美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格10-K

(标记一)

截至本财政年度止十二月三十一日，2023

或

委托文件编号：001-39269

奥瑞克制药公司

(注册人的确切姓名载于其章程)

注册人的电话号码，包括区号：(650) 388-5600

根据该法第12(B)条登记的证券：

如果注册人是证券法规则405中定义的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示。是 ☐ 不是 ☒

用复选标记表示注册人是否不需要根据该法第13条或第15条(D)提交报告。是 ☐ 不是 ☒

用复选标记表示注册人(1)是否在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13条或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内是否符合此类提交要求。是 ☒ 不是 ☐

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是 ☒ 不是 ☐

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。

如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易所法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☒

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告的内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☐

如果证券是根据该法第12(B)条登记的，应用复选标记表示登记人的财务报表是否反映了对以前发布的财务报表的错误更正。☐

用复选标记表示这些错误更正中是否有任何重述需要对注册人的任何ffiCER高管在相关恢复期内根据§240.10D-1(B)收到的基于激励的补偿进行恢复分析。☐

勾选注册人是否为空壳公司（如交易法第12 b-2条所定义）。 是 ☐ 不是 ☒

注册人的非关联公司持有的有表决权和无表决权普通股的总市值，基于2023年6月30日纳斯达克全球精选市场普通股股票的收盘价（注册人最近完成的第二财政季度的最后一天）为美元。414.5百万美元。

截至2024年3月4日，注册人普通股的流通股数量为 67,375,847.

目录表

关于FO的特别说明RWARD-Look语句

本年度报告表格10—K包含前瞻性陈述。本年度报告10—K表格中包含的历史事实声明以外的所有声明，包括关于我们未来经营业绩和财务状况、业务策略、开发计划、计划的临床前研究和临床试验、临床试验的未来结果、预期研发成本、监管策略、时间和成功可能性的声明，以及未来运营的管理计划和目标，均为前瞻性陈述。在某些情况下，您可以通过诸如“可能”、“将”、“应该”、“会”、“预期”、“计划”、“预期”、“可能”、“意图”、“目标”、“项目”、“预期”、“相信”、“估计”、“预测”、“潜在”或“继续”等术语或其他类似表述来识别前瞻性陈述。本年度报告表格10—K中包含的前瞻性陈述包括但不限于关于以下方面的陈述：

我们的这些前瞻性陈述主要基于我们目前对我们的业务、我们经营所在的行业以及我们认为可能影响我们的业务、财务状况、经营业绩和前景的财务趋势的预期和预测，这些前瞻性陈述并不保证未来的业绩或发展。这些前瞻性陈述仅限于本年报10—K表格日期，并受标题为“风险因素”一节和本年报10—K表格其他地方所述的若干风险、不确定性和假设的影响。由于前瞻性陈述固有地受到风险和不确定性的影响，其中一些无法预测或量化，因此您不应依赖这些前瞻性陈述作为对未来事件的预测。我们的前瞻性陈述中反映的事件和情况可能无法实现或发生，实际结果可能与前瞻性陈述中预测的结果存在重大差异。除适用法律要求外，我们不打算公开更新或修订本文所载的任何前瞻性陈述，无论是由于任何新信息、未来事件或其他原因。

此外，“我们相信”的声明和类似声明反映了我们对相关主题的信念和意见。该等声明乃基于截至本年报日期，本公司于表格10—K日可获得的资料，虽然本公司相信该等资料构成该等声明的合理基础，但该等资料可能有限或不完整，本公司的声明不应被视为表示本公司已对所有可能可用的相关资料进行详尽的查询或审阅。这些陈述本质上是不确定的，警告您不要过度依赖这些陈述。

第一部分

项目1.BU天真的。

概述

奥瑞克制药公司是一家临床阶段的生物制药公司，致力于通过以下方式改善患者的生活O即将到来的R抗拒In C安赛尔.

肿瘤药物开发的深刻进展扩大了患者可用的治疗选择，但治疗耐药性和复发继续限制这些治疗的疗效和临床获益的持续时间。总的来说，我们的创始人和管理团队在识别和表征肿瘤学耐药机制方面有着数十年的传统，他们曾在Amyta、Medivation、Aragon和Genentech等公司发现和开发了开创性的药物。

我们的完全集成的发现和开发团队正在推进一系列创新的临床和发现阶段疗法，旨在通过利用我们在三个特定领域的专业知识来对抗癌症的耐药机制：激素依赖型癌症、精确肿瘤学和关键的肿瘤依赖性。

我们的临床阶段产品候选包括：

除了这些临床阶段的候选产品外，我们还在开发多种发现阶段的精准药物，目标是其他标志性的癌症抵抗机制。

癌症耐药性仍然是当今肿瘤学患者、临床医生和研究人员面临的最艰巨的挑战之一。许多生物学因素和途径与耐药性有关，耐药性使肿瘤能够通过绕过治疗的预期作用机制恢复细胞生长和存活。我们的耐药平台专注于三个领域：（1）先天耐药，其来源于促进肿瘤发生的未解决致癌驱动因素；（2）后天耐药，其结果是：

诱导或丰富治疗反应中出现的致癌驱动因素；以及(3)旁路耐药，即治疗反应中代偿信号通路的激活。

我们正在利用我们在激素依赖型癌症、精确肿瘤学和关键肿瘤依赖性方面的专业知识，建立针对多种耐药机制的新型药物组合：

我们正在将我们的内部药物发现能力应用于这三个专业领域，以开发针对关键抗癌机制的创新疗法，我们相信这些机制将为患者带来最大的好处，包括通过使现有疗法在更长时间内更有效。

我们的产品组合目前由多个内部发现和授权的计划组成，目标是癌症的关键耐药机制。我们的候选产品如下图所示：

我们最先进的发现和研究计划如下图所示：

脑穿透剂EGFR/HER2计划：ORIC-114

ErbB受体酪氨酸激酶家族参与细胞的关键功能，包括细胞的生长和存活。在多种实体肿瘤中观察到EGFR和HER2外显子20插入突变，包括非小细胞肺癌、乳腺癌、胃肠道肿瘤、膀胱癌和其他癌症。在所有NSCLC患者中，约有2.1%的患者观察到EGFR外显子20插入突变，这些患者的预后比由其他EGFR突变驱动的NSCLC患者更差。在所有非小细胞肺癌患者中，大约1.5%观察到HER2外显子20插入突变，在所有非小细胞肺癌患者中，大约2.9%观察到非典型EGFR突变。大约三分之一外显子20插入突变的患者发生脑转移，这是导致预后不良的原因之一。

ORIC—114是一种脑渗透剂、口服生物可利用、不可逆抑制剂，旨在选择性靶向EGFR和HER 2，对外显子20插入突变具有高效力。在临床前研究中，ORIC—114与正在开发的针对外显子20突变的某些其他化合物相比具有更大的脑暴露，并且在EGFR驱动的颅内肺癌模型中显示出强大的抗肿瘤活性。ORIC—114在皮下和颅内HER2阳性乳腺癌模型中也显示出强大的抗肿瘤活性。 2021年第四季度，我们在韩国提交了ORIC—114的CTA，并于2022年第一季度获得批准。我们还于2022年第三季度向FDA提交并批准了ORIC—114的IND。我们正在入组一项ORIC—114单药治疗晚期实体瘤患者的Ib期试验，其中包括EGFR和HER 2外显子20改变、非典型EGFR突变或HER 2扩增，该试验允许接受治疗或未治疗但无症状的CNS转移患者。我们在2023年10月的ESMO大会上报告了该试验的初始Ib期数据，该数据显示了在多个剂量水平下，在重度预治疗患者人群中均存在全身和颅内活动。我们预计在2024年上半年启动ORIC—114在突变NSCLC患者中的剂量扩展队列，并在2025年上半年报告更新的Ib期数据。

PRC2抑制剂项目：ORIC—944

PRC2甲基转移酶活性的失调可导致包括前列腺癌、乳腺癌和血液恶性肿瘤在内的广泛癌症中的肿瘤发生。PRC2由两个可药用亚基组成：EED和EZH2。几

一些公司正在开发EZH2抑制剂；然而，这些化合物的药理学性质导致高剂量在临床上仅实现部分靶向抑制。此外，临床前研究表明，对EZH2抑制剂的耐药性可能通过EZH1旁路补偿或EZH2获得性突变而发展。EED的变构抑制影响PRC2的组装、稳定和活化，并且可能比EZH2介导的PRC2抑制更有益处。ORIC—944是一种通过EED亚单位抑制PRC 2的强效和选择性变构抑制剂，其药物特性优于EZH2抑制剂，在临床前研究中，在雄激素不敏感和Enzalutamide耐药前列腺癌模型中有效。我们于二零二一年第四季度向FDA提交并批准ORIC—944的IND。我们正在招募一项ORIC—944作为单药治疗晚期前列腺癌患者的Ib期试验，并于2024年1月报告了该试验的初始Ib期数据，证明了潜在的同类最佳药物特性，包括与临床前预测超过10小时一致的临床半衰期、强大的靶点参与和良好的安全性特征。我们预计在2024年上半年启动ORIC—944与AR抑制剂在转移性前列腺癌中的联合研究，并在2024年年中提供项目更新。

CD73抑制剂项目：ORIC—533

许多癌症篡夺抗炎腺苷途径以避免被免疫系统检测，从而降低某些基于化疗和免疫疗法的治疗的有效性。腺苷在肿瘤微环境中的蓄积与导致肿瘤生长的局部免疫抑制有关。CD73是一种控制细胞外腺苷产生速率的酶，其过表达与多种癌症的预后不良相关，包括TNBC、NSCLC、多发性骨髓瘤、黑色素瘤和前列腺癌等。几家全球制药公司正在开发抗CD73抗体，但由于重大的药物化学挑战，据我们所知，只有一种其他口服生物可利用的CD73抑制剂正在临床开发中。凭借我们的耐药平台能力，我们的药物化学团队创造了一种既有效又口服生物可利用的差异化化合物。我们的候选产品ORIC—533是一种口服生物可利用的CD73小分子抑制剂，与基于抗体的方法和其他小分子CD73抑制剂相比，该抑制剂在体外表现出更强的腺苷抑制作用。2021年第二季度，FDA批准了ORIC—533的IND，2023年第一季度，加拿大批准了ORIC—533的CTA。我们正在招募一项ORIC—533单药治疗复发性/难治性多发性骨髓瘤患者的Ib期试验，并在2023年12月的美国血液学学会（ASH）年会上报告了该试验的初始Ib期数据。我们计划于二零二四年第一季度完成剂量递增。我们打算评估战略合作伙伴关系，以开发ORIC—533与其他基于免疫的抗骨髓瘤疗法相结合。

其他临床前项目

除了我们的候选产品外，我们正在利用我们的耐药性平台来追求多个发现研究项目，这些项目专注于我们在肿瘤依赖性癌症、精准肿瘤学和关键肿瘤依赖性方面的专业知识。这些项目突出了我们的药物化学和基于结构的设计专业知识，因此在大多数情况下利用小分子治疗方法来靶向实体瘤的致癌驱动因素，如前列腺癌，乳腺癌和肺癌，这些实体瘤复发与先天性，获得性或旁路耐药性。我们最先进的小分子发现研究计划是在临床前研究。

我们的战略

我们的目标是发现、开发和商业化克服癌症耐药性的创新疗法。为实现此目标，我们的业务策略的关键要素包括：

癌症耐药性的背景

癌症耐药性仍然是当今肿瘤学患者、临床医生和研究人员面临的最艰巨的挑战之一。许多生物学因素和途径与耐药性有关，耐药性使肿瘤能够通过绕过治疗的预期作用机制恢复细胞生长和存活。此外，癌症中的治疗耐药性出现，而不考虑治疗类别，包括靶向治疗、激素治疗、免疫治疗和化疗。

我们的耐药平台专注于三个领域：（1）先天耐药，其来源于促进肿瘤发生的未解决的致癌驱动因素；（2）获得性耐药，其产生的诱导或富集的致癌驱动因素的结果，对治疗作出响应；和（3）旁路耐药，补偿性信号通路的激活，对治疗作出响应。

关键耐药机制概述和ORIC团队既往相关经验

总的来说，我们的团队已经花了几十年的时间来识别和表征耐药机制，并在推出新的和改进的疗法方面拥有强大的传统，旨在利用耐药生物学从研究实验室到临床，并最终到有需要的患者。

我们在癌症抵抗中的重点领域

我们对癌症患者的愿景是，专门针对耐药性的治疗方法将提供持久的治疗反应，使实体瘤可以成为一种慢性疾病，患者生存期以年而不是数月为单位。在更广泛的耐药领域，我们在依赖性癌症、精准肿瘤学和关键肿瘤依赖性方面拥有专业知识，这些领域我们专注于内部发现和外部业务开发。

激素依赖性癌症

我们的两位创始人，Sawyers博士和Heyman博士，是依赖性癌症的主要专家。他们之前共同创立了两家肿瘤公司Aragon和Seragon，分别开发了针对两种核激素受体AR和ER的治疗药物。收购Aragon（其主导产品Erleada最终被批准用于前列腺癌）和Seragon（其主导产品候选人正在开发用于乳腺癌）之后，Sawyers博士和Heyman博士创立了ORIC。

考虑到激素驱动的癌症耐药性的广泛性，我们相信我们对这种生物学的差异化洞察是我们未来成功的关键组成部分。我们的项目包括正在开发用于晚期前列腺癌的候选产品ORIC—944和一个发现阶段项目，专注于PLK4合成致死抑制TRIM37扩增乳腺癌。

精准肿瘤学（生物学家驱动、患者选择试验）

我们的临床开发团队—包括首席医疗官、临床开发主管和核心职能部门负责人—之前曾与我们的首席执行官合作过，该公司是一家肿瘤公司，开发了一系列精准疗法，包括Rozlytrek，现已获得FDA批准，用于两种不同的适应症，即ROS1阳性转移性NSCLC和NTRK阳性实体瘤。Rozlytrek的临床开发主要由该团队驱动，依赖于通过伴随诊断的患者选择，导致该化合物在首次进入临床大约五年后获得批准。

Rozlytrek和Gluyta的经验可以被视为精准肿瘤学的典范，其中生物标志物的识别构成了整个药物发现和开发过程的基础，从早期了解靶生物学的PK和PD调节到临床开发期间的适当患者选择。作为我们战略的一部分，我们由经验丰富的转化科学家和计算生物学家组成的内部团队利用现有技术，并开发专有的检测方法，为我们的每个项目选择和评估生物标志物。我们寻求设计严格和成本效益的临床方案，通过探索细胞水平生物学和患者水平临床结果之间的联系来增加成功的概率。基于患者选择的使用旨在使临床概念验证能够更早地演示，且患者较少，最终导致更小的关键试验。

我们强调对癌症耐药性的机制的精确肿瘤学方法，使我们能够开发生物学方法和测定，可用于选择合适的患者为我们的开发候选人，而不是仅仅依赖于有限的临床诊断信息。例如，与许多癌症一样，前列腺癌是一种异质性疾病，具有不同的途径，导致抗雄激素治疗的潜在耐药机制，其可能因患者而异，或在患者的治疗史过程中演变。我们打算将精准肿瘤学的方法应用到我们整个管道的发展中。

关键肿瘤依赖性

我们的科学团队由首席科学官、药物化学主管、生物学主管和转化医学主管领导，积累了关键致癌驱动因素和途径的深入知识，以识别和验证肿瘤靶点。他们最近在Genentech合作，在那里他们取得了20多项肿瘤学发现

到目前为止，已获得三项批准，包括Cotellic，Zelboraf和Polivy。该团队发现肿瘤依赖性是癌症耐药性的关键驱动因素的方法是以生物学为重点和机制驱动的。

肿瘤依赖于不同的生物驱动因素，或关键的肿瘤依赖性，可以开发治疗方法。关键肿瘤依赖性的例子包括致癌驱动因素、代谢依赖性和谱系特异性标志物。已知最早的肿瘤依赖性发生在正常细胞获得启动肿瘤发展的突变之后。这些早期病变在其他细胞类型（如内皮细胞和免疫细胞）存在的情况下在给定组织内不断演变，最终产生异质性肿瘤生态系统。肿瘤细胞和组织内其他异源细胞类型之间的相互作用赋予了生理上的限制，如有限的氧气或增加的酸性，肿瘤细胞被迫承受这些限制以使其生长。这种在选择性压力下进化的概念也适用于晚期肿瘤接受治疗干预的背景下—复发肿瘤被迫适应，以便在治疗的存在下生长。通过这些进化过程，肿瘤细胞可以完全依赖于不同的途径，而这些是可以用于治疗的关键依赖性。

我们对关键肿瘤依赖性的理解也导致了一种口服生物可利用的小分子CD73抑制剂ORIC—533的开发，该抑制剂靶向肿瘤依赖的关键代谢途径中的腺苷。许多癌症篡夺了抗炎腺苷途径以避免被免疫系统检测，从而降低了某些化疗和基于免疫疗法的治疗的有效性。腺苷在肿瘤微环境中的蓄积与导致肿瘤生长的局部免疫抑制有关。CD73是一种控制细胞外腺苷产生速率的酶，其过表达与多种癌症的预后不良相关，包括TNBC、NSCLC、多发性骨髓瘤、黑色素瘤和前列腺癌等。除了我们的CD73项目，我们正在开发多个项目，专注于解决实体瘤的关键依赖性，定义为先天性耐药性的未解决驱动因素，获得性突变或导致复发的旁路机制。

我们在药物化学和基于结构的设计方面的耐药平台和内部能力使这些耐药机制的药物发现工作得以实现。这个平台，加上我们的正反转翻译专业知识，支持我们解决癌症耐药性关键驱动因素的努力。

我们治疗癌症耐药性的管道

我们的产品组合目前由多个内部发现和授权的计划组成，目标是癌症的关键耐药机制。我们的候选产品如下图所示：

我们最先进的发现和研究计划如下图所示：

脑穿透剂EGFR/HER2计划：ORIC-114

背景

ErbB受体酪氨酸激酶家族参与关键的细胞功能，包括细胞生长和存活。在多种实体瘤中观察到EGFR和HER 2外显子20插入突变，包括NSCLC、乳腺癌、胃肠道癌、膀胱癌和其他癌症。在约2.1%的所有NSCLC患者中观察到EGFR 20号外显子插入突变，这些患者的预后比由其他EGFR突变驱动的NSCLC患者差。在约1.5%的所有NSCLC患者中观察到HER 2 20号外显子插入突变，在约2.9%的所有NSCLC患者中观察到非典型EGFR突变。除NSCLC外，估计在约0.6%的患者中观察到EGFR和HER 2外显子20插入突变。总的来说，这些患病率估计表明，美国每年有超过12，500名患者非小细胞肺癌的目标人群，加上其他癌症患者的8，500名患者。

除EGFR和HER 2外显子20插入人群外，在转移性乳腺癌中常见HER2扩增，也可在其他恶性肿瘤（如某些胃肠道肿瘤）中观察到。HER2阳性乳腺癌占所有乳腺癌的约25%，高达一半的HER2阳性乳腺癌患者在其疾病过程中发展为脑转移。

EGFR/HER 2脑渗透抑制剂对外显子20突变具有高效力的原理

目前，FDA批准的专门用于治疗EGFR或HER 2外显子20插入突变NSCLC的药物对活动性脑转移患者的益处有限。在NSCLC中，大约三分之一的外显子20插入突变患者发生脑转移，这导致预后不良。几家公司正在开发EGFR外显子20

抑制剂；然而，据我们所知，没有人在适合治疗脑转移的患者中表现出显著的中枢神经系统活性，这是一个重大的未满足医疗需求的领域。

(1)Robichaux et al Nat Med（2018）。EGFR 20号外显子插入（n = 9）和典型EGFR突变（n = 129）

与其他EGFR突变相比，EGFR 20号外显子插入与第一代和第二代EGFR TKI（如厄洛替尼、吉非替尼和阿法替尼）的PFS较低相关。

临床前数据

ORIC—114被设计为一种脑渗透剂、口服生物可利用、不可逆抑制剂，旨在选择性靶向EGFR和HER 2，以纳摩尔效价针对外显子20插入突变。如下图所示，在激酶选择性组中，ErbB受体酪氨酸激酶是强命中的，没有发现ORIC—114的脱靶，与对照临床化合物不同。

在头对头评估中，在468激酶组上使用1 μ M CLN—081、呋莫那替尼、莫博塞替尼或ORIC—114进行激酶组选择性筛选。BLU—451结果是根据Blueprint Medicines在2022年AACR会议上提交的数据获得的。BLU—451数据来自409个1 uM激酶，未与ORIC—114头对头进行。表中显示了抑制率为80—100%的脱靶激酶命中数。值得注意的是，ORIC—114未击中活性位点中具有共价Cys相互作用潜力的任何3F激酶家族。

ORIC—114在各种NSCLC EGFR外显子20插入突变模型中显示出强效抗肿瘤活性。在以下实施例中，在携带变体NPH、ASV和insG的模型中，当以4 mg/kg每日一次经口给药时，ORIC—114显示出强效抗肿瘤活性。

在下文所示EGFR 20号外显子插入肺癌模型的头对头体内研究中，ORIC—114的抗肿瘤活性高于BDTX—189和CLN—081。在耐受良好的剂量（3 mg/kg每日一次）下，ORIC—114观察到90%的完全缓解率，而BDTX—189未观察到完全缓解，CLN—081仅观察到两次完全缓解。此外，在CLN—081队列中，25%的动物由于体重显著减轻而不得不退出研究。总的来说，这些体内数据表明ORIC—114可能具有更广泛的治疗指数。

注：LU0387肺腺癌EGFR ex20ins H773-V774insNPH异种移植模型。N=8~10只/组。CR定义为3.

ORIC-114是为脑穿透而设计的，在体内NSCLC EGFR外显子19缺失突变的体内模型中显示出强大的抗肿瘤活性，当口服2.5 mg/kg qd时，优于口服TAK-788 30 mg/kg qd和奥西美替尼10 mg/kg qd时。通过量化携带颅内PC9-Luc肿瘤的小鼠的生物发光光子通量来衡量疗效。

ORIC-114差异化的一个关键特征是，它旨在通过多个参数优化大脑暴露，包括泵参与、物理化学性质和大脑中的游离游离分数。总而言之，这些化合物的特性在体内转化为小鼠高达近1的脑与血浆比率，如下图所示，它描绘了游离的部分。重要的是，ORIC-114高脑/血浆比率在1小时和4小时都保持不变。与其他临床化合物相比，ORIC-114游离脑与血浆的比例与被认为是中枢神经系统活性化合物的奥西美替尼相当。相反，ORIC-114的游离脑/血浆比率优于其他外显子20导向的药物，如TAK-788和CLN-081，也优于HER2试剂Tucatinib及其活性代谢物。综上所述，目前解决外显子20突变人群和HER2阳性患者人群脑转移的局限性，为ORIC-114提供了机会。

2023年10月，我们还在ESMO大会上展示了一张海报，强调了ORIC-114针对EGFR非典型突变的临床前活性。我们评估了EGFR中的各种非典型驱动程序突变，发现ORIC-114对两类非典型突变-原发和获得性耐药突变-显示出强大的细胞效力，并且与竞争对手相比具有更好的特征。在下图右侧，ORIC-114在携带EGFR G719S突变的模型中产生了很强的体内疗效，这是EGFR非典型突变中最常见的突变部位。

脑穿透性抑制HER2扩增的理论基础

HER2阳性乳腺癌约占所有乳腺癌的25%，多达一半的HER2阳性乳腺癌患者在病程中发生脑转移。目前FDA批准的大多数HER2导向疗法在跨越血脑屏障方面并不有效。图卡替尼被批准用于HER2阳性乳腺癌脑转移患者；然而，我们假设图卡替尼的活性可能受到母药及其活性代谢物适度脑暴露的限制。几家公司正在开发HER2抑制剂；然而，据我们所知，没有一家公司显示出适合于解决脑转移的显著脑暴露，这是一个重要的未得到满足的医疗需求领域。

左下图所示的体内结果表明，口服ORIC-114在HER2阳性乳腺癌皮下模型中系统地具有很强的抗肿瘤活性，肿瘤生长抑制率为111%，两次完全反应。ORIC-114和图卡替尼在这个皮下模型中都显示了回归。然而，在右下图中，在同一个HER2阳性乳腺癌模型中，肿瘤在颅内生长，口服剂量的ORIC-114在这个颅内模型中显示出显著的肿瘤生长抑制，在大脑中的抗肿瘤活性优于图卡替尼。

2021年第四季度，我们在韩国提交了ORIC-114的CTA，并于2022年第一季度获得批准。我们还在2022年第三季度向FDA提交并批准了ORIC-114的IND。我们正在登记ORIC-114的1b期试验，作为单一药物，用于具有EGFR和HER2外显子20变化、非典型EGFR突变或HER2扩增的晚期实体肿瘤患者，该试验允许接受治疗或未治疗但无症状的中枢神经系统转移患者。

ORIC-114的第一阶段剂量上升数据

我们在2023年10月的ESMO大会上报告了ORIC-114的初始1b期数据，该数据显示了在经过大量预治疗的患者群体中，多剂量的全身和颅内活动。如下表所述，总共有

50例患者接受剂量递增的ORIC-114治疗。在21例EGFR外显子20突变的肺癌患者中，81%的患者接受了一个或多个EGFR外显子20的靶向治疗，86%的患者在基线时有中枢神经系统受累。这与目前批准的和后期研究计划纳入的患者群体形成了鲜明对比，这些研究计划主要是外显子20抑制物天真，通常约有35%的患者在基线时参与中枢神经系统。

患者性格和基线特征。

注：截至2023年9月26日截止日的所有数据

ORIC-114耐受性良好，与EGFR野生型相关的不良反应最小，几乎没有非靶标毒性的证据。绝大多数不良事件的严重程度为1级或2级，3级腹泻的发生率很低，没有3级或更高级别的皮疹事件。剂量减少率很低，仅有4%的剂量因安全原因而中断。观察到的最常见的不良事件总结如下。

与治疗相关的不良事件发生在10%的≥患者中：

注：截至2023年9月26日截止日的所有数据

以下瀑布图描述了接受总日剂量为45 mg或更高且至少进行了一次基线后肿瘤评估的EGFR 20号外显子突变肺癌患者的疗效可评价。在4种不同的每日总剂量中，15名患者中有11名既往接受过阿米替麦治疗，大多数患者发生肿瘤缩小，RECIST缓解包括多个部分缓解，包括1名接受45 mg每日一次治疗的患者，其三个CNS病变中的两个在治疗后消退，最值得注意的是，1名患者证实完全缓解，大脑完全缓解，在阿伐他玛给药后的患者中，每天一次75 mg。

初步活性（EGFR外显子20的NSCLC患者，接受≥ 45 mg QD治疗）

注：所有数据截止日期为2023年9月26日

该患者为一名55岁女性，患有EGFR 20号外显子突变NSCLC，既往接受过铂类化疗，随后接受阿伐他玛治疗并进展，入组研究时有4处活动性CNS非靶病变，既往未接受手术或放疗治疗。患者接受75 mg ORIC—114每日一次治疗，第一个周期结束时所有全身靶病灶均减少60%，下一个周期改善至完全缓解，所有靶病灶均减少100%，非靶病灶消失。完整的答复随后得到证实。患者在第一个周期后所有CNS疾病也完全缓解，所有4个CNS病变完全消退，这也在随后的扫描中得到证实。

在既往EGFR 20号外显子靶向治疗进展的EGFR 20号突变NSCLC和活动性CNS转移患者中证实了颅内和全身缓解。

以下瀑布图描述了接受总日剂量为45 mg或更高且至少接受一次基线后扫描的HER 2外显子20突变肺癌患者，因此疗效可评价。在4种不同的每日总剂量中，有5种缓解，其中1种已确认的部分缓解包括所有靶病灶的100%下降，只有持续性非靶病灶阻止了完全缓解确定。

初步活性（HER 2外显子20的NSCLC患者，接受≥ 45 mg QD治疗）

注：所有数据截止日期为2023年9月26日

截至2023年10月21日，ORIC—114的Ib期试验正在进行中，以确定用于剂量扩展的候选推荐II期剂量，随后选择最终推荐的II期剂量。我们预计在2024年上半年启动研究的剂量扩展部分，并纳入具有EGFR 20号外显子插入突变（EGFR 20号外显子初治）、HER 2号外显子插入突变和非典型EGFR突变的NSCLC患者。我们预计将在2025年上半年报告ORIC—114的最新1b期数据。

PRC2抑制剂项目：ORIC—944

背景

PRC2是由三个核心亚基组成的组蛋白甲基转移酶复合物：EED、EZH2或EZH1和SUZ12，并且在基因调控和转录抑制中发挥关键作用，特别是在胚胎发育过程中。PRC2的失调可导致多种癌症的肿瘤发生，包括前列腺癌、乳腺癌和血液恶性肿瘤。EED负责组蛋白结合和激活PRC2。EED的变构抑制影响PRC2的组装、稳定和活化。

通过EED靶向PRC 2变构抑制的原理

PRC2有两个可药用的亚单位，EZH2，其酶功能是第一代治疗剂的靶点，EED，下一代治疗剂如ORIC—944抑制EED。几家公司正在开发EZH2抑制剂；然而，这些化合物的药理学性质导致每天给予一次以上的高剂量，在临床上只能实现部分靶向抑制。通过EED对PRC 2的变构抑制与靶向EZH2不同，并且由于许多原因可能是有益的。首先，临床前研究表明，EED抑制对EZH2中赋予对EZH2抑制剂的先天抗性的突变体具有活性。其次，以类似的方式，EZH2中的获得性突变对EED抑制敏感。第三，用EZH2抑制剂处理的细胞也能够在抵抗的补偿旁路机制中激活EHZ 1，但这些细胞对EED抑制敏感。

注：EZH1，zeste同源物1的增强子。EZH2，zeste同源物2的增强子。胚胎外胚层发育。SUZ12，zeste 12的抑制剂。H3K27，组蛋白H3位于赖氨酸27处。

(1)Yu et al. Cancer Res.（2007）.

临床前数据

ORIC—944是一种强效和选择性的PRC 2变构抑制剂，其作用机制是通过结合EED亚基，与EZH2抑制剂相比，EED亚基具有更好的药物性质。在雄激素不敏感和Enzalutamide耐药前列腺癌模型中，ORIC—944每日一次单药口服给药可显著抑制前列腺癌肿瘤生长，如下图所示。虽然临床前数据的交叉研究比较存在局限性和警告，但在相同模型中，ORIC—944的疗效似乎优于EZH2抑制剂.

注：所用ORIC—944剂量为200 mg/kg QD。 Enzalutamide剂量为30 mg/kg QD。 * p

正在探索ORIC—944作为单药治疗和联合治疗方案的其他临床前研究。我们于二零二一年第四季度向FDA提交并批准ORIC—944的IND。我们正在招募一项ORIC—944单药治疗晚期前列腺癌患者的Ib期临床试验。

ORIC—944的初始I期剂量递增数据

我们于2024年1月报告了ORIC—944在转移性前列腺癌患者中的初始Ib期单药治疗数据。截至2023年12月10日，这些数据显示了潜在的同类最佳药物性质，包括临床半衰期与临床前预测超过10小时一致，并且没有第一代PRC2抑制剂中观察到的细胞色素P450自动诱导迹象。

初步Ib期药代动力学数据：

存在稳健的靶点结合，在低至200 mg QD剂量下，外周血样本中单核细胞中H3K27me3最大降低（≥ 75%），患者间变异性较低。

初步Ib期药效学数据：

此外，安全性特征良好，仅1级和2级治疗相关不良事件对应于强目标参与的剂量水平。这种具有优异药物性质的新兴特征支持ORIC—944在前列腺癌中与AR抑制剂联合开发中的进展。

CD73抑制剂项目：ORIC—533

腺苷和CD73的背景

腺苷是嘌呤核苷碱基，是一种细胞外信号分子，来源于三磷酸腺苷（ATP）。腺苷是一种有效的免疫功能抑制剂，并在炎症和损伤部位的组织中积累。类似地，在肿瘤的背景下，肿瘤微环境中的腺苷与导致肿瘤生长的局部免疫抑制有关。细胞外ATP由CD 39酶代谢为AMP，AMP由CD 73酶代谢为腺苷。腺苷通过与腺苷受体的相互作用，起到抑制免疫功能的作用。肿瘤环境中的多种细胞类型，包括癌细胞、内皮细胞和免疫细胞，表达CD73。

肿瘤学靶向CD73的原理

许多癌症篡夺抗炎腺苷途径以避免被免疫系统检测，从而降低某些基于化疗和免疫疗法的治疗的有效性。腺苷在肿瘤微环境中的蓄积与导致肿瘤生长的局部免疫抑制有关。如下图所示，CD73是一种控制细胞外腺苷产生速率的酶，其过表达与多种癌症的预后不良相关，包括TNBC、NSCLC、多发性骨髓瘤、黑色素瘤和前列腺癌等。几家全球制药公司正在开发抗CD73抗体，但由于重大的药物化学挑战，据我们所知，只有一种其他口服生物可利用的CD73抑制剂正在临床开发中。凭借我们的耐药平台能力，我们的药物化学团队创造了一种既有效又口服生物可利用的差异化化合物。

CD73与治疗耐药性有关

临床前数据

ORIC—533是一种口服生物可利用的小分子，能有效地选择性地拮抗CD73酶功能（

在上图左侧，ORIC—533类似物以浓度依赖性的方式降低培养的人CD8 + T细胞和人H1568癌细胞中的腺苷产生。虽然ORIC—533类似物可以完全阻断免疫细胞和肿瘤细胞产生腺苷，但抗CD73抗体无法达到相同程度的功能抑制。在上图右侧，小鼠中单次口服给药的化合物实现了未结合血浆暴露，超过了抑制腺苷产生24小时所需的体外EC90水平。

此外，在持续的CD73抑制剂治疗后，体内CD73抑制剂显著降低了EMT 6小鼠肿瘤中的腺苷/AMP比率。

来源：ORIC数据使用同基因EG7肿瘤模型，AACR 2020年6月摘要10268，海报LB—115

*: p

在上图左侧，每日使用我们的候选产品ORIC—533的CD73抑制剂治疗作为口服单药给药显著损害同基因肿瘤生长和肿瘤大小。在研究结束时对肿瘤的评估，如右上图所示，肿瘤微环境中腺苷的消耗和T细胞的相应增加。

与临床前研究中的其他CD 73抑制剂相比，ORIC—533更有效地抑制T细胞和肿瘤细胞中AMP产生的腺苷，并且在nM浓度下能够拯救暴露于高AMP环境的CD 8 + T细胞的活化。

来源：ORIC数据，AACR 2020年6月摘要4317，海报1023

* ：Bowman et al，2019. * *：WO 2019246403A1化合物9。* ：WO 2019168744A1实施例2

上图显示了我们进行的一系列临床前实验的结果，这些实验评估了ORIC—533、AB680、Eschgene和Eli Lilly化合物的多种性质，我们认为这些性质对开发有效的CD73抑制剂非常重要。在上面左边的图和表格中，用化合物预处理人PBMC、H1568 NSCLC细胞和人CD 8 + T细胞15分钟，然后加入10 uM AMP/5 uM EHNA 1小时。中腺苷

通过LC—MS/MS定量上清液。用纯化的CD73蛋白和在宽浓度范围下评估的化合物进行生化结合测定以计算IC 50。在右上图中，用无血清培养基中的四聚体抗—CD 3/CD 28/CD 2抗体激活人PBMC衍生的CD 8 + T细胞24小时，用CellTrace Ambolet标记并接种到96孔板上。™加入不同浓度的化合物和1 mmol AMP，并将细胞孵育72—96小时。通过流式细胞术定量T细胞增殖。通过Meso Scale Discovery免疫测定法测量细胞上清液中的TNF α细胞因子产生。

2021年第二季度，FDA批准了ORIC—533的IND，2023年第一季度，加拿大批准了ORIC—533的CTA。我们正在招募一项ORIC—533单药治疗复发性/难治性多发性骨髓瘤患者的Ib期试验。

在2021年第四季度，我们提供了支持ORIC-533治疗多发性骨髓瘤潜力的数据。主要亮点包括：

资料来源：Ray等人。《灰烬海报》(2021)。

在另外的体外研究中，从3名多发性骨髓瘤患者的骨髓中提取的单个核细胞在有或没有ORIC CD73抑制剂的情况下培养，然后用荧光激活细胞分选分析来定量骨髓瘤细胞的死亡率。如右下图所示，在这项体外患者试验中，加入CD73抑制剂平均可诱导约40%的多发性骨髓瘤细胞溶解。多发性骨髓瘤患者的体外试验中的ORIC CD73抑制剂活性与之前报道的多发性骨髓瘤治疗方法(包括来那度胺、Bortezomib和daratumumab)的数据相比是有利的。

资料来源：Nijhof等人。Clin Cancer Res(2015)和Ray等人。《灰烬海报》(2021)。注：LEN，来那度胺。Dara，Daratumumab。波尔，波特佐米。

ORIC-533的第一阶段剂量上升数据

我们在2023年12月的美国血液学学会(ASH)年会上报告了ORIC-533的1b期初步数据，这些数据表明，初步证据表明，在多名患者中存在临床抗骨髓瘤活性，并且安全状况干净，仅有1级和2级治疗相关的不良事件，没有剂量限制毒性或剂量减少。

截至2023年11月28日，共有23名多发性骨髓瘤患者每天接受一次剂量从400毫克到2400毫克不等的治疗。这项研究包括经过大量预处理的患者群体：100%的患者是三级难治患者，91%的患者是五级难治患者，57%的患者以前也接受过抗BCMA双特异性抗体和/或CAR-T治疗。ORIC-533显示了良好的药代动力学特征，估计的血浆半衰期为~24小时，这支持QD剂量和临床暴露，在体外模型中达到与疗效相关的浓度。ORIC-533还显示出在所有剂量水平上对可溶性CD73酶活性的强烈抑制，突出了良好的靶向结合，包括在骨髓中，并且耐受性良好，仅出现与治疗相关的1级和2级不良反应，没有任何特定的复发毒性。ORIC-533在大多数≥1200 mg剂量的患者中表现出明显的免疫激活，表现为激活的CD8+T细胞和NK细胞的丰度和比例增加。在1600 mg剂量下，血清中可溶性BCMA水平显著降低，表明ORIC-533具有明显的抗骨髓瘤作用。据报道，可溶性BCMA水平与临床疗效相关，并可预测各种治疗方法的无进展存活率。有多个临床活动的例子，包括一名五难治骨髓瘤患者在进入研究前三个月出现抗BCMA双特异性抗体进展的轻微反应。

