未经授权向第三方披露我们的重大知识产权，我们将无法在市场上建立或维持竞争优势，这可能对我们的业务、经营业绩和财务状况造成重大不利影响。有关更多信息，请参阅“风险因素—与我们知识产权有关的风险—我们拥有有限的外国知识产权，可能无法在全球范围内保护我们的知识产权。

第三方关于知识产权侵权、盗用或其他侵权行为的索赔可能会阻碍或延迟我们的产品发现和开发工作。

我们的商业成功部分取决于我们避免侵犯、盗用或其他侵犯第三方专利和所有权的行为。有大量涉及专利和其他知识产权的诉讼，

生物技术和制药行业。我们可能会面临或威胁，拥有专利或其他知识产权的第三方声称我们的候选产品和/或技术侵犯其知识产权。在我们开发候选产品或确定潜在候选产品的领域中，存在着许多由第三方拥有的美国和外国已颁发的专利和待审专利申请。随着生物技术和制药行业的扩张以及更多专利的发布，我们的候选产品可能引起侵犯他人专利权的索赔的风险增加。此外，包括我们在内的行业参与者并不总是清楚哪些专利涵盖各种类型的药物、产品或其使用或制造方法。由于我们的领域有大量的专利和专利申请，存在第三方可能声称他们拥有涵盖我们候选产品、技术或方法的专利权的风险。

如果第三方声称我们侵犯、挪用或以其他方式侵犯其知识产权，我们可能面临许多问题，包括但不限于：

我们的一些竞争对手或其他第三方可能比我们更有效地承担复杂专利诉讼的成本，因为他们拥有更多的资源。此外，任何诉讼的提起及持续产生的任何不确定性可能对我们筹集持续经营所需资金的能力造成重大不利影响，或可能对我们的业务、经营业绩、财务状况及前景造成重大不利影响。

第三方可能声称我们未经授权使用其专有技术。一般来说，在美国进行临床前和临床试验以及其他开发活动不被视为侵权行为。如果我们的任何候选产品获得FDA的许可，第三方可能会通过对我们提起专利侵权诉讼来寻求执行其专利。虽然我们不认为任何可能对我们候选产品的商业化产生重大不利影响的索赔（如果获得许可）是有效的和可执行的，但我们的这种信念可能是错误的，或者我们可能无法在诉讼中证明这一点。在这方面，在美国依法颁发的专利享有有效性推定，只有通过“明确和令人信服”的证据才能反驳，这是一种更高的证据标准。因此，无法保证具有管辖权的法院会使任何此类美国专利的主张无效。如果任何第三方专利由具有管辖权的法院持有，涵盖我们候选产品的制造工艺、制造工艺中使用或形成的结构或分子，或任何最终产品本身，或我们的配方、生产工艺或使用方法（包括联合治疗或患者选择方法）的各个方面，任何此类专利的持有人可能会阻止我们将候选产品商业化的能力，除非我们根据适用专利获得了许可证，或直到该专利到期或最终被确定为无效或不可执行。在任何情况下，此类许可证可能无法以商业上合理的条款提供或根本无法提供。如果我们无法以商业上合理的条款或根本无法获得第三方专利的必要许可，我们将候选产品商业化的能力可能会受到损害或延迟，这反过来又可能严重损害我们的业务。即使我们获得了许可证，它可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手可以获得与我们相同的技术，这可能需要我们支付大量的许可和版税。此外，还可以公布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，它可能会对我们的普通股的价格产生重大的不利影响。上述任何事件均可能损害我们的业务、财务状况、经营业绩及前景。

对我们提出索赔的各方可能会寻求并获得禁令或其他公平救济，这可能会有效地阻止我们进一步开发和商业化我们的候选产品。对这些索赔的辩护，无论其是非曲直，都可能涉及巨额诉讼费用，并将大量转移我们业务中的员工资源。如果针对我们的侵权索赔成功，我们可能必须支付大量损害赔偿，包括故意侵权的三倍损害赔偿金和律师费、从第三方获得一个或多个许可证、支付版税或重新设计我们的侵权产品，这可能是不可能的，或者需要大量的时间和金钱支出。我们无法预测是否会有这样的许可证，或者是否会以商业合理的条款提供。此外，即使在没有诉讼的情况下，我们可能需要或可能选择获得

从第三方获得许可，以推进我们的研究或允许我们的候选产品商业化。我们可能无法以合理的成本或合理的条款获得这些许可证中的任何一项，如果有的话。在这种情况下，我们将无法进一步开发和商业化我们的候选产品。上述任何事件都可能损害我们的业务、财务状况、经营结果和前景。

我们可能无法成功地通过收购和许可证内许可来获得或维护我们开发流程中的产品组件和流程的必要权利。

由于其他候选产品可能需要使用第三方持有的所有权，我们业务的增长可能部分取决于我们获取、授权或使用这些所有权的能力。此外，虽然我们拥有针对某些TCR构建体的某些专利权，但我们可能无法获得广泛T细胞或TCR构建体的知识产权。

我们的候选产品还可能需要特定的配方以有效和高效地工作，这些配方的权利可能由其他人持有。同样，我们候选产品的高效生产或交付也可能需要特定的成分或方法，这些权利可能由第三方拥有。我们可能无法获得或授权任何我们认为对我们的业务运营有必要或重要的配方、成分、使用方法、工艺或其他第三方知识产权。我们可能无法以合理的成本或合理的条款（如果有的话）获得这些许可证，这将损害我们的业务。我们可能需要停止使用此类第三方知识产权所涵盖的组合物或方法，并可能需要寻求开发不侵犯此类知识产权的替代方法，这可能导致额外成本和开发延误，即使我们能够开发此类替代方法，这可能不可行。即使我们能够获得许可证，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手能够获得与我们相同的技术。在这种情况下，我们可能需要花费大量的时间和资源来开发或授权替代技术。此外，与我们候选产品一起使用的特定抗体可能受他人知识产权的保护。

此外，我们可能会与学术机构合作，根据与这些机构的书面协议，加速我们的临床前研究或开发。在某些情况下，这些机构为我们提供了一个选项，让我们就合作产生的任何机构技术权利进行谈判。无论如何，我们可能无法在指定的时间内或在我们可接受的条款下协商许可证。如果我们无法做到这一点，该机构可能会将知识产权提供给其他人，这可能会阻碍我们继续执行我们的计划。如果我们无法成功取得所需第三方知识产权的权利或维持现有知识产权，我们可能不得不放弃该项目的开发，我们的业务和财务状况可能受到影响。

第三方知识产权的许可和收购是一个竞争激烈的领域，可能比我们更成熟或拥有更多资源的公司也可能正在寻求许可或收购我们认为必要或有吸引力的第三方知识产权的策略，以便将我们的候选产品商业化。更成熟的公司可能比我们有竞争优势，因为他们的规模，现金资源和更大的临床开发和商业化能力。

我们最终可能会卷入诉讼，以保护或执行我们的知识产权和所有权，包括我们或我们的许可方将来可能获得的任何专利，这可能是昂贵的，耗时的和失败的。

将来，竞争对手或其他第三方可能会侵犯我们或我们的许可方可能获得的任何专利。为了应对任何此类未来侵权或未经授权的使用，我们最终可能会被要求提交侵权索赔，这可能是昂贵和耗时的。我们对侵权人提出的任何索赔都可能促使这些当事人对我们提出反诉，指控我们侵犯了他们的专利，或者我们的许可人的专利无效或不可强制执行。此外，在专利侵权诉讼中，法院可以裁定我们将来可能获得的一项或多项专利全部或部分无效或不可执行，狭义地限制专利的权利要求，或者可以拒绝阻止另一方使用有争议的技术，理由是该等专利（如果有的话）不包括有争议的技术。任何诉讼或辩护程序中的不利结果都可能使一项或多项此类专利（如果有的话）面临被无效、不可执行或狭义解释的风险，并可能使我们的专利申请面临无法发布的风险。主张我们将来可能获得的任何专利权，以及为对我们权利的挑战辩护（无论其价值如何）将涉及巨额诉讼费用，并将大量从我们业务中转移员工资源，我们可能会发现向某些第三方强制执行我们的知识产权是不切实际或不可取的。

由第三方引发的、由我们提起的或由美国专利商标局宣布的授权后、干扰或派生程序可能是确定与我们或我们的许可人的专利申请或由此可能发布的任何专利有关的发明的有效性或优先权所必需的。不利的结果可能导致我们失去任何专利权。此外，由于知识产权诉讼需要大量的发现，我们的部分机密信息可能会在此类诉讼或程序中因披露而受到损害。此外，还可以公布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，它可能会对我们的普通股的价格产生重大的不利影响。上述任何事件均可能损害我们的业务、财务状况、经营业绩及前景。

获得和维持我们的专利保护取决于遵守政府专利机构的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果不遵守这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。

