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美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，邮编：20549

表格：10-K

(标记一)

截至本财政年度止2023年12月31日

或

的过渡期 至
委托文件编号：001-41740

Apoee Treateutics，Inc.

(注册人的确切姓名载于其章程)

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新月街221号, 17号楼, 套房：102B

沃尔瑟姆, 体量02453

(650) 394-5230

(注册人主要执行办公室的地址包括邮政编码，电话号码包括区号)

自上次报告以来如有更改，原姓名、前地址和前财政年度：不适用

根据《交易法》第12(B)款登记的证券：

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根据《交易法》第12(B)条登记的证券：无。

如果注册人是证券法规则405中定义的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示。是☐ 不是 ☒

用复选标记表示注册人是否不需要根据该法第13节或第15(D)节提交报告。是☐ 不是 ☒

用复选标记标出登记人是否（1）在过去12个月内（或登记人被要求提交此类报告的较短期限内）提交了《证券交易法》第13条或第15（d）条要求提交的所有报告，以及（2）在过去90天内遵守了此类提交要求。 是 ☒不是☐

用复选标记表示注册人是否已在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是 ☒不是☐

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中的“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小报告公司”和“新兴成长型公司”的定义。

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如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据交易所法案第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)节对其财务报告内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☐

如果证券是根据该法第12(B)条登记的，应用复选标记表示备案中包括的注册人的财务报表是否反映了对以前发布的财务报表的错误更正。☐

用复选标记表示这些错误更正中是否有任何重述需要对注册人的任何ffiCER高管在相关恢复期内根据§240.10D-1(B)收到的基于激励的补偿进行恢复分析。☐

登记人是 不上市公司在其最近完成的第二财政季度的最后一个营业日，因此无法计算非关联公司在该日期持有的有表决权和无表决权普通股的总市值。

用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如《交易法》第12b-2条所定义)。是☐不是☒

截至2024年2月23日，注册人拥有50,655,671股普通股，每股面值0.00001美元，流通股包括37,169,029有投票权的普通股，每股面值0.00001美元，以及13,486,642无投票权普通股，每股面值0.00001美元。

以引用方式并入的文件

没有。

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说明性说明

正如本10-K表格年度报告(本“年报”)所使用的，除文意另有所指外，凡提及“我们”、“我们”、“本公司”、“Apogee”及类似的字眼，均指：(1)于本公司于2023年7月13日完成与首次公开招股有关的重组(定义见本年度报告其他部分)后，向Apogee Treateutics，Inc.及我们的附属公司出售；及(2)在我们的重组完成前，向Apogee Treeutics，LLC及其附属公司出售。详情见本年度报告“管理层对财务状况及经营成果的讨论及分析”-“重组”。

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关于前瞻性陈述的特别说明

本年度报告包含联邦证券法所指的“前瞻性陈述”，这些陈述会受到重大风险和不确定性的影响，并基于当前的预期、估计、预测和假设。除历史事实陈述外，本年度报告中包含的所有陈述，包括有关我们的计划、目标、目标、战略、未来事件、未来收入或业绩、资本要求或融资需求、资本支出、承诺、临床前研究、临床试验、与候选产品有关的计划或意图、预期市场和业务趋势以及其他陈述，包括本年度报告中题为“风险因素”和“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”及其他部分讨论的陈述，均属前瞻性陈述。在某些情况下，您可以通过“可能”、“可能”、“将”、“将”、“应该”、“目标”、“打算”、“目标”、“应该”、“可能”、“可以”、“预期”、“预期”、“相信”、“设计”、“估计”、“预测”、“预测”、“潜在”、“计划”等术语来识别前瞻性陈述，“寻求”或“继续”或这些术语的否定或类似表述旨在识别前瞻性陈述。前瞻性陈述反映了我们目前对未来事件的看法。鉴于存在重大风险和不确定性，您不应过度依赖这些前瞻性陈述。

有许多风险、不确定因素和其他因素可能会导致我们的实际结果与本年度报告中明示或暗示的前瞻性陈述大不相同。这些风险、不确定因素和其他因素除其他外包括：

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这些和其他风险、不确定因素和其他因素，包括在本年度报告“风险因素”一节中讨论的因素，可能导致我们的实际结果和结果，或我们的结果或结果的时间，与本年度报告中明示或暗示的前瞻性陈述大不相同，包括在“风险因素”和“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”一节中披露的因素。您应在这些风险和不确定性的背景下评估本年度报告中所作的所有前瞻性陈述。

我们提醒您，本年度报告中提及的上述和其他方面的风险、不确定因素和其他因素可能不包含所有可能影响我们、我们未来业绩或运营的风险、不确定因素和其他因素。此外，可能会不时出现新的风险。我们不可能预测到所有的风险。此外，我们不能向您保证，我们将实现我们预期或预期的结果、利益或发展，或者即使实现了，也不能保证它们将以预期的方式导致后果或影响我们或我们的业务。

本年度报告中的所有前瞻性陈述仅在作出之日起适用，并受本年度报告中包含的本声明和其他警告性声明的明确限制。除非法律要求，我们没有义务公开更新或修改任何前瞻性陈述，无论是由于新信息、后续事件、假设或情况的变化或其他原因。

此外，诸如“我们相信”之类的声明和类似声明反映了我们对相关主题的信念和意见。这些陈述是基于截至本年度报告发布之日我们掌握的信息，虽然我们认为我们有合理的依据进行此类陈述，但我们的信息可能是有限或不完整的，我们的陈述不应被解读为表明我们已对所有可能获得的相关信息进行了详尽的调查或审查。这些陈述本质上是不确定的，提醒您不要过度依赖这些陈述。

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第I部分

第2项：业务

概述

我们是一家临床阶段的生物技术公司，寻求开发差异化的生物制剂，用于治疗特应性皮炎(AD)、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)以及相关的炎症和免疫学(I&I)适应症，具有高度未得到满足的需求。我们的抗体计划旨在通过瞄准成熟的作用机制并结合先进的抗体工程来优化半衰期和其他特性，从而克服现有疗法的局限性。我们的两个最先进的程序是APG777和APG808，我们最初正在开发分别用于治疗AD和COPD的程序。凭借我们广泛的渠道和深度的专业知识，我们相信我们可以为今天的护理标准未能得到充分服务的患者提供价值和有意义的好处。有关程序更新，请参阅标题为“-最新发展”的部分。

APG777是一种针对IL-13的皮下(SQ)延长半衰期的单抗。AD是一种慢性炎症性皮肤病，在美国、法国、德国、意大利、日本、西班牙和英国约有4000万成年人和1800万儿童受到影响，其中40%患有中重度疾病。根据我们的临床前研究，我们认为APG777可以在维护期间每两个月或每三个月服用一次，如果我们的临床试验成功，这将比每两到四周服用一次的第一代IL-13抗体有显著改善。2023年8月，我们宣布了我们在澳大利亚进行的第一次APG777临床试验的第一名参与者的剂量。APG777阶段1试验是一项针对健康志愿者的双盲安慰剂对照研究，由单次递增剂量(SAD)成分和多次递增剂量(MAD)成分组成。这项试验将40名健康的成年受试者分成三个SAD和两个MAD队列。主要终点是安全性，一个关键的次要终点是药代动力学(PK)。第一阶段试验正在进行中，我们已经宣布了这项试验的初步安全性和PK数据。我们已经提交了一份研究用新药申请(IND)，以支持在美国的健康志愿者中进行针对日本血统受试者的第一阶段试验，并收到了FDA关于该试验的“研究可以继续进行”的信函。我们预计将于2024年上半年在美国和国际上启动AD的第二阶段试验。基于我们的初步临床数据，我们可能会启动哮喘的2期试验，并期望进一步评估将APG777开发用于其他I&I适应症的机会，包括斑秃(AA)、慢性鼻窦炎伴鼻息肉(CRSwNP)、慢性自发性荨麻疹(CSU)、嗜酸性食管炎(EoE)和结节性瘙痒(PN)。

APG 808是一种靶向IL-4 R α的SQ延长半衰期mAb，IL-4 R α是一种在8种不同的2型过敏性疾病中经过临床验证的靶标。COPD是一种异质性、进行性呼吸疾病，其特征为咳嗽、呼吸困难和气流阻塞，影响美国、法国、德国、意大利、日本、西班牙和英国约3200万40岁及以上的成年人。根据我们的临床前研究，我们认为APG 808可以每六周或每两个月给药一次，如果我们的临床试验成功，与每两周给药一次的第一代IL-4 R α抗体相比，这将是一个显著的改善。于2023年11月，我们完成了治疗COPD的APG 808项目的开发候选人提名。此后，我们完成了一项毒理学项目，其中包括在小鼠中进行的为期一个月的GLP毒理学研究，观察到NOAEL为1，000 mg/kg/剂。于2024年2月，我们获得监管机构批准在澳大利亚开展首次人体临床试验。我们预计将在健康志愿者中开展APG 808临床试验，随后进行哮喘的Ib期试验和/或COPD的II期试验（等待I期试验的数据，并在提交IND或国外等同产品以支持此类试验后）。

我们的早期项目APG 990和APG 222利用先进的抗体工程分别靶向OX 40 L以及IL-13和OX 40 L，我们最初正在开发用于治疗AD。OX 40 L在炎症通路中的位置高于IL-13或IL-4 R α，并可能扩大对炎症级联反应的影响。由于目前批准的生物制剂仅针对AD中的两种作用机制（IL-13和IL 4 R α），OX 40 L可能是患者的另一种治疗选择，特别是无法从目前可用治疗中获益的患者。我们预计将在2024年为APG 990提名开发候选人。此外，我们认为阻断多个靶点，例如同时抑制APG 222中的IL-13和OX 40 L，可以使我们为AD和其他I&I适应症患者提供益处。我们最近增加了一个新的程序，也利用先进的抗体

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一个不明目标的工程师我们相信，我们的每一个项目都有可能影响多个额外的I&I适应症。

最新发展动态

APG 777阳性中期I期数据

2024年3月5日，我们宣布了APG 777首次人体研究的第一阶段中期数据，APG 777是我们正在开发的主要候选产品之一，作为中重度AD和其他炎症性疾病的一线治疗药物。药代动力学（PK）数据显示，在测试的剂量范围内，半衰期约为75天，药效学（PD）数据显示，对关键AD生物标志物pSTAT 6和TARC的深度和持续抑制约为3个月（最长可用随访时间，在数据截止时抑制仍在持续）。该试验的结果超出了我们的试验目标，并支持APG 777（一种新型抗IL-13抗体）在16周诱导期优化暴露水平并在维持期每3个月或6个月给药一次的潜力。这些发现代表了与目前批准的生物疗法（每2 - 4周给药一次）相比，诱导期暴露量增加和维持期给药频率显著降低可能改善临床应答的潜力，这是AD和其他炎性疾病患者的潜在重大进步。

APG 777单次给药高达1,200 mg和多次给药300 mg耐受性良好，显示出良好的安全性特征，与抗IL-13类药物安全性的现有第三方证据一致。基于这些数据，我们计划在2024年上半年提前启动中重度AD患者的随机、安慰剂对照、II期临床试验。

关键第1阶段中期结果

I期试验是一项首次在健康志愿者中进行的人体、随机、双盲、安慰剂对照研究，旨在评价APG 777的安全性和PK。该研究招募了40名健康成人参与者，分为三个SAD和两个MAD队列。本研究评估的APG 777皮下给药剂量包括300 mg、600 mg和1,200 mg。

APG777的S PK辨证支持APG777作为治疗中重度AD和其他炎症性疾病的进一步发展。APG777的S可能是同类中最好的PK配置文件，包括大约75天的半衰期，支持测试更高的诱导期药物暴露，以潜在地实现更好的临床反应；以及测试每三或六个月一次的维持剂量，与目前每年13至26次注射相比，相当于每年2至4次注射。在第一阶段试验中，观察到血清浓度和关键参数(如Cmax、AUC)按剂量比例增加。PK在低变异性的受试者中是一致的。

图A和图B分别显示了正在进行的第一阶段试验的单剂量和多剂量浓度-时间曲线。

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图A--单剂量浓度-时间分布

图B-多剂量浓度-时间分布

单次剂量的APG777对PD标志物显示出深刻而持久的影响，持续时间约为三个月(在数据截断时，可获得最长的随访期，抑制仍在进行)。单剂量APG777抑制pSTAT6，

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IL-13途径抑制的首批下游标志物之一，几乎完全抑制(从基线的中位数和平均百分比变化)约三个月。单剂APG777抑制了TARC，一种炎症介质，也是与AD严重程度最密切相关的生物标志物，深度和持续抑制约三个月。

图C显示pSTAT6和TARC作为IL-13参与和AD严重程度的生物标志物。

图C-pSTAT6和TARC是IL-13靶向参与和AD严重程度的生物标志物

图D显示了我们第一阶段试验中APG777的pSTAT6抑制数据。

图D-pSTAT6中与基线的中位数百分比变化

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图E显示了我们第一阶段试验中6名接受单次SC注射300毫克APG777的健康志愿者的APG777 TARC抑制剂数据。

图E-TARC抑制与基线相比的中位数百分比变化

图F显示了TARC对DUPIXENT的抑制作用，该数据来自第三方第一阶段试验，其中6名健康志愿者接受了单次注射300 mg DUPIXENT的SC。

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图F-TARC抑制与基线相比的中位数百分比变化

单剂高达1200毫克的APG777和多剂300毫克的APG777耐受性良好，其良好的安全性与支持抗IL-13类药物安全性的现有第三方数据一致。最常见的治疗-紧急不良事件(TEAE)是血管通路部位疼痛、血管穿刺点瘀伤、头痛和血管通路瘀伤。60%的参与者观察到至少一次TEAE；15%的参与者观察到至少一次与药物有关的不良事件(AE)。没有发生与研究药物有关的3级TEAEs或严重不良事件。没有不良反应导致研究的中止。

AD的第二阶段试验

根据我们积极的中期结果，我们计划将APG777推进到一项针对中重度AD患者的随机、安慰剂对照、为期16周的第二阶段临床试验。

综合2期AD试验预计将于2024年上半年启动，A部分的16周背线数据预计将于2025年下半年开始。A部分预计将招募大约110名随机2：1至APG777和安慰剂的患者，主要终点为从基线到第16周的EASI评分平均百分比变化。第二阶段试验的B部分是一项随机的安慰剂对照剂量优化，大约360名患者随机分为高、中、低剂量APG777和安慰剂，主要终点是从基线到第16周的EASI评分平均百分比变化。所有受益于治疗的患者将继续接受APG777维持，这将评估3至6个月的剂量。

综合设计预计将通过将2a阶段和2b阶段要素合并为单一研究方案来显著加快时间线。所有A部分站点也将参与B部分，这将避免两部分之间站点启动的延误。第二阶段试验中的剂量由APG777的S可能是同类中最好的PK配置文件、延长的半衰期和高浓度配方实现。我们的180 mg/mL配方使APG777的剂量比同等体积的lebrikizumab高44%。

APG777第二阶段诱导方案的设计是比lebrikizumab(一种与APG777有重叠表位的IL-13抑制剂)的暴露约30%至40%，并有可能改善临床结果

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维护方案的设计与lebrikizumab的暴露相同。在第三阶段研究中，在所有关键终点，包括EASI-75和更严格的终点，如EASI-90和IGA 0/1，lebrikizumab低体重组的暴露量比总体研究人群高出约30%。APG777的诱导暴露量比lebrikizumab高约30%至40%，这是基于APG777治疗的前16周计划给予的6次注射诱导方案。这大约是同一时期11次注射lebrikizumab的一半。在52周内，每三个月给药一次的APG777的暴露设计为超过lebrikizumab，每六个月给药一次的APG777的暴露设计为与lebrikizumab相同。

我们还可能评估APG777的扩展适应症，包括在2025年启动哮喘的2期试验。

APG808第一阶段试验

2024年3月5日，我们还宣布，我们的APG808健康志愿者临床试验第一阶段预计将在2024年2月收到监管批准后，于2024年上半年提前进入诊所。此外，我们预计2024年下半年健康志愿者的中期1期PK和安全性数据早于先前的指导，2025年上半年哮喘的初步概念验证数据。我们预计将于2025年在COPD患者中启动一项概念验证临床试验，等待第一阶段试验和监管批准的积极数据。

APG990和APG222

2024年3月5日，我们还宣布，我们的早期计划APG990和APG222正在进行候选人选拔。我们预计在2024年提名APG990的候选人，并在2025年启动健康志愿者的第一阶段试验。我们计划在2024年第四季度的研发日上提供更详细的更新，介绍我们之前的流水线计划和组合战略。

我们的方法

我们的目标是发现和开发一系列I&I适应症的新疗法。我们的目标是通过专注于疾病的已知生物驱动因素，并利用先进的抗体工程来开发具有优化性能的候选产品，从而有可能克服现有疗法的局限性，从而实现这一目标。例如，我们的两个最先进的程序，APG777和APG808，分别与Lebrikizumab和DUPIXENT(DUPILUMA)结合到IL-13和IL-4Rα上相同的表位或结合部位，这是基于我们的面对面临床前研究，但旨在包括延长的半衰期技术和其他优化的性质。在设计我们的计划时，我们测试了多种半衰期延长技术，包括YTE和LS氨基酸修饰，以确定针对每个目标推进的最佳候选者。YTE氨基酸修饰是抗体引入的三重修饰(M252Y/S254T/T256E)，LS氨基酸修饰是双修饰(M428L/N434S)。YTE和LS氨基酸修饰是经过验证的半衰期延长技术，与现有试剂相比，这些技术有可能显著改善PK曲线并减少注射负担。除了延长半衰期外，我们的抗体工程计划还旨在改善抗体候选属性，包括体外培养效价、生物利用度和降低的PK变异性，以及那些对可制造性和高浓度配方(即粘度、溶解性和稳定性)至关重要的属性，以产生优化的抗体。我们相信，我们的方法将使我们能够开发出与当前可用的护理标准相比有所区别的治疗组合，并解决未满足的I&I适应症的医疗需求，包括改进剂量和/或疗效的可能性。

生物制剂是I & I疾病的常见治疗方法

在过去的二十年里，生物制剂已经变得越来越普遍，用于治疗各种I&I适应症，并在今天仍然是核心治疗方式。治疗I&I适应症的新疗法在很大程度上是由生物制品推动的，生物制品占I&I产品收入的近90%。考虑到许多I&I适应症的机制驱动因素重叠，适应症扩展仍然是许多I&I产品的一贯标志。广泛地说，单抗已经被开发成针对由Th_1免疫反应(涉及IL-2、干扰素-γ和淋巴毒素-α以及相关的中性粒细胞反应)和由T_2免疫反应(涉及IL-4、IL-5和IL-13以及相关的嗜酸性细胞反应)所驱动的疾病。

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作为一个例子，牛皮癣估计有大约920万中重度患者，2008年批准了第一种生物制剂，并从那时起到2023年批准了另外六种生物制剂。只有一个其他的适应症，牛皮癣关节炎，有更多的批准的生物制品。相比之下，中到重度AD患者估计约为2510万人，只有两种批准的生物制剂，这为AD患者留下了大量未得到满足的需求。

DUPIXENT是批准的疗法成功的一个例子。自2017年被批准用于治疗AD以来，DUPIXENT也已被批准用于哮喘、CRSwNP、EoE和PN，并正在临床开发用于过敏性支气管肺曲霉菌病、过敏性真菌性鼻-鼻窦炎、大疱性类天疱疮、原因不明的慢性瘙痒炎、感冒诱导性荨麻疹、慢性阻塞性肺病、慢性鼻窦炎、鼻息肉和CSU，根据共识估计，预计2031年销售额将达到210亿美元的峰值。尽管我们最先进的APG777计划的作用机制与DUPIXENT相同，但不能保证我们的临床试验结果将在安全性和/或有效性方面达到类似的临床试验结果，也不能保证APG777将获得FDA的批准或商业成功。

AD的背景和目前的治疗限制

AD是湿疹最常见的亚型，是一种慢性炎症性皮肤病，影响所有年龄和种族的人。广告影响到生活在世界各地的个人。AD的特征是皮肤瘙痒(发痒)、红斑(红色)，通常是烧灼(受损)的皮肤损害，最常位于颈部、内肘和膝盖后面。阿尔茨海默病的具体原因尚不清楚；然而，研究表明，遗传、免疫系统和环境都在这种疾病中发挥了作用。AD会显著影响生活质量，导致睡眠障碍、心理困扰、感染风险增加和慢性疼痛。AD经常与其他特应性症状有关，如食物过敏、过敏性鼻炎(也称为花粉热)和哮喘。AD的特点是Th2反应，即Th2细胞，即白细胞的一个亚群，能产生称为细胞因子的小蛋白，如IL-13，调节炎症、免疫反应和组织修复。

AD通常开始于儿童时期；然而，任何人在任何年龄都可能感染这种炎症性疾病。据估计，美国、法国、德国、意大利、日本、西班牙和英国有4000万成年人和1800万儿童受到AD的影响。大约40%的患者患有中到重度疾病。自20世纪70年代以来，工业化国家的阿尔茨海默病发病率增加了两到三倍，全世界大约有15%到20%的儿童和1%到3%的成年人受到影响。

阿尔茨海默病没有治愈方法，许多人难以控制这种疾病。AD患者与皮肤科医生合作，确定可以控制其症状的治疗方案。对于范围较小的疾病(即轻至中度AD)，治疗主要是局部使用皮质类固醇和靶向治疗(例如，局部使用Janus Kinase(JAK)抑制剂)。对于更广泛的疾病(即中到重度AD)，单抗已成为大多数成人和儿童患者的首选一线治疗，不受局部治疗的控制。避免环境和压力触发，增加皮肤护理方案，改变饮食和生活方式也可能是治疗建议的一部分。

有两种FDA批准的单抗，Regeneron和赛诺菲的DUPIXENT(DUPIXENT)，一种针对IL-4Rα的单抗，以及利奥制药的ADBRY(Tralokinumab-ldrm)，一种针对IL-13的单抗，标记为治疗中到重度AD。

Lebrikizumab是一种针对IL-13的调查性mAb，由礼来公司开发，目前正在美国进行监管审查以获得批准，并已在欧盟和日本获得批准。

尽管最近在AD治疗方面取得了进展，但仍有相当数量的患者继续患有活动期疾病。今天的治疗与许多挑战相关，包括可能导致患者依从性差的高频率注射。根据发表在美国皮肤病学会杂志上的一项同行评议的第三方真实世界使用研究，超过20%的患者在开始治疗的六个月内停止使用DUPIXENT。AD生物制剂的给药计划是由这些药物的半衰期决定的，这为新的治疗方案提供了一个有意义的机会，由于给药频率较低，管理得到了改善。

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COPD背景和当前治疗局限性

COPD是一种以咳嗽、呼吸困难和气流阻塞为特征的异质性进行性呼吸道疾病。据估计，全球40岁及以上人口中约有10%患有慢性阻塞性肺病，2019年(新冠肺炎大流行之前)，慢性阻塞性肺病是全球第三大死因。在美国，每年有超过15万人死于慢阻肺。

COPD的三个症状是呼吸困难(呼吸困难)、咳嗽和排痰(咳嗽)。有几个可能与慢性阻塞性肺病相关的危险因素，包括吸烟、环境因素(例如，污染和职业暴露)、呼吸道反应、过敏、哮喘、感染和遗传。

慢性阻塞性肺疾病历来被认为是由Th1型免疫反应驱动的，Th1型免疫反应由IL-2、干扰素-γ和淋巴毒素-α驱动，并与中性粒细胞反应有关。然而，最近的第三方数据表明，由IL-4、IL-5和IL-13驱动的Th2免疫反应与嗜酸性粒细胞反应有关，在COPD患者的一部分中显著。Th2免疫反应已被证明与气道炎症增加有关，并似乎是COPD患者亚组的基础，相关细胞因子已被证明在病情加重期间上调。

对于稳定的COPD，吸入性支气管扩张剂(增加呼吸道大小的药物)是主要的治疗方法。这些药物包括短效和长效的β-激动剂(例如沙丁胺醇、沙美特罗和福莫特罗)、毒副作用激动剂(例如噻托溴铵和阿立地平)以及吸入性糖皮质激素(例如氟替卡松和布地奈德)。对于难治性COPD患者，治疗选择包括长期使用抗生素和Daliresp(罗氟司特)。Daliresp是唯一一种被批准用于降低患有严重COPD且有频繁COPD加重病史的患者的COPD恶化风险的系统疗法。然而，其影响并不大。Daliresp在40岁及以上有严重气流受限、支气管炎症状和恶化病史的COPD患者中进行的两项Daliresp 3期试验的汇集分析显示，中度或重度恶化减少了17%。

尽管最近在COPD治疗方面取得了进展，但在美国、日本、德国、法国、意大利、西班牙和英国，仍有940万患有中到重度疾病的患者继续死于这种疾病。目前还没有生物制剂被批准用于治疗COPD，使用异丙肾上腺素，这是FDA审查下的一种PDE3/4雾化疗法。鉴于COPD的复杂性，我们认为针对外周高嗜酸性粒细胞患者Th2免疫反应的生物制剂显示出最大的前景，DUPIXENT的2023年COPD阳性3期数据支持这一点。

然而，即使获得批准，用于治疗COPD的生物制剂也将面临许多挑战，包括高频率的注射。目前正在开发的COPD生物制剂的给药计划是由这些药物较短的半衰期驱动的，这为新的治疗方案提供了一个有意义的机会，由于给药频率较低，改善了给药情况。

哮喘的背景和目前的治疗限制

哮喘是最常见的非传染性疾病之一，对相当数量的患者来说，会影响生活质量。据估计，在美国、法国、德国、意大利、日本、西班牙和英国，哮喘影响着4,000万成年人和1,200万儿童，在许多国家的患病率为5%至8%。目前，在这七大市场中，哮喘市场的规模超过100亿美元。

哮喘是一种复杂的多因素疾病，可归因于遗传易感性、宿主因素和环境暴露之间的相互作用，导致呼吸道炎症、气道张力控制和反应性。由此产生的临床表现可能会有所不同，但可能会导致呼吸急促、胸闷或疼痛、咳嗽和喘息。在美国，哮喘每年导致约500万名医生就诊、100万次急诊室就诊和数千人死亡。

哮喘的治疗重点是控制哮喘症状，减少哮喘加重。确切的治疗基于严重程度，可以包括根据需要使用短效吸入器(例如，短效β-激动剂)，

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长效吸入器（例如，长效β激动剂、吸入皮质类固醇）每日给药或全身用药，例如生物制剂。

具体而言，生物制剂已开始在治疗1520万中重度疾病患者方面发挥重要作用，主要是作为吸入药物的补充。XOLAIR是2003年批准的第一种用于哮喘的生物制剂，随后，自2015年以来又批准了另外五种生物制剂（NUCALA，CINQAIR，FASENRA，DUPIXENT和TEZSPIRE）。所有患者均显示年加重率降低约50%至60%，每2至8周给药一次。

尽管包括生物制剂在内的护理取得了进展，但哮喘患者在减少注射负担和提高疗效方面的医疗需求仍然很高。

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我们的管道

我们的管道包括四个程序正在开发最初用于治疗I&I适应症，如下所示。我们最初开发的两个最先进的项目APG 777和APG 808分别用于治疗AD和COPD，其作用机制分别与lebrikizumab和DUPIXENT（dupilumab）相同。此外，我们正在评估APG 777在其他I&I适应症中的作用，包括哮喘、AA、CRSwNP、CSU、EoE和PN。我们的早期项目APG 990和APG 222利用先进的抗体工程分别靶向OX 40 L以及IL-13和OX 40 L。我们最近增加了一个新的程序，也利用先进的抗体工程的一个未公开的目标。我们的项目结合了先进的抗体工程，以优化半衰期和其他特性，旨在克服现有疗法的局限性。我们相信我们的每一个项目都有潜力广泛应用于多种I&I适应症。

APG777

我们最先进的项目APG 777是一种具有YTE半衰期延长技术的SQ mAb，靶向IL-13。在我们的头对头临床前试验中，我们的先导药物在抑制IL-13信号传导方面表现出与lebrikizumab相当或更好的效力。在非人灵长类动物（NHP）（食蟹猴）中进行的APG 777和lebrikizumab头对头研究中，APG 777的半衰期显著长于lebrikizumab。我们预计APG 777将有

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基于其他YTE抗体对可溶性靶标的数据，人体半衰期约为80至110天，其显示人体半衰期是NHP的3至4倍，如下图1所示。

图1 -具有和不具有YTE氨基酸修饰的mAb的NHP和人半衰期数据

基于我们的PK建模，人体半衰期仅为33天（据我们所知，这将低于迄今为止报道的具有YTE氨基酸修饰的mAb的最低半衰期），我们相信我们可以在我们的目标暴露量下实现每两个月一次的维持给药方案，这是基于lebrikizumab的暴露量建模的。由于半衰期仅为50天，我们相信我们可以在目标暴露量下实现每三个月一次的维持给药方案，该方案基于lebrikizumab的暴露量建模，如下图2所示。

图2 -APG 777 NHP半衰期、预测人体半衰期和预测给药间隔

与现有AD治疗相关的更频繁的给药方案相比，如果我们的临床试验成功证明了必要的疗效和安全性，则每三个月或六个月给药一次可能对患者更方便，使他们能够更好地遵守其给药方案。此外，每三个月或六个月给药一次预计会改善生活质量，因为许多患者会经历“针疲劳”，特别是儿科患者经常害怕针。

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2023年8月，我们宣布了我们在澳大利亚进行的第一次APG777临床试验的第一名参与者的剂量。这项试验将40名健康的成年受试者分成三个SAD和两个MAD队列。主端点是安全的，关键次要端点是PK。第一阶段试验正在进行中，我们已经宣布了这项试验的初步安全性和PK数据。一般来说，单抗的半衰期在健康志愿者和患者之间是一致的，因为单抗是通过不受疾病影响的内源性分解代谢过程降解的。这让我们相信，在健康志愿者身上进行的第一阶段试验得出的PK参数可以有效地用于模拟随后的AD患者和其他适应症患者的第二阶段和第三阶段的安全性和有效性试验的给药方案。我们已经提交了IND，支持在美国的健康志愿者中进行日裔受试者的第一阶段试验，并收到了FDA关于该试验的“研究可以继续进行”的信函。我们预计将于2024年上半年在美国和国际上启动AD的第二阶段试验。1期试验的数据尚未公布，我们希望招募中重度AD患者参加随机、安慰剂对照的2期试验。主要数据读数将在试验16周后进行，这在AD研究的其他药物中很常见。主要疗效结果将包括，但不限于，湿疹面积和严重程度指数(EASI)较基线的百分比变化，以及达到IGA 0/1级(评估可或几乎可见)和EASI-75(EASI评分较基线至少75%的变化)的患者比例。根据我们最初的临床数据，我们可能会启动哮喘的2期试验，并期望进一步评估开发APG777用于其他I&I适应症的机会，包括AA、CRSwNP、CSU、EoE和PN。

APG808

我们的第二个最先进的程序，APG808，是一种针对IL-4Rα的SQ延长半衰期单抗，该靶点已在8种2型过敏性疾病中得到临床验证。在我们的面对面临床前试验中，我们的Leads在抑制IL-4Rα信号方面表现出与DUPIXENT相同的效力。此外，根据我们的临床前研究，我们认为APG808可以每六周服用一次，也可以在维护期间每两个月服用一次，如果我们的临床试验成功，这将比每两周服用一次的第一代IL-4Rα抗体有显著改善。2023年11月，我们最终确定了APG808开发候选药物的提名，并获得了监管部门的批准，将在澳大利亚开始一项首例人类临床试验。我们预计APG808将在2024年上半年进入健康志愿者的临床试验，随后是潜在的哮喘1b期试验和/或慢性阻塞性肺病(COPD)2期试验(等待1期试验的数据，并在提交IND或国外类似物以支持此类试验之后)。

APG990

我们的第三个项目，APG990，是一种针对OX40L的SQ延长半衰期单抗，用于治疗AD。OX40L在炎症途径中的位置高于IL-13或IL-4Rα，有可能扩大对炎症下跌的影响。由于目前已批准的生物制剂仅针对AD的两种作用机制(IL-13和IL-4Rα)，OX40L可能为患者提供另一种治疗选择，特别是那些无法从现有治疗中受益的患者。如果我们观察到同等或更好的情况，我们预计在2024年提名一名发展候选人体外培养与其他针对OX40L的单抗在面对面的临床前研究中的效力，以及在NHP的面对面研究中的改善的PK曲线，包括半衰期延长。

APG222

我们的第四个计划，APG222，是一个或多个针对IL-13和OX40L的延长半衰期SQ抗体，我们相信这种抗体有可能改善AD的预后，而不是目前标准的护理生物疗法。我们认为APG222的作用机制是通过阻断OX40L和IL-13，同时减少OX40L信号，帮助免疫系统重新平衡，减少免疫细胞分化和细胞因子的释放，进一步降低IL-13，导致免疫信号更少。反过来，这可以防止由IL-13信号和下游炎症下跌驱动的某些疾病相关体征和症状。我们相信，阻断多个靶点，例如同时抑制IL-13和OX40L，可以使我们为AD患者和其他I&I适应症患者提供好处。

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更多机会

我们相信，我们的每一项计划都有可能影响AD和COPD以外的多种额外的I&I适应症，包括哮喘，以及AA、CRSwNP、CSU、EoE和PN。最初的结构化适应症优先顺序确定了哮喘是一个主要的扩展机会，因为与AD有很大重叠，以及临床上对不牺牲临床益处的延长剂量生物制剂的需求未得到满足。根据第三方索赔数据，31%的AD患者也患有哮喘。根据皮肤科医生的反馈，我们认为，由于这种重叠，在标签上同时显示两种适应症是有重要价值的。据估计，在美国、法国、德国、意大利、日本、西班牙和英国，哮喘影响着4000万成年人和1200万儿童。

我们的团队、投资者和Paragon协作

我们由领先的医疗保健投资者Fairmount Funds和VenRock Healthcare Capital Partners于2022年创立，此后组建了一支在临床开发方面拥有丰富经验的药物开发商管理团队。我们的管理团队由业内资深人士组成，他们在生物制药公司拥有丰富的经验，在发现、开发、制造和商业化许多已批准的I&I适应症治疗药物方面有良好的业绩记录，包括Daliresp(罗氟司特)、ILUMYA(替德拉吉单抗)、KORSUVA(地非利卡林)和Otezla(Apremilast)，以及十几种其他已批准的产品。此外，该团队还在目前正在接受监管审查的晚期I&I产品方面拥有临床和监管经验，包括etrasimod和lebrikizumab，通过商业化生产IND生物制剂的经验，以及整个生物制药行业的财务、运营、法律和交易经验。

自成立以来，我们在首次公开募股(IPO)中通过发行优先股和出售普通股筹集了约4.844亿美元的净收益。我们于2023年7月完成首次公开招股，按每股17.00美元的公开发行价发行及出售合共20,297,500股普通股(包括根据全面行使承销商购买额外股份的选择权而发行的2,647,500股普通股)，扣除承销折扣及佣金及其他发售费用后的净收益总额为3.154亿美元。

通过与Paragon Treateutics，Inc.(Paragon)的战略合作，我们拥有我们项目的独家开发权和商业化权利。我们打算与Paragon一起评估更多的机会，并可以选择更多的目标作为我们发现研究合作的一部分。Paragon由Fairmount Funds于2021年创立，作为该公司发现生物制品的引擎，这些生物制品可能会克服现有疗法的局限性。Paragon在抗体开发方面利用了一支专门的内部科学专家团队，并与FairJourney Biologics建立了合作伙伴关系，以追求独特的治疗概念，并使其能够快速进行概念验证。我们认为Paragon是一个关联方。有关更多信息，请参阅标题为“某些关系和关联方交易--我们与Paragon的关系”一节。

我们的优势

我们相信，我们的公司和差异化计划具有以下属性，将帮助我们成功开发新疗法并将其商业化：

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我们的战略

我们的目标是成为开发I&I适应症新疗法的领导者。我们的抗体项目旨在通过靶向成熟的作用机制并结合先进的抗体工程来优化半衰期和其他特性，从而克服现有疗法的局限性。我们战略的关键要素包括：

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生物制剂是I&I疾病的常用治疗方法

在过去的二十年里，生物制剂已经变得越来越普遍，用于治疗各种I&I适应症，并在今天仍然是核心治疗方式。治疗I&I适应症的新疗法在很大程度上是由生物制剂推动的，生物制剂占这些I&I产品收入的近90%。考虑到许多I&I适应症的机制驱动因素重叠，适应症扩展仍然是许多I&I产品的一贯标志。广泛地说，单抗已经被开发成针对由Th_1免疫反应(涉及IL-2、干扰素-γ和淋巴毒素-α以及相关的中性粒细胞反应)和由T_2免疫反应(涉及IL-4、IL-5和IL-13以及相关的嗜酸性细胞反应)所驱动的疾病。

作为一个例子，牛皮癣估计有大约920万中重度患者，2008年批准了第一种生物制剂，并从那时起到2023年批准了另外六种生物制剂。只有一个其他的适应症，牛皮癣关节炎，有更多的批准的生物制品。

相比之下，中到重度AD患者估计约为2510万人，只有两种批准的生物制剂，这为AD患者留下了大量未得到满足的需求。

DUPIXENT是批准的疗法成功的一个例子。自2017年被批准用于治疗AD以来，DUPIXENT也已被批准用于哮喘、CRSwNP、EoE和PN，并正在临床开发用于变态反应性支气管肺曲霉菌病、变应性真菌性鼻-鼻窦炎、大疱性类天疱疮、原因不明的慢性瘙痒炎、感冒诱导性荨麻疹、COPD、慢性鼻窦炎、鼻息肉和CSU。尽管我们最先进的APG777计划的作用机制与DUPIXENT相同，但不能保证我们的临床试验结果将在安全性和/或有效性方面达到类似的临床试验结果，也不能保证APG777将获得FDA的批准或商业成功。

AD概述

疾病概述

AD是湿疹最常见的亚型，是一种慢性炎症性皮肤病，影响所有年龄和种族的人。广告影响到生活在世界各地的个人。AD的特征是皮肤瘙痒(发痒)、红斑(红色)，通常是烧灼(受损)的皮肤损害，最常位于颈部、内肘和膝盖后面。阿尔茨海默病的具体原因尚不清楚；然而，研究表明，遗传、免疫系统和环境都在这种疾病中发挥了作用。AD会显著影响生活质量，导致睡眠障碍、心理困扰、感染风险增加和慢性疼痛。AD经常与其他特应性症状有关，如食物过敏、过敏性鼻炎(也称为花粉热)和哮喘。AD的特点是Th2反应，即Th2细胞产生称为细胞因子的小蛋白，如IL-13，调节炎症、免疫反应和组织修复。

AD通常开始于儿童时期；然而，患者在任何年龄都可能感染这种炎症性疾病。对一些人来说，阿尔茨海默病在成年后会好转，但对许多人来说，它可能是一种终生疾病。据估计，美国、法国、德国、意大利、日本、西班牙和英国有4000万成年人和1800万儿童

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受AD影响。大约40%的患者患有中到重度疾病。自20世纪70年代以来，工业化国家的阿尔茨海默病发病率增加了两到三倍，全世界大约有15%到20%的儿童和1%到3%的成年人受到影响。

当前治疗方案概述

阿尔茨海默病没有治愈方法，许多人难以控制这种疾病。AD患者与皮肤科医生合作，确定可以控制其症状的治疗方案。对于范围较小的疾病(即轻至中度AD)，治疗主要是局部使用皮质类固醇和靶向治疗(例如，局部使用Janus Kinase(JAK)抑制剂)。对于更广泛的疾病(即中到重度AD)，单抗已成为大多数成人和儿童患者的首选一线治疗，不受局部治疗的控制。避免环境和压力触发，增加皮肤护理方案，改变饮食和生活方式也可能是治疗建议的一部分。

阿尔茨海默病的治疗是根据疾病的严重程度而定的。AD管理的主要目标是控制症状和防止耀斑。阿尔茨海默病的结果主要使用两种方法报告：湿疹面积和严重程度指数(EASI)和研究人员的全球评估(IGA)。其他措施也被用来全面了解治疗对AD患者的影响。

EASI评估湿疹的关键征兆在身体的四个自然解剖分区(头和颈、躯干、上肢和下肢)上，涉及红斑(红斑)、硬结(厚度)、刮痕(划痕)、苔藓(衬里皮肤)和受影响区域的百分比。EASI评分范围从0到72，其中72分是最严重的。零被认为是晴朗的，0.1到1.0被认为是几乎晴朗的，1.1到7.0被认为是轻微的，7.1到21.0被认为是中等，21.1到50.0被认为是严重的，50.1以上被认为是非常严重的。在中重度AD患者的临床试验中，达到EASI-75或EASI-90的患者比例是关键的结果指标，EASI-75比基线改善至少75%，或EASI-90比基线改善至少90%。由EASI测量的AD的范围和严重程度如下面的图3所示。

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图3湿疹面积和严重程度指数

资料来源：协调湿疹的结果衡量标准(家庭)。EASI指南(演示)。2023年4月28日访问。

如下面的图4所示，IGA是一个五分制(从0到4)，它使用临床特征来评估任何给定时间点的总体疾病严重程度。中重度AD患者的临床试验通常需要IGA评分为3或4分。作为一项结果衡量标准，IGA被视为IGA评分达到0或1，且IGA较基线至少下降两点的患者数量，称为IGA 0/1患者的比例。

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图4-调查员的全球评估

对于轻到中度的AD患者，局部应用皮质类固醇和润肤剂是主要的治疗方法，根据严重程度、涉及的身体区域和皮肤炎症程度进行准确的治疗。选择包括外用皮质类固醇、外用钙调神经磷酸酶抑制剂(他克莫司或吡美莫司)、Crisborole或外用ruxolitinub。

患有持续性中到重度疾病的AD患者可能需要系统治疗。单抗已经成为大多数患有中重度AD的成人和儿童患者的首选一线治疗方法，这些患者不受局部治疗的控制。有两种FDA批准的单抗，DUPIXENT和ADBRY，标记为治疗局部皮质类固醇不能充分控制的中到重度AD。此外，lebrikizumab是礼来公司正在开发的一种研究用mAb，旨在抑制IL-13途径，目前正在接受FDA的审查，并已获得日本欧洲药品管理局(EMA)和药品和医疗器械局(PMDA)的批准。

DUPIXENT适用于6个月及以上患有中重度AD的成人和儿童患者的治疗，这些患者的疾病无法通过局部处方疗法得到充分控制，或者当这些疗法不可取时。它可以与局部皮质类固醇一起使用或不与其一起使用。DUPIXENT是一种完全人源性单抗，可抑制IL-4和IL-13信号通路。对于患有AD的成年人，DUPIXENT通过SQ注射给予，初始负荷剂量需要两次注射，然后对患有AD的成年人每两周注射一次。对于儿科患者，根据年龄和体重，每两到四周注射一次或两次。DUPIXENT在多个关键试验的2800多名患者中进行了研究，并在第16周显示出在成人、青少年和儿科患者中有临床意义的改善。

ADBRY用于治疗成年患者的中到重度AD，这些患者的疾病通过局部处方疗法得不到充分控制，或者当这些疗法不可取的时候。它可以与局部皮质类固醇一起使用或不与其一起使用。ADBRY是一种针对IL-13的完全人类、高亲和力的mAb。它选择性地抑制IL-13，阻止IL-13在皮肤中诱导的免疫反应。它通过SQ注射给药，初始负荷剂量需要四次注射，然后每两周两次注射，持续16周，然后，对于选定的患者，可以考虑每隔一个月进行一次维持性注射。在三个关键试验中，ADBRY在近2000名AD患者中进行了评估。在三项试验中，ADBRY在第16周时显示出皮肤清除以及病变范围和严重程度的改善。

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Lebrikizumab是一种新兴的治疗方法，其作用机制与DUPIXENT和ADBRY相似。这是一种由礼来公司正在开发的调查性mAb，旨在抑制IL-13途径，目前正在美国进行监管审查以获得批准，并已在欧盟和日本获得批准。在三个3期临床试验中，在诱导期(治疗前16周)每两周给药一次，在维持期(从16周到52周)每隔两周或四周给药一次。在第三阶段试验中，lebrikizumab在第16周达到了所有主要和关键的次要终点。最常见的不良事件(AE)是结膜炎、普通感冒和头痛。

对于生物制剂如DUPIXENT或ADBRY不能充分控制中到重度AD的患者，可以推荐全身JAK抑制剂。RINVOQ(Upadacitinib)或CIBINQO(Abrocitinib)都是FDA批准的治疗AD的药物，可以开给对局部处方治疗无效的患者。尽管这些疗法有效，口服方便，但它们存在严重的危及生命的副作用风险，并带有盒装警告。FDA对这些疗法的标签要求患者在指示全身JAK抑制剂之前通过生物检测(证明无反应或无法耐受)。严重的副作用可能包括感染、死亡率、恶性肿瘤、心血管事件、血栓形成、过敏反应、胃肠道穿孔、各种实验室异常和胚胎-胎儿毒性。这些毒性挑战限制了系统性JAK抑制剂在AD患者中的临床应用，AD患者通常是健康和年轻的。2022年，系统性JAK抑制剂仅占AD市场的7%。

