nrix—2023113000015495952023财年错误Http://fasb.org/us-gaap/2023#PrepaidExpenseAndOtherAssetsCurrentHttp://fasb.org/us-gaap/2023#PrepaidExpenseAndOtherAssetsCurrentP2YP3Y00015495952022-12-012023-11-3000015495952023-05-31ISO 4217：美元00015495952024-02-05Xbrli：共享00015495952023-11-3000015495952022-11-30ISO 4217：美元Xbrli：共享0001549595nrix：合作收入会员2022-12-012023-11-300001549595nrix：合作收入会员2021-12-012022-11-300001549595nrix：许可证RevenueMember2022-12-012023-11-300001549595nrix：许可证RevenueMember2021-12-012022-11-3000015495952021-12-012022-11-300001549595美国-美国公认会计准则：普通股成员2021-11-300001549595US-GAAP：AdditionalPaidInCapitalMembers2021-11-300001549595Us-gaap:AccumulatedOtherComprehensiveIncomeMember2021-11-300001549595美国-公认会计准则：保留预付款成员2021-11-3000015495952021-11-300001549595美国-美国公认会计准则：普通股成员美国-GAAP：IPO成员2021-12-012022-11-300001549595US-GAAP：AdditionalPaidInCapitalMembers2021-12-012022-11-300001549595美国-美国公认会计准则：普通股成员2021-12-012022-11-300001549595Us-gaap:AccumulatedOtherComprehensiveIncomeMember2021-12-012022-11-300001549595美国-公认会计准则：保留预付款成员2021-12-012022-11-300001549595美国-美国公认会计准则：普通股成员2022-11-300001549595US-GAAP：AdditionalPaidInCapitalMembers2022-11-300001549595Us-gaap:AccumulatedOtherComprehensiveIncomeMember2022-11-300001549595美国-公认会计准则：保留预付款成员2022-11-300001549595美国-美国公认会计准则：普通股成员2022-12-012023-11-300001549595US-GAAP：AdditionalPaidInCapitalMembers2022-12-012023-11-300001549595Us-gaap:AccumulatedOtherComprehensiveIncomeMember2022-12-012023-11-300001549595美国-公认会计准则：保留预付款成员2022-12-012023-11-300001549595美国-美国公认会计准则：普通股成员2023-11-300001549595US-GAAP：AdditionalPaidInCapitalMembers2023-11-300001549595Us-gaap:AccumulatedOtherComprehensiveIncomeMember2023-11-300001549595美国-公认会计准则：保留预付款成员2023-11-300001549595SRT：最大成员数nrix：EquityDistribution Member2023-02-280001549595SRT：最大成员数nrix：EquityDistribution MemberNrix：PiperSandlerAndCoMemberNrix：AtTheMarketOfferingsMembers2023-02-280001549595nrix：EquityDistribution MemberNrix：PiperSandlerAndCoMemberNrix：AtTheMarketOfferingsMembers2023-02-28Xbrli：纯0001549595nrix：EquityDistribution MemberNrix：PiperSandlerAndCoMemberNrix：AtTheMarketOfferingsMembers2022-06-012022-06-300001549595nrix：EquityDistribution MemberNrix：PiperSandlerAndCoMemberNrix：AtTheMarketOfferingsMembers2022-06-300001549595nrix：EquityDistribution MemberNrix：PiperSandlerAndCoMemberNrix：AtTheMarketOfferingsMembers2023-11-300001549595NRIX：PreFundedWarrantsMembersNRIX：RegisteredDirectOfferingsMemberMember2023-11-300001549595NRIX：PreFundedWarrantsMembersNRIX：RegisteredDirectOfferingsMemberMember2022-07-012022-07-31NRIX：段0001549595美国-公认会计准则：财务担保成员2022-11-300001549595美国-公认会计准则：财务担保成员2023-11-300001549595US-GAAP：财务独立信函OfCreditMember2023-11-300001549595US-GAAP：财务独立信函OfCreditMember2022-11-300001549595Nrix:InternalUseSoftwareDevelopmentCostsMember2023-11-300001549595nrix：许可证RevenueMemberNRIX：GileadaccesementMember2023-04-012023-04-300001549595NRIX：GileadaccesementMember2019-06-012019-06-300001549595NRIX：GileadaccesementMember2019-06-012023-11-300001549595SRT：最大成员数NRIX：GileadaccesementMember2023-11-300001549595NRIX：GileadaccesementMember2022-12-012023-11-300001549595NRIX：GileadaccesementMember2023-11-300001549595NRIX：GileadaccesementMember2021-12-012022-11-300001549595NRIX：GileadaccesementMember2022-11-300001549595Nrix：SanofiaccesementMember2021-01-012021-01-310001549595SRT：最小成员数Nrix：SanofiaccesementMember2022-07-012022-07-310001549595SRT：最大成员数Nrix：SanofiaccesementMember2022-07-012022-07-310001549595Nrix：SanofiaccesementMember2019-12-012019-12-310001549595Nrix：SanofiaccesementMember2019-12-012021-11-300001549595美国公认会计准则：次要事件成员Nrix：SanofiaccesementMember2024-01-012024-01-310001549595SRT：最大成员数Nrix：SanofiaccesementMember2023-11-300001549595Nrix：SanofiaccesementMember2023-11-300001549595Nrix：SanofiaccesementMember2022-12-012023-11-300001549595Nrix：SanofiaccesementMember2021-12-012022-11-300001549595Nrix：SanofiaccesementMember2022-11-300001549595Nrix：SeagenMembers2023-09-012023-09-300001549595Nrix：SeagenMembers2023-09-300001549595Nrix：SeagenMembers2022-12-012023-11-300001549595Nrix：SeagenMembers2023-11-300001549595NRIX：实验室设备成员2023-11-300001549595NRIX：实验室设备成员2022-11-300001549595美国-公认会计准则：租赁改进成员2023-11-300001549595美国-公认会计准则：租赁改进成员2022-11-300001549595US-GAAP：ComputerEquipmentMembers2023-11-300001549595US-GAAP：ComputerEquipmentMembers2022-11-300001549595美国-GAAP：家具和固定设备成员2023-11-300001549595美国-GAAP：家具和固定设备成员2022-11-300001549595Us-gaap:SoftwareAndSoftwareDevelopmentCostsMember2023-11-300001549595Us-gaap:SoftwareAndSoftwareDevelopmentCostsMember2022-11-300001549595NRIX：软件正在进行成员2023-11-300001549595NRIX：软件正在进行成员2022-11-300001549595Us-gaap:SoftwareAndSoftwareDevelopmentCostsMember2022-12-012023-11-300001549595Us-gaap:SoftwareAndSoftwareDevelopmentCostsMember2021-12-012022-11-300001549595美国-GAAP：公允价值衡量递归成员美国-公认会计准则：公允价值输入级别1成员美国公认会计准则：MoneyMarketFundsMembers2023-11-300001549595美国-GAAP：公允价值衡量递归成员美国-公认会计准则：公允价值输入级别1成员美国-公认会计准则：美国证券成员2023-11-300001549595美国-GAAP：公允价值衡量递归成员美国-公认会计准则：公司债务证券成员美国-公认会计准则：公允价值输入级别2成员2023-11-300001549595美国-GAAP：公允价值衡量递归成员Us-gaap:USGovernmentAgenciesDebtSecuritiesMember美国-公认会计准则：公允价值输入级别2成员2023-11-300001549595美国-GAAP：公允价值衡量递归成员2023-11-300001549595美国-GAAP：公允价值衡量递归成员美国公认会计准则：现金和现金等价物成员2023-11-300001549595美国-GAAP：公允价值衡量递归成员美国-GAAP：ShortTermInvestments成员2023-11-300001549595美国-GAAP：公允价值衡量递归成员nrix：LongTermInvestmentsMember2023-11-300001549595美国-GAAP：公允价值衡量递归成员美国-公认会计准则：公允价值输入级别1成员美国公认会计准则：MoneyMarketFundsMembers2022-11-300001549595美国-GAAP：公允价值衡量递归成员美国-公认会计准则：公允价值输入级别1成员美国-公认会计准则：美国证券成员2022-11-300001549595美国-GAAP：公允价值衡量递归成员美国-公认会计准则：公司债务证券成员美国-公认会计准则：公允价值输入级别2成员2022-11-300001549595美国-GAAP：公允价值衡量递归成员Us-gaap:USGovernmentAgenciesDebtSecuritiesMember美国-公认会计准则：公允价值输入级别2成员2022-11-300001549595美国-GAAP：公允价值衡量递归成员美国-公认会计准则：公允价值输入级别2成员美国-GAAP：商业纸张成员2022-11-300001549595美国-GAAP：公允价值衡量递归成员美国-公认会计准则：外国政府债务成员美国-公认会计准则：公允价值输入级别2成员2022-11-300001549595美国-GAAP：公允价值衡量递归成员2022-11-300001549595美国-GAAP：公允价值衡量递归成员美国公认会计准则：现金和现金等价物成员2022-11-300001549595美国-GAAP：公允价值衡量递归成员美国-GAAP：ShortTermInvestments成员2022-11-300001549595美国-GAAP：公允价值衡量递归成员nrix：LongTermInvestmentsMember2022-11-300001549595美国-公认会计准则：美国证券成员2023-11-300001549595美国-公认会计准则：公司债务证券成员2023-11-300001549595Us-gaap:USGovernmentAgenciesDebtSecuritiesMember2023-11-300001549595美国-公认会计准则：美国证券成员2022-11-300001549595美国-公认会计准则：公司债务证券成员2022-11-300001549595Us-gaap:USGovernmentAgenciesDebtSecuritiesMember2022-11-300001549595美国-公认会计准则：外国政府债务成员2022-11-30Utr：SQFT00015495952021-07-3100015495952022-03-3100015495952023-08-3100015495952022-03-012022-03-31nrix：选项0001549595NRIX：PreFundedWarrantsMembers2022-07-310001549595NRIX：PreFundedWarrantsMembers2022-07-012022-07-310001549595nrix：PreFundedMember2023-11-300001549595美国-公认会计准则：员工股票期权成员2023-11-300001549595美国-公认会计准则：员工股票期权成员2022-11-300001549595美国-GAAP：股票补偿计划成员2023-11-300001549595美国-GAAP：股票补偿计划成员2022-11-300001549595美国-公认会计准则：员工斯托克成员2023-11-300001549595美国-公认会计准则：员工斯托克成员2022-11-300001549595美国-GAAP：受限股票单位RSU成员2023-11-300001549595美国-GAAP：受限股票单位RSU成员2022-11-300001549595NRIX：PreFundedWarrantsMembers2023-11-300001549595NRIX：PreFundedWarrantsMembers2022-11-300001549595nrix：Two—TwentyEquityIncretivePlan成员2022-12-012023-11-300001549595美国-GAAP：受限股票单位RSU成员nrix：Two—TwentyEquityIncretivePlan成员2022-12-012023-11-300001549595nrix：激励股票期权会员SRT：最小成员数nrix：Two—TwentyEquityIncretivePlan成员2022-12-012023-11-300001549595nrix：激励股票期权会员nrix：Two—TwentyEquityIncretivePlan成员2022-12-012023-11-300001549595Nrix:NonStatutoryStockOptionAndOptionsGrantedToConsultantsMemberSRT：最小成员数nrix：Two—TwentyEquityIncretivePlan成员2022-12-012023-11-300001549595SRT：最小成员数美国-GAAP：受限股票单位RSU成员nrix：Two—TwentyEquityIncretivePlan成员2022-12-012023-11-300001549595SRT：最大成员数美国-GAAP：受限股票单位RSU成员nrix：Two—TwentyEquityIncretivePlan成员2022-12-012023-11-300001549595nrix：Two—TwentyEquityIncretivePlan成员2023-11-300001549595美国-公认会计准则：员工股票期权成员2021-12-012022-11-300001549595美国-公认会计准则：员工股票期权成员2022-12-012023-11-300001549595SRT：最小成员数美国-公认会计准则：员工股票期权成员2022-12-012023-11-300001549595SRT：最大成员数美国-公认会计准则：员工股票期权成员2022-12-012023-11-300001549595SRT：最小成员数美国-公认会计准则：员工股票期权成员2021-12-012022-11-300001549595SRT：最大成员数美国-公认会计准则：员工股票期权成员2021-12-012022-11-300001549595美国-GAAP：受限股票单位RSU成员2022-12-012023-11-300001549595美国-GAAP：受限股票单位RSU成员2021-12-012022-11-300001549595nrix：2018年12月20日2022-12-012023-11-300001549595nrix：2018年12月20日2023-11-300001549595nrix：2018年12月20日2021-12-012022-11-300001549595nrix：2018年12月20日SRT：最小成员数2021-12-012022-11-300001549595nrix：2018年12月20日SRT：最大成员数2021-12-012022-11-300001549595nrix：2018年12月20日SRT：最小成员数2022-12-012023-11-300001549595美国-公认会计准则：研究和开发费用成员nrix：StockOptionsRestrictedStockUnitsandeStockShopShoppleasePlan成员2022-12-012023-11-300001549595美国-公认会计准则：研究和开发费用成员nrix：StockOptionsRestrictedStockUnitsandeStockShopShoppleasePlan成员2021-12-012022-11-300001549595美国-公认会计准则：一般和行政费用成员nrix：StockOptionsRestrictedStockUnitsandeStockShopShoppleasePlan成员2022-12-012023-11-300001549595美国-公认会计准则：一般和行政费用成员nrix：StockOptionsRestrictedStockUnitsandeStockShopShoppleasePlan成员2021-12-012022-11-300001549595nrix：StockOptionsRestrictedStockUnitsandeStockShopShoppleasePlan成员2022-12-012023-11-300001549595nrix：StockOptionsRestrictedStockUnitsandeStockShopShoppleasePlan成员2021-12-012022-11-300001549595美国-GAAP：软件开发成员2022-12-012023-11-300001549595美国-GAAP：软件开发成员2021-12-012022-11-300001549595美国-GAAP：国内/地区成员2023-11-300001549595美国-公认会计准则：州和地方法律法规成员2023-11-300001549595美国-公认会计准则：州和地方法律法规成员2022-12-012023-11-300001549595美国-公认会计准则：研究成员美国-GAAP：国内/地区成员2023-11-300001549595美国-公认会计准则：研究成员美国-公认会计准则：州和地方法律法规成员2023-11-300001549595美国-公认会计准则：研究成员美国-GAAP：国内/地区成员2022-12-012023-11-300001549595美国-公认会计准则：研究成员美国-公认会计准则：州和地方法律法规成员2022-12-012023-11-300001549595美国-GAAP：国内/地区成员2022-12-012023-11-300001549595美国-公认会计准则：员工股票期权成员2022-12-012023-11-300001549595美国-公认会计准则：员工股票期权成员2021-12-012022-11-300001549595Nrix:OptionEarlyExercisedSubjectToVestingMember2022-12-012023-11-300001549595Nrix:OptionEarlyExercisedSubjectToVestingMember2021-12-012022-11-300001549595美国-公认会计准则：受限的股票成员2022-12-012023-11-300001549595美国-公认会计准则：受限的股票成员2021-12-012022-11-300001549595美国-公认会计准则：员工斯托克成员2022-12-012023-11-300001549595美国-公认会计准则：员工斯托克成员2021-12-012022-11-300001549595美国-公认会计准则：员工的利益信托SRT：首席财务官成员2022-12-012023-11-300001549595美国-公认会计准则：员工的利益信托SRT：首席财务官成员2021-12-012022-11-30 美国
美国证券交易委员会
华盛顿特区，20549
___________________________________________________________________________________
表格10-K
___________________________________________________________________________________
(标记一)
| | | | | |
| x | 根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条提交的年度报告 |
截至本财政年度止11月30日, 2023
或
| | | | | |
| o | 根据1934年《证券交易法》第13节或15(D)节提交的过渡期报告，即从现在到现在的过渡期，即从现在到现在的过渡期。 |
佣金文件编号001-39398
___________________________________________________________________________________
NURIX治疗公司
(注册人的确切姓名载于其章程)
___________________________________________________________________________________
| | | | | |
| 特拉华州 | 27-0838048 |
(述明或其他司法管辖权 公司或组织) | (税务局雇主 识别号码) |
欧文斯街1700号, 205号套房 旧金山, 钙 | 94158 |
| (主要执行办公室地址) | (邮政编码) |
注册人的电话号码，包括区号：(415) 660-5320
___________________________________________________________________________________
根据该法第12(B)条登记的证券：
| | | | | | | | | | | | | | |
| 每个班级的标题 | | 交易
符号 | | 注册的每个交易所的名称 |
| 普通股，每股票面价值0.001美元 | | NRIX | | 纳斯达克全球市场 |
根据该法第12(G)条登记的证券：无
如果注册人是证券法第405条规定的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示。是o 不是x
用复选标记表示注册人是否不需要根据该法第13或15(D)条提交报告。是o 不是x
用复选标记表示注册人是否：(1)在过去12个月内(或注册人需要提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13或15(D)条要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内一直遵守此类提交要求。是x不是o
用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是x不是o
用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。
| | | | | | | | | | | |
| 大型加速文件服务器 | o | 加速文件管理器 | o |
| 非加速文件服务器 | x | 规模较小的报告公司 | x |
| 新兴成长型公司 | o | | |
如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易所法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。o
如果证券是根据该法第12(B)条登记的，应用复选标记表示登记人的财务报表是否反映了对以前发布的财务报表的错误更正。o
用复选标记表示这些错误更正中是否有任何重述需要对注册人的任何执行人员在相关恢复期间根据第240.10D-1(B)条收到的基于激励的补偿进行恢复分析。o
用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如《交易法》第12b-2条所定义)。是o不是x
用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告的内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。o
注册人非关联公司持有的普通股的总市值，基于注册人普通股在2023年5月31日（注册人最近完成的第二财政季度的最后一个营业日）的收盘价，如纳斯达克全球市场在该日期公布的，约为美元。470.8万此计算并不反映某些人为任何其他目的而属于注册人的关联公司的确定。
截至2024年2月5日，注册人已 48,894,084普通股，每股面值0.001美元，流通。
以引用方式并入的文件
注册人的最终委托书的某些部分将提交给注册人的2024年股东年会，以引用的方式纳入本年度报告的第三部分，表格10—K（如有说明）。根据第14A条的规定，该最终委托声明将在注册人截至2023年11月30日的财政年度的120天内提交给美国证券交易委员会。
目录
| | | | | | | | |
| | 页面 |
第一部分 | | |
第1项。 | 业务 | 4 |
第1A项。 | 风险因素 | 47 |
项目1B。 | 未解决的员工意见 | 103 |
| 项目1C。 | 网络安全 | 103 |
第二项。 | 属性 | 103 |
第三项。 | 法律诉讼 | 103 |
第四项。 | 煤矿安全信息披露 | 103 |
| | |
第II部 | | |
第五项。 | 注册人普通股市场、相关股东事项与发行人购买股权证券 | 104 |
第六项。 | [已保留] | 104 |
第7项。 | 管理层对财务状况和经营成果的探讨与分析 | 105 |
第7A项。 | 关于市场风险的定量和定性披露 | 116 |
第八项。 | 财务报表和补充数据 | 117 |
第九项。 | 会计与财务信息披露的变更与分歧 | 147 |
第9A项。 | 控制和程序 | 147 |
项目9B。 | 其他信息 | 147 |
项目9C。 | 关于阻止检查的外国司法管辖区的披露 | 147 |
| | |
第三部分 | | |
第10项。 | 董事、高管与公司治理 | 148 |
第11项。 | 高管薪酬 | 148 |
第12项。 | 某些实益拥有人的担保所有权以及管理层和相关股东的事项 | 148 |
第13项。 | 某些关系和相关交易，以及董事的独立性 | 148 |
第14项。 | 首席会计费及服务 | 148 |
| | |
第四部分 | | |
第15项。 | 展品和财务报表附表 | 149 |
第16项。 | 表格10-K摘要 | 153 |
| 签名 | 154 |
关于前瞻性陈述的特别说明
本年度报告表格10—K包含1995年《私人证券诉讼改革法案》所指的前瞻性陈述。本表格10—K年度报告中包含的所有陈述，除历史事实陈述外，包括有关我们的业务策略和计划、未来经营业绩和财务状况的陈述，以及我们对未来经营的目标和期望，均为前瞻性陈述。
在某些情况下，您可以通过诸如“相信”、“可能”、“将”、“潜在”、“估计”、“继续”、“预期”、“打算”、“可能”、“将”、“项目”、“计划”、“预期”等术语来识别前瞻性陈述，以及传达未来事件或结果的不确定性的类似表述，尽管并非所有前瞻性陈述都包含这些词语。前瞻性陈述包括但不限于关于以下方面的陈述：
•我们的主要候选药物NX—5948、NX—2127和NX—1607以及其他候选药物的临床试验计划的时间和实施，包括关于数据和预期公告的时间、新开发候选药物的选择和临床试验启动的声明；
•领先候选药物NX—5948、NX—2127和NX—1607以及其他候选药物的上市批准时间和能力；
•我们计划继续研究和开发其他候选药物；
•我们候选药物的研究新药申请（IND）提交时间；
•我们的DELigase平台、我们的候选药物和降解抗体缀合物（DAC）的潜在优势；
•我们的科学方法、DELigase平台、蛋白质降解、抗体—药物结合和DAC可能解决广泛疾病的程度；
•我们与Gilead Sciences，Inc.的安排的潜在好处，赛诺菲S.A. Seagen Inc. (now辉瑞公司的一部分）；
•我们获得和维持候选药物监管批准的时间和能力；
•未来销售我们候选药物的潜在收入；
•我们候选药物的市场接受率和程度以及临床效用；
•我们对候选药物潜在市场机会的估计；
•我们的销售、营销和分销能力和战略；
•我们建立和维持生产候选药物安排的能力；
•全球商业、政治和宏观经济状况（包括通货膨胀、利率上升和动荡的市场状况）的预期影响，联邦预算和债务上限的不确定性以及与之相关的潜在政府关闭、网络安全事件、全球银行体系的不稳定性以及全球事件（包括世界各地的地区冲突）对我们的业务、临床试验、财务状况，流动性和经营成果；
•在我们的合作下可能实现里程碑和收取版税；
•我们与第三方进行更多合作的能力；
•我们的知识产权地位；
•我们对费用、未来收入、资本需求和额外融资需求的估计；
•政府法律法规的影响；以及
•我们的竞争地位。
我们的这些前瞻性陈述主要基于我们对未来事件和趋势的当前预期和预测，我们认为这些事件和趋势可能会影响我们的业务、财务状况、经营业绩、前景和财务需求。这些前瞻性陈述仅限于本年报10—K表格日期，并受标题为“风险因素”一节和本年报10—K表格其他地方描述的一系列风险、不确定性和假设的影响。由于前瞻性陈述固有地受到风险和不确定性的影响，其中一些无法预测或量化，因此您不应依赖这些前瞻性陈述作为对未来事件的预测。我们的前瞻性陈述中反映的事件和情况可能无法实现或发生，实际结果可能与前瞻性陈述中预测的结果存在重大差异。除法律要求外，我们不承担任何意图或义务公开更新或修订任何前瞻性陈述，或使这些陈述符合实际结果或修订后的预期。
风险因素摘要
我们的业务受到许多风险和不确定性的影响，包括下面详细讨论的那些风险。除其他外，这些风险包括：
•自成立以来，我们已蒙受重大损失。我们预计至少在未来几年内会出现亏损，可能永远无法实现或维持盈利能力。
•我们从未从产品销售中获得收入，也可能永远不会盈利。
•我们将需要大量额外资金。如果我们无法在需要时筹集资金，我们可能会被要求延迟、限制、减少或终止我们的研究或产品开发计划或未来的商业化努力。
•当前和未来的立法可能会增加我们和任何合作者获得候选药物的上市批准和商业化的难度和成本，并影响我们或他们可能获得的价格。
•我们的发展工作还处于早期阶段。我们的主要候选药物NX—5948、NX—2127和NX—1607正处于临床开发的早期阶段。如果我们无法通过临床开发、开发、获得监管部门批准和商业化候选药物，或在这方面遇到重大延误，我们的业务可能会受到重大损害。
•我们有限的经营历史可能会使我们很难评估我们业务迄今的成功程度，也很难评估我们未来的生存能力。
•如果在我们可能开发的任何候选药物的开发过程中发现了严重不良事件、不良副作用或非预期特征，我们可能需要放弃或限制这些候选药物的进一步临床开发。
•临床前研究和早期临床试验的结果可能无法预测未来的结果。临床试验的初步成功可能并不表明这些试验完成或后期试验时获得的结果。
•如果我们决定为我们当前或未来的候选药物寻求孤儿药指定或监管机构的其他指定，我们可能会失败或无法维持与这些指定相关的利益，包括与孤儿药指定相关的补充市场独占权的可能性。
•如果我们的任何候选药物不被视为新活性物质或被视为属于现有药品的"全球上市许可"范围内，或如果儿科研究未充分完成，这可能导致缺乏监管数据保护或无法获得现有监管数据保护的扩展。
•我们面临着快速技术变革的环境中的巨大竞争，这可能导致其他人比我们更早或更成功地发现、开发或商业化产品。
•我们希望依靠与第三方的合作来研究、开发和商业化我们可能开发的某些候选药物。如果任何此类合作不成功，我们可能无法利用这些候选药物的市场潜力。
•我们依赖第三方合同生产组织（CMO）生产临床前和临床试验候选药物的原料药和成品，并希望在未来的任何临床试验和商业化中继续这样做。这种对第三方的依赖可能会增加我们无法以可接受的成本或质量获得足够数量的候选药物或产品或此类数量的风险，这可能会延迟、阻止或损害我们的开发或商业化努力。
•如果我们无法为我们的技术、我们目前的候选药物和我们可能开发的任何未来候选药物获得和保持专利保护，或者如果获得的专利保护范围不够广泛，我们的竞争对手和其他第三方可以开发和商业化与我们相似或相同的技术和候选药物。我们成功将科技和候选药物商业化的能力可能会受到削弱，我们可能无法在市场上有效竞争。
•我们可能无法识别相关的第三方专利，或可能错误地解释第三方专利的相关性、范围或到期日，第三方可能提起法律诉讼，指控我们侵犯、盗用或以其他方式侵犯其知识产权，其结果不确定，并可能对我们的业务造成重大不利影响。
•不利的全球经济状况可能对我们的业务、财务状况、股价和经营业绩产生不利影响。
•如果我们未能吸引和留住管理层和其他关键人员，我们可能无法继续成功开发当前和未来的候选药物、将候选药物商业化或以其他方式实施我们的业务计划。
•即使我们能够将任何候选药物商业化，这些产品也可能受到不利的定价法规、第三方报销惯例或医疗改革举措的影响，这将损害我们的业务。
第一部分
项目1.业务
除非另有说明，否则本报告中使用的“Nurix”、“公司”、“我们”和“我们的”是指Nurix Therapeutics，Inc.。及其全资子公司。
概述
我们是一家临床阶段生物制药公司，专注于基于细胞蛋白水平调节的创新小分子和抗体疗法的发现、开发和商业化，作为癌症、炎症性疾病和其他挑战性疾病的新治疗方法。利用我们在E3连接酶方面的广泛专业知识以及我们专有的DNA编码文库，我们建立了DELigase，这是一个集成的发现平台，用于识别和推进靶向E3连接酶的新型候选药物，这是一种可以调节细胞内蛋白质的广泛酶。我们的药物发现方法是利用或抑制泛素—蛋白酶体系统内E3连接酶的天然功能，以选择性地降低或增加细胞蛋白水平。我们全资拥有的临床阶段管道包括布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）的靶向蛋白降解剂，BTK是一种B细胞信号蛋白，Casitas B系淋巴瘤原癌基因B（CBL—B）的抑制剂，CBL—B是一种调节多种免疫细胞类型（包括T细胞和NK细胞）激活的E3连接酶。我们的合作药物发现管道由与Gilead Sciences，Inc.的合作协议下的多个项目组成。（Gilead），Sanofi S.A.（Sanofi）和Seagen Inc. (now辉瑞公司的一部分）（辉瑞），其中我们保留了在美国共同开发，共同商业化和利润分享的某些选项。
我们的临床开发管道
我们全资拥有的靶向蛋白质调节（TPM）候选药物管道包括靶向蛋白质降解（TPD）和靶向蛋白质提升（TPE）产品组合中的三个临床阶段项目。这两个组合证明了我们通过调节E3连接酶降低或增加细胞中蛋白质水平的能力。下表总结了我们的临床管道和正在进行的临床研究：
MOA作用机制； 工业研究新药； 发援会降解物-抗体结合物；我和我、炎症和免疫学
靶向蛋白降解
我们的BTK靶向蛋白降解物组合是一种B细胞信号蛋白，包括用于治疗复发或难治性B细胞恶性肿瘤和潜在自身免疫性疾病的口服生物可用BTK降解剂NX-5948，以及用于治疗复发或难治性B细胞恶性肿瘤的口服生物可用BTK降解剂NX-2127，NX-2127还可降解Cereblon新基质IKZF1(Ikaros)和IKZF3(Aiolos)。
NX-5948：我们目前正在治疗复发或难治性B细胞恶性肿瘤患者的1a/1b期剂量递增和队列扩大研究。2024年1月，美国食品和药物管理局(FDA)批准NX-5948快速通道，用于治疗复发或难治性慢性淋巴细胞白血病(CLL)或小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)的成年患者，此前至少有两种治疗方法，包括BTK抑制剂(BTKi)和B细胞淋巴瘤2(BCL2)抑制剂。
NX-2127：我们目前正在对复发或难治性B细胞恶性肿瘤患者进行NX-2127的1a/1b期剂量递增和队列扩展研究。我们已经启动了复发性CLL、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)和套细胞淋巴瘤(MCL)患者的1b期扩展队列。这项临床试验的新患者登记暂停，等待FDA于2023年10月底实施的部分临床搁置的解决方案。已经登记的正在接受临床福利的患者可以继续治疗。
靶向蛋白质提升
我们的目标蛋白质提升计划包括NX-1607，一种口服生物可用CBL-B抑制剂，一种E3连接酶，调节多种免疫细胞类型的激活，包括T细胞和NK细胞。NX-1607用于免疫肿瘤学适应症。
我们目前正在对具有一系列肿瘤学适应症的患者进行NX-1607的1a/1b期剂量递增和队列扩展研究。这项研究还包括1a期剂量升级研究中的一个队列，测试NX-1607与紫杉醇的联合使用，紫杉醇是一种通常用于一系列复发和难治性实体肿瘤适应症的紫杉烷化疗。NX-1607获得英国药品和保健产品监管机构颁发的创新护照，以加快上市时间，并促进患者获得治疗严重和危及生命的疾病的新药。
药物发现管道
除了我们的临床阶段候选药物外，我们正在通过开发新的靶向蛋白质降解剂和连接酶抑制剂来扩大我们的蛋白质调节产品组合，包括我们自己和与合作伙伴的产品组合，我们认为对于这些靶点，蛋白质调节方式可能比现有疗法更具临床优势。这些现有的和未来的计划可能有潜力解决有重大未得到满足的需求的疾病，包括癌症、自身免疫、炎症和其他具有挑战性的疾病。
我们已经与大型生物制药公司达成了几项创收合作，包括与Gilead、赛诺菲和Seagen(现在是辉瑞的一部分)的合作，以利用我们的DELigase平台进行药物发现。这些合作使我们能够进一步推进我们未来的管道，这些合作中包括多个目前确定的目标。到目前为止，我们总共从我们的合作者那里获得了4.13亿美元的非稀释融资，截至2023年11月30日，我们有资格获得高达81亿美元的潜在未来费用和里程碑付款，以及未来产品销售的版税。根据这些合作，我们保留了在美国为多个候选药物进行共同开发、共同商业化和利润分享的某些选择。
企业战略
我们的战略是利用我们的DELigase平台来发现突破性的疗法，不仅可以改进现有的药物，还可以解决被认为是目前的治疗方式无法治愈的靶点。我们战略的主要内容是：
•通过临床开发推进我们的领先项目.我们有三种候选药物处于第一阶段临床开发，并预计2024年将取得以下进展。
•NX-5948。我们正在进行NX-5948的1a/1b期临床试验，研究对象是患有复发或难治性B细胞恶性肿瘤(包括慢性淋巴细胞性白血病)的成年人。2024年，我们寻求定义慢性淋巴细胞性白血病和非霍奇金淋巴瘤1b期队列扩展的剂量，并加快1期临床试验登记，以实现关键试验。我们计划在2024年年中公布更多剂量水平更高、疗程更长的临床数据。
•NX—2127由于FDA暂停了部分临床研究，我们在复发性或难治性B细胞恶性肿瘤成人中进行的NX—2127 1a/1b期临床试验中的新患者的筛选和入组工作已暂停。目前入组临床研究并获得临床获益的患者可继续根据正在进行的研究方案接受治疗。于2024年，我们预计将解决部分临床搁置问题，以便将新生产的药品引入正在进行的I期临床试验。
•NX—1607在一系列肿瘤适应症的成人中，我们正在进行NX—1607的I期试验。2024年，我们预计将提供NX—1607试验的IIa期剂量递增部分的数据，并定义允许Ib期队列扩展的剂量。
•推进我们的临床前项目组合，为我们的合作伙伴和我们的专有管道生成开发候选人。我们的研究工作主要集中在为我们的合作伙伴Gilead、赛诺菲和辉瑞以及我们的专有管道开发多个项目。这些合作和全资拥有的项目处于DNA编码文库（DEL）筛选，先导优化和临床前研究的不同阶段。我们的目标是在2024年将至少一个项目推进到开发候选阶段。
•增强和完善我们的DELigase平台. 靶向蛋白质调节是一种迅速出现的治疗方式，可以提供优于现有方式的显著优势。我们专有的DELigase平台使我们能够推进行业领先的方法，选择性地降低或增加蛋白质水平。我们打算继续在研发活动中投入资源，以在药物发现可用的连接酶数量和我们的DEL收集规模方面加强我们的DELigase平台。我们计划继续利用我们的平台能力，进一步提升我们在蛋白质调节领域作为领导者的地位。
•探索其他战略合作，最大限度地发挥DELigase平台和候选药物的商业潜力.迄今为止，我们已经从我们的合作中获得了4.13亿美元的非稀释性资金，以支持我们的研究和开发活动，并与我们的合作伙伴一起开发新的靶向蛋白质调节药物。在我们与吉利德、赛诺菲和辉瑞的合作下，截至2023年11月30日，我们有机会获得高达81亿美元的潜在未来费用和里程碑付款，以及未来销售的版税，同时保留某些商业化选择。我们目前保留BTK和CBL—B产品组合的全球开发和商业化权利。虽然我们打算成为一家完全整合的生物制药公司，并在美国建立一个有针对性的销售团队，以支持我们候选药物的商业化，如果获得批准，我们打算选择性地评估与合作伙伴的技术合作和商业化伙伴关系，这些合作伙伴的能力与我们的能力互补，同时保留在关键地理区域的有意义的商业权利。
靶向蛋白质调节
在目前可用的治疗方法受到次优疗效或安全性限制的疾病环境中，或者相关蛋白质靶点不能通过常规方法药物治疗，我们认为靶向蛋白质调节代表了一种新的治疗范式，有可能改善或成为治疗标准。该领域的最新进展突出了利用E3连接酶促进靶向蛋白降解的显著治疗潜力。此外，我们认为直接抑制E3连接酶以增加蛋白质水平的大部分未被探索的领域代表了一个同样有前途的方法。使用我们强大的DELigase平台，我们已经证明了我们有能力发现和推进小分子候选药物，通过利用或抑制适当的E3连接酶的活性来降低或增加蛋白质水平，这取决于所需的治疗效果。我们精心选择并正在我们的DELigase平台中推进超过90种E3连接酶，扩大了E3连接酶的范围，这些酶可以调节到cereblon和von Hippel—Lindau（VHL）之外，这两种酶目前主要用于靶向蛋白降解领域。我们的DEL集合由数十亿种小分子化合物组成，用于识别连接酶和蛋白质靶标的潜在结合物，作为我们药物发现过程的关键起点。我们的蛋白质调节平台的差异在于其广度和多功能性，使我们能够向上或向下改变两个临床验证的靶点（如BTK）和以前被认为是“不可耐受”的靶点的蛋白质水平；即，不能通过常规药理学方法（如CBL—B）解决的蛋白质。
蛋白质作为治疗疾病的靶点
人体内的每一种细胞类型都由蛋白质组成，这些蛋白质定义了其生物化学和生物学功能。当蛋白质被正确表达和调节时，每个个体细胞以及整个身体的健康都得到了维持。然而，当正常细胞过程由于蛋白质结构、功能、表达水平或通路调节的改变而失调时，疾病可能发生。基因突变、感染、暴露于毒素、饮食和行为等因素可能导致细胞过程的失调，如果不加以控制，会导致疾病过程。
发现疾病治疗方法的传统方法涉及开发与蛋白质表面结合并调节其活性的小分子药物。这些“药物化”蛋白质含有不同的结构特征，介导蛋白质功能，称为活性位点，当鉴定和优化破坏蛋白质活性的化合物时，可以利用这些特征。然而，人体中绝大多数蛋白质没有独特的活性位点，可以使用传统的发现方法来靶向。由于失调和疾病并不局限于这些“可药物化”蛋白质，因此传统的小分子药物尚未解决大量治疗相关蛋白质。其他模式，包括抗体和蛋白质疗法、遗传药物和细胞疗法，已经出现来解决这些问题，但仍然受到其递送方式、可扩展性和治疗应用的限制。
利用E3连接酶和泛素蛋白酶体系统作为一种新的治疗方式
正常的细胞生理学需要高度协调和调节的过程，这些过程在单个蛋白质的水平上运作。蛋白质对刺激的快速和协调反应的能力要求蛋白质功能易于控制。支配细胞蛋白质的最精细有序的细胞系统之一是遍在蛋白酶体系统， （UPS）。
如上所述，UPS负责调节和维持细胞中正常的蛋白质水平。一种重要的酶称为E3连接酶，通过识别单个蛋白质并催化遍在蛋白质表面的附着，以高度特异性介导这一过程。标记有泛在蛋白链的蛋白质然后穿梭到蛋白酶体中降解并从细胞中去除。除了蛋白质降解，E3连接酶还介导其他功能，如蛋白质定位、受体内化、蛋白质信号传导和蛋白质质量控制。在人类基因组中有超过600种E3连接酶编码，占基因总数的5%以上。E3连接酶类酶的流行反映了其生理作用和生物学意义的多样性，并可能允许创建广泛的连接酶靶向治疗剂。
通过靶向E3连接酶的小分子治疗剂调节蛋白质水平
我们对UPS的理解的进展表明，在癌症和自身免疫性疾病等疾病的背景下，开发调节E3连接酶的新疗法具有广阔的潜力。一个例子是所谓的免疫调节药物，Revlimid（来那度胺）和Pomalyst（泊马度胺），它们都是批准的癌症药物。这些药物通过靶向E3连接酶cereblon并将其活性重定向到通常不会降解的蛋白质，如Ikaros和Aiolos（也称为IKZF 1和IKZF 3），这些转录因子调节免疫细胞功能。这一机制的阐明导致认识到，E3连接酶活性的药理学控制可以更普遍地代表一个有前途的小分子药物作用的新范式。这一想法已经转化为靶向蛋白质降解剂的开发，我们认为其具有显著的治疗潜力。此外，直接抑制E3连接酶以增加细胞蛋白水平的大部分未被探索的领域，我们称之为靶向蛋白升高，可能代表一个同样有前途的方法。
靶向蛋白质调节是我们用来描述我们通过利用E3连接酶进行靶向蛋白质降解降低靶蛋白质水平或通过抑制E3连接酶进行靶向蛋白质升高而增加蛋白质水平的术语。
•靶向蛋白降解（利用E3连接酶）。 靶向蛋白质降解利用连接酶的天然活性从细胞中去除特定蛋白质。靶向蛋白降解是通过使用双功能小分子实现的，所述双功能小分子由连接到靶蛋白结合元件的E3连接酶结合元件或线束组成。与传统的小分子抑制不同，靶向蛋白质降解是催化性的，其中一个分子可以诱导蛋白质靶的多个拷贝的降解，从而能够有效地消除细胞蛋白质。此外，由于这种作用是通过小分子药物的结合而不是通过功能性抑制来介导的，缺乏活性位点的蛋白质是潜在的靶向的，大大扩展了适于小分子治疗干预的蛋白质和疾病的谱.
•靶向蛋白质升高（抑制E3连接酶）。 通过抑制E3连接酶在靶向蛋白质升高中的功能，可以快速增加特定蛋白质水平以控制生物学途径。增加不同蛋白质组的水平可能是阻断病理过程和恢复正常生理的有力方法。虽然科学界对E3连接酶抑制的治疗潜力充满热情，但对这种生物化学和结构复杂的蛋白质类的有限理解阻碍了此类抑制剂的发现。
靶向蛋白质调节
我们认为，靶向E3连接酶调节蛋白质水平代表了一个新的治疗前沿，它保留了小分子治疗模式的有利属性，同时解决了一些主要的局限性。除上述要点外，我们认为我们治疗方式的其他关键区别属性包括：
•扩大治疗潜力.UPS及其相关的E3连接酶在大多数细胞类型和器官系统中发挥作用，使其能够调节几乎任何感兴趣的蛋白质用于广泛的疾病。
•可调谐和可调谐.小分子化合物的口服递送在一系列患者群体中具有广泛的医学适用性，其递送可通过给药方案和量容易地校准。
•易于制造.小分子的开发和制造利用已建立的、成本高效的、易于扩展的工艺。
我们的节目
我们的靶向蛋白降解组合包括两种临床阶段候选药物，它们催化BTK的强效降解，BTK是一种经过充分验证的B细胞恶性肿瘤靶点。我们的两种BTK降解剂候选药物NX—5948和NX—2127是口服候选药物，正在评估用于治疗复发性或难治性B细胞恶性肿瘤，包括CLL和非霍奇金淋巴瘤（NHL）。NX—5948设计用于仅降解BTK，NX—2127设计用于降解BTK和Ikaros和Aiolos的免疫调节底物。 NX—5948由于其对BTK的特异性而具有解决B细胞介导的自身免疫适应症的潜力，以及由于其能够穿过血脑屏障而具有解决神经系统自身免疫适应症的潜力。
在临床前研究和患者源性样本中，我们已经证明NX—5948和NX—2127在携带野生型BTK或多种临床相关突变形式的BTK细胞中降解BTK的能力，已知这些突变形式可赋予对目前上市的BTK抑制剂和开发后期的下一代BTK抑制剂的耐药性。根据我们的临床前和临床数据，我们认为NX—5948和NX—2127在多种肿瘤适应症中都有可能显示出优于当前标准治疗的独特和改善的临床获益。
我们的目标蛋白质提升组合包括我们的主要连接酶抑制剂NX-1607，这是一种口服临床阶段的小分子候选药物，可以抑制CBL-B，后者是T细胞、B细胞和NK细胞激活的细胞内协调器。在临床前研究中，暴露于NX-1607的原代人类T细胞在没有CD3和CD28共同刺激的情况下表现出增强的T细胞活性，这在免疫抑制的肿瘤微环境中是一个潜在的优势。此外，NX-1607已经在临床前模型中被证明可以促进T细胞的增殖，并导致IL-2的分泌增加，IL-2是参与免疫激活的关键细胞因子。我们相信，口服CBL-B抑制剂具有促进免疫细胞激活和刺激局部IL-2分泌的潜力，从而在广泛的肿瘤学适应症中增强抗肿瘤反应。
临床试验中的靶向蛋白质降解组合
我们已经开发了两种靶向蛋白降解剂候选药物，它们是BTK蛋白的有效降解剂，BTK蛋白是一种经临床验证的信号因子，驱动B细胞的激活和增殖。我们的两个BTK降解器都利用E3连接酶小脑蛋白。NX-5948旨在选择性降解BTK，并已在动物模型中证明了跨越血脑屏障的能力，并在脑内常驻肿瘤细胞和正常小胶质细胞中降解BTK。NX-2127被设计用来降解BTK和Cereblon新基质Ikaros和Aiolos，用于治疗复发或难治性B细胞恶性肿瘤。在一些B细胞恶性肿瘤的适应症中，特别是在某些NHL亚型中，我们相信双重活性可能提供纯BTK降解剂或抑制剂无法解决的治疗优势，这反过来可能会改善患者的预后。我们目前正在治疗复发或难治性B细胞恶性肿瘤患者，正在进行NX-5948和NX-2127的第一阶段试验。
BTK在B细胞恶性肿瘤中的作用
BTK是B细胞受体信号通路的关键组成部分，已被临床验证为治疗B细胞恶性肿瘤的靶点，尤其是在CLL和NHL。2022年，据估计，美国有超过2万名患者被诊断为慢性淋巴细胞性白血病，超过8万名患者被诊断为非淋巴细胞性白血病。大约85%的非霍奇金淋巴瘤是由B细胞恶性肿瘤引起的。NHL的自然发展变化很大，有多种形式，从侵袭性亚型如DLBCL到更惰性的形式如滤泡性淋巴瘤(FL)。
BTK抑制剂和免疫调节药物治疗B细胞恶性肿瘤的背景
第一代BTK抑制剂Imbrovica或ibrutinib被批准用于治疗慢性淋巴细胞性白血病、Waldenstrom巨球蛋白血症(WM)和慢性移植物抗宿主病(GVHD)。第二代BTK抑制剂包括Calquence或acalabrutinib，它被批准用于CLL和MCL，以及Brukinsa或zanubrutinib，它被批准用于CLL、MCL、WM和边缘地带淋巴瘤(MZL)。根据迄今公布的销售额，我们估计2023年BTK的销售额约为87亿美元。这些BTK抑制剂与BTK蛋白的半胱氨酸C481共价结合，不可逆地抑制BTK；然而，它们都与其他激酶有一些脱靶结合，这导致了不想要的副作用。此外，获得性耐药性，最常见的是通过C481突变，可能会限制这些第一代和第二代BTK抑制剂的长期疗效。一些非共价的BTK抑制剂目前正在进行临床试验，作为治疗复发和难治性疾病的潜在疗法，包括Jaypirca或最近被批准用于CLL和MCL的吡妥布替尼。然而，非共价抑制剂也会产生获得性耐药性，这些药物的治疗导致了一系列新的耐药性突变的发现。
BTK降解剂具有几种独特的特性，这些特性提供了相对于抑制剂的潜在优势：
•介绍了BTK的脚手架功能。去除BTK蛋白而不仅仅是灭活激酶结构域可以解决BTK的支架活性，更完全地阻断BTK的野生型和突变型的信号活性。
•事件驱动的药理学。BTK降解者不需要与BTK强而持久的结合来触发降解，这增加了我们的降解者作用于突变BTK的能力，并可能降低形成新耐药突变的可能性。
•催化活性。单个降解物分子能够连续影响多个靶标BTK分子，而不需要不断地与靶标结合。
我们认为，与现有的共价或非共价BTK抑制剂相比，靶向降解BTK可能是一种更好的方法，特别是在复发和难治性环境中，以及在对共价和非共价抑制剂的耐药性突变方面。
包括来那度胺和泊马度胺在内的免疫调节药物都是沙利度胺或沙利度胺的类似物。这些药物具有几种抗肿瘤特性，包括抗血管生成和抗增殖作用。它们对免疫系统也有多种影响，包括增强T细胞介导的免疫和NK细胞介导的免疫。按照全球销售额计算，Revlimid是这类药物中的市场领先者，2006年首次被批准用于治疗多发性骨髓瘤。2019年5月，Revlimid联合Rituxan获得了先前治疗的FL、MZL和MCL的补充适应症批准，2020年8月，Revlimid联合Monjuvi在DLBCL中获得了补充适应症，从而验证了该药物类别在这些适应症中的重要性。2022年，包括Revlimid和Pomalyst在内的这类药物的全球销售额约为135亿美元。在它们获得批准并成功商业化后，研究表明，这些免疫调节药物通过Cereblon的E3连接酶活性引发包括Aiolos和Ikaros在内的特定蛋白质的降解，从而发挥其治疗作用，因此被追溯为第一批被批准针对E3连接酶的药物。
最近发表的研究报告了早期的临床数据，表明BTK抑制剂与免疫调节药物联合使用可能会增强某些标准护理药物在某些血液系统恶性肿瘤中的临床活性，如非生发中心B细胞样(non-GCB)DLBCL。此外，科学出版物之前已经描述了用伊布鲁替尼和来那度胺处理的DLBCL细胞系的合成致死性。通过同时靶向BTK和Cereblon介导的免疫调节通路，人们相信可以克服某些癌症中累积突变所驱动的生存机制，从而防止逃逸和疾病复发。如果每条途径不仅具有不同的功能，而且如果它们共享某些关键成分，这可能特别有效。一个可能的交叉途径是抑制干扰素调节因子4(IRF4)，它是导致细胞干扰素产生致命增加的转录因子家族的成员。上面引用的早期临床研究特别值得注意，因为以前很少有组合在DLBCL中产生有希望的结果。这可能表明，在某些B细胞恶性肿瘤中，BTK的同时降解与Cereblon介导的免疫调节活性相结合，可能在某些B细胞恶性肿瘤中产生相加或协同效应。
BTK降解剂的潜在优势
我们已经对我们的两个临床阶段的BTK降解物进行了广泛的临床前研究。我们已经证明，NX-5948和NX-2127都可以诱导BTK的降解，并通过口服给药抑制肿瘤生长。在正在进行的第一阶段试验中，我们还证明了NX-5948和NX-2127在正在进行的第一阶段试验中每天口服一次后，能够在非人类灵长类动物和B细胞淋巴瘤患者的循环B细胞中降解BTK。我们专门设计了NX-5948来降解BTK，而Cereblon新底物降解有限或没有降解，我们设计NX-2127作为BTK以及Cereblon新底物Aiolos和Ikaros的双重降解剂，以便在增加免疫调节活性可能有益的适应症中潜在应用。
我们已经对NX-5948和NX-2127进行了优化，使其能够同时降解野生型BTK和BTK的C481S变体，BTK的C481S变体已被确定为随着时间的推移对伊布鲁替尼治疗产生耐药性的患者中最常见的突变。这两种药物随后都证明了能够降解与BTK抑制剂L528W、T474I、M437R和V416L的耐药性相关的额外的BTK突变变体。
在我们的DLBCL细胞株(TM8)具有最常见的耐药突变的模型中，NX-5948和NX-2127都保持了活性，而所有测试的抑制剂对至少一个耐药突变的活性都显著降低。下图显示了NX-5948与一组第一代和第二代共价BTK抑制剂和非共价BTK抑制剂相比的相对活性热图。
在含有野生型BTK蛋白的小鼠移植瘤模型中，口服不同剂量的NX-2127可有效抑制肿瘤生长，如右上图所示。在同一模型中，NX-2127显示了BTK在循环B细胞(左上角)和淋巴瘤肿瘤(中上角)中的有效降解。在该模型体系中，循环B细胞中80%的BTK降解与74%的肿瘤生长抑制相关，90%的循环B细胞中的BTK降解与100%的肿瘤生长抑制相关。这些目标抑制水平表明了BTK降解与肿瘤生长抑制相关的潜在治疗范围。
除了降解BTK，我们还证明了NX-2127能够降解免疫调节药物Revlimid(来那度胺)和Pomalyst(泊马度胺)靶向的Aiolos(如下图所示)和Ikaros(未示出)。在人类T细胞中比较NX-2127与来那度胺和泊马度胺的研究显示，Aiolos的降解和由此产生的T细胞激活，如下图所示。根据伊布鲁替尼和免疫调节药物治疗B细胞恶性肿瘤的临床数据，我们认为，在单一口服治疗中同时靶向BTK和Aiolos/Ikaros的策略可能会提高抗肿瘤活性。
NX—5948的临床开发研究
我们正在研究NX—5948在复发性和难治性B细胞恶性肿瘤的多种亚型中的药理学、安全性和临床活性，包括伊布替尼仅表现出中度效果或无效的那些，如在具有BTK抑制剂耐药突变的CLL患者中。
如下图所示，我们正在对复发性或难治性CLL和NHL患者进行一项NX—5948的1a/1b期剂量递增和队列扩展研究。IIa期部分设计为单药治疗剂量递增试验，旨在研究NX—5948的安全性和耐受性，并确定用于队列扩展的生物活性剂量和潜在的最大耐受剂量。该试验的Ib期部分设计为一项单药治疗扩展试验，最多5个潜在队列。本研究中的患者代表了一个重度预治疗人群，有多种既往治疗选择。一些患者还具有耐药突变和其他高危分子特征。该研究目前正在美国，英国（UK）和荷兰注册。
a亚型包括：转化的惰性淋巴瘤（例如，3b级/转化FL）、Richter转化DLBCL、伴有MYC和BCL—2和/或BCL—6重排的高级别B细胞淋巴瘤、高级别B细胞淋巴瘤NOS； b包括继发性CNS受累的患者； c其他治疗线包括蒽环类药物治疗非GCB DLBCL和BTKi治疗MCL
缩略语： BCL—2iB细胞淋巴瘤—2抑制剂； btkiBruton酪氨酸激酶抑制剂； 切特化学免疫疗法； CLL慢性淋巴细胞白血病； 氯化萘中枢神经系统； DLBCL弥漫性大B细胞淋巴瘤； 平面滤泡性淋巴瘤； GCB老年中心B细胞； L，水平； MCL套细胞淋巴瘤； 很多治疗线； MZL边缘区淋巴瘤； nos，未另行说明； pcnsl原发性中枢神经系统淋巴瘤； SLL小淋巴细胞性淋巴瘤； Wm，Waldenströms macroglobulinemia
初步临床发现
NX—5948临床试验的初步临床结果于2023年12月在第65届美国血液学学会年会上公布。下文显示的正在进行的IIa期试验的药代动力学（PK）和药效学数据证明，所有接受NX—5948每日一次口服给药的患者均具有剂量依赖性PK和快速、稳健和持续的BTK降解，证实了既往临床前研究的发现和预测。
| | | | | |
| NX-5948 C1D1的药代动力学 | 接受NX-5948治疗的患者BTK降解情况 |
| |
BTK，Bruton‘s酪氨酸激酶；MFI、平均荧光强度；扫描电镜，平均值的标准误差
来源：Searle等人，ASH 2023，Poster#4473
NX-5948 1a阶段试验的首次数据披露结果表明，NX-5948耐受性良好，并显示出临床益处。
在26名服药的患者中，没有发生剂量限制性毒性，也没有出现导致停药的治疗紧急不良事件(TEAE)。有4例与NX-5948相关的≥3TEAE，没有相关的严重不良事件(SAE)。
截至2023年10月17日的数据截止日期，在CLL患者群体中，7名服用药物的患者中有6名显示出临床益处，包括3名部分缓解(1名持续超过9个月)和3名稳定的疾病结果(2名仍在接受治疗)。在NHL患者群体(19剂)中，在各种适应症中都注意到了持久的反应，有8名患者，或者说几乎一半的患者在继续治疗。预计在2024年，将有更多患者接受更高剂量和更长时间的治疗，这将扩大数据集。
NX-5948 CLL药效
词汇表、可信区间；CLL慢性淋巴细胞白血病； 铬，完全响应；PD进行性疾病； 印刷机部分反应； 标清病情稳定
NX—5948 NHL疗效
铬，完全响应；DLBCL弥漫性大B细胞淋巴瘤； 平面滤泡性淋巴瘤； MCL套细胞淋巴瘤； MZL边缘区淋巴瘤； 非霍奇金淋巴瘤非霍奇金淋巴瘤； pcnsl原发性中枢神经系统淋巴瘤； PD进行性疾病； 印刷机部分反应； 标清病情稳定； WmWaldenstrom巨球蛋白血症
来源：Searle等人，ASH 2023，Poster#4473
NX—2127的临床开发
我们正在研究NX—2127在复发性和难治性B细胞恶性肿瘤的多种亚型中的药理学、安全性和临床活性，包括CLL、DLBCL、MCL、MZL和FL。我们计划将重点放在NX—2127显示出令人信服的临床活性证据和存在高度未满足需求的适应症中。