我们的一些专利申请未来可能会被允许。我们不能确定允许的专利申请将成为已颁发的专利。可能存在导致撤回对专利申请的许可的事件。例如，在专利申请被允许之后，但在发布之前，可能与专利性相关的材料可能会被识别出来。在这种情况下，申请人可以撤回申请，以便美国专利商标局或外国专利代理机构考虑到新材料对申请进行审查。在这种情况下，鉴于新材料，美国专利商标局或其他机构可能不会重新允许申请。此外，专利和/或专利申请的定期维护费、续期费、年金费和各种其他政府费用将在专利和/或专利申请的有效期内分几个阶段支付给美国专利商标局和外国专利代理机构。美国专利商标局和各种外国政府专利机构还要求在专利申请过程中和专利颁发后遵守一些程序性、文件性和其他类似的规定。我们还可能依赖我们的许可方采取必要的行动，以遵守与我们许可的知识产权有关的这些要求。虽然在许多情况下，可以根据适用规则通过支付滞纳金或通过其他方式纠正疏忽失效，但在某些情况下，不遵守规定可能导致专利或专利申请被放弃或失效，从而导致相关法域的专利权部分或全部丧失。可能导致专利或专利申请被放弃或失效的不合规事件包括但不限于：未能在规定的时限内对官方行动做出回应，未支付费用，以及未能适当地使其合法化并提交正式文件。在这种情况下，我们的竞争对手和其他第三方可能能够在不侵犯我们或我们许可人的专利和专利申请的情况下进入市场，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

如果我们获得了涵盖我们候选产品的任何专利，如果在法庭或美国专利商标局提出质疑，这些专利仍然可能被发现无效或不可执行。

专利的颁发并不是关于其发明性、范围、有效性或可执行性的确凿结论。我们拥有的或许可中的专利，以及我们未来可能发布的任何拥有或许可中的专利申请，可能会在美国专利商标局或外国专利局的重新审查中受到挑战，各方间审查、批准后审查和在外国司法管辖区的同等程序(例如反对程序)。此类诉讼可能导致撤销或修改此类专利，使其不再涵盖我们的候选产品或技术。如果我们或我们的许可合作伙伴之一对第三方提起法律诉讼，以强制执行我们未来可能获得的涵盖我们的候选产品之一的专利，被告可以反诉该专利无效和/或不可强制执行。在美国的专利诉讼中，声称专利无效和/或不可强制执行的反诉很常见，第三方可以基于多种理由断言专利无效或不可强制执行。质疑有效性的理由可能是据称未能满足几项法定要求中的任何一项，包括缺乏新颖性、明显或无法实施。不可执行性主张的理由可能是，与专利起诉有关的人在起诉期间向美国专利商标局隐瞒了相关信息，或做出了误导性声明。第三方也可以向美国或国外的行政机构提出类似的索赔，即使在诉讼范围之外也是如此。这种机制包括重新审查，各方间审查、批准后审查和在外国司法管辖区的同等程序(例如反对程序)。此类诉讼可能会导致我们未来可能获得的任何专利被撤销或修改，使其不再涵盖我们的候选产品。在法律上断言无效和不可执行之后的结果是不可预测的。例如，关于有效性问题，我们不能确定没有无效的先前技术，而我们、我们的专利律师和专利审查员在起诉期间并不知道这一点。如果被告以无效和/或不可强制执行的法律主张胜诉，或者如果我们以其他方式无法充分保护我们的权利，我们将失去最终可能获得的关于我们的候选产品和技术的任何专利保护的至少部分，甚至全部。这种专利保护的丧失可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景以及我们将我们的技术和候选产品商业化或授权的能力产生实质性的不利影响。

专利法及其在美国和外国司法管辖区的解释的变化可能会降低专利的整体价值，并可能影响我们专利权的有效性、范围或可执行性，从而削弱我们保护我们的候选产品和技术的能力。

与其他生物制药公司的情况一样，我们的成功在很大程度上依赖于知识产权，特别是我们正在申请的专利申请可能颁发的任何专利。在我们寻求专利保护的任何司法管辖区，专利法或专利法解释的变化可能会削弱我们保护我们的发明、获得、维护和执行我们的知识产权和专有权利的能力，更广泛地说，可能会影响我们的知识产权和专有权利的价值。美国继续适应从2012年开始生效的范围广泛的专利改革立法。此外，包括美国最高法院在内的各种法院做出的裁决缩小了某些情况下的专利保护范围，并在某些情况下削弱了专利所有者的权利。除了关于我们未来获得专利的能力的不确定性增加之外，这种事件的结合也造成了关于一旦获得专利的价值的不确定性。根据国会、联邦法院和美国专利商标局的决定，管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，从而削弱我们获得新专利或执行我们未来可能获得的专利的能力。例如，在这种情况下阿索克。分子病理学诉Myriad Genetics，Inc.美国最高法院认为，某些对DNA分子的要求是不可申请专利的。我们无法预测法院、国会或USPTO未来的决定会如何影响我们未决专利申请的价值。同样，其他司法权区管辖专利的法律及法规的任何不利变动均可能对我们取得及有效执行专利权的能力造成不利影响，并对我们的业务及财务状况造成重大不利影响。

我们的外国知识产权有限，可能无法在全球范围内保护我们的知识产权。

在全球所有国家申请、起诉和捍卫候选产品的专利将非常昂贵，而且我们在美国以外的一些国家的知识产权可能没有在美国的知识产权那么广泛。此外，有些国家的法律对知识产权的保护力度不如美国，我们在外国司法管辖区保护和捍卫这些权利时，可能会遇到困难。因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的部分或所有国家实践我们的发明，或在美国或其他司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的产品。竞争对手或其他第三方可能在我们尚未获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发自己的产品，此外，也可能将其他侵权产品出口到我们有专利保护的地区，但执法力度不如美国。这些产品可能与我们的候选产品竞争，我们的专利权或其他知识产权可能不足以阻止它们竞争。此外，某些国家有强制性许可法，根据该法律，专利所有人可能被迫向其他方授予许可。此外，许多国家限制专利对其他方，包括政府机构或政府承包商的可转让性。在这些国家，专利所有人的补救措施可能有限，这可能会严重削弱任何专利的价值。我们的大部分专利组合都处于非常早期的阶段。我们将需要在适用的申请截止日期之前决定是否以及在哪个司法管辖区为我们投资组合中的各种发明寻求保护。

许多公司在外国司法管辖区保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。某些国家，特别是某些发展中国家的法律制度不赞成专利、商业秘密和其他知识产权保护，特别是与生物制药产品和生物技术有关的专利、商业秘密和其他知识产权保护，这可能使我们难以制止侵犯、盗用或其他侵犯我们知识产权的行为，包括侵犯我们将来可能在这些国家获得的任何专利，或侵犯我们所有权的竞争产品的营销。我们未来在外国司法管辖区可能获得的任何专利权的诉讼程序可能会导致大量成本，并转移我们的精力和注意力，使我们的专利申请面临无法发布的风险，我们未来获得的任何专利面临被无效或狭义解释的风险，并可能引发第三方对我们提出索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，并且所判的损害赔偿或其他补救措施（如有）可能没有商业意义。因此，我们在世界各地建立知识产权的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得重大商业优势。

我们可能会面临挑战我们专利权和其他知识产权的发明人或所有权的索赔。

我们可能会声称前雇员、合作者或其他第三方作为发明人或共同发明人对我们的知识产权有利益。我们的政策是与员工、顾问和承包商签订保密和知识产权转让协议。这些协议一般规定，一方在向我们提供服务的过程中构思的发明将是我们的专有财产。然而，此类协议可能不被遵守，并且可能无法有效地将知识产权转让给我们。例如，知识产权的转让可能无法自动执行，或转让协议可能被违反，我们可能被迫对现任或前任员工、顾问和承包商提出索赔，或为他们可能对我们提出的索赔进行辩护，以确定我们视为我们的知识产权的所有权。此外，在某些情况下，我们可能无法就此类所有权进行谈判。

关于知识产权所有权或发明权的争端也可能在其他情况下发生，例如合作和赞助研究。如果我们面临一场挑战我们在发明或其他知识产权方面的权利的纠纷，这样的纠纷可能代价高昂且耗时。如果我们不能成功地为此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，除非我们能够获得许可，否则我们可能会失去宝贵的知识产权权利，例如我们认为是我们自己的知识产权或对我们的业务重要的知识产权的独家所有权或使用权。即使我们成功地对抗了此类索赔，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层和其他员工的注意力，某些客户、许可人或合作伙伴可能会推迟与我们接触，直到特定纠纷得到解决。上述任何一项都可能对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。

我们可能会受到以下指控的影响：我们的员工、顾问或独立承包商错误地使用或披露了他们的前雇主或其他第三方的商业秘密或其他机密信息，或者声称拥有我们认为是我们自己的知识产权。

我们已经收到并将继续收到来自第三方的机密和专有信息。此外，我们已经并预计将继续雇用以前受雇于大学或其他生物技术或制药公司的个人，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手，在某些情况下，直到最近。尽管我们努力确保我们的员工、顾问、顾问和独立承包商在为我们工作时不使用他人的专有信息或技术诀窍，但我们可能会被指控我们、我们的员工、顾问、顾问或独立承包商故意、无意或以其他方式使用或披露知识产权，包括这些前雇主、竞争对手或其他第三方的商业秘密或其他专有信息，或者我们不当使用或获取此类商业秘密的指控。我们可能会被指我们或我们的员工、顾问或独立承包商无意中或以其他方式使用或披露了这些第三方或我们员工的前雇主、我们的顾问或承包商的现任或前任客户或客户的机密信息。可能有必要提起诉讼来抗辩这些指控。即使我们成功地对这些索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散我们管理层和员工的注意力。如果我们不能成功地为此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去获得宝贵知识产权的机会或独家获得机会，并面临我们业务面临的日益激烈的竞争。上述任何一项都可能损害我们的业务、财务状况、经营结果和前景。