我们打算在2024年第一季度完成ORIC-533的剂量升级。我们打算评估战略合作伙伴关系，以开发ORIC-533与其他基于免疫的抗骨髓瘤疗法相结合。

其他临床前项目

除了我们的候选产品外，我们还利用我们的抵抗力平台来追求多个发现研究项目，这些项目侧重于我们在激素依赖型癌症、精确肿瘤学和关键肿瘤依赖性方面的专业知识。这些项目突出了我们的药物化学和基于结构的设计专长，因此在很大程度上利用小分子治疗方法来靶向前列腺癌、乳腺癌和肺癌等复发的具有先天、后天或旁路耐药的实体肿瘤的致癌驱动因素。我们最先进的小分子发现研究计划目前正在进行临床前研究。

我们的许可协议

Voronoi许可协议

2020年10月19日，我们与Voronoi签订了Voronoi许可协议，这是一项许可和协作协议。Voronoi许可协议使我们能够访问Voronoi的临床前阶段EGFR和HER2外显子20插入突变计划，包括现在指定为ORIC-114的主要候选产品。根据Voronoi许可协议，Voronoi授予我们在Voronoi的权利下独家、可再许可的许可，该许可针对与具有一个或多个外显子20插入突变的EGFR和HER2结合的某些小分子化合物和具有一个或多个外显子20插入突变的HER2的某些小分子化合物的专利申请，以及在每个情况下在ORIC区域内开发和商业化包含任何此类化合物的某些许可化合物和许可产品，该区域被定义为除人民Republic of China、香港、澳门和台湾以外的世界范围内。根据Voronoi许可协议，Voronoi有权开展某些双方商定的开发活动。除了Voronoi参与此类开发活动的权利外，我们完全负责ORIC领土内特许产品的开发和商业化。此外，我们有义务使用商业上合理的努力，在ORIC领土的某些主要市场开发和商业化至少一种授权产品。

根据Voronoi许可协议，我们的财务义务包括预付500万美元现金，以及根据双方于2020年10月19日签订的股票发行协议向Voronoi发行283,259股我们的普通股。根据股票发行协议发行的股票数量是基于每股28.24美元的价格，较我们普通股的30天往绩成交量加权平均交易价格溢价25%。这些股票是根据修订后的1933年《证券法》(Securities Act)第4(A)(2)条以私募方式发行的，发行人的交易不涉及任何公开发行。

根据Voronoi许可协议，Voronoi负责某些研发成本，最高可达预定的门槛。在2022年第二季度达到预定的门槛后，Voronoi选择不参与和资助未来的发展活动。我们还有义务在完成某些事件后向沃罗诺伊支付里程碑式的款项。在第一个获得许可的产品达到某些开发和监管里程碑时，我们有义务向Voronoi支付最高1.11亿美元。在第一个许可产品达到某些商业里程碑后，我们有义务向Voronoi支付最高2.25亿美元。如果我们追求第二个授权产品，我们可以向Voronoi支付高达2.72亿美元的额外基于成功的里程碑。此外，我们有义务为授权产品在ORIC地区的净销售额支付版税。2022年第三季度，我们向Voronoi支付了500万美元的开发里程碑付款，这笔款项记录在收购的正在进行的研发费用中。

除非提前终止，否则Voronoi许可协议将继续有效，直到所有特许权使用费支付义务到期。在Voronoi许可协议到期后，我们将在免版税的基础上保留我们在Voronoi许可的知识产权下的许可。我们和Voronoi可以各自终止Voronoi许可协议，如果另一方严重违反该协议的条款，但须遵守特定的通知和补救条款，或进入破产或破产程序。如果我们在一段特定的时间内停止开发许可产品，Voronoi也可能终止协议。我们还有权通过向Voronoi发出事先通知，无故终止Voronoi许可协议。

如果Voronoi因故终止Voronoi许可协议，或我们无故终止Voronoi许可协议，则我们有义务根据我们的某些专利和专有技术向Voronoi授予非独家许可，并向Voronoi转让我们关于许可化合物和许可产品的某些监管文件。

Mirati许可协议

2020年8月3日，我们签订了Mirati许可协议。根据Mirati许可协议，Mirati授予我们全球独家的、可再许可的、免版税的许可，根据Mirati对某些小分子化合物的某些专利和专利应用的权利，这些小分子化合物与PRC2和某些相关的专有技术具有约束力，在每种情况下，我们都可以开发某些许可化合物和含有任何此类化合物的许可产品并将其商业化。根据Mirati许可协议，我们完全负责许可产品的开发和商业化。此外，我们有义务使用商业上合理的努力，在某些主要市场上至少开发一种授权产品并将其商业化。

根据Mirati许可协议，我们的财务义务是根据双方于2020年8月3日签订的股票发行协议预付588,235股我们的普通股。发行的股票数量是基于每股34.00美元的价格，较我们普通股的60天往绩成交量加权平均交易价格溢价10%。这些股票是根据证券法第4(A)(2)条的规定以私募方式发行的，发行人的交易不涉及任何公开发行。在协议日期之后的18个月期间，Mirati受到某些转让限制，双方同意就股份进行谈判并签订登记权协议。我们没有义务支付米拉蒂里程碑或版税。

除非提前终止，否则Mirati许可协议将继续在每个国家和每个许可产品的基础上有效，直到(A)涵盖该许可产品的许可专利在该国的最后有效主张期满或(B)该许可产品在该国家首次商业销售十年后。在Mirati许可协议到期后，我们将在Mirati授予我们的知识产权下保留我们的许可，免版税。如果另一方严重违反协议条款，或进入破产或破产程序，我们和Mirati可各自终止Mirati许可协议，但须遵守特定的通知和补救条款。如果我们挑战Mirati许可给我们的任何专利权，或者我们在特定时间内停止开发许可产品，Mirati可能会终止协议。我们也有权通过事先通知Mirati来无故终止Mirati许可协议。

2023年10月8日，百时美施贵宝(BMS)和Mirati宣布，他们达成了一项最终合并协议，根据协议，BMS将通过一家子公司收购Mirati普通股的全部流通股。交易完成后，Mirati许可协议继续有效，交易于2024年1月23日完成。

如果BMS终止Mirati许可协议，或我们无故终止Mirati许可协议，则我们有义务向BMS转让或授予BMS独家许可，涉及我们针对许可化合物和许可产品的某些专利、专有技术和监管文件。

临床开发协作

辉瑞协作

2022年12月21日，我们与辉瑞(辉瑞)进入临床开发合作(辉瑞合作)，进行ORIC-533治疗多发性骨髓瘤的潜在第二阶段研究。通过与辉瑞的合作，我们可能会将ORIC-533推进到与elranatamab的第二阶段联合研究，elranatamab是辉瑞正在研究的B细胞成熟抗原(BCMA)和CD3靶向双特异性抗体，正在开发中，用于治疗多发性骨髓瘤。我们将保持对ORIC-533的完全经济所有权和控制权。在与辉瑞公司的合作中，辉瑞公司肿瘤学研究与开发首席科学官Jeff博士加入了我们的ORIC-533科学咨询委员会。

在与辉瑞合作的同时，我们以每股4.65美元的价格向辉瑞出售了5,376,344股普通股，收益为2,500万美元。普通股是在没有承销商或配售代理的情况下以登记直接发行的方式出售给辉瑞的。这笔交易于2022年12月23日完成。

销售和市场营销

我们打算对我们的候选产品保留重要的开发权和商业权，如果获得营销批准，我们将在美国和其他地区单独或可能与合作伙伴将我们的候选产品商业化。我们目前没有销售、营销或商业产品分销能力。随着我们候选产品的进一步发展，我们打算随着时间的推移为美国以及可能的其他地区建立必要的基础设施和能力。临床数据、可寻址患者群体的规模、所需商业基础设施的规模以及制造需求都可能影响或改变我们的商业化计划。

制造业

我们不拥有或经营，目前也没有建立任何制造设施的计划。我们依赖，并预计将继续依赖第三方生产我们的候选产品，用于临床前和临床测试，以及用于商业生产(如果我们的任何候选产品获得市场批准)。我们还依赖，并预计将继续依赖第三方来包装、标记、存储和分发我们的研究候选产品，以及我们的商业产品(如果获得营销批准)。我们相信，这一战略使我们能够通过消除

我们需要投资于我们自己的制造设施、设备和人员，同时也使我们能够将我们的专业知识和资源集中在我们的候选产品的开发上。

到目前为止，我们已经从单一来源的第三方合同制造商那里获得了我们产品候选的活性药物成分(API)和药物产品。我们正在为我们的每一种候选产品开发我们的供应链，并打算制定框架协议，根据这些协议，第三方合同制造商通常将根据我们的开发需求，逐个项目地向我们提供必要数量的原料药和药品。

当我们通过开发推进我们的候选产品时，我们将考虑是否改变我们对每个候选产品的原料药和药物产品缺乏多余供应的情况，以防止任何潜在的供应中断。

我们通常希望依赖第三方来制造我们可能开发的任何配套诊断程序。

知识产权

我们致力保护和提升对我们业务具有商业重要性的专有技术、发明和改进，包括获取、维护和捍卫我们的专利权。我们的政策是寻求保护我们的专利地位，包括在美国和美国以外的市场提交专利申请和获得已发布专利，或在授权已发布专利和专利申请，针对我们的专利技术、发明、改进和产品的开发和实施是重要的。我们还依赖与我们的专有技术和候选产品相关的商业秘密和专门知识以及持续创新，以发展、加强和保持我们在肿瘤学领域的专有地位。我们还计划依赖数据独占性、市场独占性和专利期限延长。我们的商业成功将部分取决于我们是否有能力为我们的技术、发明、改进和候选产品获得和维护专利和其他专有保护；保护我们的商业秘密的机密性；保护和执行我们的专有权利，包括我们将来可能拥有或许可的任何专利；并在不侵犯第三方的有效和可执行的专利和其他所有权的情况下运作。

我们的专利组合包括我们拥有或正在授权的与ORIC—114、ORIC—944、ORIC—533和各种其他化合物和程序有关的已发布专利和未决专利申请。截至2023年12月31日，该组合包括13项已发布的美国专利、31项待审的美国专利申请、11项根据专利合作条约（PCT申请）提交的未决国际专利申请、76项已发布的专利以及超过82项在美国以外不同市场的待审专利申请。

截至2023年12月31日，我们在ORIC地区独家从Voronoi获得授权的ORIC—114专利组合包括在澳大利亚、巴西、欧亚大陆、印度、以色列、日本、韩国、新西兰和美国的已发布专利，以及在美国、欧洲和美国以外的其他市场待审的专利申请。我们还拥有一份涉及某些形式的ORIC—114的未决PCT申请，以及涉及使用ORIC—114的方法的未决美国专利申请。已发布的涵盖ORIC—114作为物质组合物和药物组合物的美国专利预计将于2040年到期，没有任何专利期限的调整或延长。与ORIC—114相关的未决专利申请可能发布的任何专利预计将在2040年至2044年之间到期，没有任何专利期限的调整或延长。

截至2023年12月31日，我们从Mirati独家授权的ORIC—944专利组合包括在澳大利亚、巴西、中国、欧洲、欧亚大陆、香港、印度、以色列、日本、韩国、墨西哥、新西兰、南非和美国发布的专利，以及在美国、欧洲、日本和美国以外的其他市场待审的专利申请。我们还拥有未决的PCT申请和未决的美国专利申请，涵盖了ORIC—944的某些形式和用途。已发布的涵盖ORIC—944作为物质组合物、药物组合物和相关使用方法的美国专利预计将于2039年到期，没有任何因监管延迟而延长专利期限。与ORIC—944相关的未决专利申请可能发布的任何专利预计将在2039年至2044年之间到期，没有任何专利期限的调整或延长。

截至2023年12月31日，我们涵盖ORIC—533的专利组合包括在中国、香港、欧亚大陆和美国发布的专利，以及一项未决的PCT申请，以及在美国、欧洲、日本和美国以外的其他市场未决的其他专利申请。已发布的涵盖ORIC—533作为物质组合物、药物组合物和相关使用方法的美国专利预计将于2040年到期，没有任何因监管延迟而延长专利期限。我们的未决专利申请可能发布的任何与ORIC—533相关的专利预计将在2040年至2044年之间到期，没有任何专利期限的调整或延长。

我们还拥有与候选产品的开发和商业化有关的大量专业知识和商业秘密，包括相关的制造工艺和技术。

对于我们打算在正常业务过程中开发和商业化的候选产品和工艺，我们打算在可能的情况下寻求专利保护，涵盖成分、使用方法、剂量和配方。我们还可以在制造和药物开发过程和技术方面寻求专利保护。

已颁发的专利可以提供不同时期的保护，这取决于专利申请的提交日期、专利颁发日期和获得专利的国家的专利的法律期限。一般来说，为在美国提交的申请颁发的专利可以提供自最早有效申请日期起20年的排他性权利。此外，在某些情况下，涵盖或声称FDA批准的产品的已发布美国专利的期限可以延长，以重新获得因FDA监管审查期间而实际上丢失的部分期限，这称为专利期限延长。恢复期不得超过五年，包括恢复期在内的总专利期不得超过FDA批准后的14年。美国以外的专利的期限根据外国司法管辖区的法律而有所不同，但通常也是自最早有效申请之日起20年。然而，专利提供的实际保护因产品而异，因国家而异，并取决于许多因素，包括专利的类型、其覆盖范围、与监管有关的延展的可用性、特定国家的法律补救措施的可用性以及专利的有效性和可执行性。

像我们这样的公司的专利地位通常是不确定的，涉及复杂的法律和事实问题。关于肿瘤学领域专利中允许的权利要求范围，美国还没有出现一致的政策。相关专利法及其在美国以外的解释也不确定。美国和其他国家专利法或其解释的变化可能会削弱我们保护我们的技术或候选产品的能力，并可能影响此类知识产权的价值。特别是，我们阻止第三方制造、使用、销售、提供销售或进口侵犯我们知识产权的产品的能力，在一定程度上将取决于我们能否成功地获得和执行涵盖我们的技术、发明和改进的专利主张。我们不能保证将就我们的任何未决专利申请或我们未来可能提交的任何专利申请授予专利，也不能确保未来可能授予我们的任何专利在保护我们的产品、使用方法或这些产品的制造方面具有商业用途。

此外，即使我们已颁发的专利也可能不能保证我们在产品商业化方面实践我们的技术的权利。制药和生物技术领域的专利和其他知识产权正在演变，涉及许多风险和不确定因素。例如，第三方可能拥有阻止我们将我们的候选产品商业化和实践我们的专有技术的阻止专利，我们已颁发的专利可能会受到挑战、无效或规避，这可能会限制我们阻止竞争对手营销相关产品的能力，或者可能会限制我们候选产品的专利保护期。此外，根据任何已颁发的专利授予的权利的范围可能不会为我们提供针对具有类似技术的竞争对手的保护或竞争优势。此外，我们的竞争对手可以独立开发类似的技术，这些技术不在任何已颁发的专利所授予的权利范围之内。出于这些原因，我们可能会在我们的候选产品方面面临竞争。此外，由于潜在产品的开发、测试和监管审查所需的时间很长，在任何特定的候选产品可以商业化之前，对该产品的任何专利保护都可能在商业化后很短的一段时间内到期或保持有效，从而减少了专利提供的商业优势。

竞争

制药和生物技术行业的特点是技术迅速进步、竞争激烈和对专有产品的高度重视。虽然我们相信我们的技术、高管和科学团队的专业知识、研究、临床能力、开发经验和科学知识为我们提供了竞争优势，但我们面临着来自许多不同来源的日益激烈的竞争，包括制药和生物技术公司、学术机构、政府机构以及公共和私人研究机构。我们成功开发和商业化的候选产品可能会与现有疗法和未来可能出现的新疗法展开竞争。

我们的许多竞争对手，无论是单独还是与他们的合作伙伴，都比我们拥有更多的财务资源，在市场上站稳脚跟，在研发、制造、临床前和临床测试方面拥有专业知识，获得监管批准以及报销和营销批准的产品。这些竞争对手还在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验场地和临床试验的患者登记，以及在获取与我们的计划互补或必要的技术方面与我们竞争。规模较小或处于初创阶段的公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。更多的合并和收购可能会导致更多的资源集中在我们的竞争对手身上。

如果我们的竞争对手开发和商业化比我们可能的产品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的产品，我们的商业潜力可能会减少或消除

发展。我们的竞争对手也可能比我们更快地获得FDA或其他监管机构对其产品的批准，这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位，或者这可能会使我们的开发变得更加复杂。影响我们所有项目成功的关键竞争因素可能是有效性、安全性和便利性。

对于ORIC-114，我们知道强生有一种FDA批准的产品用于EGFR外显子20插入突变患者，第一三共与阿斯利康合作有一种FDA批准的产品用于HER2突变患者，包括HER2外显子20插入突变。我们还知道有几家公司正在开发针对EGFR或HER2外显子20插入突变和非典型EGFR突变的抑制剂，这些公司目前正在进行临床试验，其中包括Dizal制药公司、库利南肿瘤学公司与泰豪制药公司合作、拜耳公司、到达生物制药公司与Allist制药公司、勃林格-英格尔海姆公司、Blueprint Medicines公司、Enliven治疗公司、Merus N.V.公司、黑钻石治疗公司和蝎子治疗公司与Pierre Fabre公司合作。此外，西雅图遗传公司有一种FDA批准的产品，用于治疗HER2阳性乳腺癌患者，包括脑转移患者。我们还知道，Dizal制药公司和锡安制药公司正在与罗氏公司合作开发脑渗透抑制药，目前正在对HER2阳性乳腺癌患者进行临床试验。

对于ORIC-944，我们知道有几家公司正在开发通过抑制EZH2来对抗PRC2的抑制剂，这些公司目前正在进行临床试验，包括Ipsen、Morphosys、Daiichi Sankyo、辉瑞、上海海河制药、Treeline Biosciences、Evopoint Biosciences和韩米制药。据我们所知，Ascentage Pharma在癌症患者的临床试验中有一种变构PRC2抑制剂。

对于ORIC-533，我们知道有几家公司正在开发针对这一目标的抗体，这些公司正在进行临床试验，包括阿斯利康、诺华、Incell Corporation、Corvus制药公司、InNatural Pharma、天境生物、阿克苏、赛诺菲、雅可比奥制药公司和Phanes治疗公司。其他公司，如Arcus Biosciences与Gilead Sciences和Antengene合作，也有针对这一目标的小分子临床试验计划。据我们所知，在癌症患者的积极临床试验中，只有Antengene具有口服可用的小分子CD73抑制剂。

政府监管

美国联邦、州和地方各级以及其他国家的政府当局监管药物和生物制品的研究、开发、测试、制造、质量控制、批准、标签、包装、储存、记录保存、促销、广告、分销、批准后监测和报告、营销和进出口。一般而言，在新药上市之前，必须获得大量证明其质量、安全性和有效性的数据，并将其组织成每个监管机构特有的格式，提交监管机构审查和批准。

美国药物开发

在美国，FDA根据1938年的《食品、药品和化妆品法案》（FDCA）对药物进行监管。药物也受其他联邦、州和地方法规和法规的约束。获得监管批准的过程以及随后遵守适当的联邦、州、地方和外国法规和法规需要花费大量的时间和财政资源。在产品开发过程、批准过程或上市后的任何时候，如未能遵守适用的美国要求，申请人可能会受到行政或司法制裁。这些制裁措施可能包括FDA拒绝批准待决申请、撤回批准、临床搁置、无标题或警告信、产品召回或撤回市场、产品扣押、全部或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、拒绝政府合同、归还、没收和民事或刑事处罚。任何机构或司法执法行动都可能对我们产生重大不利影响。

我们的候选产品被认为是小分子药物，必须通过新药申请（NDA）程序获得FDA批准，然后才能在美国合法上市。这一过程一般涉及以下方面：

临床前研究和IND/CTA

临床前开发阶段通常包括药物化学、制剂和稳定性的实验室评价，以及动物毒性评价研究，以支持后续的临床试验。申办者必须向FDA提交临床前研究的结果，连同生产信息、分析数据、任何可用的临床数据或文献以及拟定的临床方案，作为IND的一部分。IND申报是指FDA向人体给予试验用产品的授权，并且必须在人体临床试验开始前生效。

临床前研究包括产品化学和配方的实验室评价，以及体外和动物研究，以评估不良事件的可能性，并在某些情况下确定治疗用途的理由。临床前研究的实施受联邦法规和要求的约束，包括安全性/毒理学研究的GLP法规。IND申办者必须向FDA提交临床前试验的结果，以及生产信息、分析数据、任何可用的临床数据或文献以及临床研究计划等，作为IND提交的一部分。一些长期临床前试验，如生殖不良事件和致癌性的动物试验，可能在IND提交完成后继续进行。IND申请自FDA收到30天后自动生效，除非FDA在此之前就一项或多项拟议临床试验提出关注或疑问，并暂停临床试验。在这种情况下，IND申办者和FDA必须在临床试验开始前解决任何悬而未决的问题。因此，提交IND可能不会导致FDA允许开始临床试验。

IND申办者在向其他国家的监管机构提交CTA时遵循与IND申报、审查和批准类似的流程。

临床试验

临床开发阶段涉及在合格研究者（通常为非试验申办者雇用或控制的医生）的监督下，根据GCP要求，对健康志愿者或患者进行试验药物给药，包括要求所有研究受试者提供其参与任何临床试验的知情同意书。临床试验根据方案进行，其中详细说明了临床试验的目的、给药程序、受试者选择和排除标准以及用于监测受试者安全性和评估疗效的参数。每个方案以及任何后续方案修正案必须作为IND提交的一部分提交给FDA。此外，每项临床试验必须由临床试验所在机构的IRB进行审查和批准，以确保参与临床试验的个人风险最小化，并且与预期受益相关是合理的。IRB还必须批准必须提供给每名临床试验受试者或其法定代表人的知情同意书，并且必须对临床试验进行监督直至完成。此外，还规定了向公共登记处报告正在进行的临床试验和已完成的临床试验结果的要求。

希望在美国境外进行临床试验的申办者可以（但不需要）获得FDA授权，根据IND申报进行临床试验。如果国外临床试验未在IND申报下进行，申办者可以向FDA提交临床试验数据以支持NDA。FDA通常将接受设计良好且未根据IND申报进行的国外临床试验，前提是该试验是根据21 CFR 312.120（c）（4）的《赫尔辛基宣言》中包含的伦理原则进行的，并纳入了该宣言的1989年版本，或试验实施地外国监管机构（如欧洲药品管理局（EMA））的法律法规，以提供对人类受试者更大保护的为准，以及GCP和GMP要求，如果认为有必要，FDA可以通过现场检查来验证数据，并且外国的医疗实践与美国一致。

在美国，临床试验通常分三个连续阶段进行，称为I期、II期和III期，并且可能重叠。

NDA审查程序

临床试验完成后，对数据进行分析，以评估试验用药品是否安全有效地用于拟定的适应症用途。临床前研究和临床试验的结果然后提交给FDA，作为一部分，

NDA，以及拟定的标签、化学和制造信息，以确保产品质量和其他相关数据。简而言之，NDA是一项申请，要求批准在美国上市，用于一种或多种特定适应症，并且必须包含药物的安全性和有效性证明。

申请必须包括临床前研究和临床试验的阴性和模糊结果，以及积极的结果。数据可能来自公司申办的旨在测试产品使用的安全性和有效性的临床试验，或来自许多替代来源，包括研究者发起的研究。为支持上市批准，提交的数据必须在质量和数量上足够，以确定试验用药物的安全性和有效性，并达到FDA满意的要求。FDA必须在药品在美国合法上市之前获得FDA的批准。

根据1992年修订的《处方药使用费法》（PDUFA），每份NDA必须附有使用费。FDA每年调整PDUFA用户费用。PDUFA还对每种上市的人用药物征收年度项目费用。在某些情况下，费用减免或减免是可用的，包括对小企业首次提交申请的申请费减免。此外，对于指定为孤儿药的产品，不对NDA进行用户费用评估，除非该产品还包括非孤儿适应症。2023年11月，FDA发布了实时肿瘤学审查指南，允许申请人提前向FDA提供关键疗效和安全性数据的访问，这有助于简化审查流程，并有可能使FDA提前向申请人反馈，包括对数据质量和潜在审查问题的提前反馈。

FDA在接受提交的所有NDA提交之前会对其进行审查，并可能要求提供更多信息，而不是接受NDA提交。FDA必须在收到NDA后60天内做出接受提交的决定。一旦提交被接受备案，FDA开始对NDA进行深入审查。根据FDA在PDUFA下同意的目标和政策，FDA有10个月的时间，从新的分子实体NDA的申请之日起，和6个月的时间，以完成其初步审查并回复申请人。FDA并不总是符合其标准和优先NDA的PDUFA目标日期，而且FDA要求提供更多信息或澄清，审查过程通常会延长。

在批准NDA之前，FDA将对新产品的生产设施进行批准前检查，以确定它们是否符合cGMP要求。FDA不会批准产品，除非其确定生产工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在要求的质量标准范围内一致生产。FDA还可以审核临床试验数据，以确保符合GCP要求。此外，FDA可以将新药品或药品的申请提交给咨询委员会，通常是一个包括临床医生和其他专家的小组，以审查，评估和建议是否应该批准申请，以及在什么条件下（如果有的话）。FDA不受咨询委员会建议的约束，但在作出批准决定时会考虑这些建议。FDA可能会重新分析临床试验数据，这可能会导致FDA和申请人在审查过程中进行广泛讨论。FDA在评估NDA后，将发出批准函或完整的回复函。批准函授权药物的商业销售，并附有特定适应症的特定处方信息。一封完整的回复信表明申请的审查周期已经完成，申请将不会以目前的形式获得批准。一封完整的回复信通常描述FDA确定的NDA中的所有具体缺陷。完整的回复函可能需要额外的临床数据、额外的关键III期临床试验和/或与临床试验、临床前研究和/或生产相关的其他重要且耗时的要求。如果发出了完整的回复信，申请人可以重新提交NDA，解决信中发现的所有缺陷，或者撤回申请。即使提交了这些数据和信息，FDA也可能会决定NDA不符合批准标准。从临床试验中获得的数据并不总是结论性的，FDA可能会对数据的解释与我们对相同数据的解释不同。

孤儿药物

根据1983年修订的孤儿药法案（ODA），FDA可以授予用于治疗罕见疾病或病症的药物或生物制品孤儿称号，这通常是一种疾病或病症在美国影响不到20万人，或超过200人，在美国，000名个人，并且没有合理预期在美国开发和生产用于此类疾病或病症的产品的成本将从产品销售中收回。

在提交NDA之前，必须要求孤儿药指定。在FDA授予孤儿药指定后，它披露了治疗剂的身份及其潜在的孤儿用途。孤儿药指定不会在监管审查和批准过程中带来任何好处或缩短其持续时间。

如果具有孤儿药名称的产品随后获得FDA首次批准，该产品有权获得孤儿药专用权，这意味着FDA不得批准任何其他药物。

申请自批准之日起七年内销售相同适应症的相同药物，但在有限情况下除外，例如通过更有效、更安全或对病人护理作出重大贡献或在药品供应问题上表现出对孤儿排他性产品的临床优势。然而，竞争对手可能会获得批准，既可以针对同一适应症使用不同的产品，也可以针对不同的适应症使用同一产品，后者可以在标签外用于孤立的适应症。如果竞争对手在我们之前获得了FDA定义的相同产品的批准，即我们正在寻求批准的相同适应症，或者如果某个候选产品被确定为包含在竞争对手的产品范围内，则孤立药物排他性也可能在七年内阻止我们的产品获得批准。为了回应法院在#年的裁决Catalyst Pharms，Inc.诉Becera案，1299《联邦判例汇编》第14卷(第11巡回法庭)2021年1月，FDA在《联邦纪事报》上发布了一份通知，澄清说，尽管该机构遵守了法院在2021年1月发布的命令触媒，FDA打算继续将其对该法规的长期解释应用于触媒命令-也就是说，该机构将继续将孤儿药物排他性的范围与一种药物被批准的用途或适应症捆绑在一起，这允许其他赞助商在同一孤儿指定疾病或条件下获得对尚未获得批准的药物的新用途或适应症的批准。目前尚不清楚未来的诉讼、立法、机构决定和行政行动将如何影响孤儿药物独家经营的范围。如果我们的一种被指定为孤儿药物的产品获得了上市批准，其适应症范围比指定的更广，它可能没有资格获得孤儿药物独家经营权。欧洲联盟(欧盟)的孤儿药物地位有类似但不完全相同的要求和好处。

加快开发和审查计划

FDA有一个快车道计划，旨在加快或促进审查符合某些标准的新药的过程。具体地说，如果新药旨在治疗严重或危及生命的疾病，并且临床前或临床数据表明有可能解决这种疾病未得到满足的医疗需求，则有资格获得快车道指定。快速通道指定既适用于产品，也适用于正在研究的特定适应症。赞助商可以在获得NDA批准之前的任何时间要求FDA将该产品指定为快速通道状态，但最好不晚于NDA前与FDA的会议。

任何提交FDA上市的产品，包括根据快速通道计划，可能有资格参加FDA旨在加快开发和审查的其他类型的计划，如优先审查和加速批准。任何治疗严重或危及生命的疾病的产品都有资格接受优先审查，如果获得批准，与现有疗法相比，它将在安全性和有效性方面提供显著改善。

如果一种产品治疗了严重或危及生命的疾病，并通常提供了比现有疗法更有意义的优势，那么它也有资格获得加速批准。此外，此类产品必须证明对合理地可能预测临床益处的替代终点的影响，或者对可以比不可逆发病率或死亡率(IMM)更早测量的临床终点的效果，该终点合理地可能预测IMM或其他临床益处的效果。作为批准的一项条件，FDA可能要求获得加速批准的药物的赞助商进行充分和良好控制的上市后临床试验。如果验证性上市后试验未能验证临床益处或没有证明足够的临床益处来证明与药物相关的风险是合理的，FDA可能会撤回药物批准或要求更改药物的标签适应症。如果FDA得出结论认为，只有在分销或使用受到限制的情况下，才能安全使用被证明有效的药物，它可能会要求进行其认为必要的上市后限制，以确保该产品的安全使用。《食品和药物综合改革法案》对FDA的当局及其监管框架进行了几次改革，其中包括对加速审批途径的改革，例如要求FDA具体说明批准后研究要求的条件，并规定FDA因不符合批准后要求而迅速撤回产品的程序。

此外，在以下情况下，一种药物有资格被指定为突破性疗法：(A)该产品单独或与一种或多种其他药物或生物制品联合用于治疗严重或危及生命的疾病，以及(B)初步临床证据表明，该产品在一个或多个临床重要终点上可能比目前批准的疗法有显著改善。突破性治疗指定的好处包括与快速通道指定相同的好处，以及FDA的密集指导，以确保有效的药物开发计划。快速通道指定、优先审查、加速批准和突破性治疗指定不会改变批准的标准，但可能会加快开发或批准过程。

审批后要求

新产品获得批准后，制造商和批准的产品将受到FDA的持续监管，其中包括监测和记录保存要求、报告不良事件的要求以及遵守宣传和广告要求，其中包括限制推广用于未经批准的用途或患者群体的药物，即所谓的“标签外推广”，以及对行业赞助的科学和教育活动的限制。尽管医生可能会开出合法的药品用于标签外的用途，但制造商可能不会销售或推广此类用途。处方药宣传材料必须在首次使用时提交给FDA。此外，如果药物有任何修改，包括适应症、标签或生产工艺或设施的变化，申请人可能被要求提交并获得FDA对新的NDA或NDA补充剂的批准，这可能需要开发额外的数据或临床前研究和临床试验。

FDA还可能对批准附加其他条件，包括REMS的要求，以确保产品的安全使用。REMS可能包括药物指南、医生沟通计划或确保安全使用的要素，如限制分配方法、患者登记和其他风险最小化工具。任何这些对批准或营销的限制都可能限制产品的商业推广、分销、处方或分发。产品批准可能会因不符合监管标准或在首次上市后出现问题而被撤销。此外，根据FDA在2023年8月发布的指南草案，如果FDA发现用于支持批准的临床数据不足以代表真实世界患者人群的多样性，FDA可能会要求在批准后提供关于代表性不足人群的额外数据，包括作为上市后要求。或者FDA可以与申请人签订书面协议，收集额外数据作为上市后承诺。

如果没有遵守监管要求和标准，或者如果产品上市后出现问题，FDA可能会撤回批准。后来发现产品存在以前未知的问题，包括意外严重性或频率的不良事件，或生产工艺，或未能遵守监管要求，可能会导致修订批准的标签以添加新的安全信息，实施上市后研究或临床研究以评估新的安全风险，或实施分销限制或REMS计划下的其他限制。除其他外，其他潜在后果包括：

FDA对投放市场的产品的营销、标签、广告和促销进行严格监管。只能根据批准的适应症和根据批准的标签的规定推广药物。FDA和其他机构积极执行禁止推广标签外用途的法律法规，被发现不当推广标签外用途的公司可能会承担重大责任。

FDA对伴随诊断的规定

治疗产品可以依赖于体外伴随诊断，用于选择更有可能对该治疗产生反应的患者。如果体外诊断对治疗产品的安全有效使用至关重要，并且如果制造商希望将此类诊断产品作为伴随诊断产品上市或分销，则FDA将要求将该诊断产品作为伴随诊断产品的单独批准或批准。根据FDA指南，用于在药物临床试验中做出治疗决策的未经批准或未经批准的伴随诊断器械通常被视为试验用医疗器械，除非其用于该器械已经获得批准或批准的预期用途。如果用于做出关键的治疗决策，例如患者选择，则根据FDA的试验用器械豁免（IDE）法规，诊断器械通常被视为重大风险器械。诊断器械的申办者将需要遵守涉及试验用诊断器械的临床研究的IDE法规。根据指南，如果诊断器械和药物需要一起研究以支持各自的批准，则两种产品可以在同一临床试验中进行研究，前提是该试验同时符合IDE法规和IND法规的要求。为指导

根据临床试验方案、试验用药品和涉及的受试者的详细信息，申办者可以寻求单独提交IDE（例如，如果该药物已经获得FDA批准，并且使用与其批准的标签一致），或者同时使用IND和IDE。

FDA批准/批准体外伴随诊断产品需要上市前通知（也称为510（k）批准），或上市前批准（PMA）或重新分类。伴随诊断的审查涉及与FDA器械和放射健康中心的审查协调。2023年6月，FDA发布了关于与某些体外诊断测试一起使用的肿瘤药物产品自愿试点计划的指南，旨在为某些肿瘤诊断测试所需的最低性能特性提供更大的透明度。2023年10月，FDA发布了一项拟议规则，建议逐步取消其对大多数实验室开发的测试（LDTs）的执法自由裁量权，并修改FDA的法规，明确体外诊断是联邦食品、药品和化妆品法案下的医疗器械，包括诊断产品的制造商是实验室的情况。这些拟议的变更和与诊断产品有关的其他监管变更可能会增加开发新诊断测试并将其推向市场所需的成本和时间。

510(K)审批流程

为了获得510(K)批准，需要向FDA提交上市前通知，证明建议的设备基本上相当于先前批准的510(K)设备或1976年5月28日之前已在商业销售中的设备，FDA尚未要求提交PMA申请。FDA的510(K)审批过程可能需要3到12个月的时间，从申请提交并提交给FDA之日起算，但如果FDA要求提供更多信息，以及其他原因，可能需要更长的时间。在某些情况下，FDA可能要求临床数据支持实质上的等效性。在审查上市前通知提交时，FDA可能会要求提供额外的信息，这可能会显著延长审查过程。尽管遵守了所有这些要求，但永远不能保证通关。

在设备获得510(K)许可后，对该设备的任何后续修改，如果可能显著影响其安全性或有效性，或将对其预期用途构成重大变化，将需要新的510(K)许可或需要PMA。此外，FDA可能会对行业要求做出实质性改变，包括哪些设备有资格获得510(K)许可，这可能会对这一过程产生重大影响。

从头分类过程

如果一种新的医疗器械不符合510(K)上市前通知流程，因为无法确定与其实质上等同的谓词器械，则该器械将被自动归类为III类。1997年的《食品和药物管理局现代化法案》为由于缺乏谓词器械而被自动归入III类的低到中等风险医疗器械建立了一条不同的上市途径，称为“自动III类指定的评估请求”，或从头分类过程。这一过程允许其新型设备被自动归类为III类的制造商根据其设备存在低或中等风险而请求将其医疗设备降级为I类或II类，而不需要提交和批准PMA。如果制造商寻求重新归类为II类，制造商必须包括一份特别控制的建议草案，这些特别控制是为医疗器械的安全性和有效性提供合理保证所必需的。如果FDA确定了一种合法上市的适用于510(K)计划的谓词设备，或者确定该设备不是低到中等风险并需要PMA，或者一般控制措施不足以控制风险且无法开发特殊控制措施，则FDA可能会拒绝重新分类申请。

获得FDA的营销授权、从头开始降低分类或批准医疗设备是昂贵和不确定的，可能需要几年时间，通常需要大量的科学和临床数据。

PMA工艺

PMA过程，包括临床和非临床数据的收集，以及提交FDA并由FDA审查，可能需要数年或更长的时间。申请人必须准备并向FDA提供器械安全性和有效性的合理保证，包括器械及其组件的信息，其中包括器械设计、制造和标签。PMA申请需缴纳申请费。此外，医疗器械的PMA通常必须包括广泛的临床前和充分和良好控制的临床试验的结果，以确定器械对于寻求FDA批准的每个适应症的安全性和有效性。特别是，对于诊断，申请人必须证明诊断产生可重复的结果。作为PMA审查的一部分，FDA通常会检查制造商的设施是否符合质量体系法规（QSR），该法规规定了广泛的测试、控制、文档和其他质量保证和GMP要求。

