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美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格：10-K

(标记一)

截至本财年的2023年12月31日

或

对于从日本到日本的过渡期，日本从日本到日本。

佣金文件编号001-38898

应用治疗公司。

(注册人的确切姓名载于其章程)

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注册人的电话号码，包括区号(212)-220-9226

根据该法第12(B)款登记的证券：

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根据该法第12(G)条登记的证券：无

用复选标记表示注册人是否为证券法规则第405条所定义的知名经验丰富的发行人。是☐ 不是 ☒

如果注册人不需要根据该法第13节或第15(D)节提交报告，请用复选标记表示。是☐ 不是 ☒

用复选标记表示注册人(1)是否在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短期限内)提交了1934年《证券交易法》第13节或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内是否符合此类提交要求。是 ☒不是☐

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是 ☒不是☐

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。

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如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据交易所法案第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☒

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告的内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☐

如果证券是根据该法第12(B)条登记的，应用复选标记表示登记人的财务报表是否反映了对以前发布的财务报表的错误更正。☐

用复选标记表示这些错误更正中是否有任何重述需要对注册人的任何执行人员在相关恢复期间根据第240.10D-1(B)条收到的基于激励的补偿进行恢复分析。☐

用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如《交易法》第12b-2条所定义)。是☐不是☒

注册人的非关联公司持有的有表决权股票的大致总市值，基于注册人最近完成的第二财政季度的最后一个营业日，2023年6月30日，如纳斯达克全球市场报告的，约为美元。63,926,605.此计算不包括董事、行政人员及登记人10%或以上股东持有的约12，176，806股股份。排除这些股份并不构成确定每个此类人士是注册人的关联公司。

截至2024年3月5日，注册人普通股的流通股总数为 105,886,831扣除库藏股后的股份。

以引用方式并入的文件：注册人2024年年会的最终委托书的部分，将在注册人的财政年度结束后120天内提交，以引用方式并入本年度报告的第三部分，表格10—K。

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APPLIED THERAPEUTICS，INC.

2023年Form 10-K年度报告

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有关前瞻性陈述的警示说明

这份Form 10-K年度报告(“年度报告”)可能包含联邦证券法所指的“前瞻性陈述”，这些陈述是根据1995年“私人证券诉讼改革法”的安全港条款制定的，涉及我们和我们的行业，涉及重大风险和不确定因素。除本年度报告中包含的历史事实陈述外，所有其他陈述，包括有关我们的战略、未来财务状况、未来运营、预计成本、前景、计划、管理目标和预期市场增长的陈述，均为前瞻性陈述。在某些情况下，您可以通过“目标”、“预期”、“假设”、“相信”、“考虑”、“继续”、“可能”、“设计”、“到期”、“估计”、“预期”、“预测”、“目标”、“打算”、“可能”、“目标”、“机会”、“计划”、“预测”、“项目”等术语来识别前瞻性陈述，“定位”，“潜在”，“寻求”，“应该”，“目标”，“将”，“将”和其他类似的表达，是对未来事件和未来趋势的预测或指示，或这些术语或其他类似术语的否定。

我们的这些前瞻性陈述主要基于我们目前对未来事件和财务趋势的预期和预测，我们认为这些事件和财务趋势可能会影响我们的财务状况、经营结果、业务战略和财务需求。这些前瞻性陈述受许多已知和未知的风险、不确定性和假设的影响，包括本年度报告中题为“风险因素”一节所述的风险：

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上述风险清单并非详尽无遗。本年度报告的其他部分包括可能损害我们的业务和财务业绩的其他因素。此外，我们的运营环境竞争激烈，变化迅速。新的风险因素不时出现，我们的管理层无法预测所有风险因素，也无法评估所有因素对我们业务的影响，或任何因素或因素组合可能导致实际结果与任何前瞻性陈述中包含或暗示的结果大不相同的程度。

鉴于这些前瞻性陈述中存在重大不确定性，您不应依赖前瞻性陈述作为对未来事件的预测。尽管我们认为本年度报告中的每一项前瞻性陈述都有合理的基础，但我们不能保证前瞻性陈述中反映的未来结果、活动水平、业绩或事件和情况将会实现或根本就会发生。您应该参考“风险因素”和“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”一节，了解可能导致我们的实际结果与我们的前瞻性陈述中明示或暗示的结果大不相同的重要因素。此外，如果我们的前瞻性陈述被证明是不准确的，这种不准确可能是实质性的。除非法律要求，我们没有义务公开更新任何前瞻性陈述，无论是由于新信息、未来事件或其他原因。

除文意另有所指外，本10-K表格年度报告中的术语“应用”、“应用治疗”、“公司”、“我们”、“我们”、“注册人”及类似的参考是指应用治疗公司。

第I部分

第1项：继续开展业务。

概述

我们是一家临床阶段的生物制药公司，开发针对高未满足医疗需求的适应症的经验证的分子靶点的新型候选产品。我们专注于分子和途径，其在疾病过程中的作用是众所周知的，基于先前的研究，但以前未能产生成功的产品，由于不良的疗效和耐受性。我们独特的药物开发方法利用最新的技术进步来设计改进的药物，采用生物标志物的早期使用来确认生物活性，并专注于简化的调节途径。我们的第一个分子靶点是醛固酮还原酶，或AR，一种在氧化应激条件下将葡萄糖转化为山梨醇的酶，与多种疾病有关。先前抑制这种酶的尝试受到非选择性、非特异性抑制的阻碍，这导致了有限的疗效和显著的脱靶安全效应。AR激活的有害后果已经被几十年的先前研究充分确定。我们的AR项目目前包括三种小分子，它们都是AR的有效和选择性抑制剂，但被设计为具有独特的组织渗透性特征，以靶向不同的疾病状态，包括糖尿病并发症，心脏病和罕见的代谢疾病。这种独特的多方面药物开发方法的结果是一个高度特异性和选择性的候选产品组合，我们认为这些产品的风险显著降低，并且可以在开发过程中快速推进。

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在—007（也称为govorestat）是一种新型的中枢神经系统，或CNS，渗透剂ARI，我们正在开发用于治疗罕见的代谢疾病，包括半乳糖血症和山梨醇脱氢酶（SORD）缺乏症。 半乳糖血症是一种破坏性的罕见儿科代谢疾病，影响身体如何处理一种称为半乳糖的简单糖，目前尚无已知的治愈方法或批准的治疗方法。美国食品药品监督管理局（FDA）已授予AT—007用于治疗半乳糖血症的孤儿药和罕见儿科疾病称号，并于2021年6月授予AT—007快速通道称号，用于治疗半乳糖血症。

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在临床研究中，AT—007显著降低成人和儿童半乳糖血症的血浆半乳糖醇水平。半乳糖醇是半乳糖的毒性代谢物，当半乳糖含量高时，半乳糖血症患者体内AR异常活性形成。 在2—17岁半乳糖血症儿童中的一项研究中，我们证明AT—007治疗诱导的半乳糖醇减少导致了18个月治疗期间日常生活活动、行为症状、认知、精细运动技能和震颤的临床益处。 与半乳糖醇水平相关的临床结局指标变化.

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我们于2023年第四季度向欧洲药品管理局（EMA）提交了上市许可申请（MAA），随后于2023年12月获得验证并接受审查。2023年12月向美国FDA提交了新药申请（NDA），FDA于2024年2月接受了govorestat（AT—007）治疗经典半乳糖血症的NDA申请。NDA获得了优先审查地位，FDA指定了2024年8月28日的《处方药用户自由法案》（PDUFA）目标行动日期。FDA还指出，它正计划举行咨询委员会会议，讨论该申请，.NDA和MAA提交资料包包括在2—17岁半乳糖血症儿童中进行的III期注册ACTION—半乳糖血症儿童研究、在成人半乳糖血症患者中进行的I/II期ACTION—半乳糖血症研究的临床结局数据以及临床前数据。

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AT—007也正在研究一种罕见的疾病，由山梨醇脱氢酶缺乏引起，称为SORD缺乏症。AR是多元醇途径中的第一种酶，将葡萄糖转化为山梨醇。AR之后是山梨醇脱氢酶，它将山梨醇转化为果糖。由于酶缺乏，SORD缺乏症患者在细胞和组织中积累了非常高水平的山梨醇，这导致组织毒性，如周围神经病变和运动神经元疾病。最近在果蝇和SORD缺乏症细胞模型中的研究表明，用阻止山梨糖醇生成的ARI治疗可能对这种疾病有益。AT—007的临床前研究表明，SORD缺陷患者的成纤维细胞中山梨醇水平显著降低。在SORD果蝇模型中用AT—007处理可防止疾病表型并防止神经元变性。2021年10月25日，我们报告了8名SORD缺乏症患者的试点开放标签研究的数据。AT—007在治疗30天内使血液山梨醇水平较基线降低约66%。AT—007在所有治疗患者中均安全且耐受良好。2021年12月，我们启动了一项在SORD缺陷患者中进行的II/III期注册研究，该研究正在美国和欧洲的多个临床研究中心进行。2023年2月16日，我们宣布，在对正在进行的III期INSPIRE试验的预先指定的中期分析中，AT—007平均降低了约52%的山梨醇水平。（或约16000ng/ml）治疗90天（从正在进行的III期INSPIRE试验中，其中主要终点和几个关键的次要终点得到了实现。 12个月的中期分析显示，山梨醇水平与预先指定的CMT-FOM综合临床终点(10米步行试验、4级爬楼梯、坐立试验、6分钟步行试验和背屈)有统计学意义的相关性(p=0.05)。在治疗12个月后，AT-007治疗还使SORD缺乏症患者的山梨醇水平持续下降，与安慰剂相比有统计学意义(p

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我们还计划在AT-007上启动另一种儿科罕见疾病的临床开发计划，称为PMM2-CDG。PMM2-CDG是一种糖基化障碍，由磷酸甘露糖变位酶2缺乏引起，导致类似半乳糖血症的中枢神经系统症状，包括智商低、震颤、言语和运动问题。AR在这种疾病中过度激活，是PMM2缺乏的代偿性后果，中枢神经系统渗透性ARI可能是一个引人注目的临床选择。来自PMM2-CDG患者的成纤维细胞系的初步数据表明，AT-007治疗增加了磷酸甘露糖变异酶2的活性。一名患有PMM2-CDG的幼儿正在北卡罗来纳大学医学院用AT-007启动的单患者研究试验中接受治疗。数据已经在2022年的医学会议上公布，支持AT-007对该患者的生物标记物和器官功能的良好治疗效果。FDA已批准PMM2-CDG中AT-007的儿科罕见疾病称号和孤儿称号。

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2023年1月，我们宣布与Advanz Pharma建立合作伙伴关系，将AT-007(Govorest At)在欧洲商业化，并与Advanz Pharma签订了独家许可和供应协议(Advanz协议)。Advanz Pharma是一家制药公司，战略重点是在欧洲将专科药物、医院药物和罕见疾病药物商业化。根据Advanz协议的条款，Advanz Pharma在欧洲经济区、瑞士和英国获得了治疗半乳糖症和SORD缺乏症的AT-007的独家商业权，并有权获得AT-007在欧洲的未来适应症。我们将在欧洲临床试验完成和营销授权以及商业销售里程碑时收到某些近期开发里程碑付款，总计超过。€1.3亿美元，其中包括€1000万预付款，在签约时支付。我们还将从AT-007未来在欧洲的任何净销售额中获得20%的版税。我们将继续负责AT-007的开发、制造和供应，Advanz Pharma将负责欧洲的包装、分销和商业化。

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AT-001(也称为CAFICREST)是一种新型的ARI，具有广泛的全身暴露和周围神经通透性，我们正在开发用于治疗糖尿病心肌病(DbCM)的药物，DbCM是一种致命的心脏纤维化，目前尚无治疗方法。我们完成了一项对大约120名2型糖尿病患者进行AT-001评估的1/2期临床试验，在该试验中，没有药物-观察到相关的不良反应或耐受性问题。2019年9月，我们宣布AT-001在DbCM启动第三阶段注册试验。这项名为RISE-HF的研究旨在评估AT-001‘S改善或防止DbCM患者功能下降的能力，这些患者有发展为明显心力衰竭的高风险。尽管我们在2020年确实遇到了与新冠肺炎疫情相关的登记延迟，但我们对试验进行了修改，纳入了更多的地点和地理位置，以解决与新冠肺炎相关的问题。2024年1月4日，我们报道了来自ARISE-HF研究的TOPLINE结果。AT-001(CAFICREST)显示出稳定心功能容量的强烈趋势，而安慰剂组在15个月内下降。安慰剂治疗组在15个月的治疗中平均下降了-0.31ml/kg/min，而每天两次的AT-001 1500 mg治疗组保持基本稳定，15个月的平均变化为-0.01ml/kg/min。虽然有倾向于积极治疗的趋势，但积极治疗组和安慰剂治疗组之间的差异(0.30ml/kg/分钟)在统计学上并不显著(p=0.210)。大约38%的研究对象正在接受SGLT2或GLP-1治疗糖尿病，而62%的人没有。在对没有同时接受SGLT2或GLP-1治疗的患者的主要终点进行的预先指定的亚组分析中，安慰剂组的降幅平均为-0.54ml/kg/分钟，而1500 mg Bid AT-001治疗组在15个月的治疗中平均改善了0.08ml/kg/分钟，两组之间的差异为0.62ml/kg/分钟(p=0.040)。此外，在这一分组分析中，心脏功能容量临床显著恶化6%或更多的患者在安慰剂组(46%)显著高于1500毫克BID AT-001治疗组(32.7%)，优势比为0.56%(p=0.035)。心功能容量变化6%可预测心力衰竭患者的长期存活率和住院时间。AT-001的作用呈剂量依赖关系，低剂量(1000 mg，2次/d)显示出介于高剂量和安慰剂之间的中间作用。AT-001总体上是安全的，耐受性良好，与安慰剂相比，AT-001治疗组之间的严重不良事件没有实质性差异。

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AT—003是一种新的ARI，设计成当口服给药时穿过眼睛后部，并且已经显示出强的视网膜渗透率，用于治疗糖尿病视网膜病变或DR。DR是发生在糖尿病患者中的眼科疾病，并且其治疗目前限于需要玻璃体内给药的高成本生物制剂。DR与AR活动有关，包括山梨醇的升高和随后的视网膜血管的变化，这扭曲了视力并导致永久失明。

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AT—104是一种临床前双重选择性PI3K抑制剂。 由于最近的监管变化影响了PI3K抑制剂类化合物的开发，该公司已停止其早期临床前PI3K项目和AT的进一步开发。-104.该化合物和与该技术相关的所有权利被归还给哥伦比亚大学。

自2016年成立以来，我们的业务重点是开发我们的候选产品、组织和配备我们的公司、业务规划、筹集资金、建立我们的知识产权组合和进行临床试验。我们没有任何候选产品被批准销售，也没有产生任何收入。

自二零一六年成立以来，我们已产生重大经营亏损。我们能否产生足以实现盈利的产品收入，将取决于我们一个或多个候选产品的成功开发和商业化。截至2023年12月31日止年度，我们的净亏损为119. 8百万元。截至2023年12月31日，我们的累计赤字为4.686亿美元。我们预期在可预见的将来，我们的持续业务将继续产生重大开支，并增加经营亏损。此外，我们预计将产生与作为上市公司运营相关的额外成本，包括重大的法律、会计、投资者关系和其他开支。截至2023年12月31日，我们拥有现金及现金等价物4990万美元。

我们的管理团队和科学顾问委员会由杰出的科学家和临床医生组成，他们在开发各种疾病的药物方面拥有数十年的经验。我们的观点是，药物开发并不总是需要遵循标准方法，这通常需要长期和昂贵的开发计划，才能为患者提供药物。通过采取独特而有针对性的药物开发方法，我们相信我们可以显著缩短开发计划，并为急需的患者提供救生药物。于二零一九年五月，我们完成首次公开发售（“首次公开发售”），据此，我们以每股10. 00美元的公开发售价出售4，000，000股普通股，所得款项净额总额为3，460万美元（扣除承销折扣及佣金及发售开支）。于2019年11月，我们完成了1，380，344股普通股的私募配售（“私募配售”），所得款项净额约为18，400，000美元。于二零二零年一月，我们完成了2，471，489股普通股的二次公开发售，包括根据承销商全面行使其购买额外股份的选择权而出售的411，223股股份（“二次公开发售”），据此，我们收到所得款项134. 1百万美元（扣除承销折扣及佣金及发售开支）。于二零二一年二月，我们以每股23. 00美元的公开发售价发行及出售3，000，000股普通股（“二月发售”），并根据承销商于二月发售中全面行使其购买额外股份的选择权，额外出售450，000股股份。我们收到总净收益，扣除承销折扣和佣金以及发行成本7440万美元。于2022年6月，我们完成了20，000，000股普通股股份、10，000，000份购买普通股股份的预出资认股权证（“预出资认股权证”）及30，000，000份购买普通股股份的随附认股权证（“普通认股权证”）的包销公开发售。股份及随附普通认股权证以每股1. 00元的价格向公众发售，而预集资认股权证及随附普通认股权证以0. 9999元的价格向公众发售，所得款项净额总额约为2，780万元（扣除承销折扣及佣金及发售开支）。于2023年4月，我们完成出售合共9，735，731股普通股及22，000，000份预配认股权证以私人配售方式购买普通股。该等股份以每股0. 946元的价格发售予一组选定认可投资者，而预先供资认股权证则以每份预先供资认股权证0. 945元的价格发售予一组选定认可投资者，所得款项净额总额约为27，500，000元（经扣除承销折扣及佣金及发售开支）。于二零二三年八月，我们与Leerink Partners LLC订立销售协议（“Leerink ATM协议”），据此，我们可不时透过Leerink Partners LLC（作为销售代理）发售及出售总发售价最高为75. 0百万美元的普通股股份。截至2023年12月31日，根据Leerink ATM协议，我们共出售了17，615，976股普通股，平均售价为每股2.04美元，扣除 承销折扣、佣金和发行费用。 于2023年10月，吾等与VenRock Healthcare Capital Partners的联属实体(“交换股东”)订立交换协议(“交换协议”)，根据该协议，吾等交换由交换股东拥有的合共5,658,034股普通股，以换取预先出资认股权证，以购买合共5,658,034股普通股(待股份分拆、资本重组及其他影响普通股的类似事件发生时作出调整)，行使价为每股0.001美元。于2024年1月31日，本公司额外出售1,000,000股

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根据Leerink ATM协议公司的普通股，平均售价为每股3.13美元，扣除承销折扣、佣金和发行费用。2024年2月16日，公司根据Leerink ATM协议额外出售了2,000,000股公司普通股，平均售价为每股4.9美元，扣除承销折扣、佣金和发行费用。2024年3月，我们完成了总计12,285,714股普通股和200万股预融资权证的出售，以私募方式购买普通股。这些股票以每股7美元的价格出售给特定的认可投资者群体，而预先融资的认股权证则以每个预先出资的认股权证6.999美元的价格出售给特定的认可投资者群体，扣除承销折扣和佣金以及发售费用后，总收益约为1.00亿美元。

我们正在积极寻求几种潜在的融资选择。我们继续探索的其他结构性融资选择包括管道、债务、可转换债券和合成特许权使用费融资。特别是，合成特许权使用费融资已经成为许多公司为后期和审批前计划中正在进行的临床开发提供资金的有利选择。我们已经聘请了一家投资银行，我们正在专门探索短期内的这一选择。此外，我们正在与几个潜在的合作伙伴就与我们的一个或多个项目相关的业务发展机会进行积极的对话。不能保证我们与目前的任何交易对手的谈判都会成功，公司预计将继续寻求更多的机会。

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我们的战略

我们的目标是将潜在的变革性疗法推向市场，覆盖一系列无法治疗的致命或衰弱疾病。我们战略的关键组成部分包括：

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我们的管道

下表显示了我们当前ARI计划的状态：

我们寻求通过美国和外国的专利保护，为我们的候选产品、我们的核心技术和其他专有技术保护我们的专有和知识产权地位。在我们的平台不可申请专利的程度上，我们依靠商业秘密保护和保密协议来保护我们的利益。欲了解更多信息，请参阅标题为“商务指南-知识产权”的章节。

我们的候选产品

我们的醛糖还原酶计划

AR是多元醇途径中的第一个酶和限速步骤，一种替代性葡萄糖代谢途径。AR是一种氧化还原调节酶，其被细胞内氧化还原状态改变而激活，这在高血糖和缺血期间发生。AR激活与高血糖症的下游后果（如糖尿病并发症）以及心脏局部缺血的后果（如急性心肌梗死和慢性心力衰竭）相关。如下图所示，AR活性产生过量的山梨醇，导致细胞和组织（如神经和视网膜）内的渗透调节失调，并对包括心肌细胞在内的许多细胞类型有毒。山梨糖醇还进一步代谢为果糖，其引发一系列代谢失调和细胞炎性损伤，例如：活性氧或ROS的生成；晚期糖基化终产物或AGE；蛋白激酶C或PKC激活；和甲基丙酮醛过量产生。在非氧化性或健康患者条件下，AR基本上保持不活性，健康人的葡萄糖只有不到3%是通过多元醇途径处理的。然而，当细胞的氧化环境由于高血糖症或缺血而改变时，AR既被激活又被上调，并且超过30%的患者葡萄糖然后通过多元醇途径分流，导致细胞和组织的显著下游损伤。AR激活的有害后果已经被几十年的先前研究充分确定。这些包括广泛的影响，如线粒体功能障碍和细胞死亡，以及组织特异性变化，如外周神经中的神经元变性，心脏组织中的胶原交联和纤维化，以及眼睛晶状体中的血管损伤。

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AR在氧化应激条件下对组织造成损害

此外，如下图所示，AR活性异常与半乳糖血症患者的半乳糖转化为半乳糖醇有关。与山梨醇一样，半乳糖醇不会穿过细胞膜，对多种组织的细胞造成损害，包括大脑中的神经元、眼睛中的视网膜细胞和周围神经组织。

半乳糖醇蓄积导致组织特异性损伤

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*Galk或半乳糖激酶和GALT或半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶是代谢半乳糖的酶。

*半乳糖-1-磷酸被称为Gal-1P。

在20世纪80年代和90年代，AR是药物开发的重要目标，因为它在一系列令人衰弱的适应症中发挥了既定作用。尽管这些计划未能生产出具有良好风险/益处的有效药物，但先前的ARI临床开发计划验证了AR在几种糖尿病并发症的发病机制中的作用，并提供了关于最佳患者标准和试验设计的有用信息。

通过应用结晶学中的新技术来更好地了解酶的工作原理，并应用于硅设计和药物化学方法，我们已经开发出具有对数改善的效力和增加的选择性的化合物。我们的技术包括处于临床前和临床开发不同阶段的特定化合物，并结合对酶如何工作的了解以及在控制药物特性(如PK、溶解度和组织渗透性)的同时给靶标药物的结构方法的知识库。

下表汇总了我们AR计划和复合差异化的当前状态：

AT-007用于治疗罕见代谢性疾病(半乳糖血症、SORD缺乏、PMM2-CDG)

概述

在—007是一种新的中枢神经系统渗透剂ARI，用于治疗中枢神经系统罕见疾病，包括半乳糖血症、SORD缺乏症和PMM2-CDG。

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半乳糖血症

半乳糖血症是一种毁灭性的罕见的儿科代谢性疾病，它会影响身体处理一种名为半乳糖的单糖的方式，目前还没有已知的治疗方法或批准的治疗方法。半乳糖血症患者血液和组织中循环的高水平半乳糖使AR能够将半乳糖转化为有毒的代谢物半乳糖醇，从而导致从中枢神经系统功能障碍到白内障等长期并发症。在-007是专门设计为中枢神经系统渗透剂，以解决大脑中的AR活动，并潜在地防止疾病的中枢神经系统后果。我们已经证明，在半乳糖血症的动物模型中，AT-007的治疗可以降低毒性半乳糖醇水平，并预防疾病并发症。我们还证明，在半乳糖血症患者中，血浆半乳糖醇水平与疾病严重程度统计相关(p=0.004)，进一步支持有毒半乳糖醇在导致长期疾病并发症中的作用。在成人和儿童半乳糖血症患者中，我们已经证明，与安慰剂相比，AT 007治疗导致血浆半乳糖醇水平显著降低。在一项对2-17岁半乳糖血症儿童的研究中，我们证明了AT-007治疗引起的半乳糖醇减少在治疗18个月后在日常生活能力、行为症状、认知、精细运动技能和震颤等方面都有临床疗效。临床结果指标的变化与半乳糖醇水平相关。

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诊断和护理标准

半乳糖血症是由于代谢半乳糖的Galk或GalT酶严重缺乏引起的。半乳糖是体内产生的一种糖，也是乳糖的代谢物。如果婴儿暴露于母乳或乳制品配方奶粉形式的饮食乳糖中，半乳糖血症通常会在婴儿出生后的头几周内致命。因此，在美国和欧洲的许多国家都有强制性的新生儿半乳糖症筛查。尽管及时发现患有半乳糖血症的婴儿并立即实施限制乳糖的饮食可以防止许多死亡，但由于体内内源性产生半乳糖，疾病的长期后果仍然存在。我们正在专门为Galk和Galt的严重酶缺陷患者开发AT-007，Galk被称为2型半乳糖血症，GalT被称为经典半乳糖血症。在这些患者中，尽管有饮食限制，半乳糖血症表现为中枢神经系统和组织中的全身毒性的组合，包括认知功能障碍和智力缺陷，言语和运动病理，老年前期白内障和震颤，以及女性的卵巢功能不全。

目前还没有治疗半乳糖血症的方法。由于体内内源性半乳糖的产生，患有半乳糖血症的婴儿即使立即实施并严格遵守无乳制品饮食，也会出现严重的并发症。中枢神经系统并发症包括认知障碍、低智商、言语和运动障碍以及癫痫发作。此外，几乎所有女性都会患上卵巢功能不全。进一步的损害，发生在

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在儿童时期，许多成年人还发展为持续性白内障、癫痫发作，并且由于半乳糖醇的持续组织沉积而经历震颤、认知、行为和精神问题的进行性恶化。

AR活性导致半乳糖血症半乳糖醇的毒性蓄积

我们已经证明，抑制AR活性会将半乳糖的代谢转移到一种名为半乳糖脱氢酶的替代酶上，该酶允许半乳糖代谢成半乳糖，这是一种从尿液中清除的良性物质。

市场机遇

半乳糖血症的全球发病率估计为1/50，000至1/90，000，取决于种族。根据截至2014年识别出2500名婴儿的新生儿筛查数据，美国半乳糖血症人群约为3200名患者，估计每年出生率为80名患者。先前的研究估计，美国半乳糖血症人群基于发病率更高，因为他们没有考虑到，在新生儿筛查之前，大多数半乳糖血症婴儿在出生后几周内死亡。因此，该疾病的患病率明显较低，半乳糖血症的活人口大部分年龄在40岁及以下。欧盟人群（包括英国）略大于美国人群，估计约4，000例患者，导致美国+欧盟的市场机会约为7，000例患者。当考虑到日本和加拿大等其他市场时，我们认为半乳糖血症的总体市场机会约为全球7600名患者。

临床前研究

典型的半乳糖血症大鼠模型表现出与人类半乳糖血症相似的生化和功能异常。

AT—007治疗显著降低了靶组织（包括血液、脑和肝脏）中的半乳糖醇水平，而不增加半乳糖或Gal—1P水平，并预防了与半乳糖醇蓄积相关的并发症。

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目录表

包括白内障形成和CNS功能障碍。AT—007的作用呈剂量依赖性，并与半乳糖醇减少相对应。

临床发展

行动-半乳糖血症1/2期研究

我们已经在一项关键的1/2期临床试验中对AT-007进行了评估，该试验针对健康志愿者和患有半乳糖血症的成年人。在健康志愿者中进行的第一阶段研究评估了AT-007的安全性、耐受性、中枢神经系统通透性和PK，剂量为5 mg/kg至40 mg/kg，连续治疗长达7天。在成年半乳糖血症患者中进行的第二阶段评估了生物标记物半乳糖醇的安全性、耐受性、PK和药效学降低。患者接受AT-0075 mg/kg、20 mg/kg、40 mg/kg或安慰剂治疗，疗程28天。

与安慰剂相比，AT-007治疗导致成年半乳糖血症患者血浆半乳糖醇显著而强劲的下降。半乳糖醇的减少是剂量依赖性的，随着AT-007浓度的增加，半乳糖醇减少的幅度更大。在测试的较高剂量(20 mg/kg和40 mg/kg)下，AT-007显著降低了血浆半乳糖醇水平，较基线降低了约50%。与安慰剂相比，结果有统计学意义(p值小于0.01)。随着时间的推移，半乳糖醇的减少是迅速和持续的。在接受安慰剂治疗的患者中，没有观察到与基线相比的实质性变化。AT-007在半乳糖血症患者和健康志愿者中耐受性良好。

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行动-半乳糖血症儿童

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2020年6月，我们启动了ACTION—半乳糖血症儿童儿童研究。该研究于2020年8月被部分临床搁置，同时我们与FDA合作重新设计和操作修改研究，以确保持续治疗和获得临床获益的机会。该研究于2021年2月重新开始，并于2023年4月揭盲，随机接受活性治疗的患者过渡至扩大使用计划。 最初随机分配至安慰剂组的患者的开放标签扩展正在进行中。 该儿科临床试验是一项由两部分组成的研究，旨在评估安全性、药代动力学和毒性生物标志物半乳糖醇的减少（A部分），以及随着时间的推移对半乳糖血症儿童功能结局的影响（B部分）。对三个年龄队列进行了平行研究：2—6岁、7—12岁和13—17岁。研究的生物标志物部分显示血浆半乳糖醇降低40%（p

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我们于2023年第四季度向欧洲药品管理局（EMA）提交了上市许可申请（MAA），随后于2023年12月获得验证并接受审查。 一种新药

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申请（NDA）于2023年12月提交给美国FDA，FDA于2024年2月接受了govorestat（AT—007）治疗经典半乳糖血症的NDA申请。NDA获得了优先审查地位，FDA指定了2024年8月28日的《处方药用户自由法案》（PDUFA）目标行动日期。FDA还指出，它正计划召开一次咨询委员会会议，讨论该申请。

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SORD缺乏症

SORD缺乏症是夏科-玛丽-牙病(CMT2)和远端遗传性神经病的一种新的特征遗传原因，在这些疾病中，患者缺乏山梨醇脱氢酶(SORD)。SORD是一种在多元醇途径中跟随AR并将山梨醇转化为果糖的酶。SORD缺乏的患者不能正常代谢山梨醇，山梨醇水平会积累到不自然的高水平。山梨醇和半乳糖醇一样，已被证明对细胞，特别是神经元有毒性，导致进行性神经元退化。SORD缺乏症患者发生进行性神经病，极大地影响行动能力和运动能力，并显著影响生活质量。

诊断和护理标准

目前，SORD缺乏症患者的诊断是基于神经系统症状和验证性基因测试，这可以通过几个商业实验室和医院系统获得。目前还没有被批准用于治疗SORD缺乏症的药物。

市场机遇

遗传学研究表明，大约7-9%的CMT2病例是由SORD缺乏引起的，估计美国人口约为3300名患者。欧盟人口(包括英国)估计约有4400名患者。当考虑到其他市场，如日本和加拿大时，我们认为全球半乳糖症的总体市场机会约为8400名患者。

临床前研究

通过抑制AR在患者成纤维细胞中减少底物减少和果蝇疾病模型已经证明了SORD缺乏症的临床前概念，显著降低了山梨醇水平并使果蝇疾病表型正常化。对SORD缺乏症患者来源的成纤维细胞进行的临床前研究表明，AT-007治疗显著降低了山梨醇水平。对果蝇疾病模型的临床前研究表明，AT-007治疗对疾病表型有积极影响，包括活动(攀登)和防止神经元退化。

