美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格10-K

(标记一)

截至本财政年度止12月31日, 2023

的过渡期 至

委托文档号001-37627

浪潮生命科学有限公司。

(注册人的确切姓名载于其章程)

注册人的电话号码，包括区号：+65 6236 3388

根据该法第12(B)条登记的证券：

根据该法第12(G)条登记的证券：无

如果注册人是证券法规则405中定义的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示。是的☐不是 ☒

用复选标记表示注册人是否不需要根据该法第13条或第15条(D)提交报告。是的☐不是 ☒

用复选标记表示注册人是否：(1)在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内一直遵守此类提交要求。是☒没有☐

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是☒没有☐

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中的“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小报告公司”和“新兴成长型公司”的定义。

如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易所法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告的内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☐

如果证券是根据该法第12(B)条登记的，应用复选标记表示登记人的财务报表是否反映了对以前发布的财务报表的错误更正。☐

用复选标记表示这些错误更正中是否有任何重述需要对注册人的任何ffiCER高管在相关恢复期内根据§240.10D-1(B)收到的基于激励的补偿进行恢复分析。 ☐

用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如《交易法》第12b-2条所定义)。是，☐不是☒

登记人持有的有投票权和无投票权普通股由登记人的非关联公司(不承认其股票不包括在计算中的任何人是关联公司)持有，其总市值是参照截至登记人最近结束的第二财季(2023年6月30日)的最后一个营业日普通股的最后出售价格计算的$258,753,061.
 

截至2024年2月28日，注册人的已发行普通股数量为122,284,139.

以引用方式并入的文件

浪潮生命科学有限公司。

表格10-K的年报

目录

关于前瞻性陈述的特别说明

这份10-K表格年度报告包含符合1933年《证券法》(下称《证券法》)第27A条和1934年《证券交易法》(下称《交易法》)第21E条的前瞻性表述，这些表述与未来事件或我们未来的业务或财务表现有关。任何前瞻性陈述都涉及已知和未知的风险、不确定因素和其他因素，这些风险、不确定性和其他因素可能导致我们的实际结果、活动水平、业绩或成就与此类前瞻性陈述明示或暗示的任何未来结果、活动水平、业绩或成就大不相同。在一些情况下，前瞻性陈述由以下词语来标识：“预期”、“相信”、“继续”、“可能”、“估计”、“预期”、“未来”、“目标”、“打算”、“可能”、“正在进行”、“目标”、“计划”、“潜在”、“预测”、“项目”、“寻求”、“应该”，“战略”、“目标”、“将”和“将”或这些术语的否定或其他类似术语，旨在识别关于未来的陈述，尽管并不是所有前瞻性陈述都包含这些识别词语。除历史事实陈述外，前瞻性陈述包括但不限于：我们为未来业务提供资金的能力；我们的财务状况、收入、成本、支出、现金用途和资本需求；我们对额外融资的需求或我们现有现金资源足以满足我们的运营需求的时期；我们研发活动、临床前研究和临床试验的成功、进展、数量、范围、成本、持续时间、时间或结果，包括启动或完成任何临床前研究和临床试验结果的时间，或提交、审查或批准任何监管申报的时间；我们获得和维持任何候选产品的监管批准的时机和能力；我们的任何候选产品可能获得的潜在利益；我们与第三方合作的成功；我们的合作伙伴可能向我们支付的任何款项；我们识别和开发新产品的能力；我们的知识产权地位；我们的商业化、营销和制造能力和战略；我们开发销售和营销能力的能力；我们对未来费用和额外融资需求的估计；我们识别、招聘和留住关键人员的能力；我们的财务业绩；与我们行业竞争对手有关的发展和预测；我们的流动性和营运资本要求；新会计准则的预期影响；以及我们对任何本地和全球卫生流行病对我们业务的影响的预期，包括我们的研发活动、临床前研究和临床试验、药品供应和我们的员工队伍。

尽管我们相信本报告中包含的每个前瞻性陈述都有合理的基础，但我们提醒您，这些陈述是基于我们对未来的估计或预测，这些估计或预测会受到已知和未知的风险和不确定性以及其他重要因素的影响，这些因素可能会导致任何前瞻性陈述明示或暗示的实际结果、活动水平、业绩或成就有所不同。这些风险、不确定性和其他因素包括但不限于我们的关键会计政策；我们的临床前研究产生足以支持全球临床试验申请的数据的能力及其时机；我们继续建立和维护实现我们目标所需的公司基础设施和人员的能力；我们的计划的临床结果和时间安排，这些可能不支持我们的候选产品的进一步开发；监管机构的行动，这可能会影响临床试验的启动、时间和进度；我们在管理当前和未来的临床试验和监管流程方面的有效性；我们的平台在成功确定可行的候选者方面的成功；核酸疗法作为一类药物的持续开发和接受；我们在临床试验中展示我们的立体候选药物的治疗益处的能力，包括我们在多种治疗方式中开发候选药物的能力；我们获得、维护和保护知识产权的能力；我们针对侵权者强制执行我们的专利并针对第三方的挑战捍卫我们的专利组合的能力；我们为我们的运营提供资金和根据需要筹集额外资本的能力；来自其他开发类似用途疗法的竞争；这些风险和不确定性因素包括但不限于本地和全球卫生流行病、俄罗斯和乌克兰冲突、中东冲突、全球经济不确定性、通胀上升、利率上升或市场中断对我们业务的影响，以及本年度报告中“风险因素”一节以及我们提交给美国证券交易委员会(“美国证券交易委员会”)的其他文件中列出的其他风险和不确定性因素。

本报告所载的每一项前瞻性陈述都是基于我们目前已知的事实和因素以及我们对未来的期望，我们不能确定这些事实和因素。

由于这些因素，我们不能向您保证本年度报告中关于Form 10-K的前瞻性陈述将被证明是准确的。此外，如果我们的前瞻性陈述被证明是不准确的，这种不准确可能是实质性的。鉴于这些前瞻性陈述中的重大不确定性，这些陈述不应被视为我们或任何其他人关于我们将在任何特定时间框架内实现我们的目标和计划的陈述或保证，甚至根本不能。我们告诫您不要过度依赖任何前瞻性陈述。

此外，本报告中的任何前瞻性陈述仅代表我们截至本报告日期的观点，不应被视为代表我们截至随后任何日期的观点。我们预计随后发生的事件和事态发展可能会导致我们的观点发生变化。尽管我们可能选择在未来某个时候公开更新这些前瞻性陈述，但我们没有义务公开更新任何前瞻性陈述，无论是由于新信息、未来事件还是其他原因，除非适用法律要求。我们的前瞻性陈述并不反映我们未来可能进行的任何收购、合并、处置、合资企业或投资的潜在影响。

如本年度报告中使用的10-K表格所示，除非另有说明或上下文另有说明，否则所提及的“Wave”、“Company”、“We”、“Our”、“Us”或类似术语均指Wave Life Science Ltd.及其全资子公司。

浪潮生命科学有限公司和浪潮生命科学有限公司。浪潮生命科学有限公司的名称、浪潮生命科学标志、PRISM以及浪潮生命科学有限公司的其他注册和待定商标、商号和服务标志均为浪潮生命科学有限公司的财产。本年度报告中的10-K表格还包含其他属于浪潮生命科学有限公司和其他公司的商标、商标和服务标志。我们不打算使用或展示其他方的商标、商号或服务标志，并且此类使用或展示不应被解释为暗示与这些其他方的关系、或对我们的背书或赞助。仅为方便起见，本年度报告中的10-K表格中的商标和商号均未使用®和？符号，但此类引用不应被解释为其各自所有者不会根据适用法律最大限度地主张其权利的任何指标。

风险因素摘要

我们以Form 10-K的形式提供本年度报告中包含的风险因素的以下摘要，以提高我们风险因素披露的可读性和可读性。我们鼓励您仔细审阅这份10-K表格年度报告中包含的全部风险因素，以获得有关使我们的证券投资具有投机性或风险性的重大因素的更多信息。这些风险和不确定因素包括但不限于：

第一部分

项目1. 业务

概述

我们是一家临床阶段的生物技术公司，专注于释放RNA药物（也称为寡核苷酸）或靶向核糖核酸（“RNA”）的广泛潜力，以改变人类健康。我们的RNA药物平台PRISMTM结合了多种形式，化学创新和对人类遗传学的深刻见解，以实现治疗罕见和流行疾病的科学突破。我们的RNA靶向模式工具包包括RNA编辑、剪接、反义沉默和RNA干扰（“RNAi”），为我们提供了设计和可持续提供最佳解决疾病生物学的候选物的独特能力。我们的主要项目是罕见和流行疾病，包括α-1抗胰蛋白酶缺乏症（“AATD”），肥胖症，杜氏肌营养不良症（“DMD”）和亨廷顿氏病（“HD”）。

我们的成立是基于这样一种认识，即利用化学创新来调整寡核苷酸的药理学特性是一个重要的、尚未开发的机会。今天，我们拥有十多年的经验，挑战与寡核苷酸设计相关的惯例，并开创新的化学修饰，以优化我们分子的药理学特性。我们已经在临床前和临床试验中看到，这些化学修饰增强了我们分子的效力、分布和效果的持久性。我们的新化学还使我们能够避免使用复杂的递送载体，如脂质纳米颗粒和病毒，而是使用临床证明的缀合物（例如， N- 乙酰半乳糖胺或（“GalNAc”））或游离摄取以递送至多种细胞和组织类型。我们拥有强大而广泛的知识产权，包括我们的新型化学修饰。

我们一流的化学能力还开启了生物学的新领域，例如利用腺苷脱氨酶作用于RNA（“ADAR”）酶进行信使RNA（“mRNA”）校正和上调，选择性沉默突变等位基因等。通过开辟生物学的新领域，我们也开辟了减缓、阻止或逆转疾病的新机会，并扩大了通过我们平台提供的可能性。

我们的多模式平台的灵感是基于这样一种认识，即解决人类疾病所需的生物机制（即酶）已经存在于我们的细胞中，并且可以通过正确的工具用于治疗目的。我们相信，我们已经建立了业内最通用的RNA靶向模式工具包，具有多种修复，恢复或减少蛋白质的方法，并根据给定疾病靶标的独特生物学设计最适合的解决方案。我们正在积极推进我们所有模式的计划。

我们有意专注于使用寡核苷酸靶向转录组，而不是其他核酸形式，如基因治疗和DNA编辑。这一重点使我们能够：

我们拥有强大而多样的潜在一流或一流项目渠道，包括：

我们还在建立一条新型A-to-I RNA编辑寡核苷酸(“AIMers”)的管道。我们的RNA编辑能力使我们能够灵活地处理罕见疾病以及那些影响大量患者群体的疾病。Aimers被设计成以RNA转录物上的单个碱基为靶点，并招募体内存在的蛋白质，称为ADAR酶，这种酶自然具有将腺嘌呤(A)转变为肌苷(I)的能力，细胞将其读作鸟嘌呤(G)。这种方法既能纠正G-to-A点突变，又能调节RNA以上调蛋白质表达，改变蛋白质-蛋白质相互作用，或改变RNA折叠和加工。通过DNA靶向方法，Aimers可以简化传递，避免基因组永久变化和不可逆转的脱靶效应的风险。Aimers的长度很短，完全经过化学修饰，并使用我们新颖的化学成分，这使它们有别于其他ADAR中介的编辑方法。

2022年12月，我们宣布与葛兰素史克知识产权(第3号)(“GSK”)达成战略合作，以推进包括WVE-006在内的变革性寡核苷酸疗法。这次合作将葛兰素史克新颖的基因洞察力以及其全球开发和商业能力与我们的PRISM平台和寡核苷酸专业知识结合在一起。这一合作将使我们能够继续建立一流的基于寡核苷酸的疗法管道，并开启疾病生物学的新领域，并实现WVE-006作为治疗AATD的潜在同类最佳药物的全部价值，该药物有可能同时治疗这种疾病的肝脏和肺部表现。

我们与葛兰素史克的合作有三个组成部分：

(1)发现合作，使我们能够利用GSK的新见解推动最多三个计划，第一个是我们针对肥胖和其他代谢紊乱的INHBE计划；

(2)发现合作，使葛兰素史克能够利用PRISM和我们的寡核苷酸专业知识和发现能力推进多达8个项目；以及

(3)GSK使用我们专有的AATD技术的WVE-006的独家全球许可。我们将通过RestorAATion-2的完成来维持对WVE-006的开发责任，届时开发和商业责任将移交给GSK。

我们目前的节目

关于我们的主导治疗计划的更多细节如下所述。

α-1抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)

我们的AATD计划是第一个利用我们新颖的RNA编辑能力的计划，并使用GalNAc结合的AIAMs(RNA编辑寡核苷酸)和内源性ADAR酶来纠正突变的SERPINA1 mRNA中的单个碱基。通过纠正导致大多数Pi*ZZ基因AATD病例(在美国和欧洲约为200,000例)的单个RNA碱基突变，RNA编辑可能提供一种理想的方法，以增加循环中野生型阿尔法-1抗胰酶(“AAT”)蛋白的循环水平，并减少突变蛋白在肝脏中的聚集，从而同时解决该疾病的肺和肝脏表现。

WVE-006在AATD中是一流的，是目前正在开发的最先进的程序，使用寡核苷酸来利用内源性酶进行RNA编辑。在2023年第四季度，我们启动了RestorAATion临床计划，研究WVE-006作为AATD的治疗方法。RestorAATion临床计划既包括健康志愿者(“RestorAATion-1”)，也包括具有PI*ZZ纯合子突变的AATD患者(“RestorAATion-2”)，旨在提供一条通过恢复血清中野生型α-1抗胰蛋白酶(“M-AAT”)蛋白来验证机制的有效途径。RestorAATion-1中的健康志愿者正在进行剂量递增。我们希望在2024年在AATD患者中提供机制验证数据。

在我们与葛兰素史克的合作下，葛兰素史克获得了WVE-006的独家全球许可，在我们完成RestorAATion-2试验后，临床开发和商业责任将移交给葛兰素史克。2023年12月，我们宣布在与GSK的合作中实现了第一个WVE-006里程碑，获得了2000万美元的付款。根据合作条款，我们有资格获得高达5.05亿美元的额外开发、发布和商业里程碑付款，以及高达十几岁的两位数分级版税，占WVE-006净销售额的百分比。

临床前数据显示，在已建立的AATD小鼠模型(NSG-PIZ)中，WVE-006治疗导致血清AAT蛋白水平高达30微摩尔。WVE-006还使血清中约50%的野生型M-AAT蛋白恢复，中性粒细胞弹性蛋白酶抑制活性增加3倍，表明恢复的M-AAT蛋白具有功能。Wave的AATD靶子对SERPINA1 RNA高度特异体外培养和体内基于整个转录组的分析。

如果我们在WVE-006的临床上取得成功，我们将验证我们治疗AATD的临床方法，并证明RNA编辑作为人类治疗方式的可行性。

肥胖和其他代谢性疾病

我们与葛兰素史克合作推出的第一个全资拥有的计划是一个GalNAc结合的siRNA沉默计划，目标是针对肥胖的INHBE。美国和欧洲大约有1.74亿人患有肥胖症，

GLP-1受体激动剂以外的治疗选择是必要的。GLP-1受体激动剂以肌肉为代价导致体重减轻，抑制一般奖励系统，并与较差的耐受性相关，一年后下降68%。INHBE杂合性功能丧失的人类携带者表现出健康的代谢特征，包括腰臀比降低，患2型糖尿病或冠状动脉疾病的几率降低，INHBE降低50%或更多有望恢复健康的代谢特征。在2023年研发日(R&D日)之际，我们分享了体内饮食诱导肥胖小鼠的概念验证数据显示，INHBE沉默远远超过预期的50%治疗阈值，与对照组相比，这导致显著减轻体重和减少内脏脂肪。这是第一批证明INHBE沉默的数据体内在动物模型中与杂合功能丧失携带者的表型一致。

2024年3月，我们宣布选择我们的INHBE领先临床候选人，它使用我们的下一代GalNAc-siRNA格式。这种新一代格式导致了更有效和更持久的siRNA沉默，当应用到我们的INHBE计划时，结果是：1)高度有效的INHBE沉默(ED50

杜氏肌营养不良症(“DMD”)

在DMD方面，我们正在推进WVE-N531，它旨在跳过dystrophin基因内的外显子53--这一治疗方法将解决大约8%-10%的DMD病例。WVE-N531的设计目的是使细胞剪接机械在前mRNA处理过程中跳过外显子53，这将恢复dystrophin mRNA阅读框架，并使生产截短但具有功能的dystrophin蛋白成为可能。外显子跳过从内源性dystrophin基因(不是从外源载体表达的微小或微型dystrophin)中产生dystrophin，在本地基因调控元件的控制下，导致正常表达。WVE-N531是我们第一个在临床上评估包含PN主干(“PN”)化学的剪接候选。

2022年12月(数据截止日期：2022年12月6日)，我们宣布了WVE-N531 1b/2a阶段概念验证开放标签试验A部分的积极更新，该试验在3名患有DMD的男孩中进行，符合外显子53跳过。在开始以每隔一周10 mg/kg的多剂量注射后六周，观察到肌肉中WVE-N531的高浓度和外显子跳过，在试验中实现了概念验证。WVE-N531似乎也是安全的，耐受性良好。

2023年9月，我们分享了A部分概念验证试验的肌肉活检数据分析，表明WVE-N531存在于肌源性干细胞中，这是肌肉再生所必需的。这是临床研究中首次证实肌源性干细胞的摄取，并支持WVE-N531与包括基因治疗在内的其他疗法的潜在分化。

2023年12月，我们开始了WVE-N531在Forward-53中的剂量，这是开放标签试验的第二阶段(“B部分”)。男孩每隔一周服用10毫克/公斤的剂量，我们计划在服药24周和48周后评估抗肌营养不良蛋白。主要终点将是营养不良蛋白水平，该试验还将评估药代动力学、数字和功能终点以及安全性和耐受性。我们预计将在2024年第三季度提供Forward-53的数据，包括治疗24周后进行的肌肉活检中的肌营养不良蛋白表达。在等待这项试验的积极结果之前，我们计划推进一个更广泛的DMD流水线，使用PN修饰的剪接寡核苷酸，旨在跳过其他外显子，目标是为更多患有DMD的男孩提供新的治疗选择。

亨廷顿病(HD)

在HD方面，我们目前正在开发WVE-003，这是一种立体反义寡核苷酸，旨在选择性地针对一种未披露的单核苷酸多态性(“SNP”)，即“mHTT SNP3”，与Huntingtin(“HTT”)基因内致病的mHTT mRNA转录本相关。根据已发表的文献，大约40%的HD人群携带SNP3(Carroll等人，分子疗法，2011年)。

WVE-003结合了我们的新型PN化学。我们的等位基因选择方法也可能使我们能够解决

未来。在临床前研究中，WVE-003表现出剂量依赖性和选择性地降低mHTT mRNA体外培养，以及对mHTT mRNA和蛋白的有效和持久的敲除体内在小鼠模型中。

SELECT-HD试验结合了我们以前HD计划的经验，是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的1b/2a阶段临床试验，旨在评估鞘内注射WVE-003治疗早期显性HD患者的安全性和耐受性。其他目标包括测量脑脊液中的mHTT和wtHTT蛋白，以及探索性的药代动力学、药效学、临床和磁共振成像(MRI)终点。SELECT-HD试验设计为适应性试验，剂量水平和剂量频率由独立委员会指导。

在2022年9月(数据截止日期：2022年8月29日)，我们宣布了SELECT-HD的积极更新，这是因为在试验参与者接受单剂量30或60毫克的WVE-003后，观察到脑脊液中平均mHTT蛋白的减少。此外，wtHTT蛋白水平似乎与等位基因选择性一致。单次剂量(30毫克、60毫克和90毫克)的WVE-003似乎总体上是安全的，耐受性良好。基于SELECT-HD数据，我们调整了试验以扩大单剂量队列，多剂量部分正在进行中。

我们已经完成了30毫克多剂量队列的登记，这是每八周给药一次的WVE-003剂量评估，我们计划同时评估完成的单剂量和多剂量队列。我们预计将在2024年第二季度报告30毫克多剂量队列的数据和所有单剂量数据。这些数据预计将成为我们推进这一计划的决策基础，包括支持武田药业有限公司(“武田”)的选择加入方案。

2023年第三季度，我们与武田的合作达到了一个里程碑，这与WVE-003在非人类灵长类动物(NHP)中的非临床研究的积极结果有关，并导致我们在2023年第四季度向我们支付了700万美元。这项研究显示，WVE-003在包括纹状体在内的大脑深层区域的组织暴露水平显著，并支持了我们现有的数据集，这些数据集证实了我们的寡核苷酸分布到对HD重要的中枢神经系统区域的能力。

发现管道：

我们正在多个疾病领域推进新的目标，以扩大我们全资拥有的项目渠道。我们令人信服的临床前数据表明，我们的寡核苷酸可以在不需要复杂输送工具的情况下分布到各种组织和细胞中，使我们能够应对包括肺和肾脏疾病在内的各种疾病。在RNA编辑中，我们已经在临床前证明，我们可以通过恢复或纠正治疗AATD的蛋白质功能来编辑以纠正单基因疾病。在AATD工作的基础上，我们已经证明了我们有能力通过编辑RNA来上调或增加mRNA转录本的稳定性，从而增加内源蛋白质的产生，从而解决更普遍的疾病。我们在2023年展示了其中几个新靶点的临床前概念验证数据，实现了肝脏和肾脏靶点至少2倍的mRNA上调，以及肝脏和肺靶点超过60%的信使核糖核酸校正。

通过我们与葛兰素史克的合作，我们正在利用葛兰素史克的新颖遗传学见解来扩大我们的全资渠道，第一个是我们的INHBE项目。此外，我们和葛兰素史克正在为我们与葛兰素史克合作的计划积极开展多目标验证计划，我们的所有成本和费用都由葛兰素史克预付。

我们预计到2025年底将选出五名新的临床候选人，其中包括我们针对肥胖的INHBE候选人。

我们的战略

我们正在打造一家领先的RNA药物公司，利用PRISM为高度未满足的医疗需求的适应症设计、开发和商业化优化的疾病修改药物。我们使用我们的RNA编辑、RNAi、剪接和反义模式，拥有一流或一流的RNA药物的强大和多样化的流水线。我们的主要项目旨在解决罕见和流行的疾病，包括AATD、肥胖、DMD和HD。除了推动临床和临床前项目外，我们还在不断投资PRISM，以充分释放我们独特且不断扩展的平台能力的潜力，并对我们有潜力提供一流疗法的多个目标进行发现研究，从RNA编辑开始。

我们战略的主要组成部分如下：

核糖核酸药物

核酸疗法，包括寡核苷酸，是一类创新的药物，可以调节靶RNA的功能，最终影响疾病相关蛋白的产生或防止致病RNA物种的积累，这些物种正在成为人类疾病的重要因素。寡核苷酸可以通过几种不同的分子机制来调节蛋白质和RNA。这些机制可以大致分为RNA编辑机制，即与目标RNA结合并修改其碱基序列的机制；剪接机制，即与目标RNA结合并促进外显子跳过的机制；以及沉默机制，即促进目标RNA降解的机制，包括反义和siRNA。

寡核苷酸处理影响多个治疗领域的广泛基因组靶点的独特能力为我们开发治疗广泛人类疾病的分子创造了潜在的重要市场机会，包括目前没有药物或现有治疗方法不是最佳治疗的疾病。

我们目前正在开发的研究中的寡核苷酸使用以下分子机制：

PRISM：我们的专利发现和药物开发平台

我们的PRISM平台建立在这样的认识之上，即通过利用寡核苷酸分子的三个关键特征：序列、化学和立体化学，存在调整这些分子的药理学特性的重要机会。我们独特的控制立体化学的能力为优化药理图谱和开发和制造立体视寡核苷酸提供了必要的解决方案。立体纯寡核苷酸是由原子在每个连接处以三维方向精确和有目的地排列的分子组成的。我们的立体寡核苷酸不同于目前市场上或其他公司正在开发的手性骨架修饰或“混合”寡核苷酸，我们认为后者在稳定性、催化活性、有效性或毒性方面没有得到优化。我们相信，PRISM有可能为复杂寡核苷酸混合物的分子表征设定一个新的行业标准。

我们设计立体寡核苷酸的合理流程使我们能够选择性地优化特定治疗方式的化学修饰，以产生同类最佳的寡核苷酸。通过PRISM，我们利用主干立体化学创造的多样性来扩展我们探索的参数，以优化寡核苷酸。此外，通过使用迭代分析继续探索这些交互作用体外培养和体内除了使用结果和机器学习驱动的预测建模之外，我们还继续完善我们在后续项目中部署的设计原则。我们正在利用这些正在进行的发现来指导我们的药物开发活动，我们相信这将导致更具体的药物，可以以更低的浓度、更少的频率给药，或者这些特征的某种组合，以及改善治疗方案。

棱镜的优势

我们认为，PRISM是寡核苷酸发展的一个重大进步。我们的方法的优势包括：

我们的专利化学

主干立体化学

在我们的基础上自然生物技术Paper(岩本N，et al.自然生物技术。2017；35(9)：845-851)，我们描述了我们的研究，使用我们的专利化学来设计和合成基于mipomsen的立体寡核苷酸和寡核苷酸混合物。Mipmersen是一种含有20个核苷酸和19个PS修饰的寡核苷酸，通过传统的寡核苷酸化学合成；因此，它是50多万种不同立体异构体的混合物(219=524,288)。我们合理地设计和合成了米帕莫森的各个立体异构体，每个立体异构体都具有特定的位置和不同的立体化学，并进行了将这些定义的立体异构体与米帕莫森立体混合进行比较的研究。这些和其他临床前研究表明，立体化学影响药理学，通过控制立体化学，我们可以调整药理学的多个方面，包括稳定性、催化活性和有效性。

我们随后发表了多篇额外的手稿，提供了立体视寡核苷酸可以被开发成具有比立体随机寡核苷酸更好的药理学的证据。

PN主干的化学修饰

我们最初对骨架化学和立体化学对寡核苷酸药理学的影响的研究主要集中在广泛使用的磷二酯(PO)和硫代磷(PS)骨架上，因为它们对所有的寡核苷酸形式都适用。2020年，我们将PN化学引入我们的主干修饰库中；这种主干修饰用含氮部分取代了磷酸二酯键中的非桥氧原子，如下所示。

我们已经将这些PN修饰--特别是磷酰胍--结合到了寡核苷酸化合物中。与PS修饰一样，PN修饰是手性的，我们有能力控制PN主干立体化学。与PS修饰不同，PN修饰是中性的，这意味着每向骨架添加一次PN修饰，寡核苷酸的负电荷就会减少。在临床前实验中，我们已经证明，在立体寡核苷酸中明智地使用PN主干化学修饰通常可以提高我们的RNA编辑、剪接和沉默方式的效力、组织暴露和效果的持久性。

碱基修饰

2023年，我们引入了碱基修改(例如，N-3-尿苷，N3U)到我们的化学修饰曲目，使我们能够调整寡核苷酸的活性以适应生物方式。例如，我们已经证明，在转录本中编辑位点对面的RNA编辑寡核苷酸的“孤儿位置”引入N3U，在临床前研究中增强了对各种序列的RNA编辑。

我们不断探索我们庞大的曲目中的新修饰和新的修饰组合如何重新定义寡核苷酸疗法的可能性。

PRISM支持多种治疗方式

使用PRISM，我们设计和优化了不同的立体纯寡核苷酸集合，使我们能够表征和比较各种化学修饰对影响特定模式的关键特性的影响。

在下一节中，我们描述不同的治疗方式，我们已经使用PRISM来优化立体寡核苷酸，并开发针对特定目的的候选方案，以最佳地解决疾病生物学问题。

RNA编辑

我们已经将我们的PRISM平台应用于产生短的、单链的、高度特异的A-to-I(G)RNA编辑寡核苷酸--称为“目标分子”。由于我们的AIAMs相对较短且稳定(完全化学修饰)，我们可以利用临床证明的GalNAc介导的皮下给药向肝细胞递送。我们正在开发带有和不带有GalNAc共轭的完全化学修饰的定向剂。在临床前研究中，我们评估了数千个目标分子，评估了各种糖和碱基修饰、骨架化学和立体化学，以及其他参数，如目标分子长度，以深入了解目标分子的结构与其引发RNA编辑活动的能力之间的关系。

有了PRISM，我们已经产生了针对化学和立体化学进行优化的立体视觉定向器，它促进了细胞模型中使用内源性ADAR酶进行RNA编辑。这些靶标是GalNAc结合的，以增加肝细胞的摄取。PN化学的添加大大提高了效力和编辑效率。

在我们的Nature Biotechnology paper（Monian P，et.艾尔2022; doi.org/10.1038/s41587-022-01225-1），我们证明了有效的RNA编辑 体外培养如图所示，我们的AIMers在各种细胞系中，包括非人灵长类动物和人原代肝细胞，

在下面的数字中。我们观察到通过GalNAc介导的摄取用三种化学上不同的立体纯AIM（ACTB 1、ACTB 2、ACTB 3）进行的有效的剂量依赖性RNA编辑。

我们接下来评估了这些相同的ACTB编辑AIM 体内结果见下图。对于本研究，我们每天一次皮下给药NHP，持续5天。我们在最后一次给药后的第2天和第45天采集了基线肝活检样本，以评估编辑效果。我们在最后一次给药后两天检测到高达50%的编辑，而基线为0%编辑，如下图所示。这些编辑结果是持久的：我们在最后一次给药后45天继续看到显著的编辑。下图左侧所示的药代动力学数据证实，当时在肝脏中仍可检测到大量的AIMer。为了评估整个转录组的脱靶编辑，使用突变调用软件来调用编辑位点。从该分析中，我们观察到转录组中的标称脱靶编辑。发生潜在脱靶编辑的位点主要映射到转录组的非编码区，并且在分析中具有低读段覆盖率或以低于10%的低百分比发生，表明这些是相对罕见的事件，如右图所示。

我们已经证明了UGP 2 mRNA的有效（高达65%）和持久（至少四个月）编辑 体内如下图所示，在人ADAR小鼠模型中，单次给予未结合的AIM er后，CNS的多个区域中存在。

我们还证明了在小鼠中观察到的RNA编辑在转移到非人类灵长类动物时会发生翻译。如左图所示，我们在具有人ADAR的小鼠模型中观察到在单次未缀合的AIM er剂量后CNS的多个区域中UGP 2 mRNA的体内编辑。如右图所示，我们在非人灵长类动物中观察到单次鞘内未缀合的AIM er剂量后CNS多个区域中ACTB mRNA的编辑。

我们还观察到在多种组织类型中使用未缀合的AIM进行的超出肝脏和CNS的有效编辑，所述组织类型包括小鼠的视网膜（右上下方）、NHP的肾脏、肝脏、肺和心脏（左下方）和人PBMC 体外培养（右下角）。

我们还观察到在小鼠中全身施用单剂量的未缀合的UGP 2 AIM er后，在多个其他组织中进行有效、持久和特异性编辑。小鼠中的这些额外组织包括心脏、肾脏、肺和脾脏，以及肝细胞以外的肝细胞。

PRISM在RNA编辑中的应用为治疗应用打开了大门，这些应用超出了精确校正基因突变的范围，包括上调表达、修饰蛋白质功能或改变蛋白质稳定性。到目前为止，我们已经实现了 体内概念验证调节蛋白质-蛋白质相互作用和上调蛋白质表达。

为了举例说明我们使用ADAR调节蛋白质-蛋白质相互作用的能力，我们评估了特征良好的Keap1/NRF2系统。通过直接的蛋白质-蛋白质相互作用，Keap1负向调节NRF2的活性，作为抗氧化剂基因表达的诱导者。作为一项概念验证实验，我们研究了是否可以通过使用ADAR编辑NRF2和Keap1之间的蛋白质-蛋白质相互作用界面上的单个氨基酸来模拟细胞应激反应体内在老鼠身上。如果这些编辑工作如设计的那样，我们预计将看到下游依赖于NRF2的基因表达程序上调，即使在没有细胞应激源的情况下也是如此。如下所示，用Aimers处理后，参与抗氧化反应的已知下游NRF2依赖基因的表达增加。对照处理没有增加任何NRF2依赖基因的表达，表明AIMER处理没有通过增加细胞胁迫等非特异性机制导致NRF2依赖基因表达的变化。

为了举例说明我们使用ADAR上调蛋白质表达水平的能力，我们评估了旨在修改RNA中介导蛋白质-RNA或RNA-RNA相互作用的调控元件的AImer。介导这些分子间相互作用的特定结构或序列基序影响RNA的加工和稳定性。在下图中，我们演示了体内使用未公开目标的这种瞄准器应用的概念验证。从左到右，我们首先展示了超过75%的目标RNA编辑，这导致该mRNA上调>2倍，最终，蛋白质表达增加(如最右侧所示)。

沉默-RNAi和RNase H介导的降解

使用PRISM，我们可以生产立体视觉PN修饰的寡核苷酸，在临床前实验中促进有效和特定的RNA转录沉默活性。

RNAi: 我们已经将我们的立体PS和PN修改应用到使用双链siRNAs的RNAi通道，并展示了有效和持久的沉默体内在转基因小鼠中，利用GalNAc增强对肝细胞的递送。

2023年4月，我们宣布将我们的新型siRNA形式的临床前数据发表在核酸研究。临床前数据显示，在单次皮下注射GalNAc-siRNA剂量后，ArgAerte2(“Ago2”)的负荷量前所未有，导致效力和持久性的改善。体内在小鼠身上与对照siRNA形式相比。

如下所示的数据说明了GalNAc-siRNA，具有受控的立体化学和PN骨架化学，与使用基于

最先进的设计，其中表达水平已恢复到控制水平(左)。下面(中间和右侧)的数据还突出显示，使用PRISM开发的siRNA显示出更好的活动配置，因为它们比对照支持更多的Ago2加载。

左、中、右：表达人HSD17B13转基因小鼠，给予siRNA(3 mg/kg)或PBS处理，肝脏mRNA，引导链浓度，Ago2载量定量。统计量：双因素方差分析，特殊后检验*P

我们继续改进我们的GalNAc-siRNA设计，我们的下一代siRNA格式具有最佳的潜力。如下图所示，我们的下一代GalNAc-siRNA(以深蓝色显示)在小鼠体内沉默的效力和持续时间方面比我们的第一代GalNAc-siRNA格式(以淡蓝色显示)和基于临床证明的格式的基准进一步提高。需要提醒的是，从临床前实验到临床的转换对于RNAi来说是很好理解的，我们预计我们的下一代siRNA格式可能支持六个月或一年的皮下给药。

福斯特，DJ。等。摩尔·瑟尔。2018年，26(3)，708。B6小鼠皮下注射PBS或0.5 mg/kg siRNA。Benchmark：STATS：混合双因素方差分析，然后对线性混合效应模型得出的siRNA与下一代siRNA进行比较*P

此外，在体内通过非GalNAc siRNA研究，我们证明了我们可以通过一次剂量实现有效和持续的沉默，在16周的研究结束时，所有大脑区域的淀粉样β前体蛋白(APP)转录减少了75%以上。

脑室注射pBS(虚线)或100μg的App siRNA(n=7)。RNAPD的聚合酶链式反应分析，App与HPRT mRNA的相对倍数变化归一化为PBS的百分比；统计：三因素方差分析随后进行Bonferroni调整后检验比较条件与PBS(数据未显示)，在两个时间点，所有组织的下一代siRNA显著低于PBS。

拼接

有了PRISM，我们已经优化了促进高效剪接的立体寡核苷酸体外培养, 离体，以及体内以恢复蛋白质的生产。在我们的剪接程序中，就像我们的其他方式一样，寡核苷酸的序列、化学和骨架立体化学影响它们的活性。

在我们的核酸研究在论文(Kandasamy等人，2022年；DOI：10.1093/NAR/GKAC018)中，我们强调了PN化学对外显子跳过的影响。在本文的一个应用程序中，我们绘制了体外培养含有PS/PO主干化学修饰的化合物的跳过效率，在下面的图表中由蓝点描述，根据其在人成肌细胞中的外显子跳过效力从左到右排序。更强大的分子在恢复表达时被向上移动。海军蓝圆点表示在具有其他相同序列和2‘-核糖的化合物中几个立体Pn修饰的影响

化学修饰。在PS/PO/PN化合物中，活性总体上移，在大多数情况下代表着显著的效力增加。

搬家体内，我们在双基因敲除小鼠(“dKO”)中成功地跳过了外显子，这种小鼠同时缺乏utroin和dystrophin，因此出现了与DMD患者相似的严重肌营养不良表型。在这些小鼠中，外显子跳过与dystrophin蛋白表达相关，PN修饰的寡核苷酸导致治疗六周后检查的所有肌肉中更多的外显子跳过和dystrophin产生(如下所示，左)。在相同的小鼠中，外显子跳跃和dystrophin表达的改善与血清生物标记物图谱的改善相关(如下图所示)。这些结果证明了合理放置PN连接的影响--没有递送载体或结合物--这可以显著改善立体化合物的药理学特征。

数据改编自图8，Kandasamy等人，2022年；DOI：10.1093/NAR/GKAC018(统计：单因素方差分析：*P

核糖核酸酶H介导的降解(反义)：在我们的核酸研究论文(Kandasamy等人，2022年；DOI：10.1093/NAR/GKAC018)中，我们说明了PN主干化学修饰对RNase-H介导的沉默方式的影响。除了论文中报道的数据外，我们还进行了筛选，以确定iCell神经元中的RNaseH靶向序列体外培养使用自由摄取。这个筛选最初是用具有PS和PO主干化学修饰的立体分子进行的，并且寡核苷酸根据它们的效力从左到右排序。接下来，我们与含有相同序列和相同2‘-核糖化学的分子进行了面对面的比较，但在主干上的特定位置添加了PN化学。少量PN键的引入大大提高了绝大多数立体PS/PO分子的效力，其中约80%的分子至少产生了75%的击倒。这些结果如下所示，表明我们能够瞄准原本无法访问的序列空间。

搬家体内，我们已经证明了通过立体视觉，PN修饰的寡核苷酸在非人类灵长类动物的中枢神经系统中对多个靶点的有效沉默活性。在下面显示的结果中，非人灵长类动物通过鞘内注射一次12毫克的PN修饰的MAPT沉默寡核苷酸。这种单次给药导致给药后一个月中枢神经系统中大量和广泛的mRNA减少，以及有效的沉默(如右图所示)。

在另一项单独的研究中(如下所示)，NHP接受三个剂量水平的四个月鞘内剂量的立体视觉PN修饰的MAPT沉默寡核苷酸治疗。这种重复给药导致NHP脑脊液中tau的减少，这可以作为临床生物标志物，并与大脑中tau的减少相关。在未观察到不良反应水平(“NOAEL”)的情况下，在靶组织中检测到80-90%的基因敲除。

治疗方案

我们的流水线计划旨在治疗严重的、改变生活的疾病，包括那些针对肝脏、肌肉和中枢神经系统的疾病。这些计划包括：

有关这些计划和我们针对的疾病的更多信息，请参见下面的内容。

α-1抗胰蛋白酶缺乏症

背景和市场机遇

我们正在利用我们的RNA编辑平台能力来开发一种潜在的治疗AATD的新方法。AATD是一种罕见的遗传性疾病，通常由G-to-A点突变引起SERPINA1基因；这种突变的等位基因称为Z等位基因。这种突变导致Z-AAT蛋白在肝细胞中的错误折叠和聚集，并在肺中缺乏功能性的AAT。AATD患者通常表现为进行性肺损害、肝损害或两者兼而有之，导致频繁住院，并有可能导致终末期肺部疾病和/或肝脏疾病。每周静脉强化治疗是AATD的唯一治疗选择对于那些有肺病理的人来说，目前还没有批准的治疗方法来解决肝脏病理。在美国和欧洲，大约有20万人存在Z等位基因纯合，这是最常见的严重疾病形式。

当前的治疗方法

目前，美国批准了五种治疗方法，用于因先天性缺乏α1-蛋白酶抑制物(“α1-PI”)而导致成人肺气肿的慢性增强和维持治疗。根据美国食品和药物管理局(FDA)的标签，任何α1-PI强化疗法对肺恶化和α1-PI缺乏的肺气肿进展的影响尚未在随机对照临床试验中得到证实。强化疗法是

也得到了欧洲联盟(“欧盟”)的批准，但报销和可获得性因国家而异。AATD患者还可以使用其他肺部疾病中使用的治疗方法进行治疗，包括使用支气管扩张剂来开放呼吸道，以及使用皮质类固醇来减少AATD患者肺部常见的慢性炎症。

目前还没有批准的治疗方法来防止错误折叠的AAT蛋白在肝脏中积聚。有治疗方法可以帮助处理肠道出血、腹部积液、营养问题以及肝脏疤痕形成的其他并发症，但最终许多患者将发展为需要肝脏移植。

