美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格10-K

(标记一)

截至本财政年度止十二月三十一日，2023

或

委托文件编号：001-39385

Relay Therapeutics，INC.

(注册人的确切姓名载于其章程)

注册人的电话号码，包括区号：(617) 370-8837

根据该法第12(B)条登记的证券：

根据该法第12(G)条登记的证券：无

如果注册人是证券法第405条规定的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示。是 ☒ 不是 ☐

用复选标记表示注册人是否不需要根据该法第13或15(D)条提交报告。是 ☐ 不是 ☒

用复选标记表示注册人是否：(1)在过去12个月内(或注册人需要提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13或15(D)条要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内一直遵守此类提交要求。是 ☒ 不是 ☐

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是 ☒ 不是 ☐

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。

如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易所法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告的内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☒

如果证券是根据该法第12(B)条登记的，应用复选标记表示登记人的财务报表是否反映了对以前发布的财务报表的错误更正。☐

用复选标记表示这些错误更正中是否有任何重述需要对注册人的任何执行人员在相关恢复期间根据第240.10D-1(B)条收到的基于激励的薪酬进行恢复分析。☐

用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如《交易法》第12b-2条所定义)。是 ☐ 不是 ☒

根据注册人最近完成的第二季度的最后一个营业日，即2023年6月30日，纳斯达克全球市场的报告，注册人的非关联公司持有的普通股的总市值约为1美元。1.5十亿美元。在确定非关联公司普通股的市场价值时，注册人由高级管理人员、董事和关联公司实益拥有的普通股的股票已被排除在外。对于其他目的，这种关联地位的确定不一定是决定性的确定.

截至2024年2月16日，注册人发行的普通股数量为131,179,034.

目录表

与我们的业务相关的重大风险摘要

关于前瞻性陈述的特别说明

本10—K表格的年度报告包含明示或暗示的“前瞻性陈述”，在1995年私人证券诉讼改革法案的含义内，这些陈述是基于我们管理层的信念和假设以及我们管理层目前可用的信息。虽然我们认为这些前瞻性陈述中反映的预期是合理的，但这些陈述与未来事件或我们未来的运营或财务表现有关，并涉及已知和未知的风险、不确定性和其他因素，可能导致我们的实际结果、表现或成就与这些前瞻性陈述中明示或暗示的任何未来结果、表现或成就存在重大差异。本年度报告表格10—K中包含的前瞻性陈述包括但不限于暗示或明示的陈述：

在某些情况下，您可以通过“可能”、“可以”、“应该”、“预期”、“打算”、“计划”、“预期”、“相信”、“估计”、“预测”、“目标”、“可能”、“预测”、“潜在”、“项目”、“将会”、“可能”、“继续”等术语来识别前瞻性陈述。“或这些术语或其他类似术语的否定。这些声明只是预测。除历史事实陈述外的所有陈述均可被视为前瞻性陈述。你不应该过分依赖前瞻性陈述，因为它们涉及已知和未知的风险、不确定性和其他因素，这些因素在某些情况下是我们无法控制的，可能会对结果产生重大影响。可能导致实际结果与当前预期大相径庭的因素包括，上述“与我们业务相关的重大风险摘要”中列出的因素，下面标题为“风险因素”一节中列出的因素，以及本年度报告Form 10-K中其他部分列出的因素。如果这些风险或不确定性中的一个或多个发生，或者如果我们的基本假设被证明是不正确的，实际事件或结果可能与前瞻性陈述中暗示或预测的大不相同。任何前瞻性声明都不是对未来业绩的保证。您应阅读本Form 10-K年度报告以及我们在Form 10-K年度报告中引用的已提交给美国证券交易委员会(SEC)或美国证券交易委员会的文件，作为本文的完整附件，并理解我们未来的实际结果可能与这些前瞻性声明中明示或暗示的任何未来结果存在实质性差异。

本Form 10-K年度报告中的前瞻性陈述代表我们截至Form 10-K年度报告发布之日的观点。我们预计随后发生的事件和事态发展将导致我们的观点发生变化。然而，虽然我们可能会选择在未来的某个时候更新这些前瞻性陈述，但我们目前无意这样做，除非适用法律要求这样做。因此，您不应依赖这些前瞻性陈述来代表我们截至本年度报告10-K表格日期之后的任何日期的观点。

这份Form 10-K年度报告还包含关于我们的行业、我们的业务和我们候选产品的市场的估计、预测和其他信息。基于估计、预测、预测、市场研究或类似方法的信息本身就会受到不确定因素的影响，实际事件或情况可能与本信息中假设的事件和情况大不相同。除非另有明确说明，否则我们从我们自己的内部估计和研究以及从市场研究公司和其他第三方准备的报告、研究调查、研究和类似数据、行业、医疗和一般出版物、政府数据和类似来源获得这些行业、业务、市场和其他数据。虽然我们不知道本10-K表格年度报告中关于第三方信息的任何错误陈述，但它们的估计，特别是与预测有关的估计，涉及许多假设，受到风险和不确定性的影响，并可能根据各种因素而发生变化，包括在题为“风险因素”一节和本10-K表格年度报告其他部分讨论的那些因素。

标准杆T I

除上下文另有要求或另有说明外，术语“Relay Treeutics”、“我们的公司”、“公司”和“我们的业务”指的是Relay治疗公司及其合并的子公司。

I项目1.业务。

概述

我们是一家临床阶段的精密医药公司，通过结合前沿的计算和实验技术来改变药物发现过程，目标是为患者带来改变生活的疗法。由于我们相信我们是在互补技术和技术的交汇处创造的第一批新型生物技术之一，我们的目标是在药物发现中突破可能的界限。我们的迪纳摩平台集成了一系列先进的计算和实验方法，旨在为以前难以解决或未充分解决的蛋白质靶点进行药物治疗。我们最初的重点是在靶向肿瘤学和遗传病适应症方面加强小分子治疗发现。

随着对基因改变、蛋白质功能障碍和疾病之间联系的理解的发展，精确医学作为一种疾病治疗方法应运而生。精确医学的目标是对经过基因验证的目标蛋白(即可能牵涉到疾病生物学的遗传变异)进行特异和有效的药物治疗。然而，到目前为止，使用传统的药物发现工具，一些目标蛋白一直难以解决或没有得到充分的解决。虽然传统的方法非常适合于解决一些药物发现问题，如正构体位置激酶抑制剂，但它们对蛋白质片段静态图像的依赖限制了它们对蛋白质在其自然状态下的动态行为的准确洞察，这反过来又限制了它们发现具有精致特异性的药物的能力。我们的方法将对蛋白质靶标的理解从行业标准的静态观点转向基于对蛋白质运动的基本见解的新范式。然后，我们将这些对蛋白质运动的新见解应用到药物发现和设计中，我们称之为基于运动的药物设计®。

我们已经部署了我们的技术平台，以建立一个候选产品管道，以解决精准医学中的目标，其中有明确的证据将目标蛋白质与疾病联系起来，并且分子诊断可以明确识别相关患者进行治疗。我们相信这种方法将增加成功地将特定药理学机制转化为临床益处的可能性。

我们正在推进一系列候选药物，以解决精准肿瘤学和遗传疾病的靶点，包括下文讨论的主要候选产品。

_________________

注：除非另有说明，患者数量指的是美国晚期癌症患者的年总数与可能适合我们的项目治疗的年综合发病率相比。

1.除非另有说明，所有乳腺癌患者编号均指HR +/HER2—乳腺癌肿瘤；

2.根据Decision Resources 2023年11月的乳腺癌市场预测报告，预计在2024年，约35k HR +/HER 2—乳腺癌患者将在辅助治疗、一线治疗和二线治疗中接受CDK 4/6抑制剂；

3. HR +/HER2—US晚期乳腺癌患者与HR +/HER2—美国新发乳腺癌患者的比较；

4. FGFR2改变的晚期实体瘤，与年度FGFR2改变的实体瘤（包括额外的FGFR基因融合和外显子18处蛋白质截短导致的重排）和所有乳腺癌患者相比；

5. SHP 2联合用药仅包括肺和结直肠中的KRAS G12C、肺中的EGFR突变和肺中的ALK融合；

6.作为RLY—2608的备份，我们还开发了第二种化学上不同的泛突变型PI3K α抑制剂RLY—5836，但现在已经降低了这些努力的优先级，以便将资源集中在推进RLY—2608上。

虽然我们最初的重点是精准肿瘤学，但我们相信我们的Dynamo平台也可以广泛应用于其他精准医学领域，如遗传疾病。除了上述临床阶段候选产品外，我们在精准肿瘤学和遗传疾病领域拥有超过7个活跃的发现阶段项目。我们专注于利用从我们的方法中获得的新见解，通过我们的疗法的发现、开发和商业化，改变患有衰弱和威胁生命的疾病的患者的生活。

我们的战略

我们的使命是利用对蛋白质运动的独特见解，通过小分子疗法的发现、开发和商业化来改变患有衰弱和危及生命的疾病患者的生活。我们相信，通过将蛋白质运动置于基于Motion的药物设计发现的核心，我们独特的Dynamo平台有可能解决以前难以解决或未充分解决的精确药物靶标问题。为了实现这一目标，我们打算继续建立一支与我们对患者的承诺相同的团队，继续增强我们的平台，并迅速推进我们的精准医药候选产品线，专注于最高价值的机会。我们战略的主要内容是：

通过临床开发快速推进我们领先的精准肿瘤学项目，目标是接触到尽可能多的患者。我们相信，我们领先的精确肿瘤学项目有可能治疗多种癌症，无论是作为单一疗法还是联合疗法。例如，我们优先开发RLY-2608三胞胎组合，目的是接触到更多早期治疗路线中的乳腺癌患者。我们计划继续在基因定义的患者群体中进行临床研究。为了潜在地降低开发风险，我们将继续利用最近批准的精确肿瘤学药物的经验，为我们的领先肿瘤学项目的临床和监管路径提供信息。如果我们成功地为我们的计划生成了具有临床意义的差异化数据，我们计划与监管机构会面，讨论潜在的批准途径。

继续加强我们独特的药物发现平台。我们的Dynamo平台独一无二地集成了广泛的尖端实验和计算技术和工具，为我们提供了对目标蛋白质构象动力学的基本见解。我们在内部扩展了我们的实验和计算工具，包括内部自动化化学设计(ACD)、降解器设计和DNA编码库(DEL)、长时间尺度分子动力学(MD)和机器学习(ML)功能，这导致了一个高度集成的平台，可以主要使用内部资源部署在我们的研发工作中。我们相信，我们已经用我们宣布的2021年至2023年期间RLY-2608和利拉夫格雷尼的令人鼓舞的中期临床数据验证了我们的迪纳摩平台和方法。我们还相信，通过在药物发现的整个过程中积累大量经过精选的清洁数据集，我们已经建立了显著的优势，这些数据集跨越了计算和实验领域。我们致力于不断整合新的计算和实验工具、技术和能力，以增强我们的Dynamo平台的能力。我们打算通过内部创新、外部合作和其他战略交易相结合的方式来实现这一目标。

利用我们平台产生的洞察力和数据来对抗难以处理或未充分解决的精确医学目标，目前重点放在肿瘤学和遗传病上。我们致力于针对基因验证的目标部署我们的Dynamo平台，承担一些最艰巨的技术药物发现挑战，并针对这些目标创造能够迅速获得临床概念验证和满足重大未满足医疗需求的新药。我们最初的重点是精确肿瘤学，在肿瘤基因组中有明显的遗传驱动因素改变，以及在出生时就存在因果突变的遗传病。然而，我们相信我们的平台也有潜力解决其他治疗领域中更常见疾病的基因定义亚群的靶点。

有选择地进入战略协作，以最大限度地实现我们平台和渠道的价值。我们打算建立一家完全整合的生物制药公司，并独立从事我们关键候选产品的开发和商业化。考虑到我们产生针对各种治疗适应症的新候选产品的潜力，如果我们相信这些合作可以加速我们候选产品的开发和商业化，并使我们能够在我们的候选产品和我们的平台中实现额外的潜力，我们可能会围绕某些目标、候选产品、疾病领域或地理位置建立战略合作伙伴关系。例如，2020年12月，我们与基因泰克签署了基因泰克协议，这是一项关于米托他非布的开发和商业化的全球合作和许可协议。除了这一合作，我们目前保留了对我们目前的精准医学项目流水线的完全开发权和商业化权利。

我们的发电机TM站台

迪纳摩是为了利用实验和计算技术来开发针对蛋白质靶标的药物，具有更高的特异性和效力。使用我们的Dynamo平台，我们从基于静态结构且经常依赖不完整蛋白质片段的行业标准方法转向基于基础结构的新药物发现范式

对蛋白质运动的洞察，我们称之为基于运动的药物设计®。我们利用我们平台的洞察力来开发新颖的、基于运动的假说，说明如何给靶向蛋白质下药。然后，我们可以通过集成强大的实验和计算工具来采样比使用传统方法更广泛的化学空间，从而更快地识别和优化有效的先导化合物。传统方法是劳动密集型的，需要大量的实验工作。

三股力量的汇合--随时可用的基因组数据的激增，实验技术的发展，以及计算能力和速度的进步--导致了Relay Treeutics的成立和我们Dynamo平台的建立。我们相信，我们在巩固这些进步方面处于得天独厚的地位，当与我们世界级的实验和计算专家团队以及迄今的经验相结合时，我们将把这些解决方案整合到基于运动的药物设计中。

我们的平台集成了一系列广泛且量身定制的前沿实验和计算方法，以获得对蛋白质功能的基本见解(图1).

图1：Dynamo平台是我们工具和团队的集成。

我们在基于运动的药物设计发现的三个关键阶段部署了我们的Dynamo平台的功能(图2)。我们首先了解如何通过对目标蛋白质的动态行为进行详细的机械理解来对蛋白质进行药物治疗，并确定小分子结合可能影响蛋白质功能的口袋，这使我们能够产生目标调控假说。然后，我们的平台有助于有效的命中识别，或通过实验和虚拟屏幕的集成系统识别化学起点。这可以实现快速的先导优化，直到通过计算优先排序化合物以进行实验评估来选择开发候选对象。随着每个周期为我们的团队和基础机器学习模型产生新的学习，我们对此过程的成功迭代不断提高我们对蛋白质运动的理解，从而导致更有效和高效的药物发现过程。

图2：Dynamo可以部署在药物发现的各个阶段，以提供新的见解，以加速药物发现。

我们的实验和计算能力的深度集成提供了协同效益。这种协同作用的一个例子是我们将机器学习应用于DNA编码文库筛选的数据集，这使我们能够以最小的努力对DNA编码文库的高度多样性化学空间进行采样，然后使用所得数据集训练机器学习模型，以识别可购买用于测试的市售药物样小分子化合物。同样，我们已经开发了自己专有的自由能微扰方法，使我们能够以高通量的方式前瞻性地评估小分子配体，以及将基于云的GPU硬件上的分子动力学模拟与机器学习相结合，以深入了解蛋白质运动如何产生强大和选择性的结合剂。

我们的产品线和计划

虽然我们的Dynamo平台可能应用于广泛的疾病相关蛋白靶点，但我们专注于精准医学靶点，目前特别是肿瘤学和遗传疾病，已知特定基因的改变会导致疾病。我们研究的遗传性疾病包括肿瘤基因组中具有明确遗传驱动因素改变的癌症，以及在出生时存在致病突变的单基因疾病。

我们有一个持续的战略合作伙伴关系，特别是我们与Genentech合作开发和商业化migoprotafib。除了migoprotafib，我们保留了目前精准医学项目管道的全部开发和商业化权利。

请参阅上面的"—概述"，以获取总结我们当前候选产品和计划组合的表格。

我们的临床分期计划

我们有三种候选产品正在临床开发：RLY—2608、利夫格拉替尼（RLY—4008）和migoprotafib（GDC—1971，以前称为RLY—1971）。

RLY—2608和我们的mube—PI3Kα抑制剂计划

概述

RLY—2608是我们发现和开发PI 3K α突变型选择性抑制剂的主要项目。PI3K α是所有癌症中最常见的突变激酶，在约14%的实体瘤患者中检测到致癌突变。传统上，PI 3K α抑制剂的开发主要集中在活性或正构部位。正构抑制剂的治疗指数受限于突变型与野生型PI3K α缺乏具有临床意义的选择性和非同种型活性。与抑制野生型PI 3 K α和其他PI 3 K亚型相关的毒性导致突变型PI 3 K α的次优抑制，剂量强度降低和频繁停药。Dynamo平台促成了RLY—2608的发现，

我们认为这是第一个已知的变构、泛突变体和同种型选择性PI3K α抑制剂，旨在克服这些局限性。通过解析全长低温电子显微镜（或Cryo—EM）PI3K α的结构，并进行计算长时间尺度分子动力学模拟以阐明野生型和突变型PI3K α之间的构象差异，我们能够利用这些见解来支持RLY—2608的设计。

我们于2021年12月在ReDiscover试验中对首例患者进行了给药，并于2022年4月启动了该试验剂量递增部分的第二组，评估RLY—2608联合氟维司群治疗HR+、HER2、PI3K α突变、局部晚期或转移性乳腺癌患者的疗效。2023年7月，我们启动了RLY—2608 600 mg BID联合氟维司群的第一个剂量扩展队列，2023年第四季度，我们启动了RLY—2608联合氟维司群的另外两个剂量扩展队列—第二个600 mg BID队列和一个400 mg BID队列。在2023年第四季度，我们开始在研究的三联组合组中使用RLY—2608联合氟维司群和ribociclib。我们认为，总体而言，虽然迄今为止披露的ReDiscover试验的中期临床数据是初步的，但这些数据支持跨剂量和突变类型的选择性靶点接合，并鼓励中期安全性和耐受性，下文将在"—中期临床数据"中进一步详细讨论。”

作为RLY—2608的备份，我们还开发了第二种化学上不同的泛突变型PI3K α抑制剂RLY—5836，但现在已经降低了这些努力的优先级，以便将资源集中在推进RLY—2608上。

我们认为，RLY—2608有可能治疗美国每年约150，000例伴PI3K α突变的HR+、HER 2—乳腺癌患者中的很大一部分患者，美国是精准肿瘤医学最大的患者人群之一（图3).

图3：PI3K α可寻址患者人群。

资料来源：3研发缔约方数据；全球数据HER2—/HR+乳腺癌全球患者预测，2023年10月；

1.包括在新/辅助治疗背景下接受治疗的流行PI 3K α突变HR +/HER 2患者（包括2023年在新生儿/辅助治疗中接受内分泌或非内分泌治疗的事件患者（约50k），以及2023年前几年诊断为局部/区域疾病的患者（约69k）），在1L或2L环境下接受治疗的流行PI 3K α突变HR +/HER 2转移患者。

PI 3K α在细胞增殖和分化中的作用

PI3K α氨基酸H1047的突变是癌症中最常见的激酶突变之一，被认为是致癌的主要驱动因素。目前还没有获批的选择性靶向PI 3K α突变体的疗法。非MUR选择性抑制剂与剂量限制性毒性相关，导致频繁停药，限制其治疗潜力。此外，这些抑制剂还可以抑制PI 3K的其他亚型，包括PI 3K δ，这可能导致进一步的毒性，如胃肠道毒性。我们认为，选择性靶向突变型PI3K α仅能改善靶向抑制和提高临床疗效。

利用我们的结构生物学能力，我们使用Cryo—EM解决了我们认为是PI3K α的第一个全长结构，并利用一系列实验技术来了解H1047R突变体和野生型构象。我们使用这些丰富的实验数据集来支持H1047R突变体PI3K α的分子动力学模拟，以确定由突变引起的一系列动态结构变化，这些变化在先前的H1047R结构研究中都没有得到阐明。

突变型或野生型PI3K α。RLY—2608旨在利用这些动态差异并结合新的变构位点以实现更高的突变体选择性。

当前PI3K α抑制剂的局限性

传统上，PI 3K α抑制剂的开发主要集中在活性或正构位点。该位点及其位置使得PI 3K α相对于其他PI 3K亚型的选择性以及突变PI 3K α相对于野生型PI 3K α的选择性变得困难，并且它们不能实现泛突变覆盖。尽管这些现有抑制剂在乳腺癌中表现出单药治疗和与激素治疗联合治疗的临床活性，以及在其他肿瘤类型中具有PI 3K α突变的患者中的轶事单药治疗应答，但此类正构抑制剂的治疗指数由于缺乏对突变型与野生型PI 3K α和非同种型活性的临床有意义的选择性而受到限制。与抑制野生型PI3K α和其他PI3K亚型相关的毒性导致突变型PI3K α的次优抑制，剂量强度降低和频繁停药（图4）.这些药物通常受到严重高血糖（这是一种靶向毒性）和胃肠道毒性（这可能与抑制其他PI3K家族成员（包括PI3K δ）有关）的限制。

RLY—2608，我们认为是第一个已知的变构、泛突变体和同种型选择性PI 3K α抑制剂，旨在克服这些局限性。

图4：现有抑制剂的治疗窗口有限。

* nr =未报告

注：氟维司群；所有参考研究均针对其患者人群，其类似于RLY—2608临床试验中正在进行的乳腺癌患者人群；Alpelisib和氟维司群已获得FDA批准，inavolisib和capivasertib处于III期临床试验中。这些数据来自不同时间点的不同临床试验，试验设计和患者人群存在差异。因此，无法进行交叉试验比较，也没有进行头对头临床试验。

资料来源：Alpelisib—1。太阳—1：Andre 2019 N Engl J Med 380：1929，2. Ph 1b：SABCS 2013 P2—16—14，3. Ph 1b：SABCS 2014 PD5—5，4. Ph 2 ByLIEVE：Rugo 2021 Lancet Oncol 22：489，SABCS 2021 #P1—18—03，ASCO 2023 #1078（18个月随访），5。Ph 1b mono：Annals of Oncol 25 2014（suppl 4），6. Ph 2 mono：Savas Cancer Discov 2022 Sep 12：2058，7. Ph 1a mono：Julic 2018 J Clin Oncol 36：1291，Inavolisib—8. ASCO 2022 #1052（注：队列汇总率），9. SABCS 2020 #PS11—11，10. AACR 2020 CT109，11. SABCS 2019 OT1—08—04，12. SABCS 2019 P1—19—46，13. SABCS 2021 #P5—17—05，Capivasertib—14。Ph 1 mono：Banerji 2018临床癌症研究24：2050，ASCO 2015 #2500，15. Ph 2 mono：SABCS 2019 P1—19—14，16. Ph1组合：Smyth 2020临床癌症研究26：3947，17. Ph 2假：ASCO 2022 #1005，18。Ph 3 CAPITello—291：SABCS 2022 #GS3—04，ESMO Breast 2023 #1870。

我们的解决方案RLY—2608

鉴于PI 3K α中存在不同生物学机制的突变，我们认为最广泛的机会是通过开发PI 3K α的"泛突变"抑制剂。解决突变体选择性的挑战需要我们表达并解决全长PI3K α蛋白的结构。据我们所知，这种结构以前还没有被解决，它代表了一个技术挑战，因为PI 3K α是一种膜结合蛋白。这种类型的蛋白质通常难以大量纯化和结晶。尽管如此，我们还是能够获得

用低温电子显微镜构建全长PI3Kα。通过收集蛋白质薄层的二维电子显微镜投影数据，确定了PI3Kα的三维结构。由此得到的三维蛋白质结构为我们提供了对PI3Kα激活机制以及突变对其功能影响的基本见解。这些结构见解与实验和计算技术的结合导致了Rly-2608，第一个从这些努力中衍生出来的分子，以及第一个已知的变构、泛突变和异构体选择性PI3Kα抑制剂在临床开发中。

在临床前模型中，我们观察到Rly-2608优先结合到迪纳摩平台发现的一个新的变构位点上突变的PI3Kα，并且Rly-2608显示 突变型和异构型生化选择性。临床前数据还表明，临床相关剂量的RLY-2608在代表H1047R和E545K突变的PIK3CA突变体内异种移植小鼠模型中实现了肿瘤消退，与非突变的选择性活性部位抑制剂相比，对糖代谢的影响显著减少。临床前数据进一步表明，在临床前模型中，RLY-2608与标准护理治疗相结合导致ER+/HER2乳腺癌的消退。

图5：RLY-2608，临床开发中第一个已知的变构、泛突变和异构体选择性PI3Kα。

RLY-2608有可能解决美国每年约150,000名HR+，HER2-乳腺癌患者中的很大一部分人的PI3Kα突变，这是精确肿瘤学药物的最大患者群体之一。

我们的临床发展计划

REDISCOVER试验旨在评估RLY-2608的安全性、耐受性、药代动力学、药效学和初步抗肿瘤活性，由三个独立的分支组成(图6)。第一个ARM正在评估RLY-2608作为单一药物用于具有PI3Kα突变的不可切除或转移性实体肿瘤患者，第二个ARM正在评估RLY-2608与FUVSTRENT联合用于PI3Kα突变、HR+、HER2局部晚期或转移性乳腺癌患者，第三个ARM正在评估RLY-2608、FUVSTRENT和核糖核酸库的三联疗法在PI3Kα突变、HR+、HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者中的作用。每个ARM有两个部分，一个剂量递增(第一部分)，以确定最大耐受剂量和/或推荐的第二阶段剂量，随后是一个剂量扩展(第二部分)，以在基因组定义的人群中评估RLY-2608。

作为单一药物的RLY-2608试验的剂量递增部分纳入了以下无法切除或转移性实体肿瘤的患者，根据局部评估，这些肿瘤具有PI3Kα突变：(1)透明细胞卵巢癌；(2)头颈部鳞状细胞癌；(3)宫颈癌；(4)其他实体肿瘤；(5)无法切除或转移性实体肿瘤，其PI3Kα突变被定义为主要的(E542X、E545X或H1047X)，外加PI3K PI3K突变。在RLY-2608和FUVESTRANT试验的剂量递增和扩展部分以及RLY-2608、FUVESTRANT和Riociclib试验的剂量递增部分，患有HR+、HER2-晚期或转移性乳腺癌并伴有PI3Kα突变的男性或绝经后女性

继续纳入以下组：(1)没有接受过PI3Kα抑制剂治疗的患者；(2)对PI3Kα抑制剂不耐受的患者。

图6：重新发现试验设计。

中期临床数据

2023年4月，我们宣布了REDISCOVER试验的初步临床数据，截止日期为2023年3月9日，该数据在美国癌症研究协会2023年年会上公布。最初的临床数据表明，RLY-2608在多个预测有效剂量下实现了选择性靶点接触，具有令人鼓舞的初始安全性和耐受性。截至2023年3月9日的数据截止日期，在接受治疗的42名患者中，RLY-2608总体耐受性良好。

2023年7月，我们在PI3Kα突变、HR+、HER2局部晚期或转移性乳腺癌患者中启动了REDISCOVER试验的剂量扩展队列，患者接受600 mg BID剂量的RLY-2608与FULVESTRANT的联合治疗。

600毫克BID剂量的选择得到了更新的临时临床数据的支持，该数据是我们在2023年8月宣布的，截止日期为2023年7月24日。这些最新数据来自17名接受RLY-2608 600毫克BID联合FULVESTRANT治疗的乳腺癌患者，其中包括：

我们认为，总体而言，虽然2023年8月公布的更新的中期临床数据是初步的，但这些数据继续支持跨剂量和突变类型的选择性靶点参与，鼓励临时安全性和耐受性。

FGFR2的选择性抑制剂利拉夫格雷尼(RLY-4008)

概述

利拉夫替尼或RLY—4008, 是一种强效、选择性和口服的FGFR2小分子抑制剂，FGFR2是一种受体酪氨酸激酶，在某些癌症中经常发生改变。FGFR2是FGFR家族的四个成员之一，FGFR家族是一组具有高度相似蛋白质序列和性质的密切相关蛋白质。目前正在ReFocus试验中对利拉夫替尼进行评估，用于晚期或转移性FGFR2改变的实体瘤患者。ReFocus试验是一项在FGFR2改变肿瘤患者中进行的两部分全球试验。试验的第一部分或剂量递增完成，试验的第二部分或剂量扩展完成。

以70 mg每日一次或QD，推荐的II期剂量持续治疗。试验的剂量扩展部分包括四个CCA组和三个非CCA组。随着我们的关键队列在既往未接受过FGFR抑制剂的FGFR2融合CCA患者中的全部入组，以及在肿瘤不可知组中招募了足够的患者，我们认为这将使我们能够生成有意义的数据，我们已经关闭了ReFocus试验的入组，以使相关数据成熟并为我们未来的临床开发决策提供信息。

我们认为，虽然迄今为止披露的ReFocus试验的中期临床数据是初步的，但这些数据显示了CCA FGFR1初治、FGFR2融合CCA队列和非CCA实体瘤扩展队列中的中期疗效信号，并进一步支持我们的假设，即选择性抑制FGFR2可以改善FGFR2驱动肿瘤患者的治疗。此外，CCA队列和肿瘤不可知队列迄今为止公开的中期临床数据的安全性分析基本一致。大多数治疗后出现的不良事件预期为FGFR2达标、低级别、可监测、可管理且在很大程度上可逆。ReFocus试验的中期临床数据将在下文"—中期临床数据"中进一步详细讨论。”

我们相信，在美国，每年约有11，000名晚期患者受FGFR2介导的癌症影响。在未来，如果利夫格拉替尼推进到早期治疗线，我们相信它可能每年在美国治疗约35，000名患者。根据最近发表的研究，这些数字反映了由于外显子18处蛋白质截短而导致的额外FGFR2基因融合和重排的患者的纳入，这些研究表明，应考虑采用FGFR—靶向治疗。

FGFR在细胞增殖和分化中的作用

每一种FGFRs在正常生理学中具有重要作用，并且FGFR2的抑制是破坏癌症增殖和生长的一个充分验证的途径。据我们所知，到目前为止，已经批准了四种非选择性泛FGFR抑制剂，其中三种已上市（erdafitinib，pemigatinib和futibatinib），一种已退出市场（infigratinib），还有几种正在临床开发中。然而，这些抑制剂作为一类在患者中引起几种剂量限制性、与FGFR2无关的毒性，导致剂量降低和给药方案改变。这些药物最常见的剂量限制性毒性之一是高磷酸盐血症（血液中过量磷酸盐的积累），这导致软组织矿化，需要积极治疗。高磷酸盐血症已被证明是由FGFR家族的另一个成员FGFR1的抑制所驱动。

我们认为，可归因于抑制其他FGFR家族成员和其他密切相关激酶的毒性限制了非选择性泛FGFR抑制剂实现最佳和持久抑制FGFR2的能力，限制了这些药物在FGFR2改变的肿瘤患者中的疗效。除了缺乏选择性外，这些抑制剂无法克服靶向耐药性，这在接受非选择性泛FGFR抑制剂治疗的患者中已观察到。我们认为，保留抗耐药突变活性的FGFR2选择性抑制剂将提高临床疗效。

当前FGFR抑制剂的局限性

由其他公司生产的非选择性泛FGFR抑制剂已经证明了在携带FGFR2基因融合的CCA患者中的临床概念验证。这些基因融合导致组成型活性FGFR2，促进致癌转化。FGFR2的遗传改变，包括基因融合，扩增和点突变，也发现在其他实体瘤适应症中。

FGFR2基因改变的患者，主要是CCA基因融合，已在临床试验中使用FGFR抑制剂治疗。迄今为止，这些试验为FGFR2对肿瘤生存的关键作用提供了支持，缓解率高达42%（图7）.现有FGFR治疗的一个关键限制因素是，作为一类，它们与剂量限制性副作用有关，如高磷血症（已被证明是由FGFR1抑制引起）和腹泻（已被证明是由FGFR4抑制引起）。此外，我们认为FGFR2的选择性抑制剂，

针对获得性耐药突变的广泛活性对于解决患有FGFR2改变的肿瘤患者的显著未满足的需求是必要的。

图7：高磷血症和腹泻是与非选择性FGFR抑制剂相关的剂量限制性不良事件。

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注：这些数据来自不同时间点的不同临床试验，试验设计和患者人群存在差异。因此，无法进行交叉试验比较，也没有进行头对头临床试验。

1.资料来源：Pemigatinib—处方信息；futibatinib—处方信息；erdafitinib—处方信息；（注：AE反映了各自的标签适应症）；

2.来自pemigatinib NDA审查文件："pemigatinib 13.5 mg每日一次提供了76%的离体磷酸化FGFR2 α谷值抑制"；以及

3.反映了评价NCCN推荐的以下肿瘤类型复发/转移患者（二线/三线或更高）治疗方案的关键随机研究中报告的ORR：HR+乳腺癌、胃癌、胰腺癌、NSCLC、卵巢癌和头颈部。

我们的解决方案，利夫格拉替尼（RLY—4008）

利拉夫替尼是一种口服、不可逆、小分子FGFR2抑制剂，旨在高效抑制FGFR2，同时最大限度地减少对其他FGFR家族成员的抑制。在我们对获得高选择性FGFR2抑制剂的挑战的初步评估中，我们确定在比较静态X射线晶体结构时，FGFR1和FGFR2之间存在高度的结构相似性。这种相似性阻碍了使用常规方法建立基于结构的选择性假说。

因此，我们开始通过应用我们在计算建模和实验结构分析方面的专业知识来识别FGFR2和其他FGFR家族成员之间基于运动的差异。我们发现FGFR2的片段与FGFR1的相应片段相比显示出差异动力学（图8）.我们预测这些动态差异可以被利用来实现FGFR2的选择性抑制。

图8：使用MD模拟，我们预测FGFR1中的片段比FGFR2更动态，如下面的示意图所示，其中FGFR1中的片段比FGFR2更频繁地打开。

我们开始了一个过程，使用计算方法，如长时间尺度的分子动力学模拟，虚拟对接和专门的实验技术来设计，选择，合成和评估抑制剂。我们的发现过程最终以利拉夫替尼作为候选产品的选择达到高潮，这是基于其在动物模型中的效力、选择性和活性的预定标准。

我们的临床前研究表明，利拉夫格拉替尼不仅在FGFR家族内，而且在整个kinome中表现出选择性，与泛FGFR抑制剂形成对比，后者对FGFR 1、2和3以及许多其他脱靶激酶均具有等效性，这缩小了其治疗窗口（图9).