如下图所示，1a/1b期剂量递增和队列扩展试验正在评估50 mg至300 mg的剂量范围，目前包括CLL、DLBCL和MCL患者的扩展队列。IIa期部分设计为单药治疗剂量递增试验，旨在研究NX—2127的安全性和耐受性，并确定最大耐受剂量以供进一步评估。本试验的Ib期部分设计为在定义队列中进行的单药治疗扩展试验。我们选择100 mg剂量用于CLL患者的Ib期扩展，并选择300 mg剂量用于MCL和DLBCL患者的Ib期扩展。试验中的患者人群接受了大量预治疗，包括相当大比例的耐药突变患者。目前暂停本临床试验的新患者入组，等待部分临床暂停的解决。
a计划的可评价患者数量（即，满足DLT可评估性标准）； b计划的可评价患者数量（即，符合疗效评价标准）
CLL慢性淋巴细胞白血病； DLBCL弥漫性大B细胞淋巴瘤； DLT剂量限制性毒性； 平面滤泡性淋巴瘤； MCL套细胞淋巴瘤； MTD最大耐受剂量； MZL边缘区淋巴瘤； PD药效学； pk药代动力学； pcnsl原发性中枢神经系统淋巴瘤； SLL小淋巴细胞性淋巴瘤； WmWaldenstrom巨球蛋白血症
临床发现
在2023年12月的第65届ASH年会上公布的NX—2127临床研究的更新数据描述了NX—2127在NHL和CLL患者中的阳性数据，证实了可管理的安全性特征，与BTK靶向和免疫调节治疗的先前报告一致。
在患者样本中，所有剂量水平下均证实BTK和Ikaros降解，如下图所示。
资料来源：Danilov等人，ASH 2023，海报#4463
该研究的安全性结果证实了可管理和可预测的安全性特征。最常见的TEAE（任何级别）为疲乏、中性粒细胞减少、高血压、瘀伤/挫伤和腹泻。最常见的≥ 3级TEAE为中性粒细胞减少、高血压和贫血。6例患者（11. 1%；低于之前报告的17%）观察到房颤，3例患者（5. 6%）发生≥ 3级事件。21例患者（38. 9%）发生严重TEAE，其中8例（14. 8%）发生被认为与NX—2127治疗相关的SAE。2例患者发生剂量限制性毒性（认知障碍、中性粒细胞减少；均为300 mg剂量）。
疗效发现显示有希望的临床活性：对于NHL患者，观察到令人鼓舞和持久的反应，包括第8周的两个完全反应和第8周的两个部分反应。对于CLL患者，尽管既往治疗中位数为5线，且36%患者存在BTK突变，NX—2127治疗的客观总体缓解率为40.7%，包括11例患者的部分缓解，13例患者正在接受治疗。在患者中观察到肿瘤缩小和临床应答，无论既往治疗线或基线BTK突变。
NX—2127 NHL疗效
NX—2127 CLL疗效
资料来源：Danilov等人，ASH 2023，海报#4463
临床试验中的靶向蛋白质升高组合
CBL—B背景
T细胞在细胞介导的适应性免疫应答中起关键作用。抗原特异性T细胞的激活、扩增和功能是一个多步骤的过程，其结果取决于控制每个步骤的正反馈和负反馈机制的平衡。许多因素可以阻碍有效的抗肿瘤免疫应答的发展，例如肿瘤抗原的表达不足、抗原呈递缺陷、抑制性分子相互作用（包括由免疫检查点、免疫抑制因子或抑制细胞影响的那些）和T细胞耗竭。
CBL—B是一种在免疫细胞谱系中表达的E3连接酶，其通过负调节T细胞活化而充当免疫应答的细胞内协调者，如上所述。CBL—B还限制NK细胞、B细胞和树突状细胞的功能和存活，以及促进T细胞衰竭、无反应和细胞死亡。因此，CBL—B代表负调节免疫的关键途径。CBL—B缺陷动物模型显示增强的信号依赖性T细胞活化和稳健的T细胞依赖性抗肿瘤免疫。
CBL—B在人CD 4+和CD 8 + T细胞中高度表达，其表达受到CD 28和CTLA—4以及其他共刺激和抑制信号的密切调节。T细胞通常需要两个信号来激活，第一个信号是由T细胞受体（TCR）与由MHC分子呈递的肽的相互作用提供的，第二个信号是通过抗原呈递细胞上的共刺激分子提供的。CBL—B通过底物蛋白调节TCR的活性，在T细胞活化的负调节中发挥重要作用，底物蛋白需要共刺激信号以在TCR接合时启动生产性免疫应答。研究发现，CBL—B缺陷型T细胞表现出较低的抗原识别受体和共刺激分子如CD28的激活阈值。例如，T细胞中CBL—B的丢失导致T细胞可以在TCR接合时被激活，而不被CD 28共刺激。重要的是，我们的CBL—B抑制剂在没有TCR参与的情况下似乎不会激活T细胞。这种CBL—B缺陷T细胞对T细胞无反应性具有抗性，T细胞无反应性是其中T细胞功能失活并且T细胞增殖被极大地损害的耐受机制。值得注意的是，CBL—B缺陷T细胞显示增加的增殖速率以及增加的细胞因子分泌，包括IL—2。IL—2分泌的增加在我们的CBL—B抑制剂的优化和开发中特别重要，作为测量成功T细胞活化的关键细胞生物标志物，并且是肿瘤学中已知的治疗性细胞因子。
我们认为，我们的口服小分子CBL—B抑制剂NX—1607通过降低抑制性肿瘤微环境中T细胞的激活阈值来增强T细胞介导的抗肿瘤活性，其中CBL—B在T细胞下调中发挥关键作用。重要的是，NX—1607在不存在TCR接合的情况下似乎不会激活T细胞。我们正在多个实体瘤和淋巴瘤的Ia期剂量递增试验中研究NX—1607。实体瘤代表了人类癌症的绝大多数。为了提高抗肿瘤免疫应答的效率，已经开发了各种免疫治疗策略，包括使用抗体检查点抑制剂，如抗PD—1、抗PD—L1和抗CTLA—4，其阻断免疫应答的"刹车"。这些免疫刺激抗体在越来越多的肿瘤类型中具有比传统治疗方式更有利的临床结果。然而，大多数患者没有反应或仅经历短暂的反应。
CBL—B抑制剂的临床前开发
我们已经开发出一系列有效的CBL—B活性小分子抑制剂，这些抑制剂已经证明了生物化学活性和作用， 体外培养在人类免疫细胞和小鼠肿瘤模型中。与上述研究一致，CBL—B抑制剂增强了 离体通过诱导IL-2来衡量T细胞的激活，IL-2是免疫细胞激活和增殖所需的关键细胞因子。在抗CD3/抗CD28抗体或单独使用抗CD3抗体刺激的原代人和小鼠T细胞中，低纳摩尔浓度可诱导IL-2的分泌。如下所示，我们证明了随着CBL-B抑制剂生化活性的增加，IL-2的产量增加了几倍。此外，我们的某些CBL-B抑制剂减少了患者的无能和衰竭离体使用人类供体T细胞建立T细胞耗竭模型，而且，这一效应与使用抗PD-1抗体所获得的效果是相加的。根据我们到目前为止的发现，我们认为CBL-B抑制剂可能诱导免疫细胞局部分泌IL-2，与其他免疫激活效应相结合将增强抗肿瘤反应。下图所示的前体化合物导致了NX-1607作为开发候选者的优化和选择。
口服CBL-B免疫肿瘤抑制剂NX-1607
NX-1607是一种研究中的口服生物利用型CBL-B的有效抑制剂。离体研究表明，NX-1607治疗导致TCR刺激的原代人类T细胞在存在的情况下T细胞活性呈剂量依赖性增加，在较小程度上，在没有CD28共刺激的情况下，这在抑制性肿瘤微环境中是一个潜在的优势。离体，NX-1607已被证明在没有CD3和CD28共同刺激的情况下增加原代人类T细胞的T细胞激活，这在抑制性肿瘤微环境中是一个潜在的优势。活体内在小鼠体内，口服NX-1607在肿瘤模型中显示出显著的肿瘤生长抑制作用，如左下图所示。口服NX-1607对肿瘤生长的抑制是对连接酶失活的CBL-B小鼠的遗传实验的概括，这也显示出对肿瘤生长的抑制，如右下图所示。
这个体内口服NX-1607作为一种单一药物在几种癌症小鼠模型中的效果被进一步评估。在左下图所示的实验中，在这个结直肠癌模型中，口服剂量为30 mg/kg的NX-1607(蓝色圆圈)与赋形剂处理的动物(黑色方块)相比，在第25天测量到的肿瘤大小显著减小。在下面中间的图中，在这种转移性三阴性乳腺癌的新辅助模型中，口服NX-1607显著提高了存活率，在这种模型中，治疗是在外科原发肿瘤切除之前开始的。在没有进一步治疗的情况下，赋形剂组(黑线)的所有小鼠在第60天前都因肺、肝和脑的播散性肿瘤转移而死亡。相比之下，每天服用NX-1607(蓝线)的动物，从第7天开始服用，一直持续到第46天，显示出非常显著的延长存活时间。在右下图中，在B细胞淋巴瘤模型中，与赋形剂组(黑色圆圈)相比，口服NX-1607(蓝色方块)显著减少了肿瘤的大小和肿瘤的生长速度。
这个体内在几种小鼠癌症模型中，口服NX-1607与PD-1抗体一起评估了效果，如下图所示。在左图和中图中，口服NX-1607和抗PD-1(浅蓝色线)的组合与单独使用NX-1607(蓝线)、抗PD-1(红线)或赋形剂(黑线)相比，在两个单独的结直肠癌模型中显示出更高的存活率。在右边的面板中，在转移性三阴性乳腺癌模型中检测了口服NX-1607、抗PD-1以及NX-1607和抗PD-1的组合的活性。与空白对照组(黑色方块)相比，单剂NX-1607(蓝色三角形)和单剂抗PD-1(红圈)均可减少第28天肺转移的数目，但NX-1607和抗PD-1(浅蓝方块)联合用药优于任何一种单剂。
NX-1607的临床应用进展
我们正在研究单药NX-1607的药理、安全性和临床活性，以及NX-1607联合紫杉烷化疗治疗多种实体瘤适应症和淋巴瘤的临床活性。选择用于初步评估的实体肿瘤包括三种不同的免疫表型：检查点抵抗型肿瘤、具有免疫抑制微环境的肿瘤和免疫原性较差的肿瘤。我们认为CBL-B抑制在这些免疫表型中的作用是有科学依据的。
如下图所示，我们正在进行NX-1607在复发或难治性实体肿瘤和淋巴瘤患者中的1a/1b期剂量递增和队列扩展研究。我们目前正在招募患者参加单一疗法试验的1a阶段剂量升级部分。
我们的DELIGASE平台
我们的方法利用E3连接酶的特异性和UPS的自然功能来调节细胞蛋白质组以达到治疗效果。历史上，调节E3连接酶的治疗方法的开发一直受到建立与测量E3连接酶功能相关的生化和细胞分析的固有困难，以及对这一关键蛋白质类别的相对缺乏机械理解的限制。通过我们过去几年的集中努力和投资，我们开发了与E3连接酶相关的专利工具、深入的知识和专业知识，作为药物发现的目标。此外，我们还组建了一支拥有丰富经验的团队，将DEL发现技术应用于各种蛋白质，包括以前被认为不可用药的靶标。总而言之，这些能力和洞察力使我们能够开发一种名为DELigase的强大平台技术，以识别和推进选择性增加或降低细胞内蛋白质水平的新型候选药物。
我们的DELigase平台结合了我们专有的DEL和E3连接酶的专业知识，以实现高效的药物发现。DEL技术非常适合为被认为是不可耐受的靶点寻找新的结合剂，其中包括人类基因组中编码的绝大多数蛋白质，包括E3连接酶。
DEL技术利用巨大的化学空间来克服“药物性”限制
我们的DEL收集包含数十亿种化合物，而典型的筛选收集包含不到几百万种化合物。这种增加的规模提供了必要的化学多样性，以确定更具挑战性的蛋白质靶点的化学起点，这些蛋白质靶点被其他方法认为是不可接受的。DEL技术在单个实验中同时评估每个文库化合物，从而能够更准确地评估化合物的功能。此外，由于DEL药物的发现是通过测量化合物结合而不是生物化学活性来进行的，因此允许包含缺乏或不可行的生化分析的蛋白质。此外，可以进行和解释结合筛选的相对容易性提供了足够的灵活性，以允许评价结构复杂的蛋白质，如E3连接酶，其显示不同的构象和活性状态，并且通常是大的多蛋白复合物的一部分。最后，一个化学连接器将每个DEL化合物连接到一条DNA链上，其作为一个结构条形码，允许容易地识别筛选命中。DEL内置的化学连接器在鉴定双功能降解物的背景下也是一个优势，因为它允许发现当与伴侣分子连接时可以有效结合蛋白质的化合物。
我们的DELigase平台专为发现E3连接酶而设计
我们的集成DELigase平台依赖于我们专门设计的专有DEL，以识别和选择针对多种靶蛋白类别的结合剂，包括一些被认为是不可耐受的，以及E3连接酶的结合剂。DELigase平台的主要功能包括：
•定制合成DEL。我们定制合成的化学支架将理想的、类似药物的化学性质，如溶解度，赋予每个库化合物，这种方式在仅从商业投入构建DEL集合时无法实现。专有支架的三维设计允许我们的文库化合物补充靶蛋白的表面，使它们成为结合传统上被认为不可耐受的靶点的理想选择，如E3连接酶。对于我们筛选的75%的不可复制目标，支架库是我们收集的唯一命中来源。我们收集的超过50亿种化合物也使我们能够找到经典靶点的不同命中，并包含相当大的共价化合物子集，这已被证明是结合E3连接酶的另一种有效方法。共价化合物已经开始显示出增强靶向蛋白降解剂性能的希望，这表明我们的共价DEL可能对靶向蛋白调节具有额外的效用。
Nurix Del Collection的设计
•专有数据分析和命中确认技术.我们已经建立了一套定制的分析工具，用于解释我们的DEL活页夹输出并确定优先级，这些输出通常包含数千个有效的命中。通过利用从数百个DEL筛选收集的数据，我们能够快速消除背景信号，并揭示最有希望的靶点特异性配体。我们还开发了用于纳米级命中再合成和亲和选择质谱的机器学习和高通量方法，从而允许一个更全面和工业化的过程，为未来管道项目寻找最佳的化学起点。
利用Nurix DEL数据库对富集的DEL配体进行明确分类
•多个筛选，一个蛋白质靶点. E3连接酶可以存在多种潜在的构象状态。我们的方法使用全面的平行筛选活动来询问目标蛋白质的许多状态和表面。下图描述了我们如何通过DEL筛选来探测E3连接酶表面的示例。
DEL允许跨越蛋白质表面的一系列结合剂，其中一些抑制蛋白质功能。
•快速自动化化学.我们最先进的自动化化学机器人套件允许快速合成粘合剂和完全组装的降解分子。这种自动化使我们能够对前所未有的化学空间进行采样，并允许更快的设计测试周期，从而加速药物研发项目。
•利用机器学习利用我们的数据生成管道。我们在可扩展科学方面的投资创造了大量数据流，这些数据流来自于我们的DEL、自动化化学和高通量实验平台。我们的内部机器学习团队利用这些数据开发模型，以实现目标降解物的性能预测，支持小分子和TPD铅优化工作，并增强DEL平台的数据分析和铅ID工作流程。
我们的DELigase发现平台使我们能够解决多种治疗应用
到目前为止，我们已经通过筛选60多个额外的E3连接酶，扩大了可用于治疗操作的E3连接酶的范围，从该领域主要使用的两种E3连接酶，Cereblon和VHL。我们仔细选择了这些E3连接酶用于我们治疗专业知识的三个核心领域的药物发现：肿瘤学、免疫肿瘤学和免疫紊乱。我们考虑了每个连接酶独特的生物学功能和疾病状态对抑制剂计划的治疗要求。对于指导靶蛋白降解的连接酶，我们考虑了E3连接酶的生化特异性以及目标蛋白的组织特异性和细胞定位。癌细胞存活所需的E3连接酶也是癌症适应症中高度关注的，以降低对降解物作用的内在抵抗的风险。我们正在开发一套E3连接酶，用于我们的DELigase平台，为我们的核心治疗领域量身定做。
E3连接酶线束的DELigase
我们应用我们的平台来利用E3连接酶的泛素化功能进行靶向蛋白降解。我们的DELigase平台使我们能够识别E3连接酶的结合物，我们称之为线束，以及降解靶点的结合物。我们使用这些分子起点来设计化合物，使用模块化方法将E3连接酶与具有接头的靶蛋白结合剂连接。我们将这些双功能分子称为靶向蛋白降解剂，其功能是将E3连接酶引入靶蛋白附近，催化其遍在蛋白化和降解。
E3连接酶抑制剂的DELigase
通过抑制E3连接酶的功能，可以快速增加特定蛋白水平以控制生物学途径。增加不同蛋白质组的水平可能是阻断病理过程和恢复正常生理的有力方法。我们的DELigase平台通过使用专门针对结合E3连接酶而定制的化学物质平行筛选不同的E3连接酶活性状态来鉴定抑制剂。我们在E3连接酶生物化学和生物学方面的丰富专业知识使我们能够识别和开发有效的E3连接酶抑制剂，这些抑制剂在T细胞信号传导和免疫细胞功能中发挥关键作用。
候选药物鉴定和选择过程
我们采用了从目标验证到临床前开发的一系列工艺和研究，以选择合适的候选物进行进一步开发。我们投资于一个综合的药物开发基础设施，使我们能够在我们的研究设施内执行药物发现和早期临床前开发过程的每一步。我们的核心专业知识和技术的每个主要领域都在下面的插图中突出显示。
我们的综合药物发现和开发系统和核心技术专长
协作和许可协议
基列
于二零一九年六月，我们与吉利德订立全球战略合作协议（其后经修订，吉利德协议），利用我们的DELigase平台，为癌症及其他挑战性疾病患者发现、开发及商业化靶向蛋白降解药物管道，以识别利用E3连接酶诱导五种特定药物靶标降解的新型药物。于二零一九年八月及二零二二年九月，我们分别订立吉利德协议的第一修订及第二修订，以澄清吉利德协议的若干语言。
根据Gilead协议，Gilead有权选择授权针对合作产生的最多五个靶点的候选药物，并负责合作产生的候选药物的临床开发和商业化。我们保留在利润分成架构下在美国共同开发和共同推广最多两种候选药物的选择权，前提是我们对每种获许可产品仅可行使该选择权一次，而Gilead保留否决我们就其选择的任何一种候选药物选择权的权利。该合作不包括我们目前的内部蛋白质降解项目，我们保留所有权利，也不包括我们未来的内部项目，前提是我们已区分未来的项目排除在合作范围之外。于2023年3月，Gilead行使独家授权一个目标的选择权（Gilead License Option Exercise），这是Gilead协议产生的首个开发候选人。根据Gilead协议，我们于2023年4月就Gilead许可权行使收到许可权行使付款20，000，000美元。
随着时间的推移，Gilead可能会选择用其他药物靶点取代最初的药物靶点。对于受合作约束的药物靶点，我们有义务按照双方商定的研究计划，在商业上合理的努力进行研究计划，并在逐个目标的基础上制定。根据吉利德协议，我们主要负责根据研究计划开展临床前研究活动（包括靶点验证、药物发现、鉴定或合成）。各方将自行承担开展研究活动的费用。Gilead将负责任何开发、商业化和生产活动，除非我们行使共同开发和共同推广的选择权。对于我们行使共同开发和共同推广的选择权的项目，我们和Gilead将平均分摊美国开发成本以及美国利润和亏损，我们将有资格获得美国以外净销售额的特许权使用费，并减少里程碑付款。
在签署Gilead协议后，Gilead向我们支付了4500万美元的预付款，外加300万美元的额外费用。此外，从签署Gilead协议至2023年11月30日，我们收到了4700万美元的研究里程碑和额外付款，以及2000万美元的许可证选择权行使付款。截至2023年11月30日，根据某些额外费用、付款以及成功完成某些临床前、临床、开发和销售里程碑，我们有资格获得高达约23亿美元的额外付款。我们亦有资格就任何针对选定合作目标的商业产品的年净销售额收取中个位数至低十个百分比的特许权使用费，惟须作出若干削减，且不包括我们行使共同开发及共同推广的选择权而在美国销售的任何产品，双方平均分享利润及亏损。
根据某些情况下较早到期的情况，《吉列德协议》以逐个许可产品和国家/地区的许可产品为基础到期，以下列较晚的时间为准：(1)具有涵盖适用国家/地区适用许可产品的有效权利要求的最后一个专利到期之时，(2)适用许可产品在适用国家/地区的任何监管排他性到期之时，或(3)《吉列德协议》所涵盖的适用许可产品在适用国家/地区首次商业销售十年后，只要在美国的任何利润分享许可产品的期限将在我们行使共同开发和共同推广该许可产品的选择权时谈判的适用利润分享协议中规定的适用利润分享期限届满或终止时到期。如果Gilead没有行使许可候选药物的选择权，则Gilead协议将在最后到期选择期结束时终止。
赛诺菲
2019年12月，我们与赛诺菲的子公司Genzyme Corporation达成战略合作，于2020年1月生效(随后扩展和修订了赛诺菲协议)，利用我们的DELigase平台识别旨在诱导三种特定初始药物靶标降解的小分子，为多个治疗领域的具有挑战性疾病的患者发现、开发和商业化一系列靶向蛋白质降解药物。2021年1月，作为现有赛诺菲协议的一部分，赛诺菲支付了2200万美元，以行使其将赛诺菲协议中的目标数量从三个扩大到总共五个的选择权。
2021年1月，我们签署了赛诺菲协议第一修正案，修改了所有目标的研究期限。2021年12月，我们签署了赛诺菲协议第二修正案，延长了某些目标的替代截止日期。2022年7月，我们签署了赛诺菲协议第三修正案，进一步延长了某些目标的替代截止日期。同样在2022年7月，赛诺菲选择取代某些药物靶标，该替代将这些靶标的研究期限延长了一年，至5.25年。2022年8月和2023年11月，我们分别签署了赛诺菲协议的第四修正案和第五修正案，以修改针对某些目标的研究计划。
根据赛诺菲协议，赛诺菲拥有独家权利，并负责合作产生的候选药物的临床开发、商业化和制造，同时我们保留共同开发、共同推广和共同商业化美国所有候选药物的选择权，这些候选药物最多针对两个目标，其中一个必须从执行赛诺菲协议或任何此类目标的替代时指定的目标列表中选择，并且必须从赛诺菲作为2021年1月扩张的一部分确定的目标中选择。我们行使共同开发、共同推广和共同商业化特定目标的选择权，取决于我们在给定的时间框架内证明我们有足够的现金资源和人员将产品商业化的能力。合作不包括我们目前保留所有权利的内部蛋白质降解计划，也不包括我们未来的内部计划，前提是我们将未来的计划排除在合作范围之外。
对于需要合作的药物靶标，我们主要负责根据缔约方商定并在逐个靶标基础上确定的适用研究计划开展临床前研究活动(包括靶标验证、药物发现、鉴定或合成)。我们有义务使用商业上合理的努力来确定相关的目标结合剂和目标蛋白质降解剂，以便确定开发候选对象。除某些例外情况外，每一方在进行此类研究时将自行承担费用。赛诺菲将负责任何开发和商业化活动，除非我们行使共同开发和共同推广的选择权。对于我们行使选择权共同开发、共同推广和共同商业化的那些项目，我们将负责美国开发成本的一部分，各方将平分美国的利润和损失，我们将有资格获得美国以外净销售额的版税和此类可选产品的减少里程碑付款。
在签署赛诺菲协议时，赛诺菲向我们支付了5500万美元的预付款。随后，在2021年1月，赛诺菲向我们额外支付了2200万美元，以行使其选择权，将目标数量扩大到合作中包括的初始目标之外。此外，从签署赛诺菲协议到2023年11月30日，我们收到了700万美元的研究里程碑付款。此外，我们在2023年11月实现了两个研究里程碑，并在2024年1月收到了总计400万美元的付款。截至2023年11月30日，我们有资格获得总计约25亿美元的额外付款，这是基于某些额外费用、付款和成功完成某些研究开发、监管和销售里程碑，以及合作可能产生的任何商业产品的年净销售额的中位数到低个位数的分级版税，受某些减免的限制，不包括我们行使共同开发和共同推广选择权的任何产品在美国的销售，双方平分利润和损失。
在某些情况下，受提前到期的限制，赛诺菲协议将在以下较晚的时间按许可产品或按利润分享许可产品的许可产品和国家/地区的许可产品到期：(1)最后到期的专利及其涵盖适用许可产品的有效权利要求在适用国家/地区到期时，(2)适用许可产品在适用国家/地区的任何监管排他性到期时，或(3)在赛诺菲协议涵盖的适用国家/地区首次商业销售适用许可产品十年后。
辉瑞公司
2023年9月，我们与赛根公司(现为辉瑞的一部分)达成战略合作。(辉瑞协议)开发一套针对辉瑞提名的适合抗体结合的多个靶点的靶向蛋白质降解剂。辉瑞公司将负责将这些降解物与抗体结合，制造降解物-抗体结合物(DAC)，这是一种用于癌症治疗的新型药物，并通过临床前和临床开发和商业化推动这些DAC候选药物的发展。
根据辉瑞协议，辉瑞有权获得开发和商业化某些降解剂的独家许可证，同时我们保留在美国分享利润和共同推广合作产生的两种产品的选择权。合作不包括我们目前保留所有权利的内部蛋白质降解计划，也不包括我们未来的内部计划，前提是我们已将未来的计划明确排除在合作范围之外。
对于辉瑞在合作中提名的目标，我们将使用商业上合理的努力来识别、合成、表征和交付选择性结合和降解这些目标的目标蛋白降解剂。除我们行使利润分享选择权的特许产品外，特许降解剂的开发将由辉瑞单独承担成本和费用。对于利润分享产品，双方将分享净利润和净亏损以及全球开发成本，我们将有资格获得此类可选产品的特许权使用费和里程碑付款。
根据辉瑞协议的条款，我们收到了6000万美元的预付款。根据多个计划中的特定研究、开发、监管和商业里程碑，我们有资格获得高达约34亿美元的或有付款，并有资格在未来的销售中获得中位数至低两位数百分比的分级版税。
除辉瑞协议所述的例外情况外，辉瑞协议将于下列情况中最先发生的情况下到期：(1)辉瑞协议项下最后到期的期权行权期届满时(如在该期满前并无行使该等期权)及(2)辉瑞协议项下最后到期的特许权使用费期限届满之日。
制造和供应
我们不拥有或经营，目前也没有计划建立任何用于产品制造、包装、储存和分销或测试的设施。我们依赖并预计将继续依赖合同制造组织(CMO)提供药品和成品。我们有人员或聘请具有丰富的技术、制造、分析和质量经验以及良好的项目管理经验的顾问来监督合同制造和测试活动。我们已经委托第三方制造商为NX-5948、NX-2127和NX-1607提供药物物质，并开发和制造用于我们临床试验的成品药物。如果这些制造商中的任何一家因任何原因无法提供给我们，我们相信有许多潜在的替代产品，尽管我们在确定和鉴定此类替代产品时可能会出现一些延误。
我们所有的候选药物都是低分子有机化合物，通常被称为小分子，但比传统的小分子疗法要大。我们之所以选择这些化合物，不仅是因为它们可能具有潜在的良好疗效和安全性，还因为它们易于合成，而且它们的起始材料成本合理。特别是，我们的候选先导药物是使用可靠的、可重复使用的合成工艺从现成的原料中生产出来的。这种化学物质易于放大，在制造过程中不需要特殊的设备。我们希望继续开发能够在合同制造设施中以成本效益高的方式生产的候选药物。
竞争
生物技术和生物制药行业的特点是技术迅速进步，竞争激烈，非常重视知识产权和专有产品。虽然我们相信我们的技术、开发经验、科学知识和知识产权组合为我们提供了竞争优势，但我们面临着来自许多不同来源的潜在竞争，包括主要制药、专业制药和生物技术公司、学术机构、政府机构以及进行研究、寻求专利保护并为研究、开发、制造和商业化建立合作安排的公共和私人研究机构。我们不仅必须与其他专注于蛋白质调节的公司竞争，而且我们成功开发和商业化的任何候选药物都将与现有疗法和未来可能出现的新疗法竞争。此外，我们的行业的特点是专利数量众多，专利侵权指控频繁。
我们的重点是发现和开发创新的小分子和抗体疗法，旨在调节蛋白质水平，包括靶向蛋白质降解剂。其他主要专注于开发降解靶蛋白的小分子的公司包括但不限于Arvinas，Inc.，BioTheryX，Inc.，C4 Therapeutics，Inc.卡尔根公司，Foghorn Therapeutics Inc.，Kymera Therapeutics公司和Monte Rosa治疗公司来自我们的BTK降解剂和CBL—B抑制剂项目的候选药物可能面临来自具有类似作用机制的药物的竞争。我们知道AbbVie Inc.目前正在开发的临床阶段BTK降解剂，Accutar Biotechnology，Inc.，海斯科制药集团股份有限公司Ubix Therapeutics，Inc.此外，我们还知道HotSpot Therapeutics，Inc.目前正在开发一种临床阶段CBL—B抑制剂。
我们的主要候选药物针对血液学癌症和免疫介导的疾病。治疗肿瘤适应症患者的最常见方法是手术、放疗和药物治疗，包括化疗、激素治疗和靶向药物治疗。有各种可用的药物治疗药物上市用于癌症，包括血液学癌症。在许多情况下，这些药物联合施用以增强疗效。目前批准的一些药物疗法是品牌的，并受专利保护，而其他的则是仿制药。这些获批药物中有许多是成熟的治疗方法，并被医生、患者和第三方支付者广泛接受。总的来说，尽管过去几十年来癌症治疗取得了长足的进展，目前上市的治疗方法为许多患者提供了益处，但这些治疗方法在疗效和不良事件发生频率上都有一定程度的局限性，没有一种治疗方法能成功治疗所有患者。因此，癌症发病率和死亡率仍然很高。
除了目前上市的药物外，还有几种处于临床开发后期的候选药物用于治疗肿瘤适应症和免疫介导疾病。这些开发中的产品可能提供目前上市治疗所不能提供的疗效、安全性、便利性和其他益处。因此，它们可能会为我们获得市场批准的任何候选药物提供重大竞争。
如果我们的任何候选药物被批准用于我们目前正在进行临床试验或我们预期进行临床试验的适应症，它们将与上述治疗方法和目前上市的药物以及潜在的任何正在开发的药物竞争。我们也可能面临来自其他生物或药物方法以及其他类型疗法的竞争。
我们的许多现有或潜在的竞争对手，无论是单独的还是与战略合作伙伴，在研发、制造、临床前测试、临床试验、获得监管批准和上市批准产品方面，都比我们拥有更多的财政资源和专业知识。这些竞争对手还与我们竞争，招聘和保留合格的科学和管理人员，建立临床试验中心和临床试验患者登记，以及获取补充或必要的技术，我们的计划。制药和生物技术行业的合并和收购可能导致更多的资源集中在少数竞争对手手中。规模较小或处于早期阶段的公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型和老牌公司的合作安排。如果我们的竞争对手开发和商业化的产品比我们可能开发的任何产品更安全、更有效、副作用更少或更不严重、更方便或更便宜，我们的商业机会可能会减少或消除。我们的竞争对手也可能更快地获得FDA或其他监管机构的批准，这可能导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位。此外，在许多情况下，我们的竞争能力可能会受到保险公司或其他第三方付款人鼓励使用仿制药产品的影响。目前市场上有仿制药用于我们正在追求的某些适应症，预计在未来几年内将有更多的仿制药上市。如果我们的候选药物获得批准，我们预计它们的定价将高于竞争性仿制药。
如果获得批准，影响我们所有项目成功的关键竞争因素很可能是它们的疗效、安全性、便利性、价格、仿制药竞争水平和可报销性。
知识产权
我们努力保护和加强对我们的业务具有重要商业意义的专有技术、发明、平台、候选药物及其改进，包括获得、维护和捍卫专利权，无论是内部开发的还是从第三方获得许可的。我们的政策是寻求保护我们的专有地位，其中包括在美国和美国以外的司法管辖区寻求与我们的专有技术、发明、改进、平台和候选药物相关的专利保护，这些对我们业务的发展和实施非常重要。我们的专利组合旨在涵盖但不限于我们的技术平台、候选药物及其组件及其使用方法，以及对我们的业务具有重要商业意义的任何其他发明。
我们还依赖于对与我们的专有技术、平台和候选药物相关的机密信息和技术诀窍的商业秘密保护，以及持续的创新来发展、加强和保持我们在我们的DELIGASE平台和候选药物中的地位。商业秘密很难保护，只能为我们提供有限的保护。我们的商业成功在一定程度上可能取决于我们是否有能力为我们的技术、发明和改进获得并维护专利和其他专有保护；保护我们的商业秘密；维护我们使用第三方拥有或控制的知识产权的许可；捍卫和执行我们的专有权利，包括我们的专利申请；抵御第三方对其所谓知识产权的挑战和主张；以及在不侵犯有效和可执行的专利及第三方其他专有权利的情况下运营。有关本公司知识产权的风险，请参阅《风险因素-与本公司知识产权有关的风险》。
我们相信，我们拥有强大的全球知识产权地位，拥有与我们的DELIGASE平台和候选药物相关的大量技术诀窍和商业秘密。截至2023年12月31日，我们拥有5项美国专利、22项美国专利申请、1项外国专利和103项外国申请，以及我们与吉利德共同拥有的1项美国专利、4项未决的美国专利申请和26项外国专利申请。NX-5948和NX-2127的已颁发专利的预期到期时间为2039年至2042年，NX-1607的已颁发专利和待批准申请的专利可能在2042年至2042年之间到期。
个别专利的期限取决于获得这些专利的国家的法律。在我们提交申请的大多数国家/地区，包括美国，专利期为自适用国家/地区的非临时专利申请最早提交之日起20年。然而，在某些情况下，美国专利的专利期可能会因美国专利商标局(USPTO)在审查和授予专利时的行政延迟而进行调整，或者如果一项专利被最终放弃而不是先前提交的专利，则可能会被缩短。此外，专利的期限可以延长，作为在FDA监管审查过程中失去的专利期限的补偿。例如，对于根据《哈奇-瓦克斯曼法案》受FDA监管的药物，允许将涵盖该药物的专利的有效期延长至正常专利到期日之后的五年。有关专利期限延长的更多信息，请参阅“商业-政府法规-哈奇-瓦克斯曼法案-专利期限延长”。未来，如果我们的候选药物获得FDA的批准，我们预计将申请专利期限延长(如果颁发)，涵盖这些候选药物。我们打算在任何可获得专利的司法管辖区内为我们的任何专利寻求专利期限延长；然而，不能保证包括美国专利商标局和FDA在内的适用当局会同意我们对是否应批准此类延长以及即使批准了此类延长的期限的评估。
专利提供的实际保护因产品而异，因国而异，并取决于许多因素，包括专利的类型、其覆盖范围、与监管有关的延展的可用性、特定国家的法律补救措施的可用性以及专利的有效性和可执行性。
我们还依赖商业秘密保护我们的专有技术、机密和专有信息以及持续的技术创新来发展和保持我们的竞争地位。我们寻求保护和维护专有信息的机密性，以保护我们业务中不受专利保护或我们认为不适合专利保护的方面。尽管我们采取措施保护我们的保密和专有信息作为商业秘密，包括通过与我们的员工、顾问、外部科学合作者、赞助研究人员和其他顾问、竞争对手或其他第三方签订合同，但他们可以独立开发基本相同的专有信息和技术，或以其他方式获取我们的商业秘密或披露我们的技术。因此，我们可能无法有意义地保护我们的商业秘密。我们的政策是要求我们的员工、顾问、外部科学合作者、赞助研究人员和其他顾问在与我们的雇佣或咨询关系开始时签署保密协议。尽管我们做出了这些努力，但我们不能保证所有此类协议都已正式执行，任何一方都可能违反协议并披露我们的专有信息，我们可能无法就此类违规行为获得足够的补救措施。我们还努力维护我们专有技术和程序的完整性和保密性，维护我们房地的实体安全以及我们的信息技术系统的实体和电子安全。尽管我们对这些个人、组织和系统有信心，但协议或安全措施可能会被违反，我们可能没有足够的补救措施来应对任何违规行为。如果我们的员工、承包商、顾问、合作者和顾问在为我们工作时使用他人拥有的知识产权，则可能会产生与由此产生的专有技术或发明相关的权利纠纷。有关更多信息，请参阅标题为“风险因素-与我们的知识产权相关的风险”和“风险因素-与我们候选药物的监管审批和营销相关的风险”的章节。
政府监管
在美国和其他国家和司法管辖区获得监管批准的程序，以及随后对适用的法规和条例以及其他监管当局的遵守，都需要花费大量的时间和财力。
FDA审批流程
在美国，生物和药物产品受到FDA的广泛监管。《联邦食品、药品和化妆品法》(FDCA)、《公共卫生服务法》(PHSA)以及其他联邦和州的法规和法规对生物和医药产品的研究、开发、测试、制造、质量控制、包装、储存、记录保存、批准、标签、促销、广告和营销、分销、批准后的监测和报告、抽样、跟踪和跟踪以及进出口等进行管理。不遵守适用的美国要求可能会使公司受到各种行政或司法制裁，例如FDA拒绝批准未决的新药申请(NDA)或生物制品许可证申请(BLAS)、撤回批准、实施临床暂停、警告或无标题信件、产品召回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、拒绝政府合同、恢复原状、返还利润或民事或刑事调查，以及FDA和司法部(DoJ)或其他政府实体提起的处罚。
在美国，新产品的生物或医药产品开发或批准或许可产品的某些变化通常涉及临床前实验室和动物试验，向FDA提交必须在临床试验开始之前生效的研究性新药申请(IND)，以及充分和受控的临床试验，以确定药物的安全性和有效性，或生物制品的安全性、纯度或效力，以获得FDA的批准。满足FDA的上市前批准和许可要求通常需要多年时间，实际所需时间可能会因产品或疾病的类型、复杂性和新颖性而有很大差异。
临床前测试包括对产品化学、配方和毒性的实验室评估，以及体外培养和动物试验，以评估该产品的特征和潜在的安全性和有效性，用于在人体上进行初步测试，并建立治疗使用的理论基础。临床前试验的进行必须符合联邦法规和要求，包括良好的实验室操作规范(GLP)。临床前试验的结果作为IND的一部分与其他信息一起提交给FDA，包括有关产品化学、制造和控制的信息，以及拟议的临床试验方案。在IND提交后，可能会继续进行长期的临床前试验，例如生殖毒性和致癌性的动物试验。
IND是FDCA的豁免，允许未经批准的新药或生物制品在州际贸易中运输，用于临床试验，并请求FDA授权将研究药物或生物制品用于人类。此类授权必须在州际运输和管理任何新药或生物制品之前获得，而这些新药或生物制品不属于获批NDA或BLA的主题。为支持IND申请，申办者必须提交每项临床试验的方案，任何后续方案修正案必须作为IND的一部分提交给FDA。申办者可以是寻求开发药物或生物制品的公司，或者，如申办者发起的试验，申办者可以是正在进行试验的研究者。此外，临床前试验的结果，连同生产信息，分析数据，任何可用的临床数据或文献和临床试验计划，除其他外，都作为IND的一部分提交给FDA。
在开始人体临床试验之前，需要在提交每份IND后等待30天。该等待期旨在允许FDA审查IND，以确定人类研究受试者是否会暴露于不合理的健康风险。在这30天的期限内，FDA可以随时对IND中概述的试验进行提出关注或质疑，并强制暂停临床试验。在这种情况下，IND申办者和FDA必须在临床试验开始前解决任何悬而未决的问题。如果FDA在这30天内既没有评论也没有质疑IND，则可以开始IND中提出的临床试验。
临床试验涉及在合格研究者的监督下，向健康志愿者或患者施用试验用新药或生物制品。临床试验必须：（i）符合联邦法规；（ii）符合良好临床试验规范（GCP），这是一项旨在保护患者权利和健康的国际标准，并界定临床试验申办者、管理者和监查员的角色；以及（iii）根据详细说明试验目的、监测安全性所用的参数和评估的有效性标准的方案。每个涉及美国患者试验的方案和后续方案修正案必须作为IND的一部分提交给FDA。
FDA可随时命令暂时或永久停止临床试验，作为临床暂停或部分临床暂停，或施加其他制裁，如果FDA认为临床试验没有按照FDA要求进行或对临床试验患者造成不可接受的风险。临床暂停是FDA向申办者发出的一种命令，以推迟拟定的临床研究或暂停正在进行的研究。部分临床暂停是指仅延迟或暂停IND要求的部分临床工作。例如，特定方案或方案的一部分不允许继续进行，而其他方案可能会这样做。在实施临床暂停或部分临床暂停后不超过30天，FDA将向申办者提供暂停依据的书面解释。在发布临床暂停或部分临床暂停后，只有在FDA通知申办者可以继续进行研究后，方可恢复研究。FDA将根据申办者提供的纠正先前引用的缺陷或以其他方式使FDA确信调查可以继续进行的信息做出决定。
申办者可以选择，但不要求，在IND下进行国外临床研究。当国外临床研究在IND下进行时，除非豁免，否则必须满足所有IND要求。当外国临床研究不是在IND下进行时，申办者必须确保研究符合某些FDA监管要求，以便将研究用作IND或上市批准或许可申请的支持。具体而言，FDA已经颁布了关于接受非IND项下进行的国外临床试验数据的法规，规定如果研究按照GCP进行，则来自研究的此类数据将被接受为IND或上市批准申请的支持，包括独立伦理委员会的审查和批准，以及使用适当的程序获得受试者的知情同意。如果FDA认为有必要进行现场检查，则FDA能够通过现场检查来验证研究中的数据。GCP要求涵盖临床研究的伦理和数据完整性标准。FDA的法规旨在帮助确保非IND外国临床试验中受试者的保护，以及结果数据的质量和完整性。它们还有助于确保非IND外国研究以与IND研究所要求的方式相当的方式进行。如果上市申请仅基于外国临床数据，FDA要求外国数据适用于美国人群和美国医疗实践；研究必须由具有公认能力的临床研究者进行；FDA必须能够通过现场检查或其他适当的方式验证数据，如果FDA认为有必要进行此类检查。
临床试验中患者的研究方案和知情同意信息也必须提交给代表参与临床试验的每个机构的机构审查委员会(IRB)。在该机构开始任何临床试验之前，IRB必须审查和批准该计划，并且IRB必须至少每年进行持续审查和重新批准该研究。除其他事项外，IRB必须审查和批准向研究对象提供的研究方案和知情同意信息。IRB的运作必须符合FDA的规定。IRB还可以因未能遵守IRB的要求而要求暂时或永久停止现场的临床试验，或者可以施加其他条件。
此外，一些试验由试验赞助商组织的一个独立的合格专家小组监督，该小组被称为数据安全监测委员会或委员会。这个小组授权试验是否可以在指定的检查点进行，这是基于只有小组维护的对研究中可用数据的访问。如果确定参与者或患者面临不可接受的健康风险，则可在临床试验的任何阶段暂停或终止开发。我们可能会根据不断变化的业务目标和/或竞争环境提出暂停或终止的其他原因。
有关某些临床试验的信息必须在特定的时间框架内提交给美国国立卫生研究院(NIH)，以便在其ClinicalTrials.gov网站上公开传播。 赞助商也有义务在完成后披露其临床试验的结果。在某些情况下，这些审判结果的披露可推迟至审判完成之日后最多两年。
支持NDA或BLA以获得上市批准或许可的临床试验通常分三个连续阶段进行，但这些阶段可能会重叠。在第一阶段，药物或生物制品被引入健康的人体受试者或某些适应症，如癌症，进入目标疾病或状况的患者。该药物在第一阶段进行测试，以评估新陈代谢、药代动力学、药理作用、与增加剂量相关的副作用，以及如果可能的话，评估有效性的早期证据。第二阶段通常涉及在有限的患者群体中进行试验，以确定药物或生物制品对特定适应症、剂量耐受性和最佳剂量的有效性或效力，并确定常见的不良反应和安全风险。如果候选产品在第二阶段评估中证明了有效性和可接受的安全性，则进行第三阶段试验。在第三阶段试验中，药物或生物制品在良好控制的临床试验中，通常在地理上分散的临床试验地点，在扩大的患者群体中使用，以产生足够的数据，以统计方式评估产品的有效性或效力、纯度和安全性，以供批准或许可，建立产品的总体风险效益概况，并为产品的标签提供足够的信息。
在大多数情况下，FDA需要至少两个充分和良好控制的3期临床试验来证明该药物的疗效或效力。在极少数情况下，具有其他确认性证据的单一3期试验可能就足够了，例如该研究是一项大型多中心试验，证明了内部一致性，而且在统计学上非常有说服力的发现对死亡率、不可逆转的发病率或疾病的预防具有临床意义，并可能产生严重的后果，而在第二次试验中确认结果实际上或在伦理上是不可能的。批准后研究或4期试验通常是在初步批准后需要进行的，目的是从预期治疗适应症的患者的治疗中获得更多经验和数据。
详细说明在IND下进行的临床试验结果的进度报告必须至少每年提交给FDA，如果发生严重的不良反应，则更频繁地提交。此外，下列情况之一的IND安全报告必须提交给FDA：严重的和意外的可疑不良反应；来自其他研究或动物或体外培养表明暴露在药物或生物制品中的人有重大风险的测试；以及与方案或研究人员手册中列出的情况相比，在严重疑似不良反应的情况下出现任何临床上重要的增加。第一阶段、第二阶段和第三阶段临床试验可能不会在任何指定的时间内成功完成，或者根本不会成功完成。此外，FDA或赞助商可随时以各种理由暂停或终止临床试验，包括发现研究对象面临不可接受的健康风险。同样，如果临床试验不是按照IRB的要求进行的，或者如果药物或生物制品与患者受到意想不到的严重伤害有关，IRB可以暂停或终止对其机构或其所代表机构的临床试验的批准。FDA通常会检查一个或多个临床地点，以确保符合GCP，并确保在NDA或BLA中提交的临床数据的完整性。
在临床试验的同时，公司通常还必须完成额外的动物研究，还必须开发关于药物或生物制品的化学和物理特性的额外信息，并根据当前良好制造规范(CGMP)的要求最终确定商业批量生产产品的工艺。制造过程必须能够始终如一地生产高质量的候选药物或生物制品批次，除其他外，还必须开发测试最终药物的身份、强度、质量和纯度的方法。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明候选药物或生物制品在保质期内不会发生不可接受的变质。
完成所需的临床试验后，准备NDA或BLA并提交给FDA。FDA批准NDA或BLA后，产品可能在美国上市。申请必须包括所有临床前、临床和其他测试的结果，以及与产品药理学、化学、生产和控制相关的数据汇编。准备和提交申请的费用是巨大的。大多数NDA或BLA的提交还需要支付大量的申请用户费用，目前2023财年的申请为3，242，026美元，不需要临床数据的申请为1，621，013美元，并且根据批准的NDA或BLA的制造商和申办者也需要支付年度项目费用。目前，2023财年每种处方药的价格为393，933美元。这些费用通常每年增加。申请获得孤儿药指定的药物的申办者免除这些使用费。
FDA在收到NDA或BLA后有60天的时间，根据FDA的阈值确定是否接受申请，即申请足够完整，允许进行实质性审查。FDA可以要求提供更多信息，而不是接受NDA或BLA进行备案。在这种情况下，申请必须与附加信息一起重新提交。重新提交的申请在FDA接受申请之前也要经过审查。一旦提交被接受备案，FDA将开始进行深入审查。FDA已同意在审查NDA和BLA时制定某些绩效目标，以鼓励及时性。FDA计划在60天申请之日起10个月内审查标准评审候选产品的申请；并在6个月内审查优先评审候选产品的申请。优先审查可以应用于FDA确定治疗严重疾病的药物或生物制品，如果获得批准，将提供显着改善安全性或有效性。FDA根据具体情况确定，与其他可用疗法相比，拟议产品是否代表了显著改善。显著改善可通过以下证据来说明：疾病治疗的有效性增加、治疗限制性产品反应的消除或显著减少、患者依从性的增加（可能导致严重结局改善）以及新亚群中的安全性和有效性证据。FDA可能会将标准和优先审查的审查过程延长三个月，以考虑某些迟交的信息，或旨在澄清申报中已经提供的信息的信息。
FDA必须将新药或生物制品的申请提交咨询委员会进行审查、评估和建议，以确定申请是否应该获得批准，或解释为什么没有提交此类申请。咨询委员会通常是一个包括临床医生和其他专家的小组。林业发展局不受咨询委员会建议的约束，但它通常遵循这些建议。
在批准NDA或BLA之前，FDA通常会检查一个或多个临床研究中心，以确保符合GCP。此外，FDA还将检查生产药物或生物制品的工厂。FDA将不会批准该申请，除非符合cGMP要求，且该申请包含的数据提供实质性证据表明该药物在研究适应症中安全有效，或生物制品在研究适应症中安全、纯净和强效。
FDA评估NDA或BLA及其附带信息和生产设施后，会发出批准函或完整的回复函。批准函授权产品的商业销售，并提供针对特定适应症的特定处方信息。完整的回复函通常概述了申请中的不足之处，并可能需要大量额外的测试或信息，以便FDA重新考虑申请。如果或当这些缺陷已在重新提交NDA或BLA时得到FDA满意的解决，FDA将发出批准函。FDA打算在两到六个月内审查这些重新提交的信息，具体取决于所包含的信息类型。即使提交了这些附加信息，FDA最终可能会决定申请不符合批准或许可的监管标准。
批准书授权药物或生物制品的商业销售，并附有特定适应症的特定处方信息。作为批准或许可的条件，FDA可能要求风险评估和缓解策略（REMS），以帮助确保药物或生物制品的受益超过潜在风险。REMS可以包括药物指南，医疗保健专业人员的沟通计划和确保安全使用的要素（ETASU）。ETASU可以包括但不限于处方或配药的特殊培训或认证、仅在特定情况下配药、特殊监测和使用患者登记册。REMS的要求可能严重影响药物或生物制品的潜在市场和盈利能力。此外，产品批准可能需要大量的批准后检测和监督，以监测药物的安全性或有效性。一旦获得批准，如果未能保持符合监管标准或在首次上市后发现问题，产品批准可能会被撤销。
如果FDA批准或许可一种药物或生物制品，它可以限制该产品的批准适应症；要求产品标签中包含禁忌症、警告或注意事项；要求进行批准后研究，包括第四期临床试验，以进一步评估该药物在批准或许可后的安全性；要求测试和监督计划，以监测商品化后的产品；或施加其他条件，包括分销限制或其他风险管理机制，包括REMS，这会对产品的潜在市场和盈利能力产生重大影响。FDA可以根据上市后研究或监督计划的结果阻止或限制产品的进一步上市。对已批准申请中确立的某些条件的变更，包括适应症、标签或生产工艺或设施的变更，在实施变更之前，需要提交新的NDA或BLA或NDA或BLA补充材料并获得FDA批准。新适应症的NDA或BLA补充剂通常需要与原始申请相似的临床数据，FDA在审查NDA和BLA补充剂时使用与审查NDA和BLA补充剂相同的程序和行动。
欧洲联盟（EU）药品的批准
在欧盟，公司可以根据集中程序向欧洲药品管理局（EMA）申请上市许可，也可以通过分散程序、国家程序或相互承认程序向欧洲经济区（EEA）成员国的主管当局提交申请。集中程序对某些药物是强制性的，例如生物技术生产的药物、孤儿药产品、高级治疗药物产品和含有新活性物质的药物，用于治疗艾滋病毒、艾滋病、癌症、神经退行性疾病、自身免疫和其他免疫功能障碍、病毒性疾病或糖尿病。对于含有新活性物质的药物，或具有重大治疗、科学或技术创新的药物，或其授权符合公共健康利益的药物，集中程序仍然是可选的。因此，集中程序对大多数生物药品仍然是强制性的。
EMA根据集中程序授予的上市许可将在所有EEA成员国有效。EMA对上市许可申请进行评估的最长时间为210天，但如果EMA人用药品委员会（CHMP）要求提供额外信息，则可以延长。欧盟委员会作出最终决定，授予上市许可，该许可在收到EMA的积极意见后67天内颁发。对于被认为具有重大公共卫生利益的药物，可实施为期150天的加速评估程序。
根据相互承认程序，国家上市许可持有人可以向其他欧洲经济区成员国提交申请。有关成员国必须在收到申请后90天内决定是否承认批准。如果一个成员国不承认上市许可，争议点最终提交给欧盟委员会，该委员会的决定具有约束力。
自英国退出欧盟以来，英国不再受集中上市许可的保护。北爱尔兰的情况并非如此，因为根据北爱尔兰方案，集中上市许可在北爱尔兰继续得到认可。现有集中上市许可的药物于2021年1月1日自动转换为英国上市许可。在2021年1月1日起的两年期间内，英国药品监管机构药品和保健产品监管局（MHRA）可以依赖欧盟委员会在集中程序中批准新的上市许可的决定，以便更快地授予新的英国上市许可。但仍需另行提出申请。英国政府与欧盟达成了一项新协议，即“温莎框架”，旨在取代北爱尔兰议定书。根据温莎框架，用于包括北爱尔兰在内的英国市场的药品将获得MHRA的授权，并将贴上“仅限英国”的标签。这意味着在北爱尔兰市场上投放的药品将不再需要符合欧盟法律。这些新措施将于2025年1月1日起实施。自2021年1月1日以来，MHRA已停止参与任何集中程序的评估。从那时起，MHRA推出了创新许可和准入途径（IRST），这是一种新的上市许可申请加速评估程序，使公司能够更快地进入英国市场。2024年1月1日，MHRA启动了英国（英格兰、苏格兰和威尔士）上市许可申请的国际认可程序，根据该程序，MHRA将在考虑此类申请时，认可澳大利亚、加拿大、瑞士、新加坡、日本、美国和欧盟的受信任参考监管机构在其自己的简短评估后对药物的批准。
欧盟的临床试验法规和数据共享
在欧盟，每个临床试验必须向每个成员国的国家主管机构（NCA）提交临床试验申请（CTA），并且必须寻求独立伦理委员会的伦理批准。一旦CTA根据特定成员国的要求获得批准，临床试验可以继续进行。根据欧盟临床试验法规536/2014，该法规自2022年1月31日起生效，取代欧盟临床试验指令2001/20/EC，临床试验期间发生的可疑非预期严重不良反应必须报告给NCA和发生的成员国的伦理委员会。
在欧盟，透明度法规1049/2001、EMA政策0043、EMA政策0070以及临床试验法规536/2014规定了申办者主动或响应第三方请求公开临床研究的某些信息的义务。位于欧盟的相关方可向EMA提交请求，以获取授权药品上市许可申请中包含的信息。但是，商业机密信息和受保护的个人数据可能不会被访问。
2022年5月3日，欧盟委员会发布了一项关于欧洲卫生数据空间（EHDS）的法规提案，旨在进一步实现电子卫生数据的主要用途（在欧盟国家医疗保健系统之间用于患者护理）和次要用途（在私营公司和监管机构之间进行科学研究）的交换。虽然欧盟立法者目前正在讨论该法规，但预计文本将于2023年底定稿，EHDS将于2025年成为现实。这将为从事卫生相关研究的实体规定新的义务，但也创造机会，使其能够分享和获取卫生数据，其规模远远大于现行适用的透明度规定所预见的规模。
英国脱欧后的监管框架
英国于2020年1月31日正式离开欧盟。欧盟法律仍然适用于英国的过渡期于2020年2月1日开始，并于2020年12月31日结束。过渡期结束前实施的欧盟药品监管框架在英国国内立法中保留为“保留的欧盟法律”，但如果英国愿意，未来可能会偏离欧盟法律。根据《北爱尔兰议定书》，欧盟药品法律框架继续适用于北爱尔兰，药品只有在符合欧盟法律的情况下才能进入北爱尔兰市场。英国政府与欧盟达成了一项新协议，即“温莎框架”，旨在取代北爱尔兰议定书。根据温莎框架，用于包括北爱尔兰在内的英国市场的药品将获得MHRA的授权，并将贴上“仅限英国”的标签。这意味着在北爱尔兰市场上投放的药品将不再需要符合欧盟法律。这些新措施将于2025年1月1日起实施。
快速审批路径
FDA有权指定某些产品进行快速审查，如果它们旨在解决在治疗严重或危及生命的疾病或病症时未满足的医疗需求。这些项目被称为快速通道指定、突破性治疗指定和优先审查指定。此外，加速批准提供了基于替代或中间临床终点的批准潜力。2014年5月，FDA发布了一份名为“严重疾病药物和生物制品快速项目”的最终行业指南，该指南为FDA旨在促进和加快新药或生物制品候选物的开发和审查的计划提供了指导，以及通常适用于得出候选物是这些快速开发和审查项目候选物的结论的阈值标准。
FDA可以指定产品进行快速通道审查，如果该产品预期单独或与一种或多种其他产品联合使用，用于治疗严重或危及生命的疾病或病症，并且非临床或临床数据表明有可能解决此类疾病或病症未满足的医疗需求。对于Fast Track产品，申办者可能与FDA进行更多的互动，FDA可能会在申请完成前启动对Fast Track产品申请的部分进行审查。如果FDA在对申办者提交的临床数据进行初步评价后确定Fast Track产品可能有效，则可以进行滚动审查。申办者还必须提供提交剩余信息的时间表，且FDA必须批准，申办者必须支付适用的用户费用。然而，FDA对快速通道申请的审查时钟直到申请的最后一部分提交后才开始。此外，如果FDA认为快速通道指定不再得到临床试验过程中出现的数据的支持，FDA可能会撤销该指定。
如果一种产品单独或与一种或多种其他产品联合用于治疗严重或危及生命的疾病或状况，并且初步临床证据表明，该产品可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法有实质性改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果，则该产品可被指定为突破性疗法。FDA可能会对突破性疗法采取某些行动，包括在整个开发过程中与赞助商举行会议；及时向产品赞助商提供关于开发和批准的建议；让更多的高级人员参与审查过程；为审查团队指定一个跨学科的项目负责人；滚动审查；以及采取其他步骤以高效的方式设计临床试验。
加速审批途径
FDA可以加速批准一种药物或生物制品用于严重或危及生命的疾病，该药物或生物制品为患者提供比现有治疗更有意义的治疗优势，其基础是确定该药物或生物制品对合理地可能预测临床益处的替代终点有影响。当药物或生物制品对中间临床终点的影响可以早于对不可逆发病率或死亡率(IMM)的影响并且合理地可能预测对IMM或其他临床益处的影响时，FDA也可以批准加速批准该药物或生物制品治疗这种疾病，同时考虑到这种疾病的严重性、稀有性或流行率以及可用或缺乏替代治疗。获得加速批准的药品和生物制品必须符合与获得传统批准的药物和生物制品相同的安全和有效性法定标准。
为了加速审批，替代终点是一个标记，例如实验室测量、放射图像、体征或其他被认为可以预测临床益处但本身不是临床益处的衡量标准。替代终点通常比临床终点更容易或更快地进行测量。中间临床终点是对治疗效果的测量，被认为合理地可能预测药物或生物制品的临床益处，例如对IMM的影响。FDA在基于中间临床终点的加速审批方面经验有限，但已表示，如果终点测量的治疗效果本身不是临床益处和传统审批的基础，则此类终点通常可以支持加速审批，前提是有基础得出结论，治疗效果合理地可能预测药物或生物制品的最终临床益处。
加速批准路径最常用于疾病病程较长且需要较长时间来衡量药物或生物制品的预期临床益处的环境中，即使对替代或中间临床终点的影响发生得很快。因此，加速批准被广泛用于开发和批准用于治疗各种癌症的药物和生物制品，其中治疗的目标通常是提高存活率或降低发病率，典型病程的持续时间需要漫长的、有时甚至是大型的试验来证明临床或生存益处。
加速批准途径取决于赞助商同意以勤奋的方式进行额外的批准后验证性研究，以验证和描述该产品的临床益处。因此，在此基础上批准的候选药物或生物制品必须遵守严格的上市后合规要求，包括完成4期或批准后临床试验，以确认对临床终点的影响。如果不进行所需的批准后研究，或在上市后研究期间确认临床益处，将允许FDA迅速将药物或生物制品从市场上召回。此外，所有根据加速法规批准的药品和生物制品的宣传材料都必须经过FDA的事先审查。
欧盟和联合王国实行加速评估和评估计划，其中包括欧盟一级的PRIME。（优先医疗）计划，以及英国一级的抢先体验药物计划（EAMS），在特殊情况下可予以批准，通常当危及生命或严重衰弱的疾病的医疗需求未得到满足时，现有数据显示出积极的益处/风险平衡意味着药品具有重大公共卫生利益。EMA或MHRA（或其他国家主管机构）的CHMP将根据具体情况并符合资格标准作出决定。加速评估将在150天内进行。这些途径的其他监管便利包括在关键开发里程碑上提供额外的科学建议，以及在整个批准过程中的频繁指导和讨论。在英国，MHRA推出了创新许可和准入途径（IRST），这是一种新的上市许可申请加速评估程序，使公司能够更快地进入英国市场，自2021年1月1日起生效。2024年1月1日，MHRA启动了英国（英格兰、苏格兰和威尔士）上市许可申请的国际认可程序，根据该程序，MHRA将在考虑此类申请时，认可澳大利亚、加拿大、瑞士、新加坡、日本、美国和欧盟的受信任参考监管机构在其自己的简短评估后对药物的批准。
孤儿药物
根据《孤儿药法》，FDA可以授予用于治疗罕见疾病或病症的药物或生物制品孤儿药称号，通常是在美国影响不到20万人的疾病或病症。在提交NDA之前，必须申请孤儿药指定。在FDA授予孤儿药名称后，FDA公开披露药物或生物制品的名称及其潜在的孤儿药名称。孤儿药指定不会在监管审查和批准过程中带来任何好处或缩短其持续时间。
第一个NDA或BLA申请人获得FDA批准的特定药物或生物制品，用于治疗特定疾病，FDA孤儿药名称的第一个FDA或BLA申请人有权在美国为该产品的7年独家上市期，用于该适应症。在七年的排他性期内，FDA不得批准任何其他针对同一疾病的相同药物或生物制品上市的申请，除非在有限的情况下，例如显示出优于具有孤儿药排他性的产品的临床优势。孤儿药排他性并不妨碍FDA批准用于同一疾病或病症的不同药物或生物制品，或用于不同疾病或病症的相同药物或生物制品。孤儿药指定的其他好处包括某些研究的税收抵免和免除NDA或BLA申请用户费。
指定的孤儿药或生物制品如果被许可用于比其获得孤儿药指定的适应症更广泛的用途，则不得获得孤儿药排他性。此外，如果FDA后来确定指定请求存在重大缺陷，或者如果制造商无法确保足够数量的产品来满足罕见疾病或病症患者的需求，则在美国的独家营销权可能会被取消。
在欧盟和英国，根据法规（EC）141/2000和英国人用药品法规2012 SI 2012 No. 1916（经修订），如果药品用于治疗或预防危及生命或慢性衰弱疾病，影响不超过10分之5，在欧盟/英国，000人，当申请时，或当药品对受疾病影响的人有显著益处时，没有令人满意的诊断、预防或治疗方法。此外，用于治疗或预防危及生命或慢性衰弱疾病的药物可被授予孤儿药的称号，这些药物出于经济原因，如果没有奖励措施，就不可能开发。
在申请产品上市授权之前，必须向欧盟的EMA或英国的MHRA提交孤儿指定申请并得到其批准。受益于孤儿地位的药品，在批准上市授权后成功保持这种地位，可以受益于与批准的适应症有关的长达十年的市场独家经营权。这阻止了欧盟或英国的监管当局为同一治疗适应症的类似医药产品授予营销授权，除非另一申请人能证明有关的类似医药产品比指定的孤儿产品更安全、更有效或在临床上更好，或者如果营销许可持有人同意第二次孤儿医药产品申请，或者营销许可持有人无法满足市场需求。
如果在第五年年底，确定产品不再符合孤儿认定标准，例如，如果产品利润充足，不足以证明维持市场独占性，则十年的市场独占性可减至六年。相反，10年的排他性期限可以进一步延长两年，如果儿科研究是根据商定的儿科研究计划（PIP）进行的，并在完成所有法律要求的情况下。
值得注意的是，欧盟正在审查一般药品立法框架以及适用于孤儿和儿科药品的框架。2023年4月26日，欧盟委员会通过了一项新的法规提案，以取代第726/2004号法规，以及一项新的指令，以取代关于人用药品的共同体法规的指令2001/83。如果成为法律，该提案将修订现有的一般药品立法，并可能减少适用的监管排他性，这将严重影响所有在立法修改生效后将获得授权的药品。
审批后要求
根据FDA批准生产或分销的药物和生物制品受FDA普遍和持续的监管，其中包括与记录保存、定期报告、产品抽样和分销、广告和促销以及产品不良经历报告有关的要求。批准后，批准产品的大多数变更，如增加新的适应症或其他标签声明，均需事先接受FDA审查，通过申请人提交补充申请和批准。对于任何上市产品和生产此类产品的机构，也有持续的年度用户费要求，以及对临床数据补充申请的新申请费。
此外，药品和生物制品制造商以及参与生产和分销获批产品的其他实体必须向FDA和州机构注册其机构，并接受FDA和州机构的定期突击检查，以符合cGMP要求。生产工艺的变更受到严格监管，通常需要事先获得FDA批准才能实施。FDA法规还要求调查和纠正与cGMP的任何偏离，并对申办者和申办者可能决定使用的任何第三方生产商施加报告和文件要求。因此，制造商必须继续在生产和质量控制领域花费时间、金钱和精力，以保持cGMP合规性。
一旦获得批准，如果不符合监管要求和标准，或者产品上市后出现问题，FDA可能会撤销批准。后来发现产品存在以前未知的问题，包括非预期严重程度或频率的不良事件，或制造过程，或不符合监管要求，可能导致对批准的标签进行修订，以添加新的安全性信息;实施上市后研究或临床试验，以评估新的安全性风险;或根据REMS计划实施分销或其他限制。除其他外，其他潜在后果包括：
•对产品的销售或生产的限制，包括全部或部分暂停生产、产品完全退出市场或产品召回；
•对批准后临床试验的罚款、无标题或警告信或搁置；
•FDA拒绝批准未决的NDA、BLA或已批准的NDA或BLA的补充，或暂停或撤销产品许可证批准；
•扣押或扣留产品，或拒绝准许产品进口或出口;或
•禁令或施加民事或刑事处罚。
FDA严格规范市场上产品的营销、标签、广告和促销。药品和生物制品仅可用于批准的适应症并符合批准的标签规定。FDA和其他机构积极执行禁止推广标签外使用的法律法规，被发现不当推广标签外使用的公司可能会承担重大责任。
此外，处方药和生物制品的分销受《处方药营销法》（PDMA）的约束，该法规范了联邦一级的药物、生物制品和药物或生物制品样品的分销，并为各州药品和生物制品分销商的注册和监管设定了最低标准。PDMA和州法律都限制处方药和生物制品样品的分配，并要求确保分配过程中的问责制。
许多司法管辖区，包括欧盟和英国，要求每个上市许可持有人、国家主管部门和EMA运行药物警戒系统，以确保在药品的整个生命周期内监测所有药物的安全性。整个欧盟药物警戒系统通过欧盟成员国、EMA和欧盟委员会之间的合作运作。适用的义务延伸到包括采购、持有、供应或向公众出口药品的所有活动，因此可能由供应链中的进口商、分销商和其他经济经营者承担。
仿制药的简化新药申请
1984年，美国国会通过了FDCA的Hatch—Waxman修正案，建立了一个简化的监管计划，允许FDA批准含有与FDA先前根据NDA批准的药物相同活性成分并具有生物等效性的仿制药。为了获得仿制药的批准，申请人必须向该机构提交简化的新药申请（ANDA）。ANDA是一份全面的提交文件，其中包括与活性药物成分、生物等效性、制剂配方、仿制药的质量标准和稳定性以及分析方法、生产工艺验证数据和质量控制程序有关的数据和信息。ANDA是“缩写”的，因为它们通常不包括临床前和临床数据来证明安全性和有效性。相反，为支持此类申请，仿制药生产商可能依赖于先前根据NDA批准的制剂（称为参考上市药物（RLD））进行的临床前和临床试验。
