美国
美国证券交易委员会
华盛顿特区,20549
表格
(标记一)
根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条提交的年度报告 |
截至本财政年度止
或
根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条提交的从 |
佣金文件编号
(注册人的确切姓名载于其章程)
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(述明或其他司法管辖权 公司或组织) |
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(税务局雇主 识别号码) |
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(主要执行办公室地址) |
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(邮政编码) |
注册人的电话号码,包括区号:(
根据该法第12(B)条登记的证券:
每个班级的标题 |
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交易 符号 |
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注册的每个交易所的名称 |
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(纳斯达克全球精选市场) |
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(纳斯达克全球精选市场) |
根据该法第12(G)条登记的证券:无
如果注册人是证券法第405条规定的知名经验丰富的发行人,请用复选标记表示。
用复选标记表示注册人是否不需要根据该法第13或15(D)条提交报告。是的☐
用复选标记表示注册人是否:(1)在过去12个月内(或注册人需要提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13或15(D)条要求提交的所有报告,以及(2)在过去90天内一直遵守此类提交要求。
用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。
用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。
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加速文件管理器 |
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非加速文件服务器 |
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规模较小的报告公司 |
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新兴成长型公司 |
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如果是一家新兴的成长型公司,用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易所法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐
用复选标记表示注册人是否提交了一份报告,证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编,第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告的内部控制的有效性进行了评估,该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。
如果证券是根据该法第12(B)条登记的,应用复选标记表示登记人的财务报表是否反映了对以前发布的财务报表的错误更正。
用复选标记表示这些错误更正中是否有任何重述需要对注册人的任何执行人员在相关恢复期间根据第240.10D-1(B)条收到的基于激励的薪酬进行恢复分析。☐
用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如《交易法》第12b-2条所定义)。是,☐不是
截至2023年6月30日(注册人最近完成的第二财季的最后一个营业日),注册人的非关联公司持有的普通股的总市值约为$
注册人截至纳斯达克全球精选市场已发行普通股数量 2024年2月21日是
以引用方式并入的文件
注册人的最终委托书中与注册人2024年股东年会有关的部分在本文所述的范围内以引用的方式并入本年度报告的10-K表格第三部分。委托书将在注册人财政年度结束后120天内提交给美国证券交易委员会2023年12月31日.
目录表
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页面 |
第一部分 |
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4 |
第1项。 |
业务 |
4 |
第1A项。 |
风险因素 |
33 |
项目1B。 |
未解决的员工意见 |
82 |
项目1C。 |
网络安全 |
82 |
第二项。 |
属性 |
83 |
第三项。 |
法律诉讼 |
84 |
第四项。 |
煤矿安全信息披露 |
84 |
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第II部 |
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85 |
第五项。 |
注册人普通股市场、相关股东事项与发行人购买股权证券 |
85 |
第六项。 |
[保留。] |
85 |
第7项。 |
管理层对财务状况和经营成果的探讨与分析 |
86 |
第7A项。 |
关于市场风险的定量和定性披露 |
98 |
第八项。 |
财务报表和补充数据 |
98 |
第九项。 |
会计与财务信息披露的变更与分歧 |
127 |
第9A项。 |
控制和程序 |
127 |
项目9B。 |
其他信息 |
127 |
项目9C。 |
关于妨碍检查的外国司法管辖区的披露 |
128 |
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第三部分 |
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129 |
第10项。 |
董事、高管与公司治理 |
129 |
第11项。 |
高管薪酬 |
129 |
第12项。 |
某些实益拥有人的担保所有权以及管理层和相关股东的事项 |
129 |
第13项。 |
某些关系和相关交易,以及董事的独立性 |
129 |
第14项。 |
首席会计费及服务 |
129 |
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第四部分 |
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130 |
第15项。 |
展示、财务报表明细表 |
130 |
第16项。 |
表格10-K摘要 |
133 |
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签名 |
134 |
i
关于前瞻性陈述的特别说明
这份Form 10-K年度报告包含有关我们的业务、运营和财务业绩和状况的前瞻性陈述,以及我们对业务、运营和财务业绩和状况的计划、目标和预期。本文中包含的任何非历史事实的陈述均可被视为前瞻性陈述。这些表述涉及已知和未知的风险、不确定性和其他重要因素,这些因素在某些情况下是我们无法控制的,可能导致我们的实际结果、业绩或成就与前瞻性表述中明示或暗示的任何未来结果、业绩或成就大不相同。
在某些情况下,您可以通过诸如“目标”、“预期”、“假设”、“相信”、“考虑”、“继续”、“可能”、“到期”、“估计”、“预期”、“目标”、“打算”、“可能”、“目标”、“计划”、“预测”、“潜在”、“定位”、“寻求”、“应该”等术语来识别前瞻性陈述,“Target”、“Will”、“Will”和其他类似的表达,是对未来事件和未来趋势的预测或指示,或这些术语或其他类似术语的否定。这些前瞻性陈述包括但不限于关于以下方面的陈述:
这些前瞻性陈述主要基于管理层对我们经营的业务和行业的当前预期、估计、预测和预测,以及管理层的信念和假设,并不是对未来业绩或发展的保证,涉及已知和未知的风险、不确定性和其他在某些情况下超出我们控制范围的因素。这些前瞻性陈述仅在本Form 10-K年度报告发布之日发表,可能会受到题为“风险因素”一节以及本Form 10-K年度报告其他部分所述的一系列风险、不确定性和假设的影响。由于前瞻性陈述固有地受到风险和不确定性的影响,其中一些风险和不确定性是无法预测或量化的,因此您不应依赖这些前瞻性陈述作为对未来事件的预测。我们的前瞻性陈述中反映的事件和情况可能无法实现或发生,实际结果可能与前瞻性陈述中预测的结果大不相同。除非适用法律另有要求,否则我们不打算公开更新或修改任何
1
在我们以Form 10-K形式分发本年度报告之前,无论是否由于任何新信息、未来事件或其他原因,本文中包含的前瞻性声明均不适用。
此外,“我们相信”的声明和类似的声明反映了我们对相关主题的信念和意见。这些陈述基于截至本年度报告10-K表格之日向我们提供的信息,虽然我们认为这些信息构成了此类陈述的合理基础,但此类信息可能是有限或不完整的,我们的陈述不应被解读为表明我们已对所有可能获得的相关信息进行了详尽的调查或审查。这些陈述本质上是不确定的,提醒您不要过度依赖这些陈述。
投资者和其他人应注意,我们可能会通过我们的投资者关系网站(ir.revmed.com)、美国证券交易委员会(美国证券交易委员会)备案文件、网络广播、新闻稿和电话会议向投资者发布重要的商业和金融信息。我们使用这些媒体,包括我们的网站,与我们的成员和公众就我们的公司、我们的产品和其他问题进行交流。我们提供的信息可能被视为重要信息。因此,我们鼓励投资者和其他对我们公司感兴趣的人查看我们在网站上提供的信息。
与我们的业务相关的重大风险摘要
影响我们业务的主要风险和不确定因素包括:
上述风险因素摘要应与下文“风险因素”一节中的全面风险因素文本、本10-K表格年度报告中列出的其他信息,包括我们的合并财务报表和相关附注,以及我们提交给美国证券交易委员会的其他文件一起阅读。以上概述或下文完整描述的风险并不是我们面临的唯一风险。我们不确切知道或我们目前认为的其他风险和不确定性
2
非实质性也可能对我们的业务、竞争地位、财务状况、运营结果、现金流和增长前景产生实质性的不利影响。
3
标准杆T I
项目1.总线尼斯。
概述
我们是一家临床阶段的精确肿瘤学公司,为RAS成瘾癌症开发新的靶向疗法。我们拥有复杂的基于结构的药物发现能力,这些能力建立在深度化学生物学和癌症药理学知识以及创新的专有技术基础上,这些技术能够创造出针对非传统结合位点量身定做的小分子。在我们对癌症遗传驱动因素和适应性耐药机制的理解的指导下,我们部署了精确医学方法,为创新的单一疗法和联合疗法提供信息。
我们的研究和开发流水线包括直接与RAS变体结合的RAS(ON)抑制剂,我们称之为RAS(ON)抑制剂,以及靶向RAS途径或相关通路中的关键节点的RAS伴生抑制剂,我们称为RAS伴生抑制剂。我们的RAS(ON)抑制剂设计用于单一治疗,与其他RAS(ON)抑制剂和/或与RAS伴奏抑制剂或其他治疗剂联合使用。我们的RAS伴侣抑制剂主要是为以我们的RAS(ON)抑制剂为中心的联合治疗策略而设计的。
RAS(ON)抑制剂
我们的RAS(ON)抑制剂基于我们专有的三复合体技术平台,该平台实现了一种高度差异化的方法来抑制活性的、GTP结合的RAS形式,我们称之为RAS(ON)。我们正在开发一系列化合物,我们认为这些化合物是第一个也是唯一一个使用这种作用机制的RAS(ON)抑制剂。我们认为,RAS(On)的直接抑制剂抑制细胞的生长和存活,并且不太容易受到公认的RAS(Off)抑制剂的适应性耐药机制的影响。我们正在单独评估我们的RAS(ON)抑制剂,并与其他药物和研究候选药物联合使用,包括与RAS(ON)抑制剂双重方案中的其他RAS(ON)抑制剂一起使用。
我们正在推进RAS(ON)抑制剂的深层管道,包括我们创新的RAS(ON)多选择性抑制剂(RMC-6236)和一系列突变选择性抑制剂(以RMC-6291和RMC-9805为首)。总而言之,我们认为这三个开发阶段的候选药物是我们正在通过临床开发推进的第一波RAS(ON)抑制剂。
RMC-6236
我们的RAS(ON)多选择性抑制剂RMC-6236被设计为一种口服的RAS(ON)选择性三重复合体抑制剂,可抑制包含所有三个主要突变热点位置G12、G13和Q61的癌症驱动突变的多个RAS(ON)变体。RMC-6236抑制所有三种主要的RAS亚型,抑制突变的癌症驱动因素和协作野生型RAS蛋白。
RMC-6236的1/1b期单一治疗剂量升级研究,我们称之为RMC-6236-001研究,正在进行中。2023年10月13日,我们报告了RMC-6236-001研究截至2023年9月11日的最新中期安全性、药代动力学(PK)和循环肿瘤DNA(CtDNA)数据。这些数据表明,RMC-6236在实体瘤患者中总体上对不同剂量水平的耐受性良好。这些数据还表明,在每天重复口服剂量后,暴露在稳定状态下的剂量依赖性增加,累积最少,我们认为这与每天一次的剂量是兼容的。在多种肿瘤类型中,观察到多个KRAS突变等位基因的ctDNA变异等位基因频率降低,表明RMC-6236具有抗肿瘤活性。
2023年10月22日,我们报告了RMC-6236-001研究截至2023年10月12日数据截止日期的最新临时安全性和抗肿瘤活性数据,其剂量水平为每天80毫克及以上。这些数据表明,截至截止日期,RMC-6236在所分析的剂量水平上总体耐受性良好。这些数据也初步证明了非小细胞肺癌(NSCLC)患者和胰腺导管腺癌(PDAC)患者的临床活动性。
2024年1月9日,我们报告,在上述2023年10月数据报告后的额外随访中,RMC-6236的概况与2023年10月报告中的描述保持相对一致,非小细胞肺癌和PDAC患者的客观有效率(ORR)有所改善,疾病控制率(DCR)保持一致。
我们目前预计将在2024年下半年公布RMC-6236-001研究中针对非小细胞肺癌患者和PDAC患者的最新临床安全性、耐受性和活动度数据。我们目前还预计将在2024年第二季度或第三季度披露RMC-6236-001研究中第一阶段扩展队列的初步数据,这些数据涉及NSCLC和PDAC以外的肿瘤类型以及KRAS G12X以外的基因类型。
4
我们还在一系列联合方案中评估RMC-6236。我们正在进行一项开放标签的1b/2期平台研究,评估我们的RAS(ON)抑制剂与标准(S)治疗相结合的晚期非小细胞肺癌患者,我们称之为RMC-RONG-101研究。目前在RMC-LONG-101研究下有两个正在进行的子方案,一个评估我们的RAS(On)G12C抑制剂RMC-6291,我们称之为RMC-LONG-101A研究,另一个评估RMC-6236,我们称为RMC-LONG-101B研究。RMC-LONG-101B是一项1b/2期剂量探索和剂量扩展研究,评估RMC-6236与培布罗珠单抗联合治疗RAS突变的非小细胞肺癌患者的疗效。我们目前预计将在2024年下半年公布RMC-LONG-101B研究的初步临床PK、安全性、耐受性和活动度数据。
我们还在进行RMC-6291与RMC-6236联合的开放标签1b期临床试验,我们称之为RMC-6291-101研究。这项研究正在进行中,我们目前预计将在2024年下半年公布初步的临床PK、安全性、耐受性和活动度数据。
RMC-6236与一线治疗环境中的标准护理疗法的一项或多项联合临床试验的规划也在进行中。
我们正在计划一项全球随机第三阶段试验,比较RMC-6236和多西紫杉醇在接受免疫治疗和含铂化疗的RAS突变非小细胞肺癌患者中的作用。这项计划试验的研究设计可能会根据监管机构的反馈进行更改。我们目前预计在2024年下半年启动这项研究。
我们还计划进行一项全球随机第三阶段试验,比较RMC-6236与医生选择的化疗方案在先前治疗的RAS突变的PDAC患者中的作用。这项计划试验的研究设计可能会根据监管机构的反馈进行更改。我们目前预计在2024年下半年启动这项研究。
RMC-6291
RMC-6291是一种RAS(ON)口服G12C选择性抑制剂。它的设计是为了展示抑制RAS途径信号和RAS G12C癌细胞生长的亚纳摩尔效力,并被设计成对RAS G12C具有高度选择性,而不是野生型RAS和其他细胞靶点。RMC-6291被设计为与第一代KRAS(OFF)G12C抑制剂不同,第一代KRAS(OFF)G12C抑制剂通过直接抑制RAS(OFF)G12C形式的机制隔离KRAS(OFF)G12C形式。
我们称之为RMC-6291-001研究的RMC-6291的1b期单一治疗剂量升级研究正在进行中。
2023年10月13日,我们报告了截至2023年10月5日数据截止日期的RMC-6291-001研究的中期初步安全性和抗肿瘤数据。数据表明,RMC-6291在不同剂量水平下总体耐受性良好。这些数据还显示了KRAS G12C非小细胞肺癌患者的临床活性的初步证据,以及KRAS G12C结直肠癌(CRC)患者不使用KRAS(Off)G12C抑制剂治疗的临床活性的初步证据。我们观察到RMC-6291是口服生物利用度的,并证明了剂量依赖的药代动力学,并且KRAS G12C等位基因ctDNA的减少与临床反应相关。我们认为,这些数据为RMC-6291与KRAS(OFF)G12C抑制剂的临床有意义的区分提供了初步证据。
2024年1月9日,我们报道了相对于2023年10月13日的报告,RMC-6291-001研究中RMC-6291的图谱保持相对稳定。在这项研究中,我们继续给患者服用200毫克的每日两次(BID)剂量。
正如上面在“RMC-6236”部分中所讨论的,我们正在RMC-LONG-101a研究中评估RMC-6291,该研究是一项1b/2期剂量探索和剂量扩展研究,评估RMC-6291与Pembrolizumab联合治疗RAS突变的非小细胞肺癌患者。我们目前预计将在2024年下半年公布RMC-LONG-101a研究的初步临床PK、安全性、耐受性和活动数据。
正如上面“RMC-6236”部分所讨论的,我们正在进行一项RMC-6291与RMC-6236相结合的开放标签1/1b期临床试验,我们称之为RMC-6291-101研究。
RMC-9805
RMC-9805是一种RAS(ON)口服三元复合体G12D选择性抑制剂。它被设计为具有抑制RAS途径信号和携带RAS G12D的癌细胞生长的低纳摩尔效力,并且被设计为不可逆地共价灭活RAS G12D。
我们称之为RMC-9805-001研究的RMC-9805的1/1b期单一治疗剂量升级试验正在进行中。
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2024年1月9日,我们报道,根据我们对RMC-9805-001研究中期数据的观察,RMC-9805在患者中显示出口服生物利用度,表现出与临床前数据预期一致的药代动力学。我们还报告说,该化合物已经清除了几个剂量水平,我们观察到良好的耐受性结果,没有报告剂量限制毒性,还没有达到推荐的第二阶段剂量和时间表。
我们目前预计将在2024年下半年公布RMC-9805-001研究的初步临床PK、安全性、耐受性和活动数据。
额外的RAS(ON)抑制剂
除了第一波RAS(ON)抑制剂外,我们目前还在研发其他RAS(ON)抑制剂化合物,包括开发候选化合物RMC-5127(G12V)、RMC-0708(Q61H)和RMC-8839(G13C)。我们还在推进以G12R和其他目标为重点的管道扩建计划。
RAS Companion抑制剂
RMC-4630
我们的RAS伴随抑制剂RMC-4630是作为SHP2的有效和选择性抑制剂而设计的。
安进公司目前正在与安进公司的KRAS(OFF)G12C药剂Sotorasib(LUMAKRAS)联合进行1b期研究,评估RMC-4630®)在安进的CodeBreaK 101C研究中。
我们和我们的前SHP2开发合作伙伴赛诺菲赞助了几项涉及RMC-4630的额外研究,所有这些研究都正在结束。
作为荷兰癌症研究所研究人员赞助的一项研究的一部分,RMC-4630与ERK抑制剂在胰腺癌患者中的联合应用正在进行评估。
我们目前还没有进一步开发RMC-4630的计划,但我们相信这种化合物仍然是联合方案中潜在评估的一个选择。
RMC-5552
我们的RAS伴随抑制剂RMC-5552被设计为肿瘤中mTORC1信号的选择性抑制剂。我们正在1期研究中评估RMC-5552作为单一疗法,我们称之为RMC-5552-001研究,我们可能会评估RMC-5552与RAS(ON)抑制剂联合应用于携带RAS突变和mTOR信号通路共存突变的癌症患者。
我们在2023年10月报告了RMC-5552-001研究正在进行的剂量递增部分的额外中期数据。
我们代表加州大学旧金山校区(UCSF)向加州大学董事会提供RMC-5552,用于加州大学旧金山校区由研究人员发起的RMC-5552在复发性胶质母细胞瘤患者中的1/1b期试验。
RMC-5845
我们的RAS伴侣抑制剂RMC-5845针对SOS1,这是一种在细胞内将RAS(关闭)转换为RAS(开启)的关键蛋白。RMC-5845旨在为某些基因定义的肿瘤选择联合疗法。根据我们的临床前开发,该化合物已准备好用于IND应用。基于我们目前的理解,我们目前没有进一步开发RMC-5845的计划,因为它可能不会提供比RMC-6236更好的优势。
我们的战略
我们的目标是开发和商业化新的靶向疗法,以智胜RAS成瘾癌症,造福于患者。RAS蛋白导致了30%的人类癌症(普赖尔等人,2020年癌症研究),而且很大程度上没有靶向治疗。KRAS G12C突变已被临床验证为治疗靶点,而且有强有力的证据表明,RAS蛋白家族中的许多其他致癌突变也是引人注目的癌症靶点。我们收集的RAS(ON)抑制剂是为靶向RAS突变而量身定做的,这些突变共同构成了RAS成瘾癌症的绝大多数。
6
我们的RAS(ON)抑制剂是独一无二的,因为它们是临床开发中第一个专门针对激活的或ON形式的致癌RAS蛋白的RAS抑制剂。这种不同的作用机制为获得美国食品和药物管理局(FDA)批准的第一批RAS抑制剂(KRAS G12C抑制剂sotorasib和adagrasib)提供了潜在的改进,后者仅与Off形式相互作用,并提供相对较短的临床益处。基于对这些药物在临床上的局限性的新认识以及我们自己的临床前研究结果,我们相信我们的RAS(ON)抑制剂有可能为更广泛的患者群体提供更深层次的抗肿瘤活性和更持久的临床益处。
我们的RAS(ON)多选择性和RAS(ON)突变选择性抑制剂的流水线为RAS(ON)双重组合提供了机会,旨在潜在地最大化持久的临床益处。来自第一批RAS抑制剂的一致发现是,抑制持久疗效的主要耐药机制是RAS途径的重新激活,突显了RAS突变癌症的致癌成瘾。RAS(ON)多选择性抑制剂RMC-6236与突变选择性抑制剂(如RMC-6291或RMC-9805)配对可能解决潜在的耐药性,最终可能转化为更持久的临床益处。这些双重疗法构成了我们提高RAS成瘾癌症患者护理标准的战略的核心部分,以及单一疗法和标准护理疗法的结合。这种方法是基于我们对RAS成瘾的生物学理解,并利用了我们管道的独特性质。
我们目前的企业优先事项是:
我们的机会:RAS成瘾癌症患者的多种未得到满足的需求
RAS突变流行病学在美国。
在美国,RAS蛋白的变异约占所有人类癌症的30%,其中许多是致命的。三种不同RAS亚型(KRAS、NRAS和HRAS)的不同致癌RAS变异导致了不同的人类癌症。下面的图1基于肿瘤遗传学总结了美国每年估计的21.3万例新的RAS突变癌症诊断的细目。根据这些数据,我们认为每年有超过20万例新诊断的癌症可能通过RAS抑制剂在美国得到解决。
7
图1.据估计,美国每年新增21.3万名RAS突变癌症患者。(1)
我们的创新引擎
我们已经建立了一个创新引擎,使我们能够发现和开发针对难以捉摸的高价值前沿癌症靶点的新型靶向疗法,特别关注臭名昭著的生长和生存途径中的一组有凝聚力的疾病靶点。该引擎以我们专有的三复合体平台为中心,并由三个互补支柱支撑:
我们的Tri-complex平台
我们专有的三复合物技术使我们能够通过诱导新的可药用口袋来发现缺乏内在药物结合位点的靶点的小分子抑制剂。这通过小分子驱动的靶蛋白、小分子和广泛表达的称为伴侣蛋白的胞质蛋白(例如,亲环素A或FKPB 12)。该平台技术是我们RAS(ON)Inhibitor项目的基础。在这种情况下,三复合物形成对RAS(ON)靶标的抑制作用是通过RAS(ON)结合其下游效应分子(如RAF)的位点的空间位阻介导的,所述下游效应分子是传播致癌信号所需的。因此,与RAS(ON)靶的三复合物形成破坏RAS效应子结合并终止致癌信号传导。我们的RAS(ON)三复合物抑制剂是“超越5法则”化合物,其灵感来自天然产物。
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管道
我们的管道概述如下:
RAS(ON)抑制剂
概述
我们的RAS(ON)抑制剂基于我们专有的三复合物技术平台,可采用高度差异化的方法抑制活性、GTP结合形式的RAS(RAS(ON))。我们正在开发一系列化合物,我们相信它们是第一个也是唯一一个使用这种作用机制的RAS(ON)抑制剂。我们的RAS(ON)抑制剂产品组合包括三种化合物,我们认为这是我们正在推进的第一波RAS(ON)抑制剂:RMC-6236(multiple),RMC-6291(G12 C)和RMC-9805(G12 D)。除了第一波RAS(ON)抑制剂之外,我们目前还在研发其他RAS(ON)抑制剂化合物,包括我们的候选开发产品RMC-5127(G12 V),RMC-0708(Q61 H)和RMC-8839(G13 C)。
我们认为,RAS(ON)的直接抑制剂抑制细胞生长和存活,并且对RAS(OFF)抑制剂公认的适应性耐药机制不太敏感。我们正在评估我们的RAS(ON)抑制剂单独使用以及与其他药物和研究候选药物(特别是通路内药物)联合使用。我们相信,定制的RAS(ON)抑制剂将有助于以最佳方式服务于RAS驱动的癌症的多样性。我们认为,在某些情况下,如果获得批准,患者可能会从我们的RAS(ON)多选择性抑制剂RMC-6236的广泛活性中获得最大临床获益。在其他情况下,我们认为使用RAS(ON)突变选择性抑制剂治疗可能是最佳的。我们进一步认为,在某些情况下,将RMC-6236与RAS(ON)MUR选择性抑制剂组合可能是有益的,其中RMC-6236作为这些RAS(ON)抑制剂双联体的骨架。此外,我们认为,在某些情况下,我们的RAS(ON)抑制剂与标准治疗(包括免疫治疗)的组合可能是最佳的。
RMC-6236
RMC-6236是我们的RAS(ON)多选择性抑制剂,被设计为多种RAS(ON)变体的强效口服RAS选择性三复合物抑制剂,包括所有三个主要突变热点位置G12,G13和Q61的癌症驱动因子。RMC-6236抑制所有三种主要的RAS亚型,抑制突变型癌症驱动因子和协同野生型RAS蛋白。
RMC-6236正在KRAS G12突变肿瘤患者中进行的单药治疗剂量递增I/Ib期临床研究中进行评估,重点关注NSCLC、PDAC和CRC,我们将其称为RMC-6236-001研究。
2023年10月13日,我们报告了RMC- 6236-001研究的更新中期安全性、PK和ctDNA数据。在本研究中,截至数据截止日期2023年9月11日,在9个剂量队列(范围为每日10 mg至每日400 mg)中接受治疗的131例患者可评价安全性和耐受性。入选患者中最常见的G12突变包括:G12 D(51%); G12 V(28%); G12 R(11%); G12 A(6%);和G12 S(4%)。由于获批的KRAS(OFF)G12 C抑制剂的可用性,将KRAS G12 C突变患者从研究中排除。其中PDAC 69例,NSCLC 47例,CRC 10例,其他肿瘤5例
9
类型所有这些患者既往均接受过标准治疗和/或其他方案治疗,总体中位既往接受过2线治疗(范围为1 - 7线既往治疗)。
截至2023年9月11日的数据截止日期,我们观察到RMC-6236在实体瘤患者中总体上对不同剂量水平的耐受性良好(表6236.1)。中位疗程为2.27个月(范围0.2-14个月)。最常见的治疗相关不良事件(TRAE)是皮疹和胃肠道(GI)相关毒性,严重程度主要为1级或2级。之前报道的一例4级Trae发生在PDAC患者,治疗剂量为80 mg时,他在侵袭性肿瘤部位发生大肠穿孔,治疗过程中肿瘤体积缩小,导致治疗中断。未观察到致命性TRAE。两名患者因死亡而中断研究治疗:一名PDAC患者(120毫克)死于进展性疾病;一名非小细胞肺癌患者(200毫克)因不明原因死亡,据报道与RMC-6236无关。没有观察到安全信号表明肝毒性风险增加,据报道,一些KRAS(OFF)G12C抑制剂存在这种风险。
表6236.1。RMC-6236-001:选择与治疗相关的不良事件.
总数(N=131) |
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治疗相关不良反应的最大严重程度(TRAE) |
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1级 |
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二年级 |
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三年级 |
|
|
|
四年级 |
|
|
任何年级 |
|
||
TRAE发生在≥10%的患者,n(%) |
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|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
皮疹* |
|
|
57 (44) |
|
|
|
29 (22) |
|
|
|
6 (5) |
|
|
|
— |
|
|
|
92 (70) |
|
恶心 |
|
|
41 (31) |
|
|
|
14 (11) |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
55 (42) |
|
腹泻 |
|
|
32 (24) |
|
|
|
9 (7) |
|
|
|
1 (1) |
|
|
|
— |
|
|
|
42 (32) |
|
呕吐 |
|
|
27 (21) |
|
|
|
9 (7) |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
36 (28) |
|
口腔炎 |
|
|
10 (8) |
|
|
|
9 (7) |
|
|
|
2 (2) |
|
|
|
— |
|
|
|
21 (16) |
|
疲乏 |
|
|
12 (9) |
|
|
|
4 (3) |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
16 (12) |
|
其他精选TRAE,n(%) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Alt高程 |
|
|
6 (5) |
|
|
|
1 (1) |
|
|
|
1 (1) |
|
|
|
— |
|
|
|
8 (6) |
|
AST高程 |
|
|
6 (5) |
|
|
|
— |
|
|
|
1 (1) |
|
|
|
— |
|
|
|
7 (5) |
|
心电图QT间期延长 |
|
|
1 (1) |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
1 (1) |
|
TRAE导致剂量减少, n (%) |
|
|
— |
|
|
|
9 (7) |
|
|
|
2 (2) |
|
|
|
— |
|
|
|
11 (8) |
|
导致停止治疗的TRAE,n(%) |
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
1 (1) |
|
|
|
1 (1) |
|
AE,不良事件;ALT,丙氨酸转氨酶;AST,天冬氨酸转移酶;PD,进展性疾病;TRAES,与治疗相关的不良事件。
数据提取后,3级ALT和AST升高与胆道梗阻有关,但报告与RMC-6236无关。
*包括痤疮样皮炎、斑丘疹、皮疹、皮疹、脓疱疹、牛皮癣样皮炎、红斑和红斑疹等首选术语。
导致剂量减少的最常见的TRAIL是皮疹(痤疮样或斑丘性);剂量为≤80 mg时没有减少。
截至2023年9月11日的数据截止日期,我们观察到RMC-6236在稳定状态下暴露剂量依赖性增加,每天重复口服剂量后累积最少,我们认为这与每天一次剂量是兼容的。在KRAS G12X突变的临床前异种移植模型中,每天一次暴露于80毫克及以上的临床剂量水平与导致肿瘤退化的临床暴露水平相当。对27例可检测到基线血浆KRAS G12X等位基因的患者进行了ctDNA检测,并评估了治疗过程中KRAS变异等位基因频率(VAF)的变化。在两种肿瘤类型(NSCLC和PDAC)和四种不同的KRAS突变(KRAS G12D、KRAS G12V、KRAS G12R和KRAS G12A)中观察到了分子反应,KRAS VAF的减少与抗肿瘤活性一致。三个临床病例报告显示RMC-6236在卵巢癌(KRAS G12V)、非小细胞肺癌(KRAS G12D)或顺铂(KRAS G12D)患者中诱导肿瘤消退。
2023年10月22日,我们报告了RMC-6236-001研究中每天80毫克及以上剂量水平的最新临时安全性和抗肿瘤活性数据。在这项研究中,共有111名非小细胞肺癌(n=46)或PDAC(n=65)患者接受了6个剂量队列的治疗,剂量从每天80毫克到每天400毫克不等,评估了截至2023年10月12日的数据截止日期的安全性和耐受性。每天剂量低于80毫克的患者不包括在这项分析中,这是基于我们的临床前和PK预测,即这些剂量水平将与患者的肿瘤消退无关,以及我们对这些剂量的临床观察。被评估患者中常见的RAS突变包括G12D、G12V、G12R、G12A和G12S。如上所述,由于目前批准的KRAS(OFF)G12C抑制剂的可用性,带有KRAS G12C突变的患者被排除在研究之外。所有这些患者以前都曾接受过适合肿瘤类型和分期的标准护理。非小细胞肺癌患者接受过两次治疗的中位数(范围:1-6),而PDAC患者接受过三次治疗的中位数(范围:1-7)。
10
截至2023年10月12日的数据截止日期,我们观察到,在所分析的剂量水平上,RMC-6236总体耐受性良好(表6236.2)。中位疗程为2.1个月(范围0.2-10.9)。最常见的TRAE是皮疹和胃肠道相关毒性,严重程度主要为1级或2级。之前报道的一例4级Trae发生在一名PDAC患者,剂量为80 mg,他在侵袭性肿瘤部位发生大肠穿孔,治疗过程中肿瘤体积缩小,导致治疗中断。未观察到致命性TRAE。没有观察到安全信号表明肝毒性风险增加,据报道,一些KRAS(OFF)G12C抑制剂存在这种风险。
表6236.2。RMC-6236-001:为接受治疗的NSCLC和PDAC患者选择与治疗相关的不良事件≥每天80毫克
总数(N=111) |
|
||||||||||||||
治疗相关不良反应的最大严重程度(TRAE) |
|
1级 |
|
|
二年级 |
|
|
三年级 |
|
|
四年级 |
|
|
任何年级 |
|
TRAE发生在≥10%的患者,n(%) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
皮疹 |
|
58(52) |
|
|
25(23) |
|
|
7(6) |
|
|
— |
|
|
90(81) |
|
恶心 |
|
40(36) |
|
|
11(10) |
|
|
— |
|
|
— |
|
|
51(46) |
|
腹泻 |
|
28(25) |
|
|
14(13) |
|
|
1(1) |
|
|
— |
|
|
43(39) |
|
呕吐 |
|
30(27) |
|
|
7(6) |
|
|
— |
|
|
— |
|
|
37(33) |
|
口腔炎 |
|
13(12) |
|
|
9(8) |
|
|
2(2) |
|
|
— |
|
|
24(22) |
|
疲乏 |
|
11(10) |
|
|
6(5) |
|
|
— |
|
|
— |
|
|
17(15) |
|
其他精选TRAE,n(%) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Alt高程 |
|
8(7) |
|
|
1(1) |
|
|
— |
|
|
— |
|
|
9(8) |
|
治疗相关不良反应的最大严重程度(TRAE) |
|
1级 |
|
|
二年级 |
|
|
三年级 |
|
|
四年级 |
|
|
任何年级 |
|
AST高程 |
|
8(7) |
|
|
— |
|
|
— |
|
|
— |
|
|
8(7) |
|
心电图QT间期延长 |
|
1(1) |
|
|
— |
|
|
— |
|
|
— |
|
|
1(1) |
|
TRAE导致剂量减少*, n (%) |
|
— |
|
|
10(9) |
|
|
5(5) |
|
|
— |
|
|
15(14) |
|
导致停止治疗的TRAE,n(%) |
|
— |
|
|
— |
|
|
— |
|
|
1(1)^ |
|
|
1(1) |
|
不良事件;ALT、丙氨酸氨基转移酶;AST、天冬氨酸转移酶;TRAEs,与治疗相关的不良事件。
包括痤疮样皮炎、斑丘疹、皮疹、皮疹、脓疱疹、红斑、红斑疹等首选术语;同一患者可能出现多种皮疹。
*减少剂量的最常见原因是皮疹。
导致减量的3级TRAE为皮疹(n=4),其中1例因皮疹和食欲减退而减量,1例为口腔炎。
1例剂量为80 mg的PDAC患者在侵袭性肿瘤部位发生大肠穿孔,治疗过程中肿瘤体积缩小。
评估截至2023年10月12日数据截止日期的NSCLC患者(n=40)和PDAC患者(n=46)的临床活动,这些患者在此日期之前至少8周接受了第一剂RMC-6236治疗(n=86)。确认的客观反应包括携带KRAS突变G12D、G12V或G12R的肿瘤,包括G12A和G12S在内的所有KRAS突变的患者都观察到了疾病控制。
截至2023年10月12日数据截止日,RMC-6236显示了可评估疗效的非小细胞肺癌患者临床活动的初步证据(图6236.1)。
11
图6236.1。RMC-6236-001:可评估疗效的KRAS G12X非小细胞肺癌患者的肿瘤负担变化。
数据摘录于2023年10月12日。
QD,每日剂量;PD,进展性疾病;SD,稳定期;PR,部分缓解;PR*,实体肿瘤每反应评估标准(RECIST)1.1;CR,完全缓解。
在数据提取日期之前至少8周接受第一剂RMC-6236治疗的患者。
在可评估疗效的非小细胞肺癌患者中,ORR为38%,其中1名患者达到完全缓解(CR)作为最佳反应,14名患者达到部分缓解(PR)(包括3名未经证实的PR)(表6236.3)。在这些非小细胞肺癌人群中,DCR为85%。
表6236.3。RMC-6236-001:可评估疗效的KRAS G12X非小细胞肺癌患者RECIST的肿瘤反应
肿瘤反应(根据RECIST 1.1) |
|
|||
最佳总体响应,n(%) |
|
|
|
|
铬 |
|
|
1(3) |
|
印刷机 |
|
|
14(35) |
|
标清 |
|
|
19(48) |
|
PD |
|
|
5(13) |
|
Ne |
|
|
1(3) |
|
或,n(%) |
|
|
15(38) |
|
已确认,%n |
|
|
12 |
|
DCR(CR+PR+SD),n(%) |
|
|
34(85) |
|
CR,完全缓解; PR,部分缓解; SD,病情稳定; PD,疾病进展; NE,不可评价; ORR,客观缓解率;疾病控制率。
1例受试者退出研究,未进行基线后扫描。
截至数据截止日期2023年10月12日,RMC-6236在疗效可评价的PDAC患者中显示了临床活性的初步证据(图6236.2)。
12
图6236.2. RMC-6236-001:肿瘤负荷相对于疗效可评价KRAS G12 X的变化 PDAC患者
数据摘录于2023年10月12日。
QD,每日给药; PD,疾病进展; SD,疾病稳定; PR,部分缓解; PR*,根据RECIST 1.1,未经证实的PR。
在数据提取日期之前至少8周接受第一剂RMC-6236治疗的患者。
在疗效可评价的PDAC患者中,ORR为20%,9例患者达到PR(包括4例未经证实的PR)作为最佳缓解(表6236.4)。这一PDAC人群的DCR为87%。
表6236.4。RMC-6236-001:疗效可评价的KRAS G12 X PDAC患者的肿瘤缓解(根据RECIST)
肿瘤反应(根据RECIST 1.1) |
|
|
|
|
最佳总体响应,n(%) |
|
|
|
|
印刷机 |
|
|
9(20) |
|
标清 |
|
|
31(67) |
|
PD |
|
|
3(7) |
|
Ne |
|
|
3(7) |
|
或,n(%) |
|
|
9(20) |
|
已确认,%n |
|
|
5 |
|
DCR(CR+PR+SD),n(%) |
|
|
40(87) |
|
PR,部分缓解; SD,疾病稳定; PD,疾病进展; NE,不可评价; ORR,客观缓解率; DCR,疾病控制率。
两名患者在首次基线扫描前死亡;一名患者在治疗11天后进行扫描,随后死于帕金森病。
2024年1月9日,我们报告说,在上述2023年10月报告之后进行了额外的后续行动,RMC-6236的概况与这些报告中的描述保持相对一致。我们还报告了可评估疗效的非小细胞肺癌患者的ORR在低至中40%的范围内,300 mg剂量队列的NSCLC患者的ORR高于中40%的范围,DCR在高至80%的范围内。我们同样报告了可评估疗效的PDAC患者的ORR在中20%的范围内,300 mg剂量队列的PDAC患者的ORR高于中20%的范围,DCR在高-80%的范围内。基于这些观察,我们报告说,在非小细胞肺癌和PDAC环境中,每天300毫克的剂量似乎具有安全性和抗肿瘤活性。
RMC-6291
RMC-6291被设计为RAS(ON)口服G12C选择性抑制剂。它的设计是为了展示抑制RAS途径信号和RAS G12C癌细胞生长的亚纳摩尔效力,并被设计成对RAS G12C具有高度选择性,而不是野生型RAS和其他细胞靶点。RMC-6291旨在与第一代KRAS(OFF)G12C抑制剂区分开来,第一代KRAS(OFF)G12C抑制剂通过直接抑制RAS(OFF)G12C形式的潜在机制而隔离KRAS(OFF)G12C形式。我们认为,直接抑制ON形式具有重要的生物学优势,包括更快地终止RAS信号,以及面对已知的耐药机制更有力地抑制。
13
我们称之为RMC 6291-001研究的RMC-6291的1b期单一治疗剂量升级研究正在进行中。2023年10月13日,我们报告了RMC-6291-001研究的中期初步安全性和抗肿瘤数据。在这项研究中,63名患者接受了7个剂量队列的治疗,从每天50毫克到每天两次400毫克不等,截至2023年10月5日的数据截止日期,初步安全性和耐受性是可评估的。在这些患者中,23人患有非小细胞肺癌,33人患有结直肠癌,7人患有其他类型的肿瘤。所有这些患者以前都接受过标准护理治疗,总体中位数为三个先前的治疗路线(范围为一到七个先前的治疗路线)。
截至2023年10月5日的数据截止日期,我们观察到RMC-6291显示出一种在不同剂量水平下总体耐受性良好的概况(表6291.1)。不同肿瘤类型的耐受性大体一致。最常见的TRAE是QTC延长和GI相关毒性,严重程度主要为1级或2级。所有QT间期延长均无症状,无心脏后遗症报道。没有与治疗相关的4级或5级不良反应或严重不良反应(SAE)的报道。没有观察到安全信号表明肝毒性风险增加,据报道,一些KRAS G12C(OFF)抑制剂存在肝毒性风险。
表6291.1。RMC-6291-001:选择与治疗相关的不良事件
总数(N=63) |
|
|||||||||||||||
治疗相关不良反应的最大严重程度(TRAE) |
|
1级 |
|
|
二年级 |
|
|
三年级 |
|
|
任何年级 |
|
||||
TRAE发生在≥10%的患者,n(%) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
腹泻 |
|
|
10 (16) |
|
|
|
7 (11) |
|
|
|
1 (2) |
|
|
|
18 (29) |
|
恶心 |
|
|
14 (22) |
|
|
|
3 (5) |
|
|
|
— |
|
|
|
17 (27) |
|
心电图QT间期延长 |
|
|
8 (13) |
|
|
|
1 (2) |
|
|
|
7 (11) |
|
|
|
16 (25) |
|
QTcf*≥501毫秒 |
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
1 (2) |
|
|
|
— |
|
疲乏 |
|
|
4 (6) |
|
|
|
4 (6) |
|
|
|
— |
|
|
|
8 (13) |
|
呕吐 |
|
|
6 (10) |
|
|
|
2 (3) |
|
|
|
— |
|
|
|
8 (13) |
|
AST升高 |
|
|
7 (11) |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
7 (11) |
|
导致剂量减少的TRAE,n(%) |
|
|
— |
|
|
|
1 (2) |
|
|
|
8 (13) |
|
|
|
9 (14) |
|
导致停止治疗的TRAE,n(%) |
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
1 (2) |
|
|
|
1 (2) |
|
*QTcF是指经Fridericia公式校正的QT间期。
截至2023年10月5日的数据截止日期,我们观察到RMC-6291表现出口服生物利用度和剂量依赖的血浆药代动力学。不同剂量KRAS G12C等位基因ctDNA的减少与临床反应相关。
截至2023年10月5日的数据截止日期,RMC-6291显示出KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者的临床活性的初步证据,该患者以前接受过KRAS(OFF)G12C抑制剂或天真的KRAS(OFF)G12C抑制剂治疗(图6291.1)。
14
图6291.1。RMC-6291-001:可评估疗效的NSCLC患者从以前接受或单纯治疗到KRAS(OFF)G12C抑制剂的肿瘤负担变化
可评估疗效*(N=17)
数据摘录于2023年10月5日。
CR,完全缓解;PR,确诊部分缓解;PRU,未确诊部分缓解;SD,病情稳定;ORR,客观缓解率;DCR,疾病控制率
*所有在数据提取日期之前至少8周接受第一剂RMC-6291治疗的患者。
如图6291.1所示,根据RECIST1.1对患者的肿瘤反应汇总如下(表6291.2)。
表6291.2。RMC-6291-001:根据RECIST 1.1对曾接受或未接受KRAS(OFF)G12C抑制剂治疗的NSCLC患者进行疗效评估的肿瘤反应
肿瘤反应(根据RECIST 1.1) |
|
|||||||
最佳总体响应,n(%) |
|
之前的G12Ci(n=10) |
|
|
天真至G12Ci(n=7) |
|
||
部分响应 |
|
|
5 (50) |
|
|
|
3 (43) |
|
稳定期疾病 |
|
|
5 (50) |
|
|
|
4 (57) |
|
进行性疾病 |
|
|
— |
|
|
|
— |
|
或,n(%) |
|
|
5 (50) |
|
|
|
3 (43) |
|
DCR(CR+PR+SD),n(%) |
|
|
10 (100) |
|
|
|
7 (100) |
|
部分回应包括5个已确认和3个未确认。
RECIST,实体瘤疗效评价标准。
截至数据截止日期2023年10月5日,RMC-6291还在KRAS(OFF)G12 C抑制剂初治的KRAS G12 C突变型CRC患者中显示了临床活性的初步证据(图6291.2)。
15
图6291.2. RMC-6291-001:初治KRAS(OFF)G12 C抑制剂治疗的疗效可评价CRC患者的肿瘤负荷变化
疗效可评价 *(N=19)
数据摘录于2023年10月5日。
* 在数据提取日期前至少8周接受RMC-6291首次给药的所有治疗患者。
图6291.2中反映的患者根据RECIST 1.1的肿瘤缓解总结如下(表6291.3)。
表6291.3. RMC-6291-001:KRAS(OFF)G12 C抑制剂初治的疗效可评价CRC患者的肿瘤缓解(根据RECIST)
肿瘤反应(根据RECIST 1.1) |
|
|||
最佳总体响应,n(%) |
|
|
N=20 |
|
部分响应 |
|
|
8 (40) |
|
稳定期疾病 |
|
|
8 (40) |
|
进行性疾病 |
|
|
4 (20) |
|
或,n(%) |
|
|
8 (40) |
|
DCR(CR+PR+SD),n(%) |
|
|
16 (80) |
|
部分回应包括5个已确认和3个未确认。
1名患者因新的病变而进展性疾病;靶点病变测量不可用。
2024年1月9日,我们报道了相对于2023年10月13日的报告,RMC-6291-001研究中RMC-6291的图谱保持相对稳定。我们继续给病人服用200毫克的BID.