图9：利拉夫替尼是一种高选择性和不可逆的抑制剂。

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这些kinome扫描是基于一个单一的实验，在不存在三磷酸腺苷（ATP）和没有预孵育的情况下，测试了每种化合物在500nM下对468个靶点运行。

资料来源：KINOMEscan by Eurofins Discovery。™

我们的临床发展计划

利拉夫替尼临床开发计划旨在利用其独特的潜力，增强耐受性和广泛的FGFR2突变覆盖范围，以在分子定义的患者亚群中快速生成概念验证。

利拉夫替尼目前正在ReFocus试验中对FGFR2改变的肿瘤患者进行评估。ReFocus试验旨在评价利福格拉替尼的安全性、耐受性、药代动力学、药效学和抗肿瘤疗效，包括剂量递增（第1部分）和剂量扩展（第2部分）。试验的剂量递增部分已经完成，试验的剂量扩展部分正在进行，推荐的II期剂量为70 mg QD。该试验的剂量扩展部分包括四个CCA组和三个肿瘤不可知或非CCA组。

根据FGFR2改变和肿瘤类型，ReFocus试验有七个不同的队列（图10）.在既往未接受过FGFR抑制剂的FGFR2融合CCA患者的关键扩展队列中完成入组。随着我们的关键队列的全部入组和肿瘤不可知分支的足够患者入组，我们相信这将使我们能够生成有意义的数据，我们已经关闭了ReFocus试验的入组，以使相关数据成熟并为我们未来的临床开发决策提供信息。

图10：ReFocus试模设计。

中期临床数据

2021年10月，我们公布了ReFocus试验的初步临床数据，该数据表明，截至2021年9月9日数据截止日期，所有实体瘤中接受治疗的前49名受试者均能对FGFR2产生稳健抑制。

2022年9月，我们在2022年欧洲肿瘤医学协会（ESMO）大会上公布了ReFocus试验中，首次接受FGFRI治疗、FGFR2融合CCA患者的利拉夫替尼的中期临床数据。中期临床数据基于ReFocus试验剂量递增和剂量扩展阶段的截止日期2022年8月1日。中期临床数据包括195例患者的安全性数据库，其中89例患者接受70 mg QD剂量治疗，其中17例为FGFRI初治、FGFR2融合CCA患者，有资格进行疗效评价（患有可测量疾病的患者，有机会进行两次或两次以上肿瘤评估以确认缓解或停止治疗，但肿瘤评估少于两次）。该中期临床数据显示，在接受指定剂量水平和方案治疗的患者中，经证实的客观缓解率或cORR在58%至82%之间。大多数治疗后出现的不良事件预期为FGFR2达标、低级别、可监测、可管理且在很大程度上可逆。

2023年10月，我们宣布了ReFocus试验的非CCA肿瘤不可知分支的利拉夫替尼的初始临床数据，截止日期为2023年8月23日，这些数据在2023年AACR—NCI—EORTC分子靶点和癌症治疗国际会议上发表。截至2023年8月23日截止日期，三个非CCA肿瘤不可知分支，

该试验招募了84名FGFR初治患者，这些患者在18种肿瘤类型中可进行疗效评价，包括26名FGFR2融合患者、34名FGFR2扩增患者和24名FGFR2突变患者。在试验的这些组中，入组患者既往接受过中位约3线治疗，绝大多数（94%）既往接受过化疗/ADC，近一半（45%）既往接受过靶向治疗。在非CCA FGFR2融合患者中，在一系列肿瘤类型中存在一致的活性。中期临床数据显示令人鼓舞的初始FGFR2融合肿瘤不可知信号，具有良好的耐久性。在具有一系列非CCA FGFR2扩增肿瘤类型和FGFR2突变的患者中，也存在早期肿瘤不可知活性信号。中期临床数据显示，非CCA FGFR2融合、扩增和突变的客观缓解率或ORR在13%至35%之间。截至2023年8月23日截止日期，来自非CCA肿瘤不可知队列的安全性分析与我们在2022年ESMO大会上披露的分析基本一致。

我们认为，虽然迄今为止披露的ReFocus试验的中期临床数据是初步的，但这些数据显示了FGFR1初治、FGFR2融合CCA队列和非CCA实体瘤扩展队列中的中期疗效信号，并支持我们的假设，即选择性抑制FGFR2可以改善FGFR2驱动肿瘤患者的治疗。

Migoprotafib（GDC—1971，以前称为RLY—1971），SHP 2抑制剂

Migoprotafib，或GDC—1971，是一种口服的，小分子蛋白酪氨酸磷酸酶SHP 2抑制剂，结合和稳定SHP 2在其非活性构象。SHP 2通过转导RTKs下游的信号，通过RAS途径促进癌细胞存活和生长。此外，激活SHP 2突变导致在缺乏配体刺激的情况下增强的信号传导，并已被确定为一系列肿瘤中的致癌驱动因素。作为一个关键的信号节点和调节器，SHP 2驱动癌细胞增殖，并在癌细胞对靶向治疗产生耐药性的方式中发挥关键作用。我们认为，抑制SHP 2可以阻断癌细胞利用的一条共同途径，以避免被其他抗肿瘤药物杀死，从而克服或延迟对这些疗法的耐药性。migoprotafib的临床前数据显示，除SHP 2外，对靶点的抑制最小。米格普罗他菲具有适合口服给药的生物利用度，代谢稳定，并在临床前表现出良好的药代动力学特性。 体内模型由于SHP 2参与了许多癌基因的信号传导，包括EGFR、KRAS G12C和ALK，与migoprotafib联合治疗代表了潜在的重要治疗机会。

在2020年第一季度，我们启动了一项1a期临床试验，将migoprotafib作为晚期或转移性实体瘤患者的单药治疗。我们于2022年完成了这项试验的入组。于二零二零年十二月，我们与Genentech就migoprofib的临床开发及商业化订立了Genentech协议，即一项全球合作及许可协议。根据Genentech协议，migoprotafib的未来开发，包括进行多种联合研究的可能性，由我们和Genentech的联合开发团队管理。Genentech于2021年7月在一项Ib期试验中启动了migoprotafib与其KRAS G12C抑制剂GDC—6036联合的队列。Genentech还于2022年8月启动了migoprotafib与其PD—L1抗体atezolumab联合的Ib期试验，以及2023年7月启动了migoprotafib与EGFR抑制剂奥希替尼或西妥昔单抗联合的Ib期试验。考虑到与SHP 2依赖相关的癌症范围，我们认为migoprotafib有潜力作为一种联合骨干疗法。

我们估计，美国每年大约有36，000名晚期肺癌或结直肠癌患者可能从migoprotafib与另一种靶向抑制剂的联合治疗中获益。在未来，如果migoprotafib进展到肺癌或结直肠癌的早期联合治疗线，我们相信它可以用于治疗每年多达69，000名患者在美国。

我们的探索计划

我们正在部署我们的Dynamo平台，以推进精准肿瘤学和遗传疾病的发现阶段计划。与我们的领先项目一样，我们的精准肿瘤学项目利用对蛋白质构象动力学的见解，以解决高价值的、经过基因验证的癌基因，这些癌基因以前难以解决，或无法被常规药物发现方法充分解决。关于我们的遗传疾病计划，我们还利用我们的Dynamo平台的力量，解决单基因疾病中的遗传学验证目标，其中遗传改变导致蛋白质构象动力学中的致病缺陷。除了上述三个临床候选者，我们还有超过七个活跃的发现阶段项目，涵盖精准肿瘤学和遗传疾病。

竞争

生物技术和制药行业的特点是新技术创新迅速，竞争激烈，知识产权保护有力。虽然我们相信我们的平台和我们的知识、经验和科学资源为我们提供了竞争优势，但我们面临着来自主要制药和生物技术公司、学术机构、政府机构以及公共和私人研究机构等的竞争。

我们在制药，生物技术和其他相关市场的竞争，这些市场解决了癌症和遗传疾病中的实验和计算驱动的基于结构的药物设计。还有其他公司专注于基于结构的药物设计，以开发癌症和其他疾病领域的治疗方法。这些公司包括大型制药公司和各种规模的生物技术公司的部门。我们成功开发和商业化的任何候选产品都将与目前批准的疗法和未来可能从制药、生物技术和其他追求精准药物的相关市场中获得的新疗法竞争。会影响我们与其他治疗药物有效竞争能力的关键产品特征包括我们产品的有效性、安全性和便利性。

我们认为，我们业务的主要竞争因素包括，除其他外，我们能够生成的丰富蛋白质结构数据集，我们计算和预测的能力和准确性，整合实验和计算能力的能力，成功地将研究项目过渡到临床开发的能力，筹集资金的能力，以及平台，管道和业务的可扩展性。

虽然有许多制药和生物技术公司使用的工具与我们在我们的平台中使用的相同，但我们相信，基于这些因素，我们在竞争中处于有利地位。开发一个类似于我们的高度集成的实验和计算平台所需的努力和投资将阻碍新进入者，因为他们无法投入必要的资本和时间，缺乏发展竞争能力所需的技术专长的广度和深度。我们保持竞争力的能力将在很大程度上取决于我们继续增强我们的综合实验和计算平台的能力，以及在我们的药物发现努力中取得成功的能力。

我们的竞争对手可能比我们更快地获得其产品的监管批准，或者可能获得专利保护或其他知识产权，这限制了我们开发或商业化候选产品的能力。我们的竞争对手也可能开发出比我们的产品更有效、更方便、使用更广泛、成本更低或安全性更好的药物，这些竞争对手也可能在生产和销售其产品方面比我们更成功。

此外，我们将需要与诊断公司合作开发我们的候选产品，在建立这些合作时，我们将面临来自其他公司的竞争。我们的竞争对手还将与我们竞争，招聘和保留合格的科学、管理和商业人员，建立临床试验中心和临床试验患者登记，以及获取补充或必要的技术，我们的计划。

此外，我们还面临更广泛的竞争，以获得成本效益和可偿还的癌症治疗。治疗癌症患者的最常见方法是手术、放疗和药物治疗，包括化疗、激素治疗和靶向药物治疗或这些方法的组合。有多种可用的癌症药物疗法上市。在许多情况下，这些药物联合施用以增强疗效。虽然我们的候选产品（如果有的话）可能与这些现有药物和其他疗法竞争，但在最终与这些疗法联合使用或作为这些疗法的辅助使用的程度上，我们的候选产品可能不具有竞争力。其中一些药物是品牌的，并受专利保护，而其他药物是仿制药。保险公司和其他第三方付款人也可能鼓励使用仿制产品或特定品牌产品。我们预计，如果我们的任何候选产品获得批准，其定价将高于竞争性仿制药（包括品牌仿制药）产品。因此，我们成功推出市场的任何候选产品，获得市场认可，并获得市场的重要份额将构成挑战。此外，许多公司正在开发新的治疗方法，我们无法预测随着我们的候选产品通过临床开发的进展，护理标准将是什么。

RLY—2608和我们的mube—PI3Kα抑制剂计划

我们预计RLY—2608将与获批药物（由Novartis销售的一种非选择性PI 3 K α抑制剂，用于治疗PI 3 K α突变HR+、HER 2晚期或转移性乳腺癌）和Truqap（capivasertib）（由阿斯利康销售的AKT抑制剂，用于治疗伴有PIK 3CA、AKT 1或PTEN改变的转移性乳腺癌）竞争。我们了解到其他公司正在开发针对野生型和突变型PI3K α的治疗药物，包括但不限于Roche Holding AG通过其子公司Genentech、Celcuity Inc和Totus Medicines。此外，礼来公司的子公司Loxo Oncology以及Scorpion Therapeutics和OnKure都有MUR选择性PI3K α抑制剂的临床开发计划。

利拉夫替尼（RLY—4008）

虽然目前还没有批准的选择性靶向FGFR2的产品，但我们了解到其他公司正在开发选择性靶向FGFR2的治疗药物，包括但不限于安进、俄罗斯制药技术公司和Cogent Biosciences。具体而言，我们预计利拉夫替尼将与已批准的FGFR受体家族非选择性抑制剂竞争，这些抑制剂正在进行FGFR 2改变患者的测试，包括但不限于Incyte Corporation

（pemigatinib），Janssen Pharmaceuticals，Inc.（erdafitinib）和Otsuka Holdings Co.，株式会社通过其子公司Taiho Pharmaceutical Co.，Ltd.（futibatinib）。此外，Jinai Co.，Ltd.（tasurgratinib）、InnoCare Pharma Limited（gunagratinib）和Tyra Biosciences，Inc.（TYRA—200）在临床开发中也具有非选择性FGFR抑制剂。

焦普罗菲（GDC—1971）

虽然目前还没有获批的靶向SHP 2的产品，但我们知道其他公司正在临床试验中开发靶向SHP 2的治疗剂，包括但不限于Revolution Medicines，Inc.，Novartis International AG，BridgeBio，Jacobio Pharmaceuticals，Inc.，辉瑞公司，InnoCare Pharma Limited

我们的合作

许可协议和战略协作

与D。e. Shaw Research，LLC

于二零一六年八月十七日，我们与D。e. Shaw Research，此后已修订，以延长期限，并以其他方式修改其中的某些条款。我们将本协议（经不时修订和重申）称为DESRES协议。根据DESRES协议，我们同意与D。e. Shaw Research通过使用D. e. Shaw Research的计算建模能力专注于蛋白质运动的分析，旨在开发和商业化针对这些目标的化合物和产品。用D. e. Shaw Research和命名化合物开发候选人，我们开发和商业化这些化合物和产品。D. e. Shaw Research不参与这些化合物和产品的临床开发或潜在商业化，无论根据DESRES协议的条款有任何共同所有权，而是仅收取里程碑和特许权使用费，如下所述。

根据《荒漠化协定》，有三类目标：第一类目标、第二类目标和第三类目标。我们和D。e. Shaw Research同意了一份第1类目标和第2类目标的清单，作为DESRES协议的一部分。第1类目标是我们与D合作的目标。e. Shaw Research，D. e.邵逸夫研究对以下方面负有独家经营责任，我们可能欠下特许权使用费；第2类目标是与可能重新分类为第1类目标有关的目标，我们可能（其中包括）进行若干非临床研究和开发；以及第3类目标是第1类目标和第2类目标以外的所有目标。我们有重新分类目标的机制，我们和D。e.自从我们开始合作以来，肖氏研究公司已经重新分类了一些目标。我们的权利和义务，以及D。e. Shaw Research在目标方面的权利和义务因每个目标的类别而异。然而，双方只会就第一类目标共同进行合作活动，而我们在任何合作年度的第一类目标只限于一定数量。第1类目标和第2类目标的数量之和上限为20。与我们目前所有临床开发项目相关的目标是DESRES协议下的第1类目标。

我们与D共同开发的工作产品。e. Shaw Research最初与他们共同拥有。具体而言，涵盖migoprotafib物质组成的知识产权， 利拉夫替尼最初由D. e. Shaw Research和我们在此安排下，但目前由我们单独拥有。我们有权在这些专利发布后将某些候选产品（包括一项声称migoprotafib）的专利转让给我们。就每个第1类目标而言，可指定为我们独家拥有的核心化合物及总化合物（包括核心化合物衍生物）的数量有限制，惟须作出若干调整。我们和D。e. Shaw Research授予另一方共同持有的知识产权的永久、不可撤销、非独占性许可，但须受某些例外情况的限制。

在最初的研究期限内，预计将持续到2025年8月，除非双方同意延长，D。e. Shaw Research不会，也会促使其子公司不会，研究任何第1类目标（或授予有关该等目标的某些权利），目的是寻求任何与该等目标相互作用或约束的化合物，但某些例外情况除外。在第一个研究学期结束后，D。e. Shaw Research将对在初始研究期结束时属于第1类目标的任何目标进行类似限制，但有一些例外情况。然而，D. e.如果我们和代表我们行事的各方停止使用商业上合理的努力来研究、开发或商业化针对该第1类目标的任何产品，则Shaw Research将不受该特定第1类目标的此类排他性条款的约束。此外，D. e.如果在初始研究期结束后至少24个月，Shaw Research将被解除对特定第1类目标的此类排他性义务。e. Shaw Research告诉我们D。e. Shaw Research将放弃所有与该第1类目标相关的未来付款。

在最初的研究阶段，D。e. Shaw Research和我们都不会，而且我们都将促使我们的子公司不研究第2类目标（或授予与该目标有关的某些权利），目的是寻求任何设计的化合物，

与此类第2类目标互动或约束，但有一些例外情况。这些排他性限制不会超过最初的研究期限。

第3类目标没有排他性。

截至2023年12月31日，我们已向D支付现金。e. Shaw Research总计4430万美元。在产品的基础上，我们还同意支付D。e. Shaw Research在完成我们根据DESRES协议开发的产品的某些开发和监管里程碑事件时支付里程碑付款，这些事件针对第1类目标或任何第1类目标的目标。我们的SHP 2、FGFR2和PI3K计划分别针对第1类目标。我们开发的前三个产品中，每一个产品为实现开发和监管里程碑而支付的此类付款总额总计高达730万美元，而在前三个产品之后，我们开发的每一个产品的总计高达630万美元。

我们同意支付D。e. Shaw Research按产品分类，就针对第1类目标或任何属于第1类目标的目标的产品而言，根据DESRES协议选定开发的目标，向我们进行商业化的产品全球净销售额的低个位数特许权使用费，但须作若干削减。特许权使用费按产品和国家支付，直至在该国家首次商业销售后12年或该国家所有适用的监管专用条款到期后（以较晚者为准）。在产品的基础上，我们还同意支付D。e. Shaw Research的销售里程碑付款总额高达3600万美元，基于针对第1类目标或任何第1类目标的产品的销售额。此外，如果我们与第1类目标或第1类目标的化合物或产品进行了授予第三方权利的交易，例如下文讨论的我们与Genentech就migoprotafib的合作，但受某些除外条款的限制，我们将与D共享。e. Shaw Research将该等交易收益的百分比从低到高个位数不等，取决于我们达成该等交易时针对该目标的化合物或产品的开发阶段。我们最初也同意支付D。e. Shaw Research于初始研究期内每年8月向其收取每年790万美元的合作费用，并于2021年5月经双方同意将该费用增加至990万美元。该增加费用于二零二一年至二零二五年期间每年支付。

除非提前终止，DESRES协议将至少持续至初始研究期结束，然后按目标逐目标执行，直至所有付款义务到期。D. e. Shaw Research有权因未付款而终止DESRES协议。我们和D。e. Shaw Research各自有权终止DESRES协议，因为另一方未能履行重大违约义务，或在另一方无力偿债或进入破产或解散程序的情况下。我们对D的付款义务。e. Shaw Research在DESRES协议终止后继续存在。如果D. e. Shaw Research终止DESRES协议，排他性义务将终止。如果我们终止协议，D。e. Shaw Research仍受其对某些目标的独家经营责任约束，直至按目标的基准，没有应付D的进一步付款责任。e. Shaw Research在这些目标方面。

与Genentech的合作和许可协议

于二零二零年十二月十一日，我们与Genentech，Inc.订立合作及许可协议。和f. Hoffmann—La Roche Ltd，统称为Genentech，于2022年2月2日修订，以修改其某些条款。我们将本协议（经不时修订）称为Genentech协议。根据Genentech协议，我们和Genentech将合作开发和商业化migoprotafib。

Genentech将负责进行migoprotafib的任何额外临床开发，包括与Genentech的化合物GDC—6036的任何联合试验，该化合物直接结合并抑制KRAS G12C或其他化合物。Genentech于2021年7月在一项Ib期试验中启动了migoprotafib与其KRAS G12C抑制剂GDC—6036联合的队列。Genentech还于2022年8月启动了migoprotafib与其PD—L1抗体atezolumab联合的Ib期试验，以及2023年7月启动了migoprotafib与EGFR抑制剂奥希替尼或西妥昔单抗联合的Ib期试验。

我们保留开发migoprotafib或根据Genentech协议开发的某些其他SHP 2小分子抑制剂、或许可候选药物、或含有许可候选药物的药品、或许可产品的权利，与我们的任何靶向PI 3 K α的化合物（包括RLY—2608）或FGFR 2（包括lirafugratinib）联合使用，我们称之为“接力组合产品”。

Genentech拥有将许可产品以任何和所有组合商业化的唯一权利和责任，但我们有权仅作为我们继电器组合产品商业化的一部分共同推广许可产品。Genentech将单独负责除继电器组合产品外的所有许可候选产品和许可产品的所有监管事宜。

根据Genentech协议的条款，我们于2021年收到7500万美元的预付款，以及截至本年度报告10—K表格日期的Genentech里程碑付款4500万美元。我们有资格获得总计6.750亿美元的额外付款，以实现其他特定的开发、商业化和销售为基础的里程碑，以及分层的特许权使用费，范围从低至中等的青少年的migoprotafib全球年度净销售额，在特定情况下会有所减少。如果监管部门批准migoprotafib和Genentech的化合物GDC—6036，直接结合并抑制KRAS G12C，我们也有资格获得额外的版税。截至2023年12月31日止年度，我们没有选择行使我们的选择权参与与Genentech的美国利润/成本份额。

根据Genentech协议，我们授予Genentech独家的、全球性的、含版税的许可证，并有权再授权，开发和商业化migoprotafib。在双方之间，Genentech拥有根据Genentech协议提交、起诉和维护任何许可专利的优先权利，以及强制执行与许可候选人和许可产品相关的专利侵权或抗辩索赔。双方将共同承担因执行此类专利或任何第三方专利索赔而产生的任何责任或损害赔偿。

除根据Genentech协议进行的继电器组合产品和其他活动外，我们不得直接或间接进行与任何SHP 2抑制剂的研究、开发、生产或商业化相关的任何活动。在Genentech协议的前三年内，Genentech将促使其研究和早期开发组织不赞助或进行除许可产品以外的SHP 2抑制剂的注册试验。

除非提前终止，否则Genentech协议将继续有效，直至Genentech对我们的所有专利费支付义务到期。双方可以因另一方的重大违约或无力偿债，或因未能根据适用的反垄断法获得合并控制权而终止基因泰克协议。此外，Genentech可以为方便起见终止Genentech协议，我们可以终止Genentech协议，因为Genentech提出的某些专利质疑，或者Genentech在指定期限内未就任何许可候选产品或许可产品进行任何研究、开发、制造或商业化活动。

其他合作

虽然我们在内部能力和专业知识方面进行了大量投资，但我们选择性地与关键合作者和领域专家合作，研究我们在药物研发过程中使用的某些新兴实验和计算工具和技术。我们的大部分实验合作都集中在我们用于在原子水平上可视化蛋白质结构的技术上。

于二零二二年九月，我们聘请Foundation Medicine，Inc.。开发其FoundationOne ® CDx作为利拉夫替尼的伴随诊断，我们一直在使用该产品来识别患有FGFR2融合、扩增和突变的患者，并选择可能适合利拉夫替尼治疗的CCA重排患者。

知识产权

我们寻求保护我们认为对我们业务重要的知识产权和专有技术，包括寻求专利申请，涵盖我们的候选产品及其使用方法，以及我们认为对我们业务发展具有商业重要性的任何其他相关发明和改进。我们还依赖商业秘密、专业知识和持续的技术创新来发展和维护我们的专有和知识产权地位。我们的商业成功部分取决于我们是否有能力获取、维护、执行和保护我们认为对我们业务重要的技术、发明和改进的知识产权和其他所有权，以及捍卫我们可能拥有或将来获得许可的任何专利，防止他人侵犯我们可能拥有或将来获得许可的任何专利，保护我们的商业秘密的机密性，并不侵犯、盗用或以其他方式侵犯第三方有效和可执行的专利和所有权。

与其他生物技术和制药公司一样，我们维持和巩固我们在候选产品和技术方面的专利和知识产权地位的能力将取决于我们能否成功获得有效的专利申请，并在获得专利申请的情况下执行这些申请。然而，我们正在进行的临时和PCT专利申请，以及我们将来可能提交的任何专利申请或从第三方获得的许可，可能不会导致专利的颁发，我们可能获得的任何颁发专利并不保证我们实践我们的技术或将我们的候选产品商业化的权利。我们也无法预测将来我们可能拥有或许可的任何专利中可能允许或强制执行的权利要求的广度。我们目前拥有或可能拥有或将来在许可中的任何已发布的专利都可能受到挑战、无效、规避或其权利要求的范围缩小。此外，由于我们可能开发的候选产品的临床开发和监管审查需要很长时间，因此，在我们的任何候选产品商业化之前，任何相关专利可能会在商业化后的短时间内到期或有效，从而限制了该专利为相应产品提供的保护以及该专利可能提供的任何竞争优势。

个别专利的期限取决于专利申请的提交日期、专利颁发日期和专利在获得国家的法定期限。在包括美国在内的大多数国家，专利期为非临时专利申请最早提交之日起20年。在美国，专利期限的延长可以通过专利期限调整来延长，专利期限调整可以补偿专利权人在审查和授予专利时的行政延误，或者如果一项专利因较早到期的专利而被最终放弃，则可以缩短。如果符合法定和监管要求，要求新药产品的专利的期限在FDA批准时也有资格获得有限的专利期限延长。涵盖产品的专利的恢复期通常是人类临床研究开始生效之日和申请提交日之间的一半时间，加上申请提交日和最终批准日之间的时间。恢复期限不能超过五年，自FDA批准之日起，恢复期限不得超过14年。只有一项适用于经批准的产品的专利有资格延期，并且只有那些涉及经批准的产品、其使用方法或制造方法的权利要求可以延期。此外，延期申请必须在有关专利到期之前提交。一项涵盖多个产品的专利只能与其中一项批准相关联地延期。美国专利商标局在与FDA协商后，审查和批准任何专利期延长或恢复的申请。未来，如果我们的候选产品获得FDA的批准，我们预计将根据每种产品的临床研究时间和其他因素，申请延长每种产品的一项已颁发专利的专利期限。不能保证我们当前或未来待处理的专利申请将颁发专利，也不能保证我们将受益于任何专利期限的延长或未来我们可能拥有的或许可中的任何专利的条款的有利调整。此外，专利提供的实际保护因产品而异，因国家而异，并取决于许多因素，包括专利的类型、其覆盖范围、与监管有关的延展的可用性、在特定国家的法律补救的可用性以及专利的有效性和可执行性。专利期可能不足以在足够长的时间内保护我们在产品上的竞争地位。

RLY-2608

截至2023年12月31日，我们与D.E.Shaw Research共同拥有正在申请的美国和外国专利，涵盖我们的Lead PI3K计划，该计划针对该计划候选药物的物质组成，包括RLY-2608及其类似物，以及这些化合物的制造和使用方法。任何可能从该专利家族颁发的美国或外国专利，如果获得批准并支付所有适当的维护费，将计划于2041年到期，如果适用，不包括任何额外的专利期限调整或专利期限延长。

截至2023年12月31日，我们全资拥有与RLY-2608同位素组成、处理方法、固体形式和制造方法有关的PCT和外国专利申请。任何可能从该专利家族颁发的美国或外国专利，如果获得批准并支付所有适当的维护费，将计划于2042年到期，如果适用，不包括任何额外的专利期限调整或专利期限延长。

利拉夫替尼（RLY—4008）

截至2023年12月31日，我们与D.E.Shaw Research共同拥有与我们的FGFR2抑制剂相关的正在处理的美国和外国专利申请。任何可能从该专利家族颁发的美国或外国专利，如果获得批准并支付所有适当的维护费，将计划于2040年到期，如果适用，不包括任何额外的专利期限调整或专利期限延长。

截至2023年12月31日，我们全资拥有与利拉夫格雷尼盐类物质的组成、处理方法、固体形式和制造方法相关的待处理的美国和外国专利申请。任何可能从该专利家族颁发的美国或外国专利，如果获得批准并支付所有适当的维护费，将计划于2041年到期，如果适用，不包括任何额外的专利期限调整或专利期限延长。

焦普罗菲（GDC—1971）

截至2023年12月31日，我们完全拥有一项与Micoprotafib物质组成有关的美国专利，如果支付了所有适当的维护费，该专利将于2039年到期，如果适用，不包括任何额外的专利期限调整或专利期限延长。截至2023年12月31日，我们与D.E.Shaw Research共同拥有涵盖我们SHP2计划的待决美国和外国专利申请，这些申请针对该计划候选药物的物质组成、其类似物以及这些化合物的制造和使用方法。任何可能从该专利家族颁发的美国或外国专利，如果获得批准并支付所有适当的维护费，将计划于2039年到期，如果适用，不包括任何额外的专利期限调整或专利期限延长。截至2023年12月31日，我们全资拥有与米托他非、固体形式和制造方法相关的未决非临时性专利申请。任何可能从这些专利申请中颁发的美国或外国专利都将计划在2040年到期，如果适用，不包括任何额外的专利期限调整或专利期限延长。

根据基因泰克协议，我们已向基因泰克授予独家、全球范围内收取特许权使用费的许可，有权再许可、开发和商业化根据基因泰克协议开发的米托普非布和任何其他SHP2抑制剂。基因泰克有权，但没有义务，提交、起诉和维护其获得许可的任何专利，以及对与米托他非布或其他SHP2抑制剂相关的此类专利强制执行侵权或抗辩索赔。有关基因泰克协议的更多信息，请参阅“-我们的合作-许可协议和战略合作-与基因泰克的合作和许可协议”。

专利诉讼是一个漫长的过程，在此期间，最初由美国专利商标局或其他外国司法管辖区提交审查的权利要求的范围往往在发布时显著缩小，如果它们真的发布的话。由这些临时、PCT或外国专利申请颁发的任何美国或外国专利(假设它们被及时转换为非临时申请，并且此类非临时申请被作为已颁发专利授予)将被安排在自其最早的非临时优先权申请日期起20年内到期，不包括任何额外的专利期限调整或专利期限延长，并假设根据未决的PCT申请及时进入国家阶段，并支付所有适用的维护费或年金费用。我们的任何未决的PCT专利申请都没有资格成为已颁发的专利，除非我们在寻求专利保护的国家/地区在30个月内提交国家阶段专利申请。如果我们没有及时提交任何国家阶段专利申请，我们可能会失去关于我们的PCT专利申请的优先权日期，以及对此类PCT专利申请中披露的发明的任何专利保护。我们的临时专利申请可能永远不会产生已颁发的专利，也没有资格成为已颁发的专利，除非我们在提交相关的临时专利申请后12个月内提交非临时专利申请和/或PCT专利申请。如果我们不及时提交非临时专利申请，我们可能会失去关于临时专利申请的优先权日期，以及对临时专利申请中披露的发明的任何专利保护。虽然我们打算及时提交与我们的临时和PCT专利申请相关的非临时和国家阶段专利申请，但我们无法预测我们当前或未来的任何候选产品或技术的任何专利申请是否将作为专利颁发。如果我们没有成功地获得专利保护，或者即使我们确实获得了专利保护，如果我们、基因泰克或我们的潜在许可人就我们的任何候选产品或技术获得的专利保护范围不够广泛，我们将无法阻止其他人使用我们的技术，或开发或商业化与我们或其他竞争产品和技术类似或相同的技术和产品。

除了专利申请外，我们还依赖非专利的商业秘密、专业知识和持续的技术创新来发展和保持我们的竞争地位。然而，商业秘密和机密技术难以保护。特别是，我们预计，关于我们的复合图书馆的建设，我们的商业秘密和专门知识将随着时间的推移通过独立开发和描述方法的公开演示在行业内传播。我们寻求保护我们的专有信息，部分方式是与我们的合作者和科学顾问签订保密协议，以及与我们的员工和顾问签订非竞争、非征集、保密和发明转让协议。我们还与选定的顾问、科学顾问和合作者签订了要求转让发明的协议。我们订立的保密协议旨在保护我们的专有信息，而要求将发明转让给我们的协议或条款旨在授予我们通过与相关对手方的关系开发的技术的所有权。我们不能保证我们将与所有适用的员工和承包商签署该等协议，或者这些协议将为我们的知识产权和专有信息权提供足够的保护。此外，我们的商业秘密和/或机密技术可能会被第三方所知或独立开发，或被我们披露此类信息的任何合作者滥用。这些协议也可能被违反，我们可能没有足够的补救措施来应对任何此类违反。尽管采取了任何措施来保护我们的知识产权，未经授权的方可能会试图复制我们的产品的某些方面，或获取或使用我们视为专有的信息。虽然我们采取措施保护我们的专有信息，但第三方可能会独立开发相同或类似的专有信息，或以其他方式访问我们的专有信息。因此，我们可能无法有效地保护我们的商业秘密和专有信息。有关知识产权相关风险的更多信息，请参阅“风险因素—与知识产权相关的风险”。”

商业化

在获得上市批准后，我们预计将通过在美国建立一个专注的销售和市场营销组织来开始商业化活动，以销售我们的产品。我们相信，这样一个组织将能够满足肿瘤学家社区的需求，他们是治疗我们正在开发的候选产品的患者人群的关键专家。在美国以外，我们希望就任何获得上市批准的候选产品与第三方达成分销和其他营销安排。

我们还计划建立一个营销和销售管理组织，为我们通过自己的销售组织营销的任何产品制定和实施营销战略，并监督和支持我们的销售队伍。营销组织的责任将包括制定与批准的产品有关的教育倡议，并与相关医学领域的研究人员和从业者建立关系。

制造业

我们没有任何生产设施或人员。我们目前依赖并预计将继续依赖第三方来生产正在进行临床前测试的候选产品，以及如果我们的候选产品获得上市批准，则用于临床测试和商业生产。

我们所有的候选药物都是小分子，并由可用或定制的起始材料在合成工艺中生产。化学反应似乎适合扩大规模，我们依赖第三方的专业设备来生产我们的候选产品。我们期望继续开发可在合同制造设施中以成本效益生产的候选产品。

我们通常希望依赖第三方为我们的产品生产伴随诊断，这些产品是用于识别适当患者人群的测定或测试。根据我们选择的技术解决方案，我们可能依赖多个第三方来制造和销售单个测试。

政府监管

FDA和联邦、州和地方各级以及外国的其他监管机构广泛监管药物的研究、开发、测试、生产、质量控制、进口、出口、安全性、有效性、标签、包装、储存、分销、记录保存、批准、广告、促销、营销、批准后监测和批准后报告。我们与我们的供应商、合同研究组织或CRO和合同制造商一起，现在并将被要求满足我们希望开展研究或寻求候选产品批准的国家的监管机构的各种临床前、临床、生产和商业批准要求。获得药物监管批准并确保随后遵守适当的联邦、州、地方和外国法规和法规的过程需要花费大量的时间和财政资源。

在美国，我们最初专注于药物开发，FDA根据《联邦食品、药品和化妆品法案》或FD & C法案（经修订）及其实施条例和其他法律对药品进行监管。如果我们在任何时候未能遵守与产品开发、临床测试、批准或与产品制造、加工、处理、储存、质量控制、安全、营销、广告、促销、包装、标签、出口、进口、分销或销售有关的任何其他法律要求，我们可能会受到行政或司法制裁或其他法律后果。这些制裁或后果可能包括FDA拒绝批准待决申请、对正在进行的研究发布临床搁置、暂停或撤销已批准的申请、警告或无标题信件、产品撤回或召回、产品扣押、重新标签或重新包装、全部或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、民事处罚或刑事起诉。

在我们的候选产品被批准为治疗适应症药物并可能在美国上市之前，FDA要求的流程通常包括以下内容：

药物的临床前研究和临床试验

在人体上测试任何药物之前，候选产品必须经过严格的临床前测试。临床前研究包括药物化学、制剂和稳定性的实验室评估，以及体外培养和动物研究，以评估安全性，并在某些情况下建立治疗使用的理由。临床前研究的实施受到联邦和州的监管，包括GLP对安全/毒理学研究的要求。临床前研究的结果，连同生产信息和分析数据，必须作为IND的一部分提交给FDA。IND是FDA授权给人类使用研究产品的请求，必须在临床试验开始之前生效。在IND提交后，一些长期的临床前试验可能会继续进行。IND在FDA收到后30天自动生效，除非FDA在30天内对临床试验的进行提出担忧或问题，包括担心人类研究对象将面临不合理的健康风险，并强制实施全部或部分临床暂停。FDA必须将暂停的理由通知试验赞助商，并且必须在临床试验开始之前解决任何已确定的缺陷。提交IND可能导致FDA不允许临床试验开始或不允许临床试验按照IND中最初指定的条款开始。一旦试验已经开始，也可以实施临床搁置，从而暂停试验，直到FDA阐明的缺陷得到纠正。

临床开发阶段涉及根据GCP要求，在合格研究人员的监督下，向健康志愿者或患者提供候选产品，这些研究人员通常是不受试验赞助商雇用或受试验赞助商控制的医生，其中包括要求所有研究对象对他们参与任何临床试验提供知情同意。临床试验是在详细说明临床试验的目标、剂量程序、受试者选择和排除标准以及用于监测安全性和评估有效性的参数和标准的方案下进行的。作为IND的一部分，每项议定书以及随后对议定书的任何修改都必须提交给FDA。此外，每项临床试验必须由进行临床试验的每间机构的内部评审委员会审核和批准，以确保参与临床试验的个人所面对的风险减至最低，并且与预期的益处相比是合理的。IRB还批准必须提供给每个临床试验受试者或其法律代表的知情同意书，并必须监督临床试验直到完成。FDA、IRB或试验赞助商可以随时以各种理由暂停或中止临床试验，包括发现受试者暴露在不可接受的健康风险中。还有关于向公共注册机构报告正在进行的临床试验和已完成的临床试验的要求。有关临床试验的信息，包括第一阶段调查以外的临床试验结果，必须在特定的时间框架内提交，以便在www.Clinicaltrials.gov上发布，这是一个由美国国立卫生研究院维护的临床试验数据库。

希望在美国境外进行临床试验的赞助商可以(但不需要)获得FDA的授权，根据IND进行临床试验。如果外国临床试验不是在IND下进行的，如果研究是根据GCP要求进行的，FDA仍将接受支持NDA的研究结果，如果认为必要，FDA能够通过现场检查来验证数据。