一种新的治疗AD的机制是靶向氧合40或氧合40L，它们出现在炎症途径中比IL-13或IL-4Rα更高的位置，并可能扩大对炎症下跌的影响。OX40L是OX40的配体。OX40L表达在抗原提呈细胞上，它与OX40的相互作用通过提供生存信号而导致T细胞的聚集。OX40L通过激活T细胞并将其重新编程为炎症亚群，在AD和其他炎症条件下有助于免疫过度激活。此外，OX40L激活OX40可抑制FOXP3的表达，抑制调节性T(Treg)细胞的功能。Treg细胞抑制免疫反应，在炎症条件下会导致更严重的症状。因此，OX40L阻断可能通过首先抑制炎症T细胞的激活，然后通过促进Treg细胞的增殖，从而在AD和其他炎症条件下产生临床益处，从而进一步减少炎症细胞。靶向OX40L的Amlitlimab和靶向OX40的rocatinlimab都在AD中展示了有希望的2期数据。

解决当前生物制品的局限性

尽管最近在AD治疗方面取得了进展，但仍有相当数量的患者继续患有活动期疾病。今天的治疗与许多挑战相关，包括可能导致患者依从性差的高频率注射。目前生物制剂的给药计划是由这些药物较短的半衰期驱动的，这为新的治疗方案提供了一个有意义的机会，由于给药频率较低，改善了给药效果。

据报道，成人患者的高注射负担和针头疲劳影响了目前批准的AD生物制品的使用。根据发表在美国皮肤病学会杂志上的一项同行评议的第三方真实世界使用研究，超过20%的患者在开始治疗的六个月内停止使用DUPIXENT。尤其是儿科患者经常受到针头恐惧的困扰，这限制了当前生物制剂在大量且不断增长的患者群体中的使用。

2023年，我们在专家搜索网络的帮助下，对美国14个州的25名执业皮肤科医生进行了一项单盲市场研究调查。

皮肤科医生的选择依据是在该领域的多年经验(实习后或奖学金培训后四年或以上)，治疗过的AD患者的数量(每月看30名或更多的AD患者)，在AD中开生物疗法的经验(10%或更多的AD患者服用生物制剂)，以及以前没有与我们接触过。我们使用标准化问题进行了大约30分钟的采访，以征求人们对潜在新产品供应的看法，每三个月一次的维护剂量以及与DUPIXENT相同的有效性和安全性，DUPIXENT以盲目目标产品简介(TPP)的形式呈现。被选中参与调查的皮肤科医生平均执业20年，平均每月治疗88名AD患者，并同时看成人和儿科患者。

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在采访中，皮肤科医生描述了他们将如何将TPP纳入生物幼稚患者(即从未接受过生物治疗，但因局部治疗失败而符合条件的患者)和有生物经验的患者(即目前或以前曾使用生物疗法治疗AD的患者)的治疗算法。平均而言，皮肤科医生表示，他们预计大约92%的生物患者会开始使用TPP作为一线治疗。皮肤科医生估计，对于目前或以前正在接受生物治疗的患者，大约57%的患者会改用TPP产品。

皮肤科医生随后被问及，如果(I)在维护设置中每两个月给药一次，或(Ii)在维护设置中每六个月给药一次，他们使用TPP产品的意图会发生什么变化。如下面的图5所示，每两个月给药一次的结果与每三个月给药一次的结果一致。皮肤科医生平均每两个月给一次剂量，表示他们会给91%的生物幼稚患者开一种含有TPP的产品，他们估计现在或以前接受生物治疗的患者中有56%会改用含有TPP的产品。如下面的图5所示，每六个月给药的结果显示，与每三个月给药一次相比，更多的患者会从当前的生物制剂转向。皮肤科医生平均每六个月给一次剂量，表示他们会给91%的生物幼稚患者开一种含有TPP的产品，他们估计现在或以前接受生物治疗的患者中有68%会改用含有TPP的产品。

图5-打算使用具有APG777目标产品配置文件的产品，每隔两个月、三个月或六个月维护一次剂量，并与DUPIXENT同等的有效性和安全性

我们不知道AD有任何正在开发的计划有可能减少过去四周的剂量频率和患者的相关给药负担。对于儿科患者来说，更方便的给药时间表尤其重要，这有可能显著扩大市场。

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慢性阻塞性肺疾病概述

疾病概述

COPD是一种以咳嗽、呼吸困难和气流阻塞为特征的异质性进行性呼吸道疾病。据估计，全球40岁及以上人口中约有10%患有慢性阻塞性肺病，2019年(新冠肺炎大流行之前)，慢性阻塞性肺病是全球第三大死因。在美国，每年有超过15万人死于慢阻肺。

COPD的三个症状是呼吸困难(呼吸困难)、咳嗽和排痰(咳嗽)。有几个可能与慢性阻塞性肺病相关的危险因素，包括吸烟、环境因素(例如，污染和职业暴露)、呼吸道反应、过敏、哮喘、感染和遗传。

慢性阻塞性肺疾病历来被认为是由Th1型免疫反应驱动的，Th1型免疫反应由IL-2、干扰素-γ和淋巴毒素-α驱动，并与中性粒细胞反应有关。然而，最近的第三方数据表明，由IL-4、IL-5和IL-13驱动的Th2免疫反应与嗜酸性粒细胞反应有关，在COPD患者的一部分中显著。Th2免疫反应已被证明与气道炎症增加有关，并似乎是COPD患者亚组的基础，相关细胞因子已被证明在病情加重期间上调。

当前治疗方案概述

对于稳定的COPD，吸入性支气管扩张剂(增加呼吸道大小的药物)是主要的治疗方法。这些药物包括短效和长效的β-激动剂(例如沙丁胺醇、沙美特罗和福莫特罗)、毒副作用激动剂(例如噻托溴铵和阿立地平)以及吸入性糖皮质激素(例如氟替卡松和布地奈德)。对于难治性COPD患者，治疗选择包括长期使用抗生素和Daliresp(罗氟司特)。Daliresp是唯一一种被批准用于降低患有严重COPD且有频繁COPD加重病史的患者的COPD恶化风险的系统疗法。然而，其影响并不大。Daliresp在40岁及以上有严重气流受限、支气管炎症状和恶化病史的COPD患者中进行的两项Daliresp 3期试验的汇集分析显示，中度或重度恶化减少了17%。

尽管最近在COPD治疗方面取得了进展，但仍有相当数量的患者继续遭受这种疾病的痛苦并死于这种疾病。目前还没有生物制剂被批准用于治疗COPD，使用异丙肾上腺素，这是FDA审查下的一种PDE3/4雾化疗法。考虑到COPD的复杂性，我们认为针对外周高嗜酸性粒细胞患者Th2免疫反应的生物制剂显示出最大的前景，DUPIXENT最近在COPD的3期阳性数据支持这一点。具体地说，来自DUPIXENT的3期BOREAS试验的TOPLINE数据显示，慢性阻塞性肺疾病中、重度急性加重的患者显著减少了30%(p=0.0005)，肺功能和生活质量也得到了改善。该试验纳入了外周嗜酸粒细胞升高的慢性阻塞性肺疾病患者(≥300cell/μL)。NOTUS是第二个第三阶段试验，证实了BOREAS的发现，在52周时，中度到重度恶化减少了34%(p=0.0002)。

解决当前生物制品的局限性

然而，即使获得批准，用于治疗COPD的生物制剂也将面临许多挑战，包括高频率的注射。目前正在开发的COPD生物制剂的给药计划是由这些药物较短的半衰期驱动的，这为新的治疗方案提供了一个有意义的机会，由于给药频率较低，改善了给药情况。

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哮喘概述

疾病概述

哮喘是最常见的非传染性疾病之一，对相当数量的患者来说，会影响生活质量。据估计，在美国、法国、德国、意大利、日本、西班牙和英国，哮喘影响着4,000万成年人和1,200万儿童，在许多国家的患病率为5%至8%。目前，在这七大市场中，哮喘市场的规模超过100亿美元。哮喘是一种复杂的多因素疾病，可归因于遗传易感性、宿主因素和环境暴露之间的相互作用，导致呼吸道炎症、气道张力控制和反应性。由此产生的临床表现可能会有所不同，但可能会导致呼吸急促、胸闷或疼痛、咳嗽和喘息。在美国，哮喘每年导致约500万名医生就诊、100万次急诊室就诊和数千人死亡。

当前治疗方案概述

哮喘的治疗重点是控制哮喘症状，减少哮喘加重。具体的治疗是根据严重程度进行的，可包括根据需要使用短效吸入剂(如短效β-激动剂)、长效吸入剂(如长效β-激动剂、吸入皮质类固醇)、每日或全身用药，如生物制剂。

具体地说，生物制剂已经开始在治疗中重度哮喘方面发挥重要作用，主要是作为吸入性药物的补充。Xolair是2003年批准用于哮喘的第一种生物制剂，随后自2015年以来又批准了另外五种生物制剂(Nucala、Cinqair、FASENRA、DUPIXENT和TEZSPIRE)。所有这些都显示出年化恶化率下降了大约50%到60%，并每两到八周服用一次。

尽管在包括生物制剂在内的护理方面取得了进展，但在减轻注射负担和提高疗效方面，哮喘患者的医疗需求仍然高度未得到满足。

我们的解决方案：构建差异化的生物制品

我们正在为AD、COPD、哮喘和其他相关的I&I适应症提供工程疗法。我们的两个最先进的程序，APG777和APG808，分别针对IL-13和IL4Rα，旨在克服与当前可用的治疗相关的频繁剂量的限制。关于我们的早期计划，APG990利用先进的抗体工程来靶向OX40L，这是一种潜在的广泛应用于炎症条件的靶点，APG222利用先进的抗体工程来靶向IL-13和OX40L。我们最近增加了一个新的程序，它也利用先进的抗体工程来实现一个未披露的目标。

我们的计划结合了先进的抗体工程方法，旨在优化半衰期延长，体外培养效价、生物利用度和降低的PK可变性，以及对可制造性和高浓度配方至关重要的那些属性(即粘度、溶解性和稳定性)，潜在地改善了现有的、未优化的抗体的每一种特性。

我们利用并测试了许多半衰期延长技术，包括YTE和LS，以确定针对每个目标推进的最佳候选者。YTE氨基酸修饰是抗体引入的三重修饰(M252Y/S254T/T256E)，LS氨基酸修饰是双修饰(M428L/N434S)。

我们最先进的程序APG777利用YTE氨基酸修饰半衰期延长技术，是针对IL-13的SQ单抗。经过监管部门的批准，我们于2023年8月在健康志愿者中启动了APG777的第一阶段临床试验。

我们第二先进的程序，APG808，利用半衰期延长技术，是一种针对IL-4Rα的SQ单抗。2023年11月，我们最终确定了基于同等标准的APG808开发候选人的提名体外培养与DUPIXENT相比的效力和其他改进的药物特性，包括半衰期延长

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我们进行了面对面的临床前研究，我们已获得监管部门的批准，将在澳大利亚开始一项首例人类临床试验。

我们的第三个程序，APG990，利用半衰期延长技术，是一种针对OX40L的SQ单抗。如果我们观察到同等或更好的情况，我们预计在2024年提名一名发展候选人体外培养与其他针对OX40L和其他改善药物特性的单抗相比，包括在我们的面对面临床前研究中延长半衰期。

我们的第四个计划，APG222，使用一个或多个利用半衰期延长技术的平方单抗，同时针对IL-13和OX40L。我们相信，同时针对IL-13和OX40L有可能改善AD的临床结果，而不是目前的护理生物疗法标准。

半衰期延长与抗体工程技术

我们的抗体工程计划旨在改善抗体候选属性，包括半衰期延长，体外培养效价、生物利用度和降低的PK变异性，以及那些对可制造性和高浓度配方(即粘度、溶解性和稳定性)至关重要的属性，以产生优化的抗体。我们的每个程序都利用YTE或LS氨基酸修饰，旨在通过增强人体固有的抗体循环机制来显著延长抗体的半衰期。循环中的抗体自然被细胞吸收并降解，这限制了循环中的半衰期。细胞已经进化出一种机制，使某些抗体不被降解，并使它们重新进入循环，从而延长它们的半衰期。这种循环机制通过新生儿Fc受体(FcRN)发挥作用。抗体通过胞饮作用内化到细胞内，胞外液体和物质(包括抗体)被内陷或带入细胞内，从而形成内化的囊泡。胞饮作用的过程是非特异性的，这意味着液体和物质的摄取不受任何方式的调节。内部膀胱体或内体与溶酶体融合，溶酶体是细胞中能够分解和消化生物分子的专门细胞器或区域。当抗体被溶酶体摄取时，它们可以在溶酶体内的酸性条件下与内体膜表面的FcRN结合，从而避免它们被降解。然后，抗体可以与内体的膜一起返回到细胞表面，并释放到循环中。此过程如下面的图6所示。

图6-我们延长了半衰期的单抗旨在更容易地循环再循环，因此药物存在于更高的水平上，有效期更长

抗体工程师已经利用了抗体循环的这种自然机制。具体地说，对抗体的修饰增加了对FcRN的亲和力，这是在21世纪初开发的。一种这样的修饰是以三重修饰的形式对抗体的片段结晶区(Fc区)进行修饰：

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M252Y/S254T/T256E。由于三种氨基酸的变化，这种三重修饰被称为“YTE氨基酸修饰”，在第三方研究中观察到，与没有YTE氨基酸修饰的抗体相比，这种三重修饰导致抗体与FcRN的结合亲和力增加了大约十倍。抗体与YTE氨基酸修饰FcRN的亲和力增加，导致抗体循环增加(即溶酶体降解减少)和半衰期延长。LS是一种双氨基酸修饰(M428L/N434S)，其作用类似于YTE氨基酸修饰，并增加了抗体对FcRN的亲和力，从而导致与野生型相比半衰期延长。

通过半衰期氨基酸修饰设计的抗体可能至少有两个显著的好处：

半衰期延长的氨基酸修饰，如YTE和LS氨基酸修饰，已被引入到广泛的人类治疗中的单抗IgG1。

YTE氨基酸修饰已经在许多正在进行的晚期临床试验(如deemokimab)和已完成的试验(如motavizumab-yte和ziltivekimab)的单抗中引入，以及一种批准的产品BEYFORTUS。这些抗体的靶标包括细胞因子(deemokimab的IL-5和ziltvekimab的IL-6)和病毒(motavizumab-YTE和BEYFORTUS的RSV)。

同样，在早期和晚期临床试验(例如VIR-7831、VIR-2482和VRC01LS)以及批准的产品(例如ULTOMIRIS®和XEVUDY)中，LS氨基酸修饰已被引入许多单抗中。这些抗体的靶标包括补体(针对ULTOMIRIS的C5)和病毒(针对XEVUDY的SARS-CoV-2、针对VIR-2482的乙肝表面抗原和针对VRC01LS的HIV)。

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YTE或LS修饰的单抗的安全性和免疫原性与靶标相同的非YTE或非LS修饰的单抗相比更好

例如，在第三方临床试验中，motavizumab-YTE的安全性与亲本抗体motavizumab相当，在自限性不良反应的发生率方面没有显著差异。类似地，一项Deemokimab的1期试验，一种带有YTE氨基酸修饰以延长半衰期的抗IL-5，值得注意的是，与没有半衰期延长的抗IL-5的甲波利单抗(Nucala)相比，它的总体良性安全性和相似的声发射率而引人注目。最后，在有早产儿或其他RSV危险因素的婴儿中，服用尼赛维单抗(YTE)和服用帕利维珠单抗(Non-YTE)的婴儿严重不良事件(SAE)的频率和类型相似。

在人类受试者中，我们不知道注射带有YTE氨基酸修饰的单抗比未修饰的单抗具有更强的免疫原性。例如，与motavizumab-yte相比，motavizumab的抗药抗体(ADA)水平相似。作为另一个例子，Nirsevimab，一种针对RSV的YTE氨基酸修饰的mAb，显示出比没有YTE氨基酸修饰的相同靶标的抗体(Palivizumab)更低的ADAs水平。

同样，注射带有LS氨基酸修饰的单抗似乎不会带来任何额外的安全风险或免疫原性风险。例如，ULTOMIRUS(Raverizumab)是Soliris(Eculizumab)的LS修改版本。在第三方临床试验中，在一项面对面的研究中，ULTOMIRUS和Soliris的AE图谱被证明是相似的，在两个治疗臂中都发现了一个ADA阳性样本。

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APG777

我们最先进的程序APG777利用YTE氨基酸修饰半衰期延长技术，是一种针对IL-13的SQ单抗。我们计划评估APG777在AD中的应用，以及包括哮喘在内的一些扩展适应症。

在我们对APG777和lebrikizumab在NHP中进行的面对面临床前研究中，APG777的半衰期明显长于lebrikizumab。在这些研究中，APG777的S半衰期为27.6天，相比之下，基于每种化合物SQ和IV组的累积拟合模型，lebrikizumab的半衰期为18.0天，如下图7所示。

图7 APG777和lebrikizumab的NHP PK正面比较

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注：每组n=3。Lebrikizumab组的三个NHP中有两个在第40天出现了ADA(与ADA相关的数据点被排除在外)。

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根据其他YTE可溶性靶标抗体的数据，我们预计APG777的人类半衰期约为80至110天，这提供了证据，表明人类的半衰期是NHP的三到四倍。如下面的图8所示，这与之前对YTE氨基酸修饰的单抗的临床观察基本一致，然而，不能保证APG777将有类似或可比的结果。

图8-YTE单抗在NHP中延长的半衰期一直转化为比非YTE单抗显著更长的人类半衰期

基于我们的PK模型，只有33天的人类半衰期(据我们所知，这将低于迄今为止报道的YTE氨基酸修饰的单抗的最低半衰期)，我们相信我们可以在我们的目标暴露下实现每两个月维护一次的剂量计划，这是基于lebrikizumab的暴露建模的。由于只有50天的半衰期，我们相信我们可以在目标暴露下实现每三个月维护一次的剂量计划，这是基于lebrikizumab的暴露建模的。与现有AD疗法相关的更频繁的给药计划相比，如果我们的临床试验成功证明了必要的有效性和安全性，则每三个月或六个月给药一次，对患者来说可能会明显更方便，使他们能够更好地遵守他们的给药计划。此外，考虑到许多患者会经历“针头疲劳”，尤其是儿科患者经常害怕针头，每三个月或六个月一次的剂量可以改善生活质量。

2023年8月，我们在澳大利亚的健康志愿者中启动了APG777的第一阶段试验。我们已经宣布了这项试验的初步SQ PK和安全数据。一般来说，单抗的半衰期在健康志愿者和患者之间是一致的，因为单抗是通过内源性分解代谢过程降解的，不受许多传统小分子的药物-药物相互作用势的影响。因此，这使我们相信，从健康志愿者的第一阶段试验中得出的PK参数可以用于在随后的第二阶段和第三阶段AD患者和其他I&I适应症患者的安全性和有效性试验中有效地模拟给药方案。

我们计划在2024年上半年在AD患者中启动一项2期试验。我们计划招募中到重度AD患者参加随机、安慰剂对照的第二阶段试验。主要数据读数将在试验16周后进行，这在AD研究的其他药物中很常见。主要成果将包括但不限于，

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EASI中与基线相比的百分比变化以及达到IGA评分0/1和EASI-75的患者比例。在为期16周的主要试验结束时，患者将翻身继续接受维持试验或开放标签延长试验的治疗。此外，根据我们最初的临床数据，我们可能会启动哮喘的第二阶段试验，并预计进一步评估开发APG777用于其他I&I适应症的机会，包括AA、CRSwNP、CSU、EoE和PN。

APG777的S靶标IL-13尚无已知的非疾病功能

APG777的S靶点IL-13是一种细胞因子，不具有生长、代谢等非疾病功能。IL-13是一种主要由活化的Th2细胞产生的细胞因子。它在正常生理中的主要作用是对寄生虫感染产生Th2反应。虽然IL-13的产生增加与多种适应症有关，如AD、哮喘和某些类型的癌症，但在动物模型中IL-13的缺失与疾病无关。在第三方研究中，缺乏IL-13的小鼠(IL-13−/−基因敲除小鼠)在典型的实验室条件下被观察到是健康的，并表现出正常的行为。

IL-13信号转导始于IL-13与IL-13Rα1的结合，形成一个失活的复合体，然后与IL-4Rα结合形成完整的、有活性的受体异二聚体。这种活性的受体招募JAK家族的成员，触发信号下跌，导致促炎细胞因子的表达，并导致身体的免疫反应。

IL-13是AD发病机制和更广泛的I&I适应症的已知驱动因素

阿尔茨海默病的发病机制，或疾病的潜在分子原因，涉及遗传和环境因素，它们相互作用，产生复杂的免疫反应。与阿尔茨海默病相关的遗传因素包括调节免疫反应的基因变异，如IL-4、IL-13和IL-31的编码基因。

AD的特点是Th2反应，即Th2细胞，即白细胞的一个亚群，能产生称为细胞因子的小蛋白，如IL-13，调节炎症、免疫反应和组织修复。Th2细胞的过度激活导致包括AD在内的多种变态反应性疾病，细胞因子产生和信号的慢性失调导致AD的慢性炎症和皮肤屏障功能障碍。

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更具体地说，IL-4、IL-5和IL-13都与Th2反应有关，IL-4和IL-13在AD皮肤屏障受损中发挥关键作用，导致皮肤水分丢失，对刺激物和过敏原敏感，形成AD特有的炎性正反馈循环。在第三方研究中，与正常皮肤和正常皮肤相比，急性和慢性AD患者的皮肤病变中IL-13均升高(见下图9的左图)，并且在AD患者的皮肤中的升高幅度大于IL-4(见下图9的右图)。

图9第三方研究中AD和非AD皮肤样本中细胞因子的表达

资料来源：Hamid Q等人。J过敏性Clin免疫。1996年7月；98(1)。Koppers SA等人。足间变态反应免疫。2016；170(3)。

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IL-13信号通过形成IL-13Rα1IL4Rα异源二聚体。反过来，活性的IL-13Rα1IL4Rα异源二聚体通过信号转导下跌，导致皮肤屏障缺陷、免疫细胞募集、组织炎症、苔藓形成(皮肤增厚)和瘙痒(皮肤瘙痒)。APG777的设计目的是中断异二聚体的形成，从而扰乱IL-13信号，如下面的图10所示。

图10-APG777旨在通过阻止IL-13Rα1IL4Rα异二聚体的形成来干扰IL-13信号转导

除AD外，在哮喘、CRSwNP和EoE等其他炎症性疾病中也观察到IL-13升高。

表位或结合位点是防止IL-13R的关键α1-IL-4Rα活性杂二聚体的形成

如前所述，IL-13信号始于IL-13与IL-13Rα1的结合，形成一个失活的复合体，然后与IL-4Rα结合形成完整的、有活性的受体异二聚体。这种活性受体异源二聚体在AD的发病机制中起着关键作用。因此，我们认为治疗阿尔茨海默病的方法需要防止这种异源二聚体的形成。

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如下图11所示，由我们进行的临床前研究生成的人IL-13的3D渲染图，深蓝色突出显示了lebrikizumab的表位或结合部位，该表位与APG777的S表位重叠，也以蓝色突出显示。重要的是，这些表位还与IL-13上的IL-4Rα表位重叠。因此，我们认为结合到这个位置的单抗可能阻止IL-13Rα1-IL-4Rα活性异二聚体的形成，从而限制在AD发病机制以及其他I&I疾病的发病机制中起关键作用的炎症信号。这与以灰色突出显示的ADBRY表位形成对比，ADBRY表位与IL-13上的IL-4Rα表位不重叠，因此我们认为可能具有更有限的能力来防止异源二聚化。

图11-人IL-13及与IL-13结合的抗体和受体表位的3D呈现

此外，IL-13还与第二个受体IL-13Rα2结合。IL-13Rα2通常被描述为“诱饵”受体，具有有限的胞浆结构域，似乎不介导信号。然而，IL-13Rα2确实以非常高的亲和力与IL-13结合，有效地将IL-13从循环中移除。涉及IL-13Rα2基因敲除小鼠的第三方研究表明，特应性症状恶化，包括纤维化和瘙痒。

ADBRY，而不是lebrikizumab或apg777，有一个表位抑制IL-13与IL-13Rα2的结合，这可能导致循环中IL-13水平上升，并以相反的方式恶化AD。然而，不能保证我们针对IL-13的计划不会有与其他基于表位的第三方代理类似或可比的结果。

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IL-13是一种可溶性细胞因子，以低浓度存在于循环中，使其高度易于半衰期延长。

抗体的半衰期是通过三种途径降解或消除的产物：胞饮作用、靶向药物处置(TMDD)和受体介导的内吞作用。

重要的是，通过FcRN循环的抗体只影响通过胞饮作用的降解，而不影响通过TMDD的消除。通过YTE氨基酸修饰延长半衰期，增加了与FcRN的亲和力，从而增加了循环和抗体半衰期，但受体靶标的半衰期比可溶性靶标更有限。这是因为具有受体靶点的单抗除了胞饮作用外还会受到TMDD的影响。因此，我们相信可溶性靶标，如APG777所针对的IL-13，有可能在YTE氨基酸修饰后延长最长的半衰期。然而，不能保证可溶解的目标会有这样的结果。

在我们面对面的临床前研究中，APG777和lebrikizumab在IL-13上有相同的表位

表位结合描述了一种技术，该技术表征了两种针对同一靶标的抗体(在这种情况下，是IL-13)是否可以同时结合该靶标。如果单抗对相互阻断彼此与靶抗原的结合能力，它们就会结合在一起。被发现结合在一起的单抗对通常与抗原上相同或相似的表位结合。

为了研究APG777和lebrikizumab的结合，我们在临床前研究中进行了APG777和lebrikizumab的面对面研究。Lebrikizumab被固定在能够测量mAb-抗原相互作用的传感器芯片表面。IL-13首先被注射到流动通道中，在那里IL-13与lebrikizumab结合产生反应。随后将APG777注入流动通道，并记录相互作用响应。在这些研究中，注射APG777后没有观察到任何反应。这表明APG777和lebrikizumab结合在一起，并提供了证据支持这两个单抗可能与IL-13上的相似或相同的表位或结合部位结合。

在我们类似的面对面临床前研究中，ADBRY被发现具有结合反应，这表明它在IL-13上具有不同于lebrikizumab的表位。

在我们的面对面临床前研究中，APG777与lebrikizumab和DUPIXENT的体外效力相匹配

APG777的设计旨在展示与我们面对面研究中可用的治疗方法类似的临床前活性。具体地说，用几种方法不仅评估了与IL-13结合的亲和力，而且评估了IL-13/IL-4途径的下游功能抑制，即在IL-13Rα1-IL-4Rα异构化之后。测量该通路的下游功能抑制是至关重要的，因为这不仅测量单抗对IL-13的影响，还测量导致AD相关特征、体征和症状的炎症下跌的影响。要衡量这些

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参数，测试了APG777体外培养通过四种检测：SPR对人的亲和力、抑制pSTAT6诱导、抑制TF-1增殖和抑制TARC分泌。这些检测方法将在下文中详细描述，并以IC90为单位测量输出，IC90是在检测中导致90%抑制的药物浓度或药物量。

我们的临床前研究结果表明，ADBRY、lebrikizumab和APG777对IL-13的亲和力相似(见下图12)。值得注意的是，由于DUPIXENT不针对IL-13，所以不能在本实验中进行比较，但可以在pSTAT6、TF-1增殖和TARC释放的测试中进行测试，因为这些测试测量了IL-13/IL-4下游途径的抑制。在这些检测中，DUPIXENT、lebrikizumab和APG777都表现出类似的抑制作用，而ADBRY表现出较差的下游抑制，IC90较高，这表明需要更大的药物浓度才能获得同样的抑制体外培养威力。这为类似的临床前证据提供了体外培养DUPIXENT、lebrikizumab和APG777对多种病毒的效价体外培养化验。

图12临床前试验中APG777、ADBRY、DUPIXENT和lebrikizumab的面对面研究

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APG777给药

APG777在NHP中显示出显著延长的半衰期

为了证明APG777的S有潜力改善目前和预期的治疗AD等疾病的mAbs的剂量，我们研究了APG777在女性NHP中的应用，单次剂量为3 mg/kg，给予SQ。从服药前开始连续采集血样，随后在服药后0.167、1、4、8、24、48、96、168、336、504、674、840、1334、1680和2160小时采集血样。对数据进行分析，以显示平均血清浓度随时间的标准偏差，并进行回归拟合。

在我们对NHP中APG777和lebrikizumab的面对面研究中，APG777显示出明显长于lebrikizumab的半衰期。在这些研究中，根据每种化合物的SQ和IV组的累积拟合模型，APG777的S半衰期为27.6天，而lebrikizumab为18.0天，如下图13所示。

图13-APG777和lebrikizumab的NHP PK正面比较

注：每组n=3。Lebrikizumab组的3只动物中有2只在第40天出现了ADA(与ADA相关的数据点不包括在内)。

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在与第三方NHP数据的非正面比较中，APG777显示出在使用yte修饰的抗体中，APG777显示出最高的归一化AUC0-∞(CNorm*day)，即从剂量到无限大的曲线下面积(Auc)，如图14所示。我们认为这表明与使用yte修饰的其他抗体相比，APG777的S PK图谱提供了最大的持续药物浓度或血流中的药物水平。

图14-NHP PK和AUC用于YTE修饰的mAbs

我们预计，基于具有YTE氨基酸修饰的可比单抗，NHP半衰期数据将转化为大约80至110天的人类半衰期

鉴于YTE氨基酸修饰的单抗的半衰期延长取决于靶标的类型(受体与可溶性)，我们研究了具有可溶性靶标的单抗的NHP半衰期数据到人类半衰期数据的转换，发现人的半衰期大约是NHP半衰期的三到四倍(平均值：3.5x，中位数：3.1x)，如下面的图15所示。

图15-YTE氨基酸修饰前后单抗的NHP和人体半衰期数据

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根据其他YTE可溶性靶标抗体的数据，我们预计APG777的人体半衰期约为80至110天，这表明人类的半衰期比NHP中的半衰期大三到四倍，如下面的图16所示，然而，不能保证APG777将有类似或可比的结果。

图16-YTE氨基酸修饰前后单抗的NHP和人体半衰期数据

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基于我们的PK建模，只有33天的人类半衰期(据我们所知，这将低于迄今为止报告的YTE氨基酸修饰的单抗的最低半衰期)，我们相信我们可以在我们的目标暴露下实现每两个月维护一次的剂量计划，这是基于lebrikizumab的暴露建模的。只有50天的半衰期，我们相信我们可以在我们的目标暴露下实现每三个月维护一次的剂量计划，这是基于lebrikizumab的暴露建模的，每个都如下面的图17所示。

图17-APG777 NHP半衰期、预测的人体半衰期和预测的剂量间隔

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如果APG777的半衰期至少为33天，则可以实现每两个月给药一次；如果它的半衰期至少为50天，则每三个月给药一次

为了了解APG777可能能够实现的维护剂量计划，我们使用了lebrikizumab的已知PK参数。这些PK参数提供了对lebrikizumab如何在全身分布和清除的了解。基于这些已知参数，我们建立了一个具有一级吸收的两室PK模型，这是mAbs的标准模型，用来预测Lebrikizumab和APG777‘S的浓度或药物浓度，

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随着时间的推移。主要参数包括0.156 L/天(CL)、4.10 L(中心体积)、0.239天-1吸收速率(Ka)和85.6%的生物利用度。

我们认为，在炎症性条件下，如AD，疗效是由最低浓度的单抗驱动的。因此，在上述模型的基础上，我们将APG777的S靶位设定为与Lebrikizumab的C槽相等，每4周给药一次，考虑到Lebrikizumab和APG777的重叠表位，以及多个体外培养如上所述，我们认为这为APG777提供了一个合理的靶向药物浓度。通过建立K消除、消除速率常数或在给定时间内消除的药物比例以及维持APG777浓度在31.3 mg/L以上的半衰期模型，假设剂量为300 mg，则维持每两个月给药至少需要33天半衰期，每三个月给药至少需要50天半衰期。

因此，基于我们的PK建模，只有33天的人类半衰期(据我们所知，这将低于迄今为止报告的YTE氨基酸修饰的mAb的最低半衰期)，我们相信我们可以在我们的目标暴露下实现每两个月维护一次的剂量计划，这是基于lebrikizumab的暴露建模的。此外，由于只有50天的半衰期，我们相信我们可以在我们的目标暴露下实现每三个月维护一次的剂量计划，这是基于lebrikizumab的暴露建模的。

一个广泛的非临床项目已经完成，以表征APG777在NHP中的毒理学、毒代动力学和ADA谱

在对APG777进行广泛的物种评估后，NHP代表了唯一具有药理相关性的物种进行评估。研究是使用SQ管理途径进行的，因为这是人类管理的预定途径。APG777的三项一般毒理学研究旨在评估NHP中的毒理学、毒代动力学和ADAs的存在。这些研究包括单剂非GLP剂量范围发现研究，以及为期29天和6个月的GLP毒理学研究。

我们在NHP中的单剂非GLP研究在所有队列中均未发现不良结果，包括测试的最高剂量。

我们在NHP中进行的单剂量非GLP研究是为了为随后的NHP中一个月和六个月的研究选择剂量。在剂量达到最大可行剂量和测试的最高剂量时，没有观察到不良结果。

我们在NHP中进行的为期29天的多剂量GLP研究在所有队列中都没有不良发现，包括被测试的最高队列，被认为是NOAEL

我们已经在NHP中进行了一项为期29天的重复剂量、符合GLP的毒理学研究，以支持我们在健康志愿者中进行的第一阶段临床试验。NHP(每性别3~5只)每周经SC注射APG777(共5个剂量)，剂量分别为0、30、75或150 mg/kg。在测试的最高剂量(150 mg/kg)之前，没有观察到不良反应，这是最大可行剂量，在本研究中被认为是没有观察到的不良反应水平(NOAEL)。

我们在NHP中进行的为期6个月的多剂量GLP研究在所有队列中都没有不良发现，包括被测试的最高队列，被认为是NOAEL

为了支持持续时间超过一个月的临床试验中的剂量，我们完成了一项为期六个月的符合GLP的NHP毒理学研究。每周注射APG777(每组3~5只)，剂量分别为0、30、75或150 mg/kg/剂量。在测试的最高剂量(150 mg/kg)之前，没有观察到不良反应，这是最大可行剂量，在本研究中被认为是NOAEL。我们相信这项研究的结果将支持从延长持续时间的第一阶段试验到第二阶段试验。

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APG777的临床研究进展

2023年8月，我们在澳大利亚健康志愿者中启动了APG777的第一阶段试验，并公布了该试验的初步SQ PK和安全性数据。APG777阶段1试验是一项在健康志愿者中进行的双盲、安慰剂对照研究，由SAD成分和MAD成分组成。8名健康志愿者，6名接受APG777治疗，2名接受安慰剂治疗，将被纳入每个队列，我们总共招募了40名健康的成年受试者参加试验。主端点是安全的，关键次要端点是PK。试验设计示意图如下面的图18所示。

图18--在健康志愿者中评估APG777的第一阶段试验设计

第一阶段试验正在进行中，我们已经宣布了这项试验的初步安全性和PK数据。一般来说，健康志愿者和患者单抗的半衰期是一致的。因此，我们相信，从健康志愿者的第一阶段试验中得出的PK参数可以用于在随后的第二阶段和第三阶段试验中模拟AD患者和其他I&I适应症患者的给药方案。

我们已经提交了IND，支持在美国的健康志愿者中进行日裔受试者的第一阶段试验，并收到了FDA关于该试验的“研究可以继续进行”的信函。我们预计在2024年上半年启动AD患者的2期试验。广泛地说，第二阶段试验计划将中到重度AD患者纳入随机、安慰剂对照设计。主要数据将在治疗16周后读出，这在AD研究的其他药物中很常见。终点将包括但不限于，与EASI基线相比的百分比变化，以及达到IGA 0/1和EASI-75的患者比例。在为期16周的主要试验结束时，患者将翻身继续接受维持试验或开放标签延长试验的治疗。

APG777的扩展机会

IL-13已被发现在其他炎症条件下升高。根据我们最初的临床数据，我们可能会启动哮喘的2期试验，并期望进一步评估开发APG777用于其他I&I适应症的机会，包括AA、CRSwNP、CSU、EoE和PN。

哮喘

我们认为哮喘是APG777的一个重要的扩张机会，因为与AD有很大的重叠(根据第三方市场研究，31%)，以及对不牺牲临床益处的延长剂量生物制剂的需求未得到满足。符合条件并需要生物治疗的中重度哮喘患者病情严重，如果治疗不当，可能会导致额外的病情恶化和不必要的急诊室和

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去医院看病。延长疗程可能会增加依从率，对这些患者有更好的控制和结果。

嗜酸性哮喘是公认的与严重程度增加和晚发型哮喘相关的亚型。IL-13可以广泛地诱导免疫激活和嗜酸性粒细胞反应，对于哮喘，有助于炎症、气道高反应性和嗜酸性粒细胞向肺组织的募集。此外，在第三方临床研究中，IL-13和嗜酸性粒细胞在气道腔中被证明是正相关的。因此，我们认为以IL-13为靶点治疗嗜酸性哮喘是一个令人信服的方法。

据估计，在美国、法国、德国、意大利、日本、西班牙和英国，哮喘影响着4000万成年人和1200万儿童。目前，哮喘市场在七大市场中超过100亿美元。我们计划启动APG777治疗哮喘的第二阶段试验，以进一步探索这一机会，以等待我们在健康志愿者中进行第一阶段试验的数据。

APG808

我们的第二个最先进的程序，APG808，是一种针对IL-4Rα的SQ延长半衰期单抗。我们计划评估APG808在慢性阻塞性肺疾病中的应用，并有可能在以后评估更多的I&I适应症。

基于我们对APG808的面对面临床前研究，我们证明了通过延长半衰期修饰来延长IL-4Rα靶向单抗的半衰期的潜力。在我们对NHP中APG808和DUPIXENT的面对面研究中，APG808的半衰期为27天，而DUPIXENT为11天，增加了145%，如下面的图19所示。此外，在我们的面对面临床前试验中，与DUPIXENT相比，APG808显示出与DUPIXENT同等效力的IL-4Rα抑制体外培养比色法

图19 -APG 808和DUPIXENT的NHP PK头对头比较

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于2023年11月，我们完成提名APG 808的开发候选药物，并获得监管机构批准在澳大利亚开展首次人体临床试验。我们预计，APG 808将于2024年上半年进入健康志愿者临床试验，随后将进行哮喘的Ib期试验和/或COPD的II期试验（等待I期试验的数据，并在提交IND或国外等同产品以支持此类试验后）。

IL-4Rα是COPD发病机制和更广泛的I&I适应症的已知驱动因素

APG 808的靶点IL-4 R α是许多疾病发病机制的已知驱动因素。通过阻断IL-4 R α，我们认为APG 808将阻止IL-13 R α1-IL-4 R α异二聚体的形成，据了解，这是多种Th 2驱动的疾病（如AD、哮喘、COPD和CRSwNP）的关键致病步骤。如下图20所示，阻断IL-4 R α可以阻止通过IL-4和IL-13的信号传导。防止IL-13 R α1-IL-4 R α异二聚体的形成反过来又防止JAK酶家族成员的募集，并防止导致促炎细胞因子表达的信号级联反应，从而导致这些疾病中机体的免疫应答。

图20 -APG 808旨在通过阻止IL-13 R α1-IL-4 R α异二聚体的形成来破坏IL-13信号传导

COPD历来被认为是由Th 1免疫应答驱动的，Th 1免疫应答由IL-2、干扰素-γ和α-光毒素-α以及相关的嗜酸性应答驱动。然而，最近的第三方数据表明，由IL-4、IL-5和IL-13驱动并与嗜酸性粒细胞应答相关的Th 2免疫应答在COPD患者亚组中很突出。Th 2免疫应答已显示与气道炎症增加相关，并且似乎是患者亚组中COPD的基础，并且相关细胞因子已显示在急性加重期间上调。

导致气道炎症的Th 2免疫应答的确切机制尚不清楚，但部分是由过敏原驱动的，过敏原驱动诱导向Th 2细胞分化的适应性免疫应答，以及污染物、微生物和糖脂激活ILC 2（2型先天淋巴细胞）以产生Th 2相关细胞因子IL-5和IL-13。嗜酸性粒细胞已被证明有助于支气管收缩，纤维化和粘液生产的动物模型

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关于COPD此外，IL-13的过表达已显示在小鼠肺中导致肺气肿（肺中充满空气的空间）、粘液产生增加和炎症，使人联想到人COPD。因此，虽然尚未完全阐明，但Th 2免疫应答产生了COPD的一些标志性病理。

第三方临床试验表明，高达52%的COPD患者嗜酸性粒细胞计数增加，这是Th 2免疫应答的标志物。研究进一步证实嗜酸性粒细胞性气道炎症与COPD严重恶化之间存在相关性。也有流行病学证据表明嗜酸性粒细胞与COPD急性加重的死亡率之间存在相关性。我们还没有关于COPD患者的临床数据，不能保证我们的试验将有相似或可比的结果。

在我们的临床前研究中，APG 808与DUPIXENT合并

如前所述，表位分箱是一种用于基于抗体识别的抗原（在这种情况下为IL-4 R α）的特定区域对不同mAb进行聚类的技术。为了表征APG 808和DUPIXENT的分组，我们在头对头临床前研究中研究了APG 808和DUPIXENT。在使用固定化DUPIXENT的分组研究中，未观察到APG 808的响应。这表明APG 808和DUPIXENT合并在一起，并提供了两种mAb可能与IL-4 R α上相似或相同表位结合的证据。

在头对头体外试验中，已证明APG 808与DUPIXENT具有等效效力

APG 808经过设计，在我们的头对头研究中证明了与现有疗法相似的临床前活性。具体而言，进行了一项测定，以测量IL-13/IL-4途径的下游功能抑制，即IL-13 R α1和IL-4 R α异源二聚化后。测量该途径的下游功能抑制是至关重要的，因为这测量了mAb对引起与I&I适应症（包括COPD）相关的特征、体征和症状的炎症级联的影响。

更具体地说，三个 体外培养PSTAT6诱导、TF-1增殖和TARC分泌均受到抑制。STAT6介导的信号转导是Th2细胞发育和Th2免疫应答所必需的，主要由IL-4和IL-13激活。TF-1是一种能在IL-4或IL-13刺激下增殖的人红系细胞。该细胞系是一种广泛用于多种功能免疫分析的“主力”系统，因为它表达大量的细胞表面受体以及大多数免疫细胞类型内源性的细胞内信号媒介。最后，TARC的分泌是Th2炎症的关键步骤，TARC招募到皮肤组织中的脱脂Th2细胞和嗜酸性粒细胞，在那里它们放大了炎症介导的组织损伤。这些检测的输出是用IC90来测量的，IC90是在检测中引起90%抑制的药物的浓度或数量。

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在我们的面对面的临床前研究中，DUPIXENT和APG808显示出类似的结合，对IL-4Rα具有毫微摩尔亲和力，并且三种药物都有类似的抑制作用体外培养检测下游对IL-13/IL-4途径的功能抑制(pSTAT6诱导、抑制TF-1增殖和抑制TARC分泌)。如下图21所示，在转录因子-1检测STAT-6磷酸化时，APG808的IC90为1.11 nM，DUPIXENT为1.93 nM，TARC分泌物的IC90为1.25，DUPIXENT为1.67。这些结果提供了类似的临床前证据。体外培养DUPIXENT和APG808之间的效价。

图21 APG808与DUPIXENT在TF-1增殖实验中的正面比较

APG808给药

我们已经证明了将APG808的S的半衰期增加大约两倍的潜力。

在我们的单剂NHP研究中，我们已经证明了通过延长半衰期修饰来延长IL-4Rα靶向单抗的半衰期的潜力。在我们对NHP进行的面对面研究中，APG808的半衰期为27天，而DUPIXENT为11天，增加了145%。

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具有半衰期延长的类似抗体在NHP数据上显示了大约两到三倍的半衰期延长

我们在APG808中加入了基于抗体循环的半衰期延长技术，例如YTE或LS氨基酸修饰，就像上面显示的工具化合物数据中使用的那样。通过增加FcRN的亲和力来循环抗体，如上所述，通过胞饮作用影响降解，但不通过TMDD消除。因此，为了在临床上了解APG808的S潜在半衰期，我们得出结论，与膜结合靶标的类似物将是最有信息量的。下面的图22显示了膜结合靶标在YTE氨基酸修饰前后的NHP和人类半衰期数据。

