美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格10-K

(标记一)

☒ 根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条提交的年度报告

截至本财政年度止12月31日, 2023

或

☐ 根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条提交的过渡报告

的过渡期 至

委托文件编号：001-40671

NUVALENT，Inc.

(注册人的确切姓名载于其章程)

(857) 357-7000

(注册人的电话号码，包括区号)

根据该法第12(B)条登记的证券：

根据该法第12(G)条登记的证券：

无

如果注册人是证券法规则405中定义的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示。是 ☒不是☐

用复选标记表示注册人是否不需要根据该法第13节或第15(D)节提交报告。是☐ 不是 ☒

用复选标记表示注册人(1)是否在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13条或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内是否符合此类提交要求。是 ☒不是☐

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是 ☒不是☐

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。

如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易所法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告的内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☒

如果 证券根据法案第12（b）条注册，通过复选标记表明注册人的财务报表是否反映了对先前发布的财务报表错误的更正。 ☐

用复选标记表示这些错误更正中是否有任何重述需要对注册人的任何执行人员在相关恢复期间根据第240.10D-1(B)条收到的基于激励的补偿进行恢复分析。☐

用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如《交易法》第12b-2条所定义)。是☐不是☒

据纳斯达克全球精选市场报道，根据登记人最近完成的第二财季最后一个营业日的收盘价，即2023年6月30日的收盘价每股42.17美元，非关联公司持有的A类普通股和B类普通股的总市值约为美元。1.1十亿美元。

截至2024年1月31日，有58,632,384注册人的A类普通股，每股面值0.0001美元，已发行和5,435,254注册人的B类普通股，每股面值0.0001美元，已发行。

努瓦利股份有限公司

索引

有关前瞻性陈述和行业数据的警示说明

本公司年度报告Form 10-K(年度报告)包含符合1995年《私人证券诉讼改革法》、经修订的1933年《证券法》第27A条和经修订的《1934年证券交易法》(《交易法》)第21E条的明示或暗示的前瞻性表述。这些表述是基于我们管理层的信念和假设以及我们管理层目前掌握的信息。这些陈述与未来事件或我们未来的经营或财务表现有关，涉及已知和未知的风险、不确定因素和其他因素，可能会导致我们的实际结果、表现或成就与这些前瞻性陈述明示或暗示的任何未来结果、表现或成就大不相同。本年度报告中包含的前瞻性陈述包括，除其他外，关于以下方面的陈述：

在某些情况下，您可以通过“可能”、“将”、“应该”、“预期”、“计划”、“预期”、“打算”、“相信”、“预期”、“估计”、“寻求”、“预测”、“未来”、“项目”、“潜在”、“继续”、“目标”等术语来识别前瞻性陈述，“目标”或这些术语或其他类似术语的否定。这些声明只是预测。你不应该过分依赖前瞻性陈述，因为它们涉及已知和未知的风险、不确定性和其他因素，这些因素在某些情况下是我们无法控制的，可能会对结果产生重大影响。可能导致实际结果与当前预期大相径庭的因素包括，在“风险因素”和“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”以及本年度报告的其他部分中列出的因素。如果这些风险或不确定性中的一个或多个发生，或者如果我们的基本假设被证明是不正确的，实际事件或结果可能与前瞻性陈述中暗示或预测的大不相同。任何前瞻性声明都不是对未来业绩的保证。您应阅读本年度报告以及我们在本年度报告中引用并已完整提交给美国证券交易委员会(美国证券交易委员会)的文件，并了解我们未来的实际结果可能与这些前瞻性表述中明示或暗示的任何未来结果存在实质性差异。

本年度报告中的前瞻性陈述代表我们截至本年度报告日期的观点。除非适用法律要求，否则我们不承担公开更新任何前瞻性陈述的义务。因此，您不应依赖这些前瞻性陈述来代表我们截至本年度报告日期之后的任何日期的观点。

这份年度报告还包含关于我们的行业、我们的业务和我们的候选产品的市场的估计、预测和其他信息。基于估计、预测、预测、市场研究或类似方法的信息本身就会受到不确定因素的影响，实际事件或情况可能与本信息中假设的事件和情况大不相同。除非另有明确说明，否则我们从我们自己的内部估计和研究以及从市场研究公司和其他第三方准备的报告、研究调查、研究和类似数据、行业、医疗和一般出版物、政府数据和类似来源获得这些行业、商业、市场和其他数据。本年报所使用的所有市场数据均涉及若干假设及限制，敬请阁下切勿过份重视此类数据。行业出版物和第三方研究、调查和研究一般表明，它们的信息是从据信可靠的来源获得的，尽管它们不保证此类信息的准确性或完整性。我们对候选产品的潜在市场机会的估计包括基于我们的行业知识、行业出版物、第三方研究和其他调查的几个关键假设，这些调查可能基于小样本，可能无法准确反映市场机会。虽然我们相信我们的内部假设是合理的，但没有独立消息来源证实这些假设。

除文意另有所指或另有说明外，本年度报告中的术语“新价”、“我们的公司”、“公司”和“我们的业务”是指新价公司及其合并子公司。

风险因素摘要

以下是使我们的普通股投资具有投机性或风险的主要因素的摘要。这一总结并没有解决我们面临的所有风险。关于本风险因素摘要中的风险以及我们面临的其他风险的更多讨论可在下面标题为“风险因素”的部分中找到，在对我们的普通股做出投资决定之前，应结合本年度报告和美国证券交易委员会的其他文件中的其他信息仔细考虑这些讨论。

第一部分

第1项。 生意场

概述

我们是一家临床阶段的生物制药公司，专注于为癌症患者创造精确的靶向治疗。我们利用我们团队在化学和基于结构的药物设计方面的深厚专业知识来开发创新的小分子，旨在克服现有疗法对临床证明的激酶靶标的限制。

目前可用的激酶抑制剂所面临的限制可能包括：(I)对激酶的抵抗，或在可对现有疗法产生抵抗的激酶靶标中出现新的突变，(Ii)对激酶的选择性，或现有疗法抑制其他结构相似的激酶靶标并导致非靶点不良事件的可能性，以及(Iii)有限的脑穿透性，或该疗法治疗已扩散或转移到大脑的疾病的能力。通过优先选择靶点，我们相信我们的候选药物有潜力克服耐药性，避免剂量限制的靶外不良事件，解决脑转移，并推动更持久的反应。这可能会导致以最小的不良事件驱动更深、更持久的反应的潜力，我们相信这些潜在的好处可能支持治疗范例中更早的临床实用机会。

2024年1月，我们宣布了我们的“OnTarget 2026”运营计划，以指导我们在2026年拥有第一个潜在的批准产品的努力。

NVL-520

我们的第一个主要候选产品NVL-520正在为ROS原癌基因1(ROS1)阳性的非小细胞肺癌(NSCLC)患者开发。NVL-520是一种新型的ROS1选择性抑制剂，旨在解决紧急治疗耐药、中枢神经系统(CNS)相关不良事件和脑转移等临床挑战，这些挑战可能限制目前可用的ROS1酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的使用。NVL-520已获得FDA指定的突破性疗法，用于治疗以前接受过两次或两次以上ROS1 TKI治疗的ROS1阳性非小细胞肺癌患者，以及ROS1阳性非小细胞肺癌的孤儿药物指定。

我们的ARROS-1临床试验是人类首个1/2期、多中心、开放标签、剂量递增和扩展研究，评估NVL-520作为口服单一疗法治疗晚期ROS1阳性非小细胞肺癌和其他实体肿瘤的患者。剂量于2022年1月在ARROS-1临床试验的第一阶段开始。

在2022年10月的EORTC-NCI-AACR研讨会上，我们介绍了ARROS-1临床试验第一阶段剂量递增部分的初步数据，该部分基于2022年9月1日的登记截止日期和2022年9月13日的数据截止日期。这些数据表明，NVL-520具有良好的耐受性，没有观察到剂量限制毒性、与治疗相关的严重不良事件、与治疗相关的头晕或导致剂量减少或停用的不良事件。有利的药代动力学(PK)也被观察到，队列内患者变异性低，暴露剂量水平增加。客观反应(RECIST 1.1)是在经过大量预治疗的人群中评估的所有剂量水平上观察到的，包括接受过两次或两次以上TKI和一次或多次化疗的患者，以及以前接受过劳拉替尼或repotrectinib治疗的患者。ROS1G2032R突变患者和中枢神经系统转移患者也观察到了反应。

2023年9月，我们宣布启动ARROS-1临床试验的第二阶段部分，与FDA保持一致，推荐的第二阶段剂量(RP2D)为100毫克，每天一次。ARROS-1临床试验的第二阶段旨在评估晚期ROS1阳性非小细胞肺癌和其他实体肿瘤患者在RP2D的NVL-520的整体活性，根据这些患者之前接受的抗癌治疗检查几个特定的患者队列。2期队列已被设计为支持激酶抑制剂NAYVE或先前治疗的ROS1阳性非小细胞肺癌患者的潜在注册。

我们预计将在2024年的一次医学会议上分享ARROS-1试验的最新情况。

NVL-655

我们的第二个主要候选产品NVL-655正在为间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的非小细胞肺癌患者开发。NVL-655是一种脑穿透性ALK选择性抑制剂，旨在解决紧急治疗耐药性、中枢神经系统相关不良事件和脑转移等临床挑战，这些挑战可能会限制第一代(1G；crizotinib)、第二代(2G；ceritinib、alectinib或brigatinib)和第三代(3G；劳拉替尼)ALK抑制剂的使用。NVL-655已获得ALK阳性非小细胞肺癌的孤儿药物名称。

我们的Alkove-1临床试验是人类首个1/2期、多中心、开放标签、剂量递增和扩展研究，评估NVL-655作为晚期ALK阳性非小细胞肺癌和其他实体肿瘤患者的口服单一疗法。剂量于2022年6月在Alkove-1临床试验的第一阶段开始。

2023年10月13日，我们在AACR-NCI-EORTC研讨会上公布了Alkove-1临床试验第一阶段剂量递增部分的初步数据，该研讨会基于2023年8月8日的登记和数据截止日期。在这些数据中，93名患者入选，其中91名患者为ALK阳性的非小细胞肺癌。患者接受15 mg、25 mg、50 mg、100 mg、150 mg和200 mg的6个NVL-655剂量队列治疗。数据表明，NVL-655具有良好的初步安全性，与ALK选择性、TRK备用设计一致。观察到的良好的初步安全状况使NVL-655的暴露水平高于ALK、ALK单一和复合G1202R突变以及其他顽固性ALK单一突变(如I1171N)的目标中枢神经系统疗效阈值。在剂量比例暴露下，观察到良好的PK和低的队列内患者PK变异性。初步的PK数据表明，50 mg qd或更高的剂量水平可能会增加中枢神经系统中单个和复合ALK突变的覆盖率。目的在经过大量预治疗的人群中观察到疗效(RECIST1.1)，包括可能用尽所有可用治疗方案的患者(≥3之前的ALK TKI，包括2G ALK TKI和劳拉替尼)，ALK单一或复合耐药突变的患者，以及有中枢神经系统转移病史的患者。在服用劳拉替尼的患者中也观察到了反应。

截至初步数据的截止日期，67%(34/51)可评估反应的患者仍在接受NVL-655的治疗，治疗时间长达12个月(中位数治疗时间为3.4个月)。所有肿瘤有反应的患者继续接受治疗，没有疾病进展。

2024年2月，我们宣布启动Alkove-1临床试验的第二阶段，与FDA保持一致，RP2d为150 mg，qd。Alkove-1临床试验的第二阶段旨在评估NVL-655在几个扩大的患者队列中的安全性和活性，这些患者是根据他们之前接受过的抗癌治疗的数量和类型确定的。2期队列是为TKI预治疗的ALK阳性NSCLC患者设计的注册意向，并使ALK阳性NSCLC患者能够进行初步评估，他们是TKI幼稚的。

2024年，我们希望在一次医学会议上分享Alkove-1试验的最新情况，以及我们更广泛的ALK阳性非小细胞肺癌一线临床开发战略的更多细节。

其他候选人和探索计划

我们最新的候选产品NVL-330是一种脑穿透性人表皮生长因子受体2(HER2)选择性抑制剂，旨在满足治疗由HER2外显子20插入或缺失(统称为HER2外显子20插入，或HER2ex20)驱动的肿瘤、治疗脑转移和避免治疗限制性不良事件(包括由于靶向外抑制野生型表皮生长因子受体(EGFR)而导致的不良事件)的综合医学需求。临床前数据表明，NVL-330在基于细胞的分析中抑制HER2ex20，是脑渗透性的，并且比结构上相关的野生型EGFR对HER2ex20具有选择性。我们预计在2024年启动NVL-330的第一阶段临床试验。

在对医疗需求进行评估后，我们已经确定了一些额外的小分子研究项目的优先顺序。对这些项目的研究正在进行中。

我们的方法

我们的方法建立在三个核心原则之上：

随着越来越多的适应症采用激酶抑制剂作为护理标准，我们相信，应用我们建立的高效药物发现和开发方法的机会将继续增加。

我们的节目

我们目前正在推进两个并行的领先计划，以及多个早期开发和发现计划，如下面的图1所示。我们对我们的候选产品拥有全球开发权和商业化权利。

图1.我们的候选激酶抑制剂产品线

NVL-520(ROS1选择性抑制剂)

在大约3%的转移性非小细胞肺癌中会发生ROS1重排。在诊断时，高达40%的患者伴有脑转移。除非小细胞肺癌外，ROS1重排在多种实体肿瘤和淋巴瘤中也有报道。

FDA批准的用于治疗ROS1阳性非小细胞肺癌患者的TKI有三种：Xalkori(Crizotinib)、Rozlytrek(Entrectinib)和Augtyro(Repotrectinib)。除了FDA批准的TKI外，医生还可以考虑将Ceritinib作为TKI幼稚设置中的推荐TKI。对于接受TKI预治疗的患者，其他治疗选择包括推荐的TKI劳拉替尼、化疗加或不加免疫疗法，或临床试验中的实验性疗法。目前治疗ROS1阳性NSCLC的TKI幼稚患者的标准是Crizotinib，据估计，2023年报告的所有适应症的全球净销售额为3.74亿美元。对于ROS1阳性的非小细胞肺癌患者，TKI预治疗没有明确的护理标准。

NVL-520是一种脑穿透性ROS1选择性抑制剂，旨在对目前可用的ROS1抑制剂产生耐药性的肿瘤保持活性，包括具有普遍G2032R耐药突变的肿瘤以及具有S1986Y/F、L2026M或D2033N耐药突变的肿瘤。我们相信，我们已经针对脑穿透性和ROS1选择性对NVL-520进行了优化，以潜在地改善脑转移患者的治疗选择，并避免与结构相关的TRK家族的靶外抑制相关的CNS不良事件。

我们目前正在ARROS-1临床试验的第二阶段研究NVL-520，这是一项人类首个1/2阶段、多中心、开放标签、剂量递增和扩大研究，评估NVL-520作为口服单一疗法治疗晚期ROS1阳性非小细胞肺癌和其他实体肿瘤的患者。ARROS-1的第一阶段剂量递增部分分别在ROS1阳性的晚期NSCLC或其他实体肿瘤患者中进行，这些患者分别接受过至少一次ROS1 TKI或任何先前的治疗，并评估了NVL-520的安全性、耐受性和RP2D等目标。在确定RP2D(100 Mg Qd)后，试验过渡到正在进行的第二阶段部分，旨在评估NVL-520在晚期ROS1阳性非小细胞肺癌和其他实体肿瘤患者中的应用，并支持NVL-520在ROS1阳性非小细胞肺癌患者中的潜在登记，这些患者是TKI幼稚的，并且以前曾接受过ROS1激酶抑制剂的治疗。

NVL-655(碱性磷酸酶选择性抑制剂)

ALK重排发生在大约5%的转移性非小细胞肺癌中。在初步诊断时，高达40%的患者伴有脑转移。除了非小细胞肺癌，ALK融合在其他各种实体肿瘤以及淋巴瘤中也有报道。

FDA批准的用于治疗ALK阳性非小细胞肺癌患者的TKI有五种：Xalkori(Crizotinib)、Zykadia(Ceritinib)、Alecensa(Alectinib)、Alunbrig(Brigatinib)和Lorbrena(Lorlatinib)。对于接受TKI预治疗的患者，其他治疗选择包括带或不带免疫疗法的化疗，或临床试验中的实验性疗法。目前治疗ALK阳性NSCLC的TKI幼稚患者的标准是阿莱替尼，据报道，2023年全球净销售额约为19亿美元。在使用阿莱替尼治疗后，目前的二线TKI治疗标准是劳拉替尼，所有适应症2023年报告的全球净销售额估计为5.39亿美元。对于ALK阳性的非小细胞肺癌患者，没有明确的三线TKI标准。

NVL-655是一种脑渗透性ALK选择性抑制剂，旨在对第一代、第二代和第三代ALK抑制剂产生耐药性的肿瘤保持活性，包括具有G1202 R（GR）耐药突变或复合耐药突变的肿瘤，包括G1202 R/L1196 M（GRLM）、G1202 R/G1269 A（GRGA）、或G1202 R/L1198 F（GRLF）。我们相信我们已经优化了NVL-655的脑转移和ALK选择性，以潜在地改善脑转移患者的治疗选择，并避免与结构相关TRK家族的脱靶抑制相关的CNS不良事件。

我们目前正在ALKOVE-1临床试验的2期部分研究NVL-655，这是一项首次人体1/2期、多中心、开放标签、剂量递增和扩展研究，评估NVL-655作为晚期ALK阳性NSCLC和其他实体瘤患者的口服单药治疗。ALKOVE-1的I期剂量递增部分在既往分别接受过至少一种ALK TKI或至少一种全身抗癌治疗的晚期ALK阳性NSCLC或其他实体瘤患者中进行，并评价NVL-655的安全性、耐受性和RP 2D等目的。确定RP 2D（150 mg QD）后，试验转入正在进行的II期部分，旨在评价NVL-655在晚期ALK阳性NSCLC和其他实体瘤患者中的疗效，以支持NVL-655在TKI预治疗的ALK阳性NSCLC患者中的潜在注册，并对TKI初治的ALK阳性NSCLC患者进行初步评价。

NVL-330（HER 2选择性抑制剂）

HER 2的突变和改变是致癌的，在大约3%的癌症中发现，包括高达4%的晚期NSCLC患者。在NSCLC中，90%的HER 2突变通过HER 2 ex 20发生。在多种癌症中也发现了HER 2突变，包括乳腺癌、食管癌、子宫内膜癌、膀胱癌、结肠直肠癌、皮肤癌、卵巢癌、头颈癌和宫颈癌。据估计，在19%的HER 2 mu受体阳性NSCLC患者中，诊断时存在脑转移，更多的患者将在治疗期间发生脑转移。

NVL-330是一种脑渗透性HER 2选择性抑制剂，我们相信我们已经针对与结构相关的野生型EGFR相比的选择性进行了优化，野生型EGFR与剂量限制性副作用（包括皮疹和胃肠道毒性）相关。我们预计将于2024年启动NVL-330的1期临床试验。

发现计划

我们继续评估新的计划领域，重点是解决现有治疗方法在肿瘤学中其他临床证明的激酶靶点的局限性。随着治疗前景的发展，我们还将继续与我们的医生-科学家合作伙伴合作，预测现有开发领域的新患者需求，并利用我们在该领域的现有专业知识，以期有效地发现和开发具有全面应对这些新挑战的潜力的新候选产品。我们相信，应用我们已建立的高效药物发现和开发模式的机会将继续扩大，并与越来越多地采用激酶抑制剂作为治疗标准的适应症保持一致。

OnTarget 2026运营计划

OnTarget 2026勾勒出了我们的三年运营计划，旨在为癌症患者带来新的、潜在的同类最佳药物，并在下面的图2中总结。作为2024年1月宣布的这项计划的一部分，我们概述了2024年全年的以下预期里程碑，从而在2025年产生了第一个潜在的关键数据，并在2026年产生了第一个潜在的批准产品：

图2.OnTarget 2026运营计划：对患者产生影响的途径

我们队

我们组建了一支由生物制药行业资深人士组成的管理团队，他们在从研究到商业化的过程中开发新的肿瘤学疗法方面具有丰富的经验。我们的团队由我们的首席执行官詹姆斯·R·波特博士领导，他拥有20多年的经验，包括在Infinity制药公司(Infinity)和Verastem Oncology工作过。我们的首席财务官Alexandra Balcom，M.B.A.，C.P.A.拥有近20年的行业经验，之前曾在SQZ生物技术公司和Agios制药公司任职。我们的首席医疗官Christopher D.Turner医学博士拥有20多年的药物开发经验，包括在ARIAD制药公司和Blueprint Medicines公司工作。我们的首席法务官Deborah Miller，Ph.D.，J.D.拥有20多年的法律经验，管理从早期发现到诉讼的整个制药生命周期，包括在住友第一制药美国公司和Infinity工作。我们的首席开发官Darlene Noci，A.L.M.在罕见疾病和肿瘤学方面的全球药物开发方面拥有20多年的经验，包括在Genzyme Corporation和EMD Serono工作过，EMD Serono是默克公司位于德国达姆施塔特的北美生物制药业务。

我们经验丰富的领导团队在两家大型全球机构都拥有广泛的经验，包括C.H.Boehringer Sohn AG&Ko。KG、辉瑞、赛诺菲、EMD Serono、葛兰素史克和百济神州，以及包括无限、Agios PharmPharmticals Inc.、Blueprint Medicines Corporation和ARIAD PharmPharmticals，Inc.在内的知名生物技术公司，我们的领导团队共同为12种疗法的监管批准做出了直接贡献，其中包括5种激酶抑制剂、9种肿瘤治疗药物和10种小分子药物：CLOLAR®/Evoltra®(氯法拉滨)、Fradzyme®(琼脂糖苷酶β)、COPIKTRA®(Duvelibriniutb)、UKINSA®(注射用ZOBIL®)、BAVENCIO(Avelumab)、TVO®(®)、TIVICY/Evoltra®(氯法拉滨)、Clusig(®)、ALUNBRIG®(Brigatinib)和PYRUKYND®(MITAPIVAT)。

我们的发现方法利用了我们的科学创始人、首席科学顾问、哈佛大学化学和化学生物学教授马修·谢尔博士的经验和持续支持。在哈佛领导他的实验室期间，Shair博士将有机化学、人类疾病生物学和药物开发结合在一起，专注于开发新型小分子疗法，并开发了高效组装复杂小分子的方法。

我们的科学顾问包括其他研究人员，他们发表了与癌症研究和治疗相关的主题的被广泛引用的研究成果，领导美国经验丰富的精确医学癌症中心的临床单位，并积极参与我们的药物开发过程和计划。我们强大的科学顾问委员会包括：

我们还通过与全球临床研究组织(CRO)的服务协议建立了合作关系，在研究化学、化学制造、生物学、药理学和毒理学以及临床研究方面提供规模和专业知识。

我们的价值观

我们的三大核心价值观是：

我们的战略

我们的目标是成为一家领先的生物制药公司，将我们在基于结构的药物设计方面的深厚专业知识转化为发现、开发和提供新颖的选择性疗法，使癌症患者能够获得持久的反应。我们战略的主要内容包括：

竞争

制药和生物技术行业的特点是技术进步迅速，竞争激烈，并高度重视专有产品。虽然我们相信我们的技术、我们团队的专业知识以及我们的开发经验和科学知识为我们提供了竞争优势，但我们面临着来自许多不同来源的竞争，包括制药和生物技术公司、学术机构、政府机构以及公共和私人研究机构。

我们成功开发和商业化的候选产品可能会与现有疗法和未来可能推出的新疗法竞争，我们无法预测随着我们的候选产品在临床开发过程中取得进展，护理标准将是什么。我们相信，影响我们所有项目成功的关键竞争因素可能是疗效，包括反应持续时间(DOR)、安全性和患者便利性。具有潜在竞争力的疗法主要分为以下几类：

我们的许多竞争对手，无论是单独还是与他们的合作伙伴，都比我们拥有更多的财务资源，在市场上站稳脚跟，并在研发、制造、临床前和临床测试方面拥有专业知识，获得监管部门的批准，以及获得报销和营销批准的产品。这些竞争对手还在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验场地和临床试验的患者登记，以及在获取与我们的计划互补或必要的技术方面与我们竞争。规模较小或处于初创阶段的公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。更多的合并和收购可能会导致更多的资源集中在我们的竞争对手身上。

政府和其他第三方付款人的报销也将对我们产品的定价和竞争力产生重大影响。一些癌症治疗方法是有品牌的，并受到专利保护，而另一些则是在仿制药的基础上提供的。保险公司和其他第三方付款人也可能鼓励使用非专利产品或特定品牌产品。我们预计，如果我们的候选产品获得批准，它们的定价将显著高于竞争对手的仿制药，包括品牌仿制药。此外，我们的竞争对手可能会比我们更快地获得FDA或其他监管机构对其产品的批准，这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位。因此，我们成功推向市场的任何候选产品要获得市场认可，并获得相当大的市场份额，都将构成挑战。

收入分享协议

与Deerfield达成的收入分享协议

我们与Deerfield Healthcare Innovation Fund，L.P.和Deerfield Private Design Fund，IV，L.P.(统称Deerfield)签订了经修订和重新签署的收入分享协议，根据该协议，我们有义务向Deerfield支付公司在2017年2月2日开始至以下日期之前的期间内公司发现、确定或产生的任何商业产品净销售额的较低个位数百分比，该日期以(I)Deerfield最后一次投资我们的股本后五年和(Ii)我们首次公开募股(IPO)五周年的日期为准。与这种产品有关的任何付款将从一国首次商业销售或该国最后到期的专利到期起12年后支付。到目前为止，我们还没有根据本协议支付任何款项，根据本协议，我们也不需要支付任何预付费用或里程碑付款。

与我们的科学创始人达成收入分享协议

我们是与我们的科学创始人和董事的马修·夏尔博士签订的修订和重新签署的收入分享协议的一方，根据该协议，我们有义务向Shair博士支付某些商业产品净销售额的较低个位数百分比，这些产品具有以下作用机制：(I)在产品开发失败的情况下抑制ROS1并含有NVL-520或因此而被取代的备用化合物；或(Ii)在产品开发失败的情况下使用ALK抑制并因此而取代NVL-655或因此而被取代的备用化合物，在每一种情况下，从一国的第一次商业销售或该国最后一项到期的专利到期起计的12年内。到目前为止，我们还没有根据本协议支付任何款项，根据本协议，我们也不需要支付任何预付费用或里程碑付款。

知识产权

我们的商业成功在一定程度上取决于我们的能力：(I)获得和维护专利和其他专有和/或知识产权，以及对我们的技术、发明和改进的保护；(Ii)保护和维护我们的商业秘密；(Iii)捍卫和执行我们的专有和知识产权，包括我们未来可能拥有或许可的任何专利；以及(Iv)在不侵犯第三方有效和可强制执行的专利和其他专有和/或知识产权的情况下运营。

我们完全拥有与我们的主要和计划中的候选产品相关的专利合作条约申请、美国专利申请、美国专利(S)、美国临时专利申请和外国专利申请。我们努力保护我们的专有地位，其中包括在美国和美国以外的司法管辖区提交针对我们的专有技术、发明、改进和候选产品的专利申请，这些专利申请对我们的业务发展和实施非常重要。我们还依靠与我们的专有技术和产品候选相关的商业秘密和技术诀窍以及持续的创新来发展、加强和保持我们在肿瘤学领域的专有地位。我们的战略计划还包括依赖数据独占性、市场独占性和专利期延长(如果有)。

我们阻止第三方制造、使用、销售、提供销售或进口与我们相同或相似的产品的能力，将取决于我们根据涵盖这些活动的有效和可执行的专利、商业秘密或其他知识产权所拥有的权利的程度。像我们这样的生物技术和制药公司的专利权通常是不确定的，可能涉及复杂的法律、科学和事实问题。我们和任何未来许可方当前和未来的专利申请可能不会导致在任何特定司法管辖区颁发任何专利，并且任何当前或未来颁发的专利的权利要求，即使这些权利要求是有效和可强制执行的，也可能不能提供足够的保护，使其免受竞争对手的侵害。我们可能获得的任何拥有或许可内的专利权可能无法阻止他人复制、制造、使用或管理我们的候选产品以获取任何指示。此外，专利申请中最初要求保护的标的物在专利颁发之前可以大幅减少，专利颁发后可以重新解释专利的范围。此外，我们可能拥有的或许可中的任何专利可能会受到第三方的挑战、规避或无效。因此，我们不能确保我们的任何候选产品将受到有效和可强制执行的专利的保护。有关与我们知识产权有关的风险的更全面说明，请参阅“风险因素-与我们的知识产权有关的风险”。

我们已经提交了某些专利申请，一般针对物质的组合物、药物配方和使用上述与我们的ROS1、ALK和HER2计划相关的治疗方法，如下所述。我们还拥有与我们候选产品的开发和商业化相关的大量技术诀窍和商业秘密，包括相关的制造工艺和技术。此外，我们还在美国和其他国家拥有某些注册商标和待处理的商标申请。

关于我们的ROS1计划，我们拥有四项未决的PCT专利申请，两项未决的美国专利申请，一项已颁发的美国专利，一项未决的美国临时专利申请，以及24项针对我们的ROS1抑制化合物(例如NVL-520)的物质组合物和相关固体形式以及使用方法的未决外国专利申请。任何已经发布或可能发布的基于未决专利申请的美国或外国专利预计将在2041年前到期，不包括可能授予的任何专利期限调整或专利期限延长。关于我们的ALK项目，我们拥有两项未决的PCT专利申请，两项未决的美国专利申请，一项已颁发的美国专利，三项未决的美国临时专利申请，以及24项针对我们的ALK抑制化合物(如NVL-655)及其相关固体形式和使用方法的物质组合物的未决外国专利申请。任何可能基于未决专利申请发布的美国或外国专利预计都将在2041年之前到期，不包括可能授予的任何专利期限调整或专利期限延长。关于我们的HER2项目，我们拥有一项未决的美国专利申请和23项未决的外国申请，这些申请涉及我们的HER2抑制化合物(例如NVL-330)的物质组合物和相关的使用方法。任何可能基于未决专利申请发布的美国或外国专利预计都将在2042年前到期，不包括可能授予的任何专利期限调整或专利期限延长。

我们正在进行的和计划中的申请可能不会产生已颁发的专利，我们不能保证未来可能颁发的任何专利将保护我们未来的产品或为我们提供任何竞争优势。此外，美国的临时专利申请没有资格成为已颁发的专利，除非我们在相关临时专利申请提交后12个月内提交非临时专利申请。对于我们的临时专利申请，如果我们不及时提交一项或多项非临时专利申请，我们可能会失去与我们的临时专利申请相关的优先权日期，从而失去对此类临时专利申请中披露的发明的任何专利保护。虽然我们打算及时提交一项或多项与我们的临时专利申请相关的非临时专利申请，但我们无法预测是否有任何此类专利申请会导致专利(S)的颁发，从而为我们提供任何竞争优势。有关与我们知识产权相关的风险的更多信息，请参阅“风险因素-与我们知识产权相关的风险”。

商业化

我们打算对我们的候选产品保留重要的开发权和商业权，如果获得营销批准，我们将在美国和其他地区自行或可能与合作伙伴将我们的候选产品商业化。我们目前没有销售、营销或商业产品分销能力。随着我们候选产品的进一步发展，我们打算随着时间的推移为美国以及可能的其他地区建立必要的基础设施和能力。我们相信，这样一个专注于销售和营销的组织将能够满足肿瘤学家社区的需求，他们是治疗我们正在开发的候选产品所针对的患者群体的关键专家。临床数据、可寻址患者群体的规模以及商业基础设施和制造需求的规模都可能影响或改变我们的商业化计划。营销组织的责任将包括制定与批准的产品有关的教育倡议，并与相关医学领域的研究人员和从业者建立关系。

制造业

我们不拥有或经营，目前也没有建立任何制造设施的计划。我们依赖，并预计将继续依赖第三方生产我们的候选产品，用于临床前和临床测试，以及用于商业制造(如果我们的任何候选产品获得市场批准)。我们还依赖，并预计将继续依赖第三方来包装、标记、存储和分发我们的研究候选产品，以及我们的商业产品(如果获得营销批准)。

我们相信，这一战略使我们不再需要投资于自己的制造设施、设备和人员，从而使我们能够保持更高效的基础设施，同时也使我们能够将我们的专业知识和资源集中在我们的候选产品的开发上。

我们所有的候选产品都是小分子，由可用的起始材料在合成过程中制造。这种化学物质似乎可以放大，目前在制造过程中不需要特殊的设备。我们预计将继续开发能够在合同制造设施中以高成本效益生产的候选产品。

目前，NVL-520和NVL-655的活性药物成分(原料药)(即临床药物物质)是按照现行良好制造规范(CGMP)生产的。

正在开发药物产品配方，目标是生产具有一致和即时释放度曲线的片剂，这些片剂可以使用自动化设备重复生产。NVL-520和NVL-655药品的所有生产活动均按照cGMP进行。我们目前依赖这些供应商作为单一来源的合同制造组织(CMO)。

我们正在继续为我们的每一种候选产品发展我们的供应链，并已经或打算制定框架协议，根据这些协议，第三方CMO通常将根据我们的开发需求，逐个项目地向我们提供必要数量的原料药和药品。

随着我们通过开发来推进我们的候选产品，我们将继续探索为我们的每个候选产品增加更多的原料药和药物产品的后备供应商，以防止任何潜在的供应中断。

我们通常希望依赖第三方来制造我们可能开发的任何配套诊断程序。

然而，不能保证我们的制造和供应链基础设施将保持不间断和可靠，也不能保证我们所依赖的第三方能够及时满足我们的需求，不会由于原材料短缺和/或高于预期的需求或质量问题而导致供应链中断，因为过去经历了运营挑战和原材料短缺。

政府监管

药品的研究、开发、测试、制造、质量控制、包装、标签、储存、记录保存、分销、进口、出口、促销、广告、营销、销售、定价和报销都受到美国和其他国家政府当局的广泛监管。在美国和国外获得监管批准的程序

各国和司法管辖区要遵守适用的法规和条例以及其他规章要求，无论是核准前还是核准后，都需要花费大量的时间和财力。适用于药品开发、审批和营销的监管要求可能会发生变化，法规和行政指导经常被机构以可能对我们的业务产生重大影响的方式修改或重新解释。

美国政府对药品的监管

在美国，FDA根据联邦食品、药物和化妆品法案(FDCA)批准和监管人类药物。负责发起和管理此类产品的临床开发计划的公司、机构或组织通常称为赞助商。赞助商未能遵守适用的美国要求可能会导致FDA推迟或拒绝批准待决的新药申请(NDA)，并可能使赞助商受到行政或司法制裁，如发出警告信，或由FDA和美国司法部或其他政府实体实施罚款、民事处罚、产品召回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令和/或民事或刑事起诉。

FDA必须批准我们的候选治疗适应症产品才能在美国上市。寻求批准在美国销售和分销新药产品的赞助商必须满意地完成以下每个步骤：

临床前研究

在赞助商开始测试具有潜在治疗价值的候选产品之前，候选产品进入临床前测试阶段。临床前试验包括对产品的化学成分、配方和稳定性进行实验室评估，以及评估候选产品的毒性等其他研究。这些研究通常被称为支持IND的研究。临床前试验的进行和用于试验的化合物的配方必须符合联邦法规和要求，包括GLP法规和标准和美国农业部的动物福利法案(如果适用).临床前试验的结果，连同生产信息和分析数据，作为IND的一部分提交给FDA。一些长期的临床前试验，如生殖不良事件和致癌性的动物试验，以及长期毒性研究，可能会在IND提交后继续进行。

IND和IRB流程

IND是FDCA的一项豁免，允许未经批准的候选产品在州际商业中运输用于临床研究，并请求FDA授权将此类研究产品用于人类。在州际运输和管理任何不属于批准的保密协议标的的候选产品之前，必须确保IND安全。FDA将审查IND，以确保患者的安全和权利，并帮助确保调查质量足以允许对药物进行评估。为了支持IND的申请，赞助商必须为每个临床试验提交一份方案，任何后续的方案修改都必须作为IND的一部分提交给FDA。IND在FDA收到后30天自动生效，除非在此之前FDA对一项或多项拟议的临床试验提出担忧或问题，并将试验搁置。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须解决任何未解决的问题

临床试验之前的担忧可能会继续进行。因此，提交IND可能不会导致FDA允许临床试验开始。

在IND下的临床试验开始后，FDA也可以对该试验实施临床搁置或部分临床搁置。临床搁置是FDA向赞助商发布的命令，要求推迟拟议的临床研究或暂停正在进行的研究。部分临床搁置是指仅延迟或暂停IND要求的部分临床工作。例如，部分临床搁置可能声明特定协议或协议的一部分不能继续进行，而协议的其他部分或其他协议可以这样做。在实施临床搁置或部分临床搁置后不超过30天，FDA将向赞助商提供关于搁置依据的书面解释。在发布临床搁置或部分临床搁置之后，只有在FDA通知赞助商调查可能继续进行后，才能恢复临床调查。FDA将根据赞助商提供的信息来确定调查可以继续进行或重新开始，这些信息纠正了之前提到的缺陷，或者以其他方式使FDA满意。有时，由于可能对临床研究受试者造成安全问题的制造问题而实施临床暂停。

赞助商可以选择，但不是必需的，在IND下进行国外临床研究。当一项国外临床研究在IND下进行时，除非FDA放弃，否则必须满足所有IND要求。如果外国临床研究不是在IND下进行的，赞助商必须确保该研究符合FDA的某些法规要求，以便将该研究用作IND或上市批准申请的支持。具体地说，研究必须按照GCP进行，包括接受独立伦理委员会(IEC)的审查和批准，以及寻求和接受受试者的知情同意。GCP要求包括临床研究的伦理和数据完整性标准。FDA的规定旨在帮助确保对参加非IND外国临床研究的人类受试者的保护，以及结果数据的质量和完整性。

除上述IND要求外，代表参与临床试验的每个机构的IRB必须在该机构开始任何临床试验之前审查和批准该计划，并且IRB必须至少每年进行一次持续审查和重新批准该研究。IRB必须遵守FDA的规定运作，除其他事项外，必须审查和批准向研究对象提供的研究方案和知情同意信息，并必须监督试验直到完成。如果临床试验不是按照IRB的要求进行的，或者如果候选产品与患者受到意想不到的严重伤害有关，IRB可以暂停或终止对其机构或其所代表机构的临床试验的批准。

此外，一些试验由试验赞助商组织的一个独立的合格专家小组监督，该小组被称为数据安全监测委员会(DSMB)。该小组根据对研究的可用数据的审查，授权试验是否可以在指定的检查点进行，只有DSMB才能访问这些数据。如果dsmb确定参与者或患者面临不可接受的健康风险，则可能会在临床试验的任何阶段暂停或终止开发。

扩展的访问

扩大使用，有时被称为“同情使用”，是在临床试验之外使用研究性新产品，在没有可比或令人满意的替代治疗方案的情况下，治疗患有严重或立即危及生命的疾病或条件的患者。与扩大准入相关的规则和条例旨在改善可能受益于研究疗法的患者获得研究产品的机会。FDA的规定允许公司或治疗医生在个案的基础上获得IND下的研究产品，用于以下治疗目的：个别患者(在紧急情况下和非紧急情况下治疗的单患者IND申请)；中等规模的患者群体；以及根据治疗方案或治疗IND申请使用研究产品的较大人群。

在审议IND为治疗一名患者或一组患者而扩大使用研究产品的申请时，赞助商和治疗医生或调查人员将在下列所有标准均适用的情况下确定是否合适：患者(S)患有严重或立即危及生命的疾病或状况，并且没有类似或令人满意的替代疗法来诊断、监测或治疗该疾病或状况；潜在的患者利益证明治疗的潜在风险是合理的，并且潜在风险在要治疗的背景或条件下并非不合理；对于所请求的治疗，扩大研究产品的使用将不会干扰可能支持产品上市批准的临床研究的启动、进行或完成，或以其他方式损害产品的潜在开发。

赞助商没有义务将其研究产品提供给更广泛的获取；然而，根据21世纪议程中包括的FDCA修正案的要求，ST根据2016年通过的《世纪治疗法》(The Cures Act)，如果赞助商有一项关于如何回应针对正在开发的治疗严重疾病或疾病的候选产品的扩大准入请求的政策，它必须公开该政策。赞助商被要求在所涵盖的研究产品的第二阶段或第三阶段研究启动较早时，或在研究产品获得FDA指定为突破性疗法、快速通道产品或再生医学高级疗法后15天，公开提供此类政策。

此外，2018年5月30日，《审判权法案》签署成为法律。除其他事项外，该法律还为某些患者提供了一个联邦框架，允许他们获得某些已完成第一阶段临床试验并正在进行调查以获得FDA批准的研究用新产品。在某些情况下，符合条件的患者可以在不参加临床试验和根据FDA扩大准入计划获得FDA许可的情况下寻求治疗。根据《试用权利法案》，制造商没有义务将其产品提供给符合条件的患者，但制造商必须制定内部政策，并根据该政策回应患者的请求。

人体临床试验

临床试验涉及在符合GCP要求的情况下，在合格研究人员的监督下对人类受试者进行研究产品候选，其中包括要求所有研究对象在参与任何临床试验之前以书面形式提供知情同意。临床试验是根据书面临床试验方案进行的，其中详细说明了研究的目标、纳入和排除标准、用于监测安全性的参数和要评估的有效性标准。每个方案以及随后对方案的任何实质性修改都必须作为IND的一部分提交给FDA，详细说明临床试验状态的进度报告必须每年提交给FDA。

人体临床试验通常分三个连续阶段进行，但这些阶段可能会重叠或组合在一起。批准后还可能需要进行额外的研究。

一项临床试验可能会结合多个阶段的要素，而FDA通常需要多个第三阶段试验来支持候选产品的上市批准。一家公司将临床试验指定为特定阶段并不一定表明该研究将足以满足FDA对该阶段的要求，因为在向FDA提交方案和数据并由FDA审查之前，无法做出这一决定。此外，如上所述，关键试验是一种临床试验，被认为满足FDA对候选产品安全性和有效性的评估要求，从而可以单独使用或与其他关键或非关键试验一起使用，以支持监管批准。一般来说，关键试验是3期试验，但如果设计提供了对临床益处的良好控制和可靠的评估，特别是在未满足医疗需求的领域，它们可能是2期试验。

2022年12月，随着食品和药物综合改革法案(FDORA)的通过，国会要求赞助商为每一项新药或生物制品的第三阶段临床试验或任何其他“关键研究”制定并提交一份多样性行动计划。这些计划旨在鼓励更多不同的患者群体参加FDA监管产品的后期临床试验。具体地说，行动计划必须包括赞助商的招生目标、这些目标的基本原理以及赞助商打算如何实现这些目标的解释。除了这些要求外，该立法还指示FDA发布关于多样性行动计划的新指南。

在某些情况下，FDA可能会批准候选产品的保密协议，但要求赞助商进行额外的临床试验，以进一步评估批准后候选产品的安全性和有效性。这种批准后试验，通常被称为4期临床试验，可以在最初的上市批准之后进行。这些试验是用来从预期治疗组中更多患者的治疗中获得额外的经验。在某些情况下，FDA可以强制执行第4阶段临床试验，例如在根据加速审批条例批准的产品的情况下验证临床益处。未能在进行强制性4期临床试验方面进行尽职调查可能会导致FDA撤回对产品的批准。

2022年3月，FDA发布了最终指导意见，题为“扩展队列：用于首例人类临床试验以加速肿瘤药物和生物制品的开发”，其中概述了开发人员如何在通常情况下利用适应性试验设计

在肿瘤学产品开发的早期阶段(即第一次人类临床试验)被称为无缝试验设计，将传统的三个试验阶段压缩为一个连续试验，称为扩展队列试验。支持个人扩展队列设计的信息包括在IND申请中，并由FDA进行评估。扩大队列试验可能会提高产品开发的效率，减少开发成本和时间。

2023年6月，FDA发布了指南草案，更新了针对GCP的建议，旨在使临床试验的设计和进行现代化。这些更新旨在帮助为更有效的临床试验铺平道路，以促进医疗产品的开发。该指南草案是从国际协调理事会(ICH)最近更新的E6(R3)指南草案中采纳的，该指南草案的制定是为了将快速发展的技术和方法创新纳入临床试验企业。此外，FDA发布了指南草案，概述了实施分散临床试验的建议。

通常，在这些开发阶段，临床试验是在与FDA或外国监管机构协商的情况下设计的。正在开发的适应症可能会影响在进行临床试验期间采用的研究设计，例如一线癌症治疗适应症，它可能需要证明临床优势或非劣势于现有治疗方法的面对面比较数据。一线癌症适应症开发计划的时间表也可能比在后续或以后的治疗路线中寻求的适应症更长，这是因为监管机构希望加快那些癌症在以前的治疗中进展的患者获得治疗的速度，以及在可能没有可用的治疗选择的情况下。因此，许多新的肿瘤学产品最初寻求二线或三线治疗的适应症，在任何具有有限或没有其他治疗选择的肿瘤学适应症中，这可能是较小的可用治疗人群，随后寻求针对更大治疗人群的早期治疗一线的那些产品，并可能需要进行额外的临床试验，以提供与可用的治疗选择的比较数据，以显示临床优势。

报告临床试验结果

包括处方药在内的某些FDA监管产品的临床试验的赞助商必须在美国国立卫生研究院(NIH)维护的公共注册中心(Clinicaltrials.gov)上注册并披露某些临床试验信息。特别是，作为临床试验注册的一部分，与临床试验的产品、患者群体、调查阶段、研究地点和调查人员以及其他方面有关的信息被公开。虽然赞助商也有义务在试验完成后披露其临床试验结果，但在某些情况下，结果的披露可能会推迟到试验完成日期后长达两年。美国国立卫生研究院关于临床试验注册和报告要求的最终规则于2017年生效。