我们或我们的员工错误地使用或披露了竞争对手的所谓商业秘密，或违反了与竞争对手的竞业禁止或竞业禁止协议，我们可能会受到索赔以及索赔所导致的损害。

我们的许多员工之前曾受雇于其他制药公司，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手，在某些情况下，直到最近。我们可能会受到指控，称我们或我们的员工无意中或以其他方式使用或泄露了属于这些前雇主或竞争对手的商业秘密或其他专有信息。此外，我们已经并可能在未来受到索赔，即我们导致一名员工违反了他或她的竞业禁止或竞业禁止协议的条款。可能有必要提起诉讼来抗辩这些指控。即使我们成功地对这些索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并可能分散管理层的注意力。如果我们对这些索赔的辩护失败，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员。任何诉讼或其威胁都可能对我们雇用员工的能力产生不利影响。关键人员或他们的工作产品的流失可能会阻碍或阻止我们将候选产品或潜在产品商业化的能力，这可能会对我们的业务、运营结果、财务状况和前景产生不利影响。

专利条款可能不足以在足够长的时间内保护我们在候选产品上的竞争地位。如果我们当前或未来的任何候选产品没有获得专利期延长和数据独占权，我们的业务可能会受到实质性损害。

根据我们可能收到的任何当前或未来候选产品的FDA上市批准的时间、持续时间、条件和细节，根据1984年《药品价格竞争和专利期限恢复法案》，我们将来可能获得的一项或多项美国专利可能有资格获得有限的专利期限延长（哈奇—韦克斯曼修正案）和我们的一个或多个外国专利权可能有资格根据类似的立法延长专利期限，例如在欧盟。在美国，Hatch—Waxman修正案允许专利延长长达五年，以补偿在产品开发和FDA监管审查过程中损失的有效专利期限。专利有效期延长不能延长专利的剩余有效期，自产品批准之日起总共超过14年，只能延长一项专利，并且只有涵盖已批准药物、其使用方法或其制造方法的权利要求可以延长。然而，并不能保证FDA或任何类似的外国监管机构或国家专利局将全部或部分批准此类延期。例如，如果我们未能在测试阶段或监管审查过程中履行尽职调查，未能在适用的期限内申请，未能在相关专利到期前申请，或未能满足其他适用要求，

要求.此外，专利保护的适用期限或范围可能比我们要求的短。如果我们无法获得专利期限延长或任何此类延长的期限少于我们的要求，我们可以对适用候选产品强制执行我们专利权的期限将缩短，我们的竞争对手或其他第三方可能在我们将来可能获得的任何专利到期后获得市场竞争产品的批准，以及我们的业务、财务状况、经营业绩，前景可能会受到重大损害。

如果我们的商标没有得到充分的保护，那么我们可能无法在我们感兴趣的市场上建立知名度，我们的业务可能会受到不利影响。

我们依赖注册法和普通法保护我们的商标，以便与我们在不同国家的候选产品和服务相关。这些商标可能无法提供足够的保护。我们的商标申请可能会被美国专利商标局或其他国家的商标代理机构暂时或最终拒绝，或者此类申请可能会受到其他人的质疑。我们也可能没有财政资源来执行这些商标项下的权利，这可能使其他人能够使用这些商标并削弱其价值。我们的商标可能会受到质疑、侵权、规避或宣称为通用或被认定为侵犯他人商标。在这种情况下，我们可能无法保护或从中获得任何价值，或可能被要求完全停止使用冲突商标。我们的商标价值也可能因我们自己的行为而降低，例如在许可我们的商标时未能实施适当的质量控制。上述任何情况都可能损害我们商标的价值或使用能力，降低我们的有效竞争能力，并对我们的业务产生不利影响。

我们的某些正在许可的专利权以及我们未来拥有和正在许可的专利权可能受到一个或多个第三方的权利保留的限制，包括政府对某些专利的进军权，这可能限制我们排除第三方将与我们类似或相同的候选产品商业化的能力。

我们的某些专利权可能会受到一个或多个第三方的保留。根据《贝赫—多尔法案》，美国政府对政府资助的技术拥有进军权。例如，美国政府拥有某些权利，包括进军权，专利权和技术由美国政府资助并从BWH授权给我们。当新技术在政府资助下开发时，为了确保专利权的所有权，资助的接受者必须遵守某些政府规定，包括及时向美国政府披露专利权中要求的发明，及时选择这些发明的所有权。任何未能及时选择这些发明的所有权，美国政府可能有权在任何时候取得这些发明的所有权。此外，美国政府通常获得任何最终专利的某些权利，包括授权政府使用本发明或让他人代表其使用本发明的非排他性许可。如果政府决定行使这些权利，则无须聘请我们作为与此有关的承包商。这些权利可能允许美国政府向第三方披露我们的机密信息，并行使使用或允许第三方使用我们的许可技术的进军权。如果美国政府认为有必要采取行动，因为我们未能实现政府资助的技术的实际应用，因为有必要采取行动来缓解健康或安全需求，满足联邦法规的要求，或给予美国工业优先权。此外，我们在此类发明中的权利可能受到在美国生产体现此类发明的产品的某些要求的约束。政府行使任何前述权利可能会损害我们的竞争地位、业务、财务状况、经营成果和前景。

与我们对第三方的依赖有关的风险

我们计划依靠第三方进行临床试验。如果这些第三方不能正确和成功地履行其合同职责或在预期的最后期限前完成，我们可能无法获得监管部门对我们的候选产品的批准或将其商业化。

我们计划利用和依赖独立的研究人员和合作者，如医疗机构、CRO、CMO和战略合作伙伴，根据与我们达成的协议进行我们的临床前研究和临床试验。我们预计将不得不与CRO、试验点和CMO谈判预算和合同，这可能会导致我们的开发时间表延迟并增加成本。在我们的临床试验过程中，我们将严重依赖这些第三方，我们只控制他们活动的某些方面。因此，与完全依靠我们自己的工作人员相比，我们对这些临床试验的进行、时间和完成以及通过临床试验开发的数据的管理将没有那么直接的控制。然而，我们有责任确保我们的每项研究都按照适用的协议、法律和法规要求以及科学标准进行，并且我们对第三方的依赖不会免除我们的监管责任。我们和这些第三方必须遵守GCP，这是FDA和类似的外国监管机构在临床开发中对候选产品执行的法规和指导方针。监管当局通过定期检查试验赞助商、主要调查人员和试验地点来执行这些GCP。如果我们或这些第三方中的任何一方未能遵守适用的GCP法规，在我们的临床试验中产生的临床数据可能被认为是不可靠的，FDA或类似的外国监管机构可能会要求我们在批准我们的上市申请之前进行额外的临床试验。我们不能保证，在检查后，这些监管机构将确定我们的任何临床试验是否符合GCP规定。此外，我们的临床试验必须使用根据cGMP法规生产的生物制品，包括CGTP法规，并将需要大量的

测试病人。我们或这些第三方未能遵守这些规定或未能招募足够数量的患者可能需要我们重复临床试验，这将推迟监管批准过程。此外，如果其中任何第三方违反联邦或州欺诈和滥用或虚假索赔法律法规或医疗保健隐私和安全法，我们的业务可能会受到牵连。

进行我们临床试验的任何第三方不是、也不会是我们的员工，并且，除了我们与该等第三方达成的协议提供的补救措施外，我们无法控制他们是否将足够的时间和资源投入到我们正在进行的临床和非临床候选产品上。这些第三方也可能与其他商业实体有关系，包括我们的竞争对手，他们可能还在为这些实体进行临床试验或其他药物开发活动，这可能会影响他们代表我们的表现。如果这些第三方未能成功履行其合同职责或义务或在预期期限内完成，如果他们需要更换，或者如果他们获得的临床数据的质量或准确性因未能遵守我们的临床方案或监管要求或其他原因而受到影响，我们的临床试验可能会被延长、推迟或终止，我们可能无法完成我们候选产品的开发、获得监管部门的批准或成功地将其商业化。因此，我们的财务业绩和候选产品的商业前景将受到损害，我们的成本可能会增加，我们创造收入的能力可能会被推迟。

更换或增加第三方来进行我们的临床试验涉及大量成本，需要大量的管理时间和重点。此外，当新的第三方开始工作时，有一个自然的过渡期。因此，会出现延迟，这可能会对我们满足期望的临床开发时间表的能力产生实质性影响。

我们过去有，将来可能会形成或寻求合作或战略联盟，或在未来达成额外的许可安排，而我们可能没有意识到这种合作、联盟或许可安排的好处。

我们过去已经并可能在未来形成或寻求战略联盟，创建合资企业或合作，或与第三方达成额外的许可安排，我们相信这些安排将补充或加强我们关于候选产品和我们可能开发的任何未来产品的开发和商业化努力。这些关系中的任何一项都可能要求我们产生非经常性费用和其他费用，增加我们的短期和长期支出，发行稀释我们现有股东或扰乱我们的管理和业务的证券。

此外，我们在寻找合适的战略合作伙伴方面面临着激烈的竞争，谈判过程既耗时又复杂。此外，我们为我们的候选产品建立战略合作伙伴关系或其他替代安排的努力可能不会成功，因为它们可能被认为处于合作努力的开发阶段太早，第三方可能不认为我们的候选产品具有展示安全性、有效性和纯度并获得市场批准的必要潜力。

此外，涉及我们的候选产品的协作可能会面临许多风险，其中可能包括：

因此，如果我们签订额外的协作协议和战略合作伙伴关系或许可我们的候选产品，如果我们不能成功地将这些交易与我们现有的运营和公司文化相结合，我们可能无法实现此类交易的好处，这可能会推迟我们的时间表或以其他方式对我们的业务产生不利影响。我们也不能确定，在战略交易或许可证之后，我们是否会实现证明此类交易合理的收入或特定净收入。与我们的候选产品相关的新合作或战略合作伙伴协议的任何延迟都可能推迟我们的候选产品在某些地区的开发和商业化，这将损害我们的业务前景、财务状况和运营结果。