我们的AATD计划

WVE-006：我们的AATD计划是第一个利用我们新的RNA编辑能力的程序，并使用GalNAc结合的AIAMs(RNA编辑寡核苷酸)和内源性ADAR酶来纠正突变的SERPINA1 mRNA中的单个碱基。ADAR编辑可能为增加循环中野生型AAT蛋白的水平和减少肝脏中的聚集提供一种理想的方法，从而同时处理该疾病的肺和肝脏表现。WVE-006在AATD中是一流的，也是第一个在人类身上进行评估的RNA编辑治疗候选药物。

RestorAtion临床计划：2023年第四季度，我们宣布启动我们的RestorAATion临床计划，研究WVE-006作为AATD的治疗方法，并批准WVE-006的多个CTA。RestorAATion临床计划既包括健康志愿者(RestorAATion-1)，也包括具有PI*ZZ纯合子突变的AATD患者(RestorAATion-2)，旨在提供一条通过恢复血清中M-AAT蛋白来进行机制验证的有效途径。2023年12月，我们宣布已经在健康志愿者中开始给药。我们希望在2024年在AATD患者中提供机制验证数据。

AAT：Alpha-1抗胰蛋白酶Strnad等人，2020 N Engl J Med 382：1443-55；Blanco等人，2017 Int J Chron Bocket Pulmon Dis 12：561-69；Rami等人，2021 Curr Opin Pharmacol 59：149-56。

临床前数据

WVE-006的临床前数据表明，WVE-006支持人类临床前模型系统中依赖剂量的RNA编辑，如下图所示。我们观察到48小时后供者来源的原代人类肝细胞(MZ基因型)中SERPINA1的有效编辑，以及单次给药8天后IPSC来源的人肝细胞(ZZ基因型)中RNA编辑的剂量依赖性增加。

在一个体内在NSG-PIZ小鼠的临床前研究中，我们证明了隔周剂量10 mg/kg的AAT蛋白恢复了功能。WVE-006处理导致血清AAT蛋白水平高达30微摩尔。在13周时，使用WVE-006的AAT蛋白水平大约是注射PBS的对照组的7倍，远高于高达11微米的预测保护阈值，如下所示。在第13周，无论是接受负荷量的小鼠还是没有接受负荷量的小鼠，都观察到了这种增加。在同一模型中，无论是否使用加载剂量，WVE-006在13周时也导致大约50%的SERPINA1转录本的RNA编辑。

然后，我们试图确定从上述小鼠实验中恢复的血清AAT蛋白是否为野生型M-AAT蛋白。WVE-006使血清中约50%的野生型M-AAT蛋白恢复，如下图(左)所示，以及中性粒细胞弹性蛋白酶抑制活性增加3倍，如下图(右)所示，表明恢复的M-AAT蛋白具有功能。

WVE-006治疗导致小叶炎症和PAS-D球体大小减少，防止肝细胞有丝分裂(周转)增加，如下所示。

为了评估我们的GalNAc靶分子(特别是“SA1-4靶分子”)的特异性，我们对处理过的动物的肝活检组织进行了RNA-SEQ。左下图显示了AIMER处理样本的整个SERPINA1转录本的总序列覆盖率。每组显示未编辑的“T”和已编辑的“C”读数的百分比。只有在SERPINA1转录本中预期的靶序列上才能检测到编辑。因此，使用这种方法生产的蛋白质是真正的野生型M-AAT蛋白质。这也证实了不存在旁观者残基的编辑，正如DNA靶向方法所看到的那样。为了评估整个转录组的非靶标编辑，我们应用了一个突变呼叫软件来搜索编辑站点。从这一分析中，我们观察到转录组中最小的非靶标编辑。发生潜在非目标编辑的站点在分析中的阅读覆盖率较低或发生的百分比较低(低于10%)，这表明这些事件很少发生，如右图所示。在这两个分析中，我们发现SERPINA1转录本中特定于目标站点的高比例编辑。

肥胖和其他代谢性疾病

背景和市场机遇

肥胖：肥胖越来越被认为是一种日益严重的全球流行病。在美国，估计有42%的成年人口患有肥胖症，美国和欧洲估计有1.74亿肥胖成年人。患有肥胖症的成年人患许多严重健康疾病的风险更高，包括心脏病、2型糖尿病和某些形式的癌症；据估计，肥胖症每年花费美国医疗体系近1730亿美元。

当前的治疗方法

有两种GLP-1受体激动剂在美国和欧盟被批准用于治疗肥胖症：萨克森达(利拉鲁肽，诺和诺德)和威格菲(赛马路德，诺和诺德)。Tirzepatide(Eli Lilly)是一种GLP-1/GIP受体激动剂，2023年11月被FDA批准为Zepound，2023年11月被EMA批准为Munjaro。FDA批准的其他肥胖疗法包括赛尼可(H2-Pharma，1999年在美国批准)、Qsymia(Vivus，2012年在美国批准)和Contrave(Currax PharmPharmticals，2014年在美国批准)。

尽管GLP-1受体激动剂可导致体重减轻，但肥胖症仍有大量需求未得到满足，因为GLP-1受体以肌肉质量为代价导致体重减轻。例如，在Semaglude的第三阶段研究中，总体重下降的36%是由于瘦质量的减少(Wilding 2021)，而在替赛肽的第三阶段研究中，治疗导致脂肪质量损失约34%，瘦质量损失约11%(Jastreboff 2022)。GLP-1也被证明抑制了一般的奖励系统，并与较差的耐受性特征和高达68%的停药率有关。

我们的肥胖计划

INHBE领先临床候选人：在肥胖方面，我们正在推进我们的INHBE领先临床候选药物，一种针对INHBE mRNA(抑制素βE)的GalNAc偶联siRNA寡核苷酸，它利用我们的下一代siRNA形式。INHBE功能丧失(LoF)杂合子携带者表现出健康的代谢特征，包括腰臀比降低，患2型糖尿病和冠状动脉疾病的几率降低。我们的主要临床候选药物旨在通过RNA敲除来沉默INHBE基因，目的是诱导脂肪分解(脂肪燃烧)，同时保留肌肉质量，以恢复和维持健康的代谢特征。沉默INHBE有望概括这些LOF携带者的心脏代谢特征，也可能解决GLP1s作为单一治疗的局限性，或作为GLP1s的辅助治疗。

我们预计在2025年第一季度为我们的INHBE候选人启动临床试验。

临床前数据

我们利用年轻的饮食诱导肥胖(DIO)小鼠来评估体内如果INHBE沉默会影响体重并减少内脏脂肪。五周后，我们观察到第一代GalNAc-siRNA形式的INHBE显著沉默，超过了预期的治疗阈值。然后，我们观察了这些小鼠随着时间的推移的体重，发现五周后，与PBS相比，体重减轻了16%，如左图所示。据报道，在一项临床前研究中，赛马路德也有类似的效应大小。然后我们调查了体重变化是如何在不同类型的脂肪组织中反映出来的。我们观察到内脏脂肪组织显著减少，包括肠系膜，如右图所示，附睾部脂肪，以及皮下脂肪。

高脂饮食：高脂饮食。

2024年3月，我们宣布选择我们的INHBE领先临床候选人，它使用我们的下一代GalNAc-siRNA格式。这种新一代格式导致了更有效和更持久的siRNA沉默，当应用到我们的INHBE计划时，结果是：1)高度有效的INHBE沉默(ED50

杜氏肌营养不良症

背景和市场机遇

DMD是一种罕见的遗传性进行性神经肌肉疾病，由基因突变引起 营养不良蛋白 X染色体上的基因影响全世界大约每5,000个新生儿中就有一个(每年大约20,000个新病例)。营养不良蛋白是名为营养不良蛋白相关蛋白复合体的蛋白质复合体的一部分，该复合体充当锚，通过肌肉细胞膜将每个肌肉细胞的结构框架与细胞外的蛋白质和其他分子的晶格连接起来。肌营养不良蛋白相关蛋白复合体在收缩和放松过程中保护肌肉免受损伤。DMD患者通常在生命的早期出现肌肉无力，并在十几岁时坐轮椅。随着疾病的发展，DMD患者通常会出现呼吸系统、骨科和心脏并发症。心肌病和呼吸困难通常从20岁开始，DMD患者很少能活到30岁以上。

当前的治疗方法

虽然有被批准的治疗DMD的方法，但没有治愈方法，而且仍然有大量未得到满足的医疗需求。在大多数国家，皮质类固醇是标准的药物治疗，它可以减缓肌肉无力的进展，并将失去行走的时间推迟两到三年。2017年2月，恩弗拉扎(Flecazacort)成为美国第一个被FDA批准用于治疗5岁以上DMD患者的皮质类固醇药物。2023年10月，FDA批准Santhera制药公司的AGamree(艾美龙)用于治疗2岁及以上患者的DMD，2023年12月，欧盟批准4岁及以上DMD患者使用。AGamree是一种替代类固醇，数据显示，与目前可用的皮质类固醇相比，不良事件有所减少。

2016年，Sarepta Treateutics的Exondys 51？ (Eteplirsen)在美国获得了加速批准，用于治疗DMD患者，这些患者确认有Dstrophin基因突变，可跳过第51外显子。有两种药物在美国获得了加速批准，用于治疗DMD患者，他们被证实存在Dstrophin基因突变，可跳过外显子53。这两种药物分别是Sarepta Treeutics的Vyondys 53(Golodirsen)和NS Pharma的Viltepsoè(Viltolarsen)。NS Pharma还获得了Viltepso在日本的营销授权。2021年，Sarepta公司的Amondys 45ç(Casimersen)获得了加速批准，用于携带可跳过外显子45的突变的DMD患者。根据美国加速审批指南，批准是基于可能预测临床益处的替代终点，但在FDA批准时不需要建立临床益处。依替普利生、戈洛迪森、维托拉森或卡西默森的临床益处尚未确定。因此，根据美国加速审批条例，FDA要求Sarepta进行临床试验，以验证和描述依替普生、戈洛迪森和凯西默森的临床益处。同样，NS Pharma需要进行一项临床试验，以验证和描述维托拉森的临床益处。如果这些验证性试验中的任何一个未能证实临床益处，FDA可以启动程序，撤回对各自药物的批准(S)。

2023年6月，FDA加速批准Sarepta Treeutics的Elevidys，一种微肌营养不良蛋白基因疗法，用于确诊为DMD基因突变的4至5岁儿童门诊患者。这包括那些有DMD突变的患者，他们可以跳过外显子53。加速批准是基于Elevidys microdystrophin的表达，2023年12月，Sarepta向FDA提交了Elevidys的上市后要求，要求从加速批准转换为传统批准，并在其生物制品许可证申请(BLA)中添加疗效补充，寻求从批准的适应症中取消年龄和行走限制。FDA预计将在2024年就加速批准转换和标签扩展做出决定。

2014年，PTC Treeutics的Translarnaá(Ataluren)是第一个获得欧洲药品管理局(EMA)有条件批准的疾病修改疗法，用于治疗5岁以上DMD患者，这些患者在DMD中有12%的无义突变。 抗肌营养不良蛋白基因。2016年，EMA不允许Translarna转换为完全营销授权；相反，它批准了有条件批准的续签。2018年，美国食品和药物管理局扩大了对Translarna的有条件批准，将治疗患有DMD≥的2岁门诊患者包括在内，这些患者的dystrophin基因发生了无义突变。然而，2023年9月，EMA的人用药品委员会(CHMP)对续签条件营销授权发表了负面意见，2024年1月，CHMP确认了该负面意见

在复查程序之后。一旦被欧盟委员会采纳，这一裁决将导致Translarna退出欧盟市场。2023年1月，英国国家健康与护理卓越研究所(NICE)建议英格兰和威尔士的国家卫生服务机构报销和使用Translarna。

我们的DMD计划

WVE-N531：在DMD中，我们正在推进WVE-N531，它旨在跳过dystrophin基因内的外显子53。WVE-N531的设计目的是使细胞剪接机器在前mRNA处理过程中跳过外显子53，从而恢复dystrophin mRNA阅读框架，并能够生产截短的、但具有功能的dystrophin蛋白。外显子跳过从内源性dystrophin基因(不是从外源载体表达的微小或微型dystrophin)产生dystrophin，在本地基因调控元件的控制下，导致正常的时空表达。WVE-N531既是我们的第一个剪接候选对象，也是我们第一个系统管理的包含PN化学的候选对象，将在临床上进行评估。

WVE-N531临床资料：2022年12月（数据截止日期：2022年12月6日），我们宣布了1b/2a期概念验证研究A部分的WVE-N531的积极更新，该研究是一项开放标签、患者内剂量递增临床试验，其中3名男孩接受1、3、6和10 mg/kg的单次递增剂量;在研究的多剂量部分，相同的男孩每隔一周接受三次10 mg/kg的剂量。在第三次和最后一次给药后两周（第一次给药后六周）进行肌肉活检。

WVE-N531的平均组织浓度为42微克/克（6.1微摩尔），RNA显微镜结果表明WVE-N531正在到达肌肉细胞的细胞核。如通过RT-PCR测量的，WVE-N531导致53%（范围：48-62%）的平均外显子跳跃，如下图所示。通过蛋白质印迹法测量，平均肌养蛋白产生为正常的0.27%，低于定量水平（BLQ：1%）。虽然肌营养不良蛋白低于检测下限，但预期肌营养不良蛋白的蛋白质产生将滞后于RNA转录物的剪接。10 mg/kg单次给药后的血浆浓度和其他药代动力学参数显示半衰期为25天。除中度COVID-19感染外，所有不良事件均为轻度。无严重不良事件，实验室无趋势，也无寡核苷酸类相关安全性事件。

在对来自三名患者的肌肉活检的分析中，通过双重PAX 7（干细胞标记物）免疫组织化学和WVE-N531 RNAscope显色测定评估，WVE-N531在所有三名患者的肌源性干细胞中显示出明确的摄取。这一发现代表了DMD潜在治疗方法具有获得干细胞能力的第一个临床证据。

FORWARD-53临床试验：于二零二三年十二月，我们在开放标签试验的第二阶段（“B部分”）FORWARD-53中开始WVE-N531给药。男孩每隔一周接受10 mg/kg的剂量，我们计划在给药24周和48周后评估肌营养不良蛋白。主要终点将是肌营养不良蛋白水平，试验还将评估药代动力学、数字和功能终点以及安全性和耐受性。我们预计将在2024年第三季度提供FORWARD-53的数据，包括治疗24周后肌肉活检的肌营养不良蛋白表达。在这项试验获得积极结果之前，我们计划使用PN修饰的剪接寡核苷酸来推进更广泛的DMD管道，旨在跳过其他外显子，目的是为更多的DMD男孩提供新的治疗选择。

临床前数据

离体WVE-N531在携带外显子45-52缺失的DMD患者来源的成肌细胞中诱导高达49%的剂量依赖性外显子53跳跃和高达71%的肌营养不良蛋白恢复。在这些实验中，细胞在裸露条件下暴露于0.1 μM-10 μM的WVE-N531。寡核苷酸处理4天后，通过定量RT-PCR测定跳跃外显子53的效率。寡核苷酸处理6天后，通过蛋白质印迹分析蛋白质裂解物的肌营养不良蛋白表达。

在NHP中，WVE-N531的血浆和组织浓度显著高于suvodirsen（我们的第一代PS/PO分子）。心脏和膈肌中的WVE-N531浓度显著高于骨骼肌浓度。我们还观察到血浆Cmax、AUC和Ctrough水平高于suvodirsen。

了解PN骨架化学修饰的影响 体内我们在dKO小鼠模型中进行了研究，该模型在外显子23中具有导致肌营养不良蛋白缺乏的突变，以及导致肌营养不良蛋白缺乏的突变。我们比较了每周以150 mg/kg剂量给药的含PS/PO分子与以相同水平给药的含PN化合物、每隔一周以75 mg/kg剂量给药的含PN化合物和用PBS给药的对照组的效果。除了三个PN骨架键的位置之外，这些分子具有相同的序列和化学性质。在那些接受治疗的动物中，

与其他治疗组相比，含PN化合物的治疗组。如下图所示，接受含PN分子的两个小鼠队列（以深蓝色和浅绿色显示）在研究终止时均具有100%的存活率，中位年龄约为40周龄。相比之下，接受每周150 mg/kg剂量的含PS/PO分子的小鼠的中位存活期约为12周，接受PBS的dKO对照动物的中位存活期约为7周。这些结果发表在 核酸研究（Kandasamy等人，2022; doi：101.1093/nar/gkac018）。

亨廷顿病

背景和市场机遇

亨廷顿氏病（HD）HD是一种罕见的遗传性神经退行性疾病，可导致过早死亡，目前尚无治愈方法。在HD患者中，大脑中的神经元逐渐丧失，导致认知、精神和运动残疾。HD是由一个缺陷（一个扩大的CAG三联重复），在 HTT基因，导致mHTT蛋白的产生。HD患者仍有一些wtHTT蛋白，这对神经元功能很重要，可能对成人大脑具有神经保护作用。研究表明，mHTT蛋白的增加和wtHTT蛋白的同时丢失可能是一个多方面的机制，可能推动HD的病理生理。

因此，旨在降低mHTT但也抑制wtHTT的HD治疗方法可能会产生有害的长期后果。野生型HTT对成人中枢神经系统的正常神经功能和HD的保护都是重要的。它可以在多种模型系统中防止应激诱导的神经退化：在培养的神经元中，wtHTT对应激诱导的细胞凋亡具有保护作用；在小鼠中，wtHTT的出生后缺失会导致进行性神经表型、神经变性和过早死亡，而wtHTT的过表达传达了应激期间的神经保护，包括缺血和其他类型的中枢神经系统损伤，以及NMDA诱导的兴奋毒性。在YAC128 HD小鼠模型中，wtHTT的过表达改善了纹状体的神经病理，而野生型小鼠HTT的缺失则恶化了运动能力、存活率和纹状体神经元的大小。

在HD患者中，非编码SNP的A变体破坏了转录因子NF-κB的结合位点，并降低了相关HTT基因的表达：当A变体与mHTT关联时，疾病起病晚(平均比G变体与mHTT关联时晚10年)；当A变体与wtHTT关联时，疾病发病更早(平均，比G变体与wtHTT关联时早4年)，这表明wtHTT表达增加可以保护患者免受HD的侵袭。综上所述，这些研究提供了证据，证明wtHTT既在应激期间具有神经保护作用，又对HD具有特异性保护；因此，我们认为等位基因选择性治疗可能是理想的，它可以减少mHTT的产生，同时节省wtHTT。

HD的症状通常出现在30岁到50岁之间，并在接下来的10到20年里恶化。许多人将HD的症状描述为类似于同时患有肌萎缩侧索硬化症、帕金森病和阿尔茨海默病。患者会经历运动功能下降和心理障碍。症状出现后的预期寿命约为20年。在症状最严重的阶段，通常持续10年以上，受影响的人变得完全依赖他人管理日常生活的所有活动；他们失去了决策、自我喂养和行走的能力，往往需要过早地将其安置在长期护理设施中。据估计，美国约有3万人患有症状性HD。我们的等位基因选择方法也可能使我们能够解决未来出现前期症状或无症状的HD患者群体。在美国，超过20万人面临患HD的风险。

当前的治疗方法

目前还没有得到批准的治疗方法可以逆转或减缓HD的进展。目前的药物治疗只针对HD症状。抗精神病药物被用来治疗抑郁、易怒和舞蹈症(非自愿运动)。Xenazine(四苯那嗪)、Austedo(Deutetrabenazine)和截至2023年8月，Ingrezza(Valbenazine)是美国唯一被批准用于治疗与HD相关的舞蹈症的疗法。在欧盟，赛那津、氟哌啶醇(氟哌啶醇)和硫代吡啶(硫必利)被批准用于治疗与HD相关的舞蹈症。

我们的高清节目

WVE-003：在HD方面，我们目前正在开发WVE-003，这是一种立体反义寡核苷酸，旨在选择性地靶向与致病的mHTT mRNA转录本相关的未披露的SNP“mHTT SNP3”。HTT吉恩。SNP是给定遗传序列中自然发生的变异，在某些情况下，可以用来区分一个基因的两个相关副本，其中只有一个与致病蛋白的表达有关。根据已发表的文献，大约40%的HD人群携带SNP3(Carroll等人，分子疗法，2011年)。WVE-003结合了我们新的PN化学，以及从我们的第一代高清计划中学到的东西。用SNP3靶向mRNA允许我们降低突变等位基因的转录本的表达，同时保持健康的转录本相对完整。健康的转录本产生wtHTT蛋白，这对神经元功能很重要。我们通常将这种方法(或途径)称为“等位基因选择性靶向”。我们的等位基因选择方法也可能使我们能够解决未来出现前期症状或无症状的HD患者群体。

在临床前研究中，WVE-003表现出剂量依赖性和选择性地降低mHTT mRNA体外培养，并有效和持久地敲除mHTT mRNA和蛋白体内。基于临床前数据的WVE-003的药代动力学-药效学(PK-PD)模型预测，WVE-003可能达到足够的浓度来结合皮质和纹状体中的mHTT转录本，并减少mHTT蛋白的表达。

SNP调相技术：为了验证潜在的HD患者是否存在与突变等位基因同相的正确变异的杂合子SNP，我们研究了多种技术，这些技术可以提供高精度的结果和快速的转机。我们对两个SNP在HD患者中的频率进行了前瞻性观察研究，证实了在HD患者中快速和前瞻性地识别与mHTT等位基因相关的SNPs的可行性(Claassen等人，Neurol Genet 2020；Svrzikapa等人，分子疗法2020)。

我们与2021年4月被Bio-Techne Corporation收购的分子诊断公司Asuragen，Inc.(“Asuragen”)达成了一项协议，为我们的HD等位基因选择性治疗计划开发伴随诊断并可能将其商业化。该协议包括使用其可扩展的SNP阶段化技术(AmplideX®HTTSNP/重复分期临床试验分析)在我们针对WVE-003的选择-HD试验中。

SELECT-HD 1b/2a期临床试验SELECT-HD试验是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的1b/2a期临床试验，旨在评估鞘内注射WVE-003治疗早期显性HD患者的安全性和耐受性。其他目标包括mHTT和wtHTT蛋白的测量以及探索性药代动力学、药效学、临床和核磁共振终点。SELECT-HD试验设计为适应性试验，剂量水平和剂量频率由独立委员会指导。

临床资料：2022年9月(数据截止日期：2022年8月29日)，我们宣布了SELECT-HD的积极更新，初步结果表明HD中的WVE-003具有等位基因选择性的目标参与。单次剂量高达90毫克的WVE-003似乎总体上是安全的，耐受性良好。在30和60毫克WVE-003队列的参与者中，在单次服药后85天，与安慰剂相比，脑脊液mHTT的平均下降幅度为35%。在单次服药后85天，脑脊液mHTT较基线平均下降22%(中位数下降30%)。90毫克队列中的参与者还没有达到第85天，所以他们没有被包括在生物标记物分析中。在这些分析中，30和60毫克的单剂量队列被合并，因为这两个队列之间没有明显的剂量反应。在30和60毫克的队列中，wtHTT蛋白水平与等位基因选择性一致。在一些参与者中，观察到神经丝轻链(NFL)较基线有所增加。尽管数据集和持续时间不足以评估临床效果，但脑脊液中的白细胞计数或蛋白没有临床意义的升高，这表明中枢神经系统发生了炎症，临床结果指标也没有明显的变化。

我们已经完成了30毫克多剂量队列的登记，该队列正在评估每八周一次的WVE-003剂量。在将患者从单剂量队列中转出并完全纳入30毫克多剂量队列后，我们现在将同时评估完成的单剂量和多剂量队列。我们预计将在2024年第二季度报告30毫克多剂量队列的数据和所有单剂量数据。这些数据预计将有助于对该计划的决策，并支持我们对武田的选择加入方案。

临床前数据：接下来我们测试了我们的SNP3化合物体内在高清的BACHD模型中。这个模型表达了人类的突变版本HTT吉恩。因为这是一种缺乏人类wtHTT的转基因模型，BACHD小鼠不适合用于评估选择性，但它们能够评估靶向参与体内。重要的是，该模型包含人类mHTT转基因的多个副本；然而，并不是所有的副本都包含SNP3。因此，SNP3靶向化合物不能靶向在这些小鼠中表达的所有人类mHTT转录本。

在BACHD小鼠的皮质中，WVE-003在第四周期间显示出显著的mHTT基因敲除，与PBS相比。在纹状体，与PBS相比，WVE-003导致了显著而持久的mHTT基因敲除，并持续了12周。在12周时，WVE-003在纹状体导致的击倒显著多于泛沉默参考化合物。由于这个模型中的大多数但不是所有的转基因都含有SNP3，我们的SNP3化合物与泛沉默活性比较器相比处于劣势。

体内等位基因选择性：然后我们进行了测试体内在人源化小鼠模型中使用针对寡核苷酸的等位基因选择性mHTT SNP3的等位基因选择性(“Hu97/18”)。 这些小鼠表达人YAC wtHTT转基因(18个CAG重复)和人BAC mHTT转基因(97个CAG重复)。这些小鼠携带与人类mHTT等位基因相关的SNP3变体，并且它们不表达小鼠猎杀蛋白。给药后(3×100 ug icv剂量)，这种等位基因选择分子降低了Hu97/18小鼠大脑皮质、纹状体和海马区的mHTT，并保留了wtHTT，直到全脑注射后12周。相比之下，泛沉默对照降低了mHTT和wtHTT的表达，并且沉默活性都低于等位基因选择分子，尤其是在纹状体。

数据为平均值±SD，n=8；统计数据：NS不显著，*P

我们的合作

我们的商业战略是开发和商业化广泛的RNA药物流水线。作为这一战略的一部分，我们已经并可能达成新的伙伴关系和合作协议，作为推进我们自己的治疗计划的一种手段，投资于第三方技术以进一步加强PRISM，并利用外部合作伙伴关系将PRISM的覆盖范围扩展到我们的平台显示出竞争优势的治疗领域。

葛兰素史克

2022年12月13日，浪潮生命科学美国有限公司(“浪潮美国”)和浪潮生命科学英国有限公司(“浪潮英国”)，我们的两家直接全资子公司与葛兰素史克签订了合作和许可协议(“GSK合作协议”)，该协议于2023年1月27日生效。根据GSK合作协议，我们和GSK已同意在寡核苷酸疗法的研究、开发和商业化方面进行合作，包括获得WVE-006的全球独家许可。Discovery合作最初的研究期限为四年，并结合了我们的专利发现和药物开发平台PRISMTM，凭借葛兰素史克新颖的基因洞察力及其全球开发和商业能力。

根据葛兰素史克合作协议的条款，我们收到了1.7亿美元的预付款，其中包括1.2亿美元的现金支付和5000万美元的股权投资。此外，假设WVE-006和葛兰素史克的八个合作项目实现了启动、开发、推出和商业化的里程碑，我们将有资格获得高达33亿美元的现金里程碑付款，具体内容如下所述。

葛兰素史克获得了WVE-006的全球独家许可，WVE-006是我们针对α-1抗胰蛋白酶缺乏症的一流A-to-I(G)RNA编辑候选者，在我们完成首次住院研究后，开发和商业化责任转移到GSK。我们将负责WVE-006的临床前、监管、制造和临床活动，直到最初的1/2阶段研究(RestorAATion)，费用由我们自己承担。此后，葛兰素史克将负责通过关键研究、注册和全球商业化推进WVE-006，费用由葛兰素史克承担。对于WVE-006计划，我们将有资格获得高达2.25亿美元的开发和启动里程碑付款和高达3.00亿美元的商业化里程碑付款，以及高达十几岁的两位数分级版税占净销售额的百分比。

协作由三个组件组成：

这项合作将使我们能够继续建立一条基于寡核苷酸的变革性疗法管道，开启疾病生物学的新领域，并实现WVE-006作为一种潜在的同类最佳AATD治疗药物的全部价值，该药物有可能同时治疗这种疾病的肝脏和肺部表现。

GSK合作协议包括将研究期限延长至多三年的选项，这将增加双方可用的项目数量。我们将领导葛兰素史克的所有临床前研究和我们的合作项目，直到支持IND的研究。我们将领导支持IND的研究、临床开发和我们的合作计划的商业化。葛兰素史克的合作项目将转移到葛兰素史克进行IND使能研究、临床开发和商业化。假设葛兰素史克在合作下推进了八个实现启动、开发、发布和商业里程碑的计划，我们将有资格获得高达12亿美元的启动、开发和发布里程碑和高达16亿美元的商业化里程碑，以及按净销售额的百分比将版税分级到十几岁以下。假设我们通过实现预定的里程碑来推进我们的合作计划，GSK将有资格从我们那里获得特许权使用费和商业里程碑。

根据葛兰素史克合作协议，每一方向另一方授予由双方各自的合作计划产生的合作产品的某些许可以及特定的知识产权许可，以使另一方能够履行其在GSK合作协议下的义务和行使其权利，包括授予许可，使每一方能够根据GSK合作协议的条款进行研究、开发和商业化活动。关于协作中的目标，各方对彼此的排他性义务在逐个目标的基础上受到限制。

除非提前终止，否则GSK协作协议将持续到：(I)对于验证目标而言，该验证目标未被提前到协作计划中的日期；或(Ii)对于协作目标而言，针对适用协作目标的所有协作产品的版税期限已经到期。葛兰素史克

合作协议包含惯例终止条款，包括某些便利、违约和其他方面的终止权，包括基于目标/计划或整个合作协议的终止权利。

关于上述5,000,000美元的股权投资，在订立GSK合作协议的同时，吾等与GSK的联属公司葛兰素史克集团有限公司(“GGL”)订立购股协议，据此，吾等同意按每股4.68美元的购买价向GGL出售10,683,761股普通股，总购买价约为5,000,000美元(“GSK股权投资”)。葛兰素史克股权投资于2023年1月26日结束。GGL购买的股票受到锁定和停顿限制，并带有某些登记权利，这是此类交易的惯常做法。

武田

2018年2月，浪潮美国和浪潮英国与武田就全球战略合作(“武田合作”)签订了合作和许可协议(“武田合作协议”)，根据协议，浪潮美国、浪潮英国和武田同意就治疗中枢神经系统疾病的寡核苷酸疗法的研究、开发和商业化进行合作。武田的合作为我们提供了至少2.3亿美元的承诺现金，武田可以选择共同开发我们的中枢神经系统开发计划，并将其共同商业化：(1)HD；(2)肌萎缩侧索硬化症(ALS)和额颞叶痴呆(FTD)；以及(3)我们的发现阶段计划目标ATXN3用于治疗脊髓-小脑性共济失调3(“SCA3”)(统称为“1类计划”)，我们将有权在美国共同商业化。此外，武田的合作为武田提供了独家许可包括阿尔茨海默病和帕金森病在内的多个中枢神经系统疾病的临床前项目(统称为2类项目)的权利。2018年4月，武田的合作生效，武田向浪潮支付了1.1亿美元作为预付款。武田还同意在四年的研究期内为我们的研究和临床前活动提供6000万美元的资金，并报销Wave的任何合作预算研究和临床前费用超过这一数额。

2021年10月15日，我们与武田签订了武田合作协议第二修正案(“修正案”)，修订了两部分合作中的第二类内容(“第二类计划”)。如上所述，根据武田合作协议的第2类，我们已授予武田在四年研究期限内独家许可多个针对中枢神经系统疾病的临床前项目的权利。根据修订条款，吾等与武田终止了武田合作协议的第2类组成部分，武田向吾等额外支付2,250万美元与合作相关的研究及临床前开支。作为修正案的结果，我们可以自由地独立推进我们的CNS计划，或者在剩余的第1类计划之外的CNS领域建立合作伙伴关系。原武田合作协议的第一类内容仍然有效，并未因修正案而改变。

于2023年7月，ALS/FTD的C9被终止为合作下的目标(“C9目标”)，因此武田及吾等在武田合作协议下就C9目标的权利及义务终止。于2023年12月，SCA3的ATXN3被终止为合作下的目标(“ATXN3目标”)，因此武田及吾等在武田合作下的权利及义务已终止。

在Wave USA及Wave UK订立武田合作协议的同时，吾等与武田订立购股协议(“武田股权协议”，连同武田合作协议，即“武田协议”)，据此，吾等同意以每股54.70美元的收购价，向武田出售1,096,892股普通股。2018年4月，我们完成了武田股权协议，获得了总计6000万美元的现金收益。双方还同意武田购买的股票受到某些锁定和停顿限制，并带有某些登记权利，这是此类交易的惯例。

对于第一类项目，我们将负责通过完成这类产品的第一个机理研究证明来研究和开发第一类项目的产品和伴随诊断。武田将拥有每个目标和所有相关产品的独家选项，以及该目标的配套诊断，通过完成机制研究的证明，武田可以随时行使这一选项。如果武田行使这一选择权，我们将收到选择加入付款，并将领导制造和联合临床联合开发活动，武田将领导美国境内的联合联合商业活动和美国以外的所有商业活动。全球成本和潜在利润将按50：50分摊，我们将有资格获得开发和商业里程碑付款。除了50%的利润份额外，我们还有资格获得期权行权费以及第一类项目的开发和商业里程碑付款。

根据武田合作协议，双方向另一方授予特定知识产权许可，以使另一方能够履行其在武田合作协议下的义务和行使其权利，包括授予许可，使每一方能够根据武田合作协议的条款进行研究、开发和商业化活动。

武田合作协议的期限从2018年4月2日开始，除非提前终止，否则将持续到：(I)对于武田没有行使其选择权的每个第一类计划目标，到期或

关于该目标的开发计划的终止；或(Ii)对于武田行使其选择权的每个第1类计划目标，双方均未研究、开发或制造针对该目标的任何产品或配套诊断的日期。

为了方便起见，武田可在180天前发出通知，全部或逐个目标地终止武田合作协议。除某些例外情况外，如果另一方或与其相关的第三方对许可技术中涵盖受武田合作协议约束的任何产品或配套诊断的任何专利的可专利性、可执行性或有效性提出质疑，每一方均有权逐个目标终止武田合作协议。在一方实质性违反武田合作协议的情况下，受治愈权利的限制，如果违反涉及所有目标，另一方可以完全终止武田合作协议，或者如果违反涉及特定目标，则另一方可以逐个目标地终止武田合作协议。如果武田及其联属公司停止针对特定目标的受武田合作协议约束的化合物或产品的开发、制造和商业化活动，我们可能会终止与该目标的武田合作协议。任何一方均可因对方无力偿债而终止武田合作协议。在某些终止情况下，我们将获得武田的许可，继续研究、开发和制造某些产品以及相应的诊断。

阿苏拉根

2019年11月，我们与分子诊断公司Asuragen(于2021年4月被Bio-Techne Corporation收购)达成协议，为我们针对HD的研究等位基因选择治疗计划开发伴随诊断并可能将其商业化。这项合作利用Asuragen市场领先的重复序列诊断专业知识，提供可扩展的SNP阶段化，以支持全球范围内的开发计划和未来的商业化。Asuragen利用其AmplideX®聚合酶链式反应技术开发了配套的诊断测试，旨在根据我们以前的HD研究性治疗计划以及正在进行的SELECT-HD临床试验中正在研究的WVE-003中的SNP来确定HTT CAG重复序列的大小和阶段。这些测试旨在通过识别与CAG扩展的等位基因同相的SNPs来帮助临床医生选择HD患者。

制造业

为了提供内部cGMP制造能力并提高我们药品供应链的控制力和可见性，我们于2016年9月租赁了位于马萨诸塞州列克星敦的一个约90,000平方英尺的多用途设施，并开始扩建制造空间和相关能力。通过我们的内部制造，我们有能力支持多个发现阶段、临床前阶段和早期临床阶段的计划，并拥有成熟的专业知识，以有效地在各种模式下进行寡核苷酸的生产。除了制造空间，列克星敦工厂还包括额外的实验室和办公空间。这一设施是对我们现有的马萨诸塞州剑桥市实验室和办公场所总部的补充，增强了我们为当前和未来的开发活动确保药物物质的能力，并可能提供商业规模的制造能力。2017年7月，我们接管了列克星敦工厂，并于2017年第四季度开始投产。

我们相信，利用我们的内部制造能力以及CMO的专业知识，有助于我们的发展，并增强我们为当前和未来的研究、临床和早期商业开发活动确保药物物质的能力。我们相信，我们内部cGMP制造能力的增加，加上我们在外部建立的供应能力，将足以满足我们未来几年的预期制造需求。我们监控药品和药品制造能力的可用性，并相信我们与合同制造商的供应协议以及新供应协议的交货期将使我们能够在需要时获得额外的产能。我们相信，我们的候选产品可以规模化生产，并具有生产和采购效率，这将导致具有商业竞争力的成本。

知识产权

我们相信，在立体寡核苷酸的开发和商业化方面，我们拥有强大的知识产权地位。我们的知识产权组合包括旨在保护一般立体寡核苷酸组成的申请，以及旨在保护具有特定立体化学模式(例如，影响或赋予生物活性的)寡核苷酸立体组成的申请。我们的产品组合还包括专利方法和试剂的申请，以及能够生产这种立体寡核苷酸组合物的各种化学方法。此外，我们的投资组合包括旨在保护使用立体寡核苷酸组合物的方法的申请，以及旨在保护特定立体寡核苷酸产品的申请，例如具有特定序列、核苷和/或主干修饰的模式、主链连接模式和/或主链手性中心模式的那些产品。

我们拥有或拥有全球专利申请的权利，这些专利申请保护了我们制造立体寡核苷酸组合物的专有技术，也保护了组合物本身以及使用它们的方法，包括在疾病治疗中。我们的产品组合包括多项已颁发的专利，包括在美国、欧洲和日本等主要市场司法管辖区。我们还在世界各地的多个司法管辖区等待申请，包括这些主要的市场司法管辖区。

综合方法论

我们的专利组合包括多个保护用于生成立体纯寡核苷酸组合物的合成方法和/或试剂的系列。

某些这样的家庭有20年的有效期，从2029年到至少2043年。其中一些家族已在多个司法管辖区（包括美国、欧洲和/或日本等主要市场司法管辖区）颁发专利，在多个司法管辖区（包括这些主要市场司法管辖区）有待审申请，或处于国际阶段。

我们还与东京大学共同拥有针对合成寡核苷酸的某些方法和/或试剂的文件;其20年有效期为2031年。

立体纯寡核苷酸组合物

我们的某些专利申请保护立体纯组合物，特别是治疗相关的寡核苷酸。一些这样的申请涉及其寡核苷酸的特征在于化学修饰（包括碱基、糖和/或核苷酸间键的修饰）和/或核苷酸间键立体化学的特定模式的组合物。某些专利申请描述了设计用于治疗特定疾病的特定组合物。我们的几项针对立体纯组合物的专利申请已进入多个司法管辖区的国家阶段诉讼，其中一些已在一个或多个司法管辖区发布;其他则处于国际阶段。某些申请提供20年的保护期，从2033年到至少2043年。

我们还与Shin Nippon Biomedical Laboratories，Ltd.共同拥有各种专利系列，其中一些包括一项或多项已颁发的专利，包括在主要市场管辖区;这些申请的期限为20年，延长至2033-2035年。

未来申请

我们有一个深思熟虑和雄心勃勃的计划来开发和保护其他知识产权，包括新的合成方法和试剂。我们还打算准备和提交专门针对保护单个候选产品及其用途的专利申请，因为我们最终确定了线索并收集了相关数据，预计这些数据将包括确认候选产品的新颖和/或有益属性的比较数据。

新加坡知识产权法

新加坡1994年专利法第34条（“新加坡专利法”）规定，居住在新加坡的人必须获得新加坡专利注册处的书面授权（二）申请人在申请专利时，应当向专利局提出书面申请，并说明理由;（a）该人已在新加坡境外提交专利申请前至少两个月在新加坡专利注册处就同一发明提交专利申请，并且（b）新加坡专利注册处就该专利申请尚未，根据《新加坡专利法》第33条的规定，发出禁止或限制公布专利申请中所包含的信息或将其传达给任何人或描述的人的指示，或者如果注册官已经发出任何此类指示，则所有此类指示都已被撤销。违反第34条是刑事犯罪，可处以5 000新元以下罚款或两年以下监禁，或两者并罚。在某些情况下，我们在新加坡以外的地方进行了备案，并且可能会在未来要求我们在未事先获得注册处书面授权的情况下进行此类备案。我们已将此类申请通知了注册处，此后我们已采取措施，以满足第34条的要求。到目前为止，书记官长已提出对所审议的一些罪行进行合并，对每个审议的案件支付50至150新元。根据新加坡法律，书记官长可酌情决定对此类罪行处以最高2 000新元的罚款，或起诉此类罪行并处以上述其他处罚。根据注册处最近的决定，我们已向新加坡知识产权局（“IPOS”）提交了多个专利家族的约140项专利申请，其中大部分与先前报告的申请有关。根据IPOS对第34条的现行解释，IPOS可能会认为部分或全部这些申请的提交违反了第34条的要求，我们正在等待IPOS对这些申请的决定。我们不能向您保证，注册处将提供复合任何此类违反第34条，或任何要约复合将为类似于以前的复合报价的金额。

