美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格10-K

(标记一)

截至本财政年度止十二月三十一日，2023

或

委托文件编号：001-39856

Cullinan Oncology，INC.

(注册人的确切姓名载于其章程)

(617) 410-4650

(注册人的电话号码，包括区号)

根据该法第12(B)条登记的证券：

根据该法第12(G)条登记的证券：无

如果注册人是证券法第405条规定的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示。是 ☐ 不是 ☒

用复选标记表示注册人是否不需要根据该法第13或15(D)条提交报告。是 ☐ 不是 ☒

用复选标记表示注册人是否：(1)在过去12个月内(或注册人需要提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13或15(D)条要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内一直遵守此类提交要求。是 ☒ 不是 ☐

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是 ☒ 不是 ☐

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。

如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易所法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告的内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☐

如果证券是根据该法第12(B)条登记的，应用复选标记表示登记人的财务报表是否反映了对以前发布的财务报表的错误更正。☐

用复选标记表示这些错误更正中是否有任何重述需要对注册人的任何执行人员在相关恢复期间根据第240.10D-1(B)条收到的基于激励的薪酬进行恢复分析。☐

用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如《交易法》第12b-2条所定义)。是 ☐ 不是 ☒

截至2023年6月30日，注册人的非关联公司持有的有投票权和无投票权普通股的总市值是$374.1根据注册人的普通股股票在纳斯达克全球精选市场的收盘价计算，百万美元。

截至2024年3月1日，注册人普通股的流通股数量为 43,065,645.

截至2024年3月1日，注册人已发行的无投票权优先股的股票数量为647，500股，不包括在上述总市值中。每股优先股将可在持有人的选择下随时转换为10股普通股，但须受某些限制，包括持有人将被禁止转换为普通股，如果由于这种转换，持有人及其附属公司，将实益拥有的普通股股份数量超过该等优先股股份转换后立即发行和流通的普通股总数的9.99%。优先股股份一般无投票权，惟法律规定及修订优先股条款须经已发行优先股多数持有人同意除外。在本公司清盘、解散或清盘的情况下，优先股持有人将与向普通股持有人的任何收益分配同等权益。优先股的排名（i）优先于注册人此后根据其条款特别设置的任何类别或系列的股本；（ii）与普通股和根据其条款特别设置的注册人的任何类别或系列的股本，与优先股同等设置的任何类别或系列的股本；及（iii）在注册人清盘、解散或清盘时（不论自愿或非自愿）的资产分配方面，其根据其条款而特别设置的任何类别或系列的注册人股本，在每种情况下，该等股本在注册人清盘、解散或清盘时的资产分配方面均较任何优先股优先。

目录表

关于前瞻性陈述的特别说明

本10—K表格年度报告包含前瞻性陈述，这些陈述是根据1933年证券法第27A条（经修订）和1934年证券交易法第21E条（经修订）的安全港条款作出的，涉及风险，不确定性和其他因素，可能导致实际结果，活动水平，业绩，或成就与这些前瞻性陈述中明示或暗示的信息有重大差异。本10—K表格年度报告中包含的所有陈述，除历史事实陈述外，包括有关我们的战略、未来运营、未来财务状况、未来收入、预计成本、前景、计划和管理目标以及预期市场增长的陈述，均为前瞻性陈述。“预期”、“相信”、“继续”、“可能”、“估计”、“预期”、“打算”、“可能”、“计划”、“潜在”、“预测”、“项目”、“应该”、“目标”、“将”以及类似表述旨在识别前瞻性陈述，尽管并非所有前瞻性陈述都包含这些识别词。

本年报表格10—K中的任何前瞻性陈述反映了我们对未来事件或未来财务表现的当前看法，并涉及已知和未知的风险、不确定性和其他因素，可能导致我们的实际结果、表现或成就与这些前瞻性陈述中明示或暗示的任何未来结果、表现或成就有重大差异。可能导致实际结果与当前预期有重大差异的因素包括，除其他外，本年度报告中列出的10—K表格和其他向美国证券交易委员会（SEC）提交的文件，包括以下内容：

我们可能无法实际实现我们的前瞻性陈述中披露的计划、意图或预期，投资者不应过度依赖我们的前瞻性陈述。实际结果或事件可能与我们在前瞻性陈述中披露的计划、意图和预期大不相同。我们的前瞻性陈述不反映我们可能进行的任何未来收购、合并、处置、合资企业或投资或我们可能达成的合作或战略伙伴关系的潜在影响。

您应阅读本年度报告中的Form 10-K以及我们在此引用的文件，这些文件已作为附件完整地存档或合并，并应了解我们未来的实际结果可能与我们预期的大不相同。我们不承担任何义务更新任何前瞻性陈述，无论是由于新信息、未来事件或其他原因，除非法律要求。

这份Form 10-K年度报告还包含关于我们的行业、我们的业务以及我们候选产品的市场的估计、预测和其他信息。基于估计、预测、预测、市场研究或类似方法的信息本身就会受到不确定因素的影响，实际事件或情况可能与本信息中假定的事件和情况大不相同。除非另有明确说明，否则我们从我们自己的内部估计和研究以及从市场研究公司和其他第三方准备的报告、研究调查、研究和类似数据、行业、医疗和一般出版物、政府数据和类似来源获得这些行业、业务、市场和其他数据。虽然我们不知道本10-K表格年度报告中关于第三方信息的任何错误陈述，但它们的估计，尤其是与预测有关的估计，涉及许多假设，受风险和不确定性的影响，并可能根据各种因素而变化，包括在题为“风险因素”一节和本10-K表格年度报告其他部分讨论的那些因素。

本年度报告10-K表格中对库利南的引用

除非另有说明或上下文另有指示，否则本文中所有提及的“库利南”、“库利南肿瘤公司”、“我们的公司”、“公司”和类似的引用是指库利南肿瘤公司及其合并的子公司，而“我们的董事会”和“董事会”是指库利南肿瘤公司的董事会。

与我们的业务相关的重大风险和其他风险摘要

以下是使我们的普通股投资具有投机性或风险的主要因素的摘要。这一总结并没有解决我们面临的所有风险。对本风险因素摘要中总结的风险以及我们面临的其他风险的其他讨论在“风险因素”一节中进行了总结，在就我们的普通股做出投资决定之前，应仔细考虑本年度报告Form 10-K和我们提交给美国证券交易委员会的其他文件中的其他信息。

部分 I

项目1.B有用处。

概述

我们是一家临床阶段的生物制药公司，专注于开发模式不可知的靶向肿瘤治疗。我们的使命是为患者创造新的护理标准。我们的策略是确定高影响力的癌症靶点，我们将其定义为那些发挥关键作用的肿瘤驱动器或免疫系统激活剂，然后选择我们认为是这些靶点的最佳治疗方式。我们在药物开发方面采用严格和差异化的方法，并遵循以下核心要素：

利用这一策略，我们已经建立了广泛而深入的靶向肿瘤学项目管道，其中包括六种不同的临床阶段候选产品。我们目前的生产线总结在下面的图表和项目号中：

除上述候选产品外，我们正在积极开发几个临床前肿瘤学项目，均处于发现阶段，包括我们与西奈山伊坎医学院合作开发新型造血祖细胞激酶1（HPK1）降解剂。

我们的战略

我们的策略是确定高影响力的癌症靶点，我们将其定义为那些发挥关键作用的肿瘤驱动器或免疫系统激活剂，然后选择我们认为是这些靶点的最佳治疗方式。我们的策略旨在实现的主要目标如下：

我们的结构

当我们还是一家私营公司时，我们在全球范围内收购或授权知识产权（包括CLN—619、CLN—049和CLN—617）时，建立了开发子公司。我们与各发展附属公司的融资安排结构使我们能够在提供额外资本时增加我们的经济所有权。我们尚未为其他现有的候选产品和项目建立开发子公司。于2022年6月，我们向太和出售zipalertinib开发附属公司的股权，就出售及根据共同开发协议，我们正与太和的一间附属公司共同开发zipalertinib。我们拥有CLN—978和CLN—418的知识产权，并且我们拥有知识产权或全球知识产权的独家选择权。下表显示我们于2023年12月31日于开发附属公司及其候选产品的所有权权益：

CLN—619

概述

CLN—619是一种MICA/B靶向的人源化免疫球蛋白G1（IgG1）单克隆抗体，我们最初正在开发用于治疗实体瘤和多发性骨髓瘤。CLN—619旨在通过多种作用机制促进抗肿瘤应答，包括抑制MICA/B脱落、介导抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（"ADCC"）和抗体依赖性细胞吞噬作用（"ADCP"）。MICA/B受体NKG2D在先天性和适应性免疫细胞群中都表达。虽然有几家公司已经披露了临床前MICA/B靶向计划，但我们不知道任何其他临床阶段，基于抗体的计划涉及该靶点，这意味着CLN—619具有一流的潜力。在多个 体内在临床前肿瘤模型中，CLN—619给药与抗肿瘤活性相关。

鉴于MICA/B在肿瘤类型中的广泛表达以及CLN—619与其他药物联合使用的生物学原理，我们认为CLN—619有潜力成为免疫肿瘤学治疗的新型骨干药物。我们目前正在进行的针对晚期实体瘤患者的I期临床试验中评估CLN—619。临床试验设计包括CLN—619作为单药治疗和与检查点抑制剂治疗联合的平行评价。

关于NKG2D和MICA/B的背景

NKG2D是自然杀伤（"NK"）细胞上的关键激活受体，其负责在结合靶细胞上表达的配体时发生细胞溶解。NKG2D也在其他类型的免疫细胞上表达，包括CD8+ T细胞，自然杀伤T细胞，  T细胞，并且可以启动这些细胞的活化和增强它们作为共活化受体的抗肿瘤活性。健康细胞通常不表达NKG2D配体，但会在应对细胞应激时表达，如缺氧或营养缺乏、辐射、病毒感染或致癌转化。

MICA/B蛋白被NK细胞广泛识别， t细胞和cd8+ 通过NKG2D受体来激活T细胞。NKG2D受体和MICA/B蛋白之间的结合触发NK细胞的效应细胞溶解反应，  抗表达MICA/B的肿瘤细胞的T细胞。对于CD8+ NKG 2D—MICA/B相互作用增强了T细胞受体介导的效应子应答。NKG2D介导的刺激还导致细胞因子的诱导，这进一步促进免疫细胞的募集和增殖，并支持免疫应答。

为了逃避NK细胞和T细胞潜在的细胞毒性破坏，表达MICA/B的肿瘤细胞采用了从其细胞表面脱落MICA/B作为关键的逃避机制。MICA/B α 3结构域含有一段氨基酸，允许蛋白酶切割MICA/B的细胞外部分，随后从细胞表面释放，从而降低MICA/B与NKG 2D相互作用的能力，并导致NKG 2D介导的肿瘤细胞杀伤降低。在临床前研究中，该机制还伴随增加循环血清MICA/B（"sMICA/B"）的量。下面说明了这种生物学的机制。顶部通路显示了NKG2D的肿瘤相关配体，如MICA/B，可以诱导应激细胞的杀伤的正常机制。底部途径显示了肿瘤细胞如何通过MICA/B的蛋白水解裂解逃脱免疫监视和免疫细胞介导的杀伤。

MICA/B可作为免疫系统的警告信号以消除潜在危险细胞

对癌症基因组图谱中NKG2D配体表达的分析表明，MICA和MICB是NKG2D的两种配体，它们在广泛的肿瘤类型中最常表达。我们认为，MICA/B在许多肿瘤类型中的阳性表达谱为广泛适应症提供了有吸引力的开发机会。

设计特性

CLN—619是一种MICA/B靶向人源化IgG 1单克隆抗体，具有感受态Fc γ 1结构域，能够通过结合先天免疫细胞上的Fc γ受体介导效应细胞功能。

我们认为CLN—619可能通过多管齐下的作用机制影响抗肿瘤活性。首先，我们认为CLN—619可以防止肿瘤微环境中常见的蛋白酶对癌细胞上MICA和MICB的蛋白水解切割（在下图中标记为"1"）。这种机制将使MICA/B在癌细胞表面的积累。在临床前研究中，用CLN—619处理导致细胞表面表达增加和血清MICA/B水平降低，而CLN—619处理导致多种肿瘤细胞系中的细胞表面表达增加，而 体内导致血清MICA/B水平降低预期癌细胞表面MICA/B的表达升高将通过NK细胞的NKG2D受体与MICA/B结合来增强NK细胞对癌细胞的杀伤。MICA/B还与表达于 全球司T细胞和自然杀伤T细胞，其中NKG2D可以发挥共激活受体的作用，降低T细胞介导的癌细胞裂解的阈值。其次，CLN—619具有带野生型Fc γ结构域的人IgG 1骨架，这使其能够通过结合NK细胞的Fc γ受体IIIa而与NK细胞接合，导致ADCC（在下图中标记为"2"）。在临床前研究中，CLN—619治疗显示诱导ADCC 体外培养.第三，CLN—619的野生型Fc γ结构域使其能够通过巨噬细胞接合介导靶肿瘤细胞的ADCP（在下图中标记为"3"）。最后，我们的初步临床前数据表明，CLN—619可能具有增强MICA/B与NK细胞或其他免疫细胞上NKG 2D受体结合的潜力，以改善癌细胞裂解（下图中标记为"4"）。我们认为，所有这些机制可能以协调的方式作用于NK细胞和其他免疫细胞，这可能导致在下文描述的临床前研究中观察到的癌细胞溶解。

CLN—619作用模式

临床发展

第一阶段临床试验

目前，我们正在一项针对晚期实体瘤患者的全球I期临床试验中评估CLN—619。我们已经完成了平行剂量递增模块的入组，评估CLN—619作为单药治疗和联合检查点抑制剂治疗。剂量递增阶段采用标准3 + 3递增格式，如下所述，并允许基于安全性标准的剂量水平队列扩展。CLN—619每三周静脉给药一次。

CLN—619的全球I期临床试验设计

剂量递增模块

我们根据截至2023年3月31日截止的数据，在2023年6月的美国临床肿瘤学会年会上展示了单药治疗模块的初始数据。该数据集包括37名接受CLN—619单药治疗的患者，剂量水平为0.1毫克/千克（mg/kg）至10毫克/千克。患者接受了中位三种既往全身性治疗（范围从一到七种）的重度预治疗，54%的患者既往接受过免疫检查点抑制剂治疗。

I期单药治疗剂量递增表明CLN—619在实体瘤患者中在所有测试剂量下均具有良好的安全性特征。未观察到剂量限制性毒性。与其他单克隆抗体相似，输注相关反应仅限于首次给药，所有1/2级不良事件均发生在接受强制性皮质类固醇术前给药的患者中。

I期研究中CLN—619单药治疗的不良事件

在疗效方面，初始临床数据证明CLN—619单药治疗抗肿瘤活性，表现为客观缓解和多种肿瘤（包括妇科癌症）的长期稳定疾病：

I期研究中CLN—619单药治疗的治疗时间和临床活性

I期研究中CLN—619单药治疗的临床活性总结

I期研究中CLN—619单药治疗确认的客观缓解详情

在2023年癌症免疫治疗学会年会上，我们展示了正在进行的I期临床试验的初始生物标志物数据，该数据显示CLN—619增加了肿瘤细胞表面的MICA/B表达，这与之前报道的临床前数据一致，并支持了拟议的作用机制。来自具有可用活检数据的患者的数据表明，具有对检查点抑制剂治疗通常无应答特征的肿瘤患者的临床获益，包括客观缓解。具体地说，来自两个应答子宫内膜癌患者的肿瘤微卫星稳定，肿瘤突变负荷低，新抗原呈递指数低。来自病情长期稳定患者的活组织检查显示出相似的低突变负荷和新抗原呈递指数特征，以及增加的表面MICA/B表达和NK细胞活化。

Cullinan预计将在2024年第二季度的医学会议上报告联合剂量递增模块的初始数据以及单药治疗剂量递增模块的更新。

子宫内膜癌

子宫癌是女性生殖器官最常见的癌症。美国癌症协会估计，到2024年，美国将有约67，880例新的子宫癌病例，约13，250例死于子宫癌，子宫癌是少数几种死亡率不断上升的癌症之一，在过去20年中，其死亡率每年上升约1.7%。子宫癌最常见的亚型是子宫内膜癌，约占所有子宫癌的90%。

子宫内膜癌在美国的治疗格局正在演变。大多数需要全身治疗的合格患者在一线接受铂类化疗，有或没有激素治疗。目前，唯一获批的二线或后续治疗药物是抗PD1治疗加或减酪氨酸激酶抑制剂乐伐替尼。然而，抗PD1疗法dostarliumab于2023年获批用于某些患者群体，作为一线治疗与化疗联合使用；2023年2月，默克公司宣布了一项III期临床试验，评估抗PD1疗法，帕博利珠单抗联合化疗，在一线治疗子宫内膜癌患者的治疗中达到了无进展生存期的主要终点。根据dostarliumab的批准和pembrolizumab的III期临床试验结果，我们认为抗PD1治疗将转移到一线治疗，这将在二线或后续治疗中留下显著的未满足需求。

正在进行的临床开发

我们已经在子宫内膜癌（单药治疗和联合治疗）和宫颈癌（单药治疗）中启动了疾病特异性扩展队列，随着数据分析的继续，我们可能会宣布额外的单药治疗和/或联合治疗的疾病特异性扩展队列。我们预计在2025年上半年公布疾病特定扩展队列的初始数据。另外，2024年2月，FDA批准我们的IND在复发性/难治性多发性骨髓瘤患者的I期临床试验中评估CLN—619。

CLN—978

概述

CLN—978是一种半衰期延长的人源化单链双特异性抗体，旨在同时接合B细胞上的CD 19和T细胞上的CD 3，触发重定向T细胞裂解恶性B细胞。此外，CLN—978具有设计用于延长其血清半衰期的人血清白蛋白（"HSA"）结合结构域。CLN—978介导的CD19依赖性细胞裂解体外培养具有一系列CD 19靶表达水平的靶细胞系。在临床前 体内研究表明，在非人灵长类动物中，以极低和罕见的剂量使用CLN—978治疗导致单次给药后严重的B细胞耗竭。

B细胞非霍奇金淋巴瘤和自身免疫性疾病靶向CD 19的理论研究

美国癌症协会估计，到2024年，将有大约80，620名新诊断的非霍奇金淋巴瘤患者，20，140名死于非霍奇金淋巴瘤。非霍奇金淋巴瘤最常见的亚型是B—NHL，其代表了美国所有非霍奇金淋巴瘤的约85%。在B—NHL中，CD 19是一个有吸引力的治疗靶点，因为它在癌性B细胞中持续且强烈表达，是高度疾病特异性的，并且具有有限数量的脱靶效应。在过去的十年中，几种细胞疗法和抗体已被批准用于治疗B细胞淋巴瘤和白血病。

非恶性B细胞也表达CD19靶点，并在多种自身免疫性疾病中发挥作用，这些疾病可以影响多器官系统。这些疾病的病理生理学共同之处是针对自身抗原的抗体的异常产生，其被称为自身抗体。最近，学术和行业团体已经生成了临床数据和病例系列，证明CD19靶向CAR T细胞治疗可能导致治疗耐药狼疮以及其他B细胞介导的自身免疫适应症中的自身抗体的持续抑制。这些病例系列表明，CD 19靶向CAR T细胞疗法对B细胞的深度消耗，随后是幼稚B细胞库的重新出现，允许B细胞区室的"重置"和产生异常自身抗体的浆母细胞的持久消除。尽管如此，细胞疗法仍存在挑战，其中包括需要淋巴细胞清除化疗，这与显著的毒性、FDA认可的继发性恶性肿瘤风险以及由于生产复杂性而延长的生产时间。

我们相信，我们的CD19xCD3 T细胞清除剂CLN—978可以解决与细胞治疗相关的一些局限性。CLN—978是一种现成的皮下给药分子，在临床前非人灵长类动物研究中，其外周和组织（如淋巴结和脾脏）中显示出深度B细胞耗竭。在美国，只有一种FDA批准的CD19 T细胞清除剂，适用于ALL。此外，我们所知，目前只有一种其他CD 19 T细胞清除剂处于临床开发阶段，目前仅针对肿瘤适应症开发，并通过IV给药。其他公司正在使用CD20xCD3方法开发用于自身免疫性疾病的T细胞清除剂。我们认为CD19是一个优越的靶点，因为它在B细胞谱系中的表达更广泛，包括在产生自身反应性抗体的浆母细胞中。

设计特性

我们设计了一种基于双特异性T细胞融合器样形式的CLN—978，使用串联排列的CD19和CD3单链可变片段（"scFvs"），类似于blinatumomab。此外，我们以单域抗体（VHH）的形式引入了第三域，用于结合HSA。我们认为CLN—978与白蛋白的结合有可能延长其血清半衰期。CLN—978的结构图如下图所示。

CLN—978的设计，一种具有延长血清半衰期的CD19xCD3—双特异性T细胞接合剂

我们与Adimab，LLC（“Adimab”）合作，以选择具有优化生物物理和生化特性、定制结合亲和力以及对候选药物的可开发性、可制造性和临床前测试至关重要的其他参数的抗体衍生结合结构域。在临床前研究中，CLN—978在重定向T细胞以裂解低CD19表达细胞方面均表现出强大的抗肿瘤活性 体外培养和显著的肿瘤生长抑制 体内.我们认为，这些临床前结果支持进一步评价CLN—978改善现有疗法临床疗效的潜力。此外，我们认为靶向低CD19表达细胞的能力可能使我们能够解决CAR T细胞治疗后进展的患者。

临床前数据

CLN—978整合了一个CD 19结合结构域，该结构域经工程改造以实现与CD 19的皮摩尔结合亲和力，如使用等离子体共振测量的，我们认为这可能有助于对抗低CD 19表达细胞系的溶细胞效力。 体外培养问题研究如下图所示，CLN—978靶向工程化A20细胞系中的一系列CD 19表达水平，其通过重定向细胞裂解杀死50%靶细胞的皮摩尔药物浓度（"EC 50值"）和裂解的最大百分比进行测量。我们认为，该观察结果支持我们的假设，即CLN—978在相对低剂量下可能具有活性，这可以赋予更广泛的治疗指数，并有可能更好地解决B细胞上CD 19表达水平较低的患者人群。

CLN—978重定向低CD19表达细胞系的细胞裂解 离体细胞毒性测定

1.靶细胞的裂解需要CD 19表达，因为缺乏CD 19表达的A20亲本细胞系， 即使在高药物浓度下也不易溶解。

CLN—978还证明了消除恶性B细胞群的能力 体内在人源化模型中，其中将小鼠植入人Raji—荧光素酶淋巴瘤细胞系（"Raji B. luc"）和人外周血单核细胞（"PBMC"）。如下图所示，CLN—978在每个检测剂量水平下均表现出显著的肿瘤生长抑制作用。此外，在3 μ g/kg及以上剂量水平下，CLN—978给药导致100%给药小鼠完全缓解。

CLN—978在Raji—荧光素酶人PBMC小鼠模型中的抗肿瘤活性

与肿瘤生长抑制一致，我们观察到正常人CD19数量统计学显著减少，+所有CLN—978给药组中的B细胞，如下图所示。

huPBMC Raji B. luc小鼠模型中CLN—978处理后外周血中正常B细胞的减少

在非人灵长类动物中的研究还显示，在通过皮下（"SC"）或静脉内（"IV"）途径单次给药后，B细胞稳健且完全耗尽长达30天，如下图所示。在一项每周4次SC给药的研究中，在本研究的末次给药后4周，在组织（如淋巴结和脾脏）中也观察到深度B细胞耗竭。虽然SC和IV给药都达到了相似的曲线下面积，如右下图所示，但最大血清浓度（"C"）最大值”）的CLN—978减少了SC航线。

与还原C一致最大值对于SC给药，来自非人灵长类动物的临床前数据也已证明SC给药与IV给药相比能够减弱细胞因子释放。如下所示，与IV给药相比，SC给药的剂量范围内白细胞介素—6（"IL 6"）、肿瘤坏死因子—α（"TNF α"）和干扰素γ（"IFN γ"）水平的增加要低得多。

正在进行的临床开发计划

2023年8月，我们在r/r B—NHL患者中进行的CLN—978 I期临床试验中给第一名患者给药。临床试验设计包括在剂量递增队列中对CLN—978作为单药治疗的初始评价。

最近，学术和行业团体已经生成了临床数据和病例系列，证明CD19靶向CAR T细胞治疗可以导致疾病的持续改善，包括在某些情况下的持久缓解，在几种B细胞介导的自身免疫适应症。尽管如此，细胞疗法有许多局限性，包括需要淋巴细胞清除化疗，这与显著的毒性、FDA认可的继发性恶性肿瘤风险以及由于生产复杂性而延长生产时间。基于支持CD 19定向治疗在多种自身免疫性疾病中疗效的新兴临床数据以及我们认为CLN—978可能解决CAR T细胞治疗的这些局限性的信念，我们也在探索CLN—978在自身免疫性疾病中的发展。

齐帕替尼

概述

Zipalertinib是一种口服生物可利用的小分子，设计为下一代不可逆EGFR抑制剂，正在与Taiho的子公司合作开发，用于治疗遗传定义的NSCLC患者亚群。2022年1月，FDA授予zipalertinib突破疗法称号，2022年11月，与我们在Taiho的合作伙伴合作，我们启动了REZILENT1临床试验的关键2b期部分，评估zipalertinib在既往全身治疗后进展的携带EGFRex20ins突变的成人NSCLC患者中的作用。我们与Taiho的一家附属公司签订了zipalertinib的共同开发和共同商业化协议，根据该协议，我们正在合作开发zipalertinib，并可选择在美国共同商业化zipalertinib。zipalertinib的开发成本由我们和Taiho平均分担，双方将获得zipalertinib在美国潜在销售的任何税前利润的50%。

2022年6月，我们在美国临床肿瘤学会会议上提供了一份临床更新，其中包括73名可评估的携带EGFRex20ins突变的NSCLC患者的安全性和疗效数据，这些患者在REZILENT1临床试验的I/IIa期部分中入选，剂量范围为30至150 mg，每日两次。在100 mg每日两次剂量下，我们观察到以下疗效和安全性突出，我们认为这反映了zipalertinib的差异化临床特征：

NSCLC和EGFR突变背景

肺癌是男性和女性癌症死亡的主要原因，占所有癌症死亡的约20%。美国癌症协会估计，到2024年，美国将有大约234，580例新的肺癌病例和大约125，070例死于肺癌。最常见的肺癌亚型是NSCLC，占所有肺癌的约80%至85%。

EGFR是一种受体酪氨酸激酶（"RTK"），其正常功能是当生长因子结合受体时触发细胞分裂。酪氨酸激酶结构域的致癌突变可诱导EGFR的非生长因子依赖性激活，导致不受控制的细胞生长和增殖。最终，这些异常信号可能有助于NSCLC的发展。EGFR突变存在于约15%—25%的美国和西欧NSCLC患者以及约30%—50%的亚洲NSCLC患者中。鉴于其在癌症中的重要作用和流行，突变型EGFR是肺癌治疗的关键靶点。外显子19缺失和外显子21 L858R置换突变统称为经典EGFR突变，是NSCLC中最常见的，占EGFR突变的75%以上。多种EGFR抑制剂，包括吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼和奥希替尼，靶向这些常见突变，并已被批准为一线治疗，从而验证突变EGFR是NSCLC治疗的靶点。

外显子20插入占NSCLC患者所有EGFR突变的7%—13%，是继经典EGFR突变之后最常见的。我们估计在美国约有2，000至5，000名NSCLC患者的发病率，在法国、德国、意大利、西班牙和英国（“英国”）约有1，000至3，000名患者的EGFRex20ins突变。临床前研究表明，外显子20插入以及经典的EGFR突变具有致癌驱动突变的特征，这些突变负责肿瘤的发生和癌症的进展。然而，与经典EGFR突变相反，外显子20插入不会使激酶结构域对获批EGFR抑制剂治疗敏感。

两种靶向疗法之前已获得加速批准，用于携带EGFRex20ins突变的NSCLC患者，其疾病在铂类化疗期间或之后进展：amivantamab—vmjw（Rybrevant）和mbocertinib（EXKIVITY）。Rybrevant和EXKIVITY都已完成了在携带EGFRex20ins突变的NSCLC患者中的一线环境的确证性研究。在Rybrevant的情况下，临床试验测试了Rybrevant+标准护理化疗与单独化疗（“PAPILLON临床试验”）。2023年7月，杨森生物技术公司，强生公司（“强生”）的一家杨森制药公司报告说，PAPILLON临床试验达到了PFS显著改善的主要终点。于2024年3月，强生随后获得FDA全面批准在前线环境中使用Rybrevant。在EXKIVITY的情况下，确证性临床试验测试了EXKIVITY单药治疗与单独标准治疗化疗。同样在2023年7月，武田制药公司。（“武田”）报告称，EXKIVITY未能达到其PFS主要终点，随后宣布计划不迟于2024年3月自愿退出市场。

设计特性

Zipalertinib是一种小分子，被设计为一种不可逆的EGFR抑制剂，具有新型吡咯并嘧啶支架，这是开发中针对EGFRex20ins突变的治疗方法中的独特之处。Zipalertinib设计用于配合EGFR的三磷酸腺苷结合位点，在那里它共价修饰C797，从而形成持久的药物—蛋白质连接，不可逆地抑制突变受体。在临床前研究中，zipalertinib在表达突变型EGFR蛋白的细胞中表现出高选择性和对EGFR的抑制作用，在表达野生型EGFR的细胞中抑制作用明显较小。