我们的合作协议可能会授予我们的合作者在某些知识产权下的独家权利，因此可能会阻止我们与其他人就相同或类似的化合物、治疗靶点、适应症或疾病进行合作。我们的安进协议识别克罗恩病患者的T细胞识别的抗原，授予安进根据我们发现的靶点评估各种治疗方法的选择权，安进将保留所有全球开发权和商业化权利。安进可能会因我们的资不抵债、未治愈的重大违约或未能遵守特定的合规条款或遵守特定的谈判机制而完全终止安进协议。安进可在提前90天书面通知我们后，完全终止安进协议。如果合作协议全部或部分终止，我们可能无法继续开发和商业化适用的候选产品，即使我们能够这样做，这些努力也可能会延迟，并导致额外的成本。

我们未来可能会决定与更多的制药和生物技术公司合作开发治疗产品，并可能将其商业化。我们在寻找合适的合作者方面面临着激烈的竞争。我们能否就合作达成最终协议，除其他事项外，将取决于我们对合作者的资源和专业知识的评估、拟议合作的条款和条件以及拟议的合作者对若干因素的评价。如果我们选择自己资助和从事开发或商业化活动，我们可能需要获得更多的专业知识和额外的资本，而这些可能是我们无法接受的条件或根本无法获得的。如果我们未能达成合作，并且没有足够的资金或专业知识来开展必要的开发和商业化活动，我们可能无法进一步开发我们的候选产品或将其推向市场，也无法继续开发我们的发现平台，我们的业务、前景、财务状况和运营结果可能会受到重大不利影响。

未来，我们可能会依赖于在第三方GMP工厂或第三方使用生产套件来生产我们的候选产品。如果我们无法使用第三方制造套件，或者如果第三方制造商无法向我们提供足够数量的候选产品，或者没有以可接受的质量水平、价格或时机提供产品，我们的业务可能会受到损害。

我们在马萨诸塞州沃尔瑟姆的工厂拥有制造能力，但我们尚未使我们的候选产品进行商业规模的制造或加工，并且可能无法对我们的任何候选产品进行这样的制造或加工。

我们预计将使用第三方作为我们当前流水线注册试验的制造过程的一部分，我们也可能在未来将它们用于产品候选。我们对有限数量的第三方制造商的预期依赖使我们面临以下风险：

这些风险中的每一个都可能延迟或阻止我们的临床试验或FDA批准我们的任何候选产品，导致成本上升或对我们候选产品的商业化产生不利影响。此外，我们将依赖第三方在交付给患者之前对我们的候选产品进行某些规格测试。如果这些测试没有正确进行，测试数据不可靠，患者可能会面临严重伤害的风险，FDA可能会对我们的公司施加重大限制，直到缺陷得到纠正。

基于细胞的药物产品的生产是复杂的，需要大量的专业知识和资本投资，包括开发先进的生产技术和过程控制。这类产品的制造商在生产方面经常遇到困难，特别是在扩大或缩小生产规模、验证生产工艺和确保生产工艺的高可靠性（包括无污染）方面。这些问题包括物流和运输，生产成本和产量的困难，质量控制，包括产品，中间体或原材料的稳定性，产品测试，操作员错误和合格人员的可用性，以及遵守严格执行的联邦，州和外国法规。此外，如果在我们的候选产品供应或生产设施中发现污染物，则该等生产设施可能需要延长一段时间以调查和补救污染。我们无法保证未来不会发生任何稳定性故障或与我们候选产品生产相关的其他问题。

我们可能无法管理收集患者材料并将其运送至我们（或我们聘用的任何第三方）以及将候选产品运回患者的物流。由我们、我们的供应商或我们无法控制的其他因素（如天气）造成的物流和发货延误以及问题，可能会阻止或延迟向患者交付候选产品。此外，我们必须维持一个复杂的身份链和监管链的患者材料，因为它转移到生产设施，通过生产过程和返回患者。未能维持身份链和监管链可能导致患者死亡、产品丢失或监管行动。

我们的候选产品依赖于专业材料的可用性，这些材料可能无法以可接受的条款提供给我们或根本无法提供。

我们的候选产品需要特殊材料，其中一些是由资源和经验有限的小公司生产的，无法支持商业产品。我们并无与若干该等供应商订立长期合约，且可能无法按可接受的条款或根本无法与他们订立合约。此外，我们的许多供应商通常支持血液医院业务，但通常没有能力支持生物制药公司根据cGMP生产的商业产品，或可能将其资源转移到医院而非我们。我们的供应商可能无法满足我们的需求，特别是在非常规情况下，如FDA检查或医疗危机，如广泛污染。我们可能会延迟接收关键材料以支持临床或商业生产。例如，于二零二零年，由于分销商优先分销医疗用途产品而非产品候选开发，我们在接收细胞扩增过程中使用的物料方面出现重大延误，以及随后随着州及联邦工作场所限制放宽，需求增加。

此外，我们的部分原材料目前来自单一供应商或少数供应商。例如，我们目前在TSC—100和TSC—101生产工艺中使用的细胞培养基和冻存缓冲液类型仅来自有限数量的供应商。此外，我们目前生产工艺中使用的细胞处理设备和管道仅来自单一供应商。我们还使用某些生物材料，这些材料可从多个供应商处获得，但每个版本的性能可能不同，这要求我们对它们进行表征，并在更换供应商时可能会修改制造工艺。我们不能确定这些供应商是否会继续经营，或者它们不会被我们的竞争对手或其他不感兴趣继续生产这些材料的公司购买。因此，如果我们不再接触这些供应商，我们可能会在临床或商业生产中遇到延误，这可能会损害我们的业务或经营成果。

我们的制造工艺需要遵守FDA关于此类工艺的质量和可靠性的规定。任何不遵守相关法规的行为都可能导致我们临床计划的延迟或终止，以及任何监管批准的暂停或撤回。

为了在我们自己的工厂或第三方的工厂商业化生产我们的候选产品，我们需要遵守FDA的cGMP法规和指南，包括cGTP。我们可能会在实现质量控制和质量保证方面遇到困难，并可能会出现合格人员短缺的情况。我们接受FDA和类似的外国监管机构的检查，以确认符合适用的监管要求。任何未能遵守cGMP、cGTP或其他监管要求，或在生产、灌装—成品、包装过程中出现的延迟、中断或其他问题，由于我们的设施或第三方的设施或运营未能遵守监管要求或通过任何监管机构检查而导致我们的TCR—T候选产品的储存可能会严重损害我们开发和商业化我们的TCR的能力，T计划，包括导致临床试验中TCR—T候选产品的可用性显著延迟，或临床试验终止或暂停，或延迟或阻止我们候选产品的上市申请的提交或批准。重大违规行为亦可能导致实施制裁，包括警告或无标题信件、罚款、禁令、民事处罚、监管机构未能就我们的候选产品授予上市批准、延迟、暂停或撤回批准、吊销牌照、扣押或召回产品、经营限制及刑事检控，其中任何情况均可能损害我们的声誉及业务。

如果我们的第三方制造商以造成伤害或违反适用法律的方式使用危险和生物材料，我们可能要承担损害赔偿责任。

我们的研发活动涉及第三方制造商控制使用潜在危险物质，包括化学和生物材料。我们的制造（以及我们所聘用的任何第三方制造商）受美国联邦、州和地方法律法规的约束，这些法律法规涉及医疗和危险材料的使用、制造、储存、处理和处置。虽然我们相信我们的制造商使用、处理、储存和处置这些材料的程序符合法律规定的标准，但我们无法完全消除医疗或有害材料造成的污染或伤害的风险。由于任何此类污染或伤害，我们可能承担责任，或者地方，城市，州或联邦当局可能会限制这些材料的使用并中断我们的业务运营。如果发生事故，我们可能会承担损害赔偿责任或处以罚款，责任可能超出我们的资源。我们并无就医疗或有害材料所产生的责任投保。遵守适用的环境法律及法规成本高昂，而当前或未来的环境法规可能会损害我们的研究、开发和生产努力，从而损害我们的业务、前景、财务状况或经营业绩。

与员工事务和管理增长相关的风险

我们高度依赖我们的关键人员，如果我们不能成功地吸引和留住高素质的人才，我们可能就无法成功地实施我们的业务战略。

我们在竞争激烈的生物技术和制药行业中的竞争能力取决于我们吸引和留住高素质的管理、科学和医疗人员的能力。我们高度依赖我们的管理、科学和医疗人员。失去我们的任何行政人员、其他关键员工和其他科学和医学顾问的服务，以及无法找到合适的替代者，可能导致产品开发延迟并损害我们的业务。

我们在马萨诸塞州沃尔瑟姆的工厂进行业务。该地区是许多其他生物制药公司和许多学术和研究机构的总部。我们的市场对技术人才的竞争非常激烈，可能会限制我们以可接受的条件或根本雇用和保留高素质人才的能力。美国移民和工作授权法律法规的变化，包括那些限制科学和专业人才流动的法律法规，可能会受到政治力量和经济活动水平的显著影响。如果移民或签证法律法规的立法或行政变更损害了我们的招聘流程和目标或涉及非美国公民人员的项目，我们的业务可能会受到重大不利影响。