竞争

生物技术和制药市场的特点是快速发展的技术，激烈的竞争和对专利产品的高度重视。虽然我们相信我们在寡核苷酸、科学知识和知识产权方面的专业知识为我们提供了竞争优势，但我们面临着来自许多不同来源的潜在竞争，包括大型制药、特种制药和生物技术公司、学术机构、政府机构以及公共和私人研究机构。我们不仅要与其他专注于寡核苷酸的公司竞争，而且我们成功开发和商业化的任何候选产品都将与现有疗法和未来可能出现的新疗法竞争。

我们的许多竞争对手在研发、制造、临床前测试、进行临床试验、获得监管批准和营销批准的产品方面可能比我们拥有更多的财力和专业知识。这些竞争对手还在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验场地和临床试验的患者登记，以及在获取与我们的计划互补或必要的技术方面与我们竞争。制药、生物技术和诊断行业的合并和收购可能导致更多的资源集中在我们数量较少的竞争对手身上。规模较小或处于初创阶段的公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。

α-1抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)

美国批准了五种治疗AATD的方法：Prolastin(Grifols)、Prolastin-C(Grifols)、Aralast NP(Takeda)、Zemaira(CSL Behring)和Glassia(Takeda)。这五种药物都含有血浆来源的人类α1-蛋白酶抑制剂，并被用于因先天性缺乏α1-蛋白酶抑制剂(α1-PI)而患有肺气肿的成人患者的慢性增强和维持治疗。每种药物的处方信息都指出，在随机对照临床试验中，使用任何α1-蛋白水解酶抑制剂的强化疗法对肺恶化和α1-PI缺乏症肺气肿进展的影响尚未得到证实。

还有一些公司正在开发治疗AATD肺部疾病的研究药物：InhibRx(第二阶段)、Kamada(第三阶段)、Krystore Biotech(第一阶段)和Mereo BioPharma(第二阶段)等。箭头制药公司和武田公司有一种治疗AATD肝病的第三阶段临床开发的研究药物。Vertex制药公司(第一阶段)有针对AATD肺和/或肝脏疾病的临床阶段计划。据我们所知，Wave是唯一一家拥有针对AATD肺和/或肝脏疾病的临床阶段RNA编辑程序的公司。

还有几家公司正在进行AATD的发现或临床前计划，包括比姆治疗公司、BioMarin公司、Epic生物公司、Intellia治疗公司、Korro生物公司、Tessera治疗公司和ReCode治疗公司等。

肥胖

有两种GLP-1受体激动剂在美国被批准用于治疗肥胖症：Saxenda(利拉鲁肽，诺和诺德)和Wegoy(Semaglutie，诺和诺德)。Zepbound(替赛肽，礼来公司)于2023年11月获得FDA批准，是一种GLP-1/GIP受体激动剂。除了这些已批准的治疗方法外，还有正在研究的口服GLP-1受体激动剂和其他GLP-1受体激动剂组合(例如，GLP-1/GIP/高血糖素受体激动剂、GLP-1/高血糖素受体激动剂、GLP-1/胰淀素受体激动剂、GLP-1/GLP-2受体激动剂等)。在临床发展的不同阶段。FDA批准的其他肥胖疗法包括赛尼可(H2-Pharma)、Qsymia(Vivus)和Contrave(Currax PharmPharmticals)。

Alnylam宣布了一项针对INHBE的计划，并计划在未来选择一名开发候选人。箭头有一个针对INHBE的计划，并计划在未来提交一份CTA。此外，其他多家公司正在寻求治疗肥胖的方法，这些方法是对GLP-1受体激动剂的补充，旨在减少脂肪质量，同时保持或增加瘦肉质量。

杜氏肌营养不良症

在美国，有两种疗法被批准用于治疗DMD患者：Sarepta Treeutics的Vyondys 53(Golodirsen)是一种外显子跳跃核酸疗法，于2019年获得FDA批准；NS Pharma的Viltepso(Viltolarsen)是一种外显子跳跃核酸疗法，于2020年获得FDA批准。这两种疗法都获得了加速批准，因为FDA得出结论，两家公司提交的数据表明，Dstrophin的产量增加，这很可能预测一些DMD患者的临床益处，这些患者的DMD基因被确认为突变，可跳过外显子53。Golodirsen或Viltolarsen的临床益处尚未确定。因此，根据美国加速审批条例，FDA要求Sarepta和NS Pharma各自进行一项临床试验，以验证和描述其药物的临床益处。Sarepta对Golodirsen的研究将需要评估Golodirsen是否改善了DMD患者的运动功能，该DMD患者的DMD基因突变可跳过外显子53，NS Pharma对Viltolarsen的研究旨在评估Viltolarsen是否缩短了代表DMD患者可跳过外显子53的时间。如果试验未能证实临床益处，FDA可以启动程序，撤回对各自药物的批准。

2023年6月，FDA加速批准Sarepta Treeutics的Elevidys，一种微肌营养不良蛋白基因疗法，用于确诊为DMD基因突变的4至5岁儿童门诊患者。这包括那些有DMD突变的患者，他们可以跳过外显子53。加速批准是基于Elevidys microdystrophin的表达，2023年12月，Sarepta向FDA提交了Elevidys的上市后要求，要求从加速批准转换为传统批准，以及寻求从批准的适应症中取消年龄和行走限制的BLA的功效补充。FDA预计将在2024年就加速批准转换和标签扩展做出决定。

2023年10月，FDA批准Santhera制药公司的AGamree用于治疗2岁及以上患者的DMD。AGamree是一种替代类固醇，数据显示，与目前可用的皮质类固醇相比，不良事件有所减少。

其他几家公司也在临床开发中更广泛地针对DMD的研究药物，包括易受外显子53跳过的患者。这些公司包括Capricor治疗公司(第三阶段)、Dystgen治疗公司(第一阶段)、EdgeWise治疗公司(第二阶段)、Italfarmaco(注册前)和辉瑞公司(第三阶段)等。根据现有的信息，我们不相信有其他公司有专门针对临床开发中跳过外显子53的研究计划。几家公司也有正在进行的DMD临床前计划，可能直接或间接针对符合外显子53跳过的患者。这些公司包括Code Bio、Dye Treateutics、PepGen、Precision BioSciences、Sarepta Treeutics、Solid Biosciences、Ultragenyx制药公司和Vertex制药公司等。

亨廷顿病

目前还没有批准的治疗方法来减缓HD的进展。Austedo(Teva)、Tetbenazine(仿制药)和2023年的Ingrezza(Neurocrine Biosciences)已被批准用于治疗与HD相关的舞蹈症。

根据公开的信息，我们认为，Annexon Biosciences(2期)、AskBio(1/2期)、Ionis制药公司和罗氏公司(2期)、Mitochon制药公司(1/2期)、Prilenia Treateutics(3期)、PTC Treeutics(2期)、uniQure(1/2期)和Vico Treateutics(1/2期)等公司拥有旨在减缓HD在临床开发中进展的研究药物。据我们所知，Wave拥有最先进的针对等位基因选择性mHTT降低的临床阶段计划。

有几家公司正在进行HD的发现或临床前计划，包括Alnylam制药公司、亚特兰大治疗公司、神经免疫公司、Ophdion公司、罗氏公司、Sangamo治疗公司和武田公司、Spark治疗公司和Voyager治疗公司等。

一些公司正在开发分子来治疗与HD相关的症状。拥有临床阶段计划的公司包括Sage治疗公司(第三阶段)和SOM生物技术公司(第二阶段)等。

ADAR介导的RNA编辑(“ADAR编辑”)

有几家公司正在寻求可能与我们的ADAR编辑模式竞争的编辑方法。许多公司正在利用非病毒(AIRNA、Korro Bio和ProQR)和病毒(Shape Treeutics)递送方法在RNA编辑方面开展发现/临床前计划。据我们所知，我们是唯一一家拥有临床阶段RNA编辑程序的公司。还有几家公司正处于不同的开发阶段(通过临床发现)，正在开发用于DNA碱基编辑(BEAM)和DNA编辑的研究药物(CRISPR治疗公司、Editas Medicine公司、Intellia治疗公司、Prime Medicine公司、Sangamo治疗公司和Tessera治疗公司)等。这些公司可能会利用这些方法来瞄准我们打算瞄准的相同迹象，或者我们目前没有计划竞争的迹象。

政府监管

FDA对药品的审批程序

在美国，药品受到FDA的广泛监管。联邦食品、药品和化妆品法(“FDCA”)以及其他联邦和州法规和条例，除其他事项外，管理药品的研究、开发、测试、制造、储存、记录保存、批准、标签、促销和营销、分销、批准后的监测和报告、抽样和进出口。不遵守适用的FDA或其他要求可能会使制药公司受到各种行政或司法制裁，例如FDA拒绝批准未决申请、临床封存、警告信、召回或扣押药品、部分或全部暂停生产、从市场上撤回药品、禁令、罚款、民事处罚或刑事起诉。

任何新药，如新的分子或化学实体，或先前批准的产品的新剂型、新用途或新给药途径，都必须获得FDA的批准才能在美国上市。FDA在新药产品可以在美国上市之前所要求的程序通常包括：

制造开发、临床前和临床测试以及审查过程需要大量的时间、精力和财力。制造开发包括对产品化学成分的实验室评估、配方、制造和控制程序的开发、稳定性的评估以及确保产品持续质量的程序的建立。

非临床测试可能包括体外培养和体内(动物模型)评估候选产品的毒性和其他安全特性的研究，以及药物药理学和药效学的重要方面。2022年12月29日签署成为法律的2023年综合拨款法案(P.L.117-328)修订了FDCA和公共卫生服务法，规定药物和生物制品的非临床测试可以包括，但不是必需的体内动物实验。根据修改后的语言，赞助商可以通过完成各种体外培养分析(例如，基于细胞的分析、器官芯片或微生理系统)，在硅胶中研究(即，计算机建模)、其他基于人类或非人类生物学的测试(例如，生物打印)，或体内动物实验。

非临床试验的结果，连同制造信息、分析数据和拟议的临床试验方案和其他信息，作为IND的一部分提交给FDA。在IND提交后，将继续进行一些长期的非临床测试，以进一步确定候选产品的安全性，以及制造工艺开发和药物质量评估。IND在FDA收到后30天自动生效，除非FDA在30天内对拟议的临床试验提出担忧或问题，并将IND置于临床搁置状态。在这种情况下，IND赞助商必须在临床试验开始之前解决所有悬而未决的问题。因此，我们提交的IND可能不会导致FDA授权开始临床试验。在产品开发期间进行的每一项连续临床试验，或者如果试验设计发生变化，也必须单独提交给现有的IND。即使IND生效，试验在没有FDA最初反对的情况下进行，如果FDA有顾虑，例如如果出现不可接受的安全风险，它可能会在晚些时候停止试验。

此外，建议进行临床试验的每个地点的IRB必须在该地点开始试验之前审查和批准任何临床试验的计划和受试者的知情同意信息，并且必须每年对研究进行持续审查，直到试验完成。FDA或赞助商可随时以各种理由暂停临床试验，包括发现受试者或患者面临不可接受的健康风险，或试验未按照临床计划或GCP进行。同样，如果一项临床试验不是按照该委员会的要求进行的，或者如果该药物对患者造成了意想不到的严重伤害，IRB可以暂停或终止对其所在机构的临床试验的批准。

临床试验涉及在符合GCP要求的合格研究人员的监督下向人类受试者服用候选产品，其中包括要求所有研究受试者以书面形式提供参与任何临床试验的知情同意。某些FDA监管产品的临床试验赞助商一般必须向国家卫生研究院(“NIH”)维护的公共注册处注册并披露某些临床试验信息。特别是，作为临床试验注册的一部分，与临床试验的产品、患者群体、调查阶段、研究地点和调查人员以及其他方面有关的信息被公开。竞争对手可能会使用这些公开信息来

了解发展计划的进展情况。虽然赞助商也有义务在试验完成后披露其临床试验结果，但在某些情况下，结果的披露可能会推迟到试验完成日期后长达两年。未能及时注册所涵盖的临床研究或提交法律规定的研究结果可能会导致民事罚款，还会阻止违规方获得联邦政府未来的拨款。NIH关于ClinicalTrials.gov注册和报告要求的最终规则于2017年生效，政府已对不符合规定的临床试验赞助商采取执法行动。

人体临床试验通常在以下顺序阶段进行，这些阶段可能重叠或合并：

从临床试验中收集的详细进展和安全性数据的进展报告必须至少每年提交给FDA。如果发生某些严重不良反应（“SAE”），则更频繁地提交安全性报告。1期、2期和3期临床试验可能无法在任何指定时间内成功完成，或根本无法完成。FDA通常会检查一个或多个临床研究中心，以确保符合GCP和作为NDA审查一部分提交的临床数据的完整性。与产品、患者人群、研究阶段、研究中心和研究者以及临床试验其他方面相关的信息作为临床试验注册的一部分予以公开。申办者也有义务在完成后披露大多数临床试验的结果，尽管在某些情况下，这些试验结果的披露可能会延迟至试验完成日期后两年。参赛者可以使用这些公开信息来了解开发计划的进展情况。

在2023年的综合拨款法案中，国会修订了FDCA，要求3期临床试验或其他新药“关键研究”的赞助商提交此类临床试验的多样性行动计划，以支持上市许可。行动计划必须包括申办者的入组多样性目标，以及目标的基本原理和申办者将如何实现这些目标的描述。申办者必须在将试验方案提交给FDA进行审查之前向FDA提交多样性行动计划。FDA可能会对多样性行动计划的部分或全部要求给予豁免。目前尚不清楚多样性行动计划如何影响III期试验计划和时间安排，也不清楚FDA在此类计划中期望获得哪些具体信息，但如果FDA反对申办者的多样性行动计划并要求申办者修改计划或采取其他行动，则可能会延迟试验启动。

假设成功完成了所需的临床试验，临床前研究和临床试验的结果，以及与产品药理学、化学、制造和控制相关的信息，以及拟议的标签，将作为NDA的一部分提交给FDA，请求批准将产品用于一种或多种适应症。数据可能来自公司赞助的旨在测试产品使用的安全性和有效性的临床试验，或来自许多替代来源，包括研究者发起的研究。为了支持上市批准，提交的数据必须在质量和数量上足以确定研究产品的安全性和有效性，以达到FDA的满意度。根据联邦法律，提交具有临床数据的NDA的费用是相当可观的（例如，对于2024财政年度，此申请费超过400万美元），并且批准的NDA的申办者还需要支付年度计划费，目前每个计划超过415，000美元。这些费用通常每年调整一次，但在某些情况下可能会获得豁免和豁免，包括孤儿药指定产品的NDA费用。

FDA在收到NDA后有60天的时间来决定是否接受该申请，并根据该机构的阈值确定该申请是否足够完整，可以进行实质性审查。FDA可能会要求提供更多信息，而不是接受NDA进行审查。任何重新提交的申请，在被拒绝提起诉讼后，也要经过60天的审查，然后FDA才会接受审查。

根据《处方药使用者付费法》（PDUFA），对于原始NDA，FDA有10个月的时间从申请日起完成对标准申请的初步审查并回复申请人，申请有6个月的时间从申请日起

优先审查。对于所有新的分子实体（“NME”）NDA，10个月和6个月的时间段从申请日起计算;对于所有其他原始申请，10个月和6个月的时间段从提交日起计算。尽管有这些审查目标，但FDA对NDA的审查超过目标日期并不罕见。

一旦提交的申请被接受，FDA就开始进行深入的审查。如上所述，FDA已同意在国家发展机构的审查过程中确定具体的绩效目标。大多数此类申请将在接受提交之日起10个月内(即提交后12个月)进行审查，而大多数“优先审查”产品申请应在申请被接受提交之日起6个月内(即提交后8个月)进行审查。FDA可以将审查过程再延长三个月，以考虑新的信息，或者在申请人提供澄清的情况下，以解决FDA在最初提交后发现的未决缺陷。

在批准保密协议之前，FDA可以检查生产该产品的一个或多个设施。FDA不会批准申请，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP。FDA还可以检查进行关键试验的一个或多个临床地点，以及监督试验的合同研究组织设施，以确保符合GCP和研究数据的完整性。

此外，FDA可能会将任何NDA，包括提出安全性或有效性难题的新药候选申请，提交给咨询委员会。通常，咨询委员会是由包括临床医生和其他科学专家在内的独立专家组成的小组，负责审查、评估申请并就是否应批准申请以及在何种条件下提供建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出最终批准决定时会考虑这些建议。FDA可能会重新分析临床试验数据，这可能会导致FDA和申请人在NDA审查过程中进行广泛的讨论。FDA还可以要求提交风险评估和缓解策略(“REMS”)，如果它确定有必要进行风险评估和缓解策略(“REMS”)，以确保药物的益处大于其风险，并确保药物或生物制品的安全使用。REMS可以包括药物指南、医生沟通计划、评估计划和/或确保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登记或其他风险最小化工具。此外，REMS必须包括评估战略的时间表，通常是在战略批准后18个月、3年和7年。FDA根据具体情况确定对REMS的要求以及具体的REMS条款。如果FDA得出结论认为需要REMS，NDA的赞助商必须提交一份建议的REMS。如果需要，FDA将不会批准没有REMS的NDA。

在确定是否需要REMS时，FDA可能会考虑可能使用该药物的人群的规模、要治疗的疾病或状况的严重性、该药物的预期益处、治疗持续时间、已知或潜在不良事件的严重性，以及该药物是否是NME。如果FDA确定REMS是必要的，则药品赞助商必须在批准时同意REMS计划，或者在以后发现重大新的风险信息时同意REMS计划。如果FDA根据新的安全信息确定有必要对已经上市的药物实施REMS要求，以确保该药物的益处大于其风险。

根据修订后的《儿科研究公平法》(“PREA”)，NDA或NDA的补充必须包含足以评估所有相关儿科人群中声称适应症的候选产品的安全性和有效性的数据，并支持该产品安全有效的每个儿科人群的剂量和给药。FDA可能会批准推迟提交儿科数据，或者给予全部或部分豁免。PREA要求计划为包含新活性成分、新适应症、新剂型、新给药方案或新给药途径的产品提交营销申请的赞助商在第二阶段会议结束后60天内提交初步儿科研究计划(PSP)，如果没有此类会议，则在第三阶段或第二/3阶段临床试验启动之前尽早提交初步儿科研究计划(PSP)。最初的PSP必须包括赞助者计划进行的一项或多项儿科研究的概要，包括试验目标和设计、年龄组、相关终点和统计方法，或不包括此类详细信息的理由，以及任何要求推迟儿科评估或完全或部分免除提供儿科研究数据和支持信息的要求。FDA和赞助商必须就PSP达成协议。如果需要根据从临床前研究、早期临床试验或其他临床开发计划收集的数据考虑儿科计划的变化，赞助商可以随时提交对商定的初始PSP的修正案。

FDA审查NDA的目的之一是确定产品对于其预期用途是否安全有效，以及其制造是否符合cGMP，以确保和保持产品的特性、强度、质量和纯度。审批过程漫长，往往很困难，如果适用的监管标准不满足或可能需要额外的临床或其他数据和信息，FDA可能会拒绝批准NDA。根据FDA对NDA的评估和附带的信息，包括对制造设施的检查结果，它可以发布批准信或完整的回复信(CRL)。批准函授权该产品的商业营销，并提供特定适应症的具体处方信息。CRL表明申请的审查周期已经结束，不会以目前的形式批准该申请。CRL概述了提交中的不足之处，并可能需要大量额外测试或

信息，以便FDA重新考虑该申请。CRL可能需要额外的临床或其他数据、额外的关键第三阶段临床试验(S)和/或与临床试验、临床前研究或生产相关的其他重要且耗时的要求。如果发出CRL，申请人可以选择重新提交NDA，解决信件中确定的所有不足之处，或者撤回申请。FDA已承诺在两个月或六个月内审查此类重新提交以回应发布的CRL，具体取决于所包括的信息类型。即使提交了这一补充信息，FDA最终也可能决定该申请不符合批准的监管标准。如果这些缺陷得到了FDA满意的解决，FDA通常会签发一封批准信。

如果没有满足正在进行的监管要求，或者如果产品上市后发现安全问题，FDA可能会撤回产品批准。此外，FDA可能要求批准后测试，包括第四阶段研究和监督计划，以监测已商业化的批准产品的效果，FDA有权根据这些上市后计划的结果阻止或限制产品的进一步销售。产品只能以批准的适应症并根据批准的标签的规定进行销售，即使FDA批准了产品，FDA也可以限制批准的适应症用于该产品或施加其他条件，包括标签或分销限制或其他风险管理机制，如盒装警告，这突显了应根据REMS计划缓解的严重安全问题。此外，如果产品有任何修改，包括适应症、标签或制造工艺或设施的变化，公司通常被要求提交并获得FDA对补充NDA的批准，这可能要求公司开发额外的数据或进行额外的非临床研究和临床试验。

快速通道、突破性治疗和优先审查指定

FDA有权指定某些产品进行加速开发或审查，如果这些产品旨在解决严重或危及生命的疾病或状况的治疗中未得到满足的医疗需求。这些计划包括快速通道指定、突破性治疗指定和优先审查指定。

为了有资格获得快速通道认证，FDA必须根据赞助商的请求，确定一种产品旨在治疗严重或危及生命的疾病或状况，并证明有潜力通过提供一种不存在的疗法或基于疗效或安全因素的可能优于现有疗法的疗法来满足未满足的医疗需求。快速通道指定为与FDA审查团队进行更频繁的互动提供了机会，以加快产品的开发和审查。FDA还可以在提交完整的申请之前滚动审查快速通道产品的NDA部分，前提是赞助商和FDA就提交申请部分的时间表达成一致，并且赞助商在提交NDA的第一部分时支付了任何必要的使用费。此外，如果快速通道指定不再得到临床试验过程中出现的数据的支持，则赞助商可能会撤回该指定，或者FDA可能会撤销该指定。

此外，2012年，应IND赞助商的要求，国会为FDA指定为“突破性疗法”的候选产品制定了一项监管计划。突破性疗法被定义为一种药物或生物制剂，旨在单独或与一种或多种其他药物或生物制品联合治疗严重或危及生命的疾病或状况，初步临床证据表明，该药物或生物制剂可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法有实质性改善的效果，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果。被指定为突破性疗法的药物或生物制品也有资格加快批准其各自的上市申请。FDA必须对突破性疗法采取某些行动，如及时与产品赞助商举行会议并向其提供建议，以加快突破性疗法批准申请的开发和审查。

最后，FDA可以指定优先审查的产品，如果它是一种治疗严重疾病的药物或生物产品，如果获得批准，将在安全性或有效性方面比现有疗法有显著改善。FDA在提交营销申请时，根据具体情况确定与其他现有疗法相比，拟议药物是否代表着在治疗、预防或诊断疾病方面的显著改善。显著的改善可能表现在以下几个方面：治疗某种疾病的有效性提高，限制治疗的药物反应消除或大幅减少，记录在案的患者依从性的提高，可能导致严重结果的改善，或者新亚群的安全性和有效性的证据。优先审查指定意在将整体注意力和资源引导到对此类申请的评估上，并将FDA对营销申请采取行动的目标从提交之日起从10个月缩短至6个月。

即使一种产品符合这些计划中的一个或多个，FDA也可以在以后决定该产品不再符合资格条件，或者决定FDA审查或批准的时间段不会缩短。此外，快速通道指定、突破性治疗指定和优先审查不会改变批准的标准，也可能最终不会加快开发或批准过程。

加速审批途径

此外，被研究的产品在治疗严重或危及生命的疾病方面的安全性和有效性，以及提供比现有治疗方法更有意义的治疗效果的产品，可能会获得FDA的加速批准，并可能在

充分和良好控制的临床试验的基础，确定药物产品对合理地可能预测临床益处的替代终点有影响。如果产品对中间临床终点的影响可以早于对不可逆发病率或死亡率(IMM)的影响，并且考虑到病情的严重性、稀有性或流行率以及可用或缺乏替代治疗，合理地可能预测对IMM或其他临床益处的影响，FDA也可批准加速批准此类药物或生物制剂。作为批准的一项条件，FDA将要求获得加速批准的药物的赞助商进行上市后临床试验，以验证和描述对IMM或其他临床终点的预期效果，该产品可能需要进行快速退出程序。获得加速批准的药品和生物制品必须符合与获得传统批准的药物和生物制品相同的安全和有效性法定标准。

为了加速审批，替代终点是一个标记，例如实验室测量、放射图像、体征或其他被认为可以预测临床益处的指标，但本身并不是临床效益的衡量标准。替代终点通常比临床终点更容易或更快地进行测量。中间临床终点是对治疗效果的测量，被认为合理地可能预测一种药物的临床益处，例如对IMM的效果。FDA在基于中间临床终点的加速审批方面经验有限，但已表示，如果终点测量的治疗效果本身不是临床益处和传统审批的基础，如果有基础得出治疗效果合理地可能预测药物的最终长期临床益处，则此类终点通常可以支持加速审批。

加速批准途径最常用于病程较长且需要较长时间来衡量药物的预期临床益处的环境中，即使对代用或中间临床终点的影响发生得很快。例如，加速批准被广泛用于开发和批准用于治疗各种癌症的药物，其中治疗的目标通常是提高存活率或降低发病率，典型病程的持续时间需要漫长的、有时甚至是大型的临床试验来证明临床或生存方面的好处。

加速批准的途径取决于赞助商同意以勤奋的方式进行额外的批准后验证性研究，以验证和描述药物的临床益处。因此，在此基础上批准的药物必须遵守严格的上市后合规要求，包括完成临床试验(S)，以确定对临床终点的影响。如果不进行和完成所需的验证性研究来确认该产品的预期临床益处，将允许FDA撤回对该药物的批准。作为2023年综合拨款法案的一部分，国会向FDA提供了额外的法定权力，以减轻继续营销之前获得加速批准的无效药物对患者的潜在风险。根据该法案对FDCA的修正案，FDA可以要求获得加速批准的产品的赞助商在提交NDA之前进行验证性试验。赞助商还必须每六个月提交一次验证性试验的进展报告，直到试验完成，这些报告发布在FDA的网站上。修正案还允许FDA在赞助商的验证性试验未能验证产品声称的临床益处的情况下，选择使用快速程序撤回产品批准。

根据加速审批程序正在考虑和批准的所有候选产品的宣传材料都必须经过FDA的事先审查。

审批后要求

一旦NDA获得批准，产品将受到FDA的持续监管，其中包括与安全监测和不良事件报告、定期报告、持续的cGMP合规性和质量监督、上市后承诺的合规性、记录保存、广告和促销以及报告制造和标签变更相关的要求。

此外，药品制造商和参与生产和分销批准药品的其他实体(包括第三方制造商)必须向FDA和一些州机构登记其机构，并接受FDA和一些州机构的定期宣布或突击检查，以评估cGMP的遵守情况。对制造工艺的更改受到严格监管，通常需要FDA事先批准才能实施。FDA的规定还要求调查和纠正，有时还要求通知任何偏离cGMP的情况。这些规定对赞助商和我们可能决定使用的任何第三方制造商提出了报告和文件要求。因此，制造商必须继续在生产和质量控制方面花费时间、金钱和精力，以保持cGMP合规性。

一旦批准，如果没有保持对监管要求和标准的遵守，或者如果产品上市后出现问题，FDA可能会撤回批准。发现产品存在以前未知的问题，包括未列出的严重程度或频率的不良事件，或制造过程中的不良事件，或未能遵守法规要求，如不符合cGMP或未能纠正先前确定的检验结果，可能导致强制修订批准的标签，以添加新的安全信息；强制实施上市后或临床试验，以评估新的

安全风险；或根据REMS计划实施分销或其他限制。除其他外，其他潜在后果包括：

FDA对投放市场的产品的营销、标签、广告和促销进行严格监管。虽然医生通常可以开出一种药物用于标签外的用途，但制造商只能根据批准的产品标签来推广该药物。FDA和其他机构积极执行禁止推广标签外用途的法律和法规，被发现宣传有关产品的虚假和误导性信息的公司可能会在联邦和州一级承担重大责任。

此外，处方药产品的分销受《处方药营销法》(“PDMA”)的约束，该法规定了联邦一级的药品和药品样品的分销，并为各州对药品分销商的注册和监管设定了最低标准。PDMA和州法律都限制了处方药产品样品的分配，并要求确保分配中的责任。此外，颁布了《药品供应链安全法》(DSCSA)，目的是建立一个电子系统，以识别和追踪在美国分销的某些处方药。DSCSA要求药品制造商、批发商和分销商在2023年11月结束的十年内承担分阶段和资源密集型的义务。最近，FDA宣布了一年的稳定期至2024年11月，给了受DSCSA约束的实体更多的时间来敲定可互操作的跟踪系统，并确保供应链的连续性。有时，可能会实施新的立法和法规，这些法规可能会显著改变FDA监管产品的审批、制造和营销的法定条款。无法预测是否会颁布进一步的立法或监管变化，或FDA的法规、指南或解释是否会改变，或者这些变化的影响(如果有的话)可能会是什么。

孤儿药物名称

根据《孤儿药品法》，FDA可以将一种用于治疗罕见疾病或疾病的药物授予孤儿药物称号，该药物的定义是，在美国，影响不到20万人或超过20万人的药物，如果没有合理的预期，产品开发成本将从美国的产品销售中收回。在提交保密协议之前，必须申请指定孤儿药物。在FDA批准孤儿药物指定后，FDA将公开披露该药物的身份及其潜在的孤儿使用情况；该帖子还将指明一种药物是否不再被指定为孤儿药物。多个候选产品可能会因同一适应症而获得孤儿药物称号。指定孤儿药物不会在监管审查和批准过程中传递任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。

根据PREA，已被授予孤儿药物称号的产品的儿科调查不需要提交儿科评估。然而，根据2017年FDA重新授权法案(FDASIA)，PREA的范围被扩大到要求对旨在治疗成人癌症的产品进行儿科研究，这些产品是针对分子靶点的，并且被确定与儿科癌症的生长或进展密切相关。此外，FDA在2018年最终敲定了指南，表明它预计不会对常见疾病的儿科亚群的产品授予任何额外的孤儿药物指定。然而，FDA仍打算将孤儿药物指定给符合所有其他指定标准的药物或生物，当它预防、诊断或治疗(I)包括罕见儿科亚群的罕见疾病，(Ii)构成有效孤儿亚群的儿科亚群，或(Iii)罕见疾病实际上是儿科人口中与成人人口不同的疾病时。

如果一种孤儿药物指定的产品随后获得了FDA对其设计所针对的疾病的批准，该产品将有权获得七年的产品排他性，这意味着FDA可能不会批准任何其他申请，以相同的适应症销售相同的药物，除非在非常有限的情况下(例如显示出优于该产品的临床优势

通过更有效、更安全或为患者护理做出重大贡献或在药品供应问题的情况下提供孤儿药专营权），为期七年。孤儿药排他性不会阻止批准用于相同罕见疾病或病症的不同药物或生物制品，也不会阻止批准用于不同病症的相同药物或生物制品。如果竞争对手获得FDA定义的相同药物的批准，或者如果我们的候选产品被确定为与竞争对手的产品用于相同适应症或疾病的相同药物，则竞争对手的排他性可能会阻止我们的候选产品在指定孤儿适应症中的批准七年，除非我们的产品被证明在临床上优于竞争对手的药物。

具有孤儿药资格的产品，如果其批准的用途比其获得孤儿药资格的适应症更广泛，则可能不会获得孤儿药排他性。此外，如果FDA后来确定指定请求存在重大缺陷，或者如果制造商无法确保足够数量的产品以满足罕见疾病或病症患者的需求，则孤儿药在美国的独家营销权可能会丧失。

最近的法庭案件对FDA确定孤儿药排他性范围的方法提出了质疑;然而，目前该机构继续适用其对管理法规的长期解释，并表示不计划改变任何孤儿药实施法规。

欧盟孤儿药认定

在欧盟（“欧盟”），欧盟委员会的孤儿药认定（“EC”）为公司开发和销售符合以下要求的疗法提供监管和财务激励：（1）产品用于诊断，预防或治疗危及生命或慢性衰弱的疾病;（2）（a）在提出申请时，该条件影响的欧洲联盟人口不超过万分之五，或（b）该产品如果没有孤儿身份所带来的利益，将不会在欧洲联盟产生足够的回报，证明投资是合理的;和（3）没有令人满意的方法来诊断、预防或治疗此类疾病，并授权在欧盟上市销售，或者如果存在此类方法，则产品将对受该疾病影响的患者产生显著益处，如法规（EC）847/2000中所定义。要考虑在欧盟进行孤儿药认定，公司必须提供数据，证明在疾病治疗中使用研究性治疗的可行性，并确定该药物有可能提供相关优势或对现有治疗的患者护理做出重大贡献。

在欧盟委员会指定为孤儿药的药物可获得的激励措施中，包括产品批准后在欧盟的十年市场独占权，有条件上市许可的资格，欧洲药品管理局在产品开发阶段以降低的费用提供的协议援助，以及直接获得欧盟的集中上市许可。如果在第五年结束时，不再符合孤儿药认定标准，包括证明该产品具有足够的利润，不足以证明维持市场独占性的情况，则独占期可缩短至六年。此外，如果原始孤儿药的上市许可持有人同意，或者原始孤儿药的生产商无法提供足够数量的产品，则可以在10年期间授予具有相同孤儿药适应症的类似药品上市许可。如果认为类似产品比原始孤儿药更安全、更有效或在临床上优于原始孤儿药，则也可授予具有相同孤儿药适应症的类似药品上市许可。在提交上市许可申请之前，必须申请孤儿药认定。孤儿药认定本身并不会在监管审查和授权过程中带来任何优势或缩短其持续时间。

儿科排他性和儿科使用

《儿童最佳药品法》（“BPCA”）规定，如果满足某些条件，NDA持有人可以获得六个月的非专利营销独家经营权，该独家经营权与FDA专利或非专利药品所列的任何其他独家经营权相关联。儿科专用性的条件包括FDA确定与儿科人群中使用新药相关的信息可能会在该人群中产生健康益处; FDA对儿科研究的书面要求;申请人同意进行所要求的研究，按照书面要求完成研究，以及FDA在法定时限内接受所要求研究的报告。数据不需要显示产品在研究的儿科人群中有效;相反，如果临床试验被认为是对FDA要求的公平回应，则授予额外的保护。如果要求的儿科研究报告在法定时限内提交给FDA并被FDA接受，则无论该产品的法定或监管排他性或专利保护期如何，都将延长6个月。这不是专利期限的延长，但它有效地延长了FDA不能批准另一项申请的监管期限。发布书面申请并不要求申办者进行所述研究。根据BPCA提出的申请被视为优先申请。

《哈奇-瓦克斯曼法案》与营销排他性

1984年，随着对FDCA的Hatch-Waxman修正案的通过，国会授权FDA批准与FDA先前根据法规的NDA条款批准的药物相同的仿制药，并颁布了FDCA第505(B)(2)条。为了获得仿制药的批准，申请人必须向该机构提交一份简短的新药申请(“ANDA”)。为支持此类申请，仿制药制造商可依赖对先前根据保密协议批准的药品进行的临床前和临床测试，该药品称为参考上市药物(RLD)。具体地说，为了让ANDA

如果获得批准，FDA必须发现仿制药在有效成分、给药途径、剂型和药物强度方面与RLD相同。同时，FDA还必须确定该仿制药与创新药具有生物等效性。

相比之下，第505(B)(2)条允许申请人部分依赖FDA对现有产品的安全性和有效性数据的先前发现，或支持其应用的出版文献。第505(B)(2)条新药可为FDA批准以前批准的产品的新的或改进的配方或新用途提供另一种途径；例如，申请人可能正在寻求批准将先前批准的药物用于新的适应症或新的患者群体，这将需要新的临床数据来证明安全性或有效性。第505(B)(2)条允许在至少部分批准所需的信息来自不是由申请人或为申请人进行的研究，并且申请人没有获得参考权的情况下，提交NDA。第505(B)(2)条的申请人如果能够确定对先前批准的产品进行的研究在科学上是适当的，则它可以消除进行某些非临床或临床研究的需要。与创新药物生物等效版本的开发商使用的ANDA途径不同，ANDA途径不允许申请者提交除生物利用度或生物等效性数据以外的新临床数据，505(B)(2)监管途径不排除后续申请者需要进行额外的临床试验或非临床研究的可能性；例如，他们可能正在寻求批准将先前批准的药物用于新的适应症或新的患者群体，这将需要新的临床数据来证明安全性或有效性。然后，FDA可以批准RLD已被批准的所有或部分标签适应症的新产品，或适用于第505(B)(2)节申请人寻求的任何新适应症。

一旦NDA批准了一种新的化学实体(“NCE”)，该药物不包含FDA在任何其他NDA中批准的活性部分，该药物将获得五年的市场排他性。在排他期内，FDA不能接受另一家公司为该药物的另一版本提交的任何ANDA或505(B)(2)NDA，如果申请人不拥有或拥有合法参考批准所需的所有数据的权利。然而，如果在NCE专利上提交了第四段证明，表明RLD所列专利无效或不会受到后续产品的侵犯，则后续产品申请可以在NCE独家有效期届满前一年提交，如果申请是基于新的适应症或新配方提交的，则可以在批准后的任何时间提交。

《哈奇-瓦克斯曼法案》还规定，如果FDA认为申请人进行或赞助的新的临床研究(生物利用度研究除外)对批准申请至关重要，例如，现有药物的新适应症、剂量或强度，则NDA、505(B)(2)NDA或现有NDA的补充产品的数据排他性为三年。这项为期三年的排他性只包括与新的临床研究相关的使用条件，并不禁止FDA批准含有原始活性物质的药物的后续申请。如果Orange Book中没有列出的专利，则可能没有第四段认证，因此，在排他期到期之前，不能提交ANDA或505(B)(2)NDA。五年和三年的排他性也不会推迟提交或批准根据FDCA第505(B)(1)条提交的传统保密协议。然而，提交传统保密协议的申请人将被要求进行或获得参照权，以证明安全和有效所需的所有临床前研究和充分和良好控制的临床试验。

专利期恢复

根据FDA批准使用我们的候选治疗药物的时间、期限和细节，我们的一些美国专利可能有资格根据《哈奇-瓦克斯曼法案》获得有限的专利期延长。哈奇-瓦克斯曼法案允许最长五年的专利恢复期限，作为对产品开发和FDA监管审查过程中丢失的任何专利期的补偿。然而，专利期限恢复不能延长专利的剩余期限，从产品批准之日起总共不能超过14年。专利期恢复期限一般为IND生效日期和NDA提交日期之间的时间的一半，加上NDA提交日期和该申请获得批准之间的时间。只有一项适用于经批准的药物的专利有资格延期，而且延期申请必须在专利到期之前提出。美国专利商标局(USPTO)在与FDA协商后，审查和批准任何专利期延长或恢复的申请。未来，我们打算为我们目前拥有或许可的一些专利申请恢复专利期，以延长其当前到期日之后的专利寿命，这取决于提交相关保密协议所涉及的临床试验的预期时长和其他因素。

生物标志物的体外诊断试验

对于我们的一些候选产品，我们计划与合作者合作开发或获得访问权限体外培养配套的诊断测试，以确定这些靶向治疗的合适患者。如果赞助商或FDA认为诊断测试对于安全有效地使用相应的治疗产品是必不可少的，赞助商通常会与合作者合作开发一种体外培养诊断(“IVD”)。静脉注射器作为医疗器械受到FDA的监管，自2014年以来，该机构已经发布了最终和草案的指导文件，旨在帮助公司开发体外培养配套诊断设备和公司

开发依赖于特定用途的治疗产品体外培养安全有效地使用治疗产品的配套诊断。

医疗器械的三种营销途径是根据FDCA第510(K)条批准上市前通知(“510(K)”)，批准上市前批准申请(“PMA”)或授权从头开始分类请求，或从头开始。如果一家公司被要求进行临床试验以支持IVD的安全性和有效性，而IVD被视为重大风险设备，赞助商将必须向FDA提交研究设备豁免申请(IDE)，该申请在格式和功能上与IND相似。如果诊断测试和治疗药物一起研究以支持它们各自的批准，任何涉及这两个候选产品的临床试验必须同时满足IDE和IND要求。

FDA预计，治疗赞助商将在其治疗产品开发计划中解决对IVD伴随诊断设备的需求，并且在大多数情况下，治疗产品及其相应的IVD伴随诊断设备将同时开发。如果配套的诊断测试将被用于做出关键的治疗决策，如患者选择、治疗分配或治疗臂，它很可能被认为是一种需要进行临床试验的重大风险设备。经批准后，IVD配套诊断设备与治疗产品的使用将在诊断设备和相应治疗产品的标签使用说明中作出规定。此外，通过PMA流程批准的诊断测试，或通过510(K)流程批准或通过从头开始过程，并投放市场将受到许多相同的监管要求，适用于批准的药物。

然而，FDA可以决定在没有批准或批准的情况下批准这样的治疗产品是合适的体外培养当药物或治疗性生物制剂旨在治疗一种严重或危及生命的疾病时，没有令人满意的替代治疗方法，并且FDA确定使用未经批准或未经批准的产品的益处时，配套诊断设备体外培养配套的诊断设备是如此明显，以至于超过了缺乏批准或许可的风险体外培养配套的诊断设备。FDA鼓励考虑开发一种需要伴随诊断的治疗产品的赞助商要求与相关设备和治疗产品审查部门举行会议，以确保产品开发计划将产生足够的数据，以确定治疗产品和伴随诊断的安全性和有效性。由于FDA关于伴随诊断的政策仅在指南中阐述，该政策可能会发生变化，并且没有法律约束力。