评估治疗适应症以支持NDA上市批准的临床试验通常分三个连续阶段进行，可能会重叠。

2022年3月，FDA发布了题为“扩展队列：用于首次人体临床试验以加速肿瘤药物和生物制品的开发”的最终指南，概述了药物开发人员如何在肿瘤药物开发的早期阶段利用适应性试验设计，通常称为无缝试验设计（即，第一次人体临床试验）将传统的三个阶段的试验压缩成一个连续的试验，称为扩展队列试验。支持个体扩展队列设计的信息包含在IND申请中，并由FDA评估。扩展队列试验可能会提高药物开发效率，减少开发成本和时间。

批准后试验，有时被称为4期临床试验或上市后研究，可能在最初的上市批准后进行。这些试验用于在预期的治疗适应症下从患者的治疗中获得额外的经验，通常是为了产生关于在临床环境中使用该产品的额外安全数据。在某些情况下，FDA可能会强制要求进行4期临床试验，作为NDA批准的条件。

详细说明临床试验结果的进展报告以及其他信息，必须至少每年向FDA提交。必须在试验申办者确定信息符合报告严重和非预期疑似不良事件、其他研究或动物发现的15天后，向FDA和研究者提交书面IND安全性报告，体外培养测试表明对人类志愿者有重大风险，以及与方案或研究人员手册中列出的测试相比，严重可疑不良反应的发生率在临床上有任何重要的增加。赞助商还必须尽快通知FDA任何意外的、致命的或危及生命的疑似不良反应，但在任何情况下，不得晚于赞助商首次收到信息后的七个历日。

在临床试验的同时，公司通常会完成额外的动物研究，还必须开发关于候选产品的化学和物理特性的额外信息，并根据cGMP的要求最终确定商业批量生产药物产品的工艺。制造过程必须能够始终如一地生产高质量的候选产品批次，制造商必须开发测试最终药物产品的特性、强度、质量和纯度的方法等。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明候选产品在保质期内不会发生不可接受的变质。

美国药品上市许可

假设成功完成所需的临床试验，临床前研究和临床试验的结果，连同与产品的化学、生产、控制和拟议标签等相关的详细信息，将作为NDA包的一部分提交给FDA，要求批准产品用于一种或多种适应症的上市。NDA是一个申请批准上市的新药用于一个或多个指定适应症，必须包含药物的安全性和有效性的证据。上市申请必须包括临床前研究和临床试验的阴性和模糊结果，以及阳性结果。数据可能来自公司申办的旨在测试产品使用的安全性和有效性的临床试验，或来自许多替代来源，包括研究者发起的研究。为支持上市批准，提交的数据必须在质量和数量上足够，以确定试验用药物的安全性和有效性，并达到FDA满意的要求。FDA必须批准NDA才能在美国上市。

FDA在接受提交的所有NDA申请之前对其进行审查，并可能要求提供更多信息，而不是接受NDA提交申请。FDA必须在收到NDA后60天内做出接受NDA备案的决定，这样的决定可能包括FDA拒绝备案。一旦提交的申请被接受，FDA就开始对NDA进行深入的实质性审查。FDA审查保密协议，以确定药物对于所寻求的适应症是否安全有效，以及其制造、加工、包装或持有的设施是否符合旨在确保产品持续安全、质量和纯度的标准。根据FDA根据《处方药使用费法案》(PDUFA)达成的目标和政策，FDA的目标是自提交日起10个月内完成对新分子实体NDA的初步审查并回应申请人，以及自新分子实体NDA提交日起6个月内进行优先审查。FDA并不总是满足其PDUFA标准或优先NDA的目标日期，审查过程经常因FDA要求提供更多信息或澄清而延长。

此外，根据经修订的PDUFA，每份保密协议必须附有一笔可观的使用费。FDA每年调整PDUFA用户费用。在某些情况下，可以免除或减免费用，包括免除小企业首次提出申请的申请费。此外，对于被指定为孤儿药物的产品，不对NDA评估使用费，除非该产品还包括非孤儿适应症。

FDA还可能要求提交风险评估和缓解策略（REMS），如果FDA认为风险评估和缓解策略是必要的，以确保药物的受益超过其风险。REMS可以包括使用风险评估和缓解策略，如药物指南、医生沟通计划、评估计划和/或确保安全使用的要素，如限制分配方法、患者登记或其他风险最小化工具。

FDA可能会将新药的申请提交给咨询委员会。咨询委员会是由包括临床医生和其他科学专家在内的独立专家组成的小组，负责审查、评估并就是否应批准申请以及在何种条件下提出建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出决定时会仔细考虑这些建议。

在批准NDA之前，FDA通常会检查生产产品的设施。FDA不会批准申请，除非其确定生产工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在要求的质量标准范围内一致生产。此外，在批准NDA之前，FDA可能会检查一个或多个临床试验中心，以确保符合GCP和其他要求以及提交给FDA的临床数据的完整性。

在评估了NDA和所有相关信息后，包括咨询委员会的建议(如果有)以及关于制造设施和临床试验地点的检查报告，FDA可能会出具批准信，在某些情况下，可能会出具完整的回复信。一封完整的回复信通常包含为了确保NDA的最终批准而必须满足的特定条件的声明，并可能需要额外的临床或临床前测试，以便FDA重新考虑申请。即使提交了这一补充信息，FDA最终也可能决定该申请不符合批准的监管标准。如果这些条件得到了FDA的满意，FDA通常会签发一封批准信。批准函授权该药物的商业营销，并提供特定适应症的具体处方信息。

即使FDA批准了一种产品，但取决于要解决的具体风险，它可能会限制产品的批准适应症，要求产品标签中包含禁忌症、警告或注意事项，要求进行批准后研究，包括4期临床试验，以进一步评估批准后药物的安全性，要求进行测试和监督计划，以在商业化后监测产品，或施加其他条件，包括分销和使用限制或REMS下的其他风险管理机制，这可能会严重影响产品的潜在市场和盈利能力。FDA可以根据上市后研究或监督计划的结果，阻止或限制产品的进一步上市。批准后，对已批准产品的某些类型的变更，如添加新的适应症、生产变更和附加标签声明，将受到进一步的测试要求和FDA审查和批准。

孤儿药物的指定和排他性

根据《孤儿药法》，FDA可以授予用于治疗罕见疾病或病症的药物孤儿药称号，该疾病或病症在美国影响不到20万人的疾病或病症，或者如果它影响了美国20万人或更多人，没有合理的期望，开发和制造该产品在美国用于该疾病或病症的成本将从该产品的销售中收回。在提交NDA之前，必须要求孤儿药指定。孤儿药指定不会在监管审查和批准过程中带来任何好处或缩短其持续时间，尽管开发孤儿药产品的公司有资格获得某些奖励，包括合格临床试验的税收抵免和免除申请费。

如果具有孤儿药名称的产品随后获得FDA首次批准用于其具有此类名称的疾病或病症，则该产品有权享有七年的上市独占期，在此期间，FDA不得批准针对相同适应症销售相同治疗剂的任何其他申请，除非在有限的情况下，如后续产品表现出优于孤儿药独家产品的临床优效性，或原申请人不能生产足够数量的产品。然而，竞争对手可能获得针对孤儿产品具有排他性的适应症的不同治疗剂的批准，或获得针对与孤儿产品具有排他性的适应症的相同治疗剂的批准。如果竞争对手在我们之前获得相同适应症的相同治疗剂的批准，孤儿产品的排他性可能会阻止我们的一个产品的批准七年，除非我们能够证明我们的产品在临床上具有优越性。如果孤儿药指定产品获得上市批准，其适应症范围比指定范围更广，则可能无权获得孤儿药的排他性。此外，如果FDA后来确定指定请求存在重大缺陷，或获批产品的制造商无法确保足够数量的产品来满足罕见疾病或病症患者的需求，则孤儿药在美国的独家营销权可能会丧失。

加快药品开发和审查计划

FDA维持了几个旨在促进和加快新药开发和审查的项目，以解决在治疗严重或危及生命的疾病或病症方面未满足的医疗需求。这些项目包括快速通道指定、突破疗法指定、优先审查和加速批准，这些项目的目的是加快重要新药的开发或审查，使其比标准FDA审查时间表通常允许的更快地到达患者。

如果新药旨在治疗严重或危及生命的疾病或病症，并显示出解决此类疾病或病症未满足的医疗需求的潜力，则有资格获得快速通道指定。快速通道指定为申办者在临床前和临床开发期间与FDA互动提供了更多的机会，此外，一旦上市申请提交，就有可能进行滚动审查。滚动审查意味着在申办者提交完整的申请之前，监管机构可以审查上市申请的部分。此外，如果新药预期用于治疗严重或危及生命的疾病或病症，并且初步临床证据表明该药物在一个或多个具有临床意义的终点（例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果）上显示出较现有疗法的实质性改善，则可能符合突破性治疗的资格。突破性治疗指定提供了快速通道指定的所有功能，除了对早在第一阶段就开始的有效药物开发计划的强化指导，以及FDA组织对加速开发的承诺，包括高级管理人员和经验丰富的审评人员在适当情况下参与跨学科审评。

提交FDA审批的任何产品，包括具有快速通道或突破性治疗指定的产品，也可能有资格获得旨在加快审评和批准过程的其他FDA项目，包括优先审评指定和加速批准。一旦提交了NDA或生物制品许可申请，如果上市申请的主题药物有可能显著改善严重疾病或病症的治疗、诊断或预防的安全性或有效性，则产品有资格接受优先审查。在优先审查下，FDA对上市申请采取行动的目标日期为6个月，而标准审查的目标日期为10个月。如果产品能够证明对替代终点有影响，且合理可能预测临床获益，或对临床终点的影响可以早于对不可逆发病率或死亡率的影响，且合理可能预测对不可逆发病率或死亡率的影响或其他临床获益，则产品有资格获得加速批准，或病情的流行程度以及替代治疗的可用性或缺乏。

加速批准通常取决于赞助商同意进行额外的批准后研究，以验证和描述该产品的临床益处。作为批准的条件，FDA可以要求获得加速批准的药物的赞助商尽职进行充分和受控的上市后临床试验，并根据2022年食品和药物综合改革法案(FDORA)，FDA被允许在适当的情况下要求此类试验在批准之前或在批准加速批准的产品的批准日期后的特定时间段内进行。根据FDORA，FDA增加了加快程序的权力，例如，如果验证性试验未能验证产品的预期临床益处，则撤回对药物或已批准的适应症的批准。此外，对于正在考虑加速批准的产品，除非该机构另行通知，否则FDA通常要求预先批准宣传材料，这可能会对该产品的商业推出时间产生不利影响。

即使一种产品符合一个或多个这些计划的条件，FDA也可能在以后决定该产品不再符合资格条件，或者FDA审查或批准的时间段可能不会缩短。此外，快速通道指定、突破性治疗指定、优先审查和加速批准不会改变批准的科学或医学标准或支持批准所需的证据质量，尽管它们可能会加快开发或审查过程。

儿科信息与儿科排他性

根据修订后的《儿科研究公平法》，某些NDA和NDA补充剂必须包含可用于评估该药物在所有相关儿科亚群中声称的适应症的安全性和有效性的数据，并支持该产品对安全有效的每个儿科亚群的剂量和给药。FDA可能会批准推迟提交儿科数据，或者给予全部或部分豁免。FD&C法案要求，计划为包括新活性成分、新适应症、新剂型、新剂量方案或新给药途径的药物提交营销申请的赞助商必须在第二阶段会议结束后60天内提交初步儿科研究计划，或在没有此类会议的情况下，在第三阶段或第二/3阶段研究开始之前尽早提交初步儿科研究计划或PSP。最初的PSP必须包括赞助者计划进行的一项或多项儿科研究的概要，包括研究目标和设计、年龄组、相关终点和统计方法，或不包括此类详细信息的理由，以及任何要求推迟儿科评估或完全或部分免除提供儿科研究数据和支持信息的要求。FDA和赞助商必须就PSP达成协议。如果需要根据从临床前研究、早期临床试验和/或其他临床开发计划收集的数据考虑儿科计划的变化，赞助商可以随时提交对商定的初始PSP的修正案。

一种药物也可以在美国获得儿科市场的排他性。如果授予儿科专有权，将把现有的专有期和专利条款增加六个月。这一为期六个月的专营权从其他专有性保护或专利期结束时开始，可以根据FDA发布的此类研究的“书面请求”自愿完成儿科研究来授予，前提是在授予儿科专营权时，还有不少于九个月的期限。

美国对药品审批后的要求

根据FDA批准生产或分销的药品受FDA持续监管，其中包括与记录保存、定期报告、产品抽样和分销、报告产品不良反应、遵守促销和广告要求有关的要求，其中包括限制为未经批准的用途或患者群体推广产品(称为“标签外使用”)，以及对行业赞助的科学和教育活动的限制。尽管医生可能会开出合法的产品用于标签外的用途，但制造商不得销售或推广此类用途。FDA和其他机构积极执行禁止推广标签外用途的法律和法规，被发现不当推广标签外用途的公司可能面临重大责任，包括联邦和州当局的调查。处方药宣传材料必须在首次使用或首次发表时提交给FDA。此外，如果药物有任何修改，包括适应症、标签或生产工艺或设施的变化，申请人可能被要求提交并获得FDA对新的NDA或NDA补充剂的批准，这可能需要开发额外的数据或临床前研究和临床试验。

FDA可能会施加一些批准后的要求，作为批准NDA的条件。例如，FDA可能要求进行上市后测试，包括4期临床试验，并进行监督，以进一步评估和监测产品商业化后的安全性和有效性。此外，参与生产和分销获批药物的药品生产商及其分包商必须向FDA和某些州机构注册其机构，并接受FDA和某些州机构的定期突击检查，以确保其符合现行监管要求，包括实施某些程序和文件要求的cGMP。处方药产品的药品供应链中涉及的制造商和其他方以及供应其产品、成分和组分的方，还必须遵守产品跟踪和追踪要求，并负责将假冒、转移、被盗和故意掺假产品或不适合在美国销售的产品通知FDA。不遵守法律和监管要求可能使制造商受到法律或监管行动，例如警告信、暂停生产、扣押产品、禁令、民事处罚或刑事起诉。还有一个持续的，每年的处方药产品计划用户费用。

后来发现产品存在以前未知的问题，包括预料不到的严重程度或频率的不良事件，或生产工艺，或未能遵守监管要求，可能导致修订批准的标签，以添加新的安全信息，要求上市后研究或临床试验，以评估新的安全风险，或根据REMS实施分销或其他限制。除其他外，其他潜在后果包括：

伴随诊断的监管

伴随诊断识别最有可能从特定治疗产品中受益的患者；识别因使用特定治疗产品治疗而可能处于严重副作用风险增加的患者；或监测对特定治疗产品治疗的反应，以调整治疗以实现更高的安全性或有效性。伴随诊断被FDA监管为医疗器械。在美国，《FD & C法案》及其实施条例以及其他联邦和州的法规和法规管理医疗器械设计和开发、临床前和临床试验、上市前许可或批准、注册和上市、生产、标签、储存、广告和促销、销售和分销、进出口以及上市后监督。除非豁免或FDA行使执法自由裁量权适用，否则诊断测试通常需要在商业化之前获得FDA的上市许可或批准。适用于医疗器械的FDA上市许可的两种主要类型是上市前通知或510（k）批准和上市前批准申请或PMA批准。

为了获得医疗器械的510（k）许可，或对于已获得510（k）许可的器械的某些改良，制造商必须提交上市前通知，证明申报器械实质等同于之前获得510（k）许可的器械或1976年5月28日之前上市销售的修正案前器械或等同器械，FDA尚未要求提交PMA。在确定器械实质等同于等同器械时，FDA将申报器械与等同器械进行比较，并评估申报器械在预期用途、技术、设计和其他可能影响安全性和有效性的特征方面是否等同于等同器械。如果FDA确定申报器械与同品种器械实质等同，则申报器械可能获得上市许可。510（k）上市前通知途径通常需要从申请完成之日起三至十二个月，但可能需要更长的时间。

PMA必须有有效的科学证据支持，这通常需要大量数据，包括技术、临床前、临床和生产数据，以证明FDA满意的器械的安全性和有效性。对于诊断试验，PMA通常包括有关分析和临床验证研究的数据。作为PMA审查的一部分，FDA将对生产设施进行批准前检查，以确保符合质量体系法规，或QSR，该法规要求制造商遵循设计，测试，控制，文件和其他质量保证程序。FDA对初始PMA的审查根据法规需要6到10个月，尽管该过程通常需要更长的时间，并且可能需要数年时间才能完成。如果FDA对PMA和生产设施的评估均为有利，FDA将发布批准函或可批准函，其中通常包含一些必须满足的条件，以确保PMA最终获得批准。如果FDA对PMA或生产设施的评估不有利，FDA将拒绝PMA的批准或发出不予批准的信函。不可批准的信函将概述申请中的缺陷，并在可行的情况下确定使PMA获得批准的必要条件。一旦获得批准，如果不符合批准后要求、批准条件或其他监管标准，或在首次上市后发现问题，FDA可能会撤销PMA批准。

2014年7月31日，FDA发布了一份最终指导文件，阐述了“体外伴随诊断器械”的开发和批准过程。“根据指导文件，对于依赖于诊断测试的使用的新型治疗产品，并且诊断设备可能对相应治疗产品的安全有效使用至关重要，伴随诊断设备应与治疗同时开发和批准或批准，尽管FDA认识到，可能存在不可能同时开发的情况。然而，在没有伴随诊断的情况下，药物不能安全或有效地使用的情况下，FDA的指南表明，如果没有诊断设备的批准或许可，通常不会批准药物。FDA还于2016年7月发布了一份指导文件草案，阐述了体外伴随诊断器械与治疗产品共同开发的原则。指南草案描述了指导治疗产品及其相应体外伴随诊断产品的开发和同期上市许可的原则。

一旦获得批准或批准，配套诊断设备必须遵守上市后的要求，包括FDA的QSR要求、不良事件报告、召回和纠正以及产品营销要求和限制。与药品制造商一样，配套诊断制造商在任何时候都会受到FDA的突击检查，在此期间，FDA将对产品(S)和公司设施是否符合其当局的规定进行审计。

其他监管事项

在产品批准（如适用）或商业化后，候选产品的生产、销售、推广和其他活动也受美国许多监管机构的监管，除FDA外，这些监管机构可能包括医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）、美国卫生与公众服务部的其他部门、司法部，药品执法管理局、消费品安全委员会、联邦贸易委员会、职业安全与健康管理局、环境保护局以及州和地方政府和政府机构。

其他医保法

制药公司受联邦政府、州和外国司法管辖区当局的额外医疗监管和执法，这可能会限制我们研究、销售、营销和分销任何我们获得上市许可的产品的财务安排和关系。这些法律包括但不限于：州和联邦反回扣、欺诈和滥用、虚假索赔以及与药品定价和支付以及向医生和其他医疗保健提供者进行的其他价值转移有关的透明度法律和法规。如果我们的运营被发现违反任何此类法律或任何其他适用的政府法规，我们可能会受到处罚，包括但不限于行政、民事和刑事处罚、损害赔偿、罚款、没收、缩减或重组运营、诚信监督和报告。

义务、被排除参与联邦和州医疗保健计划以及责任人可能会被监禁。

保险范围和报销

在美国和其他国家的市场，为他们的病情接受处方治疗的患者和提供处方服务的提供者通常依赖第三方支付者偿还全部或部分相关医疗费用。因此，即使候选产品获得批准，该产品的销售将部分取决于第三方支付者（包括美国联邦医疗保险和医疗补助等政府医疗计划、商业医疗保险公司和管理式医疗机构）为该产品提供覆盖范围和建立足够的报销水平。在美国，关于新药报销的主要决定通常由CMS做出，CMS是美国卫生与公众服务部的一个机构。CMS决定是否以及在多大程度上一种新药将在医疗保险下得到覆盖和报销，私人支付者倾向于在很大程度上遵循CMS。第三方付款人之间没有统一的药品保险和报销政策。因此，药品的覆盖范围和报销因付款人而异。用于确定第三方付款人是否将为产品提供保险的过程可以与用于设置付款人将在保险被批准后为产品支付的价格或补偿率的过程分开。第三方支付者越来越多地质疑收费的价格，审查医疗必要性，审查医疗产品和服务的成本效益，并实施控制来管理成本。第三方付款人可能会将承保范围限制在批准清单（也称为处方集）上的特定产品，该清单可能不包括特定适应症的所有批准产品。

为了确保任何可能被批准销售的产品的覆盖范围和报销，公司可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明产品的医疗必要性和成本效益，这将需要额外的支出，超出获得FDA或其他类似监管批准所需的成本。此外，公司还可能需要向购买者、私人健康计划或政府医疗保健计划提供折扣，我们产品的净价也可能因未来放宽法律而降低，这些法律目前限制从可能以低于美国的价格销售的国家进口药物。然而，候选产品可能不被认为是医疗必要或成本效益。第三方付款人决定不支付产品，一旦产品获得批准，可能会减少医生的使用，并对销售、我们的运营和财务状况产生重大不利影响。此外，第三方付款人为产品提供保险的决定并不意味着将批准适当的报销率。此外，一个付款人决定为产品提供保险并不保证其他付款人也将为该产品提供保险和补偿，并且保险和补偿的水平可能因付款人而异。

控制医疗成本已成为联邦、州和外国政府的优先事项，产品价格一直是这一努力的重点。各国政府对实施成本控制计划表现出了极大的兴趣，包括价格控制、限制报销和要求替代仿制药。采取价格控制和成本控制措施，以及在具有现有控制和措施的司法管辖区采取更具限制性的政策，可能会进一步限制公司从销售任何经批准的产品中获得的收入。承保政策和第三方付款人报销率可能随时发生变化。即使一家公司或其协作者获得监管批准的一个或多个产品获得了有利的承保和报销状态，未来也可能实施不太有利的承保政策和报销费率。

当前和未来的医疗改革立法

在美国和一些外国司法管辖区，已经并可能将继续有一些关于医疗保健系统的立法和监管变化以及拟议的变化，旨在扩大医疗保健的可用性，提高医疗保健的质量，并控制或降低医疗保健的成本。例如，2010年，美国国会颁布了《平价医疗法案》，其中包括改变政府医疗保健计划下产品的覆盖范围和支付。ACA包括对我们的潜在候选产品具有重要意义的条款：

自ACA颁布以来，美国还提出并通过了其他立法修改。2011年8月，除其他事项外，2011年《预算控制法》包括将向医疗保险提供者支付的医疗保险付款每财年总计减少2%，该法案于2013年4月生效，由于随后对该法规的立法修订，除非国会采取额外行动，否则该法案将一直有效到2031年。2013年1月，《2012年美国纳税人救济法》签署成为法律，其中包括进一步减少了向包括医院、成像中心和癌症治疗中心在内的几家医疗服务提供者支付的医疗保险，并将政府追回向医疗服务提供者多付款项的诉讼时效从三年延长到五年。

2018年5月30日，《审判权法案》签署成为法律。除其他事项外，该法律还为某些患者提供了一个联邦框架，允许他们获得某些已完成第一阶段临床试验并正在进行调查以获得FDA批准的研究用新药产品。在某些情况下，符合条件的患者可以在不参加临床试验和根据FDA扩大准入计划获得FDA许可的情况下寻求治疗。根据《试用权法案》，药品制造商没有义务将其药品提供给符合条件的患者。

2021年3月11日，总裁·拜登签署了《2021年美国救援计划法案》，从2024年1月1日起，取消了针对单一来源和创新多来源药物的法定医疗补助药品退税上限，目前该上限为药品平均制造商价格的100%。由于2010年的法定现收现付法案、2021年美国救援计划法案以及后续立法导致的预算赤字估计增加，在没有进一步立法的情况下，从2025年开始，向提供者支付的医疗保险金额将进一步减少。 这些法律和法规可能导致医疗保险和其他医疗保健资金的进一步减少，并以其他方式影响我们可能获得监管批准的任何候选产品的价格，或开出或使用任何此类候选产品的频率。

2022年8月，《2022年通胀削减法案》(IRA)签署成为法律。IRA包括几项可能对我们的业务产生不同程度影响的条款，包括为Medicare Part D受益人创建2,000美元的自付上限，对Medicare Part D中的所有药品施加新的制造商财务责任，允许美国政府就某些没有仿制药或生物相似竞争的高成本药物和生物制品的Medicare B部分和D部分定价进行谈判，要求公司为增长快于通胀的药品价格向Medicare支付回扣，以及将要求药房福利经理回扣转嫁给受益人的回扣规则推迟到2032年1月1日。此外，根据IRA，孤儿药物不受联邦医疗保险药品价格谈判计划的影响，但只有当它们有一个孤儿名称，并且唯一批准的适应症是针对该疾病或条件的。 如果一个产品获得了多个孤儿名称或有多个批准的适应症，它可能没有资格获得孤儿药物豁免。爱尔兰共和军的实施目前受到正在进行的诉讼，质疑爱尔兰共和军的医疗保险药品价格谈判计划的合宪性。虽然爱尔兰共和军对我们的业务和整个医疗保健行业的影响尚不清楚，但我们正在考虑爱尔兰共和军对我们的发展和商业化活动的潜在影响。

此外，总裁·拜登还发布了多项行政命令，试图降低处方药成本。2023年2月，美国卫生与公众服务部(HHS)也发布了一项提案，以回应总裁·拜登2022年10月的一项行政命令，其中包括一项拟议的处方药定价模型，该模型将测试有针对性的医疗保险支付调整是否足以激励制造商完成通过FDA加速审批途径批准的药物的验证性试验。尽管其中一些措施和其他拟议中的措施可能需要通过额外的立法获得授权才能生效，拜登政府可能会撤销或以其他方式改变这些措施，但拜登政府和国会都表示，他们将继续寻求新的立法措施来控制药品成本。

在美国以外，确保产品的覆盖范围和足够的付款也面临挑战。在许多国家，处方药的定价受到政府的管制。与政府当局的定价谈判可能远远超出产品获得监管批准的范围，可能需要进行临床试验，将产品的成本效益与其他可用的疗法进行比较。进行这样的临床试验可能代价高昂，并导致商业化延迟。

在欧盟，各国的定价和补偿方案差别很大。一些国家规定，只有在商定了补偿价格之后，才能销售产品。一些国家可能要求完成额外的研究，将特定候选产品的成本效益与目前可用的疗法或所谓的卫生技术评估进行比较，以获得报销或定价批准。例如，欧盟为其成员国提供了各种选择，以限制其国家健康保险制度提供报销的产品范围，并控制供人使用的医疗产品的价格。欧盟成员国可以批准一种产品的具体价格，也可以对将该产品投放市场的公司的盈利能力采取直接或间接控制制度。其他成员国允许公司确定自己的产品价格，但监测和控制处方数量，并向医生发布指导意见，以限制处方。最近，欧盟许多国家提高了药品折扣要求，随着各国试图管理医疗支出，这些努力可能会继续下去，特别是在欧盟许多国家经历严重财政危机和债务危机的情况下。总体上，医疗成本，特别是处方药的下行压力变得很大。因此，对新产品的进入设置了越来越高的壁垒。政治、经济和监管方面的事态发展可能会使定价谈判进一步复杂化，在获得补偿后，定价谈判可能会继续进行。欧盟各成员国使用的参考定价以及平行贸易，即低价成员国和高价成员国之间的套利，可以进一步降低价格。不能保证任何对药品实行价格管制或报销限制的国家，如果在这些国家获得批准，将允许对任何产品作出有利的报销和定价安排。

符合其他联邦和州法律或要求的；改变法律要求的

如果我们可能开发的任何产品提供给总务署联邦供应时间表的授权用户，则适用其他法律和要求。产品必须符合美国《防止毒物包装法》中适用的儿童保护包装要求。制造、标签、包装、分销、销售、促销和其他活动也可能受到联邦和州消费者保护和不正当竞争法律的约束，以及我们可能受到的其他要求。

医药产品的分销须遵守其他规定和条例，包括广泛的记录保存、许可、储存和安全要求，以防止未经授权销售医药产品。

如果不遵守这些法律或监管要求中的任何一项，公司可能会面临法律或监管行动。根据情况，未能满足适用的监管要求可能会导致刑事起诉、罚款或其他处罚、禁令、被排除在联邦医疗保健计划之外、请求召回、扣押产品、完全或部分暂停生产、拒绝或撤回产品批准、重新标记或重新包装，或拒绝允许公司签订供应合同，包括政府合同。任何针对我们违反这些法律的索赔或行动，即使我们成功地进行了辩护，也可能导致我们招致巨额法律费用，并转移我们管理层对业务运营的注意力。禁止或限制营销、销售或撤回我们销售的未来产品可能会以不利的方式对我们的业务产生重大影响。

法规、法规或现有法规的解释的变化可能会影响我们未来的业务，例如，要求：(I)改变我们的制造安排；(Ii)增加或修改产品标签或包装；(Iii)召回或停产我们的产品；或(Iv)额外的记录保存要求。如果强制实施任何此类变化，可能会对我们的业务运营产生不利影响。

其他美国环境、健康和安全法律法规

我们可能受到许多环境、健康和安全法律和法规的制约，包括那些管理实验室程序以及危险材料和废物的处理、使用、储存、处理和处置的法律和法规。有时和将来，我们的业务可能涉及使用危险和易燃材料，包括化学品和生物材料，还可能产生危险废物产品。即使我们与第三方签订了处置这些材料和废品的合同，我们也不能完全消除这些材料造成污染或伤害的风险。在使用或处置我们的危险材料造成污染或伤害的情况下，我们可能要对由此造成的任何损害负责，任何责任都可能超出我们的资源范围。我们还可能招致与民事或刑事罚款以及不遵守此类法律和法规的惩罚相关的巨额费用。

我们维持工人补偿保险，以支付我们因员工受伤而可能产生的费用和费用，但该保险可能不足以应对潜在的责任。然而，我们不为可能对我们提出的环境责任或有毒侵权索赔提供保险。

此外，为了遵守当前或未来的环境、健康和安全法律法规，我们可能会产生巨额成本。当前或未来的环境法律法规可能会损害我们的研究、开发或生产努力。此外，不遵守这些法律法规可能会导致巨额罚款、处罚或其他制裁。

政府对美国境外药品的监管

为了在美国以外地区销售任何产品，我们将需要遵守其他国家关于安全性和有效性以及监管（其中包括）临床试验、上市许可或替代监管途径的识别、生产、商业销售和分销我们产品的众多和不同的监管要求。

临床试验批准

2014年4月，欧盟通过了新的临床试验法规（EU）No 536/2014（临床试验法规），取代了2022年1月31日的现行临床试验指令2001/20/EC。临床试验法规直接适用于所有欧盟成员国（意味着不需要国家实施立法）。临床试验条例旨在简化和简化欧盟临床试验的批准。《临床试验条例》的主要特点包括：通过单一输入点，通过临床试验信息系统或CTIS简化申请程序；为申请准备和提交的单一文件，以及简化临床试验申办者的报告程序；以及临床试验申请评估的协调程序，分为两部分。第I部分由所有已提交临床试验授权申请的欧盟成员国（相关成员国）的主管当局进行评估。第二部分由每个有关会员国单独分摊。对临床试验申请的评估制定了严格的截止日期。相关伦理委员会在评估程序中的作用继续受相关欧盟成员国的国家法律的约束，但是，总体相关时间表由临床试验法规定义。

药品审评和审批

在欧盟，药品必须通过集中授权程序或国家授权程序获得上市许可。

授权期和续期

上市许可的初始有效期原则上为五年。根据EMA或欧盟成员国主管当局对国家授权产品的风险—收益平衡的重新评估，五年后可更新上市许可。一旦随后明确续期，上市许可应无限期有效，除非欧盟委员会或国家主管部门基于与药物警戒有关的合理理由决定继续进行一次额外的五年续期。任何授权，如未在授权后三年内将药品实际投放到欧盟市场（在集中程序的情况下），或在授权后三年内将国家授权产品投放到授权欧盟成员国的市场上，则失效（所谓的日落条款）。

药物和市场独占性

在欧盟，被授权上市的治疗适应症创新产品(即参考产品)有资格获得八年的数据独占和额外两年的市场独家销售授权。数据排他期禁止仿制药或生物相似药申请人在欧盟申请仿制药或生物相似药上市授权时，在自参考产品首次在欧盟获得授权之日起的八年内，参考参考产品档案中包含的创新者的临床前和临床试验数据。市场排他期禁止成功的仿制药或生物相似申请者将其产品在欧盟商业化，直到参考产品在欧盟获得最初授权的十年后。如果在十年的头八年中，营销授权持有人获得了对一个或多个新治疗适应症的授权，在授权之前的科学评估期间，认为这些适应症与现有疗法相比能够带来显著的临床益处，则十年的市场专营期最多可以延长到十一年。不能保证一个产品会被EMA视为创新的医药产品，而且产品可能没有资格获得数据独占性。即使一种产品被认为是一种创新的医药产品，因此创新者获得了规定的数据独占期，但如果另一家公司获得了基于MAA的营销授权，该公司也可以销售该产品的另一版本，该MAA具有完整的独立数据包，包括药物测试、临床前测试和临床试验。

儿科研究和排他性

在获得欧盟上市许可之前，申请人必须证明符合EMA批准的儿科研究计划或PIP中包含的所有措施，涵盖所有儿科人群亚群，除非EMA已批准产品特定豁免、类别豁免或PIP中包含的一项或多项措施的延期。所有上市许可程序的相应要求见法规（EC）No 1901/2006，即所谓的儿科法规。当公司希望为已获授权的药物添加新的适应症、剂型或给药途径时，该要求也适用。EMA的儿科委员会（PDCO）可能会批准某些药物的延期，允许公司推迟儿童药物的开发，直到有足够的信息证明其在成人中的有效性和安全性。当不需要或不适合为儿童开发药物时，PDCO也可以给予豁免，例如只影响老年人的疾病。在提交MAA或修改现有上市许可之前，EMA确定公司实际上遵守了每个相关PIP中列出的商定研究和措施。如果申请人在所有欧盟成员国获得上市许可，或在欧盟委员会集中程序中授予的上市许可，并且儿科人群的研究结果包含在产品信息中，即使结果为阴性，则通过延长补充保护证书或SPC的期限，该药物有资格获得额外的6个月专利保护期，条件是在提交产品SPC申请的同时，或在SPC到期前两年的任何时间点提出此类延期申请，即使试验结果为阴性。对于孤儿药产品，孤儿药市场独占权可能会延长两年。该儿科奖励受特定条件的限制，当开发和提交符合PIP的数据时，不会自动获得。

孤儿药物的指定和排他性

欧盟指定“孤儿药”的标准原则上与美国相似。在欧盟，如果（1）预期用于诊断、预防或治疗危及生命或慢性衰弱疾病，则可将药品指定为孤儿；（2）（a）在提出申请时，这种情况影响的欧盟每10，000人中不超过5人，或（b）产品，没有孤儿地位所带来的好处，在欧盟不会产生足够的回报，以证明在其开发方面所需的投资是合理的；及（3）没有令人满意的诊断、预防或治疗该等病症的方法可在欧盟上市，或如有该等方法，

对那些受这种疾病影响的人会有很大的好处。孤儿药产品有资格获得财政奖励，如降低费用或减免费用，并在获得上市许可后，有权对批准的治疗适应症享有10年的市场独占权。在该十年孤儿市场独占期内，不得接受上市许可申请，不得授予用于相同适应症的同类药品上市许可。"类似药品"定义为含有与授权的孤儿药品中所含类似活性物质的药品，并且预期用于相同的治疗适应症。孤儿产品还可以在欧盟获得额外两年的市场独占权，用于符合PIP进行的儿科研究。如果在第五年年底，确定产品不再符合孤儿认定标准，例如，如果产品利润充足，不足以证明维持市场独占性，则十年的市场独占性可减至六年。此外，如果（i）第二个申请人可以确定其产品（尽管类似）在临床上优于已授权的孤儿产品；（ii）已授权的孤儿产品的上市许可持有人同意第二个孤儿药品申请，则可以随时授予相同适应症的类似产品上市许可；或（iii）授权孤儿药品的上市许可持有人不能供应足够的孤儿药品。