为鼓励有价值的员工留在本公司，除薪酬及现金奖励外，我们亦提供随时间而归属的购股权。随时间推移归属的股票期权对雇员的价值可能会受到超出我们控制范围的股票价格变动的重大影响，并且在任何时候都可能不足以抵消其他公司更有利可图的报价。尽管我们努力留住有价值的员工，但我们的管理层、科学和开发团队成员可能会在短时间内终止与我们的雇佣关系。虽然我们与主要雇员订立雇佣协议，但该等雇佣协议规定可随意雇佣，即任何雇员均可随时离职，不论是否通知。我们的成功还取决于我们继续吸引、留住和激励高技能的初级、中级和高级管理人员以及初级、中级和高级科学和医疗人员的能力。

我们将需要扩大我们组织的规模，我们在管理这种增长时可能会遇到困难。

截至2024年3月1日，我们有154名全职员工和0名兼职员工。随着我们的发展和商业化计划和战略的制定，以及我们继续作为一家上市公司运营，我们预计需要额外的管理、运营、销售、营销、财务和其他人员，以及额外的设施来扩大我们的业务。未来的增长将给管理层成员带来重大额外的责任，包括：

我们未来的财务业绩和我们将候选产品商业化的能力将在一定程度上取决于我们有效管理未来任何增长的能力，我们的管理层可能还必须将不成比例的注意力从日常活动中转移出来，以便将大量时间用于管理这些增长活动。

目前，在可预见的未来，我们将在很大程度上依赖于某些独立组织、顾问和顾问来提供某些服务，包括基本上所有方面的监管批准和临床试验管理。不能保证在需要时，独立组织、顾问和顾问的服务将继续及时提供给我们，也不能保证我们能找到合格的替代者。此外，如果我们无法有效地管理我们的外包活动，或者如果顾问提供的服务的质量或准确性因任何原因而受到影响，我们的临床试验可能会被延长、推迟或终止，我们可能无法获得监管机构对我们的候选产品的批准或以其他方式推进我们的业务。我们不能保证我们能够以经济合理的条件管理现有的顾问，或找到其他称职的外部承包商和顾问，或者根本不能保证。

如果我们不能通过雇佣新员工和扩大顾问和承包商团队来有效地扩展我们的组织，或者我们不能有效地建立新的设施来适应这种扩展，我们可能无法成功地执行进一步开发和商业化候选产品所需的任务，因此，可能无法实现我们的研究、开发和商业化目标。

如果对我们提起产品责任诉讼，我们可能会承担大量责任，并可能被要求限制我们候选产品的商业化。

由于我们的候选产品计划进行临床测试，我们面临产品责任的内在风险，如果我们将任何产品商业化，我们将面临更大的风险。例如，如果我们的候选产品导致或被认为导致伤害，或在临床测试、生产、营销或销售期间被发现不适合，我们可能会被起诉。任何此类产品责任索赔可能包括制造缺陷、设计缺陷、未能警告产品固有危险、疏忽、严格责任或违反保证的指控。也可以根据州消费者保护法提出索赔要求。如果我们不能成功地为自己的产品责任索赔辩护，我们可能会承担重大责任或被要求限制我们的候选产品的商业化。即使成功的防御也需要大量的财政和管理资源。无论案情或最终结果如何，责任索赔可能导致：

未能以可接受的成本获得或保留足够的产品责任保险，以防范潜在的产品责任索赔，可能会阻止或阻碍我们单独或与公司合作伙伴开发的产品的商业化。虽然我们有临床试验保险，但我们的保单也有各种排除，我们可能会受到产品责任索赔的影响，而我们没有承保范围。我们可能需要支付任何超出我们的承保范围限制或不在我们的保险覆盖范围内的法院裁决或和解协议中达成的任何金额，并且我们可能没有或能够获得足够的资本来支付这些金额。即使我们与任何未来的公司合作伙伴达成的协议使我们有权获得损失赔偿，如果出现任何索赔，这种赔偿可能是不可用的或足够的。

我们利用我们的净营业亏损结转和某些其他税务属性的能力可能是有限的。

根据经修订的1986年《国内税收法》第382条和第383条，如果一家公司经历了"所有权变更"，（一般定义为一个或多个股东或股东群体，拥有公司至少5%的股权，在三年期间内，其股权所有权的变化（按价值）超过50个百分点），公司使用其变动前净经营亏损结转和其他变动前税项属性来抵销其变动后应纳税收入的能力可能受到限制。由于我们的公开发行，我们最近的私募和其他交易已经发生在过去三年，我们经历了，这样的“所有权变化”。我们也可能会经历股权变更，因为我们的股权随后的转移。截至2023年12月31日，我们有8480万美元的美国联邦净经营亏损结转和1170万美元的美国联邦研发税收抵免结转，到期至2042年，如果我们经历“所有权变更”，这可能会受到限制。根据现行法律，2017年12月31日之后开始的应税年度产生的联邦净经营亏损结转将不会到期。然而，任何该等经营亏损净额结转仅可抵销二零二零年十二月三十一日后开始的应课税年度的年度应课税收入的80%。州净经营亏损结转和其他税收属性可能会受到类似的限制。任何该等限制可能导致税务负债增加，从而对我们的业务、经营业绩、财务状况及现金流量造成不利影响。

与我们的普通股和我们作为上市公司的地位有关的风险

我们不知道一个活跃的交易市场是否会继续发展或维持我们的普通股，因此，我们的股东可能难以出售他们的普通股股份。

我们的普通股于二零二一年七月开始在纳斯达克全球市场交易。在二零二一年七月之前，我们的普通股没有公开市场，我们无法向您保证我们股票的活跃交易市场将继续发展或维持。因此，我们的股东可能很难在不压低我们普通股的市场价格的情况下出售他们的股票，或者根本不可能。

我们普通股的价格波动很大，这可能会给我们的股东带来重大损失。

我们的股价一直在波动，而且很可能会继续波动。股票市场，特别是小型生物制药公司的市场，经历了极端的价格波动和成交量波动，这些波动往往与特定公司的经营业绩无关。由于这种波动，我们的股东可能无法以或高于他们购买股票的价格出售他们的普通股。我们普通股的市场价格可能受到许多因素的影响，包括：

此外，股市经历了极端的价格和成交量波动，已经并将继续影响许多生物制药公司股权证券的市场价格。许多生物制药公司的股价波动与这些公司的经营业绩无关或不成比例。过去，在市场波动期间，股东会提起证券集体诉讼。如果我们卷入证券诉讼，可能会使我们承担巨额费用，转移资源和管理层对我们业务的关注，并对我们的业务造成不利影响。

如果证券或行业分析师不发表关于我们业务的研究报告，或发表不准确或不利的研究报告，我们的股价和交易量可能会下降。

我们普通股的交易市场将在一定程度上取决于证券或行业分析师发布的关于我们或我们业务的研究和报告。如果没有或只有极少数证券分析师开始对我们进行报道，或者如果行业分析师停止对我们的报道，我们普通股的交易价格将受到负面影响。如果追踪我们的一位或多位分析师下调了我们的普通股评级，或者发表了关于我们业务的不准确或不利的研究报告，我们的普通股价格可能会下跌。如果这些分析师中的一位或多位停止对我们的报道或未能定期发布有关我们的报告，对我们普通股的需求可能会减少，这可能会导致我们的普通股价格和交易量下降。

我们的大量流通股可能会在市场上出售。如果我们普通股的股票有大量出售，我们普通股的价格可能会下降。

如果我们的普通股有大量出售，特别是我们的董事、行政人员和主要股东的出售，或者如果我们的普通股有大量股份可供出售，市场认为会发生出售，我们的普通股的价格可能会下跌。董事、行政人员及其关联公司持有的股份将受到数量限制或其他限制， 根据1933年《证券法》（经修订）的第144条，或《证券法》，以及各种归属协议。

我们的某些股东有权要求我们提交涵盖其股份的登记声明，或将其股份包括在我们可能为自己或股东提交的登记声明中。此外，贷款协议向贷款人提供有关兑换股份（定义见贷款协议）的若干登记权。根据贷款协议的条款，吾等有责任准备并向SEC提交登记声明，以根据K2HV的要求将转换股份登记转售。我们亦拥有根据员工股权激励计划已发行及可能发行的普通股注册股份。一旦我们登记这些股份，它们将能够在发行时在公开市场自由出售。

由于在公开市场上出售大量普通股，或市场上认为大量普通股的持有人打算出售其股份，我们普通股的市场价格可能会下跌。

我们的股权集中可能会限制股东影响公司事务的能力，包括影响董事选举结果及其他需要股东批准的事项的能力。

截至2024年3月1日，我们的执行人员、董事及与该等人士有关联的实体合共实益拥有约32%的已发行有投票权股份及约38%的已发行普通股。因此，该等股东共同行动，对所有需要股东批准的事项（包括选举董事及批准重大公司交易）具有重大影响力。即使其他股东反对，公司也可能采取行动。这种所有权的集中可能会阻止或阻止您或其他股东认为符合您或他们作为我们股东之一的最佳利益的未经请求的收购建议或要约。这种所有权的集中也可能对其他股东可能认为有益的本公司控制权的变更产生延迟或阻止。

此外，我们与Baker Brothers Life Sciences，L.P.及667，L.P.订立提名协议。（统称BBA基金），其后于2021年4月22日修订及重列），据此（其中包括）我们同意支持提名，让我们的董事会（或其提名委员会）在每次股东年会或特别会议上，董事将由BBA基金不时指定一名人士选出，但须遵守适用法律下的受托责任要求以及该提名协议的条款和条件。该协议仅适用于我们首次公开募股后的三年，只要（1）BBA基金及其联属公司共同实益拥有至少75%的股份， 本公司于本公司的C系列可换股优先股融资中购买的C系列可换股优先股转换后发行的本公司普通股股份，及（2）本公司的BBA基金及其联属公司共同实益拥有本公司当时发行在外的有投票权普通股至少2%。