欧盟对药品的监管

除了美国的法规外，我们现在和将来都将直接或通过我们的分销合作伙伴遵守其他司法管辖区的各种法规，其中包括临床试验、个人数据隐私以及我们产品的商业销售和分销(如果获得批准)。

无论我们的产品是否获得FDA的批准，我们都必须在非美国国家的监管机构开始临床试验或在这些国家销售该产品之前获得必要的批准。美国以外的某些国家有一个程序，要求在人体临床试验开始之前提交临床试验申请，很像IND。例如，在欧洲，临床试验申请(“CTA”)必须提交给主管国家卫生当局和公司计划进行临床试验的每个国家的独立伦理委员会。一旦CTA根据一个国家的要求获得批准，临床试验就可以在那个国家进行。欧盟临床试验条例于2014年4月通过，取代了临床试验指令，自2022年1月31日起，通过临床试验信息系统(CTIS)对整个欧盟的临床试验实施了统一的评估和监督流程。CTIS将包含集中的欧盟门户和数据库，用于在欧盟进行的临床试验，并将允许一个集中的审查过程。从2023年2月1日开始，这一统一的提交程序成为新的CTA提交文件的强制性要求。然而，正在进行的临床试验和新的临床试验将在多大程度上受到《临床试验条例》的监管，这一点各不相同。在2022年1月31日之前或在2022年1月31日至2023年1月31日之间根据临床试验指令提交申请，并且赞助商已选择应用临床试验指令的临床试验，在2025年1月31日之前仍受该指令的管辖。在2025年1月31日之后， 所有临床试验，包括那些正在进行的试验，都将受到临床试验条例的规定的约束。在新的集中化程序下，如果领导CTA审查的欧盟成员国批准或拒绝该申请，该决定将适用于所有相关成员国。

管理进行临床试验、产品许可、定价和报销的要求和程序因国家而异，尽管欧盟成员国由于国家实施基本的欧盟立法已经在一定程度上实现了法律上的协调。在所有情况下，临床试验均按照GCP和其他适用的法规要求进行。

要在欧盟获得新药或医药产品的上市许可证，赞助商必须获得上市授权申请(MAA)的批准。一种医药产品在欧盟获得批准的方式取决于该医药产品的性质。自2020年1月31日起，英国不再是欧盟成员国，因此，在英国销售医药产品将需要单独的MAA和批准。英国药品和保健品监管机构(MHRA)发布了关于许可和营销要求的指导意见

英国退欧后的治疗药物和生物制品。最近，在2023年3月，英国政府和欧盟委员会就一个监管框架达成协议，以取代北爱尔兰议定书，即温莎框架。温莎框架预计将于2025年1月1日起适用，并将改变北爱尔兰议定书下的现有制度，包括英国对药品的监管。具体地说，MHRA将负责批准所有打算在英国(即大不列颠和北爱尔兰)销售的药物，而EMA将不再参与批准打算在北爱尔兰销售的药物。

集中化的程序导致欧盟委员会授予的单一营销授权在整个欧盟以及冰岛、列支敦士登和挪威都有效。对于以下人类药物，必须实行集中程序：(1)源自生物技术过程，如基因工程；(2)含有一种新的活性物质，表明可用于治疗某些疾病，如艾滋病毒/艾滋病、癌症、糖尿病、神经退行性疾病、自身免疫和其他免疫功能障碍以及病毒性疾病；(3)被正式指定为“孤儿药物”(用于罕见人类疾病的药物)；以及(4)高级治疗药物，如基因治疗、体细胞治疗或组织工程药物。在下列情况下，也可应申请人的请求将集中程序用于不属于上述类别的人用药物：(A)该人用药物含有一种先前未经欧洲共同体批准的新活性物质；或(B)申请人证明该医药产品是一项重大的治疗、科学或技术创新，或证明在集中程序中给予授权符合欧洲共同体一级患者的利益。

根据欧洲联盟的中央程序，欧洲药品管理局对上市授权申请进行评估的最长时限为210天(不包括计时器，申请人应提供额外的书面或口头信息以回答人用药品委员会(“CHMP”)提出的问题)，之后由欧盟委员会通过实际的营销授权。在特殊情况下，如果从治疗创新的角度来看，一种医药产品有望具有重大的公共健康利益，由三个累积标准定义：要治疗的疾病的严重性；缺乏适当的替代治疗方法，以及预期极高的治疗效益，则CHMP可能会给予加速评估。在这种情况下，环境管理协会确保在150天内完成对CHMP意见的评估，并在此后发布意见。

批准人类药物的互认程序(“MRP”)是促进欧盟内个别国家销售授权的另一种方法。基本上，MRP可以适用于所有不是强制性的集中程序的人类药物。MRP适用于大多数传统医药产品，并基于一个或多个成员国承认已经存在的国家营销授权的原则。在MRP中，一种药物的营销授权已经在欧盟的一个或多个成员国存在，随后在其他欧盟成员国通过参考最初的营销授权来提出营销授权申请。首先获得营销授权的成员国随后将作为参考成员国。随后申请销售授权的成员国作为相关成员国。在参考成员国完成产品评估后，报告的副本连同经批准的产品特性摘要、标签和包装传单一起发送给所有成员国。然后，有关成员国有90天的时间承认参考成员国的决定以及产品特性、标签和包装传单的摘要。在个别成员国内的国家营销授权应在协议确认后30天内授予。

如果任何成员国以潜在的严重公共卫生风险为由拒绝承认参考成员国的销售授权，该问题将提交协调小组处理。在60天的时限内，成员国应在协调小组内尽一切努力达成共识。如果失败，程序将提交给EMA科学委员会进行仲裁。环境管理协会委员会的意见随后被转交给委员会，以便开始决策过程。正如在集中程序中一样，这一过程需要酌情咨询欧盟委员会各总干事和人类药品或兽药产品常设委员会。

欧盟对IVD产品的监管

2022年5月，《体外诊断装置条例》(“IVDR”)(欧盟)2017/746生效，取代了以前的IVD指令(欧盟指令98/79/EC)。IVDR于2017年5月发布，并有五年过渡期，直到2022年5月26日全面实施。与IVD指令(欧盟指令98/79/EC)不同，IVDR在每个成员国都具有约束力。IVDR的主要目标是在欧盟内部标准化诊断程序，增加诊断分析的可靠性，并增强患者的安全。除其他事项外，IVDR引入了一种新的基于风险的IVD分类系统和IVD符合性评估要求。根据IVDR和随后的修正案，已经根据IVD指令由通知机构认证的IVD可以在市场上保留到2025年5月26日，而在没有通知机构参与的情况下认证的IVD可以在市场上再保留长达三年(到2028年5月26日)，具体取决于IVD的分类。仍在市场上的此类设备的制造商必须遵守IVDR中的特定要求，但最终，此类产品与所有新的IVD一样，将必须接受IVDR的符合性评估程序。此外,

最高风险级别的静脉注射用药必须由指定的参考实验室进行检测。IVDR对上市后监督和提交上市后业绩后续报告提出了额外要求。

欧共体已经指定了12个通知机构，根据IVDR进行符合性评估。Medtech Europe已经在几个领域发布了与IVDR相关的指南，例如，临床效益、技术文档、最新技术、附件和EUDAMED。

2023年4月，欧盟委员会发布了一项提案，将修改和取代现有的一般药品立法。如果按照目前的提议通过和实施，这些修订将极大地改变欧洲联盟药物开发和批准的几个方面。

世界其他地区的政府监管

指导进行临床试验、产品许可、定价和报销的要求因国家而异。在所有情况下，临床试验必须根据GCP和其他适用的法规要求进行。

如果我们未能遵守适用的外国监管要求，我们可能会受到罚款、暂停临床试验、暂停或撤回监管批准、产品召回、产品扣押、运营限制和刑事起诉等处罚。

其他医保法

虽然我们目前在市场上没有任何产品，但如果我们的候选产品在美国获得批准，我们将必须遵守与医疗欺诈和滥用有关的各种美国联邦和州法律、规则和法规，包括反回扣法和医生自我转诊法、规则和法规。违反欺诈和滥用法律的行为将受到刑事和民事制裁，包括在某些情况下，被排除在联邦和州医疗保健计划之外，包括医疗保险和医疗补助。这些法律包括：

一些州的法律要求制药或医疗器械公司遵守相关行业的自愿合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南，此外还要求制药商报告与向医生和其他医疗保健提供者付款或营销支出相关的信息。

在某些情况下，州和外国的法律也对健康信息的隐私和安全进行管理，其中许多法律在很大程度上彼此不同，并且通常不受HIPAA的影响，因此使合规工作变得复杂。我们也受到，或

将来可能会受到美国联邦和州以及外国法律和法规的约束，这些法律和法规对我们如何收集、使用、披露、存储和处理个人信息规定了义务。我们实际或被认为未能遵守这些义务可能会导致责任或声誉损害，并可能损害我们的业务。

药品覆盖范围、定价和报销

FDA和其他政府机构批准的产品的覆盖范围和报销状态存在重大不确定性。我们产品的销售，何时以及是否批准在美国上市，将部分取决于我们产品将在多大程度上由第三方付款人承保，如联邦、州和外国政府医疗保健计划、商业保险和管理医疗保健组织。用于确定付款人是否将为产品提供保险的过程可以与用于设置一旦保险被批准付款人将为产品支付的价格或偿还率的过程分开。第三方付款人可能会将承保范围限制在批准清单或处方集上的特定产品，这些产品可能不包括针对特定适应症的所有批准产品。此外，这些第三方支付者越来越多地减少医疗产品、药物和服务的报销。此外，美国政府、州立法机构和外国政府继续实施成本控制计划，包括价格控制、限制覆盖范围和报销以及要求替代仿制药。采取价格控制和成本控制措施，以及在现有控制和措施的司法管辖区采取更严格的政策，可能会进一步限制我们的净收入和业绩。对我们的候选产品进行有限的第三方报销或第三方付款人决定不覆盖我们的候选产品，可能会减少医生对我们产品的使用，并对我们的销售、经营业绩和财务状况产生重大不利影响。

在欧洲和美国以外的其他国家，定价和报销计划因国家而异。有些国家规定，只有在商定了补偿价格之后，药品才能销售。一些国家可能要求完成额外的研究，比较特定候选产品与现有疗法的成本效益。在一些国家，来自低价市场的跨界进口造成竞争压力，可能降低国内的价格。任何对药品实行价格控制或报销限制的国家可能不允许有利的报销和定价安排。

医疗改革

在美国和一些外国司法管辖区，已经并将继续进行几项立法和监管变更以及有关医疗保健系统的拟议变更，这些变更可能会阻止或延迟产品和候选治疗药物的上市批准，限制或监管批准后活动，并影响获得上市批准的产品和候选治疗药物的盈利销售能力。FDA和其他监管机构的政策可能会发生变化，并且可能会颁布其他政府法规，这些法规可能会阻止、限制或延迟我们的产品和候选治疗药物的监管批准。如果我们对现有要求的变化或新要求或政策的采用反应迟缓或无法适应，或者如果我们无法保持监管合规，我们可能会失去我们原本可能获得的任何营销批准，我们可能无法实现或维持盈利能力，这将对我们的业务、前景、财务状况和经营业绩产生不利影响。此外，在美国和其他地方的政策制定者和支付者中，有很大的兴趣促进医疗保健系统的变革，其既定目标是控制医疗保健成本，提高质量和/或扩大可及性。

例如，2010年3月颁布的《患者保护和平价医疗法案》（经《医疗保健和教育和解法案》（统称“ACA”）修订）对美国的医疗保健行业产生了重大影响。ACA扩大了未投保者的覆盖范围，同时控制了整体医疗费用。关于生物制药产品，ACA，除其他外，解决了一种新的方法，通过这种方法，制造商根据医疗补助药物回扣计划所欠的回扣被计算为吸入，输注，滴注，植入或注射的药物，增加了制造商根据医疗补助药物回扣计划所欠的最低医疗补助回扣，并将回扣计划扩展到在医疗补助管理的医疗机构注册的个人，对某些品牌处方药的制造商征收年费，并创建了一个新的Medicare Part D覆盖范围缺口折扣计划。我们预计，ACA、Medicare和Medicaid计划的未来变化或增加，以及其他医疗改革措施引起的变化，特别是各州的医疗服务、融资或其他立法，可能会对美国的医疗行业产生重大不利影响。

此外，2019年12月20日，《2020年进一步合并拨款法案》签署成为法律（P.L.）。116-94），并包括一项两党立法，称为2019年创建和恢复平等获得等效样本法或“创建法”。该法案旨在解决FDA和业内其他人所表达的担忧，即一些品牌制造商不适当地限制了其产品的分销，包括通过援引某些产品的REMS的存在，拒绝仿制药开发商获得品牌产品的样品。由于仿制药开发人员需要RLD的样品来进行FDA要求的某些比较试验，因此一些人将无法及时获得样品归咎于仿制药延迟进入的原因。为了解决这一问题，《创造法》规定了一个私人诉讼理由，允许仿制药开发商起诉品牌制造商，迫使其以“商业上合理的、基于市场的条件”提供必要的样品。仿制药开发是否以及如何使用这一新途径，以及

作为任何法律挑战的可能结果，创造法案的条款，仍然高度不确定，其对我们未来任何商业产品的潜在影响未知。

对于根据Medicaid或Medicare Part B计划获得联邦补偿或直接销售给美国政府机构的药品，制造商必须向有资格参与340B药品定价计划的实体提供折扣。制造商可以向340B承保实体收取的特定产品的最高金额是制造商平均价格或AMP减去制造商为该产品的每单位向Medicaid支付的返点金额。自2010年起，ACA扩大了有资格获得340B折扣定价的实体类型，尽管根据目前的法律状况，除了儿童医院外，这些新获得资格的实体将没有资格获得孤儿药品340B折扣定价。此外，由于340B药品定价是基于AMP和医疗补助返点数据确定的，上述对医疗补助返点公式和AMP定义的修订可能会导致所需的340B折扣增加。

此外，自ACA以来，美国还提出并通过了其他影响医疗支出的立法修改。这些变化包括根据2011年的预算控制法案，向提供者支付的医疗保险总金额减少了2%，该法案始于2013年，并被2023年的综合拨款法案延长，除非采取额外的国会行动，否则将一直有效到2032年。

此外，政府对制造商为其销售的产品设定价格的方式进行了更严格的审查，导致国会进行了几次调查，并提出并颁布了联邦和州立法，旨在提高产品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府对药品的报销方法。例如，2020年12月27日签署成为法律的2021年综合拨款法案纳入了广泛的医疗保健条款和对现有法律的修订，包括要求从2022年1月1日起，所有联邦医疗保险B部分涵盖的药品制造商向CMS报告产品的平均销售价格，并通过民事罚款强制执行。美国卫生与公众服务部(DHHS)也就旨在降低药品价格和减少缺货的各种措施征求了反馈意见

它还承担了药品的零花钱，并在其现有权力范围内实施了其他措施。

2022年8月，总裁·拜登将《2022年降通胀法案》(简称《爱尔兰共和军》)签署为法律。爱尔兰共和军有多项条款，可能会影响销售到联邦医疗保险计划和整个美国的药品价格。从2023年开始，如果药品的价格上涨速度快于通货膨胀率，联邦医疗保险B或D部分涵盖的药物或生物制品的制造商必须向联邦政府支付回扣。此计算是以药品产品为基础进行的，欠联邦政府的退税金额直接取决于联邦医疗保险B部分或D部分支付的药物产品的数量。此外，从2026年开始，CMS将每年就选定数量的单一来源D部分药物进行药品价格谈判，而不包括仿制药或生物相似竞争。CMS还将从2028年开始谈判选定数量的B部分药物的药品价格。如果CMS选择一种药物进行谈判，预计这种药物产生的收入将会减少。CMS已经开始实施这些新的授权，并于2023年10月与制药商签订了第一套协议，以进行价格谈判。然而，爱尔兰共和军对美国制药业的影响仍不确定，部分原因是多家大型制药公司和其他利益相关者(如美国商会)已对CMS提起联邦诉讼，称该计划因各种原因违宪，以及其他投诉。这些诉讼目前仍在进行中。

美国的个别州也越来越多地通过立法并实施旨在控制药品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制、营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。 F例如，近年来，几个州成立了处方药负担能力委员会(“PDAB”)。就像爱尔兰共和军的药品价格谈判计划一样，这些PDAB试图在公共和商业健康计划中对在各自州销售的药品实施支付上限(UPL)。2023年8月，科罗拉多州的PDAB宣布了一份包含五种处方药的清单，这些药物将接受负担能力审查。这些努力的效果仍不确定，有待几起联邦诉讼的结果，这些诉讼挑战州政府监管处方药支付限额的权力。2020年12月，美国最高法院一致裁定，联邦法律不妨碍各州监管药品福利经理(“PBM”)和医疗保健和药品供应链的其他成员的能力，这一重要决定可能会导致各州在这一领域做出进一步和更积极的努力。2022年年中，联邦贸易委员会(“FTC”)还对PBM行业的做法展开了全面调查，这可能导致针对此类实体的运营、药房网络或财务安排提出更多联邦和州立法或监管提案。改变目前在美国存在的PBM行业的重大努力可能会影响整个药品供应链和其他利益相关者的业务，包括像我们这样的药品开发商。

我们无法预测美国或国外未来的立法或行政或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。我们预计，额外的州和联邦医疗改革措施将是

未来采用，其中任何一项都可能限制联邦和州政府为医疗产品和服务支付的金额，包括我们获得上市批准的任何未来药品。

制造要求

我们和我们的第三方制造商必须遵守适用的cGMP要求。CGMP要求包括人员、建筑物和设施、设备、组件和药品容器和封闭件的控制、生产和过程控制、包装和标签控制、持有和分配、实验室控制、记录和报告以及退回或回收的产品等方面的要求。我们产品的制造设施必须符合cGMP要求，使FDA根据批准前的检查感到满意，然后我们才能使用它们制造商业产品。我们和我们的第三方制造商还必须接受FDA和其他机构对设施进行的定期公告或原因突击检查，包括用于测试和制造我们的商业产品(如果有)的程序和操作，以评估我们是否符合适用的法规。如果不遵守法律和法规要求，制造商将面临可能的法律或监管行动，其中包括警告或其他执行函、自愿纠正行动、扣押产品、禁令、对制造业务施加重大限制或暂停的同意法令、返还利润以及其他民事和刑事处罚。

其他监管要求

我们还受制于与我们的研究相关的实验室实践、动物实验使用以及危险或潜在危险物质的使用和处置方面的各种法律和法规。如上所述，FDA在每个领域都拥有广泛的监管和执法权力，其中包括征收罚款和民事处罚、暂停或推迟批准发放、扣押或召回产品和撤回批准的能力，其中任何一个或多个都可能对我们的业务运营和创收能力产生不利影响。遵守适用的环境法律法规代价高昂，当前或未来的环境法规可能会损害我们的研发和生产努力，这可能会对我们的业务、经营业绩和财务状况产生负面影响。

人力资本

截至2023年12月31日，我们拥有员工268人，其中全职员工266人。我们的管理层和专业员工中有相当一部分曾在制药、生物技术或医疗产品公司工作过。我们的员工都没有工会代表，也没有集体谈判协议的覆盖范围。管理层认为我们与员工的关系很好。

这一承诺是全公司范围的，我们的提名和公司治理委员会监督我们的战略和政策，除了我们的环境、社会和治理(ESG)倡议之外，我们还监督与我们的人员和多样性、公平和包容性(“DEI”)倡议有关的战略和政策。

我们认识到，保持一支与我们所服务的社区有联系的敬业和高绩效的劳动力队伍对我们的成功至关重要。同志精神和凝聚力是我们作为一家公司的核心，是我们人力资本战略不可或缺的方面。无论是全年聚在一起在我们的市政厅建立联系，还是参加我们为其工作以支持有意义的联系的患者社区的当地散步，我们都以团队的方式工作。我们受到我们所服务的社区的鼓舞，有机会与个人及其家人接触并向他们学习，以及我们可以共同实现的可能性。

我们明白，为了推动创新，我们必须不断改进我们的人员战略，并找到促进组织内部参与和增长的方法。为此，以下是我们的一些措施：

员工敬业度拥有一支敬业敬业的员工队伍对我们实现目标至关重要。员工敬业度确保我们的员工对他们正在做的工作充满热情，有了这一承诺，我们认识到这是结果发生的时候。比以往任何时候都更加明显的是，我们所有人都在一起，作为一家公司，我们需要让我们的员工取得成功，并继续培养他们与Wave的参与度。我们进行调查，作为与员工接触并获得他们洞察力的一种手段。我们使用这些数据和投入作为一种工具，以改进我们未来的人力资源管理。敬业度也直接与

我们的员工之间以及与他们的团队之间的互动。我们的浪潮活动委员会是一个跨职能的团队，致力于组织各种活动，如主题社交聚会、慈善和志愿者机会以及健康和健康活动，这些活动丰富了我们的文化，并将员工聚集在一起。我们还努力确保我们与作为一家公司的公司目标紧密一致，职能目标清晰透明，员工了解他们的工作如何为公司的成功做出贡献。

环境健康与安全：遵守环境、健康和安全(“EH&S”)法律法规是我们EH&S政策和计划的基础，其中包括适用于我们所有员工、承包商和访客的职业健康和安全措施。这些计划详细说明了我们采取的基于风险的积极主动的方法，以防止工作场所伤害并保护我们员工和周围社区的健康和安全。我们培养了一种努力将安全嵌入我们运营的方方面面的文化，包括为我们的员工和患者实施设计保障。我们的EH&S管理体系涉及组织各级，以监控和跟踪我们计划的有效性，确保EH&S合规，对事件做出反应并管理纠正措施，以加强保障措施。我们的培训计划为我们的员工提供与他们的风险暴露水平相称的培训，旨在确保员工拥有可用于降低风险的知识和设备。我们的跨职能安全委员会每月开会，讨论任何关注的问题和改进我们的EH和S计划的方法。员工还被要求报告任何事件，无论多么小，并鼓励向管理层或我们的EH&S团队成员表达任何健康或安全方面的担忧。

职业发展计划和机会：员工是我们最宝贵的资源，我们专注于为他们提供机会，使他们能够在自己的职能和我们的公司中继续成长和卓越。我们员工的专业发展推动了敬业度，并使我们能够利用机会从组织内部成长和提拔关键人才。我们鼓励针对员工的个人发展规划以及领导力和管理发展计划，包括旨在建立强大的教练能力并加强经理与其团队的互动的学习系列计划--建设教练领导者计划，以及专注于培养初任经理和后起之秀的领导技能的管理基本计划。通过发展规划，我们努力让各级员工专注于加强他们当前角色所需的技能，并潜在地加强他们下一个角色的技能。我们对所有员工进行年度绩效评估，但同样重要的是，我们专注于在经理和他们的直接下属之间建立一种全年持续指导、反馈和开放沟通的文化。我们为经理和员工提供培训，教他们如何进行有效的前瞻性绩效对话，并制定具体的、可衡量的、可实现的、相关的和有时限的(SMART)有效目标。我们为我们的员工提供无限访问LinkedIn学习的机会，以促进他们的职业发展、兴趣和目标。我们还通过浪潮学习系列提供全公司的领导和发展机会，该系列的开发是为了提高对所有职能领域、感兴趣或重要的特殊领域、及时的主题事项的认识，并扩大对行业趋势和生物制药行业内其他感兴趣和相关事项的知识。浪潮学习系列通过公司范围内不同级别的员工进行演示，为我们的员工提供发展和跨职能接触的机会。我们还向所有全职员工提供参加我们的教育援助计划的选项，在该计划中，我们向员工报销学费和符合条件的费用。

健康和福祉：我们相信，员工的整体福祉和确保他们的基本健康和健康需求得到满足是我们作为一家公司取得成功的根本。我们理解，我们正在进行的优先考虑健康计划的努力的一个关键部分包括通过我们的医疗计划为我们的员工提供心理健康、行为健康和/或药物滥用服务。我们提供员工援助计划(EAP)，作为一项免费福利，通过为员工提供咨询、推荐和资源，以及持续举行的关于各种工作-生活、心理健康和健康主题的网络研讨会，帮助员工及其家庭成员秘密管理日常生活、工作挑战、压力和其他个人问题。我们优先为员工提供心理健康资源，创建对话论坛，并为员工寻找机会在罕见病社区和更远的地方做志愿者。此外，我们理解工作场所的灵活性是员工福祉的重要组成部分。保护员工和患者的健康一直是我们的首要任务，因为我们通过研究和开发我们的治疗候选药物来促进我们的业务。在实现目标的同时将员工安全放在首位，这让我们更加欣赏工作场所的灵活性，这让我们的员工保持敬业精神和积极性，同时也在整个组织内创造了一种信任感。

多样性、公平和包容性(“dei”)：我们致力于保持一家业绩一流的公司，这意味着在一个多元化和包容性的工作场所投资并为员工创造持续的发展机会。我们提供平等的就业机会，不分种族、肤色、宗教、性别、性取向、国籍、年龄、残疾、退伍军人身份或遗传等个人特征。我们的Dei指导小组领导着各种举措，帮助我们为所有员工和其他利益相关者保持一个多元化、公平、有文化能力和支持性的环境。我们相信，多元化和包容性的员工队伍对我们的业绩产生积极影响，促进创新，激励我们取得更大成就。除此之外，我们对Dei的有意关注继续加强我们的文化，并帮助确保我们继续培养有效的下一代经验丰富的领导者和经理，这是执行我们的使命和雄心勃勃的增长计划所必需的。截至2023年12月31日，女性约占我们全球劳动力的53%，约占高级管理人员的55%(定义为

总裁副职及以上)。截至2023年12月31日，种族多元化的员工(自认为是黑人或非裔美国人、西班牙裔或拉丁裔、亚裔或两个或两个以上种族的员工)约占我们全球劳动力的37%，占高级管理人员(定义为副总裁及以上级别)的约24%(我们有14%的员工没有向我们提供这些信息)。

浪潮的一些Dei举措包括专注于Dei的培训、我们与Project Onramp的暑期实习计划，该项目是一个致力于缩小马萨诸塞州大学生在服务不足和少数族裔社区的机会差距的组织，以及成立我们的女性+浪潮和我们的黑人员工网络员工资源小组。我们还有一个供应商多元化计划，对我们供应商的多样性进行识别和分类，鼓励使用更多样化的供应基础。我们相信，拥有多元化的供应商群体将使我们能够有效地满足我们组织的需求，同时扩大我们的供应商池，以创造更具竞争力的商业机会，并最终通过为我们社会中可能处于不利地位的人创造经济机会，创造积极的社会影响。

患者倡导和社区参与：我们的社区参与活动侧重于寻求更好地了解患有罕见疾病的人的生活，并确定支持罕见疾病社区的机会。我们相信，与受我们关注的疾病影响的个人(包括家庭和照顾者)合作并了解他们的生活，将使我们更深入地履行我们的使命，使我们与众不同，并增强我们发现和开发潜在治疗方法的能力。通过与患者社区和倡导组织的合作，以及参与以社区为重点的会议和活动，我们的目标是扩大我们对个人和家庭生活经历的理解，并将他们的观点纳入我们工作的各个方面。这些见解有助于我们临床试验的设计和执行，丰富我们的企业文化，以及其他旨在对人们的生活产生积极影响的举措。

员工志愿服务是我们社区参与倡议的另一个重要组成部分。我们与倡导和服务组织合作，为员工提供直接为当地社区做出贡献的机会，包括通过我们的浪潮服务日和节日捐赠活动。通过参与广泛的志愿者活动，我们的员工贡献时间和资源来支持罕见疾病社区和其他社区的个人和家庭。我们还认识到，外部因素和当前事件，包括制度和政策，都会影响我们的员工以及我们所连接的社区。

奖励和认可：我们有一个多层次的奖励计划，包括对等表彰，我们的员工利用这一计划来表彰和奖励彼此的贡献和成就，并考虑到最能体现我们的价值观和取得成果的员工的组合。我们相信，提供奖励计划不仅能提高敬业度和绩效，还能有意义地表彰那些不遗余力地积极影响我们公司和文化的员工。此外，我们还提供团队奖励和表彰计划，以提供另一个机会来表彰和奖励协作团队合作。

薪酬、公平和福利(总报酬)：薪酬计划是公司吸引、留住和激励员工以及使他们的利益与股东的利益保持一致的最强大的工具之一。我们制定了一个基础广泛的薪酬计划，旨在吸引、留住和激励我们的员工，同时推动可持续的长期价值创造。我们寻求提供以业绩为导向、具有市场竞争力的奖励机会，与公司和个人的表现相称。除了我们的综合福利方案外，我们的所有员工都可以获得具有竞争力的基本工资、现金奖金资格、新聘员工股权补贴和年度长期激励补贴资格。我们相信，通过授予股权奖励为员工提供Wave的所有权权益，可以进一步加强员工的敬业度。此外，我们还有一项修订后的员工股票购买计划(“ESPP”)，为我们的美国员工提供了以市价15%的折扣购买我们的普通股的机会。

提供极具竞争力、行业领先的福利方案是我们整体奖励方案和差异化员工价值主张的另一个组成部分。值得注意的是，我们为员工提供选择的机会，并为员工提供非常先进的医疗保险套餐，不收取保费。我们还为所有符合条件的员工提供401(K)计划和匹配的缴费。我们提供对吸引、吸引和激励员工至关重要的创新解决方案，包括(I)我们出色的福利和薪酬计划和战略；(Ii)我们的员工福利方法和战略；(Iii)我们的健康计划以及我们如何在一段时间内实现这一目标；以及(Iv)围绕我们的全面奖励战略的内部沟通和教育。

我们将继续发展和加强我们的人才战略，同时进一步投资于我们的员工、文化、社区伙伴关系和外展以及其他人力资本措施。

企业信息

我们是以浪潮生命科学私人有限公司的名义成立的。有限公司(注册号：201218209G)于2012年7月23日根据新加坡法律注册。2015年11月16日，我们完成了首次公开募股。为了准备我们的首次公开募股，2015年11月5日，浪潮生命科学私人有限公司。浪潮科技有限公司由私人有限公司转为上市有限公司，名为浪潮生命科学有限公司(“浪潮”)。Wave有四家全资子公司：Wave Life Sciences USA，Inc.(“Wave USA”)，特拉华州的一家公司(前身为Ontorii，Inc.)；Wave Life Sciences Japan，Inc.(“Wave Japan”)，一家根据日本法律成立的公司(前身为Chiralgen，Ltd.)；Wave Life Science爱尔兰有限公司(“Wave爱尔兰”)，一家根据爱尔兰法律成立的公司；以及Wave Life Sciences UK Limited(“Wave UK”)，一家根据英国法律成立的公司。

我们的注册办事处位于新加坡018936，滨海一号东塔，海峡景观#12-00，我们的电话号码是+656233388。浪潮美国公司的主要办事处位于马萨诸塞州坎布里奇市康科德大道733号，邮编：02138，电话号码是+1-6179492900。我们在浪潮日本的注册办事处是鹿儿岛市宫原町2438号。891-1394，日本。我们爱尔兰浪潮的注册办事处是爱尔兰都柏林1号北墙码头One Spencer Dock，邮编：D01 X9R7。我们在浪潮英国的注册办事处是英国伯明翰B3 3Ax张伯伦广场CS 1号。

互联网上提供的信息

我们的网址是http://www.wavelifesciences.com.我们网站上包含的信息或可以通过我们网站访问的信息不是本10-K表格年度报告或我们提交给美国证券交易委员会的其他文件中的一部分，也不是通过引用的方式纳入本报告中。我们在这份Form 10-K年度报告中包含了我们的网站地址，仅作为不活跃的文本参考。我们通过我们的网站免费提供我们的Form 10-K年度报告、Form 10-Q季度报告、Form 8-K当前报告以及根据交易法第13(A)和15(D)条提交或提交的报告的修正案。我们在以电子方式将这些报告提交给美国证券交易委员会或向美国证券交易委员会提交此类报告后，在合理可行的范围内尽快通过我们网站的“供投资者和媒体-美国证券交易委员会备案”部分提供这些报告。您可以在美国证券交易委员会的网站http://www.sec.gov.上查看我们向美国证券交易委员会提交的电子归档报告和其他信息

此外，我们经常使用我们的网站发布有关我们的业务和治理的信息，我们鼓励投资者使用我们的网站，特别是标题为“面向投资者和媒体”的部分中的信息，作为有关我们的信息来源。

第1A项。RISK因子

风险因素

除了这份10-K表格年度报告中包含的其他信息外，您还应仔细考虑以下风险因素，包括本报告标题为“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”的部分以及我们的财务报表和相关说明。如果发生以下风险因素中描述的任何事件以及本年报10-K表格中其他地方描述的风险，我们的业务、经营业绩和财务状况可能会受到严重损害，我们普通股的交易价格可能会下跌。这份Form 10-K年度报告还包含涉及风险和不确定因素的前瞻性陈述。我们的实际结果可能与前瞻性陈述中预期的结果大不相同，原因是本年度报告以Form 10-K格式在下文和其他地方描述了这些因素。

与我们的财务业绩和资本要求相关的风险

我们是一家临床阶段的生物技术公司，有亏损的历史，我们预计在可预见的未来将继续亏损，我们可能永远不会实现或保持盈利。

我们是一家临床阶段的生物技术公司，自2012年成立以来已经发生了重大的运营亏损。截至2023年12月31日和2022年12月31日的财年，我们的净亏损分别为5750万美元和1.618亿美元。截至2023年12月31日和2022年12月31日，我们的累计赤字分别为10.249亿美元和9.673亿美元。到目前为止，我们还没有产生任何产品收入。我们几乎所有的亏损都是由与我们的研究和开发计划相关的费用以及与我们业务相关的一般和行政成本造成的。

我们是一家临床阶段的生物技术公司，专注于释放RNA药物(也称为寡核苷酸)或那些针对核糖核酸(RNA)的药物的广泛潜力，以改变人类健康。我们的RNA药物平台PRISMTM，结合了多种模式、化学创新和对人类遗传学的深刻见解，以提供治疗罕见和流行疾病的科学突破。我们的RNA靶向模式工具包包括RNA编辑、剪接、反义沉默和RNA干扰，为我们提供了设计和可持续地提供最佳解决疾病生物学的候选方案的独特能力。我们的主导项目针对的是罕见和流行的疾病，包括α-1抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)、肥胖、杜氏肌营养不良症(DMD)和亨廷顿病(HD)。在可预见的未来，我们没有也不会产生任何产品收入，我们预计在可预见的未来，由于研发、制造、临床前研究和临床试验的成本以及对候选产品的监管审查过程，我们将继续招致重大运营亏损。未来的损失数额是不确定的。为了实现盈利，我们必须成功开发候选产品，获得监管部门对候选产品的市场和商业化批准，以商业合理的条款制造任何经批准的候选产品，为任何经批准的产品建立销售和营销组织或合适的第三方替代品，并筹集足够的资金为我们的业务活动提供资金。我们可能永远不会在这些活动中取得成功，即使我们成功了，也可能永远不会产生足以实现盈利的可观或足够大的收入。即使我们确实实现了盈利，我们也可能无法维持或提高季度或年度的盈利能力。如果我们不能实现并保持盈利，将降低公司的价值，并可能削弱我们筹集资金、维持研发努力、扩大业务或继续运营的能力。我们公司价值的下降也可能导致我们的股东损失他们的全部或部分投资。

我们将需要大量的额外资金，这些资金可能无法以可接受的条件提供，或者根本不能提供。

我们使用了大量资金来开发我们的项目和我们的专有发现和药物开发平台PRISM，并将需要大量资金来进行进一步的研究和开发，包括对我们的候选产品进行临床前研究和临床试验，为我们的候选产品寻求监管批准，以及制造和销售任何获准商业销售的产品。我们相信，我们现有的现金和现金等价物将足以为我们的运营提供至少未来12个月的资金。

我们未来的资本需求和我们预计现有资源支持我们运营的期限可能与我们预期的大不相同。我们预计在可预见的未来不会从产品销售或特许权使用费中实现任何可观的收入，如果有的话。除非我们的候选产品完成临床开发并被批准商业化并成功上市，否则我们的收入来源将极其有限。由于我们不能确定与我们的候选产品的成功开发和商业化相关的时间或活动的长度，我们无法估计我们将需要多少实际资金来开发和商业化这些产品。

我们未来的资本需求将取决于许多因素，包括但不限于以下因素：

到目前为止，我们主要通过出售证券和与第三方合作来为我们的运营提供资金。截至2023年12月31日，我们已从这些交易中获得总计约12.951亿美元的净收益，包括我们普通股的公开发行和其他登记发行的净收益7.276亿美元，我们合作的4.782亿美元(不包括任何潜在的未来里程碑和特许权使用费支付)，以及我们的债务和股权证券私募的净收益8930万美元。于2024年1月，与先前披露的包销公开发售(“2023年12月发售”)有关的承销商代表行使选择权，额外购买3,000,000股普通股，作为2023年12月发售的一部分，额外所得款项净额约1,400万美元。

2022年3月3日，我们向美国证券交易委员会提交了新的通用货架登记表格S-3，该登记于2022年5月4日被美国证券交易委员会宣布生效，根据该登记，我们不时登记出售价值高达5.0亿美元的普通股、债务证券、权证、权利和/或单位的任何组合，价格和条款由我们决定，我们称之为“2022年S-3表格”。2022年S-3表格包括一份招股说明书，涵盖了高达约1.32亿美元的普通股，这些普通股尚未根据我们与杰富瑞有限责任公司(“杰富瑞”)的销售协议为我们的“市场”股权计划发行或出售。截至2024年3月1日，我们有3.117亿美元的证券可根据2022年S-3表格发行，其中包括约1.287亿美元的普通股可根据我们的市场股本计划发行。截至2024年3月1日，我们从市场股权计划中获得了约1.213亿美元的毛收入。我们打算在未来通过合作、公共或私人股本发行或债务融资、信贷或贷款安排或这些融资来源中的一个或多个的组合来寻求更多资金。

我们筹集额外资金的能力将取决于金融、经济和其他因素，其中许多因素是我们无法控制的。我们可能会寻求进入资本和信贷市场，以获得营运资本、资本支出和其他商业举措。资本和信贷市场经历了极端的波动和混乱，这可能会给借款人和投资者带来不确定性和流动性问题。如果出现不利的市场状况或其他因素，我们可能无法以可接受的条款或根本不能获得额外的资金。例如，全球经济一直在经历加息和更高的通胀，这可能会对我们的业务和我们筹集额外资金的能力产生负面影响。如果我们通过发行股权或可转换债务证券筹集额外资金，我们的股东将受到稀释，任何融资条款都可能对我们股东的权利产生不利影响。此外，作为向我们提供额外资金的条件，未来的投资者可能要求并可能被授予高于现有股东的权利。债务融资如果可行，可能涉及限制我们未来开展业务活动的灵活性的限制性契约，如果发生破产，债务持有人将在股权证券持有人获得任何公司资产分配之前得到偿还。

如果我们不能及时或在可接受的条件下获得资金，我们可能不得不推迟、限制或终止我们的研发计划和临床前研究或临床试验，限制战略机会，或进行裁员或其他公司重组活动。我们还可能被要求通过与合作者或其他人的安排寻求资金，这些安排可能要求我们放弃一些我们原本会自己追求的产品候选或技术的权利。

我们的业务可能会受到宏观经济状况的影响，包括对金融服务业的担忧、通胀、利率上升和市场状况波动，以及其他我们无法控制的不确定性。

涉及流动性有限、违约、业绩不佳或影响金融服务业或金融服务业其他公司的其他不利发展的实际事件，或对任何此类事件或其他类似风险的担忧或传言，过去和未来可能会导致整个市场的流动性问题。例如，2023年3月10日，硅谷银行破产，被联邦存款保险公司接管；2023年3月12日，Signature Bank和Silvergate Capital Corp.分别被卷入破产管理；
接下来的一周，一个由美国银行组成的财团向First Republic Bank注资300亿美元；同一周晚些时候，瑞士央行向瑞士信贷集团(Credit Suisse Group AG)提供了540亿美元的担保贷款和短期流动性安排，所有这些都是为了安抚储户，平息人们对银行业蔓延的担忧。我们有效经营业务的能力可能会受到全球经济和金融服务业总体状况的不利影响。各种宏观经济因素可能会对我们的业务产生不利影响，包括对银行业的担忧、通胀、利率和整体经济状况的变化以及不确定因素。严重或长期的经济低迷可能会导致各种风险，包括我们能否及时或按可接受的条件筹集额外资金。经济疲软或下滑也可能影响我们经营业务所依赖的第三方。对银行倒闭和救助的担忧及其对银行业和生物技术行业及其参与者的潜在更广泛的影响和潜在的系统性风险，可能会对我们获得资金的机会以及我们的业务和运营产生不利影响。尽管我们认为有必要或适当地评估我们的银行关系，但我们获得足够资金来源的资金来源，足以为我们当前和预计的未来业务运营提供资金或资本化，可能会受到影响我们、与我们有直接安排的金融机构或整个金融服务业或整体经济的因素的严重损害。
 