具体地说，美国卫生与公众服务部(HHS)部长有权因未能按要求提交临床试验信息而向责任方发出不遵守规定的通知。然而，责任方有30天的时间纠正不遵守规定并提交所需的信息。未按要求向Clinicaltrials.gov提交临床试验信息也是FDCA禁止的行为，违反行为可能会受到持续每天高达10,000美元的民事罚款。除了民事罚款外，违规行为还可能导致其他监管行动，如禁令和/或刑事起诉或取消联邦拨款资格。尽管由于HHS在发布最终实施条例方面的长期拖延，FDA历来没有执行这些报告要求，但这些规定现在已经发布，FDA已经发布了自愿纠正行动的预先通知和过去两年中的几次不遵守通知。这些不遵守规定的通知没有导致民事罚款。

在临床开发计划期间与FDA的互动

在IND获得批准并开始临床试验后，赞助商将继续与FDA进行互动。详细说明临床试验结果的进度报告必须每年在IND生效60天内提交，如果发生严重不良事件，则更频繁地提交进度报告。这些报告必须包括开发安全更新报告。此外，下列情况之一的IND安全报告必须提交给FDA：严重的和意外的可疑不良反应；来自其他研究或动物或体外培养表明接触该产品的人体存在重大风险的测试；以及与方案或研究人员手册中列出的情况相比，临床上严重疑似不良反应发生的任何重要增加。

此外，赞助商还有机会在临床开发计划的某些时候与FDA会面。具体地说，赞助商可以在IND提交之前(IND前会议)、在第二阶段临床试验结束时(EOP2会议)和NDA提交之前(NDA前会议)与FDA会面。也可以要求在其他时间举行会议。赞助商和FDA之间有五种类型的会议。A类会议是使原本停滞不前的产品开发计划继续进行或解决重要安全问题所必需的会议。B类会议包括IND前会议和NDA前会议以及阶段结束会议，如EOP2会议。C类会议是指除A类或B类会议以外有关产品开发和审查的任何会议，例如，包括促进关于将生物标记物用作新的替代终点的早期磋商的会议，该生物标记物以前从未被用作拟议使用情况下产品核准的主要依据。D类会议侧重于一系列狭隘的问题(应限于不超过两个重点议题)，不应要求超过三个学科或分部的投入。最后，互动会议旨在针对在研究产品的早期开发中提出独特挑战的新产品和开发计划。

这些会议为赞助商提供了与FDA分享迄今收集的数据的信息的机会，并为FDA提供了关于下一阶段开发的建议。FDA表示，其在会议纪要和咨询信函中传达的答复仅构成对赞助商的建议和/或建议，因此，赞助商不受此类建议和/或建议的约束。然而，从实践的角度来看，赞助商没有遵循FDA的建议来设计临床计划可能会使该计划面临巨大的失败风险。

制造业和其他监管要求

在临床试验的同时，赞助商通常会完成额外的动物安全性研究，开发关于候选产品的化学和物理特性的额外信息，并根据cGMP要求最终确定生产商业批量候选产品的工艺。制造过程必须能够始终如一地生产高质量的候选产品批次，除其他标准外，赞助商必须制定测试成品的特性、强度、质量和纯度的方法。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明候选产品在保质期内不会发生不可接受的变质。

具体地说，FDA的规定要求药品必须在特定的经批准的设施中生产，并符合cGMP。CGMP条例包括与人员、建筑物和设施、设备、部件和产品容器和封闭的控制、生产和过程控制、包装和标签控制、持有和分配、实验室控制、记录和报告以及退回或回收产品有关的要求。参与生产和分销经批准的药品的制造商和其他实体必须向FDA和一些州机构登记其机构，并接受FDA的定期突击检查，以确保其遵守cGMP和其他要求。2022年12月颁布的《预防流行病法》明确规定，即使一种药物在进口或提供进口到美国之前，在美国以外的另一家机构进行了进一步的制造、制备、繁殖、复合或加工，外国药品制造机构也必须遵守注册和上市要求。

检查必须遵循“基于风险的时间表”，这可能会导致某些机构被更频繁地检查。制造商可能还必须应要求提供有关其工厂的电子或实物记录。推迟、拒绝、限制或拒绝FDA的检查可能会导致产品被认为是掺假的。对批准的产品的制造工艺、规格或容器封闭系统的更改受到严格监管，通常需要事先获得FDA的批准才能实施。FDA的规定还要求对任何偏离cGMP的情况进行调查和纠正，并对赞助商和参与生产批准产品的任何第三方制造商提出报告和文件要求。

儿科研究

根据《儿科研究公平法》(PREA)，应用程序和某些类型的应用程序补充剂必须包含足够的数据，以评估该产品在所有相关儿科亚群中声称的适应症的安全性和有效性，并支持该产品对每个安全有效的儿科亚群的剂量和给药。赞助商必须在第二阶段会议结束后60天内或赞助商与FDA同意的情况下提交一份初步的儿科研究计划(PSP)。这些计划必须包含拟议的儿科研究或赞助商计划进行的研究的大纲，包括研究目标和设计、年龄组、相关终点和统计方法，或不包括此类详细信息的理由，以及任何推迟儿科评估或完全或部分免除提供儿科研究数据的要求以及支持信息的要求。赞助商和FDA必须就最终计划达成一致。如果需要根据从非临床研究、早期临床试验和/或其他临床开发计划收集的数据考虑儿科计划的变化，赞助商可以随时提交对商定的初始PSP的修正案。

对于旨在治疗严重或危及生命的疾病或状况的研究产品，FDA必须应赞助商的要求召开会议，讨论初始儿科研究计划的准备或讨论推迟或放弃儿科评估。此外，FDA将在开发过程的早期召开会议，与赞助商讨论儿科研究计划，FDA必须在不晚于严重或危及生命的疾病的第一阶段会议结束前，以及不迟于FDA收到研究计划后90天与赞助商会面。

FDA可以主动或应赞助商的要求，批准推迟提交部分或全部儿科数据，直到批准该产品用于成人，或完全或部分免除儿科数据要求。延期可能有几个原因，包括发现在儿科试验完成之前，该产品或候选治疗药物已准备好在成人身上批准使用，或者需要在儿科试验开始之前收集额外的安全性或有效性数据。现在，法律要求FDA向未能提交PREA要求的儿科评估、未能寻求或获得延期或延期，或未能请求批准所需儿科配方的赞助商发送PREA不合规信函。它进一步要求FDA公开发布PREA不合规信和赞助商的回应。除非法规另有要求，否则儿科数据要求不适用于具有孤儿称号的产品，尽管FDA最近采取措施限制其认为在PREA中滥用这一法定豁免的行为，宣布不打算为罕见的儿科亚群授予任何额外的孤儿药物称号。FDA还

维护一份免除PREA要求的疾病清单，原因是儿科人群中的疾病患病率较低。2023年5月，FDA发布了新的指南草案，进一步描述了PREA下的儿科研究要求。

快速审查计划

对于某些药物产品，FDA被授权以几种方式加快申请的审查和批准。这些加速项目都没有改变审批标准，但它们可能有助于加快管理候选产品的开发和审批流程。

随着FDORA在2022年12月的通过，国会修改了某些关于加快药品审批的条款。具体地说，新立法授权FDA：要求赞助商在获得加速批准之前进行验证性临床试验，要求获得加速批准的产品的赞助商每六个月向FDA提交一次批准后研究的进展报告(直到研究完成)；以及在验证性试验未能验证产品的临床益处后，使用加速程序撤回对NDA或生物制品许可证申请(BLA)的加速批准。此外，FDORA要求FDA在批准加速批准后决定不要求进行此类研究时，在其网站上公布“为什么批准后研究不合适或不必要的理由”。

2023年3月，FDA发布了指导意见草案，概述了其目前加速批准的思路和方法。FDA表示，由于癌症的严重性和危及生命的性质，加速审批路径通常用于肿瘤药物的审批。虽然单臂试验通常用于支持加速批准，但随机对照试验是首选方法，因为它提供了更可靠的疗效和安全性评估，并允许与可用的治疗进行直接比较。虽然随机对照试验是首选方法，但指导意见指出，在开发加速批准的药物时，可能存在适合进行单臂试验的情况。为此，FDA概述了设计、进行和分析试验数据的考虑因素，这些试验旨在支持肿瘤治疗药物的加速批准。虽然该指南目前只是草案形式，即使最终敲定也不会具有法律约束力，但赞助商通常会密切遵守FDA的指南，以确保他们的研究产品有资格获得加速批准，并与FDA就这一方法进行合作。

第505(B)(2)条新发展区

大多数新药产品的NDA是基于两项全面的临床研究，这两项研究必须包含拟议使用的拟议新产品的安全性和有效性的大量证据。这些申请是根据FDCA第505(B)(1)条提交的。然而，根据FDCA第505(B)(2)条，FDA被授权批准一种替代类型的NDA。这种类型的应用允许赞助商在一定程度上依赖FDA之前对类似产品的安全性和有效性的发现，或发表的文献。具体而言，第505(B)(2)条适用于为显示药物是否安全和有效而进行的调查，以及赞助人赖以批准申请的调查，而该调查“并非由申请人或为申请人进行，而申请人并未从进行调查的人或为其进行调查的人取得转介或使用的权利”。

因此，第505(B)(2)条授权FDA根据非申请人开发的安全性和有效性数据批准NDA。根据第505(B)(2)条提交的NDA可能为FDA批准新的或改进的配方或先前批准的产品的新用途提供了一种替代的、可能更快捷的途径。如果505(B)(2)申请人能够证明依赖FDA先前的批准在科学上是适当的，申请人可以消除对新产品进行某些临床前或临床研究的需要。FDA还可能要求公司进行额外的研究或测量，以支持从批准的产品进行更改。然后，FDA可以批准所有或部分已批准参考产品的标签适应症以及第505(B)(2)节申请人寻求的任何新适应症的候选新药。

呈交和提交新发展区

假设成功完成所需的临床测试，临床前研究和临床试验的结果，以及与产品的化学、制造、控制、安全更新、专利信息、滥用信息和拟议的标签有关的信息，将作为申请的一部分提交给FDA，以请求批准将候选产品推向一个或多个适应症。数据可能来自公司赞助的临床试验，旨在测试产品使用的安全性和有效性，或者来自许多替代来源，包括研究人员发起的研究。为了支持上市审批，提交的数据必须在质量和数量上足够，以确定药物产品的安全性和有效性，使FDA满意。根据《处方药使用者费用法案》(PDUFA)提交和审查申请所需的费用很高(例如，2024财年，申请费用为4,048,695美元)，获得批准的申请的赞助商还需要缴纳计划年费，目前设定为每种合格处方药416,734美元。这些费用通常每年调整一次，在某些情况下可能会有豁免和豁免，例如为了保护公众健康需要豁免，费用会对创新构成重大障碍，或者赞助商是提交其第一个人类治疗申请供审查的小企业。

FDA在收到所有申请后60天内对所有申请进行初步审查，并必须在那时或之前通知赞助商申请是否足够完整，以便进行实质性审查。在相关部分，FDA的法规规定，在FDA收到所有相关信息和数据之前，申请不应被视为已提交。如果FDA确定申请不符合这一标准，它将向申请人发出拒绝提交(RTF)决定。通常，RTF的基础是行政不完整，如明显遗漏信息或所需信息的部分；科学不完整，如遗漏关键数据、信息或评估安全性和有效性或提供适当使用说明所需的分析；或信息的内容、呈现或组织不充分，从而无法进行实质性和有意义的审查。FDA可能会要求提供更多信息，而不是接受申请。在这种情况下，申请必须连同附加信息一起重新提交。重新提交的申请在FDA接受备案之前也要进行审查。

在提交申请被接受后，FDA开始对申请进行深入的实质性审查。FDA审查申请，以确定建议的产品对于其预期用途是否安全有效，它是否具有可接受的纯度概况，以及该产品是否按照cGMP生产。根据FDA在PDUFA下商定的目标和政策，FDA有十个月的时间完成对作为新分子实体的标准申请的初步审查，而对于具有“优先审查”的申请，则有六个月的时间。FDA可以将审查过程再延长三个月，以考虑新的信息，或者在赞助商提供澄清的情况下，以解决FDA在最初提交后发现的突出缺陷。尽管有这些审查目标，FDA对申请的审查超过PDUFA目标日期的情况并不少见。

在审查申请的过程中，FDA通常会向赞助商提交信息请求，并设定答复的最后期限。FDA还将对新产品的制造设施进行批准前检查，以确定制造工艺和设施是否符合cGMP。FDA将不会批准该产品，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格下一致生产。FDA还可以检查赞助商和一个或多个临床试验地点，以确保符合IND和GCP要求，并确保提交给FDA的临床数据的完整性。为了确保其员工和第三方承包商遵守cGMP和GCP，赞助商可能会在培训、记录保存、生产和质量控制方面花费大量的时间、金钱和精力。

此外，FDA可以将申请，包括提出安全性或有效性难题的新产品候选申请，提交给咨询委员会进行审查、评估和建议，以确定是否应该批准申请以及在什么条件下批准。通常，咨询委员会是由包括临床医生和其他科学专家在内的独立专家组成的小组，负责审查、评估申请并就是否应批准申请以及在何种条件下提供建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出最终批准决定时会考虑这些建议。临床试验的数据并不总是决定性的，FDA或其咨询委员会可能会以不同的方式解释数据，而赞助商可能会解释相同的数据。FDA还可能重新分析临床试验数据，这可能会导致FDA和赞助商在审查过程中进行广泛的讨论。

FDA还可以要求提交REMS，如果它确定有必要提交REMS，以确保产品的益处大于其风险，并确保产品的安全使用。REMS可以包括药物指南、医生沟通计划、评估计划和/或确保安全使用的要素，例如受限分发方法、患者登记或其他风险最小化工具。FDA根据具体情况确定对REMS的要求以及具体的REMS条款。如果FDA认为需要REMS，申请的赞助商必须提交一份建议的REMS，FDA将不会批准没有REMS的申请。

决定在NDA上

食品和药物管理局审查申请，除其他事项外，确定产品是否安全，以及是否有效用于其预期用途(S)，后者的确定是基于大量证据。根据美国食品药品监督管理局的规定，“实质性证据”一词被定义为“由经过科学培训和经验的专家进行充分和良好控制的调查，包括临床调查，以评估所涉产品的有效性的证据，在此基础上，这些专家可以公平和负责任地得出结论，该产品将在其标签或建议的标签中规定、推荐或建议的使用条件下具有其声称或表示的效果。”

FDA对这一证据标准的解释是，需要至少两次充分和良好控制的临床调查才能确定新产品的有效性。然而，在某些情况下，FDA已经表示，具有某些特征和附加信息的单一试验可能满足这一标准。这一做法后来在1998年得到国会的认可，立法在相关部分规定，“如果[美国食品和药物管理局]如果根据相关科学确定，来自一项充分和控制良好的临床调查的数据和确认性证据(在该调查之前或之后获得)足以确定有效性，则FDA可将此类数据和证据视为实质性证据。对法律的这一修改认识到FDA有可能发现一项充分和良好控制的临床调查具有确认性证据，包括对照试验外的支持性数据，足以确立有效性。2019年12月，FDA发布了指南草案，进一步解释了建立有效性实质性证据所需的研究。尽管FDA尚未最终敲定该指南，但它确实在2023年9月发布了额外的指南草案，其中概述了依赖验证性证据代替第二项临床研究的考虑因素。

在评估了申请和所有相关信息后，包括咨询委员会的建议(如果有)以及制造设施和临床试验地点的检查报告，FDA将发布完整的回复信(CRL)或批准信。为了达到这一结论，FDA必须确定该药物是有效的，并且其预期益处大于其对患者的潜在风险。这一“益处-风险”评估是由NDA中有关该产品的安全性和有效性的大量证据提供的。这一评估还受到其他因素的影响，包括：潜在疾病的严重性以及现有疗法在多大程度上满足了患者的医疗需求；上市前临床试验证据将如何推断该产品在上市后环境中的实际使用情况的不确定性；以及是否需要风险管理工具来管理特定风险。与这一评估相关的是，FDA审查小组将把所有个别审查和其他文件汇编成一个“行动包”，成为FDA审查的记录。审查小组然后发布建议，FDA的一名高级官员做出决定。

CRL表明申请的审查周期已经完成，申请将不会以目前的形式获得批准。CRL通常列出提交中的不足之处，并可能需要大量额外的测试或信息，以便FDA重新考虑申请。CRL可能需要额外的临床或其他数据、额外的关键第三阶段临床试验(S)，和/或与临床试验、临床前研究或生产相关的其他重要且耗时的要求。如果发出CRL，赞助商将有一年的时间对FDA确定的缺陷做出回应，届时FDA可以认为申请被撤回，或酌情给予赞助商额外六个月的延期以做出回应。FDA已承诺在两个月或六个月内审查针对发布的CRL的重新提交，具体取决于所包括的信息类型。然而，即使提交了这一补充信息，FDA最终也可能决定该申请不符合批准的监管标准。FDA的立场是，CRL不是最终的机构行动，使该决定受到司法审查。

另一方面，批准信授权该产品的商业营销，并提供特定适应症的具体处方信息。也就是说，批准将仅限于使用条件(例如，患者群体，适应症)在FDA批准的标签中描述。此外，根据需要解决的具体风险(S)，FDA可能要求在产品标签中包括禁忌症、警告或预防措施，要求进行批准后试验(包括4期临床试验)以进一步评估批准后的产品安全性，要求测试和监督计划在产品商业化后对产品进行监控，或施加其他条件，包括销售和使用限制或可能对产品的潜在市场和盈利产生重大影响的REMS下的其他风险管理机制。FDA可以根据上市后试验或监测计划的结果，阻止或限制产品的进一步营销。在批准后，对批准的产品的某些类型的更改，如增加新的适应症、制造更改和额外的标签声明，将受到进一步的测试要求和FDA的审查和批准。

根据2021年4月签署成为法律的《确保创新法案》，FDA必须在批准新药产品后30天内公布行动方案，概述其批准新药产品的决定。到目前为止，CRL还不是公开可用的文件。

审批后要求

在新的处方药获得批准后，制造商、批准的产品和产品的制造地点都受到FDA的普遍和持续的监管，其中包括监控和记录保存活动、向FDA报告与产品有关的不良体验和产品问题、产品抽样和分销、制造以及促销和广告。尽管医生可能会为未经批准的用途或患者群体开出合法可用的产品(即，“非标签用途”)，制造商不得销售或推广此类用途。FDA和其他机构积极执行禁止推广标签外用途的法律法规，被发现不当推广标签外用途的公司可能会承担重大责任。2021年9月，FDA公布了最终规定，描述了FDA在确定药物产品的预期用途时将考虑的证据类型。

在非常具体、狭隘的条件下，可能允许制造商从事关于标签外信息的非促销、非误导性传播，例如分发科学或医学期刊信息。此外，随着2022年12月通过《审批前信息交换法》(PIE法案)，尚未获得批准的产品的赞助商可以主动向付款方传达有关正在开发的产品的某些信息，以帮助在产品批准后加快患者的访问速度。此前，此类通信在FDA的指导下是允许的，但新立法明确为赞助商提供了保护，这些赞助商向付款人传达了有关开发中产品的某些信息，包括未经批准的产品用途。此外，2023年10月，FDA发布了指导草案，概述了FDA管理向医疗保健提供者分发未经批准用途的科学信息的不具约束力的政策。本指南草案要求此类通信真实、无误导性、事实和不偏不倚，并包括医疗保健提供者解释有关未经批准使用的信息的优点和缺点以及有效性和实用性所需的所有信息。

如果一家公司被发现促进了标签外的使用，它可能会受到FDA、司法部或HHS监察长办公室以及州当局的行政和司法执法。这可能会使一家公司受到一系列可能产生重大商业影响的处罚，包括民事和刑事罚款，以及实质性限制公司宣传或分销产品的方式的协议，以及不利的公共关系和声誉损害。联邦政府对涉嫌不当促销的公司处以巨额民事和刑事罚款，并要求公司签订同意法令或永久禁令，根据这些法令或永久禁令，改变或限制特定的促销行为。

此外，如果产品有任何修改，包括适应症、标签或生产工艺或设施的变化，赞助商可能被要求提交并获得FDA对新申请或补充剂的批准，这可能需要赞助商开发额外的数据或进行额外的临床前研究和临床试验。确保FDA批准新适应症的过程类似于批准原始适应症的过程，其中需要提交充分和受控的临床试验数据，以证明该产品在新适应症中的安全性和有效性。即使进行了这样的试验，FDA也可能不会批准标签适应症的任何扩展，以便及时使用，或者根本不批准。还有持续的年度用户费用要求，现在被评估为某些产品的计划费用。

此外，如果没有遵守监管要求和标准，或者如果产品上市后出现问题，FDA可能会撤回批准。后来发现产品存在以前未知的问题，包括意外严重性或频率的不良事件，或生产工艺，或未能遵守监管要求，可能会导致强制修订批准的标签以添加新的安全信息，强制实施上市后临床试验要求以评估新的安全风险，或根据REMS计划实施分销或其他限制。

除其他外，其他潜在后果包括：

此外，处方药产品的分销受到各种联邦和州法律的约束，其中最新的法律仍在逐步纳入美国供应链和监管框架的过程中。《处方药营销法》(PDMA)是第一部规定各州对药品分销商进行登记和管理的最低标准以及管理药品样品分配的联邦法律。今天，PDMA和州法律都限制了处方药产品样本的分发，并强制要求确保分发中的责任。国会最近颁布了《药品供应链安全法》，对《药品供应链安全法》进行了重大修订，包括用更全面的法定方案取代《药品供应链安全法》中有关处方药批发分销的某些条款。DSCSA现在要求批发配送的统一国家标准，并首次要求第三方物流提供商；它还规定在许可证和处方药可追溯性领域优先采用某些州法律。

仿制药与监管排他性

1984年，随着1984年《药品价格竞争和专利期限恢复法》(俗称《哈奇-韦克斯曼法案》)的通过，国会建立了一个简化的监管计划，授权FDA批准被证明含有与FDA先前根据国家药品监督管理局批准的药物相同的有效成分并具有生物等效性的仿制药，并制定了第505(B)(2)条。为了获得仿制药的批准，赞助商必须向FDA提交一份简短的新药申请(ANDA)。为了支持此类申请，仿制药制造商可以依赖对先前根据保密协议批准的药物产品进行的临床前和临床测试，称为参考上市药物(RLD)。

具体地说，为了使ANDA获得批准，FDA必须发现仿制药在活性成分、给药途径、剂型、药物强度和药物使用条件方面与RLD相同。同时，FDA还必须确定该仿制药与创新药具有生物等效性。根据该法规，如果仿制药的吸收速度和程度与上市药物的吸收速度和程度没有明显差异，则该仿制药在生物上等同于RLD。一旦ANDA获得批准，FDA就会在其出版物“具有治疗等效性评估的已批准药物产品”(也称为“橙皮书”)中指出该仿制药是否与RLD具有“治疗等效性”。医生和药剂师认为治疗等量的仿制药完全可以替代RLD。

根据《哈奇-瓦克斯曼法案》，FDA可能不会批准ANDA或505(B)(2)申请，直到RLD的任何适用的非专利专有期到期。FDCA为含有新化学实体(NCE)的新药提供了为期五年的非专利数据排他性。就这一条款而言，FDA一贯认为，NCE是一种不含FDA先前在任何其他NDA中批准的活性部分的药物。这一解释在2021年4月颁布的《确保创新法案》中得到了确认。活性部分是负责药物物质的生理或药理作用的分子或离子。在这种NCE排他性已被授予的情况下，仿制药或后续药物申请在五年期满之前不得向FDA提交，除非提交申请附有第四款证明，在这种情况下，赞助商可以在原始产品批准四年后提交申请。

FDCA还规定，如果NDA包括由赞助商或为赞助商进行并对批准申请至关重要的一项或多项新的临床研究(生物利用度或生物等效性研究除外)的报告，则有三年的排他性。这三年的专营期通常保护以前批准的药物产品的变化，如新的适应症、剂型、给药途径或成分组合。如果满足了进行新的临床研究的法定要求，含有先前批准的活性部分的药物产品将获得三年的独家经营权。与五年的NCE独家专利不同，三年的独家专利裁决并不阻止FDA接受ANDA或505(B)(2)NDA，以寻求在原始药物产品获得批准之日批准该药物的仿制药版本；相反，这

三年的排他性只包括与新的临床研究相关的使用条件，作为一般事项，并不禁止FDA批准含有原始活性成分的药物的后续申请。

五年和三年的排他性也不会推迟提交或批准根据FDCA第505(B)(1)条提交的传统NDA；但是，提交传统NDA的赞助商将被要求进行或获得对证明安全性和有效性所需的所有临床前研究和充分且受控的临床试验的参考权。

作为提交保密协议或某些补充申请的一部分，保密协议赞助商必须向FDA列出每一项专利，其中包括赞助商的产品或批准的产品使用方法。一旦一种新药获得批准，该药物申请中列出的每一项专利都会在橙色书上发表。FDA对患者名单的管理规定在很大程度上随着2021年1月橙书现代化法案的颁布而成为法律。当ANDA申请者向FDA提交申请时，申请者需要向FDA证明橙皮书中列出的参考产品的任何专利。具体地说，ANDA申请人必须证明：(I)尚未提交所需的专利信息；(Ii)所列专利已到期；(Iii)所列专利尚未到期，但将在特定日期到期，并在专利到期后寻求批准；或(Iv)所列专利无效或不会受到新产品的侵犯。此外，由于第505(B)(2)条的NDA申请人依赖于对已获批准的产品进行的研究，申请人还必须向FDA证明橙色手册中列出的NDA批准的产品的任何专利，其程度与ANDA申请人相同。

如果仿制药或后续药物申请人不质疑创新者的上市专利，FDA将不会批准ANDA或505（b）（2）申请，直到所有声称参考产品的上市专利到期。证明新的非专利产品不会侵犯已批准产品的上市专利或这些专利无效或不可执行的证明称为第四段证明。如果ANDA申请人已向FDA提供了第IV段认证，则一旦ANDA被FDA接受备案，申请人还必须向NDA所有者和专利持有人发送第IV段认证通知。然后，NDA所有者和专利持有者可以针对第四段认证的通知提起专利侵权诉讼。在收到第四条认证后45天内提交专利侵权诉讼，将自动阻止FDA批准ANDA或505（b）（2）NDA，直到收到第四条通知后30个月，专利到期以及侵权案件中对ANDA或505（b）（2）NDA申请人有利的决定。

孤儿药物的指定和排他性

美国的孤儿药物指定旨在鼓励赞助商开发用于治疗罕见疾病或疾病的产品。在美国，罕见疾病或疾病的法律定义为在美国影响不到20万人或在美国影响超过20万人的疾病，并且没有合理的预期可以从产品在美国的销售中收回开发和提供治疗该疾病或疾病的产品的成本。

如果FDA批准，孤儿药物指定将使公司有资格在产品获得批准之日起七年内获得税收抵免和潜在的市场排他性。被指定为孤儿产品的申请可以在提交批准该产品上市的申请之前的任何时间提出。当一种产品根据可接受的保密要求从FDA孤儿产品开发办公室获得孤儿药物指定时，该产品就成为孤儿。然后，该产品必须像任何其他产品一样通过审查和批准程序。

赞助商可以要求将以前未经批准的产品指定为孤儿药物，或为已经上市的产品申请新的孤儿适应症。此外，如果一种产品与已经批准的孤儿药物在其他方面是相同的产品，如果该产品能够提出可信的假设，即其产品可能在临床上优于第一种批准的产品，则该产品的发起人可以寻求并获得针对相同罕见疾病或疾病的后续产品的孤儿药物名称。多个赞助商可以为同一产品获得相同罕见疾病或疾病的孤儿药物指定，但每个寻求孤儿药物指定的赞助商必须提交完整的指定申请。

如果一种被指定为孤儿的产品获得了FDA对其具有这种指定的疾病或条件的第一次批准，或者被指定为在罕见疾病或条件下的特定适应症或用途，该产品通常将获得孤儿药物排他性。孤立药物排他性是指FDA可能在七年内不批准另一家赞助商针对同一疾病或状况的同一产品的营销申请，除非在某些有限的情况下。如果一种被指定为孤儿药物的产品最终获得了上市批准，其适应症范围比其孤儿药物申请中指定的范围更广，它可能没有资格获得排他性。

市场独占期从FDA批准上市申请之日起开始，仅适用于指定用于治疗该产品的疾病或状况。在某些情况下，孤儿药物排他性不会阻止另一种产品的批准，包括如果拥有孤儿药物排他性的公司无法满足市场需求，或者随后的产品被证明在更好的疗效或安全性的基础上在临床上优于批准的产品，或者对患者护理做出重大贡献。尽管早些时候的一项法院意见认为，孤儿药物法案明确要求FDA承认孤儿药物的排他性，但情况确实如此，无论其临床优势如何。根据总裁·特朗普于2020年12月27日签署的综合立法，产品必须显示临床优势的要求适用于药品

在2017年FDCA修正案颁布之前，该公司获得了孤儿药物指定，但尚未得到FDA的批准。

2021年9月，上诉法院对11名这是巡回法院认为，为了确定市场排他性的范围，法规中的“同一疾病或状况”一词是指指定的“罕见疾病或状况”，FDA不能将其解释为“适应症或用途”。因此，法院得出结论，孤儿药物排他性适用于整个指定的疾病或状况，而不是“适应症或使用”。虽然已经有立法建议推翻这一决定，但它们尚未成为法律。2023年1月23日，FDA宣布，在超出该法院命令范围的事项中，FDA将继续适用其现有法规，将孤儿药物的独占性与孤儿药物被批准用于的用途或适应症捆绑在一起。

儿科排他性

儿科排他性在美国是一种非专利营销排他性，如果被授予，则规定在任何现有专利或药品监管排他性的期限内再附加六个月的排他性，包括根据FDCA的Hatch-Waxman条款提供的孤儿排他性和监管排他性。儿科专属的条件包括FDA确定与在儿科人群中使用新产品有关的信息可能对该人群的健康产生好处，FDA提出儿科临床试验的书面请求，以及赞助商同意在法定时间框架内执行并报告所要求的临床试验。如果NDA赞助商提交的儿科数据公平地回应了FDA对此类数据的书面请求，则可以授予这六个月的排他性。这些数据不需要证明该产品在研究的儿科人群中有效；相反，如果临床试验被认为公平地回应了FDA的要求，就会获得额外的保护。如果要求的儿科研究报告在法定时限内提交给FDA并得到FDA的接受，则无论产品的法定或监管独占期或专利期限延长六个月。虽然这不是专利期限的延长，但它有效地延长了FDA不能批准另一项申请的监管期限。

专利期限的恢复和延长

在美国，根据《哈奇-瓦克斯曼法案》，声称拥有新产品、其使用方法或制造方法的专利可能有资格获得有限的专利期延长，该法案允许在产品开发和FDA监管审查期间失去的专利期延长最多五年。假设申请延长的专利获得批准，涵盖一项产品的专利的恢复期通常是涉及人类的IND生效日期和NDA提交日期之间的时间的一半，加上申请提交日期和最终批准日期之间的时间。专利期限恢复不能用于延长专利的剩余期限，从产品在美国的批准日期算起，总共不能超过14年。只有一项适用于经批准的产品的专利有资格延期，而且延期申请必须在寻求延期的专利到期之前提交。一项涵盖多个产品的专利只能与其中一项批准相关联地延期。美国专利商标局在与FDA协商后审查和批准任何专利期限延长的申请。

配套诊断

2014年8月，FDA发布了最终指导意见，澄清了将适用于批准治疗产品和体外培养伴随诊断。根据指导意见，对于新药，配套诊断设备及其相应的治疗设备应同时获得FDA的批准或批准，用于治疗产品标签中指示的用途。配套诊断设备的批准或许可将确保该设备已经过充分评估，并在目标人群中具有足够的性能特征。2016年7月，FDA发布了一份指南草案，旨在帮助该治疗产品的赞助商和体外培养关于共同开发产品的相关问题的配套诊断设备。

2014年的指南还解释说，在候选产品的临床试验中用于做出治疗决定的配套诊断设备通常将被视为研究设备，除非该设备已获得批准或批准用于预期用途。如果用于做出关键的治疗决策，如患者选择，根据FDA的调查设备豁免(IDE)法规，诊断设备通常将被视为重大风险设备。因此，诊断设备的赞助商将被要求遵守IDE规定。根据指南，如果诊断设备和产品要一起研究以支持它们各自的批准，如果研究同时满足IDE法规和IND法规的要求，这两种产品可以在同一项调查研究中进行研究。指导意见规定，根据研究计划和主题的细节，赞助商可以单独提交IND申请，或同时提交IND和IDE申请。

2020年4月，FDA发布了额外的指南，描述了开发和标记配套诊断设备的考虑因素，以支持适当的多种药物或生物肿瘤学产品的指定用途。本指南建立在有关伴随诊断的标签的现有政策的基础上。FDA在其2014年的指南中表示，如果有足够的证据得出伴随诊断适合与特定类别的治疗产品一起使用的结论，则伴随诊断的预期用途/使用适应症应命名为特定的治疗产品组，而不是特定的产品。2020指南对2014年指南中的政策声明进行了扩展，建议合作的诊断开发人员在确定是否可以开发他们的测试或为获得批准的标签进行标记时，考虑一系列因素

配套诊断可以通过补充进行修订，以支持更广泛的标签声明，例如用于特定组的肿瘤治疗产品(而不是列出单个治疗产品(S))。

在FDCA的领导下，体外培养包括伴随诊断在内的诊断被作为医疗器械进行监管。在美国，FDCA及其实施条例以及其他联邦和州法规和条例对医疗器械的设计和开发、临床前和临床试验、上市前许可或批准、注册和上市、制造、标签、储存、广告和促销、销售和分销、进出口以及上市后监督等进行管理。除非适用豁免，否则诊断测试需要在商业分销之前获得FDA的预先通知营销许可或批准。

FDA此前曾要求体外培养伴随诊断旨在选择对候选产品有反应的患者，以便在获得候选治疗产品批准的同时获得上市前批准（PMA）。PMA过程，包括临床和临床前数据的收集以及向FDA提交和审查，可能需要数年或更长时间。它涉及严格的上市前审查，在此期间，申办者必须准备并向FDA提供器械安全性和有效性的合理保证，以及器械及其组件的相关信息，其中包括器械设计、制造和标签。PMA申请需缴纳申请费。2024年联邦财政年度的标准费用为483，560美元，小企业费用为120，890美元。

在设备投放市场后，它仍然受到严格的监管要求。医疗器械的销售只能用于其许可或批准的用途和适应症。设备制造商还必须向FDA建立注册和设备清单。医疗器械制造商及其供应商的制造流程必须遵守质量体系法规的适用部分，其中包括医疗器械的设计、测试、生产、工艺、控制、质量保证、标签、包装和运输的方法和文档。美国食品和药物管理局会定期对国内工厂的记录和制造流程进行不定期检查。FDA还可能检查向美国出口产品的外国设施。

医疗保健合规性

在美国，生物制药制造商及其产品在联邦和州一级受到广泛的监管，例如旨在防止医疗保健行业欺诈和滥用的法律。医疗保健提供者和第三方付款人在推荐和处方获得上市批准的药品方面发挥着主要作用。与提供者、顾问、第三方付款人和客户之间的安排可能会受到广泛适用的欺诈和滥用、反回扣、虚假索赔法律、向医疗保健提供者支付款项的报告以及患者隐私法律法规和其他可能限制我们业务和/或财务安排的医疗保健法律法规的约束。适用的联邦和州医疗保健法律和法规的限制，包括仅在我们有上市产品的情况下适用的某些法律和法规，包括：

违反这些法律的行为将受到刑事和/或民事制裁，包括在某些情况下，被排除在联邦和州医疗保健计划，如医疗保险和医疗补助的参与。确保合规既耗时又费钱。欧盟（EU）和其他司法管辖区也存在类似的医疗保健法律和法规，包括详细说明与医疗保健提供者的互动和付款的报告要求，以及管理个人信息隐私和安全的法律。

承保和报销

在美国和其他国家/地区的市场，因其病情接受处方治疗的患者和提供处方服务的提供者通常依赖第三方支付者报销全部或部分相关医疗费用。因此，即使候选产品获得批准，该产品的销售将部分取决于第三方支付者（包括美国的政府医疗计划，如Medicare和Medicaid，商业健康保险公司和管理式医疗组织）为产品提供覆盖范围并建立足够的报销水平的程度。在美国，第三方付款人之间没有统一的药品承保和报销政策。因此，药品的承保范围和报销可能因付款人而异。用于确定第三方付款人是否将为产品提供保险的过程可以与用于设置一旦保险被批准付款人将为产品支付的价格或补偿率的过程分开。第三方支付者越来越多地质疑收费价格，审查医疗必要性，审查医疗产品和服务的成本效益，并实施控制措施来管理成本。第三方付款人可能会将承保范围限制在批准清单（也称为处方集）上的特定产品，该清单可能不包括针对特定适应症的所有批准产品。

尽管如此，候选产品可能不被认为是医学上必要的或具有成本效益的。一旦产品获得批准，第三方付款人不承保产品的决定可能会减少医生的使用率，并对销售、我们的运营和财务状况产生实质性的不利影响。付款人在确定报销时考虑的因素是基于产品是否(I)其健康计划下的承保福利；(Ii)安全、有效和医学上必要的；(Iii)适合特定患者；(Iv)成本效益；以及(V)既不是试验性的也不是研究性的。此外，第三方付款人决定为产品提供保险并不意味着将批准足够的报销率。此外，一个付款人决定为一种产品提供保险并不能保证其他付款人也会为该产品提供保险和报销，而且不同付款人的保险和报销水平可能有很大不同。

通过政府医疗保健计划或私人付款人要求的强制性折扣或回扣，以及未来任何限制从可能以低于美国价格销售的国家进口药品的法律放松，药品的净价可能会降低。越来越多的第三方付款人要求制药公司向他们提供标价的预定折扣，并对医疗产品的收费提出挑战。我们不能确保我们商业化的任何候选产品都可以得到报销，如果可以报销，报销的级别也是如此。此外，许多制药商必须计算并向政府报告某些价格报告指标，如平均销售价格(ASP)和最佳价格。在某些情况下，当这些指标没有准确和及时地提交时，可能会适用处罚。此外，这些药品的价格可能会通过政府医疗保健计划要求的强制性折扣或回扣来降低。

控制医疗成本已成为联邦、州和外国政府的优先事项，产品价格一直是这一努力的重点。各国政府对实施成本控制计划表现出了极大的兴趣，包括价格控制、限制报销和要求替代仿制药。采取价格控制和成本控制措施，以及在现有控制和措施的司法管辖区采取更严格的政策，可能会进一步限制一家公司从销售任何经批准的产品中获得的收入。承保政策和第三方付款人报销率可能随时发生变化。即使一家公司或其协作者获得监管批准的一个或多个产品获得了有利的承保和报销状态，未来也可能实施不太有利的承保政策和报销费率。

医疗改革

美国医疗保健行业和其他地方的一个主要趋势是成本控制。在过去的几年里，联邦和州政府就药品的定价、限制医疗产品的覆盖范围和报销以及美国医疗保健系统的其他变化提出了一些建议。

2010年3月，美国国会颁布了《患者保护和平价医疗法案》，该法案经2010年医疗保健和教育协调法案(统称为PPACA)修订，其中包括对政府医疗保健计划下的药品的覆盖范围和支付方式进行的更改。自PPACA颁布以来，还提出并通过了其他立法修改。2011年8月，《2011年预算控制法案》(Budget Control Act Of 2011)等法案为国会制定了削减开支的措施。一个赤字削减联合特别委员会的任务是建议在2013年至2021年期间至少削减1.2万亿美元的赤字，但该委员会无法达到所需的目标，从而触发了立法自动削减到几个政府项目。这些变化包括每个财年向提供商支付的联邦医疗保险总额减少高达2%，于2013年4月生效，并将持续到2031年。根据《冠状病毒援助、救济和经济安全法》(CARE法)。

根据目前的立法，医疗保险支出的实际降幅可能高达4%。由总裁·拜登于2022年12月签署成为法律的《综合拨款法案》(CCA)对医疗保险计划的自动减支做出了几项修改。CCA第1001条将2010年4%的法定现收现付法(PAYGO)自动减支推迟两年，至2024年底。由《2021年美国救援计划法案》的颁布引发的，将医疗保险计划削减4%的计划将于2023年1月生效。拨款法案的医疗补偿标题包括第4163条，该条款将2011年联邦医疗保险2%预算控制法案的自动减支延长六个月至2032财年，并降低2030财年和2031财年的支付减少百分比。

自PPACA颁布以来，已经并将继续有许多法律挑战和国会行动，以废除和取代该法律的条款。例如，随着总裁·特朗普于2017年12月22日签署的《2017年减税和就业法案》(简称《税法》)的颁布，国会废除了《个人强制令》。这项要求大多数美国人购买最低水平医疗保险的条款于2019年生效。2018年12月14日，德克萨斯州北区的一名美国地区法院法官裁定，PPACA的个人授权部分是PPACA的一个基本且不可分割的特征，因此，由于该授权作为税法的一部分被废除，PPACA的其余条款也无效。2021年6月，美国最高法院在发现原告没有资格挑战PPACA的合宪性后，驳回了这一诉讼。围绕PPACA的诉讼和立法可能会继续，结果是不可预测和不确定的。

特朗普政府还采取行政行动破坏或推迟PPACA的实施，包括指示根据PPACA拥有权力和责任的联邦机构放弃、推迟、批准豁免或推迟实施PPACA的任何条款，这些条款将给各州、个人、医疗保健提供者、医疗保险公司或药品或医疗器械制造商带来财政或监管负担。然而，2021年1月28日，总裁·拜登撤销了这些命令，并发布了一项新的行政命令，指示联邦机构重新考虑限制获得医疗保健的规则和其他政策，并考虑采取行动保护和加强这种获得。根据这项命令，联邦机构将被指示重新审查：削弱对患有先前疾病的人的保护的政策，包括与新冠肺炎有关的并发症；根据联邦医疗补助和《泛美政治行动计划》的示威和豁免可能减少覆盖范围或破坏计划的政策，包括工作要求；破坏健康保险市场或其他医疗保险市场的政策；增加参加联邦医疗补助和《泛美政治行动计划》的难度的政策；以及降低保险或经济援助的可负担性，包括对受扶养人的负担能力的政策。

药品价格

处方药的价格在美国也一直是相当大的讨论主题。美国国会最近进行了几次调查，以及拟议和颁布的州和联邦立法，这些立法旨在提高药品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，并降低联邦医疗保险和医疗补助下的药品成本。2020年，总裁·特朗普发布了几项旨在降低处方药成本的行政命令，这些命令中的某些条款已被纳入条例。这些规定包括一项临时最终规则，该规则实施了价格最惠国模式，将联邦医疗保险B部分对某些医生管理的药品的支付与其他经济发达国家支付的最低价格挂钩，从2021年1月1日起生效。然而，这一规则受到全国范围内的初步禁令的约束，2021年12月29日，CMS发布了一项最终规则来废除它。CMS表示，随着这一规则的发布，它将探索将价值纳入Medicare B部分药品支付的所有选择，并改善受益人获得循证护理的机会。

此外，HHS和FDA发布了一项最终规则，允许各州和其他实体制定第804条进口计划(SIP)，将某些处方药从加拿大进口到美国。该规定在美国制药研究和制造商(PhRMA)的诉讼中受到挑战，但在法院发现PhRMA没有起诉HHS的资格后，该案于2023年2月被联邦地区法院驳回。九个州(科罗拉多州、佛罗里达州、缅因州、新罕布夏州、新墨西哥州、北达科他州、德克萨斯州、佛蒙特州和威斯康星州)已经通过了允许从加拿大进口毒品的法律。其中一些州已经提交了SIP提案，正在等待FDA的批准。2024年1月5日，FDA批准了佛罗里达州的加拿大药物进口计划。此外，2020年11月20日，HHS敲定了一项法规，取消了药品制造商对D部分下计划赞助商降价的安全港保护，直接或通过药房福利经理，除非法律要求降价。最终的规则还将取消目前的医疗保险药物的安全港

回扣并为受益的销售点折扣和药房福利经理服务费创造新的安全港。该法案原定于2022年1月1日生效，但被国会推迟到2032年1月1日生效。

2021年7月9日，总裁·拜登签署了14063号行政命令，其中重点关注药品价格等问题。该命令指示HHS在45天内制定一项计划，以打击“处方药定价过高，加强国内药品供应链，降低联邦政府为此类药品支付的价格，并解决反复出现的价格欺诈问题。”2021年9月9日，HHS发布了药品降价计划。该计划的主要特点是：(A)通过支持与制造商的药品价格谈判，使药品价格对所有消费者和整个医疗保健系统更加负担得起和更公平；(B)通过支持加强供应链、促进生物仿制药和仿制药并增加透明度的市场改革，改善和促进整个处方药行业的竞争；(C)通过支持公共和私营研究并确保市场激励促进发现有价值和可获得的新疗法，促进科学创新，以促进更好的医疗保健和改善健康。

最近，2022年8月16日，总裁·拜登签署了2022年《降低通胀法案》(IRA)，使之成为法律。新立法对联邦医疗保险D部分有影响，D部分是一项计划，有权享受联邦医疗保险A部分或参加联邦医疗保险B部分的个人可以选择每月支付门诊处方药保险保费。除其他事项外，爱尔兰共和军要求某些药品的制造商与联邦医疗保险进行价格谈判(从2026年开始)，价格可以谈判，但有上限；根据联邦医疗保险B部分和联邦医疗保险D部分实施回扣，以惩罚超过通胀的价格上涨(首次于2023年到期)；并用新的折扣计划取代D部分覆盖缺口折扣计划(从2025年开始)。爱尔兰共和军允许卫生和公众服务部部长在最初几年通过指导而不是监管来实施其中许多规定。

具体而言，在价格谈判方面，国会授权医疗保险为某些昂贵的单一来源药物和生物制品谈判更低的价格，这些药物和生物制品没有竞争性仿制药或生物仿制药，并根据医疗保险B部分和D部分报销。CMS可能会从2026年开始谈判由Medicare Part D支付的10种高成本药物的价格，随后是2027年的15种Part D药物，2028年的15种Part B或Part D药物，以及2029年及以后的20种Part B或Part D药物。该规定适用于已批准至少9年的药品和已获得许可13年的生物制品，但不适用于已批准用于单一罕见疾病或病症的药物和生物制品。此外，该立法规定，如果药品制造商未能遵守立法，提供的价格不等于或低于法律规定的谈判“最高公平价格”，或价格上涨超过通货膨胀，则药品制造商将受到民事罚款和可能的消费税。该立法还要求制造商为医疗保险D部分中价格上涨超过通货膨胀的药物支付回扣。新法律还将医疗保险的自付药物费用限制在2024年估计每年4,000美元，此后从2025年开始，每年2,000美元。

