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美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格10-K

(标记一)

截至本财政年度止十二月三十一日，2023

或

佣金文件编号001-40431

第一天生物制药公司。

(注册人的确切姓名载于其章程)

注册人的电话号码，包括区号：

(650) 484-0899

根据该法第12(B)条登记的证券：

根据该法第12(G)条登记的证券：无

如果注册人是证券法第405条规定的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示。是 ☒ 不是 ☐

用复选标记表示注册人是否不需要根据该法第13或15(D)条提交报告。是的☐不是 ☒

用复选标记表示注册人是否：(1)在过去12个月内(或注册人需要提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13或15(D)条要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内一直遵守此类提交要求。是 ☒ 不是 ☐

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是 ☒ 不是 ☐

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。

如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易所法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告的内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☒

如果证券是根据该法第12(B)条登记的，应用复选标记表示登记人的财务报表是否反映了对以前发布的财务报表的错误更正。☐

用复选标记表示这些错误更正中是否有任何重述需要对注册人的任何ffiCER高管在相关恢复期内根据§240.10D-1(B)收到的基于激励的补偿进行恢复分析。☐

用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如《交易法》第12b-2条所定义)。是☐ 不是 ☒

根据2023年6月30日普通股的收盘价，注册人的非关联公司持有的普通股的总市值约为#美元。758.5百万美元。

截至2024年2月21日，注册人已发行普通股的数量为87,384,856.

以引用方式并入的文件

有关前瞻性陈述的警示说明

这份Form 10-K年度报告包含符合1934年《证券交易法》(经修订)第21E节或《交易法》和《1933年证券法》(经修订)第27A条或《证券法》含义的前瞻性陈述。除历史事实陈述外，本年度报告中包含的所有陈述，包括有关我们未来的运营结果和财务状况、业务战略、市场规模、潜在增长机会、非临床和临床开发活动、我们候选产品的疗效和安全性、我们候选产品的潜在治疗效益和经济价值、我们对公开发行的净收益的使用、我们维持和确认候选产品收到的某些指定的好处的能力、非临床研究和临床试验的时间和结果、与第三方的商业合作、我们确认商业化协议的里程碑和特许权使用费付款的能力、全球业务或宏观经济状况的潜在影响、本新闻稿中包含的前瞻性表述包括由于通货膨胀、利率变化、网络安全事件、全球银行体系的潜在不稳定、联邦债务上限和预算的不确定性以及与此相关的潜在政府关门、我们业务的全球地区冲突以及潜在监管指定、产品候选的批准和商业化的接收和时间安排，均为前瞻性声明。“相信”、“可能”、“将会”、“可能”、“估计”、“继续”、“预期”、“预测”、“目标”、“打算”、“可能”、“将会”、“应该”、“项目”、“计划”、“预期”以及其他表达未来事件或结果不确定性的类似表述旨在识别前瞻性表述，尽管并不是所有前瞻性表述都包含这些可识别的词语。

这些前瞻性陈述受到许多风险、不确定因素和假设的影响，包括第一部分第1A项“风险因素”和本年度报告其他部分所述的风险、不确定因素和假设。此外，我们在一个竞争非常激烈、变化迅速的环境中运营，新的风险不时出现。我们的管理层不可能预测所有风险，也不能评估所有因素对我们业务的影响，或任何因素或因素组合可能导致实际结果与我们可能做出的任何前瞻性陈述中包含的结果大不相同的程度。鉴于这些风险、不确定性和假设，本年度报告中讨论的前瞻性事件和情况可能不会发生，实际结果可能与前瞻性陈述中预期或暗示的结果大不相同。

您不应依赖前瞻性陈述作为对未来事件的预测。虽然我们认为前瞻性陈述中反映的预期是合理的，但我们不能保证前瞻性陈述中反映的未来结果、活动水平、业绩或事件和情况将实现或发生。我们没有义务在本报告日期后以任何理由公开更新任何前瞻性陈述，以使这些陈述符合实际结果或我们预期的变化，除非法律要求。阁下在阅读本年报时应明白，我们的实际未来业绩、活动水平、表现及事件和情况可能与我们的预期有重大差异。

除非上下文另有说明，否则在本Form 10-K年度报告中使用的术语“第一天”、“公司”、“我们”、“我们”和“我们”是指第一天生物制药公司，特拉华州的一家公司及其合并子公司作为一个整体，除非另有说明。“第一天”和所有产品候选名称是我们的普通法商标。本年度报告包含其他公司的其他商号、商标和服务标志，这些都是它们各自所有者的财产。我们不打算使用或展示其他公司的商标、商标或服务标志，以暗示与这些其他公司的关系，或这些其他公司对我们的支持或赞助。

目录表

第一部分

它EM1.商务。

概述

成立第一天是为了解决一个关键的未得到满足的需求：儿童癌症治疗发展的严重缺乏。我们的名字的灵感来自于医生与患者及其家人就初步癌症诊断和治疗计划进行的“第一天谈话”。我们的目标是从第一天开始重新设想抗癌药物的开发，并重新定义所有癌症患者--无论年龄--的可能性。

我们是一家临床阶段的生物制药公司，致力于开发和商业化针对所有年龄段患有危及生命的疾病的人的靶向疗法。我们将最初的临床开发工作集中在患有癌症的儿科患者上，这是一个在靶向治疗和免疫肿瘤学的近期革命中服务不足的弱势群体。

我们的主要候选产品，托伏非尼，是一种口服，脑渗透，高选择性的II型快速加速纤维肉瘤，或RAF，激酶抑制剂。托伏非尼已经在超过450名患者中进行了研究，并被证明作为单药治疗通常耐受良好。Tovorafenib在具有特定遗传改变的儿童和成人人群中显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性，这些改变导致促分裂原活化蛋白激酶或MAPK通路的过度激活，导致不受控制的细胞生长。

Tovorafenib于2020年8月获得美国食品药品监督管理局或FDA的突破性治疗指定，用于治疗复发性或难治性儿童低级别胶质瘤，或pLGG，基于一项I期试验的初步结果，该试验显示pLGG患者具有快速抗肿瘤活性和持久反应的证据。儿童低级别胶质瘤是儿童中最常见的脑肿瘤。虽然pLGG患者最近有了新的靶向治疗选择，但没有一致同意的治疗标准，绝大多数pLGG患者尚未获得批准的治疗。我们于2020年9月获得FDA和欧盟委员会授予的用于治疗恶性胶质瘤的孤儿药指定，于2021年5月获得治疗胶质瘤的孤儿药指定。此外，FDA于2021年7月授予托沃非尼罕见儿科疾病指定，用于治疗低级别胶质瘤或LGG，携带激活RAF改变。

我们已经启动并完全入组了一项关键性的II期试验，即FIREFLY—1，将托伏非尼单药治疗携带激活性BRAF改变的复发性或难治性LGG儿童患者。首例患者于2021年5月接受FIREFLY—1给药，我们于2022年5月完成注册组的入组。FIREFLY—1试验也已扩展至：（a）包括两个额外的研究组，以便在主要队列完成入组后扩大合格患者的入组，（b）评价托伏非尼在6个月至25岁复发或进展性颅外实体瘤伴激活RAF融合术患者中的初步疗效。

我们在2023年6月的美国临床肿瘤学会年会上报告了II期FIREFLY—1试验注册组的新数据。 此外，我们向FDA提交了一份更新的临床研究报告，其中包括额外的六个月安全性和有效性数据。根据神经肿瘤学高级别胶质瘤缓解评估（RANO—HGG），数据显示总体缓解率（ORR）为67%在69名可评估患者中，包括12名证实的完全缓解或CR，34名部分缓解或PR。我们观察到另外18名患者的最佳缓解为疾病稳定或SD，临床获益率为93%（CR + PR+未证实PR + SD，任何持续时间）。

其他次要分析和探索性终点分析包括根据儿童神经肿瘤学低级别胶质瘤缓解评估（或RAPNO—LGG）和神经肿瘤学低级别胶质瘤缓解评估（或RANO—LGG）评价缓解。RAPNO—LGG数据显示，76例RAPNO—LGG可评价患者的ORR为51%，包括28例PR和11例轻微缓解或MR。我们观察到另外23例患者的最佳缓解为SD，导致临床获益率为82%（PR+未确认PR + MR+未确认MR + SD任何持续时间）。

RANO—LGG数据显示76例RANO—LGG可评估患者的ORR为53%，包括20例PR和20例MR。我们观察到另外23例患者的最佳缓解为SD，导致临床获益率为83%（PR+未确认PR + MR+未确认MR + SD任何持续时间）。基于137名接受治疗的患者的安全性数据表明托伏非尼单药治疗通常耐受良好。绝大多数的不利因素

事件为1级或2级，与托伏非尼相关的最常见副作用报告为发色改变（76%）、贫血（59%）、肌酸磷酸激酶或CPK升高（58%）、疲乏（55%）和呕吐（50%）。

虽然肿瘤减少是任何抗癌治疗的关键目标，但肿瘤稳定对pLGG患者同样具有临床意义，因为两者都降低了在疾病中具有合理生存率的即刻和长期后遗症的风险。对于慢性，通常不能手术的肿瘤，如pLGG，一个关键的治疗目标是在数年内至少实现疾病稳定，从而防止对邻近脑结构的不可逆损害，直到肿瘤进入自发衰老状态，这通常发生在年轻的成年。在这种实现肿瘤控制的特定背景下，鉴于大多数pLGG患者缺乏批准的治疗，靶向治疗被认为是有益的。我们于2023年9月完成了用于治疗复发性或难治性pLGG患者的tovorafenib片剂制剂和粉末溶液制剂的滚动新药申请（NDA）。FDA于2023年10月接受了NDA的备案并给予了优先审查，处方药用户费用法案（PDUFA）的目标行动日期为2024年4月30日。截至本文件提交之日，FDA表示不打算召开咨询委员会会议讨论NDA。

我们于2022年6月启动了一项关键性的III期试验，即FIREFLY—2，评估托伏非尼作为6个月至25岁pLGG患者的一线治疗。第一例患者于2023年3月接受FIREFLY—2给药。到目前为止，患者继续在美国、加拿大、欧洲、澳大利亚和亚洲入组，约有80家研究中心启动。

我们的第二个候选产品，pimasertib，是一种口服的，高选择性的小分子丝裂原活化蛋白激酶1和2，或MEK，一个充分表征的关键信号节点MAPK通路。Pimasertib已在超过850名不同类型肿瘤患者中进行了10项I/II期临床试验，无论是单药治疗还是与标准治疗联合使用。已发表的临床前研究表明，匹马塞替比其他MEK抑制剂具有更高的中枢神经系统渗透率。

我们启动了一项开放标签、多中心、Ib/IIa期伞状主试验，简称FIRELIGHT—1，将托伏非尼单药治疗或联合治疗，由两个子研究组成。子研究1是一项在12岁及以上复发性、进展性或难治性实体瘤伴MAPK通路改变患者中进行托伏非尼单药治疗的IIa期试验。尽管观察到普遍耐受良好的治疗缓解，但在这种罕见患者人群中观察到缓解持续时间有限。我们于2023年11月决定停止这项单药治疗子研究，并将资源重新定向到其他项目。在最终数据集可用后，将共享子研究的结果以供展示或发表。子研究2是tovorafenib和pimasertib在12岁及以上各种MAPK改变实体瘤患者中的1b/2期联合试验。在临床前模型中，RAF和MEK的同时抑制已显示出协同抗肿瘤活性。该联合可能在由MAPK改变驱动的多种成人实体瘤中表现出增强的抗肿瘤活性，包括NRAS突变型黑色素瘤和肺癌、由II类BRAF改变驱动的肿瘤、具有BRAF野生型融合的肿瘤和由KRAS改变驱动的肿瘤。此外，一些儿科肿瘤也可能受益于MAPK通路的协同抑制。第一例患者于2022年5月给药，目前正在子研究的联合用药剂量选择部分积极招募患者。我们预计在2024年下半年定义推荐的II期剂量和方案，用于特定患者人群的扩展队列。

2023年8月，我们与Sprint Bioscience AB或Sprint（一家位于瑞典哈丁格的瑞典公司）签订了一份研究合作和许可协议或Sprint许可协议。根据Sprint许可协议，Sprint授予我们独家的全球许可，有权通过多个层次授予分许可，研究，开发和商业化药物产品，并从事旨在发现，优化和开发牛痘相关激酶1（或VRK1）的研究。VRK1是一种涉及细胞分裂和DNA损伤修复调节的新靶点。VRK1的过表达与多种成人和儿童癌症的不良预后有关，并且VRK1已被鉴定为在其Park—VRK2表达缺失的肿瘤中的合成致死靶点。在大多数高级别胶质瘤和高危神经母细胞瘤中，已经注意到VRK2表达通过启动子甲基化而沉默，为选择对VRK1抑制敏感的肿瘤患者提供了一种具体的方法。推进VRK1项目的临床前研究活动正在进行中。

我们相信，我们的业务开发能力与我们在肿瘤药物开发方面的丰富经验以及与研究和患者倡导社区（特别是儿科）的深厚联系相结合，

我们将成为为所有年龄段患者识别、获取和开发治疗方法的领导者。我们拥有tovorafenib和pimasertib在所有治疗领域的全球独家权利，但需支付某些里程碑和版税。

每年，美国约有15,500名18岁以下儿童被诊断出癌症，全球约有300,000名。此外，癌症仍然是美国儿童最常见的疾病死亡原因，每年有1700多人死于癌症。尽管儿童癌症需要更安全、更有效的治疗方法，但用于儿童患者的新药却很少。在1997年至2017年期间获得FDA批准的117种非激素肿瘤学药物中，只有6种获得了初步批准，其中包括儿童。通常情况下，儿童的药品测试被推迟到成人试验达到临床开发的后期阶段。因此，候选肿瘤学产品的第一次儿科试验通常在成人首次临床试验后大约六年开始。

此外，在儿科肿瘤学中定义可寻址的亚群所需的大规模分子图谱数据集的产生是最近发生的。我们对儿科癌症生物学的了解取得了进展，揭示了具有可药物遗传改变的患者群体。我们的管理团队拥有丰富的儿科肿瘤学和罕见疾病药物开发经验，他们相信靶向疗法，如tovorafenib，有可能更早在儿童中进行研究，以满足儿童癌症中大量未得到满足的需求，在这种情况下，针对肿瘤特定遗传驱动因素的新药物可以显著改善长期预后。

我们的团队在儿科肿瘤学方面的广泛能力和经验，以及我们与儿科医学界所有关键利益相关者的关系，使我们能够有效地驾驭儿科药物开发的挑战和细微差别。我们理解，儿童的临床发展不能也不应该简单地被视为小成人的临床发展。考虑到有利的调控途径的潜力，即突破性治疗和孤儿药物指定，我们利用我们独特的专业知识将我们的初步开发努力集中在儿科患者身上。

我们被驱使帮助儿童及其家人与癌症作斗争，同时也解决长期未得到满足的医疗需求。我们相信，在儿科患者中开发新的肿瘤候选产品具有许多独特的优势：

我们寻求识别、获取和开发针对高需求癌症的高价值致癌驱动因素的候选产品，最初的重点是儿科患者。下表总结了我们的候选产品渠道。

我们的主要候选产品tovorafenib是一种口服、脑渗透、高选择性的II型RAF激酶抑制剂，既能抑制单体RAF激酶，也能抑制二聚体RAF激酶。批准的BRAF产品，如vemurafenib和encorafenib，被称为I型RAF抑制剂，仅抑制RAF单体，因此仅限于用于BRAF V600改变的肿瘤。与I型RAF抑制剂不同，托伏拉非尼尚未被证明在临床有效剂量下导致RAF野生型细胞的矛盾激活--在这种现象中，不受欢迎的MAPK信号增加可能导致肿瘤重新生长。Tovorafenib对RAF单体和二聚体的抑制扩大了其治疗RAS或RAF改变的实体瘤阵列的潜在临床应用。此外，研究表明，与其他MAPK途径抑制剂相比，tovorafenib具有更高的脑渗透率、分布和暴露。综上所述，我们认为tovorafenib有可能成为pLGG的高影响靶向治疗药物，在pLGG中，超过一半的pLGG是由RAF改变引起的异常信号驱动的。
 

这一原理是Dana—Farber癌症研究所的研究人员在pLGG中启动tovorafenib的开发的基础。在一项I期剂量递增研究中，9名儿科患者（

我们的第二个候选产品，pimasertib，是一种口服，高选择性小分子抑制剂MEK 1和2，一个充分表征的MAPK途径的关键信号节点。几种MEK抑制剂已经接受了监管

批准与I型RAF抑制剂联合用于BRAF V600突变肿瘤。临床前实验表明，由于缺乏II型抑制剂对下游信号传导的自相矛盾的作用，MEK抑制剂与II型RAF抑制剂组合的潜在益处可能更大。托伏非尼选择性抑制RAF单体和二聚体的能力可能会扩大其与MEK抑制联合在由RAS改变、非BRAF V600突变和RAF融合驱动的实体瘤中的潜在临床应用。
 

我们已经组建了一支领导团队，在建立生物制药公司方面有着良好的成功记录，以及一支在儿科药物开发方面具有独特经验和能力的药物开发团队。我们的首席执行官杰里米·本德博士工商管理硕士为公司带来超过15年的生物制药领导经验。他曾在Gilead Sciences，Inc.担任企业发展副总裁。在此期间，他领导团队负责Gilead的收购、合作和股权投资，监督了40多项前期交易价值超过100亿美元的交易，包括收购Forty Seven，Inc.。塞缪尔·布莱克曼医学博士博士学位，我们的联合创始人兼研发负责人，是一名接受儿科血液学/肿瘤学和神经肿瘤学培训的医生科学家，领导了十多种新型癌症治疗药物的早期临床开发，并负责达拉非尼的儿科开发，导致了首个行业赞助的儿科肿瘤学“篮子试验”。查尔斯约克二世，我们的首席运营和财务官，曾担任首席财务官和企业发展负责人Aeglea BioTherapeutics，Inc.，现在的Spyre Therapeutics公司，拥有超过20年的战略资本形成和领导经验。Lauren Merendino，我们的首席商务官，之前领导了两个产品的成功推出三个适应症，在她最近的一个职位，在Myovant Sciences Ltd.首席商务官，现为Sumitovant Biumerma有限公司，他是一位经验丰富的商业领导者，拥有超过25年的制药和生物技术领导经验，在建设和领导商业团队和成功推出产品的记录。Davy Chiodin，PharmD，我们的首席开发官，在成人和儿科肿瘤药物开发方面拥有超过15年的经验，包括Acerta Pharma B.V.开发acalabrutinib，现在是阿斯利康，并曾担任罗氏/基因泰克儿科肿瘤学全球监管负责人。艾丽·巴里医学博士我们的首席医疗官最近担任临床开发部主管，在执行公司临床项目方面发挥了不可或缺的作用。在2021年加入本公司之前，Barry博士曾担任辉瑞儿科肿瘤学全球临床主管，以及辉瑞儿科肿瘤学领导团队负责人，负责监督多个肿瘤学临床项目。迈克·普里博士我们的技术运营总监，在产品开发方面拥有超过25年的经验，包括在阵列生物制药公司担任CMC负责人，现在的辉瑞公司，超过10年，提交了超过20个研究性新药申请（IND），并支持包括比尼替尼和妥卡替尼在内的上市药物的开发。Adam Dubow，我们的法律总顾问兼首席合规官，拥有超过20年的行业经验，最近在百时美施贵宝公司担任首席合规和道德官，在美国、亚洲和欧洲担任多个法律和政策职务。Jaa Roberson，我们的首席人力资源官，在生物制药，医疗保险和零售行业拥有20年的人力资源经验。她曾担任Bellicum制药公司的人力资源负责人，一家专注于细胞免疫肿瘤学的临床阶段生物制药公司。

我们的战略

我们有一个使命驱动的战略，通过识别，开发和商业化的治疗方法，解决服务不足的患者人群，并初步关注儿科患者，建立一个差异化的全球生物制药公司。我们的策略的主要内容是：

我们的方法：优先考虑儿童癌症和其他高度未得到满足的需求领域

我们公司专注于优先开发儿科患者的新型靶向治疗药物。从历史上看，大多数制药公司将重点放在成人肿瘤类型上的新癌症治疗方法的发现和开发工作。因此，在1997年至2017年期间，对于获得FDA首次批准的126种肿瘤适应症的药物，首次成人试验和首次儿童试验之间的中位时间为6.5年，无论药物是否是化疗药物、生物制剂或靶向治疗药物。
 

我们认为，现在是重新审视和纠正儿科肿瘤药物开发的历史假设的正确时机。在这样做的过程中，我们相信在儿科患者中开发新的肿瘤学候选产品具有独特的优势，与成人适应症并行，甚至提前：

我们公司在为儿科肿瘤患者提供急需的靶向治疗方面具有得天独厚的优势。我们在这些患者方面拥有广泛的能力和经验，我们与儿科医学界所有关键利益相关者之间的值得信赖的关系使我们能够有效地驾驭儿科药物开发的挑战和细微差别。使我们能够成功识别和利用儿科肿瘤学机会的主要优势包括：

这些能力将使我们能够开发有针对性的治疗方法，使儿科患者受益。我们相信我们是这一发展领域的领导者，为了进一步推动这一地位，我们计划继续与生物制药公司、学术儿科肿瘤学家和科学家以及患者权益团体进行咨询和战略合作，以确定儿科肿瘤学中未得到满足的领域，然后收购高影响力的资产，以解决这些服务不足的患者。虽然我们最初的重点是儿科患者，但我们也在为成人人群寻求同等强度的靶向治疗的临床开发。

我们的候选产品

我们寻求识别、获取和开发针对高需求癌症的高价值致癌驱动因素的候选产品，最初的重点是儿科患者。虽然我们的临床开发始于利用我们在儿科肿瘤学环境中的独特专业知识，但我们致力于以同等强度推进针对成人癌症患者的靶向治疗。下表总结了我们的候选产品渠道。

托沃拉非尼

我们的主要候选产品tovorafenib是一种口服、脑穿透、高选择性的II型RAF激酶抑制剂。托沃拉非尼已经在325名患者身上进行了研究，作为一种单一疗法，显示出良好的耐受性。

并鼓励具有特定MAPK途径改变的儿童和成人人群的抗肿瘤活性。Tovorafenib已被FDA批准用于治疗pLGG患者的突破性治疗指定，这是基于一项第一阶段试验的初步结果，该试验表明pLGG患者具有快速的抗肿瘤活性和持久的反应。我们现在已经完全招募了tovorafenib的关键2期Firefly-1试验作为pLGG患者的单一疗法，pLGG是儿童中最常见的脑瘤，目前还没有批准的治疗方法，也没有公认的大多数患者的护理标准。Firefly-1试验还扩大到：(A)包括另外两个研究分支，以扩大合格患者的准入范围，因为主要队列已经完成登记；以及(B)评估tovorafenib在6个月至25岁患有复发或进展性颅外实体肿瘤并激活RAF融合的患者中的初步疗效。我们在2022年6月报告了这项试验的中期分析的初步数据，并在2023年1月报告了所有患者的主要数据。我们在2023年6月的美国临床肿瘤学会年会上报告了来自2期Firefly-1试验注册部门的新数据，并在2023年11月的神经肿瘤学会年会上报告了精选分析。2023年9月，我们完成了用于治疗复发或难治性pLGG患者的片剂制剂和托伏拉非尼粉剂制剂的滚动NDA提交。FDA于2023年10月接受了NDA的备案并批准了优先审查，PDUFA的目标行动日期为2024年4月30日。FDA表示，它不打算召开咨询委员会会议来讨论这一申请。

我们于2022年6月启动了一项关键性的III期试验，即FIREFLY—2，评估托伏非尼作为6个月至25岁pLGG患者的一线治疗。第一例患者于2023年3月接受FIREFLY—2给药。到目前为止，患者继续在美国、加拿大、欧洲、澳大利亚和亚洲入组，约有80家研究中心启动。

我们还在研究tovorafenib单独与其他药物联合使用，这些药物针对MAPK通路中的关键信号节点，在患者群体中，各种RAS和RAF变化被认为在推动疾病方面发挥了重要作用。

RAF激酶驱动细胞增殖和癌变

细胞的生长、存活和分化等功能受下跌等信号事件的调节，而RAF激酶是其中的关键组成部分。RAF是一种蛋白激酶，通常由RAS激活，RAS是一种将激活信号从细胞外受体传递到RAF的蛋白质。RAF的激活会导致MEK激酶和MAPK下游通路的激活。导致该通路过度激活的基因改变，如RAS或RAF改变，长期以来一直被认为是致癌的。

图1.RAF激酶(ARAF、BRAF、CRAF)是MAPK通路的重要组成部分。BRAF V600E可以作为单体发出信号，并且对I型和II型RAF抑制剂敏感。野生型RAF二聚体只对II型RAF抑制剂敏感。改编自：索利特和罗森，癌症发现，2014。
 

该途径中最常见的改变基因之一是BRAF，它是人类细胞中的三个RAF基因之一，也是RAF最容易被RAS激活的形式。BRAF的大多数变化是被称为V600的突变。V600的突变将非突变型或野生型BRAF转化为BRAF的一种形式，这种形式的BRAF增加了信号活性，不再依赖RAS来激活。V600突变体BRAF的丰富及其在肿瘤生长中的核心作用使其成为历史上药物发现努力的焦点。
 

另一类重要的致癌BRAF改变是BRAF野生型基因融合。涉及BRAF的基因融合是通过染色体内或染色体间的重排发生的，在重排中，无关蛋白质的基因物理上连接在一起，导致嵌合蛋白质的合成。BRAF由一个调节BRAF活性的调控结构域和一个催化激活区组成，催化激活区激活下游信号从而促进细胞生长。在BRAF融合中，BRAF的调节域被不同的序列取代，使BRAF能够独立于RAS激活而发出信号。BRAF调节域和催化域的这种解偶联有重要的后果：由此产生的新的癌基因既异常表达，也表现出组成或始终激活的激活域。这种激酶活性可以导致下游致癌信号的激活，从而加剧肿瘤的生长。BRAF基因融合已经在前列腺癌、黑色素瘤、辐射诱导的甲状腺癌和pLGG患者中观察到。

FDA已批准三种BRAF抑制剂用于治疗仅含有BRAF V600E或V600K突变的某些实体肿瘤，包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、间变性甲状腺癌和结直肠癌。这些第一代BRAF抑制剂，更广为人知的是I型RAF抑制剂，是维莫拉非尼，由基因泰克以Zelboraf®的名称销售；达普拉非尼，由诺华公司以®的名称销售；以及安可拉非尼，由辉瑞公司以Braftovi®的名称销售。然而，尽管单一治疗1型RAF抑制剂最初有临床反应，但大多数患者在开始治疗后一年内复发。
 

对I型RAF抑制剂产生耐药性的一种方式与细胞中正常RAF激活的机制有关。与作为单体活性的V600E或V600K变异体不同，正常的RAF功能需要形成RAF的二聚体。已批准的V600E/K BRAF抑制剂不能阻断RAF二聚体或其他非V600 BRAF突变的活性。事实上，这些抑制物中的一些与V600E/K BRAF结合可以刺激二聚体的形成，从而导致RAF野生型细胞中矛盾的激活(MAP激酶信号的意外增加)-这一现象可能会导致新的肿瘤生长。野生型RAF的矛盾激活也发生在非肿瘤组织中。这导致了与这些药物相关的常见不良事件--增生性、癌前和恶性皮肤病变的发展。为了避免耐药性和矛盾的激活，在许多情况下，I型RAF抑制剂需要与MEK抑制剂联合使用，但同样只适用于BRAF V600E/K突变的患者。

图2.显示不同RAF抑制剂对单体RAF激酶(即，BRAF V600E；上部分)或二聚体RAF激酶(下部分)的影响的示意图。ERK激活在BRAF V600E下游被强烈激活，甚至比二聚体RAF激酶信号更强。单体选择性的I型RAF抑制剂与BRAF单体中的ATP位点结合，抑制下游信号转导。在RAF二聚体激酶中，药物的结合抑制了结合的RAF原型，但导致二聚体中另一个原型的构象变化和该原型的强烈反式激活，导致ERK的整体激活(矛盾激活)。II型RAF抑制剂能够以相同的剂量与突变的RAF单体和二聚体结合，因此可以在相同的剂量下抑制突变的RAF单体和二聚体。改编自耶格尔和柯克兰，《癌症发现》，2019年。

针对V600E/K改变的I型RAF抑制剂不能抑制KIAA1549-BRAF基因融合中的野生型RAF激动域，因此无法有效地抑制这种融合所导致的过度激活的信号转导。此外，由于存在矛盾激活的可能性，这些RAF抑制剂在BRAF基因融合患者中是禁忌的。

托沃拉菲尼的作用机制

托伏非尼是一种选择性的小分子RAF抑制剂，可阻断多种形式RAF的活性，包括野生型RAF、BRAF和CRAF融合蛋白，以及作为二聚体功能的变体（II类突变），以及作为单体功能的BRAF V600E和非V600E突变（I类突变）。托伏非尼被称为II型RAF抑制剂，因为它的设计是抑制单体和二聚RAF激酶。托伏非尼对RAF单体和二聚体的抑制拓宽了其治疗RAF改变肿瘤阵列的潜在临床应用。

图3.不同类型的BRAF突变中的信号通路。BRAF V600突变（I类）独立于RAS信号传导，并作为单体起作用。BRAF非V600 II类突变也不依赖于RAS，但信号为组成型二聚体。II类突变包括BRAF野生型融合。非V600 III类BRAF突变具有低激酶活性或无激酶活性，依赖于RAS激活作为RAS信号通路的放大器。Tovorafenib抑制I类和II类RAF改变，包括BRAF野生型融合和非V600E/K变异。修改自Fontana和Valeri，临床癌症研究，2019。

儿童低级别胶质瘤疾病和治疗概述

儿童低级别胶质瘤是儿童最常见的脑部肿瘤，占所有中枢神经系统肿瘤的30%—50%。在大多数情况下，这些肿瘤生长缓慢，慢性，无情。虽然pLGG的恶性转化和传播是罕见的，但该疾病有许多长期的后果。pLGG的生长是高度病态的，因为pLGG肿瘤是占位性病变，有可能压迫大脑中的关键神经血管结构。症状可能因患者而异，这取决于肿瘤的位置和它对周围组织施加的压力的大小。这些症状可能包括头痛，恶心，呕吐，嗜睡，第六颅神经麻痹，癫痫发作和行为改变，这取决于肿瘤的位置。大多数pLGG患儿都是长期生存者，并能活到成年；然而，儿童胶质瘤的幸存者往往因疾病和/或治疗而遭受长期功能性、神经性和内分泌并发症。这些患者需要更有效的治疗策略，最大限度地减少长期发病率和治疗相关毒性。

pLGG患者历来接受手术、放疗和化疗治疗。虽然pLGG的手术切除与90%或更高的10年总生存率相关，但大多数儿童无法接受完全切除，这种手术在某些情况下可能与显著和长期的发病率相关。不完全切除或不可切除的pLGG与疾病进展或复发率较高有关。次全切除患者的10年无进展生存率仅为55%。虽然更现代的放射治疗方式已被证明可以改善无进展生存率，但放射治疗在历史上与幼童神经认知结果显著下降的风险，以及内分泌功能障碍的风险，继发性恶性肿瘤和中风风险增加相关。因此，即使是现代放射治疗技术也继续保留在所有其他疗法都失败时使用。

大多数需要初始全身治疗的pLGG患者接受联合化疗，如卡铂和长春新碱，或在某些国家，长春碱作为单药治疗。最大规模的新诊断pLGG儿童随机III期研究结果显示长春新碱/卡铂的5年无事件生存率为47%。pLGG与神经纤维瘤病无关的患者亚组（包括BRAF改变的患者）的结局较差，显示5年无事件生存率为39%。值得注意的是，新诊断的pLGG患者对化疗的总反应率为30%—35%。除了化疗的疗效限制外，治疗相关的发病率也很显著，超过95%的患者至少经历过1次3级或4级不良事件。已经在包含MAPK通路分子改变的肿瘤类型中评估了许多靶向通路的治疗，包括BRAF和MEK，如下所述。虽然这些药物中的一些已被批准用于治疗携带BRAF V600突变的肿瘤，包括pLGG儿童，但对于这些化疗方案或靶向治疗失败后肿瘤进展的患者，没有一致同意的标准治疗。

由于许多pLGG在患者年龄达到20多岁时会发生衰老，因此治疗的目标是最大限度地控制肿瘤，同时最大限度地减少手术、化疗和放疗的治疗相关毒性。因此，大量pLGG患者在其疾病过程中将接受多线系统治疗。

根据发表在学术期刊上的发病率结果，我们估计每年约有1100名25岁以下的患者被新诊断为BRAF改变的pLGG。我们估计，截至2017年1月1日，美国25岁以下pLGG的BRAF改变患者的SEER患病率为26，000。tovorafenib治疗的复发性、进展性或难治性pLGG患者估计在稳态时每年约为2，000—3，000例。

在过去的十年中，已经发现50%到60%的pLGG是由RAF改变引起的异常信号驱动的，其中大约85%到90%是称为KIAA1549—BRAF的基因融合。该基因改变导致野生型BRAF催化结构域的表达而没有其正常的调节结构域，从而赋予组成型活性BRAF活性。此外，5%至17%的pLGG儿童患有BRAF V600E激活突变的肿瘤。

除了达拉非尼—曲美替尼联合用于携带BRAF V600E/K突变的复发性/进展性肿瘤> 6岁的患者外，目前还没有批准用于该人群的药物，因此，只能通过临床试验或标签外处方获得。超说明书使用虽然在儿科肿瘤学环境中很常见，但被认为是一种劣效方法，因为它使儿童暴露于潜在风险，而没有伴随全面临床开发活动（如长期安全性监测和药物警戒活动）的相关保障措施。我们认为，有意开发一种针对pLGG的特异性靶向脑渗透疗法对于改善这些患者的预后至关重要，特别是那些患有BRAF融合的患者，以及患有BRAF V600E突变的患者，

pLGG的临床试验结果

目前正在由Dana—Farber Cancer Institute与PNOC合作进行的一项正在进行的、多中心研究（PNOC 014，NCT 03429803）中评估托伏非尼，该研究正在复发性或难治性胶质瘤（高级别和低级别）和其他肿瘤患者中。该试验仍然开放，但关闭新患者的增加。截至2023年6月，该I期剂量递增试验的B部分共入组44名患者（A部分9名患者，B部分35名患者），该试验在PNOC网络内的多个机构进行。每周一次托伏非尼，剂量高达420 mg/m2在≥ 1.5个月的患者中，耐受良好2而剂量高达530mg/m2/周，患者耐受良好 2.在2022年神经肿瘤学会会议上公布了B部分研究的35名患者的数据。对于该组，有2例完全缓解，7例部分缓解，15例患者病情稳定，8例患者病情进展。有6种剂量限制性毒性，均为530 mg/m2/周，所有3级和5个已知副作用（2个疲乏，3个皮疹，1个月经过多）。

如下图5所示，最初于2018年2月开始的I期试验旨在确定儿科患者的最大耐受剂量或MTD。本试验的A部分是使用3 + 3设计的托伏非尼单药治疗的初始剂量递增。280 mg/m2的起始剂量是成人推荐的II期剂量或RP 2D，每周一次口服600 mg，经调整体表面积。患者

参加本试验的患者接受长达两年的治疗。该试验于2019年12月进行了修订，以使用适应性设计继续剂量递增，直至观察到剂量限制性毒性或DLT或MTD。

图4. pLGG中托伏非尼I期试验的设计。
 

在一项I期药物启动的试验（PNOC 014；NCT 03429803）中研究了托伏非尼，其中托伏非尼每周一次作为口服速释片剂给予复发性或难治性LGG和其他RAS/RAF/MEK/ERK通路激活肿瘤患者。本研究A部分的数据于2020年11月公布，其中在三个不同剂量水平（280 mg/m2、350 mg/m2和420 mg/m2）下评价托伏非尼，每个剂量水平有3名患者。托伏非尼在所有试验剂量下均耐受良好，在接受420 mg/m2或以下剂量的患者中未发生剂量降低或中断。这些患者均未发生DLT。绝大多数治疗后出现的不良事件或TEAE为1级或2级。未观察到眼科或心脏不良事件。A部分所有剂量队列中最常报告的TEAE的严重程度均为1级或2级，包括皮疹（89%）、头发灰白（无色素）（78%）、痣（痣）（78%）、贫血（67%）和瘙痒（尿道炎）（67%）。1例患者发生1起3级不良事件（肌酐磷酸激酶升高），未报告4级不良事件。这些副作用被发现是可逆的和可管理的。
 

虽然420毫克/平方米最初被认为是RP2D，因为在A部分观察到了所有剂量水平的抗肿瘤活性，但在本研究的B部分继续剂量递增，试图确定MTD。在这项试验的B部分恢复剂量递增部分后，根据身体表面积，剂量递增被分成两个亚组，以考虑到在530 mg/m2或更高的剂量水平下，可能会有较大的儿童在给定的剂量水平下超过成人MTD，而较小的儿童可能不会。本研究B部分的数据于2022年11月公布。另有35名患者参加了B部分PNOC014：21名携带KIAA1549：BRAF融合基因的胶质瘤患者、9名携带BRAFV600E突变基因的肿瘤患者、4名携带新的RAF基因的患者以及1例携带FGFR1基因突变的肿瘤患者。在组织学上，队列包括30个LGG，4个高级别胶质瘤和1个软组织肉瘤。有6个DLT：每个体表面积或BSA亚组有3个，均为530 mg/m2/剂量，均为3级，以及5个已知的副作用(2个疲劳，3个皮疹，1个月经过多)。在这35名患者中，每周口服托伏拉非尼的耐受性良好。虽然Tite-Boin持续重新评估模型建议BSA为1.5m2的患者每周口服530 mg/m2或PO，但BSA患者接受DLT的可能性

关键阶段2 Firefly-1和关键阶段3 Firefly-2研究。
 

总体而言，来自现已完成的A部分的数据，其中患者接受了长达两年的连续治疗，并得到B部分的数据支持，表明tovorafenib的耐受性为420 mg/m2，支持长期长期使用tovorafenib的可能性。

FDA接受的脑瘤疗效的标准客观衡量标准是一套称为RANO的放射学测量标准。Rano标准考虑了肿瘤维度的各种测量，以跟踪对治疗或疾病进展的反应。来自PNOC014 A部分患者的数据由独立的神经放射科医生使用RANO标准进行审查。9名患者中有8名患者存在RAF融合的pLGG(7名融合了KIAA1549-BRAF，1名融合了SRGAP3-CRAF)，而1名患者的神经纤维瘤病1(NF1)基因发生了功能丧失突变。如下面的图6所示，接受RAF融合的8名患者中有5名根据RANO标准有完全缓解或部分缓解，定义为与基线相比下降50%；所有可测量强化病变的垂直直径乘积的总和持续至少4周。在8名接受RAF融合的患者中，有2名患者的病情长期稳定。一名RAF融合的患者对托伏拉非尼没有反应。1名患有NF1相关pLGG的患者对托伏拉非尼没有反应。使用探索性成像方法(如体积图像分析)或最近发表但未经临床验证的儿科神经肿瘤学反应评估(RAPNO)标准的放射学反应，我们认为与RANO评分基本一致。

图5.在pLGG的tovorafenib 1期试验中，9名患者中有5名完全(100%减少)或部分有效(肿瘤二维测量减少>50%)。

除了评估对治疗的反应外，在筛查和根据先前的放射学图像计算基线生长动力学的过程中，每个患者都识别了目标皮损。对于9名患者中的8名，在试验登记之前有记录的肿瘤生长病史。如图7所示，在开始服用托伏拉非尼后获得的第一张放射学图像中，9名患者中有6名观察到病变大小缩小。中位有效时间为10.5周，这是一个值得注意的观察结果，因为pLGG是一种惰性的、生长缓慢的肿瘤。两名患者获得了完全缓解，并在长达两年的服药期内保持不变。3名患者部分缓解，2名患者病情长期稳定，2名患者无反应。这项试验允许最长持续两年的治疗。

图6.pLGG中tovorafenib阶段1试验中的个别患者反应。

根据PNOC 014第A部分的结果，FDA授予tovorafenib突破性治疗指定，用于治疗携带活化RAF改变的pLGG儿童患者，这些患者需要全身治疗，并且在既往治疗后出现进展或没有令人满意的替代治疗选择。托伏非尼还获得FDA的孤儿药指定，用于治疗恶性胶质瘤。

pLGG临床开发计划

我们已经完成了一项在6个月至25岁的复发性或难治性pLGG携带激活BRAF突变（如KIAA1549—BRAF融合或BRAF激活突变（如V600E）的儿科患者中进行的tovorafenib关键II期FIREFLY—1试验的入组。这是一项以420 mg/m2剂量每周一次口服托伏非尼的开放标签、全球注册单组试验。允许患者继续接受托伏非尼治疗，直至根据治疗研究者确定的RANO标准显示疾病进展的影像学证据、不可接受的毒性、患者撤回知情同意或死亡。首例患者于2021年5月接受FIREFLY—1给药，我们于2022年5月完成注册组的入组。FIREFLY—1试验也已扩展至：（a）包括两个额外的研究组，以扩大合格患者的入组，（b）评价托伏非尼在6个月至25岁复发或进展性颅外实体瘤伴激活RAF融合术患者中的初步疗效。该试验生成了一个数据集，与现有的安全性数据库相结合，作为监管部门批准的基础。主要终点为总缓解率，定义为经独立审查确定的最佳总体确认缓解率（基于RANO标准的完全缓解和部分缓解）的患者比例。次要和探索性终点包括基于RAPNO和容量分析的总缓解率、无事件生存期、安全性、功能结局和生活质量指标。

图7. pLGG中托伏非尼II期试验的设计。
 

托伏非尼目前作为速释片剂给药。我们开发了一种适合于6个月大的儿童口服给药的儿科制剂，并在我们的关键II期FIREFLY—1试验中向患者给予了该儿科制剂。

新诊断或复发/进展pLGG的全面基因组分析是美国儿科神经肿瘤学项目的标准实践，无论是利用CLIA/美国病理学家学院，或CAP，认可的医院实验室或第三方商业供应商。此外，WHO 2021年修订的中枢神经系统肿瘤分类现在包括评估BRAF突变或融合状态，作为LGG诊断的一部分。因此，我们预计新诊断和复发pLGG携带BRAF改变的患者中的绝大多数将被识别。个人研究者目前使用的用于识别BRAF V600E突变和BRAF野生型融合的技术平台和解决方案将用于满足临床试验入组标准，同时我们将继续与监管机构合作，以确保满足伴随诊断检测试剂盒或设备的任何要求，为此，我们已与Foundation Medicine，Inc.进行了合作。发展。
 

我们已经启动了一项关键的III期FIREFLY—2试验，将托伏非尼作为pLGG的一线治疗。第一例患者于2023年3月接受给药。我们认为，在患者接受多轮毒性化疗之前对其进行治疗，有可能提高托伏非尼的疗效，并减少与使用当前使用的细胞毒性药物相关的治疗总负担和相关毒性。

图8. pLGG中托伏非尼III期试验的设计。

tovorafenib在pLGG中的潜在市场机会

脑肿瘤是儿童中最常见的实体肿瘤。虽然pLGG是最常见的脑肿瘤，占所有儿童脑肿瘤的约30%，但在美国，pLGG的年发病率估计为1.3至2.1/100，000。鉴于该疾病的发病率，我们的团队基于以下理由认识到在该患者人群中开发托伏非尼的市场机会：

我们相信tovorafenib，如果获得批准，可能成为治疗pLGG的标准治疗。由于需要长期给药，可能需要多年，治疗标准应是有效的，长期治疗，同时提供耐受性特征，最大限度地减少长期发病率和治疗相关毒性。我们相信托伏非尼有可能提供长期的益处，类似于有效的治疗方法，

对于更传统的慢性罕见疾病—pLGG患者。我们还相信托伏非尼每周一次的口服给药方案将吸引医生，患者和他们的父母。

tovorafenib在其他MAPK驱动肿瘤中的潜在应用

为了扩大我们在儿科患者中的初步临床开发工作，我们计划探索tovorafenib在青少年和成人患者群体中的其他适应症，在这些人群中，各种MAPK途径的改变被认为在驱动疾病方面发挥了重要作用。在武田之前进行的两个独立的第一阶段试验中，超过225名成年患者服用tovorafenib的数据支持了这一点。这些试验还为未来的临床试验提供了起始剂量水平和每周剂量方案，包括正在进行的pLGG关键阶段2试验。这些试验的结果表明，托伏拉非尼在晚期癌症患者中耐受性良好，无论是单独使用还是与其他抗癌药联合使用，但由于患者没有因预期对托伏拉非尼单一治疗有反应的RAF改变而得到丰富，也没有进行过联合研究，现在已知这些药物更有可能导致抗肿瘤活性，因此只观察到轻微的疗效迹象。
 

基于临床前研究的数据，并基于武田领导的第一阶段试验的初始数据，我们启动了一项开放标签、多中心、1b/2a期火光-1伞式tovorafenib单一疗法或联合疗法的主试验，该试验包括两个子研究。子研究1是托伏拉非尼作为单一疗法用于12岁及12岁以上RAF改变的肿瘤患者的第二阶段临床试验；第一名患者于2021年11月接受治疗。2023年11月，我们宣布完成了子研究1的登记，最后一次患者最后一次就诊预计将发生在2024年6月。分组研究预计将于2024年底结束。