临床发展

REZILIENT 1：第1/2a期模块

我们于2019年第四季度启动了正在进行的REZILIENT 1临床试验的I/2a期部分。这项首次人体、开放标签、多中心临床试验旨在评价zipalertinib在既往全身治疗后进展的携带EGFRex20ins突变的成人NSCLC患者中的安全性和耐受性、药代动力学、药效学和初步疗效。临床试验包括两个主要部分：剂量递增和队列扩展。剂量递增从单例患者加速滴定设计开始，并在首次发生2级或以上TRAE（在100 mg每日两次剂量水平下发生）时过渡至滚动6条决策规则。本临床试验采用灵活、适应性设计，包括30、45、65、100和150 mg每日两次剂量队列，并允许扩展任何给定队列，并通过可接受的安全性和预先指定的疗效标准进行门控。根据原始方案，队列可扩展至6例，然后13例，然后36例，根据这些标准门控。我们扩大了65 mg、100 mg和150 mg每日两次剂量水平的队列，但根据对该剂量水平下总体临床特征的评估，在入组11名患者后，我们随后停止了150 mg水平下的入组。在REZILIENT 1临床试验的I/IIa期部分，我们在100 mg每日两次剂量水平下共入组39名患者，其中包括原始方案最多36名患者，加上在我们决定停止在150 mg每日两次剂量水平下入组后重新分配的另外3名患者。我们在美国各地招募了患者，荷兰、新加坡、香港和台湾。

I/IIa期研究部分共入组73名至少接受1剂zipalertinib的患者。患者人群接受了大量预治疗，中位数为2种既往全身治疗，66%的患者在进入临床试验时接受了2种或多种既往治疗（即，第三种治疗或更高）。此外，36%的患者既往接受过EGFR抑制剂治疗，包括4%的患者既往接受过poziotinib或EXKIVITY（靶向20号外显子插入突变的TKI）治疗。超过一半（55%）的患者接受过免疫治疗。

I/IIa期安全性和药代动力学数据

下表总结了治疗相关安全性和耐受性事件，包括皮疹和腹泻（与野生型EGFR抑制相关的毒性反应）以及所有每日两次剂量水平的实验室异常（包括贫血和转氨酶升高）以及REZILENT 1临床试验I/IIa期部分的总体安全性人群。我们认为，这种安全性和耐受性特征优于其他EGFRex20抑制剂，特别是在腹泻的发生率和严重程度方面。

Zipalertinib 100 mg每日两次的差异安全性和耐受性特征

1不良事件通用术语标准v5.0

在接受100 mg每日两次剂量水平治疗的I/IIa期部分39例安全性可评价患者中，无患者发生3级或以上治疗相关皮疹或腹泻。在该剂量水平下，分别有82%和36%的患者发生治疗相关皮疹和腹泻，严重程度为1级或2级；然而，皮疹和腹泻发生1级与2级事件的患者比例约为3：1。通过常规支持治疗，这两起事件均可管理，腹泻管理无需实施系统性胃肠道预防。与其他EGFR TKI观察到的情况一样，在该剂量水平下观察到1例3级治疗相关肺炎，尽管患者近期接受检查点抑制剂治疗，同时在对侧肺中存在与治疗无关的显著液气胸。

在150 mg每日两次剂量水平下，11例安全性可评价患者的关键观察结果包括2例患者的治疗相关3级腹泻、1例患者的3级皮疹以及2例患者的3级和4级转氨酶炎。此外，1名患者因疾病进展而停用zipalertinib治疗超过3周，报告为3级治疗相关肺炎；该患者并发 甲型肺孢子虫感染此外，与100 mg每日两次剂量水平相比，在接受150 mg每日两次治疗的患者中观察到剂量降低和停药率增加。这些观察结果促使我们决定在11名患者之后停止进一步招募150 mg每日两次的患者。

初步药代动力学数据显示暴露量呈接近剂量依赖性趋势，如通过未结合曲线下面积（"AUC"）和C.最大值价值观此外，在临床前研究中实现肿瘤消退所需的目标AUC从30 mg每日两次的初始剂量开始达到。zipalertinib药代动力学特征的显著特征包括给药后8小时，EGFRex20ins突变50%生长抑制（"GI50"）所需浓度的持续药代动力学暴露，有限的患者间异质性，以及在100 mg或以下每日两次剂量下野生型EGFR的GI50以上的暴露有限。与150 mg每日两次剂量相比，100 mg每日两次剂量的临床安全性特征一致，在150 mg每日两次剂量下，我们观察到zipalertinib浓度高于野生型EGFR GI50比值约4小时。

I/IIa期疗效数据

下表总结了截至2022年5月9日数据截止日期，接受65 mg或以下（N = 23）、100 mg（N = 39）和150 mg（N = 11）每日两次剂量水平治疗的缓解可评价患者的最佳缓解特征以及各剂量水平的总体人群（N = 73）。在接受100 mg每日两次治疗的患者中，16名患者实现了确认的部分缓解，表明确认的总体缓解率（"ORR"）为41%。该确认ORR高于150 mg每日两次剂量队列11例患者的36%确认ORR。在100 mg每日两次剂量队列中，中位PFS为12个月，而150 mg每日两次剂量组的PFS仅为8个月。如上所述，3级或3级以上皮疹和腹泻以及剂量降低和停药均有利于100 mg每日两次剂量队列。

Zipalertinib：100 mg每日两次给药时观察到的安全性和疗效更好

以下是对73名患者的额外疗效分析，包括游泳图（A）和瀑布图（具有较基线最佳变化百分比）。我们还纳入了显示中位PFS（C）的Kaplan—Meier曲线。临床试验中的患者在治疗约六周后进行初始肿瘤成像，此后每九周进行一次。基于这些分析，我们认为zipalertinib表现出了显著的抗肿瘤活性，具有广泛的EGFRex20变体覆盖范围、快速起效和通过PFS测量的令人鼓舞的缓解质量。

(A)Zipalertinib正在进行的I/IIa期临床试验的初步疗效结果

(B)最佳缓解较基线的%变化（靶病变）

(C)估计中位无进展生存期

ESTAL 2b期临床试验

2022年11月，我们与太和的合作伙伴合作，启动了正在进行的关键2b期试验，即100 mg zipalertinib每日两次用于既往全身治疗后进展的EGFRex20ins突变成人NSCLC患者。该临床试验正在评估zipalertinib 100 mg每日两次用于携带EGFRex20ins突变的成人NSCLC患者，这些患者既往接受过化疗，伴或不伴外显子20插入靶向治疗。

第三期临床试验

2023年8月，我们在Taiho的合作伙伴启动了一项全球III期临床试验，在携带EGFRex20ins突变的一线成人NSCLC患者中测试zipalertinib+标准治疗化疗与单独标准治疗化疗（REZILENT3）。在对6—12名患者进行安全性导入以评估齐帕替尼与标准治疗化疗联合的安全性后，临床试验将随机分配多达300名患者接受两种治疗的联合或标准治疗化疗。主要终点是PFS。

CLN—049

概述

CLN—049是一种人源化双特异性抗体，我们正在开发用于治疗AML和MDS。目前，我们正在r/r AML和MDS成人患者中的多剂量递增I期临床试验中评估CLN—049。CLN—049旨在同时结合靶白血病细胞的胞外结构域上的FLT 3和T细胞上的CD 3，触发T细胞杀死靶癌细胞。FLT3是一种原癌基因，也是一种经过验证的靶点，几种靶向突变型FLT3的激酶抑制剂被批准用于治疗r/r AML，但它们的使用仅限于大约25%的具有FLT3突变的AML人群。通过靶向FLT 3的胞外结构域，CLN—049有可能解决高达约80%表达突变型或野生型FLT 3的AML患者。

急性髓系白血病、骨髓增生异常综合征和FLT3的背景

美国癌症协会估计，到2024年，美国将有大约20，800名新诊断的AML患者，大约11，220名AML死亡。AML是一种复杂的血液恶性肿瘤，其特征是恶性未成熟骨髓母细胞群的不受控制的增殖。这些原始细胞可能完全渗透并取代骨髓，导致正常造血和全血细胞减少的严重破坏，外周血中循环原始细胞数量非常高，内脏器官和皮肤浸润。此外，AML患者可能因血小板减少症而容易发生出血并发症，并经历细胞毒性化疗治疗的并发症。这些患者也可能继发于其疾病的严重免疫功能低下，并经历长期中性粒细胞减少症和淋巴细胞减少症。因此，这些患者往往容易受到危及生命的感染，这也导致严重的发病率和死亡率。尽管AML的治疗取得了进展，但这些患者仍然存在很高的未满足需求。

MDS包括一组异质性的恶性造血干细胞疾病，其特征在于无效的血细胞产生和转化为AML的风险。疾病的结局是高度可变的，并依赖于潜在的临床病理特征。有几种预测预后的模型，包括病理学（骨髓原始细胞计数、细胞遗传学异常和多谱系发育不良）、分子学和临床特征（年龄、体能状态和血细胞减少的类型和严重程度）。高/极高危MDS的管理取决于患者的适应性、病理特征和个人选择，治疗选择范围从高剂量化疗与异基因干细胞移植到支持性治疗。低甲基化剂是一种标准的管理方法，强度较低。最佳药物和治疗持续时间尚未确定。氮胞苷或地西他滨通常至少给药4个周期以评估疗效。

FLT3是一种III类RTK，在造血中具有公认的重要作用。在健康个体中，FLT 3的表达限于造血干细胞和祖细胞（"HSPC"）的亚群，诱导它们增殖和分化为单核细胞、树突细胞、B细胞和T细胞。FLT3已被鉴定为一种原癌基因，在促进白血病细胞增殖和存活中起关键作用。

使用流式细胞术的研究表明，无论突变状态如何，大约80%的AML患者中FLT3在AML原始细胞上表达。FLT3在AML患者中的广泛表达表明，用生物制剂靶向FLT3，即募集T细胞以杀死细胞表面上表达FLT3的肿瘤细胞的T细胞接合双特异性抗体，可以解决更大的AML患者群体，而不是靶向已批准或正在开发的FLT3细胞内信号结构域突变形式的小分子抑制剂。此外，与AML中鉴定的其他肿瘤表面抗原（如CD 33和CD 123）相比，FLT3表达通常限于骨髓HSPC和循环树突细胞的亚群。我们认为，在大多数AML患者中，FLT3在白血病原始细胞表面的表达及其作为已知致癌驱动因素的作用使其成为T细胞清除方法的有吸引力的治疗靶点。

设计特性

如下所示，CLN—049是一种人源化双特异性抗体构建体，其包含两个FLT3结合结构域、Fc沉默的人源化IgG 1骨架和与抗体重链C—末端融合的CD 3结合性单链抗体。在多项临床前研究中，CLN—049已证明能够重定向T细胞以裂解表达FLT 3的AML细胞 体外培养和有效的抗肿瘤活性 体内.通过靶向细胞外FLT 3，无论突变或野生型状态如何，我们认为CLN—049有可能解决高达约80%的AML患者，比现有的作用于细胞内结构域的小分子FLT 3激酶抑制剂更广泛的患者人群，后者仅限于约25%的具有FLT 3突变的AML患者亚组。

CLN—049机制可能允许广泛的FLT3依赖性AML冲击杀伤

临床前数据

鉴于观察到患者之间FLT3表达水平的变异性，我们表征了CLN—049在细胞表面表达不同水平FLT3的多种细胞系中的杀伤潜力。观察到CLN—049介导稳健的靶点依赖性细胞杀伤 体外培养在所有检测的AML细胞系中，EC50值似乎不依赖于AML靶细胞上发现的FLT 3受体分子的数量。如下图所示，我们还观察到具有野生型或突变FLT3表达的AML细胞系的强效重定向裂解。基于这些结果，我们相信CLN—049可以有效地杀死即使是低水平FLT3表达的AML靶细胞，无论是野生型还是突变体状态，这可能在临床上转化为更深和更持久的反应，并可能使我们能够治疗更大的AML患者子集。

CLN—049显示对表达野生型和突变型FLT3的靶细胞的杀伤作用， 离体

CLN—049具有两个CD 3结合臂，可潜在地交联T细胞上的CD 3，这可能导致靶细胞非依赖性T细胞活化和全身性吗啡相关毒性。在临床前研究中，我们检查了CLN—049是否可以导致非特异性T细胞活化在靶细胞缺乏。如下所示，纯化的人T细胞与CLN—049在不存在靶表达细胞的情况下孵育不会诱导CD 4上的T细胞活化标志物CD 25和CD 69。+或cd8+与诱导T细胞活化的阳性对照抗CD 3抗体OKT 3和UCHT1（CLN—049亲本抗CD 3抗体）相反的T细胞。

在不存在靶细胞的情况下，CLN—049未激活T细胞

在人源化小鼠模型中评价CLN—049的潜在疗效，其中人AML细胞系被全身植入。如下图所示，CLN—049控制了移植人外周血单核细胞（"PBMC"）的小鼠中的AML白血病负荷，并以非常低的剂量开始以剂量依赖性方式导致小鼠存活率的改善。我们认为CLN—049通过重定向人PBMC群体中的T细胞以杀死靶AML细胞来影响该结果。

从极低剂量CLN—049开始，移植小鼠的存活率增加

正在进行的临床开发

于2021年12月，我们启动了一项I期临床试验，评估CLN—049在r/r AML患者中的应用，并随后修订了符合资格的患者人群以纳入难治性MDS患者。临床试验旨在主要评价CLN—049给药的药代动力学和安全性。我们完成了测试CLN—049 IV给药的I期临床试验的单次递增剂量部分，并于2022年12月启动了使用SC给药的临床试验的多次递增剂量部分。1期临床试验单次递增剂量部分的安全性数据于6月在2023年欧洲血液学协会年会上发表。我们预计将在2024年下半年报告临床试验的多次递增剂量部分的数据。2023年12月，我们启动了第二项I期临床试验，旨在评估CLN—049在极轻微残留疾病阳性AML中的安全性。

CLN—418

概述

CLN-418是一种针对B7H4和4-1BB的全人双特异性免疫激活剂。2023年2月，我们从Harbour BioMed US Inc.(“Harbour”)获得了在美国开发和商业化CLN-418的独家权利，以换取2500万美元的预付许可费，外加高达1.48亿美元的开发和监管里程碑付款，高达4.15亿美元的基于销售的里程碑付款，以及针对潜在的美国商业销售最高可达十几岁的分级特许权使用费。我们目前正在评估CLN-418在美国和澳大利亚进行的一项第一阶段临床试验，用于晚期实体肿瘤患者。

B7H4和4-1BB的背景

我们认为B7H4是癌症免疫治疗的一个有吸引力的靶点。B7H4是B7免疫调节蛋白家族的成员，包括重要的免疫抑制配体，如PD-L1。B7H4表达于肿瘤细胞表面，并已被证明通过抑制T细胞的增殖和扩增而发挥免疫抑制作用。B7H4在患者肿瘤样本中的表达与疾病晚期、预后不良和患者总生存期较低相关。虽然B7H4在一系列实体肿瘤中的表达水平具有潜在的临床意义，包括三阴性乳腺癌、非小细胞肺癌和卵巢癌，但它在正常组织中的表达有限，这表明它有可能成为一个广泛的治疗窗口。最后，B7H4通常与PD-L1的表达有最小的重叠，我们认为这为解决目前免疫检查点抑制剂治疗方法显示出有限疗效的所谓“冷肿瘤”创造了可能性。下面的小组包括来自Harbour进行的各种研究的B7H4表达数据。

B7H4在实体瘤类型中的表达 B7H4与PD-L1在实体瘤细胞中的表达

4-1BB是一种表达在T细胞和NK细胞上的关键共刺激分子，已成为免疫治疗的靶点。从机制上讲，4-1BB活化可诱导T细胞增殖和存活，刺激炎性细胞因子的分泌，促进抗肿瘤免疫。针对4-1BB的单抗已被证明具有刺激免疫细胞并在患者中产生抗肿瘤反应的能力，但并不是没有挑战性的毒性问题，这些问题通常与非特异性4-1BB免疫细胞激活有关，如肝脏毒性，这被认为是由肝脏中存在的Fc-γ受体表达细胞通过Fc介导的交联引起的。

设计特性

CLN-418是一种完全人类双特异性免疫激活剂，它含有人B7H4和4-1BB结合域，这些结合域被选择为与B7H4具有高结合亲和力，并旨在使B7H4-交联型4-1BB激活。CLN-418包括一个沉默的Fc结构域，旨在避免由Fcγ受体表达细胞介导的交联。通过靶向肿瘤细胞上的B7H4，我们相信CLN-418代表了一种独特的方法，能够在肿瘤微环境中实现4-1BB的有条件激活。由于这一机制以及由于CLN-418缺乏活性的Fc结构域，我们认为CLN-418有可能避免与Fc功能的单克隆4-1BB激动剂抗体所见的非特异性4-1BB激活相关的毒性。此外，CLN-418可能具有与其他癌症治疗方法，特别是免疫治疗方法协同作用的潜力，使其成为联合治疗的有力候选者。

CLN-418结构

临床前数据

在多种肿瘤细胞系中的临床前研究表明，CLN-418介导的T细胞激活依赖于B7H4的存在，而不同于单抗4-1BB激动型抗体，如乌瑞卢单抗和乌托单抗。

在临床前，CLN-418显示出作为单一药物根除肿瘤的能力体内并驱动记忆反应，防止小鼠再次挑战时肿瘤生长。这些结果的一个例子如下所示，在同基因小鼠肿瘤模型中，CLN-418显示出剂量依赖的抑制肿瘤生长的作用，而使用CLN-418治疗后初始完全反应的小鼠随后在肿瘤再次攻击时获得免疫。

CLN-418清除小鼠肿瘤并在再次挑战时驱动记忆反应以防止肿瘤生长

正在进行的临床开发计划

我们目前正在评估CLN-418在美国和澳大利亚进行的一项第一阶段临床试验，用于晚期实体肿瘤患者。第一部分剂量升级将测试CLN-418的多个剂量水平，从0.03毫克/公斤到20毫克/公斤，每三周给药一次。一旦确定了建议的第二阶段剂量，第二部分剂量扩展将评估三个肿瘤特定扩展队列中的每个队列中的多达30名患者：一个在非小细胞肺癌中，一个在乳腺癌中，第三个将根据在临床试验第一部分中观察到的疗效信号来确定。正在进行的第一阶段临床试验第一部分的初步数据预计将在2024年下半年公布。

CLN-617

概述

CLN-617是一种融合蛋白，在单一试剂中独特地将两种有效的抗肿瘤细胞因子IL-2和IL-12与用于治疗实体瘤的胶原结合结构域结合在一起。IL-2和IL-12的结合先前已被证明协同增强T细胞和NK细胞的功能体外培养并在临床前肿瘤模型中介导显著的治疗活性，即使在具有原发和/或转移肿瘤的已建立的小鼠模型中也是如此。近50年来，临床研究人员一直在研究细胞因子在刺激癌症免疫反应中发挥的强大作用。然而，与全身应用细胞因子相关的严重毒性和较短的血清半衰期阻碍了它们的临床发展和更广泛的商业应用。尽管在蛋白质工程、递送和靶向机制方面取得了许多进展，但目前只有两种FDA批准的基于细胞因子的癌症治疗方法，最近一次批准是在20多年前。

关于IL-2和IL-12的背景

IL-2和IL-12是免疫系统中自然产生的细胞因子或信号分子。它们通过增强T细胞和NK细胞的活性和增殖以及产生包括干扰素γ在内的其他促炎细胞因子来刺激免疫反应。IL-2支持T细胞扩增，IL-12提高T细胞反应质量。此外，IL-2信号诱导IL-12受体亚基和IL-12信号通路下游成分的上调，而IL-12信号触发IL-2的高亲和力受体亚基CD25的上调，从而产生正反馈电路。IL-2和IL-12联合应用协同增强T细胞和NK细胞的增殖、功能和细胞毒作用体外培养并刺激强大的抗肿瘤免疫力体内.

设计特性

为了解决细胞因子治疗的历史局限性，我们在CLN-617‘S的设计中包括了多个区分功能。首先，肿瘤内注射后的肿瘤滞留是由胶原结合结构域LAIR2和HSA实现的，由于所有实体肿瘤中都存在胶原蛋白，HSA增加了分子量，进一步降低了向肿瘤组织扩散的速度。保留可能有助于将IL-2和IL-12的全身扩散和相关毒性降至最低，并延长它们在肿瘤中的免疫刺激抗肿瘤活性。其次，CLN-617是我们所知的唯一候选产品，可以共同传递预先指定剂量的IL-2和IL-12蛋白，在功能上能够协同T细胞和NK细胞激活。第三，ClN-617‘S构建使用完全野生型结构域，这潜在地降低了与工程细胞因子相关的免疫原性风险。最后，与其他基于细胞因子的肿瘤内治疗不同，CLN-617不依赖于病毒感染或核酸转染就地表情。

CLN-617设计

鉴于胶原蛋白在多种肿瘤类型中的广泛表达，以及基于细胞因子的治疗的良好验证的抗肿瘤活性，我们相信CLN-617可能在广泛的实体肿瘤中具有实用价值。我们认为CLN-617是一个一流的机会，因为它是我们所知的唯一抗癌候选产品，旨在共同传递IL-2和IL-12细胞因子，并将它们保留在肿瘤微环境中。

CLN-617中使用的胶原蛋白结合保留技术是基于麻省理工学院教授Karl Dane Wittrup博士的实验室技术。我们在CLN-617的设计中进一步开发和完善了这项技术。我们相信，这项技术代表了一种新的方法，有可能拓宽细胞因子和其他免疫刺激剂的治疗窗口，同时大幅降低全身毒性。

临床前数据

产生了一个含有CLN-617组成结构域的小鼠同源物的小鼠替代品，并命名为mCLN-617。在携带B16F10肿瘤的小鼠身上发现了mCLN-617的滞留，无论是瘤内还是静脉注射mCLN-617。治疗2小时后，检测血清中IL-2和IL-12的浓度，发现瘤内注射后细胞因子水平平均为

瘤内给药与静脉给药相比降低全身mCLN-617水平和改善疗效

我们利用MC38同基因肿瘤模型来评估mCLN-617治疗是否可以在肿瘤初次清除后产生长期免疫记忆。如下面的左图所示，mCLN-617在治疗的动物中导致100%的完全反应，而在对照组或抗PD1治疗的组中没有观察到完全反应。随后，我们将肿瘤重新注射到动物体内，取得了完全反应。如下面的右图所示，之前用mCLN-617治疗的小鼠中有五个排斥新注射的肿瘤，并且所有生长出来的肿瘤的生长速度都慢于年龄匹配的幼稚对照组的肿瘤。在CT26同基因肿瘤模型中也获得了类似的结果。

MCLN-617治疗后高完全缓解率和记忆反应

我们证明，除了介导长期记忆外，mCLN-617还能够对已建立的未治疗的远端肿瘤产生反应，这是由于诱导系统免疫，也称为非内窥镜效应。我们使用了两个MC38肿瘤的C57BL/6小鼠，其中只有一个用mCLN-617单独或与系统传递的抗PD1抗体联合治疗。MCLN-617单独介导了治疗和未治疗肿瘤的显著消退，包括完全反应。在未经治疗的肿瘤中，联合抗PD1治疗的效果更加一致和持久，尽管单独使用抗PD1治疗没有显著的生存益处。这些结果显示了mCLN-617与全身注射的抗PD1抗体的异地效应和协同作用。

瘤内注射mCLN-617抑制已治疗和未治疗肿瘤的生长并与系统注射的抗PD1治疗协同作用

已经产生了完全人类CLN-617临床候选基因，并证实了细胞因子和胶原结合域的生物活性体外培养。使用CLN-617的非GLP药代动力学研究和GLP毒理学研究都已在非人类灵长类动物中进行。

正在进行的临床开发计划

2023年12月，我们给CLN-617首个人类第一阶段临床试验中的第一个患者开了药，该试验正在美国进行，用于晚期实体肿瘤患者。第一部分剂量升级将测试最多六个剂量水平的CLN-617，其中CLN-617在第一个剂量周期中作为单一疗法服用，而CLN-617在随后的每个周期中与检查点抑制剂疗法一起服用。基于第一部分的数据，第二部分的剂量优化将使用两个不同的剂量水平来执行，该剂量水平等于或接近最大耐受剂量或最大生物有效剂量。一旦确定了推荐的第二阶段剂量，第三部分剂量扩展将评估两个肿瘤特定扩展队列中的每个队列中的最多15名患者：一个是晚期或转移性黑色素瘤，另一个是晚期或转移性头颈部鳞状细胞癌。

临床前计划

除上述候选产品外，我们正在积极开发几个临床前肿瘤学项目，均处于发现阶段，包括我们与西奈山伊坎医学院合作开发新型造血祖细胞激酶1（HPK1）降解剂。

竞争

生物技术和制药行业的特点是技术的快速发展和对疾病病因的了解，激烈的竞争，以及对知识产权的高度重视。我们相信，我们差异化的商业模式、方法、科学能力、技术诀窍和经验为我们提供了竞争优势。然而，我们面临并将继续面临来自专注于更传统治疗方式的公司的竞争，例如小分子抑制剂。我们预计来自多种来源的激烈竞争，包括世界各地的主要制药、专业制药和现有或新兴的生物技术公司、学术研究机构、政府机构以及公共和私人研究机构。我们的许多竞争对手，无论是单独或通过合作，在研发、制造、临床前测试、进行临床试验、获得监管批准和营销批准的产品方面，都比我们拥有更多的财务资源和专业知识。规模较小或处于初创阶段的公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。这些公司还在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验场地、在临床试验中招募患者以及在获取与我们的计划相辅相成或必要的技术方面与我们竞争。因此，我们的竞争对手可能比我们更早或更成功地发现、开发、许可或商业化产品。

我们还面临着更广泛的肿瘤学市场上对具有成本效益和可报销的癌症治疗的竞争。治疗癌症患者最常见的方法是手术、放射和药物治疗，包括化疗、激素治疗、生物治疗(如单抗和双特异性抗体)、免疫治疗、基于细胞的治疗和靶向治疗，或这些方法的组合。市场上销售的癌症药物疗法多种多样。在许多情况下，这些药物联合使用以提高疗效。虽然我们的候选产品如果获得批准，可能会与这些现有的药物和其他疗法竞争，但如果它们最终与这些疗法结合使用或作为这些疗法的辅助手段使用，我们的候选产品可能无法与它们竞争。其中一些药物是品牌药物，受专利保护，其他药物是仿制药。保险公司和其他第三方付款人也可能鼓励使用非专利产品或特定品牌产品。因此，我们可能会面临挑战，以获得市场接受，并获得相当大的市场份额，为我们的任何产品，我们成功地推向市场。此外，许多公司正在开发新的肿瘤学疗法，我们无法预测随着我们的候选产品在临床开发中取得进展，护理标准将是什么。

关于CLN-619，我们知道有几家公司正在开发针对MICA/B的抗体疗法，将其作为单一疗法和/或与其他药物联合使用，包括：百时美施贵宝公司(“百时美施贵宝”)、CanCure LLC、D2M BioTreateutics，Inc.、Genentech Inc.(“Genentech”)、诺华国际公司(“Novartis”)和Xencor，Inc.。

关于我们的CLN-978计划，我们知道有多家公司正在开发针对CD19或其他与B-NHL和B细胞相关的肿瘤抗原的候选产品，所有这些都使用免疫细胞或其他细胞毒方式。这些主要包括免疫细胞重定向疗法(例如，T细胞调节剂)、过继细胞疗法(例如，CART)和抗体药物结合物。开发针对CD19的细胞疗法或抗体的公司包括但不限于：ADC治疗公司、异基因治疗公司、安进公司(“安进”)、阿斯利康公司(“阿斯利康”)、Autolus治疗公司、百时美施贵宝公司、世纪治疗公司、吉利德科学公司、Morphosys AG、Nkarta Inc.和诺华公司。

至于我们正在与泰豪公司的一家附属公司共同开发的齐帕替尼，我们知道还有其他EGFR抑制剂已经加速批准或正在临床开发中，用于治疗携带EGFRex20ins突变的非小细胞肺癌患者。2024年3月，强生开发并销售的EGFR/cMET双特异性抗体Rybrevant(Amivantamab)获得了美国食品和药物管理局的完全批准，用于治疗在铂类化疗期间或之后病情进展的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。此外，2021年9月，由武田开发和销售的EXKIVITY(Mobocertinib)获得了FDA的加速批准，用于携带EGFRex20ins突变的局部晚期或转移性NSCLC的成年患者，这些患者的疾病在基于铂的化疗中或之后有所进展。2023年7月，武田报告称，EXKIVITY尚未达到其PFS主要终点，随后宣布计划不迟于2024年3月自愿退出市场。我们认为，为EGFRex20ins患者提供的最先进的临床阶段计划是来自Arrient BioPharma，Inc.和Allist制药公司的Furmonertinib，来自Dizal制药有限公司的sunvozertinib，以及来自奥瑞克制药公司(Voronoi，Inc.，内地中国，香港、澳门和台湾)的ORIC-114。

关于CLN-049，我们知道有几家公司正在开发T细胞参与治疗AML的双特异性药物，包括针对CD33(Amgen和Amphivena治疗公司)、CD123(MacroGenics，Inc.)和CCL1/Clec12a(Genentech和Merus N.V.)的公司。此外，分子伙伴公司正在开发一种针对CD33、CD123和CD70的DARPin T细胞激活剂，森蒂生物科学公司正在开发一种CD33xFlt3嵌合抗原受体自然杀伤(“CAR-NK”)细胞疗法。也有几种靶向小分子疗法被批准用于治疗r/r或一线AML，包括治疗Flt3突变的AML，如Astellas Pharma Inc.的S XOSPATA(吉特利替尼)，Daiichi Sanko Co.Ltd.的S VANFLYTA(奎扎替尼)，以及诺华的RYDAPT(米多妥林)。