我们是一家“新兴增长型公司”和“规模较小的报告公司”，我们无法确定适用于新兴增长型公司和规模较小的报告公司的报告要求是否会降低我们的普通股对投资者的吸引力。

我们是《就业法》中定义的“新兴增长型公司”，我们打算利用适用于非新兴增长型公司的其他上市公司的报告要求豁免，包括：

《就业法》允许像我们这样的“新兴增长型公司”利用延长的过渡期来遵守适用于上市公司的新的或经修订的会计准则。我们选择利用这一延长的过渡期。

我们无法预测投资者是否会发现我们的普通股的吸引力下降，因为我们将依赖于这些豁免。如果一些投资者发现我们的普通股的吸引力下降，我们的普通股的交易市场可能会不那么活跃，我们的股票价格可能会更不稳定。我们可以利用这些申报豁免，直到我们不再是一家新兴增长型公司。我们将继续是一个新兴增长型公司，直到（1）截至2026年12月31日的财政年度的最后一天，（b）我们的年度总收入至少为12.35亿美元，或（c）我们被认为是一个大型加速申报人，这意味着我们非关联公司持有的普通股的市场价值超过7亿美元，截至之前的6月30日，以及（2）我们发行了超过10亿美元的非股票的日期，可转换债券在前三年期间。

即使我们不再符合新兴增长型公司的资格，我们仍可能符合“较小报告公司”的资格，这将使我们能够继续利用许多相同的披露要求豁免，包括无需遵守《萨班斯—奥克斯利法案》第404条的审计师认证要求。修订后的《萨班斯—奥克斯利法案》（Sarbanes—Oxley Act），并减少了定期报告和委托书中有关高管薪酬的披露义务。我们无法预测投资者是否会发现我们的普通股的吸引力下降，因为我们可能会依赖这些豁免。如果一些投资者发现我们的普通股的吸引力下降，我们的普通股的交易市场可能会不那么活跃，我们的股票价格可能会更不稳定。

与上市公司相关的要求将显著增加我们的成本，并转移大量的公司资源和管理层的注意力。

作为一家上市公司，特别是在我们不再是一家“新兴增长型公司”后，我们将承担大量的法律、会计和其他费用，而我们作为一家私营公司没有承担，包括与上市公司报告要求相关的费用。我们还预计，我们将承担与最近采用的公司治理要求相关的成本，包括SEC和纳斯达克全球市场的要求。我们预计这些规则和法规将增加我们的法律和财务合规成本，并使某些活动更耗时和成本更高。我们亦预期，该等规则及规例可能会令我们购买董事及高级管理人员责任保险更为困难及成本更高，而我们可能须接受较低的保单限额及承保范围，或为获得相同或类似的承保范围而招致大幅增加的成本。因此，我们可能更难吸引及挽留合资格人士加入我们的董事会或担任执行官。

倘我们未能维持适当及有效的内部监控，我们编制准确及及时财务报表的能力可能会受到损害，这可能会导致制裁或其他处罚，从而损害我们的业务。

有效的财务报告内部监控对于我们提供可靠的财务报告是必要的，同时，充分的披露监控和程序旨在防止欺诈行为。任何未能实施所需的新的或改进的控制措施，或在实施过程中遇到的困难，都可能导致我们未能履行报告义务。此外，任何测试，

我们根据《萨班斯—奥克斯利法案》进行的任何后续测试）或我们独立注册的公共会计师事务所进行的任何测试，可能会发现我们对财务报告的内部控制存在被视为重大弱点的缺陷，或可能需要对我们的财务报表进行前瞻性或追溯性更改，或确定需要进一步关注或改进的其他领域。内部监控不足亦可能导致投资者对我们所呈报的财务资料失去信心，从而可能对我们股票的交易价格产生负面影响。

我们须按季度披露内部监控及程序的变动，而管理层亦须每年评估该等监控的有效性。然而，只要我们是《就业法》下的“新兴增长型公司”，我们的独立注册会计师事务所无需根据《萨班斯—奥克斯利法案》证明我们对财务报告的内部控制的有效性。在2026年12月31日之前，我们将成为一家“新兴增长型公司”。对我们对财务报告的内部控制的有效性进行独立评估，可以发现我们管理层的评估可能没有发现的问题。我们对财务报告的内部控制未被发现的重大缺陷可能导致财务报表重报，并要求我们承担补救费用。

我们将在使用现金及现金等价物方面拥有广泛的酌情权，并可能不会有效地使用。

我们将拥有广泛的自由裁量权来运用我们的现金和现金等价物，包括营运资金和其他一般公司用途，我们的股东可能不同意我们如何使用或投资这些收益。我们可能会将资金花在不会改善我们的经营成果或提高我们普通股价值的方式上。我们的管理层未能有效运用该等资金可能会对我们的业务及财务状况造成不利影响。在使用前，我们可能会以不会产生收入或失去价值的方式投资我们的现金和现金等价物。这些投资可能不会给我们的股东带来良好的回报。

在可预见的未来，我们不打算支付红利。

我们从未宣布或支付过我们股本的现金股息。我们目前打算保留未来的任何收益，为我们业务的运营和扩张提供资金，我们预计在可预见的未来不会宣布或支付任何股息。因此，股东必须依赖于在价格上涨后出售他们的普通股，因为这可能永远不会发生，作为实现投资未来收益的唯一途径。

我们的经营业绩可能会大幅波动，这使得我们未来的经营业绩难以预测，并可能导致我们的经营业绩低于预期或我们的指导。

我们的季度及年度经营业绩在未来可能大幅波动，这使我们难以预测未来的经营业绩。我们的经营业绩可能因多种因素而波动，其中许多因素超出我们的控制范围，可能难以预测，包括以下各项：

这些因素的累积影响可能会导致我们的季度和年度经营业绩出现巨大波动和不可预测。因此，在不同时期比较我们的经营业绩可能没有意义。这种变化性和不可预测性也可能导致我们无法满足行业或金融分析师或投资者对任何时期的预期。如果我们的收入或经营业绩低于分析师或投资者的预期，或低于我们向市场提供的任何预测，或者如果我们向市场提供的预测低于分析师或投资者的预期，我们普通股的价格可能会大幅下跌。即使我们已经满足了我们可能提供的任何先前公开声明的指导，这样的股价下跌也可能发生。

特拉华州的法律和我们修订和重述的公司证书以及修订和重述的章程中的条款可能会使合并、要约收购或代理权竞争变得困难，从而压低我们普通股的交易价格。

我们作为特拉华州公司的地位和特拉华州普通公司法的反收购条款可能会阻止、延迟或阻止控制权的变更，禁止我们与有兴趣的股东在该人成为有兴趣的股东后的三年内进行业务合并，即使控制权的变更对我们现有的股东有利。此外，我们的经修订及重列的公司注册证书以及经修订及重列的章程细则包含可能使收购本公司更为困难的条文，包括以下各项：

此外，作为一家特拉华州公司，我们受特拉华州公司法第203条的约束。这些规定可能禁止大股东，特别是那些拥有我们已发行有表决权股票15%或以上的股东，在一段时间内与我们合并或合并。特拉华州公司可通过在其原始公司注册证书中明文规定，或通过修改其公司注册证书或经其股东批准的章程来选择退出这一规定。然而，我们并没有选择退出这一条款。

本公司经修订和重述的公司注册证书、经修订和重述的章程和特拉华州法律中的这些和其他条款可能会使股东或潜在收购人更难获得董事会的控制权，或发起遭到当时董事会反对的行动，包括延迟或阻碍涉及本公司的合并、要约收购或代理权争夺。这些条款的存在可能会对我们普通股的价格产生负面影响，并限制股东在公司交易中实现价值的机会。

本公司经修订和重述的注册证书规定，特拉华州高等法院和美国联邦地区法院是本公司与股东之间几乎所有争议的专属法院，

可能会限制我们的股东获得有利的司法论坛来解决与我们或我们的董事、管理人员或员工的纠纷。

我们的修订和重申的注册证书规定，特拉华州高等法院是代表我们提起的任何衍生诉讼或程序、任何声称违反信托责任的诉讼、任何声称根据特拉华州普通公司法对我们提出索赔的诉讼的独家法院，我们的公司注册证书或我们的章程或任何主张对我们提出索赔的诉讼，这是由内政原则管辖的。本条款不适用于为执行交易法所产生的义务或责任而提出的索赔或联邦法院拥有专属管辖权的任何其他索赔。我们的修订和重述的注册证书进一步规定，美国联邦地区法院是解决任何声称根据证券法产生的诉讼原因的投诉的唯一论坛。这些法院条款的选择可能会限制股东在其认为有利于与我们或我们的董事、管理人员或其他员工发生纠纷的司法法院提出索赔的能力，并可能阻止此类诉讼。此外，其他公司的公司注册证书中类似的法院选择规定的可适用性在法律程序中受到质疑，法院可能会认定这类规定不适用或无法执行。虽然特拉华州法院已经确定，这种选择法院的条款表面上是有效的，但股东仍然可以寻求在排他性法院条款中指定的地点以外的地点提出索赔，并且不能保证这些条款将由这些其他法域的法院执行。如果法院发现我们修订和重述的公司注册证书中包含的排他性法院条款在诉讼中不适用或不可执行，我们可能会在其他司法管辖区因解决此类诉讼而产生额外费用，这可能会损害我们的业务。