其他美国监管事项

我们与医疗保健提供者、第三方付款人、客户和其他人的当前和未来安排可能会使我们面临广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗保健法律法规，这可能会限制我们研究、销售、营销和分销任何我们获得上市批准的产品的业务或财务安排和关系。可能影响我们运营能力的适用联邦、州和外国医疗保健法律法规包括但不限于：

定价和回扣计划还必须符合1990年美国综合预算协调法案的医疗补助回扣要求和ACA最近的要求。如果产品提供给总务管理局联邦供应计划的授权用户，则适用其他法律和要求。制造、销售、促销和其他活动也可能受到联邦和州消费者保护和不公平竞争法的约束。此外，药品和/或医疗器械产品的分销还受其他要求和法规的约束，包括广泛的记录保存、许可证、储存和安全要求，旨在防止未经授权销售药品和/或医疗器械产品。产品必须符合1970年《美国毒物预防包装法》（U.S. Poison Prevention Packaging Act of 1970）以及其他适用的消费者安全要求下的儿童安全包装要求。

如果不遵守这些法律或监管要求中的任何一项，公司将面临可能的法律或监管行动。根据情况的不同，未能满足适用的监管要求可能会导致重大的民事、刑事和行政处罚，包括损害赔偿、罚款、返还、监禁、被排除在参与政府资助的医疗保健计划(如Medicare和Medicaid)之外、诚信监督和报告义务、合同损害、声誉损害、利润减少和未来收益、禁令、请求召回、扣押产品、完全或部分暂停生产、拒绝或撤回产品批准或拒绝允许公司签订供应合同，包括政府合同。

美国专利期限恢复和营销独占权

根据FDA批准任何未来候选产品的时间、持续时间和具体细节，我们的一些美国专利可能有资格根据哈奇—韦克斯曼法案获得有限的专利期限延长。Hatch—Waxman法案允许恢复长达五年的专利期限，作为对产品开发和FDA监管审查过程中损失的专利期限的补偿。然而，专利期恢复不能延长专利的剩余期限，从产品批准之日起总共14年。专利有效期恢复期一般为IND生效日或专利发布日（以较晚者为准）至保密协议提交日（以较晚者为准）的一半时间，加上保密协议提交日或专利发布日（以较晚者为准）至该申请被批准的时间。但覆核期因申请人未能尽应尽的努力而缩短。只有一项专利适用于已批准的药物有资格获得延期，并且延期申请必须在专利期满前提交。美国专利商标局与FDA协商，审查并批准任何专利期限延长或恢复的申请。未来，我们可能会申请恢复我们目前拥有或授权的专利的专利期，以延长专利有效期至其当前有效期后，视乎临床试验的预期长度及提交相关保密协议所涉及的其他因素而定。

FDCA下的市场排他性条款也可能延迟某些申请的提交或批准。FDCA为第一个获得新化学实体NDA批准的申请人提供了五年的非专利营销独占权。一种药物是一种新的化学实体，如果FDA之前没有批准任何其他含有相同活性部分的新药，这是负责原料药作用的分子或离子。在排他性期内，FDA可能不接受另一家公司提交的关于此类药物仿制药的简化新药申请（ANDA）或505（b）（2）NDA进行审查，申请人不拥有或不拥有批准所需的所有数据的合法引用权。然而，如果申请包含关于FDA批准的药品与治疗等效性评估出版物中列出的一项或多项药物专利的专利无效或非侵权证明，则可以在四年后提交。FDCA还为NDA、505（b）（2）NDA或现有NDA的补充提供了三年的市场独占权，如果由申请人进行或申办的新临床研究（生物利用度研究除外）被FDA认为对申请的批准至关重要，例如现有药物的新适应症、剂量或规格。这项为期三年的排他性仅涵盖与新临床研究相关的使用条件，并不禁止FDA批准含有原始活性物质的药物的ANDA。五年和三年的独家经营权不会延迟提交或批准完整的保密协议。然而，提交完整的NDA的申请人将被要求进行或获得所有临床前研究和充分和良好控制的临床试验的参考权，以证明安全性和有效性或自行生成此类数据。

欧洲联盟和联合王国药物开发

除美国法规外，我们在开始临床研究或产品在国外上市之前，必须获得这些国家监管机构的必要批准。美国以外的某些国家也有类似的程序，要求在开始人类临床研究之前提交临床研究申请，这与IND非常相似。批准过程因国家而异，时间可能比获得FDA批准所需的时间更长或更短。临床试验、产品许可、定价和报销的要求因国家而异，可能要求我们进行额外的临床前或临床试验。

欧盟药物审查和批准

欧盟的药品受欧盟委员会在欧洲药品指令（指令2001/83/EC）中颁布的全面立法的监管。中央授权产品也受（EC）第726/2004号条例的管制。这项立法以及管理研究的辅助立法对所有会员国具有约束力。在英国，与人类药物有关的主要立法文本是1968年《药品法》和2012年《人类药物条例》。

欧盟人用药品授权制度提供了几种途径：集中程序、分散程序和相互承认程序，以及国内的国家途径。集中审评程序

该法案规定了对所有27个欧盟成员国以及欧洲经济区（EEA）成员国（冰岛、列支敦士登和挪威）有效的单一上市许可。集中程序对于某些类别的研究产品是强制性的，包括含有新活性物质的人用产品，用于治疗某些疾病，包括癌症、艾滋病、糖尿病和神经退行性疾病；孤儿药品；以及使用生物技术工艺生产的药品。此类药物的上市许可申请必须提交给EMA，其中人用药品委员会（CHMP）通常负责对产品进行初步评估。

分散和相互承认程序适用于大多数常规药品，两者都基于一个或多个成员国承认上市许可的原则。分散化程序适用于希望在多个欧盟成员国销售产品的申请人，而该产品之前尚未在任何欧盟成员国获得上市批准。在该程序中，上市许可申请在多个成员国同时提交，其中一个成员国被选为"参考成员国"。程序结束时，在参考文件和相关成员国授予国家上市许可。当一种药品已在一个成员国获得上市许可，并将在其首次获得授权的成员国以外的成员国上市时，相互承认程序是强制性的。欧盟成员国国家当局授予的任何国家上市许可可用于支持其他成员国相互承认的申请。上市许可申请也可以在国家路径下直接提交给成员国的国家主管当局（如果集中路径不是强制性的）。

英国不再是欧盟成员国，但欧盟法律仍然适用于北爱尔兰。在英国，英国，（英格兰、苏格兰和威尔士）或北爱尔兰，除国家程序外，这大致分为（1）国家路线（即创新的许可证和准入程序、国家程序、滚动审查、欧共体决定程序，MR/DC依赖程序和不受限制地从北爱尔兰进入）；或（2）国际路线（即Access Consortium在英国、澳大利亚、加拿大、新加坡和/或瑞士销售药物；或Orbis项目癌症治疗）。申请程序将取决于所选择的相关程序。

所有授予的集中授权营销授权于2021年1月1日自动成为英国（GB）营销授权。尽管上文讨论的GB（和北爱尔兰）有几种获得上市许可的方法，但根据集中程序批准的上市许可可使用EDRCP。根据这一程序，英国监管机构MHRA在确定GB上市许可申请时，可以依赖欧盟委员会关于根据集中程序批准新上市许可的决定，自2021年1月1日起为期两年。申请人在提交EDRCP上市许可申请前至少4周向MHRA提交一份提交EDRCP的意向书。 在收到CHMP的肯定意见后提交上市许可申请。

EMA的目的是全面评价通过集中程序的新药品的获益/风险特征。该评价包括证明产品具有显著的疗效和安全性，以及令人满意的上市后风险管理计划。CHMP是EMA负责人用药品的专家委员会。CHMP负责对集中授权的上市许可申请进行初步审查，并评估对现有上市许可的修改或扩展（变更）。它还考虑药物警戒风险评估委员会关于市场上药物安全性的建议，并在必要时向欧盟委员会建议更改药物的上市许可，或暂停或退出市场。上市许可申请类似于美国的NDA。所有申请程序都需要在通用技术文件（CTD）中申请，其中包括提交有关产品生产和质量的详细信息，以及非临床和临床试验信息。CHMP在药品评价中使用的主要科学原则是基于质量、疗效、安全性和风险管理考虑因素的获益/风险比。CHMP评估其审查的数据是否符合ICH发布的GCP、GMP和药物非临床研究质量管理规范（GLP）的协调良好规范。CHMP还考虑得出产品疗效和安全性的研究是否具有足够的统计效力。

英国的上市许可将提交给药品和保健产品监管局（MHRA）。由于《药品指令》被转换为国内法，截至2020年12月31日（英国退出欧盟过渡期结束）的临床疗效、安全性、化学品控制和生产标准将予以保留。 随着北爱尔兰继续适用欧盟法律，英国的药品监管可能会在一段时间内与欧盟保持密切一致。

最近推出了两项新的发展，进一步扩大了欧洲监管框架：假药指令和药物警戒指令。假冒药品指令要求药品制造商审核其活性物质供应商，以确保符合GMP。它还引入了一项新的产品义务

制造商通知主管当局（例如，ANSM）和上市许可持有人，如果他们意识到这些产品可能是伪造的，无论它们是通过合法供应链或非法手段分销。药物警戒指令要求上市许可持有人监测授权产品的安全性，并检测其风险受益特征的任何变化。已经创建了一个新的泛欧临床试验数据信息数据库，该数据库将补充为药物警戒建立的数据库（关于集中授权药品的法规（EC）No 726/2004）。 此外，委员会实施条例（EU）No 520/2012概述了上市许可持有人、国家主管部门和EMA的实际影响。此外，关于授权后疗效研究的委员会授权法规（EU）No 357/2014规定了可能需要此类研究的情况。当发现与药品疗效的某些方面相关的问题，并且只有在药品上市后才能解决，或者当对疾病的理解、临床方法学或药品在现实生活条件下的使用表明可能需要显著修订之前的疗效评价时，可能需要进行上市后疗效研究。英国脱欧将扰乱授权前和授权后临床试验基础设施的运作。目前，英国GMP和药物警戒的规则与欧盟的要求相似。 然而，假药指令将不适用于英国，尽管英国可能会实施一项程序，以尽量减少假药的风险。

欧盟的临床试验受欧洲理事会指令2001/20/EC（临床试验指令）的监管，该指令涉及在人用药品临床试验中实施GCP。临床试验指令要求试验用药品的申办者从临床试验所在的欧盟成员国的国家主管部门获得CTA，就像美国的IND一样。CTA的申请必须满足保护试验受试者的详细要求，包括与同意有关的要求，以及未成年人和因无行为能力而无法同意的成年人的具体规则。CTA申请必须随附试验用药品申报资料，该申报资料包括理事会指令和成员国相应国家法律规定的支持性信息，并在适用指南（包括欧盟委员会通信2010/C 82/01）中进一步详述。临床试验只有在伦理委员会批准后方可开始。

临床试验的申办者还必须遵循某些程序，包括通过在EudraCT社区临床试验系统中输入指定的相关信息来获得唯一的EudraCT编号。此外，成员国要求研究用药品的生产和/或进口必须获得授权。研究用药品的申办者必须确保遵守GCP和药品生产质量管理规范（GMP）以及与安全性报告相关的要求。

2014年4月，欧盟通过了第536/2014号法规（临床试验法规），该法规于2022年1月31日生效，废除了现有的欧盟临床试验指令。《临床试验条例》旨在简化临床试验授权和性能标准的现行规则，并通过单一入口点、欧盟门户和数据库提供更简化的申请程序。临床试验信息系统（CTIS）由EMA与欧盟委员会和欧盟成员国合作维护。新法规的目标包括在整个欧盟范围内进行试验的一致规则、一致的数据标准和不良事件列表以及一致的授权状态信息。此外，欧洲联盟进行的每项临床试验的进行和结果的信息将公开。

在英国，适用于临床试验的主要立法是2004年英国人用药品（临床试验）条例，该条例将临床试验指令转化为国内法。因此，英国临床试验的要求和义务目前基本上与欧盟的立场保持一致。CTA将需要在英国进行临床试验，并获得伦理委员会的批准。 然而，英国临床试验的申办者必须在英国或批准名单上的国家设立，目前仅限于欧盟成员国加上冰岛、列支敦士登和挪威），或指定在上述国家设立的法律代表。临床试验还应在已建立的国际注册处注册，如ISRCTN注册处或ClinicalTrials. gov。英国还要求研究用药品的生产和/或进口必须获得授权。英国和欧盟之间没有关于GMP的相互承认协议，因此在英国生产的药物将受到欧盟GMP发布的约束。

与美国专利期限恢复类似，补充保护证书（SPC）在欧洲作为专利权的延长长达五年。SPC适用于特定的制药产品，以弥补由于这些产品在获得监管上市批准之前需要进行漫长的测试和临床试验而导致的专利保护损失。

承保和报销

我们产品的销售将部分取决于我们的产品将在多大程度上由第三方支付者支付，如政府医疗计划，商业保险和管理医疗机构。与第三方付款人覆盖范围和新批准产品的报销有关的重大不确定性。例如，在美国，关于新产品报销的主要决定通常由CMS作出。CMS决定是否以及在多大程度上一个新产品将

在医疗保险下，私人第三方支付者通常在很大程度上遵循CMS关于覆盖和报销的决定。然而，没有统一的药品覆盖范围和报销政策。因此，有关我们任何产品的承保范围和报销金额的决定将根据付款人的情况作出。

越来越多的第三方支付者要求制药公司向他们提供预定的价格折扣，并挑战医疗产品的价格。此外，这些支付者越来越多地挑战价格，审查医疗必要性和审查医疗产品候选的成本效益。在获得新批准药物的保险和报销方面可能会出现特别严重的延误。第三方支付者可能会将覆盖范围限制在获批清单上的特定候选产品，称为处方集，其中可能不包括FDA批准的用于特定适应症的所有药物。我们可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明我们产品的医疗必要性和成本效益。因此，承保范围的确定过程通常是一个耗时且昂贵的过程，需要我们分别向每个付款人提供有关使用我们产品的科学和临床支持，而不能保证将获得承保范围和足够的报销。

此外，配套诊断测试需要单独承保和报销，并且不包括其配套药品或生物制品的承保和报销。适用于药品或生物制品的获得保险和报销的类似挑战也将适用于伴随诊断。

此外，在大多数外国国家，药物的拟议定价必须获得批准，才可合法销售。各国对药品定价和报销的要求差别很大。例如，欧盟为其成员国提供了选择，以限制其国家健康保险制度提供报销的药品范围，并控制供人使用的药品的价格。成员国可以批准药品的具体价格，也可以采用直接或间接控制将药品投放市场的公司盈利能力的制度。我们无法保证，任何对药品实行价格控制或报销限制的国家将允许我们的任何产品有优惠的报销和定价安排。从历史上看，在欧盟推出的产品并不遵循美国的价格结构，通常价格往往会大幅降低。

医疗改革

2003年《联邦医疗保险处方药、改进和现代化法案》(MMA)建立了联邦医疗保险D部分计划，为联邦医疗保险受益人提供自愿处方药福利。根据D部分，联邦医疗保险受益人可以参加由私人实体提供的处方药计划，这些计划提供门诊处方药的保险。与联邦医疗保险A部分和B部分不同，D部分的覆盖范围不是标准化的。虽然所有联邦医疗保险药物计划必须至少提供联邦医疗保险设定的标准承保水平，但D部分处方药计划发起人不需要为所有承保的D部分药物支付费用，每个药物计划可以开发自己的药物处方，确定它将覆盖哪些药物以及覆盖的级别或级别。然而，D部分处方药处方必须包括每个治疗类别和涵盖的D部分药物类别的药物，尽管不一定包括每个类别或类别的所有药物。D部分处方药计划使用的任何处方都必须由药房和治疗委员会开发和审查。政府支付处方药的部分费用可能会增加对我们获得上市批准的产品的需求。然而，D部分处方药计划涵盖的我们产品的任何协商价格可能会低于我们可能获得的价格。此外，虽然MMA只适用于联邦医疗保险受益人的药品福利，但私人第三方支付者在设定自己的支付率时往往遵循联邦医疗保险覆盖政策和支付限制。

美国政府、州立法机构和外国政府对实施成本控制计划表现出了极大的兴趣，以限制政府支付的医疗成本的增长，包括价格控制、限制报销和要求用仿制药取代品牌处方药。例如，ACA极大地改变了政府和私营保险公司为医疗保健融资的方式，并继续对美国制药业产生重大影响。ACA包含的条款可能会通过增加医疗补助计划报销的药品的回扣、将医疗补助回扣扩大到医疗补助管理保健计划、对某些联邦医疗保险D部分受益人进行强制性折扣以及根据制药公司在联邦医疗保健计划中的销售份额收取年费来降低药品的盈利能力。医疗补助药品退税计划要求制药商与卫生与公众服务部部长签订并实际上有一项全国性的退税协议，作为各州为制造商向医疗补助患者提供的门诊药物获得联邦匹配资金的条件。ACA对医疗补助药品退税计划做出了几项改变，包括增加制药商的退税责任，将大多数品牌处方药的最低基本医疗补助退税从制造商平均价格(AMP)的15.1%提高到AMP的23.1%，并增加了一个新的退税计算方法，用于“产品线扩展”。ACA还通过要求制药商为医疗补助管理的医疗保健使用支付退税，并通过扩大有资格享受医疗补助药物福利的潜在人口，扩大了受药品退税影响的医疗补助使用范围。此外，对于根据Medicaid或Medicare Part B计划获得联邦补偿的药品，或者

为了直接销售给美国政府机构，制造商必须向有资格参与340B药品定价计划的实体提供折扣。给定产品所需的340B折扣是根据制造商报告的AMP和医疗补助返点金额计算的。

自颁布以来，已经进行了立法和司法努力，以废除、取代或改变部分或全部ACA。2021年6月，美国最高法院裁定德克萨斯州和其他挑战者没有挑战ACA的法律地位，驳回了该案，但没有具体裁决ACA的合宪性。因此，ACA仍然以目前的形式有效。目前尚不清楚拜登政府颁布的这项最高法院裁决、未来的诉讼和医疗保健措施将如何影响ACA的实施、我们的业务、财务状况和运营结果。遵守任何新的法律或逆转根据ACA实施的变化可能会耗费大量时间和成本，从而对我们的业务产生重大不利影响。

自ACA颁布以来，美国还提出并通过了其他立法修改。2013年1月，总裁·奥巴马签署了2012年美国纳税人救济法，其中包括减少向几家医疗服务提供者支付的医疗保险，并将政府向提供者追回多付款项的诉讼时效从三年延长到五年。其他变化包括，自2013年4月1日起，向医疗保险提供者支付的医疗保险总金额将从2013年4月1日起每财年减少2%，除非国会采取进一步行动，否则这一措施将一直有效到2032年。这些法律和未来的立法可能会导致医疗保险和其他医疗保健资金的进一步减少，如果获得批准，这可能会对我们的药品客户以及我们的财务运营产生实质性的不利影响。

此外，最近政府对药品制造商为其上市产品定价的方式进行了加强审查，这导致了几次国会调查，并提出并颁布了联邦和州立法，旨在提高产品定价的透明度，审查定价与制造商患者项目之间的关系，改革政府项目的药品报销方法。2021年的《美国救援计划法案》取消了医疗补助药品回扣计划的法定上限，制造商支付给州医疗补助计划。取消此上限可能要求制药制造商支付的回佣高于其销售产品所获得的回佣，这可能会对我们的业务造成重大影响。2022年8月，国会通过了《2022年降低通货膨胀法案》，其中包括对制药行业和医疗保险受益人有重大影响的处方药条款，包括允许联邦政府就某些高价单一来源医疗保险药品谈判最高公平价格，对不遵守药品价格谈判要求的制造商实施处罚和消费税，要求所有医疗保险B部分和D部分药物的通货膨胀回扣，只有有限的例外，如果他们的药品价格增长快于通货膨胀，并重新设计医疗保险D部分，以减少受益人的自付处方药费用，以及其他变化。此外，拜登政府于2022年10月发布了一项额外的行政命令，指示卫生和社会服务部提交一份报告，说明如何进一步利用医疗保险和医疗补助创新中心来测试降低医疗保险和医疗补助受益人药品成本的新模式。2023年3月，医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）发布了关于如何进行谈判的第一份指南，从2026年开始，由HHS确定和选择的高支出药物。2023年6月，CMS发布了《降低通胀法案》下的医疗保险药品价格谈判计划修订指引。包括制药公司和美国制药研究和制造商在内的各种行业利益相关者已经对联邦政府提起诉讼，声称《降低通货膨胀法》的价格谈判条款违宪。这些司法挑战、立法、行政和行政行动以及政府实施的任何未来医疗措施和机构规则对我们和整个制药行业的影响尚不清楚。成本控制措施或其他医疗改革的实施可能会阻止我们产生收入，实现盈利，或在获得批准的情况下将我们的候选产品商业化。

在国家一级，立法机关越来越多地通过立法和实施条例，以控制药品和生物制品的定价，包括价格或病人报销限制、折扣、对某些产品准入和销售成本披露的限制和透明度措施，在某些情况下，还旨在鼓励从其他国家进口和大宗采购。例如，一些州正在考虑或最近已经颁布了州药品价格透明度和报告法，这可能会大大增加我们的合规负担，并使我们在这些州法律下承担更大的责任，一旦我们开始商业化。实施的这些及其他医疗改革措施可能会对我们的业务产生重大不利影响。

我们无法预测美国联邦或州医疗保健立法的未来走向，这些立法旨在扩大医疗保健的可用性，并控制或降低医疗保健的成本。该等法律或监管框架的任何进一步变动会减少我们的收入或增加我们的成本，可能会对我们的业务、财务状况及经营业绩造成重大不利影响。政府、保险公司、管理式医疗机构以及医疗保健服务和医疗产品的其他支付方为遏制或降低医疗保健成本和/或实施价格控制所作的持续努力，可能会对我们候选产品的需求（如果获得批准）以及我们实现或维持盈利能力的能力产生不利影响。

环境、社会和治理

我们相信，可持续经营对我们的业务在财务和运营上都有利，对我们经营所在社区的健康至关重要。我们的业务受联邦、州、地方和外国与环境问题有关的法律、规则和法规的约束，包括废气排放、废水排放、固体和有害废物管理活动以及员工的安全。我们努力采取必要的行动来遵守这些法规。我们致力于尽量减少我们所在地点的资源足迹，并专注于管理废物、水和能源消耗。

员工与人力资本

截至2023年12月31日，我们共有100名全职员工，其中74名从事研发活动。我们的员工基本上都位于加利福尼亚州的南旧金山和加利福尼亚州的圣地亚哥。我们的员工没有工会代表或集体谈判协议涵盖。我们认为我们与员工的关系良好。

我们的人力资本资源目标包括（如适用）识别、招聘、留住、激励和整合现有和新员工、顾问和顾问。我们的股权及现金奖励计划的主要目的是通过授予股票及现金薪酬奖励来吸引、留住及奖励员工，并通过激励员工尽其最大能力及实现我们的目标来增加股东价值及公司的成功。此外，我们致力于提供一系列全面的福利，包括医疗、牙科和视力保险、残疾、远程工作灵活性、员工股票购买和人寿保险计划。所有员工也有资格参加根据《国内税收法》第401（k）条创建的公司赞助的定额供款计划，该计划规定公司将参与员工的部分供款相匹配。

企业信息

我们于2014年8月在特拉华州注册成立。我们的主要行政办公室位于240 E。Grand Avenue，2nd Floor，South San Francisco，California 94080我们的电话号码是（650）388—5600。我们的网站地址是www.oricpharma.com。本网站所载信息不以引用的方式纳入本年度报告10—K表格或我们向美国证券交易委员会（SEC）提交的任何其他文件中。

我们可能会使用我们的网站（www.oricpharma.com）、新闻稿、公开电话会议、公开网络广播、X和LinkedIn作为披露重要非公开信息的手段，以及遵守条例FD规定的披露义务。我们还在网站上或通过我们的网站提供某些报告和对这些报告的修订，我们根据1934年证券交易法（经修订）提交给SEC或提供给SEC。这些包括我们的年度报告表10—K，我们的季度报告表10—Q，我们的当前报告表8—K，以及这些报告的修订根据第13（a）或15（d）节提交或提供。在我们以电子方式将信息提交给SEC或提供给SEC后，我们会在合理可行的范围内，尽快在网站上或通过我们的网站免费提供这些信息。SEC还维护一个网站，其中包含我们提交的SEC文件。SEC网站的地址是www.example.com。

我们在美国和其他国家使用ORIC Pharmaceuticals标志和其他标记作为商标。本定期报告包含我们的商标和服务商标以及属于其他实体的商标和服务商标的引用。仅为方便起见，本定期报告中提及的商标和商号，包括标识、插图和其他视觉显示，可能没有®或TM标志，但此类引用并不意味着我们不会在适用法律的最大范围内主张我们或相关许可人对这些商标和商号的权利。我们无意使用或展示其他实体的商号、商标或服务标记暗示与任何其他实体的关系，或由任何其他实体对我们的认可或赞助。

第1A项。RISK因子。

风险因素

您应仔细考虑以下描述的风险，以及本Form 10-K年度报告中的其他信息，包括我们的财务报表和相关说明，以及题为“管理层对财务状况和运营结果的讨论和分析”的部分，以及我们在评估业务时提交的其他公开文件中的信息。发生下列任何事件或事态发展都可能损害我们的业务、财务状况、经营结果和增长前景。在这种情况下，我们普通股的市场价格可能会下跌。我们目前不知道或我们目前认为无关紧要的其他风险和不确定因素也可能损害我们的业务运营和我们普通股的市场价格。

风险因素摘要

下面总结了使我们的证券投资具有风险或投机性的最重大风险。如果发生或持续存在以下任何风险，我们的业务、财务状况、经营结果和前景可能会受到实质性损害，我们普通股的市场价格可能会大幅下跌：

与我们的财务状况和额外资本需求有关的风险

与我们候选产品的发现、开发和商业化相关的风险

与监管、法律和其他合规事项有关的风险

与员工事务和我们的增长管理相关的风险

有关知识产权的风险

与依赖第三方有关的风险

与证券市场和我们普通股所有权有关的风险

与我们的财务状况和额外资本需求有关的风险

我们的经营历史有限，没有启动或完成任何大规模或关键的临床试验，也没有批准进行商业销售的产品，这可能会使您难以评估我们目前的业务以及成功和生存的可能性。

我们是一家临床阶段的生物制药公司，经营历史有限，您可以据此评估我们的业务和前景。我们于2014年开始营运，并无产品获批准作商业销售，亦无产生任何收益。药物开发是一项高度不确定的工作，涉及很大程度的风险。我们已经为有限数量的候选产品启动了临床试验。到目前为止，我们几乎将所有资源投入到研发活动中，包括ORIC—114、ORIC—944、ORIC—533和其他候选产品的临床前和临床开发、外部项目的许可、业务规划、建立和维护我们的知识产权组合、招聘人员，筹集资金，并为这些业务提供一般和行政支持。

我们还没有证明我们有能力成功地启动和完成任何大规模或关键的临床试验，获得市场批准，制造商业规模的产品或安排第三方代表我们这样做，或进行成功的产品商业化所需的销售和营销活动。因此，与我们拥有更长的运营历史相比，您可能更难准确预测我们成功和生存的可能性。

此外，我们可能会遇到不可预见的费用、困难、并发症、延误和其他已知和未知的因素和风险，这些都是临床阶段的生物制药公司在快速发展的领域经常遇到的。我们还可能需要从一家专注于研发的公司转型为一家能够支持商业活动的公司。我们尚未显示出有能力成功克服这些风险和困难，或实现这样的过渡。如果我们不能充分应对这些风险和困难，或成功实现这样的转型，我们的业务将受到影响。

自我们成立以来，我们已经发生了重大的净亏损，我们预计在可预见的未来将继续出现重大的净亏损。

自成立以来，我们已产生重大净亏损，迄今并无产生任何产品销售收入，并主要透过公开发售及私募发行普通股、可转换优先股及其他衍生证券为我们的营运提供资金。截至2023年12月31日止年度，我们的净亏损为1. 007亿美元，截至2023年12月31日，我们的累计亏损为4. 349亿美元。2021年第二季度，FDA批准了ORIC—533的IND，2023年第一季度，加拿大批准了ORIC—533的CTA。2021年第四季度，我们在韩国就ORIC—114提交CTA，并于2022年第一季度获得批准。我们于二零二一年第四季度向FDA提交并批准ORIC—944的IND，并于二零二二年第三季度向FDA提交并批准ORIC—114的IND。我们的其他项目处于临床前发现和研究阶段。因此，我们预计，如果有的话，我们将需要几年的时间才能推出一个商业化的产品，并从产品销售中获得收入。即使我们成功获得一个或多个候选产品的市场批准并将其商业化，我们预计我们将继续承担大量的研发和其他费用，以发现、开发和营销其他潜在产品。

在可预见的未来，我们预计将继续产生巨额费用和不断增加的运营亏损。我们产生的净亏损可能会在每个季度之间波动很大，因此对我们的运营结果进行逐期比较可能不是我们未来业绩的良好指示。我们未来净亏损的规模将在一定程度上取决于我们未来支出的增长率和我们创造收入的能力。我们之前的亏损和预期的未来亏损已经并将继续对我们的营运资本、我们为候选产品的开发提供资金的能力以及我们实现和保持盈利能力和股票表现的能力产生不利影响。

我们创造收入和实现盈利的能力在很大程度上取决于我们实现与我们候选产品的发现、开发和商业化相关的几个目标的能力。

我们的业务完全依赖于候选产品的成功发现、开发和商业化。我们没有批准商业销售的产品，预计未来几年不会从产品销售中产生任何收入，

几年，如果有的话。我们创造收入和实现盈利的能力在很大程度上取决于我们或任何当前或未来合作者实现多个目标的能力，包括：

我们可能永远不会成功实现我们的目标，即使我们成功了，也可能永远不会产生足够大或足够大的收入来实现盈利。如果我们确实实现了盈利，我们可能无法维持或提高季度或年度的盈利能力。如果我们不能实现并保持盈利，将降低公司的价值，并可能削弱我们维持或进一步研发工作、筹集额外必要资本、发展业务和继续运营的能力。

我们将需要大量额外资本来为我们的运营提供资金。如果我们无法在需要时或在可接受的条件下筹集此类资金，我们可能会被迫推迟、减少和/或取消我们的一个或多个研究和药物开发计划或未来的商业化努力。

开发药物产品，包括进行临床前研究和临床试验，是一个非常耗时、昂贵和不确定的过程，需要数年才能完成。自成立以来，我们的运营已经消耗了大量现金，我们预计我们的开支将随着我们的持续活动而增加，特别是当我们进行临床试验，并为我们的候选产品寻求上市批准，以及推进我们的其他项目。即使我们开发的一个或多个候选产品获得批准进行商业销售，我们预计将产生与销售、营销、制造和分销活动相关的重大成本。如果FDA、EMA或其他监管机构要求我们进行临床试验或临床前研究，我们的费用可能会超出预期。还可能产生其他意外费用。由于我们计划和预期的临床试验的设计和结果高度不确定，我们无法合理估计成功完成我们开发的任何候选产品的开发和商业化所需的资源和资金的实际数量。在获得FDA的上市批准之前，我们不得销售或推广我们的候选产品。因此，我们将需要获得大量额外资金，以继续我们的业务。

截至2023年12月31日，我们拥有2.35亿美元的现金、现金等价物和投资。此外，于2024年1月，我们通过私募筹集了1.25亿美元的总收益。根据我们目前的营运计划，我们相信我们现有的现金、现金等价物及投资将足以为我们的营运提供资金至二零二六年底。我们预计现有现金、现金等价物和投资能够持续为我们的运营提供资金的时间是基于可能被证明是错误的假设，我们可以比目前预期更快地使用可用资本资源。不断变化的环境（其中一些可能超出我们的控制范围）可能导致我们消耗资本的速度远远超过我们目前的预期，我们可能需要比计划更快地寻求额外资金。

我们将被要求通过公开或私募股权发行、债务融资、合作和许可安排或其他来源获得进一步的资金，这可能会稀释我们的股东或限制我们的经营活动。我们没有任何承诺的外部资金来源。我们可能无法以可接受的条款获得足够的额外融资，或者根本不能。在我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本的情况下，您的所有权权益将被稀释，条款可能包括清算或其他对您作为股东的权利产生不利影响的优惠。债务融资可能导致强制实施债务契约、增加固定付款义务或其他可能影响我们业务的限制。如果我们根据与第三方的战略合作通过预付款或里程碑付款来筹集额外资金，我们可能不得不放弃对我们的候选产品的宝贵权利，或者以对我们不利的条款授予许可。此外，由于有利的市场条件或战略考虑，我们可能会寻求额外的资本，即使我们认为我们有足够的资金用于当前或未来的运营计划。

我们未能在需要时或在可接受的条件下筹集资金，将对我们的财务状况和我们实施业务战略的能力产生负面影响，我们可能不得不推迟、缩小范围、暂停或取消我们的一个或多个研究阶段计划、临床试验或未来的商业化努力。

市场条件和不断变化的环境，其中一些可能超出我们的控制，可能会削弱我们获取现有现金、现金等价物和投资以及及时向主要供应商和其他人付款的能力。

市场条件和不断变化的环境，其中一些可能超出我们的控制，可能会削弱我们获取现有现金、现金等价物和投资以及及时向主要供应商和其他人付款的能力。例如，2023年3月10日，我们持有某些账户的硅谷银行(SVB)被联邦存款保险公司(FDIC)接管，导致SVB的客户暂时无法使用SVB持有的所有资金。如果与我们有银行关系的其他银行和金融机构未来进入破产程序或破产，我们可能无法获得或失去部分或全部现有现金、现金等价物和投资，只要这些资金没有保险或以其他方式受到FDIC的保护。此外，在这种情况下，我们可能无法及时向关键供应商和其他人付款。我们定期维护未投保或超过FDIC保险限额的现金余额。我们获取现金、现金等价物和投资(或部分或全部此类资金的损失)或及时向主要供应商和其他供应商付款的能力出现任何延误，都可能对我们的运营产生实质性的不利影响，并导致我们需要比计划更早地寻求额外资金。

与我们候选产品的发现、开发和商业化相关的风险

我们在很大程度上依赖于我们的候选产品ORIC—114、ORIC—944和ORIC—533的成功。如果我们不能及时完成一个或多个适应症的候选产品的开发、获得批准和商业化，我们的业务将受到损害。

我们将大部分精力和财政资源用于ORIC—114、ORIC—944和ORIC—533的开发。我们未来的成功取决于我们及时成功完成临床试验、获得ORIC—114、ORIC—944和ORIC—533的上市批准和成功商业化的能力。

ORIC—114是一种脑渗透剂、口服生物可利用、不可逆抑制剂，旨在选择性靶向EGFR和HER 2，具有抗外显子20突变的高效力。2021年第四季度，我们在韩国提交了ORIC—114的CTA，并于2022年第一季度获得批准。我们还于2022年第三季度向FDA提交并批准了ORIC—114的IND。我们正在入组一项ORIC—114单药治疗晚期实体瘤患者的Ib期试验，其中包括EGFR和HER 2外显子20改变、非典型EGFR突变或HER 2扩增，该试验允许接受治疗或未治疗但无症状的CNS转移患者。ORIC—944是一种通过EED亚单位抑制PRC 2的强效和选择性变构抑制剂，其设计与EZH2抑制剂相比具有更优的药物性质，在临床前研究中在雄激素不敏感和Enzalutamide耐药前列腺癌模型中有效。我们于2021年第四季度向FDA提交并批准了ORIC—944的IND，我们正在招募ORIC—944作为单药治疗晚期前列腺癌患者的Ib期临床试验。ORIC—533是一种口服生物可利用的CD 73小分子抑制剂，与基于抗体的方法和其他小分子CD 73抑制剂相比，已证明其在体外具有更强的腺苷抑制作用。2021年第二季度，FDA批准了ORIC—533的IND，2023年第一季度，加拿大批准了ORIC—533的CTA。我们正在招募一项ORIC—533单药治疗复发性/难治性多发性骨髓瘤患者的Ib期试验。我们打算评估战略合作伙伴关系，以开发ORIC—533与其他基于免疫的抗骨髓瘤疗法相结合。这些候选产品将需要额外的临床开发、扩大生产能力、获得政府监管机构的上市批准、大量投资和重大营销努力，然后我们才能从产品销售中获得任何收入。我们不允许推销或推广

ORIC—114、ORIC—944、ORIC—533或任何其他候选产品，在我们获得FDA和类似的国外监管机构的上市批准之前，我们可能永远不会获得此类上市批准。

我们候选产品的成功将取决于以下几个因素：

我们无法完全控制其中许多因素，包括临床开发和监管提交过程的某些方面，对我们知识产权的潜在威胁，以及任何未来合作者的制造、营销、分销和销售努力。如果我们在这些因素中的一个或多个方面不能及时或根本不成功，我们可能会遇到重大延误或无法成功地将我们的候选产品商业化，这将对我们的业务造成严重损害。如果我们的候选产品得不到市场批准，我们可能无法继续运营。

除了ORIC-114、ORIC-944和ORIC-533之外，我们的前景在一定程度上取决于发现、开发和商业化更多的候选产品，这些候选产品可能会在开发中失败或遭遇延迟，从而对其商业生存能力产生不利影响。

我们未来的经营业绩取决于我们成功发现、开发、获得监管部门对候选产品的批准并将其商业化的能力。除了ORIC-114、ORIC-944和ORIC-533之外，我们目前的所有计划都在研究或临床前开发中。候选产品在临床前和/或临床开发的任何阶段都可能意外失败。由于与安全性、有效性、临床执行、不断变化的医疗护理标准和其他不可预测的变量有关的风险，候选产品的历史失败率很高。候选产品的临床前测试或早期临床试验的结果可能不能预测在候选产品的后期临床试验中将获得的结果。

我们可能开发的其他候选产品的成功将取决于许多因素，包括以下因素：

即使我们成功地将候选产品推进到临床开发中，他们的成功也将受到本“风险因素”一节中其他地方描述的所有临床、监管和商业风险的影响。因此，我们不能向您保证，我们将能够发现、开发、获得监管部门的批准、将任何候选产品商业化或产生可观的收入。

FDA、EMA和其他可比的外国监管机构的监管审批过程漫长、耗时，而且本质上是不可预测的。如果我们最终无法获得监管部门对我们的候选产品的批准，我们将无法产生产品收入，我们的业务将受到实质性损害。

