MDGL-20231231

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目录表

美联航州政府

美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549

_______________________

表格10-K

_______________________

(标记一)


x			根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条提交的年度报告

截至本财政年度止12月31日, 2023

或


o			根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条提交的过渡报告

由_至_的过渡期

委托文件编号：001-33277

_______________________

Madrigal制药公司

(注册人的确切姓名载于其章程)

_______________________


特拉华州						04-3508648
(国家或其他司法管辖区指公司或组织)						(税务局雇主识别号码)
四塔大桥巴尔港湾大道200号，套房200 西康肖霍肯, 宾夕法尼亚州						19428
(主要行政办公室地址)						(邮政编码)

注册人的电话号码，包括区号：(267) 824-2827

前名称、前地址和前财政年度（如果自上次报告以来发生变化）：

根据《交易法》第12(B)条登记的证券：


每个班级的标题	交易代码	注册的每个交易所的名称
普通股，每股面值0.0001美元	MDGL	纳斯达克股市有限责任公司

根据《交易法》第12(G)条登记的证券：无。

_______________________

如果注册人是证券法规则405中定义的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示。是x不是o

如果注册人不需要根据交易法第13节或第15(D)节提交报告，请用复选标记表示。是o 不是x

用复选标记表示注册人(1)是否在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13条或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内是否符合此类提交要求。是x不是o

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是x不是o

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。

大型加速文件服务器

加速文件管理器

非加速文件服务器

规模较小的报告公司

新兴成长型公司

如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易所法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。o

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告的内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。x

如果证券是根据该法第12(B)条登记的，应用复选标记表示登记人的财务报表是否反映了对以前发布的财务报表的错误更正。o

用复选标记表示这些错误更正中是否有任何重述需要对注册人的任何执行人员在相关恢复期间根据第240.10D-1(B)条收到的基于激励的补偿进行恢复分析。o

用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如《交易法》第12b-2条所定义)。是o不是x

据纳斯达克全球市场报道，根据登记人普通股在2023年6月30日(登记人最近完成的第二财季的最后一个工作日)的收盘销售价格，登记人的非关联公司持有的有表决权股票的总市值为$3,158,123,661。就这一计算而言，注册人董事和高管的实益所有权已被排除，因为他们被视为联属公司。对于其他目的，这种关联地位的确定不一定是决定性的确定。

截至2024年2月22日，注册人已 19,897,425已发行普通股的股份。

以引用方式并入的文件

本10-K表格第III部分第10-14项所要求的某些信息是通过参考注册人为2024年股东年会提交的最终委托书而合并的，该最终委托书将于本表格10-K所涵盖的财政年度结束后120天内根据第14A条提交给证券交易委员会，但如果该委托书未在该期间内提交，则该等信息将被包括在将在该120天期间内提交的本10-K表格的修正案中。

审计师事务所ID：238

审计师姓名：普华永道会计师事务所

审计师位置：费城，宾夕法尼亚州

目录表


		页面
第一部分
第1项。	业务	6
第1A项。	风险因素	26
项目1B。	未解决的员工意见	53
项目1C。	网络安全	53
第二项。	属性	54
第三项。	法律诉讼	54
第四项。	煤矿安全信息披露	54
第II部
第五项。	注册人普通股市场、相关股东事项与发行人购买股权证券	55
第六项。	[已保留]	56
第7项。	管理层对财务状况和经营成果的探讨与分析	57
第7A项。	关于市场风险的定量和定性披露	66
第八项。	财务报表和补充数据	66
第九项。	会计与财务信息披露的变更与分歧	66
第9A项。	控制和程序	66
项目9B。	其他信息	67
第三部分
第10项。	董事、高管与公司治理	69
第11项。	高管薪酬	69
第12项。	某些实益拥有人的担保所有权以及管理层和相关股东的事项	69
第13项。	某些关系和关联交易与董事独立性	69
第14项。	首席会计师费用及服务	69
第四部分
第15项。	展品和财务报表附表	70
第16项。	表格10-K摘要	72
	签名	73

目录表

有关前瞻性陈述的警示说明

这份截至2023年12月31日的财政年度Form 10-K年度报告包括根据1995年《私人证券诉讼改革法》的安全港条款作出的前瞻性陈述，这些陈述基于我们的信念和假设以及我们目前掌握的信息，但受我们控制之外的因素的影响。前瞻性陈述：反映管理层目前对未来业绩或事件的了解、假设、判断和预期；包括所有非历史事实的陈述；并且可以通过诸如“加速”、“实现”、“允许”、“预期”、“出现”、“是”、“相信”、“可以”、“继续”、“可能”、“演示”、“设计”、“估计”、“预期”、“预期”、“预测”、“未来”、“目标”、“帮助”、“有希望”、“信息，“知情”、“打算”、“可能”、“可能”、“在轨道上”、“计划”、“立场”、“潜力”、“权力”、“预测”、“预测”、“项目”、“寻求”、“应该”、“将会实现”、“将会实现”，“将”或类似的表达以及这些术语的否定。具体而言，本年度报告所载或通过引用纳入本年度报告的前瞻性陈述涉及以下事项：

•预期或估计的未来业绩，包括与我们未来的经营业绩和财务状况相关的风险和不确定性，

•我们可能或假设的未来运营和支出结果、业务战略和计划(包括美国以外的启动/合作计划)、资本需求和融资计划，包括债务的产生和遵守作为代理和贷款人的Hercules Capital，Inc.的贷款和担保协议下的债务契约、市场趋势、市场规模、竞争地位、行业环境和潜在的增长机会等。

•我们有能力在必要时推迟某些研究活动和相关的临床费用，

•假设获得食品和药物管理局(FDA)的批准，我们预计的资源和资本充足，通过计划中的Resmetirom商业推出，为我们的运营费用提供资金；

•我们的临床试验，包括预期的披露时间、试验数据的呈现或试验结果，

•研究和开发活动，以及与我们的主要候选产品resmetirom未来开发相关的时间和结果，包括预测的市场规模、行业领导地位和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患者的患者治疗估计。

•预计未来临床里程碑事件的时间和完成情况，包括登记、其他研究、顶线数据和开放标签预测，

•瑞美替隆有潜力成为NASH严重肝纤维化患者（与2期和3期纤维化一致）的一种具有成本效益的专业疗法，

•获得瑞美替隆用于严重纤维化NASH患者（或非肝硬化NASH患者）和代偿性肝硬化NASH患者的加速或完全批准的预测或目标，包括关于支持加速批准和/或潜在批准的潜在临床获益的所有声明，

•估计诊断为NASH的患者，

•我们对瑞美替隆的主要和关键次要研究终点，以及实现这些终点和预测的潜力，包括NASH消退、安全性、纤维化治疗、心血管效应和瑞美替隆的脂质治疗，

•NASH进展与患者不良结局之间的关系，

•不受控制的NASH的估计临床负担，

•对具有显著纤维化的NASH患者进行的分析，涉及潜在进展为肝硬化、失代偿性肝硬化、肝移植或死亡，以及心血管风险、合并症和结局，

•瑞美替隆的最佳剂量水平和关于潜在NASH或NAFLD的预测以及瑞美替隆的潜在患者获益，包括未来NASH消退、安全性、纤维化治疗、心血管效应、脂质治疗和/或瑞美替隆的生物标志物效应，

•我们有能力解决患有NASH并伴有显著纤维化的患者未满足的需求，

目录表

•瑞美替隆治疗非酒精性NASH患者和酒精性NASH患者的潜在疗效和安全性，

•瑞美替隆有可能成为NASH和严重纤维化患者的同类最佳和/或首个上市治疗选择，

•预期或估计的未来运营和支出结果，以及我们在扩大瑞美替隆临床开发项目和商业开发项目时的长期流动性预期，

•战略、目标和商业机会，包括潜在前景或结果，

•美国前发射/合作计划，

•开发临床证据证明非侵入性工具和技术用于筛查和诊断NASH和/或NAFLD患者的能力，

•如通过非侵入性试验测量的，使用瑞美替隆减少肝脏脂肪对NASH消退和/或纤维化减少或改善的预测能力，以及使用瑞美替隆的潜在NASH或NAFLD患者风险特征获益，

•NASH和/或NAFLD患者的肝脏脂肪、肝脏体积变化或MAST评分的预测能力，

•使用瑞美替隆或使用非侵入性检测（包括使用ELF、FibroScan、MRE和/或MRI-PDFF）改善NASH消退和/或纤维化减少的预测能力，

•非侵入性测试的预测能力通常，包括用于诊断NASH、监测患者对瑞美替隆的反应或招募和进行NASH临床试验的目的，

•市场对我们产品的需求和接受度，

•新产品的研究、开发和商业化

•瑞美替隆有可能成为其他疾病适应症的有效治疗方法，

•获得和维护监管批准，包括但不限于潜在的监管延误或拒绝，

•与达到我们的临床研究目标相关的风险，包括但不限于我们实现与患者数量(包括足够的安全数据库)、结果目标和/或我们研究的时间目标有关的登记目标的能力、登记中的任何延迟或失败、不良安全事件的发生以及成功进行比我们过去的试验大得多且患者的疾病状态不同的试验的风险，

•网络攻击和其他安全事件对我们的运营或业务的潜在影响，

•我们继续依赖第三方合同制造商生产我们的候选产品，包括resmetirom，

•与resmetirom行动机制的影响以及我们实现我们的业务和业务发展目标并实现任何此类交易的预期利益的能力有关的风险，以及

•以上任何一项的假设。

我们提醒您，上述清单可能不包括本年度报告中所作的所有前瞻性陈述。尽管管理层目前认为这些前瞻性陈述中反映的预期是合理的，但它不能保证这些预期将被证明是正确的，您应该意识到实际结果可能与前瞻性陈述中包含的结果大不相同。

前瞻性陈述会受到许多风险和不确定性的影响，包括但不限于：我们对resmetirom的临床和商业开发；招募和试验前景的不确定性，通常基于盲目、锁定或有限的试验数据；我们可能无法筹集足够的资本来按当前计划为我们的持续运营提供资金，或按与我们过去安排的条款类似的条款获得融资；我们偿还债务和以其他方式遵守我们的债务契约的能力；竞争性研究的结果或趋势；未来的TOPLINE数据时间或结果；在包括比我们之前的研究更多的患者和不同疾病状态的患者的研究中实现潜在好处的风险；我们预防和/或缓解网络安全攻击、未经授权的数据外泄或其他安全事件的能力；与早期或非安慰剂对照研究数据相关的限制；瑞美替隆临床研究的时间和结果；以及临床固有的不确定性

目录表

与受控临床试验之外的分析或评估有关的不确定性。不应过分依赖前瞻性陈述，因为这些陈述只反映了它们作出之日的情况。Madrigal没有义务更新任何前瞻性陈述，以反映在作出这些陈述之日后的新信息、事件或情况，或反映意外事件的发生。有关这些风险和不确定性以及可能导致实际结果与明示或暗示的结果大不相同的其他因素的详细信息，请参阅Madrigal提交给美国证券交易委员会的文件。我们将在本年度报告第I部分第1A项“风险因素”一节以及我们提交给美国证券交易委员会的其他文件中更详细地讨论这些风险和不确定性。您应阅读本年度报告以及我们提交或已经提交给美国证券交易委员会的其他文件，了解我们未来的实际结果可能与这些前瞻性表述中明示或暗示的结果存在实质性差异。

此外，我们在一个不断发展的环境中运营。新的风险和不确定因素不时出现，我们的管理层无法预测所有风险和不确定因素，我们也无法评估所有因素对我们业务的影响，或任何因素或因素组合可能导致未来实际结果与任何前瞻性陈述中明示或暗示的结果大不相同的程度。

除非适用法律或纳斯达克股票市场或纳斯达克规则另有要求，否则我们没有义务公开更新任何前瞻性声明，或更新实际结果可能与这些前瞻性声明中预期的大不相同的原因，即使未来有新信息也是如此。我们通过这些警告性声明来限定我们所有的前瞻性声明。

目录表

风险因素摘要

以下是使我们的普通股投资具有投机性或风险性的主要风险因素的摘要。在您投资我们的证券之前，您应阅读以下摘要以及本年报第I部分第1A项“风险因素”一节中对重大风险的更详细描述以及本年报中包含的其他信息。

与我们的业务相关的风险

•自成立以来，我们发生了重大的运营亏损。如果我们不能获得监管机构对resmetirom的批准并成功将其商业化，我们的业务和股票价格将受到实质性损害。

•如果我们候选产品的临床试验或监管审批过程被延长、推迟或暂停，我们可能无法及时将我们的候选产品商业化，这将需要我们产生额外的成本，并推迟我们从潜在产品销售中获得的任何收入。

•如果获得批准，我们将高度依赖于resmetirom的商业成功。如果获得FDA的批准，我们可能无法达到我们产品的销售预期，或者从运营中获得盈利和正现金流。此外，我们在一个竞争激烈的行业运营，我们的产品可能会过时。

•我们目前或未来临床试验中的任何候选产品都可能导致不可接受的不良事件或副作用，或具有可能推迟或阻止其监管批准或商业化或限制其商业潜力的其他特性。

•我们的候选产品即使获得了上市批准，也将继续接受监管机构的审查，如果我们未能遵守持续的法规，我们可能会失去这些批准，任何获得批准的商业产品可能会被暂停销售。

•如果FDA或其他适用的监管机构批准与我们的任何候选产品竞争的仿制药，我们候选产品的销售将受到不利影响。

•Resmetirom只在有限数量的患者中进行了研究。

•新批产品的保险覆盖范围和报销状况尚不确定。如果不能为新产品或现有产品获得或保持足够的保险和报销，可能会限制我们营销这些产品的能力，并降低我们创造收入的能力。

•作为全球医疗成本控制趋势的一部分，药品的定价受到了越来越多的审查。由此导致的医疗法律和政策变化，包括最近颁布的联邦医疗保险变化，可能会以我们目前无法预测的方式影响我们的业务。

•如果任何针对我们的产品责任诉讼成功，我们可能会承担重大责任，并可能被要求限制我们候选产品的商业化。

•如果我们没有根据《哈奇-瓦克斯曼法案》和类似的外国立法，通过延长涵盖我们每一种候选产品的专利期限来获得保护，我们的业务可能会受到实质性的损害。

•如果我们进行临床试验和生产所依赖的第三方不符合良好的临床实践和监管要求，我们可能无法获得监管部门对我们的候选产品的批准或将其商业化。

•我们的信息技术基础设施的故障和网络安全威胁可能会对我们的业务和运营产生不利影响。

•如果我们失去关键的高级管理人员，可能会对我们的业务和股价产生实质性的不利影响。

目录表

与我们的知识产权有关的风险

•我们的成功取决于我们保护我们的知识产权和专有技术的能力。第三方声称我们侵犯了他们的专有权，可能会导致损害赔偿责任，或者阻碍或推迟我们的开发和商业化努力。

•我们可能会卷入保护或强制执行我们的专利或许可人的专利的诉讼中，这可能是昂贵、耗时和不成功的。此外，如果在法庭上提出质疑，我们颁发的专利可能被认定为无效或不可执行。我们可能无法在世界各地保护我们的知识产权。

与我们的财政状况、资本需求和现有债务有关的风险

•如果我们无法获得为我们所有计划的运营提供资金所需的资金，我们可能无法成功地开发resmetirom和其他未来的候选产品并将其商业化。

•我们未能遵守贷款和担保协议的契诺或其他条款，包括由于我们无法控制的事件，可能会导致贷款协议下的违约，这可能会对我们的业务产生实质性和不利的影响

与我们普通股所有权相关的风险

•我们普通股的价格一直在波动，并可能继续波动。

•我们的少数股东拥有大量我们的流通普通股，并可能被视为对我们有实质性的控制权;因此，您影响公司事务的能力可能有限。此外，我们的大股东向市场出售股票，或者认为未来可能发生出售，都可能导致我们普通股的市场价格大幅下跌。

目录表

第一部分

项目1. 业务

在本年度报告中，表格10-K中对Madrigal、本公司、我们、我们和我们的引用是指Madrigal Pharmaceuticals，Inc.“Madrigal”是Madrigal Pharmaceuticals，Inc.的注册商标。在美国和/或其他国家。本报告中出现的其他商标或服务标记可能是其他所有者的商标或服务标记。

高管概述

我们是一家临床阶段的生物制药公司，致力于为非酒精性脂肪性肝炎（NASH）寻求新的治疗方法，NASH是一种高度未满足医疗需求的肝脏疾病。我们的主要候选药物瑞美替隆是一种每日一次口服的肝脏靶向甲状腺激素受体-β（THR-β）激动剂，旨在靶向NASH的关键潜在原因。

NASH疾病状态概述。 NASH是非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的一种更高级形式。NAFLD已成为美国和其他发达国家最常见的肝脏疾病，其特征是肝脏中脂肪的积累，没有其他明显的原因。NASH可进展为肝硬化或肝功能衰竭，需要肝移植，也可导致肝癌。NASH是美国女性肝脏移植的主要原因，预计很快将成为肝脏移植的主要原因。此外，NASH患者，特别是具有更晚期代谢风险因素（高血压、伴随2型糖尿病）的患者，发生不良心血管事件的风险增加，发病率和死亡率增加。一旦患者进展为NASH并伴有显著的纤维化（与纤维化2期和3期一致），不良肝脏结局的风险就会大幅增加。

NASH也被称为“代谢功能障碍相关性脂肪性肝炎（MASH）”，这是肝病医学会在2023年引入的疾病命名法的变化。

我们的患者焦点Madrigal估计，在美国大约有150万患者被诊断患有NASH，其中约525，000人患有NASH并伴有显著的纤维化。Madrigal估计，大约有315，000名患有严重纤维化的NASH诊断患者正在接受肝脏专家医生的治疗，Madrigal将在批准后计划推出resmetirom期间瞄准。

我们的临床开发计划。 Madrigal目前正在进行多项3期临床试验，以评估瑞美替隆治疗NASH的安全性和有效性，包括在严重纤维化患者中进行的关键MAESTRO-NASH活检研究，在NASH伴代偿性肝硬化患者中进行的MAESTRO-NASH结局研究以及MAESTRO-NAFLD-1安全性研究。关键性MAESTRO-NASH活检研究的阳性结果发表在《新英格兰医学杂志》2024年2月。

来自MAESTRO-NASH的52周前1，000例患者部分的数据，以及来自MAESTRO-NAFLD-1的数据，MAESTRO-NAFLD-1研究的开放标签扩展，2期和1期数据，包括安全性参数，构成了Madrigal向FDA提交的H子部分的基础，以加速批准瑞美替隆治疗NASH伴肝纤维化。

下图总结了瑞美替隆III期临床开发项目的状态：


审判	纳什大师显著肝纤维化	Maestro-NAFLD-1 安全问题	大师-纳什的结果代偿性肝硬变
研究设计	评估肝活检和复合临床事件的NASH消退和/或纤维化改善	根据不良事件的发生率评估安全性和耐受性	评估肝脏失代偿进展的事件驱动试验
学习持续时间	52周活检(完成)；54个月临床结果	52周(已完成)	~36个月
患者登记	约1,750名患者(正在进行)	约1200名患者，其中包括200名代偿性肝硬变患者	约700名患者(招募)

目录表

主要发展

2024年2月，大师-纳什研究的初步结果发表在《新英格兰医学杂志》。

2023年9月，Madrigal宣布我们已开始公开承销普通股和预融资权证，以购买普通股(“发售”)。此次发行于2023年10月完成。我们收到了总计500.0美元的毛收入。扣除费用和佣金后，我们的净收益为472.0美元。我们打算将此次发售的净收益用于我们的临床和商业活动，为可能在美国推出resmetirom做准备，并用于一般企业目的，包括但不限于研发支出、临床试验支出、药品和药品的制造和供应、新技术的潜在收购或许可、资本支出和营运资金。

同样在2023年9月，Madrigal宣布我们的董事会(“董事会”)任命比尔·西博尔德为公司的总裁兼首席执行官。关于这一任命，董事会的人数增加到9人，西博尔德先生也被任命为董事会成员。在西博尔德先生上任之日，他从自2016年7月起担任首席执行官的医学博士保罗·弗里德曼手中接过了公司首席执行官的职责。弗里德曼博士将继续以董事的身份在董事会任职。

此外，2023年9月，美国食品和药物管理局(FDA)通知Madrigal，它接受了我们治疗成人NASH合并肝纤维化患者的新药申请(NDA)进行审查，并授予优先审查称号。FDA将处方药使用费法案(PDUFA)的实施日期定为2024年3月14日，这是FDA打算完成审查并对NDA采取行动的目标日期。FDA在2023年9月的信件中指出，它目前没有计划举行咨询委员会会议来讨论我们的申请。

2023年4月，Madrigal宣布，resmetirom获得了FDA指定的突破性治疗，用于治疗伴有肝纤维化的NASH患者。突破性治疗指定是一个旨在加快严重或危及生命的药物的开发和审查的过程。突破性治疗指定的标准需要初步的临床证据，证明该药物可能比现有治疗至少有一个临床显著终点有实质性改善，或者如果没有可用的治疗方法，则比安慰剂有实质性改善。获得突破性治疗称号的药物有资格在高效药物开发计划和FDA高级管理人员参与的组织承诺方面获得更深入的指导。

同样在2023年4月，Madrigal宣布，第三阶段Maestro-Nash活检试验的结果部分完成了登记。根据这项研究的54个月长期临床结果部分的登记目标，Maestro-Nash研究的登记人数约为1750人。

临床试验综述

迈斯特罗-纳什审判。2022年12月，Madrigal宣布了Resmetirom的关键阶段3 Maestro-Nash活检研究的TOPLINE结果，初步结果发表在《新英格兰医学杂志》在2024年2月。Resmetirom达到了两个主要终点，与安慰剂相比，每日口服剂量分别为80毫克和100毫克。

符合Maestro-NASH资格要求的患者被随机分成1：1：1接受瑞美替隆80 mg、瑞美替隆100 mg或每日口服一次的安慰剂。基线肝活检纤维化评分包括F3(~60%)、F2(~35%)、F1B(~5%)(主要分析人群)，其中84%为NAS≥5，基于两名中心病理学家对整个研究的独立初级玻片读数。

在治疗52周后进行第二次活组织检查，以评估双主要终点。初步疗效分析评估了955名经活检证实有显著纤维化(改良意向治疗(MITT)人群)的NASH患者在52周时的组织学反应，其中排除了11名ITT患者，他们在60周后因COVID相关原因而在60周后接受了52周的活检。在初步疗效分析(MITT)中，纳入因早期研究中断或遗漏肝活检而未进行二次活检的患者(约17%)，并被认为是无反应者。对治疗的依从性很高，受新冠肺炎大流行限制的影响最小。

目录表

双主终端(52周)和关键辅助终端(24周)


主端点	Resmetirom 80 mg (n=316)	P值	瑞美替隆100 mg (n=321)	P值	安慰剂 (n=318)
NASH消退（气球样变0，炎症0，1，NAS降低≥2分），纤维化未恶化	25.9		29.9		9.7
纤维化改善≥1期，NAS未恶化	24.2		25.9		14.2
关键次要终点
LDL-C降低（24周）	-13.6		-16.3		0.1

所有活检均由两名中心病理学家独立判读。对于两个肝活检终点，两种剂量下每位病理学家的评分显示相似的统计学显著性反应幅度。活检终点的实现与基线纤维化分期或糖尿病状态无关，包括F2、F3和F2/F3患者亚组中两种剂量下相似的统计学显著性和效应幅度。在两种剂量下实现的其他次要肝活检终点包括NAS降低≥2分且无纤维化恶化、NAS降低≥2分且纤维化改善≥1期、NASH消退（NAS降低≥2分）且纤维化改善≥1期以及纤维化降低2期且无NAS恶化。

实现了多个次要终点，包括肝酶（ALT、AST和GGT）较基线的统计学显著性降低。与安慰剂相比，在瑞美替隆治疗组中观察到致动脉粥样硬化脂质和脂蛋白、纤维化生物标志物和成像检查（MRI-PDFF、CAP和肝硬度测量）减少。MAESTRO-NASH包括许多生物标志物和成像评估，可用于现实世界的临床实践，以确定适当的患者进行治疗，并监测对瑞美替隆的反应（如果批准）。

安全问题

在MAESTRO-NASH试验中，各治疗组的严重不良事件（SAE）发生率相似：80 mg、100 mg和安慰剂组分别为11%、13%和12%。整个治疗期间因不良事件而中止研究的发生率较低：80 mg、100 mg和安慰剂组分别为2.8%、7.7%和3.4%。基于患者人群，SAE以预期发生率发生。

与之前的2期和3期数据一致，与安慰剂相比，瑞美替隆组中报告频率更高的最常见不良事件是治疗开始时过量的一般轻度和一过性腹泻，80 mg、100 mg和安慰剂组分别为27%、33%、16%，以及发生率为22%的一般轻度恶心，80 mg、100 mg和安慰剂组分别为19%和13%。约50%的腹泻AE描述为“既存腹泻恶化”或“间歇性/稀便";未报告重度腹泻发作。腹泻的中位持续时间约为15-20天，与瑞美替隆剂量无关。

研究数据表明，瑞美替隆治疗对心率或体重没有影响，也与心律失常无关。瑞美替罗治疗的患者血压略有降低。性激素与基线相比无变化。与甲状腺素替代状态无关，瑞美替隆治疗使激素原T4（由游离甲状腺素（FT 4）反映）降低约16-19%，对促甲状腺激素（TSH）或活性甲状腺激素游离三碘甲状腺原氨酸（FT 3）无影响。与安慰剂相比，接受瑞美替隆治疗的患者骨折或骨折风险评分没有增加。

目录表

MAESTRO-NASH安全性总结（主要人群）


数量（%）	瑞美替隆80 mg（n = 322）	瑞美替隆100 mg（n = 323）	安慰剂（n = 321）
≥1起AE	296 (91.9)	296 (91.6)	298 (92.8)
1级(轻微)	73 (22.7)	66 (20.4)	77 (24.0)
2级(中等)	180 (55.9)	183 (56.7)	169 (52.6)
≥3级(严重)	43 (13.4)	47 (14.6)	52 (16.2)
与≥1药物相关的不良反应	124 (38.5)	134 (41.5)	88 (27.4)
≥1严重急性呼吸窘迫综合征	35 (10.9)	41 (12.7)	37 (11.5)
≥-1与毒品相关的严重急性呼吸窘迫综合征	2 (0.6)	0	1 (0.3)
导致在52周前停止学习的TEAE	6 (1.9)	22 (6.8)	7 (2.2)
TEAES导致研究中断(整个治疗期)	9 (2.8)	25 (7.7)	11 (3.4)
致命的AE*	1 (0.3)	2 (0.6)	1 (0.3)
3分梅西**(裁判)	1 (0.3)	1 (0.3)	1 (0.3)
其他心血管事件(已裁决)	0	1 (0.3)	3 (0.9)
常见不良资产(>10%)
腹泻	87 (27.0)	108 (33.4)	50 (15.6)
新冠肺炎	69 (21.4)	54 (16.7)	66 (20.6)
恶心	71 (22.0)	61 (18.9)	40 (12.5)
关节痛	48 (14.9)	35 (10.8)	40 (12.5)
背部疼痛	35 (10.9)	27 (8.4)	38 (11.8)
尿路感染	33 (10.2)	27 (8.4)	27 (8.4)
疲乏	33 (10.3)	26 (8.0)	28 (8.7)
瘙痒症	26 (8.1)	37 (11.5)	22 (6.9)

*表中没有一种致命的不良反应是与治疗有关的不良反应。

**非致命性中风、非致命性心肌梗死和心血管死亡。

不良事件；GI，胃肠道；MACE，主要心血管不良事件；TEAE，治疗突发不良事件。

Maestro-NASH是一项正在进行的3期盲法临床试验，登记的患者在第52周肝活检后继续接受治疗，总共长达54个月，以增加肝脏临床结果事件，包括组织学转变为肝硬变和肝脏失代偿事件。

Maestro-NAFLD-12022年1月，Madrigal宣布了Resmetirom的3期Maestro-NAFLD-1安全性研究的TOPLINE结果。Maestro-NAFLD-1研究发表在自然医学2023年11月。Madrigal报告说，根据这项研究中969名患者的双盲安慰剂对照部分，resmetirom对主要和关键的次级终点显示出统计学意义，总结如下。这些终点表明，在治疗52周的患者中，瑞美替隆(1)在80毫克和100毫克的剂量下耐受性良好，(2)根据MRI-PDFF的测量，(2)显著降低临床相关的肝脏脂肪，(3)显著降低导致动脉粥样硬化的脂质，包括低密度脂蛋白(LDLc)、载脂蛋白B和甘油三酯。

在MAESTRO-NAFLD-1研究的双盲组中，共有972名患者被随机分组：969名患者被纳入安全人群，943名患者被纳入改良意向治疗人群，以评估关键的次要终点和其他终点。重要的纳入标准包括代谢综合征的三个危险因素的存在，肝纤维化水平(通过FibroScan测量)与肝纤维化的一系列阶段一致，以及>=8%的肝脏脂肪(通过MRI-PDFF测量)。

目录表

在Maestro-NAFLD-1试验中观察到的不良事件通常是严重的轻度到中度。各治疗组的严重不良事件发生频率相似，因不良事件而停药的发生率很低。

与已发表的数据一致，瑞美替罗组与安慰剂组相比，报告的最常见的副作用通常是治疗开始时轻度腹泻或大便频率增加，在80毫克和100毫克剂量组中，这两种情况的发生率分别比安慰剂组高9%和~17%。


	Resmetirom 80毫克	Resmetirom 100毫克	安慰剂
安全人口	(N=327)	(N=324)	(N=318)
至少一个TEAE	289 (88.4)	279 (86.1)	260 (81.8)
至少一次严肃的TEAE	20 (6.1)	24 (7.4)	20 (6.3)
TEAE≥3级严重程度	26 (8.0)	29 (9.0)	29 (9.1)
声发射研究中的中止	所有治疗加在一起，n=21；(2.17%)


	Resmetirom 80毫克	Resmetirom 100毫克	安慰剂
NCI CTCAE最高严重等级
1级	99 (30.3)	99 (30.6)	92 (28.9)
二年级	164 (50.2)	151 (46.6)	139 (43.7)
AES超过10%
腹泻	76 (23.2)	101 (31.2)	44 (13.8)
恶心	38 (11.6)	59 (18.2)	25 (7.9)

不良事件(AE)；紧急不良事件(TEAE)；国家癌症研究所(NCI)；不良事件通用术语标准(CTCAE)

报告了80和100毫克瑞美替隆剂量组的以下分级控制的关键次级终点。根据MRI-PDFF的测量，Resmetirom显著降低了肝脏脂肪，并降低了致动脉粥样硬化的脂类，包括低密度脂蛋白、载脂蛋白B和甘油三酯。开放标签ARM数据在下面最左侧的列中报告，双盲ARM数据在下面的其余列中报告。虽然在Maestro-NAFLD-1试验中，两组患者都是随机进行的，但与100毫克双盲组相比，100毫克开放标签组的血脂降幅在数字上更大，我们认为这是由于在新冠肺炎大流行最严重的时期，开放标签组患者经历了更多的就诊和剂量中断，因为开放标签主动100毫克组的患者比双盲组患者受到柯萨奇病毒相关剂量中断的影响更小。


	Resmetirom 100毫克OL		Resmetirom 80毫克		P值	Resmetirom 100 毫克		P值	安慰剂
LDLc%CFB(SE)(第24周)	-21 (1.9)		-12.7 (2.1)		<.0001>	-14.4 (2.1)		<.0001>	-1.7 (2.0)
ApoB%CFB(SE)(第24周)	-22 (1.5)		-14.6 (1.5)		<.0001>	-16.6 (1.6)		<.0001>	-0.1 (1.5)
MRI-PDFF%CFB(第16周)	-49	%	-41	%	<.0001>	-48	%	<.0001>	-6	%
肝体积PDFF修正值%CFB	-60	%
MRI-PDFF%CFB(第52周)	-53	%	-43	%	<.0001>	-48	%	<.0001>	-8	%
肝体积PDFF修正值%CFB	-61	%
甘油三酯基线>150 mg/dL，CFB(SE)	-65 (8.3)		-55.6 (8.6)		北美	-59 (6.5)		北美	-6.9 (16.1)
甘油三酯基线>150 mg/dL(Geomean)%CFB(95%可信区间)	-25 (3.1)		-19.5(-27.0至-11.1)		=.0005	-21.5(-28.0至-14.3)		<.0001>	-2.1(-10.6至7.4)

CFB(基线变化)；SE(标准误差)；APOB(载脂蛋白B)；MRI-PDFF(磁共振质子密度脂肪分数)；CI(可信区间)；OL，开放标记非肝硬化组，同时随机双盲组

目录表

大师-纳什的结果。2022年8月，我们宣布启动Maestro-Nash预后，这是一项3期双盲、随机、安慰剂对照研究，将无创性地测量大约700名代偿性Nash肝硬化患者的肝脏失代偿事件的进展情况。

Maestro-Nash结局的主要终点是与肝脏相关的综合结局事件的发生率，包括全因死亡率、肝移植、肝脏失代偿(腹水、肝性脑病、胃食道静脉曲张出血)以及终末期肝病模型(MELD)评分从

一个积极的结果预计将支持RESMETROM用于非肝硬化性NASH的完全批准，有可能加速完全批准的时间表。

RESMETIROM在NASH进行的2期临床试验。该公司于2018年在纳什成功完成了第二期临床试验。在这项临床试验中，瑞美替隆在主要终点显示出统计学意义(p柳叶刀2019年。

主要候选产品--Resmetirom

Resmetirom是一种每日一次的口服肝脏导向的Thr-β激动剂，旨在针对NASH的关键潜在原因。Resmetirom是在新泽西州纳特利的Hoffmann-La Roche或Roche发现的，它利用一种新的功能分析，与简单的受体结合分析不同，评估了与甲状腺激素受体相互作用的化合物的功能活性。在Madrigal和Roche发表在药物化学杂志使用这一功能分析表明，瑞美替隆对Thr-α受体具有高度的选择性，而对Thr-α几乎没有影响，这与已发表的研究中声称基于结合亲和力的其他化合物不同，但在新的功能分析中，这些化合物被证明同样激活Thr-GRb和Thr-ü。我们相信，resmetirom的选择性和肝脏靶向性对于resmetirom在肝脏中的有益代谢作用至关重要，并能够避免与甲状腺激素和/或选择性较低的Thr-α激动剂在心脏和骨骼等组织中激活有关的安全问题。

Resmetirom是唯一一种治疗NASH的研究药物，它达到了FDA建议的在3期试验中合理地有可能预测临床益处的两个主要终点：NASH消退，纤维不恶化，纤维减少，NAFLD活动评分(NAS)不恶化。

我们的战略

我们的目标是成为一家领先的生物制药公司，开发治疗NASH的创新药物并将其商业化。为了实现我们的目标，我们计划：

•在Nash获得监管部门对resmetirom的批准。Resmetirom Pivotal 3期试验是NASH中唯一一项实现FDA建议的合理可能预测临床益处的主要终点的NASH 3期试验：NASH缓解而不会加重纤维化，纤维化减轻不会恶化NAFLD活动评分。Resmetirom获得了FDA的突破性治疗指定，正在接受审查，以成为第一个被批准用于治疗伴有肝纤维化的NASH患者的药物。FDA批准了resmetirom优先审查，并将处方药使用费法案(PDUFA)的日期指定为2024年3月14日，这是FDA打算完成审查的目标日期。

