美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格10-K

(标记一)

截至本财政年度止12月31日, 2023

或

佣金文件编号001-39594

云杉生物科学公司

(注册人的确切姓名载于其章程)

注册人的电话号码，包括区号：(415) 655-4168

根据该法第12(B)条登记的证券：

根据该法第12(G)条登记的证券：无

如果注册人是证券法第405条规定的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示。是 ☐ 不是 ☒

用复选标记表示注册人是否不需要根据该法第13或15(D)条提交报告。是 ☐ 不是 ☒

用复选标记表示注册人是否：(1)在过去12个月内(或注册人需要提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13或15(D)条要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内一直遵守此类提交要求。是 ☒ 不是 ☐

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是 ☒ 不是 ☐

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。

如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易所法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告的内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☐

如果证券是根据该法第12(B)条登记的，应用复选标记表示登记人的财务报表是否反映了对以前发布的财务报表的错误更正。☐

用复选标记表示这些错误更正中是否有任何重述需要对注册人的任何执行人员在相关恢复期间根据第240.10D-1(B)条收到的基于激励的补偿进行恢复分析。☐

用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如《交易法》第12b-2条所定义)。是 ☐ 不是 ☒

截至2023年6月30日，注册人最近完成的第二财政季度的最后一个营业日，注册人非关联公司持有的注册人普通股的总市值约为 $75.0百万根据注册人普通股在纳斯达克全球精选市场的收盘价每股2.15美元计算。

截至2024年3月14日，注册人普通股的流通股数量为 41,149,160.

以引用方式并入的文件

T有能力的内容

关于F的特别说明前瞻性陈述

这份Form 10-K年度报告(“年度报告”)包含根据1995年私人证券诉讼改革法的安全港条款制定的联邦证券法所指的前瞻性陈述。除本年度报告中包含的历史事实的陈述外，本年度报告中包含的所有陈述，包括有关我们未来运营结果和财务状况、业务战略、研发成本的陈述；我们对我们唯一的候选产品tildacerfont进行临床试验的预期时间、成本和进行；tildacerfont的监管申报和批准的时间和可能性；我们将tildacerfont商业化的能力(如果获得批准)；tildacerfont的定价和报销(如果获得批准)；战略合作的潜在好处以及我们达成战略安排的能力；未来运营的成功的时机和可能性、计划和目标；预期的产品开发努力的未来结果；以及我们预期的未来融资需求，都是前瞻性表述。这些表述涉及已知和未知的风险、不确定性和其他重要因素，可能导致我们的实际结果、业绩或成就与前瞻性表述中明示或暗示的任何未来结果、业绩或成就大不相同。

在某些情况下，您可以通过“可能”、“将会”、“应该”、“预期”、“计划”、“预期”、“可能”、“打算”、“目标”、“项目”、“考虑”、“相信”、“估计”、“预测”、“潜在”或“继续”或这些术语的否定或其他类似表述来识别前瞻性陈述。本年度报告中的前瞻性陈述仅为预测。这些前瞻性陈述主要基于我们目前对未来事件和财务趋势的预期和预测，我们认为这些事件和财务趋势可能会影响我们的业务、财务状况和经营结果。这些前瞻性陈述仅代表截至本年度报告发布之日的情况，可能会受到本年度报告中“风险因素”和“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”部分以及其他部分所述的一些风险、不确定因素和假设的影响。由于前瞻性陈述本身就会受到风险和不确定性的影响，其中一些风险和不确定性是无法预测或量化的，有些是我们无法控制的，因此您不应依赖这些前瞻性陈述作为对未来事件的预测。我们的前瞻性陈述中反映的事件和情况可能无法实现或发生，实际结果可能与前瞻性陈述中预测的结果大不相同。此外，我们在一个不断发展的环境中运营。新的风险因素和不确定因素可能不时出现，管理层不可能预测到所有的风险因素和不确定因素。除非适用法律要求，我们没有义务公开更新或修改本文中包含的任何前瞻性陈述，无论是由于任何新信息、未来事件、情况变化或其他原因。然而，您应审阅我们将在本年度报告日期后不时向美国证券交易委员会(“美国证券交易委员会”)提交的报告中所描述的因素和风险。

此外，“我们相信”的声明和类似的声明反映了我们对相关主题的信念和意见。这些陈述是基于截至本年度报告之日我们掌握的信息，虽然我们认为这些信息为这些陈述提供了合理的基础，但这些信息可能是有限或不完整的。我们的声明不应被解读为表明我们已对所有可能获得的相关信息进行了详尽的调查或审查。这些陈述本质上是不确定的，提醒您不要过度依赖这些陈述。

R小结与我们的业务相关的风险

我们面临着与我们的业务相关的风险和不确定因素，其中许多是我们无法控制的。与我们的业务相关的一些重大风险包括：

第一部分

项目1.总线尼斯。

概述

我们是一家后期生物制药公司，专注于开发和商业化治疗罕见的内分泌疾病的新疗法，这些疾病具有显著的未满足的医疗需求。我们最初正在开发我们的全资候选产品tildacerfont，作为潜在的第一种非类固醇疗法，为患有典型先天性肾上腺增生症（“CAH”）的患者提供显著改善疾病控制和减少类固醇负担。

经典CAH是一种常染色体隐性遗传疾病，由基因突变驱动，该基因编码合成关键肾上腺激素所必需的酶，大约70年来没有已知的新疗法批准。在典型的CAH患者中，身体不能产生皮质醇，导致严重的健康后果。在缺乏皮质醇的情况下，患者可能会面临肾上腺危象，并因任何应激事件（如感染）而迅速死亡。医生给予替代类固醇激素，以降低肾上腺危象和死亡的风险；然而，单独替代是不足以解决与经典CAH相关的所有后果。因此，典型的CAH患者患有青春期提前、生育能力受损、多毛症、痤疮、肾上腺休止肿瘤的发展和生活质量受损，此外，女性还患有男性生殖器和月经不调。目前，下调典型CAH患者过量雄激素产生的唯一方法是给予更高剂量的糖皮质激素，称为超生理糖皮质激素给药。这些升高的剂量水平存在特定的副作用，包括增加患糖尿病、心血管疾病、生长发育迟缓、骨质疏松症、皮肤薄、胃肠道疾病和寿命缩短的风险。

Tildacerfont是CRF 1受体的强效和高选择性的非甾体口服拮抗剂，CRF 1受体是由下丘脑分泌的激素促肾上腺皮质激素释放因子（"CRF"）的受体。CRF 1受体在垂体中大量表达，在垂体中它是下丘脑垂体肾上腺（"HPA"）轴的主要调节因子。通过阻断CRF 1受体，tidacerfont有可能解决CAH中不受控制的皮质醇反馈调节途径，并反过来减少垂体中促肾上腺皮质激素（"促肾上腺皮质激素"）的产生，限制肾上腺下游产生的雄激素的量。我们相信，通过一个独立的机制控制过量的肾上腺雄激素，tidacerfont可以减少与高雄激素暴露相关的不必要的临床症状。使用Tildacerfont还可以使治疗医生降低给予经典CAH患者的超生理糖皮质激素剂量至接近生理水平，从而减少或避免与长期使用高剂量糖皮质激素相关的长期和严重副作用。Tildacerfont在10项已完成的临床试验中已在超过300名受试者中进行了评估，这些试验通常耐受良好。在已完成的临床试验中，未报告与tidacerfont治疗相关的药物相关严重不良事件（"SAE"）。

由于疾病的严重性，大多数发达国家已经建立了新生儿筛查计划，以在出生时检测典型CAH。被诊断为典型CAH的婴儿通常在诊断时开始接受糖皮质激素治疗，并且需要使用类固醇进行终身疾病管理，儿科患者通常在18至21岁之间过渡到成人内分泌学家的护理。由于典型CAH管理的复杂性，在美国，患者通常在专科内分泌诊所内管理，而在欧盟（“EU”），大多数国家有少量针对人群的卓越中心。我们估计，在美国，典型CAH的总人口约为20，000至30，000人，在欧盟约为50，000人，并且，根据国家罕见疾病组织的数据，典型CAH在美国和欧洲的估计发病率在10，000至15，000活产中有一人之间。此外，我们根据行业报告估计，典型CAH患者的全球市场机会至少约为30亿美元。

我们启动了CAHmelia-203，这是一项安慰剂对照的2b期双盲临床试验，试验对象为96名患有典型CAH且雄烯二酮(A4)水平在基线水平高度升高的成年患者，并于2024年3月报告了TOPLINE结果。CAHMelia-203纳入了96名受试者，平均基线A4水平为1,151 ng/dL，比正常上限(ULN)高出五倍多。临床试验没有达到A4从基线到第12周变化的主要疗效终点。每天一次200毫克的替达昔芬显示，安慰剂调整后的A4在第12周比基线下降了-2.6%，没有显著的p值。研究药物和糖皮质激素(GC)的依从性很低，大约50%的患者报告了80%或更高的依从性，我们认为这导致了比预期更低的替达昔芬暴露。TildacerFont通常是

所有剂量都安全且耐受性良好，没有与治疗相关的SAE。据报道，大多数不良反应为轻度至中度。由于没有达到主要疗效终点，我们决定终止CAHMelia-203研究。

我们还启动了CAHmelia-204，这是第二阶段2b临床试验，在100名患有经典CAH的成年患者中使用平均每天37毫克氢化可的松等效物(“HCE”)的超生理糖皮质激素。基线A4平均水平为224 ng/dL的患者，这大约是ULN；66%的男性激素对照组患者的A4值低于基线ULN。尽管我们已经终止了CAHMelia-203试验，但我们相信CAHMelia-203和CAHmelia-204之间的不同患者群体支持我们继续进行CAHMelia-204试验的决定，直到有TOPLINE结果可用。

此外，我们正在研究替达赛方治疗儿童经典型CAH的疗效。我们认为，有必要为儿童经典型CAH患者提供降雄激素和糖皮质激素非激素治疗，以减少早熟风险和糖皮质激素的不良影响，包括成年后的生长抑制和矮小。我们启动了CAHptain，这是一项2期开放标签临床试验，采用序贯三队列设计，评估替达昔芬在2至17岁患有典型CAH的儿童中的安全性、有效性和药代动力学。我们在2024年3月报告了TOPLINE结果。CAHptain-205招募了30名年龄在2岁到17岁之间的儿童，平均基线GC剂量为14 mg/m2/天，平均基线A4水平为372 ng/dL。这项研究描述了替达昔芬的安全性和药代动力学特征，以及治疗12周后雄激素水平的变化，以及在A4正常化后减少每日GC剂量的能力。所有患者中有73%(30名患者中的22名)在使用替达昔芬治疗12周时达到了A4或GC较基线降低的疗效终点。在基线A4值升高的患者中，有70%(23名患者中的16名)在第4周时A4水平下降。Tildacerfont在所有剂量下总体耐受性良好，没有报道与治疗相关的SAE。尽管CAHptain-205临床试验达到了疗效终点，但观察到的活性不如预期的一致，也没有明确的剂量反应。初步的药代动力学分析表明，替达昔芬在儿童中的清除速度比成人CAH患者更快。儿童需要比成人更高的剂量才能获得最佳的药物暴露，这种情况并不少见。虽然我们对在这项第二阶段剂量范围研究中观察到的低于最佳剂量的活动感到鼓舞，但我们计划继续评估最佳剂量，预计2024年第四季度将有更多剂量队列的TOPLINE结果。假设CAHMelia-204和CAHptain-205试验结果呈阳性，我们计划与美国食品和药物管理局(FDA)和类似的外国监管机构会面，概述成人和儿科经典CAH的注册临床计划的设计。

我们拥有tildacerfont的全球开发权和商业化权利。如果获得批准，我们打算建立一个高度专业化的商业组织，以支持tildacerfont在美国的商业化。鉴于相对较少的内分泌学家和专家治疗很大比例的经典CAH患者，我们相信，通过一支规模适中的有针对性的商业销售队伍，以及各种高接触患者的倡议，可以有效地满足这一市场。如果tildacerfont被批准用于其他适应症，我们计划利用我们的罕见疾病商业基础设施和专业知识来有效地满足这些患者群体的需求。我们计划寻求战略合作，以受益于专门从事相关疾病领域或美国以外市场地理位置的生物制药公司的资源。2023年1月，我们和Kaken制药有限公司(“Kaken”)达成了一项独家许可协议，在日本开发和商业化治疗CAH的tildacerfont。根据协议条款，我们将从Kaken获得1500万美元的预付款，并将有资格在实现未来发展和商业里程碑时获得额外付款，以及在日本的净销售额获得两位数的分级版税。Kaken将负责tildacerfont在日本的临床开发和商业化，我们将保留在所有其他地区的tildacerfont的所有权利。Kaken还将负责确保和维护在日本营销和销售tildacerfont所需的监管批准。

我们已经开发并继续扩大我们广泛的tidacerfont专利组合，涵盖物质的组成、合成方法、配方和用途。我们还在美国和欧盟获得了治疗CAH的替达昔芬的孤儿药物名称。我们组建了一支经验丰富的团队，在药物发现、开发和商业化方面具有广泛的能力。哈维尔·施瓦茨瓦茨伯格，医学博士，公共卫生硕士，我们的首席执行官，之前担任过集团副总裁总裁和BioMarin制药公司的项目和投资组合开发主管。此前，他曾担任Ultragenyx制药公司项目和投资组合管理主管高级副总裁和地平线制药公司研发和业务发展副总裁总裁。萨米尔·加里布，我们的总裁兼首席财务官，之前

曾在Stemedica细胞技术公司担任首席财务官，在此之前曾在Revance治疗公司和Talon治疗公司担任执行财务职务。

我们对Tildacerfont的发展计划

我们正在研究替达昔芬在孤儿适应症中的作用，在这些适应症中，潜在的疾病生物学支持需要减少ACTH的过度分泌或高反应性。我们目前正处于替达昔芬治疗成人经典型CAH患者的晚期临床开发阶段。我们启动了CAHMelia-203试验，试验对象为96名患有典型CAH的成人患者，他们的基线A4水平高度升高，并于2024年3月报告了TOPLINE结果。我们启动了CAHmelia-203，这是一项安慰剂对照的双盲2b期临床试验，试验对象为96名患有A4水平在基线水平高度升高的典型CAH成人患者，并于2024年3月报告了TOPLINE结果。CAHMelia-203纳入了96名受试者，平均基线A4水平为1,151 ng/dL，是ULN的五倍多。临床试验没有达到A4从基线到第12周变化的主要疗效终点。服用替达昔芬200 mg qd显示，安慰剂调整后的A4在第12周下降了-2.6%，P值不显著。研究药物和糖皮质激素的依从性很低，大约50%的患者报告80%或更高的依从性，我们认为这导致了比预期更低的替达昔芬暴露。Tildacerfont在所有剂量下总体上都是安全的，耐受性良好，没有治疗相关的SAE。据报道，大多数不良反应为轻度至中度。

我们还启动了CAHmelia—204，第二个2b期临床试验，在100例典型CAH成人患者中使用平均日剂量为37 mg/天的超生理糖皮质激素。入组患者基线时平均A4水平为224 ng/dL，约为ULN；66%的患者接受雄激素对照，定义为基线时A4值低于ULN。

我们还在研究tidacerfont治疗儿童经典CAH。我们认为有一个显着的医学需要提供雄激素降低和糖皮质激素节省治疗的儿童经典CAH患者，以降低青春期过早的风险和糖皮质激素的不良反应，包括生长抑制和身材矮小作为成人。我们启动了CAHptain，一项II期开放标签临床试验，采用序贯三队列设计，以评估tidacerfont在2—17岁典型CAH儿童中的安全性，疗效和药代动力学。我们于2024年3月报告了背线结果。CAHptain—205入组了30名2—17岁儿童，平均基线GC剂量为14 mg/m2平均基线A4水平为372 ng/dL。该研究表征了tidacerfont的安全性和药代动力学特征，以及12周治疗期间雄激素水平的变化，以及A4正常化后降低GC每日剂量的能力。在tidacerfont治疗12周时，73%的患者（22/30例患者）达到了A4或GC较基线降低的疗效终点。70%基线A4值升高的患者（23名患者中的16名）在第4周时A4降低。Tildacerfont在所有剂量下通常耐受良好，未报告治疗相关SAE。尽管CAHptain—205临床试验符合疗效终点，但观察到的活性不如预期一致，且无明确的剂量反应。初步药代动力学分析表明，儿童患者的替达塞酮清除速度比成人CAH患者快。儿童需要比成人更高的剂量来达到最佳药物暴露的情况并不罕见。虽然我们对这项II期剂量范围研究中迄今为止在次优剂量下观察到的活性感到鼓舞，但我们计划继续评估最优剂量，预计2024年第四季度将获得额外剂量范围队列的顶线结果。假设CAHmelia—204和CAHptain—205的阳性结果，我们计划与FDA和类似的外国监管机构会面，概述成人和儿童经典CAH注册临床项目的设计。

我们还向欧洲药品管理局（“EMA”）儿科委员会（“PDCO”）提交了儿科研究计划（“PIP”），涉及典型CAH儿童的注册项目。PDCO就其与tidacerfont治疗CAH的拟议PIP达成协议发表了一份意见，该意见赞同评价tidacerfont治疗1岁至18岁以下患者CAH的安全性、耐受性和疗效的临床项目。PDCO还批准了一岁以下患者接受CAH治疗的豁免。

多囊卵巢综合征（"PCOS"）是一种在育龄女性中常见的激素紊乱，在美国影响近500万女性和全世界约1.15亿女性。多囊卵巢综合征的特点是雄激素水平升高，卵巢囊肿和不规则的月经。我们已经确定了肾上腺雄激素水平升高是疾病原因的患者亚群。我们认为tidacerfont可能提供一种新的机制来降低促肾上腺皮质激素，并为患有多囊卵巢综合征和肾上腺雄激素升高的女性患者提供一种治疗选择。通过利用我们现有的第一阶段计划，其中包括安全，

为了研究tidacerfont的耐受性和药代动力学，我们启动并完成了POWER，一项2期概念验证临床试验。II期概念验证临床试验是一项随机化、安慰剂对照、剂量递增试验，其将在治疗12周时在患有多囊卵巢综合征和肾上腺雄激素升高的受试者中评价与安慰剂相比，滴定至200 mg QD的替达acerfont的安全性和疗效（通过基线硫酸脱氢表雄酮（"DHEAS"）水平测量）。2023年8月，我们对20名患者（13名使用tidacerfont，7名使用安慰剂）的中期数据进行了分析，用于POWER临床试验的12周治疗期。该研究共招募了27名患者。该研究的中期数据支持靶向参与，并表明在患有多囊卵巢综合征的妇女中，DHEAS可能会减少tidacerfont治疗。Tildacerfont耐受性良好，安全性特征与以往研究一致。大多数不良事件被分类为轻度—中度，治疗组之间平衡，与研究药物无关，发生单一事件。未观察到SAE或剂量毒性，且无肾上腺功能不全迹象。我们计划在未来的医学会议上展示POWER临床试验的最终数据。

除了经典的CAH和PCOS，我们认为tildacerfont在一系列疾病中具有潜在的效用，其中潜在的生物学支持需要减少过度分泌或对促肾上腺皮质激素的高反应性。我们致力于利用我们对罕见内分泌疾病生物学的深厚科学知识，tildacerfont的好处，以及我们的商业专业知识，以戏剧性地改变患有这些毁灭性疾病的个人的生活。

以下总结了我们正在进行的临床试验和预期即将到来的tildacerfont里程碑：

我们的战略

内分泌系统和HPA轴的作用

内分泌系统通过激素的作用调节身体的大部分生理活动，激素是从不同器官分泌的化学和生化信使，影响生长，胃肠功能，成熟和发育，生殖，压力，代谢和几乎所有的稳态方面。内分泌系统除其他腺体和器官外，包括垂体、下丘脑、胰腺、肾上腺、甲状腺和甲状旁腺、卵巢和睾丸，以及专门的肠内分泌细胞。激素分泌是复杂的，身体采用几种机制来施加正反馈和负反馈控制以维持体内平衡。

HPA轴是内分泌系统和身体对压力反应的关键组成部分。在一个功能性的HPA轴中，CRF由大脑中的下丘脑合成和分泌。这通过激活脑垂体的CRF 1受体刺激促肾上腺皮质激素的分泌，反过来又刺激肾上腺皮质中几种激素的产生：皮质类固醇，衡量身体对疾病或损伤的反应；盐皮质激素，调节盐和水的水平；雄激素，这是男性性激素。皮质醇是一种糖皮质激素类固醇，在下丘脑和垂体产生负反馈反应，分别减少CRF和促肾上腺皮质激素的分泌，以维持所有三种激素的适当平衡。

图1.正常HPA轴功能。

经典CAH疾病概述

经典CAH是一种慢性且可能危及生命的罕见疾病，无法治愈。典型CAH最常见的原因，占估计95%的病例，是导致功能失调的21—羟化酶产生的基因突变，这是一种皮质类固醇和盐皮质激素生物合成所必需的酶。典型CAH患者由于这种酶缺乏而出现跨HPA轴的调节失调，这种酶缺乏会关闭皮质类固醇的产生，并且在大约75%的病例中，盐皮质激素的产生。

图2.典型CAH患者HPA轴的失调。

治疗的直接目标是通过替换缺失的生理水平的皮质类固醇来预防肾上腺危象。然而，身体中的皮质醇水平每天都在变化，并且通常在高压力期间增加，使得大多数患者难以实现足够的控制。在响应长期缺乏或不足的皮质醇水平，脑垂体分泌更高水平的促肾上腺皮质激素，以进一步刺激类固醇的合成在肾上腺。这会导致腺体增生和类固醇前体向雄激素合成的分流，导致雄激素如睾酮和A4的过量水平，并伴有明显的男性化症状。因此，这些患者的长期症状控制是通过负反馈反应通过超生理剂量的外源性糖皮质激素降低促肾上腺皮质激素。

出生时患有CAH的后果是严重的。所有出生时患有典型CAH的患者都患有皮质醇缺乏症，这使得这些患者在1—4周龄时容易出现肾上腺危象。由于危及生命的肾上腺危象，典型CAH筛查是美国和世界各地许多其他主要地区常规新生儿筛查的标准部分。肾上腺危象最常见的原因是感染。肾上腺危象也可由其他应激诱发物（包括手术、脱水或创伤）诱发，其特征为极度虚弱、恶心和呕吐。为了预防肾上腺危象，在新生儿时期开始生理性地更换糖皮质激素。来自全世界约650万新生儿筛查的数据显示，估计发病率约为每15 000个活产就有一个。

即使患者被早期诊断并接受类固醇治疗，相关的，持续暴露于高水平的雄激素导致早熟或性早熟，发作有时早在五岁。青春期提前导致身体骨骼的早期成熟，导致成年人的身高通常显著低于根据父母身高预期的身高。在女性中，体内过量雄激素的存在导致男性化，通常导致生殖器模糊和出生时明显的男性化特征。女性青少年和成年人可能发展为男性型脱发、痤疮、多毛症、月经不调和生育能力受损。通常在青春期早期开始，相当一部分的男性会发展为睾丸肾上腺休止肿瘤（“TARTs”），良性肿瘤会导致疼痛和生育能力受损。

许多研究已经证明CAH患者的生活质量下降与疾病和糖皮质激素治疗有关。例如，CAH患者通常会经历疲劳，睡眠障碍，注意力集中问题，以及社交互动的挑战。

患有典型CAH的患者面临更高的死亡风险，一项研究记录了平均缩短的寿命为6.5年。死因依次为肾上腺危象(42%)、心血管疾病(32%)、癌症(16%)和自杀(10%)。

缺乏皮质醇和醛固酮的后果

缺乏功能性的21-羟基酶导致不能产生足够的皮质类固醇，如皮质醇和矿质皮质激素，如醛固酮。皮质醇是人体的主要应激激素。在生物化学方面，它调节葡萄糖代谢、炎症和血压。在行为层面上，它控制情绪、动机、恐惧和睡眠/清醒周期。醛固酮调节体内钠和钾之间的电解质平衡。低水平的醛固酮会导致低钠血症，低血压和低容量，头晕，

还有头晕目眩。恢复皮质醇和醛固酮的功能是目前治疗经典CAH的主要目标。

雄激素前体17-OHP蓄积的后果

缺乏21-羟基酶的结果是17-羟孕酮(17-OHP)的积累，17-OHP是雄激素和皮质醇的前体分子。如果没有21-羟基酶将17-OHP转化为皮质醇，增加的17-OHP水平被转移到另一种激素，导致睾酮前体A4的合成增加，并导致体内其他雄激素水平的相应增加，导致男性和女性的生育和性成熟复杂化。下图描述了典型CAH患者的类固醇治疗干预。

图3.典型CAH患者的类固醇治疗干预描述。

类固醇合成调控不足导致雄激素过多

皮质醇是HPA轴的负性调节器，调节自身的产生。皮质醇水平的增加下调了下丘脑CRF和脑垂体ACTH的合成，最终减少了皮质醇前体分子的产生，如17-OHP。在典型的CAH患者中，皮质醇水平的不足刺激了这种反馈机制，并导致CRF和ACTH的过度产生。下丘脑产生的CRF与脑下垂体中的CRF1受体结合，刺激ACTH的产生。反过来，ACTH的过度生产既会导致肾上腺增生或肾上腺增大，也会导致17-OHP和A4等类固醇分子的过度生产，从而导致雄激素的产生增加。这进一步加剧了这些患者的雄激素水平过高。

当前的治疗范式及其局限性

大约70年来，传统的CAH治疗主要是终生使用糖皮质激素治疗，如氢化可的松、泼尼松、强的松龙、甲基强的松龙或地塞米松。这些治疗方法不能治愈这种疾病，但它们在疾病管理中有两个目的。首先，生理水平的糖皮质激素替代丢失的皮质醇，以防止肾上腺危象。其次，超生理水平的糖皮质激素通过负反馈回路减少过量雄激素，缓解额外的高雄激素症状。

获得治疗收益所需的糖皮质激素水平因每个患者而异，需要根据患者的具体情况进行调整，并可能在患者的一生中发生变化，从而为有效治疗带来多重挑战。长期使用糖皮质激素需要谨慎管理，因为众所周知，这些药物的严重副作用包括儿童生长抑制、高血压、糖尿病、心理影响、皮肤变薄和感染风险增加。

经典CAH的临床治疗是在提供足够水平的糖皮质激素以弥补皮质醇水平不足与最小化副作用之间进行艰难的平衡，从而导致治疗窗口狭窄。在对在美国和英国(“UK”)接受治疗的经典CAH患者进行的一项分析中，服用糖皮质激素的患者中只有三分之一实现了雄激素水平的最佳控制。虽然超生理糖皮质激素治疗可以帮助恢复CRF和ACTH产生的调节，导致过量的17-OHP和A4合成减少，但为了恢复更适当的平衡，医生必须为每个患者确定所需的糖皮质激素剂量。这是具有挑战性的，因为调节17-OHP和A4水平所需的皮质醇数量远远高于从功能上取代缺失的皮质醇所需的皮质醇数量。

从出生到成年，糖皮质激素治疗的目的是根据患者的身体成熟程度和性别来确定正确的平衡。在出生时，治疗的目的是提供足够水平的类固醇，以防止肾上腺危机。在整个儿童时期，治疗变得更加复杂，既需要保持足够的类固醇水平，又需要确保雄激素水平接近正常，以防止性早熟同时不阻碍生长，并防止由于使用超生理类固醇治疗而导致骨生长板过早关闭。青少年和成人的治疗目的是使身体能够维持正常的能量水平、正常的生长和生育能力，同时尽量减少临床上明显的糖皮质激素或雄激素过多的迹象。在成年人中，平衡行为可能在男性和女性之间有所不同。女性比男性经历更多的雄激素过剩的外在迹象，因此女性更关注通过超生理激素来控制雄激素，而男性可能更关注与超生理激素替代相关的不良后果。

这使得糖皮质激素治疗具有挑战性，因为高水平的糖皮质激素治疗导致，除其他后果外，肥胖，身材矮小，骨矿物质密度损失，药物诱导的库欣氏病，这是一种由于长期暴露于高皮质醇水平而发生的病症，代谢紊乱，心血管和感染风险增加，以及早期死亡。下图描述了需要平衡雄激素水平过高导致的负面后果与与高水平糖皮质激素相关的后果。

图4.治疗CAH的挑战是平衡治疗，以提供最佳的雄激素控制，同时避免过量的皮质醇水平。

抑制雄激素合成的新方法是使用CRF 1受体拮抗剂直接抑制CRF刺激促肾上腺皮质激素合成的能力。这种方法有可能将生理性皮质醇替代糖皮质激素与皮质醇作为促肾上腺皮质激素负调节剂的调节作用分离开来，以防止肾上腺增生并减少随后的过量雄激素合成。实际上，这是一个独立的机制，以阻止过量的促肾上腺皮质激素的产生。我们相信，一种有效的CRF 1受体拮抗剂将使医生能够减少给予患者的糖皮质激素剂量，以满足患者皮质醇替代需求，同时避免雄激素过度产生。

我们的解决方案，Tildacerfont

Tildacerfont是一种强效、高选择性、非甾体、口服、小分子拮抗剂，CRF1受体是促肾上腺皮质激素生成的调节剂。CRF 1受体结合CRF，CRF是对压力的内分泌、自主、行为和免疫反应的有力介质。垂体中CRF 1受体的激活已被证明增加了促肾上腺皮质激素的分泌，这反过来又驱动肾上腺皮质醇和雄激素的产生。通过阻断CRF 1受体，tildacerfont可以解决CAH中不受控制的皮质醇反馈调节途径，进而减少垂体中促肾上腺皮质激素的产生，限制肾上腺下游产生的雄激素量。在10项已完成的临床试验中，已在超过300名受试者中评估了Tildacerfont，在这些试验中，其耐受性良好，无药物相关SAE。在临床前研究中，我们发现阻断CRF与该受体的结合降低了促肾上腺皮质激素的产生以及激素和雄激素的产生，如17—OHP和A4，并且tidacerfont对CRF 1受体的选择性高于任何其他受体的1000倍。根据临床前数据，预计剂量低于400 mg时，受体占有率至少为90%。

图5. Tildacerfont阻断垂体前叶的CRF 1受体，以减少促肾上腺皮质激素、激素（如17—OHP）和雄激素（如A4）的分泌。

Tildacerfont在6项已完成的健康成人志愿者I期临床试验中进行了研究，单次剂量高达800 mg，以及50 mg至200 mg每日一次的多次剂量，持续14天。在所有这些临床试验中，tidacerfont通常耐受良好。超过200名健康志愿者在完成的研究中至少接受了一剂tidacerfont。在这些临床试验中，未观察到tidacerfont治疗期间发生的药物相关SAE，最常见的非手术不良事件（定义为超过5%的健康志愿者人群发生的事件）为头痛。

典型CAH患者已完成的临床试验

我们在接受稳定糖皮质激素治疗的典型CAH成人患者中进行了两项2a期临床试验。临床试验SPR001—201是一项在24例患者中进行的开放标签、剂量范围研究临床试验。这些患者除了每日标准糖皮质激素剂量外，还接受了一系列剂量的tidacerfont，每次治疗两周。两名患者参加了SPR 001—201的两个队列。临床试验SPR001—202是一项为期12周的临床试验，11名患者接受固定剂量400 mg tidacerfont每日一次治疗。11例SPR001—202患者中的9例也参加了SPR001—201。迄今为止，共有26名独特的经典CAH患者接受了tidacerfont治疗。迄今为止的临床试验结果表明，tidacerfont可以降低升高的雄激素，也可以降低超生理性糖皮质激素剂量。

先前的观察已经确定tidacerfont与CYP3A4相互作用，CYP3A4是一种负责多种药物代谢的肝脏酶。当一种药物抑制或诱导CYP3A4时，它会影响人体代谢其他药物的能力。在SPR 001—201中，我们观察到tidacerfont导致地塞米松（一种主要通过CYP 3A4代谢的糖皮质激素）水平增加约两倍。为了消除临床试验中任何潜在的混杂药物相互作用，我们随后从疗效分析中删除了正在接受地塞米松治疗的患者。与其他糖皮质激素没有观察到药物相互作用，我们没有进行其他修改。

图6.第二阶段SPR001—201。

SPR001—201结果

SPR001—201是我们在典型CAH成人中进行的首项临床试验，是在接受稳定糖皮质激素给药方案但仍有17—OHP水平高于200 ng/dL正常上限（"ULN"）4倍或更高的患者中进行的概念验证、剂量递增2a期临床试验。在临床试验期间，入组三个连续队列的患者不能改变其基础糖皮质激素方案，以避免混淆不同糖皮质激素水平对疾病驱动激素的影响。该临床试验评估了tidacerfont在200 mg至1000 mg每日一次以及100 mg和200 mg每日两次剂量范围内的安全性和药代动力学。使用促肾上腺皮质激素、17—OHP和A4过夜评估药效学活性，基线和关键评估在上午8：00。选择该过夜时间段是因为它代表促肾上腺皮质激素和激素和雄激素过量产生达到峰值的时间段。这项临床试验的目的是评估tidacerfont是否可以减缓激素的增加。

SPR001—201的入组筛选标准确保除1例患者基线时（第1天上午8：00）外，所有患者的17—OHP均升高；然而，促肾上腺皮质激素和A4水平的变异性更大。在一项事后分析中，我们确定了两个使用促肾上腺皮质激素和A4的同质患者组，并将这些患者分类为基线时肾上腺激素高度升高的患者或基线时A4水平正常或接近正常水平的超生理剂量糖皮质激素患者。在我们的临床试验中，基线时肾上腺激素水平高度升高的患者的促肾上腺皮质激素、17—OHP和A4水平高度升高，通常大于ULN的两倍，更常见的是大于ULN的四倍。基线时肾上腺激素水平高度升高的患者接受稳定的平均每日超生理剂量约为25 mg氢化可的松，或接受相当于25 mg氢化可的松的另一种糖皮质激素。接受超生理剂量糖皮质激素且基线时A4水平正常或接近正常的患者，17—OHP水平升高，但ACTH和A4通常低于ULN的两倍，更常见的是，在ACTH和A4的正常范围内。这些患者的剂量相当于平均每日超生理剂量36 mg氢化可的松，这比基线时肾上腺激素水平高度升高的患者高44%。这些发现表明，基线时肾上腺激素水平高度升高的患者可能接受的糖皮质激素剂量不足，无法充分控制其疾病，可能是由于无法耐受更高剂量的糖皮质激素或不愿意接受超生理性糖皮质激素长期给药引起的不良结局。鉴于基线激素和糖皮质激素剂量的明显差异，我们决定独立分析tidacerfont对这两组激素的影响。我们相信，通过识别这两个同质的患者群体，并围绕这两个群体设计我们的发展计划，我们具有独特的地位，以解决这些患者未满足的医疗需求的两个主要领域。

表1总结了两个患者组的关键人口统计学和基线特征。两个患者组的人口统计学特征相似。年龄分布倾向于平均年龄为44岁的老年受试者，而年龄范围为19岁至67岁，平均身体质量指数（"BMI"）为：

大约31岁，意味着平均肥胖人口。两组患者的糖皮质激素日剂量和基线激素水平不同。

表1.非地塞米松患者的人口统计学和基线激素（SPR 001—201）。

虽然暴露水平（作为剂量的函数）通常显示出剂量线性，但在ACTH、17—OHP和A4降低中未观察到明显的剂量—反应。最低评估剂量200 mg每日一次导致激素变化，与在较高剂量下观察到的激素变化相当（图7—9）。此外，与每日一次给药相比，每日两次的总体给药未导致更大的激素降低。这一发现与基于临床前实验的初步预测受体结合率数据一致，该实验证明，在高达400 mg的tidacerfont剂量下，受体结合率至少为90%。

下图7—9总结了夜间激素的变化。我们进行了事后分析，将本研究中的受试者分为两组，基于基线时肾上腺激素水平高度升高的患者和基线时A4水平正常或接近正常的超生理剂量糖皮质激素患者。在基线时肾上腺激素水平高度升高的患者中，有11名患者的剂量等于200 mg，其中6名患者在队列A中接受200 mg每日一次，其中5名患者在队列C中接受100 mg每日两次，12名患者的剂量大于200 mg，其中6名患者接受600 mg每日一次，同样6名患者接受1，000mg每天一次。6例接受超生理剂量糖皮质激素的患者基线时A4水平正常或接近正常，队列A中1例接受200 mg每日一次治疗，队列B中5例接受剂量大于200 mg每日两次治疗的患者。

基线时肾上腺激素水平高度升高的患者的基线ACTH、17—OHP和A4水平显著高于这些激素的目标目标（男性的ACTH目标为63. 3 pg/mL，17—OHP目标为1200 ng/dL，A4目标为152 ng/dL，女性为262 ng/dL）。在接受tidacerfont治疗14天后，所有三种激素的平均水平在晚上10：00至上午8：00的整个夜间期间普遍降低。尽管糖皮质激素剂量没有变化，但仍观察到这些降低。我们认为，基线时肾上腺激素水平高度升高的患者的降低证明了概念验证，并支持进一步的研究来评估tildacerfont降低激素的能力。

接受超生理剂量糖皮质激素且基线时A4水平正常或接近正常的患者，其平均基线水平已经低于这些激素的目标水平。tidacerfont治疗未导致这些水平有临床意义的降低，表明在这些患者中使用tidacerfont的过度肾上腺抑制风险较低。我们相信观察到的这些激素的变化反映了这些患者典型的日常变化。对这些17—OHP水平升高的患者进行治疗，导致17—OHP水平适度下降。

图7.过夜期间患者的ACTH（pg/mL）较基线的变化（SPR 001—201）。

图8.过夜期间患者17—OHP（ng/dL）较基线的变化（SPR 001—201）。

图9. A4（ng/dL）较基线的变化（SPR 001—201）。

值得注意的是，入组本临床试验的一名经典CAH患者，其先前存在的睾丸肿块被归类为TART，在队列A中通过两次剂量递增给药6周后，其肿瘤大小减小了25%。TART由过量的促肾上腺皮质激素直接驱动，减少TART的经验性治疗标准是大剂量地塞米松。这种肿瘤缩小与tidacerfont的作用机制一致，减少过量的促肾上腺皮质激素，并提供了第一个已知的证据，非类固醇，非手术减少TART。

在SPR001—201中，剂量高达1000 mg，每日一次，Tildacerfont耐受性良好。未报告药物相关SAE。最常见的不良事件是头痛（n = 3）。大多数事件性质为一级事件。1例女性受试者（48岁；200 mg每日两次）发生3级潮热，在治疗第一周30分钟内自行消退。在最高剂量1000 mg每日一次观察到1起特别关注事件。1000 mg每日一次治疗14天后，研究者确定该患者发生了1级肝脏相关不良事件。该患者的丙氨酸转氨酶（"ALT"）水平升高为5—9倍ULN，天冬氨酸转氨酶（"AST"）升高小于5倍ULN，胆红素无升高。事件自行消退，未进行额外医疗干预。在接受600 mg每日总剂量（约为拟定治疗剂量的3倍及以下）的任何患者中，均未观察到肝酶升高超过ULN 3倍的病例。

图10.第二阶段SPR001—202。

SPR001—202结果

SPR001—202，我们的开放标签，12周的2a期临床试验，评估了每日剂量400 mg tidacerfont降低疾病驱动激素（如促肾上腺皮质激素，17—OHP和A4）的能力。SPR001—202是SPR001—201的扩展临床试验，入组标准为既往参与SPR001—201或满足SPR001—201中17—OHP标准的初治患者。在每天大约8：00的上午评估疾病驱动激素，对应于过量激素产生的峰值。本临床试验旨在评估tidacerfont长期治疗的安全性和耐受性，并评估治疗12周后激素降低的程度。

与SPR 001—201一样，地塞米松受试者（n = 3）从药效学活性总结中排除，但纳入安全性总结中。下表总结了非地塞米松患者的关键人口统计学和基线激素。

表2.人口统计学和基线激素（SPR 001—202）。

与SPR001—201临床试验一样，在SPR001—202临床试验中，我们进行了事后分析，将本研究中的受试者分为基线时肾上腺激素水平高度升高的患者和接受超生理剂量糖皮质激素且基线时肾上腺激素水平正常或接近正常的患者。我们观察到，基线时肾上腺激素水平高度升高的替达丙酮治疗患者，在上午8：00时，与基线相比，促肾上腺皮质激素、17—OHP和A4的平均最大降低约80%，使这些关键激素的水平接近正常水平，这些激素被用作标准糖皮质激素治疗的靶点。此外，60%的患者实现了促肾上腺皮质激素水平的正常化，1名受试者在临床试验中止前的第2周，2名受试者在第3个月内实现了A4水平的正常化。我们不知道在没有增加每日类固醇剂量的情况下，使用任何其他候选研究药物的典型CAH患者中这些高度升高的激素正常化。

如下图所示，我们早在两周时间点就观察到这些激素降低，并且在整个临床试验的12周给药期内降低增加。最后一次观察值结转适用于时间进程图中12周期间缺失评估的患者。

图11.促肾上腺皮质激素（pg/mL）较基线的变化（SPR 001—202）。

图12. 17—OHP（ng/dL）较基线的变化（SPR 001—202）。

图13. A4（ng/dL）较基线的变化（SPR 001—202）。

在第12周完成tildacerfont给药后，基线时肾上腺激素水平高度升高的患者中，这些疾病驱动激素水平升高，在第16周随访时接近试验前基线水平。本临床试验的结果与tidacerfont抑制CRF信号传导的能力一致，导致促肾上腺皮质激素刺激减少和雄激素前体的产生。在本临床试验中，tidacerfont治疗导致肾上腺激素和雄激素减少，而不需要改变糖皮质激素剂量。

在基线时肾上腺激素水平高度升高的患者中，非地塞米松组每例患者在第三个月的最佳缓解总结如下。大多数患者实现了强劲的减少。1名患者在第3个月前停药，未包括在本图中。停药前，该患者的促肾上腺皮质激素、17—OHP和A4分别降低了99%、82%和68%。