具体地说，为了使ANDA获得批准，FDA必须发现仿制药在有效成分、给药途径、剂型和药物强度方面与RLD相同。申请人可以提交ANDA适宜性请愿书，请求FDA事先批准为在给药路线、剂型或强度上与RLD不同的药物提交简短申请，或者为固定组合药物产品中含有不同有效成分的药物(即具有多种有效成分的药物产品)提交简短申请。同时，FDA还必须确定该仿制药与创新药具有生物等效性。根据该法规，如果仿制药的吸收速度和程度与上市药物的吸收速度和程度没有明显差异，则该仿制药在生物上等同于RLD。一旦ANDA获得批准，FDA就会在其出版物“具有治疗等效性评估的已批准药物产品”(也称为“橙皮书”)中指出该仿制药是否与RLD具有“治疗等效性”。医生和药剂师可能会认为一种治疗等量的仿制药完全可以替代RLD。此外，由于某些州的法律和许多医疗保险计划的实施，FDA指定的治疗等效性往往导致在处方医生或患者不知情或未经其同意的情况下替代仿制药。
欧盟和英国仿制药和生物类似药的上市许可申请摘要
通过集中程序授权的参比药品的仿制药和混合药可自动访问集中程序。仿制和混合产品可以参考完整的申报资料（即，通过证明生物等效性，通常通过在监管数据保护期（也称为"数据排他性"）到期后（即授予参比药品上市许可8年后）提交适当的生物利用度研究来获得参比药品上市许可申请中的质量、临床前和临床数据）。申请人将能够交叉引用参比药品的申报资料，只要数据保护期已经到期。这种简化的申请程序避免了重复试验的要求，并允许仿制药申请人更快地进入市场。如果参比生物制品的生物仿制药不符合仿制药定义中的条件，特别是由于生物制品和参比生物制品的原材料差异或生产工艺差异，则必须提供与这些条件相关的适当临床前研究或临床试验的结果。提供的补充数据的类型和数量必须符合经修订的第2001/83号指令附件一所述的相关标准和相关的详细指南。无需提供参比药品申报资料中的其他检测和试验结果。
505(B)(2)新药申请
作为FDA批准根据NDA对先前FDA批准的产品的配方或用途进行修改的替代途径，申请人可以根据FDCA第505(B)(2)条提交NDA。第505(B)(2)条是作为《哈奇-瓦克斯曼修正案》的一部分制定的，允许在以下情况下提交保密协议：至少部分批准所需的信息来自不是由申请人进行的或为申请人进行的研究，并且申请人没有获得参考的权利。如果505(B)(2)申请人能够证明依赖FDA以前的安全和有效性发现在科学上和法律上是适当的，它可能会消除对新产品进行某些临床前研究或临床试验的需要。FDA还可能要求公司进行额外的桥接研究或测量，包括临床试验，以支持与之前批准的参考药物的变化。然后，FDA可以为所有或部分已批准参比药物的标签适应症以及505(B)(2)申请人寻求的任何新适应症批准新药候选。
Hatch—Waxman专利认证和30个月逗留
在通过保密协议寻求药物批准时，申请人被要求向FDA列出其权利要求涵盖申请人产品的每一项专利。一旦一种药物获得批准，该药物申请中列出的每一项专利都会在FDA的橙皮书中公布。
当ANDA申请人向FDA提交申请时，申请人必须向FDA证明关于橘书中列出的参考产品的任何专利，但涉及ANDA申请人不寻求批准的使用方法的专利除外。如果第505（b）（2）条申请人依赖于针对已获批产品进行的研究，则申请人必须向FDA证明在奥兰治书中列出的已获批产品的任何专利，其程度与ANDA申请人的要求相同。具体而言，申请人必须证明（i）所需专利信息尚未提交；（ii）所列专利已经过期；（iii）所列专利尚未过期，但将在特定日期过期，并在专利期满后寻求批准；或（iv）所列专利无效或不会被新产品侵犯。ANDA申请人还可以选择提交一份声明，证明其拟议的ANDA标签不包含（或雕刻）任何关于专利使用方法的语言，而不是证明所列的使用方法专利，称为第VIII节声明。如果申请人不对所列专利提出异议，则ANDA申请将不会获得批准，直到所有所列专利声称引用的产品都已过期。证明新产品不会侵犯已获批准产品的上市专利，或该等专利无效，称为第IV段证明。如果ANDA申请人已向FDA提供了第IV段认证，则一旦ANDA被FDA接受备案，申请人还必须向NDA和专利持有人发送第IV段认证的通知。专利法和专利权人可以根据第四段证明的通知提起专利侵权诉讼。在收到第四段认证后45天内提出专利侵权诉讼，FDA自动阻止批准ANDA，直到30个月、专利到期、诉讼解决或侵权案件中对ANDA申请人有利的决定（以较早者为准）。
《哈奇-瓦克斯曼修正案》下的排他性
此外，根据Hatch—Waxman修正案，FDA不得批准引用特定药物的ANDA或505（b）（2）NDA，直到RLD的任何适用非专利独占期到期。FDCA为含有新化学实体（NCE）的新药提供了为期五年的非专利数据独占权。就本条款而言，NCE是指不含任何先前已获FDA批准的任何其他NDA的活性部分的药物。活性部分是负责原料药生理学或药理学作用的分子或离子。在授予此类NCE排他性许可的情况下，ANDA或505（b）（2）NDA不得在NDA获批之日起五年内提交给FDA，除非提交文件附有第IV段认证，在这种情况下，申请人可以在原产品获批后四年内提交申请。
FDCA还规定，如果NDA包括由申请人或为申请人进行的、对批准申请至关重要的一项或多项新的临床研究(生物利用度或生物等效性研究除外)的报告，则有三年的排他性。这三年的专营期通常保护以前批准的药物产品的变化，如新的剂型、给药途径、组合或适应症。如果满足了进行新的临床研究的法定要求，含有先前批准的活性部分的药物产品将获得三年的独家经营权。与五年的NCE独家经营权不同，三年的独家经营权并不阻止FDA接受ANDA或505(B)(2)NDA，自原始药物产品获得批准之日起寻求批准该药物的仿制药版本；然而，它确实阻止FDA在排他性期间批准ANDA或505(B)(2)NDA。FDA通常在产品获得批准前不久就数据独占性的授予做出决定。
生物类似药和参比产品排他性
2009年《生物制品价格竞争和创新法案》（BPCIA）为显示与FDA许可的参比生物制品高度相似或可互换的候选生物制品创建了一个简化的批准途径。生物相似性要求产品与参比产品高度相似，尽管临床非活性组分存在微小差异，并且生物制品与参比产品之间在安全性、纯度和效价方面不存在具有临床意义的差异，通常可通过分析研究、动物研究和临床研究来证明。互换性要求产品与参比产品具有生物相似性，且产品必须证明预期在任何给定患者中产生与参比产品相同的临床结果，对于个体多次给药的产品，可互换生物仿制药和参比生物制品在先前给药后可交替或切换，而不会增加安全风险，或相对于单独使用参比生物制品的疗效降低的风险。被证明是生物仿制药或与FDA批准的参比生物制品互换的产品可能部分依赖于FDA先前对参比产品批准的安全性和有效性的确定，这可能会降低获得产品上市批准所需的成本和时间。与生物制品的更大，往往更复杂的结构，以及这些产品的生产过程相关的复杂性构成了重大障碍，并减缓了FDA实施BPCIA的速度。
根据BPCIA，生物仿制药产品的申请必须在参考产品首次获得FDA许可之日起四年后才能提交给FDA。此外，FDA对生物仿制药产品的批准可能在参比产品首次获得许可之日起12年后生效。在这12年的参比产品独占期内，如果FDA批准了竞争产品的完整BLA，其中包含申请人自己的临床前数据和来自充分和良好控制的临床试验的数据，以证明其产品的安全性、纯度和效力，另一家公司可以获得FDA许可，并销售参比产品的竞争版本。BPCIA还为被批准为可互换产品的生物仿制药设立了一定的排他性期。在这个节骨眼上，目前还不清楚FDA认为“可互换”的产品实际上是否会被受州药房法管辖的药店轻易取代。
BPCIA是复杂的，并继续由FDA解释和实施。此外，还讨论了国会是否应该缩短12年参考产品独占期。BPCIA的其他方面，其中一些可能影响BPCIA的排他性条款，也是最近诉讼的主题。因此，《巴塞尔公约》的最终实施存在重大不确定性。
在欧盟和英国，生物仿制药的监管批准采用简化程序，基于与参比生物药的可比性研究，以证实生物仿制药产品的安全性和有效性。与参比生物药品的可比性仅在监管数据保护期到期后即授予参比生物药品上市许可到期后8年才可用。最近，MHRA和EMA声明，可能不需要所有治疗适应症的比较数据，可以外推至参比药品已批准的其他适应症。生物类似药的可药用性仍需国家根据具体情况确定；然而，EMA最近的一项科学建议可能导致欧盟和英国所有生物类似药的可药用性默认假设。
儿科研究和排他性
根据2003年《儿科研究公平法案》，NDA、BLA或其补充文件必须包含足以评估药物或生物制品在所有相关儿科亚群中声明适应症的安全性和有效性的数据，并支持该产品安全有效的每个儿科亚群的剂量和给药。随着2012年美国食品药品监督管理局安全与创新法案（FDASIA）的颁布，申办者还必须在评估数据之前提交儿科研究计划。
这些计划必须包含拟议的一项或多项儿科研究的大纲，申请人计划进行的研究，包括研究目标和设计，任何推迟或豁免请求，以及法规要求的其他信息。然后，申请者、FDA和FDA的内部审查委员会必须审查提交的信息，相互协商，并就最终计划达成一致。FDA或申请人可随时要求对计划进行修改。
FDA可主动或应申请人的要求，批准推迟提交部分或所有儿科数据，直至产品批准用于成人，或完全或部分豁免儿科数据要求。与延期请求和延期请求有关的其他要求和程序载于《金融、金融除非法规另有要求，否则儿科数据要求不适用于具有孤儿药名称的产品。
儿科排他性是美国另一种非专利营销排他性，如果获得批准，将规定在任何现有的监管排他性条款(包括非专利和孤儿排他性)的条款上附加额外的六个月的营销保护。如果NDA赞助商提交的儿科数据公平地回应了FDA对此类数据的书面请求，则可以授予这六个月的排他性。这些数据不需要证明该产品在研究的儿科人群中有效；相反，如果临床试验被认为公平地回应了FDA的要求，就会获得额外的保护。如果所要求的儿科研究报告在法定时限内提交给FDA并被FDA接受，则无论产品的法定或监管排他性或专利保护期延长六个月。这不是专利期限的延长，但它有效地延长了FDA不能批准另一项申请的监管期限。
根据英国法律也反映并保留的欧洲儿科法规(EC)第1901/2006号条例，申请人必须向国家主管当局或EMA提交符合商定的PIP的儿科研究数据，以验证或接受上市授权申请，除非该药物因延期或豁免而获得豁免。根据商定的PIP进行儿科研究将获得奖励(保护期)，这将取决于产品类型(即，孤儿药品将受益于孤儿专有权延长两年，使其市场排他性延长12年；或补充保护证书延长6个月)。
专利期延长
在NDA批准后，相关药物或生物制品专利的所有者可以申请最多五年的专利延期，这允许恢复专利期限，以补偿FDA监管过程中损失的专利期限。允许的专利期限通常计算为IND申请生效日期和NDA或BLA提交日期之间时间的一半，加上提交日期和NDA或BLA批准日期之间时间的一半，最长为五年。如果FDA确定申请人没有尽职调查寻求批准，则可以缩短时间。延长后的总专利期限不得超过自产品批准之日起14年。只有一项适用于已批准的药品或生物制品的专利有资格延期，只有涵盖已批准的药品或生物制品、其使用方法或其制造方法的权利要求才可以延期，并且延期申请必须在有关专利到期前提交。然而，我们可能无法获得延期，例如，在测试阶段或监管审查过程中未能履行尽职调查，未能在适用期限内申请，未能在相关专利到期前申请，或未能满足适用要求。
在欧盟和英国，专利最多可延长五年，证书授予的保护仅适用于将相应药品投放市场（在欧盟和英国）的授权所涵盖的产品，以及在证书到期前将该产品作为药品的任何用途。其目的是补偿在专利申请和专利授权之间对包含相关发明的药品的专利期限的侵蚀。如果儿科研究已在适用的时间范围内按照商定的PIP进行，则补充保护认证的期限可以再延长六个月。
外国监管
除了美国的法规外，我们还将遵守各种管理临床试验、商业销售和分销我们候选药物的外国法规，只要我们选择在美国境外销售任何产品。无论我们是否获得FDA的产品批准，我们必须获得外国监管机构的批准，然后才能在这些国家开始产品的临床试验或上市。批准过程因国家而异，时间可能比FDA批准所需的时间更长或更短。各国对临床试验、产品许可、定价和报销的要求有很大不同。与美国一样，批准后的监管要求，如有关产品生产、销售或分销的要求，将适用于在美国境外批准的任何产品。
我们还将遵守与我们在美国境外的临床试验活动有关的某些美国隐私法，例如欧盟通用数据保护条例（EU GDPR），不遵守该条例可能导致行政罚款，最高可达2000万欧元或全球年收入的4%（以较高者为准）。欧盟GDPR还赋予数据主体和消费者协会私人诉讼权，可以向监管机构提出投诉，寻求司法救济，并就违反欧盟GDPR造成的损害获得赔偿。
欧洲的药品报销
在欧盟，每个成员国的定价和报销方法可能有所不同。一些成员国和英国可能会要求完成卫生技术评估（HTA），以供建议在NHS下获得资助的产品。医疗技术协定的结果由国家决定，一些成员国可能决定不报销药物使用费或降低报销率。2021年12月，欧盟通过了新的卫生技术评估法规，允许成员国进行联合临床评估和联合临床会诊。预计新法规将于2025年生效。在英国，NICE是英格兰和威尔士的一个机构，负责进行医疗保健评估，并就产品是否被认为是“成本效益”，因此建议使用和报销国家卫生服务。这意味着，如果获得了积极的推荐，那么该药品将广泛提供给英格兰和威尔士的患者。为免生疑问，苏格兰和北爱尔兰有自己的卫生技术评估机构，负责进行自己的评估。
其他医保法
虽然我们目前没有任何产品上市，但除了FDA对药品和生物制品营销的限制外，我们还受到美国联邦和州政府的医疗保健法规要求和执法的约束。即使我们无法进行患者转诊，也不向医疗保险、医疗补助或其他政府或商业第三方支付方收取账单，但我们与医疗保健提供者、医生和第三方支付方的关系将使我们遵守医疗保健法定和监管要求以及联邦和州政府的强制执行。这些法律包括反回扣法规、虚假索赔法规和其他医疗保健法律法规。
联邦反回扣法规禁止，除其他外，故意提供、支付、索取或接受任何报酬，直接或间接，以现金或实物，诱使或作为回报，购买、租赁、订购或安排、转介或推荐购买、租赁或订购任何医疗保健项目或服务，这些医疗保健项目或服务可全部或部分报销，医疗补助，或其他联邦医疗保健计划。经《医疗保健和教育和解法案》（统称为ACA）修订的《患者保护和负担得起的医疗法》修订了联邦反回扣法规的意图要素，以澄清个人或实体不需要实际了解法规或违反法规的具体意图，以实施违法行为。除其他外，该法规适用于制药和生物制品制造商与处方药商、药房、采购商和处方管理人之间的安排，包括咨询/演讲安排、折扣和回扣、赠款、慈善捐款和患者支持服务。违反联邦反回扣法的定罪可能导致刑事罚款和/或监禁，并要求强制禁止参与联邦医疗保健方案。如果政府确定一个实体犯下了联邦反回扣法禁止的行为，也可能被强制排除在联邦医疗保健计划之外。虽然有一些法定例外和监管安全港，保护某些共同活动免受起诉或法律规定的其他监管制裁，但这些例外和安全港的定义很窄，涉及旨在诱导处方、购买或建议的报酬的做法，如果不符合例外或安全港的条件，可能会受到审查。
《联邦民事虚假索赔法》禁止任何人或实体故意提出或导致提出向联邦政府付款的虚假索赔，或故意作出或导致作出虚假记录或陈述，对虚假索赔具有重要意义。《虚假索赔法案》涵盖了联邦政府（直接或间接）补偿个人和实体的项目，如医疗保险和医疗补助计划，以及联邦政府是直接购买者的项目，如联邦供应计划外购买。法律还禁止逃避、减少或隐瞒向联邦政府支付款项的义务。政府可以直接或通过民事举报人提出索赔， 魁担潜在责任包括强制性的三倍损害赔偿和重大的每次索赔罚款，目前设定为13，946美元，最高27，894美元的虚假索赔或声明，2024年1月15日之后评估的罚款。许多制药公司和其他医疗保健公司因涉嫌夸大他们向定价服务报告的药物或生物产品价格而被起诉，而这些价格反过来又被政府用来设定医疗保险和医疗补助报销率，并涉嫌向客户提供免费产品，期望客户会为该产品支付联邦计划的费用。此外，某些营销行为，包括标签外促销，也可能违反虚假索赔法律。此外，ACA修改了联邦反回扣法规，使违反该法规的行为可以作为根据联邦虚假索赔法承担责任的依据。大多数州也有类似于联邦反回扣法规和虚假索赔法案的法规或法规，适用于医疗补助和其他州计划下报销的项目和服务，或者，在一些州，适用于商业报销的项目或服务，或者无论是否可以从联邦或州医疗保健计划报销项目或服务。还有《联邦刑事虚假索赔法》，该法类似于《联邦民事虚假索赔法》，对向联邦政府提出或提出虚假、虚构或欺诈性索赔的人规定刑事责任。
与医疗欺诈和滥用有关的其他联邦法规包括民事罚款法规，其中禁止向医疗补助或医疗保险受益人提供或支付报酬，要约人或支付人知道或应该知道可能会影响受益人订购或接收特定提供者的可偿还项目或服务，从业者或供应商（尽管药品和生物制品制造商不被视为本法的供应商、从业人员或供应商），与某人或实体签订合同，该人知道或应该知道，该人被排除在联邦医疗保健计划的参与之外。此外，1996年《健康保险携带和责任法案》（HIPAA）创建的联邦刑事法规禁止，除其他外，故意执行或试图执行欺诈任何医疗福利计划或通过虚假或欺诈手段获得的计划，陈述或承诺由任何医疗福利计划拥有或控制的与医疗福利的交付或支付有关的任何金钱或财产，项目或服务。
此外，经《经济和临床健康健康卫生信息技术法》（HITECH）及其各自的实施条例（包括2013年1月25日发布的最终综合规则）修订的HIPAA规定了某些医疗保健提供者、医疗计划和医疗保健信息交换所（称为涵盖实体）及其业务伙伴履行涉及存储的某些服务的义务，使用或披露个人可识别健康信息，包括强制性合同条款、促进某些患者权利的要求、保护个人可识别健康信息的隐私、安全和传输的要求，以及向受影响的个人和监管机构发出通知的要求。HITECH增加了可能对所涵盖实体、商业伙伴和可能的其他人施加的民事和刑事处罚，并赋予州检察长新的权力，以便在联邦法院提起民事损害赔偿诉讼或禁令，以执行联邦HIPAA法律，并要求支付律师费和与进行联邦民事诉讼有关的费用。2020年12月10日，卫生与公众服务部（HHS）的民权办公室发布了对HIPAA隐私规则的拟议修订，旨在减少监管负担，这些负担可能存在于阻碍护理协调和患者获取其健康信息，以及其他变化。虽然最终规则尚未发布，但如果获得采纳，这些拟议的变更可能要求我们更新我们的政策和程序，以符合新要求。此外，许多州法律在某些情况下管理健康信息和其他个人信息的隐私和安全（如2018年加州消费者隐私法、弗吉尼亚消费者数据保护法以及科罗拉多州、康涅狄格州和犹他州的类似州隐私法，以及以健康隐私为重点的法律，如华盛顿我的健康我的数据法）。这些州的法律可能在很大的方面彼此不同，并且可能不具有相同的效果。这些法律正在迅速演变，可能会对我们的业务带来额外的监管合规负担和法律风险。
此外，根据ACA，医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）已颁布法规，以实施通常称为联邦医生支付阳光法案，其中除其他外，要求处方药和生物制品的制造商收集和报告他们向美国支付的某些付款或价值转移的信息。持有执照的医生、教学医院、医生助理、执业护士或临床专科护士、注册麻醉护士、麻醉师助理和注册护士助产士，以及医生及其直系亲属持有的制造商的投资权益。报告必须每年提交，报告的数据以可搜索的形式在公共网站上公布。未提交所需资料可能导致民事罚款。
此外，一些州要求处方药和生物制品公司报告与药物和生物制品的营销和推广有关的某些费用，并报告这些州的个人医疗保健从业者的礼物和付款。其他州禁止各种与营销有关的活动，例如提供某些种类的礼物或膳食。还有一些州要求公布与临床研究及其结果有关的信息。一些州要求报告某些定价信息，包括与价格上涨有关的信息和理由，或禁止处方药价格欺诈。此外，加利福尼亚州、康涅狄格州、内华达州和马萨诸塞州等州要求制药公司实施合规计划和/或营销守则。另外几个州也在考虑类似的提议。某些州和地方司法管辖区还要求药品销售代表注册。遵守这些法律既困难又耗时，不遵守这些州法律的公司面临民事处罚。
确保与第三方的业务安排符合适用的医疗保健法律及法规的努力涉及大量成本。如果发现一家公司的业务违反了任何此类要求，它可能受到重大处罚，包括民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、没收、监禁、削减或重组业务、丧失获得林业发展局批准的资格、禁止参与政府承包，医疗报销或其他联邦或州政府医疗保健计划，包括医疗保险和医疗补助，诚信监督和报告义务，监禁和名誉损害。虽然有效的合规计划可以降低因违反这些法律而受到调查和起诉的风险，但这些风险无法完全消除。任何针对被指控或涉嫌违规行为的诉讼都可能导致公司产生巨额法律费用，并转移管理层对业务运营的注意力，即使此类诉讼得到了成功的辩护。
在欧盟和英国，公司必须遵守国家的一般反贿赂立法，包括2010年英国反贿赂法，以及药品立法，禁止向任何有资格处方、推荐、使用、采购或供应药品的人提供、提供或承诺某些礼品和好处。违反这些法律的公司可能会受到巨额罚款和监禁。
在欧盟和英国，支付给医疗保健专业人员的款项必须根据适用的透明度条款公开披露，与医疗保健专业人员达成的协议必须事先通知医疗保健专业人员并获得其雇主的批准。这些要求在适用于欧盟成员国和英国的国家法律、行业守则或专业行为守则中列明。不遵守这些要求可能会导致声誉风险、公开谴责、行政处罚、罚款或监禁。
美国医疗改革
在美国，联邦政府、州政府、监管机构和第三方付款人一直并将继续提出建议，以控制或管理医疗成本，更广泛地说，改革美国的医疗体系。制药业一直是这些努力的特别重点，并受到重大立法倡议的重大影响。例如，2010年3月，ACA颁布，旨在大幅改变政府和私营保险公司为医疗保健融资的方式，并对美国制药业产生重大影响。除其他事项外，ACA禁止(I)禁止一种新的方法，根据该方法，对于吸入、输注、滴注、植入或注射的药物和治疗性生物制品，计算制造商在Medicaid药品回扣计划下所欠的回扣，(Ii)增加Medicaid药品回扣计划下制造商所欠的最低Medicaid回扣，并将回扣计划扩大到登记在Medicaid管理的护理组织中的个人，(Iii)建立对某些品牌处方药和治疗性生物制品制造商的年度不可抵扣费用和税收，根据它们在某些政府医疗保健计划中的市场份额在这些实体之间进行分配，(Iv)扩大医疗补助计划的资格标准，除其他外，允许各州为更多的个人提供医疗补助，并通过为收入低于或低于联邦贫困水平138%的个人增加新的强制性资格类别，从而潜在地增加制造商的医疗补助回扣责任，(V)扩大根据340B公共卫生计划有资格获得折扣的实体，(Vi)要求每年报告制造商和分销商向注册从业者提供的药物样本的某些信息，(Vii)创建一个新的以患者为中心的结果研究所，以监督、确定优先事项并进行临床有效性比较研究，以及为此类研究提供资金，和(Viii)在CMS建立了一个医疗保险创新中心，以测试创新的支付和服务交付模式，以降低医疗保险和医疗补助支出，可能包括处方药支出。其中一些节省成本的试点和项目，如增强肿瘤学模型，专门针对肿瘤学。
《反腐败公约》及其某些条款受到了司法挑战，以及为废除或取代它们或改变其解释或执行而进行的立法和监管努力。例如，《减税和就业法案》(TCJA)包括一项条款，从2019年1月1日起废除ACA对某些未能在一年的全部或部分时间内维持合格医疗保险的个人实施的基于税收的分担责任付款或处罚，这通常被称为“个人强制医保”。此外，2018年两党预算法等修订了ACA，自2019年1月1日起生效，将参加联邦医疗保险D部分的制药制造商所欠的销售点折扣从50%提高到70%，并缩小大多数联邦医疗保险药物计划的覆盖缺口，通常被称为“甜甜圈洞”。此外，2020年的进一步综合拨款法案于2019年12月20日签署成为法律，完全废除了ACA对某些高成本雇主赞助的保险计划征收的“凯迪拉克税”(从2019年12月31日之后的纳税年度开始)、根据市场份额向某些医疗保险提供商征收的年费(2021年)以及对非豁免医疗器械征收的医疗器械消费税。2021年6月17日，美国最高法院驳回了几个州对ACA提出的最新司法挑战，这些州辩称，如果没有个人授权，整个ACA是违宪的。最高法院驳回诉讼并未具体裁定《ACA》的合宪性。
2021年3月11日，美国国会颁布了《2021年美国救援计划法案》，其中包括了ACA在医疗补助计划下对制药商回扣责任的上限的日落。根据ACA，制造商的回扣责任上限为涵盖门诊药物的平均制造商价格的100%。自2024年1月1日起，制造商的MDRP回扣责任不再有上限，这可能导致制造商支付的MDRP回扣超过其在销售某些涵盖的门诊药物时获得的回扣。《美国救援计划法案》还临时增加了2021年和2022年根据ACA有资格获得补贴的个人的保费税收抵免援助，并取消了400%的联邦贫困水平限制，否则该限制适用于获得保费税收抵免的资格。最近，2022年的《减少通货膨胀法》延长了税收抵免援助，并将400%的联邦贫困限额取消到2025年。未来，可能会对ACA提出更多的挑战和/或修订。任何新的立法将提供什么，何时或是否将颁布，以及它将对医疗保健项目和服务（包括药物和生物制品）的可用性和成本产生什么影响，仍有待观察。
自ACA颁布以来，美国已经提出并通过了其他立法改革，以减少医疗支出。这些变化包括2011年的预算控制法案，除其他外，该法案导致从2013年开始的每个财政年度向提供者支付的医疗保险总减少高达2%，并且由于随后的法定修正案，将在2032财年隔离令的前六个月内继续有效，除非国会采取额外行动。除因COVID—19疫情而于二零二零年五月一日至二零二二年七月一日暂停外。2012年的《美国纳税人救济法》（American Taxpayer Relief Act of 2012）做出了其他修改，包括减少对几种医疗服务提供者的医疗保险支付，以及将政府收回多付医疗服务提供者的诉讼时效期限从三年延长到五年。最近，在2022年8月，拜登总统签署了《2022年减少通货膨胀法案》，该法案对医疗保险计划实施了实质性改革，包括药品定价改革和医疗保险D部分福利设计的改变。2022年的《降低通货膨胀法》规定，如果从2023年开始，药品和生物制品制造商的价格上涨速度超过通胀率，则根据医疗保险B部分和D部分报销的产品将对这些产品实行通货膨胀退税；对医疗保险D部分福利进行修改，从2025年开始，将福利年度自付支出限制在2000美元，为药品制造商提供新的折扣义务；并且，从2026年开始，在与CMS进行价格谈判后，为Medicare Part B和D涵盖的固定数量的药品和生物产品制定“最高公平价格”。CMS还采取措施实施IRA，包括：2023年6月30日，发布指南，详细说明将于2023年和2024年进行的第一轮价格谈判的要求和参数，适用于将于2026年生效的“最高公平价格”条款的产品；2023年8月29日，发布10种价格谈判药品的初步清单；2023年11月17日，发布指南概述了确定某些有资格参与某个阶段的制造商的方法，适用产品的折扣低于Medicare Part D制造商折扣计划要求的折扣；2023年12月14日，发布了一份48种Medicare Part B产品的清单，这些产品根据IRA的通胀回扣条款在1月1日期间调整了共同保险费率，2024年至2024年3月31日。如果联邦政府进一步削减开支，预计的预算短缺也可能影响相关机构（如FDA或NIH）继续在现有水平上运作的能力。分配给联邦补助金和合同的金额可以减少或取消。这些削减还可能影响相关机构及时审查和批准研发、制造和营销活动的能力，这可能会延迟我们开发、营销和销售我们可能开发的任何产品的能力。
此外，处方药和生物制品的成本最近在美国也是相当大的讨论主题。 例如,根据2021年7月9日的一项行政命令，2021年9月9日，美国卫生与服务部发布了一项解决高药价问题的综合计划，该计划确定了国会和该机构可以采取的潜在立法政策和行政工具，以使药价更加实惠和公平，改善和促进整个处方药行业的竞争，并促进科学创新。此外，2022年2月2日，拜登政府表示将继续致力于2016年启动的癌症登月计划。在其公告中，美国政府指出，该计划的新目标包括解决不平等问题，以确保更广泛地获得尖端癌症疗法，并投资于新疗法的强大管道。为了配合拜登总统的癌症登月计划，2023年6月27日，CMS医疗保险创新中心宣布了一项新的模式，即增强肿瘤学模式，旨在使患者和医疗保险更负担得起高质量的癌症护理。2022年9月12日，拜登总统发布行政命令，推动生物技术和生物制造创新。该命令指出，拜登政府将通过几种方法支持医疗保健领域的生物技术和生物制造的进步，并指示卫生和服务部在命令生效后180天内提交一份报告，评估如何使用生物技术和生物制造来实现医学突破，减少疾病的总体负担，并改善健康结果。此外，2022年10月14日，拜登总统发布了一项关于降低美国人处方药成本的行政命令，指示卫生和卫生部部长考虑是否选择CMS创新中心测试新的医疗保健支付和交付模式，以降低药品成本，并促进参与医疗保险和医疗补助计划的受益人获得创新药物治疗。该行政命令进一步指示卫生和卫生服务部秘书在行政命令发布之日起90天内提交一份报告，说明可能导致降低常用药物费用分摊的任何模式，并支持促进高质量护理的价值支付。此外，最近有几项美国国会调查和拟议的联邦立法旨在，除其他事项外，提高药物和生物产品定价的透明度，审查定价和制造商患者支持计划之间的关系，降低处方药和生物产品在医疗保险下的成本，改革政府计划的药物和生物产品报销方法。虽然几项拟议的改革措施将需要国会通过立法才能生效，但国会和拜登政府都表示将继续寻求新的立法和/或行政措施来解决处方药和生物制品成本问题，如在题为“风险因素”的章节中更详细地讨论的。
在国家一级，立法机关正在越来越多地通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的条例，包括价格或病人报销限制、折扣、对某些产品准入和销售成本披露的限制和透明度措施，以及在某些情况下鼓励从其他国家进口和大宗采购。最近，2024年1月5日，FDA批准了佛罗里达州的进口计划，允许该州的药剂师和批发商从加拿大进口某些药物。成本控制措施或其他医疗改革的实施可能会阻止我们产生收入，实现盈利，或将最终获得批准的任何产品商业化（如果获得批准）。此外，最近通过的几项州法律要求披露与州机构和/或商业买家有关的某些价格上涨超过相关法规中确定的一定水平。其中一些法律法规包含政府官员尚未澄清的模糊要求。由于法律及其实施缺乏明确性，我们未来的报告行动可能会受到相关联邦和州法律法规的处罚条款的约束。
此外，2018年5月30日，Trickett Wendler、Frank Mongiello、Jordan McLinn和Matthew Bellina 2017年审判权法案签署成为法律。除其他外，该法律为某些患者提供了一个联邦框架，以获得某些已完成I期临床试验并正在接受FDA批准的研究新药或生物制品。在某些情况下，符合条件的患者可以在不参加临床试验和根据FDA扩大准入计划获得FDA授权的情况下寻求治疗；然而，根据现行联邦审判权法，制造商没有义务提供研究性新药或生物制品。
人力资本
截至2023年11月30日，我们共有284名全职或兼职员工，其中约40%获得医学博士学位。或者博士学位截至2023年11月30日，我们有249名全职或兼职员工从事研发工作。我们不时聘请独立承包商来支持我们的组织。我们的员工均无工会代表或集体谈判协议所涵盖，我们相信我们与员工的关系良好。
我们认为员工的知识资本是我们业务的重要推动力。我们不断评估业务需求和机遇，并努力平衡内部专业知识和能力与外包专业知识和能力。目前，我们将绝大部分临床试验工作外包给临床研究机构，并将原料药和成品制剂生产外包给合同制造商。
有竞争力的薪酬和福利
药物开发是一项复杂的工作，需要在广泛的学科领域拥有深厚的专业知识和经验。大大小小的生物技术和制药公司都在争夺数量有限的合格申请人来填补专门职位。我们密切监控我们的薪酬计划，并为所有员工提供我们认为极具竞争力的薪酬、保险和健康福利组合，以及参与我们的股权和其他增强福利计划。为吸引合资格的申请人，我们为所有全职及兼职员工提供包括基本工资及现金目标花红、全面福利及股权补偿在内的全面奖励方案。奖金机会和股权薪酬根据责任级别而增加。实际花红支付乃根据公司及个人表现而定。
多样性和包容性
我们致力于创建和维护一个没有基于肤色、种族、性别、民族血统、民族、宗教、年龄、残疾、性取向、性别认同或表达或任何其他受适用法律保护的身份的歧视或骚扰的工作场所。我们的管理团队和员工应在工作场所展示和促进诚实、道德和尊重的行为。我们的所有员工都必须遵守为适当行为设定标准的行为准则，并被要求参加两年一次的培训，以帮助预防、识别、报告和制止任何类型的歧视和骚扰。我们公司的招聘、雇用、发展、培训、薪酬和晋升均基于资历、表现、技能和经验，不考虑性别、种族和民族。
截至2023年11月30日，约52%的全职及兼职雇员自我报告为女性。在我们的副总裁及以上级别员工中，约42%的员工自称为女性。
此外，截至2023年11月30日，我们约57%的全职员工自报为美国族裔或少数族裔，其中42%为亚裔、2%为黑人或非裔美国人、8%为西班牙裔或拉丁裔，6%为其他少数族裔或两个或两个以上种族。在我们的副总裁级别及以上级别的员工中，25%的人自称是美国的少数族裔或种族，其中17%为亚裔，8%为黑人或非裔。
员工发展和培训
我们致力于吸引、留住和培养优秀人才。我们通过提供广泛的在线和讲师主导的发展和持续学习计划，强调员工发展和培训。鼓励员工参加科学、临床和技术会议，并获得成功所需的广泛资源。
董事会监督
我们的董事会认识到我们团队的重要性，以及确保以价值观为基础的文化为中心的多元化、包容和创新的工作环境的必要性。我们的董事会定期与管理层会面，讨论影响员工的问题，并专注于支持员工队伍的方法。我们对文化的关注来自董事会，并贯穿整个公司。在评估首席执行官及管理团队时，我们会特别重视彼等对整体文化的贡献。
董事会的薪酬委员会负责与管理层一起审查我们的人力资源活动，其中包括与员工发展、管理和参与、薪酬公平以及我们的人口统计、多元化和包容性有关的事宜。
董事会的提名和企业管治委员会负责制定和向董事会推荐任何与企业责任和可持续发展有关的公司计划，包括环境、社会和管治事宜。
企业信息
我们于2009年8月根据特拉华州法律注册成立，名称为Kura Therapeutics，Inc.。后来我们更名为Nurix，Inc.。2012年2月，然后转到Nurix Therapeutics，Inc. 2018年10月我们的主要行政办公室位于1700 Owens Street，Suite 205，San Francisco，California 94158，我们的电话号码是（415）660—5320。
“Nurix”商标是我们在加拿大、法国、德国、意大利、日本、墨西哥、西班牙、英国和美国的注册商标。“DELigase”是我们在美国的注册商标。Nurix标志是我们的普通法商标。本年报表格10—K中出现的所有其他服务标记、商标和商号均为其各自所有者的财产。仅为方便起见，本10—K表格年度报告中提及的商标和商品名称不带®和™符号，但这些引用并不旨在以任何方式表明，我们不会在适用法律的最大范围内主张我们的权利或适用许可人对这些商标和商品名称的权利。
附加信息
Nurix的互联网网址是www.example.com。在我们的网站上，我们免费提供我们的年度、季度和当期报告，包括这些报告的修订，在我们以电子方式向美国证券交易委员会（SEC）提交这些材料或提供这些材料后，在合理可行的范围内尽快。SEC拥有一个网站www.example.com，其中包含有关我们和其他公司的报告以及其他信息，这些公司以电子方式向SEC提交材料。
我们的网站上还提供了与Nurix公司管治和董事会有关的信息，包括我们的企业管治准则；我们的商业行为和道德准则（适用于我们的董事、高级职员和员工）；以及我们的董事委员会章程。我们将在书面要求下免费向我们的公司秘书Nurix Therapeutics，Inc.提供上述任何信息，加利福尼亚州旧金山欧文斯街1700号205套房94158。
我们使用我们的投资者关系网站（http：//www.example.com）作为披露重要非公开信息的一种方式，并遵守SEC颁布的FD法规规定的披露义务。该等披露载于我们网站的“新闻”及“活动及简报”部分。因此，投资者除了关注我们的新闻稿、SEC文件以及公开电话会议和网络广播外，还应监控我们网站的这些部分。
我们网站上的信息不构成，也不应被视为构成本10—K表格年度报告的一部分，或我们向SEC提交或提供的任何其他报告。我们对网站URL的引用仅用于非活动文本引用。
第1A项。风险因素
投资我们的普通股风险很大.您应仔细考虑以下所述的风险和不确定性，以及本年度报告表格10—K中的所有其他信息，包括标题为“管理层对财务状况和经营业绩的讨论和分析”的章节以及我们的综合财务报表和随附附注以及我们其他公开文件中所载的信息，然后再决定是否投资于我们的普通股股份，车辆.我们不能向您保证以下所述的任何事件不会发生。以下所述的风险和不确定性并非我们面临的唯一风险。我们并不知悉或认为不重要的额外风险及不确定性也可能成为对我们业务造成不利影响的重要因素。倘发生以下任何风险，我们的业务、财务状况、经营业绩及未来前景可能受到重大不利影响。在这种情况下，我们普通股的交易价格可能会下跌，您可能会损失部分或全部投资。
与我们的财务状况和额外资本需求相关的风险
自成立以来，我们遭受了重大损失。我们预计至少在未来几年内会出现亏损，可能永远不会实现或保持盈利。
截至二零二三年及二零二二年十一月三十日止财政年度，我们的净亏损分别为1.439亿美元及1.804亿美元。截至2023年11月30日，我们的累计赤字为5.452亿美元。迄今为止，我们并无从产品销售中产生任何收入，并主要透过合作及出售股权为我们的营运提供资金。我们正处于候选药物开发的早期阶段。我们的主要候选药物NX—5948、NX—2127和NX—1607正处于临床开发的早期阶段。我们预计至少在未来几年内将继续产生重大开支和增加经营亏损。我们预期，倘及由于我们：
•增加我们候选药物NX—5948、NX—2127和NX—1607的I期临床试验的入组和进一步开发；
•提交研究用新药申请(IND)，并启动其他候选药物的临床试验；
•进入先进的临床开发和扩大外部制造能力，以提供临床试验；
•扩展我们的DELigase平台的功能，并应用我们的DELigase平台来推动更多的候选药物进入临床前和临床开发；
•为我们的候选药物的生产进行工艺开发；
•为任何成功完成临床试验的候选药物寻求上市批准；
•准备与定价当局谈判并提交给卫生技术评估(HTA)机构；
•最终建立销售、营销和分销基础设施，并扩大外部制造能力，将我们可能获得上市批准的任何候选药物商业化；
•扩大、维护和保护我们的知识产权组合；
•聘请更多临床、监管、制造、质量保证和科学人员；以及
•增加运营、财务和管理信息系统和人员，以支持我们的研究、产品开发和未来的商业化努力，并支持我们作为上市公司的运营。
如果美国食品和药物管理局(FDA)、欧洲药品管理局(EMA)或其他监管机构要求我们在目前预期的基础上进行试验，或者在为我们计划的临床试验或任何候选药物的开发建立适当的制造安排或完成过程中出现任何延误，我们的费用可能会超出我们的预期。
由于与药品开发相关的众多风险和不确定性，我们无法准确预测我们将产生的增加费用的时间或金额，或者我们何时能够实现盈利。即使我们确实实现了盈利，我们也可能无法维持或提高季度或年度的盈利能力。如果我们不能实现并保持盈利，将会降低公司的价值，并可能削弱我们筹集资金、扩大业务、保持研发努力、使产品多样化，甚至继续运营的能力。我们公司的价值下降也可能导致您的全部或部分投资损失。
我们从未从产品销售中获得收入，也可能永远不会盈利。
我们的候选药物NX-5948、NX-2127和NX-1607正处于临床开发的早期阶段。我们预计，如果真的有的话，也需要很多年的时间，我们才能有准备好商业化的候选药物。我们可能永远不会在这些活动中取得成功，即使我们成功了，也可能永远不会产生足以实现盈利的收入。为了实现并保持盈利，我们必须成功地开发、获得营销批准并将产生大量收入的产品商业化。这将要求我们在一系列具有挑战性的活动中取得成功，包括完成我们的候选药物的临床前测试和临床试验，发现更多的候选药物，与第三方建立和维护生产我们候选药物的临床用品的安排，获得我们候选药物的上市批准，以及我们可能获得上市批准的任何产品的制造、营销、销售和获得补偿。
如果我们开发的一个或多个候选药物被批准用于商业销售，我们预计将产生与任何批准的候选药物商业化相关的巨额成本。即使我们能够从销售任何经批准的产品中获得收入，我们也可能无法盈利，可能需要获得额外的资金才能继续运营。
我们将需要大量的额外资金。如果我们无法在需要时筹集资金，我们可能会被要求推迟、限制、减少或终止我们的研究或产品开发计划或未来的商业化努力。
我们预计与我们正在进行的活动相关的费用将大幅增加，特别是在我们进行NX-5948、NX-2127和NX-1607的第一阶段临床试验、扩大我们的候选药物管道、扩大我们的DELigase平台的范围、继续研究和开发以及启动更多临床试验以及可能为我们的主导计划和其他候选药物寻求上市批准的时候。此外，如果我们的任何候选药物获得上市批准，我们预计将产生与产品制造、营销、报销以及销售和分销相关的巨额商业化费用。此外，我们预计将产生与上市公司运营相关的额外成本。因此，我们将需要获得与我们的持续业务有关的大量额外资金。如果我们无法在需要时或在有吸引力的条件下筹集资金，我们可能会被要求推迟、限制、减少或终止我们的研究、产品开发计划或任何未来的商业化努力，或授予开发和营销我们原本更愿意自己开发和营销的候选药物的权利。
截至2023年11月30日，我们拥有2.953亿美元的现金、现金等价物和有价证券。我们相信，我们现有的现金、现金等价物和有价证券将足以支付至少未来12个月的运营费用和资本支出需求。然而，我们未来的资本需求以及我们预计现有资源支持我们运营的期限可能与我们预期的大不相同，我们可能需要比计划更早地寻求额外资金。此外，由于有利的市场条件或战略考虑，我们可能会寻求额外的资本，即使我们认为我们有足够的资金来执行当前或未来的运营计划。我们未来的资本需求将取决于许多因素，包括：
•我们针对NX-5948、NX-2127和NX-1607的第一阶段临床试验的进展、成本和结果，以及这些候选药物的任何未来临床开发；
•我们其他候选药物和开发项目的临床前和临床开发的范围、进展、成本和结果；
•我们追求的其他候选药物的数量和开发要求；
•我们的DELigase平台未来进展的范围和相关成本；
•我们与Gilead Sciences，Inc.合作的成功。（Gilead），Sanofi S.A.（Sanofi）和Seagen Inc. (now辉瑞公司的一部分。（辉瑞））和我们可能建立的任何其他合作；
•对我们候选药物进行监管审查的成本、时间和结果；
•未来商业化活动的成本和时间，包括我们获得上市批准的任何候选药物的产品生产、营销、销售和分销；
•从我们获得上市许可的候选药物商业销售中获得的收入（如有）；
•准备、提交和起诉专利申请、维护和执行我们的知识产权以及为任何与知识产权有关的索赔辩护的成本和时间；以及
•我们与其他生物技术或制药公司建立额外合作安排的能力，如果有的话，以有利的条件，开发或商业化我们的候选药物。
我们将需要筹集大量额外资金，以完成我们候选药物的开发和商业化。此外，我们的候选药物，如果获得批准，可能无法取得商业成功。我们的商业收入（如有的话）将来自销售我们预计多年内不会上市的产品（如有的话）。因此，我们将需要获得大量额外资金以实现我们的业务目标。我们可能无法以可接受的条件或根本无法获得足够的额外资金。
筹集额外资金可能会导致股东稀释、限制我们的运营或要求我们放弃对我们技术或候选药物的权利。
在此之前（如果有的话），由于我们可以从产品销售中产生可观收入，我们预期通过股权发售、债务融资、合作、策略联盟以及营销、分销或授权安排的组合来满足我们的现金需求。虽然我们可能会在与吉利德、赛诺菲和辉瑞的合作下收到潜在的未来里程碑付款，但我们目前没有任何承诺的外部资金来源。在我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本的情况下，您的所有权权益将被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他对您作为普通股持有人的权利造成不利影响的优惠。债务融资和优先股权融资（如有）可能涉及协议，其中包括限制或限制我们采取特定行动的能力，例如产生额外债务、进行收购或资本支出或宣布股息。
如果我们通过与第三方的合作、战略联盟或营销、分销或许可安排筹集额外资金，我们可能不得不放弃对我们的知识产权、技术、未来收入来源、研究项目或候选药物的宝贵权利，或以可能对我们不利的条款授予许可。
我们有限的经营历史可能使我们难以评估我们迄今为止业务的成功程度以及评估我们未来的生存能力。
我们于2009年开始运营，迄今为止，我们的运营仅限于组织和配备我们的公司、业务规划、筹集资金、开展发现和研究活动、提交专利申请、识别潜在候选药物、进行临床前研究、与第三方建立安排以生产我们候选药物的初始数量以及进行早期临床试验。我们的主要候选药物处于临床开发的早期阶段，其失败风险很高。我们尚未证明我们有能力成功完成任何临床试验，包括大规模、关键性临床试验；获得上市批准；生产商业规模产品或安排第三方代表我们这样做；或进行成功产品商业化所需的市场准入、销售、营销和分销活动。因此，您对我们未来的成功或可行性所做的任何预测可能不像我们有更长的运营历史时那样准确。
此外，作为早期业务，我们可能会遇到不可预见的费用、困难、并发症、延误和其他已知和未知因素。我们需要在某个时候从一个专注于研发的公司过渡到一个能够支持商业活动的公司。我们在这样的过渡中可能不会成功。
我们预计，由于各种因素（其中许多因素超出我们的控制范围），我们的财务状况及经营业绩将继续按季度及按年大幅波动。因此，您不应依赖任何季度或年度期间的业绩作为未来经营业绩的指标。
与我们的候选药物发现和开发相关的风险
我们的发展工作还处于早期阶段。我们的主要候选药物NX—5948、NX—2127和NX—1607正处于临床开发的早期阶段。如果我们无法通过临床开发、开发、获得监管部门批准和商业化候选药物，或在这方面遇到重大延误，我们的业务可能会受到重大损害。
我们的开发工作还处于早期阶段。我们的主要候选药物NX-5948、NX-2127和NX-1607处于临床开发的早期阶段，它们失败的风险很高。我们投入了几乎所有的努力和财政资源来建立我们的DELigase平台，用于确定我们目前的候选药物并进行临床前开发，以及为我们的主要候选药物准备和启动第一阶段临床试验。我们从产品销售中获得收入的能力将在很大程度上取决于我们一种或多种候选药物的成功开发和最终商业化。我们预计这种情况在很多年内都不会发生。我们候选药物的成功将取决于几个因素，包括以下因素：
•我们的财政和其他资源是否充足；
•圆满完成临床前研究；
•成功提交IND或临床试验申请并启动临床试验；
•成功的患者登记，并完成临床试验；
•从适用的监管机构获得上市许可的收据和相关条款；
•获得和维护专利和商业秘密保护以及我们候选药物的法规排他性，以及获得相关的排他性延长(由于进行儿科研究)；
•与第三方制造商安排，或建立制造能力，为我们的候选药物的临床和商业供应；
•为我们候选药物的预期适应症实现理想的治疗特性；
•建立销售、营销和分销能力，并在获得批准后单独或与他人合作启动我们产品的商业销售；
•如果患者、医疗界和第三方付款人批准了我们的产品，则接受我们的产品；
•获得并维持第三方保险和适当的补偿；
•建立我们的候选药物的持续可接受的安全概况，并在批准后保持这样的概况；以及
•有效地与其他疗法竞争。
如果我们不能及时或根本成功地实现这些因素中的一个或多个，我们可能会遇到重大延误或无法成功地将我们的候选药物商业化，这可能会对我们的业务造成实质性损害。此外，如果我们没有获得监管部门的批准，我们可能无法继续运营。
此外，我们于2022年2月在英国(UK)申请并获得了NX-1607的创新护照指定。创新护照是英国创新许可和准入途径(ILAP)的强制入口点，以促进创新药物的批准和市场准入。创新护照的授予为加强与关键利益相关者的接触铺平了道路，这些利益相关者包括药品和保健产品监管机构(MHRA)、英国的卫生技术机构，如国家健康与护理卓越研究所(NICE)或苏格兰药品联盟(SMC)和NHS England。然而，尽管ILAP和创新护照的目标是缩短上市时间并使患者能够更早进入市场，但它们并不加速临床试验的进行，也不意味着监管要求不那么严格，也不能确保任何NX-1607营销授权申请(MAA)将获得批准，或任何批准将在任何特定的时间框架内获得批准。尽管获得了创新护照指定，我们可能会决定推迟或放弃NX-1607在英国的商业化，否则开发可能无法进行。
我们基于我们的目标蛋白质降解平台发现和开发候选药物的方法之一未经验证，这使得很难预测开发任何产品的时间、开发成本和成功开发的可能性。
利用靶向蛋白质降解治疗疾病是一种新的治疗模式。我们未来的成功取决于这种新的治疗方法的成功开发。用于控制细胞蛋白质水平的小分子候选药物很少，比如我们的BTK降解剂，已经在人体上进行了测试，还没有在美国或欧洲获得批准，开发这些治疗产品可行性的基础数据既是初步的，也是有限的。利用连接酶来降解蛋白质靶标的靶向蛋白质降解剂的发现和开发在很大程度上受到E3连接酶功能、生物化学和结构生物学的复杂性和有限的了解，以及促进蛋白质-蛋白质相互作用的工程化合物的挑战。
我们相信，我们的靶向蛋白质降解剂候选药物可能会通过去除致病蛋白质而不是简单地抑制它们的活性来提供一种改进的治疗方法。然而，构成我们努力开发目标蛋白降解剂候选药物的基础的科学研究正在进行中，支持开发基于目标蛋白降解剂的治疗方法可行性的科学证据既是初步的，也是有限的。此外，某些患者已经表现出对批准的BTK抑制剂的固有(主要)耐药性，而其他患者已经对这些抑制剂产生了获得性(二级)耐药性。NX-5948和NX-2127都会通过突变降解BTK，这些突变会对目前上市的BTK抑制剂产生耐药性，我们相信，我们正在进行的NX-5948和NX-2127第一阶段试验的初步数据可能会为具有这种耐药性突变的患者提供临床益处的证据。然而，患者对我们的BTK降解物的任何固有的原发或获得性继发耐药都会阻止或削弱他们的临床益处。
我们正处于NX-5948和NX-2127临床开发的早期阶段，目前我们对NX-5948和NX-2127的人体安全性数据有限。尽管我们的一些候选药物在动物实验中产生了可观察到的结果，但这些候选药物可能在人类身上表现出不同的化学和药理学特性，并可能以不可预见的、无效的或有害的方式与人类生物系统相互作用。因此，我们目前或未来的候选药物治疗可能会产生我们目前无法预测的不良影响。
此外，像我们这样的新药候选物的监管审批过程可能比其他更知名或广泛研究的候选物更昂贵，耗时更长。虽然其他公司也在开发基于靶向蛋白质降解的疗法，但没有监管机构批准任何此类疗法。由于这些因素，我们更难预测靶向蛋白降解剂候选药物开发的时间和成本，我们无法预测靶向蛋白降解是否会导致任何产品的开发和上市批准。我们在未来遇到的与我们的任何靶向蛋白降解剂研究项目相关的任何开发问题可能会导致重大延误或意外成本，或可能会阻碍商业上可行的产品的开发。推进我们的靶向蛋白降解剂候选药物给我们带来了重大挑战，包括：
•教育医务人员了解将我们的候选药物（如果获得批准）纳入治疗方案的潜在疗效和安全性益处，以及面临的挑战；
•建立销售和市场营销能力，以获得市场认可，如果获得批准。
这些因素中的任何一个都可能阻止我们完成临床前研究或我们可能启动的任何临床试验，或者阻止我们及时或有利可图地开发任何定向蛋白质降解剂候选药物(如果有的话)。
药物开发是一个漫长而昂贵的过程，结果不确定。我们可能会在完成候选药物的开发和商业化过程中产生意想不到的成本或遇到延迟，或者最终无法完成。
我们的主要候选药物处于临床开发的早期阶段，失败的风险很高。我们无法预测我们的候选药物何时或是否会在人体上证明有效或安全，或者将获得上市批准。在获得监管部门批准销售任何候选药物之前，我们必须进行广泛的临床试验，以证明我们的候选药物在人体上的安全性和有效性。在我们可以开始候选药物的临床试验之前，我们必须完成广泛的临床前测试和研究，以支持我们在美国计划的IND或在其他司法管辖区的类似应用。我们不能确定我们的临床前测试和研究的及时完成或结果，也不能预测FDA或美国以外的类似监管机构是否会接受我们提出的临床计划，或者我们的临床前测试和研究的结果是否最终将支持我们计划的进一步发展。
临床测试费用昂贵，难以设计和实施，可能需要数年时间才能完成，而且结果还不确定。一个或多个临床试验的失败可能发生在测试的任何阶段。临床试验可能产生阴性或不确定的结果，我们或任何未来的合作者可能决定或监管机构可能要求我们进行额外的临床试验或临床前研究。我们将被要求通过充分和良好控制的临床试验，用大量证据证明我们的候选药物用于治疗特定疾病是安全和有效的，以便获得市场批准进行商业销售。临床前研究和早期临床试验的成功并不意味着未来任何更大规模的注册临床试验将会成功，因为后期临床试验中的候选药物可能无法证明令FDA和非美国监管机构满意的安全性和有效性，尽管已经通过临床前研究和早期临床试验取得了进展。在临床前研究和早期临床试验中显示出有希望的结果的候选药物在随后的更大规模的临床试验中仍可能遭受重大挫折。此外，临床前研究和早期临床试验的结果可能不能预测后期临床试验的成功。
在临床试验期间或临床试验的结果中，我们可能会遇到许多不可预见的事件，这些事件可能会推迟或阻止我们获得上市批准或将我们的候选药物商业化，包括：
•在与监管机构就试验设计达成共识方面，我们可能会遇到延误，或者可能无法达成共识；
•我们候选药物的供应或质量或对我们候选药物进行临床试验所需的其他材料的供应或质量可能不足或不充分，包括由于我们或与我们签订合同履行某些职能的第三方在测试、验证、制造和向临床地点交付候选药物方面的延误；
•我们可能会延迟或无法与预期的试验中心就可接受的临床试验合同或临床试验方案达成一致;
•监管机构或机构审查委员会(IRBs)不得授权我们或我们的研究人员在预期试验地点开始临床试验或进行临床试验；
•我们可能会收到监管部门的反馈，要求我们修改临床试验的设计；
•我们可能会面临人体组织法立法的拖延和不同司法管辖区的限制；
•我们可能会在设计临床试验和为尚未得到很好研究的疾病选择终点方面遇到困难，这些疾病的自然历史和病程知之甚少；
•某些临床终点的选择可能需要较长时间的临床观察或结果数据分析；
•我们候选药物的临床试验所需的患者数量可能比我们预期的要多，这些临床试验的登记速度可能比我们预期的要慢，或者参与者退出这些临床试验的速度可能比我们预期的要高；
•我们的候选药物可能有不良副作用或其他意想不到的特征，导致我们或我们的调查人员、监管机构或IRBs暂停或终止试验；
•由于各种原因，我们可能不得不暂停或终止候选药物的临床试验，包括基于发现候选药物具有不良副作用或其他意想不到的特征，或参与者面临不可接受的健康风险而部分或全部暂停临床试验；
•我们的第三方承包商可能未能及时遵守法规要求或履行其对我们的合同义务，或者根本不遵守；
•监管机构或IRBs可能会因各种原因要求我们或我们的研究人员暂停或终止临床试验，包括不符合监管要求；
•我们候选药物的临床试验可能会产生否定或不确定的结果，我们可能决定或监管机构可能要求我们进行额外的临床试验或放弃产品开发计划；
•我们候选药物的临床试验成本可能比我们预期的要高；
•我们的候选药物或进行候选药物临床试验所需的其他材料的供应或质量可能不足或不足；
•监管机构可能会修改批准我们候选药物的要求，或者这些要求可能与我们预期的不同；
•未来进行临床试验的任何合作者可能面临上述任何问题，也可能以他们认为对他们有利但对我们不利的方式进行临床试验；以及
•宏观经济、政治和市场条件造成的干扰，包括供应链中断，可能会增加我们在启动、登记、进行或完成计划和正在进行的临床试验时遇到此类困难或延误的可能性。
在某些情况下，由于许多因素，包括试验方案的变更、患者人群规模和类型的差异、给药方案和其他试验方案的差异和依从性以及临床试验参与者的脱落率，同一候选药物的不同临床试验之间的安全性和疗效结果可能存在显著差异。我们不知道我们可能进行的任何临床试验是否能够证明一致或充分的安全性和有效性，足以获得我们候选药物的上市批准。
如果我们需要对候选药物进行额外的临床试验或其他测试，超出我们目前预期的范围，如果我们无法成功完成候选药物的临床试验或其他测试，如果这些试验或测试的结果不呈阳性或仅为中度阳性，或者如果存在安全性问题，我们可以：
•延迟获得我们的候选药物的上市批准；
•根本没有获得上市批准；
•获得批准的适应症或患者群体并不像预期或期望的那样广泛；
•获得包括重大使用或分销限制或安全警告在内的标签的批准；
•接受额外的上市后测试要求或产品管理方式的更改；或
•在获得上市批准后将该产品从市场上撤下。
如果我们在临床前研究或临床试验或获得上市批准方面遇到延误，我们的产品开发成本也将增加。我们不知道我们的任何临床前研究或临床试验是否会按计划开始，是否需要重组，或是否会如期完成。重大的临床前研究或临床试验延迟也可能缩短我们可能拥有将候选药物商业化的独家权利的任何时间，或可能使我们的竞争对手在我们之前将产品推向市场，并削弱我们成功将候选药物商业化的能力，这可能会损害我们的业务、经营业绩、财务状况和前景。
此外，癌症治疗有时被表征为一线，二线或三线，FDA通常批准新疗法最初仅用于三线或稍后使用，这意味着在两种或多种其他治疗失败后使用。当癌症被足够早地发现时，一线治疗，通常是化疗，激素治疗，免疫治疗，放疗，手术，靶向治疗或这些的组合，有时足以治愈癌症或延长生命而不治愈。当先前治疗无效时，对患者实施二线和三线治疗。我们目前和计划的候选药物NX—5948、NX—2127和NX—1607的临床试验正在并将在接受过一种或多种既往治疗的患者中进行。随后，对于那些被证明是足够有益的候选药物（如果有的话），我们可能会寻求潜在的一线治疗批准，但我们开发的任何候选药物，即使获得批准，也可能不会被批准用于一线治疗，并且，在任何此类批准之前，我们可能不得不进行额外的临床试验。
如果在我们可能开发的任何候选药物的开发过程中发现了严重不良事件、不良副作用或非预期特征，我们可能需要放弃或限制这些候选药物的进一步临床开发。
我们最近开始在人体临床试验中评估我们的先导药物候选物，到目前为止，涉及小分子药物候选物的临床试验非常少，旨在通过靶向蛋白质降解控制细胞蛋白质水平。我们无法预测何时或是否可能开发的任何候选药物在人类中是安全的。关于NX—5948、NX—2127和NX—1607在动物中的影响，只有有限的安全性数据集，我们直到最近才开始测试我们的候选药物在人体中的安全性。无法保证我们目前的候选药物或任何未来的候选药物不会引起不良副作用。我们的候选药物在临床前或临床开发期间的任何时候都可能出现不可预见的副作用。
任何蛋白质调节产品的潜在风险是健康蛋白质或非靶向调节的蛋白质将被调节，或者靶向蛋白质的调节本身可能导致不良事件、不期望的副作用或意想不到的特性。在我们当前或未来的任何临床前研究或临床试验中，健康蛋白质或非调节靶向蛋白质可能会被我们的候选药物调节。在使用我们的候选药物治疗后，也存在延迟不良事件的潜在风险。
如果我们开发的任何候选药物与严重的不良事件或不良副作用有关，或者具有意想不到的特征，包括在临床前研究中，我们可能需要放弃它们的开发，或将其开发限制在某些用途或人群中，从风险效益的角度来看，不良事件、不良副作用或其他特征不太普遍、不太严重或更容易接受，任何这些都会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。例如，据报道，已批准的BTK抑制剂会增加出血风险和房颤等心律失常。此外，NX-1607可能会将免疫反应激活到不安全的水平，并可能导致高细胞分裂素血症或细胞因子风暴，这是对免疫细胞的过度刺激，随后过度生产其激活化合物。许多候选药物最初在治疗癌症或其他疾病的早期测试中表现出希望，但后来被发现会产生副作用，阻碍候选药物的进一步临床开发，或者限制它们在市场上的竞争力。
临床前研究和早期临床试验的结果可能不能预测未来的结果。临床试验的初步成功可能不代表这些试验完成后或在后期试验中取得的结果。
临床前研究的结果可能无法预测临床试验的结果，我们开始的任何早期临床试验的结果可能无法预测后期临床试验的结果。此外，临床试验的初步成功可能并不表明此类试验完成后获得的结果。特别是，我们计划的早期临床试验中患者数量较少，可能使这些试验的结果对后期临床试验的结果的预测性较低。例如，即使成功，我们对NX—5948、NX—2127和NX—1607的初步临床试验结果可能无法预测这些候选药物或我们任何其他候选药物的进一步临床试验结果。此外，临床前和临床数据往往容易受到不同的解释和分析，许多认为其候选药物在临床前研究和临床试验中表现令人满意的公司，但未能获得其产品的上市批准。我们未来的临床试验可能不会最终成功，也不会支持我们任何候选药物的进一步临床开发。候选药物通过临床试验的失败率很高。制药和生物技术行业的一些公司即使在早期的研究和临床试验中取得了令人鼓舞的结果，在临床开发方面也遭受了重大挫折。我们的临床开发中的任何此类挫折都可能对我们的业务、经营业绩、财务状况和前景造成重大损害。
我们不时公布或发布的计划临床试验的中期顶线和初步数据可能会随着更多患者数据可用而改变，并受审核和验证程序的约束，可能导致最终数据发生重大变化。
我们可能会不时发布我们计划的临床试验的中期顶线或初步数据。我们可能完成的临床试验的中期数据存在一种或多种临床结局可能随着患者入组的继续和更多患者数据的可用而发生重大变化的风险。初步数据或顶线数据仍需经过审核和验证程序，可能导致最终数据与我们先前公布的初步数据有重大差异。因此，在获得最后数据之前，应谨慎看待临时和初步数据。初步或中期数据与最终数据之间的不利差异可能会严重损害我们的声誉、业务、经营业绩、财务状况和前景。
如果我们在临床试验招募患者时遇到延误或困难，我们可能会延迟或阻止收到必要的上市批准。
如果我们无法按照FDA或美国以外类似监管机构的要求找到并招募足够数量的合格患者参与这些试验，我们可能无法启动或继续进行候选药物的临床试验。特别是，我们目前正在对我们的每种主要候选药物进行I期临床试验：NX—5948、NX—2127和NX—1607。我们无法预测这些试验招募患者有多困难。因此，我们为NX—5948、NX—2127和NX—1607临床试验确定和入组合格患者的能力可能受到限制，或者可能导致入组速度比我们预期的慢。此外，我们的一些竞争对手正在进行针对与我们候选药物治疗相同适应症的候选药物的临床试验，否则本应符合我们计划的临床试验资格的患者可以参加我们竞争对手候选药物的临床试验。此外，我们主要候选药物靶向疾病的相关患者人群规模较小，随着越来越多的公司开始将注意力和资源集中在候选药物上，以治疗与我们候选药物相同的适应症，我们可能会遇到延误或无法成功招募和招募足够数量的合格患者参加我们的临床试验。患者入组受其他因素影响，包括：
•正在调查的疾病的严重程度；
•患者群体的大小和识别患者的程序；
•已批准的治疗正在调查的疾病的药物的可用性和疗效；
•有关试验的资格标准；
•所研究的候选药物的感知风险和益处；
•促进及时登记参加临床试验的努力；
•医生对临床试验入组的态度和做法；
•因手续不便而给患者带来的负担；
•在治疗期间和治疗后充分监测患者的能力；以及
•临床试验地点的近似性和对潜在患者的可用性。
如果我们无法为当前或计划的临床试验招募足够数量的患者，将导致重大延误，并可能要求我们完全放弃一项或多项临床试验。我们当前或计划的临床试验的入组延迟可能导致我们候选药物的开发成本增加，这将导致我们公司的价值下降，并限制我们获得额外融资的能力。
我们可能会将有限的资源用于研究特定的候选药物或适应症，而未能利用可能更有利可图或更有可能成功的候选药物或适应症。
由于我们的财政和管理资源有限，我们专注于研究项目和我们确定的特定适应症候选药物。因此，我们可能会放弃或推迟寻找其他候选药物或其他适应症的机会，这些适应症后来被证明具有更大商业潜力。我们的资源分配决策可能导致我们未能利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。我们在当前和未来的研发项目和特定适应症候选药物上的支出可能不会产生任何商业上可行的产品。如果我们未能准确评估特定候选药物的商业潜力或目标市场，我们可能会通过合作、许可或其他版税安排放弃对该候选药物的宝贵权利，如果保留对该候选药物的独家开发和商业化权利对我们更有利。