•在美国推出Nash的第一个上市药物时交付。我们打算在美国推出resmetirom，用于患有严重纤维化(符合纤维化2期和3期)的NASH患者。为了支持此次发布，我们建立了一个功能齐全的商业组织，包括营销、销售和市场准入方面的专业知识。在美国，有显著纤维化的NASH患者主要由NASH专家集中治疗。我们相信，这将使我们能够以高效、有针对性的方式执行resmetirom的专业发布。Resmetirom作为一种肝脏导向、每日一次的口服疗法的产品简介，以及它在NASH竞争格局中的第一个上市地位，提供了有意义的差异点。

目录表

•扩大我们对纳什的承诺。我们打算通过扩大resmetirom的适应症来最大限度地发挥其全部价值。我们正在对代偿性肝硬变患者进行3期结局试验。一个积极的结果有望支持瑞美替隆完全被批准用于非肝硬化性NASH，并为代偿性NASH患者瑞美替隆提供一个额外的适应症。我们相信，这些结果数据将比未来的竞争对手更早产生。此外，我们正在评估resmetirom在美国以外的机会。此外，我们希望通过内部和外部的努力，包括获得外部创新，在resmetirom坚实的基础上再接再厉。

靶向适应症

非酒精性脂肪性肝炎

概述和市场机会

NASH是一种更高级的非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)。报道估计，3-5%的成年人患有NASH，但绝大多数患者没有得到诊断。NASH是肝脏相关死亡的主要原因，也是全球医疗保健系统日益沉重的负担。此外，NASH患者，特别是那些具有更高代谢风险因素(高血压、伴随的2型糖尿病)的患者，发生不良心血管事件的风险更高，发病率和死亡率也更高。一旦患者进展到有显著纤维化的NASH(与纤维化2期和3期一致)，不良肝脏结局的风险显著增加。NASH正在迅速成为美国肝移植的主要原因。

Madrigal估计，美国约有150万名NASH患者被诊断出患有NASH，其中约52.5万人患有严重纤维化的NASH。Madrigal估计，大约315,000名被诊断患有严重纤维化的NASH患者正在接受Madrigal将在批准后计划推出的resmetirom期间瞄准的肝脏专科医生的护理。

纳什病的其他状态特征

除了肝脏中的脂肪积聚，NASH的特点是炎症和细胞损伤，无论有没有纤维化，这是肝脏疤痕形成的第一阶段，最终可能发展为肝硬化。在Nash肝硬变中，患者可分为代偿期或失代偿期。代偿性肝硬变的NASH的特点是肝脏疤痕/损害，降低了处理供应给肝脏的血液的能力，尽管患者通常保持无症状，肝功能正常。代偿性肝硬变的NASH患者正处于与终末期肝病相关的负面后果的边缘，如门静脉高压症、食道静脉曲张、腹水、肝癌和肝功能衰竭。在两年内，从代偿性肝硬变到失代偿、肝细胞癌或死亡的进展率约为20%。

NASH与心血管疾病或CVD密切相关，NASH患者最常见的死亡原因是CVD。在首次诊断为NASH后的五到十年内，可进展为肝硬变和其他晚期并发症。一旦这种疾病超越NASH发展到威胁生命的情况，如肝癌和肝功能衰竭，那么肝移植就是唯一的治疗选择。

NASH是美国女性肝脏移植的主要原因，预计很快将成为整个肝脏移植的主要原因。鉴于器官捐赠者的可获得性极其有限，以及高昂的移植成本，需要移植的NASH患者将给医疗体系带来重大的经济负担。因此，对NASH的批准治疗存在重大的未得到满足的医疗需求。

Resmetirom商业战略

我们打算推出瑞美替隆作为一种专业药物，用于由肝脏专科医生治疗的显著纤维化(与纤维化2期和3期一致)的NASH患者。

我们已经进行了定量和定性的市场研究和二次数据分析，为resmetirom的商业战略提供信息。

目录表

Resmetirom以及医生、患者和付款人对NASH患者护理和resmetirom产品简介中未得到满足的需求的看法。

根据已公布的流行病学数据和使用ICD-10疾病诊断代码对医疗索赔的分析，Madrigal估计美国约有150万名患者被诊断为NASH，其中约52.5万人患有严重纤维化的NASH。Madrigal估计，大约315,000名被诊断患有严重纤维化的NASH患者正在接受Madrigal将在批准后计划推出的resmetirom期间瞄准的肝脏专科医生的护理。随着时间的推移，随着疾病意识的提高和疾病患病率的增加，我们预计有资格接受治疗的有明显纤维化的NASH患者的数量可能会增加。

Madrigal推出的resmetirom计划包括重点教育医生关于非侵入性测试在识别可能适合resmetirom治疗的患者方面的作用，这一点已经反映在来自多个医学学会的已发表的指导文件中。

为了评估瑞美替隆作为治疗严重纤维化的NASH患者的潜在价值和成本效益，我们启动了一系列健康经济学结果研究，并使用瑞美替隆第二阶段研究的数据发布了一个初步的成本效益模型(Javanbakht，Pharmaco econ Open，2022)。成本效益模型出版物发现，基于从美国商业支付者角度进行的分析，resmetirom是治疗患有严重肝纤维化的NASH患者的潜在成本效益选择。

在美国，临床和经济审查研究所(“ICER”)对处方药、医疗测试、设备和医疗系统交付创新进行价值评估。支付者在做出新疗法的覆盖决定时，经常审查ICER报告。2022年10月，ICER宣布了对瑞美替隆和乙酰胆酸治疗NASH进行价值评估的计划。我们参与了评估过程，回应了ICER提出的数据要求，并就ICER的成本效益建模方法提供了公开意见。2023年5月，发布了一份《最终证据报告》，其中载有ICER对remetirom成本效益的评估。ICER进行了阈值分析，以计算达到普遍接受的质量调整寿命年(QALY)成本效益阈值所需的年度价格。ICER最终证据报告中包括的成本效益阈值分析是我们在制定Resmetirom定价战略时将考虑的一项投入。其他投入包括与支付者的初级市场研究和我们的卫生经济学结果研究。我们计划在批准后敲定并宣布任何resmetirom在美国的定价。

我们在美国的商业战略包括专注于获得治疗。我们将通过专业药房网络分销瑞美替隆，并将提供患者支持服务，包括报销计划和教育支持，以帮助适当的患者启动并保持对瑞美替隆治疗的遵守，以支持患者获得治疗机会和负担能力。

患者营销活动包括在resmetirom潜在批准之前的非品牌Nash疾病教育资源，随后是批准后的品牌产品广告。

我们打算仅在美国将resmetirom商业化，并正在评估在前美国领土商业化resmetirom的战略选择。

NASH临床开发计划中的Resmetirom

我们的临床开发计划。 Madrigal目前正在进行多个3期临床试验，以评估瑞美替隆治疗NASH的安全性和有效性：

•关键性MAESTOR—NASH（显著纤维化）研究包括一项为期52周的活检评估，以支持加速批准，以及一项正在进行的54个月结局研究，旨在生成确证性数据，如果阳性，将有助于验证瑞美替龙的临床获益并支持完全批准。2022年12月报告了该研究的积极顶线结果，主要结果发表在《新英格兰医学杂志》2024年2月。

目录表

•Maestro-Nash预后(代偿性肝硬变)评估接受瑞美替隆和安慰剂治疗的代偿性纳什肝硬化症患者进展为肝脏失代偿事件。一个积极的结果预计将支持RESMETROM用于非肝硬化性NASH的完全批准，并扩大RESMETROM用于代偿性NASH肝硬变患者的另一适应症的合格患者人数。

•MAESTRO-NAFLD-1(安全性)研究旨在非侵入性地评估瑞美替隆的安全性和耐受性，并提供更大的安全数据库以支持监管效益-风险评估。自然医学。MAESTRO-NAFLD-OLE是MAESTRO-NAFLD-1的一种开放标签的积极治疗延伸，目前正在收集非肝硬化性NASH患者和代偿性NASH患者的额外安全性数据。

该公司于2018年在纳什完成了第二阶段临床试验。这项临床试验发表在柳叶刀.

MAESTOR—NASH 52周前1，000例患者部分的数据，以及MAESTOR—NAFLD—1、MAESTOR—NAFLD—OLE、II期和I期数据（包括安全性参数）构成了Madrigal向FDA提交的H子部分申请的基础，以加速批准瑞美替龙治疗肝纤维化NASH。

协作

威盛制药公司(Via PharmPharmticals，Inc.)于2008年12月18日与罗氏公司签订了一项研究、开发和商业化协议或罗氏协议。随后，根据日期为2011年9月14日的资产购买协议，我们承担了威盛在罗氏协议中的所有权利、威盛在罗氏协议下的所有权利以及威盛在罗氏协议下的所有义务。根据罗氏协议的条款，作为威盛的利益继承者，我们承担了resmetirom的所有开发和商业化的控制权，并将拥有所有潜在适应症的全球独家权利。根据罗氏协议，罗氏独家许可了与resmetirom相关的某些专利权和专有技术，以换取对价，包括预付款、里程碑付款和基于resmetirom及其任何衍生产品的净销售额的个位数特许权使用费，但须有所减少。2011年，我们开始了第一阶段临床试验，随后向罗氏支付了相关的里程碑式付款。2016年10月，我们在Nash启动了第二阶段研究，随后向罗氏支付了相关的里程碑付款。2019年，我们在纳什开始了一项第三阶段研究，随后向罗氏支付了200万美元的相关里程碑付款。根据罗氏协议，剩余的里程碑式支付义务总计800万美元，其中500万美元与美国的监管批准挂钩，300万美元与欧洲一个主要市场国家的监管批准挂钩，每种情况下都是针对resmetirom或任何衍生品。除上文所述外，我们尚未根据罗氏协议实现任何额外的产品开发或监管里程碑，并且截至本10-K表格提交之日，由resmetirom开发的产品未产生任何净销售额。

根据罗氏协议，我们必须使用商业上合理的努力，对含有瑞美替隆的产品进行临床和商业开发计划。如果我们决定不在某些司法管辖区进行resmetirom的开发或商业化，罗氏可能会终止该地区的许可证。除非按照协议的其他规定提前终止，否则罗氏协议将在(I)涉及制造、使用或销售含有resmetirom的产品的许可专利的最后有效权利要求终止时，或(Ii)首次销售含有resmetirom的产品的十年后终止。

竞争

新药的开发和商业化竞争非常激烈。我们将面临来自世界各地的制药和生物技术公司的竞争，涉及我们未来可能开发或商业化的所有候选产品。影响任何批准产品成功的关键因素将是其疗效、安全性、药物相互作用、给药方法、定价、报销和相对于竞争药物的促销活动水平。

我们的潜在竞争对手包括那些在财务、技术和人力资源方面都比我们强得多的公司。此外，我们的竞争对手可能拥有更大的商业基础设施。我们成功竞争的能力将在很大程度上取决于我们利用我们在药物发现、开发和商业化方面的集体经验的能力：

•发现和开发区别于市场上其他产品的药物，

•为我们的产品和技术获得专利和/或专有保护;

目录表

•获得所需的监管批准；

•如果获得批准，将我们的药物商业化;以及

•吸引和留住高素质的研究、开发和商务人员。

目前在北美和欧洲还没有批准和上市用于治疗NASH的治疗产品。从上市前的生物技术公司到大型制药公司，有许多公司正在开发用于治疗NASH的药物，这些公司在临床开发中具有用于治疗NASH的候选产品。虽然没有一家公司报告了像Madrigal这样的阳性顶线III期数据，但我们知道有几家公司在积极的III期试验中使用了研究性NASH药物，包括诺和诺德、Inventiva和Akero。

正在II期和III期试验中研究胰高血糖素样肽1（GLP-1）激动剂和双重GLP-1/葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）激动剂治疗NASH。截至本申请日，尚未成功开展评价GLP-1激动剂或GLP-1/GIP双重激动剂治疗NASH的III期试验。

Madrigal认为，resmetirom的产品概况和预期的首次上市优势为NASH竞争格局提供了有意义的差异化点。

商业机构

Madrigal已经建立了一个商业领导团队，拥有推出药品的专业知识。截至本文件提交之日，马德里加尔已经建立了一个现场销售团队和产品推出能力，预计在美国可能加速批准resmetirom。

研究与开发

自成立以来，我们将大量资源集中在我们的研究和开发活动上。开展研究和开发活动产生的成本包括内部成本（包括工资和基于股票的补偿）;临床试验顾问、合同研究组织、临床研究中心和其他外部服务; 药物制造和供应成本;根据许可协议支付的里程碑费用;进行研究的其他成本，包括材料和供应成本;与寻求监管批准相关的成本;以及与公司临床前和临床项目相关的其他成本。请参阅第二部分第七项“管理层对财务状况及经营成果之讨论与分析”。本年度报告的10-K表格讨论了我们在过去三个财政年度发生的研究和开发费用。

制造业

我们不拥有或经营，目前也没有计划建立任何生产设施。我们目前依赖并预计将依赖第三方合同制造商或CMO，以获得所有必要的起始物料，活性药物成分（API）和成品，用于生产我们可能为大规模临床前和临床试验开发的任何候选产品，以及获得批准的任何候选药物的商业数量。我们没有任何候选产品的API的长期供应协议，并定期从CMO的采购订单基础上获得与我们的候选产品相关的供应和服务。目前，我们有一个单一的原料药来源和瑞美替隆成品，并正在开发第二个原料药来源。我们计划继续依靠合同制造组织进行API、成品、包装、储存和临床供应品以及获得卫生当局批准的任何候选产品的分销。

知识产权

我们将能够保护我们的技术和产品不被第三方未经授权使用，前提是我们受到有效和可强制执行的专利的保护，或者此类知识被有效地作为商业秘密保留。因此，专利和其他专有权利是我们业务的基本要素。我们还依靠商业秘密、技术诀窍、持续的技术创新和许可机会来发展和保持我们的竞争地位。

我们的成功将在一定程度上取决于我们是否有能力为我们当前和未来的候选产品、技术和专有技术获得并保持专利和其他专有保护，在不侵犯他人专有权利的情况下运营，并防止其他人侵犯我们的专有权利。我们试图通过提交与我们的专有技术相关的美国和外国专利申请，以及对对我们的业务发展至关重要的发明和改进保密，来保护我们的专有地位。

目录表

截至2023年12月31日，我们拥有或共同拥有：7项美国专利和44项外国专利；9项美国专利申请和70项外国未决专利申请；以及两项根据《专利合作条约》提交的国际专利申请。这些专利和申请中的每一项都涉及resmetirom，包括物质组成、某些多晶型、resmetirom的制造方法、其在治疗关键疾病适应症中的用途、或其他Thrβ类似物及其用途。我们目前的专利组合覆盖美国和世界各地的某些其他司法管辖区。这两项国际专利申请可以作为全球范围内多项额外专利申请的基础。此外，根据罗氏协议，罗氏向我们授予了罗氏和罗氏拥有的某些美国和外国专利以及与resmetirom相关的专利申请的独家许可。罗氏协议对我们施加了各种勤勉、里程碑付款、特许权使用费付款、保险、赔偿和其他义务。

针对resmetirom颁发的专利的法定到期日在2026年至2037年之间，不包括在授予市场授权后可能获得的任何专利期延长或等价物。我们还有待处理的resmetirom专利申请，如果发出，预计将在2033年至2044年期间在美国和美国以外的国家到期，不包括授予专利后可能出现的任何专利期限调整。我们还有其他Thr Beta类似物的未决专利申请，如果发布，预计将于2043年在美国和美国以外的国家到期，不包括授予专利后可能出现的任何专利期限调整。

我们的商标受普通法和/或在美国和其他国家/地区的注册保护。我们寻求通过与我们的人员(包括顾问和商业合作伙伴)签订保密协议和发明转让协议，部分地保护我们的专有过程。这些协议旨在保护我们的专有信息。

政府监管

政府管制与产品审批

美国联邦、州和地方各级以及其他国家的政府当局，除其他外，对我们正在开发的药品的研究、开发、测试、制造、质量控制、批准、标签、包装、储存、记录保存、监测和报告、促销、广告、分销、营销和进出口等方面进行了广泛的监管。新药在美国合法上市之前，必须获得FDA通过新药申请或NDA程序的批准，也必须通过各种类似程序获得外国监管机构的批准，才能在适用的国家上市。在新药研究申请(IND)和类似的外国申请下进行的动物和其他非临床数据以及人类临床试验的结果将成为NDA的一部分。

美国药物开发进程

在美国，FDA根据联邦食品、药物和化妆品法案(FDCA)及其实施条例对药品进行监管。获得监管批准和随后遵守适当的联邦、州和地方法规和条例的过程需要花费大量的时间和财政资源。在产品开发过程、批准过程或批准后的任何时候，如果申请人未能遵守适用的美国要求，可能会受到行政或司法制裁。这些制裁可能包括FDA拒绝批准待决申请、撤回批准、临床封存、警告信和其他类型的执法信件、请求产品召回、产品扣押、对营销批准周围条件的更改(例如标签更改或更改风险评估和缓解策略或REMS)、计划、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、拒绝政府合同、取消禁令、恢复原状、返还利润、或民事或刑事调查和处罚。任何机构或司法执法行动都可能对我们产生实质性的不利影响。FDA在一种药物或生物药物可以在美国上市之前所需的程序通常包括以下几个方面：

•完成临床前实验室测试、动物研究和配方研究，其中一些符合FDA当前的良好实验室实践或GLP、由美国农业部管理和执行的动物福利法以及其他适用法规；

•向FDA提交IND，该IND必须在人体临床试验开始之前生效；

目录表

•在每个临床地点启动每项临床试验之前，要得到机构审查委员会或IRB的批准；

•根据提交给FDA并由每个IRB审查和批准的方案，根据联邦法规和良好临床实践(GCP)进行充分和受控的人体临床试验，以确定拟议药物用于其预期用途的安全性和有效性；

•编写并向FDA提交保密协议(以及FDA接受提交保密协议)；

•完成注册批次和制造过程的验证，以显示持续生产高质量批次产品的能力；

•如果适用，令人满意地完成了FDA咨询委员会的审查；

•令人满意地完成FDA对生产药物的一个或多个制造设施的检查，以评估对当前良好生产实践或cGMP的遵从性，以确保设施、方法和控制足以保持药物的特性、强度、质量和纯度；

•令人满意地完成FDA对临床试验地点的审计，以确保符合GCP和临床数据的完整性；

•支付使用费和采购FDA批准的保密协议；

•FDA对NDA的审查和批准；以及

•遵守任何批准后的要求，包括适用的REMS和FDA要求的批准后研究。

一旦确定了要开发的候选药物，它就进入了临床前测试阶段。临床前试验包括对产品化学、毒性和配方的实验室评估，以及动物研究，以评估产品的初步安全性和质量概况。动物研究必须符合联邦法规和要求，如适用，包括GLP和动物福利法。IND赞助商必须将临床前试验的结果与生产信息和分析数据一起作为IND的一部分提交给FDA。赞助商还将包括一项协议，其中详细说明了临床试验的目标、用于监测安全性的参数以及要评估的有效性标准(如果试验适合进行疗效评估)。即使在IND提交之后，一些临床前试验也可能继续进行。在开始人体临床试验之前，要求在提交每个IND之后有30天的等待期。如果在这30天期间，FDA没有提出任何必须在临床试验开始前解决的关注或问题，或没有强制临床暂停，IND在FDA收到IND后30天生效，IND中提议的临床试验可以开始。FDA也可以在研究之前或研究期间的任何时候，出于安全考虑或不遵守或其他原因实施临床搁置。

根据GCP，所有临床试验必须在一名或多名合格研究人员的监督下进行。它们必须在详细说明试验目标、给药程序、受试者选择和排除标准以及要评估的安全性和有效性标准的方案下进行。每个方案必须作为IND的一部分提交给FDA，详细说明临床试验结果的进展报告必须至少每年提交一次。此外，对于严重和意想不到的可疑不良反应、任何临床上严重的可疑不良反应发生率高于方案中列出的比率、或动物试验结果表明对人类受试者有重大风险的情况，必须及时向FDA和调查人员提交安全报告。参与临床试验的每个机构的IRB必须在该机构临床试验开始之前审查和批准每个方案，还必须批准必须提供给每个试验受试者或其法律代表的同意书，监督研究直到完成，否则必须遵守IRB的规定。在IND下进行的外国研究必须符合适用于在美国进行的研究的相同要求。如果研究是根据GCP进行的，并且FDA能够验证数据，则非IND下进行的外国研究的数据可以提交以支持NDA。

目录表

人体临床试验通常分三个连续阶段进行：

•第一阶段：这种候选产品最初被引入人类体内。第一阶段临床试验通常在健康的人体受试者中进行，但在某些情况下，在目标疾病或状况的患者中进行。第一阶段临床试验通常旨在评估候选产品在人体内的安全性、剂量耐受性、吸收、代谢、分布和排泄，并在可能的情况下获得有效性的早期证据。

•第二阶段：这一阶段涉及在有限的患者群体中进行研究，以确定可能的不良反应和安全风险，初步评估该产品对特定目标疾病的疗效，并确定剂量耐受性和最佳剂量。

•第三阶段：这一阶段包括在地理分散的临床研究地点对扩大的患者群体进行进一步评估剂量、临床疗效和安全性的试验。这些研究旨在确定候选产品的总体风险-收益比，并在适当的情况下为产品批准和产品标签提供充分的基础。在大多数情况下，FDA需要两个充分且受控良好的3期临床试验来证明候选产品的疗效，尽管在某些情况下，带有其他确证证据的单个3期临床试验可能就足够了。

FDA或赞助商可随时以各种理由暂停或终止临床试验，包括发现研究对象或患者面临不可接受的健康风险。同样，如果一项临床试验不是按照该委员会的要求进行的，或者如果该药物对患者造成了意想不到的严重伤害，IRB可以暂停或终止对其所在机构的临床试验的批准。在某些情况下，临床试验还由试验赞助商组织的一个独立的合格专家小组进行监测。这些小组通常被称为数据监测委员会。该小组通常向试验赞助商提供关于试验是否可以在指定检查点进行的建议。这些决定是基于数据监测委员会对正在进行的试验的数据进行的独立审查。第一阶段、第二阶段和第三阶段测试可能无法在任何指定的时间段内成功完成(如果有的话)。此外，临床前研究或早期临床试验的成功并不能保证后期临床试验的成功。一般而言，大多数非第一阶段介入临床试验的赞助商必须提交某些临床试验信息，以便纳入由美国国立卫生研究院维护的公共临床试验登记和结果数据库，这些信息可在http://clinicaltrials.gov.上公开获得赞助商通常也有义务在完成后披露这些临床试验的结果。竞争对手和其他人可能会使用这些公开的信息来获取有关我们开发计划的设计和进度的知识。

在新药开发期间，赞助商有机会在某些时候与FDA会面。这些要点可能在提交IND之前、在第二阶段结束时以及在提交保密协议之前。可以要求在其他时间举行会议。这些会议可以为赞助商提供机会分享有关迄今收集的数据的信息，为FDA提供建议，并为赞助商和FDA就下一阶段的开发达成一致。赞助商通常利用第二阶段会议结束的时间来讨论他们的第二阶段临床结果，并提出他们认为将支持新药批准的关键第三阶段临床试验计划。

在临床试验的同时，公司通常会完成额外的动物研究，还必须开发关于药物化学和物理特性的额外信息，并根据cGMP的要求最终确定商业批量生产产品的工艺。制造过程必须能够始终如一地生产高质量的候选产品批次，除其他外，制造商必须开发测试和确保最终药物的身份、强度、质量和纯度的方法。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明候选产品在保质期内不会发生不可接受的变质。

美国审查和审批流程

产品开发、临床前研究和临床试验的结果，以及对制造工艺、对药物化学进行的分析测试、建议的标签和其他相关信息的描述，将作为NDA的一部分提交给FDA，请求批准将该产品上市以获得特定适应症。根据修订后的《处方药使用费法案》，提交保密协议需缴纳使用费；在某些有限的情况下，可获得此类费用的豁免。根据批准的保密协议，赞助商还需要缴纳计划的年度使用费。计划费用是针对批准申请中确定的每个批准的处方药产品进行评估的，每个申请最多收取五项计划费用。这些费用通常每年修改一次。FDA在收到后60天内对提交的保密协议进行初步审查，以确保申请在接受备案申请之前足够完整，可以进行实质性审查。FDA可能会

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要求提供更多信息，而不是接受保密协议进行备案。在这种情况下，必须重新提交保密协议和附加信息。重新提交的申请在FDA接受备案之前也要进行审查。一旦提交的申请被接受，FDA就开始进行深入的实质性审查。FDA的PDUFA绩效目标一般规定在60天申请日期后10个月内对NDA采取行动。在某些情况下，这一期限可以延长，包括FDA要求提供更多信息。对于被授予优先审查指定的产品，目标行动日期也可以缩短到60天申请日期的6个月内，因为这些产品旨在治疗严重或危及生命的疾病，并显示出满足未满足的医疗需求的潜力。FDA审查NDA的目的之一是确定产品对于其预期用途是否安全有效，以及其制造是否符合cGMP，以确保和保持产品的特性、强度、质量和纯度。在批准保密协议之前，FDA将检查生产该产品的一个或多个设施。此外，FDA经常会对进行关键研究的临床试验地点进行生物研究监测检查，以确保数据的完整性和符合适用的GCP要求。FDA可以将NDA提交给一个咨询委员会进行审查、评估和建议，以决定是否应该批准该申请以及在什么条件下批准。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它通常遵循这样的建议。审批过程漫长，往往很困难，如果适用的监管标准不满足或可能需要额外的临床或其他数据和信息，FDA可能会拒绝批准NDA。即使提交了这样的数据和信息，FDA也可能最终决定NDA不符合批准的监管标准。从临床试验中获得的数据并不总是决定性的，FDA对数据的解释可能与我们对相同数据的解释不同。

在审查期结束时，FDA可在令人满意地完成审查过程的所有方面后发布批准信，或FDA可发布完整的回复信或CRL，其中通常列出提交中的不足之处，并可能要求额外的临床或其他数据或施加必须满足的其他条件，以确保NDA的最终批准。如果在重新提交NDA时，CRL中概述的不足之处已得到FDA满意的解决，FDA可能会发出批准信。FDA的PDUFA审查目标是在收到后两个月或六个月内审查此类重新提交的材料，具体取决于所包括的信息类型。尽管提交了任何要求的补充信息，FDA最终可能会决定该申请不符合批准的监管标准，并拒绝批准重新提交的NDA。

NDA接受标准审查或优先审查。一种治疗严重疾病的药物的申请，如果获得批准，将在治疗、预防或诊断疾病的安全性或有效性方面提供重大改善，则有资格获得优先审查。对新分子实体的NDA进行优先审查意味着FDA将在FDA接受NDA提交之日起六个月内审查NDA。FDA有10个月的时间来完成对标准新分子实体NDA的初步审查。FDA并不总是达到其目标日期，在某些情况下，目标日期可能会延长。优先审查不会改变审批标准，但可能会加快审批过程。

如果候选产品旨在治疗严重或危及生命的疾病，提供比现有治疗更有意义的治疗益处，并证明对合理地可能预测临床益处的替代终点或中间临床终点产生影响，则候选产品可能有资格根据21 CFR第314部分H分部加速审批途径进行审查和批准。在临床试验中，替代终点是对一种疾病或状况的实验室或临床症状的衡量，被认为可以预测临床益处，如患者的感觉、功能或生存情况，但本身并不是临床益处的衡量标准。替代终点通常比临床终点更容易或更快地进行测量。作为加速批准的条件，FDA要求获得加速批准的药物的赞助商进行确认性、充分和良好控制的上市后临床试验。如果这些试验未能验证临床益处或没有证明足够的临床益处来证明与该产品相关的风险是合理的，则对该产品的批准可能被撤回。加速审批不会改变审批标准。所有根据加速审批途径批准的候选药物的宣传材料都要经过FDA的事先审查。如果赞助商没有进行任何必要的批准后试验，FDA可能会撤回对该产品的批准。

此外，2022年12月29日，国会颁布了《2023年综合拨款法案》，其中包括《食品和药品综合改革法案》(FDORA)。根据FDORA，FDA必须在加速批准之日之前明确任何批准后研究的条件，该机构可以灵活地规定这些条件，其中可能包括登记目标、研究方案和里程碑-包括研究完成的目标日期。FDA还可酌情要求某些批准后研究在加速批准之前或自批准之日起的特定时间内进行。加速审批赞助商必须每六个月提交一次关于所需审批后试验的进度报告。

批准函授权对候选产品进行商业营销，并提供特定适应症的具体处方信息。如果一种产品获得了监管部门的批准，批准可能进一步局限于特定的疾病，

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剂量或患者群体，或使用的适应症可能会受到限制，这可能会限制该产品的商业价值。此外，FDA可能要求赞助商进行额外的(即，第4阶段)测试，其中包括临床试验，旨在在NDA批准后进一步评估药物的安全性和有效性，并可能要求测试和监督计划，以监测已商业化的批准产品的安全性。

2012年颁布的食品和药物管理局安全与创新法案(FDASIA)使儿科研究公平法案(PREA)成为永久性法案，该法案要求赞助商对大多数药物和生物应用进行儿科研究，并对申请进行补充，以获得新的活性成分、新的适应症、新的剂型、新的给药方案或新的给药途径。根据PREA，除非赞助商已收到延期或豁免，否则此类原始NDA及其补充物必须包含儿科评估。所需的评估必须评估该产品在所有相关儿科亚群中声称的适应症的安全性和有效性，并支持该产品被评估为安全有效的每个儿科亚群的剂量和给药。赞助商或FDA可以要求推迟部分或全部儿科亚群的儿科研究。延期可能有几个原因，包括发现在儿科研究完成之前，药物或生物制剂已经准备好在成人身上批准使用，或者需要在儿科研究开始之前收集额外的安全性或有效性数据。FDA可以向任何未能提交所需评估、保持当前延期或提交儿科配方批准请求的赞助商发送不符合规定的信函。

专利权期限恢复与法规排除

根据FDA批准我们候选产品的时间、期限和细节，我们的一些美国专利可能有资格根据1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复法》(简称Hatch-Waxman Act)获得有限的专利期延长。哈奇-瓦克斯曼法案允许最长五年的专利恢复期限，作为对产品开发和FDA监管审查过程中失去的专利期的补偿。然而，专利期限恢复不能延长专利的剩余期限，从产品批准之日起总共不能超过14年。专利期恢复期一般为IND的生效日期和NDA的提交日期之间的时间的一半，加上NDA的提交日期和该申请获得批准之间的时间，但在申请人没有进行尽职调查的任何时间内，该期限将被缩短。只有一项适用于批准的药物的专利有资格延期，而且延期必须在专利到期前和批准后60天内申请。美国专利商标局与FDA协商，审查和批准任何专利期延长或恢复的申请。

《哈奇-瓦克斯曼法案》还规定了作为简化新药申请或ANDA的参考上市药物或RLD、或根据FDCA第505(B)(2)条或505(B)(2)申请提交的申请的产品的监管排他期。如果产品是一种新的化学实体或NCE--通常意味着活性部分以前从未在任何药物中获得批准--自产品获得批准起五年内，FDA可能不接受任何ANDA或505(B)(2)申请具有相同活性部分的药物。ANDA或505(B)(2)的申请可以在四年后提交，但如果申请的发起人作出了“第四款”证明。

如果NDA或已批准的NDA的附录包含新的临床数据(生物利用度研究除外)，则非NCE的产品可能有资格获得三年的排他期，这些数据来自赞助商或为赞助商进行的研究，而这些研究是批准所必需的。在这种情况下，排他性期限并不排除对ANDA或505(B)(2)申请的备案或审查；相反，FDA被禁止在RLD批准三年之前对ANDA或505(B)(2)申请给予最终批准。此外，排他性仅适用于要求提交临床数据的批准条件。

一旦FDA接受提交ANDA或505（b）（2）申请，申请人必须在20天内向RLD NDA持有人和专利所有人提供申请已提交的通知，并提供申请人声称专利无效或未侵权的事实和法律依据。如果NDA持有人或专利所有人在收到第IV段通知后45天内对ANDA或505（b）（2）申请人提起专利侵权诉讼，FDA将在30个月内禁止批准ANDA或505（b）（2）申请，或禁止批准基础诉讼的解决，以较早者为准。如果RLD具有NCE排他性，并且在排他性的第五年内发出通知并提起诉讼，则监管停留期延长至RLD批准后的七年半。如果法院认定专利无效或未被侵权，或者法院因当事人未能合作加快诉讼而缩短了期限，FDA可以在监管中止期满前批准拟议的产品。

儿科独家经营权是美国另一种类型的营销独家经营权。FDASIA使《儿童最佳药品法案》（BPCA）永久化，该法案规定，

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如果申办者根据FDA的书面要求或书面要求在儿童中进行临床试验，则具有排他性。如果书面申请不包括新生儿研究，则要求FDA提供不要求进行这些研究的理由。FDA可以在单独的书面请求中要求对已批准或未批准的适应症进行研究。书面申请的发布并不要求申办者进行所述研究。

加急项目

FDA有几个项目，以促进和加快用于治疗严重或危及生命的疾病或病症的药物申请的开发和审查，这些药物申请符合某些其他标准，包括快速通道认定、突破性认定、优先审查（上文在美国审查和批准过程中讨论），和加速批准途径（在上文的美国审查和批准流程中讨论）。根据快速通道指定计划，新药候选药物的申办者可以在申请IND的同时或之后，要求FDA将特定适应症的候选药物指定为快速通道药物。FDA必须在收到申办者的申请后60天内确定候选药物是否符合快速通道认定的条件。根据快速通道认定计划，如果候选产品旨在治疗严重或危及生命的疾病，并且非临床或临床数据表明有可能解决未满足的医疗需求，则FDA可以授予该产品快速通道认定。快速通道指定的特点包括与审查团队更频繁的互动，以及滚动审查的可能性。

根据突破性指定计划，FDA可以批准药物突破性治疗指定，如果该药物旨在治疗严重疾病，并且初步临床证据表明，该药物可能比现有疗法在临床显著终点显示出实质性改善。突破性治疗指定的特点包括对高效药物开发计划的密集指导，该机构让高级管理人员参与对药物申请进行前瞻性、跨学科审查的组织承诺，以及滚动审查的可能性。

审批后要求

一旦获得批准，产品将受到FDA的持续监管。如果除其他事项外，没有遵守监管标准，或者产品上市后出现安全或疗效问题，FDA可能会撤回批准。后来发现以前未知的产品问题可能会导致产品营销受到限制，甚至撤回对产品应用的批准。如果批准后发现新的安全问题，FDA可能会要求NDA赞助商采取某些措施，例如修改批准的标签以反映新的安全信息，进行上市后研究或临床试验以评估新的安全信息，和/或实施或更改REMS计划以降低新确定的风险。在批准后，对批准的产品的某些类型的更改，如增加新的适应症、制造更改和额外的标签声明，需要接受FDA的进一步审查和批准。药品制造商和参与生产和分销批准药品的其他实体必须向FDA和某些州机构登记其机构，并接受FDA和某些州机构的定期突击检查，以确保其遵守cGMP和其他法律法规。对制造工艺的更改受到严格监管，通常需要FDA事先批准才能实施。FDA的规定还要求调查和纠正与cGMP的任何偏差，并对赞助商和赞助商可能决定使用的任何第三方制造商提出报告和文件要求。因此，制造商必须继续在生产和质量控制方面花费时间、金钱和精力，以保持cGMP合规性。我们依赖，并预计将继续依赖第三方来生产我们候选产品的临床和商业批量。FDA和其他监管机构未来的检查可能会发现我们合同制造商工厂存在的合规问题，这些问题可能会扰乱生产或分销，或者需要大量资源才能纠正。