2023年6月6日，默克公司对HHS和CMS提起诉讼，其中声称爱尔兰共和军针对联邦医疗保险的药品价格谈判计划构成了违反宪法第五修正案的无偿收取。随后，包括美国商会、百时美施贵宝公司、PhRMA、阿斯特拉斯、诺和诺德、杨森制药、诺华、阿斯利康和勃林格-英格尔海姆在内的一些其他各方也向不同的法院提起诉讼，对HHS和CMS提出类似的宪法索赔。涉及爱尔兰共和军这些条款和其他条款的诉讼将继续进行，结果不可预测和不确定。

在州一级，各州越来越积极地通过立法和实施旨在控制药品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制和营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。例如，一些州要求药品制造商和药品供应链中的其他实体，包括健康载体、药房福利经理和批发分销商，披露有关药品定价的信息。此外，地区医疗组织和个别医院越来越多地使用招标程序来确定哪些药品和哪些供应商将包括在他们的处方药和其他医疗保健计划中。这些措施一旦获得批准，可能会减少对我们候选产品的最终需求，或者给我们的产品定价带来压力。我们预计未来将采取更多的州和联邦医疗改革措施，其中任何一项都可能限制联邦和州政府为医疗产品和服务支付的金额，这可能会导致对我们候选产品的需求减少或额外的定价压力。

联邦和州数据隐私法

有多项隐私和数据安全法律可能会影响我们的商业活动，在美国和其他我们进行试验或未来可能开展业务的国家。这些法律正在演变，可能会增加我们的义务和未来的监管风险。一般来说，在医疗保健行业，根据HIPAA，HHS已发布法规，以保护受保护的健康信息(PHI)的隐私和安全，这些信息由涵盖的实体使用或披露，包括某些医疗保健提供者、健康计划和医疗保健信息交换所。HIPAA还对获得受保护健康信息的承保实体的商业伙伴在向承保实体或代表承保实体提供服务时强加某些义务。HIPAA在某些情况下可能适用于我们，也可能适用于我们的业务伙伴，其方式可能会影响我们与他们的关系。我们的临床试验受到共同规则的监管，该规则还包括与隐私相关的具体条款。除了联邦隐私法规外，还有许多州法律管理健康信息的保密性和安全性，这些法律可能适用于我们的业务。除了……之外

对于违反HIPAA的行为可能受到的联邦民事和刑事处罚，州总检察长有权向联邦法院提起民事诉讼，要求损害赔偿或禁制令，以强制执行HIPAA，并寻求与提起联邦民事诉讼相关的律师费和费用。此外，州总检察长(与私人原告一起)已提起民事诉讼，要求因涉嫌违反HIPAA的隐私和安全规则而获得禁令和损害赔偿。州总检察长也有权执行州隐私和安全法律。未来还可能通过有关隐私和安全的新法律和法规。

2018年，加利福尼亚州通过了于2020年1月1日生效的《加州消费者隐私法》(CCPA)，并对处理加州居民个人信息的企业提出了许多要求。CCPA的许多要求与《一般数据保护条例》(GDPR)中的要求类似，包括要求企业向数据当事人提供关于收集到的关于他们的信息以及如何使用和共享此类信息的通知，以及赋予数据当事人请求访问此类个人信息的权利，并在某些情况下请求删除此类个人信息。CCPA还赋予加州居民选择不出售其个人信息的权利。CCPA包含了对违反其要求的公司的重大处罚。2020年11月，加州选民通过了一项投票倡议，通过了于2023年1月1日生效的加州隐私权法案(CPRA)，并大幅扩大了CCPA，纳入了其他类似GDPR的条款，包括要求加州居民使用、保留和共享个人信息是合理必要的，并与收集或处理的目的相称，为敏感个人信息提供额外保护，并要求更多地披露与通知居民保留信息有关的信息。CPRA还创建了一个新的执行机构-加州隐私保护局-其唯一职责是执行CPRA，这将进一步增加合规风险。CPRA中的规定可能适用于我们的一些商业活动。

除了加利福尼亚州，至少还有11个州通过了类似于CCPA和CPRA的全面隐私法。这些法律要么已经生效，要么将在2026年底之前的某个时候生效。与CCPA和CPRA一样，这些法律规定了与处理个人信息有关的义务，以及处理“敏感”数据(在某些情况下包括健康数据)的特殊义务。这些法律的一些规定可能适用于我们的商业活动。还有一些州正在大力考虑或已经在2023年立法会议期间通过全面的隐私法，这些法律将于2024年及以后生效，包括新罕布夏州和新泽西州。其他州将在未来考虑这些法律，国会也一直在辩论是否通过一项联邦隐私法。还有一些州专门监管可能影响我们业务的健康信息。例如，华盛顿州在2023年通过了一项健康隐私法，将规范健康信息的收集和共享，该法律还拥有私人诉权，这进一步增加了相关合规风险。康涅狄格州和内华达州也通过了类似的法律来监管消费者健康数据，其他州(包括佛蒙特州)正在考虑在2024年制定这样的立法。这些法律可能会影响我们的商业活动，包括我们研究对象的确定、与商业伙伴的关系，以及最终我们产品的营销和分销。

由于这些法律的广泛性，以及这些法律提供的法定例外和监管安全港的狭窄，我们目前或未来的一些业务活动，包括某些临床研究、销售和营销实践，以及向我们的客户提供某些项目和服务，可能会受到一项或多项此类隐私和数据安全法律的挑战。越来越高的合规环境，以及需要建立和维护强大且安全的系统来遵守多个司法管辖区的不同隐私合规和/或报告要求，可能会增加医疗保健公司未能完全遵守其中一项或多项要求的可能性。如果我们的运营被发现违反了上述任何适用于我们的隐私或数据安全法律或法规，或适用于我们的任何其他法律，我们可能会受到惩罚，包括可能严重的刑事、民事和行政处罚、损害赔偿、罚款、合同损害、声誉损害、利润减少和未来收益减少、额外的报告要求和/或监管，如果我们受到同意法令或类似协议的约束，以解决有关违反这些法律的指控，以及削减或重组我们的业务，其中任何一项都可能对我们的业务运营能力和我们的运营结果产生不利影响。

欧盟对医疗产品的审批和监管

除了美国的法规外，我们还将遵守有关我们产品在美国境外的临床试验和商业销售和分销的各种外国法规。无论我们的候选产品是否获得FDA的批准，我们都必须获得外国或经济地区的可比监管机构的批准，例如27个成员国的欧盟，然后我们才能在这些国家或地区开始临床试验或销售产品。在欧盟，我们的候选产品也可能受到广泛的监管要求。与美国一样，医药产品只有在获得主管监管机构的营销授权后才能上市。与美国类似，欧盟的临床前和临床研究的各个阶段都受到重要的监管控制。

除欧盟/欧洲经济区(EEA)适用统一的药品监管规则外，临床试验、产品许可、定价和报销的审批流程和要求在国家和司法管辖区之间差异很大，可能涉及额外的测试和额外的行政审查期限。在其他国家和司法管辖区获得批准所需的时间可能与获得FDA批准所需的时间不同，甚至可能更长。在一个国家或司法管辖区获得监管批准并不能确保在另一个国家或司法管辖区获得监管批准，但在一个国家或司法管辖区未能或拖延获得监管批准可能会对其他国家或司法管辖区的监管程序产生负面影响。

非临床研究

进行非临床研究是为了证明新的化学或生物物质的健康或环境安全性。非临床(药理-毒理)研究必须遵守欧盟指令2004/10/EC中规定的GLP原则(除非对某些特定的医药产品--例如用于放射性标签的放射性药物前体--另有正当理由)。特别是，体外和体内的非临床研究必须按照GLP原则进行规划、执行、监测、记录、报告和存档，GLP原则为组织过程的质量体系和非临床研究的条件定义了一套规则和标准。这些普洛斯标准反映了经济合作与发展组织的要求。

临床试验

2022年1月31日，新的临床试验法规（欧盟）第536/2014号（临床试验法规）在欧盟生效，取代了之前的临床试验指令2001/20/EC。新的《临床试验条例》旨在简化和精简欧盟临床试验的授权、开展和透明度。根据批准临床试验的新协调程序，在一个以上欧盟成员国进行的临床试验的申办者只需提交一份批准申请。将通过临床试验信息系统进行申报，该系统是一个由EMA监督的新的临床试验门户网站，可供临床试验申办者、欧盟成员国主管部门和公众使用。

除简化程序外，《临床试验规例》还包括为申请准备和提交的单一文件，以及简化的临床试验赞助商报告程序，以及用于评估临床试验申请的统一程序，该程序分为两部分。第一部分由已提交临床试验授权申请的所有欧盟成员国(有关成员国)的主管当局进行评估。第二部分由每个有关的欧盟成员国单独评估。已经为临床试验申请的评估设定了严格的最后期限。有关道德操守委员会在评估程序中的作用将继续由有关欧盟成员国的国家法律管辖。然而，总体相关的时间表将由临床试验条例定义。

《临床试验条例》没有改变先前的要求，即赞助商必须事先获得进行临床试验的欧盟成员国的主管国家当局的批准。如果临床试验是在不同的欧盟成员国进行的，这些欧盟成员国的主管当局必须提供进行临床试验的批准。此外，赞助商只有在适用的伦理委员会发表了赞成的意见后，才能在特定的临床地点开始临床试验。

与在美国一样，进行某些临床试验的各方必须在欧盟的EudraCT网站上公布临床试验信息：https://eudract.ema.europa.eu.

营销授权

上市许可申请（MAA）可以在所谓的集中或国家授权程序下提交，尽管通过相互承认或分散程序，产品将在多个欧盟成员国获得授权。

集中程序规定，在获得EMA的赞成意见后，授予单一上市许可（MA），该许可在所有欧盟成员国以及冰岛、列支敦士登和挪威（属于EEA的一部分）均有效。对于通过特定生物技术工艺生产的药品、被指定为孤儿药的产品、先进治疗药物，（如基因治疗、体细胞治疗或组织工程药物），以及含有新活性物质的产品，用于治疗特定疾病，如艾滋病毒/艾滋病、癌症、糖尿病、神经退行性疾病或自身免疫性疾病，以及其他免疫功能障碍和病毒性疾病。对于代表重大治疗、科学或技术创新的产品，或其授权将符合公共卫生利益的产品，集中程序是可选的。根据集中程序，EMA对MAA进行评价的最长时间范围为210天，不包括时钟停止，申办者将提供额外的书面或口头信息以回答人用药品委员会（CHMP）提出的问题。在特殊情况下，当药品预计具有重大公共卫生利益时，特别是从治疗创新的角度来看，CHMP可能会批准加速评估。根据加速评估程序对一项MAA进行评估的时限为150天，不包括计时器。

在几个欧盟国家，还有另外两种可能的途径来授权医药产品，这些途径可用于不属于集中程序范围的研究用医药产品：

根据上述程序，在批准销售授权之前，欧洲经济区管理局或欧洲经济区成员国主管当局根据有关产品质量、安全性和有效性的科学标准，对产品的风险-效益平衡进行评估。

有条件批准

在特殊情况下，欧盟立法(第14条-a条例(EC)第726/2004号(经条例(EU)2019/5和条例(EC)第507/2006号修订))允许赞助商在获得申请全面销售授权所需的全面临床数据之前获得有条件销售授权。在下列情况下，可以对候选产品(包括被指定为孤儿药品的药物)给予有条件的批准：(1)候选产品用于治疗、预防或医学诊断严重衰弱或危及生命的疾病；(2)候选产品旨在满足患者未得到满足的医疗需求；(3)在提交全面的临床数据之前，可以批准上市授权，前提是相关药品立即上市的好处超过了仍需要额外数据这一事实所固有的风险；(4)候选产品的风险-收益平衡是积极的，以及(5)赞助商很可能能够提供所需的全面临床试验数据。有条件的销售许可可包含销售许可持有人必须履行的具体义务，包括完成正在进行的或新的研究以及收集药物警戒数据的义务。有条件营销授权的有效期为一年，如果风险-收益平衡保持为正，并在评估了附加或修改条件或特定义务的必要性后，可以每年续签。上述集中程序的时间表也适用于CHMP对有条件营销授权申请的审查。

特殊情况

在“特殊情况下”，如果申请人能够证明，即使在产品获得授权并遵循特定程序后，它也无法提供有关正常使用条件下的有效性和安全性的全面数据，也可以授予MA。特别是当预期的适应症非常罕见，而且在目前的科学知识状态下，不可能提供全面的信息，或者当生成数据可能违反普遍接受的伦理原则时，可能会出现这种情况。这一MA接近于有条件MA，因为它保留用于待批准用于严重疾病或未得到满足的医疗需求的医药产品，并且申请人不持有授予MA所需的合法完整数据集。然而，与有条件的MA不同，申请者不必提供丢失的数据，也永远不需要提供。虽然“在特殊情况下”的MA是最终批准的，但每年都会对药品的风险-收益平衡进行审查，如果风险-收益比不再有利，MA将被撤回。根据这些程序，在授予MA之前，EMA或成员国主管当局根据有关产品质量、安全性和有效性的科学标准，对产品的风险-效益平衡进行评估。除有条件MA外，MA的初始期限为五年。在这五年之后，可以在重新评估风险-收益平衡的基础上续签授权。

儿科研究

在欧盟获得营销授权之前，赞助商必须证明符合EMA批准的儿科调查计划(PIP)中包括的所有措施，涵盖儿科人口的所有子集，除非EMA已批准特定产品的豁免、类别豁免或推迟PIP中包括的一项或多项措施。(EC)第1901/2006号条例--称为《儿科条例》--规定了所有销售授权程序的各自要求。当公司想要为已经授权的药物增加新的适应症、药物形式或给药路线时，这一要求也适用。EMA儿科委员会(PDCO)可能会批准某些药物的延期，允许公司推迟儿童药物的开发，直到有足够的信息证明其对成人的有效性和安全性。在以下情况下，PDCO也可给予豁免：(A)该产品可能对部分或全部儿童人群无效或不安全；(B)该疾病或状况仅发生在成人人群中；或(C)该产品对儿童人群的现有治疗没有显著的治疗益处。在提交营销授权申请或修改现有营销授权之前，EMA确定公司实际上遵守了每个相关PIP中列出的商定研究和措施。

素数标号

2016年3月，EMA发起了一项倡议，以促进开发适应症的候选产品，这些适应症往往很罕见，目前几乎没有治疗方法。优先药物(PRIME)计划旨在鼓励未得到满足的医疗需求领域的药物开发，并加速评估在中央程序下审查的具有重大创新意义的产品。中小型企业(SME)的产品可能比大公司更早有资格加入Prime计划。具有Prime称号的候选产品的赞助商获得了许多好处，包括但不限于，及早与EMA进行积极的监管对话，频繁讨论临床试验设计和其他开发

计划要素，并在提交档案后加快MAA评估。重要的是，CHMP或高级治疗委员会的专门机构联系人和报告员在Prime计划的早期就被任命，促进了在EMA委员会层面对产品的更多了解。启动会议启动了这些关系，并包括EMA的一个多学科专家团队，为赞助商提供总体发展和监管战略方面的指导。

授权期和续期

营销授权原则上有效期为五年，营销授权可在五年后根据EMA或授权成员国的主管当局对风险-收益平衡的重新评估而续签。为此，营销授权持有人必须在营销授权失效前至少九个月向EMA或主管当局提供关于质量、安全和有效性的文件的合并版本，包括自授予营销授权以来引入的所有变化。一旦续签，上市授权的有效期为无限期，除非欧盟委员会或主管当局基于与药物警戒有关的正当理由决定继续进行一次为期五年的续签。任何授权之后没有在授权失效后三年内将药品实际投放到欧盟市场(如果是集中式程序)或授权成员国的市场上(所谓的日落条款)。

营销授权后的监管要求

与美国一样，医药产品的销售授权持有人和制造商在批准生产和销售授权之前和之后，都要接受欧洲药品管理局和欧盟个别成员国主管当局的全面监管。例如，持有欧盟药品上市授权的人必须遵守欧盟药物警戒立法及其相关法规和指南，这些法规和指南对进行药物警戒或评估和监测医疗产品的安全性提出了许多要求。欧盟医药产品的制造过程也受到严格监管，监管机构可能会关闭他们认为不符合规定的制造设施。制造需要制造授权，制造授权持有人必须遵守适用的欧盟法律中规定的各种要求，包括在制造医药产品和原料药时遵守欧盟cGMP标准。

在欧盟，经批准的产品的广告和促销受欧盟成员国关于药品促销、与临床医生的互动、误导性和比较性广告以及不公平商业行为的法律的约束。此外，个别欧盟成员国通过的其他立法可能适用于医药产品的广告和促销。这些法律要求与医药产品有关的宣传材料和广告符合主管当局批准的产品特性摘要(SMPC)。推广不符合SmPC的医药产品被认为构成了标签外的推广，这在欧盟是被禁止的。

监管排他性

在欧盟，授权上市的新产品(即，参考产品）有资格获得八年的数据独占权，并在获得营销授权后获得额外两年的市场独占权。数据排他期防止仿制药申办者在申请欧盟仿制药上市许可时依赖参比药品档案中包含的临床前和临床试验数据，自参比药品首次在欧盟获得许可之日起8年内。市场独占期阻止成功的仿制药申办者在欧盟将其产品商业化，直到参考产品在欧盟首次获得授权后10年。如果在这十年的前八年内，上市许可持有人获得了一种或多种新治疗适应症的许可，并且在许可前的科学评价期间，与现有疗法相比，这些适应症具有显著的临床获益，则十年的市场独占期最长可延长至十一年。

孤儿药物的指定和排他性

欧盟认定孤儿药的标准原则上与美国相似。根据法规（EC）141/2000第3条，如果（1）预期用于诊断、预防或治疗危及生命或慢性衰弱性疾病，（2）（a）在提出申请时，该条件在欧盟影响的人数不超过万分之五，或（b）该产品在没有孤儿身份所产生的利益的情况下，不会在欧盟产生足够的回报以证明投资是合理的，和（3）没有令人满意的方法来诊断、预防或治疗此类疾病，并授权在欧盟上市，或者如果存在此类方法，该产品将对受该疾病影响的患者产生显著益处。在法规（EC）847/2000中，术语“显著获益”的定义是指临床相关优势或对患者护理的重大贡献。

孤儿药有资格获得财务激励，如费用减免或费用豁免，并在获得上市许可后，有权获得批准的治疗适应症的十年市场独占权。在这十年的市场独占期内，EMA或EEA成员国的主管部门不能接受用于相同适应症的类似药品的上市许可申请。类似药品定义为含有与已批准的孤儿药相似的活性物质的药品，

预期用于相同的治疗适应症。孤儿药认定申请必须在上市许可申请之前提交。如果孤儿药认定已获得批准，申办者将获得MAA费用减免，但如果在提交上市许可时该认定仍在等待中，则不会。孤儿认定在监管审查和批准过程中没有任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的时间。

如果在第五年年底确定该产品不再符合孤儿药认定标准，例如，如果该产品的利润足以证明不需要维持市场独占，则欧盟的十年市场独占期可缩短为六年。此外，在以下情况下，可随时授予用于相同适应症的类似产品上市许可：（1）第二个申办者可以证明其产品虽然相似，但更安全、更有效或在其他方面具有临床优势;（2）申办者同意第二个孤儿药申请;或（3）申办者无法提供足够的孤儿药。

儿科排他性

如果申办者在所有欧盟成员国获得上市许可，或在欧盟委员会的集中程序中获得上市许可，并且儿科人群的研究结果包括在产品信息中，即使是阴性，然后，通过延长补充保护证书（SPC）的期限，该药物有资格获得额外六个月的合格专利保护或者根据上市许可持有人的选择，将监管市场独占期从10年延长至11年。

专利期限延长

欧盟还规定通过SPC延长专利期限。获得SPC的规则和要求与美国相似。SPC可以将专利期限延长至原计划到期日后的五年，并可以为药物提供最多十五年的市场独占权。在某些情况下，如果获得儿科专用权，这些期限可以再延长六个月。虽然SPC在整个欧盟都可以使用，但赞助商必须按国家申请。类似的专利期限延长权在欧盟以外的某些其他外国司法管辖区也存在。

处方药的报销与定价

在欧盟，如果获得批准，与美国类似的政治、经济和监管发展可能会影响我们将候选产品有利可图地商业化的能力。在美国和欧盟以外的市场，报销和医疗保健支付制度因国家而异，许多国家对特定产品和疗法设定了价格上限。在包括欧盟在内的许多国家，处方药的定价受到政府的控制和准入。在这些国家，在收到产品上市许可后，与政府当局进行定价谈判可能需要相当长的时间。为了在一些国家获得报销或定价批准，制药公司可能需要进行一项临床试验，将该产品的成本效益与其他可用的疗法进行比较。

欧盟为其成员国提供了各种选择，以限制其国家健康保险制度提供补偿的产品范围，并控制供人使用的医疗产品的价格。欧盟成员国可以批准产品的具体价格，也可以对将产品投放市场的公司的盈利能力采取直接或间接控制的制度。其他成员国允许公司确定自己的产品价格，但监测和控制处方数量，并向医生发布指导意见，以限制处方。最近，欧盟许多国家提高了药品折扣要求，随着各国试图管理医疗支出，这些努力可能会继续下去，特别是在欧盟许多国家经历严重财政危机和债务危机的情况下。总体上，医疗成本，特别是处方药的下行压力变得很大。因此，对新产品的进入设置了越来越高的壁垒。政治、经济和监管发展可能会使定价谈判进一步复杂化，在获得补偿后，定价谈判可能会继续进行。

多个欧盟成员国使用的参考定价，以及平行贸易(即低价和高价成员国之间的套利)可以进一步降低价格。不能保证任何对药品实行价格控制或报销限制的国家，如果在这些国家获得批准，将允许对任何候选产品进行有利的报销和定价安排。

随行诊断设备的批准

在欧盟，伴随诊断等医疗器械必须符合欧盟医疗器械条例(条例(EU)2017/745)(MDR)附件I中详细说明的一般安全和性能要求(SPR)，该条例于2021年5月26日生效，取代了以前适用的欧盟医疗器械指令(理事会指令93/42/EEC)。符合SPR和适用于配套医疗器械的附加要求是能够在医疗器械上贴上CE符合性标志的先决条件，没有这些标志，医疗器械就不能上市或销售。为了证明符合SPR，制造商必须接受合格评估程序，该程序根据医疗器械的类型及其分类而有所不同。MDR旨在在整个欧盟范围内建立一个统一、透明、可预测和可持续的医疗器械监管框架。

另外，欧盟的监管当局也通过了一项新的《体外诊断规例(IVDR)(欧盟)2017/746》，于2022年5月生效。新法规取代了《体外诊断指令》(IVDD)98/79/EC。希望向通知机构申请对其体外诊断医疗设备进行符合性评估的制造商必须在2022年5月之前更新其技术文件，以满足要求并遵守新的、更严格的IVDR。除其他事项外，IVDR加强了关于将设备投放市场的规则，并在设备上市后加强了监督；明确规定了制造商对投放市场的设备的质量、性能和安全的跟踪责任；通过唯一的识别号提高了整个供应链上医疗设备对最终用户或患者的可追溯性；建立了一个中央数据库，向患者、医疗保健专业人员和公众提供有关欧盟现有产品的全面信息；并加强了对某些高风险设备(如植入物)的评估规则，这些设备在投放市场之前可能需要接受专家的额外检查。

一般资料保障规例

在英国，GDPR在国内法中保留为U.K.GDPR，并与修订后的2018年英国数据保护法并存。GDPR的范围很广，对处理个人数据的公司提出了许多要求，包括与处理健康和其他敏感数据、征得与个人数据有关的个人的同意、向个人提供有关数据处理活动的信息、实施保障措施以保护个人数据的安全和机密性、就数据泄露提供通知，以及在聘用第三方处理者时采取某些措施等方面的要求。

GDPR还对向包括美国在内的欧盟以外国家转移个人数据实施了严格的规定，并允许数据保护当局对违反GDPR的行为处以巨额罚款，包括可能高达2000万欧元的罚款或各自公司集团全球年收入的4%，以金额较大者为准。GDPR还赋予数据主体和消费者协会一项私人诉讼权利，可以向监管当局提出投诉，寻求司法补救，并就违反GDPR造成的损害获得赔偿。遵守GDPR是一个严格和耗时的过程，可能会增加做生意的成本，或者要求公司改变其商业做法，以确保完全遵守。2020年7月，欧盟法院(CJEU)宣布欧盟-美国隐私屏蔽框架无效，该框架是用于将个人数据从欧洲经济区转移到美国的合法化机制之一。欧盟法院的裁决还质疑了另一种数据转移方式--标准合同条款--从欧洲经济区向美国转移个人数据的长期可行性。在英国退出欧盟后，2018年英国数据保护法适用于在英国进行的个人数据处理，并包括与GDPR规定的义务平行的义务。

2022年10月，总裁·拜登签署了一项行政命令，实施欧盟-美国数据隐私框架，该框架将取代欧盟-美国隐私盾牌。欧盟于2022年12月启动了通过欧盟-美国数据隐私框架充分性决定的进程，欧盟委员会于2023年7月10日通过了充分性决定。充分性决定将允许自行认证欧盟-美国数据隐私框架的美国公司将其作为从欧盟向美国传输数据的有效数据传输机制。然而，一些隐私倡导团体已经表示，他们将挑战欧盟-美国数据隐私框架。如果这些挑战成功，它们可能不仅会影响欧盟-美国数据隐私框架，还会进一步限制标准合同条款和其他数据传输机制的生存能力。

英国脱欧与英国的监管框架

英国S于2020年1月31日退出欧盟。欧盟和英国就《贸易与合作协定》(以下简称《协定》)中的新伙伴关系达成协议，该协定于2021年1月1日临时生效，并于2021年5月1日生效。该协定主要关注自由贸易，确保对包括医疗保健产品在内的商品贸易不征收关税或配额。此后，欧盟和英国将形成两个独立的市场，由两个不同的监管和法律制度管理，只是北爱尔兰将继续广泛遵循欧盟法律，如下所述。因此，该协议寻求将货物贸易壁垒降至最低，同时接受边境检查将成为不可避免的结果，因为英国不再是单一市场的一部分。自2021年1月1日起，药品和保健品监管局(MHRA)开始负责监管英国的药品和医疗器械，根据国内法，英国包括英格兰、苏格兰和威尔士，而北爱尔兰则继续受欧盟根据《北爱尔兰议定书》制定的规则的约束。

2023年2月27日，英国政府和欧盟委员会宣布了一项原则上的政治协议，以一套新的安排取代北爱尔兰议定书，称为“温莎框架”。这一新框架从根本上改变了《北爱尔兰议定书》下的现有体系，包括英国药品监管方面。特别是，MHRA将负责批准所有运往英国的药品。市场（即，大不列颠及北爱尔兰），EMA将不再在批准运往北爱尔兰的药品方面发挥任何作用。一个英国人- MHRA将为在英国销售的所有药品授予广泛的MA，使产品能够以单一包装和单一授权在整个英国销售。温莎框架得到了欧盟-英国的批准。联合委员会于2023年3月24日，所以英国政府和欧盟将制定立法措施，使其成为法律。2023年6月9日，MHRA宣布，温莎框架的药物方面将从2025年1月1日起适用。

2012年人用药品法规（SI 2012/1916）（修订版）（HMR）是英国药品监管的主要法律文书。HMR已将在英国之前存在的药品管理欧盟法律文书纳入国内法。退出欧盟。

欧盟法律已被移植到英国。通过二级立法的法律继续作为“保留的欧盟法律”适用。然而，新的立法，如《临床试验条例》，将不适用于英国。由于英国药品监管框架的很大一部分，由于药品的质量、安全性和有效性、临床试验、MA、商业销售和分销均源自欧盟指令和法规，英国脱欧可能会对我们在英国的候选产品的开发、生产、进口、批准和商业化方面的监管制度产生重大影响。例如，英国。从EMA获得欧盟范围内MA的集中程序不再涵盖，在英国销售我们的候选产品将需要单独的MA。自2024年1月1日起，新的国际认可框架已经到位，MHRA将在确定新的英国MA申请时考虑EMA和某些其他监管机构对MA批准的决定。

其他美国环境、健康和安全法律法规

我们可能会受到许多环境、健康和安全法律法规的约束，包括那些管理实验室程序以及危险材料和废物的处理、使用、储存、处理和处置的法律和法规。有时和将来，我们的业务可能涉及使用危险和易燃材料，包括化学品和生物材料，还可能产生危险废物产品。即使我们与第三方签订了处置这些材料和废品的合同，我们也不能完全消除这些材料造成污染或伤害的风险。在使用或处置我们的危险材料造成污染或伤害的情况下，我们可能要对由此造成的任何损害负责，任何责任都可能超出我们的资源范围。我们还可能招致与民事或刑事罚款以及不遵守此类法律和法规的惩罚相关的巨额费用。

我们购买工伤保险，以保障我们因雇员受伤而可能产生的成本及开支，但该保险可能无法为潜在责任提供足够保障。但是，我们不为可能对我们提出的环境责任或有毒物质侵权索赔购买保险。此外，我们可能会为遵守当前或未来的环境、健康和安全法律法规而产生大量成本。当前或未来的环境法律法规可能会影响我们的研究、开发或生产工作。此外，未能遵守这些法律和法规可能会导致巨额罚款，处罚或其他制裁。

员工与人力资本

截至2023年12月31日，我们有92名全职员工，其中66名从事研发工作。我们还不时聘请独立承包商和其他服务提供商来支持我们的组织。我们的员工没有工会代表，也没有集体谈判协议，我们相信我们与员工的关系是积极的。

我们认为员工的智力资本是我们业务的重要驱动力。在2023财年，我们的员工队伍大幅扩张;我们聘请了新员工来支持我们的临床和临床前管道，并增加了我们的研究，临床开发，运营以及一般和行政职能。我们预计将在2024年继续增加更多员工，重点是增加临床和临床前研发方面的专业知识，并扩大整个组织的关键能力。

我们不断评估业务需求和机会，并努力平衡内部专业知识和能力与外包专业知识和能力。目前，我们将几乎所有临床试验工作外包给CRO，将原料药和成品药生产外包给CMO。

我们的人力资本资源目标包括（如适用）识别、招聘、保留、激励和整合我们现有的和额外的员工。我们的短期和长期激励计划的主要目的是吸引、留住和激励选定的员工和顾问。此外，通过授予基于股票的薪酬奖励，我们寻求使我们的激励性薪酬与股东的利益保持一致。我们提供全面的福利计划，帮助员工管理健康、福祉、财务和工作以外的生活，包括医疗保险、牙科和视力保险、人寿保险、短期和长期残疾保险、带薪病假、401（k）计划、灵活的支出账户计划和带薪假期。我们亦致力建立一个综合、具凝聚力的文化及安全的工作环境，以确保组织结构合理，并能有效运作，决策及时有效，并支持、鼓励及激励员工尽最大努力支持我们的使命及价值观。

关于我们的执行官的信息（截至2024年2月15日）

詹姆斯·R·波特，博士自2020年2月以来一直担任我们的首席执行官和总裁，并担任我们的董事会成员。在此之前，波特博士于2018年4月至2020年1月担任我们的产品开发部副总裁，并于2018年1月至2018年4月担任公司顾问。从2002年7月到2016年12月，波特博士在无限极担任过各种职务，包括最近担任的产品开发部副总裁。在Infinity的14年多时间里，他参与了6种进入临床试验的不同化合物的研究和开发计划。作为Duvelisib产品开发团队的负责人，Porter博士领导了一个跨职能的开发团队，从开发候选人提名到国家药品监督管理局提交，导致FDA批准COPIKTRA®用于滤泡性淋巴瘤、小淋巴细胞性淋巴瘤和慢性淋巴细胞性白血病患者。在Infinity将duvelisib授权给生物制药公司Verastem，Inc.之后，Porter博士于2017年1月至2017年12月在Verastack担任产品开发顾问，领导Duvelisib计划的过渡、产品开发团队和保密协议提交。波特博士在圣十字学院获得化学学士学位，在波士顿学院获得有机化学博士学位。

亚历山德拉·巴尔科姆，MBA，注册会计师，自2021年1月以来一直担任我们的首席财务官。巴尔科姆女士在生物技术行业拥有近20年的战略、财务和运营经验。在加入Nuvalal之前，她于2017年4月至2021年3月在生物技术公司SQZ生物技术公司担任过多个职位，包括财务副总裁总裁，负责战略规划、财务和会计。在此之前，巴尔科姆曾在制药公司Agios PharmPharmticals Inc.担任公司财务总监。Balcom女士负责公司的所有财务职能，包括战略规划、财务、税务、财务和会计。在她职业生涯的早期，巴尔科姆曾在分子洞察制药公司和科利制药集团任职。分子洞察制药公司于2013年被生物技术公司Progenics PharmPharmticals，Inc.收购，Coley制药集团于2007年被辉瑞公司收购。巴尔科姆女士在马萨诸塞大学阿默斯特分校获得金融学士学位，在波士顿学院获得工商管理硕士学位。巴尔科姆也是马萨诸塞州的注册会计师。

黛博拉·米勒，博士，J.D.自2021年6月以来一直担任我们的首席法务官。在加入Nuvality之前，她于2020年4月至2021年6月在住友第一制药美国公司(SDPA)担任过各种职务，包括副总法律顾问兼首席知识产权法律顾问高级副总裁，负责为住友第一制药株式会社(Sumitomo)所有北美公司提供法律服务。在此之前，Miller博士于2017年3月至2020年4月在SDPA的子公司Sunovion PharmPharmticals Inc.担任副总法律顾问兼首席知识产权法律顾问，并于2010年3月至2017年3月在Infinity担任各种职务，包括副总法律顾问兼首席专利法律顾问总裁，在那里她建立和管理了知识产权集团，并支持各种许可内、许可外和融资项目。在她职业生涯的早期，米勒博士曾在生物制药公司Sepror Inc.(目前为Sunovion PharmPharmticals Inc.)担任知识产权企业法律顾问，该公司于2010年被住友收购，并在Nutter McClennen&Fish LLP律师事务所担任合伙人。她在斯沃斯莫尔学院获得了化学学士学位，并获得了硕士学位。她在哈佛大学医学院获得生物化学和分子药理学博士学位，在萨福克大学法学院获得法学博士学位。

达琳·诺西，A.L.M.自2022年7月起担任我们的首席开发官，并于2021年1月至2022年7月担任我们的产品开发和监管事务高级副总裁。在加入Nuvality之前，她于2018年5月成立了自己的监管咨询公司Noci Strategic Consulting，LLC。在此之前，Noci女士于2016年1月至2018年5月在生物制药公司X4制药公司担任监管事务和质保部副总裁。在此之前，Noci女士于2014年6月至2016年1月在德国达姆施塔特默克制药公司的北美生物制药业务EMD Serono担任免疫肿瘤学全球监管首席策略师，领导该公司抗程序化死亡配体1抗体Bavencio®的全球监管战略和投资组合。在此之前，她曾在几家生物技术公司担任过各种职务，包括无限、赛诺菲和Genzyme(2011年被赛诺菲收购)。诺西女士在阿德尔菲大学获得了学士学位，在哈佛大学推广学院获得了政府高级管理硕士学位。

Christopher D.特纳，医学博士，自2021年3月起担任首席医疗官。在加入Nuvalent之前，Turner博士于2018年6月至2021年3月在全球精准治疗公司Blueprint Medicines Corporation担任临床开发副总裁，负责监督激酶抑制剂GAVRETO P450（pralsetinib）在RET融合阳性NSCLC和RET改变的甲状腺癌中的开发和批准。2014年7月至2018年5月，Turner博士担任Celldex Therapeutics，Inc.的临床科学副总裁，他曾在一家生物制药公司工作，领导开发新型抗体药物偶联物和免疫肿瘤学管道化合物。从2008年7月至2014年7月，Turner博士在ARIAD Pharmaceuticals，Inc.担任各种职务，2017年被Takeda Oncology收购的一家制药公司，包括临床研究负责人，在那里他领导了ICLUSIG®（泊那替尼）的开发，这是一种用于慢性粒细胞白血病患者的激酶抑制剂疗法，以及ALUNBRIG®

（brigatinib），一种用于ALK阳性NSCLC患者的激酶抑制剂治疗。在此之前，Turner博士是Dana-Farber癌症研究所/波士顿儿童医院儿科神经肿瘤结局诊所的主任，也是哈佛医学院的儿科讲师。特纳博士是儿科和儿科血液学和肿瘤学的委员会认证，是美国儿科学会的会员。他获得了学士学位。他是鲍登学院的生物化学博士来自罗切斯特大学医学和牙科学院。他在华盛顿特区的儿童国家医疗中心完成了普通儿科的住院医师培训，并在北卡罗来纳州达勒姆的杜克大学医学中心获得了儿科血液学/肿瘤学和儿科神经肿瘤学的奖学金。

我们的公司信息

我们于2017年1月25日根据特拉华州法律注册成立，名称为Nuvalent，Inc.。

我们的主要行政办公室位于百老汇大街14号，这是Floor，Cambridge，MA 02142，我们的电话号码是（857）357-7000。我们的网站地址是http://www.nuvalent.com。本网站所载或可透过本网站查阅的资料并不构成本年报的一部分。我们在本年报中载列我们的网址，仅作为非活动的文字参考。

可用信息

我们的互联网地址是www.nuvalent.com.我们的10-K表格年度报告，10-Q表格季度报告，8-K表格当前报告，包括附件，根据《证券交易法》第13（a）和15（d）节提交或提供的委托书和信息声明以及对这些报告的修订可通过“投资者”在我们以电子方式向SEC提交此类材料或将其提供给SEC后，在合理可行的情况下尽快免费提供我们网站的部分内容。本公司网站上的信息并非本年报或本公司任何其他证券备案文件的一部分，除非以引用方式特别并入本文。此外，我们向SEC提交的文件可通过SEC的交互式数据电子应用系统访问， Http://www.sec.gov。我们在任何证券备案文件中作出的所有陈述，包括所有前瞻性陈述或信息，都是在包含该陈述的文件日期作出的，除非法律要求我们这样做，否则我们不承担或承担任何更新这些陈述或文件的义务。

第1A项。 RISK因子

风险因素

除了本年度报告和我们在评估公司和我们的业务时向SEC提交的其他文件中列出的其他信息外，还应仔细考虑以下风险因素。投资我们的普通股涉及高度风险。倘出现以下任何风险及不明朗因素，我们的业务、前景、财务状况及经营业绩可能会受到重大不利影响。下文所述风险并非详尽无遗，亦非本公司所面对的唯一风险。我们目前不知道或我们目前认为不重要的其他风险和不确定性也可能影响我们的业务、前景、财务状况和经营业绩。

第1A项。风险因素。

在评估公司和我们的业务时，除了本年度报告和我们提交给美国证券交易委员会的其他文件中列出的其他信息外，还应仔细考虑以下风险因素。我们的业务面临重大风险和不确定性。投资我们的普通股涉及很高的风险。如果下列任何风险和不确定因素实际发生，我们的业务、前景、财务状况或经营结果可能会受到重大不利影响。以下描述的风险并非详尽无遗，也不是公司面临的唯一风险。新的风险因素可能会不时出现，无法预测任何一个因素或因素组合可能对我们的业务、前景、财务状况或运营结果产生的影响。

与我们的财务状况和额外资本需求有关的风险

我们的经营历史有限，尚未完成任何后期临床试验，没有任何获准商业销售的产品，也没有产生任何收入，这可能会使投资者难以评估我们目前的业务以及成功和生存的可能性。

我们是一家生物制药公司，经营历史有限，投资者可以据此评估我们的业务和前景。我们于2017年1月注册成立，并于2018年开始重大运营，从未完成第二阶段或第三阶段临床试验，没有任何产品获准商业销售，也从未产生任何收入。药物开发是一项高度不确定的工作，涉及很大程度的风险。到目前为止，我们已将几乎所有资源投入研发活动，包括关于我们的ROS1选择性抑制剂NVL-520、我们的ALK选择性抑制剂NVL-330、以及我们的发现计划、业务规划、建立和维护我们的知识产权组合、招聘人员、筹集资金以及为这些业务提供一般和行政支持。

我们尚未证明我们有能力成功完成第二阶段或第三阶段临床试验、获得市场批准、制造商业规模的产品或安排第三方代表我们这样做，或进行成功的产品商业化所需的销售和营销活动。因此，与我们拥有更长的运营历史相比，投资者可能更难评估我们成功和生存的可能性。

此外，我们可能会遇到不可预见的费用、困难、并发症、延误和其他已知和未知的因素和风险，这些因素和风险是生物制药公司在快速发展的领域处于发展阶段经常经历的。我们还预计，随着我们推进我们的候选产品，我们将需要从一家专注于研发的公司过渡到一家能够支持商业活动的公司。我们尚未显示出有能力成功克服这些风险和困难，或实现这样的过渡。如果我们不能充分应对这些风险和困难，或成功实现这样的转型，我们的业务将受到影响。

自我们成立以来，我们在每个时期都发生了重大的净亏损，我们预计在可预见的未来将继续出现重大的净亏损。

自我们成立以来，我们在每个报告期内都出现了重大的净亏损，到目前为止还没有产生任何收入，主要通过私募和公开发行证券为我们的业务提供资金。截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，我们的净亏损分别为1.262亿美元和8190万美元。截至2023年12月31日，我们的累计赤字为2.863亿美元。我们还没有完成任何2期或3期临床试验。因此，我们预计将需要几年时间，如果有的话，我们才能拥有商业化的产品并从产品销售中获得收入。即使我们成功地获得了一个或多个候选产品的营销批准并将其商业化，我们预计为了发现、开发和营销更多潜在的产品，我们将继续产生大量的研发和其他费用。

我们预计，在可预见的未来，我们将继续产生大量且不断增加的费用和运营亏损。我们产生的净亏损可能会在每个季度之间波动很大，因此对我们的运营结果进行逐期比较可能不是我们未来业绩的良好指示。我们未来净亏损的规模将在一定程度上取决于我们开发活动的速度、我们未来支出的增长率以及我们创造收入的能力。我们之前的亏损和预期的未来亏损已经并将继续对我们的营运资本、我们为候选产品的开发提供资金的能力以及我们实现和保持盈利能力和股票表现的能力产生不利影响。

我们创造收入和实现盈利的能力在很大程度上取决于我们实现与我们候选产品的发现、开发和商业化相关的目标的能力。

我们依靠我们团队在化学、基于结构的药物设计、肿瘤学药物开发、业务开发和我们以患者为导向的方法方面的专业知识来开发我们的候选产品。我们的业务在很大程度上取决于我们方法的成功，以及我们通过这种方法发现的候选产品的开发和商业化。我们没有获准商业销售的产品，预计未来几年不会从产品销售中获得任何收入，如果有的话。我们创造收入和实现盈利的能力在很大程度上取决于我们实现以下几个目标的能力：

我们可能永远不会成功实现我们的目标，即使我们成功了，也可能永远不会产生足够大或足够大的收入来实现盈利。如果我们确实实现了盈利，我们可能无法维持或提高季度或年度的盈利能力。如果我们不能实现并保持盈利，将降低公司的价值，并可能削弱我们维持或进一步研发工作、筹集额外必要资本、发展业务和继续运营的能力。

我们将需要大量额外资本来为我们的运营提供资金。如果我们无法在需要时或在可接受的条件下筹集此类资金，我们可能会被迫推迟、减少或取消我们的一个或多个研究和药物开发计划、未来的商业化努力、产品开发或其他运营。

自我们成立以来，我们使用了大量现金为我们的运营提供资金，在可预见的未来，我们与正在进行的活动相关的费用将大幅增加，特别是在我们继续研究和开发我们的候选产品、启动临床试验并寻求营销批准的情况下。开发药物产品，包括进行临床前研究和临床试验，是一个非常耗时、昂贵和不确定的过程，需要数年时间才能完成。即使我们的一个或多个候选产品或我们开发的任何未来候选产品被批准用于商业销售，我们预计也会产生与销售、营销、制造和分销活动相关的巨额成本。如果FDA、EMA或其他监管机构要求我们在目前预期的基础上进行临床试验或临床前研究，我们的费用可能会超出预期。其他意想不到的成本也可能出现。因为它的设计和结果

我们的临床试验，包括我们计划和预期的临床试验具有高度的不确定性，我们无法合理估计成功完成我们的候选产品或我们开发的任何未来候选产品的开发和商业化所需的实际资源和资金数量。我们已经为我们的并行主导计划NVL-520和NVL-655启动了1/2期临床试验。我们还没有开始对我们的任何其他候选产品进行临床试验，包括NVL-330，在我们获得FDA、EMA或任何类似的外国监管机构的营销批准之前，我们不被允许营销或推广任何候选产品。作为一家上市公司，我们还继续招致与运营相关的额外成本。因此，我们将需要获得大量额外资金，以继续我们的行动。

根据我们目前的运营计划，我们相信，截至本年度报告日期，我们现有的现金、现金等价物和有价证券将足以支付我们到2027年的运营费用和资本支出要求。推进NVL-520、NVL-655、NVL-330和我们的发现计划的开发将需要大量资金。我们现有的现金、现金等价物和有价证券将不足以通过监管机构的批准为我们所有的候选产品提供资金，我们预计需要筹集额外的资本来完成我们候选产品的开发和商业化。我们对现有现金、现金等价物和有价证券将在多长时间内为我们的运营提供资金的估计是基于可能被证明是错误的假设，我们可能会比目前预期的更早使用可用的资本资源。不断变化的情况--其中一些可能超出了我们的控制--可能会导致我们消耗资本的速度大大快于我们目前的预期，我们可能需要比计划更早地寻求额外资金。