关于CLN-418，我们知道ABL Bio，Inc.正在开发另一个以4-1BB和B7H4为靶点的双功能分子。此外，还有几个候选分子针对这些分子中的一个或另一个。几家公司正在开发针对B7H4的单抗、抗体-药物结合物或CD3T细胞结合物。这些公司包括安进、阿斯利康、Genmab A/S(“Genmab”)、葛兰素史克公司(江苏翰森制药股份有限公司在中国大陆、香港、澳门和台湾)、默萨纳治疗公司、NextCURE公司和辉瑞公司。几家公司还在开发针对其他肿瘤相关抗原而不是B7H4(例如PD-L1、HER2、CLDN18.2、Nectin4等)的4-1BB激动剂。包括勃林格-英格尔海姆制药有限公司、礼来公司、Genmab、Inhibrx，Inc.和罗氏股份公司(“罗氏”)。

关于CLN-617，我们不知道目前有任何其他候选药物正在开发中，可以将IL-2和IL-12整合到一个单一的多功能结构中，并以肿瘤特异性的方式刺激免疫系统。克里斯特尔生物技术公司正在开发一种通过瘤内注射传递的IL-2和IL-12基因疗法。据我们所知，有几家公司正在积极开发个人IL-2或IL-12疗法的临床阶段计划，其中包括：Alkermes plc、Ankyra Treateutics，Inc.、ApeIron Biologics AG、蜻蜓Treateutics Inc.、Philogen S.p.A.、罗氏、赛诺菲、Werewolf Treateutics，Inc.和Xilio Treateutics，Inc.。

如果我们的竞争对手开发和商业化比我们的候选产品更安全、更有效、副作用更少或更不严重、更方便管理、更便宜或标签更有利的药物，我们可能会看到商业机会减少或消失。我们的竞争对手也可能比我们更快地获得FDA或其他监管机构对其药品的批准，这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位。影响我们所有候选产品成功的关键竞争因素，如果获得批准，很可能是它们的疗效、安全性、便利性、价格、仿制药竞争水平，以及政府和其他第三方付款人是否可以报销。

许可和协作协议

阿迪玛布

我们与Adimab签订了合作协议（“Adimab合作协议”）。根据Adimab合作协议，我们选择了一位数的生物靶点，Adimab使用其专有平台技术根据双方商定的研究计划发现和/或优化抗体。根据Adimab合作协议，我们有能力选择指定的低个位数的额外生物靶点，Adimab将针对这些靶点提供额外的抗体发现和优化服务。

在Adimab特定研究项目的研究期和评估期内，我们拥有Adimab技术下的非独家全球许可证，以开展某些研究活动，并评估项目抗体，以确定我们是否希望行使我们的选择权，获得免版税，全额支付，Adimab的背景专利权下的非独家许可，可通过多个层次分许可使用此类抗体（“Adimab选项”）。如果我们行使Adimab期权，我们将为每个目标支付期权费，但会进行某些调整。

根据Adimab合作协议，我们支付了一次性、不可贷记、不可退还的技术接入费。我们还需要支付与Adimab全职员工为履行Adimab在Adimab合作协议下的义务而支付的年度访问费和研究资金费。我们还有义务向Adimab支付某些研究交付、临床和销售里程碑付款，每种产品的总金额最高为1580万美元，按产品逐一计算，但会有一定的折扣和折扣。截至2023年12月31日，我们根据Adimab合作协议累计支付了50万美元的里程碑付款。

此外，我们有义务按每一产品支付一定的特许权使用费，占全球年度总净销售额的低个位数百分比。该专利权使用费义务将根据国家和产品的不同而在下列时间中以较晚的时间到期：（a）该产品在该国家首次商业销售后的某一低两位数年；（b）协议中定义的涵盖该产品的程序专利中最后一次发布且未到期、永久撤销或无效的权利要求到期。

我们可随时以任何理由终止Adimab合作协议，并在指定期限内提前书面通知。Adimab合作协议的期限在最后一个研究项目的评估期限届满，如果Adimab期权未被行使，或者如果Adimab期权被行使，则在其特许权使用期限届满后（以较晚者为准）或相关产品无效专利覆盖范围后到期。有关Adimab合作协议的进一步详情，请参阅本年报表格10—K所载综合财务报表附注附注7。

大宝

于二零二二年六月，我们向太和出售zipalertinib开发附属公司Cullinan Pearl Corp.（“Cullinan Pearl”）的股权。根据销售协议，我们有资格获得与EGFRex20 NSCLC监管里程碑相关的额外1.30亿美元。迄今为止，这些里程碑都没有实现。在完成出售Cullinan Pearl股权的同时，我们与太和的一间附属公司订立了一份共同开发协议，据此，我们正在合作开发zipalertinib，并保留了合作的选择权，在美国商业化zipalertinib。出售我们在Cullinan Pearl的股权后产生的zipalertinib开发成本由Taiho和我们与各方平均分担从潜在的美国销售zipalertinib中获得未来税前利润的50%。

我们得出结论，与Taiho的共同开发协议是一项合作安排，因为我们积极参与zipalertinib的开发。于签署共同开发协议后，就zipalertinib开发活动向Taiho支付或从Taiho收到的付款记录在研发费用内。有关与太和的共同发展协议的进一步详情，请参阅本年报表格10—K所载综合财务报表附注附注7。

DKFZ/蒂宾根

我们的开发附属公司Cullinan Florentine Corp.（“Cullinan Florentine”）与Deutsches Krebsforschungszentrum（“DKFZ”）、Eberhard Karls University of Tübingen，医学院（“University of Tübingen”）及Universitätsmedizin Gesellschaft für Forschung und Entwicklung mbH，Tübingen（“UFE”）签订独家许可协议（“DKFZ/Tübingen许可协议”）。根据DKFZ/Tübingen许可协议，DKFZ和Tübingen大学（统称为许可方）授予Cullinan Florentine独家许可证。（即使是许可方、UFE及其附属公司），在全球范围内，里程碑式和版税，根据某些许可专利权、申请、技术信息和专有技术进行许可，有权通过多个层次授予分许可，以研究、开发、商业化或以其他方式利用授权产品，本身并通过其附属公司和第三方，在该领域。Cullinan Florentine拥有在全球范围内起诉和维护所有许可专利权的唯一权利，但无义务，前提是，如果Cullinan Florentine选择停止起诉或维护许可专利权，许可方可以接管或继续此类起诉和维护。

根据DKFZ/Tübingen许可协议，Cullinan Florentine有义务在特定日期（统称为“履约日期”）前达到特定监管和研发绩效基准（统称为“绩效基准”）。如果在适用的履约日期前未能达到绩效基准，佛罗伦萨库利南可通过向许可方发出书面通知并支付每次延期不可退还、不可抵扣的延期费，将任何一个绩效基准的履约日期延长一个中间个位数。佛罗伦萨Cullinan Florentine可将任何单一绩效基准的绩效日期延长至最多一位数，前提是佛罗伦萨Cullinan Florentine仅可要求延长中间一位数的次数。如果佛罗伦萨Cullinan Florentine无法按照上一句要求进一步延期，则佛罗伦萨Cullinan Florentine可通过书面通知向许可方寻求进一步延期，任何此类延期均应事先获得许可方的书面批准，不得无理拒绝或拖延批准。截至2023年12月31日，佛罗伦萨Cullinan Florentine符合DKFZ/Tübingen许可协议的性能基准要求。

此外，如果许可产品发生某些临床和监管事件，无论是由佛罗伦萨库利南、其关联公司或分许可人引发的，佛罗伦萨库利南应向许可方支付某些不可退还、不可贷记的里程碑付款。每个里程碑付款只支付一次，总额为2800万美元。迄今为止，根据DKFZ/Tübingen许可协议，尚未实现任何里程碑。

此外，佛罗伦萨Cullinan Florentine须在特许权使用费期内，按国家和产品为每种特许产品的净销售额支付一个低至中个位数的特许权使用费百分比，但须作出一定的抵销或扣减。任何许可产品在一个日历年内的净销售额应向许可方支付的全球特许权使用费总额不得减少至低于低至中位数百分比的数额。该专利使用费义务将根据国家和产品的不同而在以下两者中较迟者到期：（a）涵盖该国家产品的专利的最后一项有效要求到期；（b）产品在该国家首次商业销售后的低两位数周年。在控制权首次变更的某些条件下，佛罗伦萨Cullinan Florentine应支付不可退还、不可贷记的销售收益的中个位数百分比，但在佛罗伦萨Cullinan Florentine首次公开发行完成后，无需支付该笔款项。

任何一方均可在另一方重大违约或另一方无力偿债时终止协议。在首次提交IND或临床试验协议后，Cullinan Florentine可提前书面通知终止DKFZ/Tübingen许可协议。如果我们或我们的任何关联公司对某些专利权的有效性提出质疑，许可方可以提前书面通知终止协议。除非提前终止，DKFZ/Tübingen许可协议将永久有效。有关DKFZ/Tübingen许可协议的进一步详情，请参阅本年报表格10—K所载综合财务报表附注附注7。

海港

于2023年2月，我们与Harbour BioMed US Inc.订立许可及合作协议（“港口许可协议”）。根据该协议，Harbour授予我们在美国开发、生产和商业化HBM7008（我们现在称为CLN—418）的独家许可。

根据海港牌照协议的条款，我们于签订协议时向海港支付预付牌照费25，000，000元。此外，根据该协议，Harbour有资格获得（i）基于预先指定的开发和监管里程碑的实现而获得高达1.48亿美元的里程碑付款；（ii）基于销售里程碑的额外高达4.15亿美元，以及按授权产品逐个授权产品的基础上的分层特许权使用费，以美国商业销售额的百分比计算。Harbour已授予我们若干知识产权，使我们能够履行我们在Harbour许可协议下的义务及行使我们的权利。迄今为止，根据港口许可证协议，没有达到任何里程碑。

除非提前终止，港口许可协议将继续有效，直至我们的特许权使用费责任到期为止。任何一方可因另一方的重大违约而终止《港口许可证协议》，但须遵守通知和补救规定，或在另一方无力偿债的情况下。为方便起见，我们可向海港提供90天书面通知，终止海港许可协议。有关港口许可证协议的进一步详情，请参阅本年报表格10—K所载综合财务报表附注附注7。

麻省理工学院

我们的开发子公司Cullinan Amber Corp.（“Cullinan Amber”）与麻省理工学院签订了独家专利许可协议（“麻省理工学院许可协议”）。根据麻省理工学院许可协议，麻省理工学院授予Cullinan Amber独家、全球性、里程碑式、股权式和版税式许可，根据若干特许专利权和申请，并有权通过三个层次授予分许可，（只要Cullinan Amber仍然是该领域专利权的独家许可人）开发、制造、制造、使用、销售、出售、出售要约、租赁，以及进口在人类或其他动物癌症的诊断、预后、预防或治疗领域含有特定融合蛋白的特许产品。麻省理工学院应准备，提交，起诉和维护所有专利权，Cullinan Amber应配合起诉，对专利起诉文件提供意见，并支付与此类起诉和维护有关的所有费用和成本。

Cullinan Amber应偿还MIT在准备、提交、起诉、维护和辩护专利权方面发生的某些书面实付费用。麻省理工学院许可协议还规定了反稀释调整，要求Cullinan Amber发行麻省理工学院额外股份，以确保向麻省理工学院发行的股份不低于中位数的个位数百分比金额，直至达到代表Cullinan Amber总投资的融资门槛。麻省理工学院还被授予参与权，最高为已发行证券的两位数百分比，在Cullinan Amber的任何拟议融资中。Cullinan Amber还负责支付不可退还的、可贷记的年度许可证维护费，在许可证的若干年期内增加数额，并在此期间后支付固定数额。此外，麻省理工学院授予Cullinan Amber独家选择权，以修改字段的定义，以包括扩展字段，每一项此类修改将触发向麻省理工学院支付修改费，并导致修改，在行使选择权时，Cullinan Amber的财务义务，以反映额外的权利和增加的价值。

此外，Cullinan Amber应在其本身或其分许可人实现某些临床和监管里程碑时向MIT支付某些不可退还、不可贷记的里程碑付款，每种不同的许可产品的总额最高为700万美元。每个里程碑付款只支付一次，最多支付一笔特定的付款金额，但对于授权产品的第二次和第三次指示需要支付单独的里程碑付款，每个产品的总金额最多为550万美元。Cullinan Amber还应向MIT支付某些一次性里程碑付款，用于实现某些商业里程碑，该付款基于对所有适应症的所有许可产品的净销售额的计算，总额最高为1250万美元。截至2023年12月31日，Cullinan Amber根据MIT许可协议支付了70万美元的里程碑付款。

在控制权变更的某些条件下，Cullinan Amber需要支付指定的控制权变更费用，Cullinan Amber的临床和监管里程碑付款应增加一定的三位数百分比。

此外，Cullinan Amber须就每个报告期内所有授权产品的净销售额支付一个连续的中间个位数版税百分比，但须作出某些抵销或扣减。所有授权产品的净销售额应付给MIT的特许权使用费减少不超过50%。Cullinan Amber还需要分享从分授权获得许可产品的任何收入，百分比将由许可产品的临床阶段确定，不超过低至中两位数百分比。在专利权范围内的所有已颁发专利和已提交专利申请到期或放弃时，该等专利使用费义务将根据国家和产品而到期。

根据麻省理工学院许可协议，麻省理工学院必须通知Cullinan Amber在一段时间内构思并付诸实践的某些可专利发明（“改进”），Cullinan Amber有权选择在麻省理工学院批准商业和发展计划后以指定费用获得这些改进的权利，不得被无理扣留。除此规定的费用外，Cullinan Amber关于改进的财务义务可能会被修改，以反映所增加的价值，例如增加前期费用、维护费和里程碑付款。

Cullinan Amber可在事先规定的时间内提供书面通知后，以任何理由自愿终止MIT许可协议，前提是所有应付MIT的款项均已支付。如果Cullinan Amber停止开展与MIT许可协议相关的业务，MIT有权在书面通知Cullinan Amber后终止MIT许可协议。任何一方均可在另一方严重违约时终止MIT许可协议。除非提前终止，MIT许可协议应保持有效，直到专利权范围内所有已颁发的专利和已提交的专利申请到期或放弃为止。有关MIT许可协议的进一步详情，请参阅本年报表格10—K所载综合财务报表附注附注7。

知识产权

我们的知识产权对我们的业务至关重要，我们努力保护知识产权，包括在美国和国际上获得、维护、捍卫和执行专利和其他知识产权，用于我们专有的治疗分子、技术、改进、平台、候选产品及其组分、新的生物学发现、新的治疗方法和潜在的适应症。以及其他对我们业务很重要的发明。对于我们的候选产品，通常我们最初寻求专利保护，涵盖物质成分、使用方法和生产方法。在我们候选产品的开发过程中，我们将寻求确定获得专利保护的其他方式，这些方式可能会提高商业成功率，包括改进药物配方、使用方法和生产。

截至2024年2月16日，我们的专利组合包括27个专利系列，包括我们拥有的专利申请，以及各自领域的外部技术发起者独家授权的专利申请。具体地说，我们在全球独家授权了至少31项待审的专利申请。我们的待决专利申请可能颁发的专利预计将在2034年至2044年之间到期，如果适用，不包括任何可能的专利期限调整或延长。至于延长专利期限以恢复在授予专利后实际失去的专利期限，但在FDA监管审查过程中，恢复期限不能超过五年，包括恢复期限在内的总专利期限不得超过FDA批准后的14年。

我们拥有与我们的CLN-619候选产品相关的四个专利系列，包括针对组合物的专利系列，以及使用这些组合物进行治疗的方法。如果发布了针对CLN-619组合物的权利要求的专利申请系列，预计将于2039年到期，如果适用，不包括任何专利期限调整或延长。另一个专利族预计也将于2039年到期，如果适用，不包括任何专利期调整或延长，其中包含针对更多抗体组合物的权利要求。到目前为止，这些专利家族中的第一个已经在澳大利亚、巴西、加拿大、大陆、中国、欧洲专利局、印度、印度尼西亚、以色列、日本、韩国、马来西亚、墨西哥、新西兰、菲律宾、俄罗斯、新加坡、南非、泰国、美国和越南提交了专利申请。第三个专利家族的权利要求涉及更多的抗MICA抗体组合物和使用方法，如果发布，预计将于2043年到期，如果适用，不包括任何专利期限调整或延长。第四类包括一系列涵盖治疗方法的临时申请。声称优先于这些临时申请的申请颁发的任何专利将于2044年到期，如果适用，不包括任何专利期限调整或延长。

我们与CLN-978候选产品相关的产品组合包括针对组合物的六个专利系列，以及使用这些组合物进行治疗的方法。前两个专利申请系列包含针对CLN-978组合物的权利要求，如果发布，预计将于2040年到期，如果适用，不包括任何专利期限调整或延长。这两个系列的专利申请都已在澳大利亚、加拿大、大陆中国、欧洲专利局、以色列、日本和美国提交。第三系列专利申请包含针对与CLN-978相关的组合物的替代格式的权利要求，如果发布，预计将于2039年到期。该家族已在澳大利亚、加拿大、大陆中国、欧洲专利局、香港、以色列、日本、南非和美国提交了专利申请。另外还有三个专利家族声称其使用方法。其中两个家族如果发布，预计将于2044年到期，第三个家族预计将于2045年到期，如果适用，不包括任何专利期限调整或延长。这三个家庭目前都由美国临时申请组成。

Zipertinib由六个专利系列组成的投资组合涵盖，这些专利系列是从我们的合作伙伴大鹏制药公司获得许可的。这个投资组合包括第一个家族，要求在2034年到期的特定EGFR抑制成分，不包括任何专利期限调整或延长。这一系列包括已授权或正在申请的专利，包括澳大利亚、巴西、加拿大、大陆中国、欧洲专利局、印度、印度尼西亚、日本、韩国、马来西亚、墨西哥、菲律宾、俄罗斯联邦、新加坡、台湾、泰国、美国和越南。还有五个额外的家族涉及在包括外显子20插入突变、外显子18突变和/或外显子21突变的条件下的使用方法，以及预计在2037至2044年间到期的治疗方案，不包括任何专利期限调整或延长。

我们与CLN-049候选产品相关的产品组合包括图宾根大学授权的两个专利系列，针对组合物，以及用于治疗的组合物的使用方法。这一系列专利申请包含针对CLN-049组合物的权利要求，如果发布，预计将于2039年到期，如果适用，不包括任何专利期限调整或延长。到目前为止，这个家族已经在澳大利亚、巴西、加拿大、大陆中国、欧洲专利局、香港、印度、印度尼西亚、以色列、日本、韩国、马来西亚、墨西哥、新西兰、菲律宾、新加坡、南非、泰国、美国和越南提交了专利申请。如果发布了针对使用方法的权利要求的第二个专利族，预计将于2044年到期，如果适用，不包括任何专利期限调整或延长。根据这个家庭，美国已经提交了临时申请。

我们与CLN-418候选产品相关的产品组合包括六项美国专利申请，这些申请已从港湾获得许可，预计将在2041年至2042年之间到期，不包括专利期限调整或延长。

我们与CLN—617候选产品和相关临床前项目相关的产品组合包括三个专利系列。第一个家族是麻省理工学院（MIT）的内部许可，涉及组合物和治疗性使用这些组合物的方法。该系列专利申请包含涵盖CLN—617相关组合物的权利要求，如果发布，预计将于2039年到期，不包括任何专利期限的调整或扩展（如适用）。迄今为止，该家族已经在澳大利亚、巴西、加拿大、中国大陆、EPO、以色列、日本、韩国、新加坡和美国提交了专利申请。第二家族是我们拥有的PCT申请，其涉及某些组合物，以及治疗性使用这些组合物的方法。该系列包含涵盖其他CLN—617相关成分的权利要求，如果发布，预计将于2041年到期，不包括任何专利期限的调整或延长（如适用）。第三个专利系列的权利要求涉及使用方法，如果发布，预计将在2044年到期，不包括任何专利期限的调整或延长（如果适用）。美国临时申请已经在这个家庭下提出。

我们的产品组合涉及包含降解HPK1的化合物的组合物和治疗使用这些化合物的方法，包括一个专利家族，该专利家族与西奈山伊坎医学院共同拥有。该专利家族包含涉及包含HPK1降解剂的组合物和使用这些化合物的方法的权利要求。该专利系列已经提交了PCT申请。要求PCT申请优先权的申请，如果发布，预计将于2042年到期，不包括任何专利期限的调整或延长。个人专利的有效期取决于专利申请的提交日期或专利发布日期以及专利在获得国家的法律期限。一般来说，在美国为定期提交的申请颁发的专利从最早的有效非临时申请日起被授予20年的有效期。此外，在某些情况下，专利期限可以被延长，以重新获得美国专利商标局（“USPTO”）在发布专利时的一部分审查期，以及由于FDA监管审查期而实际损失的一部分专利期限。

制造业

我们并无拥有或经营，且目前并无计划建立任何良好生产规范（“GMP”）、生产设施。我们依赖并预期将继续依赖第三方来生产我们的候选产品，用于临床前和临床测试，以及如果我们的候选产品获得上市批准，则用于商业生产。我们还依赖并希望继续依赖第三方来包装、贴标签、储存和分销我们的研究用药品候选产品，如果获得上市批准，我们的商业产品。我们相信，这一战略使我们能够保持更高效的基础设施，消除我们对自己的生产设施、设备和人员的投资，同时也使我们能够将我们的专业知识和资源集中在新产品的开发上。

我们从合同制造组织（“CMO”）接收用于临床前测试的材料。我们接收符合现行GMP要求（“cGMP”）生产的临床供应材料，并与我们的CMO合作，在临床试验前和期间进行适当的质量保证监督，以确保遵守双方商定的工艺描述和cGMP法规。

Zipalertinib，我们正在与Taiho的一个子公司共同开发，是一种小分子，由可用的起始材料在合成工艺中生产。这种化学反应似乎可以扩大规模，目前在生产过程中不需要特殊的设备。我们通常希望依靠第三方生产伴随诊断，这是确定合适患者人群的分析或测试。根据我们选择的技术解决方案，我们可能会依赖多个第三方来生产和销售单个测试。

我们利用全球制造商网络来开发我们的项目，供应商位于美国，欧洲和亚洲。原料药和制剂供应链中的某些节点可能依赖单一来源的第三方CMO，这在这一开发阶段是典型的。这些合同制造商的原料药或制剂供应的任何减少或停止都可能限制我们开发候选产品的能力，直至我们找到合格的替代合同制造商。然而，我们已采购或计划采购足够的原料药，以供应我们项目的计划初始临床研究。在开发的适当时间，我们打算订立协议，据此，我们的第三方合同制造商将根据我们的预计开发和商业供应需求，按项目为我们提供所需数量的原料药和制剂。

CLN—619、CLN—978、CLN—049、CLN—418和CLN—617由相应生产细胞系的主细胞库（"MCB"）小瓶生产。我们为根据cGMP和适用法规生产和测试的每个程序提供一个MCB。我们已经建立或打算在产品开发后期为每个候选产品生产工作细胞库。我们可能会从多个地点丢失多个细胞库，并严重影响我们的生产需要更换细胞库。然而，我们相信，如果任何特定的细胞库在灾难性事件中丢失，我们有足够的备份。

政府监管

美国食品和药物管理局条例

FDA和其他美国监管机构在联邦、州和地方各级以及外国，广泛监管，除其他事项外，研究、开发、测试、制造、质量控制、安全性、有效性、进口、出口、标签、包装、储存、分销、记录保存、批准、广告、促销、营销、批准后监测，以及我们正在开发的药物和生物制品的批准后报告。我们与我们的供应商、合作伙伴、临床研究组织（“CRO”）、临床试验研究者和CMO将被要求满足我们希望开展研究或寻求候选产品批准的国家的管理监管机构的各种临床前、临床、生产和商业批准要求。获得药物监管批准并确保随后遵守适当的美国联邦、州、地方和外国法规和法规的过程需要花费大量的时间和财政资源。在产品开发过程或批准后的任何时候，如果不遵守适用的监管要求，申请人可能会在开发或批准方面受到延误，以及行政和司法制裁。

在美国，FDA根据《联邦食品、药品和化妆品法案》（修订版，"FDCA"）管理药品，根据FDCA和《公共卫生服务法案》（修订版，"PHSA"）管理生物制品，以及它们的实施条例。药物和生物制品也受其他联邦、州和地方法规和法规的约束。我们的候选产品处于早期阶段，尚未获得FDA批准在美国上市。

我们的候选产品在美国上市之前必须获得FDA的治疗适应症批准。对于FDCA监管下的候选产品，如zipalertinib，FDA必须批准新药申请（"NDA"）。对于FDCA和PHSA监管的候选生物制品，如CLN—619、CLN—978、CLN—049、CLN—418和CLN—617，FDA必须批准生物制品许可申请（BLA）。这一过程类似，一般涉及以下方面：

在人体测试任何药物或生物制品之前，候选产品必须经过严格的临床前测试。临床前研究包括 体外培养和动物研究，以评估初步的安全性，在某些情况下，建立治疗用途的理由。临床前研究的实施受联邦和州法规和要求的约束，包括安全性和毒理学研究的GLP要求。在美国，临床前研究的结果以及生产信息和分析数据必须作为IND的一部分提交给FDA。

IND是FDA授权给人类使用研究产品的请求，必须在临床试验开始之前生效。IND提交的中心焦点是临床研究的总体研究计划和方案(S)。IND还包括评估该产品的毒理学、药代动力学、药理学和药效学特征的动物和体外研究结果；化学、制造和控制信息；以及任何可用人类数据或文献来支持研究产品的使用。IND将在FDA收到后30天生效，除非FDA对支持性数据或研究设计提出担忧或问题，特别是关于进行方案中描述的临床试验的潜在安全问题。在这种情况下，临床试验被搁置，IND赞助商必须解决FDA的任何悬而未决的问题，然后才能进行临床试验。

临床试验涉及根据GCP要求，在合格的调查人员(通常是不受试验赞助商雇用或在试验赞助商控制下的医生)的监督下，向健康志愿者或患者参与者服用候选产品，其中包括要求所有研究对象对参与任何临床试验提供知情同意。临床试验是在详细说明临床试验的目标、给药程序、受试者选择和排除标准以及用于监测安全性和评估有效性的参数和标准的方案下进行的，其中包括确保在发生某些不良事件时将停止临床研究的停止规则。作为IND的一部分，每项议定书以及随后对议定书的任何修改都必须提交给FDA。IRB还批准必须提供给每个临床试验受试者或其法律代表的知情同意书，并必须监督临床试验直到完成。

FDA可以在最初30天的IND审查期内或在IND下的临床试验进行期间的任何时候，基于对患者安全和/或不符合监管要求的考虑，实施部分或全部临床暂停。FDA发布的这一命令将推迟拟议的临床研究或导致正在进行的研究暂停，直到所有悬而未决的问题得到充分解决，并且FDA已通知我们，调查可能会继续进行。实施临床搁置可能会导致及时完成计划中的临床研究的重大延误或困难。此外，IRB或赞助商可随时以各种理由暂停或中止临床试验，包括发现受试者面临不可接受的健康风险。一些研究还包括由临床研究赞助商组织的一个独立的合格专家小组的监督，该小组被称为数据安全监测委员会，该委员会根据对研究的某些数据的访问，授权研究是否可以在指定的检查点进行，如果确定对受试者存在不可接受的安全风险或其他理由，如没有显示疗效，可能会停止临床试验。还有关于向公共注册机构报告正在进行的临床试验和已完成的临床试验的要求。在美国，有关适用的临床试验的信息，包括临床试验结果，必须在特定的时间框架内提交，才能在www.Clinicaltrials.gov网站上公布。

希望在美国境外进行临床试验的赞助商可以(但不需要)获得FDA的授权，根据IND进行临床试验。如果外国临床研究不是在IND下进行的，赞助商必须确保该研究符合FDA的某些法规要求，包括GCP要求，以便将该研究用作IND或上市批准申请的支持。GCP要求包括临床研究的伦理和数据完整性标准。FDA的规定旨在帮助确保对参加非IND外国临床研究的人类受试者的保护，以及结果数据的质量和完整性。它们还有助于确保非IND外国研究以与IND研究相媲美的方式进行。

评估治疗适应症以支持NDA和BLAS以获得上市批准的临床试验通常分三个连续阶段进行，这三个阶段可能会重叠，也可能会合并。

批准后临床试验，有时称为4期临床试验，可能在首次上市批准后进行。这些临床试验用于从预期治疗适应症患者的治疗中获得额外经验，通常用于生成关于临床环境中使用产品的额外安全性数据。在某些情况下，FDA可能会要求进行4期临床试验，作为批准NDA或BLA的条件。强制性研究用于确认根据加速批准法规批准的药物的临床获益，或为“全面”批准提供额外的临床安全性或疗效数据。未能在进行所需的4期临床试验方面表现出尽职调查，可能导致根据加速批准法规批准的产品被撤回批准。

详细说明临床试验结果的进展报告必须至少每年提交给FDA，如果发生严重的不良事件，则更频繁地提交。此外，下列情况之一的IND安全报告必须提交给FDA：严重的和意外的可疑不良反应；来自其他研究或动物或体外培养提示暴露于本品的人类存在显著风险的检测；以及在严重疑似不良反应的情况下，与方案或研究者手册中列出的情况相比，任何具有临床意义的增加。I期、II期和III期临床试验可能无法在任何指定的时间内成功完成，或根本无法完成。FDA通常会检查一个或多个临床研究中心，以确保符合GCP和提交的临床数据的完整性。