获得上市许可后的监管要求

如果一种医药产品在欧盟获得授权，营销授权的持有者必须遵守适用于医药产品的制造、营销、推广和销售的一系列要求。这些措施包括：

上述欧盟规则普遍适用于由欧盟成员国加上挪威、列支敦士登和冰岛组成的欧洲经济区(EEA)。

英国脱欧与英国的监管框架

2016年6月23日，英国选民投票赞成离开欧盟，通常称为英国脱欧，英国于2020年1月31日正式离开欧盟。欧盟制药法有一段过渡期，在此期间，欧盟制药法继续适用于英国，该过渡期已于2020年12月31日到期。然而，欧盟和英国已经签署了一项贸易和合作协定，简称TCA，该协定自2021年1月1日起暂时适用，并自2021年5月1日起正式适用。《TCA》包括有关药品的具体规定，其中包括GMP的相互承认、药品生产设施的检查和发布的GMP文件，但没有规定英国和欧盟药品法规的大规模相互承认。目前，英国通过2012年《人用药品条例》（经修订）实施了欧盟关于药品营销、推广和销售的立法（根据《北爱尔兰议定书》，欧盟监管框架目前继续适用于北爱尔兰）。因此，除了新的欧盟临床试验法规外，英国的药品监管制度基本上与欧盟法规一致，然而，由于英国的监管制度独立于欧盟，并且TCA没有规定英国和欧盟药品立法的相互承认，这些制度在未来可能会有更大的分歧。

2023年2月27日，英国政府和欧盟委员会宣布了一项原则上的政治协议，以一套新的安排取代《北爱尔兰议定书》，称为“温莎框架”。“这一新框架从根本上改变了《北爱尔兰议定书》下的现有制度，包括英国对药品的监管。特别是，英国药品监管机构药品和保健产品监管局（MHRA）将负责批准所有运往英国市场的药品（即，大不列颠及北爱尔兰），EMA将不再在批准运往北爱尔兰的药品方面发挥任何作用。MHRA将为所有在英国销售的药品授予单一英国范围内的MA，使产品能够在英国各地以单一包装和单一授权下销售。《温莎框架》获得欧洲

2023年3月24日，英国政府和欧盟将制定立法措施，将其纳入法律。2023年6月9日，MHRA宣布，温莎框架的药物方面将于2025年1月1日开始适用。

政府对处理在美国境外收集的个人数据的监管

如果我们继续在欧洲经济区和英国进行的或未来的临床试验中招募受试者，我们将继续受到额外的数据保护限制。EEA个人数据的收集和使用受2018年5月25日生效的《通用数据保护条例》（GDPR）管辖。GDPR适用于在EEA内设立的任何公司对EEA内数据主体的个人数据的处理，以及在EEA以外设立的公司，只要它们处理与向EEA内数据主体提供商品或服务或监控EEA内数据主体的行为有关的个人数据。GDPR规定了个人数据数据控制者的数据保护义务，包括有关通知数据主体如何处理其个人数据以及如何行使其数据保护权的严格要求，确保处理个人数据有有效的法律依据。（如果这是同意，获得同意的要求具有更高的门槛），对某些"高风险"处理进行隐私影响评估的要求，在"大规模"处理敏感个人资料时，须委任一名保障资料主任的规定、对保留个人资料的限制、在某些情况下的强制性资料泄露通知、确保有适当的技术措施保障个人资料的规定、以及"设计隐私"的规定，并为作为资料处理者的服务提供者订立直接责任。

GDPR对在EEA以外向无法确保充分保护的国家传输个人数据施加了严格的规则。不遵守GDPR和欧洲经济区相关国家数据保护法的要求，可能与GDPR略有偏离，可能会导致最高相当于公司上一财年全球收入的4%的罚款，或20，000，000欧元，以较大者为准。此外，GDPR赋予数据主体要求因违反GDPR而造成的物质和非物质损害的权利。考虑到数据保护义务变化的广度和深度，维持遵守GDPR将需要大量的时间、资源和费用，我们可能需要采取额外的控制措施和流程，以确保遵守新的数据保护规则。继英国于2020年1月31日退出欧盟后，GDPR不再适用于英国，但英国将GDPR（2020年12月31日存在，但须受英国特定修订）纳入英国法律，称为英国GDPR。《英国通用数据保护条例》和《2018年英国数据保护法》规定了英国的数据保护制度，该制度独立于欧盟的通用数据保护条例，但目前仍与欧盟的通用数据保护条例保持一致。不遵守英国GDPR可能导致高达1750万英镑或全球收入的4%的罚款，以较高者为准。

人力资本资源

截至2023年12月31日，我们拥有323名全职员工。我们有140名员工拥有医学或博士学位。在我们的员工队伍中，80%的员工从事研发工作，20%的员工从事业务开发、金融、法律以及一般管理和行政工作。我们的员工中没有一个是工会代表，也没有集体谈判协议的覆盖范围。我们认为我们与员工的关系很好。

我们相信，我们的员工是我们最大的资产之一，一个多元化和包容性的组织更具创新性和更高的绩效。我们致力于增加我们公司中代表性不足的人群的代表性，特别是在领导职位上。截至2023年12月31日，在我们的员工中，47%为女性，53%为男性。在我们的领导层(我们定义为副总裁及以上级别的员工)中，大约有30%是女性。截至2023年12月31日，我们29%的员工和24%的领导层来自不同的种族和民族。在我们的董事会中，我们的八名董事中有五名是女性和/或来自不同种族和民族的人。

作为我们创造多样化和公平工作场所努力的一部分，我们的多样性、公平、归属感和包容性领导人，由来自不同职能和职位的员工组成，提供战略指导、高级领导人支持和业务预算，为与多样性、公平、归属感和包容性有关的举措提供资金。2023年，我们通过全公司的节目深化了对多样性、公平、归属感和包容性的承诺，包括员工主导的小组讨论、主题琐事，以及为团队成员庆祝和分享文化遗产的其他机会。

我们有两个员工资源小组，由我们的员工领导，专注于特定的社区。这两个组织并行工作，使我们的公司成为尽可能具有包容性的组织，并回馈马萨诸塞州剑桥市及其周围的社区，我们的主要办公室和实验室所在的地方。

随着员工队伍的增长，我们不仅专注于从不同的背景、行业和经验中招聘顶尖人才，还专注于留住、发展和提升我们现有的员工。虽然随着剑桥地区生物技术和制药公司数量的增加，对人才的竞争依然激烈，但我们相信我们可以吸引和留住我们成功所需的人才。我们维持着强大的入职计划，以确保所有新员工

扎根于我们的业务和文化，我们定期进行人才评估，以确定组织内高表现和高潜力的人才。这些数据用于为当前和未来的领导者提供特定的发展机会，创建定制的领导力培训，推动有意义的发展对话，并支持关键角色的继任规划。此外，所有员工都可以使用专门的职业教练来帮助促进持续增长。

我们定期举办全公司范围的会议(虚拟和现场)，我们的员工在会上集思广益，就公司的倡议提供反馈，分享科学突破，并表彰彼此的贡献和成就。我们不是一年一度的员工调查，而是进行季度脉搏检查，以创建一个从反馈到行动的循环，以更及时的方式做出回应，庆祝团队里程碑，并继续利用我们的优势。这些季度员工调查帮助我们衡量员工敬业度，并为未来的人才计划提供信息。

企业信息

我们于2015年5月4日根据特拉华州法律注册成立，名称为Alstery，Inc.。2015年12月，我们更名为Relay Treateutics，Inc.。我们的主要公司办事处位于宾尼街399号，2号发送邮编：马萨诸塞州坎布里奇，邮编：02139，我们的电话号码是(617)3708837。我们的网站地址是www.relaytx.com。我们的网站和网站上包含的或可以通过网站访问的信息不会被视为通过引用并入本Form 10-K年度报告，也不会被视为Form 10-K年度报告的一部分。

可用信息

我们的网站地址是www.relaytx.com。我们的10-K表格年度报告、10-Q表格季度报告、8-K表格当前报告，包括证物、委托书和信息声明，以及根据1934年证券交易法(经修订)或交易法第13(A)、14和15(D)节提交或提供的报告的修正案，在我们以电子方式向美国证券交易委员会存档或向美国证券交易委员会提供此类材料后，均可在合理可行的范围内尽快通过我们网站的“投资者与媒体”部分免费获取。我们网站上的信息不是本Form 10-K年度报告或我们提交给美国证券交易委员会的任何其他文件的一部分，除非通过引用明确包含在本文或其中。此外，我们向美国证券交易委员会提交的文件可通过美国证券交易委员会的互动数据电子申请系统查阅，网址为www.sec.gov。在我们提交给美国证券交易委员会的任何文件或我们网站上的文件中所作的所有声明，包括所有前瞻性声明或信息，都是自声明中包含的文件之日起作出的，除非法律要求，否则我们不承担或承担任何更新这些声明或文件的义务。

我们的行为准则、企业管治指引以及我们的审计委员会、研究及发展委员会、薪酬委员会及提名及企业管治委员会的章程，可于本公司网站的“投资者与传媒”部分查阅。

第1A项。RISK因子。

投资我们的普通股风险很大.在决定是否投资于我们的普通股之前，您应仔细考虑以下所述的风险，以及本年度报告中的其他信息，包括我们的合并财务报表和相关附注以及“管理层对财务状况和经营业绩的讨论和分析”。我们相信，下文所述的风险包括对我们而言属重大的风险，以及可能对我们的业务、财务状况、经营业绩及增长前景造成不利影响的其他风险。在这种情况下，我们普通股的市场价格可能会下跌，您可能会失去全部或部分投资。我们目前未知或我们目前认为不重要的其他风险和不确定性也可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和增长前景造成重大损害，并可能导致您的投资完全损失。因此，您不应将以下内容视为对所有潜在风险或不确定性的完整讨论。

与我们的候选产品相关的风险

临床开发相关风险

我们从未成功完成任何大规模的关键临床试验，我们可能无法为我们开发的任何候选产品做到这一点。

我们尚未证明我们有能力成功完成任何大规模关键临床试验，获得监管部门批准，生产商业规模产品，或安排第三方代表我们这样做，或进行成功商业化所需的销售和营销活动。我们有三个候选产品在临床开发。我们可能无法在我们预期的时间表上为任何其他候选产品提交IND（如果有的话）。例如，我们可能会遇到制造延迟或IND启用研究的延迟。此外，我们不能确定一旦我们提交IND，FDA将允许进一步的临床试验开始，或者一旦开始，不会出现需要我们暂停或终止临床试验的问题。FDA或其他监管机构可能会在试验开始之前或之后因FDA法规中概述的多种原因而实施临床暂停，包括FDA认为研究药物会引起疾病或损伤的重大风险。如果FDA强制暂停临床试验，未经FDA授权，试验不得开始或重新开始，并且只能在FDA授权的条件下进行。因此，提交IND并不意味着FDA将允许临床试验开始，如果临床试验在有效IND下开始，可能会出现需要暂停或终止此类试验的问题。此外，每项临床试验的开始都取决于与FDA和其他监管机构的讨论最终确定试验设计。我们从FDA或其他监管机构收到的任何指导意见可能会有所变更。监管机构可能会改变他们的立场，包括我们的试验设计或所选临床终点的可接受性，这可能要求我们完成额外的临床试验或施加比我们目前预期更严格的批准条件。成功完成我们的临床试验是向FDA提交新药申请（NDA）和向EMA提交上市许可申请（MAA）的先决条件，因此，每个候选产品最终获得批准和商业上市。我们正在进行首次人体临床试验，但我们不知道我们未来的任何临床试验是否会按时开始或如期完成，如果有的话。

如果我们被要求对我们的候选产品进行超出我们目前预期的额外临床试验或其他测试，如果我们无法成功完成我们候选产品的临床试验或其他测试，如果这些试验或测试的结果不呈阳性或仅为轻微阳性，或者如果存在安全问题，我们可能会：

临床产品开发涉及一个漫长而昂贵的过程，结果不确定。

无法预测我们的候选产品何时或是否会在人体内证明有效和安全，或获得监管部门的批准。在从监管机构获得任何候选产品的上市批准之前，我们必须完成临床前研究，然后进行必要的临床试验，以证明我们的候选产品在人体中的安全性和有效性。临床试验费用昂贵，设计和实施困难，可能需要多年时间才能完成，结果不确定。一个或多个临床试验的失败可能发生在任何测试阶段。的结果

临床前开发测试和早期临床试验未必能预测后期临床试验的成功，临床试验的中期结果也未必能预测最终结果。此外，临床前和临床数据往往容易受到不同的解释和分析，许多公司认为其候选产品在临床前和其他非临床研究和临床试验中表现令人满意，但他们的候选产品未能获得上市批准。我们的临床前和其他非临床研究以及未来的临床试验可能不会成功。

我们可能会不时发布临床试验的中期、顶线或初步数据。来自临床试验的中期数据存在一个或多个临床结局可能随着更多的参与者入组和数据成熟而发生重大变化的风险。初步数据或顶线数据仍需经过清理和验证程序，这可能导致最终数据与我们先前公布的初步数据有重大差异。因此，在获得最后数据之前，应谨慎看待临时和初步数据。初步或中期数据与最终数据之间的不利差异可能会严重损害我们的业务前景。

我们可能会在完成或最终无法完成我们候选产品的开发和商业化过程中产生额外的成本或遇到延迟。

我们可能会在完成临床前研究以及启动或完成临床试验方面遇到延误，并且我们可能会在未来进行的任何临床试验期间或由此而发生许多不可预见的事件，这些事件可能会延迟或阻止我们获得上市批准或将候选产品商业化，包括：

如果临床试验被我们、正在进行此类试验的机构的IRBs、用于此类试验的数据安全监测委员会或DSMB暂停或终止，或者由FDA或其他监管机构暂停或终止，我们可能会遇到延迟。该等主管当局可因若干因素而实施暂停或终止或临床搁置，包括未能根据法规要求或我们的临床规程进行临床试验、临床试验的检查

FDA或其他监管机构的操作或临床试验地点，不可预见的安全问题或不良副作用，未能证明使用产品的好处，政府法规或行政措施的变化，或缺乏足够的资金来继续临床试验。许多导致或导致临床试验开始或完成延迟的因素最终也可能导致我们的候选产品被拒绝获得监管部门的批准。此外，FDA可能不同意我们的临床试验设计或我们对临床试验数据的解释，或者即使在审查和评论了我们的临床试验设计后，也可能改变批准要求。

如果我们在临床前研究、临床试验或监管批准方面遇到延误，我们的产品开发成本也会增加。我们不知道我们未来的临床试验是否会按计划开始，也不知道我们目前或未来的临床试验是否需要重组，或者是否会如期完成。重大的临床前研究或临床试验延迟也可能缩短我们拥有将候选产品商业化的独家权利的任何期限，或允许我们的竞争对手在我们之前将产品推向市场，并削弱我们成功将候选产品商业化的能力，并可能损害我们的业务和运营结果。我们临床前或当前或未来临床开发计划的任何延误都可能严重损害我们的业务、财务状况和前景。

如果我们在临床试验的患者登记过程中遇到延迟或困难，我们收到必要的监管批准可能会被推迟或阻止。

如果我们无法按照FDA或美国以外的类似监管机构的要求找到并招募足够数量的合格患者参与这些试验，我们可能无法启动或继续对我们的候选产品进行临床试验。特别是，由于我们将在广阔的目标空间部署我们的药物发现平台，我们招募合格患者的能力可能会受到限制，或者可能导致登记速度比我们预期的要慢。此外，我们的一些竞争对手正在对与我们的候选产品具有相同适应症的候选产品进行临床试验，本来有资格参加我们临床试验的患者可以转而参加我们竞争对手的候选产品的临床试验。

除了竞争激烈的临床试验环境外，我们计划的临床试验的资格标准将进一步限制可用的研究参与者，因为我们将要求患者具有我们可以测量的特定特征，以确保他们的癌症足够严重或不太严重，不能将他们纳入研究。此外，寻找病人的过程可能会被证明是昂贵的。我们也可能无法识别、招募和招募足够数量的患者来完成我们的临床研究，这是因为所研究的候选产品的已知风险和好处、竞争疗法和临床试验的可用性和有效性、潜在患者的临床试验地点的邻近和可用性以及医生的患者转介做法。如果患者出于任何原因不愿参与我们的研究，招募患者、进行研究和获得监管部门对潜在产品的批准的时间可能会推迟。

我们已经并可能继续聘请第三方开发在我们的临床试验中使用的配套诊断方法，但这些第三方可能无法成功开发此类配套诊断方法，从而进一步增加了在我们的临床试验中识别具有目标基因突变的患者的难度。此外，如果我们被要求开发伴随诊断，并且无法包括具有目标基因突变的患者，这可能会影响我们寻求参与FDA的快速审查和开发计划的能力，包括突破性治疗指定和快速通道指定，或者以其他方式寻求加快临床开发和监管时间表。FDA已经表示，如果我们在特定的生物标记物定义的人群中继续使用RLY-2608和利拉夫格列尼，将需要配套的诊断设备来确保它们的安全和有效使用。尽管我们已聘请Foundation Medicine，Inc.开发其基础One®CDX作为利拉夫格雷尼的配套诊断产品，但如果我们当前或未来的任何第三方配套诊断合作伙伴不能或不愿获得或保持对我们任何候选产品的配套诊断的监管批准，则此类候选产品的监管批准可能会被推迟。

临床试验入组可能受到其他因素的影响，包括：

我们候选产品的临床前或早期临床研究的阳性数据不一定能预测我们候选产品的后续临床研究和任何未来临床试验的结果。如果我们不能在未来的临床试验中复制来自我们候选产品的临床前或早期临床研究的阳性数据，我们将无法成功开发候选产品，获得监管部门的批准和商业化。

来自我们候选产品的临床前或早期临床研究的任何积极数据可能不一定能预测我们候选产品的后续临床研究和任何未来临床试验的结果。同样，即使我们能够根据当前的开发时间轴完成我们计划的临床前和临床研究或我们候选产品的任何未来临床试验，我们候选产品的此类临床前或早期临床研究和临床试验的阳性数据可能不会在后续的非临床研究或临床试验结果中得到重复。

许多制药和生物技术行业的公司在早期开发取得积极成果后，在后期临床试验中遭遇重大挫折，我们不能肯定我们不会面临类似挫折。这些挫折主要是由临床试验进行时所取得的临床前和其他非临床发现，或在临床前研究和临床试验中所取得的安全性或疗效观察结果，包括以前未报告的不良事件。此外，临床前、其他非临床和临床数据往往容易受到不同的解释和分析，许多公司认为其候选产品在临床前研究和临床试验中表现令人满意，但未能获得FDA、EMA或其他监管机构的批准。

我们当前或未来的临床试验或我们未来合作者的临床试验可能会发现在我们的临床前或其他非临床研究或早期临床数据中未发现的重大不良事件，并可能导致安全性特征，从而抑制监管部门批准或市场接受我们的任何候选产品。

在获得任何产品商业销售的监管批准之前，我们必须通过漫长、复杂和昂贵的临床前或其他非临床研究和临床试验证明，我们的候选产品在每个目标适应症中都是安全和有效的。临床测试是昂贵的，可能需要多年的时间才能完成，其结果本质上是不确定的。临床试验过程中的任何时候都可能发生失败。我们候选产品的临床前或其他非临床研究和早期临床试验的结果可能无法预测后期临床试验的结果。此外，临床试验的初步成功可能并不表明此类试验完成后获得的结果。在临床试验中，候选产品的失败通常会导致极高的损耗率。在临床试验后期阶段的候选产品也可能无法显示预期的安全性和有效性，尽管已经通过临床前或其他非临床研究和初步临床试验取得进展。生物制药行业的许多公司由于缺乏疗效或不可接受的安全问题，在先进的临床试验中遭受了重大挫折，尽管早期试验取得了令人鼓舞的结果。大多数开始临床试验的候选产品从未被批准为产品，无法保证我们当前或未来的任何临床试验最终将获得成功或支持我们任何候选产品的进一步临床开发。

我们可能会开发未来的候选产品，并结合一种或多种癌症疗法。由于我们的候选产品与其他癌症疗法联合使用而产生的不确定性，可能会导致在未来临床试验中难以准确预测副作用。

与许多癌症和罕见疾病的治疗方法一样，使用我们的候选产品可能会产生副作用。如果在我们目前或未来的任何临床试验中观察到重大不良事件或其他副作用，我们可能难以招募患者参加我们的临床试验，患者可能退出我们的临床试验，或我们可能被要求放弃临床试验或我们完全放弃一个或多个候选产品的开发工作。我们、FDA或其他适用的监管机构或IRB可能因各种原因，包括认为受试者在此类试验中暴露于不可接受的健康风险或不良副作用，随时暂停或终止候选产品的临床试验。在生物技术行业开发的一些潜在疗法最初在早期临床试验中显示出治疗前景，后来被发现会引起阻碍其进一步发展的副作用。即使副作用并不妨碍产品获得或维持上市许可，不良副作用也可能抑制市场，

由于其相对于其他疗法的耐受性而接受批准的产品。任何该等事态发展均可能对我们的业务、财务状况及前景造成重大损害。

虽然我们打算探索其他治疗机会，但除了我们目前正在开发的候选产品外，我们可能无法确定可行的新候选产品用于临床开发，原因有许多。如果我们未能确定其他潜在的候选产品，我们的业务可能会受到重大损害。

研究项目旨在开发我们现有和计划中的候选产品以满足其他适应症，并确定新的候选产品和疾病靶点，需要大量的技术、财政和人力资源，无论最终是否成功。例如，根据DESRES协议，我们与D。e. Shaw Research将开发各种蛋白质模型，并预测分子如何运动，随后在我们和CRO实验室进行验证。我们无法保证使用这种方法我们会找到潜在的额外靶点，任何此类靶点都是可追踪的，或者此类临床验证会成功。我们的研究项目最初可能在识别潜在适应症和/或候选产品方面显示出希望，但由于多种原因未能产生临床开发结果，包括：

由于我们的财政和人力资源有限，我们打算最初专注于有限适应症的研究项目和候选产品。因此，我们可能会放弃或推迟与其他候选产品或其他适应症的机会，这些适应症后来证明具有更大的商业潜力或更大的成功可能性。我们的资源分配决策可能导致我们未能利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。

因此，无法保证我们将能够为候选产品寻找额外的治疗机会，或通过内部研究项目或与第三方合作开发合适的潜在候选产品，这可能对我们的未来增长和前景造成重大不利影响。我们可能会将精力和资源集中在潜在的候选产品或其他最终被证明不成功的潜在项目上。

我们打算开发我们目前的候选产品和潜在的未来候选产品，并结合其他疗法，使我们面临额外风险。

我们打算开发目前的候选产品，并可能开发未来的候选产品，用于与一种或多种目前批准的癌症疗法联合使用。即使我们开发的任何候选产品获得上市批准或与其他现有疗法联合使用，我们将继续承担FDA或类似监管机构可能撤销对与我们候选产品联合使用的疗法的批准，或这些现有疗法可能出现安全性、疗效、生产或供应问题的风险。联合疗法通常用于治疗癌症，如果我们开发任何候选产品与其他药物联合使用或用于癌症以外的适应症，我们将面临类似风险。这可能导致我们自己的产品从市场上撤出或在商业上不太成功。

我们还可能会评估我们目前的候选产品或任何其他未来候选产品，并结合一种或多种尚未获得FDA或类似监管机构批准上市的其他癌症疗法。我们将无法营销和销售我们开发的任何候选产品与任何此类未批准的癌症疗法相结合，但最终没有获得上市批准。根据Genentech协议，Genentech承担了migoprotafib的开发，包括与其他化合物联合使用。见"业务—我们的合作—许可协议和战略合作—与Genentech的合作和许可协议."

如果FDA或类似监管机构不批准这些其他药物或撤销其批准，或者如果我们选择与我们当前候选产品或我们开发的任何候选产品组合评估的药物出现安全性、有效性、生产或供应问题，我们可能无法获得我们开发的任何候选产品的批准或营销。

我们的候选产品使用新的作用机制和新的结合位置，这可能会导致更大的研发费用、可能推迟或阻止批准的监管问题，或者发现未知或意想不到的不良影响。

我们的候选产品使用新的作用机制和新的结合位置，这可能会导致更大的研发费用、可能推迟或阻止批准的监管问题，或者发现未知或意想不到的不良影响。我们的Dynamo平台使用先进的计算模型，与我们的药物化学、结构生物学、酶学和生物物理能力紧密结合，预测和设计将实现最理想特性的化合物，包括效力、选择性、生物利用度和类药物特性。这些功能中的任何一项中断都可能对我们扩展Dynamo平台的能力产生重大不利影响，我们无法预测未来是否会继续使用这些功能来支持我们的Dynamo平台。此外，不能保证我们能够迅速确定、设计和合成必要的化合物，也不能保证未来不会出现与这一新机制的发展有关的这些或其他问题，这可能会导致重大延误，或者我们提出了我们可能无法解决的问题。

像我们这样的新产品候选产品的监管审批可能比其他更知名或更广泛研究的药品或生物制药产品候选产品的监管审批成本更高、风险更大、时间更长，这是因为我们和监管机构缺乏经验。我们行动机制的新颖性可能会延长监管审查过程，要求我们进行额外的研究或临床试验，增加我们的开发成本，导致监管立场和解释的变化，推迟或阻止我们候选产品的批准和商业化，或者导致重大的批准后限制或限制。新的作用机制还意味着，较少的人接受过这类产品候选人的培训或经验，这可能会使寻找、聘用和留住研发和制造岗位的人员变得更加困难。由于我们的抑制剂使用了一种新的作用机制，与更知名的候选产品相比，该机制尚未进行广泛研究，因此在临床前或其他非临床研究和临床试验中，我们可能会发现以前未知或预料不到的不良反应的风险也增加了。任何此类事件都可能对我们的业务前景、财务状况和经营业绩产生不利影响。

我们正在或已经提交临床试验申请，以便在美国以外的地区对我们的候选产品进行临床试验，FDA和类似的外国监管机构可能不接受此类试验的数据。

我们正在或已经提交临床试验申请，以便在美国以外(包括澳大利亚、英国、欧洲和亚洲)进行更多临床试验，并可能在未来在其他外国司法管辖区进行或提交临床试验申请，以进行更多临床试验。FDA接受在美国境外进行的临床试验的试验数据可能会受到某些条件的限制。如果在美国境外进行的临床试验的数据打算作为在美国上市批准的唯一依据，FDA通常不会仅根据外国数据批准申请，除非(I)数据适用于美国人口和美国的医疗实践；(Ii)试验由具有公认能力的临床研究人员进行，并且(Iii)数据可被认为是有效的，而无需FDA进行现场检查，或者如果FDA认为有必要进行这种检查，FDA能够通过现场检查或其他适当方式验证数据。此外，必须满足FDA的临床试验要求，包括足够大的患者群体和统计能力。许多外国监管机构也有类似的审批要求。此外，此类外国审判将受进行审判的外国司法管辖区适用的当地法律管辖。不能保证FDA或任何类似的外国监管机构会接受在美国或适用司法管辖区以外进行的临床试验的数据。如果FDA或任何类似的外国监管机构不接受此类数据，将导致需要额外的临床试验，这将是昂贵和耗时的，并延误我们业务计划的各个方面，并可能导致我们的候选产品在适用司法管辖区无法获得商业化批准或许可。

与获得监管批准相关的风险

倘我们未能取得或延迟取得候选产品所需的监管批准，则我们将无法或延迟商业化候选产品，我们产生收益的能力将受到重大损害。

我们的候选产品及其开发和商业化相关的活动，包括其设计、测试、生产、安全性、有效性、记录保存、标签、储存、批准、广告、促销、销售、分销、进出口均受FDA和美国其他监管机构以及其他国家类似机构的全面监管。在我们将任何候选产品商业化之前，我们必须获得市场批准。目前，我们所有的候选产品都在开发中，我们尚未获得任何司法管辖区监管机构的批准，以销售我们的任何候选产品。我们的候选产品（包括我们将来可能寻求开发的任何候选产品）可能永远不会获得监管部门的批准。我们在提交和支持获得监管批准所需的申请方面经验有限，并期望依赖第三方CRO和/或

监管顾问协助我们完成这一过程。为了获得监管部门的批准，需要向各个监管机构提交大量的非临床和临床数据以及支持性信息，以确定候选产品的安全性和有效性。获得监管部门的批准还需要向相关监管部门提交有关产品生产过程的信息，并由相关监管部门检查生产设施。我们的候选产品可能无效，可能只有中等有效，或可能被证明具有不良或非预期的副作用，毒性或其他可能妨碍我们获得上市批准或阻止或限制商业用途的特性。此外，监管机构可能会发现我们或第三方合同制造商的生产工艺或设施存在缺陷。我们在生产候选产品方面也可能面临比预期更大的困难。

无论是在美国还是在国外，获得监管部门批准的过程都是昂贵的，而且往往需要多年时间。如果FDA或类似的外国监管机构要求我们进行额外的非临床研究或临床试验，如果获得批准，可能会被推迟。这种延迟的长度因各种因素而有很大的不同，包括所涉候选产品的类型、复杂性和新颖性。开发期间上市批准政策的变更、其他法规或法规的变更或颁布，或每个提交的NDA、510（k）或其他上市前批准申请、PMA或等同申请类型的监管审查变更，可能导致申请的批准或拒绝延迟。FDA和其他国家的类似机构在批准过程中有很大的自由裁量权，可能拒绝接受任何申请，或可能决定我们的数据不足以获得批准，并需要进行额外的非临床、临床或其他研究。我们的候选产品可能因多种原因而延迟或未能获得监管批准，包括以下原因：

即使我们获得批准，监管机构也可能批准我们的任何候选产品，其适应症比我们要求的更少或更有限，从而缩小候选产品的商业潜力。此外，监管机构可能会根据昂贵的上市后临床试验的执行情况授予批准，或者可能批准候选产品的标签，该标签不包括候选产品成功商业化所必需或期望的标签声明。上述任何情况都可能严重损害我们候选产品的商业前景。

如果我们在获得批准方面遇到延误，或者如果我们未能获得我们候选产品的批准，我们候选产品的商业前景可能会受到损害，我们创造收入的能力将受到实质性损害。

与商业化相关的风险

我们的候选产品的目标患者人群的发病率和流行率尚未准确确定。如果我们的候选产品的市场机会比我们估计的要小，或者如果有任何批准，我们

如果获取是基于对患者群体的狭义定义，我们的收入和实现盈利的能力将受到不利影响，可能会受到实质性影响。

我们对患有我们候选产品的目标疾病的人数以及有可能从我们的任何候选产品的治疗中受益的此类疾病患者的子集的预测都是基于估计的。

总的潜在市场机会最终将取决于最终标签中包括的诊断标准，以及如果我们的产品候选产品被批准销售这些适应症，医学界和患者的接受度，产品定价和报销。癌症和实体瘤患者的数量可能会低于预期，患者可能无法以其他方式接受我们的产品治疗，或者新患者可能变得越来越难以识别或接触到，所有这些都将对我们的运营结果和业务产生不利影响。我们在寻找更多候选产品的努力可能不会成功。由于我们的资源和资金有限，我们必须优先开发某些候选产品。例如，我们最近取消了RLY-5836的定向，以便将我们的资源集中在推进RLY-2608上。这些和其他优先级决定可能被证明是错误的选择，并可能对我们的业务产生不利影响。

我们面临着激烈的竞争，这可能会导致其他人比我们更成功地发现、开发或商业化产品。

生物制药及相关行业的新产品开发和商业化竞争激烈。我们在制药、生物技术和其他相关市场展开竞争，这些市场旨在解决癌症和遗传病中基于计算的基于结构的药物设计问题。还有其他公司专注于基于结构的药物设计，以开发癌症和其他疾病领域的疗法。其中一些具有竞争力的产品和疗法是基于与我们的方法相同或相似的科学方法，而另一些则基于完全不同的方法。这些公司包括大型制药公司和不同规模的生物技术公司的部门。我们目前的候选产品面临竞争，未来我们可能寻求开发或商业化的任何候选产品也将面临来自世界各地主要制药公司、专业制药公司和生物技术公司的竞争。潜在的竞争对手还包括学术机构、政府机构和其他公共和私人研究组织，这些组织开展研究、寻求专利保护并为研究、开发、制造和商业化建立合作安排。

我们成功开发和商业化的任何候选产品都将与目前批准的疗法和未来可能从制药、生物技术和其他追求精确药物的相关市场获得的新疗法展开竞争。影响我们与其他疗法有效竞争的能力的关键产品功能包括我们产品的有效性、安全性和便利性。我们相信，我们业务的主要竞争因素包括，除其他外，我们计算和预测的准确性，整合计算和实验能力的能力，成功将研究项目转化为临床开发的能力，筹集资金的能力，以及平台、管道和业务的可扩展性。

与我们相比，我们的竞争对手或未来可能竞争的许多公司在研发、制造、临床前测试、进行临床试验、获得监管批准和营销批准产品方面拥有更多的财务资源和专业知识。制药、生物技术和诊断行业的合并和收购可能导致更多的资源集中在我们数量较少的竞争对手身上。规模较小或处于早期阶段的公司也可能被证明是重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。这些竞争对手还在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验场地和临床试验的患者登记，以及在获取与我们的计划互补或必要的技术方面与我们竞争。此外，我们无法预测我们目前的竞争优势，例如我们利用我们的Dynamo平台的能力以及我们与外部合作伙伴的关系，在未来是否会保持不变。如果这些或其他进入壁垒不再存在，其他公司可能会更直接或更有效地与我们竞争。

如果我们的竞争对手开发和商业化的产品比我们或我们的合作者可能开发的任何产品更安全、更有效、副作用更少或更不严重、更方便或更便宜，我们的商业机会可能会减少或消除。我们的竞争对手也可能更快地获得FDA或其他监管机构的批准，这可能会导致我们的竞争对手在我们或我们的合作者能够进入市场之前建立强大的市场地位。影响我们所有候选产品成功的关键竞争因素（如果获得批准）可能是它们的功效、安全性、便利性、价格、仿制药竞争水平以及政府和其他第三方支付方的补偿。

新批产品的投保范围及报销状况不确定。如果我们的任何候选产品未能获得或维持足够的覆盖范围和报销（如获得批准），可能会限制我们营销该等产品的能力，并降低我们产生收入的能力。

在美国和其他国家的市场，患者通常依赖第三方支付者来偿还与治疗相关的全部或部分费用。政府医疗保健计划（如医疗保险和医疗补助计划）的充分覆盖和补偿以及商业支付者对新产品的接受至关重要。我们能否成功将候选产品商业化，部分取决于政府卫生管理机构、私人健康保险公司和其他组织为这些产品和相关治疗提供的覆盖范围和充分补偿。政府当局和第三方支付者，如私人健康保险公司和健康维护组织，决定他们将支付哪些药物，并确定报销水平。政府和私人支付者提供的覆盖范围和报销范围对于大多数患者能够负担得起治疗费用至关重要。我们可能确定的这些或其他候选产品的销售将在很大程度上取决于我们候选产品的成本将在多大程度上由健康维护、管理式护理、药房福利和类似的医疗保健管理组织支付，或由政府卫生管理机构、私人健康保险保险公司和其他第三方支付方报销。如果没有覆盖范围和足够的报销，或仅限于有限的水平，我们可能无法成功地将我们的候选产品商业化。即使提供保险，批准的报销金额可能不足以让我们建立或维持足以实现我们投资的充分回报的定价。见"商业—政府法规—保险范围和报销。"

新批准产品的保险范围和报销也存在重大不确定性，保险范围可能比FDA或类似外国监管机构批准的药物用途更为有限。在美国，关于新药报销的主要决定通常是由美国卫生和公众服务部下属的医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）做出的。CMS决定是否以及在多大程度上一种新药将在医疗保险下得到覆盖和报销，私人支付者倾向于在很大程度上遵循CMS。