药物的生产是复杂的，我们和我们的第三方制造商在我们的生产努力的早期。
我们与有限数量的供应商建立了生产关系，以生产我们目前正在进行或将来可能进行临床前或临床开发的任何候选药物的原材料和原料药。我们符合现行良好生产规范（cGMP）的系统、与第三方制造商的生产工艺开发以及扩大规模均处于早期阶段。生产和加工我们候选药物的实际成本可能高于我们的预期，并可能对我们候选药物的商业可行性产生重大不利影响。我们或我们的任何第三方制造商在生产过程中可能遇到困难，包括污染、设备故障、设备安装或操作不当、供应商或操作人员错误、产量不一致、产品特性的可变性以及生产过程规模化困难。即使是与正常生产工艺的微小偏差也可能导致产量下降、产品缺陷和其他供应中断。如果我们或我们的任何第三方制造商遇到此类困难，我们为临床试验提供当前或未来候选药物供应的能力、获得上市批准的能力或为患者提供候选药物供应的能力（如果获得批准）可能会被延迟或停止。例如，在2023年10月，在我们向FDA传达我们打算过渡到改进NX—2127的生产工艺后，FDA暂停了我们正在进行的评估NX—2127的I期临床试验。目前入组的正在获得临床获益的患者可以继续根据正在进行的研究方案接受治疗，但在部分临床暂停解决之前，不得入组其他患者。我们将继续积极参与与FDA的讨论，作为我们努力解除部分临床搁置的一部分。然而，我们无法保证我们能够及时或根本解决导致部分临床暂停的问题，我们可能会因推进NX—2127项目而产生额外费用。
我们在确定或发现其他潜在候选药物的努力中可能不会成功。
我们战略的一个关键要素是应用我们的DELigase平台来解决广泛的靶点和新的治疗领域。我们正在进行的治疗发现活动可能无法成功地确定对治疗血液病、免疫介导性疾病或任何其他疾病有用的候选药物。我们的研究计划最初可能在确定潜在候选药物方面表现出希望，但由于多种原因未能产生用于临床开发的候选药物，包括：
•所使用的研究方法可能不能成功地确定潜在的候选药物；
•潜在的候选药物在进一步研究后可能被证明具有有害的副作用或其他特征，表明它们不太可能是将获得上市批准或获得市场接受的药物；或
•潜在的候选药物在治疗他们的目标疾病方面可能并不有效。
确定新药候选药物的研究计划需要大量的技术、财政和人力资源。我们可能会选择将我们的努力和资源集中在一个最终被证明是不成功的潜在候选药物上。如果我们无法确定适合临床前和临床开发的候选药物，我们将无法在未来时期从产品销售中获得收入，这可能会对我们的财务状况造成重大损害，并对我们的股票价格造成不利影响。
我们扩展DELIGASE平台广度的努力可能不会成功。
我们战略的一个关键要素是扩大我们DELigase平台的能力，并利用我们的平台发现、开发和潜在地商业化我们目前产品组合之外的其他候选药物，以针对各种器官系统和组织中的疾病，并治疗各种疾病状态。这些改进需要大量的技术、财政和人力资源，而且可能不会导致发现或开发更多的候选药物或疗法。我们可能会追求我们认为是利用我们平台的有希望的机会，结果却发现我们的某些风险或资源分配决策不正确或不充分，或者个别产品或我们的科学总体上具有以前未知或未被认识到的技术或生物风险。我们追求我们的DELigase平台在长期和广泛的人类疾病中的价值的战略可能不会有效。如果这些领域中的任何一个领域的重大决策被证明是不正确或次优的，我们可能会对我们的业务和为我们的运营提供资金的能力产生实质性的不利影响，并且我们可能永远不会意识到我们认为的DELigase平台的潜力。
在快速技术变革的环境中，我们面临着激烈的竞争，这可能会导致其他人比我们更成功地发现、开发或商业化产品。
新药产品的开发和商业化竞争激烈。此外，生物技术和制药行业的特点是技术迅速进步，竞争激烈，非常重视专有产品。我们面临并将继续面临来自使用蛋白质调制、抗体疗法、采用细胞疗法、抑制性核酸、基因编辑或基因疗法开发平台的第三方以及专注于更传统治疗方式的公司(如小分子抑制剂)的竞争。竞争可能来自多种来源，包括大型制药、专业制药和生物技术公司、学术机构、政府机构和其他进行研究、寻求专利保护并为研究、开发、制造和商业化建立合作安排的公共和私人研究机构。
我们知道一些生物技术公司专注于开发降解目标蛋白质或抑制E3连接酶的小分子，包括但不限于Accutar Biotech Inc.、Arvinas Inc.、百济神州公司、BioTheryX Inc.、C4 Treateutics Inc.、Cullgen Inc.、Foghorn Treateutics Inc.、HotSpot Treateutics Inc.、Kymera Treateutics Inc.和Monte Rosa Treateutics，所有这些公司目前都处于临床前或临床开发阶段。此外，一些大型制药公司已经披露了在该领域的投资，包括艾伯维公司、安进、阿斯利康、拜耳股份公司、百时美施贵宝公司、基因泰克公司、葛兰素史克和诺华国际公司。此外，我们还知道有多个其他BTK降解器计划正在临床开发中，包括艾伯维公司公司、Accutar生物技术公司、百济神州有限公司、海斯科制药集团有限公司和UBIX治疗公司的计划。
我们的许多现有或潜在竞争对手，无论是单独或与合作伙伴合作，在研发、制造、临床前测试、进行临床试验、获得监管批准和营销批准的产品方面，都比我们拥有更多的财务资源和专业知识。此外，制药和生物技术行业的合并和收购可能导致更多的资源集中在我们数量较少的竞争对手身上。规模较小或处于初创阶段的公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。所有这些竞争对手还在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验地点和临床试验的患者登记以及在获取与我们的计划互补或必要的技术方面与我们展开竞争。如果我们的竞争对手开发和商业化比我们可能开发的任何产品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的产品，我们的商业机会可能会减少或消失。我们的竞争对手也可能比我们更快地获得FDA或其他监管机构对其产品的批准，这可能会阻止我们在欧盟(EU)和/或英国获得孤儿称号，并导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位。此外，在许多情况下，我们的竞争能力可能会受到保险公司或其他寻求鼓励使用仿制药的第三方付款人的影响。目前市场上有针对我们正在寻求的某些适应症的仿制药，预计未来几年将有更多的仿制药上市。如果我们的候选药物获得批准，我们预计它们的定价将显著高于竞争对手的仿制药。
如果我们不能在预期和宣布的时间框架内实现预期的发展目标，我们产品的商业化可能会被推迟，因此，我们的股票价格可能会下跌。
我们不时地估计各种科学、临床、法规和其他产品开发目标预期完成的时间，我们有时将其称为里程碑。这些里程碑可能包括开始或完成科学研究和临床试验，以及提交监管申报文件，并可能与吉列德、赛诺菲或辉瑞等第三方合作者的付款相关。我们可能会不时地公开宣布其中一些里程碑的预期时间。所有这些里程碑现在和将来都是基于无数的假设。与我们的估计相比，这些里程碑的实际时间可能会有很大差异，在某些情况下，原因超出了我们的控制。如果我们没有达到公开宣布的这些里程碑，或者根本没有达到，我们的收入可能会低于预期，我们产品的商业化可能会推迟或永远不会实现，因此，我们的股票价格可能会下跌。
我们对候选药物的市场机会估计受到许多不确定性的影响，可能被证明是不准确的。如果我们高估了市场机会的规模，我们未来的增长可能会受到限制。
我们为候选药物估计的潜在市场和市场机会基于各种投入，包括第三方发布的数据、我们自己的市场洞察和内部市场情报以及内部产生的数据和假设。我们没有独立核实任何第三方信息，也不能保证其准确性或完整性。市场机会估计，无论是从第三方来源获得或派生的，还是从内部制定的，都受到重大不确定性的影响，所基于的假设和估计可能被证明是不准确的。尽管我们相信我们的市场机会估计是合理的，但这样的信息本质上是不准确的。此外，由于各种因素，我们对市场机会的假设和估计必然受到高度不确定性和风险的影响，这些因素包括但不限于本年度报告Form 10-K中描述的那些因素。如果这些第三方或内部生成的数据被证明是不准确的，或者如果我们在基于这些数据的假设中出错，我们的实际市场可能比我们估计的更有限。此外，这些不准确或错误可能会导致我们错误地配置资本和其他关键业务资源，这可能会损害我们的业务。
与依赖第三方有关的风险
我们希望依靠与第三方的合作，对我们可能开发的某些候选药物进行研究、开发和商业化。如果任何这样的合作都不成功，我们可能无法利用这些候选药物的市场潜力。
我们已经为我们的一些目标蛋白质降解器项目的研究、开发和商业化寻找第三方合作伙伴。例如，2019年6月，我们与Gilead达成合作；2019年12月，我们与赛诺菲达成合作，随后在2021年1月进行了扩大和修订；2023年9月，我们与Seagen Inc.(现在是辉瑞的一部分)达成了合作。上述每一项合作都需要我们进行一定的研究活动。我们任何其他合作安排的可能合作者包括大中型制药公司、生物技术公司和大学。这些以及未来与第三方的任何安排都限制了我们对我们的合作者用于我们可能寻求与他们共同开发的任何候选药物的开发或商业化的资源的数量和时间的控制。我们从这些安排中创造收入的能力将取决于我们的合作者成功履行这些安排中分配给他们的职能的能力。我们无法预测我们参与的任何合作的成功与否。
涉及我们的研究计划或我们可能开发的任何候选药物的合作，包括我们与Gilead、赛诺菲和辉瑞的合作，对我们构成风险，包括：
•合作者在决定与我们合作所需的努力和资源方面有很大的自由裁量权。
•合作者不得寻求我们可能开发的任何候选药物的开发和商业化，或者根据临床试验结果、合作者战略重点的变化或可用资金或外部因素（如转移资源或产生竞争优先事项的收购或业务合并）选择不继续或更新开发或商业化项目。
•Gilead和Sanofi拥有广泛的选择权，每个选择最多5个靶点，辉瑞拥有多个靶点的选择权，用于独家靶向蛋白降解剂开发，只要在每次合作的条款下我们不排除，并且可能选择我们正在考虑但没有采取足够措施排除在每次合作下的靶点。
•合作者可能会推迟临床试验，为临床试验项目提供足够的资金，停止临床试验或放弃候选药物，重复或进行新的临床试验，或要求候选药物的新配方进行临床试验。
•合作者可以独立开发或与第三方开发与我们的产品或候选药物直接或间接竞争的产品，前提是合作者认为竞争产品更有可能成功开发或可以在比我们更具经济吸引力的条件下商业化。
•拥有一个或多个产品的营销和分销权利的合作者可能不会投入足够的资源来营销和分销这些产品或产品。
•合作者可能无法适当地获取、维护、执行或捍卫我们的知识产权或所有权，或者可能以可能危及或无效我们的所有权信息或使我们面临潜在诉讼的方式使用我们的所有权信息。例如，Gilead、赛诺菲和辉瑞在适用的合作安排下，首先有权执行或捍卫特定许可程序的某些知识产权，尽管我们可能有权在合作方不这样做的情况下承担执行和捍卫此类知识产权的责任，但我们这样做的能力可能会因他们的行为而受到损害。
•合作者与我们之间可能会发生争议，导致我们产品或候选药物的研究、开发或商业化延迟或终止，或导致昂贵的诉讼或仲裁，分散管理层的注意力和资源。
•我们可能会在合作中确定的情况下失去某些有价值的权利，包括如果我们发生控制权变更。例如，如果我们发生控制权变更，赛诺菲可能会终止与我们的协议。
•合作可能会终止，如果终止，可能会导致需要额外资金来进一步开发或商业化适用候选药物。例如，吉利德、赛诺菲和辉瑞可以在书面通知后或在指定时间内未被纠正的情况下，终止与我们的全部协议或针对特定目标的协议。
•合作协议可能无法以最有效的方式或根本无法导致候选药物的开发或商业化。例如，如果我们目前或未来的合作者参与业务合并，则在该等合作下对我们产品开发或商业化计划的持续追求和重视可能会被延迟、减少或终止。
如果我们的合作未能导致产品的成功开发和商业化，或者如果我们的合作者之一终止与我们的协议，我们可能不会收到任何未来的研究资金或里程碑或版税。如果我们得不到根据这些协议预期的资金，我们对候选药物的开发可能会被推迟，我们可能需要额外的资源来开发候选药物。此外，如果我们的一名合作者终止与我们的协议，我们可能会发现更难找到合适的替代合作者或吸引新的合作者，我们的发展计划可能会延迟，或对我们在商业和金融界的看法可能会受到不利影响。此外，本年度报告10—K表格中描述的与产品开发、上市批准和商业化有关的所有风险均适用于我们合作者的活动。
我们可能会在未来决定与制药和生物技术公司合作，开发我们可能开发的任何候选药物并将其商业化。这些关系可能要求我们承担非经常性费用和其他费用，增加我们的近期和长期支出，发行证券稀释我们现有股东的所有权权益，或扰乱我们的管理和业务。此外，我们在寻找合适的合作者方面可能面临巨大的竞争，谈判过程既耗时又复杂。我们达成明确合作协议的能力除其他外，将取决于我们对拟议合作者的资源和专业知识的评估、拟议合作的条款和条件以及拟议合作者对若干因素的评估。如果我们对我们或我们的合作者可能开发的任何候选药物进行授权，如果我们无法成功地将其与我们现有的运营和公司文化整合，我们可能无法实现此类交易的好处。
我们可能会寻求建立更多的合作。如果我们不能在商业上合理的条件下建立合作，我们可能不得不改变我们的开发和商业化计划。
我们计划继续有选择地与具有开发和商业专长和能力的领先生物制药和生物技术公司进行合作。我们在吸引合适的合作者以推进我们可能寻求合作的任何候选药物的开发方面面临着巨大的竞争。我们是否就合作达成最终协议，除其他外，将取决于我们对合作者的资源和专长的评估、拟议合作的条款和条件以及拟议合作者对若干因素的评估。这些因素可能包括临床前研究和临床试验的设计或结果、FDA或其他监管机构批准的可能性、主题药物候选的潜在市场、生产和交付此类候选药物给患者的成本和复杂性、竞争产品的潜力、技术所有权的不确定性（如果对这种所有权提出质疑，而不考虑质疑的是非曲直，则可能存在这种质疑），任何现有合作协议的条款以及行业和市场的一般情况。合作者还可能有机会就其他候选药物或类似适应症的技术进行合作，并将必须评估这种合作是否比与我们合作更具吸引力。
协作是复杂的，而且在谈判、记录和执行过程中耗时。此外，大型制药公司之间的整合减少了未来潜在合作者的数量，我们可能无法找到合适的合作者。我们达成的任何合作都可能限制我们未来就特定条款或与其他潜在合作者达成协议的能力。
我们可能无法及时、以可接受的条件或根本无法协商合作。如果我们无法做到这一点，我们可能不得不限制我们寻求合作的候选药物的开发，减少或推迟其开发计划或我们的一个或多个其他开发计划，推迟其潜在的商业化或减少任何销售或营销活动的范围，或增加我们的支出，并自费进行开发或商业化活动。如果我们选择增加开支，为自己的发展或商业化活动提供资金，我们可能需要获得额外的资本，而这些资本可能无法以可接受的条件提供，或根本无法获得。如果我们没有足够的资金，我们可能无法进一步开发候选药物或将其推向市场并从产品销售中产生收入，这可能会对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景造成不利影响。
我们依赖第三方进行我们的临床试验，这些第三方的表现可能不令人满意，包括未能在截止日期前完成此类试验。
我们依赖第三方合同研究组织（CRO）来开展NX—5948、NX—2127和NX—1607的I期临床试验项目，我们将依赖第三方CRO来开展其他候选药物的临床试验。与这些CRO的协议可能因各种原因而终止，包括该CRO未能履行。如有必要，订立替代安排可能会严重延误我们的产品开发活动。
我们依赖该等CRO进行研发活动，将减少我们对该等活动的控制，但不会减轻我们的责任。例如，我们将继续负责确保我们的每项临床试验都按照适用IND中的一般研究计划和方案进行。此外，FDA和其他外国监管机构，如EMA和MHRA要求遵守药物临床试验质量管理规范标准，通常称为GCP，记录和报告临床试验的结果，以确保数据和报告的结果是可信和准确的，并确保试验参与者的权利、完整性和保密性受到保护。
如果这些CRO未能成功履行其合同职责、在预期期限内完成或按照监管要求或我们的既定方案进行临床试验，我们将无法获得或可能延迟获得候选药物的上市批准，并且将无法或可能延迟我们的候选药物成功商业化的努力。
我们依赖第三方合同生产组织（CMO）生产临床前和临床试验候选药物的原料药和成品，并希望在未来的任何临床试验和商业化中继续这样做。这种对第三方的依赖可能会增加我们无法以可接受的成本或质量获得足够数量的候选药物或产品或此类数量的风险，这可能会延迟、阻止或损害我们的开发或商业化努力。
我们没有拥有或经营任何生产设施，目前也没有计划建立任何生产设施。我们依赖并预期将继续依赖第三方合同生产组织（CMO）进行原料药和成品制剂。依赖CMO，特别是当CMO是原料药或成品制剂的唯一来源时，可能会增加我们无法以可接受的成本或质量获得足够数量的候选药物或产品或此类数量的风险，这可能会延迟、阻止或损害我们的开发或商业化努力。
我们可能无法与CMO达成协议，或无法以可接受的条款达成协议。即使我们能够与社区管理组织达成协议，依赖这些协议也会带来额外的风险，包括：
•在监管、合规和质量保证方面依赖CMO；
•CMO可能违反生产协议；
•可能盗用我们的专有信息，包括我们的商业秘密和专有技术；以及
•CMO可能在成本高昂或不便的时候终止或不续签协议。
我们只就我们的候选药物订立了有限的技术转让协议，这些安排并不适用于商业供应。我们根据采购订单采购了许多关键材料。因此，我们对候选药物及其他材料并无长期承诺安排。如果我们获得任何候选药物的上市批准，我们将需要与第三方签订商业生产协议。
我们保留的CMO可能无法遵守cGMP法规或美国以外的类似法规要求。我们或我们的CMO未能遵守适用法规可能导致制裁或其他不利监管行动，包括无标题或警告信、临床搁置、罚款、禁令、民事处罚、延迟、暂停或撤回批准、未批准待决申请、吊销许可证、扣押或召回候选药物或产品、经营限制和刑事起诉，其中任何一项都可能对我们产品的供应造成重大不利影响。
我们的合同生产商用于生产我们候选药物的设施必须得到FDA或EMA或其他国家或国际监管机构的批准，这些检查将在我们向FDA或MAA提交新药申请（NDA）后进行。我们无法完全控制生产过程的所有方面，并依赖我们的合同生产合作伙伴遵守cGMP法规，生产活性原料药和成品药。第三方制造商可能无法遵守cGMP法规或美国以外的类似法规要求。如果我们的合同制造商不能成功生产符合我们的质量标准和FDA、EMA或类似的外国监管机构严格监管要求的材料，他们将无法获得和/或保持其生产设施的批准。此外，我们无法完全控制我们的合约制造商维持足够质量控制、质量保证和合格人员的能力。如果FDA、EMA或类似的外国监管机构不批准这些设施用于生产我们的候选药物，或者如果这些监管机构在未来撤回任何此类批准，我们可能需要寻找替代生产设施，这将严重影响我们开发、获得上市批准或销售我们的候选药物（如果获得批准）的能力。
我们的候选药物和我们可能开发的任何产品可能与其他候选药物和产品竞争，以获得合适的生产设施。因此，我们可能无法优先或根本无法获得这些设施的访问权。有数量有限的制造商在cGMP法规下运营，可能有能力为我们生产。
我们现有或未来制造商的任何性能故障都可能延迟临床开发或上市批准，或可能导致撤回上市批准。我们目前并无安排多余供应或第二来源的散装原料药。如果我们目前的CMO不能按照约定履行职责，我们可能会被要求更换这些制造商。虽然我们相信有几个潜在的替代制造商可以生产我们的候选药物，但我们可能会增加成本，并延迟识别和鉴定任何此类替代制造商，或者可能无法与任何替代制造商达成协议。
我们目前和预期未来依赖他人生产我们的候选药物或产品，可能会对我们未来的利润率以及我们在及时和竞争的基础上将任何获得上市批准的产品商业化的能力产生不利影响。
我们的部分供应商可能会因宏观经济状况的影响而中断其各自的供应链，这可能会延迟、阻碍或损害我们的发展或商业化努力。
我们在合成我们的候选药物和天然健康产品（NHP）时获得某些化学或生物中间体，用于在受宏观经济事件和条件影响的国家进行毒理学测试，这些事件包括通货膨胀、利率上升、联邦预算和债务上限的不确定性以及相关的潜在政府关闭、金融市场波动性和不确定性增加，战争或军事冲突的影响，包括世界各地的区域冲突，以及公共卫生流行病。如果由于宏观经济事件和条件导致的全球供应链中断，我们无法及时获得足够数量的化学或生物中间体或NHP，则候选药物的开发、测试和临床试验可能会被推迟或不可行，任何所得产品的监管批准或商业上市可能会被推迟或无法获得。这会严重损害我们的生意
我们的CMO可能无法成功扩大我们候选药物的生产，以足够的质量和数量，这将延迟或阻止我们开发候选药物和商业化批准的产品（如有）。
为了对我们的候选药物进行临床试验，我们将需要大量生产我们的候选药物。在扩大规模活动期间可能会出现质量问题。我们对有限数量的CMO的依赖、药物生产的复杂性以及扩大生产过程的困难可能导致临床试验、监管提交、所需批准或我们候选药物的商业化延迟，导致我们产生更高的成本，并阻止我们成功地将候选药物商业化。此外，如果我们的CMO未能以商业上合理的价格及时交付所需的商业质量和数量的材料，并且我们无法获得一个或多个能够以实质上相同的成本及时生产的替代CMO，则该候选药物的测试和临床试验可能会被推迟或不可行，任何由此产生的产品的监管批准或商业发布可能会被延迟或无法获得，这可能会严重损害我们的业务。
与我们的候选药物商业化相关的风险
即使我们的任何候选药物获得上市批准，候选药物也可能无法达到医生、患者、第三方支付者和医疗界其他人的市场接受程度，以取得商业成功。
如果我们的任何候选药物获得上市批准，它们可能仍然无法获得医生、患者、第三方支付者和医疗界其他人的充分市场认可。例如，伊布替尼是目前公认的慢性淋巴细胞白血病（CLL）的治疗方法，医生可能会继续依赖这种治疗方法和其他治疗方法。如果我们的候选药物没有达到足够的接受程度，我们可能无法从产品销售中产生足够的收入，我们可能无法盈利。我们的候选药物如获批准商业销售，市场接受程度将取决于多个因素，包括：
•与替代疗法相比的疗效和潜在优势；
•任何副作用的发生率和严重程度，特别是与替代疗法相比；
•我们有能力以具有竞争力的价格出售我们的产品；
•与替代疗法相比，给药的方便性和简易性；
•目标患者群体尝试新疗法的意愿以及医生开出这些疗法的意愿；
•我们的市场、销售和分销支持力度；
•第三方付款人覆盖范围和适当补偿的可用性；
•在国家卫生体系下，能够确保为处方和报销的产品提供积极的HTA建议；
•与其他产品批准相关的任何上市批准的时间；以及
•任何对我们的产品与其他药物一起使用的限制。
如果我们无法建立销售和营销能力，我们可能无法成功地将候选药物商业化（如果候选药物获得批准）。
我们没有销售或营销基础设施，也没有销售，营销或分销生物制药产品的经验。为使我们获得上市批准的任何产品取得商业成功，我们将需要建立销售、营销和分销能力，无论是自己还是通过与第三方的合作或其他安排。
目前，我们希望我们可以建立自己的专注、专业化的销售和营销组织，以支持我们获得上市批准并可以通过此类能力进行商业化的候选药物在美国的商业化。建立我们自己的销售和营销能力存在风险。例如，招聘和培训销售人员是昂贵和耗时的，可能会推迟任何产品的发布。如果我们招募销售人员并建立营销能力的候选药物的商业上市延迟或因任何原因没有发生，我们将过早或不必要地产生这些商业化费用。这些努力可能成本高昂，如果我们不能留住或重新安置销售和市场营销人员，我们的投资将付诸东流。
可能阻碍我们自行将产品商业化的因素包括：
•我们无法招聘、培训和保留足够数量的有效销售、营销、报销、客户服务、医疗事务和其他支持人员；
•缺乏销售人员提供的配套产品，这可能使我们相对于拥有更广泛产品线的公司处于竞争劣势；以及
•与创建独立的销售和营销组织相关的不可预见的成本和费用。
如果我们无法建立自己的销售和营销能力，或与第三方达成协议以提供该等服务，我们的产品销售收入和盈利能力（如有）可能低于我们自己营销和销售我们开发的任何产品。此外，我们可能无法成功地与第三方达成协议以营销和销售我们的候选药物，或可能无法在我们可接受的条款下这样做。这些第三方可能无法投入必要的资源和注意力来有效地销售和营销我们的产品。如果我们不能单独或与第三方合作成功建立销售和营销能力，我们将无法成功地将候选药物商业化。
即使我们能够将任何候选药物商业化，这些产品也可能受到不利的定价法规、第三方报销惯例或医疗改革举措的影响，这将损害我们的业务。
管理新药上市批准、定价、覆盖范围和报销的法规因国家而异。当前和未来的立法可能会大幅改变批准要求，可能涉及额外费用，并导致获得批准的延误。有些国家要求药物的销售价格在上市前得到批准。在许多国家，定价审查期在获得上市或产品许可批准后开始。为了在某些国家获得报销或定价批准，我们可能需要进行临床试验，比较我们候选药物与其他可用疗法的成本效益。在一些外国市场，处方药定价仍然受到政府的持续控制，即使在获得初步批准之后。因此，我们可能会在特定国家获得候选药物的上市批准，但随后会受到价格法规的约束，这些法规会延迟我们的产品商业上市，可能会延长很长时间，并对我们在该国家销售该产品所产生的收入（如果有的话）产生负面影响。不利的定价限制可能会阻碍我们收回对一种或多种候选药物的投资，即使我们的候选药物获得上市批准。
我们成功将任何候选药物商业化的能力还将部分取决于政府医疗保健计划、私人医疗保险公司、欧洲国家卫生技术评估机构和其他组织为这些产品和相关治疗提供的覆盖范围和充分补偿的程度，以及如果可以提供补偿和覆盖范围，补偿和覆盖范围的水平。政府当局和第三方支付者，如私人健康保险公司和健康维护组织，决定他们将支付哪些药物，并确定报销水平。美国医疗保健行业和其他地方的一个关键焦点是成本控制。政府当局和第三方支付者试图通过限制特定药物的覆盖范围和报销金额以及强制实行制造商回扣制度来控制费用。越来越多的政府机构和第三方支付者要求制药公司向他们提供预定的价格折扣，并挑战医疗产品的价格。我们商业化的任何产品可能无法获得承保和报销，即使这些可以获得，报销水平也可能不足以支付我们的成本。报销可能会影响我们获得上市批准的任何候选药物的需求或价格。获得和维持我们产品的充分补偿可能很困难。我们可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明覆盖范围和报销或报销水平相对于其他疗法的合理性。如果无法获得覆盖范围和充分的报销，或者报销仅限于有限的水平，我们可能无法成功地将我们获得上市批准的任何候选药物商业化。
在获得新批准的药物的承保和报销方面可能会有很大的延迟，承保范围可能比FDA或美国以外的类似监管机构批准的药物用途更为有限。此外，获得保险和报销的资格并不意味着在所有情况下，在所有符合条件的患者人群中，作为一线治疗或以涵盖我们成本的费率支付药物，包括研究、开发、知识产权、制造、销售和分销费用。新药的临时报销水平（如适用）也可能不足以支付我们的费用，并且可能不会永久化。报销率可能会因药物的使用和临床使用环境而异，可能会基于已经为较低成本药物设定的报销水平，可能会考虑到相对的成本效益，特别是在欧洲司法管辖区，也可能纳入其他服务的现有支付。政府医疗保健计划或私人支付者要求的强制性折扣或回扣，以及未来任何放宽目前限制从可能以低于美国价格销售的国家进口药物的法律，可能会降低药物的净价。第三方支付者通常依赖于医疗保险覆盖政策和支付限制来制定自己的报销政策。我们无法就我们开发的任何获批准的产品迅速获得政府资助和私人付款人的承保范围和足够的偿还率，可能会对我们的经营业绩、我们筹集产品商业化所需资金的能力以及我们的整体财务状况造成重大不利影响。
针对我们的产品责任诉讼可能会导致我们承担重大责任，并限制我们可能开发的任何产品的商业化。
我们面临与人体临床试验中候选药物测试相关的产品责任暴露的固有风险，如果我们将可能开发的任何产品商业销售，将面临更大的风险。如果我们不能成功地保护自己免受我们候选药物或产品造成伤害的索赔，我们将承担重大责任。无论案情或最终结果如何，责任索赔可能导致：
•对我们可能开发的任何候选药物或产品的需求减少；
•终止临床试验；
•撤回上市批准、召回、限制批准或已批准药物的"黑匣子"警告或禁忌症；
•临床试验参与者的退出；
•相关诉讼的巨额抗辩费用；
•对试验参与者或患者给予巨额金钱奖励；
•收入损失；
•损害我们的声誉和媒体的严重负面关注；
•减少管理层资源以推行业务策略；以及
•无法将我们可能开发的任何产品商业化。
虽然我们维持产品责任保险，但它可能不足以涵盖我们可能产生的所有责任。我们预计，随着我们开始临床试验、扩大临床试验以及开始候选药物的商业化，我们将需要增加产品责任保险的覆盖范围。保险费越来越贵。我们可能无法以合理的成本或足以支付可能产生的任何责任的金额维持或增加我们的保险范围。
与我们的知识产权有关的风险
如果我们无法为我们的技术、我们目前的候选药物和我们可能开发的任何未来候选药物获得和保持专利保护，或者如果获得的专利保护范围不够广泛，我们的竞争对手和其他第三方可以开发和商业化与我们相似或相同的技术和候选药物。我们成功将科技和候选药物商业化的能力可能会受到削弱，我们可能无法在市场上有效竞争。
我们的商业成功在很大程度上取决于我们在美国和其他国家获得和维护关于我们当前候选药物、我们可能开发的未来候选药物和专利技术的专利和其他知识产权和专利保护的能力。我们寻求通过在美国和国外提交与我们的新技术和候选药物相关的专利申请来保护我们的专利地位。如果我们无法就我们的专利候选药物和技术获得或维持专利保护，或未能以其他方式充分保护我们的知识产权，竞争对手和其他第三方可能会使用我们的候选药物和技术，侵蚀或否定我们可能拥有的任何竞争优势，这可能会对我们的业务造成重大不利影响。任何向第三方披露或盗用我们的机密专有信息，都可能使竞争对手和其他第三方迅速复制或超越我们的技术成果，从而削弱我们在市场上的竞争地位。此外，我们拥有、共同拥有或许可的专利申请可能无法导致在美国或其他国家发布涵盖我们当前和未来候选药物的专利。我们的专利申请不能针对实施此类申请中所要求的技术的第三方强制执行，除非并且直到此类申请发出专利，并且只有在所发出的权利要求涵盖该技术的范围内。如果我们持有的与我们的开发项目和候选药物有关的专利申请未能发布，如果其保护的广度或强度受到威胁，或者如果它们未能为我们当前和未来的候选药物提供有意义的排他性，这可能会对我们的候选药物商业化的能力和我们的业务产生重大的不利影响。
为了保护我们的专利地位，我们在美国和其他国家提交与我们的新技术和候选药物相关的专利申请，这些技术和候选药物对我们的业务至关重要。专利申请和起诉程序昂贵、复杂且耗时，我们可能无法以合理成本或及时的方式在所有潜在司法管辖区提交和起诉所有必要或可取的专利申请。我们也有可能在获得专利保护之前，无法确定我们研发成果中的专利方面。我们的专利或专利申请在准备或提交过程中可能存在形式上的缺陷，或者将来可能出现，例如在适当的优先权要求、发明人、权利要求范围或专利期限调整方面，我们可能无法纠正这些缺陷。如果任何当前或未来的授权人或被许可人不完全合作或不同意我们对任何专利权的起诉、维护或执行，这些专利权可能会受到损害，我们可能无法阻止第三方制造、使用和销售竞争产品。如果我们的专利或专利申请的形式或准备存在重大缺陷，这些专利或申请可能无效且不可强制执行。此外，我们的竞争对手和其他第三方可能会独立开发等同的知识、方法和诀窍，或围绕我们主张的主题进行设计。任何这些结果都可能削弱我们防止第三方竞争的能力。
使用方法专利保护使用特定方法的产品。这种类型的专利并不阻止竞争对手为超出专利方法范围的适应症制造和销售与我们的疗法相同的产品。此外，即使竞争对手没有针对我们的目标适应症积极推广他们的产品，临床医生也可能会在标签外开出这些产品的处方。尽管标签外的处方可能会侵犯或助长侵犯使用方法专利的行为，但这种做法很常见，这种侵权行为很难预防或起诉。因此，我们专利组合中已颁发的专利中的权利要求类型可能无法提供针对第三方侵权的强大保护。
生物技术和制药公司的专利地位通常高度不确定，涉及复杂的法律和事实问题，近年来成为许多诉讼的主题，导致法院做出裁决，包括美国最高法院的裁决，这增加了未来执行专利权的能力的不确定性。此外，不同国家的法律提供的保护有所不同，外国法律可能不会像美国法律那样保护我们的权利。例如，与美国专利法相比，欧洲专利法和判例对人体治疗方法的专利性限制更多。到目前为止，美国或许多外国司法管辖区还没有出现关于生物技术和制药专利所允许的权利要求的广度的一致政策。此外，与药物化合物和技术有关的专利权的确定通常涉及复杂的法律和事实问题，这些问题近年来一直是许多诉讼的主题。因此，我们的专利权的颁发、范围、有效性、可执行性和商业价值，无论是拥有的还是许可的，都具有高度的不确定性。
我们可能不知道与我们当前和未来的候选药物或其预期用途相关的所有第三方知识产权，因此，这些第三方知识产权对我们自己的专利和专利申请的可专利性的影响，以及这些第三方知识产权对我们运营自由的影响，都是高度不确定的。科学文献中发表的发现往往落后于实际发现，美国和其他司法管辖区的专利申请通常在申请18个月后才发表，有时甚至根本不发表。因此，我们不能确切地知道我们或我们的许可人是否是我们专利或未决专利申请中声称的发明的第一个发明人，或者我们或我们的许可人是第一个为此类发明申请专利保护的发明人。因此，我们的专利权的颁发、范围、有效性、可执行性和商业价值都具有高度的不确定性。我们的未决和未来的专利申请，无论是拥有的还是许可的，都可能不会导致颁发专利，从而保护我们的技术或候选药物的全部或部分，或者有效地阻止其他公司将竞争技术和产品商业化。美国和其他国家专利法或专利法解释的变化可能会降低我们专利的价值或缩小我们专利保护的范围。此外，我们可能会在美国和国外的专利局受到第三方的挑战。即使已颁发的专利后来也可能被认定为无效或不可强制执行，或者可能在第三方向各专利局或法院提起的诉讼中被修改或撤销。例如，我们的未决专利申请可能会受到第三方向美国专利商标局(USPTO)提交的现有技术的约束，质疑我们拥有的或许可的未决专利申请的一个或多个权利要求的有效性，排除基于我们的一个拥有或许可的未决专利申请授予专利，或者我们可能参与反对、派生、重新审查各方间在美国或其他地方的审查、授权后审查或其他授权后程序，挑战我们或我们的许可人的专利权或其他人的专利权。在任何此类挑战中做出不利裁决可能会缩小我们专利权的范围或使其无效，允许第三方将我们的技术或候选药物商业化并直接与我们竞争，而无需向我们付款，或者导致我们无法在不侵犯第三方专利权的情况下制造或商业化产品，这可能会严重损害我们的业务和运营结果。此类挑战可能导致专利权或排他性的丧失，或专利主张全部或部分缩小、无效或无法执行，这可能限制我们阻止他人使用类似或相同的技术和候选药物或将其商业化的能力，或限制我们的技术和候选药物的专利保护期限。即使最终结果对我们有利，这样的程序也可能导致大量成本，并需要我们的科学人员和管理人员花费大量时间。此外，对我们的专利和专利申请提供的保护的广度或强度的任何威胁都可能阻止公司与我们合作，授权、开发或商业化当前或未来的候选药物。
即使我们的专利申请以专利的形式发布并且不受质疑，它们的发布形式可能不会为我们提供任何有效的保护以对抗竞争产品或流程，足以实现我们的业务目标，防止竞争对手和其他第三方与我们竞争，或以其他方式为我们提供任何竞争优势。我们的竞争对手和其他第三方可能能够通过以非侵权方式开发类似或替代技术或产品来设计或规避我们的专利。我们的竞争对手和其他第三方可能会寻求批准，以销售与我们产品相似或以其他方式竞争的产品。在这种情况下，我们可能需要捍卫和/或主张我们的专利，包括提出专利侵权诉讼。在任何此类诉讼中，法院或其他有管辖权的机构可能会发现我们的专利无效和/或不可执行。如果我们拥有或授权的专利和专利申请所提供的专利保护不够广泛和有力，不足以阻碍此类竞争，我们成功将候选药物商业化的能力可能受到负面影响，公司可能被劝阻与我们合作，这可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景造成重大不利影响。
考虑到新药候选物的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选物的专利可能在这些候选物商业化之前或之后不久到期。因此，我们的专利组合可能无法为我们提供足够的权利，以排除其他人将与我们相似或相同的产品商业化。未来对我们所有权的保护程度尚不确定。只有有限的保护，可能无法充分保护我们的权利或允许我们获得或保持任何竞争优势。上述任何情况可能对我们的业务、财务状况、经营业绩及前景造成重大不利影响。
美国和非美国司法管辖区专利法的变化可能会降低专利的总体价值，从而削弱我们保护候选药物的能力。
与其他生物制药公司一样，我们的成功在很大程度上依赖于知识产权，特别是专利。在生物制药行业中获得和执行专利涉及技术和法律的复杂性，因此成本高昂、耗时且固有的不确定性。美国和其他国家过去或未来的专利改革立法可能会增加专利申请审查和已发布专利的执行或辩护的不确定性和成本，可能降低我们专利的价值或缩小我们专利的保护范围，并可能影响范围，我们的专利权的强度和可撤销性，或可能由我们提起或针对我们的专利权的诉讼的性质。
此外，美国最高法院最近的裁决缩小了在某些情况下可用的专利保护范围，并削弱了专利所有人在某些情况下的权利。除了我们未来获得专利的能力增加不确定性外，这些事件的组合也对获得专利的价值造成了不确定性。根据美国国会、美国最高法院、美国法院、美国专利商标局和其他国家的相关立法机构的决定和行动，管理专利的法律法规可能会以不可预测的方式发生变化，削弱我们获得新专利或执行现有专利和未来可能获得的专利的能力。上述任何情况，包括其他司法管辖区专利法的任何类似不利变化，也可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景造成重大不利影响。
即使我们能够获得候选药物的专利保护，这种保护的有效期是有限的，第三方可能开发和商业化与我们相似或相同的产品和技术，并在我们的专利权到期后直接与我们竞争，我们成功商业化任何产品或技术的能力将受到重大不利影响。
专利的有效期及其提供的保护是有限的。例如，在美国，如果所有维护费都及时支付，专利的自然到期时间一般为自其最早的美国非临时申请日起20年。即使我们成功地获得了获批候选药物的专利保护，它也可能面临仿制药或生物类似药的竞争。仿制药或生物类似药的制造商可能会在法庭或专利局对我们专利的范围、有效性或可转让性提出质疑，我们可能无法成功执行或捍卫这些知识产权，因此可能无法独家开发或销售相关产品，这将对该产品的任何潜在销售产生重大不利影响。
考虑到新药候选药物的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选药物的专利可能会在这些候选药物商业化之前或之后不久到期。因此，我们的专利和专利申请可能没有为我们提供足够的权利，以排除其他人将与我们相似或相同的产品商业化。在美国，专利发布后，可以根据USPTO造成的某些延迟通过专利期限调整来增加专利期限，但这种增加可以根据专利申请人在专利诉讼期间造成的某些延迟而减少或消除。如果美国专利因之前提交的专利而被最终放弃，那么该专利的期限也可能缩短。基于监管延迟的专利期限延长(“PTE”)可能在美国可用。然而，每一项上市批准只能延长一项专利，而且一项专利只能延长一次，针对单一产品。在外国司法管辖区管理类似于PTE的扩展的法律差异很大，管理从一个专利家族获得多项专利的能力的法律也是如此。此外，如果我们未能在测试阶段或监管审查过程中进行尽职调查、在适用的截止日期内提出申请、未能在相关专利到期前提出申请或以其他方式未能满足适用的要求，我们可能不会获得延期。如果我们无法获得PTE或恢复，或者任何此类延期的期限比我们要求的要短，我们有权独家销售我们的治疗药物的期限将会更短，我们的竞争对手可能会在我们的专利到期后获得竞争产品的批准，并可能通过参考我们的临床和临床前数据来利用我们在开发和临床试验方面的投资，比其他情况下更早推出他们的产品，我们的收入可能会大幅减少。当我们正在处理的专利申请可能颁发的专利到期时，我们将无法向潜在的竞争对手和其他第三方主张该等专利权，这将对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。
我们可能需要从第三方获得知识产权许可，这样的许可可能无法获得或可能无法以商业合理的条款获得，并且我们可能无法通过收购和许可内成功获得或维护我们候选药物的必要权利。
第三方可能持有对我们的候选药物开发重要或必要的知识产权，包括专利权。我们可能有必要使用第三方的专利或专有技术来将我们自己的技术或候选药物商业化，在这种情况下，我们将被要求获得该第三方的许可。由于我们的开发计划未来可能需要使用第三方持有的专有权，因此我们业务的增长可能在一定程度上取决于我们获取、授权或使用这些第三方专有权的能力。此类知识产权的许可可能无法获得，或可能无法以商业上合理的条款获得，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。我们可能无法从第三方获得我们认为对我们的候选药物来说是必要的任何组合物、使用方法、工艺或其他第三方知识产权，或无法对其进行许可。
许可和获取第三方知识产权是一种竞争做法，可能比我们更成熟或拥有更多资源的公司也可能正在寻求许可或获取我们认为必要或有吸引力的第三方知识产权的战略，以便将我们的候选药物商业化。更成熟的公司可能比我们有竞争优势，因为他们更大的规模和现金资源，或者更强的临床开发和商业化能力。此外，将我们视为竞争对手的公司可能不愿将权利转让或许可给我们。我们也可能无法以使我们的投资获得适当回报的条款许可或获取第三方知识产权，或者根本无法。我们可能无法成功完成此类谈判并最终获得围绕我们可能寻求获得的其他候选药物的知识产权。如果我们不能成功地获得所需的第三方知识产权或保持我们现有的知识产权，我们可能不得不放弃相关计划或候选药物的开发，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。
我们可能不识别相关的第三方专利，或可能错误地解释第三方专利的相关性、范围或过期，第三方可能会提起诉讼，指控我们侵犯、挪用或以其他方式侵犯他们的知识产权，其结果将是不确定的，并可能对我们的业务产生重大不利影响。
我们的商业成功在一定程度上取决于我们的能力，以及我们的合作者开发、制造、营销和销售我们的候选药物和未来候选药物并使用我们的专有技术而不侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方知识产权和其他专有权利的能力。
在生物技术领域，包括靶向蛋白质降解剂领域，以及竞争对手拥有或控制的专利，在美国和非美国领域存在许多第三方专利。生物技术和制药行业存在大量复杂的知识产权诉讼，以及对专利提出质疑的行政诉讼，包括干涉、复审和 各方间美国专利商标局的复审程序以及在外国司法管辖区的异议和其他类似程序。我们可能在未来成为或威胁涉及我们候选药物、未来候选药物和技术的知识产权的对抗性诉讼或诉讼，包括干扰、衍生、复审或 各方间美国专利商标局的审查程序。我们的竞争对手或其他第三方可能基于现有专利或将来可能授予的专利对我们提出侵权索赔，索赔也可能来自竞争对手或其他第三方，我们自己的专利组合可能对他们没有威慑作用。知识产权诉讼的结果受到无法事先充分量化的不确定因素的影响。其他方可能声称我们的候选药物或我们的技术的使用侵犯了他们持有的专利声明或其他知识产权，或者我们未经授权使用他们的专有技术。
随着我们继续开发，如果获得批准，将我们当前和未来的候选药物商业化，竞争对手或其他第三方可能会声称我们的技术侵犯、盗用或以其他方式侵犯其知识产权。在我们正在研究的候选药物领域中，存在并可能在未来有更多的美国和外国颁发的专利，以及由第三方拥有的待审专利申请。例如，我们知道第三方拥有的一项专利，声称涵盖了许多潜在的靶向蛋白降解剂。该专利可能涵盖我们的一种或多种靶向蛋白降解剂候选药物，包括我们的NX—5948和NX—2127候选药物。虽然我们认为我们对任何针对我们的专利主张有有效的抗辩，但此类抗辩可能不成功。如果我们不成功，并且我们的任何靶向蛋白降解剂候选药物被发现侵犯了该专利，我们可能被要求获得该专利的许可，或被迫永久停止开发，生产，营销和商业化侵权的靶向蛋白降解剂候选药物。我们可能无法以商业上合理的条款或根本无法获得任何所需的许可，即使我们能够获得许可，它也可能是非排他性的，从而使许可人和其他第三方有权使用向我们授权的相同技术，并且可能需要我们支付大量的许可、版税和其他费用。我们还可能被迫，包括通过法院命令，永久停止开发，生产，营销和商业化候选药物。此外，如果我们被发现故意侵犯任何此类专利，我们可能会被发现承担重大的金钱损失，包括三倍的损失和律师费。即使我们最终获胜，任何诉讼都可能要求我们转移大量的财务和管理资源，否则我们可以投入到我们的业务。
此外，随着生物技术和制药行业的扩大和专利的颁发，我们的候选药物可能引起侵犯他人专利权的索赔的风险增加。可能存在我们目前不知道的第三方专利，涉及与使用或生产我们候选药物相关的材料、配方、生产方法或治疗方法，或者我们可能错误地得出第三方专利无效、不可执行或未被我们的活动侵犯的结论。由于专利申请可能需要很多年的时间才能发布，目前可能有一些未决的专利申请，这些申请可能会导致我们的候选药物可能会侵犯专利。此外，第三方可能在未来获得专利，并声称使用我们的技术侵犯了这些专利。
专利等类型的知识产权诉讼涉及复杂的事实和法律问题，其结果具有不确定性。如果我们被具有管辖权的法院发现或认为我们可能发现我们侵犯、盗用或以其他方式侵犯第三方的知识产权，我们可能被要求或选择从该第三方获得许可，以继续开发和营销我们的产品和技术。此外，如果我们被发现故意侵犯专利或其他知识产权，我们可能会承担金钱损失的责任，这可能是重大的，包括三倍的损失和律师费。发现侵权行为可能会阻止我们生产或商业化候选药物或未来候选药物，或迫使我们停止部分业务运营，这可能会对我们的业务造成重大损害。或者，我们可能需要重新设计侵权产品，这可能是不可能的，或需要大量的时间和金钱开支，包括由于重新设计的产品可能需要监管机构的任何额外或单独的监管批准，以及任何重新设计的产品可能质量或性能较差。如果我们在指控我们侵犯竞争对手专利的外国专利诉讼中败诉，我们可能会被阻止在一个或多个外国销售我们的疗法，并且/或者被要求支付侵权赔偿金或专利费以继续销售。声称我们盗用了第三方的机密信息、商业秘密或其他知识产权可能会对我们的业务产生类似的负面影响。任何该等结果均会对我们的业务造成重大不利影响。
此外，我们不知道我们将使用哪些工艺来商业化生产我们未来的产品，或者由第三方拥有或控制的哪些技术可能被证明对这些工艺重要或必不可少。许多公司已经提交并继续提交与针对致病蛋白质的新型蛋白质调制疗法相关的专利申请，许多公司已经提交并继续提交与ACT相关的专利申请。其中一些专利申请已经被允许或发布，另一些可能在未来发布。由于这一领域竞争激烈，制药和生物技术公司对此兴趣浓厚，未来可能会提交更多专利申请和授予更多专利，以及预计未来会有更多研究和开发项目。如果专利持有者认为我们的候选药物或未来产品的制造、使用、销售、要约销售或进口侵犯了其专利，即使我们为我们的技术授予了其他专利保护许可，专利持有者也可以起诉我们。此外，我们可能面临非执业实体的专利侵权索赔，这些实体没有相关的产品收入，因此我们的许可专利组合可能对他们没有威慑作用。
也有可能我们未能确定所有相关的第三方专利或申请。由于不同专利的术语不同、数据库不完整以及难以评估专利权利要求的含义，专利搜索并不完美。我们可能无法识别相关专利或专利申请，或可能识别潜在利益的未决专利申请，但错误地预测了此类专利申请可能提出与我们的技术相关的索赔的可能性。例如，我们可能错误地确定我们的候选药物不在第三方专利的覆盖范围内，或者可能错误地预测第三方的待定申请是否会提出相关范围的权利要求。
此外，我们可能不知道当前或未来候选药物的制造、销售、进口或使用将侵犯一个或多个已颁发的专利，或者我们可能错误地得出第三方专利无效、不可强制执行或不受我们活动侵犯的结论。我们在美国和海外的竞争对手，其中许多拥有更多的资源，并在专利组合和竞争技术方面进行了大量投资，他们可能已经申请或获得了专利，或者未来可能申请并获得专利，这些专利将阻止、限制或以其他方式干扰我们制造、使用和销售我们的疗法的能力。我们并不总是对第三方未决的专利申请和专利进行独立审查。
此外，由于专利申请可能需要多年的时间才能发布，在提交后可能需要18个月或更长时间的保密，并且可以在发布前进行修改，因此可能有我们不知道的正在等待的申请可能会导致已发布的专利，这些专利可能会因我们候选药物或未来产品的制造、使用、销售或进口而受到侵犯。此外，在某些限制的限制下，已经公布的未决专利申请可以在以后进行修改，以涵盖我们的技术、我们的未来产品或我们未来产品的制造或使用。因此，可能还有其他正在申请的专利或最近恢复的专利，而我们并不知道。这些专利申请以后可能会导致颁发的专利，或者以前被放弃的专利的复兴，这将阻止、限制或以其他方式干扰我们制造、使用或销售我们产品的能力。
第三方可能会根据现有的知识产权和未来可能授予的知识产权向我们提出侵权索赔。如果我们要在法庭上挑战一项已颁发的美国专利的有效性，例如一项与我们的一些候选药物或未来的候选药物或制造或使用方法具有潜在相关性的已颁发美国专利，我们将需要克服每一项美国专利附带的法定有效性推定。这是一个沉重的负担，为了胜诉，我们必须提出明确和令人信服的证据，证明专利权利要求的无效。即使我们认为第三方知识产权主张没有法律依据，也不能保证法院会通过宣布任何此类美国专利的主张无效或发现我们的候选药物或技术没有侵犯任何此类主张，从而在侵权、有效性或可执行性问题上做出有利于我们的裁决。
我们可以选择通过请求美国专利商标局在单方面复审中审查专利主张来质疑第三方美国专利中权利要求的可执行性或有效性，各方间审查或拨款后审查程序。这些程序是昂贵的，可能会消耗我们的时间或其他资源。我们可以选择在欧洲专利局(EPO)或其他外国专利局的专利反对程序中挑战第三方的专利。这些反对诉讼的费用可能是巨大的，可能会消耗我们的时间或其他资源。如果我们未能在美国专利商标局、欧洲专利局或其他专利局获得有利的结果，我们可能会面临第三方的诉讼，指控我们的候选药物或专有技术可能侵犯了我们的专利。
即使解决对我们有利，与知识产权索赔有关的诉讼或其他法律程序可能会耗时，导致我们产生大量费用，并可能分散我们的技术和管理人员的正常职责和正在进行的业务运营。如果我们无法避免侵犯他人的专利权，我们可能会被要求申请许可证、为侵权诉讼辩护或在法庭上质疑专利的有效性，或重新设计我们未来的产品或工艺。此外，还可以公布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，它可能会对我们的普通股的价格产生重大的不利影响。该等诉讼或诉讼可能大幅增加我们的经营亏损，并减少可用于开发活动或任何未来销售、营销或分销活动的资源。与我们一些较大的竞争对手和其他第三方不同，我们可能没有足够的财务或其他资源来充分进行此类诉讼或程序。此外，由于涉及知识产权诉讼或行政程序需要大量的披露，我们的部分机密信息可能会因披露而受到损害。专利诉讼及其他诉讼所导致的不稳定可能延误我们的研发工作，对我们筹集额外资金的能力造成不利影响，并可能限制我们继续经营的能力。上述任何情况可能对我们的业务造成重大不利影响。
我们可能会受到第三方的索赔，声称我们或我们的员工、顾问、承包商或顾问盗用、错误使用或披露了所谓的商业秘密或其他知识产权，或声称拥有我们视为我们自己的知识产权。
我们可能会雇佣和雇用以前受雇于大学以及其他生物技术或制药公司的个人，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。我们从合作者、潜在的被许可人和其他第三方那里收到了机密和专有的信息。虽然我们努力确保我们的员工、顾问和顾问不会在他们的工作中不正当地使用他人的专有信息或专门知识，但我们可能会声称这些个人或我们无意中或以其他方式不正当地使用或披露任何此类个人的前雇主的知识产权，包括商业秘密或其他专有信息。我们将来也可能会受到声称我们导致该等个人违反其不竞争或不征集协议条款的索赔，或声称对我们的专利或其他知识产权拥有所有权的前雇主或其他第三方的索赔。诉讼可能是必要的，以抗辩这些索赔。我们可能无法成功地为这些索赔辩护，如果我们未能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损失外，我们可能会失去宝贵的知识产权，例如宝贵知识产权的专属所有权或使用权。此外，我们可能会因此类索赔而失去员工，任何此类诉讼或相关威胁可能会对我们聘用员工或与独立承包商签订合同的能力产生不利影响。关键人员或其工作成果的流失可能会妨碍或阻止我们将候选药物商业化的能力，这将对我们的业务、经营业绩、财务状况和前景产生重大不利影响。即使我们成功，诉讼也可能导致巨大的成本和声誉损失，并分散我们的管理层和其他员工的日常职责。
此外，虽然我们的政策是要求可能参与知识产权开发的员工、顾问和承包商签署将该等知识产权转让给我们的协议，但我们可能无法与实际上开发我们视为自己的知识产权的各方签署该等协议。此外，即使我们获得转让知识产权的协议，此类转让协议可能无法自动执行或可能被违反，我们可能被迫对第三方提出索赔，或为他们可能对我们提出的索赔进行辩护，以确定我们视为我们的知识产权的所有权。此外，与我们签订协议的个人可能对第三方（如学术机构）负有预先存在的或竞争性的义务，因此与我们签订的协议可能无法完善该个人开发的发明的所有权。此外，我们或我们的许可人将来可能会受到前雇员、顾问或其他第三方的索赔，声称我们拥有或许可的专利或专利申请的所有权。任何此类诉讼或程序中的不利决定可能导致专利权或经营自由的丧失，或专利权主张全部或部分缩小、无效或无法执行，这可能限制我们在不向我们支付费用的情况下阻止他人使用或商业化类似技术和疗法的能力，或可能限制涵盖我们技术和候选药物的专利保护期限。这些挑战还可能导致我们无法在不侵犯第三方专利权的情况下开发、生产或商业化我们的候选药物。此外，如果我们拥有或许可的专利和专利申请所提供的保护的广度或强度受到威胁，可能会阻止公司与我们合作，以授权、开发或商业化当前或未来的候选药物。上述任何情况可能对我们的业务、财务状况、经营业绩及前景造成重大不利影响。
我们可能会卷入诉讼，以保护或执行我们的专利，我们的许可人的专利或其他知识产权，这可能是昂贵的，耗时的和不成功的。
竞争对手或其他第三方可能侵犯我们的专利、我们许可方的专利或其他知识产权。为了对抗侵权或未经授权的使用，我们可能会被要求提出侵权索赔，无论其价值如何，这可能是昂贵的，耗时的，不可预测的，并转移我们的管理和科学人员的时间和注意力。我们对侵权者提出的任何索赔都可能促使这些当事方对我们提出反诉，指控我们侵犯了他们的专利或其他知识产权。此外，在专利侵权诉讼中，法院可以裁定我们或我们的许可方的专利全部或部分无效或不可执行，狭义地限制专利的权利要求，或拒绝阻止另一方使用有争议的技术，理由是我们的专利不包括有争议的技术。有效性质疑的理由可能包括声称未能满足几项法定要求中的任何一项，包括缺乏新颖性、显而易见性、书面描述、不允许或未能要求符合专利要求的主题。不可撤销性断言的理由可能包括指控与专利起诉有关的人在起诉期间向USPTO隐瞒了有关专利性的信息材料，或发表了误导性声明。第三方也可以向美国或国外的行政机构提出类似的要求，甚至在诉讼范围之外。这些机制包括复审，授予后审查， 各方间审查、干扰程序、派生程序和外国司法管辖区的同等程序。此类程序可能导致我们的专利被撤销、取消或修改，使其不再涵盖我们的候选药物或阻止第三方与我们的候选药物竞争。在法律上认定无效和不可撤销的结果是不可预测的。例如，关于有效性问题，我们不能确定是否存在无效的现有技术，而专利审查员和我们或我们的许可合作伙伴在起诉期间并不知情。在任何专利侵权诉讼中，法院都有可能裁定我们的专利全部或部分无效或不可执行。如果第三方在无效或不可撤销的法律主张上占上风，我们可能会失去至少部分，甚至全部对我们候选药物的专利保护。还有一种风险是，即使这些专利的有效性得到维持，法院也会狭隘地限制专利的权利要求，或者裁定我们无权以我们的专利权利要求不涵盖该发明为由阻止另一方使用争议中的发明，或决定对方对我们未来专利技术的使用属于美国法典第35章专利侵权的安全港。第271（e）（1）条。任何涉及我们专利或专利申请的诉讼或程序中的不利结果可能会使我们的一项或多项专利处于无效、无法执行或狭义解释的风险之中。涉及我们专利的诉讼或程序中的不利结果可能会限制我们对这些当事方或其他竞争对手主张专利的能力，并可能会限制或排除我们排除第三方制造和销售类似或竞争产品的能力。任何该等事件均可能对我们的竞争业务地位、业务前景及财务状况造成不利影响。同样，如果我们提出商标侵权索赔，法院可能会裁定我们所主张的商标无效或不可强制执行，或者我们所主张商标侵权的一方对所涉商标具有优先权。在这种情况下，我们最终可能被迫停止使用这些商标。
即使我们成功地维护了我们的专利或其他知识产权，法院也可能无法裁定足以补偿我们损失的补救措施。例如，法院可以决定不对进一步的侵权活动发出禁令，而只判给金钱损害赔偿，这可能是也可能不是适当的补救措施。此外，由于知识产权诉讼需要大量的发现，我们的部分机密信息可能会在诉讼期间因披露而受到损害。公开公布与该等裁决有关的听证结果对我们普通股价格的影响可能不确定。如果证券分析师或投资者认为这样的结果是负面的，它可能会对我们的普通股的价格产生重大的不利影响。此外，我们无法保证我们将有足够的财政或其他资源提交和追究此类侵权索赔，这些索赔通常会持续数年才结束。我们的部分竞争对手或其他第三方可能比我们更有效地承担此类诉讼或程序的费用，因为他们拥有更大的财政资源和更成熟和发展的知识产权组合。即使我们最终在此类索赔中获胜，此类诉讼的金钱成本以及在此类诉讼期间大量转移我们管理层和科学人员的注意力可能会超过我们从诉讼中获得的任何利益。此外，与诉讼相关的不确定性可能会影响我们筹集必要资金的能力，以继续我们的临床试验，继续我们的内部研究计划，在许可证内所需的技术或其他候选药物，或进入开发伙伴关系，以帮助我们将我们的候选药物推向市场。因此，尽管我们作出了努力，我们可能无法防止第三方侵犯、盗用或成功挑战我们的知识产权。因发起及持续专利诉讼或其他程序而导致的不稳定可能对我们的业务、财务状况、经营业绩及前景造成重大不利影响。
我们可能无法在美国以外的司法管辖区寻求或保证保护我们的知识产权。
专利具有国家或地区效力。在世界上所有国家申请、起诉和捍卫候选药物、研究项目和技术的专利将是昂贵得令人望而却步的，而且我们在美国以外的一些国家的知识产权可能没有美国那么广泛。在某些情况下，我们可能无法为美国以外的某些技术和候选药物获得专利保护。此外，一些外国的法律对知识产权的保护程度不如美国的联邦和州法律，即使在我们确实寻求专利保护的司法管辖区也是如此。因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家或地区实施我们的发明，即使在我们确实寻求专利保护的司法管辖区，或者在美国或其他司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的产品。竞争对手或其他第三方可以在我们没有申请和获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发他们自己的产品，并进一步将其他侵权产品出口到我们拥有专利保护的地区，但执法力度不如美国。这些产品可能会与我们的候选药物竞争，而我们的专利或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止他们竞争。
许多公司在外国司法管辖区保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。某些国家的法律制度，特别是某些发展中国家的法律制度，可能不利于专利、商业秘密和其他知识产权保护的执行，特别是与生物技术产品有关的保护，这可能会使我们难以阻止侵犯我们的专利，或在总体上违反我们的专有权的情况下销售竞争产品。在外国司法管辖区强制执行我们的专利权的诉讼程序可能会导致巨额成本，并将我们的努力和注意力从我们业务的其他方面转移出去，可能会使我们的专利面临被无效或狭义解释的风险，可能会使我们的专利申请面临无法发布的风险，并可能引发第三方对我们提出索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有的话)可能没有商业意义。因此，我们在世界各地执行我们的知识产权的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得显著的商业优势。
许多国家都有强制许可法，根据这些法律，专利权人可能会被强制向第三方授予许可。此外，许多国家限制专利对政府机构或政府承包商的可执行性。在这些国家，专利权人的补救措施可能是有限的，这可能会大大降低这种专利的价值。如果我们或我们的任何许可人被迫向第三方授予与我们业务相关的任何专利的许可，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到实质性和不利的影响。因此，我们在世界各地执行我们的知识产权的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得显著的商业优势。
在欧洲，从2023年6月1日开始，欧洲的申请和专利可能受到统一专利法院(UPC)的管辖。此外，一旦授予专利，欧洲的专利申请将有权成为受UPC管辖的单一专利。这将是欧洲专利实践的重大变化。由于UPC是一种新的法院制度，法院没有先例，增加了任何诉讼的不确定性。由于单一法院系统可以使欧洲专利无效，我们可以在适用的情况下选择退出UPC，因此，每项欧洲专利都需要在每个单独的国家进行挑战。
获得和维持专利保护有赖于遵守政府专利局提出的各种程序、文件、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。
任何已颁发的专利和/或专利申请的定期维护、续展和年金费用以及各种其他政府费用，应在专利和/或专利申请的有效期内分几个阶段支付给美国专利商标局和外国的专利局。美国专利商标局和外国的专利局要求在专利申请过程中和在已授予专利的整个生命周期内遵守一些程序、文件、费用支付和其他类似要求。虽然在许多情况下，根据适用的规则，通过支付滞纳金或通过其他方式可以纠正过失失效，但在某些情况下，不遵守规定可能导致专利或专利申请的放弃或失效，从而导致相关法域的专利或专利权的部分或全部丧失。可能导致专利或专利申请被放弃或失效的不遵守规定的事件包括但不限于：未能在规定的时限内对官方行动作出回应、未支付费用以及未能适当地使其合法化并提交正式文件。在这种情况下，我们的竞争对手或其他第三方可能会进入市场，这可能会对我们的业务和竞争地位产生实质性的不利影响。
我们可能会成为挑战我们专利和其他知识产权的发明权或所有权的索赔的对象。
我们可能会受到声称前雇员、合作者或其他第三方作为发明人或共同发明人在我们的专利或其他知识产权中拥有利益的主张。在专利申请中没有指定适当的发明人的名字可能导致其上颁发的专利无法执行。发明人权争议可能源于以下方面的不同观点：不同的发明人的贡献、外国公民参与专利主题的开发时的外国法律的影响、参与开发我们的候选药物的第三方的冲突义务，或由于关于潜在的共同发明的共同所有权的问题。诉讼可能是必要的，以解决这些和其他质疑发明人或所有权的索赔。此外，我们可能会订立协议，以澄清我们在此类知识产权中的权利范围。如果我们未能为任何此类索赔进行辩护，除了支付金钱损失外，我们还可能失去宝贵的知识产权，例如宝贵知识产权的专属所有权或使用权。有关结果可能对我们的业务造成重大不利影响。即使我们成功地为此类索赔辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层和其他员工的注意力。
