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美国
美国证券交易委员会
华盛顿特区，20549
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表格10-K
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(标记一)
| | | | | |
| ☒ | 根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条提交的年度报告 |
截至该年度为止12月31日, 2023
| | | | | |
| ☐ | 根据1934年《证券交易法》第13或15(D)节提交的过渡报告 |
对于从日本向日本过渡的过渡期，中国需要更多时间。
委托文件编号：001-35676
______________________________________
普罗塞纳公司上市有限公司
(注册人的确切姓名载于其章程)
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| | | | | | | | |
| 爱尔兰 | | 98-1111119 |
(述明或其他司法管辖权
公司或组织) | | (税务局雇主
识别号码) |
| | | | | | | | |
| 77罗杰逊爵士码头C座 |
| 大运河码头 |
| 都柏林2， | D02 VK60， | 爱尔兰 |
| (主要执行办公室地址，包括邮政编码) |
注册人的电话号码，包括区号： 011-353-1-236-2500
根据该法第12(B)条登记的证券：
| | | | | | | | |
| 每个班级的标题 | 交易符号 | 注册的每个交易所的名称 |
| 普通股，每股票面价值0.01美元 | PRTA | 纳斯达克全球精选市场 |
根据该法第12(G)条登记的证券：无
______________________________________
如果注册人是证券法规则405中定义的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示。
是 ☒ 不是的。☐
用复选标记表示注册人是否不需要根据该法第13节或第15(D)节提交报告。
是☐ 不是 ☒
用复选标记表示注册人(1)是否在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内是否符合此类提交要求。
是 ☒ 没有问题。☐
用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。
是 ☒ 没有问题。☐
用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中对“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小报告公司”和“新兴成长型公司”的定义。
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| 大型加速文件服务器 | ☒ | 加速文件管理器 | ☐ |
| 非加速文件服务器 | ☐ | 规模较小的新闻报道公司 | ☐ |
| | 新兴成长型公司 | ☐ |
如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易所法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。 | ☐ |
| 用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。 | ☒ |
如果证券是根据该法第12(B)条登记的，应用复选标记表示登记人的财务报表是否反映了对以前发布的财务报表的错误更正。 | ☐ |
用复选标记表示这些错误更正中是否有任何重述需要对注册人的任何执行人员在相关恢复期间根据第240.10D-1(B)条收到的基于激励的补偿进行恢复分析。 | ☐ |
用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如《交易法》规则第12b-2条所定义)。☐ 不是 ☒
截至2023年6月30日，也就是注册人最近完成的第二财季的最后一个工作日，注册人的非关联公司持有的有投票权股票的总市值约为$2.9根据最近一次报告的登记人普通股在该日期在纳斯达克全球市场上的销售情况计算。
53,720,455在注册人的普通股中，每股票面价值0.01美元的股票截至2024年2月15日。
以引用方式并入的文件
将于2024年5月14日举行的注册人年度股东大会相关的注册人委托书将交付给股东的部分内容通过引用并入本10-K表格的第III部分。注册人打算在截至2023年12月31日的财年后120天内提交委托书。
普罗塞纳公司PLC
表格10-K的年报
截至2023年12月31日止的年度
目录
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| | 页面 |
第一部分： | 1 |
第2项：业务 | 1 |
项目1A.风险因素 | 21 |
| 项目1B。未解决的员工意见 | 57 |
项目1C。网络安全 | 57 |
项目2.财产 | 58 |
项目3.法律诉讼 | 58 |
| 项目4.矿山安全信息披露 | 58 |
第二部分。 | 59 |
项目5.注册人普通股市场、相关股东事项和发行人购买股权证券 | 59 |
| 第6项。[已保留] | 62 |
项目7.管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析 | 62 |
项目7A。关于市场风险的定量和定性披露 | 69 |
项目8.财务报表和补充数据 | 71 |
| 项目9.会计和财务披露方面的变更和与会计师的分歧 | 103 |
项目9A。控制和程序 | 103 |
项目9B。其他信息 | 104 |
项目9C。关于妨碍检查的外国司法管辖区的披露 | 104 |
第三部分。 | 105 |
项目10.董事、高管和公司治理 | 105 |
第11项.高管薪酬 | 107 |
第12项：某些实益所有人和管理层的担保所有权及相关股东事项 | 107 |
| 第13项：某些关系和关联交易，以及董事独立性 | 107 |
| 项目14.总会计师费用和服务 | 107 |
第四部分。 | 108 |
| 项目15.展示和财务报表附表 | 108 |
展品索引 | 109 |
| 项目16.表格10-K摘要 | 113 |
签名 | 114 |
除文意另有所指外，本10-K表格中提及的“Prothena”、“公司”、“我们”、“我们”或“我们”是指Prothena Corporation plc及其子公司。
关于前瞻性陈述的说明
除历史信息外，本10-K表格还包含符合修订后的1934年证券交易法第21E节的前瞻性陈述。前瞻性陈述可以包括诸如“目标”、“预期”、“假设”、“相信”、“考虑”、“继续”、“可能”、“到期”、“估计”、“预期”、“目标”、“打算”、“可能”、“目标”、“计划”、“预测”、“潜在”、“定位”、“寻求”、“应该”、“目标”等词语，“Will”，“Will”和其他类似的表达，它们是对未来事件和未来趋势的预测或指示，或这些术语或其他类似术语的否定。此外，任何提及对未来事件或情况的预期、预测或其他描述的陈述都是前瞻性陈述。
这些前瞻性陈述反映了我们对截至本文发布之日我们的业务和所处行业的信念、假设、期望、估计、预测和预测，是基于我们最佳判断的估计。这些陈述涉及，除其他事项外，我们继续构建针对蛋白质失调的生物导向的发现引擎的目标；我们候选药物的治疗潜力、设计、拟议的作用机制和潜在的管理；我们在我们的计划中确定的表位和抗体的潜在适应症和属性；我们候选药物正在进行的和未来的临床研究的计划；我们推进、启动和完成研究新药(IND)的潜力，以支持我们的发现和临床前计划的研究；报告我们候选药物临床试验的预期时间，包括2024年4月至2025年2月期间我们的第三阶段FIRM-AL临床试验的任何背线研究结果；我们与F.Hoffman-La Roche Ltd和Hoffmann-La Roche Inc.(统称为“罗氏”)、百时美施贵宝公司(“BMS”)和诺和诺德公司的合作，以及在此类合作下我们可能获得的金额；我们的现金状况足以资助广泛渠道的推进和我们正在进行的临床试验的完成；以及我们预期的额外资本需求。
这些前瞻性陈述不是对未来业绩或发展的保证，涉及已知和未知的风险、不确定性以及在某些情况下超出我们控制范围的其他因素。因此，我们在10-K表格中的任何或所有前瞻性陈述都可能被证明是不准确的。可能导致我们的实际结果大不相同的因素包括但不限于以下列出的风险和不确定因素、在本10-K表格第1A项“风险因素”下讨论的风险和不确定性，以及在我们提交给美国证券交易委员会的其他文件中讨论的那些风险和不确定性。
除非法律或美国证券交易委员会的规则和法规要求，我们没有义务修改或更新任何前瞻性陈述，以反映本10-K表日后发生的任何事件或情况，包括但不限于：
•我们有能力在未来的产品中获得额外的融资和/或从未来的合作中获得资金；
•我们的经营亏损；
•我们有能力成功完成我们候选药物的研究和开发；
•我们开发、制造和商业化产品的能力；
•我们与第三方的合作和其他协议，包括罗氏、百时美施贵宝和诺和诺德；
•我们保护专利和其他知识产权的能力；
•我们有能力聘用和留住关键员工；
•我们有能力保持财务灵活性和足够的现金、现金等价物、投资和其他能够货币化的资产，以满足我们的流动性要求；
•根据当前或潜在的未来合作，我们可能收到的任何资本投资、费用分摊或报销、里程碑付款或特许权使用费的时间、收据和金额，包括根据我们与诺和诺德的协议支付的任何里程碑付款；
•美国和全球资本和信贷市场的潜在干扰，包括地缘政治冲突和流行病；
•政府对我们行业的监管；
•我们普通股市场价格的波动性；以及
•业务中断。
影响我们业务的风险摘要
我们的业务面临许多风险和不确定因素。以下摘要重点介绍了您对我们的业务和前景应考虑的一些风险。这些风险在本10-K表的第1A项“风险因素”中有更全面的描述，其中包括对以下风险的更全面的讨论，以及与我们的业务、我们的前景和您的投资相关的其他风险的讨论。
•我们预计，在可预见的未来，我们将蒙受亏损，我们可能永远无法维持盈利。
•我们将需要额外的资金来资助我们的业务，如果我们无法获得这些资金，我们将无法成功地开发候选药物并将其商业化。
•我们的成功在很大程度上取决于我们的研发计划的成功；我们的候选药物处于不同的开发阶段，我们可能无法成功地发现、开发、获得监管部门对任何候选药物的批准或将其商业化。
•我们已经与罗氏、百时美施贵宝和诺和诺德签订了开发和上市候选药物的协议，并可能在未来签订更多协议，我们可能无法实现此类协议的预期好处，包括根据这些协议收到预期的里程碑付款。
•如果我们候选药物的临床试验被延长、推迟、暂停或终止，我们可能无法及时将我们的候选药物商业化，这将需要我们产生额外的成本，并推迟我们从潜在产品销售中获得的任何收入。
•即使我们的任何候选药物获得监管机构的批准，如果该批准的产品没有获得广泛的市场认可，我们从产品销售中产生的收入将受到限制。
•如果我们不能充分保护或执行与候选药物相关的知识产权，我们成功商业化候选药物的能力将受到损害。
•我们未来的成功取决于我们留住关键人员以及吸引、留住和激励合格人员的能力。
第一部分
第2项：业务
概述
Prothena是一家后期临床生物技术公司，拥有蛋白质失调方面的专业知识和一系列研究性治疗药物，有可能改变破坏性神经退行性疾病和罕见外周淀粉样蛋白疾病的进程。
在我们数十年研究积累的深厚科学专业知识的推动下，我们正在推进一系列适应症和新靶点的治疗候选药物，我们可以利用我们整合神经功能障碍和错误折叠蛋白质生物学的科学见解的能力。我们的全资项目包括用于AL淀粉样变性潜在治疗的birtamimab和用于阿尔茨海默病潜在治疗的项目组合，包括PRX 012（靶向淀粉样蛋白β（Aβ））和PRX 123（一种新型双重Aβ-tau疫苗）。我们的合作项目包括prasinezumab，与罗氏合作用于帕金森病和其他相关突触核蛋白病的潜在治疗，以及靶向tau蛋白的项目（BMS-986446，以前称为PRX 005）、TDP-43和未公开的靶点（PRX 019）与百时美施贵宝（BMS）合作，用于潜在治疗阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化症（ALS）、和其他神经退行性疾病。根据我们与诺和诺德就ATTR淀粉样变性业务（NNC 6019，前身为PRX 004）达成的股份购买协议，我们还有权获得某些潜在的里程碑付款。
我们于2012年9月26日根据爱尔兰法律成立，并于2012年10月25日重新注册为爱尔兰上市有限公司。我们的普通股于2012年12月21日开始在纳斯达克全球市场交易，代码为“PRTA”，目前在纳斯达克全球精选市场交易。
我们的战略
我们的目标是成为一家领先的生物技术公司，专注于发现和开发治疗蛋白质失调引起的疾病的新疗法。
在某些病理条件下，蛋白质折叠成特定构象以进行其预期生物活性的过程变得失调。当这种情况发生时，蛋白质会错误折叠并传播许多目前治疗方法无法充分解决的疾病。错误折叠和聚集形成淀粉样蛋白的蛋白质与许多常见和罕见的人类疾病有关，这些疾病会严重损害重要器官。淀粉样蛋白可以影响身体的任何器官。我们的管道反映了我们对这些有毒蛋白质对疾病原因和进展的贡献的深刻理解。例如，淀粉样β（Aβ）蛋白的错误折叠和聚集导致大脑中淀粉样蛋白的积聚，科学家认为这是阿尔茨海默病的主要原因。帕金森病的特征在于由聚集的α-突触核蛋白的毒性形式的细胞间扩散引起的神经元功能障碍和损失。甲状腺素运载蛋白淀粉样变性（ATTR淀粉样变性）和AL淀粉样变性是 罕见的、进行性的和致命的疾病，其特征在于聚集的错误折叠的甲状腺素运载蛋白和轻链蛋白分别沉积在重要器官如心脏中。
我们利用开创性的蛋白质失调科学开发直接靶向致病蛋白的新型治疗解决方案，以改变破坏性神经退行性疾病和罕见外周淀粉样蛋白疾病的病程。我们正在推进一系列具有新颖作用机制的广泛疗法，这些疗法独特地适合于解决目标患者人群中未满足的医疗需求。
我们的计划是成为一个完全整合的研究，开发和商业生物技术公司。我们正在进行三个后期项目，包括AFFIRM-AL，一项在Mayo IV期AL淀粉样变性患者中进行的birtamimab注册3期临床试验，该试验根据与FDA达成的特殊方案评估（SPA）协议进行，显著性水平为p≤0.10，Roche正在进行的prasinezumab在早期帕金森病患者中的2b期PADOVA临床试验，以及由诺和诺德在ATTR心肌病患者中进行的NNC 6019（前身为PRX 004）的II期临床试验。此外，我们正在推进一个强大的阿尔茨海默病项目组合，旨在针对潜在的疾病病理。这些项目包括PRX 012，一种设计为同类最佳的抗A β抗体，皮下给药; BMS-986446（以前称为PRX 005），一种特异性靶向tau微管结合区（MTBR）内关键表位的研究性抗体，以及与BMS合作的潜在同类最佳治疗;和PRX 123，一种用于治疗和预防阿尔茨海默病的双重Aβ-tau疫苗。
我们实现目标的战略的关键要素是：
•将我们的发现和开发工作集中在我们拥有数十年科学专业知识和经验的领域。
我们利用我们的核心科学专业知识和成熟的蛋白质失调平台开发新的治疗方法，用于治疗神经退行性疾病和罕见的外周淀粉样蛋白疾病。
我们的研发流程是由一支拥有科学专业知识的团队推进的，该团队在发现和开发创新项目方面有着良好的记录，而且往往是一流的。我们的遗产包括在了解阿尔茨海默病生物学方面的基础性发现，包括识别和阐明Aβ在阿尔茨海默病病理中所起的作用，以及发现淀粉样蛋白相关成像异常(ARIA)的生物学原因。这些发现导致了一个药物发现和开发组织的发展，该组织产生了阿尔茨海默病、帕金森病以及AL和ATTR淀粉样变性的一流临床候选人。
我们生物导向的发现引擎的关键元素包括：
•侧重于病理生理学导向的靶向，侧重于靶向对疾病影响最大的蛋白质；
•具有深厚专业知识的专家表位图，能够确定最佳表位以最大限度地发挥作用；以及
•疾病驱动的抗体工程，用于治疗学，在保留正常生物的同时最佳地消除致病蛋白
一旦我们形成了一个新的假设或方法，我们就确定了如何对一个已知的目标进行最佳干预。我们结合我们对正常蛋白质结构的理解、计算抗体设计技术，以及经验和无偏见的筛选过程来确定针对致病蛋白质的最佳表位。通过我们的详细筛选过程，我们试图定义参与特定疾病病理进展的蛋白质的关键区域，以阐明当蛋白质正常折叠时隐藏的关键表位，但当蛋白质错误折叠并保持在所有致病聚集状态(包括沉积的淀粉样蛋白)时暴露出来的关键表位。我们改造我们的分子，使其以最有可能拦截或阻止潜在疾病过程的方式与该表位相互作用。我们通过设计偏向于蛋白质致病形式的分子来做到这一点。 然后，我们开发多种针对目标的抗体，在体外表征特异性和选择性抗体，然后使用它们在体内使用疾病的动物模型来检验最初的假设，假设这样的模型存在或可以成功地开发出来。我们经常依靠广泛开发的临床前模型来为我们的计划建立早期的概念验证。我们利用我们对疾病病理学的洞察力，并在可能的情况下，使用生物标记物终点作为检测生物活动信号的一种方式。我们可以选择在有良好终点的适应症上开始临床测试，以证明概念证明是我们或潜在合作伙伴进一步投资临床试验的基础。
我们的生物制导引擎旨在产生专门和选择性地针对有毒或致病蛋白质物种的分子，以减轻其有害影响，同时--尽可能地--保持蛋白质的天然或健康形式不受影响。
我们已经利用我们的发现引擎以最佳方式针对错误折叠的蛋白质上的关键表位，包括Aβ、tau、α-突触核蛋白、轻链和转甲状腺素，从而相关地影响生物学并在多个适应症上实现临床效益。
作为我们数十年研究的结果，加上其他人的工作，我们已经阐明，在正确的临床设计的背景下，在正确的患者群体中使用适当的终点，以适当的表位为目标，具有最佳的结合强度(亲和力)，可以产生有意义的临床益处。我们将这些要素结合起来发现和开发新的候选治疗方案的记录已经导致了一条强有力的管道，推进了多个晚期计划。
今天，Prothena与众不同的一个因素是，我们的渠道已经成熟，不再通过下游生物标记物展示目标参与。相反，我们内部发现的管道已经产生了多个证据，证明我们的分子以一种转化为临床益处的方式成功地影响了生物学。我们最近在AL淀粉样变性、ATTR淀粉样变性和帕金森病中展示了这一点，我们项目中的临床前发现已经转化为阳性临床数据。
•把重点放在缺乏有效治疗的疾病上。
我们专注于为严重和/或危及生命的疾病开发治疗方法，这些疾病目前缺乏有效的治疗方法，或在现有治疗方法存在已知局限性的领域。我们在AL淀粉样变性、ATTR淀粉样变性、帕金森氏病、阿尔茨海默病和其他神经系统或外周淀粉样变性疾病方面所做的努力就是这样的例子。
在帕金森氏症中，目前批准的治疗方法侧重于缓解早期运动症状，而没有解决疾病的根本原因。我们正在集中精力开发一种治疗方法，通过靶向α-突触核蛋白来减缓帕金森病的进展。突触核蛋白是一个蛋白质家族，有三个已知成员：α-突触核蛋白、β-突触核蛋白和γ-突触核蛋白。α-和β-突触核蛋白主要在脑组织中发现。有遗传学证据表明α-突触核蛋白在帕金森氏病中起基础作用，越来越多的证据表明，致病形式的α-突触核蛋白可以在细胞之间繁殖和传播。我们的科学家已经开发出Prasinezumab，这是一种针对α-突触核蛋白致病聚集形式的研究性单抗，旨在减缓或减少与α-突触核蛋白错误折叠和/或其传递相关的神经变性。我们正在与罗氏公司合作开发prasinezumab，用于帕金森氏病和其他相关的突发性核素病的潜在治疗。
Al淀粉样变性和ATTR淀粉样变性是由轻链(AL)或转甲状腺蛋白(ATTR)的错误折叠引起的疾病，这些蛋白以淀粉样蛋白的形式沉积在心脏等重要器官中。目前的治疗方法寻求减少新的致病AL或ATTR蛋白的产生，以减缓新的淀粉样沉积的形成。 然而，对于那些由于重要器官中大量存在淀粉样蛋白沉积而面临早期死亡高风险的患者来说，简单地减少新的致病蛋白的产生可能是不够的。我们正在开发的治疗方法是用BirTamimab治疗AL淀粉样变性和NNC6019(前身为PRX004)治疗ATTR淀粉样变性，这些治疗方法是旨在清除致病淀粉样沉积的研究用单抗。BirTamimab和NNC6019旨在靶向和清除沉积在器官中的淀粉样蛋白，以改善器官功能。目前的治疗方法不能充分满足AL和ATTR淀粉样变性患者的需要，这些患者由于淀粉样蛋白沉积而患有晚期心脏病。提高这些患者的存活率是一个迫切需要的领域，这与BirTamimab和NNC6019的S差异化耗竭机制直接一致，该机制针对导致器官功能障碍和衰竭并使患者面临早期死亡风险的淀粉样蛋白。
展望未来，我们打算推进其他蛋白质失调疾病的新发现阶段疗法，这些疾病的医疗需求尚未得到满足。我们针对TDP-43的潜在治疗努力企业肌萎缩侧索硬化症(ALS)就是一个例子。
•寻求战略业务发展机会和协作，并利用外部资源。
我们利用内部发现工作的基础，并通过与学术和行业合作伙伴的合作以及业务开发活动来加强我们的内部产生的渠道。
我们强大的发现引擎产生了新的靶点和化合物，有可能治疗未得到满足的医疗需求。对于针对广大患者群体的可能需要大量临床试验和开发投资的研究治疗计划，我们可能会寻求与制药或生物技术公司合作或许可这些计划进行开发和/或商业化。我们与罗氏合作开发Prasinezumab用于潜在治疗帕金森氏病和其他相关的突发性核素病，我们与BMS的全球神经科学研发合作专注于与几种神经退行性疾病的发病机制有关的三种蛋白质，这就是例子，诺和诺德收购我们的ATTR淀粉样变性业务也是例子。在这些类型的协作中，我们将评估设计和实施早期到后期开发计划的几个战略选项。这包括评估自己或与合作伙伴设计和实施临床计划的选项。
我们还考虑获得或许可权利或投资于差异化的候选产品或技术的机会，以补充我们现有的研发管道。
我们依赖并将酌情扩大在我们的核心重点领域拥有专业知识的强大内部人才。我们还根据需要依赖外部资源，以有效地执行我们的临床开发和其他业务目标。我们与具有某些科学、临床或其他功能和/或疾病领域专业知识的顾问和顾问进行接触和合作，以帮助我们执行与我们的计划相关的特定活动。这可能包括一些活动，如测试和描述我们潜在的治疗候选者，以及通过咨询委员会获得对我们计划的反馈和指导。
•实施商业化战略，使我们的候选产品或未来潜在产品的价值最大化。
随着我们的候选药物通过开发获得监管部门的批准，我们将评估几种商业化的战略选择。这些选择包括建立我们自己的内部销售队伍；与其他制药或生物技术公司建立合作伙伴关系，共同销售和营销产品；在我们没有专业知识或基础设施的市场寻求区域许可协议；以及外包许可或销售产品，即另一家制药或生物技术公司销售和营销产品，并向我们支付销售使用费。我们根据一系列因素评估每种产品的选择，包括商业协同效应和专业知识、执行每种选择所需的资本、要解决的市场规模以及其他制药和生物技术公司的专业知识和潜在报价条款。我们与罗氏在Prasinezumab潜在商业化方面的合作就是这一战略的一个例子，诺和诺德收购我们的ATTR淀粉样变性业务也是如此。
我们的研发渠道
我们的临床研发管道中包括五个目前正在临床开发中的治疗性抗体计划：BirTamimab用于潜在治疗AL淀粉样变性；Prasinezumab与罗氏合作用于潜在治疗帕金森氏病及其他相关的联合核病；NNC6019正由诺和诺德公司开发用于潜在治疗ATR淀粉样变性；PRX012用于潜在治疗阿尔茨海默病；以及BMS-986446与BMS合作用于潜在治疗阿尔茨海默病。
除了我们的临床开发流程外，我们最近还获得了FDA对包括PRX123和PRX019在内的两种研究新药(IND)应用的批准。PRX123是我们的阿尔茨海默病疫苗计划，也获得了FDA的快速通道认证。PRX019是神经生殖疾病的一个未披露的目标，也是我们与BMS合作的三个项目之一。我们也有一些发现和后期临床前阶段的计划，目标是与神经疾病有关的蛋白质，包括TDP-43，用于肌萎缩侧索硬化症的潜在治疗。TDP-43是我们与BMS合作的三个项目之一。
虽然我们是形态不可知的，但我们在抗体靶向方面拥有深厚的专业知识，并开发了包括抗体以及小分子和疫苗方法的多样化流水线。我们相信，多样化的投资组合使我们能够对广泛的疾病产生影响，我们还可能寻求其他方式的机会，如基因和细胞疗法。
下表汇总了我们的研发渠道的状况：
BirTamimab用于AL淀粉样变性的潜在治疗
关于BirTamimab和AL淀粉样变性
BirTamimab是一种研究中的人源化抗体，针对导致AL淀粉样变性患者器官功能障碍和衰竭的有毒错误折叠轻链。淀粉样变性是一种罕见的进行性疾病，通常是致命的，由克隆性浆细胞产生的免疫球蛋白轻链蛋白错误折叠、聚集并以淀粉样蛋白的形式沉积在重要器官中。这些有毒的聚集体和淀粉样蛋白沉积会导致包括心脏在内的重要器官的进行性损害和衰竭。
BirTamimab可与多个器官中可溶和不可溶的淀粉样蛋白聚集体结合，并通过吞噬作用促进淀粉样蛋白沉积的清除。这种耗竭作用机制广泛针对错误折叠的kappa和lambda轻链，以清除沉积的淀粉样蛋白，导致AL淀粉样变性患者器官功能障碍和衰竭。BirTamimab是唯一一种已证明对Mayo IV期AL淀粉样变性患者有显著生存益处的研究疗法。BirTamimab已获得美国食品和药物管理局(FDA)的快速通道指定，用于治疗患有AL淀粉样变性的Mayo IV期患者，以降低死亡率，并已获得FDA和欧洲药品管理局(EMA)的孤儿药物指定。
据估计，全球有20万至40万名患者患有这种罕见的疾病，其中约有6万至12万人(或30%)被归类为梅奥IV期患者。在目前旨在减少新蛋白质产生但不直接针对和清除沉积在器官中的有毒淀粉样蛋白的标准治疗下，被诊断为梅奥IV期的患者预后较差。目前还没有被批准的治疗AL淀粉样变性的方法显示出对生存的好处，而且迫切需要治疗方法来改善因淀粉样蛋白沉积而有早期死亡风险的患者的存活率。
BirTamimab的临床开发计划
BirTamimab与一个暴露在错误折叠的kappa和lambda轻链上的“神秘”表位发生反应，这些轻链错误折叠并形成淀粉样蛋白。该表位在轻链中定义良好且高度保守，在整个淀粉样蛋白的早期聚集阶段暴露出来。临床前研究表明，BirTamimab通过识别在异常轻链错误折叠的早期阶段暴露的表位，并通过沉积的淀粉样蛋白聚集，与可溶和不可溶的聚集性kappa和lambda免疫球蛋白轻链结合。我们广泛的临床前发现和出版物描述了BirTamimab的两种拟议的作用机制：结合和中和可溶性有毒轻链聚集体，以及通过吞噬清除淀粉样沉积。
在多项临床试验中，BirTamimab已被证明总体上是安全和耐受性良好的，并已在302名每月接受静脉输液的患者(包括294名接受推荐的24 mg/kg剂量的患者)中进行评估，平均持续约15个月。
根据SPA与FDA的协议进行的验证性阶段3确认-AL临床试验设计
基于对VITAL临床试验数据的进一步分析和与FDA的多次深入讨论，Prothena于2021年2月宣布了将BirTamimab推进到Mayo IV期AL淀粉样变性患者的验证性3期确认-AL临床试验的计划。FIRIMM-AL是一项启用注册的3期临床试验，其主要终点为全因死亡率为p0.10根据与FDA的特别议定书评估(SPA)协议。在FIRSIM-AL试验中，患者登记正在进行中，根据预定的死亡事件数量进行重新估计，预计2024年第四季度至2025年第二季度之间将有完整的背线试验结果。
FIRIM-AL是一项正在进行的全球性、多中心、双盲、安慰剂对照、2：1随机、事件发生时间试验，预计将纳入大约150名新诊断的、未接受治疗的梅奥IV期AL淀粉样变性患者。该试验旨在评估全因死亡率的主要终点，显著水平为P0.10。次级终点将评估从基线到第9个月的功能容量的变化，以6MWT距离衡量，以及由SF-36v2 PCS衡量的生活质量。
当大约50%的事件发生时，将进行中期分析，使独立数据监测委员会能够建议继续试验或提前停止试验，以获得压倒性的疗效。患者将每28天静脉注射24毫克/公斤的比尔他玛单抗或安慰剂，所有患者同时接受标准的治疗，包括一线含有硼替佐米的治疗方案。
第三阶段重要临床试验结果
2023年6月，我们宣布3期重要临床试验的结果发表在血样，美国血液病学会(ASH)杂志。公布的数据表明，在对梅奥IV期AL淀粉样变性患者进行的一项特殊分析中，在9个月时，接受BirTamimab加标准护理(SOC)治疗的患者的存活率为74%，而服用安慰剂加SOC的患者的存活率为49%(HR 0.413，p=0.021)。
这篇题为“BirTamimab plus治疗轻链淀粉样变性的标准护理：第3阶段随机安慰剂对照VITAL临床试验”的文章还证明，在对两个关键次要终点、生活质量(用简明36版本2物理成分评分SF-36v2 PCS进行评估)和心功能(用6分钟步行测试进行评估)的特殊评估中，接受BirTamimab治疗的Mayo IV期AL淀粉样变患者在统计学上比安慰剂有显著改善。接受BirTamimab治疗的患者的生活质量下降较慢，9个月时SF-36v2 PCs的平均降幅为0.75%，而服用安慰剂的患者9个月时SF-36v2PCs的平均降幅为5.40%(支持BirTamimab的平均差值为4.65p=0.046)。9个月后接受BirTamimab治疗的患者在6分钟步行测试中的平均距离增加了15.22m，而服用安慰剂的患者平均距离减少了21.15m(支持BirTamimab的平均距离相差36.37m；p=0.022)。
Prasinezumab 用于帕金森氏病和其他突触核病的潜在治疗
Prasinezumab是一种研究中的人源化单抗，针对α-突触核蛋白，α-突触核蛋白是一种在神经元中发现的蛋白质，可以在细胞之间聚集和传播，导致神经元功能障碍和丢失，从而导致帕金森氏症和其他突触核病。Prasinezumab是我们与罗氏在全球合作的重点。
α-突触核蛋白广泛存在于神经元中，是几种神经退行性疾病的病理包涵体的主要成分，包括帕金森氏病、路易体痴呆和多系统萎缩，统称为突触核素病。虽然α-突触核蛋白的正常功能尚不清楚，但该蛋白通常以可溶性形式存在。在突触核病中，α-突触核蛋白可能会错误折叠和聚集，形成可溶的聚集体和不可溶的纤维，从而导致疾病的病理。
有遗传证据表明α-突触核蛋白在帕金森氏病中起因果作用。在罕见的家族性帕金森病中，存在突触核蛋白序列突变，或相关基因的复制和三倍体导致α-突触核蛋白过度生产，这可能导致α-突触核蛋白聚集并形成淀粉样原纤维，从而导致疾病的发生。越来越多的证据表明，这种致病的α-突触核蛋白可以在神经元之间传播和传播，导致神经元死亡的蔓延。最近在细胞和动物模型中的研究表明，通过靶向α-突触核蛋白的异常形式可以阻断α-突触核蛋白相关神经退行性变的传播。
帕金森病是一种进行性中枢神经系统(CNS)退行性疾病，大约每100名60岁以上的人中就有一人受到影响，随着人口老龄化，发病率不断上升。据估计，目前全球有1000万帕金森氏症患者，这是最常见的神经退行性运动障碍，也是增长最快的神经疾病。这种疾病的特点是在中枢神经系统和周围神经系统聚集的α-突触核蛋白，导致广泛的进行性运动和非运动症状的恶化。虽然目前的诊断依赖于经典的与帕金森氏症有关的运动症状，但非运动症状可能出现在许多年前。目前帕金森氏症的治疗方法是对症的，只针对运动障碍、痴呆症或精神病等症状的一部分。对症治疗并不针对疾病的根本原因，随着疾病的进展和多巴胺能神经元的持续丢失，这些药物失去疗效，通常会随着疾病的进展而导致衰弱的副作用。目前还没有针对这种疾病的根本原因的治疗方法。Prasinezumab旨在阻断帕金森病患者聚集的致病形式的α-突触核蛋白的细胞间传播，从而减缓临床下降。我们方法的目标是减缓疾病的进行性神经退行性后果，这是目前尚未得到满足的需求。
Prasinezumab的临床开发计划
在启动临床试验之前，我们测试了Prasinezumab在各种α-突触核蛋白相关疾病的细胞和动物模型中的疗效。在帕金森病转基因小鼠模型中，被动免疫9E4(小鼠版本的Prasinezumab)减少了α-突触核蛋白病理的出现，保护了突触，并改善了小鼠的行为测试表现。
2b期Padova临床试验
罗氏公司正在进行一项2b期临床试验(Padova)，以进一步评估Prasinezumab在扩大的患者群体中的疗效。Padova是一项2b期随机、双盲、安慰剂对照的多中心临床试验，旨在评估prasinezumab在接受稳定对症(左旋多巴)药物治疗的早期帕金森病患者中的有效性和安全性。这项试验招募了586名患者，随机接受每4周一次的静脉注射普拉单抗或安慰剂。主要终点是在疾病的运动体征上有意义的进展的时间，根据≥在运动障碍社会-统一帕金森病评定量表(MDSUPDRS)第三部分评分从基线增加5分进行评估。2023年第一季度，罗氏完成了Padova 2b期试验的登记。
Prasinezumab是第一个进入后期开发阶段的抗α突触核蛋白抗体。2022年3月，罗氏在阿尔茨海默氏症和帕金森氏病国际会议(AD/PD 2022)上的口头报告中介绍了对帕萨迪纳第二阶段Prasinezumab试验第二部分的分析结果。结果显示，与第一年接受安慰剂治疗的帕金森氏病患者(延迟开始组)相比，接受Prasinezumab治疗两年的帕金森病患者(早期开始组)的MDS-UPDRS Part III分数下降速度较慢，进一步支持了延缓患者运动进展的潜在效果。2022年8月，罗氏在国际帕金森氏病和运动障碍大会(MDS)上公布了帕萨迪纳试验开放标签扩展的数据，该试验将prasinezumab人群与真实世界数据(RWD)帕金森进展标记倡议(PPMI)的倾向得分平衡队列进行了比较。数据表明，prasinezumab减缓了早期帕金森病患者运动障碍(MDS-UPDRS第三部分状态评分)的进展。
帕萨迪纳2期临床试验
1期临床试验的结果进一步支持将prasinezumab推进到2期PASADENA临床试验中。PASADENA是一项由罗氏公司在早期帕金森病患者中进行的两部分2期临床试验。第1部分是一项随机、双盲、安慰剂对照、三组试验，入组了316例患者，以评估Prasinezumab在患者中的疗效和安全性，为期52周。在第1部分中，患者按1：1：1的比例随机接受两种活性剂量（1500 mg或根据体重3500 mg或4500 mg）之一的prasinezumab或安慰剂，每4周一次静脉输注。入组试验的患者不得接受多巴胺能治疗，并且预计至少52周内不需要多巴胺能治疗。试验的第2部分是一个52周的盲态扩展期，在此期间，来自试验安慰剂组的患者以1：1的比例重新随机分配至两种活性剂量之一，因此所有参与者均接受活性治疗。最初随机分配至活性剂量组的患者将继续以该剂量水平再治疗52周。在第2部分中，允许患者使用伴随多巴胺能治疗。在第1部分期间，任何在医学上需要开始多巴胺能治疗的患者，其后续数据均被删失，用于主要终点分析。
PASADENA临床试验第1部分的结果在2020年国际帕金森和运动障碍协会MDS虚拟会议上的顶级摘要口头报告中进行了介绍。虽然试验未达到主要目的，但与安慰剂相比，两个prasinezumab组均证实了多个预先规定的次要和探索性临床终点（包括运动功能和生物标志物指标）的疗效信号。在PASADENA中，与安慰剂相比，在运动障碍协会统一帕金森病评定量表（MDS-MRS）第III部分（运动功能的临床检查）的中心评定评估中，治疗1年后prasinezumab使运动功能下降显著降低35%（汇总剂量水平）。与帕金森病相关的运动症状包括运动缓慢（运动迟缓）、震颤、僵硬和步态。在1年内，与安慰剂相比，接受Prasinezumab治疗的患者在至MDS-SRS第III部分至少5分进展的时间的临床试验机构评定评估中，至具有临床意义的运动进展恶化的时间也显著延迟，风险比为0.82（汇总剂量水平）。该试验设计为具有80%的把握度和0.10的单侧α，以检测组间从基线至第52周相对降低37.5%。
试验的主要终点是MDS-ADRS总评分较基线的变化（第I、II和III部分）第52周时各治疗组与安慰剂组（合并剂量水平：-14.0%，-1.30，80%CI =（-3.18，0.58），p=0.38;低剂量水平：-21.5%，-2.02，80%CI =（-4.21，0.18）;高剂量组：-6.6%，-0.62，80%CI =（-2.82，1.58））。在多个预先规定的次要和探索性临床终点中观察到疗效信号，包括第52周时普拉珠单抗治疗患者与安慰剂相比MDS-MRS第III部分较基线的变化（按中心评级）（合并剂量水平：-35.0%，-1.88，80% CI=（-3.31，-0.45），p=0.09;低剂量水平：-45.4%，-2.44，80% CI=（-4.09，-0.78）;高剂量水平：-24.7%，-1.33，80%CI =（-2.99，0.34））和现场评级（合并剂量水平：-25.0%，-1.44，80%CI =（-2.83，-0.06），p=0.18;低剂量水平：-33.8%，-1.88，80%CI =（-3.49，-0.27）;高剂量组：-18.2%，-1.02，80%CI =（-2.64，0.61））。MDS-MRS第三部分是运动功能的临床检查，评估与帕金森病相关的运动症状。Prasinezumab治疗组患者与对照组相比，Prasinezumab治疗组患者至有临床意义的运动进展恶化的时间也有所延迟。
如通过MDS-SRS第III部分中至至少5分进展的时间的研究中心评级所证明的，在52周内给予安慰剂（汇总剂量水平：HR=0.82，80% CI=0.64至0.99，p=0.17;低剂量水平：HR=0.77，80% CI=0.63至0.96;高剂量水平：HR=0.87，CI=0.70至1.07）。
运动迟缓的其他疗效信号，以及罗氏使用新型智能手机技术开发的数字运动评分，进一步扩展了MDS-MRS第III部分显示的结果。
在一项通过患者亚组的磁共振-动脉自旋标记（MRI-ASL）变化评估的脑血流量分析中，普拉珠单抗治疗患者显示壳核（与帕金森病中多巴胺能末梢丢失和α-突触核蛋白病理学存在相关的大脑区域）的脑血流量改善，表明对疾病进展相关的基础生物学的影响。
研究发现Prasinezumab通常安全且耐受性良好，大多数不良事件报告为轻度或中度，安慰剂组和两个治疗组之间相似。
2020年10月，我们宣布罗氏和Prothena将推进prasinezumab进入早期帕金森病患者的后期2b期临床试验。该试验旨在进一步评估prasinezumab的疗效，方法是扩大PASADENA入组的患者人群，纳入接受稳定左旋多巴治疗的早期帕金森病患者。
Prasinezumab是第一个潜在的疾病修饰，抗α-突触核蛋白抗体，在早期帕金森病患者的多个预先指定的次要和探索性临床终点上显示出疗效信号，并进入后期开发。
第一阶段临床试验
2014年，我们与罗氏合作，将prasinezumab推进到临床开发阶段，启动了两项1期临床试验。第一项试验是一项I期双盲、安慰剂对照、单次剂量递增试验，其结果表明prasinezumab在健康志愿者中安全且耐受性良好，符合试验的主要目的。第二项试验是一项1b期双盲、安慰剂对照、多次剂量递增试验，其结果表明，在帕金森病患者中测试的所有剂量水平下，均具有可接受的安全性和耐受性特征，符合试验的主要目的。通过脑脊液（CSF）中prasinezumab水平的剂量依赖性增加以及所有剂量水平下CSF中prasinezumab相对于血清的平均浓度为0.3%证明了CNS渗透，这超出了我们基于临床前经验的预期。试验数据还表明，单次给药后，血清游离α-突触核蛋白水平迅速、剂量和时间依赖性平均降低高达97%，具有统计学显著性（p
2018年6月，我们发表了在帕金森病患者中进行的普拉辛珠单抗1b期多次递增剂量试验的结果， JAMA Neurology.这篇论文的标题是“在帕金森病患者中多次递增剂量的PRX 002/RG 7935（一种抗α-突触核蛋白单克隆抗体）的安全性和耐受性：一项随机临床试验”。
与罗氏的许可、开发和商业化协议
2013年12月，我们与罗氏签订了许可协议，以开发和商业化某些靶向α-突触核蛋白的抗体，包括prasinezumab， 在本报告中统称为“许可产品”。许可协议于2014年1月17日生效，这引发了罗氏向我们支付的3000万美元预付款，我们于2014年2月收到。2017年7月，我们宣布第一例患者已入组全球2期临床研究项目PASADENA。 审判Prasinezumab治疗早期帕金森病的临床研究PASADENA的启动引发了3000万美元的投资，罗氏向Prothena支付的里程碑付款，于2017年第二季度获得。 2021年5月，我们宣布第一名患者已经参加了Padova，这是一项全球2b期临床试验，Prasinezumab用于早期帕金森病患者。帕多娃的首发引发了一场6000万美元 罗氏向普罗塞纳的里程碑式付款2021年第二季度盈利。
根据许可协议，我们正在与罗氏合作开发针对α-突触核蛋白的抗体产品。罗氏公司主要负责开发、获得和维护监管机构对合作下的授权产品的批准，并将其商业化，包括Prasinezumab。罗氏负责临床和商业
在许可协议生效日期后的规定时间内制造和供应许可产品。
到目前为止，我们总共赚了7.55亿美元，其中1.35亿美元 在潜在的临床、监管和销售里程碑方面。
•在实现额外的开发、监管和各种首批商业销售里程碑后，最高可达2.9亿美元；
•最高可达1.55亿美元，以实现美国商业销售里程碑；
•在实现除美国以外的商业销售里程碑时，最高可达1.75亿美元；以及
•基于美国和不包括美国的年度净销售额的分级、高个位数到高两位数的版税，可能会对适用的许可产品进行某些调整。
在2017年12月31日到期的研究期限内，罗氏承担根据许可协议进行研究合作的100%费用。2021年5月，该公司行使了许可协议条款下的权利，获得了潜在的美国商业销售里程碑和特许权使用费，以代替帕金森病患者的prasinezumab在美国的损益份额。因此，在美国，截至2021年5月28日，各方分担了帕金森病适应症中的prasinezumab的所有开发成本，其中70%分配给罗氏，30%分配给公司。如果该公司选择参与任何其他授权产品和/或适应症的共同开发和共同资助，各方将分享所有开发和商业化成本以及利润，所有这些费用将分配70%给罗氏，30%分配给公司。此外，根据许可协议，我们有权在帕金森氏症适应症的美国联合推广prasinezumab。如果我们行使这样的选择权，我们也可能选择在美国联合推广其他获得许可的产品，这些产品被批准用于帕金森氏症或呼吁同一处方商的其他适应症。美国以外的地区。S.，罗氏负责开发和商业化特许产品。
根据与罗氏的许可协议，我们向罗氏授予独家的全球许可，允许其开发、制造、制造、使用、销售、提供销售、进口和出口许可产品。许可协议继续在逐个国家的基础上进行，直到根据该协议承担的所有付款义务到期。许可协议也可以(I)由罗氏在许可协议生效一周年后随意终止，无论是全部终止还是按许可产品终止，在首次商业销售前90天事先向我们发出书面通知，并在首次商业销售后180天提前书面通知我们；(Ii)任何一方在首次书面通知后90天内就未治愈的重大违规行为发出书面通知时，终止全部或按许可产品或地区终止；以及(Iii)任何一方，在首次书面通知后90天后，在另一方破产的情况下。如果另一方对某一国家的某项专利提出异议，则任何一方均可逐项专利和逐国终止许可协议。如果我们开始对某些类型的竞争产品进行某些试验，我们根据许可协议共同开发许可产品的权利将终止。如果我们开始对此类竞争产品进行第三阶段试验，我们根据许可协议共同推广许可产品的权利将终止。
NNC6019(前PRX004)用于潜在的ATTR淀粉样变性的治疗
NNC6019(前身为PRX004)是一种研究抗体，旨在去除与遗传性和野生型ATTR淀粉样变性的疾病病理相关的淀粉样蛋白，而不影响蛋白质的天然、正常四聚体形式。
ATTR淀粉样变性是一种罕见、进行性和致命性的疾病，其特征是异常的、非天然形式的TTR蛋白(淀粉样蛋白)沉积在重要器官中。当由ttr基因突变引起时，attr淀粉样变性可以是遗传性的(Hattr)，或者当它零星发生时，可以是野生型(WtATtr)。在这两种形式的疾病中，患者都会经历一系列的临床表现，原因是淀粉样蛋白的沉积会影响到多个器官，最常见的是心脏和/或神经系统。TTR蛋白主要在肝脏中产生，以其正常的四聚体形式作为甲状腺素和视黄醇结合蛋白(维生素A的转运体)的载体，也参与神经保护功能。
野生型attr(Wtattr)零星发生，主要涉及心肌病。据估计，约有40万至140万患者患有心肌病(ATTR-CM)。在这一人群中，估计有13万至49万名中晚期患者，被归类为纽约心脏协会III级和IV级。
在遗传性ATTR淀粉样变性中，TTR基因的突变导致非天然TTR积累并损害身体器官和组织，如外周神经和心脏。这导致神经病变（hATTR-PN）的主要症状
和/或心肌病（hATTR-CM）以及其他疾病表现。据估计，全球约有50，000例hATTR患者，其中约10，000例被表征为hATTR-PN，40，000例被表征为hATTR-CM。
一般认为，在诊断时，ATTR淀粉样变性患者（hATTR和wtATTR淀粉样变性）的受累器官含有细胞外淀粉样蛋白沉积物。这些沉积物与前纤维物质一起被认为会导致器官功能障碍和衰竭。
目前ATTR淀粉样变性的治疗方法已证明通过影响导致淀粉样沉积物形成的生物学途径对患者有益。这些方法被设计为减少TTR蛋白的天然形式的产生或与TTR结合并防止四聚体解离，但不直接靶向TTR的非天然致病形式。
NNC 6019的拟定作用机制是消耗循环中的非天然TTR以防止进一步沉积，并消耗沉积的淀粉样蛋白以改善器官功能。临床前研究显示，NNC 6019可抑制淀粉样蛋白原纤维形成，中和非天然TTR的可溶性聚集体形式，并通过抗体介导的吞噬作用促进不溶性淀粉样蛋白原纤维的清除。这种分化的耗竭剂作用机制可以作为ATTR淀粉样变性的单一疗法方法开发，并且还可以补充现有的稳定或减少天然TTR四聚体产生的治疗方法。
我们在遗传性ATTR淀粉样变性患者中完成了一项NNC 6019的I期临床试验，其中NNC 6019被证明是安全的，耐受性良好。
ATTR淀粉样变性业务被诺和诺德收购
于二零二一年七月，我们宣布与诺和诺德订立最终收购协议，据此，诺和诺德收购我们的临床阶段抗体NNC 6019（前称PRX 004）及更广泛的ATTR淀粉样变性业务。
根据最终购买协议的条款，诺和诺德收购了我们的全资子公司，并获得了我们ATTR淀粉样变性业务和管道的知识产权和相关权利的全部全球权利。总购买价格包括预付款 开发和销售里程碑付款总额高达12.3亿美元。到目前为止，我们已经赚了大约1亿美元，包括我们在2022年11月宣布的4000万美元的临床里程碑付款。
诺和诺德正在ATTR心肌病患者中开展一项NNC 6019的II期临床试验（NCT 05442047）。
BMS-986446（原PRX 005）用于阿尔茨海默病的潜在治疗
BMS-986446是被设计为同类中最好的抗tau抗体，其以高亲和力特异性结合tau的微管结合区（“MTBR”）内的R1、R2和R3重复序列，并靶向3R和4 R tau同种型。MTBR-tau在临床前研究中已显示参与tau的病理性扩散。由错误折叠的tau蛋白组成的神经元缠结以及淀粉样β斑块是阿尔茨海默病的病理标志。致病性细胞外tau蛋白的细胞间传递和致病性tau蛋白的积累也与阿尔茨海默病患者的阿尔茨海默病进展和临床衰退相关。最近的出版物表明，在阿尔茨海默病进展的过程中，tau似乎通过突触连接的通路在整个大脑中传播;这种病理学传播被认为是由含有tau的MTBR的tau“种子”介导的。此外，最近报道，脑脊液中MTBR片段的存在与阿尔茨海默病中的痴呆阶段和tau缠结的相关程度高于其他tau区域的片段。在临床前研究中，靶向该tau区域的抗体在阻断tau摄取和神经毒性方面具有优势，这与相关动物模型中的疗效相关。在这些临床前模型中，BMS-986446在tau转基因小鼠模型中表现出显著减少神经元内tau病理和对行为缺陷的进展保护，并在体外完全阻断神经元tau内化。
2021年6月，我们宣布BMS行使其在全球神经科学研发合作下的选择权，获得BMS-986446的美国独家许可。在执行BMS-986446的美国许可协议并转让基础许可证后，BMS向Prothena支付了8000万美元。2023年7月，我们进入
Tau全球许可协议，如上所述，该协议取代并完全取代Tau美国许可协议。我们于2023年8月收到相关期权行使费5，500万元。
I期临床试验里亚尔
在这项首次人类随机、安慰剂对照、单次递增剂量的临床试验中，19名健康志愿者被纳入三个BMS-986446剂量水平队列(低、中、高剂量)，并按3：1的药物与安慰剂比例随机分配。试验参与者接受单剂量的BMS-986446或静脉注射安慰剂(IV)，并被跟踪观察长达两个月。试验结果发现，BMS-986446的所有三个剂量水平队列总体上都是安全和耐受性良好的，符合第一阶段SAD试验的主要目标。所有患者均未发生严重不良反应。在其他安全参数中没有观察到临床相关的变化。BMS-986446还达到了关键的药代动力学(PK)和免疫原性次级终点。BMS-986446的血药浓度呈剂量比例增加。此外，在高剂量队列中测量了脑脊液中的BMS-986446暴露，并基于脑脊液中BMS-986446的强烈暴露(第29天脑脊液：血浆比率=0.2%)，预计中枢神经系统将有实质性的靶点参与。BMS-986446具有良好的免疫原性，没有观察到持续的BMS-986446诱导的抗药物抗体(ADA)。
第一阶段临床试验的多重递增剂量(MAD)部分正在进行中。2023年9月，BMS报告称，第一阶段数据支持将BMS-986446转移到第二阶段临床试验。未来的所有计划更新，包括正在进行的和任何未来的BMS-986446临床试验的结果，都将由BMS报告。
与百时美施贵宝开展全球神经科学研究和开发合作
这一全球神经科学研究和开发合作的重点是与几种神经退行性疾病的发病机制有关的三种蛋白质，包括tau、TDP-43和一个未披露的靶点。BMS-986446被设计为一种同类中最好的抗tau、MTBR特异性抗体，用于潜在的AD治疗，并随着1期临床试验的启动，是从这一合作进入临床的第一个项目。在收到上述5500万美元的付款后，我们根据合作总共收到了2.85亿美元，我们有资格获得高达1.6亿美元的额外美国转播权，最高可额外获得1.1亿美元 用于全球权利，以及高达17亿美元的监管和商业里程碑付款，总计22亿美元外加跨多个计划的潜在分级商业销售版税。
2018年3月，我们与Celgene(于2019年11月被BMS收购)签订了主合作协议(“合作协议”)，根据该协议，Celgene(现为BMS)可自行决定独家授权开发和商业化针对tau、TDP-43和一个未披露目标的抗体的权利。这个合作协议于2018年3月20日生效，触发向吾等预付1亿美元，以及根据股份认购协议(下称“SSA”)按每股42.57美元的价格认购1,174,536股本公司普通股约50,000,000美元，详情如下。
2021年6月，我们宣布，BMS在全球神经科学研究和开发合作下行使了选择权，获得了BMS-986446在美国的独家许可。BMS付钱给我们签署美国许可协议后的8000万美元BMS-986446以及基础许可证的转让。2023年7月，我们宣布BMS行使了BMS-986446全球独家许可的选择权，我们在2023年8月收到了5,500万美元的相关选择权行使费。未来的所有计划更新，包括正在进行的和任何未来的BMS-986446临床试验的结果，都将由BMS报告。
在逐个项目的基础上，在我们为另外两个合作项目提交研究新药申请(IND)后，BMS可能会自行决定行使其独家许可的权利，以在美国开发和商业化针对适用的合作目标的抗体(“美国权利”)。如果BMS为合作项目行使美国权利，它有义务向我们支付每个项目约8000万美元的行使费用。此后，BMS将拥有针对相关协作目标的抗体产品(“协作产品”)在美国的开发活动以及所有监管、制造和商业化活动的决策权。
在逐个计划的基础上，在BMS之前已行使其美国权利的合作计划的第一阶段临床试验完成后，BMS可自行决定就该合作计划行使其权利，以获得针对适用的合作目标的抗体开发和商业化的全球独家许可(“全球权利”)。如果BMS行使其全球权利，BMS将有义务向我们支付
额外的运动费$5500万f或类似的协作计划。然后，全球权利将取代该协作计划的美国权利，BMS将拥有开发、获得和维护全球范围内协作产品的监管批准、制造和商业化的决策权。
在行使协作计划的全球权利后，我们有资格获得至5.625亿美元每个项目的监管和商业里程碑。为了获得此类合作计划的美国权利或全球权利，我们还将有资格根据合作产品的净销售额获得分层版税，范围从高个位数到高青少年百分比，根据达到某些净销售额阈值的加权平均数。该等行使费、里程碑及特许权使用费须按合作协议、美国权利协议及全球权利协议所订明之若干扣减额而厘定。
BMS将继续按合作产品和国家支付特许权使用费，直至以下最迟者：（i）涉及合作产品的某些专利到期，（ii）合作产品的所有监管排他性到期，以及（iii）合作产品在适用国家首次商业销售后的约定期限（下称“特许权使用费期限”）。
合作协议项下的研究期限为六（6）年，BMS可通过支付延期费用将研究期限延长最多两个12个月。 每项收费1，000万元延伸期。合作协议的期限持续到以下最后一个发生：（i）研究期限届满，（ii）所有美国权利期限届满，以及（iii）所有全球权利期限届满。
美国权利或全球权利的任何协议的期限将按合作产品和国家继续，直到该协议下的所有版税期限到期。
合作协议可由以下各方终止：（i）如果另一方在补救期后仍然严重违反合作协议，则任何一方可按逐个项目终止合作协议;（ii）BMS可按逐个项目或全部终止合作协议;（iii）任何一方在另一方破产时可全部终止合作协议;或（iv）我们可全部终止合作协议，如果BMS质疑我们根据合作协议授权给BMS的专利。
根据SSA，BMS将有权要求登记其在表格S-3ASR或表格S-3上购买的普通股，如果这些股票不能根据1933年证券法颁布的规则144无限制地转售，经修订。
PRX 012治疗阿尔茨海默病的潜力
PRX 012是一种针对Aβ或淀粉样蛋白β的研究性抗体，A β或淀粉样蛋白β是一种与阿尔茨海默病有关的蛋白质。我们的科学家已经推进了对阿尔茨海默病生物学的理解，并取得了特别有影响力和根本性的发现，阐明了淀粉样蛋白在疾病中的作用。
靶向Aβ N末端内关键表位的单克隆抗体已经证明，减少淀粉样斑块负荷与阿尔茨海默病临床下降的减缓有关。为了用患者可广泛获得的治疗剂解决阿尔茨海默病日益增长的患病率，我们开发了高效抗A β抗体，其保留或改善被认为是N-末端导向治疗剂（如aducanumab）观察到的疗效基础的关键属性，目的是通过方便的皮下给药方案提供相似或改善的疗效。在临床前研究中，我们的抗体表现出比aducanumab更高的淀粉样蛋白结合强度;具体地说，我们的主要候选物对纤维状Aβ的亲和力/亲合力比aducanumab高约10倍，也中和了可溶性、毒性（即，寡聚体）Aβ种类。临床前研究还表明，我们的抗体识别Aβ病理的程度高于aducanumab，表明在较低抗体浓度下更广泛的斑块面积结合，估计这是全身给药后中枢神经系统中的临床相关暴露。
我们正在推进我们的主要候选药物PRX 012，作为下一代皮下给药方法，以改善阿尔茨海默病患者的治疗。2022年3月，我们宣布PRX 012的IND获得FDA批准，并启动1期单次剂量递增试验，以研究PRX 012在健康志愿者和阿尔茨海默病患者中的安全性、耐受性、免疫原性和药代动力学。2022年4月，我们宣布FDA批准PRX 012用于治疗阿尔茨海默病的快速通道认定。FDA的快速通道指定计划旨在加快用于治疗严重疾病（如阿尔茨海默病）的药物的开发和审查，并有证据表明有可能解决未满足的医疗需求。2024年1月，我们宣布单次给药剂量递增（SAD）试验和初始多次给药剂量递增（MAD）试验的1期数据
队列（70 mg）支持每月一次皮下给药和剂量递增。正在进行的第一阶段试验按计划继续进行。
PRX 123，一种潜在治疗和预防阿尔茨海默病的双重Aβ-Tau疫苗
我们正在开发一种双重疫苗PRX 123，它同时靶向Aβ和tau蛋白中的关键表位。临床前模型表明，Aβ和tau在阿尔茨海默病的发展中协同作用;然而，目前正在开发的大多数疫苗和被动免疫疗法仅针对这两种病理特征之一。
PRX 123正在被开发用于潜在的预防和治疗阿尔茨海默病。在临床前研究中，PRX 123已经产生了针对Aβ N-末端内的关键表位和tau关键区域的多克隆应答，以促进淀粉样蛋白清除和tau传递的阻断。使用来自免疫动物的血清进行的免疫组织化学显示了适当且平衡的免疫应答，其中抗体在免疫后预期在CNS中达到的浓度下与Aβ斑块和tau缠结反应并产生滴度。
2022年3月，我们在AD/PD 2022上发表了关于临床前数据的口头报告，这些数据表明PRX 123产生抗A β和抗tau抗体，能够吞噬Aβ并中和tau。这些发现提供了多个临床前物种的概念证明s.