图22-YTE氨基酸修饰前后膜结合靶标单抗的NHP和人体半衰期数据

例如，CDX-0159是一种抗体靶向试剂盒(c-kit/CD117)受体酪氨酸激酶，具有YTE氨基酸修饰，目前正在临床开发中。在NHP中，CDX-0159的半衰期为22天，而针对同一靶点的非半衰期延长抗体CDX-0158的半衰期为4.8天。临床上，CDX-0159显示的半衰期为32天，表明其半衰期约为NHP数据的1.5倍。此外，CDX-0159的人体半衰期大约是CDX-0158的五倍，CDX-0158是针对同一靶点的非半衰期延长抗体(CDX-0159的半衰期为32天，而CDX-0158的半衰期为6天)。

作为另一个例子，VRDN-002是一种针对抗IGF-1受体的抗体，其基于循环的FC修饰可延长半衰期(即YTE或LS或类似的氨基酸修饰)，目前正在临床开发中。在NHP中，VRDN-002的半衰期显示为14天，而针对同一靶点的非半衰期延长抗体teproumumab的半衰期为6.4天。临床上，VRDN-002在一项中期分析中显示了大约30到40天的半衰期，这表明大约是NHP数据的两到三倍。此外，VRDN-002的人体半衰期大约是针对同一靶点的非半衰期延长抗体teproumumab的三到四倍(VRDN-002的半衰期约为30至40天，而teproumumab的半衰期约为10至11天)。

作为第三个例子，VRDN-003是一种针对抗IGF-1受体的抗体，其基于循环的FC修饰可延长半衰期(即YTE或LS或类似的氨基酸修饰)，目前正在临床开发中。在NHPS中，半衰期为13天。临床上，VRDN-002显示了大约40到50天的半衰期，这表明大约是NHP数据的三到四倍。

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因此，如下面的图23所示，根据两种估计方法，我们预计APG808的人类半衰期约为39至104天。通过第一种方法，我们根据APG808的S的27天NHP半衰期和其他膜结合半衰期延长的单抗的1.5倍到约4倍的半衰期估算出APG808‘S的人半衰期约为41-103天。

通过第二种方法，我们根据DUPIXENT的15天人半衰期和针对同一受体靶点的非半衰期延长抗体到半衰期延长抗体的三到五倍估计APG808‘S的人半衰期约为45-75天。

图23-APG808 NHP半衰期、预测的人体半衰期和预测的剂量间隔

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如果APG808的半衰期至少为42天，则可以实现每六周给药一次；如果它的半衰期至少为59天，则每两个月给药一次

为了了解APG808可能能够实现的维护配量计划，我们使用了DUPIXENT的已知PK参数。这些PK参数提供了对DUPIXENT如何在全身分布和清除的理解。在这些已知参数的基础上，我们建立了一个具有一级吸收和平行线性消除和米氏消除的两室模型，后者对应于靶向与膜结合的IL-4Rα相关的TMDD效应，以预测DUPIXENT和APG808‘S随时间的浓度或药物水平。主要参数包括消除速率(Ke)0.0447 d-1、中心体积(VC)2.74d-1、吸收速率(Ka)0.306 d-1、生物利用度64.2%。

我们认为，在炎症性条件下，如COPD，疗效是由单抗的最低浓度驱动的。因此，在上述模型的基础上，考虑到DUPIXENT和APG808的重叠表位和效价的相似性，我们将APG808的S靶位设定为等于DUPIXENT的靶位，每两周给药一次，约为75 mg/L。体外培养我们认为这为APG808提供了一个合理的靶向药物浓度。通过建立消除和半衰期模型，将APG808的浓度维持在约75毫克/L以上，根据我们的计划剂量和配方，我们估计每六周给药至少需要42天的半衰期，每两个月给药至少需要59天的半衰期。

因此，对于大多数以受体为靶向的半衰期延长的单抗来说，半衰期至少为42或59天，我们相信，在我们的目标暴露下，我们可以分别实现每六周一次或每两个月一次的给药计划，这是基于DUPIXENT的暴露建模的。

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APG808的发展规划

2023年11月，我们最终确定了APG808开发候选药物的提名，并获得了监管部门的批准，将在澳大利亚开始一项首例人类临床试验。APG808阶段1试验是一项针对单次递增剂量的健康志愿者的双盲、安慰剂对照研究。8名健康志愿者，6名接受APG808治疗，2名接受安慰剂治疗，将被纳入每个队列，我们预计总共招募大约32名健康的成年受试者参加试验。主端点是安全的，关键次要端点是PK。我们在健康志愿者身上进行的第一阶段试验的数据尚未公布，在提交了IND或国外的等价物以支持COPD的第二阶段试验后，我们计划在COPD患者中启动第二阶段试验。

APG808的扩展机会

IL-4Rα生物学与多种不同的适应症有关，包括AD、哮喘、CRSwNP、EoE、PN和CSU。我们打算在一个或多个这样的迹象中评估更多的扩张机会。

哮喘

我们认为APG808可能会使嗜酸性哮喘患者受益。DUPIXENT也是针对IL-4Rα的，但每隔一周服用一次，被批准用于6岁或6岁以上的中到重度哮喘患者的哮喘，这些患者患有嗜酸性粒细胞表型或口服皮质类固醇依赖，而不考虑表型。在关键研究中，DUPIXENT的年化恶化比率降低了46%，我们相信这验证了将IL-4Rα作为治疗哮喘的方法。

在我们的健康志愿者的1期试验数据尚未公布之前，我们可能会在一小部分哮喘患者中启动APG808的1b期试验，以进一步探索这一机会。

APG990

我们的第三个程序，APG990，是一种针对OX40L的SQ延长半衰期单抗。如果我们观察到同等或更好的情况，我们预计在2024年提名一名发展候选人体外培养在面对面的研究中，与其他靶向OX40L的单抗的效力进行了比较，并改善了PK谱，包括半衰期延长。

OX40L是表达在抗原提呈细胞上的OX40的配体。它与OX40的相互作用通过提供生存信号导致T细胞的积聚。T细胞是免疫系统中重要的白细胞类型，在免疫反应中发挥核心作用。OX40L通过激活T细胞并将其重新编程为炎症亚群，在AD和其他炎症条件下有助于免疫过度激活。OX40-OX40L相互作用与广泛的炎症性和自身免疫性疾病有关，包括炎症性肠病(IBD)、哮喘、糖尿病、关节炎、动脉粥样硬化、移植排斥反应、GVHD和系统性红斑狼疮。此外，OX40L激活OX40可抑制FOXP3的表达，抑制调节性T(Treg)细胞的功能。Treg细胞可以抑制免疫反应，从而在炎症条件下导致症状恶化。

因此，OX40L阻断可能通过两种机制对炎症相关的病理条件产生影响，第一种是通过抑制炎症T细胞的激活，第二种是通过增加Treg细胞的增殖，从而进一步降低效应器T细胞的功能。APG990的作用机理如下图24所示。

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图24-APG990的作用机理

目前，仅有两种被批准的生物制剂靶向治疗特应性皮炎的MOA，即IL-13和IL-4Rα。瞄准OX40L可能代表着第三个MOA。OX40L在炎症途径中的位置高于IL-13或IL-4Rα，并可能扩大对炎症下跌的影响，这可能对某些患者有好处。具体地说，OX40L可能代表着对那些没有从目前可用的治疗中受益的患者的另一种治疗选择。

APG990的发展计划

如果我们观察到同等或更好的情况，我们打算在2024年提名一名发展候选人体外培养在面对面的研究中，与其他靶向OX40L的单抗的效力进行了比较，并改善了PK谱，包括半衰期延长。在提名开发候选者后，我们计划进行适当的非临床毒理学研究，以支持在健康志愿者中启动第一阶段临床试验，并提交启动此类试验所需的IND或国外同等文件。

APG222

我们的第四个计划，APG222，是一个或多个针对IL-13和OX40L的延长半衰期SQ抗体，我们相信这种抗体有可能改善AD的预后，而不是目前标准的护理生物疗法。

同时靶向IL-13和OX40L的潜在临床益处

我们相信，阻断多个靶点，例如同时抑制IL-13和OX40L，可以使我们为AD患者和其他I&I适应症患者提供好处。来自针对OX40L的抗体amlitlimab的第三方2a期试验的数据显示，治疗后循环中的IL-13减少，但不是完全消除IL-13。OX40L信号促进免疫细胞分化并产生包括IL-13在内的细胞因子。因此，我们假设阻断IL-13将导致免疫细胞分化减少，从而导致IL-13产生水平降低。我们认为APG222结合了OX40L和IL-13的阻断(如下图25所示)的作用机制，可以同时减少OX40L信号，帮助免疫系统重新平衡，减少免疫细胞分化和细胞因子释放，并进一步减少IL-13，导致免疫信号更少。反过来，这可以防止由IL-13信号和下游炎症下跌驱动的某些疾病相关体征和症状。

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图25-APG222的作用机理

APG222的发展规划

我们正在生成临床前数据，以支持我们针对IL-13和OX40L的方法。如果这些临床前数据支持我们的方法，待APG777和APG990各自的第一阶段健康志愿者试验完成后，我们打算提交IND或国外同等药物，并在之后的AD启动针对IL-13和OX40L的试验。

更多扩展机会

除了目前计划的APG777和APG808的扩展机会外，我们正在评估为其他I&I适应症开发我们的计划的机会，包括AA、CRSwNP、CSU、EoE和PN。我们还没有临床数据显示我们的计划治疗其他适应症的能力，也不能保证我们的计划将具有与这些适应症的任何产品或后期候选产品类似或可比的结果。

斑秃

由于没有批准的靶向生物疗法，再生障碍性贫血患者代表了高需求未得到满足的人群。最近DUPIXENT的第三方2a期数据显示，AA患者临床受益，我们认为这为阻断IL-4/IL-13通路作为AA的潜在治疗提供了支持。

慢性鼻窦炎伴鼻息肉

CRSwNP通常与哮喘并存，这两种疾病具有重叠的生物学特性。IL-4和IL-13在CRSwNP的病理生理过程中起重要作用。此外，DUPIXENT被批准用于这一适应症，我们认为这表明了IL-13和/或IL-4Rα靶向的可能性。

慢性自发性荨麻疹

CSU是一种肥大细胞被认为是关键效应细胞的疾病，尽管数据也表明IL-4和IL-13可能在CSU的发展和维持中起关键作用。此外，我们认为DUPIXENT在CSU患者中的阳性3期数据表明，IL-4/IL-13异源二聚体信号复合体在CSU中的作用。

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嗜酸性食管炎

EoE是一种慢性食管炎性疾病，其组织学特征是嗜酸性细胞浸润(即组织中存在嗜酸性粒细胞)。如果治疗不当，EoE会发展成疤痕和食道狭窄，给患者带来严重的饮食困难和潜在的营养损害。治疗EoE的唯一可用的生物学药物是DUPIXENT，它于2022年被批准用于这一适应症，需要每周服用。DUPIXENT在EOE中的批准进一步支持了IL-13/IL-4Rα靶向药物治疗EOE的科学基础。

结节性痒疹

PN是一种皮肤的慢性炎症性疾病，皮损中显示出与Th2相关的细胞因子，如IL-4、IL-13和IL-31。DUPIXENT被批准用于这一适应症，我们认为这表明了IL-13和/或IL-4Rα靶向的可能性。

更多的I&I指示

我们可能会扩展到其他I&I适应症，如克罗恩病、狼疮、类风湿性关节炎、牛皮癣和溃疡性结肠炎，这些都与我们当前或未来计划所针对的疾病途径有关。

我们的协作、许可和服务协议

对角形期权协议

2022年2月，我们与Paragon签订了抗体发现和期权协议，随后于2022年11月进行了修订(修订后的2022年期权协议)。根据2022年选项协议的条款，Paragon识别、评估和开发针对我们感兴趣的某些共同商定的治疗目标的抗体。2022年备选方案协议最初包括两个选定的目标，IL-13和IL-4Rα，随后在2022年11月进行了修订，包括另一个选定的目标OX40L。根据《2022年期权协议》，我们有权在逐个研究项目的基础上，向Paragon授予全球独家许可，授权其开发、制造和商业化针对选定目标的抗体和产品(每个，一个选项)的所有权利、所有权和权益以及因适用的研究计划而产生的知识产权。我们可以不时地选择在合作中增加额外的目标，这是与Paragon达成的共同协议。

根据《2022年选择协议》的条款，缔约方将启动某些研究方案，这些方案一般将侧重于特定的目标(每个研究方案)。每个研究计划的目标是发现、产生、识别和/或表征针对各自目标的抗体。对于每个研究方案，缔约方制定了一个研究计划，其中列出了将要开展的活动和相关的研究预算(每个研究计划)。在签署2022年期权协议后，我们与Paragon就初步研究计划达成一致，该计划概述了从与IL-13和IL-4Rα相关的安排开始时将开始执行的服务。OX40L的研究计划是在2022年12月31日之前达成的。我们对任何未来研究计划的独家选择权可在相关研究计划下的活动开始之日起至Paragon交付与研究计划活动结果相关的数据包后的指定天数结束期间内的任何时间行使(选择期)。根据2022年期权协议，在行使期权时不会有到期付款。

考虑到根据2022年期权协议授予的独家期权，我们预付了130万美元的现金，并向Paragon发行了1,250,000个普通单位。Paragon还有权获得最多3750,000个普通单位，以换取根据2022年期权协议授予的权利，这些权利是在结束A系列优先股融资的额外部分时发放的。根据2022年期权协议，在每个研究项目的研究计划最终敲定后，我们必须以现金形式向Paragon支付50万美元的不可退还费用。我们也是

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有义务根据实际发生的成本，按季度补偿Paragon在每个研究计划下提供的服务。

2023年11月，我们与Paragon签订了额外的抗体发现和期权协议(2023年期权协议，以及2022年期权协议，统称为期权协议)。根据2023年选项协议的条款，Paragon识别、评估和开发针对我们感兴趣的某些共同商定的治疗目标的抗体。2023年期权协议最初包括一个未披露的目标。根据2023年期权协议，我们有权在逐个研究计划的基础上，向Paragon授予全球独家许可，授权其开发、制造和商业化针对选定目标的抗体和产品的所有权利、所有权和权益，以及适用研究计划产生的知识产权。我们可以不时地选择在合作中增加额外的目标，这是与Paragon达成的共同协议。

根据2023年期权协议的条款，双方可以启动研究计划。每个研究计划的目标是发现、产生、识别和/或表征针对各自目标的抗体。对于每个研究计划，各方都必须制定一个研究计划。我们和Paragon将就一项初步研究计划达成一致，该计划概述了从与未披露目标相关的安排开始时将执行的服务。我们对每个研究计划的独家选择权可在相关研究计划下的活动开始后至Paragon交付与研究计划活动结果相关的数据包后指定天数的期间内的任何时间行使。根据2023年期权协议，在行使期权时不会有到期付款。在签订2023年期权协议后，我们和Paragon将协商一种形式的许可协议，以便在我们对每个研究项目行使独家选择权的情况下签订，其中许可协议将包括某些预先商定的经济和其他商业条款。

根据2023年期权协议，在每个研究项目的研究计划最终敲定后，我们必须以现金形式向Paragon支付200万美元的不可退还费用。2024年第一季度，我们向Paragon支付了200万美元的费用，用于一个未披露目标的研究项目。我们还有义务根据实际发生的成本，按季度对Paragon在每个研究计划下提供的服务进行补偿。我们支出服务费，因为相关成本是在提供基础服务时发生的。

除非提前终止，否则期权协议将按研究项目继续有效，直至：(I)该研究项目的期权期限结束(如果我们没有行使该期权)；以及(Ii)如果我们就该研究项目行使我们的期权(本条款)，该研究项目的许可协议的生效日期，以较早者为准。当所有当时存在的研究计划的期限届满时，适用的期权协议将自动全部到期。我们可以在提前30天书面通知Paragon后，随时以任何或无任何理由终止期权协议或任何研究计划，前提是我们必须在终止时支付应支付给Paragon的某些未付费用，以及Paragon在任何终止的研究计划下因其活动而合理产生的任何不可撤销的义务。任何一方均有权在以下情况下终止期权协议或任何研究计划：(I)另一方在30天内仍未治愈的重大违约行为的提前30天书面通知；(Ii)另一方破产。

Paragon IL-13许可协议

2022年11月，我们行使了根据2022年关于IL-13研究计划的选项协议提供的选项。在这样的演习中，我们与Paragon签订了一项相关的许可协议(IL-13许可协议)。根据IL-13许可协议的条款，Paragon向我们授予了与针对IL-13目标的抗体相关的某些信息、专利权和序列信息的独家、全球范围内的、有版税负担的、可再许可的权利和许可，以使用、制造、销售、进口、出口和以其他方式利用针对IL-13目标的抗体。根据IL-13许可协议，我们向Paragon授予了针对IL-13靶标和一个或多个其他抗体的IL-13许可的类似许可(除了我们授予Paragon的这种许可是非排他性的)。我们还被授予了与帕拉贡进行第一次谈判的权利

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关于开发、许可和授予某些多特异性抗体的权利。我们完全负责产品的持续开发、制造和商业化，费用由我们自己承担。

我们有义务在根据IL-13许可协议为实现这些特定里程碑的第一个产品实现特定开发和临床里程碑时，向Paragon支付最高300万美元。在签署IL-13许可协议后，我们向Paragon支付了100万美元的费用，以提名一名开发候选人。2023年8月，我们宣布了APG777第一阶段试验的第一个参与者的剂量，并在2023年第三季度向Paragon支付了一笔里程碑式的200万美元。

我们还有义务向Paragon支付相当于IL-13许可协议下任何产品净销售额的低个位数百分比的特许权使用费，Paragon也有类似的义务向我们支付IL-13多特异性许可的特许权使用费。特许权使用费按产品和国家支付，从每种产品首次商业销售开始，到（i）该产品在该国家首次商业销售后12年，以及（ii）该产品在该国家的最后一次有效专利权主张到期（特许权使用费期限），以较晚者为准。截至二零二三年十二月三十一日，概无应付Paragon的特许权使用费。

除非提前终止，否则IL-13许可协议在任何及所有产品的最后一个到期版税期限到期之前仍然有效。我们可以在提前60天向Paragon发出书面通知的情况下，随时以任何理由或无理由终止整个协议，或按国家/地区或按产品终止协议，任何一方可以终止（i）另一方的重大违约，90天内仍未解决（ii）另一方破产。于协议到期前终止时，根据协议授出之所有许可及权利将自动终止并归还予授出方，而订约方之所有其他权利及义务亦将终止。

Paragon IL-4 R α许可协议

于二零二三年四月，我们就IL-4 R α研究计划行使二零二二年期权协议项下的期权。在行使该权利后，我们与Paragon签订了相关的许可协议（IL-4 R α许可协议）。根据IL-4 R α许可协议的条款，Paragon授予我们一项全球性的独家使用权，该等使用权涉及针对IL-4 R α靶点的抗体的若干信息、专利权及序列信息，并须支付使用费及可转授权的权利及许可，以使用、制造、销售、进口、出口及以其他方式利用针对IL-4 R α靶点的抗体。根据IL-4 R α许可协议，我们向Paragon授予与IL-4 R α许可类似的许可（除了我们授予Paragon的该许可为非独家许可），涉及针对IL-4 R α靶标的多特异性抗体和一种或多种其他抗体。我们还授予了与Paragon就开发、许可和授予某些多特异性抗体的权利进行优先谈判的权利。我们全权负责产品的持续开发、制造和商业化，费用由我们自己承担。

我们有义务在IL-4 R α许可协议项下的首个产品实现特定开发和临床里程碑后向Paragon支付最高300万美元，以实现此类特定里程碑。

2023年11月，公司根据IL-4 R α许可协议完成了开发候选人的提名，并于2023年第四季度向Paragon支付了100万美元的里程碑付款。此后，我们有义务在第一阶段试验中首次给人类患者用药后再支付200万美元的里程碑付款。

我们还有义务向Paragon支付相当于IL-4 R α许可协议项下任何产品净销售额的低个位数百分比的特许权使用费，Paragon也有类似的义务就IL-4 R α多特异性许可向我们支付特许权使用费。特许权使用费按产品及国家计算，自每项产品首次商业销售起计，至（i）有关产品于有关国家首次商业销售后12年及（ii）有关产品在有关国家的最后一项有效专利申请届满时（以较迟者为准）为止。

除非提前终止，否则IL-4 R α许可协议在任何及所有产品的最后一个到期版税期限到期之前仍然有效。我们可以在提前60天向Paragon发出书面通知的情况下，随时以任何理由或无理由终止整个协议或按国家或产品终止协议，任何一方均可终止：（i）另一方的重大违约在90天内（或30天内）仍未解决，

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（ii）该等违约的通知后未能付款;及（ii）另一方破产。于协议到期前终止时，根据协议授出之所有许可及权利将自动终止并归还予授出方，而订约方之所有其他权利及义务亦将终止。

Paragon OX40L许可协议

2023年4月，我们行使了2022年期权协议中关于OX40L研究计划的期权。在此过程中，我们与Paragon签订了一份关联许可协议(OX40L许可协议)。根据OX40L许可协议的条款，Paragon向我们授予了与针对OX40L目标的抗体相关的某些信息、专利权和序列信息的独家、全球范围内的、版税负担的、可再许可的权利和许可，以使用、制造、销售、进口、出口和以其他方式利用针对OX40L目标的抗体。根据OX40L许可协议，我们向Paragon授予了针对OX40L靶标的多特异性抗体和一种或多种其他抗体的OX40L许可类似的许可(除了我们授予Paragon的这种许可是非独家的)。我们还授予了与Paragon就开发、许可和授予某些多特异性抗体的权利进行第一次谈判的权利。我们完全负责产品的持续开发、制造和商业化，费用由我们自己承担。

我们有义务在OX40L许可协议下的第一个产品达到特定的开发和临床里程碑时，向Paragon支付高达300万美元的费用。根据该协议，第一笔指定的里程碑式付款为100万美元，将在提名开发候选人时支付，但尚未实现。此后，我们有义务在第一阶段试验中为人类患者首次服药时再支付200万美元的里程碑式付款。

我们还有义务向Paragon支付相当于OX40L许可协议下任何产品净销售额的低至个位数百分比的版税，Paragon也有类似的义务向我们支付与OX40L多特定许可相关的版税。特许权使用费按产品和国家/地区计算，自每种产品首次商业销售之日起至(I)该产品在该国首次商业销售后12年内和(Ii)涵盖该产品的专利在该国的最后一项有效权利要求期满之日(以后者为准)。

除非提前终止，否则OX40L许可协议将一直有效，直到任何和所有产品的最后一个到期的版税期限到期。我们可以提前60天书面通知Paragon，随时以任何或无任何理由终止每个协议的全部或国家或产品的部分，任何一方都可以因(I)另一方的重大违约在收到违约通知后90天(或未能付款)后90天(或30天)内仍未治愈而终止，以及(Ii)另一方破产。在协议到期前终止时，根据协议授予的所有许可和权利将自动终止并归还给授权方，双方的所有其他权利和义务也将终止。

生物制品总服务协议-药明生物(香港)有限公司

2022年6月，Paragon与药明生物(香港)有限公司(药明生物)签订了生物制品主服务协议(药明生物主服务协议)，该协议随后于2023年第二季度由Paragon向我们更新。药明生物海事局以工单为基础管理我们APG777、APG808和APG990项目的所有开发活动、GMP制造和测试，以及潜在的未来项目。根据药明生物服务协议，我们有义务向药明生物支付服务费和所有不可撤销的债务，金额为与提供服务协议相关的每份工作单中规定的金额。

除非提前终止，否则药明生物MSA将于(I)2027年6月20日或(Ii)双方在2027年6月20日之前执行的所有工单项下的服务完成后终止。除非提前终止，否则每个工单的期限在该工单下的服务完成后终止。如果药明生物未能获得或保持所需的实质性政府许可证或批准，我们可以在30天前发出书面通知，并在书面通知后立即终止药明生物MSA或任何工作订单。任何一方均可在有合理理由的情况下，在提前六个月通知的情况下，随时终止工作订单，但如果药明生物以这种方式终止工作订单，我方不应支付任何终止或取消费用，以及(Ii)因下列原因立即终止工作订单：(A)另一方的重大违约在收到通知后30个月内仍未修复

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违约，(B)另一方破产，或(C)发生不可抗力事件，使履约无法履行至少90天。

蜂窝线路许可协议-药明生物(香港)有限公司

2022年6月，Paragon与药明生物签订了一份细胞线许可协议(Cell Line许可协议)，该协议随后于2023年第二季度由Paragon向我们进行了更新。根据细胞系许可协议，吾等获授予药明生物若干专有技术、细胞系、生物材料(药明生物许可技术)及媒体及饲料的非独家全球可再许可许可，以制造、制造、使用、销售及进口通过使用药明生物根据细胞系许可协议获许可的细胞系而生产的若干治疗产品(药明生物许可产品)。具体地说，药明生物许可技术用于制造我们的APG777和APG808候选产品的一个组件。

作为许可证的对价，我们同意向药明生物支付150,000美元的许可费，恕不退还。此外，如果我们与药明生物或其关联公司以外的制造商生产我们的所有商业供应的原料药产品，我们必须向药明生物支付相当于药明生物许可产品由第三方制造商制造的全球净销售额的零点几位数的使用费(特许权使用费)。如果我们将药明生物许可产品的部分商业供应与药明生物或其关联公司生产，则版税将按比例相应减少。

蜂窝线路许可协议将无限期终止，除非(I)吾等在六个月前发出书面通知并支付吾等至终止生效日期为止应付药明生物的所有无争议款项，(Ii)药明生物就吾等的重大违约而在书面通知后60天内仍未补救，(Iii)如吾等未能付款并在收到违约通知后持续30天仍未履行，则由药明生物终止，或(Iv)任何一方在对方破产时终止。

竞争

生物技术和生物制药行业的特点是技术不断进步，竞争激烈。虽然我们相信我们的项目、技术、开发经验和科学知识为我们提供了竞争优势，但我们面临着来自主要制药和生物技术公司、学术机构、政府机构以及公共和私人研究机构等的竞争。我们成功开发和商业化的任何候选产品都将与现有疗法和未来可能出现的新疗法竞争。我们目前正在竞争或未来将与之竞争的许多公司在研发、制造、临床前测试、进行临床试验、获得监管批准和营销批准的产品方面拥有比我们更多的财务资源和专业知识。制药和生物技术行业的合并和收购可能导致更多的资源集中在我们数量较少的竞争对手身上。规模较小或处于初创阶段的公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。这些竞争对手还在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验场地、招募临床试验患者以及获取与我们的计划相辅相成或必要的技术方面与我们竞争。影响我们开发的所有候选产品成功的关键竞争因素，如果获得批准，可能是疗效、安全性、便利性、外观、价格、仿制药竞争水平以及政府和其他第三方付款人是否可以报销。我们的竞争对手也可能比我们更快地获得FDA或其他监管机构对其产品的批准，这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位。

具体地说，有几家公司正在开发或销售可能被批准用于与我们的两个最先进的计划APG777和APG808以及第三和第四个计划APG990和APG222相同的适应症和/或疾病的治疗方法，包括主要的制药公司。我们还没有我们的任何项目的临床数据，也不能保证我们的项目会有类似或可比的结果。

随着时间的推移，注射和注射市场得到了发展，竞争对手的数量普遍增加，疗效得到改善，给药间隔也得到了改善(即减少了给药频率)。牛皮癣是I&I市场如何发展的一个例子。

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Enbrel于2004年首次被批准用于牛皮癣，并制定了每周维持剂量计划。在ENBREL批准用于牛皮癣四年后，HUMIRA于2008年被批准用于牛皮癣，每隔一周给药一次。一年后，Stelara获得批准，具有类似的3期数据，以达到PASI-75(牛皮癣面积和严重程度指数(PASI)评分较基线至少75%的变化)的患者的百分比衡量，但剂量计划每12周显著改善一次。自2009年以来，许多牛皮癣药物已被批准，这些药物在关键研究中显示出比Stelara更高的PASI-75或PASI-90得分，但剂量计划更加繁琐，无法达到牛皮癣年销售额估计的相同水平。其中包括COSENTYX和TALTZ，它们的剂量计划为每四周一次。牛皮癣市场上唯一一种预计将实现与Stelara类似的牛皮癣年销售额的药物是SKYRIZI，它具有类似的每12周一次的剂量计划，但也在结果方面提供了适度的改善，临床试验中PASI-75得分较高证明了这一点。虽然到目前为止，AD市场已经显示出与牛皮癣市场的相似之处，但不能保证AD市场将以类似或类似于牛皮癣的方式发展。

有几种获批用于中重度AD的产品，如dupilumab（一种由Sanofi/Regeneron以DUPIXENT销售的IL-4 R α mAb）、曲洛克木单抗（一种由LEO Pharmaceuticals以ADBRY销售的IL-13 mAb）和nemolizumab（一种由Maruho Co.在日本以MITCHGA销售的抗IL-31 mAb），有几种批准的靶向JAK 1和/或JAK 2治疗AD的治疗，包括由辉瑞公司以CIBINQO销售的阿布洛替尼和由AbbVie以RINVOQ销售的upadacitinib。

16周时EASI评分的变化是AD的常见终点。例如，在AD单药治疗的II期和III期试验中，在安慰剂校正的基础上，达到EASI-75的患者百分比分别为59%和62%（每日30 mg剂量的upadacitinib），42%和51%（每日15 mg剂量的upadacitinib），36%和38%（每日15 mg剂量的upadacitinib），lebrikizumab 250 mg每两周给药一次，分别为40%和34%; DUPIXENT 300 mg每两周给药一次，分别为49%和51%; Abrocitinib 200 mg每日给药一次，分别为49%和51%; Abrocitinib 100 mg每日给药一次，分别为25%和21%。

对于具有AD全球III期数据的生物制剂，DUPIXENT、ADBRY和lebrikizumab均表现出统计学显著性结果。

在AD患者中进行的两项DUPIXENT每两周给药一次的III期试验中，第16周时，DUPIXENT治疗患者中分别有38.0%和36.1%达到IGA 0/1，而安慰剂组分别为10.3%和8.5%。此外，接受DUPIXENT治疗的患者中分别有51.3%和44.2%达到EASI-75，而安慰剂组分别为14.7%和11.9%。所有差异均具有统计学显著性。在诱导期每两周接受一次DUPIXENT的16周应答者中，44%的每四周给药一次的患者和54%的维持期每两周给药一次的患者在第52周时达到IGA 0/1，58%的每四周给药一次的患者和72%的维持期每两周给药一次的患者在第52周时达到EASI-75。

在AD患者每两周服用一次lebrikizumab的两个3期试验中，在16周时，lebrikizumab治疗的患者中有43.1%和33.2%的患者达到了IGA 0/1，而服用安慰剂的患者分别为12.7%和10.8%。此外，接受lebrikizumab治疗的患者中，58.8%和52.1%的患者达到了EASI-75，而服用安慰剂的患者中，这一比例分别为16.2%和18.1%。所有差异均有统计学意义。在诱导期内每两周接受lebrikizumab治疗的16周应答者中，78%的患者每4周服用一次，71%的患者在维持期每两周服用一次，82%的患者每四周服用一次，78%的患者在维持期每两周服用一次，52周时达到EASI-75。

在AD患者每两周服用一次的ADBRY的两个3期试验中，在16周时，ADBRY显示15.8%和22.2%的治疗患者达到IGA 0/1，而服用安慰剂的患者分别为7.1%和10.9%。此外，接受ADBRY治疗的患者中，25.0%和33.2%的患者达到了EASI-75，而服用安慰剂的患者中，这一比例分别为12.7%和11.4%。所有差异均有统计学意义。

我们尚未获得靶向IL-13或IL-4 R α项目的患者临床数据，无法保证我们的项目将获得相似或相当的结果。

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我们还了解到AD临床开发中的几种候选产品。Lebrikizumab是来自Eli Lilly and Company和Almirall的一种IL-13 mAb，正在接受FDA的潜在批准审查，并于2023年获得EMA的批准。Nemolizumab是一种来自Galderma的IL-31 R mAb，在两项III期试验中具有阳性顶线结果，显示35.6%和37.7%的IGA 0/1，而安慰剂组为24.6%和26.0%。对于EASI-75，43.5%和42.1%的治疗患者达到终点，而安慰剂组为29.0%和30.2%。Amlitelimab是一种OX 40 L mAb，目前正在赛诺菲的一项III期试验中进行评估，在一项IIb期试验中，当以250 mg每4周给药一次，同时给予500 mg负荷剂量（LD）时，第16周时的EASI-75为61.5%，而安慰剂组为29.4%。

22.1%的接受amlitelimab 250 mg LD治疗的患者在第16周时达到IgA 0/1，而安慰剂组为5.1%。CBP-201是一种IL-4 R α mAb，目前正在Connect Bioburma的一项III期试验中进行评估，在一项IIb期试验中，每两周给药一次时，CBP-201的EASI-75为47%，而安慰剂为14%。Rocatinlimab是一种OX 40 mAb，目前正在由Amgen和Kyowa Kirin Co.进行的III期试验中进行评估，并且在2期试验中证明EASI-75为54%，而安慰剂为11%。Eblasakimab是一种由ASLAN Pharmaceuticals开发的IL-13 R α1 mAb，在600 mg Q4 W的2b期试验中显示出阳性数据，导致52%的治疗患者达到EASI-75，而安慰剂组为24.4%。对于IGA 0/1，31.2%的治疗患者达到终点，而安慰剂组为15.1%。其他药物包括ANB 032，一种BTLA拮抗剂，目前正在AnaptysBio的2b期试验中进行评估; Rezpeg，NEKTAR的2期试验中的rIL-2，以及RAPT Therapeutics的2b期试验中的CCR 4拮抗剂RAPT 193。

目前，AD的高级治疗渗透率预计将从2022年的8%上升到2032年的约25%。随着更方便和患者友好的剂量，以及潜在的更好的疗效，我们相信未来生物制剂的市场渗透率可能会超过预计的25%。

有几种获批的COPD产品，但没有获批的生物制剂。我们知道有几种生物制剂正在开发中，包括DUPIXENT，赛诺菲发布了两项3期试验的阳性数据; itepekimab，赛诺菲/Regeneron的IL-33 mAb，目前正在3期试验中进行评估; tozorakimab，阿斯利康的IL-33 mAb，目前正在3期试验中进行评估;贝那利珠单抗，一种IL-5 R mAb，来自阿斯利康，目前正在3期试验中进行评估;美泊利珠单抗，一种IL-5 mAb，来自GSK，目前正在3期试验中进行评估; tezepelumab，来自AstraZeneca/Amgen的TSLP mAb，目前正在2期试验中进行评估; astegolimab，来自Roche的ST 2 mAb，目前正在2/3期试验中进行评估;以及来自Verona Pharma的PDE 3/PDE 4抑制剂恩西芬特林，它在两项3期试验中达到了主要终点，并已获得FDA接受的NDA。

制造和供应

我们不拥有或经营，目前也没有建立任何制造设施的计划。我们所有的临床前和临床药物供应的开发、制造、储存、分销和测试都外包给第三方制造商和设施。我们的制造战略使我们能够更有效地将财务资源用于项目的研究、开发和商业化，而不是将资源转移到内部开发和维护制造设施。随着我们项目的发展，我们希望与主要供应商和制造商签订长期的商业供应协议，以满足和确保我们的供应需求。

与我们的合同开发和制造机构合作，我们已经开发或预计将开发适合临床前供应以及临床和商业规模生产的高产量、行业标准的单抗药物制造工艺。我们希望使用行业标准的无菌液体药物产品制造工艺，并开发能够使我们所有计划的临床开发候选产品实现SQ交付的配方和演示文稿。APG777药物物质和药物制品已成功地在临床规模上生产，并获得了可接受的产量，可用于近期的临床试验。我们的APG777的初步配方适用于SQ注射。到商业化时，我们预计APG777将通过预填充的自动注射器进行管理。我们使用类似的方法来开发和供应我们的APG808计划。APG808药物物质和药物制品已经成功地在临床规模上制造出来，并获得了可接受的产量，可用于我们最初计划的临床试验。

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虽然我们预计将继续投入大量资源进行APG777的工艺开发、扩大规模和启用注册的验证活动，但我们相信APG777等单抗的制造工艺已经确立，不应对临床开发或商业推出造成重大障碍。然而，我们将继续寻找更多的第二来源药品和药品合同制造商，以确保我们的供应链有足够的产能和冗余，以避免未来出现产品短缺。我们还将继续投资于发展活动，以确保可接受的商品成本。我们还将继续应用缓解策略，以确保将未来全球原材料供应链短缺对我们制造业供应的干扰降至最低。我们相信，制作我们的项目所需的原材料有多种来源。虽然原材料、药物或药品供应的任何减少或停止都可能限制我们开发计划的能力，直到找到替代供应商或合同制造商并获得资格，但我们相信，我们已经或将能够生产足够的临床供应的APG777和APG808，以及未来的流水线产品，以支持我们近期计划的临床试验，并获得足够的制造能力来支持我们计划的临床开发计划。

鉴于最近出台的《生物安全法》禁止联邦机构与使用相关生物技术公司的生物技术设备或服务的实体签订采购合同，我们将继续采取风险缓解措施，在药明生物或我们的其他制造商或其他供应链供应商受到影响的情况下降低我们的供应链风险。我们打算继续寻找和选择第二来源供应商，包括总部设在美国和欧盟的供应商，以满足我们的合同开发、制造、测试和存储需求。我们还将继续密切监测地缘政治风险，并根据需要实施额外的缓解措施和供应链冗余。请参阅标题为风险因素-与我们对第三方的依赖相关的风险-我们目前并计划在未来依靠第三方进行和支持我们的临床前研究和临床试验。如果这些第三方不能正确和成功地履行其合同职责或在预期的最后期限内完成，我们可能无法获得监管部门对我们的计划的批准或将其商业化.”

对于APG990和APG222，我们计划遵循APG777和APG808的类似方法，开发和供应临床前、临床和商业材料。

知识产权

概述

我们努力保护我们认为对我们的业务很重要的专有程序和技术，包括寻求和维护旨在涵盖我们程序的组成、其使用方法、相关技术、诊断和其他发明的专利保护。

与我们的IL有关的专利权-13个项目

截至2024年3月1日，我们拥有四个针对IL-13抗体的专利家族，包括APG777、药物配方和使用这些抗体的方法。第一个专利系列针对物质的组合物，包括一项国际(PCT)专利申请以及在阿根廷和台湾的专利申请。如果发布，我们预计这些专利将在2043年到期，没有任何适用的专利期限延长。第二个专利系列针对APG777的使用方法，包括七项临时申请。如果临时专利申请是非临时性的，并成熟为一项或多项已颁发的专利，我们预计这些专利将于2044年到期，不会有任何适用的专利期限延长。第三个专利系列针对的是含有APG777的药物配方，并包括一项临时申请。如果临时专利申请是非临时性的，并成熟为一项或多项已颁发的专利，我们预计这些专利将于2044年到期，而不会有任何适用的专利期限延长。第四专利系列针对其他APG777组合物，并包括一项临时申请。如果临时专利申请是非临时性的，并成熟为一项或多项已颁发的专利，我们预计这些专利将于2044年到期，而不会有任何适用的专利期限延长。

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与我们的IL-4Ra计划相关的专利权

我们已经授权了Paragon针对IL-4R抗体的一个专利系列a，包括APG808，以及使用这些抗体的方法。截至2024年3月1日，这一系列包括一项国际(PCT)专利申请以及在阿根廷和台湾地区的专利申请。如果这些申请成熟为一项或多项已颁发的专利，我们预计这些专利将在2044年到期，没有任何适用的专利期限延长。

与我们的OX40L计划相关的专利权

我们已经授权了Paragon针对OX40L的抗体(包括APG990)的一个专利家族，以及使用这些抗体的方法。截至2024年3月1日，该家族包括两项未决的临时专利申请。这一系列授予的任何专利预计都将在2044年到期，没有任何适用的专利期限延长。

如上所述，我们拥有和许可的一些专利申请是临时专利申请。临时专利申请没有资格成为已颁发的专利，除非我们在提交一项或多项相关临时专利申请后12个月内提交非临时专利申请。如果我们不及时提交任何非临时专利申请，我们可能会失去关于我们的临时专利申请的优先权日期，以及对我们的临时专利申请中披露的发明的任何专利保护。虽然我们打算及时提交与我们的临时专利申请相关的非临时专利申请，但我们无法预测任何此类专利申请是否会导致颁发为我们提供任何竞争优势的专利。此外，专利申请和审批过程既昂贵又耗时。我们可能无法以合理的成本或及时地提交和起诉所有必要或可取的专利申请。

个别专利的期限取决于获得专利的国家的法律术语。在我们提交申请的大多数国家，包括美国，专利期限是自非临时专利申请的最早提交日期起20年。在美国，专利期限的延长可以通过专利期限调整来延长，这可以补偿专利权人因美国专利商标局在审查和授予专利时的行政拖延而造成的损失，或者如果一项专利因之前提交的专利而被最终放弃，则可以缩短。如果FDA批准了因FDA监管审查期间而失去的部分有效期限，则涵盖药物或生物制品的专利期限也有资格获得专利期限延长，但须受某些限制并满足法定和监管要求。任何这种专利期限的延长都不能超过五年，每个批准的产品只能延长一项专利，展期不能从批准之日起延长总专利期超过1400年，只有涉及批准的药物、使用方法或制造方法的权利要求才可以延长。如果我们未能在测试阶段或监管审查过程中进行尽职调查，未能在适用的截止日期内提出申请，未能在相关专利到期前提出申请，或未能满足适用的要求，我们可能不会获得延期。此外，延期的长度可能比我们要求的要短。未来，如果我们的候选产品获得FDA或外国监管机构的批准，我们预计将根据每种产品的临床试验时间和其他因素，申请延长我们未来可能获得的涵盖这些产品的已颁发专利的专利期限。不能保证我们的任何未决专利申请将会发布，或我们将从任何专利期限的任何延长或有利的调整中受益。

与其他生物技术和制药公司一样，我们是否有能力为我们的候选产品维持和巩固我们的专利和知识产权地位，将取决于我们能否成功地获得有效的专利主张，并在获得批准后执行这些主张。然而，我们拥有和许可的未决专利申请，以及我们未来可能从第三方提交或许可的任何专利申请，可能不会导致专利的颁发。我们也无法预测在我们的专利中可能允许或执行的权利要求的广度。我们未来可能获得的任何已颁发的专利都可能受到挑战、无效、侵权或规避。此外，由于我们可能开发的候选产品的临床开发和监管审查所需的时间很长，在我们的任何候选产品可以商业化之前，任何相关专利都可能在商业化后短期内到期或保持有效，从而限制了该专利为相应产品提供的保护和该专利可能提供的任何竞争优势。有关更多信息，请参阅标题为“风险因素--与知识产权有关的风险”一节。

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其他知识产权

除了专利，我们还依靠非专利的商业秘密、技术诀窍和持续的技术创新来发展和保持我们的竞争地位。然而，商业秘密和技术诀窍可能很难保护。我们寻求保护我们的专有信息，部分是通过与我们的合作者和科学顾问执行保密协议，以及与我们的员工和顾问执行非竞争、非征求、保密和发明转让协议。我们还与选定的科学顾问和合作者签署了要求转让发明的协议。我们签订的保密协议旨在保护我们的专有信息，而要求将发明转让给我们的协议或条款旨在授予我们通过我们与相应交易对手的关系开发的技术的所有权。然而，我们不能保证我们已经与所有适用的交易对手签署了此类协议，不能保证此类协议不会被违反，或者这些协议将为我们的知识产权和专有权利提供足够的保护。更多信息，见“风险因素--与知识产权有关的风险”一节。

员工与人力资本资源

截至2024年3月1日，我们拥有91名全职员工，其中22人拥有博士或医学学位。在这些全职员工中，有62名员工从事研发工作。我们还根据需要保留独立承包商，以支持我们组织的需求。我们的员工没有工会代表，也没有集体谈判协议的覆盖范围。我们认为我们与员工的关系很好。

我们相信，我们的员工对我们的成功和实现业务目标的能力至关重要。为此，我们专注于留住、发展和吸引现有员工，并吸引优秀人才加入我们的团队。我们的奖励方案(基于现金和股权的薪酬和401(K)计划以及医疗和福利计划)是留住、吸引和奖励我们团队的关键工具。我们还致力于员工的持续学习和发展，我们相信这将使我们能够为患者做最好的工作。我们鼓励团队成员参加会议和研讨会，并参加持续教育课程，以促进他们的发展。

我们希望继续建设我们的团队，以确保我们能够有效地执行我们的临床计划。随着我们的成长，我们努力保持快节奏、心理安全和创业精神的文化，这种文化体现了我们的四个C.O.R.E.价值观：关爱、原创、坚韧和无私心。

政府监管

FDA和联邦、州和地方各级以及国外的其他监管机构广泛监管研究、开发、测试、制造、质量控制、进口、出口、安全性、有效性、标签、包装、储存、分销、记录保存、批准、广告、促销、营销、对我们正在开发的生物制剂进行批准后监测和批准后报告。我们与第三方承包商一起，将被要求浏览我们希望进行研究或寻求候选产品批准或许可的国家的监管机构的各种临床前，临床和商业批准要求。