此外，尽管我们的政策是要求可能参与知识产权概念或开发的我们的员工和承包商签署协议，将此类知识产权转让给我们，但我们可能无法与实际上构思或开发我们视为自己的知识产权的每一方执行此类协议。知识产权的转让可能不是自动执行的，或者转让协议可能被违反，我们可能被迫向第三方提出索赔，或为他们可能对我们提出的索赔辩护，以确定我们认为是我们的知识产权的所有权。此类索赔可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。
如果我们不能保护我们的商业秘密的机密性，我们的商业和竞争地位将受到损害。
除了为我们的一些技术和候选药物寻求专利外，我们还依赖商业秘密，包括非专利的专有技术、技术和其他专有信息，以及保密协议来维持我们的竞争地位。我们的员工、与我们共享我们设施的第三方员工、我们聘用的第三方顾问和供应商进行研究、临床试验或生产活动的任何故意或无意的披露，或第三方的盗用。（例如通过网络安全漏洞）我们的商业秘密或专有信息可能使竞争对手复制或超越我们的技术成就，从而削弱了我们在市场上的竞争地位。
商业秘密很难保护。我们寻求保护我们的商业秘密、专有技术和工艺，部分是通过与有权访问这些秘密和工艺的各方签订保密协议，例如我们的员工、企业合作者、外部科学合作者、CRO、合同制造商、顾问、顾问和其他第三方。我们还与员工和顾问签订保密协议和发明或专利转让协议。我们亦会透过维护我们的场所的物理安全以及我们的信息技术系统的物理及电子安全，来保护我们的数据及商业秘密的完整性及机密性；然而，这些系统及安全措施可能会被破坏，我们可能没有足够的补救措施来应对任何违反。我们不能保证我们已经与可能拥有或曾经接触我们的商业秘密或专有技术和流程的各方签订了此类协议，即使我们已经，我们也不能确定我们的商业秘密和其他机密专有信息不会被第三方以未经授权的方式披露或使用。监控未经授权的使用和披露我们的知识产权是困难的，我们不知道我们为保护我们的知识产权而采取的措施是否有效。此外，尽管做出了这些努力，但任何一方都可能违反协议并泄露我们的专有信息，包括我们的商业秘密，我们可能无法就此类违规行为获得足够的补救措施。强制执行一方非法披露或盗用商业秘密的索赔是昂贵的、耗时的和难以证明的，而且结果是不可预测的。此外，美国境内外的一些法院可能不太愿意或不愿意保护商业秘密。因此，我们可能会失去我们的商业秘密，第三方可能会利用我们的商业秘密与我们的候选药物和技术竞争。
此外，我们的竞争对手或其他第三方可能会独立开发与我们的商业秘密等同的知识、方法和诀窍。如果我们的任何商业秘密是由竞争对手或其他第三方合法获取或独立开发的，我们无权阻止他们或他们向其传递信息的人使用该技术或信息与我们竞争。如果我们的任何商业秘密被披露给竞争对手或其他第三方或由其独立开发，我们的竞争地位将受到损害。
知识产权不一定能解决所有潜在威胁。
我们的知识产权所提供的未来保护程度是不确定的，因为知识产权具有局限性，可能无法充分保护我们的业务或使我们能够保持竞争优势。例如：
•其他人可能能够生产与我们可能开发或使用类似技术的任何候选药物相似的产品，但这些产品不在我们现在或将来拥有或许可的专利要求范围内，或者可能开发用于我们候选药物寻求治疗的疾病的候选药物，这些疾病不侵犯我们的知识产权，但性能比我们候选药物更好或更成功；
•使用我们持有的已发布专利和其他知识产权的候选药物可能被证明对其预期治疗无效，或者我们可能无法获得此类候选药物的监管批准；
•我们或我们现在或将来的许可合作伙伴或合作者可能不是第一个制造我们现在或将来拥有或许可的已发布专利或待审专利申请所涵盖的发明的人；
•我们或我们当前或未来的许可合作伙伴或合作者可能不是第一个提交涵盖我们或他们的某些发明的专利申请；
•其他公司可以独立开发类似或替代技术或复制我们的任何技术，而不侵犯我们拥有或许可的知识产权；
•我们待决的专利申请或我们将来可能拥有或许可的专利申请可能不会导致已发布的专利；
•我们无法预测基于我们的专利申请发布的任何专利的保护范围，包括我们拥有的专利申请是否会导致在美国或其他国家发布针对我们候选药物或其用途的专利；
•任何现有专利或基于我们拥有的专利申请发布的专利权的主张，可能无法提供针对竞争对手或任何竞争优势的保护，或可能受到第三方的质疑；
•我们在未来可能拥有权利的已发布专利可能被认定无效或不可执行，包括由于我们的竞争对手的法律挑战；
•我们的竞争对手可能会在我们没有专利权的国家进行研究和开发活动，然后利用从这些活动中学到的信息来开发有竞争力的产品，在我们的主要商业市场销售；
•我们可能不会开发其他可申请专利的专有技术；
•美国政府和国际政府机构可能会面临巨大的压力，要求其限制事实证明成功的疾病治疗方法在美国境内和境外的专利保护范围，这是有关全球卫生问题的公共政策问题；
•美国以外的国家的专利法对专利权人的优惠可能不如美国法院支持的那些优惠，这使得外国竞争者有更好的机会来创造、开发和销售竞争性候选药物；
•我们可能需要发起诉讼或行政诉讼来执行和/或捍卫我们的专利权，这将是代价高昂的，无论我们是赢是输；
•如果我们执行和/或捍卫我们的专利权，法院可能不认为我们的专利有效、可执行和被侵犯；
•我们可能会选择不提交专利申请，以保留某些商业秘密或专有技术，而第三方随后可能会提交涵盖此类知识产权的专利申请；
•我们可能无法充分保护和监管我们的商标和商业机密；以及
•其他人的专利可能会对我们的业务产生不利影响，包括如果其他人获得声称与我们专利申请所涵盖的主题相似或改进主题的专利。
一旦这些事件发生，它们可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。
与我们候选药物的监管批准和上市相关的风险
FDA和其他国家或欧洲监管机构的监管批准过程是漫长的，耗时的，固有的不可预测性，如果我们最终无法获得候选药物的上市批准，我们的业务将受到重大损害。
获得FDA和其他国家或欧洲监管机构批准所需的时间是不可预测的，但通常需要在临床试验开始后多年，并取决于许多因素，包括监管当局的重大自由裁量权。此外，在候选药物的临床开发过程中，批准政策、法规或获得批准所需的临床数据的类型和数量可能会发生变化，并可能因司法管辖区而异。我们尚未获得任何候选药物的上市批准，我们现有的候选药物或我们未来可能寻求开发的任何候选药物都可能永远不会获得上市批准。
我们的候选药物可能会因多种原因而被推迟或无法获得上市批准，包括以下原因：
•FDA可能不同意我们对临床前研究或临床试验数据的解释；
•FDA可能不同意我们计划的临床试验的设计或实施；
•从我们候选药物的临床试验中收集的数据可能不足以支持向FDA提交保密协议或在美国获得上市批准所需的其他提交；
•我们可能无法向FDA证明候选药物对于其建议的适应症是安全有效的；
•临床试验结果可能达不到FDA要求批准的统计意义水平；
•我们可能无法证明我们的候选药物的临床和其他益处超过了它们的安全风险；
•FDA可能会发现与我们签订临床和商业用品合同的第三方制造商的制造工艺或设施存在缺陷或无法批准；以及
•FDA的批准政策或法规可能会发生重大变化，导致我们的临床数据不足以获得批准。
这一漫长的审批过程，以及未来临床试验结果的不可预测性，可能会导致我们无法获得监管部门对我们的任何候选药物的上市批准，这将严重损害我们的业务、运营结果、财务状况和前景。FDA在审批过程中拥有相当大的自由裁量权，并决定何时或是否获得我们任何候选药物的监管批准。即使我们相信从我们候选药物的临床试验中收集的数据是有希望的，这些数据可能也不足以支持FDA的批准。
此外，即使我们获得批准，监管部门也可能批准我们的任何候选药物的适应症比我们要求的更少或更有限，或者他们可能会以狭窄的适应症、警告或风险评估和缓解战略(REMS)的形式施加重大限制。此外，监管机构可能不会批准我们打算对我们的产品收取的价格，可能会要求使用条件方面的预防措施或禁忌症，可能会根据昂贵的上市后临床试验的表现来批准，或者可能会批准候选药物的标签不包括该候选药物成功商业化所必需或需要的标签声明。上述任何一种情况都可能对我们候选药物的商业前景造成实质性损害。
我们已经获得了NX-5948的快速通道指定，并可能在未来寻求其他候选药物的快速通道指定。快速通道指定可能不会导致更快的开发或监管审查或批准过程，也不会增加我们的候选药物获得上市批准的可能性。
2024年1月，FDA批准NX-5948在美国用于治疗复发或难治性CLL或小淋巴细胞性淋巴瘤的成年患者，经过至少两条线的治疗，包括BTK抑制剂和B细胞淋巴瘤2抑制剂。作为我们商业战略的一部分，我们还可能为我们的其他候选药物寻求快车道称号。被指定为快速通道的计划可能有资格与FDA进行更频繁的互动，如果符合相关标准，还有资格获得加速审批和优先审查。快速通道指定适用于候选药物和正在研究的特定适应症。FDA拥有广泛的自由裁量权，是否授予这一称号，因此，即使我们认为特定的候选药物有资格获得这一称号，我们也不能保证FDA会决定授予它。如果候选药物获得Fast Track指定，但不能继续满足Fast Track指定标准，或者如果我们的临床试验因意外的不良事件或临床供应问题而延迟、暂停或终止或临床搁置，我们将不会获得与Fast Track计划相关的好处。
此外，指定快速通道不会更改审批标准。与根据FDA传统程序考虑批准的候选药物相比，收到候选药物的快速通道指定可能不会导致更快的开发、监管审查或批准过程，也不能确保FDA的最终批准。此外，即使任何候选药物有资格获得FastTrack指定，FDA稍后也可能决定该候选药物不再符合资格条件，或者FDA审查或批准的时间段不会缩短。仅指定快速通道并不能保证FDA优先审查的资格。
根据FDA的政策，如果候选药物在治疗、诊断或预防疾病方面与市售药物相比有显著改善，则候选药物有资格接受优先审查，或在接受完整的NDA备案之日起六个月内进行审查。FDA在向FDA提交新药保密协议后，决定是否有资格进行优先审查。因此，在我们提交候选药物的NDA之前，我们不能保证他们将获得优先审查。即使我们的一种候选药物获得优先审查，FDA也不总是在六个月内完成优先审查的目标日期，如果FDA要求提供更多信息或澄清，审查过程可能会延长。
我们可能会根据加速批准途径为我们的候选药物提交NDA。如果我们无法通过美国的加速批准计划获得候选药物的批准，我们可能需要进行超出我们目前预期的其他非临床和临床研究和试验，这可能会增加获得必要的上市批准的费用，降低获得必要的上市批准的可能性和/或延迟获得时间。即使我们通过加速批准计划获得FDA的批准，如果我们的确认性上市后试验没有验证临床获益，或者如果我们不遵守严格的上市后要求，FDA也可能寻求撤回批准。
我们可能会提交一份NDA，通过加速批准途径寻求批准的一个或多个候选药物。对于任何药品的上市批准，我们必须向FDA和外国监管机构提供临床数据，充分证明产品在NDA或其他相关监管文件中申请的适应症中的安全性和有效性。加速批准计划是FDA使用的几种方法之一，以使处方药更快地用于治疗严重或危及生命的疾病。《联邦食品、药品和化妆品法案》（FDCA）第506（c）节规定，FDA可以授予"用于严重或危及生命疾病的产品加速批准，前提是确定该产品对合理可能预测临床获益的替代终点，或对可以在不可逆发病率或死亡率之前测量的临床终点有影响，考虑到病情的严重性、罕见性或流行性以及替代治疗的可用性或缺乏，合理可能预测对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的影响。然而，通过加速批准计划获得批准须符合以下要求：申请人进行额外的上市后临床试验，以验证和描述药物的临床获益，如果替代终点与临床获益的关系或观察到的临床终点与最终结局的关系不确定。通常，当上市后临床试验表明药物提供了临床上有意义的积极治疗效果，即对患者感觉、功能或生存的影响时，临床获益得到证实。FDA可能会要求这些研究在根据2022年食品和药物综合改革法案的加速批准之前进行。如果此类确证性试验未能证实药物的临床特征或风险和益处，FDA可能会撤回对该药物的批准。
FDA在通过加速批准计划进行批准方面拥有广泛的自由裁量权，即使我们认为加速批准计划适合我们的候选药物之一，我们也不能向您保证FDA最终会同意。FDA也可能会随着时间的推移而改变其关于加速批准的政策。例如，在2023年3月，FDA宣布了关于“支持肿瘤治疗药物加速批准的临床试验考虑因素”的指南草案，该机构概述并邀请公众评论其随机对照试验的“首选方法”，包括那些提供长期随访的方法，以满足上市后要求以验证临床获益。在该指南草案中，FDA承认，在历史上，单组试验设计和缓解终点最常用于肿瘤学，但指出此类试验有局限性。此外，即使我们确实通过加速批准计划获得批准，与传统FDA程序相比，我们可能不会经历更快的开发过程、审查或批准。
即使FDA审查了一项旨在寻求加速批准的NDA，也不能保证批准将及时或根本获得批准。FDA可能不同意我们研究的设计或结果支持加速批准。此外，FDA可能要求我们在授予任何类型的批准之前进行进一步的研究或试验，包括确定通过加速批准计划获得批准是不适当的，以及我们的临床试验可能不用于支持通过常规途径获得批准。我们可能无法及时满足FDA的要求，这将导致延误，或者可能因为FDA认为我们的提交材料不完整而无法获得批准。也不能保证在FDA随后的反馈之后，我们将继续通过加速批准计划寻求批准。未能通过加速批准计划获得批准可能导致我们的候选药物获得批准的时间更长，可能增加其开发成本，可能延迟我们产品商业化的能力，并可能严重损害我们的财务状况和市场竞争地位。
即使我们通过加速批准计划获得一种或多种候选药物的批准，我们也将遵守严格的上市后要求，包括根据FDA的要求完成一项或多项确证性上市后试验，以验证产品的临床益处，并在其传播之前向FDA提交所有宣传材料。FDA可能会出于多种原因寻求撤回批准，包括如果我们未能尽职调查进行任何所需的确证性上市后试验，我们的确证性上市后试验没有证实预期的临床益处，其他证据表明产品在使用条件下不安全或有效，或者我们传播被FDA认定为虚假和误导的宣传材料。
此外，国会正在考虑对加速批准计划进行潜在的变更，这些变更可能会影响我们获得加速批准的能力，或者在我们获得加速批准的情况下增加与上市后要求相关的负担。特别是，FDA必须规定获得加速批准的产品所需批准后研究的某些条件，其中可能包括入组目标和里程碑，包括在药物批准时完成研究的目标日期。FDA还可能要求批准后研究在加速批准时或在加速批准后的特定时间段内进行，并且必须解释不要求此类研究的任何情况。
任何延迟或无法通过加速批准计划获得批准，或在维持加速批准计划下授予的批准方面出现任何问题，将延迟或阻碍我们产品的商业化，并将对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景造成重大不利影响。
作为一家公司，我们在申请和获得监管批准以启动临床试验方面的经验有限，我们没有完成任何临床试验的经验，包括大规模关键临床试验，或在生产或质量保证方面，以便在美国或任何其他司法管辖区销售新药。
作为一家公司，我们在申请或获得监管机构批准以启动临床试验方面的经验有限，我们没有完成任何临床试验的经验，包括大规模关键临床试验，我们依赖第三方进行临床试验。我们也没有生产或质量保证方面的经验，以销售新药，并希望依靠CRO或其他第三方顾问或供应商在此过程中协助我们。我们缺乏经验可能导致未能或延迟获得启动临床试验所需的监管批准，成功完成临床试验，并获得候选药物的上市批准。如果我们无法获得候选药物的监管和营销批准，或在这方面的努力出现重大延误，我们的业务可能会受到重大损害。
未能在外国司法管辖区获得上市批准将阻止我们的候选药物在海外上市，并可能限制我们从产品销售中获得收入的能力。
为了在美国以外的司法管辖区营销和销售我们的候选药物，我们必须获得单独的上市批准，并遵守众多和不同的监管要求。批准程序因国家而异，可能涉及额外的测试。获得外国监管机构批准所需的时间可能与获得FDA批准所需的时间有很大不同。美国境外的监管审批流程通常包括与获得FDA批准相关的所有风险。此外，在美国以外的许多国家，我们必须先获得产品报销批准，然后监管机构才能批准产品在该国销售。未能及时获得外国监管批准或不遵守外国监管要求可能导致我们的重大延误、困难和成本，并可能延迟或阻止我们在某些国家引入候选药物。FDA的批准并不确保获得其他国家或司法管辖区监管机构的批准，美国以外的一个监管机构的批准并不确保获得其他国家或司法管辖区监管机构或FDA的批准。我们可能无法申请上市批准，也可能无法在任何司法管辖区获得产品商业化所需的批准，这将严重损害我们产生收入的能力。
英国退出欧盟继续带来政治和经济不确定性，尤其是在英国和欧盟。英国现在被欧盟视为“第三国”。尽管英国立法保留了现有的欧盟法律，但正在起草新的英国立法，英国没有保留新的欧盟法律，包括临床试验条例(EU)第536/2014号。这意味着，在英国进行的一些监管活动，如批次测试和合格人员认证，在欧盟不再得到承认；尽管英国接受在许多第三国以公认的高标准进行的批次测试数据，以避免因重新测试而造成的延误和供应中断。然而，英国和欧盟达成了一项贸易与合作协议(TCA)，该协议已得到英国议会、欧洲理事会和欧洲议会的批准，限制了对药品供应的干扰，特别是通过允许英国和欧盟之间的无关税和无配额贸易(前提是满足原产地规则要求)，并简化了一些问题，例如通过允许相互承认cGMP检查和证书。过渡期结束前存在的药品监管框架在英国国内立法中也得到了有效的保留，被称为“保留的欧盟法律”。通过保留欧盟立法的核心，英国防止了药品监管方面的重大分歧(尽管某些领域出现了分歧)。然而，对英国立法的一些修改是立即必要的，包括实施北爱尔兰议定书(NIP)，根据该议定书，欧盟制药业法律框架AQUIS继续适用于北爱尔兰(须经北爱尔兰立法议会定期同意)，只有符合欧盟法律的产品才能进入北爱尔兰市场--增加了额外的监管复杂性。因此，公司现在需要遵守单独的英国监管法律框架，才能在英国(即英格兰、威尔士和苏格兰，因为欧盟法律继续适用于北爱尔兰)将医药产品商业化。英国政府试图重新谈判NIP的基本方面，因此在不久的将来，这对企业来说是一个不可预测的领域。重新谈判NIP的尝试失败，导致媒体报道英国可能触发NIP第16条，这是一项保障措施，如果NIP的实施导致可能持续的严重经济、社会或环境困难，或导致贸易分流，可能会单方面实施。英国政府已经提出了北爱尔兰议定书法案，该法案如果成为法律，将使政府能够单方面停止适用NIP的部分内容，这可能导致北爱尔兰监管环境的变化，并可能引发欧盟对英国的报复措施。英国政府与欧盟达成了一项新的协议--“温莎框架”，旨在取代NIP。根据温莎框架，打算销往包括北爱尔兰在内的英国市场的医药产品将得到MHRA的授权，并将带有“仅限英国”的标签。这意味着，北爱尔兰市场上投放的医药产品将不再需要遵守欧盟法律。这些新措施将于2025年1月1日起实施。TCA允许未来偏离当前的管理框架，并且不知道是否和/或何时可能发生任何偏离，这可能会对开发、制造、医药产品的上市授权、商业销售和分销。还必须注意的是，获得营销授权还不足以有效地进入欧盟和英国的市场；公司仍然需要就产品的报销价格达成一致，在一些司法管辖区，如英国和德国，需要卫生技术对成本效益提出进一步的积极建议，才能使产品实际开出处方并由各自的国家卫生系统报销(见“--美国以外的政府倾向于实施严格的价格控制，这可能会对我们的药品销售收入产生不利影响，如果有的话”)。如果我们未能遵守国际市场的监管要求，从而得不到适用的上市批准，我们的目标市场将会减少，我们实现候选药物全部市场潜力的能力将受到损害，我们的业务将受到不利影响。我们可能不会及时获得外国监管部门的批准，或者根本不会。如果我们的任何候选药物未能获得另一个国家监管机构的批准，可能会大大降低该候选药物的商业前景，我们的商业前景可能会下降。
即使我们或任何合作者为我们的候选药物获得了上市批准，对我们产品的批准条款和持续的监管可能会限制我们或他们生产和营销我们的产品的方式，这可能会严重削弱我们创造收入的能力。
一旦获得上市许可，已批准的产品及其制造商和营销商将受到持续审查和广泛的监管。因此，我们和任何合作者必须遵守我们或他们获得上市批准的任何候选药物的广告和推广要求。与处方药有关的宣传传播受到各种法律和法规限制，并且必须与产品批准标签中的信息一致。因此，我们和任何合作者将无法推广我们为适应症或未经批准的用途开发的任何产品。
此外，已批准产品的制造商和这些制造商的工厂必须遵守广泛的FDA、EMA、MHRA和其他监管要求，包括确保质量控制和生产程序符合cGMP，其中包括与质量控制和质量保证有关的要求，以及相应的记录和文件维护和报告要求。我们、我们的第三方制造商、任何合作者及其第三方制造商可能会接受FDA和其他监管机构的定期突击检查，以监测并确保其符合cGMP。
因此，假设我们或任何合作者获得一种或多种候选药物的上市批准，我们、任何合作者和各自的第三方制造商将继续在所有监管合规领域（包括生产、生产、产品监督和质量控制）花费时间、金钱和精力。
如果我们及任何合作者未能遵守批准后监管要求，我们及任何合作者可能会被监管机构撤回产品的上市批准，我们或任何合作者营销任何未来产品的能力可能受到限制，这可能会对我们实现或维持盈利能力造成不利影响。此外，遵守批准后法规的成本可能对我们的业务、经营业绩、财务状况及前景造成负面影响。
我们或任何合作者获得上市批准的任何候选药物都可能受到上市后限制或退出市场，如果我们或他们未能遵守监管要求，或如果我们或他们在其中任何一项获得批准时遇到意外问题，我们或任何合作者可能会受到重大处罚。
我们或任何合作者获得上市批准的任何候选药物，以及此类产品的生产工艺、批准后临床数据、标签、广告和促销活动，将受到FDA、EMA、MHRA和其他监管机构的持续要求和审查。这些要求包括提交安全性和其他上市后信息和报告、注册和上市要求、与生产、质量控制、质量保证和相应的记录和文件维护相关的cGMP要求、向医生分发样品、跟踪和追踪、序列化、上市后不良事件报告和记录保存的要求。即使候选药物获得上市批准，该批准也可能受到产品上市的适应症用途的限制或批准条件的限制，包括实施REMS的要求。新的癌症药物通常只适用于对现有疗法没有反应或复发的患者人群。如果我们的任何候选药物获得上市批准，随附标签可能会以这种方式限制我们药物的批准使用，这可能会限制产品的销售。
我们的候选药物的临床试验必须在仔细定义的同意参加临床试验的患者亚组中进行。因此，我们的临床试验或任何未来合作者的临床试验可能表明候选药物的明显积极作用大于实际积极作用（如果有的话），或者无法识别不良副作用。如果我们的一种或多种候选药物获得上市批准，而我们或其他人发现该药物的疗效低于之前认为的效果，或导致之前未发现的不良副作用，则可能会导致许多潜在的重大负面后果，包括：
•监管部门可以撤销对该药品的批准或者扣押该药品；
•我们或任何未来的合作者可能被要求召回该药物，改变给药方式或进行额外的临床试验；
•可对特定药物的销售或制造工艺施加额外限制；
•我们可能会受到罚款、禁令或施加民事或刑事处罚；
•监管机构可能会要求添加标签说明，例如“黑匣子”警告或禁忌症；
•我们或任何未来的合作者可能被要求创建一份药物指南，概述以前未确定的副作用的风险，以便分发给患者；
•我们或任何未来的合作者可能会被起诉，并为给患者造成的伤害承担责任；
•该药物在市场上的竞争力可能会降低；以及
•我们的声誉可能会受损。
这些事件中的任何一个都可能对我们的运营和业务产生实质性的不利影响，并可能对我们的股票价格产生不利影响。
FDA还可能要求进行昂贵的上市后研究或临床试验和监督，以监测产品的安全性或有效性，包括采用和实施REMS。FDA和其他机构，包括美国司法部（DOJ），密切监管和监测药物的批准后营销和推广，以确保其仅针对批准的适应症和符合批准的标签规定进行销售和分销。FDA和美国司法部对制造商关于标签外使用的通信施加了严格的限制，如果我们不仅针对其批准的适应症销售我们的产品，我们可能会受到标签外营销的执法行动。违反FDCA和其他法规，包括与处方药的推广和广告有关的虚假索赔法案，可能导致调查和执法行动，指控违反联邦和州医疗欺诈和滥用法律，以及州消费者保护法。其他法域，包括欧洲国家，也有类似的规定，可能导致国家当局进行调查和执法行动。
此外，以后发现我们的产品或其制造商或生产工艺之前未知的副作用或其他问题，或未能遵守监管要求，可能会产生各种后果，包括：
•对此类产品、制造商或制造工艺的限制；
•对产品的标签或营销的限制和警告；
•对产品分销或使用的限制；
•要求进行上市后研究或临床试验；
•警告信或无标题信；
•产品退出市场的；
•拒绝批准我们提交的待决申请或已批准申请的补充申请；
•产品召回；
•罚款、返还或返还利润或收入；
•暂停或撤回上市审批；
•暂停任何正在进行的临床试验；
•破坏与任何潜在合作者的关系；
•不利的新闻报道和对我们声誉的损害；
•拒绝允许我公司产品进出口的；
•产品被扣押；
•禁止令或施加民事或刑事处罚；或
•涉及患者使用我们产品的诉讼。
不符合欧盟和英国关于安全性监测或药物警戒的要求，以及与儿科人群产品开发相关的要求（如"—如果我们的任何候选药物不被视为新活性物质或被视为属于现有药品的"全球上市许可"范围内，或如果儿科研究未充分完成，这可能导致缺乏监管数据保护或未能获得现有监管数据保护的扩展，"下文），还可能导致重大的经济处罚，不遵守儿科要求可能阻止监管批准。同样，不遵守欧盟和英国关于个人信息保护的要求可能导致重大处罚和制裁。
此外，已批准产品的制造商和这些制造商的设施必须遵守广泛的FDA要求，包括确保质量控制和生产程序符合适用于药品制造商的cGMP，其中包括与质量控制和质量保证有关的要求，以及相应的记录和文件保存和报告要求。我们、我们未来可能聘用的任何合同制造商、我们的合作者及其合同制造商也将遵守其他监管要求，包括提交安全性和其他上市后信息和报告、注册和上市要求、向临床医生分发样本的要求、记录保存，以及昂贵的上市后研究或临床试验和监督，以监测产品的安全性或有效性，例如要求实施REMS。
如果我们决定为我们当前或未来的候选药物寻求孤儿药指定或监管机构的其他指定，我们可能会失败或无法维持与这些指定相关的利益，包括与孤儿药指定相关的补充市场独占权的可能性。
我们可能会为我们目前或未来的一种或多种候选药物寻求孤儿药指定或监管机构的其他指定。一些司法管辖区的监管机构，包括美国、欧盟和欧洲经济区（EEA）、瑞士和英国，可能会将用于相对较少患者人群的药物或生物制品指定为孤儿药。根据《孤儿药法》，FDA可以授予用于治疗罕见疾病或病症的药物或生物制品孤儿称号，该罕见疾病或病症定义为美国患者人数少于20万的疾病或病症，或患者人数超过200人。如果没有合理预期在美国开发和提供该药物的成本将从该药物在美国的销售中收回，或生物制品。在美国，孤儿药认定使一方获得财政奖励，如临床试验费用、税收优惠和用户费用豁免等机会。在FDA授予孤儿药名称后，FDA公开披露药物或生物制品的身份及其潜在的孤儿用途。孤儿药指定不会给监管审查过程带来任何好处，也不会缩短监管审查过程的持续时间。
如果具有孤儿药指定的产品随后获得FDA对该疾病的首次批准，则该产品有权获得孤儿药专用权，这意味着FDA不得批准任何其他申请，包括NDA或BLA，以销售相同适应症的相同药物或生物制品，为期七年。除非在有限的情况下，例如显示出优于具有孤儿药排他性的产品的临床优势，或者如果FDA发现孤儿药排他性的持有者没有证明它可以保证足够数量的孤儿药的供应，以满足以下需求：患有生物制品指定的疾病或病症的患者。因此，即使我们的一种候选药物获得了孤儿药的排他性，FDA仍然可以批准或许可用于治疗相同适应症或疾病的其他药物或生物制品。此外，如果我们无法生产足够的产品供应，FDA可以放弃孤儿独家经营权。
此外，国会正在考虑更新FDCA的孤儿药条款，以回应美国第十一巡回上诉法院最近的决定。孤儿药条文的任何变动可能会改变我们取得孤儿药独家经营权的机会或可能性，并会对我们的业务、经营业绩、财务状况及前景造成重大不利影响。
我们可能会在其他孤儿适应症中为我们的候选药物寻求孤儿药物指定，其中有使用这些候选药物的医学合理依据。即使我们获得了孤儿药指定，如果我们寻求的适应症比孤儿指定适应症更广泛的许可证，在美国的独家营销权可能会受到限制，如果FDA后来确定指定申请存在重大缺陷，或者如果我们通过我们的制造商，无法保证足够数量的产品以满足罕见疾病或病症患者的需要。此外，虽然我们可能会为其他候选药物寻求孤儿药指定，但我们可能永远不会收到这些指定。
为了获得EEA中的孤儿称号（英国有类似的立法），产品必须满足某些标准。根据法规（EC）141/2000第3条，如果符合以下标准，药品可被指定为孤儿药品：（1）用于诊断、预防或治疗危及生命或慢性衰弱的疾病；（2）申请时，这种情况的流行率不得超过欧盟10，000人中的5人，或者没有孤儿身份所带来的好处，该药物的销售不太可能在欧盟产生足够的回报，以证明其开发所需的投资是合理的；以及（3）没有令人满意的诊断、预防或治疗此类疾病的方法，或者如果存在此类方法，根据法规（EC）847/2000中的定义，该产品将对受该疾病影响的人有显著益处。
在欧盟获得孤儿指定的产品可获得10年孤儿市场独占权（如果根据商定的儿科研究计划进行儿科研究，则可进一步延长2年）。申请必须首先满足孤儿认定标准，并在申请上市许可之前申请孤儿认定。然后，申请人必须在MAA时成功地保持孤儿指定，以便有资格获得10年孤儿市场独家经营权。在这10年期间，欧盟成员国和欧盟委员会的主管部门不得接受用于相同孤儿治疗适应症的其他类似药品的申请或授予上市许可。在某些情况下，在欧盟，孤儿市场独占权提供的保护可能会被证明不“相似”或被授权用于不同治疗适应症的竞争产品所规避。在某些欧盟成员国，医疗保健专业人员可能会为孤儿治疗适应症开出"标签外"处方。
孤儿市场独占原则也有三个例外。在以下情况下，可授予用于相同孤儿治疗适应症的类似药品上市许可：
•第二申请人可以在其申请中确定其药品，尽管类似于已批准的孤儿药品，但更安全、更有效或在临床上更优；
•原始孤儿药产品上市许可持有人同意第二次孤儿药产品申请；或
•持有原孤儿药品上市授权书的，不能供应足量的孤儿药品。
如果MAA包含根据同意的儿科研究计划进行的所有儿科研究的结果，则孤儿产品还可以在欧盟获得额外两年的孤儿市场独占权。如果在第五年年底，确定产品不再符合孤儿认定标准，则10年的市场独占权可减少到6年；例如，如果产品的利润充足，不足以证明维持市场独占权是合理的。
英国的监管法律框架规定了类似的保护期（即监管数据保护、营销保护和市场独占）。
值得注意的是，欧盟目前正在审查为药品提供的监管保护，如数据独占性、上市保护、孤儿适应症的市场独占性和儿科扩展。预计欧盟目前提供的保护将在未来几年减少。2023年4月26日，欧盟委员会通过了一项新指令和新法规的提案。如果成为法律，该提案将修订和取代现有的一般药品立法，并将影响现有的药品监管保护期。
如果FDA或类似的外国监管机构批准了我们任何获得上市批准的候选药物的仿制药，或者这些机构在批准我们候选药物的仿制药之前没有授予我们候选药物适当的数据期或市场独占权，我们候选药物的销售可能会受到不利影响。
一旦NDA获得批准，所涵盖的药物将成为FDA出版物《具有治疗等效性评价的获批药品》中的“参考上市药物”。制造商可以通过在美国提交简化新药申请（ANDA）来寻求参考上市药物的仿制药的上市批准。为支持ANDA，仿制药生产商无需进行临床试验证明其安全性和有效性。相反，申请人通常必须证明其药物与参比上市药物在药学上等同，因为其具有与参比上市药物相同的活性成分、剂型、规格、给药途径和使用条件或标签，并且仿制药与参比上市药物具有生物等效性，意味着其在体内以相同的速率和相同的程度被吸收。仿制药上市的成本可能大大低于参考上市药物，生产仿制药的公司通常能够以较低的价格提供仿制药。因此，在推出仿制药之后，任何品牌产品或参考上市药物的销售额的很大一部分通常都被仿制药所损失。
FDA不得批准仿制药的ANDA，直到参考上市药物的任何适用非专利独占期到期。FDCA为含有新化学实体的新药提供了五年的非专利独占权。在排他性期间，FDA可能不接受另一家公司提交的ANDA或505（b）（2）NDA，以供审查，如果申请人不拥有或不拥有批准所需的所有数据的合法参考权。但是，如果申请书中包含专利无效或不侵权的证明，可以在四年后提交。FDCA还为NDA、505（b）（2）NDA或已批准NDA的补充提供了三年的市场独占权，如果由申请人进行或申办的新临床研究（生物利用度研究除外）被FDA认为对申请的批准至关重要，例如，针对现有候选药物的新适应症、剂量或规格。这项为期三年的排他性仅涵盖与新临床研究相关的条件，并不禁止FDA批准含有用于其他使用条件的原始活性剂的候选药物的ANDA。五年和三年的独家经营权不会延迟提交或批准完整的保密协议。然而，提交完整的NDA的申请人将被要求进行或获得所有非临床研究和充分和良好对照的临床试验的参考权，以证明安全性和有效性。制造商可能会寻求推出这些仿制药后，市场独占期到期，即使我们的药物仍然有专利保护。
我们的候选药物可能面临来自我们候选药物的仿制药的竞争，可能对我们未来的收入、盈利能力和现金流造成重大不利影响，并严重限制我们从我们在该等候选药物的投资中获得回报的能力。我们的未来收入、盈利能力及现金流亦可能受到重大不利影响，且倘我们的候选药物（如获批准）未获给予适当的非专利独占权，则我们就该等候选药物所作投资获得回报的能力可能会受到重大限制。
如果我们的任何候选药物不被视为新活性物质或被视为属于现有药品的"全球上市许可"范围内，或如果儿科研究未充分完成，这可能导致缺乏监管数据保护或无法获得现有监管数据保护的扩展。
如果上市许可申请人提交了包含其自身药物、临床前试验和临床试验数据的完整申报资料，并且该申请不属于现有药品的"全球上市许可"范围，申请人在获得上市许可后有权享受8年的监管数据保护，（该期限从欧盟和欧洲经济区的首次上市许可开始）。在此期间，仿制药或生物类似药批准申请人不能依赖已获授权或参比药品提交的上市许可申报资料中包含的数据来支持其申请。在8年监管数据保护期到期后，参比药品将享受另外两年的上市保护期。在这两年的上市保护期内，依赖于参比药品申报资料的仿制药或生物仿制药不得投放到欧盟市场，但在此期间，仿制药或生物仿制药MAA可以提交给欧盟成员国的主管监管机构。如果在首次上市许可授予的前八年内，上市许可持有人获得了一种或多种新治疗适应症的许可，这些适应症在获得许可之前的科学评估中被认为与现有治疗相比具有显著临床获益，则两年的上市保护期可以进一步延长一年。然而，即使化合物被认为是一种新的活性物质，并且创新者能够获得监管数据保护和上市保护的期限，前提是没有其他知识产权或监管专有权，另一家不相关的公司也可以申请上市许可，并销售另一种竞争药品用于相同的治疗适应症，如果该公司获得了自己的上市许可，独立的MAA基于支持应用的完整独立科学数据包。监管数据保护和营销保护的期限适用于英国（自英国首次授权之日起）。
在欧盟，根据第1901/2006号法规，在英国，根据2012年人类用药法规（经修订），MAA必须包括基于EMA同意的儿科研究计划的儿科数据，如果MAA涉及（i）新的活性物质，或（ii）新的适应症、药理学形式，或给药途径（产品受补充保护证书或专利资格获得补充证书的情况下）。在某些情况下，申请人可以获得豁免或推迟这些要求（例如，如果条件只发生在成年人人群中，则可以获得豁免）。如有需要，儿科研究必须涵盖儿科人群的所有亚组，包括现有和新适应症、药理学形式和给药途径。有限的进一步排除适用，包括与仿制药或生物仿制药应用有关。完成儿科研究可获得某些奖励。例如，如果MAA包括了按照商定的儿科研究计划进行的所有研究的结果，专利或补充保护证书的持有人可能有权获得补充保护证书六个月的延期。此外，欧盟委员会的新拟议立法，如果实施，也将影响目前的欧盟儿科药物法律框架。
我们的运营以及与实际和潜在客户、供应商和第三方付款人的关系将受到适用的反回扣、欺诈和滥用以及其他医疗保健法律法规的约束，这可能会使我们面临处罚，包括刑事制裁、民事处罚、政府计划的排除、合同损害和声誉损害，并可能减少我们的未来利润和收益。
我们与第三方付款人、医生和其他潜在客户的安排将使我们面临广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗保健法律法规，这些法律法规可能会限制我们营销、销售和分销任何获得上市批准的候选药物的业务或财务安排和关系。
适用的美国联邦、州和非美国医疗保健法律法规包括以下内容：
•《联邦反回扣法》是一部刑法，其中除其他外，禁止个人和实体故意以现金或实物形式直接或间接提供、支付、索取或接受任何报酬，以诱使或奖励购买、租赁、订购或安排、转介或推荐购买、租赁或订购任何可付款的货物或服务，全部或部分地，根据联邦医疗保健计划，如医疗保险和医疗补助。一个人或实体不需要实际了解法规或违反法规的具体意图，就可以实施违法行为。违反《联邦反回扣法》可导致巨额民事罚款和刑事罚款，以及监禁和禁止参与联邦医疗保健方案；
•联邦民事虚假索赔法案可通过民事举报人或准诉讼强制执行，并对个人或实体施加重大民事处罚、三倍损害赔偿和可能被排除在联邦医疗保健计划之外，原因包括故意向联邦政府提交或导致向联邦政府提交虚假或欺诈性的付款索赔，或使虚假记录或陈述成为向联邦政府付款义务的重要材料，或故意和不正当地逃避、减少或隐瞒向联邦政府付款的义务。此外，违反联邦反回扣法规可以作为联邦民事虚假申报法规定的责任基础。还有联邦刑事虚假索赔法案，类似于联邦民事虚假索赔法案，对向联邦政府提出或提出虚假、虚构或欺诈性索赔的人施加刑事责任；
•联邦民事货币惩罚法，授权对从事以下活动的实体施加实质性的民事罚款：(1)明知或导致提出对未提供的服务的索赔，或以任何方式虚假或欺诈；(2)安排或与被排除在联邦医疗保健计划之外的个人或实体签订合同，以提供可由联邦医疗保健计划报销的项目或服务；(3)违反联邦反回扣法令；或(4)未报告和退还已知的多付款项；
•《健康保险可携性和责任法案》(HIPAA)制定的联邦刑事法规，除其他事项外，对故意和故意执行或试图执行诈骗任何医疗福利计划(包括私人保险计划)的计划，或在涉及医疗福利计划的任何事项中，明知和故意就医疗福利的交付或支付做出重大虚假、虚构或欺诈性陈述，规定刑事责任；
•HIPAA，经《卫生信息技术促进经济临床卫生法》及其实施条例修订，其中还规定了某些类型的个人和实体在保护个人可识别的健康信息的隐私、安全和传输方面的义务，包括强制性合同条款；
•联邦《食品、药品和化妆品法》和《公共卫生服务法》，除其他外，严格管理药品营销，禁止制造商销售此类产品用于标签外用途、错误标记或在其产品中掺假，并监管样品的分发；
•联邦和州法律要求制药商向政府报告某些经过计算的产品定价指标，或向政府当局或私人实体提供某些折扣或回扣，通常作为联邦医疗保健计划下产品覆盖和报销的条件；
•联邦医生支付阳光法案，该法案要求可根据联邦医疗保险、医疗补助或儿童健康保险计划等支付的承保药品、器械、生物制品和医疗用品的适用制造商每年跟踪和报告向美国注册医生、教学医院、医生助理、护士执业人员、临床护士专家、注册护士麻醉师、麻醉师助理和注册护士助产士提供的付款和其他价值转移，以及医生及其直系亲属在制造商中持有的某些所有权和投资权益；
•类似的州和外国法律法规，如州反回扣和虚假索赔法律，可能适用于我们的商业实践，包括销售或营销安排，以及涉及由非政府第三方付款人(包括私人保险公司)报销的医疗项目或服务的索赔；
•要求制药公司遵守联邦政府颁布的制药行业自愿合规指南和相关合规指南的州法律；
•州法律，要求药品制造商报告与向医生和其他医疗保健提供者支付和其他价值转移或营销支出有关的信息；
•州和地方法律禁止各种与营销有关的活动，如提供某些类型的礼物或餐饮；要求报告某些价格信息，包括与涨价有关的信息和为其提供理由的信息，或禁止处方药价格欺诈；对某些被国家视为“高成本”的药品设定支付上限；并要求药品销售代表注册；以及
•在某些情况下管理健康信息隐私和安全的国家和外国法律，其中许多法律在很大程度上彼此不同，而且往往没有被HIPAA抢先一步，从而使合规工作复杂化。
确保我们与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规的努力将涉及大量成本。政府当局可能会得出结论，我们的业务实践可能不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的现行或未来法规、法规或判例法。如果我们的运营被发现违反了这些法律或任何其他可能适用于我们的政府法规，我们可能会面临重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、监禁、将候选药物排除在政府资助的医疗计划(如Medicare和Medicaid)之外、交还、合同损害、声誉损害、利润减少和未来收入减少，以及我们业务的削减或重组。如果我们预计与之开展业务的任何医生或其他医疗保健提供者或实体被发现不符合适用法律，他们也可能受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府资助的医疗保健计划之外。尽管有效的合规计划可以降低因违反这些法律而受到调查和起诉的风险，但这些风险不能完全消除。任何被指控或涉嫌违规的行为都可能导致我们招致巨额法律费用，并转移管理层对业务运营的注意力，即使此类行为得到了成功的辩护。
在欧盟和英国，提供利益或利益以诱导或奖励不当行为通常是禁止的，以诱导或鼓励处方、推荐、背书、购买、供应、订购或使用医药产品。提供利益或利益以诱导或奖励不当行为受欧盟成员国的国家反贿赂法律管辖，就英国而言，则受英国《2010年反贿赂法》(《反贿赂法》)管辖。违反这些法律可能会导致巨额罚款和监禁。欧盟指令2001/83/EC是欧盟关于人用药品的指令，它规定，在向医疗保健专业人员推广药品时，不得向这些个人提供、提供或承诺任何礼物、金钱优惠或实物福利，除非这些礼物价格低廉且与医药或药房业务有关。这一规定已被转移到2012年《人类药品条例》中，因此仍然适用于英国。
在某些欧盟成员国向医生支付的费用必须公开披露。此外，与医疗保健专业人员的协议通常必须事先通知医疗保健专业人员的雇主、其主管专业组织和/或个别欧盟成员国的监管机构，并经其批准。这些要求在适用于欧盟成员国和英国的国家法律、行业守则或专业行为守则中列明。不遵守这些要求可能会导致声誉风险、公开谴责、行政处罚、罚款或监禁。
FDA和其他监管机构的政策可能会改变，政府可能会颁布额外的法规，阻止、限制或推迟对我们候选药物的监管批准。
FDA和其他监管机构的政策可能会改变，政府可能会颁布额外的法规，阻止、限制或推迟对我们候选药物的监管批准。如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果我们无法保持监管合规性，我们可能会失去我们可能获得的任何营销批准，我们可能无法实现或保持盈利。我们也无法预测美国或国外未来的立法或行政或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。
当前和未来的立法可能会增加我们和任何合作者获得候选药物的上市批准和商业化的难度和成本，并影响我们或他们可能获得的价格。
在美国和一些外国司法管辖区，有关医疗保健系统的立法和监管改革以及拟议的改革可能会阻止或推迟我们的候选药物的上市批准，限制或监管批准后的活动，并影响我们以有利可图的方式销售任何获得上市批准的候选药物的能力。生物制药行业一直是这些努力的一个特别重点，并受到立法倡议的重大影响。现行法律，以及未来可能采取的其他医疗改革措施，可能会导致更严格的覆盖标准，并对我们收到的任何FDA批准的产品的价格构成额外的下行压力。
未来可能采取的医疗改革措施可能会导致联邦医疗保险和其他医疗资金的减少，更严格的覆盖标准，新的支付方法，以及我们为任何经批准的产品获得的价格和/或医生因管理我们可能推向市场的任何经批准的产品而获得的报销水平的额外下行压力。报销水平的降低可能会对我们收到的价格或我们产品的处方或管理频率产生负面影响。联邦医疗保险或其他政府计划报销的任何减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。
到目前为止，美国国会已经进行了几次调查，并提出并颁布了州和联邦立法和法规，旨在提高药品定价的透明度，审查定价与制造商患者支持计划之间的关系，降低联邦医疗保险下药品的成本，并改革政府计划对药品的报销方法。最值得注意的是，2022年8月16日签署成为法律的《通货膨胀率降低法案》(IRA)允许联邦医疗保险：从2026年开始，在与联邦医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)进行价格谈判后，为联邦医疗保险B和D部分涵盖的固定数量的药品和生物制品建立“最高公平价格”；从2023年开始，惩罚那些在联邦医疗保险B和D部分覆盖的产品提价快于通胀的制药公司，以及其他改革。CMS最近采取了实施爱尔兰共和军的步骤，包括：
•2023年6月30日，发布指导意见，详细说明将于2023年至2024年进行的第一轮价格谈判的要求和参数，适用于将于2026年生效的“最高公平价格”条款；
•2023年8月29日，发布价格谈判的10种药品初始清单；
•2023年11月17日，发布指导意见，概述在适用产品的折扣将低于Medicare Part D制造商折扣计划要求的分阶段期间，确定某些有资格参与的制造商的方法；以及
•2023年12月14日，公布了48种联邦医疗保险B部分产品的清单，这些产品在2024年1月1日至2024年3月31日期间根据爱尔兰共和军的通胀回扣条款调整了共同保险费率，并发布了针对联邦医疗保险B部分和D部分药品折扣计划中制造商的修订指南。
目前尚不清楚未来实施爱尔兰共和军的监管行动以及针对爱尔兰共和军的未决诉讼结果可能如何影响我们的产品和未来的盈利能力。
2022年10月14日，拜登总统发布了一项关于降低美国人处方药费用的行政命令，指示卫生与公众服务部（HHS）秘书，考虑是否选择CMS创新中心测试新的医疗保健支付和交付模式，以降低药品成本，促进受益人获得创新药物治疗，医疗补助计划。该行政命令进一步指示卫生和卫生部秘书在行政命令发布之日起90天内提交一份报告，说明可能导致降低常用药物费用分摊的任何模式，并支持促进高质量护理的价值支付。2023年2月14日，卫生与服务部发布了一份报告，以回应2022年10月14日的行政命令，其中除其他外，选择了三种潜在的药物可负担性和可及性模型，由CMS创新中心进行测试。具体而言，该报告涉及：（1）允许D部分申办者建立一个“高价值药物清单”的模式，将某些普通仿制药的最高共同支付金额设置为2美元；（2）以Medicaid为重点的模式，将建立CMS、制造商和州医疗补助机构之间的伙伴关系，这将导致多州基于结果的协议或某些细胞和基因治疗药物；以及（3）一个模型，将调整加速批准计划药物的医疗保险B部分支付金额，以促进新治疗的发展。
我们无法确定上述变更将对我们任何候选药物的盈利能力产生什么影响（如果有的话），如果未来获批用于商业用途。
在州一级，各州在通过立法和实施旨在控制药品和生物产品定价的条例方面越来越积极。其中包括关于价格或病人报销限制、折扣、限制某些产品准入和销售成本披露的限制和透明度措施的立法和条例，以及在某些情况下旨在鼓励从其他国家进口和大宗采购的立法行动。例如，2024年1月5日，FDA批准了佛罗里达州的进口计划，该计划允许药剂师和批发商从加拿大进口某些产品。此外，地区卫生保健当局和个体医院越来越多地使用招标程序来确定哪些药品和哪些供应商将被纳入其处方药和其他卫生保健计划。这些措施一旦获得批准，可能会减少对我们产品的最终需求，或对我们的产品定价造成压力。
政府还提出了立法和监管建议，以扩大批准后的要求，并限制药品的销售和促销活动。我们无法确定是否会颁布额外的立法变更，或者FDA的法规、指南或解释是否会变更，或者这些变更对我们候选药物的上市批准（如果有的话）可能产生什么影响。美国国会对FDA批准程序的审查力度加大，可能会大大推迟或阻止上市批准，并使我们面临更严格的产品标签和上市后测试和其他要求。
美国以外的政府往往实行严格的价格控制，这可能会对我们的药品销售收入产生不利影响。
在一些国家，特别是欧盟和英国，处方药的定价受政府控制。在这些国家，在获得药品上市许可后，与政府当局的定价谈判可能需要相当长的时间。为了在某些国家获得报销或定价批准，我们或我们的合作者可能需要进行临床试验，比较我们的药物与其他可用疗法的成本效益。此外，在一些欧洲国家，当局进行HTA评估以评估产品的成本效益（在英国，HTA评估由国家健康和护理卓越研究所进行），这可能会对有效的市场准入产生重大影响。如果我们的药品无法报销，或在范围或金额上受到限制，或者定价水平不令人满意，我们的业务可能会受到重大损害。
与员工相关的风险，管理我们的增长和其他法律事项
如果我们未能吸引和留住管理层和其他关键人员，我们可能无法继续成功开发当前和未来的候选药物、将候选药物商业化或以其他方式实施我们的业务计划。
我们在竞争激烈的生物制药行业的竞争能力取决于我们吸引和留住高素质的管理、科学、医疗、销售和营销以及其他人员的能力。我们高度依赖我们的管理和科学人员，包括我们的总裁和首席执行官Arthur T.Sands医学博士博士和首席科学官Gwenn Hansen博士博士。失去Sands博士、Hansen博士或我们高级领导团队其他成员的服务可能会阻碍、推迟或阻止我们产品生产线的成功开发、我们当前和计划中的临床试验的完成、我们产品的商业化或新资产的获得许可或收购，并可能对我们成功实施业务计划的能力产生负面影响。如果我们失去了这些人的服务，我们可能无法及时或根本找不到合适的替代者，我们的业务可能会因此受到损害。我们不为这些个人或我们任何其他员工的生命维持“关键人物”保险单。
我们以任意方式聘用我们的所有高管和关键人员，我们或他们可以随时以任何理由终止他们的聘用，而无需通知。为了留住公司有价值的员工，除了工资和现金奖励外，我们还提供股票期权和长期授予的限制性股票单位(RSU)。随着时间的推移，股票期权和RSU对员工的价值将受到我们股价波动的重大影响，这些波动超出了我们的控制范围，随时可能不足以抵消其他公司的报价。
此外，由于生物技术、制药和其他行业对合格人才的激烈竞争，特别是在我们总部所在的旧金山湾区，我们未来可能无法吸引或留住合格的管理层和其他关键人员。我们可能难以吸引有经验的人员到我们的公司，并可能需要花费大量的财政资源来招聘和留住我们的员工。与我们竞争合格人才的许多制药公司比我们拥有更多的财务和其他资源，不同的风险状况和更长的行业历史。它们还可能为职业发展提供更多样化的机会和更好的机会。如果我们无法吸引和留住必要的人员来实现我们的业务目标，我们可能会遇到限制，这将损害我们实施业务战略和实现业务目标的能力。
此外，我们还拥有科学和临床顾问，帮助我们制定发展和临床战略。这些顾问不是我们的员工，可能与其他实体有承诺、咨询或咨询合同，这可能会限制他们对我们的可用性。此外，我们的顾问可能会与其他公司达成协议，帮助这些公司开发可能与我们竞争的产品或技术。
我们将需要扩大我们的组织，我们可能会在管理这种增长方面遇到困难，这可能会扰乱我们的运营。
随着我们的发展和商业化计划和战略的发展，以及我们继续向上市公司运营过渡，我们预计将扩大我们在管理、运营、财务和其他资源方面的员工基础。此外，我们在产品开发方面的经验有限。我们在2020年12月提交了我们的第一份IND，目前有三种候选药物正在进行第一阶段试验。随着我们的候选药物进入临床前研究和临床试验并取得进展，我们将需要扩大我们的开发、监管和制造能力，或者与其他组织签订合同，为我们提供这些能力。在未来，我们预计必须管理与合作者或合作伙伴、供应商和其他组织的更多关系。我们管理运营和未来增长的能力将要求我们继续改进我们的运营、财务和管理控制、报告系统和程序。我们可能无法有效或及时地改进我们的管理信息和控制系统，并可能发现现有系统和控制中的不足之处。我们不能成功地管理我们的增长和扩大我们的业务，可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。
我们的员工、独立承包商、供应商、主要调查人员、CRO和顾问可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求以及内幕交易法律。
我们面临员工、独立承包商、供应商、主要调查人员、CRO和顾问可能从事欺诈行为或其他非法活动的风险。这些当事人的不当行为可能包括：
•故意、鲁莽或疏忽的行为或向我们披露违反FDA或类似外国监管机构规定的未经授权的活动；
•违反美国和外国法律法规的医疗欺诈和滥用；
•违反与我们普通股交易有关的美国联邦证券法；以及
•未能准确报告财务信息或数据。
特别是，医疗保健行业的销售、营销和业务安排受到广泛的法律法规的约束，旨在防止欺诈、不当行为、回扣、自我交易和其他滥用行为。该等法律及法规规管范围广泛的定价、折扣、市场推广、销售佣金、客户奖励计划及其他业务安排。虽然我们已采纳适用于所有员工的行为守则并实施其他内部监控，但并非总能识别及阻止员工及其他第三方的不当行为，而我们为侦测及防止该活动而采取的预防措施未必有效。此外，我们还可能面临有人指控欺诈或其他不当行为的风险，即使没有发生。如果针对我们采取任何此类行动，而我们未能成功地保护自己或维护我们的权利，这些行动可能会对我们的业务产生重大影响，包括施加民事、刑事和行政处罚，损害赔偿，可能被排除在参与医疗保险、医疗补助和其他联邦医疗保健计划之外，以及利润和未来收入减少。其中任何一项可能对我们的业务运营能力产生不利影响或造成声誉损害。
我们依赖我们的信息技术系统，这些系统或我们的CRO、第三方供应商、合作者或我们可能使用的其他承包商或顾问的任何故障都可能损害我们的业务。安全漏洞、网络攻击、数据丢失和其他中断可能危及与我们业务或其他个人信息相关的敏感信息，阻止我们访问关键信息，并使我们承担责任，这可能对我们的业务、声誉、经营业绩、财务状况和前景造成不利影响。
我们收集和维护开展业务所必需的数字形式的信息，并且我们越来越依赖于信息技术系统、基础设施和数据来运营我们的业务。在我们的日常业务过程中，我们收集、存储和传输大量机密信息，包括但不限于知识产权、专有商业信息和个人信息。我们必须以安全的方式这样做，以保持这些机密信息的机密性、完整性和可用性。我们已建立物理、电子和组织措施，以保护和保护我们的系统，旨在防止数据泄露，并依赖商业可用的系统、软件、工具和监控，为我们的信息技术系统以及数字信息的处理、传输和存储提供安全保障。我们还将信息技术基础设施的部分外包，导致许多第三方供应商可能或可能访问我们的机密信息。
尽管实施了安全措施，但我们的内部信息技术系统和基础设施，以及我们目前和未来的CRO、合作者、承包商和顾问以及我们依赖的其他第三方的系统和基础设施，很容易受到来自服务中断、系统故障、计算机病毒、恶意软件、自然灾害、恐怖主义、战争，电信和电力故障、网络攻击或网络入侵（包括有害的电子邮件附件、勒索软件、拒绝服务攻击、社交工程以及其他影响服务可靠性和威胁信息机密性、完整性和可用性的手段），我们组织内部的人员，或者那些可以访问我们组织内部系统的人。上述任何情况都可能损害或导致我们的系统基础设施、或我们的CRO、第三方供应商和其他承包商和顾问的数据泄漏。
安全漏洞或破坏的风险，特别是通过网络攻击或网络入侵，包括计算机黑客、外国政府和网络恐怖分子，随着来自世界各地的企图攻击和入侵的数量、强度和复杂程度的增加，普遍增加。我们可能无法预测所有类型的安全威胁，我们可能无法实施有效应对所有此类安全威胁的预防措施。网络犯罪分子使用的技术经常变化，在启动之前可能不会被识别，并且可能来自各种来源。此外，访问机密信息的移动设备和远程工作应用程序的普遍使用增加了数据安全漏洞的风险，这可能导致机密信息或其他知识产权的丢失或未经授权访问个人信息。如果任何中断或安全漏洞导致我们或我们的第三方供应商、CRO和其他承包商和顾问的数据或应用程序丢失或损坏，或不当披露机密、个人或专有信息，我们可能会承担责任和声誉损害，我们候选药物的进一步开发和商业化可能会被推迟。我们减轻网络安全问题、漏洞、病毒、蠕虫、恶意软件程序和安全漏洞的成本可能是重大的，尽管我们已经并将继续投资并实施旨在保护我们的数据安全和信息技术系统的安全措施，但我们解决这些问题的努力可能不会成功，这些问题可能导致意外的中断、延迟，停止服务以及对我们业务和竞争地位的其他损害。如果我们的第三方供应商、CRO和其他承包商和顾问的信息技术系统受到中断或安全漏洞的影响，我们可能没有足够的追索权来应对此类第三方，我们可能不得不花费大量资源来减轻此类事件的影响，并制定和实施保护措施，以防止此类性质的事件的未来发生。
我们和我们的第三方服务提供商定期防御和应对数据安全事件，我们无法向您保证，我们的数据保护工作和我们在信息技术方面的投资将防止重大故障、数据泄漏、我们或我们的第三方供应商、CRO和其他承包商和顾问的系统中的漏洞，或其他可能对我们的声誉造成重大不利影响的网络事件。业务、业务或财务状况。如果发生此类事件，导致我们或我们的第三方供应商、CRO和其他承包商和顾问的运营中断，则可能导致我们的产品开发计划受到重大干扰或延迟。例如，已完成、正在进行或计划中的临床试验数据丢失可能导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。此外，我们或我们的第三方供应商和其他承包商和顾问的内部信息技术系统的重大中断，或安全漏洞可能导致机密信息的丢失、盗用和/或未经授权访问、使用或披露，或阻止访问机密信息（包括商业秘密或其他知识产权、专有商业信息和个人信息），这可能导致财务，法律，商业，以及对我们的名誉的伤害如果任何此类事件（包括计算机安全漏洞）导致未经授权的访问、使用或发布个人信息，我们的声誉可能会受到重大损害。此外，此类违规行为可能需要根据各种联邦和州数据隐私和安全法（以及其他类似的非美国法律）通知政府机构、媒体或个人，使我们采取强制性纠正措施，否则我们将承担保护个人信息隐私和安全的法律法规规定的责任。例如，数据泄露经常导致基于各种法律和法律义务的监管行动以及商业和集体诉讼，如加州消费者隐私法（CCPA），该法案规定了在某些数据安全泄露事件中的私人诉讼权。此外，SEC还通过了一项新的网络安全规则，要求受SEC报告要求约束的公司正式报告重大网络安全事件，如果不报告可能导致监管调查，导致同意令，可能需要额外的合规义务和/或禁令、罚款和其他处罚。该等行动可能导致重大法律及财务风险及声誉损害，可能对我们的业务、财务状况、经营业绩及前景造成重大不利影响。
目前，我们提供业务中断保险和网络安全保险，以减轻某些潜在损失，但该保险的金额有限，且在类型或金额上可能不足以涵盖我们就网络安全漏洞以及相关业务和系统中断相关索赔。我们无法确定该等潜在损失不会超过我们的保单限额，保险将继续以经济合理的条款提供给我们，或根本不提供，或任何保险公司将不会拒绝就任何未来的索赔提供保险。此外，我们可能会受到保单变更的影响，包括保费增加或征收大额免赔额或共同保险要求。
我们正在或可能会受到与数据隐私和安全相关的各种严格的隐私和数据安全法律、法规、政策和合同义务的约束，以及这些法律、法规、政策和合同义务的变化，以及我们的失败，或我们的第三方供应商、合作者、承包商或顾问的任何失败，遵守这些规定可能会损害我们的业务，并导致监管机构采取执法行动，并导致受影响的个人提出索赔。
我们维护和处理，以及我们的第三方供应商、合作者、承包商和顾问代表我们维护和处理大量专有和敏感信息，包括机密业务信息、与我们的临床前研究和临床试验有关的个人和患者健康信息以及我们员工的个人信息。我们遵守适用于收集、传输、存储和使用个人信息的全球隐私和数据保护法律法规，其中包括对个人信息的隐私、安全和传输提出了某些要求。如果我们或我们的第三方供应商、合作者、承包商和顾问未能遵守任何这些法律和法规，可能会导致数据保护机构对我们采取执法行动，包括罚款或处罚、受影响个人的损害索赔、我们的声誉受损和商誉损失，其中任何一种行为都可能对我们的业务、财务状况、业务或前景的结果。
在美国，有许多联邦和州的隐私和数据安全法律法规管理个人信息的收集、使用、披露和保护，包括联邦和州的健康信息隐私法、联邦和州的安全漏洞通知法以及联邦和州的消费者保护法。这些法律中的每一项都有不同的解释，立法格局也在不断演变。特别是，关于卫生信息隐私的法律和法规，如HIPAA，建立了隐私和安全标准，限制使用和披露个人身份的卫生信息或受保护的卫生信息，并要求实施行政、物理和技术保障措施，以保护受保护的卫生信息的隐私并确保其机密性，电子受保护的健康信息的完整性和可用性。根据适用的隐私标准和我们的合同义务，确定如何使用、共享或处理受保护的健康信息可能非常复杂，可能会受到不断变化的解释。此外，如果我们未能遵守适用的隐私法，我们可能面临民事和刑事处罚，或因违约而提出索赔。HHS对HIPAA拥有执法自由裁量权，任何执法活动都可能导致财务责任和声誉损害，对此类执法活动的反应可能消耗大量内部资源。此外，各州对保护健康数据隐私的兴趣越来越大。华盛顿州通过了《我的健康我的数据法案》，该法案将于2024年3月31日生效，重点是收集消费者健康数据。《我的健康我的数据法案》的范围比HIPAA更广，包括了一项私人诉讼权——取决于该法是否适用于我们，可能会有实质性的监管行动和与该法相关的诉讼。在华盛顿之后，内华达州颁布了参议院370号法案，该法案将于2024年3月31日生效，类似于《我的健康我的数据法案》，并要求范围内的实体遵守有关消费者健康数据的某些要求。值得注意的是，参议院第370号法案不包括私人诉讼权，也不适用于受HIPAA约束的实体。康涅狄格州还在2023年修改了其全面的隐私法《康涅狄格州数据隐私法》，以施加针对“消费者健康数据”的义务。此外，州检察长有权根据当地州法律，针对威胁到州居民隐私的违法行为提出民事诉讼，寻求禁令或损害赔偿。我们无法确定这些规定将如何解释、执行或应用于我们的业务。除了与执法活动和潜在合同责任相关的风险外，我们持续努力遵守联邦和州层面不断变化的法律和法规可能成本高昂，并需要不断修改我们的政策、程序和系统。
个人数据隐私在美国和国际层面都是一个不断变化的环境，新的法规即将生效。例如，CCPA于2020年1月1日生效，并于2023年1月1日经加州隐私权法案（CPRA）修订和扩大，为加州居民提供了扩大的隐私权，包括要求更正、访问和删除个人信息的权利，选择退出某些个人信息共享的权利，并有权获得有关其个人信息如何处理的详细信息，包括加州居民的雇主。此外，经修订的CCPA要求处理加州居民个人信息的公司向消费者披露其数据收集、使用和共享做法，允许消费者选择不与第三方共享某些数据，在处理高风险数据时完成某些审计和评估，并为数据泄露提供私人行动权，如上所述。虽然CCPA包括有限的例外情况—包括受HIPAA约束的受涵盖实体或商业伙伴收集的个人健康信息的例外情况，但CCPA可能会根据具体情况规范或影响我们对个人信息的处理。不遵守CCPA可能导致重大民事处罚，禁令救济，或法定或实际损害赔偿，由加州隐私保护局（根据CPRA立法新成立的州机构，负责制定新规则和执行CCPA）和加州总检察长确定，谁也仍然保留一些CCPA的执行权力。值得注意的是，继加州之后，其他几个州颁布了于2023年生效的隐私法：科罗拉多州隐私法、康涅狄格州个人数据隐私和在线监控法、犹他州消费者隐私法和弗吉尼亚州消费者数据保护法。其他州隐私法将于2024年生效：佛罗里达州数字权利法案（2024年7月1日），蒙大拿州消费者数据隐私法（2024年10月1日），俄勒冈州通过SB 619颁布的消费者个人数据保护（2024年7月1日），以及德克萨斯州数据隐私和安全法（2024年7月1日）。遵守这一新的隐私法规增加了复杂性，可能需要为合规计划投资额外资源，从而可能导致维持合规性的额外成本和资源支出。
在欧盟，欧盟GDPR规范个人数据的收集、使用、披露、传输或其他处理。英国已实施欧盟GDPR作为英国GDPR，与2018年英国数据保护法（UK GDPR，以及欧盟GDPR）并列。GDPR对控制者规定了合规义务，包括（除其他外）强制要求繁琐的文件要求，授予个人某些隐私权，以控制公司如何收集、使用、披露、保留和以其他方式处理有关他们的信息，以及在同意是处理的法律依据的情况下获得有效同意的具体要求，围绕问责制和透明度的要求，在开发任何新产品或服务时考虑数据保护的义务，在某些情况下任命数据保护官员的义务，在不无故拖延的情况下通知相关数据监管机构的义务（不迟于72小时），并要求临床试验受试者和研究者提供更详细的通知。此外，欧盟GDPR禁止临床试验机构和其他第三方（例如，欧洲经济区的CRO（欧洲经济区）向欧盟委员会不承认具有“适当”数据保护法律的司法管辖区提供，除非已经建立了数据传输机制或可以依赖欧盟GDPR下的减损。欧盟法院于2020年7月16日做出决定，宣布欧盟—美国隐私保护框架（EU—U.S. Privacy Shield Framework）无效，并于2023年7月10日对标准合同条款（EU SCC）的使用施加进一步限制，包括要求公司进行转移隐私影响评估（TIA），此后数年的不确定性，欧盟委员会通过了《最终实施决定》，授予美国在欧盟—美国数据隐私框架（DPF）自我认证的实体的欧盟—美国个人数据传输方面的充分性（撤销性决定）。依赖欧盟SCC向美国转让的实体也能够依赖于资格决定中的分析，作为其TIA关于美国国家安全保障和补救措施的等同性的支持。