RMC-9805
RMC-9805被设计为RAS(ON)口服G12D选择性抑制剂。它被设计为具有抑制RAS途径信号和携带RAS G12D的癌细胞生长的低纳摩尔效力,并被设计为共价灭活RAS G12D以实现不可逆抑制。据我们所知,RMC-9805是临床前研究中第一个共价修饰天冬氨酸残基的候选药物。
16
在一系列体内肿瘤异种移植研究中,RMC-9805对携带KRAS G12D驱动程序突变的非小细胞肺癌、顺铂和结直肠癌模型具有高度活性(图9805.1)。在癌症类型中,RMC-9805推动了肿瘤的深度消退,包括完全缓解,并建立了临床前反应率,我们认为这支持了进入临床开发的进展。
图9805.1。在KRAS G12D肿瘤模型中,RMC-9805在体内具有高度的活性。
RMC-9805对KRAS G12D肿瘤生长影响的体内表征。RMC-9805按100 mg/kg,po,qd。N=2-8个/组。NSCLC=非小细胞肺癌;PDAC=胰腺导管腺癌;CRC=结直肠癌。根据mRECIST分配的响应=修改后的RECIST(修改自Gao等人奈特·梅德。2015年)。ORR=客观有效率;DCR=疾病控制率。截至11/02/22的RVMD临床前研究。
我们称之为RMC-9805-001研究的RMC-9805的1/1b期单一治疗剂量升级试验正在进行中。
2024年1月9日,我们报道,根据我们对RMC-9805-001研究数据的观察,RMC-9805在患者中显示出口服生物利用度,表现出与临床前数据预期一致的PK。我们还报告说,该化合物已经清除了几个剂量水平,我们观察到良好的耐受性结果,没有报告剂量限制毒性,还没有达到推荐的第二阶段剂量和时间表。
RMC-5127
RMC-5127被设计为Ras(On)口服G12V选择性抑制剂。它被设计用来抑制RAS途径信号和携带RAS G12V的癌细胞的生长,并且通过非共价结合作用选择性地抑制RAS G12V而不是其他RAS亚型。RMC-5127正处于临床前开发的研究新药应用(IND)使能阶段。
RMC-0708
RMC-0708是一种RAS(On)口服Q61H选择性抑制剂。它具有抑制RAS途径信号和RAS Q61H癌细胞生长的皮摩尔效力,并通过非共价结合作用选择性地抑制RAS Q61H。
RMC-8839
RMC-8839是一种RAS(On)口服G13C选择性抑制剂。它的设计目的是展示抑制RAS途径信号和KRAS G13C癌细胞生长的皮摩尔效力,并被设计为共价灭活KRAS G13C以实现不可逆转的抑制。我们相信RMC-8839已经准备好基于我们的临床前开发来准备IND,但我们已经推迟了这种化合物的积极开发。
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RAS Companion抑制剂
概述
我们的RAS伴侣抑制剂旨在抑制维持RAS成瘾癌症的合作靶点和途径。
RMC-4630
我们的RAS伴随抑制剂RMC-4630被设计为一种有效的和选择性的SHP2抑制剂,SHP2是RAS信号通路中的一个中心节点。
安进公司目前正在与安进公司的CodeBreaK 101C研究中的KRAS(OFF)G12C药剂Sotorasib(LUMAKRAS®)一起在1b阶段研究中评估RMC-4630。
我们和我们的前SHP2开发合作伙伴赛诺菲赞助了几项涉及RMC-4630的额外研究,所有这些研究都正在结束。
作为荷兰癌症研究所研究人员赞助的一项研究的一部分,RMC-4630与ERK抑制剂在胰腺癌患者中的联合应用正在进行评估。
我们目前还没有进一步开发RMC-4630的计划,但我们相信这种化合物仍然是联合方案中潜在评估的一个选择。
RMC-5552
我们的RAS伴随抑制剂RMC-5552被设计为肿瘤中过度激活的mTORC1信号的选择性抑制剂。我们正在1期研究中评估RMC-5552作为单一疗法,我们将其称为RMC-5552-001研究,我们可能会评估RMC-5552与RAS抑制剂联合治疗mTOR信号通路中存在RAS突变和共生突变的癌症患者。
MTORC1是包括癌细胞在内的细胞内新陈代谢、生长和增殖的关键调节因子。MTORC1的异常激活,以及随后的肿瘤抑制基因4EBP1的失活,是癌细胞经常利用的一种机制,以获得比正常细胞更好的生长和增殖优势。RMC-5552的设计目的是选择性地深度抑制mTORC1,从而防止4EBP1的磷酸化和失活,4EBP1是mTOR信号通路的下游蛋白,通常会抑制某些癌基因的表达,如C-MYC。在KRAS G12C肺癌和结肠癌的临床前模型中,RMC-5552已被证明与KRAS G12C抑制剂具有联合活性,支持RMC-5552在我们的RAS伴随抑制剂组合中的作用。
我们在2023年10月报告了RMC-5552-001研究正在进行的剂量递增部分的额外临时数据,截至2023年9月4日的数据截止日期。这些数据进一步支持了我们之前的观察,即在临床研究中显示出有意义的抗肿瘤活性的剂量下,RMC-5552的耐受性是可以接受的,同时基本上避免了与mTORC2抑制相关的良好描述的毒性,如高血糖。剂量优化正在RMC-5552-01研究中进行。
下面的图5552.1总结了截至2023年9月4日数据截止日期,使用≥6 mg的RMC-5552治疗的可进行疗效评估的受试者的肿瘤负担与基线相比的最佳百分比变化。
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图5552.1。在≥为6毫克的可评估疗效受试者中,肿瘤负荷较基线的最佳百分比变化。
我们代表加州大学旧金山校区(UCSF)向加州大学董事会提供RMC-5552,用于加州大学旧金山校区由研究人员发起的RMC-5552在复发性胶质母细胞瘤患者中的1/1b期试验。
RMC-5845
RMC-5845针对SOS1,这是一种在细胞内将RAS(关闭)转换为RAS(开启)起关键作用的蛋白质。RMC-5845旨在为某些基因定义的肿瘤选择联合疗法。根据我们的临床前开发,该化合物已准备好用于制备IND。基于我们目前的理解,我们目前没有进一步开发RMC-5845的计划,因为它可能不会提供比RMC-6236更好的优势。
商业计划
我们打算对我们的候选产品保留重要的开发和商业化权利,如果获得营销批准,我们将在美国和其他地区单独或可能与合作伙伴将我们的候选产品商业化。我们目前的销售、营销和商业产品分销能力有限。随着时间的推移,我们打算为美国以及可能的其他地区建立必要的基础设施和能力,以提升我们的候选产品。临床数据、可寻址患者群体的规模、商业基础设施和制造需求的规模、我们的管道状况以及其他因素,都可能影响或改变我们的商业化计划。
制造业
我们依赖并将继续依赖合同制造组织(CMO)提供药品和药品。目前,我们所有的制造都外包给了老牌的第三方制造商。我们已经与CMO签订了为我们的临床试验和IND开发研究生产药物物质和药物产品的合同,并计划与这些或其他制造商签订额外的合同,以增加供应。
我们的外包制造方法依赖CMO首先开发符合当前良好制造规范(CGMP)的制造工艺,然后生产用于临床前和临床研究的材料。我们与CMOS的协议可能要求他们开发和鉴定上游和下游工艺,开发药品生产工艺,验证(在某些情况下,开发)用于测试和释放以及稳定性测试的适当分析方法,生产用于临床前试验的药物物质,生产符合cGMP的药物物质,或生产符合cGMP的药物产品。我们在根据这些协议开始活动之前对CMO进行审计,并监测业务,以确保遵守双方商定的流程描述和cGMP规定。
竞争
生物技术和制药行业,特别是肿瘤学行业,具有技术进步迅速、竞争激烈、知识产权保护有力的特点。虽然我们相信我们的发现计划、技术、知识、经验和科学资源为我们提供了竞争优势,但我们面临着来自主要
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制药和生物技术公司、学术机构、政府机构以及公共和私人研究机构等。
我们成功开发和商业化的任何候选产品都将与目前批准的疗法和未来可能推出的新疗法展开竞争。影响我们与其他疗法有效竞争的关键产品功能包括我们产品的有效性、安全性和便利性,以及任何补充诊断和/或伴随诊断的易用性和有效性。
有许多公司正在开发或营销癌症治疗方法,其中包括许多主要的制药和生物技术公司。这些治疗包括小分子药物产品、生物制剂、基于细胞的治疗和传统化疗。规模较小的公司和其他初创公司也可能被证明是重要的竞争对手。此外,学术研究部门以及公共和私人研究机构可能正在对可能被证明具有竞争力的化合物进行研究。
有几个针对KRAS G12C的临床开发计划,包括安进正在进行的针对KRAS(OFF)G12C的计划,贝塔制药有限公司,百时美施贵宝,成都华坚未来科技有限公司,D3 BIO,Inc.,礼来公司,GenEros Biophma有限公司,根豪斯生物有限公司,广州倍佳医药科技有限公司,虎牙生物科学,Innovent Biologics,InvensBioscience,Jacobio制药有限公司,江苏翰森制药股份有限公司,默克,夏普-多姆公司,诺华制药,罗氏,上海君士生物科技有限公司,诺华制药,罗氏,上海君士生物科技有限公司上海英利药业、首药控股(北京)有限公司和苏州泽尔根生物制药有限公司。BridgeBio Pharma,Inc.在临床上有一个KRAS(ON)G12C计划。还有几个针对KRAS G12D的临床计划,包括由Astellas Pharma Inc.、百时美施贵宝公司、Incell Corporation和江苏恒瑞制药有限公司进行的计划。其他针对突变RAS的临床计划正在进行中,包括ALaunos治疗公司、勃林格-英格尔海姆公司、中外制药有限公司、Elicio治疗公司、格里斯通生物公司、Moderna公司、广达治疗公司、Rascal治疗公司、上海英利制药公司、SilenSeed有限公司和Targoax ASA公司。
上述名单包括我们目前了解的、目前正在进行临床试验或营销的企业竞争对手,我们目前预计将在这些地区为我们的候选产品进行临床试验。然而,在其他地区运营的公司以及规模较小的其他初创公司也可能被证明是重要的竞争对手。此外,学术研究部门以及公共和私人研究机构可能正在对可能被证明具有竞争力的化合物进行研究。
政府和其他第三方付款人提供的保险和报销也将显著影响我们产品的定价和竞争力。如果我们的产品获得FDA的批准,它们可能会受到医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)根据2022年通胀降低法案(IRA)的条款进行的最高公平价格(MFP)谈判和申请,这是在美国推出九年后。我们的竞争对手也可能比我们更快地获得FDA或其他监管机构对其产品的批准,这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位。
与我们相比,我们可能竞争的许多公司在研发、制造、临床前测试、进行临床试验、获得监管批准和营销批准产品方面拥有更多的财务资源和专业知识。规模较小或处于初创阶段的公司也可能成为重要的竞争对手,特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。这些竞争对手还在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验场地和临床试验的患者登记,以及在获取与我们的计划互补或必要的技术方面与我们竞争。
知识产权
我们的成功在一定程度上取决于我们的能力以及我们的合作者是否有能力获得和维护与我们的业务相关的技术、程序和专有知识的专有保护,捍卫和执行我们的知识产权,特别是我们的专利权,保护我们的商业秘密的机密性,并在不侵犯他人有效和可执行的知识产权的情况下运营。我们努力建立、维护和执行保护我们商业利益的知识产权。
个别专利的期限取决于获得专利的国家的法律期限。在我们提交申请的大多数国家,包括美国,专利期通常是自提交非临时专利申请的最早日期起20年,假设该专利没有因共同拥有的专利或命名为共同发明人的专利而被最终放弃,或因在联合研究协议范围内开展的活动而被取消资格的非共同拥有的专利。在美国,由于美国专利商标局(USPTO)内部的延迟,专利期限也可能有资格进行专利期限调整。此外,对于涵盖FDA批准的药物的专利,1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复法》(Hatch-Waxman Act)可能允许将专利期限延长至
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专利到期后最多五年。虽然这种专利期限的延长与药物接受监管审查的时间长短有关,但专利期限延长不能将专利的剩余期限从产品批准之日起总共延长14年,每种批准的药物只能延长一项专利,并且只能延长那些涉及批准的药物产品、其使用方法或制造方法的权利要求。欧洲和某些其他外国司法管辖区也有类似的规定,以延长涵盖经批准的药物的专利的期限。未来,如果我们的产品获得FDA的批准,我们预计将为这些产品的专利申请延长专利期限。我们计划对我们在任何司法管辖区可能获得的任何已颁发专利寻求任何可用的专利期延长;但是,不能保证包括美国FDA在内的适用当局会同意我们对是否应该批准此类延长以及如果批准的话,此类延长的长度的评估。
我们还依靠与我们的计划相关的商业秘密、技术诀窍和机密信息来发展和维护我们的专有地位,并寻求保护和维护此类项目的机密性,以保护我们的业务中不受专利保护或我们目前认为不适合专利保护的方面。例如,我们的商业秘密包括某些特定于项目的合成、制造方案、配方、生物标记物、患者选择策略以及我们专有的Tri-Complex技术平台的某些方面。我们的政策是要求我们的员工、顾问、承包商、外部科学合作者、赞助研究人员和其他顾问在与我们开始雇佣或咨询关系之前签署保密协议,并要求员工、承包商和顾问与我们签订发明转让协议。这些协议一般规定,在个人与我们的关系过程中开发或向其透露的所有机密信息均应保密,除非在特定情况下,否则不得向第三方披露。在适用的情况下,协议规定,个人作为发明人贡献的所有发明都将转让给我们,并因此成为我们的财产。然而,不能保证这些协议将自动执行或以其他方式为我们的商业秘密或其他专有信息提供有意义的保护或足够的补救措施,包括在未经授权使用或披露此类信息的情况下。此外,我们亦致力维持物业的实体安全,以及资讯科技系统的实体和电子安全,以确保商业秘密和机密资料的完整性和保密性。虽然我们对我们为保护和保存我们的商业秘密而采取的措施有信心,但此类措施可能会被违反,我们可能没有足够的补救措施来应对任何此类违规行为。此外,我们的商业秘密可能会被竞争对手知晓或独立发现。有关知识产权相关风险的更多信息,请参阅“风险因素-与知识产权相关的风险”。
我们的计划特定专利组合
我们的专利组合针对小分子、平台方法和相关技术。我们通过在美国和其他国家适当地提交和起诉专利申请,为候选产品、开发计划和相关替代方案寻求专利保护。
我们拥有,在某些情况下,我们共同拥有并独家许可与我们的RAS三元复合抑制剂和相关平台技术相关的专利和专利申请。我们与该计划相关的专利组合包括对几个专利系列的所有权,这些专利系列包括单独或与某些其他治疗剂一起使用我们的候选开发药物的物质组成或方法,或与我们的RAS抑制三重复合体方法有关的方面。已颁发的专利以及从这些专利申请中颁发的任何专利预计将在2031年(来自Warp Drive Bio产品组合的专利)到2043年(来自Innovation Medicines的产品组合但不是来自Warp Drive Bio的专利)之间到期,这还不包括潜在的专利期限调整或延长。
我们拥有和共同拥有与我们的SHP2开发计划相关的专利和专利申请。我们与该计划相关的专利组合由几个拥有或共同拥有的专利家族组成,其中包括与物质成分或使用我们的开发候选药物RMC-4630的方法有关的申请,单独或与某些其他治疗剂结合使用。已颁发的专利以及从这些专利申请中颁发的任何专利预计将在2037年至2043年之间到期,这还不包括潜在的专利期限调整或延长。
我们代表加州大学旧金山校区(UCSF)拥有或独家许可加州大学董事会与我们的mTORC1开发项目相关的专利和专利申请。我们与该计划相关的专利组合由几个专利系列组成,其中包括单独或与某些其他治疗剂结合使用我们的开发候选药物RMC-5552的物质成分或方法的申请。已颁发的专利以及从这些专利申请中颁发的任何专利预计将在2035年至2043年之间到期,这还不包括潜在的专利期限调整或延长。
我们还拥有与我们的SOS1开发计划相关的专利申请。我们与该计划相关的专利组合包括几个专利家族的所有权,其中包括与物质的组成或单独或与某些其他治疗剂结合使用我们的开发候选药物RMC-5845的方法相关的申请。已颁发的专利以及从这些专利申请中颁发的任何专利预计将在2040年至2043年之间到期,这还不包括潜在的专利期限调整或延长。
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政府监管
FDA和联邦、州和地方各级以及外国的其他监管机构,除其他外,对产品的研究、开发、测试、制造、储存、记录保存、批准、标签、营销和推广、分销、批准后的监测和报告、抽样和进出口等方面进行了广泛的监管。获得监管批准和随后遵守适当的联邦、州、地方和外国法规和条例的过程需要花费大量的时间和财政资源。
美国药品监管条例
在美国,FDA根据《联邦食品、药物和化妆品法》(FDCA)及其实施条例对药品进行监管。任何新药在美国上市之前,都需要得到FDA的批准。药品还受其他联邦、州和地方法律法规的约束。不遵守适用的FDA或其他要求可能会使公司受到各种行政或司法制裁,如FDA临床封存、拒绝批准待决申请、撤回批准、警告或无标题信件、产品召回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、民事处罚和刑事起诉。
FDA在候选产品可以在美国上市之前所需的程序通常包括以下几个方面:
临床前和临床研究
临床前测试包括实验室(体外)对产品化学、配方和毒性的评估,以及动物(体内)研究,以评估候选产品的特性和潜在的安全性和有效性。某些提供安全和毒理学信息的临床前试验的进行必须符合某些联邦法规和要求,包括GLP。临床前试验的结果作为IND的一部分与其他信息一起提交给FDA,包括有关产品化学、制造和控制(CMC)的信息以及任何可用人体数据或文献来支持该产品在人体上的使用。IND是FDA允许人类服用研究产品的请求,必须在临床试验开始之前生效。在IND提交后,可能会继续进行长期的临床前试验,例如生殖毒性和致癌性的动物试验。
IND提交的文件的中心焦点是人体研究的总体调查计划和方案(S)。IND必须在人体临床试验开始前生效。IND将在FDA收到后30天自动生效,除非在此之前FDA对拟议的临床研究提出了担忧或问题。在这种情况下,IND可能会被临床搁置,IND赞助商和FDA必须在临床研究开始之前解决任何悬而未决的问题或问题。
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对于使用研究药物进行的每一次连续临床试验,必须向现有的IND提交单独的新方案,以及随后对研究计划的任何更改。赞助商还必须遵守持续的报告要求,包括提交与使用研究药物有关的任何严重不良经历的IND安全报告,或临床前研究表明对人体有重大风险的研究结果,以及IND根据IND进行的调查进展情况的IND年度报告。
临床研究涉及根据GCP在合格研究人员的监督下给人类受试者服用研究药物,其中包括要求所有研究受试者提供参与每项临床研究的知情同意。临床研究是根据协议进行的,其中详细说明了研究的目标、用于监测安全性的参数和要评估的疗效标准。作为IND的一部分,每项临床研究的方案和任何后续的方案修正案必须提交给FDA。此外,还必须获得每个临床研究站点的IRB的批准,然后才能在该站点启动研究,并且IRB必须监测该研究直到完成。临床试验的赞助商通常必须向公共注册机构注册并报告正在进行的临床研究和临床研究结果,包括由美国国立卫生研究院,ClinicalTrials.gov维护的网站。
人体临床试验通常分为三到四个阶段。虽然这些阶段通常是按顺序进行的,但它们可能会重叠或合并。
FDA、IRB、其他监管机构或临床研究申办者可随时基于各种理由暂停或终止临床研究,包括发现研究受试者暴露于不可接受的健康风险。申办者也可以根据不断变化的业务目标和/或竞争环境暂停或终止临床研究。
在临床试验的同时,公司可能会完成额外的体内研究,并开发有关候选产品特征的额外信息。公司还必须根据cGMP要求,最终确定以商业适用数量生产产品的工艺。生产工艺必须能够始终如一地生产出高质量的产品批次,除其他外,必须使用经验证的方法根据质量标准对产品进行检测,以确认其特性、规格、质量和纯度。此外,必须选择和测试适当的包装,必须进行稳定性研究,以证明产品在其有效期内不会发生不可接受的劣化。
美国审查和批准流程
假设根据所有适用的法规要求成功完成所有要求的测试,临床前研究和其他非临床研究和临床试验的结果,以及与产品的化学、制造、控制和拟议标签等相关的详细信息,以NDA的形式提交给FDA,请求批准将产品用于一种或多种适应症。提交NDA需要向FDA支付大量的申请用户费,除非豁免或豁免适用。
NDA必须包括从相关临床前和临床研究中获得的所有相关数据,包括阴性或模棱两可的结果以及阳性结果,以及与产品CMC和拟议标签相关的详细信息。数据可以来自公司申办的旨在测试产品使用安全性和有效性的临床研究,也可以来自许多替代来源,包括研究者发起的研究。为了支持上市批准,提交的数据必须在质量和数量上足以确定研究产品的安全性和有效性,以达到FDA的满意度。
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FDA在接受所有提交的NDA进行备案之前会对其进行审查。FDA在收到NDA后有60天的时间来决定是否接受该申请,并根据该机构的阈值确定该申请是否足够完整,可以进行实质性审查。FDA可能会要求提供更多信息,而不是接受申请。在这种情况下,申请必须重新提交补充信息,并支付额外的用户费用。重新提交的申请在FDA接受申请之前也需要进行审查。一旦申请被接受备案,FDA将开始进行深入的实质性审查。根据《处方药使用者付费法案》(PDUFA)制定的适用绩效目标,FDA将努力在10至12个月内审查符合标准审查的申请,并在6至8个月内审查符合优先审查的申请,具体取决于药物是否为新的分子实体。
FDA可能会将新药或存在安全性或有效性难题的药品的申请提交给咨询委员会进行审查,评估和建议,以确定是否应批准申请以及在何种条件下批准。FDA不受咨询委员会建议的约束,但在做出决定时会仔细考虑这些建议。
在批准保密协议之前,FDA通常会检查生产产品的一个或多个设施。FDA将不会批准申请,除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求,并足以确保产品在所要求的规格下一致生产。此外,FDA可以检查一个或多个临床站点,以确保相关研究数据是按照GCP要求获得的。
在FDA评估了NDA并对制造设施和/或临床试验地点进行了任何检查后,它可能会出具批准信或完整的回复信。批准函授权该药物的商业营销,并提供特定适应症的具体处方信息。一封完整的回复信表明申请的审查周期已经结束,目前的申请将不会获得批准。一封完整的回复信通常列出了提交中的不足之处,可能需要大量额外的测试或信息,包括额外的临床试验或其他与临床试验、非临床试验或制造相关的重要且耗时的要求,以便FDA重新考虑申请。即使提交了这一补充信息,FDA也可能最终决定申请不符合批准的监管标准。
如果一种产品获得监管部门的批准,这种批准将被授予特定的适应症,并可能导致对该产品可能上市的指定用途的限制。例如,作为NDA批准的一个条件,FDA可能需要一个风险评估和缓解战略(REMS)计划,以帮助确保药物的好处大于其风险。如果FDA在审查申请期间确定REMS计划是必要的,药品赞助商必须在批准时同意REMS计划。REMS计划可能需要包括各种元素,如药物指南或患者包装插页,教育医疗保健提供者药物风险的沟通计划,或确保安全使用的其他元素,如限制谁可以开或分配药物,仅在特定情况下分配,特殊监测和使用患者登记簿。此外,所有REMS计划都必须包括一个时间表,以便在实施后定期评估战略。FDA还可能以改变拟议的标签或制定适当的控制和规范等为条件进行批准。
此外,产品批准可能需要大量的批准后测试和监督,以监测药物的安全性和有效性,FDA有权根据这些上市后计划的结果阻止或限制产品的进一步销售。此外,对已批准申请中确立的条件的更改,包括适应症、标签或生产工艺或设施的更改,可能需要提交新的NDA或NDA附录并获得FDA的批准,然后才能实施这些更改。新适应症的NDA补充剂通常需要类似于支持原始批准的临床数据,FDA在审查补充剂时使用的程序与审查原始申请时使用的程序类似。
加快开发和审查计划
FDA为合格的候选产品提供了许多快速开发和审查计划,我们可能会为我们当前或未来的产品寻求一个或多个这些计划。
如果研究药物产品旨在治疗严重或危及生命的疾病或病症,并显示出满足该疾病或病症未得到满足的医疗需求的潜力,则有资格获得快速通道指定。快速通道指定适用于产品和正在研究的特定适应症的组合。快速通道候选产品的赞助商在产品开发期间有机会与审查团队频繁互动,一旦提交保密协议,申请可能有资格接受优先审查。快速通道候选产品也可能有资格进行滚动审查,在这种情况下,FDA可以在提交完整申请之前滚动考虑NDA的审查部分,如果赞助商提供了提交NDA部分的时间表,FDA同意接受NDA的部分并确定该时间表是可接受的,并且赞助商在提交NDA的第一部分时支付任何所需的使用费。
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打算治疗严重或危及生命的疾病或状况的候选产品也可能有资格获得突破性疗法指定,以加快其开发和审查。如果初步临床证据表明,产品可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法有实质性改善,例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果,则候选产品可以获得突破性的治疗指定。该指定包括快速通道计划的所有功能,以及早在第一阶段就开始的更密集的FDA互动和指导,以及加快产品开发和审查的组织承诺,包括高级管理人员的参与。
在提交了候选产品的保密协议后,包括具有快速通道指定和/或突破性治疗指定的候选产品,该保密协议可能有资格优先审查。如果候选产品与市场上销售的产品相比,在治疗、诊断或预防严重疾病或状况方面有显著改进的潜力,则NDA有资格优先审查。根据药物是否含有新的分子实体,优先审查指定意味着FDA的目标是在60天的申请日期后6个月内对上市申请采取行动,而标准审查的时间为12个月。
此外,对于在治疗严重或危及生命的疾病或病症方面的安全性和有效性进行研究的候选产品,在确定该产品对可合理预测临床益处的替代终点、或可在不可逆发病率或死亡率之前测量、可合理预测不可逆发病率或死亡率或其他临床益处的临床终点有效时,可加速批准,同时考虑病情的严重性、稀有性或流行率以及可用或缺乏替代治疗。作为加速批准的条件,FDA通常会要求赞助商进行充分和受控的验证性临床研究,以验证和描述对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的预期影响,并可能要求在批准任何加速批准之前进行此类验证性试验。例如,如果赞助商未能及时进行验证性试验,或者如果验证性试验未能验证产品的预期临床益处,FDA可以撤回对加速批准下批准的药物或适应症的批准。此外,FDA目前要求将促销材料的预先批准作为加速批准的条件,这可能会对该产品的商业推出时间产生不利影响。
快速通道指定、突破性治疗指定、优先审查和加速批准不会改变批准的科学或医学标准,也不会改变支持批准所需的证据质量,但它们可能会加快开发或审查过程。即使一种产品符合一个或多个这些计划的条件,FDA也可能在以后决定该产品不再符合资格条件,或者FDA审查或批准的时间段可能不会缩短。
孤儿药物名称
我们打算酌情就某些肿瘤学适应症对我们的一个或多个候选产品进行孤儿药物指定,如果获得批准,有可能获得我们产品的孤儿药物排他性。
根据《孤儿药品法》,FDA可以将一种用于治疗罕见疾病或疾病的药物授予孤儿称号,这种疾病或疾病在美国影响不到20万人,或者在美国影响超过20万人,而在美国,无法合理预期在美国开发和提供治疗这种疾病或疾病的药物的成本将从该药物在美国的销售中收回。在提交保密协议之前,必须申请指定孤儿药物。在FDA批准孤儿药物指定后,FDA公开披露治疗剂的仿制药身份及其潜在的孤儿用途。孤儿药物的指定不会在监管审查或批准过程中传递任何优势,也不会缩短监管审查或批准过程的持续时间。
如果具有孤儿药物指定的产品随后获得了FDA对其具有此类指定的疾病的第一次批准,则该产品有权获得孤儿药物排他性,这意味着FDA可能不会批准任何其他申请,包括完整的NDA,在七年内针对相同的疾病或情况销售相同的药物,除非在有限的情况下,例如显示出相对于具有孤儿药物排他性的产品的临床优势。孤儿药物排他性并不阻止FDA批准针对相同疾病或状况的不同药物,或针对不同疾病或状况的相同药物。如果竞争对手获得FDA定义的“相同药物”的批准,或者如果确定候选产品包含在针对相同疾病或状况的批准产品中,则孤立药物排他性也可能在七年内阻止产品获得批准。指定孤儿药物的其他好处包括某些研究的税收抵免和免除申请使用者的费用。
指定的孤儿药物如果被批准用于比其被指定为孤儿的疾病或情况更广泛的用途,则不得获得孤儿药物排他性。此外,如果FDA后来确定指定请求存在重大缺陷,或者如果制造商无法保证足够数量的产品来满足这种罕见疾病或疾病患者的需求,则可能会失去在美国的独家营销权。
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儿科信息与儿科排他性
根据《儿科研究公平法》(PREA),某些新药和某些新药补充剂必须包含数据,以评估该药物在所有相关儿科亚群中声称的适应症的安全性和有效性,并支持该产品对安全有效的每个儿科亚群的剂量和给药。FDA可能会批准推迟提交儿科数据,或者给予全部或部分豁免。延期可能有几个原因,包括发现在儿科临床试验完成之前,该药物已准备好在成人身上批准使用,或者需要在儿科临床试验开始之前收集额外的安全性或有效性数据。通常,FDA要求计划为包括新活性成分、新适应症、新剂型、新剂量方案或新给药途径的药物提交营销申请的赞助商在第二阶段会议结束后60天内提交初步儿科研究计划(IPSP),如果没有此类会议,则在启动第三阶段或第二/3阶段研究之前尽可能早地提交初步儿科研究计划(IPSP)。IPSP必须包括赞助者计划进行的一项或多项儿科研究的概要,包括研究目标和设计、年龄组、相关终点和统计方法,或不包括此类详细信息的理由,以及任何要求推迟儿科评估或全部或部分免除提供儿科研究数据和支持信息的要求。FDA和赞助商必须就IPSP达成协议。如果需要根据从临床前研究、早期临床试验和/或其他临床开发计划收集的数据考虑儿科计划的变化,赞助商可以随时提交对商定的IPSP的修正案。
一种药物产品也可以在美国获得儿科市场的排他性。如果授予儿科专有权,将把现有的专有期和专利条款增加六个月。这一为期六个月的排他性从其他排他性保护或专利期结束时开始,可以根据FDA发布的此类研究的“书面请求”自愿完成儿科研究来授予。
审批后要求
一旦NDA获得批准,产品将受到FDA普遍和持续的监管,其中包括与药品上市和注册、记录保存、定期报告、产品抽样和分销、不良事件报告和广告、营销和促销有关的要求。药品只能按照批准的适应症和批准的标签的规定进行销售。虽然医生可以为患者群体开出产品的处方,但产品的批准标签或“标签外”用途中没有描述这种用途,但制造商只能根据批准的产品标签的规定,为批准的适应症推广产品。然而,公司可能会分享与FDA批准的产品标签一致的真实且不具误导性的信息。FDA和其他机构积极执行禁止推广“标签外”用途的法律法规,被发现不当推广“标签外”用途的公司可能要承担重大责任。
在批准后,对批准的产品的大多数更改,如增加新的适应症或其他标签声明,都要经过FDA的事先审查和批准。还有持续的使用费要求,根据这一要求,FDA对批准的NDA中确定的每种产品进行年度计划费用评估。此外,质量控制、药品制造、包装和标签程序经批准后必须继续符合cGMP。药品制造商和他们的某些分包商被要求向FDA和某些州机构登记他们的工厂。在FDA注册后,实体必须接受FDA和这些州机构的定期未经宣布和宣布的检查,在此期间,适用的机构检查制造设施,以评估对cGMP要求和其他法律的遵守情况。FDA的法规还要求调查和纠正任何偏离cGMP的情况,并对制造商及其分包商提出报告要求。因此,制造商必须继续在生产和质量控制领域花费时间、金钱和精力,以保持遵守cGMP和其他方面的法规遵从性。如果没有遵守监管要求,或者产品上市后出现问题,FDA可能会撤回对该产品的批准。后来发现产品存在以前未知的问题,包括预料不到的严重程度或频率的不良事件,或生产工艺,或未能遵守监管要求,可能会导致修订批准的标签以添加新的安全信息;实施上市后研究或临床研究以评估新的安全风险;或根据REMS计划实施分销限制或其他限制。
除其他外,其他潜在后果包括:
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制造商还必须遵守FDA的广告和促销要求,例如与直接面向消费者的广告有关的要求,禁止促销产品用于“标签外”用途,行业赞助的科学和教育活动以及涉及互联网的促销活动。
如果FDA发现科学数据(包括相关药物的信息)认为适当,FDA也可能要求进行批准后研究和临床试验。此类研究的目的可包括(除其他外)旨在评价与药物相关的已知严重风险或严重风险信号的评估,或在现有数据表明可能存在严重风险时识别非预期严重风险的评估。如果FDA意识到它认为应该包括在药物标签中的新的安全信息,它也可能要求标签变更。
国际规则
除了美国的法规外,如果我们寻求在其他司法管辖区销售我们的候选产品,我们可能会受到有关我们产品的开发、批准、商业销售和分销的各种外国法规的约束。无论我们的产品是否获得FDA批准,我们都必须获得外国类似监管机构的必要批准,然后才能在这些国家开始临床试验或销售该产品。批准过程因国家而异,可能涉及额外的产品测试和额外的审查期,时间可能长于或短于获得FDA批准所需的时间。除其他外,关于临床试验、产品许可证、定价和报销的要求因国而异。在一个国家获得监管批准并不能确保在另一个国家获得监管批准,但在一个国家未能或延迟获得监管批准可能会对其他国家的监管过程产生负面影响。如果我们未能遵守适用的外国监管要求,我们可能会受到罚款、暂停或撤销监管批准、产品召回、产品扣押、经营限制和刑事起诉。
非临床研究和临床试验
与美国类似,欧盟(EU)的非临床和临床研究的各个阶段都受到严格的监管控制。
进行非临床研究是为了证明新化学或生物物质的健康或环境安全性。非临床(药理学-毒理学)研究必须按照欧盟指令2004/10/EC中规定的GLP原则进行(除非对某些特定药品另有说明,例如,用于放射性标记目的的放射性药物前体)。特别是,非临床研究(包括体外和体内研究)必须按照GLP原则进行计划、执行、监测、记录、报告和存档,GLP原则为组织过程的质量体系和非临床研究的条件定义了一套规则和标准。这些GLP标准反映了经济合作与发展组织的要求。
在欧盟进行的药品临床试验必须符合欧盟和国家法规、人用药品注册技术要求国际协调会(ICH)、药物临床试验质量管理规范(GCP)指南以及适用的法规要求和源自赫尔辛基宣言的伦理原则。如果临床试验的申办者不是在欧盟境内设立的,则必须指定一个欧盟实体作为其法定代表人。申办者必须购买临床试验保险,在大多数欧盟成员国,申办者有责任向在临床试验中受伤的任何研究受试者提供“无过错”赔偿。
欧盟与临床试验相关的监管格局最近发生了变化。欧盟临床试验法规(CTR)于2014年4月通过,废除了欧盟临床试验指令,并于2022年1月31日生效。与指令不同,CTR直接适用于所有欧盟成员国,而无需成员国进一步将其纳入国内法。CTR通过临床试验信息系统协调了整个欧盟临床试验的评估和监督过程,该系统包含一个集中的欧盟门户网站和数据库。
虽然欧盟临床试验指令要求在进行临床试验的每个成员国向国家卫生主管部门和独立伦理委员会(分别与FDA和IRB非常相似)提交单独的临床试验申请(CTA),但CTR引入了集中流程,仅要求提交多中心试验的单一申请。CTR允许申办者向每个成员国的主管机构和伦理委员会提交一份申请,从而导致每个成员国做出一项决定。CTA必须包括试验副本等
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研究方案和包含研究药品生产和质量信息的研究药品档案。CTA的评估程序也得到了统一,包括由所有相关成员国进行联合评估,以及由每个成员国就与其本国领土相关的具体要求(包括道德规则)进行单独评估。每个成员国的决定通过欧盟中央门户网站传达给申办者。一旦CTA获得批准,临床研究开发就可以继续进行。
CTR预计将有三年的过渡期。正在进行的临床试验和新的临床试验将在多大程度上受到CTR的控制,这一点各不相同。在2022年1月31日之前根据欧盟临床试验指令提交申请的临床试验,或(Ii)在2022年1月31日至2023年1月31日之间且赞助商选择适用欧盟临床试验指令的临床试验,在2025年1月31日之前仍受该指令的管辖。在这一日期之后,所有临床试验(包括正在进行的临床试验)都将受到CTR条款的约束。
临床试验中使用的药品必须按照良好生产规范(GMP)进行生产。其他国家和欧盟范围的监管要求也可能适用。
营销授权
为了在欧盟和许多其他外国司法管辖区销售我们的候选产品,我们必须获得单独的监管批准。更具体地说,在欧盟,候选医药产品只有在获得营销授权(MA)后才能商业化。要获得欧盟监管体系下的候选产品的监管批准,我们必须提交并购申请(MAA)。这样做的过程,除其他外,取决于医药产品的性质。有两种类型的MA。
数据和营销排他性
在欧盟,授权上市的新产品(即参考产品)通常在MA时获得八年的数据独占和额外两年的市场独家。如果获得批准,数据专有期将防止仿制药和生物相似药的申请人在欧盟申请仿制药或生物相似药时,在自参考产品首次在欧盟获得授权之日起的八年内,依赖参考产品档案中包含的临床前和临床试验数据。
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市场排他期阻止成功的仿制药或生物相似申请者在欧盟将其产品商业化,直到参考产品在欧盟首次获得MA起十年后。如果在十年的前八年中,MA持有者获得了一个或多个新的治疗适应症的授权,那么整个十年的市场专营期可以延长到最多11年,在授权之前的科学评估中,这些适应症被认为与现有的疗法相比可以带来显著的临床益处。然而,不能保证产品会被欧盟监管机构视为新的化学或生物实体,产品可能没有资格获得数据排他性。
孤儿医药产品
欧盟对“孤儿药品”的认定标准原则上与美国相似。在以下情况下,医药产品可被指定为孤儿:(1)该产品旨在诊断、预防或治疗危及生命或慢性衰弱的疾病;(2)或者(A)当提出申请时,此类疾病在欧盟影响不超过10,000人中的5人,或者(B)如果该产品没有从孤儿状态中获得的好处,将不会在欧盟产生足够的回报,以证明必要的投资是合理的;以及(3)没有令人满意的诊断、预防或治疗有关疾病的方法,该方法已被授权在欧盟上市,或者,如果有这种方法,产品将对受该疾病影响的人有重大好处。
在提交MAA之前,必须请求指定为孤儿。欧盟指定的孤儿使一方有权获得诸如减少或免除费用、礼宾援助和进入集中程序等激励措施。在批准MA后,孤儿医药产品有权获得批准的适应症的十年市场排他性,这意味着主管当局不能接受另一MAA,或批准MA,或接受将同一适应症的类似医药产品的MA延长十年的申请。对于也符合商定的儿科调查计划(PIP)的孤儿药品,市场排他期延长两年。任何补充保护证书不得根据有关孤儿症状的儿科研究予以延期。孤儿指定不会在监管审查和批准过程中传递任何优势,也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。
如果在第五年结束时确定该产品不再符合其获得孤儿目的地的标准,包括证明该产品有足够的利润而不足以证明维持市场排他性是合理的,或者该疾病的流行率已超过门槛,则孤儿专营期可缩短至六年。此外,在下列情况下,可随时就相同适应症的类似产品批准MA:(I)第二申请人能够证明其产品虽然相似,但更安全、更有效或在临床上更好;(Ii)申请人同意第二次申请孤儿药品;或(Iii)申请人不能供应足够的孤儿药品。
上述欧盟规则普遍适用于欧洲经济区(EEA),欧洲经济区由27个欧盟成员国加上挪威、列支敦士登和冰岛组成。
英国脱欧与英国的监管框架
自2021年1月1日脱欧过渡期结束以来,大不列颠(GB)(包括英格兰、苏格兰和威尔士)一直不受欧盟法律的直接约束,但根据爱尔兰/北爱尔兰议定书的条款,欧盟法律一般适用于北爱尔兰。已通过次级立法转变为联合王国(UK)法律的欧盟法律仍然适用于英国,但(欧盟)CTR等新立法不适用于英国。
MHRA已经对国家许可程序进行了改变,包括优先获得将使患者受益的新药的程序,包括150天评估和滚动审查程序。为了获得英国MA以在英国将产品商业化,申请者必须在英国建立,并且必须遵循英国国家授权程序之一或英国退欧后剩余的国际合作程序之一来获得MA以在英国将产品商业化。自2024年1月1日以来,一项新的国际认可程序已经到位,根据该程序,MHRA能够通过承认来自欧盟委员会等值得信赖的合作伙伴机构的批准,对MAA进行有针对性的评估。此外,“不受限制的准入程序”使北爱尔兰的MA持有者能够寻求以GB为单位的认可。
与临床试验相关的英国监管框架源自现有欧盟立法(通过二级立法实施到英国法律中)。2022年1月17日,MHRA启动了为期八周的咨询,旨在重新制定英国临床试验立法,旨在简化临床试验审批,促进创新,提高临床试验透明度,提高风险比例,并促进患者和公众参与临床试验。MHRA于2023年3月21日公布了其咨询结果,其中确认将更新现有立法。由此产生的立法变化尚未公布,将最终决定英国法规与(欧盟)CTR保持一致的程度。根据爱尔兰和北爱尔兰方案的条款,与试验用药品和辅助药品的生产和进口相关的(EU)CTR条款目前适用于北爱尔兰。
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其他医保法
制药公司受到联邦政府以及他们开展业务的州和外国司法管辖区当局的额外医疗保健监管和执法。此类法律包括但不限于美国联邦和州反回扣、欺诈和滥用、虚假索赔、消费者欺诈、定价报告和透明度法律法规以及美国以外司法管辖区的类似外国法律。
例如,联邦《反回扣法》除其他外,禁止个人或实体故意直接或间接、公开或秘密地提供、支付、索取或接受现金或实物报酬,以诱使或作为购买、租赁、订购或安排或建议购买、租赁或订购医疗保险可报销的任何物品或服务的回报,医疗补助或其他联邦医疗保健计划。一个人或实体不需要实际了解这一法规或具体意图违反它,以犯下违法行为。
联邦民事和刑事虚假索赔法,包括民事虚假索赔法,禁止任何个人或实体故意向联邦政府提出或导致提出虚假索赔,或故意制作,使用或导致制作或使用虚假记录或陈述材料,以向联邦政府提出虚假或欺诈性索赔。此外,政府可以声称,索赔,包括项目或服务所产生的违反联邦反回扣法规构成虚假或欺诈性索赔的目的,民事虚假索赔法。
1996年的联邦健康保险可携带性和责任法案(HIPAA),创建了额外的联邦民事和刑事法规,禁止,除其他事项外,故意和故意执行计划,以欺诈任何医疗保健福利计划。与联邦反回扣法规类似,个人或实体不需要实际了解根据HIPAA实施的医疗保健欺诈法规或违反该法规的具体意图,就可以违反该法规。
联邦《医生支付阳光法案》要求某些药品、器械、生物制剂和医疗用品的制造商,除特定例外情况外,应每年向CMS报告与支付或其他向医生转移价值有关的信息。(定义包括医生、牙医、视光师、足科医生及脊医)、某些非执业医生(定义为包括医师助理、执业护士、临床护理专家、注册护士麻醉师,此外,还要求适用的制造商和适用的集体采购组织每年向CMS报告医生及其直系亲属持有的所有权和投资权益。
类似的州和地方法律法规也可能限制制药行业的商业行为,例如州反回扣和虚假索赔法,这些法律可能适用于商业行为,包括但不限于研究、分销、销售和营销安排以及涉及由非政府第三方付款人(包括私人保险公司)或患者自己报销的医疗保健项目或服务的索赔;要求制药公司遵守制药行业自愿合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南的州法律,或以其他方式限制可能向医疗保健提供者和其他潜在转诊来源支付的款项;要求药品制造商提交与定价和营销信息有关的报告或要求跟踪礼品和其他信息的国家法律和法规向医生、其他医疗保健提供者和实体提供的报酬和有价物品;以及要求药品销售代表注册的州和地方法律。
违反任何此类法律或任何其他适用的政府法规可能导致处罚,包括但不限于民事和刑事处罚、损害赔偿、罚款、额外报告义务、削减或重组业务、禁止参与政府医疗保健计划以及个人监禁。
数据隐私和安全
我们可能会受到许多联邦、州和外国法律、法规的约束,这些法律和法规管理着与健康有关的个人信息和其他个人信息的收集、使用、披露和保护。在美国,许多联邦和州法律法规,包括数据泄露通知法、健康信息隐私和安全法以及消费者保护法律法规,规范着与健康相关的个人信息和其他个人信息的收集、使用、披露和保护。此外,某些外国法律管理个人数据的隐私和安全,包括与健康相关的数据。隐私和安全法律、法规和其他义务不断演变,可能相互冲突,使合规工作复杂化,并可能导致调查、诉讼或行动,导致重大民事和/或刑事处罚以及对数据处理的限制。
承保和报销
任何药品的销售在一定程度上取决于第三方付款人对此类产品的承保程度,如联邦、州和外国政府医疗保健计划、商业保险和托管医疗组织,以及第三方付款人对此类产品的报销水平。覆盖范围和补偿方面存在很大的不确定性
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任何新批准的产品的状态。关于应提供的补偿范围和数额的决定是在逐个计划基础上作出的。一个第三方付款人决定承保某一特定产品,并不能确保其他付款人也会为该产品提供承保。因此,承保范围确定过程可能需要制造商为产品的使用单独向每个付款人提供科学和临床支持,这可能是一个耗时的过程,无法保证将始终如一地应用承保范围和充分的补偿或首先获得足够的补偿。
此外,第三方付款人越来越多地减少对药品和服务的报销。美国政府和州立法机构继续实施成本控制计划,包括价格控制、对保险和报销的限制以及对仿制药替代的要求。第三方付款人除了质疑药品的安全性和有效性外,还越来越多地挑战所收取的价格,检查医疗必要性和审查药品的成本效益。采取价格控制和成本控制措施,以及在现有控制和措施的司法管辖区采取更具限制性的政策,可能会进一步限制任何产品的销售。减少任何产品的第三方报销,或者第三方付款人决定根本不覆盖产品,都可能减少医生的使用和患者对该产品的需求。
在国际市场上,报销和医疗保健支付制度因国家而异,许多国家对特定产品和疗法设定了价格上限。例如,欧盟为其成员国提供了各种选择,以限制其国家健康保险制度为其提供补偿的医疗产品的范围,并控制供人使用的医疗产品的价格。成员国可以批准医药产品的具体价格,也可以对将医药产品投放市场的公司的盈利能力采取直接或间接控制的制度。药品可能面临来自外国低价产品的竞争,这些产品对药品实施价格管制,还可能与进口的外国产品竞争。此外,不能保证一种产品在医学上是合理的,对于特定的适应症是必要的,不能保证第三方付款人认为具有成本效益的产品,不能保证即使有保险也能确定适当的报销水平,也不能保证第三方付款人的报销政策不会对制造商销售产品的能力产生不利影响。
医疗改革