图14.对于完成12周治疗的受试者，第3个月（SPR001—202）基线时肾上腺激素水平高度升高的患者，个体患者水平的激素较基线的变化。

接受超生理剂量糖皮质激素且基线A4水平正常或接近正常的患者入组SPR001—202时，其ACTH、17—OHP和A4平均水平远低于目标目标。对这些患者给予tidacerfont未导致这些水平的显著变化。我们认为这一发现很重要，因为它支持tidacerfont可以抑制肾上腺功能的程度可能是有限的，这可能会降低过量使用tidacerfont可能导致过度抑制的风险。这与我们在SPR001—201中观察到的结果一致。

在SPR 001—202中，Tildacerfont耐受良好。最常见的不良事件为上呼吸道感染（n = 2）和A1c升高（n = 2），所有4起事件均被视为与tidacerfont治疗无关。大多数事件性质为一级事件。1例受试者因瘙痒而停用研究药物，在治疗第2—4周期间出现皮疹。

基线时肾上腺激素水平高度升高的患者正在接受相当于每天约25 mg氢化可的松的超生理性糖皮质激素剂量。基于基线时的促肾上腺皮质激素、17—OHP和A4水平，这些糖皮质激素剂量不足以充分抑制雄激素合成。然而，添加tildacerfont使这些激素的水平降低了大约80%，使它们接近正常水平。相反，在入组临床试验时，接受超生理剂量糖皮质激素且基线时A4水平正常或接近正常的患者接受的超生理剂量糖皮质激素相当于每日36 mg氢化可的松。由于促肾上腺皮质激素和A4的基线水平均远低于目标目标，我们认为这些患者接受的糖皮质激素剂量可能高于添加tidacerfont所需的剂量。此外，我们认为，用tidacerfont治疗这些患者可以使这些患者减少糖皮质激素剂量。随着时间的推移，我们相信tidacerfont可以使两组患者达到潜在的正常或显著改善的雄激素合成水平，并使糖皮质激素替代水平降至最低。

成人经典CAH的晚期临床试验

CAHmelia—203是一项随机、双盲、安慰剂对照、剂量范围研究的2b期临床试验，将评估tildacerfont在96例典型CAH成人患者中的安全性和疗效，这些患者基线时A4水平高度升高，同时接受稳定的糖皮质激素剂量。在前六周，患者接受盲态安慰剂，以评估他们对现有糖皮质激素治疗的依从性。在该阶段结束时继续符合所有合格标准的患者进入一个由三部分组成的治疗期。在安慰剂对照治疗期间，患者以设盲方式随机接受安慰剂、50 mg、100 mg或200 mg tidacerfont每日一次。安慰剂对照治疗期给药持续12周。临床试验的主要终点是评估第0周至第12周A4自基线变化的剂量反应。在安慰剂对照治疗期后，所有患者根据激素反应拟定的剂量递增方案接受tidacerfont，其中剂量可增加至200 mg，每日一次，持续12周。在12周剂量递增期后，所有患者继续接受tidacerfont 200 mg每日一次，持续46周。在接受超生理性糖皮质激素治疗时，A4水平得到控制的患者有机会，

根据方案中预先指定的算法，在开放标签期逐渐减少糖皮质激素剂量。

图15. CAHmelia—203试验设计

CAHmelia—203入组了96例平均基线A4水平为1，151 ng/dL的受试者，高于ULN的5倍以上。临床试验未达到A4自基线至第12周的变化的主要疗效终点。200 mg QD tidacerfont显示安慰剂校正后A4较基线降低—2.6%，第12周无显著性p值。对研究药物和糖皮质激素的依从性较低，约50%的患者报告了80%或更高的依从性，我们认为这导致tidacerfont暴露低于预期。Tildacerfont在所有剂量下通常安全且耐受良好，未发生治疗相关SAE。大多数不良事件报告为轻度至中度。

我们还启动了CAHmelia—204，第二个2b期临床试验，在100例典型CAH成人患者中使用平均日剂量为37 mg/天的超生理糖皮质激素。入组患者基线时平均A4水平为224 ng/dL，约为ULN；66%的患者接受雄激素对照，定义为基线时A4值低于ULN。本临床试验分为两部分。在临床试验的第一部分，患者随机接受200mg tidacerfont每日一次或安慰剂治疗24周。在临床试验的第二部分，所有患者均接受开放标签200 mg tidacerfont每日一次，持续52周。在整个试验过程中，将根据预先指定的算法指导糖皮质激素逐渐减量，并持续至可能的最低水平（仅替换水平），只要患者根据标准生物标志物和临床评估保持良好控制。

图16. CAHmelia—204试验设计

本临床试验的主要终点是第24周时GC日剂量（HCe）相对于基线的绝对变化。

根据我们迄今为止的临床数据分析，我们选择了两组不同的经典CAH患者，分别给予超生理剂量的糖皮质激素， 基线时A4水平正常或接近正常 或基线时A4水平升高这两组共同构成了整个典型CAH患者人群，具有不同的疾病挑战，集中在肾上腺雄激素水平过高或糖皮质激素过度使用，如果获批，这两种疾病都有可能通过tidacerfont治疗来解决。下表总结了CAHmelia—203和CAHmelia—204临床研究中入组患者的关键人口统计学，与研究CRF 1受体拮抗剂治疗成人典型CAH的III期研究相比。

图17. CAHmelia—203和CAHmelia—204的基线特征

1氢化可的松当量（HCe）。2 GC前剂量。3 A4

小儿经典CAH II期临床试验

出生时，患有典型CAH的新生儿立即面临肾上腺危象的风险，这会产生包括呕吐、严重脱水、低血压和危及生命的休克在内的症状。诊断后立即开始的糖皮质激素替代治疗仍然是典型CAH儿童的常规治疗方法。糖皮质激素治疗是为了避免性早熟。然而，糖皮质激素的生长抑制作用，加上肾上腺雄激素水平升高导致的早期骨生长关闭，限制了典型CAH影响儿童的身高潜力。许多典型CAH患者过早地完成生长，最终成为成年人。我们认为tildacerfont有可能降低肾上腺雄激素水平和对过量糖皮质激素的需求，这可能使典型CAH在接近生理替代水平的糖皮质激素剂量下进行管理，并有可能使儿童期和青春期更正常的生长进展。我们估计儿童约占典型CAH患者总人群的20%。

我们启动了CAHptain，一项II期开放标签临床试验，采用序贯三队列设计，以评估tidacerfont在2—17岁儿童中的安全性，疗效和药代动力学。该研究还将表征12周治疗期间雄激素水平的变化，以及基于A4正常化降低每日糖皮质激素剂量的能力。可选的开放标签扩展期将提供额外的tidacerfont开放标签治疗，以提供长达两年的长期安全性数据。队列1招募了5名年龄在11—17岁之间的受试者，他们接受了体重调整的成人剂量当量为50 mg QD的tidacerfont。队列2招募了7名年龄在11—17岁之间的受试者，他们接受了体重调整的成人剂量当量为200 mg QD的tidacerfont。队列3招募了18名受试者

年龄在2岁到10岁之间，接受体重调整的成人剂量当量为200mg QD tidacerfont。

图18. CAHptain设计（队列1—3）

本临床试验的主要终点是安全性。其他次要终点包括第12周时A4或每日糖皮质激素剂量降低的受试者比例，以及基线时A4升高且在第4周时A4降低的受试者比例。我们于2024年3月报告了背线结果。CAHptain—205入组了30名2—17岁儿童，平均基线GC剂量为14 mg/m2平均基线A4水平为372 ng/dL。该研究表征了tidacerfont的安全性和药代动力学特征，以及12周治疗期间雄激素水平的变化，以及A4正常化后降低GC每日剂量的能力。在tidacerfont治疗12周时，73%的患者（22/30例患者）达到了A4或GC较基线降低的疗效终点。70%基线A4值升高的患者（23名患者中的16名）在第4周时A4降低。Tildacerfont在所有剂量下通常耐受良好，未报告治疗相关SAE。尽管CAHptain—205临床试验符合疗效终点，但观察到的活性不如预期一致，且无明确的剂量反应。初步药代动力学分析表明，儿童患者的替达塞酮清除速度比成人CAH患者快。儿童需要比成人更高的剂量来达到最佳药物暴露的情况并不罕见。虽然我们对这项II期剂量范围研究中迄今为止在次优剂量下观察到的活性感到鼓舞，但我们计划继续评估最优剂量，预计2024年第四季度将获得额外剂量范围队列的顶线结果。假设CAHmelia—204和CAHptain—205的阳性结果，我们计划与FDA和类似的外国监管机构会面，概述成人和儿童经典CAH注册临床项目的设计。

多囊卵巢综合征II期POWER临床试验

多囊卵巢综合征是育龄女性中常见的一种激素紊乱，影响美国近500万女性和全世界约1.15亿女性。多囊卵巢综合征的特点是雄激素水平升高，卵巢囊肿和不规则的月经。患有多囊卵巢综合征的女性还存在其他症状，包括多毛、脱发、痤疮、不育、体重增加、疲劳、抑郁和情绪变化。多囊卵巢综合征的病因尚不清楚。然而，过度的胰岛素分泌和轻度炎症刺激多囊卵巢，与雄激素过量有关。这种雄激素过量的来源可能是卵巢，肾上腺，肾上腺和卵巢，或其他来源。多囊卵巢综合征患者肾上腺雄激素过多与卵巢雄激素过多无关，提示其可能是雄激素合成异常的内在来源。多囊卵巢综合征患者肾上腺雄激素过多并不是由酶缺乏引起的，而是反映了肾上腺对促肾上腺皮质激素的反应性的改变。我们认为，对于由肾上腺雄激素升高引起的多囊卵巢综合征的女性，tidacerfont可以通过降低促肾上腺皮质激素来治疗疾病的根本原因。我们可能会在该患者人群中寻求孤儿药的认定。

通过利用我们现有的I期项目，其中包括安全性，耐受性和tidacerfont的药代动力学，我们启动并完成了POWER，II期概念验证，随机，安慰剂—一项对照剂量递增研究，将在经DHEAS测量的PCOS和肾上腺雄激素升高的受试者中评价tidacerfont剂量滴定至200 mg QD与安慰剂相比治疗12周时的安全性和疗效基线水平。

图19.电源设计

这项临床试验的主要终点是DHEAS与基线的绝对变化。其他次要终点包括安全性和耐受性、DHEAS降低30%或更多的受试者比例以及荷尔蒙生物标志物较基线的变化。2023年8月，我们对POWER临床试验的12周治疗期间的20名患者(13名服用替达昔芬，7名服用安慰剂)的中期数据进行了分析。这项研究总共招募了27名患者。这项研究的中期数据支持目标参与，并表明在患有多囊卵巢综合征的妇女中，替达昔芬治疗可能会减少DHEAS。Tildacerfont耐受性良好，其安全性与过去的研究一致。大多数不良事件被归类为轻度-中度，在治疗组之间平衡，与研究药物和单一事件的发生无关。没有观察到严重的不良反应或剂量毒性，也没有证据表明肾上腺功能不全。我们计划在未来的医学会议上公布POWER临床试验的最终数据。

替达昔芬在治疗非经典型CAH中的潜在作用

非经典型CAH(非经典型CAH)，也称为晚发性CAH，发生在大约1,000人中。在女性中，非典型性CAH的特点是皮质醇分泌的失调通常不那么严重，临床上表现为各种晚发的男性化症状。女性可能会经历月经不规律、多毛、低声和不孕不育。一些男性和女性可能会在童年经历青春期提前和快速发育，但在成年时身材矮小。非典型CAH的其他症状包括低骨密度、严重粉刺、肥胖和血脂升高。患有非典型CAH的患者通常不需要糖皮质激素来替代皮质醇水平的不足。然而，它们具有高水平的肾上腺雄激素，这是由于它们的内源性皮质醇水平不能适当地调节ACTH的产生和肾上腺的刺激。尽管基因突变与剩余21-羟基酶活性的30%-40%相关，但在出现非典型CAH的患者中，大约5%的患者可能存在21-羟基酶基因的一个副本突变，这导致临床表型与典型CAH难以区分。我们相信替达昔芬有可能为这些患有严重疾病的非经典CAH患者带来非类固醇治疗益处。

销售和市场营销

我们目前没有一个商业组织来营销、销售和分销药品。如果获得批准，我们打算建立一个高度专业化的商业组织，以支持tildacerfont在美国的商业化。鉴于相对较少的内分泌学家和专家治疗很大比例的经典CAH患者，我们相信，通过一支规模适中的有针对性的商业销售队伍，以及各种高接触患者的倡议，可以有效地满足这一市场。如果tildacerfont被批准用于其他适应症，我们计划利用我们的罕见疾病商业基础设施和专业知识来有效地满足这些患者群体的需求。我们计划寻求战略合作，以受益于专门从事相关疾病领域或美国以外市场地理位置的生物制药公司的资源。

与礼来公司的许可协议(“礼来公司”)

2016年5月，我们与礼来公司签订了许可协议(“礼来许可协议”)。根据礼来许可协议的条款，礼来授予我们在某些技术、专利权、诀窍和专有材料下的独家、全球范围内的、具有版税的、可再许可的许可，我们统称为礼来IP，以及这些专利、礼来许可的专利，涉及礼来许可协议中列出的或由礼来控制的专利权所涵盖的CRF1受体拮抗剂化合物，我们统称为礼来化合物，以研究、开发、商业化、制造、制造、使用、销售、提供销售和进口礼来化合物和任何含有礼来化合物的产品，包括任何含有礼来化合物和除礼来化合物以外的一个或多个额外活性药物成分的产品，我们统称为礼来许可产品，用于所有制药用途，包括用于人类或动物给药的所有诊断、治疗和预防用途，我们称为现场。礼来公司保留了礼来公司知识产权和礼来公司许可的专利的权利，用于内部研究目的。

根据礼来公司许可协议，我们需要在现场使用商业上合理的努力来开发和商业化礼来公司许可的产品。此外，我们负责监督、监督和管理与礼来许可产品有关的所有监管互动、沟通、与监管机构的备案和提交，并对所有此类监管活动拥有最终决策权，包括监管和标签战略以及提交的内容。

作为根据礼来许可协议授予我们权利的部分代价，我们向礼来一次性预付约80万美元。在礼来许可协议有效期间，我们还需要在实现与礼来许可产品的临床开发和商业销售有关的某些里程碑后向礼来支付总额最多2300万美元。该等付款为预先确定的固定金额，仅在每个事件首次发生时支付，并在达到适用里程碑后不久到期。此外，我们须就礼来授权产品在该领域的年度全球净销售额向礼来支付分层特许权使用费，费率从中位数到低于10岁不等（“礼来特许权使用费”）。礼来特许权使用费应按国家的基准计算，自礼来特许产品在该国家的首次商业销售之日起，并按国家的基准计算，在下列最迟日期到期：（i）在该国家首次商业销售之日起十周年，（ii）最后一个到期的礼来许可专利在该国家到期，该专利具有有效的权利要求，涵盖在该国家商业化的礼来许可产品的制造、使用或销售，及（iii）礼来特许产品在该国家的任何数据或监管独占期届满。到期后，授予我们的有关该国家的许可将全额付清，免版税，永久和不可撤销。此外，礼来特许权使用费可能会在发生某些事件时减少。

礼来许可协议应在其项下的所有付款义务到期之前一直有效，除非在以下情况下提前终止：（i）经双方同意终止；（ii）我方在全球范围内单方面终止；（ii）我方在提前60天书面通知的情况下自行决定单方面终止任何国家或多个国家，（iii）任何一方在收到另一方严重违反礼来许可协议项下义务的书面通知后单方面终止协议，且未能在收到该等违约通知后90天内纠正该等违约行为，及（iv）任何一方在为另一方的债权人的利益而作出的一般转让或就破产、无力偿债、清盘、重组、清盘或债务的重整或调整而针对该另一方展开的法律程序，而该等法律程序仍在继续而不被驳回，或就上述事项作出命令，并在超过60天的期间内继续不减。

与Kaken的许可协议

于二零二三年一月五日，我们与Kaken订立合作及许可协议（“Kaken许可协议”）。根据Kaken许可协议的条款，我们授予Kaken在日本开发、生产及商业化我们的候选产品tildacerfont的独家权利，用于治疗CAH。根据Kaken许可协议，Kaken将负责取得及维持在日本将tildacerfont商业化所需的监管批准。我们将保留在所有其他地区的tildacerfont的所有权利。

我们还授予Kaken关于在中国（包括香港、台湾和澳门）、韩国和其他特定东南亚国家CAH以及CAH以外适应症开发、生产和商业化tidacerfont的优先谈判权。

根据Kaken许可协议，Kaken向我们预付1500万美元。除预付款外，我们有权在达到与tildacerfont在日本的开发、监管批准和商业化相关的特定里程碑后（包括达到特定的净销售额门槛（如获批准），收取最多合共约6500万美元（按Kaken许可协议日期生效的汇率计算）。Kaken已同意就供应给Kaken的每一单位公司制造的产品向我们支付不可贷记、不可退还的特定购买价格。此外，我们还将有权获得每单位非公司制造的产品的特许权使用费，该特许权使用费等于一系列双位数百分比的范围内，根据tildacerfont在日本的年净销售额计算。各单位之购买价及专利权使用费率于若干情况下可予扣减，如Kaken授权协议所订明。Kaken支付专利权使用费的义务将在日本首次商业销售后持续10年，或者如果更晚，则直至tildacerfont的监管独占权到期或公司许可的覆盖tildacerfont的专利在日本的最后一个有效要求到期（“使用费期限”）。

我们已同意根据双方计划完善的临床供应协议供应Kaken的tildacerfont临床药物供应需求。于特许权使用费期内，吾等已同意根据Kaken许可协议及双方将订立的商业供应协议，供应Kaken所需的tildacerfont，惟Kaken可采购替代供应商。在版税条款之后，Kaken可以选择继续以等于我们的制造成本加上较低的两位数管理费的购买价格购买公司制造的tidacerfont。

任何一方均可在下列情况下终止Kaken许可协议：(I)如果另一方严重违反其在该协议项下的义务，且在书面通知后或(Ii)当另一方破产或无力偿债时，该违约应持续一段特定的时间。此外，如果Kaken在特定时间内停止所有开发或商业化活动，或(Ii)在Kaken许可协议下对我们授予Kaken的任何专利的有效性、可执行性或范围提出质疑，但受某些条件的限制，我们可以在事先书面通知的情况下终止Kaken许可协议。为方便起见，Kaken可在规定时间内事先书面通知我们，随时终止Kaken许可协议。

知识产权

我们已经开发并继续扩大我们的专利组合tildacerfont。我们已在美国及世界其他国家和地区向礼来授权至少25项专利，涵盖tidacerfont物质的组成，预计将于二零二七年到期，且专利期限没有任何调整或延长。我们也有来自委内瑞拉和巴基斯坦的同一家族的未决申请，涵盖tildacerfont，如果发布，预计也将于2027年到期，没有任何专利期限的调整或延长。此外，我们在美国和其他国家获得了礼来公司的专利授权，涵盖了制作tidacerfont的方法，预计将于2029年到期，没有任何专利期限的调整或延长。

我们已经在美国和世界其他国家提交了自己的专利申请，涉及各种使用方法和配方，其中六项申请是在美国发布的。五项已发行美国专利预期于二零三八年到期，一项已发行美国专利预期于二零三九年到期，一项已发行美国专利预期于二零四一年到期，而一项已发行美国专利预期于二零四二年到期，且专利期无任何调整或延长。剩余的专利申请，如果发布，预计将在2038年至2044年之间到期，没有任何专利期限的调整或延长。我们还在美国和其他国家（包括阿根廷和台湾）提交了针对联合疗法以及tildacerfont的进一步使用的申请。这些申请所发布的任何专利预计将不迟于2041年到期，没有任何专利期限的调整或延长。我们还提交了一份国际专利申请，一份美国专利申请和一份针对各种形式的tildacerfont的美国临时申请。本申请发布的任何专利预计将在2042年左右到期，没有任何专利期限的调整或延长。在某些司法管辖区，与tildacerfont相关的专利可能有资格获得专利期限延长，包括在美国和欧盟最多五年，前提是专利被授予的司法管辖区的监管机构批准将相应产品用于商业用途。

除专利保护外，我们依靠商业秘密保护和专业知识来扩大我们在化学、技术和其他我们认为对我们业务重要的发现和发明方面的专有地位。根据《礼来许可协议》，礼来授予以下知识产权：

对我们的生意很重要。礼来许可协议规定了各种开发、监管和商业尽职义务、里程碑和/或特许权使用费的支付以及其他义务。

此外，我们还获得了用于治疗美国和欧盟CAH患者的tidacerfont孤儿药指定，提供了在美国获得七年市场独占权的机会，如果临床试验按照商定的PIP进行，在欧盟获得十年市场独占权，如果临床试验按照商定的PIP进行，如果tildacerfont获得批准，则在欧盟可以延长至12年。

如果在美国获得批准，因为tidacerfont之前没有在美国获得任何适应症的批准，tidacerfont可能有资格获得五年的新化学实体独家经营权，如果我们获得其批准用途的孤儿药独家经营权，这将与其七年的孤儿药独家经营权同时进行。此外，如果在欧盟获得批准，因为tildacerfont之前从未在欧盟获得任何适应症的批准，tildacerfont可能有资格获得8年的数据独占权以及10年的市场独占权。在欧盟，如果在市场独占权的前八年内，tildacerfont获批用于提供显著临床获益的新适应症，则可获得额外一年的市场独占权。

我们还通过与在业务讨论过程中与我们共享专有和机密信息的公司签订保密协议，在与我们的员工、顾问、科学顾问、临床研究者和其他承包商的协议中加入保密条款，以及要求我们的员工、商业承包商和某些顾问和研究者，签订发明转让协议，授予我们对他们在我们受雇期间所做的任何发现或发明的所有权。

除了tildacerfont的专利保护外，我们还在美国和世界其他国家向礼来公司授权了针对其他CRF 1拮抗剂周围物质组成的专利。

制造业

我们依赖代工组织(“CMO”)根据FDA和类似的外国监管机构的现行良好制造规范(“cGMP”)生产替替阿昔福酮，用于我们的临床试验。人用药品的制造受到广泛的cGMP法规的约束，这些法规规定了各种程序和文件要求，并管理记录保存、生产过程和控制、人员培训和质量控制的所有领域。Tildacerfont是使用普通的化学工程和合成工艺从现成的原材料中生产的。我们已经与我们的CMO签订了制造、开发和临床供应协议，规定在我们计划和未来的临床试验中采购活性药物成分(“原料药”)和药物产品。这些协议不包含最低购买承诺或其他购买义务。到目前为止，CMO已经满足了我们的制造要求，我们预计他们能够提供足够数量的原料药和我们的药物产品，以满足估计的全面商业需求。我们计划在tildacerfont在美国、欧洲和日本商业化之前，与我们的CMO签订商业制造和供应协议，如果获得批准的话。我们与CMO的关系由在药物开发和制造方面拥有丰富经验的内部人员管理。

我们的合同制造协议使我们能够清楚地看到在商业规模生产tildacerfont的预期未来成本。根据目前市场上的一系列孤儿疾病治疗方法的价格，我们相信我们的tildacerfont产品成本将具有很强的竞争力。

竞争

新药的商业化竞争激烈，我们可能面临来自大型制药公司、专业制药公司、生物技术公司以及最终仿制药公司的全球竞争。我们的竞争对手可能会开发或营销比我们正在商业化的任何疗法更有效、更安全或成本更低的疗法，或者可能比我们更快地获得监管或报销批准。

我们知道其他公司正在积极开发针对经典CAH患者的治疗方法。Neurocrine Biosciences，Inc.正在开发CRF1受体拮抗剂，并已启动成人和儿童经典型CAH的3期注册试验，并于2023年报告了这两项研究的TOPLINE结果。Crinetics制药公司于2023年启动了一项第二阶段临床试验，以评估口服ACTH拮抗剂治疗成人ACTH拮抗剂的安全性和有效性。

Classic CAH，并计划在2024年上半年报告初步结果。BridgeBio Pharma公司正在进行一项1/2阶段的概念验证临床试验，评估一种AAV5基因治疗产品的候选产品，以治疗经典的CAH。此外，虽然tildacerfont最终寻求大幅减少典型CAH患者的类固醇使用，但患者将继续使用他们的类固醇疗法。由于大剂量皮质类固醇是目前治疗经典CAH的标准护理，仅在美国，就有20多家公司生产以类固醇为基础的产品。

政府管制与产品审批

作为一家在美国运营的制药公司，我们受到广泛的监管。美国(联邦、州和地方各级)和其他国家的政府当局对我们正在开发的药品的研究、开发、测试、制造、质量控制、批准、标签、包装、储存、记录保存、促销、广告、分销、批准后的监测和报告、营销以及进出口等方面进行广泛的监管。我们开发的任何候选药物在美国合法上市之前都必须得到FDA的批准，在外国合法上市之前必须得到适当的外国监管机构的批准。一般来说，我们在其他国家的活动将受到与美国类似的性质和范围的监管，尽管可能存在重要的差异。此外，欧盟监管的一些重要方面是集中处理的，但具体国家的监管在许多方面仍然是必不可少的。

美国药物开发进程

在美国，FDA根据《联邦食品、药品和化妆品法案》（“FDCA”）监管药物，并实施法规。药物也受其他联邦、州和地方法规和法规的约束。获得监管批准的过程以及随后遵守适当的联邦、州、地方和外国法规和法规需要花费大量的时间和财政资源。在产品开发过程、批准过程或批准后的任何时候未能遵守适用的美国要求，申请人可能会受到行政或司法制裁。FDA的制裁措施可能包括拒绝批准待决申请、撤回批准、临床暂停、警告信、产品召回或从市场撤出、产品扣押、全部或部分暂停生产或分销禁令、罚款、拒绝政府合同、归还、没收或民事或刑事处罚。FDA要求的药品在美国上市之前的流程通常包括以下几个方面：

在测试任何具有潜在治疗价值的化合物之前，候选药物进入临床前测试阶段。临床前试验包括产品化学、毒性和配方的实验室评价，以及动物研究，以评估候选药物的潜在安全性和活性。临床前试验的进行必须符合联邦法规和要求，包括GLP。申办者必须将临床前试验结果连同生产信息、分析数据、任何可用的临床数据或文献以及拟定的临床方案提交给FDA，作为IND的一部分。IND是指FDA向人体给予试验用药品的授权申请。IND申报的中心重点是一般研究计划和人体试验方案。一些临床前测试可能会在提交IND后继续进行。IND在FDA收到后30天自动生效，除非FDA对拟议的临床试验提出关注或疑问，并在30天内暂停IND。在这种情况下，IND申办者和FDA必须在临床试验开始前解决任何悬而未决的问题。FDA还可以在临床试验前或临床试验期间的任何时候，因安全问题或不符合要求而对候选药物实施临床暂停。

临床试验涉及在合格研究者（通常为非试验申办者雇用或控制的医生）的监督下向健康志愿者或患者给予候选药物，符合GCP要求，其中包括要求所有研究受试者提供参与任何临床试验的知情同意书。临床试验根据方案进行，其中详细说明了临床试验的目的、给药程序、受试者选择和排除标准以及用于监测受试者安全性和评估疗效的参数。每项研究方案以及任何后续的方案修正案都必须作为IND的一部分提交给FDA。此外，每项临床试验都必须经过IRB或伦理委员会的审查和批准，该委员会或伦理委员会在临床试验的每个机构或为其提供服务。IRB负责保护试验参与者的福利和权利，并考虑参与临床试验的个人的风险是否最小化以及与预期受益相关的合理性。IRB还批准必须提供给每名临床试验受试者或其法定代表人的知情同意书，并且必须对临床试验进行监测直至完成。此外，还要求向公共登记处报告正在进行的临床试验和已完成的临床试验结果。

人体临床试验通常分三个连续阶段进行，这些阶段可能重叠或合并：

在某些情况下，FDA可能要求或申办者可能自愿进行批准后的研究，或在首次上市批准后进行的4期临床试验。这些试验用于从预期治疗适应症患者的治疗中获得额外经验。在某些情况下，例如加速批准药物，FDA可能会强制执行第四期试验。在某些情况下，FDA可能会要求进行4期临床试验，作为批准NDA的条件。

必须至少每年向FDA提交详细说明临床试验结果的进展报告，并且必须向FDA和研究者提交书面IND安全性报告，以应对严重和非预期不良事件或任何实验室动物试验结果，提示人类受试者存在重大风险。I期、II期和III期临床试验可能无法在任何规定的时间内成功完成（如果有的话）。FDA、IRB或申办者可随时基于各种理由暂停或终止临床试验，包括研究受试者或患者暴露于不可接受的健康风险。同样，IRB可以暂停或终止其机构的临床试验批准，如果临床试验没有在

根据IRB的要求，或如果药物与患者意外严重伤害相关。此外，一些临床试验由临床试验申办者组织的独立合格专家组监督，称为数据安全监测委员会或委员会。该组授权是否可以根据对试验中某些数据的访问，在指定检查点继续进行试验。

在临床试验的同时，公司通常完成额外的动物研究，还必须开发有关药物化学和物理特性的额外信息，以及根据cGMP要求确定商业批量生产产品的工艺。生产工艺必须能够始终如一地生产候选药物的质量批次，除其他外，必须开发用于检测最终药物的鉴别、规格、质量和纯度的方法。此外，必须选择和检测适当的包装，并进行稳定性研究，以证明候选药物在有效期内不会发生不可接受的变质。

美国审查和审批流程

如果我们按照所有适用的监管要求成功完成所有要求的测试，产品开发、临床前研究和临床试验的结果，以及生产工艺描述、对药物化学进行的分析测试、拟定标签和其他相关信息将作为NDA的一部分提交给FDA，要求批准产品上市。数据可能来自公司申办的旨在测试产品使用的安全性和有效性的临床试验，或来自许多替代来源，包括研究者发起的研究。为支持上市批准，提交的数据必须在质量和数量上充分，以确定试验药物产品的安全性和有效性，并达到FDA满意的要求。提交保密协议需支付大量使用费；在某些有限的情况下，可获得免除此类费用。

此外，《儿科研究公平法案》（“PREA”）要求申办者对大多数药物、新活性成分、新适应症、新剂型、新给药方案或新给药途径进行儿科临床试验。根据PREA，原始NDA和补充剂必须包含儿科评估，除非申办者收到延期或豁免。所需评估必须评价产品在所有相关儿科亚群中声明适应症的安全性和有效性，并支持产品安全有效的每个儿科亚群的给药和给药。申办者或FDA可要求推迟部分或所有儿科亚群的儿科临床试验。延期可能会有几个原因，包括发现药物在儿科临床试验完成前已准备好用于成人，或需要在儿科临床试验开始前收集额外的安全性或有效性数据。FDA必须向任何未能提交所需评估、保持延期或未能提交儿科制剂批准申请的申办者发送不符合要求的信函。除非法规另有要求，否则《儿科研究公平法》不适用于已授予孤儿指定的任何适应症药物。但是，如果产品只有一个适应症具有孤儿指定，则对于同一产品用于非孤儿适应症的任何上市申请，仍可能需要进行儿科评估。

FDA在接受提交的所有NDA申请之前对其进行审查，并可能要求提供更多信息，而不是接受NDA申请。FDA必须在收到后60天内决定是否接受NDA备案。一旦提交的申请被接受，FDA就开始对NDA进行深入审查。根据目前生效的《处方药使用费法案》(PDUFA)，FDA的目标是自提交标准NDA之日起10个月内让新的分子实体审查并对提交的NDA采取行动。这一审查通常需要12个月的时间，从NDA提交给FDA之日起算，因为FDA有大约两个月的时间在申请提交后做出“备案”决定。FDA并不总是满足标准和优先NDA的PDUFA目标日期，而且FDA要求提供更多信息或澄清的要求往往会显著延长审查过程。

在NDA提交文件被接受后，FDA审查NDA，以确定建议的产品对于其预期用途是否安全有效，以及该产品是否按照cGMP生产，以确保和保持产品的特性、强度、质量和纯度。FDA可以将新药产品的申请或提出安全性或有效性难题的药物产品的申请提交给咨询委员会，通常是一个包括临床医生和其他专家的小组，进行审查、评估，并就申请是否应被批准以及在何种条件下获得批准提出建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出决定时仔细考虑这些建议，并通常遵循咨询委员会的建议。

在批准保密协议之前，FDA将检查生产该产品的设施。FDA将不会批准该产品，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格下一致生产。此外，在批准NDA之前，FDA可能会检查一个或多个临床地点，以确保符合GCP要求。在FDA对申请、制造工艺和制造设施进行评估后，它可能会发布一份批准信或一份完整的回复信。批准函授权该药物的商业营销，并提供特定适应症的具体处方信息。一封完整的回复信表明申请的审查周期已经结束，申请将不会以目前的形式获得批准。一封完整的回复信通常描述FDA确定的NDA中的所有具体缺陷。完整的回复信可能需要额外的临床数据和/或额外的关键第三阶段临床试验(S)，和/或其他与临床试验、临床前研究或生产相关的重要且耗时的要求。如果发出了完整的回复信，申请人可以重新提交保密协议，解决信中确定的所有不足之处，或者撤回申请。即使提交了这样的数据和信息，FDA也可能最终决定NDA不符合批准标准。

如果一种产品获得了监管部门的批准，这种批准可能会明显限于特定的疾病和剂量，或者使用的适应症可能会受到限制，这可能会限制该产品的商业价值。此外，FDA可以要求在产品标签中包括某些禁忌症、警告或预防措施，或者可以将对拟议标签的其他更改、制定足够的控制和规范或承诺进行一项或多项上市后研究或临床试验作为批准NDA的条件。例如，FDA可能要求进行第四阶段测试，这涉及旨在进一步评估药物安全性和有效性的临床试验，并可能要求测试和监督计划，以监控已商业化的批准产品的安全性。FDA还可能确定，风险评估和缓解策略(“REMS”)对于确保药物的安全使用是必要的。如果FDA得出结论认为需要REMS，则NDA的赞助商必须提交建议的REMS；如果需要，FDA将不会在没有批准的REMS的情况下批准NDA。REMS可以包括药物指南、医生沟通计划或确保安全使用的要素，如受限分发方法、患者登记和其他风险最小化工具。

孤儿药物名称

根据《孤儿药品法》，FDA可以将用于治疗罕见疾病或疾病的药物指定为孤儿，这种疾病或疾病在美国影响不到20万人，如果在美国影响超过20万人，则无法合理预期在美国开发和生产治疗此类疾病或疾病的药物产品的成本将从该产品的销售中收回。在提交保密协议之前，必须请求指定为孤儿。在FDA授予孤儿称号后，FDA公开披露了治疗剂的身份及其潜在的孤儿用途。指定孤儿不会在监管审查和批准过程中传达任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。

如果一种被指定为孤儿的产品随后获得了FDA对其具有这种指定的疾病或情况的第一次批准，该产品有权获得孤儿产品排他性，这意味着FDA在七年内不得批准任何其他申请，以相同的适应症销售相同的药物或生物制品，除非在有限的情况下，例如显示出相对于具有孤儿排他性的产品的临床优势或无法生产足够数量的产品。这种药物的指定还使缔约方有权获得财政奖励，例如为临床试验费用、税收优惠和用户费用减免提供赠款资金的机会。然而，竞争对手可能会因孤儿产品具有排他性的指示而获得不同产品的批准，或者获得对同一产品但对于孤儿产品具有排他性的不同指示的批准。如果竞争对手获得FDA定义的相同药物的批准，或者如果我们的候选产品被确定包含在竞争对手的产品中，用于相同的适应症或疾病，则孤立独占也可能在七年内阻止我们的产品获得批准。如果指定的孤儿产品获得了上市批准，其适应症范围比指定的范围更广，它可能没有资格获得孤儿排他性。欧盟的孤儿药物地位在该司法管辖区有类似但不相同的好处。

审批后要求

我们获得fda批准的任何药物产品都受到fda的持续监管，其中包括制造、记录保存要求、产品不良反应的报告、向fda提供最新的安全性和有效性信息、产品抽样和分销。

要求，并遵守FDA的宣传和广告要求，其中包括，除其他外，对直接面向消费者的广告的标准，对在药品批准的标签中没有描述的用于或在患者群体中推广药物的限制(称为“标签外使用”)，对行业赞助的科学和教育活动的限制，以及对涉及互联网的促销活动的要求。

此外，质量控制和制造程序必须在获得批准后继续符合适用的生产要求，以确保药品的长期稳定性。我们依赖，并预计将继续依赖第三方根据cGMP法规生产我们的产品的临床和商业数量。CGMP规定，除其他事项外，还要求质量控制和质量保证以及相应的记录和文件维护，并有义务调查和纠正任何与cGMP要求不符的情况。药品制造商和参与生产和分销批准药品的其他实体必须向FDA和某些州机构登记其机构，并接受FDA和某些州机构的定期突击检查，以了解其遵守cGMP和其他法律的情况。因此，制造商必须继续在生产和质量控制方面花费时间、金钱和精力，以保持cGMP合规性。

如果没有遵守监管要求和标准，或者如果产品上市后出现问题，FDA可能会撤回批准。后来发现产品存在以前未知的问题，包括预料不到的严重程度或频率的不良事件，或生产工艺，或未能遵守监管要求，可能会导致修订批准的标签以添加新的安全信息；实施上市后研究或临床试验以评估新的安全风险；或根据REMS计划实施分销限制或其他限制。除其他外，其他潜在后果包括：

FDA还可能要求进行上市后测试，称为第四阶段测试，并进行监督，以监测获批产品的效果。发现产品以前未知的问题或未能遵守适用的FDA要求可能会产生负面后果，包括不利的宣传、司法或行政执法、FDA的警告信、强制性的纠正广告或与医生沟通，以及民事或刑事处罚等。新发现或开发的安全性或有效性数据可能需要对产品批准的标签进行变更，包括添加新的警告和禁忌症，还可能需要实施其他风险管理措施。

FDA严格监管药品的营销、标签、广告和促销。公司只能根据FDA批准并符合批准标签规定的安全性和有效性、纯度和效价声明。FDA和其他机构积极执行禁止推广标签外使用的法律法规。不遵守这些要求可能导致，除其他外，负面宣传，警告信，纠正性广告，以及潜在的民事和刑事处罚。医生可以根据其独立的专业医学判断，将合法可用的产品用于产品标签中未描述的用途，并且与我们测试和FDA批准的用途不同。医生可能认为，在各种情况下，

情节FDA不规范医生在治疗选择方面的行为。然而，FDA确实限制了制造商就其产品的标签外使用进行的通信。联邦政府已对涉嫌不当推广标签外使用的公司征收巨额民事和刑事罚款，并禁止公司从事标签外推广。FDA和其他监管机构还要求公司签署同意法令或永久禁令，根据这些法令，特定的促销行为将被改变或削减。然而，公司可以共享真实而非误导性的信息，否则与产品的FDA批准的标签一致。

此外，处方药产品的分销受《处方药营销法》(“PDMA”)的约束，该法规定了联邦一级的药品和药品样品的分销，并为各州对药品分销商的注册和监管设定了最低标准。PDMA和州法律都对处方药产品样本的分发进行了限制，并要求确保分发中的责任。

营销排他性

FDCA下的市场排他性条款也可能延迟某些营销申请的提交或批准。FDCA为第一个获得新化学实体NDA批准的申请人提供了五年的非专利营销独占权。一种药物是一种新的化学实体，如果FDA之前没有批准任何其他含有相同活性部分的新药，这是负责原料药作用的分子或离子。在排他性期间，FDA不得批准或甚至接受审查简化新药申请（"ANDA"）或另一家公司提交的基于相同活性部分的另一种药物的505（b）（2）NDA，无论该药物是用于与原始创新药物相同的适应症还是用于其他适应症，申请人并不拥有或没有合法的参考权批准所需的所有数据。然而，如果申请包含专利无效或不侵犯创新者NDA持有人在FDA列出的专利之一，则可以在四年后提交。

FDCA还为NDA或现有NDA提供三年的市场独家经营权，如果FDA认为由申请人进行或赞助的新临床研究（生物利用度研究除外）对申请的批准至关重要，例如现有药物的新适应症、剂量或强度。该三年的排他性仅涵盖根据新的临床研究获得批准的药物的修改，并不禁止FDA接受引用已批准申请的药物的ANDA或505（b）（2）NDA。五年和三年的独家经营权不会延迟提交或批准完整的保密协议。然而，提交完整的NDA的申请人将被要求进行或获得所有临床前研究以及证明安全性和有效性所需的充分和良好控制的临床试验的参考权。

如上所述，孤儿药物的独占性可以提供七年的市场独占期，除非在某些情况下。儿科排他性是美国另一种类型的非专利市场排他性。如果授予儿科专有权，将把现有的专有期和专利条款增加六个月。这一为期六个月的专营权从其他排他性保护或专利期结束时开始，可以根据FDA发布的此类试验的“书面请求”自愿完成儿科试验而授予。

其他美国医保法和合规性要求

虽然我们目前没有任何产品在市场上，但在获得批准和商业化后，我们将受到联邦政府以及我们开展业务的州和外国司法管辖区当局的额外医疗保健法规和执法。在美国，这些法律包括但不限于州和联邦反回扣、欺诈和滥用、虚假索赔、隐私和安全、价格报告以及医生阳光法律和法规。

联邦反回扣法规禁止任何个人或实体故意提供、支付、索取或接受任何报酬，直接或间接、公开或秘密地以现金或实物形式，诱使或作为购买、租赁、订购或安排购买、租赁或订购根据医疗保险可报销的任何项目或服务的回报，医疗补助或其他联邦医疗保健计划。薪酬一词被广泛解释为包括任何有价值的东西。《反回扣法》被解释为适用于制药商与处方者、购买者和处方管理者之间的安排。有一些法定例外和监管安全港保护一些共同活动免受起诉。例外和安全港的定义很窄