美国生物制品法规

在美国，生物制品受《联邦食品、药品和化妆品法》(FDCA)、《公共卫生服务法》(PHSA)以及其他联邦、州、地方和外国法规的监管。获得监管批准和随后遵守适当的联邦、州和地方法规和条例的过程需要花费大量的时间和财力。在产品开发过程、审批过程或审批之后的任何时候，如果申请人未能遵守适用的美国要求，可能会受到行政行为和司法制裁。FDA在生物产品候选产品可以在美国上市之前所需的程序通常包括以下几个方面：

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临床前和临床发展

在美国开始任何候选产品的临床试验之前，我们必须向FDA提交IND。IND是FDA授权对人类进行研究的新药产品的请求。IND提交的中心焦点是一般研究计划以及临床前研究和临床试验的方案。IND还包括动物和体外培养评估产品的毒理学、药动学、药理学和药效学特征的研究，化学、制造和控制信息，以及任何可用人类数据或文献，以支持研究产品的使用。IND必须在人体临床试验开始前生效。IND在FDA收到后30天自动生效，除非FDA在30天内对拟议的临床试验提出安全担忧或问题。在这种情况下，IND可能会被临床搁置，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题或问题。因此，提交IND可能会导致FDA授权开始临床试验，也可能不会。

除了IND提交程序外，对人类基因转移试验的监督还包括机构生物安全委员会(IBC)的评估和评估，IBC是一个地方机构委员会，负责审查和监督该机构利用重组或合成核酸分子进行的研究。IBC评估研究的安全性，并确定对公众健康或环境的任何潜在风险，这种审查可能会导致临床试验启动之前的一些延迟。

临床试验涉及根据GCP在合格研究人员的监督下向人类受试者服用研究产品，其中包括要求所有研究受试者就其参与任何临床研究提供知情同意。临床试验是在详细说明研究目标、用于监测安全性的参数和将要评估的有效性标准的方案下进行的。在产品开发期间进行的每个后续临床试验和后续的任何方案修改都必须单独提交给现有的IND。此外，为每个拟进行临床试验的地点设立独立的IRB，必须审查和批准任何临床试验的计划及其知情同意书。

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在该地点开始临床试验之前，必须监测研究直到完成。监管当局、IRB或赞助商可随时以各种理由暂停临床试验，包括发现受试者面临不可接受的健康风险，或试验不太可能达到其所述的目标。一些研究还包括由临床研究赞助商组织的一个独立的合格专家小组的监督，该小组被称为数据安全监测委员会，该委员会根据对研究的某些数据的访问，授权研究是否可以在指定的检查点进行，如果确定对受试者存在不可接受的安全风险或其他理由，如没有显示疗效，可能会停止临床试验。还有关于向公共注册机构报告正在进行的临床前研究、临床试验和临床研究结果的要求。

为了获得BLA批准，人体临床试验通常分三个可能重叠的连续阶段进行。

在某些情况下，FDA可能会要求，或者公司可能会自愿在产品获得批准后进行额外的临床试验，以获得有关该产品的更多信息。这些所谓的第四阶段研究可能是批准《法案》的一个条件。在临床试验的同时，公司可以完成额外的动物研究，开发关于候选产品生物学特性的额外信息，并必须根据cGMP要求最终确定商业批量生产产品的过程。制造过程必须能够持续地生产高质量的候选产品批次，尤其是必须开发方法来测试最终产品的特性、强度、质量和纯度，或者对于生物制品，必须开发安全、纯度和效力的测试方法。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明候选产品在保质期内不会发生不可接受的变质。

赞助商可以选择，但不是必需的，在IND下进行国外临床研究。当一项国外临床研究在IND下进行时，除非放弃，否则必须满足所有IND要求。如果国外临床研究不是在IND下进行的，赞助商必须确保该研究符合FDA的某些法规要求，以便将该研究用作IND或上市批准或许可证申请的支持，包括该研究是根据GCP进行的，包括由独立的伦理委员会进行审查和批准，并使用适当的程序从受试者那里获得知情同意，如果FDA认为有必要进行现场检查，FDA能够通过现场检查来验证研究数据。GCP要求包括临床研究的伦理和数据完整性标准。

BLA提交和审查

假设根据所有适用的法规要求成功完成所有必需的测试，则产品开发、非临床研究和临床试验的结果将作为BLA的一部分提交给FDA，请求批准将该产品用于一个或多个适应症的市场。BLA必须包括从相关的临床前研究和临床试验中获得的所有相关数据，包括否定或模糊的结果以及积极的发现，以及与产品的化学、制造、控制和拟议的标签有关的详细信息。

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在其他事情中。数据可以来自公司赞助的旨在测试该产品安全性和有效性的临床研究，也可以来自许多替代来源，包括由研究人员发起和赞助的研究。提交BLA需要向FDA支付一笔可观的申请使用费，除非适用于豁免或豁免。

此外，根据《儿科研究公平法》(PREA)，BLA或补充BLA必须包含数据，以评估所有相关儿科亚群中所声称适应症的候选生物制品的安全性和有效性，并支持该产品对安全有效的每个儿科亚群的剂量和给药。食品和药物管理局安全和创新法案要求，计划提交生物制品营销申请的赞助商，如果生物制品包含新的活性成分、新的适应症、新的剂型、新的给药方案或新的给药途径，则必须在第二阶段会议结束后60天内或根据赞助商与FDA之间的协议提交初步儿科研究计划(PSP)。除非法规另有要求，否则PREA不适用于任何已被授予孤儿称号的生物制品。

在提交申请后的60天内，FDA会对提交的BLA进行审查，以确定它是否基本上完成了，然后才接受该机构提交申请。FDA可以拒绝提交其认为不完整或在提交时不能适当审查的任何BLA，并可能要求提供更多信息。在这种情况下，必须重新提交BLA以及附加信息。一旦BLA被接受备案，FDA的目标是在备案日期后十个月内审查标准申请，或者，如果申请有资格优先审查，则在FDA接受备案申请后六个月内审查。在标准审查和优先审查中，FDA要求提供更多信息或澄清，也可以延长审查过程。FDA审查BLA以确定产品是否安全、纯净和有效，以及其制造、加工、包装或持有的设施是否符合旨在确保产品持续安全、纯度和效力的标准。FDA可能会召集一个咨询委员会，就申请审查问题提供临床见解。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出决定时会仔细考虑这些建议。在批准BLA之前，FDA通常会检查生产产品的一个或多个设施。FDA将不会批准申请，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格下一致生产。此外，在批准BLA之前，FDA通常会检查一个或多个临床地点，以确保符合GCP。如果FDA确定申请、制造工艺或制造设施不可接受，它将在提交的文件中列出不足之处，并经常要求进行额外的测试或提供信息。尽管提交了任何要求的补充信息，FDA最终可能会决定该申请不符合批准的监管标准。

在FDA评估了BLA并对将生产研究产品和/或其药物的制造设施进行检查后，FDA可以出具批准信或完整的回复信。批准函授权该产品的商业营销，并提供特定适应症的具体处方信息。一封完整的回复信将描述FDA在BLA中发现的所有缺陷，但如果FDA确定支持申请的数据不足以支持批准，FDA可能会发出完整的回复信，而不首先进行所需的检查、测试提交的产品批次和/或审查拟议的标签。在发布完整的回复信时，FDA可能会建议申请人可能采取的行动，以使BLA处于批准的条件下，包括要求提供更多信息或澄清。如果不符合适用的监管标准，FDA可以推迟或拒绝批准BLA，要求额外的测试或信息和/或要求上市后测试和监督以监测产品的安全性或有效性。

如果一种产品获得监管部门的批准，这种批准将被授予特定的适应症，并可能导致对该产品可能上市的指定用途的限制。例如，FDA可能会批准带有REMS的BLA，以确保该产品的好处大于其风险。REMS是一种安全策略，用于管理与产品相关的已知或潜在严重风险，并通过管理此类药物的安全使用使患者能够继续获得这些药物，可能包括药物指南、医生沟通计划或确保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登记和其他风险最小化工具。FDA还可能以改变拟议的标签或制定适当的控制和规范等为条件进行批准。一旦获得批准，如果没有保持对上市前和上市后要求的遵守，或者如果产品进入市场后出现问题，FDA可能会撤回产品批准。FDA可能会要求一份

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或更多的第四阶段上市后研究和监测，以进一步评估和监测产品在商业化后的安全性和有效性，并可能根据这些上市后研究的结果限制产品的进一步销售。

加快发展和审查计划

FDA为合格的候选产品提供了一系列快速开发和审查计划。快速通道计划旨在加快或促进审查符合特定标准的新产品的过程。具体地说，如果新产品旨在治疗严重或危及生命的疾病或状况，并且数据表明有可能解决该疾病或状况未得到满足的医疗需求，则有资格获得快速通道指定。快速通道指定适用于产品和正在研究的特定适应症的组合。快速通道产品的赞助商在产品开发期间有机会与审查团队进行更频繁的互动，一旦提交了BLA，该产品可能有资格接受优先审查。快速通道产品也可能有资格进行滚动审查，在这种情况下，FDA可以在提交完整申请之前滚动考虑BLA的审查部分，如果赞助商提供了提交BLA部分的时间表，FDA同意接受BLA的部分并确定该时间表是可接受的，并且赞助商在提交BLA的第一部分时支付任何所需的使用费。

旨在治疗严重或危及生命的疾病或状况的产品也可能有资格获得突破性治疗指定，以加快其开发和审查。如果初步临床证据表明，一种产品单独或与一种或多种其他药物或生物制品联合使用，可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法有实质性改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果，则该产品可以获得突破性的治疗指定。该指定包括快速通道计划的所有功能，以及早在第一阶段就开始的更密集的FDA互动和指导，以及加快产品开发和审查的组织承诺，包括高级管理人员的参与。

任何提交给FDA审批的生物产品的营销申请，包括具有快速通道指定和/或突破性治疗指定的产品，都可能符合FDA旨在加快FDA审查和批准过程的其他类型的计划的资格，例如优先审查和加速批准。如果有证据表明，一种产品有可能在治疗、诊断或预防严重疾病或状况方面提供显著改善，则该产品有资格接受优先审查。对于原始的BLAS，优先审查指定意味着FDA的目标是在60天的申请日期后六个月内对营销申请采取行动(相比之下，标准审查下的十个月)。

此外，研究产品在治疗严重或危及生命的疾病或病症方面的安全性和有效性时，如果确定该产品对替代终点有影响，该替代终点有合理可能预测临床获益，或对临床终点有影响，该临床终点可以在不可逆的发病或死亡之前测量，则可以获得加速批准。考虑到疾病的严重程度、罕见性或患病率以及替代治疗的可用性或缺乏性，合理可能预测对不可逆发病率或死亡率或其他临床获益的影响。作为加速批准的一个条件，FDA通常会要求申办者进行充分且受控良好的上市后临床研究，以验证和描述对不可逆发病率或死亡率或其他临床获益的预期影响。根据2022年《食品和药物综合改革法案》，FDA可能会酌情要求在批准前或批准后的特定时间内进行此类研究。如果申办者未能进行所需的上市后研究，或如果此类研究未能验证预期的临床获益，则获得加速批准的产品可能需要接受加速撤回程序。此外，FDA目前要求作为加速批准的条件，预先批准宣传材料，这可能会对产品的商业发布时间产生不利影响。

快速通道指定、突破性治疗指定和优先审查不会改变批准的标准，但可能会加快开发或批准过程。即使一种产品符合这些计划中的一个或多个，FDA也可以在以后决定该产品不再符合资格条件，或者决定FDA审查或批准的时间段不会缩短。

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审批后要求

我们根据FDA批准制造或分销的任何产品都受到FDA普遍和持续的监管，其中包括与记录保存、不良事件报告、定期报告、产品抽样和分销以及产品广告和促销相关的要求。在批准后，对批准的产品的大多数更改，如增加新的适应症或其他标签声明，都要经过FDA的事先审查和批准。还有持续的用户费用要求，根据这一要求，FDA评估批准的BLA中确定的每种产品的年度计划费用。生物生产商及其分包商必须向FDA和某些州机构登记他们的机构，并接受FDA和某些州机构的定期突击检查，以确保符合cGMP，这对我们和我们的第三方制造商施加了某些程序和文件要求。对制造工艺的更改受到严格的监管，根据更改的重要性，可能需要FDA事先批准才能实施。

FDA的规定还要求调查和纠正任何偏离cGMP的情况，并对我们和我们可能决定使用的任何第三方制造商提出报告要求。因此，制造商必须继续在生产和质量控制领域花费时间、金钱和精力，以保持对cGMP的遵守和其他方面的监管遵守。

如果没有遵守监管要求和标准，或者如果产品上市后出现问题，FDA可能会撤回批准。后来发现产品存在以前未知的问题，包括预料不到的严重程度或频率的不良事件，或生产工艺，或未能遵守法规要求，可能会导致修订批准的标签以添加新的安全信息；实施上市后研究或临床研究以评估新的安全风险；或根据REMS计划实施分销限制或其他限制。除其他外，其他潜在后果包括：

FDA严格监管生物制品的营销、标签、广告和促销。一家公司只能根据FDA批准的标签的规定，提出与安全性和有效性、纯度和效力有关的声明。FDA和其他机构积极执行禁止推广非标签用途的法律法规。不遵守这些要求可能会导致负面宣传、警告信、改正广告以及潜在的民事和刑事处罚。医生可能会为合法获得的产品开具处方，用于产品标签中未描述的用途，以及与我们测试和FDA批准的用途不同的用途。这种标签外的使用在医学专科中很常见。医生可能会认为，在不同的情况下，这种非标签使用是许多患者的最佳治疗方法。美国食品和药物管理局不规范

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医生在他们的治疗选择上。然而，FDA确实限制了制造商在产品标签外使用问题上的沟通。

生物仿制药与参考产品排他性

ACA包括一个名为BPCIA的副标题，它为高度类似于FDA批准的参考生物制品或与其互换的生物制品创建了一个简短的批准途径。FDA已经发布了几份指导文件，概述了审查和批准生物仿制药的方法。

生物相似性是指生物制品和参比制品在安全性、纯度和效力方面不存在临床上有意义的差异，通常通过分析研究、动物研究和临床研究来显示。互换性要求产品与参考产品生物相似，并且该产品必须证明在任何给定的患者中，它可以预期产生与参考产品相同的临床结果，对于多次给药的产品，在先前给药后，生物和参考生物可以交替或交换，而不会增加安全风险或相对于独家使用参考生物而降低疗效的风险。

2021年9月，FDA发布了两份指导文件，旨在通知潜在申请者，促进拟议生物仿制药和可互换生物仿制药的开发，并描述FDA对BPCIA增加的某些法定要求的解释。

根据BPCIA，生物相似产品的申请必须在参考产品首次获得FDA许可的四年后才能提交给FDA。此外，生物相似产品的批准可能要到参考产品首次获得许可之日起12年后才能由FDA生效。在这12年的独占期内，如果FDA批准竞争产品的完整BLA，包含申请人自己的临床前数据和来自充分和良好控制的临床试验的数据，以证明其产品的安全性、纯度和有效性，另一家公司仍可能销售该参考产品的竞争版本。BPCIA还为被批准为可互换产品的生物仿制药设立了某些排他性期限。在这个节骨眼上，还不清楚FDA认为“可互换”的产品是否真的会被受州药剂法管辖的药房所取代。

从参考产品首次获得许可之时起，参考生物被授予十二年的独家经营权。根据简化批准路径提交的被确定为可与参考产品互换的第一个生物制品对于根据简化批准路径提交的其他生物制品具有排他性，以较短的时间为准：(I)在第一次商业营销之后一年，(Ii)如果没有法律挑战，(Ii)在批准之后18个月，(Iii)如果已经提交了申请，则在有利于申请人的诉讼的18个月之后，或(Iv)如果在42个月内诉讼正在进行，则在申请已被批准之后42个月-一个月的期间。

生物制品也可以在美国获得儿科市场独占权。如果授予儿科专利权，将在现有专利期限和专利期限的基础上增加6个月。这六个月的排他性，从其他排他性保护或专利期限结束时开始，可以根据FDA发布的儿科研究“书面请求”自愿完成儿科研究。

BPCIA是复杂的，并继续由FDA解释和实施。2018年7月，FDA宣布了一项行动计划，以鼓励生物仿制药的开发和高效审查，包括在该机构内设立一个新的办公室，专注于治疗性生物制品和生物仿制药。2020年12月20日，作为新冠肺炎救济法案的一部分，国会修改了PHSA，以进一步简化生物相似物审查过程，使其成为可选的，以表明标签中提出的使用条件先前已被批准用于参考产品。

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这曾经是应用程序的一项要求。此外，政府的建议还试图缩短12年的参考产品专营期。BPCIA的其他方面，其中一些可能会影响BPCIA的排他性条款，也是最近诉讼的主题。因此，BPCIA的最终影响、实施和影响受到重大不确定性的影响。

如下文所述，2022年《降低通货膨胀法》(IRA)是一项重要的新法律，旨在促进仿制药和生物相似竞争，降低药品和生物成本。

其他医疗保健法律和合规性要求

制药公司受到联邦政府以及它们开展业务的州和外国司法管辖区当局的额外医疗监管和执法。此类法律包括但不限于：联邦《反回扣条例》(AKS)；联邦《虚假申报法》(FCA)；1996年《健康保险可携性和责任法案》(HIPAA)以及类似的外国、联邦和州欺诈、滥用和透明度法律。

除其他外，《联邦保健法》禁止个人和实体故意索取、接受、提供或支付报酬，以诱使或作为回报推荐个人，或购买或推荐根据任何联邦保健方案可以付款的物品或服务。报酬一词被广义地解释为包括任何有价值的东西。AKS被解释为适用于一方面是药品制造商，另一方面是处方商和购买者之间的安排。政府经常采取的立场是，要违反AKS，报酬的目的之一只需要是吸引转介，即使报酬还有其他合法目的。有一些法定例外和监管安全港保护一些常见的活动免受AKS起诉，但它们的范围很窄，涉及报酬的做法，如咨询协议，可能被指控旨在诱导处方，购买或推荐，如果它们不符合例外或安全港的条件，可能会受到审查。我们的做法可能并非在所有情况下都符合法定例外或监管安全港下的所有保护标准。未能满足特定适用的法定例外或监管安全港的所有要求并不使该行为本身在AKS下是非法的。相反，将根据对所有事实和情况的累积审查，逐案评估安排的合法性。一个人或实体不需要实际了解法规或有具体意图违反法规，就可以犯下违法行为。

包括FCA在内的民事和刑事虚假索赔法律，以及可以通过民事举报人或Qui tam诉讼执行的民事罚款法律，禁止个人或实体故意提交或导致提交虚假或欺诈性的联邦政府资金支付索赔，包括联邦医疗保健计划中的联邦政府资金支付索赔。根据这些法律，制药和其他医疗保健公司因从事各种不同类型的行为而被起诉，这些行为导致向联邦医疗保健计划提交虚假索赔。例如，根据AKS，就FCA而言，因违反AKS而产生的索赔被视为虚假或欺诈性索赔。

HIPAA制定了额外的联邦刑事法规，禁止执行欺诈任何医疗福利计划的计划，包括私人第三方付款人，以及与医疗保健事项有关的虚假陈述。个人或实体不需要实际了解根据HIPAA实施的医疗保健欺诈法规或违反法规的具体意图才能违法。

除其他事项外，FDCA涉及药品、生物制品和医疗器械的设计、生产、标签、推广、制造和测试，并禁止将掺假或品牌错误的药品或器械引入州际商业等行为。PHSA还禁止将未经许可或贴错标签的生物制品引入州际商业。

美国联邦医生支付阳光法案要求某些根据联邦医疗保险、医疗补助或儿童健康保险计划可以支付的药品、器械、生物制品和医疗用品的制造商每年向医疗补助和医疗保险服务中心(CMS)报告与向包括医生、医生在内的各种医疗保健专业人员支付或以其他方式转移价值有关的信息

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助理、执业护士、临床护理专家、注册麻醉师、注册助产士和教学医院，以及医生及其直系亲属持有的所有权和投资权益。从2023年1月1日开始，加州议会法案1278要求加州医生和外科医生通知患者根据联邦医生支付阳光法案建立的开放支付数据库。

我们还受其他类似的美国州和外国法律的约束，这些法律与上述联邦法律相当，在某些情况下，这些法律在很大程度上彼此不同，可能不会产生相同的效果，从而使合规工作复杂化。如果我们的运营被发现违反任何此类法律或任何其他适用的政府法规，我们可能会受到处罚，包括但不限于民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、被排除在政府资助的医疗保健计划（如Medicare和Medicaid或其他国家或司法管辖区的类似计划）之外，诚信监督和报告义务，以解决有关违规、上缴利润、个人监禁、合同损害、声誉损害、利润减少以及削减或重组我们业务的指控。

数据隐私和安全

许多州、联邦和外国法律管理个人信息的收集、传播、使用、访问、保密和安全，包括与健康相关的信息。在美国，许多联邦和州法律法规，包括州数据泄露通知法、州健康信息隐私法以及联邦和州消费者保护法律法规，管理与健康相关的个人信息和其他个人信息的收集、使用、披露和保护，这些法律和法规可能适用于我们的运营或我们合作伙伴的运营。

例如，经健康信息技术促进经济和临床健康(HITECH)修订的HIPAA及其各自的实施条例将数据隐私、安全和违规通知义务强加于某些医疗服务提供者、健康计划和医疗信息交换所(称为涵盖实体)及其业务伙伴和其涵盖分包商，这些服务涉及为此类覆盖实体或其代表使用、披露、创建、接收、维护或传输可单独识别的受保护健康信息(PHI)。HIPAA和HITECH法案对被覆盖实体和商业伙伴施加的这些要求包括：签订协议，要求商业伙伴保护被覆盖实体提供的PHI免受不当使用或披露，以及其他事项；遵循PHI隐私的某些标准，限制披露患者过去、现在或未来的身体或精神健康或状况或有关患者接受医疗保健的信息，如果信息识别或可合理地用于识别个人身份；确保以电子形式创建、接收、维护或传输的所有PHI的机密性、完整性和可用性，以识别和防止合理预期的威胁或不允许的使用或披露对此类PHI的安全和完整性；以及向个人和监管机构报告违反PHI的情况。

承保实体或业务伙伴也对因其任何代理人的作为或不作为而发生的违规行为承担民事罚款责任，该代理人可能包括根据联邦普通法确定的下游业务伙伴。HITECH还增加了适用于覆盖实体和商业伙伴的民事和刑事处罚，并赋予州总检察长新的权力，可以向联邦法院提起民事诉讼，要求损害赔偿或禁制令，以执行HIPAA，并寻求与提起联邦民事诉讼相关的律师费和费用。如果我们提交的电子医疗索赔和支付交易不符合HIPAA和HITECH建立的电子数据传输标准，对我们的付款可能会被延迟或拒绝。

根据联邦贸易委员会的说法，即使在HIPAA不适用的情况下，侵犯消费者隐私权或未能采取适当措施保护消费者个人信息安全，也可能构成违反《联邦贸易委员会法》第5（a）条的不公平行为或做法，或影响商业。

此外，某些州的法律，如经2020年加州隐私权法案(CPRA)修订的2018年加州消费者隐私法(CCPA)，管理个人信息的隐私和安全，包括在某些情况下与健康相关的信息，其中一些比HIPAA更严格，许多不同

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它们之间的差异很大，可能不会产生相同的效果，从而使遵约工作复杂化。CCPA/CPRA适用于消费者、企业代表和员工的个人数据，并对在加州做生意的某些企业施加义务，包括在隐私通知中提供具体披露，以及向加州居民提供与其个人信息有关的权利。健康信息属于CCPA/CPRA对个人信息的定义，在这种情况下，它识别、涉及、描述或合理地能够与特定消费者或家庭相关联或能够合理地与其相关联--除非它受HIPAA的约束--并被列入新的个人信息类别--“敏感个人信息”，该类别得到了更大的保护。

不遵守这些法律（如适用）可能导致重大民事和/或刑事处罚以及私人诉讼。隐私和安全法律、法规和其他义务在不断发展，可能相互冲突，使合规工作复杂化，并可能导致调查、诉讼或行动，从而导致重大民事和/或刑事处罚以及对数据处理的限制。此外，我们对人工智能和机器学习的使用可能会受到有关人工智能/机器学习使用、控制数据偏见和反歧视的法律和不断变化的法规的约束。

此外，CPRA扩大了CCPA的要求，包括增加了个人更正其个人信息的新权利，并建立了一个新的监管机构来实施和执行法律。

弗吉尼亚州、科罗拉多州、康涅狄格州和犹他州等其他州也通过了全面的隐私法，其他几个州以及联邦和地方各级也在考虑类似的法律。

虽然这些州的法律（如CCPA）也豁免了在临床试验背景下处理的一些数据，但此类发展进一步使合规工作复杂化，并增加了我们和我们所依赖的第三方的法律风险和合规成本。

承保和报销

对于我们获得监管批准的任何药品或生物制品的覆盖范围和报销状态，存在重大不确定性。任何产品的销售，如果获得批准，在一定程度上取决于第三方付款人对该产品的承保程度，如联邦、州和外国政府医疗保健计划、商业保险和托管医疗组织，以及第三方付款人对该产品的报销水平(如果有的话)。是否承保我们的任何候选产品，如果获得批准，承保范围和报销金额将根据计划逐一做出决定。此外，美国没有统一的承保和报销政策，不同支付者的承保和报销可能有很大差异。第三方付款人在设置自己的报销费率时通常依赖于联邦医疗保险覆盖政策和支付限制，但除了联邦医疗保险确定之外，也有自己的方法和审批流程。因此，承保范围的确定过程通常是一个耗时且昂贵的过程，需要我们为使用我们的候选产品单独向每个付款人提供科学和临床支持，但不能保证承保范围和足够的补偿将得到一致的应用或首先获得。

第三方付款人除了质疑安全性和有效性外，还越来越多地挑战医疗产品和服务的价格，审查医疗必要性，审查药品或生物制品、医疗器械和医疗服务的成本效益。采取价格控制和成本控制措施，以及在拥有现有控制和措施的司法管辖区采取更具限制性的政策，可能会进一步限制任何获得批准的产品的销售。减少任何产品的第三方报销或第三方决定不覆盖产品可能会减少医生的使用和患者对该产品的需求。

对于在医生监督下管理的产品，获得保险和适当的补偿可能特别困难，因为此类药物往往与较高的价格相关。此外，产品本身或使用该产品的治疗或程序可能无法单独报销，这可能会影响医生的使用。此外，配套诊断测试需要单独承保和报销，并且不包括其配套药品或生物制品的承保和报销。适用于药品或生物制品的获得保险和报销的类似挑战也将适用于伴随诊断。

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此外，美国政府、州立法机构和外国政府继续实施成本控制计划，包括价格控制、对覆盖范围和补偿的限制以及对仿制药替代的要求。爱尔兰共和军为CMS提供了旨在控制药品成本和鼓励市场竞争的重要新权力。CMS将首次能够直接谈判处方药价格并限制自付成本。每年，CMS将选择和谈判预设数量的高价药物和生物制品，这些药物和生物制品属于联邦医疗保险B部分和D部分的覆盖范围，没有仿制药或生物相似竞争。2023年8月29日，卫生和公众服务部公布了将接受价格谈判的前十种药品清单。这些价格谈判将于2023年开始，尽管联邦医疗保险药品价格谈判计划目前受到法律挑战。爱尔兰共和军还为医疗保险患者提供了一项新的“通胀回扣”，该政策将于2023年生效，旨在应对处方药价格的某些上涨。如果联邦医疗保险B部分和D部分下的药物或生物的价格增长快于通货膨胀率，通胀回扣条款将要求药品制造商向联邦政府支付回扣。为了支持生物相似竞争，从2022年10月开始，符合条件的生物仿制药可能会在五年内获得联邦医疗保险B部分的增加。另外，如果一种不存在生物相似物的生物药物推迟了生物相似物的市场进入时间超过两年，CMS将被授权让生物制品制造商进行旨在确保公平竞争的价格谈判。尽管有这些规定，爱尔兰共和军对商业化和竞争的影响在很大程度上仍然不确定。

医疗改革

美国和一些外国司法管辖区正在考虑或已经颁布了一些改革建议，以改变医疗体系。以控制医疗成本、提高质量或扩大准入为既定目标，推动医疗保健系统的变革具有重大意义。在美国，制药业一直是这些努力的重点，并受到联邦和州立法倡议的重大影响，包括那些旨在限制药品和生物制药产品的定价、覆盖范围和报销的立法举措，特别是在政府资助的医疗保健计划下，以及政府加强对药品定价的控制。

2010年3月颁布的ACA极大地改变了美国政府和私营保险公司为医疗保健提供资金的方式，并对制药业产生了重大影响。ACA包含一些对制药和生物技术行业特别重要的条款，包括但不限于管理联邦医疗保健计划登记的条款，根据新方法计算制造商在医疗补助药品回扣计划下欠下的回扣的方法，以及根据制药公司在联邦医疗保健计划中的销售份额计算年费。自颁布以来，ACA的某些方面一直受到司法和国会的挑战，我们预计未来将对ACA提出更多挑战和修正案。例如，爱尔兰共和军将为在ACA市场购买医疗保险的个人提供增强的补贴，直至2025年的计划。从2025年开始，爱尔兰共和军还通过显著降低受益人的最大自付成本和创建新的制造商折扣计划，消除了联邦医疗保险D部分计划下的“甜甜圈洞”。

自ACA颁布以来，还提出并通过了其他立法变化，包括作为2011年预算控制法案下联邦预算自动减支的一部分，自动将向提供者支付的医疗保险付款总额平均每财年减少2%。这些削减于2013年4月生效，由于随后的立法修正案，除非国会采取额外行动，否则这些削减将一直有效到2032年。此外，2018年两党预算法修订了联邦医疗保险法(经ACA修订)，将制造商必须同意在联邦医疗保险D部分覆盖折扣计划下向合格受益人提供的销售点折扣从50%提高到70%，作为制造商的门诊药物在联邦医疗保险D部分覆盖的条件。

此外，政府最近加强了对制造商为其销售产品定价的方式的审查，这导致了几次国会调查，并提出并颁布了旨在降低处方药成本、提高产品定价透明度、审查定价与制造商患者计划之间的关系以及改革政府计划药品报销方法的联邦和州措施。例如，CMS在2019年5月通过了一项最终规则，允许Medicare Advantage计划选择对B部分药物使用阶梯疗法，允许Medicare D部分计划应用

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对六种受保护类别药物中的五种的新开始实施某些利用管制，并要求D部分受益人披露药品价格上涨和成本较低的治疗替代药物的益处解释，该规定于2021年1月1日生效。为了回应拜登政府2022年10月的行政命令，卫生与公众服务部于2023年2月14日发布了一份报告，概述了由CMS创新中心测试的三种新模型，这些模型将根据它们降低药物成本、促进可获得性和提高医疗质量的能力进行评估。目前还不清楚这些模型是否会在未来的任何医疗改革措施中使用。此外，2023年12月7日，拜登政府宣布了一项倡议，通过使用《贝赫-多尔法案》下的进入权来控制处方药的价格。2023年12月8日，美国国家标准与技术研究所发布了一份考虑行使进行权的机构间指导框架草案，征求意见，其中首次将产品价格作为机构决定行使进行权时可以使用的一个因素。虽然以前没有行使过游行权利，但在新的框架下，这种权利是否会继续下去还不确定。

尽管有爱尔兰共和军，美国在特殊药品定价实践方面仍然存在立法和执法方面的利益。具体地说，我们预计监管机构将继续推动药品定价的透明度，降低联邦医疗保险下处方药的成本，审查定价与制造商患者计划之间的关系，并改革政府计划的药品报销方法。

美国以外的其他政府法规

除美国的法规外，我们还受到其他司法管辖区的各种法规的约束，这些法规管理着我们的产品的研发、临床试验、测试、制造、安全性、有效性、质量控制、标签、包装、储存、记录保存、分销、报告、进出口、广告、营销和其他促销活动，以及我们产品的授权、批准和批准后的监测和报告。由于生物来源的原材料面临独特的污染风险，它们的使用在一些国家可能会受到限制。

无论我们是否获得FDA对产品的批准，我们都必须在这些国家开始临床试验或销售产品之前获得外国监管机构的必要批准。美国以外的某些国家也有类似的程序，要求在开始人体临床试验之前提交与IND类似的临床试验申请。

临床试验实施的要求和流程，包括开展额外临床试验的要求、产品许可、安全性报告、授权后要求、营销和推广、与医疗保健专业人员的互动、定价和报销，可能因国家而异。在一个国家的监管机构批准适当的批准申请之前，不得采取任何行动在该国销售任何产品。目前的批准程序因国家而异，获得批准所花费的时间与FDA批准所需的时间不同。在某些国家，产品的销售价格也必须得到批准。定价审查期通常在获得市场批准后开始。即使监管机构批准了一种产品，也可能不会批准这种产品的令人满意的价格，这将使这种产品在这些国家的商业上不可行。

欧盟的监管

欧洲数据法

在欧盟收集和使用个人健康数据和其他个人数据受2018年5月生效的《欧洲一般数据保护条例(EU)2016/679(GDPR)》的规定以及欧盟个别成员国的相关数据保护法的监管。GDPR对个人个人数据的处理能力施加了一些严格的义务和限制，包括收集、分析和传输个人数据，特别是关于来自临床试验和不良事件报告的健康数据。GDPR包括以下方面的要求：处理的法律依据(如与个人数据有关的个人的同意)、在处理个人数据之前向个人提供的信息、对国家数据保护当局的通知义务以及个人数据的安全和保密。欧盟成员国还可以通过本国立法对健康、遗传和生物统计数据施加额外要求。

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此外，GDPR对向欧洲经济区(EEA)以外的国家转移个人数据施加了具体限制，欧盟委员会(EC)认为这些国家不能提供足够的数据保护。需要适当的保障措施才能进行这种转让。在可以使用的适当保障措施中，数据输出者可以使用标准合同条款(SCC)。关于将数据从欧洲经济区转移到美国，2023年7月10日，欧共体通过了欧盟-美国数据隐私框架的充分性决定。根据新的充分性决定，个人数据可以从欧洲经济区流向参与该框架的美国公司。

不遵守GDPR和欧盟成员国相关国家数据保护法的要求，可能会因不遵守规定而被处以高达2,000万欧元或违规公司全球年收入4%的巨额罚款(以金额较大者为准)、其他行政处罚，以及对组织及其董事和高级管理人员(在某些情况下，可处以无上限罚款)的一些刑事罪行，以及个人数据被处理的个人的民事责任索赔。

来自不同欧盟成员国的数据保护当局仍可能实施某些变化，以不同的方式执行GDPR和国家数据保护法，并引入额外的国家法规和指导方针，这增加了欧盟处理个人数据的复杂性。在欧盟一级和在欧盟个别成员国的国家一级制定的关于执行和遵约做法的指导意见经常被更新或以其他方式修订。

此外，欧盟越来越倾向于要求公开披露临床试验数据，这增加了与处理临床试验健康数据有关的义务的复杂性。这种公开披露义务在新的欧盟临床试验法规第536/2014(CTR)号、EMA披露倡议和行业自愿承诺中做出了规定。不遵守这些义务可能会导致政府对我们采取执法行动和重大处罚，损害我们的声誉，并对我们的业务和经营业绩产生不利影响。CTR和GDPR等不同监管框架之间相互作用的不确定性进一步增加了我们在数据保护监管方面面临的复杂性。

至于将个人资料从欧洲经济区转移至英国，由于英国被视为有足够的资料保护水平，个人资料现可由欧洲经济区自由流动至英国。

然而，充分性决定包括一项“日落条款”，该条款规定，这些决定将在生效四年后自动失效。此外，在英国退出欧盟和欧洲经济区后，公司还必须遵守英国的数据保护法(包括英国GDPR(如《2018年数据保护法》(DPA 2018)第3(10)条(由第205(4)条补充)所定义)、DPA 2018以及英国的相关数据保护法)。除了GDPR可以施加的罚款外，英国政府有能力对其处以最高1750万英镑或全球营业额4%的罚款。

在英国退出欧盟和欧洲经济区后，公司受到英国制度下特定的转移规则的约束；个人数据可以从英国自由流动到欧洲经济区，因为欧洲经济区被认为具有就英国制度而言足够的数据保护级别。这些英国国际转让规则大体上反映了GDPR规则。2022年2月2日，英国国务大臣向英国议会提交了国际数据传输协议(IDTA)和欧盟国际数据传输标准合同条款的国际数据传输附录(附录)，以及一份列出过渡性条款的文件。IDTA和附录于2022年3月21日生效，并为英国政权的目的取代了旧的SCC。然而，与IDTA和附录一起通过的过渡性条款规定，在2022年9月21日或之前基于任何旧的SCC订立的合同继续为英国制度的目的提供适当的保障，直至2024年3月21日，前提是作为合同标的的处理操作保持不变，并且对这些条款的依赖确保个人数据的转移受到适当的保障。

关于个人数据从英国转移到美国，英国政府通过了一项针对美国的充分性决定--英美数据桥，该决定于2023年10月12日生效。英美数据桥承认美国提供了足够水平的数据保护，如果转移到参与欧盟-美国数据隐私框架和英国扩展的美国公司。

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药物与生物开发过程

无论在哪里进行，在欧洲联盟/欧洲药品管理局的人类药物上市授权(MA)申请中包括的所有临床试验都必须根据欧盟法规进行。这意味着在欧盟/欧洲经济区进行的临床试验必须符合欧盟临床试验立法，但在欧盟/欧洲经济区以外进行的临床试验也必须遵守与欧洲经济区规定的伦理原则相同的伦理原则，包括遵守国际良好临床实践和《赫尔辛基宣言》。欧盟的临床试验由2022年1月31日生效的CTR管理。CTR取代了临床试验指令2001/20/EC(临床试验指令)，并对欧盟现有的医疗产品临床试验法规进行了全面改革。

根据前一种制度，将在三年过渡期后到期，如下文更详细地概述，在可以启动临床试验之前，必须在每个欧盟成员国批准，其中有一个临床试验将在其进行。必须从两个独立的实体获得批准：国家主管部门（NCA）和一个或多个伦理委员会。开展临床试验的欧盟成员国的NCA必须授权开展试验，并且独立伦理委员会必须在试验开始前就在相关欧盟成员国开展临床试验给予肯定意见。对试验方案或随临床试验申请提交的其他信息的任何实质性变更必须提交给相关NCA和伦理委员会或获得其批准。在现行制度下，临床试验期间发生的研究药物的所有疑似非预期严重不良反应必须报告给NCA和发生这些反应的欧盟成员国的伦理委员会。

在新的合作减少灾害风险战略下，将采用更加统一的程序。申办者将能够通过集中的欧盟临床试验门户网站提交一份临床试验批准申请。一个国家监管机构（申请人提议的报告欧盟成员国）将牵头验证和评估申请，并与其他相关欧盟成员国进行协商和协调。如果申请被拒绝，可以通过欧盟临床试验门户网站进行修改和重新提交。如果获得批准，申办者可以在所有相关欧盟成员国开始临床试验。但是，在有限的情况下，相关欧盟成员国可以宣布“退出”批准，并阻止在该成员国进行临床试验。CTR还旨在精简和简化安全性报告的规则，并引入增强的透明度要求，例如强制向欧盟数据库提交临床试验结果摘要。合作减少威胁报告预计有一个三年的过渡期。欧盟成员国将在系统启用后立即在CTIS中开展工作。自2023年1月31日起，通过CTIS提交初始临床试验申请是强制性的，到2025年1月31日，根据前临床试验指令批准的所有正在进行的试验将需要符合CTR，并必须过渡到CTIS。2023年7月19日，欧盟委员会发布了关于在这一过渡中应采取的步骤的指南。本指南规定，除其他事项外，（i）将不会重新评估之前评估的文件，（ii）无需更新由欧盟临床试验专家组开发和批准的模板，以提供CTR的合规性，以及（iii）无需回顾性创建研究中心适用性表，这仅适用于新的试验中心。

根据前一制度和新CTR，在试验实施期间还必须遵守国家法律、法规和适用的GCP和药物非临床研究质量管理规范标准，包括人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）药物非临床研究质量管理规范指南和源自赫尔辛基宣言的伦理原则。

在药品开发期间，EMA和欧盟国家监管机构提供了就开发计划进行对话和指导的机会。在EMA层面，这通常以科学建议的形式进行，由人用药品委员会（CHMP）根据科学建议工作组（SAWP）的建议提供。每一项科学咨询程序都要收费，但指定的孤儿药的收费会大大减少。EMA的建议通常基于质量（化学、生产和控制检测）、非临床检测和临床研究以及药物警戒计划和风险管理计划等相关问题提供。建议对相关产品的任何未来上市许可申请（MAA）不具有法律约束力。

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药品上市授权

在欧洲经济区，在完成所有必要的临床试验后，药品只能在获得MA后投放市场。为了获得欧盟监管体系下药物的MA，申请人可以通过集中或分散程序等方式提交MAA。

要在英国使用或销售，药物必须通过EMA或国家申请的集中申请获得有效的MA。国家申请受人用药品法规（SI 2012/1916）管辖。申请通过药品和保健产品管理局（MHRA）提交门户网站以电子方式提交。从申请到授权的过程通常需要210天，不包括提供MHRA要求的任何额外信息或数据所需的时间。

2023年8月30日，MHRA发布了关于其最近宣布的针对MAAS的新的国际依赖程序(IRP)的详细指南。IRP自2024年1月1日起适用，取代现有的欧盟依赖程序，向七个国际监管机构(如加拿大卫生部、瑞士医疗机构、FDA、EMA等)申请授权。IRP允许在其他司法管辖区批准的符合某些标准的医药产品接受MHRA快速审查，以获得和/或更新英国或英国的MA。申请者可以向IRP提交初始MAA，但该程序也可以在产品的整个生命周期中用于授权后程序，包括产品线扩展、更改和续订。

集中授权程序

集中程序规定，在欧洲药品管理局（EMA）对申请进行科学评估后，由EC颁发的单一MA授予对所有欧盟成员国以及另外三个EEA成员国有效。集中程序对特定药品是强制性的，包括通过某些生物技术工艺开发的药品、指定为孤儿药的产品、先进治疗药品（ATMP）和含有新活性物质的药品，适用于治疗某些疾病（艾滋病、癌症、神经退行性疾病、糖尿病、自身免疫和病毒性疾病）。对于含有2004年5月20日之前尚未在EEA获得批准的新活性物质且适用于治疗其他疾病的药品，构成重大治疗、科学或技术创新的药品，或通过集中程序授予MA符合欧盟公共卫生利益的药品，申请人可以自愿通过集中程序提出并购申请。

根据集中程序，EMA设立的人用药品委员会（CHMP）负责对药物进行初步评估。CHMP还负责几项授权后和维护活动，例如评估现有MA的修改或扩展。根据集中程序，EMA的CHMP对MAA进行评估的时间范围原则上为收到有效MAA后210天。然而，该时间轴不包括时钟停止，此时申请人将提供额外的书面或口头信息以回答CHMP提出的问题，因此整个过程通常需要一年或更长时间，除非申请符合加速评估的条件。在特殊情况下，当药品预计具有重大公共卫生利益时，特别是从治疗创新的角度来看，CHMP可能会批准加速评价。根据要求，如果申请人提供了加速评估的充分理由，CHMP可以将时间范围缩短至150天。CHMP仅在符合某些质量、安全性和有效性要求的情况下才会对申请提供积极意见。然后将该意见转交给EC，EC拥有在收到CHMP意见后67天内授予MA的最终权力。

分散授权程序

不属于集中程序强制范围的药品有三种授权途径：

(i)如果它们涉及重大的治疗、科学或技术创新，或者如果它们的批准将有利于公共卫生，则可根据集中程序予以批准; ㈡如果申请人在一个以上的欧盟成员国同时申请批准，则可根据分散程序予以批准;或（iii）它们可以在欧盟成员国根据该国的国家程序获得授权，然后

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在其他欧盟国家通过一个程序授权，即有关国家同意承认原始国家MA的有效性（相互承认程序）。

分散程序允许公司同时向各欧盟成员国的主管部门提交相同的药品MA申请，前提是该药品之前未在任何欧盟成员国获得上市批准。本程序适用于不属于集中程序强制范围的药品。指定一个欧盟成员国（参考成员国）的主管机构审查申请并提供评估报告。其他欧盟成员国的主管当局，即相关成员国，随后需要根据这一评估为其领土授予MA。唯一的例外情况是，如果欧盟成员国的主管当局认为存在对公共卫生的潜在严重风险，则争议点将受到争议解决机制的约束，最终可能会提交给欧盟委员会，其决定对所有欧盟成员国具有约束力。