在美国和某些外国司法管辖区,医疗保健系统已经并将继续进行多项立法和监管改革。2010年3月,经《医疗保健和教育和解法案》(ACA)修订的《患者保护和平价医疗法案》(Patient Protection And Affordable Care Act)签署成为法律,极大地改变了美国政府和私营保险公司资助医疗保健的方式。ACA包含一些条款,包括那些管理联邦医疗保健计划的注册、报销调整以及欺诈和滥用变化的条款。此外,ACA将品牌药物制造商应支付的医疗补助回扣的最低水平从15.1%提高到23.1%;要求对医疗补助管理保健组织支付的药品收取回扣;对向特定联邦政府计划销售某些“品牌处方药”的制药制造商或进口商征收不可扣除的年费;扩大了医疗补助计划的资格标准;创建了一个新的以患者为中心的结果研究所,以监督、确定优先事项并进行临床疗效比较研究,以及为此类研究提供资金;并在CMS建立了医疗保险和医疗补助创新中心,以测试创新的支付和服务交付模式,以降低医疗保险和医疗补助支出,可能包括处方药支出。
自颁布以来,ACA的某些方面一直受到司法、行政和国会的挑战。2021年6月,美国最高法院驳回了几个州对ACA提出的最新司法挑战,但没有具体裁决ACA的合宪性。
自ACA颁布以来,还提出并通过了其他立法变化,包括全面减少向提供者支付的医疗保险,这些变化将一直有效到2032年,但从2020年5月1日到2022年3月31日的临时暂停除外,没有国会的额外行动。此外,政府最近加强了对制造商为其销售产品定价的方式的审查,导致国会进行了几次调查,并提出并颁布了旨在提高产品定价透明度、审查定价与制造商患者计划之间的关系以及改革政府计划药品报销方法的立法。2022年8月16日,爱尔兰共和军签署成为法律。除其他事项外,爱尔兰共和军要求某些药品的制造商与联邦医疗保险进行价格谈判(从2026年开始),根据联邦医疗保险B部分和联邦医疗保险D部分征收回扣,以惩罚超过通胀的价格上涨(首次于2023年到期),并用新的折扣计划取代D部分的覆盖缺口折扣计划(从2025年开始)。爱尔兰共和军允许卫生与公众服务部部长在最初几年通过指导而不是监管来实施其中许多规定。2023年8月,HHS宣布了将接受价格谈判的前十种药物的清单,尽管联邦医疗保险药品价格谈判计划目前受到法律挑战。由于这一原因和其他原因,目前尚不清楚爱尔兰共和军将如何实施。
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美国个别州也越来越积极地执行旨在控制药品定价的法规,包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入和营销成本披露的限制以及透明度措施,在某些情况下,还包括鼓励从其他国家进口和批量采购的机制。此外,第三方付款人和政府当局对参考定价系统以及公布折扣和标价越来越感兴趣。
我们预计未来将采取更多的州、联邦和外国医疗改革措施,其中任何一项都可能限制联邦、州和外国政府为候选医疗保健产品和服务支付的金额,这可能导致一旦获得批准,对我们候选产品的需求减少或额外的定价压力。
员工与人力资本资源
截至2023年12月31日,我们有378名全职员工,其中145名拥有医学博士学位。在我们的员工队伍中,截至2023年12月31日,有308名员工从事研发工作。我们的员工中没有一个是工会代表,也没有集体谈判协议的覆盖范围。我们认为我们与员工的关系很好。
我们的人力资本目标包括实现招聘目标,深化我们的肿瘤学和上市公司专业知识,整合新员工,以及留住、激励和发展我们现有的员工。我们提供有竞争力的薪酬和福利计划,包括有竞争力的工资、激励计划、股权奖励、员工股票购买计划、医疗保健和保险福利。我们股权激励计划的主要目的是通过授予基于股票的薪酬奖励来吸引、留住和激励选定的员工、顾问和董事,并使这些个人的利益与我们股东的利益保持一致。我们定期审查我们的薪酬做法,以支持我们的员工,包括评估创新的健康和健康计划,以继续响应员工的需求。
我们致力于创造一个鼓励和支持不同观点的环境。这一承诺被铭记为我们公司的核心价值观之一(包容和公平),并在我们为新员工举行的文化整合会议期间,以及通过我们培育的非正式文化冠军网络,为每一名员工带来活力。截至2023年12月31日,女性占我们全职员工的56%,我们的300名员工自认为是他们的种族,其中53%的员工自认为是按照纳斯达克规则对这一术语的定义。
我们同样致力于员工的发展,我们的企业核心价值观之一(共同出众)体现了这一承诺。我们为员工提供针对职业的培训和资源,并通过公司赞助的计划支持发展机会,包括学习、指导和指导机会。我们定期举办全公司会议,我们的员工在会上讨论与公司倡议和科学突破相关的想法,并表彰彼此的贡献。此外,我们至少每年进行一次匿名的全员工敬业度调查,并在管理员工和业务时将调查结果考虑在内。
企业信息
我们成立于2014年10月,是特拉华州的一家公司。我们的主要执行办公室位于加利福尼亚州雷德伍德市萨吉诺大道700号,邮编:94063,电话号码是(650481-6801)。
2023年11月9日,根据截至2023年7月31日的合并协议和计划,我们完成了对特拉华州公司EQRx,Inc.的宣布收购。见“项目7.管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析--收购EQRx公司”。
我们的网站地址是Www.revmed.com。根据经修订的1934年证券交易法(交易法),我们在我们的网站上或通过我们的网站提供我们向美国证券交易委员会提交的某些报告和对这些报告的修正。这些报告包括我们关于Form 10-K的年度报告、我们关于Form 10-Q的季度报告以及我们目前关于Form 8-K的报告,以及对根据交易法第13(A)或15(D)节提交或提交的报告的修正。在我们以电子方式将信息存档或提供给美国证券交易委员会后,我们在合理可行的范围内尽快在我们的网站上免费提供这些信息。对我们网站地址的引用并不构成通过引用并入网站上的信息,网站上包含的信息也不是本文件或我们向美国证券交易委员会备案或提供的任何其他文件的一部分。美国证券交易委员会在全球网站上设有一个网站,其中包含有关我们在www.sec.gov提交的文件的报告、委托书和信息声明以及其他信息。
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第1A项。风险因素。
投资我们的普通股涉及很高的风险。在决定是否投资我们的普通股之前,您应该仔细考虑以下所述的风险,以及这份Form 10-K年度报告中的其他信息,包括我们的财务报表和相关说明以及“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”一节。发生下列任何事件或发展或我们面临的其他风险可能会对我们的业务、竞争地位、财务状况、经营结果、现金流和增长前景产生重大不利影响。在这种情况下,我们普通股的市场价格可能会下跌,您可能会损失全部或部分投资。我们目前不知道或我们目前认为无关紧要的其他风险和不确定因素也可能损害我们的业务运营和我们普通股的市场价格。
与我们有限的经营历史、财务状况和额外资本需求有关的风险
我们是一家临床阶段的精密肿瘤学公司,运营历史有限,没有任何产品获准商业销售。自成立以来,我们遭受了重大损失。我们预计至少在未来几年将出现亏损,可能永远不会实现或保持盈利,再加上我们有限的运营历史,使得评估我们未来的生存能力变得困难。
生物制药产品开发是一项投机性很强的工作,涉及很大程度的风险。我们是一家临床阶段的精确肿瘤学公司,我们只有有限的运营历史,您可以根据它来评估我们的业务和前景。我们目前没有任何产品被批准用于商业销售,没有从产品销售中产生任何收入,自2014年10月成立以来每年都出现亏损。此外,我们作为一家公司的经验有限,尚未证明有能力成功克服公司在新的和快速发展的领域中经常遇到的许多风险和不确定因素,特别是在生物制药行业。
自成立以来,我们发生了重大的净亏损。截至2023年、2022年和2021年12月31日的年度,我们的净亏损分别为4.364亿美元、2.487亿美元和1.871亿美元。截至2023年12月31日,我们的累计赤字为11.377亿美元。到目前为止,我们的运营资金主要来自出售普通股和优先股的收益,以及根据我们与赛诺菲关联公司Genzyme Corporation的合作协议(赛诺菲协议)收到的预付款和研发成本补偿。赛诺菲协议于2023年6月终止,赛诺菲在此协议终止后没有进一步的补偿义务。到目前为止,我们已将几乎所有的资源用于组织和配备我们的公司、业务规划、筹集资金、收购和发现开发计划、保护知识产权以及为我们的计划开展发现、研究和开发活动。我们还没有证明我们有能力成功完成任何临床试验,包括关键的临床试验、获得市场批准、制造商业规模的产品、或安排第三方代表我们这样做,或进行成功的产品商业化所需的销售和营销活动。我们的候选产品将需要大量额外的开发时间和资源,然后我们才能申请或获得监管部门的批准,如果获得批准,我们将开始从产品销售中获得收入。我们预计在可预见的未来将继续产生巨额费用和运营亏损。
我们从未从产品销售中获得收入,也可能永远不会盈利。
我们从产品销售中获得收入并实现盈利的能力取决于我们单独或与合作伙伴成功完成开发并获得将我们的开发计划商业化所需的监管批准的能力。我们预计未来几年不会从产品销售中获得收入,如果有的话。我们从产品销售中获得未来收入的能力在很大程度上取决于我们以及任何潜在的未来合作伙伴在以下方面的成功:
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即使我们的一个或多个候选产品被批准用于商业销售,我们预计也会产生与任何经批准的候选产品商业化相关的巨额成本,包括在任何经批准的候选产品可能推出之前。如果美国食品和药物管理局(FDA)、欧洲药品管理局(EMA)或其他监管机构要求我们在目前预期的基础上进行临床试验或研究,我们的费用可能会超出预期。即使我们能够从销售任何经批准的产品中获得收入,我们也可能无法盈利,可能需要获得额外的资金才能继续运营。
我们面临着与收购EQRx相关的各种风险。
我们于2023年11月9日完成了对EQRx,Inc.(EQRx)的收购(EQRx收购)。收购后可能对我们的业务、财务状况和经营结果产生不利影响的风险、意外情况和其他不确定性,以及收购的任何预期好处,包括:
我们或EQRx可能成为与收购EQRx相关的证券集体诉讼和衍生品诉讼的目标,这可能导致巨额成本。
证券集体诉讼和衍生品诉讼通常是针对达成合并协议的上市公司提起的。即使这些诉讼没有法律依据,对这些索赔进行辩护也可能导致巨额成本,并转移管理时间和资源。不利的判决可能会导致金钱损失。
我们将需要大量的额外资金来实现我们的目标,这些资金可能无法以可接受的条件获得,或者根本无法获得。如果不能在需要时获得必要的资本,可能会迫使我们推迟、限制、减少或终止我们的产品开发或商业化努力。
自成立以来,我们的业务消耗了大量现金。自成立以来,我们投入了大量的精力和财力用于我们最初的临床前和临床候选产品的研究和开发活动。
临床前研究、临床试验和其他研究和开发活动将需要大量资金才能完成。截至2023年12月31日,我们拥有18.53亿美元的现金、现金等价物和有价证券。我们已经通过承销的公开发行筹集了12.714亿美元,包括2020年2月的IPO,扣除承销折扣和佣金和发售费用后,我们已经完成了销售,根据我们与Cowen and Company,LLC(Cowen)的市场股权发行计划,我们已经完成了1.221亿美元的净收益(扣除佣金和费用)。收购EQRx为我们的营运资金增加了11亿美元。我们预计将继续投入大量资金,继续我们当前和未来项目的临床前和临床开发,并为其潜在的商业化做准备。如果我们能够为我们的候选产品获得营销批准,我们将需要大量额外的现金来推出我们的候选产品并将其商业化(如果获得批准),前提是这些产品的推出和商业化不是我们未来可能与之签约的其他合作伙伴的责任。此外,还可能产生其他意想不到的成本。因为我们目前的设计和结果,
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计划中的和潜在的未来临床试验是高度不确定的,我们无法合理估计成功完成我们开发的任何候选产品的开发和商业化所需的实际数量。
我们未来需要拨款的时间和数额,视乎很多因素而定,包括:
我们的发展努力没有任何承诺的外部资金来源或其他支助。我们希望通过EQRx收购、公开或私募股权发行、债务融资、信贷或贷款融资、合作、战略联盟、许可安排和其他营销或分销安排的组合来满足我们的现金需求。此外,即使我们相信我们有足够的资金用于我们目前或未来的运营计划,我们也可能因有利的市场条件或战略考虑而寻求额外资本。
我们筹集额外资金的能力将取决于财政、经济和其他因素,其中许多因素是我们无法控制的。当我们需要额外资金时,可能无法以我们可以接受的条件获得,或者根本无法获得。如果我们无法及时获得足够的资金,我们可能需要:
我们的经营业绩可能会大幅波动,这将使我们的未来业绩难以预测,并可能导致我们的业绩低于预期。
我们的季度和年度经营业绩可能会大幅波动,这将使我们难以预测未来的业绩。这些波动可能是由于各种因素造成的,其中许多因素超出了我们的控制范围,可能难以预测,包括:
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这些因素的累积影响可能会导致我们的季度和年度经营业绩出现巨大波动和不可预测。因此,在不同时期比较我们的经营业绩可能没有意义。投资者不应依赖我们过去的业绩作为我们未来表现的指标。
这种变化性和不可预测性也可能导致我们无法满足行业或金融分析师或投资者对任何时期的预期。如果我们的收入或经营业绩低于分析师或投资者的预期,或低于我们向市场提供的任何预测,或者如果我们向市场提供的预测低于分析师或投资者的预期,我们普通股的价格可能会大幅下跌。即使我们已经满足了我们可能提供的任何先前公开公布的收入或运营指导,这样的股价下跌也可能发生。
与产品开发和监管流程相关的风险
我们的开发工作还处于早期阶段。我们的业务有赖于我们当前和未来候选产品的成功开发。如果我们无法通过临床试验推进我们当前或未来的候选产品,无法获得营销批准并最终将我们的任何候选产品商业化,或者在这样做的过程中遇到重大延误,我们的业务将受到实质性损害。
我们的开发工作还处于早期阶段。只有我们的某些候选产品正在进行临床试验评估,而我们的其他项目处于临床前阶段。我们投入了几乎所有的努力和财政资源来确定治疗癌症的靶点和小分子的临床前开发。我们业务的成功,包括我们未来为公司融资和从产品中创造收入的能力,我们预计这在几年内都不会发生,如果有的话,将在很大程度上取决于我们候选产品的成功开发和最终商业化,而这可能永远不会发生。我们目前的候选产品以及我们未来的任何候选产品都将需要更多的临床前和临床前开发,临床前和制造活动的管理,在美国和其他市场的营销批准,向定价和报销当局证明有效性,为临床开发和商业生产获得足够的制造供应,建立商业组织,以及大量投资和重大营销工作,然后我们才能从产品销售中获得任何收入。
我们以前没有向FDA提交过新药申请(NDA),也没有向类似的外国监管机构提交过任何候选产品的类似申请。NDA或其他相关法规申请必须包括广泛的临床前和临床数据以及支持信息,以确定候选产品对每个所需适应症都是安全有效的。保密协议或其他相关申请还必须包括有关产品的化学、制造和控制的重要信息。我们不能确定我们目前或未来的候选产品是否会在临床试验中取得成功或获得监管部门的批准。此外,即使他们在临床试验中取得成功,我们的候选产品或任何未来的候选产品也可能得不到监管部门的批准。如果我们当前或未来的候选产品得不到监管部门的批准,我们可能无法继续运营。即使我们成功地获得了监管部门的批准来销售候选产品,我们的收入也将在一定程度上取决于我们获得监管部门批准并拥有商业权的地区的市场规模,以及竞争产品的可用性,是否有足够的第三方报销和医生的采用。
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我们计划寻求监管部门的批准,将我们的候选产品在美国和选定的外国进行商业化。虽然其他国家的监管批准范围大致相似,但为了在其他国家获得单独的监管批准,我们必须遵守这些国家在安全性和有效性方面的众多和不同的监管要求。其他国家也有自己的法规,其中包括临床试验和商业销售,以及药品的定价和分销,我们可能需要花费大量资源来获得监管批准,并遵守这些司法管辖区正在进行的法规。
我们当前和未来候选产品的成功将取决于以下几个因素:
如果我们在这些因素中的一个或多个方面不能及时或根本不成功,我们可能会遇到重大延误或无法成功地将我们的候选产品商业化,这将对我们的业务造成严重损害。如果我们开发的任何候选产品都没有获得营销批准,我们可能无法继续运营。
临床前发展是不确定的。我们的临床前计划可能会延迟或永远不会进入临床试验,这将对我们及时获得监管批准或将我们的候选产品商业化的能力产生不利影响,这将对我们的业务产生不利影响。
为了获得FDA或类似外国当局的批准,我们必须证明新的小分子产品在人体上的安全性和有效性。为了满足这些要求,我们将必须进行充分和良好控制的临床试验。在我们可以开始候选产品的临床试验之前,我们必须完成广泛的临床前研究,以支持我们在美国计划的IND。我们不能确定我们的临床前研究的及时完成或结果,也不能预测FDA或外国当局是否会接受我们提出的临床计划,或者我们的临床前研究的结果是否最终将支持我们计划的进一步发展。因此,我们不能确保我们能够在我们预期的时间线上提交IND或类似的申请,如果真的可以的话,我们也不能确保IND或类似申请的提交将导致FDA或其他监管机构允许临床试验开始。
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进行临床前试验是一个漫长、耗时和昂贵的过程。时间长度可以根据程序的类型、复杂性和新颖性而有很大的不同,并且每个程序通常可以是几年或更长时间。与我们直接进行临床前研究的项目相关的延迟可能会导致我们产生额外的运营费用。此外,我们可能会受到延误的影响 或决定停止与某些项目的研究相关的开发,这些项目是我们当前或潜在的未来合作伙伴的责任,而我们无法控制这些合作伙伴。候选产品的临床前研究和临床试验的开始和完成速度可能会因许多因素而延迟,例如:
此外,即使我们的临床前计划真的开始临床试验,我们的开发努力也可能不会成功,我们进行的或第三方代表我们进行的临床试验可能无法证明足够的安全性或有效性,无法为我们的任何候选产品获得必要的监管批准。即使我们从临床前研究或初步临床试验中获得了积极的结果,我们也可能不会在未来的试验中取得同样的成功。
从历史上看,直接抑制任何RAS蛋白都是具有挑战性的,因为缺乏易于处理或“可下药”的结合口袋。鉴于这种方法未经证实,它可能不会成功。
从历史上看,直接抑制任何RAS蛋白都是具有挑战性的,因为缺乏易于处理或“可下药”的结合口袋。我们的三元复合体技术使我们能够设计出多种突变的RAS(ON)蛋白的有效的细胞活性抑制剂。据我们所知,在临床开发中,没有任何项目成功地针对任何RAS(ON)蛋白。我们不能确定我们的方法将导致单独或与其他疗法结合开发出可批准的或可销售的产品。
临床前研究和早期临床试验的结果可能不能预测未来的结果。
临床前研究的结果可能不能预测临床试验的结果,我们开始的任何早期临床试验的结果也可能不能预测后期临床试验的结果。尽管在临床前研究和初步临床试验中取得了进展,但临床试验后期阶段的候选产品可能无法显示出预期的安全性和有效性。例如,从历史上看,靶向治疗容易受到癌细胞耐药突变的影响,这种突变有助于逃避抗肿瘤反应。如果使用我们的候选产品治疗的患者出现这种耐药性突变,与这些候选产品相关的临床益处可能会受到影响。我们目前正在计划对我们的RAS(ON)抑制剂进行关键的临床试验,这些关键的研究可能不会产生与预期一致的结果,或者不会产生我们对这些化合物的初步临床观察所预测的结果。
我们不能保证我们目前或未来的任何临床试验最终都会成功,也不能保证我们的任何候选产品的进一步临床开发。通过临床试验的药物有很高的失败率。制药和生物技术行业的一些公司在临床开发方面遭遇了重大挫折,即使在早期的研究中取得了令人振奋的结果。即使我们的临床试验完成了,结果也可能不足以获得监管部门对任何产品的批准。
如果我们在临床试验中招募患者遇到困难,我们的临床开发活动可能会被推迟或受到不利影响。
根据临床试验方案及时完成临床试验,除其他事项外,取决于我们是否有能力招募足够数量的患者留在试验中,直到试验结束。如果我们无法根据FDA或其他类似监管机构的要求找到并招募足够数量的合格患者参与这些试验,我们可能无法启动或继续对我们的候选产品进行临床试验。由于各种原因,我们可能会在临床试验中遇到患者登记的困难。患者的登记取决于许多因素,包括:
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此外,我们的临床试验将与已批准的疗法竞争,包括sotorasib和adagrasib,以及其他临床试验,以确定在相同治疗领域(寻求评估具有相同突变的癌细胞的患者,尤其是具有KRAS G12C或KRAS G12D突变的患者)作为我们当前和潜在的未来候选产品的候选产品。这种竞争以及与批准的治疗方法的竞争将减少我们可用患者的数量和类型,因为一些可能选择参加我们试验的患者可能会转而选择 使用经批准的疗法进行治疗方案,或参加由我们的竞争对手进行的试验。由于合格临床研究人员的数量有限,我们在一些竞争对手使用的相同临床试验地点进行我们的一些临床试验,这将减少可在这些地点进行临床试验的患者数量。此外,由于我们当前和潜在的未来候选产品可能与更常用的癌症治疗方法背道而驰,潜在的患者和他们的医生可能倾向于使用传统疗法,如化疗,而不是招募患者参加我们正在进行的或任何未来的临床试验。
此外,俄罗斯和乌克兰之间持续的武装冲突或相关行动可能会影响我们临床研究的欧洲临床地点。见标题为“的风险因素”俄罗斯和乌克兰之间持续的武装冲突和由此产生的行动可能会对我们的业务、财务状况和业务结果产生不利影响“关于与这场冲突相关的风险的进一步描述。
患者登记的延迟可能会导致成本增加或可能影响临床试验的时间或结果,这可能会阻止这些试验的完成,并对我们推进候选产品开发的能力产生不利影响。
我们目前正在开发,并可能在未来开发我们的候选产品,将其与其他疗法结合使用,这将使我们面临额外的风险。
RMC-4630的开发包括与安进的KRAS(OFF)G12C抑制剂sotorasib、Mirati的KRAS(Off)G12C抑制剂adagrasib和默克的PD-1抑制剂pembrolizumab的组合,未来我们可能会将我们的候选产品与一种或多种已批准的癌症疗法结合起来开发。即使我们开发的任何候选产品获得上市批准或商业化,以便与其他现有疗法结合使用,我们仍将面临FDA或美国以外的类似监管机构可能撤销与我们的候选产品组合使用的疗法的批准,或者这些现有疗法可能出现安全性、有效性、制造或供应问题的风险。联合疗法通常用于癌症的治疗,如果我们开发任何候选产品与其他药物或癌症以外的适应症联合使用,我们将面临类似的风险。这可能导致我们自己的产品被从市场上撤下,或者在商业上不那么成功。此外,使用经批准的疗法开发联合疗法,正在为我们的候选产品进行,并可能继续这样做,也使我们面临额外的临床风险,例如要求我们证明我们可能开发的任何联合疗法的每个有效成分的安全性和有效性,包括与我们的候选产品相关的任何增量益处,这可能被证明是具有挑战性的。
我们 或者,我们的合作者还可以结合FDA或类似监管机构尚未批准在美国境外上市的一种或多种其他癌症疗法,或未经批准剂量和/或时间表的已批准癌症疗法,和/或未经批准适应症的已批准癌症疗法,对我们当前或未来的候选产品进行评估。例如,我们已同意向荷兰癌症研究所提供RMC-4630,以支持其将RMC-4630与礼来公司的ERK抑制剂LY3214996结合使用的评估,我们正计划进行一项临床试验,评估我们的化合物RMC-6236和RMC-6291的组合。我们将不能营销和销售我们与任何此类癌症疗法结合开发的任何候选产品,在最终未获得营销批准的现有批准标签之外。
如果FDA或美国以外的类似监管机构不批准我们选择与之联合评估的药物或我们开发或撤销其批准的任何候选产品,或者如果这些药物出现安全性、有效性、制造或供应问题,我们可能无法获得批准或销售或我们开发的任何候选产品。
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我们面临着激烈的竞争,如果我们的竞争对手开发和销售比我们的候选产品更有效、更安全或更便宜的产品,我们的商业机会将受到负面影响。
生命科学行业竞争激烈。我们目前正在开发的疗法,如果获得批准,将与现有的或正在开发的其他产品和疗法竞争。我们未来可能开发的产品也可能面临来自其他产品和疗法的竞争,其中一些我们目前可能还没有意识到。我们在美国和国际上都有竞争对手,包括大型跨国制药公司、老牌生物技术公司、专业制药公司、大学和其他研究机构。我们的许多竞争对手比我们拥有更多的财务、制造、营销、产品开发、技术和人力资源。尤其是大型制药公司,在临床测试、获得市场批准、招募患者和制造药品方面拥有丰富的经验。这些公司的研究和营销能力也比我们强得多,可能也有已经获得批准或处于开发后期阶段的产品,以及在我们的目标市场与领先公司和研究机构的合作安排。老牌制药公司也可能大举投资,以加快新化合物的发现和开发,或者授权可能使我们的候选产品过时的新化合物。制药和生物技术行业的合并和收购可能导致更多的资源集中在我们数量较少的竞争对手身上。由于所有这些因素,我们的竞争对手可能会在我们之前成功获得专利保护和/或营销批准,或者在我们之前发现、开发和商业化我们领域的产品。
有许多公司正在开发或营销癌症治疗方法,其中包括许多主要的制药和生物技术公司。这些治疗包括小分子药物产品、生物制剂、基于细胞的治疗和传统化疗。规模较小的公司和其他初创公司也可能被证明是重要的竞争对手。此外,学术研究部门以及公共和私人研究机构可能正在对可能被证明具有竞争力的化合物进行研究。
有几个针对KRAS G12C的临床开发计划,包括安进正在进行的针对KRAS(OFF)G12C的计划,Betta制药有限公司,百时美施贵宝,成都华坚未来科技有限公司,D3 BIO,Inc.,礼来公司,GenEros Biophma有限公司,根豪斯生物有限公司,广州倍佳医药科技有限公司,虎牙生物科学,Innovent Biologics,InvensBioscience,Jacobio制药有限公司,江苏翰森制药股份有限公司,默克,夏普,诺华制药,罗氏,上海君氏生物科技有限公司,上海英利药业、首药控股(北京)有限公司和苏州泽尔根生物制药有限公司。BridgeBio Pharma,Inc.在临床上有一个KRAS(ON)G12C计划。还有几个针对KRAS G12D的临床计划,包括由Astellas Pharma Inc.、百时美施贵宝公司、Incell Corporation和江苏恒瑞制药有限公司进行的计划。其他针对突变RAS的临床计划正在进行中,包括ALaunos治疗公司、勃林格-英格尔海姆公司、中外制药有限公司、Elicio治疗公司、格里斯通生物公司、Moderna公司、广达治疗公司、Rascal治疗公司、上海英利制药公司、SilenSeed有限公司和Targoax ASA公司。针对SHP2的临床开发有几个项目,包括由Betta制药有限公司、埃特恩生物制药(上海)有限公司、格豪斯生物有限公司、和黄医药有限公司、虎牙生物科学公司、InnoCare制药有限公司、雅可比奥制药有限公司、江苏翰森制药股份有限公司、南京三和制药公司、NAVRE制药公司、BridgeBio公司(授权给百时美施贵宝公司)、诺华制药、辉瑞公司、Relay治疗公司(授权给罗氏公司)、上海Gopherwood生物技术有限公司和上海Ringophene生物公司正在进行的项目上述名单包括我们目前所知的、目前正在进行临床试验或营销的企业竞争对手,我们目前预计将在这些地区为我们的候选产品进行临床试验。然而,在其他地区运营的公司以及规模较小的其他初创公司也可能被证明是重要的竞争对手。此外,学术研究部门以及公共和私人研究机构可能正在对可能被证明具有竞争力的化合物进行研究。
如果我们的竞争对手开发和商业化比我们可能开发的任何产品更安全、更有效、影响更少或更不严重、更方便、更广泛的标签、更有效的营销、得到报销或更便宜的产品,我们的商业机会可能会减少或消失。我们的竞争对手也可能比我们更快地为他们的产品获得FDA、EMA或其他营销批准,这可能导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位。即使我们的候选产品获得了市场批准,它们的定价也可能比竞争对手的产品高出很多,如果到那时已经批准的话,导致竞争力下降。
第三方在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验场地和临床试验患者注册以及获取与我们的计划互补或必要的技术方面与我们展开竞争。此外,生物制药行业的特点是技术变化迅速。如果我们不能保持在技术变革的前沿,我们可能就无法有效地竞争。技术进步或竞争对手开发的产品可能会使我们的候选产品过时、竞争力下降或不经济。
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我们的一些项目专注于发现和发展“超越5规则”的小分子。与传统的小分子药物相比,这种分子可能与更长的开发时间和更高的成本有关。与传统的小分子相比,我们的“Beyond Rule of 5”候选产品的开发和/或制造可能需要更长的时间,并且我们可能无法为某些给药途径制定“Beyond Rule of 5”候选药物。
我们征集了各种技术和能力,使我们能够通过化学手段获得目标蛋白质上具有挑战性的位点,而这些位点通常无法使用传统的小分子药物发现方法获得。对于每个目标,我们考虑目标的特定结构、物理化学、功能和动态特性,并采用似乎最有可能产生可行的开发候选者的一种或多种方法。5规则是用于药物开发的一套标准,用于确定化合物是否具有某些物理化学性质,使其有可能成为人体内的口服活性药物。在某些情况下,我们发现和开发的化合物是传统的小分子(即小于500道尔顿),其性质通常满足传统制药的“规则5”标准,而在其他情况下,它们更大(即超过500道尔顿)“超出规则5”(BRo5)化合物不满足这些标准。例如,我们的mTORC1计划和我们的RAS(On)抑制剂每个都包括对BRo5化合物的追求。
BRo 5化合物已被许多制药公司成功开发。BRo 5化合物的实例包括天然产物和半合成衍生物、肽模拟物、大环化合物和降解剂。然而,较大分子量的小分子通常不能配制成口服吸收的药物,并且还通常面临溶解度、效力、生物利用度和稳定性等挑战。此外,许多常用的预测和其他药物开发工具是专门为传统的5规则小分子药物而不是BRo 5分子设计的,这导致了BRo 5化合物开发的困难和不确定性。
由于其规模和复杂性,我们的BRo 5化合物的药物开发可能比传统的“5规则”化合物的药物开发更慢和/或更昂贵,导致项目延迟,成本增加或无法在商业上合理的时间范围内获得监管批准。我们的竞争对手在我们开发BRo 5化合物的领域开发传统小分子,可以在我们之前获得监管批准并进入市场。即使我们成功地从BRo 5化合物中产生批准的药物,它可能不太方便给药,具有更高等级和/或更频繁的副作用,或者制造和配制比市场上的竞争产品更昂贵。BRo 5小分子的发现和开发可能会给我们带来风险,例如:
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与我们研究和开发BRo5小分子相关的这些和其他风险可能会导致开发延迟、开发成本增加和/或无法开发任何BRo5小分子获得批准。因此,如果我们的竞争对手能够使用传统小分子针对与我们的候选产品相同的适应症,他们可能会比我们更快、更具成本效益地开发产品。特别是,竞争对手可能会开发和商业化与我们可能开发的RAS(ON)抑制剂候选产品竞争的产品。
FDA、EMA和类似外国机构的监管审批过程漫长、耗时,而且本质上是不可预测的,如果我们最终无法为我们的候选产品获得监管批准,我们的业务将受到实质性损害。
获得FDA、EMA和类似外国当局的批准所需的时间是不可预测的,但通常需要在临床试验开始后多年,并取决于许多因素,包括监管机构的相当大的自由裁量权。此外,批准政策、法规或获得批准所需的临床数据的类型和数量可能会在候选产品的临床开发过程中发生变化,并可能因司法管辖区而异。我们尚未获得任何候选产品的监管批准,我们当前或未来的候选产品可能永远也不会获得监管批准。
我们当前和未来的候选产品可能会因为许多原因而无法获得监管部门的批准,包括以下原因:
这一漫长的审批过程以及临床试验结果的不可预测性可能导致我们无法获得监管部门的批准,无法将我们开发的任何候选产品推向市场。FDA、EMA和其他类似的外国当局在审批过程中拥有很大的自由裁量权,并决定何时或是否获得我们任何候选产品的监管批准。即使我们相信从我们候选产品的未来临床试验中收集的数据是有希望的,这些数据可能也不足以支持FDA、EMA或任何其他监管机构的批准。
此外,即使我们获得批准,监管机构也可能批准我们的任何候选产品的适应症少于或超过我们要求的范围,可能不批准我们希望对产品收取的价格,可能会根据昂贵的上市后临床试验的表现而批准,或者可能批准候选产品的标签不包括该候选产品成功商业化所必需或需要的标签声明。上述任何一种情况都可能对我们的候选产品的前景造成实质性损害。
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此外,我们之前没有向FDA提交过保密协议,也没有向EMA提交过营销授权申请(MAA)。我们不能确定我们的任何项目都会在临床试验中取得成功,或者获得监管部门的批准。此外,我们的候选产品即使在临床试验中成功,也可能得不到监管部门的批准。如果我们的候选产品得不到监管部门的批准,我们可能无法继续运营。
临床产品开发涉及一个漫长而昂贵的过程,结果不确定。我们可能会在完成当前和未来候选产品的开发和商业化方面遇到延迟,或者最终无法完成。
为了获得将我们的任何候选产品商业化所需的监管批准,我们必须通过广泛的临床前研究和临床试验来证明我们的产品对人体是安全或有效的。临床测试费用昂贵,可能需要数年时间才能完成,其结果本身也不确定。在临床试验过程中随时可能发生失败,我们未来的临床试验结果可能不会成功。
我们可能会在完成临床试验或临床前研究以及启动或完成其他临床试验方面遇到延误。我们还可能在临床试验期间遇到许多不可预见的事件,这些事件可能会延迟或阻止我们在预期的时间内完成这些临床试验,或者延迟或阻止我们获得上市批准或将我们的候选产品商业化的能力,包括:
如果临床试验被我们、进行任何此类试验的机构的IRBs或伦理委员会、此类试验的数据安全监测委员会或FDA或其他监管机构暂停或终止,我们可能会遇到延误。此类主管部门可能会因一系列因素而强制暂停或终止临床试验,这些因素包括未能按照监管要求或我们的临床规程进行临床试验、FDA或其他监管机构对临床试验操作或试验地点的检查导致实施临床暂停、不可预见的安全问题或不良方面。
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效果,未能证明使用产品的益处,政府法规或行政措施的变化,或缺乏足够的资金来继续临床试验。许多导致或导致临床试验开始或完成延迟的因素,最终也可能导致我们的候选产品被拒绝上市批准。
此外,在国外进行临床试验,就像我们可能为我们未来的候选产品所做的那样,带来了额外的风险,可能会推迟我们临床试验的完成。这些风险包括外国登记受试者由于医疗服务或文化习俗的差异而未能遵守临床方案,管理与外国监管计划相关的额外行政负担,以及与这些外国相关的政治和经济风险,包括战争。
我们临床试验的首席研究员可以不时地担任我们的科学顾问或顾问,并获得与他们的服务相关的报酬。在某些情况下,我们可能被要求向FDA或类似的外国监管机构报告其中一些关系。FDA或类似的外国监管机构可能会得出结论,我们与主要研究人员之间的财务关系造成了利益冲突或以其他方式影响了对该研究的解释。因此,FDA或类似的外国监管机构可能会质疑在适用的临床试验地点产生的数据的完整性,临床试验本身的效用可能会受到威胁。这可能会导致FDA或类似的外国监管机构延迟批准或拒绝我们的营销申请,并可能最终导致我们的一个或多个候选产品被拒绝监管批准。
如果我们延迟完成或终止任何候选产品的临床试验,我们候选产品的商业前景将受到损害,我们从这些候选产品中获得产品收入的能力将被推迟。此外,完成临床试验的任何延误都将增加我们的成本,减缓我们的候选产品开发和审批过程,并危及我们开始产品销售和创造收入的能力。临床试验延迟还可能使我们的竞争对手先于我们将产品推向市场,或者缩短我们拥有将候选产品商业化的独家权利的时间,并削弱我们将候选产品商业化的能力。
此外,FDA和其他监管机构关于临床试验的政策可能会改变,可能会颁布额外的政府法规。例如,欧盟与临床试验相关的监管格局最近发生了变化。欧盟临床试验条例(CTR)于2014年4月通过,并废除了欧盟临床试验指令,于2022年1月31日生效。虽然欧盟临床试验指令要求在进行临床试验的每个成员国向主管的国家卫生当局和独立的伦理委员会提交单独的临床试验申请(CTA),但CTR引入了一个集中的程序,只要求提交一份多中心试验的申请。CTR允许赞助商向每个成员国的主管当局和道德委员会提交一份文件,导致每个成员国做出一项决定。CTA的评估程序也得到了统一,包括由所有有关成员国进行联合评估,并由每个成员国单独评估与其领土有关的具体要求,包括道德准则。每个成员国的决定通过集中的欧盟门户网站传达给赞助商。一旦CTA获得批准,临床研究开发就可以继续进行。CTR考虑了三年的过渡期。正在进行的临床试验和新的临床试验将在多大程度上受到CTR的控制,这一点各不相同。在2022年1月31日之前根据欧盟临床试验指令提交申请的临床试验,或(Ii)在2022年1月31日至2023年1月31日之间且赞助商已选择适用欧盟临床试验指令的临床试验,在2025年1月31日之前仍受欧盟临床试验指令的管辖。在这一日期之后,所有临床试验(包括正在进行的临床试验)都将受到CTR条款的约束。我们和我们的第三方服务提供商(如我们的CRO)遵守CTR要求可能会影响我们的发展计划。
英国(UK)有关临床试验的监管框架源自现有的欧盟立法(通过次级立法在英国法律中实施)。然而,在2022年1月,药品和医疗保健产品监管机构(MHRA)启动了为期八周的咨询,以重塑英国临床试验立法,旨在简化临床试验审批,支持创新,提高临床试验透明度,实现更大的风险比例,并促进患者和公众参与临床试验。英国政府在2023年3月公布了对咨询的回应,确认将提前修改立法。这些由此产生的立法修正案将受到密切关注,并将决定英国的法规将在多大程度上与CTR保持一致。根据《关于爱尔兰/北爱尔兰的议定书》的条款,(欧盟)CTR中有关研究用药品和辅助药品的制造和进口的规定适用于北爱尔兰。2023年2月,英国政府和欧盟委员会就“温莎框架”达成了一项政治协议,该协议将修订关于爱尔兰/北爱尔兰的议定书,以解决其运作中一些被认为存在的缺陷。根据拟议的变化,北爱尔兰将重新纳入MHRA关于医药产品的监管机构。温莎框架的实施将分不同阶段进行,有关向北爱尔兰供应药品的新安排将于2025年生效。英国政府决定不让任何新立法与欧盟采用的新方法保持密切一致,这可能会对在英国进行临床试验的成本产生影响,而不是欧盟其他国家。
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如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或管理临床试验的政策,我们的发展计划可能会受到影响。
上述许多因素导致或导致临床试验的开始或完成延迟,最终也可能导致我们的候选产品被拒绝监管部门批准,或导致我们候选产品的开发提前停止。
我们临床试验的临时、“背线”和初步数据可能与最终数据有很大不同。
我们可能会不时地披露临床试验的中期数据。例如,我们已经报告了RMC-6236、RMC-6291、RMC-5552和RMC-4630的中期第一阶段单剂临床数据。在每种情况下,这一临时数据都包括有限的患者数量和接触研究药物的时间。临床试验的中期数据面临这样的风险,即随着患者登记的继续和现有患者的更多数据的获得,一个或多个临床结果可能会发生实质性变化。我们的临床试验计划正在进行中,最终结果可能与我们报告的任何中期数据中反映的结果有很大不同。
我们还可能不时公开披露我们的临床试验的初步或“背线”数据,这些数据基于对当时可用数据的初步分析,结果以及相关的发现和结论可能会在对与特定试验相关的数据进行更全面的审查后发生变化。我们还作出假设、估计、计算和结论,作为我们数据分析的一部分,我们可能没有收到或没有机会全面和仔细地评估所有数据。因此,我们报告的背线结果可能与相同临床试验的未来结果不同,或者一旦收到更多数据并进行充分评估,不同的结论或考虑因素可能会使这些背线结果合格。背线数据仍需接受审计和核实程序,这可能会导致最终数据与我们之前公布的初步数据大不相同。因此,在最终数据可用之前,应谨慎查看背线数据。
此外,包括监管机构在内的其他人可能不接受或同意我们的假设、估计、计算、结论或分析,或者可能以不同的方式解释或权衡数据的重要性,这可能会影响特定计划的价值、特定候选产品或产品的批准或商业化,以及我们公司的整体价值。此外,我们选择公开披露的有关特定研究或临床试验的信息通常是大量信息的摘要,您或其他人可能不同意我们确定的要包括在我们披露中的重要信息或其他适当信息,而我们决定不披露的任何信息最终可能被认为对未来关于特定产品、候选产品或我们业务的决策、结论、观点、活动或其他方面具有重大意义。如果我们报告的背线数据与实际结果不同,或者如果包括监管机构在内的其他人不同意得出的结论,我们获得批准并将我们的候选产品商业化的能力可能会受到损害。
我们目前或未来的候选产品单独使用或与其他批准的产品或研究新药联合使用时,可能会导致不良副作用或具有其他特性,可能会推迟或停止其临床开发,阻止其上市批准,限制其商业潜力或导致重大负面后果。
我们的试验结果可能会揭示出副作用或意外特征的高和不可接受的严重程度和患病率。可能发生不良或临床上无法管理的副作用,导致我们或监管机构中断、延迟或停止临床试验,并可能导致FDA或类似的外国监管机构对标签的限制性更强或延迟或拒绝上市批准。任何治疗相关的副作用也可能影响患者招募或入组患者完成试验的能力,或可能导致潜在的产品责任索赔。
例如,我们发布的RMC-6236-001和RMC-6291-001研究的安全性数据包括不良事件(AE),包括严重不良事件(SAE)和导致剂量降低的AE。
尽管我们目前和未来的候选产品将在可能的范围内进行安全性测试,并且在适用的情况下,在与监管机构讨论的这些条件下,并非所有药物的不良反应都可以预测或预期。
不可预见的副作用可能在临床开发期间出现,或者如果这种副作用更罕见,则在暴露于其他患者后获得批准或商业化后出现。到目前为止,我们还没有证明我们的候选产品对人类是安全的,我们也无法预测正在进行或未来的临床试验是否会这样做。
此外,我们的某些候选产品目前正在,并可能在未来与批准的或实验性的治疗共同管理。这些组合可能会产生额外的副作用,包括可能导致我们停止研究的副作用。由于我们的候选产品与其他疗法联合使用所产生的不确定性,可能难以准确预测未来临床试验中的副作用。
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如果我们的任何候选产品获得上市批准,而我们或其他人后来发现此类产品造成的不良副作用,可能会导致许多潜在的重大负面后果,包括:
上述任何事件都可能阻止我们实现或保持对特定候选产品的市场接受度(如果获得批准)。此外,如果我们的一个或多个候选产品被证明是不安全的,我们的整个技术平台和流水线可能会受到影响。
即使我们完成了必要的临床前研究和临床试验,营销审批过程也是昂贵、耗时和不确定的,可能会阻止我们或我们现有的或未来的任何潜在合作伙伴获得我们开发的任何候选产品的商业化审批。
我们可能开发的任何当前或未来的候选产品以及与其开发和商业化相关的活动,包括它们的设计、测试、制造、安全性、有效性、记录保存、标签、储存、批准、广告、促销、销售和分销,都受到FDA和美国其他监管机构以及其他国家和地区类似机构的全面监管。如果不能获得候选产品的营销批准,我们将无法在指定的司法管辖区将候选产品商业化。我们尚未从任何司法管辖区的监管机构获得任何候选产品的销售许可,我们当前或未来的候选产品可能永远也不会获得监管部门的批准。我们没有提交和支持获得市场批准所需的申请的经验,预计将依赖第三方CRO或监管顾问来帮助我们完成这一过程。要获得监管部门的批准,需要向各个监管机构提交广泛的临床前和临床数据以及支持信息,以确定候选产品的安全性和有效性。要获得监管批准,还需要向相关监管机构提交有关产品制造过程的信息,并由相关监管机构检查制造设施。我们的任何候选产品可能没有效果,可能只有中等效果,或者可能被证明具有不良或意外的副作用、毒性或其他特征,可能会阻止我们获得上市批准,或者阻止或限制商业使用。
在美国和国外获得市场批准的过程都是昂贵的,如果需要额外的临床试验,可能需要很多年,如果真的获得了批准,而且可能会根据各种因素而有很大的不同,包括所涉及的候选产品的类型、复杂性和新颖性。开发期间市场审批政策的变化,附加法规或法规的变化,或对每个提交的产品申请的监管审查的变化,都可能导致申请的批准或拒绝的延迟。例如,在欧盟委员会于2020年11月发起的欧洲药品战略倡议的背景下,欧盟药品立法目前正在进行全面审查。欧盟委员会于2023年4月公布了修订几项与医药产品相关的立法文书的提案,除其他外,该提案可能会缩短监管数据保护的持续时间,并修订快速通道的资格。拟议的修订仍需得到欧洲议会和欧洲理事会的同意和通过,因此,提案可能会在通过之前进行重大修改,预计在2026年初之前不会。然而,这些修订可能会对生物制药行业产生重大的长期影响。
FDA和其他国家的类似机构在审批过程中拥有相当大的自由裁量权,可以拒绝接受任何申请,也可以决定我们的数据不足以获得批准,需要进行额外的临床前、临床或其他研究。此外,对从临床前和临床试验获得的数据的不同解释可能会推迟、限制或阻止候选产品的上市批准。我们最终获得的任何营销批准都可能是有限的,或者受到限制或批准后的承诺,从而使批准的产品在商业上不可行。
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如果我们在获得批准方面遇到延误,或者如果我们无法获得我们可能开发的任何当前或未来候选产品的批准,这些候选产品的商业前景可能会受到损害。
在一个司法管辖区获得和保持我们当前和未来候选产品的营销批准,并不意味着我们将成功地在其他司法管辖区获得我们当前和未来候选产品的营销批准。
在一个司法管辖区获得和维持我们当前和未来候选产品的上市审批并不保证我们将能够在任何其他司法管辖区获得或维持上市审批,而在一个司法管辖区未能或延迟获得上市审批可能会对其他司法管辖区的营销审批流程产生负面影响。例如,即使FDA批准了候选产品的上市,外国司法管辖区的可比监管机构也必须批准候选产品在这些国家的制造、营销和推广。审批程序因司法管辖区而异,可能涉及与美国不同或大于美国的要求和行政审查期,包括额外的临床前研究或临床试验,因为在一个司法管辖区进行的临床研究可能不会被其他司法管辖区的监管当局接受。在美国以外的许多司法管辖区,候选产品必须先获得报销批准,然后才能在该司法管辖区批准销售。在某些情况下,我们可能为我们的产品收取的价格也有待批准。
我们也可以在其他国家提交营销申请。美国以外司法管辖区的监管机构对候选产品的批准有要求,我们在这些司法管辖区上市前必须遵守这些要求。获得外国市场批准和遵守外国监管要求可能会给我们带来重大延误、困难和成本,并可能推迟或阻止我们的产品在某些国家/地区推出。如果我们未能遵守国际市场的监管要求或获得适用的营销批准,我们的目标市场将会减少,我们充分发挥我们候选产品的市场潜力的能力将受到损害。
肿瘤学或生物制药行业的不良事件可能会损害公众对我们当前或未来候选产品的看法,并对我们的业务产生负面影响。