而涉及可能被指称旨在诱导处方、购买或推荐的报酬的做法，如果它们不符合例外或安全港的条件，则可能会受到审查。未能满足特定适用的法定例外或监管安全港的所有要求，并不使行为本身根据反回扣法规是非法的。相反，有关安排的合法性将根据对所有事实和情况的累积审查，逐案评估。我们的做法可能并非在所有情况下都符合法定例外或监管安全港的所有保护标准。

此外，《反回扣法》和《刑事医疗欺诈法》下的意图标准，（下文讨论）由《患者保护和负担得起的医疗法》修订，经《医疗保健和教育协调法》修订，以及随后的修正案和条例，统称为《负担得起的医疗法》，制定更严格的标准，使个人或实体不再需要实际了解《规约》或违反《规约》的具体意图才能实施违法行为。此外，《负担得起的医疗法案》编纂了判例法，规定因违反联邦反回扣法令而产生的包括物品或服务在内的索赔构成联邦虚假索赔法（下文讨论）的目的的虚假或欺诈性索赔。

联邦虚假索赔法禁止，除其他外，任何人或实体故意提出，或导致提出，虚假索赔支付给联邦政府或批准，或故意作出，使用，或导致作出或使用虚假记录或声明材料联邦政府的虚假或欺诈索赔。由于2009年《欺诈执法和追回法案》的修改，索赔包括向美国政府提出的对金钱或财产的“任何请求或要求”。几家制药和其他医疗保健公司已根据这些法律被起诉，据称他们向客户提供免费产品，并期望客户会为该产品向联邦计划收费。其他公司因提交虚假声明而被起诉，因为这些公司将产品用于未经批准的用途，因此不受保护的用途。

《健康保险携带和责任法案》（“HIPAA”）还创建了新的联邦刑事法规，禁止故意执行或企图执行欺诈计划，或通过虚假或欺诈性的借口、陈述或承诺获得任何医疗福利计划所拥有或控制或保管的任何金钱或财产，包括私人第三方付款人，以及故意伪造、隐瞒或以诡计、计划或手段掩盖重要事实，或就医疗福利、项目或服务的交付或支付作出任何重大虚假、虚构或欺诈性陈述。此外，许多州都有类似的欺诈和滥用法规或法规，适用于医疗补助计划和其他州计划下报销的项目和服务，或者在几个州，无论付款人如何都适用。

此外，《平价医疗法案》中的联邦医生支付阳光法案及其实施条例要求，某些药品、设备、生物和医疗用品制造商根据医疗保险、医疗补助，儿童健康保险计划（除某些例外情况外）每年报告与某些支付或分配给医生的其他价值转移有关的信息（定义包括医生、牙医、视光师、足科医生及脊医）、若干其他医护专业人员（例如医生助理及护士）及教学医院，医生及其直系亲属持有的若干拥有权及投资权益。

我们还可能受联邦政府和我们开展业务所在州的健康数据隐私和安全法规的约束。经《经济和临床健康卫生信息技术法》（“HITECH”）及其实施条例修订的HIPAA对个人可识别健康信息的隐私、安全和传输提出了要求。除其他事项外，HITECH使HIPAA的隐私和安全标准直接适用于商业伙伴、独立承包商或所涵盖实体的代理人，这些实体接收或获取与代表所涵盖实体提供服务有关的受保护健康信息，以及其所涵盖分包商。HITECH还设立了四个新的民事罚款级别，修订了HIPAA，使民事和刑事处罚直接适用于商业伙伴，并赋予州检察长新的权力，以在联邦法院提起民事损害赔偿或禁令，以执行联邦HIPAA法律，并寻求与进行联邦民事诉讼相关的律师费和费用。此外，州法律在特定情况下管理健康信息的隐私和安全，其中许多情况在很大程度上彼此不同，可能产生不同的效果，从而使合规工作复杂化。

为了商业分销产品，我们还必须遵守州法律，这些法律要求药品的制造商和批发分销商在一个州进行注册，包括在某些州，将产品运往该州的制造商和分销商，即使这些制造商或分销商在该州没有营业地点。一些州还对制造商和分销商提出要求，

建立销售链中产品的谱系，包括一些国家要求制造商和其他方面采用能够跟踪和追踪产品在销售链中流动的新技术。几个州已经制定了立法，要求制药公司建立营销合规计划，向州政府提交定期报告，定期公开披露销售，营销，定价，跟踪和报告礼品，补偿和其他报酬，医生和其他医疗保健提供者，临床试验和其他活动，和/或注册其销售代表。以及禁止药房和其他医疗保健实体向制药公司提供某些医生处方数据以用于销售和营销，并禁止某些其他销售和营销行为。我们的所有活动都可能受到联邦和州消费者保护和不正当竞争法的约束。

如果我们的运营被发现违反了上述任何联邦和州医疗保健法或适用于我们的任何其他政府法规，我们可能会受到重大处罚，包括但不限于民事、刑事和/或行政处罚、损害赔偿、罚款、撤销、禁止参与政府计划（如Medicare和Medicaid）、禁令，个人举报人以政府名义提起的私人"qui tam"诉讼，或拒绝让我们签订政府合同，合同损害，声誉损害，行政负担，利润和未来收入减少，以及我们业务的缩减或重组，任何情况均可能对我们的业务经营能力及经营业绩造成不利影响。

药品承保范围、定价和报销

对于我们或我们的合作者获得监管批准的任何候选产品的覆盖范围和报销状态存在重大不确定性。在美国和其他国家/地区的市场，我们或我们的合作者获得监管部门批准用于商业销售的任何产品的销售将部分取决于第三方付款人提供保险的程度，并为此类药物产品建立足够的报销水平。

在美国，第三方支付者包括联邦和州医疗保健计划、政府当局、私人管理的医疗服务提供者、私人医疗保险公司和其他组织。第三方支付者越来越多地挑战价格，审查医疗必要性，审查医疗药品产品和医疗服务的成本效益，并质疑其安全性和有效性。这些支付者可能会将覆盖范围限制在批准的清单上，也称为处方集，其中可能不包括FDA批准的用于特定适应症的所有药物。我们或我们的合作者可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明我们产品的医疗必要性和成本效益，以及获得FDA批准所需的费用。尽管如此，我们的候选产品可能不被认为是医疗必要或成本效益。此外，用于确定第三方付款人是否将为药品提供保险的过程可以与用于设定药品的价格或用于确定该付款人将为药品支付的偿还率的过程分开。付款人决定为药品提供保险并不意味着将批准适当的报销率。此外，一个付款人确定为药品提供保险并不保证其他付款人也将为药品提供保险。可能无法获得足够的第三方补偿，以使我们能够维持足够的价格水平，以实现我们在产品开发方面的投资的适当回报。

如果我们选择参加某些政府计划，我们可能会被要求参加折扣和返点计划，这可能会导致我们未来产品的价格可能会低于我们本来可能获得的价格。例如，参加医疗补助药品回扣计划的药品制造商必须向州医疗补助计划支付处方药的回扣。根据退伍军人医疗保健法案(VHCA)，制药公司必须以较低的价格向多个联邦机构提供某些药物，包括美国退伍军人事务部和美国国防部、公共卫生服务和某些私人公共卫生服务指定实体，才能参与其他联邦资助计划，包括联邦医疗保险和医疗补助。最近的立法变化要求美国国防部通过退税制度为其TRICARE计划的某些采购提供折扣价格。根据VHCA参加，还需要提交定价数据，根据复杂的法定公式计算折扣和回扣，以及签订受联邦采购条例管辖的政府采购合同。如果我们的产品向总务署联邦供应时间表的授权用户提供，则适用其他法律和要求。

其他国家也有不同的定价和报销方案。在欧洲，政府可以通过其定价和报销规则以及对国民健康的控制来影响药品的价格。

医疗系统为消费者提供了很大一部分的这些产品成本。有些司法管辖区实行肯定和否定清单制度，在这种制度下，只有在商定了补偿价格后，才能销售产品。其他国家可能会批准产品的特定价格，也可能采用董事制度或间接控制公司的盈利能力，将产品投放市场。此外，为获得报销或定价批准，欧洲经济区（“EEA”）的一些国家可能要求完成临床研究，以比较特定候选药物与现有疗法的成本效益。本卫生技术评估（“HTA”）过程是评估特定国家的国家医疗保健系统中使用特定药品的公共卫生影响、治疗影响以及经济和社会影响的程序。关于特定药品的HTA结果通常会影响单个欧盟成员国主管当局授予这些药品的定价和报销状态。其他会员国允许公司自行定价药品，但监督和控制公司利润。总体医疗保健费用，特别是处方药的下行压力已经变得非常大。因此，新产品进入市场的壁垒越来越高。此外，在一些国家，从低价市场的跨界进口对国内的定价造成了商业压力。

如果政府和第三方付款人未能提供足够的保险和补偿，我们或我们的合作者获得监管部门批准进行商业销售的任何候选产品的适销性可能会受到影响。此外，美国对管理型医疗的重视程度有所提高，我们预计将继续增加药品定价的压力。承保政策和第三方报销费率可能随时发生变化。即使我们或我们的协作者获得监管部门批准的一个或多个产品获得了有利的承保范围和报销状态，未来也可能实施不太有利的承保政策和报销费率。

医疗改革

美国医疗保健行业和其他地方的一个主要趋势是成本控制。政府当局和其他第三方支付者试图通过限制特定医疗产品和服务的覆盖范围和报销金额、减少医疗保险和其他医疗保健资金以及采用新的支付方法来控制成本。例如，2010年3月，颁布了《平价医疗法案》，影响了现有的政府医疗保健计划，并导致了新计划的开发。

《平价医疗法案》的条款包括，它为任何制造或进口指定品牌处方药和生物制剂的实体建立了年度不可扣除的费用；扩大了医疗补助计划的资格标准；增加了制造商根据医疗补助计划必须支付的法定最低回扣；创建了一个新的医疗保险D部分覆盖缺口折扣计划；建立了一个新的以患者为中心的结果研究所，以监督、确定优先事项并进行比较临床有效性研究，同时为此类研究提供资金；并在医疗保险和医疗补助服务中心（“CMS”）设立了医疗保险和医疗补助创新中心，测试创新的支付和服务交付模式，以降低医疗保险和医疗补助支出。

行政、司法和国会对《平价医疗法案》的某些方面提出了质疑。例如，颁布了2017年减税和就业法案（“税法”），其中包括一项条款，从2019年1月1日起废除“平价医疗法案”对某些未能在一年的全部或部分时间内保持合格医疗保险的个人施加的基于税收的分担责任支付，这通常被称为“个人授权”。2021年6月17日，美国最高法院驳回了一项基于程序理由的质疑，该质疑认为《平价医疗法案》完全违宪，因为“个人授权”被国会废除。此外，2022年8月16日，拜登总统签署了《2022年减少通货膨胀法案》（“IRA”）成为法律，其中包括延长对在平价医疗法案市场购买医疗保险的个人的增强补贴至2025年计划年。IRA还消除了医疗保险D部分计划下的“甜甜圈洞”，从2025年开始大幅降低受益人最大自付成本，并创建了一个新的制造商折扣计划。“平价医疗法案”可能会在未来受到司法或国会的挑战。目前还不清楚这些挑战和拜登政府的医疗改革措施将如何影响平价医疗法案和我们的业务。

自《负担得起的医疗法案》颁布以来，美国还提出并通过了其他立法改革。2011年8月2日，《2011年预算控制法案》（Budget Control Act of 2011）包括每个财政年度向提供者支付的医疗保险费用总额减少2%，该法案于2013年4月1日生效，由于随后对法规的立法修订，将一直有效到2032年，除非额外增加。

国会采取行动。此外，2013年1月，《2012年美国纳税人救济法案》签署成为法律，该法案除其他外，进一步减少了对包括医院、成像中心和癌症治疗中心在内的多个提供者的医疗保险支付，并将政府向提供者收回多付款项的诉讼时效期限从三年延长到五年。

最近，政府对制药公司为其上市产品定价的方式也加强了审查，这导致了几项总统行政命令、国会调查和拟议的联邦立法，以及州政府的努力，这些努力旨在提高产品定价的透明度，降低联邦医疗保险制度下处方药的成本，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府计划对药品的报销方法。例如，2021年7月，拜登政府发布了一项行政命令，名为《促进美国经济中的竞争》，其中有多项针对处方药的条款。作为对拜登行政命令的回应，2021年9月9日，美国卫生与公众服务部(HHS)发布了一份应对高药价的综合计划，其中概述了药品定价改革的原则，并列出了国会可以采取的各种潜在立法政策，以及HHS可以采取的推进这些原则的潜在行政行动。此外，爱尔兰共和军，除其他事项外，(I)指示HHS谈判联邦医疗保险覆盖的某些高支出、单一来源的药物和生物制品的价格，以及(Ii)根据联邦医疗保险B部分和D部分征收回扣，以惩罚超过通胀的价格上涨。这些规定从2023财年开始逐步生效。2023年8月29日，HHS宣布了将接受价格谈判的前十种药物的清单，尽管联邦医疗保险药品价格谈判计划目前受到法律挑战。为了回应拜登政府2022年10月的行政命令，卫生与公众服务部于2023年2月14日发布了一份报告，概述了由CMS创新中心测试的三种新模型，这些模型将根据它们降低药物成本、促进可获得性和提高医疗质量的能力进行评估。目前还不清楚这些模型是否会在未来的任何医疗改革措施中使用。此外，2023年12月7日，拜登政府宣布了一项倡议，通过使用《贝赫-多尔法案》下的进入权来控制处方药的价格。2023年12月8日，美国国家标准与技术研究所发布了一份考虑行使进行权的机构间指导框架草案，征求意见，其中首次将产品价格作为机构决定行使进行权时可以使用的一个因素。虽然以前没有行使过游行权利，但在新的框架下，这种权利是否会继续下去还不确定。在州一级，立法机构越来越多地通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入和营销成本披露的限制以及透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。

2021年12月，欧盟通过了关于卫生技术评估的第2021/2282号条例，或HTA条例。HTA条例旨在促进欧盟成员国在评估包括新医药产品在内的卫生技术方面的合作，并为在这些领域进行联合临床评估的欧盟层面的合作提供基础。当它在2025年开始应用时，HTA条例将旨在协调整个欧盟对HTA的临床效益评估。

我们预计，这些新的法律和行政命令将导致我们获得任何批准的产品的承保范围和价格面临额外的下行压力，并可能严重损害我们的业务。医疗保险和其他政府计划报销的任何减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻止我们创造收入、实现盈利或将我们的产品商业化。此外，可能会有进一步的立法或监管，可能会损害我们的业务、财务状况和运营结果。

数据隐私和安全

我们还可能受到联邦、州、地方和外国的数据隐私和安全法律、法规、指导方针、行业标准和其他义务的约束。这种义务可以包括美国州数据泄露通知法、美国州健康信息隐私法、联邦和州消费者保护法律和法规(例如，FTC法案的第5条)、经HITECH修订的HIPAA及其实施条例、经加州隐私权法案修订的美国州数据隐私法(CCPA)、欧盟的一般数据保护条例(欧盟GDPR)、以及英国的“英国GDPR”(“EU GDPR”和“UK GDPR”)，“GDPR”)。

这些法律对个人数据处理实施了日益严格和不断发展的监管框架，这可能会增加我们的合规义务和任何违规行为的风险。例如，在适用的情况下，GDPR要求严格的个人数据隐私和安全标准，包括可能限制我们收集、使用和共享个人数据（包括与我们相关临床试验和研究相关的健康和医疗信息）的能力的限制。特别是，GDPR严格限制将个人数据传输到美国和其他隐私法被认为“不完善”的国家。如果我们没有合法的方式来实现符合GDPR（如适用）的个人数据的跨境传输，或者如果合规传输的要求过于苛刻，我们可能面临重大的不利后果，包括我们的运营中断或降级，需要搬迁我们的某些部分，增加监管行动的风险，巨额罚款和处罚，无法与某些合作者、合作伙伴、供应商和其他第三方合作，以及禁止我们处理或传输个人数据以运营我们的业务所需的禁令。此外，对违反GDPR的制裁也很重要：公司可能面临暂时或永久禁止处理个人数据和其他纠正措施；根据英国GDPR，最高可处以1750万英镑的罚款；根据欧盟GDPR，最高可处以2000万欧元的罚款，或在每种情况下，每年全球收入的4%，以较高者为准；或由各类数据当事人或获法律授权代表其利益的消费者保护组织提起的与处理个人数据有关的私人诉讼。

此外，我们和我们所依赖的第三方可能受到各种不断演变的联邦、州和外国监管框架以及其他与网络安全相关的义务的约束，这可能会增加我们的合规义务和任何违规行为的风险。有关这些法律（包括GDPR）的潜在影响的更多信息，请参阅标题为“风险因素—如果我们或我们所依赖的第三方的信息技术系统或数据受到或曾经受到损害，我们可能会因此类损害而遭受不利后果，包括但不限于监管调查或行动；诉讼；罚款和处罚；我们的业务运营中断；名誉损害；收入或利润损失；和其他不利后果" 和 “风险因素—我们必须遵守与数据隐私和安全相关的严格和不断变化的义务。这些义务包括美国和外国的法律、法规和规则；合同义务；行业标准和政策。我们的实际或感觉上未能遵守该等义务可能导致监管调查和行动（可能包括民事或刑事处罚）；私人诉讼（包括集体诉讼索赔）和集体仲裁要求；我们的业务运营中断；负面宣传；以及其他可能对我们的经营业绩和业务产生负面影响的不利后果。

美国《反海外腐败法》

1977年美国《反海外腐败法》禁止任何美国个人或企业直接或间接向任何外国官员、政党或候选人支付、提供或授权支付或提供任何有价值的东西，目的是影响外国实体的任何行为或决定，以帮助该个人或企业获得或保留业务。《反海外腐败法》还要求证券在美国上市的公司遵守会计规定，要求公司保存准确和公平地反映公司(包括国际子公司)所有交易的账簿和记录，并为国际业务制定和维护适当的内部会计控制制度。

欧洲/世界其他地区的政府监管

除了美国的法规外，我们还将受到其他司法管辖区的各种法规的约束，其中包括临床试验以及我们产品的任何商业销售和分销。无论我们或我们的潜在合作者是否获得FDA对产品的批准，我们都必须在产品在这些国家开始临床试验或营销之前获得外国监管机构的必要批准。美国以外的某些国家也有类似的程序，要求在人体临床试验开始之前提交临床试验申请，很像IND。

欧盟的临床试验

在欧盟，临床试验受2022年1月31日生效的临床试验条例(EU)第536/2014号(CTR)管辖，该条例废除并取代了以前的临床试验指令2001/20(CTD)。CTR旨在协调和简化临床试验授权，简化不良事件报告程序，改善对临床试验的监督，并增加透明度。

正在进行的临床试验受CTR管辖的程度将取决于个体临床试验的持续时间。对于在2023年1月31日之前根据CTD申请批准的临床试验，CTD将在过渡基础上继续适用，直至2025年1月31日。届时，所有正在进行的审判都将受合作减少威胁方案规定的约束。如果相关临床试验申请是基于CTR提出的，或者如果临床试验在2025年1月31日前已经过渡到CTR框架，CTR将从更早的日期起适用于临床试验。

指导进行临床试验、产品许可、定价和报销的某些要求因国家而异。

欧盟审查和批准程序

在欧盟，医药产品只有在获得相关的营销授权(MA)后才能商业化。要在欧盟获得产品的销售许可，申请人必须提交营销授权申请(“MAA”)，该申请由欧盟销售主管机构管理的中央程序或欧盟成员国主管当局管理的程序之一(分散程序、国家程序或互认程序)提交。MA只能授予在欧盟成立的申请者。

集中程序。集中程序规定授予单一MA，由欧盟委员会根据欧洲药品管理局人用药品委员会(“CHMP”)的意见颁发，并在所有欧盟成员国以及冰岛、列支敦士登和挪威(欧洲经济区)有效。对于某些类型的产品，如生物技术药物产品、孤儿药物产品，以及含有用于治疗艾滋病、癌症、神经退行性疾病、糖尿病、自身免疫和病毒疾病的新活性物质的药物，集中程序是强制性的。对于含有EEA尚未批准的新活性物质的产品，或者对于高度创新的产品或对患者有利的产品，集中化程序是可选的，相关批准时，通过集中化程序的授权是可选的。在集中程序下，EMA的CHMP对产品进行初步评估。评估MAA的最长期限为210天(不包括计时器停止，申请人应提供额外的书面或口头信息以回答CHMP提出的问题)。在特殊情况下，CHMP可能会批准加速评估，从公共卫生的角度，特别是从治疗创新的角度，预计针对未得到满足的医疗需求的医药产品将引起重大兴趣。根据加速程序，标准的210天审查期减至150天(不包括计时器停顿)。然而，如果CHMP认为不再适合进行加速评估，它可以恢复到集中程序的标准时限。

国家授权程序。还有另外两种可能的途径在几个欧盟成员国授权医药产品，这些途径可用于不属于集中程序范围的研究用医药产品：

《千年发展目标》原则上最初有效期为五年。5年后，根据EMA或授予原始MA的欧盟成员国的主管当局对风险—收益平衡的重新评估，MA可续期。欧盟委员会或欧盟成员国的主管当局可基于与药物警戒有关的合理理由，决定对MA再延长五年。一旦随后被明确续期，《金融管理协定》应无限期有效。在授权后三年内，未将药品实际投放到欧盟市场（对于集中式MA）或授权欧盟成员国市场的任何授权失效（所谓的日落条款）。

针对未满足的医疗需求并预计具有重大公共卫生利益的创新产品可能有资格参加一些加速开发和审查项目，如优先药物，或

PRIME方案，其提供类似于美国突破性治疗指定的奖励措施。在欧盟，在尚未获得所有所需安全性和有效性数据的情况下，可授予"条件性"MA。如果申请人能够证明即使在产品获得授权并接受正在引入的特定程序之后，申请人也无法在正常使用条件下提供关于有效性和安全性的全面数据，则"在例外情况下"也可授予MA。

欧盟的儿科发展

在欧盟，法规（EC）No 1901/2006规定，所有新药品的MAA必须包括在儿科人群中进行的试验结果，符合EMA儿科委员会（PDCO）同意的儿科研究计划（PIP）。PIP规定了拟生成数据的时间和措施，以支持正在寻求MA的药品的儿科适应症。一旦在所有欧盟成员国获得MA，并且研究结果包含在产品信息中，即使是阴性的，该产品也有资格获得补充保护证书或SPC（如有在授权时有效）6个月的延长，或者，如果是孤儿药，孤儿市场独占权延长2年。

欧盟的数据和市场排他性

在欧洲经济区，新活性物质在获得上市许可后，通常获得8年的数据独占权和2年的市场独占权。如果获得许可，数据独占性阻止欧盟监管机构在自创新产品授权之日起八年内引用创新者的数据来评估仿制药申请或生物仿制药申请，之后可以提交仿制药或生物仿制药MAA，并且可以引用创新者的数据。在额外的两年市场独占期内，可以提交仿制药上市许可，并可以参考创新者的数据，但在市场独占期到期之前，仿制药不能上市。如果在这十年的前八年内，MA持有人获得了一种或多种新治疗适应症的授权，在其授权前的科学评估中被认为与现有治疗相比具有显著临床效益，则总体10年的市场独占权偶尔可再延长一年至最多11年。然而，不能保证一种产品将被欧盟监管机构视为新的化学实体，并符合数据独占的资格。

欧盟的孤儿称号

在欧盟，法规（EC）第141/2000号（由法规（EC）第847/2000号实施）规定，如果药品的申办者能够确定：（i）该产品预期用于诊断、预防或治疗危及生命或慢性衰弱疾病；（ii）（a）申请时，此类条件影响欧盟每10，000人中不超过5人，或（b）产品没有孤儿地位带来的好处，在欧盟不会产生足够的回报，以证明开发该药品的必要投资是合理的；及（iii）欧盟没有令人满意的认可诊断、预防或治疗疾病的方法，或即使存在该方法，该产品将对受该疾病影响的患者有显著益处。

在获得上市许可后，孤儿药品有权对已批准的治疗适应症享有10年的市场独占权，这意味着EMA不能接受另一项上市许可申请或接受类似产品的延期申请，欧盟委员会不能就同一适应症授予10年的上市许可。对于也符合商定的PIP的孤儿药品，市场独占期延长两年。

然而，如果在第五年结束时确定产品不再符合其获得孤儿药产品认定的标准，则市场独占期可缩短至六年。

对于欧盟以外的其他国家，如东欧、拉丁美洲或亚洲国家，有关临床试验、产品许可、定价和报销的要求因国家而异。

如果我们或我们的潜在合作者未能遵守适用的外国监管要求，我们可能会面临罚款、暂停、变更或撤销监管批准、产品召回、扣押产品、运营限制和刑事起诉等。

人力资本资源

为了实现公司的目标和期望，我们必须继续吸引和留住顶尖人才。为促进人才的吸引和留住，我们努力使公司成为一个安全和有回报的工作场所，为我们的员工提供在职业生涯中成长和发展的机会，并通过强大的薪酬、福利和健康计划，以及在员工之间建立联系的计划予以支持。

截至2023年12月31日，我们共有29名员工，其中23名员工为研发人员，6名员工为一般及行政人员。我们相信我们的员工关系良好。

我们业务的成功与员工的福祉根本相关。因此，我们致力于他们的健康、安全和健康。我们为员工及其家人提供各种创新、灵活和方便的健康和健康计划，包括提供保护和安全的福利，以便他们能够安心应对可能需要离开工作时间或影响他们的财务状况的事件；通过提供工具和资源来帮助他们改善或保持健康状况，并鼓励他们从事健康行为，从而支持他们的身心健康；这在可能的情况下为他们提供选择，以便他们可以定制他们的福利，以满足他们的需要和他们的家庭的需要。为应对COVID—19疫情，我们实施了重大变更，我们认为这些变更符合员工以及我们经营所在社区的最佳利益，并符合政府法规。这包括允许我们的员工在家工作。

我们提供薪酬和福利计划，以帮助满足员工的需求。除了工资，这些计划还包括潜在的年度酌情奖金、股票奖励、401（k）计划、医疗和保险福利、带薪休假、家庭假和灵活的工作时间表等。

企业信息

我们最初于2014年11月在特拉华州成立为一家有限责任公司，名称为Spruce Biosciences LLC。2016年4月，Spruce Biosciences LLC转变为特拉华州公司，名称为Spruce Biosciences，Inc。我们的主要行政办公室位于611 Gateway Boulevard，Suite 740，South San Francisco，CA 94080。我们在那个地点的电话号码是（415）655—4168。我们的公司网站地址是www.sprucebiosciences.com。本网站所载或可透过本网站查阅的资料并无以提述方式纳入本年报，亦不应视为本年报的一部分。

可用信息

我们通过我们的网站免费提供我们的10—K表格的年度报告，10—Q表格的季度报告和8—K表格的当前报告，以及根据1934年证券交易法第13（a）节或第15（d）节提交或提供的这些报告的修订，并在它们以电子方式提交后，在合理可行的范围内尽快提供，或提供给证交会

美国证券交易委员会拥有一个互联网网站(http://www.sec.gov))，其中包含以电子方式向美国证券交易委员会提交的报告、委托书和信息声明以及其他有关发行人的信息。

第1A项。风险因素。

投资我们的普通股有很高的风险.在决定是否购买、持有或出售我们的普通股之前，您应仔细考虑以下所述的风险，以及本年度报告中的其他信息，包括我们的财务报表和相关附注以及“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”。发生下述任何风险可能会损害我们的业务、财务状况、经营业绩、增长前景和/或股价，或导致我们的实际结果与我们在本年度报告中所作的10—K表格和我们可能不时作出的前瞻性陈述中所载的结果有重大差异。您在评估我们的业务时应考虑所有风险因素。

与我们的商业和工业有关的风险

我们的经营历史有限，自成立以来已产生重大净亏损，并预期在可预见的将来，我们将继续产生重大净亏损。

我们是一家成立于2014年的后期生物制药公司，到目前为止，我们的业务主要集中在筹集资金、建立和保护我们的知识产权组合、组织和人员配备我们的公司、业务规划以及进行临床前和临床开发以及我们唯一的候选产品tildacerfont的生产开发。此外，作为一个组织，我们尚未证明有能力成功完成临床开发、获得监管部门批准、生产商业规模产品或开展成功商业化所需的销售和营销活动。随着我们的能力建设和扩大我们的组织，我们尚未证明有能力克服许多风险和不确定性，这些风险和不确定性是公司在新的和快速发展的领域，特别是在生物制药领域。因此，任何关于我们未来业绩的预测可能都不如我们有成功开发和商业化生物制药产品的历史那样准确。

对生物制药产品开发的投资具有高度的投机性，因为它涉及大量的前期资本支出和重大风险，即任何潜在的候选产品将无法证明在目标适应症中的足够有效性或可接受的安全性特征，获得监管部门的批准并成为商业可行性。截至目前，我们并无获批准进行商业销售的产品，亦未产生任何产品收入，而我们继续产生与持续经营有关的重大研发及其他开支。因此，我们并没有盈利，自成立以来已产生重大净亏损。如果tildacerfont没有在美国、欧洲或日本成功开发和批准，我们可能永远不会产生任何产品收入。截至2023年及2022年12月31日止年度，我们分别录得净亏损4790万美元及4620万美元。截至2023年12月31日，我们的累计赤字为1.972亿美元。

我们预计在可预见的未来将继续遭受重大损失，我们预计这些损失将随着我们继续临床开发，寻求监管部门的批准，并在商业上推出tildacerfont和任何未来候选产品（如果获得批准）而增加。我们可能会遇到不可预见的费用、困难、并发症、延误和其他可能对我们业务造成不利影响的未知因素。我们未来净亏损的规模将部分取决于我们未来开支的增长率和我们创造收入的能力。我们过往净亏损及预期未来净亏损已并将继续对我们的股东权益及营运资金产生不利影响。由于与药物开发相关的众多风险和不确定性，我们无法准确预测增加费用的时间或金额，或者何时（如果有的话）我们将能够实现盈利。

我们将需要大量额外的资金来开发tildacerfont和任何未来的候选产品，并实施我们的运营计划。如果我们未能获得额外融资，我们可能被迫推迟、减少或取消我们的产品开发计划或商业化努力。

我们的业务自成立以来消耗了大量现金。我们预计将继续投入大量资金，继续临床开发，并寻求监管部门的批准，tildacerfont和任何未来的候选产品。我们将需要大量额外的资金，以准备商业化，如果获得批准，推出和商业化tildacerfont。

截至2023年12月31日，我们拥有9630万美元的现金及现金等价物。于二零二零年十月，我们完成首次公开发售（“首次公开发售”），发行6，900，000股普通股，所得款项净额为9，340万元（扣除承销折扣及佣金及发售开支）。2023年2月，我们

完成私募股权配售，净收益为5090万美元。于2023年4月，我们根据Kaken许可协议收到1，500万美元的预付款。我们相信，根据我们目前的经营计划，截至2023年12月31日的现金及现金等价物将足以为我们的经营和债务提供资金，直至本年报其他部分所载财务报表发布日期后至少12个月。

然而，不断变化的环境可能会导致我们消耗资本的速度比我们目前的预期要快得多，而且由于我们无法控制的情况，我们可能需要花费比目前预期更多的资金。例如，主要由于COVID—19大流行，我们评估tidacerfont治疗成人经典先天性肾上腺增生症（“CAH”）的2b期临床试验的入组延迟，延长了试验的总持续时间。我们已在全球范围内扩大了试验中心的数量，以提供更多的招募能力，努力加快入组。此外，我们还修订了临床试验方案，以实现远程访视，以减轻任何潜在影响。由于试验持续时间延长、试验中心数量增加以及家庭健康部分，我们2b期临床试验的总成本已经增加，未来可能会继续增加。

我们将需要额外的资金来进一步开发和商业化tildacerfont和任何未来候选产品，如果我们选择比我们目前预期更快地扩张，可能需要更快地筹集额外的资金。

额外的资金可能无法以可接受的条件提供，或根本无法提供。此外，由于市况，我们可能无法动用部分现有现金及现金等价物。例如，2023年3月10日，联邦存款保险公司（“FDIC”）接管硅谷银行（“SVB”），并被任命为接管人。倘其他银行及金融机构于未来因影响银行体系及金融市场的财务状况而进入接管或资不抵债，我们获取现有现金及现金等价物的能力可能受到威胁，并可能对我们的业务及财务状况造成重大不利影响。此外，由于地缘政治及宏观经济事件（包括新型冠状病毒疫情及乌克兰及以色列持续战争及相关制裁），全球信贷及金融市场经历波动及干扰，包括流动性及信贷供应严重减少、消费者信心下降、经济增长放缓、失业率上升及经济稳定性不明朗。如果股票和信贷市场恶化，可能会使任何必要的债务或股票融资变得更加困难、成本更高或稀释性更大。如果我们无法以足够的金额或我们可以接受的条款筹集额外资金，我们可能不得不大幅推迟、缩减或停止tildacerfont或其他研发项目的开发或商业化。我们还可能被要求在较早的阶段为tildacerfont和任何未来候选产品寻求合作者，或在不利的条件下放弃或许可我们在本公司寻求开发或商业化的市场上的权利。

上述任何事件都可能严重损害我们的业务、前景、财务状况和经营结果，并导致我们的普通股价格下跌。

我们目前完全依赖于tildacerfont的成功，这是我们唯一的候选产品。如果我们无法推动tildacerfont在临床开发中的应用，无法获得监管部门的批准，并最终实现tildacerfont的商业化，或者在这一过程中遭遇重大拖延，我们的业务将受到实质性损害。

我们目前只有一个候选产品，tildacerfont，我们的业务和未来的成功完全取决于我们开发，获得监管部门批准，然后成功商业化，tildacerfont目前正在临床开发的成人典型CAH患者。这可能会使我们公司的投资风险比那些有多个候选产品处于积极开发中的同类公司更高，这些候选产品可能能够更好地承受领先产品候选产品的失败。我们启动了CAHmelia—203，这是一项安慰剂对照、双盲2b期临床试验，在96名基线时A4水平高度升高的典型CAH成人患者中进行，并于2024年3月报告了顶线结果。

CAHmelia—203入组了96例平均基线A4水平为1，151 ng/dL的受试者，高于ULN的5倍以上。临床试验未达到A4自基线至第12周的变化的主要疗效终点。200 mg QD tidacerfont显示安慰剂校正后A4较基线降低—2.6%，第12周无显著性p值。对研究药物和糖皮质激素的依从性较低，约50%的患者报告了80%或更高的依从性，我们认为这导致tidacerfont暴露低于预期。Tildacerfont在所有剂量下通常安全且耐受性良好，

治疗相关SAE。大多数不良事件报告为轻度至中度。由于未达到主要疗效终点，我们决定终止CAHmelia—203研究。

我们还启动了CAHmelia—204，第二个2b期临床试验，在100例典型CAH成人患者中使用平均日剂量为37 mg/天的超生理糖皮质激素。入组患者基线时平均A4水平为224 ng/dL，约为ULN；66%的患者接受雄激素对照，定义为基线时A4值低于ULN。虽然我们已经终止了CAHmelia—203试验，但我们认为CAHmelia—203和CAHmelia—204之间的差异患者人群支持我们继续CAHmelia—204试验的决定，直到获得顶线结果。然而，我们对不同患者人群的看法可能是错误的，CAHmelia—204试验可能同样未能达到其主要疗效终点，这将导致重大的财务和开发挫折。

此外，我们正在研究tildacerfont治疗儿童经典CAH。我们启动了CAHptain，一项II期开放标签临床试验，该试验将采用序贯三队列设计，以评估tidacerfont在2—17岁典型CAH儿童中的安全性、疗效和药代动力学。该临床试验的入组完成了30名患者，我们于2024年3月报告了顶线结果。CAHptain—205入组了30名2—17岁儿童，平均基线GC剂量为14 mg/m2平均基线A4水平为372 ng/dL。该研究表征了tidacerfont的安全性和药代动力学特征，以及12周治疗期间雄激素水平的变化，以及A4正常化后降低GC每日剂量的能力。在tidacerfont治疗12周时，73%的患者（22/30例患者）达到了A4或GC较基线降低的疗效终点。70%基线A4值升高的患者（23名患者中的16名）在第4周时A4降低。Tildacerfont在所有剂量下通常耐受良好，未报告治疗相关SAE。尽管CAHptain—205临床试验符合疗效终点，但观察到的活性不如预期一致，且无明确的剂量反应。初步药代动力学分析表明，儿童患者的替达塞酮清除速度比成人CAH患者快。儿童需要比成人更高的剂量来达到最佳药物暴露的情况并不罕见。虽然我们对这项II期剂量范围研究中迄今为止在次优剂量下观察到的活性感到鼓舞，但我们计划继续评估最优剂量，预计2024年第四季度将获得额外剂量范围队列的顶线结果。假设CAHmelia—204和CAHptain—205的阳性结果，我们计划与FDA和类似的外国监管机构会面，概述成人和儿童经典CAH注册临床项目的设计。

此外，通过利用我们现有的I期项目（包括tidacerfont的安全性、耐受性和药代动力学），我们启动并完成了POWER，这是一项多囊卵巢综合征（“PCOS”）的II期概念验证临床试验。2期概念验证临床试验是一项随机化、安慰剂对照、剂量递增试验，其将在治疗12周时在患有PCOS和肾上腺雄激素升高的受试者中评价与安慰剂相比，滴定至200 mg QD的替达acerfont的安全性和疗效，如通过基线时硫酸脱氢表雄酮（"DHEAS"）水平测量的。2023年8月，我们对20名患者（13名使用tidacerfont，7名使用安慰剂）的中期数据进行了分析，用于POWER临床试验的12周治疗期。该研究共招募了27名患者。该研究的中期数据支持靶向参与，并表明在患有多囊卵巢综合征的妇女中，DHEAS可能会减少tidacerfont治疗。Tildacerfont耐受性良好，安全性特征与以往研究一致。大多数不良事件被分类为轻度—中度，治疗组之间平衡，与研究药物无关，发生单一事件。未观察到严重不良反应或剂量毒性，且无肾上腺功能不全迹象。我们计划在未来的医学会议上展示POWER临床试验的最终数据。

tildacerfont的成功将取决于几个因素，包括以下几点：

如果我们不能及时或根本实现这些因素中的一个或多个，其中许多因素是我们无法控制的，我们可能会遇到重大延误或无法获得监管部门的批准或无法将tildacerfont商业化。

即使获得了监管部门的批准，我们也可能永远无法成功地将tildacerfont商业化。此外，我们需要在某个时候从一家专注于发展的公司过渡到一家能够支持商业活动的公司。在这样的过渡中，我们可能不会成功。因此，我们可能无法通过出售tildacerfont来产生足够的收入来继续我们的业务。

我们的临床试验可能无法充分证明替替沙芬的安全性和有效性，这可能会阻止或推迟监管部门的批准和商业化。

在获得监管机构对候选产品商业销售的批准之前，我们必须通过漫长、复杂和昂贵的临床前测试和临床试验证明，候选产品在每个目标适应症中使用都是安全和有效的。临床试验往往不能证明针对目标适应症研究的候选产品的安全性和有效性。大多数开始临床试验的候选产品从未获得监管机构的商业化批准。我们正在寻求开发针对临床经验有限的罕见内分泌疾病的治疗方法，我们正在进行的2b期临床试验使用的新型终点在经典CAH中没有监管先例，因为经典CAH缺乏临床试验，这增加了我们临床试验数据的进行和分析的复杂性，并可能推迟或阻止监管批准。此外，在我们的目标适应症的任何一项临床试验中观察到的任何安全问题都可能限制监管部门批准替达昔芬用于其他适应症的前景。

临床前和临床药物开发涉及一个漫长而昂贵的过程，结果不确定，早期研究和试验的结果可能无法预测未来的试验结果。我们可能会产生额外的成本或经历延迟，或最终无法完成，tildacerfont和任何未来候选产品的开发和商业化。

临床前和临床试验费用昂贵，可能需要数年时间才能完成，其结果本身也不确定。一个或多个临床前或临床试验的失败可能发生在测试的任何阶段。替达昔芬的临床前研究和早期临床试验的结果可能不能预测后期临床试验的结果。尽管在临床前研究和初步临床试验中取得了进展，但临床试验后期阶段的候选产品可能无法显示出预期的安全性和有效性特征。例如，替达昔芬仍在对患有典型CAH的儿童患者进行评估，结果可能与成人患者临床试验中观察到的结果不同。此外，我们在2b期临床试验中使用的剂量可能不是安全或有效的剂量。因此，我们对疗效的假设可能不会显示出预期的临床结果。生物制药行业的一些公司由于缺乏有效性或安全性而在高级临床试验中遭受重大挫折，尽管在早期的试验中取得了良好的结果。此外，临床前和临床数据往往容易受到不同解释和分析的影响。我们在对患有典型CAH的成人患者进行两个2b期临床试验时遇到了重大挫折，我们可能会继续面临这样的挫折，这可能会推迟或阻止监管部门批准替达昔芬。例如，由于没有达到其主要疗效终点，我们决定在2024年3月终止我们的CAHmelia-203试验，并将在很大程度上依赖于我们的2b期CAHMelia-204和2期CAHptain-205试验来指导设计

成人和儿童经典CAH的注册临床计划，取决于FDA和类似监管机构的反馈。

此外，如果患者退出我们的临床试验，错过预期的预定剂量或后续访问，或以其他方式未能遵循临床试验方案，我们临床试验数据的完整性可能会受到损害，或不被FDA或其他监管机构接受，这将是适用计划的重大挫折。