2024年1月，我们宣布FDA已批准PRX 123的IND申请，并授予PRX 123快速通道资格。
PRX 019，一种潜在的神经退行性疾病治疗药物
2023年12月，FDA批准了PRX 019的IND申请，PRX 019是一种潜在的神经退行性疾病治疗药物，靶点未公开。PRX 019是我们与BMS合作的三个重点项目之一。
我们的发现和临床前计划
我们还在推进几个神经系统疾病的发现和临床前阶段项目，这些项目具有显著的未满足的医疗需求，例如TDP-43，一种未公开的肌萎缩侧索硬化症（ALS）靶点，也是我们与BMS合作的三个项目之一。
如果有希望，我们希望将我们的发现计划推进到临床前开发。新的靶点发现将集中在我们可以通过内部专业知识和资源迅速为患者带来潜在新疗法的领域。现有的后期发现阶段或临床前阶段的计划可能是合作伙伴或许可证。
监管
我们预计，如果我们将任何产品商业化，美国市场最终将是我们最重要的市场。因此，下文讨论的法律和法规重点关注适用于美国生物制品的要求。
政府监管
政府机构，包括FDA、EMA和其他国家的类似监管机构，负责监管药品和生物制品的开发、检测、使用、贴标、生产、储存、记录保存、报告、营销、广告、促销、跟踪和追溯。FDA根据《美国联邦食品、药品和化妆品法》及其实施条例和行业指南以及《美国公共卫生服务法》及其实施条例开展工作。不遵守适用要求可能导致警告和无标题信件、民事和刑事罚款以及其他司法制裁，包括产品扣押、进口限制、禁令行动以及对公司和个人的刑事起诉。此外，行政补救措施可能包括要求召回违规产品，政府拒绝签订供应合同;或拒绝批准待决的产品批准申请，直到制造或其他据称的缺陷得到遵守。FDA和其他类似的监管机构也有权撤销已上市产品的批准，或施加额外的标签或分销限制。
药品和生物制品的定价在许多国家受到管制，价格管制机制各不相同。在美国，虽然联邦政府对私营部门购买药品实行有限的间接价格控制，但无法预测今后对药品定价采取的管制行动或私营部门的举措。
产品审批
美国的 在美国，我们目前的候选药物是作为生物制品或生物制品来监管的。FDA根据《美国食品、药品和化妆品法》、《公共卫生服务法》及其实施条例对生物制品进行监管。生物制品还受其他联邦、州和地方法规的约束。FDA要求的生物制品候选产品在美国上市前的程序通常包括但不限于以下内容：
•根据FDA的药物非临床研究质量管理规范（“GLP”）法规完成广泛的非临床实验室试验和动物研究;
•向FDA提交IND，IND必须在人体临床试验开始前生效，并且必须每年更新;
•进行充分且受控良好的人体临床试验，以确定产品对每种拟定适应症的有效性和安全性，所有试验均按照FDA现行药物临床试验质量管理规范（“cGCP”）要求进行;
•完成化学、生产和控制（“CMC”）流程和程序，以根据FDA现行药品生产质量管理规范（“cGMP”）法规确定产品的安全性和质量;
•在完成所有要求的临床试验后，向FDA提交新生物制品的生物制品许可申请（“BLA”）;
•圆满完成FDA对生产和检测产品的生产设施的批准前检查，以评估是否符合法规要求，包括cGMP法规;
•如认为有需要，将基本生活津贴转介谘询委员会检讨;以及
•在美国进行任何商业营销或销售之前，FDA对新生物制品的BLA进行审查和批准。
非临床试验在体外和/或体内研究中评估候选产品的潜在安全性和药理学作用。这些研究的结果必须作为IND的一部分提交给FDA，然后才能进行人体试验。IND是FDA授权生产和向人类施用研究药物或生物制品的申请。IND包括拟定的方案和人体研究的一般研究计划。IND还包括非临床研究和其他人体研究的结果（如适用），以及生产信息、分析数据和任何其他可用数据或文献，以支持使用试验用新药。IND必须在启动人体临床试验之前生效。IND将在FDA收到后30天自动生效，除非FDA在此之前提出与拟议临床试验启动相关的全部或部分担忧或问题。在这种情况下，IND可能会被完全或部分临床搁置，IND申办者和FDA必须在临床试验开始前解决任何悬而未决的问题或疑问。因此，提交IND可能会导致FDA允许或不允许按计划开始临床试验。
临床试验涉及根据cGCP在合格研究人员的监督下向人类受试者服用研究产品，其中包括要求所有研究受试者在参与任何临床试验之前提供知情同意。临床试验是在详细说明研究目标、用于监测安全性的参数和将要评估的疗效标准的方案下进行的。作为IND的一部分，必须向FDA提交每项临床试验的方案和任何后续的方案修正案。此外，在启动试验之前，还必须获得每个临床试验地点的机构审查委员会(IRB)的批准，并且IRB必须对试验进行监督，直到试验完成。还有关于向公共注册机构报告正在进行的临床试验和临床试验结果的要求。
药物的临床研究，包括生物研究，一般分为三个阶段。虽然这些阶段通常是按顺序进行的，但它们可能会重叠或合并。调查的三个阶段如下：
•第一阶段。第一阶段包括最初将一种研究产品引入人体。第一阶段临床试验通常受到更密切的监测，可能会在患有目标疾病或状况的患者或健康志愿者中进行。这些研究旨在评估该研究产品在人体内的安全性、适当剂量、新陈代谢和药理作用，以及与增加剂量相关的副作用，并在可能的情况下获得有效性的早期证据。在第一阶段临床试验期间，可以获得关于研究产品的药代动力学和药理作用的足够信息，以便设计控制良好的第二阶段和第三阶段临床试验。第一阶段临床试验的参与者总数各不相同，但一般在20到80人之间；
•第二阶段。第二阶段包括对照临床试验，以初步或进一步评估特定适应症的研究产品(S)在研究中疾病或状况患者中的有效性和安全性，确定进一步研究的剂量(S)，并确定与该产品相关的可能的不良副作用和安全风险。第二阶段临床试验通常得到很好的控制、密切监测，并在患者群体中进行，参与者通常不超过数百人；以及
•第三阶段 第三阶段临床试验通常是在扩大的患者群体中进行的受控良好的临床试验，通常在地理上分散的临床试验地点进行。它们是在获得表明产品有效性和安全性的初步证据后进行的，旨在进一步评估有效性和安全性，建立研究产品的总体利益-风险关系，并为产品批准提供充分的基础。第三阶段临床试验通常涉及数百至数千名参与者。
临床试验过程可能需要很多年才能完成，而且不能保证收集的数据将支持FDA对该产品的批准。在临床开发的所有阶段，监管机构都要求对临床活动、临床数据和临床试验研究者进行广泛的监测。临床试验可能不会在任何规定的时间内成功完成，如果有的话。FDA可以在这一过程的任何时间点暂停临床试验，其中包括它得出的结论是，临床受试者正面临不合理和重大的健康风险或疾病或伤害。IRBs也可以终止试验，它必须审查和批准所有涉及人类受试者的研究。临床试验期间报告的副作用或不良事件可能会推迟、阻碍或阻止进一步的临床试验和/或上市授权。
评估信息，包括非临床和临床试验的结果，以及产品的化学、制造和控制，如果确定是足够的，则提交给FDA，以通过BLA支持拟议的产品标签。该申请包括从非临床和临床试验中获得的所有相关数据，以及与产品的化学、制造、控制和拟议的标签有关的详细信息，以及其他必需的信息。来自公司赞助的临床试验的数据，旨在测试一种产品的拟议用途的有效性和安全性，和/或来自替代来源的数据，包括由研究人员发起的研究，可能包括在BLA中。
一旦BLA提交被接受进行备案，FDA的目标是在标准审查的60天提交日期起10个月内审查申请(总共12个月)，或者在优先审查的情况下，从60天提交日期起6个月内(总共8个月)审查申请。
FDA要求提供更多信息或澄清，审查过程往往会大大延长。FDA审查BLA以确定建议的产品是否安全有效，其中包括确定其预期用途是否安全有效，以及该产品是否按照cGMP生产，以确保和保持产品的特性、强度、质量、效力和纯度。FDA可以将申请提交给咨询委员会进行评估，并就是否应该批准该申请提出建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它通常会遵循这样的建议。
在某些情况下，FDA可以发布SPA，这是赞助商和FDA之间的书面协议，表明双方对特定设计元素和旨在形成许可申请基础的临床试验的计划分析的充分性和可接受性的一致意见。SPA并不表明FDA同意特定试验方案中的每一个细节，最终的上市批准取决于以下因素，包括试验的有效性和安全性结果、总体安全性概况以及对候选产品的益处/风险概况的评估，如目标患者人群的临床试验所证明的那样。
FDA有四个针对严重疾病的快速计划指定-快速通道、突破治疗、加速批准和优先审查-以促进和加快新药的开发和审查，以满足未满足的医疗需求或在严重或危及生命的疾病的治疗方面提供实质性改进。
快速通道的指定为制药制造商提供了在产品开发期间与FDA频繁互动的机会，以及对BLA进行滚动审查的机会。滚动审查允许FDA在提交完整申请之前提交和审查申请的完整部分。
突破性疗法指定为赞助商提供了快速通道指定的所有功能，并为实施该产品的有效开发计划提供了深入的指导，以及FDA承诺让高级经理和经验丰富的审查人员参与审查。FDA的这一指定需要初步的临床证据，证明打算单独或与其他药物或生物制品联合治疗严重或危及生命的疾病的候选产品在一个或多个临床重要终点上比目前可用的治疗方法有实质性改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果。
FDA可以加速批准严重或危及生命的疾病的产品，前提是确定该产品对合理地可能预测临床益处的替代物或中间终点有效，或者对可以比不可逆转的发病率或死亡率更早地测量的临床终点有效，并且考虑到疾病的严重性、稀有性或流行率以及是否有替代治疗可用或缺乏替代治疗。作为批准的一项条件，FDA要求赞助商进行批准后的验证性试验，以验证临床益处。此外，FDA要求对促销材料进行预先审批，这可能会对该产品的商业推出时间产生不利影响。
在FDA对BLA进行评估并对将生产候选产品和/或其活性药物成分的制造设施、临床场所和赞助商进行批准前检查后，如果认为必要，它可以出具批准函或完整的回复信。批准书授权对具有特定适应症特定标签的生物进行商业营销。一封完整的回复信表明申请的审查周期已经完成，申请尚未准备好批准。一封完整的回复信可能需要额外的临床数据和/或额外的3期临床试验(S)，和/或其他与临床试验、非临床研究或制造相关的重要、昂贵和耗时的要求。即使提交了这样的补充信息，FDA也可能最终决定BLA不符合批准标准。
FDA还可能要求将风险评估和缓解策略(“REMS”)计划作为降低风险的批准条件，其中可能包括药物指南、医生沟通计划或确保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登记和其他风险最小化工具。如果需要，必须向FDA提交REMS或单独的用药指南以供审查和批准。
FDA还可以强加其他批准条件，包括但不限于，更改拟议的标签、更改生产控制和规格，或承诺或要求进行一项或多项上市后研究或额外的临床试验。此类上市后承诺或要求可能包括第四阶段临床试验和监测，以进一步评估和监测产品在商业化后的安全性和有效性。
欧盟。在欧盟，市场批准有几种途径，具体取决于申请批准的产品类型。在集中程序下，赞助商向环境管理协会提交一份申请。营销申请类似于向美国FDA提交的BLA，并由EMA的专家科学委员会--人用药品委员会(CHMP)进行评估。如果CHMP确定营销申请符合有效性、安全性和质量要求(相当于美国的化学、制造和控制)，它将向欧盟委员会(EC)提交有利意见。CHMP的意见不具约束力，但通常被欧共体采纳。欧共体批准的营销申请在所有欧盟成员国都有效。
除中央程序外，欧盟还有：(I)国家授权程序，这需要在每个国家单独提出申请和批准决定；(Ii)分散程序，即申请者向几个国家提交相同的申请，并同时获得批准；以及(Iii)相互承认程序，即申请者向一个国家提交申请进行审查和批准，其他国家可以接受或拒绝初始国家的决定。无论采用何种审批流程，不同的监管机构都有责任对批准后的不良事件进行监测、检测和评估，包括国家主管部门、欧洲药品监督管理局、欧盟委员会和上市授权持有人。
审批后要求
由我们或代表我们根据FDA批准制造或分销的任何产品均受FDA持续监管，包括记录保存、不良事件报告和提交产品偏差报告以通知FDA分销产品的意外变化的要求。此外，批准的产品或其制造方式的任何重大变化，包括配方或生产地点的变化，通常
需要FDA事先批准补充BLA。我们开发的所有产品的包装和标签也受到FDA的批准和持续的监管和监督。
赞助商必须在FDA和某些州机构注册他们的设施，并接受FDA和某些州机构的定期突击检查，以确保符合cGMP标准，这些标准对我们和我们的第三方制造商施加了某些质量流程、制造控制和文件要求，以确保产品是安全的，并具有其声称拥有的身份、强度、质量、纯度和效力特征。某些州还要求制造商和分销商在分销链中建立产品的谱系，包括一些州要求制造商和其他州采用能够跟踪和追踪产品在分销链中流动的新技术。违反cGMP或其他要求可能会导致发出警告或无标题信件、民事和刑事处罚、扣押和禁令行动，以及FDA不批准未决的补充申请或撤回先前的批准，以及产品召回。
FDA的法规还要求调查和纠正与cGMP要求的任何偏差，并对我们和我们可能决定使用的任何第三方制造商提出报告和文件要求。因此，制造商和赞助商必须继续在生产和质量控制领域花费时间、金钱和精力，以保持遵守cGMP和其他方面的法规遵从性。
FDA和其他联邦和州机构密切监管药品的标签、营销和推广。虽然医生可以自由地将FDA批准的任何产品用于任何用途，但公司只能声称与FDA批准的标签一致的产品的安全性和有效性，并且该公司只能针对FDA批准的特定用途(S)销售药物。此外，我们在广告或促销中对我们产品的任何声称都必须与重要的安全信息适当地平衡，并以其他方式得到充分的证实。不遵守这些要求可能会导致不良宣传、警告或无标题信件、更正广告、禁令、可能的民事和刑事处罚、刑事起诉以及与政府机构达成的协议，这些协议实质上限制了公司推广或分销药品的方式。包括司法部和卫生与公众服务部监察长办公室在内的政府监管机构以及国家当局都加强了对药品推广和营销的审查。
FDA还执行美国处方药营销法的要求，其中包括对向医生分发产品样品提出各种要求。销售、营销和科学/教育资助计划必须符合美国反回扣法规、美国虚假索赔法案和类似的州法律。定价和返点计划必须符合美国综合预算调节法的医疗补助返点要求。我们还可能受到《美国医生支付阳光法案》(以下简称《阳光法案》)的约束，该法案规范了对医疗保健专业人员和提供者的付款信息的披露。
美国《反海外腐败法》(下称《反海外腐败法》)、《2018年爱尔兰刑事司法(腐败罪行)法》(《爱尔兰反腐败法》)和《英国反贿赂法》禁止公司及其代表为获取或保留海外业务的目的向政府官员(以及根据《爱尔兰反腐败法》和《英国反贿赂法》规定的某些个人)提供、承诺、授权或支付款项。在许多国家，我们接触的医疗保健专业人员可能符合《反海外腐败法》对政府官员的定义。不遵守国内或非国内法律可能导致各种不利后果，包括可能延迟批准或拒绝批准产品、召回、扣押、从市场上撤回经批准的产品、实施民事或刑事制裁以及起诉负责我们国际业务的高管。
孤儿药物
根据美国《孤儿药品法》，FDA可以将用于治疗罕见疾病或疾病的药物指定为孤儿药物，这种疾病或疾病通常被定义为在美国影响少于20万人或在美国影响超过20万人的疾病或疾病，并且没有合理的预期在美国开发和提供治疗这种疾病或疾病的药物或生物药物的成本将从该药物或生物药物或生物药物在美国的销售中收回。在提交BLA之前，必须申请指定孤儿药物。在美国，孤儿药物指定使一方有权获得财政激励，如为临床试验费用、税收优惠和用户费用减免提供赠款资金的机会。在FDA批准孤儿药物指定后，FDA公开披露该药物的仿制药身份及其潜在的孤儿用途。孤儿药物的指定不会在监管审查和批准过程中传递任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。第一个获得FDA批准的用于治疗具有FDA孤儿药物称号的特定疾病的有效成分的BLA申请者，有权针对该适应症在美国获得该产品七年的独家营销期。在七年的独占期内，fda可能不会批准任何其他申请，将同一药物用于相同的孤儿适应症，除非在有限的情况下，例如证明临床优于具有孤儿独占性的产品，或者fda发现孤儿药物独占性的持有者没有表现出。
它可以确保获得足够数量的孤儿药物，以满足指定药物所针对的疾病或状况患者的需求。因此，即使我们的候选药物之一获得孤儿排他性，FDA仍然可以批准其他具有不同有效成分的药物用于治疗相同的适应症或疾病。此外，另一家公司可能在我们之前获得相同用途的同一药物的孤儿独家经营权，这将阻止FDA在排他期结束之前批准我们的产品，除非我们能够证明临床优势或第一家获得批准的公司无法保证供应。此外，如果我们无法生产足够的产品供应，FDA可以放弃孤儿排他性。
药品承保范围、定价和报销
我们产品的销售将在一定程度上取决于我们的产品将在多大程度上得到第三方付款人的覆盖，如联邦、州和其他政府医疗保健计划、商业保险和管理的医疗机构。这些第三方付款人越来越多地减少对医疗产品、药品和服务的报销。此外，美国政府、州立法机构和其他政府继续实施成本控制计划，包括价格控制、限制报销和要求替代仿制药。采取价格控制和成本控制措施，以及在现有控制和措施的司法管辖区采取更具限制性的政策，可能会进一步限制我们的净收入和业绩。我们候选药物的第三方报销减少或第三方付款人决定不覆盖我们的候选药物，一旦获得批准，可能会减少医生对我们产品的使用，并对我们的销售、运营结果和财务状况产生实质性的不利影响。
其他医保法
尽管我们目前没有任何产品上市，但如果我们的候选药物获得批准，我们开始商业化，我们可能会受到联邦政府以及我们开展业务的州和其他司法管辖区当局的额外医疗法规和执法的约束。此类法律包括但不限于反回扣、欺诈和滥用、虚假声明、隐私和安全以及医生阳光法律法规。如果我们的业务被发现违反了适用于我们的任何此类法律或任何其他政府法规，我们可能会受到惩罚，包括但不限于民事和刑事处罚、损害赔偿、罚款、削减或重组我们的业务、被排除在联邦和州医疗保健计划之外以及监禁，任何这些都可能对我们的业务运营能力和我们的财务业绩产生不利影响。
知识产权
我们寻求保护我们的专有技术和其他我们认为对我们的业务重要的知识产权，包括寻求、维护和捍卫专利。我们还依靠商业秘密和技术诀窍来保护我们的业务。我们可能会适当地向其他公司申请许可证，以增强或保持我们的竞争地位。
我们的知识产权主要针对候选治疗产品和相关方法，用于治疗涉及蛋白质失调、淀粉样变性或神经变性的疾病，以及与我们领先的候选产品开发相关的其他专有技术和流程。
我们拥有或持有美国和其他司法管辖区的多项已颁发专利和未决专利申请的独家许可，包括《专利合作条约》申请。截至2023年12月31日，我们的专利组合包括我们拥有或从其他方独家许可的以下专利或专利申请系列：
•大约8个与AL或AA淀粉样变性相关的专利家族，包括我们的BirTamimab计划，包括预计将于2029年到期的物质成分专利(受专利期限的潜在调整，如下所述)；
•大约16个与被动免疫疗法治疗帕金森氏病和其他联体核病有关的专利家族，包括我们的prasinezumab计划，包括一项预计将于2032年到期的物质成分专利(受专利期限的潜在调整，如下所述)；
•大约12个与阿尔茨海默病被动免疫疗法相关的专利家族，包括我们的PRX005和PRX012计划；以及
•大约24个专利系列涉及其他潜在的干预目标和疾病以及其他候选产品，包括PRX019和疫苗。
个别专利的期限取决于获得专利的国家的法律期限。在我们提交申请的大多数国家，专利期为自提交非临时申请之日起20年。在美国，专利期限的延长可以通过专利期限调整来延长，专利期限调整可以补偿专利权人因美国专利商标局在授予专利时的行政延误而造成的损失，或者如果一项专利因之前提交的专利而被最终放弃，则专利期限可能会缩短。
涵盖FDA批准的药物的专利期限也有资格延长，这允许美国专利的专利期限恢复，作为对勤奋临床开发和FDA监管审查过程中丢失的专利期限的补偿，这两个阶段加在一起就是监管审查期限。美国《哈奇-瓦克斯曼法案》允许专利期在专利到期后最多延长五年。专利期延长的长度与药物处于监管审查期间的时间长度有关。延长一项专利的剩余期限不能超过自产品批准之日起总共14年的时间，而且一项产品的每个第一次监管审查期间只能延长一项专利。此外，一项专利只能展期一次，因此，如果一项专利适用于多个产品，则只能基于一个产品展期。欧洲和其他司法管辖区也有类似的规定，以延长涵盖经批准的药物的专利的期限。在可能的情况下，根据临床试验的长度和提交BLA或NDA所涉及的其他因素，我们预计会为涵盖我们的候选产品及其使用方法的专利申请专利期限延长，但是，不能保证适用当局，包括美国的FDA，会同意我们对是否应该批准此类延长以及如果批准的话，延长期限的评估。
田纳西大学许可协议：根据与田纳西大学研究基金会的许可协议，我们已从田纳西大学独家许可其在与我们共同拥有的某些专利中的共同所有权权益。这些专利与我们针对淀粉样变性(BirTamimab)的计划有关。根据这种可再许可的全球许可，我们需要向田纳西大学支付相当于任何许可专利所涵盖的任何产品净销售额的1%的金额，以及如果全部或部分许可被再许可的情况下的某些额外付款。到目前为止，我们还没有根据我们的协议向田纳西大学支付或产生任何版税。该协议在以下两种情况下有效：(1)自协议生效之日起20年内有效，或(2)在任何许可专利或专利申请的有效权利要求存在的每个国家，该有效权利要求期满时有效。如果我们破产，协议将在其期限结束前终止，除非田纳西大学选择允许协议继续有效。如果我方未能在收到违约通知后120天内根据协议支付款项，或我方严重违反协议，且违约未在书面通知后60天内得到纠正，田纳西大学可以在协议期满前终止本协议。如果我们已经向田纳西大学支付了截至终止生效日期的所有应付款项，并向田纳西大学提供了三个月的书面通知，或者田纳西大学严重违反协议，而该违反行为在书面通知的60天内仍未得到纠正，则我们可以在协议期限结束前终止协议。
加州大学许可协议：根据与加州大学董事会签订的许可协议，我们已从加州大学独家许可其在与我们共同拥有的某些专利中的共同所有权权益。这些专利与我们针对帕金森氏病和其他联体核病(Prasinezumab)的计划有关。根据这种可再许可的全球许可，我们需要向加州大学支付相当于任何许可专利所涵盖的任何产品净销售额的1%的金额，外加实现的里程碑和再许可收入的某些额外付款。到目前为止，我们还没有根据我们的协议向加州大学支付或产生任何版税。该协议的有效期至最后一项许可专利到期之日为止。支付特许权使用费的义务继续以国家为基础，直到包含适用产品的有效权利要求的最后一个到期的专利到期。在以下情况下，本协议将在其期限结束前终止，无需事先书面通知：(I)我们或代表我们的第三方或在我们的书面敦促下提出索赔，包括声称许可专利的任何部分无效或不可强制执行，或(Ii)我们作为债务人或被指控的债务人根据美国破产法提交救济请愿书。如果我们未能在书面通知违约的60天内纠正违约，加州大学可能会在我们违约的期限结束前终止协议。我们可以在协议期限结束前向加州大学发出90天的书面通知，终止协议。
ELAN许可协议：根据与Elan及其某些关联公司的修订和重新签署的知识产权许可和贡献协议，我们从Elan及其关联公司独家许可其拥有的某些专利和专利应用，并从Elan及其关联公司独家再许可Janssen阿尔茨海默氏症免疫疗法拥有的某些专利和专利应用。这些许可是全球范围的、全额支付、免版税、永久且不可撤销的，并且与我们针对α的计划相关-突触核蛋白。签订本协议后，Elan被Perrigo Company plc收购。
竞争
制药业竞争激烈。我们的主要竞争对手由大型国际公司组成，这些公司的规模都比我们大，并且拥有比我们更强的财务资源、技术人员、制造、研发和营销能力。我们还与规模较小的研究公司以及仿制药和生物相似产品制造商竞争。我们每个节目的竞争程度各不相同。
在专利保护期或监管排他期内，一种药物可能会受到来自替代疗法的竞争，此后它可能会受到来自仿制药或生物仿制药的进一步竞争。政府和其他针对仿制药或生物仿制药配药的压力可能会迅速而显著地降低、减缓或逆转任何不受专利或监管排他性保护的产品的增长、销售和盈利能力，并可能对我们未来的业绩和财务状况产生不利影响。如果我们成功地发现、开发和商业化任何产品，推出竞争产品，包括任何此类产品的仿制药或生物相似版本，可能会对我们的收入和运营结果产生实质性的不利影响。
我们的竞争地位在一定程度上取决于我们发现和开发创新和具有成本效益的新产品的能力。如果我们不能发现和开发新的产品，我们的业务、财务状况和经营结果将受到实质性的不利影响。
制造业
Birtamimab- Boehringer Ingelheim Biopharmaceuticals GmbH（“BI”）为我们之前的I期、II期（PRONTO）和III期（VITAL）临床试验生产候选药物birtamumab的临床供应品。Rentschler Biologyma SE（“Rentschler”）是我们3期（AFFIRM-AL）临床试验原料药的第三方生产商。已证明Rentschler生产的原料药与BI生产的原料药相当。Catalent Indiana，LLC（“Catalent Indiana”）是我们III期（AFFIRM-AL）临床试验制剂的第三方生产商，该制剂已被证明与BI生产的制剂相当。我们依赖Rentschler和Catalent Indiana为我们的3期（AFFIRM-AL）临床试验生产临床用品。
PRX012- Catalent Pharma Solutions，LLC（“Catalent Pharma”）是我们原料药的第三方生产商，Berkshire Sterile Manufacturing，LLC（“Berkshire”）是我们候选药物PRX 012制剂的第三方生产商。我们依赖Catalent Pharma和Berkshire为我们的1期临床试验和PRX 012的任何后续临床试验生产临床用品。
普拉辛珠单抗 - BI为我们已完成的1a期单次给药剂量递增和1b期多次给药剂量递增临床试验生产候选药物prasinezumab的临床供应。罗氏公司正在与我们合作开发prasinezumab，该公司正在为正在进行的prasinezumab 2期和任何后续临床试验生产临床供应品。我们依赖罗氏及其第三方制造商（如适用）来生产这些临床供应品。
NNC 6019（原PRX 004）- Rentschler为我们已完成的1期临床试验生产了候选药物NNC 6019的临床供应品。于二零二一年七月，我们向诺和诺德出售其中一间全资附属公司的股份。在此次交易中，诺和诺德收购了我们的ATTR淀粉样变性业务，包括我们的候选药物NNC 6019。我们依赖诺和诺德及其第三方生产商（如适用）生产NNC 6019的临床供应品。
BMS-986446（原PRX 005）- Catalent Pharma是我们的第三方原料药生产商，Berkshire是我们1期临床试验候选药物BMS-986446的第三方制剂生产商。我们与BMS合作开发BMS-986446，BMS负责生产BMS-986446后续临床试验的临床供应品。我们依赖SBM及其第三方制造商（如适用）来生产这些临床用品。
研究与开发
我们的研发费用总计2.206亿美元，1.356亿美元，和2023年、2022年和2021年分别为8230万美元。有关更多信息，请参阅“管理层对财务状况和经营业绩的讨论和分析”。
员工与人力资本管理
截至2023年12月31日，我们共有173名员工，其中42名持有M.D.和/或博士度在我们的雇员中，127名从事研发活动，其余则从事一般及行政工作。
为吸引及挽留合资格雇员，我们为每名雇员提供包括基本薪金及现金目标花红、全面福利及健康方案以及股权薪酬的整体奖励方案。我们的股权激励计划的目标一直是并将继续是使股权激励计划参与者的利益与我们股东的利益保持一致。我们对市场进行基准测试和调查，以确保我们为员工提供具有竞争力的薪酬和福利计划。我们相信地域多元化的员工队伍，以确保我们能够在他们所在的地方雇用最优秀的人才。
我们的人力资本管理战略还包括多元化、公平和包容。截至2023年12月31日，我们雇用了约65%的女性和35%的男性，约44%的员工来自不同种族或民族。我们的管理团队，包括副总裁或以上级别的员工，包括约39%的女性，约26%的种族或民族多元化。这些数字是由我们的人力资源部门估计的。
员工的福祉、健康和安全是我们业务成功不可或缺的一部分。我们采用多种政策和策略来确保安全的工作场所和实验室环境，并提供员工健康计划。此外，由于我们拥有地理位置多样化的员工队伍，包括远程工作安排，我们致力于现有员工和新员工的参与和整合。
我们的董事会已授权提名及企业管治委员会负责监督及监察我们与员工队伍内人力资本管理有关的策略及政策，包括多元化、公平及共融政策;工作场所环境及安全;以及企业文化。
有关细分市场和地理位置收入的信息
有关分部及地区收入的资料载于本报告所载综合财务报表附注2。
可用信息
我们的主要执行办公室位于爱尔兰都柏林2号大运河码头C座77号John Rogerson‘s Quay，邮编：D02 VK60，我们的电话号码是+353-1-236-2500。我们须遵守经修订的1934年证券交易法对信息和定期报告的要求，并根据该要求向美国证券交易委员会(“美国证券交易委员会”)提交定期报告、委托书和其他信息。此类定期报告、委托书和其他信息可在美国证券交易委员会公共资料室查阅和复制，邮编为华盛顿特区20549，邮编：100F Street，或致电美国证券交易委员会1-800-美国证券交易委员会-0330获取。此外，美国证券交易委员会还设有一个网站www.sec.gov，其中包含以电子方式向美国证券交易委员会提交的发行人的报告、委托书和其他信息。我们还在我们的网站www.prothena.com的投资者页面上张贴了我们向美国证券交易委员会提交的文件的链接，我们的公司治理指南和行为准则适用于所有董事和员工，以及我们董事会的审计、薪酬、提名和公司治理委员会的章程。我们向美国证券交易委员会提交的文件将张贴在我们的网站上，并在以电子方式向美国证券交易委员会提交后，在合理可行的情况下尽快免费提供。请注意，我们网站上包含的信息并未通过引用并入本报告，也不被视为本报告的一部分。您也可以通过以下方式免费获取这些文件的副本：Prothena Corporation plc，77 John Rogerson‘s Quay，C座，Grand Canal Dockland，Dublin 2，D02 VK60，爱尔兰，+353-1-236-2500，或通过我们网站的投资者页面。
项目1A.风险因素
在考虑我们的业务和前景时，您应该仔细考虑下面描述的风险，以及本10-K表中包含的所有其他信息。在本10-K表格以及我们提交给美国证券交易委员会的其他文件中，下文和其他部分对某些风险、不确定性和其他因素的描述可能会导致我们的实际结果与预期的大不相同。如果发生以下任何风险、其他未知风险或我们认为不重要的风险，我们的业务、财务状况、运营结果、现金流或增长前景可能会受到不利影响，在这种情况下，我们普通股的市场价格可能会下跌，您可能会损失您对我们普通股的全部或部分投资。我们目前不知道或我们目前认为无关紧要的其他风险和不确定性也可能损害我们的业务运营。
与我们的财务状况、我们对额外资本的需求和我们的业务有关的风险
我们预计，在可预见的未来，我们将蒙受亏损，我们可能永远无法维持盈利。
在可预见的未来，我们可能不会产生为我们的运营提供资金所需的现金。我们产生了净收益(亏损)(147.0)百万美元，截至2023年、2022年和2021年12月31日的年度分别为(116.9)百万美元和6,700万美元。截至2023年12月31日，我们有累计赤字(980.0)百万美元。WE预计在可预见的未来将继续蒙受重大损失，因为我们：
•支持阶段3针对BirTamimab的FIRIMM-AL临床试验，PRX012的第一阶段临床试验，以及这些计划和其他计划的潜在额外临床试验，包括PRX123；
•开发我们的候选药物，包括BirTamimab、PRX012和PRX123，并可能将其商业化；
•承担其他候选药物的非临床开发，如果非临床数据支持，则启动临床试验；
•继续我们的早期研究，并寻求寻找更多的候选药物；以及
•可能通过许可证、收购或其他方式从第三方获得候选药物或技术的权利。
我们必须创造可观的收入，以实现并保持盈利能力。即使我们成功地发现、开发和商业化了一种或多种候选药物，我们也可能无法产生足够的收入，我们可能永远无法实现或维持盈利。
我们将需要额外的资金来资助我们的业务，如果我们无法获得这些资金，我们将无法成功地开发候选药物并将其商业化。
截至2023年12月31日，我们拥有现金和现金等价物f 6.188亿美元。这些现金大部分存在美国银行机构的账户中，我们认为这些账户质量很高。存款账户中持有的现金可能会超过联邦存款保险公司25万美元的保险限额。如果这样的银行机构倒闭，我们可能会损失超过保险限额的全部或部分金额。财神尽管我们相信，根据我们目前的业务计划，我们现有的现金和现金等价物将足以满足我们至少在未来12个月内的义务，但我们预计我们将需要额外的资金，以继续我们候选药物的研发和最终商业化。我们未来的资本需求将取决于许多我们目前未知的因素，包括但不限于：
•我们临床试验的进展时间、结果和成本，包括BirTamimab的第三阶段临床试验，由罗氏进行的prasinezumab的第二阶段临床试验，由罗氏进行的prasinezumab的2b阶段临床试验，第二阶段临床试验或NNC6019(前身为PRX004)北NG由诺和诺德进行，BMS-986446(前身为PRX005)的第一阶段临床试验由BMS进行，PRX012的第一阶段临床试验由BMS进行；
•这些和我们的其他研究、开发和可能的商业化活动的时间、开始、进度、结果和成本；
•我们的研究、非临床研究和临床试验的结果；
•为临床开发和未来商业化需求生产我们的候选药物的成本；
•如果适当，为我们的候选药物商业化做准备的费用；
•准备、提交和起诉专利申请，以及维护、执行和辩护与知识产权有关的权利要求的成本；
•我们建立战略协作、许可或其他安排的能力；
•根据当前或潜在的未来合作，我们可能收到的任何资本投资、费用分摊捐款或报销、里程碑付款或特许权使用费的时间、收据和金额；
•履行我们在当前和未来可能的合作下的义务的成本；以及
•从任何批准的候选药物获得的收入或特许权使用费(如果有)的时间、收入和金额。
我们对流动性和资本资源的预期建立在可能被证明是错误的假设基础上，我们可以比目前预期的更早使用可用的资本资源。因为众多的风险和
由于与我们候选药物的开发和商业化相关的不确定性，我们无法估计与完成我们当前候选药物的开发和商业化相关的增加的资本支出和运营费用。
在医药行业，研发过程漫长，涉及高度风险和不确定性。这一过程分不同阶段进行，在每个阶段，我们研究和开发流水线中的候选药物都有遇到困难、延误或失败的巨大风险。这使得我们很难估计完成临床试验的总成本，也很难以任何程度的准确性估计预期完成日期，这引发了人们的担忧，即试图量化成本和提供时间估计可能具有误导性，因为这意味着比实际存在的更大程度的确定性。
为了开发我们的候选药物并获得监管部门的批准，我们将需要筹集大量额外资金。我们预计将通过公共或私人股本或债务融资、与企业合作伙伴的合作协议或其他安排来筹集任何此类额外资金。我们筹集更多资本的能力，包括我们获得新合作的能力，也可能受到全球经济状况的不利影响，包括美国和世界各地信贷和金融市场的任何中断和波动、地缘政治动荡、以色列持续的冲突以及此类冲突的任何潜在升级或地理扩张，这可能会增加本报告确定的其他风险。我们不能保证，当我们需要资金时，会以我们可以接受的条件或根本不能接受的条件，提供额外的资金。如果我们通过发行股权证券筹集额外资金，包括根据我们2021年12月的分销协议(可能会不时修订，如下所述)，将导致现有股东的股权大幅稀释。如果我们通过债务融资筹集额外资金，债务条款可能涉及大量现金支付义务以及可能限制我们经营业务能力的契诺和特定财务比率。我们可能被要求放弃我们的技术或候选药物的权利，或以对我们不利的条款授予许可证，以便通过战略联盟、合资企业或许可安排筹集额外资金。
如果不能及时获得足够的资金，我们可能需要：
•终止或推迟我们的一个或多个候选药物的临床试验或其他开发活动；
•推迟我们的候选药物商业化可能需要的活动的安排；
•减少或取消我们旨在识别新药候选药物的药物研究和开发计划；或
•停止行动。
此外，如果我们不履行到期向第三方付款的义务，我们可能会受到诉讼索赔的影响。即使我们成功地对这些索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本和分散管理层的注意力，并可能产生不利的结果，可能进一步对我们的财务状况产生不利影响。
我们未来的成功取决于我们留住关键人员以及吸引、留住和激励合格人员的能力。
我们高度依赖关键人员，包括金·G·金尼博士、我们的总裁和首席执行官。不能保证我们能够留住约翰·金尼博士或我们的任何关键人员。失去金尼博士或我们高度依赖的任何其他人的服务可能会阻碍我们研究、开发和商业目标的实现。我们不为任何高级管理人员投保“关键人物”保险。
吸引和留住合格的科学人才和其他人才对我们的发展和未来的成功至关重要。我们行业对人才的争夺十分激烈。考虑到这种竞争，我们可能无法以可接受的条件吸引和留住这些人员。此外，我们可能无法整合和激励合格的人员，使他们能够在自己的职位上取得成功。如果不能吸引、整合、留住和激励合格的员工，可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和/或增长前景产生重大不利影响。
我们的合作者、潜在的合作者和供应商可能需要确保我们的财务资源和独立的稳定性足以满足他们与我们做或继续做生意的要求。
我们的一些合作者、潜在的合作者和供应商可能需要保证我们的财务资源和独立的稳定性足以满足他们与我们做生意或继续做生意的要求。如果我们的合作者、潜在的合作者或供应商对我们的财务资源和稳定性不满意，可能会对我们开发候选药物的能力、签订许可证或其他协议以及我们的业务、财务状况或运营结果产生实质性的不利影响。
我们与Elan达成的协议涉及利益冲突，因此可能会对我们产生实质性的不利条件。
我们与伊兰就我们与伊兰的分离达成了某些协议，其中规定了分离的主要条款，并为我们与伊兰的初步关系提供了一个框架。这些协议的条款可能对我们非常不利，或者不如那些可能在非关联第三方之间谈判的条款有利。2013年12月，Elan被Perrigo Company plc(“Perrigo”)收购，2014年2月，Perrigo导致Elan以包销方式出售其在Prothena的所有股份。由于Perrigo收购了Elan并随后出售了其在Prothena的所有股份，Perrigo可能不太愿意在我们和Elan作为一方的协议和其他事宜上与我们合作。
我们已经并可能在未来受到我们无法控制的业务中断的不利影响，包括流行病、大流行或传染性疾病的爆发、地缘政治动荡、地震或其他自然灾害，以及包括气候变化在内的不利天气事件。
我们无法控制的业务中断的运营和财务影响，如公共卫生危机、地缘政治动荡或不利天气事件，已经并可能在以下方面对我们的业务产生不利影响：
•AS我们已经看到，随着新冠肺炎大流行的爆发，流行病、大流行或传染性疾病或其他突发公共卫生事件的爆发历史上一直并可能在未来扰乱我们的运营，包括临床试验、研究和非临床研究，为临床前试验和临床试验的候选药物生产或运输药物物质和成品，以及获得美国和全球稳定的信贷和金融市场。例如，由罗氏进行的BirTamimab的3期临床试验和Prasinezumab的2期临床试验因新冠肺炎大流行而中断，原因是(I)研究参与者、现场调查员或其他研究人员无法或不愿意前往临床试验地点或以其他方式遵循研究方案，以及(Ii)从临床试验的进行中转移医疗资源。
•我们开展业务的地理区域可能受到战争、恐怖主义或政治不稳定的影响，我们的业务可能容易受到干扰，包括(该地区或全球)信贷和金融市场的干扰，或一般服务(包括医疗服务)的干扰。例如，BirTamimab的第三阶段临床试验的临床试验地点位于全球，包括以色列和东欧，这些临床试验地点的运营可能会因持续的冲突和/或新的冲突而中断，这可能导致(I)研究参与者、现场调查人员或其他研究人员无法或不愿意前往这些临床试验地点或以其他方式遵循研究方案，(Ii)从进行临床试验转移医疗资源，或(Iii)完全或部分停止在这些临床试验地点的运营。
•我们的关键研究设施和很大一部分业务位于加利福尼亚州北部的旧金山湾区，那里过去曾经历过严重的地震。如果发生地震、其他自然灾害或类似事件，使我们无法使用所有或大部分这些业务或当地关键基础设施，或以其他方式中断我们的业务，我们可能很难或不可能在很长一段时间内继续我们的业务。我们有灾难恢复和业务连续性计划，但在发生自然灾害或类似事件时，这些计划可能会被证明是不够的。如果我们的灾难恢复和业务连续性计划被证明是不充分的，我们可能会产生大量费用。我们不投保地震险。此外，我们物质上依赖的第三方，包括我们的临床试验地点，可能容易受到自然灾害或类似事件的影响。
•气候变化可能会对较长期的自然天气趋势产生影响。与气温上升、全球天气模式变化、海洋、陆地和空气温度以及海平面、雨雪有关的极端天气事件可能会导致不利天气事件的发生和严重程度增加。
任何一个或多个不可抗力事件都可能对我们的流动性、运营结果、财务状况或业务产生重大不利影响，包括我们非临床和临床开发计划的进度和时间表，并可能给我们的员工和工作场所的安全占用带来安全挑战，金融市场波动和全球市场的重大宏观经济不确定性。此外，任何政府或商业行动，或个人在应对任何此类事件时采取的任何行动(包括强制隔离、旅行限制、美国FDA和类似外国监管机构的运作延迟，以及医疗服务中断)，都可能转移医疗资源，使其无法用于临床试验和开发计划。
我们的信息技术系统或数据可能会遭遇入侵或类似的中断。
我们的业务越来越依赖关键、复杂和相互依赖的信息技术系统来支持业务流程以及内部和外部通信。尽管实施了安全措施，但我们的内部计算机系统以及我们当前和未来的CRO以及其他承包商、顾问和合作者的计算机系统一直受到并仍容易受到网络攻击、“网络钓鱼”攻击、勒索软件、计算机病毒、未经授权的访问、自然灾害、恐怖主义、战争以及电信或电气故障的破坏。对信息技术系统的攻击在频率、持续性、复杂性和强度方面都在增加，而且是由动机和专长各异的复杂、有组织的团体和个人实施的。由于新冠肺炎的流行，我们可能还会面临更多的网络安全风险，因为我们对互联网技术的依赖以及我们远程工作的员工数量，这可能会为网络犯罪分子利用漏洞创造更多机会。此外，由于用于未经授权访问或破坏系统的技术经常变化，而且通常直到针对目标发动攻击时才被识别，因此我们可能无法预测这些技术或实施足够的预防措施。我们还可能遇到安全漏洞，这些漏洞可能在很长一段时间内都不会被发现。任何故障、恶意入侵或计算机病毒都可能导致关键业务流程受损或数据安全遭到破坏，这可能会导致我们的开发计划严重中断，并导致我们的业务运营中断，无论是由于我们的商业秘密或其他知识产权的损失，还是导致我们员工、与我们有业务往来的第三方、临床试验参与者或其他人的个人数据未经授权泄露。例如，已完成或未来临床试验的临床试验数据丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。此外，此类违规行为可能需要根据适用的数据隐私和安全法律法规通知政府机构、媒体或个人。此类事件可能会对我们的业务、财务状况或运营结果产生不利影响。
更改或不遵守美国和外国的隐私和数据保护法律、法规和标准可能会对我们的业务、运营和财务业绩产生不利影响。
我们和我们的合作伙伴受某些联邦、州和外国数据隐私和安全法律法规的约束。隐私和数据保护的立法和监管格局继续发展，人们越来越关注隐私和数据保护问题，这可能会影响我们的业务，并可能增加我们的合规成本和责任敞口。在美国，许多联邦和州法律和法规，包括州安全违规通知法、联邦和州健康信息隐私法(包括经《经济和临床健康健康信息技术法》修订的1996年《美国健康保险可携带性和责任法案》(HIPAA))以及联邦和州消费者保护法(包括《联邦贸易委员会法》第5条)管理个人信息的收集、使用、披露和保护。这些法律中的每一项都受到法院和政府机构的不同解释，造成了复杂的合规问题。尤其是州隐私法正在演变，近年来通过了十几部新的州隐私法，以及更多针对健康隐私的法律。这些法律可能会进一步增加我们的合规义务，以及潜在的法律隐私风险。例如，华盛顿最近通过了《我的健康我的数据法案》，该法案的范围比HIPAA更广泛，并包括一项私人诉权。此外，我们可以从第三方获取健康信息，包括我们从其获得临床试验数据的研究机构，这些机构受HIPAA的隐私和安全要求约束，HIPAA经《经济和临床健康信息技术法案》及其颁布的条例修订。根据事实和情况，如果我们以未经HIPAA授权或允许的方式获取、使用或披露个人身份的健康信息，我们可能会受到重大处罚。
遵守这些和任何其他适用的隐私和数据安全法律和法规是一个严格和耗时的过程，我们可能需要大幅修订现有程序和政策，或制定额外的程序和政策，以确保遵守隐私和数据保护规则和要求。这些变化可能会增加运营和合规成本或影响业务实践，从而对我们的业务产生不利影响。此外，修订后的政策和程序有可能得不到正确执行，或者企业内部的个人不能完全遵守新程序。如果我们不遵守任何此类法律或法规，我们可能面临重大诉讼、政府调查、罚款和处罚以及声誉损害，这可能会对我们的业务、运营、财务状况和前景产生不利影响。此外，法律并不一致，如果发生大范围的数据泄露，遵守法律的成本也很高。此外，各州正在不断通过新法律或修改现有法律，需要注意经常变化的监管要求。例如，加州消费者隐私法(CCPA)于2020年1月1日生效。CCPA除其他外，对覆盖的公司强加了新的数据隐私义务，并为加州居民提供了扩大的隐私权，包括访问、删除和选择不披露其信息的权利。CCPA规定了对违规行为的民事处罚，以及对某些数据泄露行为具有法定损害赔偿的私人诉讼权利，这可能会增加数据泄露诉讼的频率和可能性。尽管法律对与健康有关的信息，包括临床试验数据，规定了有限的例外情况，但此类例外情况可能
并不适用于我们所有的运营和加工活动。此外，加州隐私权法案(“CPRA”)对所涵盖的企业施加了额外的数据保护义务，包括额外的消费者权利程序、对数据使用的限制、对高风险数据的审计要求，以及选择退出某些敏感数据的使用。它还创建了一个加州数据保护机构，授权发布实质性法规，并可能导致加强隐私和信息安全执法。大部分条款于2023年1月1日生效，可能需要额外的合规投资和潜在的业务流程变化。尽管CCPA目前豁免了某些与健康相关的信息，包括临床试验数据，但CCPA和CPRA下的修正案可能会增加我们的合规成本和潜在的责任。