在临床试验的同时，公司通常完成额外的动物研究，还必须开发关于候选产品的药物或生物学特性的额外信息，并根据cGMP要求确定商业化生产制剂的工艺。生产工艺必须能够持续生产候选产品的质量批次，生产商必须开发（除其他外）检测最终制剂的鉴别、规格、质量和纯度的方法。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明候选产品在有效期内不会发生不可接受的变质，并确定候选产品的适当储存条件。

扩展的访问

扩大使用，也称为同情使用，是指在临床试验之外使用试验药物治疗严重或立即危及生命的疾病或病症的患者，但没有类似或令人满意的替代治疗方案。FDA法规允许以下人群根据具体情况使用试验用药物：个体患者（急诊和非急诊治疗的单例患者IND）；中等规模患者人群；以及根据治疗方案或治疗IND使用试验用药物的较大人群。

根据FDCA，用于治疗严重疾病或病症的一种或多种研究产品的申办者必须公开其评估和回应个体患者扩大使用的请求的政策。申办者必须在II期或III期临床试验开始时，或在试验药物或生物制剂被指定为突破性治疗、快速通道产品或再生医学高级治疗后15天内，公开此类政策。

在美国，《尝试权法案》，除其他外，为那些已经用尽批准的治疗方法且无法参加临床试验以获得某些已完成I期临床试验的研究产品的患者提供了额外的机制，这些产品是积极IND的主题，并且正在接受FDA批准的调查。与上述扩大的准入框架不同，《试用权法案》并不要求FDA审查或批准使用试验产品的申请。根据《试用权法案》，申办者没有义务向合格患者提供其试验用产品，但申办者必须制定内部政策并根据该政策回应患者的要求。

FDA上市申请审查和批准流程

在美国寻求新药或生物制剂上市许可的公司必须提交临床前研究和临床试验的结果，以及与产品的化学、生产、控制和拟议标签相关的详细信息，其中包括支付申请审查的用户费用，作为NDA或BLA的一部分提交给FDA，请求批准该产品用于一个或多个适应症的上市。NDA是一个申请批准上市一种新药用于一个或多个特定适应症，BLA是一个申请批准上市一种新生物制剂用于一个或多个特定适应症。NDA或BLA必须包括从相关临床前研究和临床研究获得的所有相关数据，包括阴性或不明确的结果以及阳性结果，以及与产品化学、生产、控制和拟定标签等相关的详细信息。数据可能来自公司申办的旨在测试产品使用的安全性和有效性的临床试验，或来自许多替代来源，包括研究者发起的研究。为支持上市批准，提交的数据必须在质量和数量上足以确定试验药物的安全性和有效性，或试验生物制剂的安全性、纯度和效价，以使FDA满意。FDA对NDA或BLA的批准必须在药物或生物制品在美国上市。

此外，根据《儿科研究公平法案》（“PREA”），某些NDA和BLA以及NDA或BLA的某些补充必须包含数据，以评估候选药物或生物制品在所有相关儿科亚群中用于声明适应症的安全性和有效性，并支持产品安全有效的每个儿科亚群的剂量和给药。美国食品药品监督管理局安全和创新法案要求，申办者计划提交上市申请或补充申请，包括新活性成分或临床活性成分、新适应症、新剂型，新的给药方案或新的给药途径在研究结束后60天内提交初始儿科研究计划，II期会议或申办者与FDA之间可能达成的协议。除非法规另有要求，PREA不适用于已授予孤儿指定的适应症药物或生物制品。

在美国，FDA审查所有提交的NDA和BLA，以确保它们足够完整，允许在接受提交之前进行实质性审查，并可要求提供更多信息，而不是接受提交申请。FDA可以拒绝提交其认为不完整或在提交时无法适当审查的任何NDA或BLA，并可以要求提供更多信息。在这种情况下，必须重新提交NDA或BLA，并附上附加信息。一旦提交被接受备案，FDA开始对上市申请进行深入审查。申请接受标准或优先审查。根据处方药使用者费用法案（“PDUFA”）规定的当前目标，FDA有10个月的时间完成标准上市申请的初步审查并回复申请人，6个月的时间用于优先上市申请。FDA并不总是满足其标准或优先上市申请的PDUFA目标日期。如果FDA要求或上市申请申办者在PDUFA目标日期前三个月内提供了额外的实质性信息或澄清，则审评过程和PDUFA目标日期可延长三个月。FDA可以进一步将申请提交咨询委员会进行审查、评估和建议，以确定申请是否应获得批准。虽然FDA不受这些建议的约束，但在做出决定时会仔细考虑这些建议。如果FDA对上市申请以及临床和生产程序和设施的评估是有利的，FDA可以签发批准函。如果FDA发现上市申请存在缺陷，它可能会发出一封完整的回复函，其中定义了为确保上市申请获得最终批准而必须满足的条件。如果这些条件得到FDA满意的满足，FDA将签发批准函，授权该药物的商业销售。收到完整回复函的申办者可向FDA提交代表对FDA确定问题的完整回复的信息。上市申请申办者对完整的回复函做出的重新提交将根据重新提交的内容触发不同长度（通常为2—6个月）的新的审查期。在批准NDA或BLA之前，FDA通常会检查生产产品的设施。FDA不会批准申请，除非其确定生产工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在要求的质量标准范围内一致生产。此外，在批准NDA或BLA之前，FDA可能会检查一个或多个临床试验中心，以确保符合GCP和其他要求以及提交给FDA的临床数据的完整性。为确保GMP和GCP合规性，申请人必须在培训、记录保存、生产和质量控制等方面花费大量时间、金钱和精力。如果FDA对上市申请和商业生产程序和设施的评估不有利，FDA可能不批准上市申请。

即使FDA批准了产品，根据需要解决的具体风险，FDA也可能限制产品的批准适应症，要求产品标签中包含禁忌症、警告或注意事项，要求进行批准后研究，包括4期临床试验，以进一步评估产品批准后的安全性或有效性，要求进行测试和监督计划，以在商业化后监测产品，或施加其他条件，包括分销和使用限制或风险评估和缓解策略（“REMS”）下的其他风险管理机制，这可能会对产品的潜在市场和盈利能力产生重大影响。REMS可以包括药物指南、医疗保健专业人员的沟通计划以及确保安全使用的要素（“ETASU”）。ETASU可以包括但不限于处方或配药的特殊培训或认证、仅在特定情况下配药、特殊监控和专利注册的使用。FDA可以根据上市后研究或监督计划的结果，阻止或限制产品的进一步上市。批准后，对已批准产品的某些类型的变更，如添加新的适应症、生产变更和附加标签声明，将受到进一步的测试要求和FDA审查和批准。

孤儿药物的指定和排他性

根据《孤儿药法》，FDA可以授予用于治疗罕见疾病或病症的药物或生物制剂孤儿药称号（“ODD”），该罕见疾病或病症定义为美国患者人数少于20万人的疾病或病症，或在美国超过20万人的患者人群，而没有合理预期在美国开发和提供该药物或生物制品的成本将从该药物或生物制品在美国的销售中收回。在提交NDA或BLA之前必须提出ODD。在FDA批准ODD后，该治疗剂的通用名称及其潜在的孤儿用途由FDA公开披露。授予ODD不会给监管审查和批准过程带来任何好处或缩短其持续时间。

如果一种产品获得了奇数，随后获得了FDA对该药物的首次批准，用于治疗其具有此类名称的疾病，该产品有权获得孤立的产品排他性，这意味着FDA不得批准任何其他申请，包括完整的NDA或BLA，在自NDA或BLA批准后的七年内以相同的适应症销售相同的药物或生物药物，除非在有限的情况下，例如，显示出对具有孤儿药物排他性的产品的临床优势，或者FDA发现孤儿药物排他性持有人没有证明它可以确保获得足够数量的孤儿药物，以满足患有指定药物的疾病或状况的患者的需求。孤儿药物的排他性并不阻止FDA批准不同的药物或生物药物用于相同的疾病或条件，或相同的药物或生物药物用于不同的疾病或条件。ODD的其他好处包括对某些研究的税收抵免，以及免除NDA或BLA申请用户费用。

指定的孤儿药物如果被批准用于比其获得奇数适应症更广泛的用途，则不得获得孤儿药物排他性。此外，如果FDA后来确定指定请求存在重大缺陷，或者如果制造商无法保证足够数量的产品来满足这种罕见疾病或疾病患者的需求，则可能会失去孤儿药物在美国的独家营销权。FDA历来采取的立场是，孤儿排他性的范围与产品的批准适应症或用途一致，而不是产品被指定为孤儿的疾病或状况。然而，2021年9月30日，美国第11巡回上诉法院在Catalyst Pharms，Inc.诉Becera案认为孤儿药物专有的范围必须与该产品被指定为孤儿的疾病或状况相一致，即使该产品的批准用于较窄的用途或适应症。FDA于2023年1月24日宣布，尽管触媒在做出决定时，它将继续适用其长期存在的法规，这些法规将孤儿排他性的范围与药物被批准用于的用途或适应症捆绑在一起，而不是与名称挂钩。FDA对其孤儿药物法规的应用后-触媒可能成为未来立法的主题或在法庭上进一步挑战。

加快发展和审查计划

FDA维持着几个旨在促进和加快新药和生物制品的开发和审查的计划，以满足在治疗严重或危及生命的疾病或条件方面未得到满足的医疗需求。这些计划包括快速通道指定、突破性治疗指定、优先审查和加速批准。快速通道指定、突破性治疗指定、优先审查和加速审批不会改变审批标准，但可能会加快开发或审批过程。

如果一种新药或生物制剂打算用于治疗严重或危及生命的疾病或状况，并显示出满足此类疾病或状况未得到满足的医疗需求的潜力，则该新药或生物制剂有资格获得快速通道指定。快速通道指定适用于产品和正在研究的特定适应症的组合。快速通道指定为赞助商在临床前和临床开发期间与FDA互动提供了更多机会，此外，一旦提交营销申请，FDA还有可能进行滚动审查，这意味着FDA可以在满足某些条件后，在申请完成之前启动对Fast Track产品申请部分的审查。

此外，如果一种新药或生物制品打算用于治疗严重或危及生命的疾病或状况，并且初步临床证据表明，该药物或生物制品单独或与或多个其他药物或生物制品联合使用，可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法有显著改善的效果，例如在临床开发早期观察到显著的治疗效果，则该新药或生物制品可能有资格获得突破性疗法指定。突破性治疗指定提供了快速通道指定的所有功能，此外，早在第一阶段就开始了对高效开发计划的密集指导，以及FDA对加快开发的组织承诺，包括在适当的情况下让高级经理和经验丰富的审查人员参与跨学科审查。

任何提交FDA批准的产品，包括具有快速通道或突破疗法称号的产品，也可能有资格接受优先审查。如果产品旨在治疗严重或危及生命的疾病或状况，并且如果获得批准，将在安全性或有效性方面提供显著改善，则该产品有资格接受优先审查。对于原始的NDA和BLAS，优先审查指定意味着FDA的目标是在60天的申请日期后6个月内对营销申请采取行动(而标准审查下为10个月)。

FDA可以加速批准旨在治疗严重或危及生命的疾病或状况的产品，该产品通常为患者提供比现有治疗更有意义的治疗优势，并展示对替代终点的影响，该替代终点合理地可能预测临床益处，或者对临床终点的影响可以比不可逆转的发病率或死亡率(“IMM”)更早地测量，考虑到疾病的严重性、稀有性或流行率以及替代治疗的可获得性或缺乏。

对于获得加速批准的药物，FDA通常要求申办者以勤勉的方式进行充分和良好控制的批准后确证性研究，以验证和描述产品的临床益处。未能尽职调查进行所需的批准后研究，未能在批准后研究期间确认临床获益，或传播虚假或误导性宣传材料，将允许FDA迅速撤回产品批准。2022年12月29日颁布的《2022年食品和药品综合改革法案》（“FDORA”），作为2023年综合拨款法案的一部分，包括对药品和生物制剂加速审批流程的多项改革，并使FDA能够酌情要求在批准加速审批之前进行批准后研究。FDORA还扩大了FDA可用的快速撤回程序，允许FDA在申办者未能尽职调查的情况下对产品进行任何要求的批准后研究时使用快速程序。FDORA还将加速批准下批准的产品的申办者未能尽职调查就该产品进行任何所需的批准后研究，或及时提交有关该产品的报告，列入FDCA的禁止行为清单。在加速批准下批准的候选产品的所有宣传材料均须经过FDA的事先审查，除非FDA另行通知申请人。

FDA批准或批准了Companion诊断

2014年8月，FDA发布了最终指南，澄清了将适用于预期用于与 体外培养伴随诊断根据该指南，对于新药和生物制品，伴随诊断器械及其相应的治疗剂应同时获得FDA批准或批准，用于治疗产品标签中的指示用途。伴随诊断器械的批准或批准将确保器械已得到充分评价，并在预期人群中具有充分的性能特征。2016年7月，FDA发布了一份指南草案，旨在帮助治疗产品的申办者， 体外培养配套诊断设备的共同开发产品。2020年4月，FDA发布了关于开发和标签的最终指南。 体外培养肿瘤治疗产品的伴随诊断设备。

在FDCA的领导下，体外培养包括伴随诊断在内的诊断被作为医疗器械进行监管。在美国，FDCA及其实施条例，以及其他联邦和州的法规和条例，除其他外，管辖医疗器械设计和开发、临床前和临床试验、上市前许可或批准、注册和上市、制造、标签、储存、广告和促销、销售和分销、进出口以及上市后监督。除非豁免适用，否则诊断测试在商业分销之前需要获得FDA的上市许可或批准。

FDA此前曾要求体外培养伴随诊断旨在选择将对候选产品作出反应的患者，以获得上市前批准（“PMA”），同时获得候选治疗产品的批准。PMA过程，包括临床和临床前数据的收集，以及提交FDA并由FDA审查，可能需要数年或更长的时间。它涉及严格的上市前审查，在此期间，申请人必须准备并向FDA提供器械安全性和有效性的合理保证，以及器械及其组件的相关信息，其中包括器械设计、制造和标签。PMA申请需缴纳申请费。

PMA申请通常需要进行临床试验，在小部分情况下，FDA可能要求进行临床研究以支持FDCA第510（k）节下的上市前通知。希望进行涉及该器械的临床研究的制造商应遵守FDA的试验用器械豁免（"IDE"）法规。IDE法规区分了重大和非重大风险器械研究，获得批准以开始研究的程序也相应不同。此外，某些类型的研究不受IDE法规的约束。重大风险器械可能对受试者的健康、安全或福利造成严重风险。重大风险器械是指在诊断、治疗、缓解或治疗疾病或预防人类健康损害方面具有重要意义的器械。对于构成重大风险的器械的研究，在开始临床研究前需要FDA和IRB的批准。许多伴随诊断被认为是重大风险设备，因为它们在诊断疾病或病症中的作用。非重大风险器械是指不会对人类受试者造成重大风险的器械。非重大风险器械研究在开始临床研究前仅需获得IRB批准。

器械投放市场后，仍需遵守重大监管要求。医疗器械仅可用于获得许可或批准的用途和适应症。器械制造商还必须向FDA建立注册和器械清单。

在美国，器械制造商还应遵守FDA的医疗器械报告法规，该法规要求制造商向FDA报告其销售的器械是否可能导致或导致死亡或严重伤害，或发生故障，且其销售的器械或类似器械可能导致或导致死亡或严重伤害，如果故障再次发生，以及FDA的纠正和移除报告条例，该条例要求制造商向FDA报告纠正或移除，如果采取纠正或移除措施，以降低器械对健康造成的风险，或纠正可能对健康造成风险的违反FDCA的行为。医疗器械制造商及其供应商的生产过程必须遵守FDA质量体系法规的适用部分，该法规涵盖医疗器械的设计、测试、生产、工艺、控制、质量保证、标签、包装和运输的方法和文件。国内设施记录和生产过程需接受FDA的定期不定期检查。FDA还可以检查向美国出口产品的外国设施。

美国药品和生物制品的批准后要求

在美国，根据FDA批准生产或分销的药物和生物制品受FDA普遍和持续的监管，其中包括与记录保存、定期报告、产品抽样和分销、产品不良反应报告、遵守促销和广告要求有关的要求，其中包括限制将产品用于未经批准的用途或患者人群（称为"标签外使用"），以及限制行业赞助的科学和教育活动。虽然医生可以处方批准的产品用于标签外用途，但制造商不得销售或推广此类用途。FDA和其他机构积极执行禁止推广标签外使用的法律法规，不仅包括公司员工，也包括公司代理人或代表公司发言的人，并且发现公司不当推广标签外使用的公司可能会承担重大责任。不遵守这些要求可能会导致，除其他外，不利的宣传，警告信，纠正广告和潜在的民事和刑事处罚，包括根据虚假索赔法案的责任，其中产品根据联邦医疗保健计划报销。已批准药物和生物制品的宣传材料必须在首次使用或首次出版时提交给FDA。此外，如果对产品进行任何修改，包括对适应症、标签或生产工艺或设施的拟议变更，申请人可能需要提交并获得FDA对新的或补充NDA或BLA的批准，这可能需要开发额外的数据或临床前研究和临床试验。

FDA可能会施加一些批准后的要求，作为批准NDA或BLA的条件。例如，FDA可能要求进行上市后测试，包括4期临床试验，并进行监督，以进一步评估和监测产品商业化后的安全性和有效性。

FDA定期检查申办者与安全性报告和/或生产相关的记录；后者包括通过定期突击检查评估cGMP的合规性。因此，参与生产和分销获批产品的制造商及其分包商必须向FDA注册其机构，并保持遵守现行监管要求，包括cGMP，这需要在生产和质量控制领域持续花费时间、金钱和精力以保持合规性。不遵守法律和监管要求可能使制造商受到可能的法律或监管行动，例如警告信、暂停生产、没收产品、禁令、民事处罚或刑事起诉。此外，任何上市产品都需要支付持续的年度计划费用。

如果不符合监管要求和标准，或者产品上市后出现问题，FDA可能会撤销批准。后来发现产品存在以前未知的问题，包括非预期严重程度或频率的不良事件，或制造过程，或不符合监管要求，可能导致对已批准标签进行修订，以添加新的安全性信息，要求进行上市后研究或临床试验以评估新的安全性风险，或根据REMS实施分销或其他限制。除其他外，其他潜在后果包括：

美国专利期限恢复与市场排他性

根据FDA批准我们当前和未来候选产品的时间、持续时间和细节，我们的部分美国专利可能有资格根据1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复法案》（通常称为Hatch—Waxman修正案）获得有限专利期限延长。Hatch—Waxman修正案允许恢复长达五年的专利期限，作为FDA监管审查过程中损失的专利期限的补偿。然而，专利期的恢复不能延长专利的剩余期限，从产品的批准日期起总共超过14年，只有那些涵盖此类批准药品、使用方法或生产方法的权利要求才可以延长。专利有效期的恢复期一般为IND生效日至上市申请提交日之间时间的一半加上提交日至该申请批准之间时间的一半，但审查期因申请人未能履行应有的职责而减少。只有一项专利适用于已批准的药物有资格获得延期，并且延期申请必须在专利期满前提交。美国专利商标局与FDA协商，审查并批准任何专利期限延长或恢复的申请。未来，我们可能会申请恢复我们目前拥有或许可的专利的专利期，以延长专利有效期超过其当前有效期，具体取决于临床试验的预期时长及提交相关上市申请所涉及的其他因素。

FDCA下的监管排他性条款也可能延迟某些申请的提交或批准。FDCA为第一个获得新化学实体NDA批准的申请人提供了五年的非专利营销独占权。一种药物是一种新的化学实体，如果FDA之前没有批准任何其他含有相同活性部分的新药，这是负责原料药作用的分子或离子。在排他性期内，FDA可能不接受另一家公司提交的简化新药申请（“ANDA”）或505（b）（2）NDA，申请人不拥有或不拥有批准所需的所有数据的合法引用权。但是，如果申请书中包含专利无效或不侵权的证明，可以在四年后提交。

FDCA还提供了NDA、505（b）（2）NDA或现有NDA的补充，如果FDA认为由申请人进行或赞助的新临床研究（生物利用度研究除外）对申请的批准至关重要，例如现有药物的新适应症、剂量或规格。这项为期三年的排他性仅涵盖与新临床研究相关的使用条件，并不禁止FDA批准含有原始活性剂的药物用于其他使用条件的ANDA。五年和三年的独家经营权不会延迟提交或批准完整的保密协议。然而，提交完整的NDA的申请人将被要求进行或获得所有临床前研究以及证明安全性和有效性所需的充分和良好控制的临床试验的参考权。

此外，药物和生物制品也可以在美国获得儿科独家专利权，如果获得儿科独家专利权，将在现有的独家专利期和专利条款基础上增加六个月。从其他排他性保护或专利期结束之日起，该六个月的排他性可根据FDA发布的儿科研究书面申请的自愿完成授予。

美国生物仿制药和排他性

经2010年《医疗保健和教育协调法案》（统称“ACA”）修订的《患者保护和平价医疗法案》（“ACA”）包括一个名为《生物制品价格竞争和创新法案》（“BPCIA”）的副标题，该法案为FDA许可的参比生物制品生物仿制药或可互换的生物制品创建了一个简化的批准途径。FDA已经发布了几份指导文件，概述了在美国审查和批准生物类似药的方法。生物相似性要求生物制品和参比产品之间在安全性、纯度和效价方面没有临床意义的差异，可以通过分析研究、动物研究和临床研究来证明。互换性要求产品与参比产品具有生物相似性，且产品必须证明其预期在任何给定患者中产生与参比产品相同的临床结果，对于个体多次给药的产品，生物制剂和参比生物制剂可以在先前施用后交替或切换，相对于仅使用参比生物制剂，疗效降低。

根据BPCIA，参考生物制品被授予12年的数据独占权，从该产品首次获得许可之时起，生物相似产品的申请不得提交给FDA，直到该参考产品首次获得FDA许可之日起四年。此外，FDA对生物相似产品的批准可能要到参考产品首次获得许可之日起12年后才能生效。在这12年的独占期内，如果FDA批准竞争产品的完整BLA，包含申请人自己的临床前数据和来自充分和良好控制的临床试验的数据，以证明其产品的安全性、纯度和有效性，另一家公司仍可能销售该参考产品的竞争版本。BPCIA还为被批准为可互换产品的生物仿制药设立了某些排他性期限。在这个节骨眼上，还不清楚FDA认为“可互换”的产品是否真的会被受州药剂法管辖的药房所取代。

BPCIA是复杂的，并继续由FDA解释和实施。此外，政府的建议还试图缩短12年的参考产品专营期。ACA的其他方面，其中一些可能会影响BPCIA的排他性条款，也是最近诉讼的主题。因此，BPCIA的最终影响、实施和监管解释仍然存在重大不确定性。

其他美国监管事项

在产品批准（如适用）或商业化后，候选产品的生产、销售、推广和其他活动也受美国许多监管机构的监管，其中可能包括医疗保险和医疗补助服务中心（“CMS”）、卫生和公众服务部（“HHS”）的其他部门、司法部，药品执法管理局、消费品安全委员会、联邦贸易委员会、职业安全与健康管理局、环境保护局以及州和地方政府和政府机构。

美国其他医疗保健法

在美国，制药商及其产品受到广泛监管，包括旨在防止医疗行业欺诈和滥用的法律。这些法律规定药品制造商及其产品受国家、州和地方机构的监管，包括但不限于美国司法部、美国卫生与公众服务部（“OIG”）监察长办公室和其他监管机构。这些法律包括：

此外，制药商还可能受到美国联邦和州消费者保护和不正当竞争法律和法规的约束，这些法律和法规广泛规范了市场活动和可能损害消费者的活动。

药物和生物制品的分销须遵守额外的监管，包括广泛的记录保存、许可证、储存和安全要求，以防止未经授权销售药品。

这些法律的全部范围和执行都是不确定的，并且在当前医疗改革的环境中受到迅速变化的影响。联邦和州执法机构继续加强对医疗保健公司和医疗保健提供者之间互动的审查，这导致了医疗保健行业的一系列调查，起诉，定罪和和解。政府当局可能会得出结论，认为我们的业务实践不符合现行或未来的法规、法规或涉及适用欺诈和滥用的案例法或其他医疗保健法律法规。如果我们的运营被发现违反了任何这些法律或任何其他可能适用于我们的相关政府法规，我们可能会受到重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、监禁、剥夺财产、被排除在政府资助的医疗保健计划之外，如医疗保险和医疗补助，名誉损害，如果我们受到企业诚信协议或类似解决方案的约束，以解决有关不遵守这些法律的指控，以及我们的业务缩减或重组。如果发现任何医生或其他医疗保健提供者或我们预期与之有业务往来的实体不遵守适用法律，他们可能会受到类似的行动、处罚和制裁。确保业务安排符合适用的医疗保健法律，以及应对政府当局可能进行的调查，可能会耗费时间和资源，并可能转移公司对业务的注意力。

美国保险和报销

制药商成功商业化并实现产品市场接受的能力在很大程度上取决于第三方支付者的充分覆盖和报销，包括政府医疗保健计划，如Medicare和Medicaid计划，以及私人实体，如管理式医疗组织和私人医疗保险公司。在美国，在第三方支付者之间没有统一的药品保险和报销政策。因此，药品的覆盖范围和报销因付款人而异。用于确定第三方付款人是否将为产品提供保险的过程可以与用于设置付款人将在保险被批准后为产品支付的价格或补偿率的过程分开。

第三方支付者越来越多地质疑收费的价格，审查医疗必要性，审查医疗产品和服务的成本效益，并实施控制来管理成本。为了获得或维持任何获批药品的覆盖范围和报销，制药商可能需要进行昂贵的药物经济学研究或以其他方式提供证据来证明我们产品的医疗必要性和成本效益。这些研究将是获得或保持监管批准所需研究的补充。如果第三方支付者不认为一种产品与其他可用疗法相比具有成本效益，他们可能不支付该产品，或者，如果他们这样做，支付水平可能不足以允许产品销售盈利。

即使第三方付款人提供了某些覆盖范围，第三方付款人也可能对覆盖范围或控制施加限制，以管理产品的使用。第三方支付者可能会将覆盖范围限制在批准的清单或处方集上的特定产品，这可能不包括特定适应症的所有批准产品，并可能从处方集中排除药物，以支持竞争药物或替代治疗。付款人还可以实施步骤编辑，要求患者在授权支付我们的产品之前尝试替代治疗，包括仿制药，限制将提供保险的诊断类型，需要预先批准（称为“事先授权”）为每位患者提供处方（允许付款人评估医疗必要性）或在付款人作出承保决定时暂停承保产品。

此外，第三方付款人决定为产品提供保险，并不意味着将批准适当的偿还率。我们可能被要求向某些购买者提供折扣或回扣，以获得联邦医疗保健计划的覆盖，或向政府购买者出售产品。制药商可能不得不向私人第三方支付者提供折扣或回扣，以获得有利的覆盖范围。我们可能无法获得足够的第三方补偿，以维持足够的净价格水平，以实现我们在产品开发方面的投资的适当回报。

控制医疗成本已成为联邦和州政府的优先事项，产品价格一直是这一努力的焦点。各国政府对实施成本控制方案表现出极大的兴趣，包括价格控制、限制报销和要求替代仿制药。采取或加强价格控制和成本控制措施可能进一步限制公司销售任何核准产品所产生的收入。保险政策和第三方付款人报销率可能随时更改。即使公司或其合作者获得监管批准的一种或多种产品获得了有利的覆盖范围和报销状态，未来可能会实施不太有利的覆盖范围和报销率。

医疗改革

在美国和一些外国司法管辖区，已经有，并可能继续有，一些立法和监管的变化和拟议的医疗保健系统的变化，旨在扩大医疗保健的可用性，提高医疗保健的质量，并控制或降低医疗保健的成本。例如，在2010年，美国颁布了ACA，其中，除其他外，使生物产品受到低成本生物仿制药的潜在竞争；提出了一种新的方法，根据该方法计算制造商在医疗补助药物回扣计划下欠下的回扣，用于吸入、输注、滴注、植入或注射药物；增加了大多数制造商根据医疗补助药品回扣计划所欠的最低医疗补助回扣；扩大医疗补助药品回扣计划，以使用登记在医疗补助管理护理组织的个人的处方；使制造商对某些品牌处方药征收新的年费和税款；创建了一个新的医疗保险D部分覆盖缺口折扣计划，其中制造商必须同意在其覆盖缺口期间向合格受益人提供70%的销售点折扣，作为制造商的门诊药物受医疗保险D部分覆盖的条件。更广泛地说，ACA通过医疗补助计划的扩大和医疗保险覆盖的“个人授权”的实施扩大了医疗保健覆盖面。