如果我们在临床试验中招募患者时遇到困难，我们的临床开发活动可能会被推迟或受到其他不利影响。

如果我们不能根据FDA和类似的外国监管机构的要求确定和招募足够数量的合格患者参加这些试验，我们可能无法启动或继续我们的tildacerfont和任何未来产品候选的临床试验。患者入选是临床试验时间的一个重要因素，它受到许多因素的影响，包括患者群体的大小和性质、患者与临床地点的接近程度、临床试验的资格标准、临床试验的设计、竞争性临床试验、患者参与度以及临床医生和患者对正在研究的产品候选相对于其他可用疗法的潜在优势的看法，包括可能被批准用于我们正在调查的适应症的任何新药。

特别是，我们正在评估的每种适应症都是一种罕见的内分泌疾病，患者人群有限，可以吸引临床试验的参与者。例如，我们估计典型CAH总人群在美国约为20，000至30，000人，在欧盟（"EU"）约为50，000人，在中国约为145，000人。我们现在并将被要求识别和招募足够数量的患有正在研究的疾病的患者，以进行tidacerfont的临床试验。潜在患者可能未被充分诊断或识别患有我们针对的疾病，或者可能不符合我们临床试验的入选标准。此外，在药物开发和商业化方面拥有更多资源和更丰富经验的其他制药公司正在瞄准这些相同的内分泌疾病，并正在从这些患者人群中招募临床试验患者，这可能会延迟或使其更难完全入选我们的临床试验。此外，我们在开设临床试验中心和招募患者参加我们的两项2b期临床试验方面遇到了困难。如果我们无法为我们当前或未来的任何临床试验招募足够数量的患者，将导致重大延误，或可能要求我们完全放弃一项或多项临床试验。

临床试验的开始或完成、终止或暂停的任何延迟都可能导致我们的成本增加，延迟或限制我们创造收入的能力，并对我们的商业前景产生不利影响。

在我们启动tidacerfont或任何未来候选产品的临床试验之前，我们必须向FDA或类似的外国监管机构提交临床前研究的结果，以及其他信息，包括化学、生产和控制信息，以及我们拟定的临床试验方案，作为IND或类似监管文件的一部分，我们必须获得继续进行临床开发的授权。

在获得监管机构的上市批准之前，我们必须进行广泛的临床试验，以证明tidacerfont和任何未来候选产品在人体中的安全性和有效性。临床测试是昂贵的，耗时的，结果不确定。此外，我们可能部分依赖临床研究组织（“CRO”）和其他第三方生成的临床前、临床和质量数据，以便提交tildacerfont和任何未来候选产品。虽然我们已经或将签订管理这些第三方服务的协议，但我们对他们的实际表现的影响力有限。如果这些第三方不向我们提供数据，或者（如适用）不及时提交监管申报，在每种情况下都根据我们与他们的协议，我们的开发计划可能会被显著推迟，我们可能需要进行额外的临床试验或独立收集额外的数据。无论哪种情况，我们的开发成本都会增加。

我们不知道我们目前或未来的临床试验是否会按时开始或如期完成，如果有的话。临床试验的开始和完成可能会因多种原因而延迟，包括与以下相关的延迟：

如果我们、正在进行此类试验的机构的IRB或EC、FDA或类似的外国监管机构暂停或终止临床试验，我们也可能遇到延误。此类监管机构可能会因多种因素而强制暂停或终止，包括未能按照监管要求或我们的临床方案进行临床试验，FDA或类似的外国监管机构对临床试验操作或试验中心进行检查，导致临床暂停，不可预见的安全问题或不良副作用，未能证明使用药物的益处，政府法规或行政行为的改变，或缺乏足够的资金继续临床试验。此外，监管要求和政策可能会发生变化，我们已经修订并可能需要进一步修订临床试验方案以符合这些变化。修正案可能要求我们向主管机构、IRB或EC重新提交临床试验方案进行复审，这可能会影响临床试验的成本、时间或成功完成。

此外，在国外进行临床试验，我们正在为tildacerfont进行，并可能为任何未来的候选产品进行，会带来额外的风险，可能会延迟我们的临床试验的完成。这些风险包括：由于医疗保健服务或文化习俗的差异，在外国入组患者未能遵守临床方案，管理与外国监管计划相关的额外行政负担，以及与这些外国相关的政治和经济风险。

此外，我们临床试验的主要研究者可能并曾不时担任我们的科学顾问或顾问，并就此类服务获得报酬。在某些情况下，我们可能需要向FDA或类似的外国监管机构报告其中的一些关系。FDA或类似的外国监管机构可能会得出结论，认为我们与主要研究者之间的财务关系已产生利益冲突或以其他方式影响试验的解释。因此，FDA或类似的外国监管机构可能会质疑在适用的临床试验中心生成的数据的完整性，并且可能危及临床试验本身的效用。这可能导致FDA或类似的外国监管机构（视情况而定）对我们的上市申请的批准或拒绝，并可能最终导致tildacerfont的上市批准被拒绝。

如果我们在完成或终止tildacerfont或任何未来候选产品的任何临床试验方面遇到延误，tildacerfont或任何未来候选产品的商业前景将受到损害，我们产生产品收入的能力将被延迟。此外，完成临床试验的任何延误都会增加我们的成本，减慢我们的候选产品开发和批准过程，并危及我们开始产品销售和产生收入的能力。此外，许多导致或导致临床试验终止或暂停，或延迟开始或完成临床试验的许多因素也可能最终导致tildacerfont或任何未来候选产品的监管批准被拒绝。此外，因此，我们的临床试验延迟可能会缩短我们可能拥有独家商业化权的任何时间，而我们的竞争对手可能会在我们之前将产品推向市场，并且tildacerfont的商业可行性可能会显著降低。任何此类事件都可能严重损害我们的业务、财务状况和前景。

Tildacerfont和任何未来的候选产品都将受到广泛的监管和合规义务的约束，这是昂贵和耗时的，并且此类监管可能会导致意外的延迟或阻止获得所需的批准，以商业化Tildacerfont和任何未来的候选产品。

tidacerfont的临床开发、生产、标签、储存、记录保存、广告、推广、进口、出口、营销和分销均受美国FDA和国外市场类似的外国监管机构的广泛监管。在美国，在获得FDA的监管批准之前，我们不允许销售tildacerfont和任何未来的候选产品。获得监管批准的过程是昂贵的，通常需要在临床试验开始后的多年时间，并且可能会根据所涉及的候选产品的类型、复杂性和新颖性以及目标适应症和患者人群而有很大的差异。批准政策或法规可能会发生变化，FDA在药物批准过程中有很大的自由裁量权，包括出于多种原因推迟、限制或拒绝候选产品的批准。尽管在候选产品的临床开发上投入了大量的时间和费用，但监管部门的批准并不能得到保证。在我们获得保密协议批准之前，我们或任何未来的合作者都不允许在美国销售tildacerfont和任何未来的候选产品。

从FDA类似的要求和风险适用于国外市场。我们之前没有向FDA提交过NDA，也没有向类似的外国机构提交过类似的药物批准文件。

在获得在美国或国外市场商业化候选产品的批准之前，我们必须以充分和良好控制的临床试验的大量证据证明这些候选产品在其预期用途中是安全和有效的，并使FDA或类似的国外监管机构满意。非临床研究和临床试验的结果可以用不同的方式解释。即使我们认为tildacerfont的非临床或临床数据是有希望的，这些数据可能不足以支持FDA和类似的外国监管机构的批准。FDA或类似的外国监管机构（视情况而定）也可能要求我们在批准前或批准后对tildacerfont和任何未来候选产品进行额外的临床前研究或临床试验，或可能反对我们临床开发计划的要素。

Tildacerfont和任何未来的候选产品可能会因多种原因而无法获得监管部门的批准，其中包括：

上述任何事件都可能阻止我们获得tildacerfont或任何未来候选产品的市场批准，并可能大幅增加tildacerfont或任何未来候选产品的商业化成本。对tildacerfont或任何未来候选产品的需求也可能受到竞争对手产品或治疗的任何不良影响的负面影响。

在大量开发中的药物中，只有一小部分成功完成FDA或外国监管机构的批准程序并实现商业化。漫长的审批过程以及未来临床试验结果的不可预测性可能导致我们无法获得监管部门的批准，以销售tildacerfont和任何未来候选产品，这将严重损害我们的业务、财务状况、经营业绩和前景。

即使我们最终完成了临床试验，并获得了NDA或国外上市申请的批准，FDA或类似的外国监管机构可能会根据昂贵的额外临床试验的性能，包括4期临床试验，和/或实施风险评估和缓解策略（“REMS”）或类似的国外策略，以确保批准后药物的安全使用。FDA或类似的国外监管机构也可以批准用于比我们最初要求更有限的适应症或患者人群的候选产品，并且FDA或类似的国外监管机构可能不会批准我们认为对产品成功商业化是必要的或可取的标签。在获得或无法获得适用监管批准方面的任何延迟将延迟或阻止该候选产品的商业化，并将对我们的业务和前景造成重大不利影响。

不利的美国和全球经济状况可能会对我们的业务、财务状况或经营结果产生不利影响。

我们的经营业绩可能受到美国及全球经济、美国及全球金融市场的整体状况以及不利的地缘政治及宏观经济发展的不利影响。美国和全球的市场和经济状况已经并可能继续受到干扰和动荡，原因包括零部件短缺和相关供应链挑战，传染病爆发。（如COVID—19大流行）、乌克兰和以色列的战争及相关制裁、银行倒闭导致的银行存款或贷款承诺的近期和未来可能中断，以及不断上升的通货膨胀率以及中央银行当局控制这种通货膨胀的反应等。可能影响我们的业务、财务状况或经营业绩的一般业务和经济状况包括经济增长、债务和股权资本市场、全球金融市场的流动性、在美国银行体系中获得流动性的机会、信贷的可用性和成本、投资者和消费者的信心，以及我们所在的经济体的实力，我们的制造商和供应商都在运作。

严重或长期的全球经济衰退可能会对我们的业务带来多种风险。例如，通货膨胀率（尤其是美国）最近已上升至多年未见的水平，通货膨胀率上升可能导致我们的运营成本（包括我们的劳动力成本）增加，流动性下降，以及我们获得信贷或以可接受的条件筹集资本的能力受到限制。此外，美国联邦储备委员会（Fed）和其他外国实体已经提高并可能再次提高利率，以应对通胀担忧，再加上政府支出减少和金融市场波动，可能会进一步增加经济不确定性，加剧这些风险。全球经济长期衰退的风险在欧洲尤其严重，欧洲正在经历持续的严重经济危机。经济疲弱或衰退亦可能令供应商及制造商不堪重负，可能导致供应中断。上述任何情况均可能损害我们的业务，我们无法预计当前经济环境及金融市场状况可能对我们业务造成不利影响的所有方式。

我们与SVB有银行业务关系。SVB于2023年3月10日被加州金融保护和创新部关闭，并指定FDIC为接管人。2023年3月12日，美国财政部、美联储和FDIC宣布，SVB储户将从2023年3月13日开始获得所有资金。于2023年3月27日，First Citizens Bank and Trust Company宣布，其与FDIC订立协议，从FDIC接管人手中购买绝大部分贷款及若干其他资产，并承担Silicon Valley Bridge Bank，N.A.的所有客户存款及若干其他负债。虽然我们在该等账户上并无任何损失，但SVB最近的倒闭可能令我们在联邦存款保险公司以全面保障所有存户的方式完成对SVB的决议前面临重大信贷风险。我们正在评估如何防止日后出现此风险，然而，银行倒闭导致日后获取银行存款或贷款承诺的任何潜在中断，均可能使我们面临重大信贷风险。

此外，本集团获取资金来源及其他信贷安排，金额足以为本集团目前及预计未来业务营运提供资金或资本化，可能因影响本集团、与本集团直接订立安排的金融机构或金融服务行业或整体经济的因素而受到重大影响。这些因素除其他外可包括流动性限制或失败等事件，根据各种金融、信贷或流动性协议或安排履行义务的能力，金融服务业或金融市场的中断或不稳定，或对金融服务业公司前景的担忧或负面预期。这些因素可能涉及与我们有财务或业务关系的金融机构或金融服务业公司，但也可能包括涉及金融市场或金融服务业的因素。

此外，在俄罗斯最近入侵乌克兰之后，世界各地的金融市场经历了动荡。针对这次入侵，美国、联合王国和欧盟以及其他国家对俄罗斯、俄罗斯银行和某些俄罗斯个人实施了新的重大制裁和出口管制，并可能在今后实施更多制裁或采取进一步惩罚行动。对俄罗斯实施制裁的全面经济和社会影响（以及未来可能实施的惩罚措施），以及俄罗斯施加的反制措施，以及乌克兰和俄罗斯之间持续的军事冲突和相关制裁，这些制裁可能会扩大到周边地区，仍然不确定；然而，冲突和相关制裁已经导致并可能继续导致欧洲和全球贸易、商业、价格稳定、信贷供应、供应链连续性和流动性减少，给全球市场带来了巨大的不确定性。特别是，持续的俄乌冲突和相关制裁导致欧洲和其他发达经济体生活成本迅速上升（主要是能源价格上涨）。此外，疲弱或衰退的经济可能会使我们的供应商和制造商承受压力。同样，以色列的战争也可能产生类似的影响。因此，我们的业务和经营业绩可能会受到乌克兰和以色列持续的战争以及相关制裁的不利影响，特别是当战争升级到涉及更多国家、进一步的经济制裁或更广泛的军事冲突时。

我们不时宣布或公布的临床试验的中期、背线和初步数据可能会随着更多患者数据的获得而发生变化，并受到审计和验证程序的影响，这可能会导致最终数据发生重大变化。

我们可能会不时公开披露我们临床试验的中期、最后或初步数据，这些数据基于对当时可用数据的初步分析，结果和相关发现和结论可能会在对特定研究或试验相关数据进行更全面的审查后发生变化。我们也会作出假设、估计、计算和结论，作为我们数据分析的一部分，我们可能没有收到或没有机会全面和仔细地评估所有数据。因此，我们报告的中期、顶线或初步结果可能与相同研究的未来结果不同，或者一旦收到额外数据并进行充分评估，不同的结论或考虑因素可能会使这些结果合格。中期、顶线和初步数据也仍需接受审计和验证程序，这可能导致最终数据与我们先前公布的初步数据有重大差异。因此，在获得最后数据之前，应谨慎看待这些数据。初步、中期或顶线数据与最终数据之间的不利差异可能会严重损害我们的业务前景。

此外，包括监管机构在内的其他人可能不接受或同意我们的假设、估计、计算、结论或分析，或者可能以不同的方式解释或权衡数据的重要性，这可能会影响特定计划的价值、特定候选产品或产品的批准或商业化，以及我们整个公司。此外，我们选择公开披露的有关特定研究或临床试验的信息通常是基于广泛的信息，您或其他人可能不同意我们确定的要包括在我们披露中的重要信息或其他适当信息，而我们决定不披露的任何信息最终可能被认为对未来关于特定产品、候选产品或我们业务的决策、结论、观点、活动或其他方面具有重大意义。如果我们报告的中期、背线或初步数据与实际结果不同，或者如果包括监管机构在内的其他人不同意得出的结论，我们获得监管部门批准并将tildacerfont和任何未来的候选产品商业化的能力可能会受到损害，这可能会损害我们的业务、经营业绩、前景或财务状况。

如果tildacerfont和任何未来候选产品的市场机会小于我们认为的，我们的未来收入可能会受到不利影响，我们的业务可能会受到影响。

如果我们的每个目标适应症和任何未来候选产品的市场机会规模小于我们的预期，我们可能无法实现盈利和增长。我们的临床开发重点是治疗罕见的内分泌疾病，患者人群相对较少。例如，我们认为tildacerfont有可能为患有内分泌障碍的患者带来治疗益处，其中潜在的病理生理学支持需要减少促肾上腺皮质激素（"促肾上腺皮质激素"）的过度分泌或对促肾上腺皮质激素（"促肾上腺皮质激素"）的高反应性，包括但不限于非典型CAH和由于肾上腺高雄激素症导致的患有多囊卵巢综合征的女性患者。考虑到患有我们正在针对和打算针对tildacerfont的疾病的患者数量相对较少，我们继续成功地识别患有这些罕见内分泌疾病的患者对我们的增长和盈利能力至关重要。此外，

我们对目标适应症患者人群的估计来自各种来源，包括科学文献，诊所调查，患者基金会和市场研究，这些估计可能被证明是不正确的。此外，新的研究可能会改变这些疾病的估计发病率或患病率。患者人数可能比预期的要少。我们正在努力确定患有我们寻求治疗的疾病的患者的工作还处于早期阶段，我们无法准确预测可能治疗的患者数量。例如，虽然在大多数发达国家，典型CAH通常在出生时通过所需的新生儿筛查计划被发现，但新患者可能越来越难以识别或获得治疗，这将对我们的经营业绩和业务产生不利影响。此外，经典CAH的潜在可寻址患者人群可能有限，或可能不适合使用tidacerfont治疗（如果获批）。此外，即使我们在经典CAH中获得了tidacerfont的显著市场份额，尽管获得了如此显著的市场份额，我们可能永远无法实现盈利，因为在药物开发和商业化方面拥有更多资源和更丰富经验的其他制药公司正在针对同一种内分泌疾病。

我们可能无法成功地扩大我们的生产线，确定其他适应症和制剂，以研究tildacerfont在未来。我们可能会花费有限的资源来追求特定的适应症或配方，而未能利用可能更有利可图或更有可能成功的候选产品、适应症或配方。

由于我们的财政和管理资源有限，我们专注于tidacerfont的特定适应症和配方。因此，我们可能无法为tidacerfont创造额外的临床开发机会，原因包括：在进一步研究中，tidacerfont可能在某些适应症中具有有害副作用，限于无疗效，或其他特征表明其不太可能获得上市批准并在此类额外适应症中获得市场认可。

我们正在进行并计划在未来几年内并行进行多项临床试验，包括在成人和儿童典型CAH患者和女性PCOS患者中进行多项临床试验。因此，我们可能会放弃或延迟追求具有更大商业潜力或成功可能性的其他迹象的机会。然而，我们可能会专注于或追求我们的一个或多个目标适应症而不是其他潜在适应症，此类开发努力可能不会成功，这将导致我们推迟tidacerfont的临床开发和批准。此外，研究计划，以确定额外的适应症的tildacerfont需要大量的技术，财政和人力资源。我们还可能寻求其他的tidacerfont制剂，包括儿科患者口服混悬剂或口服混悬剂。然而，由于化学相关、稳定性相关或其他原因，我们可能无法成功开发这些额外的制剂。我们的资源分配决策可能导致我们未能利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。我们在当前和未来针对特定适应症的研发项目上的支出可能不会产生任何商业上可行的产品。

此外，我们可能会寻求额外的许可证内或收购开发阶段资产或项目，这会给我们带来额外的风险。识别、选择和获取有前途的候选产品需要大量的技术、财务和人力资源专业知识。这样做的努力可能不会导致实际收购或获得特定候选产品的许可，这可能会导致我们管理层的时间和资源支出的转移，而不会带来任何好处。

例如，如果我们无法确定最终导致批准产品的计划，我们可能会花费大量资本和其他资源来评估、收购和开发最终无法提供投资回报的产品。

在一个司法管辖区获得和保持对候选产品的监管批准并不意味着我们将成功地在其他司法管辖区获得对该候选产品的监管批准。

在一个司法管辖区获得和维持候选产品的监管批准并不保证我们能够在任何其他司法管辖区获得或维持监管批准，而在一个司法管辖区未能获得监管批准或延迟获得监管批准可能会对其他司法管辖区的监管批准过程产生负面影响。例如，即使FDA批准候选产品的上市许可，外国司法管辖区的类似监管机构也必须批准候选产品在这些国家的生产、营销和推广。批准程序因司法管辖区而异，可能涉及的要求和行政审查期不同于或长于美国，包括额外的临床前研究或临床试验，因为在一个司法管辖区进行的临床试验可能不被其他司法管辖区的监管机构接受。在美国以外的许多司法管辖区，包括一些国家，

在欧盟，候选产品必须获得批准以报销，然后才能批准在该司法管辖区销售。在某些情况下，我们打算收取的tildacerfont的价格也有待批准。

我们希望向EMA提交上市许可申请（“MAA”），以批准tidacerfont在欧盟用于治疗典型CAH。与FDA一样，根据人用药品委员会的相关意见，从欧盟委员会获得MAA的批准也是一个类似的漫长和昂贵的过程，EMA有自己的评估候选产品的程序。美国和欧盟以外的司法管辖区的监管机构也对候选产品的批准有要求，我们必须在这些司法管辖区上市前遵守这些要求。获得外国监管批准和遵守外国监管要求可能会给我们带来重大延误、困难和成本，并可能会延迟或阻止在某些国家引入tildacerfont。如果我们未能遵守国际市场的监管要求及╱或获得适用的上市批准，我们的目标市场将减少，我们充分发挥tildacerfont市场潜力的能力将受到损害，这将对我们的业务、前景、财务状况和经营业绩造成不利影响。

我们目前没有营销和销售机构，尚未将产品商业化。如果我们无法建立营销和销售能力，或与第三方达成协议以营销和销售tildacerfont和任何未来候选产品，我们可能无法产生产品收入。

我们目前没有一个商业组织来营销，销售和分销药品。为了将tildacerfont和任何未来的候选产品商业化，我们必须建立我们的营销、销售、分销、管理和其他非技术能力，或与第三方做出安排以履行这些服务。我们打算建立一个高度专业化的商业组织，以支持tildacerfont的商业化，如果获得批准，在美国。

建立和发展我们自己的销售队伍，或建立合同销售队伍，以销售tildacerfont和任何未来的候选产品将是昂贵和耗时的，并可能延迟任何商业发布。此外，我们可能无法成功开发这种能力。我们将不得不与其他制药和生物技术公司竞争，招聘，雇用，培训和保留营销和销售人员。我们在寻找第三方协助我们进行tildacerfont的销售和营销工作时也面临竞争。在我们依赖第三方将tidacerfont商业化的情况下，如果获得批准，我们可能对该等第三方的营销和销售工作几乎没有控制权，我们的产品销售收入可能低于我们自己将tidacerfont和任何未来候选产品商业化的情况。如果我们无法发展自己的营销和销售团队，或与第三方营销和销售组织合作，我们将无法商业化tildacerfont或任何未来的候选产品。

我们高度依赖我们的关键人员，如果我们不能成功地吸引和留住高素质的人才，我们可能就无法成功地实施我们的业务战略。

我们在竞争激烈的生物技术和制药行业的竞争能力取决于我们吸引和留住高素质的管理、科学和医疗人员的能力。我们高度依赖我们的管理、科学和医疗人员。我们的任何行政人员或其他关键员工失去服务，以及我们无法找到合适的替代者，可能会损害我们的业务、前景、财务状况或经营业绩。

我们在加利福尼亚州南旧金山开展业务。该地区是许多其他生物制药公司和许多学术和研究机构的总部。我们的市场对技术人才的竞争非常激烈，可能会限制我们以可接受的条件或根本雇用和保留高素质人才的能力。

为了吸引有价值的员工留在公司，除了薪酬和现金奖励外，我们还提供随时间推移而归属的股票期权。随时间推移归属的股票期权对雇员的价值可能会受到超出我们控制范围的股票价格变动的重大影响，并且在任何时候都可能不足以抵消其他公司更有利可图的报价。尽管我们努力留住有价值的员工，但我们的管理、科学和开发团队成员可能会在短时间内终止与我们的雇佣关系。虽然我们与主要雇员订立雇佣协议及╱或聘用函，但这些安排规定可随意聘用，即任何雇员均可随时离职，不论是否通知。我们并无就该等个人或我们任何其他雇员的生命购买“关键人物”保险。我们的成功还取决于我们继续吸引，

留住和激励高技能的初级、中级和高级管理人员以及初级、中级和高级科学和医疗人员。

我们与之竞争的许多其他生物技术和制药公司拥有更多的财政和其他资源，不同的风险状况，以及比我们更长的行业历史。它们还可能提供更多样化的机会和更好的职业发展机会。其中一些特征对高素质候选人的吸引力比我们所能提供的更大。如果我们不能继续吸引和留住高素质的人才，我们发现、开发和商业化候选产品的速度和成功率将受到限制。

使用tildacerfont或任何未来候选产品可能与副作用、不良事件或其他特性有关，这些特性可能会延迟或阻止监管部门批准，或导致上市批准后的重大负面后果（如有）。

与一般生物制药一样，可能会有与tidacerfont和任何未来候选产品相关的副作用和不良事件。我们的临床试验结果可能揭示了严重程度高且不可接受的副作用或非预期特征的普遍性。由tidacerfont和任何未来候选产品引起的不良副作用可能导致我们或监管机构中断、延迟、终止或停止临床试验，并可能导致标签限制性更大，FDA或其他类似的外国机构延迟或拒绝监管批准。例如，尽管在9项已完成的临床试验中，已在超过200名受试者中评估了tidacerfont，其中其耐受性良好，没有药物相关SAE，但在我们在典型CAH成人中进行的概念验证、剂量递增的2a期临床试验中，1名患者在1000 mg每日一次治疗14天后发生了一级肝脏相关不良事件。该患者的丙氨酸转氨酶（"ALT"）水平升高为正常上限（"ULN"）的5—9倍，天冬氨酸转氨酶（"AST"）升高小于ULN的5倍，胆红素无升高。事件自行消退，未进行额外医疗干预。在接受600 mg每日总剂量（约为典型CAH成人及以下成人拟定治疗剂量的3倍）的任何患者中，均未观察到肝酶升高超过ULN 3倍的病例。如果观察到药物相关SAE，我们的试验可能会暂停或终止，FDA或类似的外国监管机构可能会命令我们停止进一步开发或拒绝批准tildacerfont用于任何或所有目标适应症。药物相关副作用可能影响患者招募或入组患者完成试验的能力，或导致潜在的产品责任索赔。任何此类事件都可能严重损害我们的业务、财务状况和前景。

此外，只有成人接受过tidacerfont治疗，儿科患者的安全性特征未知，可能与之前临床试验中观察到的不同。我们的试验结果可能揭示了副作用的严重程度和普遍性。

此外，如果tildacerfont和任何未来的候选产品获得上市批准，并且我们或其他人后来发现该候选产品引起的不良副作用，则可能会导致许多潜在的重大负面后果，包括：

任何这些事件都可能阻止我们实现或维持市场对tildacerfont和任何未来候选产品的接受度，并可能严重损害我们的业务、经营业绩和前景。

如果我们获得了tildacerfont和任何未来候选产品的监管批准，我们将持续履行监管义务和持续的监管审查，这可能会导致重大额外开支，如果我们未能遵守监管要求或遇到任何产品意外问题，我们可能会受到处罚。

我们获得的任何监管批准可能会受到对产品上市的批准指示用途的限制或批准条件的限制，或包含可能昂贵的上市后测试的要求，包括上市后研究或临床试验，以及监测安全性和有效性的监督。FDA还可能要求我们采用REMS，以确保使用此类候选产品治疗的益处超过每个潜在患者的风险，其中可能包括，除其他外，与医疗保健从业者的沟通计划，患者教育，广泛的患者监测，或高度控制，限制和成本高于行业典型的分销系统和流程。如果我们或其他人后来发现由我们单独或与合作者共同开发的任何产品引起的不良副作用，我们或我们的合作者也可能需要采取REMS或采取类似行动，例如患者教育、医疗保健专业人员认证或特定监测。类似的外国监管机构可能在其市场上施加类似的要求。

此外，如果FDA或类似的外国监管机构批准候选产品，则获批产品的生产、质量控制、标签、包装、分销、不良事件报告、储存、广告、推广、进口、出口和记录保存将受到广泛和持续的监管要求的约束。FDA和类似的外国监管机构还要求提交安全性和其他上市后信息和报告、注册以及我们在批准后进行的任何临床试验的持续遵守cGMP要求和GCP。后来发现候选产品之前未知的问题，包括非预期严重度或频率的不良事件，或与我们的第三方制造商或制造工艺有关的不良事件，或未能遵守监管要求，可能导致（除其他外）：

上述任何事件或处罚的发生可能会抑制我们将tildacerfont和任何未来候选产品商业化并产生收入的能力，并可能需要我们花费大量时间和资源来应对，并可能产生负面宣传。

在美国获得批准的任何候选产品的广告和促销将受到FDA、美国联邦贸易委员会、司法部（“DOJ”）、美国卫生与公众服务部（“HHS”）监察长办公室、州检察长、美国国会议员和公众的严格审查。此外，广告和推广任何候选产品，

在美国境外的批准将受到可比外国实体和利益相关者的严格审查。违规行为，包括实际或涉嫌将我们的产品用于未经批准或标签外用途的促销，将受到FDA、司法部或类似的外国当局的执法函、询问和调查以及民事和刑事制裁。任何实际或声称不遵守标签和促销要求可能导致罚款，警告信，授权纠正信息，医疗保健从业者，禁令，或民事或刑事处罚。

FDA和其他监管机构（包括外国监管机构）的政策可能会发生变化，并且可能会颁布额外的政府法规，这可能会阻止、限制或延迟tildacerfont和任何未来候选产品的监管批准。如果我们行动缓慢或无法适应现有要求的变化或采纳新要求或政策，或无法维持监管合规，我们可能失去可能已获得的任何营销批准，我们可能无法实现或维持盈利能力，这将对我们的业务、前景、财务状况和经营业绩造成不利影响。

FDA和其他政府机构或类似的外国监管机构资金的变化 可能妨碍他们聘用和留住关键领导层和其他人员的能力，或以其他方式阻止新产品和服务的及时开发或商业化，这可能对我们的业务产生负面影响。

FDA或类似的外国监管机构审查和批准新产品的能力可能受到各种因素的影响，包括政府预算和资金水平、雇用和保留关键人员的能力以及接受用户费用支付的能力，以及法律、监管和政策的变化。因此，当局的平均审查时间近年来波动。此外，政府对资助研究和开发活动的其他政府机构的资助也要服从政治进程，而政治进程本身就是不稳定和不可预测的。

FDA和其他机构或类似的外国监管机构的中断也可能会减缓新药审评和/或批准所需的时间，这将对我们的业务造成不利影响。例如，在过去几年中，包括从2018年12月22日开始的35天内，美国政府多次关闭，某些监管机构，如FDA，不得不解雇FDA的关键员工并停止关键活动。如果政府长期关闭，可能会严重影响FDA及时审查和处理我们监管提交的能力，这可能会对我们的业务产生重大不利影响。

如果政府长期停摆，或者如果全球健康问题阻碍FDA或其他监管机构进行定期检查、审查或其他监管活动，可能会严重影响FDA或其他监管机构及时审查和处理我们的监管提交的能力，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

即使我们获得监管部门的批准，tidacerfont和任何未来候选产品，tidacerfont和任何未来候选产品可能无法获得医生，患者，医疗保健支付者和医疗界其他人的市场认可。

Tildacerfont和任何未来的候选产品可能不会在商业上取得成功。tildacerfont或任何未来候选产品的商业成功，如果获得批准，将在很大程度上取决于医生和患者对此类产品的广泛采用和使用。tildacerfont或任何未来产品的市场接受程度（如果获得批准）将取决于许多因素，包括：

如果tildacerfont和任何未来候选产品获得批准，但未能在医生、患者、医疗保健支付者或医疗界其他人中获得市场认可，我们将无法产生显著收入，这将对我们的业务、前景、财务状况和经营业绩产生重大不利影响。此外，即使tildacerfont和任何未来的候选产品获得认可，用于治疗具有我们目标适应症的患者的市场可能并不像我们估计的那么重要。

如果tidacerfont和任何未来候选产品获得上市批准，并且发现我们有不当的推广标签外使用，或者如果医生处方或使用tidacerfont和任何未来候选产品标签外，我们可能会受到tidacerfont和任何未来候选产品销售或营销禁令、巨额罚款、处罚、制裁或产品责任索赔的约束，我们在行业和市场上的形象和声誉可能会受到损害。

FDA、美国司法部和类似的外国机构严格监管有关药品的营销和促销声明，如tidacerfont，在批准后。特别是，产品不得用于未经FDA或类似外国机构批准的用途或适应症，如产品批准的标签和产品特性概要所反映的。然而，如果我们获得tildacerfont和任何未来候选产品的上市批准，医生可以根据医生的独立医学判断以与批准的标签不一致的方式向患者开具此类产品。如果我们被发现推广了此类标签外使用，我们可能会收到FDA和类似外国机构的警告信，受到处罚，并承担重大责任，这将对我们的业务造成重大损害。联邦政府已对涉嫌不当促销的公司征收巨额民事和刑事罚款，并禁止几家公司进行标签外促销。倘我们因营销及推广惯例而成为此类调查或检控的目标，我们可能面临类似制裁，对我们的业务造成重大损害。此外，管理层的注意力可能会从我们的业务运营转移，可能会产生重大的法律费用，我们的声誉可能会受损。林业发展局和其他政府当局，包括类似的外国当局，也要求公司签署同意令或永久禁令，根据这些法令，改变或限制特定的促销行为，以解决执法行动。如果我们被FDA、DOJ或其他政府机构，或类似的外国监管机构认定，参与了tidacerfont或任何未来候选产品的标签外使用，我们可能会受到某些禁止或其他限制的销售或营销和其他操作或重大罚款和处罚。而实施这些制裁亦会影响我们在业界的声誉和地位。

在某些细分市场中，tildacerfont和任何未来候选产品的覆盖范围和报销可能有限或不可用，这可能使我们难以盈利地销售tildacerfont和任何未来候选产品。

tildacerfont和任何未来候选产品的成功销售，如果获得批准，取决于覆盖范围的可用性和从第三方付款人的充分补偿。为治疗其病症而开处方药物的患者通常依赖第三方支付者报销与其处方药物相关的全部或部分费用。从政府医疗保健计划（如Medicare和Medicaid）或类似的外国医疗保健计划以及商业支付者获得的覆盖和充分补偿对于新产品的接受至关重要，我们可能无法获得此类覆盖或充分补偿。此外，我们的临床开发重点是治疗罕见的内分泌疾病，患者人群相对较少。因此，我们必须依靠为这些人口获得适当的保险和补偿。

政府当局和第三方支付者，如私人健康保险公司和健康维护组织，决定他们将支付哪些药物和他们将提供的报销金额。

第三方付款人的退款可能取决于许多因素，包括但不限于第三方付款人确定产品的使用是：

从政府或其他第三方支付方获得产品的承保和报销批准是一个耗时且成本高昂的过程，可能需要我们向支付方提供支持性的科学、临床和成本效益数据，以供使用我们的产品。我们可能无法提供足够的数据来获得保险和充分的补偿。如果我们为特定产品获得保险，那么由此产生的报销支付率可能不够，或者可能需要患者认为高得无法接受的共同支付。患者不太可能使用tildacerfont或任何未来候选产品，除非提供覆盖范围，并且报销足以支付很大一部分费用。此外，报销率和承保金额可能会受到tildacerfont或任何未来候选产品的批准标签的影响。如果我们未来产品的承保范围和报销不可用，或范围或金额有限，或定价水平不理想，我们可能无法实现或维持盈利能力。

此外，tildacerfont和任何未来候选产品的市场将在很大程度上取决于获得第三方付款人的药物处方或第三方付款人提供覆盖和报销的药物清单。纳入此类处方集的行业竞争往往导致制药公司面临降价压力。此外，第三方付款人可以拒绝在其处方集中包括特定品牌药物，或以其他方式限制患者通过处方集控制或以其他方式获取品牌药物，当成本较低的仿制药或其他替代药物时。

在美国，第三方付款人之间没有统一的药品保险和报销政策。第三方支付者通常依赖于医疗保险覆盖政策和支付限制来设定自己的报销率，但除了医疗保险的决定外，也有自己的方法和审批流程。因此，药品的覆盖范围和报销因付款人而异。因此，覆盖范围确定过程通常是一个耗时且成本高昂的过程，这将要求我们分别向每个付款人提供关于tildacerfont和任何未来候选产品的使用的科学和临床支持，而不能保证将获得覆盖范围和足够的报销。此外，保险政策和第三方报销标准可能随时更改。因此，即使获得了有利的覆盖率和补偿状态，未来可能会实施不利的覆盖率和补偿率。

我们打算寻求批准在美国和选定的外国司法管辖区销售tildacerfont。如果我们在一个或多个外国司法管辖区获得tidacerfont的批准，我们将遵守这些司法管辖区的规则和法规。在一些外国国家，特别是欧盟国家，处方药和生物制剂的定价受政府控制。在这些国家，在获得候选药物上市批准后，与政府当局的定价谈判可能需要相当长的时间。此外，产品的市场接受度和销售将在很大程度上取决于产品的覆盖范围和第三方支付者的充分补偿，并可能受到现有和未来医疗改革措施的影响。

最近颁布的立法、未来的立法和医疗改革措施可能会增加我们获得上市批准和商业化tildacerfont和任何未来候选产品的难度和成本，并可能影响我们可能制定的价格。

在美国和一些外国司法管辖区，医疗保健系统已经并将继续进行多项立法和监管改革，包括成本控制措施，这些措施可能会减少或限制新药的承保范围和报销范围，并影响我们以有利可图的方式销售任何获得上市批准的候选产品的能力。特别是，美国联邦和州一级已经并将继续采取一些举措，寻求降低医疗成本和提高医疗质量。

例如，2010年3月，美国颁布了经《医疗保健和教育协调法》（统称"平价医疗法"）修订的《患者保护和平价医疗法》。《平价医疗法案》的条款对我们的潜在候选产品非常重要，其中包括：它为生产或进口指定品牌处方药和生物制剂的任何实体建立了年度不可扣除的费用；扩大了医疗补助计划的资格标准；增加了制造商根据医疗补助计划必须支付的法定最低回扣；创建了一个新的医疗保险D部分覆盖缺口折扣计划；建立了一个新的以患者为中心的结局研究所，以监督，确定优先事项并进行比较临床有效性研究，以及为此类研究提供资金；并在医疗保险和医疗补助服务中心（“CMS”）设立了医疗保险和医疗补助创新中心，以测试创新的支付和服务交付模式，以降低医疗保险和医疗补助支出。

行政、司法和国会对《平价医疗法案》的某些方面提出了质疑。例如，2017年颁布的立法，非正式名称为“减税和就业法案”（“税法”），包括一项条款，从2019年1月1日起废除了“平价医疗法案”对某些未能在一年的全部或部分时间内保持合格医疗保险的个人实施的基于税收的分担责任支付，这通常被称为“个人授权”。例如，2021年6月17日，美国最高法院驳回了一项基于程序理由的质疑，该质疑认为《平价医疗法案》整体违宪，因为“个人授权”被国会废除。此外，在美国最高法院的裁决之前，2021年1月28日，拜登总统发布了一项行政命令，启动了一个特殊的登记期，目的是通过平价医疗法案市场获得医疗保险覆盖范围，该登记期从2021年2月15日开始，一直开放到2021年8月15日。该行政命令还指示某些政府机构审查和重新考虑其现有的限制获得医疗保健的政策和规则，其中包括重新审查包括工作要求的医疗补助示范项目和豁免计划，以及为通过医疗补助或平价医疗法案获得医疗保险覆盖造成不必要障碍的政策。此外，2022年8月16日，拜登总统签署了《2022年减少通货膨胀法案》（“IRA”）成为法律，其中包括延长对在平价医疗法案市场购买医疗保险的个人的增强补贴至2025年计划年。IRA还消除了医疗保险D部分计划下的“甜甜圈洞”，从2025年开始大幅降低受益人最大自付成本，并创建了一个新的制造商折扣计划。“平价医疗法案”可能会在未来受到司法或国会的挑战。目前还不清楚任何此类挑战和拜登政府的医疗改革措施将如何影响平价医疗法案和我们的业务。

此外，自《负担得起的医疗法》颁布以来，还提出并通过了其他立法改革。2011年8月2日，《2011年预算控制法案》签署成为法律，其中包括每个财政年度对医疗保险提供者的医疗保险支付减少2%，该法案于2013年4月1日生效，由于随后的立法修正案，将一直有效到2032年，除非国会采取额外行动。此外，2013年1月2日，《2012年美国纳税人救济法》签署成为法律，其中包括减少对包括医院在内的多家医疗机构的医疗保险支付，并将政府向医疗机构收回超额支付的诉讼时效期限从三年延长到五年。

此外，鉴于处方药价格上涨，美国政府加强了对药品定价做法的审查。这种审查导致了最近的几项总统行政命令、国会调查以及拟议和颁布的联邦和州立法，旨在提高产品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，并改革政府计划的产品报销方法。

在联邦层面，2021年7月，拜登政府发布了《促进美国经济竞争》行政命令，多项条款针对处方药。为响应拜登的行政命令，2021年9月9日，卫生和服务部发布了一份《应对高药价综合计划》，概述了药品定价改革的原则，并列出了国会可能采取的各种潜在立法政策，以及卫生和服务部为推进这些原则而采取的潜在行政行动。此外，IRA除其他事项外，（i）指示卫生和社会服务部就医疗保险涵盖的某些高支出、单一来源药物和生物制剂进行谈判，（ii）根据医疗保险B部分和医疗保险D部分实施回扣，以惩罚超过通货膨胀的价格上涨。这些规定将从2023财年开始逐步生效。2023年8月29日，HHS公布了将进行价格谈判的首批10种药物名单，尽管Medicare药品价格谈判方案目前面临法律挑战。HHS已经

并将继续发布和更新这些计划的实施。目前还不清楚IRA将如何实施，但它可能会对制药行业产生重大影响。此外，为响应拜登政府2022年10月的行政命令，2023年2月14日，卫生与服务部发布了一份报告，概述了由医疗保险和医疗补助创新中心进行测试的三种新模型，这些模型将被评估为降低药物成本，促进可及性和改善护理质量的能力。目前尚不清楚这些模式是否会用于今后的任何医疗改革措施。此外，2023年12月7日，拜登政府宣布了一项倡议，通过使用《贝赫—多尔法案》下的游行权利来控制处方药价格。2023年12月8日，美国国家标准与技术研究所（National Institute of Standards and Technology）发布了一份《考虑行使March—In Rights的跨部门指导框架草案》，该草案首次将产品价格作为一个因素，作为一个机构在决定行使March—In Rights时可以使用。虽然以前没有行使过进军权，但在新的框架下，这种情况是否会继续存在尚不确定。