多个州效仿加州，制定了全面的隐私法，赋予数据隐私权。例如，弗吉尼亚州通过了《弗吉尼亚州消费者数据保护法》，该法案于2023年1月1日生效，赋予消费者类似于CCPA的权利，以及其他权利，如选择退出用于侧写和定向广告目的处理的权利。此外，《科罗拉多州隐私法案》和《康涅狄格州个人数据隐私和在线监控法案》于2023年7月1日生效。虽然这些新法律通常包括对HIPAA覆盖的数据和临床试验数据的豁免，但它们影响了整体隐私格局。其他几个州也纷纷效仿，通过了类似的立法，将在未来几年生效。此外，其他州和联邦一级也提出了其他性质类似的隐私法，如果获得通过，这些法律可能会有潜在的相互冲突的要求，从而使合规面临挑战。
我们也正在或可能会受到外国司法管辖区迅速演变的数据保护法律、规则和法规的约束。举例来说，在欧洲联盟(下称“欧盟”)，“欧盟一般数据保护规例”(下称“欧盟一般数据保护规例”)规管收集个人资料(即识别个人身份或可识别个人身份的数据)，包括临床试验数据的收集及其他处理活动，并授予个人不同的资料保护权(例如删除个人资料的权利)。欧盟GDPR对公司规定了一些义务，除其他外，包括：(1)问责制和透明度要求，以及提高获得有效同意的要求；(2)在开发任何新产品或服务时考虑数据保护的义务，并限制处理的个人数据量；及(Iii)有责任采取适当的技术及组织措施保障个人资料，并向：(X)资料保障监管当局报告某些违反个人资料的情况，而不应在知悉有关个人资料被泄露后的不适当延误(及在可行情况下，不得迟于72小时)，除非有关的个人资料被泄露相当可能不会对资料当事人的权利及自由造成风险；及(Y)受影响的资料当事人，而该等个人资料被泄露相当可能会对其权利及自由造成极大的风险。此外，欧盟GDPR禁止将个人数据从欧洲经济区(“EEA”)转移到欧盟委员会认为没有“足够的”数据保护法的司法管辖区，除非已经建立了数据转移机制或可以依赖欧盟GDPR下的克减。2020年7月，欧盟法院限制了组织如何合法地将个人数据从欧洲经济区转移到美国，方法是为了国际转移的目的使欧盟-美国隐私屏蔽框架无效，并对标准合同条款的使用施加进一步限制，包括要求公司进行转移隐私影响评估(TIA)，其中包括，评估受援国有关获取个人数据的法律，并考虑是否需要实施补充措施，在欧盟SCCS规定的基础上提供隐私保护，以确保数据保护水平与欧洲经济区“基本等同”。2023年7月31日，欧盟委员会通过了其最终实施决定，授予美国充分性(“充分性决定”)，允许欧盟-美国向欧盟-美国数据隐私框架(DPF)自我认证的实体转移个人数据。依赖欧盟SCC向美国转移的实体也能够依赖充分性决定中的分析，以支持其TIA关于美国国家安全保障措施和补救措施的等价性。欧盟GDPR对违规和违规行为处以巨额罚款(最高可达2000万欧元或违规公司全球年营业额总额的4%)。欧盟GDPR还授予对数据主体和消费者协会提起私人诉讼的权利，可以向数据保护监管机构提出投诉，寻求司法补救，并获得因违反欧盟GDPR而造成的损害赔偿。
欧盟GDPR已在联合王国(“UK”)实施(作为实施的“UK GDPR”)。英国GDPR与2018年英国数据保护法并驾齐驱，该法案将欧盟GDPR中的某些克减纳入英国法律。根据英国GDPR，不在英国设立但处理与向英国个人提供商品或服务有关的个人数据或监控其行为的公司将受到英国GDPR的约束-其要求(目前)与欧盟GDPR下的要求基本一致，因此可能导致类似的合规和运营成本，潜在罚款高达1750万英镑或违规公司全球总营业额的4%。英国GDPR也对个人数据从英国向司法管辖区的国际转移施加了类似的限制，而英国政府认为这些限制并不“足够”。英国信息专员办公室公布了：(I)其自身形式的欧盟SCC，称为向英国以外转移的国际数据转移协议；(Ii)新的欧盟SCCS的“英国增编”，它修改了此类条款的相关条款，以便在英国范围内工作；以及(Iii)其自身版本的TIA(尽管各实体可以选择采用欧盟或英国式的TIA)。此外，在9月21日，
2023年，英国科学、创新和技术大臣建立了英美数据桥(即相当于英国的充分性决定)，并通过了英国法规来实施英美数据桥(英国充分性法规)。现在，个人数据可以通过英国对DPF的扩展从英国通过英美数据桥传输到根据DPF的英国扩展自认证的组织。上述变化可能会导致额外成本，并增加我们的整体风险敞口。
遵守美国和外国的数据隐私和安全法律、规则和法规要求我们，将来也可能要求我们在合同中承担更繁重的义务，要求我们从事代价高昂的合规工作，限制我们收集、使用和披露数据的能力，或者在某些情况下影响我们或我们的合作伙伴或供应商在某些司法管辖区的运营能力。这些不断演变的定律中的每一个都可能受到不同的解释。如果我们不遵守任何此类法律、规则或法规，我们可能面临政府调查和/或执法行动、罚款、民事或刑事处罚、私人诉讼或负面宣传，这些可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生不利影响。
与候选药物的发现、开发和监管审批相关的风险
我们的成功在很大程度上取决于我们的研发计划的成功。我们的候选药物处于不同的开发阶段，我们可能无法成功地发现、开发、获得监管部门的批准或将任何候选药物商业化。
我们业务的成功在很大程度上取决于我们成功地发现、开发、获得监管部门对我们的候选药物的批准并将其商业化的能力。我们的研究和开发计划容易受到药物开发固有的重大且可能的失败风险的影响，这可能是由于候选药物未能足够有效、候选药物的安全性、临床试验没有足够的入选人数、没有足够的动力或没有足够的设计来检测药物效果，或者其他原因造成的。我们打算继续将我们的大部分时间和财力投入到我们的研发计划中。
不能保证BirTamimab的3期临床试验、prasinezumab的2期临床试验、prasinezumab的2b期临床试验、2期临床试验的结果用于NNC6019的AL，PhBMS-986446的ASE 1临床试验和PRX012的1期临床试验将支持这些候选药物的进一步开发。此外，我们目前没有，也可能永远不会有任何其他候选药物进入临床试验，我们还没有为我们的许多研究项目确定候选药物。
在获得用于目标适应症的任何候选药物的商业销售的监管批准之前，我们必须通过充分和受控的临床试验收集的大量证据来证明该候选药物用于该目标适应症是安全和有效的。在美国，这必须让FDA满意；在欧盟，这必须让欧洲药品管理局(EMA)满意；在其他国家，这必须让类似的监管机构满意。
满足这些和其他法规要求是昂贵的、耗时的、不确定的，并且可能会出现意想不到的延迟。尽管我们做出了努力，我们的候选药物可能不会：
•提供对现有治疗方案的改进；
•经临床试验证明安全有效；或
•符合适用的法规标准。
候选药物的非临床研究的阳性结果可能不能预测临床试验期间在人体上的类似结果，候选药物早期临床试验的有希望的结果可能不会在后来的临床试验中复制。临床试验的中期结果不一定能预测最终结果。制药和生物技术行业的一些公司在后期临床试验中遭遇重大挫折，即使在早期开发中取得了令人振奋的结果。因此，我们候选药物的已完成非临床研究和早期临床试验的结果可能不能预测我们在后期研究或试验中可能获得的结果。我们的非临床研究或临床试验可能会产生否定或不确定的结果，我们可能决定或监管机构可能要求我们进行更多的非临床研究或临床试验，或完全停止临床试验。
此外，我们没有营销、分销或销售任何产品。除了以上讨论的因素外，我们的成功还取决于任何获得监管部门批准的候选药物能否成功商业化。成功的商业化可能需要：
•获得并维护与第三方制造商的商业制造安排；
•在内部和/或与制药公司或合同销售组织合作，发展营销和销售能力，以营销和销售任何批准的药物；以及
•医学界以及患者和第三方付款人接受任何批准的药物。
其中许多因素都不是我们所能控制的。我们预计，我们的候选药物中的任何一种都不会在几年内投入商业使用，部分或全部可能永远不会投入商业使用。因此，我们可能永远不会通过销售产品来获得收入。
我们已经与罗氏和BMS进行了合作，并可能在未来进行更多的合作，我们可能无法实现此类合作的预期好处。
研究、开发、商业化和/或战略合作，包括我们与罗氏和百时美施贵宝的合作，面临许多风险，其中包括：
•合作者在确定他们将应用于协作的努力和资源方面可能有很大的控制权或自由裁量权，可能没有投入足够的努力和资源，或者可能滥用这些努力和资源；
•在我们的合作伙伴主导研究、开发和/或商业化的区域内，我们可能对候选产品的研究、开发和/或商业化的方法产生有限的影响或控制；
•合作者可能不会对合作候选药物进行研究、开发和/或商业化，或者可能会基于非临床和/或临床试验结果、因收购竞争产品而导致的战略重点变化、资金可用性或其他因素(例如转移资源或创造竞争优先事项的业务合并)选择不继续或更新研究、开发和/或商业化计划；
•合作者可能会推迟、提供足够的资源，或修改或停止合作候选药物的研究或临床开发，或要求临床测试候选药物的新配方；
•合作者可以在合作之外开发或获得与我们的候选药物直接或间接竞争的产品，或者需要用于非临床和/或临床测试的候选药物的新配方；
•拥有一个或多个候选药物的销售、营销和分发权的合作者可能没有投入足够的资源来销售、营销和分销，或者可能无法成功地将这些候选药物商业化；
•合作者可能无法正确维护或捍卫我们的知识产权，或可能不当使用我们的知识产权，或以危害我们的知识产权或使我们承担潜在责任的方式使用我们的知识产权；
•合作活动可能导致合作者拥有涵盖我们的活动或候选药物的知识产权，这可能限制我们研究、开发和/或商业化候选药物的权利或能力；
•协作者可能不遵守适用于他们在协作下的活动的法律，这可能会影响协作或我们；
•我们与合作者之间可能发生纠纷，可能导致合作延迟或终止，或导致代价高昂的诉讼，分散管理层的注意力和资源；以及
•合作可能会终止，这可能会导致需要额外的资金来继续我们的候选药物的进一步研究、开发和/或商业化。
此外，合作者提供的资金可能不足以在合作下推动候选药物的发展。
如果协作者终止协作或协作下的计划，包括未能行使协作下的许可证或其他选项，无论是因为我们未能达到里程碑还是其他原因，协作的任何潜在收入都将显著减少或消除。此外，我们可能需要获得其他资金来推进相关候选药物的研究、开发和/或商业化，或者放弃该计划，相关候选药物的开发可能会显著延迟，如果我们要继续相关候选药物的研究、开发和/或商业化，我们的现金支出可能会大幅增加。
这些风险中的任何一个或多个如果实现，都可能减少或消除我们合作的候选药物未来的收入，并可能对我们的业务、财务状况、运营结果和/或增长前景产生实质性的不利影响。
如果我们候选药物的临床试验被延长、推迟、暂停或终止，我们可能无法及时将我们的候选药物商业化，这将需要我们产生额外的成本，并延迟或阻止我们从潜在产品销售中获得任何收入。
我们不能预测我们是否会遇到BirTamimab的3期临床试验，prasinezumab的2期临床试验，prasinezumab的2b期临床试验，或NNC6019，tBMS-986446的第一阶段临床试验、PRX012的第一阶段临床试验或任何其他未来的临床试验将导致我们或任何监管机构推迟、暂停或终止这些临床试验，或推迟对从中得出的数据的分析。许多事件，包括以下任何事件，可能会推迟我们正在进行或计划中的临床试验的完成，并对我们获得监管部门批准以及营销和销售特定候选药物的能力产生负面影响：
•FDA、EMA或其他类似监管机构就我们临床试验的范围或设计向我们施加的条件；
•延迟获得或我们无法获得机构审查委员会(“IRBs”)或其他审查实体在选定参与我们的临床试验的临床地点所需的批准；
•我们的候选药物或进行临床试验所需的其他材料的供应不足或质量不佳；
•在获得进行临床试验的监管机构授权方面出现延误；
•在我们的临床试验中，受试者的登记和/或保留率低于预期，这可能受到许多因素的影响，包括患者群体的规模、试验方案的设计、试验长度、资格标准、候选药物的感知风险和好处、患者是否接近试验地点、医生的患者转介做法、相关疾病的其他治疗方法的可用性以及来自其他临床试验的竞争；
•在以事件为基础的主要终点的试验中，事件的发生率低于预期；
•受试者在临床试验中遇到的与药物有关的严重和意想不到的副作用；或
•我们的第三方承包商和协作者未能及时履行他们对我们的合同义务或以其他方式实现他们的开发或其他目标。
此外，在国外进行临床试验，就像我们为我们的候选药物所做的那样，并可能继续这样做，给我们的临床试验带来了潜在的额外风险。这些风险包括由于地区或当地医疗服务或习俗的差异而导致外国未能遵守临床规程、从此类外国的地点获取临床数据和/或临床样本、管理与外国监管要求相关的额外行政负担以及与此类外国相关的政治和经济风险。
在Prasinezumab的进一步开发方面，我们依赖罗氏。根据我们与罗氏的合作条款，罗氏将负责这一进一步的开发，包括进行正在进行的2期和2b期临床试验以及该候选药物未来的任何临床试验。
我们在进一步发展方面依赖诺和诺德NNC6019的NT，包括G该候选药物的第二阶段临床试验和任何未来的临床试验。
我们依赖于BMS来进一步发展第NT个，共BMS-986446，包括该候选药物的第一阶段临床试验和任何未来的临床试验。
临床试验也可能因含糊或否定的数据或结果而被推迟或终止。此外，临床试验可由我们、FDA、EMA或其他类似的监管机构、
IRBs正在监督试验的地点的IRBs，或监督有争议的临床试验的安全监督委员会，原因包括：
•未按照法规要求或我们的临床方案进行临床试验；
•FDA、EMA或其他监管机构对临床试验操作或试验地点的检查，导致临床搁置试验或对试验的进行施加附加条件；
•FDA、EMA或其他监管机构对数据的解释；
•FDA、EMA或其他监管机构要求进行额外研究；
•未能实现主要或次要终点，或其他未能证明有效性或足够的安全性；
•不可预见的安全问题；或
•缺乏足够的资金来继续进行临床试验。
此外，监管要求和指南可能会发生变化，我们可能需要修改临床试验方案以反映这些变化。修正案可能要求我们向监管机构和IRBs重新提交我们的临床试验方案进行重新检查，这可能会影响临床试验的成本、时间或成功完成。例如，FDA可能会修改或加强临床试验要求，这可能会影响患者的登记和保留。这种对患者招募和留住的影响可能会阻碍或推迟临床试验，这可能会增加成本并推迟临床计划。
我们不知道我们的临床试验是否会按计划进行，是否需要重组，或者是否会如期完成，如果有的话。我们临床试验的延迟将导致我们候选药物的开发成本增加。此外，如果我们延迟完成或终止任何临床试验，我们候选药物的商业前景可能会被推迟或损害，我们创造产品收入的能力将被推迟或受到威胁。此外，导致或导致临床试验开始或完成延迟的许多因素，最终也可能导致候选药物的监管批准被拒绝。
FDA、EMA和其他类似监管机构的监管审批过程漫长、耗时，而且本质上不可预测，如果我们最终无法获得我们候选药物的监管批准，我们的业务将受到实质性损害。
获得FDA、EMA和其他类似监管机构的批准所需的时间本质上是不可预测的，但通常需要在临床试验开始后多年，并取决于许多因素，包括监管机构的相当大的酌情决定权。此外，在候选药物的临床开发过程中，批准政策、法规或获得批准所需的临床数据的类型和数量可能会发生变化，并可能因司法管辖区而异。我们尚未获得任何候选药物的监管批准，我们现有的候选药物或我们未来可能寻求开发的任何候选药物都可能永远不会获得监管批准。
我们的候选药物可能会因为许多原因而无法获得监管部门的批准，包括以下原因：
•FDA、EMA或类似的监管机构可能不同意我们临床试验的设计、实施或进行；
•我们可能无法向FDA、EMA或类似的监管机构证明候选药物对于其建议的适应症是安全和有效的；
•临床试验结果可能不符合FDA、EMA或类似监管机构批准的统计显著性水平；
•我们可能无法证明候选药物的临床和其他益处大于其安全风险；
•FDA、EMA或类似的监管机构可能不同意我们对来自非临床研究或临床试验的数据的解释；
•从我们候选药物的临床试验中收集的数据可能不足以支持向FDA提交NDA或BLA，向EMA提交营销授权申请(MAA)，或向类似的监管机构提交类似的申请；
•FDA、EMA或类似的监管机构可能无法批准与我们签订临床和商业用品合同的第三方制造商的制造工艺或设施；或
•FDA、EMA或类似监管机构的批准政策或法规可能会发生重大变化，导致我们的临床数据不足以获得批准。
这种漫长的审批过程以及未来临床试验结果的不可预测性可能会导致我们无法获得监管部门的批准，无法将我们的候选药物推向市场，这将严重损害我们的业务、运营结果和/或增长前景。
此外，即使我们获得批准，监管机构也可能批准我们的任何候选药物，其适应症比我们要求的更少或更有限，可能会根据昂贵的上市后临床试验的表现而批准，或者可能批准候选药物的标签不包括该候选药物成功商业化所必需或希望的标签声明。上述任何一种情况都可能对我们候选药物的商业前景造成实质性损害。
FDA或其他类似的外国监管机构可能不接受在其管辖范围以外的地点进行的试验数据。
我们正在并可能选择在未来进行国际临床试验。FDA或其他类似的外国监管机构接受在其各自管辖范围外进行的临床试验的研究数据可能会受到某些条件的限制。如果外国临床试验的数据打算作为在美国上市批准的基础，FDA通常不会仅根据外国数据批准申请，除非(1)数据适用于美国人口和美国的医疗实践；(2)试验由公认能力的临床研究人员进行；以及(3)数据可被认为是有效的，而无需FDA进行现场检查，或者FDA认为有必要进行这种检查，FDA能够通过现场检查或其他适当的方式验证数据。此外，此类外国审判将受进行审判的外国司法管辖区适用的当地法律管辖。不能保证FDA或任何其他类似的外国监管机构会接受在其适用管辖权之外进行的试验的数据。如果FDA或任何其他类似的外国监管机构不接受此类数据，将导致需要额外的试验，这将是昂贵和耗时的，并延误我们业务计划的各个方面，并可能导致我们的产品候选在适用司法管辖区无法获得商业化批准。
即使我们的候选药物在一个国家或司法管辖区获得监管批准，我们也可能永远不会在其他国家或司法管辖区获得批准或将我们的产品商业化。
为了在特定国家或司法管辖区销售候选药物，我们必须建立并遵守该国家或司法管辖区众多和不同的监管要求，包括在安全性和有效性方面的要求。审批程序因国家而异，可能涉及额外的产品测试和额外的行政审查期限。在其他国家获得批准所需的时间可能不同于在美国获得FDA批准或在欧盟获得EMA批准所需的时间。其他国家/地区的监管审批流程可能包括上述有关FDA在美国的审批和EMA在欧盟的审批的所有风险，以及其他风险。在一个国家或司法管辖区获得监管批准并不能确保在另一个国家或司法管辖区获得监管批准，但在一个国家未能或拖延获得监管批准可能会对其他国家的监管程序产生负面影响。未能在一个国家或司法管辖区获得监管批准，或在获得此类批准方面出现任何延误或挫折，都将削弱我们为该候选药物开发其他市场的能力。
尽管我们已经与FDA就我们的BirTamimab第三阶段确认-AL临床试验的特殊方案评估(SPA)达成了一致，但SPA并不保证BirTamimab或监管审查的任何其他特定结果获得批准。
2021年1月27日，FDA同意将SPA用于我们的BirTamimab第三阶段确认-AL临床试验。FDA的SPA程序旨在通过允许FDA评估某些临床试验的拟议关键设计特征来促进FDA对药物的审查和批准，这些设计特征旨在形成确定候选药物有效性和安全性的主要基础。根据临床试验赞助商的具体要求，FDA将评估研究方案和统计分析计划，并回答赞助商关于方案设计以及科学和监管要求的问题。FDA的目标是在收到请求后45天内完成SPA审查。FDA最终评估试验方案设计的特定元素，如进入标准、终点、大小、持续时间和计划的分析，是否可以接受，以支持就所研究适应症的有效性和安全性对候选药物进行监管批准的申请。FDA和赞助商之间关于SPA的所有协议和分歧必须在SPA信函或赞助商和FDA之间的会议记录中清楚地记录下来。
尽管FDA已经就临床试验的主要终点和某些其他方面同意了我们的第三阶段Firmm-AL临床试验的SPA，但SPA协议并不保证候选药物的批准。FDA可以将其协议的范围限制在SPA协议的某些特定方面的临床试验设计。即使FDA同意在SPA流程下审查的协议中提出的设计、执行和分析，FDA也可以在某些情况下撤销或更改其协议。特别是，如果出现在SPA协议签订时尚未认识到的公共卫生问题，出现其他有关产品安全性或有效性的新的科学问题，赞助商未能遵守商定的研究方案，或赞助商在SPA变更请求中提供的相关数据、假设或信息，或被发现为虚假或遗漏相关事实，则SPA协议对FDA不具约束力。此外，即使在SPA协议最终敲定后，SPA协议也可以修改，这种修改将被认为对FDA审查部门具有约束力，除非在上述情况下，如果FDA和赞助商书面同意修改研究方案和/或统计分析计划。一般说来，这样的修改是为了改进研究。FDA在解释SPA协议的条款以及作为SPA协议主题的任何研究的数据和结果时，保留了很大的自由度和自由裁量权。
此外，如果FDA根据SPA撤销或更改其协议，或解释从临床试验收集的数据与赞助商不同，FDA可能认为这些数据不足以支持监管批准申请。
在上市批准之前和之后，我们的候选药物都受到持续的监管要求和持续的监管审查，如果我们不遵守这些持续的要求，我们可能会受到各种制裁，任何批准的产品都可能被暂停销售。
在监管机构批准特定候选药物上市之前和之后，与该产品相关的不良事件报告、制造、标签、包装、储存、分销、广告、促销、记录保存和报告都受到广泛的、持续的监管要求的约束。这些要求包括提交安全性和其他上市后信息和报告，以及继续遵守我们进行的任何临床试验的现行良好制造规范(“cGMP”)要求和现行良好临床规范(“CGCP”)要求。我们为我们的候选药物获得的任何监管批准也可能受到该产品可能上市的批准指示用途的限制或批准条件的限制，或者包含可能代价高昂的上市后测试要求，包括第四阶段临床试验和监测候选药物的安全性和有效性的监测。如果后来发现产品存在以前未知的问题，包括预料不到的严重程度或频率的不良事件，或以前在临床试验中未观察到的不良事件，或我们的第三方制造商或制造工艺出现问题，或未能遵守FDA、EMA或其他类似监管机构的监管要求，我们可能会受到行政或司法制裁，包括：
•对我们产品或其制造工艺的营销限制；
•警告信；
•民事或刑事处罚；
•罚款；
•禁制令；
•扣押或扣留产品；
•进口或出口禁令；
•自愿或强制性的产品召回和相关的宣传要求；
•暂停或撤回监管审批；
•全部或部分停产；
•拒绝批准待批准的新产品上市申请或已批准申请的补充剂。
FDA、EMA或其他类似监管机构的政策可能会改变，可能会颁布额外的政府法规，以阻止、限制或推迟对我们候选药物的监管批准。如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果我们无法保持法规遵从性，我们可能会失去我们可能获得的任何营销批准，这将对我们的业务、前景和实现或维持盈利的能力产生不利影响。
如果我们的候选药物在开发期间发现副作用，或者如果它们在上市后获得相关监管机构的批准，我们可能会选择或被要求进行漫长的额外临床试验。
试验，停止受影响的候选药物的开发，更改任何此类产品的标签，或将任何此类产品从市场上撤回，任何这些都会阻碍或排除我们产生收入的能力。
我们的候选药物引起的不良副作用可能会导致我们或监管机构中断、推迟或停止临床试验，并可能导致更严格的标签，或者推迟或拒绝FDA、EMA或其他类似监管机构的监管批准。与药物相关的副作用可能会影响患者招募或纳入患者完成试验的能力，或导致潜在的产品责任索赔。任何这些情况都可能对我们的业务、财务状况和前景造成重大损害。即使我们的任何候选药物获得上市批准，因为更多的患者在批准后使用该药物，副作用或其他批准后问题的发生率或严重性的增加，以及在批准前临床试验中未见或预料到的其他问题的发生，可能会导致一些潜在的重大负面后果，包括：
•监管部门可以撤回对该产品的批准；
•监管部门可以要求添加标签声明，如禁忌症、警告或预防措施；或实施额外的安全监控或报告要求；
•我们可能被要求改变产品的给药方式，或进行额外的临床试验；
•我们可能会被起诉，并对给患者造成的伤害承担责任；以及
•我们的声誉可能会受损。
这些事件中的任何一个都可能大幅增加开发、商业化和营销任何此类候选药物的成本和费用，或者可能损害或阻止任何已批准产品的销售。
我们处理危险材料，必须遵守环境法律法规，这些法律法规可能成本高昂，并限制了我们的业务方式。
我们的一些研发活动涉及危险材料的受控储存、使用和处置。我们遵守美国联邦、州、地方和其他国家和司法管辖区关于使用、制造、储存、处理和处置这些危险材料的法律法规。尽管我们相信我们处理及处置该等材料的安全程序符合该等法律及法规所订明的标准，但我们无法消除该等材料意外污染或受伤的风险。如果发生事故，州或联邦当局可能会限制我们对这些材料的使用，我们可能会对由此造成的任何民事损害负责，这可能超出我们的财务资源，并可能严重损害我们的业务。因为我们相信我们的实验室和材料处理政策和做法足以降低材料责任或第三方索赔的可能性，我们目前没有投保此类索赔。事故可能会损害或迫使我们关闭我们的业务。
与我们的候选药物商业化相关的风险
即使我们的任何候选药物获得监管机构的批准，如果该批准的产品没有获得广泛的市场认可，我们从产品销售中产生的收入将受到限制。
即使我们未来可能开发或收购的任何候选药物获得监管机构的批准，它们也可能不会获得医生、医疗保健支付者、患者和医学界的广泛市场认可。任何获批候选药物的市场接受程度将取决于许多因素，包括：
•产品的适应症和标签以及竞争产品的推出时间;
•与其他产品相比，临床安全性和有效性的证明；
•不良副作用的患病率、频率和严重程度;
•管理式保健计划和其他第三方付款人提供的保险和充分的报销;
•方便和易于管理;
•成本效益；
•替代治疗方法的其他潜在优势;以及
•产品营销和分销支持的有效性。
因此，即使我们发现、开发和商业化产品，该产品也可能无法获得广泛的市场认可，我们可能无法从该产品中获得可观的收入。
Prasinezumab在美国的成功，如果获得批准，将取决于我们与罗氏合作的强度和表现。如果我们未能维持与罗氏的现有合作，这种终止可能会对我们开发和商业化Prasinezumab的能力以及我们的业务产生重大不利影响。此外，于2021年5月，我们选择不与罗氏就治疗帕金森氏症的普拉辛珠单抗进行损益分享;然而，倘我们选择不就任何其他许可产品及╱或适应症进行损益分享，则我们来自该等其他许可产品及╱或适应症的收入将减少。
Prasinezumab在美国的成功销售将取决于Roche与我们合作成功开发的能力，以及根据我们于2013年12月签订的许可协议，在获得FDA批准的情况下推出和商业化Prasinezumab。我们与罗氏的合作是复杂的，特别是在Prasinezumab未来在美国的商业化方面，涉及财务规定、责任分配、成本估算以及各方在决策中的各自权利。因此，prasinezumab的开发和商业化的重要方面需要罗氏履行其在该安排下的责任，或在实施前需要罗氏的同意或批准，这可能导致重大延迟，可能会对prasinezumab在美国的潜在成功产生重大影响。或罗氏可能决定不投入足够的资源用于prasinezumab的开发、商业化、营销和分销。如果我们无法与罗氏就开发和商业化prasinezumab的计划和努力进行有效合作，我们的业务可能会受到重大不利影响。
此外，许可协议的条款规定，罗氏有权在许可协议满一周年后的任何时间以任何理由终止该安排，但须提前90天通知（如在首次商业销售之前）或提前180天通知（如在首次商业销售之后）。例如，即使Prasinezumab获得了FDA的批准，罗氏也可能会认为临床试验的结果使Prasinezumab成为一种不那么有吸引力的商业产品，并终止我们的合作。如果许可协议被终止，我们的业务和我们从prasinezumab销售中产生收入的能力可能会受到实质性的损害，因为我们将被要求开发、商业化和建立我们自己的销售和营销组织，或进入另一个战略合作，以便在美国开发和商业化prasinezumab。将需要大量的时间和资源来执行。
罗氏公司推出prasinezumab的方式，如果得到FDA的批准，包括推出的时间和潜在的定价，将对prasinezumab在美国的最终成功以及与罗氏公司的整体商业安排的成功产生重大影响。如果罗氏推迟或阻止在美国推出prasinezumab的商业销售，我们的收入将受到影响，我们的股价可能会下跌。此外，如果罗氏的推出和随之而来的销售不被认为是成功的，我们的业务将受到损害，我们的股价可能会下跌。罗氏在Prasinezumab销售和营销方面的任何较小努力都可能导致收入下降，从而导致相对于美国的利润下降。罗氏在美国的商业化努力的结果也可能对投资者对Prasinezumab在美国以外潜在销售的看法产生负面影响，这也可能导致我们的股价下跌。
2021年5月，我们选择不与罗氏分享Prasinezumab治疗帕金森病的利润和亏损。然而，根据许可协议，我们将为我们选择共同开发的任何未来许可产品和/或适应症(帕金森氏症与普拉单抗除外)承担30%的开发和商业化成本，除非我们选择退出盈亏分享。如果我们选择不分享利润和亏损，我们将获得销售里程碑和特许权使用费，我们来自此类其他授权产品和/或适应症的收入(如果有的话)将会减少。
如果我们开始对治疗帕金森氏症或我们选择共同开发的其他适应症的竞争性产品进行某些研究，我们根据许可协议共同开发许可产品和/或适应症(我们已选择退出联合开发的帕金森氏症和prasinezumab除外)的权利将终止。此外，如果我们开始对一种治疗帕金森病的竞争性产品进行第三阶段研究，我们联合推广prasinezumab和其他授权产品的权利将终止。
此外，根据许可协议的条款，我们依赖罗氏向我们提供其成本、收入以及收入调整和特许权使用费的估计，我们在编制我们的季度和年度财务报告时使用这些估计。如果罗氏估计所基于的基本假设被证明是不正确的，罗氏提供的与原始估计大不相同的实际结果或修订估计可能要求我们调整我们报告的财务业绩中包含的估计。如果是实质性的，这些调整可能需要我们重新陈述之前报告的财务业绩，这可能会对我们的股价产生负面影响。
我们从prasinezumab获得可观收入的能力将取决于罗氏的努力，并可能导致比我们完全依靠自己销售或开发我们的候选药物更低的收入水平。罗氏可能不会像我们希望的那样尽职尽责地履行其义务或开展普拉单抗的营销活动。我们还可能卷入与罗氏的纠纷，这可能导致开发或商业化活动的延迟或终止，以及耗时和昂贵的诉讼或仲裁。如果罗氏终止或违反许可协议，或以其他方式决定不及时完成其义务，成功开发、商业化或营销prasinezumab的机会将受到重大不利影响。
在美国以外，我们完全依赖罗氏的努力和承诺，无论是直接还是通过第三方，进一步开发prasinezumab，如果prasinezumab获得相关监管机构的批准，则将prasinezumab商业化。如果罗氏的努力不成功，我们在美国以外利用prasinezumab创造未来产品销售的能力将大大降低。
根据我们的许可协议，在美国以外，罗氏有责任开发和商业化prasinezumab和任何未来针对α-突触核蛋白。因此，美国以外的任何进展和商业成功完全取决于罗氏对该计划的努力和承诺。例如，罗氏可能会推迟、减少或终止与美国境外的prasinezumab有关的开发工作，或者在某些情况下独立开发与prasinezumab竞争的产品，或者决定不投入足够的资源用于prasinezumab的商业化、营销和分销。
如果罗氏不努力开发prasinezumab并将其商业化，许可协议规定我们有权在收到通知后90天内终止与重大违规相关的许可协议。然而，我们是否有能力执行许可协议的规定，以便在合理的时间框架内获得有意义的追索权，这一点还不确定。此外，任何寻求包括终止在内的可用补救措施的决定都会影响prasinezumab的潜在成功，包括在美国国内，我们可能会选择不终止，因为我们可能无法找到另一个合作伙伴，而且任何新的合作可能无法提供与我们与罗氏协议中的合作相类似的财务条款。如果我们终止，这可能需要我们自己开发和商业化prasinezumab，这可能会导致大量的额外费用和延误。罗氏的业务战略、资源承诺以及罗氏根据我们的安排履行其义务的意愿或能力发生重大变化，可能会对候选药物的潜在成功产生重大影响。此外，如果罗氏不能成功地在美国以外开发prasinezumab并将其商业化，我们在美国以外创造未来收入的潜力将大大降低。
如果我们无法建立销售和营销能力，或无法与第三方达成协议来营销和销售经批准的产品，我们可能无法产生产品收入。
我们目前还没有一个完全规模的组织来销售、营销和分销药品。为了营销任何可能获得FDA、EMA或其他类似监管机构批准的产品，我们必须建立我们的销售、营销、管理和其他非技术能力，或与第三方安排执行这些服务。
我们已经与罗氏签订了开发prasinezumab的许可协议，并可能发展自己的销售队伍和营销基础设施，以在美国共同推广用于治疗帕金森氏病的prasinezumab，以及任何未来在美国获得批准用于帕金森病的许可产品。如果我们行使共同推广选择权，但无法发展自己的销售队伍和营销基础设施来有效地将prasinezumab或其他许可产品商业化，我们从潜在销售prasinezumab或此类产品在美国获得额外收入的能力可能会受到损害。此外，如果我们开始对一种治疗帕金森病的竞争性产品进行第三阶段研究，我们联合推广prasinezumab和其他授权产品的权利将终止。
对于可能获得批准的任何其他产品，如果我们无法独立或与第三方建立足够的销售、营销和分销能力，我们可能无法产生产品收入，也可能无法盈利。
如果政府和第三方付款人未能为我们获得监管批准的任何候选药物提供保险和足够的报销率，我们的收入和盈利前景将受到损害。
在美国和非美国市场，我们未来产品的销售将在一定程度上取决于第三方付款人是否能够报销。此类第三方付款人包括政府医疗计划，如Medicare和Medicaid，管理型医疗保健提供者，私人健康保险公司和其他组织。与新批准的药品的第三方覆盖和报销相关的不确定性很大。对于我们或我们的合作者商业化的任何药物，可能无法获得保险和报销，即使这些药物可用，报销水平也可能
令人满意。第三方付款人在设置自己的报销政策时通常依赖于联邦医疗保险覆盖政策和支付限制。第三方付款人也越来越多地试图通过要求价格折扣或回扣来控制医疗成本，以限制他们为新药支付的保险范围和金额，因此，他们可能无法为我们的候选药物支付或提供足够的付款。我们可能需要进行上市后研究，以证明任何未来产品的成本效益，使这些支付者满意。这样的研究可能需要我们投入大量的管理时间以及财政和其他资源。我们未来的产品最终可能不会被认为具有成本效益。可能无法获得足够的第三方报销，使我们能够维持足够的价格水平，以实现产品开发投资的适当回报。如果没有覆盖范围和足够的报销，或者报销仅限于有限的水平，我们或我们的合作者可能无法成功地将任何获得上市批准的候选药物商业化。
此外，根据《医疗补助药品退税条例》，我们将被要求参加医疗补助药品退税计划，以便在联邦医疗补助和联邦医疗保险B部分下对我们的产品进行联邦付款。根据医疗补助药品退税计划，我们将被要求向每个州的医疗补助计划支付退款，这些产品是在门诊基础上使用的(某些例外情况除外)，这些产品是分发给医疗补助受益人并由州医疗补助计划支付的。医疗补助药品返点计划使用法定公式、州报告的利用率数据和定价数据进行计算，这些数据由我们每月和每季度计算并报告给联邦医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)。这些数据包括制造商的平均价格，以及在单一来源和创新者多来源产品的情况下，每种药物的最佳价格。
管理新药上市审批、定价、覆盖和报销的规定因国家而异。当前和未来的立法可能会大幅改变审批要求，这可能会涉及额外的成本，并导致获得批准的延迟。一些国家要求药品的销售价格获得批准后才能上市。在许多国家，定价审查期从批准上市或许可后开始。在一些国家，即使在初步批准之后，处方药的定价仍然受到政府的持续控制。因此，我们或我们的合作者可能会获得某种药物在特定国家/地区的上市批准，但随后会受到价格法规的约束，这些法规会推迟该药物的商业投放，可能会持续很长一段时间，并对我们在该国家/地区通过销售该药物获得收入的能力产生负面影响。不利的定价限制可能会阻碍我们收回对一个或多个候选药物的投资的能力，即使我们的候选药物获得了上市批准。
美国和其他国家的政府继续提出并通过旨在降低医疗成本的立法。在美国，我们预计将继续有联邦和州政府提出实施类似的政府控制措施。此外，最近医疗保险计划的变化以及美国对管理型医疗的日益重视，将继续给药品定价带来压力。例如，2010年颁布了经《美国医疗保健和教育协调法案》(统称为《ACA》)修订的《美国患者保护和平价医疗法案》。ACA极大地改变了政府和私营保险公司为医疗保健提供资金的方式，并对制药业产生了重大影响。ACA对制药业具有重要意义的条款如下：
•对生产或进口某些品牌处方药和生物制剂的任何实体收取的不可扣除的年度费用，根据它们在某些政府医疗保健计划中的市场份额在这些实体之间分摊；
•根据美国医疗补助药品回扣计划，制造商必须支付的最低回扣分别提高到品牌和仿制药平均制造商价格的23.1%和13.0%；
•扩大医疗欺诈和滥用法律，包括美国虚假申报法(FCA)和美国反回扣法规，新的政府调查权力和加强对不遵守行为的惩罚；
•将制造商的医疗补助退税责任扩大到向参加医疗补助管理保健组织的个人分发的承保药品；
•扩大医疗补助计划的资格标准，除其他外，允许各州为更多的个人提供医疗补助，并为收入低于或低于联邦贫困水平133%的某些个人增加新的强制性资格类别，从而潜在地增加制造商的医疗补助回扣责任；
•后续生物制品的许可框架；
•扩大公共卫生服务药品定价方案下有资格享受折扣的实体；
•实施联邦医生支付阳光法案，该法案要求制药商等每年跟踪和报告他们向某些医疗保健提供者支付的所有款项和其他价值转移，以及公司持有的医生所有权；
•要求制造商和分销商每年报告他们提供给医生的药物样本；以及
•建立以患者为中心的结果研究所，以监督、确定优先事项并进行临床有效性比较研究，并为此类研究提供资金。
此外，自ACA颁布以来，还提出并通过了其他立法修改。这些变化包括每个财年向提供商支付的联邦医疗保险总额减少2%，该措施于2013年生效，并将在2032财年自动减支令的前六个月一直有效，除非国会采取额外行动，但从2020年5月1日至2022年3月31日暂停支付，以及随后由于新冠肺炎疫情而从2022年3月31日至2022年7月1日生效的联邦医疗保险支付削减1%除外。2013年，美国2012年《美国纳税人救济法》等进一步减少了对几种类型提供者的医疗保险支付，并将政府向提供者追回多付款项的诉讼时效期限从三年延长至五年。这些新法律可能会导致联邦医疗保险和其他医疗保健资金的进一步减少，如果获得批准，这可能会对我们药品的客户以及我们的财务运营产生实质性的不利影响。
自颁布以来，ACA的某些方面一直受到司法、行政和国会的挑战。虽然国会还没有通过全面的废除立法，但两项影响ACA下某些税收实施的法案已经签署成为法律，其中包括从2019年1月1日起废除ACA对某些未能在一年的全部或部分时间内保持合格医疗保险的个人的基于税收的分担责任支付，这通常被称为“个人强制”。2021年6月17日，美国最高法院驳回了几个州对ACA提出的最新司法挑战，这些州辩称，如果没有个人授权，整个ACA是违宪的。最高法院驳回诉讼 没有具体裁决ACA的合宪性。
此外，总裁·拜登于2022年8月16日签署了《降低通货膨胀法案》(IRA)，该法案允许联邦医疗保险：从2026年开始，在与CMS进行价格谈判后，为联邦医疗保险B部分和D部分涵盖的固定数量的药品和生物制品建立一个“最高公平价格”；从2023年开始，惩罚那些在联邦医疗保险B部分和D部分覆盖的产品涨价快于通胀的制药公司，以及其他改革措施。CMS最近采取了实施爱尔兰共和军的步骤，包括： 2023年6月30日，发布指导意见，详细说明将于2023年至2024年期间进行的第一轮价格谈判的要求和参数，适用于2026年生效的“最高公平价格”条款的产品；2023年8月29日，发布接受价格谈判的10种药物的初始清单；2023年11月17日，发布指导意见，概述在适用产品的折扣将低于Medicare Part D制造商折扣计划要求的分阶段阶段，确定某些制造商的方法；并于2023年12月14日公布了一份名单，其中包括48种联邦医疗保险B部分产品，这些产品在2024年1月1日至2024年3月31日期间，根据爱尔兰共和军的通胀回扣条款调整了共同保险率。目前尚不清楚未来实施爱尔兰共和军的监管行动，以及针对卫生与公众服务部(HHS)、卫生与公众服务部部长、CMS和CMS署长提起的针对IRA的未决诉讼的结果，这些诉讼质疑IRA药品价格谈判条款的合宪性和行政执行，可能会影响我们的产品和未来的盈利能力。
此外，2022年10月14日，总裁·拜登发布了关于降低美国人处方药成本的行政命令，指示HHS部长考虑是否选择新的医疗支付和交付模式供CMS创新中心测试，这些模式将降低药品成本，并促进参加联邦医疗保险和医疗补助计划的受益人获得创新药物疗法。2023年2月14日，HHS发布了一份报告，以回应2022年10月14日的行政命令，其中包括选择三种潜在的药物可负担性和可获得性模型，由CMS创新中心进行测试。具体地说，该报告涉及：(1)允许D部分赞助商建立“高价值药物清单”，将某些常见仿制药的最高共同支付金额设定为2.00美元；(2)以医疗补助为重点的模式，将在CMS、制造商和州医疗补助机构之间建立合作伙伴关系，从而产生基于多个州结果的协议或某些细胞和基因治疗药物；以及(3)调整联邦医疗保险B部分加速批准计划药物的付款金额以推进新疗法开发的模式。
我们预计，未来可能采取的其他医疗改革措施可能会导致更严格的覆盖标准，并对我们获得批准的任何药物的价格产生额外的下行压力。在我们的候选药物被批准上市之前，影响药品定价的立法和法规可能会改变。联邦医疗保险或其他政府医疗保健计划报销的任何减少都可能导致类似的从
私人付款人。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻止我们创造收入、实现盈利或将我们的药物商业化。
我们不能保证，如果我们的候选药物在美国或其他国家/地区被批准销售，我们的候选药物在医学上是合理的，对于特定的适应症是必要的，不能保证第三方付款人认为它们具有成本效益，不能保证覆盖范围或足够的报销水平，也不能保证第三方付款人的报销政策不会对我们在获准销售的情况下销售我们的候选药物的盈利能力产生不利影响。
我们候选药物的市场面临着激烈的竞争。如果我们不能有效地竞争，我们的候选药物可能会失去竞争力或被淘汰。
新药的研究、开发和商业化竞争激烈。我们将面临来自世界各地制药和生物技术公司的竞争，涉及我们未来可能开发或商业化的所有候选药物。影响任何批准产品成功的关键因素将是其适应症、标签、有效性、安全性、药物相互作用、给药方法、定价、覆盖范围、报销以及相对于竞争药物的促销活动水平。
此外，许多大型制药和生物技术公司、学术机构、政府机构和其他公共和私人研究组织正在致力于开发新药，这些新药的目标与我们的研发计划所针对的适应症相同。随着新产品进入市场和先进技术的出现，我们面临并预计将继续面临激烈和日益激烈的竞争。我们的许多竞争对手都有：
•比我们拥有的更多的财政、技术和人力资源，而且可能更有能力发现、开发、制造和商业化候选药物；
•在非临床试验和临床试验、获得监管批准以及制造和营销医药产品方面拥有更丰富的经验；
•已获批准或处于临床后期开发阶段的候选药物；和/或
•在我们的目标市场与领先的公司和研究机构达成合作安排。
有竞争力的产品可能会使我们的研发计划过时或不具竞争力，然后我们才能收回开发和商业化我们的候选药物的费用。此外，新治疗方法的开发和/或任何疫苗的广泛采用或更多使用，或针对我们目标的疾病的其他产品或治疗方法的开发，可能会使我们的任何候选药物失去竞争力、过时或不经济。如果我们成功开发并获得候选药物的批准，我们将面临基于批准产品的安全性和有效性、相对于开发中的竞争产品进入市场的时间、供应和成本、营销和销售能力、覆盖范围、报销、价格、专利地位和其他因素的竞争。即使我们成功地开发了候选药物，但这些候选药物没有达到并保持市场接受度，我们的业务也不会成功。
我们打算作为生物制品寻求批准的候选药物可能会比预期的更早面临竞争。
我们目前的候选药物作为生物制品受到FDA的监管，我们打算根据BLA途径寻求这些产品的批准。2009年美国生物制品价格竞争与创新法案(“BPCIA”)为批准生物相似和可互换的生物制品开辟了一条简明的途径。简化的监管途径为FDA建立了审查和批准生物相似生物制品的法律权威，包括根据生物相似物与现有品牌产品的相似性，可能将其指定为“可互换”的生物相似物。
根据BPCIA，生物相似产品的申请在参考产品首次获得FDA许可的四年后才能提交给FDA，并且直到原始品牌产品根据BLA获得批准后12年才能获得FDA的批准。BPCIA还为被批准为可互换产品的生物仿制药设立了某些排他性期限。然而，在参考产品的12年独占期内，另一家公司可以获得FDA的许可，并销售参考产品的竞争版本，如果FDA批准竞争产品的完整从头BLA，而不是生物相似产品的简写BLA，该竞争产品包含申请人自己的临床前数据和来自充分和良好控制的临床试验的数据，以证明其产品的安全性、纯度和有效性。
这项法律很复杂，FDA仍在解释和实施。FDA为实施BPCIA而采用的任何程序都可能对我们生物产品未来的商业前景产生重大不利影响。在……里面
此外，还讨论了国会是否应该缩短12年的参考产品专营期。BPCIA的其他方面，其中一些可能会影响BPCIA的排他性条款，也是最近诉讼的主题。因此，《生物多样性公约》的最终执行存在很大的不确定性。
我们认为，我们的任何根据BLA被批准为生物制品的候选药物都应该有资格获得12年的专营期。然而，由于国会的行动或其他原因，这种排他性可能会缩短，或者FDA不会将我们的候选药物视为竞争产品的参考产品，这可能会比预期更早地创造仿制药竞争的机会。此外，一旦获得批准，生物相似物将在多大程度上取代我们的任何一种参考产品，其方式类似于非生物产品的传统仿制药替代，目前尚不清楚，这将取决于一些仍在发展中的市场和监管因素。
我们可能无法维持与孤儿药物指定相关的好处，包括补充市场的潜力排他性.