临床发展

2021年，我们在8名SORD缺乏症患者中进行了一项开放标签初步研究。 AT—007治疗使山梨醇水平较基线显著降低约66%，且安全且耐受性良好。2021年12月，我们在SORD缺陷患者中启动了一项II/III期注册研究。这项名为INSPIRE试验的注册研究旨在通过减少山梨醇来证明3个月的生物标志物疗效，以及2年治疗期间的长期临床疗效，并在12个月时进行中期临床结局评估。该研究是一项在美国和欧洲进行的多中心安慰剂对照试验，在大约50名16岁及以上的SORD患者中进行。 2023年2月，我们宣布，在对正在进行的III期INSPIRE试验进行的一项预先指定的中期分析中，AT—007在90天的治疗期间平均降低了约52%（或约16，000 ng/ml）的山梨醇水平（p

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证实山梨醇水平与预先规定的CMT—FOM复合临床终点（10米步行—跑步试验、4级爬楼梯、坐站试验、6分钟步行试验和背屈）之间具有统计学显著性相关性（p = 0.05）。AT—007治疗在12个月的治疗期间也使SORD缺乏症患者的山梨醇水平持续降低，与安慰剂相比，这具有统计学意义（p

PMM2-CDG

PMM2-CDG是一种糖基化障碍，患者仅具有部分磷酸甘露糖变构酶(PMM2)的功能。因此，患者不能正确地处理糖来支持蛋白质糖基化，这会导致全身问题和多器官衰竭。PMM2-CDG是一种严重的疾病，导致儿童和高死亡率，没有FDA批准的治疗方法。PMM2-CDG是一种极其罕见的疾病，全世界仅发现约1,000名患者。

最近，AR抑制被证明对PMM2-CDG患者成纤维细胞和线虫疾病模型的蛋白质糖基化有积极的影响。人们认为，AR抑制通过改变糖生产的平衡来支持PMM2的活性，从而导致蛋白质糖基化的增加。在PMM2-CDG患者成纤维细胞的临床前研究中，AT-007显著提高了PMM2的活性。基于这些数据，我们已经从FDA获得了孤儿指定和儿科罕见疾病指定。

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AT-001用于治疗糖尿病心肌病

概述

我们正在开发AT—001，一种新型ARI，具有广泛的全身暴露和周围神经渗透性，正在开发用于治疗dbCM，一种致命的心脏纤维化，目前尚无治疗方法可用。我们完成了一项I/II期临床试验，在大约120名2型糖尿病患者中评估AT—001，在该试验中没有观察到药物相关的不良反应或耐受性问题。该试验还证明了靶点参与和生物活性的证据，如通过山梨醇（AR活性的生物标志物和NTproBNP）的减少所测量的。最近完成了一项在具有进展为明显心力衰竭（ARISE—HF）高风险的DbCM患者中进行的注册II/III期研究。

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诊断和护理标准

HbCM是一种致命的心脏纤维化，发生在1型和2型糖尿病患者中，导致收缩力下降和心功能下降，最终导致暴发性心力衰竭。dbCM是由心肌细胞代谢紊乱引起的，导致细胞死亡和纤维化。AR活性已被证明是这些代谢紊乱的重要因素，AR激活的下游效应是导致心肌细胞死亡和纤维化的原因。通过心脏重量增加和收缩力降低来诊断dbCM，这可通过超声心动图筛查以及排除其他形式的心脏病来确定。流行病学研究表明，大约17%至24%的糖尿病患者在没有任何其他形式的心脏病的情况下表现出DbCM。这些患者没有高血压，动脉粥样硬化，心脏瓣膜病或缺血，心肌病的唯一原因是潜在的糖尿病。DBP的阶段范围从无症状或阶段1，到急性心力衰竭或阶段4。大多数患者直到第2阶段才被诊断出来，其中症状表现为运动期间的极度呼吸短促，称为运动耐量降低。这些患者的运动耐量（通过一个人在剧烈运动中可以利用的最大氧气量来测量，称为峰值VO2）比没有dbCM的糖尿病患者低约25%，并且随着患者在疾病后期进展为明显心力衰竭，该耐量降低了另外30%。患者在稳定的状态下迅速进展到第3阶段，其中包括明显的腔体扩张和日常活动严重受限。的最后阶段

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DbCM，第4期，表现为急性心力衰竭，导致死亡。目前的治疗标准是通过使用β受体阻滞剂和利尿剂来控制这些患者的血糖，以及血流动力学调节。这两种方法基本上无效，dbCM通常在诊断后5至10年内导致死亡。大约24%的DbCM患者在诊断后1.5年内进展为明显的心力衰竭或死亡，37%的患者在诊断后5年内进展为明显的心力衰竭或死亡。

市场机遇

根据一项回顾性流行病学研究，大约17%的糖尿病患者会发生DbCM。在法国完成的一项利用超声心动图筛查的研究估计，糖尿病患者患DbCM的比例约为24%。国际糖尿病基金会估计，2017年全球约有4.51亿糖尿病患者，预计到2045年这一数字将增加到6.93亿。这包括2017年欧洲的5800万糖尿病患者，预计2045年将增加到6700万人；北美的4600万人，预计2045年将增加到6200万人。基于17%的糖尿病患者发展为DbCM的估计患病率，我们估计目前全球约有7700万DbCM患者，其中北美约800万人，欧洲约1000万人。最初，我们的开发计划将针对进展为明显心力衰竭的高风险患者，我们估计这类患者约占所有DbCM患者的50%。我们认为，这些患者代表了对治疗更有可能反应的有症状人群。

以往基于AR的治疗DbCM的方法

AR活性被认为是DbCM发病的重要因素。辉瑞公司正在开发一种ARI，ALOND(Zopolrest At)，用于治疗DPN和DbCM，在第二阶段临床试验中显示出对DbCM患者心功能的良好结果，但由于不利的风险/益处情况，临床试验被终止，几名患者出现肝脏毒性，天冬氨酸转氨酶和丙氨酸氨基转移酶显著升高，这两种酶是确定肝脏毒性和损害的关键酶。在这项试验中，早期DbCM患者通过超声心动图筛查确定，并被随机分成三个治疗组，包括安慰剂、每天500毫克佐波利司他或每天1000毫克佐波利司他，为期一年。由于在另一项使用佐波利司他的试验中发现了肝脏毒性，1000毫克的治疗臂被减少到500毫克，两个剂量被合并为一个治疗臂。在试验的一年中，服用安慰剂的患者随着病情的发展表现出心功能的下降，而服用佐波利司他的患者表现出心功能的稳定，甚至根据血流动力学终点，一些患者的心功能有所改善。我们相信，这些数据验证了使用ARI来改善DbCM患者预后的方法，并使用我们的化合物，这些化合物显示出更好的效力和良好的耐受性，可能会带来更大的临床实用价值。

我们已经证明，与佐泊司他相比，AT—001具有显著更高的体外酶抑制活性和更高的AR特异性。与"老"ARI（如佐泊司他）相关的肝毒性已被证明是由于对正常肝功能所需的结构相关酶乙醛还原酶的脱靶抑制所致。AT—001表现出对AR的选择性增加，并且在任何测试浓度下均不抑制醛还原酶。这种增加的选择性导致培养的肝细胞或肝细胞中缺乏毒性，而佐泊司他在肝细胞中表现出显著的毒性。因此，我们认为AT—001不仅是一种更有效的AR，

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与先前的药物相比，我们已经克服了先前化合物的安全性和毒性限制，这是由于缺乏选择性和脱靶抑制醛还原酶。

临床前疗效研究

在DbCM的临床前模型中，AT-001防止了心脏损伤和功能障碍，并使心脏能量学正常化。在糖尿病大鼠模型中，AT-001可预防缺血/再灌流所致的心脏损伤。

临床发展

直到最近，心血管疾病适应症的开发通常需要大型基于结果的试验，这些试验将生存率和再次住院作为主要终点。这些试验非常庞大、昂贵且耗时，并且经常被患者人群中的合并症所混淆。因此，很少有心血管项目导致批准的药物。最近，FDA心血管和肾脏产品部门以及欧洲药品管理局（EMA）都在努力简化心血管疾病药物开发，以增加在患者中证明有意义的临床效果的可能性。具体而言，在心肌病中，血流动力学终点、心脏收缩力和生活质量之间存在直接的功能联系，有一个独特的机会证明治疗在较少患者数量和较短的治疗期中的获益。遗传性心肌病的最新临床开发项目已经开创了较小的试验，将运动耐量和/或心脏功能能力作为主要终点。

与这些发展相一致的是，在我们的IND前会议上，FDA表示我们将不需要检查生存和再住院终点，并确认运动耐量将有资格作为DbCM试验的适当主要终点。FDA最近在一份名为“行业指南草案：心力衰竭的治疗：药物开发的终点”的白皮书中也公开证实了这一点。因此，我们设计了我们的关键阶段2/3临床试验，目标是通过心肺运动试验(CPET)中的峰值VO2测量DbCM患者进展为明显心力衰竭的高风险患者的功能容量或运动耐量。

成人2型糖尿病患者的1/2期试验

我们已经在一项安慰剂对照的第二阶段临床试验中评估了AT-001，该试验在大约120名2型糖尿病患者中进行。这项试验的主要目的是探索AT-001的安全性、耐受性和PK曲线。由于AR将葡萄糖转化为山梨醇，糖尿病患者AR活性升高，山梨醇归一化也被检测为靶向结合的药效学或PD生物标志物，这为患者的生物活性提供了证据。

第一阶段1/2临床试验允许使用血糖控制的同期治疗，以及糖尿病的其他标准护理治疗，如他汀类药物和ACE抑制剂。FDA允许我们直接评估糖尿病患者，因为来自临床前研究的积极数据，以及由于高度未满足的需求而迅速开发药物的紧迫性。AT-001作为活性药物成分或API粉末剂在快速释放胶囊中服用，试验检查了每天一次和每天两次(BID)的给药方案。

AT-001在测试的所有剂量下都是安全和耐受性良好的。此外，在试验期间，没有观察到与患者使用的任何伴随的糖尿病药物的不良反应。由于AR将葡萄糖转化为山梨醇，糖尿病患者AR活性升高，山梨醇归一化至健康受试者水平可用作靶点结合的PD生物标志物和生物活性的证明。AT-001治疗使糖尿病患者的山梨醇水平恢复到健康志愿者水平，并防止餐后山梨醇水平升高。山梨醇水平的下降是剂量依赖性的，更高剂量的AT-001导致山梨醇水平更大的下降。山梨醇水平的降低持续了大约10-12小时，这表明每天两次口服剂量产生了最佳的药效学效果。接受安慰剂治疗的患者没有表现出山梨醇水平的任何下降，相反地，患者在餐后山梨醇水平上升。

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在1/2期研究中，大约30名早期DbCM患者接受了AT-001或安慰剂治疗28天，这些患者通过心脏应激生物标志物NTproBNP的超声心动图异常和升高进行评估。AT-001(每天两次或三次)治疗后，山梨醇持续减少，NTproBNP显著减少，表明抑制AR可减轻心脏应激。这些数据支持DbCM的剂量选择和进入2/3期注册试验。

2019年9月，我们启动了AT-001在DbCM中的第三阶段注册试验，称为Rise-HF。RISE-HF是一项全球注册研究，对大约675名有高风险进展为明显心力衰竭的DbCM患者进行了研究。这项研究评估了大剂量(每天两次1500毫克)和低剂量(每天两次1000毫克)AT-001与安慰剂相比在治疗15个月中对心脏功能容量的治疗效果。2024年1月4日，我们宣布了ARISE-HF研究的TOPLINE结果。AT-001(CAFICREST)显示出稳定心功能容量的强烈趋势，而安慰剂组在15个月内下降。安慰剂治疗组在15个月的治疗中平均下降了-0.31ml/kg/min，而每天两次的AT-001 1500 mg治疗组保持基本稳定，15个月的平均变化为-0.01ml/kg/min。虽然有倾向于积极治疗的趋势，但积极治疗组和安慰剂治疗组之间的差异(0.30ml/kg/分钟)在统计学上并不显著(p=0.210)。大约38%的研究对象正在接受SGLT2或GLP-1治疗糖尿病，而62%的人没有。在对没有同时接受SGLT2或GLP-1治疗的患者的主要终点进行的预先指定的亚组分析中，安慰剂组的降幅平均为-0.54ml/kg/分钟，而1500 mg Bid AT-001治疗组在15个月的治疗中平均改善了0.08ml/kg/分钟，两组之间的差异为0.62ml/kg/分钟(p=0.040)。此外，在这一分组分析中，心脏功能容量临床显著恶化6%或更多的患者在安慰剂组(46%)显著高于1500毫克BID AT-001治疗组(32.7%)，优势比为0.56%(p=0.035)。心功能容量变化6%可预测心力衰竭患者的长期存活率和住院时间。AT-001的作用呈剂量依赖关系，低剂量(1000 mg，2次/d)显示出介于高剂量和安慰剂之间的中间作用。AT-001总体上是安全的，耐受性良好，与安慰剂相比，AT-001治疗组之间的严重不良事件没有实质性差异。

AT-001治疗糖尿病周围神经病变

概述

我们还打算为DPN开发AT-001，这是一种极大地降低患者生活质量的衰弱神经退行性疾病，目前还没有FDA批准的治疗方法。我们预计这一适应症将需要一条标准的临床发展道路，因此我们计划寻求战略合作伙伴关系，以扩大到这一适应症。由于许多DbCM患者也有DPN，我们正在通过我们的DbCM计划收集概念验证数据，以支持我们在DPN计划中的努力。我们在关键的DbCM研究中包括了DPN的一个子研究。

诊断和当前的护理标准

DPN是通过简单的神经学评估来诊断的，通常是多伦多神经病变评分系统，该系统在医生的办公室进行管理，检查患者感觉手脚上各种神经刺激的能力。AR活性已被证明是引起DPN的原因。依帕瑞司他是一种急性呼吸抑制药，在日本、中国和印度获得批准，用于预防糖尿病周围神经病变患者的进一步神经元变性。然而，美国和欧洲还没有批准疾病修改疗法，只有对症药物，如Lyrica，才被批准用于治疗与DPN相关的疼痛。尽管依帕瑞司他于1992年在日本获得批准，其临床数据非常有限，在其他市场上是不够的，但最近的学术研究表明，它对大范围糖尿病患者的MNCV和症状性疼痛终点有影响。例如，在日本进行的一项多中心、为期三年的第三阶段临床试验表明，与安慰剂相比，依帕司他150毫克可以预防糖尿病患者DPN的进展。依帕司他可防止MNCV测量的神经功能退化，并防止症状性疼痛的恶化。通过血红蛋白A1C(HbA1C)测试，无论他们的血红蛋白上附着的葡萄糖水平是高还是低，在所有患者中都表现出了统计学上的显著效果。

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Epalrest现在日本是仿制药，2001年达到了约2.26亿美元的峰值销售额。这表明它在日本糖尿病人群中的广泛使用，在推出时大约有500万患者，尽管与使用相关的耐受性问题很严重，由于半衰期很短，每天服用5次。然而，我们不认为它可能成为进一步商业化的候选者。然而，先前关于依帕司他的研究表明AR在DPN中的作用，并提供了一项临床试验设计来证明在这一适应症中的有效性。

市场机遇

全球约50%的糖尿病人口，即2.26亿糖尿病患者患有DPN，北美有2300万患者，欧洲有2900万患者。由于仿制药依帕瑞司他在中国和印度的供应，我们认为由于价格压力和依帕瑞司他的差异化要求，这两个市场的机会将是有限的。然而，我们认为，在日本仍然存在一个重要的市场机会，可以通过有利的剂量方案获得更有效的ARI，因为日本市场对价格不那么敏感，人们对这种疾病的作用机制很熟悉，而且依帕司他的使用率很高。因此，尽管我们目前专注于美国市场，但我们可能会机会主义地将我们的努力扩展到日本。

临床前研究

在临床前研究中，根据糖尿病大鼠坐骨神经和尾神经MNCV的测量，AT-001防止了DPN动物模型的神经元变性。治疗6周后，AT-001治疗可防止MNCV测定的外周神经元损伤。AT-001治疗组大鼠神经元功能障碍呈剂量依赖性减少，30 mg/kg的AT-001治疗完全阻止了神经元变性，与非糖尿病WT大鼠无统计学差异。

临床发展

由于许多DbCM患者也经常患有DPN，我们将DPN终点，如MNCV，作为DbCM Rise-HF关键研究的一个子研究，为DPN中的AT-001提供额外的概念验证。RISE-HF的DPN分研究的结果正在评估中。

AT-003治疗糖尿病视网膜病变

概述

我们正在开发AT-003，一种口服时穿过眼后部的ARI，已显示出强大的视网膜穿透性，用于治疗DR是一种发生在糖尿病患者中的眼科疾病，目前其治疗仅限于玻璃体内给药。DR与AR活动有关，包括山梨醇升高和随后视网膜血管的变化，这会扭曲视力并导致永久性失明。我们目前处于临床前开发的后期阶段，并打算将AT-003推进到治疗DR的第一阶段临床试验。

诊断和当前的护理标准

糖尿病视网膜病变是由眼科医生通过常规的扩眼检查确诊的。根据目前的治疗指南，每年或两年一次的眼科检查以筛查DR是糖尿病患者的推荐护理标准。血管内皮生长因子或血管内皮生长因子抑制剂Lucentis(Ranibizumab)和Eylea(AfLibercept)被批准用于治疗重症或晚期糖尿病视网膜病变，但受限于高昂的成本、需要玻璃体内注射以及许多患者缺乏治疗效益。需要在疾病过程的早期对DR进行安全、有效和可耐受的治疗，使广泛的患者受益。AR是DR药物开发的一个有吸引力的靶点，因为在DR的发病机制中，AR活性是血管内皮生长因子活性的上游。AR通过山梨醇升高引起视网膜细胞高渗透压，以及果糖介导的有害下游效应，如AGE生成和PKC激活，导致DR。AR基因敲除的大鼠不受DR发展的影响，之前的几种ARIs在临床试验中证明了对DR终点的有效性，但由于剂量限制安全问题而未获批准。

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市场机遇

最近对全球糖尿病患者进行的一项回顾性流行病学分析证实，糖尿病视网膜病变影响了大约35%的糖尿病患者，是全球致盲的主要原因。根据2017年的糖尿病数字，全球DR市场约为1.58亿患者，预计到2045年将增加到2.43亿。目前北美市场约为1,600万辆，欧洲约为2,000万辆。

临床前研究

AT-003口服给药对糖尿病大鼠有明显的视网膜穿透作用。AT-003被观察到在七天的剂量期间内耐受性良好，每天最高可达1000毫克/公斤，没有观察到不良反应。AT-003目前正在糖尿病视网膜病变的两种动物模型--缺血损伤模型(急性损伤)和慢性糖尿病治疗模型中进行疗效探索。

临床发展计划

与AT-001类似，我们计划在糖尿病患者的1a/1b期临床试验中探索AT-003的安全性、耐受性、PK谱和生物标志物效应。假设这项试验中的数据是积极的，我们计划在DR患者中启动AT-003的关键2/3期临床试验，以防止疾病进展而不是安慰剂，这是通过主观指标衡量的，包括用于检查和管理视网膜疾病的荧光素血管成像和光学相干断层扫描。

与哥伦比亚大学签订独家许可协议

2016年10月26日，我们与哥伦比亚大学签订了许可协议(《2016哥伦比亚协议》)。根据2016年的《哥伦比亚协议》，哥伦比亚大学向我们授予了可再许可的版税许可，该许可对于某些专利是独家的，对于某些专有技术是非独家的，在每种情况下都可以开发、制造ARI产品并将其商业化，包括AT-001、AT-003和AT-007。这项授权是在全球范围内进行的，但AT-001和AT-003的单一专利系列除外，该系列专利的授权不包括中国、台湾、香港和澳门。根据2016年《哥伦比亚协议》，我们有义务使用商业上合理的努力来研究、发现、开发和营销在许可地区用于商业销售的许可产品，并遵守某些义务，以在规定的时间段内实现指定的开发和资金里程碑。哥伦比亚大学保留使用许可技术进行非临床学术研究的权利，并授予第三方进行非临床学术研究的权利；提供这种研究不是由商业实体或营利性实体资助的，也不是由商业或营利性实体获得权利的。由于根据2016年《哥伦比亚协议》向我们授权的技术是由美国政府授予的，因此根据该协议向我们授予的许可受此类授予的条款以及美国政府根据《贝赫-多尔法案》享有的标准权利的约束，包括授予政府在任何专利下的非排他性、全球范围内的自由运营许可，以及要求在没有豁免的情况下在美国制造产品。

作为签订2016年哥伦比亚协议的对价，我们向哥伦比亚大学支付了象征性预付款，并在发生某些触发事件后，按发行时完全稀释的基础向哥伦比亚大学发行了相当于我们已发行普通股5%的股票。我们将被要求向哥伦比亚大学进一步支付总计130万美元，用于实现指定的开发和监管里程碑，以及总计100万美元，用于实现指定水平的总年净销售额，每种情况下都与2016年哥伦比亚协议涵盖的产品相关。我们还将被要求向哥伦比亚大学支付按我们、我们的附属公司和我们的分被许可人的许可产品净销售额的低到中到个位数百分比的分级版税，受特定补偿和减少的限制。此外，我们被要求从协议生效10周年开始，向哥伦比亚大学支付规定的每年最低六位数的特许权使用费。当我们根据2016年《哥伦比亚协议》授予再许可时，我们被要求向哥伦比亚大学支付从此类第三方收到的再许可净收入的一部分，按10%至20%的百分比计算，具体取决于

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从这种第三方收到这种收入的时间。Advanz协议包括2016年哥伦比亚协议下的从属许可。

哥伦比亚大学负责起诉和维护许可专利，并与我们协商，并要求适当考虑我们的意见，费用由我们承担。我们有第一权利，但没有义务，控制向我们独家授权的许可专利针对第三方的强制执行。我们被要求赔偿哥伦比亚大学因2016年《哥伦比亚协议》而产生或与之相关的任何第三方索赔。

2016年《哥伦比亚协议》将在我们在所有国家/地区的所有版税支付义务到期时终止。为了方便起见，我们可以在向哥伦比亚大学发出90天的书面通知后终止2016年的哥伦比亚协议。哥伦比亚大学在其选举中可以终止2016年哥伦比亚协议，或将授予我们的许可转换为非独家、不可再许可的许可，在以下情况下：(A)在30天内书面通知我们未治愈的重大违约(如果我们努力尝试纠正此类重大违约，则应延长至90天)，(B)我们未能实现指定的开发和资金里程碑事件，或(C)我们的破产。未经哥伦比亚大学同意，我们不得将2016年哥伦比亚协议转让给我们所有或几乎所有与2016年哥伦比亚协议有关的业务的任何继承人，并通知哥伦比亚大学。

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2019年1月，我们与哥伦比亚大学签订了第二份许可协议(《2019年哥伦比亚协议》)。根据2019年哥伦比亚协议，哥伦比亚大学向我们授予了可再许可的版税许可，该许可对某些专利是独家的，对于某些专有技术是非独家的，在每种情况下都可以开发、制造和商业化PI3K抑制剂产品。许可证授予是在全球范围内进行的。根据2019年哥伦比亚协议，我们有义务使用商业上合理的努力来研究、发现、开发和营销在许可地区用于商业销售的许可产品，并遵守某些义务，以在规定的时间段内实现指定的开发和资金里程碑。哥伦比亚大学保留使用许可技术进行非临床学术研究的权利，并授予第三方使用许可技术进行非临床学术研究的权利；前提是此类研究不是由商业实体或营利性实体提供资金，也不会导致权利授予商业或营利性实体。作为签订2019年哥伦比亚协议的对价，我们象征性地向哥伦比亚大学支付了预付款。我们将被要求进一步向哥伦比亚大学支付总计130万美元，用于实现特定的开发和监管里程碑，以及总计100万美元，用于实现指定水平的总年净销售额，每种情况下都与2019年哥伦比亚协议涵盖的产品相关。我们还将被要求向哥伦比亚大学支付按我们、我们的附属公司和我们的分被许可人的许可产品净销售额的低到中到个位数百分比的分级版税，受特定补偿和减少的限制。此外，我们被要求从2019年《哥伦比亚协议》生效十周年开始，以六位数的中位数向哥伦比亚大学支付具体的年度最低版税，这取决于许可产品的批准。

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2022年7月，在法规变化影响了PI3K类抑制剂的开发，以及公司决定停止其早期临床前PI3K计划后，公司与哥伦比亚签订了一项协议，自2022年7月25日起终止2019年哥伦比亚协议(“2022年哥伦比亚终止协议”)。根据2022年哥伦比亚终止协议的条款，公司向哥伦比亚转让了有关临床前PI3K抑制剂AT-104的某些监管文件，并根据公司在2019年哥伦比亚协议期限内开发的与AT-104相关的某些专有技术、技术信息和数据授予哥伦比亚非独家免版税许可(有权再许可任何未来的哥伦比亚被许可人)。

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于2019年3月，就2016年哥伦比亚协议，本公司与哥伦比亚大学订立研究服务协议(“2019年哥伦比亚研究协议”)，目的是分析半乳糖症动物模型的脑组织结构和功能变化，以及作为2016年哥伦比亚协议的一部分，其知识产权被授权给本公司的某些化合物对任何该等结构和功能变化的影响。2019年哥伦比亚研究协议的有效期为自生效之日起12个月，并根据其条款到期。

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2019年10月3日，关于2019年哥伦比亚协议，公司与哥伦比亚大学签订了研究服务协议(PI3K哥伦比亚研究协议)，并与2016年哥伦比亚协议、2019年哥伦比亚协议和2019年哥伦比亚研究协议共同签订了研究服务协议，目的是分析用于治疗淋巴系统恶性肿瘤的PI3K抑制剂。PI3K哥伦比亚研究协议的有效期为自生效之日起约18个月，并根据其条款到期。

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与迈阿密大学达成许可协议

2020年10月28日，我们与迈阿密大学就迈阿密大学(UM)、罗切斯特大学(UR)和伦敦大学学院(UCL)共同拥有的某些技术签订了许可协议(“2020迈阿密许可协议”)。UM获得了UR和UCL的独家代理，授权他们各自拥有这项技术的权利。根据2020年迈阿密许可协议，UM代表自身以及UR和UCL向我们授予了可再许可的版税许可，该许可对于某些专利申请和可能授予的专利是独家的，对于某些专有技术是非独家的，在每种情况下，研究、开发、制造、制造、使用、销售和进口用于治疗和/或检测某些遗传性神经病的产品，特别是由山梨醇脱氢酶(SORD)基因突变引起的产品。许可证授予是在全球范围内进行的。根据2020年迈阿密许可协议，我们有义务在许可地区使用商业上合理的努力开发、制造、营销和销售许可产品，并遵守某些义务，以在规定的时间段内达到指定的开发里程碑。UM保留UR和UCL将许可专利权和许可技术用于其内部非商业性教育、研究和临床患者护理目的的权利，包括用于赞助研究和与商业实体合作。由于根据2020迈阿密许可协议向我们授权的技术是由美国政府授予的，根据该协议向我们授予的许可受此类授予的条款以及美国政府根据《贝赫-多尔法案》享有的标准权利的约束，包括授予政府在任何专利下的非排他性、全球范围内的自由运营许可，以及在没有豁免的情况下要求基本上在美国制造产品。

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根据2020迈阿密许可协议的条款，我们有义务向大学支付110万美元的预付不可退还的许可费，以及在许可日期一周年时到期的第二笔不可退还的50万美元的许可费。我们将被要求进一步向UM支付总计220万美元，用于实现特定的专利和开发里程碑，以及总计410万美元，用于实现后期监管里程碑。我们还将被要求支付0.88%-5%的版税，用于我们、我们的附属公司和我们的分被许可人的许可产品的净销售额。当我们将根据2020迈阿密许可协议授予的权利再许可给一个或多个第三方时，我们需要向UM支付从此类第三方收到的非特许权使用费再许可收入的15%-25%不等的一部分。Advanz协议包括2020年迈阿密许可协议下的从属许可。

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2020迈阿密许可协议在所有已颁发的专利和提交的专利申请到期时终止，或在最后一个产品或方法的首次商业销售后10年终止，除非提前终止。此外，我们可在向UM发出书面通知的60天前随时终止2020迈阿密许可协议，如果在收到书面通知后60天内未采取补救行动，则可由我们或UM在实质性违反义务时终止该协议。

2020年10月28日，我们与迈阿密大学达成了一项期权协议(“2020迈阿密期权协议”)，涉及UM可能追求和开发的与SORD神经病相关的某些研究活动和技术。根据2020迈阿密期权协议，如果UM进行此类研究活动，则UM有义务授予我们访问和使用研究成果的某些选择权，并在我们在指定的时间期限内向UM支付特定款项时获得任何相关专利权的许可。如果我们选择获得期权权利，我们将被要求向UM支付低六位数到低七位数的款项，这取决于我们选择获得的权利，如果UM在指定的时间段内进行并完成某些研究活动，并且我们选择接收该研究结果的使用权，我们将有义务以高六位数到中七位数支付某些里程碑式的付款。

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2020年12月14日，我们与迈阿密大学签订了一项研究协议(“2020迈阿密研究协议”)，根据协议，迈阿密大学同意进行一项关于SORD神经病的研究，并向我们提交研究的最终报告。研究协议的期限为2020年12月14日至2021年12月30日。2020年迈阿密研究协议的对价为30万美元。由于新冠肺炎大流行中断，2020年迈阿密研究协议下的某些研究尚未完成。2022年1月，我们修订了2020年迈阿密研究协议，将协议期限延长至2022年8月31日，研究研究由此完成。

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与Advanz Pharma达成许可协议

2023年1月3日，我们与水星医药集团有限公司(以Advanz Pharma Holdings的名义交易)签订了独家许可和供应协议(“Advanz协议”)。根据协议，我们授予Advanz Pharma独家权利和许可，将含有AT-007(也称为govorest at)的药物产品商业化，AT-007是我们的专有醛糖还原酶抑制剂(ARI)(“许可产品”)，用于治疗山梨醇脱氢酶缺乏症(SORD)和半乳糖血症(每个都是“许可适应症”)，在欧洲经济区、瑞士和英国(“领地”)。我们还授予Advanz Pharma在获得未来可能开发许可产品的任何额外适应症(或我们仅开发用于许可适应症的任何其他产品)的欧洲商业化权利方面的谈判权和“最惠国”权利。

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Advanz Pharma必须在获得营销授权后，以商业上合理的努力，在领土内的主要市场以每一种许可的适应症推出许可的产品并将其商业化。根据Advanz协议，Advanz Pharma同意向我们支付(I)预付款1000万欧元(约1,070万美元)，在该地区完成临床试验和收到上市授权后的某些开发里程碑付款，以及某些商业里程碑付款，总计1.34亿欧元(约合合计1.422亿美元)和(Ii)许可产品净销售额的20%的版税。此类特许权使用费将按国家/地区支付，直至(I)涵盖AT-007成分的许可专利到期，或(Ii)欧洲药品管理局授予许可产品的营销授权10年后(以较晚者为准)。特许权使用费将受到一定的扣除，包括某些二次修整成本、某些逐步建立成本以及任何潜在的第三方专利许可费用的一部分(如果未来适用)。在许可证的初始期限之后，如上所述，特许权使用费费率应降至10%，并将永久继续，除非根据其条款在各种情况下终止本协议。

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根据Advanz协议向Advanz Pharma授予的某些专利是从迈阿密大学和哥伦比亚大学分许可的，因此公司仍对这些机构负有某些义务(包括特许权使用费义务)。有关这些安排的更多信息，请参阅“-与哥伦比亚大学的独家许可协议”和“-与迈阿密大学的许可协议”。