我们根据FDA批准生产或分销的任何药品均受FDA持续监管，其中包括记录保存要求、药物不良反应报告、向FDA提供最新的安全性和有效性信息、药品抽样和分销要求、遵守某些电子记录和签名要求，以及遵守FDA的宣传和广告要求。FDA严格监管上市产品的标签、广告、促销和其他类型的信息。只能根据批准的适应症和根据批准的标签的规定推广药物。

国会不时会起草、提出和通过立法，这些立法可能会显著改变FDA监管产品的审批、制造和营销的法定条款。除了新的立法，FDA的条例和指南经常被该机构修订或解释，其方式可能会显著

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影响我们的业务和产品。无法预测是否会颁布进一步的立法变化，或FDA的法规、指南或解释是否会改变，或者这些变化的影响(如果有的话)可能会是什么。

外国监管

除了美国的法规外，我们还将受到各种外国法规的约束，这些法规管理着我们产品的临床试验以及商业销售和分销。无论我们的产品是否获得FDA的批准，我们都必须获得外国或经济地区(如欧盟)的类似监管机构的批准，才能在这些国家或地区开始临床试验或销售产品。管理临床试验、产品许可、定价和报销的审批程序和要求因地而异，时间可能比FDA批准的时间长或短。

在欧盟监管制度下，公司可以通过集中或分散的程序提交营销授权申请。集中程序，对于生物技术生产的药品或含有新活性物质的药品，用于治疗艾滋病、癌症、神经退行性疾病、糖尿病、病毒性疾病和指定的孤儿药物等特定适应症的药品是强制性的，对于其他高度创新的药品是可选的。在集中程序下，营销申请提交给EMA，由人用药品委员会对其进行评估，好评通常会导致欧盟委员会在收到意见后67天内批准对所有欧盟成员国有效的单一营销授权。最初的销售许可有效期为五年，但一旦续签，通常有效期为无限期，除非主管当局基于与药物警戒有关的正当理由(例如，没有足够数量的患者接触相关医药产品)，决定要求再续签一次五年。分权程序规定由一个或多个“有关”成员国根据对一个成员国(称为“参考”成员国)提出的申请所作的评估予以批准。根据分散审批程序，申请人向参考成员国和有关成员国提交申请或档案和相关材料。参考成员国在收到有效申请后120天内编写评估草案和相关材料草案。各有关成员国必须在收到参考成员国评估报告后90天内决定是否批准评估报告及相关材料。如果成员国不承认营销授权，争议点最终会提交给欧盟委员会，该委员会的决定对所有成员国都具有约束力。除了集中程序和分散程序外，还可以通过国家程序获得单一欧盟成员国的销售授权。根据相互承认程序，一个欧盟成员国授予的国家营销授权可以得到一个或多个其他欧盟成员国的承认，从而在这些欧盟成员国实现统一的营销授权。

在欧盟进行临床试验时，我们必须遵守欧盟临床试验指令的规定以及实施这些规定的欧盟成员国的法律法规。这些规定要求，除其他事项外，在每个成员国开始临床试验之前，必须事先获得道德委员会的授权，并提交和批准临床试验授权申请。2022年1月31日，欧盟临床试验条例(EU)第536/2014号(临床试验条例)生效。《临床试验条例》适用于欧洲经济区(EEA，即欧盟成员国加上冰岛、挪威和列支敦士登)所有国家的临床试验。《临床试验规例》允许研究人员在申请日期后一年的过渡期内(即2022年1月31日)，按照《临床试验指令》启动和进行临床试验。在2023年1月31日之前，根据临床试验指令授权的临床试验可以继续根据临床试验指令进行，直到2025年1月31日。将正在进行的试验从当前的临床试验指令过渡到新的临床试验条例的申请将需要在过渡期结束前及时提交和批准。欧盟临床试验条例对欧盟现有的医疗产品临床试验法规进行了全面改革，包括一个新的临床试验授权协调程序，类似于医药产品上市授权的互认程序，并增加了赞助商公布临床试验结果的义务。

与在美国一样，在外国可能获得一段时间的市场和/或数据独占期，这将具有推迟竞争对手的仿制药进入市场的效果。例如，在欧盟，如果我们的任何产品在欧洲经济区(EEA)获得营销批准，EEA由欧盟27个成员国加上挪威、冰岛和列支敦士登组成，我们预计我们将受益于八年的数据独占和另外两年的营销独家。如果在数据独占期内，我们获得了一个或多个新的治疗适应症的授权，与现有疗法相比，这些适应症被认为带来了显著的临床益处，则可以再延长一年的营销独家经营权。数据独占期从该产品在欧盟的第一次上市授权之日开始，防止生物仿制药在八年内依赖于参考生物药物的药理、毒理和临床数据的营销授权持有人。八年后，可以提交生物相似产品申请和赞助商

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公司可能会依赖营销授权持有人的数据。然而，生物相似药物只有在2年后(或创新者产品在欧盟首次营销授权后总共10年)或3年后(或创新者产品在欧盟首次营销授权后总共11年)才能推出，如果营销授权持有人在8年数据独占期内获得了具有显著临床益处的新适应症的营销授权，则不能推出。2023年4月，欧盟委员会公布了一份改革欧盟监管数据保护体系的提案。在该提案中，八年数据独占性的“基线”将恢复到六年。可以获得更多年的排他性，但要求被认为比目前的要求更难满足。这项提案还不是最终的，目前还不确定该提案是否会以目前的形式获得通过，如果是的话，修订后的立法将于何时生效。

正如在美国一样，赞助商可以在申请上市授权之前，在欧盟申请将一种产品指定为治疗特定适应症的孤儿药物。欧洲的孤儿药物享有经济和营销利益，包括批准的适应症最长十年的市场排他性，除非另一家申请者能证明其产品比孤儿指定产品更安全、更有效或在其他方面优于孤儿指定产品。2023年，欧盟委员会公布了一项旨在缩短孤儿市场排他期的提案。然而，目前还不确定该提案是否会以目前的形式获得通过，也不确定修订后的立法是否以及何时会生效。

承保和报销

FDA和其他政府机构批准的产品的覆盖范围和报销状态存在重大不确定性。在美国，我们可能获得监管部门批准进行商业销售的任何产品的销售在很大程度上将取决于第三方付款人是否提供保险和报销，以及承保范围是否足够。第三方付款人包括联邦和州政府当局、管理型医疗保健提供者、私人健康保险公司和其他组织。关于应提供的补偿范围和数额的决定是在逐个计划基础上作出的。一个第三方付款人决定承保一种产品，并不能确保其他付款人也会为该产品提供承保。确定付款人是否将为产品提供保险的过程可以与设置付款人将为产品支付的偿还率的过程分开。第三方付款人可以将承保范围限制在批准的清单上的特定产品，其中可能不包括特定适应症的FDA批准的所有产品。此外，付款人决定为产品提供保险并不意味着将批准足够的偿还率。可能没有足够的第三方报销来使我们能够维持足够的价格水平，以实现我们在产品开发方面的投资的适当回报。

除了安全性和有效性之外，第三方付款人越来越多地挑战医疗产品和服务的收费，检查医疗必要性，评估医疗产品和服务的成本效益。我们的候选药物可能不被认为是医学上必要的或具有成本效益的。如果第三方付款人不认为一种产品与其他可用的疗法相比具有成本效益，他们可能不会在批准后将该产品作为其计划下的一项福利覆盖，或者，如果他们这样认为，支付水平可能不足以让公司销售其产品以盈利。第三方付款人决定不承保产品可能会减少医生的订购和患者对该产品的需求。

如果政府和第三方付款人不能提供足够的保险和补偿，我们获得监管部门批准进行商业销售的任何产品的适销性可能会受到影响。承保政策和第三方报销费率可能随时发生变化。即使我们获得监管部门批准的产品获得了有利的承保和报销状态，未来也可能实施不太有利的承保政策和报销费率。

此外，我们产品在其他国家的销售在很大程度上也依赖于这些国家复杂的保险和报销机制和计划。在一些外国国家，药品的拟议定价必须获得批准，才能合法上市。各国对药品定价的要求差别很大。例如，欧盟为其成员国提供了各种选择，以限制其国家健康保险制度为其提供补偿的医疗产品的范围，并控制供人使用的医疗产品的价格。成员国可以批准医药产品的具体价格，也可以对将医药产品投放市场的公司的盈利能力采取直接或间接控制制度。不能保证任何对药品实行价格控制或报销限制的国家会允许对我们的任何产品做出有利的报销和定价安排。从历史上看，在欧盟推出的产品并不遵循美国的价格结构，通常倾向于大幅降低。

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美国医疗改革

美国政府和州立法机构对实施成本控制计划表现出极大的兴趣，以限制政府支付的医疗成本的增长，包括价格控制、限制报销和要求用仿制药取代品牌处方药。例如，经ACA修订的《患者保护和平价医疗法案》包含了可能降低药品盈利能力的条款，例如，包括增加医疗补助计划报销的药品的回扣，将医疗补助回扣扩大到医疗补助管理的医疗计划，对某些联邦医疗保险D部分受益人强制折扣，以及根据制药公司在联邦医疗保健计划中品牌处方药的销售份额收取的年费。采取政府控制和措施，以及在现有控制和措施的司法管辖区收紧限制性政策，可能会限制药品支付。

《2022年通胀削减法案》(IRA)等建立了联邦医疗保险B部分和D部分通胀回扣计划。未能及时支付B部分或D部分通胀退税将受到民事罚款。爱尔兰共和军还创建了一个药品价格谈判计划，根据该计划，从2026年开始，某些高联邦医疗保险支出的药品和生物制品的价格将通过参考指定的非联邦平均制造商价格等来设定上限，而不是仿制药或生物相似的竞争。不遵守药品价格谈判计划的要求将受到消费税和/或民事罚款。IRA进一步对Medicare Part D福利进行了更改，包括对年度自付成本的限制，以及由于一项可能对我们的候选产品的盈利能力产生负面影响的新折扣计划而改变制造商的责任。根据这项新计划，不支付折扣将受到民事罚款。国会继续审查各种可能导致政府医疗福利计划中处方药价格承压的政策提案。爱尔兰共和军或其他立法变化可能会影响我们候选产品的市场状况。

很可能，联邦和州立法机构和卫生机构未来将继续专注于额外的医疗改革措施，这些措施将对我们销售的产品的价格和报销施加额外的限制。此外，美国对成本控制措施的重视有所增加，我们预计将继续增加药品定价的压力。国会进行了几次调查，提出并颁布了联邦和州立法和监管倡议，旨在提高产品定价的透明度，评估定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府医疗保健计划的药品报销方法。美国个别州也越来越多地通过立法并实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括要求制药商在将价格超过特定门槛的新药推向市场时，或当他们将药品的价格提高到特定门槛以上时，向州政府机构报告。如果采用旨在控制医疗成本的医疗政策或改革，我们对任何经批准的产品收取的价格可能会受到限制，我们的商业机会可能会受到限制，和/或我们的产品和任何未来产品的销售收入如果获得批准，可能会受到负面影响。

目前颁布或未来可能修改的上述措施，以及未来可能采取的其他医疗改革措施，可能会导致联邦医疗保险和其他医疗保健资金的进一步减少，更严格的覆盖标准，新的支付方法，以及我们获得批准的任何产品的覆盖和支付以及价格的额外下行压力。联邦医疗保险或其他政府计划报销的任何减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。实施额外的成本控制措施或其他医疗改革可能会阻止我们创造收入、实现盈利或将我们批准的一个或多个产品商业化。我们不能确定是否会在美国或美国以外实施更多的立法变化，或者监管变化、指导或解释是否会改变，或者这些变化可能会对我们的候选产品产生什么影响(如果有的话)。

药品价格报告

许多政府定价计划规定了一定的价格报告义务。根据医疗补助药品回扣计划，参与的制造商必须为其涵盖的门诊药物向每个州的医疗补助计划支付回扣，这些药品分发给联邦医疗补助受益人并由州医疗补助计划支付，作为联邦资金可用于医疗补助和联邦医疗保险B部分下的药物的条件。这些回扣基于制造商每月和季度向CMS报告的定价数据。这些数据包括制造商的平均价格，对于创新者产品，还包括每种药物的最佳价格，通常代表制造商在任何定价结构中向美国任何批发商、零售商、提供商、医疗保健组织、非营利实体或政府实体提供的最低价格，计算结果包括所有销售和相关回扣、折扣和其他价格优惠。

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ACA(在上文“--美国医疗改革”一节中进一步阐述)对医疗补助药品退税计划进行了重大改革，CMS发布了最终法规，以实施ACA下的医疗补助药品退税计划的变化。CMS还发布了最终法规，修改了之前的医疗补助药品返点计划法规，允许报告与基于价值的采购安排有关的多个最佳价格数字；并提供了“产品线延长”、“新配方”和相关术语的定义，其实际效果是扩大了被视为受替代退税公式约束的产品线延长的范围。

联邦法律要求制造商也参加340B药品定价计划，以便联邦资金可用于医疗补助和联邦医疗保险B部分下制造商的药物。340B计划要求参与计划的制造商同意向特定的“覆盖实体”收取不超过340B的承保门诊药物的“最高价格”，包括接受某些联邦拨款的社区卫生中心和其他实体，以及为低收入患者提供不成比例服务的医院。340B的最高价格是使用法定公式计算的，该公式基于根据医疗补助药品返点计划计算的承保门诊药物的平均制造商价格和返点金额。

此外，爱尔兰共和军建立了联邦医疗保险D部分通胀回扣计划(第一个回扣期限为2022年第四季度至2023年第三季度)和药品价格谈判计划，第一个谈判价格将于2026年生效。它还对Medicare Part D福利进行了几项更改，包括创建新的制造商折扣计划，以取代当前的覆盖缺口折扣计划(从2025年开始)。

最后，为了有资格在联邦医疗补助和医疗保险B部分计划下使用联邦资金支付其产品，并由退伍军人事务部(“退伍军人事务部”)、国防部(“国防部”)、公共卫生服务和海岸警卫队(“四大机构”)和某些联邦受赠者购买，制造商必须参加根据1992年退伍军人医疗法案第603节建立的退伍军人联邦供应时间表(FSS)定价计划。根据这一计划，制造商有义务根据FSS合同提供其承保药物供采购，并向四大机构收取不高于联邦最高价格(FCP)的价格，联邦最高价格是根据法定公式计算的价格。FCP是从一个被称为“非联邦平均制造商价格”(“Non FAMP”)的计算价格点得出的，制造商计算该价格点并按季度和年度向退伍军人管理局报告。根据适用法律，明知提供与非FAMP申请相关的虚假信息可能会使制造商因每一项虚假信息而受到重罚。FSS合同还包含广泛的披露和认证要求。根据2008财年国防授权法案第703条，制造商必须向国防部支付季度回扣，以使用通过国防部的Tricare网络药店分发给Tricare受益人的创新产品。返点的计算方法是产品分配当年的年度非FAMP和FCP之间的差额。

人力资本

截至2024年2月22日，我们拥有376名全职员工，其中99人从事研发和监管活动，277人从事行政、商业、一般和行政职能，以及多名兼职顾问。我们相信，我们未来的成功将取决于我们吸引和留住高技能员工的持续能力。我们为员工提供具有竞争力的工资和奖金、拥有公司股权的机会，以及旨在促进员工生活方方面面福祉的就业方案，包括医疗保健、残疾、退休投资选择和带薪假期。

一般信息

我们于2011年9月在特拉华州注册成立。我们的主要行政办公室位于宾夕法尼亚州西康肖霍肯200号巴尔港大道200号套房，邮编：19428。我们的互联网网址是www.madrigalpharma.com。我们网站的任何部分都不会以引用方式并入本Form 10-K年度报告中。

我们建议您阅读本Form 10-K年度报告，并与我们不时提交给美国证券交易委员会的其他报告和文件一起阅读。特别是，请阅读我们最终的委托书，这些委托书将提交给美国证券交易委员会，与我们的2024年股东年会相关，我们的10-Q表格季度报告，以及我们可能不时提交的任何当前的8-K表格报告。在本年度报告日期后，您可以直接从我们那里获取这些报告的副本，也可以从美国证券交易委员会的网站www.sec.gov获取。我们在美国证券交易委员会以电子方式存档或提供此类材料后，在合理可行的范围内尽快在我们的互联网网站上免费提供我们的定期和最新报告。

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项目1A.评估各种风险因素

在作出投资决定之前，您应仔细考虑以下所述的风险，以及本报告中包含或以引用方式并入本报告中的所有其他信息。下面描述的风险和不确定性并不是我们面临的唯一风险和不确定性。我们目前不知道或我们目前不认为对投资者重要的其他风险和不确定性也可能损害我们的业务。如果下列风险中描述的任何事件、或有事件、情况或条件实际发生，我们的业务、财务状况或经营结果可能会受到严重损害。如果发生这种情况，我们普通股的交易价格可能会下降，您可能会损失您持有的任何我们股票的部分或全部价值。

与我们的业务相关的风险

我们的经营历史有限，自成立以来一直遭受重大运营亏损，我们预计在可预见的未来将出现重大运营亏损。我们可能永远不会盈利，或者，如果实现盈利，我们可能无法持续盈利。

自成立以来，我们已经发生了重大的运营亏损，预计在可预见的未来，随着我们继续为resmetirom和其他未来的候选产品进行临床试验和开发计划，还将出现重大亏损。截至2023年12月31日，我们的累计赤字约为13.363亿美元。亏损主要是由于我们的临床前和临床试验、研究和开发计划以及一般和行政费用所产生的成本。截至2023年12月31日，我们拥有约6.341亿美元的现金、现金等价物和有价证券。在未来，我们打算继续进行研发、临床测试、法规遵从性，如果resmetirom或其他未来的候选产品获得批准，销售和营销活动，加上预期的一般和管理费用，可能会导致我们在可预见的未来产生进一步的重大损失。

我们目前没有从产品销售中获得任何收入，我们可能永远无法将resmetirom或其他未来的候选产品商业化。我们目前没有必要的批准，以市场Resmetirom或任何其他未来的产品候选，我们可能永远不会收到它们。即使我们或我们的任何未来开发合作伙伴成功地将我们的任何候选产品商业化，我们也可能无法盈利。由于与开发和商业化我们的候选产品相关的许多风险和不确定性，我们无法预测未来的亏损程度或何时实现盈利(如果有的话)。

我们的生意有赖于瑞美蒂隆的成功。如果我们无法获得监管机构对resmetirom的批准并成功将其商业化，或者我们在这样做方面遇到了重大延误，我们的业务将受到实质性损害。

自2018年年中以来，我们产品开发的主要重点一直是Resmetirom，用于潜在的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。监管部门成功批准resmetirom用于NASH对我们业务未来的成功至关重要。我们已经并将继续投入大量的时间和财力用于瑞美替隆的临床和商业开发。Resmetirom未来的成功取决于一些风险，包括以下风险：

•延迟或无法与FDA就批准瑞美替隆达成协议；

•监管机构、IRBs或道德委员会不得授权我们或我们的研究人员继续进行正在进行的试验或完成临床试验；

•我们可能无法从瑞美替罗的有效性和安全性的临床试验中证明或获得足够的证据；

•我们不知道Resmetirom将在多大程度上被医生、患者和付款人接受为一种治疗方法，即使获得批准；

•商业执行风险；

•我们临床试验中的患者可能会死亡或遭受其他不良反应，原因可能与瑞美替隆有关，也可能与瑞美替隆无关，这可能会推迟或阻碍临床发展；

•我们不能确定在基于代理端点的任何H分部批准后，我们是否能够获得我们的候选产品的完全批准；以及

•即使我们基于替代终点获得了Resmetirom的H分部批准，我们也必须在FDA设定的条件下进行完整的临床结果试验，以确认临床

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产品候选人的利益，如果审批后试验不成功，我们可能无法继续营销产品。

如果临床试验被我们、正在进行此类试验的机构的IRBs或FDA、欧盟成员国的主管机构和/或道德委员会或其他监管机构搁置、暂停或终止，如果临床试验被数据安全监督委员会(DSMB)建议暂停或终止，或者由于联邦、州或当地法律的变化，我们也可能遇到延迟。暂停或终止可能是由于多种因素，包括未能按照监管要求或我们的临床规程进行临床试验、FDA、EMA、欧盟成员国主管机构和/或道德委员会或其他监管机构对临床试验操作或试验地点的检查导致实施临床暂停、不可预见的安全问题或不良副作用、未能证明使用产品或治疗的益处、未能建立或实现具有临床意义的试验终点、政府法规或行政措施的变化或缺乏足够的资金来继续临床试验。

许多导致或导致临床试验延迟完成的因素最终也可能导致不利的监管行动。此外，FDA、EMA或其他监管机构可能不同意我们对进入试验的临床试验设计和我们对临床试验数据的解释，或者可能会更改审批要求，即使他们已经审查并评论了我们的临床试验设计。我们临床开发计划的任何延误都可能严重损害我们的业务、财务状况和运营结果。

此外，即使我们确实获得了上市remetirom的监管批准，任何此类批准也可能受到我们可能销售产品的指定用途或患者群体的限制。如果我们无法获得监管部门对resmetirom的批准，或者如果获得批准，我们可能无法产生足够的收入来继续我们的业务。

如果获得批准，我们将高度依赖于resmetirom的商业成功。如果获得FDA的批准，我们可能无法达到我们产品的销售预期，或者从运营中获得盈利和正现金流。

我们已经从FDA获得了治疗NASH合并肝纤维化患者的突破性治疗指定和优先审查，FDA已经将resmetirom的处方药使用费法案日期指定为2024年3月14日，这是FDA打算完成审查并对NDA采取行动的目标日期。如果resmetirom获得FDA批准，我们业务的成功将取决于resmetirom的商业成功。

Resmetirom的成功商业化，如果获得批准，将面临许多风险。作为一个组织，我们从未推出或商业化任何其他产品，也不能保证我们能够成功地将resmetirom商业化，如果批准了。有许多未能满足市场潜力的高期望的例子，包括比我们更有经验和资源的制药公司。我们预计，RESMETROM用于治疗NASH患者的未来商业成功将取决于许多因素，包括：

•雷美替隆相对于竞争性治疗方案治疗NASH的疗效、成本、批准的用途和副作用概况(如果获得批准)；

•如果被批准用于NASH，resmetirom可能会与目前市场上销售的产品和开发中的其他疗法的非标签使用展开竞争，这些药物可能在未来获得NASH的批准；

•我们营销resmetirom的商业战略的有效性，包括我们的定价策略和我们努力获得足够的第三方补偿的有效性；

•与第三方制造商一起开发、维护和成功监控瑞美替隆的商业生产安排，以确保它们符合我们的标准和包括FDA在内的监管机构的标准，FDA广泛地监管和监控药品制造设施；

•我们有能力谈判并签订任何额外的商业、供应和分销合同，以支持商业化努力；以及聘请和管理更多的合格人员；

•我们有能力以可接受的成本满足商业供应的需求；

•医生、患者和第三方付款人接受remetirom的情况；

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•我们有能力遵守适用于我们和我们的商业活动的法律和法规；

•实际的市场规模、识别目标患者的能力以及有资格接受瑞美替罗的患者的人口统计数据，这可能与我们目前的预期不同；

•发生任何副作用、不良反应或误用，或在这些领域进行任何不利宣传；

•我们获得、维护或执行我们的专利和其他知识产权的能力；以及

•美国最近或潜在的医疗保健立法的影响。

虽然我们认为治疗NASH的resmetirom如果获得批准，应该具有商业竞争力，但我们无法准确预测获得商业成功的Profile所需的时间或出售resmetirom将产生的收入数额。如果我们不能有效地将resmetirom商业化，我们将无法执行我们的商业计划，也可能无法实现盈利。如果我们的收入、市场份额和/或市场对resmetirom接受程度的其他指标不符合投资者或公开市场分析师的预期，我们普通股的市场价格可能会下降。

临床试验非常昂贵、耗时、设计和实施困难，而且涉及不确定的结果。此外，临床前研究和早期临床试验的结果并不总是预测未来的结果。我们进入临床试验的任何候选产品，包括瑞美替隆，可能在以后的临床试验中都不会有有利的结果，也不会获得监管部门的批准。

药物开发有内在的风险。我们将被要求通过充分和良好控制的临床试验证明我们的候选产品是安全有效的，具有良好的益处-风险概况，用于我们的目标适应症，然后我们才能寻求监管部门的商业销售批准。临床研究费用昂贵，难以设计和实施，可能需要数年时间才能完成，而且结果还不确定。延迟或失败可能发生在开发的任何阶段，包括我们的任何临床试验开始之后。此外，早期临床试验的成功并不意味着后来的临床试验也会成功，因为后期临床试验可能在更广泛的患者群体中进行，涉及不同的研究设计。此外，我们正在进行的和未来的试验将需要在大量患者群体中证明足够的安全性和有效性，以获得监管机构的批准。公司经常在高级临床试验中遭遇重大挫折，即使在早期的临床试验显示有希望的结果之后，我们也不能确定我们不会面临类似的挫折。此外，临床前和临床数据往往容易受到不同解释和分析的影响，许多公司认为他们的候选产品在临床前研究和临床试验中表现令人满意，但仍未能获得其产品的营销批准。此外，只有一小部分正在开发的药物向FDA提交了保密协议，更少的药物获得了商业化批准。

我们不能确定我们正在进行的或未来的任何临床试验是否会成功，在我们的目标适应症的任何一项临床试验中观察到的任何安全问题都可能限制我们的候选产品在这些和其他适应症上获得监管批准的前景。

由于resmetirom尚未获得任何适应症的监管批准，因此很难预测开发的时间和成本，以及我们成功完成临床开发并获得商业化所需的监管批准的能力。

Resmetirom尚未获得H部分或用于治疗NASH或任何其他适应症的完全监管批准，可能会出现意想不到的问题，导致我们在任何或所有适应症上推迟、暂停或终止我们的开发努力。即使resmetirom获得了治疗NASH的H部分批准或任何其他适应症，我们也将被要求在FDA指定的条件下进行批准后的验证性试验。如果不能完成审批后试验，可能会危及我们销售Resmetirom的能力。

此外，肝脏导向的甲状腺激素受体β激动剂的长期安全后果尚不清楚。监管部门批准瑞美替隆等候选新产品的成本可能比批准之前批准的产品治疗更广为人知的疾病的候选产品的成本更高，所需时间也更长。

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如果我们候选产品的临床试验或监管审批过程被延长、推迟或暂停，我们可能无法及时将我们的候选产品商业化，这将需要我们产生额外的成本，并推迟我们从潜在产品销售中获得的任何收入。

我们无法预测我们是否会在任何已完成的、正在进行的或计划的临床试验中遇到问题，从而导致我们或任何监管机构推迟、暂停或终止这些临床试验，或推迟对从中得出的数据的分析。许多事件，包括但不限于以下任何事件，可能会推迟或完全阻碍我们正在进行和计划中的临床试验的完成，并对我们获得监管部门批准以及营销和销售特定候选产品的能力产生负面影响：

•FDA或其他监管机构就我们临床试验的范围或设计向我们施加的条件；

•我们的候选产品或进行和完成临床试验所需的其他材料供应不足；

•我国临床试验受试者入选和保留率较低；

•为临床试验寻找或招募足够的研究地点或研究人员方面的挑战；以及

•与接受测试的候选产品有关的严重和意想不到的药物副作用。

FDA或任何其他适用的外国监管机构对我们的临床试验附加条件，或FDA或此类外国监管机构要求进行额外的支持性研究，可能会推迟我们候选产品的商业化。

我们不知道我们正在进行的临床试验是否需要重组，是否会按时招募足够数量的患者，或者是否会按时完成，或者未来的临床试验是否会按计划开始或面临类似的未来挑战。延迟启动、招募或完成我们的临床试验将导致我们候选产品的开发成本增加，我们的财务资源可能不足以支付任何增加的成本。此外，如果我们的临床试验被推迟，我们的竞争对手可能会在我们之前将产品推向市场，我们候选产品的商业可行性可能会受到限制。

如果我们无意中未能遵守有关药物人体临床试验和上市批准的外国监管要求，我们可能无法在外国市场销售我们的候选药物，这可能会对我们的经营业绩和财务状况产生不利影响。

在美国境外销售我们的候选药物的临床试验、产品许可、定价和报销要求因国家/地区而异，可能需要额外的测试。我们预计，我们的候选药物的未来临床开发将涉及在外国司法管辖区，特别是在欧洲的一些临床试验。我们没有获得外国监管机构批准的经验。在美国以外获得批准所需的时间可能与获得FDA批准所需的时间不同。我们可能无法及时获得外国监管机构的批准。FDA的批准并不保证其他国家的监管机构的批准，一个外国监管机构的批准并不保证其他国家的监管机构或FDA的批准。未能遵守这些监管要求或获得所需的批准可能会损害我们为候选药物开发国外市场的能力，并可能对我们的经营业绩和财务状况产生重大不利影响。

我们的候选产品依赖于临床试验中的患者登记人数。如果我们在临床试验中招募患者时遇到困难，我们的临床开发活动可能会被推迟或受到其他不利影响。

确定并使患者有资格参与我们候选产品的临床试验对我们的成功至关重要。如果我们无法找到、招募和维持足够数量的合格患者参与，我们可能无法启动、继续或完成FDA或外国监管机构要求的resmetirom临床试验。我们的第三阶段临床试验比我们第二阶段试验中登记的患者多得多。尽管我们已经满足了Maestro-Nash H部分患者的登记，但截至2023年12月31日，我们的Maestro-Nash结果试验的临床登记尚未完成，将有必要进行大量的额外登记，并将持续一段时间。进行和完成临床试验的时机受到许多因素的影响，包括患者群体的规模和性质、患者与临床地点的距离、试验的资格标准、临床试验的设计、竞争性临床试验，以及临床医生和患者对正在研究的候选产品相对于其他现有疗法的潜在优势和劣势的看法。

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我们目前或未来临床试验中的任何候选产品都可能导致不可接受的不良事件或副作用，或具有可能推迟或阻止其监管批准或商业化或限制其商业潜力的其他特性。

我们的任何候选产品在当前或未来的临床试验中引起的不可接受的不良事件或不良副作用可能会导致我们或监管机构中断、推迟或停止临床试验，并可能导致FDA或其他监管机构拒绝任何或所有目标适应症和市场的监管批准。这反过来可能会阻止我们完成受影响的候选产品的开发或商业化，并从其销售中获得收入。如果我们的任何候选产品在临床试验中导致不可接受的不良事件，我们可能无法获得监管部门的批准或将该候选产品商业化。

与治疗相关的严重副作用的发生可能会阻碍受试者招募和临床试验登记或纳入患者完成试验的能力，要求我们停止临床试验，并阻止获得FDA的监管批准。它们还可能对医生或患者对我们的候选产品的接受度产生不利影响，或导致潜在的产品责任索赔。任何这些情况都可能对我们的业务、财务状况和前景造成重大损害。

我们已经从FDA收到了针对NASH的resmetirom的Fast Track指定；然而，这种指定实际上可能不会导致更快的开发或监管审查或批准过程，如果候选产品不再符合Fast Track的资格标准，则该指定可能会被撤销。

2019年10月，FDA批准了NASH的快速通道指定为resmetirom。被指定为Fast Track的产品可能有资格执行某些措施，以加快应用程序的开发和审查，包括滚动审查。与根据FDA传统程序考虑批准的产品相比，收到候选产品的快速通道指定可能不会导致更快的开发过程、审查或批准，也不能确保FDA最终批准。此外，如果FDA认为我们的临床开发项目的数据不再支持快速通道的指定，它可能会撤回该指定。

突破性疗法或FDA对任何候选产品的优先审查可能不会导致更快的开发、监管审查或批准过程，也不会增加我们的候选产品获得上市批准的可能性。

我们已经收到了FDA对瑞美替隆治疗NASH合并肝纤维化患者的突破性治疗指定和优先审查，如果临床试验结果支持，我们可能会为未来的候选产品寻求突破性的治疗指定或优先审查。突破性疗法被定义为一种药物，其目的是单独或与一种或多种其他药物联合治疗严重或危及生命的疾病或状况，其中初步临床证据表明，该药物可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法显著的改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果。优先审查旨在加快FDA对治疗严重疾病的药物的上市申请审查时间表，如果获得批准，将显著提高安全性或有效性。

对于被指定为突破性疗法的药物和生物制品，FDA和试验赞助商之间的互动和沟通可以帮助确定临床开发的最有效途径。作为突破性疗法的药物的赞助商也可以滚动提交营销申请，这意味着如果赞助商在提交营销申请的第一部分时支付使用费，FDA可以在赞助商向FDA提交完整的申请之前审查营销申请的部分。对于接受优先审查的申请，FDA的营销申请审查目标被缩短至6个月，而标准审查为10个月。

指定为突破性治疗或优先审查产品是监管机构的自由裁量权。因此，即使我们认为我们未来的候选产品之一符合指定为突破性治疗或优先审查产品的标准，该机构也可能不同意，而决定不进行此类指定。在任何情况下，与根据传统监管程序考虑批准的药物相比，收到候选产品的此类指定可能不会导致更快的开发过程、审查或批准，也不能确保该机构最终批准上市。此外，对于突破性疗法，FDA可能会在以后决定该产品不再符合作为突破性疗法的条件，或者对于优先审查的产品，决定不缩短FDA审查或批准的期限。

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即使resmetirom或任何候选产品获得了fda的加速批准，它们也面临着未来批准后的发展和监管要求，这带来了额外的挑战。我们才能成功导航。

我们目前正在寻求加速批准我们的主要候选产品resmetirom。在加速批准途径下，继续批准可能取决于验证性试验中对临床益处的验证。这些审批后要求和承诺可能不可行和/或可能给我们带来重大负担和成本；可能对我们的产品开发、制造和供应产生负面影响；并可能对我们的财务业绩产生负面影响。获得加速批准的药品必须符合与获得传统批准的药品相同的安全和有效性法定标准。未能满足批准后的承诺和要求，包括完成FDA要求的任何验证性研究的登记-尤其是任何未能从FDA获得阳性数据-可能会导致FDA采取消极的监管行动和/或撤回这种加速批准。最近颁布的FDORA扩大了FDA对通过加速审批途径批准的药物的快速退出程序，如果赞助商未能进行任何必要的批准后尽职研究。

除非FDA另行通知，否则申请人必须在批准上市后120天内，向FDA提交所有用于传播或出版的促销材料的副本，包括促销标签和广告，供FDA在审批前审查期间审议。上市批准后120天后，除非FDA另行通知，否则申请人必须至少在首次发布标签或首次发布广告的预定时间前30天提交宣传材料。如果我们或我们产品的制造设施未能遵守适用的监管要求，FDA可能会采取其他行动：发布警告信或无标题信；寻求禁令或施加民事或刑事处罚或罚款；暂停、撤回或改变我们的上市批准条件；暂停任何正在进行的临床试验；

拒绝批准待处理的申请或对我们提交的申请的补充；暂停或对业务施加限制，包括昂贵的新制造要求；以及扣押或扣留产品，拒绝允许产品进出口或要求我们启动产品召回。

我们的候选产品即使获得了上市批准，也将继续接受监管机构的审查，如果我们未能遵守持续的法规，我们可能会失去这些批准，任何获得批准的商业产品可能会被暂停销售。

即使我们获得监管部门的批准，销售特定的候选产品，与该产品相关的制造、标签、包装、分销、不良事件报告、储存、广告、促销、抽样和记录保存仍将受到广泛的监管要求。这些要求包括提交安全性和其他上市后信息和报告、注册以及继续遵守cGMP法规，以及我们在批准后进行的任何临床试验的GCP，所有这些都可能导致巨额费用，并限制我们将此类产品商业化的能力。因此，我们和我们的合同制造商将接受定期审查和检查，以评估对cGMP的遵守情况，以及对任何保密协议或其他营销申请中做出的承诺以及之前对检查意见的回应的遵守情况。因此，我们和其他与我们合作的人必须继续在监管合规的所有领域花费时间、金钱和精力，包括制造、生产和质量控制。此外，我们为resmetirom获得的任何监管批准也可能受到该产品可能上市的已批准指示用途的限制或批准条件的限制，并将包含昂贵的上市后测试要求，包括第四阶段临床试验，以及监测候选产品的安全性和有效性的监测。FDA还可能要求将REMS计划作为批准我们的候选产品的条件，其中可能包括对用药指南、医生沟通计划或确保安全使用的其他要素的要求，例如受限分配方法、患者登记和其他风险最小化工具。