BirTamimab已获得FDA和EMA的孤儿药物指定，用于治疗AL淀粉样变性。此外，我们可能会为我们当前或未来的一个或多个候选药物寻求孤儿药物指定。包括美国和欧洲在内的一些司法管辖区的监管机构可能会将相对较少患者群体的药物产品指定为孤儿药物。根据《孤儿药品法》，FDA可以将用于治疗罕见疾病或疾病的药物产品指定为孤儿。在美国，罕见疾病或疾病的定义是患者人数少于20万人的疾病或疾病。在美国，孤儿药物指定使一方有权获得财政激励，如为临床试验费用、税收优惠和用户费用减免提供赠款资金的机会。孤儿药物指定不会在监管审查和许可过程中传达任何优势，也不会缩短监管审查和许可过程的持续时间。
如果具有孤儿药物名称的药物产品随后获得FDA对其具有这种名称的疾病的特定活性成分的第一次批准或许可，该药物产品有权获得孤儿产品排他性，这意味着FDA可能不会批准任何其他申请，包括NDA或BLA，在七年内销售相同适应症的相同药物产品。除非在有限的情况下，如显示出对具有孤儿药物排他性的产品的临床优势，或FDA发现孤儿药物排他性持有者没有证明它可以确保获得足够数量的孤儿药物，以满足患有指定生物制品的疾病或状况的患者的需求。因此，即使我们的候选药物之一获得孤儿排他性，FDA仍然可以批准或许可具有不同有效成分的其他药物产品用于治疗相同的适应症或疾病。此外，如果我们无法生产足够的药品供应，FDA可以放弃孤儿排他性。
FDA的快速通道指定，即使授予当前或未来的候选药物，也可能不会导致更快的开发或监管审查、许可过程，也不会增加我们的候选药物获得上市许可的可能性。
BirTamimab和PRX012分别被FDA批准用于治疗AL淀粉样变性和阿尔茨海默病的快速通道指定。此外，我们可能会为我们未来的一个或多个候选药物寻求快速通道指定。如果候选药物用于治疗严重疾病，并显示出解决这种疾病未得到满足的医疗需求的潜力，赞助商可以为特定的适应症申请FDA快速通道指定。我们可能会为我们的候选药物寻求快速通道指定，但不能保证FDA会将这一地位授予我们的任何候选药物。FDA拥有广泛的自由裁量权，是否授予快速通道指定，即使我们认为特定的候选药物有资格获得此指定，也不能保证它将被FDA授予。即使我们确实获得了快速通道指定，与其他非快速FDA程序相比，我们可能不会经历更快的审查或批准，并且获得快速通道指定并不能保证最终获得FDA的批准。此外，如果FDA认为我们适用的临床开发计划的数据不再支持该指定，它可能会撤回Fast Track指定。根据FDA的政策和程序，获得Fast Track指定的产品的赞助商提交的营销申请可能有资格获得优先审查，但Fast Track指定并不保证FDA进行任何此类审查或最终批准上市。
我们受到医疗保健和其他法律法规的约束，包括反贿赂、反回扣、欺诈和滥用、虚假索赔和医生支付透明度法律法规，这可能使我们面临刑事、民事和/或行政制裁和处罚；被排除在政府医疗保健计划或补偿之外；合同损害；以及声誉损害。
我们的运营和活动直接或间接通过我们的服务提供商和合作者，遵守许多医疗保健和其他法律法规，包括但不限于与反贿赂、反回扣、
欺诈和滥用，虚假声明，医生支付透明度，以及健康信息隐私和安全，在美国、欧盟和我们开展业务的其他国家和司法管辖区。这些法律包括：
•美国联邦反回扣法规是一项基于意图的联邦刑事法规，除其他事项外，禁止个人和实体在知情和故意的情况下，以现金或实物形式直接或间接索取、接受、提供、提供或支付报酬，以诱导或奖励个人，或作为回报，转介个人，或购买、租赁、订购或安排或推荐可由联邦医疗保健计划(如联邦医疗保险和医疗补助计划)全部或部分支付的项目或服务。个人或实体不需要实际了解法规或违反法规的具体意图即可实施违规行为。薪酬一词被广泛解读为包括任何有价值的东西。此外，法院还发现，如果涉及薪酬的安排的任何“一个目的”是为了诱导联邦医疗保健计划业务的转介，那么联邦反回扣法规就被违反了。联邦反回扣法规适用于药品制造商与个人之间的安排，如处方医生、患者、购买者和处方经理，例如，包括咨询/演讲安排、折扣和回扣、赠款、慈善捐款和患者支持等。尽管联邦反回扣法规有几个法定例外和监管避风港，保护某些常见的行业活动不受起诉，但这些例外和避风港范围很窄。不完全满足现有例外或安全港的所有要素的安排是根据具体事实和情况进行评估的，通常会受到更严格的审查；
•美国联邦虚假索赔法律，包括民事FCA，对故意或导致提交虚假或欺诈性的联邦医疗保险、医疗补助或其他第三方支付者的付款或批准索赔，或通过虚假陈述来避免、减少或隐瞒向联邦政府支付资金的义务的个人或实体施加刑事和民事处罚，包括民事举报人或准诉讼。此外，ACA规定，因违反联邦反回扣法规而提交的任何索赔均构成虚假索赔，并受联邦虚假索赔法案的强制执行。违反FCA可能会被处以巨额民事罚款和每一次虚假索赔的罚款，目前每一次虚假索赔的罚款从13,946美元到27,894美元不等，三倍的损害赔偿，以及可能被排除在联邦医疗保健计划之外；
•HIPAA，对执行诈骗任何医疗福利计划的计划并就医疗福利、项目或服务的交付或付款做出虚假陈述的行为施加刑事和民事责任。与美国联邦反回扣法规类似，个人或实体不需要实际了解该法规或违反该法规的具体意图即可实施违规；
•美国联邦医生支付阳光法案，该法案要求某些药品、设备、生物制品和医疗用品的制造商每年跟踪并向CMS报告与向美国注册医生(定义包括医生、牙医、视光师、足科医生和注册脊椎按摩师)、医生助理、护士执业人员、临床护士专家、注册护士麻醉师、麻醉学助理、注册助产士和教学医院进行的“付款或其他价值转移”有关的信息，其中包括根据联邦医疗保险、医疗补助或儿童健康保险计划等支付的药品、器械、生物制品和医疗用品；以及跟踪和报告美国注册医生(按法规定义)及其直系亲属持有的所有权和投资权益；
•类似的州法律法规，可能适用于非政府第三方付款人(包括私营保险公司)报销的医疗项目或服务的销售或营销安排和索赔，其范围可能比联邦同等机构更广泛；州法律法规，要求制药公司遵守制药业的自愿合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南，或以其他方式限制向医疗保健提供者支付款项；州法律法规，要求药品制造商报告与向医生和其他医疗保健提供者支付和其他价值转移有关的信息，或要求披露营销支出和其他定价信息；以及
•美国(联邦、州和地方)、欧盟(包括成员国)和其他国家和司法管辖区的类似和其他法律法规。
确保我们遵守适用的法律和法规涉及大量成本，政府当局或第三方可能会断言我们的业务实践未能遵守这些法律和法规。如果我们的行为被发现违反了任何法律和法规，我们可能会面临重大的民事、刑事和行政损害、处罚和罚款，以及被排除在政府医疗保健计划之外，削减或重组我们的业务，并损害我们的声誉，任何这些都可能对我们的业务、财务状况或运营结果产生实质性的不利影响。
如果一项成功的产品责任或临床试验索赔或一系列索赔因未投保的责任或超过投保的责任而向我们提出，我们可能会招致重大责任。
在临床试验中使用我们的候选药物以及销售我们获得上市批准的任何产品都将使我们面临产品责任和临床试验责任索赔的风险。消费者、医疗保健提供者或销售或以其他方式接触我们产品的其他人可能会对我们提出产品责任索赔。临床试验受试者或其家人遭受的损害可向我们提出临床试验责任索赔。如果我们不能成功地在产品责任索赔中为自己辩护，我们可能会招致重大责任。此外，无论是非曲直或最终结果如何，产品责任索赔都可能导致：
•对任何已获批准的候选药物的需求减少；
•损害我们的商业声誉；
•临床试验参与者的退出；
•相关诉讼费用；
•分散管理层的注意力；
•向患者或其他索赔人提供巨额金钱奖励；
•收入损失；以及
•无法成功地将任何已批准的候选药物商业化。
我们目前为我们所有的临床试验提供临床试验责任保险。然而，我们的保险覆盖范围可能不足以补偿我们可能遭受的任何费用或损失。此外，保险范围正变得越来越昂贵，未来我们可能无法以合理的成本或足够的金额维持保险范围，以保障我们免受因责任而造成的损失。如果我们的任何候选药物获得上市批准，我们打算扩大我们的保险覆盖范围，将商业产品的销售包括在内；但是，我们可能无法以商业合理的条款获得该产品责任保险。有时，在基于具有意想不到的副作用的药物的集体诉讼中，会做出大笔判决。一项成功的产品责任索赔或一系列针对我们的索赔可能会导致我们的普通股价下跌，如果判断超出了我们的保险范围，可能会减少我们的现金，并对我们的业务产生不利影响。
与我们对第三方的依赖相关的风险
我们依赖第三方进行我们的临床试验，而这些第三方的表现可能不令人满意，包括未能在既定的期限内完成任何此类临床试验。
我们没有能力为我们的候选药物进行独立的临床试验，我们依赖第三方，如顾问、合同研究组织、医疗机构和临床研究人员来协助我们进行这些活动。我们对这些第三方的临床开发活动的依赖导致了对这些活动的控制减少。此外，这些第三方也可能与其他实体有关系，其中一些可能是我们的竞争对手。虽然我们已经并将与这些第三方达成协议，但我们将负责确认我们的临床试验是按照他们的总体研究计划和方案进行的。此外，FDA、EMA和其他类似的监管机构要求我们遵守进行、记录和报告临床试验结果的法规和标准，通常称为cGCP，以确保数据和报告的结果是可信和准确的，并确保试验参与者得到充分保护。我们对第三方的依赖并不能免除我们的这些责任和要求。如果我们或我们的任何第三方承包商未能遵守适用的CCP，在我们的临床试验中产生的临床数据可能被认为是不可靠的，FDA、EMA或其他类似的监管机构可能会要求我们在批准我们的营销申请之前进行额外的临床试验。我们不能向您保证，在特定监管机构进行检查后，该监管机构将确定我们的任何临床试验符合CGCP规定。此外，我们的临床试验必须使用cGMP下生产的产品进行。我们不遵守这些规定可能需要我们重复临床试验，这将推迟监管部门的批准过程。有关临床试验数据的要求可能会发生变化，数据要求的任何此类变化可能会导致FDA或类似的外国监管机构不同意临床前研究或临床试验的数据，并要求进行进一步研究。
到目前为止，我们相信与我们合作的顾问、合同研究组织和其他第三方的表现总体上令人满意；然而，如果这些第三方未能成功履行合同职责、未能在预期期限内完成或遵守适用的法规，我们已经并可能被要求更换他们。尽管我们相信我们可以聘请其他一些第三方承包商来继续这些活动，但我们可能无法与其他第三方承包商达成安排，或以商业上合理的条款这样做，这可能会导致我们计划的临床试验延迟。因此，我们可能会拖延获得我们候选药物的监管批准，并可能拖延我们成功开发我们候选药物的努力。
此外，我们的第三方承包商不是我们的员工，除了根据我们与此类第三方承包商的协议我们可以获得的补救措施外，我们无法控制他们是否将足够的时间和资源投入到我们正在进行的临床和非临床项目中。如果第三方承包商未能成功履行其合同职责或义务或在预期期限内完成，如果他们需要更换，或者如果他们获得的临床数据的质量或准确性因未能遵守我们的临床方案、监管要求或其他原因而受到影响，我们的临床试验可能会被延长、推迟或终止，我们可能无法获得监管机构对我们的候选药物的批准或成功将其商业化。因此，我们的运营结果和候选药物的商业前景将受到损害，我们的成本可能会增加，我们产生收入的能力可能会推迟。
如果我们不建立更多的战略合作，我们可能不得不改变我们的研究、开发和/或商业化计划。
我们的候选药物的研究、开发和潜在的商业化将需要大量额外的现金来支付费用。我们的战略可能包括与其他领先的制药和生物技术公司合作，帮助我们进一步研究、开发和/或在某些或所有地区将我们的一些候选药物商业化。未来可能很难达成一项或多项这样的合作。我们在寻找合适的合作者方面面临着激烈的竞争，而这些合作是复杂和耗时的谈判和记录。我们可能无法在可接受的条款下谈判合作，或者在这种情况下，我们可能不得不削减特定候选药物的开发，减少或推迟其开发计划或我们的一个或多个其他开发计划，推迟其潜在的商业化或增加我们的支出，并自费进行开发或商业化活动。如果我们选择增加我们的支出，为我们自己的开发或商业化活动提供资金，我们将需要获得额外的资本，这些资本可能无法以可接受的条件提供给我们，或者根本无法获得。如果我们没有足够的资金，我们将无法将我们的候选药物推向市场并产生产品收入。
我们没有制造能力，依赖第三方制造商为我们提供所有候选药物的非临床和临床试验供应，如果我们获得FDA、EMA或任何其他类似监管机构对我们任何候选药物的上市批准，我们将依赖第三方制造商为我们提供任何用于商业销售的药物产品。
我们不拥有或运营用于制造、包装、标签、储存、测试或分发任何候选药物的非临床或临床用品的设施。相反，我们与第三方签订合同并依赖于第三方来制造、包装、标签、储存、测试和分发我们候选药物的非临床和临床用品，我们计划在可预见的未来继续这样做。我们还依赖第三方顾问来帮助我们管理这些第三方和我们的制造战略。这些第三方中的某些未能为我们执行这些活动，并且这些第三方中的任何第三方未来可能无法为我们执行这些活动，这可能会导致我们候选药物的非临床或临床开发被推迟，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和/或增长前景产生不利影响。
如果FDA、EMA或任何其他类似的监管机构批准我们的任何候选药物用于商业销售，我们预计将继续依赖第三方生产、包装、标签、储存、测试和分销此类批准的药物产品的商业供应。大规模生产可能需要额外的可比性验证研究，FDA、EMA或其他可比监管机构必须审查和批准这些研究。我们的第三方制造商可能无法成功地建立这种可比性，或者以及时或经济的方式提高他们的制造能力，甚至根本无法。如果我们的第三方制造商无法成功地为任何药物产品建立可比性或提高他们的制造能力，并且我们无法及时建立我们自己的制造能力，那么该候选药物的商业推出可能会推迟或可能出现供应短缺，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和/或增长前景产生不利影响。
我们的第三方制造商的设施可能会因火灾、电力中断、信息系统故障、自然灾害或其他类似事件而受损，这可能会导致我们候选药物的供应延迟或短缺，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和/或增长前景产生不利影响。
我们的候选药物需要，未来的任何药物产品都将要求精确、高质量的制造、包装、标签、储存和测试，以满足严格的cGMP、其他法规要求和其他标准。我们的第三方制造商正在接受FDA、EMA和其他类似监管机构的持续定期和突击检查，以确保符合这些cGMP、其他监管要求和其他标准。我们无法控制并依赖于我们的第三方制造商遵守这些cGMP、法规和标准。任何第三方制造商未能遵守这些cGMP、法规或标准，或危及我们的任何候选药物或任何药物产品的安全性，都可能导致我们候选药物或药物产品的非临床或临床供应或商业供应的延迟或暂停生产，导致我们候选药物或药物产品的非临床或临床开发、产品批准和/或商业化的延迟或暂停，导致临床或商业供应的扣押或召回，导致罚款和民事处罚，导致对任何患者伤害或死亡的责任，或以其他方式增加我们的成本，其中任何一种都可能对我们的业务、财务状况运营结果和/或增长前景。如果第三方制造商不能或未能履行其合同承诺，没有足够的能力满足我们的非临床、临床或最终的商业需求，或未能满足cGMP、法规或其他标准，我们一直且可能需要更换它或获得额外的第三方制造商资格。尽管我们相信有许多潜在的替代制造商，但拥有必要的制造和监管专业知识和设施来生产像我们的抗体这样的生物制剂的制造商数量有限。此外，由于技术转让给新的第三方制造商，以及FDA、EMA和其他类似的监管机构在生产我们的候选药物之前必须批准任何新的制造商，我们在识别和鉴定任何新的第三方制造商时已经并可能招致重大的额外成本和延误。这种批准将需要成功的技术转让、可比性和其他测试和合规检查。因此，将生产转移到新的制造商可能会中断供应，推迟我们的临床试验和任何商业推出，和/或增加我们候选药物的成本，任何这些都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和/或增长前景产生不利影响。
Rentschler Biophma SE(“Rentschler”)和Catalent Indiana，LLC(“Catalent Indiana”)是我们的第三方BirTamimab临床用品制造商。我们依赖Rentschler和Catalent Indiana生产这些临床用品。
Catalent Pharma Solutions LLC(“Catalent Pharma”)和Berkshire Sterile Manufacturing LLC(“Berkshire”)是我们的候选药物PRX012的临床供应的第三方制造商。我们依赖Catalent Pharma和Berkshire生产这些临床用品。
我们依赖罗氏及其第三方制造商(如果适用)来生产临床供应的prasinezumab。
我们依赖诺和诺德及其第三方制造商(如果适用)生产临床用品NNC6019。
我们依赖BMS及其第三方制造商来生产BMS-986446的临床用品。
2021年7月，本公司将一家拥有知识产权并拥有独家许可的子公司的股权出售给与研究中的人源化单抗NNC6019(前身为PRX004)有关的产权和其他资产，我们可能无法实现此类交易的预期好处。
于2021年7月8日，本公司连同其全资附属公司Prothena Biosciences Limited(“Prothena Biosciences Limited”)与诺和诺德及NNRE(连同“买方”)订立购股协议，根据该协议，诺和诺德向NNRE出售及转让其全资附属公司Neotope NeuroScience Limited的全部已发行及已发行普通股，总购买价高达12.3亿美元。购买总价包括预付款6,000万美元现金，视惯例购买价格调整而定，以及总计11.7亿美元现金，在买方实现某些开发、商业化和基于净销售额的里程碑时支付。2022年11月21日，我们获得了4000万美元的里程碑式付款。不能保证这些剩余的里程碑将会实现。如果我们没有收到预期金额的交易或根本没有收到额外的里程碑付款，我们可能需要寻求额外的资金来源来进一步研究、开发和/或商业化我们的候选药物，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和/或增长前景产生实质性的不利影响。
我们依赖第三方供应商提供我们制造过程中使用的关键原材料，失去这些第三方供应商或他们无法向我们提供足够的原材料可能会损害我们的业务。
我们依赖第三方供应商提供生产我们的候选药物所需的原材料。我们对这些第三方供应商的依赖，以及我们在获得充足的原材料供应方面可能面临的挑战，涉及几个风险，包括对定价、供应、质量和交货时间表的有限控制。我们不能确定我们的供应商是否会继续向我们提供我们需要的这些原材料的数量，或者满足我们预期的规格和质量要求。有限或独家来源的原材料的任何供应中断都可能实质性地损害我们生产产品的能力，直到找到新的供应来源(如果有的话)并获得资格。尽管我们认为目前还有其他几家供应商供应这些原材料，但我们可能无法在合理的时间内或以商业上合理的条件找到足够的替代供应渠道。我们供应商的任何表现不佳都可能推迟我们候选药物的开发和潜在的商业化，包括限制临床试验和监管批准所需的供应，这将对我们的业务产生重大不利影响。
与我们的知识产权有关的风险
如果我们不能充分保护或执行与我们的候选药物有关的知识产权，我们成功地将我们的候选药物商业化的能力将受到损害。
我们的成功在一定程度上取决于我们能否在美国和其他国家为我们的候选药物获得专利保护。我们保护候选药物不被第三方未经授权或侵权使用的能力在很大程度上取决于我们获得和维护有效和可执行的专利的能力。由于涉及药物发明的专利的专利性、有效性和可执行性的法律标准不断发展，以及根据这些专利提出的权利要求的范围，我们获得、维护和执行专利的能力是不确定的，涉及复杂的法律、事实和科学问题。因此，任何已颁发专利下的权利可能不能为我们的候选药物提供足够的保护，也不能提供足够的保护以使我们在竞争产品或工艺中获得商业优势。此外，我们为候选药物获得专利保护的能力还取决于我们的合作者、合作伙伴、承包商和参与知识产权生成的员工履行他们的合同职责，包括将代表我们开发的相关知识产权转让或许可给我们。
此外，生物技术和制药领域的专利强度可能是不确定的，评估这类专利的范围涉及复杂的法律、事实和科学分析，近年来一直是许多诉讼的主题，导致法院裁决，包括最高法院的裁决，这增加了未来执行专利权的能力的不确定性。我们不能保证从我们或我们的附属公司拥有或许可的任何未决或未来的专利申请中颁发任何专利。此外，专利申请中要求的覆盖范围可以在专利发布前大幅缩小，其范围在发布后可以重新解释。因此，我们可能无法为我们的任何程序和候选产品获得或维护足够的专利保护。即使已颁发或将颁发专利，我们也不能保证这些专利的主张是或将是有效的或可强制执行的，或将为我们提供针对竞争产品的任何重大保护，或对我们具有商业价值。美国的专利申请在提交后最长可保密18个月。然而，在某些情况下，专利申请在作为美国专利发布之前一直在美国专利商标局(USPTO)保密。同样，在科学或专利文献中发表的发现往往落后于实际的发现。因此，我们不能确定我们或我们的许可人或共同所有人是第一个发明我们的候选药物或将其用作药物的人，或第一个提交专利申请的人。如果第三方也提交了与我们的候选药物或类似发明相关的美国专利申请，我们可能不得不参与美国专利商标局宣布的干扰或派生程序，以确定发明在美国的优先权。这些程序的成本可能很高，我们的努力可能不会成功，从而导致我们在美国的专利地位的损失。此外，我们可能没有确定所有影响我们业务的美国和非美国专利或公布的申请，无论是通过阻止我们将我们的药物商业化的能力，还是通过覆盖类似的技术。生物或化学活性药物成分的物质组成专利通常被认为是对药品的知识产权保护的最强形式，因为这种专利提供的保护与任何使用方法无关。我们不能确定我们的专利申请中涉及我们候选药物的物质成分的权利要求将被美国专利商标局和美国法院或其他国家的专利局和法院视为可申请专利，我们也不能确定我们已颁发的物质成分专利中的权利要求在受到挑战时不会被发现无效或不可执行。使用方法专利保护产品按特定方法使用。这种类型的专利并不阻止竞争对手制造和销售与我们的产品相同的产品，以表明该产品超出了专利方法的范围。此外，即使竞争对手没有针对我们的目标适应症积极推广他们的产品，医生也可能会在标签外开出这些产品的处方。尽管标签外的处方可能会侵犯或助长对使用方法专利的侵犯，但这种做法很常见，这种侵权行为很难预防或起诉。
我们不能保证我们的任何专利搜索或分析，包括相关专利的识别、专利权利要求的范围或相关专利的到期，都是完整或彻底的，我们也不能确保我们已经识别了与我们候选药物在任何司法管辖区的商业化相关或必要的每一项第三方专利和在美国和国外的待处理申请。专利权利要求的范围取决于对法律的解释、专利中的书面披露和专利的起诉历史。我们对专利或待决申请的相关性或范围的解释可能是不正确的，这可能会对我们销售产品的能力产生负面影响。我们可能会错误地确定我们的产品不在第三方专利的覆盖范围内，或者可能会错误地预测第三方的待决申请是否会提出相关范围的索赔。我们对美国或国外任何我们认为相关的专利的到期日期的确定可能是不正确的，这可能会对我们开发和营销我们的候选药物的能力产生负面影响。我们未能识别和正确解释相关专利可能会对我们的产品开发和营销能力产生负面影响.
我们可能受到第三方向美国专利商标局和外国专利代理机构提交现有技术的预发行，或参与反对、派生、复审、各方间在美国或其他地方的审查、授权后审查或其他专利局程序或诉讼，挑战我们的专利权或其他人的专利权。任何此类提交、诉讼或诉讼中的不利裁决可能这可能会导致排他性丧失或专利主张全部或部分缩小、无效或无法执行，这可能会限制我们阻止他人使用类似或相同的技术和产品或将其商业化的能力，或限制我们的技术和产品的专利保护期限。此外，考虑到新药候选药物的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选药物的专利可能会在这些候选药物商业化之前或之后不久到期。任何未能获得或维持与我们的候选药物有关的专利保护都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和/或增长前景产生重大不利影响。
美国专利法的变化可能会降低专利的整体价值，从而削弱我们保护产品的能力。
与其他生物制药公司一样，我们的成功在很大程度上依赖于知识产权，特别是专利。在生物制药行业获得和实施专利既涉及技术上的复杂性，也涉及法律上的复杂性，既昂贵又耗时，而且本质上是不确定的。美国专利法或专利法解释的变化可能会增加不确定性和成本，可能会削弱我们保护我们的发明、获得、维护和执行我们的知识产权的能力，更广泛地说，可能会影响我们的知识产权的价值或缩小我们拥有和许可的专利的范围。美国和其他国家最近的专利改革立法，包括2011年9月16日签署成为法律的《Leahy-Smith America发明法》或《Leahy-Smith Act》，可能会增加围绕我们专利申请的起诉以及我们已发布专利的执行或保护的不确定性和成本。《莱希-史密斯法案》对美国专利法进行了多项重大修改。这些条款包括影响专利申请起诉方式的条款，重新定义现有技术，并为竞争对手提供更有效和更具成本效益的途径来挑战专利的有效性。这些措施包括允许第三方在专利诉讼期间向美国专利商标局提交先前技术，以及由美国专利商标局管理的授权后程序，包括授权后审查，以攻击专利的有效性，各方间审查和派生程序。2013年3月后，根据《莱希-史密斯法案》，美国过渡到第一发明人到申请制，在这种制度下，假设其他法定要求得到满足，第一个提交专利申请的发明人将有权获得一项发明的专利，无论第三方是否第一个发明所要求的发明。因此，在2013年3月之后但在我们提交涵盖同一发明的申请之前向美国专利商标局提交专利申请的第三方，可以被授予涵盖我们的发明的专利，即使我们在该第三方做出发明之前就已经做出了该发明。这将要求我们认识到从发明到专利申请的提交时间。由于在美国和大多数其他国家/地区的专利申请在提交后或发布之前的一段时间内是保密的，我们不能确定我们或我们的许可人是第一个(I)提交与我们的候选药物和我们可能开发的其他专有技术有关的任何专利申请，或(Ii)发明我们或我们的许可人的专利或专利申请中声称的任何发明。即使在我们拥有有效且可强制执行的专利的情况下，如果另一方能够证明他们在我们的申请日期之前将该发明用于商业，或者另一方受益于强制许可，我们也不能排除其他人实践所要求的发明。然而，Leahy-Smith法案及其实施可能会增加围绕我们专利申请的起诉以及我们已颁发专利的执行或保护的不确定性和成本，所有这些都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和/或增长前景产生重大不利影响。
美国最高法院最近的裁决缩小了某些情况下可获得的专利保护范围，并在某些情况下削弱了专利所有者的权利。除了关于我们未来获得专利的能力的不确定性增加之外，这种事件的结合也造成了关于一旦获得专利的价值的不确定性。根据国会、联邦法院、美国专利商标局和其他相关立法机构的决定
在许多国家，管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，从而削弱我们获得新专利或强制执行我们现有的专利和我们未来可能获得的专利的能力。我们无法预测国会、联邦法院或美国专利商标局未来的决定会如何影响我们的专利价值。
获得和维护我们的专利保护有赖于遵守政府专利机构提出的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。
任何已颁发专利的定期维护费应在专利有效期内分几个阶段支付给美国专利商标局和外国专利代理机构。美国专利商标局和各种外国政府专利机构要求在专利申请过程中遵守一些程序、文件、费用支付和其他类似条款。尽管在许多情况下，意外失误，包括由于地缘政治冲突对我们或我们的专利维护供应商的影响，可以通过支付滞纳金或根据适用规则通过其他方式得到补救，但在某些情况下，不遵守规定可能会导致专利或专利申请被放弃或失效，导致相关司法管辖区的专利权部分或全部丧失。可能导致专利或专利申请被放弃或失效或已颁发专利无效的不合规事件包括未能在规定的期限内对官方行动做出回应、未支付费用、未能适当地使正式文件合法化并提交正式文件，以及未能提交某些先前技术。在这种情况下，我们的竞争对手可能会进入市场，这将对我们的业务产生实质性的不利影响。
我们专利的有效期可能不足以有效保护我们的产品和业务。
专利的寿命是有限的。在美国，如果及时支付所有维护费，专利的自然失效时间通常是其第一个有效申请日期后20年。尽管可能会有各种延期，但专利的有效期及其提供的保护是有限的。考虑到新药候选药物的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选药物的专利可能在这些候选药物商业化之前或之后不久到期。即使我们的候选药物获得了专利，一旦候选药物的专利到期，我们可能会对竞争持开放态度，包括生物相似或仿制药。因此，我们的专利组合可能没有为我们提供足够的权利，以排除其他人将与我们相似或相同的候选药物商业化。我们截至2023年12月31日颁发的专利预计将在2024年至2042年之间到期，这取决于此类专利可能获得的任何专利延期。如果我们的专利申请在2023年12月31日之前悬而未决，那么由此产生的专利预计将在2025年至2044年之间到期。此外，虽然在美国颁发专利时，由于USPTO造成的某些延迟，专利的寿命可以延长，但由于专利申请人在专利诉讼期间造成的某些延迟，这种增加可以减少或消除。美国可能会有基于监管延迟的专利期限延长。然而，对于一个产品的每个第一监管审查期限，只能延长一项专利，并且任何专利只能延长一次，对于单一产品。此外，专利期延长期间的保护范围并不延伸至权利要求的全部范围，而仅限于经批准的产品范围。外国司法管辖区管理类似专利期延长的法律差异很大，管理从一个专利家族获得多项专利的能力的法律也是如此。此外，如果我们未能在测试阶段或监管审查过程中进行尽职调查、在适用的截止日期内提出申请、未能在相关专利到期前提出申请或以其他方式未能满足适用的要求，我们可能不会获得延期。如果我们无法获得专利期延长或恢复，或者任何此类延长的期限比我们要求的要短，我们有权独家销售我们产品的期限将会缩短，我们的竞争对手可能会在我们的专利到期后获得竞争产品的批准，并可能通过参考我们的临床和临床前数据来利用我们在开发和临床试验方面的投资，比其他情况下更早推出他们的产品，我们的收入可能会减少，可能是实质性的。如果我们没有足够的专利期来保护我们的产品，我们的业务和经营结果将受到不利影响。
我们可能会受到质疑我们的专利和其他知识产权的发明权或所有权的索赔。
我们可能会受到前雇员、合作者或其他第三方作为发明人或共同发明人在我们的专利或其他知识产权中的利益的索赔。没有在专利申请上指明适当的发明人可能会导致在其上颁发的专利无法强制执行。发明权纠纷可能是由于以下原因引起的：关于被指定为发明人的不同个人的贡献的相互矛盾的意见；外国国民参与专利标的开发的外国法律的影响；参与开发我们的候选药物的第三方的义务冲突；或者由于关于潜在联合发明的共同所有权的问题。例如，我们可能会因为参与开发我们候选药物的顾问或其他人的义务冲突而产生库存纠纷。作为替代或补充，我们可以签订协议，以澄清我们在此类知识产权上的权利范围。诉讼可能是必要的，以抗辩这些和其他挑战库存的索赔。如果我们不能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权，如宝贵知识产权的独家所有权或使用权。这样的结果可能会对我们的
公事。即使我们成功地对此类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层和其他员工的注意力。
我们或我们的许可人可能依赖第三方顾问或合作者或来自第三方(如美国政府)的资金，因此我们或我们的许可人不是我们获得许可的专利的唯一和独家所有者。如果其他第三方拥有我们专利的所有权或其他权利，包括许可内专利，他们可能能够将这些专利许可给我们的竞争对手，我们的竞争对手可以销售竞争对手的产品和技术。这可能会对我们的竞争地位、业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。
此外，尽管我们的政策是要求可能参与知识产权概念或开发的我们的员工和承包商签署协议，将此类知识产权转让给我们，但我们可能无法与实际上构思或开发我们视为自己的知识产权的每一方执行此类协议。知识产权的转让可能不是自动执行的，或者转让协议已经并可能被违反，我们已经并可能被迫向第三方提出索赔，或为他们可能对我们提出的索赔进行抗辩，以确定我们认为是我们的知识产权的所有权。对于任何违反转让协议或相关索赔的行为，我们可能没有足够的补救措施。这类与我们视为知识产权的所有权有关的索赔可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和/或增长前景产生实质性的不利影响。
我们可能无法在世界各地保护我们的知识产权。
专利具有国家或地区影响，在世界所有国家申请、起诉、维护和保护候选药物专利的费用将高得令人望而却步，而且我们在美国以外的一些国家的知识产权可能具有与美国不同的范围和实力。此外，一些外国的法律，特别是某些发展中国家的法律，目前或将来可能不会像美国的联邦和州法律那样保护知识产权。因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家/地区实施我们的发明，或在美国或其他司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的产品。竞争对手可以在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发自己的产品，此外，还可以将其他侵权产品出口到我们拥有专利保护的地区，但执法能力没有美国那么强。这些产品可能会与我们的产品竞争，而我们的专利或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止他们竞争。
我们从第三方所有者那里授权专利权。如果我们未能履行我们在与第三方的许可中的义务，此类许可可能会被提前终止，这可能会导致对我们的业务至关重要的权利或技术的损失。
我们是第三方知识产权或对我们的业务所必需或有用的技术的许可权的缔约方，我们可能会在未来签订其他许可。根据这些许可协议，我们有义务向许可方支付费用，可能包括年度许可费、里程碑付款、版税、与许可技术相关的收入的百分比以及再许可收入的百分比。此外，根据某些此类协议，我们必须勤奋地开发使用授权技术的产品。如果我们不履行这些义务，包括由于我们以未经授权的方式使用授权给我们的知识产权，并且未能在规定时间内纠正我们的违规行为，许可方可能有权终止适用的许可，在这种情况下，我们可能会失去对我们的业务至关重要的宝贵权利和技术，损害我们开发、制造和/或商业化我们的平台或候选药物的能力.