在州一级，美国各州也越来越多地通过立法和实施了旨在控制药品和生物产品定价的条例，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入和销售成本披露的限制和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和大宗采购。例如，2024年1月5日，FDA批准了佛罗里达州的第804条进口计划（“SIP”）提案，从加拿大进口某些药物用于特定的州医疗保健计划。目前还不清楚该计划将如何实施，包括将选择哪些药物，以及是否会在美国或加拿大受到法律挑战。其他州也提交了SIP提案，等待FDA审查。任何此类批准的进口计划，一旦实施，可能会导致这些计划涵盖的产品的药价降低。第三方付款人对付款金额的法定价格控制或其他限制可能会损害我们的业务、经营业绩、财务状况和前景。此外，地区医疗保健当局和个别医院越来越多地使用招标程序来确定哪些药品和哪些供应商将被纳入其处方药和其他医疗保健计划。如果获得批准，这可能会减少对tildacerfont的最终需求，或对我们的产品定价造成压力，这可能会对我们的业务、经营业绩、财务状况和前景造成负面影响。

我们预计，未来可能采取的其他医疗改革措施可能会导致医疗保险和其他医疗保健资金的进一步削减，更严格的覆盖标准，新的支付方法，并对我们获得任何批准的产品的价格带来额外的下行压力。医疗保险或其他政府计划报销的任何减少都可能导致第三方支付者支付的类似减少。成本控制措施或其他医疗改革的实施可能会阻止我们产生收入，实现盈利或商业化tildacerfont，如果批准。

此外，为了在一些欧洲国家（包括一些欧盟成员国）获得我们产品的报销，我们可能需要收集额外的数据，比较我们产品与其他可用疗法的成本效益。医疗产品的卫生技术评估（HTA）正在成为一些欧盟成员国（包括代表较大市场的国家）定价和报销程序中越来越常见的一部分。HTA过程是评估特定药品在单个国家的国家医疗保健系统中的治疗、经济和社会影响的程序。HTA的结果通常会影响单个欧盟成员国主管当局授予这些药品的定价和报销状态。目前，特定药品HTA对定价和报销决策的影响程度在欧盟成员国之间存在差异。2021年12月，欧盟采纳了修订指令2011/24/EU的HTA法规第2021/2282号。该条例于2022年1月生效，将于2025年1月起生效。旨在促进欧盟成员国在评估卫生技术（包括新药品）方面的合作，并为欧盟一级在这些领域开展联合临床评估提供合作基础。该法规将允许欧盟成员国在整个欧盟范围内使用通用的技术技术评估工具、方法和程序，以尽早识别有前途的技术，并在其他领域继续开展自愿合作。各欧盟成员国将继续负责评估非临床（例如，经济、社会、伦理）方面的卫生技术，并就定价和报销作出决定。如果我们无法在欧盟成员国为我们可能成功开发并可能获得监管部门批准的候选产品保持有利的定价和报销状态，则这些产品在欧盟的任何预期收入和增长前景都可能受到负面影响。

此外，2023年4月26日，欧盟委员会通过了一项新的指令和法规提案，以修订现有的药品立法。如果以提议的形式通过，最近的欧洲

欧盟委员会修订现行欧盟药品授权法律的提案可能会导致我们在欧盟候选产品的数据和市场独占性下降，如果获得批准，以及其他监管变更。

与营销tildacerfont和任何未来候选产品相关的各种风险可能会对我们的业务造成重大不利影响。

我们计划在国际范围内为tildacerfont和任何未来候选产品寻求监管部门的批准，因此，我们预计，如果我们获得必要的批准，我们将面临与在国外运营相关的额外风险，包括：

与我们的国际业务相关的这些风险和其他风险可能会对我们实现或维持盈利业务的能力产生重大不利影响。

如果我们不能开发和商业化更多的候选产品，我们可能无法发展我们的业务。

我们可能寻求许可或收购内分泌紊乱的开发阶段候选产品，这些产品有可能补充我们现有的产品组合。如果我们决定开发和商业化任何其他候选产品，我们可能需要投入大量资源来获得或许可这些候选产品的权利或进行药物发现活动。我们目前没有必要的药物发现人员或专业知识来自行发现和开发额外的候选产品。任何其他候选产品在商业化销售之前都需要额外的、耗时的开发工作和大量的财务资源，包括临床前研究、广泛的临床试验以及FDA和适用的外国监管机构的批准。所有候选产品都容易面临药品开发固有的失败风险，包括候选产品可能不会被证明足够安全和/或有效，无法获得监管机构的批准。此外，我们可能无法获取、发现或开发任何其他候选产品，而我们可能开发的任何其他候选产品可能

不被批准、制造或经济地生产、成功商业化或在市场上被广泛接受，或者比其他商业上可用的替代品更有效。确定新产品候选产品的研究计划需要大量的技术、财政和人力资源，无论我们最终是否确定任何候选产品。如果我们无法开发或商业化任何其他候选产品，我们的业务和前景将受到影响。

如果我们不能为更多的适应症开发tildacerfont，我们的商业机会可能会受到限制。

我们的策略之一是继续在其他内分泌疾病中应用替达昔芬的临床开发，包括但不限于儿童经典型CAH和患有多囊卵巢综合征的女性。我们针对的内分泌疾病都是罕见的疾病，因此，治疗此类疾病的市场规模有限。此外，CRF1受体拮抗可能不是疾病生物学支持需要减少ACTH的适应症的适当或有效的机制。由于这些因素，我们增长收入的能力可能取决于我们成功开发和商业化治疗其他适应症的tildacerfont的能力。为更多的适应症开发、获得监管部门的批准并将tildacerfont商业化将需要大量的额外资金，并且容易出现药物开发固有的失败风险。我们可能无法在开发过程中成功地推进这些适应症中的任何一种。即使我们获得监管机构批准将tildacerfont用于治疗任何这些额外的适应症，任何此类额外的适应症也可能无法成功商业化，无法在市场上广泛接受，也不会比其他商业上可用的替代药物更有效。如果我们不能成功地为这些额外的适应症开发和商业化tildacerfont，我们的商业机会可能会受到限制。

我们面临着来自其他生物技术和制药公司的激烈竞争，如果我们不能有效竞争，我们的经营业绩将受到影响。

生物制药行业的特点是竞争激烈，创新迅速。尽管我们相信我们在关注罕见的内分泌疾病方面处于领先地位，但我们的竞争对手可能能够开发出其他能够达到类似或更好结果的化合物或药物。我们的潜在竞争对手包括大型跨国制药公司、老牌生物技术公司、专业制药公司和大学等研究机构。我们的许多竞争对手拥有更多的财务、技术和其他资源，例如更多的研发人员和经验丰富的营销和制造组织，以及完善的销售队伍。规模较小或处于早期阶段的公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型老牌公司的合作安排。生物技术和制药行业的合并和收购可能会导致更多的资源集中在我们的竞争对手身上。由于技术的商业适用性的进步和投资这些行业的资本的增加，竞争可能会进一步加剧。我们的竞争对手可能会在独家基础上成功地开发、收购或许可比替替康方更有效或更便宜的药物产品。我们相信，影响替达赛方开发和商业成功的关键竞争因素是疗效、安全性和耐受性、可靠性、给药的便利性、价格和报销。

虽然经典CAH是大多数发达国家新生儿筛查计划的一部分，但在大约70年内还没有已知的新疗法获得批准。我们知道其他公司正在积极开发针对典型CAH患者的治疗方法。神经分泌生物科学公司正在开发一种CRF 1受体拮抗剂，并启动了成人和儿童典型CAH的III期注册试验，并报告了两项研究的阳性顶线结果。Crystalline Pharmaceuticals，Inc. 2023年启动了一项II期临床试验，以评估口服促肾上腺皮质激素拮抗剂在成人CAH中的安全性和疗效。BridgeBio Pharma，Inc.正在评估AAV5基因治疗产品候选物，以治疗经典CAH在1/2期概念验证临床试验中。此外，虽然tildacerfont最终寻求显着减少典型CAH患者的类固醇使用，患者将继续使用他们的类固醇方案。由于高剂量皮质类固醇是治疗经典CAH的当前标准护理，仅在美国，就有二十多家公司生产类固醇产品。

如果我们的竞争对手开发和商业化的产品比我们可能开发的产品更安全、更有效、副作用更少或更不严重、更方便或更便宜，我们的商业潜力可能会被削弱或消除。我们的竞争对手也可能更快地获得FDA或其他监管机构的批准，这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位，或使我们的发展更快。

复杂我们认为，影响tidacerfont成功的关键竞争因素可能是有效性、安全性和方便性。

即使我们已经获得了用于治疗CAH的tidacerfont的孤儿药指定，我们可能无法获得或维持与孤儿药状态相关的益处，包括市场独占权。

包括美国和欧盟在内的一些司法管辖区的监管机构可能会将用于相对较少患者人群的药物指定为孤儿药。根据《孤儿药法案》，FDA可以将一种药物指定为孤儿药，如果它旨在治疗罕见疾病或病症，通常定义为美国患者人群少于20万人，或美国患者人群超过20万人，但没有合理的预期，即开发该药物的成本将从美国的销售中收回。在欧盟，根据EMA孤儿药品委员会的意见，欧盟委员会可以授予用于诊断、预防或治疗危及生命或慢性衰弱疾病的药品的孤儿药品名称，并且对于这些疾病，没有令人满意的诊断、预防或治疗方法，或者如果存在此类方法，这种药物对受这种病症影响的人士大有好处。此外，为了从这一指定中受益，要么这种疾病的流行率不得超过整个欧盟10，000人中的5人，要么如果更普遍，该产品如果没有孤儿地位带来的好处，将无法在欧盟产生足够的回报，以证明其开发所需的投资是合理的。

在美国和欧盟，我们已获得用于治疗CAH患者的tidacerfont的孤儿药指定。通常，如果具有孤儿药名称的药物随后获得了其具有此类名称的适应症的首次上市批准，则该药物可能有权享有一段上市独占期，这阻止了FDA在该期间批准同一药物和同一适应症的另一个上市申请。在欧盟，在获得上市许可后，孤儿药品市场独占性阻止EMA接受另一项上市许可申请或类似产品的延期申请，也阻止欧盟委员会为相同适应症授予上市许可。适用期在美国为7年，在欧盟为10年，如果候选产品符合各自监管机构商定的儿科研究计划，则可分别延长6个月和2年。如果在第五年年底，确定一种药物不再符合孤儿药指定的标准，或者如果该药物具有足够的利润，市场独占权不再合理，则欧盟的市场独占期可以缩短至六年。如果FDA或EMA确定指定请求存在重大缺陷，或者如果制造商无法确保足够数量的药物来满足罕见疾病或病症患者的需求，孤儿药的排他性可能会丧失。此外，即使一种药物被授予孤儿药名称并获得批准，FDA和欧盟委员会随后也可以批准用于相同条件的不同药物或用于不同条件的相同药物，这可能会使药物专用产品面临标签外竞争。此外，在孤儿药专用期到期前，如果原始孤儿药产品的制造商无法供应足够数量，或者监管机构得出结论认为，同一种药物用于相同适应症的后续申请在临床上更优，因为它被证明更安全，更有效或对患者护理作出重大贡献。此外，如果孤儿指定产品获得上市批准，其适应症范围大于或不同于指定范围，则该产品可能无权享有孤儿指定相关的监管专有权。尽管FDA已授予tidacerfont用于治疗经典CAH的孤儿药指定，但如果我们获得tidacerfont用于修改或不同适应症的批准，我们目前的孤儿指定可能无法为我们提供排他性。

孤儿药指定不会在监管审查或批准过程中带来任何好处，也不会缩短监管审查或批准过程的持续时间。此外，任何候选产品的监管批准可能会被撤销、暂停或更改 和其他候选产品可能在我们之前获得批准，并获得孤儿药独家经营权，这可能会阻碍我们进入市场。

即使我们获得了tidacerfont的孤儿药独占权，这种独占权可能无法有效地保护我们免受竞争，因为不同的药物可以在孤儿药独占期到期前被批准用于相同的条件。

我们可能会在未来形成或寻求战略联盟或达成额外的许可安排，但我们可能没有意识到这种联盟或许可安排的好处。

我们可能会与第三方建立或寻求战略联盟、创建合资企业或合作或达成额外的许可协议，我们认为这些协议将补充或增强我们在tildacerfont和我们可能开发的任何未来候选产品方面的开发和商业化努力。我们打算在美国以外的特定外国市场建立商业伙伴关系。任何这些关系都可能要求我们承担非经常性费用和其他费用，增加我们的近期和长期支出，发行稀释我们现有股东的证券，或扰乱我们的管理和业务。此外，我们在寻求合适的战略伙伴方面面临重大竞争，谈判过程耗时复杂。如果我们授权产品或业务，如果我们无法成功地将其与我们现有的运营和公司文化整合，我们可能无法实现此类交易的利益。在战略性交易或许可证之后，我们可能无法实现合理的收入或现金流。任何与tildacerfont相关的新战略合作伙伴协议的延迟可能会因某些迹象而延迟tildacerfont在某些地区的开发和商业化，这将损害我们的业务前景、财务状况和经营业绩。

我们未能成功地获得许可、收购、开发和销售额外的候选产品或已批准的产品，将削弱我们发展业务的能力。

尽管我们的大量努力都集中在tidacerfont的临床开发、潜在的监管批准和商业化上，但我们长期战略的一个关键要素是授权、收购、开发、营销和商业化一系列治疗内分泌疾病患者的产品组合。由于我们没有必要的内部研发能力，除非我们在内部建立这种能力，否则我们将依赖制药公司、学术科学家和其他研究人员向我们销售或授权产品或技术。这一战略的成功在一定程度上取决于我们识别和选择有前途的生物制药候选产品和产品的能力，与它们目前的所有者谈判许可或收购协议，并为这些安排提供资金。提议、谈判和实施候选产品或批准产品的许可或收购的过程既漫长又复杂。其他公司，包括一些拥有更多财务、营销、销售和其他资源的公司，可能会与我们竞争候选产品和经批准的产品的许可或收购。我们的资源有限，无法识别和执行第三方产品、业务和技术的收购或授权，并将其集成到我们当前的基础设施中。此外，我们可能会将资源投入到从未完成的潜在收购或许可机会上，或者我们可能无法实现此类努力的预期好处。我们可能无法以我们认为可接受的条款获得其他候选产品的权利，或者根本无法获得。此外，我们获得的任何候选产品在商业销售之前可能需要额外的开发工作，包括临床前或临床测试，并获得FDA、欧盟委员会和其他类似监管机构的批准。所有候选产品在生物制药产品开发过程中都容易出现失败的风险，包括候选产品可能不会被证明足够安全和有效，无法获得监管机构的批准。此外，我们收购的任何经批准的产品可能不会以有利可图的方式制造或销售或获得市场认可。

我们将需要扩大我们组织的规模，我们在管理这种增长时可能会遇到困难。

截至2023年12月31日，我们有29名员工，均为全职员工。随着我们的发展和商业化计划和战略的发展，以及我们向上市公司运营的过渡，我们预计需要更多的开发、管理、运营、财务、销售、营销和其他人员。未来的增长将使管理层成员承担更多的重大责任，包括：

此外，在2024年3月，我们报告了CAHmelia-203的TOPLINE结果，这是我们的安慰剂对照、2b期临床试验，对象是A4水平在基线水平高度升高的典型CAH成人患者。此外，我们完成了CAHmelia-204的登记，这是我们在经典CAH成人患者中进行的第二阶段2b临床试验，使用超生理剂量的糖皮质激素，在基线水平A4正常或接近正常，重点是糖皮质激素的减少，预计2024年第三季度TOPLINE结果。我们还报告了我们的第二阶段开放标签临床试验在2至17岁的儿童患者中的TOPLINE结果。

2024年3月的经典CAH。我们未来的财务业绩和我们将tildacerfont商业化的能力将在一定程度上取决于我们有效管理未来任何增长的能力，我们的管理层可能还必须将不成比例的注意力从日常活动中转移出来，以便将大量时间用于管理这些增长活动。到目前为止，我们已经使用外部供应商的服务来执行包括临床试验管理、制造、统计和分析、法规事务、配方开发和其他药物开发功能在内的任务。我们的增长战略还可能需要扩大我们的承包商或顾问团队，以执行这些任务。由于我们依赖众多顾问，有效地外包了我们业务的许多关键职能，我们将需要能够有效地管理这些顾问，以确保他们成功地履行合同义务并满足预期的最后期限。然而，如果我们无法有效地管理我们的外包活动，或者如果顾问提供的服务的质量或准确性因任何原因而受到影响，我们的临床试验可能会被延长、推迟或终止，我们可能无法获得监管部门对tildacerfont和任何未来候选产品的批准，或以其他方式推进我们的业务。我们可能无法以经济合理的条件管理我们现有的顾问或找到其他称职的外部承包商和顾问，或者根本找不到。如果我们不能通过雇佣新员工和扩大我们的顾问和承包商团队来有效地扩大我们的组织，我们可能无法成功地执行进一步开发和商业化tildacerfont和任何未来候选产品所需的任务，因此可能无法实现我们的研究、开发和商业化目标。

我们欠硅谷银行的债务可能会限制我们经营业务的灵活性，并对我们的财务健康和竞争地位造成不利影响，而我们对硅谷银行的义务由我们绝大部分资产（不包括我们的知识产权资产）担保。如果我们违约，硅谷银行可能会取消我们的资产赎回权。

于二零一九年九月，我们与硅谷银行（“硅谷银行”）订立贷款及担保协议（“贷款协议”），规定定期贷款（“定期贷款”）。于2020年4月，我们与SVB订立延期协议（“延期协议”），据此，我们与SVB同意将所有到期本金的每月还款日期及定期贷款的到期日延长六个月。于二零二一年三月，我们与SVB订立第一修订（“第一修订”），将SVB定期贷款承诺的本金总额增加至最多30. 0百万元。于2022年5月，我们与SVB订立第二项修订（“第二项修订”），修订了可动用第二批承担额1，000，000元的里程碑。截至2023年12月31日，我们根据贷款协议有340万美元未偿还。本金于二零二三年一月开始偿还。第二批1，000万美元的可动用承诺已于2022年12月31日到期。

定期贷款项下的所有义务均由我们几乎所有资产（不包括知识产权资产）的第一优先留置权担保。我们与SVB达成协议，未经其事先书面同意，不得对我们的知识产权资产设保，除非为保证定期贷款的资产的一部分账户和收益中有担保权益，在这种情况下，我们的知识产权应自动包含在保证定期贷款的资产中。因此，如果我们违反贷款协议项下的任何责任，SVB可能取消其抵押权益的赎回权，并清算部分或全部抵押品，这将损害我们的业务、财务状况和经营业绩，并可能要求我们减少或停止经营。

为了偿还这笔债务和我们未来可能产生的任何额外债务，我们需要从我们的经营活动中产生现金。我们产生现金的能力在一定程度上取决于我们成功执行业务战略的能力，以及我们无法控制的一般经济、金融、竞争、监管和其他因素。我们的业务可能无法从运营中产生足够的现金流，并且我们可能无法获得足够的未来借款或其他融资，以使我们能够偿还债务和满足我们的其他流动性需求。如果我们被要求使用运营现金或未来融资的收益来偿还债务，而不是为营运资本、资本支出或其他一般企业用途提供资金，我们将更难计划或应对我们业务、行业和整体经济的变化。与负债较少的竞争对手相比，这可能会使我们处于竞争劣势。

贷款协议包含某些契约，这些契约限制了我们从事某些可能符合我们长期最佳利益的交易的能力，包括进行控制权变更交易。贷款协议还包含某些契约，限制了我们获得额外债务融资的能力，包括产生债务。

从贷款协议不允许的第三方或在我们财产上产生留置权或产权负担的第三方。虽然我们以前没有违反过，目前也符合贷款协议中的公约，但我们未来可能会违反这些公约。我们遵守这些公约的能力可能会受到我们无法控制的事件和因素的影响。如吾等违反一项或多项契诺，SVB可选择宣布违约事件，并要求吾等立即偿还贷款协议项下所有未清偿款项、终止任何进一步信贷及取消抵押品赎回权的承诺。此外，如果根据贷款协议发生违约事件，SVB可(其中包括)加速定期贷款或作出其认为必要或合理的任何行动，以保障其在定期贷款下抵押品上的担保权益。违约事件包括我们的业务、运营或状况(财务或其他方面)发生重大不利变化。任何这些事件的发生都可能对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。

有关贷款协议条款的更详细说明，请参阅题为“管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析--重要协议--贷款协议”一节和我们财务报表的附注6，每一节都包含在本年度报告的Form 10-K中。

筹集额外资本可能会稀释我们现有的股东，限制我们的运营，或者要求我们放弃对我们的技术或候选产品的权利。

我们可能会通过股票发行、债务融资、战略伙伴关系和联盟以及许可安排的组合来寻求额外资本。在我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本的情况下，您的所有权权益将被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他优惠，对您作为股东的权利产生不利影响。负债将导致固定支付义务的增加，并可能涉及某些限制性公约，例如对我们产生额外债务的能力的限制，对我们获取或许可知识产权的能力的限制，以及可能对我们的业务开展能力产生不利影响的其他运营限制。如果我们通过战略合作伙伴关系和联盟以及与第三方的许可安排筹集更多资金，我们可能不得不放弃对我们的技术或当前或未来候选产品的宝贵权利，或者以对我们不利的条款授予许可。

我们的员工、独立承包商、主要调查人员、CRO、顾问、战略合作伙伴和供应商可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守法规标准和要求。

我们面临着员工、独立承包商、主要调查人员、CRO、顾问和供应商可能从事欺诈性或其他非法活动的风险。这些当事人的不当行为可能包括故意、鲁莽和/或疏忽的行为或向我们披露未经授权的活动，这些行为或披露违反了：(I)FDA和其他类似外国监管机构的规则，包括那些要求向FDA和其他类似外国监管机构报告真实、完整和准确信息的规则；(Ii)制造标准；(Iii)美国和类似外国欺诈性不当行为法律；或(Iv)要求真实、完整和准确报告我们的财务信息或数据的法律。这些法律可能会影响我们目前与主要调查人员和研究对象的活动，以及拟议和未来的销售、营销和教育计划。特别是，医疗保健产品和服务的推广、销售和营销，以及医疗保健行业的某些商业安排，都受到旨在防止欺诈、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律的约束。这些法律法规可能会限制或禁止广泛的定价、折扣、营销和促销、结构和佣金(S)、某些客户激励计划和其他一般业务安排。受这些法律约束的活动还涉及不正当使用在招募病人进行临床试验的过程中获得的信息。

如果我们获得监管机构对tildacerfont的批准，并开始在美国和欧洲将这些产品商业化，我们在此类法律下的潜在风险将显著增加，我们与遵守此类法律相关的成本也可能增加。如果对我们提起任何此类诉讼，而我们未能成功地为自己辩护或维护我们的权利，这些诉讼可能会对我们的业务产生重大影响，包括施加重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、交还、罚款、监禁、可能被排除在参与Medicare、Medicaid和其他联邦或类似的外国医疗保健计划之外、额外的报告要求和/或监督(如果我们受到公司诚信协议或类似协议的约束)，以解决有关违反这些法律的指控、合同损害、声誉损害、利润减少和未来收益，以及我们的业务削减。

我们与客户、医疗保健提供者和第三方付款人的关系可能直接或间接地受联邦和州医疗保健欺诈和滥用法律、虚假索赔法律、健康信息隐私和安全法律以及其他类似的外国医疗保健法律和法规的约束。如果我们或我们的员工、独立承包商、顾问、商业合作伙伴或供应商违反了这些法律，我们可能面临重大处罚。

我们与客户、医疗保健提供者和第三方付款人的关系可能直接或间接地受联邦和州医疗保健欺诈和滥用法律、虚假索赔法律、健康信息隐私和安全法律以及其他医疗保健法律和法规的约束。这些法律可能会影响我们的临床研究计划，以及我们拟议和未来的销售、营销和教育计划。特别是，医疗保健产品和服务的推广、销售和营销受到广泛的法律法规的约束，旨在防止欺诈、回扣、自我交易和其他滥用行为。这些法律法规可能会限制或禁止各种定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户奖励和其他业务安排。我们还可能受联邦、州和外国法律管辖可识别患者信息的隐私和安全性。可能影响我们运营能力的美国医疗保健法律法规包括但不限于：

我们也可能受到上述每一项医疗保健法律的州和外国等同条款的约束，其中一些法律的范围可能更广。例如，我们可能会遵守以下规定：州和外国反回扣和虚假索赔法律，这些法律可能适用于销售或营销安排，以及涉及非政府第三方付款人（包括私人保险公司）报销的医疗保健项目或服务的索赔，或适用于付款人；州和外国法律要求制药公司遵守制药行业，美国的自愿合规性指南和联邦政府颁布的相关合规性指南；州和外国法律要求药品制造商报告与向医生和其他医疗保健提供者的支付和其他价值转移、营销支出或药品定价有关的信息；要求药品销售和医疗代表注册的州和地方法律；以及州和外国法律，如欧盟通用数据保护条例（"GDPR"），在某些情况下管理健康信息的隐私和安全，其中许多法律在很大程度上彼此不同，通常不被HIPAA抢先，从而使合规工作复杂化。

此外，我们可能会受到联邦消费者保护法和不正当竞争法以及同等的外国法律的约束，这些法律广泛规范了市场活动和可能损害消费者的活动。

由于这些法律的广度以及法定例外和监管安全港的狭窄性，我们的一些业务活动或我们与医生的安排可能会受到一项或多项此类法律的挑战。我们并不总是能够识别和阻止员工不当行为或业务违规，我们为发现和防止不当行为而采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，或保护我们免受政府调查或因未能遵守该等法律或法规而引起的其他行动或诉讼。为确保我们的业务安排符合适用的医疗保健法律所做的努力可能涉及大量成本。政府和执法机构可能会得出结论，我们的业务实践可能不符合当前或未来的法规、法规或判例法，解释适用的欺诈和滥用或其他医疗保健法律法规。如果我们或我们的员工、独立承包商、顾问、商业合作伙伴和供应商违反了这些法律，我们可能会受到调查、执法行动和/或重大处罚，包括施加重大民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、没收、罚款、监禁、可能被禁止参与Medicare、Medicaid和其他联邦或类似的外国医疗保健计划。合同损害、公众谴责、声誉损害、利润和未来收益减少、额外报告要求和/或监督，如果我们受到企业诚信协议或类似协议的约束，以解决不遵守这些法律的指控，以及我们的业务缩减，其中任何情况可能对我们的业务经营能力和我们的经营业绩造成不利影响。此外，在美国境外批准和商业化的tildacerfont也可能会使我们受到上述医疗保健法的外国等同物，以及其他外国法律。

如果我们的信息技术系统或数据或我们所依赖的第三方的系统或数据受到或被破坏，我们可能会经历这种损害所产生的不利后果，包括但不限于监管调查或行动；诉讼；罚款和处罚；我们的业务运营中断；声誉损害；收入或利润损失；以及其他不利后果。

在我们的日常业务过程中，我们和我们依赖的第三方收集、接收、存储、处理、生成、使用、转让、披露、提供可访问、保护、安全、处置、传输和共享。（统称处理）专有、机密和敏感数据，包括个人数据（例如与健康相关的数据，包括临床试验背景下的数据）、知识产权和商业秘密（统称为敏感数据）。因此，我们和我们所依赖的第三方面临着各种不断变化的威胁，包括但不限于可能导致安全事故的勒索软件攻击。网络攻击、基于互联网的恶意活动、在线和离线欺诈以及其他类似活动威胁到我们以及我们所依赖的第三方敏感数据和信息技术系统的机密性、完整性和可用性。这些威胁普遍存在并持续上升，越来越难以发现，来自各种来源，包括传统的计算机“黑客”、威胁行为者、“黑客活动主义者”、有组织犯罪威胁行为者、人员（例如通过盗窃或滥用）、老练的民族国家和民族国家支持的行为者。

一些行为者现在从事并预计将继续从事网络攻击，包括但不限于出于地缘政治原因并结合军事冲突和防御活动的民族国家行为者。在战争和其他重大冲突期间，我们和我们所依赖的第三方可能容易受到这些攻击的高风险，包括报复性网络攻击，这些攻击可能会实质性地扰乱我们的系统和运营、供应链以及生产、销售和分销我们服务的能力。

我们和我们所依赖的第三方受到各种不断演变的威胁，包括但不限于物理或电子入侵，社会工程企图，（包括通过深度伪造、网络钓鱼和垃圾邮件）、恶意代码（如计算机病毒和蠕虫）、恶意软件（包括由于高级持续入侵）、勒索软件攻击、自然灾害、恐怖主义、战争、服务器故障、电信和电力故障，拒绝服务攻击（如凭证填充攻击）、凭证收获、人员不当行为或错误、供应链攻击、软件错误、人工智能增强或促进的攻击以及其他类似威胁。

特别是，严重的勒索软件攻击正变得越来越普遍，可能导致我们的运营严重中断、敏感数据和收入丢失、声誉损害和资金转移。勒索付款可能会减轻勒索软件攻击的负面影响，但我们可能不愿意或无法支付此类付款，例如，由于适用的法律或法规禁止此类付款。

随着越来越多的员工在我们的办公场所或网络之外使用网络连接、计算机和设备，包括在家里、途中和公共场所工作，远程工作已变得越来越普遍，并增加了我们的信息技术系统和数据的风险。此外，未来或过去的业务交易(如收购或整合)可能会使我们面临更多的网络安全风险和漏洞，因为我们的系统可能会受到收购或整合实体的系统和技术中存在的漏洞的负面影响。此外，我们可能会发现在对这些被收购或整合的实体进行尽职调查时没有发现的安全问题，并且可能很难将公司整合到我们的信息技术环境和安全计划中。

此外，我们与我们所依赖的第三方的关系可能会带来新的网络安全风险和漏洞，包括供应链攻击，以及对我们业务运营的其他威胁。 我们依赖第三方服务提供商和技术来操作关键业务系统，以在各种环境中处理敏感数据，包括但不限于基于云的基础设施、第三方研究机构合作者和其他第三方进行临床试验、数据中心设施、加密和认证技术、员工电子邮件和其他功能。我们监控这些第三方的信息安全实践的能力有限，并且这些第三方可能没有适当的信息安全措施。虽然如果我们的第三方服务提供商未能履行其对我们的隐私或安全相关义务，我们可能有权获得损害赔偿，但任何赔偿可能不足以弥补我们的损害赔偿，或者我们可能无法收回该赔偿。 此外，供应链攻击的频率和严重性都有所增加，我们不能保证我们供应链中第三方的基础设施或我们第三方合作伙伴的供应链没有受到损害。

我们可能会花费大量资源或修改我们的业务活动（包括我们的临床试验活动），以试图防范安全事故。此外，某些数据隐私和安全义务可能要求我们实施和维护特定的安全措施或行业标准或合理的安全措施，以保护我们的信息技术系统和敏感数据。

虽然我们已实施旨在防范安全事故的安全措施，但无法保证这些措施会有效。我们采取措施检测和修复我们信息系统中的漏洞（例如我们的硬件和/或软件，包括我们依赖的第三方的软件）。我们可能无法检测和修复所有此类漏洞，包括及时。此外，我们在开发和部署旨在解决已识别漏洞的补救措施和补丁程序时可能会遇到延误。漏洞可能被利用并导致安全事故。

任何先前识别的或类似的威胁都可能导致安全事故或其他中断，可能导致未经授权、非法或意外地获取、修改、破坏、更改、加密、访问、使用或披露敏感数据或我们的信息技术系统或我们依赖的第三方的敏感数据。安全事故或其他中断可能会破坏我们（以及我们所依赖的第三方）提供服务的能力。

如果我们或我们所依赖的第三方遇到安全事故，适用的数据隐私和安全义务可能要求我们通知相关利益相关者，如消费者、合作伙伴、合作者，

政府当局和媒体。此类披露费用高昂，披露或不遵守此类要求可能导致不利后果。

如果我们(或我们依赖的第三方)经历了安全事件或被认为经历了安全事件，我们可能会经历不良后果，例如重大责任、监管和执法行动(包括调查、罚款、处罚、审计和检查)、声誉损害、额外的报告要求和/或监督、对处理敏感数据(包括个人数据)的限制、诉讼、赔偿义务、负面宣传、货币资金转移、我们运营中断(包括数据的可用性)、转移管理层注意力、财务损失和其他损害。例如，已完成或正在进行的临床试验中的临床试验数据丢失可能会导致任何监管审批或审批工作的延迟，并显著增加我们恢复或复制数据并随后将产品商业化的成本。此外，窃取我们的知识产权或专有业务信息可能需要花费大量费用才能补救。此外，替达赛方的开发和商业化可能会被推迟。

此外，我们的合同可能不包含责任限制，即使有，也不能保证我们的合同中的责任限制足以保护我们免受与我们的数据隐私和安全义务相关的责任、损害或索赔。此外，我们不能确定我们的保险覆盖范围是否足够或足以保护我们免受或减轻因我们的隐私和安全做法而产生的责任，此类保险将继续以商业合理的条款或根本不存在，或此类保险将支付未来的索赔。

我们受到与数据隐私和安全相关的严格和不断变化的义务的约束。这些义务包括美国和外国的法律、法规和规则；合同义务；行业标准和政策。我们实际或被认为未能履行此类义务可能导致监管调查和行动(可能包括民事或刑事处罚)；私人诉讼(包括集体诉讼)和大规模仲裁要求；我们业务运营的中断；不良宣传；以及可能对我们的经营业绩和业务产生负面影响的其他不利后果。

我们和我们所依赖的第三方可能需要遵守联邦、州、地方和外国的数据隐私和安全法律法规，以及与处理个人数据有关的其他规则、标准、政策和合同或其他义务，包括我们收集的与临床试验相关的试验参与者的数据。如果我们或我们所依赖的第三方未能履行或遵守任何此类义务，这可能会导致执法行动，包括调查、罚款、处罚、审计和检查、诉讼(包括集体诉讼索赔)和仲裁、额外的报告要求和/或监督、暂时或永久禁止所有或部分个人数据处理，或下令销毁或不使用个人数据。

在美国，许多管理个人数据处理的联邦、州和地方法律法规，包括州数据泄露通知法、州健康信息隐私法、联邦和州消费者保护法(如《联邦贸易委员会法》第5条)和法规，以及管理个人数据处理的其他法律(如窃听法)可能适用于我们的业务或我们所依赖的第三方的业务。此外，我们可能会从受HIPAA(经HITECH修订)隐私和安全要求约束的第三方(包括我们从其获得临床试验数据的研究机构)获取健康信息。如果我们违反了HIPAA，我们可能会受到重大的行政和民事处罚。此外，根据事实和情况，如果我们故意以未经HIPAA授权或允许的方式获取、使用或披露由HIPAA覆盖的实体维护的可单独识别的健康信息，我们可能会受到刑事处罚。

此外，经2020年加州隐私权法案(“CPRA”)(统称“CCPA”)修订的2018年加州消费者隐私法适用于身为加州居民的消费者、商业代表和雇员的个人数据，并要求企业在隐私通知中提供具体披露，并尊重此类个人行使某些隐私权的请求。CCPA规定，每一次故意违规最高可处以7500美元的罚款，并允许受某些数据泄露影响的私人诉讼当事人追回巨额法定损害赔偿。尽管CCPA豁免了一些在临床试验中处理的数据，但CCPA增加了合规成本，并增加了我们维护的有关加州居民的其他个人数据的潜在责任。此外，CPRA扩大了CCPA的要求，包括增加了个人更正个人数据的新权利，并建立了一个新的监管机构来实施和执法。

弗吉尼亚州、科罗拉多州、康涅狄格州和犹他州等其他州也通过了全面的隐私法，其他几个州以及联邦和地方层面也在考虑类似的法律。虽然这些州和CCPA一样，也豁免了一些在临床试验背景下处理的数据，但这些发展可能会使合规工作进一步复杂化，并增加我们和我们所依赖的第三方的法律风险和合规成本。

在美国以外，越来越多的法律、法规和行业标准可能会管理数据隐私和安全，包括我们对个人数据的处理。例如，我们对个人资料的处理在某些情况下是或可能会受到GDPR的制约。这些法规中的每一项都要求对涉及个人数据的数据隐私和安全采取严格的标准，并可能实施重大制裁。例如，根据GDPR，公司可能面临处理个人数据和其他纠正行动的临时或最终禁令；根据欧盟GDPR，公司可能面临最高2000万欧元的罚款；根据英国GDPR，公司可能面临高达1,750万英镑的罚款，或者在每种情况下，公司可能面临与处理个人数据有关的私人诉讼，这些罚款是由经法律授权代表其利益的各类数据主体或消费者保护组织提起的，或者是全球年收入的4%。

在正常的业务过程中，我们可能会将个人数据从欧洲和其他司法管辖区转移到美国或欧洲以外的其他国家。欧洲和其他司法管辖区已经颁布了法律，要求数据本地化或限制向其他国家转移个人数据。特别是，欧洲经济区(EEA)和英国对向美国和其他其普遍认为隐私法不足的国家传输个人数据做出了重大限制。其他司法管辖区可能会对其数据本地化和跨境数据转移法采取类似严格的解释。尽管目前有各种机制可用于按照GDPR将个人数据从欧洲经济区和英国转移到美国和其他不适当的国家，例如欧盟委员会的标准合同条款、英国的国际数据转移协议/附录以及欧盟-美国数据隐私框架及其英国扩展(允许转移到自我认证遵守并参与框架和/或扩展的相关美国组织)，但这些机制受到法律挑战。也不能保证我们总是能满足或依赖这些机制，合法地将个人数据转移到美国。如果我们没有合法的方式将个人数据从欧洲经济区、英国或其他司法管辖区转移到美国，或者如果合法转移的要求过于繁琐，我们可能面临严重的不利后果，包括我们的业务中断或降级、需要以巨额费用将我们的部分或全部业务或数据处理活动转移到其他司法管辖区(如欧洲)、面临更多的监管行动、巨额罚款和处罚、无法转移数据以及无法与我们依赖的某些合作者、合作伙伴、供应商和其他第三方合作，以及禁止我们处理或转移我们业务所需的个人数据。此外，将个人数据从欧洲经济区和英国转移到其他司法管辖区，特别是转移到美国的公司，将受到监管机构、个人诉讼当事人和维权团体的更严格审查。一些欧洲监管机构已下令某些公司暂停或永久停止向欧洲经济区以外的接收者传输某些个人数据，理由是这些公司涉嫌违反欧盟GDPR的跨境数据传输限制。

除了数据隐私和安全法律外，我们还受到与数据隐私和安全相关的其他合同义务的约束，我们遵守这些义务的努力可能不会成功。例如，我们或我们所依赖的第三方获取信息的患者，以及与我们共享此信息的提供者，可能会在合同上限制我们使用和披露信息的能力。我们还发布隐私政策和其他有关数据隐私和安全的声明。如果发现这些政策或声明对我们的做法有缺陷、缺乏透明度、欺骗性、不公平或不实，我们可能会受到调查、监管机构的执法行动或其他不利后果。

与数据隐私和安全(以及个人的数据隐私和安全期望)相关的义务正在迅速变化，变得越来越严格，并带来不确定性。遵守数据隐私和安全义务可能需要我们在合同中承担更多繁重的要求，要求我们进行成本高昂的合规工作，限制我们收集、使用和披露数据的能力，或者在某些情况下影响我们所依赖的第三方或我们在某些司法管辖区运营的能力。这些不断演变的法律中的每一项都可能受到不同法域之间不一致或冲突的不同适用和解释的制约。

如果我们或我们所依赖的第三方未能或被认为未能处理或遵守适用的数据隐私和安全义务，我们可能面临重大后果，包括但不限于：政府执法行动(例如，调查、罚款、处罚、审计、检查及类似行动)；诉讼

(包括集体诉讼索赔)和大规模仲裁要求；额外的报告要求和/或监督；禁止处理个人数据；下令销毁或不使用个人数据；以及监禁公司官员。特别是，原告越来越积极地对公司提起与隐私相关的索赔，包括集体索赔和大规模仲裁要求。其中一些索赔允许在每次违规的基础上追回法定损害赔偿，如果可行，还可能带来巨大的法定损害赔偿，具体取决于数据量和违规数量。任何此类事件都可能对我们的声誉、业务或财务状况产生重大不利影响，包括但不限于：客户流失；我们的业务运营中断或停顿(包括相关的临床试验)；无法处理个人数据或在某些司法管辖区运营；开发我们的产品或将其商业化的能力有限；花费时间和资源为任何索赔或调查辩护；负面宣传；或我们的商业模式或运营的重大变化。

如果对我们提起产品责任诉讼，我们可能会招致重大责任，并可能被要求限制tildacerfont和任何未来候选产品的商业化。

由于tildacerfont和任何未来的候选产品的临床测试，我们面临着固有的产品责任风险，如果我们将任何产品商业化，我们将面临更大的风险。例如，如果tildacerfont或任何未来的候选产品导致或被认为造成伤害，或在临床测试、制造、营销或销售过程中被发现不适合，我们可能会被起诉。任何此类产品责任索赔可能包括制造缺陷、设计缺陷、未能就产品固有的危险发出警告、疏忽、严格责任和违反保修的指控。根据州消费者保护法，索赔也可以主张。如果我们不能成功地在产品责任索赔中为自己辩护，我们可能会招致重大责任或被要求限制tildacerfont的商业化。即使是成功的防御也需要大量的财政和管理资源。无论案情如何或最终结果如何，赔偿责任可能会导致：