我们的管理层拥有广泛的自由裁量权，可以使用从出售我们的证券获得的收益以及我们与第三方的合作，而收益可能无法有效使用。

我们的管理层拥有广泛的自由裁量权，可以使用我们从出售证券和与第三方合作中获得的收益，并可以将收益用于此类交易时所考虑的以外的目的。我们从证券销售和合作中获得或可能获得的收益，也有可能以不会为我们带来有利回报或任何回报的方式进行投资。

我们作为临床阶段生物技术公司的运营历史 可能会使股东难以评估我们业务迄今的成功程度，也难以评估我们未来的生存能力。

我们是一家临床阶段的生物技术公司，专注于释放RNA药物(也称为寡核苷酸)或那些针对核糖核酸(RNA)的药物的广泛潜力，以改变人类健康。我们的RNA药物平台PRISM结合了多种模式、化学创新和对人类遗传学的深刻见解，以提供治疗罕见和流行疾病的科学突破。我们的RNA靶向模式工具包包括RNA编辑、剪接、反义沉默和RNA干扰，为我们提供了设计和可持续地提供最佳解决疾病生物学的候选方案的独特能力。我们的主要项目是治疗罕见和流行的疾病，包括AATD、肥胖症、DMD和HD。我们还没有证明我们有能力成功完成关键的临床试验，获得营销批准，或进行成功的产品商业化所需的销售和营销活动。我们在商业规模制造我们的产品或安排第三方代表我们这样做的经验有限。通常，从发现治疗药物到可用于治疗患者，需要多年的时间来开发和商业化治疗药物。此外，药物开发是一项资本密集型和高度投机性的工作，涉及很大程度的风险。你应该根据生物技术公司在临床开发的早期阶段经常遇到的成本、不确定性、延误和困难来考虑我们的前景，比如我们的公司。如果我们有更长的运营历史或成功开发和商业化药品的历史，对我们未来成功或生存能力的任何预测都可能不那么准确。

我们或我们所依赖的第三方可能面临与本地和全球卫生流行病相关的风险，这可能会推迟我们完成正在进行的临床试验、启动更多临床试验、推迟监管活动的能力，并对我们的业务和运营产生其他不利影响。

作为一家临床阶段的公司，目前正在进行多项计划和多项临床试验，任何局部或全球健康问题都可能影响我们临床试验的执行。例如，从2020年3月开始，包括美国在内的世界多个国家及其经济受到间歇性停摆，并受到新冠肺炎全球大流行的不利影响。我们的临床试验地点位于受新冠肺炎及其变种影响的国家。临床站点启动和患者登记被推迟，原因是医院资源优先有利于新冠肺炎患者，以及在招聘临床站点调查员和临床站点工作人员方面存在困难。由于当地的限制，一些患者无法前往或进入临床试验地点。同样，我们招募和留住患者、主要研究人员和现场工作人员的能力也受到了负面影响，这推迟了我们临床试验运营的时间表。

我们业务的许多方面都依赖于第三方，包括用于制造我们的候选产品的原材料以及我们的临床试验和临床前研究的进行。虽然我们已经积累了库存以帮助我们度过这种不确定的运营环境，但我们的供应商现在或未来可能会因为本地或全球卫生流行病而中断，这可能会影响我们采购研发活动所必需的项目的能力，并可能导致我们的成本增加、通货膨胀和业务严重中断。

虽然我们已经调整了我们的流程，以减少潜在的本地或全球卫生疫情可能对我们的业务造成的影响，但对我们的业务、我们的临床试验、医疗保健系统或全球经济的任何潜在延误或长期影响都可能具有高度的不确定性。这些影响可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

与我们候选产品的发现、制造、开发和商业化相关的风险

我们正在采取的发现和开发RNA药物的方法是新颖的，可能永远不会产生适销对路的产品。

我们将我们的努力和研发活动集中在RNA药物(也称为寡核苷酸)和增强我们的专利发现和药物开发平台PRISM上。PRISM使我们能够通过多种治疗方式的立体视寡核苷酸来靶向基因定义的疾病。我们未来的成功取决于我们的RNA药物的成功开发和PRISM的有效性。形成我们努力发现和开发新候选产品的基础的科学发现，包括我们关于寡核苷酸立体化学和药理学之间关系的发现，都是相对较新的。我们的PRISM平台结合了多种模式、化学创新和对人类遗传学的深刻见解，以提供治疗罕见和流行疾病的科学突破。支持基于我们的发现开发药物的可行性的科学证据是有限的，因为我们还没有成功地完成寡核苷酸疗法的临床开发。

由于我们正在开发被认为是一种相对较新的药物类别的寡核苷酸，我们的临床试验结果不足以获得监管部门批准的风险增加。

FDA和类似的前美国监管机构在RNA药物(也称为寡核苷酸)方面的经验相对有限，这可能会增加我们候选产品的监管审查过程的复杂性、不确定性和长度。到目前为止，FDA已经批准了17种寡核苷酸用于商业用途。尽管FDA于2021年12月发布了两份关于IND提交的针对严重衰弱或危及生命的遗传病的个体化反义寡核苷酸药物的指导文件草案，一份侧重于临床，另一份侧重于化学制造和控制，并于2022年6月发布了一份关于开发寡核苷酸疗法的临床药理学考虑因素的指导文件草案，但FDA及其外国同行尚未就寡核苷酸药物的总体开发考虑因素制定任何明确的政策、做法或指南。普遍缺乏针对寡核苷酸的政策、做法或指导方针，可能会阻碍或减缓FDA或其他外国同源机构对我们可能提交的任何监管文件的审查。此外，FDA或其他外国同行可能会通过定义我们可能没有预料到的要求来回应这些提交。满足这些要求可能会导致我们候选产品的开发严重延误。此外，由于我们可能会为某些疾病寻求批准的治疗方法，为了获得监管部门的批准，我们可能需要通过临床试验证明，我们开发的用于治疗这些疾病的候选产品(如果有)不仅安全有效，而且比现有产品更安全或更有效。此外，近年来，在新药审批程序方面，FDA面临的公众和政治压力越来越大。由于上述因素，我们可能永远不会获得监管部门批准将任何候选产品推向市场并将其商业化。

即使我们获得了监管部门的批准，批准也可能是针对没有我们预期或期望的广泛的疾病适应症或患者群体，或者可能需要包括重大使用或分销限制或安全警告的标签。我们可能被要求进行额外的或意想不到的临床试验，以获得监管部门的批准，或者接受额外的上市后试验

研究或其他要求，以维持这种批准。因此，我们可能永远不会成功地开发出适销对路的产品，我们可能无法盈利，我们普通股的价值可能会下降。

我们的临床前研究和临床试验可能不会成功。如果我们无法将我们的候选产品商业化或在此过程中遇到重大延误，我们的业务可能会受到实质性损害。

我们使用我们的RNA编辑、剪接、反义沉默和RNA干扰方式，拥有一流或一流的RNA药物的强大和多样化的流水线。我们的主要项目旨在解决罕见和流行的疾病，包括AATD、肥胖、DMD和HD。

然而，我们目前市场上还没有产品。我们投入了很大一部分精力和财力来确定和开发我们的寡核苷酸，我们的RNA药物平台PRISM的开发，包括我们的RNA编辑能力和我们新的化学修饰，以及我们制造能力的持续增长。我们创造产品收入的能力将在很大程度上取决于我们候选产品的成功开发、监管批准和最终商业化。我们预计产品收入在很多年内都不会出现。我们的成功将取决于以下几个因素：

如果我们不能及时实现这些因素中的一个或多个，或者根本不能实现这些因素，我们可能会遇到重大延误或无法成功地将我们的候选产品商业化，这将对我们的业务造成重大损害。

由于各种与流程相关的因素可能会对我们的业务计划产生负面影响，我们可能无法成功进行临床试验。

我们的任何临床试验能否在与我们的业务计划一致的时间内成功启动和完成，取决于各种因素，其中包括但不限于，我们有能力：

如果我们不能成功地管理临床试验过程，我们的业务计划可能会被推迟，或者使我们无法在计划或要求的时间框架内执行，或者根本无法执行。

如果我们不能成功地为我们的研发和临床前活动制造我们的候选产品，或者生产足够数量的候选产品来满足我们的临床要求和时间表，我们的业务可能会受到实质性的损害。

为了开发我们的候选产品、申请监管批准并将我们的候选产品商业化，我们将需要开发、签订合同或以其他方式安排必要的制造能力。2016年9月，我们租赁了位于马萨诸塞州列克星敦的一个约90,000平方英尺的多用途设施，以提供内部cGMP制造能力，并提高我们的药品供应链的可控性和可见性，我们于2018年初开始在该设施生产cGMP。这一设施是对我们现有的马萨诸塞州剑桥市实验室和办公场所总部的补充，增强了我们为当前和未来的开发活动确保药物物质的能力，并可能提供商业规模的制造能力。

除了我们内部生产的寡核苷酸外，我们还可以利用CMO来生产我们的临床前研究和临床试验所需的寡核苷酸。供应寡核苷酸的制造商数量有限。这些风险包括潜在的合成和提纯失败和/或制造过程中的污染，以及我们的设施或CMO的设施以及遵守适用的制造要求和质量标准的能力的其他问题，这些问题可能导致产品无法使用，并导致制造时间表的延误，最终延误我们的临床试验，并导致我们的额外费用。为了生产我们的寡核苷酸，我们依赖第三方提供所需的原材料。例如，我们从中国和美国以外的其他国家采购用于生产我们产品的某些材料，供应链中断可能会影响我们的业务。此外，我们的商品成本开发还处于早期阶段。制造和加工我们的候选产品的实际成本可能比我们预期的要高，并可能对我们候选产品的商业可行性产生重大和不利的影响。

制造寡核苷酸的过程很复杂，我们可能会在生产中遇到困难，特别是在工艺开发或扩大我们的制造能力方面。

寡核苷酸的制造过程复杂，受到高度监管，并面临多重风险。我们还可能出于各种原因，如优化成本、实现规模、缩短加工时间、提高制造成功率或其他原因，在开发过程中的不同时间点，甚至在商业化之后，对我们的制造过程进行更改。此类更改存在无法实现预期目标的风险，并且这些更改中的任何更改都可能导致我们的候选产品表现不同，并影响当前或未来临床试验的结果

产品的性能，一旦商业化。在某些情况下，制造过程中的更改可能需要我们执行离体在进行更高级的临床试验之前，进行可比性研究，和/或进行动物研究，并从患者那里收集更多数据。例如，在临床开发过程中，我们过程中的变化可能要求我们显示早期临床试验或试验早期部分使用的产品与后期临床试验或试验后期使用的产品的可比性。我们可能被要求从任何修改的工艺中收集额外的临床前和/或临床数据，然后才能获得使用该修改的工艺生产的候选产品的市场批准。如果临床前和/或临床数据最终不能与早期试验中看到的数据相比，我们可能需要对我们的流程进行进一步的更改和/或进行额外的临床测试，这两种情况中的任何一种都可能显著推迟相关候选产品的临床开发或商业化。

我们是一家临床阶段的生物技术公司，专注于释放RNA药物(也称为寡核苷酸)或那些针对核糖核酸(RNA)的药物的广泛潜力，以改变人类健康。我们的RNA药物平台PRISM结合了多种模式、化学创新和对人类遗传学的深刻见解，以提供治疗罕见和流行疾病的科学突破。我们的RNA靶向模式工具包包括RNA编辑、剪接、反义沉默和RNA干扰，为我们提供了设计和可持续地提供最佳解决疾病生物学的候选方案的独特能力。我们的主要项目是治疗罕见和流行的疾病，包括AATD、肥胖症、DMD和HD。尽管我们继续建立在制造寡核苷酸方面的经验，但作为一家生产商业供应候选产品的公司，我们的经验有限。我们可能永远不会成功地制造出足够数量或足够质量的候选产品用于商业用途。我们的制造能力可能受到成本超支、意外延误、设备故障、劳动力短缺、操作员失误、自然灾害、合格人员不可用、物流和运输困难、产品产量或稳定性问题、污染或其他质量控制问题、停电以及许多其他因素的影响，这些因素可能会阻碍我们实现制造战略的预期好处，并对我们的业务产生重大不利影响。

此外，在我们扩大生产规模的内部努力以及我们当前或未来的CMO期间，可能会出现符合cGMP要求和其他质量问题的情况。如果在我们的候选产品供应中发现污染物，或者在我们的制造设施或CMO的制造设施中发现污染物，这些制造设施可能需要关闭很长一段时间以调查和补救污染。我们不能向您保证将来不会发生与我们的候选产品制造有关的任何稳定性故障或其他问题。此外，由于资源限制、劳资纠纷或不稳定的政治环境，我们和我们的CMO可能会遇到制造困难。如果我们或我们的CMO遇到任何这些困难，我们在临床试验中向患者提供我们的候选产品或在获得批准后为患者提供治疗产品的能力将受到威胁。

我们可能会花费有限的资源来追求特定的候选产品或适应症，而无法利用可能更有利可图或成功可能性更大的候选产品或适应症。

由于我们的财力有限，我们打算专注于开发我们认为最有可能成功的特定适应症的候选产品，无论是在监管批准方面还是在商业化方面。因此，我们可能会放弃或推迟寻找其他候选产品或其他可能被证明具有更大商业潜力的迹象的机会。我们的资源分配决策可能会导致我们无法利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。我们在当前和未来研发计划以及特定适应症候选产品上的支出可能不会产生任何商业上可行的产品。如果我们没有准确评估特定候选产品的商业潜力或目标市场，我们可能会通过合作、许可或其他版税安排放弃对该候选产品有价值的权利，而在这种情况下，保留该候选产品的独家开发权和商业化权利对我们更有利。

我们开发的任何候选产品都可能在临床前或临床开发中失败，或者被推迟到无法在商业上可行的程度。

在获得监管机构批准我们的任何候选产品的商业分销之前，我们必须自费进行广泛的临床前研究和临床试验，以证明我们候选产品在人体上的安全性和有效性。临床前和临床试验费用昂贵，难以设计和实施，可能需要数年时间才能完成，结果不确定，而且临床前和临床开发中药物的历史失败率很高。例如，我们依赖非人类灵长类动物的可用性来进行某些临床前研究。在过去的几年里，可用于药物开发的非人类灵长类动物在全球范围内一直短缺，这已经成熟为一个严重的全球供应链问题。由于全球供应有限、国内监管限制和贸易关系等因素，这些非人类灵长类的供应一直受到限制。如果我们不能及时或根本不能获得这些非人类灵长类动物的足够供应，

我们的时间表和我们完成临床前试验和提交IND/CTA或同等外国申请的能力可能会受到不利影响。

我们、FDA或类似的外国监管机构或IRB，或类似的外国审查委员会或道德委员会，可以出于各种原因随时暂停候选产品的临床试验，包括如果我们或他们认为参与此类试验的健康志愿者受试者或患者面临不可接受的健康风险。除其他原因外，在健康志愿者受试者或临床试验中的患者中，候选产品的不可接受的副作用或其他更严重的不良事件可能导致FDA或类似的外国监管机构暂停或终止试验，并拒绝批准任何或所有使用适应症的特定候选产品。

临床试验还需要IRBs或伦理委员会的审查、监督和批准，这些委员会审查将在其机构进行的研究的临床方案和知情同意书，以保护人类受试者的权利和福利。无法获得或延迟获得IRB批准可能会阻止或推迟特定地点临床试验的启动和完成。此外，如果未能在整个研究过程中向IRB和相关监管机构提供紧急安全报告和年度更新等信息，可能会导致暂停批准试验。我们的候选产品可能会在临床试验期间遇到问题，导致我们或监管机构推迟、暂停或终止这些试验，或者推迟或混淆对这些试验数据的分析。如果我们遇到任何此类问题，我们可能没有财力继续开发受影响的候选产品或我们的任何其他候选产品。对于受影响的候选产品和我们正在开发的其他候选产品，我们也可能失去或无法达成协作安排。我们的一个或多个候选产品的开发在测试的任何阶段都可能失败。在临床前研究和临床试验期间，或由于临床前研究和临床试验，我们可能会遇到许多不可预见的事件，这些事件可能会推迟或阻止我们的监管批准或我们将候选产品商业化的能力，包括：

如果我们不能成功进行临床开发，我们将无法营销和销售从我们的候选产品衍生的产品，并产生产品收入。即使我们成功完成了临床试验，这些结果也不一定能预测我们向FDA或外国监管机构提交监管批准申请之前可能需要的其他试验的结果。如果我们的任何候选产品的开发失败或延迟到该候选产品不再具有商业可行性的程度，我们的业务可能会受到重大损害。

临床前研究和早期临床试验的结果可能不能预测后续临床试验的结果。

候选产品的临床前研究或早期临床试验的结果可能无法预测该候选产品或任何其他候选产品的后续受试者或后续临床试验中获得的结果。临床试验的设计可以决定其结果是否支持候选产品的批准，并且临床试验设计中的缺陷可能在临床试验深入进行之前不会变得明显。此外，临床前和临床数据往往容易受到不同的解释和分析。在临床前研究中表现令人满意的候选产品可能无法进入后期开发阶段或获得上市监管批准。例如，我们对WVE-004用于C9 orf 72相关的肌萎缩侧索硬化和额颞叶痴呆（“C9-ALS/FTD”）的临床前研究产生了积极的结果。然而，在2023年5月，针对C9-ALS/FTD患者的WVE-004 Ib/IIa期研究的顶线结果显示，临床获益无趋势，聚（GP）减少与功能结局变化无关，导致我们终止了WVE-004项目。通过临床试验的药物失败率很高。制药和生物技术行业的许多公司在临床开发方面遭受了重大挫折，即使在早期研究中取得了有希望的结果，我们临床开发中的任何此类挫折都可能对我们的业务和经营业绩产生负面影响。

如果我们在临床试验的患者登记过程中遇到延迟或困难，我们收到必要的监管批准可能会被推迟或阻止。

新候选产品的临床试验需要招募足够数量的患者，包括患有候选产品预期治疗的疾病并符合其他合格标准的患者。患者入组率受许多因素影响，包括当地或全球健康问题、患者人群的规模、患者的年龄和状况、疾病的分期和严重程度、方案的性质和要求、患者与临床研究中心的接近程度、相关疾病的有效治疗方法的可用性以及临床试验的合格标准。患者入组的延迟或困难或难以留住试验参与者，包括由于现有或其他研究治疗的可用性，可能导致成本增加、开发时间延长或临床试验终止。

此外，我们的成功可能部分取决于我们是否有能力识别符合我们临床试验条件的患者，或者可能从我们可能开发的任何药物中受益的患者，这将要求这些潜在的患者接受筛选检测，我们也称之为伴随诊断检测，以确定是否存在特定的基因序列。例如，在HD中，我们正在进行WVE-003的临床试验，其靶向与HD的突变等位基因相关的SNP。 HTT基因大约40%的HD患者群体携带这种SNP。我们已经开发了一种新的筛查方法，旨在确定患者是否具有我们的候选产品所针对的特定SNP，我们已经与第三方合作，在未来的试验中进行测试。如果我们或我们聘请的任何第三方无法成功识别具有我们所针对的适当SNP的患者，我们所针对的SNP患者的百分比低于预期，或者我们在测试中遇到延迟，我们可能无法实现我们开发的任何候选产品的全部商业潜力。

国会最近还修订了FDCA，要求3期临床试验或其他新药“关键研究”的赞助商为此类临床试验设计并提交多样性行动计划。行动计划必须描述招募的适当多样性目标，以及目标的基本原理和申办者将如何实现这些目标的描述。虽然我们的候选产品都没有达到临床开发的第3阶段，但我们必须在向FDA提交第3阶段试验或关键研究方案供其审查时向FDA提交多样性行动计划，除非我们能够获得对多样性行动计划的部分或全部要求的豁免。目前尚不清楚多样性行动计划可能如何影响我们候选产品的任何未来III期试验的计划和时间，也不清楚FDA将在此类计划中预期哪些具体信息。但是，如果FDA反对我们提出的任何未来阶段的多样性行动计划，

3对于我们的候选产品，我们可能会遇到招募多样化患者群体的困难，以尝试满足任何已批准的多样性行动计划的要求。

如果我们无法成功开发或获得监管机构对我们候选产品的配套诊断测试的批准，或者在这方面遇到重大延误，我们的临床试验可能会推迟，我们的业务可能会受到实质性损害。

我们一些候选产品的开发计划考虑开发配套诊断测试，这是一种识别适当患者群体的分析或测试。我们某些候选产品的成功将取决于几个因素，包括配套诊断测试的成功开发和获得监管部门批准的能力，这些测试将用于为我们的候选产品筛选和识别合适的患者。我们的目标是开发和商业化针对高度未得到满足的医疗需求的基因定义疾病的疾病修改药物，并成为一家完全整合的RNA药物公司。我们的几个候选产品的目标患者群体相对较少，如果没有性能良好、适合用途、可获得、相对便宜和易于使用的配套诊断测试，就很难成功识别我们的候选产品针对的合适患者。

伴随诊断测试作为医疗设备受到FDA和美国以外类似监管机构的监管，通常体外培养FDA对配套诊断测试的批准程序的更详细描述包括在“企业-政府监管-生物标记物体外诊断测试”一节中。鉴于我们在开发和商业化配套诊断测试方面的经验有限，我们可能会寻求与第三方合作，以帮助我们设计、制造、监管授权和商业化我们的一些候选产品的配套诊断测试。2019年11月，我们与Asuragen达成合作，为我们的HD候选等位基因产品开发配套诊断并将其商业化。我们、Asuragen和其他潜在合作者在开发和获得配套诊断测试的批准时可能会遇到困难，包括与灵敏度/特异性、分析验证、重复性或临床验证相关的问题。我们或我们的合作者在开发或获得相关配套诊断测试的监管授权方面的任何延误或失败都可能推迟或阻止我们的候选产品获得批准。如果我们、Asuragen或我们聘请来协助我们的任何其他第三方无法成功地为我们的候选药物开发、验证和商业化配套诊断测试，或者在这样做的过程中遇到延误，我们的临床试验和我们的业务可能会受到实质性的损害。

我们可能无法在美国或外国司法管辖区获得监管批准，因此无法将我们的候选产品商业化，我们的创收能力将受到严重损害。

我们的候选产品受到广泛的政府法规的约束，这些法规涉及药品的研究、测试、开发、制造、质量、安全、功效、批准、记录保存、报告、标签、储存、包装、广告和促销、定价、营销和分销。在新药上市之前，需要在美国和许多外国司法管辖区成功完成严格的临床前研究和临床试验，以及广泛的监管批准程序。满足这些和其他监管要求是昂贵、耗时、不确定的，并受到不断变化的监管环境和意想不到的延迟的影响。我们可能开发的候选产品都不会获得我们或我们的合作者开始销售它们所需的监管批准。

获得FDA和其他批准所需的时间是不可预测的，但通常需要在临床试验开始后多年，这取决于候选产品的类型，复杂性和新颖性。FDA及其外国同行在监管像我们这样的公司时使用的标准并不总是可预测或统一的，而且可能会发生变化。我们对化学、生产和控制、临床前和临床活动的数据进行的任何分析均需经过监管机构的确认和解释，这可能会延迟、限制或阻止监管批准。我们还可能遇到因新的政府法规而导致的意外延迟或成本增加，例如，未来的立法或行政措施，或产品开发、临床试验和FDA监管审查期间FDA政策的变化。无法预测是否会颁布立法变更，或FDA或外国法规、指南或解释是否会发生变更，或此类变更（如有）可能产生的影响。

在获得所需批准方面的任何延误或失败都可能对我们从我们正在寻求批准的特定候选产品中产生收入的能力产生不利影响。此外，任何对产品上市的监管批准可能会受到我们可能上市产品的批准用途或标签或其他限制的限制。此外，FDA有权要求风险评估和缓解策略（“REMS”）作为批准的条件，这可能会对已批准药物的分销或安全使用施加进一步的要求或限制，例如限制经过专门培训的某些医生或医疗中心的处方权，将治疗限制在适应症声明特别定义的患者或符合某些安全使用标准的患者，并要求接受治疗的患者入组登记研究等。这些限制和约束可能会限制产品的市场规模，并影响第三方付款人的偿付。

我们还受到许多外国监管要求的约束，其中包括临床试验、生产和营销授权、定价和支付。外国监管机构的批准程序因国家而异，可能包括与上述FDA批准相关的所有风险，以及因满足外国司法管辖区的当地法规而产生的风险。FDA的批准并不能确保美国以外的类似监管机构的批准，反之亦然。

如果我们的任何候选产品在美国被授予孤儿药资格，我们不能保证这些候选产品将保持孤儿药地位，也不能保证任何具有孤儿药资格的候选产品获得批准。

在获得FDA对NDA或生物制品许可申请（“BLA”）的批准后，获得孤儿药指定的产品在美国具有七年的孤儿药市场独占权，这意味着FDA通常不会批准含有相同活性成分的相同孤儿药适应症的其他候选产品的申请。

我们不能保证我们目前或未来的候选产品保持或获得孤儿药资格，如果我们获得孤儿药资格的候选产品失去其作为孤儿药的地位或在美国提供的孤儿药营销排他性，我们的业务和经营业绩可能会受到重大不利影响。虽然我们的任何产品的孤儿药地位（如果获得或维持）将在上述规定的时间段内在美国提供市场独占权，但我们不能仅基于孤儿药地位排除其他公司在适用于我们产品的独占期之外生产和/或销售使用相同活性成分用于相同适应症的产品。此外，孤儿药排他性不会阻止批准用于相同罕见疾病或病症的不同药物或生物制品，也不会阻止批准用于不同病症的相同药物或生物制品。即使我们是第一个获得孤儿药候选产品批准并在美国获得独家经营权的公司，但在某些情况下，在独家经营期内，后来的竞争产品可能会被批准用于相同的适应症，例如，如果后来的产品被证明在临床上优于我们的产品，或者如果我们无法提供足够数量的孤儿药。

即使我们获得监管机构的批准，我们上市的药物也将受到持续的监管监督。如果我们或我们的合作者或承包商未能遵守美国和外国的持续要求，我们的批准（如果获得）可能会受到限制或撤回，我们可能会受到其他处罚，我们的业务将受到严重损害。

在我们可能开发的任何药物获得初步监管批准后，我们还将接受持续的监管监督，包括审查在我们的药物产品商业化后报告的不良药物经验和安全数据。这将包括任何上市后研究或监测的结果，以监测作为批准条件或我们同意的药物产品的安全性和有效性。我们为我们的候选产品获得的任何监管批准也可能受到产品上市批准用途的限制。其他持续的监管要求包括提交安全和其他上市后信息和报告、注册和上市，以及继续维护我们的营销申请，遵守cGMP要求和质量监督，遵守上市后承诺，以及我们在批准后进行的任何临床试验符合GCP。不遵守这些要求可能会导致警告或无标题信件、刑事或民事处罚、召回或产品撤回。此外，我们正在进行临床试验，我们打算寻求批准在美国以外的司法管辖区销售我们的候选产品，因此将受到这些司法管辖区的监管要求的约束，并且必须遵守这些司法管辖区的监管要求。

FDA拥有重要的上市后权力，例如，有权要求根据新的安全信息进行标签更改，并因各种原因要求进行上市后研究或临床试验。FDA还有权要求批准后的REMS计划，这可能会对批准的药物的分销或使用施加进一步的要求或限制。

我们、我们的CMO和我们用来生产候选产品的制造设施还将接受产品质量、cGMP合规性的持续评估，并接受FDA和可能的其他监管机构的定期检查。我们或我们的CMO可能无法遵守适用的cGMP法规或美国以外的类似法规要求。我们或我们的CMO未能遵守适用的法规可能会导致监管行动，例如发布FDA Form 483的观察通知、警告信或对我们施加的制裁，包括临床持有、罚款、禁令、民事处罚、延迟、暂停或撤回批准、吊销许可证、扣押或召回候选产品或药物、运营限制和刑事起诉，其中任何一项都可能对我们的产品供应产生重大不利影响。我们可能没有能力或能力在未来以更大的商业规模制造材料。我们和我们的CMO目前生产有限的临床试验材料。依赖CMO会带来风险，如果我们所有的材料都是自己制造的，我们就不会受到这些风险的影响，包括依赖CMO来遵守法规。我们的产品推广和广告也将受到监管要求和持续的监管审查。

如果我们或我们的合作伙伴、制造商或服务提供商未能遵守我们可能寻求营销我们产品的美国或外国司法管辖区适用的持续监管要求，我们或他们可能会受到罚款、警告函、临床试验暂停、FDA或类似外国监管机构拒绝批准未决申请或已批准申请的补充、暂停或撤回监管批准、产品召回和扣押、拒绝允许产品进出口、经营限制、禁令、同意法令、民事处罚和刑事起诉等限制。

即使我们获得了监管机构的批准来营销我们的候选产品，市场也可能不会接受我们的候选产品在商业推出时，这将阻止我们盈利。

我们的候选产品基于新的发现、技术和治疗方法。药品市场的主要参与者，如医生、第三方付款人和消费者，可能不会采用基于寡核苷酸所用技术的旨在改善治疗结果的产品。因此，我们可能更难说服医学界和第三方付款人接受和使用我们的产品，或提供优惠的报销。

我们认为将对市场接受我们的候选产品产生重大影响的其他因素包括：

此外，我们对潜在市场规模的估计可能与我们开始商业化时目前的预期大不相同，这可能导致我们的业务计划发生重大变化，并可能严重损害我们的运营结果和财务状况。

制药行业竞争激烈。如果我们不能有效地与现有药物、新的治疗方法和新技术竞争，我们可能无法成功地将我们开发的任何药物商业化。

制药行业竞争激烈，变化迅速。许多大型制药和生物技术公司、学术机构、政府机构和其他公共和私人研究组织正在为我们正在瞄准或预期瞄准的相同疾病开发新药。我们的许多竞争对手都有：

我们将面临来自医学界已经批准和接受的药物的激烈竞争，这些药物用于治疗我们可能开发药物的条件。我们还预计将面临来自进入市场的新药的竞争。我们相信，有相当数量的药物目前正在开发中，并可能在未来投入商业使用，用于治疗我们目前或未来的候选产品正在或可能设计用于治疗的疾病。这些药物可能比我们开发的任何产品更有效、更安全、更便宜，或者更有效地营销和销售。

我们的竞争对手可能会基于许多不同的因素开发或商业化产品，这些产品比我们能够开发和商业化的任何产品都具有显著的优势，包括：

因此，我们的竞争对手在产品商业化方面可能比我们更成功，这可能会对我们的竞争地位和业务产生不利影响。有竞争力的产品可能会使我们开发的任何产品过时或没有竞争力，然后我们才能收回开发和商业化我们的候选产品的费用。这些竞争对手还可能招聘我们的员工，这可能会对我们的专业水平和执行我们商业计划的能力产生负面影响。

如果我们或我们的合作者、制造商、服务提供商或其他第三方未能遵守适用的医疗法律法规，我们或他们可能会受到执法行动的影响，这可能会影响我们开发、营销和销售我们产品的能力，并可能损害我们的声誉。

我们目前或未来可能会受到联邦、州、地方和类似的外国医疗法律和法规的约束，这些法律和法规涉及欺诈和滥用以及患者权利等领域。这些法律可能会约束我们开展业务的业务或财务安排和关系，包括我们如何研究、营销、销售和分销我们获得营销批准的产品。这些法律法规包括：

如果我们的业务被发现违反了任何此类要求，我们可能会受到惩罚，包括民事或刑事处罚、刑事起诉、金钱损害、我们业务的缩减或重组、失去获得FDA批准的资格、被排除在联邦医疗保健计划(包括Medicare和Medicaid)之外、强制实施与DHHS监察长办公室的企业诚信协议、交还、个人监禁、合同损害、声誉损害以及利润和未来收益的减少，任何这些都可能对我们的财务业绩产生不利影响，并对我们的业务运营能力产生不利影响。我们打算在我们的候选产品商业化之前，制定和实施一个全面的企业合规计划。尽管有效的合规计划可以降低因违反这些法律而受到调查和起诉的风险，但这些风险不能完全消除。任何针对我们涉嫌或涉嫌违规行为的行动都可能导致我们招致巨额法律费用，可能会转移我们管理层对业务运营的注意力，并可能损害我们的声誉，即使我们的辩护成功。此外，在金钱、时间和资源方面，实现并持续遵守适用的法律和法规对我们来说可能是昂贵的。

此外，如果FDA或类似的外国监管机构批准我们的任何候选药物，产品的制造过程、标签、包装、分销、不良事件报告、储存、广告、促销和记录保存等活动将受到广泛和持续的监管要求。这些要求包括提交安全和其他上市后信息和报告、注册以及继续遵守cGMP。如果我们或监管机构发现产品存在以前未知的问题，例如意外严重性或频率的不良事件、制造或加工产品的设施的生产问题，例如产品污染或严重违反适用的cGMP要求，监管机构可能会对该产品、制造设施或我们施加限制。

如果发现我们的产品之一以前未知的问题，如果获得批准，包括非预期严重度或频率的不良事件，或我们的第三方制造商或制造工艺，或者如果我们或我们的合作者、制造商或服务提供商未能遵守适用的联邦、州或外国法律或法规，我们可能会受到执法行动，这可能会影响我们的开发能力。成功地营销和销售我们的产品，可能损害我们的声誉，并导致市场对我们产品的接受度降低。这些执法行动包括：

此外，联邦、州或外国的法律或法规可能会发生变化，虽然我们、我们的合作者、制造商和/或服务提供商目前可能是合规的，但由于解释的变化、现行行业标准或其他原因，这种情况可能会发生变化。

我们开发的任何药物都可能受到不利的定价法规、第三方报销做法或医疗改革举措的约束，从而损害我们的业务。

由于我们的候选产品代表了治疗基于基因的疾病的新方法，我们不能确保我们的候选产品将获得承保和报销，或准确估计我们的候选产品的潜在收入，也不能保证我们可能开发的任何产品都将获得承保和报销。管理新药上市审批、定价和报销的规定因国家而异。一些国家要求药品的销售价格获得批准后才能上市。在许多国家，定价审查期从批准营销或产品许可后开始。在一些外国市场，处方药定价即使在获得初步批准后，仍然受到政府的持续控制。随着我们的几个项目进入开发的后期阶段，我们正在监测这些法规；然而，我们的许多项目目前处于开发的早期阶段，我们将在几年内无法评估价格法规的影响。因此，我们可能会在特定国家获得产品的监管批准，但随后可能会受到价格法规的约束，这些法规可能会推迟该产品的商业发布，并因参考定价或其他降低药品价格的措施而对我们可能从该产品在该国家或其他国家/地区销售中产生的任何潜在收入产生负面影响。

我们成功地将任何产品商业化的能力还将在一定程度上取决于政府卫生行政当局、私人健康保险公司和其他组织为这些产品和相关治疗提供保险和足够的报销/付款的程度。即使我们成功地将一种或多种产品推向市场，这些产品也可能不被认为是医学上必要的和/或具有成本效益的产品，任何产品的报销金额可能不足以让我们在竞争的基础上销售我们的产品。目前，我们无法确定它们的成本效益，也无法确定我们的候选产品可能获得的报销水平或方式。越来越多的第三方付款人，如政府和私人保险计划，要求制药公司在标价的基础上向他们提供预定的折扣，并寻求降低药品的收费或支付金额。如果我们能够为我们开发的任何产品收取的价格或为这些产品提供的付款相对于我们的开发和其他成本来说是不充分的，我们的投资回报可能会受到不利影响。

我们目前预计，我们开发的任何药物都可能需要在门诊医生的监督下进行管理。根据目前适用的美国法律，在以下情况下，某些通常不是自行给药的药物(如大多数注射药物)可能符合联邦医疗保险B部分计划的承保范围：

在获得新批准的药物的覆盖范围方面可能会有很大的延误，并且覆盖范围可能比FDA或类似的外国监管机构批准的药物的适应症更有限。为治疗自己的病情而服用处方药的患者及其处方医生，通常依赖第三方付款人支付与其处方药相关的全部或部分费用。患者不太可能使用我们的产品，除非提供保险，并且付款足以支付我们产品的全部或很大一部分成本。因此，覆盖范围和足够的付款对新产品的接受度至关重要。覆盖范围的决定可能取决于临床和经济标准，当更成熟或更低成本的治疗替代品已经可用或随后可用时，这些标准不利于新药产品。此外，有资格获得保险并不意味着在所有情况下都将支付任何药物的费用，或支付我们的成本，包括研究、开发、制造、销售和分销。如果适用，新药的临时付款也可能不足以支付我们的成本，并且可能不会成为永久性的。报销可能基于已报销的低成本药物允许的付款，可能被纳入其他服务的现有付款，并可能反映预算限制或联邦医疗保险数据中的缺陷。通过政府医疗保健计划或私人付款人要求的强制性折扣或回扣，以及未来放宽目前限制从各国进口药品的法律，可以降低药品的净价格

在那里它们可以以比美国更低的价格出售。第三方支付者通常依赖于医疗保险覆盖政策和支付限制来设定自己的报销率。然而，美国的第三方付款人之间没有统一的药品承保和报销政策要求。因此，药品的承保范围和报销可能因付款人而异。因此，承保范围的确定过程通常是一个耗时且成本高昂的过程，需要我们分别向每个付款人提供使用我们产品的科学和临床支持，无法保证承保范围和足够的报销将始终适用或在第一时间获得。对于我们开发并获得监管批准的新药，我们无法及时从政府资助和私人支付方获得覆盖和足够的报销率，这可能会对我们的经营业绩、我们筹集产品商业化所需资金的能力以及我们的整体财务状况产生不利影响。

此外，在美国联邦和州一级以及外国司法管辖区已经并可能继续提出立法和监管建议，旨在扩大医疗保健的可用性，并控制或降低医疗保健的成本。政府、保险公司、管理式医疗机构和其他第三方支付者为控制或降低医疗保健成本所做的持续努力可能会对我们为产品定价的能力产生不利影响，从而使我们能够实现或维持盈利能力。此外，政府可能会对我们获得上市许可的任何产品实施价格管制，这可能会对我们未来的盈利能力产生不利影响。

《2022年通货膨胀削减法案》（“IRA”）于2022年8月签署成为法律（见上文“政府法规-医疗改革”）。此外，2022年10月发布的第14087号行政命令要求CMS准备并向白宫提交一份报告，说明可能的支付和交付模式，以补充IRA，降低药物成本，并促进获得创新药物。于二零二三年二月，CMS发表其报告，当中描述三个潜在模式，重点关注可负担性、可达性及实施可行性，以供CMS创新中心作进一步测试。截至2024年2月，CMS创新中心继续测试拟议模型，并已开始推出某些产品类型（例如，细胞和基因疗法）。预计未来将采取更多的州和联邦医疗改革措施，其中任何一项都可能限制联邦和州政府为医疗保健产品和服务支付的金额，这可能导致对某些生物制药产品的需求减少或额外的定价压力。

在一些外国，特别是欧盟成员国，处方药的定价受到政府管制。在这些国家，在收到候选药物的上市批准后，与政府当局的定价谈判可能是一个漫长而昂贵的过程。此外，政府和其他利益攸关方可能会对价格和报销水平施加相当大的压力，包括作为成本控制措施的一部分。政治、经济和监管方面的事态发展可能会使定价谈判进一步复杂化，在获得偿还后，定价谈判可能会继续。欧盟各成员国使用的参考定价和平行分销，或低价和高价成员国之间的套利，可以进一步降低价格。在某些国家，我们可能需要进行额外的临床试验，将我们的候选药物与其他可用疗法的成本效益进行比较，以获得报销或定价批准。第三方付款人或当局公布折扣可能会对公布国和其他国家的价格或报销水平造成进一步压力。如果我们的产品在特定国家无法报销或报销范围或金额有限，或者定价水平不令人满意，则我们可能无法成功商业化并实现或维持在该国家批准上市的任何候选药物的销售盈利能力，我们的业务可能会受到不利影响。

影响医疗保健行业的法律法规的变化可能会对我们的业务产生不利影响。

我们业务的所有方面，包括研发、制造、营销、定价、销售、诉讼和知识产权，都受到广泛的法律和监管。适用的美国联邦和州法律和机构法规以及外国法律法规的变化可能会对我们的业务产生实质性的负面影响。在美国和其他一些司法管辖区，有关医疗保健系统的立法和监管变更以及拟议的变更可能会阻止或推迟我们的候选产品或任何潜在的未来候选产品的上市审批，限制或监管审批后活动，或影响我们以盈利方式销售任何获得营销审批的候选产品的能力。美国国会对FDA审批过程的更严格审查可能会显著推迟或阻止上市审批，并使我们受到更严格的产品标签和上市后测试和其他要求的约束。国会还必须每五年重新授权FDA的用户费用计划，并经常对这些计划进行修改，此外，作为定期重新授权过程的一部分，FDA和行业利益相关者可能会谈判做出政策或程序上的改变。国会最近一次重新授权用户收费计划是在2022年9月，没有任何实质性的政策变化。