获得FDA、EMA和其他类似外国监管机构的批准是不可预测的，通常需要在临床试验开始后许多年才能获得批准，这取决于许多因素，包括所涉及的候选产品的类型、复杂性和新颖性。此外，在候选产品的临床开发过程中，批准政策、法规或获得批准所需的临床数据的类型和数量可能会发生变化，并且可能因司法管辖区而异，这可能会导致批准的延迟或不批准申请的决定。例如，FDA的肿瘤学卓越中心发起了Project Optimus，以改革肿瘤学药物开发和项目领跑者中的剂量优化和剂量选择范式，以帮助制定和实施支持早期临床环境批准的战略，以及其他目标。FDA计划如何实施这些目标，以及它们对特定临床项目和行业的影响尚不清楚。监管机构在审批过程中拥有相当大的自由裁量权，可以拒绝接受任何申请，也可以决定我们的数据不足以获得批准，需要额外的临床前、临床或其他数据。即使我们最终完成了临床测试并获得了我们的候选产品的批准，FDA、EMA和其他类似的外国监管机构可能会批准我们的候选产品，因为它们的适应症或患者人数可能比我们最初要求的更有限，或者可能会施加其他限制产品商业潜力的处方限制或警告。我们还没有为任何候选产品提交或获得监管部门的批准，我们的任何产品候选都可能永远不会获得监管部门的批准。此外，我们候选产品的开发和/或监管审批可能会因我们无法控制的原因而被推迟。

我们候选产品的申请可能会因为许多原因而无法获得监管部门的批准，包括以下原因：

这一漫长的审批过程，以及临床试验结果的不可预测性，可能会导致我们无法获得监管部门的批准，无法将我们的任何候选产品推向市场，这将严重损害我们的业务、运营结果和前景。

我们的候选产品的临床试验可能无法证明FDA、EMA或其他类似的外国监管机构满意的安全性和有效性，或产生积极结果。

在获得FDA、EMA或其他类似的国外监管机构的上市批准之前，我们必须完成临床前开发和广泛的临床试验，以充分证据证明此类候选产品的安全性和有效性。临床测试费用昂贵，设计和实施困难，可能需要多年时间才能完成，其最终结果不确定。一个或多个临床试验的失败可能发生在该过程的任何阶段。临床前研究和早期临床试验的结果可能无法预测后期临床试验的成功。此外，临床前和临床数据往往容易受到不同的解释和分析，许多公司认为其候选产品在临床前研究和临床试验中表现令人满意，但未能获得其药物的上市批准。

在临床试验期间或临床试验的结果中，我们可能会遇到许多不可预见的事件，这些事件可能会延迟或阻止我们获得上市批准或我们将候选产品商业化的能力，包括：

如果我们被要求对我们目前预期的候选产品进行额外的临床试验或其他测试，如果我们不能及时成功完成我们候选产品的临床试验或其他测试，如果这些试验或测试的结果不呈阳性或仅有轻微阳性，或者如果存在安全问题，我们可能会产生计划外成本，在寻求和获得上市批准时被推迟，如果我们获得此类批准，获得更有限或限制性的上市批准，受到额外的上市后测试要求的约束，或者在获得上市批准后将药物从市场上移除。

我们的候选产品单独使用或与其他批准的产品或正在研究的新药联合使用时，可能会导致严重的不良事件、毒性或其他不良副作用，可能会导致安全状况，可能会阻止监管部门的批准，阻止市场接受，限制其商业潜力或导致重大负面后果。

如果我们的候选产品单独使用或与其他批准的产品或正在研究的新药联合使用时，在临床前研究或临床试验中具有意想不到的特征，则我们可能需要中断、推迟或放弃它们的开发，或将开发限制在更狭窄的用途或子群中，在这些亚群中，从风险效益的角度来看，不良副作用或其他特征不那么普遍、不那么严重或更容易接受。与治疗相关的副作用也可能影响患者招募或受试者完成试验的能力或导致潜在的产品责任索赔。这些情况中的任何一种都可能阻止我们实现或保持市场对受影响候选产品的接受程度，并可能严重损害我们的业务、财务状况和前景。

我们正在进行和计划进行的临床试验中的患者将来可能会遭受我们临床前研究或以前临床试验中未观察到的其他重大不良事件或其他副作用。我们的候选产品可用于监管机构可能会特别审查安全性问题的人群。接受我们候选产品治疗的患者也可能正在接受手术、放疗和化疗治疗，这可能导致与我们候选产品无关的副作用或不良事件，但仍可能影响我们临床试验的成功。在我们的临床试验中纳入重症患者可能会导致死亡或其他不良医学事件，原因是这些患者可能正在使用的其他疗法或药物，或由于这些患者的疾病的严重性。例如，预计部分入组临床试验的患者在临床试验过程中或参加此类试验后会死亡或发生重大临床事件，这在过去曾发生过。

如果在我们目前或未来的任何临床试验中观察到进一步的重大不良事件或其他副作用，我们可能难以招募患者参加临床试验，患者可能退出我们的试验，或者我们可能被要求放弃该候选产品的试验或开发工作。我们、FDA、EMA、其他类似监管机构或IRB可能会因各种原因，包括认为受试者在此类试验中暴露于不可接受的健康风险或不良副作用，随时暂停候选产品的临床试验。生物技术行业开发的一些潜在疗法最初在早期试验中显示出治疗前景，后来发现会引起副作用，阻碍其进一步发展。即使副作用不妨碍候选产品获得或维持上市批准，但由于其与其他疗法相比的耐受性，不良副作用也可能抑制市场接受。任何该等事态发展均可能对我们的业务、财务状况及前景造成重大损害。此外，如果我们的任何候选产品获得上市批准，在批准后，与这些候选产品相关的毒性也可能出现，并导致需要进行额外的临床安全性试验，额外的禁忌症，警告和注意事项添加到药物标签，严重限制产品的使用或产品从市场上撤出。我们无法预测我们的候选产品是否会对人体造成毒性，从而阻止或导致基于临床前研究或早期临床试验的监管批准被撤销。

临床前试验和早期临床试验的结果可能不能预测后续临床试验的成功，我们的临床试验结果可能不符合FDA、EMA或其他类似外国监管机构的要求。

我们将需要通过严格控制的临床试验以大量证据证明我们的候选产品在不同人群中使用是安全和有效的，然后我们才可以寻求其商业销售的上市批准。临床前研究和早期临床试验的成功并不意味着未来的临床试验会成功。例如，我们不知道ORIC—114、ORIC—944、ORIC—533是否会像以前的临床前研究那样在当前或未来的临床前研究或未来的临床试验中发挥作用。后期临床试验中的候选产品可能无法证明足够的安全性和有效性，以满足FDA、EMA和其他类似的外国监管机构的要求，尽管已经通过临床前研究和早期临床试验取得了进展。监管机构还可能限制后期试验的范围，直到我们证明了令人满意的安全性，这可能会延迟监管批准，限制我们可能销售候选产品的患者人群规模，或阻止监管批准。

在某些情况下，由于许多因素，包括试验方案的变更、患者人群规模和类型的差异、剂量和给药方案以及其他试验方案的差异和依从性以及临床试验参与者的脱落率，同一候选产品的不同临床试验之间的安全性和疗效结果可能存在显著差异。接受我们候选产品治疗的患者也可能正在接受手术、放疗和化疗治疗，并可能正在使用其他获批的产品或正在研究的新药，这可能导致与我们候选产品无关的副作用或不良事件。因此，对于特定患者，在临床试验中，疗效评估可能会有很大的不同，并且因患者而异，各部位也会有很大的差异。这种主观性会增加临床试验结果的不确定性，并对临床试验结果产生不利影响。

我们不知道我们可能进行的任何临床试验是否会证明一致或足够的有效性和安全性，足以获得我们的任何候选产品的上市批准。

我们不时宣布或公布的临床试验的中期、主要和初步数据可能会随着更多患者数据的出现而发生变化，并受到审计和验证程序的限制，这可能会导致最终数据发生重大变化。

我们可能会不时地公开披露我们临床试验的初步、中期或背线数据。这些临时更新是基于对当时可用数据的初步分析，在对与特定研究或试验有关的数据进行更全面的审查后，结果以及相关的调查结果和结论可能会发生变化。例如，我们可能会报告某些患者的肿瘤反应，这些反应在当时未经证实，并且在后续评估后最终没有导致确认的治疗反应。我们还作出假设、估计、计算和结论，作为我们数据分析的一部分，我们可能没有收到或没有机会全面和仔细地评估所有数据。因此，我们报告的背线结果可能与相同研究的未来结果不同，或者一旦收到更多数据并进行充分评估，不同的结论或考虑因素可能会使这些结果合格。背线数据仍需接受审计和核实程序，这可能会导致最终数据与我们之前公布的初步数据大不相同。因此，在最终数据可用之前，应谨慎查看背线数据。此外，我们可能只报告某些终端的中期分析，而不是所有终端的中期分析。我们可能完成的临床试验的中期数据面临这样的风险，即随着患者登记的继续和更多患者数据的获得，一个或多个临床结果可能会发生实质性变化。中期数据和最终数据之间的不利变化可能会严重损害我们的业务和前景。此外，我们或我们的竞争对手未来额外披露中期数据可能会导致我们普通股的价格波动。

此外，我们选择公开披露的关于特定研究或临床试验的信息通常是从更广泛的可用信息中选择的。您或其他人可能不同意我们确定的重要或其他适当的信息包括在我们的披露，我们决定不披露的任何信息最终可能会被

对于未来的决策、结论、观点、活动或其他有关特定候选产品或我们业务的重要性。如果我们报告的初步或尾线数据与后期、最终或实际结果不同，或如果其他人（包括监管机构）不同意得出的结论，我们获得批准和商业化任何候选产品的能力可能会受到损害，这可能会损害我们的业务、财务状况、经营业绩和前景。

由第三方在相同或不同地区或适应症中调查与我们相同候选产品进行的临床试验的不良结果可能会对我们此类候选产品的开发产生不利影响。

第三方在不同地区或适应症中调查与我们相同的候选产品的临床试验中可能会出现疗效不足、不良事件、不良副作用或其他不良结果。例如，根据沃罗诺伊许可协议，沃罗诺伊保留在一定期限后，在中华人民共和国、香港、澳门和台湾地区开发和商业化相同化合物的权利，如沃罗诺伊许可协议中规定的，包括我们称之为ORIC—114的化合物，以及在某些限制下，与其他人合作进行这种开发和商业化。我们无法控制Voronoi的临床试验或开发项目，Voronoi临床试验的不良结果可能会对我们的ORIC—114开发或甚至ORIC—114作为候选产品的可行性产生不利影响。我们可能需要向FDA或类似的外国监管机构报告Voronoi的不良事件或意外副作用，这可能会命令我们停止ORIC—114的进一步开发。

如果我们在临床试验中患者的登记和/或维护方面遇到延迟或困难，我们的监管提交或必要的上市批准可能会被推迟或阻止。

如果我们无法根据FDA、EMA或其他类似的外国监管机构的要求，找到并招募足够数量的合格患者参加这些试验，我们可能无法启动或继续我们的候选产品的临床试验。通常通过生物标记物测试，患者识别和登记是临床试验时间安排的重要因素。我们识别和招募符合条件的患者的能力可能有限，或者可能导致比我们预期的更慢的招募。如果患者识别被证明不成功，我们可能难以招募或维护适合我们产品候选的患者。同样，如果由于大流行的人员或试剂短缺而无法进行任何所需的实验室生物标记物测试，我们候选产品的试验登记人数可能会受到限制或比我们预期的要慢。

如果我们的临床试验站点限制了现场工作人员或由于全球大流行或其他公共卫生突发事件而暂时关闭，则我们临床试验中的患者登记和正在进行的临床试验中的患者维护可能会延迟或受到限制。例如，我们的某些临床试验地点在2020年暂时停止或推迟招募新患者，以应对新冠肺炎大流行。此外，由于联邦或州政府强加或建议的旅行和物理距离限制，或者患者在大流行期间不愿访问临床试验地点，患者可能无法出于剂量或数据收集目的访问临床试验地点。这些因素可能会推迟我们的临床试验和监管提交的预期读数。

如果我们的竞争对手正在为与我们的候选产品相同的适应症正在开发的计划进行临床试验，而原本有资格参加我们的临床试验的患者转而参加我们竞争对手的计划的临床试验，则患者登记可能会受到影响。患者登记参加我们当前或未来的临床试验可能会受到其他因素的影响，包括：

我们无法招募足够数量的患者参加我们的临床试验，这将导致重大延误，或者可能需要我们完全放弃一项或多项临床试验。在我们的临床试验中延迟登记可能会导致我们候选产品的开发成本增加，并危及我们获得销售候选产品的市场批准的能力。此外，即使我们能够招募足够数量的患者参加我们的临床试验，我们也可能难以在治疗和任何随访期内保持对临床试验的参与。

我们的业务和财务业绩可能会受到全球流行病或美国和世界其他地区其他公共卫生突发事件的不利影响。

由于全球大流行或其他突发公共卫生事件，我们可能会遇到可能严重影响我们的业务和临床试验的中断，包括：

我们将继续评估任何突发公共卫生事件对我们按计划有效开展业务运营的能力的影响，不能保证我们能够避免此类突发公共卫生事件或其后果对我们的业务造成实质性影响，包括对我们的业务造成破坏，以及整体或本行业的业务情绪低迷。

如果全球大流行或其他突发公共卫生事件对我们的业务、财务状况和经营业绩产生不利影响，它还可能会增加这一“风险因素”部分中描述的许多风险。

如果我们无法成功地为我们的候选产品开发任何所需的配套诊断测试，或者在开发此类配套诊断测试时遇到重大延误，或者依赖第三方来开发此类配套诊断测试，我们可能无法充分发挥我们候选产品的商业潜力。

我们正在探索预测性生物标志物，以确定临床试验的患者选择，并评估是否需要对我们的任何候选产品进行伴随诊断测试。通常，FDA希望同时审查和批准用于治疗及其伴随诊断的NDA和PMA提交，因此，

批准可能会推迟药物批准。2020年4月13日，FDA发布了关于开发和标签特定肿瘤治疗产品的伴随诊断的新指南，包括支持更广泛的标签声明而不是单个治疗产品的建议。2023年6月，FDA宣布了一项新的自愿试点计划，通过该计划，药品制造商可以向FDA提供用于招募患者进入临床试验以获得药物批准的诊断测试性能信息。根据对性能信息的评估，FDA将公布推荐的类似测试的最低性能特征，这些测试可用于选择接受获批药物治疗的患者，以帮助实验室识别特定的生物标志物，以开发实验室开发的测试或LDT，并确保这些测试在药物选择和改善癌症患者护理方面的性能更一致。2023年10月，FDA发布了一项拟议规则，建议逐步取消其对大多数LDTs的执法自由裁量权，并修订FDA的法规，明确体外诊断是《联邦食品、药品和化妆品法案》下的医疗器械，包括诊断产品的制造商是实验室的情况。我们将继续评估这些指导文件对我们的伴随诊断开发和策略的影响。这些指南文件以及FDA和其他监管机构的未来发布，包括FDA诊断测试和LTD法规的变更，可能会影响我们为候选产品开发伴随诊断产品的开发，并导致监管批准的延迟。我们可能需要进行额外的研究，以支持更广泛的主张。此外，如果其他获批的诊断产品能够扩大其标签声明以包括我们获批的药品，我们可能被迫放弃任何伴随诊断开发计划，或者我们可能无法在获批后有效竞争，这可能会对我们从销售获批产品和业务运营中产生收入的能力产生不利影响。

我们可能会依赖第三方为我们需要此类测试的候选产品设计、开发和制造配套诊断测试。为了取得成功，我们或我们的合作者需要解决一些科学、技术、监管和后勤方面的挑战。如果我们或此类第三方无法成功开发配套诊断，或在开发过程中遇到延迟，我们可能无法为当前和计划的临床试验招募足够的患者，我们候选产品的开发可能会受到不利影响，或者我们可能无法获得市场批准，我们可能无法实现我们候选产品的全部商业潜力。

我们可能会将我们的计划与其他疗法结合起来，这将使我们面临额外的风险。

我们可能会结合目前批准的一种或多种癌症疗法或正在开发中的疗法来开发我们的计划。患者可能无法忍受我们的候选产品与其他疗法联合使用，或者我们的候选产品与其他疗法联合使用可能会产生意想不到的后果。即使我们的任何候选产品获得上市批准或商业化，以便与其他现有疗法联合使用，我们仍将面临以下风险：FDA、EMA或其他类似的外国监管机构可能会撤销与我们的任何候选产品联合使用的疗法的批准，或者这些现有疗法可能会出现安全性、有效性、制造或供应问题。此外，我们的候选产品被批准使用的现有疗法本身也有可能失宠或被降级到更晚的治疗路线上。这可能导致需要为我们的候选产品或我们自己的产品确定其他组合疗法，这些产品将被从市场上撤下或在商业上不太成功。

我们还可能结合FDA、EMA或类似的外国监管机构尚未批准上市的一种或多种其他癌症疗法来评估我们的候选产品。我们将不能将任何候选产品与最终未获得营销批准的任何此类未经批准的癌症疗法结合在一起进行营销和销售。

如果FDA、EMA或其他类似的外国监管机构没有批准或撤销对这些其他疗法的批准，或者如果我们选择结合我们的候选产品进行评估的疗法出现安全性、有效性、商业采用、制造或供应问题，我们可能无法获得我们开发的任何一个或所有候选产品的批准或成功营销。

此外，如果与我们的候选产品组合使用的疗法或正在开发的疗法的第三方提供商无法生产足够的数量用于临床试验或我们候选产品的商业化，或者如果联合疗法的成本高得令人望而却步，我们的开发和商业化努力将受到损害，这将对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生不利影响。

我们的资源有限，正在集中精力开发ORIC-114、ORIC-944和ORIC-533，并推进我们的临床前计划。因此，我们可能无法利用最终可能被证明更有利可图的其他适应症或候选产品。

我们正在集中资源和努力开发ORIC-114、ORIC-944和ORIC-533，并推进我们的临床前计划。因此，由于我们的资源有限，我们可能会放弃或推迟寻求其他适应症或其他可能具有更大商业潜力的候选产品的机会。例如，我们打算在2024年第一季度完成ORIC-533的1b期临床试验的剂量递增部分，并评估战略合作伙伴关系，以开发ORIC-533与其他基于免疫的抗骨髓瘤疗法相结合。我们的资源分配决策可能导致我们无法利用可行的商业药物或有利可图的市场机会。我们在当前和未来研发活动上的支出可能不会产生任何商业上可行的药物。如果我们没有准确评估ORIC-114、ORIC-944、ORIC-533或我们的任何其他计划的商业潜力或目标市场，我们可能会放弃对该候选产品或计划的宝贵权利

通过合作、许可或其他战略安排，在对我们来说更有利的情况下，保留对该候选产品或计划的独家开发和商业化权利。

我们面临着激烈的竞争，如果我们的竞争对手比我们更快地开发和销售技术或产品，或者比我们开发的产品更有效、更安全或更便宜，我们的商业机会将受到负面影响。

生物技术和制药行业的特点是技术迅速进步，竞争激烈，非常重视专利和新产品以及候选产品。

我们的竞争对手已经开发、正在开发或可能开发与我们的候选产品竞争的产品、候选产品和工艺。我们成功开发和商业化的任何候选产品都将与现有疗法和未来可能出现的新疗法竞争。我们相信，有相当数量的产品目前正在开发中，并可能在未来投入商业使用，用于治疗我们可能尝试开发候选产品的条件。此外，我们的产品可能需要与医生在标签外用于治疗我们寻求批准的适应症的药物竞争。这可能会使我们很难用我们的产品取代现有的疗法。

尤其是肿瘤学领域的竞争非常激烈。我们在美国和国际上都有竞争对手，包括大型跨国制药公司、老牌生物技术公司、专业制药公司、新兴和初创公司、大学和其他研究机构。我们还与这些组织竞争招聘管理人员、科学家和临床开发人员，这可能会对我们的专业水平和执行业务计划的能力产生负面影响。我们还将在建立临床试验场地、为临床试验招募受试者以及在确定和许可新产品候选方面面临竞争。我们预计每个项目都将面临来自现有产品和正在开发的产品的竞争。

对于ORIC-114，我们知道强生有一种FDA批准的产品用于EGFR外显子20插入突变患者，第一三共与阿斯利康合作有一种FDA批准的产品用于HER2突变患者，包括HER2外显子20插入突变。我们还知道有几家公司正在开发针对EGFR或HER2外显子20插入突变和非典型EGFR突变的抑制剂，这些公司目前正在进行临床试验，其中包括Dizal制药公司、库利南肿瘤学公司与泰豪制药公司合作、拜耳公司、到达生物制药公司与Allist制药公司、勃林格-英格尔海姆公司、Blueprint Medicines公司、Enliven治疗公司、Merus N.V.公司、黑钻石治疗公司和蝎子治疗公司与Pierre Fabre公司合作。此外，西雅图遗传公司有一种FDA批准的产品，用于治疗HER2阳性乳腺癌患者，包括脑转移患者。我们还知道，Dizal制药公司和锡安制药公司正在与罗氏公司合作开发脑渗透抑制药，目前正在对HER2阳性乳腺癌患者进行临床试验。

对于ORIC-944，我们知道有几家公司正在开发通过抑制EZH2来对抗PRC2的抑制剂，这些公司目前正在进行临床试验，包括Ipsen、Morphosys、Daiichi Sankyo、辉瑞、上海海河制药、Treeline Biosciences、Evopoint Biosciences和韩米制药。据我们所知，Ascentage Pharma在癌症患者的临床试验中有一种变构PRC2抑制剂。

对于ORIC-533，我们知道有几家公司正在开发针对这一目标的抗体，这些公司正在进行临床试验，包括阿斯利康、诺华、Incell Corporation、Corvus制药公司、InNatural Pharma、天境生物、阿克苏、赛诺菲、雅可比奥制药公司和Phanes治疗公司。其他公司，如Arcus Biosciences与Gilead Sciences和Antengene合作，也有针对这一目标的小分子临床试验计划。据我们所知，在癌症患者的积极临床试验中，只有Antengene具有口服可用的小分子CD73抑制剂。

与我们相比，许多现有和潜在的竞争对手拥有更多的财务、制造、营销、药物开发、技术和人力资源以及商业专业知识。尤其是大型制药和生物技术公司，在临床测试、获得监管批准、招募患者和制造生物技术产品方面拥有丰富的经验。这些公司的研究和营销能力也比我们强得多，可能也有已经获得批准或处于开发后期阶段的产品，以及在我们的目标市场与领先公司和研究机构的合作安排。老牌制药和生物技术公司也可能大举投资，以加快新化合物的发现和开发，或者授权使用可能使我们开发的候选产品过时的新化合物。规模较小或处于早期阶段的公司也可能被证明是重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排，以及在获得对我们的计划补充或必要的技术方面。由于所有这些因素，我们的竞争对手可能会在我们之前获得FDA、EMA或其他类似外国监管机构的批准，或者在我们之前发现、开发或商业化我们领域的产品。此外，我们可能面临来自利用人工智能(AI)和其他计算方法进行药物发现或其他过程的公司日益激烈的竞争。其中一些竞争者自己和/或与合作伙伴参与药物发现，另一些竞争者利用人工智能开发可直接或间接用于药物发现的软件或其他工具。在某种程度上，这些或其他人工智能应用被证明是成功的，或者比我们的方法更成功，我们产品的开发

候选人可能会受到不利影响，减少对我们作为药物发现合作者的需求，或者在其他方面对我们的运营产生负面影响。

如果我们的竞争对手开发和商业化比我们可能开发的任何产品更安全、更有效、副作用更少、更方便、更广泛的标签、更有效的营销、更广泛的报销或更便宜的产品，我们的商业机会可能会减少或消失。我们的竞争对手也可能比我们更快地获得FDA、EMA或其他类似外国监管机构对其产品的营销批准，这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位。即使我们开发的候选产品获得了市场批准，如果到那时已经批准了任何竞争产品，它们的定价可能会比竞争对手的产品高出很多，导致竞争力下降。我们的竞争对手开发的技术进步或产品可能会使我们的技术或候选产品过时、缺乏竞争力或不经济。如果我们无法有效竞争，我们从销售我们可能开发的产品中获得收入的机会可能会受到不利影响，如果获得批准的话。

药品的制造是复杂的，我们的第三方制造商可能会在生产或供应链上遇到困难。如果我们的任何第三方制造商遇到这样的困难，我们为临床试验提供足够的候选产品或为患者提供产品的能力，如果获得批准，可能会被推迟或阻止。

制造药物，特别是大量制造药物是复杂的，可能需要使用创新技术。每批经批准的药品都必须经过身份、强度、质量、纯度和效力的彻底测试。制造药品需要专门为此目的设计和验证的设施，以及复杂的质量保证和质量控制程序。制造过程中任何地方的微小偏差，包括灌装、标签、包装、储存和运输以及质量控制和测试，都可能导致批次故障、产品召回或变质。当生产过程发生变化时，我们可能被要求提供临床前和临床数据，显示产品在这种变化前后的可比性、强度、质量、纯度或效力。如果在我们制造商的设施中发现微生物、病毒或其他污染，这些设施可能需要关闭很长一段时间以调查和补救污染，这可能会推迟临床试验并对我们的业务造成不利影响。使用生物衍生成分还可能导致危害指控，包括感染或过敏反应，或由于可能的污染而关闭产品设施。此外，我们可能会经历供应链中断或放缓，包括相关的制造、物流、劳动力供应或与我们使用的产品和材料的供应链相关的其他因素。如果我们的第三方制造商由于这些挑战或其他原因而无法生产足够数量的临床试验或商业化产品，我们的开发和商业化努力将受到损害，这将对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生不利影响。

更改候选产品的制造或配方的方法可能会导致额外的成本或延误。

随着候选产品从临床前和临床试验进展到上市批准和商业化，开发计划的各个方面，如制造方法和配方，在此过程中经常会发生变化，以努力优化产量和生产批量，最大限度地降低成本，并实现一致的质量和结果。这样的变化有可能无法实现这些预期目标。这些变化中的任何一个都可能导致我们的候选产品表现不同，并影响计划中的临床试验或使用改变后的材料进行的其他未来临床试验的结果。这可能会推迟临床试验的完成，需要进行过渡临床试验或重复一项或多项临床试验，增加临床试验成本，推迟我们候选产品的批准，并危及我们将候选产品商业化(如果获得批准)和创造收入的能力。

我们的候选产品可能无法在医生、患者、医疗保健付款人和医学界其他商业成功所必需的人中获得足够的市场接受度。

即使我们的候选产品获得监管部门的批准，它们也可能无法在医生、患者、第三方付款人和医学界其他人中获得足够的市场接受度。我们批准的任何候选产品的市场接受度将取决于许多因素，包括：

如果我们的任何候选产品获得批准，但没有获得医生、医院、医疗保健付款人和患者的足够程度的接受，我们可能无法从该候选产品产生或获得足够的收入，我们的财务业绩可能会受到负面影响。

我们开发的候选产品的市场机会，如果获得批准，可能仅限于某些较小的患者亚群。

癌症疗法有时被描述为一线、二线或三线，而FDA通常最初只批准针对某一特定用途的新疗法。当癌症被及早发现时，一线治疗，如化疗、激素治疗、手术、放射治疗或这些疗法的组合，有时足以治愈癌症或延长生命，而不是治愈。当先前的治疗无效时，对患者进行二线和三线治疗。不能保证我们开发的候选产品即使获得批准，也会被批准用于一线治疗，而且在获得任何此类批准之前，我们可能不得不进行额外的临床试验，这些试验可能成本高昂、耗时长，而且存在风险。

我们的目标癌症患者数量可能会比预期的要少。此外，我们开发的候选产品的潜在可寻址患者群体可能有限，或者可能无法接受我们的候选产品的治疗。当使用生物标记物驱动的识别和/或与疾病进展阶段相关的高度特异性标准时，监管部门的批准可能会将候选产品的市场限制为针对患者群体。

即使我们为任何批准的产品获得了相当大的市场份额，如果潜在的目标人群很少，如果没有获得额外适应症的营销批准，我们可能永远不会实现盈利。

我们可能不会成功地通过收购和许可证内来扩大我们的产品线。

我们相信，获取外部创新和专业知识对我们的成功至关重要；虽然我们计划在评估潜在的许可和收购机会时利用我们领导团队之前的业务发展经验，以进一步扩大我们的投资组合，但我们可能无法确定合适的许可或收购机会，即使我们这样做，我们未必能成功取得这些发牌和收购机会。第三方知识产权的许可或收购是一个竞争性的领域，几个更成熟的公司可能会采取策略，以许可或收购我们可能认为有吸引力或必要的第三方知识产权。由于这些公司的规模、资本资源以及更强的临床开发和商业化能力，这些公司可能比我们具有竞争优势。此外，认为我们是竞争对手的公司可能不愿意向我们转让或许可权利。我们也可能无法以允许我们的投资获得适当回报的条款授权或获取第三方知识产权。如果我们无法成功获得或收购其他候选产品以扩大我们的产品组合，我们的管道、竞争地位、业务、财务状况、经营业绩和前景可能会受到重大损害。

我们开发的任何候选产品可能会受到不利的第三方承保和报销做法以及定价法规的约束。

第三方付款人，包括政府卫生行政当局、私人健康保险公司、管理性医疗组织和其他第三方付款人，其承保范围和范围以及适当的报销对大多数患者能够负担得起昂贵的治疗至关重要。我们的任何候选产品获得营销批准的销售将在很大程度上取决于这些候选产品的成本将在多大程度上由第三方付款人支付和报销，无论是在美国还是在国际上。如果无法获得报销，或仅限于有限的级别，我们可能无法成功地将我们的候选产品商业化。即使提供了保险，批准的报销金额也可能不够高，不足以让我们建立或保持足够的定价，以实现足够的投资回报。承保范围和报销可能会影响我们获得营销批准的任何候选产品的需求或价格。如果无法获得保险和报销，或者报销仅限于有限的级别，我们可能无法成功地将我们获得营销批准的任何候选产品商业化。

与第三方付款人覆盖范围和新批准产品的报销有关的重大不确定性。例如，在美国，关于新产品报销的主要决定通常由中心做出，

医疗保险和医疗补助服务（CMS）是美国卫生和公众服务部（HHS）的一个机构。CMS决定新产品是否以及在多大程度上将在医疗保险下得到覆盖和报销，私人第三方支付者通常在很大程度上遵循CMS关于覆盖和报销的决定。然而，一个第三方付款人决定为候选产品提供保险，并不保证其他付款人也将为候选产品提供保险。因此，确定覆盖范围的过程往往既耗时又昂贵。这一过程将要求我们单独向每个第三方付款人提供使用我们产品的科学和临床支持，但不保证保险范围和充分的补偿将始终适用或首先获得。

越来越多的第三方付款人要求制药公司在标价的基础上向他们提供预定的折扣，并对医疗产品的定价提出挑战。此外，这些支付者越来越多地挑战价格，检查医疗必要性，审查候选医疗产品的成本效益。在获得新批准的药物的保险和补偿方面，可能会出现特别重大的延误。第三方付款人可以将覆盖范围限制在批准的清单上的特定候选产品，即所谓的处方表，其中可能不包括FDA批准的特定适应症的所有药物。我们可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明我们产品的医疗必要性和成本效益。尽管如此，我们的候选产品可能不被认为是医学上必要的或具有成本效益的。我们不能确保我们商业化的任何产品都可以获得保险和报销，如果可以报销，报销水平是多少。

此外，配套诊断测试需要单独承保和报销，并且不包括其配套药品或生物制品的承保和报销。适用于药品或生物制品的获得保险和报销的类似挑战也将适用于伴随诊断。此外，如果任何配套诊断提供商无法获得报销或报销不足，这可能会限制此类配套诊断的可用性，如果获得批准，这将对我们候选产品的处方产生负面影响。

在美国以外，治疗药物的商业化通常受到广泛的政府价格控制和其他市场法规的约束，我们相信，欧洲、加拿大和其他国家越来越重视成本控制举措，已经并将继续对治疗药物（如我们的候选产品）的定价和使用造成压力。在许多国家，特别是欧盟国家，作为国家卫生系统的一部分，医疗产品价格受到不同的价格控制机制的制约。在这些国家，在产品获得上市许可后，与政府当局的定价谈判可能需要相当长的时间。为了在某些国家获得报销或定价批准，我们可能需要进行临床试验，比较我们候选产品与其他可用疗法的成本效益。总的来说，这种制度下的产品价格大大低于美国。其他国家允许公司自行定价产品，但监督和控制公司利润。额外的外国价格控制或定价法规的其他变化可能会限制我们对候选产品的收费。因此，在美国以外的市场，我们产品的报销可能比美国减少，可能不足以产生商业上合理的收入和利润。

如果我们无法为第三方付款人的任何候选产品建立或维持承保范围和足够的报销，则这些产品的采用和销售收入将受到不利影响，如果获得批准，这反过来可能会对营销或销售这些候选产品的能力产生不利影响。承保政策和第三方付款人报销率可能随时发生变化。即使我们获得监管部门批准的一个或多个产品获得了有利的承保和报销状态，未来也可能实施不太有利的承保政策和报销费率。

我们的业务存在产品责任的重大风险，如果我们不能获得足够的保险范围，这种不能承保可能会对我们的业务和财务状况产生不利影响。

我们的业务使我们面临治疗疗法的开发、测试、制造和营销所固有的重大产品责任风险。产品责任索赔可能会延迟或阻止我们的开发计划的完成。如果我们成功销售产品，此类声明可能导致FDA、EMA或其他监管机构对我们产品、我们的生产工艺和设施或我们的营销计划的安全性和有效性进行调查。FDA、EMA或其他监管机构的调查可能会导致我们的产品召回或更严重的执法行动，限制其可能用于的获批适应症，或暂停或撤回批准。无论案情或最终结果如何，责任索赔也可能导致对我们产品的需求下降、损害我们的声誉、辩护相关诉讼的成本、占用管理层的时间和资源以及对试验参与者或患者的巨额金钱赔偿。我们目前有产品责任保险，我们认为适合我们的开发阶段，如果获得批准，可能需要在营销任何候选产品之前获得更高的等级。我们已经或可能获得的任何保险可能无法为潜在责任提供足够的保障。此外，临床试验和产品责任保险正变得越来越昂贵。因此，我们可能无法以合理成本获得足够的保险，以保障我们免受可能对我们的业务和财务状况造成不利影响的产品责任索赔所造成的损失。

从Expanded Access研究获得的信息可能无法可靠地预测我们的候选产品在我们的临床试验中的疗效，并可能导致可能对我们的业务造成实质性损害的不良事件。

我们可能支持的扩大准入研究可能是不受控制的，由个别研究人员进行，并且不严格遵守GCP，所有这些都可能导致与我们临床试验中的治疗效果不同的治疗效果。这些研究仅提供了监管审查有效性的坊间证据。这些研究的患者数据不是被设计成作为研究结果进行汇总或报告的，可能具有很高的变异性。

扩大准入研究为监管审查提供了支持性的安全信息。进行这些研究的医生可能会以与方案不一致的方式使用我们的候选产品，包括在儿童和病情超出我们临床试验研究范围的个人身上。此外，通过扩大准入研究获得未经批准药物的患者患有危及生命的疾病，通常已经用尽了所有其他可用的治疗方法。在这些患者中，发生严重不良事件的风险很高，这可能归因于我们的候选产品。这可能会对我们候选产品的安全状况产生负面影响，可能会导致重大延迟或无法成功将我们的候选产品商业化，并可能对我们的业务造成实质性损害。

与监管审批和其他法律合规事项相关的风险

我们可能无法获得美国或外国监管机构的批准，因此可能无法将我们的候选产品商业化。

我们的候选产品现在并将继续遵守广泛的政府法规，其中包括药物的研究、测试、开发、生产、安全性、有效性、批准、记录保存、报告、标签、储存、包装、广告和促销、定价、营销和分销。严格的临床前测试和临床试验以及广泛的监管审批程序必须在美国和许多外国司法管辖区顺利完成，才能批准新药上市。满足这些和其他监管要求是昂贵的、耗时的、不确定的，而且会出现意外的延误。我们无法保证我们可能开发的任何候选产品将通过所需的临床测试取得进展，并获得我们开始销售所需的监管批准。

我们没有进行、管理或完成大规模或关键性临床试验，也没有管理FDA或任何其他监管机构的监管批准程序。获得FDA和其他监管机构批准所需的时间是不可预测的，需要成功完成广泛的临床试验，通常需要多年时间，具体取决于候选产品的类型、复杂性和新颖性。FDA及其外国同行在评估临床试验数据时使用的标准在药物开发过程中可能而且经常发生变化，这使得很难确定地预测这些标准将如何应用。我们还可能会遇到因新的政府法规（包括未来的立法或行政行动）或在药物开发、临床试验和FDA监管审查期间FDA政策的变化而导致的意外延误或成本增加。

任何延误或未能寻求或取得所需批准，将对我们从我们正在开发及寻求批准的任何特定候选产品产生收入的能力造成重大不利影响。此外，任何监管部门批准的药物上市可能会受到重大限制，我们可能会销售、推广和宣传药物或标签或其他限制。此外，FDA有权要求REMS计划作为批准NDA的一部分，或在批准后，这可能会对获批药物的分销或使用施加进一步的要求或限制。这些要求或限制可能包括将处方限制在接受过专业培训的某些医生或医疗中心，将治疗限制在符合某些安全使用标准的患者，并要求接受治疗的患者登记注册。这些限制和限制可能严重限制药物的市场规模，并影响第三方支付者的偿还。

我们还受到许多外国监管要求的约束，其中包括临床试验的进行、制造和营销授权、定价和第三方报销。外国监管审批流程因国家/地区而异，通常包括与上述FDA批准相关的所有风险，以及可归因于满足外国司法管辖区当地法规的风险。此外，获得批准所需的时间可能与获得FDA批准所需的时间不同。