一般风险因素

税法的改变可能会对我们的业务和财务状况产生不利影响。

涉及美国联邦、州和地方所得税的规则经常受到参与立法程序的人员以及国税局和美国财政部的审查。税法的变更（这些变更可能具有追溯效力）可能会对我们或我们普通股持有人造成不利影响。近年来，已经作出了许多这样的改变，今后可能还会继续发生这种改变。例如，根据经修订的1986年《美国国内税收法》第174条，在2021年12月31日之后开始的应税年度，在美国的研发费用将被资本化并摊销，这可能会对我们的现金流产生不利影响。无法预测，新税法何时、以何种形式或生效日期是否会颁布，或根据现行税法或新税法颁布或发布规章和裁定，这可能会导致我们或我们的股东税务责任或要求改变我们的经营方式，以尽量减少或减轻税法或其解释。

通胀率上升可能导致营运成本增加及流动资金减少，并影响我们获得信贷的能力。

通货膨胀加剧可能导致运营成本（包括我们的劳动力成本）增加、流动性下降以及我们获得信贷或以其他方式筹集债务和股本的能力受到限制。此外，美国联邦储备系统多次加息，并可能继续加息，以应对通胀担忧。利率上升，特别是如果加上政府开支减少和金融市场波动，可能会进一步增加经济不确定性，加剧这些风险。

我们可能会受到证券集体诉讼的影响。

过去，证券集体诉讼往往是在一家公司的证券市场价格下跌后对其提起的。这一风险与我们尤其相关，因为生物制药公司近年来经历了大幅的股价波动。如果我们面临这样的诉讼，可能会导致巨额成本，并转移管理层的注意力和资源，这可能会损害我们的业务。

业务中断可能会严重损害我们未来的收入和财务状况，并增加我们的成本和支出。

我们以及我们的CRO、CMO和其他承包商和顾问的业务可能会受到地震、电力短缺、电信故障、水资源短缺、洪水、飓风、台风、火灾、极端天气条件、医疗流行病和其他自然或人为灾害或业务中断的影响，我们主要是自我保险。发生任何该等业务中断均可能严重损害我们的营运及财务状况，并增加我们的成本及开支。倘该等供应商的营运受到人为或自然灾害或其他业务中断的影响，我们获取候选产品临床供应的能力可能会受到影响。

项目1B。未解决的员工意见

不适用

项目1C。网络安全

风险管理和战略

我们认识到保护我们的计算机系统、软件、网络和其他技术资产安全的重要性。我们已经实施了识别、评估和缓解网络安全风险的流程，并实施了一个网络安全风险管理计划，该计划以公认的行业标准和框架为基础，并纳入了其中的元素，包括美国国家标准与技术研究院（NIST）网络安全框架的元素。

我们的网络安全风险管理计划包含多个组件，包括但不限于信息安全政策和操作程序、定期信息安全风险评估和其他漏洞分析，以及使用自动化工具持续监控网络安全威胁的关键风险。此外，我们已实施流程，在入职期间及其后为员工进行网络安全意识培训。

我们制定了网络安全事件响应计划，简称CIRP，旨在指导我们对网络事件的响应，包括缓解和遏制任何可能影响我们系统、网络或数据的潜在网络安全事件。CIRP确定负责制定、维护和遵循与网络安全事件响应相关的程序的个人，包括升级协议。我们亦聘请外部第三方顾问提供服务，例如每年进行的渗透测试及定期脆弱性评估。这些顾问还对我们的网络安全计划进行年度评估，其中包括审查我们的IT安全措施和流程，以符合NIST网络安全框架，并提供有关我们信息系统新出现的风险的威胁情报。

作为我们网络安全风险管理计划的一部分，我们维护围绕第三方供应商风险管理的流程，包括管理第三方信息安全风险的框架。该框架适用于有权访问我们的系统和/或处理我们的信息的选定第三方，包括评估和审查该等第三方的网络安全实践的流程，包括审查可用的安全审计报告和认证，以及在合同中纳入安全要求（如适用）。

我们没有受到网络安全威胁的重大影响。我们可能不时遇到与我们的数据系统有关的威胁和安全事故，但我们认为这些威胁和事故不会合理地对我们的业务策略、经营业绩或财务状况造成重大影响。有关更多信息，请参阅标题为“我们的内部计算机系统，或我们的第三方CRO或其他承包商或顾问使用的系统，可能出现故障或遭受安全漏洞或其他未经授权或不当访问，这可能导致我们候选产品的开发计划受到重大破坏”和“安全事故，数据丢失或信息修改，及其他中断可能危及与我们业务相关的信息或阻止我们访问关键信息、导致我们的活动受到重大干扰并使我们承担责任，从而可能对我们的业务和声誉造成不利影响。

治理

我们的信息技术和安全主管或IT主管主要负责网络安全风险管理计划的日常管理，包括领导专门的信息技术专业人员团队代表TScan监控网络安全风险。我们的IT主管在信息技术和网络安全风险管理计划方面拥有超过15年的经验。

该团队负责评估潜在的漏洞和网络安全威胁，实施旨在减轻这些风险的控制措施和措施，并定期监测和更新这些政策，以适应不断变化的威胁。如果发生事故，IT主管通知我们的首席法律和合规官和首席财务官，他们将酌情向负责治理的人员提出问题。

我们的审计委员会是我们董事会的一个小组委员会，已被授权负责监督网络安全风险管理，其中包括审查我们的网络安全和其他信息、技术风险、控制和程序，包括我们减轻和应对网络安全风险的计划。资讯科技总监与首席法律及合规官及首席财务官一起，向审核委员会提交季度报告，涵盖影响我们的网络安全及其他资讯科技风险。这些报告可能包括审查我们当前的基础设施和关键网络安全举措的状态，包括正在进行的缓解措施的状态，提供对最新网络安全威胁的见解，并讨论影响我们同行公司的任何近期安全事件。定期或在发生重大网络安全事件时，首席法律和合规官和首席财务官将向我们的全体董事会提供这些报告的调查结果和建议。

项目2.财产

我们的公司总部位于马萨诸塞州沃尔瑟姆的Winter Street 830号。位于Winter Street 830号的设施占地25，472平方英尺，租约于2029年10月到期。我们亦租赁位于Winter Street 880号的设施，面积为113，487平方英尺，租约终止日期为二零二二年十二月。我们相信我们的设施足以满足我们在可预见的未来的当前需求。

第三项：L法律诉讼程序

我们目前不是任何实质性法律程序的一方。有时，我们可能会卷入在正常业务过程中出现的法律诉讼。无论结果如何，诉讼都可能因辩护和和解费用、转移管理资源、负面宣传、声誉损害等因素而对我们产生不利影响。

第四项：地雷安全TY披露

不适用。

第II部

项目5.注册人普通股权市场，相关股票持股人事项与发行人购买股权证券

市场信息

我们的普通股自2021年7月16日起以“TCRX”在纳斯达克全球市场公开交易。在此之前，我们的普通股没有公开市场。

持有者

截至2024年3月1日，约有70名持有我们普通股的记录。此数字不包括股份由代名人以街道名称持有的实益拥有人。

分红

自成立以来，我们从未宣布或支付过任何现金股利。我们打算保留未来的收益(如果有的话)，为我们业务的运营和扩张提供资金，在可预见的未来不会向普通股持有者支付任何现金股息。

根据股权补偿计划获授权发行的证券

关于我们的股权补偿计划的信息通过引用第12项并入本文，某些实益拥有人的担保所有权以及管理层和相关股东的事项在本年报表格10—K

最近出售未注册的股权证券

不适用

收益的使用

2021年7月，我们在表格S—1上的注册声明（第333—225491号）被美国证券交易委员会宣布生效，据此，我们以每股15.00美元的公开发行价发行并出售了总计6666667股有投票权的普通股，现金净收益总额为8960万美元，扣除700万美元的承销折扣和佣金，以及由我们承担的340万美元的发行成本后，概无直接或间接向（i）我们的任何高级职员或董事或彼等的联系人、（ii）拥有我们任何类别股本证券10%或以上的任何人士或（iii）我们的任何联属公司支付该等费用。出售及发行6，666，667股股份已于二零二一年七月二十日完成。摩根士丹利有限责任公司、Jefferies有限责任公司、Cowen and Company LLC和Barclays Capital Inc.担任此次发行的联合簿记管理人根据《证券法》第424（b）（4）条向美国证券交易委员会提交的最终招股说明书中所述，我们首次公开募股所得款项的计划用途没有重大变化。

第六项。[已保留]

项目7.管理层的讨论与分析财务状况和经营成果

以下对本公司财务状况和经营结果的讨论和分析应与本年度报告10-K表格末尾的综合财务报表和相关附注一起阅读。本讨论和分析中包含的一些信息或本Form 10-K年度报告中的其他信息，包括与我们的业务计划和战略有关的信息，包括涉及风险和不确定性的前瞻性陈述。由于许多因素的影响，包括本年度报告10-K表格“风险因素”部分所列的因素，我们的实际结果可能与以下讨论和分析中包含的前瞻性陈述所描述或暗示的结果大不相同。