在美国和其他地方的政策制定者和付款人中，有很大的兴趣推动医疗保健系统的改革，其既定目标是控制医疗成本、提高质量和/或扩大准入。在美国，

制药业一直是这些努力的重点，并受到重大立法倡议的重大影响。例如，2010年3月，国会通过了ACA，其中除其他外，增加了大多数制造商在联邦医疗补助药品退税计划下所欠的最低医疗补助退税；引入了一种新的方法，对吸入、输液、滴注、植入或注射的药物计算制造商在医疗补助药品退税计划下所欠的退税；将医疗补助药品退税计划扩大到使用参加联邦医疗补助管理保健计划的个人的处方；对某些联邦医疗保险D部分受益人强制折扣，作为制造商在联邦医疗保险D部分下的门诊药物覆盖的条件；并在CMS建立了一个医疗保险创新中心，以测试创新的支付和服务交付模式，以降低医疗保险和医疗补助支出。

除了上文概述的爱尔兰共和军的药品价格谈判条款外，2022年10月发布的14087号行政命令要求CMS创新中心准备并向白宫提交一份报告，说明可能的支付和交付模式，以补充IRA，降低药品成本，并促进创新药物的获得。2023年2月，CMS发布了其报告，其中描述了三种潜在的模式，重点是可负担性、可获得性和实施的可行性，供CMS创新中心进一步测试。截至2024年2月，CMS创新中心对建议模型的测试仍在进行中。

我们预计，ACA、Medicare和Medicaid计划的未来变化或增加，以及其他医疗改革措施产生的变化，特别是在医疗保健准入、融资或个别州的其他立法方面的变化，可能会对美国的医疗保健行业产生实质性的不利影响。

此外，考虑到处方药和生物制品成本的上升，美国政府对药品定价做法进行了更严格的审查。这样的审查导致了最近的几次国会调查，并提出并通过了联邦和州立法，旨在提高产品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府计划的产品报销方法。例如，2019年5月，CMS发布了一项最终规则，允许Medicare Advantage计划从2020年1月1日开始选择对B部分药物使用阶梯疗法。这一最终规则编纂了CMS于2019年1月1日生效的政策变化。此外，2020年12月27日签署成为法律的2021年综合拨款法案纳入了广泛的医疗条款和对现有法律的修订，包括要求所有联邦医疗保险B部分涵盖的药品制造商从2022年1月1日起向CMS报告产品的平均销售价格，并通过民事罚款强制执行。

在州一级，立法机构越来越多地通过立法和实施旨在控制药品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入和营销成本披露的限制以及透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量采购。这些努力的效果仍不确定，有待几起联邦诉讼的结果，这些诉讼挑战州政府监管处方药支付限额的权力。2020年12月，美国最高法院一致裁定，联邦法律不妨碍各州监管PBM和医疗保健和药品供应链其他成员的能力，这一重要决定可能会导致各州在这一领域做出进一步和更积极的努力。2022年年中，联邦贸易委员会还对PBM行业的做法展开了全面调查，这可能导致针对此类实体的运营、药房网络或财务安排的更多联邦和州立法或监管提案。此外，在过去几年中，有几个州成立了处方药负担能力委员会(“PDAB”)，有权对在其各自管辖范围内销售的药品实施支付上限(UPL)。然而，有几起悬而未决的联邦诉讼挑战各州强制实施UPL的权威。

我们无法预测美国或国外未来的立法或行政或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。我们预计，未来将采取更多的州和联邦医疗改革措施，其中任何一项都可能限制联邦和州政府为医疗产品和服务支付的金额。

与我们在美国以外的业务相关的风险以及美国和外国政府在国际贸易中的发展可能会对我们的业务产生不利影响。

我们在美国以外有业务和开展业务，我们计划继续扩大这些业务。因此，我们面临与在国外经营有关的风险，包括不熟悉的外国法律或法规要求或这些法律或要求的意外变化；我们在海外的业务活动所受的其他法律和法规要求，如《反海外腐败法》和《英国反贿赂法》；特定国家或地区的政治或经济条件的变化，包括俄罗斯入侵乌克兰、中东冲突以及更广泛的欧洲或全球冲突的可能性；外币对美元的价值波动；通胀和利率变化；我们高效部署海外资金的能力；关税、贸易保护措施、进出口许可要求、贸易禁运和制裁(包括由美国国务院外国资产控制办公室管理的制裁)

这些问题包括：大流行病或传染性疾病暴发造成的全球不稳定；吸引和留住合格人员的困难；以及商业行为中的文化差异。例如，鉴于过去几年与国际贸易相关的发展，关税的意外变化可能会对我们销售的商品成本和/或我们候选产品的海外销售产生不利影响。影响我们在美国以外开展业务的能力的变化，或适用于我们在美国以外国家/地区运营的监管制度的变化(例如关于我们候选产品的批准)，可能会对我们的业务、前景、经营业绩和财务状况产生实质性的不利影响。

我们或我们所依赖的第三方可能会受到自然灾害和/或健康流行病的不利影响，我们的业务、财务状况和经营结果可能会受到不利影响。

自然灾害可能会严重扰乱我们的运营，并对我们的业务运营产生实质性的不利影响。如果发生自然灾害、健康疫情或其他我们无法控制的事件，使我们无法使用所有或很大一部分办公、制造和/或实验室空间，损坏关键基础设施，如我们第三方合同制造商的制造设施，或以其他方式中断运营，我们可能很难在很长一段时间内继续我们的业务。任何传染病的爆发，或其他不利的公共卫生事态发展，都可能对我们的业务运营产生重大和不利的影响。例如，在新冠肺炎全球大流行期间，我们临床试验的临床站点启动和患者招募被推迟，原因是医院资源优先考虑新冠肺炎患者，以及招聘临床站点调查员和临床站点工作人员的困难。新冠肺炎的新兴或未来变种，以及其他本地或全球健康问题，并可能影响我们的业务、我们的临床前研究和临床试验、医疗保健系统或全球经济。此外，我们的某些研发工作是在全球范围内进行的。卫生疫情或其他疫情可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。

我们现有的灾后恢复和业务连续性计划在发生严重灾害或类似事件时可能证明是不够的。由于我们的灾难恢复和业务连续性计划的有限性，我们可能会产生大量费用，这可能会对我们的业务产生重大不利影响。

在我们的业务中，产品责任索赔的风险很大。如果我们无法获得或维持足够的保险，对我们的产品责任索赔可能会对我们的业务产生不利影响。

我们的业务使我们面临人类治疗产品的开发、测试、制造和营销过程中固有的重大潜在产品责任风险。产品责任索赔可能会推迟或阻止我们临床开发计划的完成。此外，如果我们的任何协作合作伙伴面临产品责任索赔，我们的计划也可能受到影响，我们的业务可能会受到损害。如果我们在营销产品方面取得成功，此类索赔可能会导致FDA对我们的产品、我们的制造工艺和设施或我们的营销计划的安全性和有效性进行调查，并可能召回我们的产品或采取更严重的执法行动，限制批准的适应症，或暂停或撤回批准。无论是非曲直或最终结果如何，责任索赔也可能导致对我们产品的需求减少、我们的声誉受到损害、相关诉讼的辩护成本、管理层的时间和我们的资源被转移、对试验参与者或患者的巨额金钱奖励以及我们股价的下跌。我们购买的任何保险都可能不能为潜在的责任提供足够的保险。此外，临床试验和产品责任保险正变得越来越昂贵。因此，我们可能无法以合理的成本获得或维持足够的保险，以保护我们免受产品责任索赔造成的损失，这些损失可能会对我们的业务造成不利影响。

如果我们不遵守保护环境、健康和人类安全的法律，我们的业务可能会受到不利影响。

我们的研究、开发和制造流程涉及使用危险材料。我们在我们的设施中保留了大量的易燃和有毒化学品，这些化学品是我们的研究、开发和制造活动所需的。对于这些危险材料的使用、制造、储存、搬运和处置，我们必须遵守联邦、州和地方的法律法规。我们的储存、处理和处置这些材料的程序会定期根据我们设施所在司法管辖区的相关指导方针和法律进行审查。尽管我们相信我们处理和处置这些材料的安全程序足以减少这些材料意外污染或伤害的风险，但这种风险并不能完全消除。如果发生事故，我们可能要对由此造成的损害负责，损失可能是巨大的。我们还受到许多环境、健康和工作场所安全法律和法规的约束，包括那些管理实验室程序、接触血液传播病原体和处理生物危险材料的法律和法规。虽然我们维持工人补偿保险，以支付因使用这些材料导致员工受伤而可能产生的成本和开支，但该保险可能无法为潜在的责任提供足够的保险。我们不为可能因我们储存或处置生物或危险材料而对我们提出的环境责任或有毒侵权索赔提供保险。影响我们运营的其他联邦、州和地方法律法规可能会在未来适用。我们可能会因遵守这些法律或法规而招致巨额成本，如果我们违反了这些法律或法规中的任何一项，我们可能会受到巨额罚款或处罚。

与我们对第三方的依赖相关的风险

我们依赖与第三方的合作来开发我们的某些候选产品并将其商业化。

我们依赖第三方合作伙伴来共同开发和共同商业化我们的某些候选产品，如果我们选择与其他人合作，我们将面临激烈的竞争。我们未来的潜在合作伙伴包括大中型制药公司、地区性和全国性制药公司以及生物技术公司。此外，这些公司之间的业务合并数量很大，导致未来潜在合作伙伴的数量减少。2023年1月，我们开始与葛兰素史克合作，研究、开发寡核苷酸疗法并将其商业化，其中包括我们针对AATD的一流A-to-I(G)RNA编辑候选药物WVE-006。2018年4月，我们开始与武田合作，发现、开发和商业化治疗中枢神经系统疾病的寡核苷酸。这一合作为武田提供了在全球范围内共同开发和商业化针对HD的节目的选项，我们将有权在美国共同商业化。协作的谈判和记录既复杂又耗时。我们可能无法在及时的基础上、以可接受的条款谈判合作，甚至根本无法谈判。根据现有的许可或协作协议，我们也可能受到限制，不能与其他潜在的合作者签订某些条款的协议。如果我们无法就候选产品达成合作，我们可能不得不减少该候选产品的开发，减少或推迟其开发计划或我们的一个或多个其他开发计划，推迟其潜在的商业化或缩小任何销售或营销活动的范围，或者增加我们的支出，并自费进行开发或商业化活动。如果我们选择增加我们的支出，为我们自己的开发或商业化活动提供资金，我们可能需要获得额外的资本，这些资本可能无法以可接受的条件提供给我们，或者根本无法获得。如果我们没有足够的资金，我们可能无法进一步开发我们的候选产品，或者将它们推向市场并产生产品收入。

根据我们参与的合作类型，我们可能会有限地控制我们的合作者用于我们候选产品的开发或商业化的资源的数量和时间。我们从这些安排中创造收入的能力将取决于我们的合作者成功履行这些安排中分配给他们的职能的能力和努力。

涉及我们候选产品的协作可能会给我们带来以下风险：

协作协议可能不会以最有效的方式导致候选产品的开发或商业化，或者根本不会。此外，如果我们现在或未来的合作伙伴参与业务合并，我们对产品开发或商业化计划的持续追求和重视可能会被推迟、减少或终止。

如果我们不能保持现有的合作关系或与能够为我们的候选产品的开发和商业化提供销售、营销和分销能力以及资金的合作伙伴建立新的合作关系，我们可能无法以最佳方式执行我们的业务战略。

我们目前没有任何销售、营销或分销能力。因此，我们与葛兰素史克和武田进行了合作，我们相信这两家公司可以帮助我们建设这些能力。我们还可能在未来加入更多的联盟。我们有选择地选择进入我们的战略合作，因为我们相信这是我们利用我们的资源并为我们自己和我们的股东创造显著价值的最佳方式，因为我们推动了针对基因定义疾病的寡核苷酸候选。

根据我们参与的合作，我们可能会期望我们的合作者在开发、法规事务、营销、销售和分销等方面提供帮助。我们未来的收入可能在很大程度上取决于这些第三方努力的成功。例如，根据我们与武田的合作，如果武田对我们的高清节目行使其选择权，我们将依赖武田将此类可选节目在美国以外的地区商业化。在我们与葛兰素史克的合作下，葛兰素史克负责我们在AATD的后续临床开发和商业化。

由于各种因素，我们的合作可能不会成功，包括我们在人体上成功证明机制的能力、我们证明我们的特定候选产品的安全性和有效性的能力、我们制造或让第三方制造我们的候选产品的能力、我们知识产权的实力和/或对我们知识产权潜在挑战或限制的担忧。就我们已经达成或达成新的合作而言，我们可能无法维持这些合作，例如，如果候选产品的开发或批准被推迟，对我们知识产权的有效性或范围提出挑战，或批准的药物的销售额低于我们或我们合作伙伴的预期。

对于我们可能开发的某些候选产品，我们已经达成合作，为药物开发和商业化的全部或部分成本提供资金，例如我们与葛兰素史克和武田的合作。但是，我们可能无法就某些其他项目进行额外的合作，并且我们确实达成的任何合作协议的条款可能对我们不利。如果我们不能成功地与我们的一个或多个候选产品达成未来的合作安排，我们可能没有足够的资金在内部开发该候选产品或任何其他候选产品，或将任何候选产品推向市场。如果我们没有足够的资金来开发我们的候选产品并将其推向市场，我们将无法从这些候选产品中产生销售收入，这将严重损害我们的业务。

我们依赖并预计将继续依赖第三方进行我们的化合物配方、研究、临床前研究和临床试验的某些方面，而这些第三方的表现可能不令人满意，包括未能在截止日期前完成该配方、研究或测试。

我们并不独立地进行我们的药物发现活动、化合物配方研究、临床前研究或候选产品的临床试验的所有方面。我们目前依赖，并预计将继续依赖第三方进行我们的研发、临床前和临床研究的某些方面。这些第三方中的任何一方都可以随时终止与我们的合同。如果我们需要达成替代安排，这将推迟我们的产品开发活动。我们对这些第三方的研发活动的依赖将减少我们对这些活动的控制，但不会减轻我们的责任。例如，对于我们自己开发和商业化的候选产品，我们将继续负责确保支持我们INDS/CTA的每项临床前研究按照GLP要求进行，同样，我们的临床试验也根据GCP要求、每项试验的研究计划和方案进行。如果这些第三方未能按照法规要求或我们声明的研究计划和协议成功履行其合同职责、在预期期限内完成或进行我们的研究，我们将无法完成或可能延迟完成必要的临床前研究，以使我们或我们的战略联盟合作伙伴能够为IND/CTA提交选择可行的候选产品，并且我们将无法或可能推迟我们成功开发和商业化该等候选产品的努力。

我们依赖第三方来设计、实施、监督和监督我们的临床前研究和临床试验，如果这些第三方的表现不令人满意，可能会损害我们的业务。

我们依靠第三方临床研究人员、CRO、临床数据管理组织和顾问来设计、实施、监督和监控我们候选产品的临床前研究和临床试验。由于我们依赖第三方，没有能力独立进行临床前研究或临床试验，我们对时间、质量等方面的控制较少

如果我们自己进行临床前研究和临床试验，包括我们无法控制是否有足够的资源应用于我们的计划，我们将面临更多的风险。如果我们的任何CRO被收购或整合，这些担忧可能会加剧，我们的临床前研究或临床试验可能会因为潜在的整合、精简、人员配备和后勤变化而受到进一步影响。这些调查人员、CRO和顾问不是我们的员工，我们对他们用于我们项目的时间和资源的控制有限。这些第三方可能与其他实体有合同关系，其中一些可能是我们的竞争对手，这可能会从我们的计划中耗费时间和资源。此外，这些第三方在进行我们的临床前研究或临床试验时可能不勤奋、谨慎或及时，导致临床前研究或临床试验延迟或不成功。

如果我们不能以商业上合理的条款与可接受的第三方签订合同，或者如果这些第三方不履行他们的合同职责，不满足进行临床前研究或临床试验的法律和法规要求，或在预期的最后期限内完成，我们的临床前和临床开发计划可能会被推迟，并以其他方式受到不利影响。无论如何，我们有责任确保我们的每一项临床前研究和临床试验都是按照研究或试验的总体调查计划和方案进行的。FDA和其他卫生当局要求根据GCP进行临床试验，包括进行、记录和报告临床试验的结果，以确保数据和报告的结果是可信和准确的，并保护临床试验参与者的权利、完整性和保密性。如果我们或我们的CRO未能遵守这些要求，我们的临床试验中产生的数据可能被认为是不可靠或无法解释的，FDA和其他卫生当局可能会要求我们进行额外的临床试验。我们对我们无法控制的第三方的依赖并不能免除我们的这些责任和要求。任何此类事件都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。

我们在为我们的研究、临床前和临床活动提供和制造我们的候选产品时依赖第三方，对于我们候选产品的商业供应可能也是如此。

虽然我们已经建立了自己的内部制造能力，但我们还没有将我们的候选产品进行商业规模的制造，而且可能无法为我们的任何候选产品这样做。此外，我们目前依赖第三方为我们的研究、临床前和临床活动提供和制造材料，并可能在可预见的未来继续这样做。我们可能会对我们药品的商业供应采取同样的做法。我们使用第三方来执行制造过程中的其他步骤，如灌装、完成和贴标签，以及储存我们的候选产品，我们希望在可预见的未来这样做。不能保证我们的研究、临床前和临床开发候选药物和其他材料的供应不会受到限制、中断或限制，或将具有令人满意的质量或继续以可接受的价格供应。替换我们可能聘用的任何第三方可能需要大量的努力和专业知识，因为合格的替换人员可能数量有限。此外，制造过程中使用的原材料、试剂和组件，特别是我们没有其他来源或供应商的那些，可能无法获得，可能由于材料或组件缺陷而不适合或不能接受使用，或者可能会给我们候选产品的供应带来变异性。此外，随着开发寡核苷酸的公司增加，对制造我们的寡核苷酸所需的原材料供应的竞争可能会加剧，这可能会严重影响我们候选产品的制造。

我们可能无法以可接受的条件确定制造商，或者根本无法确定制造商，因为潜在制造商的数量有限，而且他们必须是FDA可以接受的或得到外国监管机构批准的。供应商和制造商，包括我们，必须满足适用的制造要求，包括遵守cGMP法规，并接受监管机构要求的严格的设施和工艺验证测试，以符合监管标准。如果我们的任何供应商或制造商未能遵守此类要求或履行其在质量、时间或其他方面对我们的义务，其中一些可能超出他们或我们的控制，或者如果我们的组件或其他材料的供应因其他原因变得有限或中断，我们可能被迫自己增加材料的制造，为此，我们目前的能力和资源有限，或者与其他第三方达成协议，而我们可能无法以合理的条款做到这一点。我们候选产品开发或制造的任何中断，例如设备或材料的订单延迟、设备故障、质量控制和质量保证问题、监管延迟以及此类延迟对供应链和产品可用性预期时间表的可能负面影响、产量问题、合格人员短缺、设施或业务中断或自然灾害导致的设施故障或损坏，都可能导致发货取消、制造过程中的产品损失或可用的候选产品或材料短缺。在某些情况下，制造我们的候选产品所需的技术技能或技术可能是原始制造商独有的或专有的，我们可能会遇到困难，或者可能存在合同限制，禁止我们将此类技能或技术转让给另一方，并且可能不存在可行的替代方案。这些因素将增加我们对该制造商的依赖，或要求我们获得该制造商的许可证，以便让另一第三方生产我们的候选产品。如果我们因任何原因被要求更换制造商，我们将被要求核实新制造商的设施和程序是否符合质量标准以及所有适用的法规和指南。与新制造商验证相关的延迟可能会对我们及时或在预算内开发候选产品的能力产生负面影响。

如果我们获得监管部门对任何候选产品的批准，我们可能会依赖第三方制造商。只要我们已有或将来与第三方达成制造安排，我们将依赖这些第三方履行其

及时履行符合合同和监管要求的义务，包括与质量控制和保证有关的要求。为了遵守FDA和其他类似外国监管机构的制造法规，我们和我们的第三方制造商必须在设计和开发、测试、生产、记录保存和质量控制方面花费大量时间、金钱和精力，以确保产品符合适用的规格和其他法规要求。虽然我们与第三方制造商的协议要求他们按照某些cGMP要求执行，例如与质量控制、质量保证和合格人员有关的要求，但我们无法控制我们的第三方制造商实施和维持这些标准的行为。如果我们的任何第三方制造商不能成功地生产符合我们的规格和FDA或其他类似外国当局的监管要求的材料，我们将被阻止获得监管机构对我们的候选药物的批准，除非我们聘请能够符合此类要求的替代供应商，而我们可能无法做到这一点。此外，我们和我们的第三方制造商负责制造我们保留监管批准的产品的商业用品，在我们开始制造和销售任何此类产品之前，我们和我们的第三方制造商将接受监管机构的检查和批准，之后我们将不时接受持续检查。我们的第三方制造商可能无法遵守适用的cGMP法规或美国以外的类似法规要求。我们或我们的第三方制造商未能遵守适用的法规可能会导致监管行动，例如发布FDA Form 483的观察通知、警告信或对我们施加的制裁，包括临床持有、罚款、禁令、民事处罚、延迟、暂停或撤回批准、吊销许可证、扣押或召回候选产品或药物、运营限制和刑事起诉，其中任何一项都可能对我们的产品供应产生重大不利影响。我们或我们的任何供应商的任何此类失败都将严重影响我们开发、获得监管部门批准或营销我们的候选药物的能力，如果获得批准的话。

我们还可能被要求签订包含排他性条款和/或重大终止处罚的长期制造协议，这可能会在我们的任何候选产品商业化之前或之后对我们的业务产生重大不利影响。如果我们无法获得或维持候选产品的第三方制造，或以商业上合理的条款这样做，我们可能无法成功开发和商业化我们的候选产品。如果我们或我们的第三方供应商未能执行我们的制造要求，可能会在多种方面对我们的业务产生不利影响，包括：

如果我们的任何候选产品被批准用于营销和商业化，而我们无法自行开发销售、营销和分销能力，或者无法与第三方达成协议，以可接受的条款履行这些功能，我们将无法成功地将任何此类未来产品商业化。

我们目前没有销售、营销或分销能力。此外，虽然我们与武田和葛兰素史克的合作将为我们提供与商业化相关的技术诀窍和经验，但我们自己的经验有限。如果我们的任何候选产品获得批准，我们将需要发展内部销售、营销和分销能力来将此类产品商业化，这将是昂贵和耗时的，或者依赖或与第三方进行额外的合作来执行这些服务。如果我们决定直接营销我们的产品，我们将需要投入大量的财务和管理资源来发展一支具有技术专长和支持分销、管理和合规能力的营销和销售队伍。如果我们依赖具有这种能力的第三方来营销我们的产品或决定与合作者共同推广产品，我们将需要与第三方建立和维护营销和分销安排，并且不能保证我们能够以可接受的条款或根本不能保证达成此类安排。在达成第三方营销或分销安排时，我们可能获得的任何收入将取决于第三方的努力，不能保证这些第三方将建立足够的销售和分销能力，或成功地获得市场对任何批准的任何

产品。如果我们不能成功地将未来批准的任何产品商业化，无论是我们自己还是通过第三方，我们的业务、财务状况、运营结果和前景都将受到不利影响。

与管理运营相关的风险

如果我们无法吸引和留住合格的关键管理层和科学家、员工、顾问和顾问，我们实施业务计划的能力可能会受到不利影响。

我们高度依赖我们的高级管理层以及我们的科学、临床和医疗人员和顾问。失去任何高级管理层成员或其他关键员工的服务可能会推迟我们的研发计划，并对我们的业务、财务状况、运营结果和前景造成实质性损害。此外，我们预计，随着我们推进计划和扩大业务，我们对招聘和聘用合格人员的需求将继续增加。如果不能成功招聘和留住人员，可能会影响我们预期的发展计划和时间表。例如，在2019年，由于我们决定停止一个项目后股价下跌和裁员，我们在留住和吸引员工支持我们的研发工作方面面临挑战，如果我们做不到这一点，可能会对我们执行业务计划的能力产生不利影响。我们依赖于我们的技术人员的持续服务，因为我们的候选产品、平台和技术具有高度技术性和新颖性，以及监管审批过程的专业性。替换这些人员可能很困难，而且可能需要较长的时间，因为我们行业中拥有成功执行我们的业务战略所需的广泛技能和经验的个人数量有限，我们无法向您保证，我们能够以可接受的条件物色或聘用合格的人员担任任何此类职位。与我们竞争合格人才的许多生物技术和制药公司比我们拥有更多的财务和其他资源，不同的风险状况和更长的行业历史。由于我们的管理团队和关键员工没有义务为我们提供持续的服务，他们可以随时终止与我们的雇佣关系，而不会受到惩罚。我们不会为我们的任何管理团队成员或关键员工维护关键人人寿保险。我们未来的成功将在很大程度上取决于我们继续吸引和留住高素质的科学、技术和管理人员，以及具有临床前和临床试验、制造、政府监管和商业化专业知识的人员。为了做到这一点，我们可能需要向员工或顾问支付比我们目前预期更高的薪酬或费用，而这些更高的薪酬支付可能会对我们的经营业绩产生负面影响。我们面临着来自其他公司、大学、公共和私人研究机构、政府实体和其他组织对人员的日益激烈的竞争。如果我们不能吸引和留住合格的人才，我们能够发现和开发我们的候选产品并实施我们的商业计划的速度和成功率将受到限制。

随着我们继续我们的临床前研究和临床试验，并推进进一步的临床开发，我们可能会在管理我们的增长和扩大我们的业务方面遇到困难。

尽管我们已经组建了一支拥有开发药物经验的员工团队，并获得了监管部门的批准来销售这些药物，但作为一家药物开发公司，我们的经验有限。我们是一家临床阶段的生物技术公司，专注于释放RNA药物(也称为寡核苷酸)或那些针对核糖核酸(RNA)的药物的广泛潜力，以改变人类健康。我们的RNA药物平台PRISM结合了多种模式、化学创新和对人类遗传学的深刻见解，以提供治疗罕见和流行疾病的科学突破。我们的RNA靶向模式工具包包括RNA编辑、剪接、反义沉默和RNA干扰，为我们提供了设计和可持续地提供最佳解决疾病生物学的候选方案的独特能力。我们的主要项目是治疗罕见和流行的疾病，包括AATD、肥胖症、DMD和HD。随着我们通过临床前研究和临床试验推进候选产品，我们将需要扩大我们的开发、监管和制造能力，或者与其他组织签订合同，为我们提供这些能力。此外，我们必须管理与合作者或合作伙伴、供应商和其他组织的关系，包括与葛兰素史克和武田的合作。我们管理运营和未来增长的能力将要求我们继续改进我们的运营、财务和管理控制、报告系统和程序。我们可能无法有效或及时地改进我们的管理信息和控制系统，并可能发现现有系统和控制中的不足之处。此外，我们未来的增长可能需要大量的资本支出，并可能将财务资源从其他项目中转移出来，例如开发我们的候选产品。如果我们不能有效地管理我们未来的增长，我们的支出可能会增加，我们创造收入的能力可能会降低。

我们的员工、顾问和合作者可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求。

我们面临着员工、顾问和合作者的欺诈和其他不当行为的风险。此类不当行为可能包括故意不遵守FDA和其他外国机构的规定，向FDA提供准确的信息，遵守FDA或我们要求的制造标准，遵守联邦和州医疗欺诈和滥用法律法规，准确报告财务信息或数据，或向我们披露未经授权的活动。特别是，医疗保健行业的销售、营销和商业安排受到广泛的法律法规的约束，旨在防止欺诈、回扣、

自我交易和其他虐待行为。这些法律法规可能会限制或禁止广泛的定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户激励计划和其他商业安排。此类不当行为还可能涉及不当使用在临床试验过程中获得的信息，这可能导致监管制裁和对我们的声誉造成严重损害。并非总是能够识别和阻止此类不当行为，我们为发现和防止此类活动而采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，或保护我们免受因不遵守此类法律或法规而引起的政府调查或其他行动或诉讼。如果对我们采取任何此类行动，而我们未能成功地为自己辩护或维护自己的权利，这些行动可能会对我们的业务产生重大影响，包括施加巨额罚款或其他制裁。

安全漏洞、网络安全威胁、数据丢失和其他中断可能会危及与我们的业务相关的敏感信息，阻止我们访问关键信息或使我们承担责任，这可能会对我们的业务和声誉造成不利影响。

在我们的正常业务过程中，我们、我们的CRO和其他第三方，包括我们依赖的托管服务提供商(“MSP”)，收集和存储敏感数据，包括受法律保护的患者健康信息、关于我们员工的个人身份信息、知识产权、供应商信息和专有业务信息。我们与我们的MSP一起，利用基于云的现场系统来管理和维护我们的应用程序和数据。这些应用程序和数据包含各种业务关键型信息，包括研发信息以及业务和财务信息。

我们或我们的CRO和其他第三方合作伙伴对这些关键信息的安全处理、存储、维护和传输对我们的运营和业务战略至关重要。我们还在我们的设施中建立了系统，以减轻对我们通信系统的干扰，包括防止我们的电力系统丢失。尽管我们积极主动地采取措施保护敏感信息免遭未经授权的访问或披露，但我们的信息技术和基础设施，或我们的CRO或其他第三方合作伙伴的信息技术和基础设施，可能容易受到黑客的攻击、病毒、入侵、因员工错误、渎职或其他中断而造成的中断、违反隐私和安全规定，或自然灾害、恐怖主义、战争、电信和电气故障造成的损害。例如，正如之前在2023年5月和2023年8月披露的那样，我们意识到我们的mHTT检测供应商在2023年4月经历了一次网络安全事件。我们的数据或患者样本都没有受到该事件的影响，在供应商解决这一问题时，我们仍与他们保持密切联系。这一事件对财务的影响并不大，之前公布的财务业绩或财务报表也没有变化。此外，网络攻击、基于互联网的恶意活动和欺诈行为十分普遍，而且还在继续增加。任何此类事件，包括网络攻击，都可能危及我们的网络，或我们的CRO或其他第三方的网络，存储在那里的信息可能被未经授权的人访问，公开披露、丢失或被盗。此外，任何此类事件都可能使我们承担责任，对我们的业务运营产生负面影响，或者导致信息被盗、数据损坏、运营中断、我们的声誉受损或财务损失。

作为我们强大的数据保护实践的一部分，我们定期对我们的关键信息系统和数据进行业务连续性和灾难恢复测试。我们采取了旨在发现和应对此类安全事件以及违反隐私和安全任务的措施。任何此类信息的获取、披露或其他丢失可能导致法律索赔或诉讼、保护个人信息隐私的法律责任(包括但不限于GDPR、HIPAA和HITECH)、政府执法行动和监管处罚。未经授权的访问、丢失或传播也可能对我们的业务产生不利影响，损害我们的声誉，并扰乱我们的运营，包括我们进行研发活动、处理和准备公司财务信息以及管理我们业务的各种一般和行政方面的能力。例如，已完成或正在进行或计划中的临床试验的知识产权或临床试验数据的丢失，加上隐私问题，可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。此外，虽然我们采取措施帮助确保及早发现，但不能保证我们或我们的CRO和其他第三方合作伙伴将迅速检测到任何此类中断或安全漏洞(如果有的话)。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序丢失或损坏，或不适当地披露个人、机密或专有信息，我们可能会招致责任，我们候选产品的进一步开发可能会被推迟。

许多联邦、州和国际法律涉及隐私、数据保护以及个人身份信息和其他用户数据的收集、存储、共享、使用、披露和保护。在美国，有几个州已经实施了涉及隐私的州法律，或者即将颁布数据保护立法。

随着美国隐私法拼凑的范围扩大，州政府对数据隐私和网络安全违规行为的执法力度也在增加，同时也增加了成本。除了州政府执行隐私法外，联邦贸易委员会还增加了对网络安全和数据隐私的执行，并在2023年增加了相关罚款。

在美国以外，个人身份信息和其他用户数据在世界各地的许多司法管辖区越来越受到立法和法规的制约，其目的是保护在管辖司法管辖区内或从管辖司法管辖区收集、处理和传输的信息的隐私。国外数据保护、隐私、信息安全、用户保护等法律

而且法规往往比美国的法规更严格。例如，欧洲立法机构通过的《一般数据保护条例》(GDPR)适用于任何收集或处理与在欧盟提供商品或服务或监测欧盟居民行为有关的欧盟居民个人数据的公司，无论位于何处。GDPR加强了个人数据处理者和控制人的数据保护义务，例如，包括扩大披露如何使用个人信息、对保留信息的限制、数据最小化义务、记录保存要求、强制性数据泄露通知要求以及服务提供者的相关义务。GDPR还严格监管个人数据的跨境转移，包括数据转移影响评估的要求。不遵守GDPR可能会导致高达2000万欧元或全球年收入4%的罚款，以金额较高者为准。此外，英国退欧后也采用了自己版本的GDPR。

虽然我们已采取措施遵守包括GDPR在内的所有适用的隐私法律和法规，包括但不限于加强我们的安全程序、更新我们的网站、修改我们的临床试验知情同意书、采用跨境转移个人数据的标准合同条款、增加我们的网络保险、以及与相关CRO和第三方合作伙伴签订数据处理协议，但我们不能完全向您保证，我们保持合规的努力将完全成功。GDPR和其他与加强保护个人数据相关的法律或法规的变化可能会增加我们的合规成本，并导致更大的法律风险。

外币汇率可能会对我们的业绩产生不利影响。

由于我们在美国以外的业务，我们面临与外币汇率变化相关的市场风险。从历史上看，我们没有对我们的外汇敞口进行对冲。货币相对价值的变化经常发生，在某些情况下，可能会对我们的业务、我们的财务状况、我们的运营结果或我们的现金流产生重大不利影响。

在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度内，外币汇率的变化对我们的历史财务状况、我们的业务、我们的财务状况、我们的运营结果或我们的现金流没有重大影响。假设外币汇率有10%的变动，不会对我们过去的财政状况或经营业绩产生实质性影响。然而，不能保证外币汇率的变化在未来不会对我们产生实质性的不利影响。

美国税法和未来适用的美国或外国税法和法规的变化可能会对我们的业务、财务状况和经营结果产生重大不利影响。

我们在美国和其他司法管辖区要缴纳所得税和其他税。与税收或贸易相关的法律和政策的变化，包括提高税率或修改、技术更正或澄清税法，如2017年的减税和就业法案，取消了目前扣除研发支出的选项，并要求企业在一段时间内将其资本化和摊销，这可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生不利影响。这份Form 10-K年度报告不讨论任何此类税法或税法和法规的变更，也不讨论它可能对我们或我们证券的购买者造成的影响。我们敦促我们的投资者就此类立法和投资我们证券的潜在税收后果咨询他们的法律和税务顾问。

在我们开展业务或我们的管理层所在的每个司法管辖区，我们也受到不同的税收法规的约束。我们预计，在我们开展业务的司法管辖区或我们管理层所在的司法管辖区，监管的范围和程度以及监管监督和监督总体上将继续增加。一般来说，未来适用的美国或外国税收法律和法规的变化，或其解释和应用可能会对我们的业务、财务状况和经营结果产生不利影响。

食品和药物管理局、美国证券交易委员会和其他政府机构的资金不足，或由于更广泛的联邦政府关门而导致这些机构的工作放缓或停摆，可能会阻碍它们雇用和保留关键领导层和其他人员的能力，阻止新产品和服务的及时开发或商业化，或者以其他方式阻止这些机构履行我们业务运营可能依赖的正常业务职能，这可能会对我们的业务产生负面影响。

FDA审查和批准新产品的能力可能受到各种因素的影响，包括政府预算和资金水平、雇用和留住关键人员以及接受用户费用支付的能力，以及法定、监管和政策变化。因此，该机构的平均审查时间近年来一直在波动。此外，政府为美国证券交易委员会和我们的业务可能依赖的其他政府机构提供的资金，包括那些为研发活动提供资金的机构，都受到政治进程的影响，而政治进程本身就是不稳定和不可预测的。

FDA和其他机构的中断还可能延长新药被必要的政府机构审查和/或批准所需的时间，这将对我们的业务产生不利影响。例如，在过去的几年里，美国

政府已经关闭了几次，某些监管机构，如食品和药物管理局和美国证券交易委员会，不得不让至关重要的食品和药物管理局、美国证券交易委员会和其他政府雇员休假，并停止关键活动。如果政府长期停摆或放缓，可能会严重影响FDA及时审查和处理我们提交的监管文件的能力，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。此外，未来政府关门可能会影响我们进入公开市场并获得必要资本的能力，以便适当地资本化和继续我们的业务。

与我们的知识产权有关的风险

如果我们不能为我们的技术或候选产品获得并执行市场排他性，我们候选产品的开发和商业化可能会受到不利影响。

在我们的行业中，创新产品的大部分商业价值通常是在它具有市场排他性的时期实现的。市场排他性既包括专利和其他知识产权保护，也包括监管排他性。在美国和其他一些国家，当市场排他性到期，产品的仿制药获得批准并投放市场时，该产品的销售额通常会出现非常大和迅速的下降。 因此，我们的成功部分取决于我们获得和维护专利和其他形式的知识产权的能力，包括商标、商业秘密和他人知识产权的许可，这些知识产权涉及我们的候选产品和平台技术、用于制造我们的候选产品的方法、患者分层方法以及使用我们的候选产品治疗患者的方法，以及保护我们的商业秘密、防止第三方侵犯我们的所有权以及在不侵犯他人所有权的情况下运营的能力。在美国和其他司法管辖区，例如在美国，根据35 U.S.C.§ 271（e）（1）（安全港）。但是，在美国和某些其他司法管辖区，当申办者提交上市许可申请时，安全港豁免终止（例如，美国的新药申请（“NDA”）。因此，随着我们的产品接近商业化，第三方可能指控专利侵权的风险可能会增加。我们可能无法及时或根本无法就候选产品或平台的某些方面申请专利或获得专利保护。我们现有的已颁发和授予的专利以及我们未来获得的任何专利可能不足以阻止他人使用我们的技术或开发竞争产品和技术。我们不保证我们的任何未决专利申请将导致已颁发或授予的专利，我们的任何已颁发或授予的专利不会在以后被发现无效或不可执行，或者任何已颁发或授予的专利将包括足够广泛的权利要求，以涵盖我们的候选产品，我们的平台技术或与之相关的任何方法，或提供有意义的保护免受我们的竞争对手的影响。此外，生物技术和制药公司的专利地位可能非常不确定，涉及复杂的法律和事实问题。只有在我们当前和未来的专有技术和候选产品被有效和可执行的专利所涵盖或作为商业秘密有效维护的情况下，我们才能保护我们的专有权利不被第三方未经授权使用。如果第三方披露或盗用我们的所有权，可能会对我们的市场地位产生重大不利影响。

在一些国家，与生物药品及其制造和使用方法的专利性有关的法律问题是复杂和不确定的。在某些国家，申请人不能保护治疗人类的方法或医疗过程。知识产权保护在世界各地各不相同，并会随着时间的推移而变化。某些司法管辖区制定了各种规则和法律，禁止颁发专利，包括医生可能对人类或任何其他动物进行治疗疾病或病症的任何方法。此外，许多国家已颁布法律和监管制度，不允许对已知化合物的使用方法进行专利保护。特别是考虑到我们的一些候选产品可能代表先前描述的寡核苷酸的立体纯版本，可能很难或不可能在相关司法管辖区获得专利保护。因此，在某些国家和司法管辖区，我们的某些候选产品可能根本无法获得专利。在某些国家和司法管辖区，只有当这些组合物是或含有新的和/或新颖的化合物时，才可以获得组合物权利要求。此外，与成分权利要求一起发布的专利（即，涵盖候选产品）不能总是强制执行以保护使用那些组合物治疗或诊断疾病或医学病症的方法。在这些国家或司法管辖区，执行专利以保护我们的候选产品或其用途可能很困难或不可能。在这种情况下，缺乏专利保护可能会对我们的业务和财务状况产生重大不利影响。

此外，鉴于新候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品、其制造或其使用的专利可能在这些候选产品获得监管批准和商业化之前或之后不久到期。因此，我们拥有和许可的专利组合可能无法为我们提供足够的权利，以排除其他人将与我们类似或相同的产品商业化。我们希望在我们正在起诉专利的国家/地区的监管机构批准后，寻求延长专利期限。这包括在美国根据1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复法》，该法案允许在专利到期后延长专利期限长达五年。但是，相关机构（包括美国FDA和其他国家的任何同等监管机构）可能不同意我们对此类扩展是否可用的评估，并可能拒绝批准我们专利的扩展，或可能批准比我们要求的更有限的扩展。如果发生这种情况，我们的竞争对手可能会采取