子研究2是tovorafenib和pimasertib在12岁及以上各种MAPK改变实体瘤患者中的1b/2期联合试验。在临床前模型中，RAF和MEK的同时抑制已显示出协同抗肿瘤活性。该联合可能在由MAPK改变驱动的多种成人实体瘤中表现出增强的抗肿瘤活性，包括NRAS突变型黑色素瘤和肺癌、由II类BRAF改变驱动的肿瘤和由KRAS改变驱动的肿瘤。第一例患者于2022年5月给药，目前正在子研究的联合用药剂量选择部分积极招募患者。我们预计在2024年下半年定义推荐的II期剂量和方案，用于特定患者人群的扩展队列。

在未来，我们可能会探索tovorafenib与MAPK信号通路关键节点的其他选择性抑制剂联合使用。例如，II型RAF抑制剂可与ERK或SHP 2抑制剂组合提供协同益处。我们认为tovorafenib抑制多种形式的RAF基因改变（包括野生型RAF和RAF二聚体）的能力，而不会引发与批准的I型RAF抑制剂观察到的矛盾激活的责任，增强了其作为旨在抑制癌症MAPK信号传导的联合疗法的潜在骨干的特性。

研究者发起的托伏非尼试验

我们打算利用我们与学术研究者、儿科肿瘤学合作团体和财团的关系，探索tovorafenib在其他罕见儿科肿瘤类型中的潜力。

2022年3月，儿童肿瘤学小组启动了复发性朗格汉斯细胞组织细胞增生症的II期试验，该小组是一个国家癌症研究所支持的临床试验小组，也是世界上最大的专门致力于儿童和青少年癌症研究的组织。作为书面申请的一部分，FDA的反馈将作为一项单组非随机试验，预计入组43名受试者，他们将接受托伏非尼治疗，以确定复发性或进行性朗格汉斯细胞组织细胞增生症儿童和年轻成人的总体缓解率。

第二项颅咽管瘤II期试验由太平洋儿科神经肿瘤联盟于2022年7月启动。本研究是一项随机多组试验，估计入组56名患者，将接受nivolumab和tovorafenib与nivolumab联合给药，以评估PD—1（nivolumab）和泛RAF激酶（tovorafenib）抑制剂联合疗法治疗患有颅咽管瘤的儿童和年轻成人的耐受性和疗效。

皮马塞尔蒂卜

Pimasertib是一种口服、高选择性的MEK 1和2变构小分子抑制剂。已发表的临床前研究表明，匹马塞替比其他MEK抑制剂具有更高的CNS渗透率。我们获得了一个

2021年2月，德国达姆施塔特Merck KGaA获得pimasertib的独家许可，并于2022年3月启动了一项MAPK改变肿瘤的Ib/II期伞状主试验，以研究tovorafenib和pimasertib在12岁及以上患者中的潜在有益组合。Merck KGaA（Darmstadt，Germany）之前在II期进行了广泛的非临床和临床开发工作，包括在日本的实体瘤试验以及匹马塞替与其他药物的联合治疗。在一项前瞻性随机II期试验中，与达卡巴嗪相比，Pimasertib在NRAS突变型黑色素瘤患者中显示出单药治疗的临床活性，包括客观缓解率和无进展生存期的改善，但总生存期没有改善。在匹马塞替临床开发期间观察到的主要不良事件是其他类别构MEK抑制剂的典型事件，包括GI相关不良事件、CPK升高、皮疹和视力障碍。

临床前研究

MEK是MAPK途径中RAS下游的关键信号节点，是一种独特的双特异性激酶，可磷酸化丝氨酸/苏氨酸和酪氨酸残基。MEK由两种亚型组成，即MEK 1和MEK 2，它们依次磷酸化ERK 1和ERK 2。活化的ERK 1/2通过位于细胞膜、细胞质和细胞核中的许多底物（> 160）控制多种细胞过程。其中许多是转录因子，在细胞增殖、分化、存活、血管生成和迁移中是重要的。
 

如下图9所示，在由升高的RAS或RAF信号传导驱动的癌症中，MEK的抑制释放了对RAS的阻断，并可有助于增加RAS介导的信号传导和通路激活，进一步降低细胞对MEK抑制的敏感性。作为单药治疗的MEK抑制剂在RAS或RAF信号传导升高的临床前肿瘤模型中表现出有限的抗肿瘤活性。大多数获得对MEK抑制剂耐药性并继续增殖的癌症是通过MAPK通路的再激活和ERK的再激活来实现的。ERK再活化可通过MAPK途径中ERK上游分子的改变或突变发生，如RAS、RAF、NF 1或MEK。避免此类肿瘤模型中RAS信号传导过度激活的一种方法是将RAF抑制剂与MEK抑制剂组合以抑制两个不同节点处的通路，这已被多个研究组显示，导致抑制细胞和肿瘤模型生长的协同效应。

图9：BRAF和MEK的双重抑制是解决MAPK驱动肿瘤的重要策略。

图10.诱导RAF抑制剂敏感性的拟议机制模型。左面板：在基础条件下，MAPK途径具有多个负调节上游途径活化的反馈回路，包括RAS—GTP水平和RAF活化，从而确保最佳途径信号传导。中间面板：在MEK抑制剂处理后，这些反馈回路被禁用，导致RAS—GTP诱导、BRAF/CRAF二聚化和RAF激酶激活。右图：预期与MEK抑制剂和II型RAF抑制剂的联合治疗表现出协同效应。修改自Yen et al. Cancer Cell，2018。

与这种方法一致，临床前实验显示II型RAF抑制剂和匹马塞替的组合确实导致协同细胞杀伤活性。Calu—6细胞（一种含有KRAS G12C突变的人肺腺癌细胞系）被发现对BGB—283（一种II型RAF抑制剂）和匹马塞替的细胞杀伤敏感。使用这些抑制剂的组合处理Calu—6细胞导致更大的细胞杀伤力，因为在存在匹马塞替的情况下，3 µ M剂量BGB—283的EC 50降低了约60倍。这些结果表明，在RAF抑制剂存在下用MEK抑制剂处理比单独使用任一抑制剂观察到的细胞杀伤益处增加。

图11.用II型RAF抑制剂BGB—283处理Calu—6细胞对匹马塞替的敏感性增强。

类似地，在使用含有KRAS G12C突变的Calu—6细胞以及NCI—H1792细胞的实验中，细胞系显示对托伏非尼或MEKi—1单药疗法敏感，然而，这些抑制剂的联合导致的细胞杀伤比单独使用任一抑制剂时观察到的细胞杀伤更大。这些数据

进一步支持将MEK抑制剂与II型RAF抑制剂（如DAY 101）组合作为治疗某些MAPK驱动成人实体瘤的策略的潜在附加益处。

图12.在体外KRAS G12C或Q61突变体肿瘤细胞系中观察到托伏非尼与MEK抑制剂联合使用时的协同作用。

临床结果

在由德国默克KGaA公司赞助的试验中，Pimasertib已在850多名癌症患者中使用，既作为单一疗法，也作为标准护理疗法的联合使用，如吉西他滨、达卡巴津、结直肠癌方案FOLFIRI，以及选定的研究药物(Hdm2抑制剂SAR405838、PI3K/mTOR抑制剂SAR245409)。到目前为止，还没有临床试验研究pimasertib与RAF抑制剂联合使用的可能性。

Pimasertib的初始1期试验旨在评估不同时间表和递增剂量的Pimasertib单一疗法在各种实体肿瘤患者中的应用，包括结直肠癌、黑色素瘤、前列腺癌、肺和间皮瘤。这项试验的主要目标是建立安全性和药代动力学，以确定进一步研究的最合适剂量和时间表。初步疗效还根据肿瘤反应进行了评估。虽然在不同的肿瘤类型中观察到了几个稳定型疾病的例子，但在黑色素瘤患者中观察到了多种部分反应，这引发了对这种肿瘤类型的进一步研究。在这项试验的剂量扩展臂中，89名黑色素瘤患者在四种剂量方案中接受了从28毫克到255毫克/天的药理活性剂量。ORR为12.4%，其中1例完全缓解，10例部分缓解，46例病情稳定。在第一阶段单一疗法试验中，剂量限制毒性主要观察到120毫克/天或更大的剂量，包括皮疹/痤疮皮炎和眼部事件，如浆液性视网膜脱离。最常见的药物相关不良事件与其他MEK抑制剂的疗效一致，包括腹泻、皮肤疾病、眼睛疾病、虚弱/疲劳和外周水肿。根据参加单一疗法第一阶段临床试验的黑色素瘤患者的结果公布，69名患者中有8人经历了3级或更高级别的TEAE。TEAE是皮肤的

事件(n=4)、眼事件(n=2)和腹泻(n=2)。所有四种皮肤事件都发生在每天连续两次(R3)组，而眼睛和腹泻事件在每天连续两次组和不连续组中都有报告。大剂量的pimasertib与视网膜脱离病例有关；然而，这种和所有其他毒性是可以通过支持性护理和治疗中断或减少剂量来处理的。

德国达姆施塔特的默克KGaA公司还在194名NRAS突变的局部晚期或转移性皮肤黑色素瘤患者中进行了一项多中心、开放标签、随机2期试验，将剂量为60 mg的单药pimasertib与达卡巴肼进行比较。治疗组的中位无进展生存期(PFS)为13.0周，显著长于达卡巴肼组的6.9周。

临床发展计划

我们已经启动了一项开放标签、多中心、1b/2a期火光-1伞式主试验，该试验由两个子研究组成。子研究1是托伏拉非尼作为单一疗法用于12岁及12岁以上RAF改变的肿瘤患者的第二阶段临床试验；第一名患者于2021年11月接受治疗。这项子研究于2023年11月结束，原因是符合条件的患者很少，在入选患者中观察到的反应持续时间有限。次级研究2是tovorafenib和pimasertib的1b/2期联合试验，用于12岁及以上患有NRAS突变、BRAFwt融合和其他BRAF突变(V600E和V600K突变除外)的患者；第一名患者于2022年5月接受治疗。联合亚研究包括一项1b期剂量范围试验，以确定tovorafenib与pimasertib联合使用的2期剂量。一旦确定了这一剂量，患者将在至少一个由基因改变(如NRAS突变或BRAFwt融合)定义的队列中登记参加这项试验的组合剂量扩展部分。联合亚研究1b期部分的主要终点是安全性。第二阶段扩展队列(S)的主要终点将是总体响应率和响应持续时间。在临床前模型中，同时抑制RAF和MEK已被证明导致协同抗肿瘤活性。这种组合可能在由MAPK改变驱动的各种成人实体肿瘤中显示出增强的抗肿瘤活性，包括NRAS突变黑色素瘤和肺癌、由II类BRAF改变驱动的肿瘤、具有BRAF野生型融合的肿瘤以及由KRAS改变驱动的肿瘤。此外，一些儿科肿瘤也可能受益于对MAPK通路的协同抑制。

图13.伞形主试验-DAY101-102(主方案)到伏拉非尼和MAPK通路的改变，子研究2 MEK组合(DAY101-102B)。

来自多个小组的临床前数据表明，MEK抑制剂，如pimasertib和II型RAF抑制剂的组合将在各种MAPK驱动的肿瘤环境中具有有益的活性，这意味着在低于预期的pimasertib浓度下，从单一治疗产生的数据中获得了强大的细胞杀伤活性。我们认为，由于能够定义生物活性剂量组合，适当剂量的pimasertib与tovorafenib联合使用可以限制在MTD单独使用pimasertib观察到的不良事件的频率和严重程度。我们预计一旦在成人患者中收集到额外的剂量和安全性数据，就会探索儿科联合试验。

制造业

我们没有拥有或经营任何生产设施，目前也没有计划建立任何生产设施。我们依赖并预期将继续依赖第三方生产我们的候选产品用于临床测试，以及如果我们的任何候选产品获得上市批准，则用于商业生产。我们还依赖并希望继续依赖第三方来包装、贴标签、储存和分销我们的研究用药品候选产品以及我们的商业产品（如果获得上市批准）。我们相信，这一战略使我们能够保持更高效的基础设施，消除我们对自己的生产设施、设备和人员的投资，同时也使我们能够集中我们的专业知识和资源开发我们的候选产品。
 

迄今为止，我们已分别从STA Pharmaceutical Hong Kong Limited、Quotient Sciences—Philadelphia，LLC、Experic，LLC和Sharp Packaging Services，LLC签订合同，为我们的候选产品获取活性药物成分或API、药品和包装服务，我们目前依赖这些公司作为单一来源的合同生产组织或CMO。我们有协议，根据协议，第三方CMO通常会根据我们的开发需要，按订单为我们提供必要数量的原料药、药品和包装产品。对于托伏非尼的商业供应，我们已就供应协议进行磋商，以满足预期的商业需求。随着我们通过开发推进我们的候选产品，我们将探索为每个候选产品的原料药、药品、包装和配方增加后备供应商，以防止任何潜在的供应中断。

我们通常希望依赖第三方来制造我们可能开发的任何配套诊断程序。

竞争

制药和生物技术行业的特点是技术迅速进步、竞争激烈和对专有产品的高度重视。虽然我们相信我们的技术、我们团队的专业知识以及我们的开发经验和科学知识为我们提供了竞争优势，但我们面临着来自许多不同来源的日益激烈的竞争，包括制药和生物技术公司、学术机构、政府机构以及公共和私人研究机构。我们成功开发和商业化的候选产品可能会与现有疗法和未来可能出现的新疗法展开竞争。

我们的许多竞争对手，无论是单独还是与他们的合作伙伴，都比我们拥有更多的财务资源，在市场上站稳脚跟，并在研发、制造、临床前和临床测试方面拥有专业知识，获得监管部门的批准，以及获得报销和营销批准的产品。这些竞争对手还在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验场地和临床试验的患者登记，以及在获取与我们的计划互补或必要的技术方面与我们竞争。规模较小或处于初创阶段的公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。更多的合并和收购可能会导致更多的资源集中在我们的竞争对手身上。

如果我们的竞争对手开发和商业化的产品比我们可能开发的产品更安全或更有效，副作用更少或更不严重，更方便或更便宜，我们的商业潜力可能会减少或消除。我们的竞争对手也可能比我们更快地获得FDA或其他监管机构的批准，这可能导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前就建立了强大的市场地位，或者可能使我们的发展变得更加复杂。我们相信，影响我们所有项目成功的关键竞争因素可能是疗效、安全性和患者便利性。

我们相信tovorafenib有可能成为FDA批准的第一种II型RAF抑制剂，用于治疗pLGG患者，因为我们不知道在开发过程中有哪些竞争产品候选人。然而，这并不意味着tovorafenib将获得监管部门的批准。

FDA已批准三种BRAF抑制剂用于治疗含有V600E或V600K突变的肿瘤。这些第一代BRAF抑制剂，更一般地称为I型RAF抑制剂，是由Genentech以Zelboraf ®销售的维罗非尼；由Novartis以Tafinlar ®销售的达拉非尼；以及由Pfizer以Braftovi ®销售的恩可非尼。达布非尼联合曲美替尼（Novartis以Mekinist ®销售）已获批用于治疗年龄≥ 6岁且患有BRAF V600E突变的不可切除或转移性实体瘤的成人和儿童患者，这些患者在既往治疗后进展且没有令人满意的替代治疗选择。这包括BRAF V600E pLGG，这是tovorafenib开发项目中RAF改变pLGG临床范围较大的一个子集（约10%—20%）。

四种MEK抑制剂已获FDA批准。三种药物已被批准用于治疗含有BRAF V600E或V600K突变的肿瘤，包括基因泰克公司以Cotellic ®销售的cobimetinib；诺华公司以Mekinist ®销售的曲美替尼；辉瑞公司以Mektovi ®销售的bimetinib。AstraZeneca以Koselugo ®销售的第四种MEK—司美替尼已获批用于治疗2岁及以上患有1型神经纤维瘤或NF 1的儿童患者，这些患者患有症状性、无法手术的丛状神经纤维瘤。

Erasca正在开发下一代BRAF抑制剂naporafenib（LXH254）与多种药物联合，在计划的I期和III期临床试验中。百济基因有两个下一代BRAF项目：利非尼（BGB—283），目前正在与米尔达美替尼联合进行I/II期试验，以及BGB—3245，目前正在I期剂量递增研究中单药治疗。Hanmi和Genentech正在开发Belvarafenib与cobimetinib联合用于Ib期临床试验。Fore Therapeutics（前身为NovellusDx）正在与cobicistat联合的I/II期试验中开发RAF二聚体破坏剂plixorafenib（PLX8394）。Kinate正在开发KIN—2787单药治疗I期临床试验。Black Diamond Therapeutics拥有处于临床前开发不同阶段的下一代BRAF抑制剂。

关于pLGG的治疗，在诺华公司赞助的随机第二阶段临床试验中，已经对新诊断的BRAF V600突变pLGG患者进行了评估，达普拉非尼与曲美替尼联合使用。诺华公司于2023年3月在该适应症中获得了达普拉非尼-曲美替尼联合的完全批准。此外，一些MEK抑制剂和一些I型RAF抑制剂和其他靶向治疗正在学术研究者发起的临床试验中进行研究，在一些地区可能正在以非标签方式使用。当tovorafenib进入市场时，这些代理商可能代表着它的竞争。

重要协议

武田资产协议和千年证券交易所协议

2019年12月16日，DOT Treateutics-1，Inc.或我们的子公司DOT-1与武田制药有限公司的关联方和关联公司千禧制药公司签订了资产购买协议或武田资产协议。根据武田资产协议，DOT-1购买了与TAK-580(现为tovorafenib)相关的某些技术权利和专有技术，为治疗原发脑瘤或实体瘤脑转移患者提供了一种新的方法。DOT-1还收到了临床库存用品，用于我们的此类RAF-抑制剂的研究和开发活动，并获得了一份指定的调查者临床试验协议。武田还将其与Viracta治疗公司(F/k/a Sunesis PharmPharmticals，Inc.)或Viracta的独家许可协议或Viracta许可协议分配给DOT-1。武田还根据武田资产协议向DOT-1授予了指定专利项下的全球可再许可独家许可，以及武田根据武田资产协议产生的其他专利和专有技术项下的非独家许可。DOT-1还向武田授予了武田资产协议中定义的回授许可，如果武田未能在武田资产协议规定的适用时间范围内实现指定的开发里程碑，该许可可自动终止或由DOT-1终止。这项授予武田的回授许可证于转换时终止，与千年证券交易所协议有关。

作为出售和转让资产以及根据武田资产协议授予许可证的代价，DOT-1预付了100万美元现金，并于2019年12月以DOT-1发行了9,857,143股A系列可赎回可转换优先股。根据其他投资者为DOT-1的A系列融资中已发行股票支付的价格，已发行股票的公允价值估计为990万美元。根据千年证券交易所协议的条款，武田在转换生效后，于2021年5月26日将DOT-1的9,857,143股A系列可赎回可转换优先股交换为我们的普通股6,470,382股。
 

武田资产协议的有效期将在各个国家的所有转让专利权和所有许可专利权到期后逐个国家终止。武田可能会在我们首次商业销售产品之前终止武田资产协议，如果我们在一段连续和指定的时间内停止进行任何开发活动，并且这种停止没有得到各方的同意，也不是为了回应监管机构的指导。此外，武田可以在我们破产的情况下终止武田资产协议。如果武田因我们停止开发或破产而终止武田资产协议，所有转让的专利、专有技术和合同(Viracta许可协议除外)将转让给武田，武田将根据专利和专有技术获得恢复许可，以利用所有该等终止的产品。
 

自2021年12月31日起，DOT-1与我公司合并并并入我公司，我公司是尚存的公司，并根据武田资产购买协议承担DOT-1的义务。
 

Viracta许可协议

2019年12月16日，DOT-1修改并重申了根据武田资产协议转让的Viracta许可协议。根据Viracta许可协议，DOT-1根据特定的专利权和专有技术获得了全球独家许可，可以开发、使用、制造和商业化含有与RAF蛋白质家族结合的化合物的产品。

DOT-1向Viracta预付了200万美元的现金，这笔钱被记录为研发费用，因为这项技术未来没有替代用途。截至2023年12月31日，我们可能被要求在两个适应症中为每个许可产品实现指定的开发和监管里程碑时，额外支付高达4900万美元的里程碑付款，第二个适应症的里程碑付款低于第一个适应症的里程碑付款。此外，如果DOT-1获得关于许可产品的优先审查券，并将该优先审查券出售给第三方或使用该优先审查券，则DOT-1有义务向Viracta支付从任何此类销售中收到的所有净对价或该已用优先审查券的价值的特定百分比(如适用)。从特许产品在一个国家/地区的首次商业销售开始，DOT-1有义务支付特许产品净销售额的中位数至个位数百分比的分级版税(如果有的话)。支付版税的义务将以国家/地区和许可产品的许可产品为基础，从在一个国家/地区的第一次商业销售开始，持续到：(I)我们拥有的涵盖在该国家/地区使用或销售该产品的Viracta许可专利、共同拥有的合作专利或指定专利的最后一项有效权利主张到期时，(Ii)与该产品在该国家/地区的最后一次法定独家经营权到期时，或(Iii)该产品在该国家/地区首次商业销售十周年时为止。除上文讨论的以外，截至2023年12月31日，没有实现和应达到的其他里程碑。

Viracta许可协议的期限将在我们向Viracta支付有关此类产品在该国家/地区的版税的义务期满后，按每个许可产品和每个国家/地区终止。DOT-1有权在指定的通知期内随意终止与任何或所有许可产品有关的Viracta许可协议。

自2021年12月31日起，DOT-1与我们公司合并并并入我们公司，我们公司是幸存的公司，并根据Viracta许可协议承担DOT-1的义务。

与默克KGaA公司达成许可协议，德国达姆施塔特

2021年2月10日，DOT Treateutics-2，Inc.或我们的子公司DOT-2与位于德国达姆施塔特的默克KGaA制药公司签订了一项许可协议，即MRKDG许可协议。根据MRKDG许可协议，德国达姆施塔特的Merck KGaA向我们授予了独家全球许可，有权根据特定的专利权利和技术诀窍，通过多个层次授予再许可，使我们能够研究、开发、制造包含Pimasertib和MSC2015103B化合物的产品并将其商业化。我们还收到了临床库存用品，用于我们的研究和开发活动。我们的独家授权须受默克KGaA授予的非独家许可的约束，默克KGaA是德国一家癌症研究组织的附属公司，德国Darmstadt默克KGaA保留直接或间接进行某些与pimasertib有关的临床研究的权利。

根据MRKDG许可协议，我们有义务在2029年前使用商业上合理的努力，在至少两个指定的主要市场国家开发至少两种许可产品并将其商业化。

考虑到根据MRKDG许可协议授予的权利和临床用品，我们预付了800万美元，这笔款项被记录为研发费用，因为该技术在未来没有替代用途，而用品用于研究活动。截至2023年12月31日，我们可能需要根据特定开发、监管和商业里程碑的实现情况，以及未来许可产品净销售额的高个位数版税百分比，额外支付高达3.645亿美元的费用。里程碑和特许权使用费取决于未来的事件，并将在实现里程碑和到期付款时记录下来。

MRKDG许可协议的期限将在我们就该国家/地区的许可产品向许可方支付版税的义务期满后按许可产品和国家/地区到期，并将在我们的所有付款义务期满时全部到期

关于MRKDG许可协议下的所有许可产品和所有国家/地区。
 

从2021年12月31日起，DOT-2与我们的公司合并，我们的公司是幸存的公司，并根据MRKDG许可协议承担DOT-2的义务。
 

与Sprint Bioscience AB的研究合作和许可协议

2023年8月15日，我们与Sprint Bioscience AB或Sprint（一家位于瑞典哈丁格的瑞典公司）签订了一份研究合作和许可协议，或称Sprint许可协议。根据Sprint许可协议，Sprint授予我们一项全球独家许可，有权通过多个层次授予分许可，研究、开发和商业化医药产品，并从事旨在发现、优化和开发牛痘相关激酶1（VRK1）的研究。

我们向Sprint支付了300万美元的现金，这笔钱被记为研发费用，因为这项技术在未来没有替代用途。截至2023年12月31日，我们可能需要根据每个授权产品的特定开发、监管和商业里程碑的实现情况，以及授权产品未来净销售额（如有）的单位数百分比的分层版税支付高达3.09亿美元。里程碑和特许权使用费视未来事件而定，并将在里程碑实现和付款到期时记录在案。

Sprint许可协议的期限将在许可产品和国家的基础上到期，该许可产品和国家的使用费期限到期，除非提前终止。我们有权在指定的通知期内，随意终止整个Sprint许可协议，或在逐个许可产品的基础上终止。

知识产权

我们的商业成功部分取决于我们是否有能力为我们的候选药物、技术和诀窍获得和维护专利或知识产权保护，在不侵犯他人的专利或知识产权的情况下运作，以及防止他人侵犯我们的专利或知识产权。我们预期，我们将通过（其中包括）在美国及美国境外司法管辖区寻求和获得与我们业务发展和实施重要的专有技术、发明、改进和候选药物相关的专利保护，寻求保护我们的专有和知识产权地位。我们还依赖商业秘密、专业知识、商标、持续技术创新和许可机会来发展和维持我们的专有和知识产权地位。目前，我们的专利组合包括已授权、拥有和/或共同拥有的已发布专利和待审专利申请。

我们目前并希望我们将继续拥有、共同拥有或授权专利申请，以及与我们的候选药物相关的专利，以及它们在治疗各种疾病（如儿童癌症）中的用途。对于我们的候选药物，我们通常追求多层专利保护，涵盖物质组成，使用方法和生产方法。我们打算通过额外的专利申请来加强对我们候选药物和技术的专利保护。

截至2024年1月1日，我们拥有或共同拥有由11个专利系列组成的专利组合，其中3个专利系列来自德国达姆施塔特Merck KGaA，Darmstadt，以及非独家许可来自Takeda Pharmaceutical Company Limited的1个专利系列。我们拥有或共同拥有的11个专利系列包括专利申请和授权专利，涵盖与我们的候选产品之一：托伏非尼或匹马塞替相关的物质组合物、药物组合物、合成方法、合成中间体、治疗方法和联合疗法。Takeda Pharmaceutical Company Limited的非独家授权专利系列涵盖了一种催化剂，该催化剂可用于制备我们的候选产品tovorafenib。来自德国达姆施塔特Merck KGaA的三个独家授权专利系列涵盖了我们候选产品pimasertib的物质组成和使用方法。本文中讨论的我们拥有、共同拥有或许可专利的专利条款不包括任何可用的专利条款扩展。

截至2024年1月1日，我们拥有或共同拥有的专利组合包括一个共同拥有的专利系列，涉及tovorafenib的物质组成和使用方法，拥有四项已发布的美国专利和多项外国专利和申请，包括德国、法国、英国、比利时、

瑞士、丹麦、西班牙、爱尔兰、意大利、荷兰、澳大利亚、巴西、加拿大、中国、印度、日本、韩国、墨西哥、新加坡、南非、台湾和香港，预计将于2028年至2031年到期。

我们拥有或共同拥有的专利组合包括一个针对托伏非尼药物制剂的专利系列，拥有一项已发布的美国专利，以及多项外国专利和申请，包括德国、法国、英国、比利时、巴西、加拿大、瑞士、西班牙、印度、爱尔兰、意大利、卢森堡、摩纳哥、日本和中国的授权专利，这些专利预计将于2035年到期。我们拥有或共同拥有的专利组合包括另一个针对托伏非尼制剂的药物制剂专利系列，包括在美国、欧洲、中国、香港和日本的待审申请，如获发，预计将于2040年到期。我们拥有或共同拥有的专利组合包括一个针对托伏非尼其他配方的专利系列，其中一个未决的美国申请，如果发布，预计将于2043年到期，以及一个未决的PCT申请，如果国家化和发布，预计将于2043年到期。我们拥有或共同拥有的专利组合还包括一个针对合成托伏非尼方法的专利系列，包括已发布的美国专利，以及澳大利亚、欧亚大陆、以色列、日本、印度、中国和墨西哥的授权专利，预计将于2038年到期，以及在美国、日本、中国、巴西、韩国、欧洲、加拿大、香港和新加坡的待审申请，如果已发布，预计将于2038年到期。我们拥有或共同拥有的专利组合还包括一个专利系列，涉及使用托伏非尼联合多西他赛治疗癌症的方法，拥有多项外国专利，包括中国、德国、法国、英国、比利时、瑞士、西班牙、爱尔兰、意大利、卢森堡和摩纳哥的授权专利，预计将于2035年到期。我们拥有或共同拥有的专利组合包括一个针对pLGG治疗方法的专利系列，包括在美国、新加坡、墨西哥、韩国、日本、香港、欧洲、中国、加拿大和澳大利亚的待审申请，如果发布，预计将于2041年到期。我们拥有或共同拥有的专利组合包括一个专利系列，涉及使用托伏非尼与MEK抑制剂（如匹马塞替）联合治疗癌症的方法，包括在美国、南非、新加坡、新西兰、墨西哥、韩国、日本、以色列、欧洲、中国、加拿大、巴西和澳大利亚的待审申请，这些申请如果发布，预计将于2042年到期。我们拥有或共同拥有的专利组合包括一个专利系列，该专利系列涉及选择托伏非尼治疗患者的方法，如果国有化和发行，预计将于2042年到期。我们拥有或共同拥有的专利组合包括一个专利系列，其中一个美国临时申请涉及MEK抑制剂（如匹马塞替）的治疗方法，如果转换为非临时申请并发布，预计将于2044年到期。我们拥有或共同拥有的专利组合还包括一个额外的专利系列，其中一个针对pLGG治疗方法的美国临时申请，如果转换为非临时申请并发布，预计将于2044年到期。

截至2024年1月1日，我们的专利组合包括德国达姆施塔特Merck KGaA独家授权的专利系列，涵盖了吡马塞替的物质组成和使用方法。本专利系列包括四项已颁发的美国专利和多项外国专利和/或申请，包括阿根廷、奥地利、澳大利亚、比利时、保加利亚、巴西、加拿大、瑞士、中国、塞浦路斯、捷克共和国、德国、丹麦、欧亚大陆、爱沙尼亚、西班牙、芬兰、法国、英国、希腊、香港、匈牙利、爱尔兰、以色列、印度、冰岛、意大利、日本、韩国、立陶宛、卢森堡、拉脱维亚、摩纳哥、墨西哥、荷兰、挪威、波兰、葡萄牙、罗马尼亚、俄罗斯联邦、瑞典、新加坡、斯洛文尼亚、斯洛伐克、土耳其、乌克兰和南非，预计将于2025年至2028年到期。我们的专利组合包括德国达姆施塔特Merck KGaA独家授权的专利系列，该专利系列针对固态形式的吡马塞替布。本专利系列包括一项已颁发的美国专利和多项外国专利和/或申请，包括奥地利、澳大利亚、比利时、加拿大、瑞士、捷克共和国、德国、丹麦、欧亚大陆、西班牙、法国、英国、意大利、日本、卢森堡、墨西哥、荷兰、波兰、葡萄牙、俄罗斯联邦、瑞典、新加坡、台湾和南非的授权专利。预计将于2033年到期我们的专利组合还包括由德国达姆施塔特Merck KGaA独家授权的专利系列，涵盖了MSC 2015103B的物质组成和使用方法，包括两项已发布的美国专利和多项外国专利和/或申请，包括阿根廷、奥地利、澳大利亚、比利时、巴西、加拿大、瑞士、中国、捷克共和国、德国、丹麦、欧亚大陆、爱沙尼亚、西班牙、芬兰、法国、英国、香港、克罗地亚、匈牙利、爱尔兰、以色列、印度、冰岛、意大利、韩国、立陶宛、卢森堡、拉脱维亚、北马其顿、马耳他、墨西哥、荷兰、挪威、新西兰、菲律宾、波兰、葡萄牙、罗马尼亚、俄罗斯联邦、瑞典、新加坡、斯洛文尼亚、斯洛伐克、土耳其、乌克兰和南非，预计将于2029年到期。

个人专利的期限取决于授予专利的国家的法律期限。在我们申请的大多数国家，专利期限一般为自最早申请之日起20年。

非临时专利申请。在美国，专利有效期可能会因专利有效期调整而延长，以补偿专利权人因美国专利商标局（USPTO）审查和授予专利而造成的行政延误，或者如果专利被终止，或因共同拥有的专利或指定共同发明人而具有较早有效期的专利而被终止，则可以缩短专利有效期。此外，1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复法》（Drug Price Competition and Patent Terms Restoration Act）或《哈奇—韦克斯曼法案》（Hatch—Waxman Act）允许专利期限在美国专利到期日之后延长最多五年，作为对药品在监管审查期间的部分补偿。专利期延长的长度与药物接受监管审查的时间长短有关。专利有效期延长不能延长专利的剩余有效期，自产品批准之日起总共14年，每个监管审查期只能延长一项专利，并且只有那些涵盖已批准药物、使用方法或生产方法的权利要求才可以延长。

欧洲联盟和某些其他外国司法管辖区也有类似的规定，以延长涵盖批准药物的专利期限。未来，如果我们的候选药物获得FDA或外国监管机构的批准，我们希望对涵盖这些产品的已发布专利申请专利期限延长（如果有的话）。然而，我们不能保证适用当局（包括美国FDA）同意我们对是否应批准此类延期以及如果批准，此类延期的时间长度的评估。有关我们知识产权相关风险的更多信息，请参阅“风险因素—与我们知识产权相关的风险”一节。上述期限不考虑潜在的专利期限延长或我们可能获得的其他市场独占权。

像我们这样的生物制药公司的专利地位通常是不确定的，涉及复杂的法律、科学和事实问题。我们的商业成功还将部分取决于不侵犯第三方的所有权。目前尚不确定发布任何第三方专利是否需要我们改变我们的开发或商业策略、改变我们的药物或工艺、获得许可证或停止某些活动。我们违反任何许可协议或未能获得开发或商业化我们未来产品所需的所有权的许可，可能会对我们造成重大不利影响。如果第三方在美国准备并提交专利申请，同时声称我们拥有权利的技术，我们可能不得不在USPTO参与干涉或派生程序，以确定发明的优先权。有关更多信息，请参阅标题为"风险因素—与我们知识产权相关的风险"的章节。

除专利保护外，我们还依赖商业秘密、专有技术、商标、其他专有信息和持续的技术创新来发展和保持我们的竞争地位。我们的商标组合目前包含美国第一天、第一天生物制药和癌症药物开发成熟的申请和/或注册，以及美国、加拿大、欧盟、冰岛、列支敦士登、挪威、瑞士和英国的托伏非尼的市场名称OJEMDA的申请和/或注册。我们寻求保护和保持专有信息的机密性，以保护我们业务中不服从或我们认为不适合专利保护的方面。虽然我们采取措施保护我们的专有信息和商业秘密，包括通过与我们的员工和顾问的合同方式，但第三方可能独立开发实质上等同的专有信息和技术，或以其他方式获取我们的商业秘密或披露我们的技术。因此，我们可能无法有效地保护我们的商业秘密。我们的政策是要求我们的员工、顾问、外部科学合作者、赞助研究人员和其他顾问在与我们开始雇佣或咨询关系时签署保密协议。这些协议规定，在个人与我们的关系过程中，所有与我们的业务或财务事务有关的机密信息都必须保密，除非在特定情况下，不得向第三方披露。我们与员工签订的协议还规定，员工在受雇于我们的过程中或员工使用我们的机密信息时所构思的所有发明都是我们的专有财产。然而，此类保密协议和发明转让协议可能会被违反，并且我们可能没有足够的补救措施来应对任何此类违反。有关我们知识产权相关风险的更多信息，请参阅“风险因素—与我们知识产权相关的风险”。

政府监管
 

在美国，联邦，州和地方一级，以及在其他国家和司法管辖区的政府当局广泛监管，除其他外，研究，开发，测试，制造，质量，

药品的审批、包装、储存、记录保存、标签、广告、促销、营销、分销、审批后监测、研究和报告、抽样以及进出口。在美国和其他国家和司法管辖区获得监管批准的程序，以及随后对适用的法规和条例以及其他监管当局的遵守，都需要花费大量的时间和财力。

FDA审批流程

在美国，医药产品受FDA的广泛监管，根据《联邦食品、药品和化妆品法案》或FD & C法案以及其他联邦和州法规和法规，这些法规和法规管理，其中包括研究、开发、测试、制造、质量、批准、包装、储存、记录保存、标签、广告、促销、营销、分销、批准后监测，医药产品的研究、报告、抽样和进出口。不遵守适用的美国要求可能会使公司受到各种行政或司法制裁，如临床搁置、FDA拒绝接受新的上市申请或批准待审申请、警告或无标题信件、产品召回、产品扣押、全部或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、民事罚款和刑事起诉、罚款和罚款。

在美国，新产品或对获批产品的某些变更的药品开发通常涉及临床前实验室和动物试验，向FDA提交IND（必须在临床试验开始前生效），以及充分和良好控制的临床试验，以确定药物对于寻求FDA批准的每个适应症的安全性和有效性。满足FDA预批准要求通常需要多年时间，实际所需时间可能因产品或疾病的类型、复杂性和新颖性而有很大差异。

临床前试验包括产品化学、配方和毒性的实验室评价，以及评估产品特性和潜在安全性和有效性的动物试验。临床前试验的实施必须符合联邦法规和要求，包括药物非临床研究质量管理规范。临床前试验的结果作为IND的一部分与其他信息一起提交给FDA，包括有关产品化学、生产和控制的信息，以及拟议的临床试验方案。长期临床前试验，如生殖毒性和致癌性动物试验，可在IND提交后继续进行。在开始人体临床试验之前，需要在提交每份IND后等待30天。如果FDA在这30天内既没有评论也没有质疑IND，则可以开始IND中提出的临床试验。临床试验涉及在合格研究者的监督下对健康志愿者或患者进行研究性新药的给药。临床试验必须：（i）符合联邦法定要求和法规；（ii）符合《药物临床试验质量管理规范》（GCP），旨在保护研究受试者的权利和健康，并定义临床试验申办者、管理者和监查员角色的国际标准；以及（iii）根据详细说明试验目的、监测安全性所用的参数和评估的有效性标准的方案。每个涉及美国人体临床试验的方案和后续方案修正案必须作为IND的一部分提交给FDA。

如果FDA认为临床试验未按照FDA要求进行或对临床研究受试者造成不可接受的风险，FDA可随时下令暂时或永久停止临床试验，或实施其他制裁。临床暂停可以是完全的或部分的。临床试验中受试者的研究方案和知情同意信息也必须提交给机构审查委员会或IRB以获得批准。IRB还将监测临床试验，直至完成。IRB还可以要求研究中心暂停临床试验，无论是暂时还是永久，因为不符合IRB的要求，或者可能施加其他条件。此外，某些临床试验由临床试验申办者组织的独立合格专家组监督，称为数据安全和监测委员会或数据监测委员会。这些小组进行安全性评估，并根据对试验中某些数据的访问，就试验是否可以在指定检查点继续进行提出建议。

支持NDA上市批准的临床试验通常分三个连续阶段进行，但阶段可能重叠。在第1阶段，首次将药物引入健康人类受试者或患者中，对药物进行测试，以评估代谢、药代动力学、药理作用、与增加剂量相关的副作用，以及（如果可能）有效性的早期证据。第2阶段通常涉及在有限的患者人群中进行试验，以确定药物对特定适应症、剂量耐受性和最佳治疗效果。

剂量，并识别常见的不良反应和安全风险。如果一种药物在II期评价中证明了有效性和可接受的安全性特征，则进行III期试验，以获得更多患者（通常是在地理位置分散的临床试验中心）的临床疗效和安全性的额外信息，以允许FDA评估药物的总体获益—风险关系，并为药物的标签提供足够的信息。在大多数情况下，FDA要求进行两项充分且控制良好的III期临床试验，以证明药物的疗效。在罕见的情况下，单项试验可能就足够了，包括（1）研究是一项大型多中心试验，证明了内部一致性和统计学上非常有说服力的发现，即对死亡率有临床意义的影响，不可逆转的发病率或预防具有潜在严重结局的疾病，并在第二次试验中确认结果在实践或伦理上是不可能的，或（2）与其他证实性证据相结合。

这些阶段可以重叠或合并。例如，I/II期临床试验可能包含剂量递增阶段和剂量扩展阶段，后者可能证实在未来临床试验中推荐的扩展剂量下的耐受性（如传统的I期临床试验），并提供研究治疗在选定亚群中的抗肿瘤作用的洞察。通常，在肿瘤治疗的开发过程中，所有入组I期临床试验的受试者都是受疾病影响的患者，因此，在此类试验期间可能会比在I期非肿瘤治疗临床试验期间收集更多的临床活性信息。

对严重或危及生命的疾病进行2期或3期临床试验的研究药物的制造商必须提供其关于评估和回应扩大准入请求的政策，例如通过在其网站上张贴。

在完成所需的临床试验后，准备并提交给FDA。产品在美国上市前需要FDA批准NDA。NDA必须包括所有临床前、临床和其他试验的结果，以及与产品药理学、化学、生产和控制相关的数据汇编。

准备和提交保密协议的费用是巨大的。大多数国家发展协议的提交还需支付大量的申请使用费。在某些情况下，费用减免或减免是可用的，包括对小企业首次提交申请的申请费减免。此外，对于指定为孤儿药的产品，不对NDA进行用户费用评估，除非该产品还包括非孤儿适应症。根据批准的保密协议申请人还需缴纳年费。FDA每年调整用户费用，费用通常每年增加。

FDA在决定是否存档之前，根据FDA的阈值确定，即其足够完整，允许进行实质性审查，FDA可以要求提供更多信息。FDA必须在收到后60天内决定是否提交NDA，该决定可能包括FDA拒绝提交。如果提交文件，FDA将开始对NDA进行深入审查。FDA已同意在NDAs审查中实现某些绩效目标。大多数标准审评药品的申请在10至12个月内得到审评；大多数优先审评药品的申请在6至8个月内得到审评。优先审查可以适用于FDA确定在治疗方面提供重大进展或在没有适当治疗的情况下提供治疗的药物。FDA可能会将标准和优先审查的审查过程延长三个月，以考虑某些迟交的信息，或旨在澄清申报中已经提供的信息的信息。FDA并不总是符合标准和优先NDA的目标日期，FDA要求提供更多信息或澄清，可以延长审查过程。

FDA还可以将新药品的申请，或存在安全性或有效性难题的药品，提交咨询委员会——通常是一个由临床医生和其他专家组成的小组——进行审查，评估和建议是否应该批准，以及在什么条件下，如果有的话。林业发展局不受咨询委员会建议的约束，但它通常遵循这些建议。

在批准NDA之前，FDA将对新产品的生产设施进行批准前检查，以确定它们是否符合现行的药品生产质量管理规范或cGMP。FDA不会批准产品，除非其确定生产工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在要求范围内的一致性生产。

规范. FDA通常还检查一个或多个临床试验中心，以确保符合GCP要求以及支持安全性和有效性的数据的完整性。

在FDA评估NDA和生产设施后，它会发出批准函或完整的回复函，或PRL。PRL通常概述了提交文件中的缺陷，可能需要大量额外的测试或信息，以便FDA重新考虑申请，例如额外的临床数据、额外的关键临床试验和/或与临床试验、临床前研究或生产相关的其他重要且耗时的要求。如果签发了CRR，申请人可以重新提交NDA，解决信件中发现的所有缺陷，撤回申请，参与正式争议解决，或请求听证会的机会。FDA承诺在两到六个月内审查重新提交的信息，具体取决于所包含的信息类型。即使提交了这些数据和信息，FDA也可能会决定NDA不符合批准标准。

如果或当在重新提交NDA时，PRL中发现的缺陷已得到FDA满意的解决，FDA将签发批准函。批准函授权药物的商业销售，并附有特定适应症的特定处方信息。作为NDA批准的一个条件，FDA可能需要风险评估和缓解策略，或REMS，以帮助确保药物的益处超过对患者的潜在风险。REMS可以包括药物指南，医疗保健专业人员的沟通计划，以及确保安全使用的元素，或ETASU。ETASU可以包括但不限于处方或配药的特殊培训或认证、仅在特定情况下配药、特殊监测和使用患者登记册。REMS的要求可能会严重影响药物的潜在市场和盈利能力。此外，产品批准可能需要大量的批准后检测和监督，以监测药物的安全性或有效性。一旦获得批准，如果FDA确定药物在批准的使用条件下不安全和有效，或者如果申办者未能遵守某些监管要求，则产品批准可能会被撤销。

对已批准申请中确立的某些条件的变更，包括适应症、标签或生产工艺或设施的变更，在实施变更之前，需要提交NDA补充文件或在某些情况下，需要提交FDA批准新的NDA。新适应症的NDA补充通常需要与原始申请相似的临床数据，FDA在审查NDA补充时使用与审查NDA相同的程序和行动。

临床试验信息的披露

FDA监管产品（包括药物）的某些临床试验的申办者必须在clinicaltrials. gov上注册并披露某些临床试验信息。药品）、患者人群、研究阶段、研究中心和研究者以及临床试验的其他方面，然后作为注册的一部分予以公开。申办者还必须在试验初步完成日期后一年内提交其临床试验结果。在某些情况下，在及时提交证书后，这些试验的结果可能会被推迟，但结果必须在提交证书后2年内提交。延期可能有正当理由。竞争对手可以使用这些公开的信息来获取有关开发项目进展的知识。

孤儿药物

根据《孤儿药品法》，FDA可以将用于治疗罕见疾病或疾病的药物指定为孤儿药物，这种疾病或疾病通常在美国影响不到20万人，或者在美国影响超过20万人，但没有合理的预期，即针对这种疾病或疾病的产品的开发和制造成本将从该产品在美国的销售中收回。