我们无法以可接受的成本获得和保留足够的产品责任保险，以防范潜在的产品责任索赔，这可能会阻碍或抑制我们开发的产品的商业化。目前，我们为临床试验提供了总计高达1000万美元的产品责任保险。虽然我们维持该等保险，但任何可能针对我们提出的索赔可能导致法院判决或和解，金额不在我们的保险范围内，或超出我们的保险范围的金额。如果我们认为谨慎的做法是增加我们的产品责任保障，因为任何已获批准的产品的商业推出，我们可能无法获得此类增加的保障，或根本无法获得此类增加的保障。我们的保单也有各种除外条款，我们可能会受到我们不承保的产品责任索赔。我们将不得不支付法院裁定的或在和解协议中协商的任何金额，如果超出我们的承保范围或不在我们的保险范围内，我们可能没有或无法获得足够的资本来支付该等金额。

我们受美国和某些外国进出口管制、制裁、禁运、反腐败法律和反洗钱法律法规的约束。遵守这些法律标准会削弱我们的能力

在国内和国际市场上竞争。我们可能会面临刑事责任和其他严重后果，这可能会损害我们的业务。

我们遵守出口管制和进口法律法规，包括《美国出口管理条例》、《美国海关条例》和由美国财政部外国资产管制办公室管理的各种经济和贸易制裁条例，以及反腐败和反洗钱法律法规，包括《反腐败法》（FCPA）、《美国法典》（18 U.S.C.）中所载的美国国内贿赂法规。§ 201、《美国旅行法》、《美国爱国者法》以及我们开展活动所在国家的其他州和国家的反贿赂和反洗钱法律。反腐败法的解释范围很广，禁止公司及其雇员、代理人、临床研究组织、承包商和其他合作者和伙伴直接或间接授权、承诺、提供、索取或接受不正当付款或任何其他有价值的东西给公共或私营部门的接受者。我们可能会聘请第三方在美国境外进行临床试验，一旦我们进入商业化阶段，在国际上销售我们的产品，和/或获得必要的许可证、许可证、专利注册和其他监管批准。我们与政府机构或政府附属医院、大学和其他组织的官员和雇员有直接或间接的互动。我们可能对我们的员工、代理人、临床研究组织、承包商和其他合作者和合作伙伴的腐败或其他非法活动负责，即使我们没有明确授权或实际了解此类活动。任何违反上述法律和法规的行为都可能导致巨额民事和刑事罚款和处罚、监禁、丧失进出口特权、取消资格、重新评估税务、违约和欺诈诉讼、名誉损害和其他后果。

我们利用我们的净营业亏损结转和某些其他税务属性的能力可能是有限的。

我们在历史上已经发生了巨大的亏损，我们不期望在不久的将来能够盈利，我们可能永远无法实现盈利。截至2023年12月31日，在减少净经营亏损（“NOL”）和预期未动用金额的税收抵免后，我们的联邦NOL结转约为1.182亿美元，州NOL结转约为1.230亿美元。在2018年之前开始的应税年度产生的联邦NOL结转将于2036年开始到期，州NOL结转将于2036年开始到期，除非先前已使用。我们还有联邦和州税收抵免结转总额分别为2220万美元和170万美元。联邦税收抵免结转将于2036年开始到期，除非以前使用。国家税收抵免不会过期。

根据经《冠状病毒援助、救济和经济安全法案》（“CARES法案”）修订的税法，于二零一七年十二月三十一日之后开始的纳税年度产生的联邦NOL结转可无限期结转，但每年只能用于抵销我们应课税收入的80%。类似的规则也适用于州税法。该等限制可能导致我们的结转到期，而如果我们盈利，我们的未来现金流量可能因我们的应课税收入或税务负债增加而受到不利影响。我们的NOL和税收抵免结转将受到美国国税局和州税务机关的审查和可能的调整，并可能会受到1986年美国国税法第382和383条（经修订）的年度限制。根据第382条，重要股东的所有权权益在滚动三年期间的某些累积变化超过50个百分点（按价值计算），可能导致所有权变化，这可能限制我们利用我们的NOL结转和其他税务属性来抵销未来应课税收入或税务负债的能力。一项涵盖截至2023年12月31日的所有权变动分析得出结论，所有权变动发生在2016年5月和2020年8月。由于拥有权变动，我们终止确认与NOL相关的递延税项资产至预期变现金额。我们使用剩余NOL结转的能力可能会进一步受限，如果我们经历第382条所有权变更，因为我们的股票所有权的未来变化。截至2023年12月31日，我们就递延税项资产净额录得全额估值拨备。

对我们不利的税收法律或法规的变化可能会对我们的业务、现金流、财务状况或经营结果产生重大不利影响。

新的收入、销售、使用或其他税务法律、法规、规则、法规或条例可能随时颁布，这可能对我们的业务运营和财务表现造成不利影响。此外，现有税法、法规、规则、法规或条例可能会被解释、更改、修改或适用对我们不利。例如，《税法》对美国税法进行了许多重大修改。美国国税局和其他税务机关关于税法的未来指导可能会影响我们，税法的某些方面可能会在未来的立法中被废除或修改。例如，CARES法案修改了税法的若干条款，最近颁布的2022年通货膨胀削减法案包括将影响美国的条款。

对公司征收联邦所得税，包括对某些大公司的账面收入征收最低税，以及对某些公司股票回购征收消费税，该税将对回购此类股票的公司征收。此外，目前还不确定各州是否以及在何种程度上遵守《税法》、《关怀法》、《减少通货膨胀法》或任何其他新颁布的联邦税法。企业税率的变动、实现与我们的业务有关的递延税项资产净额，以及根据税法、CARES法、降低通货膨胀法或未来改革法扣除费用，可能对我们的递延税项资产净额的价值产生重大影响，可能导致重大一次性费用，并可能增加我们的未来税项支出。

与我们对第三方的依赖有关的风险

我们依赖礼来授权的知识产权，终止授权可能导致重大权利的丧失，从而损害我们的业务。

我们依赖于技术、专利、诀窍和专有材料，无论是我们自己的还是从他人获得许可的。我们于2016年5月与礼来订立许可协议，据此，我们获得与某些CRF 1受体拮抗剂化合物相关的某些技术、专利权、专有技术和专有材料的独家、全球性、含版税、可转许可的许可。本许可证的任何终止将导致重大权利的丧失，并将限制我们开发和商业化tildacerfont的能力。

我们通常也会面临与我们所拥有的知识产权保护有关的所有风险，如我们所拥有的知识产权，这些风险在下文“与我们的知识产权相关的风险”中所述。如果我们或我们的许可方未能充分保护这些知识产权，我们将产品商业化的能力可能受到影响。

我们依靠第三方进行临床试验。如果这些第三方未能成功履行其合同义务或在预期期限内完成，我们可能无法获得监管部门的批准或将tildacerfont商业化。

我们目前依赖并打算继续依赖第三方CRO来进行tildacerfont的临床试验。我们控制或将控制其活动的某些方面。尽管如此，我们有责任确保我们的每项临床试验都按照适用的方案、法律、监管和科学标准进行，我们对CRO的依赖并不免除我们的监管责任。我们和CRO必须遵守GCP，即FDA和类似的国外监管机构针对临床开发中候选产品实施的法规和指南。监管机构通过定期检查试验申办者、主要研究者和试验中心来执行这些GCP。如果我们或这些CRO中的任何一个未能遵守适用的GCP法规，我们临床试验中生成的临床数据可能被视为不可靠，FDA或类似的外国监管机构可能要求我们在批准上市申请之前进行额外的临床试验。经检查，这些监管机构可能会确定我们的临床试验不符合GCP规定。此外，我们的临床试验必须使用根据cGMP法规生产的药品进行，并且需要大量的试验受试者。我们或CRO未能遵守这些法规或招募足够数量的患者，可能需要我们重复临床试验，这将延迟监管审批程序。此外，如果我们的任何CRO违反联邦或州欺诈和滥用或虚假索赔法律法规或医疗隐私和安全法律，我们的业务可能会受到牵连。

我们的CRO并非我们的雇员，除根据我们与该等CRO的协议向我们提供的补救措施外，我们无法控制他们是否为我们正在进行的临床前、临床和非临床项目投入了足够的时间和资源。这些CRO还可能与其他商业实体（包括我们的竞争对手）有关系，他们也可能为他们进行临床试验或其他药物开发活动，这可能会影响他们代表我们的表现。如果我们的CRO未能成功履行其合同职责或义务或在预期期限内完成，如果他们需要更换，或者如果他们获得的临床数据的质量或准确性由于未能遵守我们的临床方案或监管要求或其他原因而受到影响，我们的临床试验可能会被延长、暂停、变更、延迟，或终止，我们可能无法完成tildacerfont和任何未来候选产品的开发、获得监管部门的批准或成功商业化。因此，我们的财务业绩和商业前景的tildacerfont和任何未来的候选产品将受到损害，我们的成本可能会增加，我们的创收能力可能会被推迟。

切换或增加CRO涉及大量成本，需要大量的管理时间和重点。此外，当新的CRO开始工作时，有一个自然的过渡期。因此，出现延误，这可能会严重影响我们满足预期临床开发时间表的能力。尽管我们审慎管理与CRO的关系，但我们未来可能会遇到挑战或延误，而该等延误或挑战可能会对我们的业务、前景、财务状况及经营业绩造成重大不利影响。

此外，与传染病相关的隔离、收容所和类似的政府命令，或认为此类命令、关闭或其他对业务运营的限制可能会发生的看法，可能会影响我们的CRO的人员，这可能会扰乱我们的临床时间表，这可能会对我们的业务、前景、财务状况和运营业绩产生重大不利影响。

我们完全依赖第三方生产我们的临床前和临床药物供应品，我们打算依赖第三方生产tidacerfont和任何未来候选产品的商业供应品（如果获得批准），这些第三方可能无法获得和维持对其设施的监管批准，未能向我们提供足够数量的药品，或未能以可接受的质量水平或价格提供。

我们目前没有，也不计划在内部获得基础设施或能力，以生产临床试验所用的临床药物供应品，并且我们缺乏在临床或商业规模上生产tildacerfont和任何未来候选产品的资源和能力。相反，我们依赖合同制造商进行此类生产。特别是，我们目前依赖单一来源的制剂制造商和单一来源的原料药制造商。

我们目前并无与制造商订立任何长期协议，以生产原材料、活性药物成分（“原料药”）及成品或我们目前产品格式所用的相关包装，我们可能依赖单一来源供应商临床供应tidacerfont原料药及制剂。我们将需要在tildacerfont商业化之前确定和鉴定第三方制造商，我们打算与第三方供应商达成商业生产协议。由于tidacerfont旨在治疗罕见的内分泌疾病，我们只需要少量的原材料和原料药，在某些情况下，单源供应商和制造商。我们对第三方供应商和制造商（包括单一来源供应商）的依赖可能会损害我们开发tildacerfont和任何未来候选产品的能力，或将任何获得批准的候选产品商业化的能力。此外，在识别和鉴定商业生产制造商方面的任何延迟都可能推迟tildacerfont和任何未来候选产品的潜在商业化，并且，如果我们没有足够的产品来完成我们的临床试验，这可能会推迟此类试验。

我们的合同制造商用于生产tildacerfont和任何未来候选产品的设施必须得到适用的监管机构的批准，包括FDA或类似的外国监管机构，根据提交NDA或类似的外国监管申请后将进行的检查。我们目前不控制tidacerfont的生产工艺，完全依赖我们的合同生产合作伙伴，以符合FDA和类似的外国监管机构对活性原料药和成品生产的cGMP要求。如果我们的合同制造商不能成功地生产出符合我们的质量标准以及FDA和类似的外国监管机构严格监管要求的材料，他们将无法获得或保持FDA或类似的外国监管机构对生产设施的批准。此外，我们对合约制造商维持足够质量控制、质量保证及合格人员的能力的控制有限。如果FDA或任何其他适用的监管机构不批准这些设施用于生产tildacerfont或任何未来候选产品，或者如果FDA在未来撤回任何此类批准，或者如果我们的供应商或合同制造商决定不再为我们供应或生产，我们可能需要寻找替代的生产设施，在这种情况下，我们可能无法以可接受的条款确定临床或商业供应的制造商，或根本无法确定，这将严重影响我们开发、获得监管部门批准或销售tildacerfont和任何未来候选产品的能力。

此外，制药产品的生产非常复杂，需要大量的专业知识和资本投资，包括开发先进的生产技术和过程控制。药品制造商在生产方面经常遇到困难，特别是在扩大和验证初始生产和无污染方面。这些问题包括生产成本和产量、质量控制（包括产品的稳定性）、质量保证测试、操作员错误、合格人员短缺以及遵守严格执行的联邦、州和外国法规等方面的困难。此外，如果在我们供应的tildacerfont或任何未来候选产品或在生产设施中发现污染物，则可能需要延长一段时间关闭该等生产设施，以调查和补救污染。未来可能会发生与tidacerfont生产有关的任何稳定性或其他问题。此外，与传染病相关的紧急隔离、收容所和类似的政府命令，或认为此类命令、关闭或其他对业务运营的限制可能会影响我们所依赖的第三方生产设施的人员，或材料的可用性或成本，从而扰乱我们候选产品的供应链。此外，我们的制造商可能会遇到由于资源限制或劳资纠纷或不稳定的政治环境造成的生产困难。如果我们的制造商遇到任何这些困难，或未能遵守合同义务，我们在临床试验中向患者提供候选产品的能力

会受到危害临床试验用品供应的任何延迟或中断都可能延迟临床试验的完成，增加与维持临床试验项目相关的成本，并根据延迟时间的不同，要求我们开始新的临床试验，增加额外费用或完全终止临床试验。

如果我们或我们的第三方制造商以造成伤害或违反适用法律的方式使用危险和生物材料，我们可能要承担损害赔偿责任。

我们的研究和开发活动涉及我们的第三方制造商对潜在危险物质的控制使用，包括化学和生物材料。我们的制造商受美国联邦、州和地方法律法规的约束，管理医疗、放射性和危险材料的使用、制造、储存、搬运和处置。尽管我们相信制造商使用、处理、储存和处置这些材料的程序符合法律规定的标准，但我们不能完全消除医疗、放射性或危险材料造成的污染或伤害风险。由于任何此类污染或伤害，我们可能会承担责任，或者地方、城市、州或联邦当局可能会限制这些材料的使用并中断我们的业务运营。一旦发生事故，我们可能被要求承担损害赔偿责任或罚款，责任可能超出我们的资源范围。我们不为医疗、放射性或危险材料引起的责任投保。遵守适用的环境法律法规代价高昂，当前或未来的环境法规可能会损害我们的研究、开发和生产努力，从而可能损害我们的业务、前景、财务状况或运营结果。

与我们的知识产权有关的风险

如果我们不能为tildacerfont、任何未来的候选产品和我们开发的其他专有技术获得并保持足够的知识产权保护，或者如果获得的知识产权保护范围不够广泛，我们的竞争对手可能会开发和商业化与我们类似或相同的产品，我们成功将tildacerfont商业化的能力(如果获得批准)、任何未来的候选产品和其他专有技术(如果获得批准)可能会受到不利影响。

我们的商业成功将在一定程度上取决于我们是否有能力获得和维护专利、商业秘密保护和保密协议的组合，以保护与tildacerfont相关的知识产权、任何未来的候选产品以及我们开发的其他专有技术。如果我们不能获得或保持对tildacerfont、任何未来的候选产品以及我们可能开发的其他专有技术的专利保护，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到实质性的损害。

生物技术和制药公司的专利地位高度不确定，涉及复杂的法律、科学和事实问题，近年来一直是频繁诉讼的主题。因此，我们的专利权的颁发、范围、有效性、可执行性和商业价值都具有高度的不确定性。我们的专利申请可能不会导致颁发保护tildacerfont及其使用、任何未来候选产品以及我们可能开发或有效阻止其他公司将竞争技术和产品商业化的其他专有技术的专利。此外，到目前为止，在美国或美国以外的许多司法管辖区，还没有出现关于药品专利中允许的权利要求的广度的一致政策。美国和其他国家专利法或专利法解释的变化可能会降低我们知识产权的价值。因此，我们无法预测在已经发布或可能发布的专利中可能获得或强制执行的索赔的广度，这些专利来自我们目前或将来拥有或可能从第三方获得或许可的应用程序。此外，如果我们获得或许可的任何专利或应用被认为是无效和不可执行的，我们将我们的技术商业化或许可的能力可能会受到不利影响。

专利申请过程中存在许多风险和不确定性，不能保证我们或我们任何实际或潜在的未来合作伙伴通过获得、保护和执行专利来成功地保护tildacerfont、任何未来的候选产品和其他专有技术及其用途。这些风险和不确定性包括：

专利申请程序昂贵、耗时且复杂，我们可能无法以合理成本或及时的方式提交、起诉或维护所有必要或可取的专利申请。我们也有可能在获得专利保护之前，无法确定我们研发成果中的专利方面。虽然我们与有权获得我们研发成果的专利方面的各方（例如我们的员工、企业合作者、外部科学合作者、CRO、合同制造商、顾问和其他第三方）签订了保密协议，但任何这些方都可能违反该协议并在专利申请提交前披露该等成果。从而损害了我们为这些产品寻求专利保护的能力。此外，我们获得和保持有效和可执行的专利的能力取决于我们的发明与现有技术之间的差异是否允许我们的发明比现有技术具有专利权。此外，科学文献中发现的发表往往滞后于实际发现，在美国和其他司法管辖区的专利申请通常要在申请后18个月才公布。或者在某些情况下根本没有。因此，我们不能确定我们或我们的许可人是第一个发明在我们的任何拥有或许可的专利或未决专利申请中声称的发明，或我们或我们的许可人是第一个申请专利保护的该等发明。

未来对我们所有权的保护程度是不确定的，因为法律手段只能提供有限的保护，可能无法充分保护我们的权利或使我们获得或保持竞争优势。如果我们不充分保护我们的知识产权和专有技术，竞争对手可能会使用tildacerfont、任何未来候选产品和其他专有技术，侵蚀或否定我们可能拥有的任何竞争优势，这可能会对我们的财务状况和经营业绩造成重大不利影响。例如：

其他公司已经提交，并且将来可能提交专利申请，涵盖与我们相似、相同或具有竞争力的产品和技术，或者对我们的业务很重要。我们无法确定第三方拥有的任何专利申请将不会优先于我们提交或授权的专利申请，或者我们或我们的许可方不会卷入美国或非美国专利局的干涉、反对或无效程序。

我们不能确定我们已发布的专利和未决专利申请中涵盖tildacerfont或任何未来候选产品的权利要求是否被USPTO、美国法院或外国专利局或法院视为可申请专利。此外，一些外国的法律并不像美国法律那样保护所有权。因此，我们可能会在国际上保护和捍卫我们的知识产权方面遇到重大问题。

专利在生物技术和制药领域的实力涉及复杂的法律和科学问题，可能是不确定的。我们拥有或许可的专利申请可能无法导致已发布的专利，其权利要求涵盖tildacerfont和任何未来在美国或外国的候选产品。即使此类专利确实成功发布，第三方也可能质疑其所有权、有效性、可转让性或范围，这可能导致此类专利被缩小、无效或无法执行。任何对我们专利的成功反对都可能剥夺我们成功商业化tildacerfont和任何未来候选产品所必需的专有权。此外，即使没有受到质疑，我们的专利也可能无法充分保护我们的知识产权，为tildacerfont或任何未来候选产品提供排他性，或阻止他人围绕我们的主张进行设计。如果我们所持有的与tildacerfont或任何未来候选产品有关的专利所提供的保护的广度或强度受到威胁，它可能会阻止公司与我们合作开发tildacerfont或任何未来候选产品，或威胁到我们商业化tildacerfont或任何未来候选产品的能力。

对于权利要求在2013年3月16日之前享有优先权的美国专利申请，可以由第三方发起干扰程序或由USPTO发起，以确定谁是第一个发明我们的专利或专利申请的专利权利要求所涵盖的任何主题。不利的结果可能要求我们停止使用相关技术或试图向获胜方授予权利。如果胜诉方不以商业上合理的条款向我们提供许可证，我们的业务可能会受到损害。我们参与干预程序可能会失败，即使成功，也可能导致巨额成本，分散我们的管理层和其他员工的注意力。

对于包含在2013年3月16日之前无权享有优先权的权利要求的美国专利申请，专利法中存在更大程度的不确定性。2011年9月，Leahy—Smith America Invents Act（《美国发明法》）

”（“法”）签署成为法律。《美国发明法案》包括对美国专利法的一些重大修改，包括影响专利申请起诉方式的条款，也可能影响专利诉讼。美国专利商标局正在制定法规和程序来管理《美国发明法》的管理，许多与《美国发明法》相关的专利法的实质性修改，特别是“先提交”条款，已于2013年3月16日颁布。这将要求我们认识到从发明到提交专利申请的时间向前推进，并努力提交专利申请，但情况可能会阻止我们及时提交专利申请。目前尚不清楚《美国发明法案》将对我们的业务运营产生什么影响。因此，《美国发明法案》及其实施可能会增加我们专利申请的起诉以及我们已发布专利的执行或辩护的不确定性和成本，所有这些都可能对我们的业务和财务状况造成重大不利影响。

专利条款可能不足以在足够长的时间内保护我们在候选产品上的竞争地位。

任何个人专利的期限取决于专利授予国的适用法律。在美国，只要所有维护费用及时支付，专利的有效期一般为20年，自申请日或最早的非临时申请日算起。在某些情况下，例如专利期限的调整，可以延长专利的期限，但专利的寿命以及相应的，它提供的保护是有限的。即使我们或我们的许可人获得了涵盖我们候选产品的专利，当涵盖产品的所有专利的条款到期时，我们的业务可能会受到竞争产品（包括仿制产品）的竞争。考虑到新产品候选的开发、测试和监管审查和批准所需的时间，保护这些候选的专利可能在这些候选的商业化之前或之后不久到期。因此，我们拥有和许可的专利组合可能无法为我们提供足够的权利，以排除其他人将与我们相似或相同的产品商业化。

如果我们没有获得tildacerfont的专利期限延长，我们的业务可能会受到重大损害。

根据FDA对tildacerfont的任何上市批准的时间、持续时间和细节，或我们可能开发的任何未来候选产品，根据1984年的药品价格竞争和专利期限恢复行动（“哈奇—韦克斯曼修正案”），我们的美国专利申请中发布的一项或多项专利可能有资格获得有限的专利期限延长。Hatch—Waxman修正案允许专利延长期（“PTE”）长达五年，以补偿FDA监管审查过程中损失的专利期。专利有效期延长不能延长专利的剩余有效期，自产品批准之日起总共14年，只能延长一项专利，并且只有涵盖已批准药物、其使用方法或其制造方法的权利要求可以延长。若干外国司法管辖区亦有类似的专利期恢复条文，以补偿监管审查导致的商业化延误，例如欧洲的补充保护证书（“SPC”）。如果我们的开发工作（包括临床试验）遇到延误，那么我们在专利保护下销售tildacerfont和任何未来候选产品的时间将缩短。此外，如果我们未能在适用期限内申请，未能在相关专利到期前申请，或未能满足适用要求，我们可能无法获得延期。此外，专利保护的适用期限或范围可能比我们要求的短。如果我们无法获得专利期的延长或恢复，或任何该等延长的期限少于我们的要求，我们将有权独家销售我们产品的期限将缩短，我们的竞争对手可能在我们的专利到期后获得竞争产品的批准，我们的收入可能会减少。

如果我们未能遵守我们在向第三方授权知识产权的协议中的义务，例如我们与礼来的授权协议，或我们与授权方的业务关系受到干扰，我们可能会失去对我们业务至关重要的授权权。

我们是与礼来公司签订的许可协议的一方，根据该协议，我们获得了对我们的业务和我们唯一的候选产品tildacerfont非常重要的知识产权。如果我们未能遵守许可协议项下的义务，或我们面临破产，许可协议可能会终止，在这种情况下，我们将无法开发、商业化或营销tildacerfont。

知识产权许可对我们的业务至关重要，涉及复杂的法律、商业和科学问题。我们和我们的许可方之间可能会发生关于受许可协议约束的知识产权的争议，包括：

此外，我们目前的许可人或任何未来的许可人可能并不总是以我们的最佳利益行事。如果我们已获授权的知识产权纠纷妨碍或损害我们以可接受的条款维持现有授权安排的能力，我们的业务、经营业绩、财务状况和前景可能会受到不利影响。我们可能会在未来签订额外的许可证，如果我们未能遵守这些协议项下的义务，我们可能会遭受不利后果。

我们通常也会面临与我们所拥有的知识产权保护相同的所有风险，如下文所述。如果我们、我们当前的许可人或任何未来的许可人未能充分保护该知识产权，我们将tildacerfont和任何未来产品商业化的能力可能会受到阻碍。

获得和维护我们的专利保护有赖于遵守政府专利机构提出的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。

美国专利商标局和各种外国政府专利机构要求在专利过程中遵守一些程序、文件、费用支付和其他类似条款。任何颁发的专利和/或申请的定期维护费、续期费、年金费和各种其他政府费用应在专利和/或申请的有效期内分几个阶段支付给美国专利商标局和外国专利代理机构。我们有系统提醒我们支付这些费用，我们聘请了一家外部公司，并依赖我们的外部律师向外国专利代理机构支付这些费用。虽然有时可以通过支付滞纳金或根据适用规则通过其他方式纠正疏忽，但在某些情况下，不遵守规定可能导致专利或专利申请的放弃或失效，从而导致相关司法管辖区专利权的部分或全部丧失。在这种情况下，我们的竞争对手可能会比其他情况下更早地以类似或相同的产品或技术进入市场，这将对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生实质性的不利影响。

美国专利法的变化可能会降低专利的整体价值，从而削弱我们保护tildacerfont的能力。

与其他生物技术和制药公司的情况一样，我们的成功在很大程度上依赖于知识产权，特别是获得和执行专利。我们的专利权可能会受到美国或外国专利法、专利案例法、USPTO规则和条例或外国专利局规则和条例的发展或不确定性的影响。在生物技术和制药业获得和实施专利既涉及技术上的复杂性，也涉及法律上的复杂性，因此成本高昂、耗时长，而且具有内在的不确定性。此外，美国可随时修改美国专利法和法规，包括通过立法、制定监管规则或司法判例，对现有专利保护范围产生不利影响，削弱专利所有者获得专利、强制专利侵权和获得禁令和/或损害赔偿的权利。例如，过去几年，随着联邦巡回上诉法院和最高法院发布各种意见，美国专利商标局多次修改其对从业人员的指导意见，美国联邦法典第35编第101条下的可申请专利标的的范围发生了重大变化。其他国家也可能以不利的方式修改其专利法，从而缩小专利保护的范围，削弱专利权人获得专利、实施专利侵权以及获得禁令和/或损害赔偿的权利。

此外，美国和其他国家的政府可以随时修改法律和法规，为质疑已颁发专利的有效性创造新的途径。例如，《美国发明法》设立了新的授权后行政程序，包括授权后审查，各方间审查和派生程序允许第三方质疑已发布专利的有效性。这适用于我们所有的美国专利，即使是在2013年3月16日之前发布的专利。由于USPTO诉讼程序中的证据标准低于美国联邦法院的证据标准，因此第三方可能在USPTO诉讼程序中提供足够的证据，以使USPTO认定其无效，即使如果在地区法院诉讼中首次提出，相同的证据不足以使该索赔无效。除了我们未来获得专利的能力增加不确定性外，这些事件的组合也对专利一旦获得的价值造成了不确定性。根据美国国会、联邦法院和USPTO的决定，管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，这可能会削弱我们获得新专利或执行现有专利和未来可能获得的专利的能力。例如，美国最高法院近年来对多起专利案件作出了裁决，要么缩小了某些情况下可获得的专利保护范围，要么削弱了某些情况下专利所有人的权利。我们无法预测联邦法院、美国国会或USPTO的决定如何影响我们专利权的价值。例如，美国最高法院在 安进诉赛诺菲（2023）一个功能上声称的属因未能遵守专利法的授权要求而无效。此外，联邦巡回法院最近发布了一项决定， 关于Cellect，LLC（2023）涉及专利期限调整（"PTA"）、终端声明和明显类型双重专利的交互作用，这些交互作用可能影响依赖任何PTA的任何已发布专利的专利期限。根据美国国会、美国法院、USPTO和其他国家的相关立法机构的未来行动，管理专利的法律法规可能会以不可预测的方式发生变化，削弱我们获得新专利或执行现有专利和未来可能获得的专利的能力。例如，在2013年的案例中， 阿索克。分子病理学诉Myriad Genetics，Inc.美国最高法院认为，某些对DNA分子的要求是不可申请专利的。虽然我们不认为我们拥有或授权的任何专利会根据这一决定被认定无效，但我们无法预测法院、美国国会或USPTO未来的决定会如何影响我们专利的价值。例如，国会通过的《减少通货膨胀法》授权卫生和公众服务部部长直接与参与的制造商就医疗保险涵盖的选定药物进行价格谈判，即使这些药物受到现有专利的保护。对于小分子药物，该过程在FDA最初批准七年后开始。虽然我们不认为IRA或其影响会影响我们在不久的将来获得专利的能力，但我们不能肯定它不会影响我们的长期专利战略。

我们可能无法在世界各地保护我们的知识产权。

专利具有国家或区域效力。申请、起诉和捍卫tildacerfont、任何未来候选产品以及我们在世界各地开发的其他专有技术的专利将是非常昂贵的。此外，一些外国的法律并不像美国的法律那样以同样的方式和程度保护知识产权。因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家实践我们的发明。竞争对手可能会在我们尚未获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发自己的产品，并且可能会将其他侵权产品出口到我们有专利保护的地区，但此类专利保护的执行力度不如美国。这些产品可能与我们的产品竞争，我们的专利或其他知识产权可能不有效或不足以阻止它们竞争。

专利性的要求在某些国家可能有所不同。例如，与其他国家不同的是，中国对专利性要求更高，特别是要求详细描述专利药品的医疗用途。在印度，与美国不同，药物的监管批准与其专利状态之间没有联系。除印度外，某些欧洲国家和发展中国家，包括中国，也有强制性许可法，根据这些法律，专利所有人可能被迫向第三方授予许可。此外，一些国家限制专利对政府机构或政府承包商的可转让性。

在这些国家，如果专利被侵犯，或者我们被迫向第三方授予许可，这可能会严重降低这些专利的价值，我们的补救措施可能有限。这可能会限制我们潜在的收入机会。因此，我们在世界各地执行知识产权的努力可能不足以从我们拥有或许可的知识产权中获得重大商业优势。

许多公司在外国司法管辖区保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。某些国家的法律制度，特别是某些发展中国家的法律制度，不支持强制执行专利、商业秘密和其他知识产权保护，特别是与生物技术或医药产品有关的保护，这可能使我们难以阻止侵犯我们的专利或以侵犯我们的专有权的方式营销竞争产品。在欧洲，不早于2022年10月1日，欧洲申请可以选择在授予专利后成为受统一专利法院管辖的统一专利(“刚果爱国者联盟”)。这是欧洲专利实践的一个重大变化。由于UPC是一种新的法院制度，法院没有先例，增加了任何诉讼的不确定性。在2023年6月1日之前，欧洲的申请和专利可以选择退出UPC。我们已选择在截止日期前从UPC退出所有公司拥有的欧洲申请和专利。此外，对于许可的欧洲申请和专利，许可方已选择不从UPC获得许可的欧洲申请和专利，但EP1869049除外。选择退出的欧洲申请和专利可以撤回选择退出请求，并在未来选择回到UPC。尽管如此，由于UPC的不确定性，在外国司法管辖区强制执行我们的专利权的诉讼程序可能会导致巨额成本，并将我们的努力和注意力从我们业务的其他方面转移出去，可能会使我们的专利面临被无效或狭义解释的风险，并可能引发第三方对我们提出索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有的话)可能没有商业意义。因此，我们在世界各地执行我们的知识产权的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得显著的商业优势。

美国和外国的地缘政治行动可能会增加围绕我们的专利申请或任何现有或未来许可人的专利申请的起诉或维护，以及我们已颁发的专利或任何现有或未来许可人的专利的维护、强制执行或保护的不确定性和成本。例如，与俄罗斯入侵乌克兰有关的美国和外国政府行动可能会限制或阻止在俄罗斯提交、起诉和维护专利申请。政府的行动也可能阻止在俄罗斯维护已颁发的专利。这些行动可能导致我们的专利或专利申请被放弃或失效，导致在俄罗斯的专利权部分或全部丧失。如果发生这样的事件，可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。此外，俄罗斯政府于2022年3月通过了一项法令，允许俄罗斯公司和个人在俄罗斯认为不友好的美国和其他国家，在没有同意或补偿的情况下，利用拥有美国和其他俄罗斯认为不友好的国家的公民身份或国籍、在美国和其他国家注册的、或主要在这些国家进行商业或盈利活动的专利权人拥有的发明。因此，我们将无法阻止第三方在俄罗斯实践我们的发明，或在俄罗斯境内销售或进口使用我们的发明制造的产品。因此，我们的竞争地位可能会受到损害，我们的业务、财务状况、经营业绩和前景可能会受到不利影响。

我们可能会成为挑战我们专利和其他知识产权的发明权或所有权的索赔的对象。

我们可能会受到前雇员(包括我们许可人的前雇员)、合作者或其他第三方作为发明人或共同发明人在我们的专利权、商业秘密或其他知识产权中的利益的索赔。没有在专利申请上指明适当的发明人可能会导致在其上颁发的专利无法强制执行。例如，我们可能会因为以下原因而引起发明权纠纷：关于被指定为发明人的不同个人的贡献的不同意见；外国国民参与专利标的开发的外国法律的影响；参与开发tildacerfont的第三方义务冲突；或由于关于潜在联合发明的共同所有权的问题。诉讼可能是必要的，以解决这些和其他挑战库存和/或所有权的索赔。作为替代或补充，我们可以签订协议，以澄清我们在此类知识产权上的权利范围。如果我们不能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权，如宝贵知识产权的独家所有权或使用权。这样的结果可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。即使我们成功地对此类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层和其他员工的注意力。

我们可能无法成功地通过收购和许可证内许可来获得或维护我们开发流程中的产品组件和流程的必要权利。

目前，通过包括礼来公司在内的第三方授权，我们拥有与tildacerfont相关的知识产权。由于我们的计划可能需要使用由第三方持有的其他专有权，因此我们业务的增长可能在一定程度上取决于我们获取、授权或使用这些专有权的能力。此外，tildacerfont可能需要特定的配方才能有效和高效地工作，这些权利可能由其他人持有。我们可能无法以合理的条款从第三方获得或获得与我们认为对tildacerfont必要的任何成分、配方、使用方法、工艺或其他知识产权相关的专有权利。即使我们能够获得此类专有权的许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手能够访问向我们许可的相同技术。在这种情况下，我们可能需要花费大量时间和资源来开发或许可替代技术。

如果我们从第三方获得许可、向第三方授予许可或与第三方合作，我们可能无权控制专利申请的准备、提交和起诉，或维护专利，包括我们向某些国家或地区的第三方许可的技术或从第三方许可的技术。此类活动如果由我们控制，可能需要此类第三方的投入。此类活动如果由这样的第三方控制，可能需要我们的投入。然而，在任何一种情况下，这些第三方可能不会与我们合作，即使这些第三方有义务这样做。我们可能不会就起诉相关专利申请或维护相关专利的战略达成一致。例如，该第三方可能不与我们合作，并可能决定以不符合我们业务最佳利益的方式起诉专利申请，或不遵守适用的法律和法规。此类专利的有效性和可执行性可能会受到影响，或者可能从此类专利申请中颁发的任何专利。

我们也可能要求我们的许可人、被许可人和合作者的合作以执行任何许可的专利权，但可能不提供此类合作。因此，这些专利和专利申请可能不会以符合我们业务最佳利益的方式进行起诉、维护和/或执行，或遵守适用的法律和法规，这可能会影响这些专利或这些专利申请可能发布的任何专利的有效性和可转让性。此外，如果我们确实获得了必要的许可，我们可能会在这些许可下承担义务，包括支付版税和里程碑付款，任何未能履行这些义务的行为都可能使我们的许可人有权终止许可。终止必要的许可，或许可专利或专利申请到期，可能会对我们的业务造成重大不利影响。倘任何该等许可终止、倘授权人未能遵守许可条款、倘授权人未能对侵权第三方强制执行许可专利、倘授权专利或其他权利被发现无效或不可强制执行，或倘我们未能按可接受条款订立所需许可，则我们的业务将受到影响。此外，如果任何许可终止，或如果基础专利未能提供预期的排他性，竞争对手或其他第三方可以自由寻求监管部门批准，并销售与我们相同或类似的产品。此外，我们的许可人可能拥有或控制尚未授权给我们的知识产权，因此，我们可能会受到声称我们侵犯或以其他方式侵犯许可人权利的索赔（无论其价值如何）。此外，虽然我们目前无法确定我们将需要就销售未来产品（如有）支付的特许权使用费责任的金额，但该金额可能很大。我们未来的版税义务的金额将取决于我们在成功开发和商业化的产品中使用的技术和知识产权（如果有的话）。因此，即使我们成功地开发和商业化产品，我们也可能无法实现或维持盈利能力。

第三方所有权的许可和收购是一个竞争领域，公司，可能更成熟，或拥有更多的资源比我们做的，也可能采取策略，授权或收购第三方所有权，我们可能认为必要或有吸引力，以商业化tildacerfont。由于规模、现金资源和更大的临床开发和商业化能力，更多的成熟公司可能比我们具有竞争优势。

例如，我们可能与美国和外国学术机构合作，根据与这些机构的书面协议，加速我们的临床前研究或开发。通常情况下，这些机构为我们提供了一个选项，让我们就合作产生的任何机构所有权进行谈判，获得独家许可。无论如何协商许可证，我们可能无法在指定的时间框架内或在我们可接受的条款下协商许可证。如果我们无法这样做，该机构可能会在独家基础上向其他方提供其所有权，这可能会阻碍我们继续执行我们的计划。

此外，认为我们是竞争对手的公司可能不愿意以合理的条款或根本不愿意向我们转让或许可权利。我们也可能无法授权或获取第三方知识产权

权利的条款将允许我们的投资获得适当的回报，或在所有。如果我们无法以商业上合理的条款成功地获得所需的第三方知识产权，我们的产品商业化能力、业务、财务状况和增长前景都可能受到影响。

第三方声称侵犯知识产权可能会阻碍或推迟我们的药物发现和开发工作。

我们的成功部分取决于我们避免侵犯第三方的专利和所有权。美国国内外都有大量涉及生物技术和制药行业专利和其他知识产权的诉讼，以及对专利提出质疑的行政诉讼，包括 各方间美国专利商标局的复审、干涉和复审程序，或在外国司法管辖区的异议和其他类似程序。《美国发明法》引入了新的程序，包括 各方间审查和后赠款审查。这些程序的实施给我们的专利在未来面临挑战的可能性以及挑战的结果带来了不确定性。我们正在开发的领域中存在着许多由第三方拥有的美国和外国已颁发的专利和待审专利申请。随着生物技术和制药行业的扩张以及更多的专利被颁发，我们与tildacerfont相关的活动可能引起侵犯他人专利权的索赔的风险增加。

制药和生物技术行业产生了大量专利，包括我们在内的行业参与者并不总是清楚哪些专利涵盖各种类型的产品或使用方法。专利的覆盖面取决于法院的解释，解释并不总是统一的。我们不能向您保证，我们当前或未来的任何候选产品都不会侵犯现有或未来的专利。我们可能不知道已经发布的专利，第三方可能声称被我们当前或未来的候选产品之一侵犯了。尽管如此，我们并不知道有任何专利会阻止我们销售tildacerfont。

第三方可能会声称我们在未经授权的情况下使用他们的专有技术。可能存在我们目前不知道的第三方专利，即与使用或制造tildacerFont有关的材料、配方、制造方法或治疗方法的权利要求。由于专利申请可能需要数年时间才能发布，并且在提交后的18个月或更长时间内可能是保密的，因此可能存在当前待处理的第三方专利申请，这些申请可能会导致已颁发的专利，而tildacerfont、任何未来的候选产品和其他专有技术可能会侵犯这些专利，或者这些第三方声称使用我们的技术侵犯了这些专利。就侵犯或挪用我们的知识产权向我们提出索赔的各方可以寻求并获得禁令或其他衡平法救济，这可能会有效地阻止我们进一步开发和商业化tildacerfont或未来的候选产品。对这些索赔的辩护，无论其是非曲直，都可能涉及巨额费用，并可能从我们的业务中大量转移管理层和其他员工资源。

如果我们在未来的技术开发中与第三方合作，我们的合作者可能无法正确维护或捍卫我们的知识产权，或者可能以引发诉讼的方式使用我们的专有信息，从而危及或使我们的知识产权或专有信息无效，或使我们面临诉讼或潜在责任。此外，合作者可能会侵犯第三方的知识产权，这可能会使我们面临诉讼和潜在的责任。未来，我们可能会同意就第三方提出的某些知识产权侵权索赔向我们的商业合作者提供赔偿。

第三方声称的任何专利侵权索赔都将耗时，并且可能：

如果我们因专利侵权而被起诉，我们需要证明我们的产品或方法没有侵犯相关专利的专利声明，或者专利声明无效或不可强制执行，而我们可能无法做到。证明无效或不可执行性是困难的。例如，在美国，要在联邦法院证明无效，就必须出示明确和令人信服的证据，以推翻已颁发专利所享有的有效性推定。即使我们在该等诉讼中取得成功，我们可能会招致大量成本，并分散管理层在进行该等诉讼时的时间和注意力，这可能会对我们造成重大不利影响。如果我们无法避免侵犯他人的专利权，我们可能会被要求寻求许可证（可能无法获得）、为侵权诉讼辩护或在法庭上质疑专利的有效性或可转让性。专利诉讼既昂贵又耗时。我们可能没有足够的资源使这些行动取得成功。此外，如果我们没有获得许可证，开发或获得非侵权技术，未能成功地为侵权诉讼辩护，或侵犯专利被宣布无效或不可执行，我们可能会遭受重大的金钱损失，在将tildacerfont推向市场时遇到重大延误，并被排除在开发，生产或销售tildacerfont之外。