如果我们未能遵守FDA和其他适用的国内外监管机构的监管要求，或发现任何经批准的产品、制造商或制造工艺存在以前未知的问题，我们可能会受到行政或司法制裁，包括：

•限制我们产品的销售或制造，将产品撤出市场；

•坚持临床试验；

•警告信或无标题信；

•民事或刑事处罚；

•罚款；

•禁制令；

•扣押或扣留产品；

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•启动自愿产品召回的压力；

•暂停或撤回监管审批；以及

•拒绝批准待批准的新产品上市申请或已批准申请的补充剂。

如果发生任何此类事件，我们销售此类产品的能力可能会受损，我们可能会为遵守监管要求而产生大量额外费用，这可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生不利影响。

我们所在的行业竞争激烈，变化迅速，我们的候选产品可能会过时。

我们从事的是一个快速发展的领域。来自其他制药公司、生物技术公司以及研究和学术机构的竞争非常激烈，而且可能会加剧。其中许多公司和机构拥有比我们多得多的财政、技术和人力资源。这些公司和机构在开发产品、进行临床试验、获得监管批准以及制造和营销药品方面也拥有更多经验。我们的竞争对手可能会比我们更快地成功地获得监管部门对其产品的批准。竞争对手已经或正在开发技术，这些技术是或未来可能成为有竞争力的产品的基础。这些竞争产品中的一些可能具有与我们正在开发的产品完全不同的方法或方法来实现预期的治疗效果。我们的竞争对手可能会成功地开发出比我们正在开发的产品更有效和/或更具成本竞争力的产品，或者这将使我们的候选产品竞争力降低甚至过时。此外，我们的一个或多个竞争对手可能会比我们更早实现产品商业化或专利保护，这可能会对我们的业务造成实质性的不利影响。

如果FDA或其他适用的监管机构批准与我们或我们合作伙伴的任何候选产品竞争的仿制药，我们候选产品的销售将受到不利影响。

一旦美国境外的NDA或营销授权申请获得批准，其涵盖的产品就成为“上市药物”，潜在竞争对手可以引用这些药物来支持在美国批准简短的新药申请。美国药品监督管理局的法规和其他适用的法规和政策鼓励制造商创造非侵权的药物修改版本，以便于在美国和世界各地的几乎每个药品市场批准简化的新药申请或其他仿制药替代品申请。这些制造商可能只需要进行一项相对便宜的研究，以证明他们的产品具有与我们的产品相同的有效成分(S)、剂型、强度、给药途径和使用条件或标签，并且仿制药与我们的产品具有生物等效性，这意味着它在体内的吸收速度和程度与我们的产品相同。这些仿制药必须符合与品牌药品相同的质量标准，比我们的产品推向市场的成本要低得多，生产仿制药的公司通常能够以更低的价格提供产品。因此，在引入仿制药竞争对手之后，任何品牌产品的销售额通常都会有相当大比例被仿制药抢走。因此，与我们的产品或我们合作伙伴的任何未来产品(如果有的话)的仿制药竞争将对我们未来的收入、盈利能力和现金流产生重大不利影响，并极大地限制我们从我们已经进行和预期对我们或我们合作伙伴的任何候选产品(包括remetirom)进行的投资中获得回报的能力。

我们的产品或我们的任何合作伙伴的产品可能面临来自我们产品的仿制版本的竞争，这可能会对我们未来的收入、盈利能力和现金流产生实质性的不利影响，并极大地限制我们从这些候选产品中获得投资回报的能力。

Resmetirom只在有限数量的患者中进行了研究。

在临床研究中，Resmetirom只适用于数量相对有限的患者。虽然FDA可能会根据NDA中包含的数据批准加速批准瑞美替隆，但我们不知道未来的结果，当大量患者接触瑞美替隆时，包括与安全性和有效性相关的结果，是否会与作为批准瑞美替隆基础的瑞美替隆早期临床研究的结果一致。与resmetirom有关的新数据，包括来自不良事件报告、我们在美国的上市后承诺以及其他正在进行的临床研究的数据，可能会导致产品标签的变化，并可能对销售产生不利影响，或导致resmetirom从市场上撤出。FDA和其他司法管辖区的监管机构在审查resmetirom的其他适应症和/或其他营销申请时也可能考虑新的数据

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司法管辖区，或实施审批后要求。如果这些行动中的任何一项发生，可能会导致巨额费用，并推迟或限制我们创造销售收入的能力。

如果付款人过度限制我们未来的产品，或者医生和患者不接受我们未来的产品，或者如果任何候选产品获批的适应症市场比预期的小，我们的创收能力将受到影响。

即使我们的任何候选产品获得了监管部门的批准，它们也可能无法在医生、患者和第三方付款人中获得广泛的市场接受。教育医疗界和第三方付款人了解我们的候选产品的好处可能需要大量资源，而且可能不会完全成功。如果我们的任何候选产品没有达到足够的接受度，我们可能不会产生显著的产品收入或任何运营利润。医生可能会决定不推荐我们的治疗方法或患者，尽管我们开了处方，但我们的产品可能会因为各种原因而无法接受治疗，包括：

•竞争产品进入市场的时机；

•与其他产品相比，临床安全性和有效性的证明；

•成本效益；

•第三方付款人的承保范围有限或没有承保；

•管理的便利性和简便性；

•药品标签上的限制；

•替代治疗方法的其他潜在优势；

•出乎意料的上市后事件；

•对其产品的营销和分销支持不力；

•第三方患者服务无法使患者获得治疗；以及

•专业药店无法有效地与患者沟通、协调运输并实现对治疗的坚持。

如果我们的任何候选产品获得批准，但未能获得完全的市场认可，或者这样的市场比预期的要小，我们可能无法产生显著的收入，我们的业务将受到影响。

随着我们从一家主要从事临床开发的公司发展成为一家也参与商业化的公司，我们可能会在成功扩大业务方面遇到困难，包括成功地以足够的质量和数量或在目标时间表内优化我们的产品/候选产品的制造。

随着我们一直在通过临床试验推进resmetirom，我们一直在扩大我们的开发、监管、制造、营销和销售能力和承诺，可能需要进一步与第三方签订合同来提供这些能力。随着我们业务的扩大，我们可能需要管理与这样的第三方以及更多的合作者、分销商、营销者和供应商的更多关系。

为这些目的维护第三方关系将给我们的管理层成员和其他人员带来巨大的额外责任。我们必须能够有效地管理我们的开发工作和营销人员，有效地管理我们对正在进行的临床试验的参与，并改进我们的管理、开发、运营和财务系统，所有这些都可能给我们的行政和运营基础设施带来压力。

如果我们与第三方达成协议(如下一节所述的前美国协议或协议)来执行销售、营销或分销服务，我们获得的任何产品收入或这些产品收入对我们的盈利能力可能低于我们在没有这些第三方参与的情况下营销和销售我们开发的任何产品的情况。此外，我们可能无法成功地与第三方达成销售和营销我们产品的安排，或以对我们有利的条款这样做。我们很可能对这样的第三方几乎没有控制权，他们中的任何一方都可能无法投入必要的资源和注意力来有效地销售和营销我们的产品。如果我们不能成功地建立销售和营销能力，无论是我们自己还是与第三方合作，我们都不会成功地将我们的产品商业化。

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如果我们无法成功地进一步开发和维持内部商业化能力，我们产品的未来销售（如果获得批准）可能会受到负面影响。

由于预计瑞美替隆可能获得监管部门的批准，我们一直在招聘和培训一个商业团队，并开发我们认为支持瑞美替隆商业成功所需的组织基础设施。可能阻碍我们努力维持和进一步发展商业能力的因素包括：

•无法留住足够数量的有效商务人员;

•无法充分培训可能对我们公司或我们的产品经验有限的商业人员，以提供关于我们产品的一致信息，并有效地教育医生如何开我们的产品;

•无法为商业现场人员提供合规和有效的材料，包括营销文献，以帮助他们就我们的产品及其正确管理向医生和我们的医疗保健提供者提供教育，并向付款人提供我们产品的安全性、功效和有效性方面的教育，以支持有利的覆盖决策;以及

•与维持和进一步发展独立的商业组织有关的不可预见的成本和费用。

如果我们不能成功维持有效的商业基础设施，我们将在获得批准后难以实现、维持或增加瑞美替隆的预计销售，这将对我们的业务和财务状况产生不利影响。

此外，我们将来可能会选择与拥有直销队伍和成熟分销系统的第三方合作，以增强我们自己的销售队伍和分销系统，或作为我们自己的销售队伍和分销系统的替代方案。在我们达成共同推广或其他许可安排的情况下，我们的产品收入可能低于我们直接营销或销售任何获批产品的收入。此外，我们获得的任何收入将全部或部分取决于这些第三方的努力，这些努力可能不会成功，并且通常不在我们的控制范围内。如果我们无法以可接受的条款或根本无法达成这些安排，我们可能无法成功地将任何批准的产品商业化。如果我们未能成功地将任何已批准的产品商业化，无论是我们自己还是通过与一个或多个第三方合作，我们未来的产品收入将受到影响，我们可能会遭受重大的额外损失。

新获批产品的承保范围及偿付状况不确定。未能为新产品或现有产品获得或保持足够的覆盖范围和报销可能会限制我们营销这些产品的能力，并降低我们产生收入的能力。

我们任何一种或多种候选产品的市场接受度和销售将取决于报销政策，并可能受到美国和外国司法管辖区未来医疗改革措施的影响。政府当局和第三方支付者，如私人健康保险公司和健康维护组织，决定他们将涵盖哪些药物并确定支付水平。我们无法确定我们的任何候选产品是否可以报销。此外，我们无法确定报销政策不会降低对我们产品的需求或支付的价格。如果无法获得补偿或补偿有限，我们可能无法成功地将我们开发的任何候选产品商业化。

我们候选产品的未来定价、覆盖范围和报销必须足以支持我们的商业基础设施。我们未来的每位患者价格必须足以收回我们的开发和制造成本，并有可能实现盈利。然而，任何药品的销售部分取决于第三方支付者（如联邦、州和外国政府医疗保健计划、商业保险和管理医疗保健组织）对该产品的覆盖程度，以及第三方支付者对该产品的报销水平。任何新批准产品的覆盖范围和报销状态存在重大不确定性。关于保险范围和报销金额的决定是根据每个计划作出的。一个第三方付款人承保产品的决定并不能确保其他付款人也会为该产品提供承保。因此，我们无法保证在第一时间或未来将一致地应用或获得覆盖范围和足够的报销。

此外，第三方支付者越来越多地减少了对药品的报销。美国政府和州立法机构继续实施成本控制计划，包括价格控制、限制覆盖范围和报销以及要求替代仿制药。第三方支付者除了质疑药品的安全性和有效性外，还越来越多地质疑药品的价格，审查医疗必要性，审查药品的成本效益。越来越多的第三方付款人要求

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制药公司向他们提供预定的标价折扣，并对医疗产品的定价提出挑战。此外，这些支付者越来越多地挑战价格，检查医疗必要性，审查候选医疗产品的成本效益。采取价格控制和成本控制措施，以及在现有控制和措施的司法管辖区采取更严格的政策，可能会进一步限制或推迟我们未来任何产品的销售。第三方付款人不承保产品的决定可能会减少医生订购和患者对我们未来任何产品的需求。

在国际市场上，报销和医疗保健支付通常受到广泛的政府价格控制和其他市场监管，我们相信，欧盟、加拿大和其他国家对成本控制举措的日益重视将给我们候选产品的定价和使用带来压力。在许多国家，作为国家卫生系统的一部分，医药产品的价格受到不同的价格控制机制的制约。一般来说，这种制度下的治疗或医疗产品的价格大大低于美国。例如，欧盟为其成员国提供了选项，以限制其国家健康保险制度提供补偿的医疗产品的范围，并控制供人使用的医疗产品的价格。此外，不能保证一种产品在医学上是合理的，对于特定的适应症是必要的，不能保证第三方付款人认为具有成本效益的产品，不能保证即使有保险也能确定足够的报销水平，也不能保证第三方付款人的报销政策不会对制造商销售产品的盈利能力产生不利影响。因此，在美国以外的市场，与美国相比，我们产品的报销可能会减少，可能不足以产生商业上合理的收入和利润。

作为全球医疗成本控制趋势的一部分，药品的定价受到了越来越多的审查。由此导致的医疗法律和政策的变化，包括最近颁布的联邦医疗保险的变化，可能会以我们目前无法预测的方式影响我们的业务，这可能会对我们的业务和财务状况产生实质性的不利影响。

美国和几个外国司法管辖区正在考虑或已经颁布了一些立法和监管建议，以改变医疗保健系统，以影响我们销售产品的盈利能力。在美国和其他地方的政策制定者和支付者中，有很大的兴趣推动医疗系统的改革，以控制医疗成本、提高质量和/或扩大医疗服务的可及性。在美国，制药业一直是这些努力的重点，并受到重大立法倡议的重大影响。我们预计，由于管理式医疗保健的趋势、健康维护组织越来越大的影响力以及其他立法提案，我们开发的任何产品的销售都将面临定价压力。

2003年的联邦医疗保险处方药、改进和现代化法案，也被称为联邦医疗保险现代化法案，或MMA，改变了联邦医疗保险覆盖和支付药品的方式。该立法建立了联邦医疗保险D部分，该部分扩大了老年人购买门诊处方药的医疗保险覆盖范围，但提供了限制任何治疗类别涵盖的药物数量的权力。

修订后的患者保护和平价医疗法案(ACA)旨在降低医疗成本，并大幅改变政府和私营保险公司为医疗提供资金的方式。ACA可能会导致药品报销的下行压力，这可能会对我们开发的任何获得监管批准的产品的市场接受度和可能收取的价格产生负面影响。对ACA的更多立法修改和监管修改仍然是可能的，但这种潜在的额外修改的性质和程度目前还不确定。我们预计，ACA、其实施、挑战或修改ACA或其实施条例或其部分规定的努力，以及其他医疗改革措施，包括未来可能采取的措施，可能会对整个行业以及我们维持或增加现有产品的销售或成功将候选产品商业化的能力产生实质性的不利影响。

除了ACA，美国政府继续寻求采用旨在控制医疗成本的医疗政策和改革，例如联邦或州政府对药品支付的控制(包括根据联邦医疗保险、医疗补助和商业健康计划)。《2022年通胀削减法案》(IRA)等建立了联邦医疗保险B部分和D部分通胀回扣计划。未能及时支付B部分或D部分通胀退税将受到民事罚款。爱尔兰共和军还创建了一个药品价格谈判计划，根据该计划，从2026年开始，某些高联邦医疗保险支出的药品和生物制品的价格将通过参考指定的非联邦平均制造商价格等来设定上限，而不是仿制药或生物相似的竞争。不遵守药品价格谈判计划的要求将受到消费税和/或民事罚款。IRA进一步对Medicare Part D福利进行了更改，包括对年度自付成本的限制，以及根据一项新的折扣计划改变制造商责任，这可能会对我们候选产品的盈利能力产生负面影响。未能支付一笔

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根据这一新计划，折扣将受到民事罚款。国会继续审查各种可能导致政府医疗福利计划中处方药价格承压的政策提案。爱尔兰共和军或其他立法变化可能会影响我们候选产品的市场状况。

美国政府和州立法机构对实施成本控制计划表现出极大的兴趣，以限制政府支付的医疗成本的增长，包括价格控制、限制报销和要求用仿制药取代品牌处方药。此外，还进行了几次国会调查，提出并颁布了联邦和州立法和监管倡议，旨在提高产品定价的透明度，评估定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府医疗保健计划的药品报销方法。美国个别州也越来越多地通过立法并实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括要求制药商在将价格超过特定门槛的新药推向市场时，或当他们将药品的价格提高到特定门槛以上时，向州政府机构报告。如果采用旨在控制医疗成本的医疗政策或改革，我们对任何经批准的产品收取的价格可能会受到限制，我们的商业机会可能会受到限制，和/或我们的产品和任何未来产品的销售收入如果获得批准，可能会受到负面影响。

目前颁布或未来可能修改的上述措施，以及未来可能采取的其他医疗改革措施，可能会导致联邦医疗保险和其他医疗保健资金的进一步减少，更严格的覆盖标准，新的支付方法，以及我们获得批准的任何产品的覆盖和支付以及价格的额外下行压力。联邦医疗保险或其他政府计划报销的任何减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。实施额外的成本控制措施或其他医疗改革可能会阻止我们创造收入、实现盈利或将我们的产品商业化。我们不能确定是否会在美国或美国以外实施更多的立法变化，或者监管变化、指导或解释是否会改变，或者这些变化可能会对我们的候选产品产生什么影响(如果有的话)。

如果我们在开始参与这些计划后未能履行医疗补助药品返点计划或其他政府定价计划下的报告和付款义务，我们可能会受到额外的返点要求、处罚或其他制裁，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生实质性的不利影响。

根据医疗补助药品回扣计划，参与的制造商必须为其涵盖的门诊药物向每个州的医疗补助计划支付回扣，这些药品分发给联邦医疗补助受益人并由州医疗补助计划支付，作为联邦资金可用于医疗补助和联邦医疗保险B部分下的药物的条件。这些回扣基于制造商每月和季度向CMS报告的定价数据。这些数据包括制造商的平均价格，对于创新者产品，还包括每种药物的最优价格，通常代表制造商在任何定价结构中向美国任何批发商、零售商、提供商、医疗保健组织、非营利实体或政府实体提供的最低价格，计算时包括所有销售和相关回扣、折扣和其他价格优惠。如果我们未能及时支付所需的返点金额或报告定价数据，我们可能会受到民事罚款和/或终止Medicaid药品返点计划。此外，如果我们被发现故意向政府提交任何虚假的价格或产品信息，如果我们没有及时提交所需的价格数据，或者如果我们错误分类或错误报告产品信息，可能会受到民事罚款。CMS还可以决定终止我们的医疗补助药品回扣协议，在这种情况下，联邦政府可能无法根据医疗补助或联邦医疗保险B部分为我们覆盖的门诊药物支付款项。

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法定公式，基于根据医疗补助药品返点计划计算的所覆盖门诊药品的平均制造商价格和返点金额。如果我们被发现故意和故意向340B承保实体收取超过法定最高价格的费用，我们可能会受到重大的民事罚款，和/或这种失败也可能成为HRSA终止我们参与340B计划的协议的理由，在这种情况下，我们承保的门诊药物将不再有资格获得联邦医疗补助或联邦医疗保险B部分计划的付款。

此外，爱尔兰共和军建立了联邦医疗保险D部分通胀回扣计划和药品价格谈判计划，第一次谈判价格将于2026年生效。它还对Medicare Part D福利进行了几项更改，包括创建新的制造商折扣计划，以取代当前的覆盖缺口折扣计划(从2025年开始)。根据谈判计划，制造商可能会因某些违反谈判和通胀退税条款的行为而受到民事罚款，并在不遵守谈判计划的期间缴纳消费税。药品制造商还可能因遵守新的D部分制造商药品折扣计划而受到民事罚款。

定价和返点计算很复杂，因产品和计划而异，通常会受到制造商、政府机构和法院的解释。制造商如果意识到其上一季度的医疗补助报告不正确，或由于重新计算定价数据而发生了变化，则有义务在原始数据到期后三年内重新提交更正后的数据。重述和重新计算增加了遵守管理Medicaid药品返点计划的法律和政策的成本，并可能导致我们在过去几个季度的返点责任超额或未成年。它们还可能影响340B的最高价格，从而影响340B计划下的责任。

最后，为了有资格在联邦医疗补助和医疗保险B部分计划下使用联邦资金支付其产品，并由退伍军人事务部(“退伍军人事务部”)、国防部(“国防部”)、公共卫生服务和海岸警卫队(“四大机构”)和某些联邦受赠者购买，制造商必须参加根据1992年退伍军人医疗法案第603节建立的退伍军人联邦供应时间表(FSS)定价计划。根据这一计划，制造商有义务根据FSS合同提供其承保药物供采购，并向四大机构收取不高于联邦最高价格(FCP)的价格，联邦最高价格是根据法定公式计算的价格。FCP是从一个被称为“非联邦平均制造商价格”(“Non FAMP”)的计算价格点得出的，制造商计算该价格点并按季度和年度向退伍军人管理局报告。根据适用法律，明知提供与非FAMP申请相关的虚假信息可能会使制造商因每一项虚假信息而受到重罚。FSS合同还包含广泛的披露和认证要求。如果我们在FSS合同或Tricare零售药房回扣计划方面向政府收取过高费用，无论是由于FCP错误陈述还是其他原因，我们都将被要求将差额退还给政府。未能进行必要的披露和/或识别合同多收费可能会导致根据《虚假索赔法》和其他法律法规对我们提出指控。对政府的意外退款以及对政府调查或执法行动的任何回应都将是昂贵和耗时的，并可能对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生实质性的不利影响。

根据国防授权法案第703条，制造商必须在使用其创新产品时向国防部支付季度回扣，这些产品通过国防部的Tricare网络药店分发给Tricare受益人。返点的计算方法是产品分配当年的年度非FAMP和FCP之间的差额。制造商在FSS合同或Tricare零售药房回扣计划方面向政府收取过高费用，无论是由于FCP错误陈述还是其他原因，都必须将差额退还给政府。未能进行必要的披露和/或识别合同多收费可能会导致根据《虚假索赔法》和其他法律法规对我们提出指控。

如果针对我们或我们的任何合作伙伴成功提起任何产品责任诉讼，我们可能会招致重大责任，并可能被要求限制我们候选产品的商业化。

我们面临着与我们的候选产品在重症患者身上进行测试相关的产品责任诉讼的固有风险，如果候选产品获得监管部门的批准并投入商业使用，我们将面临更大的风险。参与我们临床试验的参与者、患者、医疗保健提供者或使用、管理或销售我们未来批准的任何产品的其他人可能会向我们或我们的合作伙伴提出产品责任索赔。如果我们不能成功地针对任何此类索赔为自己辩护，我们可能会招致重大责任。无论是非曲直或最终结果，赔偿责任可能导致：

•对我们未来批准的任何产品的需求减少；

•损害我们的声誉；

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•临床试验参与者的退出；

•终止临床试验地点或整个试验项目；

•巨额诉讼费用；

•给予患者或其他索赔人巨额金钱赔偿或代价高昂的和解；

•产品召回或产品可能用于的适应症的改变；

•收入损失；

•从我们的业务运营中分流管理和科学资源；以及

•无法将我们的候选产品商业化。

如果我们的任何候选产品被批准用于商业销售，我们将高度依赖于消费者对我们的看法以及我们产品的安全和质量。如果我们受到负面宣传，我们可能会受到不利影响。如果我们的任何产品或其他公司分销的任何类似产品被证明或被断言对患者有害，我们也可能受到不利影响。此外，由于我们依赖消费者的看法，患者使用或误用我们的产品或其他公司分销的任何类似产品而导致的与疾病相关的任何不良宣传或其他不良影响都可能对我们的运营结果产生重大不利影响。

我们目前不承保产品责任保险。在我们的候选产品商业化之前，我们需要购买保险。因此，我们可能无法以合理的成本维持或获得足够的保险，以保护我们免受可能对我们的业务产生重大不利影响的损失。这些责任可能会阻碍或干扰我们的产品开发和商业化努力。一项成功的产品责任索赔或一系列针对我们的索赔，特别是如果判决超出了我们的保险范围，可能会减少我们的现金资源，并对我们的业务、财务状况和运营结果产生不利影响。

我们的员工、承包商、供应商和合作伙伴可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求以及内幕交易。

我们面临员工、承包商、供应商或合作伙伴欺诈或其他不当行为的风险。这些当事人的不当行为可能包括未能遵守FDA的规定，未能向FDA提供准确的信息，未能遵守联邦和州医疗欺诈和滥用法律法规，未能及时、完整或准确地报告财务信息或数据，或未向我们披露未经授权的活动。特别是，医疗保健行业的销售、营销和商业安排受到旨在防止欺诈、不当行为、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律法规的约束。这些法律法规可能会限制或禁止广泛的定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户激励计划和其他商业安排。第三方不当行为还可能涉及不当使用在临床试验过程中获得的信息，这可能导致监管制裁和对我们的声誉造成严重损害。我们已经通过了《商业行为和道德准则》，但并不总是能够识别和阻止不当行为，我们为发现和防止此类行为而采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，或保护我们免受因未能遵守这些法律或法规而引起的政府调查或其他行动或诉讼。如果由于这一不当行为而对我们提起任何此类诉讼，而我们未能成功地为自己辩护或维护自己的权利，这些行动可能会对我们的业务产生重大影响，包括施加巨额罚款或其他制裁。

我们在正常的业务过程中签订各种合同，对合同的另一方进行赔偿。如果我们必须根据这些赔偿条款履行义务，可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。

在正常的业务过程中，我们定期签订学术、商业、服务、合作、许可、咨询和其他包含赔偿条款的协议。对于我们的学术和其他研究协议，我们通常会赔偿机构和相关方因根据我们已获得许可的协议而做出、使用、销售或执行的产品、工艺或服务相关的索赔，以及因我们或我们潜在的分被许可人行使协议下的权利而产生的索赔。关于我们的商业协议，我们赔偿我们的供应商因产品的生产、使用或消费而可能产生的任何第三方产品责任索赔，以及第三方涉嫌侵犯任何专利或其他知识产权的索赔。

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如果我们根据赔偿条款承担的义务超过了适用的保险范围，或者如果我们被拒绝投保，我们的业务、财务状况和经营结果可能会受到不利影响。同样，如果我们依赖协作者来赔偿我们，而协作者被拒绝投保，或者赔偿义务超过了适用的保险范围，并且协作者没有其他资产来赔偿我们，我们的业务、财务状况和经营结果可能会受到不利影响。

如果我们不能开发和商业化其他候选产品，我们可能无法发展我们的业务。

虽然瑞美替隆的开发和商业化是我们的主要关注点，但作为我们长期增长战略的一部分，我们计划评估其他疗法的开发和商业化。我们将评估我们化合物库的内部机会，也可能选择授权或收购其他候选产品以及商业产品，以治疗高度未满足医疗需求和治疗选择有限的疾病患者。这些其他候选产品在商业销售之前可能需要额外的、耗时的开发工作，包括临床前研究、临床试验和FDA和/或适用的外国监管机构的批准。所有候选产品都容易面临药品开发固有的失败风险，包括候选产品可能不会被证明足够安全和有效，无法获得监管机构的批准。此外，我们不能向您保证，任何获得批准的此类产品都将以经济的方式生产或生产，成功地商业化，被市场广泛接受，或比其他商业替代产品更有效。

如果我们失去关键的高级管理人员，可能会对我们的业务和股价产生实质性的不利影响。

我们高度依赖我们高级管理团队的主要成员，包括我们的总裁兼首席执行官比尔·西博尔德，以及我们的研发和首席医疗官总裁，医学博士丽贝卡·陶布。失去我们管理团队或科研人员中的任何高级成员，包括西博尔德先生或陶布博士，都可能对我们的业务和股票价格产生实质性的不利影响。我们的管理层和其他员工可以随时自愿终止与我们的雇佣关系。失去这些或其他关键人员的服务，或无法吸引和留住更多的合格人员，可能会导致开发或批准的延误、销售损失和管理资源的转移。此外，我们还依赖于我们吸引和留住其他高技能人才的能力。对合格人才的竞争非常激烈，雇用和整合这些合格人员的过程往往很漫长。我们可能无法及时招聘这些人员，如果有的话，这将对我们的开发和商业化计划产生负面影响。

即使我们获得FDA对resmetirom或任何其他未来候选产品的批准，我们也可能永远不会获得批准或将我们的产品在美国以外的地方商业化，这将限制我们实现其全部市场潜力的能力。

为了在美国境外销售任何产品，我们必须建立并遵守其他国家关于临床试验设计、安全性和有效性的众多和不同的法规要求。在一个国家进行的临床试验可能不会被其他国家的监管部门接受，一个国家的监管批准并不意味着将在任何其他国家获得监管批准。审批程序因国家而异，可能涉及额外的产品测试和验证以及额外的行政审查期限。寻求外国监管机构的批准可能会导致我们的重大延误、困难和成本，并可能需要额外的临床前研究或临床试验，这将是昂贵和耗时的。各国的监管要求可能有很大差异，可能会推迟或阻止我们的产品在这些国家推出。满足这些和其他监管要求是昂贵的、耗时的、不确定的，而且可能会出现意想不到的延误。此外，我们未能在任何国家获得监管批准，可能会推迟或对其他国家的监管批准过程产生负面影响。我们没有任何候选产品在任何司法管辖区获得批准销售，包括国际市场，我们也没有在国际市场获得监管批准的经验。如果我们或我们的合作伙伴未能遵守国际市场的监管要求，或未能获得并保持所需的批准，我们的目标市场将会减少，我们充分实现我们产品市场潜力的能力将受到损害。

如果我们没有根据《哈奇-瓦克斯曼法案》和类似的外国立法，通过延长涵盖我们每一种候选产品的专利期限来获得保护，我们的业务可能会受到实质性的损害。

根据FDA对我们候选产品的上市批准的时间、期限和条件，我们的一项或多项美国专利可能有资格根据哈奇-瓦克斯曼修正案获得有限的专利期延长。Hatch-Waxman修正案允许涵盖经批准产品的专利最多延长五年，作为对产品开发和FDA监管审查过程中失去的有效专利期的补偿。然而，如果我们未能在适用的截止日期内申请，或未能在到期前申请，我们可能不会获得延期

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相关专利或以其他方式不能满足适用要求。此外，延期的长度可能比我们要求的要短。如果我们无法获得专利期限的延长，或者任何此类延长的期限比我们要求的要短，我们可以对该产品行使专利权的期限可能不会超过当前的专利到期日，竞争对手可能会更快地获得市场竞争产品的批准。因此，我们的收入可能会大幅减少。此外，如果发生这种情况，我们的竞争对手可能会利用我们在开发和试验方面的投资，参考我们的临床和临床前数据，比其他情况下更早推出他们的产品。

如果我们或我们的合作伙伴以违反欺诈和滥用及其他医疗保健法的方式销售产品，或者如果我们或我们的合作伙伴违反政府价格报告法，我们或我们的合作伙伴可能会受到行政民事和/或刑事处罚。

尽管我们目前没有任何产品上市，但如果我们的候选产品获得FDA的批准，并开始在美国商业化这些产品，我们的业务可能会直接或间接地通过我们的处方者、客户和第三方付款人，受美国联邦和州医疗保健法律法规的约束。这些法律包括美国联邦反回扣法规和美国联邦民事和刑事虚假申报法。此时，当我们或我们的任何合作伙伴销售我们未来批准的任何产品时，我们的一些业务活动和/或我们的合作伙伴可能会根据这些法律中的一项或多项受到挑战。

联邦虚假索赔，虚假陈述和民事罚款法禁止任何人故意提出或导致提出虚假或欺诈性的政府资金支付索赔，或故意制作，使用或导致制作或使用虚假记录或陈述材料，以向联邦政府提出虚假或欺诈性索赔，或故意隐瞒或知道并不适当地避免，减少或隐瞒向联邦政府付款的义务。联邦医疗保健计划反回扣法规禁止，除其他事项外，故意和故意提供，支付，索取或接受报酬，以诱使或作为回报，购买，租赁，订购或安排购买，租赁或订购任何医疗保健项目或服务，根据医疗保险，医疗补助或其他联邦资助的医疗保健计划可报销。该法规被解释为适用于一方面是药品制造商，另一方面是处方商、采购商和处方集管理者之间的安排。虽然有几个法定的例外和监管安全港保护某些常见的活动免受起诉，例外和安全港是狭义的，涉及旨在诱导处方，购买或推荐的报酬的做法可能会受到审查，如果他们不符合例外或安全港的条件。还有其他联邦和州的反欺诈和滥用法律和法规，以及要求报告向某些医疗保健专业人员支付的款项并采用某些合规计划要求的法律，这些法律将在我们开始将我们的产品商业化时管理我们的运营。

此外，我们和/或我们的合作伙伴可能会受到患者数据隐私和安全法规的约束，包括1996年的《健康保险流通和责任法案》及其实施法规（“HIPAA”），该法规对受保护的健康信息的隐私、安全和传输提出了具体要求。

大多数州也有类似于这些联邦法律的法规或条例，这些法规或条例可能适用于私人保险公司报销的药品和服务等项目。我们和/或我们的合作伙伴可能会因违反任何这些联邦和州法律而受到行政、民事和刑事制裁。制药和其他医疗保健公司因各种促销和营销活动以及其他活动而被起诉或被发现违反了这些法律，例如：向处方者提供免费旅行，免费商品，虚假咨询费和赠款以及其他货币利益;不准确地向定价服务报告平均价格，然后由联邦计划用于设定报销率，回扣和折扣;参与标签外促销;以及故意向联邦政府提交虚假定价信息，故意歪曲该信息，或未能及时提交该信息。制药公司还可能因知道并故意向340 B药品定价计划下的受保实体多收费用而承担民事罚款。

此外，为了有资格在Medicaid和Medicare Part B计划下使用联邦资金支付其产品，并由退伍军人事务部（“VA”），国防部（“DoD”），公共卫生服务和海岸警卫队购买（“四大机构”）和某些联邦赠款，要求制造商在VA联邦供应计划（“FSS”）合同上列出其创新产品，并向四大代理商收取不高于联邦最高限价（“FCP”）的价格，该价格是根据法定公式计算的价格。此外，制造商必须向VA提交其创新药物的每种NDC-11的季度和年度“非联邦平均制造商价格”（“非FAMP”）计算结果。根据2008财年《国防授权法》第703条，制造商必须向国防部支付季度回扣，用于使用通过国防部Tricare网络药店分发给Tricare受益人的创新产品。确保我们的内部运营和

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与第三方的未来业务安排符合适用的医疗保健法律和法规将涉及大量成本。政府机构可能会得出结论，认为我们的商业行为不符合当前或未来的法律、法规、机构指南或涉及适用欺诈和滥用的判例法或其他医疗保健法律法规。如果我们的运营被发现违反上述任何联邦和州法律或适用于我们的任何其他政府法规，我们可能会受到处罚，包括（取决于适用法律）刑事和重大民事罚款、损害赔偿、罚款、监禁、禁止参与政府计划、禁令、召回或扣押产品，全部或部分停产、拒绝或撤销上市前产品批准、个别举报人以政府名义提起的私人“qui tam”行动或拒绝允许我们签订供应合同（包括政府合同），以及削减或重组我们的业务，任何可能对我们经营业务的能力和我们的经营业绩产生不利影响。

如果我们依赖第三方进行临床试验并获得结果，而第三方未按照良好临床实践和相关监管要求开展临床试验活动，我们可能无法获得监管批准或将我们的候选产品商业化。

我们使用第三方服务提供商来进行和/或监督我们候选产品的临床试验，并希望在可预见的未来继续这样做。我们在很大程度上依赖于这些方面来成功执行我们的临床试验。尽管如此，我们有责任确认我们的每一项临床试验都是根据FDA的要求以及我们的总体研究计划和方案进行的。