此外，我们向第三方或从第三方许可知识产权或技术的协议是复杂的，此类协议中的某些条款可能会受到多种解释的影响。任何可能出现的合同解释分歧的解决可能会缩小我们认为是我们对相关知识产权或技术的权利的范围，或者增加我们认为是相关协议下我们的财务或其他义务，这两种情况中的任何一种都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和/或增长前景产生实质性的不利影响。此外，如果围绕我们许可的知识产权的纠纷阻碍或损害我们以商业上可接受的条款维持目前的许可安排的能力，我们可能无法成功地开发受影响的候选药物并将其商业化。如果任何当前或未来的许可人未能遵守许可条款，如果许可人未能对侵权第三方强制执行许可专利，如果许可专利或其他权利被发现无效或不可强制执行，或者如果我们无法以可接受的条款签订必要的许可，我们的业务也将受到影响。此外，我们的许可人可能拥有或控制未经许可给我们的知识产权，因此，无论其是非曲直，我们可能会受到索赔，即我们正在侵犯或以其他方式侵犯许可人的权利。
此外，虽然我们目前不能确定我们将被要求为未来产品的销售支付多少版税义务，但金额可能很大。我们未来的版税义务的金额将取决于我们在成功开发和商业化的产品中使用的技术和知识产权(如果有的话)。因此，即使我们成功地开发了产品并将其商业化，我们也可能无法实现或保持盈利。
如果我们无法成功获得所需第三方知识产权的权利或维持我们现有的知识产权，我们可能不得不放弃相关研究项目或候选药物的开发，我们的业务，财务状况，经营业绩和/或增长前景可能会受到影响。
知识产权许可对我们的业务至关重要，涉及复杂的法律、商业和科学问题，并因我们行业科学发现的快速发展而变得复杂。我们与我们的许可方之间也可能就受许可协议约束的知识产权产生争议，包括与以下内容有关的争议：
•根据许可协议授予的权利范围和其他与解释有关的问题；
•我们的技术和工艺是否以及在多大程度上侵犯了不受许可协议约束的许可方的知识产权；
•我们在合作开发关系下将专利和其他权利再许可给第三方的权利；
•我们是否在使用与我们的候选药物的开发和商业化有关的许可技术方面履行我们的尽职义务，以及哪些活动满足这些尽职义务；
•专利技术发明的优先权；
•根据许可协议所欠款项的数额和时间；以及
•由我们的许可人以及我们和我们的合作伙伴共同创造或使用知识产权而产生的发明和专有技术的所有权分配。
如果围绕我们许可的知识产权的纠纷阻碍或损害我们以可接受的条款维持目前的许可安排的能力，我们可能无法成功地开发受影响的候选药物并将其商业化。我们通常还面临与我们许可的知识产权保护有关的所有风险，这些风险如下所述。如果我们或我们的许可方不能充分保护这一知识产权，我们的产品商业化能力可能会受到影响。
我们在一定程度上依赖于我们的许可人来提交、起诉、维护、辩护和执行对我们的业务至关重要的专利和专利申请。
我们不能确定我们的许可人的此类活动已经或将会遵守适用的法律和法规，或将产生有效和可强制执行的专利或其他知识产权。我们不能确定我们的许可人是否会分配足够的资源或优先考虑他们或我们对此类专利的执行或对此类主张的辩护，以保护我们在许可专利中的利益。即使我们不是这些法律行动的一方，不利的结果也可能损害我们的业务，因为它可能会阻止我们继续许可我们可能需要的知识产权，以运营我们的业务。此外，即使我们有权控制对许可专利和专利申请的专利起诉、许可专利的执行或对声称这些专利无效的主张的抗辩，我们仍可能受到许可人及其律师在我们接管控制权之前或之后的行为或不作为的不利影响或损害。如果我们违反了与此类起诉相关的任何义务，我们可能会向我们的许可合作伙伴承担重大责任。
我们可能希望在未来与我们的候选药物进行合作，但可能无法这样做或无法实现此类交易的潜在好处，这可能会导致我们改变或推迟我们的开发和商业化计划。
我们的候选药物可能还需要特定的成分才能有效和高效地工作，这些成分的权利可能由其他人持有。我们可能无法从我们确定的第三方获得任何成分、使用方法、工艺或其他第三方知识产权的内部许可。我们可能无法以合理的成本或合理的条款获得这些许可证中的任何一项，这将损害我们的业务。如果我们无法获得必要的第三方知识产权的许可，我们可能需要停止使用此类第三方知识产权涵盖的成分或方法，并可能需要寻求开发不侵犯此类知识产权的替代方法，这可能会导致额外的成本和开发延迟，即使我们能够开发这样的替代方法，这可能是不可行的。即使我们能够获得许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手能够访问向我们许可的相同技术。在这种情况下，我们可能需要花费大量时间和资源来开发或许可替代技术。与我们的候选药物相关的新合作或战略合作协议的任何延误都可能推迟我们候选药物在某些地区的开发和商业化，这可能会损害我们的业务前景、财务状况和运营结果。
第三方知识产权的许可和收购是一种竞争性做法，可能比我们更成熟或拥有更多资源的公司也可能正在实施我们可能认为必要或有吸引力的第三方知识产权许可或收购战略，以便将我们的候选药物商业化。更成熟的公司可能比我们有竞争优势，因为他们更大的规模和现金资源，或者更强的临床开发和商业化能力。不能保证我们能够成功完成这类谈判，并最终获得围绕我们可能寻求获得的其他候选药物的知识产权。
此外，我们拥有和许可的一些专利或专利申请或未来专利是或可能与第三方共同拥有。如果我们无法获得任何第三方共同所有人在此类专利或专利申请中的权益的独家许可，这些共同所有人可能能够将他们的权利许可给其他第三方，包括我们的竞争对手，而我们的竞争对手可以销售竞争产品和技术。此外，我们可能需要我们专利的任何此类共同所有人的合作，以便针对第三方强制执行此类专利，而此类合作可能不会提供给我们。此外，我们拥有的和许可中的专利可能会受到一个或多个第三方的权利保留。上述任何一项都可能对我们的竞争地位、业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。
关于专利、专利申请和其他专有权利的诉讼可能既昂贵又耗时。如果我们卷入这样的诉讼，可能会导致候选药物上市的延迟，并损害我们的运营能力。
我们的成功在一定程度上将取决于我们在不侵犯第三方所有权的情况下运营的能力。虽然我们目前还不知道与我们的候选药物有关的任何诉讼或其他诉讼程序或第三方侵犯知识产权的索赔，但制药行业的特点是广泛的专利和其他知识产权诉讼。以及挑战专利的行政诉讼，包括干扰、派生、各方间美国专利商标局的复审、授权后复审和复审程序，或外国司法管辖区的异议和其他类似程序，以及挑战专利的行政诉讼，包括干扰、派生、各方间美国专利商标局的复审、授予后复审和复审程序，或外国司法管辖区的异议和其他类似程序。其他方可能在未来持有或获得专利，并声称使用我们的技术侵犯了这些专利声明，或者我们未经授权使用了他们的专有技术。此外，专利改革和专利法的变化增加了未来挑战我们专利的可能性的不确定性。 我们不能向您保证，我们的候选药物和我们可能开发的其他专有技术不会侵犯第三方拥有的现有或未来专利。
此外，第三方可能会挑战我们现有的或未来的专利。竞争对手还可能侵犯我们的专利或其他知识产权或我们许可方的知识产权。为了停止这种侵权或未经授权的使用，我们可能会被要求提出专利侵权索赔，这可能是昂贵和耗时的，并转移了我们的管理人员和科学人员的时间和注意力。涉及我们的专利或专利申请或其他人的专利或专利申请的诉讼可能会导致以下方面的不利决定：
•我们与候选药物相关的发明的可专利性；和/或
•与我们的候选药物相关的专利提供的可执行性、有效性或保护范围；和/或
•发现我们的候选药物、产品或活动侵犯了第三方专利或其他知识产权。
无论是否有正当理由，与知识产权索赔有关的诉讼或其他法律程序都是不可预测的，通常代价高昂且耗时，即使解决方案对我们有利，也可能会从我们的核心业务中分流大量资源，包括分散我们的技术和管理人员的正常职责。 此类诉讼或诉讼可能大幅增加我们的运营亏损，并减少可用于开发活动或任何未来销售、营销或分销活动的资源。我们可能没有足够的财政或其他资源来适当地进行此类诉讼或法律程序。我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承担这类诉讼或法律程序的费用，因为他们有更多的财政资源和更成熟和发展的知识产权组合。专利诉讼或其他诉讼的发起和继续所产生的不确定性可能会对我们在市场上的竞争能力产生重大不利影响。
主张他们的专利或其他知识产权的第三方可能寻求并获得禁令或其他公平救济，这可能有效地阻止我们进一步开发和商业化我们的候选药物或迫使我们停止部分业务运营。对这些索赔的辩护，无论其是非曲直，都将涉及巨额诉讼费用，并将大量转移我们业务中的管理层和其他员工资源，导致开发延迟，并可能影响我们的声誉。声称我们盗用了第三方的机密信息或商业秘密，可能会对我们的业务产生类似的负面影响。
如果我们能够确定第三方侵犯了我们的专利，法院可能决定不对进一步的侵权活动颁发禁令，而只判给金钱损害赔偿，这可能是也可能不是足够的补救措施。此外，由于知识产权诉讼需要大量的披露，在这类诉讼期间，我们的一些机密信息可能会因披露而被泄露。此外，可能会公布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们的普通股价格产生重大不利影响。
如果我们无法避免侵犯他人的专利权，我们可能会被要求寻求许可，为侵权行为辩护，或在法庭上挑战专利的有效性。专利诉讼既昂贵又耗时。我们可能没有足够的资源来使这些行动取得成功。此外，如果我们没有获得许可、开发或获得非侵权技术、未能成功抗辩侵权诉讼，或者被侵权专利宣布无效，我们可能：
•造成重大的金钱损害，包括故意侵权的三倍损害赔偿和律师费；
•从第三方获得一个或多个许可证，并可能支付版税；
•重新设计我们的侵权产品，这在成本效益的基础上可能是不可能的，或者需要大量的时间和金钱支出；
•在将我们的候选药物推向市场方面遇到重大延误；和/或
•不得参与我们的候选药物或需要许可证的治疗方法的制造、使用或销售。
在这种情况下，我们将无法进一步开发和商业化我们的候选药物，这可能会严重损害我们的业务。
如果我们的商标和商号没有得到充分的保护，那么我们可能无法在我们感兴趣的市场上建立起知名度，我们的业务可能会受到不利影响。
我们的当前或未来商标或商号可能受到挑战、侵犯、规避、宣布为通用或描述性的，或被认定侵犯了其他商标的。我们可能无法保护我们对这些商标和商号的权利或可能被迫停止使用这些名称，这是我们需要的为在我们感兴趣的市场中，潜在合作伙伴或客户的知名度。在商标注册过程中，我们可能会收到美国专利商标局或其他外国司法管辖区对我们的申请的拒绝。虽然我们将有机会对这些拒绝作出回应，但我们可能无法克服这种拒绝。此外，在美国专利商标局和许多外国司法管辖区的类似机构中，第三方有机会反对未决的商标申请，并寻求取消注册商标。可能会对我们的商标提起反对或取消诉讼，而我们的商标可能无法继续存在。如果我们无法根据我们的商标和商号建立名称认可，我们可能无法有效竞争，我们的业务可能会受到不利影响。我们可能会将我们的商标和商品名称授权给第三方
交易方，如分销商。虽然这些许可协议可能会为如何使用我们的商标和商号提供指导方针，但被许可人违反这些协议或滥用我们的商标和商号可能会危及我们的权利或削弱与我们的商标和商号相关的商誉。
此外，我们建议在美国与我们的候选药物一起使用的任何名称都必须得到FDA的批准，无论我们是否已将其注册或申请注册为商标。欧洲也有类似的要求。FDA通常会对拟议的产品名称进行审查，包括评估可能与其他产品名称混淆的可能性。如果FDA(或外国司法管辖区的同等行政机构)反对我们建议的任何专有产品名称，可能需要花费大量额外资源，以努力确定符合适用商标法资格、不侵犯第三方现有权利并为FDA接受的合适替代名称。此外，在许多国家，拥有和维持商标注册可能不能针对高级商标所有人随后提出的侵权索赔提供充分的辩护。有时，竞争对手或其他第三方可能采用与我们类似的商号或商标，从而阻碍我们建立品牌标识的能力，并可能导致市场混乱。此外，其他注册商标或商标的所有者可能会提出商号或商标侵权索赔，这些商标或商标包含我们的注册或未注册商标或商号的变体。如果我们主张商标侵权索赔，法院可能会裁定我们主张的商标无效或不可强制执行，或者我们主张商标侵权的一方拥有对相关商标的优先权利。在这种情况下，我们最终可能会被迫停止使用此类商标。
我们可能无法充分防止商业秘密和其他专有信息的泄露。
我们依靠商业秘密来保护我们的专有技术，特别是在我们认为专利保护不合适或不能获得的情况下；然而，商业秘密很难保护。我们在一定程度上依赖与员工、顾问、外部科学合作者、赞助研究人员和其他顾问签订的保密协议来保护我们的商业秘密和其他专有信息。这些协议可能无法有效防止机密信息的泄露，也可能无法在未经授权披露机密信息的情况下提供适当的补救措施。我们的员工、与我们共享我们设施的第三方员工或我们聘请进行研究、临床试验或制造活动的第三方顾问和供应商的任何有意或无意的披露，或第三方对我们的商业秘密或专有信息的挪用(例如通过网络安全漏洞)，都可能使竞争对手复制或超过我们的技术成就，从而侵蚀我们在市场上的竞争地位。此外，其他人可能会独立发现我们的商业秘密和专有信息，我们将无权阻止他们使用该技术或信息与我们竞争. 执行和确定我们专有权的范围可能需要昂贵和耗时的诉讼，如果不能获得或维持商业秘密保护，可能会对我们的竞争业务地位产生不利影响。此外，一些国家的法律对专有权的保护程度或方式与美国法律不同。因此，我们可能会在保护和捍卫我们的知识产权方面遇到重大问题，无论是在美国还是国外。如果我们无法阻止未经授权向第三方披露我们的知识产权，或第三方挪用我们的知识产权，我们将无法在我们的市场上建立或保持竞争优势，这可能会对我们的业务、经营业绩和财务状况产生重大不利影响。
我们可能会受到指控，称我们的员工、合作者、合作伙伴、承包商或顾问错误地使用或披露了第三方所谓的商业机密。
我们的许多员工以前受雇于大学、ELAN或ELAN子公司或其他生物技术或制药公司，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。同样，我们的合作者、合作伙伴、承包商和顾问过去或现在可能与大学或其他生物技术或制药公司(包括我们的竞争对手或潜在竞争对手)合作或为其工作。尽管我们努力确保我们的员工不使用专有信息或专有技术第三方未向我们披露或使用在他们为我们工作时，我们可能会受到指控，即我们或我们的员工、合作者、合作伙伴、承包商或顾问使用或披露了第三方的知识产权，包括商业秘密或其他专有信息。可能有必要提起诉讼来抗辩这些指控。即使我们是成功的在对这些索赔进行辩护时，诉讼可能会导致巨额成本，并分散我们管理层和员工的注意力。如果我们对这些索赔的抗辩失败，除了要求我们支付金钱损害赔偿外，法院可以禁止我们使用对我们的候选药物至关重要的技术或功能，如果这些技术或功能被发现包含、源自或受益于第三方的商业秘密或其他专有信息。此外，任何此类诉讼或其威胁都可能对我们的声誉、我们形成战略联盟或将我们的权利转授给合作者、与科学顾问接触或雇用员工或顾问的能力产生不利影响，每一项都将对我们的业务、运营结果和财务状况产生不利影响。即使我们成功地对这类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层的注意力。
知识产权不一定能解决对我们竞争优势的所有潜在威胁。
我们的知识产权所提供的未来保护程度是不确定的，因为知识产权具有局限性，可能无法充分保护我们的业务或使我们能够保持竞争优势。例如：
•其他人可能能够制造出与我们相似的候选药物，但这些药物不在我们拥有或独家许可的专利权利要求的范围内；
•我们或我们的许可人或未来的合作者可能不是第一个做出我们拥有或独家许可的已发布专利或未决专利申请所涵盖的发明的人；
•我们或我们的许可人或未来的合作者可能不是第一个提交涵盖我们某些发明的专利申请的人；
•其他人可以独立开发类似或替代技术或复制我们的任何技术，而不侵犯我们的知识产权；
•我们正在处理的专利申请有可能不会产生已颁发的专利；
•由于竞争对手的法律挑战，我们拥有或独家许可的已发布专利可能被认定为无效或不可执行；
•我们的竞争对手可能会在我们没有专利权的国家进行研究和开发活动，然后利用从这些活动中学到的信息来开发有竞争力的产品，在我们的主要商业市场销售；
•我们可能不会开发其他可申请专利的专有技术；
•我们无法根据我们的专利申请预测任何专利发布的保护范围，包括我们拥有或许可的专利申请是否会导致发布的专利，其权利要求涵盖我们的候选药物或其在美国或其他国家的用途;
•基于我们专利申请的任何专利发布的权利要求可能不会针对竞争对手或任何竞争优势提供保护，或者可能会受到第三方的挑战；
•如果被强制执行，法院可能不会认为我们的专利是有效的、可执行的和被侵犯的；
•我们可能需要发起诉讼或行政诉讼来执行和/或捍卫我们的专利权，这将是代价高昂的，无论我们是赢是输；
•我们可以选择不申请专利，以保护某些商业秘密或专有技术，而第三方随后可能会提交涵盖此类知识产权的专利；
•我们可能无法充分保护和监管我们的商标和商业机密；以及
•其他人的专利可能会对我们的业务产生不利影响，包括如果其他人获得的专利声称其主题与我们的专利和专利申请所涵盖的内容相似或有所改进。
如果发生任何此类事件，都可能严重损害我们的业务、运营结果和前景。
与我们普通股相关的风险
我们普通股的市价可能大幅波动。
我们的普通股于2012年12月21日开始在纳斯达克全球市场交易，目前在纳斯达克全球精选市场交易。我们无法预测普通股的交易价格。我们的普通股的市场价格可能会大幅波动，取决于许多因素，其中一些因素可能超出我们的控制范围，包括：
•我们根据需要获得融资的能力;
•我们正在进行或未来的非临床研究和临床试验的进展和结果;
•执行我们与第三方的协议，包括与罗氏、BMS和诺和诺德的协议;
•未能或延迟推进我们的非临床候选药物或我们未来可能开发的其他候选药物进入临床试验;
•其他人进行的临床试验结果，包括与我们的候选药物竞争的药物;
•生产我们的候选药物的问题;
•美国和其他国家的监管发展或执行情况;
•有关专利或其他所有权的发展或争议;
•竞争对手引进技术创新或新的商业产品；
•本公司证券分析师(如有)的估计或建议的变更；
•公众对我们的候选药物的关注；
•诉讼；
•我们或现有股东未来出售我们的普通股；
•一般市场状况；
•改变医疗保健支付制度的结构；
•我们的任何候选药物，如果获得批准，都未能实现商业成功；
•经济和其他外部因素或其他灾难或危机；
•我们财务业绩的期间波动；
•美国股市的整体波动；
•我们的季度或年度业绩，或本行业其他公司的业绩；
•我们或我们的竞争对手宣布重大收购或处置；
•其他可比公司的经营业绩和普通股价表现；
•投资者对我们公司和药品开发行业的看法；
•投资者认为可能影响我们的自然或环境灾难；
•适用于本企业的税收法律、法规的变化或者税务机关对该税收法律、法规的解释；
•世界各地联邦、州和地方政府实体预算的波动。
上述及其他外部因素可能导致我们普通股的市场价格和需求大幅波动，这可能会限制或阻止投资者随时出售其普通股，并可能在其他方面对我们普通股的流动性产生负面影响。特别是，股票市场总体上经历了与特定公司的经营业绩无关的波动。这些广泛的市场波动可能会对我们普通股的交易价格产生不利影响。一些经历了股票交易价格波动的公司已经成为证券集体诉讼的对象。如果我们的任何股东对我们提起诉讼，我们可能会产生巨额诉讼辩护费用。这样的诉讼也可能转移我们管理层的时间和注意力。
你在普罗塞纳的持股比例未来可能会被稀释。
与任何上市公司一样，您在我们公司的持股比例在未来可能会因为股权发行、融资交易(包括根据我们的2021年12月分销协议出售普通股，该协议可能会不时修订，并在下文中讨论)或其他原因而被稀释。我们未来可能需要筹集更多资本。如果我们能够筹集额外资本，我们可能会发行股权或可转换债务工具，这可能会严重稀释您在我们的所有权权益。此外，我们打算继续向我们的董事、高级管理人员和员工授予期权奖励，这将稀释您在我们的所有权股份。截至2023年12月31日，根据我们的股权计划，根据已发行和未来股权奖励可发行的普通股数量是13,477,039人。
如果我们不能保持有效的内部控制，我们的业务可能会受到不利影响。
我们必须遵守修订后的1934年美国证券交易法规定的报告和其他义务，包括美国萨班斯-奥克斯利法案第2404节的要求，该条要求管理层对我们的财务报告内部控制的有效性进行年度评估。此外，根据美国萨班斯-奥克斯利法案第404(B)条，如果我们是“加速申报者”或“大型加速申报者”，我们的独立注册会计师事务所必须证明我们对财务报告的内部控制的有效性。管理管理层评估财务报告的内部控制所必须达到的标准的规则是复杂的，需要大量的文件、测试
以及可能的补救措施，以满足规则下的详细标准。在测试过程中，我们的管理层可能会发现重大缺陷或缺陷，这些缺陷或缺陷可能无法及时补救，无法在《萨班斯-奥克斯利法案》规定的最后期限内完成。这些报告和其他义务对我们的管理、行政和业务资源，包括会计资源，提出了极大的要求。
我们的管理层负责建立和维护对财务报告的充分内部控制。我们对财务报告的内部控制是一个旨在根据美国普遍接受的会计原则为财务报告的可靠性和为外部目的编制我们的财务报表提供合理保证的过程。在我们审查和测试我们的内部控制的过程中，我们已经发现并可能在未来发现不足之处，并且在我们必须提供所需报告之前可能无法补救。此外，如果我们对财务报告的内部控制存在重大缺陷，我们可能无法及时发现错误，我们的合并财务报表可能会出现重大错报。我们或我们的独立注册会计师事务所(如果需要)可能无法持续地得出我们对财务报告具有有效的内部控制的结论，这可能会损害我们的经营业绩，导致投资者对我们报告的财务信息失去信心，并导致我们股票的交易价格下跌。
中国政府表示，我们不能保证未来不会发生实质性的疲软，也不能保证在需要时，我们能够持续地得出结论，即我们根据第404节和美国证券交易委员会的相关规章制度，对财务报告进行了有效的内部控制。财务报告内部控制的重大缺陷是财务报告内部控制的缺陷或缺陷的组合，因此公司的内部控制有合理的可能性无法及时防止或发现公司年度或中期合并财务报表的重大错报。如果我们将来不能对我们的财务报告进行有利的评估，或我们的独立注册会计师事务所(如有需要)无法就我们对财务报告的内部控制的有效性提供无保留的证明报告，投资者对我们财务报告可靠性的信心可能会受到不利影响，这可能对我们的股价产生重大不利影响。此外，任何未能准确和及时报告我们的财务业绩的行为都可能导致制裁、诉讼、我们的股票从纳斯达克全球精选市场退市或其他不利后果，这些后果将对我们的业务、财务状况和经营业绩产生不利影响。
如果出于美国联邦所得税的目的，我们被视为被动的外国投资公司，这可能会给我们普通股的美国持有者带来不利的美国联邦所得税后果.
美国联邦所得税的重大潜在不利影响通常直接或间接适用于拥有被动外国投资公司(“PFIC”)股票的美国投资者。一般来说，如果(I)75%或以上的收入构成被动收入，或(Ii)50%或以上的资产产生被动收入或为产生被动收入而持有，则我们在某个纳税年度将成为PFIC。我们主动或被动收入的构成、被动资产或我们公平市场价值的变化可能会导致我们成为PFIC。每个课税年度必须单独确定我们是否为PFIC(在每个课税年度结束后)。
我们不相信我们在截至2023年12月31日的纳税年度内是美国联邦所得税的PFIC。然而，PFIC规则的应用在许多方面都存在不确定性，我们不能保证美国国税局(IRS)不会采取相反的立场。我们也不能保证在本课税年度或未来任何课税年度，我们不会成为美国联邦所得税的PFIC。
我们可能无法成功地维持我们的税率，这可能会对我们的业务和财务状况、运营结果和增长前景产生不利影响。
我们在爱尔兰注册成立，并在爱尔兰和美国设有子公司或办事处。我们能够通过在税收效率高的司法管辖区履行某些职能和拥有某些资产，以及集团内部的服务协议，实现较低的平均税率。然而，这些司法管辖区中任何一个地区税法或其解释的变化可能会对我们未来这样做的能力产生不利影响。税务当局，如美国国税局和爱尔兰税务专员(“爱尔兰税务”)，积极审计和以其他方式挑战这些类型的安排，并在我们的行业这样做。我们不时接受美国国税局、爱尔兰税务局和其他税务机关的审查和审计，国税局、爱尔兰税务局或其他税务机关可能会对我们的结构和集团间安排提出质疑。应对或防御来自税务当局的挑战可能既昂贵又耗时，并可能转移管理层的时间和注意力，使其不再专注于经营我们的业务。我们无法预测税务机关是否以及何时会进行审计，对我们的税收结构或回应任何此类审计或挑战所涉及的成本提出质疑。如果我们不成功，我们可能被要求为之前的期间支付税款、利息、罚款或罚款，并可能有义务在未来支付增加的税款，所有这些都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和/或增长前景产生不利影响。除了对税法变化的影响外，我们的所得税拨备还可能受到重大影响，例如，我们利润和亏损的地理组合，我们业务的变化，如内部重组和收购，变化和
会计指引及其他监管、立法或司法发展、税率的变化、税务审计决定、我们不确定的税务状况的变化、我们永久再投资海外收益的意图和能力的变化、我们转让定价实践的变化、归因于股权补偿的税项扣除以及我们对递延税项资产估值准备需求的变化。
未来对与跨国公司有关的税法的修改可能会对我们产生不利影响。
根据现行法律，出于美国联邦税收的目的，我们被视为外国公司。然而，美国国税法、美国财政部法规或美国国税局在此基础上的其他指导意见的变化可能会对我们作为外国公司的地位产生不利影响，或以其他方式影响我们的有效税率。例如，2017年，美国颁布了税制改革，对公司税进行了重大改革，其中包括一项条款，要求在2021年12月31日之后的纳税年度内，在五年内对研发成本进行资本化和摊销。此外，爱尔兰政府、爱尔兰税务局、美国国会、美国国税局、经济合作与发展组织(“OECD”)以及我们开展业务的司法管辖区内的其他政府和机构最近都专注于与跨国公司税收有关的问题，包括OECD的全球反基地侵蚀示范规则(支柱2)，该规则针对前四个财年中至少两个财年营业额不低于7.5亿欧元的集团，按司法管辖区适用15%的全球最低税率。第二支柱已在爱尔兰法律中实施，生效日期为2023年12月31日或之后。由于第二支柱或其他政策的变化，无论是在国家或超国家层面，爱尔兰、美国和我们开展业务的其他国家的税法可能会在前瞻性或追溯性的基础上发生变化，任何此类变化都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和/或增长前景产生不利影响。
爱尔兰法律与美国现行法律不同，可能会对普通股持有人提供较少的保护。
根据美国联邦或州证券法的民事责任条款，可能无法在爱尔兰执行在美国获得的针对我们的法院判决。此外，爱尔兰法院是否承认或执行美国法院根据美国联邦或州证券法的民事责任条款对我们或我们的董事或高级管理人员作出的判决，或根据这些法律听取针对我们或这些人的诉讼，还存在不确定性。我们被告知，美国目前没有与爱尔兰签订条约，规定相互承认和执行民商事判决。因此，任何美国联邦或州法院基于民事责任支付款项的最终判决，无论是否仅基于联邦或州证券法，都不会自动在爱尔兰强制执行。
作为一家爱尔兰注册公司，我们受经修订的2014年爱尔兰公司法(“公司法”)管辖，该法在某些重大方面不同于一般适用于美国公司和股东的法律，其中包括与董事和高管交易以及股东诉讼有关的不同之处。同样，爱尔兰公司的董事和高级管理人员的责任通常只对公司负责。爱尔兰公司的股东一般没有针对公司董事或高级管理人员的个人诉权，只有在有限的情况下才可以代表公司行使这种诉权。因此，我们普通股的持有者可能比在美国司法管辖区注册的公司的证券持有人更难保护他们的利益。
爱尔兰收购规则的实施可能会影响某些方收购我们普通股的能力。
根据爱尔兰《1997年收购小组法案》、《2022年收购规则》(“爱尔兰收购规则”)，如果收购普通股是为了增加收购方及其协议方对普通股的总持有量，而普通股占公司投票权的30%或更多，则收购方以及在某些情况下，其协议方必须(爱尔兰收购小组同意的除外)以不低于收购方或其协议方在过去12个月内为普通股支付的最高价格对已发行普通股提出要约。持有公司30%至50%投票权的人士(连同其合唱方)收购普通股亦会触发这项规定，前提是该项收购会令该人士在12个月内的投票权百分比增加0.05%。根据爱尔兰接管规则，某些单独的演唱会派对被推定为一致行动。我们的董事会及其相关家族成员、相关信托基金和“受控公司”被推定为与持有我们20%或以上股份的任何公司股东一致行动。未来，我们可能会就这一推定的适用和对获得更多证券的能力的限制与爱尔兰收购委员会进行磋商，尽管我们无法就爱尔兰收购委员会是否会推翻这一推定提供任何保证。因此，爱尔兰收购规则的适用可能会限制我们某些股东和董事收购我们普通股的能力。
爱尔兰法律与美国现行法律在捍卫不受欢迎的收购提议方面有所不同，可能会让我们的董事会更少地控制与敌意要约者的谈判。
与在美国司法管辖区注册的公司相比，这些条款可能会使我们的董事会无法控制与敌意要约人的谈判，并保护普通股持有人的利益。
爱尔兰法律要求我们的股东每五年更新一次我们董事会发行股票和换取现金的权力，而不适用法定的优先购买权，如果我们的股东不在2027年5月17日之前续签这些授权(或任何续签受到限制)，我们筹集额外资本为我们的运营提供资金的能力将受到限制。
在本公司于2022年5月17日举行的股东周年大会上，本公司股东授权本公司董事会发行不超过本公司法定股本金额的普通股，并选择退出该等发行的法定优先认购权。根据爱尔兰法律，这些授权将于2027年5月17日到期，也就是我们的股东上一次续签这些授权的五年后。爱尔兰法律要求我们的股东通过在股东大会上以不少于50%的投票通过的决议，重新授权我们的董事会发行普通股。爱尔兰法律要求我们的股东更新我们董事会的权力，通过不少于75%的股东大会投票通过的决议，选择退出股票发行的法定优先购买权以换取现金。如果这些授权不在2027年5月17日之前续签，或在有限制的情况下续签，我们董事会发行股票的能力将受到限制，这将限制我们筹集额外资本为我们的运营提供资金的能力，包括我们候选药物的研究、开发和潜在的商业化。
转让我们的普通股可能需要缴纳爱尔兰印花税。
转让我们的普通股可能需要缴纳爱尔兰印花税(目前的税率是支付价格的1%或收购股份市值的1%，如果税率更高)。
根据1999年爱尔兰印花税综合法案(“印花税法案”)，将我们的普通股从通过存托信托公司(“DTC”)持有股份的卖方转让给通过DTC持有所收购股份的买方将不需要缴纳爱尔兰印花税。股东亦可将其股份移入或移出DTC而不会产生爱尔兰印花税，惟该等股份的实益拥有权并无改变，且移入或移出DTC并不因预期随后将该等股份出售予第三者而生效；为受惠于此项豁免爱尔兰印花税，卖方必须向吾等确认，股份的最终实益拥有权并无因转让而改变，且实益拥有人并无就拟由实益拥有人向第三方出售股份达成协议。
我们的普通股转让(I)由持有DTC以外股份的卖方转让给任何买方，或(Ii)由通过DTC持有股份的卖方转让给持有DTC以外收购股份的买家，可能需要缴纳爱尔兰印花税。支付任何爱尔兰印花税通常是受让人的法律义务。
转让我们普通股所需缴纳的任何爱尔兰印花税都可能对这些股票的价格产生不利影响。
我们预计不会支付现金股息，因此，股东必须依靠普通股升值来获得投资回报。
我们预计在可预见的未来会亏损，即使我们真的实现盈利，我们也不会在可预见的未来宣布或支付任何现金股息。因此，投资我们普通股的成功将取决于其价值的增值，为了获得任何收入或实现投资回报，您将需要出售
你的普罗塞纳普通股。不能保证我们的普通股会保持价格不变或升值。
我们支付的股息可能需要缴纳爱尔兰股息预扣税。
虽然我们目前预计不会支付现金股息，但如果我们在未来这样做，可能会产生股息预扣税(目前的税率为25%)。存在许多股息预扣税豁免，因此居住在美国的股东和与爱尔兰签订双重征税条约的其他国家的股东在填写某些股息预扣税申报单后，可能有权获得股息预扣税的豁免。
对于从我们收到的任何股息，有权获得爱尔兰股息预扣税豁免的股东将不需要就这些股息缴纳爱尔兰所得税，除非他们除持股外与爱尔兰有某种联系(例如，他们居住在爱尔兰)。非爱尔兰居民股东收到的股息需要缴纳爱尔兰预扣股息税，一般不再需要为这些股息缴纳爱尔兰所得税。
通过赠与或继承方式获得的普罗塞纳普通股可能需要缴纳爱尔兰资本收购税。
爱尔兰资本收购税(“CAT”)适用于我们普通股的赠与或继承，无论当事人的居住地、通常住所或住所。这是因为我们的普通股将被视为位于爱尔兰的财产。接受赠与或遗产的人对CAT负有主要责任。配偶之间传递的礼物和遗产不受CAT的限制。建议每位股东就持有本公司普通股或从本公司收取股息的税务后果咨询其本身的税务顾问。
项目1B。未解决的员工评论。
没有。
项目1C。网络安全
评估、识别和管理来自网络安全威胁的风险的流程
像在生物技术和制药领域运营的任何其他组织一样，我们受到网络安全威胁。为了做好应对潜在网络安全威胁的准备，我们实施了信息技术(IT)安全指导方针政策。该政策规定了公司管理的所有IT系统和设备的管理框架。根据这项政策，我们亦已实施资讯科技保安事故应变计划，列明在发生怀疑发生网络保安事故时的程序。此类IT安全事件响应计划中规定的流程是我们整个企业风险管理系统的一部分。如《IT安全事件响应计划》所述，我们可能会聘请第三方顾问协助我们应对任何可疑的网络安全事件。我们定期聘请第三方参与我们的整体企业风险管理评估。对于我们可能与我们的日常运营相关的第三方服务提供商，我们尝试评估此类服务提供商在首次与此类服务提供商进行接触时所面临的潜在网络安全威胁。
监督与网络安全威胁相关的风险
我们的董事会和管理团队成员都负责监督与网络安全威胁相关的风险。我们的审计委员会审查我们的主要风险敞口，包括与网络安全威胁相关的风险。我们的IT主管向我们的人力资源主管汇报，人力资源主管向我们的首席法务官汇报，他主要负责评估和管理与网络安全威胁相关的风险。我们的IT主管拥有大约30年的IT系统管理经验，为与我们位置相似的组织管理IT系统。如信息技术安全事件应对计划所述，首席法律干事和人力资源主管将被告知任何网络安全事件，并视网络安全事件的严重程度，管理团队的许多其他职能也将得到通知。在首席法律干事的自由裁量权下，将向审计委员会通报网络安全事件。此外，我们的IT主管向审计委员会提交了一份年度报告，其中列出了与网络安全威胁有关的风险，并可供委员会讨论报告的任何方面。
截至本报告日期，我们尚未发现任何网络安全威胁带来的风险，包括之前的任何网络安全事件对我们、我们的业务战略、运营结果或本报告所述年度财务报表的财务状况产生了重大影响。
尽管我们采取了应对网络安全威胁的方法，但我们可能无法成功预防或缓解可能对我们产生实质性不利影响的网络安全事件。见第1A项。“风险因素”，讨论与网络安全威胁有关的风险。
项目2.财产
我们的公司注册地址和办事处位于爱尔兰都柏林，我们的美国业务位于加利福尼亚州布里斯班。
在爱尔兰都柏林，我们根据两份将于2024年7月31日到期的租约，占用了约920平方英尺的办公空间。
在加利福尼亚州布里斯班，我们与Arcus Biosciences，Inc.签订的转租合同将于2028年9月30日到期，除非提前终止，否则我们将占用约31,157平方英尺的办公和实验室空间。
我们相信我们的设施足以满足我们目前的需求。
项目3.法律程序
我们目前不是任何实质性法律程序的一方。我们有时可能会参与与我们业务相关的普通例行诉讼。在管理层估计适当的时候，我们可能会在我们的财务报表中记录准备金，以备未决的法律诉讼之用。
项目4.矿山安全信息披露
不适用。
第II部
第五项登记人普通股市场、相关股东事项及发行人购买股权证券。
普通股市场信息
我们的普通股于2012年12月21日开始在纳斯达克全球市场交易，交易代码为“PRTA”，目前在纳斯达克全球精选市场交易。
持有者
截至目前，我们的普通股约有5,221名登记在册的股东2024年2月15日。由于我们的许多股票是由经纪商和其他机构代表股东持有的，我们无法估计这些记录保持者代表的股东总数。
股利政策
我们过去并未派发股息，在可预见的将来亦不会派发股息。未来是否派发股息将由本公司董事会酌情决定，并将取决于本公司的财务状况、经营业绩、资本要求及本公司董事会认为相关的其他因素。
根据爱尔兰法律，股息和分配只能来自可分配的储备。可分配准备金一般指累计已实现利润，减去累计已实现亏损，减去以前未在资本减少或重组中注销的部分，以前未被分配或资本化利用。此外，除非Prothena的净资产等于或超过我们的催缴股本加不可分配准备金的总和，且分配不会使我们的净资产低于该总和，否则不得进行任何分派或派息。不可分配准备金包括未计名资本、股份溢价账户、资本赎回储备基金，以及Prothena的累积未实现利润(以前未被任何资本化使用)超过我们累积未实现亏损(之前未在资本减少或重组中注销)的金额。
至于我们是否有足够的可分配储备支付股息，必须参考普罗塞纳的“相关财务报表”来确定。相关财务报表必须提交给公司登记处(爱尔兰公司的官方公共登记处)。
根据股权补偿计划获授权发行的证券
有关根据我们的股权补偿计划授权发行的证券的信息，请参阅本表格10-K第三部分第12项。
性能图表(1)
下图显示了2018年12月31日至2023年12月31日假设现金投资于我们的普通股、纳斯达克综合指数和纳斯达克生物技术指数的累计总回报。这样的回报是基于历史结果，并不是为了暗示未来的表现。图表上的点表示每个工作日结束时的绩效。
五年累计总收益比较
在普罗塞纳公司中，纳斯达克综合指数和纳斯达克生物技术指数
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
截止日期的累计总回报 | | 12/31/2018 | | 12/31/2019 | | 12/31/2020 | | 12/31/2021 | | 12/31/2022 | | 12/31/2023 |
普罗塞纳公司 | | $100 | | $ | 154 | | | $ | 117 | | | $ | 480 | | | $ | 585 | | | $ | 353 | |
纳斯达克综合指数 | | $100 | | $ | 135 | | | $ | 194 | | | $ | 236 | | | $ | 158 | | | $ | 226 | |
纳斯达克生物技术指数 | | $100 | | $ | 124 | | | $ | 156 | | | $ | 155 | | | $ | 138 | | | $ | 144 | |
(1) “业绩图表”标题下的信息不应被视为“征集材料”，也不应被视为就修订后的1934年证券交易法第18节向美国证券交易委员会“存档”，或以其他方式承担该条款下的责任，并且不应被视为通过引用纳入Prothena Corporation plc根据修订后的1933年证券法提交的任何文件。
最近出售的未注册证券
没有。
收益的使用
没有。
发行人及关联购买人购买股权证券
没有。
爱尔兰法律很重要
由于我们是一家爱尔兰上市有限公司，爱尔兰法律的以下事项与我们普通股的持有者相关。
爱尔兰对资本进出口的限制
除下文所述外，对于非爱尔兰居民买卖爱尔兰国内证券，包括爱尔兰公司的普通股，没有任何限制。股息和赎回收益也继续可自由转让给此类证券的非居民持有者。1992年爱尔兰财政转移法案(“转移法案”)授权爱尔兰财政部长限制爱尔兰与其他国家和个人之间的财政转移。金融转移的定义很广，包括欧洲联盟成员国管辖的条约所指的资本流动或支付的所有转移。收购或处置爱尔兰注册公司发行的股份的权益和相关付款属于这一定义。此外，赎回或购买股票的股息或付款以及爱尔兰注册公司清算时的付款也属于这一定义。目前，《转移法案》禁止涉及已故斯洛博丹·米洛舍维奇及其相关人员、前南斯拉夫问题国际刑事法庭起诉的某些人、已故乌萨马·本·拉登、基地组织、阿富汗塔利班、缅甸(缅甸)、白俄罗斯、刚果民主共和国、刚果民主共和国等国的某些个人、实体和活动的资金转移。
未经爱尔兰中央银行事先许可，向朝鲜民主主义人民共和国(朝鲜)、伊朗、伊拉克、科特迪瓦、黎巴嫩、利比里亚、津巴布韦、苏丹、索马里、几内亚亚共和国、阿富汗、埃及、厄立特里亚、利比亚、叙利亚、突尼斯、乌克兰、俄罗斯、某些已知恐怖分子和恐怖团体以及窝藏某些恐怖团体的国家提供援助。
适用于美国持有者的爱尔兰税
股息预提税金
虽然我们目前没有支付股息的计划，但我们普通股的股息通常将按25%的爱尔兰股息预扣税(“DWT”)缴纳，除非适用豁免。
由美国居民拥有并通过存托信托公司(“DTC”)实益持有的我们普通股的股息将不受DWT的限制，前提是经纪商记录中普通股的实益拥有人的地址在美国。
由美国居民拥有并直接(在DTC以外)持有的我们普通股的股息将不受DWT的限制，前提是股东已填写了适当的爱尔兰DWT表格，并且该表格仍然有效。这些股东必须在他们有权获得的第一次股息支付的记录日期之前至少七个工作日向我们的转让代理提供适当的爱尔兰DWT表格。
如果任何居住在美国的股东收到受分红税限制的股息，他或她通常应该能够以规定的表格向爱尔兰税务专员申请退款。
虽然《美国/爱尔兰双重税收条约》包含关于预扣的条款，但由于爱尔兰国内法规定的免征分税税的范围很广，美国居民股东一般没有必要依赖条约条款。
股息所得税
既非爱尔兰居民也非通常居住于爱尔兰且有权获得DWT豁免的股东一般不需要额外缴纳爱尔兰所得税或从我们那里获得股息的普遍社会费用，除非该股东持有与该股东通过分支机构或代理在爱尔兰开展的贸易或业务有关的普通股。
股东既不是爱尔兰居民，也不是通常居住在爱尔兰，并且没有资格获得DWT豁免，通常不需要为爱尔兰所得税或我们的股息普遍收取的社会费用承担额外责任。我们扣除的DWT免除了爱尔兰所得税和普遍社会费用的责任。然而，如果股东持有与其在爱尔兰通过分支机构或代理机构进行的贸易或业务有关的普通股，情况并非如此。
爱尔兰的资本利得税
如果股东既不是爱尔兰居民，也不是通常居住在爱尔兰，并且不持有与该股东通过分行或代理在爱尔兰进行的贸易或业务相关的股票，则不应因出售我们的股票而被征收爱尔兰资本利得税。
资本购置税
爱尔兰资本收购税(“CAT”)主要由赠与税和遗产税组成。无论当事人的居住地、通常住所或住所，CAT都可以适用于我们普通股的赠与或继承。这是因为我们的普通股被视为位于爱尔兰的财产，因为我们的股票登记必须保存在爱尔兰。接受赠与或遗产的人对CAT负有主要责任。
目前，CAT的税率比某些免税门槛高出33%。适当的免税门槛取决于(1)捐赠人和受赠人之间的关系，以及(2)受赠人为CAT目的从同一类关系中的人那里收到的以往礼物和遗产的价值总和。配偶之间传递的礼物和遗产不受CAT的限制。我们的股东应该咨询他们自己的税务顾问，在计算任何国内纳税义务时，CAT是否可抵扣或可抵扣。
印花税
转让我们的普通股可能需要缴纳爱尔兰印花税(目前的税率是支付价格的1%或收购股份市值的1%，如果税率更高)。支付任何爱尔兰印花税通常是受让人的法律义务。
将我们的普通股从通过DTC持有股份的卖方转让给通过DTC持有所收购股份的买方将不需要缴纳爱尔兰印花税。我们的普通股转让(I)由持有DTC以外股份的卖方转让给任何买方，或(Ii)由通过DTC持有股份的卖方转让给持有DTC以外收购股份的买家，可能需要缴纳爱尔兰印花税。股东如欲将其股份移入或移出DTC，可无须缴纳爱尔兰印花税，惟该等股份的实益拥有权并无改变，且移入或移出DTC并不是为了考虑其后将该等股份出售予第三方。为了从爱尔兰印花税豁免中受益，卖方必须向我们确认，股份的最终实益所有权没有因转让而改变，也没有任何协议由实益所有人将股份出售给正在考虑的第三方。
第六项。[已保留]
项目7.管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析
除了历史信息外，这份10-K表格还包含前瞻性陈述，这些陈述可能会导致我们的实际结果与前瞻性陈述中讨论的预期、计划和预期结果大不相同。可能导致我们的实际结果大不相同的因素包括但不限于，在本10-K表格开头的“影响我们业务的风险摘要”、本10-K表格中的第1A项“风险因素”以及在我们提交给美国证券交易委员会的其他文件中阐述的风险和不确定性。
本讨论应与本表格10-K第8项中提出的合并财务报表和合并财务报表附注一并阅读。
概述
Prothena是一家后期临床生物技术公司，拥有蛋白质失调方面的专业知识和一系列研究性治疗药物，有可能改变破坏性神经退行性疾病和罕见外周淀粉样蛋白疾病的进程。
在我们几十年的研究积累的深厚科学专业知识的推动下，我们正在推进一系列治疗候选药物的流水线，以获得一些适应症和新的靶点，我们整合有关神经功能障碍和错误折叠蛋白质生物学的科学见解的能力可以被利用。我们全资拥有的项目包括用于潜在治疗AL淀粉样变性的BirTamimab，以及用于潜在治疗阿尔茨海默病的一系列计划，包括针对淀粉样β蛋白(Aβ)的PRX012和新型Dual Aβ-tau疫苗PRX123。我们的合作项目包括与罗氏合作的Prasinezumab，用于潜在治疗帕金森氏病和其他相关的突触核病，以及分别针对tau(BMS-986446，前身为PRX005)、TDP-43和一种未披露的靶点(PRX019)的计划，该计划与百时美施贵宝(Bristol Myers Squibb)合作，用于潜在治疗阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化症和其他神经退行性疾病。根据我们与诺和诺德的股份购买协议，我们还有权获得某些潜在的里程碑付款，该协议涉及我们的ATTR淀粉样变性业务。
我们于2012年9月26日根据爱尔兰法律成立，并于2012年10月25日重新注册为爱尔兰上市有限公司。我们的普通股于2012年12月21日开始在纳斯达克全球市场交易，代码为“PRTA”，目前在纳斯达克全球精选市场交易。
关键会计政策和估算
管理层对我们的财务状况和经营结果的讨论和分析是以我们的综合财务报表为基础的，这些财务报表是按照美国公认的会计原则(“公认会计原则”)编制的。在编制这些合并财务报表时，我们需要对报告的资产、负债、收入、费用和相关披露的金额做出估计和假设。我们认为以下政策对我们编制财务报表时使用的判断和估计至关重要。
收入确认
我们的协作收入包括根据我们与罗氏的许可协议为里程碑付款和报销确认的收入，以及根据我们与BMS的协作协议确认的收入。我们的L许可证和知识产权收入包括诺和诺德向公司的ATTR淀粉样变性业务出售知识产权和相关权利的收入以及管道和里程碑付款。
收入仅于我们透过向客户转让承诺货品或服务而达成已识别履约责任时确认。我们确认与我们的合作安排相关的收入，这可能要求我们在估计将确认的收入时行使大量判断，包括在第一天会计处理时作出的判断以及与随着履约义务的履行而随着时间的推移将确认的收入金额相关的判断。
具有多重履行义务的合同
在合作安排开始时以及随着时间的推移，需要作出重大判断，以适用权威的会计指导。我们与罗氏的许可协议以及与BMS的合作协议包含多项履约义务。在识别履约责任时，识别合作协议中承诺的货品或服务、厘定该等货品或服务在合约的情况下是否明确，以及厘定该等货品或服务是否代表对客户的履约责任时涉及判断。该等厘定属高度主观，并可能因根据特定合约条款作出的安排而有所不同。已识别的履约责任将对收入确认的时间产生最大影响，且为在合作安排开始时进行的时间点评估。倘个别履约责任不同，我们会分开入账。在确定许可履约义务是否不同时考虑的因素包括（其中包括）罗氏和BMS各自的研发能力及其各自的分许可权，以及剩余履约义务并非专有且可以并已经由其他供应商提供的事实。交易价格按相对独立售价基准分配至独立履约责任。
里程碑式的收入
我们通常将每个里程碑分为三类：（i）临床里程碑;（ii）监管和开发里程碑;以及（iii）商业里程碑。当候选产品进入或完成临床研究的规定阶段时，通常会达到临床里程碑。例如，里程碑付款可能在新适应症的临床试验启动时到期。监管和开发里程碑通常在接受候选产品的上市批准申请或FDA或其他监管机构批准上市候选产品时实现。例如，在向FDA提交候选产品的上市批准时，我们可能需要支付里程碑付款。商业里程碑通常是指在特定时期内，被许可方批准的产品达到特定金额的净特许权使用费销售额的特定水平。
在包括发展、监管或商业里程碑付款的每项安排开始时，我们评估是否有可能实现里程碑，并使用最可能金额法（包括判断）估计将计入交易价格的金额。如果可能不会发生重大的收入逆转，则相关里程碑（如Prothena提交的监管文件）的价值将包含在交易价格中。不受我们控制的里程碑付款，例如监管机构的批准或指定事件的实现取决于第三方的开发活动，在收到这些批准或发生指定事件之前，不被视为可能实现。一般而言，我们将该等里程碑付款视为有限制的可变代价，因此，我们于我们可得出结论认为未来期间可能不会发生重大收入拨回的时间点将该等里程碑付款的收入确认为合作收入。
研究与开发
我们按实际发生的研发费用支出。研发费用包括但不限于工资和福利、基于股份的薪酬、临床试验活动、FDA批准前的药物开发和制造以及第三方服务费用，包括临床研究组织、研究中心和合同制造组织。我们在合并运营报表中的研发费用中有很大一部分是外部成本，我们根据具体项目进行跟踪 在临床前开发中单独跟踪适用程序时.这些研究和开发费用包括进行临床前研究和临床试验、合同生产活动和咨询服务。该等研究及开发成本及╱或努力的计量可影响综合经营报表内的研究及开发开支及综合资产负债表内的预付资产及应计负债。估计研发费用所需的判断水平因
所提供服务的性质和所获得的基本支持。我们确认某些开发活动（如临床试验）的成本，基于使用患者入组、临床研究中心激活或供应商提供给我们的实际成本信息等数据对特定任务完成进度的评估。我们根据对特定任务完成进度的评估确认合约制造成本。因此，与临床试验相关的应计费用 和合同制造根据我们对特定临床研究或试验合同或药物开发和制造合同中分别规定的事件完成程度的估计而确认。我们估计，通过与内部人员和外部服务提供者讨论服务的进度或完成阶段以及为此类服务支付的商定费用，已完成的工作量。随着实际成本的了解，我们调整了应计估计数。这些估计基于某些假设和投入，这些假设和投入可能难以评估，包括对制造活动、外包研发计划和实现的项目里程碑的状况和产生的成本的评估。尽管我们预计我们的估计不会与实际发生的金额有实质性差异，但供应商提供的不完整或不准确的数据可能会影响我们对所提供服务的状态和时间的了解，这可能会导致我们报告的费用在任何特定时期过高或过低。
如果所发生的成本由发票支持，或者所发生的成本报告是从直接提供基础服务的供应商那里获得的，例如顾问、合同研究组织或合同制造组织，则我们不需要做出重大估计。然而，在某些情况下，费用是根据完成具体活动的进展情况的基本假设来记录的。例如，可以根据报告期内活动的时间流逝来确认成本。如果服务的提供不是线性的，那么这一假设可能会影响确认的费用数额。对于其他活动，如某些临床试验，费用是根据从供应商那里获得的信息来记录的，这些供应商是执行基本服务的中间人，如合同研究组织。由于基础数据的质量和可获得性可能不同，这些估计本身就更具判断性。我们预计，随着我们进入后期、更广泛的临床试验，估计研究和开发费用的判断水平可能会随着时间的推移而增加。
综合财务报表附注2中“最近的会计声明”标题下所载的信息特此并入本第二部分第7项。
经营成果
截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度比较
收入
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至年底的年度
十二月三十一日， | 变化 |
| 2023 | | 2022 | | $ | | % |
| (千美元) | | |
| 协作收入 | $ | 91,320 | | | $ | 13,855 | | | $ | 77,465 | | | 559 | % |
| 来自许可和知识产权的收入 | 50 | | | 40,050 | | | (40,000) | | | (100) | % |
| 总收入 | $ | 91,370 | | | $ | 53,905 | | | $ | 37,465 | | | 70 | % |
截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度总收入分别为9140万美元和5390万美元。
来自BMS的协作收入为9,130万美元或结束的一年2023年12月31日，与1390万美元为截至2022年12月31日的年度。这个增加的7 750万美元主要由于Tau Global许可协议确认7,290万美元(Global Right确认递延收入1,790万美元，期权行使费用确认5,500万美元)，以及根据供应协议确认470万美元.硒E附注7，关于与总部管理处的合作协议的合并财务报表的“重要协议”，以了解更多信息。
许可和知识产权收入截至的年度2023年12月31日是5万美元，而去年同期为4010万美元或截至2022年12月31日的年度。减少4,000万美元是由于4000万美元 诺和诺德的里程碑式付款与NNC6019(前身为PRX004)在2022年治疗Attr心肌病的第二阶段临床研究中的持续进展有关，2023年没有相应的金额. 欲了解更多信息，请参阅关于诺和诺德股份购买协议的合并财务报表附注7“重大协议”。
假设我们的业务没有重大变化，我们预计我们2024年的收入将比前一年下降，因为我们2023年的收入主要由非经常性收入组成。
运营费用
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至年底的年度
十二月三十一日， | 变化 |
| 2023 | | 2022 | | $ | | % |
| (千美元) | | |
| 研发 | $ | 220,571 | | | $ | 135,562 | | | $ | 85,009 | | | 63 | % |
| 一般和行政 | 61,835 | | | 49,900 | | | 11,935 | | | 24 | % |
| 总运营费用 | $ | 282,406 | | | $ | 185,462 | | | $ | 96,944 | | | 52 | % |
总运营费用包括研发费用、一般和行政(“G&A”)费用。我们的运营费用是2.824亿美元截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度分别为1.855亿美元。
我们的研究活动旨在开发新药产品。我们的开发活动包括将我们的研究转化为潜在的新药。我们的研发费用主要包括人员成本和相关费用，包括基于股份的薪酬和与临床活动和药物开发相关的外部成本，这些费用与我们的药物计划有关，包括BirTamimab、BMS-986446(PRX005)、PRX012、PRX123以及与我们的发现计划相关的临床前活动。
我们的并购费用主要包括人员成本和相关费用，包括基于股份的薪酬和咨询费。
研究和开发费用
我们的研发费用增加了8,500万美元截至二零二三年十二月三十一日止年度，与前一年相比。加薪幅度为截至二零二三年十二月三十一日止年度这主要是由于主要与PRX012和BirTamimab计划有关的临床试验费用增加、人员费用增加以及研发咨询和其他费用增加所致；部分抵消了主要与PRX019和BirTamimab计划有关的制造费用的减少。
下表列出了我们主要计划的研发费用(特别是在第一阶段临床试验中首次给药成功的任何活动计划，这些计划包括BirTamimab，prasinezumab，NNC6019(PRX004)、BMS-986446(PRX005)、PRX012和2022年12月31日、2023年和2022年终了年度的其他研发费用，以及迄今的累计金额(千)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至年底的年度
十二月三十一日， | | 累计至今(1) |
| | 2023 | | 2022 | |
BirTamimab(NEOD001) | | $ | 68,831 | | | $ | 49,312 | | | $ | 472,317 | |
PRX002/RG7935(2) | | 34 | | | 261 | | | 106,815 | |
NNC6019(PRX004)(3) | | 91 | | | 1,038 | | | 79,891 | |
BMS-986446（PRX005） | | 10,063 | | | 14,444 | | | 57,363 | |
PRX012 | | 102,767 | | | 41,990 | | | 165,770 | |
其他研发(4) | | 38,785 | | | 28,517 | | | |
| | $ | 220,571 | | | $ | 135,562 | | | |
(1)迄今为止的累积研发成本包括从临床前开发中单独跟踪适用程序之日起发生的成本。早期发现阶段的支出不按方案跟踪，因此已从适用的累计金额中排除。
(2)截至2021年5月28日，Prasinezumab成本包括向罗氏支付的我们应占罗氏与Prasinezumab项目相关的开发费用.