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销售和市场营销

由于预期的半乳糖血症商业推出的延迟，外部非必要商业支出已经暂停，包括销售和营销，我们已经认识到在截至2023年12月31日的一年中我们的商业支出大幅减少。

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制造业

我们不拥有或经营，目前也没有建立任何制造设施的计划。我们的临床前研究以及AT-007、AT-001和AT-003的临床试验所需的所有原材料、药物物质和药物产品都依赖于第三方合同生产组织或CMO。我们还没有与我们目前的CMO达成长期协议。我们打算继续依靠CMO对我们目前的产品进行后期开发和商业化，以及任何

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我们可能确定的其他候选产品。虽然我们依赖CMO，但我们有具有丰富制造经验的人员和第三方顾问来监督与我们的合同制造商的关系。

我们相信，合成AT-007和AT-001的药物物质是可靠的，可以用现成的原料进行重复性，合成路线适合大规模生产，在制造过程中不需要特殊的设备或处理。我们已经获得了足够的AT-007和AT-001的药物供应，以满足我们当前的临床和临床前需求。

AT-007和AT-001的药物产品配方开发正在进行中。我们已经通过商业化与一家能够同时进行配方开发和药品生产的第三方制造商签订了合同。我们可能会在未来找到第二家药品制造商，为我们的供应链增加额外的产能和冗余。

竞争

制药业的特点是技术进步迅速，竞争激烈，并高度重视专利产品。虽然我们相信我们的技术、我们的高管和科学团队的专业知识、研究、临床能力、开发经验和科学知识为我们提供了竞争优势，但我们面临着来自许多不同来源的潜在竞争，包括制药和生物技术公司、学术机构和政府机构以及公共和私人研究机构。我们成功开发和商业化的候选产品可能会与现有疗法和未来可能出现的新疗法展开竞争。

我们的竞争对手可能比我们拥有更多的财务资源、成熟的市场地位、研发、制造、临床前和临床测试方面的专业知识，以及获得监管批准、报销和营销批准的产品。这些竞争对手还在招聘和留住合格的科学、销售、营销和管理人员、建立临床试验场地和临床试验的患者登记，以及在获取与我们的计划互补或必要的技术方面与我们竞争。规模较小或处于初创阶段的公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。

目前还没有被批准的治疗半乳糖症的方法。两家公司已经宣布了临床前或概念性计划，以开发半乳糖症的基因疗法。我们认为，这些潜在的AAV基因疗法距离进入临床还有几年的时间，到目前为止，还没有临床前或临床研究显示有效性或安全性的数据。此外，由于与AAV基因治疗相关的一般安全问题，以及半乳糖血症是一种虚弱但不会危及生命的疾病，我们不相信父母或医生的风险偏好将支持来自基因治疗的实质性竞争。

目前还没有被批准的SORD缺乏症的治疗方法。据我们所知，除了AT-007之外，还没有药物在开发中，我们相信迈阿密大学授权的IP足够广泛，可以涵盖治疗SORD缺乏症的整个类别的醛糖还原酶抑制剂。

目前还没有被批准的治疗DbCM的方法。钠-葡萄糖共转运体-2或SGLT2抑制剂的赞助商正在2型糖尿病患者中寻求广泛的心血管标签，其中可能包括DbCM患者的子集，作为面临心力衰竭风险的更大糖尿病人群的一部分。其中许多项目是由在心脏病学和代谢性疾病领域拥有强大影响力的大型制药公司赞助的。先前的研究已经证明了在DbCM中非标签使用西地那非的有效性，尽管我们不认为这代表着商业上可行的竞争威胁。

在日本、印度和中国之外，还没有疾病修饰疗法被批准用于治疗糖尿病周围神经病变。在这些有限的市场上，另一种ARI药物epalrest被批准用于防止DPN的恶化，尽管由于每天频繁给药三到五次而在合规性方面存在挑战，但这些药物是仿制药，提供了一种低成本的替代药物。一种更有效的治疗方法，具有更好的耐受性和剂量，可能会提供优势。对专有权的重新表述

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晶状依帕司他，BNV-222，正在为俄罗斯的DPN开发，为期12个月²/₃临床试验，已于2016年完成登记，但尚未报告任何结果。

有几种疗法被批准用于治疗严重或晚期的DR或增殖性DR，如糖尿病黄斑水肿和增殖性DR，包括抗血管内皮生长因子疗法、Lucentis和Eylea，这些疗法约占较大的DR人群的20%。目前还没有批准的治疗方法来治疗非增殖性糖尿病视网膜病变，这是疾病上游血管或毛细血管增殖的早期阶段。然而，对于早期或非增殖性DR的其他机械性干预措施，还有显著的额外临床开发努力。

知识产权

我们的知识产权对我们的业务至关重要，我们努力保护它，包括通过在美国和国际上为我们的候选产品、新的治疗方法和潜在的适应症以及其他对我们的业务重要的发明获得和维护专利保护。我们的政策是寻求通过提交与我们的专有技术、发明和改进有关的美国和外国专利申请来保护我们的专有和知识产权地位，这些专利申请对我们的业务发展和实施非常重要。我们还依赖我们的科学和技术人员以及我们的顾问、顾问和其他承包商的技能、知识和经验。为了帮助保护我们不可申请专利的专有技术，我们依靠保密协议来保护我们的利益。我们要求我们的员工、顾问和顾问签订保密协议，禁止披露机密信息，并要求向我们披露和分配对我们业务重要的想法、发展、发现和发明。

我们的专利组合包括哥伦比亚大学独家许可的专利和专利申请，迈阿密大学独家许可的专利申请，以及我们拥有的专利申请。我们的专利组合包括专利和专利申请，涵盖我们的候选产品AT-007、AT-001和AT-003，以及在某些地区将这些候选产品用于治疗目的。我们的专有技术主要是通过与学术研究中心和合同研究机构的关系来开发的。

对于我们的候选产品，一般而言，我们将首先寻求涵盖物质组成和使用方法的专利保护。在我们候选产品的整个开发过程中，我们寻求确定获得专利保护的其他方法，这些方法可能会增强商业成功，包括通过其他使用方法、制造过程、配方和剂量方案相关索赔。

总体而言，我们的专利组合，包括哥伦比亚大学授权的专利和我们拥有的专利，包括在全球不同司法管辖区提交的九个不同的专利家族，包括针对AR抑制剂物质组成的家族，以及针对使用AR抑制剂治疗半乳糖症和与半乳糖症、SORD缺乏症和PMM2-CDG相关的并发症的方法的家族。我们的专利组合包括在美国、欧洲、日本、澳大利亚、加拿大和其他司法管辖区颁发的专利。我们的专利组合概述如下：

物质专利的构成

AT—007.我们独家授权了哥伦比亚大学的一个专利系列，其中包括在美国发布的两项物质组成专利和两项使用方法专利，以及在欧洲、日本、澳大利亚、印度、以色列、中国、墨西哥和南非发布的78项专利，这些专利声称AT 007的物质组成和某些使用方法。 此外，我们在美国、欧洲、日本、中国、加拿大、澳大利亚、俄罗斯、巴西、以色列、墨西哥、新西兰、新加坡、南非和香港也有待审专利申请。该系列的20年专利期限将持续到2037年6月，没有任何可用的专利期限调整或延长。

AT-001和AT-003。我们已经从哥伦比亚大学独家授权了一个专利系列，其中包括美国的6个已发布专利，欧洲、日本、加拿大和澳大利亚的82个已发布专利，美国的一个待审申请和欧洲的一个待审申请，这些申请要求物质的组成和某些使用方法。

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关于AT—001和AT—003。该系列专利的20年有效期至2031年7月，没有任何可用的专利有效期调整或延长。

半乳糖血症的治疗方法

我们拥有一系列专利申请，要求使用AT—007和其他AR抑制剂治疗半乳糖血症和预防与半乳糖血症相关的并发症的方法。该系列目前包括美国、墨西哥、日本的授权专利以及美国、欧洲、日本、澳大利亚、巴西、加拿大、中国、以色列、墨西哥、新西兰、俄罗斯、新加坡、南非和香港的待审专利申请。该家族的20年专利期限将持续到2038年7月，没有任何可用的专利期限调整或延长。

治疗SORD缺乏症的方法

我们拥有一系列专利申请，要求使用AT-007和其他AR抑制剂治疗SORD缺乏症的方法。这一系列目前包括美国、欧洲、日本、澳大利亚、巴西、加拿大、中国、以色列、墨西哥、新西兰、俄罗斯、新加坡、南非和韩国的待决专利申请。到目前为止，还没有颁发任何专利，但我们预计，在没有任何可用的专利期限调整或延长的情况下，这一系列中确实颁发的任何专利的20年期限将持续到2041年。

我们已经独家授权了迈阿密大学的专利系列，其中包括在美国、欧洲、日本、澳大利亚、巴西、加拿大、中国、以色列、墨西哥、新西兰、印度、俄罗斯、新加坡、南非、韩国和香港的未决申请，该系列专利声称可以使用包括AR抑制剂在内的各种治疗方式来治疗遗传性神经病。该专利系列由迈阿密大学、罗切斯特大学和UCL商业有限公司拥有，迈阿密大学根据授予迈阿密大学、罗切斯特大学和UCL商业有限公司的独家代理授权给我们。到目前为止还没有颁发任何专利，但我们预计该系列中授予的任何专利的20年期限将持续到2040年，没有任何可用的专利期限调整或延长。

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PMM2-CDG的治疗方法

我们拥有一系列专利申请，要求使用AT-007和其他AR抑制剂治疗PMM2-CDG的方法。这一系列目前包括在美国、欧洲、日本、澳大利亚、巴西、加拿大、中国、以色列、墨西哥、新西兰、新加坡、南非和香港正在申请的专利。到目前为止，还没有颁发任何专利，但我们预计，在没有任何可用的专利期限调整或延长的情况下，这一系列中确实授予的任何专利的20年期限将持续到2040年。

我们预计未来将提交有关创新的专利申请，这些创新是在推进我们的管道通过临床前和临床开发过程中开发的。

专利期限和期限延长

专利权的期限根据专利申请的提交日期或专利发布日期以及获得专利权的国家的法律期限而不同。一般而言，为在美国提交的申请而颁发的实用专利，自非临时专利申请的最早有效提交日起授予20年的有效期。此外，在某些情况下，美国专利的期限可以延长，以收回美国专利商标局（USPTO）的一部分，延迟发布专利，以及由于FDA监管审查期而实际损失的一部分有效期限。然而，关于FDA的部分，恢复期不能超过5年，恢复期不能延长专利期超过FDA批准后的14年。此外，只有一项专利适用于已批准的药物有资格获得延期，并且只有那些涵盖已批准药物、其使用方法或生产方法的权利要求才可以延期。外国专利的有效期根据适用的当地法律的规定而有所不同，但通常也是自最早的有效申请日起20年。专利的所有税款、年金或维护费，

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美国专利商标局和各种外国司法管辖区的专利，必须及时支付，以便专利在此期间保持有效。

一项专利所提供的实际保护可能因产品而异，因国家而异，并可能取决于许多因素，包括专利的类型、其覆盖范围、在特定国家是否可获得与管制有关的延展和法律补救办法以及专利的有效性和可执行性。

我们的专利和专利申请可能会受到其他人的程序或法律挑战。我们可能无法获得、维护和保护开展业务所需的知识产权，我们可能会受到侵犯或以其他方式侵犯他人知识产权的指控，这可能会对我们的业务造成实质性损害。有关更多信息，请参阅标题为“风险因素--与我们的知识产权相关的风险”一节。

商标和专有技术

随着我们在美国和多个国际司法管辖区的产品和服务的持续发展和进步，我们寻求为我们的商标创造保护，并通过在可用和适当的情况下追求商标和服务商标来提高其价值。除专利和商标保护外，我们依靠专业知识和持续的技术创新来发展和维持我们的竞争地位。我们寻求保护我们的专有信息，部分方式是与我们的商业合作伙伴、合作者、员工和顾问签订保密协议，以及与员工和顾问签订发明转让协议。这些协议旨在保护我们的专有信息，并且在发明转让协议的情况下，授予我们员工开发的技术的所有权，并通过与第三方的关系。这些协议可能会被违反，我们可能没有足够的补救措施来应对任何违反。此外，我们的商业秘密可能会被竞争对手所知或独立发现。如果我们的承包商、商业合作伙伴、合作者、员工和顾问在为我们工作时使用他人拥有的知识产权，则可能会就相关或由此产生的专有技术和发明的权利产生争议。有关更多信息，请参阅标题为“风险因素—与我们知识产权相关的风险”的章节。

政府管制与产品审批

美国联邦、州和地方各级以及其他国家的政府当局，除其他外，对我们正在开发的药品的研究、开发、测试、制造、定价、质量控制、包装、储存、记录、标签、广告、宣传、分销、营销、进出口等方面进行广泛的监管。在美国和外国获得监管批准的程序，以及随后对适用的法规和条例的遵守，都需要花费大量的时间和财力。

美国政府监管

在美国，FDA根据联邦食品、药物和化妆品法案(FDCA)及其实施条例对药品进行监管。获得监管批准和随后遵守适当的联邦、州、地方和外国法规和条例的过程需要花费大量的时间和财政资源。在药物开发过程、批准过程或批准之后的任何时间，如果申请人未能遵守适用的美国要求，可能会受到延误和各种行政或司法制裁，例如FDA拒绝批准待定的新药申请或NDA、撤回批准、实施临床暂停、发布警告或无标题信件、产品召回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、拒绝政府合同、恢复原状、退货或民事或刑事处罚。

FDA在一种药物可以在美国上市之前所要求的程序通常包括：

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临床前研究

临床前研究包括对产品化学、毒性和配方的实验室评估，以及评估潜在安全性和有效性的动物研究。IND赞助商必须将临床前试验的结果与制造信息、分析数据和任何可用的临床数据或文献等一起提交给FDA作为IND的一部分。即使在IND提交之后，一些临床前试验也可能继续进行。IND在FDA收到后30天自动生效，除非在此之前FDA对一项或多项拟议的临床试验提出担忧或问题，并将临床试验置于临床搁置或部分临床搁置。

在这种情况下，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题。因此，提交IND可能不会导致FDA允许临床试验开始。

临床试验

临床试验涉及在符合GCP要求的合格研究者监督下向人类受试者给予研究新药，包括要求所有研究受试者提供书面知情同意书以参与任何临床试验。临床试验是根据方案进行的，其中详细说明了试验的目的、用于监测安全性的参数以及待评估的有效性标准。每个临床试验的方案和任何后续方案修订案必须作为IND的一部分提交给FDA。此外，参与临床试验的每个机构的IRB必须在该机构开始任何临床试验前审查和批准计划，IRB必须在临床试验进行期间继续监督并至少每年重新批准一次研究。有关某些临床试验的信息必须在特定时间内提交给美国国立卫生研究院，或NIH，以便在其www.example.com网站上公开传播。2022年12月29日签署成为法律的《食品和药品综合改革法案》（FDORA）对FDCA进行了多项修正

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包括旨在分散临床试验和现代化以及加强临床试验人群多样性的条款。

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人体临床试验通常分三个连续阶段进行，这三个阶段可能重叠，也可能合并。在第一阶段，该药物首先被引入健康的人体受试者或患有目标疾病或状况的患者，并对安全性、剂量耐受性、吸收、代谢、分布、排泄进行测试，如果可能的话，获得其有效性的初步迹象。在第二阶段，该药物通常用于有限的患者群体，以确定可能的不良反应和安全风险，初步评估该产品对特定目标疾病的疗效，并确定剂量耐受性和最佳剂量。在第三阶段，该药物在受控良好的临床试验中应用于更多的患者群体，通常是在地理上分散的临床试验地点，以产生足够的数据来统计评估产品的安全性和有效性以供批准，建立产品的总体风险-效益概况，并为产品的标签提供足够的信息。

详细说明临床试验结果的进展报告必须至少每年提交给FDA，如果发生严重不良事件，则更频繁地提交。I期、II期和III期临床试验可能无法在任何指定的时间内成功完成，或根本无法完成。此外，FDA或申办者可随时基于各种理由暂停或终止临床试验，包括研究受试者暴露于不可接受的健康风险。此外，必须向FDA提交IND安全性报告：严重和非预期疑似不良反应、其他研究或动物或体外试验结果表明暴露于产品的人类存在显著风险，以及严重疑似不良反应比方案或研究者手册中列出的任何临床重要增加。同样，如果临床试验未按照IRB的要求进行，或者如果药物与患者意外严重伤害有关，IRB可以暂停或终止其机构的临床试验批准。

上市审批

假设成功完成所需的临床测试，临床前和临床研究的结果，以及与产品的化学、制造、控制和拟议的标签等相关的详细信息，将作为NDA的一部分提交给FDA，请求批准该产品用于一个或多个适应症的市场。在大多数情况下，提交保密协议需要缴纳高额的申请使用费。根据目前生效的处方药使用费法案(PDUFA)指南，FDA的目标是自标准NDA提交之日起10个月内让新的分子实体审查并对提交的NDA采取行动。这一审查通常需要12个月的时间，从NDA提交给FDA之日起算，因为FDA有大约两个月的时间做出“备案”决定。FDA可以进一步将审查过程延长三个月，以考虑申请人提供的新信息，以解决FDA在最初提交后发现的任何未决缺陷。

此外，根据《儿科研究公平法》，某些新药或新药补充剂必须包含足够的数据，足以评估药物在所有相关儿科亚群中声称的适应症的安全性和有效性，并支持对产品安全有效的每个儿科亚群的剂量和给药。FDA可以主动或应申请人的要求，批准推迟提交部分或全部儿科数据，直到批准该产品用于成人，或完全或部分免除儿科数据要求。除非法规另有要求，否则儿科数据要求不适用于具有孤儿称号的产品。

FDA还可能要求提交风险评估和缓解战略，或REMS计划，以确保药物的好处大于其风险。REMS计划可能包括药物指南、医生沟通计划、评估计划和/或确保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登记或其他风险最小化工具。

FDA在提交后的前60天内对所有NDA进行初步审查，然后接受它们提交，以确定它们是否足够完整，允许进行实质性审查。FDA可以要求提供更多信息，而不是接受NDA提交。在这种情况下，申请必须与附加信息一起重新提交。重新提交的申请在FDA接受申请之前也要经过审查。一旦

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如果申请被接受存档，FDA将开始进行深入的实质性审查。FDA审查NDA，以确定，除其他事项外，药物是否安全和有效，生产，加工，包装或保存的设施是否符合旨在确保产品持续安全，质量和纯度的标准。

FDA可能会将新药的申请提交给咨询委员会。咨询委员会是由包括临床医生和其他科学专家在内的独立专家组成的小组，负责审查、评估申请并就是否应批准申请以及在何种条件下提供建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出决定时会仔细考虑这些建议。

在批准保密协议之前，FDA通常会检查生产产品的一个或多个设施。这些审批前检查可能涵盖与NDA提交相关的所有设施，包括零部件制造、成品制造和控制测试实验室。FDA将不会批准申请，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格下一致生产。此外，在批准NDA之前，FDA通常会检查一个或多个临床试验地点，以确保符合GCP要求。

NDA的测试和批准过程需要大量的时间、精力和财政资源，需要数年时间才能完成。从临床前和临床试验中获得的数据并不总是结论性的，并且可能容易受到不同的解释，这可能会延迟、限制或阻止监管部门的批准。FDA可能不会及时或根本不批准NDA。

在评估了NDA和所有相关信息后，包括咨询委员会的建议(如果有)以及关于制造设施和临床试验地点的检查报告，FDA可能会出具批准信，在某些情况下，可能会出具完整的回复信。一封完整的回复信通常包含为了确保NDA的最终批准而必须满足的特定条件的声明，并可能需要额外的临床或临床前测试，以便FDA重新考虑申请。即使提交了这一补充信息，FDA最终也可能决定该申请不符合批准的监管标准。如果这些条件得到了FDA的满意，FDA通常会签发一封批准信。批准函授权该药物的商业营销，并提供特定适应症的具体处方信息。

即使FDA批准了一种产品，它也可以限制批准的产品使用适应症，要求在产品标签中包括禁忌症、警告或预防措施，要求进行批准后的研究，包括第四阶段临床试验，以在批准后进一步评估药物的安全性，要求测试和监督计划在产品商业化后对产品进行监控，或施加其他条件，包括分销和使用限制或REMS下的其他风险管理机制，这可能会对产品的潜在市场和盈利能力产生重大影响。FDA可以根据上市后研究或监测计划的结果，阻止或限制产品的进一步营销。在批准后，对批准的产品的某些类型的更改，如增加新的适应症、制造更改和额外的标签声明，将受到进一步的测试要求和FDA的审查和批准。

孤儿药物名称

根据《孤儿药品法》，FDA可以将一种用于治疗罕见疾病或疾病的药物授予孤儿药物称号，这种疾病或疾病在美国影响不到20万人，或者如果影响超过20万人，则无法合理预期该药物在美国的销售将足以抵消在美国开发和销售该药物的成本。在提交保密协议之前，必须申请指定孤儿药物。指定孤儿药物不会在监管审查和批准过程中传递任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。

如果FDA批准赞助商对用于治疗指定罕见疾病或疾病的指定孤儿药物的营销申请，赞助商有资格在七年内获得市场排他性。

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FDA不得批准另一赞助商对与批准的孤儿药物具有相同活性部分且打算用于相同用途或适应症的药物的营销申请，除非在有限的情况下，如后续赞助商证明其产品在临床上优越。然而，在赞助商的罕见药专营期内，参赛者可以批准活性部分不同的药物与批准的孤儿药物相同的适应症，或者批准活性部分与批准的孤儿药物相同的药物，但批准的适应症不同。如果竞争对手在我们之前获得了用于相同适应症的具有相同活性部分的药物的批准，则孤立药物独占性可能会在七年内阻止我们的候选产品获得批准，除非我们能够证明存在撤销孤立药物独占性的理由，例如我们的产品具有临床优势。此外，如果一种指定的孤儿药物获得了上市批准，其适应症的范围比它获得孤儿药物指定的罕见疾病或疾病的适应症范围更广，它可能没有资格获得排他性。

FDA特别快速审查和批准计划

FDA有各种计划，包括快速通道指定、优先审查、加速批准和突破性治疗指定，旨在加快或简化用于治疗严重或危及生命的疾病或状况的药物的开发和FDA审查过程，并展示解决未满足的医疗需求的潜力。这些计划的目的是比FDA标准审查程序更早地向患者提供重要的新药。

为了有资格获得快速通道认证，FDA必须根据赞助商的请求，确定一种产品旨在治疗严重或危及生命的疾病或状况，并展示出满足未得到满足的医疗需求的潜力。FDA将确定，如果一种产品将提供一种不存在的疗法，或者提供一种基于疗效或安全因素的潜在优于现有疗法的疗法，该产品将满足未满足的医疗需求。在提交完整的申请之前，FDA可能会滚动审查NDA中快速通道产品的部分。如果赞助商提供了提交保密协议部分的时间表，FDA同意接受保密协议的部分，并确定该时间表是可接受的，并且赞助商在提交保密协议的第一部分时支付了任何所需的使用费，FDA可以这样做。

FDA可能会优先审查那些旨在治疗严重疾病的药物，如果获得批准，这些药物将在治疗方面提供显著改善，或者在没有适当治疗方法的情况下提供治疗。优先审查意味着FDA审查申请的目标是6个月，而不是目前PDUFA指南下的标准审查10个月。根据目前的PDUFA协议，这六个月和十个月的审查期是从新分子实体的“提交”日期而不是收到日期开始计算的，这通常会增加大约两个月的时间线，以便从提交之日起进行审查和决定。大多数有资格获得快速通道指定的产品也可能被认为适合接受优先审查。

FDA指定的罕见儿科疾病(RPD)使优先审查凭证(PRV)在美国市场批准治疗罕见儿科疾病的指定药物后具有资格。RPD-PRV计划旨在鼓励开发预防和治疗罕见儿科疾病的疗法。该凭证是在NDA或生物制品许可证申请或BLA批准后授予指定RPD的赞助商的，可以出售或转让给另一个实体，持有者使用它来接受未来NDA或BLA提交的优先审查，从而将FDA对此类未来提交的审查时间从10个月减少到6个月。RPD-PRV计划目前计划于2026年9月30日日落。

此外，被研究的产品在治疗严重或危及生命的疾病方面的安全性和有效性，以及提供比现有治疗方法更有意义的治疗效果的产品，可能有资格获得加速批准。要获得资格，FDA必须确定药物产品对替代终点具有合理预测临床益处的可能性，或对可早于不可逆转的发病率或死亡率测量的临床终点产生影响，并考虑到病情的严重性、稀有性或流行率以及可用或缺乏替代治疗的情况，合理地预测对不可逆发病率或死亡率或其他临床益处的影响。作为批准的一项条件，FDA可以要求获得加速批准的药物的赞助商进行上市后研究，以验证和描述对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床终点的预期效果，该药物可能需要进行加速停药程序。FDORA的条款包括

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对加速审批程序的修正案，包括与审批后研究相关的新要求，以及加强FDA的执法和撤回权力。

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突破性疗法是指一种旨在单独或与一种或多种其他药物联合治疗严重或危及生命的疾病或状况的药物，初步临床证据表明，该药物可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法有实质性改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果。FDA必须采取某些行动，如及时召开会议和提供建议，以加快批准突破性疗法的申请的开发和审查。

即使一种产品符合这些计划中的一个或多个，FDA也可以在以后决定该产品不再符合资格条件，或者决定FDA审查或批准的时间段不会缩短。我们可能会适当地为我们的候选产品探索其中的一些机会。

审批后要求

根据FDA批准生产或分销的药物受FDA普遍和持续的监管，其中包括与记录保存、定期报告、产品抽样和分销、广告和促销以及产品不良经历报告有关的要求。批准后，对已批准产品的大多数变更，如增加新适应症、生产变更或其他标签声明，均需接受进一步的检测要求和FDA审查和批准。对于任何上市产品和生产此类产品的机构，也有持续的年度用户费要求，以及临床数据补充申请的申请费。

即使FDA批准了一种产品，它也可以限制批准的产品使用适应症，要求在产品标签中包括禁忌症、警告或预防措施，包括方框警告，要求进行批准后的研究，包括第四阶段临床试验，以在批准后进一步评估药物的安全性，要求测试和监督计划，以在商业化后监控产品，或施加其他条件，包括销售限制或REMS下的其他风险管理机制，这可能对产品的潜在市场和盈利能力产生重大影响。FDA可以根据上市后研究或监测计划的结果，阻止或限制产品的进一步营销。

此外，药品制造商和其他参与生产和分销批准药品的实体必须向FDA和州机构登记其机构，并接受FDA和这些州机构对cGMP要求的定期突击检查。

生产工艺的变更受到严格监管，通常需要事先获得FDA批准才能实施。FDA法规还要求调查和纠正与cGMP的任何偏离，并对申办者和申办者可能决定使用的任何第三方生产商施加报告和文件要求。因此，制造商必须继续在生产和质量控制领域花费时间、金钱和精力，以保持符合cGMP和其他监管要求。

FDA还可能对药物进行正式批次发布，这要求制造商在发布分销之前，就药物的每个批次向FDA提交几个项目。这些项目包括每个批次的样品、该批次的制造历史摘要以及对该批次进行的任何测试的结果。

一旦批准，如果没有保持对监管要求和标准的遵守，或者如果产品上市后出现问题，FDA可能会撤回批准。

后来发现产品之前未知的问题，包括非预期严重度或频率的不良事件、制造工艺问题或不符合法规要求，可能导致对批准的标签进行强制性修订，以增加新的安全性信息；强制进行上市后研究

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或临床试验，以评估新的安全风险；或实施分销或其他限制的REMS计划。其他潜在后果包括：

FDA对投放市场的产品的营销、标签、广告和促销进行严格监管。药品只能用于批准的适应症，并根据批准的标签的规定进行推广，尽管医生在实践中可以为未批准的适应症开出批准的药物。FDA和其他机构积极执行禁止其推广标签外用途的法律和法规，被发现不当推广标签外用途的公司可能面临重大的民事、刑事和行政责任。

此外，处方药产品的分销受《处方药营销法》(PDMA)的约束，该法案在联邦一级管理药品和药品样品的分销，并为各州对药品分销商的注册和监管设定了最低标准。PDMA和州法律都对处方药产品样本的分发进行了限制，并要求确保分发中的责任。

联邦和州欺诈和滥用、数据隐私和安全以及透明度法律和法规

除了FDA对药品营销的限制外，联邦和州医疗保健法律法规还限制生物制药行业的商业行为。除其他事项外，这些法律可能会影响我们当前和未来的业务运营，包括我们的临床研究活动和拟议的销售、营销和教育计划，并限制业务或财务安排以及与医疗保健提供商和其他方的关系，通过这些安排，我们可以营销、销售和分销我们获得营销批准的任何产品。这些法律包括反回扣和虚假声明法律法规、数据隐私和安全以及透明度法律法规，包括但不限于下述法律。

联邦反回扣法规禁止任何个人或实体在知情的情况下故意提供、支付、索取或接受报酬，以诱导或作为购买、租赁、订购、安排或推荐购买、租赁或订购根据Medicare、Medicaid或其他联邦医疗保健计划可报销的任何物品或服务的回报。“报酬”一词被广泛解释为包括任何有价值的东西。联邦反回扣法规被解释为适用于药品制造商与处方者、购买者和处方经理之间的安排。虽然有一些法定的例外情况和监管安全港保护一些常见的活动不被起诉，但例外情况和安全港的范围很窄。涉及薪酬的做法如果不符合例外或避风港的资格，可能会受到审查，因为这些做法可能被指控旨在诱使开处方、购买或推荐。几家法院将该法规的意图要求解释为，如果涉及薪酬的安排的任何一个目的是诱导转介联邦医疗保健覆盖的业务，则该法规已被违反。

一个人或实体不需要实际了解本法规或违反本法规的具体意图，就可以实施违法行为。此外，政府可以主张包括所产生的物品或服务在内的索赔，

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违反联邦反回扣法的行为构成了虚假或欺诈性索赔，就联邦民事虚假索赔法或民事罚款法而言。

联邦民事和刑事虚假索赔法和民事罚款法，包括联邦民事虚假索赔法，可由个人通过民事举报人或法定诉讼强制执行，禁止任何个人或实体故意向联邦政府提交或导致提交虚假索赔，或故意制作、使用或导致制作或使用虚假记录或陈述，对向联邦政府的虚假或欺诈性索赔具有重要意义。索赔包括对提交给美国政府的金钱或财产的“任何请求或要求”。根据这些法律，几家制药和其他医疗保健公司被起诉，因为它们涉嫌向客户免费提供产品，希望客户为该产品向联邦计划收费。还有一些公司因推销产品用于未经批准的用途而导致虚假申报而被起诉，因此无法报销。

1996年的联邦健康保险可携性和责任法，或HIPAA，制定了额外的联邦刑法，禁止明知和故意执行诈骗任何医疗福利计划的计划，包括私人第三方付款人，明知和故意伪造、隐瞒或掩盖重大事实，或作出任何与医疗福利、项目或服务的交付或付款有关的重大虚假、虚构或欺诈性陈述。此外，许多州都有类似的欺诈和滥用法律或法规，适用于根据医疗补助和其他州计划报销的项目和服务，或者在几个州，无论付款人如何，都适用。