我们将被要求通过公共或私募股权融资、债务融资、合作协议、许可安排或其他融资来源获得更多资金，这可能会稀释我们的股东或限制我们的经营活动。我们没有任何承诺的外部资金来源。我们可能无法以可接受的条款获得足够的额外融资，或者根本不能。我们筹集额外资金的能力可能会受到美国国内外总体经济状况的不利影响，包括美国和世界各地信贷和金融市场的中断、不稳定和波动，包括通胀加剧、利率和货币利率波动、经济放缓或衰退，以及与公共卫生突发事件、自然灾害或地缘政治事件有关的担忧，包括国内或政治动荡或军事冲突。此外，市场不稳定和波动、高通胀和利率波动可能会增加我们的融资成本，或者限制我们获得未来潜在的流动性来源。在我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本的情况下，每个投资者的所有权权益将被稀释，条款可能包括清算或其他对每个投资者作为股东的权利产生不利影响的优惠。债务融资可能导致强制实施债务契约、增加固定付款义务或其他可能影响我们业务的限制。如果我们根据与第三方的战略合作通过预付款或里程碑付款来筹集额外资金，我们可能不得不放弃对我们的候选产品的宝贵权利，或者以对我们不利的条款授予许可证。此外，由于有利的市场条件或战略考虑，我们可能会寻求额外的资本，即使我们认为我们有足够的资金用于当前或未来的运营计划。

我们未能在需要时或在可接受的条件下筹集资金，将对我们的财务状况和我们实施业务战略的能力产生负面影响，我们可能不得不推迟、缩小范围、暂停或取消我们的一个或多个研究或药物开发计划、临床试验或未来的商业化努力。

与我们候选产品的发现、开发和商业化相关的风险

我们的未来前景在很大程度上取决于NVL-520、NVL-655和NVL-330。如果我们无法推动这些候选产品的开发，无法获得监管部门的批准，并最终将这些候选产品商业化，或者在这样做的过程中遇到重大延误，我们的业务将受到实质性损害。

我们已经启动了NVL-520和NVL-655的1/2期临床试验。我们所有的其他候选产品，包括NVL-330，仍处于临床前开发阶段，从未在人体上进行过测试。我们创造产品收入的能力将在很大程度上取决于一个或多个候选产品的成功临床前和临床开发以及最终商业化。我们预计这种收入在很多年内都不会出现。在获得FDA、EMA或任何类似的外国监管机构的上市批准之前，我们不被允许营销或推广任何候选产品，而且我们可能永远不会获得这样的营销批准。

我们候选产品的成功将取决于以下几个因素：

我们无法完全控制其中的许多因素，包括临床前和临床开发的某些方面和监管提交过程，对我们知识产权的潜在威胁，以及任何未来合作者的制造、营销、分销和销售努力。如果我们在这些因素中的一个或多个方面不能及时或根本不成功，我们可能会遇到重大延误或无法成功地将我们主导计划中的任何候选产品商业化，这将对我们的业务造成实质性损害。如果我们没有收到这些候选产品的营销批准，我们可能无法继续运营。

我们的临床前研究和临床试验可能无法充分证明我们的任何候选产品的安全性和有效性，这将阻碍或推迟开发、监管批准和商业化。

在获得FDA、EMA或其他类似的外国监管机构对我们候选产品销售的上市批准之前，我们必须通过漫长、复杂和昂贵的临床前研究和临床试验证明我们的候选产品在每个目标适应症中都是安全有效的。临床前和临床测试是昂贵的，难以设计和实施，可能需要多年才能完成，最终结果是不确定的。在临床前研究和临床试验过程中随时可能发生失败，失败的风险很高，我们可能永远无法成功开发出可上市的产品。

在临床试验期间或临床试验的结果中，我们可能会遇到许多不可预见的事件，这些事件可能会延迟或阻止我们获得上市批准或我们将候选产品商业化的能力，包括：

如果我们被要求对我们目前正在考虑的候选产品进行额外的临床试验或其他测试，如果我们不能及时成功完成对我们的候选产品的临床试验或其他测试，如果这些试验或测试的结果不呈阳性或仅略呈阳性，或者如果存在安全问题，我们可能会产生计划外成本，在寻求和获得上市批准时被推迟，如果我们获得此类批准，获得更有限或限制性的上市批准，受到额外的上市后测试要求的约束，或者在获得上市批准后将药物从市场上撤下。

我们的发现和开发活动专注于为癌症相关基因组改变患者开发有针对性的治疗方法，这是一个快速发展的科学领域，我们正在采取的发现和开发药物的方法可能永远不会导致获得批准或上市的产品。

为癌症相关基因组改变患者发现和开发靶向治疗是一个新兴领域，形成我们努力发现和开发候选产品的基础的科学发现正在发展。支持基于这些发现开发候选产品可行性的科学证据既是初步的，也是有限的。尽管我们认为，根据我们的临床前工作和临床试验，我们的计划所针对的基因组改变是致癌因素，但临床结果可能不会证实这一假设，或者可能只证实某些改变或某些肿瘤类型。我们候选产品的患者群体仅限于那些具有特定目标改变的患者，可能没有完全定义，但远远少于一般治疗的癌症群体，我们将需要筛选和识别这些具有目标改变的患者。成功识别患者取决于几个因素，包括确定特定的变更如何响应我们的候选产品，以及识别此类变更的能力，这可能需要使用配套的诊断测试。此外，即使我们成功地识别了患者，我们也不能确定每个突变产生的患者群体是否足够大，以使我们能够成功地获得每种突变类型的批准，并将我们的候选产品商业化并实现盈利。我们不知道我们专注于治疗癌症相关基因组改变患者的方法是否会成功，如果我们的方法不成功，我们的业务将受到影响。

我们计划或未来的临床试验的开始或完成，或终止或暂停的任何延迟，都可能导致我们的成本增加，推迟或限制我们创造收入的能力，并对我们的商业前景产生不利影响。

在我们可以在任何适应症中启动候选产品的临床试验之前，我们必须向FDA、EMA或其他类似的外国监管机构提交临床前研究结果以及其他信息，包括关于候选产品的化学、制造和控制以及我们建议的临床试验方案的信息，作为IND或类似监管提交的一部分，根据这些提交，我们必须获得授权才能进行临床开发。FDA、EMA或其他类似的外国监管机构可能会要求我们对任何候选产品进行额外的临床前研究，然后他们才允许我们在任何IND、CTA或类似应用下启动临床试验，这可能会导致额外的延迟并增加我们临床前开发计划的成本。

在获得FDA对NVL-520、NVL-655或NVL-330的上市批准或任何其他未来候选产品的任何适应症之前，我们必须进行广泛的临床研究，以证明安全性和有效性。临床测试费用昂贵，耗时长，结果不确定。此外，我们预计将在一定程度上依赖我们的CRO和其他第三方生成的临床前、临床和质量数据，以提交我们候选产品的法规。虽然我们已经或将会就这些第三方的服务达成协议，但我们对他们的实际表现的影响力有限。如果这些第三方不向我们提供数据，或在适用的情况下，根据我们与他们的协议及时提交监管报告，我们的开发计划可能会显著延迟，我们可能需要独立进行额外的研究或收集额外的数据。无论是哪种情况，我们的开发成本都会增加。我们已经启动了NVL-520和NVL-655的1/2期临床试验，并计划在2024年启动NVL-330的1期临床试验。IND提交必须在我们未来的任何候选产品在美国启动任何临床试验之前生效。

如果临床试验被我们、进行此类试验的机构的IRB或IEC、用于此类试验的DSMB或FDA或外国监管机构暂停或终止，我们也可能遇到延迟。此类主管部门可能会因多种因素而暂停或终止临床试验，这些因素包括未能按照监管要求或我们的临床规程进行临床试验、FDA或外国监管机构对临床试验操作或试验地点的检查导致实施临床暂停、不可预见的安全问题或不良事件、未能证明使用药物的益处、政府法规或行政措施的变化或缺乏足够的资金来继续临床试验。此外，监管要求和政策可能会发生变化，我们可能需要修改临床试验方案以适应这些变化。修正案可能要求我们向IRBS/IECS重新提交我们的临床试验方案进行重新审查，这可能会影响临床试验的成本、时间或成功完成。

此外，如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或管理临床试验的政策，我们的发展计划可能会受到影响。例如，2022年12月，随着FDORA的通过，国会要求赞助商为每一项新药或生物制品的3期临床试验或任何其他“关键研究”制定并提交一份多样性行动计划。这些计划旨在鼓励更多不同的患者群体参加FDA监管产品的后期临床试验。同样，欧盟与临床试验相关的监管格局最近也发生了变化。欧盟临床试验条例(CTR)于2014年4月通过，废除了欧盟临床试验指令，于2022年1月31日生效。虽然临床试验指令要求在每个成员国向主管国家卫生当局和IEC提交单独的CTA，但CTR引入了一个集中的过程，只要求向所有相关成员国提交一份申请。CTR允许赞助商向每个成员国的主管当局和道德委员会提交一份文件，导致每个成员国做出一项决定。

我们目前或未来的某些科学顾问或顾问从我们那里获得补偿，可能会成为我们未来临床试验的研究人员。在某些情况下，我们可能被要求向FDA报告其中的一些关系。尽管我们预计任何这样的关系都在FDA的指导方针之内，但FDA可能会得出结论，我们与主要研究人员之间的经济关系造成了利益冲突或以其他方式影响了对该研究的解释。因此，FDA可能会质疑在适用的临床试验地点产生的数据的完整性，临床试验本身的效用可能会受到威胁。这可能会导致FDA延迟批准或拒绝我们的上市申请，并可能最终导致我们的候选产品被拒绝上市批准。如果我们延迟完成或终止任何候选产品的临床试验，该候选产品的商业前景将受到损害，我们创造产品收入的能力将被推迟。此外，完成临床试验的任何延误都将增加我们的成本，减缓我们的开发和审批进程，并危及我们开始产品销售和创造收入的能力，这可能会严重损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

临床前试验和早期临床试验的结果可能不能预测后续临床试验的成功，我们的临床试验结果可能不符合FDA、EMA或其他类似外国监管机构的要求。

我们将被要求通过严格控制的临床试验以大量证据证明我们的候选产品在不同人群中使用是安全和有效的，然后我们才能寻求其商业销售的市场批准。临床前和临床试验费用昂贵，可能需要数年时间才能完成，其结果本身也不确定。在临床前研究和临床试验过程中，失败随时可能发生，失败的风险很高，我们可能永远不会成功地开发出适销对路的产品。

临床前研究的结果可能不能预测我们候选产品的临床试验结果，早期临床试验的结果可能不能预测后期临床试验的结果。尽管候选产品可能在临床前研究和早期临床试验中显示出有希望的结果，但在随后的临床试验中可能被证明不安全或有效。某些动物研究的有利结果可能不能准确预测其他动物研究或人体试验的结果，这是由于物种固有的生物差异，动物研究和人体试验的测试条件之间的差异，以及相关研究和试验的特定目标、目的和设计。例如，我们在大鼠和小鼠的研究中观察到了NVL-330的临床前中枢神经系统活性。在人体试验中，这些研究可能预测也可能不预测NVL-330的中枢神经系统外显率和活性。同样，我们关于我们的候选产品与其他正在开发的产品或分子相比的潜在临床和治疗益处的某些假设是基于我们的临床前研究的观察结果，这些临床前研究的结果不一定预测后来的临床前研究或临床试验的结果。

通过临床前研究和临床试验的候选产品失败通常会导致极高的流失率。尽管在临床前研究和初步临床试验中取得了进展，但临床试验后期阶段的候选产品可能无法显示出所需的安全性和有效性。同样，早期较小规模的临床试验可能不能预测大规模关键临床试验的最终安全性或有效性。此外，临床前和临床数据往往容易受到不同解释和分析的影响，许多公司认为他们的候选产品在临床前研究和临床试验中表现令人满意，但仍未能获得其药物的上市批准。生物制药行业的一些公司在高级临床试验中遭受了重大挫折，原因是缺乏疗效、疗效持久性不足或不可接受的安全性问题，尽管在早期的试验中取得了良好的结果。大多数开始临床前研究和临床试验的候选产品从未被批准为产品。除了我们自己的临床前研究和临床试验之外，我们候选产品的开发和我们的股票价格也可能受到推论的影响，无论正确与否，这些推论都是在我们的竞争对手或生物制药行业的其他公司的临床前研究或临床试验的成败之间得出的。

在某些情况下，由于许多因素，同一候选产品的不同临床试验之间的安全性和有效性结果可能存在显著差异，包括试验方案的变化、患者群体的大小和类型的差异、剂量和剂量方案和其他试验方案的差异和遵守以及临床试验参与者的退学率。接受我们候选产品治疗的患者可能还在接受手术、放射和化疗，并可能使用其他批准的产品或研究新药，这些可能会导致与我们的候选产品无关的不良反应。因此，对特定患者的疗效评估可能会有很大的不同，在临床试验中，不同的患者和不同的地点。这种主观性会增加我们临床试验结果的不确定性，并对其产生不利影响。

我们进行的任何临床前研究或临床试验可能无法证明获得监管部门批准将我们的候选产品推向市场所需的安全性和有效性。如果我们正在进行的或未来的临床前研究和临床试验的结果对于我们候选产品的安全性和有效性没有定论，如果我们没有达到具有统计和临床意义的临床终点，或者如果我们的候选产品存在相关的安全问题，我们可能会阻止或推迟获得此类候选产品的上市批准。

我们不知道我们进行的任何临床试验是否会证明一致或足够的有效性和安全性，足以获得我们的任何候选产品的上市批准。

除了NVL-520、NVL-655和NVL-330之外，我们的前景在一定程度上取决于从我们的发现计划中发现、开发和商业化更多候选产品，这些产品可能会在开发中失败或遭遇延迟，从而对其商业可行性产生不利影响。

我们未来的经营业绩取决于我们成功发现、开发、获得监管部门对NVL-520、NVL-655、NVL-330和我们发现计划未来候选产品的批准并将其商业化的能力。研究候选人在发展的任何阶段都可能出乎意料地失败。由于与安全性、有效性、临床执行、不断变化的医疗护理标准和其他不可预测的变量有关的风险，研究候选人的历史失败率很高。候选产品的临床前测试或早期临床试验的结果可能不能预测在候选产品的后期临床试验中将获得的结果。

我们可能开发的其他研究候选人的成功将取决于许多因素，包括以下因素：

即使我们成功地将任何候选研究推进到临床前和临床开发，他们的成功也将受到本“风险因素”一节中其他地方描述的所有临床前、临床、监管和商业风险的影响。因此，不能保证我们将能够发现、开发、获得监管部门的批准、将任何候选产品商业化或产生可观的收入。

我们发现和开发候选产品的方法未经证实，我们可能无法成功地使用和扩展我们的方法来建立具有商业价值的候选产品管道。

我们战略的一个关键要素是利用和扩大我们在化学、基于结构的药物设计和以患者为导向的方法方面的专业知识，以建立候选产品管道，并通过临床开发改进这些候选产品。尽管到目前为止，我们的研发工作已经发现并启动了NVL-520和NVL-655的临床开发，以及NVL-330的临床前开发，但此类候选产品和我们可能开发的任何其他候选产品可能不像癌症治疗药物那样安全或有效，并且我们可能无法开发任何其他候选产品。例如，我们可能不能成功地识别致癌的、针对患者群体的基因组改变，这些改变导致足够的登记规模或呈现有吸引力的商业机会。即使我们成功地建立了候选产品渠道，我们确定的潜在候选产品也可能不适合临床开发或产生可接受的临床数据，包括因为被证明具有不可接受的毒性或其他特征，表明它们不太可能是将获得FDA、EMA或其他监管机构的上市批准或获得市场认可的候选产品。如果我们不成功地开发候选产品并将其商业化，我们将无法在未来产生产品收入，这将导致我们的财务状况受到重大损害，并对我们的业务造成不利影响。

FDA、EMA和其他可比的外国监管机构的监管审批过程漫长、耗时，而且本质上是不可预测的。如果我们最终无法获得监管部门对我们的候选产品的批准，我们将无法产生产品收入，我们的业务将受到实质性损害。

获得FDA、EMA和其他类似外国监管机构的批准是不可预测的，通常需要在临床试验开始后许多年才能获得批准，这取决于许多因素，包括所涉及的候选产品的类型、复杂性和新颖性。此外，在候选产品的临床开发过程中，批准政策、法规或获得批准所需的临床数据的类型和数量可能会发生变化，并且可能因司法管辖区而异，这可能会导致批准的延迟或不批准申请的决定。监管机构在审批过程中拥有相当大的自由裁量权，可以拒绝接受任何申请，也可以决定我们的数据不足以审批，并要求

其他临床前、临床或其他数据。即使我们最终完成了临床测试并获得了对我们的候选产品的批准，FDA、EMA和其他类似的外国监管机构可能会批准我们的候选产品，因为其适应症或患者人数可能比我们最初要求的更有限，或者可能会施加其他处方限制或警告，从而限制该候选产品的商业潜力。即使获得批准，我们也可能被要求进行额外的研究，以验证或确认我们产品的临床益处。我们还没有为任何候选产品提交或获得监管部门的批准，我们的任何产品候选都可能永远不会获得监管部门的批准。此外，我们候选产品的开发和/或监管审批可能会因我们无法控制的原因而被推迟。

我们候选产品的申请可能会因为许多原因而无法获得监管部门的批准，包括以下原因：

这一漫长的审批过程，以及临床试验结果的不可预测性，可能会导致我们无法获得监管部门的批准，无法将我们的任何候选产品推向市场，这将严重损害我们的业务、运营结果和前景。

作为一家公司，我们在进行临床试验方面的经验有限。

作为一家公司，我们在进行临床试验方面的经验有限。部分原因是作为一家公司缺乏经验，以及我们有限的基础设施，我们不能确定我们的临床前研究和临床试验是否会按时开始或完成，如果可以的话。大规模临床试验需要大量的财务和管理资源，我们预计在进行任何大规模临床试验时都将依赖第三方临床研究人员、CRO和顾问。依赖第三方临床研究人员、CRO和顾问可能会导致我们遇到我们无法控制的延误。我们也可能无法及时或根本找不到足够的调查人员、CRO和顾问，并与他们签订合同。不能保证我们能够以我们及时或完全可以接受的条款与CRO谈判并达成任何必要的服务协议。

我们可能无法提交IND、CTA或类似的申请，以便在我们预期的时间内开始临床试验，即使我们能够，FDA、EMA或任何类似的外国监管机构也可能不允许我们继续进行。

虽然我们已经为我们的一些候选产品提交了IND，但我们可能无法在我们预期的时间表上提交任何其他候选产品的IND，或者此类提交可能无法在我们预期的时间表上生效或根本无法生效。例如，在支持IND的研究中，我们可能会遇到制造延迟或其他延迟。此外，我们不能确定提交IND将导致FDA允许临床试验开始，或者一旦开始，不会出现暂停或终止临床试验的问题。此外，即使FDA同意IND中规定的临床试验的设计和实施，我们也不能保证它未来不会改变其要求。这些考虑也适用于我们可能提交的新的临床试验，作为现有IND的修正案或新的IND。任何未能提交IND、CTA或类似申请的情况

我们计划的临床试验的预期或获得监管批准的时间表可能会阻止我们启动或完成临床试验或及时将我们的候选产品商业化(如果有的话)。

我们的候选产品单独使用或与其他批准的产品或正在研究的新药联合使用时，可能会导致严重的不良事件、毒性或其他不良不良事件，从而可能导致安全状况，从而阻止监管部门的批准、阻止市场接受、限制其商业潜力或导致重大负面后果。

如果我们的候选产品与不良不良事件相关，或者在临床前研究或临床试验中出现意外特征，当单独使用或与其他批准的产品或研究新药联合使用时，我们可能需要中断、推迟或放弃它们的开发，或者将开发限制在更狭窄的用途或子群中，在这些人群中，不良不良事件或其他特征不那么普遍，从风险效益的角度来看，不太严重或更容易接受。与治疗相关的不良事件也可能影响患者招募或受试者完成试验的能力或导致潜在的产品责任索赔。这些情况中的任何一种都可能阻止我们实现或保持市场对受影响候选产品的接受程度，并可能严重损害我们的业务、财务状况和前景。与使用我们的候选产品相关的不良事件已经发生，而且很可能还会有更多的不良事件，就像肿瘤药物的典型情况一样。我们的研究或试验结果可能揭示这些或其他不良事件的高度和不可接受的严重性和流行率。在这种情况下，我们的试验可能被暂停或终止，FDA、EMA或类似的外国监管机构可以命令我们停止进一步开发或拒绝批准我们的任何或所有目标适应症的候选产品。与药物相关的不良事件也可能影响患者招募或纳入患者完成试验的能力，或导致潜在的产品责任索赔。任何这些情况都可能对我们的业务、财务状况和前景造成重大损害。

此外，我们的候选产品可能用于安全问题可能受到监管机构特别审查的人群。我们的候选产品可能会与其他疗法结合进行研究，这可能会加剧与该疗法相关的不良事件。使用我们的候选产品治疗的患者还可能正在接受手术、放射和化疗，这些治疗可能会导致与我们的候选产品无关的不良事件，但仍可能影响我们临床试验的成功。将危重患者纳入我们的临床试验可能会导致死亡或其他不良医疗事件，原因是这些患者可能正在使用其他治疗方法或药物，或者由于这些患者的病情严重。例如，预计将在我们当前或未来的临床试验中登记的一些患者可能会在我们的临床试验过程中或在参与此类试验后因非治疗相关原因而死亡或经历重大临床事件。

如果在我们当前或未来的任何临床试验中观察到重大不良事件，我们可能难以招募患者参加临床试验，患者可能会退出我们的试验，或者我们可能被要求完全放弃该候选产品的试验或我们的开发工作。我们、FDA、EMA、其他类似的外国监管机构或IRB可以出于各种原因随时暂停候选产品的临床试验，包括认为此类试验的受试者正暴露在不可接受的健康风险或不良事件中。生物技术行业开发的一些潜在疗法最初在早期试验中显示出治疗前景，但后来被发现会导致不良事件，阻碍它们的进一步发展。即使不良事件不排除候选产品获得或维持上市批准，但由于与其他疗法相比其耐受性，不良不良事件可能会抑制市场接受度。任何这些事态的发展都可能对我们的业务、财务状况和前景造成实质性的损害。此外，如果我们的任何候选产品获得上市批准，在获得批准后，与以前在临床测试中未见过的此类候选产品相关的毒性也可能会发展，并导致要求进行额外的临床安全试验，在药品标签上添加额外的禁忌症、警告和预防措施，对产品的使用进行重大限制或将产品从市场上召回。我们无法预测我们的候选产品是否会对人体造成毒性，从而排除或导致基于临床前研究或早期临床试验的监管批准被撤销。

我们不时宣布或公布的临床前研究和临床试验的中期、初步和主要数据可能会随着更多数据的获得而发生变化，并受到审计和验证程序的约束，这些程序可能会导致最终数据发生重大变化。

我们已经公开披露了我们的临床前研究和临床试验的中期、初步或背线数据，我们预计未来也会这样做。这些临时更新是基于对当时可用数据的初步分析，在对与特定研究或试验有关的数据进行更全面的审查后，结果以及相关的调查结果和结论可能会发生变化。例如，我们可能会报告某些患者的反应，这些反应在当时未经证实，并且在后续评估后最终没有导致确认的治疗反应。我们还作出假设、估计、计算和结论，作为我们数据分析的一部分，我们可能没有收到或没有机会全面和仔细地评估所有数据。因此，我们报告的中期、初步或背线结果可能与相同研究或试验的未来结果不同，或者一旦收到更多数据并进行充分评估，不同的结论或考虑因素可能会使这些结果合格。临时数据、初步数据和背线数据仍需遵守审计和核查程序，这可能会导致最终数据与我们之前公布的临时、初步或背线数据存在实质性差异。因此，在最终数据可用之前，应谨慎地查看中期、初步和背线数据。此外，我们可能只报告某些终端的中期分析，而不是所有终端的中期分析。来自临床试验的中期、初步和背线数据面临这样的风险，即随着患者登记的继续和更多患者数据的获得，一个或多个临床结果可能会发生实质性变化。中期数据、初步数据或背线数据与最终数据之间的不利变化可能会严重损害我们的业务和前景。此外，补充披露

我们或我们的竞争对手未来发布的中期、初步或背线数据可能会导致我们A类普通股的价格波动。

此外，我们选择公开披露的有关特定研究或试验的信息通常是从更广泛的可用信息中选择的。投资者可能不同意我们确定的在我们的公开披露中包含的重要或其他适当信息，并且我们决定不披露的任何信息最终可能被视为对特定候选产品或我们业务的未来决策、结论、观点、活动或其他方面具有重要意义。如果我们报告的中期、初步或顶线数据与后期、最终或实际结果不同，或者其他人（包括监管机构）不同意得出的结论，我们获得任何候选产品的批准和商业化的能力可能会受到损害，这可能会损害我们的业务、财务状况、经营业绩和前景。

如果我们在临床试验中患者的登记或维护方面遇到延迟或困难，我们的监管提交或必要的上市批准可能会被推迟或阻止。

如果我们无法按照FDA、EMA或其他类似的外国监管机构的要求找到并招募足够数量的合格患者参与这些试验，则我们可能无法启动或继续进行候选产品的临床试验。患者入组是临床试验时间安排的重要因素。我们招募合格患者的能力可能有限，或可能导致招募速度比我们预期的要慢。我们利用患者肿瘤的基因组分析来确定合适的患者，以招募到我们的NVL-520和NVL-655临床试验中，并期望在我们计划的NVL-330临床试验中这样做。对于这些候选产品，我们寻求具有特定基因组改变的患者，我们的候选产品旨在精确靶向这些患者。我们无法确定（i）有多少患者将具有有资格入选我们的临床试验的必要基因组改变，（ii）每个项目入组的患者数量是否足以获得监管机构的批准，或（iii）如果获得监管机构的批准，每种特定的ROS 1、ALK或HER 2改变是否将被纳入批准的药物标签中。此外，我们面临着竞争，包括来自大型制药公司的竞争，这些公司拥有比我们更多的资源，以招募我们精确定位的患者人群，这可能会影响我们成功招募患者进行临床试验的能力。如果我们的患者识别和入组策略不成功，我们可能难以招募或维持适合我们候选产品的患者。

如果我们的竞争对手正在为与我们的候选产品相同的适应症正在开发的计划进行临床试验，而原本有资格参加我们的临床试验的患者转而参加我们竞争对手的计划的临床试验，则患者登记可能会受到影响。患者登记参加我们当前或未来的临床试验可能会受到其他因素的影响，包括：

我们无法招募足够数量的患者参加我们的临床试验，这将导致重大延误，或者可能需要我们完全放弃一项或多项临床试验。在我们的临床试验中延迟登记可能会导致我们候选产品的开发成本增加，并危及我们获得销售候选产品的市场批准的能力。此外，即使我们能够招募足够数量的患者参加我们的临床试验，我们也可能难以在治疗和任何随访期内保持对临床试验的参与。

作为一家公司，我们以前从未将候选产品商业化，目前缺乏必要的专业知识、人员和资源，无法单独或与合适的合作伙伴一起成功地将任何产品商业化.

作为一家公司，我们从未将候选产品商业化。我们可能会将我们候选产品的某些权利授权给协作者，如果是这样的话，我们将依赖这些协作者的帮助和指导。对于我们保留商业化权利和营销批准的候选产品，我们必须建立自己的销售、营销和供应组织，或将这些活动外包给第三方。

如果获得批准，可能会影响我们的候选产品自行商业化的因素包括招聘和保留足够数量的有效销售和营销人员、制定足够的教育和营销计划以提高公众对我们批准的候选产品的接受度、确保我们的公司、员工和第三方遵守适用的医疗保健法，以及与创建独立的销售和营销组织相关的其他不可预见的成本。建立一个销售和营销组织将是昂贵和耗时的，并可能推迟我们的候选产品在获得批准后的发布。我们可能无法建立一个有效的销售和营销组织。如果我们无法建立自己的分销和营销能力，或者无法找到合适的合作伙伴将我们的候选产品商业化，我们可能无法从他们那里获得收入，也无法达到或保持盈利。

我们的资源有限，目前正集中精力开发NVL-520、NVL-655和NVL-330，特别是适应症，并推进我们的发现计划。因此，我们可能无法利用最终可能被证明更有利可图的其他适应症或候选产品。

我们目前正将我们的资源和努力集中在我们的主要候选产品NVL-520和NVL-655上，分别用于晚期ROS1阳性非小细胞肺癌和其他实体肿瘤以及晚期ALK阳性非小细胞肺癌和其他实体肿瘤，我们的资源和努力分别集中在用于晚期HER2改变的非小细胞肺癌的NVL-330候选产品上，并致力于推进我们的发现计划。因此，由于我们的资源有限，我们可能会放弃或推迟寻求其他适应症或其他可能具有更大商业潜力的候选产品的机会。我们的资源分配决策可能会导致我们无法利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。我们在NVL-520、NVL-655、NVL-330的当前和未来研发活动以及我们的发现计划上的支出可能不会产生任何商业上可行的产品。如果我们没有准确评估NVL-520、NVL-655、NVL-330或我们通过我们的发现计划确定的任何未来候选产品的商业潜力或目标市场，我们可能会达成合作、许可或其他战略安排，在保留独家开发和商业化权利对我们更有利的情况下，放弃宝贵的权利。

我们面临着激烈的竞争，这可能会导致其他人比我们更成功地发现、开发或商业化产品。

制药和生物技术行业的特点是技术迅速进步，竞争激烈，非常重视专利和新产品以及候选产品。我们的竞争对手已经开发、正在开发或可能开发与我们的候选产品竞争的产品、候选产品和工艺。我们成功开发和商业化的任何候选产品都将与现有疗法和未来可能出现的新疗法竞争。我们相信，有相当数量的候选产品目前正在开发中，并可能在未来投入商业使用，用于治疗我们可能尝试开发候选产品的条件。此外，我们的候选产品可能需要与医生在标签外用于治疗我们寻求批准的适应症的药物竞争。这可能会让我们很难用我们的候选产品来取代现有的疗法。

尤其是肿瘤学领域的竞争非常激烈。我们在美国和国际上都有竞争对手，包括大型跨国制药公司、老牌生物技术公司、专业制药公司、新兴和初创公司、大学和其他研究机构。我们还与这些组织竞争，招聘和留住合格的科学和管理人员，这可能会对我们的专业水平和执行业务计划的能力产生负面影响。我们还将在建立临床试验地点和临床试验的患者注册方面以及在获得补充我们的计划或为我们的计划所必需的技术方面面临竞争。

我们预计每个领先项目都将面临来自现有产品和正在开发的产品的竞争，尤其是开发候选产品的竞争对手往往拥有巨大的财务资源优势。

对于NVL-520，目前有三种针对ROS1的激酶抑制剂被FDA批准用于TKI初治ROS1阳性的非小细胞肺癌：crizotinib、entrectinib和repotrectinib。Crizotinib还获得了治疗ALK阳性非小细胞肺癌的批准。根据NCCN指南，塞利替尼和劳拉替尼被认为是推荐用于ROS1阳性非小细胞肺癌患者的其他治疗方法。洛拉替尼是一种ALK/ROS1双重抑制剂，已获得上市批准，用于治疗ALK阳性的非小细胞肺癌，并显示出其处方信息中报告的中枢神经系统活性。安心治疗公司的taletrectinib是一种双重TRK/ROS1抑制剂，正在为ROS1阳性的非小细胞肺癌患者开发。

对于NVL-655，FDA批准了五种ALK抑制剂用于治疗ALK阳性的NSCLC：crizotinib、lorlatinib、ceritinib、alectinib和brigatinib。所有这五种药物都获得了治疗ALK阳性非小细胞肺癌患者的不可知的批准，包括

为天真的病人准备的。此外，劳拉替尼已经在服用Crizotinib、Alectinib或Ceritinib的患者中显示出活性。

对于NVL-330，目前有一种抗体-药物结合物被FDA批准用于治疗HER2突变的NSCLC：FAM-曲妥珠单抗deruxtecan-nxki。目前还没有针对这一患者群体批准的激酶抑制剂。其他正在开发中的用于治疗HER2基因突变的非小细胞肺癌患者的激酶抑制剂包括上海恒瑞药业有限公司的S吡罗替尼、勃林格英格尔海姆制药公司的S宗尔替尼(BI-1810631)和活络治疗公司的ELVN-002。

我们的许多竞争对手，无论是单独还是与他们的合作伙伴，都比我们拥有更多的财务资源，在市场上站稳脚跟，并在研发、制造、临床前和临床测试方面拥有专业知识，获得监管部门的批准，以及获得报销和营销批准的产品。尤其是大型制药和生物技术公司，在临床测试、获得监管批准、招募患者和制造生物技术产品候选产品方面拥有丰富的经验。这些公司的研究和营销能力也比我们强得多，也可能有已经获得批准或处于开发后期阶段的候选产品，以及在我们的目标市场与领先公司和研究机构的合作安排。老牌制药和生物技术公司也可能大举投资，以加快新化合物的发现和开发，或者授权使用可能使我们开发的候选产品过时的新化合物。规模较小或处于早期阶段的公司也可能被证明是重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排，以及在获得对我们的计划补充或必要的技术方面。由于所有这些因素，我们的竞争对手可能会在我们之前成功地获得FDA、EMA或其他类似的外国监管机构的批准，或者在我们之前发现、开发和商业化我们领域的候选产品。

如果我们的竞争对手开发和商业化比我们可能开发的任何产品更安全、更有效、不良事件更少或更少、更方便、更广泛的标签、更有效的营销、更广泛的报销或更便宜的产品，我们潜在的商业机会可能会减少或消失。由于各种原因，医生可能更愿意开出我们竞争对手的产品，并可能依赖医学会、行业团体或其他组织发布的与患者治疗相关的指南，其中可能不包括、也可能永远不包括我们的产品。我们的竞争对手也可能比我们更快地获得FDA、EMA或其他类似外国监管机构对其产品的营销批准，这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位，或者使我们的开发和营销更加复杂。即使我们开发的候选产品获得了市场批准，如果到那时已经批准了任何竞争产品，它们的定价可能会比竞争对手的产品高出很多，导致竞争力下降。我们的竞争对手开发的技术进步或产品可能会使我们的技术或候选产品过时、缺乏竞争力或不经济。如果我们无法有效竞争，我们从销售我们可能开发的产品中获得收入的机会可能会受到不利影响，如果获得批准的话。

药品生产复杂，我国第三方厂商在生产中可能会遇到困难。如果我们的任何第三方制造商遇到这样的困难，我们为临床试验提供足够的候选产品或为患者提供产品的能力，如果获得批准，可能会被推迟或阻止。

制造药物，特别是大量制造药物是复杂的，可能需要使用创新技术。每批经批准的药品都必须经过身份、强度、质量、纯度和效力的彻底测试。制造药品需要专门为此目的设计和验证的设施，以及复杂的质量保证和质量控制程序。制造过程中任何地方的微小偏差，包括灌装、标签、包装、储存和运输以及质量控制和测试，都可能导致批次故障、产品召回或变质。当生产过程发生变化时，我们可能被要求提供临床前和临床数据，显示产品在这种变化前后的可比性、强度、质量、纯度或效力。如果在我们制造商的设施中发现微生物、病毒或其他污染，这些设施可能需要关闭很长一段时间以调查和补救污染，这可能会推迟临床试验并对我们的业务造成不利影响。污染还可能导致危害指控，包括感染或过敏反应，或由于可能的污染而关闭产品设施。

如果我们的第三方制造商由于这些挑战或其他原因而无法生产足够数量的临床试验或商业化产品，我们的开发和商业化努力将受到损害，这将对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生不利影响。

更改候选产品的制造或配方的方法可能会导致额外的成本或延误。

随着候选产品从临床前和临床试验进展到上市批准和商业化，开发计划的各个方面，如制造方法和配方，在此过程中经常会发生变化，以努力优化产量和生产批量，最大限度地降低成本，并实现一致的质量和结果。例如，在我们的临床试验过程中，我们可能会引入一种或多种候选产品的替代配方。这样的变化有可能无法实现这些预期目标。这些变化中的任何一个都可能导致我们的候选产品表现不同，并影响使用改变后的材料进行的临床试验的结果。这可能会推迟临床试验的完成，要求进行过渡临床试验或重复一项或多项临床试验，增加临床试验成本，推迟批准

如果我们的候选产品获得批准，这将危及我们将候选产品商业化的能力，并削弱我们的创收能力。

我们的候选产品可能无法在医生、患者、医疗保健付款人和医学界其他商业成功所必需的人中获得足够的市场接受度。

即使我们的候选产品获得监管部门的批准，它们也可能无法在医生、患者、第三方付款人和医学界其他人中获得足够的市场接受度。我们批准的任何候选产品的市场接受度将取决于许多因素，包括：

如果我们的任何候选产品获得批准，但没有获得医生、医院、医疗保健付款人和患者的足够程度的接受，我们可能无法从该候选产品产生或获得足够的收入，我们的财务业绩可能会受到负面影响。

我们开发的任何候选产品的市场机会，如果获得批准，可能仅限于某些较小的患者亚群，可能比我们估计的要小。

当癌症被早期发现(称为局部性疾病)时，常规治疗，包括化疗、激素治疗、手术和放射治疗和/或选定的靶向治疗，在许多情况下可能足以治愈患者。然而，一旦癌症扩散到其他领域(晚期或转移性疾病)，癌症治疗可能不足以提供治愈，但往往可以在不治愈癌症的情况下显著延长生命。一线治疗是指最初对晚期或转移性疾病患者进行的治疗，而当先前的治疗无效时，对患者进行二线和三线治疗。FDA、EMA和其他监管机构经常批准针对特定治疗路线的癌症疗法。通常情况下，药物批准最初被批准用于后一系列治疗，但随着临床试验获得更多显著疗效的证据，生物制药公司可以成功地寻求并获得在较早治疗系列中使用的批准。

我们计划最初寻求批准NVL-520、NVL-655、NVL-330和任何其他未来的候选产品，在大多数情况下，用于以前治疗的晚期或转移性癌症患者，这些患者至少有一种先前治疗的临床益处有限，或者肿瘤对这种治疗产生了抗药性。对于那些被证明足够安全和有效的候选产品，如果有的话，我们可能最终会寻求批准作为TKI的一线疗法。不能保证我们的候选产品即使被批准用于以前治疗的患者，也会被批准用于更早的治疗路线，在获得任何此类批准之前，我们可能不得不进行额外的临床试验，这可能是昂贵、耗时和有风险的。

我们对我们目标癌症患者数量的预测，以及能够接受特定治疗路线并有可能从我们的候选产品治疗中受益的这些癌症患者的子集，都是基于我们的信念和估计。这些估计来自各种来源，包括科学文献、诊所调查、患者基金会或市场研究，可能被证明是不正确的。此外，新的数据和研究可能会改变我们目标癌症的估计发病率或流行率，特别是如果在我们推进产品候选的同时批准的新疗法影响治疗范例和/或目标人群的规模。我们的候选产品的潜在可寻址患者群体可能有限，或者可能无法接受我们的候选产品的治疗。

因此，即使我们的候选产品获得批准，有资格使用我们的候选产品进行治疗的患者数量可能会比预期的要少得多。此外，我们还没有进行市场研究，以确定如果针对每种肿瘤类型有不同的批准疗法，治疗医生将如何预期开出一种被批准用于多种肿瘤类型的产品。即使我们的产品获得了相当大的市场份额，如果获得批准，如果潜在的目标人群很少，如果没有获得监管部门对更多适应症的批准，我们可能永远不会实现盈利。

我们开发的任何候选产品可能会受到不利的第三方承保和报销做法以及定价法规的约束。

患者依靠第三方付款人(第三方付款人包括Medicare和Medicaid(政府付款人)和商业保险公司如Blue Cross Blue Shield、Humana、Cigna等)的保险覆盖来支付产品费用。第三方付款人，包括政府卫生行政当局、私人健康保险公司、管理性医疗组织和其他第三方付款人，其承保范围和范围以及适当的报销对大多数患者能够负担得起昂贵的治疗至关重要。我们的任何候选产品获得营销批准的销售将在很大程度上取决于这些候选产品的成本将在多大程度上由第三方付款人支付和报销，无论是在美国还是在国际上。在美国，对于保险和报销没有统一的政策。如果报销不可用，或仅限于有限的级别，我们可能无法成功地将我们的候选产品商业化。即使提供了保险，批准的报销金额也可能不够高，不足以让我们建立或保持足够的定价，以实现足够的投资回报。承保范围和报销可能会影响我们获得营销批准的任何候选产品的需求或价格。如果无法获得保险和报销，或者报销仅限于有限的级别，我们可能无法成功地将我们获得营销批准的任何候选产品商业化。

与第三方付款人覆盖范围和新批准产品的报销有关的不确定性很大。例如，在美国，有关新产品报销的主要决定通常由卫生与公众服务部下属的CMS做出。CMS决定新产品是否以及在多大程度上将在联邦医疗保险下覆盖和报销，而私人第三方支付者通常在很大程度上遵循CMS关于覆盖和报销的决定。然而，一个第三方付款人决定为某一候选产品提供保险并不能保证其他付款人也会为该候选产品提供保险。因此，确定覆盖范围的过程往往既耗时又昂贵。付款人在确定报销时考虑的因素是基于产品是否：(I)其健康计划下的承保福利；(Ii)安全、有效和医学上必要的；(Iii)适合特定患者；(Iv)成本效益；以及(V)既不是试验性的也不是研究性的。这一过程将要求我们为每个第三方付款人分别提供使用我们的产品的科学和临床支持，但不能保证将始终如一地应用保险和适当的报销或首先获得足够的报销。

随着联邦和州政府实施额外的医疗成本控制措施，包括降低处方药定价的措施，我们不能确定我们的产品如果获得批准，将由私人或公共支付者承保，如果承保，报销金额是否足够或与其他市场产品竞争。联邦和州政府以及医疗计划的其他行动可能会给药品定价和医疗保健成本带来额外的下行压力，如果获得批准，这可能会对我们的产品的覆盖范围和报销、我们的收入以及我们与其他市场产品竞争和收回我们研发成本的能力产生负面影响。如需进一步讨论，请参阅“-当前和未来的立法可能会增加我们为我们的候选产品获得补偿的难度和成本；“和”-处方药在美国和外国司法管辖区的价格是相当大的立法和行政行动的主题，如果获得营销许可，可能会影响我们产品的价格。”

越来越多的第三方付款人要求制药公司在标价的基础上向他们提供预定的折扣，并对医疗产品的定价提出挑战。此外，这些支付者越来越多地挑战价格，检查医疗必要性，审查候选医疗产品的成本效益。在获得新批准的药物的保险和补偿方面，可能会出现特别重大的延误。第三方付款人可以将覆盖范围限制在批准的清单上的特定候选产品，即所谓的处方表，其中可能不包括FDA批准的特定适应症的所有药物。我们可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明我们产品的医疗必要性和成本效益。尽管如此，我们的候选产品可能不被认为是医学上必要的或具有成本效益的。我们不能确保我们商业化的任何产品都可以获得保险和报销，如果可以报销，报销水平是多少。

此外，配对诊断测试需要单独承保和报销，并且不包括配对药品或产品的承保和报销。适用于药品或产品的获得保险和报销的类似挑战将适用于伴随诊断。此外，如果任何配套诊断提供商无法获得报销或报销不足，这可能会限制此类配套诊断的可用性，如果获得批准，这将对我们候选产品的处方产生负面影响。

在美国以外，治疗药物的商业化通常受到广泛的政府价格控制和其他市场监管的制约，我们认为，欧洲、加拿大和其他国家对成本控制举措的日益重视已经并将继续给我们的候选产品等治疗药物的定价和使用带来压力。在许多国家，特别是欧盟国家，作为国家卫生系统的一部分，医疗产品价格受到不同的价格控制机制的制约。在……里面

在这些国家，在产品获得上市批准后，与政府当局进行定价谈判可能需要相当长的时间。为了在一些国家获得报销或定价批准，我们可能需要进行一项临床试验，将我们候选产品的成本效益与其他可用的疗法进行比较。一般来说，这种制度下的产品价格比美国低得多。其他国家允许公司自己定价，但监控公司利润。额外的外国价格管制或定价法规的其他变化可能会限制我们能够向我们的候选产品收取的费用。因此，在美国以外的市场，与美国相比，我们产品的报销可能会减少，可能不足以产生商业上合理的收入和利润。

如果我们无法为第三方付款人的任何候选产品建立或维持承保范围和足够的报销，则这些产品的采用和销售收入将受到不利影响，如果获得批准，这反过来可能会对营销或销售这些候选产品的能力产生不利影响。承保政策和第三方付款人报销率可能随时发生变化。即使我们获得监管部门批准的一个或多个产品获得了有利的承保和报销状态，未来也可能实施不太有利的承保政策和报销费率。

我们的业务存在产品责任的重大风险，如果我们不能获得足够的保险范围，这种不能承保可能会对我们的业务和财务状况产生不利影响。

我们的业务使我们在治疗疗法的开发、测试、制造和营销过程中面临重大的产品责任和其他固有风险。产品责任和其他索赔或事件，如网络事件和入侵，可能会推迟或阻止我们开发计划的完成。如果我们成功地营销产品，此类声明可能会导致FDA、EMA或其他监管机构对我们的产品、我们的制造工艺和设施或我们的营销计划的安全性和有效性进行调查。FDA、EMA或其他监管机构的调查可能会导致召回我们的产品或采取更严重的执法行动，限制这些产品可用于的批准适应症，或暂停或撤回批准。无论是非曲直或最终结果如何，责任索赔也可能导致对我们产品的需求减少、对我们声誉的损害、相关诉讼的辩护成本、管理层的时间和资源的分流以及对试验参与者或患者的巨额金钱奖励。我们目前有产品责任和其他保险，我们认为这些保险适合我们的开发阶段，在我们的候选产品进入后期开发阶段或营销我们的任何候选产品(如果获得批准)之前，可能需要获得更高的级别。我们拥有或可能获得的任何保险都可能不能为潜在的责任提供足够的保险。此外，临床试验、产品责任和其他类型的保险(如网络保险)正变得越来越昂贵和难以获得。因此，我们可能无法以合理的成本获得足够的保险，以保护我们免受产品责任或其他索赔或事件(包括数据泄露和事件)造成的损失，这些损失可能会对我们的业务和财务状况产生不利影响。