我们并不总是对未决专利申请和向第三方颁发的专利进行独立审查。我们无法确定我们或我们的许可人的任何专利搜索或分析，包括但不限于相关专利的识别，相关专利权利要求的范围的分析或相关专利的到期日的确定，是完整或彻底的，我们也无法确定我们已经识别了每一个在美国的第三方专利和待审申请。欧洲和其他地方与我们的候选产品在任何司法管辖区的商业化相关或必要，因为：

此外，专利权利要求的范围由法律解释、专利中的书面披露和专利的申请历史决定，并可能涉及其他因素，如专家意见。我们对专利或待审申请中权利要求的相关性或范围的解释可能不正确，这可能会对我们营销产品的能力产生负面影响。此外，我们可能错误地确定我们的技术、产品或候选产品不受第三方专利的保护，或者可能错误地预测第三方的未决专利申请是否会涉及相关范围的权利要求。我们在美国或国际上对我们认为相关的任何专利的有效期的确定可能不正确，这可能会对我们开发和营销产品或候选产品的能力产生负面影响。

我们的竞争对手可能已经提交，并可能在未来提交，涵盖与我们类似的技术的专利申请，其他人可能拥有或获得的专利或所有权可能限制我们制造，使用，销售，要约销售或进口tildacerfont和未来批准的产品的能力，或损害我们的竞争地位。在我们开发候选产品的领域中，存在着许多第三方美国和外国颁发的专利和待审专利申请。可能有第三方专利或专利申请，要求与tidacerfont的使用或生产相关的材料、配方、制造方法或治疗方法。任何此类专利申请可能比我们的专利申请具有优先权，这可能进一步要求我们获得发布的权利。

专利涵盖这些技术。如果另一方就与我们类似的发明提交了美国专利申请，我们可能不得不参与USPTO宣布的干涉程序，以确定发明在美国的优先权。这些诉讼的费用可能是巨大的，如果在我们不知情的情况下，另一方在我们自己的发明之前独立地获得了相同或类似的发明，从而导致我们丧失了在这些发明方面的美国专利地位，则这些努力可能会失败。其他国家也有类似的法律，允许专利申请保密，并可能有权在这些司法管辖区优先于我们的申请。

我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承受复杂专利诉讼的费用，因为他们拥有更多的资源。此外，任何诉讼的发起和继续产生的任何不确定因素都可能对我们筹集继续运营所需资金的能力产生重大不利影响。

如果第三方在针对我们的专利侵权诉讼中获胜，我们可能不得不停止制造和销售侵权产品，支付大量损害赔偿，包括三倍的损害赔偿和律师费，如果我们被发现故意侵犯第三方的专利，从第三方获得一个或多个许可证，支付版税或重新设计我们的侵权产品，这可能是不可能的，或者需要大量的时间和金钱支出。

我们无法预测任何此类许可证是否会在所有或是否会在商业上合理的条款下提供。此外，即使在没有诉讼的情况下，我们也可能需要从第三方获得许可，以推进我们的研究或允许tildacerfont的商业化。我们可能无法以合理的成本或合理的条款获得任何这些许可证（如果有的话）。在这种情况下，我们将无法进一步开发和商业化tildacerfont，这可能会严重损害我们的业务。即使我们能够获得许可，这些权利也可能是非排他性的，这可能使我们的竞争对手获得相同的知识产权。

我们可能会受到这样的指控：我们错误地从竞争对手那里雇佣了一名员工，或者我们或我们的员工错误地使用或披露了他们前雇主的机密信息或商业秘密。

在生物技术和制药行业，除了我们的员工，我们聘请顾问服务，以协助我们开发tildacerfont，任何未来的候选产品和其他专有技术。这些顾问中的许多人以及我们的许多员工以前受雇于其他制药公司，或以前可能已经或目前可能正在向其他制药公司提供咨询服务，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。我们可能会受到声称我们、我们的员工或顾问无意中或以其他方式使用或披露商业秘密或其他属于他们的前雇主或他们的前或现在客户的专有信息的影响。诉讼可能是必要的，以抗辩这些索赔。如果我们未能就任何此类索赔进行抗辩，除了支付金钱损失外，我们可能会失去宝贵的知识产权或人员，这可能会对我们的业务造成不利影响。即使我们成功地就这些索赔进行抗辩，诉讼也可能导致巨额成本，并分散我们的管理团队和其他员工的注意力。

我们可能会卷入诉讼以保护或执行我们的专利或我们的许可方的专利，这可能是昂贵的，耗时的，失败的。此外，如果在法庭上受到质疑，我们已发布的专利可能被认定无效或不可强制执行，并且我们可能会因与专利和其他知识产权有关的诉讼或其他程序而产生巨额费用。

第三方（包括竞争对手）可能侵犯、盗用或以其他方式侵犯我们的专利、将来可能授予我们的专利或我们授权给我们的许可人的专利。为了对抗侵权或未经授权的使用，我们可能需要或选择提交侵权索赔，这可能是昂贵和耗时的。我们可能无法单独或与我们的许可方一起防止侵犯、盗用或其他侵犯我们知识产权的行为，特别是在法律可能不像美国那样充分保护这些权利的国家。

如果我们选择诉诸法院以阻止另一方使用我们专利中声称的发明，该个人或公司有权要求法院裁定该专利无效、不可强制执行或基于任何理由不应对该第三方强制执行。在美国的专利诉讼中，被告反诉声称无效和/或不可撤销是很常见的。有效性质疑的理由包括声称未能满足专利性的几项法定要求中的任何一项，包括但不限于缺乏新颖性、显而易见性、缺乏书面描述、不确定性或非授权性。不可撤销性断言的理由可能包括指控与专利起诉有关的人向USPTO隐瞒相关信息或在起诉期间作出误导性陈述，即，致力

不公平的行为第三方也可以向USPTO提出类似的索赔，即使在诉讼范围之外。例如，2021年5月，Neurocrine提交了一份请愿书，要求美国专利商标局提起涉及授予后审查的行政诉讼， 美国专利10，849，908。2021年12月，美国专利商标局拒绝了Neurosrine的授予后审查请求。2022年1月，Neurocrine要求重审美国专利商标局拒绝授予后审查的决定，并要求程序意见小组（“POP”）审查此案。此外，于2022年2月，Neurosrine提交一份请愿书，要求美国专利商标局提起涉及美国专利11，007，201的专利性授予后审查的行政诉讼。2022年9月，美国专利商标局拒绝了Neurosrine的授权后审查请求。2022年10月，Neurosrine要求重审美国专利商标局拒绝授予后审查的决定，并提出要求POP审查该案件。2023年7月，美国专利商标局驳回了复审和POP请求，并批准 Sua Responte董事审查董事会的决定。2023年8月，美国专利商标局发布了一项董事审查决定，解决固有预期和书面描述的标准，并发回董事会关于机构的新决定。2023年12月，董事会启动授出后审查。外国专利局和法院也存在类似的质疑专利有效性和可撤销性的机制，可能导致我们或我们的许可人现在或将来持有的任何外国专利被撤销、取消或修改。无效和不可撤销的法律声明的结果是不可预测的，现有技术可能使我们的专利或我们的许可人的专利无效。如果被告以无效和/或不可撤销的法律主张获胜，我们将失去至少部分，甚至全部，该候选产品的专利保护。该等丧失专利保护将对我们的业务造成重大不利影响。

由第三方引发的、由我们提起的或由USPTO声明的干扰或派生程序可能是确定发明对我们或我们许可人的专利或专利申请的优先权所必需的。不利的结果可能要求我们停止使用相关技术或试图从占优势的一方获得相关技术的许可。如果获胜方不以商业上合理的条款或根本不向我们提供许可证，或者如果提供了非独家许可证而我们的竞争对手获得了相同的技术，我们的业务可能会受到损害。我们对诉讼或干预程序的抗辩可能失败，即使成功，也可能导致巨额成本并分散我们的管理层和其他员工的注意力。此外，与诉讼相关的不确定性可能会对我们筹集必要资金以继续进行临床试验、继续进行研究项目、从第三方获得必要技术许可或建立开发或制造合作伙伴关系的能力产生重大不利影响，这些合作伙伴关系将有助于我们将tidacerfont和任何未来候选产品推向市场。

即使解决了对我们有利的问题，与我们知识产权有关的诉讼或其他法律诉讼也可能导致我们产生大量费用，并可能分散我们的技术和管理人员的正常职责。此外，听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果可能会公布，如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，它可能会对我们的普通股价格产生重大不利影响。该等诉讼或诉讼可能会大幅增加我们的经营亏损，并减少可用于开发活动或任何未来销售、营销或分销活动的资源。我们可能没有足够的财务或其他资源来充分进行此类诉讼或程序。我们的一些竞争对手可能能够比我们更有效地承担此类诉讼或程序的费用，因为他们的财政资源更大。因专利诉讼或其他诉讼程序的启动和持续而导致的不稳定可能会损害我们在市场上的竞争能力。此外，由于知识产权诉讼需要大量的发现，我们的部分机密信息可能会在此类诉讼中因披露而受到损害。

我们行使专利权的能力取决于我们检测侵权行为的能力。可能很难检测到不宣传与其产品和服务相关的组件或方法的侵权者。此外，可能很难或不可能获得竞争对手或潜在竞争对手的产品或服务侵权的证据。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，如果我们获胜，获得的损害赔偿或其他补救措施可能没有商业意义。

由于诉讼的费用和不确定性，我们可能无法针对第三方强制执行我们的知识产权。

由于诉讼的费用和不确定性，我们可能得出结论，即使第三方侵犯了我们已发布的专利、因我们未决或未来的专利申请而可能发布的任何专利或其他知识产权，提出和执行此类索赔或诉讼的风险调整成本可能过高

或者不符合我们公司或股东的最佳利益在这种情况下，我们可能会决定更谨慎的行动方式是简单地监测情况，或发起或寻求其他非诉讼行动或解决方案。

如果我们不能保护我们的商业秘密的机密性，我们的业务和竞争地位将受到损害。我们对第三方的依赖要求我们分享我们的商业秘密，这增加了竞争对手发现这些秘密或我们的商业秘密被盗用或泄露的可能性。

我们依赖商业秘密来保护我们的专有技术，特别是在我们认为专利保护不适当或不可获得的情况下。但是，商业秘密很难保护。我们部分依赖于与员工、顾问、外部科学合作者、赞助研究人员和其他顾问签订的保密协议，以及与员工、顾问和顾问签订的发明协议，以保护我们的商业秘密和其他专有信息。除合同措施外，我们还试图使用公认的物理和技术安全措施保护我们专有信息的机密性。尽管作出了这些努力，我们无法保证所有此类协议都已得到适当执行，这些协议可能无法有效防止机密信息的泄露，并且在机密信息未经授权泄露的情况下可能无法提供充分的补救措施。此外，其他人可能会独立发现我们的商业秘密和专有信息。例如，作为其透明度倡议的一部分，FDA目前正在考虑是否在例行的基础上公开其他信息，包括我们可能认为是商业机密或其他专有信息的信息，目前尚不清楚FDA的披露政策在未来可能会如何改变（如果有的话）。为执行和确定我们所有权的范围，可能需要花费高昂且耗时的诉讼，而未能获得或维持商业秘密保护可能会对我们的竞争业务地位造成不利影响。

此外，此类安全措施可能无法为我们的专有信息提供足够的保护，例如，在员工、顾问、客户或具有授权访问权限的第三方盗用商业秘密的情况下。我们的安全措施可能无法阻止员工、顾问或客户盗用我们的商业秘密并将其提供给竞争对手，我们对此类不当行为采取的追索可能无法提供充分的补救措施来充分保护我们的利益。监控未经授权的使用和披露是困难的，我们不知道我们为保护我们的专有技术而采取的措施是否有效。未经授权的方也可能试图复制或反向工程我们认为专有的产品的某些方面。强制执行一方非法披露或盗用商业秘密的索赔可能是困难、昂贵和耗时的，而且结果是不可预测的。尽管我们采用公认的安全措施，但不同司法管辖区的商业秘密保护标准可能有所不同。

强制执行一方非法披露或盗用商业秘密的索赔是困难、昂贵和耗时的，而且结果是不可预测的。此外，美国境内外的一些法院不太愿意或不愿意保护商业秘密。此外，第三方仍可能获得此类信息，或可能独立获得此类信息或类似信息，我们无权阻止他们使用此类技术或信息与我们竞争。随着时间的推移，商业秘密将通过独立开发、期刊文章的出版以及技术人员从一家公司到另一家公司或从学术到行业科学职位的流动而在行业内传播。虽然我们与第三方的协议通常限制我们的顾问、员工、合作者、许可方、供应商、第三方承包商和顾问发布可能与我们商业秘密相关的数据的能力，但我们的协议可能包含某些有限的发布权。如果我们的任何商业秘密被竞争对手合法获取或独立开发，我们无权阻止该竞争对手使用该技术或信息与我们竞争，这可能损害我们的竞争地位。由于我们不时希望在产品的开发、制造和分销以及服务的提供过程中依赖第三方，因此我们有时必须与他们分享商业秘密。尽管采用了上述合同和其他安全预防措施，但共享商业秘密的需要增加了这些商业秘密被我们的竞争对手所知、无意中纳入他人的技术或违反这些协议被披露或使用的风险。如果发生上述任何事件，或者我们失去对商业秘密的保护，这些信息的价值可能会大大降低，我们的竞争地位也会受到损害。如果我们在发布之前没有申请专利保护，或者如果我们无法以其他方式保持我们的专有技术和其他机密信息的机密性，那么我们获得专利保护或保护我们的商业秘密信息的能力可能会受到损害。

如果我们的商标和商号没有得到充分的保护，那么我们可能无法在我们感兴趣的市场上建立起知名度，我们的业务可能会受到不利影响。

我们未来的商标或商品名称可能无法被获取、质疑、侵权、规避或宣布为通用或被确定为侵犯其他商标。我们可能无法保护我们对这些商标和商号的权利，而我们需要这些商标和商号在我们感兴趣的市场中建立知名度。有时，竞争对手可能采用与我们相似的商号或商标，从而阻碍我们建立品牌识别的能力，并可能导致市场混乱。此外，其他商标或包含我们注册或未注册商标或商号的变体的商标拥有人可能会提出潜在的商号或商标侵权索赔。长远而言，倘我们无法根据我们的商标及商号建立知名度，则我们可能无法有效竞争，我们的业务可能受到不利影响。我们可能会将我们的商标和商品名称授权给第三方，例如经销商。虽然这些许可协议可能会为如何使用我们的商标和商号提供指导，但违反这些协议或被我们的被许可人滥用我们的商标和商号可能会损害我们的权利或削弱与我们的商标和商号相关的商誉。我们为执行或保护我们与商标、商号、商业秘密、域名、版权或其他知识产权相关的所有权所做的努力可能是无效的，并可能导致巨额成本和资源转移，并可能对我们的财务状况或经营业绩造成不利影响。

此外，我们建议在美国与tildacerfont一起使用的任何名称都必须得到FDA的批准，无论我们是否已将其注册或申请注册为商标。FDA通常会对拟议产品名称进行审查，包括评估与其他产品名称混淆的可能性。如果FDA（或外国司法管辖区的同等行政机构）反对我们提出的任何专利产品名称，则可能需要花费大量额外资源，以确定符合适用商标法、不侵犯第三方现有权利且为FDA接受的合适替代名称。欧洲也有类似的要求。此外，在许多国家，拥有和维持商标注册可能无法为高级商标所有人随后提出的侵权索赔提供充分的抗辩。有时，竞争对手或其他第三方可能采用与我们相似的商号或商标，从而妨碍我们建立品牌识别的能力，并可能导致市场混乱。此外，其他注册商标或包含我们注册或未注册商标或商号的变体的商标的拥有人可能会提出潜在的商号或商标侵权索赔。如果我们主张商标侵权索赔，法院可能会裁定我们主张的商标无效或不可强制执行，或者我们主张商标侵权所针对的一方对有关商标具有优先权。在这种情况下，我们最终可能被迫停止使用这些商标。

我们未来可能达成的任何合作安排都可能不会成功，这可能会对我们开发产品和将其商业化的能力产生不利影响。

我们未来的任何合作都可能不会成功。我们合作安排的成功将在很大程度上取决于我们合作者的努力和活动。合作面临许多风险，其中可能包括：

与我们普通股所有权相关的风险

一个活跃、流动性和有序的普通股交易市场可能无法维持。

于二零二零年十月完成首次公开募股前，本公司的普通股股份并无公开市场。我们股票的活跃交易市场可能无法维持。如果我们的普通股股票交易不活跃，您可能无法快速或以市价出售您的股票。由于这些和其他因素，您可能无法转售您的股份我们的普通股。此外，不活跃的市场也可能损害我们通过出售普通股股份筹集资金的能力，并可能损害我们以普通股股份为代价建立战略伙伴关系或收购公司或产品的能力。

我们普通股的交易价格可能会波动，你可能会损失你的全部或部分投资。

我们普通股的交易价格可能会高度波动，并可能因各种因素而大幅波动，其中部分因素超出我们的控制范围，包括有限的交易量。例如，2023年1月1日至2024年3月14日，我们普通股的收盘价从0.81美元的低点到5.49美元的高点不等。除了本“风险因素”一节和本年报其他地方讨论的因素外，这些因素包括：

此外，股票市场，特别是生物制药公司，经历了极端的价格和成交量波动，这些波动往往与这些公司的经营业绩无关或不成比例。无论我们的实际经营业绩如何，广泛的市场和行业因素都可能对我们普通股的市场价格产生负面影响。在过去，证券集体诉讼经常是在公司证券的市场价格出现波动后对公司提起的。如果提起这类诉讼，可能会导致巨额费用和转移管理层的注意力和资源，这将损害我们的业务、经营业绩或财务状况。

我们不打算为我们的普通股支付股息，因此任何回报都将限于我们股票的价值。

我们从未宣布或支付过普通股的任何现金股息。我们目前预计，我们将保留未来的收益，用于我们业务的发展、运营和扩张，在可预见的未来，我们预计不会宣布或支付任何现金股息。此外，根据贷款协议，我们被禁止在没有SVB事先书面同意的情况下支付现金股息，未来的债务工具可能会对我们的普通股支付股息的能力造成重大限制。因此，股东的任何回报都将仅限于其股票的增值。

我们的主要股东和管理层拥有我们很大比例的股票，并能够对股东批准的事项施加重大控制。

我们的执行人员和董事，连同拥有我们5%以上的已发行股本的股东，实益拥有占我们普通股很大比例的股份。因此，这些股东有能力通过这种所有权地位影响我们。这些股东可以决定所有需要股东批准的事项。例如，这些股东可能能够控制董事的选举，修改我们的组织文件，或批准任何合并，出售资产或其他重大公司交易。这可能会阻止或阻止未经请求的收购建议或要约我们的普通股，您可能认为符合您作为我们的股东之一的最佳利益。

我们是一家新兴成长型公司和一家较小的报告公司，适用于新兴成长型公司和较小报告公司的报告要求降低可能会降低我们的普通股对投资者的吸引力。

根据《就业法案》的定义，我们是一家“新兴成长型公司”。只要我们继续是一家新兴的成长型公司，我们就可以利用某些豁免，不受各种上市公司报告要求的限制，包括只被允许提供两年的经审计财务报表，以及任何所需的财务报表，在本年度报告中以Form 10-K格式相应减少“管理层对财务状况和运营结果的讨论和分析”的披露，减少在我们的定期报告和委托书中关于高管薪酬的披露义务，以及免除就高管薪酬进行非约束性咨询投票的要求，以及免除股东批准任何以前未获批准的金降落伞付款的要求。我们可能会利用这些豁免，直到2025年12月31日，或者直到我们不再是一家新兴的成长型公司，以较早的为准。如果发生了某些较早的事件，包括如果我们成为交易法第12b-2条规定的“大型加速申报公司”，我们的年总收入超过12.35亿美元，或者我们在任何三年期间发行了超过10亿美元的不可转换债券，我们将在这五年结束前停止成为一家新兴成长型公司。

根据《就业法案》，新兴成长型公司还可以推迟采用新的或修订后的会计准则，直到这些准则适用于私营公司。我们已选择使用《就业法案》规定的这一延长过渡期，直至我们(I)不再是新兴成长型公司或(Ii)明确且不可撤销地退出《就业法案》规定的延长过渡期的日期(以较早者为准)。

根据《交易法》的定义，我们也是一家“较小的报告公司”。即使我们不再是一家新兴成长型公司，我们也可能继续是一家规模较小的报告公司，这将使我们能够利用新兴成长型公司的许多相同豁免，包括不需要遵守2002年萨班斯-奥克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)第404条的审计师认证要求，以及减少有关高管薪酬的披露义务。只要我们的非关联公司持有的有投票权和无投票权普通股在我们第二财季的最后一个营业日低于2.5亿美元，或者我们在最近结束的财年以及我们有投票权和无投票权普通股的年收入低于1.00亿美元，我们就可以利用这些按比例进行的披露。

在我们第二财季的最后一个工作日，非附属公司持有的股票不到7.00亿美元。投资者可能会发现我们的普通股不那么有吸引力，因为我们可能会依赖这些豁免。如果一些投资者因此发现我们的普通股吸引力下降，我们的普通股可能会有一个不那么活跃的交易市场，我们的股价可能会更加波动。

作为一家上市公司，我们有义务对财务报告制定和保持适当和有效的内部控制，任何未能保持这些内部控制的充分性都可能对投资者对我们公司的信心产生不利影响，从而影响我们普通股的价值。

我们须遵守《交易所法案》、《萨班斯-奥克斯利法案》以及纳斯达克的规则和规定的报告要求。《萨班斯-奥克斯利法案》(Sarbanes-Oxley Act)要求我们对财务报告保持有效的披露控制和程序以及内部控制。根据《萨班斯-奥克斯利法案》第404条的要求，我们必须对我们的财务报告内部控制进行系统和流程评估和测试，以便管理层在本年度报告中以Form 10-K的形式报告我们对财务报告的内部控制的有效性。这将需要我们产生大量额外的专业费用和内部成本，以扩大我们的会计和财务职能，并花费大量的管理努力。在首次公开招股之前，我们从未被要求在指定的期限内测试我们的内部控制，因此，我们可能会遇到及时满足这些报告要求的困难。

我们可能会发现我们的内部财务和会计控制系统和程序中的弱点，这可能会导致我们的财务报表出现重大错报。我们对财务报告的内部控制不会阻止或发现所有错误和欺诈。一个控制系统，无论设计和操作得多么好，都只能提供合理的保证，而不是绝对的保证，保证控制系统的目标将会实现。由于所有控制系统的固有局限性，任何控制评价都不能绝对保证不会发生因错误或舞弊而造成的错误陈述，也不能绝对保证所有控制问题和舞弊情况都会被发现。

如果我们不能及时遵守萨班斯-奥克斯利法案第404条的要求，或者如果我们不能保持适当和有效的内部控制，我们可能无法编制及时和准确的财务报表。如果发生这种情况，我们的股票市场价格可能会下跌，我们可能会受到纳斯达克、美国证券交易委员会或其他监管机构的制裁或调查。

由于作为上市公司经营，我们已产生并将继续产生显著增加的成本，而我们的管理层将需要投入大量时间进行新的合规措施。

作为一家上市公司，我们已经并将继续产生大量的法律、会计和其他费用，这些费用是我们作为私人公司没有发生的。我们受制于交易法的报告要求，其中要求我们向美国证券交易委员会提交有关我们业务和财务状况的年度、季度和当前报告。此外，萨班斯-奥克斯利法案以及美国证券交易委员会和纳斯达克后来为实施萨班斯-奥克斯利法案的条款而通过的规则，对上市公司提出了重大要求，包括要求建立和维持有效的信息披露和财务控制，以及改变公司治理做法。此外，2010年7月颁布了《多德-弗兰克华尔街改革和消费者保护法》(“多德-弗兰克法案”)。多德-弗兰克法案中有重要的公司治理和高管薪酬相关条款，要求美国证券交易委员会在这些领域采取额外的规章制度，如“薪酬话语权”和代理访问。新兴的成长型公司和较小的报告公司可以免除某些要求，但我们可能需要比预算或计划更早地实施这些要求，从而产生意外费用。股东激进主义、当前的政治环境以及当前高度的政府干预和监管改革可能会导致大量新的法规和披露义务，这可能会导致额外的合规成本，并影响我们以目前无法预见的方式运营业务的方式。

我们预计，适用于上市公司的规则和法规将继续大幅增加我们的法律和财务合规成本，并使一些活动更加耗时和昂贵。如果这些要求将我们管理层和员工的注意力从其他业务上转移开，它们可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。增加的成本将减少我们的净收益或增加我们的净亏损，并可能要求我们在其他业务领域降低成本。例如，我们预计这些规则和条例将使我们更难和更昂贵地获得董事和高级管理人员责任保险，并且我们可能被要求产生大量成本来维持相同或类似的保险范围。我们不能预测或估计我们可能产生的额外成本的数量或时间

这些要求。这些要求的影响也可能使我们更难吸引和留住合格的人员加入我们的董事会、董事会委员会或担任高管。

在公开市场上出售我们的大量普通股可能会导致我们的股价下跌。

在公开市场上出售我们的大量普通股随时都有可能发生。这些出售，或者市场上认为大量股票持有者打算出售股票的看法，可能会降低我们普通股的市场价格。截至2023年12月31日，我们的普通股流通股为41,029,832股。

此外，根据我们的员工福利计划，受未偿还期权约束或为未来发行而预留的普通股股票，将有资格在各种归属时间表的规定允许的范围内在公开市场上出售，即1933年证券法(“证券法”)下的第144条和第701条。如果这些额外的普通股在公开市场上出售，或者如果人们认为它们将被出售，我们普通股的交易价格可能会下降。

2023年2月，我们与几家机构和认可投资者签订了一项证券购买协议，其中包括在证券购买协议日期持有超过我们已发行普通股总数5%的持有人，根据该协议，我们发行和出售了16,116,000股普通股、购买800,000股普通股的预融资权证以及购买12,687,000股普通股的认股权证。所有预先出资的认股权证都已行使。根据证券购买协议，我们已登记转售该等证券。如果这些额外的普通股，以及根据这些预先融资的认股权证或认股权证发行或可发行的普通股，在公开市场上被转售，或如果被认为将被转售，我们普通股的交易价格可能会下降。

此外，根据证券法，我们普通股的某些持有者有权享有与其股票登记相关的权利。根据《证券法》登记这些股份将导致这些股份在《证券法》下不受限制地自由交易，但附属公司持有的股份除外，如《证券法》第144条所界定。这些股东的任何证券出售都可能对我们普通股的交易价格产生实质性的不利影响。

未来出售和发行我们的普通股或购买普通股的权利，包括根据货架登记、销售协议和我们的股权激励计划，可能会导致我们股东的所有权百分比进一步稀释，并可能导致我们的股票价格下跌。

我们预计，未来我们将需要大量额外资金来继续我们的计划运营，包括进行临床试验、商业化努力、扩大研发活动以及运营上市公司的相关成本。为筹集资金，我们可能会在一次或多次交易中以我们不时确定的价格和方式出售普通股、可转换证券或其他股本证券，包括通过表格S—3（经修订）的登记声明，于2022年2月宣布生效，涵盖出售最多2亿美元的证券（“货架登记”）。例如，于2022年2月，我们订立了公开市场销售协议SM(the本公司与Jefferies，LLC（“Jefferies”）签订的“销售协议”），据此，我们可选择不时发行和出售总发行价最高为2100万美元的普通股股份，通过Jefferies作为销售代理和/或委托人。截至2023年12月31日，我们尚未根据销售协议发行任何普通股。此外，于2023年2月，我们与多名机构及认可投资者（包括于证券购买协议日期持有本公司发行在外普通股总额超过5%的持有人）订立证券购买协议，据此，我们发行及出售16，116，000股普通股、购买800，000股普通股的预融资认股权证，所有这些都已被行使，以及购买12，687，000股普通股的认股权证。如果这些额外的普通股股份，以及根据该等预先供资的认股权证和认股权证发行或可发行的普通股股份，在公开市场转售，或如果认为它们将被转售，我们的普通股的交易价格可能会下跌。如果我们出售额外的普通股、可转换证券或其他股本证券，投资者可能会因随后的出售而被大幅摊薄。此类出售也可能导致我们现有股东的重大稀释，新投资者可能获得优先于我们普通股持有人的权利、优惠和特权。

根据二零二零年计划，我们的管理层获授权向我们的雇员、董事及顾问授出购股权及其他股票奖励。此外，根据我们的2020年计划，我们保留发行的普通股的股份数量将在每年的1月1日自动增加，持续到并包括1月，

2030年1月1日，按上一个日历年度12月31日发行在外的股本总数的5%，或董事会确定的较少股份数量。此外，根据我们的2020年员工股票购买计划，我们保留发行的普通股股份数量将于持续至2030年1月1日的每个日历年度的1月1日自动增加，增加幅度以以下较小者为准：（i）自动增加日期前日历月最后一日的已发行普通股股份总数的1%，及（ii）441，280股股份；惟在任何该等增加日期前，本公司董事会可决定该等增加将少于第（i）及（ii）条所载之金额。除非我们的董事会选择每年不增加可供未来授出的股份数量，否则我们的股东可能会经历额外的稀释，这可能导致我们的股价下跌。

我们的章程文件和特拉华州法律中的反收购条款可能会推迟或阻止控制权的变更，这可能会限制我们普通股的市场价格，并可能阻止或挫败我们的股东更换或罢免我们目前管理层的尝试。

我们修订和重述的公司注册证书以及修订和重述的章程中包含的条款可能会推迟或阻止我们公司的控制权变更或我们的股东可能认为有利的董事会变更。其中一些规定包括：

此外，由于我们是在特拉华州注册成立的，我们受特拉华州公司法第203条的规定管辖，该条款可能禁止股东拥有我们已发行有表决权股票的15%或更多的某些业务合并。这些反收购条款以及我们修订和重述的公司注册证书以及修订和重述的公司章程中的其他条款可能会使股东或潜在收购者更难获得我们董事会的控制权，或者发起当时的董事会反对的行动，还可能推迟或阻碍涉及我们公司的合并、收购要约或代理权竞争。这些规定还可能阻止代理权竞争，并使您和其他股东更难选举您选择的董事或导致我们采取您希望的其他公司行动。任何延迟或阻止控制权变更、交易或董事会变动都可能导致我们普通股的市场价格下跌。

我们修订和重述的公司注册证书以及修订和重述的章程规定，特拉华州衡平法院将成为我们与我们股东之间几乎所有纠纷的独家法庭，这可能限制我们的股东在与我们或我们的董事、高级管理人员或员工的纠纷中获得有利的司法论坛的能力。

我们修订和重述的公司注册证书以及修订和重述的章程规定，特拉华州衡平法院(及其任何上诉法院)是

根据特拉华州成文法或普通法提起的下列类型的诉讼或法律程序：(I)代表我们提起的任何派生索赔或诉讼理由；(Ii)我们的任何现任或前任董事、高级职员或其他雇员违反对我们或我们的股东负有的受托责任的任何索赔或诉讼理由；(Iii)因或依据特拉华州公司法、我们修订和重述的公司注册证书或我们的修订和重述的章程的任何规定而对我们或我们的任何现任或前任董事、高级职员或其他雇员提出的任何索赔或诉讼理由；(Iv)寻求解释、适用、强制执行或确定我们修订和重述的公司注册证书或我们的修订和重述的公司章程(在每种情况下均可不时修订)的有效性的任何索赔或诉因；。(V)特拉华州公司法赋予特拉华州衡平法院管辖权的任何索赔或诉因；。以及(Vi)针对我们或我们的任何现任或前任董事、官员或其他雇员的任何索赔或诉讼理由，在所有情况下，在法律允许的最大范围内，并受法院对被指定为被告的不可或缺的各方拥有个人管辖权的限制。这些规定不适用于为执行《证券法》和《交易法》所规定的义务或责任而提出的索赔或诉因。此外，《证券法》第22条规定，联邦法院和州法院对所有此类《证券法》诉讼拥有同时管辖权。因此，州法院和联邦法院都有管辖权受理此类索赔。为了避免不得不在多个司法管辖区对索赔提起诉讼，以及不同法院做出不一致或相反裁决的威胁，以及其他考虑因素，我们修订和重述的公司证书以及我们修订和重述的章程进一步规定，在法律允许的最大范围内，美利坚合众国联邦地区法院是解决根据证券法提出的任何诉因的独家论坛。虽然特拉华州法院已经确定这种选择的法院条款在事实上是有效的，但股东仍然可以寻求在专属法院条款指定的地点以外的地点提出索赔。在这种情况下，我们期望大力维护我们修订和重述的公司注册证书和我们的修订和重述的章程的独家论坛条款的有效性和可执行性。这可能需要与在其他法域解决这类诉讼相关的大量额外费用，而且这些规定可能不会由这些其他法域的法院执行。

这些排他性法院条款可能会限制股东在司法法院提出其认为有利于与我们或我们的董事、高级管理人员或其他员工发生纠纷的索赔的能力，并可能阻止此类诉讼。此外，在其他公司的公司注册证书或章程中选择类似的地点条款的可执行性在法律程序中受到了质疑，法院可能会认为这些类型的条款不适用或不可执行。如果法院发现我们修订和重述的公司注册证书中包含的排他性法院条款或修订和重述的法律在诉讼中不适用或不可执行，我们可能会在其他司法管辖区产生与解决此类诉讼相关的进一步重大额外费用，所有这些都可能严重损害我们的业务。

一般风险因素

如果我们不能满足纳斯达克持续上市的要求，我们的普通股可能会被摘牌。

如果我们未能满足纳斯达克的持续上市要求，如公司治理要求或最低收盘价要求， 纳斯达克可能会采取措施，将我们的普通股退市。这样的退市可能会对我们普通股的价格产生负面影响，并会削弱您在希望出售或购买我们普通股时出售或购买我们普通股的能力。在退市的情况下，我们不能保证我们为恢复遵守上市要求而采取的任何行动会允许我们的普通股重新上市，稳定市场价格或提高我们普通股的流动性，防止我们的普通股跌破纳斯达克 最低投标价要求或防止未来违反纳斯达克的上市要求。

如果证券或行业分析师不发表关于我们业务的研究报告，或发表不准确或不利的研究报告，我们的股价和交易量可能会下降。

我们普通股的交易市场在一定程度上取决于证券或行业分析师发布的关于我们或我们业务的研究和报告。如果跟踪我们的一位或多位分析师下调了我们的股票评级，或者发表了关于我们业务的不准确或不利的研究报告，我们的股价可能会下跌。如果这些分析师中的一位或多位停止对我们公司的报道或未能定期发布有关我们的报告，对我们股票的需求可能会减少，这可能会导致我们的股价和交易量下降。

业务中断可能会严重损害我们未来的收入和财务状况，并增加我们的成本和支出。

我们以及我们的CRO和其他承包商和顾问的业务可能会受到地震、电力短缺、电信故障、水资源短缺、洪水、飓风、台风、火灾、极端天气条件、医疗流行病和其他自然或人为灾害或业务中断的影响，我们主要是自我保险。发生任何该等业务中断均可能严重损害我们的营运及财务状况，并增加我们的成本及开支。我们依靠第三方制造商生产tidacerfont。如果该等供应商的运营受到人为或自然灾害或其他业务中断的影响，我们获取临床供应品的能力可能会受到影响。我们的公司总部位于加州，靠近主要地震断层和火灾区。位于重大地震断层及火灾区附近，并于若干地理区域合并，对我们、我们的供应商及一般基础设施的最终影响尚不清楚，惟倘发生重大地震、火灾或其他自然灾害，我们的营运及财务状况可能受到影响。

我们可能会受到证券集体诉讼的影响。

过去，证券集体诉讼往往是在一家公司的证券市场价格下跌后对其提起的。这一风险与我们尤其相关，因为生物制药公司近年来经历了大幅的股价波动。如果我们面临这样的诉讼，可能会导致巨额成本，并转移管理层的注意力和资源，这可能会损害我们的业务。

项目1B。未解决教育署工作人员评论。

没有。

项目1C。网络安全。

风险管理和战略

我们已实施并维护各种信息安全流程，旨在识别、评估和管理网络安全威胁对我们的关键计算机网络、第三方托管服务、通信系统、硬件和软件以及我们的关键数据的重大风险，包括知识产权、专有、战略性或竞争性的机密信息，和个人健康信息（包括临床试验数据）（“信息系统和数据”）。

我们的信息技术部门由总裁、首席财务官和首席合规官Samir Gharib领导，帮助识别、评估和管理公司的网络安全威胁和风险。我们的信息技术职能部门致力于识别和评估来自网络安全威胁的风险，方法包括使用自动化和手动工具和控制；进行威胁和漏洞评估；利用第三方服务监控我们的信息技术基础设施；以及进行内部审计。

根据环境，我们实施并维护各种技术、物理和组织措施、流程、标准和政策，旨在管理和减轻网络安全威胁对我们的信息系统和数据的重大风险，例如：风险评估、事件检测和响应政策、某些系统的网络安全控制（包括适用的数据隔离、数据加密、访问控制、物理安全和系统威胁监控）、灾难恢复和业务连续性计划、供应商风险管理计划以及专门的网络安全人员和员工培训。

我们对来自网络安全威胁的重大风险的评估和管理已纳入公司的整体风险管理流程。例如，网络安全风险被作为公司企业风险管理计划的一个组成部分加以解决，信息技术职能部门与管理层合作，优先考虑我们的风险管理流程，并减轻更有可能对我们的业务造成重大影响的网络安全威胁。此外，Gharib先生和董事会审计委员会评估网络安全威胁对我们整体业务目标的重大风险，并向董事会报告，董事会评估我们的整体企业风险。

我们使用第三方服务提供商不时协助我们识别、评估和管理网络安全威胁的重大风险，包括网络安全软件提供商和托管网络安全服务提供商。

我们使用第三方服务提供商在整个业务中履行各种职能，例如应用程序提供商、托管公司、合同研究组织、合同制造组织和供应链提供商。我们有一个供应商管理计划，以管理与我们使用服务提供商相关的网络安全风险。该计划包括（如适用）对某些供应商的风险评估、安全问卷、对某些供应商的安全计划和安全评估的审查，以及对某些供应商施加与网络安全相关的合同义务。视乎所提供服务的性质、所涉及的信息系统和数据的敏感度以及提供商的身份，我们的供应商管理流程可能涉及不同级别的评估，旨在帮助识别与提供商相关的网络安全风险，我们可能会对提供商施加与网络安全相关的合同义务。

有关可能对公司产生重大影响的网络安全威胁的风险以及如何实现这些风险的说明，请参阅第1部分第1A项下的风险因素。风险因素--如果我们的信息技术系统或数据，或我们所依赖的第三方的信息系统或数据受到或被破坏，我们可能会经历这种损害所导致的不利后果，包括但不限于监管机构的调查或行动；诉讼；罚款和处罚；我们的业务运营中断；声誉损害；收入或利润损失；以及其他不利后果“和”风险因素-我们必须遵守与数据隐私和安全相关的严格和不断变化的义务。这些义务包括美国和外国的法律、法规和规则；合同义务；行业标准和政策。我们实际或认为未能遵守此类义务可能会导致监管机构

调查和诉讼（可能包括民事或刑事处罚）；私人诉讼（包括集体诉讼索赔）和集体仲裁要求；业务运营中断；负面宣传；以及其他可能对我们的经营业绩和业务产生负面影响的不利后果。

治理

我们的董事会将公司的网络安全风险管理作为其总体监督职能的一部分。董事会审计委员会负责监督公司的网络安全风险管理流程，包括监督和缓解网络安全威胁的风险。

我们的网络安全风险评估和管理流程由某些公司管理层实施和维护，包括负责公司企业风险管理和信息安全的Gharib先生。

Gharib先生负责招聘信息安全人员，将网络安全风险考虑纳入公司的整体风险管理策略，并与相关人员沟通关键优先事项。Gharib先生还负责批准预算，帮助应对网络安全事件，批准网络安全流程，审查安全评估和其他安全相关报告。

我们的事件响应和漏洞管理流程和政策旨在根据具体情况将某些网络安全事件上报给管理层成员，包括Gharib先生和首席执行官。Gharib先生与公司的事件响应团队合作，以帮助公司减轻和补救他们收到通知的网络安全事件。此外，公司的事件响应和漏洞管理流程和政策包括向董事会审计委员会报告某些网络安全事件。

审计委员会收到Gharib先生关于公司重大网络安全威胁和风险以及公司为解决这些威胁而实施的流程的定期报告。审计委员会还收到与网络安全威胁、风险和缓解有关的各种报告、摘要或演示文稿。

项目2.专业人员佩尔特斯。

我们的公司总部位于611 Gateway Boulevard，Suite 740，South San Francisco，California 94080，根据于2022年12月订立的租约，于2022年12月开始，并于2028年2月到期，我们占用约6，500平方英尺的办公空间。

我们认为我们现有的设施满足了我们目前的需求。

项目3.法律法律程序。

有时，我们可能会卷入与正常业务过程中产生的索赔有关的法律程序。我们的管理层认为，目前没有针对我们的索赔或诉讼待决，最终处置这些索赔或诉讼可能会对我们的运营业绩、财务状况或现金流产生重大不利影响。

项目4.矿山S第二章披露。

不适用。

第II部

项目5.注册人网站的市场mon股权、相关股东事项和发行人购买股权证券。

市场信息

我们的普通股自2020年10月9日起在纳斯达克全球精选市场交易，代码为“SPRB”。在此之前，我们的普通股没有公开市场。

普通股持有者

截至2024年3月14日，我们有41，149，160股普通股流通股由36名持有人持有，其中之一是Cede & Co.，存托信托公司（“DTC”）的代理人。经纪公司、银行和其他金融机构作为实益拥有人的代名人持有的所有普通股股份均存入DTC的参与者账户，因此被视为Cede & Co.作为一个股东持有记录。股东的实际人数大于记录持有人的人数，包括实际拥有人，但其股份由经纪人和其他代名人持有的股东。这一记录持有人人数也不包括其股份可能由其他实体以信托方式持有的股东。