在提交保密协议之前，必须申请指定孤儿药物。在FDA批准孤儿药物指定后，FDA公开披露药物的身份及其潜在的孤儿用途。孤儿药物的指定不会在监管审查和批准过程中传递任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。

第一个获得FDA批准的特定活性部分用于治疗FDA已被指定为孤儿的罕见疾病的NDA申请者，有权在美国对特定产品和被授予孤儿指定的特定适应症享有七年的排他期。在七年的专营期内，FDA不得批准任何其他赞助商以相同的价格销售同一药物的申请

适应症，除非在有限的情况下，例如通过更有效、更安全或对患者护理做出重大贡献来显示出对具有孤儿药物排他性的产品的临床优势，或者在药品供应问题或排他性持有者同意的情况下。孤立药物的排他性并不阻止FDA批准同一适应症的不同药物，或同一药物的不同适应症。指定孤儿药物的其他好处包括某些研究的税收抵免，以及免除提交NDA所需的使用费，前提是NDA不寻求批准尚未获得孤儿药物指定的适应症。

2021年9月，美国第11巡回上诉法院在Catalyst制药公司诉Becera案Firdapse®(氨苯普利定)的孤儿药物独占范围仅限于该产品的批准适应症，这是FDA根据其解释《孤儿药物法》的规定采取的行动，这是FDA的错误。法院认为，根据《孤儿药品法》，Firdapse®的S孤儿药物专营权反而保护了获得孤儿药物指定的罕见疾病或疾病。在法院对Catalyst案做出这一裁决后，FDA于2023年1月宣布，它将继续适用FDA的规定，将孤立药物的独家范围限制在产品的批准用途或适应症范围内。由于FDA的声明，孤儿药物排他性的范围以及与FDA对先前批准的和未来的产品执行《孤儿药物法》有关的其他问题可能会成为进一步诉讼或立法的主题。

突破性治疗指定

FDA还被要求加快开发和审查旨在治疗严重或危及生命的疾病或疾病的药物批准申请，如果初步临床证据表明，该药物可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法有实质性改善的情况。根据突破性疗法计划，新候选产品的赞助商可以要求FDA在候选产品的IND提交的同时或之后，将特定适应症的候选产品指定为突破性疗法。FDA必须在收到赞助商的申请后60天内确定候选产品是否有资格获得突破性治疗指定。FDA可能会在突破性疗法方面采取某些行动，包括在整个开发过程中与赞助商举行会议，及时向产品赞助商提供关于开发和批准的建议，让更多的高级人员参与审查过程，为审查团队指定一个跨学科的项目负责人，以及采取其他步骤以高效地设计临床研究。

加速审批

对于打算用于治疗严重或危及生命的疾病或状况的产品，可以根据合理地可能预测临床益处的替代终点，或者基于可以比不可逆转的发病率或死亡率更早地测量的临床终点，考虑到病情的严重性、稀有性或流行率以及可用或缺乏替代治疗，来加速批准NDA。获得加速批准的药物通常比现有治疗方法为患者提供了有意义的治疗优势。

加速批准途径通常用于病程相对较长的环境中，并且需要较长的时间来测量产品的预期临床益处，即使对代用或中间临床终点的影响发生得很快。加速批准经常用于开发和批准用于治疗各种癌症的产品，其中治疗的最终目标是提高总体存活率或降低严重的长期发病率，典型病程的持续时间需要漫长的、有时甚至是大型的研究来证明生存或长期的临床益处。

加速批准途径通常要求申办者同意进行额外的批准后确证性研究，以验证和描述产品的临床受益。任何此类确证性试验必须经过尽职调查完成，FDA可能要求试验在批准前进行。如果未能尽职调查进行此类要求的批准后研究，或未能在此类研究期间确认临床获益，则FDA将加速将产品从市场上撤出。此外，FDA目前要求，作为加速批准的条件，提前提交宣传材料，这可能会对产品商业上市的时间产生不利影响。加速批准途径并不总是导致更快的开发或监管审查或批准过程，获得加速批准并不能保证最终获得FDA的全面批准。

儿科信息

根据《儿科研究公平法案》（PREA），NDA或NDA的补充必须包含足以评估药物在所有相关儿科亚群中声明适应症的安全性和有效性的数据，并支持药物安全有效的每个儿科亚群的剂量和给药。或者，对于新活性成分的原始NDA，如果该药物旨在治疗成人癌症，并且针对FDA确定与儿童癌症的生长或进展实质性相关的分子靶点，则申请可能需要包括关于分子靶向儿童癌症研究的报告。FDA可以批准全部或部分豁免，或推迟，任何要求。除非法规另有要求，PREA不适用于已授予孤儿指定的任何适应症药物。如果NDA受分子靶向儿童癌症研究要求的约束，则该豁免不适用于FDA指定适应症的新活性成分的原始NDA。

《儿童最佳药品法》（BPCA）规定，如果满足某些条件，可将未过期的独家经营权延长六个月。对于NDA，儿科排他性将附加于获批药品（含治疗等效性评价）中列出的未过期非专利性和专利排他性，用于任何与研究药物含有相同活性部分的药物。获得儿科排他性的条件包括FDA确定与儿科人群中使用新药相关的信息可能会在该人群中产生健康益处，FDA提出儿科研究的书面申请，申请人同意进行并完成这些研究，以及申请人在获得儿科排他性的法定时限内报告所要求的研究。由于根据BPCA进行的儿科研究而提出标签变更的申请和补充被视为优先申请，并享有指定赋予的所有益处。

审批后要求

一旦NDA获得批准，产品将受到某些批准后要求的约束。例如，FDA严格监管与获批药物相关的广告、促销、营销和通信，包括直接面向消费者的广告、标签外促销、行业赞助的科学和教育活动，以及社交媒体和互联网上的通信。药物仅可用于其批准的适应症并以符合FDA批准的标签的方式上市。

FDA批准NDA后，需要提交不良事件报告和定期报告。FDA还可能要求或要求申办者承诺进行某些上市后监督、研究和/或检测。这些批准后义务被称为上市后要求或上市后承诺，具体取决于其实施的当局。FDA还可能要求加强安全监督，以监测与获批产品相关的潜在不良事件，或实施REMS，以确保产品的受益超过风险。根据安全问题的严重程度，REMS可能会设置限制产品分销或使用的条件。

此外，质量控制、药品生产、包装和标签程序必须在批准后继续符合cGMP。药品制造商和某些分包商必须向FDA和某些州机构注册其机构。向FDA注册的实体须接受FDA的定期突击检查，在此期间，FDA检查生产设施以评估其对cGMP的遵守情况。因此，制造商必须继续在生产和质量控制领域花费时间、金钱和精力，以保持符合cGMP。

如果一家公司未能遵守某些批准后的义务或监管标准，监管机构可以撤回产品批准或要求产品召回。

罕见儿科疾病指定和优先审查凭证

根据罕见儿科疾病优先审查代金券计划，FDA可以向获得批准的治疗或预防罕见儿科疾病的产品的营销申请的赞助商颁发优先审查代金券。一种罕见的儿科疾病是一种严重或危及生命的疾病或状况，在美国影响不到20万人；在美国影响超过20万人，但没有合理预期在美国收回开发和提供药物的成本；或者是一种疾病或状况的孤儿，否则在美国影响20万人或更多人。只有在罕见的儿科疾病产品申请获得批准后，才能颁发代金券。一种罕见的儿科疾病产品应用是

符合以下标准的营销申请：申请用于治疗或预防罕见儿科疾病的产品；申请必须被视为有资格优先审查；申请不得寻求成人适应症的批准；产品不得含有先前已得到FDA批准的活性部分或成分(视情况而定)；申请必须根据《食品和药物管理局法案》第505(B)(1)节提交；申请必须依赖对儿科人群和针对该人群的药物剂量进行研究得出的临床数据，以便批准的产品可以针对儿科人群进行适当的标签。在赞助商的要求下，FDA可以将一种产品指定为治疗罕见儿科疾病的产品，并将该新产品的申请指定为罕见儿科疾病产品的应用。

赞助商必须在提交罕见的儿科疾病申请后通知FDA其申请凭证的意图。如果获奖的产品在产品获得批准后365天内没有在美国上市，FDA可能会撤销罕见的儿科疾病优先审查凭证。该凭证可转让给另一保荐人，可随后续申请一起提交，并使持有者有权优先审查该申请。使用罕见儿科疾病优先审查代金券的赞助商必须在提交申请前至少90天通知FDA其向NDA提交该代金券的意向，并必须支付FDA确定的优先审查使用费以及任何其他所需的使用费。根据FDA目前的绩效目标，FDA的目标是在六个月内对优先审查申请采取行动。

2020年12月，国会重新授权了罕见儿科疾病优先审查代金券计划。根据重新授权的条款，在2024年9月30日之后，FDA只能在指定日期或之前授予代金券。根据现行法律，FDA可能不会在2026年9月30日之后授予罕见儿科疾病优先审查凭证。

《哈奇-瓦克斯曼修正案》

橙色图书清单

根据1984年《药品价格竞争和专利条款恢复法》(通常被称为《哈奇瓦克斯曼修正案》或《哈奇-瓦克斯曼修正案》)，NDA申请者必须向FDA提交关于每一项专利的信息，如果一个人没有获得从事药物制造、使用或销售的专利所有者的许可，并且要求申请人的药物(即，并且是药物物质或药品专利)，或者根据拟议的标签要求药物的使用方法或上市要求，则可以合理地主张专利侵权索赔。在药物获得批准后，申请人必须根据批准的标签及时向FDA提交关于满足该药物上市要求的专利的专利信息，然后将这些专利的信息公布在FDA的已批准的具有治疗等效性评估的药物产品中，通常称为橙皮书。

橙色手册中列出的药物可能会被仿制药制造商识别为简化新药申请或ANDA中的参考上市药物。ANDA规定了与参考上市药物具有相同的有效成分(S)、浓度、给药途径、剂型和标签的药品的销售，但某些例外情况除外，并且与参考上市药物具有生物等效性。经批准的ANDA产品通常被认为在治疗上与参考上市的药物相同。除了提交任何显示生物等效性的数据外，ANDA申请者不需要进行临床前或临床试验或提交结果，以证明其药物产品的安全性或有效性。根据ANDA途径批准的药物通常被称为参考上市药物的“仿制等价物”，通常可以由药剂师根据各州关于药物替代的法律为参考上市药物开出的处方进行替代。

ANDA申请人必须向FDA提交一份适当的证明或声明，说明与橙皮书中列出的参考药物有关的每一项专利。具体而言，申请人可以作出以下四项专利证明之一：（i）所需专利信息尚未提交；（ii）所列专利已经过期；（iii）所列专利尚未过期，但将在特定日期到期，并在专利到期后寻求批准；或（iv）所列专利无效、不可强制执行或不会因制造、使用或销售所建议的产品而被侵犯（一种称为第IV段认证的认证类型）。对于声称已批准的使用方法的所列专利，在某些情况下，ANDA申请人可以选择提交第viii节声明，而不是专利证书，以证明拟议的ANDA标签不包含（或刻出）使用方法专利所涵盖的指示或其他使用条件。通过划分药物标签的相关部分，ANDA申请人可以避免与使用方法专利有关的专利诉讼，并且专利不会影响ANDA申请人获得FDA批准其仿制药的能力。如果申请人不通过第四款对所列专利提出异议，

在获得认证后，ANDA将没有资格获得批准，直到参考上市药物的所有上市专利到期。如果ANDA申请人向FDA提交了第IV段认证，则一旦FDA接受ANDA申请，申请人还必须向NDA持有人和专利权人发送第IV段认证的通知（称为“通知函”）。NDA和专利持有人随后可以根据通知函提起专利侵权诉讼。在收到第IV段认证后45天内提出专利侵权诉讼，如果满足某些要求，FDA在收到通知函之日起30个月内批准ANDA，专利期满，专利申请人应当在专利申请人的专利申请书中注明，专利申请人应当在专利申请书中注明，专利申请人应当在专利申请书中注明。专利无效或者未被侵权，或者专利诉讼中裁定专利无效或者未被侵权。

ANDA申请也将不会获得批准，直到任何适用的非专利独占性在奥兰治书中列出的参考上市药物已经到期。在某些情况下，如果申请人寻求并且FDA允许从ANDA处方信息中遗漏受排他性保护的信息，则ANDA申请人可能会在某些非专利独占权到期前获得批准。

排他性

在新化学实体或NCE获得NDA批准后，即不含FDA在任何其他NDA中批准的活性部分的药物，该药物将获得五年的排他性，在此期间，FDA无法收到任何寻求该药物仿制药批准的ANDA，除非该申请包含第IV段认证，在这种情况下，ANDA可以在NCE独占权到期前一年提交。如果在橙皮书中没有列出专利，则可能没有第IV段认证，因此，在排他性期到期前，不得提交仿制药的ANDA。

申请人进行或申办的新临床研究对获批药物的批准至关重要的某些变更，其中可能包括批准新适应症、批准新规格或批准新使用条件等变更，与一个3—自批准之日起的一年独家经营期，在此期间，FDA不能批准包含变更的仿制药的ANDA。在某些情况下，如果申请人寻求并且FDA允许，从ANDA处方信息中遗漏此类受排他性保护的信息，则ANDA申请人可能在三年排他性到期前获得批准。

专利期延长

Hatch—Waxman允许将一项专利进一步延长至产品的批准，作为对FDA监管审查过程中与该药物有关的专利期损失的补偿。然而，专利期限延长不能延长专利期限超过自产品批准之日起14年有效专利寿命的日期。在NDA批准后，可以提交一个或多个专利期限延长申请，但最终只能延长一个专利。允许的专利期限延长是根据专利发布后的时间段计算的，该时间段包括药物的一半测试阶段（从IND申请生效之日到NDA提交）和所有的审评阶段（从NDA提交到批准之间的时间），最长为五年。FDA确定申请人没有尽职调查寻求批准的任何时间都可以缩短时间。

美国专利商标局与FDA协商，审查并批准任何专利期限延长或恢复的申请。但是，USPTO可以决定不批准延期，因为未能满足适用的要求。此外，所提供的专利保护的适用期限或范围可能比所要求的短。

专利延期申请必须在专利期满前提出，对于在申请阶段可能期满的专利，专利权人可以申请临时专利延期。如果获得批准，临时专利延期将把专利期限延长至多一年，并可根据申请人有权获得的延期数量，最多续展四次。对于在NDA批准之前可能到期的专利，也可以进行临时专利延期；然而，只有在向FDA提交了产品批准申请的情况下，这种临时专利延期才适用。

FDA对伴随诊断的规定

如果使用体外诊断产品对安全有效地使用药品至关重要，那么FDA通常会要求批准或批准诊断产品，称为伴随诊断，同时，

FDA批准了该药品。对于癌症药物，FDA通常要求伴随诊断，旨在选择可能对特定癌症治疗有反应的患者，以获得上市前批准或PMA，同时批准药物，但在有限的情况下除外。这些伴随诊断的审查与癌症治疗的审查一起涉及FDA药物评估和研究中心和FDA器械和放射健康中心的审查协调。药物的批准和伴随诊断的相应批准或批准还需要药物制造商和器械制造商之间的高度协调，如果不同的公司。

PMA过程，包括临床前和临床数据的收集，以及提交FDA并由FDA审查，可能需要数年或更长的时间。它涉及严格的上市前审查，在此期间，申请人必须准备并向FDA提供器械安全性和有效性的合理保证，以及器械及其组件的相关信息，其中包括器械设计、制造和标签。PMA申请需缴纳大量申请费，通常每年都会增加。

此外，PMA通常必须包括广泛的临床前和充分和良好控制的临床试验的结果，以确定器械对于寻求FDA批准的每个适应症的安全性和有效性。特别是，对于诊断，申请人必须证明该诊断具有足够的灵敏度和特异性，具有足够的标本和试剂稳定性，并且当同一样本在多个实验室由多个用户多次检测时产生可重复的结果。作为PMA审查的一部分，FDA通常会检查制造商的设施是否符合质量体系法规（QSR），该法规规定了详细的测试、控制、文档和其他质量保证要求。

不保证PMA批准，FDA最终可能会根据申请中的缺陷作出不批准的决定，并要求额外的临床试验或其他数据，这些数据可能会产生昂贵和耗时的，并可能会大大推迟批准。如果FDA对PMA申请的评估是有利的，FDA可以发布一份可批准的函，要求申请人同意特定条件，如标签变更，或特定附加信息，如提交最终标签，以确保PMA的最终批准。如果FDA得出结论认为符合适用标准，FDA将针对已批准的适应症发布PMA，其限制可能比申请人最初寻求的更大。PMA可以包括FDA认为必要的批准后条件，以确保器械的安全性和有效性，其中包括对标签、促销、销售和分销的限制。

器械投放市场后，仍需遵守重大监管要求。医疗器械仅可用于获得许可或批准的用途和适应症。器械制造商还必须注册其企业，包括支付年度企业注册费，并向FDA列出其器械。医疗器械制造商和任何合同制造商的生产过程必须遵守QSR的适用部分，其中涵盖医疗器械的设计、测试、生产、工艺、控制、质量保证、标签、包装和运输的方法和文件。国内设施记录和生产过程需接受FDA的定期不定期检查。FDA还可以检查向美国出口产品的外国设施。医疗器械制造商还必须遵守报告与器械相关的某些不良事件和故障以及报告器械的某些纠正和移除的要求。

其他医保法

除了FDA对药品的监管外，其他几种类型的州和联邦法律规范制药行业的某些一般商业和营销实践。这些法律包括反回扣、虚假索赔、透明度、健康信息隐私法以及其他医疗保健法律法规。

联邦反回扣法令禁止，除其他外，故意提供，支付，索取或接受报酬，以诱导，或作为回报，购买，租赁，订购或安排购买，租赁或订购医疗保险，医疗补助，或其他联邦资助的医疗保健项目或服务。由《医疗保健和教育和解法案》修订的《患者保护和负担得起的医疗法》，统称为ACA，修订了联邦反回扣法规的意图要素，使个人或实体不再需要实际了解法规或违反法规的具体意图，以实施违法行为。本法规已解释为适用于制药商与处方者、购买者和处方管理者等之间的安排。

虽然有一些法定例外和监管安全港，保护某些共同活动免受起诉或其他监管制裁，但这些例外和安全港的含义很窄，涉及旨在诱导开处方、购买或建议的报酬的做法，如果不符合例外或安全港的条件，可能会受到审查。此外，ACA修改了联邦反回扣法规，使违反该法规的行为可以作为根据联邦民事虚假索赔法承担责任的依据。

联邦民事和刑事虚假索赔法，包括联邦民事虚假索赔法，禁止任何人或实体故意提出，或导致提交，虚假索赔支付联邦政府，或故意作出，或导致作出虚假陈述有虚假索赔支付。这包括对联邦政府报销的项目，如医疗保险和医疗补助，以及联邦政府是直接购买者的项目，如联邦供应计划外购买。根据这些法律，制药和其他医疗保健公司被起诉，除其他外，涉嫌夸大他们向定价服务报告的药品价格，这反过来又被政府用来设定医疗保险和医疗补助报销率，并涉嫌向客户提供免费产品，期望客户会为该产品支付联邦计划的费用。此外，某些营销行为，包括标签外促销，也可能违反虚假索赔法律。大多数州也有类似于联邦反回扣法令和民事虚假索赔法案的法规或条例，这些法规适用于医疗补助和其他州计划下报销的项目和服务，或者在一些州，无论付款人如何适用。

与医疗欺诈和滥用有关的其他联邦法规包括民事罚款法规，其中禁止，除其他外，提供或支付报酬给医疗补助或医疗保险受益人，要约人或支付人知道或应该知道可能会影响受益人的选择提供者，从业者，或项目或服务的供应商，这些计划报销，以及1996年《健康保险携带和责任法案》（Health Insurance Portability and Accountability Act of 1996）创建的额外联邦刑事法规，其中禁止故意执行或试图执行欺诈任何医疗福利计划或通过虚假或欺诈手段获得的计划，陈述或承诺由任何医疗福利计划拥有或控制的与医疗福利、项目或服务的交付或支付有关的任何金钱或财产。

此外，经2009年《健康信息技术经济和临床健康法案》（HITECH）修订的HIPAA及其各自的实施条例，对某些医疗保健提供者、健康计划和医疗保健信息交换所（称为涵盖实体）及其业务伙伴及其分包商施加了义务，使用或披露个人可识别健康信息，包括强制性合同条款，以保护个人可识别健康信息的隐私、安全和传输，并要求通知受影响的个人和监管机构个人可识别健康信息的某些安全性违反。此外，许多州的法律在某些情况下管理健康信息的隐私和安全，其中许多法律在重大方面彼此不同，并且可能不具有相同的效果，并且通常不会被HIPAA抢先。

此外，根据ACA，医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）要求某些处方药制造商收集并每年报告有关向某些处方药者和教学医院支付或转让价值的信息，以及医生及其直系亲属持有的所有权和投资权益。报告的数据每年以可搜索的形式在一个公共网站上公布。未提交所需资料可能导致民事罚款。

我们也可能受到类似的州和外国反回扣和虚假索赔法律的约束，这些法律可能适用于涉及非政府第三方付款人（包括私人保险公司）报销的医疗保健项目或服务的销售或营销安排以及索赔，或者无论付款人如何适用。此外，几个州要求处方药公司报告与药品销售和推广有关的某些费用，并报告给这些州的个人医疗从业者的礼物和付款。其他州禁止各种与营销有关的活动，例如提供某些种类的礼物或膳食。一些州要求报告某些药品定价信息，包括与价格上涨有关的信息和理由。此外，某些州要求制药公司实施合规计划和/或营销守则。另外几个州也在考虑类似的提议。某些州和地方司法管辖区还要求药品销售代表注册。此外，我们也可能受到国家和外国的影响。

在某些情况下，管理健康信息隐私和安全的法律，其中许多法律在很大程度上彼此不同，并且通常不会被HIPAA抢先，从而使合规工作复杂化。

确保与第三方的业务安排符合适用的州、联邦和外国医疗保健法律法规的努力涉及大量成本。如果发现制药公司的运营违反了任何此类要求，则可能会受到重大处罚，包括民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、没收、监禁、削减或重组其运营、丧失获得FDA批准的资格、被排除参与政府合同、医疗保健报销或其他联邦或州政府医疗保健计划，包括医疗保险和医疗补助，诚信监督和报告义务，监禁和声誉损害。虽然有效的合规计划可以降低因违反这些法律而受到调查和起诉的风险，但这些风险无法完全消除。对被指控或涉嫌违规行为采取的任何行动都可能导致制药公司产生巨额法律费用，并转移管理层对业务运营的注意力，即使这种行动得到了成功的辩护。

美国医疗改革

在美国，联邦政府、州政府、监管机构和第三方付款人一直并将继续提出建议，以控制或管理医疗成本的增加，更广泛地说，改革美国的医疗体系。制药业一直是这些努力的特别重点，并受到重大立法倡议的重大影响。例如，2010年3月，ACA颁布，旨在扩大医疗保险的可及性，减少或限制医疗支出的增长，加强针对欺诈和滥用的补救措施，增加医疗保健和医疗保险行业的新透明度要求，对医疗行业征收新的税费，并实施额外的医疗政策改革，极大地改变了医疗保健由政府和私营保险公司融资的方式，并对美国制药业产生了重大影响。

自ACA颁布以来，美国已经提出并通过了其他立法改革，以减少医疗支出。美国联邦政府机构目前也面临着潜在的重大开支削减，这可能会进一步影响医疗支出。2011年8月2日，《2011年预算控制法》（Budget Control Act of 2011）制定了削减开支的措施，导致某些政府计划（包括医疗保险）的支出减少了2%。这一削减将在2032财年之前一直有效。此外，2013年1月2日，《2012年美国纳税人救济法》签署成为法律，其中包括进一步减少了对包括医院、成像中心和癌症治疗中心在内的几种类型提供者的医疗保险支付，并将政府向提供者收回多付款项的诉讼时效期限从三年延长到五年。如果联邦政府进一步削减开支，预计的预算短缺也可能影响相关机构（如FDA或美国国立卫生研究院）继续在现有水平上运作的能力。分配给联邦补助金和合同的金额可以减少或取消。这些削减还可能影响相关机构及时审查和批准研发、制造和营销活动的能力，这可能会延迟我们开发、营销和销售我们可能开发的任何产品的能力。

最近，政府对制造商为其销售产品定价的方式进行了加强审查，这导致了几项总统行政命令、国会调查以及拟议和颁布的联邦和州立法，旨在提高产品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，改革药品政府项目报销办法。FDA还于2020年9月24日发布了一项最终规则，为各州制定和提交加拿大药品进口计划提供指导。拜登和特朗普政府都发布了旨在有利于政府从国内制造商采购的行政命令。此外，特朗普政府发布了一项专门针对药品采购的行政命令，指示联邦政府制定一份“必需”药品清单，然后购买那些和其他在美国制造的医疗用品，包括原料药的生产。目前尚不清楚这一行政命令或类似命令是否会由拜登政府执行。

此外，2020年11月20日，美国卫生与公众服务部最终确定了一项法规，取消了药品制造商直接或通过药房福利经理向D部分下计划赞助商降价的安全港保护，除非法律要求降价。该规则还为销售点反映的降价创造了一个新的安全港，以及为某些固定的

药房福利管理者和制造商之间的费用安排。根据法院命令，上述安全港的拆除和增加被推迟，最近的立法规定暂停执行该规则，直到2026年1月1日。这一最后期限被推迟到2027年1月1日，两党通过了《更安全的社区法案》。2022年的《通货膨胀削减法案》（IRA）将该规则的实施时间进一步推迟到2032年1月1日。此外，2021年3月11日，拜登总统签署了《2021年美国救援计划法案》，该法案取消了从2024年1月1日起对单一来源和创新多来源药物的法定医疗补助药物回扣上限，目前设定为药品平均制造商价格的100%。

最近，在2022年8月，拜登总统签署了IRA法律，其中包括指示美国卫生与公众服务部（HHS），就CMS根据医疗保险B部分和D部分报销的某些药物和生物制剂进行价格上限谈判。具体而言，IRA的价格谈判计划将适用于已批准至少7年和11年的高支出单源药物和生物制剂，除其他谈判标准外，从2026年开始由Medicare Part D支付的10种高成本药物开始，然后是2027年15种Part D药物，2028年15种Part B或Part D药物，2029年及以后的20种B部分或D部分药物。谈判价格将以法定最高价格为上限。IRA的价格谈判计划有某些法定豁免，例如对于只有一个孤儿药名称的药物，并且仅被批准用于此类名称范围内的适应症或适应症。爱尔兰共和军的价格谈判计划目前受到法律挑战。从2023年10月开始，IRA还惩罚以高于通胀率的速度提高Medicare Part B和Part D药物价格的制药商。此外，该法律从2025年开始消除了医疗保险D部分下的“甜甜圈洞”，大幅降低受益人最高自付费用，并要求制造商通过新建立的制造商折扣计划补贴D部分注册者的品牌药物处方费用的10%，一旦达到自付最高费用，补贴20%。IRA允许卫生和卫生部部长在最初几年通过指导而不是规章来实施其中的许多条款。不遵守IRA的制造商可能会受到各种处罚，包括民事罚款。IRA还将对在ACA市场购买医疗保险的个人的增强补贴延长至2025年。

在国家一级，政府已经并将继续考虑和通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的条例。其中一些措施包括限制价格、报销、折扣、产品准入和营销；实施药品价格、成本、营销披露和透明度要求；允许从其他国家进口；以及鼓励大宗采购。此外，越来越多的州总检察长正在对诸如药房福利经理等各种供应链实体提出与药品定价和报销有关的法律挑战（包括使用州反垄断法），此类诉讼可能会在未来更大程度上涉及药品制造商。

我们预计，未来将采取更多的州和联邦医疗改革措施。

承保和报销

美国和其他地方的患者通常依赖第三方支付者来报销与处方药相关的部分或全部费用。因此，我们的药品的市场接受程度取决于政府卫生管理机构（包括与政府医疗保健计划有关的情况，如美国的Medicare和Medicaid）、私营医疗保险公司和其他医疗保健资助组织提供的第三方承保和报销的程度。我们可能获得监管部门批准的任何药品的覆盖范围和报销状况存在重大不确定性。覆盖范围的决定可能不利于新药产品，特别是如果有更成熟或更低成本的治疗替代品。患者不太可能使用我们的产品，除非报销足以支付我们药品的全部或大部分成本。

由于美国第三方付款人之间没有统一的药品覆盖和报销政策，因此药品的承保和报销政策因付款人而异。由于确定承保范围和报销的过程通常耗时且成本高昂，包括要求我们向每个付款人单独提供使用我们产品的科学、临床和经济支持，因此在获得承保范围和报销方面可能会出现重大延误，无法保证将获得承保范围或充分报销。目前很难预测政府当局和第三方支付方将如何决定我们的药品的覆盖范围和报销。此外，我们可能会自行或与合作者一起开发产品的配套诊断测试

候选人的某些迹象。一旦获得批准，我们或我们的合作者（如有）将被要求为这些测试单独获得保险和补偿，并且与我们为候选产品寻求的保险和补偿之外。

我们候选产品的市场将在很大程度上取决于获得第三方付款人的药物处方或第三方付款人提供承保和报销的药物清单。纳入这类处方集的竞争往往会导致降价压力。特别是，第三方支付方可能会拒绝将药物纳入其处方集，或在可获得成本较低的仿制药或其他替代药物时限制患者获取药物。

美国政府、州立法机构和外国政府实体对实施成本控制计划表现出极大的兴趣，以限制政府支付的医疗成本的增长，包括价格控制、限制报销和覆盖范围，以及要求用仿制药取代品牌处方药。采用和实施政府控制和措施可能会将我们的产品排除在保险范围之外或限制我们的产品，并限制药品支付。

此外，我们预计，美国第三方付款人和政府当局对管理性医疗保健和成本控制措施的日益重视将继续下去，并将对药品定价和覆盖范围构成压力。承保政策和第三方报销费率可能随时发生变化。即使我们获得监管部门批准的一个或多个药品获得了有利的承保和报销状态，未来也可能实施不太有利的承保政策和报销费率。

员工与人力资本资源

我们致力于创造和维护一个多样化、包容和安全的工作环境，让我们的员工每天都能发挥他们最好的自我。我们对多样性的承诺通过我们的招聘、留住、学习和参与以及社区伙伴关系来延伸。作为我们多元化、公平、包容和归属感战略的一部分，我们做出了积极的决定，寻求学习和参与的机会，将不同背景的人聚集在一起进行对话。

截至2023年12月31日，我们拥有155名全职员工。在这些员工中，44人拥有博士、药学或医学博士学位，80人从事研究、开发和技术运营。我们还不时地聘请独立承包商来支持我们的组织。我们大约30%的员工在我们位于加利福尼亚州布里斯班的总部工作，其余员工远程工作。我们从未经历过停工，我们的员工中没有工会代表或集体谈判协议涵盖的员工，我们努力吸引和留住合格员工，以培养长期的工作关系。

我们专注于员工发展、敬业度以及多样性和包容性，以确定、聘用、发展和留住最优秀的人才。我们的激励股票计划的主要目的是通过授予基于激励股票的薪酬奖励和基于现金的绩效奖金奖励来吸引、留住和激励选定的员工、顾问和董事。我们提供有竞争力的薪酬和福利，专为员工的需求和要求量身定做，旨在帮助我们实现吸引、聘用和留住合格人才的目标。

设施

我们的主要行政办公室位于加利福尼亚州布里斯班，我们在那里租用了大约12,000平方英尺的办公空间。租约将于2024年12月到期。没有延长租约期限的选择，也没有在租约到期前终止租约的选择。我们相信这些设施足以应付我们持续的需要，如果我们需要更多地方，我们将能够以商业上合理的条件获得更多设施。

法律诉讼

有时，我们可能会在正常业务过程中卷入法律诉讼。我们目前不参与管理层认为会对我们的业务产生重大不利影响的任何法律程序。无论结果如何，诉讼都可能因辩护和和解费用、管理资源转移、负面宣传和声誉损害等因素而对我们产生不利影响。

企业信息
 

我们于2018年11月根据特拉华州法律成立为一家有限责任公司，名称为Hero Therapeutics Holding Company，LLC。我们随后于二零一八年十二月更名为Day One Therapeutics Holding Company，LLC，并于二零二零年三月更名为Day One BiopharmPharmaceuticals Holding Company，LLC。关于我们的首次公开募股，我们从特拉华州有限责任公司转换为特拉华州公司，并将我们的名称改为Day One Biopharmoods，Inc.或转换。我们的主要行政办公室位于2000 Sierra Point Parkway，Suite 501，Brisbane，CA 94005，我们的电话号码是（650）484—0899。我们的网站地址是www.dayonebio.com。
 

可用信息
 

我们的互联网网址是www.example.com。在我们的网站上，我们免费提供我们的年度、季度、委托书和当前报告，包括对这些报告的修订，在我们以电子方式向美国证券交易委员会或美国证券交易委员会或美国证券交易委员会提供这些材料后，尽快合理可行。SEC拥有一个网站www.example.com，其中包含有关我们和其他公司的报告以及其他信息，这些公司以电子方式向SEC提交材料。
 

我们的网站还提供了有关第一天公司治理和董事会的信息，包括我们的企业治理准则；我们的商业行为和道德准则（适用于我们的董事、高级职员和员工），以及我们的董事委员会章程。我们将在书面要求下免费提供上述任何信息给我们的公司秘书，Day One Biopharmoods，Inc.，2000 Sierra Point Parkway，Suite 501，Brisbane，CA 94005。
 

我们使用我们的投资者关系网站（http：//www.example.com）作为披露重要非公开信息的一种方式，并遵守SEC颁布的FD法规规定的披露义务。该等披露载于我们网站的“新闻稿”及“活动及简报”部分。因此，投资者除了关注我们的新闻稿、SEC文件以及公开电话会议和网络广播外，还应监控我们网站的这些部分。
 

我们网站上的信息不构成，也不应被视为构成本10—K表格年度报告的一部分，或我们向SEC提交或提供的任何其他报告。我们对网站URL的引用仅用于非活动文本引用。

第1A项。风险因素。

投资我们的普通股风险很大.在您决定投资我们的普通股之前，您应仔细考虑以下所述的风险和不确定性，以及本年度报告中包含的其他信息，包括我们的财务报表和相关附注以及“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”。以下所述的风险和不确定性并非我们面临的唯一风险。我们不知道或我们目前认为不重大的额外风险和不确定性也可能成为影响我们的重要因素。我们不能向您保证以下讨论的任何事件不会发生。该等事件可能对我们的业务、财务状况、经营业绩及前景造成重大不利影响。如果发生这种情况，我们普通股的交易价格可能会下跌，您可能会失去全部或部分投资。

风险因素摘要

我们的业务受到几个风险和不确定性的影响，包括紧随本摘要之后的风险和不确定性。其中一些风险包括：

与我们的财务状况和额外资本需求相关的风险

我们的经营历史有限，没有完成第二期之后的任何临床试验，没有产品获准商业销售，也没有产生任何收入，这可能会使投资者难以评估我们目前的业务以及成功和生存的可能性。

我们是一家临床阶段的生物制药公司，运营历史有限，您可以根据它来评估我们的业务和前景。我们于2018年开始运营，没有任何产品获准商业销售，也从未产生任何收入。对药物开发的投资是一项投机性很高的工作，涉及很大程度的风险。到目前为止，我们已经投入了几乎所有的资源来确定、获取和开发我们的候选产品并建立我们的流水线，组织我们的公司并为其配备人员，业务规划，建立和维护我们的知识产权组合，与第三方建立我们候选产品的制造安排，筹集资金，并为这些业务提供一般和行政支持。

自我们成立以来，我们一直将我们的所有努力和财政资源集中在我们的主要候选产品tovorafenib的临床开发上，该产品最初用于治疗复发或难治性的儿科低级别胶质瘤，或pLGGs，以及我们目前的另一种候选产品pimasertib，我们正在研究与tovorafenib联合治疗RAS和RAF依赖的肿瘤。到目前为止，我们主要通过出售和发行可赎回的可转换优先股、可转换票据、完成我们的首次公开发行(IPO)以及我们普通股的后续公开发行来为我们的业务提供资金。

我们还没有证明有能力成功完成第二阶段以外的任何临床试验，获得营销授权，制造商业规模的产品，或安排第三方代表我们这样做，或进行成功的产品商业化所需的销售和营销活动。因此，与我们拥有更长的运营历史相比，您可能更难准确预测我们成功和生存的可能性。

此外，我们可能会遇到不可预见的费用、困难、并发症、延误和其他已知和未知的因素和风险，这些都是临床阶段的生物制药公司在快速发展的领域经常遇到的。我们还可能需要从一家专注于研发的公司转型为一家能够支持商业活动的公司。我们尚未显示出有能力成功克服这些风险和困难，或实现这样的过渡。如果我们不能充分应对这些风险和困难，或成功实现这样的转型，我们的业务将受到影响。

自成立以来，我们发生了重大的净亏损，没有产生任何收入。我们预计在可预见的未来将继续亏损，可能永远不会实现或保持盈利。

自公司成立以来，我们在每个报告期内都出现了重大的净亏损，到目前为止还没有产生任何收入，主要通过私募我们的可赎回可转换优先股、我们的可转换票据、完成我们的首次公开募股和后续发行我们的普通股来为我们的运营提供资金。在截至2023年、2022年和2021年12月31日的年度，我们报告的净亏损分别为1.889亿美元、1.422亿美元和7280万美元。截至2023年12月31日，我们的累计赤字为4.586亿美元。我们预计，在可预见的未来，我们的运营亏损水平会越来越高，特别是当我们在临床开发中发展到伏拉非尼和培马司替布的时候。我们之前的亏损，加上预期的未来亏损，已经并将继续对我们的股东权益和营运资本产生不利影响。我们预计，由于我们计划为我们的主要候选产品和其他候选产品进行额外的临床试验，我们的研究和开发费用将大幅增加，包括我们正在进行的tovorafenib的关键2期Firefly-1试验，我们正在进行的tovorafenib的关键3期Firefly-2试验，作为pLGG的潜在一线疗法，

我们正在进行的1b/2期Firelight-1成人RAS/RAF改变实体肿瘤的tovorafenib伞式大师试验，作为单一疗法并与pimasertib联合使用，以及为我们可能选择的任何未来候选产品开发和后续的研究性新药应用，或IND。2023年10月，美国食品和药物管理局(FDA)接受了我们的新药申请，并优先审查了tovorafenib作为治疗复发或难治性pLGG的单一疗法。如果我们获得tovorafenib、pimasertib或其他候选产品的营销授权，我们将产生与tovorafenib、pimasertib或其他候选产品商业化相关的巨额销售、营销和外包制造费用。作为一家上市公司，我们已经并将继续承担与运营相关的额外成本。

因此，在可预见的未来，我们预计将继续遭受重大且不断增加的净亏损。由于与开发药品相关的众多风险和不确定性，我们无法预测未来亏损的程度或何时实现盈利(如果有的话)。即使我们真的实现了盈利，我们也可能无法维持或提高季度或年度的盈利能力。此外，我们预计，由于各种因素，我们的财务状况和经营业绩将在季度之间和年度之间大幅波动，其中许多因素是我们无法控制的。因此，您不应依赖任何季度或年度的业绩作为未来经营业绩的指标。

我们在很大程度上依赖于我们的主要候选产品tovorafenib的成功，FDA接受了我们的NDA并给予了优先审查。如果FDA不批准我们的NDA，或者如果tovorafenib在商业上不成功，我们的业务、财务状况和运营结果将受到实质性的不利影响，我们的普通股价格可能会下降。

我们未来的成功高度依赖于我们及时完成成功的临床试验，获得我们的候选产品的营销授权，然后成功地将其商业化的能力。我们的开发工作还处于早期阶段，我们的主要候选产品tovorafenib目前正处于关键的第二阶段和第三阶段临床试验。我们目前的另一种候选产品pimasertib处于较早的开发阶段。我们目前没有在任何司法管辖区批准销售的产品。不能保证tovorafenib、pimasertib或我们开发的任何未来候选产品(如果有的话)将在其临床试验中取得成功或获得上市授权。

我们创造产品收入的能力将在很大程度上取决于我们的主要候选产品tovorafenib的成功开发和最终商业化。如果tovorafenib的推出或商业化不成功或被认为令人失望，我们的股价可能会大幅下跌，候选产品和我们公司的长期成功可能会受到损害。

Tovorafenib的成功将取决于几个因素，其中包括：

其中许多因素是我们无法控制的，如果我们不能及时或根本解决其中任何一个因素，我们可能会遇到重大延误或无法成功地将我们的候选产品商业化，这将对我们的业务造成实质性损害。我们的一些或所有候选产品也可能永远不会获得营销授权，即使我们花费大量时间和资源寻求此类批准。

我们创造收入和实现盈利的能力在很大程度上取决于我们实现与发现或识别我们的候选产品、开发和商业化相关的几个目标的能力。

我们的业务完全依赖于候选产品的成功发现或识别、开发和商业化。我们没有被批准用于商业销售的产品，除非我们获得tovorafenib、pimasertib或其他候选产品的营销授权并开始销售，否则我们预计不会产生可观的收入。我们创造收入和实现盈利的能力取决于几个因素，包括但不限于，我们的能力：

为了实现并保持盈利，我们必须成功地设计、开发和商业化能够产生可观收入的产品。这将要求我们在一系列具有挑战性的活动中取得成功，包括完成候选产品的临床试验，设计和/或获取其他候选产品，与第三方建立生产候选产品的临床供应品的安排，为候选产品获得上市许可，获得并保留专利、商业秘密、法定许可。

我们可能获得市场营销授权的产品（如有）。我们正处于大多数这些活动的早期阶段。我们可能永远不会在这些活动中取得成功，即使我们成功了，也可能永远不会产生足够可观的收入来实现盈利。

如果我们成功获得上市授权以销售一个或多个候选产品，我们的收入将部分取决于我们获得上市授权的地区的市场规模、产品定价、产品治疗的持续时间、治疗指南中对产品的采用以及处方医生，是否有能力获得保险和补偿，以及我们是否拥有该地区的商业权利。如果我们可寻址的患者数量不如我们估计的那么重要，批准的适应症比预期的要窄，或者治疗人群因竞争、医生选择、付款人决定或治疗指南而缩小，我们可能不会从此类产品的销售中产生显著收入，即使获得批准。

如果我们决定，或FDA或其他司法管辖区的监管机构要求，在目前预期的研究或临床试验之外，或修改正在进行的或计划的临床试验，或如果在为我们的任何候选产品建立适当的生产安排、启动或完成我们当前和计划的临床试验或开发过程中出现任何延误，我们的开支可能会大幅增加，盈利可能会进一步延迟。

我们未能实现并保持盈利，可能会削弱公司的价值，并可能削弱我们筹集资金、扩大业务、维持研发努力、使产品供应多样化甚至继续运营的能力。我们公司的价值下降也可能导致您的全部或部分投资损失。

我们将需要大量的额外资本来为我们的运营和实现我们的目标提供资金。如果我们无法在需要时或在我们可以接受的条件下筹集资金，我们可能会被迫推迟、减少或取消我们的研究或产品开发计划、任何未来的商业化努力或其他运营。

开发药物产品，包括进行临床前研究和临床试验，是一个非常耗时、昂贵和不确定的过程，需要数年才能完成。自成立以来，我们的运营已经消耗了大量现金，我们预计我们的费用将与我们的持续活动相关大幅增加，特别是当我们通过临床开发推进我们的主要候选产品，tovorafenib，pimasertib和任何未来候选产品时。我们预计，随着我们继续研究和开发、启动额外的临床试验、寻求扩大我们的产品线、为我们的领先项目和未来候选产品（如果有的话）寻求上市授权，以及对我们的组织进行投资，费用将增加。此外，如果我们获得任何候选产品的上市授权，我们预计将产生与产品制造、营销、销售和分销相关的重大商业化费用。此外，我们已产生并将继续产生与作为上市公司运营相关的额外成本，例如获取和保留经验丰富的员工、开发新的信息技术系统以及与上市公司相关的其他成本。此外，我们预计将面临与准备和提交专利申请、维护我们的知识产权以及可能扩大我们的办公设施相关的持续和额外成本。因此，我们将需要为我们的持续经营获得大量额外资金。

截至2023年12月31日，我们拥有3.663亿美元的现金、现金等价物和短期投资。我们相信，现有现金、现金等价物及短期投资将使我们能够为二零二六年的营运开支及资本开支需求提供资金。我们的估计是基于可能被证明是错误的假设，我们可以比我们目前预期更快地使用我们的资本资源。可能发生超出我们控制范围的变化，导致我们在此之前动用可用资本，包括我们的药物开发活动的变化和进展以及监管的变化。我们未来的资本需求将取决于许多因素，包括：

我们将需要额外的资金来完成我们目前候选产品的计划临床开发项目，以获得上市许可，我们预计需要筹集额外的资金来完成候选产品的开发和商业化。我们筹集额外资金的能力将取决于财务、经济和市场状况以及其他因素，我们可能无法控制或控制有限。如果在需要时无法以商业上可接受的条款获得足够的资金，我们可能被迫推迟、减少或终止我们所有或部分研究项目或候选产品的开发或商业化，或者我们可能无法利用未来的商业机会。此外，任何额外的融资努力可能会分散我们团队日常活动的注意力，这可能会对我们的业务产生不利影响，包括我们开发和商业化我们当前和未来候选产品的能力（如果获得批准）。不断变化的环境（其中一些可能超出我们的控制范围）可能导致我们消耗资本的速度远远超过我们目前的预期，我们可能需要比计划更快地寻求额外资金。