FDA要求我们和我们的第三方服务提供商遵守GCP进行、记录和报告临床试验结果的规定，以确保数据和报告的结果是可信和准确的，并确保试验参与者得到充分保护。我们对我们无法控制的第三方的依赖并不能免除我们的这些责任和要求。第三方可能未按计划完成活动，或未根据法规或GCP要求或各自的试验计划和方案进行我们的临床试验。此外，第三方可能无法在临床试验中重复他们过去的成功。如果这些第三方未能履行其义务，可能会延迟或阻止我们候选产品的开发、批准和商业化，或导致针对我们的执法行动。

如果我们与这些第三方供应商的关系终止，我们可能无法与其他供应商达成安排，或以商业上合理的条款这样做。更换或增加更多第三方提供商涉及大量成本，需要管理时间和重点，可能会推迟我们候选产品的开发和商业化。尽管我们打算谨慎地管理我们与第三方供应商的关系，但不能保证我们未来不会遇到挑战或延误，也不能保证这些延误或挑战不会对我们的业务和财务状况产生负面影响。

我们一直依赖，并预计将继续依赖第三方制造商生产我们的候选产品。

我们不拥有或运营用于生产临床或商业批量候选产品的制造设施，我们缺乏这样做的资源和能力。因此，我们目前依赖，并预计将依赖第三方制造商供应我们的候选产品。依赖第三方制造商会带来风险，如果我们自己制造我们的候选产品或产品，我们就不会受到这些风险的影响。例如，如果我们不保持我们的关键制造关系，我们可能无法找到替代制造商或发展我们自己的制造能力，这可能会推迟或削弱我们为我们的产品获得监管批准的能力，并大幅增加我们的成本或耗尽利润率(如果有的话)。如果我们确实找到了替代制造商，我们可能无法以对我们有利的条款和条件与他们达成协议，而且在新设施获得资格并向FDA和其他外国监管机构注册之前，可能会有很大的延误。

FDA和其他外国监管机构要求制造商注册制造设施。FDA和相应的外国监管机构也会检查这些设施，以确认是否符合当前的良好制造实践，即cGMP。合同制造商可能面临制造或质量控制问题，导致药品生产和运输延迟，或者承包商可能无法保持遵守适用的cGMP要求的情况。任何未能遵守cGMP要求或其他FDA、欧洲药品管理局或EMA以及类似的外国法规要求的行为都可能对我们的临床研究活动以及我们开发候选产品和在获得批准后销售我们的产品的能力产生不利影响。

我们目前和预期的未来依赖他人生产我们的候选产品可能会对我们未来的利润率以及我们开发我们的候选产品和及时将任何获得监管部门批准的产品商业化的能力产生不利影响。

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我们的信息技术基础设施的故障和网络安全威胁可能会对我们的业务和运营产生不利影响。

我们的信息技术基础设施受到计算机病毒、未经授权的访问、自然灾害、恐怖主义、战争以及电信和电气故障的威胁。此外，我们目前或未来的第三方合作者、服务提供商、承包商和顾问的信息技术系统也受到类似的威胁，我们在一定程度上依赖于我们无法完全控制的第三方安全措施来防范数据安全事件。对信息技术系统的攻击在频率、持续程度、复杂程度和强度方面都在增加，而且这些攻击是由具有广泛动机和专长的日益复杂和有组织的团体和个人实施的。除了可能提取商业秘密或其他知识产权等敏感信息外，此类攻击还可能包括部署有害恶意软件、勒索软件、拒绝服务攻击、社会工程和其他手段，包括勒索赎金，以影响服务可靠性和/或威胁信息的机密性、完整性和可用性。此类事件可能会对我们的运营或开发计划造成重大破坏，和/或产生重大的声誉、财务、法律、监管、商业或运营损害。例如，临床试验数据的任何丢失都可能导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。

如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序或与我们的候选技术或产品相关的其他数据或应用程序丢失或损坏，或者不适当地披露机密或专有信息，我们可能会招致责任，我们候选产品的进一步开发可能会被推迟。我们过去曾遭受过网络安全攻击。尽管我们已采取措施加强我们的网络安全保护，并将未来任何事件的影响降至最低，但我们不能保证未来的网络事件不会发生，这些安全保障措施将会成功，未来的网络事件在一定程度上不会影响我们的运营或对我们的业务产生任何实质性的不利影响。因此，我们未来可能无法成功阻止可能对我们的业务产生重大不利影响的服务中断、渗漏或数据安全事件。此外，保险可能不包括或在类型或金额上不足以涵盖我们对与网络事件相关的索赔。

我们或任何第三方合作伙伴、服务提供商、承包商或顾问未能或被认为未能遵守我们对第三方的隐私、保密、数据安全或类似义务，或任何数据安全事件或其他安全漏洞，导致未经授权访问、发布或传输敏感信息，包括个人身份信息，可能导致：政府调查、诉讼、监管执法行动、罚款、制裁或其他惩罚、要求代价高昂的合规措施的禁令救济、所需的通知和信用监控、针对我们的公开声明、对我们失去信任的第三方、或第三方声称我们违反了我们的隐私、保密、数据安全或类似义务的索赔，其中任何一项都可能对我们的声誉、业务、财务状况或运营结果产生重大不利影响。此外，数据安全事件和其他网络安全攻击可能很难检测到，在识别它们方面的任何延误都可能导致更大的危害。

不遵守健康和数据保护法律法规可能会导致政府执法行动(可能包括民事或刑事处罚)、私人诉讼和/或负面宣传，并可能对我们的经营业绩和业务产生负面影响。

我们可能会受到联邦政府和我们开展业务的州的数据隐私和安全法规的约束。HIPAA对承保实体医疗保健提供者、健康计划和医疗保健信息交换中心及其“业务伙伴”--在代表承保实体提供特定服务或履行职能时创建、接收、维护或传输受保护健康信息的某些个人或承保实体--施加隐私和安全义务。如果我们、我们的附属公司或我们的代理人故意接收由HIPAA覆盖的实体以未经HIPAA授权或允许的方式维护的个人可识别的健康信息，我们可能会受到刑事处罚。

就我们收集加州居民个人信息而言，我们也可能受到CCPA的约束。CCPA制定了新的透明度要求，并授予加州居民几项关于个人信息的新权利。此外，加州选民批准了加州隐私权法案(CPRA)投票倡议，该法案对CCPA提出了重大修订，并建立并资助了专门的加州隐私监管机构--加州隐私保护局(CPPA)。CPRA提出的修正案于2023年1月1日起生效，CPPA继续出台实施条例。不遵守CCPA可能会导致重大的民事处罚和禁令救济，或法定或实际损害赔偿。此外，加州居民有权就某些类型的事件提起私人诉讼。这些索赔可能会导致重大责任和损害。弗吉尼亚州和科罗拉多州也颁布了类似的法律，规定了新的隐私义务，我们可能需要采取额外的措施来遵守。同样，美国有一些联邦和州一级的立法提案，可能会强加新的义务或

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消费者保护领域的限制。例如，犹他州、印第安纳州、爱荷华州、田纳西州、华盛顿州和犹他州以及康涅狄格州已经颁布了类似于CCPA的隐私法，在影响我们业务的领域施加了新的义务或限制。这些法律和法规正在演变，可能会对我们的商业活动施加限制。遵守新隐私法的义务可能要求我们在内部以及与我们的第三方合作者、服务提供商、承包商或顾问更新我们的通知和开发新的流程，以促进消费者权利请求，而此类法律可能会对我们处理个人信息施加限制，这可能会影响我们的业务运营方式。如果不遵守此类法律，我们可能会受到罚款、处罚或私人诉讼。CCPA、CPRA或其他国内隐私和数据保护法律法规可能会增加我们的合规成本和潜在责任。

欧洲的数据收集受到有关个人信息的使用、处理和跨境转移的限制性规定的约束。

在美国以外，我们的临床试验计划和操作涉及国际数据保护法律，包括欧盟的一般数据保护条例，包括在英国实施的一般数据保护条例(统称为“GDPR”)。GDPR增加了我们在处理位于欧盟的个人数据方面的责任和责任。GDPR与欧盟成员国管理个人数据处理的国家立法一起，对此类个人数据的处理施加了某些义务，包括确保处理个人数据、健康数据和来自临床试验和不良事件报告的样本的合法性。特别是，这些义务和限制涉及与个人数据有关的个人的同意(如适用)、向个人披露的处理细节、与第三方共享个人数据、将个人数据转移出欧盟、安全违规通知以及违反数据保护义务可能面临的巨额罚款。具体地说，关于将个人数据转移到欧盟以外的地区，虽然有法律机制可以合法地将个人数据转移到欧盟以外的地区，包括转移到美国，但有关此类数据转移的某些法律问题仍未解决，这些问题的解决可能会对我们转移个人数据的能力产生不利影响，或者可能会导致我们在遵守适用的数据转移影响评估和实施合法的数据转移机制方面产生重大成本。2020年7月16日，欧洲法院裁定欧盟-美国隐私盾牌为无效的数据转移机制，并确认示范条款仍然有效，2021年6月，欧盟委员会公布了示范条款的更新版，必须在规定的时间框架内将其纳入新的和现有的协议，才能继续合法地将个人数据转移到欧盟以外的地区。来自不同欧洲成员国以及联合王国和瑞士的数据保护当局颁布了国家隐私法，施加了额外的要求，增加了处理和转移欧盟个人数据的复杂性，联合王国和瑞士效仿欧盟，公布了新的示范条款，将在规定的时间框架内纳入所有适用的合同，以使来自这些司法管辖区的数据转移合法化。英国在2022年通过了示范条款的不同版本。我们继续将个人数据转移到欧盟、英国或瑞士以外的地区的能力可能会变得更加昂贵，并可能使我们受到GDPR或类似当地法律规定的更严格的审查和责任，如果我们未来无法进行这些转移，我们可能会遇到运营中断。

2022年12月13日，欧盟委员会通过了欧盟-美国数据隐私框架充分性决定草案，该草案反映了欧盟委员会对美国法律框架的评估。该决定草案的结论是，美国确保对从欧盟转移到美国公司的个人数据提供足够的保护。经过批准程序后，欧盟委员会预计将通过最终的充分性决定，该决定将允许数据在新框架下认证的公司之间从欧盟自由流动到美国。

与我们的知识产权有关的风险

我们开发和商业化我们的候选产品的权利在一定程度上受制于罗氏授予我们的remetirom许可证的条款和条件。

2008年12月18日，我们与Hoffmann-La Roche或Roche签订了研究、开发和商业化协议或罗氏协议。根据罗氏协议的条款，我们承担了Resmetirom的所有开发和商业化的控制权，并拥有所有潜在适应症的全球独家权利。根据罗氏协议，罗氏独家许可了与resmetirom相关的某些专利权和专有技术，以换取对价，包括预付款、与实现产品开发和监管里程碑相关的里程碑付款，以及基于含有resmetirom的产品或其他许可产品的净销售额支付的特许权使用费，但须有所减少。除非按照罗氏协议的其他条款提前终止，否则《罗氏协议》将在下列最后一次发生时失效：(I)涉及含有瑞美替隆的产品的制造、使用或销售的许可专利的最后有效权利要求届满时，或(Ii)产品首次销售后十年

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含有瑞美替隆。根据罗氏协议，罗氏控制许可专利权的起诉，尽管我们有权置评。

我们没有，也从来没有与罗氏公司就罗氏协议发生任何实质性纠纷。然而，如果我们和罗氏之间未来就双方在罗氏协议下的权利发生任何争议，我们开发和商业化resmetirom或罗氏协议涵盖的任何其他候选产品的能力可能会受到实质性损害。根据罗氏协议，任何未治愈的重大违规行为都可能导致我们失去resmetirom的独家权利，并可能导致罗氏协议的完全终止，并迫使我们停止resmetirom的产品开发工作。

我们可能无法履行我们根据许可权利或技术所依据的协议承担的任何义务，这可能导致对我们的业务至关重要的权利或技术的损失。

我们可能会不时地签订许可协议。知识产权许可对我们的业务非常重要，涉及复杂的法律、商业和科学问题。根据许可协议，可能会发生有关知识产权的纠纷，包括但不限于：

•根据许可协议授予的权利范围和其他与解释有关的问题；

•我们的技术和工艺在多大程度上侵犯了不受许可协议约束的许可方的知识产权；

•专利和其他权利的再许可；

•我们在许可协议下的尽职义务，以及哪些活动满足这些尽职义务；

•我们与我们的许可人和合作者共同创造或使用知识产权所产生的发明和专有技术的所有权；以及

•专利技术发明的优先权。

如果围绕我们授权或从第三方获得的知识产权和其他权利的纠纷阻碍或削弱了我们以可接受的条款维持当前许可安排的能力，我们可能无法成功开发受影响的候选产品并将其商业化。

我们的成功取决于我们保护我们的知识产权和专有技术的能力。

我们的成功取决于我们保护我们的知识产权和专有技术的能力。我们的商业成功在一定程度上取决于我们为我们的候选产品、专有技术及其用途获得和维护专利保护和商业秘密保护的能力，以及我们在不侵犯他人专有权利的情况下运营的能力。

我们不能保证我们的专利申请或我们许可人的专利申请将导致额外的专利发放，或已发放的专利将针对拥有类似技术的竞争对手提供足够的保护，我们也不能保证所发放的专利不会被第三方侵犯、设计或失效。即使已颁发的专利后来也可能被认为是不可执行的，或者可能在第三方向各专利局或法院提起的诉讼中被修改或撤销。未来对我们的所有权的保护程度是不确定的。可能只提供有限的保护，可能无法充分保护我们的权利或允许我们获得或保持任何竞争优势。未能妥善保护与我们的候选产品相关的知识产权可能会对我们的财务状况和运营结果产生重大不利影响。虽然我们拥有在美国和其他司法管辖区获得已发布专利的许可权利，但我们不能确定已发布专利中的权利要求在受到质疑时不会被发现无效或不可执行。我们不能确定，涵盖我们候选产品的拥有和许可的专利申请中的权利要求将被美国专利商标局或USPTO视为可申请专利，并被美国法院或外国司法管辖区的专利局和法院视为有效。即使我们拥有并许可了涵盖我们的候选产品的专利申请，这些专利也可能不会对竞争对手强制执行。例如，配方专利不得针对那些制造和销售在配方专利中未主张权利的不同配方中含有相同有效药物成分的产品的人强制执行。使用方法专利保护特定方法或治疗特定适应症的产品的使用。这种类型的专利不能针对制造和销售具有相同活性药物成分但用于专利中未要求保护的方法的产品的竞争对手执行。此外，即使竞争对手没有针对我们的目标适应症积极推广他们的产品，医生也可能会在标签外开出这些产品的处方。尽管标签外的处方

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可能侵犯或助长侵犯使用方法专利的情况下，这种做法很常见，这种侵权行为很难预防或起诉。

我们从罗氏获得的与resmetirom相关的物质组成专利计划于2026年在美国到期。我们共同拥有的专利和正在进行的专利申请涵盖了我们特殊的固体形式、剂量、制造方法和瑞美替隆治疗各种适应症的用途，这些专利计划于2033年到期。我们独家拥有的未决专利申请涵盖伴随诊断、各种固体形式的Resmetirom、联合疗法、使用方法和制造方法，如果发布，预计将在2037年至2042年之间到期。我们独家拥有的未决专利申请涵盖了其他Thr Beta类似物及其用途，如果发布，预计将于2043年到期。虽然专利期限调整或专利期限延长可能会导致这些专利中的每一项的到期日较晚，但不能保证我们将获得任何专利调整或专利期限延长。专利申请过程以及专利维护和执行过程中存在许多风险和不确定因素，不能保证我们或我们未来的任何开发合作伙伴能够成功地通过获得和保护专利来保护我们的候选产品。这些风险和不确定性包括：

•美国专利商标局和各种外国政府专利机构要求在专利过程中和专利颁发后遵守一些程序、文件、费用支付和其他规定。在某些情况下，不遵守规定可能导致专利或专利申请的放弃或失效，从而导致相关司法管辖区的专利权部分或全部丧失。在这种情况下，竞争对手可能会比其他情况下更早进入市场；

•专利申请不得导致专利被授予；

•专利可能被质疑、宣布无效、修改、撤销、规避、被发现不可执行或以其他方式可能不提供任何竞争优势；

•我们和我们的许可人(S)可能不是第一个使未决专利申请或已颁发专利涵盖的发明；

•我们和我们的许可方(S)可能不是第一个为我们的候选产品或开发的组合物或其用途提交专利申请的公司；

•其他人可以独立开发相同、相似或替代的产品或组合物及其用途；

•我们和我们的许可方(S)在专利申请中的披露可能不足以满足法定的可专利性要求；

•其他人可能会围绕我们拥有和许可的专利权利要求进行设计，以生产超出专利范围的有竞争力的产品；

•其他人可能会识别可能使我们或我们的许可人(S)的专利无效的现有技术或其他基础；

•我们的竞争对手可能会在美国和其他国家进行研究和开发活动，为某些研究和开发活动提供免受专利侵权索赔的避风港，以及在我们和我们的许可人(S)没有专利权的国家进行研究和开发活动，然后利用从这些活动中获得的信息开发出有竞争力的产品，在主要商业市场销售；

•美国政府和国际政府机构可能面临巨大压力，要求其限制事实证明成功的疾病治疗方法在美国境内和境外的专利保护范围，这是有关全球卫生问题的公共政策问题；以及

•与美国法院支持的专利法相比，美国以外的国家的专利法可能对专利权人不那么有利，这让外国竞争者有更好的机会创造、开发和营销竞争对手的候选产品。

此外，我们依赖于对我们的商业秘密和专有技术的保护。尽管我们已采取措施保护我们的商业秘密和非专利专有技术，包括与第三方签订保密协议，以及与员工、顾问和顾问签订保密信息和发明协议，但我们不能保证任何这些方不会违反披露任何专有信息(包括商业秘密)的协议，我们可能无法就此类违规行为获得足够的补救措施。此外，第三方仍可通过其他方式获取此信息，例如对我们的物理或计算机安全系统的破坏。强制执行一方非法披露或挪用商业秘密的主张是困难、昂贵和耗时的，结果是不可预测的。此外，第三方可以合法和独立地获取该信息或类似信息。我们会

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没有权利阻止他们或他们向其传达信息的人使用该技术或信息与我们竞争。此外，知识产权有其局限性，并不一定能解决对我们竞争地位的所有潜在威胁。如果发生任何此类事件，或者如果我们失去了对我们的商业秘密或专有技术的保护，我们的业务可能会受到损害。

最近的专利改革立法可能会增加围绕我们专利申请的起诉以及我们颁发的专利的执行或保护的不确定性和成本。

2011年9月16日，《莱希-史密斯美国发明法》或《莱希-史密斯法案》签署成为法律。《莱希-史密斯法案》对美国专利法进行了多项重大修改。这些条款包括影响专利申请起诉方式的条款，也可能影响专利诉讼。特别是，根据《莱希-史密斯法案》，美国于2013年3月过渡到“第一个提交专利申请的发明人”制度，即第一个提交专利申请的发明人将有权获得专利。允许第三方在美国专利商标局颁发专利之前提交在先技术，专利可能会受到授权后程序的影响，包括反对、派生、复审各方间审查或干扰挑战我们专利权或其他人专利权的程序。任何此类提交、诉讼或诉讼中的不利裁决可能会缩小我们专利权的范围或可执行性，或使其无效，从而可能对我们的竞争地位产生不利影响。

第三方声称我们侵犯了他们的专有权利，可能会导致损害赔偿责任，或阻止或延迟我们的开发和商业化努力。

生物技术行业的特点是经常发生涉及专利和其他知识产权的诉讼。在我们开发候选产品的领域中，存在着大量由第三方拥有的美国和外国颁发的专利和未决的专利申请。随着生物技术行业的扩张和更多专利的颁发，我们的候选产品可能会受到侵犯第三方专利权的指控的风险增加。由于专利申请在专利申请公布之前是保密的，我们可能不知道第三方专利可能会因resmetirom或我们的其他候选产品的商业化而受到侵犯。此外，由于专利申请可能需要多年的时间才能发布，因此可能会有当前正在处理的专利申请稍后可能会导致我们的候选产品可能会侵犯已颁发的专利。此外，识别可能与我们的技术相关的第三方专利权是困难的，因为专利搜索由于专利之间的术语差异、数据库不完整以及难以评估专利权利要求的含义而不完善。第三方声称的任何专利侵权索赔都将非常耗时，并可能：

•导致昂贵的诉讼；

•转移我们技术人员和管理人员的时间和注意力；

•造成开发延迟；

•防止我们将NASH或我们的其他候选产品的resmetirom商业化，直到所声称的专利到期或在法庭上被最终裁定无效或未被侵犯；

•要求我们开发非侵权技术，这在成本效益的基础上可能是不可能的；或

•要求我们签订版税或许可协议。

尽管截至本报告提交之日，没有第三方声称对我们提出专利侵权索赔，但其他人可能持有可能阻止resmetirom或我们其他候选产品上市的专有权利。任何针对我们的专利相关法律诉讼要求损害赔偿，并试图禁止与我们的候选产品或工艺有关的商业活动，都可能使我们承担潜在的损害赔偿责任，并要求我们获得继续制造或销售resmetirom或其他候选产品的许可证。我们无法预测我们是否会在任何此类诉讼中获胜，也无法预测这些专利所需的任何许可是否会以商业上可接受的条款提供，如果有的话。此外，如果有必要，我们不能确定是否可以重新设计我们的候选产品或工艺，以避免侵权。因此，在司法或行政诉讼中的不利裁决，或未能获得必要的许可证，可能会阻止我们开发和商业化resmetirom或我们的其他候选产品，这可能会损害我们的业务、财务状况和经营业绩。

此外，我们可能受到第三方将现有技术提交给美国专利商标局的预先发行的约束，或者除了干预程序之外，可能会参与反对、派生、复审、各方间审查、授权后审查或其他授权后程序，挑战我们的专利权或其他人的专利权。任何此类提交、诉讼或诉讼中的不利裁决可能会缩小我们专利权的范围或使其无效，允许第三方将我们的技术或产品商业化并直接与我们竞争，而无需向我们付款，或者

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导致我们无法在不侵犯第三方专利权的情况下制造或商业化产品。此外，如果我们的专利和专利申请提供的保护的广度或强度受到威胁，可能会阻止公司与我们合作，授权、开发或商业化当前或未来的候选产品。

我们可能会卷入保护或强制执行我们的专利或许可人的专利的诉讼中，这可能是昂贵、耗时和不成功的。此外，如果在法庭上提出质疑，我们颁发的专利可能被认定为无效或不可执行。

如果我们或我们的任何未来开发合作伙伴对第三方提起法律诉讼，以强制执行针对我们的一个候选产品或我们未来的候选产品的专利，被告可以反诉我们的专利无效和/或不可强制执行。在美国的专利诉讼中，被告声称无效和/或不可执行的反诉很常见。质疑有效性的理由可能是据称未能满足几项法定要求中的任何一项，包括缺乏新颖性、明显、无法实施或书面描述不足。不可执行性主张的理由可能是与专利诉讼有关的人向美国专利商标局隐瞒相关信息或在起诉期间做出误导性陈述。第三方也可以向美国专利商标局提出类似的索赔，即使在诉讼范围之外也是如此。在法律上断言无效和不可执行之后的结果是不可预测的。例如，关于有效性问题，我们不能确定没有我们和专利审查员在起诉期间不知道的无效的先前技术。如果被告在无效和/或不可强制执行的法律主张上获胜，我们将失去对该候选产品的至少部分甚至全部专利保护。这种专利保护的丧失将对我们的业务产生实质性的不利影响

由第三方发起或由我们提起或由美国专利商标局宣布的干扰程序可能是必要的，以确定与我们的专利或专利申请或我们许可人的发明有关的发明的优先权。不利的结果可能要求我们停止使用相关技术，或者试图从胜利方那里获得授权。如果胜利方不以商业上合理的条件向我们提供许可证，我们的业务可能会受到损害。我们对诉讼或干预诉讼的辩护可能会失败，即使成功，也可能导致巨额成本，并分散我们的管理层和其他员工的注意力。此外，与诉讼相关的不确定性可能会对我们筹集资金以继续我们的临床试验、继续我们的研究计划、从第三方获得必要的技术许可或建立开发合作伙伴关系以帮助我们将我们的候选产品推向市场的能力产生实质性的不利影响。

此外，由于知识产权诉讼需要大量的披露，在这类诉讼期间，我们的一些机密信息可能会因披露而被泄露。也可以公开宣布听证、动议或其他临时程序或事态发展的结果。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生实质性的不利影响。

我们可能无法通过收购和许可获得或维护对我们的候选产品的必要权利。

我们目前拥有知识产权的权利，通过来自第三方的许可以及我们拥有或共同拥有的专利来开发我们的候选产品。由于我们的程序可能需要使用由第三方持有的专有权，因此我们业务的增长可能在一定程度上取决于我们获取、授权或使用这些专有权的能力。例如，我们的候选产品可能需要特定配方才能有效和高效地工作，这些配方的权利可能由其他人持有。我们可能无法从第三方获得我们认为对我们的候选产品来说是必要的任何成分、使用方法、工艺或其他第三方知识产权，或无法对其进行许可。第三方知识产权的授权和收购是一个竞争激烈的领域，一些较成熟的公司也在采取我们可能认为有吸引力的第三方知识产权授权或收购战略。这些老牌公司可能比我们有竞争优势，因为它们的规模、现金资源以及更强的临床开发和商业化能力。此外，将我们视为竞争对手的公司可能不愿将权利转让或许可给我们。我们也可能无法以使我们的投资获得适当回报的条款许可或获取第三方知识产权。

我们可能会与美国和外国的学术机构和行业合作伙伴合作，加快我们的临床前或临床研究。通常，这些机构为我们提供了一个选项，可以通过谈判获得该机构在合作中获得的任何技术权利的许可证。无论此类选项如何，我们都可能无法在指定的时间范围内或在我们可接受的条款下谈判许可证。如果我们无法做到这一点，该机构可能会将知识产权提供给其他方，可能会阻止我们继续执行我们的计划。

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如果我们无法成功获得所需第三方知识产权的权利或维持我们现有的知识产权，我们可能不得不放弃该计划的开发，我们的业务和财务状况可能会受到影响。

我们对第三方的依赖要求我们分享我们的商业秘密，这增加了竞争对手发现这些秘密或我们的商业秘密被挪用或披露的可能性。

因为我们依赖第三方来研发和制造我们的候选产品，所以我们有时必须与他们分享商业秘密。我们寻求通过在开始研究或披露专有信息之前与我们的顾问、员工、第三方承包商和顾问签订保密协议、材料转让协议、咨询协议或其他类似协议来部分保护我们的专有技术。这些协议通常限制第三方使用或披露我们的机密信息的权利，包括我们的商业秘密。尽管在与第三方合作时采用了合同条款，但共享商业秘密和其他机密信息的需要增加了此类商业秘密被我们的竞争对手知晓、被无意中纳入其他人的技术中、或在违反这些协议的情况下被披露或使用的风险。任何这些都可能损害我们的竞争地位。

此外，这些协议通常会限制我们的顾问、员工、第三方承包商和顾问发布可能与我们的商业秘密有关的数据的能力，尽管我们的协议可能包含某些有限的发布权。例如，我们未来可能与之合作的任何学术机构通常都希望获得发布此类合作产生的数据的权利，前提是我们提前得到通知，并有机会在有限的时间内延迟发布，以便我们确保对合作产生的知识产权的专利保护。除了有机会从任何此类出版物中删除机密或商业秘密信息之外。将来，我们还可能进行联合研发计划，这可能要求我们根据研发条款或类似协议共享商业秘密。尽管我们努力保护我们的商业秘密，但我们的竞争对手可能会通过违反我们与第三方的协议、独立开发或由我们的任何第三方合作者发布信息来发现我们的商业秘密。竞争对手发现我们的商业秘密将损害我们的竞争地位，并对我们的业务产生不利影响。

如果我们的商标和商号没有得到充分的保护，那么我们可能无法在我们感兴趣的市场上建立起知名度，我们的业务可能会受到不利影响。

我们的注册或未注册商标或商品名称可能会受到质疑、侵权、规避或被宣布为通用或被确定为侵犯其他商标。我们可能无法保护我们对这些商标和商品名称的权利，我们需要这些商标和商品名称在我们感兴趣的市场中的潜在合作伙伴或客户中建立知名度。有时，竞争对手可能采用与我们相似的商号或商标，从而妨碍我们建立品牌识别的能力，并可能导致市场混乱。此外，其他注册商标或商标的所有者可能会提出潜在的商号或商标侵权索赔，这些商标或商标包含我们的注册或未注册商标或商号的变体。长远而言，倘我们无法根据商标及商号建立知名度，则我们可能无法有效竞争，而我们的业务亦可能受到不利影响。我们执行或保护与商标、商业秘密、域名、版权或其他知识产权相关的专有权利的努力可能无效，并可能导致大量成本和资源转移，并可能对我们的财务状况或经营业绩产生不利影响。

我们可能无法在世界各地保护我们的知识产权。

虽然我们已从罗氏公司获得授权，在美国和其他国家获得针对瑞美替隆的专利，但在全世界所有国家申请、起诉和维护瑞美替隆专利的费用将高得令人望而却步，而且我们在美国以外的一些国家的知识产权可能不如在美国的知识产权广泛。此外，外国一些国家的法律对知识产权的保护程度可能不及美国的联邦和州法律。因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家实施其发明，或在美国或其他司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的产品。竞争对手可能会在我们尚未获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术开发自己的产品，并且可能会将侵权产品出口到我们拥有专利保护但执法力度不如美国的地区。这些产品可能会与瑞美替隆竞争，我们的专利或其他知识产权可能不足以有效或阻止它们竞争。

许多公司在外国司法管辖区保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。某些国家，特别是某些发展中国家的法律制度，不赞成

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执行专利和其他知识产权保护，特别是与生物制药有关的知识产权保护，这可能使我们难以阻止侵犯我们专利的行为或违反我们所有权的竞争产品的营销。在外国司法管辖区强制执行我们的专利权的诉讼可能导致大量成本，并转移我们的努力和注意力，从我们的业务的其他方面，可能使我们的专利处于无效或狭义解释的风险，我们的专利申请处于无法发布的风险，并可能促使第三方对我们提出索赔。我们可能无法在我们提起的任何诉讼中获胜，并且赔偿或其他补救措施（如果有的话）可能没有商业意义。因此，我们在世界各地执行知识产权的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得重大商业优势。

与我们的财务状况和资本需求有关的风险

如果我们无法获得为我们所有计划的运营提供资金所需的资金，我们可能无法成功地开发resmetirom和其他未来的候选产品并将其商业化。

虽然我们相信我们现有的现金和现金等价物将足以为我们目前的业务提供至少未来12个月的资金，但我们未来将需要额外的营运资金。我们预计我们的总体支出水平将增加。为我们的开发和商业化计划提供资金所需的任何支出的金额和时间将取决于许多因素，包括：

•我们正在进行的和未来的临床试验的类型、数量、范围、进展、扩展成本、结果和时间以及预计的产品标签或额外临床试验的需求;

•获得、维护和执行我们的专利和其他知识产权的成本；

•获得瑞美替隆用于NASH的监管批准的时间以及任何潜在的未来候选产品;

•获得或维护用于NASH的resmetirom的制造的成本和时间，包括商业制造(如果该产品候选获得批准)；

•建立和启动销售、营销和偿还能力的成本和时机，以及加强对财务和合规报告要求的内部控制；

•建立和维持合作、许可协议和其他伙伴关系的条款和时间，包括美国以外的再融资机会；

•与我们可能开发、许可或收购的任何新产品候选产品相关的成本；以及

•竞争的技术和市场发展的影响。

其中一些因素是我们无法控制的。这些情况和其他情况可能会导致我们推迟某些研究活动和相关的临床费用，但这种延迟不会改变我们筹集额外资金的需要。因此，我们未来将需要筹集大量额外资金。

在本10-K表格提交之前，我们尚未销售任何产品，如果获得批准，我们无法估计未来任何产品销售的任何收入金额。我们可能会通过未来的债务和股权融资，以及潜在的额外合作或与其他公司的战略伙伴关系，或通过非稀释融资来寻求额外的资金。我们可能无法以可接受的条款或根本不能获得额外的资金。此外，任何融资条款可能会对我们股东的持股或权利产生不利影响，或对我们的业务运营方式产生潜在的限制性影响。此外，市场认为我们需要增发股票，我们增发股票，或发行这种股票的可能性，可能会导致我们股票的市场价格下跌。

如果我们不能及时获得额外资金，我们的业务可能会受到实质性的不利影响。我们还可能被要求通过与合作伙伴的安排或其他方式寻求资金，这些安排可能要求我们放弃对我们候选产品的权利，或以其他方式同意对我们不利的条款。

我们使用净营业亏损和税收抵免结转以及某些内在亏损来减少未来纳税的能力可能会受到国内税法规定的限制。

由于围绕我们实现这些税收优惠能力的不确定性，我们的净运营亏损已被估值准备金完全抵消。根据修订后的1986年《国税法》第382条，如果一家公司经历了“所有权变更”(通常定义为在三年期间其股权所有权变化超过50%(按价值计算))，该公司使用变更前净营业亏损结转和其他变更前税收属性来抵消变更后收入的能力可能是有限的。类似的规则可能适用于州税法。我们还没有

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进行了详细的分析，以确定之前是否发生过根据《守则》第382条或类似的国家规定进行的所有权变更。因此，如果我们赚取净应税收入，我们使用变动前净营业亏损结转来抵消美国联邦应税收入的能力可能会受到限制，这可能会导致我们未来的纳税义务增加，而且可能是巨大的。

与我们的负债有关的风险

我们的贷款和担保协议包含限制性和财务契约，可能会限制我们的运营灵活性。

于2022年5月6日，吾等及其附属公司Canticle PharmPharmticals，Inc.(“Canticle”)与Hercules Capital，Inc.(“Hercules”)(“Hercules”)订立贷款及担保协议(“Hercules”)，并于2023年2月3日修订(经修订后的“贷款协议”)，提供总计2.5亿美元的定期贷款，根据贷款协议所载条件分四批提供予吾等(统称“定期贷款”)。我们在贷款协议下的义务以我们几乎所有资产(知识产权除外)的担保权益为抵押。在我们偿还这些债务之前，贷款协议使我们受到各种条款、条件和契诺的约束。其中包括财务报告义务，以及对负债、留置权(包括知识产权和其他资产的负质押)、投资、分配(包括股息)、抵押品、投资、分配、转让、合并或收购、税收、公司变更和存款账户的某些限制。此外，贷款协议包含从2023年1月1日开始生效的肯定和限制性金融契约，包括维持最低现金、现金等价物和流动资金契约3,500万美元，如果公司同时实现FDA对remetirom的特定批准和收入里程碑(“最低现金契约”)，则在某些情况下可能会减少这一契约。贷款协议还包括一项以收入为基础的契约(“收入契约”)，该契约可以在截至2024年9月30日的季度的财务报告到期之时或之后开始适用；然而，只要公司每月保持(I)相对于未偿还Hercules债务的一定水平的现金、现金等价物和流动资金，或(Ii)至少12亿美元的市值，收入契约将被免除。收入公约在2024年11月或之后生效时，将要求公司保持至少三个月的产品净收入。这些对我们业务运营能力的限制可能会对我们的业务产生不利影响。倘若吾等在贷款协议许可下筹集任何额外债务融资，并由本公司进行及担保，则该等额外债务的条款可能会进一步限制我们的经营及财务灵活性。

我们可能无法产生足够的现金流或销售额来履行财务契约或支付定期贷款项下的本金和利息。此外，我们未来的营运资本、借款或股权融资可能无法偿还或再融资定期贷款项下的未偿还金额。在发生清算的情况下，在将资产分配给无担保债权人之前，该贷款下的贷款人将获得所有未偿还本金和利息，而我们普通股的持有人只有在我们当时存在的所有债权人，包括定期贷款下的贷款人，首先得到全额偿还的情况下，才能获得清算收益的一部分。