根据股权补偿计划获授权发行的证券

有关本公司股权补偿计划的资料，请参阅本年报第三部分第12项，该等计划以引用方式纳入本报告。

股利政策

我们从未就股本宣布或支付任何现金股息。我们拟保留未来盈利（如有）以资助业务营运，且预期于可见将来不会派付任何现金股息。此外，根据与硅谷银行订立的贷款协议（经修订），未经硅谷银行事先书面同意，我们不得支付现金股息，未来债务工具可能会严重限制我们支付普通股股息的能力。 任何有关股息政策的未来决定将由董事会酌情决定，并视乎当时的状况而定，包括财务状况、经营业绩、合约限制、资本要求、业务前景及董事会可能认为相关的其他因素。

收益的使用

我们根据经修订的表格S—1注册声明开始首次公开募股，（文件编号333—48924），于2020年10月8日宣布生效，并在表格S—1 MEF上提交注册声明（文件编号333—249397），于2020年10月8日提交生效，并注册了我们的普通股总数为6900000股。我们以每股15.00美元的公开发行价出售了6，900，000股普通股，总收益为1.035亿美元。2020年10月14日，我们完成了IPO。Cowen and Company，LLC，SVB Leerink LLC，Credit Suisse Securities（USA）LLC和RBC Capital Markets，LLC担任IPO的联合簿记管理人。

我们IPO的承销折扣和佣金总额约为720万美元。我们在发行费用方面产生了约290万美元的额外成本，加上我们支付的承销折扣和佣金，总费用和成本约为1010万美元。因此，扣除承销折扣、佣金和发行费用后，我们的发行净收益为9340万美元。概无直接或间接向我们的任何董事或高级职员（或彼等的联系人）或拥有我们任何类别股本证券百分之十或以上的人士或任何其他联属公司支付发售费用。

根据2020年10月9日第424（b）（4）条向SEC提交的最终招股说明书中所述，我们IPO所得款项的用途并无重大变化。

发行人及关联方购买股权证券

没有。

项目6.Re上菜了。

不适用。

第七项：管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析。

阁下应阅读以下有关我们财务状况及经营业绩的讨论及分析，连同我们的财务报表及本年报稍后载列的该等报表的相关附注。除历史财务信息外，以下讨论包含前瞻性陈述，反映我们涉及风险和不确定性的计划、估计、信念和预期。我们的实际结果和事件发生的时间可能与这些前瞻性陈述中讨论的有重大差异。可能导致或促成这些差异的因素包括下文和本年报其他地方讨论的因素，特别是第1A项。“风险因素”和“关于前瞻性陈述的特别说明”。除非另有说明，本年度报告中所有提及的“云杉”、“公司”、“我们的”、“我们的”或类似术语均指云杉生物科学公司。

概述

我们是一家后期生物制药公司，专注于开发和商业化治疗罕见的内分泌疾病的新疗法，这些疾病具有显著的未满足的医疗需求。我们最初正在开发我们的全资候选产品tildacerfont，作为潜在的第一种非类固醇疗法，为患有典型先天性肾上腺增生症（“CAH”）的患者提供显著改善疾病控制和减少类固醇负担。经典CAH是一种严重且危及生命的疾病，在大约70年内没有已知的新疗法获批。迄今为止，在9项已完成的临床试验中，超过200名受试者接受了tidacerfont治疗，未报告药物相关严重不良事件（“SAE”）。

我们启动了CAHmelia—203，这是一项安慰剂对照、双盲2b期临床试验，在96名基线时雄烯二酮（“A4”）水平高度升高的典型CAH成人患者中进行，并于2024年3月报告了顶线结果。CAHmelia—203入组了96名平均基线A4水平为1，151 ng/dL的受试者，高于正常上限（"ULN"）的5倍以上。临床试验未达到A4自基线至第12周的变化的主要疗效终点。200 mg每日一次（"QD"）tidacerfont显示安慰剂校正的A4自基线降低—2.6%，第12周时p值不显著。对研究药物和糖皮质激素的依从性较低，约50%的患者报告了80%或更高的依从性，导致tidacerfont暴露低于预期。Tildacerfont在所有剂量下通常安全且耐受良好，未发生治疗相关SAE。大多数不良事件报告为轻度至中度。根据研究结果，CAHmelia—203研究将终止。

我们还启动了CAHmelia—204，这是在100名典型CAH成人患者中进行的第二项2b期临床试验，其超生理性糖皮质激素的平均日剂量为37 mg/天氢化可的松等效物（"HCe"）。入组患者基线时平均A4水平为224 ng/dL，约为ULN；66%的患者接受雄激素对照，定义为基线时A4值低于ULN。

我们还在研究tidacerfont治疗儿童经典CAH。我们认为有一个显着的医学需要提供雄激素降低和糖皮质激素节省治疗的儿童经典CAH患者，以降低青春期过早的风险和糖皮质激素的不良反应，包括生长抑制和身材矮小作为成人。我们启动了CAHptain，一项II期开放标签临床试验，该试验将采用序贯三队列设计，以评估tidacerfont在2—17岁典型CAH儿童中的安全性、疗效和药代动力学。该临床试验招募了30名患者，我们于2024年3月报告了顶线结果。CAHptain—205入组了30名2—17岁儿童，平均基线GC剂量为14 mg/m2平均基线A4水平为372 ng/dL。该研究表征了tidacerfont的安全性和药代动力学特征，以及12周治疗期间雄激素水平的变化，以及A4正常化后降低GC每日剂量的能力。在tidacerfont治疗12周时，73%的患者（22/30例患者）达到了A4或GC较基线降低的疗效终点。70%基线A4值升高的患者（23名患者中的16名）在第4周时A4降低。Tildacerfont在所有剂量下通常耐受良好，未报告治疗相关SAE。尽管CAHptain—205临床试验符合疗效终点，但观察到的活性不如预期一致，且无明确的剂量反应。初步药代动力学分析表明，儿童患者的替达塞酮清除速度比成人CAH患者快。儿童需要比成人更高的剂量来达到最佳药物暴露的情况并不罕见。因此，虽然我们对在这项II期剂量范围研究中迄今为止在次优剂量下观察到的活性感到鼓舞，但我们计划继续评估最优剂量，预计2024年第四季度将获得额外剂量范围队列的顶线结果。假设CAHmelia—204和CAHptain—205的结果是积极的，我们计划与

美国食品药品监督管理局（“FDA”）和类似的外国监管机构概述成人和儿童经典CAH注册临床项目的设计。

我们还向欧洲药品管理局（“EMA”）儿科委员会（“PDCO”）提交了儿科研究计划（“PIP”），涉及典型CAH儿童的注册项目。PDCO就其与tidacerfont治疗CAH的拟议PIP达成协议发表了一份意见，该意见赞同评价tidacerfont治疗1岁至18岁以下患者CAH的安全性、耐受性和疗效的临床项目。PDCO还批准了一岁以下患者接受CAH治疗的豁免。

除了典型的CAH，我们认为tidacerfont在多囊卵巢综合征（"PCOS"）和一系列疾病中具有潜在的效用，其中潜在的生物学支持需要减少促肾上腺皮质激素（"促肾上腺皮质激素"）的过度分泌或对促肾上腺皮质激素的高反应性。多囊卵巢综合征是育龄女性中常见的一种激素紊乱，影响美国近500万女性和全世界约1.15亿女性。多囊卵巢综合征的特点是雄激素水平升高，卵巢囊肿和不规则的月经。我们认为tidacerfont可能提供一种新的机制，以降低促肾上腺皮质激素，并为女性多囊卵巢综合征提供一种治疗选择。通过利用我们现有的I期项目，其中包括tidacerfont的安全性，耐受性和药代动力学，我们启动并完成了POWER，II期概念验证，安慰剂对照，一项剂量递增试验，该试验将在治疗12周时评价tidacerfont滴定至200 mg QD与安慰剂相比在肾上腺雄激素升高的PCOS受试者中的安全性和疗效，通过以下方法测量：硫酸脱氢表雄酮（"DHEAS"）基线水平。2023年8月，我们对20名患者（13名使用tidacerfont，7名使用安慰剂）的中期数据进行了分析，用于POWER临床试验的12周治疗期。该研究共招募了27名患者。该研究的中期数据支持靶向参与，并表明在患有多囊卵巢综合征的妇女中，DHEAS可能会减少tidacerfont治疗。Tildacerfont耐受性良好，安全性特征与以往研究一致。大多数不良事件被分类为轻度—中度，治疗组之间平衡，与研究药物无关，发生单一事件。未观察到严重不良反应或剂量毒性，且无肾上腺功能不全迹象。POWER临床试验的最终数据将在未来的医学会议上公布。

自2014年11月成立以来，我们一直专注于筹集资金，建立和保护我们的知识产权组合，组织和人员配置我们的公司，业务规划，并进行临床前和临床开发，为我们的候选产品tildacerfont进行生产开发。截至目前，我们并无获批准进行商业销售的产品，亦未产生任何产品收入，而我们继续产生与持续经营有关的重大研发及其他开支。我们能否产生足够的产品收入，以实现盈利（如果有的话），将取决于tildacerfont和任何未来候选产品的成功开发。

我们打算建立一个高度专业化的商业组织，以支持tildacerfont的商业化，如果获得批准，在美国。鉴于内分泌学家和专科医生治疗大部分典型CAH患者，我们相信，通过适度规模的有针对性的商业销售队伍，以及各种高接触患者计划，可以有效解决这一市场。如果tildacerfont被批准用于其他适应症，我们计划利用我们的罕见疾病商业基础设施和专业知识来有效地解决这些患者人群。我们将寻求战略合作，以受益于专门从事相关疾病领域或美国以外市场地区的生物制药公司的资源。于2023年1月，我们与Kaken Pharmaceutical Co. Ltd.（“Kaken”）就在日本开发及商业化tidacerfont以治疗CAH订立独家授权协议（“Kaken授权协议”）。根据Kaken许可协议的条款，我们于2023年4月收到Kaken预付款15，000，000美元，并将合资格于未来发展及商业里程碑达成后收取额外付款，以及日本净销售额的双位数专利费。Kaken将负责tidacerfont在日本的临床开发和商业化，我们将保留tidacerfont在所有其他地区的所有权利。Kaken还将负责确保和维护在日本市场和销售tildacerfont所需的监管批准。

我们依赖并预计将继续依赖第三方生产用于临床前研究和临床试验的tidacerfont，以及如果tidacerfont获得上市批准的商业生产。如果获得上市许可，我们还依赖并预计将继续依赖第三方来包装、标签、存储和分销tildacerfont。我们相信，这一策略使我们能够维持一个更有效率的基础设施，

无需我们投资于自己的生产设施、设备和人员，同时也使我们能够集中我们的专业知识和资源发展tildacerfont。

自成立以来，我们已产生重大亏损及经营负现金流量。截至2023年及2022年12月31日止年度，我们分别产生4790万美元及4620万美元的净亏损，并分别使用3330万美元及4170万美元的营运现金。截至2023年12月31日和2022年12月31日，我们的累计赤字分别为1.972亿美元和1.493亿美元，我们预计在可预见的未来不会有来自运营的正现金流。我们预期于可见将来将继续产生重大及不断增加的亏损，而我们的净亏损可能会因期间而大幅波动，视乎我们计划研发活动的开支时间而定。

2020年10月，我们完成了首次公开募股(IPO)，在扣除承销折扣和佣金以及发售费用后，发行了6,900,000股普通股，净收益为9,340万美元。自成立以来至2023年12月31日，我们总共筹集了2.931亿美元的总收益，其中包括2020年10月首次公开募股(IPO)的1.035亿美元，出售可赎回可转换优先股的1.16亿美元，发行债券的500万美元，2023年2月私募融资的5360万美元，以及2023年4月从Kaken收到的1500万美元预付款。截至2023年12月31日，我们拥有9630万美元的现金和现金等价物。截至2022年12月31日，我们拥有7910万美元的现金、现金等价物和投资。

我们相信，根据我们目前的运营计划，截至2023年12月31日，我们的现金和现金等价物将足以为我们的运营和债务提供资金，至少在本年度报告中其他部分包括的财务报表发布日期后的12个月内。我们基于可能不准确的假设进行了这一预测，因此，我们可能会比预期更快地使用我们的资本资源。我们预计我们与持续活动相关的费用将大幅增加，因为我们：

2022年2月，美国证券交易委员会(美国证券交易委员会)在S-3表格(“货架登记”)上宣布生效登记声明，涵盖出售高达2亿美元的我们的证券。此外，在2022年2月，我们签订了一项公开市场销售协议SM吾等与Jefferies LLC(“Jefferies”)订立(“销售协议”)，据此，吾等可选择不时透过担任销售代理及/或委托人的Jefferies发行及出售合共发行价高达2,100万美元的普通股股份。截至2023年12月31日，我们尚未根据销售协议发行任何普通股。

于2023年2月，吾等与数名机构及认可投资者订立证券购买协议，其中包括于证券购买协议当日持有超过本公司已发行普通股总数5%的持有人，据此，吾等出售16,116,000股普通股、购买800,000股普通股的预筹资金认股权证，以及以5,360万美元的总收益购买12,687,000股普通股的认股权证，然后扣除吾等应付的发售费用。在截至2023年6月30日的三个月内，80万股普通股行使了所有预筹资权证。

全球经济和商业活动继续面临广泛的宏观经济不确定性，包括由于银行倒闭、劳动力短缺、通胀和货币供应转变、经济衰退风险以及乌克兰和以色列持续的战争以及相关制裁可能造成的破坏，最近和未来可能中断获得银行存款或贷款承诺。例如，2023年3月10日，联邦存款保险公司(FDIC)接管并被任命为硅谷银行(SVB)的接管人。如果其他银行和金融机构未来因影响银行系统和金融市场的金融状况而进入破产程序或破产，我们获取现有现金和现金等价物的能力可能会受到威胁，并可能对我们的业务和财务状况产生重大不利影响。

这些因素对我们的运营和财务表现的影响程度，包括我们在预期时间框架内执行业务战略和计划的能力，将取决于未来的发展，这些发展是不确定的，也无法预测；然而，这些因素造成的任何持续或重新中断都可能对我们的业务产生负面影响。

材料协议

与礼来公司签订的许可协议

2016年5月，我们与礼来公司(“礼来”)签订了许可协议(“礼来许可协议”)。根据礼来许可协议的条款，礼来授予我们在某些技术、专利权、诀窍和专有材料下的独家、全球范围内的、具有版税的、可再许可的许可，我们统称为礼来IP，以及这些专利、礼来许可的专利，涉及礼来许可协议中列出的或由礼来控制的专利权所涵盖的CRF1受体拮抗剂化合物，我们统称为礼来化合物，以研究、开发、商业化、制造、制造、使用、销售、提供销售和进口礼来化合物和任何含有礼来化合物的产品，包括任何含有礼来化合物和一个或多个除礼来化合物以外的其他活性药物成分(“原料药”)的产品，我们统称为礼来许可产品，用于所有制药用途，包括用于人类或动物给药的所有诊断、治疗和预防用途。礼来公司保留了礼来公司知识产权和礼来公司许可的专利的权利，用于内部研究目的。

作为根据礼来许可协议授予我们权利的部分代价，我们向礼来一次性预付了80万美元。在礼来许可协议有效期间，我们还需要在实现与礼来许可产品的临床开发和商业销售有关的某些里程碑后向礼来支付总额最多2300万美元。该等付款为预先确定的固定金额，仅在每次该等事件首次发生时支付，并在达到适用里程碑后不久到期。此外，我们须就礼来授权产品的年度全球净销售额向礼来支付分层特许权使用费，费率从中位数到低于10岁不等（“礼来特许权使用费”）。礼来特许权使用费应按国家的基准计算，自礼来特许产品在该国家的首次商业销售之日起，并按国家的基准计算，在下列最迟日期到期：（i）在该国家首次商业销售之日起十周年，（ii）最后一个到期的礼来许可专利在该国家到期，该专利具有有效的权利要求，涵盖在该国家商业化的礼来许可产品的制造、使用或销售，及（iii）礼来特许产品在该国家的任何数据或监管独占期届满。到期后，授予我们的有关该国家的许可将成为全额付清、免版税、永久和不可撤销的。此外，礼来特许权使用费可能会在发生某些事件时减少。

与Kaken的许可协议

于二零二三年一月五日，我们与Kaken订立Kaken许可协议。根据Kaken许可协议的条款，我们授予Kaken在日本开发、生产及商业化我们的候选产品tildacerfont的独家权利，用于治疗CAH。根据Kaken许可协议，Kaken将负责取得及维持在日本将tildacerfont商业化所需的监管批准。我们将保留在所有其他地区的tildacerfont的所有权利。

我们还授予Kaken关于在中国（包括香港、台湾和澳门）、韩国和其他特定东南亚国家CAH以及CAH以外适应症开发、生产和商业化tidacerfont的优先谈判权。

根据Kaken许可协议，Kaken于2023年4月向我们预付1，500万元。除预付款外，我们有权获得最多约65.0美元的总额

于达致与tildacerfont在日本的开发、监管批准和商业化相关的指定里程碑后，包括达致指定的净销售额门槛（如获批准），本公司将向本公司支付1000万美元（按Kaken许可协议日期生效的汇率计算）。Kaken已同意就供应给Kaken的每一单位公司制造的产品向我们支付不可贷记、不可退还的特定购买价格。此外，我们还将有权获得每单位非公司制造的产品的特许权使用费，该特许权使用费等于一系列双位数百分比的范围内，根据tildacerfont在日本的年净销售额计算。各单位之购买价及专利权使用费率于若干情况下可予扣减，如Kaken授权协议所订明。Kaken支付专利权使用费的义务将在日本首次商业销售后持续10年，或者如果更晚，则直至tildacerfont的监管独占权到期或公司许可的覆盖tildacerfont的专利在日本的最后一个有效要求到期（“使用费期限”）。

我们已同意根据双方计划完善的临床供应协议供应Kaken的tildacerfont临床药物供应需求。于特许权使用费期内，吾等已同意根据Kaken许可协议及双方将订立的商业供应协议，供应Kaken所需的tildacerfont，惟Kaken可采购替代供应商。在版税条款之后，Kaken可以选择继续以等于我们的制造成本加上较低的两位数管理费的购买价格购买公司制造的tidacerfont。

任何一方均可在下列情况下终止Kaken许可协议：(I)如果另一方严重违反其在该协议项下的义务，且在书面通知后或(Ii)当另一方破产或无力偿债时，该违约应持续一段特定的时间。此外，如果Kaken在特定时间内停止所有开发或商业化活动，或(Ii)在Kaken许可协议下对我们授予Kaken的任何专利的有效性、可执行性或范围提出质疑，但受某些条件的限制，我们可以在事先书面通知的情况下终止Kaken许可协议。为方便起见，Kaken可在规定时间内事先书面通知我们，随时终止Kaken许可协议。

与硅谷银行的贷款协议

于二零一九年九月，我们与SVB订立贷款及抵押协议（经其后修订）（“贷款协议”），提供本金总额为4，500，000元的定期贷款（“定期贷款”）。

于二零二一年三月，我们订立贷款及抵押协议第一修订（“第一修订”），将定期贷款的总本金额增加至3000万元，其中2000万元可立即在第一批贷款项下动用截至2022年12月31日止，第二批（“第二批”）可动用1000万美元，惟须待完成若干临床或财务里程碑。根据第一项修订，定期贷款将于二零二六年一月一日（“到期日”）到期。

于二零二二年五月，我们订立贷款及抵押协议第二次修订（“第二次修订”），修订第二批的里程碑、增加第二批的流动资金契诺及修订利息及预付款条款。

截至2023年及2022年12月31日，第一批未偿还本金分别为340万美元及500万美元。第一批本金于二零二三年一月开始偿还。第二批1，000万美元的可动用承诺已于2022年12月31日到期。

贷款协议规定于各相关批次的供资日期后每月支付现金利息，其后一直持续至二零二二年十二月三十一日。定期贷款须按相等于（a）最优惠利率（定义见贷款协议）加0. 50%或（b）3. 75%（以较高者为准）之浮动年利率计息。于只计息期后，未偿还定期贷款结余须于（i）在只计息期结束后连续37个月付款，并于其后每月同一日继续支付，金额须于经修订的只计息期后首个月的首个营业日在还款期内悉数摊销该定期贷款结余，另加（ii）每月支付应计但未付利息。

最后付款于到期日到期，包括所有未偿还本金额加应计未付利息及期末付款合共0. 3百万元（即第一批原已供资本金额的6. 0%）（“补充最后付款”）。我们可以提前偿还定期贷款项下的未偿还金额，

在符合某些通知条件的情况下，所有未偿还本金加上应计及未付利息、补充最后付款、第一批本金额的1%或2%的预付费以及任何银行费用到期应付。

吾等受贷款协议项下的惯常肯定及限制性契约所规限。我们于贷款协议项下的责任以我们绝大部分现有及未来资产（知识产权除外）的第一优先权担保权益作抵押。吾等亦同意不对吾等之知识产权资产作抵押，惟贷款协议允许者除外。

贷款协议亦载有惯常的弥偿责任及惯常的违约事件，包括（其中包括）吾等未能履行贷款协议项下的若干责任，以及吾等业务、营运或状况发生重大不利变化（财务或其他），对偿还贷款任何部分的前景的重大减值，或贷款人对抵押品留置权的完善性或优先权或该抵押品的价值出现重大损害。倘吾等根据贷款协议违约，贷款人将有权行使彼等的补救措施，包括加速偿还债务的权利，吾等可能须偿还贷款协议项下当时尚未偿还的所有款项。截至2023年12月31日，管理层相信我们已遵守贷款协议项下的所有契诺，并无重大不利变动。

经营成果的构成部分

协作收入

迄今为止，我们的收入来自Kaken许可协议，根据该协议，我们授予Kaken在日本为CAH开发和商业化tildacerfont的独家权利。

吾等将于适当时根据相关会计规则（见吾等财务报表附注8）确认Kaken许可协议项下的特许权使用费及里程碑收入。我们并未从已批准产品的商业销售中产生任何收入，我们预计至少在可预见的将来（如有）不会从候选产品的商业销售中产生收入。

运营费用

我们将经营开支分为两大类：（i）研发开支及（ii）一般及行政开支。

研究和开发费用

我们的研究及开发开支包括与我们的研究活动及开发计划有关的外部及内部开支。

这些费用包括：

迄今为止，这些费用是为了预付tildacerfont而发生的。该等开支将主要包括进行临床试验的开支以及临床药物供应的制造成本。我们预计，将需要大量额外支出，以通过临床开发和潜在的监管批准进展tildacerfont。

研究及开发开支于产生时确认，包括于收购时并无其他未来用途之知识产权许可证。倘外部供应商要求按金，则部分按金会列作预付开支，直至活动完成或收到货品时，以将按金摊销至经营及全面亏损表开支。

一般和行政费用

一般及行政开支主要包括行政、财务及其他行政职能之人事相关开支，包括薪金、花红、福利及股票薪酬开支。一般和行政费用还包括法律费用、专业费用、保险费用、不包括在研究和开发费用中的设施费用，以及上市公司费用，如与遵守SEC和纳斯达克股票市场的规则和条例有关的费用。（纳斯达克）上市规则。

我们预计，在可预见的将来，我们的一般和行政费用将继续增加，因为需要额外的行政人员和服务来管理上市公司的这些职能，以及我们通过临床开发和潜在的监管批准推进tildacerfont。

利息支出

利息开支包括与定期贷款有关的债务贴现及发行成本的非现金摊销。

利息和其他收入，净额

利息及其他收入净额主要包括现金、现金等价物及投资赚取的利息收入。

经营成果

截至二零二三年及二零二二年十二月三十一日止年度之比较

下表汇总了本报告所述期间的业务结果(以千计)：

研究和开发费用

下表载列所列期间的研究及开发开支（千）：

截至2023年12月31日止年度，研发开支较截至2022年12月31日止年度增加14. 2百万元。研究和开发费用的总体增加主要与tidacerfont在成人典型CAH、儿童典型CAH和多囊卵巢综合征中的临床试验进展有关。员工开支亦有所增加，原因是员工人数增加、与临床药物供应有关的计划生产活动的时间安排导致生产开支增加，以及其他研发以支持临床开发营运。

一般和行政费用

截至2023年12月31日止年度，一般及行政开支较截至2022年12月31日止年度增加60万元。一般及行政开支整体增加主要是由于专业服务增加，包括法律、财务、会计及人事开支，惟董事及高级职员保险费用减少部分抵销。

利息支出

截至2023年12月31日止年度的利息开支与截至2022年12月31日止年度大致一致，并与定期贷款有关。

利息和其他收入，净额

截至二零二三年十二月三十一日止年度，利息及其他收入净额较截至二零二二年十二月三十一日止年度增加3. 0百万元。该增加主要由于二零二三年投资结余赚取的收益率增加所致。

流动性与资本资源

流动性

自成立以来，我们没有从产品销售中获得任何收入，并出现了重大的运营亏损和运营现金流为负的情况。我们预计，在可预见的未来，我们将继续蒙受净亏损。截至2023年12月31日和2022年12月31日，我们的累计赤字分别为1.972亿美元和1.493亿美元。截至2023年12月31日，我们拥有9630万美元的现金和现金等价物。截至2022年12月31日，我们拥有7910万美元的现金、现金等价物和投资。自成立以来至2023年12月31日，我们总共筹集了2.931亿美元的总收益，其中包括2020年10月首次公开募股(IPO)的1.035亿美元，出售可赎回可转换优先股的1.16亿美元，发行债券的500万美元，2023年2月的私募融资5360万美元，以及2023年4月收到的Kaken预付款1500万美元。

我们相信，根据我们目前的运营计划，截至2023年12月31日，我们的现金和现金等价物将足以为我们的运营和债务提供资金，至少在本年度报告中其他部分包括的财务报表发布日期后的12个月内。此外，我们还精简了我们的业务，并实施了降低成本的措施，包括终止CAHMelia-203研究和削减约21%的兵力，这将我们的现金跑道延长到2025年底，超出了CAHMelia-204的背线数据和CAHptain-205的额外剂量范围数据。

货架登记及销售协议

2022年2月，美国证券交易委员会宣布生效货架登记，涵盖出售高达2亿美元的我们的证券。此外，于2022年2月，吾等与Jefferies订立销售协议，据此，吾等可不时选择透过Jefferies担任销售代理及/或委托人(“发售”)，发行及出售总发行价高达2,100万美元的普通股。我们也已向美国证券交易委员会提交了与搁置登记项下的发售相关的招股说明书补充文件。在递交发行通知后，并在符合销售协议的条款和条件下，杰富瑞可以根据证券法颁布的第415(A)(4)条规定的任何被视为“市场发售”的方式，按市场价格出售股票，包括在我们普通股的现有交易市场纳斯达克上直接或通过支付宝进行的销售。吾等或杰富瑞可在通知另一方后暂停或终止股份发售，但须符合某些条件。杰富瑞将在符合其正常贸易和销售做法以及适用的州和联邦法律、规则和法规以及纳斯达克规则的基础上，以商业合理的努力担任销售代理。如果无法以我们在任何发行通知中指定的价格或更高的价格进行交易，我们可能会指示Jefferies不要出售股票。我们没有义务销售任何

销售协议项下的股份。截至2023年12月31日，我们尚未根据销售协议发行任何普通股。

我们已同意向Jefferies支付其代理服务的佣金，该佣金为根据销售协议出售股份所得毛收入的3.0%。我们还同意向杰富瑞提供惯常的赔偿和贡献权。

该等股份将根据《货架登记》出售，而发售股份只会以招股说明书副刊的方式进行。本10-K表格年度报告不应构成出售要约或征求购买股票的要约，在根据该州或司法管辖区的证券法注册或获得资格之前，在任何州也不得出售此类要约、招揽或出售将是非法的股票。

私募

于2023年2月，吾等与数名机构及认可投资者订立证券购买协议，其中包括于证券购买协议当日持有超过本公司已发行普通股总数5%的持有人，据此，吾等出售16,116,000股普通股、购买800,000股普通股的预筹资金认股权证，以及以5,360万美元的总收益购买12,687,000股普通股的认股权证，然后扣除吾等应付的发售费用。在截至2023年6月30日的三个月内，80万股普通股行使了所有预筹资权证。

资金需求

到目前为止，我们还没有产生任何产品收入。我们预计不会产生任何有意义的收入，除非我们获得监管部门的批准，并将tildacerfont或任何未来的候选产品商业化，我们不知道这将在何时发生，或者是否会发生。在可预见的未来，我们将继续需要额外的资本来开发tildacerfont并为业务提供资金。我们现金的主要用途是为我们的业务提供资金，主要是与我们的临床开发计划相关的研究和开发费用，其次是一般和行政费用。

目前，我们无法合理地估计或知道完成tildacerfont或我们未来的任何候选产品的开发并获得监管部门批准所需的努力的性质、时间和估计成本。我们预计，在可预见的将来，随着我们继续投资于与开发tildacerfont相关的研究和开发活动，随着tildacerfont在成人患者治疗经典CAH的晚期研究中不断推进，我们的研究和开发费用将大幅增加，因为我们正在为成人患者的传统CAH以外的其他适应症进行tildacerfont的临床试验，我们寻求监管部门批准tildacerfont，并产生与招聘更多人员支持我们的研究和开发工作相关的费用。进行必要的临床研究以获得监管批准的过程是昂贵和耗时的，tildacerfont的成功开发具有很高的不确定性，我们可能永远不会成功地在成人患者或其他适应症的经典CAH中获得监管批准。

我们可能寻求通过股权或债务融资、合作协议，可能包括与其他公司达成的开发和商业化tildacerfont的许可权协议，或其他安排，或通过其他融资来源来筹集资金。我们可能无法以可接受的条件获得足够的额外资金，或者根本没有。我们未能在需要时筹集资金，可能会对我们的财务状况和我们实施业务战略的能力产生负面影响。我们预计，我们将需要筹集大量额外资本，所需资金将取决于许多因素，包括：

如果我们通过发行股票来筹集额外的资金，我们的股东将经历稀释。如果我们通过债务融资筹集额外资本，我们可能会遵守限制我们运营的契约，包括限制我们产生留置权或额外债务、支付股息、回购普通股、进行某些投资以及进行某些合并、合并或资产出售交易的能力。我们筹集的任何债务融资或额外股权可能包含对我们或我们的股东不利的条款。

我们可能无法筹集额外资金，或无法以优惠条款达成此类协议或安排，或根本无法达成。我们筹集额外资金的能力可能受到全球经济状况潜在恶化以及宏观经济事件（例如COVID—19疫情、乌克兰和以色列战争以及相关制裁）所导致的美国和全球信贷及金融市场的干扰和波动的不利影响，以及最近和未来由于银行倒闭而导致的银行存款或贷款承诺的中断，包括流动性和信贷供应严重减少、消费者信心下降、经济增长下降，失业率上升，经济稳定的不确定性。如果股票和信贷市场恶化，可能会使任何必要的债务或股票融资变得更加困难、成本更高和稀释性更大。如果我们无法以足够的金额或我们可以接受的条款筹集额外资金，我们可能不得不大幅推迟、缩减或停止tildacerfont或其他研发项目的开发或商业化。我们还可能被要求在较早的阶段为tildacerfont和任何未来候选产品寻求合作者，或在不利的条件下放弃或许可我们在本公司寻求开发或商业化的市场上的权利。

我们未来所需资金的数额和时间将取决于许多因素，包括我们发展努力的速度和结果。我们无法向您保证，我们将永远盈利或从经营活动中产生正现金流。

材料现金需求

于二零二三年十二月三十一日，于二零二三年一月开始偿还并于二零二六年一月到期的定期贷款的未来本金及利息为3，700，000元。有关贷款协议条款的描述，请参阅上文“管理层对财务状况及经营业绩的讨论及分析—重大协议—贷款协议”一节。

截至2023年12月31日，我们的办公空间不可取消经营租赁的未贴现租赁付款总额为150万美元，除非续期，否则将于2028年2月终止。

我们在正常业务过程中与第三方合同制造机构和CRO签订临床试验、非临床研究、药物物质和产品制造以及其他运营服务的合同。这些合同一般在一段时间后由我们事先书面通知即可取消。取消时应支付的款项仅包括截至取消之日为止所提供服务的付款或发生的费用，包括我们服务提供商的不可取消义务。

我们还签订了礼来许可协议，根据该协议，我们有义务在实现特定里程碑时支付总计里程碑付款以及特许权使用费付款。礼来许可协议下的付款义务取决于未来的事件，例如我们是否实现了指定的里程碑或产生了产品销售。除了支付未来销售的特许权使用费外，我们还需要在实现某些里程碑时支付总计2,300万美元。截至2023年12月31日，我们无法估计实现这些里程碑或产生未来产品销售的时间或可能性。有关礼来公司许可协议条款的说明，请参阅上文标题为“管理层对财务状况和运营结果的讨论和分析--材料协议--与礼来公司的许可协议”一节。

现金流量汇总表

下表列出了下列期间现金、现金等价物和限制性现金的主要来源和用途(以千计)：

用于经营活动的现金

在截至2023年12月31日的一年中，用于经营活动的净现金与截至2023年12月31日的年度相比减少了840万美元。随着替达昔芬在成人经典型CAH、儿科经典型CAH和PCOS的临床试验的进展，临床开发活动的增加推动了更高的现金支付。此外，由于员工人数的增加以及法律、金融和会计等专业服务的增加，与人事相关的薪酬也有所增加。所使用的现金被根据Kaken许可协议于2023年4月收到的1,500万美元预付款所抵消。

用于投资活动的现金

在截至2023年12月31日的一年中，投资活动提供的现金为5570万美元，主要包括6770万美元的投资到期收益，被1190万美元的投资购买所抵消。

在截至2022年12月31日的一年中，投资活动提供的现金为2370万美元，主要包括6050万美元的投资到期收益，被3680万美元的投资购买所抵消。

融资活动提供的现金

在截至2023年12月31日的一年中，融资活动提供的现金为4910万美元，主要包括2023年2月私募获得的5090万美元的净收益，被160万美元的定期贷款本金所抵消。

在截至2022年12月31日的一年中，用于融资活动的现金为20万美元，其中主要包括递延发售成本的支付，以及根据我们的员工股票购买计划发行股票所收到的收益。

细分市场

我们作为一个运营部门经营和管理我们的业务，这是为具有重大未满足医疗需求的罕见内分泌疾病开发和商业化新疗法的业务。

关键会计政策和估算

我们的会计政策在本年报10-K表格的财务报表附注2中作了更全面的说明。如附注2所披露，按照公认会计原则编制财务报表要求管理层对影响财务报表及附注所报告金额的未来事件作出估计和假设。实际结果可能与这些估计大相径庭。我们认为以下讨论涉及我们最关键的会计估计，这些估计对于描述我们的财务状况和经营结果是最重要的，需要管理层做出最困难、最主观和最复杂的判断。

应计研究与开发费用

我们将临床前、临床和制造业开发的估计成本的应计费用记录在应计费用中，这些费用是研究和开发费用的重要组成部分。我们正在进行的研发活动有很大一部分是由包括CRO在内的第三方服务提供商进行的。我们与CRO的合同通常包括费用，如启动费、研究人员补助金、临床安全、数据管理、实验室费用、项目管理和传递费用。这些合同的财务条款需要进行谈判，不同的合同会有所不同，可能会导致支付流量与根据此类合同向我们提供材料或服务的期限不匹配。我们根据与这些第三方签订的协议，根据根据各自协议完成的实际工作估计数，应计所发生的费用。我们通过与内部人员和外部服务提供商就服务的进度、完成阶段或实际时间表(开始日期和结束日期)以及为此类服务支付的商定费用进行讨论，确定估计费用。在第三方提供相关服务之前，根据这些安排向第三方支付的款项记为预付费用，直至提供服务为止。

如果服务执行的实际时间或努力程度与估计不同，我们会相应调整应计费用或预付费用，这会影响研究和开发费用。尽管我们预计我们的估计不会与实际发生的金额有实质性差异，但我们对所提供服务的状态和时间相对于所提供服务的实际状态和时间的理解可能会有所不同，并可能导致报告的金额在任何特定时期过高或过低。

为获得开发、使用、制造和商业化尚未达到技术可行性且没有替代商业用途的产品的独家许可证而与许可协议相关的付款按发生的费用计入费用。

收入确认

我们确认在许可转让给被许可方且被许可方可以使用许可并从中受益时，分配给Kaken许可协议的收入来自不可退还的预付费用。由于许可证与其他不同的或组合的义务捆绑在一起，我们使用判断来评估履行义务的性质，以确定履行义务是否在一段时间或某个时间点得到履行，如果随着时间的推移，为确认收入而衡量进展的适当方法。随着履约义务的履行，我们将在每个报告期内评估进度衡量标准，并在必要时调整绩效衡量标准和相关收入确认。我们在各自的业绩期间使用基于成本的输入法。如果实际成本与我们的估计不同，我们将根据每个报告期最新的进度衡量标准调整收入确认。尽管我们预计我们的估计与实际发生的金额不会有实质性的差异，但我们对成本相对于实际发生的成本的预测可能会有很大的差异，并可能导致报告的金额在任何特定时期过高或过低。

《就业法案》

我们是2012年JumpStart Our Business Startups Act(“JOBS法案”)中定义的“新兴成长型公司”。就业法案允许新兴成长型公司利用延长的过渡期

在遵守新的或修订的会计准则的期限内，推迟采用这些会计准则，直到这些准则适用于私营公司。我们已选择使用《就业法案》规定的这一延长过渡期，直至我们(I)不再是新兴成长型公司或(Ii)明确且不可撤销地退出《就业法案》规定的延长过渡期的日期(以较早者为准)。因此，我们的财务报表可能无法与截至上市公司生效日期遵守新的或修订的会计声明的公司进行比较。

在2025年12月31日之前，我们可以是一家新兴成长型公司，尽管情况可能会导致我们更早失去这一地位，包括如果我们成为《交易法》第12b-2条所定义的“大型加速申报公司”，或者如果我们在该时间之前的任何财年的年总收入达到12.35亿美元或更多，在这种情况下，我们将在接下来的12月31日不再是新兴成长型公司，或者，如果我们在此之前的任何三年期间发行超过10亿美元的不可转换债券，我们将立即不再是新兴成长型公司。

第7A项。数量和质量关于市场风险的权威性披露。

利率风险

截至2023年12月31日，我们的现金及现金等价物包括9630万美元的银行存款及货币市场基金。此前，我们持有美国国债和公司债券。该等计息工具具有一定程度的利率风险。我们的投资政策目标是资本保值、流动性、保障资本和总回报。我们并无进行交易或投机性投资，亦无使用任何衍生金融工具管理我们的利率风险。虽然我们相信我们的现金及现金等价物并无过高风险，但我们不能绝对保证我们的投资未来不会受到市场价值的不利变动。此外，我们定期贷款的利率是可变的。

于2023年及2022年12月31日，假设利率变动1%不会对我们的财务报表造成重大影响。我们现时并无进行对冲交易以管理利率风险。

外币兑换风险

我们的业务包括在美国的活动。此外，我们与位于美国境外的供应商签订合同，某些发票以外币计价。虽然我们的经营业绩受到美元与各种外币之间的外币汇率变动的影响，但本报告呈列的任何期间的经营业绩均无重大影响。

通货膨胀的影响

通货膨胀通常通过增加我们的劳动力成本和临床试验成本来影响我们。我们认为通胀及价格变动对我们于本文呈列的任何期间的经营业绩并无重大影响。尽管我们看到并预期将继续看到创纪录的通胀率，原因包括（其中包括）新型冠状病毒疫情及其他地缘政治和宏观经济事件，例如乌克兰与俄罗斯之间持续的军事冲突及相关制裁，以及银行倒闭导致的近期及未来银行存款或贷款承诺中断，但截至2023年12月31日，我们预期通胀的预期变动不会对我们未来报告期间的业务，财务状况或经营业绩造成重大影响。

项目8.财务状况NTS和补充数据。

财务报表索引

独立注册人的报告注册会计师事务所

股东和董事会

云杉生物科学公司

加利福尼亚州旧金山南部

对财务报表的几点看法

我们审计了Spruce Biosciences，Inc.(“本公司”)截至2023年12月31日及2022年12月31日的资产负债表、截至该日止各年度的相关营运及全面亏损报表、股东权益及现金流量，以及相关附注(统称为“财务报表”)。我们认为，财务报表在所有重要方面都公平地反映了本公司于2023年12月31日和2022年12月31日的财务状况，以及截至该日止各年度的经营结果和现金流量，符合美国公认的会计原则。

意见基础

这些财务报表由公司管理层负责。我们的责任是根据我们的审计对公司的财务报表发表意见。我们是一家在美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会和PCAOB的适用规则和法规，我们必须与公司保持独立。

我们是按照PCAOB的标准进行审计的。这些标准要求我们计划和执行审计，以获得关于财务报表是否没有重大错报的合理保证，无论是由于错误还是舞弊。本公司并无被要求对其财务报告的内部控制进行审计，我们也没有受聘进行审计。作为我们审计的一部分，我们被要求了解财务报告的内部控制，但不是为了表达对公司财务报告内部控制有效性的意见。因此，我们不表达这样的意见。

我们的审计包括执行评估财务报表重大错报风险的程序，无论是由于错误还是欺诈，以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查与财务报表中的数额和披露有关的证据。我们的审计还包括评价管理层使用的会计原则和作出的重大估计，以及评价财务报表的整体列报。我们相信，我们的审计为我们的观点提供了合理的基础。

/s/ BDO USA，P.C.

自2020年以来，我们一直担任本公司的审计师。

加利福尼亚州圣何塞

2024年3月18日

云杉生物科学公司

余额床单

(单位为千，不包括每股和每股金额)