与监管审批和其他法律合规事项相关的风险

我们可能无法获得美国或外国监管机构的批准，因此可能无法将我们的候选产品商业化。

我们的候选产品正在并将继续受到广泛的政府法规的约束，这些法规涉及药品的研究、测试、开发、制造、安全、功效、批准、记录保存、报告、标签、储存、包装、广告和促销、定价、营销和分销。在新药获准上市之前，必须在美国和许多外国司法管辖区成功完成严格的临床前测试和临床试验以及广泛的监管批准程序。满足这些和其他监管要求是昂贵的、耗时的、不确定的，而且可能会出现意想不到的延误。我们不能保证我们可能开发的任何候选产品都会通过所需的临床测试，并获得我们开始销售这些产品所需的监管批准。

我们没有进行、管理或完成大规模或关键的临床试验，也没有管理FDA、EMA或任何其他监管机构的监管批准过程。获得FDA、EMA和其他监管机构批准所需的时间是不可预测的，需要成功完成广泛的临床试验，这通常需要数年时间，具体取决于候选产品的类型、复杂性和新颖性。FDA及其外国同行在评估临床试验数据时使用的标准可能会，而且经常会在药物开发过程中发生变化，这使得很难确定地预测它们将如何应用。在药物开发、临床试验和监管审查期间，由于新的政府法规，包括未来的立法或行政行动，或适用的FDA、EMA或其他法规政策的变化，我们还可能遇到意想不到的延迟或成本增加。

我们候选产品的申请可能会因为许多原因而无法获得监管部门的批准，包括以下原因：

在寻求或获得所需批准方面的任何延误或失败，都将对我们从我们正在开发并正在寻求批准的任何特定候选产品中创造收入的能力产生重大和不利的影响。此外，任何上市药物的监管批准可能会受到我们可以营销、推广和宣传该药物的批准用途或适应症的重大限制，或标签或其他限制。此外，FDA有权要求REMS计划作为批准NDA的一部分，或在批准后，这可能会对批准的药物的分销或使用施加进一步的要求或限制。这些要求或限制可能包括将处方限制在某些经过专门培训的医生或医疗中心，将治疗限制在符合某些安全使用标准的患者，以及要求接受治疗的患者登记注册。这些限制和限制可能会极大地限制药物的市场规模，并影响第三方付款人的报销。

我们还受到许多外国监管要求的约束，其中包括临床试验的进行、制造和营销授权、定价和第三方报销。外国监管审批流程因国家/地区而异，通常包括与上述FDA批准相关的所有风险，以及可归因于满足外国司法管辖区当地法规的风险。此外，获得批准所需的时间可能与获得FDA批准所需的时间不同。

我们可能会将目前或未来的候选产品与其他疗法结合起来开发，这将使我们面临额外的风险。

我们可能会结合目前批准的一种或多种癌症疗法或正在开发的疗法来开发我们当前或未来的候选产品。即使我们当前或未来的任何候选产品获得上市批准或商业化，以便与其他现有疗法联合使用，我们仍将面临FDA、EMA或其他类似的外国监管机构可能撤销对与我们任何候选产品联合使用的疗法的批准，或者这些现有疗法可能会出现安全性、有效性、制造或供应问题的风险。此外，我们的候选产品被批准使用的现有疗法本身也有可能失宠或被降级到更晚的治疗路线上。这可能导致需要为我们的候选产品或我们自己的产品确定其他组合疗法，这些产品将被从市场上撤下或在商业上不太成功。

我们还可能结合FDA、EMA或类似的外国监管机构尚未批准上市的一种或多种其他癌症疗法来评估我们当前或未来的候选产品。我们将不能将任何候选产品与最终未获得营销批准的任何此类未经批准的癌症疗法结合在一起进行营销和销售。

如果FDA、EMA或其他类似的外国监管机构没有批准或撤回对这些其他疗法的批准，或者如果我们选择结合我们当前或未来候选产品进行评估的疗法出现安全性、有效性、商业采用、制造或供应问题，我们可能无法获得我们开发的任何一个或所有候选产品的批准或成功营销。此外，如果与我们当前或未来的候选产品组合使用的疗法或正在开发的疗法的第三方提供商无法生产足够数量的药物用于临床试验或将我们当前或未来的候选产品商业化，或者如果联合疗法的成本高得令人望而却步，我们的开发和商业化努力将受到损害，这将对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生不利影响。

我们已经并打算继续在全球范围内进行某些临床试验。然而，FDA和其他外国同行可能不接受来自此类试验的数据，在这种情况下，我们的开发计划可能会被推迟，这可能会对我们的业务造成实质性损害。

我们已经并打算继续在全球范围内进行某些临床试验。FDA或其他监管机构接受在其各自管辖范围外进行的临床试验的研究数据可能会受到某些条件的限制，也可能根本不会被接受。如果来自国外临床试验的数据旨在作为

在美国获得上市批准的情况下，FDA通常不会仅根据外国数据批准申请，除非(I)数据适用于美国人口和美国医疗实践；(Ii)试验由具有公认能力的临床研究人员根据GCP规定进行；以及(Iii)数据可被认为是有效的，而无需FDA进行现场检查，或者如果FDA认为有必要进行这种检查，FDA能够通过现场检查或其他适当的方式验证数据。

此外，即使国外研究数据不打算作为批准的唯一依据，FDA也不会接受这些数据作为上市批准申请的支持，除非该研究设计良好，并根据GCP要求进行了良好的操作，并且FDA能够在认为必要时通过现场检查来验证研究数据。许多外国监管机构也有类似的审批要求。此外，此类外国审判将受进行审判的外国司法管辖区适用的当地法律管辖。不能保证FDA或任何类似的外国监管机构会接受在美国或适用司法管辖区以外进行的试验数据。如果FDA或任何类似的外国监管机构不接受此类数据，将导致需要额外的试验，这将是昂贵和耗时的，并延误我们业务计划的各个方面，并可能导致我们的产品候选在适用司法管辖区无法获得商业化批准或许可。

在美国境外进行临床试验也会使我们面临额外的风险，包括与以下相关的风险：

在一个司法管辖区获得并保持对我们候选产品的监管批准，并不意味着我们将成功地在其他司法管辖区获得我们候选产品的监管批准。

在一个司法管辖区获得并保持对我们的候选产品的监管批准并不保证我们将能够在任何其他司法管辖区获得或保持监管批准。例如，即使FDA或EMA批准了候选产品的上市，外国司法管辖区的可比监管机构也必须批准候选产品在这些国家的制造、营销、促销和报销。然而，在一个司法管辖区未能或延迟获得监管批准，可能会对其他司法管辖区的监管批准过程产生负面影响。审批程序因司法管辖区而异，可能涉及与美国不同的要求和行政审查期限，包括额外的临床前研究或临床试验，因为在一个司法管辖区进行的临床试验可能不会被其他司法管辖区的监管机构接受。在美国以外的许多司法管辖区，候选产品必须先获得报销批准，然后才能在该司法管辖区批准销售。在某些情况下，我们打算为我们的产品收取的价格也需要得到批准。

获得外国监管批准以及建立和维持对外国监管要求的遵守可能会给我们带来重大延误、困难和成本，并可能推迟或阻止我们的产品在某些国家/地区推出。如果我们或任何未来的合作伙伴未能遵守国际市场的监管要求或未能获得适用的营销批准，我们的目标市场将会减少，我们实现潜在产品候选产品全部市场潜力的能力将受到损害。

此外，由于英国退出欧盟，我们可能面临在英国获得营销授权的更高风险，通常被称为英国退欧。英国不再是欧洲单一市场和欧盟关税同盟的一部分。从2021年1月1日起，MHRA开始负责监督英国的药品和医疗器械，根据国内法，英国包括英格兰、苏格兰和威尔士，而根据北爱尔兰议定书的条款，北爱尔兰目前受欧盟规则的约束。然而，英国和欧盟已经同意了温莎框架，该框架从根本上改变了北爱尔兰议定书下的现有制度，包括关于英国医疗产品的监管。一旦实施，温莎框架引入的变化将使MHRA负责批准所有运往英国市场(即大不列颠及北爱尔兰联合王国)的医疗产品，而EMA将不再在批准运往北爱尔兰的医疗产品方面发挥任何作用。

此外，外国监管机构可能会改变其审批政策，并可能制定新的规定。例如，在欧盟委员会于2020年11月发起的欧洲药品战略倡议的背景下，欧盟药品立法目前正在进行全面审查。欧盟委员会关于修订几项与医药产品有关的立法文书的建议(可能缩短监管数据保护的期限，修订快速通道的资格等)。于2023年4月26日出版。拟议的修订仍有待欧洲议会和欧洲理事会商定和通过，因此，在通过之前，建议可能会进行重大修改，即

预计在2026年初之前不会。然而，从长远来看，这些修订可能会对制药业和我们的业务产生重大影响。

由于英国脱欧或其他原因，在获得或无法获得任何营销批准方面的任何延误，都可能迫使我们限制或推迟在英国为我们的候选产品寻求监管批准的努力，这可能会对我们的业务造成重大和实质性的损害。此外，在一个国家进行的临床试验可能不会被其他国家的监管机构接受。此外，我们的候选产品可能会被撤回监管部门的批准。如果我们未能遵守适用的监管要求，我们的目标市场将会减少，我们充分发挥我们候选产品的市场潜力的能力将受到损害，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到损害。

即使我们的候选产品获得了监管部门的批准，它们也将受到重大的上市后监管要求和监督。

我们可能获得的任何候选产品的监管批准都将要求向监管机构提交报告和持续监测，以监控候选产品的安全性和有效性，可能包含与特定年龄段的使用限制、警告、预防措施或禁忌症相关的重大限制，可能包括繁重的批准后研究或风险管理要求和监管检查。例如，FDA可能需要REMS才能批准我们的候选产品，这可能需要药物指南、医生培训和沟通计划或确保安全使用的其他要素，如受限分配方法、患者登记和其他风险最小化工具。此外，如果FDA、EMA或外国监管机构批准我们的候选产品，我们候选产品的制造工艺、标签、包装、分销、不良事件报告、储存、广告、促销、进口、出口和记录保存将受到广泛和持续的监管要求。这些要求包括提交安全性和其他上市后信息和报告、注册，以及我们在批准后进行的任何临床试验持续遵守cGMP和良好临床实践(GCP)。

此外，药品制造商及其设施要接受FDA、EMA和其他监管机构的持续审查和定期突击检查，以确保符合cGMP法规和标准。2022年12月颁布的《预防流行病法》明确，即使一种药物或生物在进口或提供进口到美国之前，在美国境外的另一家机构进行了进一步的制造、制备、繁殖、合成或加工，外国药品制造机构也必须遵守注册和上市要求。如果我们或监管机构发现一种产品存在以前未知的问题，例如意想不到的严重或频率的不良事件，或该产品的制造设施存在问题，监管机构可能会对该产品、制造设施或我们施加限制，包括要求从市场上召回或撤回产品或暂停生产。此外，如果不遵守FDA、EMA和其他类似的外国监管要求，我们的公司可能会受到行政或司法制裁，包括：

最后，我们开发和销售新药的能力可能会受到正在进行的挑战FDA批准米非司酮的诉讼的影响。具体而言，2023年4月7日，美国德克萨斯州北区地方法院暂停了FDA对米非司酮的批准，米非司酮是一种最初于2000年批准的药品，其分销受REMS下采用的各种条件的约束。在作出这一决定时，地区法院作出了一些可能对法院产生负面影响的调查结果。

在其他决定中，地区法院认为，原告可能会在他们的主张中占上风，即FDA在批准米非司酮时采取了任意和反复无常的行为，而没有充分考虑有关该药物在其标签中确定的条件下使用是否安全的证据。此外，地区法院将联邦法院诉讼的常设要求解读为允许原告就FDA批准NDA的决定或基于原告或其成员将受到伤害的程度而在REMS下建立要求的决定对FDA提起诉讼。的药物批准决定有效地迫使原告为患有由特定药物引起的不良事件的患者提供护理。

2023年4月12日，美国第五巡回上诉法院部分搁置了地区法院的判决。此后，2023年4月21日，美国最高法院全面搁置地区法院的裁决，等待第五巡回上诉法院对地区法院裁决的上诉的处理，以及对任何向美国最高法院提出的令状的请愿的处理。第五巡回上诉法院于2023年5月17日对此案进行了口头辩论，并于2023年8月16日发布了裁决。上诉法院拒绝下令将米非司酮从市场上撤下，发现对FDA在2000年最初批准的挑战受到诉讼时效的限制，但上诉法院确实认为原告可能会胜诉，他们声称FDA在2016年和2021年授权的允许扩大米非司酮使用的变化是任意和反复无常的。2023年9月8日，美国司法部和一家米非司酮制造商提交了一份申请，要求美国最高法院审查上诉法院的裁决。2023年12月13日，美国最高法院批准了这些上诉法院判决的令状申请。

FDA、EMA和其他监管机构的政策可能会改变，可能会颁布额外的政府法规，以阻止、限制或推迟对我们候选产品的监管批准。我们无法预测美国或国外未来的立法或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果我们无法保持监管合规性，我们可能会失去我们可能获得的任何营销批准，我们可能无法实现或维持盈利。

FDA、EMA等监管部门积极执行禁止推广非标签使用的法律法规。

如果我们的任何候选产品获得批准，并且我们被发现不适当地推广这些产品的标签外使用，我们可能会承担重大责任。FDA、EMA和其他监管机构严格监管可能对处方药（如我们的候选产品）做出的促销声明（如果获得批准）。特别是，不得在美国推广未经FDA批准的产品用途，如产品批准的标签所示，或在其他司法管辖区推广与标签或适用监管机构批准的用途不同的用途。虽然医生可能会开具标签外使用的产品，但FDA、EMA和其他监管机构积极执行禁止公司宣传标签外使用的法律法规，包括公司销售人员就与批准标签不一致的标签外使用进行的宣传沟通，被发现不当推广标签外用途的公司可能会受到重大的民事、刑事和行政处罚。

尽管对标签外推广有监管限制，但FDA和其他监管机构允许公司在某些情况下就其产品进行真实、非误导和非推广性的科学传播。例如，2023年10月，FDA发布了指南草案，概述了该机构关于向医疗保健提供者分发未经批准用途的科学信息的非约束性政策。该指南草案要求此类通信真实、无误导、真实和无偏见，并包括医疗保健提供者解释未经批准使用信息的优点、缺点、有效性和实用性所需的所有信息。此外，根据FDA和PIE法案（作为CCA的一部分签署成为法律）的最新指导，公司还可以推广与处方信息一致的信息，并主动与支付方的处方集委员会成员就未经批准的药物或未经批准的药物使用的数据进行交谈。我们可能会参与这些讨论，并与医疗保健提供者，付款人和其他选区进行沟通，以遵守所有适用的法律，监管指南和行业最佳实践。我们将需要仔细浏览FDA的各种法规、指南和政策，以及最近颁布的立法，以确保遵守管理我们产品推广的限制。

如果我们被发现推广了这种标签外的使用，我们可能会承担重大责任。美国联邦政府已对涉嫌不当推广标签外使用的公司处以巨额民事和刑事罚款，并禁止几家公司从事标签外促销。FDA还要求公司签订同意法令或永久禁令，根据这些法令或永久禁令，改变或限制特定的促销行为。如果我们不能成功地管理我们的候选产品的推广，如果获得批准，我们可能会承担重大责任，这将对我们的业务和财务状况产生实质性的不利影响。

如果FDA、EMA或类似的监管机构要求我们获得与我们的任何候选产品或一组治疗产品的批准相关的配套诊断测试的批准或批准，而我们没有获得或在获得诊断测试批准或批准方面面临延误，我们可能无法将候选产品商业化，我们的创收能力可能会受到实质性损害。

如果FDA、EMA或类似的监管机构要求我们在批准我们的任何候选产品时获得配套诊断测试的批准或批准，则此类配套诊断测试将用于我们更高级的临床试验以及我们候选产品的商业化。为了成功地结合这些配套诊断技术开发候选产品并将其商业化，我们或我们的合作者需要解决一些科学、技术、监管和后勤方面的挑战。根据FDA的指导，如果FDA确定配套诊断设备对于确保安全有效地使用新的治疗产品或新的适应症是必不可少的，如果配套诊断没有同时获得批准或批准，FDA通常不会批准该治疗产品或新的治疗产品适应症。然而，在某些情况下(例如，当治疗产品旨在治疗严重或危及生命的疾病，而没有令人满意的可用治疗方法时，或者当批准的产品的标签需要修改以解决严重的安全问题时)，FDA可以在没有伴随诊断的事先或同时营销授权的情况下批准治疗产品。在这种情况下，批准伴随诊断可能是上市后的要求或承诺。

伴随诊断和治疗产品的共同开发对于推进精准医疗至关重要。无论是在开发开始时还是在后期启动，共同开发通常应以有助于获得治疗产品和相关伴随诊断产品的同期上市许可的方式进行。如果需要伴随诊断来识别最有可能从接受产品中获益的患者，由于使用特定治疗产品治疗而导致严重不良事件风险增加的患者，或为了调整治疗以提高安全性或有效性而监测对特定治疗产品治疗的反应，那么FDA已经要求对安全有效地使用治疗产品进行癌症治疗所必需的所有伴随诊断测试的市场批准。各种外国监管机构也将体外伴随诊断作为医疗器械进行监管，并且在这些监管框架下，可能会要求进行临床试验，以证明我们可能开发的任何未来诊断的安全性和有效性，我们预计在这些国家商业化之前需要单独的监管许可或批准。

将伴随诊断批准为治疗产品标签的一部分，将治疗产品的使用限制为那些表达伴随诊断开发用于检测的特定基因组改变或突变改变的患者。如果FDA、EMA或类似的监管机构要求批准或批准我们的任何候选产品的伴随诊断，无论是在产品候选批准之前、同时还是批准后，我们和/或未来的合作者在开发和获得这些伴随诊断的批准或批准时可能会遇到困难。获得或创建这种诊断的过程既耗时又昂贵。FDA此前要求进行体外伴随诊断，旨在选择对候选产品有反应的患者获得PMA，同时批准治疗候选药物。PMA过程，包括临床前和临床数据的收集以及FDA的提交和审查，可能需要几年或更长时间。它包括严格的上市前审查，在此期间，赞助商必须准备并向FDA提供对设备的安全性和有效性的合理保证，以及关于设备及其组件的信息，其中包括设备设计、制造和标签。在设备投放市场后，它仍然受到重要的监管要求，包括开发、测试、制造、分销、营销、促销、标签、进口、出口、记录保存和不良事件报告方面的要求。

我们或第三方合作者在开发或获得监管许可或批准伴随诊断方面的任何延迟或失败都可能延迟或阻止我们相关候选产品的批准或继续上市。此外，在2020年4月，FDA发布了关于为特定肿瘤治疗产品开发和标记伴随诊断的新指南，包括支持更广泛的标签声明而不是单个治疗产品的建议。我们将继续评估该指南对我们的伴随诊断开发和策略的影响。FDA、EMA和其他监管机构的本指南和未来发布可能会影响我们为候选产品开发伴随诊断，并可能导致监管许可或批准延迟，或改变我们候选产品是否仍需要伴随诊断的决定。我们可能需要进行额外的研究，以支持更广泛的声明或更狭窄的声明。此外，如果其他已批准的诊断产品能够扩大其标签声明，以包括我们未来批准的任何候选产品涵盖的适应症，我们可能不再需要继续我们的伴随诊断开发计划，或者我们可能需要改变这些伴随诊断开发策略，这可能会对我们通过销售伴随诊断检测产生收入的能力产生不利影响。

此外，我们可能会依赖第三方为我们的候选产品设计、开发和制造配套诊断测试。如果我们达成这样的合作协议，我们将依赖于我们未来的合作者在开发和获得这些伴随诊断的许可或批准方面的持续合作和努力。在开发和监管批准或批准过程中，可能有必要解决伴随诊断的选择性/特异性、分析验证、重复性或临床验证等问题。此外，即使来自临床前研究和早期临床试验的数据

似乎支持为候选产品开发伴随诊断的数据，在后来的临床试验中产生的数据可能无法支持伴随诊断的分析和临床验证。我们和我们未来的合作伙伴在开发、获得监管许可或批准、制造和商业化与我们面临的候选产品本身类似的伴随诊断方法方面可能会遇到困难，包括获得监管许可或批准、以商业规模和适当的质量标准生产足够数量的产品以及获得市场认可的问题。如果我们不能成功地为我们的候选产品开发配套诊断程序，或者延迟开发，我们候选产品的开发可能会受到不利影响，我们的候选产品可能无法获得营销批准，我们可能无法实现任何获得营销批准的候选产品的全部商业潜力。因此，我们的业务、运营结果和财务状况可能会受到实质性的损害。此外，与我们签约的诊断公司可能决定停止销售或制造我们预期用于候选产品的开发和商业化的配套诊断测试，或者我们与该诊断公司的关系可能会终止。我们可能无法与另一家诊断公司达成安排，以获得替代诊断测试的供应，用于我们候选产品的开发和商业化，或者以商业合理的条款这样做，这可能会对我们的配套诊断和治疗产品候选的共同开发或商业化产生不利影响和/或延迟。

在适当的情况下，我们计划通过使用加速注册途径寻求FDA、EMA或类似的外国监管机构的批准。如果我们无法获得这样的批准，我们可能被要求进行超出我们预期的额外的临床前研究或临床试验，这可能会增加获得必要的市场批准的费用，并推迟收到必要的市场批准。即使我们获得了FDA、EMA或类似监管机构的加速批准，如果我们的验证性试验没有证实临床益处，或者如果我们没有遵守严格的上市后要求，FDA、EMA或其他监管机构可能会寻求撤销加速批准。

在适当的情况下，我们计划在医疗需求领域实施加速发展战略。我们可能会为我们的一个或多个候选产品寻求FDA、EMA或类似外国监管机构的加速批准途径。根据《联邦食品、药品和化妆品法案》的加速批准条款以及FDA的实施条例，FDA可能会加速批准用于治疗严重或终身疾病的候选产品，在确定候选产品对替代终点或中间临床终点有合理可能的影响后，提供比现有治疗有意义的治疗获益的威胁性疾病来预测临床获益。FDA认为临床获益是在特定疾病（如不可逆的发病率或死亡率）背景下具有临床意义的积极治疗效果。为了加速批准，替代终点是一种标志物，例如实验室测量、放射学图像、体征或其他被认为可预测临床获益的指标，但其本身不是临床获益的指标。中间临床终点是可以比对不可逆发病率或死亡率的影响更早测量的临床终点，其合理地可能预测对不可逆发病率或死亡率的影响或其他临床益处。加速批准途径可用于新药相对于现有疗法的优势可能不是直接治疗优势，但从患者和公共卫生角度来看是临床重要改善的情况。如果获得批准，加速批准通常取决于申办者同意以勤勉的方式进行额外的批准后确证性研究，以验证和描述药物的临床益处。如果此类批准后研究未能证实药物的临床益处，FDA可能会撤回对该药物的批准。

随着FDORA在2022年12月的通过，国会修改了某些关于加快药品和生物制品审批的条款。具体地说，新立法授权FDA要求赞助商在获得加速批准之前进行验证性临床试验，要求获得加速批准的产品的赞助商每六个月向FDA提交一次批准后研究的进展报告(直到研究完成)，并在验证性试验未能验证产品的临床益处后，使用快速程序撤回对NDA或BLA的加速批准。此外，FDORA要求FDA在批准加速批准后决定不要求进行此类研究时，在其网站上公布“为什么批准后研究不合适或不必要的理由”。

最近，在2023年3月，FDA发布了指南草案，概述了其目前加速批准的思路和方法。FDA表示，由于癌症的严重性和危及生命的性质，加速批准途径通常用于批准肿瘤药物。虽然单臂试验通常用于支持加速批准，但随机对照试验是首选方法，因为它提供了更可靠的疗效和安全性评估，并允许与现有疗法进行直接比较。虽然随机对照试验是首选方法，但指南指出，在某些情况下，单组试验适用于加速批准药物的开发。为此，FDA概述了设计、实施和分析试验数据的考虑因素，这些试验旨在支持加速批准肿瘤治疗药物。虽然本指南目前仅为草案形式，即使最终确定也不具有法律约束力，但如果我们将来寻求加速批准我们的任何产品并与FDA合作，我们将需要考虑FDA的指南。

在欧盟，如果尚未获得所有必要的安全性和有效性数据，则可授予“有条件”上市许可。有条件上市许可须满足生成缺失数据或确保增加安全性措施的条件。有条件上市许可的有效期为一年，必须每年更新一次，直至完成

所有相关条件。一旦提供了适用的未决研究，有条件上市许可就可以成为“标准”上市许可。但是，如果在EMA规定的时间范围内未满足条件，则将停止更新上市许可。

在寻求加速批准之前，我们将寻求FDA、EMA或类似的外国监管机构的反馈，并将评估我们寻求和获得此类加速批准的能力。我们不能保证在对反馈和其他因素进行评估后，我们将决定寻求或提交NDA以获得加速批准或任何其他形式的加速开发、审查或批准。同样，不能保证在FDA、EMA或类似的外国监管机构的后续反馈后，我们将继续寻求或申请加速批准或任何其他形式的加速开发、审查或批准，即使我们最初决定这样做。此外，如果我们决定提交加速审批申请或任何其他形式的加速开发、审查或批准，则无法保证此类提交或申请将被接受，也无法保证任何加速开发、审查或批准将及时获得批准，或根本无法保证。FDA、EMA或其他类似的外国监管机构也可能要求我们在考虑我们的申请或授予任何类型的批准之前进行进一步的研究。如果我们的候选产品未能获得加速批准或任何其他形式的加速开发、审查或批准，将导致该候选产品的商业化时间延长，可能会增加该候选产品的开发成本，并可能损害我们在市场上的竞争地位。

我们可能会为我们的候选产品寻求某些指定，包括美国的突破性治疗、快速通道和优先审查以及欧盟的Prime(优先药物)，但我们可能不会收到这样的指定，即使我们收到了，这样的指定也可能不会带来更快的开发或监管审查或批准过程。

NVL-520已经获得FDA的突破性治疗指定，用于治疗ROS1阳性的NSCLC患者，这些患者以前曾接受过两次或两次以上的ROS1 TKI治疗。我们可能会为我们的一个或多个其他候选产品寻求某些指定，或者为NVL-520寻求其他指定，以加快FDA的审查和批准。突破性治疗产品被定义为一种产品，旨在单独或与一种或多种其他产品组合用于治疗严重疾病，初步临床证据表明，该产品可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法有实质性改善的效果，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果。对于被指定为突破性疗法的产品，FDA和试验赞助商之间及早和频繁的互动和沟通可以帮助确定最有效的临床开发路径。赞助商也可能与FDA有更多的互动，FDA可能会在申请完成之前启动对具有突破疗法指定的候选产品的NDA部分的审查。如果FDA在对赞助商提交的数据进行初步评估后确定具有突破疗法指定的产品可能有效，则可以进行滚动审查。

我们还可能为我们的一个或多个候选产品寻求快速通道认证。FDA可以指定一种产品进行快速通道审查，如果该产品旨在单独或与一种或多种其他产品组合用于治疗严重或危及生命的疾病或状况，并且该产品显示出解决此类疾病或状况的未满足的医疗需求的潜力。与指定突破性治疗一样，拥有Fast Track产品的赞助商可能会与FDA有更大的互动，如果FDA在初步数据评估后确定该产品可能有效，则可以在申请完成之前启动对Fast Track产品NDA部分的审查。

我们还可能为我们的一个或多个候选产品寻求优先审查指定。如果FDA确定一种候选产品打算用于治疗严重疾病，并且如果获得批准，在安全性或有效性方面提供了显著的改善，FDA可以指定该候选产品进行优先审查。优先审查指定缩短了FDA在六个月内审查申请的目标，而不是标准的十个月审查期限。

这些指定要求赞助商提交申请，供FDA审查和批准。因此，即使我们认为我们的候选产品之一符合这些指定的标准，FDA也可能不同意，而是决定不进行此类指定。此外，即使我们收到了指定，与根据FDA传统程序考虑批准的产品相比，收到候选产品的指定可能不会导致更快的开发或监管审查或批准过程，也不能确保FDA最终批准。此外，即使我们的候选产品符合这些指定条件，FDA也可能稍后决定候选产品不再符合资格条件，或决定FDA审查或批准的时间段不会缩短。

在欧盟，我们可能会在未来为我们的一些候选产品寻求Prime。Prime是EMA发起的一项自愿计划，旨在加强对针对未得到满足的医疗需求的新产品候选产品的开发和加速评估的科学和监管支持。Prime旨在为赞助商提供及早和主动的支持，以优化有关产品好处和风险的可靠数据的生成，并加快对新的营销应用的监管评估。要获得Prime的资格，候选产品必须满足与现有治疗相比具有重大治疗优势的潜力方面的资格标准，或者使没有任何治疗选择的患者受益。Prime的好处包括任命一名CHMP报告员在MAA之前提供持续的支持和帮助积累知识，在关键开发里程碑进行早期对话和科学建议，以及有可能使产品有资格进行加速审查，这意味着减少了在申请过程中较早发布的关于批准意见的审查时间。PRIME使申请者能够同时请求EMA科学建议和卫生技术评估建议，以促进及时进入市场。我们

可能会申请Prime，但可能不会获得批准。即使我们获得了任何候选产品的优质认证，与传统的EMA程序相比，该认证可能不会带来实质性更快的开发过程、审查或批准。此外，获得Prime称号并不保证或增加EMA授予营销授权的可能性。

我们可能无法为我们的候选产品获得孤儿药物指定或获得或维持孤儿药物独家经营权，即使我们这样做了，这种排他性也可能不会阻止FDA、EMA或其他类似的外国监管机构批准竞争对手的产品。

包括美国和欧盟在内的一些司法管辖区的监管机构可能会将患者人数相对较少的药物指定为孤儿药物。根据《孤儿药品法》，如果是用于治疗罕见疾病或疾病的药物，FDA可以将该候选产品指定为孤儿药物。在美国，罕见疾病或疾病通常被定义为每年患者人数少于20万人，或者在美国患者人数超过20万人，而在美国，研发药物的成本无法从美国的销售中收回的合理预期。我们的目标适应症可能包括患者人数较多的疾病，也可能包括孤儿适应症。NVL-520已获得ROS1阳性非小细胞肺癌的孤儿药物名称。NVL-655已获得ALK阳性非小细胞肺癌的孤儿药物名称。不能保证我们将能够为我们当前的其他候选产品或我们未来可能发现和开发的候选产品获得孤儿称号。

在美国，孤儿药物指定使一方有权获得财政激励，如为临床试验费用、税收优惠和用户费用减免提供赠款资金的机会。此外，如果具有孤儿药物指定的候选产品随后获得FDA对其具有此类指定的疾病的第一次批准，则该候选产品有权获得孤儿药物排他性。美国的孤儿药物排他性规定，FDA不得批准任何其他申请，包括完整的NDA，在七年内销售相同适应症的同一药物，除非在有限的情况下。在欧洲适用的专营期为10年。如果一种药物不再符合孤儿药物指定的标准，或者如果该药物的利润足够高，从而不再有理由获得市场排他性，那么欧洲的排他性期限可以缩短到六年。

即使我们获得了候选产品的孤儿药物指定，我们也可能无法获得或保持该候选产品的孤儿药物排他性。由于与开发药品相关的不确定性，我们可能不是第一个获得上市批准的产品候选产品，因为我们已经获得了孤儿指定适应症的孤儿药物指定。此外，如果我们寻求批准比孤儿指定的适应症更广泛的适应症，或者如果FDA后来确定指定的请求存在重大缺陷，或者如果我们无法确保我们能够生产足够数量的产品来满足患有罕见疾病或疾病的患者的需求，那么我们在美国的独家营销权可能会受到限制。此外，即使我们获得了一种产品的孤儿药物排他性，这种排他性也可能无法有效地保护该产品免受竞争，因为具有不同活性部分的不同药物可能会被批准用于相同的条件。即使在孤儿药物获得批准后，如果FDA得出结论认为后一种药物在临床上更安全、更有效，或者对患者护理做出了重大贡献，或者具有孤儿排他性的产品的制造商无法维持足够的产品数量，则FDA随后可以针对相同的情况批准具有相同活性部分的相同药物。孤儿药物指定既不会缩短药物的开发时间或监管审查时间，也不会在监管审查或批准过程中给候选产品带来任何优势，也不会使候选产品有权获得优先审查。

FDA和国会可能会进一步重新评估《孤儿药物法案》及其法规和政策。鉴于上诉法院对11人的裁决，这一点可能尤其正确这是2021年9月，巡回法院裁定，为了确定排他性范围，术语“相同的疾病或状况”是指指定的“罕见疾病或状况”，FDA不能将其解释为“适应症或使用”。因此，法院得出结论，孤儿药物排他性适用于整个指定的疾病或状况，而不是“适应症或使用”。虽然已经有立法建议推翻这一决定，但它们尚未成为法律。2023年1月23日，FDA宣布，在超出该法院命令范围的事项中，FDA将继续适用其现有法规，将孤儿药物的独占性与孤儿药物被批准用于的用途或适应症捆绑在一起。我们不知道FDA或国会未来是否、何时或如何改变孤儿药物法规和政策，也不确定任何变化可能如何影响我们的业务。根据FDA可能对其孤儿药物法规和政策做出的变化，我们的业务可能会受到不利影响。

当前和未来的立法可能会增加我们为候选产品获得报销的难度和成本。

在美国和一些外国司法管辖区，已经并将继续有许多关于医疗保健系统的立法和监管变化以及拟议的变化，这些变化可能会阻止或推迟我们的候选产品的上市审批，限制或监管审批后的活动，并影响我们以盈利方式销售任何我们获得上市批准的产品的能力。我们预计，现行法律以及未来可能采取的其他医疗改革措施，可能会导致更严格的覆盖标准，并对我们可能收到的任何批准产品的价格构成额外的下行压力。如果我们的产品不能得到报销或范围有限，我们的业务可能会受到实质性的损害。

2010年3月，总裁·奥巴马签署了PPACA，使之成为法律。自PPACA颁布以来，已经并将继续有许多法律挑战和国会行动，要求废除和取代该法律的条款。例如，随着2017年税法的颁布，国会废除了“个人强制令”。这项要求大多数美国人购买最低水平医疗保险的条款于2019年生效。2021年6月17日，美国最高法院驳回了最近的

几个州在没有具体裁决PPACA合宪性的情况下对PPACA提出了司法挑战。围绕PPACA的诉讼和立法可能会继续，结果是不可预测和不确定的。

自PPACA颁布以来，还通过了其他立法变化，包括将向提供者支付的医疗保险付款总额削减至每财年2%，该法案于2013年4月生效，并将持续到2031年。根据目前的立法，医疗保险支出的实际降幅可能高达4%。由总裁·拜登于2022年12月签署成为法律的CAA，对医疗保险计划的自动减支做出了几项修改。CAA第1001条将2010年4%的法定现收现付法(PAYGO)自动减支推迟两年，至2024年底。在《2021年美国救援计划法案》颁布后，联邦医疗保险计划削减4%的计划将于2023年1月生效。CAA的医疗补偿标题包括第4163条，该条款将2011年联邦医疗保险自动减支的2%预算控制法案延长6个月至2032财年，并降低2030财年和2031财年的支付减少百分比。

2012年的《美国纳税人救济法》减少了向几家医疗服务提供者支付的联邦医疗保险，并将政府向提供者追回多付款项的诉讼时效期限从三年延长到五年。此外，随着爱尔兰共和军在2022年8月获得通过，国会授权从2026年开始的联邦医疗保险可以为某些昂贵的单一来源药物和生物产品谈判较低的价格，这些药物和生物产品没有竞争对手的仿制药或生物仿制药。这一规定限制了在任何一年可以谈判价格的药品的数量，它只适用于已获得批准至少9年的药品和已获得13年许可的生物制品。已被批准用于治疗单一罕见疾病或疾病的药物和生物制品被明确排除在价格谈判之外。此外，新立法规定，如果制药公司提高联邦医疗保险的价格快于通货膨胀率，他们必须向政府返还差额。爱尔兰共和军还将2024年的联邦医疗保险自付药品成本上限定为每年4000美元，此后从2025年开始，每年的上限为2000美元。

这些法律和其他医疗改革措施可能会导致联邦医疗保险和其他医疗保健资金的进一步减少，并以其他方式影响我们可能获得监管批准的任何候选产品的报销，或者任何此类产品的处方或使用频率。我们预计，PPACA以及未来可能采取的其他医疗改革措施可能会导致更严格的覆盖标准。联邦医疗保险或其他政府计划报销的任何减少都可能导致类似的覆盖范围和私人支付者付款的减少。因此，实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻止我们创造收入、实现盈利或将我们的候选产品商业化。

处方药在美国和外国司法管辖区的价格是相当大的立法和行政行动的主题，如果获得营销许可，可能会影响我们产品的价格。

处方药的价格在美国一直是相当大的讨论主题。最近，美国国会进行了几次调查，以及拟议和颁布的州和联邦立法，这些立法旨在提高药品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，并降低联邦医疗保险和医疗补助下的药品成本。2020年，总裁·特朗普发布了几条旨在降低处方药成本的行政命令，这些命令中的某些条款已被纳入条例。这些规定包括一项临时最终规则，该规则实施了价格最惠国模式，将联邦医疗保险B部分对某些医生管理的药品的支付与其他经济发达国家支付的最低价格挂钩，从2021年1月1日起生效。然而，这一规则受到全国范围内的初步禁令的约束，2021年12月29日，CMS发布了一项最终规则来废除它。CMS表示，随着这一规则的发布，它将探索将价值纳入Medicare B部分药品支付的所有选择，并改善受益人获得循证护理的机会。

此外，2020年10月，HHS和FDA发布了一项最终规则，允许各州和其他实体制定SIP，将某些处方药从加拿大进口到美国。该规定在PhRMA的诉讼中受到挑战，但在法院发现PhRMA没有资格起诉HHS后，该案于2023年2月被联邦地区法院驳回。九个州(科罗拉多州、佛罗里达州、缅因州、新罕布夏州、新墨西哥州、北达科他州、德克萨斯州、佛蒙特州和威斯康星州)已经通过了允许从加拿大进口毒品的法律。其中一些州已经提交了SIP提案，正在等待FDA的批准。2023年1月5日，FDA批准了佛罗里达州的加拿大药物进口计划。

最终规则还将取消目前的医疗保险药品回扣避风港，并为受益的销售点折扣和药房福利经理服务费创造新的避风港。该法案原定于2022年1月1日生效，但被国会推迟到2032年1月1日生效。

2021年9月，根据总裁·拜登签署的行政命令，卫生和公众服务部发布了降低药品价格的计划。该计划的主要特点是：(A)通过支持与制造商的药品价格谈判，使药品价格对所有消费者和整个医疗保健系统更加负担得起和更公平；(B)通过支持加强供应链、促进生物仿制药和仿制药并增加透明度的市场改革，改善和促进整个处方药行业的竞争；(C)通过支持公共和私营研究并确保市场激励促进发现有价值和可获得的新疗法，促进科学创新，以促进更好的医疗保健和改善健康。

2022年8月16日，《爱尔兰共和军》由总裁·拜登签署成为法律。新立法对联邦医疗保险D部分有影响，D部分是一项计划，有权享受联邦医疗保险A部分或参加联邦医疗保险B部分的个人可以选择每月支付门诊处方药保险保费。除其他事项外，爱尔兰共和军要求某些药品的制造商与联邦医疗保险进行价格谈判(从2026年开始)，价格可以谈判，但有上限；根据联邦医疗保险B部分和联邦医疗保险D部分实施回扣，以惩罚超过通胀的价格上涨(首次于2023年到期)；并用新的折扣计划取代D部分覆盖缺口折扣计划(从2025年开始)。爱尔兰共和军允许卫生与公众服务部部长在最初几年通过指导而不是监管来实施其中许多规定。

具体来说，在价格谈判方面，国会授权Medicare为某些昂贵的单一来源药物和生物制品谈判较低的价格，这些药物和生物制品没有竞争的仿制药或生物仿制药，并根据Medicare B部分和D部分报销。CMS可以谈判从2026年开始由Medicare D部分支付的10种高成本药物的价格，随后是2027年的15种D部分药物，2028年的15种B部分或D部分药物，以及2029年及以后的20种B部分或D部分药物的价格。这一规定适用于批准至少9年的药品和获得许可13年的生物制品，但不适用于已批准用于单一罕见疾病或疾病的药物和生物制品。尽管如此，由于CMS可能会在价格谈判中确定这些产品的最高价格，如果我们的产品是Medicare价格谈判的对象，我们将完全面临政府行动的风险。此外，考虑到可能存在的风险，利率协议的这些条款也可能进一步增加这样的风险，即如果我们的药物产品在市场上上市9年后才制定价格，我们将无法实现药物产品的预期回报或保护我们产品的专利的全部价值。

此外，这项立法还规定，如果制药商提供的价格不等于或低于法律规定的谈判达成的“最高公平价格”，或者加价幅度超过通胀，那么制药商将受到民事罚款和潜在的消费税。该立法还要求制造商为联邦医疗保险D部分中价格涨幅超过通胀的药品支付回扣。新法律还规定，2024年联邦医疗保险的自付药品成本上限为每年4000美元，此后从2025年开始，上限为每年2000美元。此外，对于参加Medicare Part D处方药计划的个人，如果他们在达到计划的较高门槛或“灾难性时期”之前要求的承保范围超过其初始的年度承保限额，爱尔兰共和军可能会增加有关个人的法律风险。需要超过最初年度承保限额并低于灾难性时期的服务的个人，必须支付100%的处方费用，直到他们达到灾难性时期。除其他外，爱尔兰共和军包含许多条款，旨在通过减少共同保险和共同支付成本、扩大较低收入补贴计划的资格以及对年度自付费用设置价格上限来减轻个人的财务负担，每一项规定都可能对定价和报告产生潜在影响。

2023年6月6日，默克公司对HHS和CMS提起诉讼，其中声称爱尔兰共和军针对联邦医疗保险的药品价格谈判计划构成了违反宪法第五修正案的无偿收取。随后，包括美国商会、百时美施贵宝公司、PhRMA、阿斯特拉斯、诺和诺德、杨森制药、诺华、阿斯利康和勃林格-英格尔海姆在内的一些其他各方也向不同的法院提起诉讼，对HHS和CMS提出类似的宪法索赔。我们预计，涉及爱尔兰共和军这些条款和其他条款的诉讼将继续进行，结果不可预测和不确定。

因此，虽然目前尚不清楚IRA将如何实施，但我们无法确定地预测任何联邦或州医疗改革将对我们产生什么影响，但此类变化可能会对我们的活动施加新的或更严格的监管要求，或导致我们产品的报销减少，任何这些都可能对我们的业务、运营结果和财务状况产生不利影响。

在美国各州一级，各州越来越积极地通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制以及营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。此外，地区卫生保健当局和个别医院越来越多地使用招标程序来确定哪些药品和供应商将包括在他们的处方药和其他医疗保健计划中。这些措施一旦获得批准，可能会降低对我们产品的最终需求，或者给我们的产品定价带来压力。

此外，在包括欧盟成员国在内的一些国家，处方药的定价受到政府的控制。在这些国家，在收到产品上市许可后，与政府当局进行定价谈判可能需要相当长的时间。此外，作为费用控制措施的一部分，各国政府和其他利益攸关方可能会在价格和补偿水平上施加相当大的压力。政治、经济和监管方面的事态发展可能会使定价谈判进一步复杂化，在获得补偿后，定价谈判可能会继续进行。欧盟各成员国使用的参考定价以及低价和高价成员国之间的平行分配或套利，可能会进一步降低价格，在某些情况下，从财务角度来看，在某些市场上进行商业化是不可行的或不利的。在某些国家/地区，我们或我们的合作者可能被要求进行临床试验或其他研究，将我们产品的成本效益与其他可用产品进行比较，以获得或维持报销或定价审批。第三方付款人或政府当局公布折扣可能会对价格或补偿水平造成进一步压力。如果我们的产品无法获得报销或在范围或金额上受到限制，或者如果定价设置在不令人满意的水平，我们的产品的商业发布可能会推迟，可能会推迟很长一段时间。

或者我们的合作者可能根本无法在特定国家推出，我们可能无法收回在一个或多个产品上的投资，可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

我们正在或可能受到与数据隐私和安全相关的严格隐私法律、信息安全法律、法规、政策和合同义务的约束，此类法律、法规、政策、合同义务的变化以及不遵守此类要求可能会使我们面临巨额罚款和处罚，这可能会对我们的业务、财务状况或运营结果产生重大不利影响。

有多项隐私和数据安全法律可能会影响我们在美国和其他我们进行试验或未来可能开展业务的国家的商业活动。这些法律正在演变，可能会增加我们的义务和未来的监管风险。例如，在一般的医疗保健行业中，根据HIPAA，HHS发布了法规，以保护特定承保实体使用或披露的受保护健康信息(PHI)的隐私和安全，这些实体包括某些医疗保健提供者、健康计划和医疗信息交换所。我们目前没有被归类为HIPAA下的承保实体或业务伙伴。因此，我们不会直接受到HIPAA的要求或处罚。医疗保健提供者，包括我们可以从其获得患者或受试者健康信息的某些研究机构，可能受到HIPAA的隐私、安全和违规通知要求的约束。此外，任何人都可以根据HIPAA的刑事条款直接或根据协助和教唆或共谋原则被起诉。因此，根据事实和情况，如果我们故意从HIPAA涵盖的实体、业务伙伴或分包商那里收到个人可识别的健康信息，而该实体、商业伙伴或分包商没有满足HIPAA关于披露个人可识别的健康信息的要求，我们可能面临刑事处罚。此外，我们可能会保留在整个临床试验过程中、在我们的研究合作过程中以及直接从个人(或他们的医疗保健提供者)那里获得的敏感个人身份信息，包括健康和遗传信息，如果我们选择实施此类计划，这些个人或其医疗保健提供者可能会登记患者援助计划。因此，除了与HIPAA相关的风险和义务外，我们还可能受到各种州法律的约束，这些法律监管这些信息的使用或披露，或者要求在个人信息被泄露时通知受影响的个人和州监管机构，这是比HIPAA保护的健康信息更广泛的信息类别。