此外，我们可能受到联邦政府和我们开展业务所在州的数据隐私和安全法规的约束。HIPAA经《促进经济和临床健康的卫生信息技术法》及其各自的实施条例修订后，对某些类型的个人和实体提出了与个人可识别健康信息的隐私、安全和传输有关的具体要求。除其他事项外，HITECH使HIPAA的安全标准直接适用于“商业伙伴”，“商业伙伴”被定义为覆盖实体的独立承包商或代理，包括某些医疗保健提供者、医疗信息交换所和健康计划，他们创建、接收、维护或传输与为覆盖实体或代表覆盖实体提供服务相关的可单独识别的健康信息。HITECH还增加了对覆盖实体、商业伙伴和可能的其他人施加的民事和刑事处罚，并赋予州总检察长新的权力，可以向联邦法院提起民事诉讼，要求损害赔偿或禁制令，以执行HIPAA，并寻求与提起联邦民事诉讼相关的律师费和费用。此外，州法律在某些情况下管理健康信息的隐私和安全，其中许多没有得到HIPAA的先发制人，在很大程度上彼此不同，可能不会产生相同的效果，从而使合规工作复杂化。

联邦医生支付阳光法案要求某些根据联邦医疗保险、医疗补助或儿童健康保险计划可以支付的药品、器械、生物制品和医疗用品的制造商每年向联邦医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)报告与向医生和教学医院支付或以其他方式转移价值有关的信息，以及适用的制造商和适用的团购组织每年向CMS报告医生及其直系亲属持有的所有权和投资利益。

我们还可能受到州法律的约束，州法律要求制药公司遵守制药行业的自愿合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南，州法律要求药品制造商报告与向医生和其他医疗保健提供者或营销支出进行付款和其他价值转移有关的信息，以及州和当地法律要求药品销售代表注册。州立法机构越来越关注制药公司的活动，如果候选产品获得批准，我们未来可能会受到额外的州或联邦立法要求的影响，这些要求可能会影响我们将候选产品商业化的能力。

由于这些法律的广泛性，以及现有的法定例外情况和监管安全港的范围很窄，我们的一些商业活动可能会受到一项或多项此类法律的挑战。如果我们的业务被发现违反了上述任何联邦和州法律或适用于我们的任何其他政府法规，我们可能会受到重大的刑事、民事和行政处罚

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包括损害、罚款、个人监禁、额外的报告要求和监督，如果我们受到公司诚信协议或类似协议的约束，以解决关于不遵守这些法律的指控、合同损害、声誉损害、利润减少和未来收益、返还、被排除在政府医疗保健计划之外以及削减或重组我们的业务，任何这些都可能对我们的业务运营能力和我们的运营结果产生不利影响。如果我们的任何候选产品在国外销售，我们可能会受到类似的外国法律法规的约束，其中可能包括，例如，适用的上市后要求，包括安全监控、反欺诈和滥用法律、实施公司合规计划、向医疗保健专业人员报告付款或价值转移，以及额外的数据隐私和安全要求。

承保和报销

我们候选产品的未来商业成功，如果获得批准，将在一定程度上取决于第三方付款人，如联邦和州一级的政府付款人计划，包括联邦医疗保险和医疗补助、私人健康保险公司和其他第三方付款人，为我们的候选产品提供保险并建立足够的补偿水平。第三方付款人通常决定他们将为哪些产品付款，并为这些产品建立报销水平。特别是在美国，没有统一的保险和报销政策。私人健康保险公司和其他第三方付款人通常根据政府通过联邦医疗保险计划为此类产品提供保险和补偿的水平，但也根据他们自己的方法和审批程序，而不是联邦医疗保险的确定。因此，承保范围和报销范围因付款人而异。

在美国、欧盟或欧盟，以及我们的候选产品的其他潜在重要市场，政府当局和第三方付款人越来越多地试图限制或监管产品的价格，特别是新产品和创新产品的价格，这往往会导致平均售价低于正常情况下的销售价格。此外，美国对管理医疗保健的日益重视，以及欧盟对国家和地区定价和报销控制的日益重视，将给产品定价、报销和使用带来额外的压力。这些压力可能来自管理型医疗集团的规则和实践、与联邦医疗保险、医疗补助和医疗改革、药品覆盖和报销政策以及总体定价相关的司法裁决和法律法规。

第三方付款人越来越多地对保险范围施加额外要求和限制，并限制产品的报销水平。例如，联邦和州政府以低于平均批发价的不同费率偿还产品。这些限制和限制影响了产品的购买。第三方付款人可以将承保范围限制在批准的清单或配方表上的特定产品，其中可能不包括FDA批准的特定适应症的所有产品。第三方支付者越来越多地挑战价格，检查产品的医疗必要性和成本效益，以及它们的安全性和有效性。我们可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明我们的候选产品的医疗必要性和成本效益，以及获得FDA批准所需的成本。我们的候选产品可能不被认为是医学上必要的或具有成本效益的。付款人决定为产品提供保险并不意味着将批准足够的偿还率。可能无法获得足够的第三方付款人报销，使我们无法实现产品开发投资的适当回报。改革医疗保健或降低政府保险计划下成本的立法提案可能会导致我们的候选产品获得更低的报销，或者将我们的候选产品排除在保险和报销之外。第三方付款人和供应商正在实施的成本控制措施以及任何医疗改革都可能大幅减少我们销售任何经批准的候选产品的收入。

医疗改革

美国和一些外国司法管辖区正在考虑颁布或已经颁布了多项额外的立法和监管提案，以改变医疗保健体系，从而影响我们销售候选产品的能力。美国和一些外国司法管辖区正在考虑颁布或已经颁布了一些额外的立法和监管提案，以改变医疗保健系统，如果获得批准，可能会影响我们销售候选产品的能力。在美国的政策制定者和支付者中，

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在其他地方，人们对推动医疗制度的改革，以控制医疗成本，提高医疗质量和扩大医疗服务的普及率，有着浓厚的兴趣。在美国，制药行业一直是这些努力的特别重点，其中包括通过医疗保健系统的改革来降低医疗成本的重大立法举措，包括限制药品和生物制药产品的定价、覆盖范围和报销，特别是在政府资助的医疗保健项目下，以及加强政府对药品定价的控制。

在过去的几年里，美国政府采取了几项举措来资助和激励某些比较有效性的研究，包括根据2010年的《患者保护和平价医疗法案》(Patient Protection And Affordable Care Act)，或统称为PPACA，创建了以患者为中心的结果研究所。也有可能的是，比较有效性研究表明竞争对手的产品具有好处，这可能会对我们候选产品的销售产生不利影响。

PPACA于2010年3月成为法律，实质上改变了医疗保健由第三方支付者提供资金的方式，并对美国制药行业产生了重大影响。在可能对我们业务产生影响的其他措施中，PPACA对任何制造或进口指定品牌处方药和生物制剂的实体建立了年度不可扣除的费用；新的Medicare Part D覆盖缺口折扣计划；以及新的公式，增加制造商必须根据Medicaid药物回扣计划支付的回扣。此外，PPACA扩大了制造商的医疗补助退税责任，扩大了医疗补助计划的资格标准，并扩大了根据《公共卫生服务法》有资格享受折扣的实体。

除了这些规定之外，《平价医疗法案》还设立了一些机构，这些机构的工作可能对某些药品的市场产生未来的影响。其中包括以患者为中心的结果研究所，其成立的目的是监督、确定优先事项并进行临床有效性比较研究，以及联邦医疗保险和医疗补助服务中心内的医疗保险和医疗补助创新中心，以测试创新的支付和服务交付模式，以降低联邦医疗保险和医疗补助支出。目前，我们不确定PPACA将对我们的业务产生什么全面影响。

自其颁布以来，对PPACA的某些方面一直存在司法和国会的挑战，我们预计此类挑战和修正案将继续下去。前总统特朗普实施了某些指令，旨在推迟某些PPACA条款的实施，或以其他方式规避PPACA授权的医疗保险要求，而国会已考虑立法，将废除或废除并取代PPACA的全部或部分。虽然国会尚未通过全面的废除立法，但影响《保护儿童权利法》执行的法案已签署成为法律。例如，《税法》包括一项条款，自2019年1月1日起废除了该税—根据PPACA对某些未能在一年的全部或部分时间内保持合格健康保险的个人实施的基于分担责任的支付，这通常被称为"个人授权"。 2018年12月，德克萨斯州北区的一名美国地方法院法官裁定，个人授权是PPACA的关键和不可分割的特征，因此，由于它作为税法的一部分被废除，PPACA的其余条款也无效。2021年6月，美国最高法院裁定，PPACA涵盖州和个人原告的规定没有资格质疑PPACA的个人授权条款；在此裁定中，最高法院没有考虑有关该条款有效性或PPACA整体有效性的更大宪法问题。另一个挑战PPACA要求私营保险公司覆盖某些预防性服务的案件目前正在德克萨斯州北区同一名美国地方法院法官审理，该法官在2018年裁定反对个人授权。2022年9月，法官认为某些预防性服务违反了美国宪法，并制定了额外简报的时间表，该时间表于2023年1月完成。2023年3月，法官驳回了立即在全国范围内生效的要求，部分裁定根据PPACA负责建议预防性服务覆盖的小组成员是以违宪的方式任命的。诉讼双方当事人都对这一裁决提出上诉，2023年6月，美国第五巡回上诉法院批准了双方关于暂缓下级法院裁决的协议，等待上诉。 口头辩论已定于2024年3月举行，目前尚不清楚法院何时或如何裁决。目前还不清楚这一决定、随后的决定和上诉，或任何潜在的未来诉讼和其他废除和取代PPACA的努力将如何影响PPACA或我们的业务。

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此外，美国的立法、行政部门和执法部门对药品定价做法的兴趣越来越大。具体而言，最近有几项美国国会调查，并提出并颁布了联邦和州立法，旨在提高药品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，并改革政府计划的药物报销方法。例如，2019年5月，CMS发布了一项最终规则，允许Medicare Advantage Plans选择使用B部分药物的阶梯疗法，从2020年1月1日开始。虽然这些和其他拟议措施中的一些措施将需要通过额外的立法授权才能生效，但国会和拜登政府都表示将继续寻求新的立法和/或行政措施来控制药品成本。例如，2022年8月16日颁布的《2022年通货膨胀减少法案》旨在通过以下条款降低处方药成本：允许医疗保险对医疗保险B部分和D部分中的某些高成本处方药进行价格谈判，对拒绝与医疗保险谈判定价的制药商征收消费税，要求通货膨胀回扣以限制医疗保险的年度药品价格上涨，重新设计医疗保险D部分公式，并限制胰岛素产品的成本分摊。目前尚不清楚是否会颁布额外的药品定价和其他医疗改革措施，以及如果颁布，这些措施将对我们的业务产生什么影响。

在州一级，立法机构越来越多地通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制、营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。此外，地区医疗当局和个别医院越来越多地使用招标程序来确定哪些药品和供应商将被纳入其医疗保健计划。这些措施可能会减少未来对我们产品的需求，或者给我们的定价带来压力。

此外，2018年5月，2017年的Trickett Wendler、Frank Mongiello、Jordan McLinn和Matthew Bellina Right to Trial Act，即Right to Trial Act，被签署为法律。除其他事项外，该法律还为某些患者提供了一个联邦框架，允许他们获得某些已完成I期临床试验并正在进行调查以获得FDA批准的研究性新药产品。在某些情况下，符合条件的患者可以在不参加临床试验和根据FDA扩大准入计划获得FDA许可的情况下寻求治疗。根据《试用权法案》，药品制造商没有义务将其药品提供给符合条件的患者。

外国监管

为了在美国境外营销任何产品，我们需要遵守其他国家/地区关于安全性和有效性的众多不同的监管要求，以及对我们候选产品的临床试验、营销授权、商业销售和分销等方面的监管要求。例如，在欧盟，我们必须在我们打算进行临床试验的每个成员国获得临床试验申请或CTA的授权。无论我们是否获得FDA对一种药物的批准，我们都需要获得外国可比监管机构的必要批准，才能在这些国家开始临床试验或销售该药物。审批过程因国家而异，可能涉及额外的产品测试和额外的行政审查期限。在其他国家获得批准所需的时间可能与获得FDA批准所需的时间不同，甚至可能更长。一个国家的监管批准不能确保另一个国家的监管批准，但在一个国家未能获得监管批准或拖延可能会对其他国家的监管过程产生负面影响。

设施

目前，我们在纽约州纽约市的主要行政办公室的空间租赁期为五年，而新泽西州恩格尔伍德悬崖的办公室的租赁期则为三年。我们相信我们的设施足以满足我们目前的需求。

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员工与人力资本资源

投资、开发和维护人力资本对我们的成功至关重要。截至2023年12月31日，我们共有25名全职员工，其中17名主要从事研发活动。 共有8名员工拥有医学博士学位。或博士℃下我们在管理人力资本资产时强调多项措施及目标，包括（其中包括）雇员安全及健康、人才引进及挽留、员工敬业度、发展及培训、多元化及包容性以及薪酬及薪酬公平。我们的员工都没有工会代表，我们认为我们的员工 员工关系要好。

我们的人力资本资源目标包括识别、招聘、留住、激励和整合我们现有的和新的员工和顾问。我们的股权和现金激励计划的主要目的是吸引、留住和奖励员工，从而增加我们的成功和股东价值。

我们业务的成功从根本上与我们员工的福祉有关。因此，我们致力于他们的健康、安全和健康。

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关于我们的执行官员的信息

下表列出了有关我们执行干事的信息：

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Shoshana Shendelman博士现年45岁，是我们的创始人，自2016年1月以来一直担任我们的总裁兼首席执行官，并担任我们的董事会主席。在创立本公司之前，她创立了Clearpoint Strategy Group LLC，一家精品生命科学咨询公司，于2012年7月至2016年12月担任董事总经理，并于2017年1月至2018年12月担任高级顾问。在此之前，她曾在Bridge Scientific Consulting LLC担任科学顾问和分析师。Shendelman医生收到了她的学士学位生物化学博士学位哥伦比亚大学瓦杰洛斯内科和外科学院的细胞，分子和生物物理研究（CMBS）。我们相信，Shendelman博士作为公司创始人、总裁和首席执行官对公司的广泛了解，以及她在医疗保健行业的管理背景和经验，使她有资格在我们的董事会任职。

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里卡多·佩尔菲蒂医学博士现年64岁，自2018年8月起担任首席医疗官。在加入我们之前，Perfetti博士曾担任高级医疗官、副总裁兼全球医疗事务负责人，

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和赛诺菲的心血管业务部，2007年10月至2018年9月，一家上市制药公司。在加入赛诺菲之前，Perfetti博士曾在安进公司担任多个职务，2004年12月至2007年8月，他担任糖尿病、肥胖症、代谢和内分泌学领域的董事和全球发展领导人。Perfetti博士之前是洛杉矶加州大学的医学副教授，也是美国国立卫生研究院的医学教授。Perfetti博士在Cedars—Sinai医疗中心担任内分泌学家，还担任糖尿病研究实验室主任和门诊糖尿病项目主任。帕菲蒂医生获得了医学博士学位和博士在意大利罗马La Sapienza大学内分泌学专业，并在NIH接受内分泌学和分子生物学研究生培训。

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莱斯·芬特莱德李先生，54岁，自2023年11月起担任本公司首席财务官，自2016年6月起担任本公司董事，并于2018年12月至2019年4月期间担任本公司的临时首席财务官。Funtleyder先生自2014年1月起担任E Squared Capital Management，LLC的医疗保健投资组合经理，自2017年6月起担任麦肯锡公司的高级外部顾问。Funtleyder先生目前担任公共和私营医疗保健公司和基金会的董事会成员，包括Reviva Pharmaceuticals（Nasdaq：RVPH），他还担任治理委员会成员和审计委员会主席。Funtleyder先生曾担任OPKO Health Inc.的战略投资和沟通总监。（Nasdaq：OPK）是一家上市的医疗保健公司。Funtleyder先生还是哥伦比亚大学医学中心的兼职教授和哥伦比亚大学公共卫生学院的兼职教授。Funtleyder先生获得了学士学位来自杜兰大学和哥伦比亚大学梅尔曼公共卫生学院的公共卫生硕士。我们相信Funtleyder先生在医疗保健行业管理和投资方面的丰富经验使他有资格在我们的董事会任职。

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凯瑟琳·索普， 现年61岁，自2023年6月起担任首席会计官，并于2023年6月至2023年11月担任临时首席财务官。在此期间，Thorpe女士还担任CFGI斯坦福德办事处的管理合伙人。自2018年以来，索普女士一直在专业金融咨询公司CFGI担任各种职务。2016年2月至2018年4月，她担任Datto，Inc.的内部审计负责人，网络安全和数据备份公司在此之前，她于2007年至2016年担任GE Capital的董事总经理，并于1984年7月至1991年12月及2004年9月至2007年1月担任普华永道的经理。Thorpe女士持有西蒙斯大学会计学学士学位，是一名注册会计师。

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亚当·汉萨德现年48岁，自二零二零年三月起担任首席商务官。在加入我们之前，彼于二零一九年三月至二零二零年二月担任生物制药公司Alexion Pharmaceuticals的新产品策略高级总监。2018年2月至2019年3月，他担任Syntimmune的业务运营副总裁，Syntimmune是一家临床阶段生物技术公司，于2018年11月被Alexion收购。2012年1月至2018年3月，Hansard先生在Sanofi Genzyme工作，Sanofi Genzyme是一家生物技术公司，也是一家上市跨国制药公司Sanofi的全资子公司，曾担任北美高级总监、MS肿瘤学和免疫学办公室主任以及MS Brand Communications高级总监。Hansard先生在琼斯国际大学获得商业传播硕士学位，并获得学士学位。西佛罗里达大学的市场营销专业

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康斯坦丁·奇波罗罗斯现年58岁，自2023年12月起担任首席运营官。 在加入我们之前彼自二零二一年十二月起担任Albireo Pharmaceuticals首席业务官，直至二零二三年三月被Ipsen收购。彼于二零一五年十一月至二零二一年十月期间担任波士顿制药首席业务官。在此之前，他曾在赛诺菲公司（Sanofi S.A.）担任业务和企业发展、企业融资和联盟管理方面的高级职位，Genzyme和Eli Lilly他目前担任Apollo Therapeutics的战略顾问，自2023年2月以来一直担任该职务。Chinoporos先生拥有康奈尔大学历史学本科学位和工商管理硕士学位。

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其他信息

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我们于2016年1月在特拉华州注册成立，并于2019年5月完成IPO。我们的主要执行办公室位于第5大道545号，Suite1400，New York 10017，电话号码是(212)220-9226。

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我们在www.appliedTreateutics.com上维护着一个网站。我们网站的内容不包含在本年度报告中，也不会被视为本年度报告的一部分。除文意另有所指外，术语“应用治疗”、“公司”、“我们”和“注册人”均指应用治疗公司。

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投资者和其他人应该注意到，我们通过投资者关系网站(http://ir.appliedtherapeutics.com)，美国证券交易委员会备案、新闻稿、公开电话会议和网络广播)向投资者发布重要的财务信息。

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项目1A.这与风险因素密切相关。

投资我们的普通股有很高的风险.在决定是否投资于我们的普通股之前，您应仔细考虑以下有关下文所述这些风险的信息，以及本年度报告其他地方出现的其他信息，包括我们的财务报表和相关附注以及标题为“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”的章节。发生下述任何事件或发展可能损害我们的业务、财务状况、经营业绩及增长前景。在这种情况下，我们普通股的市场价格可能会下跌，您可能会失去全部或部分投资。

我们目前未知或我们目前认为不重要的额外风险和不确定性也可能损害我们的业务运营和我们普通股的市场价格。

风险因素摘要

以下是本1A项中包含的风险因素的总结，并完全由本1A项其余部分中包含的披露内容限定：

与我们的财务状况和资本需求相关的风险

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与我们候选产品的开发和商业化相关的风险

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与合规相关的风险

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与我们对第三方的依赖相关的风险

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与我们的知识产权有关的风险

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与我们的业务运营、员工事务和管理增长相关的风险

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与我们普通股所有权相关的风险

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一般风险因素

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与我们的财务状况和资本需求相关的风险

自成立以来，我们已经发生了重大的运营亏损，并预计在可预见的未来，我们将继续遭受重大运营亏损，可能永远不会实现或保持盈利。

自2016年1月成立以来，我们已产生重大经营亏损。截至2023年及2022年12月31日止年度，我们的净亏损分别为1.198亿美元及8250亿美元。截至2023年12月31日，我们的累计赤字为4.686亿美元。我们预计在可预见的将来将继续产生重大开支和增加经营亏损。自成立以来，我们几乎所有的努力都致力于我们的候选产品的研究和临床前和临床开发，组织和人员配置我们的公司，业务规划，筹集资金，建立我们的知识产权组合和进行临床试验。迄今为止，我们从未获得任何药物的监管批准或商业化。如果有可能的话，我们可能需要几年的时间才能有一种商业化的药物。我们产生的净亏损可能会因季度与季度及年度而大幅波动。我们预计，如果我们：

此外，我们还产生了与上市公司运营相关的额外成本，包括重大的法律、会计、投资者关系和其他费用。

为了实现并保持盈利，我们必须成功地开发并最终将产生大量收入的药物商业化。这将要求我们在一系列具有挑战性的活动中取得成功，包括完成我们当前和未来候选产品的临床前研究和临床试验，获得监管部门的批准，采购商业规模的制造、营销和销售我们获得监管部门批准的任何产品(包括通过第三方)，以及发现或获得和开发更多的候选产品。我们只是处于这些活动中的大多数的初步阶段。我们可能永远不会在这些活动中取得成功，即使我们成功了，也可能永远不会产生足以抵消我们的支出并实现盈利的收入。

由于与药物开发相关的许多风险和不确定性，我们无法准确预测费用的时间或金额，或者我们何时或是否能够实现盈利。如果监管部门要求我们进行目前预期之外的研究，或者如果我们的临床试验或任何候选产品的开发出现任何延迟，我们的费用可能会增加。

即使我们确实实现了盈利，我们也可能无法维持或提高季度或年度的盈利能力。如果我们不能实现并保持盈利，将降低公司的价值，并可能削弱我们筹集资金、维持研发努力、扩大业务或继续运营的能力。我们普通股价值的下降也可能导致您的全部或部分投资损失。

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我们有限的经营历史可能会使您难以评估我们业务迄今的成功程度，也难以评估我们未来的生存能力。

我们是一家临床阶段的公司，运营历史有限，到目前为止，我们的运营主要集中在筹集资金、组织和配备我们的公司、确定和开发我们的候选产品，以及为我们的候选产品进行临床前和临床开发。作为一个组织，我们尚未证明有能力成功完成临床开发、获得监管批准、制造商业规模的产品或进行成功商业化所需的销售和营销活动，或安排第三方代表我们进行这些活动。因此，如果我们有更长的运营历史，对我们未来成功或生存能力的任何预测可能都不会那么准确。

在实现我们的业务目标时，我们已经并可能继续遇到不可预见的费用、困难、复杂情况、延误和其他已知或未知因素。我们需要在某个时候从一家专注于研发的公司转型为一家能够支持商业活动的公司。在这样的过渡中，我们可能不会成功。

此外，我们预计，由于各种因素，我们的财务状况和经营业绩将继续在每个季度和每年波动，其中许多因素是我们无法控制的。因此，您不应依赖任何季度或年度的业绩作为未来经营业绩的指标。

我们将需要大量的额外资金来资助我们的行动。如果我们无法在需要的时候筹集资金，我们可能会被迫推迟、减少或终止某些开发计划或其他业务。

截至2023年12月31日，我们拥有4990万美元的现金和现金等价物。于2024年1月及2月根据Leerink自动柜员机协议发行普通股，带来净收益1,250万美元(扣除配售代理佣金及其他发售开支后)，于2024年1月及2月行使普通权证，带来净收益400万美元，以及于2024年3月1日完成以私募方式出售合共12,285,714股普通股，每股收购价7美元，以及2,000,000份预筹资权证，每股预筹资金认股权证收购价6.9999美元(“2024年3月私募配售”)，在扣除配售代理佣金和其他发售费用之前，我们的净收益约为1亿美元，截至2024年3月1日，我们有1.535亿美元的现金和现金等价物。我们相信，我们截至2023年12月31日的现金和现金等价物，加上自动取款机的收益，2024年1月和2月行使我们的普通权证，2024年3月私募的完成，以及Advanz Pharma预计在2024财年支付的临床和监管里程碑付款，将足以为我们的业务提供足够的资金，直到2026年，如果药物批准在预期的时间表内实现，可能还会更多。然而，我们将需要获得与我们的持续运营以及计划中的研究和临床开发活动相关的大量额外资金。我们未来的资本需求将取决于许多因素，包括：

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确定潜在的候选产品并进行临床前测试和临床试验是一个耗时、昂贵和不确定的过程，需要数年时间才能完成，而且我们可能永远无法生成获得监管部门批准和实现产品销售所需的必要数据或结果。此外，我们的候选产品如果获得批准，可能不会获得商业成功。我们的商业收入，如果有的话，将来自药物的销售，我们预计这些药物在几年内不会投入商业使用，如果根本没有的话。因此，我们将需要继续依靠额外的融资来实现我们的业务目标。由于有利的市场条件或战略考虑，我们可能会寻求额外的资本，即使我们认为我们目前或未来的运营计划有足够的资金。

此外，我们获得额外资本的能力受到总体宏观经济趋势的影响，包括利率上升，这导致我们普通股的价格大幅波动和/或下降。最近俄罗斯与乌克兰以及哈马斯与以色列之间的敌对行动加剧了这些宏观经济趋势，这些敌对行动加剧了全球金融市场的经济不稳定。因此，我们可能无法在需要时或在有吸引力的条件下获得足够的额外融资。如果我们无法在需要时或在有吸引力的条件下筹集资金，我们可能会被迫推迟、减少或完全终止我们的研发计划或未来的商业化努力。

筹集额外资本可能会稀释我们的股东，限制我们的运营，或者要求我们放弃对我们的候选产品的权利。

在此之前，如果我们能够产生可观的产品收入，我们预计将通过公共或私募股权或债务融资来满足我们的现金需求，包括通过第三方资金、营销和分销安排，以及其他合作、战略联盟和许可安排，或这些方法的任何组合。我们没有任何承诺的外部资金来源。在我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本的情况下，您在我们公司的所有权权益可能会被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他优惠，对您作为股东的权利产生不利影响。债务和股权融资可能涉及一些协议，其中包括限制或限制我们采取具体行动的能力的契约，例如赎回我们的股票、进行投资、招致额外债务、进行资本支出、宣布股息或限制我们获取、出售或许可知识产权的能力。

如果我们通过未来的合作、战略联盟或第三方许可安排筹集更多资本，我们可能不得不放弃对我们的知识产权、未来收入来源、研究项目或候选产品的宝贵权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可。如果我们无法在需要时筹集更多资金，我们可能会被要求推迟、限制、减少或终止我们的药物开发或未来的商业化努力，或者授予开发和营销我们本来会自行开发和营销的候选产品的权利。

我们利用净营业亏损来抵消未来应税收入的能力可能会受到一定的限制。

自成立以来，我们遭受了巨额亏损，预计不会在不久的将来实现盈利，如果有的话。一般而言，根据修订后的《1986年美国国税法》第382条或该法典，公司在进行“所有权变更”时，其利用变更前的NOL抵销未来应纳税所得额的能力受到限制。我们可能在过去经历过所有权变化，未来可能会因为我们股票所有权的后续变化而经历所有权变化(其中一些变化不是我们所能控制的)。因此，如果我们赚取了应纳税所得额净额，我们使用变动前的NOL抵销此类应税收入的能力可能会受到限制。

对于在2017年12月31日之后开始的纳税年度产生的NOL，守则将纳税人使用NOL结转的能力限制在应纳税所得额的80%。此外，在截至2017年12月31日的纳税年度产生的NOL

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可以无限期结转，但一般禁止结转。在2018年1月1日之前开始的纳税年度产生的NOL将不受应纳税所得额限制，而在2018年1月1日之前结束的纳税年度产生的NOL将继续有两年的结转和20年的结转期。NOL的递延税项资产将需要按预期使用NOL时有效的适用税率计量。结转/结转期间的限制，以及在2017年12月31日之后的纳税年度产生的NOL使用NOL的限制，可能会严重影响我们未来利用NOL抵消应纳税所得额的能力。

为了实现我们的NOL结转未来的税收优惠，我们必须产生应税收入，这是没有保证的。因此，我们为截至2023年12月31日和2022年12月31日的递延税项资产提供了全额估值准备。

与我们候选产品的开发和商业化相关的风险

我们未来的成功在很大程度上取决于我们候选产品的成功临床开发、监管批准和商业化。倘我们未能取得所需的监管批准，我们将无法将候选产品商业化，我们产生产品收益的能力将受到不利影响。

我们在AT—007、AT—001和AT—003的开发上投入了大量的时间和财力资源。我们的业务取决于我们能否成功完成候选产品的开发、获得监管部门的批准，以及（如果获得批准）成功地将候选产品及时商业化。我们的药物开发策略可能面临不可预见的挑战，我们无法保证我们的药物设计将被证明是有效的，我们将能够利用加速监管途径为我们的任何候选产品，或者我们最终将在未来的临床试验中取得成功。

我们尚未获得任何候选产品的监管批准，我们未来可能寻求开发的任何候选产品将不会获得监管批准。在我们获得FDA或适用的外国监管机构的监管批准之前，我们或任何未来的合作者都不允许在美国或国外销售任何候选产品。获得FDA和类似的外国监管机构的批准或其他上市许可所需的时间是不可预测的，通常需要在临床试验开始后的多年时间，并取决于许多因素，包括监管机构的重大自由裁量权。此外，批准政策、法规或获得批准所需的临床数据类型和数量可能在候选产品的临床开发过程中发生变化，并且可能因司法管辖区而异。

在获得美国或国外任何候选产品的商业化批准之前，我们必须以来自严格控制的临床试验的大量证据证明该候选产品在预期用途上是安全有效的，并使FDA或类似的外国监管机构满意。临床前研究和临床试验的结果可以以不同的方式解释。即使我们认为候选产品的临床前或临床数据是有希望的，这些数据可能不足以支持FDA和其他监管机构的批准。FDA还可能要求我们在批准前或批准后对我们的候选产品进行额外的临床前研究或临床试验，或者它可能反对我们的临床开发项目的元素，要求对其进行修改。

在整个制药行业正在开发的大量产品中，只有一小部分成功完成FDA或类似的外国监管机构的批准程序并实现商业化。漫长的批准或上市授权过程以及未来临床试验结果的不可预测性可能导致我们无法获得监管部门的批准或上市授权来销售我们的候选产品，这将严重损害我们的业务、财务状况、经营业绩和前景。

即使我们最终完成临床试验并获得新药申请批准，或NDA，或我们候选产品的国外上市，FDA或类似的国外监管机构可能会根据成本高昂的额外临床试验的执行情况授予批准或其他上市许可，包括

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上市后临床试验。FDA或类似的外国监管机构也可以批准或授权针对比我们最初要求更有限的适应症或患者人群上市候选产品，FDA或类似的外国监管机构可能不会批准或授权我们认为候选产品成功商业化所必需或可取的标签。在获得或无法获得适用监管批准或其他上市许可方面的任何延迟将延迟或阻止该候选产品的商业化，并将对我们的业务和前景造成不利影响。

此外，FDA或类似的外国监管机构可能会改变其政策，采用额外法规或修订现有法规或采取其他行动，这可能会阻止或延迟我们未来正在开发的候选产品的及时批准。该等政策或监管变更可能会对我们施加额外要求，从而延迟我们获得批准的能力、增加合规成本或限制我们维持可能已获得的任何上市许可的能力。

此外，即使我们的候选产品获得监管部门的批准，我们仍需要建立一个商业组织，建立一个商业上可行的定价结构，并获得第三方和政府支付方（包括政府卫生管理当局）的批准，以获得覆盖范围和充分补偿。如果我们无法成功地将候选产品商业化，我们可能无法产生足够的收入来继续我们的业务。