除了ACA，还有正在进行的医疗改革努力。药品定价和支付改革是特朗普政府的一个重点，也是拜登政府的一个重点。例如，2021年颁布的联邦立法取消了Medicaid药品回扣计划回扣的法定上限（目前设定为药品“平均制造商价格”的100%），自2024年1月1日起生效。作为另一个例子，2022年的通货膨胀减少法案（“IRA”）包括了一些旨在解决Medicare B和D部分处方药价格上涨的变化。这些变化的实施日期各不相同，包括医疗保险D部分自付费用上限、医疗保险B部分和D部分药品价格通胀回扣、新的医疗保险D部分制造商折扣药品计划（取代ACA医疗保险D部分覆盖缺口折扣计划）以及针对某些高支出医疗保险B部分和D部分药品的药品价格谈判计划。在爱尔兰共和军之后，对医疗保健改革的关注，包括药品定价和支付的改革，一直在继续。例如，在2022年，在IRA颁布后，拜登政府发布了一项行政命令，指示HHS报告如何利用医疗保险和医疗补助创新中心（CMMI）来测试降低医疗保险和医疗补助受益人药品成本的新模式，该报告提出了CMMI目前正在开发的各种模式。

医疗改革的努力已经并可能继续受到审查和法律挑战。例如，就ACA而言，自2019年起，颁布了税务改革立法，取消了对未维持强制医疗保险覆盖范围的个人所设定的税务处罚，2021年，美国最高法院驳回了几个州对ACA提出的最新司法挑战，但没有就ACA的合宪性作出具体裁决。另一个例子是，根据联邦反回扣法规对法规的修订将取消对制药商向药房福利经理和健康计划提供的传统医疗保险D部分折扣的保护。根据法院命令，驱逐被推迟，随后的立法规定暂停执行该规则，直到2032年1月。作为另一个例子，IRA药品价格谈判计划在各种制药制造商和行业团体提起的诉讼中受到质疑。

联邦和州政府官员或立法者也在努力实施管制药品价格或支付的措施，包括关于药品进口的立法。最近，公众和政府对药品定价和解决药品成本过高的建议进行了大量审查。最近，各州也在立法努力解决药品费用问题，这些努力通常侧重于提高药品费用的透明度或限制药品价格。

一般的立法成本控制措施也可能影响我们候选产品的报销。经修订的《预算控制法案》导致2013年对医疗保险（但不包括医疗补助）支付的减少，并将持续到2032年（除2020年5月1日至2022年3月31日），除非国会采取额外行动。任何影响医疗保险、医疗补助或其他可能实施的公共资助或补贴医疗计划的重大开支削减和/或可能对我们征收的任何重大税费都可能对我们的经营业绩产生不利影响。

在联邦或州一级通过新的立法可能会影响任何未来产品的需求或定价，如果批准销售。然而，我们无法预测任何联邦和州改革努力的最终内容、时间或效果。我们无法保证联邦或州医疗改革不会对我们未来的业务和财务业绩造成不利影响。

在美国以外，确保产品的覆盖面和足够的付款也涉及挑战。处方药的定价在许多国家受到政府的控制。与政府当局的定价谈判可能远远超出产品获得监管部门批准的范围，可能需要进行临床试验，将产品与其他可用疗法的成本效益进行比较。进行这种临床试验可能费用高昂，并导致商业化的延误。

在欧洲联盟（“欧盟”），各国的定价和偿还方案差异很大。有些国家规定，产品只有在商定补偿价格后才能上市销售。一些国家可能要求完成额外的研究，将特定候选产品的成本效益与现有疗法或所谓的卫生技术评估进行比较，以获得补偿或定价批准。例如，欧盟为其成员国提供了选择，以限制其国家医疗保险系统提供报销的产品范围，并控制人类使用的药品的价格。欧盟成员国可以批准产品的特定价格，也可以采用直接或间接控制公司将产品投放市场的盈利能力的制度。其他成员国允许公司自行定价产品，但监督和控制处方量，并向医生发布处方标准指导，从而限制处方或使用。最近，欧盟许多国家提高了药品所需的折扣金额，这些努力可能会继续下去，因为各国试图管理医疗支出，特别是考虑到欧盟许多国家经历了严重的财政和债务危机。总体医疗成本，特别是处方药，面临的下行压力已经变得很大。因此，新产品进入市场的壁垒越来越高。政治、经济和监管方面的事态发展可能使定价谈判更加复杂，定价谈判可能在获得偿还后继续进行。各欧盟成员国使用的参考定价，以及平行贸易，即，低价和高价成员国之间的套利，可以进一步降低价格。不能保证任何对药品实行价格控制或报销限制的国家，如果在这些国家获得批准，将允许对任何产品进行有利的报销和定价安排。

遵守其他联邦和州法律或要求；改变法律要求

如果我们可能开发的任何产品在美国提供给美国总务管理局联邦供应计划的授权用户，则适用其他法律和要求。产品必须符合美国《毒药预防包装法》中适用的儿童安全包装要求。制造、标签、包装、分销、销售、促销和其他活动也可能受到联邦和州消费者保护法和不正当竞争法的约束，以及我们可能受到的其他要求。

医药产品的分销受到其他要求和条例的约束，包括广泛的记录保存、许可、储存和安全要求，旨在防止未经授权销售医药产品。

公司未能遵守任何这些法律或监管要求，可能会受到法律或监管行动。根据具体情况，未能满足适用的监管要求可能导致刑事起诉、罚款或其他处罚、禁令、联邦医疗保健计划排除、召回请求、扣押产品、全部或部分暂停生产、拒绝或撤回产品批准、重新贴标签或重新包装，或拒绝允许公司签订供应合同，包括政府合同。任何针对我们违反这些法律的索赔或诉讼，即使我们成功地进行了抗辩，也可能导致我们产生大量的法律费用，并转移我们管理层对我们业务运营的注意力。禁止或限制我们销售的未来产品的营销、销售或撤回可能对我们的业务产生重大不利影响。

法规、法规或现有法规的解释的变更可能会影响我们未来的业务，例如：（i）变更我们的制造安排；（ii）增加或修改产品标签或包装；（iii）召回或停产产品；或（iv）额外的记录保存要求。倘作出任何该等变动，可能会对我们的业务营运造成不利影响。

欧洲药物开发

除了美国的法规，我们的业务受各种国外法规的约束，这些法规涉及我们产品的临床试验，营销和分销。无论是否涉及FDA批准的药物或研究药物，药物产品的临床试验的开始以及随后在外国上市均须获得该等国家相应监管机构的初步批准。例如，欧盟临床试验的开展受临床试验法规（EU）No 536/2014以及GCP原则和指南的约束。

与美国类似，欧盟临床前和临床研究的各个阶段都受到严格的监管控制。当前适用的法规（EU）No 536/2014（“CTR”）要求临床试验申办者获得临床试验将在其中进行的每个欧盟成员国的国家主管部门（“NCA”）的批准。此外，申办方只能在当地研究伦理委员会（“REC”）发表赞成意见后在特定临床试验中心开始临床试验。

根据CTR，赞助商可以通过一个名为临床试验信息系统(CTIS)的欧盟中央临床试验门户网站提交一份临床试验授权(CTA)申请。一个NCA(由赞助商选择的提交报告的欧盟成员国)带头验证和评估申请，并与将在其中进行临床试验的其他相关成员国进行咨询和协调。如果申请被拒绝，可以修改申请并通过CTIS重新提交。有关成员国可以在有限的情况下宣布“选择退出”批准，并阻止临床试验在该成员国进行。

CTR预计有一个三年的过渡期：从2023年1月31日起，通过CTI提交CTR下新临床试验的初始CTA申请成为强制性的，到2025年1月31日，所有在旧制度下批准的正在进行的临床试验必须符合CTR，与此类临床试验相关的信息必须过渡到CTI。所有被调查药物在临床试验期间发生的可疑意外严重不良反应，必须向发生这些反应的欧盟成员国的NCA和ECS报告。

在英国，人用药品的临床试验主要受《2004年人用药品（临床试验）条例》（经修订）管辖。与欧盟类似，在英国开展临床试验之前，必须从药品和保健产品管理局（“MHRA”）获得CTA，以及REC的积极意见。

欧洲药品营销

就像美国的反回扣雕像禁令一样，欧盟也禁止向医生提供利益或好处，以诱导或鼓励处方、推荐、认可、购买、供应、订购或使用药品。提供利益或好处以诱使或奖励不当表现，一般受欧盟成员国的国家反贿赂法规管，而英国的《2010年贿赂法》违反该等法律可导致巨额罚款及监禁。欧盟第2001/83/EC号指令管理人用药品，进一步规定，如果药品被推销给有资格开处方或供应药品的人，则不得向这些人提供、提供或承诺提供任何礼品、金钱利益或实物利益，除非这些礼品、金钱利益或与医学或药剂学的实践有关。这一规定反映在2012年英国《人类药品条例》中。

在欧盟和英国，适用于药品广告的法定制度，由相关国家的行业业务守则所载的自律制度加以补充；这些业务守则由国内贸易组织制定，只对属于相关贸易组织成员的公司具约束力。然而，由于这些守则代表了最佳做法，许多非成员也选择遵守这些守则。这些业务守则要求向医生支付的款项必须公开披露。此外，作为法律问题，向某些欧盟成员国（如法国）的医生支付的款项必须公开披露。此外，与医生的协议通常必须事先通知医生的雇主、他或她的主管专业组织和/或个别欧盟成员国的监管机构并批准。不遵守这些要求可能导致声誉风险、公开谴责、行政处罚、罚款或监禁。

欧洲药品审查和审批

在由欧盟成员国以及挪威、冰岛和列支敦士登组成的欧洲经济区（“EEA”），药品只有在获得上市许可（“MA”）后才能商业化。

为了在欧盟获得药品的上市许可，申请人必须向（a）国家主管部门（尽管通过分散、相互承认或国家程序）或（b）EMA（通过集中授权程序）提交上市许可申请（“MAA”）。申请人必须在上市许可申请中证明药品的质量、安全性和有效性。为了支持受益/风险评估，申请人需要进行人体临床试验以生成必要的临床数据。欧洲议会和欧洲理事会第726/2004号法规（EC）规定了适用于药品授权集中程序的规则。第726/2004号法规第3条规定了在哪些情况下必须遵循（强制性范围）或可以遵循（可选性范围）的集中申请程序。集中程序强制适用于生物技术和其他高科技工艺生产的药品、孤儿药品、高级治疗药品以及用于治疗艾滋病毒/艾滋病、癌症、糖尿病、自身免疫和其他免疫功能障碍、病毒性疾病和神经退行性疾病的产品。对于不属于上述任何类别的药品，可以通过集中程序提交，前提是涉及（i）一种新的活性物质或（ii）可以证明具有重大治疗、科学或技术创新的产品，并且批准符合公共健康利益。鉴于上述情况，我们针对神经退行性疾病的创新孤儿产品组合受强制性集中程序的约束。

该集中程序允许制药公司向EMA提交单一申请，随后进行单一评估，从而获得单一批准，在整个EEA销售药品。通过集中程序的批准是一个两步程序，人用药品委员会（“CHMP”）首先评估MAA，并就药品是否可以获得授权发表意见（步骤1）。CHMP的意见随后发送给EC，由EC做出具有法律约束力的决定，授予上市许可（步骤2）。上市许可在整个欧盟有效，并在EEA国家自动认可。这允许上市许可持有人在整个欧洲经济区销售药品并提供药品。集中程序（CHMP评估）意见的第一步的时限为收到有效申请后210天。然而，完成这第一步所需的实际时间通常超过210天，因为申请人需要程序时钟停止，以便对CHMP的其他信息要求作出回应。根据CHMP的积极意见，EC通常在67天内发布其实施决定，授予上市许可。由欧洲经济区成员国NCA发布的国家MA仅覆盖其各自领土，适用于不属于集中程序强制性范围的产品。如果产品已在欧洲经济区的某个成员国获得上市授权，则该国家MA可通过相互承认程序在其他欧洲经济区成员国得到承认。如果产品在申请时尚未在任何欧洲经济区成员国获得国家MA，则可以通过分散程序在多个欧洲经济区成员国同时获得批准。

根据上述程序，在授予MA之前，EMA或EEA成员国的NCA根据有关其质量、安全性和有效性的科学标准评估产品的风险—收益平衡。由于联合王国（包括大不列颠及北爱尔兰）已经离开欧盟，大不列颠将不再受集中式并购的管辖（根据北爱尔兰议定书，集中式并购将继续在北爱尔兰得到承认）。

在特殊情况下，在申请人提出合理要求后，当药品具有重大公共卫生利益时，特别是从治疗创新的角度来看，可以根据集中程序对MAA进行加速评价。CHMP根据具体情况确定什么是主要的公共利益。理由必须包括预期的主要益处，并提出论据以支持以下说法：药品引入了新的治疗方法或改进了现有方法，从而在很大程度上解决了维持和改善公共卫生方面更大的未满足需求。如果申请人提供了加速评估的充分理由，CHMP可以将MAA审查时间缩短至150天。欧盟委员会发布决定的时间表没有改变。

与美国类似，药品上市许可持有人和生产商应接受EMA和/或欧盟成员国国家主管部门的全面监管监督。该监督适用于授予生产和上市许可之前和之后。它包括与药品分销、进口和出口等活动有关的欧盟GMP和GDP规则、管理药物警戒行为的规则（包括药物警戒质量管理规范（“GVP”））以及管理药品广告、促销和销售的要求。

美国和欧盟以外的监管批准流程因国家而异，时间可能比上述批准时间更长或更短。此外，关于临床试验、产品许可证、定价和市场准入补偿的要求因国而异。在所有情况下，临床试验均应按照GCP、适用的监管要求以及源自赫尔辛基宣言的伦理原则进行。

就英国而言，截至2024年底，根据《大不列颠及北爱尔兰联合王国退出欧盟和欧洲原子能共同体协定》所载的《北爱尔兰议定书》，集中式MA继续为北爱尔兰药品商业化提供有效基础。然而，集中的MA不再为英国的药品商业化提供有效的基础。根据温莎框架，从2025年1月1日起，所有英国市场的新药品将获得MHRA的授权。在这方面，MHRA将为所有拟在英国销售的药品授予单一英国范围内的MA，使药品能够在全英国范围内以单一包装和单一授权销售。

自脱离欧盟以来，MHRA对国家许可程序进行了改变，包括优先获得将使患者受益的新药的程序，加速评估程序，以及新产品和生物技术产品的新评估路线。尽管这两个司法管辖区之间没有大规模承认欧盟药品立法，而且欧盟MA不会自动为英国的医药产品商业化提供有效的基础。从2024年1月1日起，申办方可以要求MHRA根据新的国际认可程序承认外国司法管辖区(包括欧盟)可接受的参考监管机构授予的MA。

欧洲数据和营销排他性

在欧洲药品管理局，根据完整的独立数据包批准的创新医药产品(包括小分子和生物医药产品)，包括质量、临床前测试结果和临床试验数据，在授予MA后受益于八年的数据独占权和另外两年的市场独占权。数据排他性防止仿制药或生物相似申请者在申请仿制药或生物相似MA时交叉引用创新者的临床前和临床试验数据，这些数据包含在参考药品的档案中，直到数据排他期到期。在额外的两年市场排他期内，可以提交仿制药或生物相似的MA，创新者的临床前和临床数据可以交叉参考，但在市场排他期到期之前，任何仿制药或生物相似产品都不能上市。如果在这十年的头八年中，MA持有者获得了一个或多个新的治疗适应症的授权，而在授权之前的科学评估中，这些适应症被确定为与目前批准的疗法相比具有显著的临床益处，那么整个十年的期限将延长到最多11年。英国国内法遵循同样的监管数据和市场排他性公式。

欧洲的孤儿称号和排他性

第141/2000号条例规定，根据欧洲药品管理局孤儿药品委员会(“COMP”)满意的科学评估，产品可被欧盟委员会指定为孤儿药品，前提是赞助商能够证明：该产品旨在诊断、预防或治疗危及生命或慢性衰弱的疾病，在欧盟，影响不超过10,000人中的5人，或者该药物的开发不太可能产生足够的回报，以证明其开发所需的投资是合理的。在每一种情况下，必须没有得到批准的令人满意的诊断、预防或治疗方法(或者，如果存在这样的方法，有关产品将对受这种情况影响的人有重大好处)。在英国，MHRA根据为英国人口量身定做的标准进行了类似的评估。

在欧洲药品管理局，在提交MA申请之前，必须要求指定孤儿药物。Comp需要在MA授予时重新评估被授予的孤儿称号，以确保它继续符合维持该称号的标准。否则，孤儿的指定可以被撤销。关于英国，MHRA在医药产品的开发过程中不会授予孤儿称号。相反，MHRA将在授予MA时决定是否满足标准。

在欧洲药品管理局和英国，孤儿药物指定/地位(如果适用)使一方有权获得经济激励，如减少费用或免除费用，以及在MA授予孤儿产品后十年的市场排他性。如果在第五年结束时确定不再符合孤儿药物指定标准，包括证明产品的利润足够高，不足以证明维持市场排他性是合理的，则这一期限可缩短至六年。在市场独占期内，只有在下列情况下，才可就同一治疗适应症向“类似医药产品”授予MA：(I)第二申请人能证明其产品虽然与授权产品相似，但更安全、更有效或在临床上更好；(Ii)授权产品的MA持有人同意第二次申请孤儿医药产品；或(Iii)授权产品的MA持有人不能供应足够的孤儿医药产品。“类似医药产品”的定义是含有与批准的孤儿医药产品中所含的一种或多种类似活性物质的医药产品，其目的是用于相同的治疗适应症。孤儿药物的指定不会在监管审查和批准过程中传递任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。

欧洲儿科研究计划

PIP规定了产生数据的时间和建议的措施，以支持正在寻求MA的药物的儿科适应症。PDCO可以批准推迟实施PIP的部分或全部措施的义务，直到有足够的数据证明该产品在成人中的有效性和安全性。此外，当不需要或不适当地提供儿科临床试验数据时，PDCO可以免除提供这些数据的义务，因为该产品可能对儿童无效或不安全，该产品预期用于治疗的疾病或状况仅发生在成人人群中，或者当该产品对儿科患者的现有治疗没有显著的治疗益处时。在孤儿药品的情况下，可以将孤儿市场的专有权延长两年。这一儿科奖励受到特定条件的制约，在开发和提交符合PIP的数据时不会自动获得。

英国国内法遵循相同的公式，由MHRA监督为儿科人口开发医疗产品的激励措施。

英国脱欧与英国的监管框架

2016年6月，英国选民投票赞成脱欧(俗称脱欧)。此后，2017年3月，该国根据《里斯本条约》第50条正式通知欧盟有意退出，英国于2020年1月31日正式退出欧盟。过渡期从2020年2月1日开始，在此期间，欧盟药品立法仍适用于英国。当过渡期于2020年12月31日到期时，英国成为欧盟法律意义上的“第三国”。由于英国已经通过《2012年人类药品条例》(经修订)将欧盟药品立法落实到其国内立法中，因此立即对该立法进行了修改，以反映英国的新地位。《关于大不列颠及北爱尔兰联合王国退出欧洲联盟和欧洲原子能共同体的协定》所载《北爱尔兰议定书》附件2第5条第(4)款规定，在联合王国退出欧盟后，欧盟制药法的某些方面应适用于北爱尔兰。如上所述，从2025年1月1日起，温莎议定书将在北爱尔兰不适用欧盟制药法。

2021年5月1日，欧盟与英国贸易合作协定(TCA)正式生效。TCA包括关于药品的具体规定，其中包括相互承认GMP检查的结果。申请者和MA持有者可以提交MHRA为位于欧盟/欧洲经济区以外的地点颁发的GMP证书，作为欧盟法规提交的支持信息。然而，TCA预计英国和欧盟的药品法规不会大规模相互承认。目前，英国的监管制度与欧盟的监管制度大体一致。然而，这些制度未来可能会出现分歧，特别是考虑到欧盟委员会关于全面改革药品监管制度的建议。

欧洲数据收集

欧洲经济区个人健康数据的收集和使用受2018年5月25日生效的《一般数据保护条例》(GDPR)的监管。GDPR适用于在欧洲经济区成立的任何公司，以及在欧洲经济区以外设立的处理个人数据的公司，这些公司与向欧盟内的数据主体提供商品或服务或监测欧盟内数据主体的行为有关。《个人资料保密法》加强了个人资料控权人的资料保护责任，包括有关资料当事人同意的严格规定、有关如何使用个人资料的更广泛披露、就“高风险”处理进行私隐影响评估的规定、对保留个人资料的限制、针对“敏感资料”(包括资料当事人的健康和基因资料)的特别条文、强制性资料泄露通知和“设计隐私权”的规定，以及作为资料处理者的服务提供者的直接责任。GDPR还对将个人数据转移到欧洲经济区以外的国家实施了严格的规则，这些国家没有确保足够的保护水平，比如美国。如果不遵守GDPR的要求和欧洲经济区成员国相关的国家数据保护法，可能会导致高达2000万欧元的罚款或上一财年公司全球年收入的4%，以金额较高者为准。此外，GDPR赋予数据当事人在某些情况下要求删除个人信息的权利，并要求因侵犯GDPR而造成的物质和非物质损害赔偿。鉴于数据保护义务变化的广度和深度，维持对GDPR的遵守将需要大量的时间、资源和费用，我们可能需要建立额外的机制，以确保遵守新的数据保护规则。这可能是繁重的，并对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。

人力资本资源

截至2023年12月31日，我们共有85名全职员工。我们有27名员工有医学博士学位或博士度在我们的员工队伍中，53名员工从事研发工作，32名员工从事业务发展、财务、法律、以及一般管理和行政工作。我们的管理执行团队的9名成员中有4名是女性。在我们更广泛的人口中，大约65%的全职员工是女性。我们的管理层行政团队非常关注与人力资本资产有关的事宜，尤其是员工队伍的多元化及其能力发展。

我们的办公空间位于大波士顿，我们相信这提供了一个充满活力的生物技术和制药人才库。我们认为，雇员薪酬应具有竞争力和公平性。我们有计划吸引和留住人才，包括股票薪酬和现金绩效奖励。我们亦设有绩效管理及人才发展流程，管理人员定期提供反馈及辅导，以发展员工。我们相信，团队成员、经理和领导层之间的开放和诚实的沟通可以促进每个人都能参与、发展和茁壮成长的工作环境。我们的员工没有工会代表或集体谈判协议涵盖。我们认为我们与员工的关系良好。

企业信息

我们于二零一六年九月根据特拉华州法律注册成立。我们的主要行政办公室位于One Main Street，Suite 1350，Cambridge，MA 02142，我们的电话号码是（617）410—4650。

我们在业务中使用各种商标和商号，包括但不限于我们的公司名称和标识。本年报表格10—K中提及的所有其他商标或商号均为其各自拥有人的财产。仅为方便起见，本表格10—K年报中的商标和商品名称可不加®和LOGO符号，但此类提及不应被解释为任何指示，表明其各自的所有人不会在适用法律的最大范围内主张其权利。™我们无意使用或展示其他公司的商标和商号暗示与任何其他公司的关系，或由任何其他公司对我们的认可或赞助。

我们是一家“新兴增长型公司”，定义在2012年的《快速启动我们的商业创业法案》。我们将继续是一家新兴增长型公司，直至以下日期的较早时间：（i）本财政年度的最后一天（a）首次公开募股完成五周年后，（b）本年度的总收入至少为12.35亿美元，或（c）本年度被视为大型加速申报者，这意味着截至6月30日，非关联公司持有的普通股的市值超过了7亿美元，及（ii）我们在过去三年内发行超过10亿元不可转换债券的日期。

可用信息

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第1A项。RISK因子。

以下资料应与本年报表格10—K中的其他资料一并阅读，包括本年报表格10—K中其他地方的综合财务报表及相关附注。发生下述任何事件或发展可能损害我们的业务、财务状况或未来业绩，而该等风险因素可能并非我们面临的唯一风险。我们目前未知或我们目前认为不重大的额外风险及不确定因素亦可能对我们的业务、财务状况或未来业绩造成不利影响。请参阅本年报表格10—K中的“关于前瞻性陈述的特别说明”。

与我们的候选产品开发相关的风险

我们的临床前研究和临床试验可能无法充分证明我们任何候选产品的安全性和有效性，这将阻碍或延迟开发、监管批准和商业化。

在获得监管部门批准我们当前和未来候选产品的商业销售之前，我们必须通过漫长、复杂和昂贵的临床前研究和临床试验，证明我们的研究候选产品用于每个目标适应症的安全性和有效性。如果我们正在进行或未来的临床前研究和临床试验的结果对我们候选产品的安全性和有效性没有定论，如果我们没有达到具有统计学和临床意义的临床终点，或者如果我们候选产品存在安全性问题，我们可能会阻止或延迟获得此类候选产品的上市批准。在某些情况下，不同临床前研究和同一候选产品的临床试验之间的安全性或有效性结果可能存在显著差异，这是由于许多因素造成的，包括方案中规定的临床试验程序的变更和依从性、患者人群规模和类型的差异以及临床试验参与者之间的脱落率。

除了我们正在进行的zipalertinib临床试验外，患者已经并可能继续在扩大使用或“同情使用”计划下接受zipalertinib治疗。如果在本项目中接受治疗的患者的经历与我们正在进行或计划进行的公司申办的zipalertinib临床试验的结果不一致或不如我们有利，这可能会对zipalertinib、我们的其他候选产品或我们的业务的看法产生负面影响。此外，美国（“U.S.美国食品药品监督管理局（“FDA”）或外国监管机构可能会要求我们获取并提交额外的临床数据，因为这些不一致或不利的结果，这可能会推迟zipalertinib或潜在我们其他候选产品的临床开发或上市批准。

我们识别、发现和开发靶向肿瘤学候选产品的方法可能永远不会导致适销产品。

支持基于我们的发现开发候选产品的可行性的科学证据是初步的和有限的。我们某些候选产品的患者人群仅限于具有特定靶点突变的患者，我们将需要筛选和识别这些具有靶点突变的患者。患者的成功识别取决于几个因素，包括确定特定的遗传改变和更大类别的突变（如表皮生长因子受体（“EGFR”）外显子20插入突变）如何响应我们的候选产品，并开发伴随诊断以识别此类遗传改变。此外，即使我们成功识别患者，我们也不能确定每个突变或突变类别的患者群体是否足够大，以使我们能够成功获得每个突变类型的适应症，并将我们的产品商业化并实现盈利。FDA和其他监管机构可能不同意我们为相关突变群体而非个体突变寻找标签的方法，并可能要求我们进行额外的临床试验，并为每个个体突变获得单独的批准，这可能会进一步影响我们成功商业化产品的能力。此外，即使我们的方法成功地显示出对携带某些靶向突变的肿瘤的临床益处，我们可能永远无法成功地识别出其他致癌突变。因此，我们不知道我们用靶向肿瘤疗法治疗患者的方法是否会成功，如果我们的方法不成功，我们的业务将受到影响。

临床前和临床开发涉及一个漫长而昂贵的过程，其结果不确定，早期研究和试验的结果可能无法预测未来的临床前研究或临床试验结果。如果我们的临床前研究和临床试验不足以支持我们任何候选产品的监管批准，我们可能会产生额外成本或延迟完成或最终无法完成该候选产品的开发。

我们的临床前研究和未来的临床试验可能不会成功。无法预测我们的候选产品何时或是否会在人体内证明有效和安全，或获得监管部门的批准。在从监管机构获得任何候选产品的上市批准之前，我们必须完成临床前研究，然后进行广泛的临床试验，以证明我们的候选产品在人体中的安全性和有效性。一个或多个临床试验的失败可能发生在任何测试阶段。临床前开发测试和早期临床试验的结果可能无法预测后期临床试验的成功，临床试验的中期结果不一定能预测最终结果。制药和生物技术行业的一些公司在后期临床试验中取得了可喜的成果，但在后期临床试验中却遭遇了重大挫折。此外，临床前和临床数据往往容易受到不同的解释和分析，许多公司认为其候选产品在临床前研究和临床试验中表现令人满意，但未能获得其候选产品的上市批准。

此外，我们进行的一些临床试验目前和将来可能是开放标签的试验设计，并可能在有限数量的临床中心对有限数量的患者进行。“开放标签”临床试验是指患者和研究者都知道患者是否正在接受候选试验药物或现有获批药物或安慰剂的临床试验。最典型的是，开放标签临床试验只检测候选研究药物，有时可能在不同的剂量水平下进行。开放标签临床试验受到各种限制，可能会夸大任何治疗效果，因为开放标签临床试验中的患者在接受治疗时都知道。开放标签临床试验可能会受到“患者偏见”的影响，患者认为他们的症状已经改善，只是因为他们意识到接受实验性治疗。此外，早期临床研究的患者往往包括最严重的患者，尽管采用了新的治疗方法，他们的症状可能会有所改善。此外，开放标签临床试验可能会受到"研究者偏倚"的影响，即那些评估和审查临床试验的生理结局的人知道哪些患者接受了治疗，并可能更有利地解释治疗组的信息。由于我们的一些临床试验在临床试验设计上是开放标签的，因此，当我们在对照环境中使用安慰剂或活性对照进行开放标签临床试验时，这些临床试验的结果可能无法预测该产品或其他候选产品的未来临床试验结果。

此外，我们当前和未来临床试验的主要研究者可能不时担任我们的科学顾问或顾问，并就此类服务获得报酬。在某些情况下，我们可能需要向FDA或类似的外国监管机构报告其中的一些关系。FDA或类似的外国监管机构可能会得出结论，认为我们与主要研究者之间的财务关系已产生利益冲突或以其他方式影响研究的解释。因此，FDA或类似的外国监管机构可能会质疑在适用的临床试验中心生成的数据的完整性，并且可能危及临床试验本身的效用。这可能导致FDA或类似的外国监管机构（视情况而定）推迟批准或拒绝我们的上市申请，并可能最终导致我们的一个或多个候选产品的上市批准被拒绝。

如果我们有足够数量的候选产品通常被证明是无效的、不安全的或商业上不可行的，我们的整个产品线可能没有什么价值（如果有的话），这将对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生重大不利影响。