我们未能遵守贷款协议的契诺或其他条款，包括由于我们无法控制的事件，可能会导致贷款协议下的违约，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

此外，如果根据贷款协议或任何未来债务安排(如适用)发生违约事件，吾等可能被要求偿还贷款项下的未偿债务。贷款协议包括常规违约事件，包括付款违约、在任何适用的治疗期之后违反契诺、发生某些事件，这些事件可以合理地预期会产生贷款协议中所述的“重大不利影响”，以及交叉加速。在发生任何此类违约事件时，我们可能没有足够的可用现金，或者无法通过股权或债务融资筹集额外资金来偿还此类债务。在这种情况下，我们可能被要求推迟、限制、减少或终止我们的产品开发或商业化努力，或者授予他人开发和营销我们本来更愿意开发和营销的候选产品的权利。任何这些事件都可能对我们的业务、财务状况和经营结果造成重大不利影响。

与我们普通股所有权相关的风险

我们普通股的价格一直在波动，并可能继续波动。

从历史上看，我们普通股的市场价格一直在很大范围内波动，未来我们普通股的价格很可能会继续波动。在2022年12月1日至2024年1月31日期间，我们普通股的收盘价从每股58.39美元到312.00美元不等。我们普通股的市场价格可能受到各种因素的影响，包括：全球市场或金融发展；

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前瞻性表述包括：宏观经济状况，包括潜在的衰退或经济下滑；美国市场事件(包括在外部空头股数发展或社交媒体活动之后可能出现异常市场交易活动的可能性)；战争或敌对行动的爆发；NASH治疗公司的发展和/或FDA的发展，无论是否普遍和/或特定地发生在我们的临床试验和开发计划方面；全行业的事件；以及以下事件或发展：

•我们可能招致的损失，包括与我们临床试验活动增加相关的成本导致的损失增加；

•我们、我们的合作伙伴或我们的竞争对手拥有或许可的专利或其他专有权利的发展；

•我们的临床试验的进展和结果；

•公众或监管机构对我们或其他人开发的NASH产品的安全性和有效性或一般公共安全的关注；以及

•打官司。

此外，在未来一个或多个季度，由于一个或多个前述因素，我们的经营业绩可能会低于证券分析师和投资者的预期。如果发生上述任何一种情况，我们普通股的市场价格可能会高度波动，并可能大幅下跌。

我们的少数股东实益拥有我们相当数量的已发行普通股，并可能被视为对我们拥有相当大的控制权；因此，您影响公司事务的能力可能有限。

某些与我们的高管和董事有关联和联系的股东在2023年12月31日共同实益拥有我们约24.24%的已发行普通股，并共同采取行动，可能有能力对提交给我们的股东批准的事项产生重大影响。这种所有权的集中可能会产生推迟、推迟或阻止战略性交易的效果，即使这样的交易会让其他股东受益。

根据我们的章程文件和特拉华州法律，反收购条款可能会使收购我们的公司变得更加困难，这可能对我们的股东有利，并可能阻止我们的股东试图更换或撤换我们目前的管理层。

我们章程和章程中的条款可能会推迟或阻止股东可能认为有利的合并、收购或其他控制权变更，包括您可能从您的股票中获得溢价的交易。这些规定包括一个保密的董事会。此外，我们受特拉华州公司法第203条的规定管辖，该条款禁止持有我们已发行有表决权股票超过15%的股东与我们合并或合并，但有一些例外情况。尽管我们认为这些条款一起提供了一个机会，通过要求潜在的收购者与我们的董事会谈判来获得更高的出价，但即使一些股东可能认为要约是有益的，这些条款也将适用。

未来出售和发行我们的普通股或购买普通股的权利可能会导致我们股东的所有权百分比进一步稀释，并可能导致我们的股价下跌。

我们预计，未来将需要大量额外资本来继续我们计划中的业务。我们可以在一次或多次交易中以我们不时确定的价格和方式出售普通股、可转换证券或其他股权证券。我们过去曾利用“在市场”(“ATM”)销售计划通过销售代理出售我们的证券来筹集资金，并在登记发行中发行我们的普通股，并在登记发行和私人直接发行中向机构投资者发行可转换优先股。我们预计，未来将需要大量额外资本来继续我们计划中的业务。只要我们通过任何ATM计划、公开股票发行、直接发行、非公开发行或其他方式筹集额外资本或可转换证券，我们的股东可能会经历严重的稀释。如果我们在不止一笔交易中出售普通股、可转换证券或其他股权证券，投资者可能会因随后的出售而被严重稀释。这样的出售也可能导致我们现有股东的实质性稀释，新的投资者可能会获得优于我们现有股东的权利。

Baker Bros.Advisors LP附属基金持有我们总流通股的很大一部分普通股(包括我们A系列可转换优先股和B系列可转换优先股和预筹资权证的普通股)，以及向市场出售此类股票的任何行为，

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或者认为未来可能会发生出售，可能会导致我们普通股的市场价格大幅下跌。

根据2023年11月17日提交给美国证券交易委员会的附表13D/A，L.P.和贝克兄弟生命科学公司(Baker Brothers Life Science，L.P.)的附属基金报告了(I)Madrigal普通股和(Ii)其他Madrigal证券的所有权权益，但转换或行使为普通股有限制。如果不存在此类限制，贝克兄弟将被视为实益拥有我们的普通股5,851,323股(包括A系列可转换优先股转换后可发行的1,969,797股普通股和B系列可转换优先股转换后可发行的400,000股普通股，其中每一股都是没有投票权的普通股等价物，可按1比1的原则转换为普通股，条件是在实施此类转换后，其持有人及其附属公司以及与持有人或其附属公司一起属于第13(D)条集团成员的任何人士将受益拥有(合计而言，就《交易法》第13d-3条而言)不超过已发行普通股的4.99%，持有者可在61天通知和某些限制(“受益所有权限制”)下选择增加或减少至多19.99%。上述5,851,323股总数包括1,648,098份预筹资认股权证，若没有此类转换或行使限制，按完全转换和行使普通股计算，将约占我们截至2023年12月31日的已发行普通股总数的24.49%。预筹资认股权证的行使条件为：在行使该等权力后，其持有人连同其联属公司及拥有该等持有人的第13(D)条集团的任何成员，根据交易所法案第13d-3条的规定，将实益拥有不超过普通股已发行股份的9.99%(“最高百分比”)。透过书面通知吾等，预付资助权证持有人可不时将最高百分比增加或减少至不超过19.99%的任何其他百分比。贝克兄弟在公开市场上出售我们普通股的大量股票，或认为这些出售可能会发生，可能会压低我们普通股的市场价格，并可能削弱我们通过出售额外股本证券筹集资金的能力。我们无法预测贝克兄弟的出售或任何可能发生的出售对我们普通股的现行市场价格可能产生的影响。

在公开市场上出售我们普通股的大量股票或大量卖空我们的普通股，或认为可能发生此类出售，可能会压低我们普通股的市场价格，并削弱我们筹集资金的能力。

截至2023年12月31日，有许多投资者或投资者团体持有我们普通股的重大实益所有权权益。董事研发人员兼首席医疗官Paul Friedman博士和Becky Taub博士(“Friedman/Taub控股公司”)合计实益持有我们普通股2,212,070股(或10.62%)。根据2023年11月17日提交给美国证券交易委员会的附表13D/A，贝克兄弟顾问有限公司的附属基金实益拥有(就美国证券交易委员会报告而言)9.99%的我们的普通股，并维持在最多5,851,323股我们普通股的所有权权益，但须受实益所有权限制和最高百分比等行使或转换限制(“贝克兄弟控股”)，如上一段所述。根据2024年2月14日提交给美国证券交易委员会的附表13G/A，Avoro Capital Advisors LLC(“Avoro Holdings”)附属基金报告实益拥有我们普通股2,288,888股，包括购买400,000股普通股的预资金权证，以最高百分比为限。此外，截至2023年12月31日，根据经修订的2015年股票计划和2023年激励计划，可通过行使未偿还股票期权或归属限制性股票单位和绩效股票单位而发行的普通股有2,881,896股；根据上述尚未发行的预先出资认股权证购买普通股的预融资权证；以及通过行使由Hercules及其关联公司组成的债权人持有的未偿还既有认股权证而可发行的19,454股普通股。此外，还有其他机构投资者(包括与Janus Henderson Group plc关联的基金，其在2024年2月13日提交给美国证券交易委员会的附表13G/A中报告实益持有2,902,050股我们的普通股，或14.7%)，他们不时提交附表13G(或其修正案)或13F表，反映对已发行普通股的大量实益所有权。

上述一个或多个投资者或集团在公开市场出售相当数量的普通股或其他与股票相关的证券，可能会压低我们普通股的市场价格，并削弱我们筹集资金的能力。如果我们的股票出现重大抛售或卖空，这一活动可能导致的价格下跌可能会导致股价进一步下跌，进而可能导致普通股的长期持有者出售他们的股票，从而促进普通股在市场上的销售。见“风险因素；与我们普通股所有权有关的风险” -- 我们普通股的价格一直在波动，而且可能会继续波动。.” 此类出售或卖空也可能削弱我们在未来以管理层认为可接受的时间和价格出售额外股份筹集资金的能力，如果有的话。

目录表

我们预计不会为普通股支付现金股息，因此，股东必须依靠股票升值来获得投资回报。

我们从未对我们的普通股宣布或支付任何现金股息，也不预期未来会对我们的普通股支付现金股息。因此，股东的唯一回报将是我们普通股价格的升值，而这可能永远不会发生。寻求现金股息的投资者不应投资于我们的普通股。

项目1B：处理未解决的工作人员意见

没有。

项目1C：关于网络安全的问题

我们越来越依赖复杂的软件应用程序和计算基础设施来进行关键操作。我们既依赖我们自己的系统、网络和技术，也依赖我们的承包商、顾问、供应商和其他业务合作伙伴的系统、网络和技术。

网络安全计划

鉴于网络安全对我们业务的重要性，我们维持一项网络安全计划，以支持我们系统的有效性和我们对信息安全风险的准备。该计划包括一些行政、物理和技术保障措施。我们已经并计划通过定期的内部和外部审计、渗透测试和事件响应模拟对我们的网络安全计划进行评估。我们还要求在新员工和承包商/其他员工入职时进行网络安全培训，以及对我们的员工和承包商/其他员工进行年度网络安全意识培训。我们的计划基于行业框架，包括国家标准与技术研究所(NIST)网络安全框架(CSF)，以增强我们计划的有效性并降低网络安全风险。

我们对第三方服务提供商的使用和监督使用基于风险的方法，根据此类第三方服务提供商访问、处理或存储的数据的性质和敏感性定制流程，并视情况执行额外的风险筛选和程序。我们使用多种方法来评估与我们的第三方服务提供商相关的网络风险，包括供应商问卷/进行与新供应商入职相关的尽职调查，以及与关键第三方供应商的持续审查/尽职调查。我们还寻求收集和评估网络安全审计报告和其他支持文件(如果有)，并在适用的情况下在我们的合同中包括适当的安全条款，作为我们对第三方提供商监督的一部分。

评估、识别和管理来自网络安全威胁的重大风险的流程

在发生网络安全事件时，我们保持定期测试的事件响应计划。根据该计划及其上报协议，指定人员负责评估事件和相关威胁的严重性、遏制威胁、补救威胁，包括恢复数据和访问系统、分析与事件相关的任何报告义务，以及执行事件后分析。

我们与多家第三方服务提供商建立了合作关系，以协助网络安全遏制和补救工作。

治理

管理监督

用于评估、识别和管理来自网络安全威胁的重大风险的控制和流程由我们的首席信息官(“CIO”)实施和监督。我们的CIO 在生物制药行业拥有超过25年的数字经验，之前在Moderna数字公司担任高级副总裁，负责核心业务的技术领导和数字转型。我们的首席信息官负责网络安全计划的日常管理，包括预防、检测、调查、响应和恢复网络安全威胁和事件，并定期参与帮助确保网络安全计划在不断变化的网络安全威胁下有效运作。我们的CIO定期为我们的高级管理团队提供有关网络安全问题的简报，包括威胁、事件和计划增强。

目录表

董事会监督

虽然董事会对风险监督负有全面责任，但我们的审计委员会负责监督网络安全风险事务。审计委员会负责审查、与管理层讨论和监督公司的数据隐私、信息技术和安全以及网络安全风险敞口，包括：(I)这些敞口对公司业务、财务业绩、运营和声誉的潜在影响；(Ii)管理层为监测和减少任何敞口而实施的计划和步骤；(Iii)公司的信息治理和网络安全政策和计划；以及(Iv)可能对公司的数据隐私和网络安全风险敞口产生重大影响的重大立法和监管发展。我们的总法律顾问、首席财务官(“CFO”)和首席信息官每季度一直负责向审计委员会报告信息技术和网络安全事项，包括关键风险、与信息技术风险相关的详细威胁评估(视情况而定)、这些风险对公司业务、财务业绩、运营和声誉的潜在影响、管理层为监控和减轻风险而实施的计划和步骤，以及可能对公司的网络安全风险敞口产生重大影响的重大法律事态发展。

网络安全风险

我们的网络安全风险管理流程已整合到整个企业风险管理(“ERM”)流程中。作为我们ERM流程的一部分，部门领导识别、评估和评估影响我们整个公司运营的风险，包括与网络安全相关的风险。虽然我们相信我们保持着一个有效的网络安全计划，但用于渗透信息技术系统的技术仍在继续发展。因此，我们可能无法及时发现威胁或预测和实施适当的安全措施。有关更多信息，请参阅“项目1A--风险因素；我们的信息技术基础设施的故障和网络安全威胁可能对我们的业务和运营产生不利影响。”

我们还维持网络安全保险，为影响我们自己的系统、网络和技术的与网络安全相关的事件相关的某些成本提供保险。

自2021年1月1日(本10-K表格中的财务报表涵盖的第一个日期)以来，我们没有经历过任何重大的网络安全事件。

项目2.建筑和物业

截至2023年12月31日，我们租赁了位于宾夕法尼亚州西康肖霍肯的约30,500平方英尺的公司总部设施。我们相信我们的设施足以满足我们目前的需求。我们的租约包含超过预定租约到期日2026年11月30日的延期权利。随着业务的持续增长，我们计划租赁或获得更多的空间。我们继续评估我们的设施需求，并相信将有适当的空间来满足我们未来的需求。

项目3.提起法律诉讼

我们目前没有参与任何实质性的法律程序。

项目4.披露煤矿安全情况

不适用。

目录表

第II部

第五条登记人普通股市场、相关股东事项和发行人购买股权证券的市场。

市场信息

我们的普通股自2016年7月25日起在纳斯达克股票市场交易，交易代码为MDGL。

持有者

截至2023年12月31日，我们的普通股约有28名登记持有者。这一数字不包括“街名”或受益持有人，他们的股票由银行、经纪商、金融机构和其他被提名者登记持有。此外，我们还有两名持有我们A系列可转换优先股和B系列可转换优先股的记录持有人和三名我们的预资金权证持有人。

分红

我们没有为我们的普通股支付任何现金股息。我们目前打算保留所有可用资金和任何未来收益，为我们业务的发展和扩张提供资金，我们预计在可预见的未来不会支付任何现金股息。未来是否支付现金股息将由我们的董事会酌情决定，并将取决于我们的财务状况、经营结果、合同限制、资本要求以及董事会认为相关的其他因素。

股票表现图表

下图比较了2019年1月1日至2023年12月31日我们普通股的股东累计总回报与同期(A)纳斯达克生物技术指数和(B)纳斯达克综合指数的累计总回报。此图假设2019年1月1日对我们的普通股、纳斯达克生物技术指数和纳斯达克综合指数的投资为100美元，并假设再投资股息(如果有的话)。

下图所示的比较基于历史数据。我们警告，下图中显示的股价表现不一定表明，也不打算预测我们普通股的潜在未来表现。

目录表

上述股票表现图表和相关信息不应被视为“征集材料”，也不应被视为提交给美国证券交易委员会的“征集材料”，也不应通过引用将此类信息纳入根据1933年证券法或1934年证券交易法修订的任何未来文件，除非我们明确要求将此类信息视为征集材料或通过引用将其具体纳入文件。

项目6.合作伙伴关系[已保留]

目录表

第七项：管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析。

本10-K年度报告中第I部分第1A项中的风险因素和“关于前瞻性陈述的警示说明”项下的披露、本10-K年度报告中其他部分包括的经审计的财务报表和附注，以及本管理层对财务状况和经营业绩的讨论和分析应一并阅读。除历史信息外，本讨论和分析还包含符合1933年《证券法》(经修订)第27A节或《证券法》和经修订的《1934年交易法》第21E节的前瞻性表述，这些前瞻性表述涉及风险和不确定因素，例如对我们的计划、目标、预期和意图的表述。正如本报告披露的那样，我们的实际结果可能与这些前瞻性陈述中讨论的结果大不相同。可能导致或导致这种差异的因素包括但不限于，在“关于前瞻性陈述的告诫说明”中讨论的因素，以及在本年度报告(Form 10-K)第I部分第1A项中的“风险因素”部分讨论的那些因素。

Madrigal制药公司简介

我们是一家临床阶段的生物制药公司，正在为非酒精性脂肪性肝炎或NASH寻找新的疗法，NASH是一种高度未得到满足的医疗需求的肝病。我们的主要候选药物resmetirom是一种每日一次的口服肝脏导向甲状腺激素受体(Thr-ü)激动剂，旨在针对NASH的关键潜在原因。

NASH也被称为代谢功能障碍相关性脂肪性肝炎(MASH)，2023年肝病医学会引入了疾病命名的变化。

主要发展

2024年2月，大师-纳什研究的初步结果发表在《新英格兰医学杂志》。

目录表

此外，2023年9月，美国食品和药物管理局(FDA)通知Madrigal，它接受了我们治疗成人NASH合并肝纤维化患者的新药申请(NDA)进行审查，并授予优先审查称号。FDA已将处方药使用费法案(PDUFA)的实施日期定为2024年3月14日，这是FDA打算在此之前完成审查并对NDA采取行动的目标日期。FDA在2023年9月的信件中指出，它目前没有计划举行咨询委员会会议来讨论我们的申请。

2023年4月，Madrigal宣布，resmetirom已获得FDA指定的突破性治疗，用于治疗伴有肝纤维化的NASH患者。突破性治疗指定是一个旨在加快严重或危及生命的药物的开发和审查的过程。突破性治疗指定的标准需要初步的临床证据，证明该药物可能比现有治疗至少有一个临床显著终点有实质性改善，或者如果没有可用的治疗方法，则比安慰剂有实质性改善。获得突破性治疗称号的药物有资格在高效药物开发计划和FDA高级管理人员参与的组织承诺方面获得更深入的指导。

同样在2023年4月，Madrigal宣布，第三阶段Maestro-Nash活检试验的结果部分已经完成登记。根据这项研究的54个月长期临床结果部分的登记目标，Maestro-Nash研究的登记人数约为1750人。

陈述的基础

研究和开发费用

研究和开发费用主要包括与我们的研究活动相关的成本，包括我们的候选产品resmetirom的临床前和临床开发。我们的研究和开发费用是按已发生的费用计算的。我们与临床研究机构签订合同，在我们临床项目经理的监督下，根据每项研究的商定预算管理我们的临床试验。当服务完成或收到货物时，将在未来的研发活动中作为费用使用的货物和服务的预付款是不可退还的。生产费用包括与药物配方开发和临床药物生产相关的成本。我们不按项目跟踪员工和设施相关的研发成本，因为我们通常在多个研发项目中使用员工和基础设施资源。我们认为，这种费用的分配将是武断的，没有意义。

我们的研发费用主要包括：

•薪金和相关费用，包括股票薪酬；

•支付给临床试验场地、合同研究机构、实验室、数据库软件和进行临床试验的顾问的外部费用；

•与非临床和临床试验用品的开发和生产有关的费用，包括支付给合同制造商的费用；

•与临床前研究有关的费用；

•与遵守药物开发监管要求有关的费用；以及

•其他已分配费用，包括设备和其他用品折旧的直接费用和已分配费用。

我们预计在可预见的未来，随着我们开展临床研究项目、生产和毒理学研究，我们将继续产生与我们的开发活动相关的大量费用。处于临床开发后期阶段的候选产品的开发成本通常高于处于临床开发早期阶段的候选产品，主要是由于后期临床试验的规模和持续时间增加、额外的药物生产要求以及后期毒理学研究（如致癌性研究）。我们的研发开支于二零二一年、二零二二年及二零二三年各年均按年增加，我们预期我们的研发开支未来可能增加。进行临床前研究和临床试验以获得监管批准的过程是昂贵的

目录表

而且耗时。每种候选产品的成功概率受到多种因素的影响，包括临床前数据、临床数据、竞争、制造能力和商业可行性。因此，我们可能永远无法成功地获得任何候选产品的营销批准。

我们的临床开发项目以及研究项目的完成日期和成本可能会因当前和未来的每种候选产品而发生显著变化，并且难以预测。因此，我们无法在任何程度上肯定地估计我们将产生的成本与我们的候选产品的开发在这个时候。我们预计，我们将根据研究的科学成功、正在进行的和未来的临床试验结果、与项目或潜在候选产品有关的潜在合作协议，以及对每个当前或未来候选产品的商业潜力进行持续评估。

一般和行政费用

一般及行政开支主要包括雇员的薪金、福利及以股票为基础的薪酬开支、管理成本、与取得及维持我们的专利组合有关的成本、会计、审计、咨询及法律服务的专业费用，以及分配的管理费用。

我们预计，随着我们扩大经营活动、维护和扩大专利组合，以及与成为上市公司和遵守交易所上市和SEC要求相关的额外成本，我们的一般和行政费用将在未来增加。我们预计，这些潜在的增长可能包括管理成本、法律费用、会计费用、董事和高管责任保险费以及与投资者关系相关的费用。

关键会计估计

我们的管理层对我们的财务状况和经营业绩的讨论和分析是以我们的财务报表为基础的，这些财务报表是根据美国公认的会计原则编制的。编制该等财务报表需要吾等作出估计及判断，而该等估计及判断会影响财务报表日期资产及负债及开支之呈报金额以及或然资产及负债之披露。我们会持续评估我们的估计及判断，包括与应计研发开支及股票补偿开支有关的估计及判断。吾等根据过往经验、已知趋势及事件，以及在有关情况下相信属合理之多项其他因素作出估计，其结果构成对未能从其他来源即时得知之资产及负债账面值作出判断之基准。在不同假设或情况下，实际结果可能与该等估计有重大差异。

研发成本

研究及开发成本于产生时支销。研究和开发成本包括进行研究和开发活动所产生的成本，包括内部成本（包括基于股票的补偿）、顾问费用、许可协议下的里程碑付款以及与我们的临床前和临床项目相关的其他成本。特别是，我们进行了动物安全性研究，优化和实施了我们药物的生产，并进行了1-3期临床试验，所有这些都被视为研发支出。管理层于估计于各报告期间确认的研发成本金额时使用重大判断。管理层于估计各报告期间应计的研发成本时，分析及估计其临床前研究及临床试验的进度、根据相关协议完成里程碑事件、已收发票及订约成本。实际结果可能与我们的估计不同。我们对研发成本的历史估计与实际成本并无重大差异。

基于股票的薪酬

我们根据授予日期的股票期权、限制性股票单位以及授予员工、高级管理人员、董事和顾问的其他基于股票的薪酬奖励的公允价值，确认基于股票的薪酬支出。我们使用布莱克-斯科尔斯期权定价模型来确定股票期权授予日期的公允价值，因为管理层认为这是其期权授予最合适的估值方法。布莱克-斯科尔斯模型需要输入无风险利率、股息收益率、波动性和期权的预期寿命。已授予期权的预期寿命代表已授予期权预期未偿还的时间段。我们使用简化的方法来确定期权的预期寿命。预期波动率是基于行业估计或混合汇率，包括我们的历史交易活动。

目录表

期权预期期限内的无风险利率以授予时生效的美国国债收益率曲线为基础。我们根据历史数据估计罚没率。这一分析至少每年重新评估一次，并根据需要调整罚没率。

对于根据市场状况授予员工和董事的其他基于股票的薪酬奖励，例如我们普通股的交易价格达到或超过某些价格目标，我们使用蒙特卡洛模拟模型来估计授予日期的公允价值，并确认派生服务期内的股票薪酬支出。蒙特卡洛模拟模型要求关键输入受到无风险利率、股息收益率、波动性和预期寿命等不确定性的影响。

在计算股权奖励的公允价值时使用的假设反映了我们的最佳估计，但涉及与市场和其他条件相关的不确定性。这些假设中任何一项的变化可能会对授予的奖励的公允价值和确认的基于股票的补偿金额产生重大影响。

我们授予的某些员工股票期权的结构符合激励性股票期权(ISO)的资格。根据现行税务规定，如果员工符合某些持有要求，我们不会因发行、行使或处置ISO而获得减税。如果员工不符合持有要求，就会发生取消资格的处置，届时我们可能会获得减税。我们不会记录与ISO相关的税收优惠，除非报告了取消资格的处置。如果发生取消资格的处置，整个税收优惠将记录为所得税费用的减少。我们并未就其以股份为基础的薪酬安排确认任何所得税利益，因为我们认为我们不太可能变现相关的递延税项资产。

经营成果

截至2023年、2023年和2022年12月31日止年度比较

收入

在截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日的年度内，我们没有产生任何收入。

运营费用

下表提供了截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度运营费用的比较结果(单位：千)：


	截至十二月三十一日止的年度：				增加/(减少)
	2023		2022		$	%
研究和开发费用	$	272,350	$	245,441	26,909	11	%
一般和行政费用	108,146		48,130		60,016	125	%
利息(收入)	(19,578)		(2,185)		17,393	796	%
利息支出	12,712		3,964		8,748	221	%

	$	373,630	$	295,350	78,280	27	%

目录表

研发费用

以下是我们截至2023年12月31日和2022年12月31日的研发费用(单位：千)：


	截至十二月三十一日止的年度：				增加/(减少)
	2023		2022		$	%
人事和内部费用	$	56,824	$	39,121	17,703	45	%
外部费用	215,526		206,320		9,206	4	%


总计	$	272,350	$	245,441	26,909	11	%

截至2023年12月31日的年度，我们的研发支出为2.724亿美元，而截至2022年12月31日的年度，我们的研发支出为2.454亿美元。2023年研发费用增加2,690万美元，主要原因是制造活动规模扩大、员工人数增加和股票薪酬支出增加。

一般和行政费用

截至2023年12月31日的年度，我们的一般和行政费用为1.081亿美元，而截至2022年12月31日的年度为4810万美元。一般和行政费用在2023年增加了6000万美元，主要是由于商业准备活动的增加，包括员工人数的相应增加和股票薪酬费用的增加。我们相信，随着我们为商业化做准备并扩大我们的经营活动，我们的一般和管理费用将随着时间的推移而增加，这将导致我们的员工人数、咨询服务和支持这些努力所需的相关管理费用增加。

利息收入

截至2023年12月31日的年度，我们的利息收入为1,960万美元，而截至2022年12月31日的年度，我们的利息收入为220万美元。利息收入的增加主要是由于我们的投资账户在2023年的平均本金余额较高，以及2023年的利率上升。

利息支出

截至2023年12月31日的年度，我们的利息支出为1270万美元，而截至2022年12月31日的年度，我们的利息支出为400万美元。利息支出增加的主要原因是，在与Hercules的贷款安排期间，未偿还本金余额增加。

截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度比较

收入

在截至2022年、2022年和2021年12月31日的年度内，我们没有产生任何收入。

目录表

运营费用

下表提供了截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度运营费用的比较结果(单位：千)：


	截至十二月三十一日止的年度：				增加/(减少)
	2022		2021		$	%
研究和开发费用	$	245,441	$	205,164	40,277	20	%
一般和行政费用	48,130		37,318		10,812	29	%
利息(收入)	(2,185)		(363)		1,822	502	%
利息支出	3,964		—		3,964	100	%
其他(收入)	—		(273)		(273)	(100	%)
	$	295,350	$	241,846	53,504	22	%

研发费用

以下是我们截至2022年12月31日和2021年12月31日的研发费用(单位：千)：


	截至十二月三十一日止的年度：				增加/(减少)
	2022		2021		$	%
人事和内部费用	$	39,121	$	26,232	12,889	49	%
外部费用	206,320		178,932		27,388	15	%


总计	$	245,441	$	205,164	40,277	20	%

截至2022年12月31日的年度，我们的研发支出为2.454亿美元，而截至2021年12月31日的年度，我们的研发支出为2.052亿美元。2022年期间，研发费用增加了4,030万美元，这主要是由于与我们的第三阶段临床试验相关的额外活动、员工人数的增加以及股票薪酬费用的增加。

一般和行政费用

截至2022年12月31日的年度，我们的一般和行政费用为4810万美元，而截至2021年12月31日的年度为3730万美元。一般和行政费用在2022年期间增加了1080万美元，主要是由于商业准备活动的增加，包括员工人数的相应增加和股票补偿费用的增加。

利息收入

截至2022年12月31日的年度，我们的利息收入为220万美元，而截至2021年12月31日的年度，我们的利息收入为40万美元。利息收入的增加主要是由于我们的投资账户在2022年的平均本金余额较高以及利率上升。

利息支出

截至2022年12月31日的年度，我们的利息支出为400万美元，而截至2021年12月31日的年度，我们的利息支出为000万美元。利息支出的增加是由于我们于2022年第二季度与Hercules签订了贷款及担保协议(“贷款安排”)。

流动性与资本资源

自成立以来，我们发生了重大的净亏损，我们主要通过发行普通股、可转换优先股、发行预融资认股权证、根据Hercules贷款安排借款、发行可转换债券以及与Synta PharmPharmticals Corp.合并的收益来为我们的运营提供资金。我们最重要的资本使用与员工的工资和福利有关，包括商业、临床、科学、运营、财务和管理人员，以及支持潜在的美国批准的制造成本和商业化成本。

目录表

截至2023年12月31日，我们的现金、现金等价物和有价证券总额为6.341亿美元，而截至2022年12月31日的现金、现金等价物和有价证券为3.588亿美元，增长主要归因于我们2023年10月的公开募股提供了472.0美元的现金净收益，部分被运营资金所抵消。我们的现金和投资余额以各种计息工具的形式持有，包括美国政府机构的债务、美国国债证券、公司债务证券和货币市场基金。超出即时需求的现金将根据我们的投资政策进行投资，以期实现资本保值和流动性。

我们预计在可预见的未来将继续出现营业亏损。虽然我们未来的现金使用率可能会增加，特别是为了支持我们的商业化准备，但我们相信，从本文所载财务报表发布之日起，我们的可用现金资源足以为过去一年的运营提供资金。我们未来的长期流动性需求将是巨大的，将取决于许多因素。为了满足未来的长期流动性要求，以及遵守我们的某些贷款工具契约，我们可能需要筹集额外的资本，通过股权或债务融资、合作、合作或其他战略交易为我们的运营提供资金。我们定期考虑筹资机会，并可能不时根据各种因素(包括市场状况和我们的运营计划)决定筹集资金。如果需要，可能无法以我们可以接受的条款获得额外资本，或者根本不能。我们也有能力推迟某些研究活动和相关的临床费用，以及商业准备投资，如果必要的话，因为流动性问题，直到这些担忧得到缓解的那一天。如果没有足够的资金可用，或者如果潜在资金来源的条款不利，我们的业务和开发我们候选产品的能力将受到损害。此外，任何额外股权证券的出售都可能导致我们的股东股权被稀释，任何债务融资都可能包括限制我们业务的契约。

在市场上销售协议

2023年5月9日，我们与Cowen签订了2021年6月销售协议(“2021年销售协议”)的第1号修正案(“销售协议修正案”)，规定我们可以作为代理或委托人不时通过或根据2021年销售协议向Cowen发行和销售普通股，金额最高可达2.0亿美元。

根据销售协议，出售我们的普通股(如果有的话)将以任何方式进行，这些方式被认为是1933年修订的证券法第415(A)(4)条规定的“在市场上”发行。吾等并无义务出售任何普通股，并可随时根据销售协议的条款暂停要约或终止销售协议。

在截至2023年12月31日的三个月内，根据销售协议修正案，我们没有出售任何股票。在截至2023年12月31日的年度内，根据销售协议修正案，我们总共出售了98,101股票，总收益为2,520万美元，扣除佣金和其他交易成本后的净收益约为2,450万美元。所有股份均根据吾等的有效注册说明书及相关的招股说明书补充条款出售。截至2023年12月31日，根据《2023年销售协议修正案》和我们的相关招股说明书附录，仍有174.8美元预留并可供出售。

贷款安排

2022年5月，我们与Hercules Capital，Inc.(“Hercules”)签订了2.5亿美元的贷款安排(“贷款安排”)。2023年2月3日，我们签订了《贷款安排第一修正案》(经修订后的《修订贷款安排》)。根据贷款安排的条款，第一批5,000万美元(“第一批”)在成交时提取。根据经修订的贷款安排，2023年在第二次付款(“第二次付款”)下提取了6,500万美元。第三批(“第三批”)7,500万美元可用，这取决于我们获得FDA对resmetirom的某些批准。第四批(“第四批”)金额为6,000万美元，但须由Hercules全权酌情决定。关于第一批，我们在2022年发行了Hercules认股权证，购买了14,899股我们的普通股，这些普通股的布莱克-斯科尔斯价值为60万美元。关于第二批，我们在2023年向Hercules发行了认股权证，购买了总计4555股普通股，布莱克-斯科尔斯价值90万美元。

贷款安排的最低利率为7.45%，并根据最优惠利率的变化进行调整。修订将经修订贷款安排的利率调低至(I)《华尔街日报》所报道的最优惠利率加2.45%及(Ii)8.25%两者中较大者。我们将按月支付贷款安排下的应计利息，直至2025年5月1日，为期36个月，期限可能延长至2026年5月1日和2027年5月3日，届时将达到监管批准里程碑和未来的收入契约，但须遵守适用的契约。贷款安排将于2026年5月到期，如果达到某些监管里程碑，可能会再延长一年。贷款工具是以我们几乎所有

目录表

知识产权以外的资产。它包括本金总额的5.35%的期末费用，这笔费用计入了贷款贴现。

贷款安排包括于2023年1月1日开始生效的肯定和限制性金融契约，包括维持最低现金、现金等价物和流动资金契约3,500万美元，如果我们实现某些临床里程碑和收入里程碑，在某些情况下可能会减少，以及可能在截至2024年9月30日的季度财务报告到期时或之后开始适用的基于收入的契约。贷款安排包含以下违约事件条款：吾等未能支付贷款安排项下的所需款项或维持遵守贷款安排下的契诺；吾等违反贷款安排以外的某些陈述或违约；影响吾等的无力偿债、扣押或判决事件；以及任何已发生或可合理预期对吾等产生重大不利影响的情况，但未能取得贷款安排下的批准或某些其他里程碑本身并不构成重大不利影响。贷款安排还包括与担保贷款安排相关的习惯契约，包括关于财务报告义务的契约，以及对负债、留置权(包括知识产权和其他资产的负质押)、投资、分配(包括股息)、抵押品、投资、分配、转让、合并或收购、税收、公司变更和存款账户的某些限制。

截至2023年12月31日，贷款安排下的未偿还本金为1.15亿美元。截至2023年12月31日的利率为10.95%。截至2023年12月31日，我们遵守了所有贷款契约和条款。