FDA、EMA和其他类似的外国监管机构可能不接受在其管辖范围外进行的试验数据。

我们已经在美国进行了临床试验，现在仍然在进行。我们可能会选择在国际上进行更多的临床试验，包括在韩国和澳大利亚进行ORIC-114的1b阶段试验。FDA、EMA或其他类似的外国监管机构接受在其各自管辖范围外进行的临床试验的研究数据可能会受到某些条件的限制。如果美国临床试验的数据打算作为在美国以外的外国上市批准的基础，临床试验和批准的标准可能会有所不同。不能保证任何美国或外国监管当局会接受在其适用管辖权之外进行的审判的数据。如果FDA、EMA或任何适用的外国监管机构不接受此类数据，将导致需要

额外的试验，这将是昂贵和耗时的，并延误我们的业务计划的各个方面，并可能导致我们的产品候选在适用司法管辖区得不到商业化批准或许可。

英国退欧和监管框架的不确定性以及英国(UK)、欧盟和其他司法管辖区未来的立法可能会导致国际多中心临床试验的执行、通过药物警戒计划监测不良事件、评估新医药产品的益处-风险概况以及确定跨不同司法管辖区的上市授权。监管框架中的不确定性还可能导致活性药物成分和成品的供应和分配以及进出口中断。这种干扰可能会给正在进行的临床试验造成供应困难。对监管框架的破坏、未来监管的不确定性以及现有法规的变化的累积影响可能会增加我们在欧盟和/或英国的产品营销授权和商业化的开发周期，并增加我们的成本。我们无法预测这些变化和未来监管对我们的业务或运营结果的影响。

在一个司法管辖区获得并保持对我们候选产品的监管批准，并不意味着我们将成功地在其他司法管辖区获得我们候选产品的监管批准。

在一个司法管辖区获得并维持对我们候选产品的监管批准并不保证我们能够在任何其他司法管辖区获得或维持监管批准。例如，即使FDA或EMA授予候选产品的上市批准，外国司法管辖区的类似监管机构也必须批准候选产品在这些国家的生产、营销和推广以及报销。然而，一个司法管辖区未能或延迟获得监管批准可能会对其他司法管辖区的监管批准过程产生负面影响。批准程序因司法管辖区而异，可能涉及的要求和行政审查期与美国不同，包括额外的临床前研究或临床试验，因为在一个司法管辖区进行的临床试验可能不被其他司法管辖区的监管机构接受。在美国以外的许多司法管辖区，候选产品必须获得报销批准，然后才能批准在该司法管辖区销售。在某些情况下，我们打算为我们的产品收取的价格也需要得到批准。

获得外国监管批准以及建立和维持对外国监管要求的遵守可能会给我们带来重大延误、困难和成本，并可能推迟或阻止我们的产品在某些国家/地区推出。如果我们或任何未来的合作伙伴未能遵守国际市场的监管要求或未能获得适用的营销批准，我们的目标市场将会减少，我们实现潜在产品候选产品全部市场潜力的能力将受到损害。

即使我们的候选产品获得了监管部门的批准，它们也将受到重大的上市后监管要求和监督。

我们可能就候选产品获得的任何监管批准将要求向监管机构提交报告，并进行持续监督，以监测候选产品的安全性和有效性，可能包含与特定年龄组的使用限制、警告、预防措施或禁忌症相关的重大限制，并可能包括繁重的批准后研究或风险管理要求和监管检查。例如，FDA可能会要求REMS以批准我们的候选产品，这可能需要药物指南、医生培训和沟通计划或其他元素以确保安全使用，如限制分销方法、患者登记和其他风险最小化工具。如果FDA发现用于支持批准的临床数据不足以代表真实世界患者人群的多样性，FDA可能要求获得批准后代表性不足的人群的额外数据，包括作为上市后要求，或者FDA可能与申请人达成书面协议，收集额外数据作为上市后承诺。此外，如果FDA或外国监管机构批准我们的候选产品，我们的候选产品的生产工艺、标签、包装、分销、不良事件报告、储存、广告、促销、进口、出口和记录保存将受到广泛和持续的监管要求的约束。这些要求包括提交安全性和其他上市后信息和报告、注册以及我们在批准后进行的任何临床试验的持续遵守cGMP和GCP。此外，药品生产商及其设施须接受FDA和其他监管机构的持续审查和定期、突击检查，以符合cGMP法规和标准。如果我们或监管机构发现产品之前未知的问题，例如严重度或频率超出预期的不良事件，或产品生产设施的问题，监管机构可能会对该产品、生产设施或我们施加限制，包括要求召回或从市场撤回产品或暂停生产。此外，未能遵守FDA、EMA和其他类似的外国监管要求可能会使我们公司受到行政或司法制裁，包括：

此外，FDA严格监管可能对药品做出的促销声明。特别是，产品不得用于未经FDA批准的用途，如产品批准的标签所示。FDA和其他机构积极执行禁止推广标签外使用的法律法规，被发现不当推广标签外使用的公司可能会受到重大的民事，刑事和行政处罚。

上述任何事件或处罚的发生可能会抑制我们将候选产品商业化的能力，如果获得批准，并产生收入。

FDA和其他监管机构积极执行禁止推广非标签使用的法律法规。

如果我们的任何候选产品获得批准，并且我们被发现不正当地推广这些产品的标签外用途，我们可能会承担重大责任。FDA和其他监管机构严格监管可能对处方产品(如我们的候选产品)提出的促销主张，如果获得批准的话。特别是，产品不得用于未经FDA或其他监管机构批准的用途，如产品经批准的标签所反映的那样。例如，如果我们获得了ORIC-533作为多发性骨髓瘤治疗药物的营销批准，医生仍可能以与批准的标签不一致的方式为他们的患者使用我们的产品。如果我们被发现推广了这种标签外的使用，我们可能会承担重大责任。美国联邦政府已对涉嫌不当推广标签外使用的公司处以巨额民事和刑事罚款，并禁止几家公司从事标签外促销。FDA还要求公司签订同意法令或永久禁令，根据这些法令或永久禁令，改变或限制特定的促销行为。如果我们不能成功地管理我们的候选产品的推广，如果获得批准，我们可能会承担重大责任，这将对我们的业务和财务状况产生实质性的不利影响。

如果FDA要求我们获得与我们的任何候选产品或一组治疗产品的批准相关的配套诊断测试的批准，而我们没有获得或在获得FDA对诊断测试的批准方面面临延误，我们将无法将候选产品商业化，我们的创收能力将受到实质性损害。

在开发我们潜在的候选产品时，我们可能会开发或与合作者合作，开发或获得配套诊断测试，以识别疾病类别中可能从我们的计划中获得选择性和有意义好处的患者亚组。这样的配套诊断技术将在我们的临床试验以及我们的候选产品商业化过程中使用。为了成功地结合这些配套诊断技术开发候选产品并将其商业化，我们或我们的合作者需要解决一些科学、技术、监管和后勤方面的挑战。根据FDA的指导，如果FDA确定配套诊断设备对于安全有效地使用新的治疗产品或适应症是必不可少的，如果配套诊断没有在候选产品获得批准的同时获得批准或批准，FDA通常不会批准该治疗产品或新的治疗产品适应症。到目前为止，FDA要求所有癌症治疗的配套诊断测试都必须获得市场批准。多个外国监管机构也将体外伴随诊断作为医疗设备进行监管，在这些监管框架下，可能会要求进行临床试验，以证明我们目前的诊断和我们可能开发的任何未来诊断的安全性和有效性，我们预计在商业化之前需要单独的监管批准或批准。

作为治疗产品标签的一部分，伴随诊断的批准限制了治疗产品的使用，仅限于那些表达某些生物标志物或伴随诊断旨在检测的特定遗传改变的患者。如果FDA、EMA或类似的监管机构要求我们的任何候选产品的伴随诊断产品的批准，无论是在候选产品批准之前还是同时，我们和/或未来的合作者在开发和获得这些伴随诊断产品的批准方面可能会遇到困难。如果我们或第三方合作者延迟或未能开发配套诊断产品或获得监管批准，则可能会延迟或阻止我们相关候选产品的批准或继续上市。此外，2020年4月，FDA发布了关于开发和标签特定肿瘤治疗产品的伴随诊断的新指南，包括支持更广泛的标签声明而不是单个治疗产品的建议。2023年10月，FDA发布了一项拟议规则，建议逐步取消其对大多数LDTs的执法自由裁量权，并修改FDA的法规，明确体外诊断是联邦食品、药品和化妆品法案下的医疗器械，包括诊断产品的制造商是医疗器械。

实验室我们将继续评估该指南对我们的伴随诊断开发和策略的影响。本指南以及FDA和其他监管机构的未来发布可能会影响我们为候选产品开发的伴随诊断，并导致监管部门批准的延迟。我们可能需要进行额外的研究，以支持更广泛的主张。此外，如果其他获批的诊断产品能够扩大其标签声明以包括我们获批的药品，我们可能被迫放弃伴随的诊断开发计划，或者我们可能无法在获批后有效竞争，这可能会对我们从销售获批产品和业务运营中产生收入的能力产生不利影响。此外，我们可能会依赖第三方为我们可能需要此类测试的候选产品设计、开发和制造配套诊断测试。如果我们达成这样的合作协议，我们将依赖于我们未来合作者在开发和获得这些伴随诊断的批准方面的持续合作和努力。在开发和监管批准过程中，可能需要解决诸如选择性/特异性、分析验证、重现性或伴随诊断的临床验证等问题。此外，即使来自临床前研究和早期临床试验的数据似乎支持候选产品的伴随诊断的开发，在后期临床试验中生成的数据可能无法支持伴随诊断的分析和临床验证。我们和我们未来的合作者在开发、获得监管批准、生产和商业化伴随诊断产品方面可能遇到的困难，类似于我们在候选产品本身方面面临的困难，包括获得监管批准或批准、以商业规模生产足够数量并符合适当质量标准以及获得市场认可等方面的问题。如果我们无法成功地为候选产品开发配套诊断，或在开发过程中遇到延误，候选产品的开发可能会受到不利影响，候选产品可能无法获得上市批准，并且我们可能无法充分发挥获得上市批准的候选产品的商业潜力。因此，我们的业务、经营业绩及财务状况可能受到重大损害。此外，与我们签订合同的诊断公司可能会决定停止销售或生产我们预期用于候选产品开发和商业化的配套诊断检测，或者我们与该诊断公司的关系可能会终止。我们可能无法与另一家诊断公司达成协议，以获得替代诊断测试的供应，用于我们候选产品的开发和商业化，或在商业上合理的条款下这样做，这可能会对我们候选产品的开发或商业化造成不利影响和/或延迟。

我们可能会为我们的一个或多个候选产品寻求FDA的快速通道认证。即使我们的一个或多个候选产品获得快速通道认证，我们也可能无法获得或维持与快速通道认证相关的好处。

快速通道指定旨在促进严重疾病治疗的开发和加快审查，并满足未满足的医疗需求。快速通道项目可能会受益于与FDA的早期和频繁沟通、潜在的优先审查以及提交滚动申请以进行监管审查的能力。快速通道指定适用于候选产品和正在研究的特定适应症。如果我们的任何候选产品获得快速通道认证，但不继续符合快速通道认证的标准，或者如果我们的临床试验因意外不良事件或临床供应问题而延迟、暂停或终止，或暂停临床，我们将无法获得与快速通道项目相关的利益。此外，快速通道指定不会改变批准标准。仅仅快速通道指定并不能保证FDA优先审查程序的资格。

我们可能无法为我们的候选产品获得孤儿药物指定或获得或维持孤儿药物独家经营权，即使我们这样做了，这种排他性也可能不会阻止FDA、EMA或其他类似的外国监管机构批准竞争对手的产品。

包括美国和欧盟在内的一些司法管辖区的监管机构可能会将用于相对较少患者人群的药物指定为孤儿药。根据ODA，FDA可以指定一种产品为孤儿药，如果它是一种旨在治疗罕见疾病或病症的药物，通常定义为美国每年患者人数少于20万人，或患者人数超过200人，在美国，没有合理预期开发药物的成本将从美国的销售中收回。我们的目标适应症可能包括患者人群较多的疾病，也可能包括孤儿适应症。然而，无法保证我们将能够为我们的候选产品获得孤儿名称。

在美国，指定孤儿药物使一方有权获得财政激励，如为临床试验费用、税收优惠和用户费用减免提供赠款资金的机会。此外，如果具有孤儿药物名称的产品随后获得FDA对其具有此类名称的疾病的第一次批准，则该产品有权获得孤儿药物排他性。美国的孤儿药物排他性规定，FDA不得批准任何其他申请，包括完整的NDA，在七年内销售相同适应症的同一药物，除非在有限的情况下。在欧洲适用的专营期为10年。如果一种药物不再符合孤儿药物指定的标准，或者如果该药物的利润足够高，从而不再有理由获得市场排他性，那么欧洲的排他性期限可以缩短到六年。

即使我们获得了候选产品的孤儿药指定，我们也可能无法获得或维持该候选产品的孤儿药独占权。我们可能不是第一个获得上市批准的候选产品，我们已获得孤儿药指定的适应症，因为开发相关的不确定性，

医药产品。此外，如果我们寻求批准的适应症比FDA指定的适应症更广泛，则在美国的独家营销权可能会受到限制，或者如果FDA后来确定指定申请存在重大缺陷，或者如果我们无法确保我们能够生产足够数量的产品以满足罕见疾病或病症患者的需求，则可能会失去独家营销权。此外，即使我们获得了一种产品的孤儿药排他性，该排他性可能无法有效地保护产品免受竞争，因为具有不同活性部分的不同药物可能被批准用于相同的条件。即使在孤儿药获得批准后，FDA也可以随后批准具有相同活性部分的相同药物用于相同条件，如果FDA得出结论认为后一种药物在临床上更优越，因为它被证明是更安全，更有效或对患者护理作出了重大贡献，或者具有孤儿药排他性的产品制造商无法维持足够的产品数量。根据法院的判决， Catalyst Pharms，Inc.诉Becera案，1299《联邦判例汇编》第14卷(第11巡回法庭)2021年1月，FDA在《联邦纪事报》上发布了一份通知，澄清说，尽管该机构遵守了法院在2021年1月发布的命令触媒，FDA打算继续将其对该法规的长期解释应用于触媒命令—即，FDA将继续将非专利药物的排他性范围与药物获批的用途或适应症捆绑在一起，这允许其他申办者在尚未获批的同一孤儿指定疾病或病症中获得新用途或适应症的批准。目前尚不清楚未来的诉讼、立法、机构决定和行政行为将如何影响孤儿药排他性的范围。孤儿药指定既不会缩短药物的开发时间或监管审查时间，也不会使候选产品在监管审查或批准过程中具有任何优势，也不会使候选产品优先审查。

在适当的情况下，我们计划通过使用加速注册途径，获得FDA或类似的外国监管机构的批准。如果我们无法获得这样的批准，我们可能被要求进行超出我们预期的额外的临床前研究或临床试验，这可能会增加获得必要的市场批准的费用，并推迟收到必要的市场批准。即使我们获得了FDA的加速批准，如果我们的验证性试验没有证实临床益处，或者如果我们不遵守严格的上市后要求，FDA可能会寻求撤销加速批准。

在可能的情况下，我们计划在高度未满足需求的领域推行加速发展战略。我们可能会为我们的一个或多个候选产品寻求加速批准途径。根据《联邦食品、药品和化妆品法案》中的加速批准条款，以及FDA的实施条例，FDA可以加速批准用于治疗严重或终身疾病的候选产品，当确定候选产品对替代终点或中间临床终点具有合理可能性的影响时，与现有疗法相比，具有有意义的治疗获益的威胁性疾病预测临床效益。《食品和药物综合改革法案》对FDA的权力机构及其监管框架进行了几项修改，其中包括对加速批准途径的改革，例如要求FDA明确批准后研究要求的条件，并规定FDA因不符合批准后要求而快速撤回产品的程序。

FDA认为临床益处是在特定疾病的背景下具有临床意义的积极治疗效果，例如不可逆转的发病率或死亡率。为了加速审批，替代终点是一种标记，例如实验室测量、放射图像、体征或其他被认为可以预测临床益处但本身并不是临床益处的衡量标准。中间临床终点是可以在对不可逆发病率或死亡率的影响之前进行测量的临床终点，其合理地可能预测对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的影响。加速批准途径可用于新药相对于现有疗法的优势可能不是直接的治疗优势，但从患者和公共卫生的角度来看是临床上重要的改善的情况。如果获得批准，加速批准通常取决于赞助商同意以勤奋的方式进行额外的批准后验证性研究，以验证和描述药物的临床益处。如果此类批准后研究未能证实该药物的临床益处，FDA可能会撤回对该药物的批准。

在寻求加速批准之前，我们将征求FDA的反馈，否则将评估我们寻求和获得此类加速批准的能力。不能保证在我们对反馈和其他因素进行评估后，我们将决定寻求或提交保密协议以获得加速批准或任何其他形式的加速开发、审查或批准。同样，不能保证在FDA随后的反馈之后，我们将继续寻求或申请加速批准或任何其他形式的加速开发、审查或批准，即使我们最初决定这样做。此外，如果我们决定提交加速批准或其他快速监管指定(例如，突破性治疗指定)的申请，则不能保证此类提交或申请将被接受，或任何加速的开发、审查或批准将被及时批准，或根本不能保证。FDA或其他类似的外国监管机构也可以要求我们在考虑我们的申请或批准任何类型的申请之前进行进一步的研究。如果我们的候选产品未能获得加速批准或任何其他形式的加速开发、审查或批准，将导致该候选产品商业化的时间更长，可能会增加该候选产品的开发成本，并可能损害我们在市场上的竞争地位。

我们可能会面临当前法规和未来立法的变化带来的困难。

现有的监管政策可能会发生变化，并且可能会颁布额外的政府法规，这可能会阻止、限制或延迟我们候选产品的监管批准。我们无法预测未来的立法或行政行动可能引起的政府监管的可能性、性质或程度，无论是在美国或国外。如果我们行动缓慢或无法适应现有要求的变化或采纳新的要求或政策，或者如果我们无法维持监管合规，我们可能会失去我们可能已获得的任何营销批准，我们可能无法实现或维持盈利能力。

例如，2010年3月，经2010年《医疗保健和教育和解法案》（以下简称ACA）修订的《2010年患者保护和平价医疗法案》（Patient Protection and Affordable Care Act of 2010）获得通过，这极大地改变了政府和私人保险公司为医疗提供资金的方式，并继续对美国制药行业产生重大影响。自颁布以来，立法和司法努力废除、取代或修改部分或全部《反腐败法》。2021年6月，美国最高法院认定德克萨斯州和其他挑战者没有挑战ACA的法律地位，在未就ACA的合宪性作出具体裁决的情况下驳回了此案。目前尚不清楚拜登政府颁布的未来诉讼和医疗保健措施将如何影响ACA的实施、我们的业务、财务状况和运营业绩。遵守任何新法例或撤销根据ACA实施的更改可能会耗费大量时间及成本，对我们的业务造成重大不利影响。

此外，自《反腐败法》颁布以来，美国提出并通过了其他立法修改。这些变化包括从2013年4月1日起，每个财政年度向提供者支付的医疗保险费用总额减少最多2%，除非国会采取额外行动，否则将持续到2032年。2013年1月，奥巴马总统签署了《2012年美国纳税人救济法》，该法案除其他外，减少了对几家提供者的医疗保险支付，并将政府收回多付给提供者的诉讼时效期限从三年延长到五年。这些新法律可能导致医疗保险和其他医疗保健资金的进一步减少，这可能会对我们的药物客户（如果获得批准）以及相应的我们的财务运营产生重大不利影响。

此外，最近政府对药品制造商为其上市产品定价的方式进行了加强审查，这导致了几次国会调查，并提出并颁布了联邦和州立法，旨在提高产品定价的透明度，审查定价与制造商患者方案之间的关系，改革药品政府项目报销办法。例如，2021年的《美国救援计划法案》取消了制造商向州医疗补助计划支付的医疗补助计划回扣的法定上限。取消此上限可能要求制药制造商支付的回扣高于其销售产品所获得的回扣，这可能会对我们的业务造成重大影响。2022年8月，国会通过了《2022年降低通货膨胀法案》（IRA），其中包括对制药行业和医疗保险受益人有重大影响的处方药条款，包括允许联邦政府就某些高价单一来源医疗保险药物谈判最高公平价格，对不遵守药品价格谈判要求的制造商征收罚款和消费税，要求所有医疗保险B部分和D部分药物的通货膨胀回扣，有限的例外情况，如果他们的药品价格增长速度超过通货膨胀，并重新设计医疗保险D部分，以减少受益人的自付处方药费用，以及其他变化。包括制药公司、美国商会、国家输液中心协会、全球结肠癌协会和美国制药研究和制造商在内的各种行业利益相关者已经对联邦政府提起诉讼，声称IRA的价格谈判条款违宪。这些司法挑战以及政府实施的未来立法、行政和行政行动以及机构规则对我们和整个制药行业的影响尚不清楚。此外，IRA带来的不确定性，包括其对药品定价的长期影响，可能会对行业的投资、公司估值、基于版税的收益、合并和收购产生负面影响。此外，拜登政府于2022年10月发布了一项额外的行政命令，指示卫生和社会服务部提交一份报告，说明如何进一步利用医疗保险和医疗补助创新中心来测试降低医疗保险和医疗补助受益人药品成本的新模式。这些立法、行政和行政行动以及拜登政府实施的任何未来医疗措施和机构规则对我们和整个制药行业的影响尚不清楚。成本控制措施或其他医疗改革的实施可能会阻止我们产生收入，实现盈利，或在获得批准的情况下将我们的候选产品商业化。遵守任何新法规及监管变动可能会耗费大量时间及成本，对我们的业务造成重大不利影响，并使我们承担更大的责任。

在州一级，立法机构越来越多地通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制、营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。许多州正在考虑或最近已经颁布了州药品价格透明度和报告法，这可能会大幅增加我们的合规负担，并使我们在获得监管部门批准后开始商业化后，根据此类州法律承担更大的责任。 此外，FDA最近授权佛罗里达州从加拿大进口某些处方药，为期两年，以帮助降低药品成本，前提是佛罗里达州的医疗保健管理局符合FDA规定的要求。其他州可能会效仿佛罗里达州。我们

无法预测美国联邦或州医疗保健立法的未来走向，旨在扩大医疗保健的可用性，控制或降低医疗保健的成本。该等法律或监管框架的任何进一步变动会减少我们的收入或增加我们的成本，亦可能对我们的业务、财务状况及经营业绩造成重大不利影响。

此外，2018年5月30日，2017年Trickett Wendler、Frank Mongiello、Jordan McLinn和Matthew Bellina Right to Trial Act(Right To Trial Act)签署成为法律。除其他事项外，该法律还为某些患者提供了一个联邦框架，允许他们访问某些已完成第一阶段临床试验并正在进行调查以获得FDA批准的研究用新产品。在某些情况下，符合条件的患者可以在不参加临床试验和根据FDA扩大准入计划获得FDA许可的情况下寻求治疗。根据《试用权法案》，药品制造商没有义务将其产品提供给符合条件的患者。

我们预计，ACA以及未来可能采取的其他医疗改革措施，可能会导致更严格的覆盖标准，并对我们收到的任何批准产品的价格构成额外的下行压力。联邦医疗保险或其他政府计划报销的任何减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻止我们创造收入、实现盈利或将我们的候选产品商业化。

已提出立法和管理建议，以扩大生物技术产品的批准后要求，并限制销售和促销活动。我们无法确定是否会颁布额外的立法变更，或者FDA法规、指南或解释是否会变更，或者这些变更对我们候选产品的上市批准（如有）可能产生什么影响。此外，国会对FDA批准程序的审查力度加大，可能会大大推迟或阻止上市批准，并使我们面临更严格的产品标签和上市后测试和其他要求。如果最高法院推翻或削减， 雪佛龙在对FDA和其他机构的诉讼中，将尊重监管机构的原则，更多的公司可能会对FDA提起诉讼，挑战FDA的长期决定和政策，这可能会破坏FDA的权威，导致行业的不确定性，并扰乱FDA的正常运作，这可能会推迟FDA对我们上市申请的审查。

此外，欧盟健康数据的收集、使用和其他处理受一般数据保护条例(GDPR)的监管，该条例在某些条件下将欧盟数据保护法的地理范围扩大到非欧盟实体，并对公司施加了实质性的义务，并为个人施加了新的权利。不遵守GDPR和欧盟成员国适用的国家数据保护法可能会导致高达20,000,000欧元的罚款或上一财政年度全球年营业额的4%(以较高者为准)，以及其他行政处罚和责任。GDPR增加了我们在可能处理的个人数据方面的责任和责任，我们可能需要建立额外的机制，以努力遵守GDPR或其他与隐私、数据保护和网络安全有关的法律和法规。这可能是繁重的，如果我们遵守GDPR或其他适用法律和法规的努力不成功，可能会对我们的业务产生不利影响。此外，欧洲法院(ECJ)在2020年宣布欧盟-美国隐私盾牌无效，并对使用欧盟委员会(SCCS)发布的标准合同条款的公司施加了额外要求，包括要求使用最新的SCC。英国还发布了更新后的标准合同条款，也要求执行。欧洲法院关于跨境数据转移的决定和其他事件可能会对从欧洲经济区、英国和瑞士向美国转移个人数据施加额外的义务，并可能要求我们修改我们的政策和做法，并参与额外的合同谈判，每一次谈判都可能增加我们的成本和义务，并限制我们将个人数据从这些地区有效地转移到美国的能力。

此外，英国已经实施了实施和补充GDPR的立法，对不遵守GDPR的处罚最高可达1750万GB或全球收入的4%。然而，在英国退出欧盟后，英国数据保护监管的各个方面，包括跨境数据传输方面，在中长期内仍不清楚。为了遵守欧盟和英国的不同隐私和数据保护要求，我们可能会被要求招致巨额成本和支出。更广泛地说，我们可能会根据GDPR以及适用的欧盟成员国和英国的隐私和数据保护法，因我们采取的任何措施而招致责任、费用、成本和其他运营损失。

最后，州法律和外国法律可能普遍适用于我们维护的信息的隐私和安全，并且可能在很大程度上彼此不同，从而使合规工作复杂化。例如，于2020年1月1日生效的2018年加州消费者隐私法(CCPA)赋予加州居民更大的权利，可以访问和要求删除他们的个人信息，选择不分享某些个人信息，并获得有关他们的个人信息被如何使用的详细信息。此外，CCPA(A)允许加州总检察长执行，每次违规(即每人)罚款2,500美元或每次故意违规罚款7,500美元，以及(B)授权私人诉讼就某些数据泄露追讨法定损害赔偿。虽然CCPA豁免了1996年《健康保险携带和责任法案》(HIPAA)监管的一些数据和某些临床试验数据，但CCPA可能会增加我们的合规成本，并可能增加我们在收集有关加州居民的其他个人信息方面的潜在责任。此外，加州隐私权法案(CPRA)于2020年11月获得加州选民的批准，并于2023年1月1日在大部分方面生效。CPRA大幅修改了CCPA，这可能需要我们修改我们的做法和政策，并可能进一步增加我们的合规成本和潜力

责任。许多其他州的立法机构正在考虑或已经颁布了类似的法律，这些法律将需要持续的合规努力和投资，这可能会增加我们的潜在责任，并对我们的业务产生不利影响。例如，科罗拉多州、康涅狄格州、犹他州和弗吉尼亚州已经颁布了类似于2023年生效的CCPA和CPRA的立法；佛罗里达州、蒙大拿州和德克萨斯州已经颁布了类似的立法，将于2024年生效；田纳西州、爱荷华州、特拉华州和新泽西州已经颁布了类似的立法，将于2025年生效；印第安纳州也颁布了类似的立法，将于2026年生效。此外，其他州还颁布了涵盖健康信息收集、使用、披露和/或其他处理的某些方面的法律，例如华盛顿的《我的健康，我的数据法案》，其中规定了私人诉权。

在美国、欧洲经济区和其他地方，有关隐私、数据保护、数据安全和其他事项的法律和法规的解释和应用往往是不确定、相互矛盾和不断变化的。任何未能或被认为未能遵守联邦、州或外国法律或法规，或合同或其他法律义务，都可能导致个人、监督当局或其他法律或监管当局的索赔、警告、通信、请求或调查，以及监管调查或其他诉讼。这些法律、法规和其他实际或声称的义务可能会被以与我们的实践不一致的方式解释和应用。如果是这样的话，这可能会导致由监管机构或其他人发起的索赔、要求和诉讼或其他诉讼，以及罚款、处罚、损害赔偿或其他责任，以及政府强制要求我们改变做法的命令，这可能会对我们的业务产生不利影响。我们努力遵守与隐私、数据保护、数据安全和其他事项相关的新出现和不断变化的法律和法规要求，可能会导致我们产生成本或要求我们改变业务做法，这可能会损害我们的业务、财务状况以及运营和前景。

美国食品和药物管理局、美国证券交易委员会和其他政府机构的资金不足可能会阻碍他们聘用和留住关键领导层和其他人员的能力，阻止新产品和服务的及时开发或商业化，或者以其他方式阻止这些机构履行我们业务运营可能依赖的正常业务职能，这可能会对我们的业务产生负面影响。

FDA审查和批准新产品的能力可能受到各种因素的影响，包括政府预算和资金水平、雇用和留住关键人员以及接受用户费用支付的能力，以及法律、法规和政策变化。因此，该机构的平均审查时间近年来一直在波动。此外，政府为美国证券交易委员会和我们的业务可能依赖的其他政府机构提供的资金，包括那些为研发活动提供资金的机构，都受到政治进程的影响，而政治进程本身就是不稳定和不可预测的。

FDA和其他机构的中断也可能会减缓新药由必要的政府机构审查和/或批准所需的时间，这将对我们的业务造成不利影响。例如，近年来，包括2018年和2019年，美国政府多次关闭，某些监管机构，如FDA和SEC，不得不解雇关键员工并停止关键活动。此外，为应对COVID—19突发公共卫生事件，FDA暂时推迟了对外国生产设施的检查和对国内生产设施的例行监督检查。如果政府长期关闭或其他中断发生，包括由于旅行限制、外国COVID—19相关政策、人员短缺或公共卫生原因，或如果全球健康或其他问题继续阻碍FDA或其他监管机构及时进行定期检查、审查或其他监管活动，这可能会严重影响FDA及时审查和处理我们监管提交的能力，这可能会对我们的业务产生重大不利影响。此外，在我们作为上市公司的运营中，未来政府关闭可能会影响我们进入公开市场和获取必要资本以适当资本化和继续运营的能力。

我们与医疗保健专业人员、临床研究人员、CRO和第三方付款人的关系与我们当前和未来的业务活动可能受到联邦和州医疗保健欺诈和滥用法律、虚假索赔法律、透明度法律、政府价格报告以及健康信息隐私和安全法律的约束，这可能会使我们面临重大损失，其中包括刑事制裁。民事处罚、合同损害、政府医疗保健计划被排除在外、名誉损害、行政负担以及利润和未来收入减少。

医疗保健提供者和第三方付款人在推荐和处方我们获得市场批准的任何候选产品方面发挥着主要作用。我们目前和未来与医疗保健专业人员、临床研究人员、CRO、第三方付款人和客户的安排可能会使我们面临广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗法律法规，这些法律和法规可能会限制我们用于研究以及营销、销售和分销我们获得营销批准的产品的业务或财务安排和关系。适用的联邦和州医疗保健法律法规的限制可能包括：

确保我们目前和未来与第三方的业务安排符合适用的医疗保健和数据隐私法律法规的努力将涉及持续的巨额成本。政府当局可能会得出结论，我们的业务实践可能不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的现行或未来法规、法规或判例法。如果我们的运营被发现违反了任何这些法律或任何其他可能适用于我们的政府法规，我们可能会受到重大处罚，包括民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、交还、监禁、被排除在政府资助的医疗保健计划(如Medicare和Medicaid)之外、诚信监督和报告义务、合同损害、声誉损害、利润减少和未来收益减少，以及我们业务的削减或重组。防御任何此类行动都可能是昂贵、耗时的，可能需要大量的财政和人力资源。因此，即使我们成功地抵御了任何可能对我们提起的此类诉讼，我们的业务也可能受到损害。此外，如果我们预期与之开展业务的任何医生或其他医疗保健提供者或实体被发现不符合适用法律，他们可能会受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府资助的医疗保健计划之外。

我们的员工、独立承包商、顾问、商业合作者、首席调查员、CRO、供应商和供应商可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守法规标准和要求。

我们面临员工、独立承包商、顾问、商业合作者、主要调查人员、CRO、供应商和供应商可能从事不当行为或其他不当活动的风险。这些当事人的不当行为可能包括未能遵守FDA法规、向FDA提供准确信息、遵守联邦和州医疗保健欺诈和滥用法律法规、准确报告财务信息或数据或向我们披露未经授权的活动。特别是，卫生保健行业的研究、销售、营销和商业安排受到旨在防止欺诈、不当行为、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律和法规的约束。这些法律法规可能会限制或禁止广泛的定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户激励计划和其他商业安排。这些方面的不当行为还可能涉及不当使用在临床试验过程中获得的信息，这可能导致监管制裁和对我们的声誉造成严重损害。我们已经通过了行为准则，但并不总是能够识别和阻止这些各方的不当行为，我们为发现和防止此类活动而采取的预防措施可能无法有效控制未知或不可管理的风险或损失，或保护我们免受因未能遵守这些法律或法规而引起的政府调查或其他行动或诉讼。如果对我们提起任何此类诉讼，而我们未能成功地为自己辩护或维护自己的权利，这些行动可能会对我们的业务产生重大影响，包括施加重大处罚，包括民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、交还、监禁、被排除在参与政府资助的医疗保健计划之外，例如

医疗保险和医疗补助、诚信监督和报告义务、合同损害、声誉损害、利润减少和未来收益减少，以及我们业务的缩减或重组。

如果我们未能遵守其他美国医保法和合规要求，我们可能会受到罚款或处罚，或产生可能对我们的业务产生重大不利影响的成本。

在美国，除FDA外，我们目前和未来与调查人员、医疗保健专业人员、顾问、第三方付款人、患者组织和客户的活动还受到各种联邦、州和地方当局的监管，这些当局可能包括但不限于CMS、美国卫生与公众服务部的其他部门(如监察长办公室)、美国司法部(DoJ)和司法部内的个别联邦检察官办公室，以及州和地方政府。例如，我们的业务行为，包括我们的临床研究、销售、营销和科学/教育资助计划，可能需要遵守《社会保障法》的反欺诈和滥用条款、虚假申报法、HIPAA透明度要求中的患者数据隐私和安全条款以及经修订的类似州法律(视情况而定)。

除其他事项外，联邦AKS禁止任何个人或实体故意或故意以现金或实物直接或间接、公开或隐蔽地提供、支付、索要或接收任何报酬，以诱导或作为购买、租赁、订购或安排购买、租赁、订购或安排购买、租赁或订购根据联邦医疗保险、医疗补助或其他联邦医疗保健计划可全部或部分报销的任何商品、物品、设施或服务的回报。“报酬”一词被广泛解释为包括任何有价值的东西。联邦AKS被解释为适用于一方面是药品制造商，另一方面是处方者、购买者和处方经理之间的安排。有一些法定例外和监管避风港保护一些常见的活动不被起诉。例外和安全港的范围很窄，涉及可能被指控旨在诱使开处方、购买或推荐的报酬的做法，如果不符合例外或安全港的资格，可能会受到审查。没有满足特定适用的法定例外或监管安全港的所有要求，并不意味着根据AKS，这种行为本身是非法的。取而代之的是，将根据对其所有事实和情况的累积审查，逐案评估这一安排的合法性。我们的做法可能在所有情况下都不符合法定例外或监管安全港保护的所有标准。

此外，ACA对联邦AKS下的意图标准进行了修订，使之成为更严格的标准，使个人或实体不再需要实际了解联邦AKS或违反它的具体意图即可实施违规。相反，如果薪酬的“一个目的”是为了诱导推荐，那么联邦正义与发展委员会就有牵连。此外，ACA编纂了判例法，即就联邦民事FCA而言，包括因违反联邦AKS而产生的物品或服务的索赔构成虚假或欺诈性索赔(如下所述)。

民事罚款法规对任何个人或实体施加处罚，除其他外，被确定已向或导致向联邦医疗保健计划提出索赔，而此人知道或应该知道是为了未按索赔提供的医疗或其他项目或服务，或虚假或欺诈性的。

除其他事项外，联邦民事FCA禁止任何个人或实体故意向联邦政府提交或导致提交虚假付款申请或联邦政府批准的虚假申请，故意制作、使用或导致制作或使用虚假记录或陈述，向联邦政府提出虚假或欺诈性索赔，或故意做出虚假陈述以不正当地避免、减少或隐瞒向联邦政府付款的义务。由于2009年《欺诈执法和追回法案》的修改，索赔包括对提交给美国政府的金钱或财产的“任何请求或要求”。制药和其他医疗保健公司正在接受调查，或者过去曾根据这些法律被起诉，因为它们涉嫌向客户免费提供产品，并期望客户为该产品向联邦计划收费。其他公司也被起诉，因为这些公司推销产品用于未经批准的用途，从而导致提交虚假声明，因此不能报销。

除其他事项外，HIPAA对明知而故意执行或试图执行计划以虚假或欺诈性借口、陈述或承诺的方式诈骗或获取任何医疗福利计划(包括私人第三方付款人)拥有或控制或保管的任何金钱或财产，以及明知而故意以诡计、计划或装置、重大事实伪造、隐瞒或掩盖，或作出任何与提供或支付医疗福利、项目或服务有关的重大虚假、虚构或欺诈性陈述，施加刑事及民事责任。与AKS一样，ACA修改了HIPAA下某些医疗欺诈法规的意图标准，使个人或实体不再需要实际了解法规或违反法规的特定意图才能实施违规。

类似的美国州法律法规，包括州反回扣和虚假索赔法律，可能适用于涉及由任何第三方付款人报销的医疗项目或服务的索赔，包括我们的商业实践中的私人保险公司。

经HITECH修订的HIPAA及其实施条例对某些类型的个人和实体提出了与个人可识别健康信息的隐私、安全和传输有关的要求。除其他事项外，HITECH使HIPAA的隐私和安全标准直接适用于作为承保实体的独立承包商或代理的商业伙伴，这些承保实体接收或获取与代表承保实体提供服务相关的受保护健康信息。HITECH还设立了四个新的民事罚款等级，修改了HIPAA以进行民事和刑事处罚