我们可能会在临床前和临床试验中遇到重大延误，或者可能无法在预期的时间表上进行或完成临床前或临床试验（如果有的话）。

我们可能会在启动或完成临床前研究或临床试验方面遇到延误，包括由于延迟或未能获得FDA在未来研究性新药申请（"IND"）下启动临床试验的许可。此外，我们无法确定候选产品的临床前研究或临床试验是否需要重新设计、按时入组足够数量的受试者或按计划完成（如果有的话）。我们可能会在临床前研究和临床试验期间或由于这些研究和临床试验而发生许多不良或不可预见的事件，这些事件可能会延迟或终止我们的临床试验，或延迟或阻止我们获得上市批准或将候选产品商业化的能力，包括：

如果我们需要对候选产品进行额外的临床前研究或临床试验或其他测试，如果我们无法成功完成候选产品的临床试验或其他测试，如果这些研究、试验或测试的结果不呈阳性或仅为中度阳性，或存在安全性问题，我们的业务及经营业绩可能会受到不利影响，我们可能会产生重大额外成本。

如果我们、正在进行此类临床试验的机构的IRB或REC、此类临床试验的数据安全监测委员会（如有）或FDA或其他监管机构暂停或终止临床试验，我们也可能遇到延误。此类监管机构可能会因多种因素暂停、暂停或终止临床试验，包括未能按照监管要求或我们的临床试验方案进行临床试验、FDA或其他监管机构对临床试验操作或试验地点的检查、无法预见的安全问题或不良副作用、未能证明候选产品的益处、政府法规或行政行为的变化或缺乏足够的资金继续临床试验。

我们的开发工作还处于早期阶段，在很大程度上依赖于我们的领先候选产品。如果我们无法通过临床开发推进这些产品或我们当前和未来的任何其他候选产品，或者无法获得监管部门的批准并最终将任何此类候选产品商业化，无论是我们自己还是与第三方合作或由第三方合作，或者如果我们在这样做方面遇到重大延误，我们的业务可能会受到实质性损害。

我们的发展工作还处于早期阶段。我们领先的非合作候选产品CLN—619正在进行I期临床试验。与我们在Taiho的合作伙伴合作，我们正在一项关键的2b期临床试验中评估zipalertinib，该试验用于既往系统治疗后进展的EGFRex20非小细胞肺癌患者，以及一项全球III期临床试验联合化疗作为EGFRex20非小细胞肺癌成人患者的潜在一线治疗。此外，我们的候选产品CLN—978、CLN—049、CLN—418和CLN—617均处于I期临床试验中。我们创造产品收入的能力，我们预计这将在很多年内发生，如果有的话，将在很大程度上取决于我们当前和未来候选产品的成功临床开发和最终商业化。我们当前和未来候选产品的成功取决于几个因素，包括：

如果我们未能及时或根本未能在其中一个或多个因素方面取得成功，我们可能会在成功将当前和未来的候选产品商业化的能力方面遇到重大延误，或根本无法将候选产品商业化。如果我们无法将临床前阶段的候选产品推进到临床开发，成功完成当前和未来候选产品的临床试验，获得监管部门的批准，并最终将当前和未来候选产品商业化，我们的业务可能会受到重大损害。

我们不能保证在当前临床前研究或正在进行的临床试验中获得的结果足以获得此类候选产品的监管批准或上市许可。例如，FDA可能要求我们在获得监管批准之前，除了正在进行的关键2b期临床试验和zipalertinib的全球III期临床试验外，还必须与我们在Taiho的合作伙伴合作完成临床试验。虽然我们相信我们的候选产品和计划是不相关的，但在一个候选产品的开发过程中的负面结果可能会影响其他候选产品或计划。对于我们的每种候选产品，我们计划在临床试验中评估的每种不同肿瘤类型的抗肿瘤活性可能不同。即使我们与候选产品建立临床经验，我们可能需要进一步讨论或与FDA会面，以就每个临床试验的最佳患者人群、临床试验设计和规模达成一致，以获得监管部门的批准，其中任何一项都可能需要大量额外的资源，并延迟我们临床试验的时间，最终延迟我们的任何候选产品的批准（如果有的话）。

招募患者的困难可能会推迟或阻止我们候选产品的临床试验，并最终推迟或阻止监管部门的批准。

识别和鉴定患者以参与我们候选产品的临床试验对我们的成功至关重要。我们临床试验的完成时间部分取决于我们招募患者参与检测候选产品的速度，如果我们在入组过程中遇到困难，我们可能会延迟临床试验。如果我们无法按照FDA或美国以外类似监管机构的要求找到并招募足够的合格患者参与这些临床试验，我们可能无法启动或继续为我们的候选产品启动这些临床试验，或者根据需要为给定的临床试验提供适当的统计功效。例如，由于我们专注于开发zipalertinib时具有特定基因突变的患者，因此我们招募合格患者的能力可能有限，或者由于合格患者人群较少，入组可能比我们预期的慢。

除了潜在的小人群外，我们计划的临床试验的资格标准将进一步限制可用临床试验参与者的人群，因为我们要求患者具有特定特征，如特定的疾病进展程度或阶段，以纳入临床试验。此外，寻找符合条件的患者的过程可能会证明成本高昂。我们也可能无法识别、招募和招募足够数量的患者来完成我们的临床研究，原因是临床试验中候选产品的感知风险和受益、竞争疗法和临床试验的可用性和有效性、临床试验中心的接近性和可用性，患者肿瘤的基因测序信息的可用性，以便我们能够识别患有靶向基因突变的患者，以及医生的患者转诊做法。如果患者出于任何原因不愿意参加我们的研究，招募患者、开展研究和获得潜在产品监管批准的时间轴可能会延迟。

患者的登记还取决于许多因素，包括：

由于合格临床研究人员的数量有限，我们预计将在一些竞争对手使用的相同临床试验地点进行我们的一些临床试验，这将减少可供我们在这些临床试验地点进行临床试验的患者数量。

如果我们延迟完成或终止任何候选产品的临床试验，我们候选产品的商业前景将受到损害，我们从这些候选产品中获得产品收入的能力可能会被推迟或阻止。

我们宣布或公布的临床试验的临时、“背线”和初步数据可能会随着更多患者数据的出现而发生变化，并受到可能导致最终数据发生重大变化的确认、审计和验证程序的影响。

我们可能会不时公开披露我们的临床前研究和临床试验的初步或主要数据，这些数据基于对当时可用数据的初步分析，在对与特定研究或试验相关的数据进行更全面的审查后，结果及相关发现和结论可能会发生变化。作为数据分析的一部分，我们也会做出假设、估计、计算和结论，而我们可能没有收到或没有机会全面而仔细地评估所有数据。因此，我们报告的背线或初步结果可能与相同研究的未来结果不同，或者一旦收到更多数据并进行充分评估，不同的结论或考虑因素可能会使这些结果合格。背线数据仍需接受审计和核实程序，这可能会导致最终数据与我们之前公布的初步数据大不相同。我们还可能不时地披露临床试验的中期数据。临床试验的中期数据面临这样的风险，即随着患者登记和治疗的继续以及更多患者数据的获得，或者当我们的临床试验中的患者继续进行其他治疗时，一个或多个临床结果可能会发生实质性变化。初步或中期数据与最终数据之间的不利差异可能会严重损害我们的业务前景，以及我们获得批准并将我们的候选产品商业化的能力可能会受到损害。此外，我们或我们的竞争对手披露中期数据可能会导致我们普通股的价格波动。

我们可能无法在我们预期的时间内提交IND或IND修正案以开始额外的临床试验，即使我们能够，FDA或外国监管机构也可能不允许我们继续进行。

我们的每个候选产品都有目前有效的IND。但是，我们可能无法按照预期的时间表提交其他候选产品的未来IND。此外，我们可能会遇到生产延迟或IND支持研究的其他延迟，或者FDA或其他监管机构可能需要额外的临床前研究，这是我们没有预料到的。此外，即使FDA或其他监管机构同意IND中规定的临床试验的设计和实施，我们也不能保证他们未来不会改变他们的要求或期望。这些考虑也适用于我们可能提交的新的临床试验，作为现有IND的修正案或新的IND。任何未能在我们预期的时间内提交IND或获得监管部门对我们临床试验的批准，都可能阻止我们及时完成临床试验或将我们的产品商业化。

我们打算开发CLN-619和潜在的其他候选产品，与其他疗法相结合，这将使我们面临额外的风险。

我们打算开发CLN-619和潜在的其他候选产品，结合一种或多种已批准或未批准的疗法来治疗癌症或其他疾病。即使我们开发的任何候选产品获得了与其他批准的疗法结合使用的上市批准，FDA、EMA或美国以外的类似外国监管机构仍可以撤销与我们产品结合使用的疗法的批准。如果与我们的候选产品结合使用的疗法被取代为我们为任何候选产品选择的适应症的护理标准，FDA、EMA或类似的外国监管机构可能会要求我们进行额外的临床试验。任何这些风险的发生都可能导致我们自己的产品，如果获得批准，将被从市场上撤下，或者在商业上不太成功。

此外，如果未经批准的癌症疗法最终不能单独或与我们的产品组合获得营销批准，我们将无法营销和销售我们与未经批准的癌症疗法联合开发的任何候选产品。此外，未经批准的癌症疗法面临与我们目前正在开发和临床试验的候选产品相同的风险，包括可能出现严重的不良反应、临床试验延迟以及缺乏FDA批准。

如果FDA、EMA或类似的外国监管机构不批准这些其他产品或撤销其批准，或者如果我们选择结合我们的候选产品进行评估的产品出现安全性、有效性、质量、制造或供应问题，我们可能无法获得此类联合疗法的批准或销售。

如果我们无法成功验证、开发和获得监管机构对我们的候选产品所需的任何配套诊断测试的批准，或者在执行此操作时遇到重大延误，我们可能无法获得批准或可能无法实现这些候选产品的全部商业潜力。

对于我们的某些适应症候选产品的临床开发，我们需要开发或获得体外培养配套的诊断测试，以确定疾病类别中可能从我们的候选产品中受益的患者亚组，因为我们针对的是某些基因定义的人群进行治疗。此类伴随诊断可用于我们的临床试验，并可能在FDA批准我们的候选产品时使用。为了取得成功，我们或我们的合作者需要解决一些科学、技术、监管和后勤方面的挑战。配套诊断作为医疗设备受到FDA、EMA和其他监管机构的监管，在商业化之前需要单独的监管批准。

鉴于我们在开发和商业化诊断方面的经验有限，我们可能会依赖第三方为我们的候选产品设计、开发和制造可能需要此类测试的配套诊断测试。如果我们达成这样的合作协议，我们将依赖于我们未来的合作者在开发和获得对这些伴随诊断的批准方面的持续合作和努力。我们和我们未来的合作者在开发和获得伴随诊断的批准方面可能会遇到困难，包括与伴随诊断的选择性/特异性、分析验证、重复性或临床验证相关的问题。我们和我们未来的合作伙伴在开发、获得监管批准、制造和商业化配套诊断方法方面也可能会遇到困难，这些困难类似于我们针对我们的候选产品本身所面临的问题，包括获得监管许可或批准、以商业规模和适当的质量标准生产足够数量的产品以及获得市场认可的问题。如果我们无法为这些候选产品成功开发配套诊断，或在开发过程中遇到延迟，这些候选治疗产品的开发可能会受到不利影响，或者这些候选产品可能无法获得上市批准或延迟，并且我们可能无法实现这些获得营销批准的候选产品的全部商业潜力。因此，我们的业务、运营结果和财务状况可能会受到实质性的损害。此外，与我们签约的诊断公司可能决定停止开发、销售或制造我们预期用于产品候选的开发和商业化的配套诊断测试，或者我们与该诊断公司的关系可能会终止。我们可能无法与另一家诊断公司达成安排，以获得替代诊断测试的供应，以用于我们候选产品的开发和商业化，或者以商业合理的条款这样做，这可能会对我们候选产品的开发或商业化产生不利影响和/或延迟。

我们的候选产品可能会导致不良副作用或具有其他特性，从而延迟或阻碍其监管审批，限制其商业潜力，或在任何潜在的上市审批后导致重大负面后果。

我们的候选产品可能会导致不良副作用。此外，给药过程或相关程序也可能导致不良副作用。在我们的临床试验中发生的不良事件可能导致我们，或导致FDA、EMA或其他监管机构，或IRB、REC或等同组织命令我们停止、延迟或修改候选产品的临床前开发或临床开发，并可能导致标签限制性更大，或拒绝对候选产品的任何或所有目标适应症的监管批准。即使严重不良事件与研究治疗无关，此类事件也可能影响患者入组或入组患者完成临床试验的能力。此外，如果我们的任何候选产品被测试或与其他药物联合使用，例如我们计划潜在地将CLN—619与其他药物联合使用，这些联合使用可能会产生额外的副作用，这可能比任何一种单独治疗引起的副作用更严重。

此外，临床试验的性质是利用潜在患者人群的样本。由于患者数量有限，暴露时间有限，我们的候选产品或竞争对手的罕见和严重的副作用只有在显著更多的患者暴露于药物时才可能被发现。例如，虽然我们认为zipalertinib和CLN—619到目前为止已经表现出可控的耐受性，但无法保证它们或我们的任何其他候选产品不会在更大比例的患者中引起更严重的副作用。

此外，如果我们选择或被要求延迟、暂停或终止我们任何候选产品的任何临床试验，则该等候选产品或我们其他候选产品的商业前景可能会受到损害，我们从任何该等候选产品产生产品收入的能力可能会被延迟或取消。任何此类事件都可能损害我们开发其他候选产品的能力，并可能严重损害我们的业务、财务状况、经营业绩和前景。

如果我们的候选产品获得上市批准，并且我们或其他人在批准后发现此类候选产品（或任何其他类似药物或生物制品）引起的不良副作用，则可能会导致许多潜在的重大负面后果，包括：

我们认为，任何该等事件可能会阻碍我们实现或维持市场对受影响候选产品的接受度，并可能大幅增加候选产品的商业化成本（如获得批准），并严重影响我们成功商业化候选产品和产生收入的能力。

由于在我们正在进行的临床试验中已经和将要接受给药的患者数量很少，因此一旦完成，此类临床试验的结果可能不如大型临床试验的结果可靠，这可能会阻碍我们为候选产品获得监管部门批准的努力。

样本量较小的临床试验的初步结果可能会受到与进行小规模临床试验相关的各种偏倚的不成比例的影响，例如样本量较小可能无法准确描述更广泛患者人群的特征，这限制了在更广泛的社区推广结果的能力，从而使临床试验结果不如使用大量患者的临床试验可靠。因此，在未来的临床试验中，这些候选产品可能会获得统计学显著效果的确定性较低。此外，FDA或其他监管机构可能会要求我们进行比我们计划支持上市许可申请的更多和更大的临床试验。如果我们对当前和未来的候选产品进行任何未来临床试验，我们可能无法获得积极的或统计学显著性的结果，或与我们根据先前结果可能预期的相同水平的统计学显著性（如有）。

我们目前正在进行并可能在未来对美国以外的候选产品进行临床试验，FDA和类似的外国监管机构可能不接受此类试验的数据。

我们正在临床试验中评估我们目前的候选产品，包括位于美国境内和境外的中心。我们还可能在未来选择在美国境外进行一项或多项额外的临床试验。包括欧洲和澳大利亚。FDA或类似的外国监管机构接受在美国或其他司法管辖区以外进行的临床试验的研究数据可能受到某些条件的限制，也可能根本不接受。如果外国临床试验的数据旨在作为在美国上市批准的依据，FDA通常不会仅根据外国数据批准申请，除非（i）数据适用于美国人群和美国医疗实践，以及（ii）临床试验是由具有公认能力的临床研究者按照药物临床试验质量管理规范（GCP）法规进行的。此外，必须满足FDA的临床试验要求，包括足够的患者人群规模和统计功效。许多外国监管机构也有类似的审批要求。此外，外国临床试验须遵守进行临床试验的外国司法管辖区的适用当地法律。如果FDA或任何类似的外国监管机构不接受在美国或适用的外国司法管辖区以外进行的临床试验的数据，我们将需要进行额外的试验，这可能会导致我们可能开发的候选产品无法在美国或任何此类外国司法管辖区获得商业化批准。

与我们的财务状况和资本要求有关的风险

我们有限的经营历史可能会使您难以评估我们业务迄今的成功程度，也难以评估我们未来的生存能力。

我们于2017年开始实质性业务。迄今为止，我们的业务仅限于组织和配备我们的公司，业务规划，筹集资金，识别，收购和投资潜在的候选产品，进行临床试验，建立我们的知识产权组合，建立安排和与第三方合作，以识别，发现和研究活动，临床前研究，临床试验，以及初始数量的候选产品和组件材料的制造。我们尚未证明我们有能力成功进行后期临床试验、完成任何临床试验、获得上市批准、生产商业规模产品或安排第三方代表我们这样做，或进行成功产品商业化所需的销售、营销和分销活动。

因此，您对我们未来的成功或可行性所做的任何预测可能不像我们有更长的运营历史时那样准确。

我们自成立以来已产生重大亏损，我们预计未来数年将产生亏损，未来可能无法实现或维持收入或盈利能力。

生物制药产品开发的投资是一项高度投机性的事业，需要大量的前期资本支出和重大风险，即任何潜在的候选产品将无法证明足够的疗效或可接受的安全性，获得监管部门的批准，并成为商业可行性。我们仍处于候选产品开发的早期阶段。我们并无获批准作商业销售的产品，迄今为止亦无任何产品销售收入，我们继续产生与持续经营有关的重大研发及其他开支。我们主要透过出售股本证券为营运提供资金。

自我们开始实质业务以来，我们于各期间均产生重大净亏损，惟二零二二年除外。2023年及2022年，我们分别录得净亏损1.551亿美元及净收入1.092亿美元。截至2023年12月31日，我们的累计赤字为2.009亿美元。我们预期在可预见的将来将继续产生重大亏损，而我们预期，如果我们：

由于与开发候选药物产品相关的众多风险和不确定性，我们无法预测任何未来亏损的程度或何时我们将盈利（如果有的话）。即使我们成功地将一个或多个候选产品商业化，我们将继续承担大量的研发和其他支出，以开发和寻求监管部门批准其他候选产品或其他适应症。我们可能会遇到不可预见的费用、困难、并发症、延误和其他可能对我们业务造成不利影响的未知因素。我们未来净亏损的规模将部分取决于我们未来开支的增长率以及我们创造收入的能力。我们的过往亏损及预期未来亏损已经并将继续对我们的股东权益及营运资金产生不利影响。

我们没有从销售我们的候选产品中产生任何收入，可能永远不会盈利。

我们盈利的能力取决于我们创造收入的能力。除之前的许可协议外，我们没有从我们的任何候选产品中产生任何其他许可或协作收入或任何销售收入。我们不希望从销售或许可我们的一个或多个临床前项目或候选产品中产生显著的销售收入或商业收入，除非或直到我们成功完成临床开发并获得监管部门批准，然后成功商业化，我们的至少一个候选产品，或者，与第三方就购买，合作，或我们的候选产品的许可证。我们目前正在推进CLN—619、CLN—978、齐齐帕替尼（根据与Taiho的共同开发协议）、CLN—049、CLN—418和CLN—617的临床开发，以及我们处于临床前开发阶段并需要额外临床前研究的其他项目。我们所有的候选产品都需要额外的临床开发、监管审查和批准、大量投资、获得足够的商业生产能力以及重大的营销努力，才能从产品销售中获得任何收入。

我们产生收益的能力取决于多个因素，包括但不限于：

上面列出的许多因素都是我们无法控制的，可能会导致我们遭遇重大延误，或者阻止我们获得监管部门的批准或将我们当前和未来的候选产品商业化。即使我们能够将当前和未来的候选产品商业化，我们也可能不会在产生产品销售后不久实现盈利，如果有的话。如果我们无法通过当前和未来候选产品的商业销售产生足够的收入，或者无法通过与第三方就购买、协作或许可我们的一个或多个候选产品达成协议来产生足够的收入，如果没有持续的资金，我们可能无法继续运营。

我们将需要大量的额外资金来开发我们当前和未来的候选产品并将其商业化。如果我们无法在需要的时候筹集资金，我们将被迫推迟、减少或取消我们的产品开发计划或其他业务。

医药产品的发展是资本密集型的。我们目前正在推进临床开发中的CLN-619、CLN-978、齐帕替尼(根据与大鹏的共同开发协议)、CLN-049、CLN-418和CLN-617，并对我们的临床前项目进行进一步投资。我们预计我们的费用将与我们正在进行的活动同步增加，正如上文题为“我们自成立以来遭受了重大损失，我们预计在未来几年内将遭受损失，未来可能无法实现或维持收入或盈利”的风险因素所述。我们已经根据可能被证明是错误的假设估计了我们目前的额外资金需求。不断变化的环境可能会导致我们消耗资本的速度比我们目前预期的要快得多，而且由于我们无法控制的情况，我们可能需要花费比目前预期更多的钱。我们不能确定是否会在可接受的条件下提供额外资金，或者根本不能。在此之前，如果我们能够产生可观的产品收入，我们预计将通过公开或私募股权发行、债务融资、政府融资、合作、战略合作伙伴关系和联盟，或与第三方的营销、分销或许可安排相结合的方式为我们的运营提供资金。

截至2023年12月31日，我们拥有现金和现金等价物、短期投资和应收利息4.683亿美元。我们相信，根据我们目前的运营计划，我们现有的资本资源将足以为我们预期的2026年下半年的运营提供资金。

我们未来的资本需求将取决于许多因素，包括：

如果我们进行收购或战略合作，这可能会增加我们的资本金要求，稀释我们的股东，导致我们产生债务或承担或有负债，并使我们面临其他风险。

于2022年6月，吾等将本公司前开发附属公司库利南珍珠的股权出售给泰豪，并与泰豪的一家联营公司订立共同开发协议，以在美国共同开发及共同商业化齐帕尔替尼。根据与泰豪的共同开发协议的条款，出售我们于库利南珍珠的股权后产生的齐帕尔替尼的开发成本由我们及泰豪平分，双方将从潜在的美国销售zipert tinib中获得任何未来税前利润的50%。

我们打算在未来进行各种收购和战略合作，包括许可或收购产品、知识产权、技术或业务。任何收购或战略合作伙伴关系，包括与大鹏的共同开发协议，都可能给我们带来许多风险，包括：

如果我们未能正确评估与创建新的研发计划或维护现有研发计划相关的潜在收购、许可、投资或其他交易，我们可能无法实现任何此类交易的预期收益，我们可能会产生超出预期的成本，管理资源和注意力可能会从其他必要或有价值的活动上转移。

筹集额外资本可能会导致稀释我们现有的股东，限制我们的运营，或者要求我们以不利的条款放弃对我们的技术或候选产品的权利。

如果我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本，现有的所有权权益将被稀释，条款可能包括清算或其他对我们股东权利产生不利影响的优惠。债务融资如果可行，可能会涉及一些协议，其中包括限制或限制我们采取某些行动的能力的契约，如招致额外债务、进行资本支出或宣布股息。如果我们通过与第三方的战略合作伙伴关系筹集更多资金，我们可能不得不放弃对我们的技术或产品候选对象、未来收入流、研究计划或产品候选对象的宝贵权利，或者以对我们不利的条款授予许可证。如果我们无法在需要时筹集更多资金，我们将被要求推迟、限制、减少或终止我们当前和未来候选产品的产品开发或商业化努力。

如果行使未行使的股票期权购买普通股，我们的股东将经历大量的额外稀释。

截至2024年3月1日，我们的普通股流通股数量不包括在行使股票期权时可发行的约1210万股普通股，加权平均行使价为每股15.84美元。行使尚未行使的普通股股票期权将大大削弱现有股东。截至2024年3月1日，我们发行在外的普通股股份数量还不包括在受限制股票单位归属时可发行的约160万股普通股。（假设本公司达到目标实现水平的公司股价指标），根据我们的2021年股票期权和激励计划，保留用于未来发行的约220万股普通股和保留用于未来发行的170万股普通股，根据2021年员工股票购买计划发行，经修订。任何稀释或潜在的稀释都可能导致我们的股东出售他们的股份，这可能导致我们普通股的股价下跌。

我们的营运及财务状况已经并可能继续受到全球及区域经济状况的不利影响，而影响的方式可能无法预测或控制。

倘未来市场下滑，我们的营运及财务状况已及可能继续受到全球或区域经济状况的不利影响，不论是与类似COVID—19疫情的公共卫生危机、俄罗斯入侵乌克兰、以色列—哈马斯战争、中美关系、美国—伊朗关系、通胀率或利率上升、经济衰退、自然灾害、气候变化的影响和相关问题、业务中断、我们为运营提供充足人员的能力或其他方面。此外，利率上升，加上银行倒闭，可能导致金融机构在资本部署和收紧贷款方面更加谨慎，特别是在建筑和房地产开发方面。

业务中断可能会严重损害我们未来的收入和财务状况，并增加我们的成本和支出。

我们以及我们的CRO、CMO和其他承包商和顾问的业务可能会受到地震、电力短缺、电信故障、水资源短缺、洪水、飓风、台风、火灾、极端天气条件、医疗流行病和其他自然或人为灾害或业务中断的影响。发生任何该等业务中断均可能严重损害我们的营运及财务状况，并增加我们的成本及开支。我们依靠第三方制造商生产我们的候选产品。倘该等供应商的营运受到人为或自然灾害或其他业务中断的影响，我们获取候选产品临床供应的能力可能会受到影响。

与我们的公司结构相关的风险

我们可能不会成功地建立一条具有商业价值的候选产品渠道。

我们战略的一个关键要素是形成或寻求战略联盟，创建合资企业或合作，或与第三方就我们认为新颖的、采用差异化行动机制、在开发方面比竞争对手更先进或具有这些属性的项目、候选产品、技术或知识产权达成许可协议。我们在寻求合适的战略合作伙伴以及授权和收购机会方面面临巨大竞争，谈判过程耗时复杂。我们可能无法通过收购、授权或内部开发建立治疗各种癌症的候选产品管道，或通过临床开发推进这些候选产品。虽然我们分析了我们是否可以复制在收购或投资候选产品之前观察到的科学结果，但我们在投资后可能无法成功做到这一点。例如，我们可能无法成功地识别出其他的致癌基因突变，这些突变可以被“装箱”成一个足够大的群体，以提供足够的商业机会，或者可以用一种化合物药物。

此外，我们正在寻求额外的许可证内或收购开发阶段资产或项目，这给我们带来了额外的风险。识别、选择和获取有前途的候选产品需要大量的技术、财务和人力资源专业知识。这样做的努力可能不会导致实际收购或授权一个成功的候选产品，可能导致我们管理层的时间和资源支出的转移，而没有产生任何好处。例如，如果我们无法确定最终导致产品获得批准的项目，我们可能会花费大量的资本和其他资源来评估、收购和开发最终无法为我们的投资带来回报的产品。我们已经终止了项目，并希望在未来终止项目，如果他们不符合我们的升级标准。

我们可能会花费有限的资源来追求特定的候选产品或适应症，而无法利用可能更有利可图或成功可能性更大的候选产品或适应症。

由于我们的财务和管理资源有限，我们专注于研究项目和产品候选，我们确定的特定适应症。因此，我们可能会放弃或推迟与其他候选产品或其他后来证明具有更大商业潜力的适应症的机会。如果我们这样做，我们可能永远不会意识到这些决定的预期好处，因此，我们可能被迫放弃或推迟其他机会。此外，我们的资源分配决策可能导致我们未能充分利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。我们在当前和未来针对特定适应症的研发项目上的支出可能不会产生任何商业上可行的产品。如果我们未能准确评估特定候选产品的商业潜力或目标市场，我们可能会通过合作、许可或其他版税安排放弃该候选产品的宝贵权利，如果保留该候选产品的独家开发和商业化权利对我们更有利。

某些协议为我们开发子公司的许可方、合作者或其他股东提供了权利，这些权利可能会推迟或影响我们开发子公司的潜在出售，或可能影响我们出售资产的能力，或与其他第三方达成战略联盟、合作或许可安排。

我们为我们的几个候选产品从第三方获得知识产权许可，并已从第三方投资者那里筹集资金，用于CLN—619、CLN—049和CLN—617。该等第三方拥有若干权利，可能会延迟与另一第三方的合作、许可或其他安排，而该等权利的存在可能会对吸引收购方或合作伙伴的能力产生不利影响。该等权利包括特许协议所载之谈判权利及出售附属公司资产或控制权变动时应付之费用，以及与附属公司股东订立之协议中之拖权等权利。

此外，如果持有该等候选产品的开发子公司的大部分资产被出售或以其他方式处置，我们还将欠CLN—049和CLN—617的许可人一笔成功费。这些费用将减少我们从任何此类出售或处置资产中获得的净收益。

我们亦与第三方投资者订立投资者权利及投票协议，这可能会延迟或影响我们出售发展附属公司股权或资产的能力。例如，我们将需要遵守若干通知及其他条文，例如出售附属公司时的拖延条文，这可能会延迟或阻止特定交易，或降低与我们的附属公司及我们的交易对第三方的吸引力。

我们可能会与未来的合作伙伴或投资者签订类似的协议，在每种情况下都可能包含类似条款或其他不利于我们的条款。

我们对由有限员工组成的中央团队的依赖带来了运营挑战，可能会对我们的业务产生不利影响。

截至2023年12月31日，我们有85名全职员工，我们依赖这些员工提供各种研发、行政及其他支援服务。虽然我们相信这种结构使我们能够降低某些基础设施成本，但我们的集中团队规模较小，可能会限制我们投入足够的人员、时间和资源用于研究和开发活动以及财务、会计和报告事务管理的能力。如果我们的集中化团队未能在整个组织内提供足够的研发、管理或其他服务，我们的业务、财务状况和运营结果都可能受到损害。