(3) 于二零二一年七月八日，我们向诺和诺德出售其中一间全资附属公司的股份。在此次交易中，诺和诺德收购了我们的ATTR淀粉样变性业务，包括临床阶段抗体NNC 6019（PRX 004）。2023年和2022年产生的费用与向诺和诺德提供的某些收尾活动和过渡服务有关。
(4) 其他研发主要包括临床前开发和发现项目，这些项目尚未进展到1期临床试验中的首个患者给药，并关闭了我们不再推进的项目的成本。
我们预计2024年的研发费用将与去年持平。
一般和行政费用
我们的G&A费用增加了1190万美元， 截至二零二三年十二月三十一日止年度与上一年相比，主要是由于更高的人员费用和更高的咨询费用。
我们预计2024年的G&A费用将比去年同期增加AR，主要与预期的更高的人员成本有关，包括以股份为基础的薪酬。
其他收入(费用)
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至年底的年度
十二月三十一日， | 变化 |
| 2023 | | 2022 | | $ | | % |
| (千美元) | | |
| 利息收入 | $ | 31,014 | | | $ | 6,349 | | | $ | 24,665 | | | 388 | % |
| 其他收入(费用)，净额 | (458) | | | (397) | | | (61) | | | 15 | % |
| 其他收入(费用)合计，净额 | $ | 30,556 | | | $ | 5,952 | | | $ | 24,604 | | | 413 | % |
年利息收入增加2,470万美元截至二零二三年十二月三十一日止年度与上一年相比，主要是由于利率上升导致我们的现金和货币市场账户的利息收入增加。
截至2023年12月31日的年度，其他收入(支出)净额主要是与以欧元计价的供应商交易造成的汇兑损失。
所得税准备金(受益于)
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至年底的年度
十二月三十一日， | 变化 |
| 2023 | | 2022 | | $ | | % |
| (千美元) | | |
| 所得税准备金(受益于) | $ | (13,452) | | | $ | (8,656) | | | $ | (4,796) | | | 55 | % |
所得税的收益增加了480万美元对于截至二零二三年十二月三十一日止年度与上一年同期相比。这个增加在享受所得税方面，截至2023年12月31日的年度与上一年相比，主要是由于确实如此RRED与第174节研发资本化相关的税收资产。
所有期间的税收拨备主要反映了与我们的美国子公司为公司提供的公司间服务的经常性利润相关的美国联邦税收。未记录与在爱尔兰确认的税收损失有关的税收优惠，这些损失的任何递延税项资产由估值津贴抵销。
截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度比较
关于截至2022年12月31日的年度与截至2021年12月31日的年度的经营结果的讨论，请参阅我们的2022年年报10-K表中的项目7.管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析-经营成果。
流动性与资本资源
概述
| | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2023 | | 2022 |
| (千美元) |
| 营运资本 | $ | 582,391 | | | $ | 668,951 | |
| 现金和现金等价物 | $ | 618,830 | | | $ | 710,406 | |
| 总资产 | $ | 696,382 | | | $ | 758,035 | |
| 总负债 | $ | 135,017 | | | $ | 135,993 | |
| 股东权益总额 | $ | 561,365 | | | $ | 622,042 | |
营运资金是5.824亿美元截至2023年12月31日, a 减少8,660万美元截至，营运资金为6.69亿美元2022年12月31日。这减少量于截至该年度止年度的营运资金2023年12月31日，主要归因于现金使用2.824亿美元对于与tau全球期权行权费相关的运营费用(经调整以不包括非现金费用)部分被BMS产生的5500万美元现金抵消，净收益约为2,070万美元由于承销商部分行使了作为2022年12月公开发行的一部分购买额外普通股的30天选择权，3100万美元，从行使股票期权中收到的净收益约为2,150万美元和收益约为290万美元根据2021年12月的分派协议发行普通股。
截至2023年12月31日，我们拥有6.188亿美元的现金和现金等价物。尽管我们相信，根据我们目前的业务计划，我们现有的现金和现金等价物将足以在至少未来12个月内履行我们的义务，但我们预计，我们未来将需要额外的资本，以便继续我们的候选药物的研究和开发。此外，为了开发我们的潜在产品并获得监管部门的批准，我们将需要筹集大量额外资金。我们预计将通过公共或私人股本或债务融资筹集任何此类额外资金，Colla根据2021年12月的分配协议(见综合财务报表附注8，“股东权益”，以了解更多信息)，与公司合作伙伴签订具有波动性的协议或其他安排。我们不能假设此类额外融资将以可接受的条款提供，而且此类融资可能只以稀释我们股东的条款提供。
在管理我们在爱尔兰的流动性需求时，我们不依赖未汇回的收益作为资金来源。截至2023年12月31日，我们与美国业务相关的2.243亿美元未偿还现金和现金等价物被视为永久再投资。我们不打算将这些资金汇回国内。然而，如果这些资金被汇回爱尔兰，我们将从股息分配中产生预扣税。
我们的现金资源是否充足取决于许多假设，包括关于我们费用的假设。这些假设可能被证明是错误的，我们可以比目前预期的更快地使用我们可用的资本资源。由于与我们的候选产品的开发和商业化相关的许多风险和不确定性，我们无法估计与完成我们的候选产品的开发相关的增加的资本支出和运营费用。我们未来的资本需求将取决于许多因素，包括但不限于，我们临床试验的启动、进展、结果和成本；我们的研究和非临床研究的结果；临床制造和建立商业制造安排的成本；准备、提交和起诉专利申请以及维护、执行和捍卫与知识产权相关的索赔的成本；资本资产购买的成本和时机；我们建立研究合作、战略合作、许可或其他安排的能力；履行我们在当前和未来合作下义务的成本；任何许可内交易的成本；以及从任何经批准的候选药物获得的收入或特许权使用费的时间、收入和金额(如果有)。
我们的现金和现金等价物未来可能还会得到我们合作伙伴的收益和诺和诺德的里程碑付款的补充。根据与罗氏的合作协议，我们有资格获得商业和监管里程碑的付款，以及协作产品净销售额的版税。欲了解更多信息，请参阅我们关于罗氏许可协议的合并财务报表的附注7，“重要协议”。根据与BMS(前身为Celgene)的合作协议，我们有资格获得商业和监管里程碑的付款以及协作产品净销售额的版税。有关与BMS的合作协议的更多信息，请参阅我们的合并财务报表的附注7，“重要协议”
信息。根据与诺和诺德的股份购买协议，我们有资格获得开发和销售里程碑付款。欲了解更多信息，请参阅我们关于诺和诺德股份购买协议的合并财务报表的附注7，“重大协议”。
现金流
下表汇总了所示期间的现金流量表合并报表中的选定项目(以千为单位)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至年底的年度
十二月三十一日， |
| | 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 经营活动提供(用于)的现金净额 | $ | (133,906) | | | $ | (108,821) | | | $ | 92,605 | |
| 用于投资活动的现金净额 | (2,773) | | | (464) | | | (575) | |
| 融资活动提供的现金净额 | 45,103 | | | 241,457 | | | 190,332 | |
| 现金、现金等价物和限制性现金净增(减) | $ | (91,576) | | | $ | 132,172 | | | $ | 282,362 | |
用于经营活动的现金
经营活动中使用的现金净额为1.339亿美元截至该年度为止2023年12月31日，主要是由于正在进行的研究和开发活动以及支持这些活动的一般和行政费用，共计2.824亿美元在运营费用中(调整后不包括大约3370万美元)部分被来自BMS的与tau全球期权行权费和投资利息收入有关的5500万美元现金所抵消3100万美元.
用于投资活动的现金
用于投资活动的现金净额为280万美元截至该年度为止2023年12月31日，主要包括购买财产和设备的支出。
融资活动提供的现金
年，融资活动提供的现金净额为4510万美元截至的年度2023年12月31日，主要从承销商部分行使30天期权购买额外普通股的净收益约2,070万美元，作为2022年12月公开发行的一部分。 行使股票期权而发行普通股所得款项2,150万美元和净收益290万美元 f罗姆根据2021年12月分派协议发行普通股。
截至2022年和2021年12月31日的年度
关于截至2022年12月31日、2022年和2021年12月31日的年度现金流量的讨论，请参阅我们2022年年报10-K表中的项目7.管理层对财务状况和经营成果的讨论--流动性和资本资源。
表外安排
截至2023年12月31日，我们没有参与任何对我们的财务状况、财务状况、收入或支出、运营结果、流动性、资本支出或资本资源的当前或未来影响具有或合理可能产生影响的表外安排。
合同义务
截至2023年12月31日，我们的合同义务包括经营租赁项下的最低现金付款1,480万美元，购买义务1,240万美元(其中630万美元包括在流动负债中)，以及许可协议下的合同义务40万美元(其中60,000美元包括在流动负债中)。采购义务包括对供应商不可取消的采购承诺。经营租赁代表我们未来的最低租金
我们不可撤销经营租约项下的承诺。有关我们合同义务的时间安排的更多信息，请参见我们的合并财务报表附注6“承诺和或有事项”。
我们在加利福尼亚州旧金山南部有一个不可取消的运营转租，占地128,751平方英尺的办公和实验室空间，2023年12月31日到期。我们也有一份占地约46,641平方英尺的分租租约，该分租租约因转租而终止。
2021年6月，我们在爱尔兰都柏林签订了一项办公空间租赁协议，该协议于2021年8月开始生效，初始期限为一年。2023年4月，本公司续签了另一份为期一年的租约，终止日期为2024年7月。此外，公司还签订了在爱尔兰都柏林增加办公空间的租赁协议，该协议于2023年8月开始生效，初始租期为一年。这两个租约都有自动续签条款，根据该条款，除非我们取消协议，否则协议将自动延长相当于当前期限的连续期限。
2022年10月，我们签订了不可撤销的经营性转租合同，在加利福尼亚州布里斯班租赁了约31,157平方英尺的办公和实验室空间。我们有义务在租赁期内支付总计约1,490万美元的租赁款，租赁期将于2028年9月30日，除非更早终止。截至2023年12月31日，在这笔债务中，约有1470万美元尚未偿还。
以下是截至以下日期我们的合同义务摘要2023年12月31日(单位：千)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 总计 | | 2024 | | 2025 | | 2026 | | 2027 | | 2028 | | 此后 |
经营租约 (1) | | $ | 14,835 | | | $ | 2,833 | | | $ | 3,052 | | | $ | 3,158 | | | $ | 3,269 | | | $ | 2,523 | | | $ | — | |
购买义务(2) | | 12,433 | | | 12,397 | | | 36 | | | — | | | — | | | — | | | — | |
| 许可协议下的合同义务 | | 398 | | | 124 | | | 64 | | | 60 | | | 60 | | | 45 | | | 45 | |
| 总计 | | $ | 27,666 | | | $ | 15,354 | | | $ | 3,152 | | | $ | 3,218 | | | $ | 3,329 | | | $ | 2,568 | | | $ | 45 | |
(1) 见附注6，“承付款和或有事项”到我们的合并财务报表。
(2) 截至申请日的采购义务包括对我们合同制造商的额外290万美元采购承诺。
除了上述合同义务外，我们还预计未来与我们的临床试验、发现和临床前计划、人力资本和知识产权有关的重大现金需求。假设没有显著的变化对于我们的业务，我们预计2024年全年用于运营和投资活动的现金净额约为2.08亿至2.25亿美元。
项目7A。关于市场风险的定量和定性披露
外币风险
我们的业务主要是以美元进行的，除了我们与合同制造商签订的主要以欧元计价的药品供应协议。我们记录了大约458,000美元的外币汇率差异损失，397,000美元和96,000美元在此期间分别截至2023年、2022年和2021年12月31日的年度。如果我们增加需要使用外币的商业活动，如果欧元和其他类似货币对美元继续走强，我们可能会蒙受损失。
利率风险
我们对利率风险的敞口仅限于我们的现金等价物，这些现金等价物由货币市场基金中的账户组成。我们评估，鉴于货币市场基金的性质，不存在利率风险的重大风险敞口。一般而言，货币市场基金不会受到利率风险的影响，因为这类基金的利息会随当时的利率而波动。因此，我们的利息收入会随着短期市场状况而波动。
未来，我们预计我们面临的利率风险将主要与我们的投资组合有关。我们可以根据董事会批准的政策投资任何盈余资金，该政策将具体规定我们可能考虑投资的证券的类别、配置和评级。我们的投资政策的主要目标是保持本金和保持适当的流动性，以满足我们的运营要求。我们的投资政策还规定了我们投资的信用质量标准，并限制了任何单一发行、发行人或投资类型的信用敞口。
信用风险
可能使我们面临集中信用风险的金融工具包括现金和现金等价物以及应收账款。我们将现金和现金等价物存放在高信用质量的金融机构，并根据我们的投资政策，限制对任何一家金融机构的信贷敞口。存放在银行的存款已经并将继续超过联邦政府为此类存款提供保险的限额。如果持有我们现金和现金等价物的金融机构违约，我们将面临信用风险。我们的现金和现金等价物存款没有出现任何损失。我们的信用风险敞口达到了公司综合资产负债表上记录的程度。
项目8.财务报表和补充数据
合并财务报表索引
| | | | | |
| 页面 |
| 合并财务报表： | |
| 独立注册会计师事务所报告 | 72 |
截至2023年12月31日和2022年12月的合并资产负债表 | 75 |
截至2023年、2022年和2021年12月31日止年度的综合业务报表 | 76 |
截至2023年、2022年和2021年12月31日终了年度的合并现金流量表 | 77 |
截至2023年、2022年和2021年12月31日止年度股东权益综合报表 | 79 |
| 合并财务报表附注 | 80 |
独立注册会计师事务所报告
致股东和董事会
普罗塞纳公司：
关于合并财务报表与财务报告内部控制的意见
我们已审计随附的Prothena Corporation plc及其附属公司(本公司)于2023年12月31日、2023年及2022年12月31日的综合资产负债表、截至2023年12月31日的三年期间各年度的相关综合经营报表、现金流量及股东权益表，以及相关附注(统称为综合财务报表)。我们还审计了公司截至2023年12月31日的财务报告内部控制，根据内部控制--综合框架(2013)由特雷德韦委员会赞助组织委员会发布。
我们认为，上述综合财务报表按照美国公认会计原则，在所有重要方面公平地反映了本公司截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日的财务状况，以及截至2023年12月31日的三年期间各年度的运营结果和现金流量。我们还认为，截至2023年12月31日，本公司在所有实质性方面都保持了对财务报告的有效内部控制，其依据是内部控制--综合框架(2013)由特雷德韦委员会赞助组织委员会发布。
意见基础
本公司管理层负责编制合并财务报表、维持对财务报告的有效内部控制，并负责对财务报告内部控制的有效性进行评估，包括在随附的《管理层财务报告内部控制报告》中。我们的责任是根据我们的审计结果，对贵公司的合并财务报表发表意见，并对贵公司财务报告的内部控制发表意见。我们是一家在美国上市公司会计监督委员会（PCAOB）注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及证券交易委员会和PCAOB的适用规则和法规，我们必须独立于公司。
我们是按照PCAOB的标准进行审计的。这些准则要求我们计划和执行审计，以获得合理的保证，以确定合并财务报表是否没有重大错报，无论是由于错误还是欺诈，以及是否在所有重大方面保持了对财务报告的有效内部控制。
我们对合并财务报表的审计包括执行评估合并财务报表重大错报风险的程序，无论是由于错误还是欺诈，以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查关于合并财务报表中的金额和披露的证据。我们的审计还包括评价管理层使用的会计原则和作出的重大估计，以及评价合并财务报表的整体列报。我们对财务报告的内部控制的审计包括了解财务报告的内部控制，评估存在重大弱点的风险，以及根据评估的风险测试和评估内部控制的设计和运作有效性。我们的审计还包括执行其他程序，如我们
在这种情况下被认为是必要的。我们相信，我们的审计为我们的意见提供了合理的基础。
财务报告内部控制的定义及局限性
公司对财务报告的内部控制是一个程序，旨在根据公认的会计原则，为财务报告的可靠性和为外部目的编制财务报表提供合理保证。公司对财务报告的内部控制包括下列政策和程序：(1)关于保存合理详细、准确和公平地反映公司资产的交易和处置的记录；(2)提供合理的保证，即交易被记录为必要的，以便按照公认的会计原则编制财务报表，公司的收入和支出仅根据公司管理层和董事的授权进行；(三)提供合理保证，防止或及时发现可能对财务报表产生重大影响的未经授权收购、使用或处置公司资产。
由于其固有的局限性，财务报告的内部控制可能无法防止或发现错误陈述。此外，对未来期间进行任何有效性评估的预测都有可能因条件的变化而出现控制不足的风险，或者政策或程序的遵守程度可能会恶化。
关键审计事项
下文所述的关键审计事项是指向审计委员会传达或要求传达给审计委员会的当期综合财务报表审计所产生的事项：(1)涉及对综合财务报表具有重大意义的账目或披露；(2)涉及我们特别具有挑战性的、主观的或复杂的判断。关键审计事项的传达不会以任何方式改变我们对综合财务报表的整体意见，我们不会通过传达下面的关键审计事项来就关键审计事项或与之相关的账目或披露提供单独的意见。
应计研究与开发成本的评估
如综合财务报表附注2所述，研究及发展成本于产生时由本公司支出。截至2023年12月31日，公司确认应计研发成本为1,470万美元。某些开发活动的成本，如临床试验和合同制造，是根据对完成特定任务的进度进行评估的基础上确认的，使用的数据包括患者登记、临床现场激活或供应商(包括临床研究组织、研究地点和合同制造组织)提供给公司的信息，这些信息是根据实际发生的成本确定的。与临床试验和合同制造相关的应计费用是根据公司对各自临床研究、试验合同或制造合同中规定的事件完成程度的估计来确认的。这些活动的付款基于个别安排的条款，可能不同于产生的成本模式，并在合并财务报表中作为预付或应计研究和开发反映。
我们将应计研发费用的评估确定为一项重要的审计事项。具体地说，由于可用证据的性质，评估所获得的审计证据相对于第三方为制造活动、外包研发计划和项目里程碑所产生的成本的充分性需要审计师的主观判断。
以下是我们为解决这一关键审计问题而执行的主要程序。我们应用审核员的判断来确定对应计研究执行的程序的性质和范围。
和开发成本。我们对设计进行了评估，并测试了与应计研发成本相关的内部控制的运作效果。对于应计研发成本的样本，我们将金额、持续时间和关键条款与基础合同进行了比较。对于同一样本，我们检查了基本文件，包括发票和其他第三方证据，并将它们与公司截至年底发生的成本估计进行了比较。我们评估了公司合同和正在进行的临床研究的完整性，方法是将选定的采购订单与相关合同进行比较，并将公司正在进行的临床研究与可公开获得的信息进行比较。我们通过评估所执行程序的结果来评估所获得的审计证据的充分性，包括此类证据的适当性。
/s/毕马威律师事务所
自2012年以来，我们一直担任本公司的审计师。
加州旧金山
2024年2月22日
普罗塞纳公司及其子公司
合并资产负债表
(以千为单位，不包括每股和每股数据)
| | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2023 | | 2022 |
| 资产 | | | |
| 流动资产： | | | |
| 现金和现金等价物 | $ | 618,830 | | | $ | 710,406 | |
应收账款 | 5,159 | | | — | |
| 预付费用和其他流动资产 | 13,941 | | | 8,692 | |
| 流动受限现金 | 1,352 | | | — | |
| 流动资产总额 | 639,282 | | | 719,098 | |
| 非流动资产： | | | |
| 财产和设备，净额 | 3,836 | | | 1,731 | |
| 经营性租赁使用权资产 | 12,162 | | | 6,277 | |
| 递延税项资产 | 33,893 | | | 18,204 | |
| 受限现金，非流动现金 | 860 | | | 2,212 | |
| 其他非流动资产 | 6,349 | | | 10,513 | |
| 非流动资产总额 | 57,100 | | | 38,937 | |
| 总资产 | $ | 696,382 | | | $ | 758,035 | |
| 负债与股东权益 | | | |
| 流动负债： | | | |
| 应付帐款 | $ | 25,391 | | | $ | 9,270 | |
| 应计研究和开发 | 14,724 | | | 10,794 | |
| 递延收入，当期 | — | | | 11,442 | |
| 租赁负债，流动 | 1,114 | | | 6,473 | |
| 其他流动负债 | 15,662 | | | 12,168 | |
| 流动负债总额 | 56,891 | | | 50,147 | |
| 非流动负债： | | | |
| 递延收入，非流动 | 67,405 | | | 85,293 | |
| 租赁负债，非流动 | 10,721 | | | — | |
| 其他负债 | — | | | 553 | |
| 非流动负债总额 | 78,126 | | | 85,846 | |
| 总负债 | 135,017 | | | 135,993 | |
| 承付款和或有事项(附注6) | | | |
| 股东权益： | | | |
欧元递延股份，欧元22名义价值： | — | | | — | |
授权股份-10,000在2023年12月31日和2022年12月31日 | | | |
已发行及已发行股份-无在2023年12月31日和2022年12月31日 | | | |
普通股，$0.01面值： | 537 | | | 521 | |
授权股份-100,000,000在2023年12月31日和2022年12月31日 | | | |
已发行及已发行股份-53,682,117和52,103,608分别于2023年12月31日和2022年12月31日 | | | |
| 额外实收资本 | 1,540,859 | | | 1,454,524 | |
| 累计赤字 | (980,031) | | | (833,003) | |
| 股东权益总额 | 561,365 | | | 622,042 | |
| 总负债和股东权益 | $ | 696,382 | | | $ | 758,035 | |
请参阅合并财务报表附注。
普罗塞纳公司及其子公司
合并业务报表
(单位为千，每股数据除外)
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至年底的年度
十二月三十一日， |
| | 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 协作收入 | | $ | 91,320 | | | $ | 13,855 | | | $ | 139,833 | |
| 来自许可和知识产权的收入 | | 50 | | | 40,050 | | | 60,744 | |
| 总收入 | | 91,370 | | | 53,905 | | | 200,577 | |
| 运营费用： | | | | | | |
| 研发 | | 220,571 | | | 135,562 | | | 82,284 | |
| 一般和行政 | | 61,835 | | | 49,900 | | | 46,318 | |
| 总运营费用 | | 282,406 | | | 185,462 | | | 128,602 | |
| 营业收入(亏损) | | (191,036) | | | (131,557) | | | 71,975 | |
| 其他收入(支出)： | | | | | | |
| 利息收入 | | 31,014 | | | 6,349 | | | 42 | |
| 其他费用，净额 | | (458) | | | (397) | | | (96) | |
| 其他收入(费用)合计，净额 | | 30,556 | | | 5,952 | | | (54) | |
| 所得税前收入(亏损) | | (160,480) | | | (125,605) | | | 71,921 | |
| 所得税准备金(受益于) | | (13,452) | | | (8,656) | | | 4,946 | |
| 净收益(亏损) | | $ | (147,028) | | | $ | (116,949) | | | $ | 66,975 | |
| 每股普通股基本净收益(亏损) | | $ | (2.76) | | | $ | (2.47) | | | $ | 1.51 | |
| 每股普通股摊薄后净收益(亏损) | | $ | (2.76) | | | $ | (2.47) | | | $ | 1.38 | |
| 用于计算每股基本净收益(亏损)的股票 | | 53,216 | | | 47,369 | | | 44,228 | |
| 用于计算每股摊薄后净收益(亏损)的股票 | | 53,216 | | | 47,369 | | | 48,464 | |
请参阅合并财务报表附注。
普罗塞纳公司及其子公司
合并现金流量表
(单位：千)
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至年底的年度
十二月三十一日， |
| 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 经营活动 | | | | | |
| 净收益(亏损) | $ | (147,028) | | | $ | (116,949) | | | $ | 66,975 | |
| 对净收益(亏损)与经营活动提供(用于)现金的调整： | | | | | |
| 折旧及摊销 | 928 | | | 744 | | | 1,115 | |
| 基于股份的薪酬 | 40,914 | | | 31,322 | | | 24,658 | |
| 递延所得税 | (15,689) | | | (11,133) | | | 4,573 | |
| 减少使用权资产的账面金额 | 7,484 | | | 5,997 | | | 5,688 | |
| 固定资产处置损失 | 15 | | | 1 | | | — | |
| 经营性资产和负债变动情况： | | | | | |
| 应收账款 | (5,159) | | | — | | | 15 | |
预付费用和其他资产 | (2,537) | | | (10,809) | | | (4,763) | |
| 递延收入 | (29,330) | | | (13,855) | | | 348 | |
| 应付账款、应计项目和其他负债 | 22,855 | | | 11,865 | | | (492) | |
| 经营租赁负债 | (6,359) | | | (6,004) | | | (5,512) | |
| 经营活动提供(用于)的现金净额 | (133,906) | | | (108,821) | | | 92,605 | |
| 投资活动 | | | | | |
| 购置财产和设备 | (2,810) | | | (464) | | | (575) | |
处置固定资产所得款项 | 37 | | | — | | | — | |
| 用于投资活动的现金净额 | (2,773) | | | (464) | | | (575) | |
| 融资活动 | | | | | |
| 公开发行普通股所得款项，净额 | 20,689 | | | 172,583 | | | 78,049 | |
| 在场外市场发行普通股所得款项，净额 | 2,894 | | | 51,033 | | | 96,739 | |
| 行使股票期权时发行普通股所得款项 | 21,520 | | | 17,841 | | | 15,544 | |
| 融资活动提供的现金净额 | 45,103 | | | 241,457 | | | 190,332 | |
| 现金、现金等价物和限制性现金净增(减) | (91,576) | | | 132,172 | | | 282,362 | |
| 年初现金、现金等价物和限制性现金 | 712,618 | | | 580,446 | | | 298,084 | |
| 期末现金、现金等价物和限制性现金 | $ | 621,042 | | | $ | 712,618 | | | $ | 580,446 | |
| | | | | |
| 现金流量信息的补充披露 | | | | | |
| 缴纳所得税的现金，净额 | $ | 1,554 | | | $ | 2,659 | | | $ | 580 | |
| | | | | |
| 非现金投资和融资活动的补充披露 | | | | | |
| 期权应收账款 | $ | — | | | $ | 62 | | | $ | 13 | |
| 购置列入应付帐款和应计负债的财产和设备 | $ | 237 | | | $ | — | | | $ | — | |
| 以租赁义务换取的使用权资产 | $ | 3,810 | | | $ | 151 | | | $ | — | |
| 租赁开始时将预付租赁款重新分类为使用权资产 | $ | 7,763 | | | $ | — | | | $ | — | |
| AT-应付账款和应计负债中包含的市场发售成本 | $ | 6 | | | $ | 13 | | | $ | — | |
| 计入应付账款和应计负债的公开发行成本 | $ | — | | | $ | 220 | | | $ | — | |
请参阅合并财务报表附注。
下表提供财务状况表内呈报的现金、现金等价物及受限制现金与综合现金流量表所示相同金额总额的对账。
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至年底的年度
十二月三十一日， |
| 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 现金和现金等价物 | $ | 618,830 | | | $ | 710,406 | | | $ | 579,094 | |
| 流动受限现金 | 1,352 | | | — | | | — | |
| 受限现金，非流动现金 | 860 | | | 2,212 | | | 1,352 | |
| 期末现金、现金等价物和限制性现金共计 | $ | 621,042 | | | $ | 712,618 | | | $ | 580,446 | |
普罗塞纳公司及其子公司
合并股东权益报表
(单位：千，共享数据除外)
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 普通股 | | 其他内容
已缴费
资本 | | 累计
赤字 | | 总计
股东权益 |
| 股票 | | 金额 | |
2020年12月31日的余额 | 39,921,413 | | | $ | 399 | | | $ | 966,636 | | | $ | (783,029) | | | $ | 184,006 | |
| 基于股份的薪酬 | — | | | — | | | 24,658 | | | — | | | 24,658 | |
| 行使股票期权时发行普通股 | 1,073,707 | | | 11 | | | 15,546 | | | — | | | 15,557 | |
在公开发行中发行普通股，扣除发行成本$5.5百万 | 4,025,000 | | | 40 | | | 78,009 | | | — | | | 78,049 | |
根据市场发售计划发行普通股，扣除发行成本$3.2百万 | 1,640,174 | | | 16 | | | 96,781 | | | — | | | 96,797 | |
| 净收入 | — | | | — | | | — | | | 66,975 | | | 66,975 | |
2021年12月31日的余额 | 46,660,294 | | | 466 | | | 1,181,630 | | | (716,054) | | | 466,042 | |
| 基于股份的薪酬 | — | | | — | | | 31,322 | | | — | | | 31,322 | |
| 行使股票期权时发行普通股 | 1,282,086 | | | 14 | | | 17,876 | | | — | | | 17,890 | |
在公开发行中发行普通股，扣除发行成本$11.3百万 | 3,250,000 | | | 32 | | | 172,331 | | | — | | | 172,363 | |
根据市场发售计划发行普通股，扣除发行成本$1.7百万 | 911,228 | | | 9 | | | 51,365 | | | — | | | 51,374 | |
| 净亏损 | — | | | — | | | — | | | (116,949) | | | (116,949) | |
2022年12月31日的余额 | 52,103,608 | | | 521 | | | 1,454,524 | | | (833,003) | | | 622,042 | |
| 基于股份的薪酬 | | | | | 40,914 | | | | | 40,914 | |
| 行使股票期权时发行普通股 | 1,135,302 | | | 12 | | | 21,445 | | | — | | | 21,457 | |
在归属限制性股票单位时发行普通股 | 5,750 | | | — | | | — | | | — | | | — | |
在公开发行中发行普通股，扣除发行成本$1.4百万 | 395,096 | | | 4 | | | 20,905 | | | — | | | 20,909 | |
根据市场发售计划发行普通股，扣除发行成本$153千人 | 42,361 | | | — | | | 3,071 | | | — | | | 3,071 | |
| 净亏损 | — | | | — | | | — | | | (147,028) | | | (147,028) | |
2023年12月31日余额 | 53,682,117 | | | $ | 537 | | | $ | 1,540,859 | | | $ | (980,031) | | | $ | 561,365 | |
请参阅合并财务报表附注。
合并财务报表附注
1.组织
业务说明
Prothena Corporation plc(“Prothena”或“公司”)是一家处于临床晚期的生物技术公司，拥有蛋白质失调方面的专业知识和一系列研究治疗方法，有可能改变毁灭性的神经退行性疾病和罕见的外周淀粉样蛋白疾病的进程。
在数十年的研究积累的深厚科学专业知识的推动下，该公司正在推进一系列治疗候选药物的流水线，用于一些适应症和新靶点，可以利用其整合有关神经功能障碍和错误折叠蛋白质生物学的科学见解的能力。该公司全资拥有的项目包括用于潜在治疗AL淀粉样变性的BirTamimab，以及用于潜在治疗阿尔茨海默病的一系列计划，其中包括针对淀粉样β蛋白(Aβ)的PRX012和新型Dual Aβ-tau疫苗PRX123。该公司的合作项目包括与罗氏合作的Prasinezumab，用于潜在治疗帕金森氏病和其他相关的联合核素病，以及分别针对tau(BMS-986446，前身为PRX005)、TDP-43和一种未披露的靶点(PRX019)的计划，这些项目与百时美施贵宝(Bristol Myers Squibb)合作，可能治疗阿尔茨海默氏症、肌萎缩侧索硬化症和其他神经变性疾病。根据公司与诺和诺德的股份购买协议，公司还有权获得某些潜在的里程碑付款，该协议涉及公司的ATTR淀粉样变性业务(包括NNC6019，前身为PRX004)。
本公司于二零一二年九月二十六日根据爱尔兰法律成立，并于二零一二年十月二十五日重新注册为爱尔兰上市有限公司。公司普通股于2012年12月21日开始在纳斯达克全球市场交易，交易代码为“PRTA”，目前在纳斯达克全球精选市场交易。
流动性和商业风险
截至2023年12月31日，公司累计赤字为美元。980.0百万美元，以及现金和现金等价物#618.8百万美元。
根据公司的业务计划，管理层认为，公司于2023年12月31日的现金及现金等价物足以支付至少未来12个月的债务。为了在这一期限之后继续运营，或者如果公司选择大幅增加研发项目的支出，大大超过当前的长期计划，或者对补充技术、产品或公司进行潜在的许可和/或其他收购，公司可能需要额外的资本。该公司预计将继续通过目前的现金和现金等价物、根据其与罗氏、BMS和诺和诺德公司的协议支付的款项，以及在必要的情况下，通过公共或私人股本收益或债务融资、贷款和与公司合作伙伴的其他合作协议或其他安排，继续为未来超过其经营活动现金的现金需求提供资金。
2.重要会计政策摘要
财务信息编制和列报的依据
本综合财务报表乃根据美国公认会计原则(“美国公认会计原则”)及美国证券交易委员会(“美国证券交易委员会”)的规则及规定编制。该等综合财务报表包括本公司及其全资附属公司的账目。所有公司间余额和交易均已在合并中冲销。Prothena Corporation plc的综合财务报表以美元表示，美元是公司及其合并子公司的功能货币。以外币计价的货币资产和负债按期末汇率重新计量。重新计量产生的外币损益在合并经营报表中的其他费用净额中确认。
预算的使用
按照美国公认会计原则编制合并财务报表时，公司需要做出影响资产、负债、收入和支出报告金额以及相关披露的判断、估计和假设。在持续的基础上，管理层评估其估计数，包括关键会计政策或相关估计数收入确认和研发费用。这是E公司的估计基于历史经验和管理层认为在当时情况下合理的各种其他特定市场和其他相关假设，其结果构成对以下资产和负债的账面价值做出判断的基础
从其他来源来看并不是很明显。由于此类估计中固有的不确定性，实际结果可能与这些估计大不相同。
重大会计政策
现金、现金等价物和受限现金
本公司将金融机构持有的所有高流动性投资，如商业票据、货币市场基金和购买日原始到期日为三个月或以下的其他货币市场证券视为现金等价物。
限制取款或使用的现金账户作为受限现金列示。截至2023年12月31日，该公司拥有2.2银行在某些经营租赁中以存单形式持有的有限现金，作为备用信用证的抵押品。有关公司经营租赁的更多信息，请参阅附注6，“承付款和或有事项”。
应收帐款
综合资产负债表上的应收账款余额是指从公司的合作伙伴那里应收的金额。公司监控客户的财务表现和信用状况，以便对客户信用状况的变化作出适当的评估和回应。本公司就其收回未清偿应收账款的能力作出判断，并在适当情况下就贸易应收账款的信贷损失拨备。截至2023年12月31日，本公司尚未就其未偿还应收账款计提任何信贷损失准备金。
财产和设备，净额
财产和设备净额按成本减去累计折旧和摊销列报。折旧和摊销采用直线法计算相关资产的估计使用年限。维护和维修在发生时计入费用，公司被视为会计所有者的租赁改进被资本化。当资产报废或以其他方式处置时，成本和累计折旧从资产负债表中剔除，任何由此产生的收益或损失都反映在实现期间的运营中。公司财产、厂房和设备的折旧和摊销期限如下：
| | | | | | | | |
资产 | | 预计使用寿命 |
| 机械制造及相关设备 | | 4-7年份 |
| 租赁权的改进 | | 预期使用寿命或租赁期两者中较短者 |
| 购买的计算机软件 | | 4年份 |
长期资产减值准备
每当事件或环境变化显示资产的账面价值可能无法收回或估计使用年限不再合适时，本公司便会定期评估物业及设备的减值情况。如发生该等事件或情况变化，本公司会将该资产的账面金额与该资产预期产生的估计未贴现未来现金流量进行比较。如长期资产的账面值不能按未贴现现金流量法收回，则在账面值超过其公允价值时确认减值费用。本公司以预期未来现金流量的现值为基础，采用收益法确定公允价值。该公司的现金流假设考虑了历史和预测的收入和运营成本以及其他相关因素。
于截至2023年、2022年及2021年12月31日止年度内，并无录得减值费用。关于处置的讨论见附注4，“某些资产负债表项目的构成”。
租契
该公司租赁不动产和某些设备，以供其运营使用。确定一项安排在开始时是否为租约。如果是，公司将使用ASC 842中的标准对租赁协议进行评估，以确定租赁是经营性租赁还是融资性租赁。本公司不确认任何类别标的资产因短期租赁而产生的使用权资产和租赁负债。
当租赁协议还要求本公司为租赁期内发生的税收、保险和其他运营费用支付额外费用时，该等支付将计入已发生的费用。见附注6，“承付款和或有事项”，其中提供了该公司目前租赁安排的更多细节。截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日，公司没有融资租赁。
经营租赁包括在公司综合资产负债表的经营租赁使用权(“ROU”)资产、租赁负债、流动和租赁负债、非流动资产中。经营租赁ROU资产代表公司在租赁期内使用标的资产的权利，租赁负债代表公司支付租赁所产生的租赁款项的义务。经营租赁ROU资产及负债于租赁开始日按租赁期内所有租赁付款的现值确认。在确定租赁付款的现值时，本公司根据租赁开始日可获得的信息使用递增借款利率。经营租赁ROU资产还包括任何已支付的租赁预付款，不包括租赁激励措施，如租金减免和/或优惠和租金假期。本公司在决定租赁期限时不会考虑续期，除非管理层在租赁开始时认为续期是合理确定的。本公司作为承租人所作的租户改善，如被视为由出租人拥有，则被本公司视为租赁预付款项，并于租赁开始时计入经营租赁ROU资产，在此之前，该等资产被记录为预付资产。经营性租赁的租赁费用在预期租赁期内按直线原则确认为经营性费用。对于包括租赁和非租赁组成部分的租赁协议，这些组成部分通常单独入账。
收入确认
该公司的合作收入包括根据公司与罗氏公司的许可协议为里程碑付款和报销确认的收入，以及根据公司与BMS的合作协议确认的收入。公司的L许可证和知识产权收入包括诺和诺德向公司的ATTR淀粉样变性业务出售知识产权和相关权利的收入以及管道和里程碑付款。
本公司分析其协作安排，以评估它们是ASC 730范围内的融资安排还是作为ASC 808的协作安排，或者此类安排是否反映了供应商与客户的关系，因此属于主题606的范围。截至2023年12月31日该公司没有任何超出606主题范围的安排。以下描述了公司根据主题606进行的会计处理：
许可证、选项和协作收入
签订的许可证、期权和合作协议的条款通常包括支付以下一项或多项费用：不可退还的预付许可费；期权行使费；开发、监管和商业里程碑付款；制造供应和研发服务的付款以及许可产品净销售额的特许权使用费。
在确定公司履行每项协议规定的义务时应确认的适当收入数额时，公司执行以下步骤：(I)确定合同中承诺的货物或服务；(Ii)确定承诺的货物或服务是否是履约义务，包括它们在合同中是否不同；(Iii)交易价格的计量，包括对可变对价的限制；(Iv)根据估计销售价格将交易价格分配给履约义务；以及(V)当公司履行每项履约义务时(或作为履行义务时)确认收入。
在满足收入确认标准之前收到的金额作为合同负债在公司的综合资产负债表中记录为递延收入。
在合同开始时，对于包含多个履约义务的合同，例如公司与罗氏的许可协议和与BMS的合作协议，如果个别履约义务是不同的，公司将单独核算它们。在确定许可履约义务是否不同时考虑的因素包括，除其他外，罗氏和BMS各自的研究和开发能力及其各自的再许可权，对于剩余的履约义务，它们不是专有的，可以由其他供应商提供，并且已经由其他供应商提供。交易价格按相对独立的销售价格分配给单独的履约义务。
只有当公司通过将承诺的商品或服务转让给客户来履行已确定的履约义务时，才确认收入(在e公司Y的案例，罗氏和BMS)。当或作为客户时，资产被转移
获得对该资产的控制，对于服务而言，该资产被视为服务被接收和使用时的资产。公司根据向客户承诺的服务性质，使用适当的投入或产出方法，通过衡量完全履行相关履约义务的进展情况，确认一段时间内的收入。
里程碑式的收入
该公司通常将其每个里程碑分为三类之一：(I)临床里程碑；(Ii)管理和开发里程碑；以及(Iii)商业里程碑。临床里程碑通常在候选产品进入或完成确定的临床研究阶段时实现。例如，在启动新适应症的临床试验时，可能需要向公司支付里程碑式的付款。监管和开发里程碑通常是在接受候选产品的上市审批或FDA或其他监管机构批准上市后实现的。例如，在FDA提交候选产品上市批准时，可能应向公司支付里程碑式的付款。商业里程碑通常是当批准的产品在规定的时间内达到被许可人规定的规定数额的许可使用费净销售额时实现的。
在包括开发、监管或商业里程碑付款的每项安排开始时，该公司评估是否有可能实现里程碑，并使用最可能金额法估计交易价格中包含的金额。如果收入很可能不会发生重大逆转，相关里程碑的价值(如公司提交的监管文件)将包括在交易价格中。不在公司控制范围内的里程碑式付款，例如监管机构的批准或特定事件的实现取决于第三方的开发活动，在收到这些批准或发生指定事件之前，不被视为有可能实现。本公司认为该等里程碑付款为有约束的可变对价，因此在本公司得出结论认为未来期间可能不会出现重大收入逆转的时间点，将来自该等里程碑付款的收入确认为协作收入。
税收、运输和搬运
本公司从交易价格的计量中剔除由政府当局评估的、与特定创收交易同时征收并由本公司向客户收取的所有税项(例如，销售税、使用税、增值税、某些消费税)。此外，本公司将装运和搬运视为在客户获得货物控制权后进行的活动，作为履行我们转让货物的履行义务的活动。
研究与开发
研究和开发成本在发生时计入费用。此类成本包括但不限于工资和福利、基于股份的薪酬、与临床前和临床试验活动相关的成本(包括向临床研究机构和研究地点支付的费用)、与监管部门批准商业销售之前的药物开发和制造相关的成本以及咨询费。
在衡量某一特定时期要确认的研究和开发费用时，可以进行判断。根据所提供服务的性质和所获得的基本支持，判断的程度会有所不同。本公司根据对完成特定任务的进度的评估，确认某些开发活动的成本，该评估使用的数据包括患者登记、临床现场激活或供应商向本公司提供的有关实际成本的信息。对于某些临床试验，费用是根据从供应商那里获得的信息来记录的，这些供应商是执行基本服务的中间人，如合同研究组织。这些估计本身更具判断性，因为基础数据的质量和可用性可能会有所不同。本公司根据对完成特定任务的进度的评估，确认合同制造成本。公司权责发生制政策的目标是使综合财务报表中的费用记录与公司已获得的实际服务和所花费的努力相匹配。因此，与临床试验和合同制造相关的应计费用是根据公司对特定临床研究或试验合同或药物开发和制造合同中规定的事件完成程度的估计来确认的。如果发生的成本由发票支持，或者发生的成本报告是从直接提供基础服务的供应商那里获得的，如顾问或合同制造组织，则公司不会做出重大估计。这些活动的付款基于个别安排的条款，可能不同于已产生的成本模式，并在合并财务报表中作为预付或应计研究和开发反映。到期金额可以是固定费用、服务费，也可以包括预付款、按月付款以及在完成里程碑或收到交付成果后的付款。将在未来的研发活动中使用或收到的货物和服务的不可退还的预付款将递延，并在下列期间确认为费用
相关货物的交付或者服务的履行。
该公司已经并可能继续从第三方获得开发和商业化新药候选药物的权利。获得许可证、产品或权利的预付款，以及任何未来的里程碑付款，都将立即被确认为研发费用，前提是该药物尚未获得上市监管部门的批准，并且在没有获得批准的情况下，未来没有其他用途。
基于股份的薪酬