我们产品的商业成功在一定程度上将取决于公众对靶向癌症疗法的接受程度。虽然许多靶向癌症疗法已经获得监管部门的批准并正在商业化,但我们针对携带致癌突变(包括致癌RAS(On)途径突变)的癌细胞的方法是新颖的,未经证实。我们候选产品的临床试验或上市后活动中的不良事件,或其他开发类似产品的临床试验中的不良事件,或与已批准的靶向治疗相关的不良事件,特别是那些针对致癌RAS途径突变的药物,包括sotorasib和adagrasib以及由此产生的宣传,以及未来可能发生的任何其他肿瘤学领域的不良事件,都可能导致对我们可能开发的任何产品的需求减少。如果公众的认知受到使用癌症疗法不安全的说法的影响,无论是我们的疗法还是我们竞争对手的疗法,我们的产品可能不会被普通公众或医学界接受。
肿瘤学或生物制药行业未来的不良事件也可能导致更严格的政府监管、更严格的标签要求,以及我们产品测试或批准方面的潜在监管延迟。任何更严格的审查都可能推迟或增加我们的候选产品获得市场批准的成本。
即使我们获得了候选产品的上市批准,我们也将受到持续的监管义务和持续的监管审查的约束,这可能会导致大量额外费用,如果我们未能遵守监管要求或遇到意想不到的产品问题(如果获得批准),我们可能会受到惩罚。
我们对任何当前或未来候选产品获得的任何营销批准,可能会受到对该产品可能上市的已批准指示用途或批准条件的限制,或包含可能代价高昂的上市后测试和监督要求,以监控该候选产品的安全性和有效性。FDA还可能要求将REMS作为批准任何候选产品的条件,其中可能包括对用药指南、医生沟通计划或确保安全使用的额外要素的要求,如受限分配方法、患者登记和其他风险最小化工具。此外,如果FDA或类似的外国监管机构批准了候选产品,候选产品的制造过程、标签、包装、分销、不良事件报告、储存、广告、促销、进出口和记录保存将受到广泛和持续的监管要求。这些要求包括提交安全和其他上市后信息和报告、注册,以及对于我们在批准后进行的任何临床试验,是否继续遵守当前的良好制造规范(CGMP)或类似的外国要求和良好临床规范(GCP)。后来发现任何已批准的候选对象存在以前未知的问题,包括意外严重性或频率的不良事件,或我们的第三方制造商或制造工艺,或未能遵守监管要求,除其他外,可能会导致:
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发生上述任何事件或处罚可能会抑制我们将候选产品商业化并创造收入的能力,可能需要我们花费大量时间和资源来应对,并可能产生负面宣传。
FDA和其他监管机构的政策可能会改变,政府可能会颁布额外的法规,阻止、限制或推迟产品的上市批准。我们无法预测美国或国外未来的立法或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策,或者如果我们无法保持法规遵从性,我们可能会失去我们可能获得的任何营销批准。
即使当前或未来的候选产品获得市场批准,它也可能无法达到医生、患者、第三方付款人和医学界其他人为商业成功所必需的市场接受度。
如果我们开发的任何当前或未来的候选产品获得了市场批准,无论是作为单一药物还是与其他疗法联合使用,它可能仍无法获得医生、患者、第三方付款人和医学界其他人足够的市场接受度,从而成为可行的产品。例如,目前批准的免疫疗法,以及其他癌症治疗方法,如化疗和放射治疗,在医学界都很成熟,医生可能会继续依赖这些疗法。任何候选产品如果被批准用于商业销售,市场的接受程度将取决于许多因素,包括:
我们开发的任何当前或未来候选产品的市场机会,如果获得批准,可能仅限于那些不符合现有疗法的资格或先前疗法失败的患者,而且可能很小。
癌症疗法有时被描述为一线、二线或三线,FDA通常最初只批准三线使用的新疗法。当癌症被发现得足够早时,一线治疗--通常是化疗、激素治疗、手术、放射治疗或这些方法的组合--有时足以治愈癌症或延长生命,而不需要治愈。当先前的治疗无效时,对患者进行二线和三线治疗。我们预计最初将寻求批准我们的产品候选产品,作为对接受过一种或多种先前治疗的患者的治疗。随后,对于那些被证明具有足够益处的产品(如果有的话),我们预计可能会寻求批准作为一线治疗,但不能保证我们的候选产品即使获得批准也会被批准用于一线治疗,并且在任何此类批准之前,我们可能必须进行额外的临床试验。
患有我们目标癌症的患者数量,包括那些具有必要突变的患者,可能会比预期的要低。此外,我们当前计划或未来产品候选的潜在可寻址患者群体可能
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如果获得批准,则受到限制。即使我们为任何候选产品获得了相当大的市场份额,如果获得批准,如果潜在的目标人群很少,如果不获得额外适应症的营销批准,包括用作一线或二线治疗,我们可能永远不会取得商业成功。
即使我们能够将任何候选产品商业化,这些产品也可能会受到不利的定价法规或第三方保险和报销政策的约束,这将损害我们的业务。
管理新产品上市审批、定价和报销的规定因国家而异。一些国家要求产品的销售价格在上市前获得批准。在许多国家,定价审查期从批准上市后开始。在一些外国市场,处方药定价即使在获得初步批准后,仍然受到政府的持续控制。因此,我们可能会在特定国家/地区获得候选产品的营销批准,但随后会受到价格法规的约束,这些法规会推迟我们候选产品的商业发布,可能会推迟很长时间,并对我们在该国家/地区销售候选产品所能产生的收入产生负面影响。不利的定价限制可能会阻碍我们收回在一个或多个候选产品上的投资的能力,即使我们的候选产品获得了市场批准。
我们成功地将任何候选产品商业化的能力,无论是作为单一药物还是联合疗法,在一定程度上还将取决于政府当局、私人健康保险公司和其他组织对这些候选产品和相关治疗的承保和补偿程度。政府当局和第三方付款人,如私人健康保险公司和健康维护组织,决定他们将支付哪些药物并建立报销水平。
目前很难预测政府当局和第三方付款人将就我们计划的覆盖范围和报销做出什么决定。
新批准的药物在获得保险和报销方面可能会出现重大延误,因为这一过程既耗时又昂贵,而且保险范围可能比FDA或类似的外国监管机构批准药物的目的更有限。此外,美国的第三方付款人对药品的承保和报销没有统一的政策要求,这可能会导致药品的承保和报销因付款人而异。此外,有资格获得补偿并不意味着任何药物在所有情况下都会得到支付,或者支付的费率将覆盖我们的成本,包括研究、开发、制造、销售和分销。如果适用,新药的临时报销水平也可能不足以支付我们的成本,并且可能不会成为永久性的。报销率可能会因药物的使用和临床环境的不同而有所不同,可能基于已经为低成本药物设定的报销水平,也可能纳入其他服务的现有付款中。药品净价可能会通过政府医疗保健计划或私人付款人要求的强制性折扣或回扣,以及未来任何限制从可能以低于美国价格销售的国家进口药品的现有法律的放松来降低。第三方付款人在设置自己的报销政策时通常依赖于联邦医疗保险覆盖政策和支付限制。
美国医疗保健行业和其他地方的一个主要趋势是成本控制。政府当局和第三方付款人试图通过限制特定产品的覆盖范围和报销金额并要求替代仿制药和/或生物仿制药来控制成本。越来越多的第三方付款人要求制药公司在标价的基础上向他们提供预定的折扣,并对药品的定价提出挑战。我们不能确保我们商业化的任何候选产品都有保险,如果有保险,也不能确定报销水平。这些第三方付款人除了检查药品的安全性和有效性外,还在审查其成本效益。报销可能会影响我们获得市场批准的任何候选产品的需求或价格。如果无法获得报销或仅限于有限的级别,我们可能无法成功地将我们获得营销批准的任何候选产品商业化。
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我们可能无法选择或利用最具科学、临床和商业前景或有利可图的候选药物,包括突变的RAS(On)靶标。
我们只有有限的技术、管理和财政资源来确定我们的哪些潜在资产,包括我们的RAS(ON)抑制剂应该推进到进一步的临床前开发、初步临床试验、后期临床开发和潜在的商业化。从我们的RAS(ON)抑制剂中,我们选择了RMC-6236,我们的RAS(ON)多选择性抑制剂RMC-6291,我们的RAS(ON)G12C选择性抑制剂和RMC-9805,靶向KRAS(ON)G12D的RMC-9805作为临床评价的首选。此外,在收购EQRx后,我们逐步减少了EQRx的研发组合。在做出这些优先顺序的决定并从我们的临床前资产中选择开发候选者时,我们可能会做出错误的决定。我们决定将我们的研发、管理和财务资源分配给特定的开发候选或治疗领域,包括我们计划的关键试验,这可能不会导致可行的商业产品的开发,并可能从更好的机会中转移资源。同样,我们推迟或终止开发计划的决定也可能是不正确的,并可能导致我们错过预期的宝贵机会。
我们可能无法成功识别或发现其他候选产品,也可能无法利用可能带来更大商业机会或成功可能性更大的计划或候选产品。
我们业务的成功取决于我们识别、开发和商业化产品的能力。确定候选新产品的研究计划需要大量的技术、财力和人力资源,我们可能会因为各种原因而无法确定潜在的候选产品。
此外,由于我们的资源有限,我们可能会放弃或推迟对某些计划或候选产品或后来被证明具有更大商业潜力的指示的机会的追求。然而,这一候选产品的发展最终可能被证明不成功或不如我们正在筹备的另一项计划成功,我们可能会选择在不那么激进的基础上进行这一计划。我们对候选产品潜在市场的估计可能不准确,我们在当前和未来研发计划上的支出可能不会产生任何商业上可行的产品。如果我们没有准确评估特定候选产品的商业潜力,我们可能会通过合作、许可或其他安排放弃对该候选产品有价值的权利,而在这种情况下,保留该候选产品的独家开发权和商业化权利对我们更有利。或者,我们可以将内部资源分配给某个治疗领域的候选产品,在该领域中,达成合作安排会更有利。
如果发生这些事件中的任何一种,我们可能会被迫放弃或推迟针对特定候选产品的开发工作,或者无法开发出可能成功的候选产品。
我们可能需要使用现有的商业诊断测试,或为我们当前或未来的一些候选产品开发新的互补性诊断和/或新的配套诊断,或进行合作或建立合作伙伴关系。如果我们或我们未来的合作伙伴无法成功开发这些配套诊断程序或互补诊断程序,或在开发过程中遇到重大延误,我们可能无法充分发挥我们未来候选产品的商业潜力。
作为我们产品开发战略的关键要素之一,我们寻求识别可能从我们当前或未来的候选产品中获得有意义好处的癌症患者群体。由于预测性生物标记物可能被用来为我们的计划和我们当前或未来的候选产品识别合适的患者,我们相信,我们的成功可能在一定程度上取决于我们使用来自第三方的现有诊断测试或与合作伙伴合作开发新的补充诊断和/或新的伴随诊断的能力。
如果需要开发新的测试,我们在诊断方面的开发经验很少。因此,我们希望依靠未来的合作伙伴开发适当的诊断方法,以与我们当前或未来的候选产品配对。我们可能无法成功地为我们的程序和我们当前或未来的候选产品开发配套诊断程序。
补充诊断和/或伴随诊断作为医疗设备受到FDA和美国以外类似监管机构的监管,在商业化之前需要单独的监管批准、许可或认证。此外,根据FDA的指导,如果FDA确定配套诊断设备对于安全有效地使用新的治疗产品或适应症是必不可少的,如果该配套诊断没有也被批准或批准用于该适应症,FDA通常不会批准该治疗产品或新的治疗产品适应症。伴随诊断是与相关治疗产品的临床计划一起开发的,FDA通常要求癌症治疗的伴随诊断获得上市前的批准。作为治疗产品进一步标签的一部分的伴随诊断的批准或批准将治疗产品的使用仅限于那些表达特定特征的患者,例如开发伴随诊断的生物标记物
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侦测到。
如果我们、我们的合作伙伴或我们聘请来协助我们的任何第三方无法成功地为我们的候选产品和任何未来候选产品开发补充诊断程序和/或配套诊断程序,或在开发过程中遇到延迟:
我们可能为当前或未来的候选产品寻求快速通道或突破性治疗指定,但可能失败。如果我们成功了,这些计划可能不会带来更快的开发或监管审查过程,也不能保证我们会批准任何候选产品。
如果一种产品是用于治疗严重或危及生命的疾病,而临床前或临床数据表明有可能解决这种疾病未得到满足的医疗需求,则产品赞助商可以申请快速通道认证。具体地说,如果药物旨在单独或与一种或多种药物或生物制品联合用于治疗严重或危及生命的疾病或病症,并显示出满足该疾病或病症未得到满足的医疗需求的潜力,则有资格获得快车道指定。快速通道指定适用于候选产品和正在研究的特定适应症的组合。快速通道候选产品的赞助商在产品开发期间有机会与适用的FDA审查团队进行更频繁的互动,一旦提交了保密协议,申请可能有资格接受优先审查。为快速通道候选产品提交的NDA也可能有资格进行滚动审查,在此情况下,FDA可以在提交完整申请之前滚动考虑NDA的审查部分,如果赞助商提供了提交NDA部分的时间表,FDA同意接受NDA的部分并确定该时间表是可接受的,并且赞助商在提交申请的第一部分时支付任何必要的使用费。
FDA拥有广泛的自由裁量权,是否授予这一称号,所以即使我们认为某个特定的候选产品有资格获得这一称号,FDA可能会得出不同的结论并不授予它。即使我们确实获得了快速通道认证,与传统的FDA程序相比,我们可能也不会经历更快的开发过程、审查或批准。如果FDA认为我们的临床开发计划的数据不再支持任何快速通道的指定,它可能会撤销该指定。
我们还可能为我们的候选产品寻求突破性的治疗指定。突破性疗法被定义为一种旨在单独或与一种或多种其他药物联合治疗严重或危及生命的疾病或状况的药物,初步临床证据表明,该药物可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法有实质性改善的效果,例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果。对于被指定为突破性疗法的候选产品,FDA和试验赞助商之间加强互动和沟通可以帮助确定临床开发的最有效途径,同时将无效控制方案中的患者数量降至最低。被指定为突破性疗法的药物和生物制品也可以获得与快速通道指定相关的相同好处,包括如果符合相关标准,就有资格对提交的保密协议进行滚动审查。与快速通道指定一样,突破性治疗指定也在FDA的自由裁量权范围内。因此,即使我们认为我们开发的候选产品符合被指定为突破性疗法的标准,FDA也可能不同意,而是决定不做出这样的指定。在任何情况下,与根据FDA传统程序考虑批准的药物相比,收到针对候选产品的突破性治疗指定可能不会导致更快的开发过程、审查或批准,也不能确保FDA的最终批准。此外,即使我们开发的候选产品有资格成为突破性疗法,FDA稍后可能会决定该药物不再符合资格条件,并撤销该指定。
我们可能寻求在美国以外寻找候选产品的司法管辖区的流程与上述突破性指定和快速通道流程类似,如果我们希望进入这些市场,我们将面临与美国类似的风险和挑战。
我们可能会尝试通过使用加速审批途径来确保FDA的批准。如果我们无法获得这一批准,我们可能被要求进行超出我们预期的额外的临床前研究或临床试验,这可能会增加获得必要监管批准的费用,并推迟收到必要的监管批准。即使我们获得了FDA的加速批准,如果我们的验证性试验没有证实临床益处,或者如果我们没有遵守严格的上市后要求,FDA可能会寻求撤回我们获得的任何加速批准。
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我们未来可能会寻求加速批准我们的一个或多个候选产品。根据加速审批计划,FDA可以加速批准旨在治疗严重或危及生命的疾病的候选产品,该候选产品在确定候选产品对替代终点或中间临床终点具有合理预测临床益处的情况下,提供比现有疗法有意义的治疗益处。FDA认为临床益处是在特定疾病的背景下具有临床意义的积极治疗效果,例如不可逆转的发病率或死亡率。为了加速审批,替代终点是一个标记,例如实验室测量、放射图像、体征或其他被认为可以预测临床益处的指标,但本身并不是临床效益的衡量标准。中间临床终点是可以在对不可逆发病率或死亡率的影响之前进行测量的临床终点,其合理地可能预测对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的影响。
加速批准途径可用于新药相对于现有疗法的优势可能不是直接的治疗优势,但从患者和公共卫生的角度来看是临床上重要的改善的情况。如果获得批准,加速批准通常取决于赞助商是否同意以勤奋的方式进行额外的验证性研究,以验证和描述该药物的临床益处。如果此类批准后研究未能确认该药物的临床疗效或未及时完成,FDA可以迅速撤回对该药物的批准。此外,2022年12月,总裁·拜登签署了一项综合性拨款法案,为美国政府提供资金,直至2023财年。这项综合法案包括2022年食品和药物综合改革法案,该法案除其他外,为FDA提供了新的法定权力,以减轻患者因继续销售先前获得加速批准的无效药物而带来的潜在风险。根据这些规定,FDA可以要求寻求加速批准的产品的赞助商在批准之前进行验证性试验。
在为我们的任何候选产品寻求加速批准之前,我们打算征求FDA的反馈,否则将评估我们寻求和获得加速批准的能力。不能保证在我们对反馈和其他因素进行评估后,我们将决定寻求或提交保密协议以获得加速批准或任何其他形式的加速开发、审查或批准。此外,如果我们决定为我们的候选产品提交加速审批申请,则不能保证此类申请将被接受,或任何加速开发、审查或批准将被及时批准,或者根本不能保证。FDA或其他类似的外国监管机构也可以要求我们在考虑我们的申请或批准任何类型的申请之前进行进一步的研究。如果我们的候选产品未能获得加速批准或任何其他形式的加速开发、审查或批准,将导致该候选产品商业化的时间更长(如果有的话),可能会增加该候选产品的开发成本,并可能损害我们在市场上的竞争地位。
我们可能会为我们的候选产品寻求孤儿药物指定,并且我们可能不成功或可能无法保持与孤儿药物指定相关的好处,包括潜在的市场排他性。
作为我们商业战略的一部分,我们可能会为我们的候选产品寻求孤儿药物称号。包括美国在内的一些司法管辖区的监管当局可能会将患者人数相对较少的药物指定为孤儿药物,或者在欧盟将其指定为孤儿药品。根据《孤儿药品法》,如果一种药物是用于治疗罕见疾病或疾病的药物,FDA可以将其指定为孤儿药物。在美国,罕见疾病或疾病通常被定义为每年患者人数不到20万人,或者在美国,患者人数超过20万人,而在美国,没有合理的预期可以通过在美国的销售收回开发药物的成本。在美国,指定孤儿药物使一方有权获得财政激励,如为临床试验费用、税收优惠和用户费用减免提供赠款资金的机会。
同样,在欧盟,欧盟委员会在收到EMA孤儿药品委员会对孤儿药品指定申请的意见后,批准孤儿药品指定。孤儿药品指定旨在促进以下药物的开发:(1)用于诊断、预防或治疗危及生命或慢性衰弱的疾病,(2)在以下情况下:(I)提出申请时,此类疾病在欧盟影响不超过10,000人中的5%,或(Ii)如果没有孤儿身份带来的好处,该产品在欧盟不会产生足够的回报,不足以证明投资是合理的;以及(3)没有获得授权的令人满意的诊断、预防或治疗方法(或者,如果存在这种方法,该产品将对受影响的人产生重大好处)。在欧盟,孤儿指定使一方有权获得一系列激励措施,例如专门针对指定孤儿药物的方案援助和科学建议,以及根据赞助商的地位可能的费用减免。
一般而言,如果具有孤儿药物名称的药物随后获得了其具有这种名称的疾病或疾病的第一次上市批准,则该药物有权享有一段市场排他期,这使得FDA或外国当局不能在该时间段内批准针对同一疾病或疾病的同一药物的另一上市申请,除非在有限的情况下。适用期限在美国为七年,在欧盟为十年。如果一种药物不再符合指定孤儿药物的标准,或者如果该药物的利润足够高,以至于市场排他性不再合理,那么欧洲的排他性期限可以缩短到六年。
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我们可能无法为我们的候选产品获得孤儿药物称号。此外,即使我们获得了候选产品的孤立药物排他性,这种排他性也可能无法有效地保护候选产品免受竞争,因为不同的治疗方法可能被批准用于相同的疾病或状况。即使在一种孤儿药物获得批准后,如果FDA或类似的外国当局得出结论认为,后一种药物在临床上更优越,因为它被证明更安全、更有效,或者对患者护理做出了重大贡献,那么FDA或类似的外国当局随后也可以批准同样的药物治疗相同的疾病或状况。此外,指定的孤儿药物如果被批准用于比其被指定为孤儿的疾病或情况更广泛的用途,则不得获得孤儿药物排他性。此外,如果FDA后来确定指定请求存在重大缺陷,或者如果制造商无法保证足够数量的药物来满足患有这种罕见疾病或疾病的患者的需求,则可能会失去孤儿药物在美国的独家营销权。指定孤儿药物既不会缩短药物的开发时间或监管审查时间,也不会在监管审查或批准过程中给药物带来任何优势。虽然我们可能会为我们当前和任何未来的候选产品寻求适用适应症的孤立药物指定,但我们可能永远不会获得这样的指定。即使我们确实收到了这样的称号,也不能保证我们会享受到这些称号的好处,包括营销排他性。
如果对我们提起产品责任诉讼,我们可能会承担重大责任,并可能被要求限制任何经批准的产品的商业化。
由于候选产品的临床测试,我们面临着固有的产品责任风险,如果我们将任何产品商业化,我们将面临更大的风险。例如,如果我们开发的任何候选产品在临床测试、制造、营销或销售过程中导致或被认为造成伤害或被发现不适合,我们可能会被起诉。任何此类产品责任索赔可能包括对制造缺陷、设计缺陷、未能就产品固有危险发出警告、疏忽、严格责任或违反保修的指控。根据州消费者保护法,索赔也可以主张。如果我们不能成功地在产品责任索赔中为自己辩护,我们可能会招致重大责任或被要求限制任何经批准的产品的商业化。即使是成功的防御也需要大量的财政和管理资源。
无论案情如何或最终结果如何,赔偿责任可能会导致:
我们无法以可接受的成本获得足够的产品责任保险,以防范潜在的产品责任索赔,这可能会阻止或阻碍我们单独或与合作伙伴开发的产品的商业化。
保险范围越来越贵。我们可能无法以合理的费用或足够的金额维持保险,以应付可能出现的任何责任(如果有的话)。我们的保险单包含各种免责条款,我们可能会受到产品责任索赔的影响,而我们没有承保范围。我们可能需要支付任何超出我们的承保范围限制或不在我们的保险覆盖范围内的法院裁决或和解协议中达成的任何金额,并且我们可能没有或能够获得足够的资本来支付这些金额。即使我们与任何当前或未来的合作伙伴签订的协议使我们有权获得损失赔偿,但此类赔偿是有限的,如果出现任何索赔,可能无法获得或无法获得足够的赔偿。
俄罗斯与乌克兰、以色列与哈马斯之间持续不断的武装冲突以及由此产生的行动可能会对我们的业务、财务状况和行动结果产生不利影响。
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2022年2月,俄罗斯军队在乌克兰发动军事行动,该地区可能会持续冲突和破坏。这场持续军事冲突的持续时间、影响、范围和结果高度不可预测,可能导致严重的市场和其他干扰,包括商品价格和能源供应的大幅波动、金融市场的不稳定、供应链中断、政治和社会不稳定、贸易争端或贸易壁垒、消费者或购买者偏好的变化以及网络攻击和间谍活动的增加。
俄罗斯承认乌克兰顿涅茨克和卢甘斯克地区的两个分离主义共和国,并随后对乌克兰采取军事行动,导致美国、欧盟、英国、加拿大、瑞士、日本和其他国家对俄罗斯、白俄罗斯、乌克兰克里米亚地区、所谓的顿涅茨克人民共和国和所谓的卢甘斯克人民共和国的制裁计划大幅扩大,其中包括:
为了报复新的国际制裁,并作为稳定和支持动荡的俄罗斯金融和货币市场的措施的一部分,俄罗斯当局还实施了旨在限制外币和资本流出俄罗斯的重大货币管制措施,对与非俄罗斯各方进行交易施加了各种限制,禁止各种产品出口,并实施了其他经济和金融限制。俄罗斯和其他国家的进一步制裁可能会对全球经济和金融市场造成不利影响,并可能对我们的业务、财务状况和经营业绩产生不利影响。此外,冲突有可能超出目前的范围,牵涉到更多的国家和地区。
另外,2023年10月,哈马斯组织从加沙地带对以色列发动了一系列有组织的袭击,此后以色列向哈马斯宣战。由此产生的武装冲突仍在继续,以色列和哈马斯之间的敌对行动可能会升级,并涉及中东或其他地区的周边国家。此外,在哈马斯袭击以色列之后,控制也门部分地区的胡塞运动对红海的海军船只发动了多次袭击。红海是国际贸易的重要海上通道。由于这种中断,我们可能会经历供应中断或其他影响。
我们正在积极监测乌克兰和俄罗斯的局势以及以色列和哈马斯之间的冲突,并评估其对我们业务的影响,包括我们目前和计划的临床业务,以及我们的业务伙伴和供应商。尽管我们没有遇到支持我们运营所需的基础设施、供应、技术系统或网络的实质性中断,但这种冲突可能会限制我们未来将欧洲或中东地点作为临床试验地点的能力,我们可能不得不推迟、缩小或暂停我们的一项或多项临床试验。
我们无法预测乌克兰军事冲突的进展或结果,无论它是否会扩大,或其对乌克兰、俄罗斯、欧洲、美国或世界其他地区的影响,或者以色列-加沙地区的冲突,以及中东敌对行动的任何潜在增加。军事行动、制裁和由此造成的市场混乱的范围和持续时间可能会很大,并可能在一段未知的时间内对全球经济和我们的业务产生重大影响。任何此类干扰也可能放大第1A项中描述的其他风险的影响.
医疗保健立法改革措施可能会对我们的业务和运营结果产生重大影响。
在美国,已经并将继续有许多立法倡议来控制医疗成本。例如,2010年3月,通过了《患者保护和平价医疗法案》(ACA),该法案极大地改变了政府和私营保险公司为医疗保健提供资金的方式,并对美国制药业产生了重大影响。除其他事项外,ACA增加了制造商在医疗补助药品回扣计划下所欠的最低医疗补助回扣,并将回扣计划扩大到在医疗补助管理的医疗机构登记的个人,建立了对某些品牌处方药制造商的年费和税收,并创建了新的联邦医疗保险D部分覆盖缺口折扣计划,制造商必须同意在其覆盖间隔期内向符合条件的受益人提供适用品牌药物谈判价格的70%的销售点折扣,作为制造商的门诊药物纳入联邦医疗保险D部分的条件。
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自颁布以来,ACA的某些方面一直受到司法、行政和国会的挑战。2021年6月,美国最高法院驳回了几个州对ACA提出的最新司法挑战,但没有具体裁决ACA的合宪性。在最高法院做出裁决之前,总裁·拜登发布了一项行政命令,启动了从2021年2月15日到2021年8月15日的特殊投保期,目的是通过ACA市场获得医疗保险。行政命令还指示某些政府机构审查和重新考虑限制获得医疗保健的现有政策和规则。
自ACA颁布以来,美国还提出并通过了其他立法修改。2021年3月,《2021年美国救援计划法案》签署成为法律,从2024年1月1日起取消了医疗补助药品退税的法定上限。此前,退税上限为药品制造商平均价格(AMP)的100%。
此外,支付方法可能会受到医疗保健立法和监管举措的影响。最近的一次是在2022年8月,《2022年降低通货膨胀率法》(IRA)签署成为法律。除其他事项外,爱尔兰共和军要求某些药品的制造商从2026年开始与联邦医疗保险进行价格谈判,价格可以在有上限的情况下进行谈判;根据联邦医疗保险B部分和联邦医疗保险D部分实施回扣,以惩罚超过通胀的价格上涨(首次于2023年到期);并用新的折扣计划取代D部分的覆盖缺口折扣计划(从2025年开始)。爱尔兰共和军允许卫生与公众服务部(HHS)秘书在最初几年通过指导而不是监管来实施其中许多规定。随着这些计划的实施,HHS已经并将继续发布和更新指导意见。2023年8月,HHS宣布了将接受价格谈判的前十种药物的清单,尽管联邦医疗保险药品价格谈判计划目前受到法律挑战。由于这一原因和其他原因,目前还不清楚爱尔兰共和军将如何实施,爱尔兰共和军对我们的业务和制药业的影响也还不能完全确定。
此外,为了回应拜登政府2022年10月的行政命令,卫生与公众服务部于2023年2月发布了一份报告,概述了医疗保险和医疗补助创新中心将测试的三种新模型,这些模型将根据它们降低药品成本、促进可获得性和提高医疗质量的能力进行评估。目前还不清楚这些模型是否会在未来的任何医疗改革措施中使用。我们预计,未来将采取更多的州和联邦医疗改革措施,其中任何一项都可能限制联邦和州政府为医疗产品和服务支付的金额,这可能会导致对我们开发的任何候选产品的需求减少,或补充诊断或伴随诊断,或额外的定价压力。
此外,美国在特殊药品定价实践方面的立法和执法兴趣也越来越大。具体地说,美国国会最近进行了几次调查,提出并颁布了联邦和州立法,旨在提高药品定价的透明度,降低联邦医疗保险下处方药的成本,审查定价与制造商患者计划之间的关系,以及改革政府计划的药品报销方法。
此外,FDA可能会以可能对我们的业务产生重大影响的方式对FDA的法规和指南进行修订或重新解释。任何新的法规或指南,或对现有法规或指南的修订或重新解释,都可能对我们的候选产品施加额外的成本或延长FDA的审查时间。我们无法确定法规、法规、政策或解释的变化在何时以及如果发布、实施或采用,可能会如何影响我们未来的业务。
由于资金短缺或全球健康问题导致的FDA和其他政府机构的中断可能会阻碍他们雇用和保留关键领导层和其他人员的能力,阻止新产品和服务的及时开发或商业化,或者以其他方式阻止这些机构履行我们业务运营可能依赖的正常业务职能,这可能会对我们的业务产生负面影响。
FDA审查和批准新产品的能力可能受到各种因素的影响,包括政府预算和资金水平、雇用和留住关键人员以及接受用户费用支付的能力,以及法律、法规和政策变化。因此,该机构的平均审查时间近年来一直在波动。
FDA和其他机构的中断也可能会减缓新药被必要的政府机构审查和/或批准所需的时间,这将对我们的业务产生不利影响。例如,在过去的几年里,美国政府已经关闭了几次,某些监管机构,如FDA,不得不让FDA和其他政府关键员工休假,并停止关键活动。另外,为了应对新冠肺炎疫情,美国食品药品监督管理局推迟了对国内外不同地点制造设施的大部分检查。尽管FDA已经恢复了标准的检查操作,但病毒的任何卷土重来或出现新的变种都可能导致进一步的检查或行政延误。如果政府长期停摆或FDA遭遇其他延误,可能会严重影响FDA及时审查和处理我们提交的监管文件的能力。
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我们必须遵守严格的隐私法、信息安全政策以及有关使用、处理和传输个人信息的合同义务。
全球数据保护格局正在迅速演变,我们正在或可能受到许多联邦、州和外国法律、要求和法规的约束,这些法律、要求和法规管理着个人信息的收集、使用、披露、保留和安全,例如我们可能收集的与美国和国外临床试验相关的信息。在可预见的未来,实施标准和执法实践可能仍然不确定,我们还不能确定未来的法律、法规、标准或对其要求的看法可能对我们的业务产生的影响。这种变化可能会给我们的业务带来不确定性,影响我们在某些司法管辖区开展业务或收集、存储、转移、使用和共享个人信息的能力,需要在我们的合同中接受更繁重的义务,导致我们承担责任或向我们施加额外成本。遵守这些法律、法规和标准的成本很高,而且未来可能会增加。如果我们未能或被认为未能遵守联邦、州或外国的法律或法规、我们的内部政策和程序或管理我们处理个人信息的合同,可能会导致负面宣传、政府调查和执法行动,或第三方的索赔和我们的声誉受损。
随着我们的运营和业务增长,我们可能会受到新的或额外的数据保护法律和法规的约束或影响,并面临监管机构更严格的审查或关注。在美国,1996年的《健康保险可携带性和责任法案》(HIPAA)除其他外,规定了与个人可识别健康信息的隐私、安全、传输和违规报告有关的某些标准。我们可能会从受HIPAA隐私和安全要求约束的第三方(包括我们从其获得临床试验数据的研究机构)那里获取健康信息。根据事实和情况,如果我们违反HIPAA,我们可能会受到重大处罚。
此外,各州实施了某些数据隐私和安全法律法规,对与健康有关的个人信息和其他个人信息的使用和披露提出了限制性要求。例如,经《加州隐私权法案》(California Privacy Rights Act)(统称为CCPA)修订的《加州消费者隐私法》(California Consumer Privacy Act)要求处理加州居民个人信息的某些企业除其他事项外:向加州居民提供有关企业收集、使用和披露其个人信息的某些披露;接收和回应加州居民访问、删除和更正其个人信息或选择不披露其个人信息的请求;以及与代表企业处理加州居民个人信息的服务提供商订立具体合同条款。其他州也通过了类似的法律,并将继续在州和联邦层面提出建议,这反映了美国倾向于更严格的隐私立法的趋势。这类法律的颁布可能会有相互冲突的要求,从而使合规具有挑战性。如果我们受到HIPAA、CCPA、CPRA或其他国内隐私和数据保护法律的约束或影响,因未能遵守这些法律的要求而承担的任何责任可能会对我们的财务状况产生不利影响。
州法律和法规不一定会被联邦法律和法规先发制人,例如HIPAA,特别是如果一个州比联邦法律为个人提供更大的保护。在州法律更具保护性的地方,我们必须遵守更严格的规定。除了对违规者施加罚款和惩罚外,其中一些州法律还向认为自己的个人信息被滥用的个人提供了私人诉讼权利。联邦和州法律的相互作用可能会受到法院和政府机构的不同解释,给我们以及我们接收、使用和共享的数据带来复杂的合规问题,可能会使我们面临额外的费用、不利的宣传和责任。与收集、存储、处理和转移个人信息和个人数据有关的法律要求继续发展,可能导致更严格的公众监督和不断升级的执法、制裁和合规成本。
欧洲经济区(EEA)对个人数据的处理受《一般数据保护条例》(GDPR)管辖。GDPR对个人数据的控制器和处理器提出了严格的要求。GDPR适用于治外法权,我们可能受到GDPR的约束,因为我们的数据处理活动涉及位于欧洲经济区的个人数据,或者涉及我们在欧洲经济区内的活动,例如与任何欧洲经济区临床试验相关的活动。GDPR可能会对我们处理的个人数据施加额外的义务和责任,我们可能需要建立额外的机制来确保遵守GDPR的要求。这可能是繁重的,可能会中断或推迟我们的开发活动。如果我们或我们的供应商未能遵守GDPR和EEA成员国适用的国家数据保护法,或如果监管机构断言我们未能遵守这些法律,可能会导致监管执法行动,其中可能导致高达20,000,000欧元的罚款或上一财政年度不合规业务全球年营业额的4%(以较高者为准),以及其他行政处罚。GDPR还对将个人数据从欧洲经济区转移到美国和其他第三国实施了严格的规则,这些国家尚未被发现为此类个人数据提供了足够的保护,目前欧洲经济区和美国之间的转移机制的有效性和持久性仍不确定。欧洲联盟法院(CJEU)的判例法规定,依赖标准合同条款--欧洲委员会批准的一种标准合同形式--是一种充分的
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个人数据转移机制本身并不一定在所有情况下都足够,必须在个案基础上对转移进行评估。
欧盟委员会于2023年7月通过了关于欧盟-美国数据隐私框架(DPF)的充分性决定,使DPF成为根据DPF自我认证的美国实体的GDPR转移机制。我们目前部分依赖欧盟标准合同条款和欧盟标准合同条款的英国附录,将个人数据转移到欧洲经济区和英国以外的地区,包括转移到美国。我们预计有关国际个人数据转移的现有法律复杂性和不确定性将继续存在。特别是,我们预计DPF充分性决定将受到挑战,向美国和其他司法管辖区的国际转移将继续受到监管机构的加强审查。因此,我们可能不得不做出某些业务上的改变,我们将不得不在规定的时限内为现有的数据传输执行经修订的标准合同条款和其他相关文件。
我们还必须遵守英国一般数据保护条例,该条例与2018年英国数据保护法一起,在英国国内法(统称为英国GDPR)中保留了GDPR。英国GDPR反映了GDPR下的罚款,即最高可达1750万GB的罚款,或违规企业上一财政年度全球年收入的4%的全球营业额。2023年10月12日,英国对DPF的延期生效(经英国政府批准),作为一种从英国到根据DPF自我认证的美国实体的数据传输机制。根据适用的欧盟和欧洲经济区成员国和英国的GDPR和隐私法,我们可能会因采取任何措施遵守这些法律而招致责任、费用、成本和其他运营损失。随着我们继续扩展到其他国家和司法管辖区,我们可能还会受到额外的法律和法规的约束,这些法律和法规可能会影响我们开展业务的方式。
遵守美国和国际数据保护法律和法规可能会导致我们产生巨额成本,或要求我们以不利于我们业务的方式改变我们的业务做法和合规程序。对违反这些法律的处罚各不相同,可能会很严重。此外,遵守这些不同的法律可能要求我们在合同中承担更繁重的义务,限制我们收集、使用和披露数据的能力,或者在某些情况下,影响我们在某些司法管辖区运营的能力。此外,我们依赖第三方供应商代表我们收集、处理和存储数据,我们不能保证这些供应商遵守所有适用的数据保护法律和法规。如果我们或我们的供应商未能遵守美国和国际数据保护法律法规,可能会导致政府调查和执法行动(可能包括民事或刑事处罚)、私人诉讼和负面宣传。声称我们侵犯了个人隐私权,未能遵守数据保护法,或违反了我们的合同义务,即使我们不承担责任,辩护也可能代价高昂且耗时,并可能导致负面宣传。
我们的业务和运营,或我们的CRO或第三方的业务和运营,可能会在信息技术系统故障、网络攻击或我们的网络安全缺陷的情况下受到影响,这些可能会对我们的业务、运营结果和财务状况产生重大影响。
我们接收、生成和存储大量且数量不断增加的敏感信息,例如与健康相关的信息、临床试验数据、专有业务信息以及员工和承包商的个人信息(统称为机密信息)。我们面临着许多与保护我们所依赖的信息技术系统和本机密信息相关的风险,包括失去访问权限的风险、不适当的使用或披露、不适当的修改,以及我们无法充分监控、审计和修改我们对机密信息的控制的风险。此风险扩展到任何协作合作伙伴、医疗机构、临床研究人员、CRO、合同实验室或与我们的业务相关的其他第三方的信息技术系统和信息。不能保证我们的网络安全风险管理计划和流程,包括我们的政策、控制或程序,将在保护我们的系统和机密信息方面得到充分实施、遵守或有效。
尽管采取了安全措施,我们的信息技术系统,以及CRO或与我们有关系的其他第三方的信息技术系统,仍然容易受到计算机病毒和恶意软件(例如,勒索软件)、恶意代码、错误配置、“错误”或其他漏洞、未经授权的访问、自然灾害和人为灾难、恐怖主义、战争、电信和电子故障、外部或内部各方的不当行为、欺诈、拒绝或降低服务攻击、复杂的民族国家和民族国家支持的行为者以及人为错误(例如社会工程、网络钓鱼)的攻击、中断和破坏。对信息技术系统的攻击在频率、持续性、复杂性和强度方面都在增加,而且是由动机和专长各异的复杂、有组织的团体和个人实施的。此外,由于用于未经授权访问或破坏或扰乱系统的技术经常变化,而且通常直到针对目标发动攻击时才被识别,因此我们可能无法预测这些技术或实施足够的预防措施。我们还可能遇到安全漏洞,这些漏洞可能在很长一段时间内都不会被发现。我们可能无法预测所有类型的安全威胁,即使确定,我们也可能无法充分调查或补救由于攻击者越来越多地使用旨在规避控制、避免检测以及移除或混淆法医证据的工具和技术而导致的事件或违规行为。我们还可能面临更大的网络安全风险,因为我们依赖互联网技术和
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我们和我们的服务提供商的员工正在(并可能继续)远程工作的人数,这可能会为网络犯罪分子利用漏洞创造更多机会。白宫、美国证券交易委员会(美国证券交易委员会)和其他监管机构也加大了对企业网络安全漏洞和风险的关注。
我们、我们的CRO和我们的某些服务提供商不时受到网络攻击和安全事件。虽然据我们所知,到目前为止,我们还没有经历过任何重大的系统故障、事故或安全漏洞,但如果发生此类事件并导致我们或我们的关键第三方的运营中断,可能会导致我们的研发计划、我们的运营以及最终我们的财务业绩延迟和/或实质性中断。例如,已完成、正在进行或计划中的临床试验中的临床试验数据丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟,并显著增加我们恢复或复制数据的成本。同样,我们依赖第三方生产我们的候选产品并进行临床试验,与他们的信息技术系统相关的类似事件也可能对我们的业务产生不利影响。此外,由于目前涉及俄罗斯和乌克兰的政治不确定性,紧张局势导致网络攻击或网络安全事件的可能性增加,这些攻击或网络安全事件可能直接或间接影响我们或我们关键的第三方的行动。如果任何中断或安全漏洞导致数据或应用程序的丢失或损坏,或机密信息的不当披露,与调查、补救和可能向交易对手和数据主体通知违规行为相关的成本可能是巨大的,我们可能会因我们候选产品的开发和商业化延迟或其他业务活动而招致责任,和/或我们可能面临声誉损害、诉讼、监管调查和执法、罚款和处罚,或合规和系统补救成本增加。
我们现有的一般责任和网络责任保单可能不承保或只承保与我们面临的安全漏洞相关的任何潜在索赔的一部分,或者可能不足以赔偿我们可能施加的全部或任何部分责任。我们也不能确定我们现有的保险范围将继续以可接受的条款或金额继续提供,以弥补可能因安全事故或漏洞而造成的潜在重大损失,或者保险公司不会拒绝任何未来的索赔。如果我们的CRO或其他服务提供商的信息技术系统出现故障,或受到中断或安全漏洞的影响,我们可能没有足够的追索权来对抗此类第三方,我们可能不得不花费大量资源来减轻此类事件的影响,并制定和实施保护措施,以防止未来发生此类性质的事件。
与依赖第三方有关的风险
我们未来可能会依赖于与其他第三方的合作来开发和商业化我们的候选产品。如果我们的合作不成功,我们可能无法利用这些候选产品的市场潜力。
在未来,我们可能会结成或寻求其他战略联盟、合资企业或合作,或与第三方达成额外的许可安排,我们相信这些安排将补充或加强我们关于候选产品的开发和商业化努力。
涉及我们当前和未来候选产品的合作,包括我们与安进的合作,可能会给我们带来以下风险:
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因此,如果我们签订额外的合作协议和战略合作伙伴关系或许可我们的知识产权、产品或业务,如果我们不能成功地将这些交易与我们现有的业务相结合,我们可能无法实现此类交易的好处,这可能会推迟我们的时间表或以其他方式对我们的业务产生不利影响。我们也不能确定,在战略交易或许可证之后,我们是否会实现证明此类交易合理的收入或特定净收入。与我们开发的任何候选产品相关的任何新合作或战略合作伙伴协议的任何延迟都可能推迟我们候选产品的开发和商业化,这将损害我们的业务前景、财务状况和运营结果。
我们可能会寻求建立更多的合作,如果我们不能在商业上合理的条件下建立合作,我们可能不得不改变我们的开发和商业化计划。
我们候选产品和开发计划的进步,以及我们当前和未来候选产品的潜在商业化,将需要大量额外的现金来支付费用。对于我们的一些项目,我们可能会决定与其他制药和生物技术公司在开发和潜在商业化方面进行合作。这些关系中的任何一种都可能要求我们产生非经常性费用和其他费用,增加我们的短期和长期支出,发行稀释我们现有股东的证券,或扰乱我们的管理和业务。
我们在寻找合适的战略伙伴方面面临着激烈的竞争,谈判过程既耗时又复杂。我们是否就其他合作达成最终协议,除其他事项外,将取决于我们对合作者的资源和专长的评估、拟议合作的条款和条件以及拟议的合作者对一些因素的评价。这些因素可能包括临床试验的设计或结果、我们的临床试验的进展情况、FDA或美国境外类似监管机构批准的可能性、候选产品的潜在市场、制造和向患者交付此类候选产品的成本和复杂性、竞争产品的潜力、我们对技术所有权的不确定性,如果在不考虑挑战的是非曲直以及一般的行业和市场条件的情况下对我们的所有权提出挑战,则可能存在这种不确定性。协作者还可以考虑替代候选产品或技术,以获得类似的可供协作的指示,以及这样的协作是否会比我们与我们进行的协作对我们的候选产品更具吸引力。此外,我们为未来的候选产品建立战略伙伴关系或其他替代安排的努力可能不会成功,因为它们可能被认为处于协作努力的开发阶段太早,第三方可能认为它们没有展示安全性和有效性所需的潜力。
我们签订的任何合作协议的条款可能会限制我们与潜在的合作伙伴就某些条款达成未来协议,这可能会限制我们在未来寻找更多合作伙伴的能力,或者对这些未来合作的条款产生不利影响。
此外,大型制药公司之间的业务合并在过去和未来都可能导致未来潜在合作者的数量减少。
我们可能无法在及时的基础上、以可接受的条款谈判合作,甚至根本无法谈判。如果我们无法做到这一点,我们可能不得不减少我们正在寻求合作的候选产品的开发,减少或推迟其开发计划或我们的一个或多个其他开发计划,推迟其潜在的商业化或缩小任何销售或营销活动的范围,或者增加我们的支出并自费进行开发或商业化活动。如果我们选择增加我们的支出,为我们自己的开发或商业化活动提供资金,我们可能需要获得额外的资本,这些资本可能无法以可接受的条件提供给我们,或者根本无法获得。如果我们没有足够的资金,我们可能无法进一步开发我们的候选产品,或者将它们推向市场并产生产品收入。
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如果我们与我们的合作者或战略合作伙伴之间出现冲突,这些各方可能会以对我们不利的方式行事,并可能限制我们实施战略的能力。
如果我们的企业或学术合作伙伴或战略合作伙伴与我们之间出现冲突,对方可能会以对我们不利的方式行事,并可能限制我们实施战略的能力。赛诺菲、安进或未来的合作伙伴或战略合作伙伴可以单独或与其他公司合作开发相关领域的产品,这些产品与这些合作的主题产品或潜在产品具有竞争力。无论是由协作者或战略合作伙伴开发的竞争产品,还是由协作者或战略合作伙伴拥有权利的竞争产品,都可能导致合作伙伴撤回对我们的候选产品的支持。我们目前或未来的合作伙伴或战略合作伙伴可能会阻止我们与其竞争对手进行合作,无法及时获得监管批准,过早终止与我们的协议,或无法为产品的开发和商业化投入足够的资源。这些进展中的任何一个都可能损害我们的产品开发努力。
我们依靠第三方为我们的候选产品进行临床试验。如果这些第三方未能成功履行其合同职责、遵守法规要求或在预期的最后期限前完成,我们可能无法获得候选产品的营销批准或将其商业化。
我们没有能力独立进行临床试验。我们和任何可能进行涉及我们候选产品的临床试验的合作伙伴依赖医疗机构、临床研究人员、CRO、合同实验室和其他第三方来进行或以其他方式支持这些临床试验,我们在此将所有这些临床试验称为我们的临床试验。我们和我们的合作者严重依赖这些各方来执行临床试验,并仅控制他们活动的某些方面。此外,我们对我们的合作者的活动的控制有限,这些合作者可能会进行涉及我们候选产品的临床试验。然而,我们有责任确保我们的每一项临床试验都按照适用的方案、法律和法规要求以及科学标准进行,并且我们对第三方的依赖不会免除我们的监管责任。对于我们临床试验期间的任何违反法律和法规的行为,我们可能会受到无标题的警告信或执法行动,其中可能包括民事处罚或刑事起诉。
我们、我们的合作者和参与我们临床试验的其他第三方必须遵守进行、监测、记录和报告临床试验结果的法规和要求,包括GCP,以确保数据和结果在科学上可信和准确,并确保试验患者充分了解参与临床试验的潜在风险并保护他们的权利。这些规定由FDA、欧盟成员国的主管当局和类似的外国监管机构对临床开发中的任何药物执行。FDA和类似的外国监管机构通过定期检查临床试验赞助商、主要研究人员和试验地点来执行GCP要求。如果我们、我们的合作者或其他第三方未能遵守适用的GCP,在我们的临床试验中产生的临床数据可能被认为是不可靠的,FDA或类似的外国监管机构可能会要求我们在批准我们的营销申请之前进行额外的临床试验。在检查后,FDA或类似的外国当局可能会确定我们目前或未来的任何临床试验不符合GCP。此外,我们的临床试验必须使用根据cGMP法规和美国以外类似法规要求生产的候选产品进行。我们的失败或第三方未能遵守这些规定可能需要我们重复临床试验,这将推迟上市审批过程,并可能使我们受到执法行动的影响。我们还被要求在特定的时间范围内在美国政府赞助的数据库ClinicalTrials.gov上注册某些正在进行的临床试验,并提供某些信息,包括与试验方案有关的信息。外国司法管辖区也可能存在类似的披露要求。不这样做可能会导致罚款、负面宣传以及民事和刑事制裁。