与潜在商业化有关的风险

即使我们的候选产品获得了监管部门的批准，这些产品也可能无法获得医生、患者、医院、癌症治疗中心和医疗界其他人的市场认可。

使用靶向肿瘤药物作为潜在的癌症治疗是最近的发展，可能不会被医生、患者、医院、癌症治疗中心和医学界其他人广泛接受。各种因素将影响我们的候选产品是否被市场接受，包括：

如果我们的候选产品获得许可，但未能获得医生、患者、医院、癌症治疗中心或医疗界其他人的市场认可，我们将无法产生可观的收入。

即使我们的候选产品获得了市场认可，但如果推出的新产品或技术比我们的产品更受欢迎、更具成本效益或使我们的产品过时，我们可能无法长期保持市场认可。

我们面临着激烈的竞争，这可能会导致其他人比我们更早或更成功地发现、开发或商业化产品。

生物技术和制药行业的特点是技术的快速发展和对疾病病因的理解，激烈的竞争和对知识产权的高度重视。我们面临并将继续面临来自专注于更传统治疗方式（如小分子抑制剂）的公司的竞争。我们相信，我们差异化的商业模式、方法、科学能力、专业知识和经验为我们提供了竞争优势。然而，我们预计来自多个来源的巨大竞争，包括主要制药，特种制药，现有或新兴的生物技术公司，学术研究机构，政府机构，以及全球公共和私人研究机构。我们的许多竞争对手，无论是单独的还是通过合作，在研发、制造、临床前测试、临床试验、获得监管部门批准和上市批准产品方面，都比我们拥有更多的财政资源和专业知识。规模较小或处于早期阶段的公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型和老牌公司的合作安排。这些公司还在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验中心和招募临床试验患者以及获取补充或必要的技术方面与我们竞争。因此，我们的竞争对手可能会比我们更成功地发现、开发、授权或商业化产品。

我们成功开发和商业化的候选产品将与现有疗法和未来可能出现的新疗法竞争。影响我们所有候选产品成功的关键竞争因素（如果获得批准）可能是它们的有效性、安全性、便利性、价格、仿制药的竞争水平，以及政府和其他第三方支付方的补偿。我们的竞争对手可能会获得专利保护或其他知识产权，从而限制我们开发或商业化候选产品的能力。政府和其他第三方支付者的补偿也将显著影响我们产品的定价和竞争力。我们的竞争对手也可能更快地获得FDA或其他监管机构的批准，这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位。如果我们的竞争对手开发和商业化的药物更安全，更有效，副作用更少或更不严重，更方便给药，更便宜或标签更优惠，我们可能会看到我们的商业机会减少或消除。有关我们竞争的更多信息，请参阅本年度报告表格10—K标题为“商业竞争”的部分。

新批产品的保险覆盖范围和报销状况尚不确定。我们的候选产品可能会受到不利的定价法规、第三方保险和报销做法或医疗改革举措的影响，这将损害我们的业务。如果不能为新产品或现有产品获得或保持足够的保险和报销，可能会限制我们营销这些产品的能力，并降低我们创造收入的能力。

管理新药上市批准、定价、覆盖范围和报销的法规因国家而异。有些国家要求药品的销售价格在产品上市之前得到批准。在许多国家，定价审查期在获得上市或产品许可批准后开始。在一些外国市场，处方药定价仍然受到政府的持续控制，即使在获得初步批准之后。因此，我们可能会在特定国家获得候选产品的营销批准，但随后会受到价格法规的约束，延迟我们的商业推出产品，可能会很长一段时间，并对我们在该国家销售产品产生的收入产生负面影响。不利的定价限制可能会阻碍我们收回对一个或多个候选产品的投资，即使我们可能开发的候选产品获得市场批准。

在美国和其他国家的市场，患者通常依赖第三方支付者来报销与治疗相关的全部或部分费用。政府机构或医疗保健计划（如医疗保险和医疗补助）以及私人支付者（如医疗保险计划）的充分覆盖和报销对于新产品的接受至关重要。我们成功将候选产品商业化的能力部分取决于政府当局和项目以及私人健康保险公司和其他组织为这些产品和相关治疗提供的充分覆盖和报销的程度。政府机构和其他第三方支付方决定哪些产品将被覆盖，并确定产品（或使用产品提供的服务）的报销水平。如果没有保险范围和足够的报销，或者可以提供但有限，我们可能无法成功地将候选产品商业化。在这种情况下，我们可能无法建立或维持足够的定价，以实现我们的投资回报。

在美国，在第三方支付者之间没有统一的药品保险和报销政策。新药品的覆盖范围和报销不确定，如果适用的话，付款人之间可能会有很大差异。新产品面临特殊的覆盖范围和报销挑战。为了获得或维持任何获批药品的覆盖范围和报销，我们可能需要进行昂贵的药物经济学研究或以其他方式提供证据证明我们产品的医疗必要性和成本效益。这些研究将是获得或保持监管批准所需研究的补充。如果第三方支付者不认为一种产品与其他可用疗法相比具有成本效益，他们可能不支付该产品，或者，如果他们这样做，支付水平可能不足以允许产品销售盈利。

即使第三方付款人提供了某些覆盖范围，第三方付款人也可能对覆盖范围或控制施加限制，以管理产品的使用。第三方支付者可能会将覆盖范围限制在批准的清单或处方集上的特定产品，这可能不包括特定适应症的所有批准产品，并可能从处方集中排除药物，以支持竞争药物或替代治疗。付款人还可以实施步骤编辑，要求患者在授权支付我们的产品之前尝试替代治疗，包括仿制药，限制将提供保险的诊断类型，需要预先批准（称为“事先授权”）为每位患者提供处方（允许付款人评估医疗必要性）或在付款人作出承保决定时暂停承保产品。

此外，第三方付款人决定为产品提供保险，并不意味着将批准适当的偿还率。我们可能被要求向某些购买者提供强制性折扣或回扣，以获得联邦医疗保健计划的覆盖，或向政府购买者出售产品。我们还可能必须向私人第三方付款人提供折扣或回扣，以获得有利的覆盖范围。

报销率可能因药物的使用和使用药物的临床环境而异；这些报销率可能基于已经为较低成本药物确定的报销水平，也可能纳入其他服务的现有支付中。我们可能无法获得足够的第三方补偿，以维持足够的净价格水平，以实现我们在产品开发方面的投资的适当回报。

我们无法就我们可能开发的任何批准产品迅速从政府资助和私人支付方获得覆盖范围和有利可图的付款率，这可能会对我们的经营业绩、我们筹集资金以使候选产品商业化的能力以及我们的整体财务状况造成重大不利影响。

在美国以外，政府当局和其他第三方支付者也试图通过限制特定药物的覆盖范围和报销金额来控制费用。在许多国家，作为国家卫生系统的一部分，医疗产品的价格受到不同的价格控制机制的制约。一般而言，在这种制度下的药品价格远低于美国，其他国家允许公司自行定价，但监督和控制公司利润。额外的外国价格控制或定价法规的其他变化可能会限制我们对候选产品的收费。因此，在美国以外的市场，与美国相比，产品的补偿可能会减少，可能不足以产生商业上合理的收入和利润。

此外，我们可能会开发配套的诊断测试，用于我们的候选产品。一旦获得批准，我们或我们的合作者可能需要为这些测试单独获得保险和补偿，并且与我们为候选产品寻求的保险和补偿之外。即使我们获得监管部门的批准或批准，但出于适用于我们候选产品的相同原因，我们获得覆盖范围和充分报销的能力仍存在重大不确定性。我们无法就我们开发并获得监管部门批准的伴随诊断检测迅速获得保险范围和从两个第三方支付方获得足够补偿，可能会对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生重大不利影响。

我们预计政府和私人支付方将持续采取措施，以控制医疗保健的使用率和成本，特别是药品的使用率和成本，这些措施可能减少对我们获得上市批准的任何候选产品的需求，或限制我们可能对该等产品收取的价格。

旨在降低医疗保健成本的医疗保健立法措施可能对我们的业务和经营业绩产生重大不利影响。

美国和许多外国司法管辖区已颁布或提议影响医疗保健系统的立法和监管变更，这些变更可能会阻止或延迟我们候选产品或任何未来候选产品的上市批准，限制或监管批准后活动，并影响我们以盈利方式销售我们获得上市批准的产品的能力。法规、法规或现有法规的解释的变更可能会影响我们未来的业务，例如：（i）变更我们的制造安排；（ii）增加或修改产品标签；（iii）召回或停产产品；或（iv）额外的记录保存要求。倘作出任何该等变动，可能会对我们的业务营运造成不利影响。

在美国和一些外国司法管辖区，已经并预计将继续进行一系列影响医疗保健服务交付和支付的立法和监管改革，包括成本控制措施，这些措施可能会限制新批准药物的覆盖范围和报销，并影响我们以盈利方式销售我们获得上市批准的任何候选产品的能力。特别是，在美国联邦和州一级已经并将继续采取一些旨在降低医疗成本和提高医疗质量的举措。有关医疗改革的更多信息，请参阅本年度报告表格10—K标题为“企业—政府监管—医疗改革”的部分。

在美国，例如，ACA于2010年颁布，极大地改变了政府和私营保险公司为医疗保健提供资金的方式，并对制药行业产生了重大影响。自颁布以来，司法、国会和行政部门对ACA提出了质疑。例如，自2019年起，美国颁布了税务改革立法，取消了ACA对未维持强制医疗保险覆盖范围的个人的税收处罚，2021年，美国最高法院驳回了几个州对ACA提出的最新司法挑战，但没有就ACA的合宪性作出具体裁决。

除了ACA，包括拜登政府在内的医疗改革正在进行中。值得注意的是，IRA包括了一些医疗改革条款。IRA的实施日期各不相同，扩大了个人在ACA市场购买医疗保险覆盖范围的增强补贴；通过降低受益人最大自付费用和建立新的制造商折扣计划，消除了医疗保险D部分计划下的“甜甜圈洞”；实施新的医疗保险B部分和D部分药品价格通胀回扣，并为某些高支出的医疗保险B部分和D部分药品实施药品价格谈判计划。这种医疗改革努力已经并可能继续受到法律挑战。

此外，鉴于处方药成本的上升，美国政府对药品定价做法的审查也有所加强。这种审查导致了几项国会调查，并提出并颁布了联邦和州立法，旨在提高产品定价的透明度；审查定价与制造商患者计划之间的关系；改革政府计划的产品报销方法。例如，除了IRA药品定价改革外，2021年颁布的联邦立法取消了Medicaid药品回扣计划回扣的法定上限（目前设定为药品“平均制造商价格”的100%），自2024年1月1日起生效。

在国家一级，立法机关越来越多地通过立法并实施了旨在控制药品和生物制品定价的条例，包括价格或病人报销限制、折扣、对某些产品准入和销售成本披露的限制和透明度措施，在某些情况下，鼓励从其他国家进口和大宗采购。第三方付款人对付款金额的法定价格控制或其他限制可能会损害我们的业务、财务状况、经营业绩和前景。此外，医院和卫生系统越来越多地使用招标程序来确定哪些药品和哪些供应商将被纳入其处方药和其他医疗服务。这可能会减少对我们候选产品（如获批准）的最终需求，或对我们的产品定价造成压力，从而可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景造成负面影响。

政府以及第三方支付方为控制或降低医疗成本和/或实施价格控制而持续努力可能会对以下方面造成不利影响：

• 如果我们获得监管部门的批准，对我们候选产品的需求；

• 我们有能力为我们的产品设定一个我们认为公平的价格；

• 我们获得产品承保范围和报销批准的能力；

• 我们创造收入和实现或维持盈利能力的能力；

• 我们须缴付的税项水平；及

• 资本的可用性。

一般的立法成本控制措施也可能影响我们候选产品的报销。经修订的《预算控制法案》导致2013年对医疗保险（但不包括医疗补助）支付的减少，除非国会采取额外行动，否则将持续到2032年（2020年5月1日至2022年3月31日除外）。任何影响医疗保险、医疗补助或其他可能实施的公共资助或补贴医疗计划的重大开支削减和/或可能对我们征收的任何重大税费都可能对我们的经营业绩产生不利影响。

我们预计，美国或国外当前和未来的医疗保健或预算改革措施可能会导致更严格的覆盖标准、新的支付方法，以及我们收到的付款或我们可能对任何获批产品收取的价格带来额外的下行压力。实施此类改革可能会使我们无法产生收入、实现盈利或将候选产品商业化（如果获得批准）。

如果对我们提起产品责任诉讼，我们可能会承担大量责任，并可能被要求限制我们候选产品的商业化。

由于对候选产品进行临床测试，我们面临产品责任诉讼的内在风险，如果我们将任何产品商业化，我们将面临更大的风险。例如，如果我们的候选产品导致或被认为导致伤害，或在临床测试、生产、营销或销售期间被发现不适合，我们可能会被起诉。任何此类产品责任索赔可能包括制造缺陷、设计缺陷、未能警告产品固有危险、疏忽、严格责任或违反保证的指控。也可以根据州消费者保护法提出索赔要求。如果我们不能成功地为自己的产品责任索赔辩护，我们可能会承担重大责任或被要求限制我们的候选产品的商业化。即使是成功的防御也需要大量的财政和管理资源。无论优点或最终结果如何，产品责任索赔可能导致：

未能以可接受的成本获得或保留足够的产品责任保险，以防范潜在的产品责任索赔，可能会阻止或抑制我们单独或与企业合作者开发的候选产品的商业化。虽然我们有临床试验保险，但我们的保险政策也有各种除外条款，我们可能会受到我们没有承保范围的产品责任索赔。我们可能需要支付法院裁定的或在和解协议中协商的任何金额，这些金额超出了我们的承保范围或不在我们的保险范围内，并且我们可能没有或无法获得足够的资本来支付该等金额。即使我们与任何未来的公司合作者达成的协议使我们有权就损失获得赔偿，但在出现任何索赔时，此类赔偿可能无法提供或不充分。

如果我们不遵守环境、健康和安全法律法规，我们可能会被罚款或罚款，或者产生成本，这可能会对我们的业务成功产生实质性的不利影响。

我们受到许多环境、健康和安全法律和法规的约束，包括那些管理实验室程序以及危险材料和废物的处理、使用、储存、处理和处置的法律和法规。我们的行动涉及使用危险和易燃材料，包括化学品、生物和放射性材料。我们的业务还会产生危险废物产品。我们通常与第三方签订合同，处理这些材料和废物。我们不能消除这些材料造成污染或伤害的风险。如果我们使用危险材料造成污染或伤害，我们可能要对由此造成的任何损害负责，任何责任都可能超出我们的资源范围。我们还可能产生与民事或刑事罚款和处罚相关的巨额费用。

虽然我们维持工人补偿保险以支付我们的成本和开支，但我们可能会因使用危险材料而导致员工受伤，但该保险可能不足以支付潜在的责任。我们不为可能因我们储存或处置生物、危险或放射性材料而对我们提出的环境责任或有毒侵权索赔维持保险。

我们候选产品的市场机会可能相对较小，因为可能接受我们候选产品治疗的患者是那些没有资格接受或既往治疗失败的患者，并且我们对目标患者人群患病率的估计可能不准确。

癌症治疗有时以治疗线（一线、二线、三线、四线等）为特征，FDA通常最初只批准一种或多种特定产品的新疗法。当癌症被发现足够早，一线治疗有时足以治愈癌症或延长生命而不治愈。当一线治疗，通常是化疗，抗体药物，肿瘤靶向小分子，激素治疗，放疗，手术，或这些的组合，证明不成功时，可以给予二线治疗。二线治疗通常包括更多的化疗，放疗，抗体药物，肿瘤靶向小分子，或它们的组合。三线治疗可以包括化疗、抗体药物和小分子肿瘤靶向治疗、更具侵入性的手术形式和新技术。我们不能保证我们的候选产品，即使被批准为第二或第三或后续治疗线，也会被批准用于更早的治疗线，并且，在任何此类批准之前，我们可能需要进行额外的临床试验。

我们对患有我们目标癌症的人数、可能对他们的肿瘤进行基因测序的人数，以及能够接受特定治疗路线并有可能从我们的候选产品治疗中受益的这些癌症患者的子集进行的预测，都是基于我们的信念和估计。这些估计来自各种来源，包括科学文献、诊所调查、患者基金会或市场研究，可能被证明是不正确的。此外，新的治疗方法可能会改变我们正在瞄准的癌症的估计发病率或流行率。因此，即使我们的候选产品被批准用于第二或第三线治疗，有资格使用我们的候选产品进行治疗的患者数量可能会比预期的要少得多。此外，我们还没有进行市场研究，以确定如果针对每种肿瘤类型有不同的批准疗法，治疗医生将如何预期开出一种被批准用于多种肿瘤类型的产品。

我们目前没有营销和销售组织，也没有营销产品的经验。如果我们无法建立营销和销售能力，或无法与第三方达成协议来营销和销售我们的候选产品，如果获得批准，我们可能无法产生产品收入。

我们目前没有销售、营销或分销能力，也没有产品营销经验。如果我们将任何可能获得批准的候选产品商业化，我们将需要建立一个内部营销组织和销售队伍，这将需要大量的资本支出、管理资源和时间。我们将不得不与其他制药和生物技术公司竞争，招聘、雇用、培训和留住市场和销售人员。

如果我们无法或决定不建立内部销售、营销和分销能力，我们将寻求与第三方销售、营销和分销合作者就我们产品的销售和营销达成协议（如果获得批准）。然而，我们无法保证我们将能够以优惠条款或根本建立或维持该等安排，或者如果我们能够这样做，该等第三方安排将提供有效的销售力量或营销和分销能力。我们获得的任何收入将取决于该等第三方的努力，但这可能不会成功。我们可能对该等第三方的营销及销售工作几乎或根本没有控制权，而我们的产品销售收入可能低于我们自己将候选产品商业化的情况。我们在寻找第三方协助我们进行候选产品的销售和营销工作方面也面临竞争。

我们无法保证我们将能够开发内部销售和分销能力，或与第三方合作者建立或维持关系，以便在美国或海外将任何产品商业化。

与政府监管相关的风险

倘我们未能取得或延迟取得候选产品所需的监管批准，我们将无法或延迟商业化候选产品，我们产生收益的能力将受到重大损害。

我们的候选产品及其开发和商业化相关的活动，包括其设计、测试、生产、安全性、有效性、记录保存、标签、储存、批准、广告、促销、销售、分销、进口和出口，均受FDA和美国其他监管机构以及其他国家的类似机构的全面监管。在我们将任何候选产品商业化之前，我们必须获得市场批准。我们目前正在进行的临床试验和其他试验的结果是否足以获得批准将是一个审查问题，FDA可能不会批准，并可能要求我们进行一项或多项对照临床试验以获得批准。此外，即使FDA批准了我们的一个或多个候选产品，其适应症可能比我们寻求的更窄。监管机构，包括FDA，也可能以狭窄的适应症、警告或REMS的形式施加重大限制。这些监管机构可能会要求标签上包括使用条件方面的注意事项或禁忌症，或者他们可能会在进行昂贵的上市后临床试验后批准。此外，监管机构可能不会批准我们可能开发的任何候选产品成功商业化所必需或可取的标签声明。

到目前为止，我们已经与澳大利亚、中国大陆、香港、意大利、荷兰、波兰、新加坡、韩国、西班牙、台湾和美国的监管机构就我们当前的候选产品进行了互动。美国以外的监管机构在批准肿瘤不可知的精准癌症药物方面的经验有限。

获得监管部门的批准还需要向相关监管部门提交有关产品生产过程的信息，并由相关监管部门检查生产设施。此外，我们的候选产品可能无效，可能只有中等有效，或可能被证明具有不良或非预期的副作用，毒性或其他可能妨碍我们获得上市批准或阻止或限制商业用途的特性。

无论是在美国还是国外，获得监管部门批准的过程都是昂贵的，如果需要额外的临床试验，如果获得批准，可能需要花费很多年时间，并且可能会根据各种因素（包括所涉及的候选产品的类型、复杂性和新颖性）而有很大的差异。开发期间上市批准政策的变更、其他法规或法规的变更或颁布，或每个提交的IND、CTA、生物制品许可申请（“BLA”）、新药申请（“NDA”）、上市许可申请或等同申请类型的监管审查变更，可能导致申请的批准或拒绝延迟。FDA和其他主管机构在批准过程中有很大的自由裁量权，可能拒绝接受任何申请，或可能决定我们的数据不足以获得批准，并需要进行额外的临床前、临床或其他研究。

我们的候选产品可能因多种原因而延迟或未能获得监管批准，包括以下原因：

在开发中的大量候选产品中，只有一小部分成功完成FDA或国外监管部门的批准程序并实现商业化。漫长的审批过程以及未来临床试验结果的不可预测性可能导致我们无法获得监管部门的批准以销售我们的候选产品，这将严重损害我们的业务、经营业绩和前景。

我们可能会在未来为我们目前和未来的一些候选产品寻求孤儿药地位，但我们可能无法获得此类指定或维持与孤儿药地位相关的利益，包括市场独占权，这可能会导致我们的收入（如有）减少。

根据《孤儿药法》，FDA可以授予用于治疗罕见疾病或病症的药物或生物制剂孤儿称号，该罕见疾病或病症定义为美国患者人数少于20万的疾病或病症。或在美国超过200，000的患者人群，而没有合理预期在美国开发和供应该药物或生物制品的成本将从该药物或生物制品在美国的销售中收回。在提交BLA或NDA之前，必须要求孤儿药指定。在美国，孤儿药指定使一方获得财政奖励，如临床试验费用、税收优惠和用户费用减免等机会。在FDA授予孤儿药称号后，FDA公开披露药物或生物制剂的通用名称及其潜在的孤儿用途。孤儿药指定不会在监管审查和批准过程中带来任何好处或缩短持续时间。

如果具有孤儿药名称的产品随后获得FDA首次批准，用于治疗其具有此类名称的疾病的特定药物，则该产品有权获得孤儿药专用权，这意味着FDA不得批准任何其他申请，包括BLA或NDA，以在七年内将相同的适应症上市。除非在有限的情况下，例如显示出优于具有孤儿药排他性的产品的临床优效性，或者FDA发现孤儿药排他性的持有者没有证明其能够保证足够数量的孤儿药以满足患者的需求与该药物所指定的疾病或病症有关。因此，即使我们的一个候选产品获得了孤儿排他性，该排他性也可能无法有效地保护候选产品免受竞争，因为不同的候选产品可以在相同的条件下获得批准。此外，即使在孤儿药获得批准后，FDA也可以随后批准与具有孤儿药排他性的药物相同的后期候选产品，如果FDA得出结论，后期候选产品在临床上优于具有孤儿药排他性的产品，即与具有孤儿药排他性的产品相比，其表现出更安全、更有效或对患者护理作出重大贡献。如果FDA确定指定请求存在重大缺陷，或者如果制造商无法确保足够数量的产品来满足罕见疾病或病症患者的需要，孤儿药的独家经营权也可能会丧失。FDA历来采取的立场是，孤儿药排他性的范围与产品的批准适应症或用途一致，而不是产品获得孤儿药指定的疾病或病症。然而，2021年9月30日，美国第十一巡回上诉法院发布了一项判决， Catalyst Pharms，Inc.诉Becera案认为孤儿药的排他性范围必须与该产品获得孤儿指定的疾病或条件相一致，即使该产品的批准是用于更窄的用途或适应症。

我们可能会为我们目前和未来的部分或所有候选产品寻求孤儿药指定，用于其他孤儿适应症，其中有使用这些产品的医学合理依据。即使我们获得了孤儿药指定，如果我们寻求批准的适应症比孤儿指定适应症更广泛，则在美国的独家上市权可能会受到限制，如果FDA后来确定指定申请存在重大缺陷，或者如果制造商无法确保足够数量的产品来满足罕见疾病或病症患者的需求，则可能会失去独家上市权。此外，虽然我们打算为其他候选产品寻求孤儿药指定，但我们可能永远不会收到此类指定。例如，FDA对孤儿药指定应用于肿瘤不可知疗法的监管考虑表示关注，FDA可能会解释经修订的联邦食品、药品和化妆品法案，（“FDCA”），以及根据其颁布的法规，限制或阻止我们获得孤儿药指定或孤儿药独占权的能力，如果我们的候选产品获得批准，我们的目标适应症

2017年8月18日，FDA颁布了2017年再授权法案（FDARA）。FDARA，除其他外，编纂了FDA先前存在的监管解释，要求药物申办者证明孤儿药的临床优效性，否则与先前批准的用于相同罕见疾病的药物相同，以便获得孤儿药的排他性。该立法是为了回应法院的裁决，该裁决认为孤儿药法案明确要求FDA承认一家公司的孤儿独占期获得指定为孤儿药的药物的批准，无论是否表现出临床优势。此外，在2021年《综合拨款法》中，国会没有进一步改变这一解释，澄清FDARA中的解释将适用于FDA在FDARA颁布前发布孤儿指定，但产品批准在FDARA颁布后发布的情况。此外，催化剂关于解释孤儿药法案的排他性条款适用于批准用于孤儿适应症的药物和生物制剂的决定比产品的孤儿名称窄，有可能显著扩大此类产品的孤儿排他性范围。FDA于2023年1月24日宣布，尽管催化剂的决定，但它将继续适用其长期存在的法规，该法规将孤儿药排他性的范围与药物获批的用途或适应症联系在一起，而不是与指定联系在一起。FDA在催化剂上市后对其孤儿药法规的应用可能会成为未来立法的主题，或在法庭上进一步挑战，这可能会影响我们获得或寻求围绕孤儿药排他性工作的能力，并可能影响我们保留FDA先前认可的候选产品的孤儿药排他性的能力。FDA和立法者可能会进一步重新评估孤儿药法案及其法规和政策。我们不知道FDA将来是否、何时或如何改变孤儿药法规和政策，也不确定任何改变会如何影响我们的业务。根据FDA可能对其孤儿药法规和政策做出的改变，我们的业务可能会受到不利影响。

FDA的快速通道认证，即使我们目前或未来的任何候选产品获得批准，也可能不会导致更快的开发或监管审查或批准过程，并且不会增加我们的候选产品获得上市批准的可能性。

如果一种药物或生物制剂预期用于治疗严重或危及生命的疾病，并且该产品证明有可能解决该疾病未满足的医疗需求，则产品申办者可以申请FDA快速通道指定用于特定适应症。我们可能会为某些当前或未来的候选产品寻求快速通道认证，但无法保证FDA会授予我们的任何候选产品这种认证。根据FDA提供的政策和程序，申办者提交的上市申请可能有资格获得优先审查，但快速通道指定并不保证FDA获得任何此类资格或最终上市批准。FDA有广泛的自由裁量权是否授予快速通道认证，因此即使我们认为某个特定候选产品符合此认证资格，也不能保证FDA会决定授予该认证。即使我们获得了快速通道认证，与传统FDA程序相比，我们可能不会经历更快的开发过程、审查或批准，获得快速通道认证并不能保证FDA最终批准。此外，如果FDA认为快速通道认证不再得到临床开发项目数据的支持，FDA可能会撤销该认证。此外，FDA可随时撤销任何快速通道指定。

FDA的突破性治疗指定，即使授予我们当前或未来的任何候选产品，可能不会导致更快的开发或监管审查或批准过程，也不会增加我们的任何候选产品获得上市批准的可能性。

2022年1月，FDA授予zipalertinib突破疗法称号，用于治疗既往接受过铂类全身化疗的局部晚期或转移性NSCLC患者，其中携带表皮生长因子外显子20插入突变。我们还可能为某些当前或未来的候选产品寻求突破疗法的指定。突破性治疗定义为预期单独或与一种或多种其他药物或生物制剂联合治疗严重或危及生命的疾病或病症的药物或生物制剂，并且初步临床证据表明该药物或生物制剂在一个或多个临床显著终点上可能显示出比现有疗法有实质性改善。已被指定为突破疗法的候选产品的申办者有资格获得更密集的FDA指导，以制定有效的药物开发计划，涉及高级管理人员的组织承诺，以及滚动审查和优先审查的资格。FDA指定为突破疗法的药物和生物制品也可能有资格获得其他加速批准项目，包括加速批准。

FDA有权决定是否将其指定为突破性治疗。因此，即使我们认为我们的候选产品符合突破性治疗的指定标准，FDA也可能不同意，而是决定不进行此类指定。在任何情况下，与开发并考虑批准的候选产品相比，zipalertinib或任何其他候选产品获得突破性治疗指定可能不会导致更快的开发过程、审查或批准，这些候选产品尚未获得突破性治疗指定，并且无法确保最终获得FDA批准。即使我们可能会为我们目前或未来的部分或全部候选产品寻求突破疗法指定，但我们无法保证该等候选产品将获得突破疗法指定。

FDA的加速批准，即使Zipalertinib或任何其他当前或未来的候选产品获得批准，也可能不会导致更快的开发或监管审查或批准过程，也不会增加我们的候选产品获得上市批准的可能性。