我们将需要通过公开或私人股本融资、债务融资、合作协议、许可安排或其他融资来源获得进一步资金，这可能会稀释我们的股东或限制我们的经营活动。我们没有任何承诺的外部资金来源。我们与Piper Sandler & Co.和JonesTrading Institutional Services LLC（作为销售代理）签订了股权分配协议，或股权分配协议，内容涉及根据市场发售计划或ATM发行和销售我们的普通股股份，总发行价最高为2.5亿美元。截至2023年12月31日，我们没有任何普通股在ATM下出售。在我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本的情况下，包括根据ATM，每个投资者的所有权权益将被稀释，条款可能包括清算或其他对每个投资者作为股东的权利产生不利影响的优惠。债务融资可能导致施加债务契约、增加固定付款责任或其他可能影响我们业务的限制。如果我们根据与第三方的战略合作通过预付款或里程碑款筹集额外资金，我们可能不得不放弃对候选产品的宝贵权利或以不利的条款授予许可证。我们筹集额外资金的能力可能会受到全球经济状况恶化的不利影响，

美国及全球信贷及金融市场因通胀、利率变动、全球银行体系潜在不稳定、联邦债务上限及预算之不确定性及相关政府可能关闭、全球区域冲突、公共卫生疫情（包括COVID—19疫情）或其他原因而导致之波动。

我们未能在需要时或在可接受的条件下筹集资金，将对我们的财务状况和我们实施业务战略的能力产生负面影响，我们可能不得不推迟、缩小范围、暂停或取消我们的一个或多个研究或药物开发计划、临床试验或未来的商业化努力。

与我们候选产品的开发和商业化相关的风险

临床试验非常昂贵，耗时，设计和实施困难，结果不确定。此外，早期临床前研究和临床试验的结果可能无法预测未来临床前研究或临床试验的结果。我们的候选产品在以后的临床试验中可能没有良好的结果（如果有的话），或者没有获得上市许可。如果我们未能证明候选产品的安全性和有效性，我们的声誉可能会受到损害，我们的业务也会受到影响。

对于我们的候选产品来说，失败的风险很高。我们无法预测我们的候选产品何时或是否会在人体上证明有效或安全，或者是否会获得营销授权。为了获得必要的营销授权来营销和销售我们的任何候选产品，我们必须通过广泛的临床前研究和临床试验证明，我们的候选产品在人体上用于每个目标适应症都是安全有效的。临床测试费用昂贵，可能需要数年时间才能完成，而且结果本身也不确定。在临床试验过程中，任何时候都可能发生失败。

此外，临床前研究和早期临床试验的结果可能不能预测后期临床前研究或临床试验的结果。我们的候选产品的临床数据有限。尽管在临床前和早期临床试验中取得了进展，但临床试验后期阶段的候选产品可能无法显示出类似或期望的安全性和有效性特征。

在某些情况下，由于许多因素，包括方案中规定的临床试验程序的变更、患者人群规模和类型的差异、对给药方案和其他临床试验方案的依从性以及临床试验参与者之间的中止率，同一候选产品的不同临床试验之间的安全性或疗效结果可能存在显著差异。如果我们在任何候选产品的计划临床试验中未能产生积极结果，则我们候选产品的开发时间轴、上市授权和商业化前景，以及相应地，我们的业务和财务前景将受到重大不利影响。

托伏非尼仅在有限数量的患者中进行了研究。如果FDA批准上市许可，tovorafenib将用于更多的患者，我们不知道tovorafenib在如此多的患者中的使用结果是否与我们的临床研究结果一致。

在临床研究中，托伏非尼仅用于有限数量的患者。虽然FDA接受了我们的NDA并授予了托伏非尼的优先审查，但我们不知道FDA是否会批准托伏非尼，如果FDA批准，该产品的真实安全性和有效性是否与临床研究中观察到的安全性和有效性一致。与托伏非尼相关的新数据，包括不良事件报告和我们在美国的上市后承诺，以及其他正在进行的临床研究，可能导致产品标签的变更，并可能对销售产生不利影响，或导致托伏非尼退出市场。FDA和其他司法管辖区的监管机构在审查tovorafenib的其他适应症和/或其他司法管辖区的上市申请时也可能会考虑新数据，或施加批准后的要求。如果发生上述任何行动，可能会导致重大开支和延误和/或限制我们产生销售收入的能力。

我们可能依赖于研究者发起的研究的数据，就像我们在I期临床试验中所做的那样，我们不控制试验操作或此类试验结果的报告。

有时，我们可能会依赖于制药商申办的临床研究的某些临床数据，我们不控制试验操作或此类试验结果的报告。这是我们的主要候选产品tovorafenib的初始I期研究的情况，该研究是由Dana Farber癌症研究所与太平洋儿科神经肿瘤联盟（PNOC）合作进行的，在复发性或难治性pLGG患者中进行的一项由药物启动的多中心试验。该试验报告的最后一次数据是在2023年1月。报告的其他数据可能不会显示类似的结果。我们无法控制该等临床数据公布的时间。我们的关键II期FIREFLY—1试验托伏非尼是第一天申办的试验。虽然我们预计我们在pLGG中的关键II期FIREFELY—1试验将提供足够的数据集来支持基于与监管机构的初步讨论的批准，但我们不能向您保证FDA不会要求额外患者的数据或现有患者的额外随访数据来支持批准。此外，在后期临床试验中，我们可能会接受比完成的早期临床试验更严格的统计分析。制药行业的一些公司由于缺乏疗效或不良的安全性，在后期临床试验中遭受了重大挫折，尽管早期试验的结果令人鼓舞，我们不能肯定我们不会面临类似的挫折。此外，临床前和临床数据往往容易受到不同的解释和分析，许多公司认为其候选产品在临床前研究和临床试验中表现令人满意，但他们的候选产品未能获得上市许可。

此外，我们不控制申办者申办的试验的设计或管理，也不控制开展这些试验所需的任何IND或国外等同物的提交或批准，申办者申办的试验可能会损害所生成的临床数据的有效性，这取决于该第三方的行为。识别与我们候选产品有关的重大问题，这些问题可能影响我们的研究结果或临床试验，并对我们从FDA或其他机构获得上市许可的能力产生不利影响。适用的监管机构。如果本试验或其他试验者申办的试验的结果与我们计划的公司申办的试验的结果不一致或不同，或引起对我们候选产品的担忧，FDA或外国监管机构可能会质疑公司申办的试验的结果，或对这些结果进行比其他情况更严格的审查。在这种情况下，FDA或此类外国监管机构可能会要求我们获取并提交额外的临床数据，这可能会延迟我们候选产品的临床开发或上市许可。虽然研发商申办的试验可能有助于告知我们自己的临床开发工作，但我们不控制研发商申办的试验的数据或数据发布时间，并且不能保证我们能够使用这些试验的数据来构成我们候选产品的上市授权的基础。

我们的同情使用计划可能会使我们面临额外的风险，包括临床试验计划的延迟、对我们供应能力的影响或负面宣传。

一些患者通过同情使用计划获得临床试验以外的研究药物，这是指扩大使用或试用权计划。这些患者通常患有危及生命的疾病，没有其他治疗方法，或已用尽所有其他可用的治疗方法。由于我们的同情使用计划，我们可能会面临许多风险。例如，该患者人群发生严重不良事件的风险较高，如果这些不良事件被确定为与药物相关，则可能对我们候选药物的安全性特征产生负面影响和/或导致重大延误，导致我们候选药物无法成功商业化和/或对我们的业务造成重大损害。此外，如果我们在同情使用计划下向患者提供我们的任何候选药物，我们的供应能力可能会限制能够参加该计划的患者数量。 如果候选产品是在扩大使用计划下提供给患者的，那么在随机试验中招募患者也可能变得困难。 这些因素可能导致需要重组或暂停任何同情使用计划，以便在我们的临床试验中招募足够数量的患者，以获得我们候选药物的上市许可和成功商业化。如果我们重组或暂停我们的同情使用计划，我们可能会面临与我们计划中的现有或潜在参与者有关的不利宣传或中断。

我们的临床试验可能会暂停、延迟或未能充分证明我们任何候选产品的安全性和有效性，这将阻碍或延迟开发、上市许可和商业化。

在从FDA或类似的外国监管机构获得销售我们当前候选产品的营销授权之前，我们必须通过漫长、复杂和昂贵的临床试验来证明我们的候选产品在每个目标适应症中都是安全有效的。临床测试费用昂贵，难以设计和实施，可能需要数年时间才能完成，其最终结果也不确定。失败可能在临床试验过程中的任何时候发生，原因有很多，而且由于我们的候选产品处于开发的早期阶段，失败的风险很高，我们可能永远不会成功开发出适销对路的产品。

在临床试验期间或临床试验的结果中，我们可能会遇到许多挑战和不可预见的事件，这些挑战和事件可能会推迟或阻止我们获得营销授权或我们将候选产品商业化的能力，包括：

我们在药物开发计划中还可能面临意想不到的监管障碍，可能需要额外的数据生成或延迟我们现有或计划中的试验以及上市许可申请的时间。例如，我们可能会对候选产品进行配方或生产变更，在这种情况下，我们可能需要进行额外的临床前研究，以将候选产品与早期版本连接起来。此外，FDA可能会确定其对我们的试验有疑问或担忧，并可能不允许我们通过实施部分或全部临床暂停来推进拟议的临床研究。

此外，我们、FDA或机构审查委员会或IRB可随时暂停我们的临床试验，如果我们或我们的合作者未能按照监管要求（包括GCP法规）进行试验，我们使参与者暴露于不可接受的健康风险，或者FDA发现我们的IND或这些试验的实施存在缺陷。因此，我们无法确切预测未来临床试验的开始和完成时间表。

我们也可能在国外进行临床试验，这会带来额外风险，可能会延迟我们临床试验的完成。这些风险包括：由于医疗保健服务或文化习俗的差异，在外国入组患者未能遵守临床方案，管理与外国监管计划相关的额外行政负担，以及与这些外国相关的政治和经济风险。此外，在美国境外进行的试验数据可能会受到FDA的额外审查，这可能需要生成额外的美国数据。

由于我们的候选产品最初针对儿科人群，我们可能会面临额外的障碍，并受到监管机构的更严格审查。涉及儿科人群的试验可能难以进行，可能相当昂贵，并且像其他临床试验一样，可能不会产生预期的结果。此外，儿科研究更多地依赖于数量较少的专业临床试验中心，这反过来又会限制研究中心的可用性，使试验的进行成本更高。此外，由于《加速儿童治愈与平等研究法案》和其他市场力量，对儿科适应症的兴趣增加，由于对合格患者的竞争，试验招募可能变得更加困难。此外，确保儿童或青少年患者遵守临床试验方案可能具有挑战性。我们无法招募足够数量的儿科患者进行临床试验，可能导致重大延误，要求我们完全放弃一项或多项临床试验，影响我们筹集额外资金的能力，并延迟或阻止我们为任何候选药品获得必要的上市许可的能力。

我们不能预测我们的临床试验的结果，也不能保证我们从临床试验中产生的数据将被监管机构接受，从而支持营销授权。

临床试验的结果是不确定的，而且由于我们的候选产品处于开发的早期阶段，因此有很大的失败风险。如果我们完成了我们的临床试验，但我们的临床试验结果不是决定性的或仅有一定程度的阳性，如果我们的候选产品存在安全问题或严重的不良事件，或者如果我们的临床试验被推迟或需要计划外的更改，我们可能会：

如果我们的临床试验延迟开始或完成，或者如果我们在完成之前终止临床试验，我们候选产品的商业前景可能会受到负面影响，我们从候选产品中创造收入的能力可能会推迟或完全消失。

此外，我们临床试验的首席研究员可能会不时担任我们的科学顾问或顾问，并获得与此类服务相关的报酬。在某些情况下，我们可能被要求向FDA或类似的外国监管机构报告其中一些关系。美国食品和药物管理局或

类似的外国监管机构可能会得出结论，我们与主要调查者之间的财务关系造成了利益冲突，或者影响了研究的进行或解释。因此，FDA或类似的外国监管机构可能会质疑在适用的临床试验地点产生的数据的完整性，临床试验本身的效用可能会受到威胁。这可能会导致FDA或类似的外国监管机构延迟批准或拒绝我们的营销申请，并可能最终导致我们的一个或多个候选产品的营销授权被拒绝。

如果我们在招募患者参加我们正在进行或计划中的临床试验时遇到延误或困难，我们可能会推迟或阻止我们的任何或所有候选产品获得必要的营销授权。

如果我们不能按照FDA或类似的外国监管机构的要求确定和招募足够数量的合格患者参加这些试验，我们可能无法启动或继续我们正在进行的或计划中的候选产品临床试验。在我们的tovorafenib计划中，我们利用患者肿瘤的基因组图谱来确定适合招募到我们的临床试验中的患者。我们不能确定(I)有多少患者将进行必要的更改以纳入我们的临床试验，(Ii)每个计划登记的患者数量是否足以获得上市授权，或(Iii)每个特定的BRAF突变是否将包括在批准的药物标签中。如果我们的患者识别和登记策略被证明是不成功的，我们可能难以招募或维护适合我们产品候选的患者。患者入选还受到其他因素的影响，包括：

此外，我们目前计划评估我们的候选产品的条件是孤儿或罕见疾病，可供临床试验的患者池有限。我们的临床试验的资格标准一旦确立，将进一步限制可用的试验参与者。此外，我们的一些竞争对手目前拥有

正在进行的候选产品的临床试验将治疗与我们临床候选产品相同的患者，而原本有资格参加我们临床试验的患者可以转而参加我们竞争对手的候选产品的临床试验。此外，如果我们的任何竞争对手获得了FDA对某一产品的批准，如果患者决定使用经批准的产品寻求治疗，这可能会限制我们招募患者参加临床试验的能力。例如，2023年3月，诺华公司获得批准将达普拉非尼与曲美替尼联合使用，这可能会限制我们未来招募患者参加托伏拉非尼临床试验的能力。

我们无法招募和维持足够数量的患者参加我们的临床试验，这将导致重大延误，或者可能需要我们完全放弃一项或多项临床试验或临床计划。可能存在相互竞争的试验，以及儿科肿瘤学机构运行试验的有限带宽，这可能导致某些试验的优先顺序，导致我们的临床试验延迟。此外，由于我们的候选产品最初针对的是儿科人群，我们可能会面临额外的挑战。例如，父母可能不愿让他们的孩子参加我们的临床试验，或者可能决定让他们的孩子退出我们的临床试验，以寻求其他治疗方法。

我们不时宣布或公布的临床试验的初步、中期、初始和背线数据可能会随着更多患者数据的获得而发生变化，并受到审计和验证程序的影响，这可能会导致最终数据发生重大变化。

我们可能会不时地公开披露我们临床试验的初步、中期或背线数据。这些更新是基于对当时可获得的数据的初步分析，在对与特定研究有关的数据进行更全面的审查后，结果以及相关的调查结果和结论可能会有所变化。此外，我们可能完成的临床试验的中期数据面临这样的风险，即随着患者登记的继续和更多患者数据的获得，一个或多个临床结果可能会发生实质性变化。因此，在任何正在进行的临床试验中，积极的中期或初步结果可能不能预测已完成的研究中的这些结果。初始数据或背线数据也要接受审计和核实程序，这可能会导致最终数据与我们以前公布的初步数据有很大不同。

此外，包括监管机构在内的其他人可能不接受或同意我们的假设、估计、计算、结论或分析，或者可能以不同的方式解释或权衡数据的重要性，这可能会影响特定计划的价值、特定候选产品或产品的批准或商业化，以及我们公司的总体情况。例如，我们的Firefly-1临床试验旨在使用神经肿瘤学-高级别胶质瘤反应评估(RANO-HGG)来测量总体应答率(ORR)的主要终点，与FDA保持一致，将总反应率(ORR)使用儿科神经肿瘤学-低级别胶质瘤反应评估(RAPNO-LGG)作为次要终点。在与FDA讨论并于2023年3月批准达普拉非尼与曲美替尼联合用于BRAF V600E pLGG后，我们构建了Firefly-2/LOGGIC试验的主要终点，将使用神经肿瘤学-低级别胶质瘤反应评估(RANO-LGG)进行评估，并已将RANO-LGG作为Firefly-1的探索性终点。

此外，我们选择公开披露的有关特定研究或临床试验的信息通常是基于广泛的信息，您或其他人可能不同意我们确定的要包括在我们披露中的重大信息或其他适当的信息，而我们决定不披露的任何信息最终可能被认为对未来关于特定药物、候选药物或我们的业务的决定、结论、观点、活动或其他方面具有重大意义。如果我们报告的背线数据与实际结果不同，或者如果包括监管机构在内的其他人不同意得出的结论，我们获得批准并将我们的候选产品商业化的能力可能会受到损害，这可能会损害我们的业务、经营业绩、前景或财务状况。

我们面临着激烈的竞争，这可能会导致其他人比我们更成功地发现、开发或商业化产品。

制药和生物技术行业的特点是技术发展迅速，竞争激烈，非常重视专利和新产品和候选产品。我们的竞争对手已经开发、正在开发或可能开发与我们的候选产品具有竞争力的产品、候选产品和工艺。我们成功开发和商业化的任何候选产品，包括tovorafenib，都可能与现有疗法和未来可能出现的新疗法竞争。我们相信一个

大量的竞争候选产品目前正在开发中，将来可能会在市场上上市，用于治疗我们正在开发或将来可能开发的候选产品的条件。此外，我们的候选产品可能需要与非标签处方药物竞争，以治疗我们寻求批准的适应症。这可能使我们难以用我们的候选产品替代现有的疗法。

我们还与这些组织竞争，招聘和留住合格的科学、管理和销售以及商业和营销人员，这可能会对我们的专业水平和执行业务计划的能力产生负面影响。我们还将面临建立临床试验场所和临床试验患者登记的竞争，以及在获取补充或必要的技术方面的竞争。

尤其是肿瘤学领域的竞争非常激烈。我们在美国和国际上都有竞争对手，包括大型跨国制药公司、老牌生物技术公司、专业制药公司、新兴和初创公司、大学和其他研究机构。

我们预计每个项目都将面临来自现有产品和正在开发的产品的竞争。专注于V600突变的药物发现工作已经在一些癌症的临床上取得了成功。三种BRAF抑制剂已被FDA批准用于治疗含有V600E或V600K突变的肿瘤。这些第一代BRAF抑制剂，更广为人知的是I型RAF抑制剂，是维莫拉非尼，市场名称为Zelboraf®由Genentech提供；dradfenib，以Tafinlar的名称销售®诺华公司；以及安可拉非尼，市场名称为Braftovi®辉瑞的达拉非尼联合曲美替尼（由Novartis以Mekinist ®上市）已获批用于治疗年龄≥ 6岁且患有BRAF V600E突变的不可切除或转移性实体瘤的成人和儿童患者，这些患者在既往治疗后进展且没有令人满意的替代治疗选择。这包括BRAF V600E pLGG，这是tovorafenib开发项目中更大RAF改变pLGG临床范围的一个子集。我们认为，目前的数据表明BRAF V600E亚群代表了BRAF改变的pLGG的10%—20%，但随着更多的患者被分析，可能会出现更多的流行病学数据。此外，达拉非尼与曲美替尼联合应用于2023年3月获得完全批准，用于治疗1岁及以上患有低级别胶质瘤或LGG的儿童患者，需要进行初始全身治疗。

FDA已经批准了四种MEK抑制剂。已有三种药物被批准用于治疗含有BRAF V600E或V600K突变的肿瘤，其中包括Cobimetinib，市场名称为Cotelic®由基因泰克；曲美替尼，以Mekinist的名称销售®由诺华公司提供；比尼美替尼，以Mektovi的名称销售®由辉瑞公司提供。第四种MEK抑制剂-selumetinib，市场名称为Koselugo®AstraZeneca已被批准用于治疗患有1型神经纤维瘤或NF1的2岁以上儿童患者，这些患者患有症状性的、不能手术的丛状神经纤维瘤。尽管MEK抑制剂作为单药治疗在BRAF改变的pLGG（BRAF V600E突变pLGG和BRAF融合驱动pLGG）中具有活性，但FDA尚未批准MEK抑制剂作为单药治疗pLGG患者。

有许多下一代BRAF抑制剂正在进行临床开发。百济神州有两个下一代BRAF方案：利非拉非尼(BGB-283)和BGB-3245，前者目前正处于与米达米尼联合的1/2期试验中，后者目前正处于1期剂量递增研究的单剂中。Hanmi/Genentech正在开发Belvarafenib与cobimetinib联合进行1b期临床试验。FORE Treateutics公司(前身为NovellusDx)正在开发RAF二聚体断裂剂PLX8394，这是一项1/2期试验，与Cobicistat联合使用。Kinnate正在开发KIN-2787，这是一项单一疗法的第一阶段临床试验，也是与MEK抑制剂比尼美替尼联合进行的一项1b阶段临床试验。黑钻石治疗公司在临床前开发的不同阶段有下一代BRAF抑制剂。Jazz制药公司和Redx公司宣布，泛RAF抑制剂JZP815已进入临床开发阶段，处于第一阶段试验。Erasca最近宣布，它已经与诺华公司达成了Naporafenib的全球独家许可协议，Naporafenib是一种第二阶段枢轴就绪的泛RAF抑制剂，在治疗NRAS突变黑色素瘤和其他RAS/MAPK途径驱动的肿瘤方面具有潜在的一流和最佳特征。

关于pLGG的治疗，一些MEK抑制剂和一些I型RAF抑制剂的其他靶向疗法已经在学术研究者发起的临床试验中进行了研究或正在研究，并且在某些地区可能以标签外的方式使用。如果tovorafenib获得批准并进入市场，这些药物的超说明书使用可能代表对tovorafenib的竞争。

我们的许多竞争对手，无论是单独的还是与他们的合作者，都拥有明显更大的财政资源，在市场上的地位和在研发，制造，临床前和

临床测试，获得上市许可和报销以及上市批准的产品比我们做的多。

尤其是大型制药和生物技术公司，在临床测试、获得营销授权、招募患者和制造生物技术产品候选产品方面拥有丰富的经验。这些公司的研究、营销和销售能力也比我们强得多，也可能有已经获得批准或处于开发后期阶段的候选产品，以及在我们的目标市场与领先公司和研究机构的合作安排。老牌制药和生物技术公司也可能大举投资，以加快新化合物的发现和开发，或者授权使用可能使我们开发的候选产品过时的新化合物。规模较小或处于早期阶段的公司也可能被证明是重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排，以及在获得对我们的计划补充或必要的技术方面。

由于所有这些因素，我们的竞争对手可能会在我们之前成功获得FDA或类似的外国监管机构的批准，或者在我们之前发现、开发和商业化我们领域的候选产品，这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位，或者可能使我们的开发变得更加复杂。

如果我们的竞争对手开发和商业化的产品比托伏非尼或我们的其他候选产品更安全、更有效、副作用更少或更不严重、更方便、标签更广、营销更有效、报销更广泛或更便宜，我们潜在的商业机会可能会减少或消除。即使我们开发的候选产品获得了上市授权，它们的定价可能会比竞争产品（如果有的话）高得多，导致竞争力下降。我们的竞争对手开发的技术进步或产品可能会使我们的技术或候选产品过时、竞争力降低或不经济。倘我们未能有效竞争，则我们可能开发的候选产品（如获批准）的销售产生收益的机会可能会受到不利影响。

与托伏非尼、匹马塞替或我们可能开发的任何未来候选产品相关的安全风险或其他副作用可能会延迟或阻止批准，导致我们暂停或停止临床试验或放弃进一步开发，限制已批准产品的使用，或导致上市许可后的重大负面后果（如有）。

与一般药物一样，我们观察到与我们的主要候选产品tovorafenib和我们的其他候选产品相关的副作用和不良事件。迄今为止，托伏非尼最常见的副作用（不良事件）包括斑丘疹、贫血、头痛、血肌酐磷酸激酶或CPK升高、恶心、皮肤和毛发变色和疲劳。

我们正在进行和计划中的临床试验的结果可能会揭示出副作用或意外特征的高度和不可接受的严重性和流行率。这些副作用或意想不到的特征可能在批准之前和/或之后受到监管报告要求的约束。我们的候选产品引起的不良副作用可能会导致我们或监管机构出于多种原因而推迟、暂停或终止临床试验。此外，临床试验的本质是利用潜在患者群体的样本。由于受试者数量和暴露时间有限，我们的候选产品或竞争对手产品的罕见和严重副作用可能只会在接触该药物的患者数量显著增加的情况下才会被发现。

此外，接受我们候选产品治疗的患者已经或可能正在接受药物、手术、放疗和化疗治疗，这些治疗可能导致与我们候选产品无关但仍可能影响我们临床试验的成功性的副作用或不良事件。在我们的临床试验中纳入重症患者可能会导致死亡或其他不良医学事件，原因是这些患者可能正在使用的其他疗法或药物，或由于这些患者的疾病的严重性。例如，预计部分入组我们未来临床试验的患者将在临床试验过程中或因非治疗相关原因参加此类试验后死亡或发生重大临床事件，这可能会影响托伏非尼、匹马塞替或我们其他候选产品的开发。如果我们选择或被要求延迟、暂停或终止任何临床试验，我们候选产品的商业前景将受到损害，我们从该候选产品产生产品收入的能力将被延迟或消除。在临床试验中观察到的严重不良事件或SAE可能会阻碍或阻止任何获批产品的市场接受，或降低

医生希望在特定患者中使用我们产品的时间。任何此类事件都可能严重损害我们的业务、前景、财务状况和经营业绩。

此外，如果我们的候选产品在临床试验中与不良副作用相关或具有非预期的特征，我们可能会选择放弃或限制其开发，以更窄的用途或亚群，其中不良副作用或其他特征不太普遍、不太严重或从风险受益角度来看更可接受，这可能会限制我们候选产品的商业预期。如果批准的话。我们还可能需要根据临床试验的结果修改我们的研究计划。这些副作用也可能影响患者招募或入组患者完成试验的能力。许多最初在早期测试中表现出希望的药物后来被发现会引起副作用，阻碍了药物的进一步发展。此外，监管机构可能会得出不同的结论，要求额外的测试来确认这些确定，要求更严格的标签或拒绝候选产品的上市许可。

当我们在更大、更长和更广泛的临床试验中测试我们的候选产品（包括不同的给药方案），或当我们的候选产品在任何上市许可后变得更广泛时，患者可能会报告在早期试验中观察到、未发生或未发现的疾病、伤害、不适和其他不良事件。如果此类副作用在开发后期或在批准时被发现（如有），则此类发现可能会严重损害我们的业务、财务状况、经营业绩和前景。

如果我们的任何候选产品获得了营销授权，而我们或其他人后来发现该药物治疗引起的不良副作用，可能会导致许多潜在的重大负面后果，包括：

这些事件中的任何一项都可能阻止我们获得或保持对我们的候选产品的市场授权或接受度，如果获得批准，可能会严重损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

我们可能会花费有限的资源来追求特定的候选产品或适应症，而无法利用可能更有利可图或成功可能性更大的候选产品或适应症。

由于我们的财务和管理资源有限，我们专注于研究项目和产品候选，我们确定的特定适应症。因此，我们可能会放弃或推迟与其他候选产品或其他后来证明具有更大商业潜力的适应症的机会。我们的资源分配决策可能导致我们未能利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。我们在当前和未来的研发项目和特定适应症候选产品上的支出可能不会产生任何商业上可行的产品。如果我们不能准确评估，

如果我们保留该候选产品的独家开发权和商业化权对我们更为有利，则我们可以通过合作、许可或其他版税安排放弃该候选产品的宝贵权利。

我们开发的任何候选产品的市场机会，如果获得批准，可能仅限于某些较小的患者亚群，可能比我们估计的要小。

我们计划寻求批准托伏非尼作为复发性或难治性pLGG的治疗方法，并随后用于前线治疗。2023年10月，FDA接受了我们的NDA，并授予托伏非尼作为复发性或难治性pLGG单药治疗的优先审查。然而，不能保证托伏非尼或我们的其他候选产品将被批准用于任何一种治疗线，并且在任何此类批准之前，我们可能必须进行额外的临床试验，这些试验可能成本高昂、耗时且存在风险。

我们对患有我们所针对癌症的人数，以及患有这些癌症的人群中有能力接受特定治疗线的人，以及那些有可能从我们候选产品的治疗中受益的人，都基于我们的信念和估计。例如，pLGG是一种罕见疾病，我们对患有这种疾病的人数以及有可能从我们的候选产品治疗中受益的pLGG患者子集的预测都是基于估计值的。这些估计数来自各种来源，包括科学文献、诊所调查、患者基金会和/或市场研究。这些估计可能被证明是不正确的。此外，新的研究或信息可能会改变我们所针对的癌症的估计发病率或患病率，这可能会影响我们对某些适应症的孤儿指定资格。我们候选产品的潜在可寻址患者人群可能有限，或可能无法接受我们候选产品的治疗。因此，即使我们的候选产品获得批准，可能有资格接受我们候选产品治疗的患者数量可能远低于预期。此外，我们尚未进行市场研究，以确定如果每种肿瘤类型有不同的获批治疗线，治疗医生将如何开出获批用于多种肿瘤类型的产品。即使我们的产品获得了很大的市场份额，如果获得批准，如果潜在的目标人群很小，我们可能永远无法实现盈利，如果没有获得其他适应症的上市许可，如果有。

我们的临床开发活动主要集中在为基因组定义的癌症患者开发靶向疗法，这是一个快速发展的科学领域，我们正在采取的发现和开发药物的方法是新颖的，可能永远不会产生批准的或可销售的产品。

发现和开发针对基因组定义的癌症患者的靶向疗法是一个新兴领域，而构成我们发现、识别和开发候选产品基础的科学发现相对较新。支持基于这些发现开发候选产品的可行性的科学证据是初步的和有限的。虽然我们认为，基于我们候选产品的临床前试验结果和我们的临床工作，我们的项目所针对的基因组改变是致癌的驱动因素，但临床结果可能无法证实这一假设，或者可能仅证实某些改变或某些肿瘤类型。我们候选产品的患者人群仅限于具有特定靶点改变的患者，可能无法完全定义，但显著少于一般治疗的癌症人群。在某些情况下，目标患者人群可能无法完全定义。我们将需要筛选和识别具有目标改变的适当患者。患者的成功识别取决于几个因素，包括确定特定变化对我们候选产品的反应，以及识别此类变化的能力。此外，即使我们成功识别患者，我们也不能确定每个突变产生的患者群体是否足够大，以使我们能够成功获得每个突变类型的批准，并将候选产品商业化并实现盈利。此外，即使我们的方法成功地显示出RAF驱动的癌症对我们的tovorafenib项目的临床益处，我们可能永远不会成功地在其他MAPK驱动的肿瘤中识别出对tovorafenib敏感的其他致癌改变。因此，我们不知道我们治疗基因组定义癌症患者的方法是否会成功，如果我们的方法不成功，我们的业务将受到影响。

我们的候选产品（包括tovorafenib）可能无法在医生、医疗保健专业人员、患者或其家属、医疗保健支付者和医疗界其他人中获得足够的市场接受度，这是商业成功所必需的。

即使我们的候选产品获得了营销授权，它们也可能无法在医生、患者或他们的家人、第三方付款人和医学界其他人中获得足够的市场接受度。我们批准的任何候选产品的市场接受度将取决于许多因素，包括：

如果我们的任何候选产品获得批准，但没有达到医生、医院、医疗保健支付者和患者的足够接受水平，我们可能无法从该候选产品中产生或获得足够的收入，我们的财务业绩可能会受到负面影响。就tovorafenib而言，成功的商业化将取决于与第三方支付方的谈判，以及覆盖范围、报销、选择和/或收购决定，这是我们无法预测的。 这些决策反过来又可能取决于不同实体进行的价值评估（例如，处方委员会，如药剂和治疗委员会，医疗保健系统和药房等），考虑各种因素（包括托伏非尼的价格）—其结果我们无法预测。

我们开发的任何候选产品可能会受到不利的第三方承保和报销做法以及价格限制的影响。

覆盖范围和范围以及第三方支付方的充分补偿，包括政府卫生管理当局、私营医疗保险公司、管理式护理组织和其他第三方支付方，对于大多数患者能够负担得起昂贵的治疗至关重要。获得上市许可的我们任何候选产品（包括tovorafenib）的销售在美国和国际上都将主要取决于这些候选产品的成本将在多大程度上由第三方支付方支付和报销，由于病人在处方药治疗他们的病情，通常依赖第三种药物，缔约方支付方偿还与其处方药相关的全部或部分费用。此外，政府医疗保健计划（如医疗保险和医疗补助计划）的覆盖范围和充足的补偿以及商业支付者对新产品的接受至关重要。如果无法报销，或仅限于有限的水平，我们可能无法成功地将候选产品商业化。即使提供了保险，批准的报销金额可能不足以让我们建立，

保持足够的定价，以实现我们的投资回报。覆盖范围和报销可能会影响我们获得上市许可的任何候选产品的需求或价格。

与第三方付款人覆盖范围和新批准产品（特别是儿科产品）的报销有关的重大不确定性。在美国，儿科产品的支付者组合是州特定医疗补助政策和广泛的私人保险公司的分散组合。没有一致的政策或主要付款人通知其他定价实体。预计公共和私人付款人政策将对我们实现广泛付款覆盖的能力至关重要。此外，如果我们的一个或多个产品获得一个第三方付款人的承保，这并不保证其他付款人也将为该产品提供承保。因此，确定覆盖范围的过程往往既耗时又昂贵。这一过程将要求我们单独向每个第三方付款人提供使用我们产品的科学和临床支持，但不保证保险范围和充分的补偿将始终适用或首先获得。

随着联邦和州政府实施额外的医疗成本控制措施，包括降低处方药定价的措施，我们不能确定我们的产品，如果获得批准，将由私人或公共支付者支付，如果涵盖，补偿是否足够或与其他上市产品竞争。联邦和州政府以及健康计划的这些和其他行动可能会对药品定价和医疗保健成本造成额外的下行压力，这可能会对我们产品的覆盖范围和报销（如果获得批准）、我们的收入以及我们与其他上市产品竞争的能力以及收回我们的研发成本产生负面影响。

越来越多的第三方支付方要求制药公司向他们提供预定的标价折扣，并普遍质疑医疗产品的价格，包括检查医疗必要性和审查医疗产品候选的成本效益。在获得新批准药物的保险和报销方面可能会出现特别严重的延误。第三方支付者可能会将覆盖范围限制在获批清单上的特定产品，称为处方集，其中可能不包括FDA批准的用于特定适应症的所有药物。我们计划进行药物经济学研究，以证明我们产品的医疗必要性和成本效益，这可能是昂贵的。尽管如此，我们的候选产品可能不被认为是医疗必要或成本效益。此外，第三方支付人的承保决定可能取决于临床和经济标准，这些标准不利于新药产品，当更成熟或成本更低的治疗替代品已经可用或随后可用时。我们不能确定我们商业化的任何产品是否有承保范围和报销，如果可以报销，报销的水平将是多少。

此外，补充性和伴随诊断测试要求在相关药品或生物制品的保险和报销之外，单独承保和报销。适用于药品或生物制品的获得保险和报销的类似挑战也将适用于伴随诊断。此外，如果任何配套诊断提供商无法获得报销或报销不足，这可能会限制此类配套诊断的可用性，如果获得批准，这将对我们候选产品的处方产生负面影响。

在美国以外，治疗药物的商业化通常受到广泛的政府价格管制和其他市场监管的制约。我们相信，欧洲、加拿大和其他国家对成本控制举措的日益重视已经并将继续对我们的候选产品等治疗药物的定价和使用施加压力。在许多国家，特别是欧洲联盟或欧盟国家，作为国家卫生系统的一部分，药品价格受到不同的价格控制机制的制约。在这些国家，在产品获得营销授权后，与政府当局进行定价谈判可能需要相当长的时间。为了在一些国家获得报销或定价批准，我们可能需要进行一项临床试验，将我们候选产品的成本效益与其他可用的疗法进行比较。一般来说，这种制度下的产品价格比美国低得多。其他国家允许公司自行定价，但监控公司利润。额外的外国价格管制或定价法规的其他变化可能会限制我们能够向我们的候选产品收取的费用。因此，在美国以外的市场，与美国相比，我们产品的报销可能会减少，可能不足以产生商业上合理的收入和利润。

承保政策和第三方付款人报销率可能随时发生变化。即使我们获得营销授权的一个或多个产品获得了有利的承保范围和报销状态，未来也可能实施不太有利的承保政策和报销费率。

如果我们无法为第三方付款人的任何产品建立或维持覆盖范围和充分补偿，则该等产品的采用和销售收入将受到不利影响，这反过来又可能对营销或销售该等产品的能力产生不利影响（如获得批准）。

我们的业务存在产品责任的重大风险，如果我们不能获得足够的保险范围，这种不能承保可能会对我们的业务和财务状况产生不利影响。

我们的业务使我们面临tovorafenib和任何未来产品的开发、测试、生产和商业化以及治疗治疗的营销所固有的重大产品责任风险。产品责任索赔可能会延迟或阻止我们的开发计划的完成。如果我们成功销售产品，此类声明可能导致FDA或其他监管机构对我们产品、我们的生产工艺和设施或我们的营销计划的安全性和有效性进行调查。FDA或其他监管机构的调查可能导致我们的产品召回或更严重的执法行动，限制其可能用于的获批适应症，或暂停或撤回批准。无论案情或最终结果如何，责任索赔也可能导致对我们产品的需求下降、损害我们的声誉、辩护相关诉讼的成本、占用管理层的时间和资源以及对试验参与者或患者的巨额金钱赔偿。我们目前有产品责任保险，我们认为适合我们的开发阶段，并可能需要获得更高的水平，然后将我们的候选产品推进临床试验或营销任何候选产品（如果获得批准）。我们已经或可能获得的任何保险可能无法为潜在责任提供足够的保障。此外，临床试验和产品责任保险正变得越来越昂贵。因此，我们可能无法以合理成本获得足够的保险，以保障我们免受可能对我们的业务和财务状况造成不利影响的产品责任索赔所造成的损失。

与政府监管相关的风险

药品的开发和商业化受到广泛的监管，我们可能无法及时或根本无法获得托伏非尼、匹马塞替或任何未来候选产品的上市许可。

临床开发、生产、标签、包装、储存、记录保存、广告、促销、出口、进口、营销、分销、不良事件报告，包括提交安全性和其他上市后信息和报告，以及其他与托伏非尼和匹马塞替（目前我们计划或正在进行的临床试验中的唯一候选产品）相关的可能活动，以及我们将来可能开发的其他候选产品，都受到广泛的规管。药品在美国的上市许可要求向FDA提交NDA。NDA必须得到广泛的临床和临床前数据，以及有关药理学、化学、生产和控制的广泛信息的支持。我们不得在美国销售任何候选产品，直到我们获得FDA的NDA批准。

FDA可以将我们提交的任何申请提交给咨询委员会。咨询委员会是一个由独立专家组成的小组，包括临床医生和其他科学专家，负责审查、评估申请是否应获得批准以及在何种条件下获得批准，并向FDA提供咨询和建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但在作出决定时会仔细考虑这些建议。

FDA不能保证批准NDA，审查和批准过程是一个昂贵且不确定的过程，FDA对此有很大的酌处权。 FDA的审批过程可能需要几年时间。NDA批准所需的临床前研究和临床试验的数量和类型取决于候选产品、候选产品设计用于治疗的疾病或病症以及适用于任何特定候选产品的法规。在美国开发的大量药物中，只有一小部分将成功完成FDA的上市授权程序并将其商业化。FDA接受了我们的NDA，并授予托伏非尼作为复发性或难治性pLGG单药治疗的优先审查。然而，我们无法保证tovorafenib或我们的任何其他候选产品将在美国或其他司法管辖区获得上市许可。此外，如果FDA批准托伏非尼或我们的其他候选产品，FDA可能会施加限制、上市后要求或上市后承诺，限制我们将托伏非尼或任何其他产品商业化的能力。

产品如果我们未能遵守FDA规定的要求，或者某些要求的上市后研究的结果为阴性，FDA可能会撤回批准，增加警告或缩小批准的适应症，这可能会影响我们产品的商业成功。

此外，我们可能会遇到基于未来立法或行政行动的额外政府监管或产品开发、临床试验和审查过程中监管机构政策的变化而导致的延迟或拒绝。例如，2022年5月，FDA旗下的肿瘤学卓越中心（Oncology Center of Excellence）推进了Optimus项目，该项目旨在改革肿瘤药物开发中的剂量优化和剂量选择范式，以强调选择最佳剂量，即一个或多个剂量不仅能最大限度地提高药物的疗效，还能最大限度地提高安全性和耐受性。与先前方法（通常确定最大耐受剂量）的这一转变可能需要申办者花费额外的时间和资源来进一步探索候选产品的剂量—反应关系，以促进目标人群中的最佳剂量选择。最近的肿瘤学卓越中心的其他举措包括Project Front Runner，这是一项新举措，旨在开发一个框架，用于在早期的高级环境中确定初始临床开发的候选药物，而不是用于治疗已经接受过许多先前治疗线或已经用尽可用治疗选择的患者。

临床试验失败可能由多种因素引起，包括试验设计、剂量选择、安慰剂效应、患者入组标准、数据完整性挑战或未能证明有利的安全性或疗效特征。临床试验的失败可能发生在任何阶段。制药行业的公司在临床试验的进展中经常遇到挫折，因为缺乏疗效或不良的安全性特征，尽管早期试验的结果令人鼓舞。根据阴性或不确定的结果，我们可能会决定或监管机构可能会要求我们进行额外的临床试验或临床前研究。此外，从临床试验中获得的数据容易受到不同的解释，监管机构可能不会像我们那样有利地解释我们的数据，这可能会进一步推迟、限制或阻止上市许可。根据我们的临床试验，FDA可能出于多种原因推迟、限制或拒绝候选产品的批准，包括FDA可能：

我们尚未获得FDA对任何候选产品的批准。缺乏经验可能会阻碍我们及时获得FDA批准的能力，如果有的话，我们的临床产品候选。此外，即使我们

虽然我们获得FDA批准，但无法保证我们将获得外国司法管辖区类似监管机构的类似批准，这可能会限制我们的市场，并可能对我们的业务、前景、财务状况和经营业绩造成不利影响。

如果我们在获得批准方面遇到延误，或如果我们未能获得tovorafenib或pimasertib或我们未来候选产品（如有）的批准，我们的商业前景将受到损害，我们产生收入的能力将受到重大损害，这将对我们的业务、前景、财务状况和经营业绩造成不利影响。

如果我们寻求使用FDA的任何加速项目，FDA可能无法发现我们的候选产品符合这些项目的资格，如果获得批准，这些项目可能无法导致我们的候选产品更快的开发、监管审查或批准。

FDA有几个加速项目，包括快速通道，优先审查，突破疗法和加速批准，这些项目由联邦食品，药品和化妆品法案或FD & C法案授权，并根据FDA法规和指南实施。这些项目都不会改变FDA批准药品的标准。我们仍然必须证明有效性和可接受的安全性特征的实质性证据，以获得上市许可。

我们可能会寻求利用一个或多个FDA的加速计划。例如，我们可能会为我们的一个或多个候选产品寻求快速通道指定。

FDA可能会授予用于治疗严重或危及生命的疾病的药物的快速通道指定，并且非临床或临床数据表明有可能解决这种疾病未得到满足的医疗需求。FDA拥有广泛的自由裁量权，是否授予这一称号，因此，即使我们认为某个特定的候选产品有资格获得这一称号，我们也不能向您保证FDA会决定授予它。如果FDA认为我们的临床开发项目的数据不再支持快速通道的指定，它可能会撤回该指定。

我们已经申请并获得了tovorafenib对晚期pLGG患者的突破性治疗指定，未来我们可能会为其他候选产品或适应症申请突破性治疗指定。如果候选药物单独或与一个或多个其他药物或候选药物联合用于治疗严重或危及生命的疾病或状况，并且初步临床证据表明，候选药物可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法有实质性改善，则FDA可将候选药物指定为潜在的突破性疗法。对于被指定为突破性疗法的候选药物，FDA和试验赞助商之间的互动和沟通可以帮助确定临床开发的最有效途径，同时将无效控制方案中的患者数量降至最低。被FDA指定为突破性疗法的候选药物，如果在提交NDA时得到临床数据的支持，也有资格优先审查。如果FDA确定不再符合指定标准，它可能会撤回突破性治疗指定。

2023年10月，FDA接受了我们的非处方药物，并优先审查了托伏拉非尼作为复发性或难治性pLGG的单一疗法。我们可能寻求对我们的一个或多个其他营销授权申请进行优先审查，或者我们可能会获得优先审查，作为我们可能寻求一个或多个其他候选产品的其他指定的一部分。如果申请的药物治疗严重疾病，并且如果获得批准，将在安全性或有效性方面提供显著改善，FDA可以优先审查申请。FDA还可以根据FD&C法案第505A节关于儿科研究的报告，对提出标签更改的补充剂给予优先审查。此外，FDA可以对任何与优先审查凭证一起提交的药物申请或补充剂给予优先审查。我们不能向您保证FDA将决定对我们的任何候选产品进行优先审查。

即使我们获得了任何候选产品的快速通道指定、突破性治疗指定或优先审查，与没有此类指定的产品相比，我们可能不会体验到对我们的营销授权申请的快速开发、审查或更快的行动。