我们已经参与并在未来可能参与临床合作,其中合作伙伴负责进行涉及我们的候选产品的临床试验。这些合作者可能是商业实体,例如在Amgen的CodeBreaK 101C研究中评估RMC-4630和KRAS(OFF)G12C抑制剂sotorasib组合的Amgen的1b期试验,赛诺菲的评估RMC-4630和默克PD-1抑制剂Pembrolizumab组合的1/2期试验,以及RMC-4630与Mirati Treeutics的KRAS(Off)G12C抑制剂、阿达格雷西布联合进行的1/2期研究,或者使用我们的候选产品的研究人员赞助或发起的研究。例如,荷兰癌症研究所对RMC-4630与礼来公司正在研究的ERK抑制剂(LY3214996)联合使用的研究,以及加州大学旧金山分校的RMC-5552 1/1b期试验。虽然我们打算为我们的候选产品设计临床试验,或在其他方赞助试验时参与设计,因为这些合作者将对这些试验的实施负有主要责任,但我们对这些试验的临床开发的许多重要方面,包括它们的实施和时机,都不在我们的直接控制范围之内。
与完全依靠我们自己的工作人员相比,我们对第三方进行未来临床试验的依赖也将导致对通过临床试验开发的数据管理的直接控制减少。与第三方的沟通也可能是具有挑战性的,可能会导致错误以及协调活动的困难。第三方可以:
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这些因素可能会对第三方进行我们的临床试验的意愿或能力产生重大不利影响,并可能使我们承受超出我们控制范围的意外成本增加。如果我们临床试验中涉及的CRO或其他第三方未能以令人满意的方式进行这些试验,违反其对我们或我们的合作者的义务或未能遵守监管要求,我们候选产品的开发、上市批准和商业化可能会延迟,我们可能无法获得上市批准并将我们的候选产品商业化,否则我们的发展计划可能会受到实质性和不可逆转的损害。如果我们无法依赖参与我们临床试验的第三方收集的临床数据,我们可能需要重复、延长临床试验的持续时间或增加临床试验的规模,这可能会显著延迟商业化并需要显著增加支出。
如果我们与我们的CRO或参与我们临床试验的其他第三方的任何关系终止,我们可能无法以商业上合理的条款与替代CRO或其他第三方达成协议,或根本无法达成协议。如果CRO或其他第三方未能成功履行其合同职责或义务或满足预期的截止日期,如果他们需要被替换,或者如果他们获得的临床数据的质量或准确性因未能遵守我们的临床方案、监管要求或其他原因而受到影响,则此类CRO或其他第三方相关的任何临床试验可能会延长,延迟或终止,我们可能无法获得营销批准或成功商业化我们的候选产品。
我们依赖第三方生产临床前和临床药物供应,并且我们打算依赖第三方生产任何获批产品的商业供应,这增加了我们将无法以可接受的成本获得足够数量的这些候选产品或产品或此类数量的风险,这可能会延迟、阻止或损害我们的开发或商业化工作。
我们不拥有或经营用于生产我们在开发计划中正在开发或评估的候选产品的临床前、临床或商业供应的生产设施。我们在药品生产方面经验丰富的人员有限,缺乏在临床前、临床或商业规模上生产我们任何候选产品的资源和能力。我们依赖第三方提供临床前和临床药物供应(包括关键起始和中间材料),我们的战略是将所有候选产品和产品的生产外包给第三方。
为了对候选产品进行临床试验,我们需要有可能大量生产这些产品。我们的第三方制造商可能无法以及时或具有成本效益的方式,或根本不能成功地提高我们的任何临床药物供应(包括关键的起始和中间材料)的生产能力。此外,在扩展活动期间和任何其他时间都可能出现质量问题。例如,有关我们候选产品稳定性的持续数据可能会缩短我们候选产品的有效期,导致临床试验材料供应短缺,并可能导致临床试验延迟。如果这些第三方制造商无法以足够的质量和数量成功扩大我们候选产品的生产规模,则候选产品的开发、测试和临床试验可能会被推迟或不可行,候选产品的监管批准或商业发布可能会推迟或无法获得。
我们的一些第三方供应商目前是我们唯一的药物供应来源(包括关键的起始和中间材料),因此其中一家供应商的问题可能会影响我们的开发或商业计划。我们使用新的第三方制造商或供应商会增加我们的候选产品(以及这些候选产品的关键起始和中间材料)的生产延迟或供应不足的风险,因为我们将我们的制造技术转让给这些制造商或供应商,并且随着他们获得制造或生产我们的候选产品(以及这些候选产品的关键起始和中间材料)的经验。
即使第三方制造商在制造我们的候选产品方面获得了丰富的经验,(或此类候选产品的关键起始和中间材料),或者即使我们认为我们已经成功优化了制造工艺,不能保证该制造商将生产足够数量的我们的候选产品(或用于此类候选产品的关键起始和中间材料)的任何材料的任何组合。
如果我们需要改变第三方使用的制造工艺,我们可能会延迟。此外,如果我们改变了已批准的生产工艺,那么如果FDA或类似的外国机构需要在使用新的生产工艺之前对其进行审查,我们可能会被延迟。
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我们目前没有与第三方制造商签订任何长期商业供应协议。将来,我们可能无法与第三方制造商就我们任何候选产品的商业供应达成协议,或可能无法以可接受的条款这样做。即使我们能够与第三方制造商建立和维持协议,依赖第三方制造商也会带来风险,包括:
第三方制造商可能无法遵守cGMP要求或美国以外的类似监管要求。我们或我们的第三方制造商未能遵守适用要求可能导致我们受到制裁,包括罚款、禁令、民事处罚、延迟、暂停或撤销批准、吊销许可证、扣押或召回候选产品或产品、经营限制和/或刑事起诉,其中任何一项都可能对我们候选产品的供应产生重大不利影响。
我们未来的候选产品和我们可能开发的任何产品可能会与其他候选产品和产品竞争生产设施。只有少数生产商符合cGMP要求,特别是单克隆抗体的开发,并且可能有能力为我们生产。
此外,在2024年1月,国会开展了活动,包括在众议院提出了《生物安全法》(H.R.7085)和基本上类似的参议院法案(S.3558)。如果这些法案成为法律,或者类似的法律获得通过,它们将有可能严格限制像我们这样的美国生物制药公司从某些令人担忧的中国生物技术公司购买服务或产品或以其他方式与其合作的能力,而不会失去与美国政府签订合同或以其他方式获得资金的能力。我们与中国的公司有业务往来,我们的一些合同对手方可能会受到上述立法的影响。
如果我们受雇为我们的临床前试验和临床试验提供任何材料或生产产品的第三方因任何原因而停止这样做,我们可能会在确定和鉴定替代供应商或制造商的同时,在推进这些测试和试验方面遇到延误,并且我们可能无法以对我们有利的条款获得替代供应。此外,如果我们不能获得足够的候选产品或用于制造它们的物质的供应,我们将更难开发我们的候选产品并有效地竞争。
我们目前和预期的未来依赖他人生产我们的候选产品(或这些候选产品的关键起始和中间材料)可能会对我们未来的利润率以及我们开发候选产品和将任何及时和具有竞争力的营销批准的产品商业化的能力产生不利影响。
我们未来与美国和其他地方的客户和第三方付款人的关系可能直接或间接受到适用的反回扣、欺诈和滥用、虚假声明、透明度和其他医疗保健法律和法规的影响,这可能使我们面临刑事制裁、民事处罚、合同损害、声誉损害、行政负担以及利润和未来收入的减少。
美国和其他地区的医疗保健提供者、医生和第三方付款人将在推荐和处方我们获得市场批准的任何候选产品方面发挥主要作用。我们未来与第三方付款人和客户的协议可能会使我们面临广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗法律法规,包括但不限于联邦反回扣法规和联邦虚假索赔法案(FCA),这些法律和法规可能会限制我们销售、营销和分销我们获得营销批准的任何产品的业务或财务安排和关系。可能影响我们的运营能力的适用的联邦、州和外国医疗保健法律和法规包括:
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由于上述法律的广泛性,以及这些法律下的法定例外情况和监管安全港的范围狭窄,我们的一些商业活动可能会受到其中一项或多项法律的挑战。
这些法律的范围和执行都是不确定的,在当前的医疗改革环境下,特别是在缺乏适用的先例和法规的情况下,可能会发生迅速的变化。联邦和州执法机构最近加强了对医疗保健公司与医疗保健提供者之间互动的审查,这导致了医疗保健行业的一系列调查、起诉、定罪和和解。确保我们与第三方的业务安排符合适用的医疗保健法,以及对政府当局的调查做出回应,这可能会耗费时间和资源,并可能分散管理层对业务的注意力。
如果我们的业务被发现违反了上述任何法律或适用于我们的任何其他政府法规,我们可能会受到惩罚,包括民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、交还、个人监禁、可能被排除在联邦和州政府资助的医疗保健计划之外、合同损害和对我们业务的削减或限制,以及如果我们受到公司诚信协议或其他协议的约束,以解决有关违反这些法律的指控,则我们可能会受到额外的报告义务和监督,其中任何一项都可能损害我们的业务运营能力和财务业绩。此外,如果我们预期与之开展业务的医生或其他提供者或实体被发现不符合适用法律,他们可能会受到刑事、民事或行政制裁,包括被排除在政府资助的医疗保健计划之外。此外,我们在美国以外开发的任何候选产品的批准和商业化也可能使我们受到上述医疗保健法和其他外国法律的外国等价物的约束。
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有关知识产权的风险
如果我们和我们的合作者无法为我们的候选产品和技术获得并保持足够的专利和其他知识产权保护,我们的竞争对手可能会开发和商业化与我们相似或相同的产品和技术,而我们可能无法在我们的市场上有效竞争或成功地将我们可能开发的任何候选产品商业化。
我们的成功在很大程度上取决于我们和我们的合作者获得、维护、强制执行和保护与我们的候选产品和技术有关的专利和其他知识产权的能力,以及在不侵犯、挪用或以其他方式侵犯他人知识产权的情况下运营我们的业务的能力。如果我们和我们的合作者无法为我们的候选产品或我们可能确定的候选产品获得并保持足够的知识产权保护,或者如果获得的知识产权保护范围不够广泛,我们的竞争对手和其他第三方可能会开发和商业化与我们相似或相同的候选产品,我们成功将我们(和我们的合作者)可能追求的候选产品商业化的能力可能会受到损害。我们的临床和临床前项目的专利覆盖范围有限,我们不能保证我们当前或未来的任何专利申请都会产生已颁发的专利,或者任何已颁发的专利将为我们提供任何竞争优势。未能获得此类授权专利可能会对我们开发任何候选产品或技术或将其商业化的能力造成负面影响。
我们寻求通过在美国和海外提交与我们当前的候选产品和我们可能确定的候选产品相关的专利申请来保护我们的专有地位。获取、维护、保护和执行药品专利是昂贵、耗时和复杂的,我们可能无法以合理的成本或及时地提交和起诉所有必要或可取的专利申请,或维护、执行和许可任何可能从此类专利申请中发布的专利。我们也有可能在获得专利保护为时已晚之前,无法确定我们的研发成果中可申请专利的方面。我们可能无权控制专利申请的准备、提交、起诉和维护,或维护授予第三方或从第三方获得许可的专利的权利。
尽管我们与我们的员工、合作者、CRO、合同制造商、顾问、顾问和其他第三方等可以访问我们研发成果的保密或可专利方面的各方签订了保密协议,但这些各方中的任何一方都可能违反协议并在提交专利申请之前披露此类成果,从而危及我们寻求专利保护的能力。此外,我们可能不知道可能与我们的候选产品相关的所有第三方知识产权。科学文献中发表的发现往往落后于实际发现,美国和其他司法管辖区的专利申请通常在申请18个月后才发表,在某些情况下根本不发表。因此,我们不能确切地知道,我们是第一个提出我们的专利或未决专利申请中所声称的发明的,还是第一个为此类发明申请专利保护的。
制药公司的专利地位通常是高度不确定的,涉及复杂的法律、技术和事实问题,近年来在世界各地一直是许多辩论和诉讼的主题。此外,外国的法律可能不会像美国的法律那样保护我们的权利,反之亦然。因此,我们的专利权的颁发、范围、有效性、可执行性和商业价值都具有高度的不确定性。专利申请中要求保护的标的物在专利发布前可以大幅减少,其范围在专利发布后可以重新解释。因此,我们的待决和未来的专利申请可能不会导致在相关司法管辖区颁发专利,从而保护我们的候选产品全部或部分,或者有效地阻止其他竞争候选产品商业化,而且即使我们的专利申请在相关司法管辖区作为专利颁发,它们也不会以能够为我们的候选产品或技术提供任何有意义的保护、防止竞争对手与我们竞争或以其他方式为我们提供任何竞争优势的形式颁发。此外,我们的竞争对手可能能够通过以非侵权方式开发类似或替代的候选产品或技术来规避我们的专利。
专利的颁发并不是关于其发明性、范围、有效性或可执行性的决定性因素,我们的专利可能会在美国和国外的法院或专利局受到挑战。我们可能会将现有技术提交给美国专利商标局(USPTO)进行第三方预发行,或参与反对、派生、撤销、重新审查、各方间审查、授权后审查或挑战我们的专利权或他人专利权的干预程序,或在美国专利商标局或适用的外国机构挑战发明优先权或其他可专利性特征的其他程序。任何此类提交、诉讼或诉讼中的不利裁决可能会导致失去排他性或经营自由,专利主张被全部或部分缩小、无效或无法执行,或者我们候选产品的专利保护范围或期限受到限制,所有这些都可能限制我们阻止他人使用或商业化类似或相同的候选产品或技术与我们直接竞争的能力,而不向我们付款,或者导致我们无法在不侵犯第三方专利权的情况下制造或商业化产品。此外,如果保护的广度或强度
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我们的专利和专利申请受到威胁,无论结果如何,它可能会阻止公司与我们合作,授权、开发或商业化当前或未来的候选产品,或者可能对我们筹集继续我们的研究计划或临床试验所需资金的能力产生负面影响。即使最终结果对我们有利,这样的程序也可能导致大量成本,并需要我们的科学家和管理层花费大量时间。
此外,考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间,保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。因此,我们的专利组合可能没有为我们提供足够的权利,以排除其他公司在相当长的时间内或根本不将与我们类似或相同的产品或技术商业化。此外,我们拥有或许可的一些专利和专利申请是,而且未来可能是与第三方共同拥有的。如果我们无法获得任何此类共同所有人在此类专利或专利申请中的权益的独家许可,这些共同所有人可能能够将他们的权利许可给其他第三方,包括我们的竞争对手,而我们的竞争对手可以销售竞争产品和技术。此外,我们可能需要任何此类共同所有人的合作,以便向第三方强制执行此类专利,而此类合作可能不会提供给我们。上述任何一项都可能损害我们的竞争地位、业务、财务状况、经营结果和前景。
我们已经与第三方签订了许可协议。如果我们或第三方未能履行我们向第三方许可知识产权或从第三方许可知识产权的协议中的义务,或者这些协议被终止,或者我们与许可人或被许可人的业务关系中断,竞争地位、业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到损害。
除了我们拥有或共同拥有的专利和其他知识产权外,我们已经许可,并可能在未来向其他方或从其他方许可专利和其他知识产权。许可可能不会为我们提供在所有相关使用领域以及我们未来可能希望开发我们的产品和技术或将其商业化的所有地区使用适用知识产权和技术的独家权利。因此,我们可能无法阻止竞争对手开发有竞争力的产品或技术并将其商业化。
此外,在某些情况下,我们可能无权控制专利申请的准备、提交和起诉,也无权维护、捍卫和强制执行我们授权给第三方或从第三方获得的专利,我们可能不得不依赖我们的合作伙伴来履行这些责任。
如果我们未能履行我们向第三方许可知识产权的协议中的义务,许可方可能有权终止许可。如果这些协议终止,基础专利不能提供预期的排他性,或者我们与许可方的业务关系中断,我们可能会失去对我们的业务很重要的知识产权,或者我们的候选产品被阻止开发和商业化,竞争对手可以自由地寻求监管部门的批准,并将与我们完全相同的产品推向市场。终止这些协议或减少或取消我们在这些协议下的权利也可能导致我们不得不以不太有利的条款谈判新的或恢复的协议,导致我们失去这些协议下的权利,包括我们对重要知识产权或技术的权利,或者阻碍、延迟或禁止依赖此类协议的一个或多个候选产品的进一步开发或商业化。我们可能无法以合理的成本或合理的条款获得任何额外的许可证(如果有的话)。在这种情况下,我们可能需要花费大量的时间和资源来重新设计我们的候选产品或制造它们的方法,或者开发或许可替代技术,所有这些在技术或商业基础上可能都不可行。
此外,导致我们拥有和许可的某些专利权利和技术的研究部分由美国联邦或州政府提供资金。因此,政府可能对这些专利权和技术拥有某些权利,包括进行权。当用政府资金开发新技术时,政府通常会获得产生的任何专利的某些权利,包括授权政府将发明用于非商业目的的非独家许可。这些权利可能允许政府向第三方披露我们的机密信息或允许第三方使用我们许可的技术。如果政府认为有必要采取行动,因为我们未能实现政府资助的技术的实际应用,因为必须采取行动来缓解健康或安全需求,满足联邦法规的要求,或优先考虑美国工业,则政府可以行使其游行权利。此外,我们对此类发明的权利可能会受到在美国制造包含此类发明的产品的某些要求的约束。上述任何一项都可能损害我们的竞争地位、业务、财务状况、经营结果和前景。
知识产权许可对我们的业务至关重要,涉及复杂的法律、商业和科学问题,知识产权许可协议中的某些条款可能会受到多种解释的影响。我们与我们的许可合作伙伴之间可能会在受许可协议约束的知识产权方面产生争议,包括:
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任何可能出现的合同解释分歧的解决可能会缩小我们认为是我们对相关知识产权或技术的权利的范围,或者增加我们认为是相关协议下我们的财务或其他义务,这两种情况中的任何一种都可能损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。此外,如果围绕我们许可的知识产权的纠纷阻碍或损害我们以可接受的条款维持目前的许可安排的能力,我们可能无法成功开发受影响的候选产品并将其商业化。
此外,如果我们的许可人或被许可人未能遵守许可条款,如果许可人或被许可人未能阻止第三方的侵权行为,或者如果被许可的专利或其他权利被发现无效或不可执行,我们的业务、竞争地位、财务状况、运营结果和前景可能会受到实质性损害。
如果我们无法以商业上合理的条款或根本不能从第三方获得许可证,我们的业务可能会受到损害。
我们可能有必要使用第三方的专利或专有技术将我们的产品商业化,在这种情况下,我们将被要求从这些第三方获得许可。第三方知识产权的许可是一个竞争领域,更多老牌公司可能会采取我们认为有吸引力或必要的第三方知识产权许可或收购战略。更成熟的公司可能比我们更具竞争优势,因为它们的规模、资本资源以及更强的临床开发和商业化能力。此外,将我们视为竞争对手的公司可能不愿将权利转让或许可给我们。我们也可能无法按照允许我们从投资中获得适当回报的条款许可或获取第三方知识产权。如果我们无法许可所需的技术,或者如果我们被迫以不利的条款许可这项技术,我们的业务可能会受到实质性损害。如果我们无法获得必要的许可,我们可能无法开发或商业化受影响的候选产品,拥有此类知识产权的第三方可以寻求禁止我们销售的禁令,或者就我们的销售而言,我们有义务支付版税或其他形式的赔偿。即使我们能够获得许可,它也可能是非排他性的,从而使我们的竞争对手能够访问向我们许可的相同技术。
我们可能无法识别相关的第三方专利,或可能错误地解释第三方专利的相关性、范围或到期时间,这可能会使我们受到侵权索赔,或对我们开发和营销我们的候选产品的能力产生不利影响。
我们不能保证我们或我们的许可人的任何专利搜索或分析,包括相关专利的识别、专利权利要求的范围或相关专利的到期,都是完整或彻底的,我们也不能确保我们已经识别出与我们候选产品在任何司法管辖区的商业化相关或必要的、在美国和国外的每一项第三方专利和未决专利申请。例如,在2000年11月29日之前提交的美国专利申请和在该日期之后提交的某些美国专利申请,在专利发布之前不会在美国境外提交,这些申请将保持保密。美国和其他地方的专利申请在要求优先权的最早申请后大约18个月公布,最早的申请日期通常被称为优先权日期。因此,涉及我们候选产品的专利申请可能是在我们不知情的情况下由第三方提交的。此外,在受到某些限制的情况下,已经公布的待定专利申请可以在以后进行修改,以涵盖我们的候选产品或我们候选产品的使用。专利权利要求的范围取决于对法律的解释、专利中的书面披露和专利的起诉历史。我们对专利或待决申请的相关性或范围的解释可能是不正确的,这可能会对我们营销我们的候选产品的能力产生负面影响。我们可能会错误地确定我们的候选产品不受第三方专利的保护,或者可能会错误地预测第三方的待决申请是否会提出相关范围的索赔。我们对美国或国外任何我们认为相关的专利的到期日期的确定可能是不正确的,这可能会对我们开发和营销我们的候选产品的能力产生负面影响。我们未能识别和正确解释相关专利,可能会对我们开发和营销我们的候选产品的能力产生负面影响。
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如果我们不能识别和正确解释相关专利,我们可能会受到侵权索赔。我们不能保证我们能够成功解决或以其他方式解决任何侵权索赔。如果我们在任何这些纠纷中失败,除了被迫支付损害赔偿金(这可能是重大的)外,我们可能会被暂时或永久禁止将我们的任何被认为是侵权的候选产品商业化。如果可能的话,我们还可能被迫重新设计候选产品,这样我们就不再侵犯第三方的知识产权。任何这些事件,即使我们最终获胜,也可能需要我们转移大量的财务和管理资源,否则我们将能够投入到我们的业务中。
专利条款可能不足以在足够长的时间内保护我们在候选产品上的竞争地位。
专利的寿命是有限的。在美国,如果及时支付所有维护费,专利的自然失效时间通常是自其在美国最早的非临时申请日期起20年。可能会有各种延期,但专利的有效期及其提供的保护是有限的。即使获得了涵盖我们候选产品的专利,一旦候选产品的专利有效期到期,我们可能会面临来自竞争药物的竞争,包括仿制药。考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间,保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。因此,我们拥有和许可的专利组合可能不会为我们提供足够的权利,以排除其他公司在相当长的时间内或根本不将与我们相似或相同的候选产品商业化。
根据FDA对我们候选产品的上市批准的时间、持续时间和条件,我们拥有或授权的一项或多项美国专利可能有资格根据1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复法》(简称《哈奇-瓦克斯曼修正案》)以及欧盟和某些其他国家/地区的类似立法获得有限的专利期延长。Hatch-Waxman修正案允许涵盖经批准产品的专利最多延长五年,作为对产品开发和FDA监管审查过程中失去的有效专利期的补偿。然而,如果我们未能在测试阶段或监管审查过程中进行尽职调查、未能在适用的最后期限内提出申请、未能在相关专利到期前提出申请或未能满足适用的要求,我们可能不会获得延期。此外,延期的长度可能比我们要求的要短。每个批准的产品只能延长一项专利,展期不能从批准之日起延长总专利期超过14年,只有那些涉及批准的药物、其使用方法或制造方法的权利要求才能延长。如果我们无法获得专利期限的延长,或者任何此类延长的期限比我们要求的要短,我们可以对适用的候选产品行使专利权的期限将会缩短,我们的竞争对手可能会更快地获得市场竞争产品的批准。因此,我们来自适用产品的收入可能会减少。此外,如果发生这种情况,我们的竞争对手可能会利用我们在开发和试验方面的投资,参考我们的临床和临床前数据,比其他情况下更早推出他们的产品。
此外,还有关于专利的详细规则和要求,这些专利可能会提交给FDA,以列入已批准的具有治疗等效性评价的药物产品(橙色手册)。我们可能无法获得涵盖我们的候选产品的专利,这些候选产品包含一项或多项满足橙皮书中上市要求的权利要求。即使我们提交了一项专利在橙皮书中上市,FDA可能会拒绝列出该专利,或者仿制药制造商可能会对上市提出质疑。如果我们的候选产品之一获得批准,并且该候选产品的专利没有列在橙色手册中,仿制药制造商不必提前通知我们向FDA提交的任何简短的新药申请,以获得销售该候选产品的仿制版本的许可。
我们可能无法在世界各地保护我们的知识产权。
在世界所有国家对我们的候选产品申请、起诉、维护、辩护和强制执行专利的费用将高得令人望而却步,而且我们在美国以外的一些国家的知识产权可能没有美国的知识产权广泛。此外,一些外国的法律和执法做法对知识产权的保护程度不如美国的联邦和州法律。目前俄罗斯和乌克兰之间的冲突也可能使在这些国家或其他受影响地区继续起诉专利申请或维护专利变得困难或不可能。例如,2022年3月,俄罗斯政府通过了一项法令,允许俄罗斯公司和个人在没有同意或补偿的情况下从美国实施专利权人拥有的发明。因此,我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家/地区实施我们的发明,或在美国或其他司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的产品。竞争对手可以在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发自己的产品,也可以将其他侵权产品出口到我们拥有专利保护的地区,但执法能力没有美国那么强。这些产品可能会与我们的候选产品竞争,而我们的专利或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止他们竞争。
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许多公司在外国司法管辖区保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。一些国家的法律制度不支持专利、商业秘密和其他知识产权的执行或保护,这可能会使我们很难阻止侵犯我们的专利或在总体上违反我们的知识产权和专有权利的竞争产品的营销。我们可能需要与当前或未来的合作伙伴、合作者、承包商和其他位于商业秘密被盗风险较高的国家的其他人分享我们的商业秘密和专有技术,包括通过私人当事人或外国行为者的直接入侵,以及那些与国家行为者有关联或由国家行为者控制的人。在外国司法管辖区强制执行我们的知识产权的诉讼程序可能会导致巨额成本,并将我们的努力和注意力从我们业务的其他方面转移出去,可能会使我们的专利面临被无效或狭义解释的风险,可能会使我们的专利申请面临无法发布的风险,并可能引发第三方对我们提出索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜,而且所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有的话)可能没有商业意义。
许多外国国家,包括一些欧盟国家、印度、日本和中国,都有强制许可法,根据这些法律,专利权人可以在特定情况下被强制向第三方授予许可。此外,许多国家限制专利对政府机构或政府承包商的可执行性。在这些国家,如果专利被侵犯,或者如果我们被迫向第三方授予许可,我们可能只能获得有限的补救措施,这可能会大幅降低适用专利的价值。这可能会限制我们潜在的收入机会。因此,我们在世界各地执行我们的知识产权的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得显著的商业优势。
专利法的改变可能会降低专利的整体价值,从而削弱我们保护候选产品的能力。
在制药行业获得和执行专利本身就是不确定的,部分原因是专利法的持续变化。例如,在美国,根据国会、联邦法院和美国专利商标局的决定,管理专利及其解释的法律和法规可能会发生变化,从而削弱我们和我们的许可人或合作者获得新专利或强制执行现有或未来专利的能力,或者影响我们或我们的许可人或合作者的专利的期限。例如,美国最高法院近年来对几起专利案件做出了裁决,要么缩小了某些情况下可用的专利保护范围,要么在某些情况下削弱了专利所有者的权利。因此,关于我们和我们的许可人或合作者未来获得专利的能力的不确定性增加,以及一旦获得专利价值的不确定性增加。
专利改革立法可能会增加围绕起诉我们和我们的许可人或合作者的专利申请,以及执行或保护我们或我们的许可人或合作者发布的专利的不确定性和成本。例如,假设满足其他可专利性要求,在2013年3月之前,在美国,首先发明所要求保护的发明的人有权获得专利,而在美国以外,第一个提交专利申请的人有权获得专利。2013年3月之后,根据2011年9月颁布的《莱希-史密斯美国发明法》(《莱希-史密斯法案》),美国过渡到第一发明人提交申请制度,在这种制度下,假设其他可专利性要求得到满足,第一个提交专利申请的发明人将有权获得一项发明的专利,无论所要求的发明是否第三方最先发明。Leahy-Smith法案还包括一些重大变化,这些变化影响了专利申请的起诉方式,也可能影响专利诉讼。这些措施包括允许第三方在专利诉讼期间向美国专利商标局提交先前技术,以及通过美国专利商标局管理的授权后程序质疑专利有效性的额外程序,包括授权后审查,各方间审查和派生程序。美国专利商标局制定了管理《莱希-史密斯法案》的法规和程序,以及与《莱希-史密斯法案》相关的专利法的许多实质性变化,特别是第一个从发明人到申请的条款。因此,尚不清楚Leahy-Smith法案将对我们的业务运营产生什么影响(如果有的话)。然而,Leahy-Smith法案及其实施可能会增加围绕起诉我们或我们的许可人的专利申请以及执行或保护我们或我们的许可人发布的专利的不确定性和成本。同样,对其他国家专利法的法定或司法修改可能会增加围绕专利申请的起诉和已颁发专利的执行或辩护的不确定性和成本。
2023年6月1日,《欧洲专利包》(The EU Patent Package)条例开始实施,旨在为涉及欧洲专利的诉讼提供单一的泛欧洲统一专利和新的欧洲统一专利法院(UPC)。根据UPC,默认情况下,所有欧洲专利,包括在批准欧洲专利包之前发布的专利,自动属于UPC的管辖范围。UPC为我们的竞争对手提供了一个新的论坛来集中撤销我们的欧洲专利,并允许竞争对手获得泛欧洲禁令的可能性。我们将需要几年时间才能了解将被承认的专利权的范围以及UPC提供的专利补救措施的力度。由于UPC是一种新的法院制度,法院没有先例,增加了任何诉讼的不确定性。我们有权在法院成立的前七年选择将我们的专利退出UPC,但这样做可能会阻止我们实现新的统一法院的好处(如果有的话)。
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获得和维护我们的专利保护有赖于遵守政府专利机构提出的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求,如果我们不遵守这些要求,我们的专利保护可能会减少或取消。
在专利有效期内,需要分几个阶段向美国专利商标局和外国专利代理机构支付定期维护费、续期费、年金费和各种其他费用。在某些情况下,我们依赖我们的许可方和合作者来支付这些费用。美国专利商标局和外国各专利机构还要求在专利申请和起诉过程中遵守一些程序、文件、费用支付和其他类似要求。可能导致专利或专利申请被放弃或失效的不遵守规定的事件包括未能在规定的时限内对正式通信作出答复、未支付费用以及未能适当地使其合法化并提交正式文件。虽然在某些情况下,可以根据适用规则通过支付滞纳金或通过其他方式纠正疏忽失效,但在某些情况下,不遵守规定可能导致专利或专利申请不可撤销地放弃或失效,从而导致相关法域专利权的部分或全部丧失。如果我们或我们的许可方或合作者未能维护涵盖我们候选产品的专利和专利申请,我们的竞争对手可能会以类似或相同的产品或技术进入市场,这将损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。
我们可能会卷入诉讼,以保护或执行我们的专利或其他知识产权,这可能是昂贵的,耗时的和不成功的,和已颁发的专利,涵盖我们的技术和产品候选人可能会被发现无效或不可执行的,如果质疑。
竞争对手和其他第三方可能侵犯或以其他方式违反我们的专利或其他知识产权或我们的许可人的专利或其他知识产权。此外,我们的专利或我们许可人的专利可能会涉及发明人或优先权纠纷。我们的未决专利申请不能针对第三方实施此类申请中要求保护的技术,除非且直到此类申请发布专利。为了应对侵权或其他未经授权的使用,我们可能需要提交侵权索赔,这可能是昂贵和耗时的。我们执行专利权的能力还取决于我们发现侵权行为的能力。如果侵权者不宣传其产品和服务所使用的组件或方法,则可能难以发现。此外,可能很难或不可能获得竞争对手或潜在竞争对手的产品或服务侵权的证据。我们对被认为侵权者提出的任何索赔都可能促使这些当事人对我们提出反诉,指控我们侵犯了他们的专利,或者我们的专利无效或不可执行。在专利侵权诉讼中,法院可能会裁定我们的专利全部或部分无效或不可执行,严格限制专利的权利要求,或以我们的专利不涵盖该技术为由拒绝阻止另一方使用该技术。任何诉讼程序的不利结果都可能使我们拥有或许可的一项或多项专利面临无效、不可执行或狭义解释的风险。我们可能会发现对某些第三方强制执行我们的知识产权是不切实际或不可取的。
如果我们对第三方提起法律诉讼,以强制执行针对我们的候选产品或我们未来的候选产品之一的专利,被告可以反诉我们的专利无效或不可强制执行。在美国的专利诉讼中,被告反诉无效或不可撤销是很常见的。有效性质疑的理由可能是被指控未能满足几项法定要求中的任何一项,包括缺乏新颖性、显而易见性、不可行性或书面描述不足。不可否认性断言的理由可能是指控与专利起诉有关的人向USPTO隐瞒了相关信息,或在起诉期间作出了误导性陈述。第三方也可以向美国专利商标局或同等的外国机构提出类似的索赔,即使是在诉讼范围之外。可能的程序包括重新审查,赠款后审查, 各方间审查、干涉程序、派生程序和外国司法管辖区的同等程序(例如,异议程序)。此类诉讼可能导致我们的专利被撤销、取消或修改,使其不再涵盖我们的技术或我们可能开发的任何候选产品。在法律上宣布无效和不可撤销之后,结果是不可预测的。例如,关于有效性问题,我们不能确定是否存在我们和专利审查员在起诉期间不知道的无效现有技术。如果被告在无效或不可执行的法律主张上占上风,我们将失去至少部分,甚至全部的专利保护,适用于无效或不可执行的专利所涵盖的候选产品或技术。
由第三方引起的或由我们提起的或由USPTO宣布的干涉诉讼可能是确定与我们的专利或专利申请有关的发明的优先权所必需的。不利的结果可能要求我们停止使用相关技术或尝试从占优势的一方获得许可。如果胜诉方不以商业上合理的条款向我们提供许可,我们的业务可能会受到重大损害。
此外,由于知识产权诉讼需要大量的发现,因此在此类诉讼期间,我们的一些机密信息可能会因披露而受到损害。
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我们的一些竞争对手比我们大,拥有更多的资源。因此,由于它们拥有更多的财政资源和更成熟和发达的知识产权组合,它们可能比我们更有效地承担复杂的专利诉讼或法律程序的费用。因此,尽管我们努力,我们可能无法阻止第三方侵犯,挪用或以其他方式侵犯我们的知识产权。即使以有利于我们的方式解决,与知识产权索赔有关的诉讼或其他法律程序也可能导致巨额成本和管理资源的转移,这可能会损害我们的业务。此外,与诉讼相关的不确定性可能会损害我们筹集继续临床试验所需资金的能力,继续我们的内部研究计划,或许可所需的技术或其他候选产品。还可以公布听讯结果、动议或其他临时程序或事态发展。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的,它可能会导致我们的普通股价格下跌。
第三方可能会提起法律诉讼,指控我们侵犯、挪用或以其他方式侵犯他们的知识产权,其结果将是不确定的,并可能对我们的业务成功产生负面影响。
我们的商业成功取决于我们开发、制造、营销和销售我们的候选产品以及使用我们的专有技术而不侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方的知识产权和其他专有权利的能力。在制药业,有相当多的知识产权诉讼。
我们可能会参与或威胁未来与我们的候选产品及其制造和我们的其他技术有关的知识产权诉讼或诉讼,包括重新审查、干扰、授权后审查、各方间在美国专利商标局或同等异物面前的审查或派生程序。在我们正在开发我们的候选产品的领域中,存在着大量的美国和外国颁发的专利以及由第三方拥有的未决专利申请。第三方可能会根据现有专利或未来可能授予的专利向我们提出侵权索赔,而不管其是非曲直。
即使我们认为第三方知识产权主张没有法律依据,也不能保证法院会在侵权、有效性、可执行性或优先权问题上做出有利于我们的裁决。有管辖权的法院可能会裁定针对我们主张的第三方专利是有效的、可强制执行的和被侵犯的,这可能会对我们将我们的任何候选产品和所主张的第三方专利涵盖的任何其他候选产品或技术进行商业化的能力产生重大和不利的影响。为了在联邦法院成功挑战美国专利的有效性,我们需要克服有效性推定。由于这一负担很重,需要我们就美国专利权利要求的无效提出明确和令人信服的证据,因此不能保证有管辖权的法院会宣布任何此类美国专利的权利要求无效。如果我们被发现侵犯、挪用或以其他方式侵犯了第三方的知识产权,并且我们未能成功地证明这些权利是无效的或不可强制执行的,我们可能被要求从该第三方获得许可证,以便继续开发和营销我们的产品和技术。然而,我们可能无法以商业上合理的条款或根本无法获得任何所需的许可证。即使我们能够获得许可,它也可能是非排他性的,从而使我们的竞争对手能够访问向我们许可的相同技术。我们可能会被迫停止将侵权技术或产品商业化,包括通过法院命令。侵权行为的发现可能会阻止我们将候选产品商业化,或者迫使我们停止部分业务运营。如果针对我们的侵权索赔成功,我们可能需要支付大量损害赔偿,包括故意侵权的三倍损害赔偿金和律师费、支付特许权使用费和其他费用、重新设计侵权候选产品或从第三方获得一个或多个许可,这可能是不可能的,或者需要大量的时间和金钱支出。声称我们盗用了第三方的机密信息或商业秘密,可能会对我们的业务产生类似的负面影响。
我们可能会受到第三方的索赔,这些索赔声称我们或我们的员工侵犯、挪用或以其他方式侵犯了他们的知识产权,或者要求我们认为是我们自己的知识产权的所有权。
我们的许多员工以前受雇于其他生物技术或制药公司,我们的顾问和顾问可能会在我们之外的其他生物技术或制药公司工作。尽管我们努力确保我们的员工、顾问和顾问在为我们工作时不使用他人的专有信息或专有技术,但我们或这些个人可能会被指控使用或披露了这些个人的任何前雇主或客户的知识产权,包括商业秘密或其他专有信息。我们还可能受到以下索赔的影响:我们为保护员工、顾问和顾问的发明而提交的专利和应用程序,即使是与我们的一个或多个候选产品相关的专利和应用程序,也合法地归他们的前雇主或同时雇主所有。可能有必要提起诉讼来抗辩这些指控。
如果我们不能起诉或为任何此类索赔辩护,除了支付金钱损害赔偿外,我们还可能失去宝贵的知识产权或人员。即使我们成功地起诉或抗辩这些索赔,诉讼也可能导致巨额成本,推迟我们候选产品的开发,并分散管理层的注意力。
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我们可能会受到质疑我们专利和其他知识产权发明权的索赔。
我们或我们的许可人可能会受到前雇员、合作者或其他第三方作为发明人或共同发明人在我们拥有的或许可内的专利、商业秘密或其他知识产权中拥有权益的索赔。例如,我们或我们的许可人可能因参与开发我们的候选产品的员工、顾问或其他人的义务冲突而产生发明权纠纷。虽然我们的政策是要求可能参与知识产权开发的我们的员工和承包商签署协议,将该知识产权转让给我们,但我们可能无法与实际上开发我们视为自己的知识产权的每一方执行此类协议。我们和他们的转让协议可能不是自动执行的,或者可能被违反,可能需要提起诉讼,以对抗这些和其他挑战库存或我们或我们的许可人对我们拥有的或许可内的专利、商业秘密或其他知识产权的所有权的索赔。如果我们或我们的许可方未能为任何此类索赔辩护,除了支付金钱损害赔偿外,我们还可能失去宝贵的知识产权,例如对我们的候选产品非常重要的知识产权的独家所有权或使用权。即使我们成功地对此类索赔进行了辩护,诉讼也可能导致巨额成本,并分散管理层和其他员工的注意力。
知识产权诉讼可能会导致我们花费大量资源,并分散我们的人员对正常职责的注意力。
即使解决方案对我们有利,与知识产权索赔相关的诉讼或其他法律程序也可能导致我们产生巨额费用,并可能分散我们的技术和管理人员的正常责任。此外,可能会公布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果,如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的,可能会对我们普通股的价格产生重大不利影响。此类诉讼或诉讼可能大幅增加我们的运营亏损,并减少可用于开发活动或任何未来销售、营销或分销活动的资源。我们可能没有足够的财政或其他资源来适当地进行此类诉讼或诉讼程序。如上所述,我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承担这类诉讼或诉讼的费用,因为他们有更多的财政资源。专利诉讼或其他诉讼的发起和继续所产生的不确定性可能会损害我们在市场上的竞争能力,包括损害我们筹集必要资金以继续我们的临床试验、继续我们的研究计划、从第三方许可必要的技术或进行开发合作以帮助我们将候选产品商业化(如果获得批准)的能力。
如果我们不能保护我们的商业秘密的机密性,我们的商业和竞争地位将受到损害。
我们依靠商业秘密和保密协议来保护我们的非专利专有技术、技术和其他专有信息(包括与Warp Drive Bio相关的非专利专有技术),并保持我们的竞争地位。商业秘密和技术诀窍可能很难保护。我们寻求保护这些商业秘密和其他专有技术,部分是通过与有权访问这些秘密的各方签订保密协议,例如我们的员工、合作者、CRO、合同制造商、顾问、顾问和其他第三方。我们还与我们的员工和顾问签订保密和发明或专利转让协议。我们不能保证我们已经与可能或曾经接触到我们的商业秘密或专有技术和流程的每一方签订了这些协议。尽管我们做出了努力,但任何一方都可能违反协议,泄露我们的专有信息,包括我们的商业秘密,我们可能无法就此类违规行为获得足够的补救措施。未经授权的各方还可能试图复制或反向工程我们认为是专有的产品的某些方面。监控未经授权的使用和披露是困难的,我们不知道我们为保护我们的专有信息而采取的步骤是否有效。
我们还试图通过维护我们的房地的实体安全以及我们的信息技术系统的实体和电子安全来维护我们机密专有信息的完整性和机密性,但这些安全措施可能会被破坏。强制执行一方非法披露或挪用商业秘密的主张是困难、昂贵和耗时的,结果是不可预测的。此外,美国国内外的一些法院不太愿意或不愿意保护商业秘密。如果我们的任何商业秘密是由竞争对手或其他第三方合法获取或独立开发的,我们将无权阻止他们使用该技术或信息与我们竞争。如果我们的任何商业秘密被泄露给竞争对手或其他第三方,或由竞争对手或其他第三方独立开发,我们的竞争地位将受到实质性和不利的损害。
如果我们的商标和商号没有得到充分的保护,那么我们可能无法在我们感兴趣的市场上建立起知名度,我们的业务可能会受到不利影响。
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我们的注册或未注册的商标或商号可能会受到质疑、侵犯、规避或宣布为通用商标,或被认定为侵犯了其他商标。我们可能无法保护我们对这些商标和商品名称的权利,我们需要这些权利来在我们感兴趣的市场中的潜在合作者或客户中建立知名度。有时,竞争对手可能会采用与我们类似的商品名称或商标,从而阻碍我们建立品牌标识的能力,并可能导致市场混乱。此外,其他商标或商标的所有者可能会提出商号或商标侵权索赔,这些商标或商标包含我们的注册或未注册商标或商号的变体。从长远来看,如果我们不能根据我们的商标和商号建立名称认可,那么我们可能无法有效竞争,我们的业务可能会受到不利影响。我们可能会将我们的商标和商品名称授权给第三方,例如分销商。虽然这些许可协议可能会为如何使用我们的商标和商号提供指导方针,但被许可人违反这些协议或滥用我们的商标和商号可能会危及我们的权利或削弱与我们的商标和商号相关的商誉。我们执行或保护与商标、商业名称、商业秘密、域名、版权或其他知识产权相关的专有权利的努力可能是无效的,并可能导致大量成本和资源转移。
知识产权不一定能解决所有潜在威胁。
我们的知识产权所提供的未来保护程度是不确定的,因为知识产权具有局限性,可能无法充分保护我们的业务或使我们能够保持竞争优势。例如:
与员工事务和管理我们的增长相关的风险
我们高度依赖我们的关键人员,如果我们不能成功地吸引、激励和留住高素质的人才,我们可能就无法成功地实施我们的商业战略。
我们高度依赖我们的高管团队成员。它们中的任何一个失去服务,都可能对我们目标的实现产生不利影响。我们的任何高管都可以随时离职,因为我们所有的员工都是“随意”的员工。目前,我们没有为任何一名员工投保“关键人物”保险。失去一名或多名关键人员的服务可能会阻碍我们实现研究、开发和商业化目标。
为我们的业务招聘和留住合格的员工、顾问和顾问,包括科学和技术人员,对我们的成功至关重要。对技术人才的竞争非常激烈,离职率可能很高。鉴于众多制药和生物技术公司以及学术机构对技术人才的竞争,我们可能无法以可接受的条件吸引和留住人才。此外,未能在临床前研究、临床试验或上市批准申请中取得成功,可能会使招聘和留住合格人员变得更具挑战性。无法招聘,或失去
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某些高管、关键员工、顾问或顾问的服务可能会阻碍我们的研究、开发和商业化目标的进展。
我们目前没有销售组织。如果我们不能通过自己或通过第三方建立销售能力,我们可能无法有效地营销和销售任何产品(如果获得批准),或产生产品收入。
我们目前没有营销或销售组织。为了将任何产品在美国和外国司法管辖区商业化,如果获得批准,我们必须建立我们的营销、销售、分销、管理和其他非技术能力,或者与第三方安排提供这些服务,而我们这样做可能不会成功。在我们的任何候选产品获得监管部门批准之前,我们希望建立一个拥有技术专业知识和支持分销能力的销售组织,将每个候选产品商业化,这将是昂贵和耗时的。我们之前在医药产品的营销、销售和分销方面没有经验,建立和管理销售组织存在重大风险,包括我们雇用、留住和激励合格人员、产生足够的销售线索、为销售和营销人员提供足够的培训以及有效管理分散在不同地理位置的销售和营销团队的能力。我们在销售、营销和分销能力发展方面的任何失败或延误都将对这些产品的商业化产生不利影响。我们可以选择与拥有直接销售队伍和建立分销系统的第三方合作,以增强我们自己的销售队伍和分销系统,或者代替我们自己的销售队伍和分销系统。如果我们不能以可接受的条款或根本不能达成这样的安排,我们可能无法成功地将我们的候选产品商业化。
我们将需要扩大我们组织的规模,我们可能会在管理这种增长方面遇到困难。
截至2023年12月31日,我们拥有378名全职员工,其中308名从事研发。随着我们的发展和商业化计划和战略的发展,以及我们作为一家上市公司的运营,我们预计需要更多的管理、研发、运营、销售、营销、财务和其他人员。未来的增长将使管理层成员承担更多的重大责任,包括:
我们未来的财务业绩以及我们推进我们开发的任何候选产品的开发并在获得批准后将其商业化的能力,在一定程度上将取决于我们有效管理任何未来增长的能力,我们的管理层可能还必须将不成比例的注意力从日常活动中转移出来,以便将大量时间用于管理这些增长活动。
目前,在可预见的未来,我们将在很大程度上依赖于某些独立组织、顾问和顾问来提供某些服务,包括市场审批、临床管理和制造的几乎所有方面。我们不能向您保证,在需要时,独立组织、顾问和顾问的服务将继续及时提供给我们,或者我们可以找到合格的替代者。此外,如果我们不能有效地管理我们的外包活动,或者如果顾问提供的服务的质量或准确性因任何原因而受到影响,我们的临床试验可能会被延长、推迟或终止,我们可能无法获得任何当前或未来候选产品的营销批准,或以其他方式推进我们的业务。我们不能向您保证,我们能够以经济合理的条件管理我们现有的顾问或找到其他称职的外部承包商和顾问,或者根本不能。
如果我们不能通过雇佣新员工和扩大顾问和承包商团队来有效地扩大我们的组织,我们可能无法成功地执行进一步开发和商业化我们的任何候选产品所需的任务,因此可能无法实现我们的研究、开发和商业化目标。
我们过去从事并可能在未来从事战略交易;这些交易可能会影响我们的流动性,稀释我们现有的股东,增加我们的费用,并在重点和精力上对我们的管理层构成重大挑战,或者被证明不成功。
我们可能会不时考虑战略性交易,例如收购公司、购买资产以及知识产权、产品或技术的对外许可或内部许可。例如,2018年10月,我们收购了Warp Drive Bio的全部流通股,Warp Drive Bio成为我们的直接全资子公司,2023年11月,我们完成了对EQRx的收购。
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我们未来可能考虑的其他潜在交易包括各种商业安排,包括剥离、战略合作伙伴关系、合资企业、重组、资产剥离、业务合并和投资。未来的任何交易都可能导致我们股权证券的潜在稀释发行,包括我们的普通股,或者债务、或有负债、摊销费用或收购的正在进行的研发费用的产生,任何这些都可能影响我们的财务状况、流动性和运营结果。未来的收购可能还需要我们获得额外的融资,这些融资可能不会以优惠的条款提供,或者根本不会。这些交易可能永远不会成功,可能需要大量的时间和管理层的注意。此外,我们未来可能收购的任何业务的整合可能会扰乱我们现有的业务,而且可能是一项复杂、风险和成本高昂的努力,我们可能永远无法实现收购的全部好处。
如果我们不遵守环境、健康和安全法律法规,我们可能会受到罚款或处罚,或者产生可能对我们的业务产生负面影响的成本。
我们受到许多环境、健康和安全法律和法规的约束,包括那些管理实验室程序以及危险材料和废物的处理、使用、储存、处理和处置的法律和法规。我们的行动涉及使用危险和易燃材料,包括化学品、生物和放射性材料。我们的业务还会产生危险废物产品。我们通常与第三方签订合同,处理这些材料和废物。我们不能消除这些材料造成污染或伤害的风险。如果我们使用危险材料造成污染或伤害,我们可能要对由此造成的任何损害负责,任何责任都可能超出我们的资源范围。我们还可能产生与民事或刑事罚款和处罚相关的巨额费用。
虽然我们维持工人补偿保险以支付我们的成本和开支,但我们可能会因使用危险材料而导致员工受伤,但该保险可能不足以支付潜在的责任。我们不为可能因我们储存或处置生物、危险或放射性材料而对我们提出的环境责任或有毒侵权索赔维持保险。
我们或我们所依赖的第三方可能会受到地震、疾病爆发或其他自然灾害的不利影响,而我们的业务连续性和灾难恢复计划可能无法充分保护我们免受严重灾难的影响。
我们的公司总部和其他设施位于旧金山湾区,过去曾经历过严重的地震,野火和洪水。我们没有地震保险。地震、野火或其他自然灾害可能会严重扰乱我们的运营,并对我们的业务产生负面影响。
如果发生自然灾害、停电、疾病爆发或其他事件,使我们无法使用总部的全部或大部分设施,破坏了关键基础设施,如我们的企业财务系统或制造资源规划和企业质量系统,或以其他方式中断了运营,则可能很难,在某些情况下甚至不可能,我们的生意能持续很长一段时间我们目前实施的灾后恢复和业务连续性计划有限,在发生严重灾害或类似事件时不太可能证明是足够的。由于我们的灾难恢复和业务连续性计划的有限性,我们可能会产生大量费用,特别是当我们缺乏地震保险时,可能会对我们的业务产生负面影响。
此外,在我们的临床前活动和供应链中使用的不可分割的第三方同样容易受到自然灾害、疾病爆发或其他突发、不可预见和严重不良事件的影响。如果此类事件影响我们的临床前活动或供应链,则可能对我们的业务产生负面影响。
我们的员工、独立承包商、供应商、主要调查人员、CRO和顾问可能会从事不当行为或其他不正当活动,包括不遵守监管标准和要求以及内幕交易。
我们的员工、独立承包商、供应商、主要调查人员、CRO和顾问可能参与欺诈行为或其他非法活动。这些方的不当行为可能包括故意、鲁莽或疏忽的行为或向我们披露未经授权的活动,违反FDA或类似外国监管机构的规定,包括要求向此类机构报告真实、完整和准确信息的法律;美国和国外的医疗欺诈和滥用法律法规;或要求准确报告财务信息或数据的法律。特别是,医疗行业的销售、营销和业务安排须遵守广泛的法律法规,以防止欺诈、不当行为、回扣、自我交易和其他滥用行为。该等法律及法规可能限制或禁止广泛的定价、折扣、营销及促销、销售佣金、客户奖励计划及其他业务安排。受这些法律约束的活动还涉及不当使用临床试验过程中获得的信息或在我们的临床前研究或临床试验中创建欺诈性数据,这可能导致监管制裁并对我们的声誉造成严重损害。识别和阻止员工和其他第三方的不当行为并不总是可能的,我们为检测和防止这种活动而采取的预防措施可能无法有效控制未知或未受管理的活动。
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风险或损失,或保护我们免受因未能遵守这些法律或法规而导致的政府调查或其他行动或诉讼。此外,我们还面临一个人可能指控欺诈或其他不当行为的风险,即使没有发生。如果对我们提起任何此类诉讼,而我们未能成功为自己辩护或维护我们的权利,则这些诉讼可能会对我们的业务产生重大影响,包括施加民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、可能被排除参与Medicare、Medicaid和其他联邦医疗保健计划、合同损害赔偿、声誉损害以及缩减我们的业务。
与我们的普通股和认股权证相关的风险
我们普通股的价格波动很大,可能会给投资者带来重大损失。
我们的股票价格波动很大。股票市场,特别是生物制药公司的市场,经历了极端的波动,往往与特定公司的经营业绩无关。
我们普通股的市场价格可能受到许多因素的影响,包括:
此外,上市公司的股票市场,特别是生物技术行业的公司,经历了重大的价格和成交量波动,已经并将继续影响这些公司的股价。包括生物技术公司在内的许多公司的股价波动,往往与这些公司的经营业绩无关。过去,经历了证券交易价格波动的公司会受到证券集体诉讼的影响。
我们普通股的活跃和流动性市场可能无法持续。
我们的普通股目前在纳斯达克全球精选市场上市,代码为“RVMD”。我们普通股的价格可能会有所不同,我们普通股的活跃和流动性市场可能无法持续。缺乏活跃的市场可能会损害你的股票的价值,你在你想要出售的时候出售你的股票的能力,以及你的股票可能获得的价格。不活跃的市场也可能削弱我们通过出售普通股筹集资金的能力,以及我们以普通股为对价收购其他公司、产品或技术的能力。
我们不打算为我们的普通股支付股息,因此任何回报都将限于我们股票的价值。
在可预见的未来,我们目前不打算为我们的普通股支付任何现金股息。我们目前打算将未来的收益(如果有的话)用于投资,为我们的增长提供资金。因此,在可预见的未来,股东不太可能从他们的普通股中获得任何股息。由于我们不打算支付股息,股东从他们的投资中获得回报的能力将取决于我们普通股未来的市场价值的任何增值。不能保证我们的普通股会升值,甚至维持持有者购买时的价格。
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我们的高管、董事及其附属公司对我们公司有重大影响,这将限制您影响公司事务的能力,并可能推迟或阻止公司控制权的变化。
截至2023年12月31日,我们的高管、董事及其关联公司总共实益拥有我们已发行普通股的7.3%。因此,如果这些股东一起行动,他们可能能够影响我们的管理和事务,以及提交给我们股东批准的事项的结果,包括董事的选举和我们所有或几乎所有资产的任何出售、合并、合并或出售。此外,这种所有权集中可能通过以下方式对我们普通股的市场价格产生不利影响:
在公开市场上出售我们的大量普通股可能会导致我们的股价下跌。
如果我们的现有股东在公开市场上出售或表示有意出售大量我们的普通股,我们普通股的市场价格可能会下降。
截至2023年12月31日,在各种归属时间表、锁定协议和证券法第144条和第701条的规定允许的范围内,根据我们的股权激励计划为未来发行保留的未偿还期权或限制性股票单位,2190万股普通股有资格在公开市场出售。如果这些额外的普通股在公开市场上出售,或者如果人们认为它们将被出售,我们普通股的市场价格可能会下降。
此外,截至2023年12月31日,持有约210万股我们普通股的持有者有权根据《证券法》登记他们的股份。根据证券法登记这些股票将导致这些股票可以自由交易,不受证券法的限制,附属公司购买的股票除外。这些股东的任何证券出售都可能影响我们普通股的市场价格。
不能保证认股权证永远都在钱里,而且它们可能到期时一文不值。
认股权证使登记持有者有权购买0.1112股我们的普通股,行使价格为普通股中每股11.5美元。不能保证认股权证在到期前一直在现金中,因此,认股权证可能到期时一文不值。
经当时尚未发行的认股权证中至少50%的持有人批准后,我们可修改认股权证的条款,以对持有人不利。因此,持股权证的行权价可以提高,行权期可以缩短,行使权证时可购买的普通股数量可以减少,所有这些都不需要权证持有人的批准。
我们的认股权证是根据作为认股权证代理人的大陆股票转让和信托公司与EQRx公司之间的认股权证协议以登记形式发行的。收购EQRx后,认股权证可用于我们普通股的股票,我们任命Equiniti Trust Company,LLC为认股权证代理人。认股权证协议规定,认股权证的条款可在未经任何持有人同意的情况下修订,以纠正任何含糊之处或更正任何有缺陷的条文,但须经当时未清偿认股权证持有人中至少50%的持有人批准,方可作出任何对登记持有人利益造成不利影响的更改。因此,只有持有至少50%当时尚未发行的认股权证的持有人同意修订,包括增加认股权证的行使价格、将认股权证转换为现金或股票、缩短行使期限或减少行使认股权证时可购买的普通股股份数目,我们才可以对持有人不利的方式修订认股权证的条款。
我们可以在对权证持有人不利的时候,在未到期的权证行使前赎回,从而使他们的权证变得一文不值。
我们有能力在到期(A)之前的任何时间赎回我们已发行的公共认股权证,每份公共认股权证的价格为0.01美元;前提是我们最后报告的普通股销售价格等于或超过每股161.87美元(经股票拆分、股票股息、重组、资本重组等调整后),在截至我们向公共认股权证持有人发出赎回通知的第三个交易日之前的30个交易日内的任何20个交易日内,并提供某些条件
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符合其他条件;及(B)每份公开认股权证的价格为0.10元;但条件是:(1)持有人可在赎回前以无现金方式行使其公开认股权证,并可获得根据赎回日期和普通股“公平市价”的议定表格而厘定的股份数目,(Ii)如在本行向公共认股权证持有人发出赎回通知前的30个交易日内的任何20个交易日内,普通股的最后报告售价等于或超过每股89.93美元(经对行使时可发行的股份数目或公共认股权证的行使价进行调整后的调整,如本公司向公共认股权证持有人发出赎回通知前三个交易日的标题下“证券说明”所述),(Iii)如在吾等向公众认股权证持有人发出赎回通知前的30个交易日内,本公司普通股的任何20个交易日的收市价低于每股161.87美元(经调整后),则私募认股权证亦必须同时按与已发行的公开认股权证相同的条款赎回,及(Iv)只要符合若干其他条件。根据上文(B)项的赎回可能导致公共认股权证持有人须在资金不足时行使公共认股权证,或收取本公司为其支付的名义代价。
私募认股权证的条款与公开认股权证的条款大致相同;但条件是,除非上文讨论赎回公开认股权证时,当普通股每股价格等于或超过89.93美元时,非公开认股权证可以无现金方式行使,且只要由初始购买者或其获准受让人持有,私人认股权证不得赎回现金。如果私人认股权证由非最初购买者或其获准受让人持有,则私人认股权证可由本公司赎回,并可由该等持有人按与公开认股权证相同的基准行使。有关更多信息,请参见表4.3“证券 - 权证说明 - 公共权证”。
如果认股权证可由我们赎回,我们可以行使赎回权,即使我们无法根据所有适用的州证券法登记标的证券或使其符合出售资格。赎回尚未赎回的认股权证可能会迫使认股权证持有人:(I)行使其认股权证,并在可能对其不利的情况下支付行使价;(Ii)在他们原本可能希望持有其认股权证的情况下,以当时的市价出售其认股权证;或(Iii)接受名义赎回价格,而在要求赎回未赎回认股权证时,名义赎回价格可能会大大低于其认股权证的市值。
我们利用我们的净营业亏损结转和某些其他税务属性的能力受到“所有权变更”的限制,可能会进一步受到限制。
根据修订后的1986年《国内税法》(以下简称《税法》)第382和383节,以及州法律的相应条款,如果一家公司经历了“所有权变更”(通常定义为其股权所有权在三年滚动期间的变化超过50个百分点(按价值计算)),该公司使用变更前净营业亏损结转和其他变更前税收属性(如研发税收抵免)来抵销变更后收入或税项的能力可能有限。我们在过去经历了所有权的变化,未来我们可能会因为我们的公开发行或股票所有权的其他变化(其中一些不在我们的控制之下)而经历所有权的变化。由于所有权的变更,我们的联邦和州净营业亏损结转的使用一直受到限制,如果我们经历更多的所有权变更,可能会进一步限制。
我们章程文件和特拉华州法律中的条款可能会阻止股东可能认为有利的收购,并可能导致管理层的巩固。
我们修订和重述的公司注册证书以及修订和重述的章程中包含的条款可能会在未经董事会同意的情况下推迟或阻止控制权的变更或管理层的变更。这些规定包括:
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我们还须遵守《特拉华州公司法》第203条所载的反收购条款。根据第203条,一般情况下,公司不得与持有其股本15%或以上的任何股东进行商业合并,除非持有该股本的股东已持有该股票三年,或除其他例外情况外,董事会已批准该交易。
我们董事和高级管理人员的赔偿要求可能会减少我们的可用资金,以满足成功的第三方对我们的索赔,并可能减少我们的可用资金。
我们修订和重述的公司注册证书以及修订和重述的章程规定,我们将在特拉华州法律允许的最大程度上对我们的董事和高级管理人员进行赔偿。
此外,在特拉华州公司法第145条的允许下,我们与董事和高级管理人员签订的修订和重述的章程以及我们的赔偿协议规定:
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我们经修订和重述的公司注册证书以及经修订和重述的公司章程规定,特拉华州衡平法院是我们与股东之间某些争议的专属法庭,这可能会限制我们的股东就与我们或我们的董事、管理人员或员工的争议获得有利司法法庭的能力。
我们经修订和重述的公司注册证书以及经修订和重述的章程规定,特拉华州衡平法院是代表我们提起的任何州法律衍生诉讼或法律程序、任何声称违反信托责任的诉讼、任何根据特拉华州一般公司法对我们提出索赔的诉讼、任何解释、适用、执行、或确定我们经修订和重述的公司注册证书或我们经修订和重述的章程细则的有效性,或根据内部事务原则对我们提出索赔的任何诉讼;前提是,排他性法院规定不适用于为执行《交易法》规定的任何责任或义务而提起的诉讼,也不适用于联邦法院已经专属管辖权;并进一步规定,如果且仅如果特拉华州衡平法院因缺乏标的物管辖权而驳回任何此类诉讼,则此类诉讼可在特拉华州的另一个州或联邦法院提起。我们经修订和重述的章程还规定,美利坚合众国的联邦地区法院将是解决任何根据《证券法》提出诉讼理由的投诉的唯一论坛。此类规定旨在使我们、我们的管理人员和董事、任何引起此类投诉的发行的承销商以及任何其他专业人士或实体受益,并可由他们执行,他们的职业授权该人士或实体所作的声明,并已准备或证明发行相关文件的任何部分。我们修订和重述的公司注册证书或修订和重述的章程细则中没有任何内容阻止根据《交易法》提出索赔的股东在适用法律的范围内向州或联邦法院提出索赔。
我们相信,这些规定可能会使我们受益,因为它们可以提高首席执行官和法官(如适用)在适用特拉华州法律和联邦证券法时的一致性,特别是在解决公司纠纷方面经验丰富,以相对于其他法院更快的时间表有效管理案件,并保护我们免受多法院诉讼的负担。这种法院选择规定可能会限制股东在司法法院提出索赔的能力,该法院认为有利于与我们或我们的任何董事,管理人员,其他员工或股东的纠纷,这可能会阻碍与此类索赔有关的诉讼,尽管我们的股东不会被视为放弃我们遵守联邦证券法及其规定和法规。此外,其他公司的公司注册证书中类似的选择法院规定的可执行性在法律诉讼中受到质疑,法院可能会认定这类规定不适用或不可执行。虽然特拉华州法院已经确定,这种选择法院的规定是表面上有效的,但股东仍然可以寻求在排他性法院规定指定的地点以外的地点提出索赔,并且不能保证这些规定将由这些其他司法管辖区的法院执行。如果法院发现我们经修订和重述的公司注册证书或经修订和重述的章程细则中的法院选择条款在诉讼中不适用或不可执行,我们可能会产生与在其他司法管辖区解决此类诉讼相关的额外费用,这可能会对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生不利影响。
一般风险因素
筹集额外的资本可能会稀释我们的股东,限制我们的业务或要求我们放弃对我们的技术的权利。
到目前为止,我们主要通过出售或发行优先股和普通股、预付款以及与我们之前与赛诺菲合作和收购EQRx相关的研发费用报销来为我们的运营提供资金。我们将被要求在未来寻求额外的资金,并可能通过公共或私人股本发行、债务融资、信贷或贷款安排、合作、战略联盟、许可安排和其他营销或分销安排的组合来做到这一点。如果我们通过营销和分销安排或与第三方的其他合作、战略联盟或许可安排来筹集额外资本,我们可能不得不放弃对我们的候选产品、技术、未来收入流或研究计划的某些有价值的权利,或者以可能对我们不利的条款授予许可。如果我们通过发行股权证券筹集额外资金,我们的股东可能会受到稀释,任何融资条款都可能对我们股东的权利产生不利影响。例如,收购EQRx是一项全股票交易,根据这项交易,我们根据混合公式发行普通股,导致我们的股东大幅稀释。此外,作为向我们提供额外资金的条件,未来的投资者可以要求并可能被授予比现有股东更高的权利。债务融资如果可行,很可能涉及限制我们未来开展业务活动的灵活性的限制性契约,如果发生破产,债务持有人将在我们的股权证券持有人获得任何分配我们的公司资产之前得到偿还。试图获得更多资金也可能使我们的管理层从日常活动中分流出来,这可能会对我们开发候选产品的能力产生不利影响。
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诉讼,包括与知识产权索赔相关的诉讼,可能会导致我们花费大量资源,并分散我们的人员对其正常责任的注意力。
即使解决方案对我们有利,诉讼或其他法律程序,包括与知识产权索赔相关的诉讼,也可能导致我们产生巨额费用,并可能分散我们的技术和管理人员的正常责任。此外,可能会公布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果,如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的,可能会对我们普通股的价格产生重大不利影响。此类诉讼或诉讼可能大幅增加我们的运营亏损,并减少可用于开发活动或任何未来销售、营销或分销活动的资源。我们可能没有足够的财政或其他资源来适当地进行此类诉讼或诉讼程序。如上所述,我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承担这类诉讼或诉讼的费用,因为他们有更多的财政资源。就知识产权诉讼而言,专利诉讼或其他诉讼的发起和继续所产生的不确定性可能会损害我们在市场上的竞争能力,包括损害我们筹集必要资金以继续我们的临床试验、继续我们的研究计划、从第三方许可必要的技术或进行开发合作以帮助我们将候选产品商业化(如果获得批准)的能力。
我们受到美国和外国的某些反腐败、反洗钱、出口管制、制裁和其他贸易法律和法规的约束。我们可能会因违规行为而面临严重后果。
除其他事项外,美国和外国的反腐败、反洗钱、出口管制、制裁和其他贸易法律法规统称为贸易法,禁止公司及其员工、代理人、临床研究组织、法律顾问、会计师、顾问、承包商和其他合作伙伴授权、承诺、提供、提供、招揽或直接或间接接受公共或私营部门收款人的腐败或不当付款或任何其他有价值的东西。违反贸易法可导致巨额刑事罚款和民事处罚、监禁、丧失贸易特权、取消资格、重新评估税收、违反合同和欺诈诉讼、名誉损害和其他后果。我们与政府机构或政府附属医院、大学和其他组织的官员和员工有直接或间接的互动。我们还预计,我们在美国以外的活动将及时增加。我们计划聘请第三方进行临床试验和/或获得必要的许可、许可证、专利注册和其他监管批准,我们可能要为我们的人员、代理或合作伙伴的腐败或其他非法活动承担责任,即使我们没有明确授权或事先知道此类活动。
我们可能会受到不利影响金融服务业的事件的不利影响。
我们可能会受到全球经济和全球金融市场普遍状况的不利影响,包括当前的通胀环境和不断上升的利率。影响金融机构的不利事态发展或对这些事件的担忧或传言过去已经并可能在未来导致整个市场的流动性问题。例如,2023年3月,硅谷银行被加州金融保护和创新部关闭,后者指定美国联邦存款保险公司(FDIC)为接管人。同样,其他机构已经并可能继续被卷入破产管理程序。更广泛的金融服务业对流动性的担忧可能仍然存在不确定性,我们的业务和行业可能会受到不可预测的影响。我们无法预见未来全球金融市场状况可能对我们的业务产生不利影响的所有方面。
尽管我们认为有必要或适当地评估我们的银行关系,但我们及时或充足地获得存款或其他金融资产的机会可能会受到影响我们与之有银行关系的金融机构或金融市场或金融服务业的因素的严重损害。除其他外,这些因素可能包括流动性紧张或失败、履行各类金融、信贷或流动资金协议或安排下的义务的能力、金融服务业或金融市场的中断或不稳定,或对金融服务业公司前景的担忧或负面预期。
我们在金融机构持有现金,余额可能会超过联邦保险的限额。
我们在美国银行机构的账户中保留了我们的大部分现金和现金等价物,我们认为这些现金和现金等价物是高质量的。这些账户中持有的现金可能会超过FDIC的保险限额。如果这些银行机构倒闭,我们可能会损失超过这些保险限额的全部或部分金额。如果我们维持现金和现金等价物的任何金融机构倒闭,不能保证我们能够及时或根本不能获得未投保的资金。
知识产权诉讼可能会导致我们花费大量资源,并分散我们的人员对正常职责的注意力。
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即使解决方案对我们有利,与知识产权索赔相关的诉讼或其他法律程序也可能导致我们产生巨额费用,并可能分散我们的技术和管理人员的正常责任。此外,可能会公布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果,如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的,可能会对我们普通股的价格产生重大不利影响。此类诉讼或诉讼可能大幅增加我们的运营亏损,并减少可用于开发活动或任何未来销售、营销或分销活动的资源。我们可能没有足够的财政或其他资源来适当地进行此类诉讼或诉讼程序。如上所述,我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承担这类诉讼或诉讼的费用,因为他们有更多的财政资源。专利诉讼或其他诉讼的发起和继续所产生的不确定性可能会损害我们在市场上的竞争能力,包括损害我们筹集必要资金以继续我们的临床试验、继续我们的研究计划、从第三方许可必要的技术或进行开发合作以帮助我们将候选产品商业化(如果获得批准)的能力。
作为一家上市公司,我们的运营成本显著增加,我们的管理层将大量时间投入到新的合规倡议上。我们可能不遵守适用于上市公司的规则,包括2002年《萨班斯-奥克斯利法案》的第404条,这可能导致制裁或其他惩罚,从而损害我们的业务。
作为一家上市公司,我们产生了大量的法律、会计和其他费用,包括根据修订后的1934年《证券交易法》(《交易法》)和有关公司治理实践的规定,上市公司报告义务产生的成本。纳斯达克全球精选市场的上市要求和美国证券交易委员会规则要求我们满足与董事独立性、提交年报和中期报告、股东大会、批准和投票、征集委托书、利益冲突和行为准则相关的某些公司治理要求。我们的管理层和其他人员投入了大量时间来遵守所有这些要求。此外,报告要求、规则和条例将增加我们的法律和财务合规成本,并使一些活动更加耗时和昂贵。我们为履行这些义务而做出的任何改变,可能都不足以让我们及时履行作为一家上市公司的义务,或者根本不足以。这些报告要求、规则和规定,再加上与上市公司相关的潜在诉讼风险增加,也可能使我们更难吸引和留住合格人员在我们的董事会或董事会委员会任职,或担任高管,或以可接受的条款获得某些类型的保险,包括董事和高级管理人员保险。股东激进主义、当前的政治环境以及当前高度的政府干预和监管改革可能会导致大量新的法规和披露义务,这可能会导致额外的合规成本,并影响我们以目前无法预见的方式运营业务的方式。
作为一家上市公司,我们必须遵守2002年萨班斯-奥克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)第404条和美国证券交易委员会的相关规则,这些规则一般要求我们的管理层和独立注册会计师事务所报告我们财务报告内部控制的有效性。
为了提供这些规则所要求的报告,我们必须对我们的内部控制进行审查和测试。在我们的审查和测试过程中,在我们必须提供所需的报告之前,我们可能会发现缺陷并无法进行补救。此外,如果我们对财务报告的内部控制存在重大缺陷,我们可能无法及时发现错误,我们的财务报表可能会出现重大错报。我们或我们的独立注册会计师事务所可能无法持续地得出我们对财务报告具有有效的内部控制的结论,这可能会损害我们的经营业绩,导致投资者对我们报告的财务信息失去信心,并导致我们股票的交易价格下跌。此外,作为一家上市公司,根据交易法,我们必须及时准确地向美国证券交易委员会提交季度和年度报告。为了准确及时地报告我们的运营结果和财务报表,我们将依赖第三方供应商及时准确地向我们提供其成本通知。任何未能准确和及时报告我们的财务业绩的行为都可能导致制裁、诉讼、我们的股票和权证从纳斯达克全球精选市场退市或其他不良后果。
如果我们在未来的融资中出售普通股,股东可能会立即经历稀释,因此,我们的股票价格可能会下跌。
我们过去曾以低于我们普通股当前交易价格的价格增发普通股,并可能不时发行。因此,我们的股东在购买以这种折扣价出售的普通股的任何股份时,将立即经历稀释。此外,当机会出现时,我们可能会在未来进行融资或类似的安排,包括发行债务证券、优先股或普通股。例如,2021年11月10日,我们与考恩签订了一项销售协议,通过考恩担任我们销售代理的市场股权发行计划,不时出售普通股,总销售收入高达2.5亿美元。截至2023年12月31日,根据该计划,我们已经完成了总计1.252亿美元的毛收入。扣除后
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加上310万美元的佣金和支出,我们的净收益为1.221亿美元。此外,在2023年11月,我们完成了对EQRx的收购,这是一项全股票交易,根据该交易,我们按照混合公式发行了我们的普通股,导致我们的股东大幅稀释。如果我们未来发行普通股或可转换为普通股的证券,我们的普通股股东将经历额外的稀释,因此,我们的股票价格可能会下跌。
如果证券分析师不继续发表关于我们业务的研究或报告,或者如果他们发表对我们股票的负面评价,我们的股票价格可能会下跌。
我们普通股的交易市场在一定程度上依赖于行业或金融分析师发布的关于我们或我们业务的研究和报告。如果很少有分析师发表关于我们的研究或报告,我们股票的交易价格可能会下跌。如果跟踪我们业务的一位或多位分析师下调了他们对我们股票的评估,我们的股票价格可能会下跌。如果这些分析师中的一位或多位不再跟踪我们的股票,我们可能会失去我们股票在市场上的可见度,这反过来可能会导致我们的股价下跌。
如果我们未能对财务报告保持适当和有效的内部控制,我们编制准确和及时财务报告的能力可能会受到损害,投资者可能会对我们的财务报告失去信心,我们普通股的交易价格可能会下跌。
根据《萨班斯-奥克斯利法案》第404条,我们的管理层必须报告我们对财务报告的内部控制的有效性,我们的独立注册会计师事务所必须证明我们的财务报告内部控制的有效性。管理管理层评估财务报告内部控制所必须达到的标准的规则很复杂,需要大量的文件、测试和可能的补救措施。
未来,我们对财务报告的内部控制可能会出现实质性的弱点。任何未能对财务报告实施和维持内部控制的行为都可能严重抑制我们准确报告财务状况、经营成果或现金流的能力。如果我们无法得出我们对财务报告的内部控制有效的结论,或者如果我们的独立注册会计师事务所确定我们的财务报告内部控制存在重大弱点,投资者可能会对我们的财务报告的准确性和完整性失去信心,我们普通股的市场价格可能会下跌,我们可能会受到纳斯达克、美国证券交易委员会或其他监管机构的制裁或调查。未能弥补财务报告内部控制的任何重大缺陷,或未能实施或维持上市公司所需的其他有效控制系统,也可能限制我们未来进入资本市场的机会。
项目1B。取消解析D工作人员评论。
没有。
项目1C。网络安全。
网络安全风险管理与策略
我们制定并实施了一项网络安全风险管理计划,旨在保护我们的关键系统和信息的机密性、完整性和可用性。我们的网络安全风险管理计划包括网络安全事件应对计划。
我们的网络安全计划旨在与行业内和处于发展阶段的类似公司的行业标准和最佳实践保持一致,并包括与国家标准与技术研究所网络安全框架(NIST CSF)等标准进行基准比较。这并不意味着我们满足任何特定的技术标准、规范或要求,只是我们使用NIST CSF作为指南,帮助我们识别、评估和管理与我们的业务相关的网络安全风险。我们还通过定期漏洞扫描、渗透测试和威胁情报馈送,持续监控和评估我们的网络安全态势和性能。我们使用各种工具和方法来管理网络安全风险,并定期进行测试。
我们的网络安全风险管理计划被整合到我们的整体企业风险管理计划中,并共享适用于整个企业风险管理计划的通用方法、报告渠道和治理流程,适用于其他法律、合规、战略、运营和金融风险领域。
我们的网络安全风险管理计划包括:
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我们没有从已知的网络安全威胁中发现风险,包括之前任何网络安全事件造成的风险,这些威胁已经或合理地可能对我们产生重大影响。有关更多信息,请参阅标题为“风险因素-与产品开发和监管流程相关的风险-我们的业务和运营,或我们的CRO或第三方的业务和运营,在信息技术系统故障、网络攻击或网络安全缺陷的情况下可能受到影响,这些可能对我们的业绩产生重大影响的风险”一节。
网络安全治理
本委员会认为网络安全风险是其风险监督职能的一部分,并已委托审计委员会监督网络安全和其他信息技术风险。审计委员会监督管理层对我们的网络安全风险管理计划的实施。
审计委员会定期收到管理层关于我们的网络安全风险、我们的网络安全风险管理计划和其他与网络安全相关的教育主题的年度报告。此外,管理层还在必要时向审计委员会通报其他网络安全事件的最新情况,包括任何重大网络安全事件。
审计委员会向董事会全体成员报告其活动,包括与网络安全有关的活动。董事会全体成员还在必要时听取管理层关于网络安全的简报。
我们的管理团队,包括首席信息官和副总裁兼信息安全主管,负责评估和管理来自网络安全威胁的重大风险。该团队对我们的整体网络安全风险管理计划负有主要责任,并监督我们的内部网络安全人员和我们聘请的外部网络安全顾问。我们的首席信息官兼副总裁兼信息安全主管在信息技术领域拥有40多年的综合经验。
我们的管理团队通过各种手段监督预防、检测、缓解和补救网络安全风险和事件的工作,其中可能包括内部安全人员的简报;从政府、公共或私人来源(包括我们聘请的外部顾问)获得的威胁情报和其他信息;以及部署在IT环境中的安全工具生成的警报和报告。
项目2.专业人员佩尔特斯。
我们的公司总部位于加利福尼亚州雷德伍德市,我们在那里租赁并占用了大约142,800平方英尺的办公和实验室空间。我们红杉城的租约将于2035年12月到期。
我们在马萨诸塞州剑桥市租用了约22,000平方英尺的办公和实验室空间,转租给Casma Treateutics,Inc.,于2023年2月到期。
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我们相信,我们现有的设施足以满足我们在可预见的未来的需求。为了满足我们未来的业务需求,我们可能会租赁额外的或替代的空间,我们相信未来将以商业合理的条款提供合适的额外或替代空间。
项目3.法律法律程序。
有时,我们可能会卷入诉讼或其他法律程序。我们目前没有参与任何我们管理层认为可能对我们的业务产生重大不利影响的诉讼或法律程序。无论结果如何,由于辩护和和解成本、管理资源转移和其他因素,诉讼可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。
第四项:地雷安全TY披露。
不适用。
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第II部
项目5.注册人普通股、关联股票的市场持有者很重要,发行者购买股票证券。
普通股市场价格
我们的普通股和公开认股权证分别在纳斯达克全球精选市场上市,代码分别为“RVMD”和“RVMDW”。在2020年2月13日之前,我们的普通股没有公开交易市场。
截至2024年2月21日,共有100名普通股持有人和5名公开认股权证持有人。我们认为,我们普通股的实际持有者人数多于本文所包括的记录持有者人数,因为这一数字不包括其股票被经纪商和其他被指定人以街头名义持有的持有者。这一数量的登记持有人也不包括其股份可能由其他实体以信托形式持有的股东。
股利政策
我们从未宣布或支付过普通股的现金股息。我们打算保留所有可用资金和任何未来收益(如果有的话),为我们业务的发展和扩张提供资金,我们预计在可预见的未来不会支付任何现金股息。未来任何与股息政策有关的决定将由我们的董事会酌情决定,并将取决于我们的经营结果、财务状况、资本要求、合同限制、业务前景和董事会可能认为相关的其他因素。
股票表现曲线图
就交易所法案第18节而言,本图表并不是“征求材料”,也不被视为在美国证券交易委员会“存档”,也不受该条款下的其他责任的约束,并且不应被视为通过引用将其纳入革命医药公司根据1933年证券法(证券法)(证券法)提交的任何文件,无论该文件是在本文件日期之前或之后作出的,也不管该文件中使用的任何一般合并语言如何。
下图比较了我们普通股的累计股东回报相对于纳斯达克综合指数和纳斯达克生物技术指数的累计总回报。假设在2020年2月13日(我们普通股交易的第一天)对我们的普通股和每个指数进行了100美元的投资,并跟踪其相对表现到2023年12月31日。根据美国证券交易委员会适用的规则,所有价值都假定对所有股息进行全额再投资,但到目前为止,我们的普通股还没有宣布股息。以下图表所示的股东回报是基于历史结果,并不一定代表未来的业绩,我们不会对未来的股东回报做出或认可任何预测。
最近出售的未登记证券
没有。
发行人购买股票证券
没有。
第六项。[Re上菜了。]
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项目7.管理层对以下问题的讨论和分析财务状况及经营业绩。
你应该阅读以下关于我们的财务状况和经营结果的讨论和分析,以及综合财务报表和本年度报告中其他地方的相关附注(Form 10-K)。除了历史财务信息外,这一讨论还包含基于当前预期的前瞻性陈述,涉及风险和不确定性。由于许多因素的影响,包括本年度报告10-K表格“风险因素”部分所列的因素,我们的实际结果可能与以下讨论和分析中包含的前瞻性陈述所描述或暗示的结果大不相同。
概述
我们是一家临床阶段的精确肿瘤学公司,为RAS成瘾癌症开发新的靶向疗法。我们拥有复杂的基于结构的药物发现能力,这些能力建立在深度化学生物学和癌症药理学知识以及创新的专有技术基础上,这些技术能够创造出针对非传统结合位点量身定做的小分子。在我们对癌症遗传驱动因素和适应性耐药机制的理解的指导下,我们部署了精确医学方法,为创新的单一疗法和联合疗法提供信息。
我们的研究和开发流水线包括直接与RAS变体结合的RAS(ON)抑制剂,我们称之为RAS(ON)抑制剂,以及靶向RAS途径或相关通路中的关键节点的RAS伴生抑制剂,我们称为RAS伴生抑制剂。我们的RAS(ON)抑制剂设计用于单一治疗,与其他RAS(ON)抑制剂和/或与RAS伴奏抑制剂或其他治疗剂联合使用。我们的RAS伴侣抑制剂主要是为以我们的RAS(ON)抑制剂为中心的联合治疗策略而设计的。
RAS(ON)抑制剂
我们的RAS(ON)抑制剂基于我们专有的三复合体技术平台,该平台实现了一种高度差异化的方法来抑制活性的、GTP结合的RAS形式,我们称之为RAS(ON)。我们正在开发一系列化合物,我们认为这些化合物是第一个也是唯一一个使用这种作用机制的RAS(ON)抑制剂。我们认为,RAS(On)的直接抑制剂抑制细胞的生长和存活,并且不太容易受到公认的RAS(Off)抑制剂的适应性耐药机制的影响。我们正在单独评估我们的RAS(ON)抑制剂,并与其他药物和研究候选药物联合使用,包括与RAS(ON)抑制剂双重方案中的其他RAS(ON)抑制剂一起使用。
我们正在推进RAS(ON)抑制剂的深层管道,包括我们创新的RAS(ON)多选择性抑制剂(RMC-6236)和一系列突变选择性抑制剂(以RMC-6291和RMC-9805为首)。总而言之,我们认为这三个开发阶段的候选药物是我们正在通过临床开发推进的第一波RAS(ON)抑制剂。
RMC-6236
我们的RAS(ON)多选择性抑制剂RMC-6236被设计为一种口服的RAS(ON)选择性三重复合体抑制剂,可抑制包含所有三个主要突变热点位置G12、G13和Q61的癌症驱动突变的多个RAS(ON)变体。RMC-6236抑制所有三种主要的RAS亚型,抑制突变的癌症驱动因素和协作野生型RAS蛋白。
RMC-6236的1/1b期单一治疗剂量升级研究,我们称之为RMC-6236-001研究,正在进行中。2023年10月13日,我们报告了RMC-6236-001研究截至2023年9月11日的最新中期安全性、药代动力学(PK)和循环肿瘤DNA(CtDNA)数据。这些数据表明,RMC-6236在实体瘤患者中总体上对不同剂量水平的耐受性良好。这些数据还表明,在每天重复口服剂量后,暴露在稳定状态下的剂量依赖性增加,累积最少,我们认为这与每天一次的剂量是兼容的。在多种肿瘤类型中,观察到多个KRAS突变等位基因的ctDNA变异等位基因频率降低,表明RMC-6236具有抗肿瘤活性。
2023年10月22日,我们报告了RMC-6236-001研究截至2023年10月12日数据截止日期的最新临时安全性和抗肿瘤活性数据,其剂量水平为每天80毫克及以上。这些数据表明,截至截止日期,RMC-6236在所分析的剂量水平上总体耐受性良好。这些数据也初步证明了非小细胞肺癌(NSCLC)患者和胰腺导管腺癌(PDAC)患者的临床活动性。
2024年1月9日,我们报告,在上述2023年10月数据报告后的额外随访中,RMC-6236的概况与2023年10月报告中的描述保持相对一致,非小细胞肺癌和PDAC患者的客观有效率(ORR)都有所改善,疾病控制率(DCR)保持一致。
我们目前预计将在2024年下半年公布RMC-6236-001研究中针对非小细胞肺癌患者和PDAC患者的最新临床安全性、耐受性和活动度数据。我们目前还预计将披露来自
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RMC-6236-001研究中的1期扩展队列研究将于2024年第二季度或第三季度对NSCLC和PDAC以外的肿瘤类型以及KRAS G12X以外的基因类型进行研究。
我们还在一系列联合方案中评估RMC-6236。我们正在进行一项开放标签的1b/2期平台研究,评估我们的RAS(ON)抑制剂与标准(S)治疗相结合的晚期非小细胞肺癌患者,我们称之为RMC-RONG-101研究。目前在RMC-LONG-101下有两个正在进行的子方案,一个评估我们的RAS(On)G12C抑制剂RMC-6291,我们称之为RMC-LONG-101A,另一个评估RMC-6236,我们称为RMC-LONG-101B研究。RMC-LONG-101B是一项1b/2期剂量探索和剂量扩展研究,评估RMC-6236与培布罗珠单抗联合治疗RAS突变的非小细胞肺癌患者的疗效。我们目前预计将在2024年下半年公布RMC-LONG-101B研究的初步临床PK、安全性、耐受性和活动度数据。
我们还在进行RMC-6291与RMC-6236联合的开放标签1b期临床试验,我们称之为RMC-6291-101研究。这项研究正在进行中,我们目前预计将在2024年下半年公布初步的临床PK、安全性、耐受性和活动度数据。
RMC-6236与一线治疗环境中的标准护理疗法的一项或多项联合临床试验的规划也在进行中。
我们正在计划一项全球随机第三阶段试验,比较RMC-6236和多西紫杉醇在接受免疫治疗和含铂化疗的RAS突变非小细胞肺癌患者中的作用。这项计划试验的研究设计可能会根据监管机构的反馈进行更改。我们目前预计在2024年下半年启动这项研究。
我们还计划进行一项全球随机第三阶段试验,比较RMC-6236与医生选择的化疗方案在先前治疗的RAS突变的PDAC患者中的作用。这项计划试验的研究设计可能会根据监管机构的反馈进行更改。我们目前预计在2024年下半年启动这项研究。
RMC-6291
RMC-6291是一种RAS(ON)口服G12C选择性抑制剂。它的设计是为了展示抑制RAS途径信号和RAS G12C癌细胞生长的亚纳摩尔效力,并被设计成对RAS G12C具有高度选择性,而不是野生型RAS和其他细胞靶点。RMC-6291被设计为与第一代KRAS(OFF)G12C抑制剂不同,第一代KRAS(OFF)G12C抑制剂通过直接抑制RAS(OFF)G12C形式的机制隔离KRAS(OFF)G12C形式。
我们称之为RMC 6291-001研究的RMC-6291的1b期单一治疗剂量升级研究正在进行中。
2023年10月13日,我们报告了截至2023年10月5日数据截止日期的RMC-6291-001研究的中期初步安全性和抗肿瘤数据。数据表明,RMC-6291在不同剂量水平下总体耐受性良好。这些数据还显示了KRAS G12C非小细胞肺癌患者的临床活性的初步证据,以及KRAS G12C结直肠癌(CRC)患者不使用KRAS(Off)G12C抑制剂治疗的临床活性的初步证据。我们观察到RMC-6291是口服生物利用度的,并证明了剂量依赖的药代动力学,并且KRAS G12C等位基因ctDNA的减少与临床反应相关。我们认为这些数据为RMC-6291与KRAS(OFF)G12C抑制剂的临床有意义的区分提供了初步证据。
2024年1月9日,我们报告了相对于2023年10月13日的报告,RMC-6291-001研究中RMC-6291的图谱保持相对稳定。我们继续给患者服用200毫克的BID剂量。
正如上面在“RMC-6236”部分中所讨论的,我们正在RMC-LONG-101a研究中评估RMC-6291,该研究是一项1b/2期剂量探索和剂量扩展研究,评估RMC-6291与Pembrolizumab联合治疗RAS突变的非小细胞肺癌患者。我们目前预计将在2024年下半年公布RMC-LONG-101a研究的初步临床PK、安全性、耐受性和活动数据。
正如上面“RMC-6236”部分所讨论的,我们正在进行一项RMC-6291与RMC-6236相结合的开放标签1/1b期临床试验,我们称之为RMC-6291-101研究。
RMC-9805
RMC-9805是一种RAS(ON)口服三元复合体G12D选择性抑制剂。它被设计为具有抑制RAS途径信号和携带RAS G12D的癌细胞生长的低纳摩尔效力,并且被设计为不可逆地共价灭活RAS G12D。
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我们称之为RMC-9805-001研究的RMC-9805的1/1b期单一治疗剂量升级试验正在进行中。
2024年1月9日,我们报道,根据我们对RMC-9805-001研究中期数据的观察,RMC-9805在患者中显示出口服生物利用度,表现出与临床前数据预期一致的PK。我们还报告说,该化合物已经清除了几个剂量水平,我们观察到良好的耐受性结果,没有报告剂量限制毒性,还没有达到推荐的第二阶段剂量和时间表。
我们目前预计将在2024年下半年公布RMC-9805-001研究的初步临床PK、安全性、耐受性和活动数据。
额外的RAS(ON)抑制剂
除了第一波RAS(ON)抑制剂外,我们目前还在研发其他RAS(ON)抑制剂化合物,包括开发候选化合物RMC-5127(G12V)、RMC-0708(Q61H)和RMC-8839(G13C)。我们还在推进以G12R和其他目标为重点的管道扩建计划。
RAS Companion抑制剂
RMC-4630
我们的RAS伴随抑制剂RMC-4630是作为SHP2的有效和选择性抑制剂而设计的。
安进公司目前正在与安进公司的CodeBreaK 101C研究中的KRAS(OFF)G12C药剂Sotorasib(LUMAKRAS®)一起在1b阶段研究中评估RMC-4630。
我们和我们的前SHP2开发合作伙伴赛诺菲赞助了几项涉及RMC-4630的额外研究,所有这些研究都正在结束。
作为荷兰癌症研究所研究人员赞助的一项研究的一部分,RMC-4630与ERK抑制剂在胰腺癌患者中的联合应用正在进行评估。
我们目前还没有进一步开发RMC-4630的计划,但我们相信这种化合物仍然是联合方案中潜在评估的一个选择。
RMC-5552
我们的RAS伴随抑制剂RMC-5552被设计为肿瘤中mTORC1信号的选择性抑制剂。我们正在1期研究中评估RMC-5552作为单一疗法,我们称之为RMC-5552-001研究,我们可能会评估RMC-5552与RAS(ON)抑制剂联合应用于携带RAS突变和mTOR信号通路共存突变的癌症患者。
我们在2023年10月报告了RMC-5552-001研究正在进行的剂量递增部分的额外中期数据。
我们代表加州大学旧金山校区(UCSF)向加州大学董事会提供RMC-5552,用于加州大学旧金山校区由研究人员发起的RMC-5552在复发性胶质母细胞瘤患者中的1/1b期试验。
RMC-5845
我们的RAS伴侣抑制剂RMC-5845针对SOS1,这是一种在细胞内将RAS(关闭)转换为RAS(开启)的关键蛋白。RMC-5845旨在为某些基因定义的肿瘤选择联合疗法。根据我们的临床前开发,该化合物已准备好用于IND应用。基于我们目前的理解,我们目前没有进一步开发RMC-5845的计划,因为它可能不会提供比RMC-6236更好的优势。
收购EQRx,Inc.