支付者在决定报销时考虑的因素是基于产品是否（i）其健康计划下的承保利益；（ii）安全、有效和医疗必要；（iii）适合特定患者；（iv）成本效益；以及（v）既不是实验性的也不是研究性的。

政府医疗保健计划或私人支付者要求的强制性折扣或回扣，以及未来任何放宽目前限制从可能以低于美国价格销售的国家进口药物的法律，可能会降低药物的净价。越来越多的第三方支付者要求制药公司向他们提供预定的价格折扣，并挑战医疗产品的价格。我们不能确定我们商业化的任何候选产品是否可以报销，如果可以报销，也不能确定报销水平。此外，许多制药商必须计算并向政府报告某些价格报告指标，如平均销售价格或ASP和最佳价格。在某些情况下，如果这些指标没有准确和及时地提交，可能会受到处罚。此外，这些药物的价格可能会通过政府医疗保健计划要求的强制性折扣或回扣而降低。

此外，在某些外国，药物的建议定价必须获得批准，才可合法销售。各国对药品定价的要求差别很大。例如，欧盟为其成员国提供了选择，以限制其国家健康保险制度提供报销的药品范围，并控制供人使用的药品的价格。为了获得报销或定价批准，其中一些国家可能要求完成临床试验，将特定候选产品与当前可用疗法的成本效益进行比较。成员国可以批准药品的具体价格，也可以采用直接或间接控制将药品投放市场的公司盈利能力的制度。我们无法保证，任何对药品实行价格控制或报销限制的国家将允许我们的任何候选产品有优惠的报销和定价安排。从历史上看，在欧盟推出的产品并不遵循美国的价格结构，通常价格往往会显著降低。

与我们对第三方的依赖有关的风险

我们依靠第三方进行我们的候选产品的临床试验，并希望依靠第三方进行未来的临床试验，以及我们的候选产品的临床试验。如果这些第三方未能成功履行其合同义务、遵守监管要求或在预期期限内完成，我们将继续履行其合同义务。

可能无法获得监管机构对我们的候选产品的批准或将其商业化，我们的业务可能会受到实质性损害。

我们没有能力独立进行临床试验。我们依赖并预计将继续依赖医疗机构、临床研究人员、合同实验室和其他第三方，如CRO，为我们的候选产品进行或以其他方式支持临床试验。我们还可能依赖学术和私人非学术机构来进行和赞助与我们的候选产品相关的临床试验。我们不会控制研究人员赞助的试验的设计或进行，FDA或非美国监管机构可能不会因为任何一个或多个原因(包括试验设计或执行的要素、安全问题或其他试验结果)而认为这些研究人员赞助的试验不能为未来的临床试验提供足够的支持，无论是由我们还是第三方控制。

这样的安排可能会为我们提供关于调查员赞助的试验的某些信息权，包括访问和使用和参考由调查员赞助的试验产生的数据，包括我们自己的监管备案。然而，我们不会控制研究人员赞助试验的数据的时间和报告，也不会拥有研究人员赞助试验的数据。如果我们无法确认或复制研究人员赞助的试验结果，或者如果获得阴性结果，我们可能会进一步推迟或阻止推进我们候选产品的进一步临床开发。此外，如果研究人员或机构违反了他们在候选产品临床开发方面的义务，或者如果事实证明，与我们可能获得的第一手知识相比，数据不够充分，那么我们自己设计和进行任何未来临床试验的能力可能会受到不利影响。

我们依赖并预计将继续严重依赖这些各方为我们的候选产品执行临床试验，并仅控制他们活动的某些方面。然而，我们有责任确保我们的每一项临床试验都是按照适用的方案、法律和法规要求以及科学标准进行的，我们对CRO的依赖不会解除我们的监管责任。对于我们临床试验期间的任何违反法律和法规的行为，我们可能会受到警告信或执法行动，其中可能包括最高达刑事起诉的民事处罚。

我们、我们的主要研究人员和我们的CRO必须遵守进行、监测、记录和报告临床试验结果的法规，包括良好临床实践或GCP，以确保数据和结果在科学上可信和准确，并确保试验患者充分了解参与临床试验的潜在风险并保护他们的权利。这些法规由FDA、欧洲经济区成员国的主管当局和类似的外国监管机构对临床开发中的任何产品执行，包括EMA和MHRA。这些监管机构通过对临床试验赞助商、主要研究人员和试验地点的定期检查来执行GCP规定。如果我们、我们的主要研究人员或我们的CRO未能遵守适用的GCP，在我们的临床试验中产生的临床数据可能被认为是不可靠的，FDA或类似的外国监管机构可能会要求我们在批准我们的上市申请之前进行额外的临床试验。我们不能向您保证，在检查后，这些监管机构将确定我们未来的任何临床试验将符合GCP。此外，我们的临床试验必须使用根据当前良好制造规范或cGMP法规生产的候选产品进行。我们未能或我们的主要研究人员或CRO未能遵守这些规定，可能需要我们重复临床试验，这将推迟监管批准过程，也可能使我们受到执法行动的影响。我们还被要求在一定的时间范围内注册正在进行的临床试验，并在政府资助的数据库ClinicalTrials.gov上公布完成的临床试验结果。不这样做可能会导致罚款、负面宣传以及民事和刑事制裁。

尽管我们设计了我们主要候选产品的首个人类临床试验，并打算为我们开发的任何其他候选产品设计未来的临床试验，但我们预计CRO将进行我们所有的临床试验。因此，我们开发计划的许多重要方面，包括它们的行为和时机，都不在我们的直接控制范围之内。与完全依靠我们自己的员工相比，我们对第三方进行未来临床试验的依赖也导致对通过临床试验开发的数据管理的直接控制较少。与外部各方的沟通也可能具有挑战性，可能会导致错误以及协调活动的困难。外部各方可以：

这些因素可能对第三方进行我们临床试验的意愿或能力产生重大不利影响，并可能使我们承受超出我们控制范围的意外成本增加。如果主要研究者或CRO未能以令人满意的方式进行临床试验，违反了他们对我们的义务或未能遵守监管要求，我们候选产品的开发、监管批准和商业化可能会延迟，我们可能无法获得监管批准和商业化我们的候选产品，或者我们的开发计划可能会受到重大和不可逆转的损害。如果我们无法依赖主要研究者或CRO收集的临床数据，我们可能会被要求重复进行、延长持续时间或增加我们进行的任何临床试验的规模，这可能会显著延迟商业化并需要显著增加的支出。

如果我们与这些第三方主要调查者或CRO的任何关系终止，我们可能无法与其他CRO达成协议。如果主要研究者或CRO未能成功履行其合同职责或义务，或在预期期限内完成，如果需要更换，或者由于未遵守我们的临床方案、监管要求或其他原因，导致其获得的临床数据的质量或准确性受到影响，则这些主要研究者或CRO所参与的任何临床试验可能会延期，延迟或终止，我们可能无法获得监管部门的批准或成功地将我们的候选产品商业化。因此，我们认为，我们的财务业绩和我们在主题适应症中候选产品的商业前景将受到损害，我们的成本可能增加，我们的创收能力可能被推迟。

我们与第三方签订合同，生产临床前开发、临床试验的候选产品，并希望继续这样做以实现商业化。这种对第三方的依赖增加了我们无法以可接受的成本或质量获得足够数量的候选产品或产品的风险，这可能会延迟、阻碍或损害我们的开发或商业化努力。

我们目前并没有拥有或经营，也没有计划在未来建立任何生产设施或人员。我们依赖并预期将继续依赖第三方来生产我们的候选产品，用于临床前开发和临床测试，以及如果我们的候选产品获得上市批准，我们的产品的商业生产。这种对第三方的依赖增加了我们无法以可接受的成本或质量获得足够数量的候选产品或产品的风险，这可能会延迟、阻碍或损害我们的开发或商业化努力。

我们的合同制造商用于生产我们候选产品的设施必须接受FDA根据我们向FDA提交上市申请后进行的预批准检查进行检查。我们并不控制其生产过程，并将完全依赖于我们的合同制造商，以符合与我们候选产品生产有关的cGMP。如果我们的合同制造商无法成功生产符合我们的规格和FDA或其他公司严格监管要求的材料，他们将无法通过监管检查和/或维持其生产设施的监管合规性。此外，我们无法控制我们的合约制造商维持足够质量控制、质量保证和合格人员的能力。如果FDA或类似的外国监管机构发现这些设施存在缺陷或不批准用于生产我们候选产品的这些设施，或者如果发现缺陷或在未来撤回任何此类批准，我们可能需要寻找替代生产设施，这将严重影响我们开发、获得监管批准或营销我们候选产品的能力（如果获得批准）。此外，我们或我们的第三方制造商未能遵守适用法规，可能导致我们受到制裁，包括临床搁置、罚款、禁令、民事处罚、延迟、暂停或撤回批准、吊销许可证、扣押或召回候选产品或产品（如果获得批准）、运营限制和刑事起诉，任何情况都可能对我们的业务和候选产品的供应造成重大不利影响。

我们可能无法与第三方制造商达成任何协议，也无法以可接受的条款这样做。即使我们能够与第三方制造商达成协议，依赖第三方制造商也会带来额外的风险，包括：

我们的候选产品和我们可能开发的任何产品可能与其他候选产品和批准产品竞争，以获得生产设施的使用权。有数量有限的制造商在cGMP法规下运营，可能有能力为我们生产。由于cGMP生产商的产能限制，我们必须提前预测临床试验所需的临床试验供应量，而随着临床试验的进展，我们在调整生产需求方面的灵活性有限，这可能导致临床试验成本增加或延误。

我们现有或未来制造商的任何性能故障都可能推迟临床开发或上市批准。我们也无法预测持续的地缘政治冲突将如何影响我们的第三方制造商，包括对我们全球供应链的任何潜在中断。如果我们目前的合同制造商不能按照约定履行职责，我们可能会被要求更换这些制造商，我们可能无法以合理的条款（如果有的话）这样做，或者我们可能没有能力或资源自行制造材料。在任何一种情况下，我们的临床试验供应都可能被显著推迟，因为我们建立了替代供应来源。在某些情况下，制造我们的产品或候选产品所需的技术技能可能是原始合同制造组织或CMO独有的或专有的，我们可能会遇到困难，或可能有合同限制禁止我们将这些技能转让给后备或替代供应商，或我们可能根本无法转让这些技能。此外，如果我们因任何原因需要更改CMO，我们将被要求核实新CMO的设施和程序是否符合质量标准和所有适用法规。制造商的变更通常涉及制造程序和工艺的变更，这可能需要我们在临床试验中使用的先前临床供应品与任何新制造商的供应品之间进行桥接研究。我们可能无法证明临床供应品的可比性，这可能需要进行额外的临床试验。我们可能会产生额外的成本和延迟，以识别和鉴定任何此类替代品。此外，CMO可能拥有与我们候选产品制造相关的技术，该CMO独立拥有。这将增加我们对该CMO的依赖，或要求我们从该CMO获得许可证，以便让另一个CMO生产我们的候选产品。

我们目前和预期未来对他人生产我们的候选产品或产品的依赖可能会对我们未来的利润率和我们将任何及时和有竞争力地获得营销批准的产品商业化的能力产生不利影响。

我们依赖供应候选产品中使用的活性药物成分、药品和起始物料的第三方是我们的唯一供应来源，而任何该等供应商的损失都可能对我们的业务造成重大损害。

我们候选产品中使用的活性药物成分或API、药品和起始物料主要由单一来源供应商提供。我们成功开发候选产品的能力，以及最终以足够数量满足市场需求的商业产品的能力，部分取决于我们是否有能力根据监管要求获得这些产品的原料药、制剂和起始物料，并获得足够数量用于临床测试和商业化。我们目前并无安排，以备任何该等原料药、药品或起始物料的现有供应商因任何原因停止营运时，提供多余或第二来源供应任何该等原料药、药品或起始物料。如果我们的任何第三方供应商或制造商因任何原因停止其运营，或无法或不愿在必要的时间表内或以可接受的价格供应足够数量的原料药、药品或起始物料以满足我们的需求，这可能会阻碍、延迟、限制或阻止我们的开发努力，从而损害我们的业务、经营成果、财务状况和前景。我们也无法预测不断变化的全球经济状况或持续的地缘政治冲突和相关的全球经济制裁，或潜在的全球健康问题将如何影响我们的第三方供应商和制造商。该等事项对我们的第三方供应商和制造商的任何负面影响也可能对我们的经营业绩或财务状况造成不利影响。

对于我们所有的候选产品，我们打算在向FDA提交NDA和/或向EMA提交MAA之前或之后，确定和鉴定其他生产商提供此类API、制剂和起始物料。然而，由于我们与该等供应商的协议性质、我们与该等供应商的有限经验或我们作为客户对该等供应商的相对重要性，我们不确定我们的单一来源供应商是否能够满足我们对其产品的需求。我们可能难以根据过往表现评估彼等是否有能力及时满足我们未来需求。虽然我们的供应商过去一般都及时满足我们对产品的需求，但他们将来可能会将我们的需求服从于其他客户。

如果需要，为我们候选产品中使用的原料药、制剂和起始物料建立额外或替代供应商可能无法迅速完成。如我们能够找到替代供应商，该替代供应商将需要符合资格，并可能需要额外的监管检查或批准，这可能导致进一步延误。虽然我们寻求维持原料药、制剂和候选产品中使用的起始物料的充足库存，但组分或物料供应的任何中断或延迟，或我们无法获得该等原料药、制剂或起始物料，

及时以可接受的价格从其他来源获取材料可能会阻碍、延迟、限制或阻碍我们的开发工作，从而损害我们的业务、经营业绩、财务状况和前景。

我们已经并可能与第三方进行其他合作，以研究、开发、制造和商业化我们的一个或多个项目或候选产品。如果该等合作未能成功，我们的业务可能会受到不利影响。

我们已经并可能与第三方就我们的一个或多个项目或候选产品达成合作，例如我们的Genentech协议，以开发和商业化migoprotafib。如果我们与任何第三方达成任何此类安排，我们可能对任何未来合作者用于我们候选产品的开发或商业化的资源数量和时间控制有限。我们从该等安排中产生收益的能力将取决于我们的合作者成功履行分配给他们的职能的能力。

我们已订立或将订立的任何合作均可能构成风险，包括以下各项：

如果我们的合作未能导致产品的成功开发和商业化，或如果任何未来的合作者终止与我们的协议，我们可能不会收到任何里程碑或版税付款。如果我们没有收到根据该等协议预期的付款，我们的候选产品开发可能会被延迟，我们可能需要额外资源来开发候选产品。本报告中总结和描述的与产品开发、监管批准和商业化相关的所有风险也适用于我们合作者的活动。

此外，倘任何合作者终止与我们的协议，我们可能会发现难以吸引新合作者，而我们在商界及金融界的声誉亦可能受到不利影响。

我们可能会寻求建立更多的合作，如果我们不能在商业上合理的条件下建立合作，或者根本不能，我们可能不得不改变我们的开发和商业化计划。

我们的产品开发计划和候选产品的潜在商业化将需要大量额外的现金来支付费用。对于我们的一些候选产品，我们可能会决定与其他制药和生物技术公司合作，开发这些候选产品并进行潜在的商业化。

我们在寻找合适的合作伙伴方面面临着巨大的竞争。我们是否就合作达成最终协议，除其他外，将取决于我们对合作者的资源和专长的评估、拟议合作的条款和条件以及拟议合作者对若干因素的评估。这些因素可能包括临床试验的设计或结果、FDA或美国境外类似监管机构批准的可能性、申报产品候选的潜在市场、制造和向患者交付此类候选产品的成本和复杂性、竞争产品的潜力、我们对技术所有权的不确定性，如果对这种拥有权提出质疑，而不考虑质疑的是非曲直，以及一般的行业和市场情况。合作者还可以考虑替代产品候选或技术，用于类似适应症，可能可供合作，以及此类合作是否比我们为候选产品的合作更具吸引力。我们可能建立的任何额外合作或其他安排的条款可能对我们不利。

根据合作协议，我们也可能受到限制，不能与潜在的合作者就某些条款签订未来协议。协作的谈判和记录既复杂又耗时。此外，最近大型制药公司之间的业务合并数量很大，导致未来潜在合作伙伴的数量减少。

我们可能无法在可接受的条件下及时谈判额外的合作，或者根本无法谈判。如果我们无法做到这一点，我们可能不得不缩减我们正在寻求合作的候选产品的开发，减少或延迟其开发计划或我们的一个或多个其他开发计划，延迟其潜在的商业化或缩小任何销售或营销活动的范围，或增加我们的支出并自费进行开发或商业化活动。如果我们选择增加支出以资助我们自己的开发或商业化活动，我们可能需要获得额外的资本，这些资本可能无法以可接受的条款提供给我们或根本无法提供。如果我们没有足够的资金，我们可能无法进一步开发我们的候选产品或将其推向市场并产生产品收入。

根据经修订的DESRES协议，我们与D。e. Shaw Research开发各种蛋白质模型，这一过程依赖于D。e.肖研究所使用的超级计算机安东2号与D.E.的任何分歧或争执。Shaw Research可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生重大不利影响。

除了我们内部开发的计算工具和功能，根据DESRES协议，我们还与D。e. Shaw Research将开发各种蛋白质模型，以预测分子在识别潜在的新生物靶点和潜在的药物化合物时可能如何移动。无法保证这些蛋白质模型，或D. e. Shaw Research开发它们（包括安东2超级计算机），将提供可靠的数据或目标信息，或者这些活动的发现和我们随后的验证工作将转化为开发治疗有效化合物的能力。虽然我们已经开发并主要依赖于我们的

凭借强大的内部自由能微扰、长时间尺度分子动力学和整个临床前研究流水线的机器学习能力，我们目前正积极与D.E.Shaw Research就两个早期临床前项目进行合作。不能保证在《DESRES协议》的当前期限之后，这种合作将以有利的条款或根本不存在，也不能保证在合作生效期间的任何时间，D.E.Shaw Research将以有意义的积极方式提供使我们的项目受益的服务水平。虽然我们也有其他的计算合作，主要集中在开发机器学习模型，但这样的合作并不能替代我们与D.E.Shaw Research合作提供的技术。终止DESRES协议或大幅减少我们与D.E.Shaw Research的合作将要求我们更多地依赖这些其他合作和我们自己的内部资源，并可能推迟或损害我们的临床前研究努力。

此外，虽然DESRES协议的终止不会直接影响我们主要候选产品的开发，但我们无法预测这种终止可能对我们的临床前研究和开发工作以及我们发现和开发其他候选产品的能力产生的影响。特别是，通过D.E.Shaw Research获得的技术，包括Anton 2超级计算机，是我们的Dynamo平台的有用方面，我们目前无法获得可与Anton 2超级计算机提供的计算能力相媲美的另一种计算能力来源。目前，我们不仅与D.E.Shaw Research的合作时间有限，而且合作下可用的目标蛋白质数量也是有限的(这样的数量可能会逐年增加或减少，跨类别的总目标数量上限为20个，受一些限制)，这可能会限制我们在更多目标和计划中扩展我们的平台的能力。

根据DESRES协议，D.E.Shaw Research控制其技术的权利，我们控制某些化合物的权利，我们与D.E.Shaw Research共同拥有D.E.Shaw Research和我们创造的任何其他工作产品。我们与D.E.Shaw Research共同拥有的任何工作产品以及我们或D.E.Shaw Research共享的任何其他信息均受我们与D.E.Shaw Research之间的非排他性交叉许可的约束，但某些例外情况除外。在某些情况下，D.E.Shaw Research被要求将D.E.Shaw Research创建的一些工作成果分配给我们。我们和D.E.Shaw Research以及任何未来的潜在合作者之间可能会就受《DESRES协议》约束的知识产权产生争议。如果围绕我们共同拥有或我们个人拥有的知识产权的纠纷妨碍或削弱我们以可接受的条款维持当前合作安排的能力，或削弱我们成功控制保护我们候选产品所需的知识产权的能力，我们可能无法成功开发受影响的候选产品并将其商业化。围绕我们在任何此类知识产权下的权利的不确定性或分歧可能会削弱我们与第三方合作项目的能力。

此外，《DESRES协定》很复杂，某些条款可能会受到多种解释的影响。可能出现的任何合同解释分歧的解决可能对我们不利，例如，缩小我们认为是我们对某些知识产权的权利的范围，或增加我们认为是我们在DESRES协议下的财务或其他义务，任何此类结果都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

在保护我们共同拥有的知识产权方面，我们通常也面临着所有相同的风险，就像我们保护我们拥有的知识产权一样。请参阅“—与我们的知识产权有关的风险—与保护我们的知识产权有关的风险.”如果我们或D。e. Shaw Research未能充分保护这一知识产权，我们的产品商业化能力可能受到影响。

此外，吾等须根据DESRES协议承担若干付款责任，包括向D付款。e. Shaw Research与某些交易有关，包括我们根据Genentech协议与Genentech的合作。这些付款义务可能会降低我们某些交易机会的价值，或以其他方式加重我们进行此类交易的能力。

根据我们与第三方授权人或合作者的许可或合作协议，我们可能需要支付某些里程碑和版税，这可能会对我们可能寻求商业化的任何产品的整体盈利能力产生不利影响。

根据我们目前和未来的许可或合作协议，包括我们的DESRES协议，我们可能需要根据我们的收入（包括产品销售收入）支付里程碑、版税和其他付款，而这些里程碑和版税付款可能会对我们可能寻求商业化的任何产品的整体盈利能力造成不利影响。为了维护我们在这些协议下的权利，我们可能需要在开发候选产品时达到特定的里程碑。此外，我们的许可人（或其许可人）、被许可人或其他战略合作者可能会对条款（包括根据各自的许可或合作协议要求我们支付的金额）提出异议。如果这些索赔导致我们必须支付给我们的许可人或合作者的金额大幅增加，或者如果出现违反许可证的索赔，我们研究、开发和获得候选产品批准或将我们的产品商业化的能力可能会受到严重损害。

与我们的财务状况和筹集额外资本能力有关的风险

与我们的运营历史相关的风险

我们是一家生物制药公司，经营历史有限。

我们是一家生物制药公司，经营历史有限，自成立以来每年均产生净亏损。截至2023年、2022年及2021年12月31日止年度，我们的净亏损分别为3.420亿美元、2.905亿美元及3.639亿美元。截至2023年12月31日，我们的累计赤字为14亿美元。生物制药产品开发是一项高度投机的事业，涉及相当大的风险。我们于2015年5月开始运营。自成立以来，我们已将所有精力和财政资源集中在开发我们的Dynamo药物发现平台和初始候选产品上。我们并无获批准作商业销售的产品，因此从未从产品销售中产生任何收入，我们预计在可预见的将来也不会产生任何收入。我们的任何候选产品均未获得监管部门的批准，且无法保证我们将来会获得批准。我们预计在未来几年及可预见的将来将继续产生重大开支及经营亏损。我们之前的亏损，加上预期未来的亏损，已经并将继续对我们的股东赤字和营运资金产生不利影响。

自成立以来，我们已经发生了重大的运营亏损，并预计在可预见的未来我们还将继续亏损。

我们绝大部分经营亏损均来自与我们的研发项目有关的成本以及与我们的经营相关的一般及行政成本。我们预期，随着候选产品开始及继续临床试验，我们的研发开支将大幅增加。此外，如果我们的候选产品获得市场批准，我们将产生大量的销售、营销和外包制造费用。我们还将继续承担与作为上市公司运营相关的额外成本。因此，我们预计在可预见的将来将继续产生重大且不断增加的经营亏损。由于与开发医药产品相关的众多风险和不确定性，我们无法预测任何未来亏损的程度，或我们何时会盈利（如果有的话）。即使我们真的实现了盈利，我们也可能无法维持或增加季度或年度的盈利能力。

我们未来亏损的金额尚不确定，季度经营业绩可能大幅波动或可能低于投资者或证券分析师的预期，每一项都可能导致我们的股价波动或下跌。我们的季度及年度经营业绩未来可能因多种因素而大幅波动，其中许多因素超出我们的控制范围，可能难以预测，包括以下各项：

这些因素的累积影响可能会导致我们的季度和年度经营业绩出现巨大波动和不可预测。因此，在不同时期比较我们的经营业绩可能没有意义。这种变化性和不可预测性也可能导致我们无法满足行业或证券分析师或投资者对任何时期的预期。如果我们的收入或经营业绩低于分析师或投资者的预期，或低于我们向市场提供的任何预测，或者如果我们向市场提供的预测低于分析师或投资者的预期，我们普通股的价格可能会大幅下跌。即使我们已经满足了我们可能提供的任何先前公开声明的指导，这样的股价下跌也可能发生。

我们没有任何获准商业销售的产品，我们也没有从产品销售中获得任何收入。

我们盈利的能力取决于我们创造收入的能力。到目前为止，我们还没有任何产品被批准用于商业销售，我们还没有从产品销售中产生任何收入，我们预计在不久的将来也不会从产品销售中产生任何收入。除非我们获得市场批准，并开始销售我们的一个或多个候选产品，否则我们预计不会产生可观的收入。我们创造收入的能力取决于许多因素，包括但不限于，我们的能力：

如果我们不能及时或根本实现这些因素中的一个或多个，我们可能会在商业化努力中遇到重大延误，或者我们可能根本无法成功地将我们的候选产品商业化，这将对我们的业务和前景造成实质性损害。此外，如果我们的候选产品得不到监管部门的批准，我们可能无法继续运营。

与筹集额外资本相关的风险

我们将需要筹集大量额外资金。如果我们无法在需要的时候筹集资金，我们将被迫推迟、减少或取消一些产品开发计划或商业化努力。

医药产品的开发是资本密集型的。我们正在进行临床试验，我们正在通过临床前开发来推进我们的其他候选产品。我们预计与我们正在进行的活动相关的费用将会增加，特别是在我们继续研究和开发我们的候选产品、启动临床试验并寻求营销批准的情况下。此外，根据监管部门批准的情况，或者如果我们的任何候选产品获得营销批准，我们预计将产生与产品销售、营销、制造和分销相关的巨额商业化费用。如果我们选择为我们的候选产品寻求更多的迹象和/或地理位置，或者以其他方式比我们目前预期的更快地扩张，我们可能还需要更快地筹集额外资金。此外，作为一家上市公司，我们继续产生与运营相关的额外成本。因此，我们将需要获得与我们的持续业务有关的大量额外资金。如果我们无法在需要的时候筹集资金，或者不能以有吸引力的条件筹集资金，我们将被迫推迟、减少或取消某些研发计划或未来的商业化努力。

我们预计，我们现有的现金和现金等价物和投资将足以为我们的运营提供至少未来12个月的资金。我们未来的资本需求将取决于许多因素，并可能因此而大幅增加，这些因素包括：

识别潜在候选产品并进行临床前开发测试和临床试验是一个耗时、昂贵且不确定的过程，需要数年才能完成，我们可能永远无法生成获得上市批准和实现产品销售所需的必要数据或结果。此外，我们的候选产品，如果获得批准，可能无法取得商业成功。我们的商业收入（如有的话）将来自销售我们预计多年内不会上市的产品（如有的话）。因此，我们将需要继续依赖额外融资以实现我们的业务目标。

任何额外的筹款活动可能会分散我们的管理层的日常活动，这可能会对我们开发和商业化候选产品的能力产生不利影响。金融市场的混乱可能会使股权及债务融资更难获得，并可能对我们满足融资需求的能力造成重大不利影响。我们不能保证未来的融资将以足够的金额或我们可以接受的条款提供（如果有的话）。此外，任何融资条款可能对我们股东的持股或权利造成不利影响，而我们发行额外证券（无论是股本或债务），或可能发行此类证券，可能导致我们股票的市价下跌。出售额外的股权或可转换证券会稀释我们所有的股东。债务的产生将导致固定付款责任增加，而我们可能须同意若干限制性契约，例如对我们产生额外债务的能力的限制、对我们收购、出售或授权知识产权的能力的限制以及可能对我们开展业务能力产生不利影响的其他经营限制。我们亦可能被要求透过与合作者的安排或以其他方式在较理想的较早阶段寻求资金，以及我们可能被要求放弃部分技术或候选产品的权利，或以其他方式同意对我们不利的条款，其中任何条款可能对我们的业务、经营业绩及前景造成重大不利影响。

如果我们无法及时获得资金，我们可能会被要求大幅缩减、延迟或终止我们的一项或多项研究或开发计划或任何候选产品的商业化，或无法扩大我们的业务或以其他方式利用我们的业务机会（如所需），这可能会对我们的业务、财务状况及经营业绩造成重大影响。

筹集额外资本可能会对我们的股东造成稀释，限制我们的运营，或者要求我们放弃对我们的技术或候选产品的权利。

在此之前（如果有的话），由于我们能够产生可观的产品收入，我们预计将通过私募和上市股本发行、债务融资、合作、战略联盟和许可安排的组合来满足我们的现金需求。我们没有任何承诺的外部资金来源。在我们通过出售普通股或可转换或可交换为普通股的证券筹集额外资本的情况下，我们股东的所有权权益将被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他对他们作为普通股股东的权利造成重大不利影响的优惠。我们可以根据与Cowen and Company，LLC签订的销售协议或销售协议不时以“在市场上”的方式提供和出售总额为3亿美元的普通股，但受其限制。截至2023年12月31日，我们已根据销售协议出售3，026，072股普通股。债务融资（如有）将增加我们的固定付款责任，并可能涉及协议，其中包括限制或限制我们采取特定行动的能力，例如产生额外债务、进行资本支出或宣布股息。

如果我们通过与第三方的其他合作、战略联盟或许可协议筹集资金，我们可能不得不放弃对我们的知识产权、未来收入来源、研究项目或候选产品的宝贵权利，或以可能对我们不利的条款授予许可。如果我们无法在需要时通过股权或债务融资筹集额外资金，我们可能会被要求延迟、限制、减少或终止我们的产品开发或未来的商业化努力，或授予开发和营销我们原本希望自己开发和营销的候选产品的权利。

与公共卫生事务和全球经济有关的风险

未来任何大流行病、流行病或类似COVID—19大流行病的传染病爆发，均可能影响我们的业务及财务业绩，并可能对我们候选产品的开发造成干扰。

疫情或类似疫情等公共卫生危机可能对我们的业务造成不利影响。类似于COVID—19疫情的公共卫生危机可能会对我们在美国的临床前、其他非临床或临床试验业务产生不利影响，

我们可能会在启动或未能启动IND支持研究、招募和保留患者、主要研究者和临床试验中心工作人员、临床试验中患者给药以及激活新的试验中心以及方案偏离方面遇到延误。任何此类公共卫生危机对患者入组或治疗或我们候选产品的执行产生的负面影响，可能导致临床试验活动的高昂延误，这可能会对我们候选产品获得监管部门批准和商业化的能力产生不利影响，增加我们的运营开支，并对我们的财务业绩产生重大不利影响。

公共卫生危机引起的任何不可预见的中断，包括企业和政府机构(如美国证券交易委员会或食品和药物管理局)可能关闭或中断，都可能对我们的业务、我们的运营结果和财务状况产生实质性的不利影响。此外，围绕这些和相关问题的不确定性可能会对美国和其他经济体的经济造成不利影响，这可能会影响我们筹集必要资本开发和商业化我们的候选产品的能力。

全球经济及政治状况，包括与利率、信贷及金融市场不稳定有关的经济不确定性，以及与持续地缘政治冲突有关的不确定性，难以缓解，可能对我们的增长及盈利能力构成挑战，并可能对我们的业务、财务状况或经营业绩造成不利影响。

不稳定的市场及经济状况可能对我们的业务、财务状况或经营业绩造成不利影响。全球经济，特别是信贷和金融市场，最近经历了重大波动和干扰，包括流动性和信贷供应减少、商品价格波动、消费者信心下降和经济增长下降以及供应链中断。其他因素，包括不断上升的利率和创纪录的通货膨胀，也可能增加做生意的总体成本。2023年，硅谷银行和Signature银行的关闭以及它们被联邦存款保险公司（FDIC）接管，造成了银行特定和更广泛的金融机构流动性风险和担忧。尽管财政部、美联储和FDIC联合发布声明称，硅谷银行和Signature银行的储户在系统性风险例外情况下将可以获得他们的资金，即使是超出FDIC标准保险限额的资金，但未来特定金融机构或更广泛的金融服务行业的不利发展可能导致整个市场的流动性短缺。损害公司满足短期营运资金需求的能力，并造成额外的市场和经济不确定性。无法保证今后不会出现信贷和金融市场不稳定以及对经济状况的信心恶化。

由这些及其他因素（包括全球层面的政治不稳定、冲突或危机）或涉及个别国家或地区的任何相关经济制裁所导致的持续经济不确定性，可能会对我们的业务带来各种风险，包括招募参与者参加我们的临床试验困难、预测我们的财务业绩和管理库存水平困难、我们的业务成本增加、我们的业务成本增加、我们的业务风险、我们的财务风险、我们的风险、我们的风险这反过来又会影响我们开发当前和未来候选产品的能力，并对我们在需要时以可接受的条件筹集额外资金的能力产生负面影响。此外，影响政府支出和国际贸易的政治事态发展，包括贸易协定的变化、潜在的政府关闭以及贸易争端和关税，如美国和中国之间正在进行的贸易争端，可能会对市场产生负面影响，并导致宏观经济状况走弱。这些全球经济及政治因素亦令我们的某些供应商及制造商承受压力，并可能继续承受压力，可能导致供应中断或原材料或制造成本增加，或对他们为我们候选产品生产临床试验材料的能力造成不利影响。上述任何情况均可能损害我们的业务及前景，而我们无法预期当前的经济环境及金融市场状况可能对我们的营运造成不利影响的所有方式。

与我们的知识产权有关的风险

与保护知识产权有关的风险

如果我们无法充分保护我们的专有技术或为我们的技术和产品获得和维持专利保护，或者所获得的专利保护的范围不够广泛，我们的竞争对手可能会开发和商业化与我们相似或相同的技术和产品，我们成功商业化技术和产品的能力将受到损害。

我们的商业成功将部分取决于我们能否在美国和其他国家为我们的候选产品以及我们的核心技术（包括我们的新型靶标发现技术和我们的专有化合物库和其他专门知识）获得和维护专利或知识产权保护。我们寻求保护我们的专利和知识产权地位，除其他方法外，包括在美国和海外提交与我们的专利技术、发明和改进有关的专利申请，这些技术对我们的业务的发展和实施非常重要。我们还依赖商业秘密、专业知识和持续的技术创新来发展和维护我们的专有和知识产权地位。除了我们关于migoprotafib的美国专利（RLY—1971，现称为GDC—1971），

尽管我们的专利和我们与利夫替尼（RLY—4008）物质组成相关的美国专利，但我们不拥有或授权任何与我们的平台或我们正在临床开发的主要候选产品相关的已发布专利。

根据Genentech协议，我们已授予Genentech全球独家特许权使用权，有权分授权、开发和商业化migoprotafib和根据Genentech协议开发的任何其他SHP 2抑制剂。Genentech有第一权利，但没有义务，提交，起诉和维护任何授权给它的专利，以及强制执行侵权或针对这些与migoprotafib或其他SHP 2抑制剂有关的专利的索赔。见"与我们对第三方的依赖相关的风险- 我们已经并可能与第三方就我们的一个或多个项目或候选产品的研究、开发、制造和商业化进行合作。如果这些合作不成功，我们的业务可能会受到不利影响.“讨论与我们合作下保护我们的知识产权有关的风险。

我们项目的大部分研究和开发都是根据DESRES协议进行的。根据DESRES协议，D.E.Shaw Research控制其技术的权利(包括其超级计算机和软件，其中每一个都是我们的Dynamo平台的重要方面)，我们控制某些化合物的权利，并且我们与D.E.Shaw Research共同拥有由D.E.Shaw Research和我们共同创建的任何其他工作产品。在某些限制的限制下，我们有权获得分配给我们的以下工作产品：物质的组成、使用方法和某些化合物的制造方法，针对《DESRES协定》中规定的第1类目标。