此外，某些健康隐私法、数据泄露通知法、消费者保护法和基因信息法可能直接适用于我们和/或我们合作者的运营，并可能对我们收集、使用和传播个人健康信息施加限制。我们或我们的合作者可能从其获得健康信息的个人，以及可能与我们共享此信息的医疗保健提供者，可能具有限制使用和披露信息的能力的法定或合同权利。我们可能需要花费大量资本和其他资源，以确保持续遵守适用的隐私和数据安全法律。声称我们侵犯了个人隐私权或违反了我们的合同义务，即使我们被发现没有责任，辩护也可能是昂贵和耗时的，并可能导致负面宣传，可能会损害我们的业务。

此外，在欧盟收集和使用个人数据，包括与健康有关的数据，受GDPR管辖，该法律在某些条件下将欧盟数据保护法的地理范围扩大到非欧盟实体，并对公司施加实质性义务，并对个人施加新的权利，如下所述-在我们开展业务的司法管辖区，个人资料的处理受到限制性法律和法规的约束。“

英国退欧可能会对我们在欧盟为我们的候选产品获得监管批准的能力造成不利影响，导致限制或征收将我们的候选产品进口到欧盟的税收和关税，并可能要求我们产生额外的费用，以便在欧盟开发、制造和商业化我们的候选产品。

为美国食品和药物管理局、美国证券交易委员会和其他美国政府机构、或美国食品和药物管理局或类似的外国监管机构提供的资金不足，可能会阻碍他们聘用和留住关键领导层和其他人员的能力，阻止新产品和服务的及时开发或商业化，或者以其他方式阻止这些机构履行我们业务运营可能所依赖的正常业务职能，从而可能对我们的业务产生负面影响。

FDA、EMA或类似的外国监管机构审查和批准新产品的能力可能受到各种因素的影响，包括政府预算和资金水平、雇用和留住关键人员以及接受用户费用支付的能力，以及法定、监管和政策变化。因此，FDA和其他监管机构的平均审查时间近年来一直在波动。此外，政府为美国证券交易委员会和我们的业务可能依赖的其他政府机构提供的资金，包括那些为研发活动提供资金的机构，都受到政治进程的影响，而政治进程本身就是不稳定和不可预测的。

FDA、EMA和其他机构的中断也可能会减缓必要的政府机构审查和/或批准新药所需的时间，这将对我们的业务产生不利影响。例如，近年来，包括2018年和2019年，美国政府多次关门，美国食品和药物管理局和美国证券交易委员会等某些监管机构不得不让关键员工休假，停止关键活动。此外，中断可能导致类似新冠肺炎大流行的事件。在新冠肺炎大流行期间，一些公司宣布收到了完整的回复信，原因是美国食品和药物管理局无法完成对其应用程序的必要检查。如果未来发生类似的公共卫生紧急情况，FDA可能无法继续目前的步伐，审查时间表可能会延长。美国以外的监管机构面临类似情况

可能采取类似的限制或其他政策措施，以应对类似的公共卫生紧急情况，并可能在其监管活动中遇到延误。

因此，如果政府长期停摆，可能会严重影响FDA及时审查和处理我们提交的监管文件的能力，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。此外，未来政府关门可能会影响我们进入公开市场并获得必要资本的能力，以便适当地资本化和继续我们的业务。

如果我们的候选产品获得了营销许可并获得了联邦医疗保健报销，我们与医疗保健提供者之间的任何关系都将受到适用的医疗欺诈和滥用法律法规的约束，这可能会使我们面临刑事和民事处罚，并被排除在政府医疗保健计划之外。

医疗保健提供者、医生和第三方付款人将在我们能够获得市场批准的任何产品的推荐和处方中发挥主要作用。我们与医疗保健提供者、第三方付款人和客户达成的任何安排都将使我们受到广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗保健法律法规的影响。法律和法规可能会约束我们进行临床研究、营销、销售和分销我们获得市场批准的任何产品的业务或财务安排和关系。这些措施包括：

欧盟也禁止向医生提供福利或优势，以诱导或鼓励医生开处方、推荐、背书、购买、供应、订购或使用医疗产品。违反这些法律可能会导致巨额罚款和监禁。在某些欧盟成员国向医生支付的费用必须公开披露。此外，与医生达成的协议通常必须事先通知医生的雇主、医生的主管专业组织和/或欧盟成员国的监管当局，并予以批准。这些要求在适用于欧盟成员国的国家法律、行业守则或专业行为守则中作出规定。我们不遵守这些要求可能会导致声誉风险、公开谴责、行政处罚、罚款或监禁。

努力确保我们与第三方的任何业务安排和我们的业务总体上都符合适用的医疗法律和法规，这将涉及大量成本。政府当局可能会得出结论，我们的业务实践可能不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的现行或未来法规、法规或判例法。如果我们的运营被发现违反了任何这些法律或任何其他可能适用于我们的政府法规，如果我们受到公司诚信协议或类似协议的约束，以解决有关违反这些法律、将产品排除在政府资助的医疗保健之外的指控，我们可能会受到重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、个人监禁、额外的报告要求和监督。

医疗保险和医疗补助等计划、返还、合同损害、声誉损害以及我们业务的削减或重组。

在我们开展业务的司法管辖区，个人数据的处理受到限制性法律和法规的约束。

我们正在或可能会受到美国和世界各地许多网络安全、隐私和数据保护法律的约束。在美国，我们受制于许多联邦和州法律，管理个人数据(也可称为个人信息、个人身份信息和/或非公开个人信息)的收集、处理、使用、传输、披露和销售(统称为处理)。

有各种各样的数据保护法适用于我们的活动，州和联邦两级的各种执法机构可以根据一般消费者保护法审查公司的隐私和数据安全问题。联邦贸易委员会(FTC)和州总检察长都在积极审查对消费者的隐私和数据安全保护。州和联邦两级也在考虑新的法律。例如，联邦贸易委员会通过其最近的执法行动，特别关注对健康和基因数据的非法处理，并正在扩大其根据联邦贸易委员会法案第5条解释为“不公平”的侵犯隐私行为的类型，以及它认为可触发健康违规通知规则的活动类型(联邦贸易委员会也有权执行该规则)。联邦贸易委员会还在制定可能影响我们业务的商业监控和数据安全相关规则。我们将需要考虑联邦贸易委员会不断演变的规则和适当隐私和数据安全做法的指导，以降低我们可能采取的执法行动的风险，这可能是代价高昂的。如果我们受到潜在的FTC执法行动的影响，我们可能会受到和解命令的约束，该命令要求我们遵守非常具体的隐私和数据安全做法，这可能会影响我们的业务。作为和解的一部分，我们还可能被要求支付罚款(取决于被指控的违规行为的性质)。如果我们违反了我们与联邦贸易委员会达成的任何同意命令，我们可能会受到额外的罚款和合规要求。

州一级也在考虑新的法律。例如，加州消费者隐私法案(CCPA)于2020年1月1日生效，并为我们等覆盖的企业建立了新的隐私框架。CCPA对处理加州居民个人信息的企业提出了许多要求。CCPA的许多要求与GDPR中的要求类似，包括要求企业向数据当事人提供关于收集到的关于他们的信息以及如何使用和共享这些信息的通知，以及赋予数据当事人请求获取此类个人信息的权利，并在某些情况下请求删除此类个人信息。CCPA还赋予加州居民选择不出售其个人信息的权利。CCPA包含了对违反其要求的公司的重大处罚。此外，2020年11月，加州选民通过了《加州隐私权法案》(CPRA)，大大扩展了CCPA，纳入了其他类似GDPR的条款，包括要求加州居民的个人信息的使用、保留和共享是合理必要的，并与收集或处理的目的相称，为敏感的个人信息提供额外的保护，并要求更多地披露与通知居民保留信息有关的信息。CPRA还创建了一个新的执行机构-加州隐私保护局-其唯一职责是执行CPRA，这将进一步增加合规风险。虽然我们的某些商业活动将不受这些法律的约束，但尚不清楚CCPA和CPRA的各种条款将如何解释和执行。

除了加利福尼亚州，至少还有另外11个州通过了类似于CCPA和CPRA的全面隐私法。这些法律要么已经生效，要么将在2026年底之前的某个时候生效。与CCPA和CPRA一样，这些法律规定了与处理个人信息有关的义务，以及处理“敏感”数据(在某些情况下包括健康数据)的特殊义务。这些法律的一些规定可能适用于我们的商业活动。还有一些州正在大力考虑或已经在2024年及以后的立法会议上通过了全面的隐私法，包括新罕布夏州和新泽西州。其他州将在未来考虑这些法律，国会也一直在辩论是否通过一项联邦隐私法。还有一些州专门监管可能影响我们业务的健康信息。例如，华盛顿州在2023年通过了一项健康隐私法，将规范健康信息的收集和共享，该法律还拥有私人诉权，这进一步增加了相关合规风险。康涅狄格州和内华达州也通过了类似的法律来监管消费者健康数据，其他州(包括佛蒙特州)正在考虑在2024年制定这样的立法。这些法律可能会影响我们的商业活动，包括我们研究对象的确定、与商业伙伴的关系，以及最终我们产品的营销和分销。

此外，在美国以外，我们受到外国规则和法规的约束。美国以外的许多国家都有严格的法律来管理个人信息的隐私和安全。与位于欧洲经济区的个人有关的个人数据(包括个人健康数据)的收集、使用、披露、转移或其他处理，以及在欧洲经济区进行的个人数据的处理，均受2018年5月25日生效的GDPR管辖。这一条款将欧盟数据保护的范围扩大到处理欧盟居民个人数据的外国公司，实施了严格的数据保护合规制度，对不遵守规定的行为进行了严厉的惩罚，并包括了个人数据“可携带性”等数据主体的新权利。特别是，根据GDPR，对违反GDPR某些要求的行为可以处以最高2000万欧元的罚款，或不遵守规定的公司全球年收入的4%，以金额较大者为准。如果我们被发现违反了GDPR，我们可能面临的潜在处罚可能会对我们的业务、财务状况、

经营业绩和现金流。遵守GDPR需要时间和费用，可能需要我们对业务运营进行更改。

虽然GDPR在整个欧盟范围内统一适用，但每个欧盟成员国都被允许发布针对特定国家的数据保护立法，这在各国的基础上造成了不一致。英国脱欧带来了进一步的不确定性，并可能导致新的数据隐私和保护法律和标准适用于我们在英国的业务，我们对位于英国的用户的个人数据的处理，以及欧盟和英国之间的个人数据传输。随着英国退出欧盟，2018年英国数据保护法适用于在英国进行的个人数据处理，并包括与GDPR规定的义务平行的义务。虽然英国2018年的《数据保护法》已于2018年5月23日获得皇家批准，并已在英国生效，但根据GDPR，从欧洲经济区向英国转移数据是否合法，以及在多长时间内仍是合法的，目前尚不清楚。英国政府已经确定，它认为所有欧盟和欧洲经济区成员国在数据保护方面都是足够的，确保从英国流向欧盟/欧洲经济区的数据不受影响。此外，欧盟委员会最近的一项决定似乎认为，英国在将数据从欧盟转移到英国方面“基本上是足够的”，尽管这一决定未来可能会重新评估。

人们一直担心企业将个人数据从欧盟转移到其他国家的能力。2020年7月16日，欧洲法院宣布欧盟-美国隐私盾牌框架无效，根据该机制，个人数据可以从欧洲经济局转移到根据隐私盾牌框架进行自我认证的美国实体。最高法院还对标准合同条款提出了质疑，指出必须满足充分的保障措施，标准合同条款才有效。关于这些问题的欧洲监管指南继续演变，欧盟成员国的欧盟监管机构对继续向美国传输数据采取了不同的立场。未来，SCC和其他数据传输机制将面临更多挑战。

2022年10月，总裁·拜登签署了一项行政命令，实施欧盟-美国数据隐私框架，该框架将取代欧盟-美国隐私盾牌。欧盟于2022年12月启动了通过欧盟-美国数据隐私框架充分性决定的进程，欧盟委员会于2023年7月10日通过了充分性决定。充分性决定将允许自行认证欧盟-美国数据隐私框架的美国公司将其作为从欧盟向美国传输数据的有效数据传输机制。然而，一些隐私倡导团体已经表示，他们将挑战欧盟-美国数据隐私框架。如果这些挑战成功，它们可能不仅会影响欧盟-美国数据隐私框架，还会进一步限制标准合同条款和其他数据传输机制的生存能力。围绕这一问题的不确定性有可能影响我们在国际层面的业务。

此外，尽管英国2018年数据保护法已于2018年5月23日获得皇家批准，并已在英国生效，但仍不清楚根据GDPR，将数据从欧洲经济区转移到英国是否仍然是合法的。该协议规定了一个过渡期，从2021年1月1日起，在此期间，英国在处理和转移个人数据方面将被视为欧盟成员国，为期四个月。这可能会再延长两个月。在此之后，英国将成为GDPR下的“第三国”，除非欧盟委员会就向英国转移个人数据采取充分性决定。英国已经确定，它认为所有欧盟和欧洲经济区成员国在数据保护方面都是足够的，确保从英国流向欧盟/欧洲经济区的数据不受影响。

除了GDPR，世界上越来越多的国家还制定了隐私和数据安全法律。虽然许多法律松散地效仿GDPR作为范本，但其他法律包含不同或相互冲突的条款。这些法律将影响我们开展业务活动的能力，包括我们的临床试验和任何最终销售和分销商业产品的能力。此类法律可能具有潜在的相互冲突的要求或繁重的义务，这将使遵守具有挑战性或代价高昂。此类变更还可能需要我们修改我们的产品和功能，可能会限制我们使用我们收集的数据的能力，可能需要在合规计划、影响战略和以前有用的数据的可用性方面投入额外的资源，并可能导致合规成本增加和/或业务实践和政策的变化。

遵守美国和国际数据保护法律法规可能会要求我们在合同中承担更繁重的义务，限制我们处理数据(包括个人数据)的能力，或者在某些情况下，影响我们在某些司法管辖区运营的能力。任何实际或据称未能遵守与隐私、数据保护和数据安全相关的美国或国际法律和法规的行为，都可能导致政府调查、诉讼和执法行动(可能包括民事或刑事处罚)、私人诉讼或负面宣传，损害我们的声誉，并可能对我们的经营业绩和业务产生负面影响。此外，我们或我们的潜在合作者获得信息的临床试验对象，以及与我们共享此信息的提供者，可能会在合同上限制我们处理信息的能力或施加与我们的信息处理相关的其他义务或限制，否则我们可能面临适用于我们信息处理的合同限制。声称我们侵犯了个人隐私权，未能遵守数据保护法，或违反了我们的合同义务，即使我们不承担责任，辩护也可能代价高昂且耗时，并可能导致负面宣传，可能损害我们的业务。

我们的员工、独立承包商、顾问、商业合作者、首席调查员、CRO、供应商和供应商可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守法规标准和要求。

我们面临的风险是，我们的员工、独立承包商、顾问、商业合作者、首席调查员、CRO、供应商和供应商可能从事或已经从事不当行为或其他不当活动。这些当事人的不当行为可能包括未能遵守FDA、EMA或类似的外国监管机构的规定，向FDA、EMA或类似的外国监管机构提供准确的信息，遵守联邦和州医疗欺诈和滥用法律法规，未能准确报告财务信息或数据，或向我们披露未经授权的活动。特别是，卫生保健行业的研究、销售、营销和商业安排受到旨在防止欺诈、不当行为、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律和法规的约束。这些法律法规可能会限制或禁止广泛的定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户激励计划和其他商业安排。这些方面的不当行为还可能涉及不当使用在临床试验过程中获得的信息，这可能导致监管制裁和对我们的声誉造成严重损害。我们已经通过了行为准则，并聘请了同意对其员工采取某些措施的承包商，但并不总是能够识别和阻止这些各方的不当行为，我们为发现和防止此类活动而采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，或保护我们免受因未能遵守这些法律或法规而引起的政府调查或其他行动或诉讼。如果对我们提起任何此类诉讼，而我们未能成功地为自己辩护或维护我们的权利，这些诉讼可能会对我们的业务产生重大影响，包括施加重大处罚，包括民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、返还、监禁、被排除在政府资助的医疗保健计划(如Medicare和Medicaid)的参与之外、诚信监督和报告义务、合同损害、声誉损害、利润减少和未来收益以及我们业务的削减或重组。

我们的业务活动可能受到《反海外腐败法》和我们所在其他国家的类似反贿赂和反腐败法律的约束，以及美国和某些外国出口管制、贸易制裁和进口法律法规的约束。遵守这些法律要求可能会限制我们在海外市场竞争的能力，如果我们违反了这些要求，我们将承担责任。

我们的业务活动可能受到《反海外腐败法》以及我们所在国家/地区类似的反贿赂或反腐败法律、法规或规则的约束。《反海外腐败法》一般禁止公司及其员工和第三方中间人直接或间接向非美国政府官员提供、承诺、给予或授权他人提供任何有价值的东西，以影响官方行动或以其他方式获得或保留业务。《反海外腐败法》还要求上市公司制作和保存准确和公平地反映公司交易的账簿和记录，并制定和维持适当的内部会计控制制度。我们的业务受到严格监管，因此涉及与包括非美国政府官员在内的公职人员的重大互动。此外，在许多其他国家，医院由政府拥有和运营，根据《反海外腐败法》，医生和其他医院员工将被视为外国官员。最近，美国证券交易委员会和司法部增加了针对生物技术和制药公司的《反海外腐败法》执法活动。我们的所有员工、代理或承包商或我们附属公司的所有员工、代理或承包商是否都会遵守所有适用的法律和法规并不确定，特别是考虑到这些法律的高度复杂性。违反这些法律和法规可能会导致对我们、我们的官员或员工的罚款、刑事制裁、交还以及其他制裁和补救措施，以及禁止开展我们的业务。任何此类违规行为可能包括禁止我们在一个或多个国家或地区提供我们的产品，并可能严重损害我们的声誉、我们的品牌、我们的国际活动、我们吸引和留住员工的能力以及我们的业务、前景、经营业绩和财务状况。

此外，我们的产品可能受到美国和外国的出口管制、贸易制裁和进口法律法规的约束。政府对我们产品进出口的监管，或我们未能为我们的产品获得任何必要的进出口授权(如果适用)，可能会损害我们的国际或国内销售，并对我们的收入造成不利影响。遵守有关我们产品出口的适用法规要求可能会延迟我们的产品在国际市场上的推出，或者在某些情况下，完全阻止我们的产品出口到一些国家。此外，美国出口管制法律和经济制裁禁止向美国制裁目标国家、政府和个人运送某些产品和服务。如果我们不遵守进出口条例和这种经济制裁，可能会受到惩罚，包括罚款和/或剥夺某些出口特权。此外，任何新的出口或进口限制、新的立法或在现有法规的执行或范围内、或在这些法规所针对的国家、个人或产品中改变方法，都可能导致我们的产品被现有或具有国际业务的潜在客户使用的减少，或我们向现有或潜在客户出口我们产品的能力下降。任何对我们产品的使用减少或对我们出口或销售产品能力的限制都可能对我们的业务产生不利影响。

与员工事务相关的风险、管理我们的增长以及与我们的业务相关的其他风险

我们的成功在很大程度上取决于我们吸引、聘用和留住高技能高管和员工的能力。

我们目前有一个小团队专注于小分子激酶抑制剂的研究和开发。为了取得成功，我们必须招聘、聘用、留住、管理和激励合格的临床、科学、技术和管理人员，而我们面临着对经验丰富的人员的激烈竞争。具备所需技能和经验的人员可能很少，也可能根本找不到。此外，对这些技能人才的竞争非常激烈，招聘和留住技术员工很困难，特别是对我们这样处于发展阶段的公司来说。即使我们成功地发现、吸引、聘用和留住合格的

员工人数、最近的市场变化，包括劳动力短缺，以及不断上升的通胀，大幅增加了与员工相关的成本，这可能会对我们的经营业绩产生负面影响。

我们高度依赖我们管理层的主要成员以及科学和医疗人员。如果我们不能成功地吸引和留住这些职位的合格人员，可能会对我们执行业务计划的能力产生不利影响，并损害我们的经营业绩。特别是，如果我们不能及时招聘合适的继任者，失去一名或多名执行干事可能对我们不利。

与我们竞争合格人才的许多其他生物技术公司拥有更多的财务和其他资源，不同的风险状况，以及比我们更长的行业历史。他们还可能提供更高的薪酬、更多样化的机会和更好的职业发展前景。这些特点中的一些可能比我们所提供的更吸引高素质的应聘者。如果我们不能继续吸引和留住高素质的人才，我们发现、开发和商业化我们候选产品的速度和成功将受到限制，成功发展我们业务的潜力将受到损害。

此外，我们依赖我们的科学创始人和首席科学顾问、医生-科学家合作伙伴以及其他科学和临床顾问和顾问来帮助我们制定研究、开发和临床战略。这些顾问和顾问中的大多数不是我们的员工，他们可能与其他实体签订了承诺、咨询或咨询合同，这可能会限制他们对我们的可用性。此外，这些顾问和顾问通常不会与我们签订竞业禁止协议。如果他们为我们所做的工作与他们为其他实体所做的工作之间出现利益冲突，我们可能会失去他们的服务。此外，我们的顾问可能会与其他公司达成协议，帮助这些公司开发可能与我们竞争的产品或技术。特别是，如果我们无法与我们的科学创始人和首席科学顾问、医生-科学家合作伙伴和其他科学和临床顾问保持咨询或雇佣关系，或者如果他们为我们的竞争对手提供服务，我们的开发和商业化努力将受到损害，我们的业务将受到严重损害。例如，如果我们不再能够访问我们的内科科学家网络，我们定义和描述患者对未来产品候选开发的需求的能力可能会受到负面影响。

我们依赖于在整个组织内提供各种管理、研发和其他服务的有限数量的员工，这给运营带来了挑战，可能会对我们的业务产生不利影响。

截至2023年12月31日，我们有92名全职员工，我们依赖他们提供各种行政、研发和其他服务。我们集中团队的规模较小，可能会限制我们投入足够的人员、时间和资源来支持我们的运营或研发活动，以及财务、会计和报告事项的管理。如果我们的团队未能在整个组织内提供足够的管理、研发或其他服务，我们的业务、财务状况和运营结果可能会受到损害。

我们将需要扩大我们组织的规模和能力，我们在管理这种增长时可能会遇到困难。

截至2023年12月31日，我们拥有92名全职员工，其中66名员工从事研发活动。为了成功实施我们的发展和商业化计划和战略，以及随着我们作为一家上市公司的持续发展，我们预计需要大量额外的管理、运营、销售、营销、财务和其他人员。未来的增长将使管理层成员承担更多的重大责任，包括：

我们未来的财务业绩以及我们成功开发和商业化NVL-520、NVL-655、NVL-330以及从我们的发现计划和其他候选产品开发的任何未来产品的能力将在一定程度上取决于我们有效管理任何未来增长的能力，我们的管理层可能还必须将不成比例的注意力从日常活动中转移出来，以便将大量时间用于管理这些增长活动。

目前，在可预见的未来，我们将在很大程度上依赖某些独立组织、顾问和顾问来提供某些服务，包括研究、临床开发和制造的关键方面。不能保证在需要时，独立组织、顾问和顾问的服务将继续及时提供给我们，也不能保证我们能找到合格的替代者。此外，如果我们无法有效地管理我们的外包活动，或者如果第三方服务提供商提供的服务的质量或准确性因任何原因而受到影响，我们的临床前研究和临床试验可能会被延长、推迟或终止，我们可能无法为我们的任何候选产品获得营销批准或以其他方式推进我们的业务。不能保证我们将能够

管理我们现有的第三方服务提供商，或以经济合理的条款寻找其他称职的外部承包商和顾问，或者根本不需要。

如果我们不能通过雇佣新员工和/或聘用更多第三方服务提供商来有效地扩展我们的组织，我们可能无法成功地执行进一步开发和商业化NVL-520、NVL-655、NVL-330或我们发现计划中的任何未来候选产品和任何其他候选产品所需的任务，因此可能无法实现我们的研究、开发和商业化目标。

我们的内部计算机系统，或我们的任何CRO、制造商、其他承包商或顾问或未来潜在合作伙伴的计算机系统，可能会出现故障或遭受实际或疑似的安全或数据隐私泄露，或对我们的专有或机密数据、员工数据或个人数据的其他未经授权或不正当的访问、使用或破坏，这可能导致额外成本、收入损失、重大负债、对我们品牌的损害和我们业务的实质性中断，并可能导致我们向市场交付的重大延迟。

尽管我们采取了安全措施来保护存储我们数据的系统，但考虑到它们的大小和复杂性，以及我们内部信息技术系统和外部处理和存储系统(即云)以及我们第三方CRO、其他承包商(包括进行我们临床试验的地点)和顾问的系统中维护的信息量不断增加，这些系统可能容易因服务中断、系统故障、自然灾害、恐怖主义、战争、电信和电气故障以及因我们的员工、承包商、顾问、业务合作伙伴和/或其他第三方的疏忽或故意行为而造成的安全破坏而受到故障或其他损害或中断。或恶意第三方的网络攻击(包括部署有害的恶意软件、勒索软件、拒绝服务攻击、社会工程和其他手段以影响服务可靠性并威胁信息的机密性、完整性和可用性)，这可能会危及我们的系统基础设施或导致我们的数据丢失、破坏、更改或传播或损坏。随着来自世界各地的未遂攻击的数量、强度和复杂性增加，通过网络攻击导致安全漏洞或破坏的风险普遍增加。例如，公司经历了来自第三方的网络钓鱼和社交工程攻击的增加。此外，我们的大多数员工都在远程工作。因此，由于家庭wi-fi网络和虚拟专用网络的使用增加，以及物理机的支出增加，我们可能增加了网络安全和数据安全风险。虽然我们实施IT控制以降低网络安全或数据安全漏洞的风险，但不能保证这些措施足以保护所有系统。

如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据(包括机密信息和个人数据)或应用程序的丢失、破坏、不可用、更改或传播或损坏，或者如果有人相信或报告其中任何一种情况发生，我们可能会招致责任和声誉损害，我们候选产品的开发和商业化可能会被推迟。不能保证我们的数据保护工作和我们在信息技术方面的投资，或CRO、顾问或其他第三方的努力或投资，将防止系统或其他网络事件中的重大故障或入侵，从而导致我们的数据丢失、破坏、不可用、更改或传播或损坏，这些可能对我们的声誉、业务、运营或财务状况产生重大不利影响。例如，如果发生这样的事件并导致我们的运营中断，可能会导致我们的计划发生实质性中断，我们候选产品的开发可能会被推迟。此外，我们候选产品的临床试验数据的丢失可能会导致我们的营销审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本，以及监管机构或其他第三方的索赔或调查。此外，我们内部信息技术系统的重大中断或安全漏洞可能会导致数据(包括商业秘密或其他机密信息、知识产权、专有业务信息和个人数据)的丢失、挪用和/或未经授权访问、使用或披露，或阻止访问，这可能会对我们造成财务、法律、商业和声誉损害。例如，任何此类导致未经授权访问、使用或泄露个人数据(包括有关我们的临床试验对象或员工的个人数据)的事件都可能直接损害我们的声誉，迫使我们遵守联邦和/或州的违规通知法和外国同等法律，使我们面临与事件调查相关的财务风险(包括法医检查成本)，使我们受到强制纠正行动，以及根据保护数据隐私和安全的法律和法规使我们承担责任，这可能导致重大的法律和财务风险以及声誉损害，可能对我们的业务产生不利影响。

与安全事件相关的通知、后续行动、索赔和调查可能会影响我们的声誉，并导致我们产生巨额成本，包括法律费用和补救费用。例如，已完成或未来临床试验的临床试验数据丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制丢失数据的成本。我们预计在检测和预防安全事件的努力中会产生巨大的成本，而且我们可能会面临增加的成本和要求，以便在发生实际或感觉到的安全漏洞时花费大量资源。我们还依赖第三方来生产我们的候选产品，与他们的计算机系统相关的类似事件也可能对我们的业务产生实质性的不利影响。如果任何中断或安全事件导致我们的数据(包括个人数据)丢失、销毁、更改或损坏，或不适当地披露机密或专有信息，我们可能面临诉讼和政府调查，我们候选产品的进一步开发和商业化可能会被推迟，我们可能会因违反某些州、联邦和/或美国以外国家的隐私和安全法律而受到巨额罚款或处罚。

我们的保单可能不足以补偿我们因存储对我们的业务运营或商业发展重要的信息的系统或第三方系统中的任何此类中断或故障或安全漏洞而产生的潜在损失。此外，我们未来可能不会以经济上合理的条款获得这种保险，或者根本不能。此外，我们的保险可能不包括针对我们提出的所有索赔，并且在任何情况下都可能有很高的免赔额，而为诉讼辩护，无论其是非曲直，都可能代价高昂，并分散管理层的注意力。

我们的许多研究、制造和临床前活动都是由美国以外的第三方进行的，包括但不限于在中国和印度。这些第三方运营的重大中断、战争、贸易战或政治动荡可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。

我们将我们的许多研究、制造和临床前活动外包给美国以外的第三方，包括但不限于中国和印度。无论是由于自然灾害、战争还是其他原因，此类第三方的运营或他们满足我们需求的能力的任何中断都可能损害我们日常运营业务和继续开发我们计划的能力。此外，由于许多第三方都位于美国以外，如果美国或外国政府的政策发生变化、战争、政治动荡或我们开展此类活动的任何国家的经济状况不稳定，我们都可能面临中断和成本增加的风险。例如，战争或贸易战可能导致关税、禁运、制裁或其他贸易限制，包括但不限于因俄罗斯与乌克兰的军事冲突而施加给俄罗斯的限制，这可能会影响我们采购我们候选产品中使用的化学中间体的能力。再举一个例子，自然灾害、战争、内乱或政治动荡或类似情况可能会阻碍我们在首选地点维持或启动临床研究的能力，导致试验启动或实施延迟。这些问题中的任何一项都可能对我们的发展时间表、业务和财务状况产生实质性的不利影响。

我们的业务很容易受到洪水、火灾、地震、停电、电信故障、恐怖活动、流行病和其他我们无法控制的事件的干扰，这些事件可能会损害我们的业务。

我们的公司总部位于马萨诸塞州剑桥市。我们没有对重大洪灾、火灾、地震、断电、电信故障、恐怖主义活动、流行病或其他灾难对我们的业务和财务结果的潜在后果进行系统分析，也没有为这些灾难制定恢复计划。此外，我们没有提供足够的保险来补偿可能发生的业务中断造成的实际损失，我们造成的任何损失或损害都可能损害我们的业务。任何这些业务中断的发生都可能严重损害我们的运营和财务状况，并增加我们的成本和支出。

人工智能带来的风险和挑战可能会影响我们的业务，包括对我们的机密信息、专有信息和个人数据构成安全风险。

人工智能使用中的问题，再加上不确定的监管环境，可能会对我们的业务运营造成声誉损害、责任或其他不利后果。与许多技术创新一样，人工智能带来的风险和挑战可能会影响我们的业务。我们的供应商可能会在不向我们披露其使用情况的情况下，将生成性人工智能工具整合到其产品中，并且这些生成性人工智能工具的提供商可能无法满足有关隐私和数据保护的现有或快速演变的法规或行业标准，并可能会抑制我们或我们的供应商维持足够水平的服务和体验的能力。如果我们的任何供应商因使用生成性人工智能而经历实际或预期的违规或隐私或安全事件，我们可能会丢失宝贵的知识产权和机密信息，我们的声誉和公众对我们安全措施有效性的看法可能会受到损害。此外，世界各地的不良行为者使用越来越复杂的方法，包括使用人工智能，从事涉及盗窃和滥用个人信息、机密信息和知识产权的非法活动。这些结果中的任何一个都可能损害我们的声誉，导致宝贵的财产和信息损失，并对我们的业务造成不利影响。

如果我们无法建立销售或营销能力，或无法与第三方达成协议来销售或营销我们的候选产品，则我们可能无法成功销售或营销获得监管部门批准的候选产品。

我们目前没有，也从来没有过营销或销售团队。为了将任何候选产品商业化，如果获得批准，我们必须建立营销、销售、分销、管理和其他非技术能力，或者与第三方达成安排，在我们可能获得批准销售或营销我们候选产品的每个地区执行这些服务。我们可能不会成功地完成这些必要的任务。

建立一支具有技术专业知识和支持分销能力的内部销售或营销团队来将我们的候选产品商业化将是昂贵和耗时的，需要我们的高管投入大量精力进行管理。如果我们没有与第三方达成协议，代表我们提供此类服务，我们内部销售、营销和分销能力发展的任何失败或延迟都可能对我们获得市场批准的任何候选产品的商业化产生不利影响。或者，如果我们选择在全球范围内或在逐个地区的基础上与拥有直接销售队伍和已建立的分销系统的第三方合作，以增强我们自己的销售队伍和分销系统，或代替我们自己的销售队伍和分销系统，我们将被要求与该等第三方就拟议的合作进行谈判并达成安排，而这种安排可能被证明不如

我们自己把产品商业化了。如果我们不能在需要时以可接受的条款或根本不能达成此类安排，我们可能无法成功地将我们的任何获得监管部门批准的候选产品商业化，或者任何此类商业化可能会遇到延迟或限制。如果我们不能成功地将我们批准的候选产品商业化，无论是我们自己还是通过与一个或多个第三方合作，我们未来的产品收入都将受到影响，我们可能会遭受重大的额外损失。

与在国际上营销我们的候选产品相关的各种风险可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

我们可能寻求美国以外的监管机构批准我们的候选产品，因此，我们预计，如果我们获得必要的批准，我们将面临与在外国运营相关的额外风险，包括：

这些风险以及与国际业务相关的其他风险可能会对我们实现或维持盈利业务的能力产生重大不利影响。

税法的变化可能会对我们的业务和财务状况产生不利影响。

涉及美国联邦、州和地方所得税的规则不断受到参与立法过程的人员以及美国国税局、美国财政部和其他适用税务当局的审查。税法的变化(这些变化可能具有追溯力)可能会对我们或我们普通股的持有者产生不利影响。近年来，这样的变化已经发生了许多，而且未来可能还会继续发生变化。未来税法的变化可能会对我们的业务、现金流、财务状况或运营结果产生实质性的不利影响。

我们利用我们的净营业亏损结转和某些其他税务属性来抵消未来应纳税收入的能力可能有限。

由于美国税法的限制，我们的联邦净营业亏损(NOL)结转可能无法用于抵消未来的应税收入。根据经CARE法案修订的通常称为税法的税收立法，我们的联邦NOL可以无限期结转，但对于2020年12月31日之后开始的纳税年度，2017年12月31日之后的纳税年度产生的联邦NOL结转的扣除额限制在本年度应纳税所得额的80%。截至2023年12月31日，我们有大约1.237亿美元的可用联邦NOL结转和大约1.44亿美元的可用的州NOL结转。

此外，根据经修订的1986年《国内税法》(以下简称《守则》)第382和383条，如果一家公司经历了“所有权变更”(一般定义为在三年的滚动期间，“5%的股东”对该公司所有权的累计变更超过50个百分点(按价值计算))，该公司使用变更前的净资产结转和某些其他变更前的税收属性来抵销变更后的应税收入的能力可能是有限的。类似的规则可能适用于州税法。我们过去可能经历过这样的所有权变化，未来我们可能会因为股票所有权的变化而经历所有权变化，其中一些变化是我们无法控制的。我们还没有进行任何研究来确定所有权的这种变化可能导致的年度限制(如果有的话)。还有一种风险是，由于法规变化，例如暂停使用NOL结转或其他不可预见的原因，我们现有的NOL结转可能到期或无法用于抵消未来的所得税负债。如上所述，由于我们利用NOL结转和某些其他税务属性的能力可能受到限制，我们可能无法利用NOL结转和某些其他税收属性的很大一部分，这可能会对我们的现金流和运营结果产生重大不利影响。

与我们的知识产权有关的风险

为了确定发明的优先权，派生程序可能是必要的，不利的结果可能要求我们停止使用相关技术或试图从胜利方那里获得权利许可。

由第三方发起或由我们提起或由美国专利商标局(USPTO)宣布的派生程序可能是必要的，以确定与我们的一项或多项专利或专利申请或我们未来许可人的发明有关的发明的优先权。不利的结果可能要求我们停止使用相关技术，或试图从胜利方那里获得授权。如果胜利方不按商业上合理的条款向我们提供许可证，我们的业务可能会受到不利影响。我们对派生诉讼的辩护可能会失败，即使成功，也可能导致巨额成本，并分散我们的管理层和其他员工的注意力。此外，与此类程序相关的不确定性可能会对我们筹集资金以继续我们的临床试验、继续我们的开发计划、从第三方获得必要的技术许可或建立开发或制造合作伙伴关系的能力产生实质性的不利影响，这些资金将帮助我们将候选产品推向市场。

如果我们无法为我们的技术和候选产品获得、维护和执行专利保护，或者如果获得的专利保护范围不够广泛，我们的竞争对手可能会开发和商业化与我们相似或相同的技术和产品，我们成功开发和商业化我们的技术和候选产品的能力可能会受到不利影响。

我们的成功在很大程度上取决于我们是否有能力获得并保持对我们拥有的知识产权的保护(单独或与他人联合)，或者可能在未来从第三方获得许可(特别是与我们开发的任何专有技术和产品相关的全球专利)。我们寻求通过在美国提交专利申请并选择与我们的技术和候选产品相关的对我们的业务重要的其他国家/地区，以及通过授权与此类技术和候选产品相关的知识产权来保护我们的专有地位。我们还没有在我们可能将其商业化的所有市场为我们所有最先进的候选产品颁发专利，但我们继续在世界各地的某些司法管辖区积极为我们的技术和候选产品寻求专利保护。然而，我们不能保证将就我们的任何未决专利申请或我们未来可能提交的任何专利申请授予专利，也不能确保未来可能授予我们的任何专利将在保护我们的产品、或这些产品的使用方法或制造方面具有商业用途。如果我们不能在对我们的候选产品、它们各自的成分、配方、联合疗法、用于制造它们的方法和治疗方法、或其他专有技术、我们的业务、财务状况、运营结果和前景具有重要意义的司法管辖区内获得并保持有意义的专利保护，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到不利影响。

专利诉讼程序昂贵、耗时和复杂，我们可能无法以合理的成本或及时提交、起诉、维持或辩护所有必要或可取的专利申请。我们也有可能在获得专利保护为时已晚之前，无法确定我们的研发成果中可申请专利的方面。此外，在某些涉及我们可能从第三方获得许可的技术的情况下，我们可能没有唯一的权利来控制专利申请的准备、提交和起诉，或者维护、执行和捍卫许可中的专利。因此，任何许可内的专利和申请不得以符合我们业务最佳利益的方式进行准备、提交、起诉、维护、辩护和执行。

像我们这样的制药和生物技术公司的专利权通常是高度不确定的，涉及复杂的法律和事实问题，近年来一直是许多诉讼的主题。关于生物技术和制药专利，特别是与肿瘤学相关的专利所允许的权利要求的广度，美国还没有出现一致的政策。相关的专利法及其在美国以外的解释也不确定。包括美国最高法院在内的多个法院做出的裁决影响到与生物技术相关的某些发明或发现的专利资格范围。这些裁决的结论是，除其他事项外，抽象概念、自然现象和自然法则本身并不符合专利资格。究竟是什么构成了自然规律或抽象概念是不确定的，根据适用的法律，我们的技术的某些方面可能被认为没有资格获得专利。此外，美国以外的专利保护范围是不确定的，外国法律可能不会像美国法律那样保护我们的权利，反之亦然。例如，欧洲

专利法排除了人体治疗方法的专利性。我们无法预测我们目前正在寻求的专利申请是否会作为专利在任何特定司法管辖区全部或部分保护我们的技术和候选产品，或者任何已发布专利的权利要求是否会提供足够的保护，使其不受竞争对手的影响。美国或其他国家专利法或专利法解释的变化可能会降低我们专利的价值以及我们获得、保护、维护、捍卫和执行我们专利权的能力，缩小我们专利保护的范围，更广泛地说，影响或缩小我们专利权的价值或范围。

此外，第三方可能拥有与我们的候选产品相关的知识产权，而我们并不知道这些知识产权。例如，第三方可能拥有阻止专利，这些专利可能被用来阻止我们将候选产品商业化并实践我们的专有技术。科学文献中发现的发布往往落后于实际发现，美国和其他司法管辖区的专利申请通常在提交后18个月才发布，或者在某些情况下根本不发布。因此，我们或我们未来的许可人都不能肯定地知道，我们或我们未来的许可人是否最先提出了我们拥有的专利申请或我们未来可能拥有或许可中的任何专利或专利申请中声称的发明，或者我们或我们的任何未来许可人是第一个为该等发明申请专利保护的人。因此，我们拥有的和未来的许可内专利权的颁发、范围、有效性、可执行性和商业价值都是不确定的。例如，目前未公布的专利申请可能会在以后公布并限制我们获得有效和可执行专利的能力。

此外，我们确实获得或在许可中获得的任何已颁发的专利都可能受到挑战、无效或规避。我们或我们未来的许可人可能受到第三方将现有技术提交给美国专利商标局或外国专利局的预发布，或参与反对、派生、撤销、重新审查、各方间审查、授权后审查或挑战我们的专利权或他人专利权的干预程序。任何此类提交、诉讼或诉讼中的不利裁决可能会缩小我们专利权的范围或使其无效，允许第三方将我们的技术或候选产品商业化并直接与我们竞争，而无需向我们付款，或者导致我们无法在不侵犯第三方专利权的情况下制造或商业化药物。如果我们获得的任何专利和专利申请所提供的保护的广度或强度受到威胁，无论结果如何，它都可能阻止公司与我们合作，授权、开发或商业化当前或未来的候选产品。此外，我们的竞争对手可以独立开发类似的技术，这些技术不在我们可能获得的任何已颁发专利下授予的权利范围内。由于这些和其他原因，我们可能会面临与我们的候选产品有关的竞争。

此外，专利申请中要求的覆盖范围可以在专利发布前大幅缩小，其范围可以在专利发布后重新解释。即使我们拥有的和任何未来授权内的专利申请以专利的形式发布，它们的发布形式也不会为我们提供任何有意义的保护，阻止竞争对手与我们竞争，或以其他方式为我们提供任何竞争优势。专利的颁发并不是关于其发明性、范围、有效性或可执行性的决定性结论，我们获得的任何专利都可能在美国和国外的法院或专利局受到挑战。此类挑战可能导致失去独占性或经营自由，或专利主张全部或部分缩小、无效或无法执行，从而限制我们阻止他人使用类似或相同技术和产品或将其商业化的能力，或限制我们的技术和候选产品的专利保护期限。即使最终结果对我们有利，这样的挑战也可能导致巨大的成本，并需要我们的管理层和员工投入大量时间。此外，我们的竞争对手可能能够通过以非侵权方式开发类似或替代技术或产品来规避我们在未来获得或许可的任何专利。出于这些原因，即使我们在未来成功获得专利或许可内专利，我们的专利组合可能也不会为我们提供足够的权利，以阻止其他公司在任何一段时间内使用或商业化与我们的任何候选技术和产品相似或相同的技术和产品。

专利条款可能无法在足够长的时间内保护我们的竞争地位。

已颁发的专利可以提供不同时期的保护，例如取决于专利类型、专利申请的提交日期、专利颁发日期和专利在获得专利的国家的法律期限。然而，专利的寿命是有限的。在美国，如果及时支付所有维护费，专利的自然失效时间通常是自其在美国最早的非临时申请日期起20年。美国境外专利的期限根据外国司法管辖区的法律而有所不同。可能会有各种延期，但专利的有效期及其提供的保护是有限的。即使获得了涵盖我们候选产品的专利，一旦专利有效期到期，我们可能会面临来自竞争产品的竞争，包括仿制药。考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能在这些候选产品获得批准使用或商业化之前或之后不久到期。

如果我们没有根据《哈奇-瓦克斯曼法案》在美国和外国根据类似的法律获得专利期延长，如果获得批准，可能会延长我们可能开发的任何候选产品的市场独家经营期，我们的业务可能会受到实质性和不利的影响。

在美国，涵盖FDA批准的药物的专利期限可能有资格获得有限的专利期限延长，这允许专利期限恢复，作为对FDA监管审查过程中失去的专利期限的补偿。1984年的药品价格竞争和专利期限恢复法案，也被称为哈奇-瓦克斯曼法案，允许专利期限延长UP

至专利到期日后五年。专利期延长的长度与药物接受监管审查的时间长短有关。专利期限的延长不得超过自产品批准之日起共计14年的剩余期限。此外，一种批准的药物只能延长一项专利的专利期，只有涉及批准的药物、其使用方法或制造方法的权利要求才可以延长。欧洲和某些其他非美国司法管辖区也有类似的规定，以延长涵盖经批准的药物的专利的期限。虽然在未来，如果我们的候选产品获得FDA批准，我们预计将为发布涵盖这些候选产品的任何专利申请专利期限延长，但不能保证适用当局会同意我们对是否应批准此类延长以及即使批准了此类延长的长度的评估。我们可能不会在美国或任何外国获得延长专利期的许可，即使我们获得了有资格延长专利期的专利，例如，如果适用的政府机构确定我们在测试阶段或监管审查过程中没有进行尽职调查，没有在适用的最后期限内申请，没有在相关专利到期之前申请，或者以其他方式未能满足适用的要求。此外，政府当局提供的延期期限以及在任何此类延期期间的专利保护范围可能比我们要求的要短。如果我们获得这样的延期，可能会比我们寻求的时间更短。如果我们无法获得任何专利期的延长或任何此类延长的期限比我们要求的短，我们的竞争对手可能会在我们的专利权到期后获得竞争产品的批准，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到重大和不利的影响。

此外，对于我们未来可能获得许可的任何专利，我们可能无权控制起诉，包括根据《哈奇-瓦克斯曼法案》向美国专利商标局提起延长专利期的请愿书。因此，如果我们未来获得许可的专利有资格根据《哈奇-瓦克斯曼法案》获得专利期延长，我们可能无法控制是否提交了获得专利期延长的请愿书，或者请求的延长是否从美国专利商标局获得。