2023年公开募股

2023年9月28日，我们与高盛有限公司签订了承销协议，根据该协议，我们以承销的公开发行方式向承销商出售了：(I)1,248,098股普通股，公开发行价为每股151.69美元；及(Ii)预资权证(“预资资权证”)，以每股151.6899美元的公开发行价购买2,048,098股普通股。这代表普通股的每股公开发行价减去每股0.0001美元的行权价。此次发行于2023年10月3日结束。

本次发行的总收益为500.0,000,000美元，扣除承销折扣和佣金以及我们应支付的其他估计发行费用后，我们获得了净收益约472.0,000,000美元。我们打算将此次发售的净收益用于我们的临床和商业活动，为可能在美国推出resmetirom做准备，并用于一般企业目的，包括但不限于研发支出、临床试验支出、药品和药品的制造和供应、新技术的潜在收购或许可、资本支出和营运资金。

预拨资金认股权证可于发行日期后随时行使。如果持有人连同其联属公司在行使认股权证生效后将实益拥有超过9.99%的已发行普通股股份，则预先注资认股权证的持有人不得行使认股权证。预先注资认股权证持有人可向我们发出至少61天的事先通知，以增加或减少此百分比，但不得超过19.99%。

现金流

下表概述我们的净现金流量活动（以千计）：


	截至十二月三十一日止的年度：
	2023		2022		2021
用于经营活动的现金净额	$	(324,230)	$	(224,857)	$	(183,917)
投资活动提供(用于)的现金净额	(502,520)		206,686		(5,055)
融资活动提供的现金净额	595,116		313,451		171,237
现金及现金等价物净增(减)	$	(231,634)	$	295,280	$	(17,735)

经营活动

截至2023年、2022年和2021年12月31日的年度，经营活动中使用的净现金分别为324.2美元、224.9美元和183.9美元。在这些期间使用现金的主要原因是我们在以下方面的损失

目录表

运营，根据股票薪酬的非现金费用和营运资金账户的变化进行调整。在截至2023年12月31日的一年中，使用的净现金比前几年有所增加，这主要是由于我们预期可能的商业推出而扩大了我们的商业运营。

投资活动

截至2023年12月31日的年度，投资活动中使用的现金净额为502.5美元，主要包括为我们的投资组合购买有价证券的8.344亿美元，部分被我们投资组合中有价证券的销售和到期日的3.334亿美元所抵消。

截至2022年12月31日的年度，投资活动中使用的现金净额为206.7美元，主要包括出售和到期的有价证券的3.504亿美元，部分被为我们的投资组合购买有价证券的1.435亿美元所抵消。

截至2021年12月31日的年度，投资活动中使用的现金净额为510万美元，主要包括为我们的投资组合购买3.941亿美元的有价证券，部分被有价证券的销售和到期日的3.893亿美元所抵消。

融资活动

截至2023年12月31日止年度，融资活动提供的现金净额为595.1,000,000美元，主要包括我们2023年10月公开发售所得的472.0,000,000美元，以及贷款安排项下的6,500万美元借款，行使普通股期权所得的3,400万美元，以及根据2023年销售协议出售我们的普通股所得的2,450万美元，部分由40万美元的贷款发行成本抵销。

截至2022年12月31日止年度，融资活动提供的现金净额为313.5,000,000美元，主要包括根据2021年销售协议出售我们的普通股，以及于12月登记直接发售B系列可转换优先股和普通股，以及我们贷款安排下的债务借款。

截至2021年12月31日止年度，融资活动提供的现金净额为171.2,000,000美元，主要包括根据2021年销售协议出售普通股及行使股票期权。

合同义务和商业承诺

截至2023年12月31日，我们的合同义务和商业承诺如下(以千为单位)：


	按期间到期的付款
合同义务	总计	少于 1年	1-3年	4-5年	多过 5年
经营租约	1,861	937	924	—	—
合同债务总额	1,861	937	924	—	—

运营租约与我们位于宾夕法尼亚州西康肖霍肯的公司总部设施有关。

2023年8月，我们签订了《写字楼租赁第五修正案》(简称《租赁修正案》)。《租约修正案》将租期延长至2026年11月。作为租约修正案的结果，在截至2023年12月31日的年度内，净资产收益率和租赁负债增加了160万美元。

2022年5月，我们与几家银行和其他金融机构或实体(每个银行和其他金融机构或实体都是“贷款人”，并统称为“贷款人”)以及Hercules Capital，Inc.(“Hercules”)签订了2.5亿美元的贷款安排，Hercules Capital，Inc.(“Hercules”)是其自身和贷款人的行政代理和抵押品代理。截至2023年12月31日，我们已在该贷款下提取了1.15亿美元。我们计划在2025年5月1日之前按月支付贷款工具下的应计利息，这一期限可能会在我们实现监管批准里程碑和未来收入里程碑时延长至2026年5月1日和2027年5月3日，并取决于适用的契约的遵守情况。

该公司已经签订了支持第三阶段临床试验的惯常合同安排。

目录表

表外安排

我们没有S-K规则第303(A)(4)(Ii)项中定义的任何表外安排。

近期会计公告

关于最近的会计声明的讨论，请参阅合并财务报表附注中的附注2，“重要会计政策摘要”。

第7A项规定了关于市场风险的定量和定性披露。

利率风险

我们对市场风险的敞口仅限于我们的现金、现金等价物和有价证券。我们定期审查我们的投资，并监控金融市场。我们投资于高质量的金融工具，主要是货币市场基金、美国政府和机构证券、政府支持的债券和某些其他公司债务证券，投资组合的有效期限不到12个月，没有有效期限超过24个月的证券，我们认为这些证券的信用风险有限。我们目前不对利率敞口进行对冲。由于我们投资组合的存续期较短，而且我们的投资风险较低，我们相信即时10%的利率变动不会对我们投资组合的公平市场价值产生实质性影响。我们不相信我们的投资对利率风险或信用评级的变化有任何重大风险。

2022年5月，我们签订了一项贷款安排，其利率与最优惠利率挂钩。鉴于目前的贷款本金金额，我们不认为我们有任何重大的利率风险敞口。

资本市场风险

我们目前没有产品收入，依赖于通过其他来源筹集的资金。一种资金来源是通过未来的债券或股票发行。我们能否以这种方式筹集资金，除其他因素外，还取决于影响我们股价的资本市场力量。

通货膨胀风险

截至二零二三年、二零二二年或二零二一年十二月三十一日止年度，通胀对我们的业务、财务状况或经营业绩并无重大影响。

第八项：财务报表及补充数据。

第8项所要求的信息在第15项中提及，并作为本年度报告10-K表格的一部分列在财务报表索引中，并通过引用并入本文。

第九条报告会计和财务信息披露与会计人员的变更和分歧。

没有。

项目9A包括控制措施和程序。

披露控制和程序

我们维持披露控制和程序（如《交易法》第13 a-15（e）条和第15 d-15（e）条所定义），旨在合理保证我们根据《交易法》提交或提交的报告中要求披露的信息在SEC规则和表格规定的时间内得到记录、处理、汇总和报告，并将该等资料累积及传达予我们的管理层，包括我们的首席执行官及首席财务官（如适用），以便就所需披露作出及时决定。

在首席执行官及首席财务官的监督下，我们评估了截至本报告所涵盖期间结束时我们的披露控制及程序的有效性。基于该

目录表

经评估后，我们的首席执行官及首席财务官认为，截至2023年12月31日，我们的披露控制及程序在合理保证水平上有效。

控制和程序有效性的局限性

在设计和评估我们的披露控制和程序时，管理层认识到，任何控制和程序，无论设计和运作多么良好，都只能为实现预期的控制目标提供合理而非绝对的保证。此外，披露控制措施和程序的设计必须反映出这样一个事实，即存在资源限制，管理层在评价可能的控制措施和程序相对于其成本的效益时必须作出判断。任何披露控制和程序的设计也部分基于对未来事件可能性的某些假设，并且不能保证任何设计在所有潜在的未来条件下都能成功实现其既定目标。

管理层关于财务报告内部控制的报告

我们的管理层负责为公司的财务报告建立和维护适当的内部控制（如交易法规则13 a-15（f）和15 d-15（f）所定义）。对财务报告的内部控制是一个过程，目的是为财务报告的可靠性提供合理的保证，并根据公认会计原则为外部目的编制财务报表。这一过程包括以下政策和程序：（i）与维护记录有关的政策和程序，这些记录以合理的细节准确和公正地反映我们资产的交易和处置;（ii）提供合理的保证，即交易在必要时被记录，以便按照公认会计原则编制财务报表，我们的收入和支出仅根据我们管理层和董事的授权进行;及（iii）就防止或及时发现未经授权的获取提供合理保证，使用或处置可能对我们的财务报表产生重大影响的资产。由于其固有的局限性，财务报告的内部控制可能无法防止或发现错报。对未来期间的任何有效性评价的预测都存在风险，即控制措施可能因情况变化而变得不充分，或遵守政策或程序的程度可能恶化。

我们的管理层（包括我们的首席执行官及首席财务官）已评估我们于2023年12月31日对财务报告的内部监控的有效性。在进行此评估时，我们的管理层采用了由Committee of Sponsoring Organizations of the Treadway Commission发布的“内部控制-综合框架”（2013年框架）所载的标准。根据其在该框架下的评估，我们的管理层得出结论，我们对财务报告的内部控制于2023年12月31日有效。

独立注册会计师事务所罗兵咸永道会计师事务所（特殊普通合伙）已审计我们截至2023年12月31日的财务报告内部控制的有效性，如其报告所述，该报告包含在本文中。

财务报告内部控制的变化

截至2023年12月31日止年度，我们对财务报告的内部控制并无重大影响或合理可能重大影响我们对财务报告的内部控制的变动。

项目9B.附件及其他资料。

董事和首席执行官采用10b5-1计划

我们的第16条官员和董事可以制定计划或安排购买或出售我们的证券，以满足交易所法案规则10b5-1(C)的积极防御条件。

在截至2023年12月31日的季度内：以下第16节高级管理人员和董事采用了规则10b5-1的交易安排(定义见《交易所法》S-K条例第408项)；没有修改或已终止。所有计划通过涵盖Madrigal普通股的销售(包括行使股票期权后Madrigal普通股的销售)。

目录表

董事或第16部门官员的姓名

董事或第16部门官员的头衔

采用、修改或终止日期

计划的持续时间

根据本计划可出售的普通股总股数

贝基·陶布，医学博士

研发总监、董事首席运营官总裁

11/27/2023

2025年4月3日

76,564

肯尼斯·贝特

董事

11/16/2023

2024年6月27日

32,489

詹姆斯·戴利

董事

11/16/2023

2024年6月27日

32,489

保罗·弗里德曼，医学博士

董事

11/27/2023

2025年4月3日

100,000

理查德·利维，医学博士

董事

11/30/2023

2025年6月16日

26,000

目录表

第三部分

本年度报告Form 10-K中省略了第III部分要求的某些信息，因为我们打算不迟于2024年4月29日根据修订后的1934年证券交易法第14A条为我们的下一届股东年会提交我们的最终委托书，或2024年委托书，将包括在2024年委托书中的某些信息通过引用并入本文。

项目10.董事、高管和公司治理。

本项目要求的有关我们的董事、高管、第16条合规和公司治理事项的信息通过引用纳入我们的2024年委托书(不包括标题为“高管和董事薪酬--薪酬与绩效”下的信息)。

项目11. 高管薪酬

本项目要求的有关高管薪酬的信息通过引用并入我们的2024年委托书。

第12项：某些实益所有人和管理层的担保所有权及相关股东事项。

本条款所要求的有关某些受益所有人和管理层的担保所有权的信息通过引用包含在我们的2024委托书中。此外，关于我们的股权薪酬计划的信息通过参考我们的2024年委托书并入本文。

项目13. 某些关系和关联交易，以及董事独立性。

本条款所要求的有关某些关系和相关交易的信息通过引用并入我们的2024年委托书中。

项目14. 首席会计师费用和服务

本项目要求的有关主要会计费用和服务的信息通过引用并入我们的2024年委托书。

目录表

第四部分


第15项。			展品和财务报表附表

第15(A)项			以下文件作为表格10-K的本年度报告的一部分提交，或通过引用并入本年度报告：

第15(A)(1)及(2)项			从F-1页开始的合并财务报表作为本年度报告的一部分以Form 10-K形式提交。其他财务报表附表被省略，因为要求在其中列报的信息不适用或显示在财务报表或相关附注中。

项目15（a）（3）			我们已提交或以参考方式并入本10-K表格年度报告中，所附展品索引所列的展品。

第15(B)项			见上文第15(A)(3)项。

项目15(C)			见上文第15(A)(2)项。

展品
数

展品说明

已归档

特此声明

由以下公司合并

在此引用

从表格或

进度表

提交日期

美国证券交易委员会文件/

数

3.1

重述注册人的注册证书。

表格10-K(附件3.1)

3/31/2017

001-33277

3.2

2023年6月16日提交给特拉华州州务卿的Madrigal PharmPharmticals，Inc.重新注册证书修正案证书

表格8-K(附件3.1)

6/20/2023

001-33277

3.3

A系列可转换优先股的优先股、权利和限制指定证书。

表格8-K(附件3.1)

6/21/2017

001-33277

3.4

B系列可转换优先股的优先股、权利和限制指定证书

表格8-K(附件3.1)

12/23/2022

001-33277

3.5

注册人章程，2016年4月13日修订。

DEFA14A；表格8-K(附件3.1)

4/14/2016

001-33277

4.1

注册人与Hercules Capital，Inc.及其附属公司之间日期为2022年5月9日的认股权证协议形式。

表格10-Q(附件4.1)

08/04/2022

001-33277

4.2†

注册人与Hercules Capital，Inc.及其关联公司于2023年2月3日签署的第2批认股权证协议格式。

表格8-K(附件4.1)

2/9/2023

001-33277

4.3

登记人预付资金认股权证格式

表格8-K(附件4.1)

10/2/2023

001-33277

4.4

注册人的证券说明

表格10-K(附件4.3)

2/23/2023

001-33277

股权协议

10.1

注册人与投资者之间的证券购买协议，日期为2017年6月20日，包括作为附件B所附的注册权协议。

表格8-K(附件10.1)

6/21/2017

001-33277

10.2

2022年12月22日对证券购买协议的第2号修正案，日期为2017年6月20日，由注册人和在其签名页上列出的投资者之间进行。

表格8-K(附件10.2)

12/23/2022

001-33277

10.3

Madrigal PharmPharmticals，Inc.和Cowen and Company，LLC之间的销售协议，日期为2021年6月1日(关于Madrigal普通股的市场发行)。

表格8-K(附件1.1)

6/1/2021

001-33277

10.4

证券购买协议，日期为2022年12月21日，由注册人和签署页上所列机构投资者之间签署。

表格8-K(附件10.1)

12/23/2022

001-33277

目录表

展品
数

展品说明

已归档

特此声明

由以下公司合并

在此引用

从表格或

进度表

提交日期

美国证券交易委员会文件/

数

10.5

Madrigal PharmPharmticals，Inc.和Cowen and Company，LLC之间于2023年5月9日签署的销售协议的第1号修正案。

表格8-K(附件1.1)

5/9/2023

001-33277

10.6

注册权协议，日期为2023年8月7日，由Madrigal PharmPharmticals，Inc.，667，L.P.和Baker Brothers Life Science，L.P.签署。

表格10-Q(附件10.2)

8/8/2023

001-33277

债务协议

10.7†

2022年5月9日的贷款和担保协议，经2023年2月3日的贷款和担保协议第一修正案修订，由注册人、Canticle PharmPharmticals，Inc.、几家银行和其他金融机构或实体不时与Hercules Capital，Inc.

表格8-K(附件10.1)

2/09/2023

001-33277

关于协作、许可、研究和开发的协议

10.8

研究、开发和商业化协议，由霍夫曼-拉罗氏公司、F-霍夫曼-拉罗氏有限公司和注册人†签署，日期为2008年12月18日

表格10-Q(附件10.5)

11/14/2016

001-33277

股权补偿计划

10.9*

2015年修订后的库存计划

委任代表声明书（附件A）

4/30/2021

001-33277

10.10*

2015年股票计划修订版下的激励股票期权协议格式。

表格10-K（附件10.10）

3/31/2017

001-33277

10.11*

根据2015年修订的股票计划，无资格股票期权协议的形式。

表格10-K（附件10.11）

3/31/2017

001-33277

10.12*

根据2015年修订的股票计划（2023年前），董事无资格股票期权协议的格式。

表格10-K（附件10.13）

3/31/2017

001-33277

10.13*

非雇员董事股权补偿政策

表10-Q（附件10.1）

5/6/2021

001-33277

10.14*

根据经修订2015年股票计划董事的受限制股份单位协议格式

表10-Q（附件10.3）

8/8/2023

001-33277

10.15*

根据2015年修订的股票计划，执行官（2023年）的受限制股份单位协议格式

表10-Q（附件10.4）

8/8/2023

001-33277

10.16*

根据2015年修订的股票计划，员工的受限制股份单位协议格式

表格10-Q(附件10.5)

8/8/2023

001-33277

10.17*†

2023年激励计划

表格S-8

9/11/2023

333-27445

10.18*†

2023年激励计划下的股票期权协议格式

表格S-8

9/11/2023

333-27445

10.19*†

2023年激励计划限制性股票单位协议格式

表格S-8

9/11/2023

333-27445

与行政人员和董事签订的协议

10.20*

注册人与某些董事和执行官之间的赔偿协议格式。

10.21*

本公司与Rebecca Taub，M.D.于2016年4月13日签署的协议书。

表8-K（附件10.4）

7/22/2016

001-33277

10.22*†

协议书（包括作为附件随附的协议），日期为2023年9月7日，由Madrigal Pharmaceuticals，Inc.作者：William J. Sibold

表格8-K(附件10.1)

9/13/2023

001-33277

21.1

子公司名单。

表10-K（附件21.1）

2/23/2023

001-33277

23.1

独立注册会计师事务所普华永道有限责任公司同意。

目录表

展品
数

展品说明

已归档

特此声明

由以下公司合并

在此引用

从表格或

进度表

提交日期

美国证券交易委员会文件/

数

31.1

根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第302节通过的1934年《证券交易法》第13a-14(A)条或第15d-14(A)条规定的首席执行官证书。

31.2

根据根据2002年萨班斯-奥克斯利法案第302节通过的1934年《证券交易法》规则13a-14(A)或规则15d-14(A)认证首席财务官。

32.1**

根据2002年萨班斯-奥克斯利法案第906节通过的《美国法典》第18编第1350条规定的首席执行官和首席财务官证书。

97.1

奖励补偿回收政策

101.INS

内联XBRL实例文档。

101.SCH

内联XBRL分类扩展架构文档。

101.CAL

内联XBRL分类扩展计算链接库文档。

101.DEF

内联XBRL分类扩展定义Linkbase文档。

101.LAB

内联XBRL分类扩展标签Linkbase文档。

101.PRE

内联XBRL分类扩展演示文稿Linkbase文档。

104

本年度报告封面的表格10-K的内联XBRL，包含在附件101内联XBRL文档集中。

_____________

*指管理合同、补偿计划或安排。

**随附于本10-K表格年度报告的附件32.1所附的证明，不被视为已在美国证券交易委员会备案，并且不得通过引用将其纳入注册人根据1933年《证券法》(修订本)或1934年《证券交易法》(修订本)提交的任何文件中，无论是在本表格10-K年度报告日期之前或之后进行的，无论任何文件中包含的任何一般注册语言如何。

†根据S-K法规第601(B)(10)(Iv)项，本展品的某些部分已被省略。

项目16.表格10-K摘要。

没有。

目录表

签名

根据经修订的1934年《证券交易法》第13或15(D)节的要求，注册人已正式安排由正式授权的下列签署人代表其签署本报告。


	Madrigal制药公司。

日期：2024年2月28日	发信人：	/S/威廉·J·西博尔德
		威廉·J·西博尔德
		总裁与首席执行官
		(首席行政主任)

授权委托书

通过此等陈述，我知道所有人，以下签名的每个人在此构成并任命威廉·西博尔德、亚历克斯·G·豪沃斯和布莱恩·林奇，以及他们中的每一人或其中一人，作为其真正合法的事实代理人和代理人，具有充分的替代和再代理的权力，以任何和所有身份，以他或她的名义、地点和替代，签署对本报告的任何和所有修正，并将其连同其中的所有证物和与美国证券交易委员会相关的其他文件存档，授予所述事实代理人和代理人，而他们中的每一人都有完全的权力和权限来作出和执行与此相关的每一项必要和必要的作为和事情，并尽其可能或可以亲自作出的一切意图和目的，在此批准和确认所有上述事实受权人和代理人，或他们中的任何人，或他们中的任何人，可以合法地作出或导致作出或凭借本条例作出。

根据修订后的《交易法》的要求，本报告已由以下人员以注册人的身份并在指定的日期签署。

签名

标题

日期

/S/威廉·J·西博尔德

总裁和首席执行官(首席执行官)

2024年2月28日

威廉·J·西博尔德

/S/亚历克斯·G·霍华斯

首席财务官(首席会计和财务官)

2024年2月28日

亚历克斯·G·霍华斯

/S/朱利安·C·贝克

董事

2024年2月28日

朱利安·贝克

书名/作者Rebecca Taub，M.D.

董事

2024年2月28日

丽贝卡·陶布医学博士

/S/弗雷德·B·克拉夫斯，博士

董事

2024年2月28日

弗雷德湾Craves博士

/s/ KENNETH M. Bate

董事

2024年2月28日

Kenneth M. Bate

/s/ PAUL A.弗里德曼，医学博士

董事

2024年2月28日

保罗·A·弗里德曼医学博士

/s/ Raymond Cheong

董事

2024年2月28日

张伟民

目录表

签名

标题

日期

/s/ RICHARD S. Levy，医学博士

董事

2024年2月28日

Richard S. Levy，医学博士

詹姆斯·M. Daly

董事

2024年2月28日

James M. Daly

目录表

合并财务报表索引


			页面
独立注册会计师事务所报告			F-2
合并财务报表：
合并资产负债表			F-4
合并业务报表			F-5
合并全面损失表			F-6
股东权益合并报表			F-7
合并现金流量表			F-8
合并财务报表附注			F-9

F-1

目录表

独立注册会计师事务所报告

致马德里加尔制药公司董事会和股东。

关于财务报表与财务报告内部控制的几点看法

我们已审计所附的Madrigal Pharmaceuticals，Inc.的综合资产负债表。本公司及其子公司（以下简称“本公司”）截至2023年12月31日及2022年12月31日的合并财务报表，以及截至2023年12月31日止三个年度各年的相关合并经营状况表、综合亏损表、股东权益表和现金流量表，包括相关附注（以下统称“合并财务报表”）。截至2023年12月31日，我们还根据《财务报告内部控制审计准则》对公司财务报告内部控制进行了审计。内部控制--综合框架(2013)由特雷德韦委员会(COSO)赞助组织委员会发布。

我们认为，上述综合财务报表按照美国公认的会计原则，公平地反映了本公司截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日的财务状况，以及截至2023年12月31日的三个年度的经营业绩和现金流量。我们还认为，截至2023年12月31日，本公司在所有实质性方面都保持了对财务报告的有效内部控制，其依据是内部控制--综合框架(2013)由COSO发布。

意见基础

本公司管理层负责编制这些合并财务报表，负责维持对财务报告的有效内部控制，并负责评估财务报告内部控制的有效性，包括在第9A项下的管理层财务报告内部控制报告中。我们的责任是根据我们的审计结果，对贵公司的合并财务报表和财务报告的内部控制发表意见。我们是一家在美国上市公司会计监督委员会（PCAOB）注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及证券交易委员会和PCAOB的适用规则和法规，我们必须独立于公司。

我们是按照PCAOB的标准进行审计的。这些准则要求我们计划和执行审计，以获得合理的保证，以确定合并财务报表是否没有重大错报，无论是由于错误还是欺诈，以及是否在所有重大方面保持了对财务报告的有效内部控制。我们对合并财务报表的审计包括执行评估合并财务报表重大错报风险的程序，无论是由于错误还是欺诈，以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查关于合并财务报表中的金额和披露的证据。我们的审计还包括评价管理层使用的会计原则和作出的重大估计，以及评价合并财务报表的整体列报。我们对财务报告的内部控制的审计包括了解财务报告的内部控制，评估存在重大弱点的风险，以及根据评估的风险测试和评估内部控制的设计和运作有效性。我们的审计还包括执行我们认为在这种情况下必要的其他程序。我们相信，我们的审计为我们的意见提供了合理的基础。

物质的侧重点

诚如综合财务报表附注3所述，本公司可能需要额外融资以为未来营运提供资金。管理层对该等事件及情况的评估以及缓解该事项的计划亦载于附注3。

财务报告内部控制的定义及局限性

公司对财务报告的内部控制是一个过程，旨在合理保证财务报告的可靠性，并根据公认会计原则编制供外部使用的财务报表。公司对财务报告的内部控制包括以下政策和程序：（i）与保持记录有关的政策和程序，这些记录以合理的细节准确和公正地反映公司资产的交易和处置;（ii）提供合理的保证，确保交易在必要时得到记录，以便按照公认会计原则编制财务报表，公司的收入和支出仅根据管理层的授权进行，

F-2

目录表

公司董事;及（iii）就防止或及时发现可能对财务报表产生重大影响的未经授权收购、使用或处置公司资产提供合理保证。

由于其固有的局限性，财务报告的内部控制可能无法防止或发现错误陈述。此外，对未来期间进行任何有效性评估的预测都有可能因条件的变化而出现控制不足的风险，或者政策或程序的遵守程度可能会恶化。

关键审计事项

下文所述的关键审计事项是指向审计委员会传达或要求传达给审计委员会且(I)涉及对综合财务报表具有重大意义的账目或披露，以及(Ii)涉及我们特别具有挑战性、主观性或复杂判断的当期综合财务报表审计所产生的事项。关键审计事项的传达不会以任何方式改变我们对综合财务报表的整体意见，我们也不会通过传达下面的关键审计事项，就关键审计事项或与之相关的账目或披露提供单独的意见。

研发成本

如综合财务报表附注2及附注5所述，管理层在估计于各报告期确认的研究及发展成本时采用重大判断。管理层在估计各报告期内应计的研发成本时，会分析及估计其临床试验的进度、每项相关协议里程碑事件的完成情况、已收到的发票及合约成本。截至2023年12月31日的年度内发生的研发总成本为2.724亿美元，截至2023年12月31日的累计研发成本为5070万美元。

我们决定执行与研发成本相关的程序是一项重要审计事项的主要考虑因素是(I)管理层在估计报告期内应计的研发成本时的重大判断；以及(Ii)审计师在执行程序和评估管理层有关使用合同场地和患者成本的重大假设时的高度判断、主观性和努力，这些假设适用于筛选和登记试验的患者数量，以估计尚未开具发票的已发生成本。

处理这一问题涉及执行程序和评估审计证据，以形成我们对合并财务报表的总体意见。这些程序包括测试对与应计研究和开发费用有关的管理过程的控制的有效性，包括对估计供应商提供尚未开具发票的服务所发生的费用的控制。这些程序除其他外，还包括测试管理层估算报告期内应计研究和开发费用的程序，通过测试与发票样本的一致性和评估合同是否有重大变化，评估管理层估计中使用的基础数据的完整性和准确性，测试筛选和参加试验的患者数量，测试计算研究和开发费用应计费用的数学准确性，以及评估估计中使用的假设的合理性。评估估计中使用的假设的合理性涉及评估管理层通过将估计应计费用与适用于筛选和登记试验的患者数量的合同费用进行比较来估计尚未开具发票的费用的能力。

/s/普华永道会计师事务所

费城，宾夕法尼亚州

2024年2月28日

自2016年以来，我们一直担任本公司的审计师。

F-3

目录表

Madrigal制药公司

合并资产负债表

(单位为千，不包括每股和每股金额)


	十二月三十一日， 2023		十二月三十一日， 2022
资产
流动资产：
现金和现金等价物	$	99,915	$	331,549
有价证券	534,216		27,225
预付费用和其他流动资产	3,150		2,595
流动资产总额	637,281		361,369
财产和设备，净额	1,553		601
使用权资产	1,713		602
总资产	$	640,547	$	362,572
负债与股东权益
流动负债：
应付帐款	$	28,041	$	23,831
应计费用	89,980		91,461
租赁责任	527		602
流动负债总额	118,548		115,894
长期负债：
应付贷款，扣除折扣后的净额	115,480		49,289
租赁责任	1,186		—
长期负债总额	116,666		49,289
总负债	235,214		165,183
股东权益：
优先股，面值$0.0001每股授权股数：5,000,000股票在2023年12月31日和2022年12月31日；2,369,797和2,369,797分别于2023年12月31日和2022年12月31日发行和发行的股份	—		—
普通股，面值$0.0001每股授权股数：200,000,0002023年12月31日和2022年12月31日；19,875,427和18,102,523分别于2023年12月31日和2022年12月31日发行和发行的股份	2		2
追加实收资本	1,741,153		1,160,079
累计其他综合收益(亏损)	468		(32)
累计赤字	(1,336,290)		(962,660)
股东权益总额	405,333		197,389
总负债和股东权益	$	640,547	$	362,572

见合并财务报表附注。

F-4

目录表

Madrigal制药公司

合并业务报表

(单位为千，不包括每股和每股金额)


	截至十二月三十一日止的年度：
	2023		2022		2021
收入：
总收入	$	—	$	—	$	—
运营费用：
研发	272,350		245,441		205,164
一般和行政	108,146		48,130		37,318
总运营费用	380,496		293,571		242,482
运营亏损	(380,496)		(293,571)		(242,482)
利息收入	19,578		2,185		363
利息支出	(12,712)		(3,964)		—
其他收入	—		—		273
净亏损	$	(373,630)	$	(295,350)	$	(241,846)
普通股每股净亏损：
普通股基本和稀释后净亏损	$	(19.99)	$	(17.23)	$	(14.63)
已发行普通股的基本和稀释加权平均数	18,687,774		17,137,201		16,535,188

见合并财务报表附注。

F-5

目录表

Madrigal制药公司

合并全面损失表

(单位为千，不包括每股和每股金额)


	截至十二月三十一日止的年度：
	2023		2022		2021
净亏损	$	(373,630)	$	(295,350)	$	(241,846)
其他全面收益(亏损)：
可供出售证券的未实现收益(亏损)	500		48		(127)
综合损失	$	(373,130)	$	(295,302)	$	(241,973)

见合并财务报表附注。

F-6

目录表

Madrigal制药公司

股东权益合并报表

(单位为千，不包括每股和每股金额)


	优先股			普通股			其他内容已缴费资本		累计其他全面收入(亏损)		累计赤字		总计股东的股权
	股票	金额		股票	金额






2020年12月31日余额	1,969,797	$	—	15,508,146	$	2	$	665,385	$	47	$	(425,464)	$	239,970
在股票发行中发行普通股，不包括向关联方发行普通股，扣除交易成本	—	—		1,584,169	—		170,207		—		—		170,207
向关联方出售普通股并行使普通股期权，扣除交易成本	—	—		11,080	—		1,030		—		—		1,030
与服务的股票期权相关的薪酬费用	—	—		—	—		26,873		—		—		26,873
有价证券未实现亏损	—	—		—	—		—		(127)		—		(127)
净亏损	—	—		—	—		—		—		(241,846)		(241,846)
2021年12月31日的余额	1,969,797	$	—	17,103,395	$	2	$	863,495	$	(80)	$	(667,310)	$	196,107
在股票发行中发行普通股和优先股，不包括对关联方的发行，扣除交易成本	400,000	—		783,344	—		255,382		—		—		255,382
向关联方出售普通股并行使普通股期权，扣除交易成本	—	—		215,784	—		8,955		—		—		8,955
与服务的股票期权相关的薪酬费用	—	—		—	—		31,625		—		—		31,625
有价证券的未实现收益	—	—		—	—		—		48		—		48
大力神搜查令	—	—		—	—		622		—		—		622
净亏损	—	—		—	—		—		—		(295,350)		(295,350)
2022年12月31日的余额	2,369,797	$	—	18,102,523	$	2	$	1,160,079	$	(32)	$	(962,660)	$	197,389
在股票发行中发行普通股和优先股，不包括对关联方的发行，扣除交易成本	—	—		1,346,199	—		260,187		—		—		260,187
向关联方出售认股权证和普通股以及行使普通股期权(扣除交易成本)	—	—		426,705	—		270,292		—		—		270,292
与服务的股票期权相关的薪酬费用	—	—		—	—		49,735		—		—		49,735
有价证券的未实现收益	—	—		—	—				500		—		500
大力神搜查令	—	—		—	—		860		—		—		860
净亏损	—	—		—	—		—		—		(373,630)		(373,630)
2023年12月31日的余额	2,369,797	—		19,875,427	$	2	$	1,741,153	$	468	$	(1,336,290)	$	405,333

见合并财务报表附注。

F-7

目录表

Madrigal制药公司

合并现金流量表

(单位为千，不包括每股和每股金额)


	截至十二月三十一日止的年度：
	2023		2022		2021
经营活动的现金流：
净亏损	$	(373,630)	$	(295,350)	$	(241,846)
对净亏损与经营活动中使用的现金净额进行的调整：
基于股票的薪酬费用	49,735		31,625		26,873
折旧及摊销费用	527		467		405
债务发行成本和贴现摊销	2,414		797		—
经营性资产和负债变动情况：
预付费用和其他流动资产	(555)		(1,257)		(325)
应付帐款	4,210		2,451		20,363
应计费用	(1,481)		36,413		9,826
应计利息，扣除投资到期日收到的利息	(5,450)		(3)		787
用于经营活动的现金净额	(324,230)		(224,857)		(183,917)
投资活动产生的现金流：
购买有价证券	(834,439)		(143,478)		(394,120)
有价证券的出售和到期日	333,398		350,381		389,274
购买的财产和设备，扣除处置后的净额	(1,479)		(217)		(209)
投资活动提供(用于)的现金净额	(502,520)		206,686		(5,055)
融资活动的现金流：
发行股票所得收益，不包括关联方，扣除交易成本	260,187		255,382		170,207
出售关联方认股权证、股票和行使普通股期权所得收益，扣除交易成本	270,292		8,955		1,030
发行应付贷款的收益	65,000		50,000		—
支付债务发行成本	(363)		(886)		—
融资活动提供的现金净额	595,116		313,451		171,237
现金及现金等价物净增(减)	(231,634)		295,280		(17,735)
期初现金及现金等价物	331,549		36,269		54,004
期末现金及现金等价物	$	99,915	$	331,549	$	36,269
补充披露现金流量信息：
取得使用权资产以换取租赁负债	$	1,628	$	583	$	376

见合并财务报表附注。

F-8

目录表

Madrigal制药公司

合并财务报表附注

1. 组织、业务和陈述依据

组织和业务

Madrigal PharmPharmticals，Inc.(“公司”或“Madrigal”)是一家临床阶段的生物制药公司，致力于非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的新疗法，NASH是一种高度未得到满足的医疗需求的肝脏疾病。该公司的主要候选药物瑞美替隆是一种每日一次的口服肝脏导向甲状腺激素受体-β(“Thr-β”)激动剂，旨在针对NASH的关键潜在原因而设计。在美国食品和药物管理局(FDA)于2023年9月接受其新药申请(“NDA”)审查后，该药正处于注册状态。

陈述的基础

某些上期金额已重新分类，以与本期列报保持一致。

2. 重要会计政策摘要

巩固原则

合并财务报表包括本公司及其全资子公司的财务报表。所有重大的公司间余额和交易都已在合并中冲销。

预算的使用

按照公认会计原则编制财务报表要求管理层作出估计和假设，以影响报告期内某些报告的资产和负债额以及报告的收入和费用。本公司根据过往经验及管理层认为在当时情况下合理的其他各种假设作出估计。估计的变化被记录在它们被知道的时间段。实际结果可能与这些估计不同。