加速审批途径可能不可用，或者如果可用，可能不会带来更快的开发、监管审查或营销授权，并且使用加速审批途径并不一定会增加我们的候选产品获得营销授权的可能性。

根据FDA的加速审批计划，并遵守FD&C法案第506(C)节和FDA法规中规定的条件，FDA可以根据产品对替代终点的影响(合理地很可能预测临床益处)，或者对可以比不可逆转的发病率或死亡率更早地测量的临床终点的影响，合理地预测对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的影响，来批准用于严重或危及生命的疾病或状况的产品，同时考虑到病情的严重性、稀有性或流行度以及是否有替代治疗。FDA通常保留在有争议的候选产品比现有治疗方法提供有意义的治疗益处的情况下使用加速批准。

我们可能会根据我们认为合理地可能预测临床益处的替代终点(如ORR)，寻求加速批准我们的一个或多个候选产品。FDA可能不同意我们的结论，即我们选择的终点合理地可能预测临床益处，因此FDA可能不同意基于该终点加速审批是合适的(即使该终点的结果具有统计学意义)，这可能会推迟或排除加速审批。

获得加速批准的产品受某些上市后要求的约束，这些要求通常包括要求进行一项或多项批准后研究，以确认产品的临床益处，这必须以尽职调查完成。在批准该产品时，FDA必须说明上市后研究的条件，其中可能包括与研究方案、登记目标、目标完成日期和其他里程碑相关的具体条件和截止日期。FDA通常预计--并可能酌情要求--一项或多项验证性研究在加速批准时或在批准后的特定时间框架内进行。FDA可能不同意我们建议的上市后验证性研究的临床研究设计，并可能要求对我们不利的研究条件，这可能会推迟批准或导致在加速批准途径下批准的产品撤回。

此外，FDA法规要求获得加速批准的产品的申办者在批准前审查期间提交所有预期在上市批准后120天内使用的宣传材料的副本。上市批准后120天后，除非FDA另有通知，否则申办者必须在使用前至少30天提交所有宣传材料。

加速批准的途径已经在FDA内部、国会和其他利益相关者的审查之下。 FDA已经更加重视确保确证性研究的认真进行，并最终确保这些研究证实其益处。例如，FDA已经召集了肿瘤药物咨询委员会，审查FDA所谓的“悬空”或“拖欠”加速批准，这些加速批准尚未完成，或结果没有证实益处。此外，2021年，肿瘤学卓越中心宣布了Project Confirm，该项目旨在促进肿瘤适应症加速批准相关结果的透明度，并提供了一个框架，以促进批准和上市后流程中的讨论、研究和创新。目的是加强癌症和恶性血液病患者可获得的治疗的获取和益处验证之间的平衡。

最后，美国国会最近通过了《2022年食品和药品综合改革法案》（FDORA），该法案对FDA当局在加速批准方面实施了关键改革，包括加强对批准后研究的要求，编纂在快速批准途径下批准的产品撤回程序，以及建立机构内加速批准委员会来解决加速批准政策。 FDORA还补充说，未能尽职尽责地进行批准后研究或及时提交此类研究的进展报告，这意味着任何此类失败，无论是由我们的行为还是第三方的行为造成的，都可能为我们采取执法行动提供依据。这可能是代价高昂的防御或者我们可能在防御中失败。

FDA还有权使用快速撤回程序撤回在加速批准途径下批准的产品。可能导致这种退出的情况包括：

如果我们的任何竞争对手在获得加速批准之前获得了对我们正在寻求加速批准的适应症的完全批准，我们正在寻求的适应症可能不再符合条件，存在未满足的医疗需求，并且对我们的候选产品的加速批准将更加困难或根本不会发生。

尽管我们已获得FDA关于tovorafenib治疗pLGG的突破性治疗指定，但这种指定可能不会导致更快的开发或监管审查或批准过程，它不会增加tovorafenib获得上市许可的可能性，我们可能不会获得其他候选产品的突破性治疗指定。

我们已获得FDA关于tovorafenib治疗晚期pLGG患者的突破性治疗指定。 虽然我们已获得此指定，但与传统FDA程序相比，我们可能无法体验更快的开发时间或更快的审查或批准。例如，识别和解决与生产和控制有关的问题所需的时间、为临床试验目的获得足够的产品供应或需要进行额外的非临床或临床研究，可能会延迟上市许可申请的提交或审查，无论产品是否符合突破性治疗指定或进入任何其他加速项目。如果FDA认为加速项目不再得到我们临床开发项目数据的支持，则FDA也可能撤销该项目的访问权。此外，任何突破性治疗指定或FDA任何其他加速项目的资格并不能确保我们最终获得此类候选产品的上市许可。此外，一个候选产品获得突破性治疗指定不会增加我们获得任何其他候选产品突破性治疗指定的可能性。

我们可能无法获得或维护我们的候选产品的孤立药物指定或独家经营权。

我们在美国和欧盟分别获得了用于治疗恶性胶质瘤和胶质瘤的托伏拉非尼的孤儿药物指定。我们可能会在更多的地区或适应症中寻求托伏拉非尼的孤儿药物名称，或者为吡马司替或我们未来可能开发的任何候选产品寻求孤儿药物名称。包括美国在内的一些司法管辖区的监管机构可能会将患者人数相对较少的药物定为“孤儿药物”。根据《孤儿药品法》，如果一种药物旨在治疗一种罕见的疾病或疾病，或者如果该疾病或疾病在美国的影响超过20万人，并且没有合理的预期可以从产品在美国的销售中收回研发和提供该药物的成本，FDA可以将该药物指定为孤儿药物。在美国，罕见疾病或疾病的定义通常是患者人数少于20万人。

一般来说，如果具有美国孤儿药物称号的候选产品随后获得了该药物具有该称号的适应症的第一次上市授权，该产品有权享有一段市场排他期，这使得FDA在七年内不能批准同一药物针对同一适应症的另一营销申请。如果FDA确定指定请求存在重大缺陷，或者在提交指定请求时该药物实际上没有资格被指定为孤儿药物，或者如果制造商无法保证足够的药物数量来满足患有这种罕见疾病或疾病的患者的需求，则可能会失去孤儿药物在美国的排他性。

在某些情况下，FDA可以批准在排他期内以相同适应症销售相同药物的后续申请，例如如果后续产品显示出临床优势(即后续产品比具有孤儿排他性的产品更安全、更有效或对患者护理有重大贡献)。然而，竞争对手可以获得不同产品的批准，以获得孤立产品具有排他性的同一适应症的批准，或者获得相同产品的批准，但其适应症不同于

孤儿产品对其具有排他性的产品。孤儿药物指定还使一方有权获得财政激励，例如为临床试验费用、税收优惠和用户费用减免提供赠款资金的机会。

在欧盟，如果一种药品被授予作为孤儿药品的营销授权，它将受益于一段孤儿市场独占期，在此期间，欧洲药品管理局、欧洲药品管理局或国家监管机构不得接受同一孤儿适应症中类似药品的营销授权申请。在欧盟，孤儿专有权的适用期限为十年，但如果一种药物不再符合孤儿药物指定的标准，这一期限可以缩短至六年。EMA或国家监管机构可以接受申请，并批准在排他期内用于孤儿适应症的类似药品的销售授权，如果类似产品比孤儿产品更安全、更有效或在其他方面优于孤儿产品。

我们不能向您保证，未来针对任何其他候选产品的孤儿药物指定申请将被批准。如果我们无法获得美国或其他司法管辖区其他候选产品的孤儿药物指定，我们将没有资格获得因孤儿药物指定而导致的市场排他期，或获得与孤儿药物指定相关的其他激励措施。

此外，最近第11巡回法院在Catalyst PharmPharmticals Inc.诉FDA关于对《孤儿药品法》的解释，适用于被批准用于孤儿适应症的药物的排他性条款比药物的孤儿名称更窄，有可能极大地扩大此类产品的孤儿药物排他性的范围。具体地说，第11巡回法院认为，孤儿药物的排他性使FDA在七年内不能批准同一药物在同一孤儿指定疾病或条件下的另一种营销申请。尽管FDA已经宣布，它不会在本案中的争议事实之外适用Catalyst的决定，但Catalyst可能会成为未来挑战FDA与孤儿药物相关决定的先例，并因此可能从根本上改变公司依赖或寻求解决美国孤儿药物排他性的方式。还提出了可能推翻Catalyst决定的立法，但此类立法尚未通过。

我们必须遵守某些法律要求和FDA的政策，并可能根据某些与儿科患者药物开发相关的法律寻求激励措施，包括《儿科研究公平法》和《儿童最佳药品法》。

修订后的《儿科研究公平法》(PREA)要求某些NDA、生物制品许可证申请或BLAS以及NDA/BLA补充剂包含关于产品在所有相关儿科亚群中声称的适应症的安全性和有效性的评估报告，以支持对已被评估为安全有效的每个儿科亚群的剂量和给药。此外，如果候选产品旨在治疗成人癌症，并且针对FDA确定与儿童癌症的生长或进展密切相关的分子靶点，则PREA要求对新活性成分的原始NDA或BLA进行分子靶向儿童癌症研究，这可能与声称的成人癌症适应症不同。PREA要求这些儿科研究使用适合每个研究年龄段的配方，申请人必须寻求对所使用的任何儿科配方的批准。FDA可以批准推迟PREA要求，或者给予全部或部分豁免。除非法规另有要求，否则PREA不适用于已被授予孤儿指定的适应症的药物，但PREA将适用于受分子靶向儿科癌症调查要求约束的原始NDA或BLA。即使我们的一个应用程序被视为豁免PREA要求，我们的任何其他应用程序也可能受到PREA要求的约束。

根据《儿童最佳药品法案》（BPCA），FDA可以授予儿科排他性给进行FDA要求的儿科研究的申办者，在一份称为书面请求的文件中进行儿科研究。我们可能会根据BPCA为我们的一个或多个候选产品寻求儿科独家经营权，尽管我们可能不会被授予此类独家经营权。 儿科专利权，如果被授予，将在某些未到期的法定专利权期限结束后增加6个月，也可能延长未到期的专利期限，这取决于申请是NDA还是BLA。是否批准这六个月的延期取决于儿童研究是否根据并响应此类研究的书面请求自愿完成，在BPCA要求的时间范围内向FDA提交研究报告，以及FDA是否接受研究报告。 FDA已表示强烈倾向于仅针对PREA要求的儿科研究之外和/或与之不同的研究（如适用）发出书面申请。

总体而言，儿科药物开发是一个最近一直并可能继续受到不断变化的法律要求和监管标准制约的领域，因此对儿科药物开发的总体预期存在一些不确定性。

我们可能会根据FDA的罕见儿科疾病优先审查计划为我们的一个或多个候选产品寻求罕见儿科疾病指定。即使我们获得了罕见儿科疾病指定产品的上市许可，罕见儿科疾病优先审查计划可能在此类批准时不再有效，或者我们可能无法获得罕见儿科疾病优先审查计划的价值。

Tovorafenib于2021年5月被FDA授予罕见的儿科指定，用于治疗携带激活RAF改变的LGGs，该改变不成比例地影响儿童。我们提交了tovorafenib NDA作为罕见儿科指定上市申请，FDA有条件地将该上市申请指定为“罕见儿科疾病产品申请”，等待批准或许可时最终确定该申请是否符合FD & C法案第529（a）（4）节规定的所有资格标准。

国会授权FDA向符合特定标准的某些罕见儿科疾病产品申请的赞助商授予优先审查代金券。这些代金券旨在鼓励开发用于预防和治疗某些罕见儿科疾病的新药和生物制品。

具体而言，根据该计划，获得用于治疗“罕见儿科疾病”的药物或生物制剂批准的申办者可能有资格获得代金券，该代金券可以兑换以接受不同产品后续上市申请的优先审查。收到优先审查凭证的罕见儿科疾病药品的申办者可以将凭证转移（包括通过销售）给另一个申办者。在使用代金券之前，代金券可以被进一步转让任何次数，只要进行转让的担保人尚未提交申请。虽然代金券可以出售或转让给第三方，但我们不能保证我们将能够收到该代金券或在我们收到并出售代金券时实现任何价值。

在本计划中，罕见儿科疾病是指(I)严重或危及生命的疾病，其严重或危及生命的表现主要影响从出生到18岁的个人，包括通常被称为新生儿、婴儿、儿童和青少年的年龄段；以及(Ii)《孤儿药物法》所指的罕见疾病或状况。FDA可以在批准后确定我们的一个或多个候选产品的申请不符合优先审查券的资格标准。

此外，根据目前的法定日落条款，FDA通常不会在2024年9月30日之后授予罕见儿科疾病优先审查凭证。但是，如果申办者在2024年9月30日之前获得了罕见儿科疾病指定，FDA可能会授予罕见儿科疾病优先审查凭证，如果该药物在2026年9月30日之前获得批准。

如果我们或业务合作伙伴无法成功开发、验证、获得上市许可和商业化任何配套诊断检测，而这些检测被认为是使用我们的任何候选产品所必需的，或在这样做过程中遇到重大延误，我们可能无法获得上市许可，或实现我们的一个或多个候选产品的全部商业潜力。

除了其他潜在用途外，诊断测试在确定最有可能从特定治疗药物产品中受益的患者方面也很有用。如果监管机构确定，为了安全有效地使用相应的治疗产品，体外诊断测试是必要的，该测试被称为“伴随诊断”。对治疗产品的安全和有效使用不是必不可少的诊断，但可能有助于关于治疗产品的使用的益处-风险决策(例如，识别治疗产品的指示患者群体中可能特别有效的子集)的诊断通常被称为“补充诊断”。在未来，我们可能会评估为我们的候选产品开发某些适应症的机会，无论是我们自己还是与合作伙伴一起开发、配套或补充诊断测试。

如果治疗产品需要伴随诊断，则伴随诊断通常与相关治疗产品的临床项目一起开发。到目前为止，FDA要求绝大多数癌症治疗伴随诊断需要上市前批准。一般来说，当

伴随诊断对于药品的安全和有效使用至关重要，FDA通常要求伴随诊断在治疗产品批准之前或同时获得批准，并且在此类产品可以商业化之前（除非在有限的情况下）。在必须使用伴随诊断来识别可能受益于治疗产品的患者的情况下，治疗产品的标签通常将治疗产品的使用限制在仅表达伴随诊断被开发以检测的特定遗传改变或其他生物标志物的那些患者。相比之下，补充诊断通常不在治疗产品的适应症中提及（即，治疗产品不限于用于生物标志物阳性患者），但是补充诊断可以在治疗产品标签的其它区域中描述，例如当描述生物标志物阳性和阴性患者亚群的临床研究结果时。虽然补充诊断通常也与相关治疗产品的临床计划联合开发，但FDA可能不要求补充诊断在治疗产品批准之前或同时获得批准。

伴随或补充诊断的开发可能包括与监管机构的额外会议，例如提交前会议和要求遵守FDA关于涉及诊断的临床研究的试验器械豁免法规。对于被指定为"重大风险器械"的试验性诊断，在此类诊断与相应候选产品的临床试验结合使用之前，需要获得IRB和FDA的试验性器械豁免申请的批准。

为了成功开发、验证、获得批准和商业化伴随或补充诊断，我们或我们的合作者将需要解决一系列科学、技术、监管和后勤方面的挑战。我们以前没有医疗器械或诊断测试开发的经验。如果我们选择自行开发并寻求FDA批准伴随诊断测试，我们将需要额外的人员。我们可能会依赖第三方设计、开发、测试、确认和生产需要伴随诊断测试或将受益于补充诊断、申请和接收任何所需上市许可以及这些诊断的商业供应的治疗产品候选产品。如果这些各方无法成功开发这些候选治疗产品的伴随诊断，或在开发过程中遇到延误，我们可能无法为我们当前和计划的临床试验招募足够的患者，这些候选治疗产品的开发可能会受到不利影响。这些候选治疗产品可能无法获得上市许可，我们可能无法实现这些治疗药物的全部商业潜力，获得上市许可。对于任何候选产品而言，需要伴随诊断以选择可能从候选产品的使用中受益的患者，如果未能成功开发伴随诊断，则可能导致或促成我们临床试验的延迟入组，并可能阻止我们启动关键试验。此外，我们任何需要伴随诊断的候选产品的商业成功将取决于并取决于收到所需的上市许可，以及该等第三方在相关地区以合理条款向我们提供伴随诊断产品的持续能力。我们不能保证医生会采用任何特定的伴随诊断，愿意了解如何使用它，如何获得补偿，如何向患者解释它，或让员工使用它。任何不这样做可能会对我们的业务、经营业绩和财务状况造成重大损害。

即使我们为我们的候选产品获得营销授权，批准的条款、对我们产品的持续监管或其他批准后的限制可能会限制我们制造和营销产品的方式，遵守这些要求可能涉及大量资源，这可能会严重削弱我们的创收能力。

即使候选产品（如tovorafenib）获得上市许可，已批准的产品和上市许可持有者仍受FDA和其他监管机构的持续监管。 监管机构可能会施加上市后要求并引发上市后承诺，这可能会很繁重，并使我们接受持续的审查和广泛的监管。例如，FDA可能要求或要求上市后临床研究、增强药物警戒计划、额外报告要求和批准时或批准后的其他义务。FDA还可能根据FD & C法案第505—1条实施REMS，以确保我们候选产品的益处大于其风险。此外，无论是在批准之时或批准之后，FDA都可以根据《FD & C法案》第505（o）条行使其权力，并要求进行昂贵的上市后安全性研究，包括临床试验和/或流行病学监测，以监测我们的产品的安全性。

已批准的产品，以评估与产品相关的已知风险，评估与产品相关的严重风险信号，或在可用数据表明可能存在严重风险时识别意外严重风险。

此外，我们获得FDA加速批准的任何候选产品都需要接受一项或多项临床试验，以确认产品的临床益处。如果确证性研究未能达到其疗效终点，FDA可能会根据加速撤销授权撤销对产品的批准。无法保证任何此类产品将成功推进其确证性临床试验。因此，即使候选产品获得FDA的加速批准，此类批准也可能在稍后日期被撤回。

我们还必须遵守有关我们获得营销授权的任何候选产品的广告和促销要求。此外，如果我们的产品通过加速审批程序获得批准，则对促销沟通有额外要求。与处方药有关的促销信息受到各种法律和法规的限制，必须与产品经批准的标签中的信息一致。因此，我们将不能推广任何我们开发的用于未经批准的适应症或用途的产品。

此外，经批准的产品的制造商及其工厂必须确保质量控制和制造程序符合当前的良好制造实践，即cGMP，其中包括与质量控制和质量保证相关的要求，以及相应的记录和文件的维护和报告要求。我们和我们的CMO可能会受到FDA的定期突击检查，以监控和确保符合cGMP，包括对任何拟议用于商业生产我们候选产品的制造设施进行批准前检查，这些检查需要在商业产品推出之前获得成功。因此，假设我们获得了一个或多个候选产品的营销授权，我们和我们的CMO将继续在所有合规领域花费时间、金钱和精力，包括制造、生产、产品监控和质量控制。

如果我们不能遵守所有审批后的监管要求，我们可能会被监管机构撤回对我们产品的营销授权，我们营销任何未来产品的能力可能会受到限制，这可能会对我们实现或维持盈利的能力产生不利影响。此外，遵守审批后法规的成本可能会对我们的经营业绩和财务状况产生负面影响。

我们获得上市许可的任何候选产品（包括tovorafenib）将受到监管机构持续执行上市后要求的约束，如果我们未能遵守所有监管要求，或如果我们的产品在任何时候或如果其中任何一项获得批准，我们可能会受到重大处罚，包括从市场撤回我们的产品。

我们获得上市许可的任何候选产品（如tovorafenib），以及该产品的生产工艺、批准后临床数据、标签、广告和促销活动，将受到FDA和其他监管机构的持续要求和审查。这些要求包括但不限于：批准产品的推广限制、安全性和其他上市后信息和报告的提交、注册和上市要求、与生产、质量控制、质量保证和相应的记录和文件维护相关的cGMP要求，以及与药物分销和向医生分发样品和记录保存有关的要求。

FDA和其他联邦和州机构，包括司法部，密切监管处方药产品的所有要求的遵守情况，包括与根据批准的标签规定销售和推广药物的要求，以及根据cGMP要求生产产品。例如，FDA和其他机构积极执行禁止推广标签外使用的法律法规，一家公司被发现不当推广标签外使用可能会承担重大责任。违反这些要求可能导致调查，指控违反FD & C法案和其他法规，包括虚假索赔法案和其他联邦和州医疗欺诈和滥用法律以及州消费者保护法。我们未能遵守所有法规

要求，以及后来发现之前未知的不良事件或其他与我们的产品、制造商或制造工艺有关的问题，可能会产生各种结果，包括：

如果我们或任何未来的合作者不遵守监管要求，包括安全性监测或药物警戒，以及与儿科人群产品开发相关的要求，也可能导致重大的经济处罚。此外，如果发生上述任何行动，我们可能不得不停止我们候选产品（包括tovorafenib）的商业化，限制我们的销售和营销努力，进行进一步的批准后研究和/或停止或更改任何其他正在进行的临床研究，这反过来可能导致重大费用和延迟和/或限制我们产生销售收入的能力。

如果我们未能在外国司法管辖区获得营销授权，我们的候选产品将无法在这些司法管辖区销售，而我们在美国获得的对我们候选产品的任何批准都不能确保我们的候选产品在外国司法管辖区获得批准。

为了在美国以外的任何司法管辖区营销和销售我们的产品，我们必须获得单独的营销授权，并遵守众多不同的监管要求。审批程序因国家而异，可能涉及额外的测试。获得批准所需的时间可能与获得FDA批准的时间有很大不同。在美国以外的市场授权过程通常包括与获得FDA批准相关的所有风险。此外，在美国以外的许多国家，要求产品在获准在该国销售之前，必须获得报销批准。我们可能不会及时从美国以外的监管机构获得批准，如果有的话。FDA的批准并不确保其他国家或司法管辖区的监管机构的批准，美国以外的一个监管机构的批准也不能确保其他国家或司法管辖区的监管机构或FDA的批准。我们可能无法提交营销授权，也可能无法获得在任何市场将我们的产品商业化所需的批准。

我们与客户和第三方付款人当前和未来的关系可能会受到适用的反回扣、欺诈和滥用、透明度、健康隐私和其他医疗保健法律法规的约束，这可能会使我们面临重大处罚，包括刑事、民事和行政处罚、合同损害、声誉损害以及利润和未来收益减少。

医疗保健提供者（包括医生）和第三方支付者将在我们获得上市许可的任何候选产品的推荐和处方中发挥主要作用。我们与医疗保健提供者、第三方付款人和客户目前和未来的安排可能会使我们面临广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗保健法律法规，这些法律法规可能会限制我们研究、营销、销售和分销任何我们获得营销授权的产品的业务或财务安排和关系。根据适用的联邦和州医疗保健法律和法规，可能适用于我们业务的限制包括：

确保我们与第三方的内部业务流程及业务安排符合适用的医疗保健法律及法规的努力将涉及大量成本。政府当局可能会得出结论，认为我们的业务实践不符合现行或未来的法规、法规或涉及适用欺诈和滥用的案例法或其他医疗保健法律法规。如果我们的运营被发现违反了任何这些法律或任何其他可能适用于我们的政府法规，我们可能会受到重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、剥夺财产、监禁、被排除在政府资助的医疗保健计划（如Medicare和Medicaid以及其他联邦医疗保健计划）之外、合同损害、声誉损害、利润和未来收入减少，额外的诚信报告和监督责任，以及我们的业务缩减或重组，其中任何可能对我们的业务运营能力和经营业绩造成不利影响。如果我们预期与之开展业务的任何医生或其他医疗保健提供者或实体被发现不遵守适用法律，他们可能会受到重大刑事、民事和行政制裁，包括被排除在政府资助的医疗保健计划之外，这可能会对我们的业务、经营业绩、财务状况和前景造成重大不利影响。

现有的、最近颁布的和未来的法律可能会增加我们获得候选产品的上市授权和商业化的难度和成本，并降低我们可能获得的价格。

在美国和一些外国司法管辖区，医疗保健系统方面发生了多项立法和监管变更以及拟议变更，这些变更可能会阻止或延迟我们候选产品的上市授权，限制或监管批准后活动，并影响我们以盈利方式销售我们获得上市授权的任何产品的能力。

例如，2010年3月，ACA签署成为法律。ACA是一项全面的法律，旨在扩大医疗保险的可及性，减少或限制医疗支出的增长，加强针对欺诈和滥用的补救措施，增加医疗保健和医疗保险行业的新透明度要求，对医疗行业征收新的税费，并实施额外的医疗政策改革。

在ACA的条款中，对我们的潜在产品候选产品非常重要的条款如下：

行政、司法和国会都对废除或取代ACA的某些方面提出了挑战，包括特朗普政府期间采取的措施。特朗普政府发布了行政命令和其他指令，旨在推迟实施ACA的某些条款，或以其他方式规避ACA规定的医疗保险要求。与此同时，国会审议了废除或废除并取代全部或部分ACA的立法。虽然国会还没有通过全面的废除立法，但它已经制定了修改ACA某些条款的法律，例如自2019年1月1日起取消对不遵守ACA个人授权进行医疗保险的处罚，取消某些ACA规定的费用的执行，并增加参与Medicare Part D的制药商所欠的销售点折扣。2020年11月，美国最高法院就美国第五巡回上诉法院裁定个人授权违宪进行口头辩论。2021年2月10日，拜登政府撤回联邦政府对推翻ACA的支持。2021年6月，美国最高法院还押此案，并指示以缺乏诉讼资格为由驳回此案。然而，美国最高法院没有就个人授权的有效性这一最终问题作出裁决。因此，可能会有其他的努力来质疑个人的任务，或质疑、废除或取代《反腐败法》。目前尚不清楚美国最高法院的裁决、其他此类诉讼以及现任总统政府的医疗改革措施将如何影响ACA和我们的业务。

此外，自《反腐败法》颁布以来，还提出并通过了其他立法修改。2011年8月2日，《2011年预算控制法》签署成为法律，其中包括设立赤字削减联合特别委员会，向国会建议削减开支的建议。联合特别委员会没有实现有针对性的赤字削减，触发了立法自动削减几个政府项目。这些变化包括从2013年开始，每个财政年度向提供者支付的医疗保险费用总额减少最多2%，并由于随后对法规进行的立法修订，将一直有效到2030年，但由于COVID—19大流行而从2020年5月1日到2021年12月31日的临时暂停除外。除非国会采取进一步行动2013年1月，《2012年美国纳税人救济法》签署成为法律，其中包括减少了对几家医疗保险提供者的医疗保险支付，并将政府收回多付给提供者的诉讼时效期限从三年延长到五年。这些法律可能导致医疗保险和其他医疗保健资金的进一步减少。

此外，政府最近对药品制造商为其上市产品定价的方式进行了更严格的审查，导致国会进行了几次调查，并提出并颁布了联邦和州立法，旨在提高产品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府对药品的计划报销方法。在联邦一级，上届总统政府使用了几种手段来提出或实施药品定价改革，包括通过联邦预算提案、行政命令和政策举措。现任总统政府也专注于药品定价。例如，2021年9月9日，拜登政府公布了一份范围广泛的政策建议清单，以降低处方药价格，包括允许联邦医疗保险谈判价格和抑制价格上涨，以及支持加强供应链、促进生物仿制药和仿制药以及提高价格透明度的市场变化。这些举措最近达到了顶峰，于2022年8月颁布了《降低通货膨胀法案》(IRA)，其中将允许美国卫生与公众服务部(HHS)就CMS根据联邦医疗保险B部分和D部分报销的某些药物和生物制品的价格进行谈判。IRA的谈判计划将适用于批准至少7年(生物制品为11年)的高支出单一来源药物，以及其他谈判选择标准。谈判计划的一个法定豁免是只有一个孤儿药物名称，并且只被批准用于该名称范围内的一个或多个适应症的药物。2023年8月29日公布的第一轮选定药物的谈判价格将于2026年生效，将以法律确定的最高价格为上限。爱尔兰共和军还惩罚那些以高于通货膨胀率的速度提高联邦医疗保险B部分和D部分药品价格的制药商。此外，从2025年开始，该法律通过大幅降低受益人的最高自付成本，并要求制造商通过新设立的制造商折扣计划，补贴D部分参与者品牌药物处方成本的10%，低于自付最高限额，一旦达到自付最高限额，则补贴20%，从而消除了联邦医疗保险D部分下的“甜甜圈洞”。爱尔兰共和军允许卫生与公众服务部部长在最初几年通过指导而不是监管来实施其中许多规定。不遵守IRA的制造商可能会受到各种处罚，包括民事罚款。爱尔兰共和军还将为在ACA市场购买医疗保险的个人提供增强的补贴，直至2025年。这些爱尔兰共和军条款将从2023年开始逐步生效，尽管爱尔兰共和军的药物谈判条款目前正受到法律挑战。此外，政务司司长

HHS最近提议测试三种新的定价效率模式，其中一种模式是与FDA协商，为加速批准的药物开发支付方法，以鼓励及时完成验证性试验，并改善上市后安全性和有效性数据的获取，目标是减少医疗保险在没有确认临床疗效的药物上的支出。此外，在州一级，各州越来越多地出台和通过立法并实施旨在控制药品和生物制品定价的条例，包括：限制价格、报销、折扣、产品准入和营销；规定药品价格和成本披露和透明度要求；允许从其他国家进口；以及鼓励批量购买。

我们预计，未来将采取更多的州和联邦医疗改革措施，包括可能对当前的药品定价和报销结构进行重大额外改革，特别是如果总统政府发生变化的话。当前和未来的改革措施可能会导致更严格的覆盖标准，并对我们获得批准的任何产品的价格产生额外的下行压力。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻止我们创造收入、实现盈利或将我们的产品商业化。

已经提出了立法和监管建议，以扩大批准后的要求，并限制药品的销售和促销活动。我们不能确定是否会颁布更多的立法变化，或者FDA的法规、指南或解释是否会改变，或者这些变化对我们的候选产品的营销授权(如果有)可能会产生什么影响。此外，美国国会对FDA审批过程的更严格审查可能会显著推迟或阻止上市授权，并使我们受到更严格的产品标签和上市后测试和其他要求的影响。

美国以外的政府倾向于实施严格的价格控制，这可能会对我们的收入产生不利影响，如果有的话。

在一些国家，包括加拿大和欧盟的某些成员国，处方药的定价受政府控制。在这些国家，在获得产品上市许可后，与政府当局的定价谈判可能需要相当长的时间。为了在某些国家获得报销或定价批准，我们可能需要进行临床试验，将我们候选产品与其他可用疗法的成本效益进行比较。如果我们的产品无法报销，或在范围或金额上受到限制，或者定价水平不令人满意，我们的业务可能会受到损害。政治、经济和监管方面的事态发展可能使定价谈判更加复杂，定价谈判可能在获得偿还后继续进行。欧盟各成员国使用的参考定价，以及平行贸易，如低价和高价成员国之间的套利，可以进一步降低价格。不能保证任何对药品实行价格控制或报销限制的国家，如果在这些国家获得批准，将允许对任何产品进行有利的报销和定价安排。第三方付款人或主管部门公布折扣可能会对公布国或其他国家的价格或偿还水平造成进一步压力。

管理我们未来可能拥有的任何国际业务的法律法规可能会阻止我们在美国以外开发、制造和销售某些候选产品和产品，并要求我们开发和实施代价高昂的合规计划。

如果我们将业务扩展到美国以外，我们必须投入额外资源，以遵守我们计划业务所在的每个司法管辖区的众多法律和法规。《反海外腐败法》（FCPA）禁止任何美国个人或企业及其政党代理人直接或间接向任何外国官员、政党或候选人支付、提供、授权支付或提供任何有价值的东西，以影响该第三方的任何行为或决定，以协助该个人或企业获得或保留业务。《反海外腐败法》还规定，证券在美国上市的公司必须遵守某些会计规定，这些规定要求公司保持准确和公平地反映公司（包括国际子公司）所有交易的账簿和记录，并为国际业务设计和维护适当的内部会计控制系统。

遵守《反海外腐败法》既昂贵又困难，特别是在腐败是公认问题的国家。此外，《反海外腐败法》在制药行业提出了特殊的挑战，因为在许多情况下，

在一些国家，医院由政府经营，医生和其他医院雇员被视为外国官员。

各种法律、法规和行政命令还限制在美国境外使用和传播，或与某些非美国国民共享出于国家安全目的而保密的信息，以及某些产品和与这些产品相关的技术数据。我们还受制于美国关于出口管制的法律法规，以及对某些国家和个人的经济制裁和禁运。如果我们扩大在美国以外的业务，将需要我们专门投入更多的资源来遵守这些法律，这些法律可能会阻止我们在美国以外开发、制造或销售某些候选产品和产品，这可能会限制我们的增长潜力，并增加我们的开发成本。

不遵守有关国际商业惯例的法律可能会导致重大民事和刑事处罚，并暂停或禁止与政府签订合同。美国证券交易委员会（SEC）也可以暂停或禁止发行人在美国交易所交易违反FCPA会计规定的证券。

如果我们不遵守环境、健康和安全法律法规，我们可能会受到罚款或处罚，或者产生可能损害我们业务的成本。

我们和我们的第三方承包商受到许多外国、联邦、州和地方环境、健康和安全法律法规的约束，包括管理实验室程序以及危险材料和废物的处理、使用、储存、处理和处置的法律法规。我们的行动涉及使用危险和易燃材料，包括化学品和生物材料。我们的业务还会产生危险废物产品。我们通常与第三方签订合同，处理这些材料和废物。我们不能消除这些材料造成污染或伤害的风险。如果我们使用危险材料造成污染或伤害，我们可能要对由此造成的任何损害负责，任何责任都可能超出我们的资源，包括任何可用的保险。我们还可能被要求对可能在我们的商业办公室发生的意外安全事件负责。

此外，根据某些法律或法规，我们的房地产租赁和运营可能会使我们承担责任。根据美国现行环境法律和法规，处置或安排处置危险物质的不动产和实体的现任或前任所有者或经营者可能被要求严格、连带和个别地承担调查或补救危险物质泄漏造成的污染的费用，即使他们不知道也不对危险物质泄漏负责。

我们可能因未能遵守有关法律及法规而产生重大成本及责任，包括（其中包括）民事或刑事罚款及罚款、财产损失及人身伤害索赔、与设施升级或营运程序变更或限制或改变营运的禁令有关的成本。

虽然我们维持责任保险，以支付我们因员工受伤而可能产生的成本和费用，但该保险可能无法为潜在的责任提供足够的保险。我们不为可能因我们储存或处置生物、危险或放射性材料而对我们提出的环境责任或有毒侵权索赔维持保险。

此外，为了遵守当前或未来的环境、健康和安全法律法规，我们可能会产生巨额成本。这些现行或未来的法律法规正变得越来越严格，可能会损害我们的研究、开发或生产努力。我们不遵守这些法律法规也可能导致巨额罚款、处罚或其他制裁。

我们受到美国和外国的某些反腐败、反洗钱、出口管制、制裁和其他贸易法律法规的约束。我们可能会因违规行为而面临严重后果。

美国和外国反腐败、反洗钱、出口管制、制裁和其他贸易法律法规禁止公司及其雇员、代理人、CRO、CMO、法律顾问、会计师、顾问、承包商和其他合作伙伴直接或间接授权、承诺、提供、索取或接收，向公共或私营部门的收款人支付贪污或不当款项或其他有价值的物品。违反这些法律可能导致巨额刑事罚款和民事处罚，

监禁、丧失贸易特权、取消资格、重新评估税务、违约和欺诈诉讼、名誉损害和其他后果。我们与政府机构或政府附属医院、大学和其他组织的官员和雇员有直接或间接的互动。我们还预计，我们的非美国业务将随着时间的推移而增加。我们希望依靠第三方进行研究、临床前研究和临床试验，并/或获得必要的许可证、许可证、专利注册和其他上市许可。我们可能会对我们的人员、代理人或合作伙伴的腐败或其他非法活动负责，即使我们没有明确授权或事先了解此类活动。

任何违反上述法律和条例的行为都可能导致重大的民事和刑事罚款和处罚、监禁、丧失进出口特权、取消资格、重新评估税额、违反合同和欺诈诉讼、名誉损害和其他后果。

我们正在开发目前的候选产品，并可能继续开发未来的候选产品，与其他疗法相结合，这将使我们面临额外的风险。

我们正在开发我们目前的候选产品，结合目前批准的一种或多种癌症疗法或正在开发的疗法。即使我们当前或未来的任何候选产品获得营销授权或商业化，以便与其他现有疗法联合使用，我们仍将面临以下风险：FDA或类似的外国监管机构可能会撤销与我们的任何候选产品联合使用的疗法的批准，或者这些现有疗法可能会出现安全性、有效性、制造或供应问题。此外，我们的候选产品被批准使用的现有疗法本身也有可能失宠或被降级到更晚的治疗路线上。这可能导致需要为我们的候选产品或我们自己的产品确定其他组合疗法，这些产品将被从市场上撤下或在商业上不太成功。

我们还可能结合FDA或类似的外国监管机构尚未批准上市的一种或多种其他癌症疗法来评估我们目前的候选产品。我们将不能将任何候选产品与最终未获得营销授权的任何此类未经批准的癌症疗法结合起来进行营销和销售。

如果FDA或类似的外国监管机构没有批准或撤回对这些其他疗法的批准，或者如果我们选择结合我们当前或未来的候选产品进行评估的疗法出现安全性、有效性、商业采用、制造或供应问题，我们可能无法获得我们开发的任何一个或所有当前或未来候选产品的批准或成功营销。此外，如果与我们当前或未来的候选产品组合使用的疗法或正在开发的疗法的第三方提供商无法生产足够数量的药物用于临床试验或将我们当前或未来的候选产品商业化，或者如果联合疗法的成本高得令人望而却步，我们的开发和商业化努力将受到损害，这将对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生不利影响。

作为一家公司，我们以前从未将候选产品商业化过，目前缺乏全面、全员的专业知识、人员和资源，无法单独或与合适的合作伙伴一起成功将任何产品商业化。

作为一家公司，我们从未将候选产品商业化。我们可能会将与我们的候选产品相关的某些权利授权给合作者，并依赖这些合作者的帮助和指导。对于我们保留商业化权利和营销授权的候选产品，我们必须制定自己的销售、营销、市场准入、商业规划和供应组织，或将这些活动外包给第三方。我们正在计划寻找合作，以确保营销授权，并将我们的产品在美国以外的地方商业化。我们不能保证任何合作(S)将为公司带来短期或长期利益。

可能影响我们自行将候选产品商业化能力的因素包括招聘和保留足够数量的有效销售、市场营销和市场准入人员，开发和制作足够的教育和市场营销计划以提高公众对候选产品的接受度，确保我们公司的监管合规性，促销领域的所有通信和材料，员工和第三方根据适用的医疗保健法律和其他不可预见的成本与创建一个独立的销售和营销组织。发展一个销售和营销组织，

成本昂贵且耗时，可能会延迟我们候选产品在批准后的发布。我们可能无法建立一个有效的销售和营销组织。或者，如果我们选择在全球范围内或按地区与拥有直接销售队伍和已建立分销系统的第三方进行合作，以增强我们自己的销售队伍和分销系统，或取代我们自己的销售队伍和分销系统，我们将被要求与这些第三方就拟议的合作进行磋商和达成安排，这些安排可能会证明，要比我们自己商业化产品更赚钱。如果我们无法建立自己的分销和营销能力，或为候选产品的商业化寻找合适的合作伙伴，我们可能无法从中产生收入，或无法达到或维持盈利能力。

与我们对第三方的依赖有关的风险

我们依赖并打算继续依赖第三方进行临床试验，并执行我们的一些研究和潜在的临床前研究。如果这些第三方未能令人满意地履行其合同职责，未能遵守适用的法规要求或未能在预期的最后期限内完成，我们的开发计划可能会被推迟或成本增加，或者我们可能无法获得营销授权，这每一项都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。

我们没有能力独立进行临床试验的所有方面。因此，我们依赖第三方进行我们正在进行的和计划中的tovorafenib和pimasertib的临床试验，以及任何未来候选产品的任何临床前研究和临床试验。因此，这些试验的启动和完成时间将部分由这些第三方控制，并可能导致我们的开发计划延迟。由于这些第三方部分控制了这些试验的进展，他们也可能在获得或未经我们批准之前公布与这些试验相关的数据。具体而言，我们期望CRO、独立临床研究者和顾问在这些试验的实施以及随后的数据收集和分析中发挥重要作用。例如，除了Dana Farber癌症研究所与PNOC合作进行的I期临床试验外，儿童肿瘤学小组，一个国家癌症研究所支持的临床试验小组，也是世界上最大的专门从事儿童和青少年癌症研究的组织，正在开发一项tovorafenib治疗复发性朗格汉斯细胞组织细胞增生症的全组临床试验。然而，这些调查人员、CRO和其他第三方不是我们的员工，我们将无法控制他们活动的所有方面。尽管如此，我们有责任确保每项临床试验均按照适用的方案以及法律、监管和科学标准进行，我们对研究者、CRO和其他第三方的依赖并不免除我们的监管责任。我们和我们的CRO必须遵守GCP要求，这是FDA针对临床开发中候选产品执行的法规和指南。监管机构通过定期检查试验申办者、临床试验研究者和临床试验中心来执行这些GCP要求。如果我们或我们的任何CRO或临床试验中心未能遵守适用的GCP要求，我们的临床试验中生成的数据可能被视为不可靠，FDA可能要求我们在批准上市申请之前进行额外的临床试验。我们无法向您保证，经过检查，FDA将确定我们的临床试验符合GCP。此外，我们的临床试验必须使用根据cGMP法规生产的候选产品进行。我们未能遵守这些法规或我们依赖的第三方未能遵守这些法规可能要求我们停止和/或重复临床试验，这将延迟上市许可程序。

我们无法保证任何此类CRO、临床试验研究者或我们所依赖的其他第三方将投入足够的时间和资源于我们的开发活动或按照合同要求履行职责。此外，该等第三方可能受到供应链或通胀压力的影响，限制其实现预期时间表的能力，或导致我们增加成本。例如，我们意识到可用于临床前研究的非人类灵长类动物短缺，虽然如果我们开始新产品开发计划，预计这不会影响我们目前的业务，但我们可能会面临更长的开发时间或难以完成必要的研究。如果这些第三方中的任何一方未能在预期的截止日期前完成、遵守我们的临床方案或满足监管要求、以不符合标准的方式履行或终止与我们的合作，我们的开发计划的时间表可能会被延长或延迟，或者我们的开发活动可能会被暂停或终止。如果我们的临床试验中心因任何原因终止，我们可能会丢失入组此类临床试验的受试者的随访信息，除非我们能够将这些受试者转移至另一家合格的临床试验中心，这可能是困难或不可能的。

此外，对于可能进行的由制药商申办的试验，我们不会控制这些试验的设计或实施，FDA可能不会认为这些由制药商申办的试验为未来的临床试验或市场批准提供足够的支持，无论这些试验是由我们或第三方控制，出于任何一个或多个原因，包括试验设计或执行的要素或安全性问题或其他试验结果。我们预计，此类安排将为我们提供与申办方申办的试验有关的某些信息权利，包括访问和使用和参考数据的能力，包括我们自己提交的监管申报资料。然而，我们无法控制研究者申办试验的时间和数据报告，我们也无法拥有研究者申办试验的数据。如果我们无法确认或复制研究者申办的试验的结果，或者如果获得了阴性结果，我们可能会被进一步推迟或阻止推进进一步的临床开发。此外，如果研究者或研究机构违反了其在候选产品临床开发方面的义务，或者如果数据证明与我们申办和实施由研究者申办的试验所获得的第一手知识相比不充分，那么我们自己设计和实施任何未来临床试验的能力可能会受到不利影响。研究者可能设计临床试验，其临床终点更难实现，或以其他方式增加阴性临床试验结果的风险，与我们自行设计的临床试验相比。研究机构申办的临床试验中的负面结果可能会对我们为候选产品获得上市许可的努力以及公众对候选产品的看法产生重大不利影响。此外，FDA可能不同意我们对这些制药商申办的试验产生的临床前、生产或临床数据的引用权的充分性，或我们对这些制药商申办的试验的临床前、生产或临床数据的解释。如果是，FDA可能要求我们获取并提交额外的临床前、生产或临床数据。

此外，这些第三方可能还与其他实体有关系，其中一些实体可能是我们的竞争对手，他们也可能为这些实体进行临床试验或其他药物产品开发活动，这可能会损害我们的竞争地位。如果这些第三方未能成功履行其合同义务、在预期期限内完成或按照监管要求或我们的声明方案进行临床试验，我们将无法获得或可能延迟获得托伏非尼、匹马塞替或任何未来候选产品的上市许可，并且将无法或可能延迟我们的努力，成功地将我们的产品商业化。

制药产品的生产，包括我们的候选产品，如托伏非尼，是复杂的。我们的第三方制造商可能会在生产过程中遇到困难，这可能会延迟或完全停止他们为临床试验或（如果获得批准）商业销售提供候选产品的能力。