于2023年11月9日(截止日期),我们根据截至2023年7月31日的合并协议和计划(合并协议)完成了对EQRx,Inc.的收购(EQRx收购)。根据合并协议,EQRx,LLC作为我们的全资子公司继续存在。
截止日期,EQRx,Inc.在紧接EQRx收购完成之前发行和发行的每股普通股被转换为获得0.1112股我们普通股的权利。未偿还的股票期权,
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根据合并协议的条款,EQRx,Inc.的限制性股票单位和限制性股票奖励也转换为我们的普通股。我们发行了5480万股普通股,并支付了400万美元的税款,以履行与收购EQRx相关的法定所得税预扣义务。
作为收购EQRx的结果,在扣除估计的EQRx清盘和过渡成本后,我们获得了约11亿美元的现金净额、现金等价物和有价证券。
有关EQRx收购条款的更多信息,请参阅我们的经审计综合财务报表附注3下的“收购”,该附注包含在本年度报告第8项的Form 10-K中。
与赛诺菲的合作协议
2018年6月,我们与安万特公司(赛诺菲的附属公司)签订了赛诺菲协议,研究和开发SHP2抑制剂,包括RMC-4630,用于任何适应症。赛诺菲协议于2018年12月被分配给赛诺菲的子公司Genzyme Corporation。出于本讨论的目的,我们将Genzyme公司称为赛诺菲。赛诺菲协议于2023年6月终止。
根据赛诺菲协议,我们在赛诺菲的某些专利和技术下授予赛诺菲全球独家、可再许可(在某些情况下须经我们同意)的许可,以研究、开发、制造、使用、销售、提供销售、进口和以其他方式商业化SHP2抑制剂,包括RMC-4630,用于任何和所有用途,前提是我们行使赛诺菲协议下的权利和履行赛诺菲协议下的义务。
根据赛诺菲协议,根据批准的开发计划,我们对RMC-4630的早期临床开发负有主要责任。赛诺菲负责偿还我们根据批准的发展计划开展活动的所有内部和外部成本和开支,但与RMC-4630-03研究相关的成本和开支除外,赛诺菲向我们偿还了50%的成本和开支。
根据赛诺菲协议,我们于2018年7月从赛诺菲收到了5000万美元的预付款。赛诺菲协议包括赛诺菲支付某些里程碑式付款和特许权使用费的义务,所有这些都在赛诺菲协议终止时失效。
财务运营概述
协作收入
协作收入包括赛诺菲协议下我们SHP2计划的收入。2018年7月,我们收到了赛诺菲5000万美元的预付款,并收到了研发服务的报销。赛诺菲协议于2023年6月终止。
有关收入确认政策的更多信息,请参阅本年度报告表格10-K第II部分第8项所载“合并财务报表附注”中的“重要会计政策摘要”。
研发费用
我们在很大程度上依赖第三方进行临床前研究、临床试验和制造。我们根据对所提供服务的估计来估计研究和开发费用,并依赖第三方承包商和供应商为我们提供及时和准确的服务费用估计,以帮助我们进行这些估计。研发费用主要包括开发我们的候选产品所产生的成本,以及通过我们的发现平台识别化合物的相关成本,其中包括:
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我们在发生研发费用的期间支出所有研发费用。某些开发活动的成本是根据使用我们的供应商、合作者和第三方服务提供商提供给我们的信息和数据对完成特定任务的进度进行评估而确认的。将在未来期间收到的用于研究和开发活动的货物或服务的不可退还的预付款将递延并作为预付资产入账。预付金额随后在相关货物交付或提供服务时计入费用。
截至赛诺菲协议终止之日,赛诺菲有责任偿还我们在批准的发展计划下开展活动的所有内部和外部成本和开支,RMC-4630-03研究的50%除外。赛诺菲的这些报销被记录为协作收入。
我们预计在可预见的未来,我们的研发费用将增加,因为我们将继续投资于发现和开发候选产品,并将候选产品推进到后期开发阶段,其中可能包括进行更大规模的临床试验。进行必要的研发和临床试验以寻求候选产品的监管批准的过程是昂贵和耗时的,并且我们候选产品的成功开发具有很大的不确定性。因此,我们无法确定我们的研发项目或临床试验的持续时间和完成成本,或者我们是否以及在多大程度上将从我们任何候选产品的商业化和销售中产生收入。
一般和行政费用
一般费用和行政费用主要包括与人事有关的费用、咨询人和专业服务费用,包括法律、审计、会计和人力资源服务、保险、分配的设施和信息技术费用,以及其他未列为研究和开发费用的一般业务费用。与人事有关的费用包括薪金、福利和股票薪酬。设施费用包括租金、水电费和设施维护费用。我们预计,在可预见的未来,由于预期的员工人数增加以及作为上市公司运营的结果,我们的一般和行政费用将增加,包括与遵守美国证券交易委员会、纳斯达克全球精选市场、投资者关系活动和其他行政和专业服务的规则和法规有关的费用。
利息收入
利息收入主要包括现金等价物和有价证券所赚取的利息和增加的利息。
从所得税中受益
所得税收益涉及与Warp Drive收购相关的递延所得税负债的净变动,这是由于有效州税率的变动和我们估值备抵的变动造成的。
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行动的结果
截至2023年12月31日和2022年12月31日止年度比较
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截至十二月三十一日止的年度, |
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2023 |
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2022 |
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增加/ |
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(单位:千) |
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收入: |
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协作收入 |
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$ |
11,580 |
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$ |
35,380 |
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$ |
(23,800 |
) |
总收入 |
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11,580 |
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|
35,380 |
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(23,800 |
) |
运营费用: |
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研发 |
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423,144 |
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253,073 |
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170,071 |
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一般和行政 |
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75,621 |
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40,586 |
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35,035 |
|
总运营费用 |
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|
498,765 |
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293,659 |
|
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205,106 |
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运营亏损 |
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(487,185 |
) |
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(258,279 |
) |
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(228,906 |
) |
其他收入(费用),净额: |
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利息收入 |
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47,482 |
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9,154 |
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38,328 |
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利息和其他费用 |
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(303 |
) |
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— |
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(303 |
) |
认股权证负债及或有收益股份的公允价值变动 |
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115 |
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— |
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|
115 |
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其他收入合计,净额 |
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47,294 |
|
|
|
9,154 |
|
|
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38,140 |
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所得税前亏损 |
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(439,891 |
) |
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(249,125 |
) |
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(190,766 |
) |
从所得税中受益 |
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3,524 |
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420 |
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3,104 |
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净亏损 |
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$ |
(436,367 |
) |
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$ |
(248,705 |
) |
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$ |
(187,662 |
) |
协作收入
协作收入包括赛诺菲协议下的收入,该协议于2023年6月终止。在截至2023年12月31日的财年中,与2022年相比,协作收入减少了2380万美元,降幅为67%。2023年协作收入的减少是由于赛诺菲报销的费用减少所致。
研发费用
在截至2023年12月31日的一年中,研发费用比2022年增加了1.701亿美元,增幅为67%。在截至2023年12月31日的一年中,研发费用的增加主要是由于我们的RMC-6236成本增加了7260万美元,主要是由于RMC-6236在2022年第二季度末开始临床试验时的临床试验和临床用品制造费用;由于增加了员工数量以支持我们的研发计划,工资和其他与员工相关的费用增加了2410万美元;我们的临床前研究组合成本增加了1700万美元;基于股票的薪酬增加了1600万美元,其中包括与EQRx收购相关的370万美元;2023年第三季度开始临床试验的RMC-9805成本增加1,580万美元;与员工人数增加相关的租金、公用事业和信息技术费用增加导致设施和其他分配费用增加1,290万美元;2022年第三季度开始临床试验的RMC-6291成本增加1,260万美元;与收购EQRx相关的员工支出增加820万美元;被SHP2成本减少900万美元部分抵消。
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一般和行政费用
在截至2023年12月31日的一年中,一般和行政费用比2022年增加了3500万美元,增幅为86%。在截至2023年12月31日的一年中,一般和行政费用的增加主要是由于基于股票的薪酬支出增加了1,460万美元,其中包括与收购EQRx有关的750万美元;由于增加了员工人数,工资和其他与员工有关的费用增加了710万美元;与收购EQRx有关的与员工相关的费用增加了610万美元;由于与增加人数相关的租金、水电费和信息技术费用增加,设施和其他分配费用增加了320万美元;法律和会计费用增加了230万美元;以及160万美元的商业前开发费用增加。
利息收入
由于现金、现金等价物和有价证券余额增加以及利率上升,截至2023年12月31日的一年的利息收入比2022年增加了3830万美元。
从所得税中受益
在截至2023年12月31日的一年中,所得税的税收优惠为350万美元,在截至2022年12月31日的一年中,所得税的税收优惠为40万美元,这与有效州税率的降低以及收购Warp Drive交易对递延税项负债的影响有关。
2022年和2021年12月31日终了年度比较
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截至十二月三十一日止的年度, |
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2022 |
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2021 |
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增加/ |
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(单位:千) |
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收入: |
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协作收入 |
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$ |
35,380 |
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$ |
29,390 |
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$ |
5,990 |
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总收入 |
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35,380 |
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29,390 |
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5,990 |
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运营费用: |
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研发 |
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253,073 |
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186,948 |
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66,125 |
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一般和行政 |
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40,586 |
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30,450 |
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10,136 |
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总运营费用 |
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293,659 |
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217,398 |
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76,261 |
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运营亏损 |
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(258,279 |
) |
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(188,008 |
) |
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(70,271 |
) |
其他收入(费用),净额: |
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利息收入 |
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9,154 |
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929 |
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8,225 |
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利息支出 |
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— |
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(12 |
) |
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12 |
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利息收入(费用)合计,净额 |
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9,154 |
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917 |
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8,237 |
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所得税前亏损 |
|
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(249,125 |
) |
|
|
(187,091 |
) |
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(62,034 |
) |
从所得税中受益 |
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420 |
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— |
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420 |
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净亏损 |
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$ |
(248,705 |
) |
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$ |
(187,091 |
) |
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$ |
(61,614 |
) |
协作收入
协作收入包括赛诺菲协议下的收入,该协议预计将于2023年终止。由于预期终止协议和本年度的发展计划调整,我们修订了对会计交易价格的估计,并根据与赛诺菲的协议提高了我们的完成百分比,这导致累计追赶调整导致截至2022年12月31日的年度合作收入增加300万美元。
2021年8月,我们与赛诺菲达成了一项书面协议,将RMC-4630-03纳入RMC-4630的开发计划,并决定不再招募新患者加入RMC-4630-02。作为这些发展计划调整的结果,我们修订了会计交易价格的估计,并降低了我们根据与赛诺菲达成的协议估计的完成百分比,并导致累积的追赶调整导致截至2021年12月31日的年度协作收入减少了850万美元。
在截至2022年12月31日的一年中,与2021年同期相比,协作收入增加了600万美元,增幅为20%。这一增长是由于赛诺菲协议终止和发展计划调整导致的累积追赶调整,但被赛诺菲协议下截至2022年12月31日的年度较低的可报销SHP2计划研发成本部分抵消。
92
研发费用
在截至2022年12月31日的一年中,研发费用比2021年同期增加了6610万美元,增幅为35%。在截至2022年12月31日的一年中,研发费用的增加主要是由于我们的临床前研究组合的第三方成本增加了1610万美元,主要是由于化学合同研究组织、材料采购和制造成本的增加;由于增加了员工以支持我们的研发计划,工资和其他与员工相关的费用增加了1610万美元;RMC-6236成本增加了1480万美元,于2022年第二季度开始临床试验;设施和其他分配费用增加了1020万美元,这是由于与增加的员工人数相关的租金、水电费和信息技术费用的增加;股票薪酬增加630万美元;RMC-6291成本增加520万美元,于2022年第三季度开始临床试验。
一般和行政费用
在截至2022年12月31日的一年中,与2021年同期相比,一般和行政费用增加了1010万美元,或33%。在截至2022年12月31日的一年中,一般和行政费用的增加主要是由于基于股票的薪酬费用增加了420万美元;由于员工人数的增加,工资和其他与员工相关的费用增加了390万美元;由于与增加的员工人数相关的租金、水电费和信息技术费用的增加,设施和其他分配费用增加了70万美元;以及法律和会计费用增加了80万美元。
利息收入
截至2022年12月31日的一年,由于现金、现金等价物和有价证券余额增加以及利率上升,利息收入比2021年同期增加了820万美元。
从所得税中受益
所得税收益在截至2022年12月31日的年度为40万美元,在截至2021年12月31日的年度为零,这与收购Warp Drive导致的估值津贴净变化有关。
流动资金和资本资源
2021年2月,在扣除1800万美元的承销折扣和佣金以及90万美元的发行费用后,我们以每股45.00美元的价格向公众发行了6666,666,666股普通股,净收益为2.811亿美元。
2021年11月,我们与Cowen and Company,LLC(Cowen)签订了一项销售协议,通过市场股权发行计划(ATM)出售我们普通股的股票,总收益高达2.5亿美元,根据该计划,Cowen同意担任我们的销售代理。在截至2021年12月31日的一年中,我们根据自动取款机出售了总计339,302股普通股,为我们带来了1040万美元的毛收入。在扣除佣金和费用30万美元后,在截至2021年12月31日的年度内,我们在自动柜员机下的净收益为1010万美元。在截至2022年12月31日的一年中,我们根据自动取款机出售了总计2385,846股普通股,为我们带来了5130万美元的总收益。在扣除佣金和费用140万美元后,在截至2022年12月31日的一年中,我们在ATM下的净收益为4990万美元。在截至2023年12月31日的一年中,我们根据自动取款机出售了总计2482,880股普通股,为我们带来了6350万美元的总收益。在扣除佣金和费用140万美元后,在截至2023年12月31日的一年中,我们在ATM下的净收益为6210万美元。
2022年7月,在扣除1590万美元的承销折扣和佣金以及预计发行费用50万美元后,我们以每股20.00美元的价格向公众发行了13,225,000股普通股,净收益为2.481亿美元。
2023年3月,我们以每股22.00美元的价格向公众发行了15,681,818股普通股,扣除2,070万美元的承销折扣和佣金以及60万美元的费用后,净收益为3.237亿美元。
2023年11月,我们完成了EQRx收购并发行了54,786,528股普通股,在扣除估计的EQRx清盘和过渡成本后,我们获得了约11亿美元的净现金、现金等价物和有价证券。
93
我们的运营资金主要来自我们公开发行的普通股、EQRx收购、发行优先股的净收益2.306亿美元以及根据赛诺菲协议收到的1.877亿美元预付款和研发成本报销。
截至2023年12月31日,我们拥有19亿美元的现金、现金等价物和有价证券。
截至2023年12月31日,我们的累计赤字为11亿美元。我们现金的主要用途是为运营费用提供资金,主要包括与我们的候选产品和临床前研究组合相关的研发支出,以及较小程度的一般和行政支出。我们预计我们的费用将继续增加与我们正在进行的活动,特别是因为我们继续推进我们的候选产品和临床前研究组合。
我们相信,我们现有的现金、现金等价物和有价证券将使我们能够为本报告发布后至少12个月的计划运营提供资金。
我们未来需要拨款的时间和数额,视乎很多因素而定,包括:
我们未来将需要获得大量的额外资金,以继续我们当前和未来项目的临床前和临床开发,并为它们潜在的商业化做准备。如果我们需要筹集额外的资本来支持我们的运营,我们可能无法以可接受的条件获得资金,或者根本没有资金。如果我们无法在需要时获得足够的资金,我们可能不得不推迟、缩小或暂停我们的一个或多个临床试验、研发计划或商业化努力。我们可能寻求通过公开或私募股权发行、债务融资、收购以及合作或许可安排的组合来筹集任何必要的额外资本。如果我们确实使用我们的普通股通过公开或私募股权发行或收购筹集额外资本,我们现有股东的所有权权益将被稀释,条款可能包括清算或其他对我们股东权利产生不利影响的优惠。如果我们通过债务融资筹集额外资本,我们可能会受到契约的限制或限制我们采取具体行动的能力,例如招致额外债务、进行资本支出或宣布股息,如果债务可转换为我们的普通股,我们股东的所有权权益可能会被稀释。如果我们无法筹集资金,我们可能需要推迟、减少或终止计划中的活动,以降低成本。这样做可能会损害我们执行商业计划的能力。
现金流
下表汇总了我们在所示期间的合并现金流:
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截至十二月三十一日止的年度: |
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2023 |
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2022 |
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2021 |
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(单位:千) |
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提供的现金净额(用于): |
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经营活动 |
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$ |
(350,572 |
) |
|
$ |
(224,401 |
) |
|
$ |
(147,180 |
) |
投资活动 |
|
|
(342,598 |
) |
|
|
(24,116 |
) |
|
|
(142,117 |
) |
融资活动 |
|
|
1,229,200 |
|
|
|
301,432 |
|
|
|
294,179 |
|
现金和现金等价物净变化 |
|
$ |
536,030 |
|
|
$ |
52,915 |
|
|
$ |
4,882 |
|
94
用于经营活动的现金
截至2023年12月31日止年度,经营活动所用现金为3. 506亿美元,原因是净亏损4. 364亿美元,部分被非现金费用4,900万美元及经营资产及负债净变动3,680万美元所抵销。非现金费用主要包括股票补偿费用6180万美元,折旧和摊销610万美元,经营租赁使用权资产摊销320万美元,由有价证券溢价净摊销2220万美元抵消。经营资产和负债的变化主要是由于预付费用和其他流动资产增加260万美元,与赛诺菲协议相关的递延收入减少450万美元,经营租赁负债减少150万美元,递延税项负债减少390万美元,其他非流动资产增加140万美元,被应付账款增加3250万美元、主要与临床试验和临床供应制造费用有关的应计费用和其他流动负债增加1470万美元以及因员工人数增加而增加的人员相关费用和应收账款减少340万美元所抵消。
截至2022年12月31日止年度,经营活动所用现金为2. 244亿美元,乃由于净亏损2. 487亿美元及我们的经营资产及负债净变动1,350万美元,部分被非现金费用3,780万美元所抵销。非现金费用主要包括基于股票的补偿费用3120万美元,折旧和摊销500万美元,经营租赁使用权资产摊销460万美元,由有价证券溢价净摊销310万美元抵消。经营资产和负债的变化主要是由于预付费用和其他流动资产增加了380万美元,主要是由于研发活动预付款的时间安排,与赛诺菲协议相关的递延收入减少了1450万美元,经营租赁负债减少了240万美元,但应付账款增加730万美元,应计费用和其他流动负债增加150万美元,应收账款减少130万美元。
截至2021年12月31日止年度,经营活动所用现金为1. 472亿美元,乃由于净亏损1. 871亿美元,部分被非现金支出3,120万美元及经营资产及负债净变动870万美元所抵销。非现金费用主要包括股票补偿费用2 070万美元、折旧和摊销420万美元、有价证券溢价净摊销300万美元和经营租赁使用权资产摊销320万美元。经营资产和负债的变化主要是由于应计费用和应付账款增加1100万美元,部分被赛诺菲协议相关递延收入减少170万美元和经营租赁负债减少150万美元所抵消。
用于投资活动的现金
截至2023年12月31日止年度,投资活动所用现金为3. 426亿元,主要包括购买有价证券10. 589亿元及购买物业及设备770万元,被到期有价证券提供的现金7. 240亿元所抵销。
截至2022年12月31日止年度,投资活动所用现金为2,410万元,主要包括购买有价证券6. 128亿元及购买物业及设备1,080万元,被到期有价证券提供的现金5. 995亿元所抵销。
截至2021年12月31日止年度,投资活动所用现金为1. 421亿元,主要包括购买有价证券6. 713亿元及购买物业及设备650万元,被到期有价证券提供的现金5. 268亿元及出售有价证券900万元所抵销。
95
融资活动提供的现金
截至2023年12月31日止年度,融资活动提供的现金为12. 292亿美元,包括8. 408亿美元的现金、现金等价物和所收购的受限制现金,扣除与EQRx收购有关的2,070万美元交易成本,3. 237亿美元的2023年3月包销公开发售所得款项净额,根据ATM发行普通股的净收益为6210万美元,根据员工股票购买计划发行普通股的收益为330万美元,行使股票期权发行普通股的收益为330万美元,抵消了400万美元的税款,以满足EQRx收购的预扣税要求。
截至2022年12月31日止年度,融资活动提供的现金为3.014亿美元,包括2022年7月包销公开发售所得款项净额2.481亿美元,根据ATM发行普通股所得款项净额4990万美元,根据员工股票购买计划发行普通股所得190万美元,以及行使股票期权发行普通股所得150万美元。
在截至2021年12月31日的一年中,融资活动提供的现金2.942亿美元包括与2021年2月承销公开发行普通股相关的2.811亿美元净收益、根据自动取款机发行普通股的净收益1010万美元、根据员工购股计划发行普通股的收益190万美元和行使股票期权时发行普通股的收益150万美元。
合同义务和承诺
我们有合同义务与加利福尼亚州红杉城的办公室和实验室租赁有关,在本年度报告10-K表格第二部分第8项所载的“合并财务报表附注”中的“附注7.承诺和或有事项”中有描述。
我们在正常业务过程中与临床试验的合同研究机构、提供临床试验材料的合同制造机构以及用于运营目的的临床前研究和其他服务和产品的供应商签订协议,通常我们可以在30至90天前发出书面通知后随时取消这些协议。
赔偿协议
我们在正常的业务过程中达成了标准的赔偿安排。根据这些安排,我们赔偿、保持无害,并同意赔偿受补偿方因任何第三方就其技术提出的任何商业秘密、版权、专利或其他知识产权侵权索赔而遭受或发生的损失。这些赔偿协议的期限一般在协议签署后的任何时候永久有效。根据这些安排,我们未来可能需要支付的最高金额无法确定。我们从未承担过为诉讼辩护或解决与这些赔偿协议相关的索赔的费用。因此,我们认为这些协议的公允价值微乎其微。
关键会计政策、重大判断和估计的使用
我们管理层对我们的财务状况和经营结果的讨论和分析是以我们的综合财务报表为基础的,这些报表是根据美国公认会计原则(美国公认会计原则)编制的。在编制这些合并财务报表时,我们需要作出估计和假设,以影响合并财务报表日期的已报告资产和负债额、或有资产和负债的披露,以及报告期内发生的已报告费用。我们的估计是基于我们的历史经验和我们认为在当时情况下是合理的各种其他因素,这些因素的结果构成了对资产和负债的账面价值作出判断的基础,而这些资产和负债的账面价值从其他来源看起来并不明显。在不同的假设或条件下,实际结果可能与这些估计值不同。我们认为,以下讨论的会计政策对于了解我们的历史和未来业绩至关重要,因为这些政策涉及更重要的领域,涉及管理层的判断和估计。
收入确认
我们根据会计准则编纂主题606,与客户的合同收入(ASC 606)确认收入。根据ASC 606,当其客户获得对承诺的商品或服务的控制权时,实体确认收入,其金额反映该实体预期为换取这些商品或服务而获得的对价。在确定我们履行安排义务时要确认的适当收入数额时,我们执行以下步骤:(I)确定与客户的合同(S),(Ii)确定合同中的履约义务,(Iii)确定交易价格,(Iv)将交易价格分配给合同中的履约义务,以及(V)在以下情况下确认收入
96
作为)实体履行履行义务。在合同开始时,一旦合同被确定在ASC 606的范围内,我们就评估每个合同中承诺的商品或服务,确定哪些是履约义务,并评估每个承诺的商品或服务是否不同。然后,我们确认在履行履约义务时分配给各自履约义务的交易价格的金额为收入。
我们签订了合作协议,根据协议,我们可以获得预付许可费、研发资金、开发、监管和商业里程碑付款以及特许权使用费。根据这些安排,我们的履约义务可能包括知识产权许可、销售和分销权、研发服务、制造产品的交付和/或参与联合指导委员会。
知识产权许可证:如果我们的知识产权许可被确定为有别于协议中确定的其他履行义务,当许可转让给客户并且客户能够使用许可并从中受益时,我们确认分配给许可的预付许可费用的收入。对于与其他承诺捆绑在一起的许可证,我们利用判断来评估合并履行义务的性质,以确定合并履行义务是随着时间的推移还是在某个时间点得到履行,如果随着时间的推移,为了确认来自不可退还的预付费用的收入,我们还将确定衡量按比例履行义务的适当方法。我们在每个报告期评估比例绩效衡量标准,并在必要时调整绩效衡量标准和相关收入确认。
研究、开发和监管里程碑付款:在包括研究、开发或监管里程碑付款在内的每项安排开始时,我们都会评估是否有可能达到里程碑,并估计交易价格中将包括的金额。我们对研究、开发和监管里程碑付款使用最可能的金额方法。在最可能金额法下,实体在一系列可能的对价金额中考虑单一的最可能金额。如果很可能不会发生重大的收入逆转,相关的里程碑价值将包括在交易价格中。
基于销售的里程碑和版税:对于包括基于销售的里程碑或基于销售水平的特许权使用费付款的安排,如果许可证被视为与基于销售的里程碑或特许权使用费相关的主要项目,我们将在实现基于销售的里程碑的期间和发生与特许权使用费相关的销售期间确认收入。到目前为止,我们还没有确认任何基于销售的里程碑或从我们的协作安排中产生的版税收入。
每项合作协议的交易价格是根据我们预期有权履行协议内所有履约义务的对价金额确定的。在确定交易价格中包含的可变对价金额时,可能需要作出重大判断。我们使用最可能金额法来确定可变对价,并将在每个报告期内以及在不确定事件得到解决或情况发生其他变化时重新评估交易价格。
收入是根据实际发生的成本在我们履行绩效义务时发生的总估计成本相对于绩效义务的百分比确认的。以成本为基础的收入确认输入法要求管理层对成本进行估计,以完成我们的业绩义务。在进行这种估算时,需要作出重大判断,以评估与成本估算有关的假设。为履行我们的履约义务而对估计成本进行修订的累积影响将记录在确定变化和合理估计金额的期间。
应计研究与开发费用
我们记录估计的临床前研究和临床试验费用的应计费用。估计是根据与代表我们进行和管理临床前研究和临床试验的研究机构和合同研究组织和临床制造组织的合同提供的服务,基于他们实际产生的时间和费用。此外,我们根据相关协议,根据患者的登记和活动水平,应计与临床试验相关的费用。我们在合理可能的范围内监测患者的登记水平和相关活动,并在确定每个报告期的应计余额时做出判断和估计。如果我们低估或高估了所提供服务的水平或这些服务的成本,我们的实际支出可能与我们的估计不同。到目前为止,我们对临床前研究和临床试验应计费用的估计没有发生重大变化。
基于股票的薪酬
我们维持股权激励计划,作为对员工、顾问和董事会成员的长期激励。该计划允许向雇员发放非法定期权(NSO)、激励性股票期权(ISO)、限制性股票单位奖励(RSU),并向非雇员发放NSO和RSU。
97
基于股票的薪酬按估计授予日期公允价值计量,并确认为预期授予薪酬的服务期间的薪酬支出。授予日RSU奖励的公允价值以授予日我们的股票价格为基础。对于期权,我们使用Black-Scholes期权定价模型估计授予日期的公允价值和由此产生的基于股票的补偿,并使用直线方法进行费用归属。布莱克-斯科尔斯模型要求我们对计算中使用的变量做出假设和判断,包括预期期限(授予的期权预计未偿还的加权平均时间段)、我们普通股的预期波动率、相关的无风险利率和预期股息。我们选择在股票奖励发生时承认它们的丧失。
布莱克-斯科尔斯期权定价模型要求使用高度主观的假设来确定股票奖励的公允价值。这些假设包括:
最近的会计声明
关于最近会计声明的预期影响的说明,见本年度报告表格10-K第二部分第8项所载“合并财务报表附注”中的“重要会计政策摘要”。
第7A项。量化与高质关于市场风险的披露。
利率风险
我们在正常的业务过程中面临着市场风险。这些风险主要包括利率敏感性。我们投资活动的主要目标是保存资本,为我们的运营提供资金。我们还寻求在不承担重大风险的情况下从投资中获得最大收益。为了实现我们的目标,我们维持对各种高信用质量和短期证券的投资组合,并根据我们的政策进行投资。
截至2023年12月31日和2022年12月31日,我们分别持有19亿美元和6.449亿美元的现金、现金等价物和有价证券,其中包括银行存款、货币市场基金、美国政府债务证券、美国政府机构债券、商业票据和公司债券。这种赚取利息的工具带有一定程度的利率风险;然而,历史上利息收入的波动对我们来说并不是很大。由于我们的现金等价物和有价证券的到期日较短,利率立即变化1%不会对我们的现金等价物和有价证券的公允价值产生实质性影响。
外币风险
我们的费用一般是以美元计价的。然而,我们与供应商签订的研发服务合同数量有限,付款以外币计价,包括欧元、英镑和人民币。我们在以外币计价的合同中受到外币交易收益或损失的影响。到目前为止,外币交易损益对我们的合并财务报表并不重要,我们也没有正式的外币对冲计划。当前汇率上升或下降10%不会对我们的财务业绩产生实质性影响。
项目8.财务报表S和补充数据。
98
革命MEDicines,Inc.
合并后的索引财务报表
|
页面 |
独立专家的报告注册会计师事务所(PCAOB ID: |
100 |
合并资产负债表 |
102 |
合并经营报表和全面亏损 |
103 |
股东权益合并报表 |
104 |
合并现金流量表 |
105 |
合并财务报表附注 |
106 |
99
《独立报》注册会计师事务所
致革命医药公司的董事会和股东。
关于财务报表与财务报告内部控制的几点看法
我们审计了所附革命医药公司及其子公司(“本公司”)截至2023年12月31日和2022年12月31日的综合资产负债表,以及截至2023年12月31日的三个年度的相关综合经营表和全面损失表、股东权益表和现金流量表,包括相关附注(统称为“综合财务报表”)。我们还审计了公司截至2023年12月31日的财务报告内部控制,依据内部控制--综合框架(2013)由特雷德韦委员会(COSO)赞助组织委员会发布。
我们认为,上述综合财务报表按照美国公认的会计原则,公平地反映了本公司截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日的财务状况,以及截至2023年12月31日的三个年度的经营业绩和现金流量。我们还认为,截至2023年12月31日,本公司在所有实质性方面都保持了对财务报告的有效内部控制,其依据是内部控制--综合框架(2013)由COSO发布。
意见基础
本公司管理层负责编制该等综合财务报表、维持有效的财务报告内部控制,以及对财务报告内部控制的有效性进行评估,包括在9A项下管理层的财务报告内部控制年度报告中。我们的责任是根据我们的审计,对公司的合并财务报表和公司对财务报告的内部控制发表意见。我们是一家在美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)注册的公共会计师事务所,根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会和PCAOB的适用规则和法规,我们必须与公司保持独立。
我们是按照PCAOB的标准进行审计的。这些准则要求我们计划和执行审计,以获得合理的保证,以确定合并财务报表是否没有重大错报,无论是由于错误还是欺诈,以及是否在所有重大方面保持了对财务报告的有效内部控制。
我们对合并财务报表的审计包括执行评估合并财务报表重大错报风险的程序,无论是由于错误还是欺诈,以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查关于合并财务报表中的金额和披露的证据。我们的审计还包括评价管理层使用的会计原则和作出的重大估计,以及评价合并财务报表的整体列报。我们对财务报告的内部控制的审计包括了解财务报告的内部控制,评估存在重大弱点的风险,以及根据评估的风险测试和评估内部控制的设计和运作有效性。我们的审计还包括执行我们认为在这种情况下必要的其他程序。我们相信,我们的审计为我们的意见提供了合理的基础。
财务报告内部控制的定义及局限性
公司对财务报告的内部控制是一个程序,旨在根据公认的会计原则,为财务报告的可靠性和为外部目的编制财务报表提供合理保证。公司对财务报告的内部控制包括下列政策和程序:(1)与保持合理详细、准确和公平地反映公司资产的交易和处置的记录有关;(2)提供合理保证,即交易被记录为必要的,以便按照公认的会计原则编制财务报表,并且公司的收入和支出仅根据公司管理层和董事的授权进行;以及(Iii)就防止或及时发现可能对财务报表产生重大影响的未经授权收购、使用或处置公司资产提供合理保证。
由于其固有的局限性,财务报告的内部控制可能无法防止或发现错误陈述。此外,对未来期间进行任何有效性评估的预测都有可能因条件的变化而出现控制不足的风险,或者政策或程序的遵守程度可能会恶化。
100
关键审计事项
下文所述的关键审计事项是指向审计委员会传达或要求传达给审计委员会且(I)涉及对综合财务报表具有重大意义的账目或披露,以及(Ii)涉及我们特别具有挑战性、主观性或复杂判断的当期综合财务报表审计所产生的事项。关键审计事项的传达不会以任何方式改变我们对综合财务报表的整体意见,我们也不会通过传达下面的关键审计事项,就关键审计事项或与之相关的账目或披露提供单独的意见。
对收购EQRx,Inc.的会计处理。
如综合财务报表附注3所述,于2023年11月9日,本公司根据日期为2023年7月31日的协议及合并计划完成对EQRx,Inc.的收购(EQRx收购),而EQRx,LLC仍作为本公司的全资附属公司继续存在。对EQRx的收购通过收购EQRx的现金、现金等价物和有价证券为公司提供了额外的融资,这些现金、现金等价物和有价证券构成了从EQRx收购的大部分净资产。由于本公司主要收购这些货币资产,收购EQRx被列为一项带有资产收购部分的融资交易。总成交价为10.897亿美元。
我们确定与收购EQRx公司的会计有关的程序是一项关键审计事项的主要考虑因素是:i)管理层在确定EQRx收购的适当会计处理方面的重大判断,以及ii)审计师在执行与EQRx收购的管理会计处理相关的程序和评估审计证据方面的高度判断和努力。
处理这一问题涉及执行程序和评估审计证据,以形成我们对合并财务报表的总体意见。这些程序包括测试对管理层确定收购EQRx的会计处理的控制的有效性。这些程序还包括(I)阅读合并协议和计划;(Ii)评估管理层关于EQRx收购的会计的结论,将其作为带有资产收购部分的融资交易;以及(Iii)评估合并财务报表中披露的充分性。
/s/
2024年2月26日
自2017年以来,我们一直担任本公司的审计师。
101
革命医药公司。
合并B配额单
(以千为单位,不包括每股和每股数据)
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十二月三十一日, |
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十二月三十一日, |
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2023 |
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2022 |
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资产 |
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流动资产: |
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现金和现金等价物 |
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$ |
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有价证券 |
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应收账款 |
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预付费用和其他流动资产 |
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流动资产总额 |
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财产和设备,净额 |
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经营性租赁使用权资产 |
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无形资产,净额 |
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商誉 |
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受限现金 |
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其他非流动资产 |
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总资产 |
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$ |
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|
$ |
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||
负债和股东权益 |
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||
流动负债: |
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||
应付帐款 |
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$ |
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|
$ |
|
||
应计费用和其他流动负债 |
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经营租赁负债,流动 |
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递延收入,当期 |
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||
流动负债总额 |
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||
递延税项负债 |
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||
经营租赁负债,非流动 |
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|
|
|
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|
||
认股权证法律责任 |
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|
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|
||
其他非流动负债 |
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||
总负债 |
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||
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|||
股东权益: |
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优先股,$ |
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普通股,$ |
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额外实收资本 |
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累计其他综合收益(亏损) |
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( |
) |
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累计赤字 |
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( |
) |
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( |
) |
股东权益总额 |
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|
|
||
总负债和股东权益 |
|
$ |
|
|
$ |
|
附注是这些综合财务报表不可分割的一部分。
102
革命医药公司。
合并状态经营项目和综合损失
(以千为单位,不包括每股和每股数据)
|
|
截至十二月三十一日止的年度: |
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|||||||||
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|
2023 |
|
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2022 |
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2021 |
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|||
收入: |
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|
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$ |
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|
$ |
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$ |
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||||
总收入 |
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运营费用: |
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研发 |
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一般和行政 |
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总运营费用 |
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运营亏损 |
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( |
) |
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( |
) |
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( |
) |
其他收入(费用),净额: |
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利息收入 |
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|
|||
利息和其他费用 |
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( |
) |
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( |
) |
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认股权证负债及或有收益股份的公允价值变动 |
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|
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|
|||
其他收入合计,净额 |
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|
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所得税前亏损 |
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( |
) |
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|
( |
) |
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|
( |
) |
从所得税中受益 |
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|
|
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|
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|||
净亏损 |
|
$ |
( |
) |
|
$ |
( |
) |
|
$ |
( |
) |
普通股股东应占每股基本亏损和稀释后每股净亏损 |
|
$ |
( |
) |
|
$ |
( |
) |
|
$ |
( |
) |
加权平均普通股用于计算每股净亏损,基本和摊薄 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
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|||
综合损失: |
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|
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|
|||
净亏损 |
|
$ |
( |
) |
|
$ |
( |
) |
|
$ |
( |
) |
其他全面收益(亏损): |
|
|
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|
|
|||
未实现投资收益(损失)净额 |
|
|
|
|
|
( |
) |
|
|
( |
) |
|
综合损失 |
|
$ |
( |
) |
|
$ |
( |
) |
|
$ |
( |
) |
附注是这些综合财务报表不可分割的一部分。
103
革命医药公司。
ST合并报表OCKHOLDERS的股权
(以千为单位,不包括每股和每股数据)
|
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|
|
|
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|
|
|
累计 |
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|
||||||
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|
其他内容 |
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其他 |
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|
|
总计 |
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||||||
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|
普通股 |
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|
已缴费 |
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|
全面 |
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|
累计 |
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|
股东的 |
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|||||||||
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股票 |
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|
金额 |
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|
资本 |
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收入/(亏损) |
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赤字 |
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权益 |
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2020年12月31日余额 |
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$ |
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|
$ |
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|
$ |
|
|
$ |
( |
) |
|
$ |
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|||||
根据股票期权行使发行普通股 |
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|
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— |
|
|
|
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
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|
|||
发行与员工购股计划相关的普通股 |
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|
— |
|
|
|
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
|
|||
发行与归属限制性股票单位有关的普通股 |
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|
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— |
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|
|
— |
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|
— |
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|
|
— |
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— |
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早期行使的股票期权的归属 |
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— |
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— |
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— |
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|
— |
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||
回购较早行使的股票 |
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( |
) |
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— |
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|
— |
|
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|
— |
|
|
|
— |
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|
— |
|
从后续公开发行中发行普通股,扣除发行成本为#美元 |
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|
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— |
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— |
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在市场上发行普通股 |
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基于股票的薪酬费用 |
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有价证券未实现净亏损 |
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( |
) |
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( |
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净亏损 |
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— |
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— |
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— |
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( |
) |
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( |
) |
2021年12月31日的余额 |
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$ |
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$ |
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$ |
( |
) |
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$ |
( |
) |
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$ |
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||||
根据股票期权行使发行普通股 |
|
|
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|
— |
|
|
|
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
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|
|||
从后续公开发行中发行普通股,扣除发行成本为#美元 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
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|
||||
发行与归属限制性股票单位有关的普通股 |
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— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
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|
— |
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|
发行与员工购股计划相关的普通股 |
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— |
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|
— |
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|||
在市场上发行普通股 |
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— |
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回购较早行使的股票 |
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( |
) |
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— |
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|
|
— |
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— |
|
|
|
— |
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|
|
— |
|
早期行使的股票期权的归属 |
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|
— |
|
|
|
— |
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|
— |
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|
|
— |
|
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基于股票的薪酬费用 |
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— |
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— |
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有价证券未实现净亏损 |
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— |
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— |
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— |
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|
( |
) |
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— |
|
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( |
) |
净亏损 |
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— |
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— |
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— |
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|
— |
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( |
) |
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( |
) |
2022年12月31日的余额 |
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$ |
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$ |
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$ |
( |
) |
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$ |
( |
) |
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$ |
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||||
根据股票期权行使发行普通股 |
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— |
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— |
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|||
从后续公开发行中发行普通股,扣除发行成本为#美元 |
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— |
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— |
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|
||||
与收购EQRx,Inc.相关的普通股发行,扣除交易成本#美元 |
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— |
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— |
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在市场上发行普通股 |
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— |
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|
— |
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— |
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|
|||
发行与归属限制性股票单位有关的普通股 |
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— |
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— |
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|
— |
|
|
|
— |
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|
— |
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|
发行与员工购股计划相关的普通股 |
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|
— |
|
|
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|
|
|
— |
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|
— |
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回购较早行使的股票 |
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( |
) |
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— |
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— |
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|
— |
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— |
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|
— |
|
基于股票的薪酬费用 |
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|
— |
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|
— |
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|
— |
|
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有价证券未实现净收益 |
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— |
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|
— |
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— |
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净亏损 |
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— |
|
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— |
|
|
|
— |
|
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|
— |
|
|
|
( |
) |
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|
( |
) |
2023年12月31日的余额 |
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$ |
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|
$ |
|
|
$ |
|
|
$ |
( |
) |
|
$ |
|
附注是这些综合财务报表不可分割的一部分。
104
革命医药公司。
合并状态现金流项目
(单位:千)
|
|
截至十二月三十一日止的年度: |
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|
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2023 |
|
|
2022 |
|
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2021 |
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经营活动的现金流 |
|
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|
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净亏损 |
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$ |
( |
) |
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$ |
( |
) |
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$ |
( |
) |
对净亏损与经营活动中使用的现金净额进行的调整: |
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*固定资产处置损失 |
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无形资产摊销 |
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基于股票的薪酬费用 |
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|||
折旧 |
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认股权证负债及或有收益股份的公允价值变动 |
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有价证券溢价或折价净摊销 |
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( |
) |
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( |
) |
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经营性租赁使用权资产摊销 |
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|||
经营性资产和负债变动情况: |
|
|
|
|
|
|
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|||
应收账款 |
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|
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|
|
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|
|
|
|||
预付费用和其他流动资产 |
|
|
( |
) |
|
|
( |
) |
|
|
|
|
应付帐款 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
应计费用和其他流动负债 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
递延收入 |
|
|
( |
) |
|
|
( |
) |
|
|
( |
) |
经营租赁负债 |
|
|
( |
) |
|
|
( |
) |
|
|
( |
) |
递延税项负债 |
|
|
( |
) |
|
|
( |
) |
|
|
|
|
其他非流动资产 |
|
|
( |
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( |
) |
|
|
|
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其他非流动负债 |
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|
|
|
( |
) |
|
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|
||
用于经营活动的现金净额 |
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( |
) |
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( |
) |
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( |
) |
投资活动产生的现金流 |
|
|
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|
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|
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|||
购买有价证券 |
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( |
) |
|
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( |
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( |
) |
有价证券的到期日 |
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有价证券的销售 |
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|
|||
购置财产和设备 |
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|
( |
) |
|
|
( |
) |
|
|
( |
) |
用于投资活动的现金净额 |
|
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( |
) |
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( |
) |
|
|
( |
) |
融资活动产生的现金流 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
与EQRx收购相关的现金、现金等价物和限制性现金,扣除交易成本 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
发行普通股所得收益,扣除发行成本 |
|
|
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|
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|||
从市场上发行普通股所得的收益,扣除交易成本 |
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|
|
|
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|
|
|||
根据股权激励计划发行普通股所得款项 |
|
|
|
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|
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发行与员工购股计划相关的普通股所得款项 |
|
|
|
|
|
|
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|||
为满足预提税额要求而预扣普通股的税款 |
|
|
( |
) |
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|
|
|
||
递延发行费用的支付 |
|
|
|
|
|
|
|
|
( |
) |
||
融资活动提供的现金净额 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
现金、现金等价物和限制性现金净增加 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
现金、现金等价物和限制性现金--年初 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
现金、现金等价物和限制性现金--年终 |
|
$ |
|
|
$ |
|
|
$ |
|
|||
对合并资产负债表中的现金、现金等价物和限制性现金进行核对 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
现金和现金等价物 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
受限现金 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