根据英国GDPR，非英国成立但处理与向英国个人提供商品或服务有关的个人数据或对其行为进行监控的公司将受英国GDPR的约束，目前其要求与欧盟GDPR的要求基本一致。欧盟委员会通过了一项有利于英国的充分性决定，允许欧盟成员国在没有额外保障措施的情况下向英国传输数据。然而，英国的充分性决定将于2025年6月自动到期，除非欧盟委员会重新评估和更新/延长该决定，并在此期间继续接受欧盟委员会的审查。
英国GDPR也对个人数据从英国转移到英国政府认为不够充分的司法管辖区施加了类似的限制，包括美国。英国信息专员办公室(ICO)公布了：(I)其自身形式的欧盟SCCs，称为国际数据转移协议，以取代向英国以外转移的旧的标准合同条款；(Ii)新的欧盟SCCS的“英国增编”，它修订了此类条款的相关条款，以适用于英国；以及(Iii)其自己版本的TIA和关于国际转移的指南(尽管各实体可以选择采用欧盟或英国式的TIA)。此外，2023年9月21日，英国科学、创新和技术大臣建立了英美数据桥(即相当于英国的充分性决定)，并通过了英国法规，以实施英美数据桥(英国充分性法规)。现在，个人数据可以通过英国对DPF的扩展从英国通过英美数据桥传输到根据DPF的英国扩展自认证的组织。
作为一家公司，我们已经并希望继续在我们的GDPR合规计划上投入大量的时间和资源。这对于确保我们能够在欧盟或英国(如果适用)启动和维持符合GDPR的临床试验是必要的。我们在GDPR合规方面的任何失败或被认为的失败可能意味着我们不能在欧盟或英国(视情况而定)启动更多符合GDPR的临床试验，或者我们可能面临监管调查、巨额罚款和处罚、声誉损害或被要求改变我们的业务做法，所有这些都可能对我们的业务、财务状况和运营结果产生不利影响。我们有可能受到网络安全事件的影响，导致个人数据丢失或未经授权泄露，可能导致我们面临与上述类似的伤害。
一些国家还在考虑或已经通过立法，要求在当地存储和处理数据，或类似的要求，这可能会增加进行临床前试验和临床试验或交付我们未来产品的成本和复杂性(如果有的话)。此外，其他国家(例如澳大利亚和日本)对个人信息的跨境转移采取了某些法律要求。这些义务的解释和适用可能在不同的司法管辖区之间不一致，并可能与其他要求或我们的做法相冲突。
这些法律的解释和应用可能与我们的做法不一致，我们遵守不断变化的数据保护规则的努力可能不会成功。除了可能出现的罚款、诉讼、监管调查、公众谴责、其他索赔和处罚，以及补救和损害我们声誉的巨额成本外，如果扩大立法或法规以要求我们改变数据处理做法和政策，或者如果管辖司法管辖区以对我们业务产生负面影响的方式解释或实施其立法或法规，我们可能会受到实质性和不利的影响。遵守这些和任何其他适用的隐私和数据安全法律法规是一个严格且耗时的过程，我们可能需要建立额外的机制，以确保遵守新的数据保护规则。除了政府监管外，隐私倡导者和行业团体已经并可能在未来不时提出自我监管标准。这些标准和其他行业标准可能在法律上或合同上适用于我们，或者我们可能选择遵守这些标准。如果我们的做法不一致或被视为不符合法律和法规要求，包括法律、法规和标准的变化或对现有法律、法规和标准的新解释或应用，我们可能会成为审计、调查、举报人投诉、不利媒体报道、调查、丧失出口特权或严厉的刑事或民事制裁的对象，所有这些都可能对我们的业务、运营结果、声誉和财务状况产生重大和不利的影响。即使我们没有被确定为违反了这些法律，政府对这些问题的调查通常也需要花费大量资源，并产生负面宣传，这可能会损害我们的业务、财务状况、运营结果或前景。
我们的责任保险可能承保或不承保任何此类责任、诉讼、调查和法律程序，并可能使我们受到重大处罚和负面宣传，要求我们改变业务做法，增加成本，严重扰乱我们的业务，并可能导致重大声誉损害，并对我们的业务、财务状况、运营结果或前景产生重大不利影响。
美国联邦所得税改革和其他税法的变化可能会对我们产生不利影响。
2017年12月，美国联邦税收立法(俗称TCJA)签署成为法律，对修订后的1986年国税法(Code)进行了重大改革。除其他外，TCJA改变了美国联邦税收对研究和实验(R&E)费用的处理方式。在2022年1月1日或之后的纳税年度，纳税人必须资本化和摊销R&E费用，而不是扣除R&E费用。在美国进行的研究的R&E费用可在5年内摊销，在美国以外进行的研究可在15年内摊销。虽然有立法建议废除或将资本化要求推迟到以后几年，但不能保证这一规定会被废除或以其他方式修改。
爱尔兰共和军对2023年1月1日或之后发生的交易征收新的1%的消费税，对上市的美国国内公司进行某些股票回购。消费税是对回购公司本身征收的，而不是对向其回购股票的股东征收的。在计算基本消费税时，回购公司获准在同一课税年度内将若干新发行股票的公平市值与股票回购的公平市场价值进行净值比较。某些回购不计入消费税的基数。
此外，任何政府当局都可以颁布可能影响我们税收负担的新立法或法规。我们无法预测这种可能对我们的财务业绩产生负面影响的与税务相关的事态发展的时间或程度。我们使用我们最好的判断，试图量化并为这些纳税义务预留。然而，税务机关的挑战、我们利用税收优惠(如结转或税收抵免)的能力，或偏离其他与税务有关的假设，可能会对我们的业务、经营结果或财务状况产生重大不利影响。
我们利用净营业亏损结转的能力可能会受到限制。
在我们的历史中，我们遭受了巨大的亏损，不指望在不久的将来实现盈利，也可能永远不会实现盈利。截至2023年11月30日，我们的联邦和州净营业亏损(NOL)结转分别约为2.693亿美元和4.109亿美元。在我们继续产生应税亏损的情况下，未使用的亏损将结转以抵消未来的应税收入(如果有的话)，但须遵守下文所述的限制和例外情况。在2017年12月31日或之前的纳税年度产生的联邦NOL可以结转20个纳税年度，并在2029年开始的不同日期到期。根据现行法律，在2017年12月31日之后开始的纳税年度产生的不良贷款可以无限期结转，但不得超过本年度应纳税所得额的80%(不考虑某些扣除)。我们的州NOL可以延续20年，2029年开始到期。
根据该守则第382及383条，如公司经历“所有权变更”(一般定义为其股权在三年期间的变动超过50%(按价值计算))，则公司使用变动前净额税项及其他变动前税项(例如研究税务抵免)抵销变动后收入或变动后所得税的能力可能有限。自我们成立以来，我们已经确定了两项所有权变更，这两项变更引发了根据第382条对变更前NOL的限制。我们大部分变更前的NOL在守则规定的结转期内仍可用，但须视乎是否有可供使用的应税收入而定。我们可能经历了其他尚未确定的所有权变化，这可能会导致我们的NOL和信贷结转到期，然后才能使用，我们可能会在未来经历更多的所有权变化，因为我们的股票所有权随后发生了变化，其中一些是我们无法控制的。因此，如果我们赚取净应纳税所得额，我们使用变动前的NOL和税收抵免结转来抵消美国联邦应税收入和纳税义务的能力可能会受到限制，这可能会导致我们未来的纳税义务增加。此外，在州一级，可能会有暂停或以其他方式限制使用NOL的时期，这可能会加速或永久增加州应缴税款。
未来的收购、合资、剥离或战略联盟或交易可能会扰乱我们的业务，损害我们的财务状况和运营结果。
我们可能会收购更多的业务或药品，与第三方组成战略联盟或创建合资企业，我们相信这些将补充或扩大我们现有的业务。如果我们收购具有前景的市场或技术的业务，如果我们不能成功地将它们与我们现有的运营和公司文化相结合，我们可能无法实现收购这些业务的好处。我们在开发、制造和营销因战略联盟或收购而产生的任何新药时，可能会遇到许多困难，推迟或阻止我们实现预期的好处或加强我们的业务。我们不能确定，在任何此类收购之后，我们是否会实现预期的协同效应，以证明交易是合理的。我们在收购方面面临的风险包括：
•将管理时间和重点从运营我们的业务转移到应对收购整合挑战；
•协调研究和开发工作；
•保留被收购公司的关键员工；
•与战略合作伙伴的关系因产品收购或因收购而产生的战略定位的变化；
•与将被收购公司的员工整合到我们组织中相关的文化挑战；
•需要在收购前可能缺乏足够有效的控制程序和政策的企业实施或改进控制程序和政策；
•被收购公司在收购前的活动责任，包括知识产权侵权索赔、违法、商事纠纷、纳税责任和其他已知责任；
•未预料到的注销或费用；以及
•与被收购公司有关的诉讼或其他索赔，包括被解雇的员工、客户、前股东或其他第三方的索赔。
我们未能解决这些风险或在过去或未来的收购或战略联盟中遇到的其他问题，可能会导致我们无法实现这些交易的预期好处，或导致我们产生意想不到的债务并总体上损害业务。未来的收购还存在导致我们产生债务、或有负债、摊销费用或增量运营费用的风险，其中任何一项都可能损害我们的财务状况或运营结果。此外，我们可能无法实现外发许可、合资企业、剥离或其他战略交易的预期价值。
我们受反腐败法、出口管制法、海关法、制裁法和其他管理我们业务的法律约束。倘我们未能遵守该等法律，我们可能会受到民事或刑事处罚，或其他补救措施及法律费用，其中任何情况均可能对我们的业务、经营业绩及财务状况造成不利影响。
我们的业务受反贪污法规限，包括《反海外腐败法》（FCPA）、《反贿赂法》及其他适用于我们开展业务及将来可能开展业务的国家的反贪污法。《反海外腐败法》、《反贿赂法》和其他反腐败或类似法律一般禁止我们、我们的管理人员、员工和中间人贿赂、被贿赂或支付其他禁止的款项，以获得或保留业务或获得其他商业优势。我们未来可能在可能违反《反海外腐败法》或《反贿赂法》的高风险司法管辖区开展业务，我们可能参与与第三方的合作和关系，这些第三方的行为可能使我们承担《反海外腐败法》、《反贿赂法》或当地反腐败法》下的责任。此外，我们无法预测我们的国际业务可能遵守的未来监管要求的性质、范围或影响，或现行法律可能被执行或解释的方式。
我们亦须遵守规管我们国际业务的其他法律及法规，包括美国、英国政府及欧盟当局管理的法规，包括适用的出口管制法规、对国家及个人的经济制裁、海关要求及外汇管制法规，我们统称为贸易管制法。
我们无法保证我们将完全有效地确保我们遵守所有适用的反腐败法律，包括《反腐败法》、《反贿赂法》或其他法律要求，包括贸易管制法。如果我们不遵守《反海外腐败法》、《反贿赂法》和其他反腐败法或贸易管制法，我们可能会受到刑事和民事处罚、诉讼费用、没收以及其他制裁和补救措施，这可能会对我们的业务、财务状况、经营业绩和流动性产生不利影响。美国证券交易委员会（SEC）还可以暂停或禁止发行人在美国交易所交易证券，因为他们违反了《反海外腐败法》的会计规定。同样地，任何对美国违反《反海外腐败法》、《反贿赂法》、其他反腐败法或贸易管制法的调查，英国或其他当局也可能对我们的声誉、业务、经营业绩和财务状况产生不利影响。
如果我们不遵守环境、健康和安全法律法规，我们可能会受到罚款或处罚，或者产生可能严重损害我们业务的成本。
我们遵守多项环境、健康及安全法律及规例，包括规管实验室程序及危险物料及废物的处理、使用、储存、处理及处置的法律及规例。不时及将来，我们的营运可能涉及使用危险及易燃物料，包括化学品及生物物料，并可能产生危险废物产品。虽然我们与第三方签订了处理这些材料和废料的合同，但我们无法完全消除这些材料造成的污染或伤害风险。如果由于使用或处置我们的有害材料而造成污染或伤害，我们可能会对由此产生的任何损害负责，并且任何责任可能超出我们的资源范围。我们亦可能因未能遵守该等法律及法规而招致与民事或刑事罚款及处罚有关的重大成本。
我们购买工人补偿保险，以支付因使用有害材料导致员工受伤而可能产生的成本及开支，但该保险未必能为潜在责任提供足够保障。我们不为可能针对我们提出的环境责任或有毒侵权索赔投保。此外，我们可能会为遵守当前或未来的环境、健康和安全法律法规而产生大量成本。当前或未来的环境法律法规可能会损害我们的研究、开发或生产努力，从而可能对我们的业务、财务状况、经营业绩或前景造成不利影响。此外，未能遵守这些法律和法规可能导致巨额罚款、处罚或其他制裁。
不利的全球经济状况可能对我们的业务、财务状况、股价及经营业绩造成不利影响。
我们的经营业绩可能会受到全球经济及全球金融市场的整体状况的不利影响。例如，2007—2008年的全球金融危机造成了资本和信贷市场的极度动荡和混乱。同样，COVID—19疫情相关的波动导致资本及信贷市场出现重大不稳定及干扰，而近期全球经济受到利率及通胀上升、联邦预算及债务上限的不确定性及相关政府可能关闭，以及经济衰退或进一步下滑的可能性所影响。此外，最近人们对全球银行体系的稳定性感到关切。例如，2023年3月10日，我们的银行合作伙伴之一硅谷银行（SVB）被加州金融保护和创新部关闭，该部指定联邦存款保险公司（FDIC）为接管人。同样，2023年3月12日，Silvergate Capital Corp.和Signature Bank分别被卷入破产管理。虽然我们只有极少量现金直接存放在SVB，而FDIC已采取措施让SVB的存户完整，使我们重新获得这些现金，但我们无法保证在银行进一步关闭和全球银行体系持续不稳定的情况下，我们会作出类似的担保。我们持续的现金管理策略是维持金融机构存款账户的多元化，但该等机构的存款可能超过该等存款所提供的保险金额，因此无法保证该策略会成功。倘其他银行及金融机构因影响银行体系及金融市场的财务状况而于未来进入接管或资不抵债，则本集团获取现金、现金等价物及有价证券的能力可能受到威胁，可能会对本集团的业务及财务状况造成重大不利影响。此外，资本和信贷市场可能受到世界各地的区域冲突和更广泛的全球冲突的可能性、为应对区域冲突而实施的全球制裁或能源危机的不利影响。严重或长期的经济衰退（例如全球金融危机）可能会给我们的业务带来各种风险，包括对我们候选药物的需求减弱，以及我们在需要时以可接受的条款筹集额外资金的能力（如果有的话）。经济疲软或衰退也可能使我们的供应商紧张，可能导致供应中断。我们无法预期上述因素以及当前的经济环境和金融市场状况可能对我们的业务造成不利影响的所有方式。此外，我们的股票价格可能会下跌，部分原因是股票市场波动及任何整体经济衰退。
我们目前的业务位于旧金山湾区，我们或我们依赖的第三方可能会受到地震或其他自然灾害的不利影响，我们的业务连续性和灾难恢复计划可能不足以保护我们。
我们目前的业务位于加利福尼亚州旧金山的工厂。任何计划外事件，如地震、洪水、火灾、爆炸、极端天气状况、医疗疫情、电力短缺、通讯故障或其他自然或人为事故或事件，导致我们无法充分利用我们的设施或我们的第三方合同制造商的生产设施，可能对我们的业务经营能力造成重大不利影响。尤其是日常的情况下，并对我们的财务和经营状况造成重大负面影响。无法使用这些设施可能导致成本增加、候选药物开发延迟或业务运营中断，并对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景造成重大不利影响。如果发生自然灾害、停电或其他事件，导致我们无法使用全部或大部分总部，损坏关键基础设施（如研究设施或第三方合同制造商的生产设施），或以其他方式中断运营，则我们可能难以或在某些情况下不可能在相当长的一段时间内继续业务。我们现有的灾后恢复和业务连续性计划在发生严重灾难或类似事件时可能会不足够。由于我们的灾难恢复和业务连续性计划的有限性质，我们可能会产生大量开支，这可能会对我们的业务造成重大不利影响。作为风险管理政策的一部分，我们将保险范围维持在我们认为适合我们业务的水平。然而，如果在这些设施发生事故或事故，我们不能保证保险金额将足以支付任何损害和损失。如果我们的设施或我们的第三方合同制造商的生产设施由于事故或事件或任何其他原因而无法运行，即使是短期内，我们的任何或所有研究和开发项目都可能受到损害。任何业务中断均可能对我们的业务、财务状况、经营业绩及前景造成重大不利影响。
与我们普通股相关的风险
我们的季度经营业绩可能大幅波动，或可能低于投资者或证券分析师的预期，每一项都可能导致我们的股价波动或下跌。
我们预计我们的运营结果将受到季度波动的影响。我们的净亏损和其他经营业绩将受到多种因素的影响，包括：
•与我们正在进行的候选药物开发、DELIGASE平台或未来开发计划相关的费用水平变化；
•临床前研究和临床试验的结果，或我们或现有或未来的合作者或许可合作伙伴增加或终止临床试验或资金支持；
•我们执行任何额外的合作、许可或类似安排，以及我们可能根据现有或未来安排支付或收到付款的时间，或终止或修改任何此类现有或未来安排；
•我们可能卷入的任何知识产权侵权诉讼或异议、干扰或撤销程序；
•关键人员的增减；
•我们或我们的竞争对手的战略决策，如收购、剥离、剥离、合资企业、战略投资或业务战略的变化；
•如果我们的任何候选药物获得了监管部门的批准，该批准的条款和市场对该候选药物的接受和需求；
•影响我们的候选药物或我们的竞争对手的监管发展；以及
•总体市场和经济状况的变化，包括利率上升、通货膨胀、联邦预算和债务上限的不确定性以及与此相关的可能的政府停摆、全球银行体系的不稳定以及衰退或进一步经济下滑的可能性。
如果我们的季度经营业绩低于投资者或证券分析师的预期，我们的普通股价格可能会大幅下跌。此外，我们经营业绩的任何季度波动，反过来，可能导致我们的普通股价格大幅波动。我们相信，季度财务业绩比较未必有意义，亦不应作为未来表现的指标。
我们的股票价格可能会波动，您可能会失去全部或部分投资。
本公司普通股之交易价格可能高度波动，并会因各种因素而大幅波动，其中部分因素我们无法控制。由于这种波动性，投资者可能无法以或高于购买价出售其普通股。本公司普通股的市价可能受许多因素影响，包括本“风险因素”一节所述的其他风险及以下各项：
•我们候选药物的临床前研究和临床试验的结果，或我们的竞争对手或我们现有或未来的合作者；
•美国和其他国家的监管或法律发展，特别是适用于我们候选药物的法律或法规的变化；
•有竞争力的产品或技术的成功；
•我们、我们的合作伙伴或我们的竞争对手对新产品的介绍和发布，以及这些介绍或发布的时间；
•监管机构就我们的候选药物、临床试验、生产工艺或销售和营销条款采取的行动；
•我们或被认为与我们相似的公司财务业绩的实际或预期变化；
•我们获得或授权其他候选技术、产品或药物的努力是否成功；
•有关我们当前或未来合作的发展，包括但不限于与我们的制造供应来源和我们的商业化合作伙伴的合作；
•制药和生物技术部门的市场状况；
•我们或我们的竞争对手宣布重大收购、战略合作、合资企业或资本承诺；
•关于专利或其他所有权的发展或争议，包括专利、诉讼事项以及我们为候选药物和产品获得专利保护的能力；
•我们筹集额外资本的能力和任何额外资本的条件；
•关键人员的招聘或离职；
•改变医疗保健支付制度的结构；
•收益估计的实际或预期变化或股票市场分析师建议的变化，有关我们的普通股，其他可比公司或我们的行业；
•我们或我们的竞争对手未能满足分析师的预测或我们或我们的竞争对手可能向市场提供的指导；
•投资者认为公司估值的波动与我们不相上下；
•宣布和预期进一步的融资努力；
•新闻界或投资界的投机行为；
•本公司普通股成交量；
•我们或我们的股东出售我们的普通股；
•我们普通股的集中所有权；
•会计原则的变化；
•网络安全事件;
•恐怖主义行为、战争行为或广泛的内乱时期，包括世界各地区域冲突造成的日益动荡的全球经济状况；
•公共卫生危机、流行病和流行病的影响；
•自然灾害和其他灾害；以及
•总体经济、行业和市场状况，包括利率上升、通货膨胀、联邦预算和债务上限的不确定性以及与此相关的政府可能关门、全球银行体系的不稳定以及衰退或进一步经济下滑的可能性。
此外，股票市场，特别是制药、生物制药和生物技术股票市场，经历了极端的价格和成交量波动，这些波动往往与发行人的经营业绩无关或不成比例。这些广泛的市场和行业因素可能会严重损害我们普通股的市场价格，无论我们的实际经营业绩如何。实现上述任何风险或任何广泛的其他风险，包括本“风险因素”部分中描述的风险，都可能对我们普通股的市场价格产生重大和不利的影响。
出售我们普通股的大量股票可能会导致我们普通股的价格下跌。
在公开市场上出售我们的大量普通股随时都有可能发生。如果我们的股东或市场认为我们的股东打算在公开市场上出售大量我们的普通股，我们普通股的市场价格可能会大幅下降。
我们无法预测在公开市场出售我们的股票或可供出售的股票将对我们普通股的市场价格产生什么影响(如果有的话)。然而，未来在公开市场上出售大量我们的普通股，包括因行使已发行期权或归属和结算已发行的限制性股票单位而发行的股票，或认为可能发生此类出售，可能会对我们普通股的市场价格产生不利影响。
我们还预计，未来可能需要大量额外资本才能继续我们计划中的业务。为了筹集资本，我们可以在一次或多次交易中以我们不时确定的价格和方式出售普通股、可转换证券或其他股权证券。这些出售，或者市场上认为大量股票持有者打算出售股票的看法，可能会降低我们普通股的市场价格。
如果证券或行业分析师不发表关于我们业务的研究或报告，或者如果他们对我们的股票发表不利或误导性的意见，我们的股价和交易量可能会下降。
我们普通股的交易市场正在并将受到行业或证券分析师发布的关于我们或我们业务的研究和报告的影响。我们对分析师或他们报告中包含的内容和意见没有任何控制权。如果报道我们的任何分析师对我们、我们的商业模式、我们的知识产权或我们的股票表现发表了负面或误导性的意见，或者如果我们的临床前研究、临床试验和运营结果未能达到分析师的预期，我们的股价可能会下跌。如果一位或多位这样的分析师停止对我们的报道，或未能定期发布有关我们的报告，我们可能会在金融市场失去可见性，这反过来可能导致我们的股价或交易量下降。
未来出售和发行可转换为股权的股权或债务证券，将稀释我们的股本。
我们可能会选择在未来筹集额外资金，视乎市场状况、策略考虑及营运要求而定。例如，于二零二一年三月，我们在后续公开发售中额外出售5，175，000股普通股。此外，我们目前已向SEC提交了一份S—3表格的有效登记声明，该声明允许我们不时根据一个或多个产品，以在销售时确定的价格和条款，提供和出售高达4.5亿美元的注册普通股、优先股、债务证券、认股权证、认购权和/或单位。于2021年8月，我们与Piper Sandler & Co.（Piper Sandler）订立股权分销协议，据此，我们可不时根据一项或多项“在市场上”发售，通过Piper Sandler发售及出售最多150. 0百万美元在货架登记声明下登记的普通股。于2022年6月，我们根据股权分派协议向Piper Sandler发行及出售2，000，000股普通股，所得款项净额约为19，300，000美元（经扣除发行佣金及我们支付的开支）。截至2023年11月30日，根据股权分配协议，我们仍有1.30亿美元的普通股可供出售。根据与Piper Sandler的股权分配协议出售我们的普通股可能会受到业务、经济或竞争不确定性和或有事项的影响，其中许多可能超出我们的控制范围，并可能导致出售我们普通股的实际结果与预期有重大差异。此外，于2022年7月，我们与若干买方订立独立证券购买协议，以发行及出售预先融资认股权证，以在登记直接发售中购买合共6，814，920股普通股，所得款项总额为95，000，000元（未扣除发售开支）。该等预拨资金认股权证可即时行使，行使价为0. 001元，并可于发行日期后随时行使。倘透过出售及发行股份或其他可转换为股份的证券筹集额外资本，则股东的所有权权益将被摊薄。未来发行我们的普通股或其他股本证券，或认为可能发生此类出售，可能会对我们普通股的交易价格产生不利影响，并损害我们通过未来发行股票或股本证券筹集资金的能力。无法预测未来普通股销售或未来可供出售的普通股对我们普通股交易价格的影响。
我们将不会在行使我们的预筹资权证时获得大量或可能获得任何额外资金；然而，任何行使都将增加未来有资格在公开市场转售的股票数量，并导致我们的股东大幅稀释。
截至2023年11月30日，我们已发行预融资认股权证以购买合共6，814，920股普通股，其中6，097，560股截至2023年11月30日尚未行使。每份预存资金认股权证可行使每股该预存资金认股权证相关普通股0.001美元，该等预存资金认股权证可以无现金行使方式支付，即持有人于行使时不得支付现金购买价，但将于行使时收取根据预存资金认股权证所载公式厘定的普通股股份净额。因此，吾等将不会收到大量或潜在任何额外资金于行使预拨资金认股权证时。在行使该等预配资认股权证的情况下，将以象征性或无额外代价发行额外普通股股份，这将导致我们当时普通股持有人的大幅摊薄，并将增加合资格在公开市场转售的股份数目。在公开市场出售大量此类股票可能会对普通股的市场价格产生不利影响，导致我们的股价下跌。
我们的预备认股权证并无公开市场。
我们已发行的预存资金权证并无公开交易市场，我们预期市场不会发展。此外，我们不打算申请在任何证券交易所或国家认可的交易系统（包括纳斯达克全球市场（Nasdaq））上市。在缺乏活跃市场的情况下，预存资金权证的流动性将受到限制，预存资金权证的价值或会受到不利影响。
此外，每名预存股认股权证持有人将无权行使任何预存股认股权证的任何部分，该等行使生效后，将导致（i）持有人实益拥有的本公司普通股股份总数（连同其关联公司）在行使生效后立即超过本公司普通股流通股数量的9.99%，或（ii）持有人（连同其联属公司）实益拥有的本公司证券的合并投票权超过紧接行使生效后所有本公司当时尚未行使的本公司证券合并投票权的9. 99%。然而，任何持有人可在持有人向本公司发出至少61天的事先通知后，将该百分比增加或减少至任何其他百分比（不超过19. 99%）。
根据我们的章程文件和特拉华州法律，反收购条款可能会使收购我们变得更加困难，这可能对我们的股东有利，并可能阻止我们的股东试图更换或撤换我们目前的管理层。
我们重述的公司注册证书和我们的修订和重述的章程包含可能延迟或阻止我们公司控制权变更的条款。这些规定还可能使股东难以选举非由董事会现任成员提名的董事，或采取其他公司行动，包括改变我们的管理层。这些规定：
•建立一个分类的董事会，这样我们董事会的所有成员就不是一次选举产生的；
•只允许我们的董事会确定董事人数和填补董事会空缺；
•规定董事只有在“有原因”的情况下才能被罢免，并且只有在我们三分之二的股东批准的情况下；
•要求以超级多数票表决方式修改我们重述的公司注册证书以及修改和重述的章程中的某些条款，除非该等修改得到我们董事会三分之二成员的批准，在这种情况下，股东可以简单多数通过；
•授权发行"空白支票"优先股，我们的董事会可以用来实施股东权利计划；
•取消我们的股东召开股东特别会议的能力；
•禁止股东通过书面同意采取行动，这要求所有股东的行动都必须在我们的股东会议上进行；
•禁止累积投票；以及
•为董事会选举提名或股东在年度股东大会上提出可采取行动的事项制定提前通知要求。
此外，特拉华州普通公司法（DGCL）第203条可能会阻止、延迟或阻止我们公司控制权的变更。第203条对我们与15%或以上普通股持有人之间的合并、业务合并和其他交易施加了某些限制。
我们重述的公司注册证书和我们的修订和重述的章程包含某些索赔的专属法院条款，这可能会限制我们的股东获得有利的司法法院与我们或我们的董事，管理人员或员工的纠纷。
在法律允许的最大范围内，我们重申的公司注册证书规定，特拉华州法院将是代表我们提起的任何衍生诉讼或程序的专属法院；任何声称违反信托责任的诉讼；任何根据DGCL、我们重申的公司注册证书或我们的修订和重申的细则对我们提出索赔的诉讼；或任何对我们提出索赔的行为，由内政原则管辖。
此外，修订后的1933年证券法第22条(证券法)为联邦和州法院提供了对所有索赔的同时管辖权，以执行证券法或其下的规则和法规所产生的任何义务或责任，我们修订和重述的附则规定，在法律允许的最大范围内，美利坚合众国联邦地区法院将在法律允许的最大范围内，成为解决根据证券法(联邦论坛条款)提出的任何诉因的独家论坛。我们决定通过联邦论坛的一项规定之前，特拉华州最高法院裁定，根据特拉华州的法律，这些规定在事实上是有效的。虽然不能保证联邦或州法院将遵循特拉华州最高法院的判决，或决定在特定案件中执行联邦论坛条款，但联邦论坛条款的应用意味着，我们的股东为执行证券法所产生的任何义务或责任而提起的诉讼必须向联邦法院提起，而不能向州法院提起。《交易法》第27条规定，联邦政府对为执行《交易法》或其下的规则和条例所产生的任何义务或责任而提出的所有索赔具有独家管辖权，而《专属法院条款》和《联邦法院条款》均不适用于为执行《交易法》所产生的任何义务或责任而提起的诉讼。因此，我们的股东必须向联邦法院提起诉讼，以强制执行《交易法》或其下的规则和条例所产生的任何义务或责任。我们的股东不会被视为放弃了我们对联邦证券法和据此颁布的法规的遵守。
购买或以其他方式获取或持有我们任何证券的任何权益的任何个人或实体应被视为已通知并同意我们的专属论坛条款，包括联邦论坛条款。这些条款可能会限制我们的股东在他们认为有利于与我们或我们的董事、高级职员或其他员工发生纠纷的司法论坛上提出索赔的能力，这可能会阻止对我们和我们的董事、高级职员和其他员工提起诉讼。或者，如果法院认定我们重述的公司注册证书和/或修订和重述的章程中所载的法院选择条款在诉讼中不适用或不可执行，我们可能会在其他司法管辖区因解决该诉讼而产生额外费用，这可能会损害我们的业务、经营成果和财务状况。
作为一家上市公司，我们的运营成本将继续增加，我们的管理层将需要投入大量时间来实施新的合规举措和公司治理实践。
作为一家上市公司，我们承担了大量的法律、会计和其他费用。我们须遵守《交易法》、《萨班斯—奥克斯利法案》、《多德—弗兰克华尔街改革及消费者保护法案》、纳斯达克上市规定及其他适用证券规则及规例的报告规定，这些规定对上市公司施加多项要求，包括建立及维持有效的披露及财务监控及企业管治常规。遵守这些规则和法规可能会给我们的财务和管理系统、内部控制和员工带来压力。例如，《交易法》要求，除其他事项外，我们提交年度、季度和当期关于我们的业务和经营成果的报告，并且《交易法》的披露要求随时可能发生变化。例如，2023年，SEC通过了要求披露上市公司遭受的重大网络安全事件的规则，以及每年披露网络安全治理和风险管理。遵守这些新的披露义务一旦适用于我们的公司，或任何或任何其他新的披露要求，可能会导致我们产生大量的成本，并可能增加我们被要求披露的任何事件的负面宣传。我们未能遵守或被认为未能遵守这些义务也可能使我们面临强制执行行动或诉讼，其中任何一项都可能损害我们的业务。
因此，作为一家上市公司，我们的管理层和其他人员需要投入大量时间来执行这些合规措施。此外，这些规则和条例增加了我们的法律和财务合规成本，并使某些活动更加耗时和成本更高。我们无法预测或估计我们为响应这些要求而可能产生的额外成本的金额或时间。这些要求的影响也可能使我们更难吸引和留住合资格的人士加入我们的董事会、董事委员会或担任执行官。此外，在许多情况下，由于缺乏具体性，这些规则和条例往往有不同的解释，因此，随着监管机构和理事机构提供新的指导，这些规则和条例在实践中的应用可能会随着时间的推移而演变。这可能导致遵守事项方面的持续不确定性，并因不断修订披露和治理做法而需要增加费用。
如果我们未能对财务报告保持有效的内部控制，我们编制准确及时的财务报表的能力可能会受到损害，这可能会损害我们的经营业绩、投资者对我们的看法，并因此损害我们普通股的价值。
根据美国证券交易委员会的规则和条例，我们必须向管理层提交一份报告，其中包括我们对财务报告的内部控制。为遵守该等规则及规例，我们采用一套程序记录及评估我们对财务报告的内部控制，这既昂贵又耗时。有效的财务报告内部监控对于我们提供可靠的财务报告是必要的，并加上充分的披露监控和程序，旨在防止因欺诈或错误而导致的重大错误陈述。倘未能设计新的或经改善的内部监控以应对中期或年度财务报表中出现重大错误陈述的风险，或在执行或运作过程中遇到的困难，均可能导致我们未能履行报告责任。对财务报告的内部控制不力也可能导致投资者对我们报告的财务信息失去信心，这可能对我们普通股的交易价格产生负面影响。
就我们对财务报告内部监控有效性的评估作出的报告需要包括披露我们对财务报告内部监控所识别的任何重大弱点。此外，如果我们在未来几年符合SEC规则下的大型加速申报人或加速申报人的资格，我们的独立注册会计师事务所将被要求根据《萨班斯—奥克斯利法案》第404（b）条（第404（b）条）审计我们对财务报告的内部控制的有效性。任何强制或自愿遵守第404条（b）款将导致成本、开支和管理资源的增加。我们对财务报告的内部控制未被发现的重大缺陷可能导致财务报表重报，并要求我们承担补救费用。例如，我们先前发现截至2021年11月30日止财政年度的财务报告内部监控存在重大弱点，涉及对日记账入账及账目对账流程职责划分的监控，以及若干信息技术一般监控。已识别的重大弱点并无导致财务报表出现任何错误陈述，于截至二零二二年十一月三十日止年度，重大弱点已获纠正。然而，我们不能向您保证，我们迄今采取的措施以及我们在未来可能采取的行动将防止或避免潜在的未来重大弱点。
吾等亦须按季度披露财务报告内部控制之变动，而该变动已重大影响或合理可能重大影响财务报告内部控制。为符合上市公司的要求，我们已采取并可能需要在未来进一步采取各种行动，例如实施新的内部监控和程序，以及增聘会计人员。
此外，我们现有的监控措施及我们开发的任何新监控措施可能会因我们业务条件的变化而变得不足。此外，我们的披露控制和程序以及财务报告内部控制的重大弱点在未来可能会被发现。任何未能发展或维持有效的财务报告内部控制或在实施或改进过程中遇到的任何困难，都可能损害我们的经营业绩或导致我们未能履行我们的报告义务，并可能导致我们对前期财务报表的重述，这可能导致我们的普通股价格下跌。此外，如果我们不能继续满足这些要求，我们可能无法继续在纳斯达克上市。
我们是一家“较小的报告公司”，适用于较小的报告公司的信息披露要求降低，可能会降低我们的普通股对投资者的吸引力。
截至2022年5月31日，我们已成为一家“较小报告公司”。我们将继续是一个规模较小的报告公司，只要（i）非关联公司持有的股票的市值截至5月31日之前的5月31日低于2.5亿美元，或（ii）我们的年收入低于1亿美元，且非关联公司持有的股票的市值低于美元。截至5月31日，7亿美元。作为一家规模较小的报告公司，我们可以利用许多与新兴增长型公司相同的披露要求豁免，包括减少定期报告和委托书中有关高管薪酬的披露义务。我们无法预测投资者是否会发现我们的普通股的吸引力下降，因为我们可能会依赖这些豁免。如果一些投资者发现我们的普通股的吸引力下降，我们的普通股的交易市场可能会不那么活跃，我们的股票价格可能会更不稳定。
由于我们预计在可预见的未来不会对我们的股本支付任何现金股息，因此资本增值(如果有的话)将是您唯一的收益来源。
我们从未宣布或支付股本现金股息。我们目前打算保留所有未来盈利（如有），以资助我们业务的增长和发展。因此，我们普通股的资本增值（如果有的话）将是您在可预见的将来获得收益的唯一来源。
我们可能会受到证券诉讼的影响，这是昂贵的，可能会转移管理层的注意力。
我们普通股的市场价格可能会波动。过去，经历股票市场价格波动的公司会受到证券集体诉讼。我们将来可能会成为这类诉讼的对象。针对我们的证券诉讼可能导致巨额成本，并转移我们管理层对其他业务关注的注意力，这可能会严重损害我们的业务。
项目1B。未解决的员工意见
没有。
项目1C。网络安全
不适用。
项目2.物业及设施
我们的主要行政办公室位于加利福尼亚州旧金山，我们在那里租赁了总共77，222平方英尺的办公室和实验室空间，用于我们的行政、研发和其他活动。19，320平方英尺空间的租约于2024年6月到期，57，902平方英尺空间的租约于2025年4月到期。此外，我们在德克萨斯州伍德兰租赁了总共50，094平方英尺的办公室和实验室空间，将于2035年2月到期。我们相信，我们现有的设施适合及足够应付我们目前的需求及营运。
项目3.法律诉讼
我们可能不时涉及日常业务过程中产生的法律诉讼。管理层认为，我们现时并无任何法律诉讼的一方，而该等法律诉讼会对我们的业务或综合财务报表造成重大不利影响。无论结果如何，诉讼都会因辩护及和解费用、管理资源的转移、负面宣传及声誉损害等因素而对我们造成不利影响。
项目4.矿山安全信息披露
不适用。
第II部
项目5.注册人普通股市场、相关股东事项和发行人购买股权证券
普通股市场信息
我们的普通股自2020年7月24日起在纳斯达克全球市场上市，代号为“NRIX”。在此之前，我们的普通股没有公开交易市场。
纪录持有人
截至2024年2月5日营业结束时，共有16名普通股持有人。股东的实际人数大于记录持有人的人数，并包括实际拥有人，但其股份由经纪人和其他代名人持有的股东。这一记录持有人人数也不包括其股份可能由其他实体以信托方式持有的股东。
股利政策
我们从未宣布或支付股本现金股息。我们目前打算保留所有可用资金及未来盈利（如有），以资助我们业务的增长及发展，我们预计不会在可见将来支付任何现金股息。未来有关宣派及派付股息的任何决定将由董事会酌情决定，并视乎各种因素而定，包括经营业绩、财务状况及资本要求、适用法律可能施加的限制，以及董事会认为相关的其他因素。
股价表现图
作为第S—K条第10项所定义的“规模较小的报告公司”，我们不需要提供这些信息。
使用注册证券所得收益
没有。
根据股权补偿计划获授权发行的证券
有关我们的股权补偿计划和授权发行的证券的资料载于本年报表格10—K的第三部分第12项。
股权证券的未登记销售
没有。
发行人和关联购买者购买股权证券
没有。
第六项。[已保留]
项目7.管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析
以下对我们财务状况和经营结果的讨论和分析应与本年度报告10-K表中其他部分的财务报表和相关附注一起阅读。正如题为“关于前瞻性陈述的特别说明”一节所讨论的那样，以下讨论和分析包含涉及风险和不确定性的前瞻性陈述，以及假设，如果这些陈述从未实现或被证明是不正确的，可能会导致我们的结果与此类前瞻性陈述明示或暗示的结果大不相同。可能导致或促成这些差异的因素包括但不限于以下确定的因素和本年度报告表格10-K第I部分第1A项中“风险因素”一节所讨论的因素。
概述
我们是一家临床阶段的生物制药公司，专注于基于细胞蛋白水平调节的创新小分子和抗体疗法的发现、开发和商业化，作为治疗癌症、炎症性疾病和其他具有挑战性的疾病的新方法。利用我们在E3连接酶方面的广泛专业知识以及我们专有的DNA编码库，我们建立了DELigase，这是一个集成的发现平台，用于识别和推进针对E3连接酶的新型候选药物，E3连接酶是一类广泛的酶，可以调节细胞内的蛋白质。我们的药物发现方法是利用或抑制泛素-蛋白酶体系统中E3连接酶的自然功能，选择性地降低或提高细胞蛋白质水平。我们全资拥有的临床阶段产品线包括B细胞信号蛋白布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)的靶向蛋白降解物，以及Casitas B细胞性淋巴瘤原癌基因B(CBL-B)的抑制剂(CBL-B)，CBL-B是一种E3连接酶，调节包括T细胞和NK细胞在内的多种免疫细胞的激活。根据与吉利德科学公司(Gilead)、赛诺菲公司(Sanofi)和赛根公司(现为辉瑞(辉瑞)的一部分)的合作协议，我们的合作药物发现流水线包括多个项目，其中我们保留了在美国为多个候选药物共同开发、共同商业化和利润分享的某些选项。
靶向蛋白降解
我们的BTK靶向蛋白降解物组合是一种B细胞信号蛋白，包括用于治疗复发或难治性B细胞恶性肿瘤和潜在自身免疫性疾病的口服生物可用BTK降解剂NX-5948，以及用于治疗复发或难治性B细胞恶性肿瘤的口服生物可用BTK降解剂NX-2127，NX-2127还可降解Cereblon新基质IKZF1(Ikaros)和IKZF3(Aiolos)。
NX-5948：我们目前正在治疗复发或难治性B细胞恶性肿瘤患者的1a/1b期剂量递增和队列扩大研究。2024年1月，美国食品和药物管理局(FDA)批准NX-5948快速通道，用于治疗复发或难治性慢性淋巴细胞白血病(CLL)或小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)的成年患者，此前至少有两种治疗方法，包括BTK抑制剂(BTKi)和B细胞淋巴瘤2(BCL2)抑制剂。
NX-2127：我们目前正在对复发或难治性B细胞恶性肿瘤患者进行NX-2127的1a/1b期剂量递增和队列扩展研究。我们已经启动了复发性CLL、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)和套细胞淋巴瘤(MCL)患者的1b期扩展队列。这项临床试验的新患者登记暂停，等待部分临床搁置的解决方案，这是在我们向FDA传达我们打算过渡到改进的制造工艺之后。已经登记的正在接受临床福利的患者可以继续治疗。
靶向蛋白质提升
我们的目标蛋白质提升计划包括NX-1607，一种口服生物可用CBL-B抑制剂，一种E3连接酶，调节包括T细胞和NK细胞在内的多种免疫细胞类型的激活。NX-1607用于免疫肿瘤学适应症。
我们目前正在对具有一系列肿瘤学适应症的患者进行NX-1607的1a/1b期剂量递增和队列扩展研究。这项研究还包括1a期剂量升级研究中的一个队列，测试NX-1607与紫杉醇的联合使用，紫杉醇是一种通常用于一系列复发和难治性实体肿瘤适应症的紫杉烷化疗。NX-1607获得英国药品和保健产品监管机构颁发的创新护照，以加快上市时间，并促进患者获得治疗严重和危及生命的疾病的新药。
药物发现管道
除了我们的临床阶段候选药物外，我们正在通过开发新的靶向蛋白质降解剂和连接酶抑制剂来扩大我们的蛋白质调节产品组合，包括我们自己和与合作伙伴的产品组合，我们认为对于这些靶点，蛋白质调节方式可能比现有疗法更具临床优势。这些现有的和未来的计划可能有潜力解决有重大未得到满足的需求的疾病，包括癌症、自身免疫、炎症和其他具有挑战性的疾病。
我们已经与大型生物制药公司达成了几项创收合作，包括与Gilead、赛诺菲和Seagen(现在是辉瑞的一部分)的合作，以利用我们的DELigase平台进行药物发现。这些合作使我们能够进一步推进我们未来的管道，这些合作中包括多个目前确定的目标。到目前为止，我们总共从我们的合作者那里获得了4.13亿美元的非稀释融资，截至2023年11月30日，我们有资格获得高达81亿美元的潜在未来费用和里程碑付款，以及未来产品销售的版税。根据这些合作，我们保留了在美国为多个候选药物进行共同开发、共同商业化和利润分享的某些选择。
协作和许可协议
基列
2019年6月，我们与Gilead签订了一项全球战略合作协议(随后修订后的Gilead协议)，利用我们的DELigase平台发现、开发和商业化针对癌症和其他具有挑战性的疾病患者的靶向蛋白质降解药物流水线，以确定利用E3连接酶诱导五种特定药物靶标降解的新型药物。2019年8月和2022年9月，我们分别签订了《吉列德协议》第一修正案和《第二修正案》，以澄清《吉列德协议》的某些措辞。这些修订对收入确认没有影响。
根据《吉利德协议》，吉利德有权向合作产生的最多5个靶点的候选药物发放许可证，并负责合作产生的候选药物的临床开发和商业化。我们保留在利润分成结构下在美国共同开发和共同推广最多两种候选药物的选择权，前提是我们只能对每个许可产品行使一次这种选择权，且吉利德保留否决我们对其选择的任何一种候选药物的选择权。合作不包括我们目前保留所有权利的内部蛋白质降解计划，也不包括我们未来的内部计划，前提是我们已将未来的计划明确排除在合作范围之外。2023年3月，吉利德行使了在合同开始时并不代表实质性权利的选择权，因为它不是免费或折扣提供的，以独家许可一个目标(吉利德许可选择权行使)，这是吉利德协议产生的第一个开发候选者。根据吉列德协议，吾等于2023年4月收到一笔2,000万美元的许可选择权行使付款，用于行使吉利德许可选择权。2023财政年度第二季度转让了功能性知识产权的许可证以及与吉利德许可证选择权行使有关的所有商品和服务。
随着时间的推移，Gilead可能会选择用其他药物靶点取代最初的药物靶点。对于受合作约束的药物靶点，我们有义务按照双方商定的研究计划，在商业上合理的努力进行研究计划，并在逐个目标的基础上制定。根据吉利德协议，我们主要负责根据研究计划开展临床前研究活动（包括靶点验证、药物发现、鉴定或合成）。各方将自行承担开展研究活动的费用。Gilead将负责任何开发、商业化和生产活动，除非我们行使共同开发和共同推广的选择权。对于我们行使共同开发和共同推广的选择权的项目，我们和Gilead将平均分摊美国开发成本以及美国利润和亏损，我们将有资格获得美国以外净销售额的特许权使用费，并减少里程碑付款。
在签署Gilead协议后，Gilead向我们支付了4500万美元的预付款，外加300万美元的额外费用。此外，从签署Gilead协议至2023年11月30日，我们收到了4700万美元的研究里程碑和额外付款，以及2000万美元的许可证选择权行使付款。截至2023年11月30日，根据某些额外费用、付款以及成功完成某些临床前、临床、开发和销售里程碑，我们有资格获得高达约23亿美元的额外付款。我们亦有资格就任何针对选定合作目标的商业产品的年净销售额收取中个位数至低十个百分比的特许权使用费，惟须作出若干削减，且不包括我们行使共同开发及共同推广的选择权而在美国销售的任何产品，双方平均分享利润及亏损。
根据某些情况下较早到期的情况，《吉列德协议》以逐个许可产品和国家/地区的许可产品为基础到期，以下列较晚的时间为准：(1)具有涵盖适用国家/地区适用许可产品的有效权利要求的最后一个专利到期之时，(2)适用许可产品在适用国家/地区的任何监管排他性到期之时，或(3)《吉列德协议》所涵盖的适用许可产品在适用国家/地区首次商业销售十年后，只要在美国的任何利润分享许可产品的期限将在我们行使共同开发和共同推广该许可产品的选择权时谈判的适用利润分享协议中规定的适用利润分享期限届满或终止时到期。如果Gilead没有行使许可候选药物的选择权，则Gilead协议将在最后到期选择期结束时终止。
在截至2023年11月30日和2022年11月30日的年度内，我们确认了来自吉利德协议的协作收入分别为2990万美元和2370万美元。截至2023年11月30日、2023年11月和2022年11月，分别有1,000万美元和2,740万美元的递延收入与我们根据《吉列德协议》收到的付款有关。
赛诺菲
2019年12月，我们与赛诺菲的子公司Genzyme Corporation达成战略合作，于2020年1月生效(随后扩展和修订了赛诺菲协议)，利用我们的DELigase平台识别旨在诱导三种特定初始药物靶标降解的小分子，为多个治疗领域的具有挑战性疾病的患者发现、开发和商业化一系列靶向蛋白质降解药物。2021年1月，作为现有赛诺菲协议的一部分，赛诺菲支付了2200万美元，以行使其将赛诺菲协议中的目标数量从三个扩大到总共五个的选择权。
2021年1月，我们签署了赛诺菲协议第一修正案，修改了所有目标的研究期限。2021年12月，我们签署了赛诺菲协议第二修正案，延长了某些目标的替代截止日期。2022年7月，我们签署了赛诺菲协议第三修正案，进一步延长了某些目标的替代截止日期。替换截止日期的延长对收入确认没有影响。同样在2022年7月，赛诺菲选择取代某些药物目标，这一替代将这些目标的研究期限延长了一年至5.25年，并增加了总体预测成本，这对收入确认产生了无形的影响。2022年8月和2023年11月，我们分别签署了赛诺菲协议的第四修正案和第五修正案，修改了某些目标的研究计划，这对收入确认没有影响。
根据赛诺菲协议，赛诺菲拥有独家权利，并负责合作产生的候选药物的临床开发、商业化和制造，同时我们保留共同开发、共同推广和共同商业化美国所有候选药物的选择权，这些候选药物最多针对两个目标，其中一个必须从执行赛诺菲协议或任何此类目标的替代时指定的目标列表中选择，并且必须从赛诺菲作为2021年1月扩张的一部分确定的目标中选择。我们行使共同开发、共同推广和共同商业化特定目标的选择权，取决于我们在给定的时间框架内证明我们有足够的现金资源和人员将产品商业化的能力。合作不包括我们目前保留所有权利的内部蛋白质降解计划，也不包括我们未来的内部计划，前提是我们将未来的计划排除在合作范围之外。
对于需要合作的药物靶标，我们主要负责根据缔约方商定并在逐个靶标基础上确定的适用研究计划开展临床前研究活动(包括靶标验证、药物发现、鉴定或合成)。我们有义务使用商业上合理的努力来确定相关的目标结合剂和目标蛋白质降解剂，以便确定开发候选对象。除某些例外情况外，每一方在进行此类研究时将自行承担费用。赛诺菲将负责任何开发和商业化活动，除非我们行使共同开发和共同推广的选择权。对于我们行使选择权共同开发、共同推广和共同商业化的那些项目，我们将负责美国开发成本的一部分，各方将平分美国的利润和损失，我们将有资格获得美国以外净销售额的版税和此类可选产品的减少里程碑付款。
在签署赛诺菲协议时，赛诺菲向我们支付了5500万美元的预付款。随后，在2021年1月，赛诺菲向我们额外支付了2200万美元，以行使其选择权，将目标数量扩大到合作中包括的初始目标之外。此外，从签署赛诺菲协议到2023年11月30日，我们收到了700万美元的研究里程碑付款。此外，我们在2023年11月实现了两个研究里程碑，并在2024年1月收到了总计400万美元的付款。截至2023年11月30日，我们有资格获得总计约25亿美元的额外付款，这是基于某些额外费用、付款和成功完成某些研究开发、监管和销售里程碑，以及合作可能产生的任何商业产品的年净销售额的中位数到低个位数的分级版税，受某些减免的限制，不包括我们行使共同开发和共同推广选择权的任何产品在美国的销售，双方平分利润和损失。
在某些情况下，受提前到期的限制，赛诺菲协议将在以下较晚的时间按许可产品或按利润分享许可产品的许可产品和国家/地区的许可产品到期：(1)最后到期的专利及其涵盖适用许可产品的有效权利要求在适用国家/地区到期时，(2)适用许可产品在适用国家/地区的任何监管排他性到期时，或(3)在赛诺菲协议涵盖的适用国家/地区首次商业销售适用许可产品十年后。
在截至2023年11月30日、2023年11月和2022年11月30日的年度内，我们确认赛诺菲协议的协作收入分别为2540万美元和1500万美元。截至2023年11月30日、2023年11月和2022年11月，与我们根据赛诺菲协议收到的付款相关的递延收入分别为2490万美元和4620万美元。
辉瑞公司
2023年9月，我们与赛根公司(现为辉瑞的一部分)达成战略合作。(辉瑞协议)开发一套针对辉瑞提名的适合抗体结合的多个靶点的靶向蛋白质降解剂。辉瑞公司将负责将这些降解物与抗体结合，制造降解物-抗体结合物(DAC)，这是一种用于癌症治疗的新型药物，并通过临床前和临床开发和商业化推动这些DAC候选药物的发展。
根据辉瑞协议，辉瑞有权获得开发和商业化某些降解剂的独家许可证，同时我们保留在美国分享利润和共同推广合作产生的两种产品的选择权。合作不包括我们目前保留所有权利的内部蛋白质降解计划，也不包括我们未来的内部计划，前提是我们已将未来的计划明确排除在合作范围之外。
对于辉瑞在合作中提名的目标，我们将使用商业上合理的努力来识别、合成、表征和交付选择性结合和降解这些目标的目标蛋白降解剂。除我们行使利润分享选择权的特许产品外，特许降解剂的开发将由辉瑞单独承担成本和费用。对于利润分享产品，双方将分享净利润和净亏损以及全球开发成本，我们将有资格获得此类可选产品的特许权使用费和里程碑付款。
根据辉瑞协议的条款，我们收到了6000万美元的预付款。根据多个计划中的特定研究、开发、监管和商业里程碑，我们有资格获得高达约34亿美元的或有付款，并有资格在未来的销售中获得中位数至低两位数百分比的分级版税。
除辉瑞协议所述的例外情况外，辉瑞协议将于下列情况中最先发生的情况下到期：(1)辉瑞协议项下最后到期的期权行权期届满时(如在该期满前并无行使该等期权)及(2)辉瑞协议项下最后到期的特许权使用费期限届满之日。
截至2023年11月30日止年度，我们确认辉瑞协议的合作收入为170万美元。截至2023年11月30日，我们根据辉瑞协议收到的付款有5830万美元的递延收入。
财务概述
自营运开始以来，我们已投入绝大部分资源进行研发活动、建立及维护知识产权组合、建立企业基础设施、筹集资金及为该等营运提供一般及行政支援。迄今为止，我们的运营资金主要来自与Celgene Corporation、Gilead、Sanofi和辉瑞的合作和许可协议以及发行和销售普通股、可赎回可转换优先股和预融资权证的所得款项。除非我们成功开发并获得候选药物的商业化批准，否则我们不希望产生产品收入，我们不能向您保证我们将永远产生可观的收入或利润。
自成立以来，我们一般已产生重大亏损及经营负现金流量。截至2023年11月30日及2022年11月30日止年度，我们分别产生净亏损1.439亿美元及1.804亿美元。截至2023年11月30日，我们的累计赤字为5.452亿美元。该等亏损主要来自与研发活动有关的成本以及与我们的业务有关的一般及行政成本。
我们预计不会从商业产品销售中产生任何收入，除非及直至我们成功完成一种或多种候选药物的开发并获得监管部门的批准，我们预计这将需要数年时间（如果有的话）。我们预计，随着我们通过临床前和临床开发推进候选药物；进入高级临床开发并扩大外部生产能力以提供临床试验；应用我们的DELigase平台推进其他候选药物并扩大我们平台的能力；为成功完成临床试验的候选药物寻求上市批准；最终建立销售、营销和分销基础设施，并扩大外部制造能力，以将我们可能获得上市批准的任何产品商业化；扩大、维护和保护我们的知识产权组合；并聘请更多的临床、监管、生产、质量保证和科学人员。此外，我们预计将继续产生与作为上市公司运营相关的成本，包括重大的法律、会计、保险、投资者关系以及其他行政和专业服务开支。
我们的净亏损和现金流可能会在不同时期大幅波动，这取决于（其中包括）与我们的候选药物的持续开发、我们的DELigase平台或未来开发项目相关的费用水平的变化；临床试验的延迟、增加或终止；以及执行任何额外合作、许可或类似安排，以及我们根据该等安排可能作出或收取的付款时间。
截至2023年11月30日，我们拥有2.953亿美元的现金、现金等价物和有价证券。我们预计，我们现有的现金、现金等价物和有价证券足以为我们至少未来12个月的运营提供资金。有关更多信息，请参阅标题为“—流动性及资本资源”的章节。为了为我们的运营提供资金，我们将需要筹集大量额外资金，以完成我们候选药物的开发和商业化。在我们能够从产品销售中产生可观收入之前，我们预期通过公开或私人股本发行、债务融资、合作、战略联盟、特许安排以及其他营销和分销安排的组合为我们的业务提供资金。此外，由于有利的市场条件或战略考虑，我们可能寻求额外的资金，即使我们相信我们有足够的资金用于我们目前或未来的经营计划。
当前全球商业、政治和宏观经济状况的影响
全球商业、政治及宏观经济环境的不确定性对我们的业务构成重大风险。我们面临持续的风险和不确定性，包括金融市场波动性和不确定性加剧、通货膨胀、利率上升、联邦预算和债务上限的不确定性以及相关的潜在政府关闭、全球银行体系的不稳定、网络安全事件、战争或军事冲突（包括世界各地的地区冲突）的影响以及公共卫生大流行病。我们正密切关注这些因素对我们业务各个方面的影响，包括对我们临床试验患者、员工、合作伙伴、供应商和供应商的影响。
全球经济状况对我们业务的最终影响仍高度不确定，并将视乎未来发展及持续演变的因素而定。这些发展和因素大多不在我们的控制范围之内，可能会长期存在。因此，我们面临持续风险及不明朗因素，并继续密切监察当前状况对我们业务的影响。有关这些风险和不确定性的更多信息，请参阅 本年报10—K表格中标题为“风险因素”的章节。
经营成果的构成部分
协作收入
我们并无获批准作商业销售之产品，迄今为止并无从销售产品中产生任何收益，且预期于不久将来不会从销售产品中产生任何收益。
迄今为止，我们的收入来自根据与战略伙伴的合作和许可协议收到的付款。协作收入包括从我们的合作者收到的前期、里程碑和或有付款的收入。我们使用成本输入法在合约期内确认预付款项的收入。《赛诺菲协定》下两项额外目标的实质性权利采用实际替代办法加以核算，并将对这些备选办法收取的预期对价纳入收入分配。我们预期于可见将来继续使用成本输入法确认与我们合作协议有关的预付款收入。
除了收到预付款外，我们还可能有权在达成预定目标后获得里程碑和其他或有付款。倘认为有可能达致里程碑，且倘有可能不会出现重大收益拨回，则相关里程碑金额亦会计入交易价格。
我们预计，我们从当前协作和许可协议以及任何未来协作伙伴产生的任何协作收入，将因前期付款、里程碑和其他协作协议付款的时间和金额以及其他因素而在未来波动。
许可证收入
我们的许可证收入包括从Gilead许可证期权行使收到的款项，该款项已于2023财年第二季度全部确认。
研究和开发费用
研究和开发费用主要包括发现和开发我们的候选药物所产生的成本。我们在发生内部和外部研究和开发费用的期间向运营部门支出这些费用。将在未来期间收到的用于研究和开发活动的货物或服务的不可退还的预付款将延期并资本化。资本化的金额随后在相关货物交付和提供服务时计入费用。我们跟踪每个候选药物的外部研究和开发成本。
内部研发成本包括：
•工资和人事费用，包括福利、股票薪酬和差旅费用，用于我们的研究和开发职能；以及
•研究和开发设备的折旧、分配的间接费用和与设施有关的费用。
外部研究和开发费用主要包括开发我们的候选药物所产生的成本，可能包括：
•支付给第三方，如顾问、承包商和合同研究机构进行临床试验、发现计划和临床前研究的费用；
•购买、开发和制造临床试验和临床前研究用品的费用，包括向合同制造组织等第三方支付的费用；以及
•与实验室用品和服务有关的费用。
我们预计，在可预见的未来，我们的研究和开发费用将大幅增加，因为我们为候选药物进行临床试验，继续投资于发现计划和临床前研究的研究和开发活动，寻求监管机构对我们候选药物的批准，并扩大我们的候选药物管道。进行必要的临床前和临床研究以获得监管批准的过程既昂贵又耗时。在某种程度上，如果我们的候选药物进入并继续通过临床试验，我们的费用将继续大幅增加，并可能变得更加多变。我们候选药物的实际成功概率可能受到各种因素的影响，包括我们候选药物的安全性和有效性、对我们临床计划的投资、合作者成功开发我们的许可候选药物的能力、制造能力、与其他产品的竞争以及商业可行性。由于这些变数，我们无法确定何时以及在多大程度上我们将从我们的候选药物的商业化和销售中产生收入。我们可能永远不会成功地让我们的任何候选药物获得监管部门的批准。
一般和行政费用
一般和行政费用主要包括薪金和人事费用，包括福利和股票报酬、与设施有关的费用以及法律、咨询、审计和税务服务的专业费用。我们预计在可预见的未来，随着我们继续改善我们的基础设施并作为一家上市公司运营，我们的一般和行政费用将会增加。这可能包括与遵守证券交易委员会的规则和条例以及适用于在国家证券交易所上市的公司的上市标准、额外保险、投资者关系活动和其他行政和专业服务有关的费用。我们还预计，随着我们扩大知识产权组合，我们的知识产权支出将会增加。
利息和其他收入，净额
利息和其他收入，净额主要由我们的现金、现金等价物和有价证券赚取的利息组成。我们预计每个报告期的利息收入会有所不同，这取决于我们在报告期内的平均银行存款、货币市场基金和有价证券余额以及市场利率。
关键会计政策和估算
我们的会计政策在本年度报告10-K表格的综合财务报表附注2中有更全面的描述。如附注2所披露，按照公认会计原则编制财务报表要求管理层对影响财务报表及附注所报告金额的未来事件作出估计和假设。我们基于历史经验、已知趋势和事件以及我们认为在当时情况下合理的各种其他因素进行估计，这些因素的结果构成了对资产和负债账面价值的判断的基础，而这些资产和负债的账面价值并不是从其他来源很容易看出的。我们在持续的基础上评估我们的估计和假设。实际结果可能与这些估计大相径庭。我们认为以下讨论涉及我们最关键的会计政策和估计，这些政策和估计对我们的财务状况和经营结果的描述是最重要的，需要管理层做出最困难、最主观和最复杂的判断。
租契
我们确定一项安排是否包含租约以及在开始时对租约的分类。如果存在已确定的资产，并且如果我们在整个使用期内控制已确定资产的使用，则协议包含租赁。评估租赁是经营性租赁还是融资租赁需要在确定租赁资产的公允价值时作出判断。租赁使用权(ROU)资产及租赁负债于租赁开始日按未来最低租赁付款现值于租赁开始日确认。如果没有现成的隐含利率，我们使用递增借款利率和租赁开始之日可用的信息来确定我们的租赁负债。我们的递增借款利率是基于我们必须支付的利率，即我们必须在类似期限内以抵押方式借款，金额相当于类似经济环境下的租赁付款，而利率的确定需要我们做出某些假设和判断，包括我们的综合信用评级。租约可以包括延长或提前终止租赁期的选项。如果我们根据判断合理地确定一项选择权将被行使，那么该选择权将被计入租期的计算中。租赁负债的确定对递增借款利率和预期租赁期限很敏感。经营性租赁的租赁费用在租赁期内以直线法确认。我们没有任何融资租赁。
收入确认
当我们的客户获得对承诺的商品或服务的控制权时，我们确认收入，其金额反映了我们预期用这些商品或服务换取的对价。在合同开始时，我们评估每个合同中承诺的商品或服务，无论每个承诺的商品或服务是不同的，并确定哪些是履行义务。然后，我们确认在履行履行义务时或在履行义务时分配给相应履行义务的交易价格的金额为收入。
我们签订了合作协议，根据协议，我们可以获得预付款、里程碑付款、特许权使用费和其他费用。这些安排下的承诺可能包括研究许可证、研究服务，包括为某些替代目标选择运动研究服务，在研究期间分享信息的义务，以及联盟管理人员和联合研究委员会、联合专利委员会和联合指导委员会的参与。我们在协议范围内评估这些承诺，以确定履行义务。
独家许可权：如果我们的知识产权许可被确定为与安排中确定的其他承诺不同，当许可转让给客户并且客户能够使用许可和基础知识产权并从中受益时，我们确认分配给许可的不可退还的预付款的收入。如果许可是主要承诺，并且确定许可代表功能性知识产权，则收入在许可控制权转移的时间点确认。如果确定许可证不代表功能性知识产权，则使用衡量进展的适当方法随着时间的推移确认收入。
研究和协作许可证：合作协议可能包括由我们执行的研究许可和研发服务。对于与其他承诺捆绑在一起的研究许可证，我们利用判断来评估合并绩效义务的性质，以确定合并绩效义务是随着时间的推移还是在某个时间点得到履行，如果随着时间的推移，则确定衡量比例绩效的适当方法，以确认来自不可退还的预付款的收入。我们在每个报告期评估比例绩效衡量标准，并在必要时调整绩效衡量标准和相关收入确认。
里程碑付款：在包括研究、开发或监管里程碑付款的每项安排开始时，我们评估里程碑是否被认为有可能达到，并估计交易价格中将包括的金额。我们对研究、开发和监管里程碑付款使用最可能的金额方法。在最可能金额法下，实体在一系列可能的对价金额中考虑单一的最可能金额。如果很可能不会发生重大的收入逆转，相关的里程碑金额将包括在交易价格中。
客户选项：客户选项，如允许被许可人延长许可证或研究期限、选择其他研究目标或选择研究、开发和商业化许可化合物的选项，在合同开始时进行评估，以确定这些选项是否向客户提供实质性权利(即免费或折扣提供的可选商品或服务)。如果客户选择权代表一项实质性权利，则该实质性权利在安排开始时被视为一项单独的履行义务。我们根据独立的销售价格将交易价格分配给物权。当标的货品或服务(I)与合约中的原始货品或服务相似及(Ii)根据原始合约条款提供时，作为估计重大权利的独立售价的实际替代方法，吾等将预期从客户收到的代价总额分配至预期向客户提供的全部货品或服务。分配给任何物质权利的金额在相关未来货物或服务转让时或在期权到期时确认为收入。