风险管理计划

所有新的MAA必须包括风险管理计划（RMP），描述公司将实施的风险管理系统，并记录预防或最大限度降低产品相关风险的措施。在药物的整个生命周期内，随着新信息的出现，RMP会不断修改和更新。必须在以下情况下提交更新的RMP：（i）应EMA或国家主管部门的要求，或（ii）风险管理系统修改时，特别是由于收到可能导致获益-风险特征发生重大变化的新信息，或由于达到重要的药物警戒或风险最小化里程碑。监管当局亦可施加特定责任作为《金融管理协议》的条件。自2023年10月20日起，集中授权产品的所有RMP均由EMA发布，仅进行有限的编辑。

MA有效期

管理协定的初始期限为五年。在这五年之后，可根据对风险-效益平衡的重新评估，延长授权。一旦更新，MA的有效期不受限制，除非EC或国家主管部门基于与药物警戒相关的合理理由决定仅进行一次额外的五年更新。续期申请必须在五年期满前至少九个月向EMA提出。

此外，ATMP的MA持有人必须建立和维护一个系统，以确保每个单独的产品及其起始和原材料，包括与其可能包含的细胞或组织接触的所有物质，都可以通过采购、制造、包装、储存、运输和交付到使用该产品的相关医疗机构进行追踪。

任何授权之后，如果没有在授权失效后三年内将药品实际投放到欧盟市场(如果是集中式程序)或授权成员国的市场上，则该授权无效。

对于英国，该药物未在英国销售的三年期限将从转换为英国MA之日起重新开始。转换是指，自2021年1月1日起，根据欧盟中央程序授予的MA仅在北爱尔兰有效，而在英国不有效，而之前的欧盟授权已全部自动转换为仅在英国有效的英国MA。

另一方面，对于欧盟来说，如果该药物已在英国上市，将考虑自2020年1月31日英国退出欧盟至2020年12月31日(英国退欧过渡期)结束之前在英国市场上的配售。如果在英国退欧过渡期结束后，该药物没有进入欧盟其余成员国的任何其他市场，则三年期限将从该药物在英国退欧过渡期结束前最后一次进入英国市场的日期开始计算。

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先进治疗药物产品

在欧盟，包括ATMP在内的医药产品在上市前和上市后都受到欧盟和国家监管机构的广泛监管。ATMP包括基因治疗产品、体细胞治疗产品和组织工程产品，这些产品是经过实质性操作的基因、细胞或组织，用于治疗、诊断或预防疾病或再生、修复或替换人体组织。根据ATMP条例，高级治疗委员会(CAT)与CHMP一起负责对ATMP进行评估。CHMP和CAT还负责提供有关ATMP的指南。这些指南就EMA将考虑的与ATMP的开发和评估相关的因素提供了额外的指导，其中包括确定ATMP的特征所需的临床前研究。尽管这样的指导方针没有法律约束力，但遵守这些指导方针往往是获得和保持对候选产品的批准所必需的。

除了强制性的RMP外，ATMP的MA持有人必须建立和维护一个系统，以确保每个单独的产品及其起始和原材料，包括与其可能包含的细胞或组织接触的所有物质，都可以通过采购、制造、包装、储存、运输和交付到使用该产品的相关医疗机构进行追踪。

特殊情况/有条件批准

与美国的加速审批规定类似，欧盟在特殊情况下可以批准有条件的MA。在以下情况下，医药产品可获得有条件的市场准入：(I)如果产品的效益/风险平衡是积极的，(Ii)申请人很可能能够提供全面的临床数据，(Iii)未得到满足的医疗需求将通过授予市场准入来满足，以及(Iv)有关医药产品即时上市对公众健康的好处，超过了仍需要额外数据所固有的风险。有条件的MA必须每年续签一次。

数据和市场排他性

与美国一样，在欧盟可能获得一段时间的市场和/或数据独占期，其效果是推迟竞争对手的仿制药、混合药或生物相似产品进入市场(即使该药品已经获得MA)，并禁止另一申请人为提交申请、获得MA或将产品投放市场而依赖MA持有人的药理学、毒理学和临床数据来支持另一MA。在欧盟批准的新化学实体(NCE)有资格获得8年的数据排他性和10年的营销排他性。

如果在数据独占期(10年营销排他期的前8年)内，MA持有人获得了对一个或多个被认为与现有疗法相比带来显著临床益处的新治疗适应症的授权，则有可能获得额外的非累积一年营销排他期。

数据独占期从该产品在欧盟的第一个MA之日开始。八年后，可能会提交仿制药产品申请，仿制药公司可能会依赖MA持有人的数据。然而，非专利产品直到两年后(或创新者产品在欧盟的第一次MA后总共10年)，或者三年后(或创新者产品在欧盟的第一次MA后总共11年)才能推出，如果MA持有人在八年数据排他期内获得了具有重大临床益处的新适应症的MA。此外，在申请一种公认物质的新适应症的八年数据独占期之外，还可以增加另一段非累积的一年数据独占期，前提是与新适应症有关的重大临床前或临床研究。在根据重大的试前试验或临床试验(在审查另一申请人或市场授权持有人要求更改同一物质的分类的申请时，主管当局在最初授权更改后的一年内不会参考这些测试或试验的结果)的八年基础上，可以再增加一年的数据独占年。

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产品可能不会被授予数据独占权，因为不能保证产品会被欧盟监管机构考虑包括NCE。即使一种化合物被认为是NCE，而且MA申请者能够获得规定的数据独占期，但如果另一家公司能够完成完整的MAA，并拥有自己的药物测试、临床前研究和临床试验的完整数据库，并获得其产品的MA，则该公司也可以销售该医药产品的另一版本。

2023年4月26日，欧盟委员会提交了一份关于欧洲药品立法改革的提案。目前的草案设想，例如，然而，由于数据专有期缩短，目前既没有该草案的最后版本，也没有其生效日期。

孤儿指定和排他性

欧盟指定孤儿药品的标准原则上与美国相似。如果医疗产品的目的是诊断、预防或治疗一种威胁生命或慢性衰弱的疾病，在欧洲联盟，影响不超过每10,000人中就有5人(流行标准)，欧洲药品管理局将授予孤儿药物称号。此外，如果由于经济原因，医药产品不太可能在没有激励措施的情况下开发，并且如果欧盟没有批准的其他令人满意的诊断、预防或治疗这种疾病的方法，或者如果存在这样的方法，建议的药物产品对受这种疾病影响的患者是显著的好处，则可以批准孤儿药物指定。在提交药品的MA申请之前，必须首先提交孤儿药物指定申请(这不是MA，因为并不是所有的孤儿指定药物都达到授权申请阶段)。如果孤儿药物指定已被批准，申请人将获得MAA费用减免，但如果在提交MA时该指定仍在等待中，则不会，而且赞助商必须向EMA提交一份年度报告，概述该药物的开发状况。孤儿药物的指定不会在监管审查和批准过程中传递任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。指定的孤儿药物有资格获得有条件的MA。

EMA的孤儿药物产品委员会(COMP)在审查MA的同时重新评估产品的孤儿药物指定；为了使产品受益于市场独占性，它必须在MA审查和EC批准的同时保持其孤儿药物指定。此外，任何被批准用于孤儿药品的MA只能涵盖孤儿药物名称所涵盖的治疗适应症(S)。在MA批准后，孤儿药物指定在孤儿适应症中提供长达10年的市场排他性。

在10年的市场独占期内，除少数例外情况外，欧盟成员国和EMA的监管机构可能不接受MA申请，不接受延长现有MA的申请，也不批准用于相同治疗适应症的其他类似药品的MA。类似药品定义为含有与目前获批的孤儿药相似的活性物质的药品，并且预期用于相同的治疗适应症。当特定研究的结果反映在针对儿科人群的产品特性概要（SmPC）中并根据完全合规的儿科研究计划（PIP）完成时，孤儿药还可以获得额外两年的市场独占权。不得基于孤儿适应症的儿科研究批准任何补充保护证书的延期。

如果在第五年结束时确定该产品不再符合指定孤儿的标准，即根据关于孤儿医疗产品的(EC)第141/2000号条例第3条规定的病情流行率或经济回报标准，则10年市场排他性可减少到6年。当某一适应症的孤儿市场专营期结束时，该适应症的孤儿药物指定也将到期。孤儿排他性与数据排他性和市场保护的正常规则并行。此外，对于相同或重叠的适应症，MA可被授予类似的医药产品(孤儿或非孤儿)，但受某些要求的限制。

在英国，在脱欧后的过渡期之后，引入了激励孤儿药开发的制度。总体而言，孤儿药认定的要求在很大程度上复制了欧盟的要求，并保留了市场排他性的好处。在欧盟获得孤儿药认定的产品可以考虑在英国获得孤儿药MA，但只有在没有有效的欧盟孤儿药认定的情况下，才可以考虑在英国范围内获得孤儿药MA。MHRA将在MA时审查孤儿认定申请，并将提供

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激励措施，如市场独占权和全额或部分退还MA费用，以鼓励罕见疾病药物的开发。

儿科发展

在欧盟，开发新药品的公司有义务在儿童中研究其产品，因此必须向EMA提交PIP和同意申请。EMA根据EMA儿科委员会（PDCO）的意见发布PIP决定。公司必须按照EMA批准的PIP进行儿科临床试验，除非EMA批准延期（例如，直到有足够的信息证明其在成人中的有效性和安全性）或豁免（例如，因为相关疾病或病症仅发生在成人中）。药品的MAA必须包括所有儿科临床试验的结果以及按照批准的PIP收集的所有信息的详细信息，除非已获得豁免或延期，在这种情况下，儿科临床试验可能会在以后完成。根据批准的PIP进行的儿科临床试验获得MA的药品有资格根据补充保护证书（如果在批准时有效）延长6个月的保护，或者对于孤儿药，孤儿药市场排他性延长两年。此儿科奖励受特定条件的限制，并且在开发和提交符合批准的PIP的数据时不会自动可用。当MA持有人想要为已经授权并受知识产权保护的药物增加新的适应症、剂型或给药途径时，也需要获得批准的PIP。

在英国，MHRA发布了英国儿科研究计划（PIP）程序指南，在可能的情况下，反映了欧盟系统的提交格式和要求。欧盟PIP仍然适用于北爱尔兰，EMA在2021年1月1日之前同意的欧盟PIP已被采纳为英国PIP。

素数标号

2016年3月，EMA发起了一项倡议，以促进开发适应症的候选产品，这些适应症往往很罕见，目前几乎没有治疗方法。优先药品(Prime)计划旨在鼓励未得到满足的医疗需求领域的药物开发，并对在中央程序下审查的代表重大创新的产品进行加速评估。根据令人信服的非临床数据和初步临床试验的耐受性数据，中小型企业的产品可能比大型公司更早有资格加入Prime计划。具有Prime称号的候选产品的赞助商将获得许多好处，包括但不限于，及早与EMA进行积极主动的监管对话，频繁讨论临床试验设计和其他开发计划要素，以及在提交档案后可能加快MAA评估。重要的是，一旦为Prime计划选择了候选药物，就会指定CHMP或CAT的专门联络点和报告员，以促进EMA委员会层面对该产品的更多了解。与CHMP/CAT报告员举行的启动会议启动了这些关系，并包括一个多学科专家小组，就总体发展计划和监管战略提供指导。优质资格不会改变产品审批的标准，也不能保证任何此类指定或资格将导致快速审查或批准。

审批后规例

与美国类似，医药产品的持有者和制造商都受到欧洲药品管理局、欧盟委员会和/或欧盟成员国主管监管机构的全面监管。这一监督适用于授予制造许可证和MA之前和之后。它包括对遵守欧盟良好制造实践规则、制造授权、药物警戒规则的控制，以及对医药产品的广告、促销、销售和分销、记录保存、进出口的要求。

如果我们或我们的任何第三方合作伙伴，包括供应商、制造商和分销商，在授予MA、法定医疗保险、贿赂和反腐败或其他适用的法规要求之前和之后，未能遵守欧盟法律和欧盟个别成员国有关进行临床试验、制造批准、医药产品MA和此类产品营销的相关国家法律，可能会导致

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行政、民事或刑事处罚。这些处罚可能包括延迟或拒绝授权进行临床试验或批准进行MA、产品撤回和召回、产品扣押、暂停、撤回或更改MA、完全或部分暂停生产、分销、制造或临床试验、经营限制、禁令、吊销执照、罚款和刑事处罚。

医药产品的MA持有人还必须遵守欧盟药物警戒立法及其相关法规和指南，这对进行药物警戒或评估和监测医疗产品的安全性提出了许多要求。

这些药物警戒规则可以迫使MA的持有者有义务对上市医药产品的风险和好处进行劳动密集型的数据收集，并参与这些风险和好处的持续评估，包括可能需要进行额外的临床研究或授权后的安全性研究，以获得有关药物安全性的进一步信息，或衡量风险管理措施的有效性，这可能既耗时又昂贵，并可能影响我们的盈利能力。MA持有者必须建立和维持药物警戒制度，并任命一名有资格的个人担任药物警戒人员，负责监督该制度。主要义务包括加快报告疑似严重不良反应，并提交与其持有MA的医药产品有关的PSURs。EMA审查通过集中程序授权的医药产品的PSURs。如果环境管理专员担心某一产品的风险效益情况有所不同，它可以采纳一项意见，建议暂停、撤回或更改该产品的现有管理协议。该机构可以建议MA持有人有义务进行授权后的第四阶段安全研究。如果欧盟委员会同意这一意见，它可以通过一项决定，改变现有的MA。如果MA持有人未能履行欧盟决定所规定的义务，可能会破坏MA的持续有效性。

更广泛地说，不遵守药物警戒义务可能导致更改、暂停或撤回对该产品的MA，或施加经济处罚或其他执法措施。

欧盟药品的制造过程受到严格监管，监管机构可能会关闭他们认为不符合规定的制造设施。

制造需要制造授权，制造授权持有人必须遵守适用的欧盟法律、法规和指南中规定的各种要求，包括指令2001/83/EC、指令2003/94/EC、(EC)第726/2004号条例和欧盟委员会良好制造规范(GMP)指南。这些要求包括在制造药物产品和活性药物成分时遵守欧盟GMP标准，包括在欧盟以外制造活性药物成分以打算将活性药物成分进口到欧盟。同样，在欧洲联盟内和欧洲联盟内分销药品，必须遵守适用的欧盟法律、条例和准则，包括要求持有欧盟成员国主管当局授予的适当的分销授权。制造商或进口商必须有一名合格人员负责证明每一批产品在欧盟商业分销或临床试验中使用之前，都是按照GMP生产的。制造设施应接受主管当局的定期检查，以确保符合GMP。

《销售及市场推广条例》

我们产品的广告和促销也受到欧盟法律的约束，这些法律涉及医药产品的促销、与医生的互动、误导性和比较性广告以及不公平的商业行为。此外，个别欧盟成员国的其他国家立法可能适用于医药产品的广告和促销，各国可能有所不同。这些法律要求与医药产品有关的宣传材料和广告符合主管管理当局批准的产品Smpc。Smpc是向医生提供有关安全和有效使用医药产品的信息的文件。它构成了授予该医药产品的MA的内在和不可分割的部分。推广不符合Smpc的医药产品被认为构成了标签外的推广。产品的所有广告和促销活动必须与批准的Smpc一致，因此禁止所有标签外的促销活动。欧盟也禁止直接面向消费者的处方药广告。违反法律的行为

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管理欧盟医药产品推广的规定可能会受到行政措施、罚款和监禁的惩罚。这些法律可能会进一步限制或限制我们的产品对公众的广告和促销，并可能对其向医疗保健专业人员进行的促销活动施加限制。在英国退欧后，欧盟对药品配发、销售和购买的监管总体上通过HMR保留在英国。然而，希望在线销售药品的组织需要向MHRA注册。英国退欧后，显示共同标志的要求不再适用于英国的在线卖家，但在北爱尔兰设立的卖家除外。

反腐败立法

在欧盟，制药公司和医生之间的互动也受到严格的法律、法规、行业自律行为守则和医生职业行为守则的约束，无论是在欧盟一级还是在欧盟个别成员国。欧洲联盟禁止向医生提供福利或利益，以诱导或鼓励医生开处方、推荐、背书、购买、供应、订购或使用医药产品。向医生提供福利或优势也受欧盟成员国的国家反贿赂法律管辖。违反这些法律可能会导致巨额罚款和监禁。

支付给某些欧盟成员国医生的款项也必须公开披露。此外，与医生达成的协议通常必须事先通知医生的雇主、医生的监管专业组织和/或欧盟成员国的主管当局，并予以批准。这些要求在适用于个别欧盟成员国的国家法律、行业守则或专业行为守则中作出规定。不遵守这些要求可能会导致声誉风险、公开谴责、行政处罚、罚款或监禁。

在英国，制药部门被认为特别容易受到腐败行为的影响，其中一些属于2010年《反贿赂法》的范围。由于2010年《反贿赂法》对S的适用范围深远，潜在的受罚行为不必发生在英国即可成为其适用范围。如果该行为或不作为不发生在英国，但该人的行为或不作为如果在那里实施将构成犯罪，并且该人与英国有密切联系，则仍将构成犯罪。

2010年《反贿赂法》包括四项罪行，涵盖㈠给予、许诺或提议给予贿赂的个人、公司和合伙企业，㈡索取、同意收受或接受贿赂的个人、公司和合伙企业，㈢贿赂外国公职人员的个人、公司和合伙企业，以及㈣未能阻止代表其行事的人行贿的公司和合伙企业。2010年《反贿赂法》规定的处罚取决于所犯罪行、伤害和罪责，处罚范围从无限额罚款到最高10年监禁，在某些情况下两者兼而有之。

英国和其他市场的法规

英国于2020年1月31日正式离开欧盟，欧盟法律现在仅适用于北爱尔兰，如《爱尔兰和北爱尔兰议定书》所规定，并经《温莎框架》修订，为北爱尔兰的药品供应制定了一套长期安排。欧盟和英国就一项贸易与合作协议达成一致，其中包括影响生命科学部门的条款（包括海关和关税）。有一些关于药品的具体规定，包括相互承认药品生产质量管理规范、检查药品生产设施和药品生产质量管理规范颁发的文件。然而，TCA并不包含英国和欧盟药品法规和产品标准的大规模相互承认。

英国政府通过了《2021年药品和医疗器械法》，以使英国的监管框架能够在英国脱离欧盟后得到更新。MMDA引入了法规制定和授权，涵盖人用药物、人用药物临床试验、兽药和医疗器械领域。此后，MHRA一直在就英国未来的药品和医疗器械法规进行咨询。

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对于欧盟以外的其他国家，例如东欧、拉丁美洲或亚洲的国家，对进行临床试验、产品许可、定价和报销的要求因国家而异。再次重申，在所有情况下，临床试验都必须根据GCP以及源于《赫尔辛基宣言》的适用法规要求和伦理原则进行。

如果我们未能遵守适用的外国监管要求，我们可能会面临罚款、暂停临床试验、暂停或撤回监管批准、产品召回、产品扣押、运营限制和刑事起诉等。

项目1A.风险因素

投资我们的普通股涉及高度风险。在您决定投资我们的普通股之前，您应该仔细考虑以下所述的风险，以及本年度报告中包含的其他信息，包括“管理层对财务状况和经营业绩的讨论和分析”以及我们经审计的合并财务报表和相关附注。我们相信，于本年报日期，下述风险对我们而言属重大。倘任何以下风险实际发生，我们的业务、财务状况、经营业绩及未来增长前景可能受到重大不利影响。在这种情况下，我们普通股的市场价格可能会下跌，您可能会损失全部或部分投资。

风险因素摘要

以下是我们业务、运营和普通股投资的重大风险摘要。本摘要并不涉及我们面临的所有风险。我们目前不知道或我们目前认为不太重要的风险和不确定性也可能损害我们的业务运营。关于本风险因素摘要中概述的风险以及我们面临的其他风险的其他讨论，请参见下文，在对我们的普通股做出投资决策之前，应仔细考虑本年度报告中的其他信息。

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与我们有限的经营历史、财务状况和资本要求有关的风险

我们是一家临床阶段的生物技术公司，运营历史有限，我们尚未完成任何临床试验，也没有批准用于商业销售的产品，这可能使您难以评估我们目前的业务以及成功和可行性的可能性。

我们是一家临床阶段的生物技术公司，运营历史有限。自我们于2022年成立以来，我们发生了重大的运营亏损，到目前为止，我们已经利用了几乎所有的资源-许可和开发我们的计划，组织和配备我们的公司，并为我们的运营提供其他一般和行政支持。作为一家公司，我们在启动、进行或完成临床试验方面没有重要的经验。部分由于缺乏经验，我们不能确定我们计划的临床试验是否会按时开始或完成，或者我们正在进行的临床试验是否会按时完成。此外，我们还没有证明有能力获得市场批准，制造商业规模的产品，或安排第三方代表我们这样做，或进行成功的产品商业化所需的销售、营销和分销活动。因此，你对我们未来成功或生存能力的任何预测都可能不像我们有更长的运营历史时那样准确。

此外，随着业务的增长，我们可能会遇到不可预见的费用、限制、困难、复杂情况、延误和其他已知和未知的因素。我们需要在某个时候从一家专注于早期研发的公司转型为一家能够支持更大规模临床试验并最终支持商业活动的公司。在这样的过渡中，我们可能不会成功。

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我们将需要大量额外资金以资助我们未来的业务。如果我们无法在需要时或在可接受的条件下筹集此类资金，我们可能被迫推迟、减少和/或取消一个或多个开发计划或未来的商业化努力。

开发生物技术产品是一个非常漫长、耗时、昂贵和不确定的过程，需要数年时间才能完成。我们预计与我们正在进行的活动相关的费用将会增加，特别是当我们对我们最先进的计划APG777和APG808进行临床试验并寻求上市批准，以及推进我们的其他计划和任何未来的计划和候选产品时。即使我们开发的一个或多个项目被批准用于商业销售，我们预计推出任何此类产品都会产生与销售、营销、制造和分销活动相关的巨额成本。如果美国食品和药物管理局(FDA)或其他监管机构要求我们在目前正在进行或预期的基础上进行临床前研究或临床试验，我们的费用可能会超出预期。

由于我们计划和预期的临床试验的设计以及我们正在进行的、计划的和预期的临床试验的结果高度不确定，我们无法合理地估计成功完成我们开发的任何程序的开发和商业化所需的实际资金数额。我们未来的资本需求取决于许多因素，包括但不限于：

因此，我们将需要大量额外资金来继续我们的业务。根据我们目前的运营计划，我们估计我们现有的现金、现金等价物和有价证券将足以使我们能够为2026年第四季度的运营费用和资本支出需求提供资金。我们基于可能被证明是不正确的假设做出了这一估计，我们可以比目前预期的更快地使用我们可用的资本资源。

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我们没有任何承诺的外部资金来源，我们可能无法以可接受的条件获得足够的额外资金，或者根本没有。我们可能被要求比计划更早地通过公开或私募股权发行、债务融资、合作和许可安排或其他来源寻求额外资金。此类融资可能会稀释我们的股东权益，或者无法获得此类融资可能会限制我们的经营活动。任何额外的筹款努力可能会转移我们的管理层对他们日常活动的注意力，这可能会对我们的业务产生不利影响。在我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本的情况下，您的所有权权益将被稀释，条款可能包括清算或其他优惠和反稀释保护，对您作为股东的权利产生不利影响。债务融资可能导致强制实施债务契约、增加固定付款义务或其他可能影响我们业务的限制。如果我们根据未来与第三方的合作通过预付款或里程碑付款来筹集额外资金，我们可能不得不放弃对我们的计划的宝贵权利，或者以对我们不利的条款授予许可证。我们筹集更多资本的能力可能会受到全球宏观经济状况以及美国和世界各地信贷和金融市场波动的不利影响。我们未能在需要时或在可接受的条件下筹集资金，将对我们的财务状况和我们实施业务战略的能力产生负面影响，我们可能不得不推迟、缩小范围、暂停或取消我们的一个或多个计划、临床试验或未来的商业化努力。

自成立以来，我们已遭受重大亏损，我们预计在可预见的未来将遭受重大亏损，未来可能无法实现或维持盈利。我们没有批准销售的产品，也没有从我们的计划中产生任何收入，可能永远不会产生收入或盈利。

对生物技术产品开发的投资是一项高度投机性的工作，需要大量的前期资本支出和重大风险，即任何计划都无法证明足够的有效性或可接受的安全性，无法获得监管部门的批准，无法在商业上可行。我们没有产品被批准用于商业销售，到目前为止，我们还没有从产品销售中获得任何收入，我们继续产生与我们持续运营相关的巨额研发和其他费用。除非或直到我们成功完成临床前和临床开发，并获得监管部门的批准，然后成功地将我们的一个项目商业化，否则我们预计不会产生产品收入。我们可能永远不会在这些活动中取得成功，即使我们成功了，也可能永远不会产生足以实现盈利的可观或足够大的收入。如果我们无法通过销售任何经批准的产品来产生足够的收入，我们可能无法在没有额外资金的情况下继续运营。

自2022年2月开始运营以来，我们在每个时期都发生了重大净亏损。从2022年2月4日(成立)到2022年12月31日和截至2023年12月31日的一年中，我们分别产生了3980万美元和8400万美元的净亏损。截至2023年12月31日，我们的累计赤字为1.238亿美元。我们预计在可预见的未来将继续蒙受重大损失。我们的运营费用和净亏损可能会在每个季度和每年都有很大波动。我们预计我们的费用将大幅增加，如果我们：

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此外，如果FDA或其他监管机构要求我们进行与我们目前预期的试验或研究不同的试验或研究，或者我们的临床试验或任何项目的开发出现任何延迟，或者有任何第三方对我们的知识产权提出质疑，或者我们需要对任何与知识产权相关的索赔进行辩护。

即使我们获得了一个或多个项目的上市批准，并成功地将其商业化，我们预计将产生大量额外的研发和其他支出，以开发和销售额外的项目和/或扩大任何已上市产品的批准适应症。我们可能会遇到不可预见的费用、困难、并发症、延迟和其他可能对我们的业务产生不利影响的未知因素。我们未来净亏损的规模将部分取决于我们未来支出的增长率和我们创造收入的能力。

如果我们无法盈利，将降低公司的价值，并可能损害我们筹集资金、维持研发努力、扩大业务和/或继续运营的能力。我们公司价值的下降也可能导致您损失全部或部分投资。

与发现、开发和商业化相关的风险

我们面临着来自已经开发或可能开发我们项目所针对疾病的项目的实体的竞争。

药物的开发和商业化竞争非常激烈。我们的项目如果获得批准，将面临巨大的竞争，我们未能有效竞争可能会阻止我们实现重大的市场渗透。我们与各种跨国生物制药公司，专业生物技术公司和新兴生物技术公司，以及学术机构，政府机构，公共和私人研究机构等竞争。我们目前正在竞争或将来将与之竞争的许多公司在研发、制造、临床前测试、进行临床试验、获得监管批准和销售批准产品方面拥有比我们更多的财务资源和专业知识。制药和生物技术行业的合并和收购可能导致更多的资源集中在少数竞争对手身上。较小或处于早期阶段的公司也可能成为重要的竞争者，特别是通过与大型和老牌公司的合作安排。这些竞争对手还在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验场所、临床试验患者登记以及获取补充或必要的技术方面与我们竞争。

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我们的竞争对手已经开发、正在开发或将开发与我们的计划和流程竞争的计划和流程。竞争性治疗包括那些已经被医学界批准和接受的治疗和任何新的治疗。我们的成功将部分取决于我们开发和商业化具有竞争力的安全性，有效性，剂量和/或介绍概况的产品的能力。如果竞争产品比我们开发的产品更安全，更有效，具有更有吸引力的剂量特征或外观或更便宜，或者如果我们的竞争对手开发了竞争产品，或者如果生物仿制药比我们更快地进入市场并能够获得市场认可，我们的商业机会和成功将减少或消除。有关我们的竞争对手以及可能影响我们计划成功的因素的更详细描述，请参阅标题为“业务竞争”的部分。

此外，由于I&I适应症的竞争格局，我们也可能面临临床试验入组的竞争。患者入组将取决于许多因素，包括潜在的临床试验患者是否选择接受获批产品的治疗或是否参加竞争对手正在进行的临床试验，这些临床试验正在开发中，用于与我们的项目相同的适应症。我们计划针对的适应症的批准产品数量的增加可能会进一步加剧这种竞争。我们无法招募足够数量的患者可能会（其中包括）延迟我们的开发时间轴，这可能会进一步损害我们的竞争地位。

我们的项目正处于临床和临床前开发阶段，可能会在开发中失败或遭受延误，从而对其商业可行性产生重大不利影响。如果我们或我们当前或未来的合作者无法完成我们的程序的开发或商业化，或在此过程中出现重大延误，我们的业务将受到重大损害。

我们没有上市的产品，也没有完成任何临床试验。因此，我们预计需要很多年的时间才能将任何程序商业化，如果真的能实现的话。我们实现和维持盈利的能力取决于获得监管机构对我们的计划的批准，并成功地将我们的计划商业化，无论是单独还是与第三方合作，我们不能向您保证我们的任何计划都会获得监管机构的批准。我们还没有证明我们有能力完成任何临床试验、获得监管部门的批准、制造商业规模的产品或安排第三方代表我们这样做，或者进行成功的产品商业化所需的销售和营销活动。在获得监管机构批准我们的计划的商业分发之前，我们或现有或未来的合作者必须进行广泛的临床前测试和临床试验，以证明我们的计划和未来的候选产品在人体上的安全性和有效性。

我们或我们的合作者可能会在启动或完成临床试验方面遇到延迟。我们或我们的合作者还可能在任何当前或未来的临床试验期间或由于我们可能进行的任何临床试验而遇到许多不可预见的事件，这些试验可能会推迟或阻止我们获得市场批准或将我们的计划或任何未来计划商业化的能力，包括：

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在美国开始临床试验取决于FDA接受IND、生物制品许可证申请(“BLA”)或类似申请，并根据与FDA和其他监管机构的讨论最终确定试验设计。如果FDA要求我们完成额外的临床前研究，或者我们被要求在开始未来的临床试验之前满足FDA的其他要求，此类临床试验的开始可能会被推迟。即使我们收到并纳入这些监管机构的指导意见，FDA或其他监管机构也可能不同意我们已满足他们的要求以开始任何未来的临床试验，或改变他们对我们的试验设计或所选临床终点的可接受性的立场，这可能需要我们完成更多的临床前研究或临床试验，推迟我们的临床试验的登记，或施加比我们目前预期更严格的批准条件。在其他国家，包括欧洲联盟(“EU”)国家，临床试验申请也有同样的流程和风险。

如果我们遇到任何延迟或阻碍监管部门批准我们的计划或我们将其商业化的问题，我们可能没有财政资源来继续开发、修改现有计划或进行新的合作。我们或我们当前或未来的合作伙伴无法完成我们的计划的开发或商业化，或在这样做的过程中出现重大延误，可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

我们在很大程度上依赖于我们两个最先进的计划APG777和APG808的成功，我们正在进行的和预期的APG777试验以及APG808的预期临床试验可能不会成功。

我们未来的成功在很大程度上取决于我们及时获得市场批准，然后成功将我们的两个最先进的程序APG777和APG808商业化的能力。我们正在投入我们的大部分努力和财力来研究和开发这些项目。我们在健康志愿者中启动了APG777的第一阶段临床试验，并于2023年8月宣布了第一批参与者的剂量。我们在2023年第四季度最终确定了APG808开发候选者的提名，并计划于2024年上半年在澳大利亚的健康志愿者中启动一期临床试验。我们计划的成功取决于观察我们的程序在人类身上的半衰期比目前市场上和正在开发的其他单抗更长的半衰期，因为我们相信这个更长的半衰期有可能导致我们的程序的剂量计划更有利，假设

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他们成功地完成了临床开发，并获得了上市批准。这在一定程度上是基于这样的假设，即我们在非人类灵长类动物中观察到的较长的半衰期将转化为我们的程序在人类身上的延长的半衰期。如果我们在给人类服用我们的程序时没有观察到这种延长的半衰期，它将对我们的程序的临床和商业潜力产生重大和不利的影响。

在我们从产品销售中获得任何收入之前，我们的计划将需要更多的临床开发、对临床、临床前和制造活动的评估、在多个司法管辖区的营销批准、大量投资和重大营销努力。在我们获得FDA和类似的外国监管机构的营销批准之前，我们不被允许营销或推广这些计划或任何其他计划，而且我们可能永远不会获得这样的营销批准。

我们项目的成功将取决于多种因素。我们无法完全控制其中许多因素，包括临床开发和监管提交过程的某些方面，对我们知识产权的潜在威胁，以及任何未来合作者的制造、营销、分销和销售努力。因此，我们不能向您保证，即使获得批准，我们也能够通过销售这些计划来创造收入。如果我们没有成功地将APG777或APG808商业化，或者在商业化方面严重拖延，我们的业务将受到实质性的损害。

如果我们不能在我们宣布和预期的时间框架内实现我们的预期发展目标，我们的项目的商业化可能会推迟，我们的费用可能会增加，因此，我们的股价可能会下跌。

我们不时地估计各种科学、临床、法规和其他产品开发目标预期完成的时间，我们有时将其称为里程碑。这些里程碑可能包括科学研究和临床试验的开始或完成，例如我们的AD第一阶段临床试验预计完成的时间，我们计划的AD第二阶段临床试验的预期启动和背线数据，以及提交监管文件。我们可能会不时地公开宣布其中一些里程碑的预期时间。所有这些里程碑现在和将来都是基于无数的假设。与我们的估计相比，这些里程碑的实际时间可能会有很大差异，在某些情况下，原因超出了我们的控制。如果我们没有达到公开宣布的这些里程碑，或者根本没有达到，我们项目的商业化可能会推迟或永远不会实现，因此，我们的股票价格可能会下跌。此外，相对于我们预计的时间表的延误可能会导致总体费用增加，这可能需要我们比预期更早、在实现目标发展里程碑之前筹集更多资金。

我们发现和开发我们的项目的方法未经验证，我们可能无法成功地建立具有商业价值的项目管道。

我们发现和开发项目的方法利用临床验证的作用机制，并结合先进的抗体工程来优化半衰期和其他特性，旨在克服现有疗法的局限性。我们的计划旨在改进现有的候选产品和产品，同时保持相同的，完善的行动机制。然而，构成我们使用半衰期延长技术（包括YTE和LS氨基酸修饰）开发项目的基础的科学研究正在进行中，可能不会产生可行的项目。我们对使用YTE和LS半衰期延长技术的候选产品的临床数据有限，特别是在I&I适应症中，证明它们对于人类的长期治疗是否安全或有效。与目前批准的产品相比，这些技术的长期安全性和有效性以及我们项目的延长半衰期和暴露特征尚不清楚。

我们最终可能会发现，将半衰期延长技术用于我们的特定靶点和适应症以及由此产生的任何计划并不具备治疗有效性所需的某些特性。我们目前只有临床前数据，关于我们的计划增加半衰期的性质，在人类中可能看不到相同的结果。此外，与实验室研究相比，使用半衰期延长技术的项目可能会在患者中显示出不同的化学和药理学特性。这项技术和由此产生的任何程序可能不会在人类身上表现出相同的化学和药理学特性，并且可能以不可预见的、无效的或有害的方式与人类生物系统相互作用。

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此外，我们可能在未来寻求发现和开发基于新目标和未经证实的技术的计划。如果我们的发现活动未能确定药物发现的新靶点或新技术，或者这些靶点被证明不适合治疗人类疾病，我们可能无法开发可行的其他项目。我们和我们现有的或未来的合作者可能永远不会获得批准市场和商业化任何程序。即使我们或现有或未来的合作者获得监管机构的批准，该批准可能针对的靶点、疾病适应症或患者人群并不像我们预期或期望的那样广泛，或者可能需要包括重大使用或分销限制或安全警告的标签。如果我们的计划产生的产品被证明是无效的，不安全的或商业上不可行的，我们的计划和管道将几乎没有价值，如果有的话，这将对我们的业务，财务状况，经营业绩和前景产生重大不利影响。

临床前和临床开发涉及一个漫长而昂贵的过程，该过程可能会延迟并具有不确定的结果，并且早期研究和试验的结果可能无法预测未来的临床试验结果。如果我们的临床前研究和临床试验不足以支持监管部门对我们的任何项目的批准，我们可能会产生额外的费用或延迟完成或最终无法完成此类项目的开发。

在获得监管机构的上市批准之前，我们必须完成临床前研究并进行广泛的临床试验，以证明我们的计划在人类中的安全性和有效性。我们的临床试验可能无法按计划进行或按计划完成（如果有的话），并且在临床前研究或临床试验过程中的任何时候都可能发生失败。例如，我们依赖于NHP的可用性来进行某些临床前研究，这些研究是我们在提交IND或国外等同产品并启动临床开发之前必须完成的。目前，全球缺乏可用于药物开发的NHP。这可能导致我们未来临床前研究获得NHP的成本显著增加，如果短缺持续下去，也可能导致我们的开发时间表延迟。

此外，一个或多个临床试验的失败可能发生在测试的任何阶段。临床前研究和早期临床试验的结果可能无法预测后期临床试验的成功。此外，临床前和临床数据往往容易受到不同的解释和分析，许多公司认为他们的项目在临床前研究和临床试验中表现令人满意，但却未能获得其项目的上市批准。此外，我们希望依靠患者提供有关瘙痒和生活质量等指标的反馈，这些指标是主观的，本质上难以评估。这些指标可能会受到我们无法控制的因素的影响，并且对于特定患者而言，在临床试验中，这些指标可能会因患者和研究中心而异。

我们不能确定FDA会同意我们的临床开发计划。我们计划使用我们正在进行的APG777在健康志愿者中的第一阶段试验的数据来支持AD和其他I&I适应症的第二阶段试验。如果FDA要求我们进行更多的试验或招募更多的患者，我们的开发时间表可能会被推迟。我们不能确定提交IND、BLA或类似的申请是否会导致FDA或类似的外国监管机构(如果适用)允许及时开始临床试验。此外，即使这些试验开始，也可能出现可能导致监管当局暂停或终止此类临床试验的问题。可能妨碍成功或及时启动或完成临床试验的事件包括：无法产生足够的临床前、毒理学或其他体内或体外培养支持临床试验启动或继续的数据；延迟与监管当局就临床试验的研究设计或实施达成共识；延迟或未能获得开始试验的监管授权；延迟与潜在的CRO和临床试验地点就可接受的条款达成协议，这些条款可能需要进行广泛的谈判，不同的CRO和临床试验地点可能存在很大差异；在寻找、招聘和培训合适的临床研究人员方面出现延误；在每个临床试验地点获得所需的IRB批准方面的延误；延迟生产、测试、发布、验证或进口/出口足够稳定数量的我们用于临床试验的程序，或无法进行上述任何操作；我们的CRO、其他第三方或我们未能遵守临床试验规程；未能按照FDA或任何其他监管机构的良好临床实践要求(GCP)或其他国家/地区适用的法规指南执行；临床试验规程的变更；临床站点偏离试验规程或退出试验；法规要求和指南的变更，要求修改或提交新的临床规程；选择需要长时间观察或分析结果数据的临床终点；将制造过程转移到由CMO运营的更大规模的设施，以及延误

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或我们的CMO或我们未能对该制造流程进行任何必要的更改；以及第三方不愿意或无法履行其对我们的合同义务。

如果临床试验被我们、进行临床试验的机构的IRBs、数据安全监测委员会(如果有)暂停或终止，或者FDA或类似的外国监管机构暂停或终止，我们也可能遇到延误。此类机构可能会因多种因素而暂停或终止临床试验，这些因素包括未能按照法规要求或我们的临床试验规程进行临床试验、FDA或类似的外国监管机构对临床试验操作或试验地点的检查导致实施临床暂停、不可预见的安全问题或不良副作用、未能证明从计划中受益、政府法规或行政措施的变化或缺乏足够的资金来继续临床试验。如果我们被要求对我们目前计划之外的计划进行额外的临床试验或其他测试，如果我们无法成功完成我们计划的临床试验，如果这些试验的结果不是阳性或只是中等阳性，或者如果存在安全问题，我们的业务和运营结果可能会受到不利影响，我们可能会产生重大的额外成本。

如果我们在目前和未来的临床试验中遇到招募患者的困难，我们的临床开发活动可能会被推迟或受到其他不利影响。

由于各种原因，我们在目前和未来的临床试验中可能会遇到患者登记的困难。根据临床试验方案及时完成临床试验，除其他事项外，取决于我们是否有能力招募足够数量的患者留在试验中，直到试验结束。我们的任何计划在当前或未来的试验中招募患者将取决于许多因素，包括患者是否选择参加临床试验，而不是使用批准的产品，或者我们的竞争对手是否正在为与我们的计划相同的适应症开发计划进行临床试验，并且患者转而参加此类临床试验。此外，我们计划的临床试验所需的患者数量可能比我们预期的要多，特别是如果监管机构要求完成非劣势或优势试验。即使我们能够为当前或未来的临床试验招募足够数量的患者，我们也可能难以在临床试验中维持患者。我们无法招募或维持足够数量的患者，将导致完成临床试验或收到上市批准的重大延误，并增加开发成本，或者可能需要我们完全放弃一项或多项临床试验。

我们不时宣布或公布的临床试验的初步、“背线”或中期数据可能会随着更多患者数据的获得而发生变化，并受到审计和验证程序的约束。

我们可能会不时公开披露我们的临床前研究和临床试验的初步或主要数据，这些数据基于对当时可用数据的初步分析，结果和相关发现和结论可能会在对数据进行更全面的审查后发生变化。我们还作出假设、估计、计算和结论，作为我们对这些数据分析的一部分，而没有机会全面和仔细地评估完整的数据。因此，我们报告的初步或主要结果可能与相同研究的未来结果不同，或者一旦收到额外数据并进行充分评估或随后进行审计和核实程序，不同的结论或考虑因素可能会使这些结果合格。

在最终数据可用之前，应谨慎查看任何初步数据或背线数据。我们还可能不时地披露我们的临床前研究和临床试验的中期数据。中期数据面临这样的风险，即随着患者登记的继续和更多患者数据的获得，或者随着我们临床试验的患者继续进行其他治疗，一个或多个临床结果可能会发生实质性变化。此外，其他人，包括监管机构，可能不接受或同意我们的假设、估计、计算、结论或分析，或者可能以不同的方式解释或权衡数据的重要性，这可能会影响特定计划的价值、特定计划的批准或商业化，以及我们公司的总体情况。此外，我们选择公开披露的有关特定临床前研究或临床试验的信息通常是基于广泛的信息，您或其他人可能不同意我们确定的重要信息或其他适当信息包括在我们的披露中。如果我们报告的初步、背线或中期数据与实际结果不同，或者如果包括监管机构在内的其他人不同意得出的结论，我们获得批准并将我们的项目商业化的能力可能会受到损害，这可能会损害我们的业务、经营业绩、前景或财务状况。

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我们当前和未来的临床试验或我们未来合作者的临床试验可能会揭示我们的临床前研究中未见的重大不良事件或不良副作用，并可能导致安全状况，可能会停止临床开发、抑制监管批准或限制我们的任何计划的商业潜力或市场接受度。

我们的临床试验结果可能显示副作用、不良事件或意想不到的特征的严重程度和流行率高且不可接受。虽然我们对NHP的临床前研究到目前为止还没有显示出任何这样的特征，但我们不能向您保证，我们的临床试验结果将不会显示出这样的特征。如果在我们当前或未来的任何临床试验中观察到重大不良事件或其他副作用，我们可能难以招募患者参加此类试验，患者可能会退出我们的试验，或者我们可能被要求完全放弃试验或我们的一个或多个项目的开发工作。例如，某些靶向IL-13的药物之前已经证明AD患者的结膜炎增加。我们、FDA或其他适用的监管机构或IRB可以出于各种原因随时暂停任何计划的任何临床试验，包括认为此类试验中的受试者或患者面临不可接受的健康风险或不良副作用。生物技术行业开发的一些潜在产品在早期研究和试验中最初显示出治疗前景，但后来发现这些产品会产生副作用，阻碍其进一步开发。其他潜在的产品在临床前研究中显示出副作用，这些副作用在人体临床试验中不会出现。即使副作用不排除该计划获得或维持上市批准，但由于与其他疗法相比耐受性，不良副作用可能会阻碍市场对批准的产品的接受。此外，延长的半衰期可能会延长不良副作用的持续时间，这也可能抑制市场的接受。治疗出现的不良事件也可能影响患者招募或登记受试者完成临床试验的能力，或者可能导致潜在的产品责任索赔。与我们的计划相关的潜在副作用可能不会被治疗的医务人员适当地识别或管理，因为我们的计划导致的毒性可能不会在普通患者群体和医务人员中遇到。任何这些情况都可能对我们的业务、财务状况、经营结果和前景造成重大损害。

此外，即使我们通过临床试验成功推进我们的计划或任何未来的计划，此类试验将只包括有限数量的患者和有限的接触我们计划的持续时间。因此，我们不能保证，当更多的患者在获得批准后接触到我们的计划时，我们的计划的不利影响将不会被发现。此外，任何临床试验都可能不足以确定在多年期间使用我们的计划的效果和安全性后果。