我们还没有指定我们将拥有这一转让权利的所有化合物，因此，我们还不知道根据我们的专利权，我们将为我们的候选产品享有多大的排他性范围。

在任何工作产品被分配给我们之后，我们将有权准备、提交、起诉和维护涵盖该被分配工作产品的专利。我们也有隐含的权利来保护我们拥有的工作产品的专利。

到目前为止，根据我们与D.E.Shaw Research的协议创建的一些工作产品是由D.E.Shaw Research和我们共同创建的，因此最初是共同拥有的。我们随后获得了与我们的一些临床候选药物相关的某些知识产权的独家所有权(例如，米索他非布和利拉福格列尼)。凭借发明权，我们共同拥有与RLY-2608相关的知识产权，但保留获得与其及其他共同拥有的PIK3CA抑制剂相关的知识产权的选择权。我们有权准备、提交、起诉、维护和捍卫涵盖D.E.Shaw Research和我们共同创造的工作产品的专利。如果我们选择不对涵盖联合工作产品的专利和专利申请行使这些权利，D.E.Shaw Research将有权接管此类活动，除非放弃此类权利，就像我们共同拥有的SHP2专利申请一样。准备、提交、起诉和维护涵盖联合工作产品的专利的一方也有权对侵权人强制执行该专利。

生物技术和制药公司的专利地位通常高度不确定，涉及复杂的法律和事实问题，近年来一直是许多诉讼的主题。

在某些情况下，我们将候选产品成功商业化所需的专利保护程度可能无法获得或受到严重限制，并且可能无法充分保护我们的权利或允许我们获得或保持任何竞争优势。我们不能保证我们的任何未决专利申请将发布，或我们任何成熟为已发布专利的未决专利申请将包括范围足以保护我们正在临床开发的主要候选产品或我们的其他候选产品的权利要求。此外，外国的法律可能不会像美国的法律那样保护我们的权利。此外，专利的寿命是有限的。在美国，专利的自然失效时间通常是申请后20年。可能会有各种延期；然而，专利的有效期及其提供的保护是有限的。考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。因此，我们拥有的专利组合和我们未来可能许可的任何专利组合可能无法为我们提供充分和持续的专利保护，足以阻止其他公司将与我们的候选产品相似或相同的产品商业化，包括此类产品的仿制版本。

我们拥有许可的专利权，未来可能会向第三方或从第三方许可更多的专利权。例如，我们已经将我们的SHP2计划的专利权授予了Genentech。这些许可的专利权可能对我们的业务有价值，我们可能无权控制专利申请的准备、提交和起诉，或维护专利，包括这些许可背后的技术或药物。我们不能确定这些专利和申请是否会以符合我们业务最佳利益的方式被起诉和强制执行。如果任何此类许可人或被许可人未能维护此类专利或失去对这些专利的权利，我们已许可的权利可能会减少或取消，我们开发和商业化属于此类许可权利标的的任何产品的权利可能会受到不利影响。

其他方开发了可能与我们自己的技术相关或具有竞争力的技术，这些方可能已经或可能提交专利申请，或者可能已经或可能已经收到专利，要求与我们自己的专利申请中要求的发明重叠或冲突，涉及相同的方法或配方或相同的主题，在任何一种情况下，我们都可以依靠这些发明来主导我们在市场上的专利地位。科学文献中发表的发现往往落后于实际发现，美国和其他司法管辖区的专利申请通常在申请18个月后才发表，有时甚至根本不发表。因此，我们不能确切地知道，我们是第一个在自己拥有的或授权的未决专利申请中提出要求的发明，还是第一个为此类发明申请专利保护的公司。因此，我们的专利权的颁发、范围、有效性、可执行性和商业价值不能有任何确定的预测。

此外，专利起诉过程既昂贵又耗时，我们可能无法以合理的成本或及时提交和起诉所有必要或可取的专利申请。此外，有关涵盖我们的候选产品的大部分未决专利申请，诉讼尚未开始。专利诉讼是一个漫长的过程，在此期间，最初由美国专利商标局(USPTO)提交审查的权利要求的范围在发布时已显著缩小(如果有的话)。我们也有可能在获得专利保护为时已晚之前，无法确定我们的研发成果中可申请专利的方面。此外，在某些情况下，我们无权控制专利申请的准备、提交和起诉，或维护专利，包括我们从第三方许可的技术。因此，不得以符合我们业务最佳利益的方式起诉和强制执行这些专利和申请。

即使我们获得了我们希望能够保持这种竞争优势的专利保护，第三方也可能会对其有效性、可执行性或范围提出质疑，这可能会导致此类专利被缩小、无效或无法执行。专利的颁发对于其发明性、范围、有效性或可执行性并不是决定性的，我们拥有和许可的专利可能会在美国和国外的法院或专利局受到挑战。例如，我们可能受到第三方向美国专利商标局提交的现有技术的约束，质疑我们其中一项专利所要求的发明的优先权，这种提交也可能在专利颁发之前提交，从而排除了我们任何未决专利申请的批准。我们可能会参与反对、派生、重新审查、各方之间的审查、授予后审查或干扰程序，挑战我们的专利权或我们从其获得此类权利许可证的其他人的专利权。

竞争对手可能声称他们在我们之前发明了我们已颁发的专利或专利申请中声称的发明，或者可能在我们之前提交了专利申请。竞争对手也可能声称我们侵犯了他们的专利，因此，如果我们的专利被授予，我们就不能实践我们的技术。竞争对手也可以通过向专利审查员表明发明不是原创的、不是新颖的或显而易见的，来挑战我们的专利。在诉讼中，竞争对手可能会声称，如果我们的专利被颁发，出于多种原因，我们的专利无效。如果法院同意，我们将失去对这些受到质疑的专利的权利。

此外，我们未来可能会受到我们的前雇员或顾问的索赔，这些索赔主张我们的专利或专利申请的所有权，这是他们代表我们所做工作的结果。尽管我们通常要求我们的所有员工、顾问和顾问以及能够访问我们专有技术、信息或技术的任何其他第三方将其发明的类似权利转让或授予我们，但我们不能确定我们已经与可能对我们的知识产权做出贡献的所有各方签署了此类协议，也不能确定我们与这些各方的协议在面临潜在挑战时是否会得到维护，或者我们可能没有足够的补救措施来违反这些协议。关于我们与D.E.Shaw Research合作过程中产生的知识产权，我们与D.E.Shaw Research之间的分歧可能会影响我们对知识产权的独家控制，这对于保护我们的候选产品和专有地位至关重要。失去全部或部分排他性，可能会让其他人与我们竞争，损害我们的业务。

任何此类提交或程序中的不利裁决可能会导致失去排他性或经营自由，或导致专利主张全部或部分缩小、无效或无法执行，这可能会限制我们阻止他人在不向我们付款的情况下使用或商业化类似或相同的技术和产品的能力，或者可能会限制我们的技术和候选产品的专利保护期限。这样的挑战也可能导致我们无法在不侵犯第三方专利权的情况下制造或商业化我们的候选产品。此外，如果我们的专利和专利申请提供的保护的广度或强度受到威胁，可能会阻止公司与我们合作，授权、开发或商业化当前或未来的候选产品。

即使我们拥有的专利组合和我们将来可能许可的任何专利组合可能不会为我们提供任何有意义的保护，或阻止竞争对手围绕我们的专利主张设计，以以非侵权的方式开发类似或替代技术或产品来规避我们拥有或许可的专利。例如，第三方可能开发出一种竞争性产品，该产品提供与我们的一个或多个候选产品相似的好处，但其成分不同，超出了我们的专利保护范围。如果专利提供的专利保护，

如果我们就候选产品持有或寻求的专利申请范围不够广泛，不足以阻碍竞争，则我们成功将候选产品商业化的能力可能会受到负面影响，从而损害我们的业务。

获得和维持专利保护有赖于遵守政府专利机构提出的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。

美国专利商标局和各种外国政府专利机构要求在专利申请过程中遵守一些程序、文件、费用支付和其他类似规定。此外，在专利有效期内，已发布专利的定期维护费通常必须支付给美国专利商标局和外国专利机构。虽然在许多情况下，意外失效可以根据适用规则通过支付逾期费或其他方式来补救，但在某些情况下，不遵守规定可能导致专利或专利申请的放弃或失效，导致专利权在相关司法管辖区的部分或全部丧失。可能导致专利或专利申请放弃或失效的违规事件包括但不限于未能在规定的时限内对官方行为作出回应、未支付费用以及未能适当合法化和提交正式文件。如果我们未能保留涵盖我们产品或程序的专利和专利申请，我们可能无法阻止竞争对手销售与我们候选产品相同或相似的产品，这将对我们的业务造成重大不利影响。

我们未能获得商标注册可能会对我们的业务以及我们营销产品和候选产品的能力造成不利影响。

我们在美国和我们可能提交的任何其他司法管辖区的商标申请可能不允许注册，我们的注册商标可能不被维护或强制执行。在商标注册过程中，我们可能会收到拒绝。虽然我们有机会对这些拒绝作出反应，但我们可能无法克服这些拒绝。此外，在美国专利商标局和相应的外国机构，第三方有机会反对待审的商标申请并寻求取消注册商标。我们可能会针对我们的申请和/或注册提出异议或取消诉讼，我们的申请和/或注册可能无法在该等诉讼中继续存在。未能在美国和外国司法管辖区获得此类商标注册可能会对我们的业务以及我们营销产品和候选产品的能力造成不利影响。

如果我们不能保护我们的商业秘密的机密性，我们的业务和竞争地位可能会受到损害。

除了专利提供的保护外，我们还依靠非专利的商业秘密保护、非专利的技术诀窍和持续的技术创新来发展和保持我们的竞争地位。关于我们专有化合物文库的建设，我们认为商业秘密和技术诀窍是我们的主要知识产权。我们寻求通过与我们的合作者、科学顾问、员工和顾问签订保密协议，以及与我们的顾问和员工签订发明分配协议，来保护我们的专有技术和工艺。然而，尽管普遍存在保密协议和其他合同限制，我们可能无法阻止这些协议的各方未经授权披露或使用我们的技术诀窍或其他商业秘密。监控未经授权的使用和披露是困难的，我们也不知道我们为保护我们的专有技术而采取的步骤是否有效。如果作为这些协议当事方的任何合作者、科学顾问、员工和顾问违反或违反这些协议的任何条款，我们可能没有足够的补救措施来应对任何此类违反或违规行为，我们可能会因此丢失我们的商业机密。就像专利诉讼一样，强制要求第三方非法获取并使用我们的商业秘密是昂贵和耗时的，结果是不可预测的。此外，美国以外的法院有时也不太愿意保护商业机密。

否则，我们的商业秘密可能会被我们的竞争对手所知或独立发现。竞争对手可能购买我们的候选产品，并试图复制我们从我们的开发努力中获得的部分或全部竞争优势，故意侵犯我们的知识产权，围绕我们受保护的技术进行设计，或开发他们自己的竞争技术，而这些技术不属于我们的知识产权范围。如果我们的任何商业秘密被竞争对手合法获取或独立开发，我们无权阻止他们或他们向其传达信息的人使用该技术或信息与我们竞争。如果我们的商业秘密没有得到充分保护，以保护我们的市场免受竞争对手产品的影响，我们的竞争地位可能会受到不利影响，我们的业务也会受到不利影响。

与知识产权诉讼相关的风险

第三方可能会提起法律诉讼，指控我们侵犯了他们的知识产权，其结果将是不确定的，并可能对我们的业务成功产生实质性的不利影响。

我们的商业成功取决于我们和合作者的能力，开发、生产、营销和销售我们的候选产品，并在不侵犯第三方的所有权和知识产权的情况下使用我们的专有技术。生物技术和制药行业的特点是涉及专利和其他知识产权的广泛和频繁的诉讼。我们将来可能成为与我们的候选产品和技术有关的知识产权的对抗性诉讼或诉讼的一方或威胁，包括USPTO的干涉诉讼。我们的竞争对手或其他第三方可能会对我们提出侵权索赔，声称我们的产品或技术受其专利保护。鉴于我们的技术领域有大量的专利，我们不能肯定我们不会侵犯现有的专利，也不能肯定我们不会侵犯将来可能授予的专利。许多公司已经提交并继续提交与SHP 2抑制剂、FGFR2抑制剂和PI3K抑制剂相关的专利申请。其中一些专利申请已经被允许或发布，其他的可能在将来发布。由于这些领域具有竞争力，对制药和生物技术公司具有浓厚的兴趣，未来可能会提交更多的专利申请和授予更多的专利，以及预计未来会有更多的研究和开发计划。此外，由于专利申请可能需要多年的时间才能发布，并且在提交后可能会保密18个月或更长时间，并且由于未决专利权利要求可以在发布前进行修改，因此可能会有一些申请正在等待中，这些申请后来可能会导致已发布的专利因我们候选产品的制造、使用或销售或我们技术的实践而受到侵犯。如果专利持有人认为我们的产品或候选产品侵犯了其专利，即使我们已经获得了技术的专利保护，专利持有人也可以起诉我们。此外，我们可能面临来自非执业实体的专利侵权索赔，这些实体没有相关产品收入，因此我们拥有的专利组合以及我们将来可能授权的任何专利组合对他们可能没有威慑作用。

如果发现我们侵犯了第三方的知识产权，我们可能需要从该第三方获得许可，以继续开发和营销我们的候选产品和技术。我们可能会选择获得许可，即使在没有侵权行为或发现的情况下。在任何情况下，我们可能无法以商业上合理的条款或根本无法获得任何所需的许可。即使我们能够获得这样的许可，也可以以非排他性条款授予，从而使我们的竞争对手和其他第三方能够获得与我们相同的技术。如果没有这样的许可证，我们可能会被迫（包括法院命令）停止开发和商业化侵权技术或候选产品。此外，如果我们被发现故意侵犯了第三方专利权，我们可能会被认定为金钱损失，包括三倍的损失和律师费。发现侵权行为可能会阻止我们将候选产品商业化，或迫使我们停止部分业务运营，这可能会对我们的业务造成重大损害。如果我们在外国专利诉讼中败诉，指控我们侵犯竞争对手的专利，我们可能无法在一个或多个外国销售我们的产品，这将对我们的业务产生重大不利影响。

如果我们或我们的员工错误地使用或披露了竞争对手的所谓商业秘密，或违反了与竞争对手的竞业禁止或竞业禁止协议，我们可能会受到损害赔偿。

我们将来可能会受到声称我们或我们的员工无意中或以其他方式使用或披露了前雇主或竞争对手的所谓商业机密或其他专有信息的指控。虽然我们努力确保我们的员工和顾问不会在为我们工作时使用他人的知识产权、专有信息、专有技术或商业秘密，但我们将来可能会受到以下索赔的影响：我们导致员工违反其不竞争或不征集协议的条款，或者我们或这些个人无意中或其他原因，使用或披露前雇主或竞争对手的所谓商业秘密或其他专有信息。诉讼可能是必要的，以抗辩这些索赔。即使我们成功地为这些索赔进行抗辩，诉讼也可能导致巨额成本，并可能分散管理层的注意力。如果我们对这些索赔的抗辩失败，除了要求我们支付金钱赔偿金外，法院还可能禁止我们使用对我们的候选产品至关重要的技术或功能，如果这些技术或功能被发现包含或衍生自前雇主的商业秘密或其他专有信息。无法整合此类技术或功能将对我们的业务产生重大不利影响，并可能妨碍我们成功将候选产品商业化。此外，我们可能会因此类索赔而失去宝贵的知识产权或人员。此外，任何此类诉讼或相关威胁可能会对我们聘用员工或与独立销售代表签订合同的能力产生不利影响。关键人员或其工作产品的流失可能会妨碍或妨碍我们将候选产品商业化的能力，这将对我们的业务、经营业绩和财务状况产生不利影响。

我们可能会卷入保护或强制执行我们的专利和其他知识产权的诉讼，这可能是昂贵、耗时和不成功的。

竞争对手和其他第三方可能侵犯、盗用或以其他方式侵犯我们的专利和其他知识产权。为了防止侵权或未经授权的使用，我们可能会被要求提交侵权索赔。然而，法院可能不同意我们的指控，并可能拒绝阻止另一方使用有争议的技术，理由是我们的专利不涵盖有争议的第三方技术。此外，这些第三方可能会反诉我们侵犯了他们的知识产权，或者我们针对他们主张的专利无效或不可执行。在美国的专利诉讼中，被告对所主张专利的有效性、可受理性或范围提出反诉是司空见惯的。此外，第三方可能会对我们提起法律诉讼，对我们的知识产权提出质疑。任何这类诉讼的结果一般都是不可预测的。有效性质疑的理由可能是指称未能满足若干法定要求中的任何一项，包括缺乏新颖性、显而易见性或无法执行。如果与专利起诉有关的人向USPTO隐瞒了相关信息或在起诉期间发表误导性声明，专利可能无法执行。有可能存在我们和专利审查员在起诉过程中不知道的现有技术，这可能导致任何可能发布的专利无效。此外，也有可能存在我们知道但不相信与我们未来的专利相关的现有技术，如果他们发布，但仍然可以确定使我们的专利无效。

任何诉讼程序中的不利结果都可能使我们的一项或多项专利面临被无效或狭义解释的风险。如果被告主张我们的专利无效或不可撤销的法律主张，我们将失去至少部分，甚至全部，涵盖该候选产品的专利保护。竞争产品也可能在其他国家销售，在这些国家，我们的专利覆盖范围可能不存在或不那么强大。

知识产权诉讼可能会导致我们花费大量资源，并分散我们的人员对正常职责的注意力。

无论是否有正当理由，与知识产权索赔有关的诉讼或其他法律程序都是不可预测的，通常代价高昂且耗时，可能会从我们的核心业务中分流大量资源，包括分散我们的技术和管理人员的正常职责。此外，由于知识产权诉讼需要大量的披露，在这类诉讼期间，我们的一些机密信息可能会因披露而被泄露。此外，可能会公布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果，如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生重大不利影响。此类诉讼或诉讼可能大幅增加我们的运营亏损，并减少可用于开发活动或任何未来销售、营销或分销活动的资源。

我们可能没有足够的财政或其他资源来适当地进行此类诉讼或法律程序。我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承担这类诉讼或法律程序的费用，因为他们有更多的财政资源和更成熟和发展的知识产权组合。因此，尽管我们做出了努力，但我们可能无法阻止第三方侵犯或挪用我们的知识产权或成功挑战我们的知识产权。专利诉讼或其他诉讼的发起和继续所产生的不确定性可能会对我们在市场上的竞争能力产生重大不利影响。

与执行我们的知识产权有关的风险

我们可能无法在世界各地有效地执行我们的知识产权。

在世界各国为我们的候选产品申请、起诉和保护专利的费用将高得令人望而却步。可专利性的要求在某些国家可能有所不同，特别是在发展中国家。此外，我们保护和执行知识产权的能力可能会受到外国知识产权法意外变化的不利影响。此外，一些国家的专利法不像美国法律那样提供知识产权保护。在某些外国司法管辖区，许多公司在保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。一些国家的法律制度，特别是发展中国家的法律制度，不支持专利和其他知识产权的执行。这可能会使我们很难阻止侵犯我们的专利或挪用我们的其他知识产权。例如，许多外国国家都有强制许可法，根据这些法律，专利权人必须向第三方授予许可。因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家实施我们的发明。竞争对手可以在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发自己的产品，此外，如果我们执行专利以阻止侵权活动的能力不足，竞争对手可能会将其他侵权产品出口到我们拥有专利保护的地区。这些产品可能会与我们的候选产品竞争，而我们的专利或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止他们竞争。

在外国司法管辖区强制执行我们的专利权的诉讼，无论是否成功，都可能导致巨额成本，并转移我们的精力和资源，使我们的业务的其他方面。此外，虽然我们打算在主要市场为候选产品保护我们的知识产权，但我们无法确保我们将能够在所有我们可能希望销售候选产品的司法管辖区发起或维持类似的努力。因此，我们在这些国家保护知识产权的努力可能不够。

如果我们没有为我们可能开发的任何候选产品获得专利期限延长和数据独占权，我们的业务可能会受到实质性损害。

根据FDA对我们可能开发的任何候选产品的上市批准的时间、持续时间和细节，我们的一项或多项美国专利可能有资格根据1984年的药品价格竞争和专利期限恢复行动或哈奇—韦克斯曼修正案获得有限的专利期限延长。Hatch—Waxman修正案允许专利延长长达五年，以补偿FDA监管审查过程中损失的专利期限。专利有效期延长不能延长专利的剩余有效期，自产品批准之日起总共14年，只能延长一项专利，并且只有涵盖已批准药物、其使用方法或其制造方法的权利要求可以延长。然而，我们可能无法获得延期，例如，在测试阶段或监管审查过程中未能履行尽职调查，未能在适用期限内申请，未能在相关专利到期前申请，或未能满足适用要求。此外，专利保护的适用期限或范围可能比我们要求的短。如果我们无法获得专利期延长或任何该等延长的期限少于我们的要求，我们的竞争对手可能会在我们的专利期届满后获得竞争产品的批准，我们的业务、财务状况、经营业绩和前景可能会受到重大损害。

第三方知识产权相关风险

我们可能需要从第三方获得某些知识产权的许可，而此类许可可能无法获得，也可能无法以商业合理的条款获得。

第三方可能持有对我们产品开发重要或必要的知识产权，包括专利权。我们可能需要使用第三方的专利或专有技术来商业化我们的产品，在这种情况下，我们将被要求以商业上合理的条款从这些第三方获得许可，否则我们的业务可能会受到严重损害。虽然我们相信这些专利的许可可以在商业上合理的条款从这些第三方获得，但如果我们未能获得许可，或未能获得商业上合理的条款，我们的业务可能会受到损害，可能会受到重大损害。

如果我们未能遵守我们与第三方合作或向第三方授权知识产权的协议中的义务，或与合作者或许可方的业务关系中断，我们可能会失去对我们业务至关重要的权利。

我们预计未来的许可协议将对我们施加各种开发、尽职调查、商业化和其他义务，以维持许可。尽管我们作出了努力，未来的许可人可能会认为我们实质上违反了我们在该等许可协议下的义务，并寻求终止该等许可协议，从而消除或限制我们开发和商业化该等许可协议涵盖的产品和技术的能力。如果该等内授权被终止，或如果其下授权的相关专利权未能提供预期的排他性，竞争对手或其他第三方将有权寻求监管部门批准和销售与我们相同的产品，我们可能会被要求停止某些候选产品的开发和商业化。上述任何情况均可能对我们的竞争地位、业务、财务状况、经营业绩及前景产生重大不利影响。

此外，根据许可协议，可能会产生关于知识产权的争端，包括：

我们可能根据协议向第三方许可知识产权或技术可能是复杂的，并且这些协议中的某些条款可能会受到多种解释的影响。解决可能出现的任何合约诠释分歧可能会缩小我们认为有关知识产权或技术的权利范围，或增加我们认为有关协议项下的财务或其他责任，两者均可能对我们的业务、财务状况、经营业绩及前景造成重大不利影响。此外，如果我们已获授权的知识产权纠纷妨碍或损害我们按商业上可接受的条款维持授权安排的能力，我们可能无法成功开发受影响的候选产品并将其商业化，这可能会对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景造成重大不利影响。

我们的合作协议（例如经修订的DESRES协议）可能会出现这些及类似问题。虽然我们主要依赖于我们自己的内部计算能力，但我们目前正积极与D合作。e. Shaw Research的两个临床前研究项目，并且无法保证这种合作将继续超过DESRES协议的当前期限，以优惠的条件或所有，或者在合作有效的任何时候。e. Shaw Research将提供任何特定级别的服务，或双方将根据协议无争议地运作。例如，这些争端可能涉及知识产权的所有权或控制权、排他性义务、勤勉义务和付款义务。

DESRES协议于协议期内就第2类目标向我们施加若干排他性责任，并向D施加若干排他性责任。e.在协议期限内及协议期限后，Shaw Research的所有权。虽然我们对如何根据DESRES协议指定各种目标有一定程度的控制，但D。e. Shaw Research对此类指定也有一定程度的控制权，我们的排他性义务限制或延迟了我们与第三方就选定目标进行研究的能力。

根据DESRES协议，D.E.Shaw Research控制其技术的权利，我们控制某些化合物的权利，我们与D.E.Shaw Research共同拥有D.E.Shaw Research和我们创造的任何其他工作产品。我们与D.E.Shaw Research共同拥有的任何工作产品以及我们或D.E.Shaw Research共享的任何其他信息均受我们与D.E.Shaw Research之间的非排他性交叉许可的约束，但某些例外情况除外。在某些情况下，D.E.Shaw Research被要求将D.E.Shaw Research创建的一些工作成果分配给我们。我们和D.E.Shaw Research以及任何未来的潜在合作者之间可能会就受《DESRES协议》约束的知识产权产生争议。如果围绕我们共同拥有或我们个人拥有的知识产权的纠纷妨碍或削弱我们以可接受的条款维持当前合作安排的能力，或削弱我们成功控制保护我们候选产品所需的知识产权的能力，我们可能无法成功开发受影响的候选产品并将其商业化。围绕我们在任何此类知识产权下的权利的不确定性或分歧可能会削弱我们与第三方合作项目的能力。

此外，DESRES协议很复杂，某些条款可能会有多种解释。解决可能产生的任何合约诠释分歧可能对我们不利，例如缩小我们认为的若干知识产权权利的范围，或增加我们认为的财务或其他责任，而任何该等结果可能对我们的业务、财务状况、经营业绩及前景造成重大不利影响。

与知识产权法有关的风险

美国和其他司法管辖区专利法的变化可能会降低专利的总体价值，从而削弱我们保护我们的候选产品的能力。

与其他生物制药公司一样，我们的成功在很大程度上依赖于知识产权，特别是专利。在生物制药行业获得和实施专利既涉及技术上的复杂性，也涉及法律上的复杂性，因此成本高昂、耗时长，而且具有内在的不确定性。美国和其他国家最近的专利改革立法，包括2011年9月16日签署成为法律的《莱希-史密斯美国发明法》(Leahy-Smith America Invents Act)，可能会增加这些不确定性和成本。《莱希-史密斯法案》对美国专利法进行了多项重大修改。这些条款包括影响专利申请起诉方式的条款，重新定义现有技术，并为竞争对手提供更有效和更具成本效益的途径来挑战专利的有效性。此外，《莱希-史密斯法案》还将美国的专利制度转变为一种先申请的制度。然而，第一批备案的条款直到2013年3月16日才生效。因此，尚不清楚Leahy-Smith法案将对我们的业务运营产生什么影响(如果有的话)。然而，Leahy-Smith法案及其实施可能会使我们的发明更难获得专利保护，并增加围绕我们的专利申请的起诉以及我们已发布的专利的执行或保护的不确定性和成本，所有这些都可能损害我们的业务、运营结果和财务状况。

近年来，美国最高法院对几起专利案件做出了裁决，要么缩小了某些情况下可用的专利保护范围，要么在某些情况下削弱了专利所有者的权利。此外，最近有人提议对美国和其他国家的专利法进行更多修改，如果被采纳，可能会影响我们为我们的专有技术获得专利保护的能力，或者我们执行我们专有技术权利的能力。根据美国国会、美国法院、美国专利商标局和其他国家相关立法机构未来的行动，管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，从而削弱我们获得新专利或执行我们未来可能获得的任何专利的能力。

知识产权不一定能解决所有潜在威胁。

我们的知识产权所提供的未来保护程度是不确定的，因为知识产权具有局限性，可能无法充分保护我们的业务或使我们能够保持竞争优势。例如：

一旦这些事件发生，它们可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

与政府监管相关的风险

与监管审批相关的风险

即使我们的任何候选产品获得了监管机构的批准，我们也将受到持续的监管义务和持续的监管审查的约束，如果我们的产品候选产品获得批准，可能会受到上市后研究要求、营销和标签限制，如果在批准后发现意外的安全问题，甚至可能会召回或退出市场，这可能会导致大量额外费用。

如果FDA或类似的外国监管机构批准了我们的任何候选产品，则产品的生产工艺、标签、包装、分销、不良事件报告、储存、广告、促销和记录保存将受到广泛和持续的监管要求的约束。这些要求包括提交安全性和其他上市后信息和报告、企业注册和上市，以及持续遵守我们进行的任何临床试验的cGMP和GCP以及适用的产品跟踪和追溯要求。此外，

根据FDORA，获批药物的申办者必须提前六个月通知FDA上市状态的任何变化，例如撤回药物，否则FDA将产品列入停产产品名单，这将取消产品上市的能力。我们为候选产品获得的任何监管批准也可能受到产品上市的批准适应用途或批准条件的限制，或包含可能昂贵的上市后研究（包括4期临床试验）和监测产品安全性和有效性的监督要求。后来发现产品之前未知的问题，包括非预期严重度或频率的不良事件，或与我们的第三方制造商或制造工艺有关的不良事件，或未能遵守监管要求，可能导致（除其他外）：

FDA的政策可能会发生变化，并且可能会颁布其他政府法规，这可能会阻止、限制或延迟我们候选产品的监管批准。倘我们行动迟缓或无法适应现有规定或采纳新规定或政策的变动，或未能维持合规性，则我们可能会失去已获得的任何营销批准，从而对我们的业务、前景以及实现或维持盈利能力造成不利影响。

FDA和其他监管机构积极执行禁止推广非标签使用的法律法规。

如果我们的任何候选产品获得批准，并且我们被发现不当地推广了这些产品的标签外使用，我们可能会承担重大责任。FDA和其他监管机构严格监管可能对批准的处方药产品作出的促销声明。特别是，虽然FDA允许传播有关已批准产品的真实和非误导性信息，但制造商不得将未经FDA批准的产品推广。如果我们被发现推广了此类标签外使用，我们可能会承担重大责任。联邦政府已对涉嫌不当宣传受管制产品用于标签外用途的公司征收巨额民事和刑事罚款，并禁止几家公司从事标签外推广。林业发展局还要求各公司签署同意令、公司诚信协议或永久禁令，规定必须改变或减少特定促销行为。倘吾等未能成功管理候选产品的推广（如获批准），吾等可能须承担重大责任，对吾等的业务及财务状况造成重大不利影响。

欧洲数据收集受管理个人信息处理和跨境传输的限制性法规的约束，在我们可能进行临床试验或招募受试者参加我们正在进行的或未来的临床试验的司法管辖区，如果不遵守这些要求，可能会对我们的业务、财务状况或运营结果造成重大不利影响。

如果我们决定进行临床试验或继续招募受试者参加我们正在进行的或未来的临床试验，我们可能会受到额外的数据收集限制。隐私和数据安全已经成为美国的重要问题，在欧洲和许多其他司法管辖区，我们开展或将来可能开展我们的业务。全世界收集、使用、保护、分享和转让信息的监管框架正在迅速演变，在可预见的将来很可能仍然不确定。例如，EEA内个人数据的收集、使用、存储、披露、传输或其他处理，包括个人健康数据，均受GDPR约束。GDPR范围广泛，对处理个人数据的公司提出了许多要求，包括与处理健康和其他敏感数据有关的要求，向个人数据相关的个人提供有关数据处理活动的通知，实施保护个人数据隐私和安全的措施，实施处理个人要求行使其数据保护权的请求的流程，维护我们的处理活动的记录，并在存在高风险处理的情况下记录数据保护影响评估，在某些情况下提供数据泄露通知，并在聘用第三方处理器或分处理器时采取某些措施。GDPR侧重于数据控制者（如我们）的问责制，并要求我们采取所有技术和组织措施（隐私，

设计和默认），以确保我们履行我们的义务。GDPR规定的处罚包括：对于某些相对较轻的违法行为，最高可达10，000，000欧元或最高可达我们全球年营业额的2%；对于更严重的违法行为，最高可达20，000，000欧元或最高可达我们全球年营业额的4%。欧洲经济区成员国已通过实施国家法律来实施GDPR，这些法律可能部分偏离GDPR，欧洲经济区成员国的主管当局可能会对GDPR义务的解释因国家而异，因此我们不希望在欧盟的统一法律环境下运作。

继英国于2020年1月31日退出欧盟之后，英国将GDPR（2020年12月31日存在，但须经英国特定修订）纳入英国法律，称为英国GDPR。英国GDPR和2018年英国数据保护法（UK GDPR）规定了英国的数据保护制度，该制度独立于欧盟的数据保护制度，但目前仍与欧盟的数据保护制度保持一致。不遵守英国GDPR可能导致高达1750万英镑或全球收入的4%的罚款，以较高者为准。虽然英国被视为欧盟GDPR下的第三国，但英国被公认为根据欧盟GDPR提供了充分的保护，因此，源自欧盟的个人数据传输到英国仍然不受限制，或英国居留权决定。同样，英国政府已证实，个人数据从英国传输到欧洲经济区仍然是自由流动的。英国政府已在英国立法程序中引入了数据保护和数字信息法案，或英国法案。英国法案的目的是在英国脱欧后改革英国的数据保护制度。如果获得通过，英国法案的最终版本可能会进一步改变英国和欧洲经济区数据保护制度之间的相似性，并威胁到欧盟委员会的英国资格决定。这可能会导致额外的合规成本，并可能增加我们的整体风险。欧盟GDPR和英国GDPR各自的规定和执行可能在未来进一步分歧，并带来额外的监管挑战和不确定性。

GDPR对将个人数据从欧洲经济区和英国转移到美国或其他未被视为提供“充分”隐私保护的地区实施了严格的规定。2021年6月4日，欧盟委员会发布了新形式的标准合同条款（SCC），用于从EEA（或其他受欧盟GDPR约束）的控制器或处理器向EEA以外（不受欧盟GDPR约束）的控制器或处理器传输数据。新的SCC取代了以前根据数据保护指令采用的SCC。英国不受欧盟新的SCC的约束，但已发布了自己的标准条款，即《国际数据传输协议》，允许从英国进行传输。如果这些保障措施被用作我们根据欧盟GDPR和英国GDPR进行受限数据传输的基础，我们将被要求实施这些新的保障措施，并且这样做可能需要大量的努力和成本。如果依赖SCC或英国IDTA进行数据传输，我们可能还需要进行传输影响评估，以评估接收方是否受允许公共机构访问个人数据的当地法律的约束。

2023年7月，欧盟委员会通过了欧盟—美国数据隐私框架的充分性决定，该框架是欧盟—美国隐私盾框架的继承者，该框架于2020年被欧盟法院宣布无效。根据新的充分性决定，个人数据可以安全地从欧盟流向参与该框架的美国公司，而无需采取额外的数据保护措施。然而，《框架》的长期有效性仍然不确定，这一点已经在法庭上受到质疑。

如果我们决定在欧洲和/或英国进行临床试验或招募受试者参加我们正在进行的或未来的临床试验，我们将接受我们正在监测欧洲经济区或英国个人行为的司法管辖区的当地数据保护机构的监督（即，进行临床试验）。如果我们受到欧洲或英国数据保护机构的调查，我们可能面临罚款和其他处罚。欧洲或英国数据保护机构的任何此类调查或指控都可能对我们的业务以及我们未来将产品商业化的能力产生负面影响，包括与欧洲、英国或跨国制药合作伙伴的合作。

除了欧洲的数据保护要求外，我们还可能在州和联邦层面受到美国各种隐私法的约束。例如，在美国的州一级，2020年1月1日生效的《加州消费者隐私法》(CCPA)对许多在加州开展业务的公司施加了全面的隐私和安全义务，并规定了对不遵守规定的行为处以巨额罚款，在某些情况下，还规定了消费者的私人诉讼权，这些消费者是涉及其未经编辑或未加密的个人信息的数据泄露的受害者。虽然目前受HIPAA和临床试验法规约束的受保护的健康信息有例外情况，但CCPA可能会影响我们的业务活动。CCPA自2020年7月1日起生效，但该法律将如何解释和执行仍存在不确定性。此外，加州隐私权法案(CPRA)于2023年1月1日生效。CPRA对立法涵盖的公司施加了额外的义务，并对CCPA进行了重大修改，包括扩大了消费者在某些敏感个人信息方面的权利。CPRA还创建了一个新的国家机构，该机构将被授予实施和执行CCPA和CPRA的权力。自2023年1月1日起，CPRA的隐私保护也适用于以企业对企业身份收集的联系人的个人信息，以及从求职者、员工和前员工那里收集的个人信息。CCPA和CPRA的影响可能是巨大的，可能需要我们修改我们的数据收集或处理做法和政策，并产生大量成本和