该公司的基于股票的薪酬计划包括购买股票和限制性股票单位(RSU)的选择权。此类奖励可授予员工、董事和非员工服务提供商。
本公司于授出日根据奖励的公允价值计量所有以股份为基础的奖励的薪酬支出。以股份为基础的薪酬支出在每笔奖励的必要服务期(通常是归属期间)内以直线基础确认。RSU的公允价值以本公司普通股于授出日的收市价为基础。为了确定购买股票的期权的公允价值，该公司使用布莱克-斯科尔斯期权定价模型。使用布莱克-斯科尔斯期权定价模型确定公允价值受到公司股价以及有关许多复杂和主观变量的假设的影响。在确定这些模型中使用的假设时，需要做出判断，这些假设包括无风险利率、预期期限、预期波动率和预期股息收益率。公司利用公司股票的历史波动率来估计预期波动率。过去几年，所有期权的预期期限都是用简化的方法来估计的。从2023年1月1日开始，预期期限是根据历史经验估计的。
综合经营报表确认的以股份为基础的补偿开支是基于预期将授予的奖励，因此基于历史经验的估计没收的费用金额已减少。基于股份的补偿费用将在随后的期间进行调整，以进行实际没收。
本公司在行使购股选择权或授予RSU的报告期内，在其综合经营报表中记录其股权奖励产生的任何超额税收优惠或税收缺口。
所得税
该公司提交自己的美国和外国所得税申报单，所得税在综合财务报表中采用所得税会计指南规定的资产和负债方法列报。递延税项资产(“DTA”)及负债乃根据资产及负债的财务报表与税基之间的差额，采用预计差额将于该年度拨回的现行税率厘定。递延税项净资产在公司认为这些资产更有可能变现的范围内入账。在作出该等厘定时，已考虑所有可获得的正面及负面证据，包括递延税项负债的预定冲销、按税务管辖区划分的近期累计收益/亏损、预计未来应课税收入、税务筹划策略及近期财务运作。未来几年的实际运营结果可能与我们目前的假设、判断和估计不同。
该公司的主要税务管辖区是爱尔兰和美国。在确定公司的所得税拨备时需要估计。其中一些估计是基于管理层对特定司法管辖区税收法律或法规的解释。各种内外部因素都可能对企业未来的有效所得税率产生有利或不利的影响。这些因素包括但不限于税法、法规和/或税率的变化、对现行税法或法规的解释的变化、对前几年项目估计的变化、研发支出的过去和未来水平、以股份为基础的薪酬会计的影响以及整体税前收入水平的变化。
该公司没有在所得税拨备中确认来自不确定税收状况的某些税收优惠。只有在税务机关根据税收状况的技术价值进行审查后，该税收状况更有可能维持下去的情况下，才会确认不确定的税收状况带来的税收利益。然后，在财务报表中从该等头寸确认的税收优惠是根据结算时实现可能性大于50%的最大优惠来计量的。确认或计量的变化反映在判断发生变化的期间。与未确认的税收优惠相关的利息和罚金计入所得税支出。
每股普通股净收益(亏损)
每股普通股的基本净收益(亏损)是用净收益(亏损)除以期间已发行普通股的加权平均数来计算的。普通股稀释后净收益是以库存股为基础计算的。
净收益除以已发行普通股的加权平均数，加上可能稀释的已发行普通股等值股票。然而，如果出现净亏损，则不会对潜在可发行普通股进行调整，因为它们的影响将是反摊薄的，因此稀释后每股净亏损等于每股基本净亏损。
综合损失
综合收益(亏损)由净收益(亏损)和其他综合收益(亏损)组成。本公司没有其他全面收益(亏损)的组成部分。因此，净收益(亏损)等于所有列报期间的全面收益(亏损)，因此，综合全面收益(亏损)报表不在单独的报表中列报。
风险的细分和集中
该公司在以下地区运营一细分市场。公司首席运营决策者(“CODM”)是公司的首席执行官，负责管理公司的运营，并在综合基础上评估公司的财务业绩，以便分配资源。
可能使公司面临集中信用风险的金融工具包括现金和现金等价物以及应收账款。该公司将其现金等价物放在信用质量高的金融机构，并根据政策限制在任何一家金融机构的信用风险敞口。存放在银行的存款已经并将继续超过联邦保险限额。如果持有其现金和现金等价物的金融机构违约，本公司将面临信用风险。本公司的现金及现金等价物存款并未出现任何亏损，其信贷风险敞口达到本公司综合资产负债表所记录的程度。
除与合同制造商签订的药品供应协议主要以欧元计价外，该公司的业务主要以美元进行。公司计入外币汇率差额亏损约#美元458,000, $397,000及$96,000分别于截至2023年、2022年及2021年12月31日止年度内。如果公司增加了需要使用外币的业务活动，如果欧元和其他此类货币对美元继续走强，公司可能会蒙受损失。
截至2023年12月31日和2022年12月31日，3.8百万美元和美元1.7公司的财产和设备的净资产分别为百万美元和标称阿蒙特在爱尔兰。
该公司不拥有或经营用于制造、包装、标签、储存、测试或分销其任何候选药物的非临床或临床用品的设施。相反，该公司与第三方签订合同，并依赖第三方来制造、包装、标签、储存、测试和分销我们候选药物的所有临床前开发和临床供应，并计划在可预见的未来继续这样做。该公司还依赖第三方顾问来协助管理这些第三方，并协助其制造战略。
近期会计公告
2023年11月27日，FASB发布了会计准则更新2023-07(“ASU 2023-07”)，分部报告-对可报告分部披露的改进，要求公共实体披露定期提供给CODM的重大分部费用，并包括在年度和中期基础上的每个报告的分部损益衡量和其他分部项目。指引还要求公共实体提供目前每年要求的有关可报告部门在中期内的损益和资产的所有披露。具有单一可报告分部的公共实体必须提供会计准则编纂(ASC)280分部报告所要求的所有披露，包括重大分部费用披露。该指导意见追溯适用于财务报表中列报的所有期间，并在2023年12月15日之后开始的会计年度和2024年12月15日之后开始的中期期间有效。允许及早领养。
2023年12月，FASB发布了ASU 2023-09《所得税披露的改进》，其中要求公共业务实体使用百分比和金额披露表格对账，并将其细分为特定类别，其中某些对账项目达到或高于预期税额的5%，并按性质和/或司法管辖区进一步细分。指导意见还要求所有实体披露按联邦(国家)税、州税和外国税分列的年度缴纳的所得税、扣除退税后的净额，并根据数量门槛按司法管辖区分列信息。所有实体都必须前瞻性地应用该指南，并可选择追溯适用。该指导意见对本公司自2025年1月1日开始的财政年度有效。允许及早领养。
3.公允价值计量
本公司按公允价值在经常性基础上计量某些金融资产和负债，包括现金等价物。公允价值是退出价格，代表在市场参与者之间有序交易中出售资产所收到的金额或转移负债所支付的金额。因此，公允价值是一种基于市场的计量，应该根据市场参与者在为资产或负债定价时使用的假设来确定。建立三级公允价值等级，作为考虑此类假设和计量公允价值的估值方法中使用的投入的基础：
一级资本投入是指活跃市场中相同资产或负债的报价(未经调整)。
第2级资产-资产投入是指在第1级中包括的、可直接或间接观察到的资产或负债的报价以外的其他价格。
第三级市场投入是指很少或根本没有市场活动支持的不可观察的投入，这将要求公司制定自己的假设。
公允价值等级还要求一个实体在计量公允价值时最大限度地利用可观察到的投入，最大限度地减少使用不可观察到的投入。综合资产负债表所反映的现金等价物、预付开支及其他流动资产、应收账款、应付账款及应计负债的账面值，由于属短期性质，与其公允价值相若。
根据公允价值等级，本公司将其现金等价物归类于第1级。这是因为本公司使用报价市场价格对其现金等价物进行估值。该公司的1级证券包括$589.9百万美元和美元599.1截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日，包括现金和现金等价物在内的货币市场基金分别为100万美元。
4.某些资产负债表项目的构成
预付费用和其他流动资产
预付资产和其他流动资产包括以下内容(以千计)：
| | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2023 | | 2022 |
| 预付研发费用 | $ | 10,998 | | | $ | 5,325 | |
| 预付并购费用 | 803 | | | 1,597 | |
| 行使在途股票期权应收账款 | — | | | 62 | |
| 其他 | 2,140 | | | 1,708 | |
| 预付资产和其他流动资产 | $ | 13,941 | | | $ | 8,692 | |
财产和设备，净额
财产和设备，净值如下(以千计)：
| | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2023 | | 2022 |
| 机器和设备 | $ | 9,019 | | | $ | 9,901 | |
| 租赁权改进 | — | | | 1,498 | |
| 购买的计算机软件 | 2,232 | | | 1,500 | |
| 11,251 | | | 12,899 | |
| 减去：累计折旧和摊销 | (7,415) | | | (11,168) | |
| 财产和设备，净额 | $ | 3,836 | | | $ | 1,731 | |
2023年12月，由于公司对其前旧金山南部设施的经营租约到期(见附注6，“承付款和或有事项”)，公司处置了某些财产和设备，总账面净值为#美元15一千个。该公司确认了出售#美元的收益22截至2023年12月31日的年度为千人。折旧费用为$0.9百万, $0.7百万美元，以及$1.1截至2023年12月31日、2022年和2021年12月31日的年度分别为100万美元。
其他流动负债
其他流动负债包括以下各项（以千计）：
| | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2023 | | 2022 |
| 工资单及相关费用 | $ | 13,245 | | | $ | 11,060 | |
| 专业服务 | 288 | | | 605 | |
| 其他 | 2,129 | | | 503 | |
| 其他流动负债 | $ | 15,662 | | | $ | 12,168 | |
5.每股普通股净收益(亏损)
每股普通股净收入（亏损）厘定如下（以千计，每股金额除外）：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至年底的年度
十二月三十一日， |
| | 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 分子： | | | | | | |
净收益(亏损) | | $ | (147,028) | | | $ | (116,949) | | | $ | 66,975 | |
| 分母： | | | | | | |
| 用于每股计算的已发行普通股加权平均数-基本 | | 53,216 | | | 47,369 | | | 44,228 | |
股权激励计划下可发行股份的稀释效应 | | — | | | — | | | 4,236 | |
| 每股计算中使用的已发行普通股加权平均数-摊薄 | | 53,216 | | | 47,369 | | | 48,464 | |
| 每股净收益(亏损)： | | | | | | |
| 每股普通股基本净收益(亏损) | | $ | (2.76) | | | $ | (2.47) | | | $ | 1.51 | |
| 每股普通股摊薄后净收益(亏损) | | $ | (2.76) | | | $ | (2.47) | | | $ | 1.38 | |
潜在可发行普通股不用于计算每股普通股摊薄净亏损，因为其影响将是反摊薄的，因为在截至2023年12月31日、2023年和2022年12月31日的年度录得亏损，因此每股摊薄净亏损等于每股基本净亏损。在.期间截至2021年12月31日止年度，摊薄净收益pER普通股的计算方法是将净收入除以期内已发行的加权平均普通股加上潜在摊薄的已发行普通股。
不包括在稀释后每股净收益(亏损)中的等值普通股，因为它们的影响是反稀释的，如下所示(单位：千)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至年底的年度
十二月三十一日， |
| | 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 购买普通股的股票期权 | 9,866 | | | 9,480 | | | 382 | |
| 限制性股票单位(RSU) | 25 | | | 23 | | | — | |
| 总计 | 9,891 | | | 9,503 | | | 382 | |
6.承付款和或有事项
租赁承诺额
自.起2023年12月31日，该公司目前有三份与其在加利福尼亚州布里斯班和爱尔兰都柏林的设施有关的租约。
南旧金山设施
本公司有一份不可撤销的经营性分租合同(“SSF租赁”)，包括128,751位于美国加利福尼亚州旧金山南部的办公和实验室空间(“SSF设施”)，于2023年12月31日到期。
总运营租赁成本为$6.3百万, $6.3百万美元和美元6.3截至2023年12月31日、2022年和2021年12月31日的年度分别为100万美元。根据经营租赁负债支付的现金总额为$6.5百万, $6.3百万美元和美元6.2截至2023年、2022年及2021年12月31日止年度分别为百万元。本公司取得一份备用信用证，可在本公司未能全面及忠实履行SSF租约项下的所有责任时，由分地主提取，并赔偿分地主因本公司的任何违约在适用的补救期间内未能治愈而可能蒙受的所有损失及损害。该备用信用证以等额存单作抵押，该存单被归类为限制性现金。截至2023年12月31日，无剩余的备用信用证金额为#美元1.4包括在受限制现金中的100万美元，目前已使用，公司预计未偿还余额将于2024年4月之前返还。
南旧金山设施分租
本公司与Assembly Biosciences，Inc.签订了一份转租协议(“转租协议”)，涉及约46,641SSF设施的办公和实验室空间为平方英尺。分租租约于二零二三年十二月十五日到期，与租约期满有关。根据ASC 842，该分租被视为经营租约。截至2023年、2022年及2021年12月31日止年度，本公司记录$2.8百万, $2.9百万美元和美元2.9分租租金收入分别为2,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000，
都柏林
本公司于2021年6月订立爱尔兰都柏林写字楼租赁协议，该协议于2021年8月开始生效，初步租期为一年。2023年4月，本公司续签了另一家一年任期，终止日期为2024年7月。此外，本公司于爱尔兰都柏林订立额外办公空间租赁协议，该协议于2023年8月开始生效，初步租期为一年。这两份租约均有自动续期条款，根据该条款，除非本公司取消协议，否则协议将自动续期至与当前期限相等的连续期间。
布里斯班设施
于2022年10月28日，本公司订立一项不可撤销的经营性转租(“布里斯班转租”)，转租约31,157位于加利福尼亚州布里斯班的办公和实验室空间为平方英尺(“布里斯班设施”)，与Arcus Biosciences，Inc.(“副地主”)合作。布里斯班转租于10月1日生效r 28, 2022年布里斯班分租契约规定，本公司于2023年7月1日开始承担支付租金的责任，除因签订布里斯班分租契约而到期支付的第七笔租金外，该等租金于该日期后首六个月可获减免。该公司有义务支付总计约#美元的租赁款。14.9租赁期将于2028年9月30日到期，除非提前终止。布里斯班分租契约进一步规定，本公司有责任向分地主支付若干成本，包括税款和经营费用。本公司有权在分租期届满前至少九个月发出书面通知，以延长分租期。截至2023年12月31日，布里斯班转租的剩余租期为4.75好几年了。
布里斯班转租被视为经营租赁，会计租赁开始日期为2023年7月31日，当时公司获得了布里斯班设施的控制权。该公司记录了大约#美元的使用权资产。11.4百万美元，租赁负债约为$3.6于租赁开始日，与布里斯班分租有关的百万欧元。用于确定租赁负债的贴现率为5.76%。布里斯班转租使用权资产的初始计量包括本公司增加的租户改进，其中出租人被视为会计所有者。
公司有权获得最高可达$9.3百万，用于本公司对布里斯班设施进行某些改进以及为本公司占用布里斯班设施做准备而产生的费用。截至2023年12月31日，美元8.2本公司已从分地主收到一百万元，公司有责任支付超出改善津贴的建筑成本。
总计为布里斯班转租的长期租赁费是$1.3百万截至该年度为止2023年12月31日. 根据经营租赁负债支付的现金总额为 $0.4百万截至该年度为止2023年12月31日.
在布里斯班转租的同时，公司获得了一份初始金额为#美元的备用信用证。0.9百万美元，如果公司未能完全和忠实地履行布里斯班转租合同下的所有义务，并赔偿分地主可能可能发生的所有损失和损害，分地主可以提取这笔钱
因公司方面发生任何违约而在适用的补救期限内未得到补救而蒙受损失。截至2023年12月31日，无备用信用证金额为#美元0.9已经使用了一百万。
上述不可注销经营租赁下的未来最低付款，包括对截至2023年12月31日综合资产负债表中确认的租赁负债的对账，如下(以千计)：
| | | | | | | | |
| 截至2013年12月31日止的年度， | | 经营租约 |
| 2024 | | 2,833 | |
| 2025 | | 3,052 | |
| 2026 | | 3,158 | |
| 2027 | | 3,269 | |
| 2028 | | 2,523 | |
| 此后 | | — | |
| 总计 | | $ | 14,835 | |
| 减去：现值调整 | | (3,000) | |
| 租赁责任 | | $ | 11,835 | |
赔偿义务
公司已与现任和前任董事和高级管理人员以及某些关键员工签订了赔偿协议。该等协议载有条款，除其他事项外，可能要求本公司就该等人士因其身份或服务而可能产生的某些法律责任作出赔偿，并预支因任何针对该等人士提出的任何可获赔偿的诉讼而产生的开支。根据弥偿协议，本公司的义务在受弥偿人士送达本公司期间继续存在，此后持续至可提出索赔的时间为止。根据这些赔偿协议，公司未来可能需要支付的最高金额是无限的；然而，公司有董事和高级管理人员责任保险单，限制了其风险，并使公司能够收回未来支付的任何金额的一部分。由于其保单覆盖范围，公司认为这些赔偿协议的估计公允价值是最低的。因此，截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日，公司没有记录这些协议的负债。
其他承诺
在正常的业务过程中，该公司作出各种主要与研究和开发活动有关的公司购买承诺。截至2023年12月31日，公司对供应商的不可取消采购承诺为$12.4其中百万美元6.3百万美元包括在流动负债和许可协议项下的合同义务#美元0.4其中百万美元60,000计入流动负债。以下是截至2023年12月31日公司不可撤销的采购承诺和合同义务摘要(单位：千)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 总计 | | 2024 | | 2025 | | 2026 | | 2027 | | 2028 | | 此后 |
购买义务 (1) | | $ | 12,433 | | | $ | 12,397 | | | $ | 36 | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | — | |
| 许可协议下的合同义务 | | 398 | | | 124 | | | 64 | | | 60 | | | 60 | | | 45 | | | 45 | |
| 总计 | | $ | 12,831 | | | $ | 12,521 | | | $ | 100 | | | $ | 60 | | | $ | 60 | | | $ | 45 | | | $ | 45 | |
________________
(1) 采购义务包括对供应商和合同研究组织的不可取消采购承诺。
法律诉讼
我们目前不是任何实质性法律程序的一方。我们有时可能会参与与我们业务相关的普通例行诉讼。在管理层估计适当的时候，我们可能会在我们的财务报表中记录准备金，以备未决的法律诉讼之用。
7.重要协议
罗氏许可协议
2013年12月，公司通过其全资子公司普罗塞纳生物科学有限公司和普罗塞纳生物科学公司与F.Hoffmann-La Roche Ltd.和Hoffmann-La Roche Inc.(统称为“罗氏”)签订了一项许可、开发和商业化协议(“许可协议”)，以开发和商业化针对α的某些抗体-突触核蛋白，包括Prasinezumab，统称为“许可产品”。在许可协议于2014年1月生效后，公司向罗氏授予独家全球许可，允许其开发、制造、制造、使用、销售、提供销售、进出口许可产品。本公司保留某些权利，以进行特许产品的开发，并N联合推广prasinezumab的选项在美国，在许可协议期限内，该公司和罗氏公司将专门合作，研究和开发针对α-突触核蛋白(或α)的抗体产品-联合核蛋白)可能包括纳入罗氏专有的大脑穿梭™技术，以潜在地增加治疗性抗体向大脑的输送。许可协议规定罗氏向该公司预付#美元。30.0100万美元，于2014年2月收到；支付临床里程碑付款$15.0启动Prasinezumab的第一阶段临床试验，于2014年5月收到；支付临床里程碑付款#美元30.0在2017年6月实现Prasinezumab第二阶段临床试验的第一名患者剂量后，100万美元；并支付临床里程碑付款#美元60.0在2021年5月实现的全球2b期Padova研究中的第一位患者服用prasinezumab后，剂量达到100万。
对于prasinezumab，罗氏有义务支付：
•最高可达$290.0在实现开发、监管和各种首批商业销售里程碑的基础上，实现百万美元；
•最高可达$155.0在实现美国商业销售里程碑的基础上，达到100万美元；
•最高可达$175.0在实现除美国以外的商业销售里程碑时达到100万美元；以及
•基于美国和不包括美国的年度净销售额的分级、高个位数到高两位数的版税，可能会对适用的许可产品进行某些调整。
罗氏钻孔100在2017年12月31日到期的研究期限内，根据许可协议开展研究合作的成本的%。2021年5月，该公司行使了许可协议条款下的权利，获得了潜在的美国商业销售里程碑和特许权使用费，以代替帕金森病患者的prasinezumab在美国的损益份额。因此，在美国，到2021年5月28日，各方分担所有开发成本，所有费用都已分配70%给罗氏和30%给公司，用于帕金森病适应症的prasinezumab。如果本公司选择参与任何其他许可产品和/或适应症的共同开发和共同资助，各方将分享所有开发和商业化成本以及利润，这些费用将全部分配70%给罗氏和30%的公司。
该公司于2014年启动了prasinezumab的1期临床试验。在1期临床试验之后，罗氏主要负责开发、获得和维护许可产品的监管批准以及许可产品的商业化。罗氏还负责许可产品的临床和商业生产和供应。
此外，根据许可协议，该公司可以选择在美国共同推广prasinezumab用于帕金森病适应症。如果公司行使该选择权，它还可以选择在美国共同推广其他被批准用于治疗帕金森病的许可产品。在美国之外，罗氏将负责开发和商业化许可产品。罗氏承担与获得或维持美国境外监管批准相关的所有费用，并将根据许可产品在美国境外的年度净销售额向公司支付可变特许权使用费。
本许可协议将按国家/地区继续有效，直至本许可协议项下的所有付款义务到期为止。许可协议也可以（i）由罗氏在许可协议生效日期满一周年后，在首次商业销售前提前90天向公司发出书面通知并在首次商业销售后提前180天向Prothena发出书面通知的情况下，（ii）由任何一方，在发出书面通知后90天内未解决的重大违约相关的书面通知后，以及（iii）任何一方在另一方破产时，全部或按许可产品或按地区进行。如果另一方在特定国家对特定专利提出质疑，则许可协议可由任何一方在逐个专利和逐个国家的基础上终止。如果公司开始进行某些研究，
某些类型的竞争产品。公司共同推广许可产品的权利如果本公司开始对该等竞争产品进行第三阶段研究，则许可协议项下的产品将终止。
未经另一方事先书面同意，任何一方均不得转让许可协议，除非转让给该方的关联公司或该方进行合并或收购，但须符合某些条件。许可协议还包括有关保密、知识产权所有权、专利起诉、执行和辩护、陈述和保证、赔偿、保险以及仲裁和争议解决等方面的惯例规定。
履约义务
截至2023年12月31日和2022年12月31日， 是不是请注意由于与研发活动相关的义务仅适用于I期临床试验，其余义务已交付或履行，因此，本公司保留许可协议项下的履约义务。
收入和费用确认
不是罗氏的合作收入被确认为 分别截至2023年及2022年12月31日止年度与美元相比60.2截至2021年12月31日止年度，截至2021年12月31日止年度，来自罗氏的合作收入包括1美元。60.0PADOVA研究中首例患者给药后，确认了百万个临床里程碑。 截至2021年5月28日，向罗氏支付的成本分摊款项被记录为研发费用。公司认识到零在……里面在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度内，分别向罗氏支付的研发费用为#美元7.2百万美元截至2021年12月31日的年度。该公司有来自罗氏的应收账款零分别于2023年、2023年和2022年12月31日。
里程碑会计
根据许可协议，该公司有资格在实现开发、监管和各种第一个商业销售里程碑时获得某些里程碑付款。里程碑付款在ASC主题606下进行评估。这一确定中考虑的因素包括为实现每个里程碑而必须克服的科学和监管风险、实现里程碑所需的努力和投资水平以及里程碑所带来的货币价值。因此，本公司根据最可能的方法估计交易价格中的付款，该方法考虑与实现这些里程碑相关的一系列可能金额中最可能的一个金额。此外，只有当公司得出结论认为，在实现里程碑的未来期间，很可能不会发生重大的收入逆转时，里程碑付款才包括在交易价格中。
本公司在初始交易价格计算中不包括里程碑付款和特许权使用费，因为此类付款被认为是有约束的可变考虑因素。一旦公司得出结论，未来几个时期很可能不会发生重大的收入逆转，这些里程碑式的付款和特许权使用费将被确认为收入。
许可协议下的临床和监管里程碑在本公司可以选择退出的时间点之后被认为是有约束的可变考虑因素，因为许可协议并不要求积极参与产生里程碑的开发活动，并且本公司可以选择退出这些活动。没有退款或追回条款，即使在公司选择退出后，里程碑也不确定是否会发生。根据这一决定，当公司得出结论认为未来期间很可能不会发生重大收入逆转时，这些里程碑将被确认。
与百时美施贵宝达成合作协议
概述
于2018年3月20日，本公司透过其全资附属公司Prothena Biosciences Limited(“PBL”)与Celgene Corporation(于2019年11月被百时美施贵宝(“BMS”)收购)的附属公司Celgene Swiss LLC(“Celgene”)订立主合作协议(“合作协议”)，据此Prothena授予Celgene一项全权酌情决定权，就公司开发及商业化靶向tau抗体的计划，在美国及全球独家许可权(“美国权利”)及(“全球权利”)。TDP-43和一个未披露的目标(“合作目标”)。对于每个这样的项目，BMS可以在IND申请时行使其美国权利，如果它这样做了，那么该美国权利也将有权将许可证扩大到
全球权利。如果BMS行使其在美国的计划权利，则在(A)公司自行决定并自费完成该计划的第一阶段临床试验或(B)BMS选择(自费)承担完成此类第一阶段临床试验的责任的日期发生后，BMS将拥有对美国的开发活动和所有监管、制造和商业化活动的决策权。
如下文所述，BMS对Tau/BMS-986446(前身为PRX005)协作目标行使了其在美国的权利，并于2021年7月30日签署了一项美国许可协议，授予BMS在美国开发、制造和商业化针对Tau的抗体产品的独家许可(“Tau US许可协议”)。其后，BMS就TAU/BMS-986446协作目标行使其全球权利，并于2023年7月5日订立全球许可协议，授予BMS独家许可在全球开发、制造及商业化Tau协作产品，以用于任何人类或动物疾病、疾病或疾病的任何及所有用途或目的(“Tau全球许可协议”)。《Tau全球许可协议》将全面取代《Tau US许可协议》。
合作协议规定Celgene向公司预付#美元。100.02018年4月收到的100万美元，加上合作协议下每个计划未来可能的许可行使付款和监管和商业里程碑，以及由此产生的任何营销产品的净销售额的版税。关于合作协议，本公司与Celgene于2018年3月20日订立股份认购协议，Celgene根据该协议认购1,174,536出售公司普通股，价格为$42.57每股，总计约为$50.0百万美元。
BMS美国和全球权利和许可证
在逐个计划的基础上，自合作协议生效之日起至该计划的IND选项期限届满之日止(通常发生在公司向BMS交付为相关计划的主要候选人提交的IND的第一个完整数据包之日起60天后)，BMS可自行决定行使其美国权利，以获得在美国开发、制造和商业化针对适用合作目标的抗体的独家许可(“美国许可”)。如果BMS为合作计划行使其在美国的权利，它有义务向公司支付约#美元的行使费80.0每期节目百万美元。此后，在(A)公司自行决定并自费完成此类计划的第一阶段临床试验或(B)BMS选择承担完成此类第一阶段临床试验的责任(自费)后，BMS将拥有在美国开发、制造和商业化针对此类计划的相关协作目标的抗体产品(“协作产品”)的唯一权利。
在逐个计划的基础上，在BMS之前已行使其美国权利的合作计划的第一阶段临床试验完成后，BMS可自行决定就此类合作计划行使其全球权利，以获得针对适用的合作目标的全球独家许可，以开发、制造和商业化抗体(“全球许可”)。如果BMS行使其全球权利，BMS将有义务向公司支付额外的行使费#美元55.0百万美元用于此类协作计划。然后，全球权利将取代该协作计划的美国权利，BMS将拥有开发、获得和维护全球范围内协作产品的监管批准、制造和商业化的决策权。
在BMS为协作计划行使全球权利后，该公司有资格获得最高$562.5每个计划在监管和商业里程碑方面有数百万个。在BMS针对此类协作计划行使美国权利或全球权利之后，该公司还将有资格获得协作产品净销售额的分级版税，范围从高个位数到高青少年百分比，具体取决于某些净销售额门槛的实现情况。此类行使费用、里程碑和特许权使用费支付可按照合作协议、美国权利协议和全球权利协议的规定进行某些削减。
BMS将继续按合作产品和国家支付特许权使用费，直至以下最迟者：（i）涉及合作产品的某些专利到期，（ii）合作产品的所有监管排他性到期，以及（iii）合作产品在适用国家首次商业销售后的约定期限（下称“特许权使用费期限”）。
期限和解约
合作协议下的研究期限持续一段时间六年，BMS最多可扩展到二额外的12个月期限，支付$延期费用。10.0每延长一段时间一百万美元。的任期。
合作协议一直持续到下列情况的最后一次发生：(I)研究期限到期；(Ii)所有美国权利条款到期；以及(Iii)所有全球权利条款到期。
任何美国许可或全球许可的期限将在逐个许可产品和逐个国家/地区的基础上继续，直到该协议下的所有版税条款到期。
合作协议可由任何一方按计划终止(I)如果另一方在补救重大违约的补救期限后仍严重违反合作协议，(Ii)由BMS按计划随意或全部终止，(Iii)由任何一方在另一方破产时完全终止，或(Iv)由公司整体终止，如果BMS挑战本公司根据合作协议向BMS授权的专利。
履约义务
该公司对协作协议进行了评估，并得出结论认为，该协议是与ASC 606范围内的客户签订的合同。根据ASC 606，履约义务被定义为转让一种商品或服务或一系列不同的商品或服务的承诺。在合作协议开始时，公司没有义务将美国许可或全球许可转让给BMS，除非BMS分别行使其美国权利或全球权利，并且公司没有义务在临床前和第一阶段临床试验期间执行开发计划下的开发活动，包括IND的监管申报。
公司进行的发现、临床前和临床开发活动将由公司酌情决定，不属于承诺的货物或服务，因此不被视为ASC 606项下的履约义务，除非和直到公司同意进行在行使期权时被确定为履约义务的第一阶段临床试验(在行使IND选择权之后)。根据合作协议的条款，该公司可以进行发现活动，以表征、识别和产生抗体，以成为针对该合作目标的合作候选对象，然后可以在临床前开发合作候选对象，以识别针对该合作目标的主要候选对象，并向美国食品和药物管理局(FDA)提交IND，对该等领先候选对象进行第一阶段临床试验。如果公司同意参与第一阶段临床试验，公司将进一步评估在行使选择权时任何此类承诺是否代表履约义务。如果得出结论认为，除了在行使IND期权时授予的许可证外，公司还承担了额外的履行义务，则将根据ASC 606的修改指导评估安排变化的影响。
本公司没有义务进行制造活动。根据合作协议的条款，在公司自行决定实施计划的范围内，公司应负责制造用于该计划的合作候选者和合作产品，以及相关成本。根据ASC 606，交付制成品(临床产品供应)不被视为履行义务，因为公司没有义务将协作产品的供应转移给BMS，除非BMS行使其参与第一阶段开发的权利。
BMS将以合理的独立销售价格向公司支付按BMS要求的程度提供的库存供应的补偿。鉴于(I)计划的发展存在很大的不确定性，(Ii)库存的定价是以其独立的销售价格计算的，以及(Iii)制造服务要求实体转移在意外情况解决之前所提供的商品和服务的基础上增加的额外商品或服务，因此，公司的产品供应不是一项实质性权利。因此，除非总部管理处提出要求，否则库存供应不被视为履约义务。
除了在BMS对项目行使其美国权利后授予美国许可证外，如果BMS提出请求，BMS还有权获得公司的某些辅助开发服务，如技术转让援助、法规支持、安全数据报告活动和过渡供应。
除了在BMS行使计划的全球权利后授予全球许可证外，BMS还有权从公司获得某些辅助开发服务，例如应BMS的要求提供持续的临床试验支持，如果BMS要求提供过渡供应，以及协调药物警戒事项的监管支持。
本公司根据ASC 606-10-55-42和55-43评估了在行使美国权利和全球权利之后转让美国许可和全球许可的潜在义务以及辅助开发服务的表现，以确定美国权利或全球权利是否向BMS提供了材料
该委员会认为，BMS行使其美国权利和全球权利的选择权是BMS的“实质性权利”，如果没有签订协议，它是不会获得这些权利的。
最初共有六个选项，包括分别获得美国许可证和全球许可证的美国权利和全球权利，以及请求某些开发服务的权利(分别在行使美国权利和全球权利之后)，截至2023年12月31日还剩下四个选项。截至2023年12月31日的递延收入余额$67.4与尚未解决的美国权利和全球权利有关的百万美元。根据ASC 606，美国权利和全球权利是实质性权利，因此是履行义务。作为期权基础的货物和服务不作为单独的履约义务入账，而是在行使期权时成为履约义务。
美国对TAU/BMS-986446的许可协议 协作目标
2021年7月30日，本公司签订了Tau US许可协议。Tau US许可协议包括一笔预付款$80.0百万美元。
Tau US许可协议包括以下明确的履约义务：(1)交付Tau/BMS-986446协作目标的美国许可(“Tau US许可义务”)；(2)公司在任何第一阶段临床试验期间根据开发计划提供开发活动的义务(“Tau US开发服务义务”)。分配给Tau US许可证义务的收入在公司在某个时间点履行其义务时确认，而分配给Tau US开发服务义务的收入则随着时间的推移使用一种基于输入的模型。
TAU/BMS-986446协作目标的全球许可协议
2023年7月5日，本公司签订了Tau Global许可协议，如上所述，该协议将全面取代Tau US许可协议。本公司收到关联期权行权费$55.02023年8月达到100万美元，它将有资格获得最高可达500万美元的监管和销售里程碑562.5在某些开发活动完成后，包括监管部门批准Tau协作产品，以及BMS在美国和全球达到某些年度净销售额门槛时，BMS的净销售额将达到100万美元。该公司还将有资格获得TAU协作产品净销售额的分级特许权使用费，范围从高个位数到高青少年百分比，根据某些净销售额门槛的实现情况按加权平均计算。
根据Tau全球许可协议，公司的独特履约义务仅限于交付Tau/BMS-986446协作目标(“TOU全球许可义务”)。分配给Tau Global许可证义务的收入在公司在某个时间点履行其义务时确认。
成交价
在合作协议开始时，公司没有向BMS转让任何实质性的商品或服务。因此，公司得出结论，初始交易价格将被确认为合同责任，并将推迟到公司将商品或服务的控制权转让给BMS时(这将是当BMS行使美国权利或全球权利并获得至少一个项目的美国许可或全球许可的控制权时)，或者当BMS不行使美国权利时IND期权期限到期时(通常是在公司向BMS交付为相关计划的主要候选人提交的IND的第一个完整数据包之日后60天)，或者当BMS没有行使全球权利(通常是公司向BMS交付相关计划的主要候选人的第一阶段临床试验的第一个完整数据包之日起90天后)或合作协议终止时(以先发生者为准)。在本公司将商品或服务的控制权转让给BMS时，或者当期权到期时，公司将确认收入为原始合同的延续。根据这一方法，公司将把分配给重大权利的对价视为合同选择权基础上的货物或服务对价的补充。
在合作协议开始时，公司估计了每项履约义务(即美国权利和全球权利按计划)的独立销售价格。美国权利和全球权利计划的独立销售价格估计是基于使用贴现现金流模型的调整后的市场评估方法。贴现现金流模型中使用的关键假设包括每个程序在美国或全球商业化的市场机会(取决于许可证)、成功开发和商业化给定程序的可能性
目标、相应计划的估计剩余开发成本、该计划的药物商业化的估计时间和贴现率。
根据ASC 606，合作协议的初始交易价格为#美元110.2百万美元，包括$100.0百万美元的预付款和10.2根据特别服务协议购买的普通股溢价为1,000,000股。该公司为每个计划分配了美国权利和全球权利的初始交易价格，范围约为$15-$25百万美元和美元10-$18分别为100万美元。
本公司并无将期权费用计入初始交易价格，因为该等费用视乎行使美国权利及全球权利的选择权而定。在行使项目的美国权利和全球权利后，公司有义务交付美国许可和全球许可，并提供某些辅助开发在BMS分别为此类计划行使美国权利和全球权利后，如果BMS提出请求，则提供NT服务。公司将在行使重大权利的时间点将期权费用计入交易价格，并将商品和服务的控制权转让给BMS。在广告中在此情况下，公司没有在初始交易价格中计入某些临床和监管里程碑付款，因为它们与BMS尚未行使其获得的选择权的许可证有关，而且由于收入可能出现重大逆转，这些可变因素受到限制。
在签订Tau US许可协议后，本公司向BMS授予了Tau/BMS-986446协作目标的美国许可，后者将该基础美国许可的控制权移交给了BMS。在签署Tau US许可协议后，BMS向公司支付了$80.0百万期权行权费。在原合同方法不变的情况下，公司计算了公司转让TAU/BMS-986446美国许可证控制权后的相对销售价格。该公司使用了美国TAU/BMS-986446权利的原始分配对价$24.9百万美元(在合同开始时计算)加上$80.0百万期权行权费，交易总价约为$104.9百万美元。该总交易价格采用Tau US许可义务和Tau US开发服务义务之间的相对销售价格方法进一步分配。
对TAU/BMS-986446美国许可证销售价格的最佳估计是基于贴现现金流模型。用于确定许可证最佳估计销售价格的贴现现金流模型中使用的关键假设包括Tau/BMS-986446商业化的市场机会、成功开发/商业化BMS-986446的可能性、Tau/BMS-986446的剩余开发成本以及Tau/BMS-986446商业化的估计时间。根据相对售价法，公司分配给履约义务的金额如下s: $77.5百万美元用于在许可证交付的同时确认许可证；以及$27.5根据服务期间的完成百分比，确认为发展服务。
在签订Tau全球许可协议后，本公司向BMS授予了Tau/BMS-986446协作目标的全球许可，后者将该基础全球许可的控制权移交给了BMS。在签署Tau Global许可协议后，BMS向公司支付了$55.0百万期权行权费。在原合同方法不变的情况下，公司计算了公司转让TAU/BMS-986446全球许可证控制权后的相对销售价格。该公司对TAU/BMS-986446的全球权利使用了最初分配的对价$17.9百万美元(在合同开始时计算)加上$55.0百万期权行权费，交易总价约为$72.9百万美元。鉴于本公司在Tau Global许可协议下的独特履约义务仅限于Tau Global许可义务，因此不需要进一步分配。
重要的付款条款
预付款$100.02018年4月收到100万英镑，而所有期权费用和里程碑付款应在30在BMS达到相关里程碑或BMS从公司收到该金额的发票后的几天内。
合作协议并无重大融资部分，因为BMS向本公司承诺的大量对价是可变的，而该等可变对价的金额因BMS或本公司均不能控制的未来事件的发生或未发生而有所不同。由于收入大幅逆转的可能性，与临床和监管里程碑付款和期权费用相关的可变考虑因素受到限制。
收入和费用确认
截至该年度为止2023年12月31日，来自BMS的协作收入为91.3百万美元。的协作收入截至的年度包括2023年12月31日$72.9百万认可TAU全球许可义务($55.0百万Tau全球期权行权费和$17.9百万为TAU协作产品的全球权利确认的递延收入)，$4.7百万根据与BMS的供应协议，其余部分主要被确认为Tau美国发展服务义务.在截至2022年12月31日的一年中，根据基于投入的模式确认的BMS协作收入包括$13.9确认为协作收入的Tau美国开发服务义务为100万美元。在截至2021年12月31日的一年中，协作收入包括77.5Tau美国许可证收入为100万美元，2.2为Tau美国开发服务公司提供100万美元S共负义务$79.7百万在协作收入方面。自.起2023年12月31日，分配给未清偿履约债务的交易价格总额为零。该公司有$5.21000万美元和零从BMS应收账款，地址为2023年12月31日、和2022年。
递延收入
财政年度开始时的递延收入余额为#美元。96.7其中百万美元17.9100万美元被确认为TAU协作产品的全球权利收入和11.4百万美元被确认为与本财年履行的Tau US开发服务义务相关的收入。截至2023年12月31日，与未偿还美国权利和全球权利相关的递延收入余额为#美元。67.4100万美元，这是长期递延收入。本公司的结论是，鉴于延长合作协议期限的选择权，递延收入应归类为长期收入，因此本公司的履约义务仅限于BMS选择权。在本公司确定BMS不会行使其延期选择权之前，本公司将继续将余额归类为长期递延收入。
里程碑和特许权使用费会计
该公司有资格获得高达$的里程碑付款90.0在达到某些特定的监管里程碑和里程碑付款(最高可达$)后，每项计划可获得百万美元375.0根据该计划的美国许可证，在实现某些特定的商业销售里程碑后，每项计划可获得100万美元。该公司还有资格获得高达$的里程碑付款187.5在达到某些特定的监管里程碑和里程碑付款(最高可达$)后，每项计划可获得百万美元375.0在该计划的全球许可下实现某些特定的商业销售里程碑时，每项计划可获得百万美元。里程碑付款在ASC主题606下进行评估。这一确定中考虑的因素包括为实现每个里程碑而必须克服的科学和监管风险、实现里程碑所需的努力和投资水平以及里程碑所带来的货币价值。因此，本公司根据最可能的方法估计交易价格中的付款，该方法考虑与实现这些里程碑相关的一系列可能金额中最可能的一个金额。此外，只有当公司得出结论认为未来可能不会发生重大收入逆转时，交易价格中才包括里程碑付款。
该公司在初始交易价格中不包括里程碑付款和特许权使用费，因为这类付款被认为是有约束的可变考虑因素。这些里程碑式的付款和特许权使用费将在公司得出结论认为未来可能不会发生重大收入逆转的时间点被确认为收入。
本公司于年内并无根据合作协议达成任何临床及监管里程碑分别截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度。
诺和诺德股份购买协议
于2021年7月8日，本公司连同其全资附属公司PBL与诺和诺德A/S及诺和诺德欧洲地区A/S(各为非关联方)订立最终购股协议。根据该协议的条款，诺和诺德收购了PBL的全资子公司Neotope NeuroScience Limited(“NNL”)，并获得了该公司ATTR淀粉样变性业务和管道的知识产权和相关权利的全部全球权利。交易完成后，NNL不再是PBL的关联方。购买总价包括一笔预付款#美元。60.0百万现金，视惯例购买价格调整而定。
对于包含NNC6019(以前称为NNC6019)的产品或候选产品，诺和诺德是否应达到开发或商业化的特定阶段PRX004)或其衍生品，PBL有权根据特定的开发和商业里程碑获得某些里程碑付款。发展与商业化
如果里程碑事件相对于其他适应症实现，则里程碑付款将打折。如果诺和诺德达到了里程碑产品全球年度净销售额的指定门槛，而不考虑适应症，PBL也将有权获得指定的一次性净销售额里程碑付款。所有可归因于实现里程碑的里程碑付款将支付给PBL，但诺和诺德对任何购买价格调整的赔偿索赔或未付金额的抵消权除外。
美国P预付款$60.02021年的收入为100万美元。除了预付款外，诺和诺德还同意支付过渡服务协议下的某些自付费用，净额为#美元。0.7在完成与出售Attr淀粉样变性业务和管道相关的调整后，公司股价为100万欧元。
或有对价/里程碑会计
2022年12月，该公司收到一笔美元40.0百万美元的开发里程碑付款与NNC6019在治疗ATTR心肌病的第二阶段临床试验中继续推进有关。这一金额在2022年被计入许可和知识产权收入。
该公司有资格从诺和诺德获得额外的开发和销售里程碑付款，总额最高可达$1.13于股份购买协议下达成若干指定发展及商业销售里程碑后，本公司将支付1,000,000,000,000元。
该公司在初始交易价格中不包括里程碑付款，因为此类付款被认为是有约束的可变考虑因素。这些里程碑式的付款将在公司得出结论认为未来可能不会发生重大收入逆转的时间点被确认为收入。
收入确认
在交易期间确认的与交易相关的总收入e 截至2023年、2022年及2021年12月31日止年度，wAS零, $40.0百万美元和美元60.7分别为100万美元。该公司拥有不是截至诺和诺德的应收账款2023年12月31日和2022，分别为。
8.股东权益
普通股
截至2023年12月31日，公司拥有100,000,000授权发行的普通股，面值为$0.01每股普通股d 53,682,117或发行在外的普通股。每股普通股有权获得 一投票权，并按比例分配宣派的股息及于清盘时分配本公司的剩余资产。截至2023年12月31日， 13,477,039根据本公司的股权激励计划，普通股将根据尚未行使的和未来的股权奖励予以发行。
欧元递延股
截至2023年12月31日，公司拥有10,000授权发行的面值为欧元的欧元递延股份22 每股 不是欧元递延股份于二零二三年十二月三十一日尚未行使。欧元递延股份附带的权利和限制 平价通行证与普通股并列，并在各方面被视为单一类别。
2021年3月提供服务
于二零二一年三月，本公司完成包销公开发售合共 4,025,000其普通股的公开发行价格为$20.75每股普通股。本公司已收取所得款项净额合共约$78.0扣除承销折扣和发行成本后，
2022年12月提供
2022年12月，本公司完成承销公开发行，发行总额为3,250,000其普通股的公开发行价格为$56.50每股普通股。本公司已收取所得款项净额合共约$172.4扣除承销折扣和发行成本后，
2023年1月，公司又发布了一份395,096由于承销商部分行使其30天的选择权而产生的普通股487,500普通股作为2022年12月承销的公开发行的一部分。该公司收到了大约$20.9百万美元的收益，扣除承销折扣，但扣除任何发行成本。
市场上的产品
于2021年5月，本公司订立股权分派协议(“2021年5月分派协议”)，据此，本公司可不时发行及出售本公司普通股。关于订立2021年5月分销协议，本公司于2021年5月28日向美国证券交易委员会提交了一份招股说明书补充文件，内容涉及发售、发行及出售高达$100.0根据2021年5月的分派协议，本公司的普通股将增加1,000,000股。对于截至2021年12月31日的年度他公司发行了1,640,174根据2021年5月的分派协议，普通股 毛收入总额约为#美元100.0百万美元，扣除承销折扣、佣金和公司应支付的其他发售费用$3.2百万美元。2021年5月的分销协议自2021年12月23日起不再有效。
于2021年12月，本公司订立股权分派协议(“2021年12月分派协议”)，根据该协议，本公司可不时发行及出售本公司普通股。关于订立2021年12月分销协议，本公司于2021年12月23日向美国证券交易委员会提交了一份招股说明书补充文件，内容涉及发售、发行及出售高达$250.0根据2021年12月的分派协议，本公司的普通股增加1,000,000股。对于分别截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度他公司出售并发行了42,361和911,228普通股，根据2021年12月的分配协议，用于 毛收入总额约为$3.2百万和$53.1百万在扣除承销折扣、佣金及本公司应付的其他发售费用前$0.1百万美元和美元1.7百万.
根据《2021年5月分销协议》和《2021年12月分销协议》发行和出售本公司普通股被视为在市场上发行，并根据修订后的《1933年证券法》登记.