概述

我们是一家临床阶段的生物制药公司，专注于开发T细胞受体(TCR)工程T细胞或TCR-T疗法的强大管道，用于癌症患者的治疗。我们的方法是基于这样一个中心前提，即我们可以向那些正在战胜癌症的患者学习，去治疗那些没有战胜癌症的患者。在过去的几年里，我们已经建立了我们的免疫库，这是一个治疗性TCR的储存库，可以识别不同的靶点，并与多种人类白细胞抗原(HL A)类型相关。然后，这些TCR被用于制造增强型TCR-T疗法，以治疗广泛的血红素和实体瘤恶性肿瘤患者。我们免疫库中的每一个TCR都来自我们的专有平台技术，我们正在继续扩大我们的免疫库。使用TargetScan，我们分析了对免疫治疗有特殊反应的癌症患者的T细胞，以发现免疫系统如何自然识别和消除这些患者的肿瘤细胞。这使我们能够准确地确定推动这些特殊反应的TCR的目标。然后，我们使用这些抗癌TCR通过对T细胞进行基因工程来识别和消除他们的癌症来治疗患者。除了发现针对新目标的TCR外，我们还使用我们的ReceptorScan技术来识别已知目标的高亲和力自然发生的TCR。一旦我们使用这些技术确定了治疗候选药物，我们就可以通过使用SafetyScan针对人类蛋白质组全面筛选这些TCR来识别潜在的脱靶相互作用，从而降低临床开发的安全风险。然后，我们排除任何与正常组织中高水平表达的蛋白质发生交叉反应的TCR-T候选基因。

我们正在推进一个强大的TCR—T候选产品管道，用于治疗恶性血液病和实体瘤患者。我们的主要候选产品TSC—100和TSC—101正在开发中，用于治疗恶性血液病患者，以消除残留疾病并防止异基因造血细胞移植（HCT）后复发。TSC—100和TSC—101分别靶向抗原HA—1和HA—2，这是公认的TCR靶点，首次在对HCT相关免疫治疗具有异常应答的患者中被鉴定。我们已经启动了TSC—100和TSC—101的多组I期“伞式”临床研究，启动了超过10个临床研究中心，我们计划在2024年增加更多研究中心。

此外，我们正在开发多种TCR—T候选物用于治疗实体瘤。治疗实体瘤的挑战之一是它们是异质的—不是每个肿瘤细胞都表达一个给定的靶点，一些肿瘤细胞失去了一半的HLA基因。为了应对这一挑战，我们正在开发所谓的多重TCR—T疗法—一次治疗有多个TCR—T候选者的患者。我们正在设计这些多重疗法，以同时给予多达三种高活性TCR—T治疗候选物，这些候选物选自我们的免疫库，根据哪些靶点在他们的肿瘤中表达以及哪些HLA基因仍然完整为每个患者定制。我们继续优先扩大免疫库，为多个靶点和多个HLA类型的TCR。我们现在已经将6种TCR—T治疗候选物推进到实体瘤的I期开发：TSC—203—A0201（PRAME，HLA—A * 02：01）；TSC—200—A0201（HPV 16，HLA—A * 02：01）；TSC—201—B0702（MAGE—C2，HLA—B * 07：02）；TSC—204—A0201（MAGE—A1，HLA—A * 02：01）；TSC—204—C0702（MAGE—A1，HLA—C * 07：02）；和TSC—204—A0101（MAGE—A1，HLA—A * 01：01）。除了批准这六个实体瘤研究新药（IND）申请外，FDA还批准了我们的T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T我们计划在2024年通过提交更多TCR—T的IND申请进一步扩大免疫库。

自2018年成立以来，我们一直致力于筹集资金、获得融资、备案、起诉和维护知识产权、组织和人员配备本公司，并产生与识别TCRs新靶点以及开发TCR—Ts以靶向和消除癌细胞有关的研发成本。我们并无任何获批准销售的疗法，亦无任何产品销售收入。迄今为止，我们的业务主要来自出售股本所得款项、根据合作协议收到的收入以及与K2HV的债务融资。

经营成果的构成部分

收入

到目前为止，我们的收入主要来自我们的合作和许可协议，这一直在ASC 606的范围内， 与客户签订合同的收入.迄今为止，我们尚未从销售疗法中产生任何收入，我们也不会预期在不久的将来产生收入（如果有的话）。如果我们的候选产品开发工作取得成功并获得监管部门的批准，或者如果我们与第三方签订了额外的许可或合作协议，我们可能会产生

未来来自销售我们的疗法的额外收入，我们可能与第三方签订的许可或合作协议的付款，或其任何组合。然而，我们无法保证何时会产生该等收入（如有的话）。我们预计，我们至少未来几年的收入将主要来自我们未来可能签订的合作和许可证（如有）。

协作收入

诺华公司

于二零二零年三月，我们与Novartis Institutes for BioMedical Research，Inc.订立合作及许可协议（Novartis协议）。（诺华），合作他们的研究工作，以发现和开发新的TCR—T疗法。根据诺华协议，我们根据研究计划识别和表征TCR，并转移研究计划产生的数据。该合作包括预付费和研究资金共计3000万美元。截至2023年和2022年12月31日止年度，我们分别确认了与诺华协议相关的收入580万美元和1350万美元，其中190万美元和450万美元分别与诺华协议项下的成本偿还有关，用于抵消运营报表中研发费用产生的成本。于二零二三年三月，所有履约责任被视为已履行，而安排已完成。

安进

于2023年5月8日，本公司与Amgen Inc.订立合作协议。(the Amgen协议）根据研究计划鉴定克罗恩病患者T细胞识别的抗原。根据协议条款，安进将保留所有全球开发和商业化权利。

该合作包括3 000万美元的预付费。我们已确定了研发活动、许可证、数据报告以及参与联合指导和研究委员会的履约责任，由于服务和许可证高度相关，这些被确定为单一的综合履约责任。截至2023年12月31日止年度，我们确认了与安进协议相关的1420万美元收入。安进协议的研究期限预计约为3年。

请参阅本年报其他部分所载我们经审核财务报表附注9，合作及许可协议。

运营费用

研究和开发费用

研发费用主要包括与我们的研究活动有关的费用，包括我们的治疗发现工作、临床前和临床试验，以及我们的专有平台技术和候选产品的开发。我们于产生时将研发成本支出，其中包括：

我们将研发成本按发生时支出。我们就将来收取的用于研发活动的货品或服务而作出的不可退还预付款项记录为预付费用。预付金额于交付相关货品或提供服务时，或预期不再交付货品或提供服务时支销。特许协议项下之预付款项于收到特许时支销，而特许协议项下之年度维护费则于产生期间支销。特许协议项下的里程碑付款于确定为可能实现里程碑且相关金额可合理估计的期间内累计，并确认相应开支。

我们的直接外部研发费用包括成本，包括费用、报销材料、直接材料成本以及就我们的开发和制造活动支付给顾问、承包商、CMO和CRO的其他成本。我们不会将员工成本、一般实验室用品和设施成本（包括折旧或其他间接成本）分配给特定的产品开发项目，因为这些成本涉及多个项目和我们的平台技术，因此不会单独分类。

处于临床开发后期阶段的候选产品通常比处于临床前和临床开发早期阶段的候选产品具有更高的开发成本，主要是由于后期临床试验的规模和持续时间增加。我们预计，我们的研发费用将在近期和未来与我们计划的临床前和临床开发活动相关的大幅增加。目前，我们无法准确估计或了解完成任何候选产品的临床前和临床开发所需的工作的性质、时间和成本。我们候选产品的成功开发和商业化是高度不确定的。这是由于与治疗开发和商业化相关的许多风险和不确定性，包括以下方面：

与我们的任何候选产品的开发有关的这些变量中的任何一个的结果的变化都可能显著改变与这些候选产品的开发相关的成本和时间。我们可能永远不会成功地为我们的任何候选产品获得监管部门的批准，或者为任何可能获得批准的候选产品建立市场接受度。

一般和行政费用

一般和行政费用主要包括行政、法律、财务和会计、人力资源和其他行政职能人员的工资和人事费用，包括基于股票的薪酬。一般和行政费用还包括与公司事务有关的法律费用；为会计、审计、咨询和税务服务支付的专业费用；保险费；差旅费；以及研究和开发费用中未包括的设施费用。

我们预计，随着我们增加员工以支持我们持续的研究活动和候选产品的开发，未来我们的一般和行政费用将会增加。我们产生了显著增加的会计、审计、

法律、监管、合规、董事和高管保险成本，以及与上市公司运营相关的投资者和公关费用，预计随着我们业务的持续扩大，这些费用在2024年将会增加。此外，如果我们获得了对候选产品的监管批准，而没有加入第三方商业化合作，我们预计将产生与建立销售和营销团队以支持销售、营销和分销活动相关的巨额费用。

截至2023年12月31日，与未确认备选方案有关的未确认补偿成本为1,880万美元，预计将在3.24年的加权平均期内确认。

所得税

自我们成立以来，由于从这些项目中实现收益的不确定性，我们没有为任何一年发生的净亏损或我们赚取的研发税收抵免记录任何美国联邦或州所得税优惠。截至2023年12月31日，我们的联邦和州净营业亏损结转分别为8,480万美元和8,530万美元，可用于抵消未来的应税收入(如果有的话)。这些州的金额将在不同的日期到期，直到2042年。2018年及之后产生的联邦净营业亏损可以无限期结转。截至2023年12月31日，我们有1170万美元和670万美元的联邦和州税收抵免结转，分别在2042年和2037年的不同日期到期。由于与递延税项资产最终用途相关的不确定性程度，我们已完全保留该等税项优惠，因为决定实现递延税项优惠的可能性并不大。

经营成果

截至2023年12月31日及2022年12月31日的年度

下表汇总了截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度运营结果(单位：千)：