如果发生上述任何事件，或者如果我们的一个或多个项目被证明是不安全的，我们的整个管道可能会受到影响，这将对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

我们可能会花费有限的资源来追求某个特定的计划，而无法利用那些可能更有利可图或成功可能性更大的计划。

由于我们的财务和管理资源有限，我们将研发重点放在某些选定的项目上。

例如，我们最初专注于我们最先进的程序APG777和APG808。因此，我们可能会放弃或推迟追求其他项目的机会，这些项目后来被证明具有更大的商业潜力。我们的资源分配决策可能会导致我们无法利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。我们在当前和未来针对特定适应症的研发计划上的支出可能不会产生任何商业上可行的计划。如果我们没有准确评估特定计划的商业潜力或目标市场，我们可能会通过合作、许可或其他版税安排放弃该计划的宝贵权利，而在这种情况下，我们保留该计划的独家开发权和商业化权利会更有利。

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我们当前计划或任何未来计划产生的任何经批准的产品可能无法在临床医生、患者、医疗保健第三方付款人和医疗社区中为商业成功所必需的其他人中获得足够的市场接受度，并且我们可能不会从此类产品的销售或许可中产生任何未来收入。

即使我们当前或未来的计划所产生的候选产品获得了监管部门的批准，它们也可能不会获得医生、患者、医疗保健付款人或医疗界的市场接受。由于产品是否能以具有竞争力的成本销售，以及它是否会被市场接受等因素，我们可能无法从产品的销售中产生或维持收入。

有几种被批准的产品和候选产品处于治疗AD的后期开发阶段，包括DUPIXENT，一种公认的中到重度AD的治疗方法。然而，我们的计划结合了先进的抗体工程，以优化针对IL-13、IL-4R的抗体的半衰期a和OX40L；到目前为止，FDA还没有批准这种抗体用于治疗AD。对新疗法的接受有重大影响的市场参与者，如临床医生和第三方付款人，可能不会采用将半衰期延长纳入我们的目标适应症的生物疗法，并且我们可能无法说服医学界和第三方付款人接受和使用我们或我们现有或未来的合作伙伴开发的任何计划，或为其提供优惠的报销。延长的半衰期可能会使患者更难改变治疗方法，而且有一种看法认为，延长半衰期可能会加剧副作用，每一种副作用都可能对我们获得市场接受的能力产生不利影响。市场对我们计划的接受程度将取决于许多因素，包括我们无法控制的因素。

医疗产品的销售还取决于临床医生开出治疗处方的意愿。我们无法预测临床医生、临床医生组织、医院、其他医疗保健提供者、政府机构或私人保险公司是否会确定我们的产品与竞争对手的治疗相比是安全、有效、成本效益高或负担更轻的。如果当前或未来的任何计划获得批准，但没有达到此类各方足够的接受程度，我们可能无法从该计划中产生或获得足够的收入，也可能无法实现或保持盈利。

我们的某些计划可能会与我们的其他计划竞争，这可能会对我们的业务产生负面影响，并减少我们未来的收入。

我们正在开发APG777、APG990和APG222用于相同的适应症：特应性皮炎，并可能在未来为其他I&I适应症开发我们的程序。每个这样的计划都针对不同的行动机制。基于不同的作用机制，我们正在开发APG777作为一线治疗，用于对局部皮质类固醇无效或反应不充分的中到重度AD患者。APG990和APG222可作为前线患者或对其他治疗方案无效或反应不足的患者的替代治疗方案。然而，如果针对单个适应症开发多个计划，如果这些计划相互竞争，可能会对我们的业务产生负面影响。例如，如果多个项目同时进行临床试验，它们可能会争夺患者的登记人数。此外，如果同一适应症批准了多个项目，它们可能会争夺市场份额，这可能会限制我们未来的收入。

我们正在并可能在美国以外的地点为我们的计划进行临床试验，FDA可能不会接受在这些地点进行的试验数据。

我们正在澳大利亚进行APG777的第一阶段临床试验，计划在澳大利亚进行APG808的第一阶段临床试验，我们可能会选择在美国以外进行一项或多项未来的临床试验。虽然FDA可以接受在美国境外进行的临床试验的数据，但接受这些数据取决于FDA施加的条件。例如，临床试验必须由符合道德原则的合格研究人员精心设计、进行和执行。试验人群还必须充分代表美国人口，数据必须以FDA认为具有临床意义的方式适用于美国人口和美国医疗实践。此外，虽然这些临床试验受制于适用的当地法律，但FDA是否接受这些数据将取决于其确定试验是否也符合所有适用的美国法律和法规。如果FDA不接受我们在美国境外进行的任何试验的数据，很可能会导致需要额外的试验，这将是昂贵和耗时的，并将推迟或永久停止

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我们开发了适用的候选产品。即使FDA接受了这样的数据，它也可能要求我们修改我们计划的临床试验，以获得在美国启动此类试验或在启动后继续此类试验的许可。

此外，进行国际临床试验带来了额外的风险，可能会推迟我们的临床试验的完成。这些风险包括由于医疗服务或文化习俗的差异而导致外国登记患者未能遵守临床方案，这些差异可能限制或限制我们进行临床试验的能力，根据多套外国法规进行临床试验的行政负担，外汇波动，一些国家对知识产权保护的减弱，以及与外国相关的政治和经济风险。

与我们对第三方的依赖有关的风险

我们依赖于与第三方的合作和许可安排，包括我们与Paragon的合作。如果我们无法维持这些协作或许可安排，或者如果这些协作或许可安排不成功，我们的业务可能会受到负面影响。

目前，我们的很大一部分发现能力和许可证内都依赖于我们与第三方的合作和许可协议，其中包括Paragon。我们认为Paragon是关联方，因为Paragon实益拥有我们超过5%的股本，而Fairmount Funds Management LLC实益拥有我们超过5%的股本，并在我们的董事会(董事会)中拥有两个席位。

我们达成的合作或许可安排可能不会成功，任何成功都将在很大程度上取决于这些合作者或许可人的努力和活动。如果我们的任何合作者或许可人延迟履行或未能履行他们与我们达成的协议下的义务，不同意我们对此类协议条款的解释，或终止他们与我们的协议，我们的渠道和计划以及开发时间表可能会受到不利影响。如果我们未能履行我们的合作或许可协议下的任何义务，包括付款条款和勤勉条款，我们的合作者或许可人可能有权终止此类协议，在这种情况下，我们可能会失去知识产权，可能无法开发、制造、营销或销售我们协议涵盖的产品，或者可能面临我们协议下的其他处罚。我们的合作者和许可人也可能无法正确维护或捍卫我们从他们那里获得许可的知识产权，如果我们与他们的协议要求，甚至侵犯我们的知识产权，导致我们的知识产权可能无效或使我们受到诉讼或仲裁，其中任何一项都将是耗时和昂贵的，并可能损害我们将程序商业化的能力。此外，如果合作者认为有竞争力的产品更有可能成功开发，或者可以以比我们的更具经济吸引力的条款进行商业化，则合作者可以独立开发或与第三方开发直接或间接与我们的计划和产品竞争的产品。

作为我们战略的一部分，我们计划评估更多的机会，以增强我们的能力，扩大我们的开发渠道，或者提供与我们自己互补的开发或商业化能力。我们可能没有意识到这种合作、联盟或许可安排的好处。这些关系中的任何一项都可能要求我们产生非经常性费用和其他费用，增加我们的短期和长期支出，发行稀释我们现有股东或扰乱我们的管理和业务的证券。

在吸引合适的合作者方面，我们可能面临激烈的竞争，更多老牌公司可能也在寻求授权或获得我们认为有吸引力的第三方知识产权的战略。由于这些公司的规模、财务资源以及更强的临床开发和商业化能力，它们可能比我们具有竞争优势。此外，将我们视为竞争对手的公司可能不愿将权利转让或许可给我们。我们是否就合作达成最终协议，除其他外，将取决于我们对合作伙伴的资源和专长的评估、拟议合作的条款和条件以及拟议合作伙伴对若干因素的评价。协作是复杂且耗时的谈判、记录和执行。此外，大型制药和生物技术公司之间的整合减少了未来潜在合作者的数量。我们可能无法就更多的合作进行谈判

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在可接受的条件下或根本不及时。如果我们未能达成合作，并且没有足够的资金或专业知识来开展必要的开发和商业化活动，我们可能无法进一步开发我们的项目或将其推向市场。

我们目前依赖并计划在未来依赖第三方进行和支持我们的临床前研究和临床试验。如果这些第三方不能正确和成功地履行其合同职责或在预期的最后期限前完成，我们可能无法获得监管部门对我们的计划的批准或将其商业化。

我们已经并计划继续利用和依赖独立的研究人员和合作者，如医疗机构、CRO、合同检测实验室和战略合作伙伴，根据与我们达成的协议进行和支持我们的临床前研究和临床试验。在我们的临床前研究和临床试验过程中，我们将严重依赖这些第三方，我们只控制他们活动的某些方面。因此，与完全依靠我们自己的员工相比，我们对这些临床前研究和临床试验的进行、时间和完成以及通过临床前研究和临床试验开发的数据的管理将不那么直接控制。然而，我们有责任确保我们的每一项研究和试验都是按照适用的议定书、法律、法规和科学标准进行的，我们对这些第三方的依赖不会免除我们的监管责任。我们和我们的第三方承包商和CRO必须遵守GCP法规，这些法规和指南由FDA和类似的外国监管机构执行，适用于我们的所有临床开发项目。如果我们或这些第三方中的任何一方未能遵守适用的GCP法规，在我们的临床试验中产生的临床数据可能被认为是不可靠的，FDA或类似的外国监管机构可能会要求我们在批准我们的上市申请之前进行额外的临床试验。我们不能向您保证，在特定监管机构进行检查后，该监管机构将确定我们的任何临床试验是否符合GCP规定。此外，我们的临床试验必须使用根据cGMP法规生产的产品进行。我们不遵守这些规定可能需要我们重复临床试验，这将推迟监管部门的批准过程。此外，如果其中任何第三方违反联邦或州欺诈和滥用或虚假索赔法律法规或医疗保健隐私和安全法，我们的业务可能会受到牵连。

进行我们临床试验的任何第三方将不是我们的员工，并且，除了根据我们与该等第三方达成的协议向我们提供的补救措施外，我们无法控制他们是否为我们的计划投入了足够的时间和资源。这些第三方可能参与合并、收购或类似的交易，并可能与其他商业实体有关系，包括我们的竞争对手，他们可能还在为这些实体进行临床试验或其他产品开发活动，这可能会对他们代表我们的表现及其时机产生负面影响，并可能导致产品直接或间接与我们当前或未来的计划竞争。如果这些第三方未能成功履行其合同职责或义务或未能在预期期限内完成，如果他们需要更换，或者如果他们获得的临床数据的质量或准确性因未能遵守我们的临床方案或法规要求或其他原因而受到影响，我们的临床试验可能会被延长、推迟或终止，我们可能无法完成我们的计划的开发、获得监管部门的批准或成功地将我们的计划商业化。

此外，我们目前依赖外国CRO和CMO，包括药明生物，未来可能会继续依赖外国CRO和CMO。外国CMO可能会受到美国法律的约束，包括拟议的生物安全法、制裁、贸易限制和其他外国监管要求，这些要求可能会增加成本或减少我们可获得的材料的供应，推迟此类材料的采购或供应，或者对我们获得政府购买我们潜在疗法的重大承诺的能力产生不利影响。

例如，中国的生物制药行业受到中国政府的严格监管。影响生物制药公司的中国法规或政府政策的变化是不可预测的，可能会对我们在中国的合作者产生实质性的不利影响，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。中国的公共卫生、经济、政治和社会条件的不断变化，以及围绕中国与其他政府(如美国和英国)关系的不确定性，也可能对我们为计划中的临床试验生产候选产品的能力产生负面影响，或对我们获得政府资金的能力产生不利影响，这可能对我们的财务状况产生不利影响，并导致我们推迟临床开发计划。

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我们目前依赖并预计未来将依赖第三方工厂中的制造套件或第三方来制造我们的程序，如果获得批准，我们可能会依赖第三方来生产和加工我们的产品。如果我们无法使用第三方制造套件，或者第三方制造商在生产中遇到困难，我们的业务可能会受到不利影响。

我们目前没有任何可用作临床规模制造和加工设施的设施，目前必须依赖CMO来开发和制造我们的计划和候选产品。我们尚未使我们的计划或候选产品进行商业规模的生产，如果获得批准，可能无法对我们的任何计划或候选产品执行此操作。我们目前拥有APG777和APG808的临床前和临床供应以及APG990的临床前供应的唯一来源关系。如果此类供应安排出现任何中断，包括影响我们唯一供应商的任何不良事件，在我们努力识别和鉴定替代供应来源的同时，可能会对我们计划和其他业务的临床发展产生负面影响。我们可能无法控制我们合同制造合作伙伴的生产过程，也可能完全依赖我们的合同制造合作伙伴遵守cGMP要求以及FDA或类似外国监管机构在生产我们的程序时的任何其他监管要求。除了定期审计外，我们无法控制我们的CMO保持足够的质量控制、质量保证和其他合格人员的能力。如果FDA或类似的外国监管机构不批准这些设施用于生产我们的计划，或者如果它在未来撤回任何批准，我们可能需要寻找替代的制造设施，这将需要产生显著的额外成本，并对我们开发、获得监管批准或营销我们的计划的能力产生实质性的不利影响(如果获得批准)。同样，我们或我们的CMO未能遵守适用的法规可能会导致对我们的制裁，包括罚款、禁令、民事处罚、延误、暂停或撤回批准、吊销许可证、没收或召回程序或药物、运营限制和刑事起诉，其中任何一项都可能对我们的计划或药物的供应造成重大不利影响，并损害我们的业务和运营结果。

此外，由于资源限制、供应链问题、劳资纠纷或不稳定的政治环境，我们的CMO可能会遇到制造困难。如果我们将依赖的任何CMO未能以满足法规要求所需的质量水平和足以满足预期需求的规模生产我们的程序，并且成本使我们能够实现盈利，我们的业务、财务状况和前景可能会受到实质性和不利的影响。此外，我们的CMO和其他供应商负责运输温控材料，这些材料在运输过程中可能会因多种因素而不经意地降解，导致某些批次不适合试用，原因包括未能满足我们的完整性和纯度规格。我们和我们的任何CMO也可能面临产品扣押或扣留或拒绝允许产品进出口。我们的第三方供应商的业务中断可能会对我们的业务造成重大不利影响，这可能会对我们的预期时间表、潜在的未来收入和财务状况产生重大不利影响，并增加我们的成本和支出。这些风险中的每一个都可能延迟或阻止我们的临床前研究和临床试验的完成，或FDA对我们的任何计划的批准，导致成本上升或对我们计划的商业化产生不利影响。有关我们的制造和供应计划和假设以及可能影响我们计划成功的因素的更详细说明，请参阅“业务-制造和供应”一节。

与我们的业务和运营相关的风险

为了成功实施我们的计划和战略，我们需要扩大我们组织的规模，我们在管理这种增长方面可能会遇到困难。

我们预计我们的员工数量和业务范围将大幅增长，特别是在临床前和临床药物开发、技术运营、临床运营、监管事务以及潜在的销售和营销领域。为了管理我们预期的未来增长，我们必须继续实施和改进我们的管理、运营和财务人员和系统，扩大我们的设施，并继续招聘和培训更多合格的人员。我们依赖于我们的管理团队的经验，他们在管理一家预期增长如此之快的上市公司时只一起工作了有限的时间，我们可能无法有效地管理我们业务的扩张，也无法招聘和培训更多合格的人员。

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我们高度依赖我们的关键人员，并预计将招聘新的关键人员。如果我们不能成功地吸引和留住高素质的人才，我们就可能无法成功地实施我们的商业战略。

我们能否在竞争激烈的生物技术和制药行业中竞争，取决于我们能否吸引和留住高素质的管理、科学和医疗人员。我们高度依赖我们的管理、科学和医疗人员，包括我们的首席执行官、首席医疗官、首席财务官和我们领导团队的其他关键成员。虽然我们已经与我们的高管签订了雇佣协议，但他们中的每一位都可以随时终止与我们的雇佣关系。我们不为我们的任何高管或其他员工提供“关键人物”保险。

失去高管或其他关键员工的服务可能会阻碍我们研发和商业化目标的实现，并严重损害我们成功实施业务战略的能力。此外，更换执行干事和关键人员可能很困难，可能需要较长时间。如果我们不能成功地吸引和留住合格的人才，可能会对我们的业务、财务状况和经营业绩造成实质性的不利影响。我们未来可能难以吸引和留住有经验的人员，并可能需要花费大量财政资源来招聘和留住员工。

我们未来的增长可能在一定程度上取决于我们在海外市场的运营能力，在那里我们将受到额外的监管负担和其他风险和不确定性的影响。

我们未来的增长可能在一定程度上取决于我们在国外市场开发我们的程序并将其商业化的能力，而我们可能依赖于与第三方的合作。在获得适用的外国监管机构的监管批准之前，我们不被允许营销或推广我们的任何计划，并且我们的任何计划可能永远不会获得此类监管批准。为了在许多其他国家获得单独的监管批准，我们必须遵守这些国家在安全性和有效性以及管理临床试验和商业销售、定价和我们计划的分销等方面的众多和不同的监管要求，我们无法预测在这些司法管辖区是否会成功。如果我们不遵守国际市场的监管要求并获得相应的营销批准，我们的目标市场将会减少，我们实现我们计划的全部市场潜力的能力将受到损害，我们的业务将受到不利影响。此外，即使我们的项目获得批准，并最终将我们的项目在海外市场商业化，我们也会受到风险和不确定性的影响，包括遵守复杂而不断变化的外国监管、税收、会计和法律要求的负担，以及一些外国对知识产权保护的减少。

我们的员工、独立承包商、顾问、商业合作者、首席调查员、CRO、CMO、供应商和供应商可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求。

我们面临的风险是，我们的员工、独立承包商、顾问、商业合作者、首席调查员、CRO、CMO、为我们行事或代表我们行事的供应商和供应商可能从事不当行为或其他不当活动。虽然我们已经通过了行为准则，但并不总是能够识别和阻止这些各方的不当行为，我们为发现和防止此类活动而采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，或保护我们免受因未能遵守这些法律或法规而引起的政府调查或其他行动或诉讼。

我们的内部信息技术系统，或我们的任何CRO、制造商、其他承包商或顾问、第三方服务提供商或未来的潜在合作伙伴的系统，可能会出现故障或遭受安全或数据隐私泄露，或对我们的专有或机密数据、员工数据或个人数据进行其他未经授权或不正当的访问、使用或破坏，这可能会导致额外的成本、收入损失、重大负债、对我们品牌的损害以及对我们业务的实质性中断。

在我们的日常业务过程中，我们和我们所依赖的第三方收集、接收、存储、处理、生成、使用、转移、披露、提供、保护、安全、处置、传输和共享（统称为处理）

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专有、机密和敏感数据，包括个人数据、知识产权、商业秘密和其他敏感数据（统称为敏感信息）。

我们可能会实施各种安全措施，旨在保护存储我们信息的系统，考虑到其规模和复杂性以及我们内部信息技术系统和我们的第三方CRO、其他承包商的信息量不断增加。（包括进行我们临床试验的研究中心）、第三方服务提供商和供应链公司以及顾问，这些系统可能容易因服务中断、系统故障、自然灾害、恐怖主义、战争、电信和电力故障而出现故障或其他损坏或中断，以及我们的员工、承包商、顾问，业务合作伙伴和/或其他第三方，或恶意第三方的网络攻击，这可能会损害我们的系统基础设施或导致我们的数据丢失，破坏，更改或传播或损坏。

一些行为者现在从事并预计将继续从事网络攻击，包括但不限于出于地缘政治原因并结合军事冲突和防御活动的民族国家行为者。在战争和其他重大冲突期间，我们以及我们所依赖的第三方可能容易受到这些攻击的风险增加，包括报复性网络攻击，这些攻击可能会实质性地扰乱我们的系统和运营、供应链以及生产、销售和分销我们的商品和服务的能力。特别是，严重的勒索软件攻击正变得越来越普遍，可能导致我们的运营严重中断，提供我们的产品或服务的能力，敏感数据和收入的损失，声誉损害，以及资金转移。勒索付款可能会减轻勒索软件攻击的负面影响，但我们可能不愿意或无法支付此类付款，例如，由于适用的法律或法规禁止此类付款。

如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序的丢失、破坏、不可用、更改或传播或损坏，或者据信或报告发生了任何这些情况，我们可能会承担责任和名誉损失，我们的计划的开发和商业化可能会延迟。此外，我们的保险单可能不足以补偿我们的系统或存储对我们的业务运营或商业发展重要信息的第三方系统的任何此类中断、故障或安全漏洞所产生的潜在损失。

我们的远程工作人员可能会给我们的信息技术系统和数据带来额外的风险，因为我们的大多数员工都是远程工作，并利用网络连接、计算机和设备在家中工作，而在运输途中和公共场所。此外，业务交易（如收购或整合）可能会使我们面临额外的网络安全风险和漏洞，因为我们的系统可能会受到收购或整合实体的系统和技术中存在的漏洞的负面影响。

虽然我们已经实施了旨在防范安全事件的安全措施，但不能保证这些措施将是有效的。我们将来可能无法发现我们的信息技术系统中的漏洞，因为这些威胁和技术经常变化，性质往往很复杂，可能要在安全事件发生后才能检测到。此外，我们可能会在制定和部署旨在解决任何此类已确定的漏洞的补救措施方面遇到延误。适用的数据隐私和安全义务可能要求我们将安全事件通知相关利益相关者。此类披露代价高昂，披露或不遵守此类要求可能会导致不良后果。

我们依赖第三方服务提供商和技术来运行关键业务系统，以便在各种环境中处理敏感信息。我们监控这些第三方的信息安全做法的能力有限，这些第三方可能没有足够的信息安全措施。如果我们的第三方服务提供商遇到安全事件或其他中断，我们可能会遇到不良后果。虽然如果我们的第三方服务提供商未能履行其对我们的隐私或安全相关义务，我们可能有权获得损害赔偿，但任何赔偿都可能不足以弥补我们的损害，或者我们可能无法追回此类赔偿。此外，供应链攻击的频率和严重性都有所增加，我们不能保证我们供应链中第三方的基础设施或我们第三方合作伙伴的供应链没有受到损害。

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如果我们(或我们依赖的第三方)经历了安全事件或被认为经历了安全事件，我们可能会遇到不良后果，例如政府执法行动(例如，调查、罚款、处罚、审计和检查)；额外的报告要求和/或监督；对处理敏感信息(包括个人数据)的限制；诉讼(包括类别索赔)；赔偿义务；负面宣传；声誉损害；货币资金转移；我们业务中断(包括数据的可用性)；财务损失；以及其他类似损害。安全事件和随之而来的后果可能会导致利益相关者(包括投资者和潜在客户)停止支持我们的平台，阻止新客户使用产品，并对我们的业务增长和运营能力产生负面影响。

我们的合同可能不包含责任限制，即使有，也不能保证我们的合同中的责任限制足以保护我们免受与我们的数据隐私和安全义务相关的责任、损害或索赔。我们不能确定我们的保险范围是否足够或足以保护我们免受或减轻因我们的隐私和安全做法而产生的责任，我们不能确定此类保险将继续以商业合理的条款或根本不存在，或者此类保险将支付未来的索赔。

我们受制于严格和不断变化的法律、法规和标准，以及与隐私、数据保护和数据安全有关的合同义务。实际或被认为未能履行此类义务可能导致政府执法行动(可能包括民事或刑事处罚)、罚款和制裁、私人诉讼和/或负面宣传，并可能对我们的经营业绩和业务产生负面影响。

我们以及与我们合作的第三方正在或可能受到许多与隐私、数据保护和数据安全相关的国内和国外法律、法规和标准的约束，其范围正在变化，受不同的应用和解释的影响，可能在不同国家之间不一致，或与其他规则冲突。我们正在或可能会受到与隐私、数据保护和数据安全相关的合同义务条款的约束。我们的义务也可能随着我们业务的增长而改变或扩大。我们或与我们相关的第三方实际或预期未能遵守此类法律、法规和义务可能会增加我们的合规和运营成本，使我们面临监管审查、行动、罚款和处罚，导致声誉损害，导致客户流失，导致诉讼和责任，并以其他方式对我们的业务、财务状况和运营结果造成重大不利影响。有关可能影响我们运作能力的法律的更详细说明，请参阅标题为“企业-政府监管-数据隐私和安全”的部分。

如果我们不遵守环境、健康和安全法律法规，我们可能会被罚款或罚款，或者产生成本，这可能会对我们的业务成功产生实质性的不利影响。

我们受到许多环境、健康和安全法律和法规的约束，包括那些管理实验室程序以及危险材料和废物的处理、使用、储存、处理和处置的法律和法规。我们的行动可能涉及使用危险和易燃材料，包括化学品、生物和放射性材料。此外，为了遵守当前或未来的环境、健康和安全法律法规，我们可能会产生巨额成本。这些现行或未来的法律法规可能会损害我们的研究、开发或商业化努力。不遵守这些法律法规也可能导致巨额罚款、处罚或其他制裁。

我们可能会受到不利的立法或监管税收变化，可能会对我们的财务状况产生负面影响。

参与立法程序的人士以及美国国税局和美国财政部不断审查涉及美国联邦、州和地方所得税的规则。税法的变更(这些变更可能具有追溯力)可能会对我们的股东或我们产生不利影响。我们会评估各项税制改革建议及现行税务条约修订在所有司法管辖区的影响，以确定对我们业务的潜在影响，以及我们对未来应课税收入所作的任何假设。我们无法预测是否会制定任何具体的建议、任何此类建议的条款，或者如果这些建议获得通过，将对我们的业务产生什么影响。例如，美国颁布了《2022年通货膨胀率降低法案》，其中包括对某些股票回购征收1%的消费税。此外，从2022年开始，减税和就业法案取消了之前可用于扣除研发支出的选择，并要求纳税人一般在五年内为研究活动摊销这些支出

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在美国进行的研究活动，在美国以外进行的研究活动超过15年。美国国会正在考虑立法，恢复目前的研发支出扣除额；然而，我们不能保证该条款会被废除或以其他方式修改。这些变化等可能会对我们的有效税率、经营业绩和一般业务状况产生不利影响。

我们未来可能会收购业务或产品，或者结成战略联盟，但可能不会意识到这种收购的好处。

我们可能会收购更多的业务或产品，形成战略联盟，或与第三方建立合资企业，我们认为这些将补充或扩大我们现有的业务。如果我们收购具有前景的市场或技术的业务，如果我们不能成功地将它们与我们现有的运营和公司文化相结合，我们可能无法实现收购这些业务的好处。我们在开发、制造和营销因战略联盟或收购而产生的任何新计划或产品时可能会遇到许多困难，这些新计划或产品会推迟或阻止我们实现预期的好处或增强我们的业务。不能保证，在任何此类收购之后，我们将实现预期的协同效应，以证明交易的合理性，这可能会对我们的业务和前景产生重大不利影响。

我们在金融机构持有现金，余额通常超过联邦保险的限额。金融机构的倒闭可能会对我们支付运营费用或支付其他款项的能力造成不利影响。

我们在无息和有息账户中持有的现金超过了联邦存款保险公司(“FDIC”)的保险限额。如果这样的银行机构倒闭，我们可能会损失超过保险限额的全部或部分金额。例如，FDIC于2023年3月10日控制了硅谷银行。美联储随后宣布，账户持有人将得到赔偿。然而，在未来银行倒闭的情况下，FDIC可能不会让所有账户持有人变得完整。此外，即使账户持有人最终因未来的银行倒闭而得到赔偿，账户持有人对其账户和账户中持有的资产的访问可能会大大延迟。我们未来可能遇到的任何重大损失或在一段重要时期内无法获取我们的现金和现金等价物可能会对我们支付运营费用或支付其他付款的能力产生不利影响，这可能会对我们的业务产生不利影响。

有关知识产权的风险

我们保护专利和其他专有权利的能力是不确定的，这使我们面临可能失去竞争优势的风险。

我们依靠专利、商标、商业秘密保护和保密协议的组合来保护与我们的计划和技术相关的知识产权，并防止第三方与我们竞争。我们的成功在很大程度上取决于我们为我们的平台技术、程序及其用途获得和维护专利保护的能力，以及我们在不侵犯或侵犯他人专有权的情况下运营的能力。我们拥有并拥有未决专利申请的许可权，预计将继续在美国和海外提交与我们的新发现和技术相关的专利申请，这些发现和技术对我们的业务非常重要。

然而，我们可能无法在世界各地保护我们的知识产权，某些国家的法律制度可能不利于专利、商业秘密和其他知识产权的执行或保护。在全球范围内申请、起诉和捍卫程序专利的费用将高得令人望而却步，而且我们在一些外国司法管辖区的知识产权可能没有美国那么广泛。因此，我们可能不是在所有国家或所有主要市场都拥有专利，即使我们申请了专利，也可能无法在所有司法管辖区获得专利。我们的竞争对手可能在我们没有专利保护的国家运营，并且可以自由使用我们在这些国家的技术和发现，只要这些技术和发现在我们拥有专利保护或未决专利申请的国家公开或披露即可。

我们的知识产权组合还处于早期阶段，目前我们没有拥有或授权任何已颁发的专利。我们正在进行的和未来的专利申请可能不会导致专利的颁发。任何已颁发的专利可能无法对我们的程序或其预期用途提供足够的保护，使其免受竞争对手的攻击，也不能保证

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已颁发的专利不会被第三方侵犯、设计或失效，也不会有效地阻止其他人将有竞争力的技术、产品或程序商业化。即使这些专利被授予，它们也可能很难执行。此外，如果在法庭上或在美国或国外的行政机构(包括美国专利商标局(USPTO))受到挑战，我们可能许可或拥有的涵盖我们程序的任何已发布专利可能被缩小或发现无效或无法强制执行。此外，如果我们在临床试验中遇到延迟或在获得监管批准方面的延迟，我们可以在专利保护下销售我们的程序的时间段将会缩短。因此，我们拥有和许可的专利可能不会给我们带来任何有意义的竞争优势。

除了为我们的一些技术和程序申请专利外，我们还可能依靠商业秘密，包括未获专利的诀窍、技术和其他专有信息来维持我们的竞争地位。我们的员工、与我们共享我们设施的第三方员工或我们聘请进行研究、临床试验或制造活动的第三方顾问和供应商的任何有意或无意的披露，或第三方对我们的商业秘密或专有信息的挪用(例如通过网络安全漏洞)，都可能使竞争对手复制或超过我们的技术成就，从而侵蚀我们在市场上的竞争地位。为了保护我们的专有技术和工艺，我们在一定程度上依赖于与我们的合作者、员工、顾问、外部科学合作者、赞助研究人员和其他顾问签订的保密协议。

这些协议可能无法有效防止机密信息的泄露，也可能无法在未经授权披露机密信息的情况下提供适当的补救措施。我们可能需要与未来的商业伙伴、合作者、承包商和其他位于商业秘密被盗风险较高的国家的其他人分享我们的专有信息，包括商业秘密，包括通过私人当事人或外国行为者以及与国家行为者有关联或由国家行为者控制的人的直接入侵。此外，在我们努力保护自己的商业秘密和其他机密信息不被泄露的同时，其他人可能会独立发现商业秘密和专有信息，在这种情况下，我们可能无法向此人主张任何商业秘密权。执行和确定我们专有权的范围可能需要昂贵和耗时的诉讼，如果不能获得或维持商业秘密保护，可能会对我们的竞争业务地位产生不利影响。

最后，如果我们的商标和商号没有注册或没有得到充分的保护，那么我们可能无法在我们感兴趣的市场上建立知名度，我们的业务可能会受到不利影响。

我们可能无法成功地通过收购和许可证内获得或维护我们计划的必要权利。

由于我们的开发计划目前确实需要使用第三方持有的专有权，未来也可能需要使用这些专有权，因此我们业务的增长可能在一定程度上取决于我们获取、授权或使用这些第三方专有权的能力。我们可能无法从第三方获得我们认为对我们的程序必需的任何成分、使用方法、过程或其他第三方知识产权，或无法对其进行许可。第三方知识产权的许可和收购是一个竞争领域，一些更成熟的公司可能会采取我们认为有吸引力或必要的第三方知识产权许可或收购战略。这些老牌公司由于其规模、资本资源以及更强的临床开发和商业化能力，可能比我们具有竞争优势。此外，将我们视为竞争对手的公司可能不愿将权利转让或许可给我们。我们也可能无法以使我们的投资获得适当回报的条款许可或获取第三方知识产权，或者根本无法。如果我们不能成功地获得所需的第三方知识产权或保持我们现有的知识产权，我们可能不得不放弃相关计划的开发，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

虽然我们通常寻求获得控制与我们的计划相关的专利的起诉、维护和执行的权利，但有时与我们的计划相关的专利和专利申请的提交和起诉活动可能由我们未来的许可人或合作伙伴控制。如果我们未来的任何许可人或合作伙伴未能以符合我们业务最大利益的方式起诉、维护和执行此类专利和专利申请，包括支付涵盖我们计划的专利的所有适用费用，我们可能会失去我们对知识产权的权利或我们对这些权利的专有权、我们开发和

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商业化这些程序可能会受到不利影响，我们可能无法阻止竞争对手制造、使用和销售竞争产品。此外，即使我们有权控制对我们已授权给或来自第三方的专利和专利申请的专利起诉，我们仍可能受到我们的被许可人、我们未来的许可人及其律师在我们控制专利起诉之日之前的行动或不作为的不利影响或损害。

我们未来的许可方可能依赖第三方顾问或协作者或来自第三方的资金，因此我们未来的许可方不是我们许可的专利的唯一和独家所有者。如果其他第三方拥有我们未来授权专利的所有权，他们可能能够将这些专利授权给我们的竞争对手，我们的竞争对手可以销售与之竞争的产品和技术。这可能会对我们的竞争地位、业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

我们可能无法以合理的成本或合理的条款获得许可证(如果有的话)。即使我们能够获得许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手能够访问向我们许可的相同技术。在这种情况下，我们可能需要花费大量时间和资源来重新设计我们的技术、程序或制造它们的方法，或者开发或许可替代技术，所有这些在技术或商业基础上都可能是不可行的。如果我们无法做到这一点，我们可能无法开发或商业化受影响的计划，这可能会严重损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。我们不能保证不存在第三方专利，这些专利可能会对我们当前的技术、制造方法、程序或未来的方法或产品强制执行，从而导致禁止我们的制造或未来销售，或者对于我们未来的销售，我们一方有义务向第三方支付版税和/或其他形式的赔偿，这可能是重大的。

在受许可协议约束的知识产权方面，我们与我们未来的许可人之间可能会发生纠纷，包括：根据许可协议授予的权利的范围和其他与解释相关的问题；我们的技术和工艺是否侵犯了许可人的知识产权，以及在多大程度上侵犯了不受许可协议约束的知识产权；我们将专利和其他权利再许可给第三方的权利；我们转让或转让许可的权利；我们未来的许可人与我们和我们的合作伙伴共同创造或使用知识产权而产生的发明和专有技术的发明和所有权；以及专利技术的发明优先。

我们可能会受到专利侵权索赔，或者可能需要提出索赔来保护我们的知识产权，这可能会导致巨额成本和责任，并阻止我们将潜在产品商业化。

由于生物技术行业的知识产权格局正在迅速演变和跨学科，因此很难对我们的运营自由进行最终评估，并保证我们可以在不侵犯或违反第三方权利的情况下运营。如果我们的某些程序最终获得监管部门的批准，由第三方持有的专利权如果被发现是有效和可强制执行的，则可能被指控使我们的一个或多个程序侵权。如果第三方成功地向我们提出索赔，我们可能会被要求支付大量损害赔偿金，被迫放弃任何受影响的程序和/或向专利持有者寻求许可。此外，任何针对我们的知识产权索赔(例如专利侵权或商业秘密窃取)，无论成功与否，都可能导致我们产生巨额法律费用，并将我们管理层和关键人员的注意力从其他业务上转移出去。我们不能确定我们拥有或授权的专利不会在诉讼过程中受到其他人的挑战。我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承受复杂知识产权诉讼的费用，因为他们拥有更多的资源。此外，任何诉讼的发起和继续产生的任何不确定性都可能对我们筹集资金的能力和我们普通股的市场价格产生实质性的不利影响。

竞争对手可能会侵犯或以其他方式侵犯我们的专利、商标、版权或其他知识产权。为了反击侵权或其他违规行为，我们可能会被要求提出索赔，这可能是昂贵和耗时的。任何此类索赔都可能促使这些当事人对我们提出反诉，包括指控我们侵犯了他们的专利或其他知识产权。此外，在专利侵权诉讼中，法院或行政机构可以裁定我们主张的一项或多项专利全部或部分无效或不可执行，狭隘地解释该专利权利要求，或以我们的专利不涵盖该技术为由拒绝阻止另一方使用所涉技术。同样，如果我们主张商标侵权索赔，法院或

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行政机关可以裁定我们所主张的商标无效或不可强制执行，或者我们主张商标侵权的一方对有关商标享有优先权利。在这种情况下，我们最终可能被迫停止使用此类商标。在任何知识产权诉讼中，即使我们胜诉，我们获得的任何金钱损害赔偿或其他补救措施也可能没有商业价值。

此外，我们可能被要求通过创建程序来保护我们的专利，这些程序旨在攻击美国专利商标局的专利有效性。任何此类提交或程序中的不利裁决可能会缩小我们专利权的范围或可执行性，或使其无效，从而可能对我们的竞争地位产生不利影响。由于USPTO程序中的证据标准低于美国联邦法院宣布专利权利要求无效所需的证据标准，第三方可能会在USPTO程序中提供足以使USPTO裁定权利要求无效的证据，即使同样的证据如果首先在地区法院诉讼中提交将不足以使权利要求无效。

此外，如果我们的程序被发现侵犯了第三方的知识产权，这些第三方可能会对我们未来的被许可方和与我们有业务关系的其他方提出侵权索赔，我们可能被要求赔偿这些方因这些索赔而遭受的任何损害，这可能要求我们代表被许可方和其他方发起旷日持久且代价高昂的诉讼，而不管索赔的是非曲直。如果这些索赔中的任何一项成功，我们可能会被迫代表这些当事人支付损害赔偿金，或者可能被要求获得他们使用的产品的许可证。

此外，由于知识产权诉讼或与我们的知识产权相关的其他法律程序需要大量的披露，我们的一些机密信息有可能在此类诉讼或其他程序中因披露而被泄露。

我们可能会受到这样的指控：我们错误地从竞争对手那里雇佣了一名员工，或者我们的员工、顾问或独立承包商错误地使用或披露了第三方的机密信息。

就像生物技术行业中常见的那样，除了我们的员工外，我们还聘请顾问来帮助我们开发我们的项目。这些顾问中的许多人以及我们的许多员工以前曾受雇于或可能曾向包括我们的竞争对手或潜在竞争对手在内的其他生物技术或制药公司提供或目前正在向这些公司提供咨询服务。我们未来可能会受到指控，即我们或我们的员工无意中或以其他方式使用或泄露了前雇主或竞争对手的所谓商业秘密或其他机密信息。尽管我们努力确保我们的员工和顾问在为我们工作时不使用他人的知识产权、专有信息、专有技术或商业秘密，但我们可能会受到以下指控：我们导致员工违反了竞业禁止或竞业禁止协议的条款，或者我们或这些个人无意或以其他方式使用或披露了前雇主或竞争对手的所谓商业秘密或其他专有信息。

虽然我们可能会通过诉讼为自己辩护，但即使我们胜诉，诉讼也可能导致巨额成本，并可能分散管理层的注意力。如果我们对这些索赔的抗辩失败，除了要求我们支付金钱损害赔偿外，法院还可以禁止我们使用对我们的计划至关重要的技术或功能，前提是这些技术或功能被发现包含或源自前雇主的商业秘密或其他专有信息。此外，任何此类诉讼或其威胁都可能对我们的声誉、我们形成战略联盟或将我们的权利转授给合作者、与科学顾问接触或雇用员工或顾问的能力产生不利影响，每一项都将对我们的业务、运营结果和财务状况产生不利影响。即使我们成功地对这类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层的注意力。

美国和其他司法管辖区专利法的变化可能会降低专利的整体价值，从而削弱我们保护产品的能力。

美国专利法或专利法解释的变化，包括专利改革立法，如《Leahy-Smith America Invents Act》(《Leahy-Smith Act》)，可能会增加围绕我们拥有和授权的专利申请的起诉以及维护、强制执行或

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为我们拥有和授权的专利辩护。《莱希-史密斯法案》对美国专利法进行了多项重大修改。这些变化包括影响专利申请起诉方式的条款，重新定义现有技术，为竞争对手提供更有效和更具成本效益的途径来质疑专利的有效性，并允许在专利起诉期间第三方向美国专利商标局提交先前技术，以及在美国专利商标局管理的授予后程序中攻击专利有效性的额外程序，包括授予后审查、当事各方之间的审查和派生程序。假设满足其他可专利性要求，在2013年3月之前，在美国，最先发明所要求保护的发明的人享有专利，而在美国以外，最先提交专利申请的人享有专利。2013年3月之后，根据《莱希-史密斯法案》(Leahy-Smith Act)，美国过渡到先提交申请的制度，在这种制度下，假设对可专利性的其他法定要求得到满足，第一个提交专利申请的发明人将有权获得一项发明的专利，无论第三方是否是第一个发明该发明的人。因此，Leahy-Smith法案及其实施可能会增加围绕我们专利申请的起诉以及我们已颁发专利的执行或保护的不确定性和成本，所有这些都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

此外，公司在生物制品和药品的开发和商业化方面的专利地位尤其不确定。美国最高法院和美国联邦巡回上诉法院的裁决缩小了在某些情况下可用的专利保护范围，并在某些情况下削弱了专利所有者的权利，包括在抗体技术方面。例如，美国最高法院最近在Amgen，Inc.诉赛诺菲(Amgen)案中裁定，Amgen对由其结合特定抗原的能力定义的一类抗体的专利权利要求是无效的，因为专利说明书提供了26种示范性抗体，但所要求的抗体类别涵盖了说明书中没有披露的大量额外抗体。法院指出，如果专利权利要求针对的是一整类物质组合物，那么专利说明书必须使本领域的技术人员能够制造和使用整个组合物类别。这一决定使我们不太可能获得美国专利，其物质成分声明针对的是抗体，其功能定义是它们结合特定抗原的能力。即使我们被授予针对功能定义抗体的权利要求，第三方也可能在我们的专利发布时根据安进案的推理或其他最近的先例法院裁决对我们的专利提出质疑。此外，有人提议对美国和其他国家的专利法进行更多修改，如果被采纳，可能会影响我们执行我们专有技术的能力。根据国会、美国法院、美国专利商标局和其他国家相关立法机构未来的行动，管理专利的法律和法规可能会以对我们的专利权产生重大不利影响的方式发生变化，并削弱我们未来保护、捍卫和执行专利权的能力。

美国和外国的地缘政治行动可能会增加围绕专利申请的起诉或维护，以及对已颁发专利的维护、执行或辩护的不确定性和成本。例如，与俄罗斯入侵乌克兰有关的美国和外国政府行动可能会限制或阻止在俄罗斯提交、起诉和维护专利申请。政府的行动也可能阻止在俄罗斯维护已颁发的专利。这些行动可能导致专利或专利申请的放弃或失效，导致在俄罗斯的专利权部分或全部丧失。如果发生这样的事件，可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。此外，俄罗斯政府于2022年3月通过了一项法令，允许俄罗斯公司和个人在俄罗斯认为不友好的美国和其他国家，在没有同意或补偿的情况下，利用在美国和其他国家拥有公民身份或国籍、在美国和其他国家注册或主要有主要营业地或盈利活动的专利权人拥有的发明。因此，我们将无法阻止第三方在俄罗斯实践我们的发明，或在俄罗斯境内销售或进口使用我们的发明制造的产品。因此，我们的竞争地位可能会受到损害，我们的业务、财务状况、经营业绩和前景可能会受到不利影响。

此外，欧洲统一专利法院(UPC)于2023年6月1日生效。UPC是一个普通的专利法院，负责审理对欧盟成员国有效的专利侵权和撤销程序。这使得第三方能够在UPC的单一程序中寻求撤销欧洲专利，而不是通过在欧洲专利有效的每个法域的多个程序。虽然我们目前没有任何欧洲专利或申请，但如果我们在未来获得此类专利和申请，任何此类专利保护的撤销和丧失都可能对我们的业务以及我们将我们的技术和产品商业化或许可的能力产生重大不利影响。此外，UPC的控制法律和法规将随着时间的推移而发展，并可能对我们执行或保护我们可能获得的任何欧洲专利的有效性产生不利影响。我们可以