它直接适用于商业伙伴，并赋予州总检察长新的权力，可以向联邦法院提起损害赔偿民事诉讼或禁制令，以执行联邦HIPAA法律，并寻求与提起联邦民事诉讼相关的律师费和费用。

此外，ACA内的联邦医生支付阳光法案及其实施条例要求，根据Medicare、Medicaid或儿童健康保险计划(某些例外情况)可以支付的某些药品、器械、生物和医疗用品的制造商每年向CMS报告与向承保接受者进行或分配的某些付款或其他价值转移有关的信息，包括医生(定义为包括医生、牙医、视光师、足科医生和脊椎按摩师)、某些非医师保健提供者(如医生助理和护士从业者)和教学医院，或应此类承保接受者的要求或代表其指定的实体或个人。并每年报告医生及其直系亲属持有的某些所有权和投资权益。

为了以商业方式分销产品，我们必须遵守州法律，要求在一个州对药品和生物制品的制造商和批发商进行登记，包括在某些州将产品运往该州的制造商和经销商，即使这些制造商或批发商在该州没有营业地点。一些州还要求制造商和分销商在分销链中建立产品的谱系，包括一些州要求制造商和其他州采用能够跟踪和追踪产品在分销链中流动的新技术。

州和地方法律还要求制药和生物技术公司遵守制药行业的自愿合规指南和美国联邦政府颁布的相关合规指南，建立营销合规计划，限制向医疗保健提供者专业人员和实体和其他潜在转介来源支付款项，向州政府提交与定价和营销有关的定期报告，定期公开披露销售、营销、定价、临床试验和其他活动，和/或注册现场代表，并禁止药房和其他保健实体向制药和生物技术公司提供某些医生处方数据，以用于销售和营销。并禁止某些其他销售和营销行为。我们的所有活动都可能受到联邦和州消费者保护以及不正当竞争法律的约束。确保我们的内部运营和未来与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规，将涉及大量成本。

由于这些法律的广度以及法定例外和可用的安全港的狭窄性，政府当局可能会得出结论，认为我们的业务实践不符合当前或未来的法规、法规、机构指南或涉及适用欺诈和滥用的案例法或其他医疗保健法律和法规。如果我们的经营被发现违反了上述任何联邦和州医疗保健法或适用于我们的任何其他政府法规，我们可能会受到处罚，包括但不限于民事、刑事和/或行政处罚、损害赔偿、罚款、剥夺、个人监禁、禁止参与政府计划（如Medicare和Medicaid）、禁令，个人举报人以政府名义提起的私人"qui tam"诉讼，排除、禁止或拒绝让我们与政府签订合同，合同损害赔偿，名誉损害，行政负担，利润减少和未来收入减少，其他报告要求和/或或监督，如果我们成为企业诚信协议或类似协议的约束，以解决不遵守这些法律的指控，以及削减或重组我们的业务，任何情况均可能对我们的业务经营能力及经营业绩造成不利影响。

如果我们不遵守环境、健康和安全法律法规，我们可能会受到罚款或处罚，或者产生可能对我们的业务产生实质性不利影响的成本。

我们受到许多环境、健康和安全法律和法规的约束，包括那些管理实验室程序以及危险材料和废物的处理、使用、储存、处理和处置的法律和法规。我们的行动涉及使用危险和易燃材料，包括化学品和生物材料。我们的业务还会产生危险废物产品。我们通常与第三方签订合同，处理这些材料和废物。我们不能消除这些材料造成污染或伤害的风险。如果我们使用危险材料造成污染或伤害，我们可能要对由此造成的任何损害负责，任何责任都可能超出我们的资源范围。我们还可能产生与民事或刑事罚款和处罚相关的巨额费用。

虽然我们维持工人补偿保险以支付我们的成本和开支，但我们可能会因使用危险材料而导致员工受伤，但该保险可能不足以支付潜在的责任。我们不为因储存或处置危险和易燃材料(包括化学品和生物材料)而对我们提出的环境责任或有毒侵权索赔提供保险。

此外，为了遵守当前或未来的环境、健康和安全法律法规，我们可能会产生巨额成本。这些现行或未来的法律法规可能会损害我们的研究、开发或商业化努力。不遵守这些法律法规也可能导致巨额罚款、处罚或其他制裁。

我们的业务活动可能受到美国《反海外腐败法》（FCPA）和我们业务所在的其他国家的类似反贿赂和反腐败法律的约束，以及美国和某些外国出口管制、贸易制裁和

进口法律法规。遵守这些法律要求可能会限制我们在海外市场的竞争能力，如果我们违反这些要求，我们将承担责任。

我们的业务活动可能受《反海外腐败法》以及我们经营所在的其他国家的类似反贿赂或反腐败法律、法规或规则的约束。《反海外腐败法》一般禁止公司及其雇员和第三方中介机构直接或间接向非美国政府官员提供、承诺、给予或授权他人给予任何有价值的东西，以影响官方行为或以其他方式获得或保留业务。《反海外腐败法》还要求上市公司制作和保存准确和公平地反映公司交易的账簿和记录，并设计和维护适当的内部会计控制系统。我们的业务受到严格监管，因此涉及与公职人员（包括非美国政府官员）的大量互动。此外，在许多其他国家，医院由政府拥有和经营，根据《反海外腐败法》，医生和其他医院雇员将被视为外国官员。最近，美国证券交易委员会和司法部加强了对生物技术和制药公司的反海外腐败法执法活动。我们的所有员工、代理人或承包商或我们的关联公司的员工、代理人或承包商均不一定会遵守所有适用的法律法规，特别是考虑到这些法律的高度复杂性。违反这些法律法规可能导致我们、我们的管理人员或员工受到罚款、刑事制裁、驱逐、其他制裁和补救措施，以及禁止我们开展业务。任何此类违规行为可能包括禁止我们在一个或多个国家提供产品的能力，并可能严重损害我们的声誉、我们的品牌、我们的国际活动、我们吸引和留住员工的能力以及我们的业务、前景、经营业绩和财务状况。

此外，我们的产品可能受到美国和外国出口管制、贸易制裁和进口法律法规的约束。政府对我们产品进出口的监管，或我们未能获得任何必要的进出口授权（如适用），可能会损害我们的国际销售并对我们的收入造成不利影响。遵守有关我们产品出口的适用监管要求可能会延迟我们产品在国际市场的引入，或在某些情况下，完全阻止我们的产品出口到某些国家。此外，美国的出口管制法和经济制裁禁止将某些产品和服务运往美国制裁目标国家、政府和个人。如果我们不遵守进出口条例和此类经济制裁，可能会受到处罚，包括罚款和/或剥夺某些出口特权。此外，任何新的出口或进口限制、新的立法或现行法规的执行或范围的改变，或在此类法规针对的国家、人员或产品中，可能导致现有或潜在的国际业务客户减少使用我们的产品，或降低我们向这些客户出口我们的产品的能力。任何减少使用我们的产品或限制我们出口或销售我们的产品的能力将可能对我们的业务造成不利影响。

与员工事务相关的风险、管理我们的增长以及与我们的业务相关的其他风险

我们的成功在很大程度上取决于我们吸引和留住高技能高管和员工的能力。

为了取得成功，我们必须招聘、留住、管理和激励合格的临床、科学、技术和管理人员，而我们面临着对经验丰富的人员的激烈竞争。我们高度依赖我们管理层的主要成员以及科学和医疗人员。如果我们不能成功地吸引和留住合格的人才，特别是在管理层，这可能会对我们执行业务计划的能力产生不利影响，并损害我们的经营业绩。特别是，如果我们不能及时招聘合适的继任者，失去一名或多名执行干事可能对我们不利。我们未来可能难以吸引和留住有经验的人员，并可能需要花费大量财政资源来招聘和留住员工。

与我们竞争合格人才的许多其他生物技术公司拥有更多的财务和其他资源，不同的风险状况，以及比我们更长的行业历史。他们还可能提供更高的薪酬、更多样化的机会和更好的职业发展前景。这些特点中的一些可能比我们所提供的更吸引高素质的应聘者。如果我们不能继续吸引和留住高素质的人才，我们发现、开发和商业化我们候选产品的速度和成功将受到限制，成功发展我们业务的潜力将受到损害。

此外，我们依赖我们的科学创始人以及其他科学和临床顾问和顾问来帮助我们制定我们的研究、开发和临床战略。这些顾问和顾问不是我们的员工，可能与其他实体有承诺、咨询或咨询合同，这可能会限制他们对我们的可用性。此外，这些顾问和顾问通常不会与我们签订竞业禁止协议。如果他们为我们所做的工作与他们为其他实体所做的工作之间出现利益冲突，我们可能会失去他们的服务。此外，我们的顾问可能会与其他公司达成协议，帮助这些公司开发可能与我们竞争的产品或技术。特别是，如果我们无法与我们的科学创始人保持咨询关系，或者如果他们为我们的竞争对手提供服务，我们的开发和商业化努力将受到损害，我们的业务将受到严重损害。

如果我们无法建立销售或营销能力，或无法与第三方达成协议来销售或营销我们的候选产品，则我们可能无法成功销售或营销获得监管部门批准的候选产品。

我们目前没有，也从来没有过营销或销售团队。为了将任何候选产品商业化，如果获得批准，我们必须建立营销、销售、分销、管理和其他非技术能力，或者与第三方达成安排，在我们可能获得批准销售或营销我们候选产品的每个地区执行这些服务。我们可能不会成功地完成这些必要的任务。

建立一支具有技术专业知识和支持分销能力的内部销售或营销团队来将我们的候选产品商业化将是昂贵和耗时的，需要我们的高管投入大量精力进行管理。如果我们没有与第三方达成协议，代表我们提供此类服务，我们内部销售、营销和分销能力发展的任何失败或延迟都可能对我们获得市场批准的任何候选产品的商业化产生不利影响。或者，如果我们选择与拥有直接销售队伍和已建立的分销系统的第三方合作，无论是在全球范围内还是在逐个地区的基础上，以增强我们自己的销售队伍和分销系统，或者代替我们自己的销售队伍和分销系统，我们将被要求与这些第三方就拟议的合作进行谈判并达成协议，这种安排可能被证明比我们自己将产品商业化的利润更低。如果我们不能在需要时以可接受的条款或根本不能达成此类安排，我们可能无法成功地将我们的任何获得监管部门批准的候选产品商业化，或者任何此类商业化可能会遇到延迟或限制。如果我们不能成功地将我们批准的候选产品商业化，无论是我们自己还是通过与一个或多个第三方合作，我们未来的产品收入都将受到影响，我们可能会遭受重大的额外损失。

为了成功实施我们的计划和战略，我们需要扩大我们组织的规模，我们在管理这种增长方面可能会遇到困难。

截至2023年12月31日，我们共有100名全职员工，其中74名从事研发工作的员工。为了成功实施我们的发展和商业化计划和战略，我们预计需要额外的管理、运营、销售、营销、财务和其他人员。未来的增长将给管理层成员带来重大额外的责任，包括：

我们未来的财务业绩以及我们成功开发和商业化我们的候选产品的能力将在一定程度上取决于我们有效管理未来任何增长的能力，我们的管理层可能还必须将不成比例的注意力从日常活动中转移出来，以便将大量时间用于管理这些增长活动。

我们目前并在可预见的将来将继续在很大程度上依赖某些独立组织、顾问和顾问来提供某些服务，包括临床开发和生产的关键方面。我们无法向您保证，独立组织、顾问和顾问将继续在需要时及时为我们提供服务，或者我们可以找到合格的替代者。此外，如果我们无法有效管理我们的外包活动，或者如果第三方服务提供商提供的服务的质量或准确性因任何原因而受损，我们的临床试验可能会被延长、延迟或终止，我们可能无法获得候选产品的上市批准或以其他方式推进我们的业务。我们无法向您保证，我们将能够管理现有的第三方服务提供商，或以经济合理的条款找到其他合格的外部承包商和顾问。

如果我们不能通过雇佣新员工和/或聘用更多第三方服务提供商来有效地扩大我们的组织，我们可能无法成功地执行进一步开发和商业化我们的候选产品所需的任务，因此可能无法实现我们的研究、开发和商业化目标。

我们的内部计算机系统，或我们的任何CRO、制造商、其他承包商或顾问或未来潜在合作伙伴的计算机系统，可能会出现故障或遭遇安全或数据隐私泄露或事件，或对我们的专有或机密数据、员工数据或个人数据进行其他未经授权或不正当的访问、使用或破坏，这可能会导致额外的成本、收入损失、重大负债、对我们品牌的损害，以及我们业务的实质性中断。

尽管实施了安全措施以保护存储我们信息的系统，但鉴于其规模和复杂性，以及在我们的信息技术系统上维护和处理的信息量不断增加，以及我们的第三方CRO、其他承包商的信息系统、（包括执行我们临床试验的研究中心）和顾问，这些系统可能容易损坏或其他损坏，中断，或因服务中断而中断，系统

故障、自然灾害、恐怖主义、战争、电信和电力故障，以及安全漏洞和事故，以及我们的员工、承包商、顾问、业务合作伙伴和/或其他第三方的无意或故意行为，或恶意第三方的网络攻击（包括部署有害恶意软件、勒索软件、拒绝服务攻击、网络钓鱼和其他社交工程手段，以及其他影响服务可靠性和威胁信息机密性、完整性和可用性的手段），这可能损害我们的系统基础设施，或导致我们的数据或代表我们处理或维护的数据丢失、破坏、更改、披露或传播，或损坏或未经授权访问，或其他资产。例如，我们已经收到了网络钓鱼攻击，近年来公司经历了来自第三方的网络钓鱼和社交工程攻击的增加，远程工作的增加进一步增加了安全威胁。国际军事冲突也可能增加我们和我们的CRO以及其他承包商和顾问面临的网络安全威胁。任何中断或安全漏洞或事故导致我们的应用程序、代表我们处理或维护的任何数据或其他资产的任何损失、破坏、不可用或未经授权的更改、披露、传播或处理，或损坏或未经授权的访问，或者相信或报告发生任何这些情况，我们可能承担责任、财务损失，声誉受损以及我们候选产品的开发和商业化可能会被推迟。我们无法向您保证，我们的数据保护工作和我们在信息技术方面的投资，或CRO、顾问或其他第三方的努力或投资，将防止系统发生重大故障、中断或破坏，或已经防止或将防止其他网络事件，这些事件导致丢失、破坏、不可用、更改或传播，或损坏或未经授权访问，我们的数据或代表我们处理或维护的其他数据，或可能对我们的声誉、业务、运营或财务状况产生重大不利影响的其他资产。例如，如果发生此类事件并导致我们的运营中断，则可能导致我们的计划受到重大干扰，我们候选产品的开发可能会被推迟。此外，我们候选产品的临床试验数据丢失、损坏或不可用可能导致我们的上市审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。此外，我们或我们的任何第三方CRO、其他承包商或顾问遭受的信息技术系统严重中断或安全漏洞或事故，可能导致数据丢失、盗用和/或未经授权访问、使用或披露、传播或其他处理或阻止访问数据（包括商业秘密或其他机密信息、知识产权、专有商业信息和个人信息），这可能会对我们的财务、法律、商业和声誉造成损害。例如，任何此类事件或任何其他安全漏洞或导致个人信息丢失、损坏或不可用、损坏、未经授权访问或使用、更改、披露、传播或以其他方式处理的事件，包括临床试验受试者或员工的个人信息，都可能直接损害我们的声誉，强制我们遵守联邦和/或州违约通知法和外国法律等同，使我们采取强制性纠正措施，并使我们承担保护个人信息隐私和安全的法律法规下的责任；这可能导致重大的法律和财务风险以及声誉损失，从而可能对我们的业务产生不利影响。

与安全漏洞或事故相关的投诉及后续行动可能会影响我们的声誉，并导致我们产生重大成本，包括法律费用和补救费用。我们预计在检测和预防安全事故方面会产生重大成本，而在发生实际或感知的安全漏洞或事故时，我们可能会面临成本增加和需要耗费大量资源的问题。我们亦依赖第三方生产我们的候选产品，与其系统相关的类似事件亦可能对我们的业务造成重大不利影响。如果系统的任何损坏、中断或中断，或安全漏洞或事故导致我们的运营中断，或我们的数据或代表我们处理或维护的其他信息的丢失、破坏、不可用或更改，或损坏或未经授权访问，或不当披露或传播任何此类信息，我们可能会面临诉讼和政府调查。我们候选产品的进一步开发和商业化可能会被推迟，我们可能会因任何不遵守某些州、联邦和/或国际隐私和安全法律而受到巨额罚款或处罚。

我们的保单可能不足以补偿我们的系统或第三方系统中存储或以其他方式处理对我们的业务运营或商业发展重要的信息的任何此类中断、故障或安全漏洞或事故所产生的潜在损失。此外，我们未来可能不会以经济上合理的条款获得这种保险，或者根本不能。此外，我们的保险可能不包括针对我们提出的所有索赔，并且在任何情况下都可能有很高的免赔额，而为诉讼辩护，无论其是非曲直，都可能代价高昂，并分散管理层的注意力。

我们的业务很容易受到火灾、地震、停电、电信故障、恐怖活动、流行病和其他我们无法控制的事件的干扰，这些事件可能会损害我们的业务。

我们的工厂位于加利福尼亚州。我们没有对重大洪灾、火灾、地震、断电、恐怖活动、流行病或其他灾难对我们的业务和财务业绩的潜在后果进行系统分析，也没有为这些灾难制定恢复计划。此外，我们没有提供足够的保险来补偿可能发生的业务中断造成的实际损失，我们造成的任何损失或损害都可能损害我们的业务。任何这些业务中断的发生都可能严重损害我们的运营和财务状况，并增加我们的成本和支出。

我们的首席财务官和首席业务官被美国证券交易委员会传唤，要求提供与ORIC无关的信息。

我们的首席财务官和首席商务官分别于2020年3月和4月收到美国证券交易委员会以个人身份发出的传票，要求提供与美国证券交易委员会对其他某些公司证券交易的调查有关的文件和信息。2021年8月17日，我们的首席财务官收到美国证券交易委员会的一封信，信中表示美国证券交易委员会已经结束了对他的调查，没有建议采取进一步行动。同一天，美国证券交易委员会对我们的首席商务官提起民事执行诉讼。美国证券交易委员会的民事执法行动可能会耗费我们的首席商务官时间，分散我们的注意力，如果此类行动成功，他可能会被罚款、处罚并实施限制性制裁，这可能会影响他作为我们公司高管的能力。

我们利用我们的净营业亏损结转和某些其他税务属性来抵消未来应纳税收入的能力可能有限。

由于美国税法的限制，我们的净经营亏损（NOL）结转可能无法抵销未来应课税收入。根据适用的美国联邦税法，我们在2018年1月1日之前开始的纳税年度产生的NOL仅允许结转20个纳税年度，因此可能到期未使用。我们于2017年12月31日之后开始的纳税年度产生的联邦无记名亏损可无限期结转，但就2020年12月31日之后开始的纳税年度而言，于2017年12月31日之后开始的纳税年度产生的联邦无记名亏损的可扣减性限于我们本年度应纳税收入的80%。截至2023年12月31日，我们有2.421亿美元的可用NOL结转，其中2.005亿美元未到期。截至2023年12月31日，我们还拥有约3.56亿美元的加州NOL结转，将于2034年开始到期，并受使用限制。此外，截至2023年12月31日，我们的联邦和加州研发信贷结转额分别为1180万美元和620万美元。联邦信贷将于2034年到期，除非以前使用过，而州信贷不会到期。

此外，根据修订后的1986年《国税法》(Code)第382和383条，如果一家公司经历了“所有权变更”(一般定义为公司所有权在三年滚动期间由“5%的股东”累计变更超过50个百分点)，该公司使用变更前的NOL和某些其他变更前的税收属性来抵销变更后的应税收入的能力可能是有限的。类似的规则可能适用于州税法。我们过去可能经历过这样的所有权变化，未来我们可能会因为股票所有权的变化而经历所有权变化，其中一些变化是我们无法控制的。我们还没有进行任何研究来确定所有权的这种变化可能导致的年度限制(如果有的话)。我们利用NOL和某些其他税收属性的能力可能会受到如上所述的“所有权变更”的限制，因此，我们可能无法在NOL和某些其他税收属性到期之前使用它们的很大一部分，这可能会对我们的现金流和运营结果产生重大不利影响。

税法的变化可能会对我们的业务、现金流、运营结果或财务状况产生实质性的不利影响。

我们受多个税务管辖区的税法、法规和政策约束。税法变动及其他因素可能导致我们的税务责任及实际税率出现波动，并对我们的税务状况及╱或税务负债造成不利影响。例如，美国最近颁布了对股票回购征收1%的消费税，对调整后的财务报表收入征收15%的替代最低税。此外，现任政府还提议修改孤儿药开发的税收抵免。此外，许多国家和组织，如经济合作与发展组织（OECD）已提议实施对现行税法的修改，包括15%的全球最低税率。经合组织已通过15%的全球最低税率，并指示欧盟成员国在2023年12月31日前实施立法。联邦、州或国际税法或税务规则的任何这些发展或变化都可能对我们的实际税率和我们的经营业绩造成不利影响。我们无法保证我们的实际税率、税款支付或税收抵免及优惠不会因该等或其他发展或法律变动而受到不利影响。

与外国第三方签订合同或在国际上营销我们的候选产品所带来的各种风险可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

我们可能与外国第三方签订合同或寻求美国以外的监管机构批准我们的候选产品，因此，如果我们获得必要的批准，我们预计我们将面临与在外国运营相关的额外风险，包括：

与我们的国际业务相关的这些风险和其他风险可能会对我们实现或维持盈利业务的能力产生重大不利影响。

特别是，目前美国与其他国家（最重要的是中国）在贸易政策、条约、关税、税收和其他跨境经营限制方面的未来关系存在很大的不确定性。美国政府已经并将继续对美国的贸易政策做出重大的额外改变，并可能继续采取可能对美国贸易产生负面影响的未来行动。例如，美国国会已提出立法，限制某些美国生物技术公司使用选定的中国生物技术公司生产或提供的设备或服务，和国会其他人主张利用现有的行政部门权力来限制这些中国服务提供商的业务，我们无法预测美国与中国或其他国家之间的贸易关系最终会采取什么行动，哪些产品和服务可能受到此类行动的影响，或其他国家可能采取哪些行动进行报复。如果我们无法获得或使用现有服务供应商的服务，或无法向任何客户或服务供应商出口或销售我们的产品，我们的业务、流动资金、财务状况及╱或经营业绩将受到重大不利影响。

我们目前正处于一个经济不确定和资本市场混乱的时期，这已受到地缘政治不稳定的重大影响，包括持续的国际军事冲突。

随着某些地缘政治紧张局势的升级，包括国际军事冲突，以及相关的政治和经济反应，美国和全球市场正在经历波动和中断。各国经济、贸易和金融政策的变化可能引发其他受影响国家的报复行动，导致“贸易战”、“网络战”、常规军事冲突升级和其他不利事件。例如，乌克兰的军事冲突以及随后可能产生的任何影响，可能导致我们发现研究项目中候选产品和潜在候选产品的第三方生产中使用的某些材料的成本增加或不可用。这些增加的成本可能会对我们的财务状况产生负面影响，任何供应中断都可能阻碍我们的产品开发，并使我们更难找到有利的价格和可靠的材料来源，以生产我们的产品候选和潜在的候选产品在我们的发现研究项目中。我们无法预测我们的业务将在短期和长期受到影响的程度，或我们的业务可能受到影响的方式。国际冲突、地缘政治紧张局势以及由此引发的市场混乱的程度和持续时间无法预测，但可能是巨大的。

通货膨胀和市场波动可能会增加我们的成本，从而对我们产生不利影响。

最近，通胀和市场波动加剧，给整个美国和全球经济带来了经济不确定性。通货膨胀和市场波动可能会增加临床试验和研究、我们候选产品的开发、行政管理和其他业务成本，从而对我们产生不利影响。事实上，我们已经经历并将继续经历劳动力价格和其他做生意的成本的上涨。在通胀、动荡和经济不确定的环境下，成本增长可能会超出我们的预期，导致我们比预期更快地使用现金和其他流动资产。如果这种情况继续发生，或者发生得更频繁或规模更大，我们可能需要比预期更早地筹集额外资本来为我们的运营提供资金，我们可能无法以可接受的条件获得融资。

与我们的知识产权有关的风险

我们的成功取决于我们保护我们的知识产权和专有技术的能力。

我们的商业成功部分取决于我们是否有能力为候选产品、专有技术及其用途获得和维护专利保护和商业秘密保护，以及我们在不侵犯他人所有权的情况下运营的能力。我们通常通过在美国和海外提交与我们的产品候选、专有技术及其对我们业务至关重要的用途相关的专利申请来保护我们的专利地位。我们亦透过收购或授权相关已发行专利或第三方待决申请，寻求保护我们的专利地位。

待审专利申请不能针对实施此类申请中所要求的技术的第三方强制执行，除非并且直到这些申请中专利权发布，并且仅在所发布的权利要求涵盖该技术的范围内。我们不能保证我们的专利申请或我们的许可人的专利申请将导致额外的专利被签发，或所签发的专利将提供足够的保护，以对抗具有类似技术的竞争对手，也不能保证所签发的专利不会被第三方侵犯、设计或被第三方无效。

即使已发布的专利也可能在后来被发现无效或不可执行，或者在第三方向各种专利局或法院提起的诉讼中被修改或撤销。未来对我们及我们的许可人所有权的保护程度尚不确定。只有有限的保护，可能无法充分保护我们的权利或允许我们获得或保持任何竞争优势。该等不确定性及╱或我们妥善保护候选产品知识产权的能力受到限制，可能会对我们的财务状况及经营业绩造成重大不利影响。

尽管截至2023年12月31日，我们在美国拥有8项专利和5项已授权专利，涉及我们的三个候选产品，但我们不能确定我们其他美国待决专利申请、相应的国际专利申请和某些外国领土的专利申请中的权利要求，或我们许可人的权利要求将被美国专利商标局(USPTO)、美国法院或外国专利局和法院视为可申请专利，我们也不能确定如果受到挑战，我们已颁发或许可的专利中的权利要求不会被发现无效或不可执行。

专利申请过程受到许多风险和不确定性的影响，不能保证我们或我们任何潜在的未来合作伙伴将通过获得和保护专利来成功地保护我们的候选产品。这些风险和不确定性包括：

专利诉讼过程也是昂贵和耗时的，我们和我们的许可人可能无法以合理的成本或及时或在保护可能具有商业优势的所有司法管辖区提交和起诉所有必要或可取的专利申请。我们或我们的许可方也有可能在获得专利保护为时已晚之前，无法识别我们研发成果的可专利方面。

此外，尽管我们与有权获得我们研发成果的可专利方面的各方签订了保密协议，例如我们的员工、外部科学合作者、CRO、第三方

制造商、顾问、顾问和其他第三方，其中任何一方都可能违反此类协议，并在提交专利申请之前披露此类输出，从而危及我们寻求专利保护的能力。

鉴于新产品候选的开发、测试和监管审查需要大量的时间，保护这些候选的专利可能在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。因此，我们的知识产权可能无法为我们提供足够的权利，以排除其他人将与我们相似或相同的产品商业化。

如果我们获得的任何专利保护的范围不够广泛，或者如果我们失去了任何专利保护，我们阻止竞争对手将类似或相同的候选产品商业化的能力将受到不利影响。

生物制药公司的专利地位通常高度不确定，涉及复杂的法律和事实问题，近年来一直是许多诉讼的主题。因此，我们的专利权的颁发、范围、有效性、可执行性和商业价值都具有高度的不确定性。我们未决和未来的专利申请以及我们许可方的专利申请可能不会导致颁发保护我们候选产品的专利，或有效阻止其他候选竞争产品商业化的专利。

此外，专利申请中要求的覆盖范围可以在专利发布前大幅缩小，其范围在专利发布后可以重新解释。即使我们目前或将来拥有的或许可中的专利申请以专利的形式发布，它们也不会以将为我们提供任何有意义的保护、阻止竞争对手或其他第三方与我们竞争或以其他方式为我们提供任何竞争优势的形式发布。我们拥有或许可的任何专利可能会受到第三方的挑战或规避，或者可能会因为第三方的挑战而缩小范围或使其无效。因此，我们不知道我们的候选产品是可保护的，还是仍然受到有效和可执行专利的保护。我们的竞争对手或其他第三方可能通过以非侵权方式开发类似或替代技术或产品来规避我们的专利或我们许可人的专利，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

专利的颁发对于其发明性、范围、有效性或可执行性并不是决定性的，我们的专利或我们许可人的专利可能会在美国和国外的法院或专利局受到挑战。我们可能会接受第三方向美国专利商标局提交的现有技术的发行前提交，或参与反对、派生、撤销、重新审查、授予后审查(PGR)和各方间审查(IPR)，或其他类似的程序，挑战我们拥有的或授权内的专利权。任何此类提交、诉讼或诉讼中的不利裁决可能会缩小我们或我们许可人的专利权的范围，或使其无效或无法执行，允许第三方将我们的候选产品商业化并直接与我们竞争，而无需向我们付款，或者导致我们无法在不侵犯第三方专利权的情况下制造或商业化产品。此外，我们的专利或我们许可人的专利可能会受到授权后的挑战程序，例如在外国专利局的反对，挑战我们的发明优先权或关于我们的专利和专利申请以及我们许可人的专利的其他可专利性特征。此类挑战可能导致专利权的丧失、排他性的丧失或专利主张的缩小、无效或无法执行，这可能会限制我们阻止他人使用类似或相同的技术和产品或将其商业化的能力，或者限制我们候选产品的专利保护期限。即使最终结果对我们有利，这样的程序也可能导致大量成本，并需要我们的科学家和管理层花费大量时间。此外，如果我们的专利和专利申请或我们许可方的专利和专利申请所提供的保护的广度或强度受到威胁，无论结果如何，它都可能阻止公司与我们合作，授权、开发或商业化当前或未来的候选产品。

知识产权不一定能解决对我们竞争优势的所有潜在威胁。

我们的知识产权所提供的未来保护程度是不确定的，因为知识产权具有局限性，可能无法充分保护我们的业务或使我们能够保持竞争优势。例如：

如果发生任何此类事件，都可能严重损害我们的业务、运营结果和前景。

我们的商业成功在很大程度上取决于我们在不侵犯第三方专利和其他专有权利的情况下运营的能力。第三方声称我们侵犯了他们的专有权，可能会导致损害赔偿责任，或者阻碍或推迟我们的开发和商业化努力。

我们的商业成功在一定程度上取决于避免侵犯第三方的专利和专有权利。然而，我们的研究、开发和商业化活动可能会受到侵犯或以其他方式侵犯第三方拥有或控制的专利或其他知识产权的指控。其他实体可能拥有或获得专利或专有权利，这可能会限制我们制造、使用、销售、提供销售或进口我们的候选产品和未来可能获得批准的产品的能力，或损害我们的竞争地位。在美国国内外，生物制药行业都有大量涉及专利和其他知识产权的诉讼，包括专利侵权诉讼、异议、复审、知识产权诉讼和向美国专利商标局和/或相应的外国专利局提起的PGR诉讼。在我们正在开发候选产品的领域中，存在着大量的第三方美国和外国颁发的专利和未决的专利申请。可能存在与使用或制造我们的候选产品相关的第三方专利或对材料、配方、制造方法或治疗方法的权利要求的专利申请。

随着生物制药行业的扩张和专利的颁发，我们的候选产品可能会受到侵犯第三方专利权的指控的风险增加。由于专利申请在一段时间内是保密的，在相关申请公布之前，我们可能不知道我们的任何候选产品的商业化可能会侵犯第三方专利，我们也不能确定我们或我们的许可人是第一个提交与产品候选或技术相关的专利申请的人。此外，由于专利申请可能需要多年的时间才能发布，因此可能存在当前正在处理的专利申请，这些申请可能会导致我们的候选产品可能会侵犯已颁发的专利。此外，识别可能与我们的技术相关的第三方专利权是困难的，因为专利搜索由于专利之间的术语差异、数据库不完整以及难以评估专利权利要求的含义而不完善。也不能保证没有我们知道但我们认为与我们的业务无关的现有技术，尽管如此，这些技术最终可能会限制我们制造、使用、销售、提供销售或进口我们未来可能获得批准的产品的能力，或损害我们的竞争地位。此外，第三方可能会在未来获得专利，并声称使用我们的技术侵犯了这些专利。第三方声称的任何专利侵权索赔都将非常耗时，并可能：

尽管截至本定期报告之日，没有第三方声称我们侵犯了专利，但其他人可能持有专有权利，可能会阻止我们的候选产品上市。

第三方可能会针对我们的任何候选产品提出专利侵权索赔。任何针对我们的专利相关法律诉讼要求损害赔偿，并试图禁止与我们的产品、治疗适应症或方法有关的商业活动，都可能使我们承担重大损害赔偿责任，包括如果我们被确定故意侵权，则赔偿三倍，并要求我们获得制造或营销我们的候选产品的许可证。对这些索赔的辩护，无论其是非曲直，都将涉及巨额诉讼费用，并将大量转移我们业务中的员工资源。我们无法预测我们是否会在任何此类诉讼中获胜，或者这些专利所需的任何许可是否会以商业合理的条款提供(如果有的话)。此外，即使我们或我们未来的战略合作伙伴能够获得许可，这些权利也可能是非排他性的，这可能会导致我们的竞争对手获得相同的知识产权。此外，如果有必要，我们不能确定是否可以重新设计我们的候选产品、治疗适应症或过程以避免侵权。因此，在司法或行政诉讼中做出不利裁决，或未能获得必要的许可证，可能会阻止我们开发和商业化我们的候选产品，这可能会损害我们的业务、财务状况和经营业绩。此外，知识产权诉讼，无论其结果如何，都可能造成负面宣传，并可能禁止我们营销或以其他方式将我们的候选产品和技术商业化。

对我们提出索赔的当事人可能比我们更有效地维持复杂专利诉讼的费用，因为他们拥有更多的资源。此外，由于与知识产权诉讼或行政诉讼有关的大量披露要求，我们的一些机密信息可能会因披露而被泄露。此外，任何诉讼的发起和继续产生的任何不确定性都可能对我们筹集额外资金的能力产生重大不利影响，或对我们的业务、运营结果、财务状况和前景产生重大不利影响。

我们未来可能会就第三方专利提起无效诉讼。在法律上断言无效之后，结果是不可预测的。即使结果对我们有利，这些法律程序也可能导致我们产生巨额费用，并可能分散我们的技术和管理人员的正常责任。此外，可能会公布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果，如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生重大不利影响。此类诉讼可能大幅增加我们的运营亏损，并减少可用于开发活动或任何未来销售、营销或分销活动的资源。我们可能没有足够的财政或其他资源来充分开展这类程序。其中一些第三方可能比我们更有效地承担这类诉讼的费用，因为他们有更多的财政资源。专利诉讼的启动和继续带来的不确定性可能会损害我们在市场上的竞争能力。如果我们在专利诉讼中没有胜诉，第三方可能会针对我们的候选产品提出专利侵权索赔。

我们可能无法通过收购和许可获得或维护对我们的候选产品的必要权利。

由于我们的开发计划可能需要使用由第三方持有的专有权，因此我们业务的增长可能在一定程度上取决于我们获取、许可或使用这些第三方专有权的能力。我们可能无法从第三方获得我们认为对我们的候选产品来说是必要的任何成分、使用方法、工艺或其他第三方知识产权，或无法对其进行许可。第三方知识产权的许可和收购是一个竞争领域，一些更成熟的公司可能会采取我们认为有吸引力或必要的第三方知识产权许可或收购战略。这些老牌公司由于其规模、资本资源以及更强的临床开发和商业化能力，可能比我们具有竞争优势。此外，将我们视为竞争对手的公司可能不愿将权利转让或许可给我们。我们也可能无法以使我们的投资获得适当回报的条款许可或获取第三方知识产权，或者根本无法。如果我们不能成功地获得或维护所需的第三方知识产权或维护我们现有的知识产权，我们可能不得不放弃相关计划或候选产品的开发，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

我们可能会卷入保护或强制执行我们的专利或许可人的专利的诉讼，这可能是昂贵、耗时和不成功的。此外，如果在法庭上受到质疑，我们已颁发的专利或我们许可人的专利可能被认定为无效、不可强制执行或不受侵犯。

竞争对手可能会侵犯我们的知识产权。为了防止侵权或未经授权的使用，我们可能会被要求提出侵权索赔，这可能是昂贵和耗时的。此外，在专利侵权诉讼中，法院可以裁定我们拥有的或许可中的专利无效、不可强制执行和/或未被侵犯。如果我们或我们未来的任何潜在合作者对第三方提起法律诉讼，以强制执行针对我们的候选产品的专利，被告可以反诉我们的专利或我们许可人的专利全部或部分无效和/或不可强制执行。在美国的专利诉讼中，被告声称无效和/或不可执行的反诉很常见。质疑有效性的理由包括据称未能满足几项法定要求中的任何一项，包括缺乏新颖性、明显、缺乏足够的书面描述、不能实施或明显类型的双重专利。不可执行性断言的理由

可能包括一项指控，即与专利起诉有关的人向美国专利商标局隐瞒了相关信息，或在起诉期间发表了误导性声明。

第三方也可以向美国专利商标局或海外专利局提出类似的无效索赔，即使在诉讼范围之外也是如此。这类机制包括复审、PGR、知识产权、派生程序和外国司法管辖区的同等程序(例如，反对程序)。在法律上断言无效和/或不可执行之后的结果是不可预测的。例如，关于有效性问题，我们不能确定没有无效的先前技术，而我们、我们的许可人和专利审查员在起诉期间并不知道这一点。也不能保证没有我们所知道的、但我们认为不会影响我们的专利和专利申请或许可人的专利和专利申请中的索赔的有效性或可执行性的现有技术，尽管如此，最终可能会被发现影响索赔的有效性或可执行性。如果第三方在无效或不可强制执行的法律主张上获胜，我们将失去至少部分，甚至全部，对我们的技术或平台，或我们可能开发的任何候选产品的专利保护。这种专利保护的丧失将对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