此外，还有关于专利的详细规则和要求，这些专利可能会提交给FDA，以便在已批准的具有治疗等效性评价的药物产品或橙色手册中列出。我们可能无法获得涵盖我们候选产品的专利或许可内专利，这些候选产品包含一项或多项满足橙皮书中上市要求的声明。即使我们或我们未来的许可方提交了一项专利在橙书中列出，FDA可能会拒绝列出该专利，或者仿制药制造商可能会对上市提出质疑。如果我们的候选产品之一获得批准，并且该候选产品的专利没有列在橙色手册中，仿制药制造商不必提前通知我们向FDA提交的任何简短的新药申请，以获得销售该候选产品的仿制版本的许可。

美国和其他司法管辖区专利法的变化可能会降低专利的整体价值，从而削弱我们保护产品的能力。

美国或其他司法管辖区专利法或专利法解释的变化可能会增加围绕我们拥有的和任何未来许可内专利申请的起诉以及我们可能获得或许可内的任何已发布专利的维护、执行或保护的不确定性和成本。

此外，企业在药品研发和商业化方面的专利地位尤其不确定。例如，美国专利商标局定期修订其专利审查政策和程序。未来的政治变化可能会给获得专利保护带来新的困难。这一系列事件增加了专利一旦获得后的有效性和可执行性方面的不确定性。同样，外国法院和专利局已经并可能继续改变各自司法管辖区内专利法的解释方式。我们无法预测未来专利法解释的变化或专利法可能被美国和外国立法机构制定为法律的变化。这些变化可能会对我们的专利或专利申请以及我们未来获得专利保护的能力产生实质性影响。

我们可能会卷入保护或执行我们的专利或其他知识产权的诉讼，这可能是昂贵、耗时和不成功的。

竞争对手和其他第三方可能侵犯、挪用或以其他方式侵犯我们拥有或许可的专利或其他知识产权。因此，我们或我们未来的许可方可能需要提交侵权、挪用或其他知识产权索赔，这可能是昂贵和耗时的。我们对他人提出的任何索赔都可能促使他们对我们提出反诉，声称我们侵犯、挪用或以其他方式侵犯了他们的知识产权。我们阻止第三方制造、使用、销售、提供销售或进口侵犯我们知识产权的产品的能力，在一定程度上将取决于我们获得和执行涵盖我们的技术、发明和改进的专利主张的程度。

此外，专利的颁发对于其发明性、范围、有效性或可执行性并不是决定性的。在专利侵权诉讼中，被感知的侵权者可以反诉我们或我们的许可人声称的专利是无效的或不可执行的。在美国的专利诉讼中，被告声称无效或不可执行的反诉很常见。质疑有效性的理由可能是据称未能满足几项法定要求中的任何一项，包括缺乏新颖性、明显或无法实施。不可执行性主张的理由包括与专利起诉有关的人在起诉期间向美国专利商标局隐瞒相关信息或作出误导性陈述的指控。第三方可以向美国或国外的行政机构提出此类索赔，即使在诉讼范围外也是如此。这种机制包括重新审查、赠款后审查、各方间审查程序、干扰程序、派生程序和外国司法管辖区的同等程序，如欧洲专利局的反对程序。无效或无效指控的结果

不可执行性是不可预测的。关于有效性，例如，即使我们成功地获得了专利或许可内的专利，我们也不能确定没有专利审查员和我们或我们未来的许可合作伙伴在起诉期间不知道的无效的先前技术。

任何此类诉讼的不利结果可能会使我们未来可能拥有或许可的一项或多项专利面临被无效或狭义解释的风险，并可能使我们目前或未来拥有或许可的任何专利申请面临无法产生已颁发专利的风险。法院也可以拒绝阻止第三方在诉讼中使用有争议的技术，例如，理由是我们拥有的或许可内的专利不涵盖该技术。此外，如果我们的专利申请和任何未来专利提供的保护的广度或强度受到威胁，无论结果如何，它都可能阻止公司与我们合作，授权、开发或商业化当前或未来的产品、诊断测试或服务。

此外，对于我们的专利申请或任何未来的专利，可能需要由第三方引起的、由我们提起的或由USPTO宣布的干扰或派生程序来确定发明的优先权。不利的结果可能要求我们停止使用相关技术，或者试图从胜利方那里获得授权。如果胜利方不以商业上合理的条款或根本不向我们提供许可，或者如果提供了非排他性许可而我们的竞争对手获得了相同的技术，我们的业务可能会受到不利影响。我们对诉讼、干预或派生诉讼的辩护可能会失败，即使成功，也可能导致巨额成本，并分散我们的管理层和其他员工的注意力。此外，与诉讼相关的不确定性可能会对我们筹集资金以继续我们的临床试验、继续我们的发现计划、从第三方获得必要的技术许可或建立开发合作伙伴关系以帮助我们将我们的候选产品推向市场的能力产生实质性的不利影响。

此外，由于知识产权诉讼需要大量的披露，我们的一些机密信息或商业秘密可能会在诉讼期间因披露而被泄露。上述任何条款都可能允许第三方开发和商业化竞争技术和产品，并对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

第三方可能会声称我们正在侵犯、挪用或以其他方式侵犯他们的知识产权，其结果将是不确定的，并可能对我们的业务产生实质性的不利影响。

我们的商业成功取决于我们和我们的合作者开发、制造、营销和销售我们的候选产品以及使用我们的专有技术而不侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方的知识产权和专有权利的能力。在制药和生物技术行业，有相当多的专利和其他知识产权诉讼。我们可能成为与我们的技术和产品候选有关的知识产权对抗程序或诉讼的一方或受到威胁，包括干扰程序、授权后审查、各方间美国专利商标局的审查和派生程序以及外国司法管辖区的类似程序。包括我们的竞争对手在内的第三方拥有大量美国和外国颁发的专利和未决的专利申请，这些专利存在于我们追求候选产品的领域。随着生物技术和制药行业的扩张和专利的颁发，我们的技术或产品候选可能会受到侵犯第三方专利权的指控的风险增加。我们的竞争对手和其他公司可能比我们拥有更大、更成熟的专利组合。此外，未来的诉讼可能由专利持有公司或其他第三方提起，他们没有相关的产品或服务收入，而我们未来的专利(如果有)可能对他们提供很少或根本没有威慑或保护。竞争对手还可能声称，我们的候选产品侵犯了他们的知识产权，这是阻碍我们成功进入这些市场的商业战略的一部分。

提起诉讼或有争议的诉讼程序的法律门槛较低，因此即使是胜诉概率较低的诉讼或诉讼程序也可能被提起，需要大量的资源和管理层的注意才能进行辩护。如果我们的候选产品接近商业化，并且随着我们作为一家上市公司获得更大的知名度，卷入此类诉讼和诉讼的风险可能会增加。第三方可能会根据现有专利或未来可能授予的专利向我们提出侵权索赔，而不考虑是非曲直。由于专利申请可能需要多年的时间才能发布，因此未决的专利申请可能会导致我们的候选产品侵犯已发布的专利。例如，可能存在与发现、使用或制造我们的候选产品或技术相关的第三方专利或专利申请，这些专利或专利申请要求材料、配方、制造方法或治疗方法。我们可能不知道可能与我们的技术和候选产品有关的所有此类知识产权，或者我们可能错误地得出第三方知识产权无效或我们的活动和候选产品没有侵犯第三方知识产权的错误结论。因此，我们不能肯定地知道，我们的技术和产品候选，或我们的开发和商业化，没有也不会侵犯、挪用或以其他方式侵犯任何第三方的知识产权。对我们提出索赔的当事人也可以获得强制令或其他衡平法救济。例如，如果持有任何第三方专利，以涵盖我们候选产品的制造过程、制造过程中形成的任何分子或任何最终产品本身，任何此类专利的持有者可能能够阻止我们将此类候选产品商业化。在针对我们的侵权索赔成功的情况下，我们可能还必须支付大量损害赔偿，包括故意侵权的三倍损害赔偿和律师费，赔偿客户、合作者或其他第三方，寻求新的监管批准，并重新设计我们的侵权产品，这些可能是不可能的或不现实的。如果我们被发现侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方的知识产权，我们可能被要求从该第三方获得许可证，以继续开发、制造和营销我们的技术和候选产品。然而，

我们可能无法以商业上合理的条款或根本无法获得任何所需的许可证。即使我们能够获得许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手和其他第三方能够访问向我们许可的相同技术，并可能要求我们支付大量许可和版税。声称我们盗用了第三方的机密信息、商业秘密或其他知识产权，可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生类似的重大不利影响。

如果我们无法以商业上合理的条款从第三方获得许可证，我们的业务可能会受到不利影响。

我们可能有必要使用第三方的专利或专有技术将我们的产品商业化，在这种情况下，我们将被要求从第三方获得许可。第三方知识产权的内部许可和收购是一个竞争领域，一些较成熟的公司也在实施我们可能认为有吸引力或必要的第三方知识产权许可或收购战略。这些老牌公司可能比我们更具竞争优势，因为它们的规模、现金资源以及更强的临床开发和商业化能力。此外，将我们视为竞争对手的公司可能不愿将权利出售、转让或许可给我们。此外，我们预计未来对我们有吸引力的候选产品的许可内或获取第三方知识产权的竞争可能会加剧，这可能意味着对我们来说合适的机会更少，以及获取或许可成本更高。如果我们无法许可此类技术，或者如果我们被迫以不利的条款许可此类技术，例如大量许可或支付特许权使用费，我们的业务可能会受到实质性的不利影响。如果我们无法获得必要的许可，拥有此类知识产权的第三方可以寻求禁止我们销售的禁令，或者我们可能无法以其他方式开发受影响的候选产品或将其商业化，这可能会对我们的业务造成实质性损害。即使我们能够获得许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手能够访问向我们许可的相同技术。

如果我们无法获得所需的第三方知识产权，我们可能需要花费大量时间和资源来重新设计我们的技术、候选产品或制造它们的方法，或者开发或许可替代技术，所有这些在技术或商业基础上都可能是不可行的。如果我们无法做到这一点，我们可能无法开发或商业化受影响的技术和候选产品，这可能会严重损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

如果我们未能在未来与第三方签订的任何知识产权许可中履行我们的义务，或者我们与未来许可方的业务关系受到干扰，我们可能会失去对我们的业务至关重要的知识产权。

我们未来可能会与第三方达成许可和融资安排，这些安排可能会将勤奋、开发和商业化时间表、里程碑付款、特许权使用费、保险和其他义务强加给我们。如果我们未能履行这些义务，我们的交易对手可能有权终止这些协议，在这种情况下，我们可能无法开发、制造或营销，或可能被迫停止开发、制造或营销这些协议涵盖的任何产品，或者可能面临此类协议下的其他处罚，或者我们的交易对手可能要求我们授予他们某些权利。这种情况可能会对根据任何此类协议开发的任何候选产品的价值产生实质性的不利影响。终止这些协议或减少或取消我们在这些协议下的权利，或限制我们在符合我们业务利益的情况下自由转让或再许可我们在此类协议下的权利，可能会导致我们不得不以不太有利的条款谈判新的或恢复的协议，导致我们失去这些协议下的权利，包括我们对重要知识产权或技术的权利，这将对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响，或者阻碍、延迟或禁止依赖此类协议的一个或多个候选产品的进一步开发或商业化。

例如，关于受许可协议约束或将受许可协议约束的知识产权，可能会产生纠纷，包括：

此外，知识产权许可协议很复杂，这类协议中的某些条款可能会受到多种解释的影响。任何可能出现的合同解释分歧的解决可能会缩小我们认为是我们对相关知识产权或技术的权利的范围，或者增加我们认为是相关协议下我们的财务或其他义务，这两种情况中的任何一种都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。此外，如果我们可能许可的知识产权纠纷阻碍或损害了我们以商业上可接受的条款维持许可安排的能力，我们可能无法成功开发和商业化受影响的技术和候选产品，这可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

我们未来的许可方可能依赖第三方顾问或合作者或来自第三方的资金，因此我们的许可方不是我们可能许可的专利和专利应用的唯一和独家所有者。如果其他第三方拥有我们可能许可的专利和/或专利申请的所有权，他们可能会将这些专利许可给我们的竞争对手，而我们的竞争对手可以销售竞争对手的产品和技术。此外，我们可能需要我们授权专利的任何此类共同所有人的合作，以便针对第三方强制执行此类专利，而我们可能无法获得此类合作。这可能会对我们的竞争地位、业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

尽管我们做出了努力，我们未来的许可方可能会得出结论，我们严重违反了许可协议，因此可能会终止许可协议，从而丧失我们开发和商业化这些许可协议涵盖的候选产品和技术的能力。如果这些许可终止，或者如果基础知识产权未能提供预期的排他性，竞争对手可以寻求监管部门的批准，销售与我们相同的产品和技术。这可能会对我们的竞争地位、业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

我们可能无法在世界各地保护我们的知识产权和专有权利。

在我们没有任何专利保护和/或法律追索权可能受到限制的国家/地区，第三方可能试图开发竞争产品并将其商业化。这可能会对我们的海外商业运营产生重大的商业影响。

在世界各国申请、起诉和保护候选产品专利的费用将高得令人望而却步。此外，一些国家的法律对知识产权的保护程度不及美国的联邦和州法律，即使名义上有这样的保护，也可能缺乏对此类知识产权的充分司法和政府执法。因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家/地区实施我们的发明，或在这些国家销售我们的发明，或将使用我们的发明制造的产品进口到美国或其他司法管辖区。竞争对手可以在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发他们自己的产品，而且可能会将其他侵权产品出口到我们确实获得专利保护或未来许可证但执法力度不如美国的地区。这些产品可能与我们的产品竞争，我们的专利或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止他们竞争。

许多公司在外国司法管辖区保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。某些国家的法律制度，特别是某些发展中国家的法律制度，不支持强制执行专利、商业秘密和其他知识产权保护，特别是与制药和生物技术产品有关的专利保护，这可能使我们难以阻止侵犯我们确实获得的任何专利，或侵犯我们的知识产权和专有权利的竞争产品的许可内或营销。此外，某些司法管辖区不像美国那样保护构成新治疗方法的发明，甚至根本不保护。

在外国司法管辖区强制执行我们的知识产权和专有权利的程序可能会导致巨额成本，并将我们的努力和注意力从我们业务的其他方面转移出去，可能会使我们获得的任何专利面临被无效或狭义解释的风险，可能会使我们的专利申请面临无法颁发的风险，并可能引发第三方对我们提出索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，而且所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有的话)可能没有商业意义。因此，我们在世界各地强制执行我们的知识产权和专有权利的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得显著的商业优势。

我们与位于中国的第三方承包商合作开发我们的某些知识产权。2020年12月1日，中国政府实施了新的出口管制法，对中国以外的某些技术的出口进行了管理。在目前实施的情况下，我们不认为《出口管制法》适用于我们的候选产品，我们预计它不会影响我们的业务；然而，未来可能会修改《出口管制法》，对我们的业务产生不利影响。

包括印度、中国和欧洲某些国家在内的许多国家都有强制许可法，根据这些法律，专利权人可能会被强制向第三方授予许可。此外，许多国家限制专利对政府机构或政府承包商的可执行性。在这些国家，专利权人的补救措施可能有限，这可能会大幅降低此类专利的价值。如果我们确实获得了或许可中的专利，并且我们或我们的任何许可人被迫将许可授予第三方

任何与我们业务相关的专利，我们的竞争地位可能会受到损害，我们的业务、财务状况、经营结果和前景可能会受到不利影响。

我们可能会受到质疑我们的专利和其他知识产权的发明权或所有权的索赔。

我们或我们未来的许可人可能会作为发明人、共同发明人、所有者或共同所有人，在我们拥有的或未来许可的专利和专利申请、商业秘密或其他知识产权中享有现有或前任员工、合作者、CRO、大学或其他第三方的权益。例如，我们或我们未来的许可方可能会因参与开发我们候选产品的员工、顾问、CRO或其他人的义务冲突而产生发明权或所有权纠纷。可能有必要提起诉讼，以抗辩这些和其他挑战任何未来拥有或许可的专利、商业秘密或其他知识产权的库存或所有权的索赔。如果我们或我们的许可人未能为任何此类索赔辩护，我们可能被要求支付金钱损害赔偿，我们还可能失去宝贵的知识产权，如对我们的候选产品非常重要的知识产权的独家所有权或使用权。即使我们成功地对此类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层和其他员工的注意力。此外，如果其他国家的居民可以要求我们的专利和专利申请的发明权，我们可能需要履行额外的义务。例如，包括中国在内的一些国家要求专利权人向在受雇期间开发的发明转让权利的发明人提供报酬。可能有必要提起诉讼，以对抗基于外国发明家的主张。上述任何一项都可能对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。

通过政府资助的项目发现的知识产权可能会受到联邦法规的约束，如“进行权”、某些报告要求以及对美国公司的偏好。遵守这些规定可能会限制我们的专有权，并限制我们与非美国制造商签订合同的能力。

我们未来可能会开发、收购或许可通过使用美国政府资金或赠款而产生的知识产权。根据1980年的《贝赫-多尔法案》，美国政府对由政府资助开发的发明拥有某些权利。美国政府的这些权利包括将发明用于任何政府目的的非排他性、不可转让、不可撤销的全球许可。此外，在某些有限的情况下，美国政府有权要求我们向第三方授予上述任何发明的独家、部分独家或非独家许可，如果它确定：(1)尚未采取足够的步骤将发明商业化；(2)政府必须采取行动满足公共卫生或安全需求；或(3)政府必须采取行动满足联邦法规对公共使用的要求(也称为“游行权利”)。如果美国政府在未来通过使用美国政府资金或赠款产生的任何知识产权上行使其“行军”权利，我们可能会被迫许可或再许可我们开发的知识产权，或者我们可能会以对我们不利的条款许可，并且不能保证我们会因行使此类权利而获得美国政府的补偿。如果授予人没有向政府披露发明，或者没有在规定的期限内提交知识产权登记申请，美国政府也有权获得这些发明的所有权。在政府资助的计划下产生的知识产权也受到某些报告要求的约束，遵守这一要求可能需要我们花费大量资源。此外，美国政府要求任何包含任何这些发明的产品或通过使用任何这些发明生产的产品都必须基本上在美国制造。如果知识产权的所有者或受让人能够证明已经做出了合理但不成功的努力，以类似的条款向潜在的被许可人授予许可，而这些许可很可能在美国大量制造，或者在这种情况下国内制造在商业上不可行，则提供资金的联邦机构可以放弃对美国工业的这种偏爱。这种对美国工业的偏爱可能会限制我们与非美国产品制造商就此类知识产权涵盖的产品签订合同的能力。政府对上述任何权利的任何行使都可能损害我们的竞争地位、业务、财务状况、经营结果和前景。

我们可能会受到第三方的索赔，声称我们的员工、顾问或承包商错误地使用或披露了此类第三方的机密信息，或者他们错误地使用或披露了他们现任或前任雇主的所谓商业机密，或者我们挪用了他们的知识产权，或者他们拥有我们认为是我们自己的知识产权。

我们的许多员工、医生-科学家合作伙伴、顾问和承包商现在或以前受雇于大学或其他制药或生物技术公司，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。他们中的许多人签署了与这种以前的雇用或聘用有关的专有权、保密和/或竞业禁止协议。尽管我们努力确保为我们工作的个人不会在为我们工作时使用他人的知识产权、专有信息、技术诀窍或商业秘密，但我们可能会受到指控，即我们或他们无意或以其他方式使用、侵犯、挪用或以其他方式侵犯了这些前雇主、竞争对手或其他第三方的知识产权，或披露了所谓的商业秘密或其他专有信息。我们还可能受到不正当使用或获取此类商业秘密的指控。可能有必要提起诉讼来抗辩这些指控。任何诉讼或诉讼威胁都可能对我们雇用员工或聘用顾问和承包商的能力产生不利影响。关键人员或他们的工作产品的流失可能会阻碍或阻止我们开发和商业化产品和候选产品，这可能会损害我们的业务。

此外，尽管我们的政策是要求可能参与知识产权开发的员工、医生-科学家合作伙伴、顾问和承包商签署协议，将此类知识产权转让给我们，但我们可能无法从实际上开发我们视为自己的知识产权的每一方那里获得此类协议。我们与他们的知识产权转让协议可能不会自动执行或可能被违反，我们可能会被迫向第三方提出索赔，或为他们可能对我们提出的索赔进行辩护，以确定我们认为是我们知识产权的所有权。此外，转让协议和相关协议可能根据外国法律进行解释，这可能是不可预测的。此类索赔可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

如果我们不能起诉或辩护任何此类索赔，我们可能被要求支付金钱损害赔偿，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员，这可能会对我们的竞争地位和前景产生实质性的不利影响。此类知识产权可以授予第三方，我们可能需要从该第三方获得许可才能将我们的技术或产品商业化，该许可可能无法以商业上合理的条款获得，或者根本不存在，或者该许可可能是非排他性的。即使我们成功地起诉或抗辩这类索赔，诉讼也可能导致巨额成本，并分散我们管理层和员工的注意力。

如果我们不能保护我们的商业秘密和其他专有信息的机密性，我们的业务和竞争地位将受到不利影响。

除了为我们的一些候选技术和产品申请专利外，我们还依靠商业秘密和保密协议来保护我们的非专利专有技术、技术和其他专有信息，以保持我们的竞争地位。我们寻求保护我们的商业秘密和其他专有技术，部分是通过与有权访问这些秘密的各方签订保密协议，例如我们的员工、顾问、公司合作者、外部科学合作者、CRO、合同制造商、顾问、顾问和其他第三方。我们不能保证我们已经与可能或曾经接触到我们的商业秘密或专有技术的每一方达成了此类协议。尽管做出了这些努力，但任何一方都可能违反协议，披露我们的专有信息，包括我们的商业秘密、我们未公布的专利申请或其他机密研究，而我们可能无法就此类违规行为获得足够的补救措施。侦测商业秘密的泄露或挪用，并要求当事人非法披露或挪用商业秘密，这是困难、昂贵和耗时的，结果是不可预测的。此外，美国国内外的一些法院不太愿意或不愿意保护商业秘密。如果我们的任何商业秘密是由竞争对手或其他第三方合法获取或独立开发的，我们将无权阻止他们或他们向其传递此类商业秘密的人使用该技术或信息与我们竞争。

此外，我们预计，随着时间的推移，我们的商业秘密、技术诀窍和专有信息可以通过独立开发、发表期刊文章和人员往返学术和行业科学职位在行业内传播。因此，如果不付出高昂的努力来保护我们的专有技术，我们可能无法阻止其他人利用该技术，这可能会影响我们在国内和国际市场扩张的能力。如果我们的任何商业秘密被泄露给竞争对手或其他第三方，或由竞争对手或其他第三方独立开发，我们的竞争地位将受到实质性和不利的影响。

此外，我们亦致力维护我们楼宇的实体安全，以及我们的资讯科技系统的实体和电子安全，以维护我们的资料和商业秘密的完整性和保密性。这些安全措施可能被违反或以未经授权的方式访问，并且我们可能没有足够的补救措施来应对任何违规行为。

如果我们的商标和商号没有得到充分的保护，我们可能无法在我们感兴趣的市场上建立知名度，我们的业务可能会受到不利影响。

如果我们的商标和商号没有得到充分的保护，我们可能无法在我们感兴趣的市场上建立知名度，我们的业务可能会受到不利影响。我们的商标或商号可能会受到挑战、侵犯、规避、被宣布为通用商标或被确定为侵犯了其他商标。作为加强我们的商标权和防止侵权的一种手段，我们可能会被要求向第三方提出商标索赔，或者启动商标异议或撤销程序。这可能既耗时又昂贵，对于我们这样规模的公司来说尤其如此。此外，在侵权诉讼中，法院可以裁定我们的商标无效或不可强制执行，或者可以裁定另一个商标没有侵犯我们的商标。我们可能无法保护我们对这些商标和商品名称的权利，或者可能被迫停止使用这些商标或商品名称，我们需要这些商标或商品名称来在我们感兴趣的市场中的潜在合作者或客户中建立知名度。有时，竞争对手可能会采用与我们类似的商标或商号，从而阻碍我们建立品牌标识的能力，并可能导致市场混乱。此外，其他注册商标或商号的所有者可能会提出商标或商号侵权索赔，这些商标或商号包含我们的商标或商号的变体。从长远来看，如果我们不能成功注册我们的商标和商号，并根据我们的商标和商号建立名称认可，我们可能无法有效竞争，我们的业务可能会受到不利影响。我们执行或保护与商标和商号相关的专有权利的努力可能无效，并可能导致巨额成本和资源转移，并可能对我们的财务状况或运营结果产生不利影响。

我们目前的商标申请和将来可能提交的其他商标申请可能不会进行注册和/或可能会遭到第三方的反对。即使此类申请继续进行注册，第三方也可能对我们对此类商标的使用提出质疑，或在未来寻求使我们的注册无效。我们行业中的其他公司可能正在使用与我们类似的商标，并在未来可能会声称，在与我们的产品相关的情况下使用我们的商标侵犯或以其他方式侵犯了他们的商标权。如果商标授权当局认为可能存在需要解决的潜在问题，他们可能会决定主动调查我们的商标。此外，如果不能保持我们的商标注册，或将来不能获得新的商标注册，可能会限制我们保护和执行我们商标的能力，并阻碍我们在我们开展业务的国家/地区的营销努力。从长远来看，如果我们无法根据我们的商标和商号建立品牌认知度，那么我们可能无法有效竞争，我们的业务可能会受到不利影响。

与我们对第三方的依赖相关的风险

我们依赖第三方进行我们的临床前研究和临床试验，而这些第三方的表现可能不令人满意，包括未能在截止日期前完成此类试验、研究和研究。

我们利用并依赖独立的研究人员和合作者，如医疗机构、CRO、CMO和战略合作伙伴(统称为合作伙伴)，根据与我们达成的协议进行和支持我们的临床前研究和临床试验，并计划在未来的临床前研究和临床试验中继续这样做。这些第三方已经并将继续在我们的临床前研究和临床试验以及随后的数据收集和分析中发挥重要作用。例如，我们的合作伙伴贡献了极具潜力的技术和服务，这些技术和服务包括：(I)领先CRO的众多内科科学家；(Ii)支持我们的翻译研究工作；(Iii)用于实现基于结构的药物发现的结晶学；(Iv)用于指导引线生成和优化的生化和基于细胞的分析；以及(V)患者衍生、细胞和异种移植模型，以将我们的发现转化为临床应用。

这些第三方不是我们的员工，除了根据我们与该等第三方的协议向我们提供的补救措施外，我们控制任何该等第三方将用于我们的临床前研究或临床试验的资源的数量或时间的能力有限。我们为这些服务依赖的第三方也可能与其他实体有关系，其中一些可能是我们的竞争对手，他们可能还在为这些实体进行临床试验或其他药物开发活动，这可能会影响他们代表我们的表现。这些第三方中的一些人可以随时终止与我们的合同。我们还必须与CRO、临床试验地点和CMO谈判预算和合同，但我们可能无法以有利的条件这样做，这可能会导致我们的开发时间表延迟并增加成本。如果我们需要与任何第三方达成替代安排，或更换或增加任何第三方，这将涉及巨额成本，需要广泛的管理时间和重点，或涉及过渡期，并可能延误我们的药物开发活动，以及对我们满足预期临床开发时间表的能力造成重大影响。

我们严重依赖这些第三方进行这类药物开发活动，减少了我们对这些活动的控制。因此，与完全依靠我们自己的员工相比，我们对临床前研究和临床试验的进行、时间和完成以及通过临床前研究和临床试验开发的数据的管理缺乏直接控制力。然而，我们有责任确保我们的每一项研究和试验都按照适用的协议、法律和法规要求以及科学标准进行，我们对第三方的依赖不会免除我们的监管责任。例如，我们仍有责任确保我们的每一项临床试验都按照试验的总体研究计划和方案进行。此外，FDA要求我们遵守GCP标准、进行、记录和报告临床试验结果的规定，以确保数据和报告的结果是可靠和准确的，并保护试验参与者的权利、完整性和机密性。EMA还要求我们遵守类似的标准。监管机构通过定期检查试验赞助商、主要调查人员和试验地点来执行这些GCP要求。如果我们或我们的任何CRO未能遵守适用的GCP要求，在我们的临床试验中产生的临床数据可能被认为是不可靠的，FDA、EMA或类似的外国监管机构可能会要求我们在批准我们的上市申请之前进行额外的临床试验。不能保证在特定监管机构检查后，该监管机构将确定我们的任何临床试验基本上符合GCP规定。此外，我们的临床试验必须使用根据现行cGMP法规生产的产品进行，并且需要大量的测试患者。我们的失败或这些第三方未能遵守这些规定或未能招募足够数量的患者，可能需要我们重复临床试验，这将推迟监管批准过程。此外，如果其中任何第三方违反联邦或州欺诈和滥用或虚假索赔法律法规或医疗保健隐私和安全法，我们的业务可能会受到牵连。

如果这些第三方没有按照法规要求或我们规定的规程成功履行合同职责、在预期期限内完成或进行我们的临床试验，或者如果需要更换这些第三方，我们将无法获得或可能延迟获得我们候选产品的营销批准，并且我们将无法或可能延误我们将候选产品成功商业化的努力。因此，我们的财务业绩和候选产品的商业前景将受到损害，我们的成本可能会增加，我们创造收入的能力可能会被推迟。

我们与第三方签订合同，生产用于临床前研究和临床试验的候选产品，并希望继续这样做，以进行更多的临床前研究，临床试验并最终实现商业化。这种对第三世界的依赖

各方增加了我们将无法以可接受的成本获得足够质量和数量的候选产品或此类数量的风险，这可能会延迟、阻止或损害我们的开发或商业化努力。

我们目前没有基础设施或内部能力来生产我们的候选产品供开发和商业化使用。在我们组织成员的指导下，我们依赖，并将继续依赖第三方制造商生产我们用于临床前研究和临床试验的候选产品。我们没有长期供应协议，我们根据需要签订生产候选产品的合同，这意味着除了我们不时收到的任何具有约束力的采购订单外，我们还受到供应商工厂可用性、代表我们制造的能力和/或它愿意随时继续向我们供应的条款的变化的影响。如果我们的任何候选产品因任何原因意外失去供应，无论是由于制造、供应或储存问题或其他原因，我们可能会遇到任何未决或正在进行的临床前研究或临床试验的延迟、中断、暂停或终止，或需要重新启动或重复。

我们希望继续依赖第三方制造商为我们获得市场批准的任何候选产品提供商业供应。我们可能无法与第三方制造商维持或建立所需的协议，或无法以可接受的条款这样做。即使我们能够与第三方制造商达成协议，依赖第三方制造商也会带来额外的风险，包括：

我们无法完全控制合同生产合作伙伴的生产工艺的所有方面，并依赖这些合同生产合作伙伴进行一般项目管理、亲自监督以及遵守API和成品制剂生产的cGMP法规。迄今为止，我们已从有限的第三方合同制造商获得候选产品的API和制剂，我们将继续为每种候选产品开发供应链。在我们通过开发推进候选产品的同时，我们将继续采取措施，通过使用安全库存策略以及与其他供应商保持关系和合同，防止任何潜在的供应中断。然而，我们可能无法维持或订立额外的框架协议或防止潜在的供应中断。

第三方制造商可能无法在美国以外遵守cGMP法规或类似的法规要求。如果我们的合同制造商不能成功地生产符合我们的规格和FDA、EMA或类似监管机构的严格法规要求的材料，他们将无法确保和/或保持其制造设施的上市批准。此外，我们无法控制我们的合同制造商保持足够的质量控制、质量保证和合格人员的能力。如果FDA、EMA或类似的外国监管机构不批准这些设施用于生产我们的候选产品，或者如果它在未来撤回任何此类批准，我们将需要寻找替代制造设施，并且这些新设施需要在开始生产之前由FDA、EMA或类似的监管机构进行检查和批准，这将严重影响我们开发、获得市场批准或营销我们的候选产品的能力(如果获得批准)。我们或我们的第三方制造商未能遵守适用的法规可能会导致对我们实施制裁，包括罚款、禁令、民事处罚、延迟、暂停或撤回批准、吊销许可证、扣押或召回候选产品或药物、运营限制和刑事起诉，其中任何一项都可能对我们的候选产品或药物的供应造成重大不利影响，并损害我们的业务和运营结果。

如果我们与之签订合同的任何第三方制造商未能履行其义务，我们可能被迫与另一家第三方制造商签订协议，而我们可能无法以合理的条款达成协议。因此，我们的临床试验

随着我们建立替代供应来源，供应可能会大大延迟。在某些情况下，制造我们的候选产品所需的技术技能可能是原始第三方制造商独有的或专有的，我们可能会遇到困难，或者可能存在合同限制，禁止我们将此类技能转移给备用或替代供应商，或者我们可能根本无法转移此类技能。此外，如果我们因任何原因需要更换第三方制造商，我们将被要求验证新的第三方制造商维护的设施和程序符合质量标准和所有适用法规。我们还需要验证（例如通过生产可比性研究）任何新的生产工艺将根据先前提交给FDA或其他监管机构的质量标准生产我们的候选产品。与新的第三方制造商的验证相关的延迟可能会对我们及时或在预算范围内开发候选产品或商业化预期产品的能力产生负面影响。此外，第三方制造商可能拥有独立拥有的与我们候选产品制造相关的技术。这将增加我们对此类第三方制造商的依赖，或要求我们从他们那里获得许可，以便让另一家第三方制造商生产我们的候选产品。此外，生产商变更通常涉及生产程序和工艺的变更，这可能需要我们在临床试验中使用的既往临床供应品与任何新生产商的供应品之间进行桥接研究。我们可能无法成功证明临床供应品的可比性，这可能需要进行额外的临床试验。我们目前和预期的未来依赖他人生产我们的候选产品可能会对我们未来的利润率以及我们及时和有竞争力地将获得上市批准的任何候选产品商业化的能力产生不利影响。

我们的制造工艺需要遵守FDA关于此类工艺的质量和可靠性的规定。任何不遵守相关法规的行为都可能导致我们临床计划的延迟或终止，以及任何监管批准的暂停或撤回。

为了在第三方工厂或我们的任何工厂商业化生产我们的产品，我们需要遵守FDA的cGMP法规和指导方针。我们在实现质量控制和质量保证方面可能会遇到困难，可能会出现人才短缺的情况。我们将接受FDA和类似的外国监管机构的检查，以确认是否符合适用的监管要求。任何未能遵守cGMP或其他监管要求的情况，或由于我们的设施或第三方的设施或运营未能遵守监管要求或通过任何监管机构检查而导致我们的精准药物的制造、填充、包装或储存过程中出现的延迟、中断或其他问题，都可能严重削弱我们开发和商业化我们候选产品的能力，包括导致我们临床试验的精准药物供应的重大延误，或者临床试验的终止或暂停，或者我们候选产品的营销申请的提交或批准的延迟或阻止。严重的不遵守也可能导致施加制裁，包括警告或无标题信件、罚款、禁令、民事处罚、监管机构未能为我们的候选产品授予上市批准、延迟、暂停或撤回批准、吊销许可证、扣押或召回产品、运营限制和刑事起诉，任何这些都可能损害我们的声誉和业务。

如果我们从事未来的收购或战略合作，这可能会增加我们的资本要求，稀释我们的股东，导致我们产生债务或承担或有负债，并使我们面临其他风险。

我们不时评估各种收购机会和战略合作伙伴关系，包括许可或收购互补产品、候选产品、知识产权、技术或业务。任何潜在的收购或战略伙伴关系都可能带来许多风险，包括：

此外，如果我们在未来进行收购或寻求合作，我们可能会发行稀释证券，承担或产生债务，产生巨额一次性费用，并收购可能导致重大未来摊销费用的无形资产。

如果我们的第三方制造商以造成伤害或违反适用法律的方式使用危险材料，我们可能要承担损害赔偿责任。

我们的研发活动涉及我们的第三方制造商对潜在危险物质(包括化学材料)的控制使用。我们的制造商受美国联邦、州和地方法律法规以及其他外国司法管辖区有关医疗和危险材料的使用、制造、储存、搬运和处置的当地法律的约束。尽管我们相信制造商使用、处理、储存和处置这些材料的程序符合法律规定的标准，但我们不能完全消除医疗或危险材料造成的污染或伤害的风险。由于任何此类污染或伤害，我们可能会承担责任，或者地方、城市、州、联邦或外国当局可能会限制这些材料的使用并中断我们的业务运营。一旦发生事故，我们可能被要求承担损害赔偿责任或罚款，责任可能超出我们的资源范围。我们不为医疗或危险材料引起的责任投保。遵守适用的环境法律法规代价高昂，当前或未来的环境法规可能会损害我们的研究、开发和生产努力，从而可能损害我们的业务、前景、财务状况或运营结果。

如果我们决定建立合作，但不能在商业上合理的条件下建立这些合作，我们可能不得不改变我们的开发和商业化计划。

我们的药物开发计划和我们候选产品的潜在商业化将需要大量额外的现金来支付费用。我们可能寻求有选择地形成合作，以扩大我们的能力，潜在地加速研发活动，并为第三方的商业化活动提供支持。这些关系中的任何一种都可能要求我们产生非经常性费用和其他费用，增加我们的短期和长期支出，发行稀释我们现有股东的证券，或扰乱我们的管理和业务。

我们在寻找合适的合作者方面面临着激烈的竞争，谈判过程既耗时又复杂。我们是否就合作达成最终协议，除其他外，取决于我们对合作者的资源和专业知识的评估、拟议的合作的条款和条件以及拟议的合作者对若干因素的评价。这些因素可能包括临床前研究或临床试验的设计或结果、FDA、EMA或类似的外国监管机构批准的可能性、候选受试产品的潜在市场、制造和向患者提供此类候选产品的成本和复杂性、竞争药物的潜力、有关我们拥有知识产权的不确定性的存在以及总体上的行业和市场状况。潜在的合作伙伴还可以考虑替代候选产品或技术，以获得类似的可供协作的适应症，以及这种协作是否会比我们与我们的候选产品的协作更具吸引力。此外，我们为候选产品建立协作或其他替代安排的努力可能不会成功，因为它们可能被认为处于协作努力的开发阶段太早，第三方可能认为它们没有必要的潜力来证明安全性和有效性。

此外，最近大型制药公司之间的业务合并数量很大，导致未来潜在合作伙伴的数量减少。即使我们成功地达成合作，该合作的条款和条件可能会限制我们与潜在的合作者就某些条款达成未来的协议。

如果我们寻求进行合作，我们可能无法及时、以可接受的条件谈判合作，甚至根本无法谈判。如果我们无法做到这一点，我们可能不得不减少候选产品的开发，减少或推迟其开发计划或我们的一个或多个发现计划，推迟其潜在的商业化或缩小任何销售或营销活动的范围，或者增加我们的支出，并自费进行开发或商业化活动。如果我们选择增加我们的支出，为我们自己的开发或商业化活动提供资金，我们可能需要获得额外的资本，这些资本可能无法以可接受的条件提供给我们，或者根本无法获得。如果我们没有足够的资金，我们可能无法进一步开发我们的候选产品，或者将它们推向市场并产生产品收入。

我们可能会与第三方就候选产品的开发和商业化进行合作。如果这些合作不成功，我们可能无法利用这些候选产品的市场潜力。

如果我们与任何第三方就我们的候选产品的开发和商业化达成任何合作安排，我们可能会对我们的合作者投入到我们的候选产品的开发或商业化的资源的数量和时间进行有限的控制。我们从这些安排中创造收入的能力将取决于我们的合作者成功履行这些安排中分配给他们的职能的能力和努力。涉及我们的候选产品的协作将给我们带来许多风险，包括：

与我们普通股所有权相关的风险

我们A类普通股的市场价格可能会波动，我们的投资者可能会损失他们的全部或部分投资。

我们A类普通股的交易价格一直并可能继续高度波动，并受到各种因素的广泛波动，其中许多因素是我们无法控制的。股票市场，特别是制药和生物技术公司，经历了极端的价格和成交量波动，这些波动往往与这些公司的经营业绩无关或不成比例。

无论我们的实际经营业绩如何，广泛的市场和行业因素都可能对我们A类普通股的市场价格产生负面影响。除了“风险因素”一节和本年度报告其他部分讨论的因素外，这些因素包括但不限于：

实现上述任何风险或任何广泛的其他风险，包括本“风险因素”部分中描述的风险，可能会对我们A类普通股的市场价格产生重大和不利的影响。

如果证券或行业分析师不发表关于我们、我们的业务或我们的市场的研究或报告，或者如果他们发表关于我们、我们的业务或我们的市场的不利或误导性的研究或报告，我们的股价和交易量可能会下降。

我们A类普通股的交易市场可能会受到证券或行业分析师发布的关于我们、我们的业务或市场的研究和报告的影响。如果报道我们的任何分析师发布了关于我们、我们的商业模式、我们的知识产权、我们的股票表现或我们的市场的不利或误导性研究或报告，或者如果我们的经营业绩未能达到分析师的预期，我们的股价可能会下跌。如果其中一位或多位分析师停止对我们的报道，或未能定期发布有关我们的报告，我们可能会失去在金融市场的可见度，这反过来可能导致我们的股价或交易量下降。

我们的经营业绩可能会大幅波动，这使得我们未来的经营业绩难以预测，并可能导致我们的经营业绩低于预期或我们的指导。

我们的季度和年度经营业绩未来可能会出现大幅波动，这使得我们很难预测未来的经营业绩。我们可能会不时与其他公司签订许可或合作协议或战略合作伙伴关系，其中包括开发资金以及重要的预付款和里程碑付款和/或特许权使用费，这可能成为我们收入的重要来源。这些预付款和里程碑付款在不同时期可能会有很大差异，任何此类差异都可能导致我们的经营业绩在不同时期之间出现重大波动。

此外，我们根据董事会确定的奖励的公允价值来衡量授予奖励之日给予员工的股票奖励的薪酬成本，并将该成本确认为员工必需服务期内的支出。随着我们用来评估这些奖励的变量随着时间的推移而变化，我们的潜在股价和股价波动，我们必须承认的费用的大小可能会有很大的变化。

此外，我们的经营业绩可能会因各种其他因素而波动，其中许多因素是我们无法控制的，可能难以预测，包括以下因素：

这些因素的累积影响可能会导致我们的季度和年度经营业绩出现巨大波动和不可预测。因此，在不同时期比较我们的经营业绩可能没有意义。投资者不应依赖我们过去的业绩作为我们未来表现的指标。这种变化性和不可预测性也可能导致我们无法满足行业或金融分析师或投资者对任何时期的预期。如果我们的收入或经营业绩低于分析师或投资者的预期，或低于我们向市场提供的任何预测，或者如果我们向市场提供的预测低于分析师或投资者的预期，我们A类普通股的价格可能会大幅下降。即使我们已经满足了我们可能提供的任何先前公开声明的指导，这样的股价下跌也可能发生。

不稳定的市场和经济状况可能会对我们的业务、财务状况和股票价格产生严重的不利影响。

过去几年，由于许多因素，包括新冠肺炎大流行、持续的军事冲突、银行倒闭和其他影响市场的事态发展，全球信贷和金融市场经历了极不稳定、动荡和中断，其中包括流动性和信贷供应严重减少、消费者信心下降、利率上升、经济增长放缓、失业率上升、通胀加剧以及经济稳定方面的不确定性。不能保证信贷和金融市场的进一步恶化以及对经济状况的信心不会发生，无论是由于突发公共卫生事件、军事冲突、银行倒闭还是其他原因。我们的总体业务战略可能会受到任何此类经济低迷、动荡的商业环境或持续不可预测和不稳定的市场状况的不利影响。如果当前的股票和信贷市场恶化或没有改善，可能会使任何必要的债务或股权融资变得更加困难、成本更高、稀释程度更高。

如果不能及时以有利的条件获得额外的融资，可能会对我们的增长战略、财务业绩和股票价格产生实质性的不利影响，并可能要求我们推迟或放弃临床开发计划。此外，我们目前的一个或多个服务提供商、制造商和其他合作伙伴可能无法挺过经济困难时期，这可能直接影响我们按时和按预算实现运营目标的能力。我们的股票价格可能会下跌，部分原因是股票市场的波动和整体经济低迷。

我们的主要股东拥有我们相当大比例的股票，并将能够对有待股东批准的事项施加重大控制。我们的三名董事与我们的两名主要股东有关联。

我们5%或以上股本的持有人及其各自的关联公司实益拥有超过50%的已发行A类普通股和B类普通股，以及超过50%的A类有表决权股票。我们的三名董事与我们的两名主要股东有关联：约瑟夫·皮尔伯格医学博士和卡梅隆·A·惠勒博士与Deerfield关联，安德鲁·A·F·哈克医学博士与贝恩资本生命科学关联。这些股东共同行动或单独行动，或许能够影响需要股东批准的事项。例如，它们可能会影响董事选举、修改我们的组织文件或批准任何合并、出售资产或其他重大公司交易。这可能会阻止或阻止投资者可能认为符合他们作为我们股东之一的最佳利益的对我们普通股的主动收购建议或要约。这类股东的利益可能并不总是与每个投资者的利益或其他股东的利益一致，他们的行为可能会促进他们的最佳利益，而不一定是其他股东的利益，包括为他们的普通股寻求溢价，并可能影响我们A类普通股的现行市场价格。

我们普通股的双重股权结构，以及我们B类普通股的持有者有权转换为我们A类普通股的股票，可能会限制我们的A类普通股股东影响公司事务的能力。

我们的A类普通股每股有一票投票权，而我们的B类普通股没有投票权。尽管如此，我们B类普通股的每股股份可以根据其持有人的选择随时转换为一股A类普通股，受我们第三次修订和重述的公司注册证书(经修订)中规定的限制的限制，该限制禁止将我们的B类普通股转换为A类普通股，条件是在此类转换后，该持有人和根据《交易法》第13(D)条该持有人的实益所有权将被汇总的任何其他人将实益拥有超过4.9%或9.9%的股份(视适用情况而定)。基于持有者对根据《交易法》注册的任何类别证券的选择。因此，如果B类普通股的持有者行使他们的选择权进行这一转换，这种行使将会增加我们B类普通股的先前持有人的相对投票权(受上一句所述的所有权限制的约束)，并增加我们有投票权的普通股的流通股数量，并相应地减少我们A类普通股当前持有人的相对投票权，这可能限制我们A类普通股股东影响公司事务的能力。由于我们的B类普通股一般没有投票权，根据交易法第16(A)条，持有我们普通股10%以上但占A类普通股10%或更少的股东将不需要报告他们在普通股交易中的所有权变化，也不受交易法第16(B)条的短期周转利润条款的约束。