对于在一段时间内履行的业绩义务，我们使用基于成本的输入法确认收入，并在每个报告期评估按比例业绩的衡量标准，如有必要，调整绩效衡量标准和相关收入确认。为了衡量比例绩效，我们需要对预测支出和开发时间表做出最佳估计，这些估计受到不确定因素的影响，包括与药品开发相关的替代目标的时间(如果有的话)。预计的总支出主要是由全职员工的数量驱动的，而对全职员工数量的假设需要大量的管理层判断。全职员工的数量可能会根据我们产品开发的进度和时间而变化，并可能受到内部计划的资源分配决策和对资源的总体限制的影响。该模型对研究期间分配的资源的变化高度敏感。预计总支出还包括与产品开发有关的其他直接成本，包括第三方合同成本，还可能需要管理层对成本和可能影响成本的市场状况的估计。
经营成果
截至2023年、2023年和2022年11月的年度比较
我们截至2023年11月30日、2023年和2022年的经营业绩摘要如下(以千计)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十一月三十日止年度， | | |
| 2023 | | 2022 | | 变化 |
| 收入： | | | | | |
| 协作收入 | $ | 56,987 | | | $ | 38,627 | | | $ | 18,360 | |
| 许可证收入 | 20,000 | | | — | | | 20,000 | |
| 总收入 | 76,987 | | | 38,627 | | | 38,360 | |
| 运营费用： | | | | | |
| 研发 | 189,148 | | | 184,497 | | | 4,651 | |
| 一般和行政 | 42,902 | | | 37,997 | | | 4,905 | |
| 总运营费用 | 232,050 | | | 222,494 | | | 9,556 | |
| 运营亏损 | (155,063) | | | (183,867) | | | 28,804 | |
| 利息和其他收入，净额 | 11,115 | | | 3,507 | | | 7,608 | |
| 净亏损 | $ | (143,948) | | | $ | (180,360) | | | $ | 36,412 | |
协作收入
我们截至2023年11月30日、2023年11月和2022年11月的协作收入摘要如下(以千为单位)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十一月三十日止年度， | | |
| 2023 | | 2022 | | 变化 |
| 基列 | $ | 29,947 | | | $ | 23,674 | | | $ | 6,273 | |
| 赛诺菲 | 25,350 | | | 14,953 | | | 10,397 | |
| 辉瑞公司 | 1,690 | | | — | | | 1,690 | |
| 协作总收入 | $ | 56,987 | | | $ | 38,627 | | | $ | 18,360 | |
与截至2022年11月30日的年度相比，在截至2023年11月30日的一年中，我们的协作收入增加了1840万美元，这主要是因为努力的增加导致我们在本期间与吉利德和赛诺菲合作的绩效义务的完成比例更高。这一增长的另一个原因是，研究里程碑取得了更高的成就，导致在每个时期确认的收入增加，并影响了前几个时期满足的活动的累积收入追赶。此外，根据辉瑞协议，我们确认了与截至2023年11月30日的第四财季开展的活动相关的170万美元收入。
许可证收入
在截至2023年11月30日的一年中，我们的许可收入为2000万美元，与吉利德许可选择权的行使有关。在截至2022年11月30日的一年中，没有许可证收入。
研究和开发费用
我们截至2023年11月30日、2023年和2022年的研发费用摘要如下(以千为单位)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十一月三十日止年度， | | |
| 2023 | | 2022 | | 变化 |
| 薪酬及相关人事费用 | $ | 72,876 | | | $ | 65,336 | | | $ | 7,540 | |
| 基于股票的薪酬 | 18,709 | | | 16,878 | | | 1,831 | |
| 供应品和合同研究 | 43,943 | | | 47,814 | | | (3,871) | |
| 临床前活动 | 1,652 | | | 5,912 | | | (4,260) | |
| 代工制造 | 7,770 | | | 13,562 | | | (5,792) | |
| 临床成本 | 17,500 | | | 13,887 | | | 3,613 | |
| 设施和其他费用 | 26,698 | | | 21,108 | | | 5,590 | |
| 研发费用总额 | $ | 189,148 | | | $ | 184,497 | | | $ | 4,651 | |
截至2023年11月30日止年度，我们的研发开支较截至2022年11月30日止年度增加4. 7百万元。薪酬及相关人事成本及非现金股票薪酬开支增加，主要由于员工人数增加及发行受限制股票单位及奖励股票期权所致。临床成本也有所增加，因为我们继续进行临床试验项目和正在进行的患者入组，以及设施和其他成本的增加，主要是由于与我们租赁办公室和实验室空间（包括在德克萨斯州伍德兰的租赁）相关的设备和费用的投资。随着我们完成了某些研究和赞助的研究协议，研究相关成本有所下降，随着我们稳定了临床试验所需的供应，合同生产也有所减少。
一般和行政费用
截至2023年11月30日止年度，我们的一般及行政开支较截至2022年11月30日止年度增加4. 9百万元。非现金股票薪酬开支增加，主要是受限制股份单位及奖励股票期权发行增加，以及辉瑞协议相关专业服务成本增加，但外部咨询成本减少所抵销。
利息和其他收入，净额
截至2023年11月30日止年度，我们的利息及其他收入净额较截至2022年11月30日止年度增加7，600，000元，主要由于利率上升使我们的存款、货币市场基金及有价证券赚取较高利息收入。
流动性与资本资源
流动资金来源
2020年7月，我们完成了首次公开募股（IPO），并发行了12，550，000股普通股（包括承销商在2020年8月行使其购买额外1，550，000股普通股的选择权），以每股19.00美元的价格向公众出售，所得款项净额为2.181亿美元，扣除承销折扣及佣金一千六百七十万元及开支三百六十万元后，
2021年3月，我们完成了后续发行，并发行了5，175，000股普通股（包括承销商行使其购买额外675，000股普通股的选择权），以每股31.00美元的价格向公众出售，净收益为1.502亿美元，扣除承销折扣及佣金960万元及开支60万元后，
于2021年8月，我们与Piper Sandler & Co.（Piper Sandler）订立股权分销协议，据此，我们可不时根据一项或多项“在市场上”发售，通过Piper Sandler发售及出售在我们表格S—3的货架登记声明中登记的最高1.5亿美元普通股。吾等毋须于股权分派协议期内任何时间出售任何股份。吾等同意向Piper Sandler支付佣金，金额为根据股权分派协议出售的任何股份的总销售价的3%。于二零二二年六月，我们根据股权分派协议以每股普通股10. 0001美元的价格发行及出售2，000，000股普通股，扣除发行佣金及我们支付的开支后所得款项净额约为19，300，000美元（二零二二年六月ATM发售）。截至2023年11月30日，根据股权分配协议，我们仍有1.30亿美元的普通股可供出售。
于2022年7月，我们与若干买方订立独立证券购买协议，以发行及出售预先出资认股权证，以每股预先出资认股权证13. 939美元的价格购买合共6，814，920股我们的普通股。扣除发行费用20万美元后，RDO的净收益约为9480万美元。该等预拨资金认股权证可即时行使，行使价为0. 001元，并可于发行日期后随时行使。倘持有人连同其联属公司于紧接行使后实益拥有本公司已发行普通股股份数目的9. 99%以上，则该等持有人不得行使该等认股权证。预先供资认股权证持有人可在最少61天前向我们发出通知后，增加或减少该百分比，但不得超过19. 99%。截至2023年11月30日，共有6，097，560份预存资金认股权证可供行使。
资金需求
截至2023年11月30日，我们的业务主要来自股权发售所得款项净额650. 5百万美元及合作所得款项409. 0百万美元。我们并无任何产品获批准销售，亦无任何产品销售收入。截至2023年11月30日，我们拥有2.953亿美元的现金、现金等价物和有价证券。
我们预计，我们现有的现金、现金等价物和有价证券足以满足我们的现金需求，并在至少未来12个月内继续开展经营活动，包括我们的候选药物NX—5948、NX—2127和NX—1607的临床试验，以及我们的知识产权组合和基础设施的扩展。我们将需要大量额外资金来支持我们的持续经营和推行我们的长期业务计划。我们可能会寻求通过公开或私人股本发行、债务融资、合作、战略联盟、许可安排以及其他营销和分销安排的组合筹集任何必要的额外资本。由于与我们候选药物的开发和商业化相关的许多风险和不确定性，以及我们可能与第三方进行额外合作以参与其开发和商业化的程度，我们无法估计与我们当前和预期的临床前研究和临床试验相关的资本支出和运营支出增加的金额。
长远而言，我们能否满足营运资金和资本开支需求，将取决于多个因素，包括：
•我们正在进行的主要候选药物NX—5948、NX—2127和NX—1607的I期临床试验的进展、成本和结果，以及这些候选药物的任何未来临床开发；
•我们其他候选药物和开发项目的临床前和临床开发的范围、进展、成本和结果；
•我们追求的其他候选药物的数量和开发要求；
•我们的DELigase平台未来进展的范围和相关成本；
•我们与吉利德、赛诺菲、辉瑞以及我们可能建立的任何其他合作的成功合作；
•对我们的候选药物进行监管审查的成本、时间和结果；
•未来商业化活动的成本和时间，包括我们获得上市批准的任何候选药物的产品生产、营销、销售和分销；
•从我们获得上市许可的候选药物商业销售中获得的收入（如有）；
•准备、提交和起诉专利申请、维护和执行我们的知识产权以及为任何与知识产权有关的索赔辩护的成本和时间；以及
•我们与其他生物技术或制药公司建立额外合作安排的能力，如果有的话，以有利的条件，开发或商业化我们的候选药物。
我们考虑了是否存在条件或事件，对我们作为一家持续经营企业的能力产生重大疑问，并评估了维持运营所需的资金。如果我们无法获得额外资金，我们将被要求实施在我们控制范围内的计划，其中可能包括延迟或缩减某些研发计划，以维持流动性和运营。此外，我们可能需要通过与其他人的安排获得资金，这些安排可能要求我们放弃对我们的某些技术或产品的权利，否则我们将寻求开发或商业化，或停止运营。如果我们确实通过公开或私人股本或可转换债券发行筹集额外资本，我们现有股东的所有权权益将被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他对我们股东权利产生不利影响的优惠。如果我们通过债务融资筹集额外资本，我们可能会受到限制或限制我们采取特定行动的能力的契约，例如产生额外债务、进行资本支出或宣布股息。
我们的合同义务主要包括我们在加利福尼亚州旧金山和德克萨斯州伍德兰的设施的经营租赁义务。 截至2023年11月30日，我们的经营租赁承诺总额约为4240万美元，其中760万美元预计将在未来12个月内支付。此外，我们在正常业务过程中与合同研究机构就临床试验以及与供应商就临床前研究以及其他服务和产品订立协议，这些协议通常可在书面通知后取消。
于呈列期间，吾等并无且目前并无因与非综合实体或人士的安排而产生的任何承担或责任（包括或然责任），而对吾等的财务状况、财务状况变动、收入或开支、经营业绩、流动资金、现金需求或资本资源构成或合理可能构成重大当前或未来影响。
现金流
截至2023年及2022年11月30日止年度的现金流量概述如下（以千计）：
| | | | | | | | | | | | | | |
| | | 截至十一月三十日止年度， |
| | 2023 | | 2022 |
| 用于经营活动的现金 | | $ | (81,365) | | | $ | (159,807) | |
| 投资活动提供的现金 | | 68,301 | | | 27,198 | |
| 融资活动提供的现金 | | 3,217 | | | 117,192 | |
| 现金、现金等价物和限制性现金净减少 | | $ | (9,847) | | | $ | (15,417) | |
经营活动
截至2023年11月30日止年度，经营活动所用现金净额为8140万美元，包括净亏损1439万美元，被非现金调整4250万美元及净资产减少2010万美元所抵销。非现金调整主要包括3370万美元的股票补偿费用、750万美元的折旧和摊销费用以及610万美元的经营租赁使用权资产摊销，其中被可出售证券的折让净额增加540万美元所抵消。净资产减少包括递延收入增加1950万美元，主要来自根据辉瑞协议收到的预付款，应计费用和其他负债增加310万美元，主要与应计年度奖励补偿有关，预付费用和其他资产减少210万美元，主要原因是确认了预付服务费用，应付账款增加210万美元，160万美元来自未付供应商款项，但因经营租赁付款而减少的经营租赁负债630万美元而抵销。
截至2022年11月30日止年度，经营活动所用现金净额为159.8百万美元，包括净亏损180.4百万美元及净资产增加19.0百万美元，被非现金调整39.6百万美元所抵销。净资产的增加主要包括递延收入减少2660万美元，因为我们加大了对我们的计划和确认收入的努力，经营租赁负债减少490万美元，原因是对经营租赁付款，预付费用和其他资产增加100万美元，110万美元主要与预付临床和合同制造成本以及软件许可成本增加有关，主要与合同研究的应计费用和其他负债增加750万美元，实验室用品和年度奖励性补偿金减少了600万美元，与根据《基列协定》收到的付款有关的应收账款减少了600万美元。非现金调整主要包括2810万美元的股票补偿费用、550万美元的经营租赁ROU资产摊销以及530万美元的折旧和摊销费用。
投资活动
截至2023年11月30日止年度，投资活动提供的现金净额为6，830万美元，包括到期有价证券3.230亿美元，被购买有价证券2.463亿美元和购买财产和设备840万美元所抵消。
截至2022年11月30日止年度，投资活动提供的现金净额为2720万美元，包括到期有价证券2788万美元，被购买有价证券2394万美元和购买物业和设备1220万美元所抵销。
融资活动
截至2023年11月30日止年度，融资活动提供的现金净额为320万美元，主要包括根据员工股票购买计划发行普通股所得款项。
截至2022年11月30日止年度，融资活动提供的现金净额为117. 2百万美元，主要包括发行RDO中的预先融资权证的所得款项净额94. 8百万美元及于2022年6月ATM发售中发行普通股的所得款项净额19. 4百万美元。
关于段的信息
我们目前经营单一业务分部。请参阅本年度报告第二部分第8项财务报表中的其他信息，表格10—K。
第7A项。关于市场风险的定量和定性披露
作为第S—K条第10项所定义的“规模较小的报告公司”，我们不需要提供这些信息。
项目8.财务报表和补充数据
财务报表索引 | | | | | |
独立注册会计师事务所报告(PCAOB ID238) | 118 |
合并资产负债表 | 120 |
合并业务报表 | 121 |
合并全面损失表 | 122 |
股东权益合并报表 | 123 |
合并现金流量表 | 124 |
合并财务报表附注 | 125 |
独立注册会计师事务所报告
致Nurix Therapeutics，Inc.董事会和股东。
对财务报表的几点看法
吾等已审核随附的Nurix Therapeutics，Inc.合并资产负债表。本公司已审阅本公司及其附属公司（“本公司”）于二零二三年及二零二二年十一月三十日之财务报表，以及截至该日止年度之相关综合经营报表、全面亏损表、股东权益表及现金流量表，包括相关附注（统称“综合财务报表”）。我们认为，综合财务报表在所有重大方面均符合美利坚合众国公认会计原则，公允列报贵公司于二零二三年及二零二二年十一月三十日的财务状况，以及截至该日止年度的经营成果及现金流量。
意见基础
这些合并财务报表由公司管理层负责。我们的责任是根据我们的审计对公司的综合财务报表发表意见。我们是一家在美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会和PCAOB的适用规则和法规，我们必须与公司保持独立。
我们按照PCAOB的标准对这些合并财务报表进行了审计。这些准则要求我们计划和执行审计，以获得关于合并财务报表是否没有重大错报的合理保证，无论是由于错误还是舞弊。本公司并无被要求对其财务报告的内部控制进行审计，我们也没有受聘进行审计。作为我们审计的一部分，我们被要求了解财务报告的内部控制，但不是为了表达对公司财务报告内部控制有效性的意见。因此，我们不表达这样的意见。
我们的审计包括执行评估合并财务报表重大错报风险的程序，无论是由于错误还是欺诈，以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查关于合并财务报表中的金额和披露的证据。我们的审计还包括评价管理层使用的会计原则和作出的重大估计，以及评价合并财务报表的整体列报。我们相信，我们的审计为我们的观点提供了合理的基础。
物质的侧重点
诚如综合财务报表附注1所述，本公司将需要大量额外资金以支持其持续经营及推行其长期业务计划。管理层关于此事的计划见附注1。
关键审计事项
下文所述的关键审计事项是指向审计委员会传达或要求传达给审计委员会且(I)涉及对综合财务报表具有重大意义的账目或披露，以及(Ii)涉及我们特别具有挑战性、主观性或复杂判断的当期综合财务报表审计所产生的事项。关键审计事项的传达不会以任何方式改变我们对综合财务报表的整体意见，我们也不会通过传达下面的关键审计事项，就关键审计事项或与之相关的账目或披露提供单独的意见。
收入确认—内部全职员工（FTE）的估计成本—赛诺菲
如综合财务报表附注3所述，截至2023年11月30日止年度，公司的综合收入为7690万美元，其中2540万美元的收入来自公司与赛诺菲的合作协议。在合同期内，管理层使用基于成本的输入法（本公司认为该方法最忠实地描述了其履约义务向赛诺菲的转移），在本公司完成合同项下的履约义务时，根据实际发生的成本占总估计成本的百分比确认收入。成本主要包括与赛诺菲协议相关的内部FTE和第三方合同成本。对完成公司履约义务的估计成本进行修订的累计影响记录在确定变更的期间内，并且可以合理估计金额。总估计成本主要由估计全职员工数目决定，这需要管理层作出重大判断。
吾等厘定执行与收入确认—内部公平贸易企业估计成本有关的程序为关键审计事项的主要考虑因素为（i）由于管理层于厘定估计时作出重大判断，在执行与内部公平贸易企业估计成本有关的程序时，核数师判断及主观性高度；及（ii）在评估与FTE估计数相关的重大假设时所做的重大审计工作。
处理该事项涉及就吾等对综合财务报表形成整体意见执行程序及评估审核凭证。该等程序包括（其中包括）评估及测试管理层厘定内部全职员工估计成本的过程，包括评估与估计全职员工数目有关的重大假设的合理性，方法为（i）比较管理层估计内部全职员工成本与由估计全职员工数目带动的实际内部全职员工成本；（ii）测试管理层在估计中使用的数据的完整性和准确性；（iii）评估管理层及时识别由估计的全职员工数目所带动的内部全职员工估计成本的变动；及（iv）评估估计和假设是否与审计其他方面取得的证据一致。
/s/ 普华永道会计师事务所
加利福尼亚州圣何塞
2024年2月15日
自2014年以来，我们一直担任本公司的审计师。
NURIX治疗公司
合并资产负债表
(单位为千，不包括每股和每股金额)
| | | | | | | | | | | |
| 11月30日， |
| 2023 | | 2022 |
| 资产 | | | |
| 流动资产： | | | |
| 现金和现金等价物 | $ | 54,627 | | | $ | 64,474 | |
| 流通有价证券 | 233,281 | | | 244,667 | |
| 预付费用和其他流动资产 | 7,595 | | | 9,308 | |
| 流动资产总额 | 295,503 | | | 318,449 | |
| 非流通有价证券 | 7,421 | | | 63,879 | |
| 经营性租赁使用权资产 | 31,142 | | | 12,345 | |
| 财产和设备，净额 | 16,808 | | | 17,163 | |
| 受限现金 | 901 | | | 901 | |
| 其他资产 | 3,823 | | | 4,022 | |
| 总资产 | $ | 355,598 | | | $ | 416,759 | |
| 负债和股东权益 | | | |
| 流动负债： | | | |
| 应付帐款 | $ | 6,401 | | | $ | 5,064 | |
| 应计费用和其他流动负债 | 24,970 | | | 22,428 | |
| 经营租赁负债，流动 | 7,489 | | | 5,530 | |
| 递延收入，当期 | 48,098 | | | 37,633 | |
| 流动负债总额 | 86,958 | | | 70,655 | |
| 经营租赁负债，扣除当期部分 | 23,125 | | | 6,434 | |
| 递延收入，扣除当期部分 | 45,022 | | | 35,974 | |
| 总负债 | 155,105 | | | 113,063 | |
| 承付款和或有事项(附注6) | | | |
| 股东权益： | | | |
优先股，$0.001面值─ 10,000,000截至2023年和2022年11月30日的授权股票； 不是截至2023年11月30日及2022年11月30日已发行及发行在外的股份 | — | | | — | |
普通股，$0.001面值─ 500,000,000截至2023年和2022年11月30日的授权股票； 48,718,552和47,172,299分别于2023年11月30日及2022年11月30日发行及发行在外的股份， | 49 | | | 47 | |
| 额外实收资本 | 746,299 | | | 709,220 | |
| 累计其他综合损失 | (655) | | | (4,319) | |
| 累计赤字 | (545,200) | | | (401,252) | |
| 股东权益总额 | 200,493 | | | 303,696 | |
| 总负债和股东权益 | $ | 355,598 | | | $ | 416,759 | |
附注是这些合并财务报表的组成部分。
NURIX治疗公司
合并业务报表
(单位为千，不包括每股和每股金额)
| | | | | | | | | | | |
| 截至十一月三十日止年度， |
| 2023 | | 2022 |
| 收入： | | | |
| 协作收入 | $ | 56,987 | | | $ | 38,627 | |
| 许可证收入 | 20,000 | | | — | |
| 总收入 | 76,987 | | | 38,627 | |
| 运营费用： | | | |
| 研发 | 189,148 | | | 184,497 | |
| 一般和行政 | 42,902 | | | 37,997 | |
| 总运营费用 | 232,050 | | | 222,494 | |
| 运营亏损 | (155,063) | | | (183,867) | |
| 利息和其他收入，净额 | 11,115 | | | 3,507 | |
| 净亏损 | $ | (143,948) | | | $ | (180,360) | |
| 每股基本和稀释后净亏损 | $ | (2.65) | | | $ | (3.71) | |
| 加权-流通股、基本股和稀释股的平均数 | 54,337,901 | | 48,607,990 |
附注是这些合并财务报表的组成部分。
NURIX治疗公司
综合全面损失表
(单位：千)
| | | | | | | | | | | |
| 截至十一月三十日止年度， |
| 2023 | | 2022 |
| 净亏损 | $ | (143,948) | | | $ | (180,360) | |
| 其他综合亏损，税后净额： | | | |
| 可供出售有价证券的未实现收益(亏损) | 3,664 | | | (3,711) | |
| 全面损失总额 | $ | (140,284) | | | $ | (184,071) | |
附注是这些合并财务报表的组成部分。
NURIX治疗公司
合并股东权益报表
(单位为千，不包括份额)
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 普通股 | | 其他内容
已缴费
资本 | | 累计
其他
全面
收入(亏损) | | 累计
赤字 | | 总计
股东的
股权 |
| 股票 | | 金额 | | | | |
| 截至2021年11月30日的余额 | 44,664,371 | | $ | 45 | | | $ | 563,757 | | | $ | (608) | | | $ | (220,892) | | | $ | 342,302 | |
发行预存资金认股权证，扣除发行费用，美元234 | — | | — | | | 94,759 | | | — | | | — | | | 94,759 | |
在"市场上"融资中发行普通股，扣除发行费用后，672 | 2,000,000 | | 2 | | | 19,326 | | | — | | | — | | | 19,328 | |
| 股票期权的行使 | 325,596 | | — | | | 1,078 | | | — | | | — | | | 1,078 | |
| 有限制股份单位的归属 | 46,028 | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | |
| 早期行使的股票期权的归属 | — | | — | | | 145 | | | — | | | — | | | 145 | |
| 员工购股计划下的发行 | 136,304 | | — | | | 1,955 | | | — | | | — | | | 1,955 | |
| 基于股票的薪酬 | — | | — | | | 28,200 | | | — | | | — | | | 28,200 | |
| 可供出售有价证券的未实现亏损 | — | | — | | | — | | | (3,711) | | | — | | | (3,711) | |
| 净亏损 | — | | — | | | — | | | — | | | (180,360) | | | (180,360) | |
| 截至2022年11月30日的余额 | 47,172,299 | | 47 | | | 709,220 | | | (4,319) | | | (401,252) | | | 303,696 | |
| 行使预先出资的认股权证 | 717,360 | | 2 | | | — | | | — | | | — | | | 2 | |
| 股票期权的行使 | 120,826 | | — | | | 986 | | | — | | | — | | | 986 | |
| 有限制股份单位的归属 | 441,103 | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | |
| 早期行使的股票期权的归属 | — | | — | | | 117 | | | — | | | — | | | 117 | |
| 员工购股计划下的发行 | 266,964 | | — | | | 2,229 | | | — | | | — | | | 2,229 | |
| 基于股票的薪酬 | — | | — | | | 33,747 | | | — | | | — | | | 33,747 | |
| 可供出售有价证券的未实现收益 | — | | — | | | — | | | 3,664 | | | — | | | 3,664 | |
| 净亏损 | — | | — | | | — | | | — | | | (143,948) | | | (143,948) | |
| 截至2023年11月30日的余额 | 48,718,552 | | $ | 49 | | | $ | 746,299 | | | $ | (655) | | | $ | (545,200) | | | $ | 200,493 | |
附注是这些合并财务报表的组成部分。
NURIX治疗公司
合并现金流量表
(单位：千)
| | | | | | | | | | | |
| 截至十一月三十日止年度， |
| 2023 | | 2022 |
| 经营活动的现金流 | | | |
| 净亏损 | $ | (143,948) | | | $ | (180,360) | |
| 对净亏损与经营活动中使用的现金净额进行的调整： | | | |
| 折旧及摊销 | 7,533 | | | 5,349 | |
| 基于股票的薪酬 | 33,673 | | | 28,131 | |
| 有价证券溢价(折价)净摊销(递增) | (5,421) | | | 426 | |
| 财产和设备处置损失 | 556 | | | 9 | |
| 经营性租赁使用权资产摊销 | 6,121 | | | 5,459 | |
| 其他 | — | | | 201 | |
| 经营性资产和负债变动情况： | | | |
| 应收账款 | — | | | 6,000 | |
| 预付费用和其他资产 | 2,139 | | | (1,094) | |
| 应付帐款 | 1,614 | | | 85 | |
| 递延收入 | 19,513 | | | (26,627) | |
| 经营租赁负债 | (6,268) | | | (4,871) | |
| 应计费用和其他负债 | 3,123 | | | 7,485 | |
| 用于经营活动的现金净额 | (81,365) | | | (159,807) | |
| 投资活动产生的现金流 | | | |
| 购买有价证券 | (246,334) | | | (239,366) | |
| 有价证券的到期日 | 323,036 | | | 278,808 | |
| 购置财产和设备 | (8,401) | | | (12,244) | |
| 投资活动提供的现金净额 | 68,301 | | | 27,198 | |
| 融资活动产生的现金流 | | | |
| 发行预融资权证所得款项，扣除发行成本 | — | | | 94,759 | |
| 股权融资中发行普通股的收益，扣除发行成本 | — | | | 19,400 | |
| 行使股票期权及预先出资认股权证所得款项 | 988 | | | 1,078 | |
| 员工购股计划发行所得款项 | 2,229 | | | 1,955 | |
| 融资活动提供的现金净额 | 3,217 | | | 117,192 | |
| 现金、现金等价物和限制性现金净减少 | (9,847) | | | (15,417) | |
| 期初现金、现金等价物和限制性现金 | 65,375 | | | 80,792 | |
| 期末现金、现金等价物和限制性现金 | $ | 55,528 | | | $ | 65,375 | |
| 非现金投资和融资活动的补充披露： | | | |
| 应付账款和应计费用及其他负债中包括的财产和设备的增加 | $ | 632 | | | $ | 1,373 | |
与内部使用软件开发相关的资本化股票薪酬 | $ | 74 | | | $ | 69 | |
| 为交换租赁义务而确认的使用权资产 | $ | 23,995 | | | $ | 5,068 | |
| 早期行使的股票期权的归属 | $ | 117 | | | $ | 145 | |
| 与股权融资相关的已确认递延发行成本 | $ | — | | | $ | 72 | |
| | | | | | | | | | | |
| 截至11月30日， |
| 2023 | | 2022 |
| 现金、现金等价物和限制性现金的对账： | | | |
| 现金和现金等价物 | $ | 54,627 | | | $ | 64,474 | |
| 受限现金 | 901 | | | 901 | |
| 现金、现金等价物和限制性现金 | $ | 55,528 | | | $ | 65,375 | |
附注是这些合并财务报表的组成部分。
NURIX治疗公司
合并财务报表附注
1. 组织
业务说明
Nurix Therapeutics，Inc. (the公司）于2009年8月27日在特拉华州注册成立，总部位于加利福尼亚州旧金山。该公司是一家临床阶段生物制药公司，专注于基于细胞蛋白水平调节的创新小分子和抗体疗法的发现，开发和商业化，作为癌症，炎症性疾病和其他挑战性疾病的新治疗方法。利用该公司在E3连接酶方面的专业知识及其专有的DNA编码文库，该公司已经建立了DELigase，这是一个集成的发现平台，用于识别和推进靶向E3连接酶的新型候选药物，这是一种可以调节细胞内蛋白质的广泛酶。该公司的药物发现方法是利用或抑制泛素—蛋白酶体系统中E3连接酶的天然功能，以选择性地降低或增加细胞蛋白水平。该公司全资拥有的临床阶段管道包括Bruton酪氨酸激酶的靶向蛋白降解剂，B细胞信号蛋白，Casitas B谱系淋巴瘤原癌基因B抑制剂，后者是一种调节多种免疫细胞类型（包括T细胞和NK细胞）激活的E3连接酶。该公司的合作药物发现管道由与Gilead Sciences，Inc.的合作协议下的多个项目组成。（Gilead），Sanofi S.A.（Sanofi）和Seagen Inc. (now辉瑞公司的一部分。（辉瑞）），其中公司保留了在美国共同开发、共同商业化和利润分享的某些选项。
股权分配协议
2021年8月，本公司向美国证券交易委员会提交了表格S—3的货架注册声明，并于2023年2月修订。本货架注册声明，其中包括一个基本招股说明书，允许公司在任何时候提供和出售高达美元，450.0 在一次或多次发行中，本公司注册普通股、优先股、债务证券、认股权证、认购权和/或单位或招股说明书中描述的任何证券组合。此外，于2021年8月，本公司与Piper Sandler & Co.（Piper Sandler）订立股权分派协议，据此，本公司可不时透过Piper Sandler要约及出售最多为$150.0根据一个或多个“在市场上”的发售，根据货架登记声明登记的普通股。
该公司正在 不于股权分派协议期内随时出售任何股份。公司同意支付Piper Sandler佣金， 3根据股权分派协议出售的任何股份的总售价的%。2022年6月，本公司发行并出售 2,000,000根据股权分配协议以美元的价格出售普通股。10.0001每股普通股，净收益为美元19.3 扣除发行佣金和本公司支付的费用后，本公司将支付1000万美元。截至2023年11月30日，公司拥有美元130.0 根据股权分配协议，仍可供出售的1000万普通股。
注册的直销产品
于2022年7月，本公司与若干买方订立独立证券购买协议，以发行及出售预先融资权证，以购买合共 6,814,920公司的普通股股份登记直接发行（RDO）的价格为美元，13.939每一份预存许可证。RDDO的净收益为$94.8300万美元，扣除发售费用$0.2 万有关在《零售业发展条例》中发行的预存资金认股权证的更多资料，请参阅附注7。
流动资金和管理计划
截至2023年11月30日，公司拥有现金、现金等价物和短期有价证券，287.91000万美元，营运资本为$208.5百万美元，累计赤字为$545.2万该公司的业务历来是通过发行普通股、可赎回可转换优先股和预融资认股权证以及根据该公司的合作和许可协议收到的收益来融资的。自成立以来，本公司一般已产生重大亏损及经营净现金流量为负。公司预计其现有现金、现金等价物和有价证券不足以通过商业化完成其临床试验，并将需要大量额外资金来支持其持续经营和追求其长期业务计划。该公司预计将产生额外的损失，直到这样的时候（如果有的话），它可以产生目前正在开发的候选药物的重大销售。
随附综合财务报表乃假设本公司将持续经营而编制。管理层相信，其现金、现金等价物及短期有价证券足以于该等综合财务报表刊发日期后至少12个月内继续经营活动。未来的资本需求将取决于许多因素，包括研发支出的时间和程度，以及公司根据与赛诺菲、吉利德和辉瑞的合作协议或未来合作协议（如有）可能收到的付款。倘本公司需要额外融资，则无法保证该等融资将按本公司可接受的条款（如有）获得。如果无法获得额外资本，未能从运营中产生足够的现金流、筹集额外资本和减少可支配开支，可能会对公司实现其预期业务目标的能力产生重大不利影响。管理层考虑了是否存在对公司持续经营能力产生重大疑问的条件或事件，并评估了维持运营所需的资金。如果公司无法获得额外资金，管理层将被要求实施公司控制范围内的计划，其中可能包括推迟或缩减某些研发计划，以维持流动性和运营。根据本公司目前对未来经营业绩的预测以及管理层改善流动性的计划，本公司认为其现金、现金等价物和短期有价证券足以在该等综合财务报表发布日期后至少12个月内继续经营活动。
2. 重要会计政策摘要
列报依据和合并原则
该公司的合并财务报表已根据美国公认会计原则（美国公认会计原则）编制，包括该公司及其全资子公司的账目，包括DeCART Therapeutics Inc.，于2022年7月合法解散。所有公司间结余及交易已于综合账目中对销。
预算的使用
根据美国公认会计原则编制财务报表要求管理层作出估计和假设，这些估计和假设影响财务报表日期的资产和负债的报告金额和或有资产和负债的披露以及报告期内的收入和支出的报告金额。管理层持续评估其估计数，包括与长期资产的使用寿命、股票报酬的计量、研发活动的应计费用、所得税和收入确认有关的估计数。本公司亦就其租赁作出若干开始日期估计，包括增量借款利率、预期租赁期及租赁资产的公允价值。本公司根据过往经验及在有关情况下属合理的其他相关假设作出估计。实际结果可能与该等估计有重大差异。有关收入确认相关估计的更多资料，请参阅附注3。
信用风险集中
可能使公司面临集中信用风险的金融工具包括现金、现金等价物和有价证券。该公司的有价证券包括由评级较高的公司实体、美国联邦政府或州和地方政府发行的债务证券。公司对任何单个法人实体的风险敞口都受到政策的限制。存款有时可能会超过联邦保险的限额。该公司将现金等价物投资于评级较高的货币市场基金。在本报告所述期间，公司的现金、现金等价物或有价证券存款没有出现任何损失。
其他风险和不确定性
公司面临许多与其他临床阶段生物制药公司类似的风险，包括但不限于公司认为可能对其未来财务状况或经营结果产生重大不利影响的以下任何领域的变化：与其候选药物的成功发现和开发相关的风险、筹集额外资本的能力、竞争对手开发新技术创新的风险以及延迟或无法从公司的第三方合同制造商那里获得公司候选药物所需的药物物质和成品、知识产权保护、对本公司获得上市批准的任何本公司候选产品，根据知识产权、监管许可和市场接受度对本公司提起诉讼或索赔。
此外，由于全球商业、政治和宏观经济事件和条件，公司会受到风险和不确定因素的影响，包括金融市场波动性和不确定性增加、通货膨胀、利率上升、联邦预算和债务上限的不确定性以及与之相关的政府可能停摆、全球银行系统的潜在不稳定、网络安全事件、战争或军事冲突的影响，包括世界各地的地区冲突，以及公共卫生大流行。商业、政治和宏观经济因素，包括日益增加的金融市场波动性和不确定性，对公司业务的影响程度将取决于高度不确定和目前无法预测的未来发展。
按照公认的会计原则编制财务报表要求管理层作出估计和假设，以影响财务报表和附注中报告的数额。金融市场日益增加的波动性和不确定性可能在多大程度上直接或间接影响公司的财务报表是高度不确定的，可能会发生变化。
该公司依靠单一来源的制造商和供应商供应其候选药物。这些制造商或供应商的中断将对公司的业务、财务状况和运营结果产生负面影响。
细分市场
公司以以下方式经营和管理其业务一可报告和运营部门。运营部门被定义为企业的组成部分，首席运营决策者(CODM)在决定如何分配资源和评估业绩时，定期对单独的财务信息进行评估。公司的首席执行官是首席执行官，他在全公司的基础上审查合并的财务信息，以分配资源和评估财务业绩。
现金和现金等价物
本公司将购买到期日在三个月或以下的所有高流动性可销售证券视为现金等价物。现金等价物由货币市场基金组成，按公允价值列报。
受限现金
该公司有$0.9截至2023年11月30日、2023年11月和2022年11月，记录为非流动资产的限制性现金为1.5亿美元。截至2023年11月、2023年11月和2022年11月的限制性现金包括0.1作为商业信用卡账户抵押品的100万美元和0.8经营租赁项下所需的信用证费用为100万美元。这些余额包括在随附的合并现金流量表中的现金、现金等价物和限制性现金余额。
金融工具的公允价值
由于金融工具的性质，本公司综合财务报表所包含的本公司金融工具(包括现金等价物、应付账款及应计负债)的账面值与其公允价值相若。有关公司有价证券的公允价值的更多信息，请参阅附注5。
有价证券
有价证券包括货币市场基金、美国国债、公司债券、美国政府机构证券、公司商业票据和外国政府证券。该公司的有价证券被归类为可供出售，按估计公允价值列账，并以现金等价物、短期有价证券或长期有价证券报告。管理层在取得有价证券时确定有价证券的适当分类，并在每个合并资产负债表日评估这种分类的适当性。合同到期日超过12个月的有价证券被视为长期有价证券。
该公司定期审查其有价证券的估计公允价值是否低于摊销成本。在确定是否存在信用损失时，考虑的因素包括证券发行人的信誉、处于未实现亏损状态的有价证券的数量、未实现损失的严重程度和持续时间，以及公司是否更有可能被要求在摊销成本基础收回之前出售有价证券。有价证券的销售成本是根据具体的识别方法确定的。在未实现亏损被确定为与信贷相关的情况下，或者当公司打算出售或很可能不需要在收回其摊余成本基础之前出售证券时，证券的公允价值和摊余成本之间的差额被确认为利息和其他收入，净额计入综合经营报表，并在综合资产负债表中计入信贷损失准备。在公允价值下降与信贷无关的情况下，差额在累计其他综合收益(亏损)中作为股东权益的一个单独组成部分报告。
为识别和计量减值，本公司不计入有价证券的公允价值和摊余成本基础中的应计利息。本公司通过转回利息收入，注销拖欠90天以上的应计利息应收账款。到目前为止，该公司尚未注销任何与其有价证券相关的应计应收利息。
财产和设备
财产和设备按累计折旧和摊销后的成本列报。重大改进被资本化，而维护和维修则在发生时支付费用。折旧是在资产的估计使用年限内使用直线方法计算的。实验室设备、计算机设备、家具和固定装置以及软件的使用寿命一般为三年。承租人的改善工程按租赁期或改善工程的估计使用年限中较短的一项折旧。当资产被报废或处置时，成本连同相关的累计折旧将从公司的账目中扣除，由此产生的收益或亏损将反映在公司的综合经营报表中。
租契
本公司决定一项安排是否包含租约，以及租约在开始时的分类。如果存在已确认资产且本公司在整个使用期内控制已确认资产的使用，则安排包含租赁。评估租赁是经营性租赁还是融资租赁需要在确定租赁资产的公允价值时作出判断。租赁使用权(ROU)资产及租赁负债于租赁开始日按未来最低租赁付款现值于租赁开始日确认。净收益资产还包括在租赁开始日或之前产生的任何初始直接成本和支付的任何租赁付款，减去收到的任何租赁奖励。如果没有现成的隐含利率，本公司使用递增借款利率和租赁开始之日可获得的信息来确定其租赁负债。本公司的递增借款利率是基于本公司在类似期限内以抵押方式借款所需支付的利率，该金额相当于类似经济环境下的租赁付款，而利率的确定要求本公司做出某些假设和判断，包括其综合信用评级。租约可以包括延长或提前终止租赁期的选项。如本公司根据判断合理地确定将行使某项选择权，则该选择权将计入租赁期限的计算中。该公司选择合并所有标的资产组的租赁和非租赁组成部分，不确认短期租赁的ROU资产或租赁负债。短期租赁是指在开始之日租期为12个月或以下的租赁，不包括购买承租人合理确定将行使的标的资产的选择权。经营性租赁的租赁费用在租赁期内以直线法确认。本公司并无任何融资租赁。
内部使用软件开发成本
公司将在应用程序开发阶段发生的与为内部使用开发的软件相关的合格成本资本化，并在三年。当项目基本完成并准备好投入预期用途时，就开始摊销这类费用。资本化的软件开发成本被归类为资产和设备，在合并资产负债表上为净额。公司发生的与开发的规划和实施后阶段相关的费用。
长寿资产
倘有事件或情况变动显示资产账面值可能无法全数收回，则会检讨物业及设备等长期资产是否减值。如果情况需要对长期资产或资产组进行可能减值测试，本公司首先将该资产或资产组预期产生的未贴现现金流量与其账面价值进行比较。如果长期资产或资产组的账面值不能按未贴现现金流量基准收回，则以账面值超过其公允价值为限确认减值。公平值乃透过各种估值技术厘定，包括贴现现金流量模型、所报市价及第三方独立评估（视需要而定）。有几个不是截至二零二三年及二零二二年十一月三十日止年度之减值亏损。
递延发售成本
本公司在其他资产中资本化若干与本公司进行中股权融资直接相关的法律、会计和其他第三方费用，直至该等融资完成为止。股权融资完成后，这些成本作为发行所产生的额外实缴资本的减少计入股东权益。倘计划的股权融资被放弃、终止或重大延迟，递延发行成本即时撇销至营运开支。截至2023年11月30日和2022年，有$0.5 递延发行成本包括在综合资产负债表其他资产中。
收入确认
本公司于客户取得承诺货品或服务的控制权时确认收入，金额应反映本公司预期就交换该等货品或服务收取的代价。为确认与客户签订的合同的收入，本公司执行以下五个步骤：
(i)确定与客户的合同(S)；
(Ii)确定合同中的履约义务；
(Iii)确定交易价格；
(Iv)将交易价格分配给合同中的履约义务；以及
(v)当公司履行履约义务时确认收入。
于合约开始时，本公司评估每份合约内承诺的货品或服务，不论每项承诺的货品或服务是否不同，并厘定履约责任。本公司随后将于履约责任履行时分配至相关履约责任的交易价格金额确认为收益。
本公司订立合作协议，根据该协议，它可以获得预付款、里程碑款、特许权使用费和其他费用。这些安排下的承诺可能包括研究许可证、研究服务，包括为某些替代目标提供的选择活动研究服务、在研究期间分享信息的义务、联盟管理人员以及联合研究委员会、联合专利委员会和联合指导委员会的参与。本公司在协议的范围内评估该等承诺，以确定履约责任。
独家许可权：如果公司知识产权的许可被确定为不同于该安排中确定的其他承诺，则公司在许可转让给客户且客户能够使用和受益于该许可和相关知识产权时，确认分配给该许可的不可退还预付款项的收入。倘许可证为主要承诺，且确定许可证代表功能性知识产权，则收益于转让许可证控制权的时间点确认。倘厘定该许可证并不代表功能性知识产权，则收益会使用适当的计量进度方法随时间确认。
研究和协作许可证：合作协议可能包括研究许可证和研究和开发服务将由公司执行。就与其他承诺捆绑在一起的研究许可证而言，本公司利用判断评估合并履约责任的性质，以确定合并履约责任是否随时间或在某个时间点达成，以及（如随时间）计量比例履约的适当方法，以确认来自不可退还预付款项的收入。本公司于各报告期间评估按比例表现之计量，并于有需要时调整表现之计量及相关收益确认。
里程碑付款：在每项包括研究、开发或监管里程碑付款的安排开始时，本公司评估里程碑是否被认为有可能达到，并估计将包括在交易价格中的金额。本公司使用最可能金额法进行研究、开发和监管里程碑付款。根据最可能金额法，实体考虑一系列可能代价金额中的单一最可能金额。倘可能不会发生重大收益拨回，则相关里程碑金额计入交易价格。
基于销售的里程碑和版税：对于包括基于销售的里程碑或基于销售水平的特许权使用费付款的安排，如果许可证被视为与基于销售的里程碑或特许权使用费相关的主要项目，则公司在实现基于销售的里程碑期间和发生与特许权使用费相关的销售期间确认收入。到目前为止，该公司尚未确认其合作安排产生的任何基于销售的里程碑或特许权使用费收入。
客户选项：客户选项，如允许被许可方延长许可证或研究期限、选择其他研究目标或选择研究、开发和商业化许可化合物的选项，在合同开始时进行评估，以确定这些选项是否向客户提供实质性权利(即免费或折扣提供的可选商品或服务)。如果客户选择权代表一项实质性权利，则该实质性权利在安排开始时被视为一项单独的履行义务。本公司以独立售价为基础，将成交价分配给物权。当标的货品或服务(I)与合约中的原始货品或服务相似及(Ii)根据原始合约条款提供时，作为估计重大权利的独立售价的实际替代方法，本公司将预期从客户收取的代价总额分配至预期向客户提供的全部货品或服务。分配给任何物质权利的金额在相关未来货物或服务转让时或在期权到期时确认为收入。
递延收入是一项合同负债，是指本公司收到的因一个或多个收入确认标准未被确认的相关收入未确认的净额。递延收入的当期部分是指自合并资产负债表之日起一年内应根据基本履约债务的估计履约期确认的金额。递延收入的非当期部分是指在一年后至履约债务履约期结束时应确认的数额。
所有收入均来自截至2023年11月30日和2022年11月30日的年度内位于美国的客户。
研究和开发费用
公司承担所有已发生的研究和开发费用。研发成本包括但不限于工资和人事费用、实验室用品、临床前研究成本、临床试验成本、化合物制造成本、咨询成本和分配的管理费用，包括租金、设备、折旧和水电费。
该公司记录了由第三方服务提供商进行的研究和开发活动的估计成本的应计费用，其中包括临床前研究和临床试验以及合同制造活动。该公司根据提供但尚未开具发票的服务的估计金额记录研究和开发活动的估计成本，并将这些成本计入合并资产负债表中的应计费用和其他流动负债。
本公司估计通过与内部人员和外部服务提供商就服务的进度或完成阶段以及为此类服务支付的商定费用进行讨论而完成的工作量。本公司在确定每个报告期的应计余额时作出重大判断和估计。随着实际成本的了解，本公司调整了其应计估计数。该公司的应计费用在一定程度上取决于从临床研究机构和其他第三方服务提供商收到及时和准确的报告。该公司将向服务提供商预付的款项记录为预付资产，在履行合同服务时计入费用。
基于股票的薪酬
公司采用基于公允价值的方法对股票薪酬进行会计核算，这要求确认与所有基于股票的支付相关的成本的薪酬支出，包括股票期权、限制性股票单位(RSU)和公司2020年员工股票购买计划(ESPP)下的购买权。该公司使用布莱克-斯科尔斯期权定价模型估计在授予日根据ESPP授予的股票期权和购买权的公允价值，该模型受到公司普通股公允价值的影响，以及关于一些高度复杂和主观变量的假设的变化。该模型要求管理层做出一系列假设，包括预期波动率、预期期限、无风险利率和预期股息收益率。该公司使用授予日公司普通股的市场收盘价，根据ESPP确定股票期权、RSU和购买权的公允价值。
就仅附带服务条件的股票支付而言，本公司采用直线法将补偿成本分配至所需服务期（一般为归属期）的报告期。非雇员以股份为基础的奖励的以股份为基础的补偿开支亦按授出日期的公平值计量，估计公平值于非雇员须提供服务以换取奖励的期间内支销。对于附有表现条件的股票支付，本公司于各报告日期评估达到表现条件的可能性。本公司在认为很可能满足履约条件时，开始采用加速归属法确认补偿成本。本公司在发生没收时对其进行会计核算。
所得税
本公司按资产负债法核算所得税。根据该方法，递延税项资产及负债乃根据财务报表与资产及负债税基之间的差异厘定，而该等差异预期会影响应课税收入的年度生效的已颁布税率。当管理层估计递延税项资产很有可能无法收回时，估值拨备乃厘定。
不确定税务状况对财务报表的影响，当根据状况的技术优势，经审查后很有可能维持不变时，即予以确认。本公司的政策是将与所得税相关的罚款和利息支出作为所得税准备金的一部分。非收入税在公司综合经营报表的经营费用中支销。
综合损失
全面亏损指期内亏损净额及其他全面收益（亏损）。其他全面收益（亏损）反映若干收益及亏损，该等收益及亏损入账列作股东权益（亏损）之组成部分，并无于综合经营报表反映。本公司的其他全面收益（亏损）包括可供出售有价证券的未实现收益和亏损的变动。
每股净亏损
每股基本净亏损乃按净亏损除以期内已发行普通股（包括无投票权普通股及预充股权认股权证）加权平均股数计算，不计所有其他普通股等值。就计算每股净亏损而言，可行使预拨备认股权证之普通股股份被视为尚未行使，原因是该等股份可能以极低代价或无代价发行，已悉数归属及可于原发行日期后行使。摊薄净亏损乃按净亏损除以期内已发行普通股及潜在摊薄证券之加权平均数计算。就计算每股摊薄净亏损而言，购买普通股之购股权、提前行使之购股权（惟须归属）、受限制股份单位及预期根据特别计划购买之股份均被视为具潜在摊薄影响之证券。每股摊薄净亏损与每股基本净亏损相同，原因是鉴于各呈列期间亏损净额，潜在摊薄证券的影响具有反摊薄作用。
近期尚未采用的会计公告
2023年11月，财务会计准则委员会（FASB）发布了会计准则更新（ASU）第2023—07号，分部报告（主题280）—可报告分部披露的改进（ASU 2023—07），旨在改善可报告分部披露要求，主要通过加强对重大分部费用的披露。ASU 2023—07应追溯适用。ASU 2023—07在2023年12月15日之后开始的年度期间和2024年12月15日之后开始的财政年度内的中期期间生效。允许提前收养。本公司正在评估此新指引对其披露的影响。
2023年12月，FASB发布了ASU 2023—09—所得税（主题740）：所得税披露的改进（ASU 2023—09），旨在提高所得税披露的透明度和决策有用性，主要是通过修改有效税率对账和已付所得税的披露要求。ASU 2023—09应在前瞻性基础上应用，并允许追溯应用。ASU 2023—09于2024年12月15日之后开始的年度期间生效。允许提前收养。本公司正在评估此新指引对其披露的影响。
3. 协作协议
基列
2019年6月，公司与Gilead签订了一份全球战略合作协议（随后修订，Gilead协议），利用公司的DELigase平台，发现、开发和商业化用于癌症和其他挑战性疾病患者的靶向蛋白降解药物管道，以识别利用E3连接酶诱导五种特定药物靶标降解的新型药物。于二零一九年八月及二零二二年九月，本公司分别就吉利德协议订立第一修订及第二修订，以澄清吉利德协议的若干语言。该等修订对收益确认并无影响。
根据Gilead协议，Gilead有权选择授权针对合作产生的最多五个靶点的候选药物，并负责合作产生的候选药物的临床开发和商业化。本公司保留在利润分成结构下在美国共同开发和共同推广最多两种候选药物的选择权，前提是本公司每种许可产品只能行使一次该选择权，Gilead保留否决本公司对其选择的任何一种候选药物的选择权。该合作不包括公司目前的内部蛋白质降解项目，公司保留所有权利，也不包括公司未来的内部项目，前提是公司已区分未来的项目排除在合作范围之外。于二零二三年三月，Gilead行使选择权（由于该选择权并非免费或折扣提供），以独家授权一个目标（Gilead License Option Exercise），该选择权为Gilead协议产生的首个开发候选人。根据Gilead协议，本公司收到许可证选择权行使付款，20.02023年4月，Gilead许可证选项行使。与Gilead许可权行使有关的功能性知识产权的许可以及所有商品和服务已于二零二三财政年度第二季度转让。
随着时间的推移，Gilead可能会选择用其他药物靶点取代最初的药物靶点。对于受合作约束的药物靶点，本公司有义务根据双方商定的研究计划，在商业上合理的努力进行研究计划，并在逐个目标的基础上制定。根据吉利德协议，公司主要负责根据研究计划开展临床前研究活动（包括靶点验证、药物发现、鉴定或合成）。各方将自行承担开展研究活动的费用。Gilead将负责任何开发、商业化和生产活动，除非公司行使其共同开发和共同推广的选择权。对于公司行使共同开发和共同推广的选择权的项目，公司和Gilead将平均分摊美国开发成本以及美国利润和亏损，公司将有资格获得美国以外净销售额的特许权使用费和减少的里程碑付款。
于签署Gilead协议后，Gilead向本公司支付预付款$45.0百万美元外加$3.0 100万的额外费用。此外，自签署吉利德协议至2023年11月30日，公司已收到付款，47.0100万美元用于研究里程碑和额外付款，20.0 1000万美元的许可证选择权行使支付。截至2023年11月30日，本公司有资格获得最多约$2.3根据某些额外费用、付款以及某些临床前、临床、开发和销售里程碑的成功完成，总计10亿美元的额外付款。本公司亦有资格就任何针对选定合作目标的商业产品的年度净销售额收取中个位数至低十个百分比的特许权使用费，惟须作出若干削减，且不包括本公司行使其共同开发及共同推广选择权的任何产品在美国的销售，双方平均分享利润及亏损。
在某些情况下可能提前到期，Gilead协议将根据许可产品和国家的许可产品在以下日期中的较晚者到期：（1）最后一个到期的专利到期，并在适用国家的适用许可产品的有效权利要求，（2）适用的许可产品在适用国家的任何监管排他性到期，或（3）在Gilead协议涵盖的适用国家首次商业销售适用许可产品10年后，但在美国，任何利润共享许可产品的期限将在适用利润到期或终止时到期—本公司行使其共同开发和共同推广该授权产品的选择权时，将协商的适用利润分享协议中所述的股份条款。如果Gilead未行使许可候选药物的选择权，则Gilead协议将在最后一个到期选择权期限结束时终止。
本公司在吉利德协议中确认了以下承诺：（1）研究许可证，（2）研究服务，包括若干替代目标的筛选研究服务，（3）研究期内共享信息的义务及（4）参与联合研究委员会及联合指导委员会。本公司认为，由于本公司将提供的研究服务的专业性质，研究许可证、共享信息的义务及参与联席委员会的义务无法与研究服务区分开来，因此，所识别的承诺合并为单一履约义务。该公司还得出结论，在Gilead协议开始时，Gilead可以选择为每个合作目标获得独家开发、制造和商业化许可，以延长 五年制研究期限和为某些替代目标执行甄选活动研究服务并不代表重大权利，也不被视为履约义务，因为它们不包含重大和递增的折扣。本公司认为，Gilead的目标保留权并非履约义务，因为其不需要本公司采取任何具体行动，而是一项排他性权利，是Gilead协议中其他履约义务的属性，如研究许可证。
为确定交易价格，本公司评估了合同期间将收到的所有付款。若干里程碑付款及额外费用被视为可变代价，根据最有可能金额法，截至2023年11月30日，该等款项并未计入交易价格。本公司于各报告期间及于不确定事项已解决或其他情况发生变动时重新评估交易价格。本公司确定，于吉利德协议开始时的交易价格包括预付款美元，45.0百万美元和美元3.0 100万的额外费用。在达到研究里程碑和与目标保留有关的额外费用后，47.0交易价格增加可变代价，累计影响计入交易价格增加期间的收益。交易价格在估计研究期内使用成本投入法确认为合作收益， 五年.合同期限确定为 五年制初步研究术语，代表完成已确定的交付成果的估计时间。此外，本公司考虑了Gilead在完成研究服务之前终止Gilead协议的影响， 五年制该公司对研究期限进行了审查，并确定Gilead为此付出了巨大的经济成本，因此没有调整合同期限。
使用本公司认为最忠实地描述其履约责任转移至Gilead的基于成本的输入法，本公司在本公司完成其合同下的履约责任时，根据实际产生的成本占估计总成本的百分比确认收入。成本主要包括与Gilead协议有关的内部全职雇员和第三方合同成本。对完成公司履约义务的估计成本进行修订的累计影响记录在确定变更的期间内，并且可以合理估计金额。总估计成本主要由估计全职员工数目决定，这需要管理层作出重大判断。
截至2023年11月30日止年度，本公司确认与吉利德协议相关的合作收入为美元，29.9100万美元，其中20.3截至2022年11月30日，000万美元计入递延收入，美元7.9 100万美元与以往期间履行的履约义务有关。截至2022年11月30日止年度，本公司确认与吉利德协议相关的合作收入为美元，23.7100万美元，其中18.4 截至2021年11月30日，000万美元计入递延收入，美元4.0100万美元与以往期间履行的履约义务有关。截至2023年11月30日，与吉利德协议相关的递延收入为美元，10.0 百万，所有这些都是当前的。截至2022年11月30日，与吉利德协议有关的递延收入为美元，27.41000万美元，其中18.2 百万是当前的。
赛诺菲
2019年12月，本公司与赛诺菲子公司Genzyme Corporation达成战略合作，于2020年1月生效（后来扩大和修订的赛诺菲协议），以发现，开发和商业化的靶向蛋白质降解药物管道，用于患者在多个治疗领域的挑战性疾病，使用该公司，的DELigase平台，用于鉴定设计用于诱导三种特定初始药物靶标降解的小分子。2021年1月，作为现有赛诺菲协议的一部分，赛诺菲向该公司支付美元。22.02000万美元，以行使其选择权，将《赛诺菲协议》中的目标数量从三个增加到总共五个。
2021年1月，公司签署了赛诺菲协议第一修正案，修改了所有靶标的研究术语（赛诺菲第一修正案）。2021年12月，本公司签署赛诺菲协议第二次修订，延长部分目标的替代期限。2022年7月，本公司签署赛诺菲协议第三修正案，进一步延长部分目标的替代期限。替代期限的延长对收入确认并无影响。同样在2022年7月，赛诺菲选择替换某些药物靶点，替换延长了这些靶点的研究期限， 一年至5.25年内，预计总成本增加，对收入确认影响不大。2022年8月和2023年11月，公司分别对赛诺菲协议进行了第四次修订和第五次修订，修改了部分目标的研究计划，对收入确认没有影响。
根据赛诺菲协议，赛诺菲拥有独家权利，并负责合作产生的候选药物的临床开发、商业化和生产，同时公司保留在美国共同开发、共同推广和共同商业化所有候选药物的选择权，针对最多两个靶点。其中一个必须从执行赛诺菲协议时指定的目标清单中选择，或替换这些目标，其中一个必须从赛诺菲确定的目标中选择，作为其2021年1月扩张的一部分。公司行使其共同开发、共同推广和共同商业化特定目标的选择权的权利取决于其是否有能力在特定时间内证明其拥有足够的现金资源和人员来商业化该产品。该合作不包括公司目前的内部蛋白质降解项目，该项目保留所有权利，也不包括未来的内部项目，前提是公司区分未来项目，将其排除在合作范围之外。
对于受合作约束的药物靶点，本公司主要负责根据双方商定的并在逐个靶点基础上制定的适用研究计划进行临床前研究活动（包括靶点验证、药物发现、鉴定或合成）。公司有义务采取商业上合理的努力来识别相关的目标结合剂和目标蛋白降解剂，以确定开发候选物。除某些例外情况外，各方将自行承担开展此类研究的费用。赛诺菲将负责任何开发和商业化活动，除非公司行使其共同开发和共同推广的选择权。对于公司行使其共同开发、共同推广和共同商业化的选择权的项目，公司将承担一部分美国开发成本，双方将平均分配美国利润和损失，公司将有资格获得美国以外净销售额的特许权使用费，并就此类选择产品减少里程碑付款。
签署赛诺菲协议后，赛诺菲向公司支付了美元的预付款，55.0万随后，2021年1月，赛诺菲向该公司支付了额外的美元。22.02000万美元，以行使其选择权，将目标数目扩大到合作所包含的最初目标之外。此外，自签署赛诺菲协议至2023年11月30日，公司已收到付款，7.0100万用于研究里程碑。此外，该公司在2023年11月实现了两个研究里程碑，并收到了总额为美元的付款。4.0 2024年1月，百万美元。截至2023年11月30日，本公司有资格获得最多约$2.5根据某些额外费用、付款和成功完成某些研发、监管和销售里程碑，以及可能因合作而产生的任何商业产品的年净销售额的中个位数至低百分之十的百分比的额外付款总额，在某些削减的情况下，不包括在美国销售的任何产品，公司行使其选择权，共同开发和共同推广，双方平均分享利润和亏损。
在某些情况下，受提前到期的限制，赛诺菲协议将在以下较晚的时间按许可产品或按利润分享许可产品的许可产品和国家/地区的许可产品到期：(1)最后到期的专利及其涵盖适用许可产品的有效权利要求在适用国家/地区到期时，(2)适用许可产品在适用国家/地区的任何监管排他性到期时，或(3)在赛诺菲协议涵盖的适用国家/地区首次商业销售适用许可产品十年后。