自2023年6月1日起，欧洲专利申请可以选择在授予专利后成为单一专利，这将受到单一专利法院(UPC)的管辖。选择单一专利将是欧洲专利实践的重大变化。由于UPC是一种新的法院制度，法院没有先例，增加了UPC中任何诉讼的不确定性。

此外，如果我们的专利和专利申请或我们许可方的专利和专利申请所提供的保护的广度或强度受到威胁，可能会阻止公司与我们合作，授权、开发或商业化当前或未来的候选产品。

即使解决方案对我们有利，但与我们的知识产权有关的诉讼或其他法律程序可能会导致我们产生巨额费用，并可能分散我们的技术和管理人员的正常责任。此外，可能会公布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果，如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生重大不利影响。此类诉讼或诉讼可能大幅增加我们的运营亏损，并减少可用于开发活动或任何未来销售、营销或分销活动的资源。我们可能没有足够的财政或其他资源来适当地进行此类诉讼或诉讼程序。我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承担这类诉讼或诉讼的费用，因为他们有更多的财政资源。专利诉讼或其他诉讼的发起和继续带来的不确定性可能会损害我们在市场上的竞争能力。

此外，由于知识产权诉讼或与我们的知识产权相关的其他法律程序需要大量的披露，我们的一些机密信息有可能在此类诉讼或其他程序中因披露而被泄露。

此外，专利的颁发并不赋予我们实施专利发明的权利。第三方可能拥有阻止性专利，这可能会阻止我们销售我们自己的专利产品和实践我们自己的专利技术。

知识产权诉讼可能会导致不利的宣传，损害我们的声誉，并导致我们普通股的市场价格下跌。

在任何知识产权诉讼过程中，可能会有提起诉讼的公告以及听证结果、动议裁决和诉讼中的其他临时程序。如果证券分析师或投资者认为这些声明是负面的，我们现有产品、计划或知识产权的感知价值可能会降低。因此，我们普通股的市场价格可能会下降。这样的声明还可能损害我们的声誉或我们未来产品的市场，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

为了确定发明的优先权，派生程序可能是必要的，不利的结果可能要求我们停止使用相关技术或试图从胜利方那里获得权利许可。

由第三方发起或由我们提起或由美国专利商标局宣布的派生程序可能是必要的，以确定与我们的专利或专利申请或我们许可人的发明有关的发明的优先权。不利的结果可能要求我们停止使用相关技术，或者试图从胜利方那里获得授权。如果胜利方不以商业上合理的条件向我们提供许可证，我们的业务可能会受到损害。我们对派生诉讼的辩护可能会失败，即使成功，也可能导致巨额成本，并分散我们的管理层和其他员工的注意力。此外，与此类程序相关的不确定性可能会对我们筹集资金以继续我们的临床试验、继续我们的研究计划、从第三方获得必要的技术许可或建立开发或制造合作伙伴关系的能力产生实质性的不利影响，这些资金将帮助我们将候选产品推向市场。

最近的专利改革立法可能会增加围绕我们的专利申请或我们许可人的专利申请的起诉以及我们已颁发的专利或我们许可人的专利的执行或保护的不确定性和成本。

2011年9月16日，《莱希-史密斯美国发明法》(Leahy-Smith Act)签署成为法律。《莱希-史密斯法案》对美国专利法进行了多项重大修改。这些条款包括影响专利申请起诉方式的条款，也可能影响专利诉讼。特别是，根据《莱希-史密斯法案》，美国于2013年3月过渡到“第一个提交专利申请的发明人”制度，在该制度下，假设满足其他可专利性要求，第一个提交专利申请的发明人将有权获得专利，无论所要求的发明是否是第三方首先发明的。因此，在2013年3月之后但在我们之前向美国专利商标局提交专利申请的第三方可以被授予涵盖我们的发明的专利，即使我们在该第三方做出发明之前就已经做出了该发明。这将要求我们认识到从发明到专利申请的提交时间。此外，我们获得和维护有效和可强制执行的专利的能力取决于我们的技术与现有技术之间的差异是否允许我们的技术比现有技术获得专利。由于美国和大多数其他国家/地区的专利申请在提交后或发布前的一段时间内是保密的，我们可能不确定我们或我们的许可人是第一个(1)提交与我们的候选产品相关的专利申请或(2)发明专利或专利申请中所要求的任何发明的公司。

莱希-史密斯法案还包括一些重大变化，这些变化将影响专利申请的起诉方式，也可能影响专利诉讼。这些措施包括在专利诉讼期间允许第三方向美国专利商标局提交先前技术，以及由美国专利商标局管理的授权后诉讼程序(包括PGR、IPR和派生程序)攻击专利有效性的额外程序。任何此类提交或程序中的不利裁决可能会缩小我们专利权的范围或可执行性，或使其无效，从而可能对我们的竞争地位产生不利影响。

由于美国专利商标局诉讼程序中的证据标准低于美国联邦法院的证据标准，因此第三方可能在美国专利商标局诉讼程序中提供足够的证据，使美国专利商标局认定专利申请无效，即使如果第一次在地区法院诉讼中提出，相同的证据不足以使专利申请无效。因此，第三方可能试图使用USPTO程序来使我们的专利主张无效，如果第三方在地区法院诉讼中作为被告首先提出质疑，则这些主张不会被无效。因此，Leahy—Smith法案及其实施可能会增加围绕我们或我们许可人专利申请的起诉以及我们或我们许可人专利的执行或辩护的不确定性和成本，所有这些都可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生重大不利影响。

美国专利法或其他国家法律的变化可能会降低专利的整体价值，从而削弱我们保护我们候选产品的能力。

与其他制药公司一样，我们的成功在很大程度上依赖于知识产权，特别是专利。在制药行业获得和实施专利涉及高度的技术和法律复杂性。因此，获得和实施药品专利既昂贵又耗时，而且具有内在的不确定性。美国和其他国家的专利法或专利法解释的变化可能会降低我们的知识产权的价值，并可能增加围绕专利申请的起诉和专利申请的执行或保护的不确定性和成本。我们无法预测在我们的专利、许可人的专利或第三方专利中可能允许或强制执行的权利要求的广度。此外，国会或其他外国立法机构可能会通过对我们不利的专利改革立法。

例如，美国最高法院近年来对几起专利案件做出了裁决，要么缩小了某些情况下可用的专利保护范围，要么在某些情况下削弱了专利所有者的权利。除了关于我们未来获得专利的能力的不确定性增加之外，这种事件的结合也造成了关于一旦获得专利的价值的不确定性。根据美国国会、美国联邦法院、USPTO或外国司法管辖区类似机构的决定，管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，从而削弱我们获得新专利或强制执行我们现有专利和许可人的专利以及我们未来可能获得或许可的专利的能力。

我们可能会受到质疑我们的专利和其他知识产权的发明权或所有权的索赔。

我们还可能受到前雇员或其他第三方对我们的专利或我们的许可人的专利或其他知识产权拥有所有权权益的索赔。诉讼可能是必要的，以对抗这些和其他挑战库存或所有权的索赔。如果我们不能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权。这样的结果可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。即使我们成功地对此类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层和其他员工的注意力。

专利条款可能不足以在足够长的时间内保护我们在候选产品上的竞争地位。

专利的寿命是有限的。在美国，如果及时支付所有维护费，专利的自然失效时间通常是自其在美国最早的非临时申请日期起20年。可能会有各种延期，但专利的有效期及其提供的保护是有限的。即使获得了涵盖我们候选产品的专利，一旦专利有效期到期，

我们可能会对竞争产品的竞争持开放态度。考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。因此，我们的专利组合可能没有为我们提供足够的权利，以排除其他公司将与我们相似或相同的产品商业化。

如果我们没有为我们的候选产品获得专利期延长，我们的业务可能会受到实质性的损害。

根据FDA批准我们候选产品上市的时间、期限和细节，我们的一项或多项美国专利或我们许可方的专利可能有资格根据1984年《药品价格竞争和专利期限恢复法》(Hatch-Waxman修正案)获得有限专利期限恢复。哈奇-瓦克斯曼修正案允许专利恢复期限最长为五年，作为对产品开发和FDA监管审查过程中失去的专利期的补偿。每个FDA批准的产品最多可以延长一项专利，作为对FDA监管审查过程中失去的专利期的补偿。专利期限的延长不得超过自产品批准之日起共计14年的时间，只有涉及该批准的药品、其使用方法或其制造方法的权利要求方可延长。如果我们的候选产品获得监管部门的批准，在某些国家/地区也可以延长专利期限。但是，我们可能因为未能在适用的最后期限内提出申请、未能在相关专利到期前提出申请或未能满足适用的要求等原因而无法获得延期。此外，专利保护的适用期限或范围可能比我们要求的要短。如果我们无法获得专利期限的延长或恢复，或者任何此类延长的期限比我们要求的短，我们的竞争对手可能会在我们的专利到期后获得竞争产品的批准，我们的收入可能会减少，可能是实质性的。此外，如果发生这种情况，我们的竞争对手可能会利用我们在开发和试验方面的投资，参考我们的临床和临床前数据，比其他情况下更早推出他们的产品。

我们可能无法在世界各地保护我们的知识产权。

尽管截至2023年12月31日，我们在美国拥有8项专利，并获得5项授权，涉及我们在美国和其他国家的三个候选产品和未决专利申请，但在世界所有国家提交、起诉和保护专利将是令人望而却步的昂贵，而且我们在美国以外的一些国家的知识产权可能没有美国的知识产权广泛。此外，一些外国的法律对知识产权的保护程度不如美国的联邦和州法律。因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家/地区实施我们的发明，或在美国或其他司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的产品。竞争对手可以在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发自己的产品，此外，还可以将其他侵权产品出口到我们拥有专利保护的地区，但执法力度不如美国。这些产品可能与我们的候选产品竞争，而我们的专利、许可人的专利或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止他们竞争。

许多公司在外国司法管辖区保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。许多国家的法律制度不支持专利和其他知识产权保护的强制执行，这可能会使我们难以阻止侵犯我们的专利或许可人的专利或以侵犯我们的专有权的方式营销竞争产品。在外国司法管辖区强制执行我们和我们许可人的专利权的诉讼可能会导致巨额成本，并将我们的努力和注意力从我们业务的其他方面转移，可能会使我们的专利或我们许可人的专利面临被无效或狭义解释的风险，我们的专利申请或我们许可人的专利申请可能无法发布，并可能引发第三方对我们提出索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，而且所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有的话)可能没有商业意义。因此，我们在世界各地执行知识产权的努力可能不足以从我们开发、许可或获得的知识产权中获得显著的商业优势。

许多国家都有强制许可法，根据这些法律，专利权人可能会被强制向第三方授予许可。此外，许多国家限制专利对政府机构或政府承包商的可执行性。在这些国家，专利权人的补救措施可能有限，这可能会大幅降低此类专利的价值。如果我们被迫向第三方授予与我们业务相关的任何专利的许可，我们的竞争地位可能会受到损害，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到不利影响。

美国和外国的地缘政治行动可能会增加围绕我们的专利申请或任何现有或未来许可人的专利申请的起诉或维护，以及我们已颁发的专利或任何现有或未来许可人的专利的维护、强制执行或保护的不确定性和成本。例如，与俄罗斯入侵乌克兰有关的美国和外国政府行动可能会限制或阻止在俄罗斯提交、起诉和维护专利申请。政府的行动也可能阻止在俄罗斯维护已颁发的专利。这些行动可能导致我们的专利或专利申请被放弃或失效，导致在俄罗斯的专利权部分或全部丧失。如果发生这样的事件，可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。此外，俄罗斯政府于2022年3月通过了一项法令，允许俄罗斯公司和个人利用拥有公民身份或国籍的专利权人拥有的发明。

在未经俄罗斯同意或赔偿的情况下，在俄罗斯认为不友好的美国和其他国家注册，或在美国和其他国家进行主要的商业或盈利活动。因此，我们将无法阻止第三方在俄罗斯实践我们的发明，或在俄罗斯境内销售或进口使用我们的发明制造的产品。因此，我们的竞争地位可能会受到损害，我们的业务、财务状况、经营业绩和前景可能会受到不利影响。

获得和维护我们的专利保护有赖于遵守法规和政府专利机构提出的各种程序、文件、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。

在我们的专利和/或专利申请和许可人的专利和/或专利申请的有效期内，定期维护费、续期费、年费和各种其他政府费用将在USPTO和各个外国专利局的不同时间点支付。我们有系统提醒我们支付这些费用，我们依靠我们的外部专利年金服务在到期时支付这些费用。此外，美国专利商标局和各外国专利局要求在专利申请过程中遵守一些程序、文件、费用支付和其他类似条款。我们聘请了声誉良好的律师事务所和其他专业人士来帮助我们遵守，在许多情况下，疏忽可以通过支付滞纳金或根据适用于特定司法管辖区的规则通过其他方式得到纠正。然而，在某些情况下，不遵守规定可能会导致专利或专利申请的放弃或失效，从而导致相关管辖区的专利权部分或全部丧失。如果发生这样的事件，可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

如果我们的商标和商号没有得到充分的保护，那么我们可能无法在我们感兴趣的市场上建立起知名度，我们的业务可能会受到不利影响。

我们打算使用注册或未注册的商标或商号来品牌和营销我们和我们的产品。截至2023年12月31日，我们在USPTO注册了一个商标，以及一个正在申请的美国商标。我们的商标申请可能不会导致颁发任何商标注册，我们的商标或商号可能会受到质疑、侵权、规避或宣布为通用或被确定为侵犯其他商标。我们可能无法保护我们对这些商标和商号的权利，而我们需要这些商标和商号在我们感兴趣的市场中建立知名度。有时，竞争对手可能采用与我们相似的商号或商标，从而阻碍我们建立品牌识别的能力，并可能导致市场混乱。此外，其他注册商标或包含我们注册或未注册商标或商号的变体的商标的拥有人可能会提出潜在的商号或商标侵权索赔。长远而言，倘我们无法根据我们的商标及商号建立知名度，则我们可能无法有效竞争，而我们的业务亦可能受到不利影响。我们为执行或保护我们与商标、商业秘密、域名、版权或其他知识产权相关的所有权所做的努力可能无效，可能导致高昂的成本和资源转移，并可能对我们的财务状况或经营业绩造成不利影响。

如果我们不能保护我们的商业秘密的机密性，我们的商业和竞争地位将受到损害。

此外，我们依靠保护我们的商业秘密，包括非专利技术诀窍、技术和其他专有信息来维持我们的竞争地位。尽管我们已采取措施保护我们的商业秘密和非专利专有技术，包括与第三方签订保密协议，以及与员工、顾问和顾问签订保密信息和发明协议，但我们不能保证所有此类协议都已正式执行，其中任何一方都可能违反协议并泄露我们的专有信息，包括我们的商业秘密，我们可能无法就此类违规行为获得足够的补救措施。强制执行一方非法披露或挪用商业秘密的主张是困难、昂贵和耗时的，结果是不可预测的。此外，美国国内外的一些法院不太愿意或不愿意保护商业秘密。

此外，第三方仍可能获得此信息或可能独立获得此信息或类似信息，我们无权阻止他们使用该技术或信息与我们竞争。如果发生任何此类事件，或者如果我们以其他方式失去对我们的商业秘密的保护，这些信息的价值可能会大大降低，我们的竞争地位将受到损害。如果我们不在专利发布前申请专利保护，或者如果我们不能以其他方式对我们的专有技术和其他机密信息保密，那么我们获得专利保护或保护我们的商业秘密信息的能力可能会受到威胁。

我们可能会受到指控，称我们或我们的员工错误地使用或泄露了所谓的机密信息或商业秘密。

我们已经签署并可能在未来签署保密协议，以保护第三方的专有地位，例如外部科学合作者、CRO、第三方制造商、顾问、潜在合作伙伴、共享多公司财产的承租人和其他第三方。如果第三方声称我们或我们的员工无意中或以其他方式违反了协议，并使用或披露了第三方专有的商业秘密或其他信息，我们可能会受到诉讼。第三方已询问可能违反不披露和保密规定的情况，

鉴于我们在CD73抑制剂项目方面的进展，我们同意了这一点。调查可能会进展到声称我们或我们的员工无意中或以其他方式违反了协议，并使用了商业秘密或其他属于第三方的信息。为该等事项辩护，不论其是非曲直，均可能涉及巨额诉讼费用，并会大量挪用员工资源于我们的业务。我们无法预测我们是否会在任何此类行动中获胜。此外，知识产权诉讼，无论其结果如何，都可能导致负面宣传，并可能禁止我们营销或以其他方式商业化我们的候选产品和技术。未能对任何此类索赔进行抗辩可能会使我们承担重大的金钱损失责任，或阻止或延迟我们的开发和商业化努力，这可能会对我们的业务造成不利影响。即使我们成功地就这些索赔进行抗辩，诉讼也可能导致巨额成本，并分散我们的管理团队和其他员工的注意力。

对我们提出索赔的当事人可能比我们更有效地承担复杂知识产权诉讼的费用，因为他们拥有更多的资源。此外，由于与知识产权诉讼有关的大量披露要求，我们的一些机密信息可能会因披露而泄露。此外，任何诉讼的发起和继续产生的任何不确定性都可能对我们筹集额外资金的能力产生重大不利影响，或对我们的业务、经营业绩、财务状况和前景产生重大不利影响。

我们可能会受到这样的指控：我们错误地从竞争对手那里雇佣了一名员工，或者我们或我们的员工错误地使用或披露了他们前雇主的机密信息或商业秘密。

在制药行业，除了我们的员工外，我们还聘请顾问帮助我们开发候选产品，这在制药行业很常见。这些顾问中的许多人，以及我们的许多员工，以前曾受雇于其他制药公司，或以前可能曾向其他制药公司提供或目前可能向包括我们的竞争对手或潜在竞争对手在内的其他制药公司提供咨询服务。我们可能会受到以下指控的影响：我们、我们的员工或顾问无意中或以其他方式使用或泄露了其前雇主或其前客户或现任客户的商业秘密或其他专有信息。可能有必要提起诉讼来抗辩这些指控。如果我们未能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员，这可能会对我们的业务造成不利影响。即使我们成功地对这些索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散我们管理团队和其他员工的注意力。

我们开发和商业化我们的技术和候选产品的权利可能在一定程度上受制于其他人授予我们的许可证的条款和条件。

我们已经与第三方签订了许可协议，未来我们可能会与其他公司签订额外的许可协议，以推进我们的研究或允许候选产品商业化。这些许可和其他许可可能不提供在所有相关使用领域以及我们未来可能希望开发我们的技术和产品或将其商业化的所有地区使用此类知识产权和技术的独家权利。

此外，根据任何此类许可协议的条款，我们可能无权控制涉及我们从第三方获得许可的技术的专利和专利申请的准备、备案、起诉、维护、执行和辩护。在这种情况下，我们无法确定这些专利和专利申请将以符合我们业务最大利益的方式准备、提交、起诉、维护、执行和辩护。如果我们的许可人未能起诉、维护、执行和捍卫这些专利，或失去对这些专利或专利申请的权利，我们已许可的权利可能会减少或取消，我们开发和商业化受这些许可权利约束的我们的任何产品的权利可能会受到不利影响。

我们的许可人可能依赖于第三方顾问或合作者或来自第三方的资金，因此我们的许可人不是我们所许可的专利的唯一和排他所有者。如果其他第三方拥有我们正在授权的专利的所有权，他们可能会将该等专利授权给我们的竞争对手，我们的竞争对手可能会销售竞争产品和技术。这可能对我们的竞争地位、业务、财务状况、经营业绩及前景造成重大不利影响。

我们可能无法以合理的成本或合理的条款获得额外的许可证(如果有的话)。即使我们能够获得许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手能够访问向我们许可的相同技术。在这种情况下，我们可能需要花费大量时间和资源来重新设计我们的技术、候选产品或制造它们的方法，或者开发或许可替代技术，所有这些在技术或商业基础上都可能是不可行的。如果我们无法做到这一点，我们可能无法开发或商业化受影响的候选产品，这可能会严重损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。我们不能保证不存在针对我们当前技术、制造方法、候选产品或未来方法或产品的第三方专利，这可能会导致禁止我们的制造或未来销售的禁令，或者对于我们未来的销售，我们一方有义务向第三方支付版税和/或其他形式的赔偿，这可能是重大的。

如果我们未能履行我们向第三方许可知识产权的协议中的义务，或者我们与许可人的业务关系受到干扰，我们可能会失去对我们的业务非常重要的许可权。

我们现有的许可协议，以及我们预计未来的协议将把各种开发、勤奋、商业化和其他义务强加给我们。我们的某些许可协议还要求我们遵守开发时间表，或做出商业上合理的努力来开发许可产品并将其商业化，以维持许可。

此外，根据许可协议，我们与许可人之间可能会发生知识产权纠纷，包括：

此外，我们向第三方许可知识产权或技术的协议很复杂，此类协议中的某些条款可能会受到多种解释的影响。任何可能出现的合同解释分歧的解决可能会缩小我们认为是我们对相关知识产权或技术的权利的范围，或者增加我们认为是相关协议下我们的财务或其他义务，这两种情况中的任何一种都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。此外，如果围绕我们许可的知识产权的纠纷阻碍或损害我们以商业合理的条款维持目前的许可安排的能力，我们可能无法成功开发和商业化受影响的候选产品，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

尽管我们尽了最大努力，但我们的许可方可能会得出结论，认为我们严重违反了此类许可协议规定的义务，因此可能终止许可协议，从而丧失我们开发和商业化这些许可协议所涵盖的产品和技术的能力。如果这些许可终止，或者如果基础专利未能提供预期的排他性，竞争对手将有权寻求监管部门的批准，并销售与我们相同的产品，我们可能被要求停止对某些候选产品的开发和商业化。例如，如果Mirati终止Mirati许可协议，我们可能会被要求停止针对PRC2的许可产品的开发和商业化，并有义务将我们的某些专利、技术诀窍和监管备案文件转让给Mirati或授予Mirati独家许可。同样，如果Voronoi终止Voronoi许可协议，我们可能被要求停止开发和商业化针对表皮生长因子受体(EGFR或ErbB1)和带有外显子20插入突变的人表皮生长因子受体2(HER2或ErbB2)的许可产品，并且我们将有义务根据我们的某些专利和技术向Voronoi授予非独家许可，并将我们的某些监管文件转让给Voronoi。上述任何一项都可能对我们的竞争地位、业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。

我们的一些候选产品的专利保护和专利起诉可能取决于第三方。

虽然我们通常寻求获得控制专利申请和与我们的候选产品相关的专利的准备、提交、起诉、维护、执行和辩护的权利，但有时与我们的产品候选相关的专利和专利申请的准备、提交、起诉、维护、执行和辩护活动可能由我们的许可人或合作伙伴控制。如果我们的任何许可人或合作伙伴未能以符合我们业务最佳利益的方式准备、提交、起诉、维护、强制执行和捍卫此类专利和专利申请，包括为我们的候选产品支付所有适用的费用，我们可能会失去我们对这些权利的知识产权或我们对这些权利的排他性，我们开发和商业化这些候选产品的能力可能会受到不利影响，我们可能无法阻止竞争对手制造、使用和销售竞争产品。此外，即使我们有权控制我们向第三方授权的专利和专利申请的准备、提交、起诉、维护、强制执行和辩护，我们仍可能受到我们的被许可人、我们的许可人及其律师在我们开始控制该等活动之日之前的行为或不作为的不利影响或损害。

通过政府资助的项目发现的知识产权可能会受到联邦法规的约束，如“进行权”、某些报告要求以及对美国公司的偏好。遵守这些规定可能会限制我们的专有权，并限制我们与非美国制造商签订合同的能力。

我们共同拥有一项未决的美国专利申请，要求部分通过使用美国政府资金产生的发明。在未来，我们可能会收购或许可通过使用美国政府资金或赠款而产生的其他知识产权。根据1980年的《贝赫—多尔法案》，美国政府对政府资助开发的发明拥有一定的权利。这些美国政府的权利包括一项非独占性、不可转让、不可撤销的全球性许可，可将发明用于任何政府目的。此外，在某些有限的情况下，美国政府有权要求我们授予任何这些发明的独家、部分独家或非独家许可给第三方，如果它确定：（1）没有采取足够的措施将发明商业化；（2）政府采取行动以满足公众健康或安全需要；或（3）政府必须采取行动，以满足联邦条例规定的公众使用要求（也称为"进军权"）。如果美国政府对我们未来通过使用美国政府资金或赠款而产生的知识产权行使其进军权，我们可能被迫许可或分许可由我们开发的知识产权，或我们以不利于我们的条款进行许可，并且无法保证我们会因行使这些权利而获得美国政府的补偿。如果专利申请人未向政府披露发明或未在规定期限内提交知识产权注册申请，美国政府也有权取得这些发明的所有权。根据政府资助的计划产生的知识产权也须遵守某些报告要求，遵守这些要求可能需要我们花费大量资源。此外，美国政府要求体现任何这些发明或通过使用任何这些发明生产的任何产品基本上在美国制造。如果知识产权的所有人或受让人能够证明，已经做出了合理但不成功的努力，以类似的条款授予可能在美国生产的潜在被许可人，或者在这种情况下，国内生产在商业上不可行，则提供资金的联邦机构可以放弃对美国工业的这种优惠。这种对美国工业的偏好可能会限制我们与非美国产品制造商就此类知识产权涵盖的产品签订合同的能力。

与我们对第三方的依赖相关的风险

我们依赖第三方进行我们的临床试验，而这些第三方的表现可能不令人满意，包括未能在截止日期前完成该等试验、研究和研究。

我们没有能力独立进行临床试验。我们目前依赖第三方，如CRO、临床数据管理组织、医疗机构和临床研究人员，对我们的候选产品进行当前和计划中的临床试验。第三方在我们的临床试验以及随后的数据收集和分析中发挥着重要作用。这些第三方不是我们的员工，除了根据我们与该等第三方的协议向我们提供的补救措施外，我们控制任何该等第三方将投入我们临床试验的资源的数量或时间安排的能力有限。我们为这些服务依赖的第三方可能也与其他实体有关系，其中一些可能是我们的竞争对手。这些第三方中的一些人可以随时终止与我们的合同。如果我们需要与第三方达成替代安排，这将延误我们的药物开发活动。

我们对这些第三方的药物开发活动的依赖将减少我们对这些活动的控制，但不会免除我们的监管责任。例如，我们将继续负责确保我们的每一项临床试验都按照试验的总体调查计划和方案进行。此外，FDA要求我们遵守GCP标准、进行、记录和报告临床试验结果的规定，以确保数据和报告的结果是可靠和准确的，并保护试验参与者的权利、完整性和机密性。EMA还要求我们遵守类似的标准。监管机构通过定期检查试验赞助商、主要调查人员和试验地点来执行这些GCP要求。如果我们或我们的任何CRO未能遵守适用的GCP要求，在我们的临床试验中产生的临床数据可能被认为是不可靠的，FDA、EMA或类似的外国监管机构可能会要求我们在批准我们的上市申请之前进行额外的临床试验。我们不能向您保证，在特定监管机构检查后，该监管机构将确定我们的任何临床试验基本上符合GCP规定。此外，我们的临床试验必须使用根据现行cGMP法规生产的产品进行。我们不遵守这些规定可能需要我们重复临床试验，这将推迟上市审批过程。

如果这些第三方未能成功履行其合同义务、在预期期限内完成或按照监管要求或我们的既定方案进行临床试验，我们将无法获得或可能延迟获得候选产品的上市批准，并且将无法或可能延迟我们的候选产品成功商业化的努力。

我们与第三方签订了合同，生产用于临床前研究的候选产品，对于ORIC—114、ORIC—944和ORIC—533，我们正在进行的临床试验，并希望继续这样做，以进行更多的临床试验，并最终用于商业化。这种对第三方的依赖增加了我们无法以可接受的成本获得足够质量和数量的候选产品或此类数量的风险，这可能会延迟、阻碍或损害我们的开发或商业化努力。

我们目前没有基础设施或内部能力来生产我们的候选产品供开发和商业化使用。在我们组织成员的指导下，我们依赖，并将继续依赖第三方制造商生产我们用于临床前研究和临床试验的候选产品。对于我们的每一种候选产品，我们都依赖于单一的第三方制造商，目前我们还没有替代制造商。我们没有长期供应协议，我们以采购订单的方式购买所需的药品，这意味着除了我们不时获得的任何具有约束力的采购订单外，我们的供应商可以随时停止向我们供应或改变其愿意继续向我们供应的条款。如果我们因任何原因而意外失去任何候选产品的供应，无论是由于制造、供应或存储问题或其他原因，我们可能会遇到任何未决或正在进行的研究或临床试验的延迟、中断、暂停或终止，或者需要重新启动或重复。

我们希望继续依赖第三方制造商为我们获得市场批准的任何候选产品提供商业供应。我们可能无法与第三方制造商维持或建立所需的协议，或无法以可接受的条款这样做。即使我们能够与第三方制造商达成协议，依赖第三方制造商也会带来额外的风险，包括：

我们无法完全控制合同制造合作伙伴的制造过程的所有方面，并依赖这些合同制造合作伙伴在生产活性药物成分(原料药)和成品时遵守cGMP规定。到目前为止，我们已经从单一来源的第三方合同制造商那里获得了我们产品候选的原料药和药物产品。我们正在为我们的每一种候选产品开发我们的供应链，并打算制定框架协议，根据这些协议，第三方合同制造商通常将根据我们的开发需求，逐个项目地向我们提供必要数量的原料药和药品。当我们通过开发来推进我们的候选产品时，我们将考虑我们对每个候选产品的原料药和药物产品没有多余的供应，以防止任何潜在的供应中断。然而，我们在落实此类框架协议或防范潜在供应中断方面可能不会成功。

第三方制造商可能无法遵守cGMP法规或美国以外的类似法规要求。如果我们的合同制造商不能成功地生产符合我们的规格和FDA、EMA或其他机构严格监管要求的材料，他们将无法确保和/或保持其制造设施的上市批准。此外，我们无法控制我们的合同制造商保持足够的质量控制、质量保证和合格人员的能力。如果FDA、EMA或类似的外国监管机构不批准这些设施用于生产我们的候选产品，或者如果它在未来撤回任何此类批准，我们将需要寻找替代制造设施，并且这些新设施需要在开始生产之前接受FDA、EMA或类似监管机构的检查和批准，这将严重影响我们开发、获得市场批准或营销我们的候选产品的能力(如果获得批准)。我们或我们的第三方制造商未能遵守适用的法规可能会导致对我们实施制裁，包括罚款、禁令、民事处罚、延迟、暂停或撤回批准、吊销许可证、扣押或召回候选产品或药物、运营限制和刑事起诉，其中任何一项都可能对我们的候选产品或药物的供应造成重大不利影响，并损害我们的业务和运营结果。

我们目前和预期的未来对其他候选产品生产的依赖可能会对我们未来的利润率和我们将任何及时和具有竞争力的营销批准的候选产品商业化的能力产生不利影响。

如果我们从事未来的收购或战略合作，这可能会增加我们的资本要求，稀释我们的股东，导致我们产生债务或承担或有负债，并使我们面临其他风险。

我们不时评估各种收购机会和战略合作伙伴关系，包括许可或收购互补产品、知识产权、技术或业务。例如，我们于2020年8月签订了Mirati许可协议，据此，我们向Mirati授予了其变构PRC2抑制剂计划的全球独家开发和商业化权利，并于2020年10月签订了Voronoi许可协议，据此，我们向Voronoi授予了其EGFR和HER2外显子20插入突变计划在全球(中国大陆、香港、澳门和台湾除外)的独家开发和商业化权利。任何此类收购或战略伙伴关系都可能带来许多风险，包括：

此外，如果我们在未来进行收购或寻求合作，我们可能会发行稀释证券，承担或产生债务，产生巨额一次性费用，并收购可能导致重大未来摊销费用的无形资产。例如，关于Mirati许可协议，我们向Mirati发行了588,235股我们的普通股，而关于Voronoi许可协议，我们发行了Voronoi 283,259股我们的普通股，每一股都导致我们现有股东的稀释。

如果我们决定建立更多的合作，但不能在商业上合理的条件下建立这些合作，我们可能不得不改变我们的开发和商业化计划。

我们的药物开发计划和我们候选产品的潜在商业化将需要大量额外现金来支付费用。我们可能会寻求选择性地建立合作关系，例如与辉瑞的合作，以扩大我们的能力，可能加速研发活动，并为第三方的商业化活动提供条件。例如，我们打算评估战略合作伙伴关系，以开发ORIC—533与其他基于免疫的抗骨髓瘤疗法相结合。任何这些关系都可能要求我们承担非经常性费用和其他费用，增加我们的近期和长期支出，发行证券稀释我们现有股东，或扰乱我们的管理和业务。

在寻找更多合适的合作者方面，我们将面临激烈的竞争，谈判过程既耗时又复杂。我们是否就合作达成最终协议，除其他外，将取决于我们对合作伙伴的资源和专长的评估、拟议合作的条款和条件以及拟议合作伙伴对若干因素的评价。这些因素可能包括临床试验的设计或结果、FDA、EMA或类似的外国监管机构批准的可能性、候选受试产品的潜在市场、制造和向患者提供此类候选产品的成本和复杂性、竞争药物的潜力、有关我们对知识产权的所有权以及行业和市场状况的不确定性的存在。潜在的合作伙伴还可以考虑替代候选产品或技术，以获得类似的可供协作的适应症，以及这种协作是否会比我们与我们的候选产品的协作更具吸引力。此外，我们为候选产品建立协作或其他替代安排的努力可能不会成功，因为它们可能被认为处于协作努力的开发阶段太早，第三方可能认为它们没有必要的潜力来证明安全性和有效性。

此外，最近大型制药公司之间的业务合并数量很大，导致未来潜在合作伙伴的数量减少。即使我们成功地达成了合作，例如我们与辉瑞的合作，但该合作的条款和条件可能会限制我们与潜在的合作者就某些条款达成未来的协议。

如果我们寻求进行更多的合作，我们可能无法及时、以可接受的条款或根本无法就合作进行谈判。如果我们无法做到这一点，我们可能不得不缩减候选产品的开发，减少或推迟其开发计划或我们的一个或多个其他开发计划，推迟其潜在的商业化或缩小任何销售或营销活动的范围，或增加我们的开支并自费进行开发或商业化活动。如果我们选择增加开支，为自己的发展或商业化活动提供资金，我们可能需要获得额外的资本，而这些资本可能无法以可接受的条件提供，或根本无法获得。如果我们没有足够的资金，我们可能无法进一步开发我们的候选产品或将其推向市场并产生产品收益。

我们可能会与第三方就候选产品的开发和商业化进行合作。如果这些合作不成功，我们可能无法利用这些候选产品的市场潜力。

如果我们与任何第三方达成任何合作安排，我们很可能会对我们的合作者投入到我们候选产品的开发或商业化的资源的数量和时间进行有限的控制。我们从这些安排中创造收入的能力将取决于我们的合作者成功履行这些安排中分配给他们的职能的能力和努力。涉及我们的候选产品的协作将给我们带来许多风险，包括：

与证券市场和我们普通股所有权有关的风险

我们不知道我们的普通股是否会继续保持活跃、流动和有序的交易市场，也不知道我们普通股的市场价格是多少，因此您可能很难出售您持有的我们普通股的股票。

在我们2020年4月首次公开募股之前，我们的普通股没有公开市场。我们普通股的股票最近才开始在纳斯达克交易，但我们不能保证我们的股票将能够维持一个活跃的交易市场。缺乏活跃的市场可能会削弱你在你希望出售股票的时候或以你认为合理的价格出售股票的能力。缺乏活跃的市场也可能会降低你股票的公平市场价值。此外，不活跃的市场还可能削弱我们通过出售普通股筹集资金的能力，并可能削弱我们达成战略合作或以我们的普通股作为对价收购公司、技术或其他资产的能力。

我们的股票价格波动很大。

我们普通股的交易价格波动很大，受到各种因素的影响而大幅波动，其中一些因素是我们无法控制的。股票市场，特别是制药和生物技术公司，经历了极端的价格和成交量波动，这些波动往往与这些公司的经营业绩无关或不成比例。

无论我们的实际经营业绩如何，广泛的市场和行业因素都可能对我们普通股的市场价格产生负面影响。除“风险因素”一节和本定期报告其他部分讨论的因素外，这些因素包括：

上述任何风险或任何一系列其他风险的实现，包括本“风险因素”一节中所述的风险，可能会对我们普通股的市场价格产生巨大的不利影响。

如果证券或行业分析师不发表关于我们、我们的业务或我们的市场的研究或报告，或者如果他们发表关于我们、我们的业务或我们的市场的不利或误导性的研究或报告，我们的股价和交易量可能会下降。

我们普通股的交易市场受证券或行业分析师发布的关于我们、我们的业务或我们的市场的研究和报告的影响。我们目前有有限数量的证券或行业分析师的研究报道。如果任何报道我们的分析师发布关于我们、我们的业务模式、我们的知识产权、我们的股票表现或我们的市场的不利或误导性的研究或报告，或者如果我们的经营业绩未能达到分析师的预期，我们的股票价格可能会下跌。如果其中一名或多名分析师停止对我们的报道或未能定期发布有关我们的报告，我们可能会失去在金融市场的知名度，进而导致我们的股价或交易量下跌。

我们的经营业绩可能会大幅波动，这使得我们未来的经营业绩难以预测，并可能导致我们的经营业绩低于预期或我们的指导。

我们的季度和年度经营业绩未来可能会出现大幅波动，这使得我们很难预测未来的经营业绩。我们可能会不时与其他公司签订许可或合作协议或战略合作伙伴关系，其中包括开发资金以及重要的预付款和里程碑付款和/或特许权使用费，这可能成为我们收入的重要来源。这些预付款和里程碑付款在不同时期可能会有很大差异，任何此类差异都可能导致我们的经营业绩在不同时期之间出现重大波动。

此外，我们根据董事会确定的奖励的公允价值来衡量授予奖励之日给予员工的股票奖励的薪酬成本，并将该成本确认为员工必需服务期内的支出。随着我们用来评估这些奖励的变量随着时间的推移而变化，包括我们的基础股价和股价波动，我们必须承认的费用的大小可能会有很大的变化。