通过参考我们的临床和临床前数据，我们在开发和临床试验方面的投资优势，并提前推出产品。

美国专利商标局(USPTO)和各种外国政府专利机构要求在专利起诉过程中遵守一些程序、文件、费用支付和其他规定。在某些情况下，不遵守规定可能导致专利或专利申请的放弃或失效，或丧失执行专利权利要求的权利，从而导致相关司法管辖区的专利权部分或全部丧失。在这种情况下，竞争对手可能会比其他情况下更早进入市场。美国专利商标局和外国专利局在授予专利时采用的标准并不统一，各国之间可能存在很大差异，而且并不总是可以预测地适用，这要求在寻求专利保护的每个司法管辖区拥有特定于国家的专利专业知识。例如，关于生物技术和制药专利中允许的专利标的或权利要求的范围，没有全球统一的政策。因此，我们不知道未来对我们的专有产品和技术的保护程度。虽然我们将努力适当地用专利等知识产权保护我们的候选产品和平台技术，但提交和起诉专利申请以及获取、维护和保护专利的过程是耗时、昂贵、不确定的，有时甚至是不可预测的。

此外，世界各地专利局的专利法和规则的定期变化，包括美国专利商标局，可能会对我们保护我们的技术和执行我们的知识产权的能力产生重大影响。例如，2011年颁布的《美国发明法》对专利立法进行了重大修改。此外，美国最高法院近年来对几起专利案件做出了裁决，其中一些案件要么缩小了某些情况下可用的专利保护范围，要么在某些情况下削弱了专利所有者的权利。2013年，美国最高法院在联谊会 分子病理学诉Myriad Genetics公司排除具有与在自然界中发现的且未经修饰的序列相同的所述核苷酸序列的核酸的权利要求。我们目前还不知道这一决定会对我们的专利或专利申请产生直接影响，因为我们正在开发含有我们认为在自然界中找不到的修饰的寡核苷酸。然而，我们不能保证对本决定或后续裁决的解释不会对我们的专利或专利申请产生不利影响。除了关于我们未来获得专利的能力的不确定性增加之外，这种事件的结合也造成了关于一旦获得专利的价值的不确定性。根据美国国会、联邦法院和USPTO以及世界各地类似机构的决定，管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，从而削弱我们获得新专利或实施我们现有专利和未来可能获得的专利的能力。例如，2012年，欧洲国家和欧洲议会同意了一项立法方案，将在欧盟建立一个统一的专利保护制度；这一制度的一些方面从2023年开始在至少一些欧洲国家实施。拟议的单一专利保护制度对欧洲专利的影响目前尚不清楚。

一旦授予，专利可以继续接受反对、干扰、重新审查、授权后审查、各方间在准予或授予之后的一段时间内，在法院或专利局或类似程序中提起审查、废止或派生诉讼，在此期间第三方可对此类初始授予提出异议。在这种可能会持续很长一段时间的诉讼过程中，专利权人可能被迫限制所攻击的允许或准予权利要求的范围，或者可能完全失去允许或准予的权利要求。此外，不能保证：

我们从第三方所有者或被许可人那里授权专利权。如果这些所有者或被许可人没有适当或成功地获得、维护或强制执行该等许可所依据的专利，或者如果他们保留或许可他人任何相竞争的权利，我们的竞争地位和业务前景可能会受到不利影响。

我们从第三方获得专利权许可，我们可能会不时使用这些专利权来保护我们的技术和程序的某些方面。我们可能会在未来许可更多的第三方知识产权。就我们在我们的平台和程序中使用并最终依赖许可内技术的程度而言，我们的成功在一定程度上将取决于我们的许可方获得、维护和执行这些许可内技术的专利保护的能力。我们的许可人可能不会成功起诉授权给我们的专利申请。即使颁发或授予专利，我们的许可人也可能无法维护这些专利，可能决定不对侵犯这些专利的其他公司提起诉讼，或者可能会比我们提起诉讼的力度要小。此外，我们可能不会获得独家权利，这将允许第三方开发竞争产品。如果没有对我们许可的知识产权的保护或独家权利，其他公司可能会提供基本上相同的产品供销售，这可能会对我们的竞争业务地位产生不利影响，并损害我们的业务前景。此外，我们可能会将我们在第三方许可下的权利再授权给当前或未来的合作伙伴或任何未来的战略合作伙伴。这些再授权权的任何减损都可能导致我们可能签订的任何未来合作协议下的收入减少，或者导致我们的一个或多个当前或未来的合作伙伴或任何未来的战略合作伙伴终止协议。

其他公司或组织可能会挑战我们或我们许可方的专利权，或可能主张阻止我们开发和商业化产品的专利权。

核酸治疗是一个相对较新的科学领域，其商业开发已经导致了许多不同的专利和专利申请，这些组织和个人寻求在该领域获得专利保护。我们已经获得了这一领域的专利授权和颁发。我们拥有或许可的美国和世界各地关键市场的已发布专利和未决专利申请要求与寡核苷酸和/或我们的平台的发现、开发、制造和/或商业化相关的某些方法、成分和过程。

随着寡核苷酸领域的成熟，世界各地的国家专利局正在处理专利申请。关于哪些专利将颁发，以及如果他们颁发了专利，何时颁发，授予谁，以及要求什么，都存在不确定性。很可能会在法院进行重大诉讼，并在与寡核苷酸领域的专利权有关的各个专利局进行其他诉讼，如干扰、复审和反对诉讼。在许多情况下，对我们或我们的对手都存在上诉或反对的可能性，可能需要数年时间才能在某些司法管辖区对这些专利做出不可上诉的最终裁决。这些诉讼和其他诉讼的时间和结果是不确定的，可能会对我们的业务产生不利影响，特别是如果我们未能成功地捍卫我们未决和已发布的专利权利要求的专利性和范围，或者如果第三方成功地获得了涵盖我们任何候选产品或我们平台的权利要求。此外，第三方可能会试图使我们的知识产权无效。即使我们的权利没有受到直接挑战、无效或规避，纠纷也可能导致我们的知识产权被削弱。我们对第三方挑战、无效、规避或削弱我们知识产权的任何企图的辩护对我们来说可能代价高昂，可能需要我们管理层投入大量时间和精力，并可能对我们的业务和我们在寡核苷酸领域成功竞争的能力产生不利影响。

我们可能无法在世界各地保护我们的知识产权。

在美国和世界范围内获得一项涵盖我们技术的有效且可强制执行的已颁发或授权专利可能成本极高。在我们没有获得专利保护的司法管辖区，竞争对手可能利用我们的技术开发自己的产品，进一步可能向我们拥有专利保护、但与美国相比更难执行专利的地区出口侵权产品。某些国家的法律制度，特别是某些发展中国家的法律制度，使专利难以执行，这些国家可能不承认其他类型的知识产权保护，特别是与生物制药有关的知识产权保护。这可能会使我们很难在某些司法管辖区防止侵犯我们的专利或销售竞争产品，通常侵犯我们的专有权。在外国司法管辖区强制执行我们的专利权的诉讼程序可能会导致巨额成本，并将我们的努力和注意力从我们业务的其他方面转移出去。

我们通常首先向美国专利商标局提交临时专利申请(优先权申请)。专利合作条约(“PCT”)申请通常在优先权申请后12个月内提交。可申请区域和/或国家专利申请

在美国境外，基于PCT申请或作为直接申请，在某些情况下声称优先于先前的美国或PCT申请。我们的一些案件已经在多个司法管辖区提起诉讼，包括主要的市场司法管辖区。在美国，我们也通常通过PCT申请进入国家阶段。到目前为止，我们还没有在所有可能提供专利保护的国家和地区司法管辖区申请专利保护。此外，我们可能会决定在授予之前放弃国家和地区的专利申请。最后，每项国家或区域专利的授予程序是一项独立的程序，这可能导致在某些法域中，申请可能被有关登记当局拒绝，而由其他法域批准。同样常见的是，根据国家的不同，可能会对同一产品或技术授予不同范围的专利保护。

一些司法管辖区的法律对知识产权的保护程度不如美国法律，许多公司在这些司法管辖区保护和捍卫这类权利时遇到了重大困难。如果我们或我们的许可人在保护知识产权方面遇到困难，或因其他原因无法有效保护对我们在这些司法管辖区的业务至关重要的知识产权，这些权利的价值可能会降低，我们可能会面临来自这些司法管辖区其他人的额外竞争。许多国家都有强制许可法，根据这些法律，专利所有者可能会被迫向第三方授予许可，从而允许竞争对手制造和销售他们自己版本的我们的产品，从而减少我们的销售额。此外，许多国家不允许专利强制执行，或限制专利对政府机构或政府承包商的强制执行。在这些国家，专利所有人的补救措施可能有限，这可能会大幅降低此类专利的价值。如果我们或我们的任何许可人、协作者、现在或未来的合作伙伴被迫向第三方授予与我们业务相关的任何专利的许可，我们在相关司法管辖区的竞争地位可能会受到损害，我们的业务和运营结果可能会受到不利影响。

可专利性的要求在某些国家可能有所不同。例如，与其他司法管辖区相比，一些司法管辖区对可专利性的要求可能更高，并可能特别要求对所声称的药物的医疗用途进行详细说明。与美国不同的是，在一些司法管辖区，药物的监管批准与其专利状态之间没有联系。此外，仿制药或生物相似药品制造商或其他竞争对手可能会对我们或我们的许可人或合作者的专利的范围、有效性或可执行性提出质疑，要求我们或我们的许可人或合作者进行复杂、漫长和昂贵的诉讼或其他诉讼。仿制药或生物相似药物制造商可能会开发、寻求批准并推出我们产品的仿制药版本。因此，我们以及我们的许可人和合作者在世界各地执行知识产权的努力可能不足以从我们拥有或许可的知识产权中获得显著的商业优势。

我们或我们的许可人、合作者或任何未来的战略合作伙伴可能会受到第三方索赔或诉讼，指控侵犯专利或其他专有权利或试图使专利或其他专有权利无效，我们可能需要诉诸诉讼来保护或强制执行我们的专利或其他专有权利，所有这些都可能是昂贵和耗时的，或者推迟或阻止我们候选产品的开发和商业化，或者将我们的专利和其他专有权利置于危险之中。

我们或我们的许可方、合作者或任何未来的战略合作伙伴可能会因侵犯或挪用专利或其他专有权而受到第三方索赔。根据我们的许可或合作协议，我们通常有义务赔偿我们的许可人或合作者因我们侵犯知识产权而造成的损害，并使其不受损害。如果我们或我们的许可方、合作者或任何未来的战略合作伙伴被发现侵犯了第三方专利或其他知识产权，如果我们被发现故意侵权，我们可能被要求支付损害赔偿金，可能包括三倍的损害赔偿金。此外，我们或我们的许可方、协作者或任何未来的战略合作伙伴可能会选择寻求或被要求寻求第三方的许可，而这些许可可能无法以可接受的条款提供，如果根本没有的话。即使可以以可接受的条款获得许可，这些权利也可能是非排他性的，这可能会使我们的竞争对手获得向我们许可的相同技术或知识产权。如果我们未能获得所需的许可，我们或我们的合作者或任何未来的合作者可能无法基于我们的技术有效地销售候选产品，这可能会限制我们创造收入或实现盈利的能力，并可能阻止我们产生足够的收入来维持我们的运营。此外，我们可能会发现有必要提出索赔或提起诉讼，以保护或执行我们的专利或其他知识产权。我们为任何与专利或其他专有权有关的诉讼或其他程序辩护或提起诉讼的成本可能是巨大的，即使解决了对我们有利的问题，诉讼也会转移我们管理层的注意力。我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承受复杂专利诉讼的费用，因为他们拥有更多的资源。专利诉讼或其他诉讼的发起和继续带来的不确定性可能会推迟我们的研发努力，并限制我们继续运营的能力。

如果我们对第三方提起法律诉讼，以强制执行涵盖我们的产品或技术的专利，被告可以反诉我们的专利无效或不可强制执行。在美国的专利诉讼中，被告声称无效或不可执行的反诉很常见。质疑有效性的理由可能是据称未能满足几项法定要求中的任何一项，例如，缺乏新颖性、缺乏书面披露、明显或未实施。不可执行性主张的理由可能是，与专利起诉有关的人在起诉期间向美国专利商标局隐瞒了相关信息，或做出了误导性声明。在法律指控之后的结果

在专利诉讼期间的无效和不可执行的风险是不可预测的。例如，关于有效性问题，我们不能确定没有无效的先前技术，而我们和专利审查员在起诉期间并不知道这一点。如果被告在无效或不可强制执行的法律主张上获胜，我们将失去对我们的一个或多个产品或我们平台技术的某些方面的专利保护的至少部分，甚至全部。这种专利保护的丧失可能会对我们的业务产生负面影响。如果竞争对手在没有合法侵犯我们的专利或其他知识产权的情况下围绕我们受保护的技术进行设计，专利和其他知识产权也无法保护我们的技术。

第三方的知识产权可能会对我们将我们的候选产品商业化的能力产生不利影响，我们可能需要提起诉讼或从第三方获得许可，以开发或营销我们的候选产品。这样的诉讼或许可证可能代价高昂，或者无法以商业合理的条款获得。

由于寡核苷酸知识产权格局仍在发展，我们的候选产品尚未实现商业化，因此很难对我们的运营自由进行最终评估。有许多公司正在申请专利，并针对寡核苷酸的某些方面颁发了专利。我们知道寡核苷酸治疗领域的第三方竞争对手，他们的专利申请和/或颁发的专利可能包括针对目标和/或与我们的一些计划相关的产品的权利要求。在我们将我们的产品商业化时，这些第三方专利组合可能包括已发布的专利声明，涵盖我们的产品或其生产或使用的关键特征。如果颁发给第三方或其他第三方知识产权的专利涵盖或可能被指控涵盖我们的产品或其元素，或与我们的发展计划相关的制造或使用方法，我们的竞争地位可能会受到影响。在这种情况下，我们可能无法开发或商业化候选产品，除非我们成功地提起诉讼，使相关的第三方知识产权无效或无效，或与知识产权持有人达成许可协议(如果有商业上合理的条款)。

我们也有可能未能确定相关的第三方专利或申请。例如，在2000年11月29日之前提交的美国申请，以及在该日期之后提交的某些美国申请，在专利颁发之前将不会在美国境外提交，但仍将保密。美国和其他地方的专利申请是在要求优先权的最早申请日之后大约18个月公布的，这种最早申请日通常被称为优先权日期。因此，涉及我们产品或平台技术的专利申请可能在我们不知情的情况下被其他人提交。此外，在某些限制的限制下，已经发布的未决专利申请可以在以后进行修改，以涵盖我们的平台技术、我们的产品或我们产品的使用。第三方知识产权持有者也可以积极向我们提出侵权索赔。我们不能保证我们能够成功解决或以其他方式解决此类侵权索赔。如果我们不能以我们可以接受的条款成功解决未来的索赔，我们可能被要求进行或继续代价高昂、不可预测和耗时的诉讼，并可能被阻止或在营销我们的产品方面遇到重大延误。如果我们在任何此类纠纷中失败，除了被迫支付损害赔偿金外，我们还可能被暂时或永久禁止将我们的任何被认为侵权的候选产品商业化。如果可能的话，我们还可能被迫重新设计候选产品，这样我们就不再侵犯第三方的知识产权。任何这些事件，即使我们最终获胜，也可能需要我们转移大量的财务和管理资源，否则我们将能够投入到我们的业务中。

如果我们未能履行我们在任何许可、合作或其他协议下的义务，我们可能被要求支付损害赔偿金，并可能失去开发和保护我们的候选产品所必需的知识产权，或者我们可能失去授予再许可的某些权利。

有许多已颁发的专利和/或未决的专利申请要求我们可能想要或需要应用于我们的候选产品的寡核苷酸组成、化学和/或修饰方面的权利。还有许多已颁发的专利和/或未决的专利申请声称靶向基因或部分基因可能与我们希望开发的寡核苷酸相关。我们知道，寡核苷酸治疗领域的第三方竞争对手的专利申请和/或颁发的专利可能包括针对与我们的一些开发计划相关的目标和/或候选产品的权利要求。这些第三方专利组合可能包括已发布的专利声明，涵盖我们的候选产品或其生产或使用的关键功能。因此，有可能一个或多个组织将持有我们需要或希望获得许可的专利权。如果这些组织拒绝以合理的条款向我们授予此类专利权的许可，或者根本拒绝，我们可能无法销售这些专利所涵盖的产品或进行研究和开发或其他活动。

我们的技术许可和我们未来签订的任何许可可能会将各种开发、商业化、资金、里程碑、使用费、勤勉、再许可、保险、专利起诉和强制执行和/或其他义务强加给我们。如果我们违反这些强制义务中的任何一项，或以未经授权的方式使用许可给我们的知识产权，我们可能被要求支付损害赔偿金，许可方可能有权终止许可，这可能导致我们无法开发、制造和销售许可技术涵盖的产品，或使竞争对手能够获得许可技术。此外，我们的许可人可能拥有或控制未经许可给我们的知识产权，因此，我们可能会受到

声称我们正在侵犯或以其他方式侵犯许可方的权利，无论其是非曲直。此外，虽然我们目前不能确定我们将被要求为未来产品的销售支付多少版税义务，但金额可能很大。我们未来的版税义务的金额将取决于我们在成功开发和商业化的产品中使用的技术和知识产权(如果有的话)。因此，即使我们成功地开发了产品并将其商业化，我们也可能无法实现或保持盈利。

如果我们不能保护我们的商业秘密的机密性，我们的商业和竞争地位将受到损害。

除了为我们的候选产品的某些方面寻求专利保护外，我们还认为商业秘密，包括机密和非专利的技术诀窍、改进和技术创新对于保持我们的竞争地位非常重要。我们保护商业秘密以及机密和非专利的专有技术、改进和技术创新，部分是通过与有权获得此类知识的各方签订保密和保密协议，例如我们的员工、公司合作者、外部科学合作者、CRO、合同制造商、顾问、顾问和其他第三方。我们还与我们的员工和顾问签订保密和发明或专利转让协议，要求他们保密并将他们的发明转让给我们。尽管做出了这些努力，但任何一方都可能违反协议，泄露我们的专有信息，包括我们的商业秘密，而我们可能无法获得足够的补救措施。强制执行一方非法披露或挪用商业秘密的主张是困难、昂贵和耗时的，结果是不可预测的。此外，美国的一些法院和某些外国司法管辖区不太愿意或不愿意保护商业秘密。如果我们的任何商业秘密是由竞争对手合法获取或独立开发的，我们将无权阻止他们使用该技术或信息与我们竞争。如果我们的任何商业秘密被泄露给竞争对手或由竞争对手独立开发，我们的竞争地位将受到损害。

我们可能会受到指控，称我们或我们的员工或顾问错误地使用或披露了我们员工或顾问的前雇主或其客户的所谓商业机密。这些索赔的辩护成本可能很高，如果我们不这样做，我们可能会被要求支付金钱损害赔偿，并可能失去宝贵的知识产权或人员。

我们的许多员工以前受雇于大学或生物技术或制药公司，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。尽管目前没有针对我们的索赔待决，但我们可能会受到这些员工或我们无意或以其他方式使用或泄露其前雇主的商业秘密或其他专有信息的索赔。可能有必要提起诉讼来抗辩这些指控。如果我们不能为此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员。失去关键研究人员或他们的工作产品可能会阻碍我们将候选产品商业化的能力，或者阻止我们将产品商业化，这可能会严重损害我们的业务。即使我们成功地对这些索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层的注意力。

如果我们的商标和商号没有得到充分的保护，那么我们可能无法在我们感兴趣的市场上建立起知名度，我们的业务可能会受到不利影响。

我们的商标或商号可能会被侵犯、挑战、无效、规避、削弱或宣布为通用商标，或被确定为侵犯了其他商标。我们可能无法保护我们对这些商标和商品名称的权利，或者可能被迫停止使用这些名称，我们需要这些名称才能在我们感兴趣的市场中获得潜在合作伙伴或客户的名称认可。如果我们不能根据我们的商标和商号建立名称认可，我们可能无法有效竞争，我们的业务可能会受到不利影响。

与我们是新加坡公司有关的风险

我们是一家新加坡注册公司，根据美国联邦证券法，可能很难执行美国法院针对我们、我们的董事或我们在新加坡的管理人员承担民事责任的判决。

我们是根据新加坡共和国的法律注册成立的，我们的某些董事是美国以外的居民。此外，我们合并资产的很大一部分位于美国以外。虽然我们是在美国境外注册成立的，但我们已同意通过我们为此目的指定的代理人在美国接受法律程序文件的送达。然而，由于我们拥有的大多数合并资产位于美国以外，在美国获得的任何对我们不利的判决可能在美国境内不能执行。

美国和新加坡之间没有条约规定相互承认和执行民事和商事判决，因此，美国任何联邦或州法院根据民事责任支付款项的最终判决，无论是否完全基于联邦证券法，都不会自动在新加坡强制执行。美国法院的判决是否以民事责任为基础存在不确定性

美国联邦证券法的规定将在新加坡得到承认或执行。此外，我们股票的账簿权益持有人将被要求成为我们股东名册中反映的登记股东，以便有资格提起股东诉讼，如果成功，将在新加坡法院执行针对我们、我们的董事或我们的高管的外国判决。成为登记持有人的行政程序可能导致延误，有损于任何法律程序或执法行动。因此，投资者可能很难对我们、我们的董事或我们在新加坡的高级职员执行在美国获得的判决，这些判决是基于美国联邦证券法的民事责任条款。

我们是在新加坡注册成立的，我们的股东在保护自己的利益方面可能比作为在美国注册的公司的股东更难。

我们的公司事务受我们的宪法和管理在新加坡注册的公司的法律管辖。根据新加坡法律，我们股东的权利和我们董事会成员的责任不同于适用于在美国注册的公司的权利和责任。例如，与特拉华州注册公司的控股股东相比，新加坡公司的主要股东对少数股东不负有受托责任。与在美国注册成立的公司的股东相比，我们的公众股东在保护与我们的管理层、董事会成员或主要股东采取的行动有关的利益方面可能会遇到更大的困难。

此外，根据新加坡法律，只有在我们的股东名册上登记为股东的人才被承认为我们公司的股东。只有注册股东才有法律地位对我们提起股东诉讼或以其他方式寻求加强他们作为股东的权利。未在本公司股东名册上明确登记为股东的本公司股份投资者(例如，该等股东透过存托信托公司间接持有股份)须在本公司股东名册上登记为股东，以便对本公司、本公司董事或本公司行政人员提起或执行任何与股东权利有关的法律诉讼或索偿。持有我们股票账面权益的人可以通过将他们在我们股票中的账面权益交换为经证明的股票并在我们的股东名册上登记，从而成为登记股东。这种程序可能导致行政拖延，这可能有损于任何法律程序或执法行动。

我们受制于新加坡的法律，新加坡的法律在某些实质性方面与美国的法律不同。

作为一家根据新加坡共和国法律注册成立的公司，我们必须遵守新加坡的法律，其中某些法律可以在域外适用，以及我们的宪法。特别是，我们必须遵守新加坡2001年证券及期货法令(“SFA”)的某些条款，该条款禁止某些形式的市场行为和要求披露某些信息，并就任何违反该等条款的行为对公司、董事和高级管理人员施加刑事和民事处罚。吾等须遵守新加坡收购及合并守则(“新加坡收购守则”)，该守则除其他事项外，订明在实际控制权改变时须提出全面收购的若干情况，并进一步指明自愿及强制性全面收购的方式及价格。

违反第34条即为刑事犯罪，可处S 5,000美元以下罚金或2年以下有期徒刑，或两者兼处。有些情况下，我们在新加坡以外的地方进行了备案，未来可能需要我们在没有事先获得书记官长书面授权的情况下进行此类备案。我们已将这类申请通知书记官长，并自那以后采取措施满足第34条的要求。到目前为止，司法常务官已经提出了一些被考虑的罪行的综合证据，每一起被考虑的案件向S支付50至150美元。根据新加坡法律，书记官长有权酌情在S支付一笔高达2,000美元的款项后提出对此类罪行的复合指控，或对受上述其他处罚的罪行提出起诉。根据注册处最新决定中的请求，我们已向新加坡知识产权局提交了多个专利家族的约140项专利申请，其中大部分与以前报告的申请有关。根据IPO目前对第34条的解释，IPO可能会考虑提交部分或全部此类申请，以违反第34条的要求，我们正在等待IPO对这些申请的决定。我们不能向您保证，注册官将对违反第34条的任何此类行为提出复合要约，或对复合提出的任何要约的金额将与以前的复合要约类似。

新加坡和美国的法律在某些重要方面有所不同。根据新加坡法律(包括新加坡1967年公司法(“新加坡公司法”))，我们股东的权利以及我们董事和高级管理人员的义务在实质方面与适用于特拉华州注册的公司的权利和义务不同，我们的股东在保护他们的利益方面可能会有更大的困难，也不太清楚

与在特拉华州注册成立的公司相比，管理层、我们的董事会成员或我们的关联股东都不适用。

新加坡法律的适用，特别是《新加坡公司法》，在某些情况下，可能对我们和我们的股东、董事和高级管理人员施加比在特拉华州注册的公司更多的限制。例如，《新加坡公司法》要求董事以合理程度的勤勉行事，并在某些情况下，对具体违反特定法定要求或禁令的行为规定刑事责任。此外，根据新加坡公司法的规定，持有在股东大会上有投票权的已缴足股份总数10%或以上的股东可能需要我们的董事召开股东特别大会。如本公司董事在收到该要求后21天内未能遵从要求，原提出要求的股东或由原提出要求的股东所代表的任何持有超过50%投票权的股东可召开会议，吾等将对该等提出要求的股东所产生的合理开支负责。新加坡公司法还要求我们从我们支付给该等不遵守规定的董事的费用或其他报酬中扣除相应的金额。

我们受新加坡收购守则的约束，该守则要求获得我们30%或更多有表决权股份的人对我们所有有表决权股份进行收购要约。这可能会阻碍、推迟或阻止合并或收购，并限制我们普通股的市场价格。

我们受新加坡收购法规的约束。《新加坡收购守则》包含的条款可能会推迟、阻止或阻止未来对我们公司的收购或控制权变更，并限制我们普通股的市场价格，只要我们仍然是一家拥有50多名股东、有形资产净额在S 500万(新加坡元)或以上的上市公司。例如，根据《新加坡收购守则》，任何人，不论是否通过一段时间内的一系列交易，单独或与与其一致行动的各方一起获得我们30%或以上的有表决权股份，或如果该人单独或与与其一致行动的各方一起持有我们30%至50%(包括这两个部分)的有表决权股份，并且如果该人(或与其一致行动的各方)在任何六个月期间获得相当于我们有表决权股份1%以上的额外有表决权股份，则除非获得新加坡证券业委员会的同意，否则必须：根据新加坡收购守则，延长对我们剩余有表决权股份的收购要约。因此，任何寻求收购我们公司大量股份的投资者可能会被阻止这样做，如果结果是该投资者被要求对我们所有有投票权的股票进行收购要约。

这些条款可能会阻止潜在投资者收购我们公司的股份或进行重大投资，并可能严重阻碍我们的股东从有效控制权的变更中受益的能力，因此可能对我们普通股的市场价格以及从潜在的控制权变更中实现任何好处的能力产生不利影响。

在一段有限的时间内，我们的董事拥有一般权力，可按本公司董事会全权酌情决定的条款及条件，以及为该等目的配发及发行新普通股。

根据新加坡法律，我们只能在股东大会上事先获得我们股东的批准后才能配发和发行新股。在我们最近的年度股东大会上，我们的股东向我们的董事提供了一般授权，在新加坡公司法和我们的章程的规定下，配发和发行任何数量的新普通股和/或提出或授予要约、协议、期权或其他工具(包括根据我们不时生效的基于股权的激励计划和协议授予奖励或期权)，可能或将需要分配和发行普通股(统称为“工具”)；除非吾等在股东大会上撤销或更改该授权，否则该授权将继续有效，直至(I)吾等下一届股东周年大会结束或(Ii)法律规定须举行下一届股东周年大会的期限届满为止。在新加坡公司法及本公司章程一般规定的规限下，本公司股东赋予董事配发及发行普通股及/或制造或授出票据的一般权力，可由本公司董事按彼等全权酌情决定认为合适的条款及条件、目的及代价，以及彼等认为适合施加的权利或限制以及本公司章程所载的条款及条件行使。任何额外发行新普通股及/或本公司董事授予票据可能会稀释本公司股东于本公司普通股的权益及/或对本公司普通股的市价造成不利影响。

我们可能是或将成为被动的外国投资公司，这可能会给美国持有者带来不利的美国联邦所得税后果。

管理被动型外国投资公司(“PFIC”)的规则可能会对美国联邦所得税产生不利影响。确定纳税年度的私人资本投资公司地位的标准取决于某些类别的资产的相对价值和某些种类的收入的相对金额。我们是否为私人投资公司的决定，必须在每个课税年度结束后每年作出，视乎特定的事实和情况(例如我们的资产估值，包括商誉和其他无形资产)而定，并可能受到适用私人投资公司规则的影响，这些规则可能会有不同的解释。集市

我们资产的市值预计将与(A)我们普通股的市场价格和(B)我们的收入和资产的构成有关，这将受到我们如何以及以多快的速度使用在任何融资交易中筹集的任何现金的影响。此外，就未来几年而言，我们赚取我们目前视为非被动收入的特定类型收入的能力是不确定的。基于我们的总收入、我们的资产平均价值(包括商誉)和我们活跃业务的性质，我们预计在截至2023年12月31日的纳税年度内，我们不会被视为美国联邦所得税用途的PFIC。由于我们的资产价值将在一定程度上取决于我们普通股的市场价格，而普通股的市场价格可能会大幅波动，因此不能保证在截至2024年12月31日的本纳税年度或未来任何纳税年度，我们的资产价值不会被视为PFIC。

如果我们是PFIC，美国持有者(定义如下)将受到不利的美国联邦所得税后果的影响，例如没有资格享受资本利得或实际或被视为股息的任何优惠税率，某些被视为递延的税项的利息费用，以及美国联邦所得税法律法规规定的额外报告要求。在某些情况下，美国持有者可以通过提交选举将PFIC视为合格的选举基金(“QEF”)来减轻PFIC规则的不利税收后果，或者，如果PFIC的股票根据PFIC规则的目的是“可销售的股票”，则可以通过对PFIC的股票进行按市值计价的选择。如果美国持有者对其普通股进行按市值计价的选择，美国持有者必须每年在其美国联邦应税收入中计入反映其普通股价值年底增长的金额。在本讨论中，“美国持有者”是指为美国联邦所得税目的而持有普通股的实益所有人：(I)是美国公民或居民的个人；(Ii)在美国、其任何州或哥伦比亚特区的法律或根据其法律成立或组织的公司(或其他按美国联邦所得税目的征税的实体)；(Iii)其收入不论其来源如何均须缴纳美国联邦所得税的遗产；或(Iv)信托(A)如果美国境内的法院可以对其管理行使主要监督，并且一名或多名美国人有权控制该信托的所有重大决定，或(B)1996年8月20日存在并根据适用的财政部法规有效地选择继续被视为国内信托的信托。

投资者应就适用于普通股的PFIC规则的所有方面咨询他们自己的税务顾问。

新加坡的税收可能与其他司法管辖区的税法不同。

潜在投资者应就购买、拥有和处置我们的股票的总体税收后果咨询他们的税务顾问。新加坡税法可能与包括美国在内的其他司法管辖区的税法不同。

我们可能会受到意想不到的税务负担的影响。

我们是根据新加坡法律注册成立的。根据新加坡税法，自2024年1月1日起，除某些例外情况外，没有足够经济实体并属于相关实体集团的实体出售或处置位于新加坡境外的任何动产或不动产，以及在新加坡从新加坡以外收到的收益，均被视为应课税收入。

由于我们的活动和业务，我们在某些司法管辖区也要缴纳所得税、预扣税或其他税，任何此类司法管辖区的税务机关也可能声称我们要缴纳的税款比我们目前预期的要高。

新加坡和非新加坡的任何此类纳税义务都可能对我们的经营业绩产生重大不利影响。

税务机关可能会对我们子公司之间的收入分配和扣除提出质疑，这可能会增加我们的整体纳税负担。

我们在新加坡成立，目前在美国、日本、英国和爱尔兰都有子公司。随着我们业务的增长，我们通过我们在不同司法管辖区的子公司进行并预计将继续进行更多的业务。如果两个或两个以上的关联公司位于不同的司法管辖区，每个国家的税法或条例通常会要求这些关联公司之间的交易条款与不相关公司之间的交易条款保持一致，并且通常必须保存适当的文件以支持转让价格。我们坚持我们的转让定价政策符合适用的转让定价法律，但我们的转让定价程序对适用的税务机关没有约束力。

如果税务机关成功挑战我们的转让定价，我们的整体纳税义务可能会增加，这可能会对我们的财务状况、经营业绩和现金流产生不利影响。此外，我们运营的司法管辖区的税法受到不同的解释。税务机关可能会挑战我们的税务立场，如果成功，这种挑战可能会增加我们的整体纳税负担。此外，我们运营所在司法管辖区的税法可能会发生变化。我们无法预测这些潜在变化的时间或内容，这些变化可能会增加我们的整体税务负担，这可能会对我们的财务状况、经营业绩和现金流产生不利影响。

我们的财务业绩反映了某些税收抵免的影响和英国境内某些税收制度的运作。英国的法律将限制我们未来可能会影响我们的财务状况、运营结果和现金流的可申请应付税收抵免的金额。

作为一家开展广泛研发活动的公司，我们受益于英国针对中小型公司的研发税收抵免制度，根据该制度，我们在英国的子公司能够退还因其研发活动而产生的贸易损失，以获得2023年3月31日或之前发生的符合条件的员工和消耗品研发支出的最高33.4%的应付税收抵免，一般情况下，2023年4月1日或之后发生的此类支出的最高18.6%。2023年3月31日或之前发生的由无关第三方提供的工作人员的支出有资格获得高达21.7%的现金回扣，2023年4月1日或之后发生的此类支出一般可获得高达12.1%的现金回扣。

由于影响英国中小企业研发税收抵免制度的英国法律的变化，我们从2022年1月1日起因研发活动产生的贸易损失退还而获得应付税收抵免的能力将被限制为相当于我们的“现收现付”和英国国家保险税收义务的三倍的金额，不包括我们在此类限制下的资格。

此外，如果我们的收入或营业额连续第二年超过1亿欧元，我们未来可能无法继续为中小企业制度下的研发税收抵免申请英国税收抵免。在这种情况下，我们将不再有资格成为中小型企业Se.

最近提出的英国立法将合并中小企业制度和研发支出抵免(RDEC)制度，这两个制度一般适用于大公司。这项立法通常会对符合条件的研发支出适用20%的税率。立法草案还包括对其他规则和符合条件的支出类型的修改，例如分包和海外成本的处理。我们目前正在评估立法草案对我们未来税收抵免申请的影响。

与我们普通股相关的风险

我们普通股的公开市场可能没有足够的流动性，我们的股东无法迅速或以市价出售他们的普通股，或者根本不能。

我们的普通股目前在纳斯达克全球市场挂牌交易。不能保证我们股票的交易市场将会或继续活跃。我们的股东可能无法迅速或以市价出售他们的普通股，甚至根本不能。我们的行政人员、我们的董事及他们各自的联营公司，以及我们的其他主要股东实益拥有我们的大部分已发行普通股，因此，我们普通股的流动资金有限。由于我们普通股的流动性有限，相对较小的订单可能会对我们股票的交易价格产生不成比例的影响。此外，我们普通股的有限流动资金也可能削弱我们通过发行普通股筹集资本的能力，并可能削弱我们以普通股为代价达成战略合作伙伴关系或收购公司或产品的能力。

我们普通股的市场价格可能会大幅波动，我们的股东可能会损失部分或全部投资。

我们普通股的市场价格可能会继续高度波动，包括应对我们无法控制的因素。股票市场总体上经历了极端的价格和成交量波动。特别是，制药和生物技术公司证券的市场价格波动极大，波动往往与这些公司的经营业绩无关或不成比例。这些广泛和特定行业的市场波动可能导致我们普通股价格的极端波动，无论我们的经营业绩如何，并可能导致我们的股东失去对我们的部分或全部投资。

作为2022年6月融资的一部分，我们发行了预融资权证，这可能会对我们的股东造成额外的稀释。

2022年6月，我们完成了一次包销发行，发行和出售了25,464,483股普通股，并向RA Capital Management L.P.发行了预融资权证(“预融资权证”)，以每股0.0001美元的行使价购买最多7,093,656股普通股，以代替额外的普通股。预先出资认股权证包含一项所谓的“阻止”条款，规定只有在收到股东批准，或该项行使不会导致持有人(连同其联营公司)实益拥有的普通股总数或总证券投票权分别超过紧接行使后已发行普通股或总证券数目的19.99%时，方可行使该等认股权证。在行使上述预付资金认股权证的范围内，将增发普通股，此类发行将稀释现有股东，并增加有资格在公开市场回售的股份数量。

我们的主要股东和管理层拥有我们相当大比例的普通股，并将能够对有待股东批准的事项施加重大控制。

根据我们截至2023年12月31日公开获得的信息，我们的高管、我们的董事及其各自的关联公司以及我们的其他重要股东实益拥有我们相当大一部分已发行普通股。因此，这些股东如果共同行动，将继续对需要股东批准的公司行动的结果产生重大影响，包括选举董事、任何合并、合并或出售我们所有或几乎所有资产以及任何其他重大公司交易。这些股东的利益可能与我们其他股东的利益不同，甚至可能与之冲突。例如，这些股东可能推迟或阻止我们公司的控制权变更，即使这种控制权变更将使我们的其他股东受益，这可能会剥夺股东在出售我们的公司或我们的资产时获得普通股溢价的机会，并可能影响我们普通股的现行市场价格。由于投资者认为可能存在或出现利益冲突，股权的显著集中可能会对我们普通股的交易价格产生不利影响。

作为一家上市公司，我们的运营成本很高，我们的管理层需要投入大量时间在合规倡议上。

作为一家上市公司，我们招致了巨额的法律、会计和其他费用。我们须遵守《交易所法案》、2002年《萨班斯-奥克斯利法案》(以下简称《萨班斯-奥克斯利法案》)和《多德-弗兰克华尔街改革与保护法》的报告和其他要求，以及美国证券交易委员会和纳斯达克随后通过的规则。这些规则和规定要求我们提交关于我们的业务和财务状况的年度、季度和当前报告，并建立和保持有效的披露、财务控制和公司治理做法。我们预计，遵守这些规则和条例将继续导致巨大的法律和财务合规成本，并将使一些活动更加耗时和昂贵。我们的管理层和其他人员在这些合规要求上投入了大量时间。

如果我们未能保持适当和有效的内部控制，我们编制准确和及时财务报表的能力可能会受到损害，这可能会损害我们的经营业绩、我们的业务运营能力和投资者对我们的看法。

我们必须遵守萨班斯-奥克斯利法案的第404条。萨班斯-奥克斯利法案第404条要求上市公司对财务报告保持有效的内部控制。特别是，我们必须对我们的财务报告内部控制进行系统和流程评估和测试，以使管理层能够报告我们财务报告内部控制的有效性。确保我们有足够的内部财务和会计控制和程序，以便我们能够及时编制准确的财务报表，这是一项昂贵和耗时的工作，经常受到评估。如果我们未能保持内部控制的有效性，或未能及时遵守萨班斯-奥克斯利法案的要求，或者如果我们发现财务报告的内部控制存在被认为是重大弱点的缺陷，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。我们可能会对投资者对我们财务报告的准确性和完整性失去信心，这可能会对我们的普通股价格产生不利影响，我们可能会受到纳斯达克、美国证券交易委员会或其他监管机构的制裁或调查，这将需要额外的财务和管理资源。此外，如果我们遵守新的或更改的法律、法规和标准的努力由于与实践相关的含糊不清而与监管机构的预期活动不同，监管机构可能会对我们提起法律诉讼，我们的业务可能会受到损害。

我们在编制合并财务报表时所作的估计和判断，或我们所依赖的假设，可能被证明是不准确的。

我们的综合财务报表是根据美国公认的会计原则(“美国公认会计原则”)编制的。在编制这些合并财务报表时，我们需要作出估计和判断，以影响我们的资产、负债、收入和费用的报告金额、我们应计的费用金额以及或有资产和负债的相关披露。我们的估计是基于历史经验和我们认为在这种情况下合理的各种其他假设。然而，我们不能保证我们的估计或其背后的假设不会随着时间的推移而改变或证明是不准确的。例如，我们对临床试验或临床前开发的预期时间表和里程碑的估计可能被证明是不准确的。如果是这种情况，我们可能被要求重新申报我们的合并财务报表，这反过来可能使我们受到证券集体诉讼的影响。对与重述我们的合并财务报表或其他方面有关的潜在诉讼进行辩护将是昂贵的，并需要我们管理层的大量关注和资源。此外，我们对任何此类诉讼的最终解决义务所提供的保险可能不够充分。由于这些因素，任何此类潜在的诉讼都可能对我们的财务业绩产生实质性的不利影响，损害我们的业务，并导致我们的股价下跌。

我们预计在可预见的未来不会为我们的普通股支付任何现金股息。

我们从未宣布或支付过普通股的现金股息。我们目前打算保留我们未来的所有收益(如果有的话)，为我们业务的增长和发展提供资金，我们预计在可预见的未来不会向我们的普通股支付任何现金股息。此外，未来任何债务协议的条款可能会阻止我们支付股息。因此，在可预见的未来，我们普通股的资本增值(如果有的话)将成为我们股东的唯一收益来源。