未来出售和发行我们的普通股或普通股购买权，包括根据我们的2021年股票期权和激励计划(2021年计划)，可能会导致我们股东的所有权百分比稀释，并可能导致我们的股价下跌。

未来将需要额外的资本来继续我们计划中的运营，包括进行临床试验、商业化努力、扩大研发活动以及与运营上市公司相关的成本。为了筹集资本，我们可以在一次或多次交易中以我们不时确定的价格和方式出售普通股、可转换证券或其他股权证券。如果我们出售普通股、可转换证券或其他股权证券，投资者可能会因此类出售而受到严重稀释。这样的出售也可能导致我们现有股东的实质性稀释，新的投资者可以获得优先于我们普通股持有人的权利、优惠和特权。

根据我们的2021年计划，我们的管理层被授权向我们的员工、董事和顾问授予股票期权。如果根据我们的2021计划保留的股份数量根据我们的2021计划的条款增加，我们的股东可能会经历稀释，这可能会导致我们的股价下跌。

上述任何事件都可能严重损害我们的业务、前景、财务状况和经营结果，并导致我们的普通股价格下跌。

筹集额外资本可能会稀释我们现有的股东，限制我们的运营，或者要求我们放弃对我们的技术或候选产品的权利。

在此之前，如果我们能够产生可观的产品收入，我们预计将通过公共和私人股本发行、债务融资、战略合作伙伴关系和联盟以及许可安排来为我们的现金需求提供资金。如果我们通过出售股权或可转换债务证券来筹集额外资本，我们的股东将被稀释，条款可能包括清算或其他对股东权利产生不利影响的优惠。例如，在2023年第四季度，我们在后续公开发行中发行和出售了6,160,714股A类普通股。出现债务将导致固定支付义务增加，并可能涉及某些限制性公约，例如对我们产生额外债务的能力的限制、对我们获取或许可知识产权的能力的限制，以及可能对我们开展业务的能力产生不利影响的其他运营限制。如果我们通过未来的战略伙伴关系和联盟以及与第三方的许可安排筹集更多资金，我们可能不得不放弃对我们的技术或产品候选者的宝贵权利，或者以对我们不利的条款授予许可。

我们不再是一家“新兴成长型公司”，很快将无法利用“较小的报告公司”可获得的按比例披露要求，因此，适用于新兴成长型公司和较小的报告公司的减少的报告要求将不再适用于我们。

由于我们于2023年6月30日公开上市，自2023年12月31日起，我们成为了一家“大型加速申请者”，不再符合《就业法案》所定义的“新兴成长型公司”的资格。此外，由于我们于2023年6月30日公开上市，从提交截至2024年3月31日的三个月的Form 10-Q季度报告开始，我们将无法利用“较小的报告公司”可获得的大规模公开披露要求。

作为一家大型加速申报公司，由于我们不再符合新兴成长型公司的资格，不久将无法利用规模较小的报告公司可用的大规模披露，我们受到适用于其他大型加速申报公司的某些额外披露要求的约束，这些要求过去不适用于我们，这将增加我们的法律、会计和其他费用。除其他事项外，这些额外要求包括：

在我们截至2024年3月31日的三个月的Form 10-Q季度报告之前，我们打算利用适用于其他非较小报告公司的上市公司的各种报告要求的豁免，包括：

从我们截至2024年3月31日的三个月的Form 10-Q季度报告开始，这些按比例进行的披露将不再适用或提供给我们。

作为一家上市公司，我们增加了成本，我们的管理层正在投入大量时间来实施相关的合规举措。

作为一家上市公司，我们正在招致巨额的法律、会计和其他费用，由于我们从“新兴成长型公司”和“较小的报告公司”的地位转型，这些费用可能会进一步增加。我们正在并将继续遵守《交易所法案》、《萨班斯-奥克斯利法案》和《多德-弗兰克华尔街改革与保护法》的报告要求，以及美国证券交易委员会和纳斯达克已经通过并将会采用的规则。此外，与公司治理和公开披露有关的不断变化的法律、法规和标准，包括与气候变化和其他以环境、社会和治理为重点的披露有关的法律、法规和标准的变化，正在给上市公司带来不确定性，增加了法律和财务合规成本，并使一些活动更加耗时。我们的管理层和其他人员需要在这些合规计划上投入大量时间，我们无法准确预测或估计为响应这些要求而可能产生的额外成本的金额或时间。

此外，现在我们不再是一家“新兴成长型公司”，我们必须遵守萨班斯-奥克斯利法案第404(B)条，其中要求我们包括一份由我们的独立注册会计师事务所出具的关于财务报告的内部控制的证明报告。对于我们的管理层来说，遵守第404条一直是并将继续是昂贵和耗时的。

如果我们在未来遇到重大弱点，或在未来未能维持有效的内部控制系统，我们可能无法准确或及时地报告我们的财务状况或经营结果，这可能会对投资者对我们的信心产生不利影响，从而影响我们普通股的价值。

我们未来可能会发现我们的内部财务和会计控制和程序系统存在重大缺陷，可能导致我们的财务报表出现重大错报。我们对财务报告的内部控制不会阻止或发现所有错误和欺诈。一个控制系统，无论设计和操作得多么好，都只能提供合理的保证，而不是绝对的保证，保证控制系统的目标将会实现。由于所有控制系统的固有局限性，任何控制评价都不能绝对保证不会发生因错误或舞弊而造成的错误陈述，也不能绝对保证所有控制问题和舞弊情况都会被发现。因此，我们不能向我们的股东保证，我们未来不会发现重大弱点。

如果发生这种情况，我们的投资者可能会对我们报告的财务信息失去信心，我们股票的市场价格可能会下跌，我们可能会受到A类普通股上市的证券交易所、美国证券交易委员会或其他监管机构的制裁或调查。

我们的披露控制和程序可能无法阻止或检测所有错误或欺诈行为。

我们必须遵守《交易所法案》的定期报告要求。我们设计了我们的披露控制和程序，以合理地确保我们必须在根据《交易法》提交或提交的报告中披露的信息被累积并传达给管理层，并在规则和

美国证券交易委员会的形式。我们相信，任何披露控制和程序或内部控制和程序，无论构思和运作如何完善，都只能提供合理的、而不是绝对的保证，确保控制系统的目标得以实现。

这些固有的限制包括这样一个事实，即决策中的判断可能是错误的，故障可能因为简单的错误或错误而发生。此外，某些人的个人行为、两个或两个以上人的串通或未经授权超越控制，都可以规避控制。因此，由于我们的控制系统的固有限制，由于错误或欺诈而导致的错误陈述可能会发生，并且不会被发现。

我们可能会受到证券诉讼的影响，这是昂贵的，可能会转移管理层的注意力。

我们A类普通股的市场价格可能会波动，在过去，经历过股票市场价格波动的公司都会受到证券集体诉讼的影响。我们未来可能会成为这类诉讼的目标。针对我们的证券诉讼可能导致巨额成本，并将我们管理层的注意力从其他业务上转移，这可能会严重损害我们的业务。

我们不打算为我们的普通股支付股息，因此任何回报都将限于我们股票的价值。

我们从未宣布或支付过普通股的任何现金股息。我们目前预计，我们将为业务的发展、运营和扩张保留未来的收益，在可预见的未来不会宣布或支付任何现金股息。因此，对股东的任何回报都将限于其股票价值的任何增值。

我们的公司注册证书、公司章程和特拉华州法律中的反收购条款可能会阻止、推迟或阻止我们公司控制权的变更或我们管理层的变更，从而压低我们A类普通股的市场价格。

我们第三次修订和重述的公司注册证书，以及修订和重述的公司章程包含的条款可能会压低我们普通股的市场价格，因为这些条款可能会阻止、推迟或阻止我们公司控制权的变更或我们公司股东可能认为有利的管理层变更。除其他事项外，这些条文包括：

《特拉华州普通公司法》第203条（DGCL）禁止特拉华州上市公司与利益相关的股东进行业务合并，通常是与其关联公司一起拥有或在过去三年内拥有我们15%的投票权股票的人，自该人成为利害关系股东之交易日起三年内，但经规定方式批准之合并除外。

我们第三次修订和重述的公司注册证书、我们修订和重述的公司章程或特拉华州法律中任何具有延迟或阻止控制权变更的条款都可能限制我们的股东从他们持有的我们股本中的股份获得溢价的机会，也可能影响一些投资者愿意为我们的普通股支付的价格。

我们的章程将某些法院指定为可能由我们的股东发起的某些类型的诉讼和诉讼的唯一和独家论坛，这可能会限制我们的股东在与我们或我们的董事、高级管理人员或员工的纠纷中获得有利的司法论坛的能力。

我们修订和重述的附例规定，除非我们以书面形式同意替代法院，否则特拉华州衡平法院将是任何州法律索赔的唯一和独家法院，这些诉讼涉及(I)代表我们提起的任何派生诉讼或法律程序，(Ii)任何声称违反受托责任的诉讼，或基于我们现任或前任任何人所承担的受托责任的索赔。

(I)向吾等或吾等的股东、董事、高级职员及雇员提出的任何申索；(Iii)根据DGCL、吾等的第三份经修订及重述的公司注册证书或吾等经修订及重述的法律的任何条文而产生的任何申索；或(Iv)任何声称受内部事务原则管辖的申索的诉讼，在每一案件中，均受大法官法院对被列为被告的不可或缺的各方拥有属人管辖权的诉讼管辖(特拉华论坛条款)。特拉华州论坛条款将不适用于根据证券法或交易法产生的任何诉讼因由。我们修订和重述的章程进一步规定，除非我们以书面形式同意选择替代法院，否则美国联邦地区法院将是解决根据证券法(联邦论坛条款)提出的一个或多个诉因的唯一和独家论坛。此外，我们修订和重述的章程规定，任何购买或以其他方式获得我们普通股股份权益的个人或实体被视为已注意到并同意上述条款；然而，如果股东不能也不会被视为放弃了我们对联邦证券法及其规则和条例的遵守。

我们修订和重述的章程中的特拉华论坛条款和联邦论坛条款可能会给股东在寻求任何此类索赔时带来额外的诉讼费用。此外，我们修订和重述的章程中的论坛选择条款可能会限制我们的股东在论坛上提出他们认为有利于与我们或我们的董事、高管或员工发生纠纷的索赔的能力，这可能会阻止针对我们和我们的董事、高管和员工的此类诉讼，即使诉讼如果成功，可能会使我们的股东受益。此外，虽然特拉华州最高法院于2020年3月裁定，根据特拉华州法律，旨在要求根据证券法提出索赔的联邦法院选择条款在表面上是有效的，但其他法院是否会执行我们的联邦论坛条款仍存在不确定性。如果联邦论坛的条款被发现不可执行，我们可能会产生与解决此类问题相关的额外费用。联邦论坛的条款还可能对声称该条款不可执行或无效的股东施加额外的诉讼费用。特拉华州衡平法院和美国联邦地区法院也可能做出与其他法院不同的判决或结果，包括考虑诉讼的股东可能位于或将选择提起诉讼的法院，这些判决可能或多或少对我们的股东有利。

项目1B。 未解决的员工意见

没有。

项目1C。网络安全

网络安全风险管理与策略

我们制定并实施了一项网络安全风险管理计划，旨在保护我们的关键系统和信息的机密性、完整性和可用性。我们的网络安全风险管理计划包括网络安全事件应对计划。我们的网络安全风险管理计划是我们整体风险管理流程的关键组成部分，包括与适用于公司内其他法律、合规、战略、运营和金融风险领域的类似的特征、报告渠道和治理流程。

我们基于美国国家标准与技术研究院网络安全框架(NIST CSF)来设计和评估我们的计划。这并不意味着我们满足任何特定的技术标准、规范或要求，只是我们使用NIST CSF作为指南，帮助我们识别、评估和管理与我们的业务相关的网络安全风险。

我们的网络安全风险管理计划包括：

我们尚未识别出已知网络安全威胁的风险，包括任何先前的网络安全事件，这些威胁已对我们的运营、业务战略、经营业绩或财务状况产生重大影响或合理可能产生重大影响。

网络安全治理

我们的董事会将网络安全风险视为其风险监督职能的一部分，并已将网络安全和其他信息技术风险的监督委托给其审计委员会。审计委员会监督管理层对我们的网络安全风险管理计划的实施。

审计委员会至少每年都会收到管理层关于我们网络安全风险的报告。此外，管理层还向审计委员会通报所有重大网络安全事件的最新情况，以及管理层酌情确定可能与审计委员会审查有关的任何影响较小的事件。审计委员会向全体董事会报告其活动，包括与网络安全有关的活动。

我们的管理团队，特别是我们的首席财务官，与我们的信息技术副总裁总裁和我们的网络安全部门的董事(网络安全监督团队)密切合作，负责评估和管理我们的网络安全威胁带来的重大风险。该团队对我们的整体网络安全风险管理计划负有主要责任，并监督我们的内部网络安全人员和我们聘请的外部网络安全顾问。我们的网络安全监督团队的经验包括在制药行业和信息技术领域总共超过50年的经验。这包括软件和系统开发、网络安全计划监督和整体IT管理。该团队拥有20多年致力于支持企业架构的经验，并在网络安全、实施网络安全框架、评估和管理网络安全风险以及执行事件响应计划方面拥有超过8年的经验。

我们的网络安全监督团队通过各种手段监督预防、检测、缓解和补救网络安全风险和事件的工作，包括内部安全人员的简报；从政府、公共或私人来源(包括我们聘请的外部顾问)获得的威胁情报和其他信息；以及部署在IT环境中的安全工具生成的警报和报告。

根据我们的事件响应计划(IRP)，我们的所有员工都经过培训，可以向我们的信息技术团队报告可疑的网络安全事件或漏洞。IRP下的报告指南描述了如何报告事件以及应包括哪些细节。作为IRP的第一步，我们的信息技术团队评估报告的风险或违规行为，并在适当时将其上报给我们的事件响应团队(IRT)。IRT由我们的网络安全监督团队成员和其他关键业务职能负责人组成，包括我们的法律和沟通团队成员。在我们的信息技术团队发出通知后，IRT负责继续评估可疑的风险或违规行为，以确定其对我们的组织、系统和数据的潜在影响。根据这一评估，独立审查小组可将事件或违规行为提交给管理层或审计委员会的其他成员进行进一步审查和分类。

第二项。 道具ERTIES

我们的公司总部位于马萨诸塞州剑桥市，我们在那里以按月出租的方式租赁办公空间。我们相信现有的设施足以应付我们目前的需要，如有需要，日后会按商业上合理的条款，提供适当的额外或其他空间。

第三项。 法律法律程序

截至2023年12月31日，我们没有参与任何重大法律程序。

第四项。 矿山SA安全披露

不适用。

第II部

第五项。 注册人普通股权益市场、相关股东事项和发行人购买股权证券

关于我们普通股交易的某些信息

我们的A类普通股在纳斯达克全球精选市场交易，代码为NUVL，自2021年7月29日起公开交易。在此之前，我们的A类普通股没有公开市场。我们的B类普通股不在任何证券交易所上市或交易。

我们普通股持有者

截至2024年1月31日，大约有9名A类普通股持有者和2名B类普通股持有者登记在册。这一数字不包括以“被提名人”或“街道”名义持有股票的股东。

最近出售的未注册证券

在截至2023年12月31日的一年内，我们出售或发行的股票或授予的期权中，没有未根据修订后的1933年证券法或证券法登记的股票，也没有以前未在Form 10-Q季度报告或Form 8-K当前报告中报告的股票。

首次公开招股所得款项的使用

2021年8月2日，我们完成了首次公开募股，据此发行和出售了10,612,500股A类普通股，包括承销商全面行使他们的选择权，以每股17.00美元的公开发行价购买最多1,462,500股A类普通股和600,000股B类普通股。本次首次公开募股发行和出售的A类普通股均根据经修订的S-1表格注册书(注册号333-257730)根据证券法进行登记，该注册号于2021年7月28日被美国证券交易委员会宣布生效。J.P.Morgan Securities LLC，Cowen and Company，LLC和Piper，Sandler&Co.担任此次发行的联合簿记管理人。B类普通股的每股可根据其持有人的选择随时转换为一股A类普通股，但须遵守我们修订和重述的公司注册证书中规定的所有权限制。包括承销商购买额外股份的选择权在内，我们从IPO中获得的总收益为1.906亿美元。

在扣除承销折扣及佣金及本公司应付的发售开支约1,640万美元后，包括承销商购买额外股份的选择权在内，首次公开招股为吾等带来的净收益总额约为1.743亿美元。本公司并无直接或间接向本公司任何董事或高级管理人员(或其联系人)或拥有本公司任何类别股权证券10%或以上的人士或任何其他联属公司支付发售费用。

截至2023年12月31日，我们已经动用了IPO募集的全部净收益。在我们根据证券法第424(B)(4)条于2021年7月30日根据1933年证券法第424(B)(4)条向美国证券交易委员会提交的最终招股说明书中描述的此次发行所得资金净额的计划用途没有重大变化。

发行人购买股票证券

在2023年10月1日至2023年12月31日期间，我们没有购买任何注册的股权证券。

分红

自成立以来，我们从未宣布或支付过普通股的现金股息。我们目前打算保留所有可用资金和任何未来收益，为我们业务的发展和扩张提供资金，我们预计在可预见的未来不会支付任何现金股息。未来宣布和支付股息的任何决定将由我们的董事会酌情决定，并将取决于当时的条件，包括我们的运营结果、财务状况、合同限制、资本要求、业务前景和我们的董事会可能认为相关的其他因素。

第六项。 [关于已上桌]

第7项。 管理层的讨论与分析S介绍财务状况和经营成果

以下对本公司财务状况和经营结果的讨论和分析应与本年度报告末尾的综合财务报表和相关附注一起阅读。本讨论和分析中包含的一些信息或本年度报告中其他部分阐述的信息，包括与我们的业务计划和战略有关的信息，包括涉及风险和不确定性的前瞻性陈述。有关香港营商环境的详细讨论，请参阅本年报所载的项目1.业务。由于许多因素的影响，包括本年度报告第1.a项风险因素所述的因素，我们的实际结果可能与以下讨论和分析中包含的前瞻性陈述所描述或暗示的结果大不相同。

概述

我们是一家临床阶段的生物制药公司，专注于为癌症患者创造精确的靶向治疗。我们利用我们团队在化学和基于结构的药物设计方面的深厚专业知识来开发创新的小分子，旨在克服现有疗法对临床证明的激酶靶标的限制。

目前可用的激酶抑制剂所面临的限制可能包括：(I)对激酶的抵抗，或在可对现有疗法产生抵抗的激酶靶标中出现新的突变，(Ii)对激酶的选择性，或现有疗法抑制其他结构相似的激酶靶标并导致非靶点不良事件的可能性，以及(Iii)有限的脑穿透性，或该疗法治疗已扩散或转移到大脑的疾病的能力。通过优先选择靶点，我们相信我们的候选药物有潜力克服耐药性，避免剂量限制的靶外不良事件，解决脑转移，并推动更持久的反应。这可能会导致以最小的不良事件驱动更深、更持久的反应的潜力，我们相信这些潜在的好处可能支持治疗范例中更早的临床实用机会。

候选人概述

NVL-520

我们的第一个主要候选产品NVL-520正在为ROS1阳性非小细胞肺癌患者开发。NVL-520是一种新型的ROS1选择性抑制剂，旨在应对紧急治疗耐药、中枢神经系统相关不良事件和脑转移等临床挑战，这些挑战可能会限制目前可用的ROS1 TKI的使用。NVL-520已获得FDA指定的突破性疗法，用于治疗以前接受过两次或两次以上ROS1 TKI治疗的ROS1阳性非小细胞肺癌患者，以及ROS1阳性非小细胞肺癌的孤儿药物指定。

我们的ARROS-1临床试验是人类首个1/2期、多中心、开放标签、剂量递增和扩展研究，评估NVL-520作为口服单一疗法治疗晚期ROS1阳性非小细胞肺癌和其他实体肿瘤的患者。剂量于2022年1月在ARROS-1临床试验的第一阶段开始。

在2022年10月的EORTC-NCI-AACR研讨会上，我们介绍了ARROS-1临床试验第一阶段剂量递增部分的初步数据，该部分基于2022年9月1日的登记截止日期和2022年9月13日的数据截止日期。这些数据表明，NVL-520具有良好的耐受性，没有观察到剂量限制毒性、与治疗相关的严重不良事件、与治疗相关的头晕或导致剂量减少或停用的不良事件。有利的PK也被观察到，队列内患者变异性较低，暴露水平随剂量增加而增加。客观反应(RECIST 1.1)是在经过大量预治疗的人群中评估的所有剂量水平上观察到的，包括接受过两次或两次以上TKI和一次或多次化疗的患者，以及以前接受过劳拉替尼或repotrectinib治疗的患者。ROS1G2032R突变患者和中枢神经系统转移患者也观察到了反应。

2023年9月，我们宣布启动ARROS-1临床试验的第二阶段，与FDA保持一致，推荐的RP2D为100 mg，qd。ARROS-1临床试验的第二阶段旨在评估NVL-520在晚期ROS1阳性非小细胞肺癌和其他实体肿瘤患者中的整体活性，根据这些患者之前接受的抗癌治疗检查几个特定的患者队列。2期队列已被设计为支持激酶抑制剂NAYVE或先前治疗的ROS1阳性非小细胞肺癌患者的潜在注册。

我们预计将在2024年的一次医学会议上分享ARROS-1试验的最新情况。

NVL-655

我们的第二个主要候选产品NVL-655正在为ALK阳性非小细胞肺癌患者开发。NVL-655是一种脑穿透性ALK选择性抑制剂，旨在解决紧急治疗耐药性、中枢神经系统相关不良事件和脑转移等临床挑战，这些挑战可能会限制第一代(1G；crizotinib)、第二代(2G；ceritinib、alectinib或brigatinib)和第三代(3G；劳拉替尼)ALK抑制剂的使用。NVL-655已获得ALK阳性非小细胞肺癌的孤儿药物名称。

我们的Alkove-1临床试验是人类首个1/2期、多中心、开放标签、剂量递增和扩展研究，评估NVL-655作为晚期ALK阳性非小细胞肺癌和其他实体肿瘤患者的口服单一疗法。剂量于2022年6月在Alkove-1临床试验的第一阶段开始。

2023年10月13日，我们在AACR-NCI-EORTC研讨会上公布了Alkove-1临床试验第一阶段剂量递增部分的初步数据，该研讨会基于2023年8月8日的登记和数据截止日期。在这些数据中，93名患者入选，其中91名患者为ALK阳性的非小细胞肺癌。患者接受15 mg、25 mg、50 mg、100 mg、150 mg和200 mg的6个NVL-655剂量队列治疗。这些数据表明，NVL-655具有良好的初步安全性，与ALK选择性、TRK备用设计一致。观察到的良好的初步安全状况使NVL-655的暴露水平高于ALK、ALK单一和复合G1202R突变以及其他顽固性ALK单一突变(如I1171N)的目标中枢神经系统疗效阈值。在剂量比例暴露下，观察到良好的PK和低的队列内患者PK变异性。初步的PK数据表明，50 mg qd或更高的剂量水平可能会增加中枢神经系统中单个和复合ALK突变的覆盖率。目的在经过大量预治疗的人群中观察到疗效(RECIST1.1)，包括可能用尽所有可用治疗方案的患者(≥3之前的ALK TKI，包括2G ALK TKI和劳拉替尼)，ALK单一或复合耐药突变的患者，以及有中枢神经系统转移病史的患者。在服用劳拉替尼的患者中也观察到了反应。

截至初步数据的截止日期，67%(34/51)可评估反应的患者仍在接受NVL-655的治疗，治疗时间长达12个月(中位数治疗时间为3.4个月)。所有肿瘤有反应的患者继续接受治疗，没有疾病进展。我们希望在2024年的一次医学会议上分享Alkove-1试验的最新情况。

2024年2月，我们宣布启动Alkove-1临床试验的第二阶段，与FDA保持一致，RP2d为150 mg，qd。Alkove-1临床试验的第二阶段旨在评估NVL-655在几个扩大的患者队列中的安全性和活性，这些患者是根据他们之前接受过的抗癌治疗的数量和类型确定的。2期队列是为TKI预治疗的ALK阳性NSCLC患者设计的注册意向，并使ALK阳性NSCLC患者能够进行初步评估，他们是TKI幼稚的。

2024年，我们希望在一次医学会议上分享Alkove-1试验的最新情况，以及我们更广泛的ALK阳性非小细胞肺癌一线临床开发战略的更多细节。

其他候选人和探索计划

我们最新的候选产品NVL-330是一种脑穿透性HER2选择性抑制剂，旨在满足治疗由通过HER2ex20发生的HER2突变驱动的肿瘤、治疗脑转移和避免治疗限制性不良事件(包括由于非靶向抑制野生型EGFR而引起的)的综合医学需求。临床前数据表明，NVL-330在基于细胞的分析中抑制HER2ex20，是脑渗透性的，并且比结构上相关的野生型EGFR对HER2ex20具有选择性。我们预计在2024年启动NVL-330的第一阶段临床试验。

在对医疗需求进行评估后，我们已经确定了一些额外的小分子研究项目的优先顺序。对这些项目的研究正在进行中。

自2018年开始重大运营以来，我们将几乎所有的努力和财务资源集中在我们项目的研发活动上，包括NVL-520、NVL-655和NVL-330，建立和维护我们的知识产权组合，组织和配备我们的公司，业务规划，筹集资金，并为这些业务提供一般和行政支持。我们没有任何获准销售的产品，也没有从产品销售或任何其他来源获得收入。

财务概述

自成立以来，我们遭受了重大的运营亏损。我们能否产生足够的产品收入来实现盈利，将在很大程度上取决于我们候选产品的成功开发和最终商业化。我们报告截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度净亏损分别为1.262亿美元和8190万美元。截至2023年12月31日，我们的累计赤字为2.863亿美元。我们预计，在可预见的未来，我们将以越来越快的速度产生巨额费用，并增加运营亏损。我们预计与正在进行的活动相关的费用和资本需求将大幅增加，特别是如果我们：

除非我们成功完成临床开发，并获得监管部门对我们一个或多个候选产品的批准，否则我们不会从产品销售中获得收入。如果我们对我们的任何候选产品获得监管部门的批准，而没有达成商业化合作伙伴关系，我们预计将产生与发展我们的内部商业化能力以支持产品销售、营销和分销相关的巨额费用。此外，我们预计继续产生与上市公司运营相关的额外成本。

因此，我们将需要大量额外资金来支持我们的持续运营和实施我们的增长战略。在我们能够从产品销售中获得可观的收入之前，如果有的话，我们预计将通过股权发行、债务融资、合作、战略联盟以及营销、分销或许可安排来为我们的运营提供资金。我们可能无法在需要时以优惠条款筹集额外资金或达成此类其他协议或安排，或者根本无法。我们筹集额外资金的能力可能会受到美国国内外总体经济状况的不利影响，包括美国和世界各地信贷和金融市场的中断、不稳定和波动，包括通胀加剧、利率和货币利率波动、经济放缓或衰退，以及与公共卫生突发事件、自然灾害或地缘政治事件有关的担忧，包括国内或政治动荡或军事冲突。此外，市场不稳定和波动、高通胀和利率波动可能会增加我们的融资成本，或者限制我们获得未来潜在的流动性来源。我们未能在需要时以可接受的条件获得足够的资金，可能会对我们的业务、运营结果或财务状况产生实质性的不利影响，包括要求我们不得不推迟、减少或取消我们的产品开发或未来的商业化努力。流动性不足还可能要求我们在开发的早期阶段放弃对候选产品的权利，或者以比我们原本选择的更不优惠的条件放弃。我们未来资金需求的数额和时间将取决于许多因素，包括我们发展努力的速度和结果。

由于与药品开发相关的众多风险和不确定性，我们无法准确预测增加费用的时间或金额，或者我们何时或是否能够实现或保持盈利。即使我们能够创造产品销售，我们也可能无法盈利。如果我们无法实现盈利或无法持续盈利，那么我们可能无法继续按计划运营，并被迫减少或终止我们的运营。

我们相信，我们现有的现金、现金等价物和有价证券将足以满足我们到2027年的运营费用和资本支出要求。我们现有的现金、现金等价物和有价证券将不足以通过监管机构的批准为我们所有的候选产品提供资金，我们预计需要筹集额外的资本来完成我们候选产品的开发和商业化。看见“--流动性和资本资源。”

我们运营结果的组成部分

运营费用

我们的运营费用包括研发费用以及一般和行政费用。

研发费用

研究和开发费用主要包括我们的研究活动产生的成本，包括我们的药物发现努力和我们的候选产品开发，其中包括：

我们逐个项目跟踪我们的直接外部研发费用。这些费用包括支付给顾问、承包商、CMO和CRO的费用、报销材料，以及与我们的临床前、临床和制造活动相关的其他费用。在提名开发候选人之前发生的费用包括在发现计划中。我们不会将员工成本、与我们的发现工作相关的成本以及设施费用(包括折旧或其他间接成本)分配给特定的产品开发计划，因为这些成本部署在多个计划中，因此不会单独分类。

我们预计，随着我们继续推进NVL-520和NVL-655的临床开发，推进NVL-330的临床前开发和临床开发，并在近期和未来扩大我们的发现、研究和临床前活动，我们的研究和开发费用将大幅增加。虽然我们目前正在招募患者参加我们的ARROS-1和ALKOVE-1临床试验的第二阶段，但目前我们无法准确估计或知道完成我们可能开发的任何候选产品的临床前和临床开发所需努力的性质、时间和成本。与我们可能开发的候选产品相关的任何数量的变量结果的变化都可能显著改变与该候选产品开发相关的成本和时间。我们候选产品的临床前研究、临床试验和开发的持续时间、成本和时间将取决于各种因素，包括：

任何这些因素的结果的任何变化都可能严重影响与我们候选产品开发相关的成本，时间和可行性。例如，如果FDA或其他监管机构推迟我们计划开始的临床试验，或要求我们进行超出我们目前预期的临床试验或其他测试，或者如果我们在任何临床试验中的入组发生重大延迟，我们可能需要花费大量额外的财务资源和时间来完成该候选产品的临床开发。

一般和行政费用

一般和行政费用主要包括行政、财务和行政职能人员的薪金和相关费用，包括基于股票的报酬。一般和行政费用还包括法律、专利、咨询、投资者和公共关系以及会计和审计服务的专业费用。我们预计，随着我们增加员工以支持我们持续的研究活动和候选产品的开发，未来我们的一般和行政费用将会增加。我们还预计，我们将继续招致与上市公司运营相关的会计、审计、法律、监管、合规、董事和高管保险成本以及投资者和公关费用的增加。

其他收入(费用)

利息收入和其他收入(费用)

利息收入和其他收入(费用)包括利息收入和与我们的核心业务无关的其他收入(费用)。

经营成果

截至二零二三年及二零二二年十二月三十一日止年度之比较

下表汇总了截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度经营结果：

研发费用

下表汇总了截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度研发费用：

截至2023年12月31日的一年，研究和开发费用为1.132亿美元，而截至2022年12月31日的一年为6370万美元。与NVL-520相关的直接研究和开发费用增加了560万美元，主要是因为1/2期ARROS-1临床试验的临床和制造成本增加。与NVL-655相关的直接研究和开发费用增加了2170万美元，主要是由于我们的Alkove-1临床试验第一阶段产生的临床和制造成本增加。与NVL-330有关的直接研究和开发费用增加了820万美元，主要是由于支持IND的研究的制造成本和翻译开发成本。我们在2022年第三季度提名NVL-330作为开发候选者。与发现计划相关的直接研发费用减少了120万美元，主要是因为在2022年第三季度确定NVL-330为开发候选，从那时起，我们开始单独跟踪该计划的成本，而不是在发现计划内。与人事有关的费用增加1,430万美元，主要是因为基于股票的薪酬费用增加了740万美元，以及员工人数增加。截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，基于股票的薪酬支出分别为1160万美元和420万美元。

一般和行政费用

下表汇总了截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度的一般和行政费用：

截至2023年12月31日的一年，一般和行政费用为3620万美元，而截至2022年12月31日的一年为2240万美元。与人事有关的费用增加1080万美元，主要是因为基于股票的薪酬支出增加了790万美元，以及由于增加了员工人数而增加了薪酬费用。在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度中，基于股票的薪酬支出分别为1400万美元和610万美元。专业人员和咨询费增加180万美元，主要是因为会计、法律和审计费用增加。保险费和其他费用增加了130万美元，主要是由于支持我们不断发展的组织的信息技术和其他费用增加。

其他收入(费用)

利息收入和其他收入(费用)，净额

截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，利息收入和其他收入(支出)净额分别为2330万美元和430万美元。利息收入的增加是由于现金、现金等价物和有价证券的增加以及赚取的更高的利率。

流动性与资本资源

自成立以来，我们遭受了重大的运营亏损。我们还没有将我们的任何候选产品商业化，我们预计在可预见的未来不会从任何候选产品的销售中获得收入，如果有的话。截至2023年12月31日，我们的运营资金主要来自出售可转换优先股、发行可转换票据(于2018年转换为可转换优先股)、来自股东的债务融资(于2021年2月与可转换优先股结算)以及在我们的公开发行中出售普通股的收益。截至2023年12月31日，我们拥有7.199亿美元的现金、现金等价物和有价证券。

2022年8月10日，我们与Cowen and Company，LLC(Cowen)签订了一项销售协议(销售协议)，根据该协议，我们可以不时通过Cowen作为我们的销售代理(自动柜员机设施)发行和出售A类普通股的股票，总发行价高达1.5亿美元。我们将向考恩支付根据销售协议出售的任何A类普通股总收益的最高3%的佣金。2022年10月31日，我们与考恩签订了销售协议第一修正案(销售协议修正案)。销售协议修正案立即生效，并将公司可以根据自动柜员机机制出售的A类普通股的最高总发行价降至1.35亿美元。截至2023年12月31日，我们尚未根据销售协议出售任何A类普通股。

现金流

下表汇总了我们在所列每个期间的现金来源和用途：

经营活动

在截至2023年12月31日的一年中，经营活动使用了9970万美元的现金，主要原因是我们净亏损1.262亿美元，但被1550万美元的非现金费用净额和1100万美元的运营资产和负债变化提供的现金净额部分抵消。截至2023年12月31日的年度，我们的营业资产和负债变化提供的净现金，

主要包括应付帐款和应计费用增加1180万美元，预付费用和其他流动资产减少60万美元，但其他资产增加140万美元部分抵消了这一减少额。

在截至2022年12月31日的一年中，经营活动使用了6500万美元的现金，主要原因是我们净亏损8190万美元，但被1000万美元的非现金费用净额和690万美元的运营资产和负债变化提供的现金净额部分抵消。在截至2022年12月31日的一年中，我们的经营资产和负债的变化提供的净现金主要包括970万美元的应付帐款和应计费用的增加，但预付费用和其他流动资产的150万美元的增加和其他资产的130万美元的增加部分抵消了这一增长。

应付帐款、应计费用和其他流动负债、预付费用和其他流动资产和其他资产的变化通常是由于我们业务的增长、我们研究和开发计划的推进以及供应商发票和付款的时间安排。

投资活动

在截至2023年12月31日的年度内，用于投资活动的现金净额为1.435亿美元，这是由于在此期间购买了有价证券，但有价证券的销售和到期日部分抵消了这一净额。

在截至2022年12月31日的年度内，用于投资活动的现金净额为1070万美元，这是由于在此期间购买了有价证券，但有价证券的销售和到期日部分抵消了这一净额。

融资活动

在截至2023年12月31日的一年中，融资活动提供的现金净额为3.368亿美元，其中包括后续公开发行的收益，扣除承保折扣和佣金3.243亿美元，行使股票期权的收益1380万美元，以及根据我们的员工股票购买计划发行普通股的收益40万美元，部分被公开发行成本90万美元和支付第三方融资的保险成本80万美元所抵消。

截至2022年12月31日止年度，融资活动提供的现金净额为2.489亿美元，包括后续公开发售所得款项（扣除承销折扣及佣金）2.486亿美元及行使股票期权所得款项180万美元，部分由第三方提供资金的保险费用90万美元和公开发售费用60万美元抵销。

资金需求

我们预计与我们正在进行的活动相关的费用将大幅增加，特别是在我们推进临床前和临床活动以及我们正在开发的候选产品的临床试验的情况下。此外，我们预计继续产生与上市公司运营相关的额外成本。我们的营运开支的时间和数额将主要视乎：

截至2023年12月31日，我们拥有7.199亿美元的现金、现金等价物和有价证券。我们预计，我们现有的现金、现金等价物和有价证券将足以满足我们到2027年的运营费用和资本支出要求。我们现有的现金、现金等价物和有价证券将不足以通过监管机构的批准为我们所有的候选产品提供资金，我们预计需要筹集额外的资本来完成开发和商业化

我们的候选产品。我们对现有现金、现金等价物和有价证券将在多长时间内为我们的运营提供资金的估计是基于可能被证明是错误的假设，我们可以比预期更快地利用可用的资本资源。由于与候选药品的研究、开发和商业化相关的众多风险和不确定性，我们无法估计我们营运资金需求的确切金额。我们未来的资金需求将取决于许多因素，包括上面列出的因素，并可能因此而大幅增加。

在此之前，如果我们能够产生可观的产品收入，我们预计将通过股权发行、债务融资、合作、战略联盟以及营销、分销或许可安排来为我们的运营提供资金。我们目前没有任何承诺的外部资金来源。如果我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本，我们普通股股东的所有权权益将被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他对我们普通股股东权利产生不利影响的优惠。债务融资和优先股融资可能涉及的协议包括限制或限制我们采取具体行动的能力的契约，例如招致额外债务、进行收购或资本支出或宣布股息。如果我们通过与第三方的合作、战略联盟或营销、分销或许可安排来筹集更多资金，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入来源、研究计划或候选产品的宝贵权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可证。如果我们无法在需要时通过股权或债务融资或其他安排筹集额外资金，我们可能需要推迟、限制、减少或终止我们的研究、产品开发或未来的商业化努力，或者授予我们开发和营销我们本来更愿意自己开发和营销的候选产品的权利。

合同义务和其他承诺

我们在马萨诸塞州剑桥市以按月租约的方式租用某些办公场所。我们在正常的业务过程中与我们的CMO、CRO和其他第三方签订合同，以支持临床前研究和其他研发活动。为了方便起见，我们通常可以终止这些合同，或者在合理的补救期限后解除合同。

关键会计政策与重大判断和估计

我们的综合财务报表是根据美国公认会计原则(GAAP)编制的。在编制我们的合并财务报表和相关披露时，我们需要做出影响综合财务报表中资产、负债、成本和费用的报告金额以及或有资产和负债的披露的估计和判断。我们在持续的基础上评估我们的估计和假设。在不同的假设或条件下，我们的实际结果可能与这些估计不同。

虽然我们的主要会计政策在本年报其他部分的综合财务报表附注2中有更详细的描述，但我们相信以下会计政策对编制综合财务报表所使用的判断和估计最为关键。

应计研究与开发费用

作为编制合并财务报表过程的一部分，我们需要估计我们应计的研究和开发费用。这一过程包括审查未结合同和采购订单，与我们的适用人员沟通，以确定代表我们执行的服务，并在我们尚未收到发票或以其他方式通知实际成本时，估计所执行的服务水平和服务产生的相关成本。我们根据我们当时所知的事实和情况，在财务报表中对截至每个资产负债表日期的应计费用进行估计。我们定期与服务提供商确认估计的准确性，并在必要时进行调整。估计应计研究和开发费用的例子包括支付给下列人员的费用：

我们根据与提供服务和供应材料的多个CRO和CMO的报价和合同，对收到的服务和花费的努力进行估计，并记录与合同研究和制造相关的费用。这些协议的财务条款有待谈判，不同的合同各不相同，可能导致付款不均衡。在应计服务费时，我们估计将提供服务的时间段和每段时间的努力程度。如果服务绩效的实际时间或努力程度与估计值不同，我们会相应地调整应计项目。尽管我们预计我们的估计不会与实际发生的金额有实质性差异，但我们对所提供服务的状态和时间相对于所提供服务的实际状态和时间的理解可能会有所不同，并可能导致报告的金额在任何特定时期过高或过低。到目前为止，我们对应计研究和开发费用的先前估计没有任何重大调整。虽然我们的大多数服务提供商都向我们开出欠款发票，

按照预先确定的时间表或在达到合同里程碑时提供的服务，有些需要预付款。在某些情况下，向我们的供应商支付的款项可能会超过所提供的服务水平，从而导致提前支付费用。我们将这些费用作为预付费用记录在我们的合并资产负债表上。

基于股票的薪酬

我们根据授予日的公允价值来计量员工、非员工和董事的股票奖励的薪酬支出。我们使用布莱克-斯科尔斯期权定价模型来衡量授予日的公允价值，该模型适用于带有服务归属的股票期权。我们使用A类普通股的市值来衡量限制性普通股奖励和限制性普通股单位授予日的公允价值。奖励的股票补偿支出在必要的服务期内确认，服务期通常是相应奖励的归属期间。我们使用直线法记录只有基于服务的授予条件下的奖励费用。我们在综合经营报表中对基于股票的补偿费用和全面损失进行分类的方式与对获奖者的工资成本进行分类或对获奖者的服务付款进行分类的方式相同。当股票奖励发生时，我们会考虑它们的没收。

估计股票期权的公允价值需要输入主观假设，包括股票期权的预期期限和我们的股票价格波动性。布莱克-斯科尔斯期权定价模型中使用的假设代表了我们的最佳估计，并涉及到我们判断的应用，因为它们本质上是主观的。如果因素发生变化，使用不同的假设，我们基于股票的薪酬支出在未来的奖励中可能会有实质性的不同。

我们的柏力克—舒尔斯期权定价模式所采用的假设如下：

截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，基于股票的薪酬支出分别为2560万美元和1030万美元。截至2023年12月31日，我们有7000万美元的未确认股票薪酬支出，预计将在2.7年的剩余加权平均期间确认。

近期发布和采纳的会计公告

本年度报告所包括的综合财务报表附注2披露了近期发布的可能影响本公司财务状况和经营结果的会计声明的说明。

第7A项。 数量和质量关于市场风险的强制性披露

本年度报告包括根据修订后的1934年《证券交易法》第12b-2条规则对较小报告公司的按比例披露，因此，这些信息不是必需的。

第八项。 财务状况ENTS和补充数据

NUVALENT，Inc.

合并财务报表索引

《独立报》注册会计师事务所

致股东和董事会
Nuvalal，Inc.：

关于合并财务报表与财务报告内部控制的意见

我们审计了随附的Nuvalal公司及其子公司(本公司)截至2023年12月31日和2022年12月31日的综合资产负债表，截至该年度的相关综合经营报表和全面亏损、股东权益和现金流量，以及相关附注(统称为综合财务报表)。我们还审计了公司截至2023年12月31日的财务报告内部控制，依据内部控制--综合框架(2013)由特雷德韦委员会赞助组织委员会发布。

我们认为，上述综合财务报表在所有重要方面都公平地反映了公司截至2023年12月31日和2022年12月31日的财务状况，以及截至2023年12月31日和2022年12月31日止年度的经营结果和现金流量，符合美国公认会计原则。我们还认为，截至2023年12月31日，本公司在所有实质性方面都保持了对财务报告的有效内部控制，其依据是内部控制--综合框架(2013)由特雷德韦委员会赞助组织委员会发布。

意见基础

本公司管理层负责编制这些综合财务报表，维护对财务报告的有效内部控制，并对随附的管理层财务报告内部控制年度报告所包含的财务报告内部控制的有效性进行评估。我们的责任是就公司的合并财务报表发表意见，并根据我们的审计对公司的财务报告内部控制发表意见。我们是一家在美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会和PCAOB的适用规则和法规，我们必须与公司保持独立。

我们是按照PCAOB的标准进行审计的。这些准则要求我们计划和执行审计，以获得合理的保证，以确定合并财务报表是否没有重大错报，无论是由于错误还是欺诈，以及是否在所有重大方面保持了对财务报告的有效内部控制。

我们对合并财务报表的审计包括执行评估合并财务报表重大错报风险的程序，无论是由于错误还是欺诈，以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查关于合并财务报表中的金额和披露的证据。我们的审计还包括评价管理层使用的会计原则和作出的重大估计，以及评价合并财务报表的整体列报。我们对财务报告的内部控制的审计包括了解财务报告的内部控制，评估存在重大弱点的风险，以及根据评估的风险测试和评估内部控制的设计和运作有效性。我们的审计还包括执行我们认为在这种情况下必要的其他程序。我们相信，我们的审计为我们的意见提供了合理的基础。

财务报告内部控制的定义及局限性

公司对财务报告的内部控制是一个程序，旨在根据公认的会计原则，为财务报告的可靠性和为外部目的编制财务报表提供合理保证。公司对财务报告的内部控制包括下列政策和程序：(1)关于保存合理详细、准确和公平地反映公司资产的交易和处置的记录；(2)提供合理的保证，即交易被记录为必要的，以便按照公认的会计原则编制财务报表，公司的收入和支出仅根据公司管理层和董事的授权进行；(三)提供合理保证，防止或及时发现可能对财务报表产生重大影响的未经授权收购、使用或处置公司资产。

由于其固有的局限性，财务报告的内部控制可能无法防止或发现错误陈述。此外，对未来期间进行任何有效性评估的预测都有可能因条件的变化而出现控制不足的风险，或者政策或程序的遵守程度可能会恶化。

关键审计事项

关键审计事项指在对合并财务报表进行当期审计时产生的、已传达或要求传达给审计委员会的事项：(1)涉及对综合财务报表具有重大意义的账目或披露；(2)涉及我们特别具有挑战性的、主观的或复杂的判断。我们确定不存在关键的审计事项。

/s/毕马威律师事务所

自2020年以来，我们一直担任本公司的审计师。

波士顿，马萨诸塞州
2024年2月27日

NUVALENT，Inc.

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(单位为千，不包括每股和每股金额)