此外，我们的经营业绩可能会因各种其他因素而波动，其中许多因素是我们无法控制的，可能难以预测，包括以下因素：

这些因素的累积影响可能会导致我们的季度和年度经营业绩出现巨大波动和不可预测。因此，在不同时期比较我们的经营业绩可能没有意义。投资者不应依赖我们过去的业绩作为我们未来表现的指标。这种变化性和不可预测性也可能导致我们无法满足行业或金融分析师或投资者对任何时期的预期。如果我们的收入或经营业绩低于分析师或投资者的预期，或低于我们向市场提供的任何预测，或者如果我们向市场提供的预测低于分析师或投资者的预期，我们普通股的价格可能会大幅下跌。即使我们已经满足了我们可能提供的任何先前公开声明的指导，这样的股价下跌也可能发生。

我们的主要股东和管理层拥有我们相当大比例的股票，并将能够对有待股东批准的事项施加重大控制。

截至2023年12月31日，我们的高管、董事、5%或以上的普通股持有者及其各自的关联公司实益拥有我们已发行普通股的相当大比例。这些股东共同行动，或许能够影响需要股东批准的事项。例如，它们可能会影响董事选举、修改我们的组织文件或批准任何合并、出售资产或其他重大公司交易。这可能会阻止或阻止对我们普通股的主动收购建议或要约，因为您可能认为作为我们的股东之一，这符合您的最佳利益。这类股东的利益可能并不总是与您的利益或其他股东的利益一致，他们的行为可能会促进他们的最佳利益，而不一定是其他股东的利益，包括为他们的普通股寻求溢价，并可能影响我们普通股的现行市场价格。

在公开市场上出售我们的大量普通股可能会导致我们的股价下跌。

在公开市场上出售我们的大量普通股随时都有可能发生。这些出售，或者市场上认为大量股票持有者打算出售股票的看法，可能会降低我们普通股的市场价格。

在符合某些条件的情况下，我们普通股的某些持有者有权要求我们提交关于他们的股票的登记声明，或将他们的股票包括在我们可能为自己或其他股东提交的登记声明中。根据证券法注册这些股票将导致这些股票可以在公开市场上自由交易，但我们的关联公司受到第144条的限制。例如，2023年12月15日，我们提交了美国证券交易委员会宣布于2023年12月28日生效的S-3表格登记声明，登记了2023年6月27日私募出售的预资资权证的9,285,710股我们的普通股和2,857,142股我们的普通股。此外，在2024年1月26日，我们提交了S-3表格登记声明，美国证券交易委员会宣布于2024年2月2日生效，登记了2024年1月23日定向增发出售的1250万股我们的普通股。这些股东的任何证券出售都可能对我们普通股的市场价格产生实质性的不利影响。

我们是一家“新兴成长型公司”，我们不能确定降低适用于新兴成长型公司的报告要求是否会降低我们的普通股对投资者的吸引力。

根据《就业法案》的定义，我们是一家“新兴成长型公司”。只要我们继续是一家新兴成长型公司，我们就打算利用适用于其他非新兴成长型公司的上市公司的各种报告要求的豁免，包括：

根据《就业法案》，新兴成长型公司还可以推迟采用新的或修订后的会计准则，直到这些准则适用于私营公司。我们已经选择不利用这一豁免来避免新的或修订的

因此，新会计准则将与其他非新兴成长型公司的上市公司遵守相同的新会计准则或修订的会计准则。因此，我们的财务报表可能无法与选择利用自上市公司生效日期起新的或修订的会计声明豁免的新兴成长型公司进行比较。

我们将一直是一家新兴的成长型公司，直到以下最早发生的情况发生：(1)本财年的最后一天，我们的年收入超过12.35亿美元；(2)我们符合“大型加速申报公司”资格的日期，非关联公司持有至少7.00亿美元的股权证券；(3)我们在之前三年中发行了超过10亿美元的不可转换债务证券；以及(4)2025年12月31日。

我们无法预测投资者是否会因为我们可能依赖这些豁免而发现我们的普通股吸引力下降。如果一些投资者因此发现我们的普通股吸引力下降，我们的普通股可能会有一个不那么活跃的交易市场，我们的股价可能会更加波动。

作为一家上市公司，我们的运营成本增加了，我们的管理层在相关的合规倡议上投入了大量时间。此外，如果我们不能保持适当和有效的内部控制，我们及时编制准确财务报表的能力可能会受到损害。

作为一家上市公司，我们承担了大量的法律、会计和其他费用，这些费用是我们作为私人公司没有发生的，当我们不再是一家“新兴成长型公司”后，这些费用可能会增加得更多。我们须遵守《交易所法案》、《萨班斯-奥克斯利法案》、《多德-弗兰克华尔街改革与保护法》的报告要求，以及美国证券交易委员会和纳斯达克已通过和即将通过的规则。我们的管理层和其他人员需要投入大量时间来实施这些合规计划。此外，我们预计这些规则和法规将大幅增加我们的法律和财务合规成本，并使一些活动更加耗时和成本更高，这将增加我们的运营费用。例如，这些规则和条例使我们更难和更昂贵地获得董事和高级管理人员责任保险，我们可能需要产生大量成本来维持足够的保险范围，特别是考虑到最近与保险范围相关的成本增加。我们无法准确预测或估计为响应这些要求而可能产生的额外成本的金额或时间。这些要求的影响也可能使我们更难吸引和留住合格的人员加入我们的董事会、董事会委员会或担任高管。

此外，作为一家上市公司，我们被要求产生额外的成本和义务，以遵守实施萨班斯-奥克斯利法案第404条的美国证券交易委员会规则。根据这些规则，我们必须对我们的财务报告内部控制的有效性进行正式评估，一旦我们不再是一家新兴成长型公司，我们可能需要包括一份由我们的独立注册会计师事务所出具的关于财务报告内部控制的认证报告。为了在规定的时间内遵守第404条的规定，我们将开展一个过程来记录和评估我们对财务报告的内部控制，这既昂贵又具有挑战性。在这方面，我们将需要继续投入内部资源，可能聘请外部顾问，并通过详细的工作计划，以评估和记录我们对财务报告的内部控制的充分性，继续酌情采取步骤改进控制程序，通过测试验证控制措施的设计和有效运行，并实施持续的报告和改进财务报告内部控制的程序。

管理管理层评估我们对财务报告的内部控制所必须达到的标准的规则很复杂，需要大量的文件、测试和可能的补救措施才能满足规则下的详细标准。在测试过程中，我们的管理层可能会发现重大缺陷或缺陷，这些缺陷或缺陷可能无法及时补救，无法在《萨班斯-奥克斯利法案》规定的最后期限内完成。我们对财务报告的内部控制不会阻止或发现所有错误和欺诈。一个控制系统，无论设计和操作得多么好，都只能提供合理的保证，而不是绝对的保证，保证控制系统的目标将会实现。由于所有控制系统的固有局限性，任何控制评价都不能绝对保证不会发生因错误或舞弊而造成的错误陈述，也不能绝对保证所有控制问题和舞弊情况都会被发现。

如果我们不能及时遵守萨班斯-奥克斯利法案第404条的要求，或者如果我们不能保持适当和有效的内部控制，我们可能无法编制及时和准确的财务报表。如果发生这种情况，我们股票的市场价格可能会下跌，我们可能会受到普通股所在证券交易所、美国证券交易委员会或其他监管机构的制裁或调查。

我们的披露控制和程序可能无法阻止或检测所有错误或欺诈行为。

我们必须遵守《交易所法案》的定期报告要求。我们设计我们的披露控制和程序是为了合理地确保我们必须在根据交易所法案提交或提交的报告中披露的信息被累积并传达给管理层，并在美国证券交易委员会规则和表格中指定的时间段内进行记录、处理、汇总和报告。我们相信，任何披露控制和程序或内部控制和程序，无论构思和运作如何完善，都只能提供合理的、而不是绝对的保证，确保控制系统的目标得以实现。

这些固有的限制包括这样一个事实，即决策中的判断可能是错误的，故障可能因为简单的错误或错误而发生。此外，可以通过某些人的个人行为、通过串通

两个或两个以上的人或通过未经授权超越控制。因此，由于我们的控制系统的固有限制，由于错误或欺诈而导致的错误陈述可能会发生，并且不会被发现。

我们可能会受到证券诉讼的影响，这是昂贵的，可能会转移管理层的注意力。

我们普通股的市场价格是不稳定的，在过去，经历过股票市场价格波动的公司都会受到证券集体诉讼的影响。这一风险与我们特别相关，因为生物技术公司近年来经历了大幅的股价波动，我们可能会成为未来此类诉讼的目标。针对我们的证券诉讼可能导致巨额成本，并将我们管理层的注意力从其他业务上转移，这可能会严重损害我们的业务。

我们不打算为我们的普通股支付股息，因此任何回报都将限于我们股票的价值。

我们从未宣布或支付过普通股的任何现金股息。我们目前预计，我们将为业务的发展、运营和扩张保留未来的收益，在可预见的未来不会宣布或支付任何现金股息。因此，对股东的任何回报都将限于其股票价值的任何增值。

我们修订和重述的公司注册证书以及修订和重述的法律和特拉华州法律中的条款可能会阻止、推迟或阻止我们公司控制权的变更或我们管理层的变更，从而压低我们普通股的市场价格。

我们修订和重述的公司注册证书和修订和重述的章程包含的条款可能会通过阻止、延迟或阻止我们公司的控制权变更或我们公司股东可能认为有利的管理层变更来压低我们普通股的市场价格。这些规定除其他外：

此外，特拉华州一般公司法(DGCL)第203条禁止特拉华州上市公司在交易日期后三年内与有利害关系的股东(通常是与其关联公司拥有或在过去三年内拥有我们15%有表决权股票的人)进行商业合并，除非该商业合并以规定的方式获得批准。

我们修订和重述的公司注册证书、修订和重述的公司章程或特拉华州法律中任何具有延迟或防止控制权变更的条款都可能限制我们的股东从他们持有的我们股本中的股份获得溢价的机会，也可能影响一些投资者愿意为我们的普通股支付的价格。

我们修订和重述的章程规定，特拉华州衡平法院和美利坚合众国联邦地区法院将成为我们与我们股东之间几乎所有纠纷的独家论坛，这可能限制我们的股东获得有利的司法论坛处理与我们或我们的董事、高级管理人员或员工的纠纷。

我们修订和重述的附例规定，特拉华州衡平法院(或者，如果衡平法院没有管辖权，则是特拉华州的另一个州法院或特拉华州地区的联邦地区法院)是下列案件的专属法院(但该法院认定存在不受该法院管辖的不可或缺的一方的任何申诉除外(且不可或缺的一方在10天内不同意该法院的属人管辖权

在这种确定之后)，属于该法院以外的法院或法院的专属管辖权，或该法院对其没有标的物管辖权的法院)：

本条款不适用于为执行交易法所产生的义务或责任而提起的诉讼，或美国联邦法院拥有专属管辖权的任何其他索赔。

我们修订和重述的附例进一步规定，美利坚合众国联邦地区法院将是解决根据证券法提出的任何诉因的独家论坛。

这些排他性法院条款可能会限制股东在其认为有利于与我们或我们的董事、高级职员或其他员工发生纠纷的司法法院提出索赔的能力，这可能会阻止对我们和我们的董事、高级职员和其他员工提起诉讼。任何购买或以其他方式获得我们任何证券的任何权益的个人或实体应被视为已通知并同意这些规定。法院是否会强制执行这些规定尚不确定，其他公司的章程文件中类似的法院选择规定的可适用性在法律程序中受到质疑。

法院可能会发现这些类型的条款不适用或不可执行，如果法院发现我们修订和重述的章程中的任何一项排他性法院条款在诉讼中不适用或不可执行，我们可能会在其他司法管辖区因解决争议而产生额外费用，这可能会严重损害我们的业务。

项目1B。取消解析D工作人员评论。

没有。

项目1C。网络安全。

风险管理和战略

我们制定了评估、识别和管理网络安全威胁的重大风险的政策和流程，并将这些流程整合到我们的整体风险管理系统和流程中。我们定期评估网络安全威胁带来的重大风险，包括我们的信息系统上或通过我们的信息系统发生的任何潜在的未经授权的事件，这些事件可能会对我们的信息系统或其中驻留的任何信息的保密性、完整性或可用性造成不利影响。

我们每年进行风险评估和渗透测试，以识别网络安全威胁，包括在独立第三方网络安全顾问的协助下进行评估和测试。我们亦会在业务常规出现重大变动，而该等变动可能影响易受此类网络安全威胁的关键信息系统时进行评估。该等评估及测试旨在协助识别合理可预见的内部及外部风险、该等风险可能导致的可能性及潜在损害，以及现有政策、程序、系统及保障措施是否足够以管理该等风险。在风险评估和渗透测试之后，我们致力于重新设计、实施、更新和维护合理的保障措施，以最大限度地减少已识别的风险；合理地解决现有保障措施中任何已识别的漏洞；并监控我们保障措施的有效性。

作为风险管理系统的一部分，我们亦定期向员工提供有关这些保障措施的全公司网络安全培训。各级及部门的人员均透过培训了解我们的网络安全政策。

我们与外部网络安全顾问合作，以帮助设计和实施我们的网络安全政策和程序，以及监控和测试我们的保障措施的有效性。信息技术主管在外部网络安全顾问和信息技术部门的支持下，实施我们的网络安全风险管理系统。资讯科技主管定期向首席财务官汇报网络安全事宜。

我们评估某些第三方服务提供商的安全实践，以识别潜在的网络安全风险，包括审查有关其安全措施的文档。在适当的情况下，包括根据第三方合同存储我们的数据，我们根据合同要求提供商实施和维护合理的行政、技术和物理保护措施以及其他旨在维护我们数据的机密性、安全性和完整性的安全措施，并及时报告任何可能影响我们公司的安全措施的可疑违反。

有关网络安全威胁的任何风险（包括任何先前的网络安全事件）是否对我们公司造成重大影响或合理可能对我们公司造成重大影响的其他信息，包括我们的业务策略、经营业绩或财务状况，请参阅本年度报告表格10—K中的第1A项“风险因素”，包括标题为“我们的内部计算机系统，或我们的任何CRO、制造商、其他承包商或顾问或潜在未来合作者的内部计算机系统，可能出现故障，或遭受安全或数据隐私泄露或事故，或其他未经授权或不当访问，使用，或销毁我们的专有或机密数据、员工数据或个人数据，这可能导致额外成本、收入损失、重大责任、损害我们的品牌和严重破坏我们的运营。

治理

我们董事会的一个关键职能是对我们的风险管理流程进行知情监督，包括网络安全威胁的风险。我们的董事会负责监察及评估策略性风险，而我们的行政人员负责日常管理我们所面对的重大风险。我们的董事会对网络安全风险的监督负有最终责任，但网络安全风险监督的主要责任已委托给审计委员会。

我们的首席财务官和IT主管在外部网络安全顾问的建议下，主要负责评估和管理来自网络安全威胁的重大风险。我们的IT主管在信息技术领域拥有超过25年的经验，在生物技术行业的安全领域拥有超过8年的经验。我们的首席财务官拥有大约7年监管IT相关流程(包括网络安全流程)的经验。

我们的首席财务官和高级管理层了解和监控网络安全事件的预防、检测、缓解和补救的流程包括从IT负责人到首席财务官的定期更新，以及从首席财务官和IT负责人到高级管理层的必要定期报告。

我们的首席财务官和IT主管定期向审计委员会通报公司的网络安全风险和活动，包括最近发生的任何网络安全事件和相关应对、网络安全系统测试、第三方活动等。我们的审计委员会向董事会提供有关此类报告的最新情况。

项目2.财产

我们的公司总部位于加利福尼亚州旧金山南部，根据一份2028年5月到期的不可取消租约，我们在那里租赁了33,663平方英尺的办公、研究和实验室空间，并可以选择续签一年。我们还达成了一项协议，将在加利福尼亚州圣地亚哥租赁办公空间和研发空间，直至2025年3月。我们相信，这些现有设施将足以满足我们近期的需要。如有需要，我们相信日后会以商业上合理的条款，提供合适的额外或另类用地。

项目3.法律P玫瑰花絮。

有时，我们可能会卷入在正常业务过程中出现的诉讼或其他法律程序。我们目前没有参与任何重大诉讼或法律程序，而我们的管理层认为这些诉讼或法律程序可能会对我们的业务产生重大不利影响。无论结果如何，诉讼都可能因为辩护和和解成本、管理资源分流、负面宣传、声誉损害等因素而对我们产生不利影响。

第四项：地雷安全TY披露。

不适用。

部分第二部分：

项目5.注册人普通股的市场、相关股东事项和发行R购买股票证券

我们普通股的市场信息

我们的普通股自2020年4月24日起在纳斯达克全球精选市场公开交易，交易代码为ORIC。在此之前，我们的普通股没有公开交易市场。

纪录持有人

截至2023年12月31日，我们的普通股大约有43名登记在册的股东。实际的股东人数超过了这一记录持有人的人数，包括作为受益者的股东，但其股票由经纪人和其他被提名者以街头名义持有。

股利政策

自成立以来，我们从未宣布或支付过任何现金股利。我们打算保留未来的收益(如果有的话)，为我们业务的运营和扩张提供资金，在可预见的未来不会支付任何现金股息。未来派发现金股息(如有)将由我们的董事会在考虑各种因素后酌情决定，这些因素包括我们的财务状况、经营业绩、当前和预期的现金需求、当时现有债务工具的要求和合同限制，以及我们董事会认为相关的其他因素。

最近出售的未注册证券

没有。

收益的使用

没有。

发行人及关联购买人购买股权证券

没有。

第六项。[R已保存]

项目7.管理层对以下问题的讨论和分析财务状况及经营业绩。

你应该阅读以下对我们的财务状况和经营结果的讨论和分析，以及我们的财务报表和本年度报告中其他地方的相关附注(Form 10-K)。本讨论包含涉及风险和不确定性的前瞻性陈述，包括标题为“关于前瞻性陈述的特别说明”一节中描述的那些陈述。我们的实际结果和选定活动的时间可能与下面讨论的大不相同。可能导致或促成这种差异的因素包括但不限于以下确定的因素和本报告其他部分“风险因素”部分所列的因素。

概述

奥瑞克制药公司是一家临床阶段的生物制药公司，致力于通过以下方式改善患者的生活O即将到来的 R抗拒In C安赛尔。

我们的完全集成的发现和开发团队正在推进一系列创新的临床和发现阶段疗法，旨在通过利用我们在三个特定领域的专业知识来对抗癌症的耐药机制：激素依赖型癌症、精确肿瘤学和关键的肿瘤依赖性。

我们的临床阶段产品候选包括：

除了这些临床阶段的候选产品外，我们还在开发多种发现阶段的精准药物，目标是其他标志性的癌症抵抗机制。

自开始营运以来，我们已蒙受重大亏损。截至2023年12月31日止年度，我们的净亏损为1. 007亿美元，截至2023年12月31日，我们的累计亏损为4. 349亿美元。我们的亏损及累计亏绌主要来自与研发活动（包括内授权）有关的成本，以及与我们的营运相关的一般及行政成本（较少）。我们预计在可预见的未来将产生重大损失，我们预计随着我们继续开发ORIC—114和ORIC—944以及从发现到临床前开发并进入临床试验的任何未来候选产品，随着我们寻求监管，

批准这些候选产品。我们的净亏损可能因期间而大幅波动，视乎我们计划研发活动的时间及开支而定。

于2024年1月20日，我们与一组精选的机构和认可的医疗保健专家投资者订立证券购买协议，以每股10美元的价格私募12，500，000股普通股，所得收益总额为125，000，000美元。每股收购价较ORIC在出售时的5天跟踪平均股价溢价。扣除与私募有关的费用20万美元后，我们从私募获得的净收益为1.248亿美元。该私募于2024年1月23日结束。

于2023年6月24日，我们与一组精选的机构和认可的医疗保健专家投资者签订了一份证券购买协议，以每股7美元的价格私募9，285，710股普通股，并预先出资认股权证购买2，857股，142股普通股，购买价为每份预先供资认股权证6.9999美元，所得收益总额为8500万美元。该预拨资金认股权证的行使价为每股普通股0.0001美元，可立即行使，并将继续行使，直至全部行使为止。每股购买价为出售时市价的溢价。扣除与私募相关的发行费用20万美元后，我们从私募获得的净收益为8480万美元。私募于2023年6月27日结束。

2022年12月21日，我们与辉瑞达成了一项证券购买协议，根据协议，我们以每股4.65美元的价格向辉瑞出售了5,376,344股普通股，总收益为2,500万美元。我们在没有承销商或配售代理的情况下，根据有效的货架登记声明，在登记的直接发售中将股票出售给辉瑞。在扣除40万美元的发售费用后，我们从直接发售中获得的净收益为2460万美元。这笔交易于2022年12月23日完成。

2021年5月6日，我们与Jefferies LLC作为我们的销售代理签订了一项“在市场上”(ATM)销售协议，根据该协议，我们可以不时地在谈判交易或被视为ATM发售的交易中提供和出售高达1.5亿美元的普通股。2021年7月8日，我们通过出售ATM机发行的2,597,402股票筹集了5,000万美元的毛收入，参与的基础是从一家医疗保健专业基金收到的主动兴趣。我们以每股19.25美元的收购价出售了这些股票，这比出售时的市场价格有溢价。扣除佣金和与自动柜员机发售相关的其他发售费用190万美元后，我们从这笔交易中获得的净收益为4810万美元。

经营成果的构成部分

研究和开发费用

研发费用占我们运营费用的很大一部分，主要包括与发现和开发我们的候选产品相关的外部和内部成本。

外部费用包括：

我们还可能在从其他方收购或许可资产时产生正在进行的研究和开发费用。技术收购乃根据取得技术可行性的资产计提开支或资本化，以符合管理层对已支付款项的最终可回收性及未来可供替代用途的潜力的评估。收购的、未来没有替代用途的正在进行的研究和开发成本立即计入费用。

内部费用包括与员工相关的成本，如工资、相关福利和从事研发职能的员工的非现金股票薪酬支出。

我们将研究及开发成本于产生期间支销。外部开支乃根据使用服务供应商向我们提供的资料对完成特定任务的进度进行的评估或我们对各报告日期已提供的服务水平的估计而确认。我们按项目、临床或

临床前我们不会按项目跟踪内部成本，因为这些成本分布在多个项目中，因此不会单独分类。

临床开发后期的候选产品通常比早期阶段的产品开发成本更高，这主要是因为后期临床试验的规模和持续时间都有所增加。因此，我们预计，在可预见的未来，随着我们通过临床前研究和临床试验推进我们的候选产品；继续发现和开发更多的候选产品并扩大我们的渠道；维持、扩大、保护和执行我们的知识产权组合；以及招聘更多的人员，我们的研发费用将大幅增加。

我们候选产品的成功开发具有很高的不确定性，我们认为目前不可能准确预测完成任何候选产品的开发并获得监管部门批准所需努力的性质、时间和估计成本。如果我们的候选产品继续进入临床试验，以及进入更大规模和后期的临床试验，我们的费用将大幅增加，并可能变得更加多变。我们也无法预测何时(如果有的话)我们将从我们的候选产品中获得收入来抵消这些费用。我们在当前和未来的临床前和临床开发计划上的支出受到时间和完成成本的许多不确定性的影响。我们候选产品的临床前研究、临床试验和开发的持续时间、成本和时间将取决于各种因素，包括：

任何这些因素的结果的任何变化都可能对与我们的候选产品开发相关的成本、时机和生存能力产生重大影响。

一般和行政费用

一般和行政费用主要包括行政、财务和行政职能人员的薪金、相关福利和股票报酬费用。一般和行政费用还包括分配的设施、折旧和其他费用，其中包括没有列入研究和开发费用的设施和保险的租金和维护的直接或分配费用，以及法律、专利、咨询、投资者和公共关系、会计和审计服务的专业费用。我们预计，在可预见的未来，随着我们增加员工人数，以支持我们项目的持续研发和业务的增长，我们的一般和行政费用将大幅增加。

其他收入，净额

其他收入，净额主要包括我们的计息货币市场账户和投资产生的利息收入。

经营成果

下表补充下文讨论，并概述我们截至二零二三年及二零二二年十二月三十一日止年度的经营业绩（以千计）：

研究和开发费用

截至2023年12月31日止年度的研发费用为8520万美元，而2022年为6170万美元，增加了2350万美元。该增长主要是由于与ORIC—114和ORIC—944的推进有关的外部开支净增加2020万美元，但由于该计划于2022年第一季度终止而导致ORIC—101成本减少以及ORIC—533的制造时间所抵销。人事费增加330万美元，包括额外的非现金库存补偿70万美元，也是增加的原因。

下表概述我们截至二零二三年及二零二二年十二月三十一日止年度的外部及内部成本（以千计）：

我们预计，在可预见的未来，随着我们的计划进入开发的后期阶段和进行更多的临床试验，我们将继续投资于与开发我们的候选产品相关的研究和开发活动，包括对制造的投资，因此我们的研究和开发费用将大幅增加。

一般和行政费用

截至2023年12月31日的一年，一般和行政费用为2560万美元，而2022年为2510万美元，增加了50万美元。增加的主要原因是人事费增加，包括10万美元的非现金股票薪酬。

收购的正在进行的研发费用

由于根据Voronoi许可协议支付的开发里程碑付款，截至2022年12月31日的年度，收购的正在进行的研发费用为500万美元。

流动性与资本资源

流动资金来源

2024年1月20日，我们与一批选定的机构和认可的医疗保健专业投资者签订了一项证券购买协议，以每股10.00美元的价格私募12,500,000股普通股，总收益为1.25亿美元。私募于2024年1月23日完成。

2023年6月24日，我们与一批选定的机构和经认可的医疗保健专业投资者签订了一项证券购买协议，以私募9,285,710股普通股，每股7美元的价格，以及预资资权证，以每股预资金权证6.9999美元的收购价购买2,857,142股普通股，总收益为8,500万美元。此次私募于2023年6月27日完成。

2022年12月21日，我们与辉瑞达成了一项证券购买协议，根据协议，我们以每股4.65美元的价格向辉瑞出售了5,376,344股普通股，总收益为2,500万美元。我们在没有承销商或配售代理的情况下，根据有效的货架登记声明，在登记的直接发售中将股票出售给辉瑞。这笔交易于2022年12月23日完成。

2021年5月6日，我们与Jefferies LLC签订了一项ATM销售协议，作为我们的销售代理，根据该协议，我们可以不时地在谈判交易或被视为ATM发售的交易中提供和出售高达1.5亿美元的普通股。2021年7月8日，我们通过在ATM发行中出售2,597,402股股票，在扣除佣金和其他发行费用之前筹集了5,000万美元的毛收入，参与的基础是从一家医疗保健专业基金收到的主动利息。我们以每股19.25美元的收购价出售了这些股票，这比出售时的市场价格有溢价。

未来的资金需求

到目前为止，我们还没有产生任何收入。我们预计不会产生任何有意义的收入，除非我们获得监管部门对我们的任何候选产品的批准并将其商业化，而我们不知道这将在何时发生，或者是否会发生。我们将继续需要大量的额外资金来开发我们的候选产品，并在可预见的未来为运营提供资金。此外，我们预计与我们正在进行的活动相关的费用将会增加，特别是在我们继续开发我们的候选产品并寻求监管部门批准的情况下。此外，我们受制于新药开发中的所有风险事件，我们可能会遇到意外的费用、困难、并发症、延误和其他可能损害我们业务的未知因素。我们的支出将会增加，如果我们：

截至2023年12月31日，我们拥有2.35亿美元的现金、现金等价物和投资。2024年1月，我们通过私募筹集了1.25亿美元的总收益，截至2024年1月31日，未经审计的现金、现金等价物和投资余额为3.518亿美元。我们预计，我们目前的现金、现金等价物和投资将足以为我们目前的运营计划提供资金，直至2026年底。然而，我们对财务资源将足以支持我们业务的时间段的预测是前瞻性陈述，涉及风险和不确定性，实际结果可能有重大差异。为了完成我们候选产品的开发，并建立我们认为将我们候选产品商业化所必需的销售、营销和分销基础设施，如果获得批准，我们将需要大量额外资金。在我们能够从候选产品的商业化中获得足够的收入之前，

可寻求通过出售股权、债务融资或其他资本来源筹集任何必要的额外资本，其中可能包括来自与第三方的合作、战略伙伴关系或营销、分销或许可安排或赠款的收入。在我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本的情况下，我们股东的所有权权益将或可能被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他对我们普通股股东权利产生不利影响的优惠。债务融资和优先股权融资（如有）可能涉及协议，其中包括限制或限制我们采取具体行动的能力，包括限制我们的运营和限制我们产生留置权、发行额外债务、支付股息、回购我们的普通股、进行某些投资或从事合并、合并、许可或资产出售交易的能力。如果我们通过与第三方的合作、战略伙伴关系和其他类似安排筹集资金，我们可能需要授予开发和营销我们原本希望自己开发和营销的候选产品的权利。我们可能无法筹集额外资金，或无法以优惠条款达成此类协议或安排，或根本无法达成。如果我们无法在需要时筹集额外资金，我们可能会被要求推迟、减少或取消我们的产品开发或未来的商业化努力。

我们对运营资本需求的预测是基于我们目前的运营计划，该计划基于几个可能被证明是不正确的假设，我们可能会比预期更快地使用所有可用的资本资源。由于与候选产品的研究、开发和商业化相关的许多风险和不确定性，我们无法估计我们营运资金需求的确切金额和时间。我们未来的拨款需求将视乎多项因素而定，包括：

任何这些或其他因素与我们的任何候选产品开发有关的结果发生变化，可能会显著改变与该候选产品开发相关的成本和时间。此外，我们的经营计划未来可能会有所改变，我们可能需要额外资金以满足与该经营计划相关的经营需要和资本需求。

现金流

下表总结了我们现金的来源和用途(以千为单位)：

经营活动

截至2023年12月31日止年度，经营活动所用现金净额为8570万美元，主要归因于我们的净亏损10070万美元，被非现金支出1010万美元（主要由基于股票的薪酬驱动）以及与付款时间相关的营运资金变动490万美元所抵销。

截至2022年12月31日止年度，经营活动所用现金净额为7510万美元，主要是由于我们的净亏损8910万美元，被非现金支出1440万美元所抵销，该等支出主要由基于股票的薪酬驱动。

投资活动

截至2023年12月31日止年度，投资活动所用现金净额为4340万美元，主要归因于购买投资（扣除到期日）。

截至2022年12月31日止年度，投资活动所用现金净额为1.092亿美元，主要归因于购买投资（扣除到期日）。

融资活动

截至2023年12月31日止年度，融资活动提供的现金净额为85，700，000元，主要归因于我们于2023年6月私募所收取的所得款项净额。

截至2022年12月31日止年度，融资活动提供的现金净额为25，200，000元，主要由于就我们于2022年12月登记直接发售所收取的所得款项净额。

合同义务和承诺

截至2023年12月31日，我们的合约责任及承担包括经营租赁项下的未来付款。有关经营租赁的详情，请参阅经审核财务报表附注8。

此外，我们在正常业务过程中与CRO、CMO及其他第三方就临床前研究及测试、临床试验及生产服务订立合约。这些合同不包含任何最低购买承诺，我们可以在事先通知后取消。取消时应付的付款仅包括提供服务的付款和产生的费用，包括我们服务提供商截至取消日期的不可取消责任。我们已与若干供应商就提供货品及服务订立协议，其中包括与CMO提供的制造服务及与CRO提供的开发服务。这些协议可能包括某些关于采购义务和终止义务的条款，这些条款可能要求支付取消已承诺的采购义务或提前终止协议的款项。取消或终止付款的金额因取消或终止的时间以及协议的具体条款而有所不同。

在报告所述期间，我们目前没有，也没有任何表外安排，.

关键会计政策与重大判断和估计

我们的管理层对我们的财务状况和经营业绩的讨论和分析是基于我们的财务报表，该等财务报表是根据美国公认会计原则（US GAAP）编制的。根据美国公认会计原则编制该等财务报表要求管理层作出估计和假设，这些估计和假设会影响我们的财务报表和随附附注中资产、负债、开支的报告金额，以及或然资产和负债的披露。该等估计及假设乃根据现时事实、过往经验及在有关情况下相信属合理之各种其他因素作出，其结果构成判断资产及负债账面值及记录开支之基准。在不同假设或条件下，实际结果可能与该等估计有重大差异。

虽然我们的重要会计政策在我们的经审核财务报表附注中有更详细的描述，但我们相信以下会计政策对我们编制财务报表所用的判断和估计最为关键。

研究和开发费用

作为编制财务报表过程的一部分，我们需要估计在此期间发生的研究和开发成本，这会影响到截至每个资产负债表日期与该等成本相关的应计费用和预付余额的金额。这一过程包括审查未结合同和采购订单，与我们的人员和服务提供商沟通，以确定代表我们执行的服务，并在我们尚未收到发票或以其他方式通知实际成本时，估计所执行的服务级别和服务产生的相关成本。我们的大多数服务提供商每月都会为我们提供的服务或在达到合同里程碑时向我们开出欠款发票。我们根据我们当时所知的事实和情况，对截至每个资产负债表日期的应计费用进行估计。我们定期与服务提供商确认我们估计的准确性，并在必要时进行调整。我们的应计研究和开发费用中的重大估计包括我们的供应商提供的与研究和开发活动相关的服务所产生的成本，但我们尚未收到发票。

研究及开发成本于产生期间支销。外部成本主要包括与我们的发现和临床前活动、工艺开发、生产和临床开发活动有关的外部顾问、第三方CRO、CMO、临床试验中心和中心实验室的付款。外部成本还包括实验室用品以及分配的设施、折旧和其他开支。外部开支乃根据使用服务供应商向我们提供的资料对完成特定任务的进度进行的评估或我们对各报告日期已提供的服务水平的估计而确认。我们按项目、临床或临床前分配外部成本。内部成本主要包括从事研发职能之雇员之薪酬、相关福利及以股票为基础之薪酬开支。我们不会按项目分配内部成本，因为这些成本是跨多个项目分配的，因此不会单独分类。

基于股票的薪酬

以股份为基础的薪酬开支指雇员、高级职员、董事及非雇员购股权及受限制股票单位授出日期的公平值，该公平值根据适用会计指引估计，并于归属期内确认，该归属期与奖励的所需服务期相若。我们承认发生的损失。

购股权之公平值乃于授出日期采用柏力克—舒尔斯—默顿估值模式估计。柏力克—舒尔斯—默顿期权定价模式需要基于若干高度主观假设的输入数据。这些假设的变动可能会严重影响股票期权的公允价值，以及最终在我们的财务报表中确认的股票补偿费用的金额。这些假设包括：

普通股公允价值—我们普通股的公允价值是根据授出日期的收盘市价确定的。

无风险利率—无风险利率假设基于到期日与我们股票期权预期期限相似的美国国债工具。

预期波动率—预期波动率使用与预期期限相等的期间的历史波动率计算。鉴于本公司股票交易的时间有限，预期波动性基于本公司的历史波动性和一组公开交易的类似公司的历史波动性。

预期期限—预期期限代表基于股票的奖励预计将到期的时间长度。我们选择使用“简化法”估计购股权的预期年期，预期年期等于购股权的归属年期与原合约年期的算术平均数，一般为10年。

预期股息收益率—迄今为止，我们尚未发行任何股息，亦不预期在购股权有效期内发行股息，因此估计股息收益率为零。

该等估值的假设代表我们的最佳估计，涉及固有不确定性及应用重大判断。因此，如果因素或预期结果发生变化，而我们使用重大不同的假设或估计，我们的股票薪酬开支可能会有重大差异。受限制股票单位的公允价值等于本公司股票于授出日期的收盘价。

近期发布的会计公告

有关可能影响我们财务状况及经营业绩的近期发布的会计公告的描述，载于我们的经审核财务报表附注2。

新兴成长型公司和较小的报告公司地位

JOBS法案第107条允许像我们这样的“新兴成长型公司”利用延长的过渡期来遵守适用于上市公司的新的或修订的会计准则。因此，新兴成长型公司可以推迟采用某些会计准则，直到这些准则适用于私营公司。我们已选择不使用延长过渡期，这一选举是不可撤销的。因此，我们的财务报表可能无法与其他选择利用延长过渡期的新兴成长型公司相比较。

我们将一直是一家新兴的成长型公司，直到以下最早发生的情况发生：(1)本财年的最后一天，我们的年收入超过12.35亿美元；(2)我们符合“大型加速申报公司”资格的日期，非关联公司持有至少7.00亿美元的股权证券；(3)我们在之前三年中发行了超过10亿美元的不可转换债务证券；以及(4)2025年12月31日。

根据《交易法》的定义，我们也是一家规模较小的报告公司。即使我们不再是一家新兴的成长型公司，我们也可能继续是一家规模较小的报告公司。只要我们的非关联公司持有的有投票权和无投票权的普通股在我们第二财季的最后一个营业日低于2.5亿美元，或者我们在最近结束的财年的年收入低于1.00亿美元，非关联方持有的有投票权和无投票权的普通股在我们第二财季的最后一个营业日低于7.00亿美元，我们就可以利用规模较小的报告公司可用的某些按比例披露的信息，并将能够利用这些按比例披露的信息。

第7A项。定量和合格关于市场风险的披露。

利率风险

我们投资活动的主要目标是保存本金和流动性，同时在不显著增加风险的情况下，最大限度地提高我们所获得的收入。为达致此目标，我们可能根据审核委员会批准的投资政策，投资于货币市场基金、美国国债以及合约到期日一般少于两年的公司及政府赞助企业的优质可售债务工具。我们投资的部分金融工具可能面临市场风险，即现行利率变动可能导致工具价值波动。例如，如果我们购买了以固定利率发行的证券，而当时的利率后来上升，该证券的价值可能会下降。为尽量减低此风险，我们拟维持一个投资组合，其中可能包括多种证券，包括货币市场基金、政府债务证券、存款证及商业票据，所有这些证券的到期日各不相同。截至2023年12月31日，我们拥有现金等价物和投资2.35亿美元，包括计息货币市场基金、存款证、美国财政部发行的证券和政府赞助企业的有价债务工具。由于我们的现金等价物及投资的性质，利率即时变动100个基点不会对其公平市值造成重大影响。

通货膨胀通常通过增加劳动力成本、临床试验成本和制造成本来影响我们。我们不认为通胀、利率变化或汇率波动对我们在本文所述任何时期的经营业绩产生重大影响。

项目8.财务报表和补充数据。

财务报表索引