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决定退出UPC，退出我们未来可能提交的任何欧洲专利申请和我们可能获得的任何专利。然而，如果某些手续和要求没有得到满足，这些欧洲专利和专利申请可能会因不遵守而受到质疑，并被置于UPC的管辖范围内。如果我们决定退出UPC，我们不能确定未来的欧洲专利和专利申请是否会避免落入UPC的管辖范围。

获得和维持专利保护有赖于遵守政府专利机构提出的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。

在专利和/或专利申请的有效期内，应分几个阶段向美国专利商标局和外国专利代理机构支付定期维护费、续期费、年金费和各种其他关于专利和/或专利申请的政府费用。美国专利商标局和各种外国政府专利机构还要求在专利申请过程中遵守一些程序、文件、费用支付和其他类似规定。虽然在许多情况下，可以根据适用规则通过支付滞纳金或通过其他方式纠正疏忽失效，但在某些情况下，不遵守规定可能导致专利或专利申请被放弃或失效，从而导致相关法域的专利权部分或全部丧失。可能导致专利或专利申请被放弃或失效的不遵守规定的事件包括但不限于：未能在规定的时限内对官方行动作出回应、未支付费用以及未能适当地使其合法化并提交正式文件。如果我们不能保持覆盖我们项目的专利和专利申请，我们的竞争地位将受到不利影响。

我们可能无法识别相关的第三方专利，或可能错误地解释第三方专利的相关性、范围或到期时间，这可能会对我们开发和营销产品的能力产生不利影响。

我们不能保证我们的任何专利搜索或分析，包括相关专利的识别、专利权利要求的范围或相关专利的到期，都是完整或彻底的，我们也不能确保我们已经识别了与我们的项目在任何司法管辖区的商业化相关或必要的、在美国和国外的每一项第三方专利和未决申请。专利权利要求的范围取决于对法律的解释、专利中的书面披露和专利的起诉历史。我们对专利或待决申请的相关性或范围的解释可能是不正确的。例如，我们可能错误地确定我们的产品不在第三方专利的覆盖范围内，或者可能错误地预测第三方的待决申请是否会提出相关范围的索赔。我们对美国或国外任何我们认为相关的专利的到期日的确定可能是不正确的。我们未能识别和正确解释相关专利，可能会对我们开发和营销产品的能力产生负面影响。

此外，由于美国的一些专利申请可能在专利颁发之前保密，美国和许多外国司法管辖区的专利申请通常在提交后18个月才公布，科学文献中的出版物往往落后于实际发现，我们不能确定其他人没有就我们已颁发的专利或正在审理的申请所涵盖的技术提交专利申请，或者我们是第一个发明该技术的人。我们的竞争对手可能已经提交，并可能在未来提交专利申请，涵盖与我们类似的产品或技术。任何此类专利申请可能优先于我们的专利申请或专利，这可能要求我们获得涵盖此类技术的已颁发专利的权利。

我们可能会成为挑战我们专利和其他知识产权的发明权或所有权的索赔的对象。

我们可能会受到前雇员、合作者或其他第三方作为发明人或共同发明人对我们的专利或其他知识产权拥有权益的索赔。未能在专利申请中指定适当的发明人可能会导致其上颁发的专利无法执行。发明权争议可能源于对不同发明人贡献的冲突观点、外国公民参与专利主题开发时外国法律的影响、参与开发我们项目的第三方的义务冲突或潜在联合发明的共同所有权问题。

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诉讼可能是必要的，以解决这些和其他索赔挑战发明人和/或所有权。或者，或此外，我们可能会签订协议，以澄清我们在此类知识产权中的权利范围。如果我们未能对任何此类索赔进行辩护，除了支付金钱赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权，例如宝贵知识产权的独家所有权或使用权。该结果可能对我们的业务造成重大不利影响。即使我们成功地对此类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层和其他员工的注意力。

我们当前或未来的许可方可能依赖第三方顾问或合作者或来自第三方(如美国政府)的资金，因此我们的许可方不是我们获得许可的专利的唯一和独家所有者。如果其他第三方拥有我们授权专利的所有权或其他权利，他们可能会将这些专利授权给我们的竞争对手，而我们的竞争对手可以销售与之竞争的产品和技术。这可能会对我们的竞争地位、业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

专利条款可能不足以在足够长的时间内保护我们在程序上的竞争地位。

专利的有效期是有限的。在美国，如果及时支付所有维护费，专利的自然到期日通常是从其最早的美国非临时申请日起20年。可以有各种延长，但专利的有效期及其提供的保护是有限的。即使获得了涵盖我们项目的专利，一旦专利期限到期，我们可能会面临来自竞争产品的竞争，包括仿制药或生物仿制药。考虑到新程序的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些程序的专利可能在这些程序商业化之前或之后不久到期。因此，我们拥有和许可的专利组合可能无法为我们提供足够的权利，以排除其他人将与我们类似或相同的产品商业化。

我们从各种第三方获得许可的技术可能会受到保留权利的约束。

我们未来的许可方可能保留与我们签订的相关协议项下的某些权利，包括将基础技术用于非商业性学术和研究用途的权利、发布与该技术相关的研究的一般科学发现的权利，以及对与该技术相关的信息进行常规科学和学术披露的权利。很难监控我们的许可方是否将技术的使用限制在这些用途上，如果发生滥用，我们可能会产生大量费用来行使我们对许可技术的权利。

与政府监管相关的风险

FDA和其他类似的外国监管机构的监管审批流程冗长、耗时，且本质上不可预测。如果我们无法获得或延迟获得我们项目所需的监管批准，我们将无法商业化或延迟商业化我们的项目，我们产生收入的能力将受到重大损害。

在美国和国外获得监管机构批准的过程是不可预测的，昂贵的，并且通常需要在临床试验开始后多年才能获得批准，并且可能会根据各种因素而发生很大变化，包括所涉及项目的类型，复杂性和新颖性。在未获得FDA监管批准的情况下，我们不能在美国将项目商业化。同样，在未获得外国监管机构的监管批准的情况下，我们不能在美国境外将项目商业化。在获得监管机构批准我们的项目（包括我们最先进的项目APG 777和APG 808）的商业销售之前，我们必须通过漫长、复杂和昂贵的临床前研究和临床试验证明我们的项目对每种靶向适应症都是安全有效的。获得监管批准还需要向相关监管机构提交有关药物生产工艺的信息，并由相关监管机构对生产设施进行检查。此外，我们的项目可能无效，可能仅中度有效，或可能证明具有不良或非预期的副作用，毒性或其他可能妨碍我们获得上市批准的特征。FDA和类似的外国监管机构在批准过程中有很大的自由裁量权，可以拒绝接受任何申请，也可以决定我们的数据不足以获得批准，并需要额外的临床前、临床或其他数据。我们的项目可能会因多种原因而延迟或未能获得监管批准，包括：FDA或类似的外国监管机构可能会

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不同意我们临床试验的设计或实施；我们可能无法向FDA或类似的外国监管机构证明其建议的适应症是安全有效的；临床试验的结果可能不符合FDA或类似的外国监管机构批准的统计意义水平；我们的临床试验参与者或使用与我们的计划类似的药物的个人可能会经历严重和意想不到的副作用；我们可能无法证明计划的临床和其他好处大于其安全风险；FDA或类似的外国监管机构可能不同意我们对临床前研究或临床试验数据的解释；从我们项目的临床试验中收集的数据可能不能接受或不足以支持提交NDA或其他提交或获得美国或其他地方的监管批准，并且我们可能被要求进行额外的临床试验；FDA或适用的外国监管机构可能不同意我们计划的配方、标签和/或规格；FDA或类似的外国监管机构可能无法批准我们与其签订临床和商业用品合同的第三方制造商的制造工艺或设施；FDA或类似的外国监管机构的批准政策或法规可能会发生重大变化，使我们的临床数据不足以获得批准。

在大量正在开发的药物中，只有一小部分成功完成了FDA或外国监管机构的审批程序，并已商业化。漫长的审批过程以及未来临床试验结果的不可预测性可能会导致我们无法获得监管部门的批准来销售我们的计划，这将严重损害我们的业务、运营结果和前景。

如果我们获得批准，监管机构可能会批准我们的任何计划，其适应症比我们要求的更少或更有限，包括未能批准最具商业前景的适应症，可能会根据昂贵的上市后临床试验的表现而批准，或者可能批准其标签不包括该计划成功商业化所必需或希望的标签声明的计划。如果我们无法为我们的计划获得所需的监管批准，或者如果在获得监管批准方面出现延误，我们将无法将我们的计划商业化，或者将推迟将我们的计划商业化，我们的创收能力将受到严重损害。

我们可能无法满足对我们计划的化学、制造和控制的要求。

为了获得FDA和类似的外国监管机构对我们产品的批准，我们必须证明我们和我们的合同制造合作伙伴能够安全地、按照监管要求对我们的药品进行表征、控制和生产。这包括生产活性成分，开发可接受的配方，进行测试以充分确定产品的特性，记录可重复的制造工艺，满足设施、工艺和测试验证要求，并证明我们的药物产品符合非肠道给药标准和稳定性要求。满足这些化学、制造和控制要求是一项复杂的任务，需要专业知识。如果我们不能满足化学、制造和控制要求，我们的产品可能就不会成功获得批准。

我们打算寻求批准的生物制品计划可能会比预期的更早面临竞争。

经《医疗和教育协调法案》修订的《患者保护和平价医疗法案》包括一个副标题《2009年生物制品价格竞争和创新法案》(BPCIA)，该法案为与FDA许可的参考生物制品生物相似或可互换的生物制品创建了一条简短的审批途径。根据BPCIA的规定，高度相似或“生物相似”产品的申请必须在参考产品首次获得FDA批准之日起四年后才能提交给FDA。此外，生物相似产品的批准可能要到参考产品首次获得批准之日起12年后才能由FDA生效。在这12年的独占期内，如果FDA批准竞争产品的完整BLA，包含赞助商自己的临床前数据和来自充分和良好控制的临床试验的数据，以证明其产品的安全性、纯度和有效性，另一家公司仍可能销售该参考产品的竞争版本。

我们认为，我们根据BLA批准的任何生物制品计划都应该有资格获得12年的专营期。然而，由于国会的行动或其他原因，这种排他性可能会缩短，或者

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FDA不会将我们的计划视为竞争产品的参考产品，这可能会比预期更早地创造竞争机会。BPCIA的其他方面，其中一些可能会影响BPCIA的排他性条款，也是最近诉讼的主题。此外，一旦获得批准，生物相似物将在多大程度上以类似于非生物制品的传统仿制药替代的方式取代任何参考产品，这将取决于一些仍在发展中的市场和监管因素。

即使我们的计划获得监管机构的批准，我们也将受到广泛的持续监管义务和持续的监管审查的约束，这可能会导致大量额外费用，如果我们未能遵守监管要求或我们的计划遇到意想不到的问题，我们可能会受到惩罚。

我们的计划可能获得的任何监管批准都将要求向监管机构和监督机构提交报告，以监测该计划的安全性和有效性，可能包含与特定年龄段的使用限制、警告、预防措施或禁忌症相关的重大限制，并可能包括繁重的批准后研究或风险管理要求。例如，FDA可能需要风险评估和缓解策略(“REMS”)来批准我们的计划，这可能需要药物指南、医生培训和沟通计划或确保安全使用的其他要素，如限制分配方法、患者登记和其他风险最小化工具。此外，如果FDA或类似的外国监管机构批准我们的计划，我们的计划以及与其开发和商业化相关的活动，包括其设计、测试、制造、安全性、有效性、记录保存、标签、储存、批准、广告、推广、销售、分销、进出口将受到FDA和美国其他监管机构以及类似的外国监管机构的全面监管。这些要求包括提交安全性和其他上市后信息和报告、注册，以及我们在批准后进行的任何临床试验中持续遵守现有的cGMP和GCP。此外，药品制造商及其设施要接受FDA和其他监管机构的持续审查和定期突击检查，以确保符合cGMP。

如果我们或监管机构发现某种产品存在以前未知的问题，例如预料不到的严重程度或频率的不良事件，或该产品的生产设施存在问题，监管机构可能会对该产品、该制造设施或我们施加限制，包括要求从市场上召回或召回该产品或暂停生产、限制我们进行临床试验的能力，包括对正在进行或计划中的试验的全部或部分临床搁置、对制造过程的限制、警告或无标题信函、民事和刑事处罚、禁令、产品扣押、拘留或进口禁令、自愿或强制性宣传要求以及对运营施加限制，包括代价高昂的新制造要求。上述任何事件或处罚的发生可能会抑制我们将我们的计划商业化和创造收入的能力，并可能需要我们花费大量时间和资源来应对，并可能产生负面宣传。

我们可能会面临医疗保健立法改革措施的困难。

现有的监管政策可能会改变，可能会颁布额外的政府法规，以阻止、限制或推迟监管部门对我们项目的批准。我们无法预测美国或国外未来的立法或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果我们无法保持监管合规性，我们可能会失去我们可能获得的任何营销批准，我们可能无法实现或维持盈利。有关医疗改革措施的更详细描述，请参阅标题为“企业-政府监管-医疗改革”的部分，这些措施可能会阻止我们能够创造收入、实现盈利或将我们的计划商业化。

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我们的业务运营以及与调查人员、医疗专业人员、顾问、第三方付款人、患者组织和客户的当前和未来安排将受到适用的医疗监管法律的约束，这可能会使我们受到处罚。

我们的业务运营以及与调查人员、医疗保健专业人员、顾问、第三方付款人、患者组织和客户的当前和未来安排可能会使我们面临广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗保健法律和法规。这些法律可能会限制我们开展业务的业务或财务安排和关系，包括我们如何研究、营销、销售和分发我们的程序(如果获得批准)。有关可能影响我们运营能力的法律的更详细描述，请参阅标题为“企业-政府监管-其他医疗保健法律和合规要求”的部分。

确保我们的内部运营和未来与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规，将涉及大量成本。如果我们的运营被发现违反了上述任何法律或任何其他可能适用于我们的政府法律和法规，我们可能会受到重大处罚，包括民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、被排除在政府资助的医疗保健计划之外、诚信监督和报告义务，以解决违规、交还、个人监禁、合同损害、声誉损害、利润减少以及削减或重组我们的业务的指控。此外，防御任何此类行动都可能是昂贵和耗时的，并可能需要大量的人力资源。因此，即使我们成功地抵御了任何可能对我们提起的此类诉讼，我们的业务也可能受到损害。

即使我们能够将任何计划商业化，由于不利的定价法规和/或第三方保险和报销政策，我们也可能无法以具有竞争力的价格提供此类计划，这将严重损害我们的业务。

我们打算寻求批准，在美国和选定的外国司法管辖区销售我们的计划。如果我们的计划在一个或多个外国司法管辖区获得批准，我们将受到这些司法管辖区的规章制度的约束。我们能否成功地将我们可能开发的任何计划商业化，在一定程度上将取决于政府卫生行政部门、私人健康保险公司和其他组织为这些计划和相关治疗提供报销的程度。政府当局和其他第三方付款人，如私人健康保险公司和健康维护组织，决定他们将支付哪些药物并建立报销水平。

政府当局和其他第三方付款人试图通过限制特定药物的覆盖范围和报销金额来控制成本。这些实体可能会为竞争对手的产品制定优惠准入政策，包括品牌或仿制/生物相似产品，以试图降低其成本，这可能会减少我们的商业机会。此外，如果我们的任何计划获得批准，并且我们被发现不正当地推广这些计划的标签外使用，我们可能会承担重大责任，这将对我们的业务和财务状况产生实质性的不利影响。有关可能影响我们计划商业化能力的政府法规和第三方付款人做法的更详细说明，请参阅标题为“企业-政府法规-承保范围和报销”和“美国以外的企业-其他政府法规-欧盟的法规”的章节。

我们受到美国和某些外国进出口管制、制裁、禁运、反腐败法和反洗钱法律法规的约束。我们可能会因违规行为面临刑事责任和其他严重后果，这可能会损害我们的业务。

我们受出口管制和进口法律法规的约束，包括美国出口管理条例、美国海关条例、由美国财政部外国资产管制办公室实施的各种经济和贸易制裁条例、1977年修订的美国反海外腐败法、美国联邦法典第18篇第201节中包含的美国国内贿赂法规、美国旅行法、美国爱国者法以及我们开展活动所在国家的其他州和国家的反贿赂和反洗钱法律。反腐败法被广泛解释，禁止公司及其员工、代理人、承包商和其他合作者直接或间接授权、承诺、提供或提供不当付款或任何东西。

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公共或私营部门收款人的其他有价值的东西。我们可能会聘请第三方在美国境外销售我们的产品、进行临床试验和/或获得必要的许可、许可证、专利注册和其他监管批准。我们与政府机构或政府附属医院、大学和其他组织的官员和员工有直接或间接的互动。我们可能要为员工、代理、承包商和其他合作者的腐败或其他非法活动负责，即使我们没有明确授权或实际了解这些活动。任何违反上述法律和法规的行为都可能导致重大的民事和刑事罚款和处罚、监禁、丧失进出口特权、取消资格、重新评估税收、违反合同和欺诈诉讼、名誉损害以及其他后果。

美国以外的政府倾向于实施严格的价格控制，这可能会对我们的收入产生不利影响，如果有的话。

在一些国家，特别是欧盟成员国，处方药的定价受到政府的控制。

在这些国家，在收到一种治疗药物的上市批准后，与政府当局进行定价谈判可能需要相当长的时间。此外，作为费用控制措施的一部分，各国政府和其他利益攸关方可能会在价格和补偿水平上施加相当大的压力。政治、经济和监管方面的事态发展可能会使定价谈判进一步复杂化，在获得补偿后，定价谈判可能会继续进行。欧盟各成员国采用的参考定价和平行分配，或在低价和高价成员国之间进行套利，可以进一步降低价格。为了在某些国家/地区获得承保范围和报销或定价审批，我们或当前或未来的合作者可能需要进行临床试验或其他研究，将我们计划的成本效益与其他可用疗法进行比较，以便获得或维持报销或定价审批。第三方付款人或主管当局公布折扣可能会对公布国和其他国家的价格或补偿水平造成进一步的压力。如果任何批准用于营销的计划无法获得或在范围或金额上受到限制，或者如果定价设置在不令人满意的水平，我们的业务、财务状况、运营结果或前景可能会受到实质性的不利影响。随着英国决定复制或取代哪些欧盟法律，英国退欧可能导致法律上的不确定性，并可能导致各国法律法规的差异，包括那些与处方药定价相关的法律。如果英国大幅改变影响处方药定价的法规，我们可能面临巨大的新成本。

如果我们决定寻求FDA的快速通道指定，可能不会导致更快的开发或监管审查或批准过程。

我们可能会为我们的一个或多个计划寻求快速通道认证。如果一种药物用于治疗严重或危及生命的疾病，并且该药物显示出解决这种疾病未得到满足的医疗需求的潜力，则产品赞助商可以申请FDA快速通道认证。FDA拥有广泛的自由裁量权，是否授予这一称号，因此，即使我们认为某个特定项目有资格获得这一称号，我们也不能向您保证FDA会决定授予它。即使我们确实获得了快速通道认证，我们可能也不会经历比传统FDA程序更快的开发过程、审查或批准。如果FDA认为我们的临床开发项目的数据不再支持快速通道的指定，它可能会撤回该指定。有关寻求快速通道指定的过程的更详细说明，请参阅标题为“企业-政府监管-加速开发和审查计划”的部分。

与我们普通股相关的风险

我们的季度和年度经营业绩可能大幅波动，或者可能低于投资者或证券分析师的预期，每一项都可能导致我们的股价波动或下跌。

我们预计我们的经营业绩将受到季度波动的影响。我们的净亏损和其他经营业绩将受到许多因素的影响，包括本年度报告中“风险因素”一节和其他部分讨论的因素。如果我们的季度或年度经营业绩低于投资者或证券分析师的预期，我们普通股的价格可能会大幅下降。此外，我们的任何季度或年度波动

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经营业绩反过来可能会导致我们普通股的价格大幅波动。我们认为，对我们的财务业绩进行季度比较并不一定有意义，也不应依赖于作为我们未来业绩的指标。

我们的股票价格可能会波动，你可能会损失你的全部或部分投资。

我们普通股的交易价格一直在波动，而且很可能会继续大幅波动，以应对各种因素，其中一些因素是我们无法控制的，包括本年度报告中“风险因素”一节和其他部分讨论的因素。任何这些因素的实现都可能对我们普通股的市场价格产生戏剧性和不利的影响。

此外，一般的股票市场，特别是生物技术和生物制药公司的市场，历史上一直特别不稳定，经历了极端的价格和成交量波动，往往与这些公司的经营业绩无关或不成比例。无论我们的实际经营业绩如何，广泛的市场和行业因素都可能对我们普通股的市场价格产生负面影响。如果我们普通股的市场价格不超过您购买股票的价格，您在我们的投资可能无法实现任何回报，可能会损失部分或全部投资。在过去，证券集体诉讼经常是在公司证券的市场价格出现波动后对公司提起的。如果提起这类诉讼，可能会导致巨额费用和分散管理层的注意力和资源，这将对我们的业务、财务状况和经营业绩造成重大不利影响。

出售我们普通股的大量股票可能会导致我们普通股的价格下跌。

我们无法预测未来在公开市场出售我们的股票或可供出售的股票将对我们普通股的市场价格产生什么影响(如果有的话)。然而，未来在公开市场上大量出售我们的普通股，包括行使已发行期权后发行的股票，或认为可能会发生此类出售，可能会对我们普通股的市场价格产生不利影响。我们还预计，未来可能需要大量额外资本才能继续我们计划中的业务。为了筹集资本，我们可以在一次或多次交易中以我们不时确定的价格和方式出售普通股、可转换证券或其他股权证券。这些出售，或者市场上认为大量股票持有者打算出售股票的看法，可能会降低我们普通股的市场价格。

我们的主要股东和管理层拥有我们相当大比例的股票，并将能够对有待股东批准的事项施加重大影响。

我们的高管、董事、5%或以上股本的持有者及其各自的关联公司实益拥有我们已发行的有投票权普通股和所有已发行的无投票权普通股的相当大比例。这些股东共同行动，或许能够影响需要股东批准的事项。例如，它们可能能够巩固管理层或影响董事选举、修改我们的组织文件或批准任何合并、出售资产或其他重大公司交易。这可能会阻止或阻止对我们普通股的主动收购建议或要约，因为您可能认为作为我们的股东之一，这符合您的最佳利益。这类股东的利益可能并不总是与您的利益或其他股东的利益一致，他们的行为可能会促进他们的最佳利益，而不一定是其他股东的利益，包括为他们的普通股寻求溢价，并可能影响我们普通股的现行市场价格。

出售我们普通股的大量股票可能会导致我们普通股的市场价格大幅下跌，即使我们的业务表现良好。

我们无法预测在公开市场出售我们的股票或可供出售的股票将对我们普通股的市场价格产生什么影响(如果有的话)。然而，未来在公开市场上出售我们普通股的大量股票，包括行使未偿还期权或其他股权奖励时发行的股票，可能会降低我们普通股的市场价格。我们还预计，未来可能需要大量额外资本才能继续我们计划中的业务。为了筹集资金，我们可以出售普通股、可转换证券或其他

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在一项或多项交易中以我们不时决定的价格和方式发行的股权证券。这些出售，或者市场上认为大量股票持有者打算出售股票的看法，可能会降低我们普通股的市场价格。

此外，在符合特定条件的情况下，我们普通股的某些持有者有权要求我们提交关于他们股票的登记声明，或将他们的股票包括在我们可能为自己或其他股东提交的登记声明中。我们已经根据证券法提交了一份登记声明，登记我们根据股权补偿计划为发行而保留的普通股股份。这些股票在发行后可以在公开市场上自由出售，但受适用于关联公司的数量限制。

我们是一家“新兴成长型公司”和一家“较小的报告公司”，适用于新兴成长型公司和较小的报告公司的披露要求降低，可能会降低我们的普通股对投资者的吸引力。

我们是一家经《就业法案》修改的《证券法》第2(A)节所界定的“新兴成长型公司”。作为一家新兴的成长型公司，我们只需提供两年的已审计财务报表(除任何规定的未经审计的中期财务报表外)，并相应减少管理层对财务状况和经营业绩披露的讨论和分析。此外，我们不需要获得审计师对财务报告的内部控制报告的证明，我们减少了关于高管薪酬的披露义务，我们也不需要就高管薪酬举行不具约束力的咨询投票，也不需要就任何先前未获批准的金降落伞付款获得股东批准。我们可能会选择利用部分(但不是全部)可用的豁免。我们利用了本年度报告中减少的报告义务。此外，《就业法案》规定，新兴成长型公司可以利用延长的过渡期来遵守新的或修订后的会计准则。这些规定允许新兴成长型公司推迟采用这些会计准则，直到这些准则适用于私营公司。我们选择利用这种延长的过渡期。我们无法预测投资者是否会因为依赖这些豁免而发现我们的普通股吸引力下降。如果一些投资者因此发现我们的普通股吸引力下降，我们的普通股可能会有一个不那么活跃的交易市场，我们普通股的价格可能比目前的交易市场和我们普通股的价格更不稳定。

此外，不能保证根据《就业法案》提供的豁免会带来显著的节省。如果我们选择不使用JOBS法案下的各种报告要求的豁免，我们将产生额外的合规成本，这可能会影响我们的财务状况。

我们将一直是一家新兴的成长型公司，直到以下最早的一年：(I)我们的年度总收入为12.35亿美元的财政年度结束；(Ii)我们的IPO结束五周年后的财政年度的最后一天；(Iii)我们在之前三年期间发行了超过10亿美元的不可转换债券的日期；或(Iv)截至前一年6月30日非关联公司持有的普通股市值超过7亿美元的财政年度结束。即使在我们不再有资格成为一家新兴成长型公司后，我们可能仍然有资格成为一家规模较小的报告公司，这将使我们能够利用许多相同的披露要求豁免，包括减少有关高管薪酬的披露义务。此外，只要我们是一家年收入低于1亿美元的较小的报告公司，我们就不需要遵守萨班斯-奥克斯利法案第404条的审计师认证要求。

我们修订和重述的公司注册证书以及修订和重述的法律和特拉华州法律中的条款可能会阻止、推迟或阻止我们公司控制权的变更或我们管理层的变更，从而压低我们普通股的市场价格。

我们修订和重述的公司注册证书以及修订和重述的公司章程包含可能延迟或阻止公司控制权变更或我们的股东可能认为有利的董事会变化的条款。在任何时候，当至少6,061,821股无投票权普通股仍在发行和发行时，我们可能不会完成基本交易(如我们修订和重述的公司注册证书中的定义)、公司与另一实体的任何合并或合并、任何向公司出售股票的交易、或紧接交易前公司股东不持有至少多数资本的其他业务组合。

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公司的股票在该交易后立即进行，没有当时流通的无表决权普通股的大多数持有人的赞成票。所有无投票权普通股的流通股由与两个股东有关联的实体持有。本公司经修订及重列的公司注册证书的此规定可能使本公司更难订立任何上述交易。此外，《特拉华州普通公司法》（“DGCL”）第203条禁止公开持股的特拉华州公司在交易之日起三年内与有利益关系的股东进行业务合并，除非该业务合并以规定的方式获得批准。公司注册证书、公司章程或特拉华州法律中任何可能延迟或阻止控制权变更的条款，都可能限制股东获得公司股本溢价的机会，也可能影响一些投资者愿意为公司普通股支付的价格。有关这些条款的更详细说明，请参阅标题为“股本说明--我们修订和重述的公司注册证书、修订和重述的章程细则和特拉华州法律的反收购效果”的章节。

我们经修订和重述的公司注册证书规定，特拉华州衡平法院和美国联邦地区法院将是我们与股东之间几乎所有争议的专属法庭，这可能会限制我们的股东获得有利的争议司法法庭的能力。

经修订和重述的公司注册证书规定，特拉华州衡平法院（或者，如果衡平法院没有管辖权，特拉华州的另一个州法院或特拉华区的联邦地区法院）是某些诉讼的专属法院，在所有情况下，法院对被称为被告的不可或缺的当事人具有管辖权。此外，我们经修订及重列的公司注册证书规定，美国联邦地区法院将是解决根据《证券法》提出的诉因的任何投诉的唯一法院，但法院选择规定不适用于为执行《交易法》规定的义务或责任而提出的索赔。这些专属法院规定可能会给股东在提出任何此类索赔时增加额外费用，或限制股东在其认为有利于解决争议的司法法院提出索赔的能力，这可能会阻碍诉讼。至于法院是否会执行这些规定，目前还不确定。如果法院发现这些类型的规定不适用或不可执行，并且如果法院发现我们修订和重述的章程中的排他性法院规定在诉讼中不适用或不可执行，我们可能会产生与在其他司法管辖区解决争议相关的额外费用，这可能会对我们的业务产生重大不利影响。有关这些法院选择条款的更详细说明，请参阅标题为“股本说明--我们修订和重述的公司注册证书、修订和重述的章程细则和特拉华州法律--排他性法院选择条款的反收购效果”的章节。

由于我们预计在可预见的未来不会对我们的股本支付任何股息，因此资本增值（如果有的话）将是您唯一的收益来源。

我们从未宣布或支付我们的股本股息。我们目前打算保留所有未来盈利（如有），为我们业务的增长和发展、运营和扩张提供资金，预计在可预见的未来不会宣派或支付任何股息。因此，在可预见的未来，我们普通股的资本增值（如果有的话）将是您唯一的收益来源。

我们对市场机会的估计和对市场增长的预测可能被证明是不准确的，即使我们竞争的市场实现了预测的增长，我们的业务可能不会以类似的速度增长，或者根本没有增长。

我们的市场机会估计和增长预测受到重大不确定性的影响，并基于可能被证明不准确的假设和估计。我们对目标市场规模和预期增长的估计和预测可能被证明是不准确的。即使我们竞争的市场符合我们的规模估计和增长预测，我们的业务可能也不会以类似的速度增长，或者根本不会。我们的增长取决于许多因素，包括我们能否成功实施我们的商业战略，这一战略受到许多风险和不确定因素的影响。

我们的收入将部分取决于我们获得监管批准的地区的市场规模、产品的可接受价格、获得保险和报销的能力以及我们是否拥有该地区的商业权利。如果我们的可寻址患者的数量不像我们估计的那么重要，

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目录表

如果监管机构批准的适应症比我们预期的要窄，或者治疗人群因竞争、医生选择或治疗指南而缩小，则即使获得批准，我们也可能无法从此类产品的销售中获得可观的收入。

我们普通股的双重股权结构可能会限制您影响公司事务的能力，并可能限制您对某些交易的可见性。

我们普通股的双重股权结构可能会限制您影响公司事务的能力。我们的普通股持有人有权每股一票，而我们的无投票权普通股持有人无权投票。尽管如此，我们的每一股无投票权普通股可以在任何时候转换为一股普通股，其持有人可以通过向我们提供书面通知的方式选择，但须遵守我们修订和重述的公司注册证书中规定的限制。因此，如果我们的无投票权普通股持有人行使他们的选择权进行转换，这将增加我们的无投票权普通股的先前持有人的相对投票权，并相应地减少我们的普通股持有人的投票权，这可能会限制您影响公司事务的能力。此外，根据《交易法》第16（a）条，持有我们普通股和无投票权普通股合计超过10%，但不超过10%的普通股的股东，如果不是内幕人士，可能不需要报告由于我们无投票权普通股的交易而导致的所有权变化，并且可能不受《交易法》第16（b）条的短线利润规定的约束。

一般风险因素

我们可能会面临昂贵和破坏性的责任索赔，无论是在诊所测试我们的计划还是在商业阶段，我们的产品责任保险可能不会涵盖此类索赔的所有损害。

我们面临潜在的产品责任和专业赔偿风险，这些风险是医药产品的研究、开发、制造、营销和使用所固有的。虽然我们目前没有被批准用于商业销售的产品，但在临床试验中使用我们的程序，以及未来任何获得批准的产品的销售，都可能使我们面临责任索赔。这些索赔可能是由使用该产品的患者、医疗保健提供者、制药公司或其他销售此类产品的人提出的。任何针对我们的索赔，无论其是非曲直，都可能难以辩护，成本高昂，并可能对我们产品的市场或我们产品的任何商业化前景产生实质性和不利的影响。尽管我们目前为我们的计划提供了足够的产品责任保险，但我们的负债可能会超过我们的保险范围，或者在未来我们可能无法以合理的成本维持保险范围，或获得足以满足可能出现的任何责任的保险范围。如果一项成功的产品责任索赔或一系列索赔因未投保的负债或超过投保的负债而向我们提出，我们的资产可能不足以支付此类索赔，我们的业务运营可能会受到损害。

诉讼费用和诉讼结果可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

在我们正常的业务运营过程中，我们可能会不时受到诉讼索赔的影响，这些诉讼涉及但不限于证券诉讼、雇佣事宜、患者和员工个人信息的安全、与合作者和许可人的合同关系以及知识产权。针对第三方索赔进行辩护的诉讼，或执行我们对第三方可能拥有的任何权利的诉讼，可能会导致巨额成本和我们的资源被转移，对我们的业务、财务状况、运营结果或现金流造成实质性的不利影响。

如果证券或行业分析师不发表关于我们或我们业务的研究或报告，或者如果他们发表关于我们或我们业务的不利或误导性研究或报告，我们的股价和交易量可能会下降。

我们普通股的交易市场在一定程度上取决于证券或行业分析师发布的关于我们或我们业务的研究和报告。如果没有或很少有证券或行业分析师继续对我们进行报道，或者如果这些分析师中的一位或多位停止对我们的报道，或者没有定期发布关于我们的报告，我们的股价可能会受到负面影响。如果报道我们的任何分析师发布关于我们、我们的业务的不利或误导性研究或报告

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目录表

如果我们的模型、我们的知识产权、我们的股票表现或我们的市场，或者如果我们的临床试验或运营结果没有达到分析师的预期，我们的股票价格可能会下跌。如果这些分析师中的一位或多位不再跟踪我们的股票，我们可能会失去我们股票在市场上的可见度，这反过来可能会导致我们的股价和交易量下降。

作为一家上市公司，我们将继续增加成本，我们的管理层将继续需要投入大量时间来实施新的合规举措和公司治理实践。

作为一家上市公司，尤其是在我们不再是一家“新兴成长型公司”或“较小的报告公司”之后，我们将继续产生巨额的法律、会计和其他费用，这些费用是我们作为一家私营公司没有发生的。萨班斯-奥克斯利法案、多德-弗兰克华尔街改革和消费者保护法、纳斯达克全球市场的上市要求以及其他适用的证券规则和法规对上市公司提出了各种要求，包括建立和维持有效的披露、财务控制和公司治理做法。此外，与公司治理和公开披露相关的不断变化的法律、法规和标准，包括与气候变化和其他环境、社会和治理重点披露有关的法律、法规和标准的变化，正在给上市公司带来不确定性，增加法律和财务合规成本，并使一些活动更加耗时。我们的管理层和其他人员将继续在这些合规倡议上投入大量时间，我们将继续招致更多的法律和财务合规成本。例如，维持惯常的上市公司董事和高管责任保险需要大量支出。这些法律和财务要求的影响可能会使我们更难吸引和留住合格的人员在我们的董事会、我们的董事会委员会或担任高管。一旦商业化，增加的成本可能需要我们降低其他业务领域的成本或提高我们项目的价格。此外，这些规则和条例往往有不同的解释，在许多情况下是因为它们缺乏特殊性，因此，随着监管机构和理事机构提供新的指导意见，它们在实践中的适用可能会随着时间的推移而演变。这可能导致关于遵守事项的持续不确定性，以及不断修订披露和治理做法所需的更高成本。

如果我们不能对财务报告保持适当和有效的内部控制，我们编制准确和及时的财务报表的能力可能会受到损害。

根据萨班斯-奥克斯利法案第404节，我们的管理层将被要求从截至2024年12月31日的财政年度的年度报告开始，报告我们对财务报告的内部控制的有效性。当我们失去“新兴成长型公司”的地位，转而成为“加速申报公司”或“大型加速申报公司”时，我们将被要求对财务报告内部控制的有效性进行审计。管理管理层评估我们对财务报告的内部控制必须达到的标准的规则很复杂，需要大量的文档、测试和可能的补救措施。为了在规定的期限内遵守第404条的规定，我们正在进行一个过程来记录和评估我们对财务报告的内部控制，这既成本高昂，又具有挑战性。在这方面，我们需要继续拨出内部资源，聘请外部顾问，并通过一项详细的工作计划，以评估和记录财务报告内部控制的充分性，继续酌情采取步骤改进控制程序，通过测试验证控制是否如文件所述发挥作用，并实施财务报告内部控制的持续报告和改进程序。这一过程将是耗时、昂贵和复杂的。

任何未能对财务报告进行内部控制的行为都可能严重抑制我们准确报告财务状况、经营结果或现金流的能力。如果我们无法得出我们对财务报告的内部控制有效的结论，或者如果我们的独立注册会计师事务所确定我们的财务报告内部控制存在重大弱点或重大缺陷，投资者可能会对我们的财务报告的准确性和完整性失去信心，我们普通股的市场价格可能会下跌，我们可能会受到纳斯达克、美国证券交易委员会或其他监管机构的制裁或调查。未能弥补财务报告内部控制的任何重大缺陷，或未能实施或维持上市公司所需的其他有效控制系统，也可能限制我们未来进入资本市场的机会。

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目录表

我们的披露控制和程序可能无法阻止或检测所有错误或欺诈行为。

我们必须遵守《交易所法案》的定期报告要求。我们设计我们的披露控制程序和程序，以合理地确保我们必须在根据交易所法案提交或提交的报告中披露的信息被累积并传达给管理层，并在美国证券交易委员会规则和表格中指定的时间段内进行记录、处理、汇总和报告。我们相信，任何披露控制和程序或内部控制和程序，无论构思和运作如何完善，都只能提供合理的、而不是绝对的保证，确保控制系统的目标得以实现。

这些固有的局限性包括这样的现实，即决策过程中的判断可能是错误的，故障可能因为简单的错误或错误而发生。例如，我们的董事或高管可能无意中未能披露新的关系或安排，导致我们未能披露任何关联方交易。此外，某些人的个人行为、两个或两个以上人的串通或未经授权超越控制，都可以规避控制。因此，由于我们的控制系统的固有限制，由于错误或欺诈而导致的错误陈述可能会发生，并且不会被发现。此外，我们没有正式的风险管理计划来识别和解决我们业务在其他领域的风险。

我们的业务可能会受到经济低迷、通胀、利率上升、自然灾害、公共卫生危机(如新冠肺炎)、政治危机、地缘政治事件(如俄罗斯与乌克兰、以色列与哈马斯之间的冲突)或其他宏观经济状况的不利影响，这些因素可能会对我们的运营业绩和财务状况产生实质性的不利影响。

包括信贷和金融市场在内的全球经济经历了极端的波动和破坏，除其他外，包括流动性和信贷供应减少、消费者信心下降、经济增长下滑、供应链短缺、通货膨胀率上升、利率上升以及经济稳定的不确定性。例如，新冠肺炎大流行导致广泛的失业、经济放缓和资本市场的极端波动。美联储已经多次加息，以回应对通胀的担忧，并可能再次加息。利率上升，加上政府支出减少和金融市场波动，可能会增加经济不确定性，影响消费者支出。同样，地缘政治不确定性和国际冲突，包括俄罗斯与乌克兰、以色列与哈马斯之间持续的军事冲突，以及与中国之间不断加剧的紧张局势，都造成了全球资本市场的极端波动，并可能产生进一步的全球经济后果，包括中断全球供应链。任何此类波动和中断都可能对我们的业务或我们所依赖的第三方产生不利影响。如果股市和信贷市场恶化，包括政治动荡或战争的结果，可能会使任何必要的债务或股权融资成本更高、稀释程度更高，或者更难及时或以有利的条件获得融资。通货膨胀率的上升可能会增加我们的成本，包括劳动力和员工福利成本，从而对我们产生不利影响。

我们未来可能会遇到这种宏观经济状况造成的干扰，包括在启动或扩大临床试验和制造足够数量的材料方面的延迟或困难。这些事件中的任何一个或组合都可能对我们的运营结果和财务状况产生实质性的不利影响。

项目1B。未解决的员工评论。

没有。

项目1C.网络安全

我们在生物技术领域运营，面临各种网络安全风险，可能对我们的业务、财务状况和运营结果产生不利影响，包括知识产权盗窃、欺诈、敲诈勒索、对员工或客户的伤害、违反隐私法和其他诉讼和法律风险、以及声誉风险。我们已经实施和利用了一种基于风险的方法，其中包括各种旨在评估、识别和管理我们的信息技术系统上或通过我们的信息技术系统可能发生的未经授权事件的风险，这些风险可能会对信息技术系统和其中驻留的数据的机密性、完整性和可用性造成不利影响。我们信息系统中包含的关键数据包括知识产权、机密

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目录表

我们在正常业务过程中以数字方式收集、使用、存储和传输的专有、战略性或竞争性信息，以及敏感的个人信息。这些流程由由我们的信息技术部高级副总裁领导的专门信息技术团队管理和监控，包括旨在监控和评估我们的威胁环境、防止或减少数据丢失、被盗、误用或其他影响数据的安全事件或漏洞以及维护稳定的信息技术环境的机制、控制、技术、系统和其他流程。我们的网络安全计划遵循国家标准与技术研究所(“NIST”)网络安全框架中概述的某些行业标准和最佳实践。我们使用各种工具和方法来管理网络安全风险，并定期进行测试。我们使用电子邮件安全工具、托管检测和响应、第三方托管安全服务、定期漏洞扫描和威胁情报馈送。我们还制定了一项事件应对计划，旨在缓解和补救已确定的网络安全事件，并酌情将某些事件上报给管理层和审计委员会。我们使用网络安全调查问卷和后续会议或审计来评估第三方服务提供商，这些第三方可以访问个人、机密或专有信息，以实施和维护旨在与适用法律标准和行业最佳实践保持一致的网络安全实践。

我们的业务依赖于我们的信息系统、网络、数据和知识产权的可用性、可靠性和安全性。由于网络安全威胁或事件而对我们的系统或数据造成的任何中断、危害或破坏，都可能对我们的运营、客户服务、产品开发和竞争地位产生不利影响。它们还可能导致违反我们保护利益相关者隐私和机密性的合同义务或法律义务。此类漏洞可能使我们面临业务中断、收入损失、赎金支付、补救成本、对受影响各方的责任、网络安全保护成本、资产损失、诉讼、监管审查和行动、声誉损害、客户不满、我们的供应商关系受到损害或失去市场份额的风险。为了减轻上述网络安全事件的后果，我们投保了网络攻击保险。在上一财年，我们没有从已知的网络安全威胁中确定风险，包括之前任何对我们产生重大影响的网络安全事件，但我们面临着某些持续的网络安全风险，如果实现这些威胁，很可能会对我们产生重大影响。有关我们面临的网络安全风险的其他信息，请参阅第一部分第1A项“风险因素”，标题为“我们的内部信息技术系统，或我们的任何CRO、制造商、其他承包商或顾问、第三方服务提供商或未来的潜在合作者的系统，可能无法运行或遭受安全或数据隐私泄露，或以其他未经授权或不正当的方式访问、使用或破坏我们的专有或机密数据、员工数据或个人数据，这可能会导致额外的成本、收入损失、重大负债、对我们的品牌的损害以及对我们业务的实质性干扰。”

我们的信息技术高级副总裁是一名注册的CSSP，直接向首席财务官报告，拥有20多年的信息技术和网络安全管理经验，负责评估和管理网络安全风险。我们在整个企业风险管理框架内考虑网络安全以及我们面临的其他重大风险。董事会作为一个整体和委员会层面，对我们面临的最重大风险以及我们识别、优先处理、评估、管理和缓解这些风险的过程进行监督。审计委员会完全由独立董事组成，由我们的董事会指定负责监督网络安全风险。审计委员会定期收到我们的信息技术部高级副总裁关于网络安全和信息技术事项的最新情况以及相关风险暴露的最新情况。审计委员会还至少每年收到管理层和审计委员会关于网络安全风险的最新情况。

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目录表

第二项。财产。

我们的公司总部设在马萨诸塞州的沃尔瑟姆，实验室设在马萨诸塞州的波士顿，其他方面几乎都在美国运营。2023年9月，我们在马萨诸塞州沃尔瑟姆签订了一份为期一年的1087平方英尺办公空间的租约。2023年11月，我们在马萨诸塞州波士顿签订了为期两年的实验室设施租赁协议，该设施占地1,740平方英尺，由两个研发实验室和办公空间组成。我们相信这些安排满足了我们目前的需求。如果我们需要额外的空间，我们相信我们将能够以可接受的、商业上合理的条件获得这些空间。

第三项。法律诉讼。

我们目前没有参与任何实质性的法律程序。我们可能会不时地卷入在我们正常业务过程中出现的各种法律程序。无论结果如何，诉讼都可能因为辩护和和解成本、转移管理资源、负面宣传、声誉损害等因素而对我们产生不利影响，而且无法保证会获得有利的结果。