我们或Advanz Pharma可能无法履行与AT—007商业化合作伙伴关系相关的任何协议，这可能使我们承担责任，并且我们可能无法实现合作伙伴关系的预期利益。

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2023年1月，我们宣布与Advanz Pharma(“Advanz”)合作，将AT-007(Govorest At)在欧洲商业化，并与Advanz签订了独家许可和供应协议(“Advanz协议”)。根据Advanz协议的条款，Advanz在瑞士欧洲经济区和英国(“领土”)拥有AT-007治疗半乳糖症和SORD缺乏症的独家商业权，并有权在该领土获得AT-007的未来适应症。作为回报，我们有权在欧洲临床试验完成和营销授权以及商业销售里程碑时获得某些近期开发里程碑付款，预计总额将超过1.3亿欧元。我们也有权从未来AT-007在该地区20%的净销售额中获得版税。特许权使用费将按国家/地区支付，直至(I)涵盖AT-007成分的许可专利到期，或(Ii)欧洲药品管理局授予AT-007的营销授权10年后。特许权使用费将受到一定的扣除，包括某些二次修整成本、某些逐步建立成本以及任何潜在的第三方专利许可费用的一部分(如果未来适用)。在许可证的初始期限之后，如上所述，特许权使用费费率应降至10%，并将永久继续，除非Advanz协议根据其条款在各种情况下终止。我们将继续负责AT-007的开发、制造和供应，Advanz将负责该地区的包装、分销和商业化。Advanz协议包括2016年哥伦比亚协议和2020年迈阿密许可协议下的再许可。

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我们与Advanz的合作面临各种风险，包括但不限于以下风险：

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这些因素中的任何一个都可能导致我们产生更高的成本、中断我们候选产品或已批准产品的供应、延迟我们候选产品的批准或阻止或破坏我们已批准产品的商业化。因此，我们可能无法从合作伙伴关系中获得部分或全部经济利益。

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其他候选产品的开发具有风险和不确定性，我们不能保证我们将能够复制我们的药物开发方法用于其他疾病适应症。

无论最终是否确定任何候选产品，要确定、获取或获得许可证，然后开发候选产品，都需要大量的技术、财政和人力资源。我们的努力最初可能会显示出在识别潜在候选产品方面的希望，但由于许多原因，未能产生用于临床开发、批准产品或商业收入的候选产品，包括以下原因：

我们的财务和管理资源有限，因此，我们可能会放弃或推迟寻求与其他候选产品或其他后来证明具有更大市场潜力的适应症的机会。我们的资源分配决策可能导致我们未能利用可行的商业药物或有利可图的市场机会。如果我们未能准确评估特定候选产品的商业潜力或目标市场，我们可能会通过合作、许可或其他版税安排放弃对该候选产品的宝贵权利，而在这种情况下，我们保留对该候选产品的独家开发和商业化权利对我们更有利。此外，我们可能无法成功地复制我们的药物开发方法，用于其他疾病适应症。如果我们未能成功地识别和开发其他候选产品或无法这样做，我们的业务可能会受到损害。

临床前研究或早期临床试验的成功可能不代表未来临床试验的结果，我们不能向您保证任何正在进行的、计划中的或未来的临床试验将导致足以获得必要的监管批准的结果。

临床前试验和早期临床试验的成功并不能确保以后的临床试验将产生相同的结果，或提供足够的数据来证明候选产品的疗效和安全性。临床前研究和I期临床试验的主要目的是测试安全性，研究药代动力学和药效学，并了解不同剂量和方案下候选产品的副作用。临床前研究和早期临床试验的成功并不能保证后期疗效试验的成功，也不能预测最终结果。我们的候选产品可能无法在临床开发中表现出预期的安全性和有效性，尽管在临床前研究中取得了积极的结果，或已通过早期临床试验成功。

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此外，临床试验的设计可以决定其结果是否将支持产品的批准，临床试验设计中的缺陷在临床试验进展良好之前可能不会变得明显。作为一个组织，我们在设计临床试验方面的经验有限，可能无法设计和执行临床试验以支持监管部门的批准。制药和生物技术行业的许多公司即使在临床前测试和早期临床试验中取得了可喜的成果，但在后期临床试验中却遭遇了重大挫折。从临床前和临床活动中获得的数据有不同的解释，这可能会延迟、限制或阻止监管部门的批准。此外，我们可能会因许多因素（包括在我们的候选产品开发期间监管政策的变化）而经历监管延迟或拒绝。任何该等延误均可能对我们的业务、财务状况、经营业绩及前景造成负面影响。

临床药物开发涉及一个漫长而昂贵的过程。我们的临床试验可能会产生额外的成本，并遇到重大延误或困难。

未经FDA或其他类似监管机构的上市批准，我们不得商业化、营销、推广或销售任何候选产品，我们可能永远不会获得此类批准。无法预测我们的候选产品何时或是否会在人体内证明有效或安全，并获得监管部门的批准。在获得监管机构的上市批准之前，我们必须完成临床前开发，然后进行广泛的临床试验，以证明我们的候选产品在人体中的安全性和有效性。临床试验费用昂贵，设计和实施困难，可能需要多年时间才能完成，结果不确定。

一个或多个临床试验的失败可能发生在任何测试阶段。此外，临床前和临床数据往往容易受到不同的解释和分析，许多公司认为其候选产品在临床前研究和临床试验中表现令人满意，但未能获得其产品的上市批准。

在临床试验之前、期间或结果，我们可能会遇到许多不可预见的事件，这些事件可能会延迟或阻止我们获得上市批准或将候选产品商业化的能力，包括：

任何无法成功完成临床前和临床开发的情况都可能导致我们增加成本，或削弱我们从未来药物销售或其他来源中产生收入的能力。此外，如果我们对候选产品进行了生产或配方变更，我们可能需要进行额外的测试，以弥补我们修改后的

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产品候选到早期版本。临床试验延迟还可能缩短我们可能拥有商业化候选产品（如果获得批准）的独家权利的任何时间，或允许我们的竞争对手在我们之前将竞争药物推向市场，这可能会削弱我们成功商业化候选产品的能力，并可能损害我们的业务、财务状况、经营业绩和前景。

此外，如果我们的临床试验结果不确定，或者如果存在与我们的候选产品相关的安全问题或严重不良事件，我们可能会：

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如果我们在测试或获得市场批准方面遇到延误，我们的产品开发成本也会增加。我们不知道我们的任何临床前研究或临床试验是否会按计划开始、是否需要重组或是否按计划完成。

此外，如果我们或我们的合作者未能按照监管要求（包括FDA现行的药物临床试验质量管理规范（GCP）法规）开展试验，我们使参与者暴露于不可接受的健康风险，或者FDA发现我们的研究新药申请或IND存在缺陷，或者这些审判的进行因此，我们无法确切预测未来临床试验的开始和完成时间表。如果我们在临床试验的开始或完成方面遇到延误，或如果我们在完成前终止临床试验，我们候选产品的商业前景可能受到负面影响，我们从候选产品中产生收入的能力可能会受到延误。

我们目前所有已进行临床试验的候选产品都靶向抑制乙醛还原酶。目前还不能保证，醛固酮还原酶抑制剂将获得监管部门的批准。

我们目前所有已进行临床试验的候选产品都靶向抑制乙醛还原酶。日本、印度和中国以外的市场上目前没有获批的醛还原酶抑制剂，也无法保证醛还原酶抑制剂将在包括美国在内的所有其他国家获得监管部门的批准。先前抑制这种酶的尝试受到非选择性、非特异性抑制的阻碍，这导致了有限的疗效和显著的脱靶安全效应。我们目前的候选产品，包括AT—007、AT—001和AT—003，可能面临类似或不同的挑战，阻碍其成功商业化。

我们可能无法获得或维持我们候选产品的罕见儿科疾病指定或排他性，这可能会限制我们候选产品的潜在盈利能力。

我们已获得FDA关于AT—007治疗半乳糖血症和PMM2—CDG的孤儿药指定和罕见儿科疾病指定。FDA可能会授予用于治疗罕见疾病或病症的药物孤儿药称号，这种疾病或病症定义为在美国影响不到20万人的疾病或病症，或者如果它影响超过20万人，没有合理的期望，即在美国销售的药物将足以抵消开发和供应该药物的成本，在联合

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states.孤儿药指定不会在监管审查和批准过程中带来任何好处或缩短持续时间。

就罕见儿科疾病项目而言，“罕见儿科疾病”是一种严重或危及生命的疾病，其中严重或危及生命的表现主要影响从出生到18岁的个体，或罕见疾病或《孤儿药法》所指的病症。根据FDA的罕见儿科疾病优先审查凭证（RPD—PRV）计划，一旦批准用于治疗罕见儿科疾病的NDA，此类申请的申办者将有资格获得RPD—PRV，该RPD—PRV可用于获得后续NDA的优先审查。申请的申办者可以转让（包括出售）RPD—PRV给另一个申办者。在使用代金券之前，代金券可以被进一步转让任何次数，只要进行转让的担保人尚未提交申请。国会已将RPD—PRV计划延长至2024年9月30日，有可能发放代金券至2026年。该计划受到批评，包括FDA。因此，即使我们获得了RPD—PRV的资格，该计划可能在批准时不再有效。此外，虽然优先审查凭证可能会出售或转让给第三方，但我们不能保证如果我们获得优先审查凭证，并随后能够出售优先审查凭证，我们将能够实现任何价值。RPD—PRV计划目前定于2026年9月30日结束。

FDA为候选产品指定的突破性疗法可能不会导致更快的开发或监管审查或批准过程，也不会增加候选产品获得上市批准的可能性。

我们可能会为一个或多个候选产品寻求突破性的治疗指定。突破性疗法被定义为一种产品候选，其目的是单独或与一种或多种其他药物联合治疗严重或危及生命的疾病或状况，初步临床证据表明，该产品候选可能在一个或多个临床重要终点表现出比现有疗法显著的改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果。对于被指定为突破性疗法的候选产品，FDA和试验赞助商之间的互动和沟通可以帮助确定临床开发的最有效途径，同时将无效控制方案中的患者数量降至最低。被FDA指定为突破性疗法的候选产品，如果在提交NDA时得到临床数据的支持，也有资格接受优先审查。

指定为突破性疗法是FDA的自由裁量权。因此，即使我们认为我们的候选产品之一符合被指定为突破性疗法的标准，FDA也可能不同意，而是决定不进行此类指定。在任何情况下，与根据FDA传统程序考虑批准的产品候选相比，收到针对候选产品的突破性治疗指定可能不会导致更快的开发过程、审查或批准，也不能确保FDA最终批准。此外，即使我们的一个或多个候选产品符合突破性疗法的条件，FDA也可能稍后决定该候选产品不再符合资格条件，或者它可能决定不会缩短FDA审查或批准的时间段。

我们已经寻求，并可能在未来寻求，快速通道指定从FDA的候选产品。即使获得批准，快速通道指定实际上可能不会导致更快的开发、监管审查或批准过程。

如果候选产品预期用于治疗严重或危及生命的疾病，并证明有可能解决该疾病的未满足需求，申办者可申请FDA快速通道认证。如果获得快速通道认证，FDA可以优先考虑与申办者就指定的开发项目进行互动，并在申请完成前启动NDA的部分审查，称为“滚动审查”。与传统FDA程序相比，快速通道指定并不能确保我们将经历更快的开发、监管审查或批准过程，也不能确保我们最终获得监管批准。此外，如果FDA认为快速通道指定不再得到我们临床开发项目数据的支持，FDA可能会撤销该指定。

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我们打算通过使用加速注册途径寻求FDA的批准。如果我们无法在加速途径下获得批准，我们可能需要进行额外的临床前研究或临床试验，这可能会增加获得必要上市批准的费用、降低获得必要上市批准的可能性和/或延迟获得必要上市批准的时间。即使我们获得FDA批准使用加速注册途径，如果我们的确证性试验未能验证临床获益，或者如果我们不遵守严格的上市后要求，FDA可能会寻求撤销加速批准。

我们打算为我们的候选产品寻求一个加速审批开发途径。根据《联邦食品、药品和化妆品法案》或FDCA的加速批准条款以及FDA的实施条例，FDA可以对设计用于治疗严重或危及生命的疾病的产品给予加速批准，该产品比现有疗法提供了有意义的治疗优势，并证明了对替代终点或中间临床终点的影响，该终点或中间临床终点合理可能预测临床获益。FDA认为临床获益是在特定疾病背景下具有临床意义的积极治疗效果。为了加速批准，替代终点是一种标志物，例如实验室测量、放射学图像、体征或其他被认为可以预测临床获益但本身不是临床获益的指标。中间临床终点是指可以在对不可逆发病率或死亡率的影响之前测量的临床终点，合理可能预测对不可逆发病率或死亡率的影响或其他临床获益。加速批准开发途径可用于新药优于现有疗法的情况，可能不是直接的治疗优势，而是从患者和公共卫生角度来看具有临床意义的改善。如果获得批准，加速批准取决于申办者是否同意以勤勉的方式进行额外的批准后确证性研究，以验证和描述药物的临床特征或加速批准的风险和获益。FDA可能要求在提交加速批准申请之前启动或实质上正在进行任何此类确证性研究。如果此类批准后研究未能证实药物的临床特征或风险和益处，FDA可能会撤回对该药物的批准。2022年12月29日签署成为法律的《食品和药物综合改革法案》（FDORA）对加速批准计划进行了修订，其中包括与批准后研究有关的新要求，以及加强FDA的执法和撤回权限，包括申办者未能遵守该计划下的适用要求。 由于我们仍处于临床试验的早期阶段，我们不能保证我们的基于生物标记物的方法将成功地证明与我们正在评估的相关结果之间的因果联系。如果我们的方法不成功，我们可能需要进行更长时间的临床试验。

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如果我们选择寻求加速批准，我们将寻求FDA的反馈，或以其他方式评估我们寻求和获得此类加速批准的能力。我们无法保证，在我们对FDA的反馈或其他因素进行评估后，我们将决定寻求或提交NDA以进行加速批准或任何其他形式的加速开发、审查或批准。此外，即使我们提交了加速审批申请，也不能保证申请会被接受或批准会及时获得，或根本不能保证。FDA还可能要求我们在考虑我们的申请或批准任何类型的批准之前进行进一步的研究或试验。我们可能无法及时满足FDA的要求，这将导致延误，或者可能因为FDA认为我们的提交材料不完整而无法获得批准。未能获得候选产品的加速批准或任何其他形式的加速开发、审查或批准将导致该候选产品的商业化时间较长，可能增加该候选产品的开发成本，并可能损害我们在市场上的竞争地位。

即使我们获得FDA的加速批准，我们仍将遵守严格的上市后要求，包括完成确认性上市后临床试验以验证产品的临床益处，并在传播前向FDA提交所有宣传材料。FDA可能会出于多种原因寻求撤销加速批准，包括如果我们未能尽职调查进行任何所需的上市后研究，上市后研究未能证实预期的临床益处，其他证据表明产品在使用条件下不安全或有效，或者我们传播FDA发现虚假或误导性的宣传材料。

未能获得加速批准或任何其他形式的加速开发、审查或批准，我们可能选择开发的候选产品将导致在商业化之前需要更长的时间，

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产品候选，可能增加该等候选产品的开发成本，并可能损害我们在市场上的竞争地位。

在临床试验中招募和保留患者是一个昂贵和耗时的过程，可能会因为我们无法控制的多种因素而被推迟、变得更加困难或变得不可能。

识别和鉴定患者参与我们的临床试验对我们的成功至关重要。我们可能会在招募患者参与我们的临床试验方面遇到困难，从而延迟或阻止我们候选产品的开发和批准。即使一旦入组，我们可能无法保留足够数量的患者来完成我们的任何试验。临床试验的患者入组和保留取决于许多因素，包括患者人群的规模、试验方案的性质、现有的安全性和有效性数据、竞争治疗的数量和性质以及针对相同适应症的竞争治疗正在进行的临床试验、患者与临床研究中心的距离以及试验的合格性标准。由于我们的重点包括罕见疾病，为了及时和具有成本效益的方式完成我们的临床试验，可以从中提取的患者库有限。因此，我们临床试验的入组时间可能比预计的时间长得多，这将推迟我们候选产品的任何潜在批准。此外，即使我们能够为临床试验招募足够数量的患者，我们可能难以维持这些患者的临床试验的入组。

我们与患者社区建立关系的努力可能不会成功，这可能会导致临床试验患者入组的延迟。我们可能在候选产品的临床试验中报告的任何负面结果可能会使同一候选产品的其他临床试验难以或不可能招募和保留患者。计划患者入组或保留的延迟或失败可能导致成本增加、项目延迟或两者兼而有之，这可能对我们开发候选产品的能力产生有害影响，或可能导致进一步开发无法实现。此外，我们可能依赖CRO和临床试验中心，以确保我们未来的临床试验正确和及时地进行，虽然我们打算签署协议管理他们的服务，但我们确保他们的实际表现的能力将受到限制。

有关延迟入组和保留患者的更多信息，请参见"与我们的业务运营、员工事务和管理增长相关的风险—我们的业务可能受到冠状病毒爆发的不利影响.”

我们的候选产品可能会导致不良副作用或具有其他特性，可能会推迟或阻止其监管审批，限制其商业潜力，或在任何潜在的上市审批后导致重大负面后果。

在进行临床试验期间，患者向医生报告其健康状况的变化，包括疾病、受伤和不适。通常，无法确定正在研究的候选产品是否导致了这些情况。监管机构可能会得出不同的结论或要求额外的测试来确认这些确定（如果发生）。

此外，当我们在更大、更长和更广泛的临床试验中测试我们的候选产品时，或者当这些候选产品获得监管机构批准后使用变得更广泛时，受试者或患者可能会报告早期试验中观察到的疾病、伤害、不适和其他不良事件，以及在先前试验中未发生或未发现的情况。很多时候，副作用只有在研究药物在大规模关键性试验中进行测试后才能检测到，或者在某些情况下，在批准后以商业规模提供给患者。如果其他临床经验表明我们的任何候选产品有副作用或导致严重或危及生命的副作用，候选产品的开发可能失败或被推迟，或者，如果候选产品已获得监管部门批准，该批准可能被撤销，这将损害我们的业务、前景、经营业绩和财务状况。

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我们不时宣布或公布的临床试验的临时、“主要”和初步数据可能会随着更多患者数据的获得而发生变化，并受到审计和验证程序的影响，这可能会导致最终数据发生重大变化。

我们可能会不时发布临床试验的中期、“顶线”或初步数据。我们可能完成的临床试验的中期数据存在一种或多种临床结局可能随着患者入组的继续和更多患者数据的可用而发生重大变化的风险。初步或“顶线”数据也仍需接受审核和验证程序，这可能导致最终数据与我们先前公布的初步数据有重大差异。因此，在获得最后数据之前，应谨慎看待临时和初步数据。初步或中期数据与最终数据之间的差异可能会严重损害我们的业务前景，并可能导致我们普通股的交易价格大幅波动。

尚未精确确定我们候选产品目标患者人群的发生率和患病率。如果我们的候选产品的市场机会比我们认为的要小，或者我们获得的任何批准都是基于患者人群的狭义定义，我们的业务可能会受到影响。

我们目前专注于药物开发，用于治疗医疗需求高度未满足的疾病。我们的合格患者人群和定价估计可能与我们候选产品的实际市场存在显著差异。我们对患有这些疾病的人数以及有可能从我们候选产品治疗中受益的这些疾病患者的子集的估计是基于我们的信念和分析。这些估计数来自各种来源，包括科学文献、患者基础或市场研究，可能被证明是不正确的。此外，新的研究可能会改变我们所针对的疾病的估计发病率或流行率。患者人数可能比预期的要少。同样，我们每个候选产品的潜在可寻址患者人群可能有限，或可能不接受我们候选产品的治疗，新患者可能越来越难以识别或接触。倘我们候选产品的市场机会少于我们的估计，我们可能无法实现我们的预测收入，这可能会阻碍我们的业务计划，并对我们的业务及经营业绩造成不利影响。

我们可能面临着巨大的竞争，这可能导致其他人在我们之前或比我们更成功地开发或商业化药物。

新药的开发和商业化竞争激烈。我们可能会面临与现有候选产品相关的潜在竞争，也可能会面临与制药和生物技术公司、学术机构、政府机构以及其他公共和私人研究机构合作开发或商业化的任何其他候选产品的竞争。

我们的竞争对手可能比我们有优势，因为他们更大的规模，资源和机构经验。特别是，这些公司在获得报销、政府合同和与关键意见领袖的关系、进行测试和临床试验、获得和维持监管部门的批准以及销售产品的分销关系和销售批准药物方面拥有更丰富的经验和专业知识。这些公司的研究和营销能力也比我们大得多。如果我们无法与现有及潜在竞争对手有效竞争，我们的业务及财务状况可能会受到损害。

由于这些因素，我们的竞争对手可能会在我们之前获得监管部门的批准，这可能会限制我们开发或商业化候选产品的能力。我们的竞争对手也可能开发出比我们更安全、更有效、更广泛接受或更便宜的疗法，并且在生产和销售他们的药物方面也可能比我们更成功。这些优势可能会使我们的候选产品过时或失去竞争力，然后我们才能收回候选产品的开发和商业化成本。

制药和生物技术行业的合并和收购可能导致更多的资源集中在少数竞争对手手中。规模较小和处于早期阶段的公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型和老牌公司的合作安排。这些

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第三方在招聘和保留合格的科学、管理和商业人员、建立临床试验场所和进行临床试验的受试者登记以及获取补充或必要的技术方面与我们竞争。

我们可能会探索可能永远不会实现的战略合作，或者我们可能会被要求将候选产品的开发和商业化的重要权利和控制权移交给任何未来的合作者。

随着时间的推移，我们的业务策略包括收购或授权其他候选产品，用于治疗具有高度未满足医疗需求的疾病。因此，我们打算定期探索各种可能的战略合作，以争取获得额外的候选产品或资源。这些战略合作可能包括与大型战略合作伙伴的伙伴关系，特别是在开发使用AT—001的DPN治疗方面。然而，目前我们无法预测这种战略合作可能采取什么形式。我们在寻求合适的战略合作者方面可能面临巨大的竞争，战略合作可能会很复杂，而且谈判和记录耗时。我们可能无法以可接受的条件或根本无法谈判战略合作。我们无法预测何时（如果有的话）我们将进入任何战略合作，因为与建立这些合作相关的许多风险和不确定性。

未来的合作可能会使我们面临许多风险，包括：

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即使任何候选产品获得市场批准，它们也可能无法获得医生、患者、第三方付款人或医学界其他人的接受，这是商业成功所必需的。

即使任何候选产品获得市场批准，它们也可能无法获得医生、患者、第三方付款人和医学界其他人的市场接受。如果这些候选产品没有达到足够的接受度，我们可能不会产生显著的药品收入，也可能无法盈利。任何候选产品如果被批准用于商业销售，市场的接受程度将取决于许多因素，包括但不限于：

我们教育医生、患者、第三方付款人和医学界其他人了解我们的候选产品的好处的努力可能需要大量资源，而且可能永远不会成功。由于我们候选产品的复杂性和独特性，此类工作可能需要比通常需要的资源更多的资源。因为我们预计，如果我们的候选产品获得批准，销售将在可预见的未来产生我们几乎所有的收入，因此我们的候选产品未能获得市场认可将损害我们的业务。

即使我们的候选产品获得了监管部门的批准，它们仍将受到持续的监管监督。

即使我们的候选产品获得了监管机构的批准，此类批准也将受到制造、标签、包装、储存、广告、促销、抽样、记录保存以及提交安全和其他上市后信息的持续监管要求的约束。我们为我们的候选产品获得的任何监管批准也可能受到REMS、对该药物可能上市的已批准指示用途的限制或批准条件的限制，或包含可能代价高昂的上市后测试要求，包括第四阶段试验，以及监测药物质量、安全性和有效性的监测。这些监管要求可能因国家而异，具体取决于我们在哪里获得监管批准。

此外，药品制造商及其设施必须支付使用费，FDA和其他监管机构必须持续审查和定期检查是否符合当前良好的生产实践或cGMP要求，以及遵守NDA或外国营销申请中做出的承诺。如果我们或监管机构发现一种药物存在以前未知的问题，例如未预料到的严重程度或频率的不良事件，或该药物的生产设施存在问题，或者如果监管机构不同意该药物的促销、营销或标签，监管机构可能会对该药物、该生产设施或我们施加限制，包括要求召回或要求将该药物从市场上召回或暂停生产。

如果我们在我们的候选产品获得批准后未能遵守适用的监管要求，监管机构可能会采取其他行动：

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此外，FDA严格监管可能对药品做出的促销声明。特别是，产品不得用于未经FDA批准的用途，如产品批准的标签所示。FDA和其他机构积极执行禁止推广标签外使用的法律法规，被发现不当推广标签外使用的公司可能会受到重大的民事，刑事和行政处罚。

政府对涉嫌违法的任何调查都可能需要我们花费大量时间和资源来回应，并可能产生负面宣传。发生上述任何事件或处罚都可能抑制我们将候选产品商业化的能力，并损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

FDA和其他监管机构的政策可能会发生变化，并且可能会颁布其他法律或政府法规，从而阻止、限制或延迟对我们候选产品的监管批准。如果我们无法遵守FDCA、治愈法或其他适用要求，我们可能会失去我们可能已获得的任何营销批准，我们可能无法实现或维持盈利能力，这将对我们的业务、前景、财务状况和经营业绩造成不利影响。

此外，我们无法预测未来立法或行政或行政行动可能引起的政府监管的可能性、性质或程度，无论是在美国或国外。例如，美国政府的某些政策可能会影响我们的业务和行业。很难预测行政行动，包括行政命令，可能如何实施，以及它们将在多大程度上影响FDA行使其监管权力的能力。如果立法、行政或行政行动限制了FDA在正常过程中参与监督和实施活动的能力，我们的业务可能会受到负面影响。

如果我们无法建立销售和营销能力，或与第三方达成协议以营销和销售我们的候选产品，我们可能无法成功地将其商业化，如果他们获得批准。

为了成功地将我们的开发计划所产生的任何候选产品商业化，我们将需要建立我们的销售和营销能力，无论是自己的还是与他人合作。建立和发展我们自己的商业团队或建立合同销售团队来销售我们可能开发的任何候选产品将是昂贵和耗时的，并可能延迟任何药物的上市。此外，我们不能肯定我们将能够成功地发展这种能力。我们可能会寻求与其他实体进行合作，以利用其已建立的营销和分销能力，但我们可能无法以有利的条款达成此类协议（如果有的话）。如果任何当前或未来的合作者没有投入足够的资源来将我们的候选产品商业化，或者我们无法自行开发必要的能力，我们可能无法产生足够的收入来维持我们的业务。我们与许多目前拥有广泛、经验丰富、资金充足的营销和销售业务的公司竞争，以招聘、雇用、培训和留住营销和销售人员。倘我们寻求第三方协助我们进行候选产品的销售及市场推广工作，我们亦可能面临竞争。如果没有内部团队或第三方的支持来执行营销和销售职能，我们可能无法成功地与这些更成熟的公司竞争。

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即使我们获得并保持FDA对候选产品的批准，我们也可能永远无法获得美国以外的批准，这将限制我们的市场机会。

FDA在美国批准候选产品并不确保该候选产品获得其他国家或司法管辖区监管机构的批准，而一个外国监管机构的批准并不确保获得其他外国监管机构或FDA的批准。我们的候选产品在美国境外的销售将受有关临床试验和上市批准的外国监管要求的约束。即使FDA批准候选产品的上市许可，类似的外国监管机构也必须批准候选产品在这些国家的生产和销售。批准程序因司法管辖区而异，可能涉及的要求和行政审查期与美国不同，而且比美国更繁重，包括额外的临床前研究或临床试验。在美国以外的许多国家，候选产品必须获得报销批准，然后才能批准在该国销售。在某些情况下，我们打算对任何候选产品收取的价格（如果获得批准）也需获得批准。根据欧洲药品管理局（EMA）的意见，从欧盟委员会获得我们在欧盟的候选产品的批准是一个漫长而昂贵的过程。即使候选产品获得批准，EMA也可能限制该药物可能上市的适应症，要求在药物标签上添加广泛的警告，或要求昂贵且耗时的额外临床试验或报告作为批准条件。获得外国监管批准和遵守外国监管要求可能会给我们带来重大延误、困难和成本，并可能会延迟或阻止我们在某些国家推出候选产品。

此外，在一个国家进行的临床试验可能不被其他国家的监管机构接受。此外，监管部门对我们候选产品的批准可能会被撤销。如果我们未能遵守适用的监管要求，我们的目标市场将被削弱，我们充分发挥候选产品市场潜力的能力将受到损害，我们的业务、财务状况、经营业绩和前景可能受到损害。

如果我们将我们的候选产品在美国以外的地方商业化，与国际运营相关的各种风险可能会损害我们的业务。

我们打算寻求批准在美国以外销售我们的候选产品，并可能对未来的候选产品这样做。如果我们在美国境外销售经批准的产品，我们预计我们将在商业化过程中面临额外的风险，包括：

我们以前在这些领域没有经验。此外，许多我们可能在其中开展业务的国家规定了复杂的监管、税收、劳工和其他法律要求，我们将需要遵守这些要求。许多生物制药公司发现，在国外营销其产品的过程是具有挑战性的。

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针对我们的产品责任诉讼可能会导致我们承担重大责任，并可能限制我们可能开发的任何候选产品的商业化。

我们面临着与在临床试验中测试我们的候选产品有关的固有的产品责任风险，如果我们将我们可能开发的任何候选产品商业化，可能面临更大的风险。如果我们不能成功地为自己辩护，反对任何此类候选产品造成伤害的指控，我们可能会招致重大责任。无论是非曲直或最终结果，赔偿责任可能导致：

任何该等结果均可能对我们的业务、财务状况、经营业绩及前景造成负面影响。

我们的保险单可能不够充分，有可能使我们面临无法挽回的风险。

虽然我们维持产品责任保险范围，但这种保险可能不足以覆盖我们可能产生的所有责任。我们预计，每次我们开始临床试验，如果我们成功地将任何候选产品商业化，我们都需要增加我们的保险覆盖范围。保险的可获得性、承保条款和定价继续随着市场状况的变化而变化。我们努力为我们确定的可保风险获得适当的保险范围；但是，我们可能无法正确预测或量化可保风险，我们可能无法获得适当的保险范围，并且保险公司可能无法做出回应，因为我们打算承保可能发生的可保险事件。我们注意到保险市场上几乎所有传统公司保险领域的情况都在迅速变化。这些情况导致了更高的保费成本、更高的保单免赔额和更低的覆盖范围限制。对于某些风险，由于成本或可获得性的原因，我们可能没有或没有保险覆盖范围。

与合规相关的风险

我们与客户、医生和第三方付款人的关系直接或间接地受联邦和州医疗欺诈和滥用法律、虚假索赔法律、健康信息隐私和安全法律以及其他医疗法律和法规的约束。如果我们不能遵守或没有完全遵守这些法律，我们可能面临重大处罚。

美国和其他地方的医疗保健提供者、医生和第三方支付者将在我们获得上市批准的任何候选产品的推荐和处方中发挥主要作用。我们目前和未来与医疗保健专业人员、主要调查人员、顾问、客户和第三方付款人的安排使我们受到各种联邦和州欺诈和滥用法律以及其他医疗保健法律的约束，包括但不限于联邦反回扣法规、联邦民事和刑事虚假索赔法律以及通常被称为《医生支付阳光法案》和法规的法律。