现金、现金等价物和受限现金--期末 |
|
$ |
|
|
$ |
|
|
$ |
|
|||
补充披露非现金投资和融资活动 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
为收购EQRx发行普通股 |
|
$ |
|
|
$ |
|
|
$ |
|
|||
与EQRx收购相关的收购净资产的公允价值 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
已发生但未支付的EQRx收购交易成本 |
|
|
|
|
|
|
|
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提前行权期权和限制性股票的归属 |
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应付账款和应计费用及其他流动负债中的财产和设备购置 |
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财产和设备预付款 |
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以经营性租赁负债换取的使用权资产 |
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未付/延期发售成本 |
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附注是这些综合财务报表不可分割的一部分。
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革命医药公司。
合并后的注释财务报表
1.组织结构
革命药物公司(该公司)是一家临床阶段的精确肿瘤学公司,专注于为RAS成瘾癌症开发靶向疗法。该公司成立于2014年10月,总部位于加利福尼亚州红杉市。
流动性
公司自成立以来每年都出现净营业亏损。截至2023年12月31日,该公司的累计亏损为$
公开招股
2021年2月,公司发行并出售
2021年11月,公司与Cowen and Company,LLC(Cowen)签订了一项销售协议,不时出售其普通股,总收益总额高达#美元
2022年7月,公司发行并出售
2023年3月,公司发行并出售
2.主要会计政策摘要
陈述的基础
综合财务报表乃根据美国公认会计原则(GAAP)及美国证券交易委员会(美国证券交易委员会)有关财务报告的适用规则编制 管理层认为,包括所有正常和经常性的调整,这些调整是公平地陈述公司在报告期内的财务状况和经营结果所必需的。截至2023年、2022年和2021年12月31日终了年度的合并财务报表包括公司及其全资子公司EQRx,LLC和Warp Drive Bio,Inc.的账目。
106
(翘曲驾驶)。所有公司间余额和交易均已在合并中冲销。本公司及其子公司的职能货币和报告货币为美元。
预算的使用
按照公认会计准则编制合并财务报表要求管理层作出估计和假设,以影响截至财务报表日期的资产和负债额以及或有资产和负债的披露,以及报告期内收入和支出的报告金额。管理层持续评估其估计,包括与收购有关的会计估计,包括收购资产和承担负债的公允价值及相关收购价格分配、收入确认、临床应计项目、正在进行的研发和开发技术的估值、所得税、物业和设备的使用年限以及无形资产、商誉和无形资产减值、用于确定经营租赁资产和负债的增量借款利率以及基于股票的补偿。估计是基于历史经验、复杂的判断、当时可用的事实和情况以及各种其他假设,这些假设在当时情况下被认为是合理的,但本质上是不确定和不可预测的。实际结果可能与公司的估计大不相同,估计在未来可能会发生变化。
现金和现金等价物
本公司认为在购买之日购买的原始到期日为三个月或以下的所有高流动性投资均为现金等价物。CASH等价物包括在购买之日投资于货币市场基金、商业票据和原始到期日不超过三个月的公司债券的金额。
有价证券
有价证券的投资主要包括美国政府债券、美国政府机构债券、商业票据和公司债券。该公司已将其有价证券归类为可供出售的证券,并可能在规定的到期日之前出售这些证券。该公司认为这些有价证券可用于支持目前的业务,并将到期日超过12个月的有价证券归类为流动资产。该公司对有价证券的投资按估计公允价值列账,该估计公允价值是根据类似证券活跃市场的报价从独立定价来源得出的。未实现损益作为累计其他全面收益(亏损)的组成部分进行报告。有价证券的摊销成本根据溢价摊销和到期折价的增加进行调整,并计入综合经营报表的利息收入和全面亏损。已实现损益计入综合经营报表的利息收入和全面亏损。
本公司定期评估其投资,以评估那些拥有未实现亏损头寸的人是否非暂时减值。本公司在决定是否确认减值费用时会考虑各种因素。如果公司确定一项投资的公允价值下降是非暂时性的,差额在综合经营报表和全面亏损中确认为减值损失。截至2023年12月31日,
受限现金
截至2023年及2022年12月31日,本公司拥有$
信用风险及其他风险和不确定因素集中
可能使公司面临集中信用风险的金融工具包括现金、现金等价物和有价证券。该公司投资于货币市场基金、美国政府债券、美国政府机构债券、商业票据和公司债券。本公司在联邦保险的金融机构维持银行存款,这些存款可能超过联邦保险的限额。如果持有其银行存款的金融机构和其投资的发行人违约,本公司将面临信用风险。该公司的投资政策将投资限于货币市场基金、美国政府及其机构发行的某些类型的债务证券、公司债务和商业票据,并按类型和发行人对信用评级、到期日和集中度进行限制。该公司的现金和现金等价物或投资存款没有出现任何重大亏损。
107
公允价值计量
本公司若干金融工具的账面价值,包括现金等价物、应付账款及应计开支及其他流动负债,由于其到期日相对较短及市场利率(如适用)而接近公允价值。欲了解更多信息,请参阅附注4关于公司可供出售证券的公允价值。
在综合资产负债表中按公允价值经常性记录的资产和负债,根据与用于计量其公允价值的投入相关的判断水平进行分类。公允价值被定义为一项资产将收到的交换价格或将支付的退出价格,以在计量日在市场参与者之间有序交易中转移该资产或负债的本金或最有利市场的负债。用于计量公允价值的估值技术必须最大限度地利用可观察到的投入,最大限度地减少使用不可观察到的投入。《关于公允价值计量的权威指引》为公允价值计量的披露确立了三级公允价值等级,具体如下:
第1级--可观察到的投入,例如在计量日期相同资产或负债在活跃市场的未调整报价;
第2级-可直接或间接观察到资产或负债的投入(第1级所包括的报价除外)。这些报价包括活跃市场中类似资产或负债的报价,以及非活跃市场中相同或类似资产或负债的报价;以及
第三级-市场活动很少或没有市场活动支持的不可观察的投入,并且对资产或负债的公允价值具有重大意义。
财产和设备,净额
财产和设备按成本减去累计折旧和摊销列报。折旧是在相关资产的估计使用年限内按直线计算的,一般是至
财产和设备的使用年限如下:
财产和设备 |
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预计使用寿命 |
实验室设备 |
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租赁权改进 |
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计算机设备和软件 |
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家具和固定装置 |
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租契
本公司确定一项安排在开始时是否为或包含租赁,然后根据合同的基本条款和条件将租赁归类为经营或融资。租期超过一年的租赁最初在资产负债表上确认为使用权资产和租赁负债,其基础是预期租赁期内租赁付款的现值。租赁合同中隐含的利率通常不容易确定。因此,本公司采用递增借款利率,即在适用国家或地区的类似经济环境下,以抵押方式借入相当于租赁付款金额的递增借款利率。可变租赁付款被排除在使用权资产和经营租赁负债之外,并在产生这些付款的债务期间确认。12个月或以下的租约不会在综合资产负债表中确认。
长期资产减值准备
每当事件或环境变化显示一项资产或资产组的账面金额可能无法收回时,便会审查长期资产,以确定可能出现的减值迹象。可回收能力是通过比较资产组的账面价值与这些资产的未来未贴现现金流量来衡量的。当某一资产组无法收回,且账面值超过该等资产产生的预计贴现未来现金流量时,确认减值损失。有几个
108
收购的无形资产
无限期无形资产是指分配给在企业合并中收购的正在进行的研究与开发(IPR&D)的估计公允价值。本公司至少每年或在发生事件或环境变化显示资产的账面价值可能无法收回时,每年或更频繁地审查无限期居住的无形资产的减值。如果无限期无形资产的账面价值超过其公允价值,则减记至其调整后的公允价值。截至2023年12月31日,已经有了
在企业合并中收购的有限年限无形资产与商誉分开确认,最初按收购日的公允价值确认,并按成本减去累计摊销和减值列账。摊销采用直线法计算各自有限年限无形资产的估计使用年限,并计入综合经营报表中的研究和开发费用。无形资产至少每年进行一次减值审查,或在存在潜在减值指标的情况下更频繁地审查减值。截至2023年12月31日,
商誉
商誉是指购买价格超过在企业合并中收购的有形和无形资产净值的估计公允价值的部分。本公司至少每年审查商誉减值,或在事件或环境变化表明商誉的账面价值可能无法收回时更频繁地审查商誉的减值。商誉在报告单位层面进行减值测试,方法是首先评估定性因素,以确定本公司单一报告单位的公允价值是否更有可能低于其账面价值。评估的定性指标包括对宏观经济、行业和市场状况的考虑,公司的整体财务业绩以及人员或战略的变化。根据定性评估,如确定其公允价值极有可能少于其账面值,本公司单一报告单位的公允价值将与其账面价值进行比较。任何超出公允价值的商誉账面值均确认为减值损失,商誉账面价值减记为公允价值。截至2023年12月31日,
认股权证
附注3中所述作为EQRx交易一部分的认股权证包含的条款要求它们根据会计准则编纂主题815衍生工具和对冲(ASC 815)被归类为衍生负债。因此,在每个报告期结束时,期内公允价值的变动被确认为综合经营报表内认股权证负债和全面亏损的公允价值变动。本公司就公允价值变动调整认股权证负债,直至(A)认股权证行使或到期或(B)认股权证赎回时(以较早者为准),届时认股权证将重新分类为额外实收资本。
衍生权证负债被归类为非流动负债,因为其清算不需要使用流动资产或需要设立流动负债。
收入确认
当其客户获得对承诺的商品或服务的控制权时,公司确认收入,其金额反映了公司预期以这些商品或服务换取的对价。为了确定公司确定的属于会计准则汇编主题606,与客户的合同收入(ASC606)范围内的安排的收入确认,公司执行以下五个步骤:(1)确定与客户的合同(S);(2)确定合同中的履约义务;(3)确定交易价格;(4)将交易价格分配给合同中的履约义务;以及(5)当公司履行履约义务时确认收入。在合同开始时,一旦合同被确定在ASC 606的范围内,公司就评估每份合同中承诺的商品或服务,确定哪些是履行义务,并评估每一项承诺的商品或服务是否不同。然后,公司确认在履行履约义务时分配给各自履约义务的交易价格的金额为收入。
该公司签订合作协议,根据协议,它可以获得预付许可费、研发资金、开发、监管和商业里程碑付款以及特许权使用费。该公司的业绩
109
这些安排规定的义务可能包括知识产权许可、销售和分销权、研发服务、交付制成品和/或参加联合指导委员会。
知识产权许可证:如果对公司知识产权的许可被确定为有别于安排中确定的其他履行义务,当许可转让给客户且客户能够使用许可并从中受益时,公司确认分配给许可的预付许可费的收入。对于与其他承诺捆绑在一起的许可证,公司利用判断来评估合并履行义务的性质,以确定合并履行义务是随着时间的推移还是在某个时间点得到履行,如果随着时间的推移,则确定衡量比例业绩的适当方法,以便确认来自不可退还的预付费用的收入。本公司在每个报告期内评估比例绩效指标,并在必要时调整绩效指标和相关收入确认。
研究、开发和监管里程碑付款: 在包括研究、开发或监管里程碑付款的每项安排开始时,本公司评估里程碑是否被认为可能达到,并估计将计入交易价格的金额。本公司使用最可能金额法进行研究、开发和监管里程碑付款。根据最可能金额法,实体考虑一系列可能代价金额中的单一最可能金额。如果可能不会发生重大的收入转回,则相关的里程碑值将包括在交易价格中。
基于销售的里程碑和版税: 对于包括基于销售的里程碑或基于销售水平的特许权使用费付款的安排,并且许可证被视为与基于销售的里程碑或特许权使用费相关的主要项目,公司在实现基于销售的里程碑的期间以及与特许权使用费相关的销售发生的期间确认收入。迄今为止,该公司尚未确认任何基于销售的里程碑或特许权使用费收入来自其合作安排。
递延收入是指本公司收到的金额,其相关收入尚未确认,因为一个或多个收入确认标准尚未得到满足。递延收入的即期部分指根据相关履约义务的估计履约期间将于结算日起一年内确认的金额。递延收入的非即期部分指将于一年后至履约责任的履约期间结束时确认的金额。
研发支出
研究和开发费用包括公司自身和合作研究和开发活动产生的成本。研究及开发成本于产生时支销。研究和开发成本包括工资和福利,包括相关的股票补偿,实验室用品和设施成本,以及支付给代表公司进行某些研究和开发活动的其他实体的费用。本公司根据与代表本公司进行和管理临床前研究和临床试验的研究机构、合同研究组织和临床生产组织签订的合同所提供的服务,根据其实际发生的时间和费用,估算临床前研究和临床试验费用。此外,本公司根据相关协议,根据患者活动水平计提与临床试验相关的费用。公司在合理可能的范围内监控患者入组水平和相关活动,并相应调整估计。
基于股票的薪酬
本公司根据奖励之估计公平值计量授予雇员及董事之股份奖励,并于所需服务期内以直线法确认补偿。根据雇员股份购买计划发行之购股权之公平值乃使用柏力克-舒尔斯期权定价模式计算。限制性股票单位的价值是根据公司普通股在授予日的收盘价计算的。
综合损失
截至2023年12月31日、2022年及2021年12月31日止年度,其他全面收益(亏损)包括有价证券未变现收益或亏损净额。
110
所得税
所得税按资产负债法入账。根据此方法,递延税项资产及负债乃根据财务报表与资产及负债之税基之间之差额,按预期会影响应课税收入之年度之已颁布税率厘定。管理层评估所产生递延税项资产变现的可能性。倘部分或全部递延税项资产极有可能无法变现,则会计提估值拨备。由于公司的历史经营业绩和以往财政期间记录的累计净亏损,递延所得税资产净额已被估值准备金完全抵消。
本公司确认不确定所得税状况的最大金额,这是更有可能不经相关税务机关审计后持续。倘不确定所得税状况持续之可能性低于50%,则不会予以确认。确认或计量的变动于作出判断的期间内反映。公司的政策是将与所得税少付有关的利息和罚款确认为利息费用的一部分。
普通股股东应占每股净亏损
普通股股东应占每股基本净亏损的计算方法为:普通股股东应占净亏损除以当期已发行普通股的加权平均股数,不考虑潜在的稀释证券。普通股股东应占每股摊薄净亏损的计算方法是,普通股股东应占净亏损除以当期已发行普通股和潜在稀释性证券的加权平均数。就每股摊薄净亏损计算而言,可赎回可转换优先股、股票期权、须回购与非既得限制性股票奖励有关的普通股及提早行使股票期权被视为潜在摊薄证券。由于可赎回可转换优先股与普通股一起参与股息,因此可赎回可转换优先股被视为参与证券,因此每股普通股应占基本及摊薄净亏损按照参与证券所需的两类方法列报。本公司还将提前行使股票期权而发行的股票视为参与证券,因为如果普通股支付股息,该等股票的持有人拥有不可没收的股息权利。所有系列可赎回可转换优先股的持有人及须回购的较早行使股份持有人并无合约义务分担本公司的亏损。因此,净亏损完全归因于普通股股东。由于该公司报告了所有列报期间的净亏损,稀释后每股净亏损与这些时期的基本每股净亏损相同。
细分市场报告
该公司拥有
最近的会计声明
除非下文另有讨论,否则财务会计准则委员会或其他准则制定机构会不时发布新的会计声明,并于指定生效日期起由本公司采纳。截至2023年12月31日止年度,本公司并无采纳新的公告。
最近公布的会计声明
2023年11月,FASB发布了ASU 2023-07,分部报告(主题280),对可报告分部披露的改进(ASU 2023-07)。ASU 2023-07改进了可报告部门的披露要求,主要是通过加强对重大部门费用的披露。该指导意见适用于公共企业实体2023年12月15日之后开始的财政年度,以及2024年12月15日之后开始的财政年度内的过渡期。允许提前申请。该指导意见将追溯适用于财务报表中列报的以前所有期间。在过渡时,前几期披露的分部费用类别和金额应以采用期间确定和披露的重大分部费用类别为基础。该公司目前正在评估该准则对其合并财务报表的影响。
2023年12月,FASB发布了ASU 2023-09,所得税(主题740),所得税披露的改进(ASU 2023-09)。ASU 2023-09涉及税率调节和已支付所得税的披露。该指导意见在2024年12月15日之后的财政年度内对公共企业实体有效。允许提前申请。该指南将在预期的基础上应用。该公司目前正在评估该准则对其合并财务报表的影响。
111
3.收购
2023年11月9日(截止日期),公司完成了对EQRx的收购(EQRx收购)。根据日期为2023年7月31日的合并协议及计划(合并协议),EQRx,LLC作为本公司的全资附属公司继续存在。
在截止日期,在紧接EQRx收购完成之前发行和发行的每股EQRx普通股被转换为收受权利
对EQRx的收购通过收购EQRx的现金、现金等价物和有价证券为公司提供了额外的融资,这些现金、现金等价物和有价证券构成了从EQRx收购的大部分净资产。由于本公司主要收购这些货币资产,收购EQRx被列为一项带有资产收购部分的融资交易。由于EQRx的公允价值,不包括现金和现金等价物,在EQRx收购之日,EQRx主要集中在一种资产类别,即有价证券,因此EQRx不符合财务会计准则委员会会计准则编纂主题805,企业合并(ASC 805)中对企业的定义。
根据资产收购会计方法,收购代价由本公司按公允价值分配并记录于结算日收购的净资产。在确定实际购买对价后,EQRx净资产的任何超出收购成本的公允价值将分配给EQRx的ASC 805项下的合格资产。由于没有收购符合条件的资产,ASC 805项下资产净值的超额公允价值作为一项融资交易计入了权益。由于EQRx在截止日期时已经结束了其大部分研究和开发活动及其业务,因此正在收购的净资产主要由现金和现金等价物以及有价证券组成。
根据ASC 805的规定,Revise Medicines被认为是EQRx净资产的会计收购者,因为Revise Medicines在收购EQRx之后仍然控制着合并后的实体。这一决定主要是基于对以下事实和情况的评估:
下表反映本公司转让之代价:
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金额 |
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(单位:千) |
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EQRx股东将拥有的合并后公司股份的公允价值(1) |
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$ |
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减:合并后服务应占的转换为Revolution Medicines普通股的EQRx股权奖励的公允价值 |
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$ |
( |
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Revolution Medicines代表EQRx为履行法定所得税预扣税义务而支付的税款 |
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认股权证的公允价值 |
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或有盈利股份的公允价值 |
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收购价 |
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$ |
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(1)代表约
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下表概述于结算日所收购资产及所承担负债之公平值:
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金额 |
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(单位:千) |
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现金和现金等价物 |
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有价证券 |
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预付费用和其他流动资产 |
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受限现金 |
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其他非流动资产 |
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应付帐款 |
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应计费用和其他流动负债 |
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取得的净资产 |
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收购净资产的超额公允价值超过收购价格#美元。
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金额 |
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(单位:千) |
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收购价 |
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$ |
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减去:收购的净资产 |
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收购净资产超过收购价的剩余超额公允价值 |
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$ |
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) |
交易成本为$
与收购EQRx有关,EQRx的某些未归属的已发行股票期权、限制性股票单位和限制性股票奖励被加速,并转换为公司的普通股。因此,加速EQRx股权奖励的未归属部分的公允价值为$
关于收购EQRx,截至截止日期,所有在紧接截止日期前未行使及未行使的EQRx公共认股权证已转换为
在收购EQRx之前,以托管方式持有的EQRx收益股票的权利持有人有权在发生某些基于股价的触发事件(收益股票)时免费获得额外的EQRx普通股股票。溢价股份的转换方式与合并协议下EQRx普通股的所有其他股份相同,而溢价股份的权利持有人有权获得
113
最小值
在收购EQRx方面,该公司产生了$
4.公允价值计量
下表提供了有关按公允价值计量的公司金融资产的信息,并说明了估值的公允价值层次:
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2023年12月31日 |
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总计 |
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1级 |
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2级 |
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(单位:千) |
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资产: |
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货币市场基金 |
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商业票据 |
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美国政府和机构证券 |
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公司债券 |
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总计 |
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负债: |
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或有收益负债 |
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认股权证负债 |
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总计 |
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总计 |
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1级 |
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(单位:千) |
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资产: |
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货币市场基金 |
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商业票据 |
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美国政府和机构证券 |
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公司债券 |
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总计 |
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货币市场基金按公允价值按公允价值经常性使用报价计量。美国政府债务证券、政府机构债券、商业票据和公司债券按公允价值计量,公允价值是根据活跃的类似证券市场的报价从独立定价来源得出的。
有几个
认股权证负债的公允价值是基于该等认股权证的可见上市价格。公共认股权证的公允价值被归类为第一级。私募认股权证的公允价值被归类为第二级,因为它们等同于公共认股权证,因为它们具有基本相同的条款;,但它们的交易并不活跃。
在ASC 815项下计入的或有收益负债被归类为公允价值等级中的第3级公允价值计量,因为该公司使用不可观察的投入来估计预测。
114
5.可供出售的证券
下表汇总了公司可供出售的有价证券和现金等价物的估计价值以及未实现损益总额:
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2023年12月31日 |
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毛收入 |
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毛收入 |
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摊销 |
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未实现 |
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未实现 |
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估计数 |
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成本 |
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利得 |
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损失 |
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公允价值 |
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(单位:千) |
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有价证券: |
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美国政府和机构证券 |
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现金等价物: |
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货币市场基金 |
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商业票据 |
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美国政府和机构证券 |
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现金等价物合计 |
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可供出售投资总额 |
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$ |
|
|
$ |
( |
) |
|
|
$ |
|
|
|
2022年12月31日 |
|
|||||||||||||
|
|
|
|
|
毛收入 |
|
|
毛收入 |
|
|
|
|
||||
|
|
摊销 |
|
|
未实现 |
|
|
未实现 |
|
|
估计数 |
|
||||
|
|
成本 |
|
|
利得 |
|
|
损失 |
|
|
公允价值 |
|
||||
|
|
(单位:千) |
|
|||||||||||||
有价证券: |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
商业票据 |
|
$ |
|
|
$ |
|
|
$ |
( |
) |
|
$ |
|
|||
美国政府和机构证券 |
|
|
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|
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|
( |
) |
|
|
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|||
公司债券 |
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|
( |
) |
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|
|
|||
有价证券总额 |
|
|
|
|
|
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|
( |
) |
|
|
|
|||
现金等价物: |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
货币市场基金 |
|
|
|
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|
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|
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|
||||
商业票据 |
|
|
|
|
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( |
) |
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公司债券 |
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现金等价物合计 |
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( |
) |
|
|
|
|||
可供出售投资总额 |
|
$ |
|
|
$ |
|
|
$ |
( |
) |
|
$ |
|
按合同到期日计算,公司可供出售的有价证券和现金等价物的摊余成本和估计公允价值摘要如下2023年12月31日:
|
|
2023年12月31日 |
|
|||||||||||||
|
|
|
|
|
毛收入 |
|
|
毛收入 |
|
|
|
|
||||
|
|
摊销 |
|
|
未实现 |
|
|
未实现 |
|
|
估计数 |
|
||||
|
|
成本 |
|
|
利得 |
|
|
损失 |
|
|
公允价值 |
|
||||
|
|
(单位:千) |
|
|||||||||||||
在一年或更短的时间内成熟 |
|
$ |
|
|
$ |
|
|
$ |
( |
) |
|
$ |
|
|||
一年到两年后成熟 |
|
|
|
|
|
|
|
|
( |
) |
|
|
|
|||
有价证券总额 |
|
$ |
|
|
$ |
|
|
$ |
( |
) |
|
$ |
|
115
6.资产负债表组成部分
财产和设备,净额
财产和设备净额由下列各项组成:
|
|
十二月三十一日, |
|
|||||
|
|
2023 |
|
|
2022 |
|
||
|
|
(单位:千) |
|
|||||
实验室设备 |
|
$ |
|
|
$ |
|
||
租赁权改进 |
|
|
|
|
|
|
||
计算机设备和软件 |
|
|
|
|
|
|
||
家具和固定装置 |
|
|
|
|
|
|
||
在建工程 |
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
||
减去:累计折旧和摊销 |
|
|
( |
) |
|
|
( |
) |
财产和设备,净额 |
|
$ |
|
|
$ |
|
财产和设备的折旧和摊销费用为#美元。
应计费用和其他流动负债
应计费用和其他流动负债包括以下各项:
|
|
十二月三十一日, |
|
|||||
|
|
2023 |
|
|
2022 |
|
||
|
|
(单位:千) |
|
|||||
应计补偿 |
|
$ |
|
|
$ |
|
||
应计研究和开发 |
|
|
|
|
|
|
||
应计专业服务 |
|
|
|
|
|
|
||
其他 |
|
|
|
|
|
|
||
应计费用和其他流动负债总额 |
|
$ |
|
|
$ |
|
7.无形资产和商誉
无形资产,净额
无形资产净额,截至2023年12月31日:
|
|
总价值 |
|
|
累计 |
|
|
上网本 |
|
|
加权的- |
|
||||
|
|
(单位:千) |
|
|
(单位:年) |
|
||||||||||
正在进行的研究和开发-RAS |
|
$ |
|
|
$ |
— |
|
|
$ |
|
|
不适用 |
|
|||
成熟的技术--三元复合平台 |
|
|
|
|
|
( |
) |
|
|
|
|
|
|
|||
总计 |
|
$ |
|
|
$ |
( |
) |
|
$ |
|
|
|
|
摊销费用为$
116
自.起2023年12月31日,未来摊销费用如下:
|
|
金额 |
|
|
|
|
(单位:千) |
|
|
2024 |
|
$ |
|
|
2025 |
|
|
|
|
总计 |
|
$ |
|
|
|
|
|
|
截至12月31日,无形资产净额包括以下内容:2022:
|
|
总价值 |
|
|
累计 |
|
|
上网本 |
|
|
加权的- |
|
||||
|
|
(单位:千) |
|
|
(单位:年) |
|
||||||||||
正在进行的研究和开发-RAS |
|
$ |
|
|
$ |
— |
|
|
$ |
|
|
不适用 |
|
|||
成熟的技术--三元复合平台 |
|
|
|
|
|
( |
) |
|
|
|
|
|
|
|||
总计 |
|
$ |
|
|
$ |
( |
) |
|
$ |
|
|
|
|
商誉
商誉包括以下内容:
|
|
金额 |
|
|
|
|
(单位:千) |
|
|
2022年12月31日的余额 |
|
$ |
|
|
调整,调整 |
|
|
|
|
2023年12月31日的余额 |
|
$ |
|
8. 承付款和或有事项
租契
2015年1月,经2016年9月修订,本公司订立经营租赁,
本公司为业主的利益保存信用证,这些信用证在综合资产负债表中被归类为限制性现金。与应付房东的信用证有关的受限现金为$
至2023年12月31日,房东向公司提供了$
117
于二零二零年四月签订租约后,本公司重新评估采用ASC 842作为租约修订时所使用的假设。该公司确定,修正案由ASC 842项下的两份独立合同组成。一份合同涉及300号楼的一项新的使用权资产,该资产将作为经营租赁入账,另一份合同涉及修改700号楼的原始租期。因此,公司记录了#美元的使用权资产。
于2021年11月签订被视为租约修订的租约修订后,本公司重新评估于2020年4月修订租约时使用的假设。该公司确定,修正案由ASC 842项下的两份独立合同组成。一份合同涉及800号楼的一项新的使用权资产,该资产将作为经营租赁入账,另一份合同涉及修改2020年4月修订的700号楼和300号楼的租期。因此,公司记录了使用权资产和租赁负债#美元。
于2023年3月签订被视为租约修订的租约修订后,本公司重新评估于2021年11月修订租约时所使用的假设。该公司确定,修正案由ASC 842项下的两份独立合同组成。一份合同涉及900号楼的一项新的使用权资产,该资产将作为经营租赁入账,另一份合同涉及修改700号楼、300号楼和800号楼的租期,该租期于2021年11月修订。因此,公司记录了使用权资产和租赁负债#美元。
本公司经营租赁负债的资产负债表分类如下:
|
|
十二月三十一日, |
|
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2023 |
|
|
|
|
(单位:千) |
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|
经营租赁负债: |
|
|
|
|
**经营租赁负债--当前 |
|
$ |
|
|
**经营租赁负债-非流动 |
|
|
|
|
*经营租赁总负债。 |
|
$ |
|
2023年、2022年和2021年12月31日终了年度的租赁费构成如下(以千计):
|
|
十二月三十一日, |
|
|||||||
|
|
2023 |
|
2022 |
|
2021 |
|
|||
经营租赁成本 |
|
$ |
|
$ |
|
$ |
|
|||
减去:转租收入 |
|
|
( |
) |
|
( |
) |
|
( |
) |
*营业租赁总成本,净额(1) |
|
$ |
|
$ |
|
$ |
|
(1)净租赁成本不包括非实质性的短期租赁和可变租赁成本。
118
自.起2023年12月31日,公司的经营租赁负债到期日如下(单位:千):
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
2024 |
|
$ |
|
|
|
2025 |
|
|
|
|
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2026 |
|
|
|
|
|
2027 |
|
|
|
|
|
2028 |
|
|
|
|
|
此后 |
|
|
|
|
|
未贴现的租赁付款总额 |
|
$ |
|
|
|
减去:推定利息 |
|
|
( |
) |
|
*经营租赁总负债。 |
|
$ |
|
|
经营租赁负债以剩余租赁期内剩余租赁付款的净现值为基础。在确定租赁付款的现值时,该公司使用其递增借款利率。用于确定经营租赁负债的加权平均贴现率为
在收购EQRx的同时,该公司在马萨诸塞州剑桥市承担了一项经营租赁,租期至2024年7月。作为经营租赁的一部分,该公司承担了#美元的未付租赁付款。
法律事务
本公司可能不时涉及与其正常业务活动过程中出现的索赔有关的诉讼。当可能发生损失并且这些损失可以合理估计时,本公司应就这些事项进行应计。截至2023年12月31日、2022年12月31日和2021年12月31日,本公司不认为任何此类事项,无论是单独的还是总体的,都不会对本公司的财务状况、经营业绩或现金流产生重大不利影响。
赔偿
本公司在正常业务过程中达成标准的赔偿安排。根据这些安排,本公司对受补偿方因任何第三方就其技术提出的任何商业秘密、版权、专利或其他知识产权侵权索赔而遭受或发生的损失进行赔偿,使其不受损害,并同意赔偿受补偿方。这些赔偿协议的期限一般在协议签署后的任何时候永久有效。根据这些安排,公司未来可能需要支付的最高潜在金额无法确定。该公司尚未产生诉讼辩护或解决与这些赔偿协议相关的索赔的费用。因此,该公司认为这些协议的公允价值微乎其微。
其他
本公司在正常业务过程中与临床试验的合同研究机构、提供临床试验材料的合同制造机构以及用于运营目的的临床前研究和其他服务和产品的供应商订立协议,通常我们可在30至90天前发出书面通知后随时取消这些协议。
9.赛诺菲合作协议
2018年6月,该公司与安万特公司(赛诺菲的附属公司)签订了一项合作研究、开发和商业化协议(赛诺菲协议),以研究和开发任何适应症的SHP2抑制剂,包括RMC-4630。赛诺菲协议于2018年12月被分配给赛诺菲的子公司Genzyme Corporation。为便于讨论,本公司将Genzyme公司称为赛诺菲。赛诺菲协议于2023年6月终止。
119
根据赛诺菲协议,根据赛诺菲协议,赛诺菲向赛诺菲授予了全球独家、可再许可(在某些情况下须征得公司同意)的许可,允许赛诺菲研究、开发、制造、使用、销售、要约销售、进口SHP2抑制剂以及以其他方式商业化包括RMC-4630在内的任何用途,但须受赛诺菲协议项下公司行使权利和履行义务的限制。
根据赛诺菲协议,根据批准的开发计划,该公司对RMC-4630的早期临床开发负有主要责任。赛诺菲负责偿还公司根据批准的发展计划开展活动的所有内部和外部费用和开支,但与RMC-4630-03研究有关的费用和开支除外,赛诺菲为此向公司偿还了费用
根据赛诺菲协议,该公司收到预付款#美元。
赛诺菲协议终止后,根据赛诺菲协议授予赛诺菲的许可证成为全额缴足、免版税、永久和不可撤销的许可证,赛诺菲根据赛诺菲协议享有的所有权利和义务均归本公司所有。
该公司在协议中确定了以下承诺:(1)与SHP2抑制剂相关的许可证,(2)为非注册临床试验的第一阶段临床研究和第二阶段临床试验提供研究和开发服务,以及(3)为非注册临床试验提供制造服务。本公司认定,许可证与协议范围内的服务没有区别,因为研究、开发和制造大大提高了知识产权的效用。与SHP2抑制剂相关的知识产权(IP)是公司专有的,是研发活动的基础。制造服务是研究和开发服务的必要组成部分,因为它们只能利用这些服务的成果进行。鉴于赛诺菲协议下的研发服务预计将涉及对初始知识产权的重大进一步开发,本公司得出结论,研发和制造服务与许可证没有区别,因此许可证、研发服务和制造服务合并为单一履行义务。
出于收入确认的目的,本公司确定合同期限自2018年7月赛诺菲协议生效之日起至2023年6月终止之日止。
于截至2023年、2022年及2021年12月31日止年度内,本公司确认
截至2023年12月31日和2022年12月31日,
10.普通股
截至2023年12月31日和2022年12月31日,公司的公司注册证书授权公司发行
本公司已预留普通股,以备将来发行,详情如下:
|
|
十二月三十一日, |
|
|
十二月三十一日, |
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2023 |
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|
2022 |
|
||
购买普通股的未偿还期权 |
|
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|
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|
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||
普通股中未归属的限制性股票单位 |
|
|
|
|
|
|
||
可根据2020年激励奖励计划在未来发行 |
|
|
|
|
|
|
||
可根据2020年员工购股计划发行 |
|
|
|
|
|
|
||
总计 |
|
|
|
|
|
|
120
11.基于股票的薪酬
2020年激励奖励计划
2020年2月,公司通过了《2020年股权激励计划》(《2020年计划》)。2020年计划于2020年2月11日生效。2020年计划规定了多种基于股票的薪酬奖励,包括股票期权、股票增值权、限制性股票奖励、限制性股票单位奖励、业绩红利奖励、绩效股票单位奖励、股息等价物或其他基于股票或现金的奖励。根据2020年计划,公司一般只在基于服务的归属条件下授予基于股票的奖励。授予的期权和限制性股票单位奖励通常授予
于2020年度计划生效后,本公司将不会根据2014年度股权激励计划(2014年度计划)作出任何进一步拨款。然而,2014年计划将继续管理根据该计划授予的尚未支付的赔偿金的条款和条件。根据2014年计划授予奖励但被没收或失效未行使的普通股,以及在2020年计划生效日期后未根据2014年计划发行的普通股,可根据2020年计划发行。
2020年员工购股计划
2020年2月,公司通过了2020年员工购股计划(ESPP)。根据ESPP,员工可以在为期24个月的一系列发售期间,通过工资扣减以折扣价购买公司普通股股票,每个发售期间包括4个6个月的购买期。购买价格将以下列价格中的较低者为准
截至2023年12月31日,已有
股票期权
以下概述了2020年计划和2014年计划下的备选方案活动:
|
|
数量 |
|
|
加权的- |
|
|
加权的- |
|
|
集料 |
|
||||
|
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|
(单位:年) |
|
|
(单位:千) |
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||||
平衡,2022年12月31日 |
|
|
|
|
$ |
|
|
|
|
|
$ |
|
||||
授予的期权 |
|
|
|
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|
|
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||||
行使的期权 |
|
|
( |
) |
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|||
已取消和被没收的期权 |
|
|
( |
) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
平衡,2023年12月31日 |
|
|
|
|
$ |
|
|
|
|
|
$ |
|
||||
截至2023年12月31日已授予并可行使的期权 |
|
|
|
|
$ |
|
|
|
|
|
$ |
|
未行使、可行使、既有和预期归属的期权的内在价值合计为期权的行使价与董事会估计的公司普通股公允价值之间的差额。2023年12月31日、2022年12月31日和2021年12月31日行使的期权内在价值为#美元。
截至2023年、2022年及2021年12月31日止年度,已授出购股权的加权平均授出日公平价值为
121
员工和董事股票期权奖励的公允价值是在授予之日根据布莱克-斯科尔斯期权定价模型在以下假设下估计的:
|
|
截至十二月三十一日止的年度: |
||||
|
|
2023 |
|
2022 |
|
2021 |
预期期限(年) |
|
|
|
|||
预期波动率 |
|
|
|
|||
无风险利率 |
|
|
|
|||
股息率 |
|
|
|
确定股票奖励公允价值的布莱克-斯科尔斯模型假设包括:
预期期限-使用简化方法计算预期期限,在没有足够的关于锻炼模式和授予后雇佣终止行为的历史数据的情况下,可以使用简化方法。简化的方法是根据每笔赠款的归属期限和合同期限,或根据分级归属的奖励的每一部分归属。根据这一方法,归属日期和最大合同到期日之间的中间点被用作预期期限。
预期波动率-鉴于公司的普通股没有足够的交易历史,预期的波动率是根据公司和可比上市生物技术公司在与股票期权授予的预期期限相同的一段时间内的平均波动率来估计的。可比较的公司是根据它们相似的规模、生命周期或专业领域的阶段来选择的。
无风险利率-无风险利率是根据授予时有效的美国财政部零息发行的,期限与预期期权期限相对应。
预期股息-该公司从未对其普通股支付过股息,也没有计划对其普通股支付股息。因此,该公司使用的预期股息收益率为零。
限制性股票单位
限制性股票单位(RSU)已授予员工和董事。RSU奖励的公允价值以授予之日公司的股票价格为基础。在RSU归属之前,作为RSU奖励基础的股票不会发行。归属后,每个RSU将转换为公司普通股的一股。该公司已根据2020年计划授予了RSU。
在截至该年度的年度内,根据2020年计划与本公司的RSU有关的活动2023年12月31日情况如下:
|
|
数量 |
|
|
加权的- |
|
|
加权的- |
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|
合计内在价值 |
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
(单位:年) |
|
|
(单位:千) |
|
||||
平衡,2022年12月31日 |
|
|
|
|
$ |
|
|
|
|
|
$ |
|
||||
已批准的RSU |
|
|
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|
|
|
|
|
|
|
|
||||
归属的RSU |
|
|
( |
) |
|
|
|
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|
|
|
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|
|||
被没收的RSU |
|
|
( |
) |
|
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|
|
|
|
|
|||
平衡,2023年12月31日 |
|
|
|
|
$ |
|
|
|
|
|
$ |
|
||||
预计将于2023年12月31日授予 |
|
|
|
|
$ |
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|
|
|
|
$ |
|
归属的RSU数量包括公司为满足最低法定预扣税额要求而预扣的普通股股份。截至2023年12月31日,
122
截至2023年12月31日、2022年和2021年12月31日止年度归属的总授权日公平价值为$
基于股票的薪酬费用
与股票期权、RSU和ESPP相关的基于股票的薪酬支出总额如下:
|
|
截至十二月三十一日止的年度: |
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|||||||||
|
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2023 |
|
|
2022 |
|
|
2021 |
|
|||
|
|
(单位:千) |
|
|||||||||
研发 |
|
$ |
|
|
$ |
|
|
$ |
|
|||
一般和行政 |
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|
|
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|
|
|
|
|||
总计 |
|
$ |
|
|
$ |
|
|
$ |
|
与收购EQRx有关,EQRx的某些未归属的已发行股票期权、限制性股票单位和限制性股票奖励被加速,并转换为公司的普通股。加速EQRx股权奖励的未归属部分的公允价值为$
12.所得税
本公司截至年度未计提所得税准备前的收入(亏损)2023年12月31日和2022年12月31日由以下内容组成:
|
|
十二月三十一日, |
|
|||||
|
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2023 |
|
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2022 |
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||
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|
(单位:千) |
|
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国内 |
|
$ |
( |
) |
|
$ |
( |
) |
国际 |
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|
|
|
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||
未计提所得税准备的收入(亏损) |
|
$ |
( |
) |
|
$ |
( |
) |
2023年、2023年和2022年12月31日终了年度所得税准备金构成如下:
|
|
十二月三十一日, |
|
|||||
|
|
2023 |
|
|
2022 |
|
||
|
|
(单位:千) |
|
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当前: |
|
|
|
|
|
|
||
联邦制 |
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$ |
|
|
$ |
|
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状态 |
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外国 |
|
|
|
|
|
|
||
总电流 |
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延期: |
|
|
|
|
|
|
||
联邦制 |
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|
|
||
状态 |
|
|
( |
) |
|
|
( |
) |
外国 |
|
|
|
|
|
|
||
延期合计 |
|
|
( |
) |
|
|
( |
) |
所得税优惠 |
|
$ |
( |
) |
|
$ |
( |
) |
123
本公司录得所得税利益
所得税利益与将联邦法定税率应用于税前亏损所预期的金额的差异如下:
|
|
截至十二月三十一日止的年度: |
|
|||||
|
|
2023 |
|
|
2022 |
|
||
联邦法定所得税率 |
|
|
% |
|
|
% |
||
州所得税税率,扣除联邦福利后的净额 |
|
|
- |
% |
|
|
% |
|
外币利差 |
|
|
% |
|
|
% |
||
研究税收抵免 |
|
|
% |
|
|
% |
||
更改估值免税额 |
|
|
- |
% |
|
|
- |
% |
不可扣除的永久费用 |
|
|
% |
|
|
- |
% |
|
基于股票的薪酬 |
|
|
- |
% |
|
|
- |
% |
其他 |
|
|
- |
% |
|
|
% |
|
从所得税中受益 |
|
|
% |
|
|
% |
递延所得税反映资产及负债就财务申报而言之账面值与就所得税而言之金额之间暂时差额之税务影响。产生递延税项资产重大组成部分的类别如下(以千计):
|
|
十二月三十一日, |
|
|||||
|
|
2023 |
|
|
2022 |
|
||
|
|
(单位:千) |
|
|||||
递延税项资产: |
|
|
|
|
|
|
||
净营业亏损结转 |
|
$ |
|
|
$ |
|
||
应计项目和准备金 |
|
|
|
|
|
|
||
研发学分 |
|
|
|
|
|
|
||
租赁责任 |
|
|
|
|
|
|
||
基于股票的薪酬 |
|
|
|
|
|
|
||
资本化研究费用 |
|
|
|
|
|
|
||
其他 |
|
|
|
|
|
|
||
递延税项总资产 |
|
|
|
|
|
|
||
减去:估值免税额 |
|
|
( |
) |
|
|
( |
) |
递延税项资产总额 |
|
|
|
|
|
|
||
递延税项负债: |
|
|
|
|
|
|
||
固定资产和有限年限无形资产 |
|
|
( |
) |
|
|
( |
) |
活生生的无限无形资产 |
|
|
( |
) |
|
|
( |
) |
使用权资产 |
|
|
( |
) |
|
|
( |
) |
递延税项负债总额 |
|
|
( |
) |
|
|
( |
) |
递延税项净负债 |
|
$ |
( |
) |
|
$ |
( |
) |
递延税项资产的变现取决于未来收益(如果有的话),其时间和金额不确定。由于缺乏盈利历史,递延税项净资产已被不包括某些不确定的活着无形资产的估值拨备所抵消。估值免税额增加#美元。
124
该公司还拥有联邦和州研究和开发信贷结转$
TCJA修订了国内收入法第174条,要求在2021年12月31日之后的纳税年度内支付或发生的特定研究和实验支出资本化,并在5年或15年内摊销。这导致了2023年和2022年资本化研究费用的递延纳税资产.
未确认税收优惠总额的期初和期末的对账如下:
|
|
十二月三十一日, |
|
|||||
|
|
2023 |
|
|
2022 |
|
||
|
|
(单位:千) |
|
|||||
期初余额 |
|
$ |
|
|
$ |
|
||
与上一年度的税务状况有关的变化 |
|
|
|
|
|
( |
) |
|
与本年度税收状况有关的变化 |
|
|
|
|
|
|
||
期末余额 |
|
$ |
|
|
$ |
|
该公司有未确认的税收优惠#美元。
所得税申报单是在美国提交的。二零一零年至二零二三年仍须接受本公司所属的国内税务管辖区的审查。本公司按纳税申报单产生的净营业亏损继续接受国内征税管辖区的审查。
13.普通股股东每股净亏损
下表列出了普通股股东应占每股基本净亏损和摊薄净亏损的计算方法:
|
|
截至十二月三十一日止的年度, |
|
|||||||||
|
|
2023 |
|
|
2022 |
|
|
2021 |
|
|||
|
|
(以千为单位,不包括每股和每股数据) |
|
|||||||||
分子: |
|
|
|
|
|
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|
|
|||
普通股股东应占净亏损 |
|
$ |
( |
) |
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$ |
( |
) |
|
$ |
( |
) |
分母: |
|
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|
|
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|
|||
加权平均流通股 |
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|
|||
减:加权平均未归属限制性股份及 |
|
|
|
|
|
( |
) |
|
|
( |
) |
|
用于计算每股净亏损的加权平均股 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
普通股股东应占每股净亏损,基本 |
|
$ |
( |
) |
|
$ |
( |
) |
|
$ |
( |
) |
125
由于下列尚未行使之潜在摊薄股份具有反摊薄影响,故于计算呈列期间之每股摊薄亏损净额时不包括该等股份:
|
|
截至12月31日, |
|
|||||||||
|
|
2023 |
|
|
2022 |
|
|
2021 |
|
|||
购买普通股的期权 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
提早行使之购股权,惟须受未来归属影响 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
普通股中未归属的限制性股票单位 |
|
|
|
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|
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|
|
|||
预计将根据ESPP购买的股份 |
|
|
|
|
|
|
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|||
未清偿认股权证 |
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赚得股 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
总计 |
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|
|
|
|
|
126
项目9.与Accou的变更和分歧会计与财务信息披露专业。
没有。
第9A项。控制和程序。
我们的管理层在总裁和首席执行官以及首席财务官、首席执行官和首席财务官的参与下,评估了截至2023年12月31日的披露控制和程序(根据修订后的1934年证券交易法第13a-15(E)和15d-15(E)条规定)。根据评估,我们的总裁和首席执行官以及我们的首席财务官得出结论,截至2023年12月31日,我们的披露控制和程序是有效的。
管理层关于财务报告内部控制的年度报告
管理层负责建立和维持对财务报告的充分内部控制,这一术语在《交易法》规则13a-15(F)和15d-15(F)中有定义。我们对财务报告的内部控制旨在为财务报告的可靠性提供合理保证,并根据公认的会计原则为外部目的编制综合财务报表。由于其固有的局限性,财务报告的内部控制可能无法防止或发现错误陈述。此外,对未来期间进行任何有效性评估的预测都有可能因条件的变化而出现控制不足的风险,或者政策或程序的遵守程度可能会恶化。
管理层根据特雷德韦委员会赞助组织委员会(COSO)《内部控制-综合框架(2013年框架)》提出的框架,评估了我们对财务报告的内部控制的有效性。根据我们的评估,管理层得出结论,截至2023年12月31日,我们对财务报告的内部控制在合理的保证水平下是有效的。
我们截至2023年12月31日的财务报告内部控制的有效性已由独立注册会计师事务所普华永道会计师事务所审计,如本文所示。
财务报告内部控制的变化
在截至2023年12月31日的三个月内,我们对财务报告的内部控制没有发生重大影响或合理地可能对我们的财务报告内部控制产生重大影响的变化。
论财务报告有效性的内在局限性
任何财务报告内部控制制度的有效性,包括我们的内部控制制度,都受到内在限制,包括在设计、实施、运作和评估控制和程序时行使判断力,以及无法完全消除不当行为。因此,任何财务报告的内部控制制度,包括我们的制度,无论设计和运作有多好,都只能提供合理的保证,而不是绝对的保证。此外,对未来期间进行任何有效性评估的预测可能会因为条件的变化而出现控制不足的风险,或者政策或程序的遵守程度可能会恶化。我们打算继续对我们的业务需要或适当的内部控制进行监控和升级,但不能向您保证这些改进将足以为我们提供对财务报告的有效内部控制。
项目9B。其他信息。
规则10B5-1平面图
在……上面
127
项目9C。关于妨碍检查的外国司法管辖区的披露.
没有。
128
第三部分
项目10.董事、执行人员高级船员和公司治理。
本项目所需信息将包含在我们于2023年12月31日后120天内按附表14A提交给美国证券交易委员会的最终委托书中,并通过引用并入本文。
商业行为和道德准则
我们已经通过了适用于我们的高级管理人员、董事和员工的商业行为和道德准则,该准则可在我们的网站ir.revmed.com/上查阅。《商业行为和道德守则》包含按照最高商业道德标准开展公司业务的一般准则,旨在符合2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第406条和S-K法规第406条的规定。此外,我们打算迅速披露(1)适用于我们的首席执行官、首席财务官、首席会计官或控制人或执行类似职能的人员的对我们的商业行为和道德准则的任何修订的性质,以及(2)对授予这些指定人员之一的我们的道德准则条款的任何豁免的性质,包括默示放弃的性质、获得豁免的人的姓名以及将来在我们的网站上豁免的日期。
项目11.行政人员E补偿。
本项目要求的信息将包含在我们提交给美国证券交易委员会的最终委托书中,该委托书将于2023年12月31日后120天内按附表14A提交,并通过引用并入本文。
项目12.某些受益者的担保所有权员工和管理层及相关股东事宜。
本项目要求的信息将包含在我们提交给美国证券交易委员会的最终委托书中,该委托书将于2023年12月31日后120天内按附表14A提交,并通过引用并入本文。
本项目要求的信息将包含在我们提交给美国证券交易委员会的最终委托书中,该委托书将于2023年12月31日后120天内按附表14A提交,并通过引用并入本文。
第14项.本金账户TING费用和服务。
本项目要求的信息将包含在我们提交给美国证券交易委员会的最终委托书中,该委托书将于2023年12月31日后120天内按附表14A提交,并通过引用并入本文。
129
第四部分
项目15.展品、资金ALI对帐表。
登记人的下列财务报表和附表载于本年度报告表格10-K第二部分第8项“财务报表和补充数据”:
|
页面 |
独立注册会计师事务所报告 |
100 |
合并资产负债表 |
102 |
合并业务报表亏损和全面亏损 |
103 |
股东权益合并报表 |
104 |
合并现金流量表 |
105 |
合并财务报表附注 |
106 |
没有提供财务报表附表,因为所要求的资料不需要,或已在财务报表或其说明中列出。
以下“展品索引”中列出的展品已作为本年度报告的一部分提交、提供或以引用方式并入。
130
展品索引
|
|
|
|
以引用方式并入 |
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已归档 |
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展品 |
|
展品说明 |
|
表格 |
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日期 |
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数 |
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|
|
|
|
|
|
2.1 |
|
Revolution Medicines,Inc.于2023年7月31日签署的合并协议和计划,EQRx,Inc.,Equinox Merger Sub I,Inc. Equinox Merger Sub II LLC. |
|
8-K |
|
8/1/2023 |
|
2.1 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
3.1 |
|
公司注册证书的修订和重订。 |
|
8-K |
|
2/18/2020 |
|
3.1 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
3.2 |
|
修订及重新编订附例。 |
|
8-K |
|
3/8/2021 |
|
3.1 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
4.1 |
|
请参考展品。3.1一直到现在3.2. |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
4.2 |
|
普通股证书格式。 |
|
S-1 |
|
1/17/2020 |
|
4.2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
4.3 |
|
证券说明。 |
|
|
|
|
|
|
|
X |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
4.4(a) |
|
由大陆股票转让信托公司和EQRx,Inc.签署的认股权证协议,日期为2021年4月6日。 |
|
|
|
|
|
|
|
X |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
4.4(b) |
|
EQRx,Inc.,Revise Medicines,Inc.,Continental Stock Transfer&Trust Company和Equiniti Trust Company,LLC于2023年11月9日签署的任命、转让和承担协议。 |
|
8-A |
|
11/15/2023 |
|
4.2(b) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
4.5 |
|
协议和合并计划,日期为2021年8月5日,由EQRx,Inc.(F/k/a CM Life Science III Inc.)、Clive III Merge Sub Inc.和EQRx International,Inc.(F/k/a EQRx,Inc.)签署。 |
|
|
|
|
|
|
|
X |
|
|
|
|
|
|
|||||
10.1A |
|
合作研究、开发和商业化协议,日期为2018年6月8日,由Revine Medicines,Inc.和Avens,Inc.之间签署,经修订。 |
|
S-1 |
|
1/17/2020 |
|
10.1 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
10.1B |
|
信函协议和修正案,日期为2021年8月5日革命医药公司和Genzyme公司之间的协议和修正案。 |
|
10-Q |
|
8/11/2021 |
|
10.2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
10.2 |
|
修订和重新签署了《投资者权利协议》,日期为2019年6月5日,由Revine Medicines,Inc.和其中列出的投资者之间签署。 |
|
S-1 |
|
1/17/2020 |
|
10.2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
10.3A |
|
HCP LS红木城有限责任公司和革命医药公司之间的租赁,日期为2015年1月15日。 |
|
S-1 |
|
1/17/2020 |
|
10.3A |
|
|
10.3B |
|
HCP LS红木城有限责任公司和革命医药公司之间租赁的第一修正案,日期为2016年9月16日。 |
|
S-1 |
|
1/17/2020 |
|
10.3B |
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
10.3C |
|
OncoMed PharmPharmticals,Inc.和Revine Medicines,Inc.之间的转租,日期为2019年1月16日。 |
|
S-1 |
|
1/17/2020 |
|
10.3C |
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
10.3D |
|
HCP LS红木城有限责任公司和革命医药公司之间租赁的第二修正案,日期为2020年4月17日。 |
|
10-Q |
|
5/14/2020 |
|
10.4 |
|
|
|
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
10.3E |
|
《HCP LS红木城有限责任公司与革命医药公司之间租赁的第三修正案》,日期为2021年11月1日. |
|
10-Q |
|
11/10/2021 |
|
10.1 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
10.3F |
|
《HCP LS红木城有限责任公司与革命医药公司之间的租赁第四修正案》,日期为2023年3月24日 |
|
10-Q |
|
5/8/2023 |
|
10.2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
10.3G |
|
《HCP LS红木城有限责任公司与革命医药公司之间的租赁和租赁第五修正案》,日期为2023年8月3日 |
|
10-Q |
|
11/6/2023 |
|
10.3 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
10.4(a)# |
|
经修订的2014年股权激励计划。 |
|
S-1 |
|
1/17/2020 |
|
10.6(a) |
|
|
|
|
|
|
|
|
131
|
|
|
|
以引用方式并入 |
|
|
||||
展品 |
|
展品说明 |
|
表格 |
|
日期 |
|
数 |
|
已归档 |
10.4(b)# |
|
2014年股权激励计划项下经修订和重订的提前行使股票期权授予通知和经修订和重订的股票期权协议的格式,经修订。 |
|
S-1 |
|
1/17/2020 |
|
10.6(b) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
10.5(a)# |
|
2020年奖励计划。 |
|
S-1/A |
|
2/3/2020 |
|
10.7(a) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
10.5(b)# |
|
2020年激励奖励计划项下的股票期权授予通知及股票期权协议格式。 |
|
S-1/A |
|
2/3/2020 |
|
10.7(b) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
10.5(c)# |
|
2020年激励奖励计划项下的限制性股票奖励协议格式。 |
|
S-1/A |
|
2/3/2020 |
|
10.7(c) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
10.5(d)# |
|
2020年激励奖励计划项下的限制性股票单位奖励授予通知表格。 |
|
S-1/A |
|
2/3/2020 |
|
10.7(d) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
10.6# |
|
2020年员工购股计划。 |
|
S-1/A |
|
2/3/2020 |
|
10.8 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
10.7A# |
|
Revolution Medicines,Inc.与Revolution Medicines,Inc.之间的雇佣协议和Mark A.戈德史密斯医学博士,博士 |
|
S-1 |
|
1/17/2020 |
|
10.9 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
10.7B# |
|
Revolution Medicines,Inc.与Revolution Medicines,Inc.于2022年6月10日签署的《雇佣协议》第一次修订案和马克·戈德史密斯医学博士博士 |
|
8-K |
|
06/10/2022 |
|
10.1 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
10.8# |
|
由革命医药公司和史蒂夫·凯尔西医学博士、FRCP、FRCPath签订的雇佣协议。 |
|
S-1 |
|
1/17/2020 |
|
10.10 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
10.9# |
|
革命医药公司和玛格丽特·霍恩公司之间的雇佣协议。 |
|
S-1 |
|
1/17/2020 |
|
10.11 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
10.10# |
|
非员工董事薪酬计划. |
|
10-Q |
|
05/08/2023 |
|
10.1 |
|
|
10.11# |
|
董事和高级职员的赔偿协议格式。 |
|
S-1/A |
|
2/3/2020 |
|
10.13 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
10.12# |
|
革命医药公司之间的雇佣协议。 杰克·安德斯. |
|
10-Q |
|
05/09/2022 |
|
10.2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
10.13# |
|
革命医药公司之间的雇佣协议。 |
|
10-Q |
|
05/09/2022 |
|
10.3 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
21.1 |
|
注册人的子公司。 |
|
|
|
|
|
|
|
X |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
23.1 |
|
独立注册会计师事务所同意。 |
|
|
|
|
|
|
|
X |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
24.1 |
|
授权书(包括在本表格10-K的签名页上)。 |
|
|
|
|
|
|
|
X |
|
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31.1 |
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根据根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第302节通过的1934年《证券交易法》第13a-14(A)和15d-14(A)条颁发的首席执行干事证书。 |
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X |
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31.2 |
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根据依照2002年萨班斯-奥克斯利法案第302节通过的1934年《证券交易法》第13a-14(A)和15d-14(A)条认证首席财务干事。 |
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X |
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32.1* |
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根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第906条通过的《美国法典》第18编第1350条规定的首席执行官证书。 |
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X |
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32.2* |
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根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第906节通过的《美国法典》第18编第1350条对首席财务官的认证。 |
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X |
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97 |
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追回错误赔偿的政策 |
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X |
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132
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以引用方式并入 |
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展品 |
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展品说明 |
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表格 |
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日期 |
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数 |
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已归档 |
101.INS |
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内联XBRL实例文档。 |
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X |
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101.SCH |
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嵌入Linkbase文档的内联XBRL分类扩展架构。 |
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X |
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104 |
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S截至2023年12月31日的10-K表格年度报告的封面,采用内联XBRL格式,包含在附件101中。 |
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X |
由于遗漏的信息(I)不是实质性的,并且(Ii)是Revine Medicines,Inc.视为私人或机密的信息类型,所以用括号标记的展品部分被省略了。
#表示管理合同或补偿计划。
*随本10-K表格年度报告附上的证物32.1和32.2被视为已提供,未向美国证券交易委员会备案,且不得通过引用将其并入Revsion Medicines,Inc.根据1933年《证券法》(修订本)或1934年《证券交易法》(修订本)提交的任何文件,无论是在本表格10-K年度报告日期之前或之后提交的,无论此类文件中包含的任何一般注册语言如何。
项目16.表格10-K摘要。
没有。
133
标牌缝隙
根据修订后的1934年《证券交易法》第13或15(D)节的要求,注册人已正式安排由正式授权的以下签署人代表其签署本报告。
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Revolution Medicines,Inc. |
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日期:2024年2月26日 |
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发信人: |
/S/马克·A·戈德史密斯 |
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Mark A.Goldsmith,医学博士,博士。 |
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总裁与首席执行官 |
战俘委托书
兹以此等身分知悉所有人士,并在此组成并委任以下签名的每一人为其真正及合法的事实代理人及代理人,分别为马克·A·戈德史密斯、M.D.、博士、杰克·安德斯及Jeff·西斯利尼,他们均有充分权力以任何及所有身分代替他或她,签署对本表格10-K年度报告所作的任何及所有修订,并将其连同所有证物及其他相关文件提交证券交易委员会,授予上述事实代理人及代理人,完全有权作出及执行与此有关而必需及必需作出的每项作为及事情,尽其可能或可亲自作出的一切意图及目的,特此批准及确认上述事实受权人及代理人,或其代替者或代替者,可凭藉本条例合法地作出或安排作出
根据修订后的1934年《证券交易法》的要求,本报告已由以下注册人以登记人的身份在指定日期签署。
名字 |
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标题 |
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日期 |
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/S/马克·A·戈德史密斯 |
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董事首席执行官总裁 |
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2024年2月26日 |
Mark A.Goldsmith,医学博士,博士。 |
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行政主任(首席行政主任) |
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/S/杰克·安德斯 |
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首席财务官 |
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2024年2月26日 |
杰克·安德斯 |
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首席财务会计官(首席财务会计官) |
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/撰稿S/伊丽莎白·麦基·安德森 |
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董事 |
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2024年2月26日 |
伊丽莎白·麦基·安德森 |
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/S/弗拉维亚·博雷利尼 |
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董事 |
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2024年2月26日 |
Flavia Borellini博士 |
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/s/ Alexis Borisy |
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董事 |
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2024年2月26日 |
亚历克西斯·博里西 |
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撰稿S/桑德拉·霍宁 |
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董事 |
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2024年2月26日 |
桑德拉·J·霍宁医学博士 |
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/S/劳伦斯·金 |
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董事 |
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2024年2月26日 |
洛伦斯·金,医学博士 |
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/S/Sushil Patel |
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董事 |
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2024年2月26日 |
苏希尔·帕特尔,博士。 |
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撰稿S/蒂洛·施罗德 |
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董事 |
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2024年2月26日 |
西洛·施罗德,博士。 |
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/S/芭芭拉·韦伯 |
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董事 |
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2024年2月26日 |
芭芭拉·韦伯医学博士 |
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