我们没有任何生产设施，目前我们与中国的某些第三方制造商签订了合同。我们依赖，并预计将继续依赖第三方生产我们的候选产品，用于临床测试、产品开发目的，以支持监管申请提交，以及用于商业制造(如果我们的任何候选产品获得营销授权)。此外，我们还希望与分析实验室签订合同，对我们的候选产品进行放行和稳定性测试。这种对第三方的依赖增加了我们无法以可接受的成本或质量获得足够数量的候选产品或产品或此类数量的风险，这可能会推迟、阻止或损害我们的开发或商业化努力，并导致FDA撤回某些指定，包括孤儿药物指定。例如，我们不能确定地缘政治不确定性和公共卫生流行病(如新冠肺炎疫情)引发的供应链问题可能会在多大程度上影响我们获得足够供应以开发我们的候选产品的能力，以及我们无法确定是否存在对我们在该地区的设施和业务可能产生的影响，包括但不限于生产减少或中断、生产成本增加或供应链中的其他中断。此外，生产的任何中断或我们的制造商，特别是中国的制造商，无论是由于自然灾害还是其他原因，无法生产足够的数量来满足我们的需求，都可能损害我们的日常业务运营能力和我们继续开发候选产品的能力。此外，由于这些制造商位于中国，如果美国或中国政府的政策发生变化，中国的政治动荡或经济状况不稳定，我们将面临产品供应中断和成本增加的可能性。这些事项中的任何一项都可能对我们的业务、财务状况和经营结果产生重大不利影响。此外，物流路线和运输能力的中断可能会扰乱我们的供应链。而且，如果随着时间的推移，我们的需求出现了意想不到的激增，我们就有可能耗尽必要的供应。

我们与Quotient就tovorafenib的药物生产签订了生产和供应协议，并与夏普公司（或夏普）就tovorafenib的包装和系列化签订了包装协议。供应链问题（例如与某些包装材料有关的问题）如果没有得到有效管理，可能会对我们包装和交付候选产品的能力产生负面影响。此外，如果我们任何现有或未来的合同制造商或供应商未能令人满意地履行，可能会延迟我们候选药物的开发或监管批准或我们药物的商业化，这可能会对我们的经营和业务业绩造成负面影响。

我们可能无法与第三方制造商或供应商达成额外协议，或以优惠条款达成协议。我们预期对有限数量的第三方制造商或供应商的依赖使我们面临以下风险：

第三方制造商可能无法遵守cGMP法规或美国以外的类似法规要求。如果FDA确定我们的CMO不符合FDA的法律和法规，包括那些管理cGMP的法律和法规，FDA可能不会批准NDA，直到缺陷得到纠正或我们将申请中的制造商替换为符合要求的制造商。此外，我们或我们的第三方制造商和供应商未能遵守适用的法规，可能会导致对我们实施制裁，包括临床封存、罚款、禁令、民事处罚、扣押或召回候选产品或产品、运营限制和刑事起诉，其中任何一项都可能对我们的产品供应造成重大不利影响。此外，经批准的产品及其制造设施必须持续符合FDA的广泛要求和其他类似机构的要求，包括确保质量控制和制造程序符合cGMP要求。因此，我们的CMO会受到持续的审查和定期检查，以评估是否符合cGMP的要求。此外，尽管我们对我们的CMO的运营没有日常控制，但我们有责任确保遵守适用的法律和法规，包括cGMP。

此外，我们的第三方制造商和供应商受到许多环境、健康和安全法律法规的约束，包括那些管理处理、使用、储存、处理和处置废物产品的法律法规，如果不遵守这些法律法规，可能会导致与此类第三方的民事或刑事罚款和处罚相关的巨额成本。根据未来可能对这些第三方采取的监管行动的严重性，我们的临床或商业药品供应以及包装和其他服务可能会中断或受到限制，这可能会损害我们的业务。

我们的候选产品和我们可能开发的任何产品都可能与其他候选产品和产品竞争制造设施。因此，我们可能无法优先使用这些设施，甚至根本无法使用。在cGMP法规下运营的制造商数量有限，可能有能力为我们制造产品。

在我们为后期临床试验和潜在商业化做准备的同时，我们需要采取措施扩大候选产品的生产规模。我们尚未扩大生产流程，

除tovorafenib外，我们的候选产品可能需要进一步扩大规模，以支持我们任何候选产品的未来供应需求。第三方制造商可能无法以及时或具成本效益的方式成功地提高我们任何候选产品的生产能力。此外，在扩大规模或商业活动期间可能出现质量问题。例如，如果在我们的候选产品或生产我们的候选产品的生产设施中发现微生物、病毒或其他污染物，则可能需要延长一段时间关闭该等生产设施，以调查和补救污染。

我们现有或未来制造商的任何性能故障都可能推迟临床开发或上市许可。我们目前并无安排多余供应或第二来源的散装原料药。如果我们目前的临床试验CMO不能按约定履行，我们可能需要更换此类CMO。虽然我们相信有几个潜在的替代制造商可以生产我们的候选产品，但我们可能会产生额外的成本和延误，以确定和资格任何替代制造商，或能够与任何替代制造商达成协议。此外，我们的第三方制造商可能因资源限制或自然灾害、劳资纠纷、不稳定的政治环境或公共卫生疫情（如COVID—19疫情）而遇到制造或运输困难。如果我们目前的第三方制造商不能按照约定履行职责，我们可能会被要求更换这些制造商，我们可能无法及时更换或根本无法更换。

我们目前和预期未来对他人生产我们的候选产品或产品的依赖可能会对我们未来的利润率和我们将任何及时和有竞争力地获得营销授权的产品商业化的能力产生不利影响。

我们依赖数量有限的供应商提供原材料，我们的独家供应商造成的任何中断都可能导致我们临床试验的延迟，或者以其他方式对我们的业务和运营结果产生不利影响。
 

我们依赖数量有限的供应商，其中一些供应商是我们某些材料的唯一来源，其中一些供应商位于外国司法管辖区。 我们的供应商数量少涉及许多额外风险，包括供应商能力限制、组件可用性、价格上涨、及时交付、组件质量、关键供应商未能继续经营并适应市场条件（包括通货膨胀和利率变化）、全球银行体系的潜在不稳定性，联邦债务上限和预算的不确定性以及与之相关的潜在政府关闭、自然灾害、火灾、恐怖主义行为、流行病（如COVID—19大流行病）或其他灾难性事件。此外，就我们唯一供应商的物料而言，即使我们能够以替代品替代任何原材料或其他物料，该等替代品可能成本较高、产率较低或不适合我们的用途。此外，我们用于制造候选产品的部分材料是复杂的材料，可能更难替代。因此，我们唯一供应商造成的任何中断均可能导致延迟和额外的监管提交，这可能对我们的业务和经营业绩造成不利影响。

我们可能会与第三方合作，以开发我们的候选产品并将其商业化。如果这些合作不成功，我们可能无法利用这些候选产品的市场潜力。

我们可能会在选定的基础上为我们的一些候选产品的开发和商业化寻找第三方合作伙伴。到目前为止，我们还没有达成任何合作。我们未来任何合作安排的可能合作伙伴包括大中型制药公司、地区性和全国性制药公司以及生物技术公司。我们在寻找合适的合作者方面面临着激烈的竞争。我们能否就未来的合作达成最终协议，除其他外，将取决于我们对未来合作伙伴的资源和专业知识的评估、拟议合作的条款和条件以及拟议合作伙伴对许多因素的评估。

如果我们与任何第三方达成任何此类安排，我们很可能会对我们未来的合作伙伴投入到我们候选产品的开发或商业化的资源的数量和时间进行有限的控制。我们从这些安排中创造收入的能力将取决于我们未来的合作者成功履行这些安排中分配给他们的职能的能力和努力。

与涉及我们候选产品的未来合作伙伴的合作将给我们带来许多风险，包括以下几点：

如果我们建立一个或多个合作关系，这里描述的与产品开发、营销授权和商业化相关的所有风险也将适用于任何此类未来合作伙伴的活动。

与员工事务和我们的运营相关的风险

我们未来的成功有赖于我们留住高管和关键员工的能力，以及吸引、留住和激励合格人员以及管理我们人力资本的能力。

我们能否在竞争激烈的生物技术和制药行业中竞争，取决于我们能否吸引、激励和留住高素质的管理、科学、医疗和商业人员。我们高度依赖首席执行官Jeremy Bender博士和研发主管Samuel Blackman博士以及我们管理团队的其他成员、其他关键员工和顾问的开发和管理专业知识。我们目前不维护关键人员

为这些人提供保险。虽然我们已经与我们的高管签订了雇佣协议，但他们中的每一位都可以随时终止与我们的雇佣关系。

近年来，我们的行业经历了很高的流失率。我们在竞争激烈的制药业中竞争的能力取决于我们吸引、留住和激励具有科学、临床、监管、制造、商业和管理技能和经验的高技能和经验人员的能力。

我们主要在旧金山湾区开展业务，该地区有其他制药公司以及许多学术和研究机构，导致对合格人才的激烈竞争。由于药企之间对有限数量的合格人才的激烈竞争，我们未来可能无法吸引或留住合格的人才。与我们竞争的许多其他制药公司拥有更多的财务和其他资源，不同的风险状况，以及比我们更长的行业历史。我们的竞争对手可能会提供更高的薪酬、更多样化的机会和/或更好的职业晋升机会。此外，随着我们业务的变化，关键人员可能不想为更大的商业企业工作。任何或所有这些竞争因素都可能限制我们继续吸引和留住高素质人才的能力，这可能会对我们成功开发和商业化我们的候选产品以及按照目前的设想发展我们的业务和运营的能力产生负面影响。我们在招聘实践中采取了更大程度的灵活性，以吸引和聘用旧金山湾区以外的应聘者，这旨在增加留任率，但可能会对员工敬业度产生负面影响，导致更大的员工流失率。

我们将需要扩大我们组织的规模和能力，我们在管理这种增长时可能会遇到困难。

截至2023年12月31日，我们有155名全职员工。我们预计我们的员工数量和业务范围将大幅增长，特别是在临床开发、临床运营、制造、监管事务以及如果我们的任何候选产品获得营销授权、销售、营销和分销方面。为了管理我们预期的未来增长，我们必须继续实施和改进我们的管理、运营和财务系统，扩大我们的设施，并继续招聘和培训更多合格的人员。由于我们的财务资源有限，以及我们的管理团队在管理一家具有如此预期增长的公司以及开发销售、营销和分销基础设施方面的经验有限，我们可能无法有效地管理我们业务的扩张，也无法招聘和培训更多合格的人员。我们业务的扩张可能会导致巨大的成本，并可能转移我们的管理和业务发展资源。

此外，我们目前并在可预见的未来将继续主要依靠某些第三方合同组织、顾问和顾问来提供某些服务，包括对我们的临床试验的进行和tovorafenib、pimasertib或任何未来候选产品的制造承担重大责任。我们不能向您保证，当需要时，此类第三方合同组织、顾问和顾问的服务将继续及时提供给我们，或者我们可以找到合格的替代者。此外，如果我们无法有效地管理我们的外包活动，或者如果我们的供应商或顾问提供的服务的质量或准确性因任何原因而受到影响，我们的临床试验可能会被延长、推迟或终止，我们可能无法获得tovorafenib、pimasertib或任何未来候选产品的营销授权，或以其他方式促进我们的业务。我们不能向您保证，我们将能够以经济合理的条件妥善管理我们现有的供应商或顾问，或找到其他称职的外部供应商和顾问，或者根本不能。

如果我们不能有效地管理增长和扩大我们的组织，我们可能无法成功地执行进一步开发和商业化tovorafenib、pimasertib、我们的其他候选流水线产品或任何未来候选产品所需的任务，因此可能无法实现我们的研究、开发和商业化目标。

我们的员工、临床试验研究人员、CRO、CMO、顾问、供应商和任何潜在的商业合作伙伴可能从事不当行为或其他不正当活动，包括不遵守监管标准和要求以及内幕交易。

我们面临着员工和我们所依赖的第三方的欺诈或其他不当行为的风险，这些第三方包括临床试验研究人员、CRO、CMO、顾问、供应商和任何潜在的商业合作伙伴。这些当事人的不当行为可能包括故意、鲁莽和/或疏忽的行为或向我们披露违反以下规定的未经授权的活动：(I)FDA法规或类似外国监管机构的法规，包括那些要求报告真实、完整和准确信息的法律；(Ii)制造(例如cGMP)和临床实践(例如GCP)标准；(Iii)联邦和州健康和数据隐私、安全、欺诈和滥用、政府价格报告、透明度报告要求以及美国和国外的其他医疗保健法律和法规；(Iv)性骚扰和其他工作场所不当行为；或(V)要求真实、完整、准确地报告财务信息或数据的法律。特别是，我们行业的研究、销售、营销和商业安排受到各种各样的法律和法规的约束，这些法律和法规旨在防止欺诈、不当行为、回扣和其他滥用行为。此类不当行为还可能涉及不当使用在临床试验过程中获得的信息，这可能会导致监管部门的制裁，并对我们的声誉造成严重损害。

我们已经通过了适用于我们所有员工的行为准则以及披露计划和其他适用的政策和程序，但并不总是能够识别和阻止员工的不当行为，我们为发现和防止此类行为而采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，或保护我们免受因未能遵守这些法律或法规而引起的政府调查或其他行动或诉讼。

此外，关于第三方，第三方不是我们的员工，除了根据我们的协议向我们提供的补救措施外，我们控制任何此类第三方将用于我们的临床前研究或临床试验的资源的能力有限。我们为这些服务依赖的第三方可能也与其他实体有关系，其中一些可能是我们的竞争对手，他们可能也在为这些实体进行药物开发活动，这可能会影响他们代表我们的表现。我们依赖第三方进行药物开发活动，这意味着我们对研究的进行、时间和完成以及对这些研究产生的数据的管理的直接控制将会减少。尽管如此，我们仍有责任确保我们的研究和试验按照适用的协议、法律和法规要求以及科学标准进行。换句话说，我们对第三方的依赖并不能免除我们的监管责任。例如，我们将继续负责确保我们的每一项临床试验都是按照研究计划和相关方案进行的，并且任何此类试验都符合GCP标准。如果我们或我们的任何CRO或任何临床试验地点未能遵守适用的GCP要求，在这些试验中产生的临床数据可能被认为是不可靠的。这可能会导致FDA或其他类似的外国监管机构要求我们在批准上市申请之前进行额外的临床试验。如果我们所依赖的任何第三方违反了联邦或州的欺诈和滥用或虚假声明法律法规或医疗保健隐私和安全法或其他法律，则可能会对我们提起诉讼。

如果基于我们的行为、员工的行为或第三方的行为而对我们提起任何诉讼，而我们未能成功地保护自己或维护我们的权利，这些诉讼可能会对我们的业务产生重大影响，包括施加重大民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、剥夺财产、监禁、排除在政府资助的医疗保健计划之外，如医疗保险，医疗补助和其他联邦医疗保健计划、禁令、个人举报人以政府名义提起的私人诉讼、禁止或拒绝允许我们签订政府合同、合同损害、声誉损害、利润和未来收益减少、额外的诚信报告和监督义务以及我们业务的缩减或重组，任何情况均可能对我们的业务经营能力及经营业绩造成不利影响。

此外，我们所依赖的第三方可能因违反适用的监管要求而被FDA或其他类似的外国监管机构取消资格、取消资格、暂停或以其他方式处罚，在这种情况下，我们可能需要聘请替代者，并且可能无法使用这些承包商生成的部分或全部数据来支持我们的营销申请。

如果我们的安全措施遭到破坏，或者我们的CRO、CMO、供应商、承包商、顾问或其他第三方合作伙伴的信息技术系统出现故障，或遭受安全漏洞、网络攻击、数据丢失或泄漏或其他中断，这可能会导致我们的开发计划受到重大破坏。损害与我们业务或其他个人信息相关的敏感信息，或阻止我们访问关键信息，可能使我们承担责任，损害我们的声誉或以其他方式对我们的业务造成不利影响。

在日常业务过程中，我们可能会收集、处理、存储和传输专有、机密和敏感信息（包括但不限于知识产权、商业秘密、专有商业信息、个人信息和受保护的健康信息或PHI）。我们必须以安全的方式这样做，以保持这些信息的机密性、完整性和可用性。我们的运营主要依赖信息技术和电信系统，我们已安装并预期扩展多个企业软件系统，这些系统影响广泛的业务流程和功能领域，包括处理人力资源、财务报告和控制、客户关系管理、法规合规和其他基础设施运营的系统。我们面临着与保护这些关键信息相关的许多风险，包括无法访问风险、不当使用或披露、不当修改以及我们无法充分监控、审核和修改我们对关键信息的控制的风险。此风险延伸至与我们合作的第三方，因为我们依赖多个第三方来操作我们的关键业务系统和处理机密、专有和敏感信息。

尽管实施了安全措施，但鉴于我们的内部信息技术系统以及我们的CRO、CMO、供应商、承包商、顾问和其他第三方合作伙伴维护的专有、敏感和机密信息的规模、复杂性和数量不断增加，潜在地容易受到故障、服务中断、系统故障、我们的人员或第三方合作伙伴的事故、自然灾害，恐怖主义、全球流行病、战争、电信和电力故障，以及我们的人员或我们的CRO、CMO、供应商、承包商、顾问、业务合作伙伴和/或其他第三方合作伙伴的无意或故意行为，或恶意第三方的网络攻击造成的安全漏洞（包括通过病毒、蠕虫、恶意代码、恶意软件、勒索软件、拒绝服务攻击、社交工程和其他手段影响服务可靠性和信息的机密性、完整性和可用性），这可能会危及我们的系统基础设施，或我们的CRO、CMO、供应商、承包商、顾问和其他第三方合作伙伴的系统基础设施，或导致数据泄漏。

安全漏洞或破坏的风险，特别是通过网络攻击或网络入侵，包括计算机黑客、病毒、外国政府和网络恐怖分子，随着来自世界各地的企图攻击和入侵的数量、强度和复杂程度的增加，普遍增加。近年来，“在家办公”的增加普遍增加了可供利用的攻击面，因为越来越多的公司和个人在线工作和远程工作，因此，潜在发生网络安全事件的风险以及我们对此类事件的风险缓解的投资正在增加。例如，网络钓鱼和垃圾邮件以及“黑客”的社会工程尝试都在增加，他们希望利用远程工作的增加为他们的优势。我们可能无法预测所有类型的安全威胁，也可能无法实施有效应对所有此类安全威胁的预防措施。网络犯罪分子使用的技术经常变化，可能在启动前才被识别出来，可能来自各种来源，包括外部服务提供商、有组织犯罪分支机构、恐怖组织或敌对外国政府或机构。如果任何中断或安全漏洞导致我们或我们的CRO、CMO、供应商、承包商、顾问和其他第三方合作伙伴的数据或应用程序丢失或损坏，或不当披露机密、敏感或专有信息，我们可能会承担责任和声誉损害以及tovorafenib的进一步开发和商业化，pimasertib或任何未来的候选产品可能会被推迟。任何侵犯、丢失或泄露专有、敏感或机密信息的行为也可能使我们面临民事罚款和处罚，包括根据HIPAA和美国其他相关州和联邦隐私法。例如，2018年的《加州消费者隐私法》或经《加州隐私权法》修订的《CCPA》规定了针对安全违规行为的私人诉讼权，这可能导致某种形式的补救措施，包括监管审查、罚款、私人诉讼权和解和其他后果。

与重大安全漏洞或中断有关的成本可能非常重大，并超出我们为应对此类风险而维持的网络安全保险的限额。如果我们的CRO、CMO、供应商、承包商、顾问和其他第三方合作伙伴的信息技术系统受到中断或安全漏洞的影响，我们可能没有足够的追索权来对抗这些第三方，我们可能不得不花费大量资源，

减轻此类事件的影响，并制定和实施保护措施，以防止今后此类性质的事件发生。

我们无法向您保证，我们的数据保护工作和我们在信息技术方面的投资将防止重大故障、数据泄漏、我们的系统或我们的CRO、CMO、供应商、承包商、顾问和其他第三方合作伙伴的破坏，或其他可能对我们的声誉、业务、运营或财务状况造成重大不利影响的网络事件。例如，如果此类事件发生并导致我们或我们的第三方CRO、CMO、供应商和其他承包商和顾问的运营中断，则可能导致我们的计划受到重大干扰，我们候选产品的开发可能会被推迟。此外，tovorafenib、pimasertib或任何其他候选产品的临床试验数据丢失可能导致我们的上市许可工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。此外，我们的内部信息技术系统或我们的第三方CRO、CMO、供应商和其他承包商和顾问的系统的严重中断，或安全漏洞可能导致机密信息的丢失、盗用和/或未经授权访问、使用或披露，或阻止访问机密信息（包括商业秘密或其他知识产权、专有商业信息和个人信息），这可能会对我们的财务、法律、商业和声誉造成损害。例如，任何导致未经授权访问、使用或披露个人信息（包括有关我们临床试验受试者或人员的个人信息）的此类事件都可能直接损害我们的声誉，迫使我们遵守联邦和/或州违反通知法以及外国法律的等同规定，使我们采取强制性纠正措施，并使我们承担保护个人信息隐私和安全的法律法规规定的责任，这可能导致重大的法律和财务风险以及声誉损失，从而可能对我们的业务产生不利影响。

我们被要求遵守要求我们维护个人信息安全的法律、规则和法规。我们可能有合同和其他法律义务，将安全漏洞通知相关利益攸关方。如果不能预防或减轻网络攻击，可能会导致未经授权获取敏感、机密或专有信息。大多数司法管辖区都制定了法律，要求公司在涉及某些类型数据的安全漏洞时通知个人、监管机构和其他人。此外，我们与CRO、CMO、供应商、承包商、顾问和其他第三方合作伙伴达成的协议可能要求我们在发生安全漏洞时通知他们。此类强制性披露成本高昂，可能导致负面宣传，可能导致我们的客户对我们的安全措施的有效性失去信心，并要求我们花费大量资本和其他资源来应对和/或缓解实际或预期的安全漏洞造成的问题。

应对安全漏洞和/或缓解可能发现的任何安全漏洞的成本可能会很高，我们解决这些问题的努力可能不会成功，这些问题可能会导致中断、延误、负面宣传、失去客户信任或减少对我们产品的使用，以及对我们的业务和竞争地位的其他损害。补救任何潜在的安全漏洞可能需要花费大量的时间、资源和费用。任何安全漏洞都可能导致监管调查、诉讼或其他调查，并可能影响我们的财务和运营状况。

安全漏洞引发的诉讼可能会对我们的业务造成不利影响。未经授权访问我们的系统、网络或物理设施可能会导致与我们的客户或其他相关利益相关者提起诉讼。这些诉讼可能会迫使我们花费金钱进行辩护或和解，分散管理层的时间和注意力，增加我们的经营成本，或者对我们的声誉造成不利影响。

我们可能没有为安全事件或违规行为提供足够的保险，包括罚款、判决、和解、处罚、费用、律师费和因事件或违规行为而产生的其他影响。成功地向我们提出超出可用保险范围的一项或多项大额索赔，或导致保险单发生变化(包括增加保费或实施大额免赔额或共同保险要求)，可能会对我们的业务产生不利影响。此外，我们不能确定我们现有的保险范围和错误和遗漏保险将继续以可接受的条款提供，或者我们的保险公司不会拒绝未来的任何索赔。随着我们继续扩大客户群，处理、存储和传输越来越多的专有和敏感数据，我们的风险可能会增加。

我们受制于严格和不断变化的法律、法规和标准，以及与隐私、数据保护和数据安全相关的合同义务。实际或被认为未能履行此类义务可能导致政府执法行动(可能包括民事或刑事处罚)、罚款和制裁、私人诉讼和/或负面宣传，并可能对我们的经营业绩和业务产生负面影响。

我们和我们合作的第三方正在或可能受到众多国内外数据保护法律和法规(即涉及隐私和数据安全的法律和法规)的约束，其范围正在变化，受不同的应用和解释的影响，可能在不同国家之间不一致，或与其他规则冲突。我们正在或可能会受到与隐私、数据保护和数据安全相关的合同义务条款的约束。我们或相关第三方实际或被认为未能履行此类义务可能会增加我们的合规和运营成本，使我们面临监管审查、行动、罚款和处罚，导致声誉损害，导致客户流失，导致诉讼和责任，并以其他方式对我们的业务、财务状况和运营结果造成重大不利影响。

在美国，管理健康相关信息和其他个人信息的收集、使用、披露和保护的众多联邦和州法律法规，包括联邦健康信息隐私和安全法、联邦和州数据泄露通知法、州健康信息隐私法和联邦和州消费者保护法(例如，《联邦贸易委员会法》第5条)可能适用于我们的业务或我们的合作者的业务。此外，我们可能会从受HIPAA(经HITECH修订)隐私和安全要求约束的第三方(包括我们从其获得临床试验数据的研究机构)处获取受保护的健康信息。根据事实和情况，如果我们以未经HIPAA授权或允许的方式获取、使用或披露由HIPAA覆盖的实体维护的可单独识别的健康信息，我们可能会受到民事和刑事处罚。

华盛顿州最近通过了《我的健康我的数据法案》，该法案专注于收集消费者的健康数据。《我的健康我的数据法案》比HIPAA的范围更广，并包括一项私人诉权。一旦《我的健康数据法案》于2024年初生效，可能会有大量的监管行动和诉讼。

加利福尼亚州最近颁布了CCPA，为加州消费者创造了新的个人隐私权，并对处理消费者或家庭个人信息的实体规定了更多的隐私和数据安全义务。CCPA于2020年1月1日生效，最近经CPRA修订，现已于2023年1月1日生效，并于2023年7月1日起强制执行，但须遵守通过新成立的执行机构加州隐私保护局(CPPA)颁布的规定。CCPA赋予加州居民扩大的隐私权，包括请求更正、访问和删除他们的个人信息的权利，选择不共享某些个人信息的权利，以及获得有关他们的个人信息是如何处理的详细信息的权利，包括加州居民的雇主。CCPA和CPRA规定了对数据泄露的民事处罚和私人诉权，预计这将增加数据泄露诉讼。CCPA和CPRA可能会增加我们的合规成本和潜在的责任。CCPA已经促使几个州提出了新的联邦和州一级的隐私立法，比如在内华达州、新罕布夏州、俄亥俄州、纽约州、华盛顿州、伊利诺伊州和内布拉斯加州，以及弗吉尼亚州，弗吉尼亚州通过了弗吉尼亚州消费者数据保护法(VCDPA)(2023年1月1日生效)，科罗拉多州颁布了科罗拉多州隐私法(COPA)(2023年7月1日生效)。VCDPA、COPA和其他此类拟议立法如果获得通过，可能会增加我们的潜在责任和合规成本，并对我们的业务产生不利影响。

外国数据保护法，包括第2016/679号法规，即通用数据保护条例，或GDPR，可能适用于从欧洲经济区或欧洲经济区和瑞士的个人获取的个人信息（包括健康相关数据）。GDPR及其在欧盟各地的实施立法对企业规定了严格的义务，包括要求变更知情同意实践，并向临床试验受试者和研究者发出更详细的通知，要求对数据处理进行限制，建立处理个人信息的法律依据，通知数据处理义务，向适当的数据保护机构或数据主体通知安全事故，保护个人信息的安全性和机密性，并建立数据主体行使与其个人信息有关的权利的方法。GDPR规定，不符合规定的公司将面临最高2000万欧元或其全球年收入的4%的罚款，可能禁止处理个人信息（包括临床试验），以及私人诉讼。在适用的范围内，GDPR将增加我们对处理的个人信息的责任和义务，我们可能被要求建立额外的机制，并花费额外的时间和资源，以确保遵守欧盟数据保护规则。此外，英国还实施了

《数据保护法》于2018年5月生效，并于2019年进行了法律修订，该法案实质上实施了GDPR，并包含了关于GDPR在英国如何应用的条款，包括英国特定的减损。这些法规的变更可能会增加额外的复杂性、要求、限制和潜在的法律风险，需要额外的资源投资用于合规计划，可能会影响策略和以前有用数据的可用性，并可能导致合规成本增加和╱或业务惯例和政策的变更。此外，欧洲经济区、瑞士和英国的监管机构执行数据保护立法的不一致，这可能导致我们不得不花费额外的资源来遵守仅适用于某些地方司法管辖区的规则和指南。

此外，欧洲数据保护法一般禁止将个人信息传输到欧洲经济区以外的国家，英国和瑞士，如美国，欧盟委员会认为这些国家不具备足够的数据保护水平。瑞士也采取了类似的限制措施。虽然有法律机制允许将个人信息从欧洲经济区、英国和瑞士转移到美国和其他国家，但它们正在或可能会受到法律挑战，如果成功，这些挑战可能会使这些机制失效，限制我们处理欧洲以外欧洲人个人信息的能力，并对我们的业务造成不利影响。例如，2020年7月，欧盟法院（简称CJEU）宣布欧盟—美国隐私盾无效，该协议允许已自行认证的公司将个人信息从欧盟转移至美国，理由是欧盟—美国隐私盾未能为转移至美国的欧盟个人信息提供足够保护。虽然CJEU没有宣布使用标准合同条款等其他数据传输机制无效，但这一决定导致了关于使用此类机制向美国传输数据的不确定性，CJEU明确表示，在所有情况下，仅依赖标准合同条款可能不一定足够。欧洲数据保护委员会（EDPB）就CJEU于2020年11月11日的决定发布了额外的指导意见，该决定对跨境数据传输使用标准合同条款等数据传输机制带来了更高的负担。2021年6月，欧盟委员会根据GDPR采纳了新的标准合同条款，以将个人数据传输至欧盟委员会认为无法为该等个人数据提供足够水平保护的国家。 自2023年7月10日起，新的欧盟—美国数据隐私框架（DPF）已被欧盟法律认可为足以允许将个人数据从欧盟转移到美国的认证公司。然而，DPF面临进一步的法律挑战，这可能导致从欧盟到美国的个人数据传输的法律要求再次变得不确定。虽然DPF不适用于英国，但英国政府于2023年10月12日通过了一项充分性决定，结论是美国确保根据英国扩展至欧盟—美国数据隐私框架或英国DPF从英国转移到美国的充分保护水平。我们预计瑞士政府也会做出类似的充足性决定。英国DPF和瑞士DPF也可能受到对欧盟—美国DPF的任何质疑或以其他方式影响。如果我们不能实施有效的跨境数据传输合规机制，我们可能面临更多的监管行动、巨额罚款以及禁止处理或传输来自欧洲或其他外国司法管辖区的个人数据的禁令。在欧盟和其他市场，对跨境数据流动的潜在新规则和限制可能会增加在这些地区开展业务的成本和复杂性。

此外，继英国于2020年1月31日退出欧盟后，GDPR于2020年12月31日过渡期结束时停止在英国适用。然而，截至2021年1月1日，英国2018年《欧盟(退出)法案》将GDPR(与2020年12月31日存在的一样，但须经某些英国特有的修订)纳入英国法律，即英国GDPR。英国GDPR和2018年英国数据保护法规定了英国的数据保护制度，该制度独立于欧盟的数据保护制度，但与欧盟的数据保护制度保持一致。违反英国GDPR可能会导致高达1750万GB或全球收入4%的罚款，以金额较高者为准。关于将个人数据从欧盟转移到英国，2021年6月28日，欧盟委员会发布了一项关于英国数据保护框架的充分性决定，允许从欧盟成员国向英国转移数据，而无需要求组织制定合同或其他措施，以便在领土之间合法转移个人数据。尽管计划持续至少四年，但欧盟委员会可以在任何时候单方面撤销充足率决定，如果发生这种情况，可能会导致额外的成本，并增加我们的总体风险敞口。

例如，包括中国、巴西、澳大利亚和日本在内的其他国家已经对本地存储和处理数据以及跨境传输个人信息采取了某些法律要求，任何一项和所有这些都可能增加进行临床前测试和临床试验或实现我们未来的成本和复杂性。

产品，如果有，并经营我们的业务。这些义务的解释和应用可能在不同司法管辖区之间不一致，并且可能与其他要求或我们的惯例相冲突。

此外，2023年7月26日，SEC为上市公司采纳了新的网络安全披露规则，要求在10—K表格的年度报告中披露网络安全风险管理（包括董事会在监督网络安全风险方面的作用、管理层在评估和管理网络安全风险方面的作用和专业知识，以及评估、识别和管理网络安全风险的流程）。这些新的网络安全披露规则还要求在确定事件为重大事件后的四个工作日内，通过表格8—K披露重大网络安全事件。

我们受到或可能受到外部和内部隐私和安全政策、声明、认证和与隐私和安全相关的出版物的约束。

遵守国内外隐私、数据安全和数据保护法律、法规以及合同和其他义务可能要求我们在合同中承担更繁重的义务，限制我们收集、使用和披露数据的能力，或者在某些情况下，影响我们在某些司法管辖区的运营能力。实际或被认为未能遵守国内外隐私、数据隐私及数据保护法律法规，可能导致政府采取执法行动（可能包括民事、刑事及行政处罚）、私人诉讼及╱或负面宣传，并可能对我们的经营业绩及业务造成负面影响。此外，我们或我们的潜在合作者获取有关信息的临床试验受试者，以及与我们共享这些信息的提供者，可能会在合同上限制我们使用和披露这些信息的能力。声称我们侵犯了个人隐私权、未能遵守隐私、数据安全和数据保护法律或违反了我们的合同义务，即使我们没有被发现负有责任，也可能会花费昂贵和耗时，并可能导致不利的宣传，从而损害我们的业务。

我们或我们所依赖的第三方可能会受到自然灾害的不利影响，我们的业务连续性和灾难恢复计划可能无法充分保护我们免受严重灾难的影响。

我们目前的业务主要位于旧金山湾区。任何计划外事件，如地震、洪水、火灾、爆炸、极端天气条件、医疗疫情或大流行、电力短缺、电信故障或其他自然或人为事故或事件，导致我们无法充分利用我们的设施或我们第三方合同制造商的制造设施，可能会对我们的业务运营能力产生重大和不利的影响，特别是在日常生活中，并对我们的财务和运营状况产生重大负面影响。此外，气候变化对一般经济条件，特别是制药业的长期影响尚不清楚，可能会增加或加剧现有的自然灾害风险。无法使用这些设施可能会导致成本增加、我们候选产品的开发延迟或我们的业务运营中断，并对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。如果发生自然灾害、停电或其他事件，使我们无法使用全部或很大一部分总部，损坏关键基础设施，如我们的研究设施或我们第三方合同制造商的制造设施，或者以其他方式中断运营，我们可能很难，甚至在某些情况下，不可能在相当长的一段时间内继续我们的业务。在发生严重灾难或类似事件时，我们现有的灾难恢复和业务连续性计划可能会被证明是不够的。由于我们的灾难恢复和业务连续性计划的有限性质，我们可能会产生大量费用，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。作为我们风险管理政策的一部分，我们将保险范围维持在我们认为适合我们业务的水平。然而，如果这些设施发生事故或事件，我们不能向您保证保险金额将足以弥补任何损害和损失。如果我们的工厂或我们第三方合同制造商的制造设施因事故或事件或任何其他原因而无法运行，即使是很短的时间，我们的任何或所有研发项目都可能受到损害。任何业务中断都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

对我们不利的税收法律或法规的变化可能会对我们的业务、现金流、财务状况或经营结果产生重大不利影响。

新的收入、销售、使用或其他税务法律、法规、规则、法规或条例可能随时颁布，这可能对我们的业务运营和财务表现造成不利影响。此外，现有税法、法规、规则、法规或条例可能会被解释、更改、修改或适用对我们不利。比如说

2017年的减税和就业法案，或称减税和就业法案，对美国税法进行了许多重大修改。美国国税局和其他税务机关未来就减税和就业法案提供的指导可能会影响我们，而减税和就业法案的某些方面可能会在未来的立法中被废除或修改。例如，CARE法案修改了减税和就业法案的某些条款。此外，目前还不确定各州是否以及在多大程度上会遵守减税和就业法案、CARE法案或任何新颁布的联邦税收立法。公司税率的变化、与我们业务相关的递延税净资产的变现、外国收益的征税以及根据减税和就业法案、CARE法案或未来的改革立法对费用的扣除可能会对我们的递延税收资产的价值产生实质性影响，可能会导致重大的一次性费用，并可能增加我们未来的美国税费。

我们使用我们的净营业亏损结转和某些其他税务属性的能力可能是有限的。

我们在历史上遭受了巨大的亏损，并不指望在不久的将来实现盈利，而且我们可能永远也不会实现盈利。在2017年12月31日或之前的纳税年度发生的未使用亏损将结转以抵消未来的应纳税所得额，直到此类未使用亏损到期。根据经CARE法案修改的减税和就业法案，2017年12月31日之后的纳税年度产生的未使用的美国联邦净营业亏损不会到期，可能会无限期结转，但在2020年12月31日之后的应税年度中，此类联邦净营业亏损的扣除额不得超过本年度应税收入的80%。目前还不确定各州是否以及在多大程度上会遵守减税和就业法案或CARE法案。此外，如果我们经历或已经经历了“所有权变更”，我们当前和未来的未使用损失和其他税务属性都可能受到修订后的1986年《国税法》第382和383条的限制，该变更通常被定义为某些股东在三年内对我们的股权所有权(按价值)的变化超过50个百分点。我们还没有完成第382条的研究，以评估所有权变更是否发生，或者自我们成立以来，由于此类研究的复杂性和成本，以及未来可能会有更多所有权变更的事实，是否发生了多次所有权变更。因此，我们在2017年12月31日或之前的应税年度产生的净营业亏损结转可能在使用之前到期，而我们在2017年12月31日之后的应税年度产生的净营业亏损结转的扣除可能受到限制，如果我们经历了所有权变更(或如果我们之前经历了此类所有权变更)，我们使用所有变更前净运营亏损结转和其他变更前税收属性(如研究税收抵免)来抵消变更后收入或税收的能力可能会受到限制。州税法的类似规定也可能适用于限制我们使用累积的州税收属性。此外，在州一级，可能会有一段时间暂停使用或以其他方式限制使用净营业亏损，这可能会加速或永久增加州应缴税款。因此，即使我们实现盈利，我们也可能无法使用我们的净营业亏损和其他税收属性的全部或大部分，这可能对我们未来的现金流产生不利影响。

我们已经并将继续从事战略交易，这些交易可能会影响我们的流动性，增加我们的费用，并给我们的管理层带来重大干扰。

我们从事过战略性交易，例如与武田药业有限公司、维拉克塔治疗公司和默克KGaA(德国达姆施塔特)的关联公司，我们还可能不时考虑进一步的战略性交易，例如收购公司、业务或资产，以及产品、候选产品或技术的外部许可或内部许可。我们可能考虑的其他潜在交易包括各种不同的商业安排，包括剥离、战略合作伙伴关系、合资企业、重组、资产剥离、业务合并和投资。任何此类交易可能需要我们产生非经常性或其他费用，可能增加我们的短期或长期支出，并可能带来重大的整合挑战或扰乱我们的管理或业务，这可能对我们的运营和财务业绩产生不利影响。例如，这些交易可能会带来许多业务和财务风险，包括：

与我们的知识产权有关的风险

如果我们无法为我们的产品和技术获得并保持专利保护或其他必要的权利，或者如果获得的专利保护范围不够广泛，或者我们根据我们的专利(拥有、共同拥有或许可)的权利不够广泛，我们的竞争对手可能会开发和商业化与我们类似或相同的产品和技术，我们成功将我们的产品和技术商业化的能力可能会受到不利影响。

我们的商业成功在一定程度上取决于我们是否有能力在美国和其他国家获得并维护对我们当前候选产品和未来产品的专有或知识产权保护，以及我们的核心技术，包括我们的制造技术。我们通过寻求、维护和捍卫我们的知识产权，无论是内部开发的还是从第三方获得许可的，努力保护和加强对我们的业务发展具有重要商业意义的专有技术、发明和改进。我们还依靠商业秘密、技术诀窍、持续的技术创新和许可内机会来发展、加强和保持我们在抗癌药物开发领域的专利地位。此外，我们打算依赖通过稀有药物指定、数据排他性和市场排他性以及专利期限延长(如果可能)提供的监管保护。

生物技术和制药公司的专利地位通常高度不确定，涉及复杂的法律和事实问题，近年来一直是许多诉讼的主题。我们在市场上成功竞争所需的专利保护程度在某些情况下可能无法获得或受到严重限制，可能无法充分保护我们的权利或允许我们获得或保持任何竞争优势。我们不能保证我们自己或授权的任何专利申请将成熟为已颁发的专利，也不能保证任何此类专利一旦颁发，将包括足以保护我们当前和未来候选产品或以其他方式提供任何竞争优势的权利要求。此外，专利只能在已颁发专利的司法管辖区强制执行。此外，专利的寿命是有限的。在美国，专利的自然失效时间通常是其首次在美国非临时申请后的20年。根据适用的当地法律的规定，美国境外专利的自然失效时间有所不同，但通常是从最早的当地申请日期起20年。可能会有各种延期；然而，专利的有效期及其提供的保护是有限的。考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。

此外，我们的独家许可证可能会受到领域限制和保留的权利，这可能会对我们的竞争地位产生不利影响。见“管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析--重要协议”。我们获得许可的专利组合可能不会为我们提供充分和持续的专利保护，足以阻止其他公司将与我们的候选产品类似的产品商业化，包括此类产品的仿制版本。此外，授权给我们的专利组合是或可能授权给我们许可领域之外的第三方，这些第三方可能拥有一定的强制执行权。因此，授权给我们的专利可能会在由另一被许可人提起或针对另一被许可人提起的诉讼中，或在另一被许可人为回应此类诉讼或其他原因而提起的行政诉讼中，面临被宣布无效或被狭义解释的风险。

其他方开发了可能与我们自己的技术相关或具有竞争力的技术，这些方可能已经或可能提交专利申请，或者可能已经或可能已经收到专利，声称发明可能与我们自己的专利申请或已颁发的专利中要求的发明重叠或冲突。科学文献中的发现发表往往落后于美国和#年的实际发现和专利申请。

其他司法管辖区通常在提交后18个月才公布，或在某些情况下根本不公布。因此，我们无法确定我们的专利和申请的发明人是第一个作出这些专利或待决专利申请所声称的发明，还是他们是第一个就这些发明申请专利保护的。此外，我们无法向您保证，与我们的专利和专利申请有关的所有潜在相关的现有技术都已被发现。如果存在这些现有技术，则可能会导致专利无效或阻止专利在未决专利申请中的发布。因此，我们的专利权的发放、范围、有效性和商业价值都无法确定。此外，如果我们的专利和专利申请所提供的保护的广度或强度受到威胁，无论结果如何，都可能阻止公司与我们合作，以授权、开发或商业化当前或未来的候选产品。

此外，专利起诉过程既昂贵又耗时，我们或我们的许可人可能无法以合理的成本或及时地提交和起诉所有必要或可取的专利申请。此外，最初提交审查的索赔的范围可能会在发出时大幅缩小，如果真的有的话。我们或我们的许可方也有可能在获得专利保护为时已晚之前，无法识别我们研发成果的可专利方面。我们不能保证我们将能够基于我们的研发努力寻求或获得额外的专利保护，或者我们产生的任何此类专利或其他知识产权将提供任何竞争优势。此外，我们无权控制专利申请的准备、提交和起诉，或控制专利的维护，包括我们从第三方许可的技术。因此，不得以符合我们业务最佳利益的方式提交、起诉或维护这些专利和申请。

即使我们获得了我们期望能够保持竞争优势的专利保护，专利的颁发并不能决定其发明者、范围、有效性或可转让性。第三方，包括竞争对手，可能质疑其发明人、范围、有效性或可转让性，这可能导致此类专利被缩小、无效或无法执行。如果被授予，我们的专利可能会在美国和国外的专利局或法院受到质疑。例如，我们可能会受到第三方向美国专利商标局（USPTO）提交的现有技术，一旦发布，质疑我们的一项或多项专利要求的有效性。此类提交也可以在专利发布之前提交，从而排除基于我们的专利申请授予专利。我们可能会卷入反对，复审， 各方间审查、授权后审查、衍生、干扰或在美国或国外对我们的专利权利要求提出质疑的类似诉讼，一旦发布。此外，专利一经发布，可向法院提出质疑。竞争对手可能声称他们在我们专利的发明人之前发明了这些专利或专利申请中所要求的发明，或者可能在我们专利的发明人之前提交了专利申请。竞争对手也可能声称我们侵犯了其专利，因此我们无法按照我们的专利申请和专利（如果已发布）中所声称的那样实践我们的技术。因此，我们的一项或多项专利要求可能缩小或无效。在诉讼中，竞争对手可以声称我们的专利（如果被授予）由于多种原因无效。如果法院同意，我们将失去对这些受到质疑的专利的权利。

即使我们的专利和待审专利申请没有受到质疑，如果我们已发布，可能不会为我们提供任何有意义的保护，也不会阻止竞争对手围绕我们的专利主张进行设计，以以非侵权的方式开发类似或替代技术或疗法来规避我们的专利。例如，即使我们拥有有效和可执行的专利，如果另一方能够证明他们在我们的申请日之前在商业上使用了该发明，或者另一方受益于强制许可，我们可能无法排除他人实施我们的发明。如果我们就候选产品持有或寻求的专利和专利申请所提供的专利保护不足以阻碍竞争，则我们成功将候选产品商业化的能力可能会受到负面影响，从而损害我们的业务。可能存在某些监管专有权，但此类监管专有权的范围可能会发生变化，并且可能无法为我们提供足够和持续的保护，以排除其他人将与我们候选产品相似的产品商业化。

如果我们获得的任何专利保护的范围不够广泛，或者如果我们失去了任何专利保护，我们阻止竞争对手将类似或相同的候选产品商业化的能力将受到不利影响。

生物制药公司的专利地位通常是高度不确定的，涉及复杂的法律和事实问题，近年来一直是许多诉讼的主题。因此，我国专利权的发放、范围、有效性、可转让性和商业价值都存在很大的不确定性。我们的未来和未来