确保我们与第三方的业务安排符合适用的医疗保健法律和法规可能会花费高昂的费用。政府当局可能会得出结论，认为我们的业务实践可能不符合现行或未来的法规、法规或涉及适用欺诈和滥用的案例法或其他医疗保健法律法规。如果我们的运营被发现违反了任何这些法律或任何其他可能适用于我们的政府法规，我们可能会受到重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、剥夺财产、监禁、禁止参与政府资助的医疗保健计划（如医疗保险和医疗补助）、额外的报告要求和监督，如果我们受到

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企业诚信协议或类似协议，以解决不遵守这些法律的指控、合同损害、声誉损害以及我们业务的缩减或重组。

如果我们希望与之开展业务的医生或其他供应商或实体被发现不遵守适用法律，他们可能会受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府资助的医疗保健项目之外。即使解决对我们有利，与医疗保健法律和法规相关的诉讼或其他法律诉讼也可能导致我们产生大量费用，并可能分散我们的技术和管理人员的正常职责。此外，还可以公布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，它可能会对我们普通股的价格产生重大的不利影响。该等诉讼或程序可能大幅增加我们的经营亏损，并减少可用于开发、制造、销售、营销或分销活动的资源。因提起及继续提起诉讼或与适用医疗保健法律及法规有关的其他诉讼而导致的不稳定可能对我们在市场上的竞争能力造成不利影响。

我们的候选产品可能无法获得覆盖范围和足够的报销，这可能使我们难以在获得批准的情况下进行盈利销售。

我们商业化的任何候选产品的市场接受度和销售量，如果获得批准，将在一定程度上取决于这些药物和相关治疗将在多大程度上从第三方付款人那里获得报销，包括政府卫生行政部门、管理性医疗组织和其他私人健康保险公司。第三方付款人决定他们将支付哪些治疗费用，并建立报销水平。虽然在美国没有统一的承保和报销政策，但第三方支付者在设置自己的承保和报销政策时往往依赖于联邦医疗保险承保政策和支付限制。然而，关于我们开发的任何候选产品的覆盖范围和报销金额的决定将在逐个付款人的基础上做出。因此，一个付款人决定为一种药品提供保险并不能保证其他付款人也会为该药品提供保险和适当的补偿。此外，第三方付款人决定为治疗提供保险并不意味着将批准足够的报销率。每个付款人决定是否为治疗提供保险，将为治疗向制造商支付多少金额，以及将被放置在处方的哪一层。付款人的承保药物清单或处方清单上的位置通常决定了患者获得治疗所需支付的共同费用，并可能对患者和医生采用这种治疗产生强烈影响。根据自己的病情接受处方治疗的患者和开这种服务的提供者通常依赖第三方付款人来报销全部或部分相关的医疗费用。如果获得批准，患者不太可能使用我们的候选产品，除非提供保险并且报销足以支付我们产品的很大一部分成本。

第三方支付者试图通过限制特定药物的覆盖范围和报销金额来控制费用。我们不能确定我们商业化的任何药物是否有保险和补偿，如果有补偿，补偿的水平将是多少。覆盖范围和报销不足可能会影响我们获得上市批准的任何药物的需求或价格。如果没有保险范围和足够的报销，或仅在有限的水平上提供，我们可能无法成功地将我们开发的任何候选产品商业化。

医疗改革措施可能对我们的业务及经营业绩造成负面影响。

在美国和一些外国司法管辖区，已经并将继续存在几项立法和监管变更和拟议变更，以及司法挑战，这些变更可能会阻止或延迟候选产品的上市批准，限制或监管批准后活动，并影响我们以盈利方式销售我们获得上市批准的任何候选产品的能力。特别是，在美国联邦和州一级已经并将继续采取一些旨在降低医疗成本和提高医疗质量的举措。例如，2003年的《医疗保险处方药、改进和现代化法案》（MMA）改变了医疗保险覆盖和支付药品的方式。该立法扩大了老年人购买药品的医疗保险覆盖范围，并引入了基于医生管理药品平均销售价格的新报销方法。此外，这项立法还规定了限制

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将涵盖在任何治疗类别的药物数量。本法规的成本降低措施和其他条款可能会降低我们获得的任何批准产品的覆盖范围和价格。虽然MMA仅适用于医疗保险受益人的药品福利，但私人支付者通常遵循医疗保险覆盖政策和支付限制来设定自己的报销率。因此，综合管理办法导致的偿还额的任何减少都可能导致私人支付者的付款额的类似减少。

此外，在2010年3月，2010年患者保护和负担得起的医疗法案，经2010年医疗保健和教育和解法案修订，或，统称为PPACA，通过，这大大改变了医疗保健是由政府和私人支付在美国的方式。《保护儿童权利法》的一些条款尚未得到充分执行，而某些条款受到了行政、司法和国会的质疑。例如，2017年减税和就业法案，或税法包括一项条款，从2019年1月1日起废除了PPACA对某些个人谁未能保持合格的健康保险的全部或部分一年，这通常被称为“个人授权”。2018年12月14日，德克萨斯州北部地区的一名美国地方法院法官裁定，个人授权是PPACA的一个关键和不可分割的特征，因此，由于它作为税法的一部分被废除，PPACA的其余条款也无效。美国最高法院于2020年11月听取了该案的辩论，并于2021年6月发布了裁决，裁定原告缺乏质疑个人授权条款的资格。最高法院在这一裁决中没有考虑有关这一条款的有效性或整个《保护儿童权利法》的有效性的更大的宪法问题。另一个挑战PPACA要求保险公司覆盖某些预防性服务的案件目前正在德克萨斯州北区同一名美国地方法院法官审理，该法官在2018年裁定反对个人授权。2022年9月，法官认为PPACA要求涵盖某些预防性服务违反了美国宪法，并制定了额外简报的时间表，该时间表于2023年1月完成。2023年3月，法官驳回了立即在全国范围内生效的要求，部分裁定根据PPACA负责建议预防性服务覆盖的小组成员是以违宪的方式任命的。诉讼双方当事人都对这一裁决提出上诉，2023年6月，美国第五巡回上诉法院批准了双方关于暂缓下级法院裁决的协议，等待上诉。口头辩论已定于2024年3月举行，目前尚不清楚这一决定、随后的决定和上诉，或任何潜在的未来诉讼和其他废除和取代PPACA的努力将如何影响PPACA。国会可能会考虑额外的立法来废除或废除PPACA的其他内容。我们将继续评估PPACA及其可能的废除和替代可能对我们的业务和我们候选产品的潜在盈利能力的影响。

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自《保护儿童权利法》颁布以来，已提出并通过了其他立法修改。这些变化包括根据2013年开始的《2011年预算控制法案》，每个财政年度向提供者支付的医疗保险费用总额减少2%，以及随后对该法规的立法修正案，包括BBA，除非国会采取额外行动，否则该法案将在2027年之前一直有效。2012年的《美国纳税人救济法》进一步减少了对包括医院和癌症治疗中心在内的几家医疗保险提供者的支付，并将政府收回多付给提供者的诉讼时效期限从三年延长到五年。

影响我们业务的其他变化包括扩大计划，例如根据2015年《医疗保险准入和芯片再授权法案》为医生提供医疗保险支付绩效计划。目前，医疗保险质量支付计划的引入对医生整体报销的全面影响尚不清楚。

此外，在美国，政府已经加强了对制造商为其销售产品定价的方式的审查，这导致了几次国会调查，并提出并颁布了联邦和州立法，旨在，除其他外，提高药品定价的透明度，降低政府支付者计划下的处方药的成本，并审查定价与制造商患者方案之间的关系。虽然一些拟议措施需要通过额外立法授权才能生效，但美国国会表示，他们将继续寻求新的立法和/或行政措施来控制药品费用。例如，2022年的《降低通货膨胀法》还试图通过允许医疗保险就某些高成本的价格进行谈判，

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联邦医疗保险B部分和D部分的处方药，对拒绝与联邦医疗保险谈判定价的制药商征收消费税，要求通胀回扣以限制联邦医疗保险的年度药品价格上涨，重新设计联邦医疗保险D部分的配方，并限制胰岛素产品的成本分担。目前尚不清楚是否会颁布额外的药品定价和其他医疗改革措施，如果实施，它们将对我们的业务产生什么影响。 我们预计未来将采取更多的美国联邦医疗改革措施，其中任何一项都可能限制美国联邦政府为医疗保健产品和服务支付的金额，这可能会导致对我们当前或任何未来候选产品的需求减少或额外的定价压力。我们无法预测美国或任何其他司法管辖区未来的立法或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。如果我们或我们可能接触的任何第三方缓慢或无法适应现有或新要求或政策的变化，或者如果我们或该等第三方无法保持监管合规性，我们目前或我们可能开发的任何未来候选产品可能会失去可能已获得的任何监管批准，我们可能无法实现或保持盈利。

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此外，2018年5月30日，2017年的Trickett Wendler、Frank Mongiello、Jordan McLinn和Matthew Bellina Right to Trial Act，或称Right to Trial Act，签署成为法律。除其他事项外，该法律还为某些患者提供了一个联邦框架，允许他们获得某些已完成第一阶段临床试验并正在进行调查以获得FDA批准的研究性新药产品。在某些情况下，符合条件的患者可以在不参加临床试验和根据FDA扩大准入计划获得FDA许可的情况下寻求治疗。根据《试用权法案》，制药商没有义务将其药品提供给符合条件的患者。

我们预计，未来可能采取的这些和其他医疗改革措施可能会导致更严格的覆盖标准，并对我们收到的任何批准的药物的价格产生额外的下行压力，如果这些药物获得批准，可能会对我们的候选产品的需求产生不利影响。联邦医疗保险或其他政府计划报销的任何减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻止我们创造收入、实现盈利或将我们的候选产品商业化。

与我们对第三方的依赖相关的风险

我们打算依靠第三方为我们的候选产品提供临床和商业供应。

我们不拥有或经营药品制造、储存和分销或测试设施。我们依赖第三方来生产我们当前和任何未来候选产品的临床用品。我们的合同制造商用于生产我们的候选产品的设施必须得到FDA的批准，检查将在我们向FDA提交保密协议后进行。对于活性药物物质和成品的生产，我们不控制生产过程，并且完全依赖我们的合同生产合作伙伴遵守cGMP要求。如果我们的合同制造商不能成功地生产出符合我们的规格和FDA或其他机构的严格监管要求的材料，我们将无法确保和/或保持对我们的候选产品的监管批准。此外，我们无法控制我们的合同制造商保持足够的质量控制、质量保证和合格人员的能力。如果FDA或类似的外国监管机构不批准这些设施用于生产我们的候选产品，或者如果它在未来撤回任何此类批准，我们可能需要寻找替代制造设施，这将严重影响我们开发、获得监管机构批准或营销我们的候选产品的能力(如果获得批准)。由于需要更换第三方制造商，正在进行的临床试验的候选产品或其原材料组件的供应出现任何重大延误，都可能大大推迟我们的临床试验、产品测试以及潜在的监管部门对我们候选产品的批准。

我们还打算依靠第三方制造商向我们提供足够数量的候选产品，以便在获得批准后用于商业化。我们尚未就原料药或制剂的商业数量达成商业供应协议。如果我们无法满足市场对任何获批准产品的需求，将对我们产生收入的能力产生负面影响，损害我们的声誉，并可能对我们的业务和财务状况产生不利影响。

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此外，我们对第三方制造商的依赖会带来风险，如果我们自己生产候选产品，我们不会面临这些风险，包括：

此外，如果我们与第三方就我们当前或任何未来候选产品的商业化达成战略合作，我们将无法控制他们投入此类努力的时间或资源数量。如果任何战略合作伙伴没有投入足够的资源来营销和分销我们的候选产品，可能会限制我们的潜在收入。

这些事件中的任何一项都可能导致临床试验延迟或无法获得监管部门的批准，或者一旦获得批准，就会影响我们当前或任何未来候选产品成功商业化的能力。其中一些事件可能是FDA采取行动的基础，包括禁令、召回请求、扣押或完全或部分暂停生产。

我们的业务涉及使用危险材料，我们和我们的第三方制造商和供应商必须遵守环境、健康和安全法律和法规，这些法律和法规可能代价高昂，并限制我们的业务开展方式或中断我们的业务。

我们的研发活动以及我们的第三方制造商和供应商的活动涉及危险材料的产生、储存、使用和处置，包括我们候选产品的组件和其他危险化合物和废物。我们和我们的制造商和供应商受环境、健康和安全法律法规的约束，除其他事项外，这些法律法规还管辖这些危险材料和废物的使用、制造、生成、储存、搬运、运输、排放和处置以及工人的健康和安全。在某些情况下，这些危险材料和使用它们产生的各种废物储存在我们和我们制造商的设施中，等待使用和处置。我们无法消除污染或伤害的风险，这可能会导致我们的商业化努力、研发努力和业务运营中断、损害以及适用的环境、健康和安全法律法规规定的巨额清理费用和责任。我们也不能保证我们的第三方制造商在处理和处置这些材料和废物时使用的安全程序总体上符合这些法律和法规规定的标准。我们可能要对由此产生的任何损害、成本或责任承担责任，这些损害、成本或责任可能超出我们的资源范围，州、联邦或其他适用机构可能会减少我们对某些材料的使用和/或中断我们的业务运营。此外，环境、健康和安全法律和条例复杂，变化频繁，而且有可能变得更加复杂。

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严格要求。我们无法预测此类变化的影响，也无法确定我们未来的合规情况。不遵守这些环境、健康和安全法律法规可能会导致巨额罚款、处罚或其他制裁。我们目前不承保环境保险。

我们依赖第三方进行、监督和监督我们的临床前研究和临床试验，如果这些第三方的表现不令人满意，可能会损害我们的业务。

我们目前没有能力独立进行任何临床试验。我们打算依靠CRO和临床试验地点来确保我们的临床前研究和临床试验的适当和及时的进行，我们预计对它们的实际表现的影响有限。我们依靠CRO来监控和管理我们临床项目的数据，以及未来临床前研究的执行。我们希望只控制我们CRO活动的某些方面。然而，我们将负责确保我们的每项临床前研究和临床试验都是根据适用的方案、法律、法规和科学标准进行的，并且我们对CRO的依赖不会减轻我们的监管责任。

我们和我们的CRO必须遵守良好实验室操作规范或GLP和GCP，这些规范和指南由FDA和类似的外国监管机构以国际协调会议指南的形式执行，适用于我们处于临床前和临床开发阶段的任何候选产品。监管当局通过定期检查试验赞助商、主要研究人员和临床试验地点来执行GCP。尽管我们依赖CRO进行符合GCP的临床试验，但我们仍有责任确保我们的每一项GLP临床前研究和临床试验都按照其研究计划和方案以及适用的法律法规进行。如果我们或我们的CRO未能遵守GCP，在我们的临床试验中产生的临床数据可能被认为是不可靠的，FDA或类似的外国监管机构可能会要求我们在批准我们的营销申请之前进行额外的临床试验。因此，如果我们的CRO未能遵守这些规定或未能招募足够数量的受试者，我们可能会被要求重复临床试验，这将延误监管批准过程。

与完全依靠我们自己的工作人员相比，我们对第三方进行临床试验的依赖将导致对通过临床试验开发的数据管理的直接控制较少。与CRO和其他第三方的沟通可能具有挑战性，可能会导致错误以及协调活动的困难。此类当事人可：

这些因素可能会对第三方进行临床试验的意愿或能力产生不利影响，并可能使我们面临超出我们控制范围的意外成本增加。如果我们的CRO未能成功履行其合同职责或义务，未能在预期期限内完成，或未能遵守监管要求，或者如果他们获得的临床数据的质量或准确性因未能遵守我们的临床方案或监管要求或任何其他原因而受到影响，我们的临床试验可能会被延长、推迟或终止，并且我们可能无法获得监管部门对我们开发的任何候选产品的批准，或无法成功将其商业化。因此，我们的财务业绩和我们开发的任何候选产品的商业前景都将受到损害，我们的成本可能会增加，我们创造收入的能力可能会推迟。虽然我们会有管理他们活动的协议，但我们的CRO不会是我们的员工，我们也不会控制他们是否将足够的时间和资源投入到我们未来的临床和临床前项目中。这些CRO还可能与其他商业实体有关系，包括我们的竞争对手，他们可能也在为这些实体进行临床试验或其他可能损害我们业务的药物开发活动。我们面临CRO可能未经授权披露或挪用我们的知识产权的风险，这可能会降低我们的商业秘密保护，并允许我们的潜在竞争对手访问和利用我们的专有技术。

如果我们与任何此类CRO的关系终止，我们可能无法与其他CRO达成安排，或以商业上合理的条款达成协议。切换或添加额外的CRO涉及大量的

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成本，需要管理时间和重点。此外，当新的CRO开始工作时，有一个自然的过渡期。因此，出现延误，这可能会对我们满足预期临床开发时间表的能力产生负面影响。虽然我们有意谨慎管理与CRO的关系，但无法保证我们将来不会遇到挑战或延误，或该等延误或挑战不会对我们的业务、财务状况及前景造成负面影响。

此外，我们临床试验的首席研究员可能会不时担任我们的科学顾问或顾问，并获得与此类服务相关的报酬。在某些情况下，我们可能被要求向FDA报告其中的一些关系。FDA可能会得出结论，我们与主要研究人员之间的经济关系造成了利益冲突或以其他方式影响了对试验的解释。因此，FDA可能会质疑在适用的临床试验地点产生的数据的完整性，临床试验本身的效用可能会受到威胁。这可能会导致FDA延迟批准或拒绝我们的上市申请，并可能最终导致我们的候选产品被拒绝上市批准。

与我们的知识产权有关的风险

知识产权许可对我们的业务至关重要，涉及复杂的法律、商业和科学问题。如果我们违反了我们与哥伦比亚大学的许可协议或任何其他协议，我们获得或将获得，我们的候选产品的知识产权，我们可能会失去继续开发和商业化相关产品的能力。

知识产权的许可对我们的业务以及我们当前和未来的候选产品至关重要，我们预计未来将签订更多的此类协议。特别是，我们目前的候选产品AT—007、AT—001和AT—003取决于我们与纽约市哥伦比亚大学受托人或哥伦比亚大学签订的许可协议。根据与哥伦比亚大学的许可协议，或2016年哥伦比亚协议，哥伦比亚大学授予我们两个重要专利家族的独家许可，以及哥伦比亚大学拥有的某些专有技术的非独家许可，以开发，生产或商业化某些化合物，包括AT—001，AT—003和AT—007。用于诊断和治疗人类和动物疾病和病症。许可证授予是全球性的，但涵盖AT—001和AT—003的专利系列除外。涵盖AT—001和AT—003的专利系列的授权不包括哥伦比亚大学独家授权给第三方的中国、台湾、香港和澳门的专利权。我们不能阻止哥伦比亚大学的第三方持牌人在中国大陆、台湾、香港和澳门开发、生产或商业化某些化合物，包括AT—001和AT—003，但不包括AT—007，我们也不能在这些地区开发、生产或商业化AT—001或AT—003，这可能对我们的业务产生负面影响。

我们无权控制专利和专利申请的准备、提交、起诉和维护，涵盖我们根据哥伦比亚协议中的任一项许可的技术。因此，我们不能始终确定这些专利和专利申请将以符合我们业务最佳利益的方式准备、提交、起诉和维护。虽然我们有权在起诉过程中考虑我们的意见，但如果哥伦比亚大学未能起诉和维护此类专利，或由于其控制起诉活动而失去对这些专利或专利申请的权利，我们已获得许可的权利可能会减少或取消，并且我们开发和商业化属于该等授权权利的任何候选产品的权利可能会受到不利影响。

如果我们未能在任何重大方面履行哥伦比亚协议项下的义务，并未能及时纠正此类违约行为，那么哥伦比亚大学可以终止哥伦比亚协议。如果哥伦比亚协议被终止，并且我们失去了哥伦比亚协议项下的知识产权，这可能导致我们的产品开发和受该协议约束的候选产品（包括AT—007、AT—001和AT—003）的商业化努力完全终止。虽然我们希望行使我们可以获得的所有权利和补救措施，包括寻求纠正我们的任何违约行为，并以其他方式寻求维护我们在哥伦比亚协议下的权利，但我们可能无法及时、以可接受的成本或根本无法做到这一点。

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此外，我们未来签订的许可协议可能不会提供在我们希望开发或商业化我们的技术和产品的所有相关使用领域和所有地区使用知识产权和技术的独家权利。因此，我们可能无法阻止竞争对手在我们所有许可证所包括的地区开发和商业化竞争产品。

如果我们无法为我们的候选产品和技术获得并保持专利保护，或者如果获得的专利保护范围不够广泛或不够强大，我们的竞争对手可能会开发和商业化与我们相似或相同的产品和技术，我们成功将我们的候选产品和技术商业化的能力可能会受到不利影响。

我们的成功在很大程度上取决于我们能否在美国和其他国家获得并维持与我们的候选产品和技术有关的专利保护。我们和我们的许可人已经寻求并打算寻求通过在美国和国外提交与我们的产品候选和技术相关的专利申请来保护我们的专利地位，这些对我们的业务至关重要。

生物技术和制药公司的专利地位通常高度不确定，涉及复杂的法律和事实问题，近年来一直是许多诉讼的主题。因此，我们的专利权的颁发、范围、有效性、可执行性和商业价值都具有高度的不确定性。我们未决和未来的专利申请可能不会导致颁发保护我们的技术或候选产品的专利，或有效阻止其他公司将竞争技术和候选产品商业化的专利。由于美国和大多数其他国家的专利申请在提交后的一段时间内是保密的，有些专利申请在发布之前仍然是保密的，因此我们不能确定我们或我们的许可人是第一个提交与候选产品的任何特定方面相关的专利申请的人。此外，如果第三方已提交此类专利申请，则可由此类第三方或由美国专利商标局或USPTO本身在美国发起干涉程序，以确定谁最先发明了我们申请的专利权利要求所涵盖的任何主题。

专利诉讼过程昂贵、耗时和复杂，我们可能无法以合理的成本或及时提交、起诉、维持、强制执行或许可所有必要或可取的专利申请。我们也有可能在获得专利保护为时已晚之前，无法确定我们的研发成果中可申请专利的方面。

我们或我们的许可人没有在我们可能销售我们产品的每个国家或地区寻求或维护，将来也不会寻求或维护我们的候选产品的专利保护（如果获得批准）。此外，一些外国的法律对知识产权的保护程度并不像美国的联邦和州法律那样。因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家侵犯我们的专利，或在美国或其他司法管辖区销售或进口侵犯我们专利的产品。

此外，专利申请中所要求的覆盖范围在专利发布前可能会大幅减少，其范围在发布后可能会被重新解释。即使我们授权或拥有的专利申请确实作为专利发布，它们的发布形式可能不会为我们提供任何有意义的保护，防止竞争对手或其他第三方与我们竞争，或以其他方式为我们提供任何竞争优势。我们的竞争对手或其他第三方可能能够通过以非侵权方式开发类似或替代产品来规避我们的专利。

专利的颁发并不是关于其发明性、范围、有效性或可执行性的决定性因素，我们的专利可能会在美国和国外的法院或专利局受到挑战。此类挑战可能导致排他性的丧失或专利主张的缩小、无效或无法执行，这可能会限制我们阻止他人使用类似或相同的技术和产品或将其商业化的能力，或限制我们的技术和候选产品的专利保护期限。考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。因此，我们的知识产权可能没有为我们提供足够的权利，以排除其他人将与我们相似或相同的产品商业化。

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此外，我们拥有和正在授权的专利可能受到一个或多个第三方的权利保留。例如，我们的某些专利权和技术的研究得到了美国政府的部分资助。因此，政府可能对这些专利权和技术拥有某些权利或进军权。当新技术在政府资助下开发时，政府通常会获得任何由此产生的专利的某些权利，包括授权政府将发明用于非商业目的的非排他性许可。这些权利可能允许政府向第三方披露我们的机密信息，并行使使用或允许第三方使用我们的许可技术的进军权。如果政府认为有必要采取行动，因为我们未能实现政府资助的技术的实际应用，因为有必要采取行动来缓解健康或安全需求，满足联邦法规的要求，或给予美国工业优先权，政府可以行使其进军权。此外，我们在此类发明中的权利可能受到在美国生产体现此类发明的产品的某些要求的约束。政府行使该等权利可能会损害我们的竞争地位、业务、财务状况、经营业绩及前景。

获得和维护我们的专利权取决于遵守政府专利机构提出的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。

美国专利商标局和各种外国政府专利机构要求在专利申请过程中遵守一些程序、文件、费用支付和其他类似规定。此外，在我们拥有和许可的专利和/或申请以及我们将来可能拥有或许可的任何专利权的有效期内，我们必须向美国专利商标局和美国境外的各种政府专利机构支付定期维护费、续期费、年金费和各种其他政府费用。我们依赖我们的服务提供商或我们的许可方支付这些费用。美国专利商标局和各种非美国政府专利机构要求在专利申请过程中遵守几项程序、文件、费用支付和其他类似规定。我们聘请信誉良好的律师事务所和其他专业人士来帮助我们遵守，我们也依赖我们的许可方采取必要的行动来遵守与我们的许可知识产权有关的这些要求。可能导致专利或专利申请放弃或失效的违规事件包括但不限于未能在规定的时限内对官方行为作出回应、不支付费用以及未能适当合法化和提交正式文件。如果我们或我们的许可人未能保留涵盖我们产品或技术的专利和专利申请，我们可能无法阻止竞争对手销售与我们候选产品相同或相似的产品，这将对我们的业务造成不利影响。在许多情况下，可根据适用规则，通过支付滞纳金或其他方式来补救意外过失。但是，在某些情况下，不遵守规定可能导致专利或专利申请的放弃或失效，导致专利权在相关司法管辖区的部分或全部丧失。在这种情况下，潜在竞争对手可能会进入市场，这种情况可能会损害我们的业务。

此外，如果我们未能申请适用的专利期限延长或调整，我们将有更有限的时间来执行我们授予的专利权。此外，如果我们负责专利起诉和维护被授权给我们的专利权，上述任何情况都可能使我们对适用专利所有人承担责任。

专利条款可能不足以在足够长的时间内保护我们在候选产品上的竞争地位。

考虑到AT-007、AT-001和AT-003等候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。我们希望在美国寻求延长专利期限，如果有的话，还将在我们拥有或将获得专利权的其他国家/地区寻求延长专利期限。在美国，1984年《药品价格竞争和专利期限恢复法》允许专利期限在正常到期后最多延长五年；前提是专利自药品批准之日起14年以上不能强制执行，这仅限于批准的适应症(或在延长期内批准的任何额外适应症)。此外，每个批准的产品只能延长一项专利，并且只能延长那些涉及批准的产品、其使用方法或制造方法的权利要求。然而，包括FDA在内的适用当局

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美国的USPTO和其他国家的任何同等监管机构可能不同意我们对此类延期是否可用的评估，并可能拒绝批准我们的专利延期，或者可能批准比我们要求的更有限的延期。如果发生这种情况，我们的竞争对手可能能够通过参考我们的临床和临床前数据来利用我们在开发和临床试验方面的投资，并比其他情况下更早推出他们的药物。

第三方可能会提起法律诉讼，指控我们侵犯、挪用或以其他方式侵犯他们的知识产权，其结果将是不确定的，并可能对我们的业务成功产生负面影响。

我们的商业成功在一定程度上取决于我们的能力以及我们可能与之合作的其他人的能力，以开发、制造、营销和销售我们当前和任何未来的候选产品，并在不侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方的专有权利和知识产权的情况下使用我们的专有技术。生物技术和制药行业的特点是涉及专利和其他知识产权的诉讼广泛而复杂。我们未来可能会参与或受到与我们当前和任何未来候选产品和技术的知识产权相关的对抗程序或诉讼的威胁，包括干扰程序、授权后审查和向USPTO进行的各方间审查。第三方可能会根据现有专利或未来可能授予的专利向我们提出侵权索赔，而不管其是非曲直。存在第三方可能选择与我们进行诉讼以强制执行或以其他方式向我们主张他们的专利权的风险。即使我们认为此类主张没有法律依据，但有管辖权的法院可能会裁定这些第三方专利是有效的、可强制执行的和被侵犯的，这可能会对我们将当前和未来的候选产品商业化的能力产生负面影响。为了在联邦法院成功挑战任何此类美国专利的有效性，我们需要克服有效性推定。由于这是一项沉重的负担，并要求我们就任何此类美国专利主张的无效提出明确而令人信服的证据，因此不能保证有管辖权的法院会宣布任何此类美国专利的主张无效。此外，鉴于我们的技术领域有大量的专利，我们不能确定我们没有侵犯现有的专利，或者我们不会侵犯未来可能授予的专利。其他公司和研究机构已经提交了，并可能在未来提交与AR抑制剂及其治疗用途有关的专利申请。其中一些专利申请已经被允许或发布，另一些可能在未来发布。虽然我们可能决定在未来发起诉讼，挑战这些或其他专利的有效性，但我们可能不会成功，美国和海外的法院或专利局可以维持任何此类专利的有效性。此外，由于专利申请可能需要数年时间才能发布，并且在提交后可能会保密18个月或更长时间，并且由于未决的专利权利要求可以在发布前进行修改，因此可能存在正在等待的申请，这些申请可能会导致已发布的专利可能会因制造、使用或销售我们的候选产品而受到侵犯。无论何时提交，我们都可能无法识别相关的第三方专利或专利申请，或者我们可能错误地得出第三方专利无效或未被我们的候选产品或活动侵犯的结论。如果专利持有人认为我们的候选产品侵犯了其专利，即使我们的技术获得了专利保护，专利持有人也可以起诉我们。此外，我们可能面临非执业实体的专利侵权索赔，这些实体没有相关的药品收入，因此我们自己的专利组合可能对他们没有威慑作用。如果专利侵权诉讼受到威胁或对我们提起诉讼，我们可能会被迫停止或推迟作为实际或威胁诉讼标的的药物或候选产品的研究、开发、制造或销售。

如果我们被发现侵犯了第三方的有效和可执行的知识产权，我们可能被要求从该第三方获得许可证，以继续开发、制造和营销我们的候选产品(S)的技术和技术。根据任何此类许可，我们很可能被要求支付各种类型的费用、里程碑、版税或其他金额。此外，我们可能无法以商业上合理的条款或根本无法获得任何所需的许可证。

第三方知识产权的许可或获取是一个竞争领域，更多老牌公司也可能采取我们认为有吸引力或必要的第三方知识产权许可或获取战略。这些老牌公司由于其规模、资本资源以及更强的临床开发和商业化能力，可能比我们具有竞争优势。此外，将我们视为竞争对手的公司可能不愿将权利转让或许可给我们。我们也可能无法获得许可

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或以使我们的投资获得适当回报或根本不能获得适当回报的条款收购第三方知识产权。如果我们不能成功地获得所需的第三方知识产权或保持我们现有的知识产权，我们可能不得不放弃相关计划或候选产品的开发，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。此外，即使我们能够获得许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手和其他第三方能够访问向我们许可的相同技术，这可能需要我们支付大量的许可和版税。我们可能会被迫，包括法院命令，停止开发、制造和商业化侵权技术或候选产品。此外，如果我们被发现故意侵犯专利或其他知识产权，我们可能被判承担金钱损害赔偿责任，包括三倍损害赔偿和律师费。我们可能被要求对合作者或承包商的此类索赔进行赔偿。侵权的发现可能会阻止我们制造和商业化我们当前或任何未来的候选产品，或者迫使我们停止部分或全部业务运营，这可能会损害我们的业务。即使我们成功地对此类索赔进行了辩护，诉讼也可能既昂贵又耗时，并会转移管理层对我们核心业务的注意力。此外，由于知识产权诉讼需要大量的披露，在这类诉讼期间，我们的一些机密信息可能会因披露而被泄露。还可以公开宣布听证、动议或其他临时程序或事态发展的结果。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生不利影响。

声称我们盗用了第三方的机密信息或商业秘密，可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生类似的负面影响。