9. 基于股份的薪酬
股权激励计划
公司股权激励计划、修订后的2018年长期激励计划(《2018年长期激励计划》)、修订后的《2020年就业诱导激励计划》(《2020 EIIP》)、而此前，修订并重新发布的《2012年长期激励计划》(以下简称《2012年长期激励计划》)，预留普通股用于发行股票期权、股票增值权、限制性股票、RSU、业绩红利奖励、业绩单位奖励、股利等价物及其他股份或以现金为基础的奖励给符合条件的个人。根据2018 LTIP、2020 EIIP和2012 LTIP中的每一项授予的期权不迟于十年自年月日起格兰特。
在……里面2023年5月，公司股东批准了2018年长期投资协议修正案，将2018年长期投资协议下可供发行的普通股数量增加2,000,000普通股。截至2023年12月31日，根据2018年LTIP授权的普通股数量为14,614,183.在通过2018年LTIP后，2012 LTIP下不允许新的奖励。
自.起2023年12月31日，2020年EIIP下授权的普通股数量为1,485,000和58,750普通股仍可用于2020年EIIP下的未来奖励。本公司董事会已通过一系列修正案，以增加2020年企业投资促进计划下可供发行的普通股，并保留修改2020年企业投资促进计划以增加可供发行的普通股数量和对关键新员工进行额外奖励的权利。
公司的期权奖励通常授予四年，而RSU则被授予两年。自.起2023年12月31日, 3,585,452根据其股权计划，普通股仍可供授予.
基于股份的薪酬费用
该等综合财务报表分别于截至2023年、2022年及2021年12月31日止年度录得以股份为基础的薪酬开支，该等薪酬开支乃根据2012年长期薪酬计划、2018年长期薪酬计划及2020年企业内部投资计划所授予的奖励计算。估计的罚没率，截至2023年12月31日曾经是8%。与没收有关的估计和假设的变化可能会导致本公司未来实现以股份为基础的补偿费用的重大变化。
T与未归属股票期权有关的未赚取股票薪酬金额2023年12月31日，是$89.4百万。预计确认这一基于非应得股份的薪酬的加权平均期间为2.43好几年了。
下表汇总了所显示期间的基于份额的报酬费用(以千为单位)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至年底的年度
十二月三十一日， |
| 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 研发 | $ | 19,211 | | | $ | 14,805 | | | $ | 9,514 | |
| 一般和行政 | 21,703 | | | 16,517 | | | 15,144 | |
| 基于股份的薪酬总支出 | $ | 40,914 | | | $ | 31,322 | | | $ | 24,658 | |
该公司确认了以股票为基础的奖励的税收优惠#美元7.2百万，$5.8百万美元，以及$4.7分别为2023年12月31日、2022年12月31日和2021年12月31日。
除了根据期权交换计划于2021年2月12日授予的期权外，没有确认任何基于股份的增量薪酬支出，在截至授予日分别授予员工和非员工董事的期权的公允价值是使用Black-Scholes期权定价模型估计的，假设下表中列出的加权平均假设：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至年底的年度
十二月三十一日， |
| 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 预期波动率 | 81.2 | % | | 82.4 | % | | 81.7 | % |
| 无风险利率 | 4.2 | % | | 2.2 | % | | 1.0 | % |
| 预期股息收益率 | — | % | | — | % | | — | % |
| 预期寿命(年) | 4.8 | | 6.0 | | 6.0 |
| 加权平均授权日公允价值 | $37.32 | | $23.43 | | $21.39 |
员工股票期权的公允价值是在每个奖励的必要服务期内按直线摊销的。上面讨论的每一项输入都是主观的，通常需要大量的管理层判断才能确定。在缺乏历史经验的情况下，使用简化方法来估计前几年所有备选方案的预期期限。从2023年1月1日开始，预期期限是根据历史经验估计的。
下表汇总了公司在截至2023年12月31日的年度内的股票期权活动：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 选项 | | 加权
平均值
锻炼
价格 | | 加权
平均值
剩余
合同
期限：年(年) | | 集料
固有的
价值
(单位：千) |
在2022年12月31日未偿还 | 9,479,998 | | | $ | 23.16 | | | 6.82 | | $ | 354,856 | |
授与 | 1,790,621 | | | 56.48 | | | | | |
| 已锻炼 | (1,135,302) | | | 18.90 | | | | | |
| 被没收 | (246,064) | | | 44.28 | | | | | |
| 过期 | (22,916) | | | 70.74 | | | | | |
截至2023年12月31日的未偿还债务 | 9,866,337 | | | $ | 29.06 | | | 6.60 | | $ | 118,447 | |
已归属及预期于二零二三年十二月三十一日归属 | 9,558,866 | | | $ | 28.49 | | | 6.53 | | $ | 117,705 | |
归属于2023年12月31日 | 6,371,511 | | | $ | 20.75 | | | 5.54 | | $ | 105,546 | |
行使期权的总内在价值为#美元。52.1百万，$49.2百万美元，以及$33.9在截至2023年12月31日、2022年和2021年12月31日的年度内，分别为截至行使之日确定的100万欧元。
下表汇总了截至2023年12月31日的年度内RSU的活动和相关信息：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 单位数 | | 加权平均
授予日期
公允价值 | | 加权
平均值
剩余
合同
期限：年(年) | | 集料
固有的
价值
(单位：千) |
未归属于2022年12月31日 | | 23,000 | | | $ | 60.89 | | | 1.67 | | $ | 1,386 | |
授予的单位 | | 8,000 | | | 51.80 | | | | | |
| 归属单位 | | (5,750) | | | 60.89 | | | | | |
| 没收的单位 | | — | | | — | | | | | |
未归属于2023年12月31日 | | 25,250 | | | $ | 58.01 | | | 1.09 | | $ | 918 | |
未归属，预计将于2023年12月31日归属 | | 23,066 | | | $ | 58.19 | | | 1.08 | | $ | 838 | |
受限制股份单位的公平值于授出日期根据本公司普通股于该日的市价厘定。受限制股份单位的公平值于各受限制股份单位的归属期内按直线法确认为开支。于受限制股份单位归属后，部分已归属股份由雇员出售以符合雇员预扣税规定（出售以补）。 截至2023年12月31日止年度归属股份的总公允价值为$0.2万截至2023年12月31日，与未归属受限制股份单位相关的尚未确认的薪酬成本总额为$1.0百万美元，预计将在加权平均期间确认1.17好几年了。RSU在归属时结算为普通股。
10. 所得税
该公司提交其在美国和爱尔兰的所得税申报单，所得税在综合财务报表中采用所得税会计指南规定的资产和负债方法列报。
按国家分列的每个财政期间的所得税准备金前收入(亏损)摘要如下(以千计)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至年底的年度
十二月三十一日， |
| | 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 爱尔兰 | | $ | (153,920) | | | $ | (119,571) | | | $ | 65,456 | |
| 美国 | | (6,560) | | | (6,034) | | | 6,465 | |
| 未计提所得税准备的收入(亏损) | | $ | (160,480) | | | $ | (125,605) | | | $ | 71,921 | |
| | | | | | |
所列每个财政期间所得税准备金的构成部分如下(以千计)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至年底的年度
十二月三十一日， |
| | 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 当前： | | | | | | |
| 美国联邦政府 | | $ | 2,200 | | | $ | 2,422 | | | $ | 356 | |
| 美国各州 | | 37 | | | 55 | | | 16 | |
| 爱尔兰 | | — | | | — | | | — | |
| 总当期拨备 | | $ | 2,237 | | | $ | 2,477 | | | $ | 372 | |
| 延期： | | | | | | |
| 美国联邦政府 | | $ | (15,647) | | | $ | (11,039) | | | $ | 4,581 | |
| 美国各州 | | (42) | | | (94) | | | (7) | |
| 爱尔兰 | | — | | | — | | | — | |
| 递延收益总额 | | $ | (15,689) | | | $ | (11,133) | | | $ | 4,574 | |
| 所得税准备金(受益于) | | $ | (13,452) | | | $ | (8,656) | | | $ | 4,946 | |
该公司从股票期权行使中记录了净税收缺口（意外之财）， $(3.5)700万美元, $(3.2)，以及(2.3）百万美元， 分别截至2023年、2022年和2021年12月31日的年度，所有这些都记录为合并经营报表中所得税拨备的一部分。
所得税拨备与法定税率不同， 12.5% 适用于爱尔兰的主要原因是爱尔兰的净经营亏损没有确认税收拨备利益，以及美国的收入按不同的税率征税。 以下为按爱尔兰法定税率计算之所得税与所呈列各财政期间之所得税拨备之对账（以千计）：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至年底的年度
十二月三十一日， |
| | | 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 爱尔兰法定税率12.5% | | $ | (20,060) | | | $ | (15,700) | | | $ | 8,990 | |
| 按适用法定税率以外的税率计算的所得税 | | (7,072) | | | (2,338) | | | (398) | |
| 更改估值免税额 | | 22,406 | | | 22,681 | | | 4,108 | |
| 基于股份的支付 | | 615 | | | 518 | | | 5,173 | |
| 税收抵免 | | (9,382) | | | (8,949) | | | (5,355) | |
| 无须缴税的收入 | | — | | | (5,000) | | | (7,587) | |
| 其他 | | 41 | | | 132 | | | 15 | |
| 所得税准备金(受益于) | | $ | (13,452) | | | $ | (8,656) | | | $ | 4,946 | |
递延所得税反映了用于财务报告目的的资产和负债的账面金额与用于所得税目的的金额之间的临时差异的净税收影响。
截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日，公司递延税金净资产的重要组成部分如下(以千计)：
| | | | | | | | | | | | | | |
| | 十二月三十一日， |
| | 2023 | | 2022 |
| 递延税项资产： | | | | |
| 净营业亏损结转 | | $ | 156,046 | | | $ | 136,487 | |
| 税收抵免 | | 23,728 | | | 23,193 | |
| 租赁责任 | | 2,686 | | | 1,398 | |
| 应计项目及其他 | | 1,887 | | | 1,587 | |
| 资本化R&D | | 25,067 | | | 10,544 | |
| 基于股份的薪酬 | | 9,364 | | | 7,628 | |
| 递延税项总资产 | | 218,778 | | | 180,837 | |
| 估值免税额 | | (181,713) | | | (161,098) | |
| 递延税项净资产 | | 37,065 | | | 19,739 | |
| 递延税项负债： | | | | |
| 经营性租赁使用权资产 | | (2,706) | | | (1,355) | |
| 固定资产 | | (466) | | | (180) | |
| 递延税项净资产 | | $ | 33,893 | | | $ | 18,204 | |
公司的递延税项资产(“DTA”)主要由爱尔兰子公司的净营业亏损结转、可用于减少公司美国子公司未来应纳税所得额的州净营业亏损结转、联邦和加州税收抵免结转、基于股份的薪酬、资本化研发和其他临时差异组成。该公司对某些美国联邦、州和爱尔兰递延税项资产维持估值津贴。在每个报告期内，本公司都会按司法管辖区评估其递延税项资产的估值拨备需求。
对于截至的年度2023年12月31日，公司DTA增加$15.7百万美元，主要是由于 第174节研发资本化要求14.52022年生效。截至2022年12月31日止年度，本公司录得递延税项资产增加$11.1主要是由于第174节研发资本化要求，10.52022年生效。
递延所得税资产的确认是在该资产很可能变现时进行的。根据现有证据的权重，特别是通过未来应纳税所得额实现递延所得税资产的不确定性，本公司认为，某些递延所得税资产完全变现的可能性不大。因此，本公司已提供估值拨备$181.7截至2023年12月31日的递延税项资产，主要与联邦和加州税收抵免产生的递延税项资产以及净经营亏损有关。 确认的递延税项资产扣除估值备抵后，33.9截至2023年12月31日，美国联邦政府的临时差额约为100万美元，主要包括美国联邦临时差额。由于预期未来美国营业收入，公司预计将实现此类递延所得税资产。净增$20.6截至2023年12月31日止年度的估值拨备为100万美元，主要是由于爱尔兰净营业亏损。
截至2023年12月31日，本公司的部分爱尔兰 实体交易亏损结转额为美元1.1非贸易损失结转额24.1每一笔都可以无限期地结转。交易损失可用于抵消来自同一交易的收入，而非交易损失（超额管理费用）可用于抵消产生损失的公司的未来投资收入。此外，截至2023年12月31日，本公司的国家净经营亏损结转约为$126.2这可用于减少公司美国子公司未来的应纳税收入（如有）。如果不使用，国家净经营亏损结转开始在2032年到期。
该公司还拥有联邦和加利福尼亚州的研究和开发信贷 结转共$17.7百万美元和美元19.4于2023年12月31日，分别为百万美元。1986年的税收改革法案和类似的加利福尼亚州立法对净经营亏损和税收抵免结转的使用施加了实质性的限制，如果根据国内税收法第382条和类似的州规定，所有权发生变化。这种限制可能导致净经营亏损结转和税收抵免在使用之前到期，这可能导致未来税收增加
负债联邦研究和开发信贷结转将于2041年到期，如果不使用。加州的税收抵免可以无限期地结转。
本公司美国子公司的累计未汇出收益总额约为 $175.4于2023年12月31日止。该公司的美国子公司于2023年12月31日的现金余额用于其营运资金需求，并被视为无限期投资。因此，爱尔兰的所得税拨备并未就本公司美国子公司的未分配收益确认。由于计算税项所需假设的复杂性及多样性，厘定截至2023年12月31日的假设性未确认递延税项负债并不可行。
一个rec未确认的税收优惠的期初和期末金额的计算如下（单位：千）：
| | | | | | | | | | | |
| 2023 | | 2022 |
| 1月1日未确认的税收优惠总额 | $ | 11,564 | | | $ | 8,329 | |
| 本年度取得的税务头寸增加额 | 2,355 | | | 2,243 | |
| 上一年度取得的税务职位的增加 | — | | | 992 | |
| 上一年税收减少额 | (565) | | | — | |
| 12月31日未确认的税收优惠总额 | $ | 13,354 | | | $ | 11,564 | |
如果确认，截至2023年12月31日，公司未确认的税收优惠都不会降低其年度实际税率，主要是由于对其递延所得税估值准备金进行了相应调整。截至2023年12月31日，本公司并无录得潜在利息或罚款的负债。该公司也不希望其未被承认的 税收优惠将在未来12个月内发生重大变化。
2013年至2023年的纳税年度仍需接受美国税务机关的审查，2018年至2023年的纳税年度仍需接受爱尔兰税务机关的审查，截至2019年12月31日， 2023年12月31日.
11. 员工退休计划
在美国，该公司根据《国税法》(IRC)第401(K)条提供合格的退休计划，根据该计划，参与者可以缴纳最多100符合条件的补偿的%，受IRC规定的最大延期限额的限制。此外，公司还贡献了3在IRC规定的限制下，每个参与员工的合格薪酬的百分比，按季度计算。此外，本公司可作出由本公司自行厘定的年度酌情配对及/或利润分享贡献。本公司记录了等额缴款的总支出#美元。1.7百万，$1.3百万美元和美元0.9截至2023年12月31日、2022年和2021年12月31日的年度分别为100万美元。
在爱尔兰，该公司实行一项固定缴款计划，在该计划中，该公司的缴款金额最高可达7.5员工符合条件的收入的%。公司在爱尔兰记录的雇主缴费总费用为#美元。152,000, $133,000及$73,000分别在截至2023年、2022年和2021年12月31日的年度内。
项目9.会计和财务披露方面的变化和与会计师的分歧
没有。
项目9A。控制和程序
信息披露控制和程序的评估
我们的管理层在首席执行官(“CEO”)和首席财务官(“CFO”)的参与下，根据1934年修订的“证券交易法”(“交易法”)第13a-15条评估了截至本10-K表格所涵盖期间结束时我们的披露控制和程序的有效性。基于这一评估，我们的首席执行官和首席财务官得出结论，截至2023年12月31日，我们的披露控制程序和程序旨在提供合理的保证，确保我们根据交易所法案提交或提交的报告中要求披露的信息在美国证券交易委员会规则和表格中指定的时间段内得到记录、处理、汇总和报告，并且这些信息经过积累并根据需要传达给我们的管理层，包括首席执行官和首席财务官，以便及时做出有关必要披露的决定。
管理层关于财务报告内部控制的报告
我们的管理层负责按照《交易所法案》第13a-15(F)条的规定，建立和维护对财务报告的充分内部控制。财务报告内部控制是指由我们的首席执行官和首席财务官设计或在其监督下，由我们的董事会、管理层和其他人员实施的程序，以根据公认的会计原则为财务报告的可靠性和为外部目的编制财务报表提供合理保证，包括下列政策和程序：
•关于保存准确和公平地合理详细地反映我们公司资产的交易和处置的记录；
•提供合理保证，确保按需要记录交易，以便按照公认的会计原则编制财务报表，并且我们的收入和支出仅根据管理层和董事的授权进行；以及
•就防止或及时发现可能对我们的财务报表产生重大不利影响的未经授权获取、使用或处置我们的资产提供合理保证。
我们的管理层评估了截至2023年12月31日，也就是我们的财政年度结束时的财务报告内部控制。管理层根据特雷德韦委员会赞助组织委员会发布的“内部控制--综合框架(2013年)”中确定的标准进行评估。根据管理层对我们财务报告内部控制的评估，管理层得出结论，截至2023年12月31日，我们对财务报告的内部控制是有效的。截至2023年12月31日，我们对财务报告的内部控制的有效性已由独立注册会计师事务所毕马威有限责任公司审计，该公司的报告包含在本表格10-K第8项中。
财务报告内部控制的变化
在截至2023年12月31日的第四财季，管理层根据交易所法案第13a-15(D)或15d-15(D)规则进行的评估中确定的财务报告内部控制没有发生重大影响或合理地可能影响财务报告内部控制的变化。
对控制和程序有效性的限制
财务报告的内部控制有其固有的局限性。财务报告的内部控制是一个涉及人的勤奋和合规的过程，容易因人的失误而出现判断失误和故障。对财务报告的内部控制也可以通过串通或不当的管理凌驾来规避。由于这些限制，财务报告的内部控制有可能无法及时防止或发现重大错报。然而，这些固有的限制是财务报告程序的已知特征。因此，有可能在过程中设计保障措施，以减少(尽管不是消除)这一风险。
我们的管理层认识到，任何控制和程序，无论设计和操作多么良好，都只能为实现预期的控制目标提供合理的保证。此外，披露控制和程序的设计必须反映这样一个事实，即存在资源限制，管理层在评估可能的控制和程序相对于其成本的益处时必须适用其判断。
项目9B。其他信息
在截至2023年12月31日的季度内，董事或本公司高级管理人员(定义见交易法第16a-1(F)条)通过或已终止任何规则10b5-1交易安排或非规则10b5-1交易安排(在每种情况下，定义见S-K规则第408(A)项)。
项目9C。关于妨碍检查的外国司法管辖区的披露
没有。
第三部分
第III部分所要求的若干资料于此纳入本公司有关将于2024年5月14日举行的股东周年大会的最终委托书(本公司的“委托书”)。
项目10.董事、高级管理人员和公司治理
除以下有关我们的高管和行为准则的信息外，我们的委托书中下列标题下的信息在此并入作为参考：
•建议1--选举董事
•公司治理与董事会事务
•拖欠款项第16(A)条报告
关于我们的执行官员的信息
以下是有关我们高管的某些信息。
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 名字 | | 年龄 | | 职位 | | 自.以来 |
| 吉恩·G·金尼 | | 55 | | 总裁和董事首席执行官 | | 2016 |
| Hideki Garren | | 60 | | 首席医疗官 | | 2021 |
| 卡罗尔·D·卡普 | | 71 | | 首席监管官 | | 2016 |
| 迈克尔·J·马莱切克 | | 58 | | 首席法务官兼公司秘书 | | 2019 |
| 陈B.阮氏 | | 50 | | 首席财务官 | | 2013 |
| | | | 首席战略官 | | 2021 |
| 布兰登·S·史密斯 | | 49 | | 首席运营官 | | 2021 |
| 卡琳·L·沃克 | | 60 | | 首席会计官 | | 2013 |
| 瓦格纳·M·扎戈 | | 51 | | 首席科学官 | | 2017 |
吉恩·G·金尼博士自2016年以来，一直担任我们的总裁和首席执行官以及我们的董事会成员。在此之前，他在2016年的部分时间里担任我们的首席运营官，在此之前，他在2012至2016年间担任我们的首席科学官和研发主管。2009年至2012年，Kinney博士在Elan PharmPharmticals，Inc.担任各种职务：2009年至2011年，药理学副主任总裁；2011年至2012年，药理科学部高级副总裁；同时，他还担任扬森阿尔茨海默氏症免疫疗法研发中心非临床研究主管；2001年至2009年，Kinney博士担任默克研究实验室中央药理学主管兼生物分析与病理学代理主管，董事高级研究员，对药物发现活动的战略指导和监督做出了贡献，并领导了一系列针对神经退行性疾病和精神疾病的非临床发现和临床开发计划。约翰·金尼博士还曾在百时美施贵宝担任过职位，并曾担任埃默里大学医学院精神病学和行为科学系的助理教授。他在布鲁姆斯堡大学获得学士学位，在佛罗里达大西洋大学获得硕士和博士学位。
Hideki Garren医学博士，自2021年4月以来一直担任我们的首席医疗官。在2013年至2021年加入Prothena之前，Garren博士在F.Hoffmann-La Roche Ltd.(Roche)&Genentech Inc.任职，最近担任神经免疫学全球主管总裁，负责领导罗氏的神经免疫学特许经营团队。在加入罗氏之前，加伦博士在2011年至2013年期间担任诺华制药神经科学领域的转化医学专家董事高管。加伦博士还曾担任贝希尔治疗公司的联合创始人、执行副总裁总裁、首席科学官和首席运营官，这是他在2002年创立的一家公司，该公司基于他在斯坦福大学时共同发明的技术平台。他是科亚治疗公司(一家上市生物技术公司)的董事成员。Garren博士在加州理工学院获得理学学士学位，并在加州大学洛杉矶分校(UCLA)获得医学博士学位。他在加州大学洛杉矶分校完成了内科实习，在斯坦福大学完成了神经学住院医师和神经免疫学研究员的工作。
卡罗尔·D·卡普自2016年以来一直担任我们的首席监管官。在加入Prothena之前，她是生物技术和制药公司的独立监管顾问。从2013到2014年，卡普女士担任高级副总裁
总裁，Esperion Treateutics，Inc.的法规事务和合规部部长；2010年至2013年，她担任强生公司旗下扬森阿尔茨海默病免疫疗法全球法规事务、药物警戒和风险管理副总裁总裁。此前，卡普女士曾在CV治疗公司、PowderJect技术公司、Vivus公司、Cygnus公司和Janssen制药公司担任高级管理职务。她在罗切斯特大学获得生物学学士学位，担任该校董事会副主席。
迈克尔·J·马莱切克自2019年以来一直担任我们的首席法务官。在2019年加入普罗塞纳之前，他从2018年起担任雪花(一家数据仓库公司)知识产权和诉讼副总法律顾问总裁。2010年至2018年，他是Arnold&Porter Kaye Scholer LLP的合伙人。从2008年到2010年，马利切克是杜威律师事务所的合伙人。2002年至2008年，总裁副律师兼Affymetrix律师事务所首席法律顾问。Malecek先生在耶鲁大学获得美国研究学士学位，在弗吉尼亚大学法学院获得法学博士学位。
陈B.阮氏他于2018年6月至2021年9月担任我们的首席运营官。他在生物技术、银行和私募股权行业拥有超过25年的金融经验。在2013年加入Prothena之前，Nguyen先生从2010年起担任Somaxon PharmPharmticals，Inc.的首席财务官，直到2013年出售。2007年至2009年，总裁先生在花旗全球市场公司医疗保健投资银行部担任副总裁；2004年至2007年，他曾在雷曼兄弟公司担任各种职务，担任医疗保健投资银行家。阮氏目前是Rain Oncology Inc.(一家上市生物技术公司)的董事董事。他在克莱蒙特·麦肯纳学院获得经济学和心理学学士学位，在加州大学洛杉矶分校安德森管理学院获得MBA学位。
布兰登·S·史密斯自2021年9月以来一直担任我们的首席运营官。他于2020年3月至2021年9月担任我们的首席商务官。在2020年加入Prothena之前，他在2017年至2020年期间担任ICONIC治疗公司(一家生物制药公司)的首席运营官。2012年至2017年，史密斯先生在Impax实验室(一家专业制药公司)担任高级职位，包括高级副总裁和负责企业发展和战略的副总裁。2005年至2012年间，史密斯先生还在安进公司担任过多个职责日益增加的职位，包括董事高管、生物仿制药战略、董事、战略和企业发展以及董事运营战略。史密斯先生还在2002至2005年间担任波士顿咨询集团的顾问和项目负责人。史密斯先生在密歇根大学获得化学工程学士学位，在德克萨斯大学奥斯汀·麦库姆斯商学院获得工商管理硕士学位。
卡琳·L·沃克 自2013年以来一直担任我们的首席会计官。在2013年加入Prothena之前，她是Affymax，Inc.的副财务兼首席会计官总裁，她于2012年至2013年担任这一职位。从2009年到2012年，Walker女士担任Amyris Inc.财务和企业总监总裁副总监。2006年至2009年，她担任CV Treateutics，Inc.财务和企业总监副总裁。Walker女士还曾在Knight Ridder Digital、Accellion、Niku Corporation、Financial Engines，Inc.和NeoMagic Corporation担任高级财务领导职位。沃克是Cylcacel制药公司(一家上市的临床阶段肿瘤学公司)的董事会成员，并于2020年担任LifeSci Acquisition Corp.(一家上市的特殊目的收购公司)的董事会成员。她在加州州立理工大学圣路易斯·奥比斯波获得商学学士学位，是一名注册会计师。
瓦格纳·M·扎戈博士自2017年以来一直担任我们的首席科学官。在此之前，2015年至2017年，他是我们的副总裁，研究部负责人。从2012年到2015年，扎戈博士是我们药理学和神经病理学的负责人。2006年至2012年，他在Elan PharmPharmticals，Inc.担任各种科学职位，进行旨在开发治疗中枢神经系统疾病和炎症的新疗法的研究。在2009年至2013年担任这些职位期间，扎戈博士还曾在强生旗下的扬森阿尔茨海默氏症免疫疗法公司担任科学家。他在巴西圣保罗联邦大学(Escola Paulista De Medicina)获得生物医学学士学位，在巴西圣保罗大学获得药理学硕士和博士学位，并在加州大学圣地亚哥分校和伯纳姆研究所从事博士后研究。
行为规范
我们有一套适用于我们所有董事、高管和员工的行为准则，包括我们的首席执行官、首席财务官、首席会计官或财务总监，或执行类似职能的人员。我们的行为准则可在公司网站上查阅，网址为Https://ir.prothena.com/corporate-governance。我们将根据要求免费向任何人提供该行为准则的副本；您可以将其发送到我们的公司秘书Prothena Corporation plc，77号John Rogerson‘s Quay，C座，Grand Canal Dockland，Dublin 2，D02 VK60，爱尔兰。如果我们对我们的行为准则中根据美国证券交易委员会规则我们必须披露的条款做出任何修改或放弃，我们打算通过将此类信息发布到我们的网站上来满足该披露要求Https：//
Ir.prothena.com/公司治理。我们网站的内容并不打算通过引用的方式纳入本10-K表格或我们提交给美国证券交易委员会的任何其他报告或文件中，并且对我们网站的任何提及都只是非主动的文字参考。
第11项.高管薪酬
我们委托书中下列标题下的信息在此并入作为参考：
•薪酬问题的探讨与分析
•董事会薪酬委员会报告
•高管薪酬
•董事薪酬
•公司管治及董事会事宜-其他公司管治事宜
项目12.某些实益所有人的担保所有权和管理层及有关股东事项
我们委托书中下列标题下的信息在此并入作为参考：
•股权薪酬计划信息
•某些实益所有人和管理层的担保所有权
项目13.某些关系和相关交易，以及董事的独立性
我们委托书中下列标题下的信息在此并入作为参考：
•与关联人的交易及赔偿
•建议1--选举董事
•公司治理与董事会事务--独立董事
项目14.首席会计师费用和服务
本公司的独立注册会计师事务所为毕马威会计师事务所, 加州旧金山，审计师事务所ID：185.
我们委托书中下列标题下的信息在此并入作为参考：
•建议2-批准委任独立注册会计师事务所
除了我们的委托书中通过引用明确包含在本10-K表的第三部分中的信息外，我们的委托书不应被视为作为本10-K表的一部分提交。
第四部分
项目15.展示和财务报表附表
(a)以下文件作为本报告的一部分以10-K表格的形式提交：
(1)财务报表。请参阅本表格10-K第II部分第(8)项下的注册人财务报表索引。
(2)财务报表明细表。财务报表附表已被省略，因为所需资料并不存在或不足以要求提交附表，或因为资料已包括在综合财务报表或其附注中。
(3)展品 下文第15（b）项中附件随附索引中列出的附件作为本报告的一部分提交，或通过引用并入本报告的表格10-K。
(b)展品。
附件索引中所列的附件已并入本文件或随本文件存档。
展品索引
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | | 之前提交的 | |
展品
不是的。 | | 描述 | | 表格 | | 文件编号 | 提交日期 | 展品 | 随函存档 |
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| 2.1 | | Elan Corporation，plc和Prothena Corporation plc于2012年11月8日签订的分拆协议 | | 10/A | | 001-35676 | 11/30/2012 | 2.1 | |
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| 2.2(a) | | Neotope Biosciences Limited、Elan Pharma International Limited和Elan Pharmaceuticals，Inc.于2012年12月20日签订的修订和重述的知识产权许可和贡献协议。 | | 8-K | | 001-35676 | 12/21/2012 | 2.1 | |
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| 2.2(b) | | 修订和重述的知识产权许可和贡献协议的第一号修正案，自2012年12月20日起生效，Neotope Biosciences Limited、Elan Pharma International Limited、Elan Pharmaceuticals，LLC、Elan Corporation，plc和Crimagua Limited | | S-1/A | | 333-191218 | 9/30/2013 | 2.2(b) | |
| | | | | | | | | |
| 2.3 | | Neotope Biosciences Limited、Elan Pharma International Limited和Elan Pharmaceuticals，Inc.于2012年12月20日签订的知识产权许可和转让协议。 | | 8-K | | 001-35676 | 12/21/2012 | 2.2 | |
| | | | | | | | | |
| 3.1 | | 修订和重新修订的普罗塞纳公司章程备忘录和章程 | | 8-K | | 001-35676 | 5/25/2016 | 3.1 | |
| | | | | | | | | |
| 4.1 | | 修订和重新修订的普罗塞纳公司章程备忘录和章程 | | 8-K | | 001-35676 | 5/25/2016 | 3.1 | |
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| 4.2 | | 注册人的证券说明 | | | | | | | X |
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| 10.1(a) | | 截至2012年12月20日，Elan Corporation，plc和Prothena Corporation plc之间的税务协议 | | 8-K | | 001-35676 | 12/21/2012 | 10.1 | |
| | | | | | | | | |
| 10.1(b) | | 截至2013年6月25日Elan Corporation，plc和Prothena Corporation plc之间的税务协议的第1号修正案 | | 10-Q | | 001-35676 | 8/13/2013 | 10.2 | |
| | | | | | | | | |
| 10.2 | | 田纳西大学研究基金会和Elan制药公司之间的许可协议，日期为2008年12月31日。 | | 10/A | | 001-35676 | 11/30/2012 | 10.14 | |
| | | | | | | | | |
| 10.3(a)† | | 加州大学董事会和Neotope Biosciences Limited之间的许可协议，日期为2013年11月4日 | | 10个问题/答案 | | 001-35676 | 8/17/2018 | 10.1(a) | |
| | | | | | | | | |
| 10.3(b)† | | 许可协议修正案1，日期为2014年1月15日，适用于2013年11月4日加州大学董事会与Neotope Biosciences Limited之间的许可协议 | | 10个问题/答案 | | 001-35676 | 8/17/2018 | 10.1(b) | |
| | | | | | | | | |
| 10.4† | | Neotope Biosciences Limited与Prothena Biosciences Inc.、F.Hoffmann-La Roche Ltd.和Hoffmann-La Roche Inc.之间的许可、开发和商业化协议，日期为2013年12月11日。 | | 10-K/A | | 001-35676 | 6/6/2014 | 10.4 | |
| | | | | | | | | |
| 10.5+ | | 对许可、开发和商业化协议的修正案，于2019年10月1日由Prothena Biosciences Limited、Prothena Biosciences Inc.、F.Hoffman-La Roche Ltd和Hoffman-La Roche Inc.签署。 | | 10-K | | 001-35676 | 3/3/2020 | 10.6 | |
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展品
不是的。 | | 描述 | | 表格 | | 文件编号 | 提交日期 | 展品 | 随函存档 |
| 10.6+ | | Prothena Biosciences Limited、Prothena Biosciences Inc、F. Hoffman-La Roche Ltd和Hoffman-La Roche Inc. | | 10-Q | | 001-35676 | 11/4/2021 | 10.3 | |
| | | | | | | | | |
| 10.7(a) | | 与许可证，开发和商业化协议有关的谅解，日期为2020年3月1日，Prothena Biosciences Limited，Prothena Biosciences Inc，F。Hoffman-La Roche Ltd和Hoffman-La Roche Inc. | | 10-Q | | 001-35676 | 5/6/2020 | 10.4(a) | |
| | | | | | | | | |
| 10.7(b)+ | | 许可协议，日期为2020年3月1日，Prothena Biosciences Limited和F.霍夫曼-拉罗什公司 | | 10-Q | | 001-35676 | 5/6/2020 | 10.4(b) | |
| | | | | | | | | |
| 10.8† | | Prothena Biosciences Limited和Celgene Switzerland LLC之间的主合作协议，日期为2018年3月20日 | | 10个问题/答案 | | 001-35676 | 8/17/2018 | 10.3 | |
| | | | | | | | | |
| 10.9+ | | Celgene Switzerland LLC和Prothena Corporation plc于2018年3月20日签署的股份认购协议 | | 10-Q | | 001-35676 | 5/9/2018 | 10.4 | |
| | | | | | | | | |
| 10.10+ | | 美国许可协议，日期为2021年7月30日，于2021年8月12日和2021年9月8日修订，由Prothena Biosciences Limited和Celgene Switzerland LLC签署 | | 10-Q | | 001-35676 | 11/4/2021 | 10.5 | |
| | | | | | | | | |
10.11+ | | 全球许可协议，由Prothena Biosciences Limited和Celgene Switzerland LLC于2023年7月5日签署 | | 10-Q | | 001-35676 | 11/2/2023 | 10.2 | |
| | | | | | | | | |
10.12+ | | 诺和诺德公司、诺和诺德欧洲地区公司、Prothena Corporation plc和Prothena Biosciences Limited于2021年7月8日签署的股份购买协议 | | 10-Q | | 001-35676 | 11/4/2021 | 10.4 | |
| | | | | | | | | |
| 10.13(a) | | Prothena Biosciences Inc和Amgen Inc之间于2016年3月22日签订的转租合同。 | | 10-Q | | 001-35676 | 5/4/2016 | 10.2(a) | |
| | | | | | | | | |
| 10.13(b) | | Prothena Biosciences Inc、安进公司（Amgen Inc.）于2016年3月28日签署的转租同意书。关于HCP BTC，LLC | | 10-Q | | 001-35676 | 5/4/2016 | 10.2(b) | |
| | | | | | | | | |
| 10.14(a) | | Prothena Biosciences Inc和Assembly Biosciences，Inc之间的转租，日期为2018年7月18日。 | | 10-Q | | 001-35676 | 11/6/2018 | 10.2(a) | |
| | | | | | | | | |
| 10.14(b) | | 于2018年9月19日在Prothena Biosciences Inc.、Assembly Biosciences，Inc. Amgen Inc.关于HCP BTC，LLC | | 10-Q | | 001-35676 | 11/6/2018 | 10.2(b) | |
| | | | | | | | | |
| 10.15(a) | | 转租，日期为2022年10月28日，双方为Arcus Biosciences，Inc.和Prothena Biosciences Inc. | | 10-K | | 001-35676 | 2/28/2023 | 10.15(a) | |
| | | | | | | | | |
| 10.15(b) | | HCP LS Brisbane，LLC、Arcus Biosciences，Inc.、和Prothena Biosciences Inc. | | 10-K | | 001-35676 | 2/28/2023 | 10.15(b) | |
| | | | | | | | | |
| 10.16# | | Prothena Corporation plc修订并重述2012年长期激励计划 | | 8-K | | 001-35676 | 5/23/2017 | 10.1 | |
| | | | | | | | | |
| 10.17# | | Prothena Corporation plc 2018年长期激励计划 | | 8-K | | 001-35676 | 5/18/2018 | 10.1 | |
| | | | | | | | | |
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| | | | 之前提交的 | |
展品
不是的。 | | 描述 | | 表格 | | 文件编号 | 提交日期 | 展品 | 随函存档 |
| 10.18# | | 普罗塞纳公司2018年长期激励计划第一修正案 | | 8-K | | 001-35676 | 5/22/2020 | 10.1 | |
| | | | | | | | | |
| 10.19# | | 普罗塞纳公司2018年长期激励计划第二修正案 | | 8-K | | 001-35676 | 5/21/2021 | 10.1 | |
| | | | | | | | | |
| 10.20# | | 普罗塞纳公司2018年长期激励计划第三修正案 | | 8-K | | 001-35676 | 5/20/2022 | 10.1 | |
| | | | | | | | | |
10.21# | | 普罗塞纳公司2018年长期激励计划第四修正案 | | 8-K | | 001-35676 | 5/19/2023 | 10.1 | |
| | | | | | | | | |
10.22# | | 普罗塞纳公司2020年就业激励计划 | | 10-Q | | 001-35676 | 5/6/2020 | 10.2 | |
| | | | | | | | | |
10.23# | | 普罗塞纳公司2020年就业诱因激励计划的第一至第十四项修正案 | | | | | | | X |
| | | | | | | | | |
10.24# | | Prothena Corporation Plc修订并重新制定了激励性薪酬计划 | | 10-Q | | 001-35676 | 5/9/2017 | 10.1 | |
| | | | | | | | | |
10.25# | | Prothena Biosciences Inc.修订和重新启动了Severance计划 | | 8-K | | 001-35676 | 12/15/2015 | 10.1 | |
| | | | | | | | | |
10.26# | | Prothena Corporation plc与其董事和高级管理人员之间的赔偿契约格式 | | 8-K | | 001-35676 | 12/11/2014 | 10.1 | |
| | | | | | | | | |
10.27# | | Prothena Corporation plc与其非雇员董事根据Prothena Corporation plc 2012长期激励计划签订的期权奖励协议格式(自2013年1月29日开始使用) | | S-8 | | 333-196572 | 6/6/2014 | 99.2 | |
| | | | | | | | | |
10.28# | | Prothena Corporation plc与其非雇员董事根据Prothena Corporation plc 2018长期激励计划签订的期权奖励协议格式(从2018年5月16日开始使用) | | 10-Q | | 001-35676 | 8/7/2018 | 10.2 | |
| | | | | | | | | |
10.29# | | Prothena Corporation plc与其指定的高管根据Prothena Corporation plc 2012长期激励计划签订的期权奖励协议格式(自2013年1月29日起使用至2014年2月4日) | | S-8 | | 333-196572 | 6/6/2014 | 99.3 | |
| | | | | | | | | |
10.30# | | Prothena Corporation plc与其指定的高管根据Prothena Corporation plc 2012长期激励计划签订的期权奖励协议格式(自2014年2月4日开始使用) | | 10-K | | 001-35676 | 3/13/2015 | 10.11 | |
| | | | | | | | | |
10.31# | | Prothena Corporation plc与其指定的高管根据Prothena Corporation plc 2018长期激励计划签订的期权奖励协议格式(从2018年6月21日开始使用) | | 10-Q | | 001-35676 | 8/7/2018 | 10.3 | |
| | | | | | | | | |
10.32 # | | Prothena Corporation plc 2020就业激励计划下的期权奖励协议格式(从2020年3月2日开始使用) | | 10-Q | | 001-35676 | 8/6/2020 | 10.3 | |
| | | | | | | | | |
10.33# | | Prothena Biosciences Inc.和Tran B.Nguyen之间的邀请函，日期为2013年3月20日 | | 8-K | | 001-35676 | 3/28/2013 | 10.1 | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | | 之前提交的 | |
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不是的。 | | 描述 | | 表格 | | 文件编号 | 提交日期 | 展品 | 随函存档 |
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10.34# | | Prothena Biosciences Inc.和Gene G.Kinney之间的雇佣协议，日期为2016年9月30日 | | 8-K | | 001-35676 | 11/4/2016 | 10.1 | |
| | | | | | | | | |
10.35# | | Prothena Biosciences Inc.和Karin L.Walker之间的邀请函，日期为2013年4月19日 | | 8-K | | 001-35676 | 5/22/2013 | 10.1 | |
| | | | | | | | | |
10.36# | | 普罗塞纳生物科学公司和卡罗尔·D·卡普之间的聘书，日期为2016年12月5日 | | 10-K | | 001-35676 | 2/27/2017 | 10.28 | |
| | | | | | | | | |
10.37# | | 普罗塞纳生物科学公司和瓦格纳·M·扎戈于2017年6月9日签署的推荐信 | | 10-Q | | 001-35676 | 8/9/2017 | 10.3 | |
| | | | | | | | | |
| 10.38# | | Prothena Biosciences Inc.和Michael J.Malecek之间的邀请函，日期为2019年6月4日 | | 10-Q | | 001-35676 | 8/6/2019 | 10.1 | |
| | | | | | | | | |
| 10.39# | | Prothena Biosciences Inc.和Brandon S.Smith之间的邀请函，日期为2020年2月18日 | | 10-Q | | 001-35676 | 5/6/2020 | 10.1 | |
| | | | | | | | | |
| 10.40# | | Prothena Biosciences Inc.和Hideki Garren之间的邀请函，日期为2021年3月18日 | | 10-Q | | 001-35676 | 5/11/2021 | 10.1 | |
| | | | | | | | | |
| 10.41# | | Prothena Biosciences Inc.和Dennis J.Selkoe之间的咨询协议，日期为2023年10月1日 | | 10-Q | | 001-35676 | 11/2/2023 | 10.1 | |
| | | | | | | | | |
| 21.1 | | 附属公司名单 | | | | | | | X |
| | | | | | | | | |
| 23.1 | | 独立注册会计师事务所毕马威会计师事务所同意 | | | | | | | X |
| | | | | | | | | |
| 24.1 | | 授权书(见此签名页) | | | | | | | X |
| | | | | | | | | |
| 31.1 | | 根据依照2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第302节通过的1934年《证券交易法》第13a-14(A)和15d-14(A)条颁发的首席执行官证书 | | | | | | | X |
| | | | | | | | | |
| 31.2 | | 根据根据2002年萨班斯-奥克斯利法案第302节通过的1934年《证券交易法》第13a-14(A)条和第15d-14(A)条对首席财务官的认证 | | | | | | | X |
| | | | | | | | | |
| 32.1* | | 根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第906条通过的《美国法典》第18编第1350条对首席执行官和首席财务官的认证 | | | | | | | X |
| | | | | | | | | |
97# | | 关于返还激励薪酬的政策 | | | | | | | X |
| | | | | | | | | |
| 101.INS | | 实例文档不会出现在交互数据文件中，因为它的XBRL标记嵌入在内联XBRL文档中 | | | | | | | X |
| | | | | | | | | |
| 101.SCH | | 内联XBRL分类扩展架构文档 | | | | | | | X |
| | | | | | | | | |
| 101.CAL | | 计算链接库文档的内联XBRL分类扩展 | | | | | | | X |
| | | | | | | | | |
| 101.DEF | | 定义Linkbase文档的内联XBRL分类扩展 | | | | | | | X |
| | | | | | | | | |
| 101.LAB | | 内联XBRL分类扩展和标签Linkbase文档 | | | | | | | X |
| | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | | 之前提交的 | |
展品
不是的。 | | 描述 | | 表格 | | 文件编号 | 提交日期 | 展品 | 随函存档 |
| 101.PRE | | 用于演示Linkbase文档的内联XBRL分类扩展 | | | | | | | X |
| | | | | | | | | |
| 104 | | 封面交互数据文件(格式为内联
XBRL并包含在附件101中) | | | | | | | X |
_______________
* 根据1934年《证券交易法》(修订后的《交易法》)第18节的规定，提供的证物不应被视为已提交，也不应被视为以其他方式承担该条款的责任，也不应被视为通过引用将该证物纳入根据1933年《证券法》(经修订)或《交易法》提交的任何登记声明或其他文件中，除非在该申请中另有明确说明。
# 指管理合同或补偿计划或安排。
† 根据保密处理请求，本展品的部分内容(用星号表示)已被省略，本展品已单独提交给美国证券交易委员会。
+ 根据S-K规则第601(B)(10)项，本展品中的某些信息(用星号表示)已被排除。这类信息既不是实质性信息，也不是注册人通常和实际上视为私人和机密的信息类型。
第16项：表格10-K总结
没有。
签名
根据经修订的1934年《证券交易法》第13或15(D)节的要求，注册人已正式促使本10-K表格年度报告由以下签署人签署，并获得正式授权。
| | | | | | | | | | | | | | |
| 日期： | 2024年2月22日 | 普罗塞纳公司 (注册人) |
| | |
| | /S/吉恩·G·肯尼 |
| | 吉恩·G·金尼 |
| | 总裁与首席执行官 |
| | |
| | /发稿S/阮经斌 |
| | 陈B.阮氏 |
| | 首席战略官和首席财务官 |
授权委托书
通过此等陈述，我知道所有人，每一位个人签名如下的人在此授权并任命吉恩·G·金尼和Tran B.Nguyen，他们各自拥有完全的替代和再替代的权力，并且完全有权在没有其他人的情况下，作为他或她的真正和合法的事实受权人和代理人，以他或她的名义、地点和替代行事，并以每个人的名义和代表每一个人签立，个别和以下文所述的各种身份，提交对本年度报告的任何和所有修订，并将其连同所有证物和与此相关的其他文件提交。向美国证券交易委员会授予上述事实律师和代理人以及他们每一个人进行和执行每一项行为和事情的全部权力和权力，批准和确认所有上述事实律师和代理人或他们中的任何人或他们或他们的替代者可以合法地作出或导致作出的所有行为和事情。
根据1934年《证券交易法》的要求，本报告已由以下人员以登记人的身份在指定日期签署。
| | | | | | | | | | | | | | |
| 名字 | | 标题 | | 日期 |
| | | | |
| /S/吉恩·G·肯尼 | | 总裁与首席执行官 | | 2024年2月22日 |
| 吉恩·G·金尼博士。 | | (首席执行官)和董事 | | |
| | | | |
| /发稿S/阮经斌 | | 首席战略官和首席财务官 | | 2024年2月22日 |
| 陈B.阮氏 | | 首席财务官(首席财务官) | | |
| | | | |
| 撰稿S/卡琳·L·沃克 | | 首席会计官 | | 2024年2月22日 |
| 卡琳·L·沃克 | | 首席会计官(首席会计官) | | |
| | | | |
| /s/ Lars G. Ekman | | 董事会主席 | | 2024年2月22日 |
| 拉尔斯湾Ekman，医学博士，博士 | | | | |
| | | | |
| /s/ Paula K. Cobb | | 董事 | | 2024年2月22日 |
| 宝拉·K Cobb | | | | |
| | | | |
| 理查德·T.科利尔 | | 董事 | | 2024年2月22日 |
| Richard T.科利尔 | | | | |
| | | | |
| Shane M. Cooke | | 董事 | | 2024年2月22日 |
| 肖恩·M·库克 | | | | |
| | | | |
威廉·H.小邓恩 | | 董事 | | 2024年2月22日 |
William H.小邓恩M.D. | | | | |
| | | | |
| /s/ K。安德斯岛黑夫斯特兰德 | | 董事 | | 2024年2月22日 |
| K.安德斯岛Härfstrand，医学博士，博士 | | | | |
| | | | |
| /s/ Helen S.金 | | 董事 | | 2024年2月22日 |
| 海伦·S金 | | | | |
| | | | |
| /s/ Oleg Nodelman | | 董事 | | 2024年2月22日 |
| 奥列格·诺德尔曼 | | | | |
| | | | |
| /s/ Dennis J. Selkoe | | 董事 | | 2024年2月22日 |
| Dennis J. Selkoe，医学博士 | | | | |
| | | | |
/S/Daniel G.韦尔奇 | | 董事 | | 2024年2月22日 |
Daniel·G·韦尔奇 | | | | |