该公司在赛诺菲协议中确定了以下承诺：(1)研究许可证，(2)研究服务，(3)在研究期间共享信息的义务，以及(4)联盟经理参与联合研究委员会和联合专利委员会。本公司确定，由于本公司将提供的研究服务的专业性，研究许可证、分享信息的义务和参与联合委员会的义务不能与研究服务区分开来，因此，确定的承诺被合并为一项履行义务。该公司还认定，赛诺菲增加两个额外目标的独家权利构成了一项实质性权利，因为这代表着赛诺菲在没有签订赛诺菲协议的情况下不会获得的显著递增折扣。延长许可期限的选项并不代表材料权利，因为它不包含显著的递增折扣。
为了确定交易价格，该公司评估了合同期间收到的所有付款。某些里程碑付款和额外费用被视为可变对价，根据截至2023年11月30日的最可能金额法，这些费用不包括在交易价格中。在每个报告期内，当不确定事件得到解决或情况发生其他变化时，公司会重新评估交易价格。在赛诺菲协议开始时，该公司确定交易价格包括预付款#美元。55.0用于三个初始药物目标的百万美元和$22.0100万美元，用于另外两个目标。随后，在取得研究里程碑后，美元11.0交易价格中增加了1000万美元的可变代价，其中包括美元，4.0截至2023年11月30日止三个月增加了1000万美元，累计影响记录为交易价格增加期间的收入。收入采用基于成本的投入法在研究期内确认， 4.252021年1月，赛诺菲第一次修正案中同意的修订研究期，针对某些目标，以及 5.25年，由于2022年7月的目标替代，对某些其他目标进行修订的研究期。
使用本公司认为最忠实地描述了其履约义务转移给赛诺菲的成本输入法，本公司在完成合同项下的履约义务时，根据实际发生的成本占估计成本总额的百分比确认收入。成本主要包括与赛诺菲协议相关的内部FTE和第三方合同成本。对完成公司履约义务的估计成本进行修订的累计影响记录在确定变更的期间内，并且可以合理估计金额。总估计成本主要由估计全职员工数目决定，这需要管理层作出重大判断。
截至2023年11月30日止年度，本公司确认与赛诺菲协议相关的合作收入为美元，25.41000万美元，其中21.0 截至2022年11月30日，000万美元计入递延收入，美元2.6 100万美元与以往期间履行的履约义务有关。截至2022年11月30日止年度，本公司确认与赛诺菲协议相关的合作收入为美元，15.01000万美元，其中14.0 截至2021年11月30日，000万美元计入递延收入，美元0.6 100万美元与以往期间履行的履约义务有关。截至2023年11月30日，与赛诺菲协议相关的递延收入为美元，24.91000万美元，其中20.3100万美元是当前的，包括美元4.0 100万元合约资产，代表与2023年11月确认的研究里程碑相关的未出账单金额。截至2022年11月30日，与赛诺菲协议相关的递延收入为美元，46.21000万美元，其中19.4 100万美元是当前的，包括美元1.0 100万元合约资产，代表与2022年11月确认的研究里程碑有关的未出账单金额。
辉瑞公司
于二零二三年九月，本公司与Seagen Inc.（“Seagen Inc.”）达成战略合作。(now辉瑞公司的一部分）(the辉瑞协议）开发一套针对辉瑞提名的多个靶点的靶点蛋白降解剂，这些靶点适合于抗体结合。辉瑞公司将负责将这些降解物与抗体结合，以制备降解物—抗体结合物（DAC），这是一种用于癌症治疗的新型药物，并通过临床前和临床开发和商业化来推进这些DAC候选药物。
根据辉瑞协议，辉瑞可选择获得独家许可，开发和商业化某些降解剂，而公司保留在美国利润分享和共同推广两种合作产品的选择权。该合作不包括公司目前的内部蛋白质降解项目，公司保留所有权利，也不包括公司未来的内部项目，前提是公司已区分未来的项目排除在合作范围之外。
对于辉瑞在合作下提名的靶点，公司应采取商业上合理的努力来鉴定、合成、表征和递送选择性结合并降解这些靶点的靶点蛋白质降解剂。授权降解器的开发，除了授权产品，公司行使其利润份额选择权，将由辉瑞公司单独承担成本和费用。就利润分享产品而言，双方将分享净利润和净亏损以及全球开发成本，而本公司将有资格就该等选择产品收取专利权使用费和里程碑付款。
根据辉瑞协议的条款，本公司已收到预付款，60.0 万本公司有资格获得最多约$3.4根据多个项目中指定的研究、开发、监管和商业里程碑，支付10亿美元或有费用，并有资格在未来销售中获得从中到低两位数的百分比分层使用费。
除辉瑞协议所述的例外情况外，辉瑞协议将于下列情况中最先发生的情况下到期：(1)辉瑞协议项下最后到期的期权行权期届满时(如在该期满前并无行使该等期权)及(2)辉瑞协议项下最后到期的特许权使用费期限届满之日。
本公司在辉瑞协议中确定了以下承诺：（1）研究许可证；（2）研究服务；（3）一名看门人和一名联盟管理人员的参与以及参与各种联合委员会；以及（4）研究期间共享信息的义务。本公司认为，研究许可证、参与联合委员会及分享信息的义务无法与研究服务区分，因此，已识别承诺合并为单一履约义务。该公司还确定，在辉瑞协议开始时，辉瑞有权为每个合作目标获得独家开发、制造和商业化许可证，并延长 四年制研究条款并不代表重大权利，亦不被视为履约责任，因为其不包含重大及递增折扣。此外，辉瑞的目标保留权不属于履约义务，因为它是辉瑞协议中的一项排他性权利，也是其他履约义务的属性，如研究许可证，不需要公司采取任何具体行动。
为确定交易价格，本公司评估了合同期间将收到的所有付款。里程碑付款及额外费用被视为可变代价，截至2023年11月30日，根据最有可能金额法，该等款项并未计入交易价格。本公司于各报告期间及于不确定事项已解决或其他情况发生变动时重新评估交易价格。本公司确定，辉瑞协议开始时的交易价格包括预付款美元，60.0 万本公司尚未达到任何研究里程碑，且交易价格并无增加可变代价。交易价格在估计研究期内使用成本投入法确认为合作收益， 四年，表示完成已确定的可交付成果的估计时间。此外，本公司考虑了辉瑞在完成研究服务之前终止辉瑞协议的影响， 四年制因此，辉瑞没有调整合同期限。
使用本公司确定最忠实地描述其履约责任转移至辉瑞的成本输入法，本公司在完成合同项下的履约责任时，根据实际发生的成本占估计成本总额的百分比确认收入。成本主要包括与辉瑞协议相关的内部全职员工和第三方合同成本。对完成公司履约义务的估计成本进行修订的累计影响记录在确定变更的期间内，并且可以合理估计金额。总估计成本主要由估计全职员工数目决定，这需要管理层作出重大判断。
截至2023年11月30日止年度，本公司确认与辉瑞协议相关的合作收入为美元，1.7 万截至2023年11月30日，与辉瑞协议相关的递延收入为美元，58.31000万美元，其中17.9 百万是当前的。
4. 合并资产负债表组成部分
财产和设备，净额
财产和设备净额由以下部分组成(以千计)：
| | | | | | | | | | | |
| 11月30日， |
| 2023 | | 2022 |
| 实验室设备 | $ | 32,239 | | | $ | 26,385 | |
| 租赁权改进 | 3,238 | | | 3,825 | |
| 计算机设备 | 938 | | | 786 | |
| 家具和固定装置 | 652 | | | 452 | |
| 软件 | 5,403 | | | 4,688 | |
| 软件开发中 | 587 | | | 697 | |
| 财产和设备总额(毛额) | 43,057 | | | 36,833 | |
| 减去：累计折旧和摊销 | (26,249) | | | (19,670) | |
| 财产和设备合计(净额) | $ | 16,808 | | | $ | 17,163 | |
截至二零二三年及二零二二年十一月三十日止年度，折旧及摊销开支为美元。7.51000万美元和300万美元5.3 其中包括与资本化软件相关的摊销费用，1.41000万美元和300万美元1.2 百万，分别。所有长期资产都在美国保存。
应计费用和其他流动负债
应计费用和其他流动负债包括以下各项(以千计)：
| | | | | | | | | | | |
| 11月30日， |
| 2023 | | 2022 |
| 应计补偿 | $ | 15,303 | | | $ | 13,164 | |
| 应计合同研究和实验室用品 | 7,131 | | | 6,426 | |
| 应计专业服务 | 1,755 | | | 1,250 | |
| 应计税 | 30 | | | 85 | |
| 其他 | 751 | | | 1,503 | |
| 应计费用和其他流动负债总额 | $ | 24,970 | | | $ | 22,428 | |
5. 公允价值计量
根据美国公认会计原则下公允价值计量及披露的权威指引，本公司采用优先顺序排列用于计量公允价值的估值技术输入数据的等级制度，披露及确认其资产及负债的公允价值。该等级制度给予相同资产或负债于活跃市场之未经调整报价之估值最高优先级（第一级计量），而对估值属重大之不可观察输入数据之估值最低优先级（第三级计量）。该指引确立公平值架构的三个层级如下：
第一级—反映本公司在计量日期能够获取的相同资产或负债在活跃市场上的未经调整报价的输入；
第2级—第1级所列报价以外的可直接或间接观察资产或负债的输入，包括被视为不活跃市场的输入；及
第三层：不可观察的输入。
按公允价值计量的资产和负债按对公允价值计量重要的最低投入水平进行整体分类。本公司对某一特定投入对整个公允价值计量的重要性的评估要求管理层作出判断，并考虑该资产或负债的具体因素。
下表列示本公司的投资，包括现金等价物和可供出售有价证券，于2023年11月30日及2022年11月30日按经常性基准按公允价值计量（单位：千）：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 2023年11月30日 | | 水平 | | 摊销
成本 | | 未实现
利得 | | 未实现
损失 | | 估计数
公允价值 |
| 货币市场基金 | | 1级 | | $ | 44,187 | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | 44,187 | |
| 美国国债 | | 1级 | | 160,991 | | | 61 | | | (29) | | | 161,023 | |
| 公司债务证券 | | 2级 | | 3,487 | | | — | | | (56) | | | 3,431 | |
| 美国政府机构证券 | | 2级 | | 69,389 | | | 5 | | | (567) | | | 68,827 | |
| 长期有价证券： | | | | | | | | | | |
| 美国政府机构证券 | | 2级 | | 7,490 | | | — | | | (69) | | | 7,421 | |
| 总计 | | | | $ | 285,544 | | | $ | 66 | | | $ | (721) | | | $ | 284,889 | |
| 包括在现金和现金等价物中 | | | | $ | 44,187 | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | 44,187 | |
| 包括在有价证券中，流动 | | | | $ | 233,867 | | | $ | 66 | | | $ | (652) | | | $ | 233,281 | |
| 包括在有价证券中，非流动 | | | | $ | 7,490 | | | $ | — | | | $ | (69) | | | $ | 7,421 | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 2022年11月30日 | | 水平 | | 摊销
成本 | | 未实现
利得 | | 未实现
损失 | | 估计数
公允价值 |
| 货币市场基金 | | 1级 | | $ | 59,452 | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | 59,452 | |
| 美国国债 | | 1级 | | 75,322 | | | — | | | (1,120) | | | 74,202 | |
| 公司债务证券 | | 2级 | | 81,026 | | | — | | | (1,279) | | | 79,747 | |
| 美国政府机构证券 | | 2级 | | 8,998 | | | — | | | (135) | | | 8,863 | |
| 企业商业票据 | | 2级 | | 74,896 | | | — | | | — | | | 74,896 | |
| 外国政府证券 | | 2级 | | 7,051 | | | — | | | (92) | | | 6,959 | |
| 长期有价证券： | | | | | | | | | | |
| 美国国债 | | 1级 | | 5,779 | | | — | | | (98) | | | 5,681 | |
| 公司债务证券 | | 2级 | | 3,492 | | | — | | | (217) | | | 3,275 | |
| 美国政府机构证券 | | 2级 | | 56,301 | | | 1 | | | (1,379) | | | 54,923 | |
| 总计 | | | | $ | 372,317 | | | $ | 1 | | | $ | (4,320) | | | $ | 367,998 | |
| 包括在现金和现金等价物中 | | | | $ | 59,452 | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | 59,452 | |
| 包括在有价证券中，流动 | | | | $ | 247,293 | | | $ | — | | | $ | (2,626) | | | $ | 244,667 | |
| 包括在有价证券中，非流动 | | | | $ | 65,572 | | | $ | 1 | | | $ | (1,694) | | | $ | 63,879 | |
下表概述于2023年及2022年11月30日处于未实现亏损状况且尚未记录信贷亏损拨备的可供出售有价证券，按投资类别及处于持续未实现亏损状况的时间长度汇总（千）：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 少于12个月 | | 超过12个月 | | 总计 |
| 2023年11月30日 | | 公允价值 | | 未实现亏损总额 | | 公允价值 | | 未实现亏损总额 | | 公允价值 | | 未实现亏损总额 |
| 美国国债 | | $ | 46,694 | | | $ | (4) | | | $ | 5,936 | | | $ | (25) | | | $ | 52,630 | | | $ | (29) | |
| 公司债务证券 | | — | | | — | | | 3,431 | | | (56) | | | 3,431 | | | (56) | |
| 美国政府机构证券 | | 23,599 | | | (108) | | | 48,805 | | | (528) | | | 72,404 | | | (636) | |
| 总计 | | $ | 70,293 | | | $ | (112) | | | $ | 58,172 | | | $ | (609) | | | $ | 128,465 | | | $ | (721) | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 少于12个月 | | 超过12个月 | | 总计 |
| 2022年11月30日 | | 公允价值 | | 未实现亏损总额 | | 公允价值 | | 未实现亏损总额 | | 公允价值 | | 未实现亏损总额 |
| 美国国债 | | $ | 40,747 | | | $ | (377) | | | $ | 39,136 | | | $ | (841) | | | $ | 79,883 | | | $ | (1,218) | |
| 公司债务证券 | | 14,257 | | | (152) | | | 68,765 | | | (1,344) | | | 83,022 | | | (1,496) | |
| 美国政府机构证券 | | 45,395 | | | (663) | | | 15,391 | | | (851) | | | 60,786 | | | (1,514) | |
| 外国政府证券 | | — | | | — | | | 6,959 | | | (92) | | | 6,959 | | | (92) | |
| 总计 | | $ | 100,399 | | | $ | (1,192) | | | $ | 130,251 | | | $ | (3,128) | | | $ | 230,650 | | | $ | (4,320) | |
与本公司有价证券有关的应计应收利息为美元，0.81000万美元和300万美元1.1 截至2023年11月30日和2022年11月30日， 预付费用及综合资产负债表内的其他流动资产。本公司持有的长期有价证券一般于 两年从资产负债表日起。
该公司将其货币市场基金和美国国债归类为公允价值等级中的1级资产，这些基金和美国国债的估值是基于活跃市场的报价，而不进行估值调整。
本公司将其公司债务证券、美国政府机构证券、公司商业票据和外国政府证券中的有价证券分类为公允价值层级内的第2级资产。该等有价证券之公平值乃经考虑自第三方定价服务获得之估值而估计。定价服务采用行业标准估值模式，包括以收入及市场为基础的方法，所有重大输入数据均为直接或间接观察所得，以估计公平值。该等输入数据包括相同或类似证券之已呈报交易及经纪╱交易商报价、发行人信贷息差、基准证券、基于历史数据之预付╱违约预测及其他可观察输入数据。有 不是截至2023年及2022年11月30日止年度，金融工具在估值水平之间的转移。
于2023年及2022年11月30日，可供出售有价证券的未变现亏损与信贷无关，本公司无意出售处于未变现亏损状况的证券，亦无需在收回其摊销成本基准（可能到期）前出售该等证券。截至2023年和2022年11月30日， 不是本公司有价证券的信用损失拨备已入账。截至二零二三年及二零二二年十一月三十日止年度，本公司已 不确认与有价证券有关的任何减值损失。
6. 承付款和或有事项
法律诉讼
本公司在日常业务过程中可能不时涉及法律诉讼。本公司在未来很可能发生支出且能够合理估计的情况下，就该等事项计提负债。须作出重大判断以厘定可能性及估计金额。与该等诉讼有关的法律费用及其他成本于产生时支销。截至2023年11月30日，本公司并无任何重大法律诉讼的一方。
弥偿
在日常业务过程中，本公司通常在其与合作伙伴、供应商和供应商等的安排中包括标准赔偿条款。根据该等条文，本公司可能有责任就其服务、违反声明或契约、侵犯知识产权或对该等人士提出的其他申索而蒙受或招致的损失或申索向该等人士作出赔偿。这些规定可以限制提出赔偿要求的时间。由于先前赔偿要求的历史有限，以及每个特定协议中涉及的独特事实和情况，无法确定这些赔偿义务下的最高潜在金额。本公司并无因该等弥偿而产生任何重大成本，亦无于综合财务报表中就该等责任应计任何负债，原因为管理层相信该等负债并不重大。
此外，本公司已与董事及若干高级职员及雇员订立弥偿协议，要求本公司（其中包括）弥偿彼等因其作为董事、高级职员或雇员的身份或服务而可能产生的若干责任。本公司没有要求本公司根据该等协议提供赔偿，因此，本公司没有意识到可能对本公司的综合财务报表产生重大影响的索赔。该等协议并未指明本公司根据该等弥偿协议可能须作出的未来最高潜在付款金额。然而，本公司目前有董事及高级职员的保险，以减少其风险，并可能使本公司能够收回任何未来支付的款项的一部分。
经营租约
本公司租赁办公室和实验室设施， 57,902在加利福尼亚州旧金山的同一栋建筑内，根据多项租赁协议，该等租赁协议之条款于二零二五年四月届满。本公司可选择将该等租约续期， 两年），而续期期并未计入计算使用权资产及租赁负债所用的租赁期，原因是无法合理确定本公司将行使该选择权。
于二零二一年七月，本公司订立租赁协议，租赁约19,320在加利福尼亚州旧金山的另一栋大楼里，租赁于二零二一年十二月开始，并将于二零二四年六月届满，除非提前终止。
于二零二二年三月，本公司订立租赁协议，以租赁约500平方米。 46,434位于德克萨斯州伍德兰市的一个平方英尺的办公室于二零二三年八月，租赁协议经修订，将租赁物业的平方英尺增加至 50,094平方英尺该修订对租赁之会计处理并无影响。本公司有权选择续约， 二附加条款五年本公司于二零一九年十二月三十一日止年度内，本公司于二零一九年十二月三十一日止年度内确认租赁权及租赁负债之租赁期内并无计入续租期，原因为无法合理确定本公司将行使该选择权。租赁于二零二三年九月开始，相关资产可供使用，并将于二零三五年三月届满。
本公司须支付基本租金加按比例应占经营开支（定义见适用租赁协议）。与包括水电费、维护费和房地产税在内的运营费用有关的可变租赁付款为美元6.2百万美元和美元4.4截至2023年11月30日及2022年11月30日止年度，分别为百万美元。此外，截至2022年11月30日止年度，若干租赁物业须支付与业主拥有的装修有关的额外可变租赁付款，该等付款于租赁开始时无法估计。为换取该等额外可变租赁付款的租赁责任而确认的使用权资产为美元，1.2 截至2022年11月30日止年度，
经营租赁支出，不包括可变租赁付款，6.8百万美元和美元5.9 截至2023年11月30日及2022年11月30日止年度，分别为百万美元。短期租赁开支于呈列期间并不重大。截至2023年11月30日，加权平均剩余租期为 9.1年，加权平均贴现率为6.45%.
有关租赁的其他资料如下（以千计）：
| | | | | | | | | | | |
| 截至十一月三十日止年度， |
| 2023 | | 2022 |
| 为计量租赁负债所包括的金额支付的现金： | | | |
| 经营租赁现金流量 | $ | 6,973 | | | $ | 6,578 | |
截至2023年11月30日，本公司租赁协议项下的未贴现未来不可撤销租赁付款如下（千）：
| | | | | | | | |
| 截至11月30日的一年， | | 运营中
租契 |
| 2024 | | $ | 7,646 | |
| 2025 | | 4,574 | |
| 2026 | | 2,913 | |
| 2027 | | 2,993 | |
| 2028 | | 3,076 | |
| 2029年至2035年 | | 21,244 | |
| 未贴现的租赁付款总额 | | 42,446 | |
| 减去：推定利息 | | (11,832) | |
| 经营租赁负债总额 | | $ | 30,614 | |
| 经营租赁负债，流动 | | $ | 7,489 | |
| 经营租赁负债，扣除当期部分 | | 23,125 | |
| 经营租赁负债总额 | | $ | 30,614 | |
7. 普通股
本公司的重新注册证书授权本公司签发最多500,000,000普通股股份，$0.001每股面值，截至2023年和2022年11月30日。普通股持有人有权在公司董事会宣布股息时获得股息，但受优先股持有人的优先权利的限制。每股普通股的持有人有权， 一投票截至2023年11月30日，并无宣派股息。
于2022年7月，本公司发行预付认股权证以购买合共 6,814,920本公司普通股的RDO价格为美元，13.939每一份预存许可证。该等预拨资金认股权证可即时行使，行使价为美元，0.001并可于发行日期后随时行使。如持有人连同其联属公司实益拥有超过 9.99该行使生效后立即公司已发行普通股股份数的%。预存资金认股权证持有人可增加或减少该百分比，但不得超过 19.99%，须至少提前61天通知本公司。截至2023年11月30日，有预先融资的认股权证购买总计， 6,097,560本公司的普通股仍然可供行使。
该等预拨资金认股权证被分类为本公司综合资产负债表中的永久权益的一部分，因为它们是可即时行使的独立金融工具，不包含本公司购回其本身股份的责任，并允许持有人在行使时收到固定数量的普通股股份。由于股份可能以极少代价或无代价发行、已悉数归属及可于预先供资认股权证原发行日期后行使，故所有预供资认股权证相关股份已计入计算普通股股东应占每股净亏损所用普通股加权平均股数。
截至2023年11月30日和2022年11月30日，按转换后的基础为未来发行保留的普通股包括以下内容：
| | | | | | | | | | | |
| 11月30日， |
| 2023 | | 2022 |
| 购买已发行和未发行普通股的选择权 | 8,340,968 | | 8,256,957 |
| 可用于未来股权授予的股份 | 1,614,035 | | 834,291 |
| 根据雇员购股计划可供发行的股份 | 1,530,281 | | 1,325,523 |
| 已发行和未发行的限制性股票单位 | 1,246,031 | | 784,824 |
| 已发行及未偿还的预付资助权证 | 6,097,560 | | 6,814,920 |
| 为未来发行预留的普通股总数 | 18,828,875 | | 18,016,515 |
8. 基于股票的薪酬
股权激励计划
本公司2020年度股权激励计划(以下简称“2020计划”)是本公司2012年度股权激励计划(连同2020年度计划、股票计划)的后续计划，规定向本公司员工、董事、顾问、独立承包人和顾问授予股票期权、股票增值权、限制性股票奖励、RSU、绩效奖励和股票红利奖励。
根据股票计划，公司一般只在基于服务的归属条件下授予基于股票的奖励。授予的期权通常根据各种不同的归属条款在四年制期限和到期日十年自授予之日起生效。在授予员工激励股票期权的情况下，该员工在授予时拥有的股票价值超过10%的所有类别股票的总投票权，行使价格不得低于110授予日每股公允价值的%，奖励到期五年自授予之日起生效。在所有其他股票期权的情况下，每股行权价格不得低于100授予日每股公允价值的%。发行的RSU通常根据各种不同的归属条款在二-至四年制句号。
2020年计划于2020年7月22日生效后，本公司停止发放2012年计划的赠款。然而，2012年计划继续管理根据该计划授予的未决裁决的条款和条件。根据2012年计划授予的奖励的普通股股票，如因没收或其他方式不再受此类奖励的限制，将可根据2020年计划进行发行。
截至2023年11月30日，有1,614,035根据2020年计划为未来发行预留的普通股。
股票期权
股票计划下的期权活动如下： | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 数量
选项
杰出的 | | 加权的-
平均值
锻炼
价格 | | 加权的-
平均值
合同
生活
(单位：年) | | 集料 固有的 价值(1) (单位：千) |
| 截至2022年11月30日的余额 | 8,256,957 | | $ | 19.47 | | | 8.44 | | $ | 13,210 | |
| 授予的期权 | 1,991,212 | | 10.29 | | | | | |
| 行使的期权 | (120,826) | | 8.16 | | | | | |
| 被没收的期权 | (1,786,375) | | 20.74 | | | | | |
| 截至2023年11月30日的余额 | 8,340,968 | | $ | 17.17 | | | 7.77 | | $ | 3,295 | |
购股权已归属及预期于2023年11月30日归属(2) | 8,345,877 | | $ | 17.16 | | | 7.77 | | $ | 3,295 | |
| 购股权可于2023年11月30日行使 | 4,750,849 | | $ | 17.25 | | | 7.12 | | $ | 3,295 | |
____________________________ | | | | | |
(1) | 总内在价值计算为股票期权的行使价与本公司普通股于2023年11月30日的报价之间的税前差额。截至2023年及2022年11月30日止年度行使的购股权的总内在价值为美元。0.2百万美元和美元4.5分别为100万美元。 |
| | | | | |
(2) | 截至2023年11月30日， 4,909于本公司之普通股已提早行使，并须按（i）该等股份于购回日期之公平值或（ii）该等股份之原行使价两者之较低者购回。相应的行使价值并不重大，并记录为基于股票的赔偿负债。 |
截至二零二三年及二零二二年十一月三十日止年度授出之购股权之公平值乃于授出日期采用柏力克—舒尔斯购股权定价模式并采用以下假设估计：
| | | | | | | | | | | |
| 11月30日， |
| 2023 | | 2022 |
| 预期期限(年) | 5.50 - 6.06 | | 5.50 - 6.07 |
| 预期波动率 | 74% - 92% | | 70% - 74% |
| 无风险利率 | 3.27% - 4.59% | | 1.31% - 4.22% |
| 股息率 | 0% | | 0% |
预期期限指基于库存的付款预计仍未偿还的加权平均期。购股权之预期期限假设乃采用“普通”购股权之简化方法厘定。预期股价波动性假设乃通过研究行业同业的历史波动性而厘定，原因是本公司并无足够的普通股交易历史。无风险利率假设基于美国国债工具。预期股息假设是基于公司的历史和股息支付预期。预期股息收益率为 0%，因为公司尚未支付，也不预期支付普通股股息。
截至二零二三年及二零二二年十一月三十日止年度，授出购股权的加权平均授出日期公平值为美元。7.22及$11.80分别为每股。
限制性股票单位
存货计划下的受限制单位活动载列如下：
| | | | | | | | | | | |
| RSU数量 | | 加权平均授予日公允价值 |
| 截至2022年11月30日的余额 | 784,824 | | $ | 18.97 | |
| 已批准的RSU | 1,109,427 | | 10.53 | |
| 归属的RSU | (441,103) | | 17.99 | |
| 被没收的RSU | (207,117) | | 14.30 | |
| 截至2023年11月30日的余额 | 1,246,031 | | $ | 12.58 | |
截至二零二三年及二零二二年十一月三十日止年度，授出受限制股份单位的加权平均授出日期公平值为美元。10.53及$19.11及归属受限制股份单位之总公平值为美元7.9百万美元和美元0.9分别为100万美元。
员工购股计划
根据公司的ESPP，符合条件的员工有权以折扣购买普通股，并扣除累计工资。根据ESPP购买的普通股股票的购买价格将为 85（i）适用发售期的第一个交易日或（ii）适用发售期每个购买期的最后一个交易日的公司普通股公平市值的较小者的%。
截至2023年11月30日止年度，本公司发行 266,964根据ESPP的加权平均价格为美元，8.35每股截至2023年11月30日， 1,530,281根据ESPP保留发行的普通股股份。
于截至二零二三年及二零二二年十一月三十日止年度授出之特别用途计划之公平值乃于授出日期采用柏力克—舒尔斯期权定价模式并采用以下假设估计：
| | | | | | | | | | | |
| 11月30日， |
| 2023 | | 2022 |
| 预期期限(年) | 0.5 | | 0.5 |
| 预期波动率 | 67% | | 70% - 101% |
| 无风险利率 | 4.98% - 5.54% | | 0.67% - 3.12% |
| 股息率 | 0% | | 0% |
基于股票的薪酬
本公司综合经营报表中包含的与股票计划和EPP相关的股票补偿费用如下（千）：
| | | | | | | | | | | |
| 截至十一月三十日止年度， |
| 2023 | | 2022 |
| 研发 | $ | 18,707 | | | $ | 16,808 | |
| 一般和行政 | 14,966 | | | 11,323 | |
| 基于股票的薪酬总额 | $ | 33,673 | | | $ | 28,131 | |
截至2023年11月30日及2022年11月30日止年度，与内部使用软件开发有关的资本化股票薪酬为美元，74,000及$69,000，分别。截至2023年11月30日，尚未确认的与基于股票的赔偿有关的总赔偿成本为美元，53.11,000万美元，预计将在加权平均剩余归属期间内按直线摊销，2.09好几年了。
9. 确定缴费计划
公司根据修订后的《1986年国内税法》(401(K)计划)第401(K)节发起了一项固定缴款储蓄计划，该计划规定公司可酌情为其员工提供401(K)计划的可自由支配的等额或可自由支配的年度供款。公司几乎所有员工都有资格参加401(K)计划。员工可以将其年薪的一定比例缴纳到该计划中，但受法定限制。公司对401(K)计划作出了贡献，并记录了#美元的贡献费用。1.01000万美元和300万美元0.9在截至2023年11月30日、2023年11月和2022年11月的年度内，分别为100万美元。
10. 所得税
在截至2023年11月30日、2023年11月和2022年11月的年度内，公司做到了不记录任何当前的所得税优惠或拨备。公司自成立以来产生了净营业亏损(NOL)，并因其递延税项资产变现的不确定性而建立了估值拨备。
扣除所得税准备前的亏损包括以下组成部分(以千计)：
| | | | | | | | | | | |
| 11月30日， |
| 2023 | | 2022 |
| 国内 | $ | (143,948) | | | $ | (180,360) | |
| $ | (143,948) | | | $ | (180,360) | |
有效税率与联邦法定税率的不同之处如下：
| | | | | | | | | | | |
| 11月30日， |
| 2023 | | 2022 |
| 联邦法定所得税率 | 21.0 | % | | 21.0 | % |
| 国家所得税税率 | 14.1 | | | 5.9 | |
| 研发税收抵免 | 4.8 | | | 3.5 | |
| | | |
| | | |
| 基于股票的薪酬 | (4.2) | | | (2.0) | |
| 更改估值免税额 | (35.6) | | | (28.4) | |
| 其他 | (0.1) | | | — | |
| 总计 | — | % | | — | % |
递延税项资产和负债
递延所得税反映亏损及信贷结转的税务影响净额，以及就财务报告而言资产及负债账面值与就所得税而言所用金额之间的暂时差额。 联邦及州所得税递延税项资产的主要组成部分如下（千）：
| | | | | | | | | | | |
| 截至十一月三十日止年度， |
| 2023 | | 2022 |
| 递延税项资产： | | | |
| 净营业亏损结转 | $ | 92,131 | | | $ | 83,775 | |
| 研发税收抵免 | 37,052 | | | 27,096 | |
| 递延收入 | 11,143 | | | 19,950 | |
| 基于股票的薪酬 | 5,472 | | | 3,846 | |
| 应计费用和其他负债 | 3,723 | | | 3,797 | |
| 经营租赁负债 | 8,789 | | | 3,199 | |
| 资本化研究和实验费用 | 44,348 | | | — | |
| 递延税项总资产 | 202,658 | | | 141,663 | |
| 估值免税额 | (193,717) | | | (138,362) | |
| 递延税项资产总额 | 8,941 | | | 3,301 | |
| 递延税项负债： | | | |
| 经营性租赁使用权资产 | (8,941) | | | (3,301) | |
| 递延税项负债总额 | (8,941) | | | (3,301) | |
| 递延税项净资产 | $ | — | | | $ | — | |
递延税项资产的变现取决于未来的应税收入，其金额(如果有的话)和时间不确定。由于未来从NOL结转和其他递延税项资产中实现税收优惠的不确定性，本公司已建立估值准备金，以抵消截至2023年11月、2023年11月和2022年11月的递延税项资产。估值免税额增加#美元。55.42000万美元至2000万美元193.7在截至2023年11月30日的年度内，主要与用于研发(R&D)抵免、NOL结转和第174条研发资本化的递延税项资产增加有关。估值免税额增加#美元。54.82000万美元至2000万美元138.4在截至2022年11月30日的年度内，主要与研发抵免和NOL结转的递延税项资产增加有关。
截至2023年11月30日，公司有NOL结转可用于减少联邦和州所得税用途的未来应纳税所得额(如果有的话)。269.3百万美元和美元410.9分别为100万美元。所有未结转的联邦NOL结转都是在2017年12月31日之后的纳税年度产生的，并无限期结转。状态NOL结转在#年开始到期2029。截至2023年11月30日，该公司拥有联邦和州研究信贷结转金额为$32.3百万美元和美元20.2分别为100万美元。如果不使用，联邦信贷结转将于#年开始到期。2032和国家信用发扬光大无限期.
1986年修订的《国内税法》(IRC)第382条规定，如果大股东的所有权利益在三年期间累计变化超过50个百分点，则对NOL和税收抵免结转的使用进行限制。本公司已经确定了两项所有权变更，这两项变更引发了根据第382条对变更前NOL的限制。在IRC提供的结转期内，公司变更前的大部分NOL仍可用，但须视可得的应税收入而定。由于所有权变更，本公司已确定约$0.4数以百万计的不良贷款将在未使用的情况下到期，因此，这些不良贷款不会反映在公司的递延税项资产余额中。
未确认的税收优惠
本公司已在财务报表中记录了与不确定税务状况有关的负债。该公司有未确认的税收优惠#美元。15.5截至2023年11月30日，100万美元，所有这些都被全额估值津贴所抵消。确实有不是未确认税收优惠余额中所包括的税收优惠，如果确认，将影响实际税率。有 不是利息和罚款截至2023年11月30日。
截至2023年及2022年11月30日止年度，未确认所得税利益的期初及期末金额对账如下（以千计）：
| | | | | | | | | | | |
| 截至11月30日的年度， |
| 2023 | | 2022 |
| 期初余额 | $ | 10,261 | | | $ | 6,331 | |
| 根据与本期有关的税务状况增加的费用 | 5,247 | | | 3,930 | |
| 期末余额 | $ | 15,508 | | | $ | 10,261 | |
本公司在美国和各州提交所得税申报表。2019年1月，加州特许经营税委员会（FTB）启动了对该公司截至2015年、2016年、2017年和2018年纳税年度的加州纳税申报表的审查。截至二零二一年十一月三十日止年度，FTB发布了有关收入来源及研发信贷的建议审计评估。该公司不同意FTB的评估，并对评估提出质疑。根据计量分析，本公司尚未记录与FTB的采购状况相关的未确认税务优惠。该公司在所有年度都保持与加州研发信贷相关的未确认税收优惠。该公司的所有纳税年度将继续开放，供联邦和州当局审查， 三和四年，分别自使用任何非有效线之日起计算。
2022年8月，美国《减少通货膨胀法》（简称《法案》）颁布成为法律。该法案包括各种税收条款，包括股票回购的消费税，扩大清洁能源奖励的税收抵免，以及一般适用于调整后财务报表收入超过10亿美元的美国公司的企业替代最低税。本公司预计该法案不会对其财务报表产生重大影响。
2017年12月，《减税和就业法案》（TCJA）签署成为法律，对IRC进行了重大改革。TCJA包含一项影响IRC第174条的条款，即在2022年1月1日或之后开始的纳税年度，纳税人必须资本化并摊销，而不是扣除研究和实验（R & E）费用。第174条规定的R & E费用对于在美国进行的研究必须在5年内摊销，对于在美国境外进行的研究，必须在15年内摊销。该规则于截至二零二三年十一月三十日止年度对本公司生效。截至2023年11月30日止年度，本公司录得递延税项资产为美元，44.3根据IRC第174条的规定，
11. 每股净亏损
下表载列本公司普通股股东应占每股基本及摊薄净亏损的计算方法，其中不包括法定发行在外但须由本公司购回的股份（以千计，除股份及每股数据外）： | | | | | | | | | | | |
| 截至十一月三十日止年度， |
| 2023 | | 2022 |
| 分子： | | | |
| 净亏损 | $ | (143,948) | | | $ | (180,360) | |
| 分母： | | | |
加权平均流通股数、基本股数和摊薄股数 (1) | 54,337,901 | | 48,607,990 |
| 每股基本和稀释后净亏损 | $ | (2.65) | | | $ | (3.71) | |
| | | | | |
(1) | 用于购买本公司普通股股份的预融资认股权证相关股份已计入截至2023年和2022年11月30日止年度的已发行、基本和摊薄加权平均股份数的计算中。 |
下列可能稀释的证券被排除在本报告所述期间普通股每股摊薄净亏损的计算之外，因为它们的影响是反摊薄的：
| | | | | | | | | | | |
| 截至11月30日的年度， |
| 2023 | | 2022 |
| 购买已发行和未发行普通股的选择权 | 8,340,968 | | 8,256,957 |
| 提早行使的购股权须予归属 | 4,909 | | 22,246 |
| 已发行和未发行的限制性股票单位 | 1,246,031 | | 784,824 |
| 根据员工购股计划预期购买的股份 | 203,314 | | 123,194 |
| 总计 | 9,795,222 | | 9,187,221 |
12. 关联方交易
该公司的首席财务官是多雇主福利协会的受托人，该协会促进了公司医疗保健计划的收购和管理。与医疗保险计划保费有关的费用为美元，4.41000万美元和300万美元4.0 截至2023年11月30日及2022年11月30日止年度，分别为百万美元。于2023年及2022年11月30日，与该医疗保健计划提供者有关的应付账款及应计费用及其他流动负债中记录的金额并不重大。
项目9.会计和财务披露方面的变更和与会计师的分歧
没有。
第9A项。控制和程序
信息披露控制和程序的评估
我们的管理层在总裁兼首席执行官（CEO）和首席财务官（CFO）、首席执行官以及首席会计和财务官的参与下，评估了我们的披露控制和程序的有效性（根据1934年证券交易法（经修订）的规则13a—15（e）和15d—15（e）定义，截至2023年11月30日。
披露控制和程序是旨在确保我们根据《交易法》提交或提交的报告中要求披露的信息在美国证券交易委员会规则和表格规定的时间内被记录、处理、汇总和报告的控制和其他程序。披露控制和程序包括旨在确保根据《交易法》提交的报告中要求披露的信息得到累积并传达给管理层，包括我们的首席执行官和首席财务官，以便及时就所需披露作出决定的控制和程序。根据他们的评估，首席执行官和首席财务官得出结论，我们的披露控制和程序已于2023年11月30日生效。
管理层关于财务报告内部控制的报告
我们的管理层负责建立和维持对财务报告的充分内部控制，如《交易法》规则13a—15（f）和15d—15（f）所定义的。对财务报告的内部控制具有固有的局限性。对财务报告的内部控制是一个涉及人的勤勉和合规的过程，并可能因人的失误而导致判断失误和故障。对财务报告的内部控制也可能因串通或不当的管理层凌驾而规避。由于这些限制，财务报告内部控制可能无法及时防止或发现重大错报。然而，这些固有的局限性是财务报告过程的已知特点。因此，有可能在过程中设计保障措施，以减少，但不能消除这种风险。
在我们管理层（包括首席执行官及首席财务官）的监督及参与下，我们根据Treadway Commission发布的“内部控制—综合框架”（二零一三年）的框架，对截至二零二三年十一月三十日的财务报告内部控制的有效性进行评估。根据该评估，我们的管理层得出结论，我们对财务报告的内部控制已于2023年11月30日生效。
本年报表格10—K不包括我们注册会计师事务所关于财务报告内部控制的证明报告。只要我们仍然是《交易法》第12b—2条所定义的“规模较小的报告公司”，并且在最近一个财政年度报告的年收入低于1亿美元，我们就打算利用这一豁免，允许我们不遵守我们的独立注册会计师事务所就我们对财务报告的内部控制的有效性提供证明的要求。
财务报告内部控制的变化
截至2023年11月30日止季度，我们对财务报告的内部控制没有发现与交易法第13a—15（d）条和第15d—15（d）条要求的评估有关的变化，这些变化对我们对财务报告的内部控制产生重大影响或合理可能对我们的财务报告内部控制产生重大影响。
项目9B。其他信息
没有。
项目9C。关于妨碍检查的外国司法管辖区的披露
不适用。
第三部分
项目10.董事、高级管理人员和公司治理
本项目所要求的信息将在我们2024年股东年会的最终委托书中列出，该委托书将在本年度报告所涵盖的财政年度结束后120天内提交给美国证券交易委员会（SEC），并以引用的方式并入本文。
我们已采纳适用于所有雇员（包括我们的首席执行官、首席财务官、首席会计官或控制人或履行类似职能的人士）的商业行为及道德守则。商业行为和道德准则可在我们的网站www.nurixtx.com上查阅。适用于任何董事、执行官或履行类似职能的人员的商业行为和道德准则的修订和豁免将在上述网站地址上披露，并在适用法规要求的范围内，在提交给SEC的表格8—K的当前报告中披露。
项目11.高管薪酬
本项目所要求的信息将在本年度报告10—K表格涵盖的财政年度结束后120天内提交给SEC的委托书中列出，并通过引用纳入本报告。
项目12.某些实益所有人的担保所有权和管理层及有关股东事项
本项目所要求的信息将在本年度报告10—K表格涵盖的财政年度结束后120天内提交给SEC的委托书中列出，并通过引用纳入本报告。
第13项：某些关系和关联交易，以及董事独立性
本项目所要求的信息将在本年度报告10—K表格涵盖的财政年度结束后120天内提交给SEC的委托书中列出，并通过引用纳入本报告。
项目14.主要会计费用和服务
本项目所要求的信息将在本年度报告10—K表格涵盖的财政年度结束后120天内提交给SEC的委托书中列出，并通过引用纳入本报告。
第四部分
项目15.物证、财务报表附表
以下文件作为本年度报告的10-K表格的一部分提交：
(1)财务报表
作为本年度报告一部分以表格10—K提交的财务报表列于本年度报告第二部分第8项下的“财务报表索引”中。
(2)财务报表明细表
财务报表附表在10—K表格的年度报告中被省略，因为这些附表不适用，也没有根据指示要求，或者所要求的信息载于财务报表或相关附注。
(3)陈列品
以下是与本年度报告一起存档的表格10—K的附件清单，通过引用并入本文（根据法规S—K第601项编号）：
展品索引
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | | 以引用方式并入 | | 归档或提供
特此声明 |
展品
数 | | 描述 | | 表格 | | 文件编号 | | 展品 | | 提交日期 | |
| | | | | | | | | | | | |
| 3.1 | | 重述的公司注册证书 | | 10-Q | | 001-39398 | | 3.1 | | 2020年10月14日 | | |
| | | | | | | | | | | | |
| 3.2 | | 修订及重新制定附例 | | 8-K | | 001-39398 | | 3.1 | | 2022年12月16日 | | |
| | | | | | | | | | | | |
| 4.1 | | 普通股股票的格式 | | S-1 | | 333-239651 | | 4.1 | | 2020年7月2日 | | |
| | | | | | | | | | | | |
| 4.2 | | 修订和重申的投资者权利协议，日期为2020年3月9日，由注册人及其某些股东 | | S-1 | | 333-239651 | | 4.2 | | 2020年7月2日 | | |
| | | | | | | | | | | | |
| 4.3 | | 注册人的证券说明 | | 10-K | | 001-39398 | | 4.3 | | 2023年2月9日 | | |
| | | | | | | | | | | | |
| 4.4 | | 预先出资认股权证的格式 | | 8-K | | 001-39398 | | 4.1 | | 2022年7月8日 | | |
| | | | | | | | | | | | |
| 10.1 | | 弥偿协议的格式 | | S-1 | | 333-239651 | | 10.1 | | 2020年7月2日 | | |
| | | | | | | | | | | | |
| 10.2* | | 2012年股权激励计划（经修订）和奖励协议形式 | | S-1 | | 333-239651 | | 10.2 | | 2020年7月2日 | | |
| | | | | | | | | | | | |
| 10.3* | | 2020年股权激励计划及奖励协议形式 | | S-1/A | | 333-239651 | | 10.3 | | 2020年7月20日 | | |
| | | | | | | | | | | | |
| 10.4* | | 2020年员工购股计划及奖励协议格式 | | S-1/A | | 333-239651 | | 10.4 | | 2020年7月20日 | | |
| | | | | | | | | | | | |
| 10.5* | | 登记人和Arthur T.Sands之间的雇佣协议，日期为2020年7月15日 | | S-1/A | | 333-239651 | | 10.5 | | 2020年7月20日 | | |
| | | | | | | | | | | | |
| 10.6* | | 登记人和Arthur T.Sands之间的信件协议，日期为2020年6月15日 | | S-1 | | 333-239651 | | 10.11 | | 2020年7月2日 | | |
| | | | | | | | | | | | |
| 10.7* | | 登记人和格温·汉森之间的雇佣协议，日期为2020年7月15日 | | S-1/A | | 333-239651 | | 10.7 | | 2020年7月20日 | | |
| | | | | | | | | | | | |
| 10.8* | | 登记人和克里斯汀·林之间的雇佣协议，日期为2020年7月15日 | | 10-K | | 001-39398 | | 10.7 | | 2021年2月16日 | | |
| | | | | | | | | | | | |
| 10.9* | | 登记人与汉斯·范·胡特之间于2020年7月15日签订的就业协议 | | 10-K | | 001-39398 | | 10.9 | | 2022年1月28日 | | |
| | | | | | | | | | | | |
| 10.10* | | 2022年1月19日修订和重述的《执行人员离职和控制计划变更》及其参与协议的格式 | | 10-K | | 001-39398 | | 10.11 | | 2022年1月28日 | | |
| | | | | | | | | | | | |
| 10.11 | | 日期为2014年3月24日的ARE—San Francisco No. 26，LLC与注册人之间的租赁协议 | | S-1 | | 333-239651 | | 10.8 | | 2020年7月2日 | | |
| | | | | | | | | | | | |
| 10.12 | | 日期为2021年6月21日的ARE—San Francisco No. 19 LLC与注册人之间的租赁协议 | | 10-Q | | 001-39398 | | 10.2 | | 2021年10月14日 | | |
| | | | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 10.13 | | 2023年6月28日，ARE—San Francisco No. 19 Owner，LLC和注册人对租赁协议的第一次修订 | | 10-Q | | 001-39398 | | 10.1 | | 2023年10月12日 | | |
| | | | | | | | | | | | |
| 10.14 | | 租赁协议，日期为2022年3月1日，8800 Technology Forest Pl，LLC和注册人 | | 10-Q | | 001-39398 | | 10.1 | | 2022年4月8日 | | |
| | | | | | | | | | | | |
| 10.15 | | 8800 Technology Forest PL，LLC和注册人于2023年8月25日对租赁协议进行的第一次修订 | | 10-Q | | 001-39398 | | 10.2 | | 2023年10月12日 | | |
| | | | | | | | | | | | |
| 10.16†‡ | | 注册人与Gilead Sciences，Inc.签署日期为2019年6月10日的合作、期权和许可协议，经修正 | | S-1 | | 333-239651 | | 10.9 | | 2020年7月2日 | | |
| | | | | | | | | | | | |
| 10.17 | | 注册人与Gilead Sciences，Inc.于2019年8月13日签署的合作、选择权和许可协议的第一次修订案。 | | 10-Q | | 001-39398 | | 10.2 | | 2022年10月6日 | | |
| | | | | | | | | | | | |
| 10.18‡ | | 注册人与Gilead Sciences，Inc.于2022年9月9日签署的合作、选择权和许可协议第二次修订案。 | | 10-Q | | 001-39398 | | 10.3 | | 2022年10月6日 | | |
| | | | | | | | | | | | |
| 10.19†‡ | | 合作和许可协议，日期为2019年12月19日，注册人和Genzyme Corporation | | S-1 | | 333-239651 | | 10.10 | | 2020年7月2日 | | |
| | | | | | | | | | | | |
| 10.20† | | 注册人与Genzyme Corporation于2021年1月6日对合作和许可协议的第一次修订 | | 10-K | | 001-39398 | | 10.11 | | 2021年2月16日 | | |
| | | | | | | | | | | | |
| 10.21† | | 2021年12月16日，注册人和Genzyme Corporation对合作和许可协议的第二次修订 | | 10-Q | | 001-39398 | | 10.4 | | 2022年10月6日 | | |
| | | | | | | | | | | | |
| 10.22† | | 2022年7月7日，注册人和Genzyme Corporation对合作和许可协议的第三次修订 | | 10-Q | | 001-39398 | | 10.5 | | 2022年10月6日 | | |
| | | | | | | | | | | | |
| 10.23†‡ | | 2022年8月11日，注册人和Genzyme Corporation对合作和许可协议的第四次修订 | | 10-Q | | 001-39398 | | 10.6 | | 2022年10月6日 | | |
| | | | | | | | | | | | |
| 10.24†‡ | | 2023年11月3日，注册人和Genzyme Corporation对合作和许可协议的第五次修订 | | | | | | | | | | X |
| | | | | | | | | | | | |
| 10.25†‡ | | 2023年9月6日，注册人和Seagen Inc.签署了合作和许可协议。 | | | | | | | | | | X |
| | | | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 10.26 | | 股权分配协议，日期为2021年8月4日，由注册人和Piper Sandler & Co. | | S-3 | | 333-258448 | | 1.2 | | 2021年8月4日 | | |
| | | | | | | | | | | | |
| 21.1 | | 注册人的子公司 | | 10-K | | 001-39398 | | 21.1 | | 2022年1月28日 | | |
| | | | | | | | | | | | |
| 23.1 | | 独立注册会计师事务所的同意 | | | | | | | | | | X |
| | | | | | | | | | | | |
| 24.1 | | 授权书(请参阅本文件的签名页) | | | | | | | | | | X |
| | | | | | | | | | | | |
| 31.1 | | 依照依照2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第302节通过的1934年《证券交易法》第13a-14(A)和15d-14(A)条颁发的首席执行官证书 | | | | | | | | | | X |
| | | | | | | | | | | | |
| 31.2 | | 根据2002年《萨班斯—奥克斯利法案》第302条通过的《1934年证券交易法》第13a—14（a）条和第15d—14（a）条对首席财务和会计官的认证 | | | | | | | | | | X |
| | | | | | | | | | | | |
| 32.1§ | | 首席执行官及首席财务及会计官之核证根据18 U.C.根据2002年《萨班斯—奥克斯利法案》第906条通过的第1350条 | | | | | | | | | | X |
| | | | | | | | | | | | |
| 97.1 | | 赔偿追讨政策 | | | | | | | | | | X |
| | | | | | | | | | | | |
| 101.INS | | 内联XBRL实例文档—实例文档不会出现在交互式数据文件中，因为它的XBRL标记嵌入了内联XBRL文档中 | | | | | | | | | | X |
| | | | | | | | | | | | |
| 101.SCH | | 内联XBRL分类扩展架构文档 | | | | | | | | | | X |
| | | | | | | | | | | | |
| 101.CAL | | 内联XBRL分类扩展计算链接库文档 | | | | | | | | | | X |
| | | | | | | | | | | | |
| 101.DEF | | 内联XBRL分类扩展定义Linkbase文档 | | | | | | | | | | X |
| | | | | | | | | | | | |
| 101.LAB | | 内联XBRL分类扩展标签Linkbase文档 | | | | | | | | | | X |
| | | | | | | | | | | | |
| 101.PRE | | 内联XBRL分类扩展演示文稿Linkbase文档 | | | | | | | | | | X |
| | | | | | | | | | | | |
| 104 | | 封面交互数据文件(格式为内联XBRL，包含在附件101中) | | | | | | | | | | X |
| | | | | | | | | | | | |
| * | | 指董事或执行官有资格参与的管理或补偿计划或安排。 |
| | |
| † | | 注册人遗漏了法规S-K第601（b）（10）项允许的部分展品。 |
| | |
| ‡ | | 注册人根据第S—K条第601（a）（5）项省略了某些附表。 |
| | | | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| § | | 附件32.1中提供的证明应视为随本年度报告10—K表格，不视为为《交易法》第18条之目的而“备案”，或以其他方式受该条责任的约束，也不应视为通过引用纳入根据《交易法》证券法进行的任何备案中。 |
项目16.表格10-K摘要
没有。
签名
根据经修订的1934年《证券交易法》第13或15(D)节的要求，注册人已正式安排由正式授权的下列签署人代表其签署本报告.
| | | | | | | | |
| NURIX治疗公司 |
| | |
日期：2024年2月15日 | 发信人： | /s/ARTHURT.S.ANDS |
| | Arthur T.桑兹医学博士博士 董事首席执行官总裁 |
授权委托书
通过这些在场的所有人，每个人的签名出现在下面，特此构成并任命亚瑟T。Sands和Hans van Houte，以及他们中的每一个人，作为其真实合法的代理人，代理人和代理人，每个人都有完全的替代权，以任何和所有身份签署本年度报告的任何和所有修订，并将其连同其所有证物和相关的其他文件提交给美国证券交易委员会，授予所述实际律师、代理人和代理人充分的权力和授权，以尽可能充分地为所有意图和目的，尽可能亲自进行，在此批准和确认所有所述实际律师、代理人和代理人，或其替代者，可凭借本条例而合法地作出或安排作出。
根据修订后的1934年《证券交易法》的要求，本报告已由以下注册人以登记人的身份在指定日期签署。
| | | | | | | | | | | | | | |
| 名字 | | 标题 | | 日期 |
| | | | |
/s/ARTHURT.S.ANDS | | 董事首席执行官总裁 (首席行政主任) | | 2024年2月15日 |
| Arthur T.桑兹医学博士博士 | | |
| | | | |
/秒/高ANES VAN H欧特 | | 首席财务官 (首席财务会计官) | | 2024年2月15日 |
| 汉斯·范·豪特 | | |
| | | | |
/s/D热衷于L.LAcey | | 董事长兼董事 | | 2024年2月15日 |
| David L.莱西医学博士 | | |
| | | | |
/s/JULIAP. GREGORY | | 董事 | | 2024年2月15日 |
| 朱莉娅·P·格雷戈里 | | |
| | | | |
/秒/升ORIa. KUNKEL | | 董事 | | 2024年2月15日 |
| 洛丽A.昆克尔医学博士 | | |
| | | | |
/s/JUITH A.R.EINSDORF | | 董事 | | 2024年2月15日 |
| 朱迪思·A. Reinsdorf，J.D. | | |
| | | | |
/s/E向下C. S阿尔茨曼 | | 董事 | | 2024年2月15日 |
| Edward C. Saltzman | | |
| | | | |
/S/PAULS先生Ilva | | 董事 | | 2024年2月15日 |
| Paul M.席尔瓦 | | |
| | | | |