我们可能会受到指控，声称我们的员工、顾问或顾问错误地使用或披露了他们现任或前任雇主的所谓商业机密，或者声称拥有我们认为是我们自己的知识产权。

我们的某些员工、顾问或顾问目前或以前受雇于大学或其他生物技术或制药公司，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。虽然我们努力确保我们的员工、顾问和顾问不会在他们的工作中使用他人的专有信息或专门知识，但我们可能会声称这些个人或我们使用或披露任何此类个人的现任或前任雇主的知识产权，包括商业秘密或其他专有信息。诉讼可能是必要的，以抗辩这些索赔。如果我们未能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损失外，我们可能会失去宝贵的知识产权或人员。即使我们成功地就此类索赔进行抗辩，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层的注意力。

此外，我们将来可能会因前雇员或顾问代表我们所从事的工作而对我们的专利或专利申请拥有所有权提出索赔。虽然我们的政策是要求可能参与知识产权概念或开发的员工和承包商签署将该等知识产权转让给我们的协议，但我们可能无法与实际上构思或开发我们视为自己的知识产权的每一方签署此类协议，我们不能肯定我们与这些人士达成的协议在面对潜在挑战时会得到维持，或不会被违反，因为我们可能没有足够的补救办法。知识产权的转让可能无法自动执行，或转让协议可能被违反，我们可能被迫向第三方提出索赔，或为他们可能对我们提出的索赔进行辩护，以确定我们视为我们的知识产权的所有权。

我们可能会卷入保护或强制执行我们的专利、许可人的专利或我们的其他知识产权的诉讼，这可能是昂贵、耗时和不成功的。

竞争对手可能侵犯、盗用或以其他方式侵犯我们的专利、我们许可方的专利或我们的其他知识产权。为了打击侵权或未经授权的使用，我们可能会被要求提出法律索赔，这可能是昂贵和耗时的，并可能从我们的核心业务转移大量资源，包括分散我们的技术和管理人员的正常职责。此外，在侵权诉讼中，法院可能会裁定我们或我们的许可人的专利无效或不可强制执行，或者可以

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以我们的专利不包括有关技术为理由，拒绝阻止对方使用有关技术。任何诉讼或辩护程序中的不利结果都可能使我们的一个或多个拥有或许可的专利面临无效或狭义解释的风险，并可能使我们的拥有或许可的专利申请面临无法发布的风险。对第三方提出索赔也可能导致第三方对我们提出反诉，例如声称我们的专利权无效或不可执行的索赔。在美国的专利诉讼中，被告声称无效或不可撤销的反诉是很常见的。有效性质疑的理由可能是指称未能满足若干法定要求中的任何一项，包括缺乏新颖性、显而易见性、不具备能力或缺乏法定主题。不可撤销性断言的理由可能是指控与专利起诉有关的人在起诉期间向USPTO隐瞒了相关的重要信息，或作出了重大误导性的陈述。第三方也可以在专利授予后的诉讼程序中，如单方面复审、当事人间复审、专利授予后复审、异议或美国境外的类似诉讼程序，与诉讼程序并行，甚至在诉讼范围之外，向美国专利商标局提出类似的有效性要求。在法律上认定无效和不可撤销的结果是不可预测的。我们不能确定是否存在或不会存在无效的现有技术，而我们和专利审查员在起诉过程中并不知情。对于我们已授权的专利和专利申请，我们可能有有限或没有权利参与保护任何已授权专利免受第三方质疑。如果被告以无效或不可撤销的法律主张获胜，我们将失去至少部分，甚至全部，我们当前或未来候选产品的未来专利保护。这种专利保护的丧失可能会损害我们的业务。

我们可能无法单独或与我们的许可人一起防止对我们知识产权的盗用，特别是在法律可能不像美国那样充分保护这些权利的国家。如果在诉讼中胜诉方不向我们提供许可证，或者如果因此提供的许可证不符合商业上合理的条款，我们的业务可能会受到损害。任何旨在执行我们知识产权的诉讼或其他程序都可能失败，即使成功，也可能导致巨额成本并分散我们的管理层和其他员工的注意力。

此外，由于知识产权诉讼需要大量的披露，在这类诉讼期间，我们的一些机密信息可能会因披露而被泄露。还可以公开宣布听证、动议或其他临时程序或事态发展的结果。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生不利影响。

我们可能没有足够的财务或其他资源来充分进行此类诉讼或程序。我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承担此类诉讼或程序的费用，因为他们的财务资源更丰富，知识产权组合更成熟和发达。因此，尽管我们作出了努力，我们可能无法阻止第三方侵犯或盗用我们的知识产权，或成功挑战我们的知识产权。因专利诉讼或其他诉讼程序的发起和持续而导致的不稳定可能对我们在市场上的竞争能力产生不利影响。

美国专利法或其他国家或司法管辖区专利法的变化可能会降低专利的整体价值，从而削弱我们保护当前和任何未来候选产品的能力。

美国专利法或对专利法的解释的变化可能会增加专利申请的起诉和已发布专利的执行或辩护的不确定性和成本。假设符合专利性的其他要求，在2013年3月之前，在美国，第一个发明所要求的发明者有权获得专利，而在美国境外，第一个提出专利申请的人有权获得专利。2013年3月后，根据Leahy—Smith美国发明法（英语：Leahy—Smith America Invents Act）或美国发明法（英语：America Invents Act），美国过渡到第一发明人申请专利制度，即假设符合专利性的其他要求，第一个提交专利申请的发明人将有权获得发明的专利，而不管是否第三方是第一个发明所要求的发明。《美国发明法案》还包括一些重大变化，这些变化影响了专利申请的起诉方式，也可能影响专利诉讼。这些措施包括允许第三方在专利起诉期间向USPTO提交现有技术，以及通过USPTO管理的授予后程序（包括授予后审查）攻击专利有效性的额外程序， 各方间审查和派生程序。然而，《美国发明法案》及其实施可能会增加围绕我们专利申请起诉和执行的不确定性和成本，

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所有这些都可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生不利影响。

此外，美国最高法院近年来对多起专利案件作出了裁决，要么缩小了在某些情况下可获得的专利保护范围，要么削弱了专利所有人在某些情况下的权利。除了我们未来获得专利的能力增加不确定性外，这些事件的组合也对专利一旦获得的价值造成了不确定性。根据美国国会、联邦法院和USPTO的行动，管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，这可能削弱我们获得新专利或执行我们拥有、已经获得许可或将来可能获得的专利的能力。同样，其他国家或司法管辖区专利法律及法规的变更、执行专利法律及法规的政府机构的变更或相关政府机构执行专利法律或法规的方式的变更，可能会削弱我们取得新专利或执行我们拥有或已获授权或将来可能取得的专利的能力。

我们可能无法在世界各地保护我们的知识产权，这可能会对我们的业务产生负面影响。

在全球所有国家，申请、起诉和捍卫涵盖我们当前和未来候选产品的专利将是非常昂贵的。竞争对手可能会在我们或我们的许可方尚未获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发自己的产品，此外，可能会将其他侵权产品出口到我们可能获得专利保护，但专利执行力度不如美国的地区。在我们没有任何已发布或许可专利的司法管辖区，这些产品可能与我们的产品竞争，并且任何未来的专利申请或其他知识产权可能不有效或不足以阻止它们竞争。

许多公司在外国司法管辖区保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。某些国家，特别是某些发展中国家的法律制度不赞成专利、商业秘密和其他知识产权保护，特别是与生物技术产品有关的保护，这可能使我们难以制止侵犯我们的专利或销售竞争产品，侵犯我们的知识产权和所有权。在外国司法管辖区强制执行我们的知识产权和所有权的诉讼可能会导致巨额成本，并转移我们的精力和注意力，使我们的专利面临被无效或狭义解释的风险，使我们的专利申请面临无法发布的风险，并可能引起第三方对我们提出索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，并且所判的损害赔偿或其他补救措施（如有）可能没有商业意义。因此，我们在全球范围内执行知识产权和所有权的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得重大商业优势。

许多国家都有强制许可法，根据这些法律，专利权人可能会被强制向第三方授予许可。此外，许多国家限制专利对政府机构或政府承包商的可执行性。在这些国家，专利权人的补救措施可能是有限的，这可能会大大降低这种专利的价值。如果我们或我们的任何许可人被迫向第三方授予与我们业务相关的任何专利的许可，我们的竞争地位可能会受到损害，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到不利影响。

依赖第三方要求我们分享我们的商业秘密，这增加了竞争对手发现这些秘密或我们的商业秘密被挪用或披露的可能性。

由于我们依赖第三方来帮助我们发现、开发和制造我们当前和未来的候选产品，或者如果我们与第三方合作开发、制造或商业化我们当前或未来的候选产品，我们有时必须与他们分享商业秘密。我们还可能进行联合研发计划，这可能要求我们根据我们的研发合作伙伴关系或类似协议的条款共享商业秘密。我们寻求通过签订保密协议以及（如适用）材料转让协议、咨询协议或其他类似协议来保护我们的专有技术。

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在开始研究或披露专有信息之前，我们与我们的顾问、员工、第三方承包商和顾问达成协议。这些协议通常限制第三方使用或披露我们的机密信息（包括我们的商业秘密）的权利。尽管在与第三方合作时采用了合同条款，但共享商业秘密和其他机密信息的需要增加了这些商业秘密被我们的竞争对手所知、无意中纳入他人技术、或违反这些协议被披露或使用的风险。鉴于我们的专有地位部分基于我们的专有技术和商业秘密，竞争对手发现我们的商业秘密或其他未经授权的使用或披露可能对我们的业务和经营成果产生不利影响。

此外，这些协议通常会限制我们的顾问、员工、第三方承包商和顾问发布可能与我们的商业秘密相关的数据的能力。尽管我们努力保护我们的商业秘密，但我们可能无法阻止这些协议的各方未经授权披露或使用我们的技术诀窍或其他商业秘密。此外，我们不能保证我们已经与可能或曾经接触到我们的机密信息或专有技术和流程的每一方达成了此类协议。监控未经授权的使用和披露是困难的，我们也不知道我们为保护我们的专有技术而采取的步骤是否有效。如果作为这些协议当事人的任何合作者、科学顾问、员工、承包商和顾问违反或违反这些协议的任何条款，我们可能没有足够的补救措施来应对任何此类违反或违规行为，我们可能会因此丢失我们的商业机密。此外，如果我们的合作伙伴、合作者或其他人向我们许可或披露的机密信息被无意中泄露或遭到违反或违规，我们可能会对该机密信息的所有者承担责任。就像专利诉讼一样，强制要求第三方非法或非法获得并使用我们的商业秘密是昂贵和耗时的，结果是不可预测的。此外，美国以外的法院有时也不太愿意保护商业机密。

如果我们不能保护我们的商业秘密的机密性，我们的商业和竞争地位将受到损害。

除了为我们的候选产品寻求专利和商标保护外，我们还依赖商业秘密，包括非专利技术、技术和其他专有信息，以保持我们的竞争地位。我们寻求保护我们的商业秘密，部分是通过与有权访问这些秘密的各方签订保密协议和保密协议，例如我们的员工、企业合作者、外部科学合作者、合同制造商、顾问、顾问和其他第三方。我们还与员工、顾问和顾问签订保密协议和发明或专利转让协议。尽管做出了这些努力，但任何一方都可能违反协议并泄露我们的专有信息，包括我们的商业秘密。监控未经授权的使用和披露我们的知识产权是困难的，我们不知道我们为保护我们的知识产权而采取的措施是否有效。此外，我们可能无法就任何此类违规行为获得足够的补救。强制执行一方非法披露或盗用商业秘密的索赔是困难、昂贵和耗时的，而且结果是不可预测的。此外，美国境内外的一些法院不太愿意或不愿意保护商业秘密。

此外，我们的竞争对手可能会自主开发与我们的商业秘密相当的知识、方法和诀窍。竞争对手可以购买我们的产品，并复制我们在开发我们没有专利保护的技术时获得的部分或全部竞争优势。如果我们的任何商业秘密是由竞争对手合法获取或独立开发的，我们将无权阻止他们或他们向其传递信息的人使用该技术或信息与我们竞争。如果我们的任何商业秘密被泄露给竞争对手或由竞争对手独立开发，我们的竞争地位将受到损害。

我们亦会透过维护我们的场所的物理安全以及我们的信息技术系统的物理及电子安全，来维护我们的数据及其他机密信息的完整性和机密性。虽然我们对这些个人、组织和系统有信心，但协议或安全措施可能会被违反，并且检测机密信息的泄露或盗用以及执行一方非法披露或盗用机密信息的索赔是困难的、昂贵的和耗时的，而且结果是不可预测的。此外，我们可能无法就任何违约行为获得足够的补救。此外，我们的机密信息可能会被竞争对手所知或独立发现，在这种情况下，

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我们没有权利阻止他们或他们向其传达信息的人使用该技术或资料与我们竞争。

我们可能获得的任何商标都可能被侵犯或被成功挑战，从而对我们的业务造成损害。

我们希望依靠商标作为一种手段，将我们任何被批准上市的候选产品与我们竞争对手的产品区分开来。我们已经为我们的一些后期候选产品选择了商标，并提交了为我们当前或任何未来候选产品注册这些商标的申请。对于其他前期候选产品，我们尚未选择商标或开始申请注册商标的过程。我们正在处理的商标申请，以及任何未来的商标申请可能不会获得批准。第三方可能会反对我们的商标申请或以其他方式挑战我们对商标的使用。如果我们的商标被成功挑战，我们可能会被迫重新塑造我们的产品品牌，这可能会导致品牌认知度的丧失，并可能需要我们投入资源来广告和营销新品牌。我们的竞争对手可能会侵犯我们的商标，而我们可能没有足够的资源来执行我们的商标。

此外，我们提议与我们目前或任何其他在美国的候选产品使用的任何专有名称都必须得到FDA的批准，无论我们是否已将其注册或申请注册为商标。FDA通常会对拟议产品名称进行审查，包括评估与其他产品名称混淆的可能性。如果FDA反对我们提出的任何专利产品名称，我们可能需要花费大量额外的资源来确定合适的专利产品名称，该名称符合适用的商标法，不侵犯第三方的现有权利，并被FDA接受。

知识产权不一定能解决我们业务面临的所有潜在威胁。

我们的知识产权所提供的未来保护程度是不确定的，因为知识产权具有局限性，可能无法充分保护我们的业务。以下示例是说明性的：

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与我们的业务运营、员工事务和管理增长相关的风险

我们高度依赖首席执行官兼董事长Shoshana Shendelman博士和首席医疗官Riccardo Perfetti博士的服务，如果我们无法留住管理团队中的这些成员或招聘和留住额外的管理、临床和科研人员，我们的业务将受到损害。

我们高度依赖首席执行官兼董事长Shoshana Shendelman博士和首席医疗官Riccardo Perfetti博士。他们中的每一个人都可能随时终止与我们的雇佣关系。这些人中的任何一个失去服务都可能阻碍我们实现研究、开发和商业化目标。

招聘和留住其他高级管理人员、合格的科学和临床人员，如果我们推进任何候选产品的开发，商业化、生产和销售和营销人员，将是我们成功的关键。我们的行政人员或其他关键员工的服务流失可能会阻碍我们实现研究、开发和商业化目标，并严重损害我们成功实施业务策略的能力。此外，更换执行官和关键员工可能很困难，可能需要较长的时间，因为我们的行业中具备成功开发候选产品、获得监管部门批准和商业化所需技能和经验的人员数量有限。从这个有限的人才库中招聘人员的竞争非常激烈，鉴于众多制药和生物技术公司对类似人员的竞争，我们可能无法以可接受的条件招聘、培训、留住或激励这些关键人员。我们还经历了从大学和研究机构招聘科学和临床人员的竞争。此外，我们依靠顾问和顾问，包括科学和临床顾问，协助我们制定我们的研究和开发和商业化战略。我们的顾问和顾问可能与其他实体签订咨询或咨询合同，这可能会限制他们对我们的可用性。如果我们不能继续吸引和留住高素质的人才，我们追求增长战略的能力将受到限制。

我们未来的表现亦部分取决于我们能否成功地将新聘行政人员融入我们的管理团队，以及我们能否在高级管理层之间建立有效的工作关系。我们未能整合这些人，并在他们与其他管理层成员之间建立有效的工作关系，可能会导致我们候选产品的开发和商业化效率低下，损害未来的监管批准、我们候选产品的销售和我们的运营业绩。此外，我们目前没有为我们的管理人员或任何员工的生命维持“关键人物”人寿保险。

我们希望扩大我们的组织，我们在管理这种增长方面可能会遇到困难，这可能会扰乱我们的运营。

截至2023年12月31日，我们共有25名全职员工。随着我们候选产品的临床开发进展，我们预计员工人数和业务范围将大幅增长，特别是在研究、药物开发、监管事务以及（如果我们的任何候选产品获得上市批准）销售、营销和分销领域。为了管理我们预期的未来增长，我们必须继续实施和改善我们的管理、运营和财务系统，扩大我们的设施，并继续招聘和培训更多的合格人员。由于我们的财务资源有限，以及我们的管理团队在管理一家预期增长的公司方面经验有限，我们可能无法有效管理业务的扩张或招聘及培训额外的合资格人员。我们的业务扩张可能导致重大成本，并可能转移我们的管理和业务发展资源。任何无法管理增长的情况都可能会延迟我们业务计划的执行或扰乱我们的运营。

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我们或我们的合作者或其他承包商或顾问的内部计算机系统可能出现故障或遭受安全漏洞，这可能导致我们的产品开发计划和我们有效经营业务的能力受到严重干扰，并对我们的业务和经营业绩造成不利影响。

我们的内部计算机系统、基于云的计算服务以及我们当前和未来的合作者和其他承包商或顾问的系统，容易受到计算机病毒、数据损坏、网络攻击的破坏或中断。（包括网络钓鱼企图、拒绝服务攻击以及恶意软件或勒索软件事件）、未经授权的访问、自然灾害、恐怖主义、战争，国际敌对行动以及电信和电力故障。虽然我们迄今为止没有经历任何重大的系统故障、事故或安全漏洞，但如果发生此类事件并导致我们的运营中断，则可能导致我们的开发计划和业务运营中断，无论是由于我们的商业秘密或其他专有信息的丢失或其他类似中断。例如，已完成或未来临床试验的临床试验数据丢失可能导致监管部门审批工作的延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。此外，联邦、州和国际法律法规，如2018年5月生效的欧盟《通用数据保护条例》，可能会使我们面临监管机构的执法行动和调查，并可能导致监管处罚和重大法律责任，如果我们的信息技术安全措施失败。此外，我们的软件系统包括由第三方服务提供商托管的基于云的应用程序，其安全和信息技术系统面临类似风险。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序丢失或损坏，或不当披露机密或专有信息，我们可能会承担责任，我们的竞争地位可能会受到损害，我们候选产品的进一步开发和商业化可能会被推迟。

由于COVID—19疫情导致我们的大部分员工以及与我们有业务往来的许多第三方员工采用远程工作安排，未经授权访问和网络攻击的风险有所增加，并可能因俄罗斯和乌克兰近期的敌对行动而增加。不当或无意的员工行为，包括员工、承包商和其他允许访问我们系统的人的数据隐私泄露，也可能构成敏感数据可能暴露给未经授权的人员或公众的风险。如果发生系统故障或安全漏洞并中断我们或第三方供应商的运营，可能导致知识产权和其他专有或机密信息丢失或被盗，或严重中断我们的药物开发计划。例如，正在进行或计划进行的临床试验中的临床试验数据丢失可能导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序丢失或损坏、商业秘密丢失或机密或专有信息的不当披露，包括受保护的健康信息或员工或前员工的个人数据、访问我们的临床数据或制造过程中断，我们可能会承担法律责任，而我们候选药物的进一步开发可能会受到延误。我们也可能容易受到黑客或其他不法行为的网络攻击。此类违反我们的网络安全行为可能会危及我们的机密信息和/或财务信息，对我们的业务或声誉造成不利影响，或导致法律或监管程序。此外，如果发生勒索软件攻击或其他网络攻击（无论是内部还是在我们的第三方供应商），我们可能无法访问我们的系统或数据，这可能导致我们的业务中断或延迟，导致我们产生补救成本或要求支付赎金，或对我们的业务声誉造成不利影响。

我们的员工、主要调查人员、顾问和商业合作伙伴可能从事不当行为或其他不正当活动，包括不遵守监管标准和要求以及内幕交易。

我们面临着员工、主要调查人员、顾问和商业合作伙伴的欺诈或其他不当行为的风险。这些当事人的不当行为可能包括故意不遵守FDA法规或其他司法管辖区适用的法规，向FDA和其他监管机构提供准确信息，遵守美国和国外的医疗欺诈和滥用法律法规，准确报告财务信息或数据，或向我们披露未经授权的活动。特别是，医疗保健行业的销售、营销和商业安排受到旨在防止欺诈、不当行为、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律法规的约束。这些法律法规限制或禁止广泛的定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户激励计划等业务安排。此类不当行为还可能涉及不当使用在以下过程中获得的信息

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目录表

临床试验或与FDA或其他监管机构的互动，这可能导致监管制裁，并对我们的声誉造成严重损害。并非总是能够识别和阻止员工的不当行为，我们为发现和防止此类行为而采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，或保护我们免受因未能遵守这些法律或法规而引起的政府调查或其他行动或诉讼。如果对我们提起任何此类诉讼，而我们未能成功地为自己辩护或维护我们的权利，这些诉讼可能会导致重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、交还、监禁、被排除在参与政府资助的医疗计划(如Medicare和Medicaid)之外、额外的报告要求和监督，如果我们受到公司诚信协议或类似协议的约束，以解决有关违反这些法律的指控、合同损害、声誉损害以及我们业务的削减或重组，其中任何一项都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生负面影响。

未来的任何收购或战略合作可能会增加我们的资本要求，稀释我们的股东，导致我们产生债务或承担或有负债和/或使我们面临其他风险。

我们可能会不时评估各种收购和战略合作，包括授权或收购补充药物、知识产权、技术或业务，以执行我们的业务计划。任何潜在的收购或战略伙伴关系都可能带来许多风险，包括：

此外，如果我们从事未来的收购或战略合作，我们可能会发行稀释性证券，承担或产生债务，产生巨额一次性费用，并收购可能导致重大未来摊销费用的无形资产。此外，我们可能无法找到合适的收购机会，这种无能为力可能会削弱我们发展或获得可能对我们业务发展至关重要的技术或药物的能力。

我们发现，在截至2023年12月31日的一年中，我们对财务报告的内部控制存在重大弱点，这与我们对财务报表结算过程的控制不足有关。如果我们不能维持一个有效的披露控制程序和财务报告内部控制系统，我们可能无法及时准确地报告我们的财务业绩，这可能会对投资者对我们的信心造成不利影响，并对我们的业务和财务业绩产生重大和不利的影响。

关于我们截至2023年12月31日及截至2023年12月31日期间的审计，我们发现我们对财务报告的内部控制存在重大弱点，这与我们对财务报表结算过程的控制不足有关。具体地说，在审查涉及某些交易的重大判断或估计的复杂会计问题时，内部控制的设计和运作存在缺陷。见“项目9A。控制和程序“，了解更多信息。

​

重大缺陷是财务报告内部控制的缺陷或缺陷的组合，使得我们的年度或中期财务报表的重大错报有合理的可能性无法及时防止或发现。有效的内部控制对我们来说是必要的

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目录表

可靠的财务报告，防止欺诈。我们已经并将继续采取措施补救这一重大弱点，但不能保证任何补救努力最终会产生预期的效果。

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如果我们在未来发现任何新的重大弱点，任何此类新发现的重大弱点都可能限制我们防止或发现可能导致我们年度或中期财务报表重大错报的账目错报或披露的能力。在这种情况下，除了适用的证券交易所上市要求外，我们可能无法继续遵守证券法关于及时提交定期报告的要求，投资者可能会对我们的财务报告失去信心，我们的股票价格可能会因此下跌。我们不能向股东保证，我们迄今采取的措施，或我们未来可能采取的任何措施，将足以避免未来潜在的重大弱点。

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与我们普通股所有权相关的风险

我们普通股的市场价格波动很大，这可能会给我们普通股的购买者带来重大损失。

股票市场，特别是生物制药和制药公司的市场，经历了极端的波动，这种波动往往与特定公司的经营业绩无关。由于这种波动，你可能无法以或高于你购买普通股的价格出售你的普通股。除了“风险因素”一节和本年度报告其他部分讨论的因素外，我们普通股的市场价格一直并可能继续受到以下因素的影响：

这些以及其他市场和行业因素导致我们普通股的市场价格和需求大幅波动，无论我们的实际经营业绩如何，这可能限制或阻止投资者以或高于购买股票的价格出售他们的股票，否则可能对我们普通股的流动性产生负面影响。此外，我们认为，由于第三方的行动，我们的库存已经并可能在未来受到不利影响。如果我们的股票下跌，卖空者和其他人--其中一些人在社交媒体上匿名发帖--可能会获利，他们的活动可能会对我们的股价产生负面影响。

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一些股票交易价格出现波动的公司已成为证券集体诉讼的对象。我们作为一方的任何诉讼，无论有无正当理由，都可能导致不利的判决。我们也可能决定以不利的条件解决诉讼。任何此类负面结果都可能导致支付巨额损害赔偿或罚款、损害我们的声誉或对我们的业务做法产生不利影响。为诉讼辩护既昂贵又耗时，可能会分散我们管理层的注意力和我们的资源。此外，在诉讼过程中，可能会对听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果进行负面公开宣布，这可能会对我们普通股的市场价格产生负面影响。

我们普通股的所有权集中在我们现有的高管、董事和主要股东中，可能会阻止新的投资者影响重大的公司决策。

根据截至2023年12月31日我们已发行普通股的股份，持有我们已发行普通股总数超过10%的我们的高管、董事和股东实益拥有的股份约占我们已发行普通股的26.5%。如果我们的高管、董事和持有我们已发行普通股10%以上的股东共同行动，他们可能能够显著影响所有需要股东批准的事项，包括选举和罢免董事，以及批准任何合并、合并或出售我们所有或几乎所有资产。投票权的集中和转让限制可能会推迟或阻止以其他股东可能希望或导致我们公司管理层以其他股东不同意的方式收购我们公司的条款。

由于我们预计在可预见的未来不会对我们的股本支付任何现金股息，因此资本增值(如果有的话)将是您唯一的收益来源。

你不应该依赖对我们普通股的投资来提供股息收入。我们从未宣布或支付过我们股本的现金股息。我们目前打算保留我们未来的所有收益，如果有的话，为我们业务的增长和发展提供资金。此外，未来任何债务协议的条款可能会阻止我们支付股息。因此，我们普通股的资本增值(如果有的话)将是您在可预见的未来唯一的收益来源。寻求现金股息的投资者不应购买我们的普通股。

我们普通股持有者未来出售普通股，或认为可能发生这种出售，可能会压低我们普通股的市场价格。

我们的普通股可以随时在公开市场上出售，但必须遵守下文所述的某些限制。这些出售，或者市场上认为大量股票持有者打算出售股票的看法，可能会降低我们普通股的市场价格。截至2023年12月31日，我们已发行普通股84,869,832股。由于证券法或锁定协议，目前有相当数量的此类股票受到限制，但未来将能够出售。

此外，我们还登记了我们未来可能发行或根据我们的股权补偿计划迄今已发行的所有普通股。这些股票在发行后可以在公开市场上自由出售，但受适用于关联公司的数量限制和某些锁定协议的限制。在公开市场出售大量根据这些计划发行的股票可能会对我们普通股的市场价格产生不利影响。

一般风险因素

如果研究分析师不发表关于我们、我们的业务或我们的市场的研究或报告，或发表不利的研究或报告，我们的股价和交易量可能会下降。

我们普通股的交易市场将受到行业或金融分析师发布的关于我们或我们业务的研究和报告的影响。股票研究分析师可能会停止对我们普通股的研究报道，这种缺乏研究报道可能会对我们普通股的市场价格产生不利影响。我们对分析师或他们报告中包含的内容和意见没有任何控制权。如果一个或多个股票研究分析师下调我们的股票评级或发布其他不利的评论或研究，我们的股票价格可能会下跌

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关于我们的事。如果一个或多个股票研究分析师停止对我们的报道或未能定期发布关于我们的报告，对我们股票的需求可能会减少，这反过来可能导致我们普通股的交易价格或交易量下降。

我们在使用我们的现金和现金等价物方面拥有广泛的自由裁量权，可能会以您不同意的方式或不会增加您投资价值的方式低效地使用它们。

我们的管理层在应用我们的现金和现金等价物方面拥有广泛的自由裁量权，并可以将收益用于不改善我们的运营结果或提高我们普通股价值的方式。如果我们的管理层未能有效地运用这些资金，可能会导致额外的运营亏损，这可能会对我们的业务产生负面影响，导致我们的普通股价格下跌，并推迟我们候选产品的开发。在使用之前，我们可能会以不产生收入或贬值的方式投资我们的现金和现金等价物。

我们是一家“新兴成长型公司”，降低适用于新兴成长型公司的披露要求可能会降低我们的普通股对投资者的吸引力。

我们是一家“新兴成长型公司”，即《2012年创业启动法案》(JumpStart Our Business Startups Act Of 2012)或《就业法案》(JOBS Act)中所定义的“新兴成长型公司”，我们打算利用一些适用于其他非EGC上市公司的报告要求豁免，包括：

我们无法预测投资者是否会发现我们的普通股的吸引力下降，因为我们将依赖这些豁免。如果一些投资者发现我们的普通股的吸引力下降，我们的普通股的交易市场可能会不那么活跃，我们的股价可能会更不稳定。我们目前利用部分或全部这些申报豁免，直至我们不再是EGC。我们将继续担任专家委员会，直至（i）2024年12月31日，（ii）本财政年度的最后一天，其中我们的年度总收入至少为12.35亿美元，（iii）第一个财政年度的最后一天，其中我们被视为大型加速申报人，这意味着截至6月30日，非关联公司持有的普通股的市值超过了7亿美元，及（iv）我们在过去三年内发行超过10亿元不可转换债券的日期。即使在我们不再有资格作为一个EGC，我们仍然可能有资格作为一个"较小的报告公司"或"非加速申报人"，这将使我们能够利用许多相同的豁免披露要求，包括不被要求遵守萨班斯法案第404条的审计师认证要求，《奥克斯利法案》以及减少定期报告和委托书中有关高管薪酬的披露义务。

此外，根据《就业法》第107条（b）款，专家公司可以推迟采用新的或修订的会计准则，直到这些准则适用于私营公司。我们已无可争议地选择不使用新订或经修订会计准则的豁免，因此，我们将遵守与其他非创业公司的公众公司相同的规定，以采纳新订或经修订会计准则。

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由于我们作为上市公司经营，成本增加，管理层将需要投入大量时间进行新的合规措施。

作为一家上市公司，特别是在我们不再是EGC后，我们产生并将继续产生重大的法律、会计和其他开支。此外，2002年的《萨班斯—奥克斯利法案》（Sarbanes—Oxley Act of 2002），以及随后由SEC和纳斯达克股票市场有限责任公司实施的规则，对上市公司提出了各种要求，包括建立和维持有效的信息披露和财务控制以及公司治理实践。我们的管理层和其他人员将需要投入大量时间来遵守这些规定。此外，这些规则和条例增加了我们的法律和财务合规成本，并使某些活动更加耗时和成本更高。例如，我们预计这些规则和条例可能会使我们获得董事和高级职员责任保险变得更困难和更昂贵。