由于股票波动，我们可能会从集体诉讼中产生大量费用。

我们的股价可能会因许多原因而波动，包括公开宣布我们的开发努力的进展或我们的合作者和/或竞争对手的开发努力、我们关键人员的加入或离职、我们季度经营业绩的变化以及制药和生物技术公司的市场估值变化。经历了重大价格和交易波动的股票持有者偶尔会对发行股票的公司提起证券集体诉讼。如果我们的任何股东对我们提起这种类型的诉讼，即使诉讼没有法律依据，我们也可能产生巨额诉讼辩护费用。这起诉讼还可能分散我们管理层的时间和注意力，这可能会损害我们的业务。

出售更多普通股可能会导致我们普通股的价格下跌。

本公司或其他方在公开市场出售大量本公司普通股，或可供出售该等股份，包括因行使尚未行使的购股权或预先注资认股权证或归属尚未行使的受限制股份单位而发行普通股，或认为可能发生该等出售，可能对本公司普通股的价格产生不利影响。我们的某些股东要求我们，或有权要求我们，根据我们与这些股东之间的协议，根据《证券法》登记出售他们的股份。例如，在2019年8月，我们提交了一份于2019年8月14日宣布生效的表格S-3的登记声明，以登记我们的某些执行人员，董事及其关联公司不时转售最多约710万股普通股。

如果证券或行业分析师不发表关于我们业务的研究报告，或发表不准确或不利的研究报告，我们的股价和交易量可能会下降。

我们普通股的交易市场可能部分取决于证券或行业分析师发布的关于我们或我们业务的研究和报告。如果太少的证券或行业分析师关注我们公司，我们普通股的交易价格可能会受到负面影响。如果一位或多位分析师下调我们的普通股评级，或发布有关我们业务的不准确或不利的研究报告，我们的股价可能会下跌。如果这些分析师中的一位或多位停止对我们公司的报道或未能定期发布有关我们的报告，对我们普通股的需求可能会减少，这可能会导致我们的股价和交易量下降。

项目1B。取消解析D工作人员评论

没有。

项目1C。网络安全

我们认识到保持我们所服务的患者、我们的业务合作伙伴、员工和股东的信任和信心的重要性，并致力于保护我们业务运营和系统的机密性、完整性和可靠性。有效的数据保护实践，包括负责任地管理我们的知识产权，以及我们和与我们有业务往来的其他第三方安全地处理、存储、维护和传输关键信息，对我们的运营至关重要。



我们的网络安全实践、政策和标准基于美国国家标准与技术研究院（NIST）（NIST SP 800-53）、互联网安全中心（CIS）建立的公认框架，并采用信息及相关技术控制目标（COBIT）的最佳实践和其他适用的行业标准。一般而言，我们寻求通过全面的跨职能方法来应对网络安全风险，该方法侧重于通过识别、预防和缓解网络安全威胁以及有效应对网络安全事件（如果发生）来保护我们收集和存储的信息的机密性、安全性和可用性。

网络安全风险管理与策略

我们可能面临与网络安全有关的风险，例如未经授权的访问、网络安全攻击和其他安全事件，这些可能对我们的业务和运营产生不利影响。为了识别和评估网络安全威胁带来的重大风险，我们制定了一个强大的网络安全计划，以确保我们的系统有效并为信息安全风险做好准备 并已将这些流程纳入我们的整体风险管理系统和流程。我们还通过将我们的流程与NIST、CIS和COBIT制定的标准进行比较，以及通过聘请专家尝试渗透我们的信息系统，来识别我们的网络安全威胁风险。我们将网络安全威胁的风险与其他公司风险一起考虑，作为我们整体风险评估流程的一部分。我们采用一系列工具、服务和功能，包括定期网络和端点监控、审计、漏洞评估、渗透测试、威胁建模、灾难恢复和业务连续性规划活动、红队测试、员工强制培训以及桌面练习，以告知我们的风险识别和评估。

我们的流程还解决了与我们使用第三方服务提供商相关的网络安全威胁风险，包括我们的供应商、CRO、供应商和/或可能访问患者和员工数据或我们系统的制造商。我们对能够访问我们的系统、数据或存放此类系统或数据的设施的第三方进行尽职调查，并持续监控通过此类尽职调查发现的网络安全威胁风险。此外，我们通常要求可能给我们带来重大网络安全风险的第三方通过合同同意以特定方式管理其网络安全风险，并同意接受我们通过第三方风险管理工具持续进行的网络安全审计。

我们的事件响应计划协调我们为准备、检测、响应和恢复网络安全事件所采取的活动，包括对事件进行分类、评估严重性、上报、遏制、调查和补救的流程，以及遵守潜在适用的法律义务和减轻对我们业务和声誉的损害。

作为上述流程的一部分，我们定期与顾问和其他第三方合作，包括由独立的合格安全评估师对我们的网络安全计划进行半年一次的审查。



于过去三个财政年度，我们并无经历任何重大网络安全事故，而我们因网络安全事故而产生的开支并不重大。我们描述了来自已识别网络安全威胁的风险，包括任何先前的网络安全事件，是否以及如何对我们产生重大影响或合理可能对我们产生重大影响，包括我们的业务战略，经营业绩或财务状况，标题为“安全漏洞、网络安全威胁、数据丢失和其他中断可能危及与我们业务相关的敏感信息，阻止我们访问关键信息或使我们承担责任，这可能对我们的业务和声誉产生不利影响，”在第1A项中。风险因素，其公开内容通过引用并入本文。



网络安全治理

我们的董事会(“董事会”)积极参与监督我们的风险管理活动，网络安全是我们整体风险管理方法的重要组成部分。我们的董事会委托审计委员会监督我们风险管理过程的某些方面，包括与信息技术、数据隐私和网络安全有关的风险。

我们的审计委员会至少每季度收到管理层关于我们的网络安全威胁风险管理和战略流程的最新情况，包括最近的网络安全事件和相关应对、网络安全测试、第三方活动和其他类似事项。我们的网络安全风险管理和战略流程由我们的数据安全官、数据隐私官、首席财务官和总法律顾问领导。这些人总共拥有超过50年的先前工作经验，担任过各种职务，包括管理信息安全、制定网络安全战略、实施有效的信息和网络安全计划，以及几个相关的学位和证书。

我们鼓励审计委员会定期与管理层就与网络安全相关的新闻和事件进行对话，并讨论我们网络安全风险管理和战略计划的任何更新。管理层通过管理和参与上述网络安全风险管理和战略流程，包括我们的事件响应计划的运作，来了解和监测网络安全事件的预防、缓解、检测和补救。我们制定了相关流程，以确保我们的审计委员会能够及时收到有关任何网络安全事件的及时信息，包括任何符合建立报告门槛的信息，以及有关任何此类事件的持续更新，直至事件得到解决。

项目2.财产

我们在马萨诸塞州剑桥市保留了我们的美国公司办公室和研发设施，在那里我们租用了大约44,000平方英尺的办公室和实验室空间。

我们在马萨诸塞州列克星敦租用了约90,000平方英尺的办公和实验室空间，用于我们的研究、开发和cGMP制造。

我们还在日本占用实验室和办公空间。我们相信我们现有的设施足以满足我们目前的需求。

项目3.法律诉讼

我们目前不是任何实质性法律程序的一方。

项目4.矿山安全信息披露

不适用。

部分第二部分：

项目5.注册人普通股市场，相关股票持股人事项与发行人购买股权证券

市场信息

我们的普通股在纳斯达克全球市场交易，代码为“WVE”。

股东

截至2024年2月28日，我们有122,284,139股普通股已发行，我们的普通股约有10名登记在册的股东。

分红

我们从未宣布或支付过普通股的现金股息。我们目前打算保留我们未来的所有收益(如果有的话)，为我们业务的增长和发展提供资金，我们预计在可预见的未来不会向我们的普通股支付任何现金股息。此外，未来任何债务协议的条款可能会阻止我们支付股息。

未登记的证券销售

不适用。

发行人购买股票证券

没有。

第六项。[已保留]

第7项。

管理层对财务状况和经营成果的讨论与分析

以下对我们财务状况和经营结果的讨论和分析应与本年度报告10-K表格中其他部分的财务报表和相关附注一起阅读。本讨论和分析中包含的一些信息或本Form 10-K年度报告中的其他信息，包括与我们的业务计划和战略有关的信息，包括涉及风险和不确定性的前瞻性陈述。由于许多因素的影响，包括本年度报告10-K表格中“风险因素”部分所阐述的因素，我们的实际结果可能与这些前瞻性陈述中描述或暗示的结果大不相同。

概述

我们是一家临床阶段的生物技术公司，专注于释放RNA药物（也称为寡核苷酸）或靶向核糖核酸（“RNA”）的广泛潜力，以改变人类健康。我们的RNA药物平台PRISMTM结合了多种形式，化学创新和对人类遗传学的深刻见解，以实现治疗罕见和流行疾病的科学突破。我们的RNA靶向模式工具包包括RNA编辑、剪接、反义沉默和RNA干扰（“RNAi”），为我们提供了设计和可持续提供最佳解决疾病生物学的候选物的独特能力。我们的主要项目是罕见和流行疾病，包括α-1抗胰蛋白酶缺乏症（“AATD”），肥胖症，杜氏肌营养不良症（“DMD”）和亨廷顿氏病（“HD”）。

我们的成立是基于这样一种认识，即利用化学创新来调整寡核苷酸的药理学特性是一个重要的、尚未开发的机会。今天，我们拥有十多年的经验，挑战与寡核苷酸设计相关的惯例，并开创新的化学修饰，以优化我们分子的药理学特性。我们已经在临床前和临床试验中看到，这些化学修饰增强了我们分子的效力、分布和效果的持久性。我们的新化学还使我们能够避免使用复杂的递送载体，如脂质纳米颗粒和病毒，而是使用临床证明的缀合物（例如， N- 乙酰半乳糖胺或（“GalNAc”））或游离摄取以递送至多种细胞和组织类型。我们拥有强大而广泛的知识产权，包括我们的新型化学修饰。

我们一流的化学能力还开启了生物学的新领域，例如利用腺苷脱氨酶作用于RNA（“ADAR”）酶进行信使RNA（“mRNA”）校正和上调，选择性沉默突变等位基因等。通过开辟生物学的新领域，我们也开辟了减缓、阻止或逆转疾病的新机会，并扩大了通过我们平台提供的可能性。

我们的多模式平台的灵感是基于这样一种认识，即解决人类疾病所需的生物机制（即酶）已经存在于我们的细胞中，并且可以通过正确的工具用于治疗目的。我们相信，我们已经建立了业内最通用的RNA靶向模式工具包，具有多种修复，恢复或减少蛋白质的方法，并根据给定疾病靶标的独特生物学设计最适合的解决方案。我们正在积极推进我们所有模式的计划。

我们有意专注于使用寡核苷酸靶向转录组，而不是其他核酸形式，如基因治疗和DNA编辑。这一重点使我们能够：

我们拥有强大而多样的潜在一流或一流项目渠道，包括：

我们还在建立一条新型A-to-I RNA编辑寡核苷酸(“AIMers”)的管道。我们的RNA编辑能力使我们能够灵活地处理罕见疾病以及那些影响大量患者群体的疾病。Aimers被设计成以RNA转录物上的单个碱基为靶点，并招募体内存在的蛋白质，称为ADAR酶，这种酶自然具有将腺嘌呤(A)转变为肌苷(I)的能力，细胞将其读作鸟嘌呤(G)。这种方法既能纠正G-to-A点突变，又能调节RNA以上调蛋白质表达，改变蛋白质-蛋白质相互作用，或改变RNA折叠和加工。通过DNA靶向方法，Aimers可以简化传递，避免基因组永久变化和不可逆转的脱靶效应的风险。Aimers的长度很短，完全经过化学修饰，并使用我们新颖的化学成分，这使它们有别于其他ADAR中介的编辑方法。

2022年12月，我们宣布与葛兰素史克知识产权(第3号)(“GSK”)达成战略合作，以推进包括WVE-006在内的变革性寡核苷酸疗法。这次合作将葛兰素史克新颖的基因洞察力以及其全球开发和商业能力与我们的PRISM平台和寡核苷酸专业知识结合在一起。这一合作将使我们能够继续建立一流的基于寡核苷酸的疗法管道，并开启疾病生物学的新领域，并实现WVE-006作为治疗AATD的潜在同类最佳药物的全部价值，该药物有可能同时治疗这种疾病的肝脏和肺部表现。

我们与葛兰素史克的合作有三个组成部分：

(1)发现合作，使我们能够利用GSK的新见解推动最多三个计划，第一个是我们针对肥胖和其他代谢紊乱的INHBE计划；

(2)发现合作，使葛兰素史克能够利用PRISM和我们的寡核苷酸专业知识和发现能力推进多达8个项目；以及

(3)GSK使用我们专有的AATD技术的WVE-006的独家全球许可。我们将通过RestorAATion-2的完成来维持对WVE-006的开发责任，届时开发和商业责任将移交给GSK。

最新发展动态

正如之前披露的那样，我们于2023年12月11日完成了20,000,000股普通股的包销公开发行(“2023年12月发行”)，向公众公布的价格为每股普通股5.00美元，总收益为1.00亿美元。在一月份

2024年12月，承销商代表行使选择权，额外购买3,000,000股普通股，额外获得1,500万美元的毛收入。

财务运营概述

我们从来没有盈利过，自成立以来，我们遭受了严重的运营亏损。我们在2023年和2022年的净亏损分别为5750万美元和1.618亿美元。截至2023年12月31日和2022年12月31日，我们的累计赤字分别为10.249亿美元和9.673亿美元。我们预计在可预见的未来将产生巨额费用和运营亏损。

收入

我们确认于2023年1月生效的葛兰素史克合作协议和于2018年4月生效的武田合作协议下的合作收入(这两项协议在本年度报告10-K表格其他部分的综合财务报表附注5中定义)。我们自成立以来没有产生任何产品收入，在可预见的未来也不会从产品销售中产生任何收入。

运营费用

自成立以来，我们的运营费用主要包括研发费用以及一般和行政费用。

研究和开发费用

研究和开发费用主要包括我们的研究活动产生的成本，包括我们的发现努力和我们的候选产品开发，其中包括：

我们确认已发生的研究和开发成本。我们根据供应商向我们提供的信息对完成特定任务的进度进行评估，确认外部开发成本。这些活动的付款是基于个别协议的条款，这些条款可能与所发生的成本模式不同，并在我们的财务报表中作为预付或应计费用反映。

我们的主要研发重点一直是我们的RNA药物平台PRISM的开发。我们正在使用PRISM，其中包括我们的新型化学修饰，使用我们的编辑、RNAi、剪接和反义模式来设计、开发和商业化一流或最佳的RNA药物的广泛流水线。

我们的研发费用主要包括与我们的CRO、CMO、顾问、其他外部供应商相关的费用和支付给全球监管机构进行临床试验的费用，以及与薪酬相关的费用、内部制造费用、设施相关费用和其他一般运营费用。这些费用与研究和开发工作以及我们的临床前研究和临床试验有关。我们逐个计划跟踪某些外部费用。然而，我们不会将补偿相关费用、内部制造费用、设备维修和维护费用、设施相关费用或其他运营费用分配给特定项目。这些费用不是按计划分配的，而是包括在其他研究和开发费用中(1)，包括INHBE、RNA编辑、PRISM等类别，以及与我们的发现和开发计划相关的其他外部费用，以及平台开发和确定潜在的药物发现候选者。

处于临床开发后期阶段的候选产品通常比处于临床开发早期阶段的候选产品具有更高的开发成本，这主要是因为后期临床试验的规模和持续时间都有所增加。我们预计，在可预见的未来，随着我们继续管理现有的临床试验，为某些候选产品启动更多的临床试验，为某些候选产品进行临床开发的后期阶段，维持我们的制造能力，并继续在多个治疗领域发现和开发更多的候选产品，我们将继续产生巨额的研究和开发费用。

一般和行政费用

一般及行政开支主要包括与薪酬有关的开支，包括本公司行政、财务、公司、法律及行政职能人员的薪金、奖金、股份薪酬及其他相关福利成本，以及本公司董事会与薪酬有关的开支。一般和行政费用还包括法律费用；与上市公司相关的费用；会计、审计、税务和咨询服务的专业费用；保险费；差旅费；其他运营费用；以及与设施有关的费用。

其他收入，净额

除其他收入外，净额包括税务机关可退还的税收抵免、现金和现金等价物余额产生的股息和利息收入、外币交易的收益和损失以及房地产税。当有合理保证我们将遵守可退还税收抵免的要求并且可退还税收抵免将被收到时，我们确认可退还税收抵免。

所得税

我们是一家新加坡跨国公司，在美国和其他多个司法管辖区纳税。

截至2023年12月31日和2022年12月31日，由于未来应税收入的不确定性，我们在所有司法管辖区都记录了针对我们的净营业亏损结转以及联邦和州税收抵免的全额估值准备金。

经营成果

在这一部分中，我们将讨论截至本年度的经营业绩。2023年12月31日与截至的年度相比2022年12月31日.

截至2023年12月31日止年度比较 截至2022年12月31日止的年度

下表汇总了我们2023年和2022年的业务成果：

收入

截至2023年12月31日的年度收入为1.133亿美元，根据GSK合作协议和武田合作协议赚取。截至2022年12月31日的年度收入为360万美元，主要来自武田合作协议，因为GSK合作协议于2023年1月生效。

收入同比增长1.097亿美元是由新的GSK合作协议于2023年1月生效后确认的收入以及武田合作协议确认的收入增加推动的。截至2023年12月31日止年度确认的1.133亿美元收入包括葛兰素史克合作协议确认的收入6630万美元和武田合作协议确认的收入4700万美元。在截至2022年12月31日的年度内确认的360万美元收入主要与武田合作协议下与HD、C9和SCA3项目相关的研发服务有关。在截至2023年12月31日的年度内，该公司在武田合作下确认的收入为4700万美元。与武田合作相关的收入同比增长主要是由于C9和SCA3项目于2023年终止，导致与研发服务相关的递延收入的剩余部分以及与C9和SCA3项目相关的选项得到确认。

研究和开发费用

下表汇总了我们在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度发生的研发费用：

截至2023年12月31日的一年，研发费用为1.3亿美元，而截至2022年12月31日的一年，研发费用为1.159亿美元。增加1410万美元的原因如下：

一般和行政费用

截至2023年12月31日的一年，一般和行政费用为5130万美元，而截至2022年12月31日的一年为5050万美元。增加80万美元的主要原因是其他一般和行政业务费用增加，但与报酬有关的费用减少部分抵消了这一增加。

其他收入，净额

截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，其他收入净额分别为980万美元和160万美元。其他收入净额增加820万美元，主要是由于截至2023年12月31日的一年中股息收入的增加以及估计的可退税税收抵免的增加。

所得税优惠(规定)

在截至2023年和2022年12月31日的年度内，我们分别录得70万美元的所得税优惠和70万美元的所得税拨备。截至2023年12月31日的一年的所得税优惠是由于最近与研究和开发支出资本化有关的美国税收指导的估计发生了变化。截至2022年12月31日的年度所得税拨备主要是由于2017年《减税和就业法案》要求纳税人根据修订后的1986年《国税法》第174条，在五年或十五年内将研发支出资本化和摊销。

流动性与资本资源

自成立以来，我们没有产生任何产品收入，并产生了经常性的净亏损。到目前为止，我们主要通过公开和其他登记发行我们的普通股和其他证券、与第三方合作以及私募债务和股权证券来为我们的业务提供资金。截至2023年12月31日，我们从这些交易中获得的净收益总额约为12.951亿美元，其中包括公开发行和其他登记发行我们的普通股和其他证券的净收益7.276亿美元，我们合作的净收益4.782亿美元，以及我们的债务和股权证券的私募净收益8930万美元。

截至2023年12月31日，我们的现金和现金等价物为2.04亿美元，限制性现金为370万美元，累计赤字为10.249亿美元。

我们预计，我们现有的现金和现金等价物将足以为我们的运营提供至少未来12个月的资金。我们的预期是基于可能被证明是错误的假设，我们可能会比目前预期的更早使用我们可用的资本资源。此外，如果由于市场条件或战略考虑，筹集资金的条件有利，我们可能会选择在需要之前筹集额外资金，即使我们预计我们目前或未来的运营计划有足够的资金。

于2024年1月，与先前披露的包销公开发售(“2023年12月发售”)有关的承销商代表行使其选择权，按每股普通股5.00美元的价格购买额外3,000,000股普通股，作为2023年12月发售的一部分，额外所得款项净额约1,400万美元。

截至2023年12月31日，我们的运营租赁承诺总额为3840万美元，其中930万美元与2024年的付款相关，约2910万美元与2024年以后的付款相关。

在我们能够从产品销售中获得可观的收入之前，如果有的话，我们预计将继续通过公共或私人股本或债务融资或其他来源为我们的运营提供资金，其中可能包括与第三方的合作。2019年5月，我们向美国证券交易委员会提交了一份S-3ASR表格的搁置登记声明，根据该声明，我们不时按我们可能确定的价格和条款，登记出售我们的普通股、债务证券、权证、权利和/或单位的任何组合，金额不定。根据我们于2019年5月与杰富瑞签订的公开市场销售协议(经2020年3月及2022年3月修订的《销售协议》)，我们可不时透过担任销售代理的杰富瑞有限责任公司(“杰富瑞”)发行及出售总计达2.5亿美元普通股的招股说明书，该协议于2020年3月及2022年3月修订。由于在提交截至2019年12月31日的年度报告Form 10-K时，我们不再具有“知名经验发行人”的资格，因此我们先前修订了货架登记声明，以登记我们不时出售的普通股、债务证券、认股权证、权利和/或单位的任何组合，最高可达5.0亿美元，价格和条款由我们决定，包括我们可能根据我们的“按市场”股权计划不时发行和出售的2.5亿美元普通股。这项注册声明，我们称之为“2019年S-3表格”，在我们的2022年S-3表格(定义如下)于2022年5月4日宣布生效之前一直有效，此后我们不得再提供或出售2019年S-3表格下的任何证券。

2022年3月3日，我们向美国证券交易委员会提交了新的通用货架登记表格S-3，该登记于2022年5月4日被美国证券交易委员会宣布生效，根据该登记，我们不时登记出售价值高达5.0亿美元的普通股、债务证券、权证、权利和/或单位的任何组合，价格和条款由我们决定，我们称之为“2022年S-3表格”。2022年S-3表格包括一份招股说明书，涵盖高达1.32亿美元的普通股，这些普通股在2022年S-3表格宣布生效时尚未根据我们与杰富瑞的销售协议发行或出售。在截至2023年12月31日的一年中，我们根据我们的市值股本计划出售了751,688股普通股，总收益为330万美元。截至2024年3月1日，我们有3.117亿美元的证券可根据2022年S-3表格发行，其中包括约1.287亿美元的普通股可根据我们的市场股本计划发行。

我们可能无法以可接受的条款获得足够的额外融资，或者根本不能。我们无法在需要时筹集资金，这将对我们的财务状况和我们实施业务战略的能力产生负面影响。我们将需要创造可观的收入来实现盈利，而且我们可能永远不会做到这一点。

现金流

下表汇总了我们在所列每个期间的现金来源和用途：

经营活动

在2023年，经营活动使用了1,940万美元现金，主要原因是我们净亏损5,750万美元，但被1,900万美元的非现金费用和1,910万美元的运营资产和负债变化部分抵消。2023年的非现金费用与基于股份的薪酬支出980万美元、使用权资产摊销420万美元和折旧支出500万美元有关。营运资产及负债的最大变动是递延收入增加5,430万美元，主要由我们于2023年1月生效的葛兰素史克合作协议所带动，但被第二大营运资产及负债变动所部分抵销，即应收账款增加2,110万美元，主要与达成GSK合作协议下的里程碑有关。

在2022年，经营活动使用了1.278亿美元的现金，这主要是由于我们的净亏损1.618亿美元，但被2730万美元的非现金费用和670万美元的运营资产和负债变化部分抵消。2022年的非现金费用主要涉及基于股票的薪酬支出1720万美元和折旧支出660万美元。营业资产和负债的最大变化是应付帐款增加了930万美元。

投资活动

在2023年期间，投资活动使用了110万美元的现金，主要包括购买财产和设备。

2022年，投资活动使用了130万美元的现金，主要包括购买物业和设备。此外，我们在2022年购买了7500万美元的短期投资，所有这些投资都将于2022年到期。

融资活动

2023年，融资活动提供的现金净额为1.325亿美元，主要是由于2023年12月发售的所得款项净额9360万美元（包括出售普通股）以及GSK股权投资的所得款项净额3460万美元。此外，还有310万美元的净收益从我们的市场股票计划。

于2022年，融资活动提供的现金净额为6，720万元，主要由于我们于2022年6月完成包销发售所得款项净额6，550万元，当中包括出售普通股及预先注资认股权证。此外，还有110万美元的净收益从我们的市场股票计划。

资金需求

我们预计将继续产生与我们正在进行的研发活动和我们的内部cGMP生产活动有关的重大费用。此外，我们预计，如果我们：

我们可能会遇到延迟或遇到上述任何问题，包括但不限于失败的研究，复杂的结果，安全问题或其他监管挑战。

由于与候选药物开发相关的众多风险和不确定性，以及由于我们可能与第三方合作开发候选产品的程度尚不清楚，我们无法估计与完成我们治疗项目的研发相关的未来资本支出和运营费用。我们治疗项目的未来资本需求将取决于许多因素，包括：

确定潜在的候选产品以及进行临床前测试和临床试验是一个耗时、昂贵和不确定的过程，需要数年时间才能完成，而且我们可能永远无法生成获得市场批准和实现产品销售所需的必要数据或结果。此外，我们的候选产品如果获得批准，可能不会获得商业成功。我们的产品收入，如果有的话，将来自我们预计在很多年内都不会商业化的产品的销售。因此，我们将需要获得大量额外资金来实现我们的业务目标。

当我们需要时，我们可能无法以可接受的条件获得足够的额外资金，或者根本没有。我们目前没有任何承诺的外部资金来源，除了武田或葛兰素史克未来可能根据我们与他们的合作支付款项。如果我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本，我们现有股东的所有权权益将被稀释，条款可能包括清算或其他对我们股东权利产生不利影响的优惠。额外债务融资及优先股融资(如有)可能涉及的协议包括限制或限制我们采取特定行动的能力的契诺，例如招致额外债务、进行资本开支或宣布股息，并可能需要发行认股权证，这可能会稀释我们股东的所有权权益。

如果我们通过与第三方合作、战略联盟或许可安排筹集更多资金，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入来源、研究计划或候选产品的宝贵权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可。如果我们无法在需要时通过股权或债务融资筹集更多资金，我们可能被要求推迟、限制、减少或终止我们的产品开发计划或任何未来的商业化努力，或授予开发和营销我们原本更愿意自己开发和营销的候选产品的权利。

近期发布和采纳的会计公告

有关最近发布和通过的会计声明以及对我们的合并财务报表的预期影响的详细信息，请参阅本年度报告10-K表其他部分的合并财务报表附注中的附注2“重要会计政策”。

关键会计政策与重大判断和估计

我们的综合财务报表是根据美国公认会计原则(“美国公认会计原则”)编制的。在编制我们的财务报表和相关披露时，我们需要做出影响资产、负债、收入、成本和费用以及相关披露的报告金额的估计和假设。我们认为，我们的收入确认政策，特别是(A)评估履约义务的数量；(B)确定交易价格；(C)将交易价格分配给合同中的履约义务；以及(D)确定履行履约义务的模式，包括完成履约义务的估计，以及我们在分析与CRO和CMO的合同时使用的用于估计合同费用的假设和估计，涉及更大程度的判断，因此我们认为它们是我们的关键会计政策。我们在持续的基础上评估我们的估计和假设。在不同的假设和条件下，我们的实际结果可能与这些估计不同。

收入确认

该公司根据会计准则编纂(“ASC”)主题606，与客户的合同收入(“ASC 606”)确认收入。本标准适用于与客户签订的所有合同，但属于其他标准范围的合同除外，如租赁、保险和金融工具。根据ASC 606，当其客户获得对承诺商品或服务的控制权时，实体确认收入，其金额反映了实体预期从这些商品或服务交换中获得的对价。为了确定实体确定属于ASC606范围内的安排的收入确认，该实体执行以下五步分析：(I)确定与客户的合同(S)；(Ii)确定合同中的履约义务；(Iii)确定交易价格；(Iv)将交易价格分配给合同中的履约义务；以及(V)在实体履行履约义务时(或作为履行义务)确认收入。本公司仅在实体可能收取其有权获得的对价以换取其转让给客户的商品或服务时，才将五步分析应用于合同。在合同开始时，一旦合同被确定在ASC 606的范围内，公司就评估每份合同中承诺的商品或服务，确定哪些是履行义务，并评估每一项承诺的商品或服务是否不同。然后，公司确认在履行履约义务时分配给各自履约义务的交易价格的金额为收入。

该公司已经签订了研究、开发和商业服务的合作协议，根据该协议，该公司将其候选产品的某些权利授权给第三方。这些安排的条款通常包括向公司支付以下一项或多项费用：不可退还的预付许可费；某些费用的预付款或报销；客户选择权行使费；开发、监管和商业里程碑付款；以及许可产品净销售额的特许权使用费。任何可变对价都是受限的，因此，与该对价相关的累计收入不会被确认，直到它被认为没有重大的逆转风险。

在确定公司履行合作伙伴也是其客户的每项协议下的义务时应确认的适当收入数额时，公司执行以下步骤：(I)确定合同中承诺的货物或服务；(Ii)确定承诺的货物或服务是否为履约义务，包括它们在合同中是否不同；(Iii)交易价格的计量，包括可变对价的限制；(Iv)将交易价格分配给履约义务；以及(V)当公司履行每项履约义务时(或作为履行义务时)确认收入。作为这些安排的会计核算的一部分，公司必须使用重大判断来确定：(A)根据上述步骤(Ii)下的确定确定的履约义务的数量；(B)交易

(C)履行履约义务的时间安排，以衡量上述步骤(五)的进展情况。本公司使用重大判断来确定除特许权使用费外的里程碑或其他可变对价是否应包括在交易价格中，如下所述。交易价格分配给公司预期提供的可选商品和服务。公司使用估计数来确定履行履约义务的时间。

在确认为收入之前收到的金额记为递延收入。预计在资产负债表日后12个月内确认为收入的金额在随附的综合资产负债表中归类为递延收入的当期部分。在资产负债表日后12个月内未被确认为收入的金额被归类为递延收入，扣除当期部分。

知识产权许可证：在评估承诺或履行义务是否有别于其他承诺时，公司会考虑客户的研究、开发、制造和商业化能力以及相关专业知识在一般市场的可获得性等因素。此外，本公司还会考虑客户能否在未收到剩余承诺的情况下，就其预期目的从承诺中获益，承诺的价值是否取决于未兑现的承诺，是否有其他供应商可以提供剩余的承诺，以及是否可以将其与剩余的承诺分开识别。对于与其他承诺相结合的许可证，公司利用判断来评估合并履行义务的性质，以确定合并履行义务是随着时间的推移还是在某个时间点得到履行，如果随着时间的推移，则确定为确认收入而衡量进展的适当方法。本公司在每个报告期内评估进度指标，并在必要时调整业绩指标和相关收入确认。

研究和开发服务：如果一项安排被确定包含对公司提供研发服务的承诺或义务，公司必须确定这些服务是否有别于安排中的其他承诺。在评估服务是否有别于其他承诺时，公司会考虑客户执行这些相同服务的能力。此外，本公司还会考虑客户能否在未收到剩余承诺的情况下，就其预期目的从承诺中获益，承诺的价值是否取决于未兑现的承诺，是否有其他供应商可以提供剩余的承诺，以及是否可以将其与剩余的承诺分开识别。对于与其他承诺相结合的研发服务，本公司利用判断来评估合并履约义务的性质，以确定合并履约义务是否在一段时间或某个时间点得到履行，如果随着时间的推移，则确定为确认收入而衡量进展的适当方法。本公司在每个报告期内评估进度指标，并在必要时调整业绩指标和相关收入确认。

客户选项：如果一项安排被确定包含允许客户获得额外商品或服务的客户选择权，作为客户选择权基础的商品和服务在安排开始时不被视为履约义务，因为它们取决于选择权的行使。本公司评估客户的实质性权利选择，即免费或以折扣获得额外商品或服务的选择。如果客户选择权被确定为代表一项实质性权利，则该实质性权利在安排开始时被确认为单独的履约义务。本公司以独立售价为基础，将成交价分配给物权。分配给任何实质性权利的金额在行使选择权和履行义务之前不会确认为收入。

里程碑付款：在包括里程碑付款的每项安排开始时，本公司评估与实现里程碑相关的累积收入是否有可能发生重大逆转，并使用最可能金额法估计交易价格中包含的金额。如果累积收入很可能不会发生重大逆转，相关的里程碑价值将包括在交易价格中。不在公司或被许可方控制范围内的里程碑式付款，如监管批准，在收到这些批准之前不被认为是可能实现的。对于其他里程碑，该公司评估诸如科学、临床、监管、商业和其他必须克服的风险等因素，以便在进行此评估时实现特定的里程碑。在确定累积收入是否可能不会发生重大逆转时，需要做出相当大的判断。在随后的每个报告期结束时，本公司会重新评估所有受限制的里程碑的实现概率，并在必要时调整其对整体交易价格的估计。任何此类调整都以累积追赶为基础进行记录，这将影响调整期间的收入和收益。

版税：对于包括基于销售的特许权使用费的安排，包括基于销售水平的里程碑付款，并且许可被视为与特许权使用费相关的主要项目，本公司将在(I)发生相关销售时或(Ii)部分或全部特许权使用费分配给的履约义务已经履行(或部分履行)时确认收入。到目前为止，该公司尚未确认其任何许可安排产生的任何特许权使用费收入。

合同成本：本公司将与客户签订合同的增量成本确认为资产，如果成本有望收回的话。作为一种实际的权宜之计，如果本应确认的资产的摊销期限为一年或更短时间，则公司在发生合同时将获得合同的增量成本确认为费用。到目前为止，该公司还没有因为与客户签订合同而产生任何增量成本。

有关协作收入会计处理的其他讨论，请参阅我们合并财务报表的附注5。

预付和应计的研究与开发费用

当我们准备我们的合并财务报表时，我们需要估计我们的预付和应计费用。对于与我们的CRO和CMO签订的某些合同，如果开单条款与CRO或CMO在期末完成工作的模式不一致，我们需要执行分析以估计每个合同的期间和截止日期的费用。

受本分析影响的合同一般涉及以下服务：研发服务、制造服务、毒理学研究和临床试验服务。一旦我们完成分析，我们将记录每个合同期间的估计费用，并根据与每个合同相关的发票活动，我们在期间结束时有预付款或应计费用。我们的估计基于与内部研究经理的沟通、我们对CRO和CMO正在进行的和过去的工作的了解，以及我们CRO和CMO的沟通和报告(如果适用)。

第7A项。量化与高质VE关于市场风险的披露

市场风险是指由于金融市场价格和利率的不利变化而可能影响我们的财务状况的损失风险。我们的市场风险敞口主要是利率和外汇汇率波动的结果，其次是通胀和资本市场风险。

利率风险

我们在正常的业务过程中面临利率风险。我们的现金和现金等价物由支票账户和货币市场账户中的资金组成。我们的短期投资由固定利率的定期存款组成。

截至2023年12月31日或2022年12月31日，没有短期投资，因为构成公司短期投资的7500万美元定期存款是在截至2022年12月31日的12个月内购买并全部到期的。

外币风险

由于我们在美国以外的业务，我们面临与外币汇率变化相关的市场风险。从历史上看，我们没有对我们的外汇敞口进行对冲。货币相对价值的变化经常发生，在某些情况下，可能会对我们的业务、我们的财务状况、我们的运营结果或我们的现金流产生重大不利影响。在截至2023年和2022年12月31日的年度内，外币汇率的变化对我们的历史财务状况、我们的业务、我们的财务状况、我们的经营业绩或我们的现金流没有重大影响。

假设外币汇率有10%的变动，不会对我们过去的财政状况或经营业绩产生实质性影响。然而，不能保证外币汇率的变化在未来不会对我们产生实质性的不利影响。

通货膨胀风险

我们不认为通货膨胀对我们过去两年的业务、财务状况、经营结果或现金流有实质性影响。如果全球通胀趋势持续下去，我们预计临床试验、劳动力和其他运营成本将显著增加。

资本市场风险

我们目前没有产品收入，依赖于通过其他来源筹集的资金。一种可能的资金来源是通过进一步的股权发行。我们以这种方式筹集资金的能力取决于影响我们股价的资本市场力量，包括资本市场的全球经济不确定性。

项目8.财务状况NTS和补充数据

本项目8所要求的资料载于本年度报告末尾的表格10-K，从F-1页开始。

项目9.与Accou的变更和分歧会计与财务信息披露专家

不适用。

第9A项。控制S和程序

信息披露控制和程序的评估

我们的管理层在首席执行官和首席财务官的参与下，评估了截至2023年12月31日我们的披露控制和程序的有效性。《交易法》规则13a-15(E)和15d-15(E)中定义的术语“披露控制和程序”是指公司的控制和其他程序，旨在确保公司在根据交易法提交或提交的报告中要求披露的信息在美国证券交易委员会规则和表格指定的时间段内得到记录、处理、汇总和报告。披露控制和程序包括但不限于旨在确保公司根据《交易所法》提交或提交的报告中要求披露的信息被累积并酌情传达给其管理层，包括其主要高管和主要财务官的控制和程序，以便及时做出关于要求披露的决定。管理层认识到，任何控制和程序，无论设计和操作得多么好，都只能为实现其目标提供合理的保证，管理部门在评估可能的控制和程序的成本-效益关系时必须运用其判断。根据对我们截至2023年12月31日的披露控制和程序的评估，我们的首席执行官和首席财务官得出结论，截至该日期，我们的披露控制和程序在合理的保证水平下是有效的。

财务报告内部控制的变化

在截至2023年12月31日的财政季度内，根据交易所法案规则13a-15(D)和15d-15(D)对此类内部控制的评估，我们对财务报告的内部控制没有发生任何变化，这些变化对我们的财务报告内部控制产生了重大影响，或有合理的可能性对我们的财务报告内部控制产生重大影响。

管理层财务报告内部控制年度报告

我们的管理层负责建立和维护对财务报告的充分内部控制。对财务报告的内部控制在1934年《证券交易法》下的规则13a-15(F)和15d-15(F)中定义，该规则经修订后，是由公司主要行政人员和主要财务官设计或在其监督下，由公司董事会、管理层和其他人员实施的程序，以根据公认的会计原则为财务报告的可靠性和为外部目的编制财务报表提供合理保证，包括下列政策和程序：

由于其固有的局限性，财务报告的内部控制可能无法防止或发现错误陈述。对未来期间进行任何有效性评估的预测都有这样的风险，即由于条件的变化，控制可能会变得不充分，或者遵守政策或程序的程度可能会恶化。

我们的管理层评估了截至2023年12月31日我们对财务报告的内部控制的有效性。在进行这项评估时，管理层使用了特雷德韦委员会赞助组织委员会(“COSO”)在“内部控制--综合框架”(2013年)中提出的标准。

根据我们的评估，管理层认为，根据这些标准，截至2023年12月31日，我们对财务报告的内部控制是有效的。

作为“非加速申报机构”，我们不受2002年萨班斯-奥克斯利法案第404条的审计认证要求的约束。因此，截至2023年12月31日，我们的独立注册会计师事务所毕马威会计师事务所没有就我们对财务报告的内部控制的有效性进行审计或发布认证报告。

项目9B。其他信息

新加坡商品及服务税(GST)税率

新加坡商品及服务税税率自2024年1月1日起由8%上调至9%。我们普通股的发行或所有权转让将被豁免征收GST，尽管如果满足某些条件，GST注册投资者出售我们的普通股可能被视为应税供应，征收0%的GST。由商品及服务税注册人为投资者购买、出售或持有本公司普通股而向属于新加坡的投资者提供的安排、经纪、承销或就发行、配发或转让本公司普通股的所有权提供建议的服务，将按标准税率征收商品及服务税。商品及服务税注册人以合约形式向新加坡境外投资者提供类似服务，并为新加坡境外投资者或新加坡商品及服务税注册人的直接利益而提供的类似服务，在符合某些条件的情况下，一般应按0%征收商品及服务税。

规则10b5-1交易计划

在截至2023年12月31日的三个月内，我们的某些高级职员(定义见《交易法》第16a-1(F)条)就购买或出售我们的证券订立合同、指示或书面计划(每个均为《规则10b5-1交易计划》，统称为《规则10b5-1交易计划》)，旨在满足《交易法》规则10b5-1(C)规定的条件，对基于重大非公开信息的证券交易责任进行正面抗辩。我们在下面描述这些规则10b5-1交易计划的具体条款。