为遵守法规并增加我们在法规执行和/或诉讼中的潜在风险而支付的费用。此外，其他四个州已经颁布了全面的消费者隐私法，其他许多州正在考虑制定此类法律的提案。

地区、国家和美国各州的数据保护法律的数量和复杂性不断增加，以及全球法律或法规的其他变化，特别是与加强对某些类型敏感数据（例如医疗保健数据或其他来自我们临床试验的个人信息）的保护有关的变化，可能导致诉讼或政府调查或执法行动以及对我们的重大处罚，并可能对我们的业务造成重大不利影响，财务状况或经营成果。

在一个司法管辖区获得并保持对我们候选产品的监管批准，并不意味着我们将成功地在其他司法管辖区获得我们候选产品的监管批准。

我们也可以在其他国家提交营销申请。美国以外司法管辖区的监管机构对候选产品的批准有要求，我们在这些司法管辖区上市前必须遵守这些要求。获得外国监管批准和遵守外国监管要求可能会给我们带来重大延误、困难和成本，并可能推迟或阻止我们的产品在某些国家/地区推出。如果我们未能遵守国际市场的监管要求和/或获得适用的营销批准，我们的目标市场将会减少，我们充分发挥我们候选产品的市场潜力的能力将受到损害。

在一个司法管辖区获得并维持我们候选产品的监管批准并不保证我们能够在任何其他司法管辖区获得或维持监管批准，而在一个司法管辖区未能获得监管批准或延迟获得监管批准可能会对其他司法管辖区的监管批准过程产生负面影响。例如，即使FDA批准候选产品的上市许可，外国司法管辖区的类似监管机构也必须批准候选产品在这些国家的生产、营销和推广。不同司法管辖区的批准程序各不相同，可能涉及的要求和行政审查期不同于或长于美国，包括额外的非临床研究或临床试验，因为在一个司法管辖区进行的临床试验可能不被其他司法管辖区的监管机构接受。简而言之，外国监管审批过程涉及与FDA批准相关的所有风险。在美国以外的许多司法管辖区，候选产品必须获得报销批准，然后才能批准在该司法管辖区销售。在某些情况下，我们可能打算为我们的产品收取的价格也将受到批准。

如果我们无法成功验证、开发并获得监管机构对我们需要或将从此类测试中受益的候选产品的配套诊断测试的批准，或者在执行这类测试方面遇到重大延误，我们可能无法充分认识到这些候选产品的商业潜力。

关于我们某些适应症候选产品的临床开发，我们已经聘请并可能继续聘请第三方开发或获取 体外培养伴随诊断测试，以识别疾病类别中的患者亚群，这些患者可能从我们的候选产品中获得选择性和有意义的益处。例如，我们已聘请Foundation Medicine，Inc.开发其FoundationOne ® CDx作为利拉夫替尼的伴随诊断产品。FDA表示，如果我们继续在特定的生物学家定义的人群中使用RLY—2608和利夫格拉替尼，将需要配套诊断设备来确保其安全有效地使用。此类伴随诊断将在我们的临床试验期间以及与我们候选产品的商业化相关。为了取得成功，我们或我们的合作者将需要解决一系列科学、技术、监管和后勤方面的挑战。FDA和类似的外国监管机构 体外培养作为医疗设备的配套诊断，在该监管框架下，可能需要进行临床试验，以证明我们可能开发的任何诊断方法的安全性和有效性，我们预计在商业化之前，这将需要单独的监管批准或批准。

我们依赖并打算继续依赖第三方来设计、开发和生产可能需要此类测试的治疗产品候选产品的伴随诊断测试。关于此类当前和未来的合作协议，我们将依赖于我们的合作者在开发和获得这些伴随诊断的批准方面的持续合作和努力。在开发和监管批准过程中，可能需要解决诸如选择性/特异性、分析验证、重现性或伴随诊断的临床验证等问题。此外，即使来自临床前研究和早期临床试验的数据似乎支持候选产品的伴随诊断的开发，在后期临床试验中生成的数据可能无法支持伴随诊断的分析和临床验证。我们和我们当前和未来的合作者可能会在开发、获得监管批准、生产和商业化伴随诊断产品方面遇到困难，这些困难与我们在治疗候选药物本身方面面临的困难相似，包括获得监管批准或批准、以商业规模生产足够数量和适当质量标准以及获得市场认可等问题。如果我们无法成功开发这些候选治疗产品的伴随诊断，或在这样做时遇到延误，这些候选治疗产品的开发可能会受到不利影响，这些候选治疗产品可能无法获得上市批准，并且我们可能无法充分实现这些获得以下治疗产品的全部商业潜力：

市场认可。因此，我们的业务、经营业绩及财务状况可能受到重大损害。此外，与我们签约的诊断公司可能会决定停止销售或生产我们预期用于开发和商业化候选产品的配套诊断检测，或者我们与该诊断公司的关系可能会终止。我们可能无法与另一家诊断公司达成协议，以获得替代诊断测试的供应，用于我们候选产品的开发和商业化，或在商业上合理的条款下这样做，这可能会对我们候选产品的开发或商业化造成不利影响和/或延迟。

与反贿赂、反腐败和其他政府法规有关的风险

管理我们未来可能拥有的任何国际业务的法律法规可能会阻止我们在美国以外开发、制造和销售某些产品，并要求我们制定和实施代价高昂的合规计划。

如果我们将业务扩展到美国以外，我们必须投入额外资源，以遵守我们计划业务所在的每个司法管辖区的众多法律和法规。《反海外腐败法》（FCPA）禁止任何美国个人或企业直接或间接向任何外国官员、政党或候选人支付、提供、授权支付或提供任何有价值的东西，以影响外国实体的任何行为或决定，以协助个人或企业获得或保留业务。《反海外腐败法》还规定，证券在美国上市的公司必须遵守某些会计规定，这些规定要求公司保持准确和公平地反映公司所有交易的账簿和记录，包括国际子公司，并设计和维护一个适当的国际业务内部会计控制系统。

遵守《反海外腐败法》既昂贵又困难，特别是在腐败是公认问题的国家。此外，《反海外腐败法》给制药业带来了特别的挑战，因为在许多国家，医院由政府运营，医生和其他医院员工被视为外国官员。与临床试验和其他工作相关的向医院支付的某些款项被认为是向政府官员支付的不正当款项，并导致了《反海外腐败法》的执法行动。

各种法律、法规和行政命令还限制在美国境外使用和传播，或与某些非美国国民共享出于国家安全目的而保密的信息，以及某些产品和与这些产品相关的技术数据。如果我们扩大在美国以外的业务，将需要我们专门投入更多的资源来遵守这些法律，这些法律可能会阻止我们在美国以外开发、制造或销售某些产品和候选产品，这可能会限制我们的增长潜力并增加我们的开发成本。

如果不遵守有关国际商业惯例的法律，可能会受到重大的民事和刑事处罚，并暂停或取消政府合同的资格。美国证券交易委员会还可能因发行人违反《反海外腐败法》的会计规定而暂停或禁止发行人在美国交易所交易证券。

我们受到美国和外国的某些反腐败、反洗钱、出口管制、制裁和其他贸易法律和法规的约束。我们可能会因违规行为而面临严重后果。

除其他事项外，美国和外国反腐败、反洗钱、出口管制、制裁和其他贸易法律法规（统称为《贸易法》）禁止公司及其雇员、代理人、临床研究组织、法律顾问、会计师、顾问、承包商和其他合作伙伴直接或间接授权、承诺、要约、提供、招揽或接收，向公共或私营部门的收款人支付贪污或不当款项或其他有价值的物品。违反贸易法可能导致巨额刑事罚款和民事处罚、监禁、丧失贸易特权、取消资格、重新评估税务、违约和欺诈诉讼、名誉损害和其他后果。我们与政府机构或政府附属医院、大学和其他组织的官员和雇员有直接或间接的互动。我们也希望我们的非美国活动会随着时间的推移而增加。我们计划聘请第三方进行临床试验和/或获得必要的许可证、许可证、专利注册和其他监管批准，我们可能会对我们的人员、代理人或合作伙伴的腐败或其他非法活动负责，即使我们没有明确授权或事先了解此类活动。

我们与客户和第三方付款人的关系将受到适用的反回扣、欺诈和滥用以及其他医疗法律法规的约束，这可能使我们面临刑事制裁、民事处罚、被排除在政府医疗计划之外、合同损害、声誉损害以及利润和未来收入减少。

尽管我们目前没有任何产品上市，但一旦我们开始将我们的候选产品商业化，我们将受到额外的医疗保健法律和法规要求以及联邦政府和我们开展业务的外国司法管辖区的州和政府的强制执行。医疗保健提供者、医生和

第三方付款人在推荐和处方我们获得市场批准的任何候选产品方面发挥着主要作用。我们未来与第三方付款人和客户的安排可能会使我们面临广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗法律法规，这些法律和法规可能会限制我们营销、销售和分销我们获得营销批准的候选产品的业务或财务安排和关系。看见“企业--政府监管--其他医保法。”

确保我们未来与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规，可能涉及巨额成本。政府当局可能会得出结论，认为我们的业务做法不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的现行或未来法规、法规或判例法。如果我们的业务，包括预期由我们的销售团队进行的活动，被发现违反了任何这些法律或任何其他可能适用于我们的政府法规，我们可能会面临重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、交还、个人监禁、名誉损害、被排除在政府资助的医疗保健计划(如Medicare和Medicaid)之外、削减或重组我们的业务，以及如果我们受到公司诚信协议或其他协议的约束，以解决有关违反这些法律的指控，以及额外的报告义务和监督。此外，防御任何此类行动都可能是昂贵和耗时的，并可能需要大量的财政和人力资源。因此，即使我们成功地抵御了任何可能对我们提起的此类诉讼，我们的业务也可能受到损害。如果我们预期与之开展业务的任何医生或其他提供者或实体被发现不符合适用法律，他们可能会受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府资助的医疗保健计划和监禁之外。如果发生上述任何一种情况，我们的业务运营能力和我们的运营结果可能会受到不利影响。

与某些药物开发指定的监管审查相关的风险

我们可能会为我们的一个或多个候选产品寻求优先审查指定，但我们可能不会收到这样的指定，即使我们收到了，这样的指定也可能不会导致更快的监管审查或批准过程。

如果FDA确定一种候选产品提供了治疗严重疾病的方法，并且如果获得批准，该产品将在安全性或有效性方面提供显著改善，FDA可能会指定该候选产品进行优先审查。优先审查指定意味着FDA审查申请的目标是六个月，而不是标准的十个月审查期限。我们可能会要求优先审查我们的候选产品。FDA在是否授予候选产品优先审查地位方面拥有广泛的自由裁量权，因此，即使我们认为特定的候选产品有资格获得此类指定或地位，FDA也可能决定不授予该资格。此外，与FDA的常规程序相比，优先审查指定并不一定会加快监管审查或批准过程，也不一定会带来任何批准方面的优势。接受FDA的优先审查并不能保证在六个月的审查周期内获得批准，或者根本不能。

我们已经为我们的一个候选产品获得了孤儿药物称号。我们可能也会为我们的某些其他候选产品寻求孤儿药物指定，并且我们可能不成功或可能无法保持与孤儿药物指定相关的好处，包括潜在的市场排他性。

2022年1月，FDA批准利拉夫格雷尼治疗胆管癌细胞的孤儿药物指定。作为我们商业战略的一部分，我们可能也会为我们的某些其他候选产品寻求孤儿药物称号，但我们可能不会成功。包括美国和欧洲在内的一些司法管辖区的监管机构可能会将患者人数相对较少的药物指定为孤儿药物。根据《孤儿药品法》，如果一种药物是用于治疗罕见疾病或疾病的药物，FDA可以将该药物指定为孤儿药物。在美国，罕见疾病或疾病通常被定义为每年患者人数少于20万人，或者在美国患者人数超过20万人，而在美国，无法合理预期药物的开发成本将从美国的销售中收回的药物。在美国，指定孤儿药物使一方有权获得财政激励，如为临床试验费用、税收优惠和用户费用减免提供赠款资金的机会。

同样，在欧盟，欧盟委员会根据EMA孤儿药品委员会的建议，授予孤儿药品指定，如果可以证明（1）预期用于诊断、预防或治疗危及生命或慢性衰弱疾病；（2）（a）在提出申请时，这种情况影响的欧盟每10，000人中不超过5人，或（b）产品，没有孤儿地位所带来的好处，不会在欧盟产生足够的回报，以证明对其发展进行必要的投资是合理的；以及（3）对于此类病症，尚无令人满意的诊断、预防或治疗方法，或如有此方法，则该产品对受病情影响的人有重大益处。在欧盟，孤儿认定意味着一方可以享受财政奖励，如减少费用或减免费用。2022年10月，EMA采纳了利夫格拉替尼用于治疗胆道癌的孤儿指定申请的积极意见。

通常，如果具有孤儿药名称的药物随后获得了其具有此类名称的适应症的首次上市批准，则该药物有权享有一段上市独占期，这使得FDA或EMA在该时间段内批准同一药物和适应症的另一个上市申请，但在有限情况下除外。适用期限在美国为7年，在欧盟为10年。如果在第五年年底，确定产品不再符合孤儿认定标准，包括如果该产品具有足够的利润，从而不再有理由拥有市场独占权，则欧盟独占期可缩短至六年。欧盟委员会于2023年4月提出了一项立法提案，如果实施，可能会将某些孤儿药目前的十年上市独占期缩短至九年（或已确定使用的孤儿药为五年）。

即使我们获得了一种药物的孤儿药排他性，这种排他性可能无法有效地保护药物免受竞争，因为不同的药物可以被批准用于相同的条件。即使在孤儿药获得批准后，FDA也可以随后批准用于相同条件的后续药物，如果FDA得出结论认为后一种药物在临床上更优越，因为它被证明是更安全，更有效或对患者护理作出了重大贡献。此外，指定的孤儿药如果被批准用于比其获得孤儿药指定的适应症更广泛的用途，则不得获得孤儿药排他性。此外，如果FDA后来确定指定请求存在重大缺陷，或者如果制造商无法确保足够数量的药物来满足罕见疾病或病症患者的需要，或者如果确定具有相同活性部分的另一种药物更安全、更有效，或代表了对病人护理的重大贡献。孤儿药指定既不会缩短药物的开发时间或监管审查时间，也不会在监管审查或批准过程中给予药物任何优势。我们已经为我们的一个候选产品获得了孤儿药指定，虽然我们可能会为我们的其他候选产品寻求孤儿药指定，但我们可能永远不会获得此类指定。即使我们确实收到了这样的指定，也不能保证我们将享受这些指定的好处。此外，FDA可能会进一步重新评估孤儿药法案及其法规和政策。我们不知道FDA将来是否、何时或如何改变孤儿药法规和政策，也不确定任何改变会如何影响我们的业务。根据FDA可能对其孤儿药法规和政策做出的改变，我们的业务可能会受到不利影响。

FDA的突破性治疗指定和快速通道指定，即使授予我们的任何候选产品，也可能不会导致更快的开发、监管审查或批准过程，并且每个指定不会增加我们的任何候选产品在美国获得上市批准的可能性。

我们可能会为我们的一些候选产品寻求突破性的治疗指定。突破性疗法被定义为一种旨在单独或与一种或多种其他药物联合治疗严重或危及生命的疾病或状况的药物，初步临床证据表明，该药物可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法显著的改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果。对于被指定为突破性疗法的药物，FDA和试验赞助商之间的互动和沟通可以帮助确定临床开发的最有效途径，同时将无效对照方案中的患者数量降至最低。被FDA指定为突破性疗法的药物也可能有资格获得优先审查和加速批准。指定为突破性疗法是FDA的自由裁量权。因此，即使我们认为我们的候选产品之一符合被指定为突破性疗法的标准，FDA也可能不同意，而是决定不做出这样的指定。在任何情况下，与根据FDA传统程序考虑批准的疗法相比，收到针对候选产品的突破性疗法指定可能不会导致更快的开发过程、审查或批准，也不能确保FDA最终批准。此外，即使我们的一个或多个候选产品符合突破性疗法的条件，FDA也可能稍后决定这些候选产品不再符合资格条件，或者决定FDA审查或批准的时间段不会缩短。

我们可能会为我们的一些候选产品寻求快速通道认证。如果一种药物用于治疗严重或危及生命的疾病，并且该药物显示出解决这种疾病未得到满足的医疗需求的潜力，药物赞助商可以申请快速通道指定。FDA拥有广泛的自由裁量权，是否授予这一称号，因此，即使我们认为某个特定的候选产品有资格获得这一称号，我们也不能向您保证FDA会决定授予它。即使我们确实获得了快速通道认证，与传统的FDA程序相比，我们可能也不会经历更快的开发过程、审查或批准。如果FDA认为我们的临床开发项目的数据不再支持快速通道的指定，它可能会撤回该指定。仅有快速通道指定并不能保证符合FDA优先审查程序的资格。

在适用的情况下，我们可以根据FDA的加速审批程序寻求我们的候选产品的批准。这条途径，即使被批准用于我们当前或未来的任何候选产品，也可能不会导致更快的开发或

这并不会增加我们的候选产品在美国获得上市批准的可能性。

我们可能会寻求加速批准我们当前和/或未来的候选产品。如果一种产品治疗了严重或危及生命的疾病，并通常提供了比现有疗法更有意义的优势，那么它可能有资格获得加速批准。此外，它必须证明对合理地可能预测临床益处的替代终点的影响，或者对可以比不可逆转的发病率或死亡率或IMM更早地测量的临床终点的影响，其合理地可能预测IMM或其他临床益处的效果。如果获得批准，加速批准通常取决于赞助商同意以勤奋的方式进行额外的批准后验证性研究，以验证和描述药物的临床益处。根据FDORA，FDA被允许根据需要要求在批准之前或在批准获得加速批准的产品的批准日期后的特定时间段内进行一项或多项批准后验证性研究。FDORA还要求赞助商每180天向FDA发送此类研究的最新状态，包括实现登记目标的进展，FDA必须迅速公开发布这些信息。FDORA还赋予FDA更大的权力，如果赞助商未能及时进行此类研究，将必要的更新发送给FDA，或者如果此类批准后的研究未能验证药物的预期临床益处，FDA可以迅速撤回对获得加速批准的药物或生物制剂的批准。根据FDORA，FDA有权采取行动，如对没有进行尽职调查的公司进行任何批准后的验证性研究或及时向该机构提交进展报告的公司开出罚款。此外，除非FDA另行通知，否则FDA目前要求对获得加速批准的产品的促销材料进行预先批准，这可能会对该产品的商业推出时间产生不利影响。因此，即使我们确实寻求利用加速审批途径，我们也可能无法获得加速审批，即使我们获得了加速审批，我们也可能无法体验到该产品更快的开发、监管审查或审批过程。此外，获得加速审批并不能保证产品的加速审批最终会转换为传统审批。

与医疗立法改革相关的风险

FDA、EMA和其他监管机构可能会对我们候选产品的开发和商业化实施额外的法规或限制，这些变化很难预测。

FDA、EMA和其他国家的监管机构都表示有兴趣进一步监管生物技术产品。美国联邦和州一级的机构以及美国国会委员会和其他政府或管理机构也表示有兴趣进一步规范生物技术行业。此类行动可能会延迟或阻止我们部分或所有候选产品的商业化。由其他人进行的产品临床试验中的不良进展可能导致FDA或其他监督机构更改我们任何候选产品的批准要求。这些监管审查机构和委员会及其颁布的新要求或指南可能会延长监管审查过程，要求我们进行额外的研究或试验，增加我们的开发成本，导致监管立场和解释的变化，延迟或阻止我们候选产品的批准和商业化，或导致重大的批准后限制或限制。在推进候选产品时，我们将需要咨询这些监管机构，并遵守适用的要求和指导方针。如果我们未能这样做，我们可能会被要求推迟或停止该等候选产品的开发。该等额外流程可能会导致审阅及批准流程较我们预期的时间更长。由于监管审批程序的增加或更严格或对我们候选产品开发的进一步限制而导致的延误可能会带来高昂的成本，并可能对我们及时完成临床试验和将当前和未来候选产品商业化的能力产生负面影响。

医疗保健立法改革措施可能会对我们的业务和运营结果产生实质性的不利影响。

美国和许多外国司法管辖区已颁布或提议影响医疗保健系统的立法和监管变更，这些变更可能会阻止或延迟我们当前或未来候选产品或任何未来候选产品的上市批准，限制或监管批准后活动，并影响我们以盈利方式销售我们获得上市批准的产品的能力。法规、法规或现有法规的解释的变更可能会影响我们未来的业务，例如：（i）变更我们的生产安排，（ii）增加或修改产品标签，（iii）召回或停产产品或（iv）其他记录保存要求。倘作出任何该等变动，可能会对我们的业务营运造成不利影响。见"企业—政府监管—当前和未来的医疗改革立法。"

我们预计未来将采取额外的州和联邦医疗改革措施，其中任何一项措施都可能限制联邦和州政府为医疗保健产品和服务支付的金额，这可能导致对我们当前或未来候选产品的需求减少或额外的定价压力。特别是，任何通过CMS以及当地州医疗补助计划的政策变化都可能对我们的业务产生重大影响，因为使用医疗保险和医疗补助计划支付治疗费用的SCD患者比例较高。此外，政府和

美国和海外的第三方支付者为医疗保健费用上限或降低医疗保健费用可能会导致此类组织限制新批准产品的覆盖范围和报销水平，因此，他们可能无法为我们的候选产品支付或提供足够的费用。

我们的收入前景可能会受到美国和海外医疗支出和政策变化的影响。我们在一个高度受监管的行业运营，与医疗保健可用性、医疗保健产品和服务的交付或支付方式相关的新法律、法规或司法裁决，或对现有法律、法规或决定的新解释，可能会对我们的业务、运营和财务状况产生负面影响。

我们无法预测未来可能采取的举措，包括废除、取代或重大修订ACA。政府、保险公司、管理式医疗机构和其他医疗服务支付方为控制或降低医疗成本和/或实施价格控制而持续努力可能会对以下方面造成不利影响：

联邦医疗保险或其他政府计划报销的任何减少都可能导致私人支付者支付的类似减少，这可能会对我们未来的盈利能力产生不利影响。

最近的联邦立法和联邦、州和地方政府采取的行动可能会允许将药品从外国重新进口到美国，包括那些药品售价低于美国的外国，这可能会对我们的经营业绩产生实质性的不利影响。

如果获得批准，我们可能会在美国面临来自对药品实施价格管制的外国疗法的竞争，竞争对象是我们的研发候选药物和研究药物。在美国，《联邦医疗保险现代化法案》(Medicare Modinization Act，简称MMA)包含一些条款，要求颁布法规，扩大药剂师和批发商从加拿大进口廉价版本的已批准药物和与之竞争的产品的能力，因为加拿大有政府的价格管制。此外，MMA规定，美国进口法的这些变化不会生效，除非HHS部长证明这些变化不会对公众的健康和安全构成额外风险，并将显著降低消费者的产品成本。2020年9月23日，HHS部长向国会做出了这样的认证，2020年10月1日，FDA发布了一项最终规则，允许从加拿大进口某些处方药。根据最终规则，各州和印第安人部落，以及在未来某些情况下，药剂师和批发商可以向FDA提交进口计划提案，供其审查和授权。2020年9月25日，CMS声明，各州根据这一规则进口的药物将没有资格根据社会保障法第1927条获得联邦退税，制造商不会出于“最佳价格”或平均制造商价格的目的报告这些药物。由于这些药物不被认为是覆盖的门诊药物，CMS进一步表示，它不会公布这些药物的全国平均药物采购成本。另外，FDA还发布了一份最终指导文件，概述了制造商为FDA批准的药物获得额外的国家药品代码(NDC)的途径，该药物最初打算在外国销售，并被授权在该外国销售。目前尚不清楚最终规则和指导方针的市场影响。毒品重新进口的支持者可能会试图通过立法，在某些情况下直接允许再次进口。如果立法或法规允许重新进口药物，可能会降低我们可能开发的任何产品的价格，并对我们未来的收入和盈利前景产生不利影响。

与监管机构审查过程相关的风险

美国食品和药物管理局、美国证券交易委员会和其他政府机构因资金短缺或全球健康担忧而造成的中断可能会阻碍它们雇用和留住关键领导层和其他人员的能力，阻止新产品和服务

及时开发或商业化，或以其他方式阻止这些机构履行我们业务运作可能依赖的正常业务职能，这可能对我们的业务产生负面影响。

FDA审查和批准新产品的能力可能受到各种因素的影响，包括政府预算和资金水平、全球健康问题、雇用和保留关键人员的能力以及接受用户费用支付的能力，以及法律、监管和政策的变化。因此，该机构的平均审查时间近年来波动。此外，政府对SEC和我们运营可能依赖的其他政府机构的资助，包括为研发活动提供资金的机构，受政治进程的影响，这本身是不稳定和不可预测的。

FDA和其他机构的中断也可能会减缓新药由必要的政府机构审查和/或批准所需的时间，这将对我们的业务造成不利影响。例如，在过去几年中，美国政府多次关闭，某些监管机构，如FDA和SEC，不得不解雇关键的政府雇员，并停止关键的活动。如果政府长期关闭，或者全球健康问题阻止FDA或其他监管机构进行定期检查、审查或其他监管活动，这可能会严重影响FDA及时审查和处理我们监管提交的能力，这可能会对我们的业务产生重大不利影响。此外，在我们作为上市公司的运营中，未来政府关闭可能会影响我们进入公开市场和获取必要资本以适当资本化和继续运营的能力。

与员工事务和管理增长相关的风险

与员工事务相关的风险

我们未来的成功取决于我们留住关键高管和经验丰富的科学家的能力，以及吸引、留住和激励合格人员的能力。

我们高度依赖管理、科学和临床团队主要成员的研发、临床和业务发展专业知识。虽然我们与执行官订立聘用协议书，但彼等每一人均可随时终止与我们的雇佣关系。我们不为任何行政人员或其他员工购买“关键人物”保险。此外，我们依靠顾问和顾问，包括科学和临床顾问，协助我们制定我们的研究和开发和商业化战略。我们的顾问和顾问可能受雇于我们以外的雇主，并且可能与其他实体签订咨询或咨询合同，这可能会限制他们对我们的可用性。如果我们无法继续吸引及留住高素质人才，我们追求增长策略的能力将受到限制。

招聘和留住合格的科学、临床、生产、销售和营销人员对我们的成功也至关重要。我们的行政人员或其他关键员工的服务损失，包括因病而暂时损失，可能会阻碍我们实现研究、开发和商业化目标，并严重损害我们成功实施业务策略的能力。此外，更换执行官和关键员工可能很困难，可能需要较长的时间，因为我们的行业中具备成功开发、获得监管部门批准和商业化产品所需技能和经验的人员数量有限。从这个有限的人才库中招聘人员的竞争非常激烈，鉴于众多制药和生物技术公司对类似人员的竞争，我们可能无法以可接受的条件招聘、培训、留住或激励这些关键人员。我们还经历了从大学和研究机构招聘科学和临床人员的竞争。临床试验失败可能会使招聘和留住合格的科学人员更具挑战性。

特别是，我们在总部所在的马萨诸塞州剑桥市经历了竞争激烈的招聘环境。我们与之竞争的许多其他制药公司都拥有比我们更多的财务和其他资源，不同的风险状况和更长的行业历史。它们还可以提供更多样化的机会和更好的职业发展机会。其中一些特点可能比我们提供的更吸引高质量的候选人。如果我们不能继续吸引和留住高素质的人才，我们发现和开发候选产品的速度和成功率以及我们的业务将受到限制。

我们的员工、首席调查员、CRO和顾问可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求以及内幕交易。

我们面临着员工、主要调查人员、CRO和顾问可能从事欺诈行为或其他非法活动的风险。这些方的不当行为可能包括故意、鲁莽和/或疏忽行为或向我们披露违反FDA和其他监管机构规定的未经授权的活动，包括那些要求向这些机构报告真实、完整和准确信息的法律；美国和国外的医疗欺诈和滥用法律法规；或要求准确报告财务信息或数据的法律。在

特别是，医疗保健行业的销售、市场推广和业务安排须遵守广泛的法律法规，以防止欺诈、不当行为、回扣、自我交易和其他滥用行为。该等法律及法规可能会限制或禁止一系列定价、折扣、市场推广、销售佣金、客户奖励计划及其他业务安排。受这些法律约束的活动还涉及在临床试验过程中获得的信息的不当使用，或在我们的临床前或其他非临床研究或临床试验中创建欺诈性数据，这可能导致监管制裁并对我们的声誉造成严重损害。我们已采纳适用于所有员工的行为守则，但并非总能识别和阻止员工和其他第三方的不当行为，我们为发现和防止此活动而采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，或无法保护我们免受政府调查或因未能遵守这些法律而引起的其他行动或诉讼，规定此外，我们面临的风险是，有人可能指控此类欺诈或其他不当行为，即使没有发生。如果针对我们提起任何此类诉讼，并且我们未能成功地保护自己或维护我们的权利，这些诉讼可能会对我们的业务产生重大影响，包括施加民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、可能被排除在参与医疗保险、医疗补助和其他联邦医疗保健计划之外、合同损害、名誉损害、利润及未来盈利减少，以及我们的业务缩减，其中任何一项均可能对我们的业务经营能力及经营业绩造成不利影响。

与增长和收购相关的风险

我们预计将扩大我们的开发和监管能力，并可能实施销售，营销和分销能力，因此，我们可能会在管理我们的增长方面遇到困难，这可能会扰乱我们的运营。

截至2023年12月31日，我们共有323名全职员工。未来，我们预计员工人数及业务范围将大幅增长，特别是在制药及临床开发、监管事务以及（如有任何候选产品获得上市批准）销售、营销及分销等领域。为了管理我们预期的未来增长，我们必须继续实施和改善我们的管理、运营和财务系统，扩大我们的设施，并继续招聘和培训更多的合格人员。由于我们的财务资源有限，以及我们的管理团队在管理一家预期增长的公司方面经验有限，我们可能无法有效管理业务的扩张或招聘及培训额外的合资格人员。我们的业务扩张可能导致重大成本，并可能转移我们的管理和业务发展资源。任何无法管理增长的情况都可能会延迟我们业务计划的执行或扰乱我们的运营。

我们可能会收购更多的业务或产品，与第三方结成战略联盟或建立合资企业，我们认为这些将补充或扩大我们现有的业务。如果我们收购具有前景的市场或技术的业务，如果我们不能成功地将它们与我们现有的运营和公司文化相结合，我们可能无法实现收购这些业务的好处。我们可能会在开发、制造和营销因战略联盟或收购而产生的任何新产品时遇到许多困难，这些新产品会推迟或阻止我们实现预期的好处或增强我们的业务。我们不能向您保证，在任何此类收购之后，我们将实现预期的协同效应，以证明交易是合理的。

我们的收购使我们面临可能对我们的业务产生不利影响的风险，我们可能无法实现收购业务或技术的预期好处。

作为我们增长策略的一部分，我们可能会选择收购补充产品及╱或业务，例如于二零二一年四月收购ZebiAI。任何收购涉及许多风险以及运营、财务和管理挑战，包括以下任何挑战，可能对我们的业务、财务状况或经营业绩造成不利影响：

此外，成功整合所收购业务需要在所有运营领域付出巨大努力和费用。我们无法保证我们可能进行的任何收购（包括收购ZebiAI）将成功或将或将保持盈利。我们未能成功应对上述风险可能会妨碍我们在合理时间内或根本无法从任何收购中获得预期利益。

与业务中断有关的风险

我们或我们的第三方合作者和/或合作伙伴的内部信息技术系统可能出现故障或遭受安全漏洞、数据丢失或泄漏以及其他中断，这可能导致我们的开发计划受到重大干扰、损害与我们业务相关的敏感信息或阻止我们访问关键信息，可能使我们承担责任或以其他方式对我们的业务造成不利影响。

我们越来越依赖信息技术系统、基础设施和数据来运营我们的业务。在日常业务过程中，我们收集、存储和传输机密信息（包括但不限于知识产权、专有商业信息和个人信息）。我们必须以安全的方式这样做，以保持这些信息的机密性、完整性和可用性。我们亦将营运部分外包给第三方，因此，我们与多个第三方CRO、供应商及其他可接触我们机密资料的承包商及顾问进行合作。

鉴于我们有限的营运历史，我们仍在实施内部资讯科技安全措施。由于规模和复杂性以及所维护的机密信息的数量不断增加，我们的内部信息技术系统和基础设施以及我们的第三方CRO、供应商和其他承包商和顾问的系统和基础设施可能会受到故障或其他损害、服务中断、系统故障、自然灾害、恐怖主义、战争和电信和电力故障的影响，以及由于我们的员工、第三方CRO、供应商、承包商、顾问和/或与我们有业务往来的第三方的无意或故意行为，或由于恶意第三方的网络攻击或安全损害、事故或违反而造成的网络攻击或安全损害、事故或违反（包括部署有害的恶意软件、勒索软件、数字勒索、拒绝服务攻击、供应链攻击、社交工程和商业电子邮件攻击，以及其他影响服务可靠性并威胁系统、基础设施或信息的机密性、完整性、可用性和安全性的手段）；这可能会损害我们或我们的合作伙伴、第三方CRO、供应商、承包商、顾问和/或与我们有业务往来的第三方的系统和基础设施，或导致数据泄露或泄露。如果发生此类事件并导致我们的运营中断，则可能导致我们的开发计划和业务运营受到重大影响。例如，已完成或未来临床试验的临床试验数据丢失可能导致监管部门审批工作的延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。同样，与我们的信息技术系统有关的类似事件，

我们依赖的第三方合作者来生产我们的候选产品和进行临床试验，也可能对我们的业务产生重大不利影响。

安全漏洞或破坏的风险，特别是通过网络攻击或网络入侵，包括计算机黑客，内部威胁，外国政府和网络恐怖分子，普遍增加，因为来自世界各地的企图攻击和入侵的频率，持续性，强度和复杂性的增加，包括可能与俄罗斯和乌克兰之间的持续冲突有关。我们可能无法预测所有类型的安全威胁，也可能无法实施有效应对所有此类安全威胁的预防措施。网络犯罪分子使用的技术经常变化，可能在启动前才被识别，可能来自各种来源，包括内部威胁和外部团体，如外部服务提供商、有组织犯罪分支机构、恐怖组织或敌对外国政府或机构，或使用人工智能生成。此外，我们的员工的工作和访问我们的系统的方式发生变化，从COVID—19疫情开始，直至今天，当我们的部分员工正在远程工作时，也可能导致不良行为者发动网络攻击或员工无意或故意造成安全风险或事故的机会。移动设备的普遍使用也增加了数据安全事故的风险。

我们还承担有关网络安全的法律义务。例如，作为一家处理居住在马萨诸塞州的个人的员工信息的公司，我们必须遵守马萨诸塞州数据安全条例（201 CMR 17.00），该条例要求制定和实施全面的书面信息安全计划，并维护特定的信息安全保护措施。