专利申请和我们的许可人的专利申请不得导致发布保护我们的候选产品或有效阻止他人将竞争性候选产品商业化的专利。

此外，专利申请中所要求的覆盖范围在专利发布前可能会大幅减少，其范围在发布后可能会被重新解释。即使我们拥有或在未来获得许可的专利申请作为专利发布，它们可能不会以一种形式发布，将为我们提供任何有意义的保护，防止竞争对手或其他第三方与我们竞争，或以其他方式为我们提供任何竞争优势。我们拥有或正在授权的任何专利都可能受到第三方的质疑或规避，或可能因第三方的质疑而缩小或无效。因此，我们不知道我们的候选产品是否会受到保护，或者仍然受到有效和可执行的专利的保护。我们的竞争对手或其他第三方可能会以不侵权的方式开发类似或替代技术或产品，从而规避我们的专利或授权人的专利，这可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景造成重大不利影响。

专利的颁发并不确定其发明人、范围、有效性或可转让性，我们的专利或我们许可人的专利可能会在美国和国外的法院或专利局受到质疑。我们可能会受到第三方向USPTO提交的现有技术，或参与异议、衍生、撤销、复审、授予后审查， 各方间审查，或其他类似的诉讼程序，挑战我们拥有的专利权。在任何此类提交、诉讼或诉讼中的不利决定可能危及专利期限的调整或以其他方式缩短专利期限、缩小我们的专利权的范围、使我们的专利权无效或无法执行，或允许第三方将我们的候选产品商业化并直接与我们竞争，而无需向我们支付费用。此外，我们的专利或我们许可人的专利可能会受到授权后质疑程序的约束，例如在外国专利局提出的异议，质疑我们的发明优先权或与我们和我们许可人的专利和专利申请有关的其他专利性特征。此类挑战可能导致专利权的丧失、排他性的丧失或专利权利要求的缩小、无效或无法执行，这可能限制我们阻止他人使用或商业化类似或相同技术和产品的能力，或限制我们候选产品的专利保护期限。此类程序也可能导致大量成本，并需要我们的科学家和管理层大量时间，即使最终结果对我们有利。此外，如果我们的专利和专利申请或我们许可方的专利和专利申请所提供的保护的广度或强度受到威胁，无论结果如何，都可能阻止公司与我们合作以授权、开发或商业化当前或未来的候选产品。

此外，专利的颁发并不赋予我们实践专利发明的权利。第三方可能拥有阻止我们销售我们自己的专利产品和实践我们自己的专利技术的专利。

知识产权不一定能解决对我们竞争优势的所有潜在威胁。

我们的知识产权所提供的未来保护程度是不确定的，因为知识产权具有局限性，可能无法充分保护我们的业务或使我们能够保持竞争优势。例如：

如果发生任何此类事件，都可能严重损害我们的业务、运营结果和前景。

我们的商业成功在很大程度上取决于我们在不侵犯第三方专利和其他专有权利的情况下运营的能力。第三方声称我们侵犯了他们的专有权，可能会导致损害赔偿责任，或者阻碍或推迟我们的开发和商业化努力。

我们的商业成功在一定程度上取决于避免侵犯第三方的专利和专有权利。然而，我们的研究、开发和商业化活动可能会受到侵犯或以其他方式侵犯第三方拥有或控制的专利或其他知识产权的指控。其他实体可能拥有或获得专利或专有权利，这可能会限制我们制造、使用、销售、提供销售或进口我们的候选产品和未来可能获得批准的产品的能力，或损害我们的竞争地位。在美国国内外，生物制药行业涉及专利和其他知识产权的诉讼数量很大，包括专利侵权诉讼、异议、复审、各方间在美国专利商标局和/或相应的外国专利局进行审查程序和授权后审查程序。在我们正在开发候选产品的领域中，存在着大量的第三方美国和外国颁发的专利和未决的专利申请。可能存在与使用或制造我们的候选产品相关的第三方专利或对材料、配方、制造方法或治疗方法的权利要求的专利申请。

也可能有专利申请，如果作为专利发布，可能会对我们不利。美国和其他地方的专利申请通常在要求优先权的最早申请后大约18个月公布，这种最早的申请日期通常被称为优先权日期。某些不会在美国境外提交的美国专利申请在专利发布之前可以保密。因此，涉及我们候选产品的专利申请可能是在我们不知情的情况下由第三方提交的。此外，已公布的待决专利申请可以在受到某些限制的情况下，在以后进行修改，以涵盖我们的候选产品及其用途或制造工艺。专利权利要求的范围由法律解释、专利中的书面披露和专利的起诉历史确定，并可能涉及其他因素，如专家意见。我们对专利或待决申请中权利要求的相关性或范围的解释可能是不正确的，这可能会对我们营销我们的候选产品的能力产生负面影响。此外，我们可能会错误地确定我们的候选产品及其用途和制造工艺不在第三方专利的覆盖范围内，或者可能错误地预测第三方的待决专利申请是否会提出相关范围的权利要求。我们对美国或国外任何我们认为相关的专利的到期日期的确定可能是不正确的，这可能会对我们开发和营销我们的候选产品的能力产生负面影响。第三方知识产权持有者也可能积极向我们提起侵权或其他与知识产权相关的索赔，即使我们已经为我们的候选产品以及相关用途和方法获得了专利保护。

随着生物制药行业的扩大和更多专利的发布，我们的候选产品可能会受到第三方专利权侵犯的索赔的风险增加。由于专利申请在一段时间内是保密的，在相关申请公布之前，我们可能不知道任何候选产品的商业化可能会侵犯第三方专利，并且我们无法确定我们是第一个提交与候选产品或技术相关的专利申请的人。此外，由于专利申请可能需要多年时间才能发布，因此目前可能有一些未决的专利申请，这些专利可能会导致我们的候选产品可能会侵犯我们的专利。此外，由于专利之间术语的差异、数据库不完整以及评估困难，专利检索不完善，因此很难识别可能与我们的技术相关的第三方专利权。

专利权利要求的含义。我们也不能保证不存在我们所知道但我们认为与我们的业务无关的现有技术，尽管如此，这些技术最终可能会限制我们制造、使用、销售、要约销售或进口我们未来可能获得批准的产品的能力，或损害我们的竞争地位。此外，第三方可能在未来获得专利，并声称使用我们的技术侵犯了这些专利。第三方声称的任何专利侵权索赔都将耗时，并且可能：

尽管截至2023年12月31日，没有第三方声称侵犯我们的专利权，但其他人可能持有可能阻止我们的候选产品上市的所有权。第三方可能会针对我们的任何候选产品提出专利侵权索赔。任何针对我们的专利相关法律诉讼，要求赔偿损失，并寻求禁止与我们的候选产品、治疗适应症或工艺有关的商业活动，都可能使我们承担重大的损害赔偿责任，包括三倍的损害赔偿，如果我们被确定为故意侵权，并要求我们获得生产或销售我们的候选产品的许可。为这些索赔辩护，无论其价值如何，将涉及大量诉讼费用，并将大量转移员工资源从我们的业务。我们无法预测我们是否会在任何此类行动中获胜，或者任何这些专利所要求的任何许可将以商业上可接受的条款提供（如果有的话）。此外，即使我们或我们当前和/或未来的战略合作伙伴能够获得许可，这些权利可能是非排他性的，这可能导致我们的竞争对手获得相同的知识产权。此外，我们不能确定我们是否可以重新设计我们的候选产品、治疗适应症或流程，以避免侵权（如有必要）。因此，在司法或行政程序中作出的不利决定，或未能获得必要的许可证，可能会阻止我们开发和商业化我们的候选产品，这可能会损害我们的业务、财务状况和经营业绩。此外，知识产权诉讼，无论其结果如何，都可能导致负面宣传，并可能禁止我们营销或以其他方式商业化我们的候选产品和技术。

对我们提出索赔的当事人可能比我们更有效地维持复杂专利诉讼的费用，因为他们拥有更多的资源。此外，由于与知识产权诉讼或行政诉讼有关的大量披露要求，我们的一些机密信息可能会因披露而被泄露。此外，任何诉讼的发起和继续产生的任何不确定性都可能对我们筹集额外资金的能力产生重大不利影响，或对我们的业务、运营结果、财务状况和前景产生重大不利影响。

我们目前的一些候选产品和研究项目是从第三方获得许可的。如果这些许可协议被终止或被解释为缩小我们的权利，我们基于这些技术开发现有候选产品或开发新产品候选产品的能力将受到实质性的不利影响。

我们现在至少在一定程度上依赖于Viracta治疗公司、武田制药有限公司、Dana Farber癌症研究所、千禧制药公司和德国达姆施塔特的Merck KGaA，并将继续依赖Viracta治疗公司、武田制药有限公司、Dana Farber癌症研究所、千禧制药有限公司和默克KGaA、德国Darmstadt的许可证和转授许可证，以及潜在的与第三方的其他战略关系，以进行我们目前候选产品的研究、开发、制造和商业化。如果我们的任何许可证或关系或我们许可证所基于的任何许可证内的许可证被终止或被破坏，我们可能：

此外，即使没有终止或违反，我们的知识产权许可或再许可可能会受到合同解释方面的分歧，这可能会缩小我们对相关知识产权或技术的权利范围，或增加我们的财务或其他义务。

如果我们遇到上述任何一种情况，可能会对我们的业务产生实质性的不利影响，并可能迫使我们停止运营，从而导致您的所有投资损失。

如果我们违反许可协议，可能会对我们的候选产品的商业化努力产生实质性的不利影响。

如果我们违反了任何协议，我们根据这些协议向我们的候选产品或第三方技术授权使用、开发和商业化的权利，我们可能会失去对我们的业务非常重要的许可权。或者，如果我们未能履行我们向第三方许可知识产权的协议中的义务，或者我们与许可人的业务关系受到干扰，我们可能会失去对我们的业务非常重要的许可权。

我们目前的主要候选产品受到我们共同拥有的专利和专利申请的保护，这些专利和专利申请是由Viracta治疗公司(F/K/a Sunesis PharmPharmticals，Inc.)独家授权的。我们目前的主要候选产品和流水线以及我们预期的近期流水线可能包括从其他第三方获得许可的技术，例如，包括德国达姆施塔特的默克KGaA。

根据许可协议，我们必须承担各种义务，包括尽职义务，如开发和商业化义务，以及潜在的特许权使用费支付和其他义务。如果我们未能履行任何这些义务或以其他方式违反我们的许可协议，我们的许可人可能有权全部或部分终止适用的许可。一般来说，失去我们目前的任何一个许可证，或我们未来可能获得的任何其他许可证，都可能损害我们的业务、前景、财务状况和运营结果。

知识产权许可对我们的业务至关重要，涉及复杂的法律、商业和科学问题。根据许可协议，我们与许可人之间可能会发生知识产权纠纷，包括：

如果围绕我们许可的知识产权的纠纷妨碍或损害我们以可接受的条款维持当前许可安排的能力，或者根本不能，我们可能无法成功地开发受影响的候选产品并将其商业化。此外，如果对许可知识产权的所有权产生争议，我们的

追求或执行许可专利权的能力可能会受到威胁。如果我们或我们的许可方不能充分保护这一知识产权，我们的产品商业化能力可能会受到影响。

此外，我们根据哪些协议从第三方获得知识产权或技术的许可，包括我们与Viracta治疗公司、武田制药有限公司、Dana Farber癌症研究所、千禧制药公司和德国达姆施塔特的Merck KGaA公司的许可，这些协议中的某些条款可能会受到多种解释的影响。任何可能出现的合同解释分歧的解决可能会缩小我们认为是我们对相关知识产权或技术的权利的范围，或者增加我们认为是相关协议下我们的财务或其他义务，这两种情况中的任何一种都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。此外，如果我们许可的知识产权纠纷妨碍或损害我们以商业上可接受的条款维持许可安排的能力，我们可能无法成功开发和商业化受影响的候选产品，这可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

尽管我们尽了最大努力，但我们的许可方可能会得出结论，认为我们严重违反了许可协议，因此可能会终止许可协议，从而使我们无法开发和商业化这些许可协议涵盖的产品和技术。如果这些许可终止，或者如果基础专利未能提供预期的排他性，竞争对手将有权寻求与我们相同的产品的营销授权，并将其推向市场。这可能会对我们的竞争地位、业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

虽然我们目前不能确定我们将被要求为未来产品的销售支付多少版税义务，但金额可能很大。我们未来的版税义务的金额将取决于我们在成功开发和商业化的产品中使用的技术和知识产权(如果有的话)。因此，即使我们成功地开发了产品并将其商业化，我们也可能无法实现或保持盈利。

在未来，我们可能需要获得第三方技术的额外许可，这些许可可能无法向我们提供，或者只能以商业上不合理的条款获得，这可能会导致我们以更昂贵或更不利的方式运营我们的业务，这是意想不到的。

我们寻求扩大我们的候选产品流水线，部分方式是授予关键技术的权利。我们业务的未来增长将在一定程度上取决于我们是否有能力授权或以其他方式获得更多候选产品或技术的权利。我们不能向您保证，我们将能够以可接受的条款或从第三方获得任何候选产品或技术的许可或权利。

其他公司和学术机构也可能已经或计划提交可能与我们的业务相关的专利申请。有时，为了避免侵犯这些第三方专利，我们可能会被要求从第三方获得技术许可，以进一步开发我们现有或未来的候选产品或将其商业化。如果我们被要求获得任何第三方技术的许可，包括制造、使用或销售我们现有或未来的候选产品所需的任何此类专利，我们可能无法以商业合理的条款获得此类许可，或者根本无法获得此类许可。无法获得开发或商业化我们现有或未来的任何候选产品所需的任何第三方许可证，可能会导致我们放弃任何相关努力，这可能会严重损害我们的业务和运营。

这些技术的内部许可和收购是一个竞争领域，一些更成熟的公司也在实施战略，以许可或收购我们可能认为有吸引力的候选产品或技术。这些老牌公司可能比我们更具竞争优势，因为它们的规模、现金资源以及更强的临床开发和商业化能力。此外，将我们视为竞争对手的公司可能不愿将权利授权给我们。此外，我们可能无法在我们的重点领域内确定合适的候选产品或技术。如果我们不能成功地获得合适的候选产品或技术的权利，我们的业务、财务状况和前景可能会受到影响。

我们可能会卷入保护或强制执行我们自己的专利或我们许可人的专利的诉讼，这可能是昂贵、耗时和不成功的。此外，如果在法庭上受到质疑，我们自己颁发的专利或我们许可人的专利可能会被认定为无效或不可执行。

竞争对手可能会侵犯我们的知识产权。为了防止侵权或未经授权的使用，我们可能会被要求提出侵权索赔，这可能是昂贵和耗时的。此外，在专利侵权诉讼中，法院可以裁定我们拥有的或许可中的专利无效、不可强制执行和/或未被侵犯。如果我们或我们的任何合作者要对第三方提起法律诉讼，以强制执行针对我们的候选产品的专利，被告可以反诉我们的专利或我们许可人的专利全部或部分无效和/或不可强制执行。在美国的专利诉讼中，被告声称无效和/或不可执行的反诉很常见。质疑有效性的理由包括据称未能满足几项法定要求中的任何一项，包括缺乏新颖性、明显、缺乏足够的书面描述、不能实施或明显类型的双重专利。不可执行性主张的理由可能包括与专利诉讼有关的人向美国专利商标局隐瞒相关信息或在起诉期间做出误导性陈述的指控。

第三方也可以向美国专利商标局或海外专利局提出类似的无效索赔，即使在诉讼范围之外也是如此。这种机制包括重新审查，各方间审查程序、授予后审查程序、派生程序和外国法域的同等程序(例如，反对程序)。在法律上断言无效和/或不可执行之后的结果是不可预测的。例如，关于有效性问题，我们不能确定没有无效的先前技术，而我们、我们的许可人和专利审查员在起诉期间并不知道这一点。也不能保证没有我们所知道的、但我们认为不会影响我们的专利和专利申请或许可人的专利和专利申请中的索赔的有效性或可执行性的现有技术，尽管如此，最终可能会被发现影响索赔的有效性或可执行性。如果第三方赢得了无效或不可强制执行的法律主张，我们将失去对我们的技术或我们可能开发的任何候选产品的至少部分甚至全部专利保护。这种专利保护的丧失将对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

此外，如果我们的专利和专利申请或我们许可方的专利和专利申请所提供的保护的广度或强度受到威胁，可能会阻止公司与我们合作，授权、开发或商业化当前或未来的候选产品。

即使解决方案对我们有利，但与我们的知识产权有关的诉讼或其他法律程序可能会导致我们产生巨额费用，并可能分散我们的技术和管理人员的正常责任。此类诉讼或诉讼可能大幅增加我们的运营成本，并减少可用于开发活动或任何未来销售、营销或分销活动的资源。我们可能没有足够的财政或其他资源来适当地进行此类诉讼或诉讼程序。我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承担这类诉讼或诉讼的费用，因为他们有更多的财政资源。专利诉讼或其他诉讼的发起和继续带来的不确定性可能会损害我们在市场上的竞争能力。

此外，由于知识产权诉讼或与我们的知识产权相关的其他法律程序需要大量的披露，我们的一些机密信息有可能在此类诉讼或其他程序中因披露而被泄露。

知识产权诉讼可能会导致不利的宣传，损害我们的声誉，并导致我们普通股的市场价格下跌。

在任何知识产权诉讼过程中，可以公开宣布诉讼的启动以及听证结果、对动议和其他临时程序的裁决或诉讼的进展。如果证券分析师或投资者认为这些公告是负面的，我们现有的候选产品、批准的产品、计划或知识产权的感知价值可能会降低。因此，我们普通股股票的市场价格可能会下跌。该等公告亦可能损害我们的声誉或候选产品的市场，从而可能对我们的业务造成重大不利影响。

为了确定发明的优先权，派生程序可能是必要的，不利的结果可能要求我们停止使用相关技术或试图从胜利方那里获得权利许可。

由第三方发起的、由我们提起的或由USPTO宣布的衍生程序可能是必要的，以确定与我们的专利或专利申请或我们的许可人的专利或专利申请有关的发明的优先权。不利的结果可能要求我们停止使用相关技术或试图从占优势的一方获得相关技术的许可。如果胜诉方不以商业上合理的条款向我们提供许可证，我们的业务可能会受到损害。我们对派生诉讼的抗辩可能会失败，即使成功，也可能导致巨额成本，分散我们的管理层和其他员工的日常责任。此外，与该等程序相关的不确定性可能对我们筹集必要资金以继续进行临床试验、继续进行开发计划、从第三方获得必要技术许可或建立开发或制造合作伙伴关系的能力产生重大不利影响，这些合作将有助于我们将候选产品推向市场。

由于诉讼的费用和不确定性，我们可能无法针对第三方强制执行我们的知识产权。

由于诉讼的费用和不确定性，我们可以得出结论，即使第三方侵犯了我们已发布的专利、因我们未决或未来的专利申请而可能发布的任何专利或其他知识产权，提出和执行此类索赔或诉讼的风险调整成本可能过高或不符合我们公司或我们的股东的最佳利益。或对某些第三方强制执行我们的知识产权可能不切实际或不可取。我们的竞争对手或其他第三方可能比我们更有效地承担复杂的专利诉讼或程序的成本，因为他们拥有更大的财政资源和更成熟和发展的知识产权组合。在这种情况下，我们可能会决定更谨慎的行动方式是简单地监测情况，或发起或寻求其他非诉讼行动或解决方案。此外，与诉讼相关的不确定性可能会影响我们筹集必要资金以继续产品开发、授权所需技术或建立开发合作伙伴关系的能力，从而帮助我们将候选产品推向市场。

最近的专利改革立法可能会增加围绕我们的专利申请和/或我们的许可人的专利申请的起诉以及我们已颁发的专利和/或我们的许可人的专利的执行或辩护的不确定性和成本。

2011年9月16日，《莱希-史密斯美国发明法》或《莱希-史密斯法案》签署成为法律。《莱希-史密斯法案》对美国专利法进行了多项重大修改。这些条款包括影响专利申请起诉方式的条款，也可能影响专利诉讼。特别是，根据《莱希-史密斯法案》，美国于2013年3月过渡到“第一个提交专利申请的发明人”制度，在这种制度下，假设满足其他可专利性要求，第一个提交专利申请的发明人将有权获得专利，无论所要求的发明是否是第三方首先发明的。因此，在2013年3月之后但在我们之前向美国专利商标局提交专利申请的第三方可以被授予涵盖我们的发明的专利，即使我们在该第三方做出发明之前就已经做出了该发明。这将要求我们认识到从发明到专利申请的提交时间。此外，我们获得和维护有效和可强制执行的专利的能力取决于我们的技术与现有技术之间的差异是否允许我们的技术比现有技术获得专利。由于美国和大多数其他国家/地区的专利申请在提交后或发布前的一段时间内是保密的，我们可能不确定我们或我们的许可人是第一个(1)提交与我们的候选产品相关的专利申请或(2)发明专利或专利申请中所要求的任何发明的公司。

Leahy—Smith法案还包括一些重大变化，这些变化影响了专利申请的起诉方式，也可能影响专利诉讼。其中包括允许第三方在专利起诉期间向USPTO提交现有技术，以及由USPTO管理的授权后程序（包括授权后审查）攻击专利有效性的额外程序， 各方间审查和派生程序。在任何此类提交或程序中的不利决定可能会减少我们的专利权的范围或可撤销性，或使我们的专利权无效，这可能会对我们的竞争地位造成不利影响。

由于美国专利商标局诉讼程序中的证据标准低于美国联邦法院的证据标准，因此第三方可能在美国专利商标局诉讼程序中提供足够的证据，使美国专利商标局认定专利申请无效，即使如果第一次在地区法院诉讼中提出，相同的证据不足以使专利申请无效。因此，第三方可能试图使用USPTO程序来使我们的专利声明无效，如果第一次受到质疑，

由第三方作为区域法院诉讼的被告。因此，Leahy—Smith法案及其实施可能会增加我们和/或我们许可人专利申请的起诉以及我们或我们许可人专利的执行或辩护的不确定性和成本，所有这些都可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生重大不利影响。

美国专利法或其他国家法律的变化可能会降低专利的整体价值，从而削弱我们保护我们候选产品的能力。

与其他制药公司一样，我们的成功在很大程度上依赖于知识产权，特别是专利。生物制药行业的专利获得和执行涉及高度的技术和法律复杂性。因此，获得和执行生物制药专利是昂贵的，耗时的和固有的不确定性。美国和其他国家的专利法或专利法解释的变更可能会降低我们知识产权的价值，并可能增加专利申请的起诉和已发布专利的执行或辩护的不确定性和成本。我们无法预测关于我们的专利或第三方专利可能允许或强制执行的权利要求的广度。此外，美国国会或其他外国立法机构可能会通过对我们不利的专利改革立法。

例如，美国最高法院近年来对多起专利案件作出了裁决，要么缩小了某些情况下可获得的专利保护范围，要么削弱了某些情况下专利所有人的权利。联邦巡回法院最近发布了一项涉及专利期限调整（PTA）、终端声明和明显性类型双重专利的相互作用的决定。这一决定对某些美国专利的专利条款造成了不确定性，这些专利共享相同的优先权要求，其中一项专利到期晚于另一项，由于应计的PTA。除了我们未来获得专利的能力增加不确定性外，这些事件的组合也对专利一旦获得的价值造成了不确定性。根据美国国会、美国联邦法院、美国专利商标局或外国司法管辖区的类似机构的决定，管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，这将削弱我们获得新专利或执行现有专利以及我们将来可能获得或许可的专利的能力。

此外，从2023年6月1日开始，欧洲专利申请可以选择在专利授予后成为统一专利，该专利将受统一专利法院或UPC的管辖。 这将是欧洲专利实践的一个重大变化。由于UPC是一个新的法院系统，法院没有先例，增加了任何诉讼的不确定性。 在实施UPC之前授予的专利可以选择退出UPC的管辖权，并保留在UPC国家的国家专利。仍然在UPC管辖范围内的专利可能容易受到基于UPC的单一撤销挑战的影响，如果成功，可能会在所有签署UPC的国家中使专利无效。我们无法肯定地预测新的单一专利制度的长期影响。

我们可能会受到质疑我们的专利和其他知识产权的发明权或所有权的索赔。

我们和/或我们的许可人可能会受到前雇员、合作者或其他第三方作为发明人或共同发明人在我们的专利或其他知识产权中拥有权益的索赔的约束。此外，我们不能向您保证，尽管我们努力工作，我们和/或我们的合作者已经或将会确认所有发明者的身份。没有在专利申请上指明适当的发明人可能会导致在其上颁发的专利无法强制执行。发明权纠纷可能是由于以下原因引起的：关于被指定为发明人的不同个人的贡献的相互矛盾的意见；外国国民参与专利标的开发的外国法律的影响；参与开发我们的候选产品的第三方的义务冲突；或者由于关于潜在联合发明的共同所有权的问题。诉讼可能是必要的，以解决这些和其他挑战库存和/或所有权的索赔。作为替代或补充，我们可以签订协议，以澄清我们在此类知识产权上的权利范围。如果我们不能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权，如宝贵知识产权的独家所有权或使用权。这样的结果可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。即使我们成功地对此类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层和其他员工的注意力。

我们的许可方可能依赖第三方顾问或合作者，因此我们的许可方不是我们获得许可的专利的唯一和独家所有者。如果其他第三方拥有我们授权的专利的所有权或其他权利，他们可能能够将这些专利授权给我们的竞争对手，我们的竞争对手可以销售竞争产品。这可能会对我们的竞争地位、业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

此外，尽管我们的政策是要求可能参与知识产权概念或开发的我们的员工和承包商签署协议，将此类知识产权转让给我们，但我们可能无法与实际上构思或开发我们视为自己的知识产权的每一方执行此类协议。知识产权的转让可能不是自动执行的，或者转让协议可能被违反，我们可能被迫向第三方提出索赔，或为他们可能对我们提出的索赔辩护，以确定我们认为是我们的知识产权的所有权。此类索赔可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

专利条款可能不足以在足够长的时间内保护我们在候选产品上的竞争地位。

专利的寿命是有限的。在美国，如果及时支付所有维护费，专利的自然失效时间通常是自其在美国最早的非临时申请日期起20年。可能会有各种延期，但专利的有效期及其提供的保护是有限的。即使获得了涵盖我们候选产品的专利，一旦专利有效期到期，我们可能会接受来自竞争产品的竞争。考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。因此，我们的专利组合可能没有为我们提供足够的权利，以排除其他公司将与我们相似或相同的产品商业化。

如果我们没有为我们的候选产品获得专利期延长，我们的业务可能会受到实质性的损害。

根据FDA对我们候选产品的上市授权的时间、持续时间和细节，我们的一项或多项美国专利或我们的许可人可能有资格根据1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复法案》或Hatch—Waxman修正案获得有限的专利期限恢复。Hatch—Waxman修正案允许专利恢复期长达五年，作为对产品开发和FDA监管审查过程中损失的专利期的补偿。每个FDA批准的产品最多可以延长一项专利，以补偿FDA监管审查过程中损失的专利期。专利期限延长不能延长专利的剩余期限，自产品批准之日起总共超过14年，只有那些涵盖此类批准药品、其使用方法或其制造方法的权利要求才可以延长。在某些外国国家，我们的候选产品获得上市授权后，专利期限也可能延长。然而，我们可能无法获得延期，例如，未能在适用的期限内申请，未能在相关专利到期前申请，或未能满足适用的要求。此外，专利保护的适用期限或范围可能比我们要求的短。如果我们无法获得专利期限的延长或恢复，或任何此类延长的期限少于我们的要求，我们的竞争对手可能会在我们的专利到期后获得竞争产品的批准，我们的收入可能会减少，可能会大幅减少。此外，如果发生这种情况，我们的竞争对手可能会通过参考我们的临床和临床前数据来利用我们在开发和试验方面的投资，并可能比其他情况更早地推出他们的产品。

我们可能无法在世界各地保护我们的知识产权。

虽然我们在美国和其他国家有待决的专利申请，但在世界各地所有国家申请、起诉和捍卫专利的费用会高得令人望而却步，而且我们在美国以外的一些国家的知识产权可能比在美国的知识产权更广泛。此外，一些外国的法律对知识产权的保护程度并不像美国的联邦和州法律那样。因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家实施我们的发明，或在美国或其他司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的产品。竞争对手可能会在我们的司法管辖区使用我们的技术，

他们没有获得专利保护来开发自己的产品，而且可能会向我们有专利保护的地区出口其他侵权产品，但执法力度不如美国。这些产品可能与我们的候选产品竞争，我们的专利、我们的许可人的专利或其他知识产权可能不有效或不足以阻止它们竞争。

许多公司在外国司法管辖区保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。许多国家的法律制度不支持专利和其他知识产权保护的强制执行，这可能会使我们难以阻止侵犯我们的专利或许可人的专利或以侵犯我们的专有权的方式营销竞争产品。在外国司法管辖区强制执行我们的专利权的诉讼可能会导致巨大的成本，并将我们的努力和注意力从我们业务的其他方面转移出去，可能会使我们的专利或我们许可人的专利面临被无效或狭义解释的风险，我们的专利申请或我们许可人的专利申请可能面临无法颁发的风险，并可能引发第三方对我们提出索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，而且所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有的话)可能没有商业意义。因此，我们在世界各地执行我们的知识产权的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得显著的商业优势。

许多国家都有强制许可法，根据这些法律，专利权人可能会被强制向第三方授予许可。此外，许多国家限制专利对政府机构或政府承包商的可执行性。在这些国家，专利权人的补救措施可能是有限的，这可能会大大降低这种专利的价值。如果我们被迫向第三方授予与我们业务相关的任何专利的许可，我们的竞争地位可能会受到损害，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到不利影响。

获得和维护我们的专利保护有赖于遵守法规和政府专利机构提出的各种程序、文件、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。

在我们的专利和/或申请以及我们的许可人的专利和/或申请的生命期内，定期维护费、续期费、年费和各种其他政府费用将在USPTO和各个外国专利局的不同时间点支付。我们有系统提醒我们支付这些费用，我们依靠我们的外部专利年金服务在到期时支付这些费用。此外，美国专利商标局和各外国专利局要求在专利申请过程中遵守一些程序、文件、费用支付和其他类似条款。我们聘请了声誉良好的律师事务所和其他专业人士来帮助我们遵守，在许多情况下，疏忽可以通过支付滞纳金或根据适用于特定司法管辖区的规则通过其他方式得到纠正。然而，在某些情况下，不遵守规定可能会导致专利或专利申请的放弃或失效，从而导致相关管辖区的专利权部分或全部丧失。如果发生这样的事件，可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

如果我们的商标和商号没有得到充分的保护，那么我们可能无法在我们感兴趣的市场上建立起知名度，我们的业务可能会受到不利影响。

我们打算使用注册或未注册的商标或商号来品牌和营销我们和我们的产品。我们的商标或商品名称可能会受到质疑、侵权、规避或宣布为通用或被确定为侵犯其他商标。我们可能无法保护我们对这些商标和商号的权利，而我们需要这些商标和商号在我们感兴趣的市场中建立知名度。有时，竞争对手可能采用与我们相似的商号或商标，从而阻碍我们建立品牌识别的能力，并可能导致市场混乱。此外，其他注册商标或包含我们注册或未注册商标或商号的变体的商标的拥有人可能会提出潜在的商号或商标侵权索赔。长远而言，倘我们无法根据我们的商标及商号建立知名度，则我们可能无法有效竞争，而我们的业务亦可能受到不利影响。我们为执行或保护我们与商标、商业秘密、域名、版权或其他知识产权相关的所有权所做的努力可能无效，可能导致高昂的成本和资源转移，并可能对我们的财务状况或经营业绩造成不利影响。

如果我们不能保护我们的商业秘密的机密性，我们的商业和竞争地位将受到损害。

我们部分依赖于对我们的商业秘密的保护，包括非专利技术、技术和其他专有信息，以保持我们的竞争地位。虽然我们已采取措施保护我们的商业秘密和非专利技术，包括与第三方签订保密协议，以及与员工、顾问和顾问签订保密信息和发明协议，但我们不能保证所有此类协议都已得到适当执行，任何此类方都可能违反协议并披露我们的专有信息，包括我们的商业秘密。我们可能无法就这些违规行为取得足够的补救。强制执行一方非法披露或盗用商业秘密的索赔是困难、昂贵和耗时的，而且结果是不可预测的。此外，美国境内外的一些法院不太愿意或不愿意保护商业秘密。

此外，第三方仍可能获得此信息或可能独立获得此信息或类似信息，我们无权阻止他们使用该技术或信息与我们竞争。如果发生任何此类事件，或者如果我们以其他方式失去对我们的商业秘密的保护，这些信息的价值可能会大大降低，我们的竞争地位将受到损害。如果我们不在专利发布前申请专利保护，或者如果我们不能以其他方式对我们的专有技术和其他机密信息保密，那么我们获得专利保护或保护我们的商业秘密信息的能力可能会受到威胁。

我们可能会受到指控，称我们或我们的员工错误地使用或泄露了所谓的机密信息或商业秘密。

我们已经或可能在未来签订保密和保密协议，以保护第三方的专有地位，如外部科学合作者、CRO、第三方制造商、顾问、顾问、潜在合作伙伴和其他第三方。如果第三方声称我们或我们的员工无意中或以其他方式违反了协议，并使用或披露了第三方专有的商业秘密或其他信息，我们可能会受到诉讼。对这类问题的辩护，无论其是非曲直，都可能涉及巨额诉讼费用，并从我们的业务中大量转移员工资源。我们无法预测我们是否会在任何此类行动中获胜。此外，知识产权诉讼，无论其结果如何，都可能造成负面宣传，并可能禁止我们营销或以其他方式将我们的候选产品和技术商业化。如果不对任何此类索赔进行抗辩，可能会使我们承担重大的金钱损失责任，或者阻碍或推迟我们的开发和商业化努力，这可能会对我们的业务产生不利影响。即使我们成功地对这些索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散我们管理团队和其他员工的注意力。

对我们提出索赔的当事人可能比我们更有效地承担复杂知识产权诉讼的费用，因为他们拥有更多的资源。此外，由于与知识产权诉讼有关的大量披露要求，我们的一些机密信息可能会因披露而泄露。此外，任何诉讼的发起和继续产生的任何不确定性都可能对我们筹集额外资金的能力产生重大不利影响，或对我们的业务、经营业绩、财务状况和前景产生重大不利影响。

我们可能会受到这样的指控：我们错误地从竞争对手那里雇佣了一名员工，或者我们或我们的员工错误地使用或披露了他们前雇主的机密信息或商业秘密。

在生物制药行业，除了我们的员工之外，我们还聘请顾问帮助我们开发候选产品，这在生物制药行业是很常见的。这些顾问中的许多人，以及我们的许多员工，以前曾受雇于其他制药公司，或以前可能曾向其他制药公司提供或目前可能向包括我们的竞争对手或潜在竞争对手在内的其他制药公司提供咨询服务。我们可能会受到以下指控的影响：我们、我们的员工或顾问无意中或以其他方式使用或泄露了其前雇主或其前客户或现任客户的商业秘密或其他专有信息。可能有必要提起诉讼来抗辩这些指控。如果我们未能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员，这可能会对我们的业务造成不利影响。

即使我们成功地对这些索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散我们管理团队和其他员工的注意力。

我们的一些候选产品的专利保护和专利起诉可能取决于第三方。

虽然我们通常寻求获得控制与我们的候选产品相关的专利的起诉、维护和执行的权利，但有时与我们的候选产品相关的专利和专利申请的提交和起诉活动可能由我们的许可人或合作伙伴控制。如果我们的任何许可人或合作伙伴未能以符合我们业务最佳利益的方式起诉、维护和强制执行此类专利和专利申请，包括支付所有适用于我们候选产品的专利费用，我们可能会失去我们对这些权利的知识产权或我们对这些权利的排他性，我们开发和商业化这些候选产品的能力可能会受到不利影响，我们可能无法阻止竞争对手制造、使用和销售竞争产品。此外，即使我们有权控制我们从第三方获得许可的专利和专利申请的专利起诉，我们仍可能受到我们许可人及其律师在我们控制专利起诉之日之前的行为或不作为的不利影响或损害。

目前，我们的知识产权保护包括我们从Viracta治疗公司、武田制药有限公司和德国达姆施塔特的默克KGaA获得的专利和专利申请。我们的独家和非独家许可证可能会受到某些保留权利的约束，这可能会对我们的竞争地位产生不利影响。我们不控制对几个许可专利组合的起诉和维护；因此，我们不能向您保证，将以符合我们业务最佳利益的方式准备、提交、起诉或维护许可专利系列。见“管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析--重要协议”。我们获得许可的专利组合可能不会为我们提供充分和持续的专利保护，足以阻止其他公司将与我们的候选产品类似的产品商业化。

通过政府资助的项目发现的知识产权可能会受到联邦法规的约束，如“进行权”、某些报告要求以及对美国公司的偏好。遵守这些规定可能会限制我们的专有权，并限制我们与非美国制造商签订合同的能力。

我们自己的一些已颁发的专利或未决的专利申请可能是通过使用美国政府资金产生的，我们可能会在未来获得或许可通过使用美国政府资金或赠款产生的知识产权。根据1980年的《贝赫-多尔法案》，美国政府对由政府资助开发的发明拥有某些权利。美国政府的这些权利包括将发明用于任何政府目的的非排他性、不可转让、不可撤销的全球许可。此外，在某些有限的情况下，美国政府有权要求我们向第三方授予上述任何发明的独家、部分独家或非独家许可，如果它确定：(1)尚未采取足够的步骤将发明商业化；(2)政府必须采取行动满足公共卫生或安全需求；或(3)政府必须采取行动满足联邦法规对公共使用的要求(也称为“游行权利”)。如果美国政府行使通过使用美国政府资金或赠款产生的现有或未来知识产权的进行权，我们可能会被迫许可或再许可我们开发的知识产权，或者我们以对我们不利的条款许可，并且不能保证我们会因行使此类权利而获得美国政府的补偿。如果授予人没有向政府披露发明，或者没有在规定的期限内提交知识产权登记申请，美国政府也有权获得这些发明的所有权。在政府资助的计划下产生的知识产权也受到某些报告要求的约束，遵守这一要求可能需要我们花费大量资源。此外，美国政府要求任何包含任何这些发明的产品或通过使用任何这些发明而生产的产品都必须基本上在美国制造。如果知识产权所有人或受让人能够证明已经做出了合理但不成功的努力，以类似的条款向潜在的被许可人授予许可，而这些许可很可能会在美国大量生产，或者在这种情况下，那么提供资金的联邦机构可能会放弃对美国工业的这种偏好

国内生产在商业上是不可行的。这种对美国工业的偏好可能会限制我们与非美国产品制造商就此类知识产权涵盖的产品签订合同的能力。

美国和外国的地缘政治行动可能会增加围绕我们的专利申请或任何现有或未来许可人的专利申请的起诉或维护，以及我们已颁发的专利或任何现有或未来许可人的专利的维护、强制执行或保护的不确定性和成本。

美国或其他国家的某些地缘政治行动可能会增加与起诉或维护我们或我们当前或未来许可人的专利申请有关的不确定性和成本，因为混乱以及维护、执行和捍卫我们或我们当前或未来许可人的专利或我们已发布的专利或我们当前或未来许可人的专利。例如，美国和外国政府与俄罗斯入侵乌克兰有关的行动可能会限制或阻止在俄罗斯提交、起诉和维持专利申请。政府的行动也可能阻止在俄罗斯维持已颁发的专利。这些行为可能导致我们的专利或专利申请被放弃或失效，从而导致在俄罗斯的专利权部分或全部丧失。倘发生该等事件，可能会对我们的业务造成重大不利影响。此外，俄罗斯政府于2022年3月通过了一项法令，允许俄罗斯公司和个人在美国和俄罗斯认为不友好的其他国家使用具有公民身份或国籍、注册或主要经营地点或营利活动的专利权人拥有的发明，而无需同意或补偿。因此，我们将无法阻止第三方在俄罗斯实施我们的发明，也无法阻止第三方在俄罗斯销售或进口使用我们的发明制造的产品。此外，我们正在密切关注2023年10月开始的以色列武装冲突的事态发展。尽管冲突仍在演变，但迄今为止，冲突并未对我们的业务及经营业绩造成不利影响。然而，倘该等冲突恶化或加剧，我们的竞争地位或会受损，我们的业务、财务状况、经营业绩及前景或会受到不利影响。
 

与我们普通股相关的风险

我们普通股的活跃和流动性交易市场可能永远不会持续下去。因此，您可能无法以收购价或高于收购价的价格转售普通股。

我们普通股的活跃交易市场可能永远不会持续下去。我们普通股的市值可能会从收购价下跌。由于这些和其他因素，您可能无法以收购价或高于收购价的价格转售您持有的普通股。缺乏活跃的市场可能会削弱你在你希望出售股票的时候或以你认为合理的价格出售股票的能力。缺乏活跃的市场也可能会降低你股票的公平市场价值。

此外，不活跃的市场还可能削弱我们通过出售普通股筹集资金的能力，并可能削弱我们达成战略合作或以我们的普通股作为对价收购公司或产品的能力。

我们的季度经营业绩可能大幅波动，或者可能低于投资者或证券分析师的预期，每一种情况都可能导致我们的股价波动或下跌。

我们预计我们的经营业绩将受到季度波动的影响。我们的净亏损和其他经营业绩将受到多种因素的影响，包括：

如果我们的季度经营业绩低于投资者或证券分析师的预期，我们普通股的价格可能会大幅下降。此外，我们经营业绩的任何季度波动都可能导致我们普通股的价格大幅波动。我们认为，对我们的财务业绩进行季度比较并不一定有意义，也不应依赖于作为我们未来业绩的指标。

本公司普通股的市价可能会极不稳定，这可能会导致本公司普通股的购买者蒙受重大损失。

我们普通股的市场价格可能会继续高度波动，并受到各种因素的广泛波动，其中一些因素是我们无法控制的。由于这种波动，你可能无法以或高于支付的价格出售你的普通股。我们普通股的市场价格可能受到许多因素的影响，包括本“风险因素”部分描述的其他风险和以下内容：

此外，整体股票市场，尤其是医药、生物制药及生物科技股票市场，均经历极端的价格及成交量波动，包括因COVID—19疫情、通胀上升及利率变动，以及供应链中断，而这些波动往往与发行人的经营表现无关或不相称。此外，我们普通股的交易价格可能会受到第三方试图压低市场价格的不利影响。卖空者和其他人（其中一些人在社交媒体上匿名发帖）可能会在我们的股票下跌时获利，他们的活动可能会对我们的股价产生负面影响。这些广泛的市场和行业因素可能会严重损害我们普通股的市场价格，无论我们的实际经营业绩如何。上述任何风险或任何广泛的其他风险的实现，包括本“风险因素”部分中所述的风险，可能对我们普通股的市场价格产生巨大的不利影响。

在过去，证券集体诉讼经常是在上市公司的证券市场价格下跌后对其提起的。这一风险与生物制药公司尤其相关，这些公司近年来经历了大幅的股价波动。如果我们面临这样的诉讼，可能会导致巨额成本，并转移管理层的注意力和我们的资源，这可能会损害我们的业务。

我们目前不打算对我们的普通股支付股息，因此，我们的股东实现投资回报的能力将取决于我们普通股价值的升值。

我们从未宣布或支付过普通股的现金股息。我们目前打算保留所有可用资金和未来的任何收益，以支持运营并为我们业务的增长和发展提供资金。在可预见的将来，我们不打算宣布或支付我们股本的任何现金股息。因此，我们普通股的任何投资回报都将取决于我们普通股价值的增加，这一点并不确定。

出售我们普通股的大量股票可能会导致我们普通股的价格下跌。

在公开市场上出售我们的大量普通股随时都有可能发生。如果我们的股东或市场认为我们的股东打算在公开市场上出售大量我们的普通股，我们普通股的市场价格可能会大幅下降。

截至2023年12月31日，共有87，227，132股已发行普通股的持有人将有权要求我们提交涵盖其股份的登记声明，或将其股份包括在我们可能为自己或股东提交的登记声明中。我们也有普通股的注册股份，我们可能根据我们的股权激励计划发行。该等股份于发行后可在公开市场自由交易。

我们无法预测在公开市场上出售我们的股票或可供出售的股票会对我们普通股的市场价格产生什么影响。然而，未来在公开市场上出售大量我们的普通股，包括行使我们的未行使购股权或授予未行使的限制性股票单位奖励而发行的股份，或认为可能发生此类出售，可能会对我们的普通股的市场价格产生不利影响。

我们还预计，未来可能需要大量额外资本才能继续我们计划中的业务。为了筹集资本，我们可以在一次或多次交易中以我们不时确定的价格和方式出售普通股、可转换证券或其他股权证券。如果通过出售和发行股票或其他可转换为股票的证券来筹集额外资本，我们的股东将被稀释。这些出售，或者市场上认为大量股票持有者打算出售股票的看法，可能会降低我们普通股的市场价格。

我们的主要股东和管理层拥有我们相当大比例的股票，并将能够对有待股东批准的事项施加重大控制。

根据截至2023年12月31日我们普通股的实益拥有权，我们的执行人员、董事、5%或以上股本持有人及其各自的关联公司实益拥有我们49.5%的投票权股份。该集团的投票权可以增加，以他们将持有的无投票权普通股股份转换为普通股的程度。因此，这些股东，如果共同行动，将继续对需要股东批准的公司行动的结果产生重大影响，包括选举董事、修订我们的组织文件、任何合并、合并或出售我们的全部或绝大部分资产以及任何其他重大公司交易。这些股东的利益可能与您的利益不相同，甚至可能与您的利益发生冲突。例如，这些股东可能会推迟或阻止我们公司控制权的变更，即使这种控制权的变更会使我们的其他股东受益，这可能会剥夺我们的股东获得普通股溢价的机会，作为出售我们公司或我们的资产的一部分，并可能影响我们普通股的现行市场价格。