现金和现金等价物

本公司将所有在购买之日原始到期日为三个月或以下的高流动性投资视为现金等价物。公司将现金存入银行账户，这些账户的余额有时会超过联邦存款保险公司的保险限额。

本公司投资活动的主要目标是保存其资本，以便为运营提供资金，本公司不为交易或投机目的进行投资。该公司的现金存放在美国评级较高的金融机构。该公司投资于货币市场基金以及高级商业票据和公司债券，管理层认为这些债券的信用和市场风险最小。

有价证券

有价证券包括对高级别公司债券的投资，以及归类为可供出售的政府和政府机构债券。由于这些证券可用于为目前的业务提供资金，因此在合并资产负债表上被归类为流动资产。

该公司调整可供出售债务证券的成本，以摊销溢价和增加到期时的折扣。该公司将此类摊销和增值计入利息收入净额。本公司判断为减值或确认可供出售证券信贷损失准备的已实现损益和价值下降(如有)均作为利息收入的组成部分报告。为确定是否存在减值，本公司将考虑是否打算出售债务证券，如果本公司不打算出售债务证券，则考虑现有证据，以评估其是否更有可能需要在其摊销成本基础收回之前出售该证券。在截至2023年、2023年、2022年和2021年12月31日的年度内，该公司确定其没有任何非临时减值的证券。

F-9

目录表

有价证券按公允价值(包括应计利息)列报，其未实现收益和亏损计入累计其他全面收益或亏损，而其他全面收益或亏损是股东权益的单独组成部分。这些证券的公允价值是基于经常性的报价和可观察到的投入。已实现损益根据具体的确认方法确定。在截至2023年12月31日、2022年和2021年12月31日的年度内，公司做到了不是I don‘我对有价证券没有任何已实现的收益或损失。

金融工具的公允价值

该公司的金融工具(包括现金等价物和有价证券)的账面价值接近其公允价值。本公司金融工具的公允价值反映了在计量日出售资产或支付在市场参与者之间有序交易中转移负债的金额。公允价值层次结构有以下三个层次：

第1级-相同资产和负债在活跃市场的报价。

2级-1级输入以外的其他可观察输入。第二级投入的例子包括活跃市场中类似资产或负债的报价以及非活跃市场中相同资产或负债的报价。

第三级-无法观察到的输入，反映公司自己对市场参与者在为资产或负债定价时将使用的假设的假设。

金融资产和负债根据对公允价值计量有重要意义的最低投入水平，在公允价值层次结构内进行整体分类。该公司通过考虑从第三方定价来源获得的估值来计量其有价证券的公允价值。定价服务使用行业标准估值模型，包括收入和基于市场的方法，对于这些模型，所有重要的投入都可以直接或间接地观察到，以估计公允价值。这些信息包括相同或类似证券的报告交易和经纪自营商报价、发行人信用利差、基准证券和其他可观察到的信息。

截至2023年12月31日、2023年12月31日及2022年12月31日，本公司基于一级投入进行估值的金融资产包括货币市场基金中的现金和现金等价物，基于二级投入进行估值的金融资产包括高级公司和政府机构债券以及商业票据，没有基于第三级投入进行估值的金融资产。于截至2023年、2023年、2022年及2021年12月31日止年度，本公司并无任何1至2级之间的财务资产转移。于截至2023年、2023年及2022年12月31日止年度，本公司并无任何按公允价值经常性计入资产负债表的财务负债。

研发成本

研究和开发成本在发生时计入费用。研究和开发成本包括进行研究和开发活动所产生的成本，包括内部成本(包括基于股票的薪酬)、顾问成本、许可协议下的里程碑付款以及与该公司的临床前和临床项目相关的其他成本。特别是，该公司进行了动物安全性研究，优化和实施了其药物的制造，并进行了临床试验，所有这些都被视为研发支出。管理层在估计每个报告期确认的研究和开发成本时使用重大判断。管理层在估计各报告期内应计的研发成本时，会分析及估计其临床试验的进度、根据相关协议完成里程碑事件、收到的发票及合约成本。实际结果可能与公司的估计不同。

专利

获得和保护专利的成本在发生时计入费用，并在公司的经营报表中归类为一般和行政费用。专利费用约为美元。0.9百万，$0.5百万美元和美元0.5截至2023年、2022年和2021年12月31日的年度分别为100万美元。

基于股票的薪酬

公司根据授予日期的股票期权、限制性股票单位以及授予员工、高级管理人员、董事和顾问的其他基于股票的薪酬奖励的公允价值，确认股票薪酬支出。因接受者提供服务而获得的奖励在必要的服务期内按直线计算费用。

F-10

目录表

公司使用布莱克-斯科尔斯期权定价模型来确定股票期权的授予日期，因为管理层认为这是其期权授予的最合适的估值方法。布莱克-斯科尔斯模型需要输入无风险利率、股息收益率、波动性和期权的预期寿命。已授予期权的预期寿命代表已授予期权预期未偿还的时间段。该公司使用简化方法来确定期权的预期寿命。预期波动率是基于包括公司历史交易活动在内的行业估计或混合汇率。期权预期期限内的无风险利率以授予时生效的美国国债收益率曲线为基础。本公司根据历史数据估算罚没率。这一分析至少每年重新评估一次，并根据需要调整罚没率。

对于根据市场状况授予员工和董事的其他基于股票的薪酬奖励，如公司普通股的交易价格达到或超过某些价格目标，公司使用蒙特卡洛模拟模型估计授予日期的公允价值，并确认派生服务期内的股票薪酬支出。蒙特卡洛模拟模型需要无风险利率、股息收益率、波动性和预期寿命的关键输入。

在计算股权奖励的公允价值时使用的假设反映了该公司的最佳估计，但涉及与市场和其他条件有关的不确定性。这些假设中任何一项的变化可能会对授予的奖励的公允价值和确认的基于股票的补偿金额产生重大影响。

公司授予的某些员工股票期权的结构符合激励性股票期权(ISO)的资格。根据现行税务规定，如果员工满足某些持有要求，公司不会因发行、行使或处置ISO而获得减税。如果员工不符合持有要求，就会发生取消资格的处置，届时公司可能会获得减税。本公司不会记录与ISO相关的税收优惠，除非报告了取消资格的处置。如果发生取消资格的处置，整个税收优惠将记录为所得税费用的减少。由于本公司认为不太可能变现相关递延税项资产，故本公司并未就其以股份为基础的薪酬安排确认任何所得税利益。

所得税

本公司采用资产负债法核算所得税。递延税项资产及负债乃根据本公司财务报表账面金额与资产及负债的计税基准之间的暂时性差异所产生的预期未来税务后果，采用预期于预期该等差异逆转的年度内生效的颁布税率厘定。该公司目前拥有一家100其递延税项资产的估值拨备百分比。

综合损失

综合损失被定义为企业在一段时期内因非所有者来源的交易和其他事件和情况而发生的权益变化。有价证券未实现损益的变化是公司净亏损和全面亏损之间的唯一区别。

普通股每股基本亏损和稀释亏损

每股基本净亏损以期内已发行普通股的加权平均数计算。每股普通股摊薄净亏损使用已发行普通股的加权平均数量和已发行的加权平均稀释潜在普通股，并采用库存股方法计算。然而，在截至2023年、2023年、2022年和2021年12月31日的年度，稀释后每股净亏损与基本每股净亏损相同，因为

F-11

目录表

纳入在行使股票期权和认股权证或授予限制性股票单位时可发行的普通股的加权平均股份，以及可在转换优先股时发行的普通股将是反稀释的。

下表总结了未包括在普通股稀释净亏损计算中的已发行证券，因为纳入这些证券将是反稀释的：


	截至12月31日，
	2023	2022	2021
普通股期权	2,355,779	2,857,054	2,301,574
限制性股票单位	376,117	—	—
基于业绩的限制性股票单位	150,000	—	—
优先股	2,369,797	2,369,797	1,969,797
认股权证	2,067,552	14,899	—

近期尚未采用的会计公告

2023年11月，财务会计准则委员会(FASB)发布了ASU 2023-07，分部报告(主题280)：对可报告分部披露的改进，加强了公司年度和中期合并财务报表中对经营分部的披露要求。修正案在2023年12月15日之后开始的财政年度以及2024年12月15日之后开始的过渡期内生效。允许及早领养。本公司目前正在评估ASU 2023-07对其财务报表的影响。

2023年12月，FASB发布了ASU 2023-09，所得税(主题740)：所得税披露的改进，加强了公司年度合并财务报表中所得税的披露要求。这些修正案在2024年12月15日之后的年度期间生效。允许及早领养。本公司目前正在评估ASU 2023-09对其财务报表的影响。

3. 流动性和不确定性

该公司面临生物制药行业发展阶段公司常见的风险，包括但不限于产品开发和商业化的不确定性、对关键人员的依赖、产品的市场接受度和产品报销的不确定性、产品责任、专有技术保护的不确定性、可能无法筹集开发和商业化所需的额外资金，以及遵守美国食品和药物管理局和其他政府法规。

该公司自成立以来已蒙受损失，其中包括约#美元。373.6截至2023年12月31日的年度为100万美元，导致累计赤字约为#美元1,336.3百万美元和美元962.7分别截至2023年、2023年和2022年12月31日。管理层预计在可预见的未来会蒙受损失。到目前为止，该公司的运营资金主要来自出售公司股本和债务融资的收益。2023年10月，该公司完成了公开募股，并获得了约美元472.0净现金收益为2.5亿欧元。本公司相信，自这些财务报表发布之日起，其截至2023年12月31日的现金、现金等价物和有价证券将足以为过去一年的运营提供资金。为了满足未来的资本需求，公司可能需要通过债务或股权融资、合作、合伙或其他战略交易来筹集额外资本。然而，不能保证该公司将能够以可接受的条款或其他方式完成任何此类交易。如果本公司无法在需要时按可接受的条款获得足够的资金，则可能对本公司的业务、经营业绩和财务状况产生重大不利影响。如有必要，由于流动性问题，公司有能力推迟某些计划的商业化成本、产品制造、研究活动和相关的临床费用，直到这些担忧解除之日。

F-12

目录表

4. 现金、现金等价物和有价证券

截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日，公司持有的现金、现金等价物和可供出售的有价证券摘要如下(单位：千)：


	2023年12月31日
	成本		未实现利得		未实现损失		公平价值
现金和现金等价物：
现金（第一级）	$	2,729	$	—	$	—	$	2,729
货币市场基金（第一级）	78,555		—		—		78,555
美国政府和政府资助的实体（1级）	14,967		—		—		14,967
于购买日期起计3个月内到期的公司债务证券（第二级）	3,664		—		—		3,664
现金和现金等价物合计	99,915		—		—		99,915
有价证券：
自购买日期起计一年内到期的公司债务证券（第二级）	382,028		195		(7)		382,216
美国政府和政府资助的实体在购买之日起一年内到期（2级）	150,743		280		(1)		151,022
自购买日期起计1至2年内到期的公司债务证券（第二级）	$	977	$	1	$	—	$	978
现金、现金等价物和有价证券总额	$	633,663	$	476	$	(8)	$	634,131


	2022年12月31日
	成本		未实现利得		未实现损失		公平价值
现金和现金等价物：
现金（第一级）	$	15,100	$	—	$	—	$	15,100
货币市场基金（第一级）	316,449		—		—		316,449
现金和现金等价物合计	331,549		—		—		331,549
有价证券：
自购买日期起计一年内到期的公司债务证券（第二级）	27,257		7		(39)		27,225

现金、现金等价物和有价证券总额	$	358,806	$	7	$	(39)	$	358,774

F-13

目录表

5. 应计负债

截至2022年12月31日、2023年和2022年的应计负债包括以下内容(以千计)：


	十二月三十一日， 2023		十二月三十一日， 2022
合同研究组织成本	$	50,737	$	53,119
其他与临床研究相关的费用	3,724		6,582
制造业和药品供应	9,705		11,262
薪酬和福利	17,030		14,864
专业费用	6,814		4,867
其他	1,970		767
应计负债总额	$	89,980	$	91,461

6. 长期债务

于二零二二年五月，本公司及其全资附属公司Canticle Pharmaceuticals，Inc.，进入$250.0百万美元贷款融资（“贷款融资”）与数家银行及其他金融机构或实体（各称为“贷款人”，统称为“贷款人”）及Hercules Capital，Inc.（“Hercules”），作为其自身和贷款人的行政代理和抵押代理。根据贷款机制的条款，第一笔$50.0100万美元的份额在收盘时被提取。本公司亦可提取最多达$125.0百万英寸二在达到某些瑞美替隆临床和监管里程碑后，单独进行分期。第四批$75.0公司可提取100万美元，但须经Hercules批准。贷款融资的最低利率为 7.45%，并按最优惠利率的变动作出调整。本公司将于2025年5月1日之前按月支付贷款融资项下应计利息的利息，为期 36个月，在达到监管批准里程碑和未来收入契约后，该期限可延长至2026年5月1日和2027年5月3日，但须遵守适用契约。贷款融资于二零二六年五月到期，并可于达成若干监管里程碑后再延长一年。贷款融资由本公司绝大部分资产（知识产权除外）的担保权益担保。它包括期末费用 5.35%，计入贷款贴现。关于第一批在收盘时提取，该公司发出大力士认股权证购买 14,899公司普通股，其Black-Scholes价值为$0.6百万美元。

于二零二三年二月三日，本公司订立贷款融资（经修订，“经修订贷款融资”）的第一项修订（“修订”）。根据修订后的贷款安排，35.0百万美元被划在第二个，扩大，65.0在公司实现3期临床开发里程碑后，于2023年2月完成第二阶段（“第二阶段”）。额外的$15.02023年6月，第二批贷款中提取了100万美元。其余$15.0第二批可供使用的200万美元已于2023年9月根据经修订贷款融资提取。第三批（“第三批”）75.0修正案保持不变，该等借款须待公司获得FDA对瑞美替隆的某些批准后方可提供。与第二批借款能力增加$同时进行15.0该修订案将贷款融资下的第四批（“第四批”）减少了15.0百万至美元60.0百万美元，具体金额由大力神自行决定。与美元有关35.0在修订结束时根据第2档支取的百万元，$15.02023年6月提取的百万美元，以及15.0于2023年9月提取百万元，本公司向Hercules及联属公司发行第二批认股权证，购买合共4,555普通股，其布莱克-斯科尔斯价值为$0.9百万美元。修正案将修订贷款机制下的利率降至(I)《华尔街日报》报道的最优惠利率加2.45%及(Ii)8.25%。修订和修订的贷款安排摘要条款在公司于2023年2月9日提交给证券交易委员会的最新8-K表格报告中披露。

贷款安排包括于2023年1月1日开始生效的平权和限制性金融契约，包括维持最低现金、现金等价物和流动资金契约#美元。35.0如果公司实现了某些临床里程碑和收入里程碑，则在某些情况下可能会减少；以及一项基于收入的契约，可能在截至2024年9月30日的季度财务报告到期之时或之后开始适用。贷款工具包含违约事件条款：公司未能支付所需款项或遵守贷款工具下的契诺；公司违反贷款工具以外的某些陈述或某些义务；影响公司的无力偿债、扣押或判决事件；以及已发生或可合理预期具有重大意义的任何情况。

F-14

目录表

对本公司的不利影响，但任何未能在贷款安排下获得批准或某些其他里程碑本身并不构成重大不利影响。贷款安排还包括与担保贷款安排相关的习惯契约，包括关于财务报告义务的契约，以及对负债、留置权(包括知识产权和其他资产的负质押)、投资、分配(包括股息)、抵押品、投资、分配、转让、合并或收购、税收、公司变更和存款账户的某些限制。

截至2023年12月31日，贷款安排下的未偿还本金为#美元。115.0百万美元。截至2023年12月31日的利率为10.95%。截至2023年12月31日，本公司遵守了所有贷款契诺和条款。

根据截至2023年12月31日的未偿还贷款，未来的最低付款，包括利息和本金，如下(以千为单位)：


截至2023年12月31日的期间：	金额
2024	$	12,802
2025	79,604
2026	53,387

	$	145,793
减去相当于利息的数额	(24,641)
减去未摊销折扣	(5,672)
应付贷款，扣除折扣后的净额	$	115,480

7. 股东权益

普通股

每个普通股股东都有权一投票给持有的每一股普通股。普通股将与公司所有其他类别和系列股票一起作为一个类别对公司股东将采取的所有行动进行投票。当公司董事会(“董事会”)宣布时，普通股每股有权获得股息。该公司从未宣布过其普通股的现金红利，在可预见的未来也不会这样做。

优先股

A系列和B系列优先股的面值为#美元。0.0001每股，并可按每股价格转换为普通股一-1比率，可根据公司分别于2017年6月21日和2022年12月22日提交给特拉华州国务卿的A系列优先股和B系列优先股的指定优先股、权利和限制证书中的规定进行调整。A系列和B系列优先股的条款列于此类指定证书中。A系列和B系列优先股的每股可根据持有人的选择权发出通知后转换为普通股。于本公司清盘、解散或清盘(不论是自愿或非自愿)后，在清偿本公司的全部债务及于清盘时支付任何欠本公司股本股份持有人的清盘优先权后，A及B系列优先股的持有人应与普通股持有人分享本公司净资产的同等权益(按犹如转换为普通股的原则计算)。A系列和B系列优先股的股票通常不是投票权，法律另有规定的除外。A系列和B系列优先股的股票将有权在转换后的基础上先于本公司任何其他类别或系列股本的股票(普通股形式的股息除外)获得相当于普通股每股应付股息的股息。

2023年公开募股

于2023年9月28日，本公司与高盛有限责任公司订立承销协议，根据该协议，本公司以承销公开发售方式向承销商出售股份(“2023年发行”)：(I)1,248,098普通股，公开发行价为$151.69每股，及(Ii)预资权证(“预资权证”)购买2,048,098普通股，公开发行价为$151.6899每份预付资助权证，代表每股公开发行价格

F-15

目录表

对于普通股减去$0.0001每股行使价为每一个这样的预拨款权证。2023年发售于2023年10月3日结束。

2023年发行的所得款项总额为$500.0 扣除承销折扣及佣金及本公司应付之其他估计发售开支后，本公司已收取所得款项净额约为472.0 万公司打算将此次发行的所得款项净额用于其临床和商业活动，为在美国潜在推出瑞美替隆做准备，并用于一般企业用途，包括但不限于研发支出、临床试验支出、原料药和药品的生产和供应、新技术的潜在收购或许可、资本支出和营运资金。

预拨资金认股权证可于发行日期后随时行使。如预先注资认股权证持有人连同其联属公司实益拥有超过 9.99行使后立即发行在外的普通股数量的%。预先注资认股权证持有人可增加或减少此百分比，但不得超过 19.99%，至少提供 61提前三天通知本公司。

2022年12月注册直接发行

于2022年12月，本公司与一组机构认可投资者（均为本公司现有非控股股东）订立证券购买协议（“购买协议”），据此，本公司以根据本公司现有货架登记声明登记的发售（“2022年登记直接发售”）向投资者出售证券。根据购买协议的条款，公司出售了 44,444其普通股的价格为$225每股，以及400,000其B系列可转换优先股的价格为$225每股二零二二年记名直接发售为本公司带来所得款项总额约$100.0及本公司所得款项净额约$99.5万2022年记名直接发售已于2022年12月23日结束。

市场发行销售协议

于二零二零年十一月，本公司与Cowen and Company，LLC（“Cowen”）订立一份公开市场销售协议（“二零二零年销售协议”），据此，本公司可不时发行及出售其普通股股份。2020年销售协议授权的总发行量最多为$200.0根据公司的选择，通过考恩公司作为其销售代理，购买我们普通股的100万股。通过考恩公司出售普通股可以采用根据1933年《证券法》(经修订)颁布的第415条规则所界定的任何“市场”发行方式，包括以市价进行的普通经纪商交易、大宗交易或公司与考恩公司达成的其他协议。当本公司提交新的货架登记声明时，2020年销售协议于2021年6月终止。

根据2020年的销售协议，该公司出售1,126,733股票，总价值约为$137.4毛收入100万美元，公司净收益约为#美元134.8扣除佣金和其他交易费用后的100万美元。在这些出售的股票中，1,087,126于2021年售出，以及39,607于2020年售出。

于2021年6月，本公司与Cowen and Company，LLC(“Cowen”)订立市面销售协议(“原2021年销售协议”)，据此，本公司可不时发行及出售其普通股股份。最初的2021年销售协议授权总发行额最高可达$200.0根据公司的选择，通过考恩公司作为其销售代理，购买我们普通股的100万股。通过考恩公司出售普通股可以采用根据1933年《证券法》(经修订)颁布的第415条规则所界定的任何“市场”发行方式，包括以市价进行的普通经纪商交易、大宗交易或公司与考恩公司达成的其他协议。根据最初的2021年销售协议的条款和条件，考恩公司将根据公司的指示(包括任何价格、时间或规模限制或公司强加的其他惯常参数或条件)，根据公司的指示(包括任何价格、时间或规模限制或其他惯例参数或条件)，采取与其正常交易和销售做法一致的商业合理努力来出售普通股。

2022年12月，该公司出售了738,900原2021年销售协议下的股份，总额为$159.1毛收入百万美元，公司净收益为#美元155.9扣除佣金和其他交易费用后的100万美元。根据最初的2021年销售协议，该公司总共销售了1,235,943股票，总价值为$199.9毛收入100万美元，公司净收益约为#美元195.8扣除佣金和其他交易费用后的100万美元。在这些出售的股票中，738,900于2022年售出，以及497,043于2021年售出。所有股份均根据本公司有效的S-3表格(

F-16

目录表

“注册说明书”)及与此有关的招股说明书副刊。截至2023年12月31日，不是根据最初的2021年销售协议和相关招股说明书补编，仍有金额保留并可供出售。

2023年5月，公司与考恩修订了《2021年协议》(《销售协议修正案》)，根据该协议，公司可不时发行和销售额外的美元200.0百万股的普通股。根据这一安排，公司没有义务出售其普通股。出售的任何股份将根据根据注册说明书提交的注册说明书和招股说明书补编进行出售。销售协议修正案授权根据公司的选择，通过考恩公司作为其销售代理，不时出售公司普通股的股票。通过考恩公司出售普通股可以通过任何被视为“在市场上”发售的方式进行，按照1933年证券法修订后颁布的第415条规则以及招股说明书附录中的描述进行。

在截至2023年12月31日的三个月内，根据销售协议修正案，公司销售不是股份。于截至2023年12月31日止年度内，根据《销售协议修正案》，本公司共出售98,101股票，总价值为$25.22,000,000毛收益，公司净收益约为$24.5扣除佣金和其他交易成本后为100万美元。所有股份均根据本公司的有效注册说明书及相关的招股说明书附录出售。截至2023年12月31日，美元174.8根据《2023年销售协议修正案》和本公司相关招股说明书附录，仍保留并可供出售。

8. 基于股票的薪酬

2015年股票计划

经修订的2015年股票计划(“2015股票计划”)是我们的股东批准的激励计划，通过该计划授予基于股权的授予。2015年股票计划规定向公司员工、高级管理人员、董事和顾问授予激励性股票期权、非法定股票期权、限制性股票、限制性股票单位和其他基于股票的薪酬奖励。2015年股票计划的管理受董事会薪酬委员会的一般监督。根据2015年股票计划授予的股票期权的条款一般由补偿委员会确定，但每股行权价格一般不得低于授予当日普通股的公平市场价值，且期限不得大于十年从授予期权之日起计算。截至2023年12月31日，711,054根据2015年股票计划，股票可供未来发行。

2023年激励计划

2023年9月，公司通过了2023年激励计划(“激励计划”)，根据该计划，公司可不时向新员工发放股权，作为对其就业的实质性激励。激励计划是根据纳斯达克上市规则第5635(C)(4)条在未经股东批准的情况下采纳的，并由董事会薪酬委员会管理。激励计划规定向新员工授予非法定股票期权、限制性股票、限制性股票单位、绩效股票单位和其他基于股票的薪酬奖励，但不允许授予激励性股票期权。激励计划下的股票期权的条款一般由补偿委员会决定，但每股行权价格一般不得低于授予日普通股的公允市值，且期限不得大于十年从期权或奖励被授予之日起计算。总计500,000根据激励计划，公司普通股预留供发行。截至2023年12月31日，193,392根据2023年的激励计划，股票可以用于未来的发行。

F-17

目录表

股票期权

下表汇总了截至2023年12月31日的年度内的股票期权活动：


	股票	加权平均运动量价格		加权平均值剩余合同期限 (年)	集料内在价值 (单位：千)
截至2023年1月1日未偿还	2,857,054	$	81.78
授予的期权	31,111	190.91
行使的期权	(460,385)	88.83
选项已取消	(72,001)	144.24
截至2023年12月31日的未偿还债务	2,355,779	$	79.94	5.51	$	359,861
可于2023年12月31日行使	1,774,976	$	74.49	4.71	$	281,400

公司因行使股票期权而收到的现金总额为#美元。34.0百万，$9.0百万美元和美元1.0截至2023年12月31日、2022年和2021年12月31日的年度为100万。行使期权的总内在价值为#美元。70.4百万美元47.3百万美元和美元0.1截至2023年12月31日、2022年和2021年12月31日的年度为100万。根据布莱克-斯科尔斯期权模型，在截至2023年、2022年和2021年12月31日的年度内授予的期权的加权平均授予日期公允价值为$149.15, $54.68、和$73.29，分别为。

限售股单位

公司2015年股票计划规定向公司的员工、高级管理人员、董事和顾问授予限制性股票单位(“RSU”)。公司的激励计划规定向新员工奖励RSU。RSU在几个月或几年的时间内，或在出现某些业绩标准或实现所述目标或事件时授予，如果在授予之前终止雇佣或服务，则可被没收。

下表汇总了截至2023年12月31日的年度内的RSU活动，不包括基于绩效的RSU：


	股票	加权平均授权日公允价值
未归属于2023年1月1日	—	$	—
已批准的RSU	398,600	243.81
归属的RSU	(356)	299.98
被没收的RSU	(22,127)	283.05
未归属于2023年12月31日	376,117	$	241.45

基于业绩的限制性股票单位

根据PSU的条款和预先建立的业绩标准的结果(可能包括市场和/或业绩状况)，接受者最终可能在归属期结束时获得所授予的PSU的目标数量或其指定倍数。

截至2023年12月31日，公司授予50,000PSU。有资格获得的最大PSU数量150,000截至2023年12月31日，根据激励计划未偿还，加权平均授予日期公允价值为$146.37每单位。

F-18

目录表

杰出大奖

截至2023年12月31日，公司拥有限制性股票单位、绩效股票单位和未偿还期权，据此总计2,881,896根据2015年股票计划和激励计划授予的所有奖励的条款，其普通股可以发行。

基于股票的薪酬费用

截至2023年12月31日、2022年和2021年12月31日止年度的股票薪酬支出如下(以千计)：


	截至十二月三十一日止的年度：
	2023		2022		2021
按奖励类型划分的基于股票的薪酬支出：
股票期权	$	30,613	$	31,625	$	26,873
限制性股票单位	14,974		—		—
基于业绩的限制性股票单位	4,148		—		—
基于股票的薪酬总支出	$	49,735	$	31,625	$	26,873
按行项目的基于股票的薪酬费用的影响：
研发	$	20,864	$	13,876	$	10,698
一般和行政	28,871		17,749		16,175
计入净亏损的股票薪酬费用总额	$	49,735	$	31,625	$	26,873

截至2023年12月31日，未确认的基于股票的薪酬支出为$118.2百万，加权平均剩余期限为2.66好几年了。

9. 租契

2019年，本公司签订办公用房经营性租赁，并于2020年续签延期。本公司于2019年1月1日采用ASU 2016-02“租赁”，其中要求期限超过12个月的经营和融资租赁在资产负债表上确认为使用权资产(或“ROU”)和租赁负债。经营租赁ROU资产及经营租赁负债按开始日期租赁期内未来最低租赁付款的现值确认。租赁期被确定为不可撤销的期间，包括任何被认为可以合理确定行使的承租人续期选择权。租赁合同中隐含的利率通常不容易确定。因此，本公司根据判断厘定适当的递增借款利率，即在类似经济环境下，在类似期限内以抵押方式借款所产生的利率。

于2023年8月，本公司订立写字楼租约第五次修订(“租约修订”)。《租约修正案》将租期延长至2026年11月。作为租约修正案的结果，增加了$1.6在截至2023年12月31日的年度内，录得百万ROU资产和租赁负债。

截至2023年12月31日，公司经营租赁中与ROU资产和租赁负债相关的未来最低付款如下(以千为单位)：


	运营中租契
2024	937
2025	478
2026	446
最低付款总额	$	1,861
减去：推定利息	(148)
租赁负债现值	$	1,713

F-19

目录表

截至2023年12月31日，加权平均剩余经营租赁期为 2.9年，而用于厘定经营租赁负债的加权平均贴现率为 10.95%.与租赁负债相关的已付现金为$1.1百万美元和美元0.7截至2023年及2022年12月31日止年度，本集团的资产净值分别为200，000，000港元。经营租赁费用为美元1.1百万美元和美元0.8截至2023年及2022年12月31日止年度，本集团的资产净值分别为200，000，000港元。截至二零二三年、二零二二年及二零二一年十二月三十一日止年度，租金、短期及可变租赁成本并不重大。

10. 承付款和或有事项

公司与霍夫曼-罗氏（“罗氏”）签订了研究、开发和商业化协议，授予公司开发、使用、销售、要约销售和进口协议定义的任何许可产品的唯一和独家许可。

该协议要求未来向罗氏支付里程碑付款。协议规定的其余里程碑共计8.0通过实现与瑞美替隆或由瑞美替隆开发的产品在美国和欧洲的未来监管批准相关的特定目标而获得。此外，根据瑞美替隆或由瑞美替隆开发的产品的净销售额，应支付一位数的分层特许权使用费，但需进行一定的削减。该公司尚未实现任何额外的产品开发或监管里程碑，不是截至二零二三年、二零二二年及二零二一年十二月三十一日止年度的特许产品销售。

于二零二三年八月，本公司订立办公室租赁第五次修订（“租赁修订”）。租赁修订将租赁期限延长至二零二六年十一月。作为租赁修订的结果，1.6在截至2023年12月31日的年度内，录得百万ROU资产和租赁负债。

该公司已订立常规合同安排和意向书，以准备和支持临床试验。

11. 所得税

于2023年12月31日，本公司的联邦净经营亏损（“NOL”）结转约为$489.0可用于减少未来应纳税所得额，其中40.42031年至2037年期间将有100万美元到期。该公司还拥有国家经营亏损结转约$477.62031年至2042年期间到期，可用于减少未来应纳税收入。该公司有未使用的联邦研究和开发结转约美元46.1100万美元，将于2031年到期。

美国国税法(“IRC”)限制了一家公司在任何一年可使用的NOL结转金额，如IRC第382节所述，在三年期间所有权发生某些累积变化的情况下。所有权的这种变更可能会限制公司对北环线的使用，并可能因公司或股东随后出售证券而引发。财务报表中反映的与NOL有关的递延税项资产可能会受到这一限制的影响。虽然正式分析尚未完成，但本公司已确定Madrigal在截至2017年12月31日的年度内可能发生所有权变更。净营业亏损估计受到年度限额的限制，预计这些限额都不会在可用于减少未来应纳税所得额之前到期。

在评估递延税项资产的变现能力时，管理层会考虑部分递延税项资产是否更有可能无法变现。递延税项资产的最终变现取决于在这些临时差额可扣除期间产生的未来应纳税所得额。由于不能保证未来的应纳税所得额，已设立全额估值准备以抵销递延税项资产。估值免税额增加#美元。112.0截至2023年12月31日的年度为百万美元。递延税项资产的变化将在随附的合并经营报表中记录为所得税优惠或费用。

实体还被要求对其所得税申报单上的任何不确定所得税拨备进行评估、衡量、确认和披露。该公司分析了其税务状况，并得出结论，截至2023年12月31日，有不是不确定的位置。2019年至2023年的纳税申报单可以接受美国国税局和州税务机关的审查。利息和罚金(如果有的话)与所评估的所得税有关，包括在所得税条款中。曾经有过不是所得税相关利息和罚款包括在2023年所得税规定中。

F-20

目录表

产生递延税项资产和负债的暂时性差额如下(以千计)：


	截至12月31日止年度，
	2023		2022		2021
递延税项负债
投资未实现收益	$	117	$	—	$	—
递延税项负债总额	$	117	$	—	$	—
递延税项资产
慈善捐款	$	37	$	45	$	53
应计费用	3,857		2,398		1,857
无形资产	503		589		783
股票薪酬	33,976		27,226		24,335
物业、厂房和设备	95		106		80
投资未实现亏损	—		8		23
净营业亏损	121,552		68,305		47,864
资本化R&D	175,145		137,328		112,848
研发信贷	48,074		35,103		23,799
估值扣除前的递延税项资产总额	383,239		271,108		211,642
估值免税额	(383,122)		(271,108)		(211,642)
递延税项资产总额	117		—		—
递延税项净资产	$	—	$	—	$	—

有效所得税税率与美国法定税率之间的差异如下(以千为单位)：


	截至12月31日止年度，
	2023		2022		2021
按美国联邦法定税率享受税收优惠	$	(78,462)	$	(62,023)	$	(50,788)
基于股票的薪酬	(8,287)		(7,844)		—
162M限制	3,183		7,996		22
其他不可扣除的费用	53		16		5
扣除联邦福利后，扣除估值免税额前的州所得税福利	(16,246)		13,090		(19,622)
提高国内估价免税额	112,606		59,466		79,258
研发信贷	(12,971)		(10,712)		(9,002)
其他调整	124		11		127
所得税支出(福利)	$	—	$	—	$	—

F-21

目录表

12. 季度财务数据(未经审计)

下表汇总了2023年和2022年的季度运营业绩(以千为单位，不包括股票和每股数据)：


	截至三个月
	2023年3月31日		2023年6月30日		2023年9月30日		十二月三十一日， 2023
收入：
总收入	$	—	$	—	$	—	$	—
运营费用：
研发	62,154		68,605		70,951		70,640
一般和行政	16,182		17,845		27,583		46,536
总运营费用	78,336		86,450		98,534		117,176
运营亏损	(78,336)		(86,450)		(98,534)		(117,176)
利息收入	3,776		3,551		3,298		8,953
利息支出	(2,336)		(2,901)		(3,504)		(3,971)
其他收入	—		—		—		—
净亏损	$	(76,896)	$	(85,800)	$	(98,740)	$	(112,194)
普通股每股净亏损：
普通股基本和稀释后净亏损	$	(4.23)	$	(4.69)	$	(5.34)	$	(5.68)
已发行普通股的基本和稀释加权平均数	18,187,924		18,310,952		18,476,414		19,760,842


	截至三个月
	2022年3月31日		2022年6月30日		2022年9月30日		十二月三十一日， 2022
收入：
总收入	$	—	$	—	$	—	$	—
运营费用：
研发	47,929		58,499		68,271		70,742
一般和行政	9,658		11,774		12,141		14,557
总运营费用	57,587		70,273		80,412		85,299
运营亏损	(57,587)		(70,273)		(80,412)		(85,299)
利息收入	69		323		717		1,076
利息支出	—		(780)		(1,502)		(1,682)
其他收入	—		—		—		—
净亏损	$	(57,518)	$	(70,730)	$	(81,197)	$	(85,905)
普通股每股净亏损：
普通股基本和稀释后净亏损	$	(3.36)	$	(4.14)	$	(4.75)	$	(4.98)
已发行普通股的基本和稀释加权平均数	17,103,395		17,103,395		17,103,395		17,237,517

13. 后续事件

没有。

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