虽然迄今为止，我们没有直接经历任何重大系统故障、事故或安全漏洞，但我们不能保证我们的数据保护工作和我们在信息技术方面的投资将防止我们或第三方CRO、供应商、承包商、顾问和/或与我们有业务往来的第三方系统发生重大故障、数据泄漏、破坏或损害。例如，2023年3月，我们接到通知，与我们合作的第三方CMO遭到勒索软件攻击。根据第三方CMO向我们提供的信息，我们认为第三方CMO勒索软件事件对我们的业务没有造成重大影响。虽然我们将责任保险维持在我们认为适合我们业务的水平，但我们无法向投资者保证，保险的类型或金额足以保障我们免受与安全漏洞或漏洞、网络攻击和其他相关漏洞有关的所有索赔。如果任何中断或安全隐患、事故或违规行为导致我们的系统、基础设施、数据或应用程序的损失或损坏，或机密或专有信息的不当披露，我们可能会承担责任，我们的竞争地位可能会受到损害，我们的候选产品或任何未来候选产品的进一步开发和商业化可能会受到阻碍或延迟。我们可能需要花费大量金钱和其他资源来维修，补救或更换我们的资讯系统或网络，市场对我们保安措施的有效性的看法可能会受到损害，我们的声誉和信誉可能会受到损害。此外，我们或任何第三方合作者、服务提供商、承包商或顾问未能遵守我们的隐私、保密、数据安全或对第三方的类似义务，或导致未经授权访问、使用、获取、披露、发布或传输机密或敏感信息的任何数据安全事故或其他安全隐患或违规行为，包括医生数据、患者数据或任何个人可识别信息，可能导致政府调查、执法行动、监管罚款、诉讼或针对我们的公开声明，可能导致第三方对我们失去信任，或可能导致第三方声称我们违反了我们的隐私、保密、数据安全或类似义务，其中任何一项可能对我们的声誉、业务、财务状况或经营业绩造成重大不利影响。此外，数据安全事故和其他安全隐患和违规行为可能很难被发现，在识别或补救方面的任何延误都可能导致更大的伤害。虽然我们已实施旨在保护我们的信息技术系统和基础设施的数据安全措施，但无法保证这些措施将成功防止服务中断或数据安全事故或损害，包括安全漏洞。

倘我们未能遵守适用的环境、健康及安全法律及法规，我们可能面临罚款或处罚，或产生可能对我们业务成功造成重大不利影响的成本。

我们受到许多环境、健康和安全法律和法规的约束，包括那些管理实验室程序以及危险材料和废物的处理、使用、储存、处理和处置的法律和法规。我们的行动涉及使用危险和易燃材料，包括化学品、生物和放射性材料。我们的业务还会产生危险废物产品。我们通常与第三方签订合同，处理这些材料和废物。我们不能消除这些材料造成污染或伤害的风险。如果我们使用危险材料造成污染或伤害，我们可能要对由此造成的任何损害负责，任何责任都可能超出我们的资源范围。我们还可能产生与民事或刑事罚款和处罚相关的巨额费用。

虽然我们维持工人补偿保险，以支付因使用危险材料导致员工受伤而可能产生的成本和开支，但该保险可能不足以支付潜在的责任。我们不为可能因我们储存或处置生物、危险或放射性材料而对我们提出的环境责任或有毒侵权索赔维持保险。遵守适用的规定

环境、健康和安全法律法规成本高昂，当前或未来的环境法规可能会损害我们的业务、前景、财务状况或运营结果。

我们目前的业务位于马萨诸塞州；然而，我们依赖第三方，包括位于美国以外的第三方，我们或我们所依赖的第三方可能会受到自然灾害或其他计划外事件的不利影响，我们的业务连续性和灾难恢复计划可能无法充分保护我们免受严重灾难的影响。

我们目前的业务位于马萨诸塞州。任何计划外事件，如洪水、火灾、爆炸、地震、极端天气条件、医疗流行病、地缘政治冲突、电力短缺、通讯故障或其他自然或人为事故或事件，导致我们无法充分利用我们的设施，或我们的第三方合同制造商或CRO的设施，可能会对我们的业务运营能力产生重大和不利的影响，特别是在日常生活中，并对我们的财务和运营状况产生重大负面影响。无法使用这些设施可能会导致成本增加、我们候选产品的开发延迟或我们的业务运营中断。

类似新冠肺炎疫情的自然灾害或流行病可能会扰乱我们的运营，并对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。如果发生自然灾害、停电或其他事件，使我们无法使用全部或很大一部分总部，损坏关键基础设施，如我们的研究设施或我们的第三方合同制造商或CRO的设施，或者以其他方式中断运营，我们可能很难，在某些情况下，不可能在相当长的一段时间内继续我们的业务。在发生严重灾难或类似事件时，我们现有的灾难恢复和业务连续性计划可能会被证明是不够的。由于我们的灾难恢复和业务连续性计划的有限性质，我们可能会产生大量费用，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。作为我们风险管理政策的一部分，我们将保险范围维持在我们认为适合我们业务的水平。然而，一旦这些设施发生意外或事故，我们不能向投资者保证保险金额将足以弥补任何损害和损失。如果我们的设施或我们的第三方合同制造商或CRO的设施因事故或事件或任何其他原因而无法运行，即使是在很短的时间内，我们的任何或所有研发项目都可能受到损害。任何业务中断都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

与我们普通股相关的风险

与交易我们普通股相关的风险

我们普通股的交易价格在历史上一直不稳定，这可能会影响您出售我们普通股的任何股票的价格。涉及我们公司或我们管理团队成员的证券集体诉讼或其他诉讼也可能对我们的业务、财务状况和运营结果造成实质性损害。

我们普通股的市场价格历史上一直不稳定，可能会继续因各种因素而大幅波动。自2020年7月我们的普通股在首次公开募股(IPO)中以每股20.00美元的价格出售以来，我们的股价波动很大，从盘中的5.95美元到2024年2月16日的盘中高点64.37美元不等。这种波动可能会影响你转售普通股的价格。我们的股票价格可能会继续波动，并受到市场和其他因素(包括下文描述的因素)的重大价格和成交量波动的影响。总的来说，股市，尤其是纳斯达克，以及生物制药公司的市场，经历了极端的波动，这种波动往往与这些公司的经营业绩无关，或者与它们的经营业绩不成比例。

我们普通股的市场价格可能受到许多因素的影响，包括：

过去，经历股票市场价格波动的公司会受到证券集体诉讼。我们将来可能会成为这类诉讼的对象。针对我们的证券诉讼可能导致巨额成本，并转移我们管理层对其他业务关注的注意力，这可能会严重损害我们的业务。

我们普通股的活跃交易市场可能无法持续。

如果我们普通股的活跃市场不能持续下去，我们的股东可能很难在不压低股票市价的情况下出售他们的股票，或者按照或高于他们购买股票的价格出售他们的股票，或者在他们想出售的时候出售他们的股票。我们普通股的任何不活跃的交易市场也可能削弱我们通过出售股票筹集资金以继续为我们的运营提供资金的能力，并可能削弱我们以股票为对价收购其他公司或技术的能力。

与股息有关的风险

由于我们预计在可预见的未来不会对我们的股本支付任何现金股息，因此资本增值(如果有的话)将是您唯一的收益来源。

我们从未宣布或支付过我们股本的现金股息。我们目前打算保留我们未来的所有收益，如果有的话，为我们业务的增长和发展提供资金。此外，未来任何债务协议的条款可能会阻止我们支付股息。因此，我们普通股的资本增值(如果有的话)将是您在可预见的未来唯一的收益来源。

一般风险因素

与内部控制有关的风险

我们的行政人员、董事、主要股东及其关联公司对我们的公司行使重大控制权，这将限制您影响公司事务的能力，并可能延迟或阻止公司控制权的变更。

截至2023年12月31日，我们的执行人员、董事、主要股东及其关联公司的持股合计为我们约54. 3%的已发行普通股的实益拥有权。因此，这些股东，如果他们共同行动，将能够影响我们的管理和事务，并控制提交给我们的股东批准的事项的结果，包括董事选举和任何出售，合并，合并，或出售我们的全部或绝大部分资产。这些股东对他们的普通股的利益可能与我们的公开市场投资者的利益不同，这些股东的投票权集中可能对我们的普通股的价格产生不利影响。此外，这种所有权集中可能会对我们普通股的市场价格产生不利影响，原因是：

涉税风险

我们利用我们的净营业亏损结转和某些其他税务属性的能力可能是有限的。

根据经修订的1986年《国内税收法》第382条，或IRC，如果一家公司经历了“所有权变更”，（一般定义为三年内其股权所有权变动（按价值计算）超过50%），公司使用其变动前净经营亏损结转和某些其他变动前税收属性来抵消其变动后的能力，改变收入可能是有限的。我们未来可能会经历股权变动，因为我们的股权变动。截至2023年12月31日，我们的联邦净经营亏损结转约为4.98亿美元，我们利用这些净经营亏损结转的能力可能会受到上述“所有权变更”的限制。

全面的税制改革立法可能会对我们的商业和财政状况产生不利影响。

涉及美国联邦、州和地方所得税的规则不断受到参与立法程序的人员以及国税局和美国财政部的审查。税法的变更（这些变更可能具有追溯效力）可能会对我们或我们普通股持有人造成不利影响。近年来，已经发生了许多变化，今后可能还会继续发生变化。

目前正在考虑对美国联邦所得税法进行进一步修改，税法的未来变化可能会对我们的业务、现金流、财务状况或经营业绩产生重大不利影响。无法预测新税法是否会在何时、以何种形式或生效日期颁布，或根据现行税法或新税法颁布、颁布或发布规章和裁定，这可能会导致我们或我们的股东税务责任或要求改变我们的经营方式，以尽量减少或减轻税法或其解释。建议您咨询您的税务顾问，了解税法的潜在变化对我们普通股投资的影响。

与上市公司运营相关的风险

由于作为上市公司经营，我们已经并将继续产生成本增加，而我们的管理层已投入并将继续投入大量时间于合规措施。

作为一家上市公司，我们已经产生并预计将产生大量的法律、会计和其他费用。此外，2002年的《萨班斯—奥克斯利法案》以及随后由证券交易委员会和纳斯达克实施的规则对上市公司提出了各种要求，包括建立和维持有效的披露和财务控制以及公司治理做法。我们的管理层及其他人员投入大量时间于该等合规措施。此外，这些规则和条例将继续增加我们的法律和财务合规成本，并将使某些活动更耗时和成本更高。

根据2002年《萨班斯—奥克斯利法案》第404条或第404条，我们必须提供管理层关于我们对财务报告的内部控制的报告。吾等须于年报中包括由吾等独立注册会计师事务所出具的财务报告内部监控证明报告。为了在规定期限内遵守第404条，我们一直并将继续参与一个程序，以记录和评估我们对财务报告的内部控制，这既昂贵又具有挑战性。在这方面，我们将需要继续投入内部资源，可能聘请外部顾问，并通过详细的工作计划，以评估和记录财务报告内部控制的充分性，继续采取步骤酌情改进控制程序，通过测试验证控制措施是否按记录运行，并实施持续报告和改进财务报告内部控制的程序。尽管我们作出了努力，但我们或我们的独立注册会计师事务所都无法在规定的时间内得出结论，认为我们对财务报告的内部控制符合第404条的要求，或者我们将无法及时遵守第404条的要求。这可能导致金融市场的不利反应，因为人们对金融市场失去信心，

我们财务报表的可靠性。此外，如果我们不能继续满足这些要求，我们可能无法继续在纳斯达克上市。

我们的披露控制和程序可能无法阻止或检测所有错误或欺诈行为。

我们设计了我们的披露控制和程序，以合理地确保我们根据《交易法》提交或提交的报告中必须披露的信息被累积并传达给管理层，并在SEC规则和表格规定的时间内记录、处理、汇总和报告。吾等相信，任何披露监控及程序或内部监控及程序，无论构思及运作如何完善，均只能提供合理而非绝对的保证，以确保监控系统的目标已获达成。这些固有的局限性包括决策过程中的判断可能是错误的，以及由于简单的错误或错误而导致的崩溃。此外，某些人的个人行为、两个或多个人的勾结或未经授权的超越控制，都可能规避控制。因此，由于我们的控制系统固有的局限性，可能会发生因错误或欺诈而导致的错误陈述，而未被发现。

与我们的宪章和附例有关的风险

根据我们的章程文件和特拉华州法律，反收购条款可能会使收购我们变得更加困难，这可能对我们的股东有利，并可能阻止我们的股东试图更换或撤换我们目前的管理层。

我们的第四次修订和重述的公司注册证书，经修订，公司注册证书，以及我们的修订和重述的章程，经修订，章程，包含可能延迟或阻止我们公司控制权的变化或我们的董事会的变化，我们的股东可能认为是有利的。其中一些规定包括：

此外，由于我们在特拉华州注册成立，我们受特拉华州一般公司法第203条的规定管辖，该条可能禁止持有我们15%或以上已发行表决权股份的股东进行某些业务合并。这些反收购条款和我们的公司注册证书和章程中的其他条款可能会使股东或潜在收购者更难获得我们的董事会的控制权或发起被当时的董事会反对的行动，也可能延迟或阻碍涉及我们公司的合并，要约收购或代理权争夺。这些条款也可能会阻止代理权竞争，并使你和其他股东更难，

选择您选择的董事或促使我们采取您希望的其他公司行动。控制权变更交易或董事会变动的任何延迟或阻止都可能导致我们普通股的市场价格下跌。

我们的章程指定特定法院作为股东可能发起的某些诉讼的专属法院，这可能会限制我们的股东获得与我们争议的有利司法法院的能力。

根据我们的章程，除非我们书面同意选择替代法院，特拉华州法院是任何州法律索赔的唯一和专属法院，（1）代表我们提起的任何衍生诉讼或诉讼；（2）任何主张或基于违反本公司任何董事、高级职员或其他雇员对本公司或本公司股东负有的受信责任的诉讼；（3）根据特拉华州普通公司法、我们的公司注册证书或我们的章程的任何条款提出索赔的任何诉讼；或（4）根据内部事务原则或特拉华州论坛条款提出索赔的任何诉讼。特拉华州论坛条款不适用于根据证券法或交易法产生的任何诉讼原因。我们的章程进一步规定，除非我们书面同意选择替代法院，否则马萨诸塞州联邦地方法院应是解决根据证券法或联邦法院条款提出诉讼原因的任何投诉的唯一和专属法院。此外，我们的章程规定，任何购买或以其他方式收购我们股本股份的任何权益的个人或实体均被视为已通知并同意特拉华论坛条款和联邦论坛条款；但是，股东不能也不会被视为放弃我们遵守联邦证券法及其相关规则和法规。

我们认识到，本公司章程中的特拉华州论坛条款和联邦论坛条款可能会对股东在提出任何此类索赔时施加额外的诉讼费用，特别是如果股东不居住在特拉华州或马萨诸塞州或附近。此外，本公司章程中的法院选择条款可能会限制本公司股东在其认为有利于与本公司或本公司董事、高级职员或员工发生纠纷的司法法院提出索赔的能力，这可能会阻碍对本公司及其董事、高级职员和员工提起诉讼，即使诉讼成功，可能会使本公司股东受益。此外，尽管特拉华州最高法院于二零二零年三月裁定，声称要求根据证券法向联邦法院提出申索的联邦法院选择条款根据特拉华州法律“表面上有效”，但其他法院是否会执行我们的联邦法院条款仍存在不确定性。如果联邦论坛条款被发现不可执行，我们可能会产生与解决此类问题相关的额外费用。《联邦论坛条款》还可能对声称该条款不可强制执行或无效的股东征收额外的诉讼费用。特拉华州高等法院和马萨诸塞州联邦地方法院也可能作出与其他法院不同的判决或结果，包括考虑诉讼的股东可能所在地或以其他方式选择提起诉讼的法院，这些判决可能对我们的股东有利或不利。

与证券分析师有关的风险

如果证券分析师不发表关于我们业务的研究或报告，或者如果他们发表对我们股票的负面评价，我们的股票价格可能会下跌。

我们普通股的交易市场将部分依赖于行业或证券分析师发布的关于我们或我们业务的研究和报告。如果一个或多个分析师分析我们的股票下调他们对我们的股票的评估，或发布不准确或不利的研究报告，我们的股票交易价格可能会下跌。如果这些分析师中的一个或多个停止报道我们的股票，我们可能会失去我们的股票在市场上的可见性，这反过来可能会导致我们的股票价格下跌。

项目1B。取消解析D工作人员评论。

没有。

项目1C. Cybe安全。

网络风险管理与策略

我们已实施并维持网络安全风险管理计划，其中包括识别、评估和缓解网络安全风险的流程。这一过程由IT运营和信息安全总监或IT总监监督，包括定期的安全评估、审计和测试，这些过程由行业标准提供信息，并得到网络安全技术的支持，包括旨在监控、识别和解决网络安全风险的自动化工具。我们定期与第三方合作，以支持这些努力。我们维持内部信息安全政策，包括事故响应计划，该等政策由资讯科技总监或在其指示下审阅，并定期更新，以反映我们信息安全常规的重大变动及改善。我们有一个评估的过程，

在入职之前，并在整个互动过程中定期审查第三方供应商和服务提供商的网络安全做法，包括酌情通过供应商调查问卷和合同要求。

与网络安全风险相关的治理

IT总监负责监督和管理我们网络安全风险管理计划的日常职能。IT总监向信息技术和设施副总裁或IT副总裁汇报。IT总监和IT副总裁都由拥有超过20年专业信息技术或IT管理经验的个人担任。资讯科技副总裁定期与审核委员会会面，汇报及讨论我们业务面临的资讯安全及科技风险，包括我们的网络风险管理计划、监控及程序。IT副总裁和审核委员会还对我们业务面临的威胁进行高层次审查，讨论风险缓解策略以及我们补救工作的优先次序。

IT总监定期与Relay Information Security Council（RISC）的成员会面，该Council由IT副总裁和来自财务、法律、人力资源、企业发展和研发等各个职能部门的高级领导人组成。RISC向IT总监提供建议的网络战略，因为它涉及整个组织的新技术或拟议技术和安全解决方案的潜在业务影响，包括旨在解决潜在风险和业务中断的实施战略。如果我们或我们的业务合作伙伴遇到网络安全事件，RISC负责协助评估事件，包括是否需要披露事件。IT副总裁向审计委员会报告RISC讨论产生的网络倡议和实施。

透过审核委员会，董事会获悉：（i）安全措施；（ii）现有及新出现的网络安全风险，包括网络安全事故；及（ii）任何网络安全事故所产生的任何披露责任。董事会监督我们的一般风险管理策略及我们业务所面对的最重大风险，并负责确保实施适当的风险缓解策略。

它EM 2.财产。

我们的公司总部位于马萨诸塞州剑桥市。

我们占用约46，631平方英尺的办公室和实验室空间，位于399 Binney Street，Cambridge，Massachusetts 02139，租赁期于2029年4月30日届满，可选择按商定的市场价格在12至15个月的通知下将租期延长五年，及（b）41，位于马萨诸塞州剑桥市汉普郡街60号的474平方英尺的办公室和实验室空间，租期将于2032年6月30日到期。

我们相信，我们现有的设施足以满足我们在可预见的未来的需求。为了满足我们未来的业务需求，我们可能会租赁额外的或替代的空间，我们相信未来将以商业合理的条款提供合适的额外或替代空间。

它EM3.法律诉讼

我们可能不时卷入诉讼或其他法律程序。我们现时并无参与管理层认为可能对我们的业务造成重大不利影响的任何诉讼或法律程序。无论结果如何，诉讼都会对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生不利影响，原因是辩护和和解成本、管理资源的转移以及其他因素。

它EM 4.披露矿场安全

不适用。

帕RT II

项目5.注册人普通股、关联股票的市场持有者很重要，发行者购买股票证券。

关于我们普通股交易的某些信息

我们的普通股在纳斯达克全球市场上的交易代码是RLAY，自2020年7月16日起公开交易。在此之前，我们的普通股没有公开市场。

我们普通股持有者

截至2024年2月1日，约有47名普通股持有者登记在册。这一数字不包括以“被提名人”或“街道”名义持有股票的股东。

分红

我们从未宣布或支付过我们股本的任何现金股息。我们目前打算保留所有可用资金和任何未来收益，用于我们的业务运营，并预计在可预见的未来不会为我们的普通股支付任何股息。未来宣布股息的任何决定将由我们的董事会酌情决定，并将取决于我们的财务状况、经营业绩、资本要求、一般业务状况以及我们的董事会可能认为相关的其他因素。

股票表现图表

就1934年《证券交易法》(修订本)第18节或《交易法》而言，以下业绩图表和相关信息不得被视为“征求材料”或已向美国证券交易委员会或美国证券交易委员会“存档”，也不得通过引用将此类信息纳入根据1933年《交易法》或《证券法》(修订本)或《证券法》提交的任何未来文件中，除非我们特别通过引用将其纳入此类文件中。

2020年7月，我们在IPO中以每股20.00美元的价格发行了23,000,000股普通股。下面的表现图表比较了我们的普通股从2020年7月16日(我们普通股第一个交易日的收盘价)到2023年12月31日，我们的普通股与纳斯达克综合指数和纳斯达克生物技术指数的表现。这种比较假设在2020年7月16日收盘后，有100美元投资于我们的普通股和上述每个指数，并假设股息(如果有的话)进行再投资。此图中包含的股价表现并不一定表明，也不打算预测未来的股价表现。

根据股权补偿计划获授权发行的证券

有关我们股权补偿计划的信息将包含在我们就2024年股东年会向SEC提交的最终委托书中，并以引用方式并入本文。

未登记的股权证券销售和收益的使用

没有。

近期出售的未注册股权证券

没有。

发行人及关联购买人购买股权证券

在本年度报告(Form 10-K)所涵盖的期间内，吾等并无购买任何注册股本证券。

第六项。[已保留]

不适用。

第7项。管理层的讨论与分析的财务状况及经营业绩。

你应该阅读以下对我们的财务状况和经营结果的讨论和分析，以及我们的合并财务报表和本年度报告中其他地方以Form 10-K形式包含的相关附注。本讨论以及本年度报告Form 10-K的其他部分包含涉及风险和不确定性的前瞻性陈述，例如对我们的计划、目标、预期和意图的陈述。由于许多因素的影响，包括本年度报告10-K表格中“风险因素”部分所列的因素，我们的实际结果可能与以下讨论和分析中包含的前瞻性陈述中描述或暗示的结果大不相同。

概述

我们是一家临床阶段的精密医药公司，通过结合前沿的计算和实验技术来改变药物发现过程，目标是为患者带来改变生活的疗法。由于我们相信我们是在互补技术和技术的交汇处创造的第一批新型生物技术之一，我们的目标是在药物发现中突破可能的界限。我们的迪纳摩平台集成了一系列先进的计算和实验方法，旨在为以前难以解决或未充分解决的蛋白质靶点进行药物治疗。我们最初的重点是在靶向肿瘤学和遗传病适应症方面加强小分子治疗发现。

我们已经部署了我们的技术平台，以建立一个候选产品管道，以解决精准医学中的目标，其中有明确的证据将目标蛋白质与疾病联系起来，并且分子诊断可以明确识别相关患者进行治疗。我们相信这种方法将增加成功地将特定药理学机制转化为临床益处的可能性。

我们正在推进候选药物的流水线，以解决精确肿瘤学和遗传病的目标，包括我们的主要候选产品，如下所述。

虽然我们最初的重点是精准肿瘤学，但我们相信我们的Dynamo平台也可以广泛应用于其他精准医学领域，如遗传疾病。除了上述临床阶段候选产品外，我们在精准肿瘤学和遗传疾病领域拥有超过7个活跃的发现阶段项目。我们专注于利用从我们的方法中获得的新见解，通过我们的疗法的发现、开发和商业化，改变患有衰弱和威胁生命的疾病的患者的生活。

我们于2015年5月注册成立。我们投入了大量的资源来开发我们的主要产品候选，开发我们的创新计算和实验方法蛋白质运动，建立我们的知识产权组合，业务规划，筹集资金，并为这些业务提供一般和行政支持。到目前为止，我们主要通过私募优先股和普通股、可转换债券以及公开发行普通股所得资金为我们的业务提供资金。截至2023年12月31日，我们还收到了与Genentech协议有关的总计1.118亿美元。

于二零二一年八月，我们与Cowen and Company，LLC或Cowen订立销售协议或销售协议，据此，我们可不时透过Cowen（作为我们的销售代理）或At—the—Market Offer，不时以“at—the—Market”发售方式发售及出售所得款项总额最高达300，000，000元的普通股股份。截至2023年12月31日，我们已根据销售协议出售了3，026，072股普通股，从中我们收到了3030万美元的收益，其中扣除了支付给Cowen的80万美元佣金和其他发行费用。

于2024年1月，我们与Nextech Crossover I SCP订立证券购买协议，以每股12. 00美元的价格私募2，500，000股普通股，或私募。私募的总所得款项约为30，000，000元，扣除我们于2024年应付的发售费用。

于2022年9月，我们完成了11，320，755股普通股的公开发售，或2022年9月发售，发行价为每股26.50美元。我们收到2.847亿美元的收益，这是净1530万美元的承销折扣和佣金以及其他发行费用。

于2021年10月，我们完成了15，188，679股普通股的公开发售或2021年10月发售，包括全面行使承销商的选择权，以每股26. 50美元的发行价购买额外1，981，132股。我们收到3.822亿美元的收益，这是净2030万美元的承销折扣和佣金以及其他发行费用。

于二零二零年七月，我们完成首次公开募股（IPO），并以每股20. 00美元的价格发行23，000，000股普通股，所得款项为4. 253亿美元，扣除3，470万美元的承销折扣及佣金以及其他发行费用。在我们首次公开募股之前，我们从出售优先股和发行可换股债券中获得了约5.20亿美元的总收益。

于2021年4月15日，我们订立了合并协议和计划，或合并协议，并于2021年4月22日，我们收购了ZebiAI Therapeutics，Inc.，或者泽比艾根据合并协议，前期代价包括（a）支付约2000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000此外，（i）ZebiAI持有人有资格在实现某些平台或计划里程碑后获得高达8500万美元的付款，以普通股股份支付，或或然里程碑付款，其中一部分已于2022年和2023年支付给ZebiAI持有人，及（ii）我们将在合并协议结束日期起三年内支付我们从与ZebiAI平台相关的合作、合作或其他协议中收到的付款的10%，总额最高为1亿美元，以现金支付给ZebiAI持有人。

于二零二零年十二月，我们与Genentech订立Genentech协议，以开发及商业化migoprotafib。根据Genentech协议的条款，截至本年报10—K表格日期，我们于2021年收到7500万美元的预付款，以及来自Genentech的里程碑付款4500万美元。我们有资格获得总计6.750亿美元的额外付款，以实现其他特定的开发、商业化和销售为基础的里程碑，以及分层的特许权使用费，范围从低至中等的青少年的migoprotafib全球年度净销售额，在特定情况下会有所减少。如果监管部门批准migoprotafib和Genentech的化合物GDC—6036，直接结合并抑制KRAS G12C，我们也有资格获得额外的版税。截至2023年12月31日止年度，我们选择不行使与Genentech分享美国利润/成本的选择权或选择权。我们还保留将migoprotafib与我们的FGFR2和PI3K α项目结合开发的权利。

通货膨胀通常会增加我们的医疗相关成本和临床试验费用以及其他运营费用，从而影响我们。我们的财务状况及经营业绩亦可能受到我们可能无法控制的其他因素的影响，例如公共卫生危机、全球供应链中断、不确定的全球经济状况、全球贸易争端或政治不稳定，详情请参阅本10—K表格年报“风险因素”一节。我们认为该等因素对我们截至二零二三年、二零二二年及二零二一年十二月三十一日止年度的经营业绩并无重大不利影响。

自我们成立以来，我们已累计产生重大经营亏损。我们创造足以实现盈利的产品收入的能力将取决于我们当前或未来的一个或多个候选产品的成功开发和最终商业化。截至2023年、2022年及2021年12月31日止年度，我们的净亏损分别为3.420亿美元、2.905亿美元及3.639亿美元。截至2023年12月31日，我们的累计赤字为14亿美元。该等亏损主要来自与研发活动、授权及专利投资有关的成本，以及与我们的营运有关的一般及行政成本。我们预计将继续承担大量费用包括作为上市公司运营的成本，和生成至少在未来几年内增加运营亏损。

我们预计我们的费用将大幅增加，如果我们：

此外，如果我们的任何主要候选产品获得市场批准，我们预计将产生与产品制造、营销、销售和分销相关的巨额商业化费用。

因此，我们将需要额外的资金来支持我们的持续运营。在我们能够从产品销售中获得可观的收入之前，如果有的话，我们预计将通过公共或私募股权或债务融资或其他来源来为我们的运营提供资金，其中可能包括与第三方的合作。我们可能无法在需要时以优惠条件筹集额外资金或达成此类其他协议或安排，或根本无法。如果我们未能在需要时筹集资金或达成此类协议，我们可能不得不大幅推迟、缩减或停止我们一个或多个候选产品的开发或商业化。

由于与产品开发相关的许多风险和不确定性，我们无法预测增加费用的时间或金额，也无法预测我们何时或是否能够实现或保持盈利。即使我们能够从产品销售中获得收入，我们也可能无法盈利。如果我们无法实现盈利或无法持续盈利，那么我们可能无法继续按计划运营，并可能被迫减少或终止我们的运营。

我们相信，截至2023年12月31日，我们的现金、现金等价物和7.501亿美元的投资将使我们能够为2026年下半年的运营费用和资本支出需求提供资金。我们基于可能被证明是错误的假设做出了这一估计，我们可能会比预期更早耗尽可用的资本资源。我们未来将需要筹集更多资金，以继续开发我们正在开发的药物，并将任何批准的药物商业化。我们未来可能寻求通过发行我们的普通股、通过其他股权或债务融资或通过与其他公司的合作或伙伴关系来获得额外的融资。我们可能无法以我们可以接受的条款筹集额外资本，或者根本无法筹集额外资本，而任何未能在需要时筹集资本的情况都可能损害我们执行商业计划的能力。

我们运营结果的组成部分

收入

到目前为止，我们的收入主要包括与基因泰克协议相关的金额。

运营费用

研究和开发费用

研发费用包括：

我们在执行服务或收到货物时支付研究和开发费用。我们根据对完成特定任务的进度的评估来确认某些开发活动的成本，这些评估使用的数据包括患者登记、临床站点激活或我们的供应商和临床研究站点向我们提供的其他信息。这些活动的付款基于个别协议的条款，这些条款可能与所发生的成本模式不同，并在我们的财务报表中作为预付费用或应计研究和开发费用反映。

我们的主要候选产品正在临床开发中。我们还拥有超过7个活跃的发现阶段项目，涵盖精准肿瘤学和遗传疾病。这些项目产生的成本包括为支持我们的发现而产生的成本

研究和转化科学的努力，直到首次在人体临床开发的启动。平台研究和其他研发活动包括未专门分配给现役候选产品的成本，包括设施成本、折旧成本和其他成本。员工相关费用包括工资、工资、股票补偿以及与员工相关的其他费用，这些费用不分配给特定计划或活动。

我们无法确定未来临床试验的持续时间和成本以及未来开发成本，我们是否、何时或在多大程度上将从我们获得上市批准的任何候选产品的商业化和销售中获得收入，或我们的其他研发成本。我们可能永远无法成功获得任何候选产品的市场批准。

我们候选产品的临床试验和开发的持续时间、成本和时间取决于多种因素，包括：

研发活动是我们商业模式的核心。处于临床开发后期的候选产品通常比处于临床开发早期的候选产品具有更高的开发成本，主要是由于后期临床试验的规模和持续时间增加。我们预计，在可预见的将来，我们的研发费用将继续增加，因为我们将继续进行主要候选产品的临床试验，以及识别和开发其他候选产品。

与候选产品开发相关的任何这些变量的结果发生变化可能意味着与该候选产品开发相关的成本和时间发生重大变化。例如，如果FDA或其他监管机构要求我们进行超出我们预期完成候选产品临床开发所需的临床试验，或者如果我们因患者入组或其他原因而经历重大试验延迟，我们将需要花费大量额外的财政资源和时间来完成临床开发。

研发费用

在过程中研发费用包括收购在过程中研发资产的成本，这些资产没有其他未来用途，特别是与我们收购ZebiAI有关。我们预计在未来期间不会记录与此相关的增加开支。

可变权益实体初步综合入账亏损

可变权益实体初步综合入账之亏损包括所转让总代价与就我们收购ZebiAI所收购资产净值及所承担负债之公平值之间的差额。我们预期未来期间不会录得与此相关的增量亏损。

或有对价负债的公允价值变动

或然代价负债之公平值变动包括与ZebiAI之合并协议项下或然里程碑付款之估计公平值波动。于未来期间，吾等预期该等或然里程碑付款之公平值将根据（其中包括）吾等对达成或然里程碑之概率及相关时间之估计，以及（在较小程度上）市场利率及货币时间价值之变动而增减。

一般和行政费用

一般及行政开支主要包括行政、财务、企业及业务发展及行政职能人员的薪金及其他相关成本，包括股票薪酬。一般和行政费用还包括与专利和公司事务有关的法律费用；会计、审计、税务和咨询服务的专业费用；与上市公司运营相关的其他费用，包括遵守交易所上市和证券交易委员会（SEC）的要求、董事和高级管理人员保险费用以及投资者和公共关系费用；差旅费；及与设施有关的开支，包括折旧成本及设施租金及维修费的分配开支及其他营运成本。

我们预计，未来我们的一般及行政开支将增加，因为我们增加一般及行政人员人数，以支持研发人员及支持我们的运营，以及我们增加我们的研发活动及与候选产品潜在商业化相关的活动。

其他收入，净额

其他收入净额主要包括与我们的现金、现金等价物和投资赚取的利息有关的利息收入。

所得税

自2015年成立以来，我们没有就任何年度产生的净亏损或我们赚取的研发税收抵免记录任何美国联邦或州所得税优惠，原因是我们无法从这些项目中实现收益。

截至2023年12月31日，我们有4.980亿美元的联邦NOL结转可用于减少应纳税收入，其中4310万美元将于2035年开始到期，4.549亿美元不会到期。

截至2023年12月31日，我们有5.597亿美元的州NOL结转可用于减少未来的州应纳税收入，这些收入将于2035年开始的不同日期到期。

截至2023年12月31日，我们有3890万美元的联邦研发税收抵免结转，将于2035年到期。

截至2023年12月31日，我们有850万美元的州研发税收抵免结转，将于2030年到期。

经营成果

截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度比较

下表汇总了截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度经营结果：

许可证和其他收入

截至2023年及2022年12月31日止年度，我们确认许可证及其他收入分别约25. 5百万美元及1. 4百万美元。增加24.1百万元主要由于我们选择于截至2023年12月31日止年度不行使基因泰克协议项下的选择加入权。与此相关，交易价格增加了2500万美元（先前受限制的可变代价），所有这些均于截至2023年12月31日止年度确认为收入，原因是基因泰克协议项下的各项履约责任于2023年12月31日已完成。相比之下，截至2022年12月31日止年度，我们仅确认根据基因泰克协议提供的研发服务收入。

研究和开发费用

以下概述我们截至二零二三年及二零二二年十二月三十一日止年度的研发开支：

截至2023年12月31日止年度的研发开支为330. 0百万美元，而截至2022年12月31日止年度则为246. 4百万美元。增加8370万美元是由于与我们的主要产品候选人临床试验有关的额外外部成本5000万美元，以及我们研发职能人员增加3240万美元的额外员工成本，包括股票补偿费用增加1770万美元。

或有对价负债的公允价值变动

截至2023年12月31日止年度，我们与ZebiAI的合并协议项下的或然里程碑付款的或然代价负债的公平值变动较截至2022年12月31日止年度减少11. 7百万元减少6. 4百万元。530万美元的波动主要是由于不同期间公平值计量所依据的假设发生变化，我们预计这种变化将持续到里程碑必须实现或合同到期的日期。

一般和行政费用

截至2023年12月31日止年度的一般及行政开支为75. 0百万美元，而截至2022年12月31日止年度则为66. 0百万美元。增加900万美元主要是由于股票补偿费用增加，但被其他雇员补偿费用、保险费和其他费用减少所抵消。

其他收入，净额

截至2023年12月31日止年度的其他收入净额为31，000，000美元，而截至2022年12月31日止年度则为880，000美元。增加2 230万美元主要是由于利率变动。

截至二零二二年及二零二一年十二月三十一日止年度之比较

下表汇总了截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度经营业绩：