根据我们的章程文件和特拉华州法律，反收购条款可能会阻止或推迟对我们的收购，这可能对我们的股东有利，并可能阻止我们的股东试图更换或撤换我们目前的管理层。

我们重述的公司注册证书和我们的修订和重述的章程包含可能延迟或阻止我们公司控制权变更的条款。这些规定还可能使股东难以选举非由董事会现任成员提名的董事，或采取其他公司行动，包括改变我们的管理层。这些规定：

此外，特拉华州公司法(DGCL)第203条可能会阻止、推迟或阻止对我们公司的控制权变更。第203条对我们与持有我们15%或以上普通股的人之间的合并、业务合并和其他交易施加了某些限制。

本公司组织文件中的专属法院条款可能会限制股东在其认为有利于与本公司或本公司任何董事、管理人员或其他员工或任何引发此类索赔的承销商发生纠纷的司法法院提出索赔的能力，这可能会阻碍有关此类索赔的诉讼。

我们重申的公司注册证书规定，在法律允许的最大范围内，特拉华州法院是代表我们提起的任何衍生诉讼或程序的专属法院；任何声称违反信托责任的诉讼；任何根据DGCL、我们重申的公司注册证书或我们修订和重申的章程而对我们提出索赔的诉讼；或任何对我们提出索赔的行为，由内政原则管辖。此专属法院条款不适用于为执行1934年《证券交易法》（经修订）或《交易法》所规定的义务或责任而提起的诉讼。但是，它可以适用于属于专属法院地规定所列举的一个或多个类别的诉讼。

这种法院条款的选择可能会限制股东在司法法院提出其认为有利于与我们或我们的任何董事、高级管理人员或其他员工或导致此类索赔的任何发行的承销商发生纠纷的索赔的能力，这可能会阻碍与此类索赔相关的诉讼。或者，如果法院发现我们重述的公司注册证书中包含的法院条款的选择在诉讼中不适用或不可执行，我们可能会产生与在其他司法管辖区解决此类诉讼相关的额外费用，这可能会损害我们的业务、运营结果和财务状况。

1933年《证券法》第22条（经修订）或《证券法》规定，联邦和州法院对为执行《证券法》或其规定的规则和条例所规定的任何义务或责任而提出的所有索赔设立了并行管辖权。我们修订和重申的细则规定，在法律允许的最大范围内，美利坚合众国联邦地区法院将是解决任何

根据《证券法》或联邦论坛条款提出诉讼理由的投诉，包括针对该投诉中所列任何被告的所有诉讼理由。为免生疑问，本规定旨在使我们、我们的高级管理人员和董事、引起此类投诉的任何要约的承销商以及其专业授权该人或实体所作声明的任何其他专业实体受益，并可由其执行，并已准备或认证要约相关文件的任何部分。我们决定通过一项联邦法院条款之前，特拉华州最高法院裁定，根据特拉华州法律，这些条款表面上有效。虽然联邦或州法院可能不遵循特拉华州最高法院的裁决，或可能决定联邦论坛条款应在特定案件中执行，但联邦论坛条款的适用意味着我们的股东为执行证券法规定的任何义务或责任而提起的诉讼必须提交联邦法院，而不能提交州法院。我们的股东不能放弃遵守联邦证券法及其规定。

《交易法》第27条规定，联邦政府对为执行《交易法》或其下的规则和条例所产生的任何义务或责任而提出的所有索赔拥有专属联邦管辖权。此外，排他性法院条款和联邦法院条款均不适用于为执行《交易法》规定的任何义务或责任而提起的诉讼。因此，我们的股东必须向联邦法院提起诉讼，以执行《交易法》或其下的规则和法规所产生的任何义务或责任，并且我们的股东不能放弃遵守联邦证券法及其下的规则和法规。

任何个人或实体购买或以其他方式获得或持有我们的任何证券的任何权益，应被视为已通知并同意我们的独家论坛条款，包括联邦论坛条款。这些条款可能会限制股东提出索赔的能力，并可能导致股东在与我们或我们的董事、高管或其他员工或任何导致此类索赔的发行的承销商发生纠纷时，在他们选择的司法法院提出此类索赔的成本增加，这可能会阻止针对我们和我们的董事、高管和其他员工的诉讼。

如果证券或行业分析师没有发表关于我们业务的研究或报告，或者如果他们对我们的公司发表了不利或误导性的意见，我们的普通股价格和交易量可能会下降。

我们普通股的交易市场受到行业或证券分析师发布的关于我们或我们业务的研究和报告的影响。我们对分析师或他们报告中包含的内容和意见没有任何控制权。如果报道我们的任何分析师对我们、我们的商业模式、我们的知识产权或我们的股票表现发表了负面或误导性的意见，或者如果我们的临床前研究和未来的临床试验和运营结果未能达到分析师的预期，我们的股价可能会下跌。如果一位或多位这样的分析师停止对我们的报道，或未能定期发布有关我们的报告，我们可能会在金融市场失去可见性，这反过来可能导致我们的股价或交易量下降。
 

一般风险因素

由于我们作为上市公司经营，成本增加，管理层将需要投入大量时间进行新的合规措施和企业管治常规。

作为一家上市公司，我们承担了大量的法律、会计和其他费用，这是我们作为一家私营公司没有承担的。《萨班斯—奥克斯利法案》、《多德—弗兰克华尔街改革和消费者保护法案》、纳斯达克全球精选市场（Nasdaq Global Select Market）的上市要求以及其他适用的证券规则和法规对上市公司施加了各种要求，包括建立和维持有效的披露和财务控制以及公司治理惯例。我们的管理层和其他人员将需要投入大量时间进行这些合规措施。此外，我们预计这些规则和法规将大幅增加我们的法律和财务合规成本，并使某些活动更耗时和成本更高。例如，我们预期该等规则及规例可能会令我们购买董事及高级管理人员责任保险更为困难及成本更高，而我们可能须承担大量成本以维持足够的保险。我们无法预测或估计我们为响应这些要求而可能产生的额外成本的金额或时间。该等要求的影响亦可能使我们更难吸引及挽留合资格人士加入我们的董事会、董事委员会或担任执行官。增加的

成本可能要求我们降低其他业务领域的成本，或在商品化后提高产品价格。此外，在许多情况下，由于缺乏具体性，这些规则和条例往往有不同的解释，因此，随着监管机构和理事机构提供新的指导，这些规则和条例在实践中的应用可能会随着时间的推移而演变。这可能导致遵守事项方面的持续不确定性，并因不断修订披露和治理做法而需要增加费用。

如果我们不能对财务报告保持适当和有效的内部控制，我们编制准确和及时的财务报表的能力可能会受到损害。

根据《萨班斯—奥克斯利法案》第404条，我们的管理层必须报告我们对财务报告的内部控制的有效性，我们的独立注册会计师事务所必须在我们的表格10—K年度报告中证明我们对财务报告的内部控制的有效性。管理层和独立注册会计师事务所评估我们对财务报告的内部控制必须达到的标准的规则非常复杂，需要大量的文档、测试和可能的补救措施。根据我们和我们的独立注册会计师事务所对我们财务报告内部控制的评估，我们将需要继续投入内部资源，可能聘请外部顾问，并采取详细的工作计划，以评估和记录财务报告内部控制的充分性，继续采取措施酌情改善控制流程，通过测试验证控制措施是否按文件规定运作，并实施持续报告和改进财务报告内部控制程序。这一过程将是耗时、昂贵和复杂的。

任何未能对财务报告维持内部监控，包括未能实施所需的新的或改进的监控，或在实施过程中遇到的困难，都可能严重影响我们准确报告财务状况、经营业绩或现金流量的能力。如果我们或我们的独立注册会计师事务所无法得出结论认为我们对财务报告的内部控制是有效的，或者如果我们的独立注册会计师事务所确定我们对财务报告的内部控制存在重大缺陷或重大缺陷，投资者可能会对我们财务报告的准确性和完整性失去信心，我们普通股的市场价格可能会下跌，我们可能会受到纳斯达克、SEC或其他监管机构的制裁或调查。未能纠正我们对财务报告的内部监控的任何重大缺陷，或未能实施或维持上市公司所需的其他有效监控系统，也可能限制我们未来进入资本市场的机会。

我们的披露控制和程序可能无法阻止或检测所有错误或欺诈行为。

我们必须遵守《交易所法案》的定期报告要求。我们设计我们的披露控制和程序是为了合理地确保我们必须在根据交易所法案提交或提交的报告中披露的信息被累积并传达给管理层，并在美国证券交易委员会规则和表格中指定的时间段内进行记录、处理、汇总和报告。我们相信，任何披露控制和程序或内部控制和程序，无论构思和运作如何完善，都只能提供合理的、而不是绝对的保证，确保控制系统的目标得以实现。

这些固有的局限性包括这样的现实，即决策过程中的判断可能是错误的，故障可能因为简单的错误或错误而发生。例如，我们的董事或高管可能无意中未能披露新的关系或安排，导致我们未能披露任何关联方交易。此外，某些人的个人行为、两个或两个以上人的串通或未经授权超越控制，都可以规避控制。因此，由于我们的控制系统的固有限制，由于错误或欺诈而导致的错误陈述可能会发生，并且不会被发现。此外，我们没有正式的风险管理计划来识别和解决我们业务在其他领域的风险。

我们可能会受到证券诉讼的影响，这是昂贵的，可能会转移管理层的注意力。

我们普通股的市场价格可能会波动。股票市场，特别是纳斯达克和生物制药公司，经历了极端的价格和交易量波动，往往与这些公司的经营业绩无关或不成比例。过去，经历股票市场价格波动的公司会受到证券集体诉讼。

我们将来可能会成为这类诉讼的对象。针对我们的证券诉讼可能导致巨额成本，并转移我们管理层对其他业务关注的注意力，这可能会严重损害我们的业务。

不利的全球经济状况可能对我们的业务、财务状况、股价和经营业绩产生不利影响。

我们的经营业绩可能会受到全球经济及全球金融市场的整体状况的不利影响。例如，2007—2008年的全球金融危机造成了资本和信贷市场的极度动荡和混乱。同样，COVID—19疫情带来的波动对资本及信贷市场造成重大不稳定及干扰，近数月全球经济受到利率及通胀上升，以及经济衰退或进一步下滑的可能性所影响。此外，最近人们对全球银行体系的稳定性感到关切。例如，2023年3月10日，我们的银行合作伙伴之一硅谷银行（SVB）被加州金融保护和创新部关闭，该部指定联邦存款保险公司（FDIC）为接管人。虽然我们只有少量现金直接存放于SVB，自该日起，FDIC已表示SVB的所有存户将获得完整，但无法保证联邦政府会像对SVB存户一样，在银行进一步关闭和全球银行体系持续不稳定可能对我们的业务和财务状况造成不利影响的情况下，向所有存户提供担保。同样，资本和信贷市场也可能受到全球区域冲突、更广泛或更多的全球冲突、为应对冲突而实施的全球制裁或能源危机的不利影响。严重或长期的经济衰退（例如全球金融危机）可能会给我们的业务带来各种风险，包括对我们候选药物的需求下降，以及我们在需要时以可接受的条款筹集额外资金的能力下降。经济疲软或衰退也可能使我们的供应商紧张，可能导致供应中断。我们无法预期上述因素以及当前的经济环境和金融市场状况可能对我们的业务造成不利影响的所有方式。此外，我们的股票价格可能会下跌，部分原因是股票市场波动及任何整体经济衰退。

项目1B。未解决的员工评论。

没有。

项目1C。网络安全。

公司董事会认识到维护患者、投资者、商业伙伴和员工的信任和信心至关重要。董事会积极参与对公司风险管理计划的监督，网络安全是公司企业风险管理整体方法的重要组成部分。公司的网络安全政策、标准、流程和实践完全纳入公司的ERM计划，并基于国家标准与技术研究所、国际标准化组织和其他适用的行业标准建立的公认框架。总体而言，公司寻求通过一种全面的、跨职能的方法来应对网络安全风险，该方法的重点是通过识别、预防、缓解和补救网络安全威胁并在网络安全事件发生时有效地应对，来维护公司收集和存储的信息的机密性、安全性和可用性。

风险管理和战略

作为公司全面ERM方法的关键要素之一，公司的网络安全计划侧重于以下关键领域：

治理：正如在“治理”标题下更详细地讨论的那样，董事会对网络安全风险管理的监督得到董事会审计委员会的支持，该委员会定期与公司的信息技术主管和其他管理层成员，包括管理层的数据隐私和安全委员会成员进行互动。

协作方法：该公司实施了全面、跨职能的方法来识别、预防和缓解网络安全威胁和事件，同时还实施了控制和

规定迅速升级某些网络安全事件的程序，以便管理层能够及时作出关于公开披露和报告此类事件的决定。

信息安全：我们根据商业上合理的程序实施组织、行政和技术措施，使用(I)供国家标准与技术研究所使用的行业标准信息安全措施，(Ii)符合ISO/IEC 27000系列标准的安全措施，(Iii)萨班斯-奥克斯利法案和SSAE18/ISAE3402，(Iv)隐私法规，如欧盟的一般数据保护条例和加州消费者隐私法，(V)符合ISO/IEC 22301标准的业务连续性管理措施和(Vi)其他公认的行业标准，在每种情况下，旨在保护机密性、完整性、以及我们基础设施和数据的可用性以及我们运营的弹性。

技术保障措施：公司部署了旨在保护公司信息系统免受网络安全威胁的技术保障措施，包括防火墙、入侵防御和检测系统、反恶意软件功能和访问控制，这些措施通过漏洞评估和网络安全威胁情报进行评估和改进。

事件响应和恢复规划：公司已制定和维护全面的事件响应和恢复计划，以全面应对公司对网络安全事件的响应，并定期测试和评估此类计划。

第三方风险管理：本公司坚持全面、基于风险的方法来识别和监督第三方提出的网络安全风险，包括本公司系统的供应商、服务提供商和其他外部用户，以及第三方系统在发生影响这些第三方系统的网络安全事件时可能对我们的业务造成不利影响的第三方系统。

教育和意识：公司为员工和承包商提供有关网络安全威胁的定期强制性培训，作为一种手段，使公司人员掌握应对网络安全威胁的有效工具，并传达公司不断发展的信息安全政策、标准、流程和做法。

风险和就绪性评估：公司定期评估和测试公司旨在应对网络安全威胁和事件的政策、标准、流程和做法。这些努力包括广泛的活动，包括审计、评估、桌面演习、威胁建模、漏洞测试和其他侧重于评估我们的网络安全措施和规划的有效性的演习。本公司定期聘请第三方对我们的网络安全措施进行评估，包括信息安全成熟度评估、审计以及对我们的信息安全控制环境和运营有效性的独立审查。该等评估、审计及检讨的结果会向审计委员会及董事会报告，而本公司亦会根据该等评估、审计及检讨所提供的资料，在有需要时调整其网络安全政策、标准、流程及做法。

保险：我们维持信息安全风险保险范围。

治理

董事会与审计委员会协调，监督公司的机构风险管理程序，包括网络安全威胁引起的风险管理。董事会和审计委员会均定期收到关于网络安全风险的介绍和报告，这些报告涉及广泛的主题，包括最近的发展、不断发展的标准、脆弱性评估、第三方和独立审查、威胁环境、技术趋势以及与公司同行和第三方有关的信息安全考虑因素。审计委员会和审计委员会还收到关于任何符合既定报告门槛的网络安全事件的及时信息，以及任何此类事件的持续最新情况，直至问题得到解决。董事会和审计委员会每年都会与数据隐私和安全委员会的成员讨论公司对网络安全风险管理的方法，该委员会包括公司的信息技术主管。

信息技术主管与数据隐私和安全委员会(包括我们的首席执行官、首席执行官、首席运营和财务官、首席运营官和首席财务官)以及总法律顾问协调，在整个公司范围内协作实施一项旨在保护公司信息系统免受网络安全威胁的计划，并根据公司的事件响应和恢复计划迅速应对任何网络安全事件。为公司的成功提供便利

根据网络安全风险管理计划，整个公司都部署了多学科团队来应对网络安全威胁和应对网络安全事件。通过与这些小组的持续沟通，信息技术主管和数据隐私和安全委员会实时监测网络安全威胁和事件的预防、检测、缓解和补救情况，并在适当时向审计委员会报告这些威胁和事件。

信息技术主管在信息技术和信息安全领域担任过各种职务超过20年，包括在三家上市公司担任信息技术副总裁。资讯科技主管持有工商管理、管理资讯系统学士学位。该公司的首席执行官、首席运营官和首席财务官以及总法律顾问均持有各自领域的本科和研究生学位，并在管理公司和类似公司的风险方面拥有丰富的经验，包括网络安全威胁带来的风险。

我们尚未发现任何已知网络安全威胁（包括任何先前网络安全事件）对我们（包括我们的运营、业务策略、经营业绩或财务状况）造成重大影响或合理可能造成重大影响的风险。倘我们日后遭遇重大网络安全事件，该等事件可能对我们的营运、业务策略、营运业绩或财务状况造成重大影响。有关我们面临的网络安全风险及其对我们业务的潜在影响的更多信息，请参阅标题为"如果我们的安全措施受到破坏，或我们或我们的CRO、CMO、供应商、承包商、顾问或其他第三方合作伙伴的信息技术系统出现故障或遭受安全漏洞、网络攻击、数据丢失或泄漏或其他中断，这可能会导致我们的发展计划受到重大影响，损害与我们业务有关的敏感资料或其他个人资料，或阻止我们访问关键资料，可能会使我们承担责任，损害我们的声誉或以其他方式对我们的业务造成不利影响。

它EM 2.财产。

我们的主要行政办公室位于加利福尼亚州布里斯班，我们在那里租用了大约12,000平方英尺的办公空间。租约将于2024年12月到期。没有延长租约期限的选择，也没有在租约到期前终止租约的选择。我们相信这些设施足以应付我们持续的需要，如果我们需要更多地方，我们将能够以商业上合理的条件获得更多设施。

伊特M3.法律诉讼

本公司可能不时成为在正常业务过程中发生的诉讼的一方。本公司不受任何重大法律程序的影响，据其所知，目前并无任何重大法律程序待决或受到威胁。

它EM 4.披露矿场安全

不适用。

第II部

它EM 5.注册人普通股、相关股东事项和发行人购买股权证券的市场

普通股市场信息

我们于2021年5月26日成为上市公司。我们的普通股在纳斯达克资本市场上市交易，代码为“DAWN”。

纪录持有人

截至2024年2月21日，根据我们的转让代理提供的信息，我们的普通股记录约有87，384，856名股东。 股东的实际人数大于记录持有人的人数，并包括实际拥有人，但其股份由经纪人和其他代名人持有的股东。这一记录持有人人数也不包括其股份可能由其他实体以信托方式持有的股东。

股利政策

我们从未宣布或支付过普通股的现金或股票股息。我们目前打算保留所有可用资金和任何未来收益，用于我们的业务运营，并预计在可预见的未来不会为我们的普通股支付任何股息。未来宣布普通股股息的任何决定将由我们的董事会酌情决定，并将取决于我们的财务状况、经营业绩、资本要求、一般业务状况和我们的董事会可能认为相关的其他因素。

根据股权补偿计划获授权发行的证券

本项目所要求的信息将包括在本10-K表格年度报告的修正案中，或通过参考纳入我们将在本表格10-K年度报告所涵盖的财政年度结束后120天内根据第14A条提交的最终委托书。

股票表现图表

根据交易法第18节的规定，本业绩图表不应被视为“征集材料”或向美国证券交易委员会“存档”，也不应通过引用将其并入我们根据证券法或一般交易法提交的任何文件中，除非此类文件中通过具体引用明确规定。

下图显示了我们普通股在2021年5月27日(我们的普通股在纳斯达克全球精选市场开始交易之日)至2023年12月31日期间为股东带来的累计总回报，与纳斯达克生物技术指数、纳斯达克综合指数和标准普尔500指数进行了比较。100美元的初始投资和股息的再投资被假定已经在我们的普通股和每个普通股中进行

指数。业绩图表中显示的我们普通股的历史股价表现并不一定指示或意在预测未来的股价表现。

最近出售的未注册证券

没有。

使用注册证券所得收益
 

没有。
 

发行人及关联购买人购买股权证券

没有。

它EM 6.保留

它管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析。

您应阅读以下对本公司财务状况和经营业绩的讨论和分析，以及本年度报告中以Form 10-K格式提供的合并财务报表和相关附注。本讨论和分析中包含的或本Form 10-K年度报告中其他部分阐述的信息，包括有关我们业务和相关融资的计划和战略的信息，包括涉及风险和不确定因素的前瞻性陈述。由于许多因素的影响，包括本年度报告10-K表格中“风险因素”部分所列的因素，我们的实际结果可能与以下讨论和分析中包含的前瞻性陈述中描述或暗示的结果大不相同。关于截至2022年12月31日的财政年度和2021年12月31日的财务业绩的比较，请参阅我们于2023年3月6日提交给美国证券交易委员会的截至2022年12月31日的财政年度报告中的第7项，即管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析。如本报告中所用，除非上下文另有说明，否则“我们”、“本公司”或“第一天”指的是第一天生物制药公司。
 

概述

成立第一天是为了解决一个关键的未得到满足的需求：儿童癌症治疗发展的严重缺乏。我们的名字的灵感来自于医生与患者及其家人就初步癌症诊断和治疗计划进行的“第一天谈话”。我们的目标是从第一天开始重新设想抗癌药物的开发，并重新定义所有癌症患者--无论年龄--的可能性。

我们是一家临床阶段的生物制药公司，致力于开发和商业化针对所有年龄段患有危及生命的疾病的人的靶向疗法。我们将最初的临床开发工作集中在患有癌症的儿科患者上，这是一个在靶向治疗和免疫肿瘤学的近期革命中服务不足的弱势群体。

我们的主要候选产品，托伏非尼，是一种口服，脑渗透，高选择性的II型快速加速纤维肉瘤，或RAF，激酶抑制剂。托伏非尼已经在超过450名患者中进行了研究，并被证明作为单药治疗通常耐受良好。Tovorafenib在具有特定遗传改变的儿童和成人人群中显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性，这些改变导致促分裂原活化蛋白激酶或MAPK通路的过度激活，导致不受控制的细胞生长。

Tovorafenib于2020年8月获得美国食品药品监督管理局或FDA的突破性治疗指定，用于治疗复发性或难治性低级别胶质瘤，或pLGG，基于一项I期试验的初步结果，该试验显示pLGG患者具有快速抗肿瘤活性和持久反应的证据。儿童低级别胶质瘤是儿童中最常见的脑肿瘤。虽然pLGG患者最近有了新的靶向治疗选择，但没有一致同意的治疗标准，绝大多数pLGG患者尚未获得批准的治疗。我们于2020年9月获得FDA和欧盟委员会授予的用于治疗恶性胶质瘤的孤儿药指定，于2021年5月获得治疗胶质瘤的孤儿药指定。此外，FDA于2021年7月授予托沃非尼罕见儿科疾病指定，用于治疗低级别胶质瘤或LGG，携带激活RAF改变。

我们已经启动并完全入组了一项关键性的II期试验，即FIREFLY—1，即托伏非尼单药治疗伴有激活性BRAF改变的复发性或难治性低级别胶质瘤儿童患者。首例患者于2021年5月接受FIREFLY—1给药，我们于2022年5月完成注册组的入组。FIREFLY—1试验也已扩展至：（a）包括两个额外的研究组，以便在主要队列完成入组后扩大合格患者的入组，（b）评价托伏非尼在6个月至25岁复发或进展性颅外实体瘤伴激活RAF融合术患者中的初步疗效。

我们在2023年6月的美国临床肿瘤学会年会上报告了II期FIREFLY—1试验注册组的新数据。 此外，我们向FDA提交了一份更新的临床研究报告，其中包括额外的六个月安全性和有效性数据。数据显示，根据神经肿瘤学—高级别胶质瘤缓解评估或RANO—HGG（试验的主要终点），69例可评价患者的总体缓解率或ORR为67%，其中包括12例证实的完全缓解或CR，

我们观察到另外18名患者的最佳缓解为疾病稳定，或SD，导致93%的临床获益（CR + PR+未证实的PR + SD任何持续时间）。

其他次要分析和探索性终点分析包括根据儿童神经肿瘤学低级别胶质瘤缓解评估（或RAPNO—LGG）和神经肿瘤学低级别胶质瘤缓解评估（或RANO—LGG）评价缓解。RAPNO—LGG数据显示，76例RAPNO—LGG可评价患者的ORR为51%，包括28例PR和11例轻微缓解或MR。我们观察到另外23例患者的最佳缓解为SD，导致临床获益率为82%（PR+未确认PR + MR+未确认MR + SD任何持续时间）。

RANO—LGG数据显示76例RANO—LGG可评估患者的ORR为53%，包括20例PR和20例MR。我们观察到另外23例患者的最佳缓解为SD，导致临床获益率为83%（PR+未确认PR + MR+未确认MR + SD任何持续时间）。基于137名接受治疗的患者的安全性数据表明托伏非尼单药治疗通常耐受良好。绝大多数不良事件为1级或2级，与托伏非尼相关的最常见副作用为发色改变（76%）、贫血（59%）、肌酸磷酸激酶或CPK升高（58%）、疲乏（55%）和呕吐（50%）。

虽然肿瘤减少是任何抗癌治疗的关键目标，但肿瘤稳定对pLGG患者同样具有临床意义，因为两者都降低了在疾病中具有合理生存率的即刻和长期后遗症的风险。对于慢性，通常不能手术的肿瘤，如pLGG，一个关键的治疗目标是在数年内至少实现疾病稳定，从而防止对邻近脑结构的不可逆损害，直到肿瘤进入自发衰老状态，这通常发生在年轻的成年。在这种实现肿瘤控制的特定背景下，鉴于大多数pLGG患者缺乏批准的治疗，靶向治疗被认为是有益的。我们于2023年9月完成了用于治疗复发性或难治性pLGG患者的tovorafenib片剂制剂和粉末溶液制剂的滚动新药申请（NDA）。FDA于2023年10月接受了NDA的备案并给予了优先审查，处方药用户费用法案（PDUFA）的目标行动日期为2024年4月30日。FDA表示，它不打算召开咨询委员会会议来讨论该申请。

我们于2022年6月启动了一项关键性的III期试验，即FIREFLY—2，评估托伏非尼作为6个月至25岁pLGG患者的一线治疗。第一例患者于2023年3月接受FIREFLY—2给药。到目前为止，患者继续在美国、加拿大、欧洲、澳大利亚和亚洲入组，约有80家研究中心启动。

我们的第二个候选产品，pimasertib，是一种口服的，高选择性的小分子丝裂原活化蛋白激酶1和2，或MEK，一个充分表征的关键信号节点，MAPK途径。Pimasertib已在超过850名不同类型肿瘤患者中进行了10项I/II期临床试验，无论是单药治疗还是与标准治疗联合使用。已发表的临床前研究表明，匹马塞替比其他MEK抑制剂具有更高的中枢神经系统渗透率。

我们启动了一项开放标签、多中心、Ib/IIa期伞状主试验，简称FIRELIGHT—1，将托伏非尼单药治疗或联合治疗，由两个子研究组成。子研究1是一项在12岁及以上复发性、进展性或难治性实体瘤伴MAPK通路改变患者中进行托伏非尼单药治疗的IIa期试验。尽管观察到普遍耐受良好的治疗缓解，但在这种罕见患者人群中观察到缓解持续时间有限。我们于2023年11月决定停止这项单药治疗子研究，并将资源重新定向到其他项目。在最终数据集可用后，将共享子研究的结果以供展示或发表。子研究2是tovorafenib和pimasertib在12岁及以上各种MAPK改变实体瘤患者中的1b/2期联合试验。在临床前模型中，RAF和MEK的同时抑制已显示出协同抗肿瘤活性。该联合可能在由MAPK改变驱动的多种成人实体瘤中表现出增强的抗肿瘤活性，包括NRAS突变型黑色素瘤和肺癌、由II类BRAF改变驱动的肿瘤、具有BRAF野生型融合的肿瘤和由KRAS改变驱动的肿瘤。此外，一些儿科肿瘤也可能受益于MAPK通路的协同抑制。第一例患者于2022年5月给药，目前正在子研究的联合用药剂量选择部分积极招募患者。我们预计

定义2024年下半年特定患者人群扩展队列的推荐II期剂量和时间表。

2023年8月，我们与Sprint Bioscience AB或Sprint（一家位于瑞典哈丁格的瑞典公司）签订了一份研究合作和许可协议或Sprint许可协议。根据Sprint许可协议，Sprint授予我们独家的全球许可，有权通过多个层次授予分许可，研究，开发和商业化药物产品，并从事旨在发现，优化和开发牛痘相关激酶1（或VRK1）的研究。VRK1是一种涉及细胞分裂和DNA损伤修复调节的新靶点。VRK1的过表达与多种成人和儿童癌症的不良预后有关，并且VRK1已被鉴定为在其Park—VRK2表达缺失的肿瘤中的合成致死靶点。在大多数高级别胶质瘤和高危神经母细胞瘤中，已经注意到VRK2表达通过启动子甲基化而沉默，为选择对VRK1抑制敏感的肿瘤患者提供了一种具体的方法。推进VRK1项目的临床前研究活动正在进行中。

我们相信，我们的业务开发能力，加上我们在肿瘤药物开发方面的丰富经验，以及与研究和患者倡导社区（特别是儿科环境）的深厚联系，使我们成为为所有年龄段患者识别、获取和开发疗法的领导者。我们拥有tovorafenib和pimasertib在所有治疗领域的全球独家权利，但需支付某些里程碑和版税。

下表总结了我们的候选产品渠道。

自2018年11月成立以来，我们已投入大量资源用于识别、收购和开发我们的候选产品并建立我们的管道；组织和配备我们的公司；业务规划；建立和维护我们的知识产权组合；与第三方建立关于我们候选产品的生产安排；筹集资金；准备商业上市；并为这些行动提供一般和行政支持。我们并无任何获批准作商业销售之产品，亦无任何来自产品销售或任何其他来源之收入，自我们营运开始以来已产生净亏损。截至二零二三年及二零二二年十二月三十一日止年度，我们分别录得净亏损1.889亿美元及1.422亿美元。截至2023年12月31日及2022年12月31日，我们的累计赤字分别为4.586亿美元及2.697亿美元。我们预计，在可预见的将来，随着我们继续开发候选产品，并寻求监管部门的批准，将任何批准的产品商业化，并寻求扩大我们的产品线和投资，

我们的组织。此外，我们预计将继续产生与作为上市公司运营相关的额外成本，包括重大的法律、审计、会计、监管、税务相关、董事和高级管理人员保险、投资者关系以及我们作为私人公司没有产生的其他开支。

迄今为止，我们已通过出售我们的可赎回优先股、可换股票据和普通股在我们的首次公开发售和随后的公开发售中为我们的业务提供资金。

截至2023年12月31日，现金及现金等价物以及短期投资总额为3.663亿美元。根据我们目前的营运计划，管理层相信我们有足够的资本资源为二零二六年的预期营运提供资金。由于与产品开发相关的众多风险和不确定性，我们可能永远无法实现盈利，除非在此之前，我们将需要继续筹集额外资金。我们无法保证我们将成功获得足够水平的融资以支持我们的业务计划。如果我们无法在需要时或在有吸引力的条件下筹集资金，我们可能不得不大幅推迟、减少或停止候选产品的开发和商业化，或缩减或终止我们对新的授权和收购的追求。

我们没有拥有或经营任何生产设施，目前也没有计划建立任何生产设施。我们依赖并预期将继续依赖第三方生产我们的候选产品用于临床测试，以及如果我们的任何候选产品获得上市批准，则用于商业生产。随着我们通过开发推进我们的候选产品，我们将探索为每个候选产品的活性药物成分或API、药品、包装和配方增加后备供应商，以防止任何潜在的供应中断。

《降低通货膨胀法案》

2022年8月16日，总裁·拜登签署了2022年通货膨胀率降低法案，其中包括以适用公司调整后的财务报表收入为基础的替代最低税率。我们不认为通胀削减法案会对我们的所得税条款和现金税产生实质性影响。我们继续关注税收法律法规的变化，以评估它们对我们业务的潜在影响。

重要协议

武田资产购买协议

2019年12月16日，DOT Treateutics-1，Inc.或我们的子公司DOT-1与武田制药有限公司的关联方和关联公司千禧制药公司签订了资产购买协议或武田资产协议。根据武田资产协议，DOT-1购买了与TAK-580(现为tovorafenib)相关的某些技术权利和专有技术，为治疗原发脑瘤或实体瘤脑转移患者提供了一种新的方法。DOT-1还收到了临床库存用品，用于我们的此类RAF-抑制剂的研究和开发活动，并获得了一份指定的调查者临床试验协议。武田还将其与Viracta治疗公司(F/k/a Sunesis PharmPharmticals，Inc.)或Viracta的独家许可协议或Viracta许可协议分配给DOT-1。武田还根据武田资产协议向DOT-1授予了指定专利项下的全球可再许可独家许可，以及武田根据武田资产协议产生的其他专利和专有技术项下的非独家许可。DOT-1还向武田授予了武田资产协议中定义的回授许可，如果武田未能在武田资产协议规定的适用时间范围内实现指定的开发里程碑，该许可可自动终止或由DOT-1终止。这项授予武田的回授许可证于转换时终止，与千年证券交易所协议有关。

作为出售和转让资产以及根据武田资产协议授予许可证的代价，DOT-1预付了100万美元现金，并于2019年12月以DOT-1发行了9,857,143股A系列可赎回可转换优先股。根据其他投资者为DOT-1的A系列融资中已发行股票支付的价格，已发行股票的公允价值估计为990万美元。根据千年证券交易所协议的条款，武田在转换生效后，于2021年5月26日将DOT-1的9,857,143股A系列可赎回可转换优先股交换为我们的普通股6,470,382股。

武田资产协议的有效期将在各个国家的所有转让专利权和所有许可专利权到期后逐个国家终止。武田可能终止武田资产

如果我们在一段持续和特定的时间内停止进行任何开发活动，并且这种停止不是各方同意的，也不是根据监管机构的指导而进行的，那么我们在我们第一次商业销售产品之前就已经达成了协议。此外，武田可以在我们破产的情况下终止武田资产协议。如果武田因我们停止开发或破产而终止武田资产协议，所有转让的专利、专有技术和合同(Viracta许可协议除外)将转让给武田，武田将根据专利和专有技术获得恢复许可，以利用所有该等终止的产品。
 

自2021年12月31日起，DOT-1与我公司合并并并入我公司，我公司是尚存的公司，并根据武田资产购买协议承担DOT-1的义务。

Viracta许可协议

2019年12月16日，DOT-1修改并重申了根据武田资产协议转让的Viracta许可协议。根据Viracta许可协议，DOT-1根据特定的专利权和专有技术获得了全球独家许可，可以开发、使用、制造和商业化含有与RAF蛋白质家族结合的化合物的产品。

DOT-1向Viracta预付了200万美元的现金，这笔钱被记录为研发费用，因为这项技术未来没有替代用途。截至2023年12月31日，我们可能被要求在两个适应症中为每个许可产品实现指定的开发和监管里程碑时，额外支付高达4900万美元的里程碑付款，第二个适应症的里程碑付款低于第一个适应症的里程碑付款。此外，如果DOT-1获得关于许可产品的优先审查券，并将该优先审查券出售给第三方或使用该优先审查券，则DOT-1有义务向Viracta支付从任何此类销售中收到的所有净对价或该已用优先审查券的价值的特定百分比(如适用)。从特许产品在一个国家/地区的首次商业销售开始，DOT-1有义务支付特许产品净销售额的中位数至个位数百分比的分级版税(如果有的话)。支付版税的义务将以国家/地区和许可产品的许可产品为基础终止，从在一个国家/地区的第一次商业销售开始，一直持续到以下较晚的时间：(I)涉及在该国家/地区使用或销售该产品的Viracta许可专利、共同拥有的合作专利或指定专利的最后有效主张到期；(Ii)与该产品在该国家/地区的最后一次法定独家经营权到期；或(Iii)该产品在该国家/地区首次商业销售的十周年。除上文讨论的以外，截至2023年12月31日，没有实现和应达到的其他里程碑。
 

Viracta许可协议的期限将在公司向Viracta支付该产品在该国家/地区的版税的义务期满后，按许可产品和国家/地区终止。DOT-1有权在指定的通知期内随意终止与任何或所有许可产品有关的Viracta许可协议。
 

自2021年12月31日起，DOT-1与我们公司合并并并入我们公司，我们公司是幸存的公司，并根据Viracta许可协议承担DOT-1的义务。
 

与默克KGaA公司达成许可协议，德国达姆施塔特

2021年2月10日，DOT Treateutics-2，Inc.或我们的子公司DOT-2与位于德国达姆施塔特的默克KGaA制药公司签订了一项许可协议，即MRKDG许可协议。根据MRKDG许可协议，德国达姆施塔特的Merck KGaA向我们授予了独家全球许可，有权根据特定的专利权利和技术诀窍，通过多个层次授予再许可，使我们能够研究、开发、制造包含Pimasertib和MSC2015103B化合物的产品并将其商业化。我们还收到了临床库存用品，用于其研究和开发活动。我们的独家授权须受默克KGaA授予的非独家许可的约束，默克KGaA是德国一家癌症研究组织的附属公司，德国Darmstadt默克KGaA保留直接或间接进行某些与pimasertib有关的临床研究的权利。

根据MRKDG许可协议，我们有义务在2029年前使用商业上合理的努力，在至少两个指定的主要市场国家开发至少两种许可产品并将其商业化。
 

考虑到根据MRKDG许可协议授予的权利和临床用品，我们预付了800万美元，这笔款项被记录为研发费用，因为该技术在未来没有替代用途，而用品用于研究活动。截至2023年12月31日，我们可能需要根据特定开发、监管和商业里程碑的实现情况，以及未来许可产品净销售额的高个位数版税百分比，额外支付高达3.645亿美元的费用。里程碑和特许权使用费取决于未来的事件，并将在实现里程碑和到期付款时记录下来。

MRKDG许可协议的期限将在我们就该国家/地区内的该许可产品向许可方支付版税的义务期满后，在逐个许可产品和国家/地区的基础上到期，并将在我们对所有许可产品和MRKDG许可协议下的所有国家/地区的所有支付义务期满时全部到期。

从2021年12月31日起，DOT-2与我们的公司合并，我们的公司是幸存的公司，并根据MRKDG许可协议承担DOT-2的义务。

与Sprint Bioscience AB的研究合作和许可协议

2023年8月15日，我们与Sprint Bioscience AB或Sprint（一家位于瑞典哈丁格的瑞典公司）签订了一份研究合作和许可协议，或称Sprint许可协议。根据Sprint许可协议，Sprint授予我们一项全球独家许可，有权通过多个层次授予分许可，研究、开发和商业化医药产品，并从事旨在发现、优化和开发牛痘相关激酶1（VRK1）的研究。

我们向Sprint支付了300万美元的现金，这笔钱被记为研发费用，因为这项技术在未来没有替代用途。截至2023年12月31日，我们可能需要根据每个授权产品的特定开发、监管和商业里程碑的实现情况，以及授权产品未来净销售额（如有）的单位数百分比的分层版税支付高达3.09亿美元。里程碑和特许权使用费视未来事件而定，并将在里程碑实现和付款到期时记录在案。

Sprint许可协议的期限将在许可产品和国家的基础上到期，该许可产品和国家的使用费期限到期，除非提前终止。我们有权在指定的通知期内，随意终止整个Sprint许可协议，或在逐个许可产品的基础上终止。

经营成果的构成部分

运营费用

研发费用

研发费用主要包括我们的研究活动所产生的外部和内部费用，包括我们的发现和授权任务，以及我们的候选产品tovorafenib、pimasertib和VRK1项目的开发。

外部费用包括：

内部费用包括：

我们将研究及开发费用按发生时支出。我们按项目跟踪外部成本，目前包括tovorafenib、pimasertib和VRK1项目的费用。我们不会根据特定项目跟踪间接成本，因为这些成本分布在多个项目中，因此不会单独分类。

研发活动是我们商业模式的核心。我们预计，在可预见的将来，我们的研发费用将大幅增加，因为我们将继续实施我们的业务战略；通过临床试验推进托伏非尼、匹马塞替和VRK1，并进行更大规模的临床试验；扩大我们的研发力度；并识别、获取和开发其他候选产品，特别是随着我们越来越多的候选产品进入临床开发和临床开发的后期阶段。

我们的候选药物的成功开发是不确定的，并受到许多风险。我们不能保证临床试验的结果将是有利的或足以支持我们任何产品开发项目的上市许可。我们可以决定放弃发展，或被要求花费大量资源，否则我们没有考虑。有关我们研发项目的风险和不确定性的其他讨论，请参阅本年报表格10—K中第I部分第1A项“风险因素”。

一般和行政费用

一般和行政费用主要包括与雇员有关的费用、专业服务和其他业务费用。与员工相关的成本包括一般和行政人员的工资、奖金、福利和基于股份的薪酬支出。专业服务费包括律师费；会计、审计、税务、人力资源、业务发展等咨询服务的专业费。其他业务费用包括租金和设施维护、差旅、保险和信息技术费用。

我们预计，在可预见的未来，我们的一般和行政费用将大幅增加，因为我们预计我们的员工人数将增加，以支持我们候选产品的研发工作的扩大和商业能力的建设，以及支持我们的总体运营。我们还预计与上市公司相关的持续费用，包括与遵守纳斯达克全球精选市场(纳斯达克)和美国证券交易委员会(美国证券交易委员会)要求相关的成本；以及投资者和公关成本。

行动的结果

截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度比较

下表汇总了截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度经营结果：

*金额和/或百分比没有意义

研发费用

研发费用从截至2022年12月31日的8,560万美元增加到截至2023年12月31日的1.305亿美元，增幅为4490万美元。在截至2023年12月31日的年度，与2022年12月31日相比，第三方费用增加了2,110万美元，这主要是由于临床试验、制造和其他产品开发费用的增加，与人员相关的费用(包括基于股份的薪酬)由于员工人数的增加而增加了1340万美元，预付款和里程碑费用由于支付时间的原因增加了550万美元。

下表汇总了截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度的外部和内部研发费用：

一般和行政费用

一般及行政开支由截至2022年12月31日止年度的6130万美元增加1420万美元至截至2023年12月31日止年度的7550万美元。截至二零二三年十二月三十一日止年度，与二零二二年十二月三十一日相比，员工相关开支（包括股份薪酬）增加14. 0百万元，原因是增加员工及专业服务，法律及保险开支增加100. 0百万元，原因是商业能力增强及业务营运持续扩展。

流动性与资本资源

流动资金来源

2023年6月，我们完成了后续发行，并在扣除承销折扣、佣金和发行成本后，以每股13.00美元的价格向公众发行和出售了13,269,231股普通股(包括承销商行使其额外购买1,730,769股普通股的选择权)，净收益约为1.614亿美元。

我们与Piper Sandler & Co.和JonesTrading Institutional Services LLC（作为销售代理）签订了股权分配协议，或股权分配协议，内容涉及根据市场发售计划或ATM发行和销售我们的普通股股份，总发行价最高为2.5亿美元。截至2023年12月31日，我们没有任何普通股在ATM下出售。

2022年6月，我们完成了后续发行，并在扣除承销折扣、佣金和发行成本后，以每股15.00美元的价格向公众发行和出售了11,500,000股普通股(包括承销商行使购买额外1,500,000股普通股的选择权)，净收益约为1.616亿美元。

于二零二一年六月，我们完成首次公开发售（或首次公开发售），并按每股16. 00美元的价格向公众出售合共11，500，000股普通股，其中包括承销商于二零二一年五月全面行使其购买额外普通股的选择权而发行的1，500，000股股份。扣除承销折扣、佣金和发行成本1700万美元后，我们从IPO获得的总净收益为1.67亿美元。于首次公开募股前，我们透过出售可赎回可换股优先股及可换股票据为营运提供资金。我们之前从出售和发行我们的A系列和B系列可赎回可转换优先股和可转换票据中筹集了约1.92亿美元的总收益。

截至2023年12月31日，我们在现金、现金等价物和短期投资方面的累计赤字为4.586亿美元，以及3.663亿美元。我们相信，我们的现金、现金等价物和短期投资将足以满足我们未来12个月和2026年的现金需求。

我们现金的主要用途是为运营费用提供资金，这包括研发支出以及一般和行政支出。用于为运营费用提供资金的现金受到我们支付这些费用的时间的影响，这反映在我们的未付应付账款和应计费用的变化中。我们的物质现金需求包括以下合同义务和其他义务。

租契

我们对办公室有经营租赁义务。截至2023年12月31日，我们的固定租赁付款责任约为40万美元，将在12个月内支付。

合同研究机构和合同制造机构

我们已于正常业务过程中与CRO、CMO及其他第三方供应商就临床试验、生产、测试及其他研发活动订立合约。这些合同一般规定在接到通知后终止合同，但一个供应商除外，该供应商的某些费用在项目核准后不可取消。截至2023年12月31日，并无与终止及注销费用有关的应计金额，原因是该等费用不太可能发生。

许可协议

我们已订立授权协议，要求我们根据特定事件的召开支付里程碑。截至2023年12月31日止年度，我们向Viracta支付了里程碑式的500万美元，与FDA接受了我们的NDA有关，并向默克支付了250万美元，与截至2022年12月31日止年度，含匹马塞替的产品首次临床试验的患者首次给药有关。我们须就根据该等许可协议开发的产品的销售支付特许权使用费。截至2023年12月31日，我们的所有产品都在开发中，没有到期的版税。截至2023年12月31日，我们并无任何或然付款责任，原因为该等付款的金额、时间及可能性尚不清楚。