第四项。煤矿安全信息披露。

不适用。

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目录表

第II部

第5项。注册人普通股、相关股东事项和发行人市场

购买股票证券。

市场信息

我们的普通股在纳斯达克全球市场交易，代码为APGE。我们的普通股于2023年7月14日开始交易，与我们的首次公开募股相关。在此之前，我们的普通股还没有建立起公开交易市场。

持有者

截至2024年2月23日，我们大约有8名普通股持有者。这一数字不包括其股份以街道名义持有的受益所有者。

股利政策

我们从未宣布或支付过我们股本的任何现金股息。我们目前打算保留所有可用资金和未来收益(如果有的话)，以支持我们的运营以及我们业务的进一步发展和扩张。我们目前无意对我们的普通股或无投票权的普通股支付现金股息。任何向本公司普通股或无投票权普通股持有人支付股息的决定将由我们的董事会酌情决定，并将取决于许多因素，包括我们的财务状况、经营业绩、流动资金、收益、预计资本和其他现金要求、法律要求、我们可能承担的任何债务协议中的限制、我们的业务前景以及我们董事会认为相关的其他因素。

最近出售的未注册证券

没有。

普通股首次公开发行募集资金的使用

2023年7月18日，我们完成了IPO，发行和出售了总计20,297,500股普通股，包括全面行使承销商以每股17.00美元的IPO价格额外购买2,647,500股普通股的选择权。

本次首次公开招股中本公司普通股全部股份的发售是根据我们的经修订的S-1表格的登记声明(文件编号333-272831和333-273236)根据证券法登记的，该登记声明于2023年7月13日宣布生效。杰富瑞、TD Cowen、Stifel和Guggenheim Securities担任此次IPO的联合簿记管理人。韦德布什·帕格罗担任此次IPO的牵头经理。

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目录表

在扣除承销折扣和佣金以及其他发行费用后，我们从IPO中获得的毛收入约为3.451亿美元，净收益约为3.154亿美元。承销折扣及佣金或其他发售费用并无直接或间接发生或支付给我们的任何董事或高级管理人员或他们的联系人，或拥有我们普通股10%或以上的人士或我们的任何联属公司。

首次公开募股的净收益已经并预计将主要用于资助我们的临床试验，包括潜在的第二阶段试验和生产我们的APG777候选产品，资助我们的临床前研究、临床试验和APG808计划的制造，资助我们的临床前研究、临床试验和APG990计划的制造，以及资助我们的APG222计划的临床前研究。我们打算将剩余的资金用于我们的额外研发活动，以及用于资本支出、营运资本和一般企业用途。按照美国证券交易委员会于2023年7月17日根据规则第424(B)条提交给美国证券交易委员会(“美国证券交易委员会”)的最终招股说明书中所述，本公司首次公开募股所得款项的预期用途并无重大变化。

发行人购买股票证券

没有。

第6项。保留。

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目录表

项目7.管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析

你应阅读以下有关本公司财务状况及经营业绩的讨论，以及本年报(下称“年报”)其他部分所载的综合财务报表及相关附注。以下讨论包含前瞻性陈述，反映我们当前的计划、预测、估计和信念，涉及风险和不确定因素。我们的历史结果不一定代表未来任何时期可能预期的结果。我们的实际结果、结果和事件的时间安排可能与前瞻性陈述中讨论的大不相同。可能导致或导致这些差异的因素包括本年度报告下文和其他部分讨论的因素，特别是在题为“关于前瞻性陈述的特别说明”和“风险因素”的部分。我们敦促您在评估本年度报告所载的前瞻性陈述时仔细考虑这些因素。前瞻性陈述不是历史事实，反映了我们对未来事件的当前看法，仅适用于作出之日起。除非法律要求，我们不打算也不承担任何义务更新这些前瞻性陈述。

概述

我们是一家临床阶段的生物技术公司，寻求开发差异化的生物制剂，用于治疗AD、哮喘、COPD和相关的未满足需求的I&I适应症。我们的抗体计划旨在通过瞄准成熟的作用机制并结合先进的抗体工程来优化半衰期和其他特性，从而克服现有疗法的局限性。我们于2022年2月开始运营，当时是特拉华州一家名为Apogee Treateutics，LLC的有限责任公司。我们由领先的医疗保健投资者、Fairmount Funds和VenRock Healthcare Capital Partners创建，此后组建了一支药物开发商管理团队和一支在临床开发、生物制剂制造和领先的公共生物制药公司运营、融资和交易方面拥有丰富经验的高管团队。Apogee Treateutics，LLC的继任者Apogee Treateutics，Inc.于2023年6月作为特拉华州的一家公司成立，为我们的IPO做准备。我们的公司总部设在马萨诸塞州的沃尔瑟姆，实验室设在马萨诸塞州的波士顿，其他方面几乎都在美国运营。此外，我们还与第三方密切合作，包括Paragon，后者也是关联方，代表我们进行持续的研发活动和其他服务。

我们的流水线包括四个最初正在开发的治疗I&I适应症的程序。我们的两个最先进的程序，APG777和APG808，我们最初分别开发用于治疗AD和COPD，分别针对相同的作用机制，分别与lebrikizumab和DUPIXENT(Dupilumab)。此外，我们正在评估APG777在其他I&I适应症中的作用，包括哮喘、斑秃、慢性鼻窦炎伴鼻息肉、慢性自发性荨麻疹、嗜酸性食管炎和结节性瘙痒。我们的早期计划APG990和APG222利用先进的抗体工程分别针对OX40L和IL-13和OX40L。我们最近增加了一个新的程序，它也利用先进的抗体工程来实现一个未披露的目标。我们的计划结合了先进的抗体工程，以优化半衰期和其他性能，旨在克服现有疗法的限制。我们相信，我们的每一项计划都有潜力广泛应用于多种I&I适应症。

2023年8月，我们宣布了我们在澳大利亚进行的第一次APG777临床试验的第一名参与者的剂量。APG777阶段1试验是一项在健康志愿者中进行的双盲、安慰剂对照研究，由SAD成分和MAD成分组成。这项试验将40名健康的成年受试者分成三个SAD和两个MAD队列。主端点是安全的，关键次要端点是PK。第一阶段试验正在进行中，我们已经宣布了这项试验的初步安全性和PK数据。我们提交了IND，支持在美国的健康志愿者中进行日裔受试者的第一阶段试验，并已收到FDA关于该试验的“安全进行”的通知。我们预计将于2024年上半年在美国和国际上启动AD的第二阶段试验。

2023年11月，我们最终确定了APG808开发候选药物的提名，并获得了监管部门的批准，将在澳大利亚开始一项首例人类临床试验。APG808是一种针对IL-4Rα的SQ延长半衰单抗，该靶点已在八种不同的2型过敏性疾病中得到临床验证。APG808与第一代单抗DUPIXENT具有类似的结合，具有与IL-4Rα的毫微摩尔亲和力，并且通过三种体外实验显示出与DUPIXENT类似的抑制作用，这些试验测量了IL-13/IL-4途径的下游功能抑制(pSTAT6诱导、抑制TF-1增殖和抑制TARC的分泌)。此外，在我们对APG808和DUPIXENT进行的非人类灵长类动物的面对面研究中，APG808显示出明显更长的一半-

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目录表

生活比DUPIXENT更好。在这些临床前研究中，APG808的S半衰期长达27天，而DUPIXENT的半衰期为11天。基于这些临床前研究，我们认为较长的半衰期可以支持临床上每6周或每2个月给药一次，如果未来的临床试验成功，这将比目前正在研究的DUPIXENT在COPD中每两周给药一次有显著改善。我们预计APG808将在2024年上半年进入健康志愿者的临床试验，随后是潜在的哮喘1b期试验和/或慢性阻塞性肺病(COPD)2期试验(等待1期试验的数据，并在提交IND或国外类似物以支持此类试验之后)。

自2022年2月成立以来，我们已将几乎所有资源投入到筹集资金、组织和配备公司人员、业务和科学规划、开展发现和研究活动、收购产品计划、建立和保护我们的知识产权组合、开发和改进我们的管道、与第三方就我们的计划和组件材料的生产建立安排，以及为这些业务提供一般和行政支持。我们没有任何获准销售的计划，也没有从产品销售中获得任何收入。到目前为止，我们的运营资金主要来自发行优先股和出售普通股的收益。截至2023年12月31日，我们从首选单元的销售中获得了1.69亿美元的毛收入。2023年7月13日，我所提交的经修订的S 1表格(档号：333 272831和333 273236)(《注册书》)被美国证券交易委员会宣布生效。根据注册声明，吾等按每股17.00美元的公开发售价格发行及出售合共20,297,500股普通股(包括根据全面行使承销商购买额外股份的选择权而发行及出售的2,647,500股普通股)，扣除承销折扣及佣金及其他发售开支后所得款项净额合共3.154亿美元。

自成立以来，我们发生了重大的运营亏损。我们能否产生足够的产品收入来实现盈利，将在很大程度上取决于我们可能开发的任何程序的成功开发和最终商业化。在截至2023年12月31日的一年中，我们产生了8400万美元的净亏损。截至2023年12月31日，我们的累计赤字为1.238亿美元。我们预计，在可预见的未来，如果我们：

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目录表

除非我们成功启动和完成临床开发，并获得监管部门对任何候选产品的批准，否则我们不会从产品销售中获得收入。如果我们的任何计划获得了监管部门的批准，但没有达成商业化合作伙伴关系，我们预计将产生与发展我们的商业化能力相关的巨额费用，以支持产品销售、制造、营销和分销。此外，我们预计与上市公司运营相关的额外成本，包括与遵守交易所上市和美国证券交易委员会要求相关的会计、审计、法律、监管和税务相关服务的成本增加，董事和高管保险成本，以及投资者和公关成本。

因此，我们将需要大量额外资金来支持我们的持续运营和增长战略。在我们能够从产品销售中获得可观收入之前，我们预计将通过出售股权、债务融资或其他资本来源(包括与其他公司的合作或其他战略交易)为我们的运营提供资金。我们可能无法筹集更多资金或以优惠条件达成此类其他协议，或者根本无法。如果我们不能在需要的时候筹集资金或达成协议，我们可能不得不大幅推迟、缩减或停止我们一个或多个项目的开发和商业化。

由于与产品开发相关的众多风险，我们无法准确预测增加费用的时间或金额，也无法准确预测我们何时或是否能够实现或保持盈利。即使我们能够创造产品销售，我们也可能无法盈利。如果我们无法实现盈利或无法持续盈利，那么我们可能无法继续按计划运营，并被迫减少或终止我们的运营。

我们预计，截至2023年12月31日，我们现有的1.183亿美元现金和现金等价物，以及2.771亿美元的有价证券将使我们能够为2026年第四季度的运营费用和资本支出需求提供资金。我们基于可能被证明是错误的假设做出了这一估计，我们可以比目前预期的更快地使用我们的资本资源。有关更多信息，请参阅“流动性和资本资源”。

重组

Apoee Treateutics，LLC成立于2022年2月，是根据特拉华州法律成立的有限责任公司。Apogee治疗公司于2023年6月成立，与我们的IPO相关，作为一家控股公司，将全资拥有Apogee治疗有限责任公司的资产。在2023年7月13日之前，我们的业务由Apogee Treateutics，LLC及其子公司Apogee Biologics，Inc.进行。2023年7月，我们完成了一系列与我们的IPO相关的交易，统称为“重组”，根据这些交易，Apogee Treateutics，LLC成为全资拥有Apogee Treateutics，LLC资产的母公司和控股公司，包括其子公司Apogee Biologics，Inc.的股票：

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目录表

我们的协作、许可和服务协议

对角形期权协议

2022年2月，我们达成了，2022年期权协议。根据2022年选项协议的条款，Paragon识别、评估和开发针对我们感兴趣的某些共同商定的治疗目标的抗体。2022年备选方案协议最初包括两个选定的目标，IL-13和IL-4Rα，随后在2022年11月进行了修订，包括另一个选定的目标OX40L。根据2022年期权协议，我们有权在逐个研究计划的基础上，向Paragon授予全球独家许可，授权其开发、制造和商业化针对选定目标的抗体和产品的所有权利、所有权和权益，以及适用研究计划产生的知识产权。我们可以不时地选择在合作中增加额外的目标，这是与Paragon达成的共同协议。

根据2022年选择协议的条款，缔约方将启动某些研究方案，这些方案一般将侧重于特定的目标。每个研究计划的目标都是发现、产生、识别和/或表征针对各自目标的抗体。对于每一项研究方案，缔约方都制定了一项研究计划，阐述了将要开展的活动以及相关的研究预算。在签署2022年期权协议后，我们与Paragon就初步研究计划达成一致，该计划概述了从与IL-13和IL-4Rα相关的安排开始时将开始执行的服务。OX40L的研究计划是在2022年12月31日之前达成的。我们对未来任何研究计划的独家选择权可在相关研究计划下的活动开始开始至从Paragon交付与研究计划活动结果相关的数据包后指定天数的期间内的任何时间行使。根据2022年期权协议，在行使期权时不会有到期付款。

考虑到根据2022年期权协议授予的独家期权，我们预付了130万美元的现金，并向Paragon发行了1,250,000个普通单位。Paragon还有权额外获得最多3750,000个普通单位，以换取根据2022年期权协议授予的权利，这些权利是与A系列优先股融资的额外部分的结束有关而发行的。截至2023年12月31日，我们已向Paragon发行了总计5,000,000个普通股单位，于授出日的公允价值合计为220万美元，这些普通股随后在IPO后兑换为普通股。根据2022年期权协议，在每个研究项目的研究计划最终敲定后，我们必须以现金形式向Paragon支付50万美元的不可退还费用。我们还有义务根据实际发生的成本，按季度对Paragon在每个研究计划下提供的服务进行补偿。我们支出服务费，因为相关成本是在提供基础服务时发生的。这些金额在我们的综合经营报表和全面亏损中归类为研究和开发费用。

2023年11月，我们签订了2023年期权协议。根据2023年选项协议的条款，Paragon识别、评估和开发针对我们感兴趣的某些共同商定的治疗目标的抗体。2023年期权协议最初包括一个未披露的目标。根据2023年期权协议，我们有权在逐个研究计划的基础上，向Paragon授予全球独家许可，授权其开发、制造和商业化针对选定目标的抗体和产品的所有权利、所有权和权益，以及适用研究计划产生的知识产权。我们可以不时地选择在合作中增加额外的目标，这是与Paragon达成的共同协议。

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目录表

根据2023年期权协议的条款，双方可以启动研究计划。每个研究计划的目标是发现、产生、识别和/或表征针对各自目标的抗体。对于每个研究计划，各方都必须制定一个研究计划。2024年1月，我们与Paragon就一项初步研究计划达成一致，该计划概述了从与未披露目标相关的安排开始时将开展的服务。我们对每个研究计划的独家选择权可在相关研究计划下的活动开始后至Paragon交付与研究计划活动结果相关的数据包后指定天数的期间内的任何时间行使。根据2023年期权协议，在行使期权时不会有到期付款。在签订2023年期权协议后，我们和Paragon将协商一种形式的许可协议，以便在我们对每个研究项目行使独家选择权的情况下签订，其中许可协议将包括某些预先商定的经济和其他商业条款。

根据2023年期权协议，在每个研究项目的研究计划最终敲定后，我们必须以现金形式向Paragon支付200万美元的不可退还费用。2024年第一季度，我们向Paragon支付了200万美元的费用，用于一个未披露目标的研究项目。我们还有义务根据实际发生的成本，按季度对Paragon在每个研究计划下提供的服务进行补偿。我们支出服务费，因为相关成本是在提供基础服务时发生的。

除非提前终止，否则期权协议将按研究项目继续有效，直至：(I)该研究项目的期权期限结束(如果我们没有行使该期权)；以及(Ii)该研究项目的许可协议生效之日(如果我们就该研究项目行使我们的期权)。当所有当时存在的研究计划的期限届满时，适用的期权协议将自动全部到期。我们可以在提前30天书面通知Paragon后，随时以任何或无任何理由终止期权协议或任何研究计划，前提是我们必须在终止时支付应支付给Paragon的某些未付费用，以及Paragon在任何终止的研究计划下因其活动而合理产生的任何不可撤销的义务。任何一方均有权在以下情况下终止期权协议或任何研究计划：(I)另一方在30天内仍未治愈的重大违约行为的提前30天书面通知；(Ii)另一方破产。

Paragon许可协议

2022年11月，我们行使了根据2022年关于IL-13研究计划的选项协议提供的选项。在进行这项工作后，双方签订了IL-13许可协议。2023年4月，我们行使了2022年期权协议中关于IL-4Rα研究计划和OX40L研究计划的选择权。在此过程中，双方签订了IL-4Rα许可协议和OX40L许可协议。根据许可协议的条款，Paragon向我们授予了独家的、全球范围的、承担版税的、可再许可的权利和许可，涉及与针对各自目标的抗体相关的某些信息、专利权和序列信息，以使用、制造、销售、进口、出口和以其他方式利用针对各自目标的抗体。根据许可协议，我们向Paragon授予了针对各自靶标的多特异性抗体和一个或多个其他抗体的类似许可(除了我们授予Paragon的这种许可是非排他性的)。我们还被授予了与Paragon就开发、许可和授予与每个许可证相关的某些多特异性抗体的权利进行第一次谈判的权利。我们单独负责产品的持续开发、制造和商业化，每个授权目标的成本和费用都是我们自己承担的。

我们有义务在每个许可协议下的第一个产品实现特定的开发和临床里程碑时，向Paragon支付高达300万美元的费用，包括在提名开发候选人时支付100万美元，在第一阶段试验中为人类患者首次给药支付200万美元。在签署IL-13许可协议后，我们向Paragon支付了100万美元的费用，以提名一名开发候选人。2023年8月，我们宣布了APG777第一阶段试验的第一个参与者的剂量，并相应地记录了在截至2023年12月31日的一年中向Paragon支付的里程碑式的200万美元的研发费用。2023年11月，我们根据IL-4Rα许可协议最终确定了开发候选者的提名，并在第四季度向Paragon支付了100万美元的里程碑式付款

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目录表

2023年的第四季度。截至2023年12月31日，尚未根据OX40L许可协议提名开发候选人。

我们还有义务向Paragon支付相当于每个相应许可协议下任何产品净销售额的低至个位数百分比的版税，Paragon也有类似的义务向我们支付关于每个多特定许可的版税。特许权使用费按产品和国家/地区计算，自每种产品首次商业销售之日起至(I)该产品在该国首次商业销售后12年内和(Ii)涵盖该产品的专利在该国的最后一项有效权利要求期满之日(以后者为准)。

生物制品总服务协议-药明生物(香港)有限公司

2022年6月，Paragon和药明生物签订了药明生物MSA，随后在2023年第二季度由Paragon向我们更新了MSA。药明生物海事局以工单为基础，管理APG777、APG808和APG990项目的所有开发活动和GMP制造和测试，以及潜在的未来项目。根据药明生物服务协议，我们有义务向药明生物支付服务费和所有不可撤销的债务，金额为与提供服务协议相关的每份工作单中规定的金额。

除非提前终止，否则药明生物MSA将于(I)2027年6月20日或(Ii)双方在2027年6月20日之前执行的所有工单项下的服务完成后终止。除非提前终止，否则每个工单的期限在该工单下的服务完成后终止。如果药明生物未能获得或保持所需的实质性政府许可证或批准，我们可以在30天前发出书面通知，并在书面通知后立即终止药明生物MSA或任何工作订单。任何一方均可在有合理理由的情况下，在提前六个月通知的情况下，随时终止工作订单，但如果药明生物以这种方式终止工作订单，我们不应支付任何终止或取消费用，以及(Ii)因下列原因立即终止工作订单：(A)另一方的重大违约在收到违约通知后30天内仍未修复，(B)另一方破产或(C)不可抗力事件导致至少90天内无法履行。

蜂窝线路许可协议-药明生物(香港)有限公司

于二零二二年六月，Paragon与药明生物订立细胞系许可协议，该协议其后由Paragon于二零二三年第二季度更替予我们。根据细胞系许可协议，我们获得了WuXi Biologics许可技术和培养基的非排他性、全球性、可再许可许可的许可，以生产、制造、使用、销售和进口WuXi Biologics许可产品。具体而言，WuXi Biologics许可技术用于生产APG 777和APG 808项目的组件。

作为许可的对价，我们同意向WuXi Biologics支付150，000美元的不可退还许可费。此外，如果我们与WuXi Biologics或其附属公司以外的生产商生产我们所有的商业原料药供应，我们需要向WuXi Biologics支付特许权使用费。如果我们与WuXi Biologics或其关联公司一起生产WuXi Biologics许可产品的部分商业供应，则特许权使用费将按比例相应减少。

蜂窝线路许可协议将无限期终止，除非(I)吾等在六个月前发出书面通知并支付吾等至终止生效日期为止应付药明生物的所有无争议款项，(Ii)药明生物就吾等的重大违约而在书面通知后60天内仍未补救，(Iii)如吾等未能付款并在收到违约通知后持续30天仍未履行，则由药明生物终止，或(Iv)任何一方在对方破产时终止。

有关上述协议的其他详情，请参阅本年报其他部分“综合财务报表附注-其他重大协议”一节。

128

目录表

财务业绩概览

收入

我们没有从产品销售中产生任何收入，并且预计在几年内不会从产品销售中产生任何收入。如果我们的项目开发工作取得成功，并获得监管批准或与第三方达成合作或许可协议，我们可能会在未来通过产品销售或与第三方达成的合作或许可协议的付款或其任何组合产生收入。

运营费用

我们的经营开支包括（i）研发开支及（ii）一般及行政开支。

研究与开发

研究及开发开支主要包括与我们计划的开发及研究有关的成本。

这些费用包括：

我们根据收购或许可资产或资产组的成本（包括交易成本）计量和确认不被视为业务合并的资产收购或知识产权许可。在资产收购或知识产权许可中，分配给所收购的在制品研发且未来没有其他用途的成本在收购日确认为研发费用。

我们在发生时将研究和开发成本列为费用。我们就未来将收取的货品或服务用于研发活动而支付的不可退还预付款项，记录为预付费用。预付款项于交付相关货品或提供相关服务时，或预期不再交付货品或提供相关服务时支销。

自成立以来，我们的主要重点一直是确定和发展我们的管道计划。我们的研发成本主要包括外部成本，例如根据期权协议及许可协议支付予Paragon的费用。由于该等服务属早期阶段及发现性质，吾等并无单独追踪或区分购股权协议项下产生的成本金额。我们不分配与人事有关的费用

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目录表

因为这些资源的使用和这些成本是在开发中的多个项目中部署的，因此没有单独分类。

我们预计，在可预见的未来，我们的研发费用将大幅增加，因为我们将继续投资于与持续开发我们的项目相关的研发活动，开发任何未来的项目，包括对制造业的投资，因为我们推进了我们可能确定的任何项目，并继续进行临床试验。我们可能识别和开发的计划的成功将取决于许多因素，包括以下内容：

我们可能发现的与项目开发相关的任何这些变量的结果的任何变化都可能意味着成本的重大变化以及与此类项目开发相关的时间安排的可能延迟。例如，如果FDA或其他监管机构要求我们进行的临床试验超出了我们目前预期的完成项目临床开发所需的临床试验，或者如果我们的临床试验因患者入组或其他原因而严重延迟，我们将需要花费大量额外的财务资源和时间来完成临床开发。我们可能永远不会为我们的任何计划获得监管批准。

一般和行政

一般及行政开支主要包括与员工相关的开支，包括员工在行政、财务、营运、人力资源、业务发展及其他行政职能方面的薪金、花红及股权薪酬。其他重大一般及行政开支包括与公司事务有关的法律费用、会计、审计、税务及行政咨询服务的专业费用、保险成本及招聘成本。这些成本与业务运营有关，与研究和开发功能或任何单个项目无关。

我们预计，在可预见的未来，我们的一般和行政费用将大幅增加，因为我们增加了员工人数，以支持我们的研发活动的预期增长和我们的项目的潜在商业化，如果获得批准。我们还预计与上市公司相关的费用将增加，包括与遵守交易所上市和SEC要求相关的会计、审计、法律、监管和税务相关服务的成本增加，董事和高管保险成本以及投资者和公共关系成本。

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目录表

本集团并无因设施租金、维修及保险或固定资产折旧而产生重大营运开支。

其他收入(费用)，净额

利息收入

利息收入包括从我们的现金、现金等价物、有价证券和投资折扣摊销中赚取的利息收入。

所得税

自本公司成立以来，本公司并无就本公司发生的净亏损或于每一期间产生的研发税项抵免记录任何所得税优惠，因为根据现有证据的份量，本公司相信，本公司所有的净营业亏损(“NOL”)结转及税项抵免结转极有可能无法实现。截至2023年12月31日，我们有大约2,360万美元的美国联邦NOL结转，这些结转可能用于减少未来的应税收入，并有一个无限期的结转期，但其用途仅限于相当于年度应纳税所得额80%的年度扣减。截至2023年12月31日，我们还有美国联邦和州研发税收抵免结转约270万美元和70万美元，这可能会用于减少未来的税收负担。美国联邦研发税收抵免结转将在2042年开始的不同日期到期，而州研发税收抵免结转不会过期。于资产负债表日，我们已就递延税项净资产计提全额估值拨备。

截至2023年12月31日的年度与2022年2月4日(开始)至2022年12月31日期间的比较

下表汇总了本报告所述期间的综合业务报表(以千计)：

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目录表

研发费用

下表汇总了我们在所列期间发生的研发费用(以千为单位)：

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截至2023年12月31日的一年的研发费用为6840万美元，而2022年2月4日(成立)至2022年12月31日期间的研发费用为2780万美元。在截至2023年12月31日的一年中，我们记录了与APG777计划相关的2160万美元的外部研发费用，其中包括2023年8月在一项第一阶段试验中为一名人类患者首次给药时应支付的200万美元的里程碑，而从2022年2月4日(开始)到2022年12月31日期间没有记录此类费用，因为在2022年11月提名计划候选人之前，APG777费用被记录为未分配的外部发现相关成本。在截至2023年12月31日的一年中，我们记录了与APG808计划相关的2,080万美元的外部研发费用，其中包括提名开发候选人时应支付的100万美元里程碑费用，在2022年2月4日(开始)至2022年12月31日期间没有记录此类费用，因为在2023年11月提名计划候选人之前，APG808费用被记录为未分配的外部发现相关成本。由于APG777和APG808计划的推进，其他与外部发现相关的成本从2022年2月4日(开始)到2022年12月31日期间的2120万美元下降到截至2023年12月31日的年度的1500万美元，而由于上述开发候选人的提名，这些成本现在报告为截至2023年12月31日的年度的单独计划。此外，在2022年2月4日(成立)至2022年12月31日期间，有450万美元的正在进行的研发收购成本。在截至2023年12月31日的一年中，我们的人事相关支出为1,100万美元，而从2022年2月4日(成立之初)至2022年12月31日，我们的人事相关支出为200万美元。人员相关成本的增加主要是由于截至2023年12月31日的年度，与2022年2月4日(成立)至2022年12月31日期间相比，员工人数和基于股份的薪酬支出有所增加。

一般和行政费用

下表汇总了所列期间的一般和行政费用(以千为单位)：

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目录表

截至2023年12月31日的一年，一般和行政费用为2460万美元，而2022年2月4日(成立)至2022年12月31日期间为290万美元。2170万美元的增长主要是由于人员成本增加110万美元，法律和专业服务成本增加320万美元，其他费用增加750万美元，所有这些都是我们扩大业务以支持我们的业务增长和上市公司运营成本的结果。

其他收入(费用)，净额

在截至2023年12月31日的一年中，利息收入比2022年2月4日(成立之初)至2022年12月31日期间增加了890万美元，这主要与我们的现金、现金等价物和有价证券的利息有关。

2022年2月4日(成立)至2022年12月31日期间的其他融资支出为920万美元，这与与A系列优先股融资相关的部分期权的公允价值变化有关。

流动性与资本资源

流动资金来源

自成立以来，我们遭受了重大损失。我们还没有将我们的任何项目商业化，这些项目正处于早期开发的不同阶段，我们预计在几年内不会从我们的任何项目的销售中获得收入，如果有的话。到目前为止，我们的运营资金来自发行优先股和在首次公开募股中出售普通股的收益。从成立到2023年12月31日，我们从这类交易中筹集了总计4.844亿美元的现金收益。截至2023年12月31日，我们拥有1.183亿美元的现金和现金等价物以及2.771亿美元的有价证券。

于2023年7月首次公开招股时，我们以每股17.00美元的价格发行及出售了合共20,297,500股普通股(包括根据全面行使承销商购买额外股份的选择权而发行的2,647,500股)。在扣除承销折扣和佣金以及其他发行费用后，我们获得了3.154亿美元的净收益。

现金流

下表提供了有关所列期间我们现金流的信息(以千为单位)：

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经营活动中使用的现金净额

经营活动中使用的现金主要来自经非现金费用调整后的净亏损，以及通常可归因于付款时间的经营资产和负债组成部分的变化，以及对我们可能参与的某些账户余额、运营和战略决策以及合同的相关影响。

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目录表

在截至2023年12月31日的一年中，经营活动使用了7,480万美元的现金，这主要是由于净亏损8,400万美元，但被基于股权的薪酬的非现金费用610万美元以及我们的运营资产和负债的净变化610万美元部分抵消。

在2022年2月4日(成立)至2022年12月31日期间，经营活动使用了1,640万美元现金，主要原因是净亏损3,980万美元，但被非现金费用部分抵消，其中包括根据与Paragon签订的2022年期权协议发布的与普通单位有关的基于股权的薪酬支出220万美元，基于股权的薪酬和重新计量部分期权负债的非现金损失210万美元，以及运营资产和负债的净变化980万美元。

用于投资活动的现金净额

在截至2023年12月31日的一年中，用于投资活动的现金净额2.739亿美元主要用于购买有价证券，但部分被有价证券的到期日抵消。

融资活动提供的现金净额

在截至2023年12月31日的一年中，融资活动提供了3.154亿美元的现金，与我们IPO中普通股的发行和销售相关，扣除已支付的发行成本。

从2022年2月4日(成立)到2022年12月31日，融资活动通过发行和销售我们的A系列优先股提供了1.683亿美元的现金。

未来的资金需求

到目前为止，我们还没有从产品销售中获得任何收入。我们预计不会从产品销售中获得收入，除非我们成功完成临床前和临床开发，获得监管部门对计划的批准，并将其商业化，而我们不知道这将在何时发生，或者是否会发生。我们预计，与我们正在进行的活动相关的费用将大幅增加，特别是在我们推进临床前活动和研究以及启动临床试验的情况下。此外，如果我们获得监管机构对任何计划的批准，我们预计将产生与产品销售、营销和分销相关的巨额费用，因为此类销售、营销和分销不是潜在合作者的责任。我们预计会产生与上市公司运营相关的额外成本。我们的经营开支的时间和数额将在很大程度上取决于上述因素。我们的资金需求以及运营支出的时间和金额将取决于许多因素，包括但不限于：

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目录表

有关更多信息，请参阅标题为“风险因素--与我们有限的经营历史、财务状况和资本要求有关的风险”一节。

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确定潜在的计划和候选产品以及进行临床前研究和临床试验是一个耗时、昂贵和不确定的过程，需要数年时间才能完成，而且我们可能永远无法生成获得市场批准和实现产品销售所需的必要数据或结果。此外，我们的计划如果获得批准，可能不会取得商业成功。我们的商业收入，如果有的话，将来自我们预计多年内不会有商业用途的产品的销售。因此，我们将需要获得大量额外资金来实现我们的业务目标。

在可接受的条件下，我们可能无法获得足够的额外资金，或者根本没有。我们目前没有任何承诺的外部资金来源。如果我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本，我们股东的所有权权益可能会被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他可能对我们股东权利产生不利影响的优惠。

额外的债务融资和优先股融资可能涉及的协议包括限制或限制我们采取具体行动的能力的契约，如招致债务、进行资本支出或宣布股息，并可能要求发行认股权证，这可能会稀释我们股东的所有权利益。

如果我们通过战略合作或与第三方的许可安排筹集更多资金，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入来源、研究计划或候选产品的宝贵权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可。

如果我们无法在需要时通过股权或债务融资筹集更多资金，我们可能被要求推迟、限制或终止我们的产品开发计划或任何未来的商业化努力，或者授予我们本来更愿意自己开发和营销的第三方开发和营销候选产品的权利。

截至2023年12月31日，我们拥有1.183亿美元的现金和现金等价物以及2.771亿美元的有价证券。根据我们目前的经营计划，截至本年度报告日期，我们估计我们现有的现金、现金等价物和有价证券将足以使我们能够在综合财务报告发布后至少未来12个月内为我们的运营费用和资本支出需求提供资金

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目录表

年度报告中其他部分包括的声明。此外，根据我们目前的运营计划，我们估计这些资金将足以使我们能够为2026年第四季度的运营费用和资本支出需求提供资金。我们基于可能被证明是错误的假设做出了这一估计，我们可能会比预期更早耗尽可用的资本资源。

合同义务和其他承诺

我们在正常业务过程中与合同研究机构(“CRO”)、合同制造机构(“CMO”)和其他第三方就临床前研究和测试、临床试验、制造和其他服务签订合同。这些合同不包含任何最低购买承诺，并规定我方可在事先书面通知后终止合同。取消时应支付的款项仅包括所提供服务的付款和截至取消之日发生的费用，包括我们服务提供商的不可取消债务，在某些情况下还包括逐步减少的成本。这类债务的确切数额取决于终止的时间和相关协议的条款。因此，由于不知道这些付款的数额和时间，因此不披露这些付款。

我们的知识产权许可协议包括潜在的里程碑式付款，这取决于使用协议许可的知识产权开发产品，并取决于特定开发和临床里程碑的实现。截至2023年12月31日，我们已经支付了最高潜在里程碑付款总额的400万美元。我们还有义务向Paragon支付使用费：(I)许可协议下的任何产品一旦商业化，使用费税率为基于任何产品净销售额的较低个位数百分比；(Ii)药明生物由第三方制造商制造的许可产品，其使用费税率为药明生物许可产品全球净销售额的几分之一个位数百分比。

我们没有任何对我们的财务状况或经营结果具有重大或合理可能成为重大影响的表外安排。

关键会计政策与重大判断和估计

我们管理层对我们的财务状况和经营结果的讨论和分析是基于我们的综合财务报表，这些报表是根据美国公认会计原则(GAAP)编制的。在编制这些合并财务报表时，我们需要作出估计和假设，以影响合并财务报表日期的已报告资产和负债额、或有资产和负债的披露，以及报告期内已报告的已确认收入和发生的费用。我们的估计是基于我们的历史经验和我们认为在当时情况下是合理的各种其他因素，这些因素的结果构成了对资产和负债的账面价值作出判断的基础，而这些资产和负债的账面价值从其他来源看起来并不明显。在不同的假设或条件下，实际结果可能与这些估计值不同。

我们将我们的关键会计政策定义为美利坚合众国普遍接受的那些对编制我们的合并财务报表所使用的判断和估计最关键的会计原则。虽然我们的主要会计政策在本年报其他部分的综合财务报表附注2中有更详细的描述，但我们认为在编制综合财务报表时使用的下列会计政策需要最重要的判断和估计。

研发费用

研究和开发成本在发生时计入费用。研究和开发费用包括进行研究和开发活动所发生的成本，包括工资和奖金、间接费用、合同服务和其他相关成本。本报告所述期间从合同研究组织和合同制造组织收到的货物和服务的价值是根据所提供的服务水平估计的，如果我们没有收到供应商的发票，则根据该期间的进展情况进行估计。在支付的金额超过所发生的成本的情况下，我们记录预付费用。当这些合同下的账单条款与完成工作的时间不一致时，我们需要对第三方的未偿债务做出估计。

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目录表

截至期末的交易方。任何应计制估计数都是基于一系列因素，包括我们对完成要执行的具体任务的进展情况的了解、合同项下迄今的开具发票情况、供应商就该期间尚未开具发票的任何实际费用进行的沟通以及合同中包括的费用。在确定任何报告期结束时的应计结余时，可能会作出重大判断和估计。实际结果可能与我们的估计不同。

基于股权的薪酬

在重组前，我们以普通单位和激励单位的形式，对员工、经理、高管、非员工和服务提供者发放股权奖励。重组后，我们以限制性普通股和股票期权的形式向员工、经理、高管、非员工和服务提供商发放了基于股权的奖励。我们根据FASB ASC主题718，薪酬-股票薪酬(“ASC 718”)来核算基于股权的薪酬奖励。

由于我们的共同单位或奖励单位在IPO完成之前没有活跃的市场，我们使用了根据美国注册会计师协会会计和估值指南框架的方法，作为补偿发行的私人持股公司股权证券的估值，以估计我们的共同单位和奖励单位的公允价值。普通单位和奖励单位的估计公允价值是在每个授予日根据各种因素确定的，包括普通单位的非流动性、我们的股权单位(包括优先单位)的公平销售、优先单位持有人的权利和偏好的影响，以及流动性事件的前景。其他因素包括我们的财务状况和历史财务业绩、我们研究中的技术发展状况、当前研究和管理团队的组成和能力、对我们竞争的评估或基准，以及市场上当前的商业环境。所用因素所依据的关键假设发生重大变化，可能会导致共同单位和奖励单位在每个估值日期的公允价值不同。

首次公开招股完成后，作为我们股权奖励基础的普通股的公允价值以授予日我们普通股的市场报价为基础。

我们使用布莱克-斯科尔斯期权定价模型估计股票期权的公允价值，该模型使用普通股的公允价值作为输入，并使用某些管理层估计，包括预期的股价波动、预期的奖励期限、无风险利率和预期股息。预期波动率是根据一组具有代表性的上市公司的报告波动率数据计算的，这些公司有历史信息。我们选择具有类似特征的公司，其历史股价信息与基于股权的奖励的预期期限相近。我们使用选定公司股票在与计算的股票期权预期期限近似的相同时期内的每日收盘价计算历史波动率数据。我们将继续应用这种方法，直到有足够数量的关于我们股票价格波动的历史信息可用。无风险利率是基于授予时有效的美国国债收益率曲线，与预期期限假设相称。我们使用简化的方法，在这种方法下，预期期限被推定为归属日期和合同期限结束之间的中点。由于缺乏历史演练数据，我们采用了这种方法。预期股息收益率假设为零，因为我们目前没有计划支付普通股的任何股息。限制性股票单位的公允价值是根据我们在授予之日的股票价格计算的。

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目录表

我们一般发行股权奖励，受基于服务的归属条件以及在有限情况下基于服务和基于业绩的归属条件的约束。授予按服务为基础的归属条件的受赠人的补偿支出按授予日期的公允价值在授予的相关必需服务期(通常是归属期限)的基础上按直线确认。按服务及表现归属条件给予受赠人的补偿开支，在有可能达到表现条件的范围内，按授予日期按必要服务期间的公允价值确认，采用加速归属法。于每个报告日期，吾等估计达到指定绩效标准的可能性，并在可能达到基于绩效的归属条件之前不确认补偿费用。

我们评估股权奖励是否应该被分类并计入所有已授予的基于股权的薪酬奖励的责任奖励或股权奖励。截至2023年12月31日，我们所有的股权奖励都是股权分类的。没收行为在发生时予以确认。我们在随附的综合经营报表中对以权益为基础的薪酬支出和全面亏损进行分类，分类方式与获奖者的工资和相关成本的分类或获奖者的服务付款的分类相同(视情况而定)。

就业法案过渡期和较小的报告公司地位

我们是2012年JumpStart Our Business Startups Act(“JOBS法案”)中定义的“新兴成长型公司”。根据《就业法案》，新兴成长型公司可以利用延长的过渡期来遵守新的或修订的会计准则，并推迟采用某些会计准则，直到这些准则适用于私营公司。我们已选择利用这一豁免来遵守新的或修订的会计准则，因此，我们将不会受到与其他非新兴成长型公司的公众公司相同的新或修订的会计准则的约束。因此，我们的财务报表可能无法与截至上市公司生效日期遵守新的或修订的会计声明的公司进行比较。

我们正在评估依赖其他豁免和根据《就业法案》减少报告要求的好处。在某些条件的约束下，作为一家新兴成长型公司，我们可以依赖其中某些豁免，包括但不限于以下要求的豁免：(I)根据萨班斯-奥克斯利法案第404(B)节就我们的财务报告内部控制制度提供审计师认证报告，以及(Ii)遵守上市公司会计监督委员会可能通过的关于强制性审计公司轮换的任何要求，或对审计师报告提供有关审计和财务报表的额外信息的补充要求，称为审计师讨论和分析。我们将一直是一家新兴的成长型公司，直到(A)财政年度的最后一天，(A)在我们首次公开募股完成五周年之后，(B)我们的年总收入至少为12.35亿美元，或(C)根据美国证券交易委员会的规则，我们被视为“大型加速申报公司”，这意味着截至前一年6月30日，我们的普通股和无投票权普通股的市值超过7000万美元，或(B)我们在之前三年期间发行了超过10亿美元的不可转换债券的日期。

根据修订后的1934年《证券交易法》(以下简称《交易法》)第12b-2条规则，我们也是一家“较小的报告公司”，这意味着我们非关联公司持有的普通股和无投票权普通股的市值不到7.00亿美元，在最近结束的财年，我们的年收入不到1.00亿美元。如果(I)我们的普通股和非关联公司持有的无投票权普通股的市值低于2.5亿美元，或(Ii)我们在最近结束的财年的年收入低于1.00亿美元，并且非关联公司持有的我们的普通股和无投票权普通股的市值低于7.00亿美元，我们可能继续是一家规模较小的报告公司。如果我们是一家较小的报告公司，当我们不再是一家新兴的成长型公司时，我们可能会继续依赖较小的报告公司可以获得的某些披露要求的豁免。具体地说，作为一家规模较小的报告公司，我们可能会选择在年报中仅公布最近两个财政年度的经审计财务报表，与新兴成长型公司类似，规模较小的报告公司减少了有关高管薪酬的披露义务。

138

目录表

近期发布的会计公告

吾等已审阅所有最近颁布的会计准则，并已确定，除本年报其他部分所载本公司综合财务报表附注2所披露外，该等准则预期不会对本公司的综合财务报表产生重大影响，或不适用于本公司的业务。

项目7A。关于市场风险的定量和定性披露

我们是一家较小的报告公司，如1934年修订的《证券交易法》第12b-2条所界定，在本报告期内，我们不需要提供本项目所要求的信息。

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目录表

项目8.财务报表和补充数据

Apoee Treateutics，Inc.

财务报表索引

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140

目录表

独立注册会计师事务所报告

致Apogee Treateutics，Inc.

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对财务报表的几点看法

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我们审计了Apogee Treateutics，Inc.(本公司)截至2023年12月31日和2022年12月31日的合并资产负债表，截至2023年12月31日的年度和2022年2月4日(成立)至2022年12月31日期间的相关综合经营报表、全面亏损、优先股和股东权益/成员赤字和现金流量，以及相关附注(统称为“综合财务报表”)。我们认为，综合财务报表在所有重要方面都公平地反映了公司在2023年12月31日和2022年12月31日的财务状况，以及截至2023年12月31日的年度和2022年2月4日(成立)至2022年12月31日期间的经营结果和现金流量，符合美国公认会计原则。

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意见基础

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这些财务报表由公司管理层负责。我们的责任是根据我们的审计对公司的财务报表发表意见。我们是一家在美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会和PCAOB的适用规则和法规，我们必须与公司保持独立。

我们是按照PCAOB的标准进行审计的。这些标准要求我们计划和执行审计，以获得关于财务报表是否没有重大错报的合理保证，无论是由于错误还是舞弊。本公司并无被要求对其财务报告的内部控制进行审计，我们也没有受聘进行审计。作为我们审计的一部分，我们被要求了解财务报告的内部控制，但不是为了表达对公司财务报告内部控制有效性的意见。因此，我们不表达这样的意见。

我们的审计包括执行评估财务报表重大错报风险的程序，无论是由于错误还是欺诈，以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查与财务报表中的数额和披露有关的证据。我们的审计还包括评价管理层使用的会计原则和作出的重大估计，以及评价财务报表的整体列报。我们相信，我们的审计为我们的观点提供了合理的基础。

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/s/ 安永律师事务所

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波士顿，马萨诸塞州

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2024年3月5日

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自2023年以来，我们一直担任公司的审计师。

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目录表

Apoee Treateutics，Inc.

合并资产负债表

(单位/共享数据除外，以千为单位)

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附注是这些合并财务报表的组成部分。

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142

目录表

Apoee Treateutics，Inc.

合并业务报表

(以千为单位，不包括每股和每股数据)

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附注是这些合并财务报表的组成部分。

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143

目录表

Apoee Treateutics，Inc.

综合全面损失表

(单位：千)

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附注是这些合并财务报表的组成部分。

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144

目录表

Apoee Treateutics，Inc.

综合资产负债表及股东权益/股东亏损表

(单位/共享数据除外，以千为单位)

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