根据第404条，我们将被要求提供管理层关于我们对财务报告的内部控制的报告。然而，虽然我们仍为经济核可公司，但我们将无须包括由我们的独立注册会计师事务所发出的财务报告内部监控的证明报告。为在规定期限内遵守第404条，我们将采用一套程序记录和评估我们对财务报告的内部控制，这既昂贵又具有挑战性。在这方面，我们将需要继续投入内部资源，可能聘请外部顾问，并通过详细的工作计划，以评估和记录财务报告内部控制的充分性，继续采取步骤酌情改进控制程序，通过测试验证控制措施是否按记录运行，并实施持续报告和改进财务报告内部控制的程序。尽管我们作出了努力，但我们或我们的独立注册会计师事务所都无法在规定的时间内得出结论，我们对财务报告的内部控制是有效的，这是第404条要求的。这可能导致金融市场的不利反应，因为我们对财务报表的可靠性失去信心。

我们公司章程文件和特拉华州法律中的条款可能会使收购我们变得更加困难，这可能对我们的股东有利，并可能阻止我们的股东试图更换或撤换我们目前的管理层。

我们的公司章程和我们的章程中的条款可能会阻止、推迟或阻止股东可能认为有利的合并、收购或其他对我们的控制权的变化，包括您可能从您的股票中获得溢价的交易。这些条款还可能限制投资者未来可能愿意为我们普通股支付的价格，从而压低我们普通股的市场价格。此外，由于我们的董事会负责任命我们管理团队的成员，这些规定可能会阻碍或阻止我们的股东通过增加股东更换董事会成员的难度来更换或罢免我们目前的管理层的任何尝试。除其他外，这些条款包括：

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此外，由于我们在特拉华州注册成立，我们受特拉华州普通公司法（DGCL）第203条的约束，该条禁止拥有超过15%已发行表决权股份的人在三年内与我们合并或合并， 该人收购超过15%的已发行有表决权股份的交易之日起数年，除非合并或合并以规定方式获得批准。 这些规定可能会阻碍潜在的收购建议，并可能推迟或阻止控制权交易的变更。它们还可能会有阻止其他人对我们普通股的投标报价的效果，包括可能符合您最佳利益的交易。这些条款也可能阻止我们管理层的变动或限制投资者愿意为我们的股票支付的价格。

我们的管理文件指定某些法院为我们股东可能发起的某些类型的诉讼和诉讼的唯一和专属论坛，这可能会限制我们的股东获得有利的司法论坛与我们或我们的董事、高级职员或员工的争议。

我们的修订和重述的注册证书规定，对于特拉华州成文法或普通法下的任何州诉讼或诉讼，特拉华州法院是以下事项的专属法院：

此外，我们的修订和重申的章程规定，除非我们书面同意选择替代法院，否则在法律允许的最大范围内，美国联邦地区法院是解决根据证券法提出诉讼原因的任何投诉的独家法院。

这些排他性论坛条款可能会限制股东在司法论坛上提出其认为有利于与我们或我们的董事、高管或其他员工发生纠纷的索赔的能力，这可能会阻止针对我们和我们的董事、高管和其他员工的诉讼。如果法院发现我们修订和重述的公司证书或我们修订和重述的公司章程中的专属法院条款在诉讼中不适用或不可执行，我们可能会在其他司法管辖区产生与解决纠纷相关的额外费用，这可能会损害我们的业务。

项目1B。他补充说，员工的评论尚未得到解决。

没有。

项目1C. 网络安全。

我们利用知名的第三方作为行业合作伙伴，支持我们的关键业务流程，并利用信誉良好的外部咨询公司的服务来执行重要职能，例如网络安全评估和技术安全管理活动，包括网络安全管理。

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我们委聘独立的网络安全顾问服务公司进行重点网络安全评估，以更好地了解我们目前的网络安全威胁和风险，并为建立网络安全风险评估框架奠定基础，以识别、评估和管理业务运营中产生的网络安全风险。

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迄今为止，网络安全威胁（包括以往任何网络安全事件所导致的风险）并未对我们（包括我们的运营或财务状况）造成重大影响。我们认为，我们所知悉的任何先前网络安全事件所导致的网络安全威胁不会合理地对我们造成重大影响。

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有关网络安全威胁风险的更多信息，请参阅本年度报告表格10—K中的第1A项“风险因素”。

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董事会的主要职能之一是对风险管理流程进行知情监督，包括网络安全威胁的风险。我们的董事会负责监察及评估策略性风险，而我们的行政人员负责日常管理我们所面对的重大风险。我们的董事会直接管理其整体网络安全风险监督职能，并透过董事会辖下的审核委员会（“审核委员会”）管理。审核委员会监督我们的风险管理计划，该计划专注于我们面对的最重大风险。审核委员会会议包括全年讨论特定风险领域，包括（其中包括）与网络安全有关的风险领域。我们的首席财务官或首席运营官每年或根据需要报告我们的企业风险状况。我们的审核委员会亦就与网络安全事件管理及报告有关的法律事宜与外部法律顾问接触。

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我们的首席财务官及首席运营官共同负责管理网络安全风险及在整个公司实施所需政策。我们的首席执行官负责作出策略性决策，并批准与网络安全风险或事件有关的外部通讯稿。

第2项：包括所有财产。

我们的公司总部位于纽约第五大道545号，Suite1400，New York，NY 10017，根据2019年10月31日开始至2024年10月31日到期的租赁协议租赁办公空间。根据2020年11月1日开始的三年租约，我们还在新泽西州恩格尔伍德悬崖占用了办公室空间，随后续签至2026年。我们相信，我们现有的设施是适当和足够的，足以满足我们目前的需要。我们打算在增加员工的同时增加新设施或扩大现有设施，我们相信将根据需要提供适当的额外或替代空间，以适应我们业务的任何此类扩展。

第三项：继续进行法律程序。

我们不是任何重大法律程序的一方，我们也不知道有任何针对我们的重大索赔或行动悬而未决或受到威胁。未来，我们可能会不时卷入与我们正常业务过程中产生的索赔有关的诉讼，我们预计这些诉讼的解决不会对我们的财务状况、经营业绩或现金流产生重大不利影响。

第四项：关于煤矿安全信息披露。

不适用。

第II部

第五项：建立注册人普通股、相关股东事项和发行人购买股权证券的市场。

市场信息

2019年5月16日，我们的普通股开始在纳斯达克全球市场交易，代码是APLT。在此之前，我们的普通股没有公开市场。

股东

截至2023年12月31日，我们的普通股约有26名登记在册的股东。我们普通股的实际持有者人数超过了这一记录持有者的数量，包括作为实益所有者的股东，但其股票由经纪商以街头名义持有或由其他被提名者持有。这一数量的登记持有人也不包括其股份可能由其他实体以信托形式持有的股东。

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股利政策

我们从未对我们的普通股支付或宣布任何现金股息，我们预计在可预见的未来不会对我们的普通股支付任何现金股息。我们打算保留所有可用资金和未来的任何收益，为我们业务的发展和扩张提供资金。未来是否派发股息将由我们的董事会酌情决定，并将取决于许多因素，包括我们的运营结果、财务状况、未来前景、合同限制、适用法律施加的限制以及我们董事会认为相关的其他因素。

最近出售的未注册证券

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没有。

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发行人购买股票证券

2023年10月12日，我们与VenRock Healthcare Capital Partners的关联实体签订了一项交换协议，根据该协议，我们交换了由股东持有的总计5,658,034股普通股，以换取预先出资的认股权证，以购买总计5,658,034股普通股(在发生股票拆分、资本重组和其他影响普通股的类似事件时可能会进行调整)，行使价为每股0.001美元。

第6项、第3项、第3项、第3项、第2项、第3项、第3项、第3项、第3项、第3项、第3项、第2项、第2项、第2项、第2项、第2项、第2项、第2项、第2项、第2项、第2项、第2项、第2项、第2项、第2项、第2项、第2项、第2项和第2项。[已保留]

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第7项：管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析。

你应该阅读以下对我们的财务状况和经营结果的讨论和分析，以及我们的财务报表和本年度报告中其他部分包含的相关说明。本讨论和分析中包含的或本年度报告中其他部分阐述的信息，包括与我们业务和相关融资的计划和战略有关的信息，包括涉及风险和不确定因素的前瞻性陈述。由于许多因素的影响，包括本年度报告“风险因素”部分所述的因素，我们的实际结果可能与这些前瞻性陈述中描述或暗示的结果大不相同。

概述

我们是一家临床阶段的生物制药公司，针对高未满足医疗需求的适应症，开发一系列新的候选产品，针对经验证的分子靶标。我们专注于分子和途径，其在疾病过程中的作用是众所周知的，基于先前的研究，但以前未能产生成功的产品，由于不良的疗效和耐受性。我们独特的药物开发方法利用最新的技术进步来设计改进的药物，采用生物标志物的早期使用来确认生物活性，并专注于简化的调节途径。我们的第一个分子靶点是醛固酮还原酶，或AR，一种在氧化应激条件下将葡萄糖转化为山梨醇的酶，与多种疾病有关。先前抑制这种酶的尝试受到非选择性、非特异性抑制的阻碍，这导致了有限的疗效和显著的脱靶安全效应。AR激活的有害后果已经被几十年的先前研究充分确定。我们的AR项目目前包括三种小分子，它们都是AR的有效和选择性抑制剂，但被设计为具有独特的组织渗透性特征，以靶向不同的疾病状态，包括糖尿病并发症，心脏病和罕见的代谢疾病。这种独特的多方面药物开发方法的结果是一个高度特异性和选择性的候选产品组合，我们认为这些产品的风险显著降低，并且可以在开发过程中快速推进。

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在—007（也称为govorestat）是一种新型的中枢神经系统，或CNS，渗透性ARI，我们正在开发用于治疗罕见的代谢疾病，包括半乳糖血症和SORD缺乏症。 半乳糖血症是

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一种罕见的儿童代谢疾病，影响身体如何处理一种称为半乳糖的单糖，目前尚无已知的治愈方法或批准的治疗方法。美国食品药品监督管理局（FDA）已授予AT—007用于治疗半乳糖血症的孤儿药和罕见儿科疾病称号，并于2021年6月授予AT—007快速通道称号，用于治疗半乳糖血症。 在临床研究中，AT—007显著降低成人和儿童半乳糖血症的血浆半乳糖醇水平。半乳糖醇是半乳糖的毒性代谢物，当半乳糖含量高时，半乳糖血症患者体内AR异常活性形成。 在2—17岁半乳糖血症儿童中的一项研究中，我们证明AT—007治疗诱导的半乳糖醇减少导致了18个月的治疗期间日常生活活动、行为症状、认知、精细运动技能和震颤的临床益处。 临床结局指标的变化与半乳糖醇水平相关。

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我们于2023年第四季度向欧洲药品管理局（EMA）提交了上市许可申请（MAA），随后于2023年12月获得验证并接受审查。2023年12月向美国FDA提交了新药申请（NDA），FDA于2024年2月接受了govorestat（AT—007）治疗经典半乳糖血症的NDA申请。NDA获得了优先审查地位，FDA指定了2024年8月28日的《处方药用户自由法案》（PDUFA）目标行动日期。FDA还指出，它正计划举行咨询委员会会议，讨论该申请，. NDA和MAA提交资料包包括在2—17岁半乳糖血症儿童中进行的III期注册ACTION—半乳糖血症儿童研究、在成人半乳糖血症患者中进行的I/II期ACTION—半乳糖血症研究的临床结局数据以及临床前数据。

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AT—007也在研究一种罕见的疾病，由山梨醇脱氢酶缺乏引起。糖还原酶是多元醇途径中的第一种酶，将葡萄糖转化为山梨醇。AR之后是山梨醇脱氢酶，它将山梨醇转化为果糖。由于酶缺乏，SORD缺乏症患者在细胞和组织中积累了非常高水平的山梨醇，这导致组织毒性，如周围神经病变和运动神经元疾病。最近在果蝇和SORD缺乏症细胞模型中的研究表明，用阻止山梨糖醇生成的ARI治疗可能对这种疾病有益。AT—007的临床前研究表明，SORD缺陷患者的成纤维细胞中山梨醇水平显著降低。在SORD果蝇模型中用AT—007处理可防止疾病表型并防止神经元变性。2021年10月25日，我们报告了8名SORD缺乏症患者的试点开放标签研究的数据。AT—007在治疗30天内使血液山梨醇水平较基线降低约66%。AT—007在所有治疗患者中均安全且耐受良好。2021年12月，我们启动了一项在SORD缺陷患者中进行的II/III期注册研究，该研究正在美国和欧洲的多个临床研究中心进行。2023年2月16日，我们宣布，在对正在进行的III期INSPIRE试验的预先指定的中期分析中，AT—007在90天的治疗期间平均降低了约52%（或约16000ng/ml）的山梨醇水平（p2024年2月15日， 宣布正在进行的III期INSPIRE试验12个月的积极中期结果，其中主要终点和几个关键的次要终点已经实现。 12个月的中期分析显示，山梨醇水平与预先指定的CMT-FOM综合临床终点(10米步行试验、4级爬楼梯、坐立试验、6分钟步行试验和背屈)有统计学意义的相关性(p=0.05)。在治疗12个月后，AT-007治疗还使SORD缺乏症患者的山梨醇水平持续下降，与安慰剂相比有统计学意义(p

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我们还计划在另一种儿科罕见疾病（称为PMM2—CDG）中启动AT—007的临床开发项目。PMM2—CDG是一种由磷酸甘露变位酶2缺乏引起的糖基化疾病，其导致类似半乳糖血症的CNS症状，包括低智商、震颤、言语和运动问题。 在这种疾病中，作为PMM2缺乏的补偿性后果，并且中枢神经系统（CNS）被过度激活。

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渗透性ARI可能是一个引人注目的临床选择。来源于PMM2—CDG患者的成纤维细胞系的初始数据表明AT—007处理增加磷酸甘露变位酶2活性。FDA已授予AT—007在PMM2—CDG中的儿科罕见病指定和孤儿指定。

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AT—001（也称为caficrestat）是一种新型ARI，具有广泛的全身暴露和外周神经渗透性，我们正在开发用于治疗糖尿病心肌病或dbCM，一种致命的心脏纤维化，目前尚无治疗方法可用。我们完成了一项I/II期临床试验，在大约120名2型糖尿病患者中评估AT—001，其中没有药物—观察到相关的不良反应或耐受性问题。2019年9月，我们宣布AT-001在DbCM启动第三阶段注册试验。这项名为RISE-HF的研究旨在评估AT-001‘S改善或防止DbCM患者功能下降的能力，这些患者有发展为明显心力衰竭的高风险。尽管我们在2020年确实遇到了与新冠肺炎疫情相关的登记延迟，但我们对试验进行了修改，纳入了更多的地点和地理位置，以解决与新冠肺炎相关的问题。2024年1月4日，我们报道了来自ARISE-HF研究的TOPLINE结果。AT-001(CAFICREST)显示出稳定心功能容量的强烈趋势，而安慰剂组在15个月内下降。安慰剂治疗组在15个月的治疗中平均下降了-0.31ml/kg/min，而每天两次的AT-001 1500 mg治疗组保持基本稳定，15个月的平均变化为-0.01ml/kg/min。虽然有倾向于积极治疗的趋势，但积极治疗组和安慰剂治疗组之间的差异(0.30ml/kg/分钟)在统计学上并不显著(p=0.210)。大约38%的研究对象正在接受SGLT2或GLP-1治疗糖尿病，而62%的人没有。在对没有同时接受SGLT2或GLP-1治疗的患者的主要终点进行的预先指定的亚组分析中，安慰剂组的降幅平均为-0.54ml/kg/分钟，而1500 mg Bid AT-001治疗组在15个月的治疗中平均改善了0.08ml/kg/分钟，两组之间的差异为0.62ml/kg/分钟(p=0.040)。此外，在这一分组分析中，心脏功能容量临床显著恶化6%或更多的患者在安慰剂组(46%)显著高于1500毫克BID AT-001治疗组(32.7%)，优势比为0.56%(p=0.035)。心功能容量变化6%可预测心力衰竭患者的长期存活率和住院时间。AT-001的作用呈剂量依赖关系，低剂量(1000 mg，2次/d)显示出介于高剂量和安慰剂之间的中间作用。AT-001总体上是安全的，耐受性良好，与安慰剂相比，AT-001治疗组之间的严重不良事件没有实质性差异。

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随着我们在其他适应症方面推进我们的候选产品，如SORD缺乏症、PMM2-CDG和视网膜病变，我们预计我们的临床开发和运营团队可能会适度增长，以支持更多的临床试验，并增加一个医疗事务团队，以支持后期适应症和商业化准备。

AT—003是一种新的ARI，设计成当口服给药时穿过眼睛后部，并且已经显示出强的视网膜渗透率，用于治疗糖尿病视网膜病变或DR。DR是发生在糖尿病患者中的眼科疾病，并且其治疗目前限于需要玻璃体内给药的高成本生物制剂。DR与AR活动有关，包括山梨醇的升高和随后的视网膜血管的变化，这扭曲了视力并导致永久失明。

AT—104是一种临床前双重选择性PI3K抑制剂。 由于最近的监管变化影响了PI3K抑制剂类化合物的开发，该公司已停止其早期临床前PI3K项目和AT的进一步开发。-104.该化合物和与该技术相关的所有权利被归还给哥伦比亚大学。

自2016年成立以来，我们的业务重点是开发我们的候选产品、组织和配备我们的公司、业务规划、筹集资金、建立我们的知识产权组合和进行临床试验。我们没有任何候选产品被批准销售，也没有产生任何产品收入。

自2016年成立以来，我们发生了重大的运营亏损。我们能否产生足够的产品收入来实现盈利，将取决于我们一个或多个候选产品的成功开发和商业化。截至2023年12月31日的一年中，我们的净亏损为1.198亿美元。截至2023年12月31日，我们的累计赤字为4.686亿美元。我们预计，在可预见的未来，与我们正在进行的活动相关的费用将继续大幅增加，运营亏损也将不断增加。此外，我们预计

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产生与上市公司运营相关的额外成本，包括重大的法律、会计、投资者关系和其他费用。截至2023年12月31日，我们拥有4990万美元的现金和现金等价物。

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2022年6月提供

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2022年6月27日，我们 完成了20,000,000股普通股的包销公开发行(“2022年6月发售”)，购买普通股的10,000,000股预融资权证，以及购买最多30,000,000股普通股的配套普通权证。股份及附带的普通权证向公众发售的价格为每股1美元及认股权证，而预融资权证及附带的普通权证向公众发售的价格为0.9999美元，扣除承销折扣及佣金及发售开支后的净收益总额约为2,780万美元。预付资金认股权证及共同认股权证可即时行使，并于发行日期起计五年届满。持股人不得行使任何预融资权证或普通股认股权证，使持股人在行使权证后立即实益拥有的普通股股份总数超过公司已发行普通股的9.99%。在紧接2022年6月27日之前实益拥有超过9.99%已发行普通股的预融资权证及/或普通权证持有人(连同联营公司)，如持有人(连同联营公司)在行使后将实益拥有超过19.99%的已发行普通股，则不得行使其预资资权证或普通权证的任何部分。在某些股票分红和分配、股票拆分、股票合并、重新分类或类似事件影响普通股的情况下，以及在不对公司股东的资产进行任何分配的情况下，预筹资权证和普通权证可能会进行调整。如果发生某些公司交易，预融资权证和/或普通权证的持有人在行使时将有权获得持有人在紧接交易前行使预融资权证和/或普通权证时将收到的证券、现金或其他财产的种类和金额。预融资权证及普通权证的持有人并不享有任何投票权或本公司股东有权享有的任何其他权利或特权。

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2023年4月提供

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2023年4月26日，我们完成了总计9,735,731股普通股的出售，收购价为每股0.946美元，以及22,000,000股购买普通股的预资金权证。根据吾等与吾等之间于2023年4月23日订立的证券购买协议，以私募方式(“2023年4月私募”)向选定的认可投资者(“2023年购买者”)配售(“2023年4月私募”)，每份预付认股权证的购买价为0.945美元。2023年4月的私募。扣除后，我们的净收益约为2750万美元承销折扣、佣金和发售费用。预筹资权证自发行之日起即可行使，且无到期日。他们的行权价为0.001美元。持股人不得行使任何会导致持股人在行使认股权证后立即实益拥有的普通股总数超过我们已发行普通股9.99%的任何预先出资认股权证。如果发生某些股票分红和分配、股票拆分、股票合并、重新分类或影响普通股的类似事件，以及任何不对我们股东的资产进行对价的分配，预先出资的认股权证可能会进行调整。如果发生某些公司交易，预资金权证的持有人将有权在行使预资金权证时，获得持有人在紧接交易前行使预资金权证时将会收到的证券、现金或其他财产的种类和金额。预先出资认股权证的持有人并不享有任何投票权或普通股持有人享有的任何其他权利或特权。

Leerink ATM协议

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于2023年8月11日，我们与Leerink Partners LLC订立Leerink ATM协议，据此，我们可不时透过Leerink Partners LLC（作为销售代理）发售及出售总发售价最高达75. 0百万美元的普通股股份。根据Leerink ATM协议，销售代理可以通过法律允许的任何方法出售普通股，该方法被视为“在市场上发售”，如1933年证券法（经修订）第415（a）（4）条所定义。我们将付给销售代理最高为销售额的3%的佣金。

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任何已出售股份的发售总收益，并同意向销售代理提供弥偿及分担若干责任。Leerink ATM协议包含惯例陈述和保证。

截至2023年12月31日，根据Leerink ATM协议，我们共出售了17，615，976股普通股，平均售价为每股2.04美元，扣除 承销折扣、佣金和发行费用。

2024年1月31日，公司根据Leerink ATM协议以每股3.13美元的平均售价出售额外1，000，000股公司普通股，扣除 承销折扣、佣金和发行费用。

2024年2月16日，公司根据Leerink ATM协议额外出售了2,000,000股公司普通股，平均售价为每股4.9美元，扣除承销折扣、佣金和发行费用。

Venrock认股权证交易所

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2023年10月12日，我们与VenRock Healthcare Capital Partners的关联实体签订了一项交换协议，根据该协议，我们交换了由股东持有的总计5,658,034股普通股，以换取预先出资的认股权证，以购买总计5,658,034股普通股(在发生股票拆分、资本重组和其他影响普通股的类似事件时可能会进行调整)，行使价为每股0.001美元。

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2024年3月私募

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于2024年3月1日，本公司完成了以每股7.00美元的购买价出售总计12，285，714股普通股，以及以每份预融资权证6.999美元的购买价出售2，000，000份预融资权证，在一个私人配售给一组选定的购买者，（“2024年买方”）根据证券购买协议（“证券购买协议”）（该交易，“2024年3月私募”）。2024年3月的私募为公司带来了约1亿美元的总收益，扣除配售代理佣金和其他发行费用。

预付资金认股权证可自发行日期起即时行使，并无届满日期。他们的行使价为0.001美元。持有人不得行使任何预出资认股权证，致使持有人实益拥有的普通股股份总数在行使后立即超过本公司已发行普通股的9.99%。预供资权证在某些股票股息和分派、股票分割、股票合并、重新分类或影响普通股的类似事件以及在不考虑资产向本公司股东作出的任何分派时须作出调整。倘进行若干公司交易，则预集资认股权证持有人将有权于行使预集资认股权证时收取持有人倘于紧接有关交易前行使预集资认股权证而应收取之证券、现金或其他财产种类及金额。预供资认股权证并无赋予其持有人任何投票权或普通股持有人所享有的任何其他权利或特权。

发行的证券享有注册权协议的利益（“注册权协议”），日期为2024年2月27日，由公司和2024年购买者，要求公司在合理可行的范围内尽快准备并向美国证券交易委员会提交注册声明，但在任何情况下不得晚于2024年3月28日（“申请截止日期”），并尽商业上合理的努力，在申请截止日期后30天内宣布注册声明生效，但根据《注册权协议》的条款可予延期。本公司拟将所得款项净额用于资助其候选人的研发及注册，以及用作营运资金及一般企业用途。

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我们运营结果的组成部分

收入

自成立以来，我们并无产生任何产品收益，预期于不久将来不会产生任何销售产品收益。我们的收入仅来自知识产权授权及销售研发服务。如果我们为候选产品的开发工作取得成功并获得监管部门的批准，或者如果我们与第三方订立合作或许可协议，我们将来可能会从产品销售或合作或许可协议中的付款组合中产生收入。

运营费用

研究和开发费用

研发费用主要包括我们的研究活动所产生的成本，包括我们的发现工作和我们的候选产品的开发，包括：

我们按所发生的费用来支付研究和开发费用。外部开发活动的成本是根据对完成具体任务的进度的评估，使用我们的供应商提供给我们的信息确认的。这些活动的付款基于个别协议的条款，这些条款可能与所发生的成本模式不同，并在我们的财务报表中作为预付或应计研究和开发费用反映出来。

研究和开发成本还包括与某些许可证安排有关的成本。在化合物获得监管批准之前，我们将根据许可协议向第三方支付的前期和里程碑付款记录为开支。预付款项在发生时记录，里程碑付款在达到特定里程碑时记录。一旦化合物获得监管部门批准，我们将在可识别无形资产中记录任何里程碑付款，并开始摊销，除非资产被确定为具有无限年期，否则我们将在剩余协议期限或预期产品生命周期（以较短者为准）内以直线法摊销付款。

研发活动是我们商业模式的核心。我们预计，在可预见的将来，我们的研发费用将继续增加，因为我们将继续为候选产品进行临床开发，并继续发现和开发其他候选产品。如果我们的任何候选产品进入临床开发的后期阶段，其开发成本通常高于临床开发早期阶段的产品，主要是由于后期临床试验的规模和持续时间增加。从历史上看，我们的研发费用主要与AT—007、AT—001的开发有关，

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我们的ARI计划。随着我们推进候选产品，我们希望将我们的直接外部研发成本分配到每个适应症或候选产品。

下表汇总了截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度研发费用：

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一般和行政费用

一般及行政开支主要包括薪酬及其他相关开支，包括行政、财务及商业职能人员之股票薪酬。一般和行政费用还包括法律、会计、审计、税务和咨询服务的专业费用；差旅费；设施相关费用，其中包括分配的设施租金和维护费用以及其他业务费用。

商业支出包括商业人员的工资支出，以及市场营销、市场研究、市场准入和其他重点投资，以支持候选药物的上市，并产生商业潜力和价值主张的证据。商业开支包括在一般及行政开支内。

我们预计，随着我们增加一般和管理人员，以支持我们继续研发和潜在的候选产品商业化，未来我们的一般和管理费用将会增加。我们还预计与上市公司相关的费用将增加，包括会计、审计、法律、监管和税务合规服务成本；董事和高管保险成本；以及投资者和公关成本。

其他收入(费用)，净额

其他收入（开支）净额包括利息收入（开支）净额、其他收入（开支）净额及认股权证负债公平值变动。利息收入（开支）净额主要包括现金及现金等价物以及有价证券的利息收入。其他收入（支出）净额主要包括出售有价证券的已实现损益。认股权证负债之公平值变动包括分类为负债之普通认股权证按市价计算之变动。

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经营成果

下表汇总了我们的行动结果：

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研究和开发费用

下表汇总了我们的研发费用：

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截至2023年12月31日止年度的研发费用为5390万美元，而截至2022年12月31日止年度则为5560万美元。减少约170万美元的主要原因是：

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一般和行政费用

下表汇总了我们的一般和行政费用：

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截至2023年12月31日止年度的一般及行政开支为20. 6百万美元，而截至2022年12月31日止年度则为27. 3百万美元。减少约670万美元的主要原因是：

利息收入

截至2023年12月31日止年度的利息收入为1，400，000元，而截至2022年12月31日止年度则为0，700，000元。整体增加乃由于二零二三年平均现金结余增加及利率上升所致。

认股权证负债的公允价值变动

截至2023年12月31日止年度，认股权证负债的公平值变动为56. 6百万元，而截至2022年12月31日止年度则为0. 1百万元。认股权证负债公平值增加主要与二零二三年全年普通股价格变动有关。

其他费用

截至2023年12月31日止年度，其他开支为27，000美元亏损，而截至2022年12月31日止年度则为20万美元。其他开支的减少与截至2023年12月31日止年度出售所有有价证券确认的收益有关。

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流动性与资本资源

自我们成立以来及截至2023年12月31日，我们并无产生任何收入，并已产生重大经营亏损及营运负现金流量。与Advanz Pharma就AT—007在欧洲的商业化权达成的独家许可协议预计将为公司提供基于临床和监管里程碑的资金来源。如果这些里程碑的实现与预计的时间表一致，并且在预期的时间框架内收到产品批准，则该资金来源可能足以通过预期的产品批准支付运营费用。然而，无法保证这种情况会实现，延迟或意外数据可能会破坏这一潜在的流动性来源。总体而言，我们尚未建立足以支付运营成本的持续产品收入来源，我们依赖债务和股权融资为我们的运营提供资金。截至2023年12月31日，我们的现金及现金等价物为4990万美元。此外，于2024年1月及2月，我们根据Leerink ATM协议发行额外股份，扣除配售代理佣金及其他发行费用后，所得款项净额为1250万美元，以及行使我们的普通认股权证所得款项净额为400万美元。于2024年3月1日，我们完成了2024年3月的私募，所得款项总额为1亿美元，未扣除配售代理佣金及其他发行费用。我们相信，截至2023年12月31日，我们的现金和现金等价物，连同ATM的所得款项、2024年1月和2月的普通认股权证的行使、2024年3月私募股权的完成以及预计在2024财年从Advanz Pharma支付的临床和监管里程碑付款，将足以为我们的运营提供资金，直至2026年。如果临床试验完成和欧洲上市许可以及商业销售里程碑在预期时间表内实现，则可能超过预期时间表。此外，优先审查计划（PRV），这将授予潜在的半乳糖NDA批准可能会大大延长我们的现金跑道。

现金流

下表汇总了我们每一期的现金流：

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经营活动

截至2023年12月31日止年度，经营活动使用现金5520万美元，原因是我们净亏损11980万美元，经营租赁负债减少40万美元，融资保险费减少150万美元，应付账款减少280万美元。这部分被预付费用增加190万美元，应计费用和其他负债增加70万美元，非现金股票补偿费用增加740万美元，保险费摊销210万美元，认股权证负债公允价值变动5660万美元，经营租赁使用权资产摊销40万美元，其他负债增加30万美元。

截至2022年12月31日止年度，经营活动使用现金7810万美元，原因是我们的净亏损8250万美元，经营租赁负债减少400万美元，融资保险费减少310万美元，应计费用减少160万美元，应付账款减少490万美元。这部分被预付费用增加40万美元、发行期权代替奖金40万美元、非现金股票补偿费用增加920万美元、保险费摊销360万美元、认股权证负债公允价值变动增加10万美元，以及经营租赁使用权资产摊销40万美元。

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投资活动

截至2023年12月31日止年度，投资活动提供的现金净额为13，900，000元，涉及出售可供出售证券所得款项4，900，000元及到期可供出售证券8，900，000元。

截至2022年12月31日止年度，投资活动提供的现金净额为1，320万美元，涉及我们购买可供出售有价证券64，200万美元及可供出售有价证券到期所得款项77，400万美元。

融资活动

于截至2023年12月31日止年度，融资活动提供的现金净额为7450万美元，主要来自发行股份及预融资认股权证所得款项6450万美元、行使普通认股权证所得款项1030万美元、融资保险费所得款项150万美元，根据股权激励计划行使普通股股票期权所产生的10万美元，部分被偿还短期借款190万美元抵消。

截至2022年12月31日止年度，融资活动提供的现金净额为27，700，000美元，主要来自2022年6月发售的现金所得款项27，800，000美元、2019年计划项下行使普通股股票期权所得款项49，000美元及融资保险费所得款项310，000美元。偿还短期借款330万美元，部分抵消了这一数额。

资金需求

我们预计我们的开支将因我们正在进行的活动而大幅增加，特别是随着我们推进候选产品的临床前活动和临床试验。我们相信，如果我们：