我们可能会寻求批准zipalertinib，以及我们目前和未来的某些其他候选产品使用FDA的加速批准途径。如果产品治疗严重或危及生命的疾病，通常比现有疗法提供有意义的优势，并证明对替代终点的影响合理可能预测临床获益，则该产品有资格获得加速批准。作为批准的条件，FDA要求获得加速批准的产品的申办者进行上市后确证性临床试验。这些确证性试验必须尽职尽责地完成。此外，FDA目前要求作为加速批准的一个条件，预先批准宣传材料，这可能会对产品商业上市的时间产生不利影响。2022年12月29日颁布的《2022年食品和药品综合改革法案》（“FDORA”）是2023年《综合拨款法案》的一部分，包括对药品和生物制剂加速审批流程的多项改革，并使FDA能够酌情要求在批准加速审批之前进行批准后研究。FDORA还扩展了FDA现有的快速撤回程序，允许FDA在申办者未能尽职调查的情况下使用快速程序。FDORA还将加速批准下批准的产品的申办者未能尽职调查就该产品进行任何所需的批准后研究，或及时提交有关该产品的报告，列入FDCA的禁止行为清单。即使我们确实获得了加速批准，我们可能不会经历更快的开发或监管审查或批准过程，并且获得加速批准并不能保证最终获得FDA的全面批准。在收到加速批准后，我们可能需要完成额外的确证性临床试验。进行此类额外的确证性临床试验可能会延迟或阻止我们获得产品完全批准的能力。如果（除其他外）需要验证产品预期临床受益的确证性试验未能验证此类受益，或者该试验未进行尽职调查，则加速批准也可能被撤销。

如果获得批准，我们作为生物制品监管的研究产品可能面临通过简化监管途径获得批准的生物仿制药的竞争。

我们目前的大多数候选产品（除zipalertinib外）都将作为生物制剂受FDA监管，在根据BLA上市之前必须获得FDA的许可。ACA包括一个名为《2009年生物制品价格竞争和创新法案》（“BPCIA”）的副标题，该法案为与FDA许可的参考生物制品生物仿制药或可互换的生物制品创建了一个简化的批准途径。根据BPCIA，参比生物制品自产品首次获得许可之日起12年的数据独占权，FDA将不会接受基于参比生物制品的生物仿制药或可互换产品的申请，直到参比产品首次获得许可之日起4年。此外，FDA对生物仿制药产品的批准可能在参比产品首次获得许可之日起12年后生效。在这12年的排他性期内，如果FDA批准了竞争产品的BLA，其中包含申办者自己的临床前数据和来自充分和良好控制的临床试验的数据，以证明另一家公司产品的安全性、纯度和效力，则另一家公司仍可以销售竞争版本的参比产品。该法律很复杂，FDA仍在解释和执行。因此，它的最终影响、实施和意义是不确定的。

我们相信，我们的任何候选产品在BLA下被批准为生物产品，都应该有资格获得12年的独家经营期。然而，存在这样一种风险，即由于国会的行动或其他原因，这种排他性可能会缩短，或者FDA不会将我们的研究药物视为竞争产品的参考产品，这可能会比预期更快地创造仿制药竞争的机会。此外，生物仿制药一旦获得许可，将在多大程度上以类似于传统仿制药替代非生物产品的方式替代我们的任何一个参考产品尚不清楚，这将取决于一些仍在发展的市场和监管因素。

如果竞争对手能够获得参照我们产品的生物仿制药的营销批准，我们的产品可能会受到此类生物仿制药的竞争，随之而来的是竞争压力和后果。

如果FDA或类似的外国监管机构批准了我们任何获得上市许可的小分子试验产品的仿制版本，或者这些机构在批准这些产品的仿制版本之前没有授予我们的产品适当的排他性期，则我们产品的销售（如果获得批准）可能会受到不利影响。

一旦NDA获得批准，所涵盖的产品将成为FDA出版物“具有治疗等效性评估的获批药品”，通常称为橙色书中的“参考上市药物”。在美国，制造商可以通过提交简化新药申请（“ANDA”）来寻求参考上市药物的仿制药批准。为支持ANDA，仿制药制造商无需进行临床试验来评估安全性和疗效。相反，申请人通常必须证明其产品具有与参考上市药物相同的活性成分、剂型、规格、给药途径和使用条件或标签，并且仿制药与参考上市药物具有生物等效性，即其在体内以相同的速率和相同的程度被吸收。仿制药上市的成本可能比参考上市药物低得多，生产仿制药的公司通常能够以较低的价格提供仿制药。因此，在推出仿制药后，任何品牌产品或参考上市药物的销售额的很大一部分通常都被仿制药所损失。

FDA不得批准仿制药的ANDA，直到参考上市药物的任何适用非专利独占期到期。FDCA为含有新化学实体的新药提供了五年的非专利独占权。具体而言，在已授予此类排他性的情况下，ANDA在五年到期前不得提交给FDA，除非提交文件附有第IV段证明，证明涵盖参考上市药物的专利无效或不会被仿制药侵犯，在这种情况下，申请人可以在参考上市药物批准四年后提交申请。

仿制药制造商可能会寻求在我们获得的任何适用的排他性期届满后推出仿制药产品，如果我们的产品获得批准，即使我们仍有该等产品的专利保护。我们的产品可能面临来自我们产品的仿制版本的竞争，可能会对我们的未来收入、盈利能力和现金流造成重大不利影响，并严重限制我们在该等候选产品中所作投资获得回报的能力。

在一个司法管辖区获得并保持对我们候选产品的监管批准，并不意味着我们将成功地在其他司法管辖区获得我们候选产品的监管批准。

在一个司法管辖区获得并维持我们候选产品的监管批准并不保证我们能够在任何其他司法管辖区获得或维持监管批准，而在一个司法管辖区未能获得监管批准或延迟获得监管批准可能会对其他司法管辖区的监管批准过程产生负面影响。例如，即使FDA授予候选产品的上市批准，外国司法管辖区的类似监管机构也必须批准候选产品在这些国家的生产、营销和推广。批准程序因司法管辖区而异，可能涉及的要求和行政审查期不同于或长于美国，包括额外的临床前研究或临床试验，因为在一个司法管辖区进行的临床试验可能不被其他司法管辖区的监管机构接受。在美国以外的许多司法管辖区，候选产品必须获得批准以报销，然后才能批准在该管辖区销售。在某些情况下，我们打算为我们的产品收取的价格也需要得到批准。

我们也可能在其他国家提交上市申请。美国以外司法管辖区的监管机构对候选产品的批准有要求，我们在这些司法管辖区上市前必须遵守这些要求。获得外国监管机构的批准和遵守外国监管要求可能会给我们带来重大的延误、困难和成本，并可能推迟或阻止我们的产品在某些国家的引入。如果我们未能遵守国际市场的监管要求和/或获得适用的上市批准，我们的目标市场将减少，我们实现候选产品全部市场潜力的能力将受到损害。

即使我们的候选产品获得监管部门的批准，我们仍将面临持续的监管义务和持续的监管审查，这可能导致重大额外开支，如果我们未能遵守监管要求或我们的候选产品出现意外问题，我们可能会受到处罚。

我们获得上市批准的任何候选产品将遵守广泛和持续的监管要求，其中包括我们产品的研究、开发、测试、制造、标签、包装、分销、储存、广告、促销、进口、出口、记录保存、监控和报告。这些要求包括提交安全性和其他上市后信息和报告、机构注册和药物上市要求，以及我们在批准后进行的任何临床试验持续遵守cGMP、药物非临床研究质量管理规范、法规和GCP。即使候选产品获得上市批准，该批准可能会受到产品上市的预期用途或批准条件的限制，或包含对昂贵的上市后检测和监督的要求，以监测产品的安全性或有效性。

FDA可能要求REMS，以批准我们的候选产品，这可能需要药物指南，医生沟通计划或其他元素的要求，以确保安全使用，如限制分销方法，患者登记和其他风险最小化工具。稍后发现我们候选产品之前未知的问题，包括非预期严重度或频率的不良事件，或我们的第三方制造商或制造工艺，或未能遵守监管要求，可能导致（除其他外）：

FDA和其他监管机构的政策可能会改变，可能会颁布额外的政府法规，以阻止、限制或推迟对我们候选产品的监管批准。我们无法预测美国或国外未来的立法或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果我们无法保持监管合规性，我们可能会失去我们可能获得的任何营销批准，我们可能无法实现或维持盈利。

FDA和其他监管机构积极执行禁止推广非标签使用的法律法规。

FDA和其他监管机构密切监管产品的批准后营销和促销，以确保它们只针对批准的适应症并根据批准的标签的规定进行销售。FDA和其他监管机构对制造商关于非标签使用的沟通施加了严格的限制。如果我们的任何候选产品获得批准，而我们被发现推广了这种标签外的用途，我们可能会承担重大责任。联邦政府已对涉嫌不当推广标签外使用的公司处以巨额民事和刑事罚款，并禁止几家公司从事标签外促销。违反FDCA和其他法规，包括《虚假申报法》(“FCA”)和其他国家与处方产品促销和广告有关的同等法律，也可能导致对违反联邦和州及其他国家的医疗保健欺诈和滥用法律以及州消费者保护法的调查或指控。即使后来确定我们没有违反这些法律，我们也可能面临负面宣传，为我们的行为付出巨额费用，并不得不将大量管理资源从其他事务上转移出去。

美国食品和药物管理局、美国证券交易委员会和其他政府机构的资金不足，包括政府关门或这些机构运营的其他中断，可能会阻碍它们雇用和保留关键领导层和其他人员的能力，阻止新产品和服务的及时开发或商业化，或者以其他方式阻止这些机构履行我们业务运营可能依赖的正常业务职能，这可能会对我们的业务产生负面影响。

FDA审查和批准新产品的能力可能受到各种因素的影响，包括政府预算和资金水平、雇用和留住关键人员以及接受用户费用支付的能力，以及法定、监管和政策变化。FDA和其他机构的中断也可能会减缓新产品候选产品被必要的政府机构审查和/或批准所需的时间，这将对我们的业务产生不利影响。例如，在过去的几年里，美国政府已经关闭了几次，某些监管机构，如FDA，不得不让关键员工休假，并停止关键活动。如果政府长期停摆或发生其他中断，可能会严重影响FDA及时审查和处理我们提交的监管文件的能力，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。此外，未来政府停摆或其他中断可能会影响我们进入公开市场并获得必要资本的能力，以便适当地为我们的业务提供资本并继续运营。

我们的员工、独立承包商、顾问、商业合作伙伴和供应商可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求，这可能会对我们的业务产生重大不利影响。

我们面临着员工、独立承包商、顾问、商业合作伙伴和供应商进行员工欺诈或其他非法活动的风险。这些当事人的不当行为可能包括故意、鲁莽和/或疏忽的行为，包括未能遵守FDA和其他类似外国监管机构的规定，向FDA和其他类似外国监管机构提供真实、完整和准确的信息，遵守我们制定的制造标准，遵守美国和类似外国欺诈性不当行为法律的医疗欺诈和滥用法律，或准确报告财务信息或数据，或向我们披露未经授权的活动。如果我们的任何候选产品获得FDA的批准，并开始在美国将这些产品商业化，我们在此类法律和法规下的潜在风险将显著增加，我们与遵守此类法律和法规相关的成本也可能增加。这些法律可能会影响我们目前涉及主要调查人员和研究患者的活动，以及拟议和未来的销售、营销和教育计划。我们通过了适用于所有员工的行为准则，但并不总是能够识别和阻止员工的不当行为，我们为发现和防止此类行为而采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，或保护我们免受因未能遵守这些法律或法规而引起的政府调查或其他行动或诉讼。如果对我们采取任何此类行动，而我们未能成功地为自己辩护或维护自己的权利，这些行动可能会对我们的业务产生重大影响，包括施加巨额罚款或其他制裁。

我们正在或可能受到各种政府实体的额外医疗监管和执法，如果我们未能严格遵守这些监管制度，可能会对我们的业务产生重大不利影响。

制药商及其产品受到广泛的联邦和州监管，包括旨在防止医疗行业欺诈和滥用的法律。这些法律可能会约束我们开展业务的业务或财务安排和关系，包括我们如何对我们的产品进行研究、营销、销售和分销。在美国，这些法律包括但不限于以下内容，其中一些可能只有在我们获得候选产品的营销批准时才适用：

确保合规既费时又费钱。鉴于法律及法规的广泛性、若干法律及法规的指引有限以及政府对法律及法规的不断演变的诠释，政府机关可能会得出结论认为我们的业务惯例不合规。任何针对我们违反这些法律的诉讼，即使我们成功地进行了抗辩，也可能导致我们产生巨额法律费用，并转移我们管理层对我们业务运营的注意力。如果我们的运营被发现违反了上述任何法律或适用于我们的任何其他政府法规，我们可能会受到处罚，包括民事和刑事处罚、损害赔偿、罚款、禁止参与政府医疗保健计划（如Medicare和Medicaid）、监禁以及我们的运营缩减或重组，其中任何一项都可能对我们的业务造成不利影响。财务状况、经营业绩和前景。

在美国以外，我们的活动也可能受到广泛的监管，包括反回扣和虚假索赔法。欧盟也禁止向医生提供利益或好处，以诱导或鼓励处方、推荐、认可、购买、供应、订购或使用药品。提供利益或好处以诱使或奖励不当表现通常受欧盟成员国的国家反贿赂法和英国的《2010年贿赂法》规管。违反这些法律可能导致巨额罚款和监禁。欧盟指令2001/83/EC是管理人用药品的欧盟指令，进一步规定，如果药品被推销给有资格开处方或供应药品的人，则不得向这些人提供、提供或承诺提供礼品、金钱利益或实物利益，除非这些礼品、金钱利益或实物利益便宜且与医学或药剂学的实践有关。该条款已被纳入2012年《人类药品条例》，因此尽管英国脱离欧盟，但仍适用于英国。某些欧盟成员国向医生支付的费用必须公开披露。

此外，与医生的协议通常必须事先通知医生的雇主、他或她的主管专业组织和/或个别欧盟成员国的监管机构并批准。

这些要求载于适用于欧盟成员国的国家法律、行业守则或专业行为守则。

不遵守这些要求可能导致行政、民事和刑事处罚、损害赔偿、罚款、剥夺权利、被排除参与联邦和州医疗保健计划、个人监禁、名誉损害以及我们业务的缩减或重组。以及额外的报告义务和监督，如果我们成为企业诚信协议或其他协议，以解决指控，不遵守这些法律。

数据收集受到有关个人信息的使用、处理和跨境转移的限制性规定的约束。

在我们正在进行或未来的临床试验中继续招募受试者时，我们可能会受到额外的数据隐私限制。收集、使用、存储、披露、传输或其他处理有关欧洲经济区个人的个人数据，包括个人健康数据，受2018年5月25日生效的欧盟通用数据保护条例（“GDPR”）约束。GDPR范围广泛，对在EEA成立或不在EEA成立但收集和使用与以下有关的个人数据的公司提出了许多要求：（i）向位于EEA的个人提供商品或服务，或（ii）监控位于EEA的个人行为。GDPR对个人数据的控制者和处理者提出了严格的操作要求，包括处理健康和其他敏感数据的要求，获得个人数据相关个人的同意，向个人提供有关数据处理活动的信息，实施和维护处理数据主体权利的流程，实施保障措施以保障个人资料的安全和保密性，向资料当事人和政府当局提供资料泄露的通知，以及在聘请第三方处理者时采取若干措施。GDPR还对将个人数据传输到欧洲经济区以外的大多数国家（包括美国）实施了严格的规定，并允许数据保护机构对违反GDPR的行为实施巨额处罚，包括可能处以高达2000万欧元或全球年收入4%的罚款，以较高者为准。GDPR还赋予数据主体和消费者协会的私人诉讼权，可以向监管机构提出投诉，寻求司法救济，并获得因违反GDPR而造成的损害赔偿。GDPR增加了我们对我们处理的个人数据的责任和潜在责任，如果此类处理受GDPR约束，我们可能需要建立额外的机制，以确保遵守GDPR，包括EEA内的各个国家实施的机制。遵守GDPR将继续是一个严格和耗时的过程，可能会增加我们的业务成本或要求我们改变我们的业务惯例，尽管做出了这些努力，我们仍有可能因欧洲数据处理活动而受到罚款和处罚、诉讼和声誉损害的风险。在英国退出欧盟后，我们对位于英国的个人数据的处理将遵守2018年英国数据保护法和2018年数据保护法定义的“英国GDPR”，并经数据保护、隐私和电子通信（修正案等）修订。(EU 2019年出口）法规（SI 2019/419）（“英国GDPR”）。英国GDPR对数据控制器和处理器规定了与GDPR中规定的类似的义务，并附带与GDPR类似的罚款。

欧盟和英国最近的法律发展也给个人数据从欧洲经济区和英国转移到美国和其他国家带来了复杂性和不确定性。2022年12月13日，欧盟委员会公布了一份欧盟—美国数据充足性决定草案，为跨大西洋数据流动制定了新框架，但拟议框架何时开始运作仍不确定。拟议框架也可能会受到法律质疑。这些发展对将个人信息从欧洲经济区和英国合法传输到美国和其他国家的能力的影响，导致对从欧洲经济区和英国传输的数据的审查加强，并可能增加我们遵守数据隐私立法的成本。

此外，美国几个州最近已经制定或正在考虑制定全面的隐私立法。最值得注意的是，加州最近颁布了《加州消费者隐私法》(CCPA)，为加州消费者创造了新的类似GDPR的个人隐私权(如法律所定义)，并对处理加州消费者或家庭个人数据的承保企业施加了更多隐私和安全义务。CCPA要求覆盖的企业向消费者提供有关此类企业数据收集、使用和共享做法的新披露，为这些消费者提供选择退出某些销售或共享个人信息的新方式，并在数据安全被破坏的情况下为消费者提供额外的诉讼理由。CCPA于2020年1月1日生效，加利福尼亚州总检察长于2020年7月1日开始对违规行为采取执法行动。此外，加州选民于2020年11月3日通过了加州隐私权法案(CPRA)。CPRA修订了CCPA，在处理和存储个人信息方面增加了额外的义务，并于2023年1月1日生效(某些条款具有追溯效力至2022年1月1日)。虽然CCPA目前对受HIPAA约束的受保护健康信息以及根据某些法规进行的研究(包括临床试验)中收集的信息有例外情况，但我们仍在继续监测CCPA可能对我们的业务活动产生的影响。美国超过一半的州和美国国会提出了新的数据隐私法，反映了美国隐私立法更加严格的趋势，在现任美国总统任期内，这一趋势可能会加速。这项立法的影响可能是深远的，可能需要我们修改我们的数据处理做法和政策，并为遵守这项立法而招致大量费用和开支。

遵守美国和国际数据保护法律法规可能要求我们在合同中承担更繁重的义务，限制我们收集、使用和披露数据的能力，或者在某些情况下影响我们在某些司法管辖区运营的能力。不遵守美国和国际数据保护法律和法规可能会导致政府执法行动(可能包括民事或刑事处罚)、集体诉讼和/或负面宣传，并可能对我们的经营业绩和业务产生负面影响。此外，我们或我们的潜在合作者获得信息的临床试验对象，以及与我们共享这些信息的提供者，可能会在合同上限制我们使用和披露信息的能力。声称我们侵犯了个人隐私权，未能遵守数据保护法，或违反了我们的合同义务，即使我们不承担责任，辩护也可能代价高昂且耗时，并可能导致负面宣传，可能损害我们的业务。

与我们的知识产权有关的风险

如果我们无法为我们当前和未来的候选产品和技术获得并保持专利和其他知识产权保护，或者如果获得的知识产权保护范围不够广泛，我们的竞争对手可能会开发和商业化与我们类似或相同的产品和技术，我们将当前或未来的任何候选产品或技术商业化的能力可能会受到不利影响。

我们的成功在很大程度上取决于我们在美国和其他国家获得并维护专利和其他知识产权保护的能力，这些保护涉及我们的候选产品、它们各自的成分、配方、联合疗法、用于制造它们的方法以及对我们的业务至关重要的治疗和开发方法，以及成功地保护这些专利免受第三方挑战。如果我们不充分保护我们的知识产权，竞争对手可能会侵蚀或否定我们可能拥有的任何竞争优势，这可能会损害我们的业务和实现盈利的能力。

我们打算依靠专利申请、保密协议、商业秘密保护和许可协议的组合来保护与我们的候选产品和技术相关的知识产权。第三方对我们机密专有信息的任何披露或挪用都可能使竞争对手迅速复制或超越我们的技术成就，从而侵蚀我们在市场上的竞争地位。我们或任何未来的合作伙伴、合作者或被许可人可能无法识别在开发和商业化活动过程中作出的发明的可专利方面，否则就太晚了，无法获得专利保护。因此，我们可能会错过建立我们专利地位的预期潜在机会。

为了保护我们的专有地位，我们已经在美国和海外提交了专利和专利申请，这些专利和专利与我们的候选产品有关，这些专利和专利申请对我们的业务非常重要，我们已经提交或正在许可，并计划提交或在许可中提交。我们阻止未经授权的第三方制造、使用、销售、提供销售或进口我们的候选产品的能力取决于我们在涵盖这些活动的有效和可强制执行的专利或商业秘密下拥有的权利的程度。如果我们不能确保或保持对我们当前或未来的任何候选产品或我们开发的任何其他专有产品和技术的专利保护，我们的业务、财务状况、运营结果和前景将受到实质性损害。

我们在市场上成功竞争所需的专利保护程度在某些情况下可能无法获得或受到严重限制，可能无法充分保护我们的权利或允许我们获得或保持任何竞争优势。我们不能保证我们未来可能拥有的、已经许可的或许可中的任何专利将具有，或者我们的任何成熟为已发行专利的专利申请将包括范围足以保护我们当前和未来的候选产品或以其他方式提供任何竞争优势的权利要求。此外，就我们目前或未来许可内的知识产权而言，我们不能向您保证这些许可将继续有效。此外，外国法律可能不会像美国法律那样保护我们的权利。此外，专利的寿命有限，我们可能拥有的任何专利或许可中的任何专利的期限可能不足以在足够长的时间内保护我们的候选产品或技术的竞争地位。在美国，专利的自然失效时间通常是申请后20年。可能会有各种延期；然而，专利的有效期及其提供的保护是有限的。考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。

即使没有受到质疑，我们的专利申请（如果已发布）以及我们可能拥有或正在授权的任何专利，可能不会为我们提供任何有意义的保护，也不会阻止竞争对手围绕我们的专利主张进行设计，以规避我们可能拥有或正在授权的任何专利，以非侵权的方式开发类似或替代技术或疗法。例如，第三方可能会开发出一种竞争疗法，其益处与我们的一种或多种候选产品相似，但使用的配方和/或器械超出了我们将来可能拥有的任何专利保护范围。如果我们的专利申请或任何专利提供的专利保护，我们可能就我们的候选产品寻求的范围不够广泛，不足以阻碍竞争，我们成功将候选产品商业化的能力可能会受到负面影响，从而损害我们的业务。

生命科学公司的专利地位可能是不确定的，涉及复杂的事实和法律问题。我们寻求专利保护的任何司法管辖区的专利法或其解释的变更可能会削弱我们保护我们的发明、维护和执行我们的知识产权的能力；更广泛地说，可能会影响我们的知识产权的价值，包括缩小我们的专利申请范围或我们可能拥有或正在授权的任何专利的范围。

专利申请过程复杂、昂贵、耗时，而且在不同司法管辖区之间不一致。专利许可证谈判也可能是复杂和漫长的，结果不确定。我们可能无法以商业上合理的成本或及时的方式提交、起诉、维护、执行或许可所有必要或可取的专利权。此外，我们可能不会在所有相关市场寻求或获得专利保护。我们可能无法及时识别我们的研发工作中重要的可专利方面，以获得适当的或任何专利保护。虽然我们与有权访问我们研究和开发工作的机密或专利方面的各方（包括例如我们的员工、企业合作者、外部学术科学合作者、CRO、合同制造商、顾问、顾问和其他第三方）签订了保密协议和保密协议，但这些各方中的任何一方都可能违反协议并在专利申请提交之前披露结果。从而危及我们寻求专利保护的能力。此外，科学和学术文献中的发现发表往往落后于实际发现，美国和其他司法管辖区的专利申请通常在申请后18个月才发表，或者在某些情况下根本不发表。因此，我们不能确定我们是第一个就我们专利申请中所要求的发明申请专利保护的人。

在准备或提交我们的专利申请或我们可能拥有或正在许可的任何专利时，可能存在或可能在未来出现的形式缺陷，例如关于适当的优先权要求、发明人、权利要求范围或专利期限调整请求。如果我们或我们的合作伙伴、合作者、被许可方或许可方未能建立、维护或保护这些专利和其他知识产权，这些权利可能会减少或消除。如果我们的合作伙伴、合作者、被许可人或许可人不完全合作或不同意我们对任何专利权的起诉、维护或执行，这些专利权可能会受到损害。如果我们的专利申请或我们可能拥有或正在许可的专利的形式、准备、起诉或执行方面存在重大缺陷，这些专利可能无效和/或不可执行，并且这些申请可能永远不会产生有效的、可执行的专利。任何该等结果均可能削弱我们防止来自第三方竞争的能力，从而可能对我们的业务造成不利影响。

此外，我们无法确定我们的专利申请中涵盖我们候选产品或技术的物质组成的权利要求是否会被美国专利商标局（"USPTO"）或外国专利局视为可专利，或者我们可能拥有或正在授权的任何已发布专利中的权利要求是否会被美国或外国法院视为可专利。

使用方法专利保护特定方法的产品使用。这些类型的专利并不阻止竞争对手制造和销售与我们产品相同的产品，用于超出专利方法范围的适应症。此外，即使竞争对手不积极宣传他们的产品以满足我们的目标适应症，医生也可能会开出“标签外”的处方。虽然标签外处方可能会诱发或助长对使用方法专利的侵犯，但这种做法很常见，很难防止或起诉此类侵权行为。

制药和生物技术公司的专利地位一般是高度不确定的，涉及复杂的法律和事实问题，许多法律原则尚未解决。近年来，专利权一直是重大诉讼的主题。因此，我们可能从专利申请中获得的任何权利的颁发、范围、有效性、可转让性和商业价值都是高度不确定的。我们的专利申请可能不会导致在美国或其他司法管辖区颁发保护我们的技术或产品的专利，或有效阻止他人将竞争性技术和产品商业化的专利。此外，我们获得和保持有效和可执行的专利的能力取决于我们的发明与现有技术之间的差异，包括我们自己先前提交的专利申请和科学出版物，是否允许我们的发明相对于现有技术具有专利权。即使我们的专利申请作为专利发布，第三方可能会根据这些科学出版物质疑这些专利的有效性，我们可能会失去宝贵的专利权。此外，在专利申请中要求保护的发明的范围在专利发布之前可以明显缩小，并且在发布之后可以重新解释该范围。即使我们的专利申请（无论是拥有的还是被授权的）作为专利发布，它们的发布形式可能不会为我们提供任何有意义的保护，防止竞争对手或其他第三方与我们竞争，或以其他方式为我们提供竞争优势。任何最终发布的专利都可能被第三方质疑、缩小或无效。因此，我们不知道我们的任何候选产品是否会受到保护或继续受到有效和可执行的专利权的保护。我们的竞争对手或其他第三方可能会通过以非侵权方式开发新化合物或替代技术或产品来逃避我们可能拥有的任何权利。

专利的颁发或授予在其发明人、范围、有效性或可转让性方面并非无可辩驳的，我们目前或未来的任何专利，无论是拥有的还是正在许可的，都可能在美国和海外的法院或专利局受到质疑。此类挑战可能导致任何此类专利的专利要求被缩小、无效或无法执行，这可能限制我们阻止或阻止我们阻止他人使用或商业化类似或相同技术和产品的能力，或限制我们技术和产品的专利保护期限。可能存在我们不知道的现有技术可能影响专利权利要求的有效性或可撤销性。也可能存在我们所知道的、但我们不认为会影响索赔的有效性或可撤销性的现有技术，尽管如此，这些现有技术最终可能会影响索赔的有效性或可撤销性。我们可能在未来，成为第三方发布前提交的现有技术或异议，衍生，撤销，复审，后授予， 各方间审查、干涉程序和其他类似的程序质疑我们在美国专利局或其他外国专利局的专利申请或其他人的专利权，或在宣告性判决行动或反诉中的任何权利。任何此类提交、诉讼或诉讼中的不利决定可能会减少我们从我们的专利或专利申请中获得的任何权利的范围或使其无效，允许第三方将我们的技术或产品商业化并直接与我们竞争，而不向我们支付费用，或消灭我们在不侵犯第三方专利权的情况下生产或商业化产品的能力。

此外，我们的部分知识产权可能与第三方共有。如果我们无法为任何该等第三方共有人在该等知识产权（包括专利或专利申请）中的权益获得独家许可，则该等共有人可能会将其权利授权给其他第三方，包括我们的竞争对手，而我们的竞争对手可能会销售竞争产品和技术。此外，我们或我们的许可人可能需要我们拥有和授权的知识产权（包括专利和专利申请）的任何此类共同所有人的合作，以便对第三方强制执行该等知识产权，并且此类合作可能不会提供给我们或我们的许可人。上述任何情况均可能对我们的竞争地位、业务、财务状况、经营业绩及前景造成重大不利影响。

如果我们未能履行我们在任何协议中的义务，根据这些协议，我们可能会从第三方获得知识产权许可，或者我们与许可方的业务关系受到干扰，我们可能会失去对我们的业务非常重要的许可权。

我们目前并可能在未来成为与第三方签署许可或合作协议的一方，以推进我们的研究或允许我们的候选产品的商业化。我们目前的协议强加，我们预计未来的协议可能会强加许多义务，如开发、尽职、付款、商业化、资金、里程碑、版税、分授权、保险、专利申请、执行和其他义务，并可能要求我们遵守开发时间表，或作出商业上合理的努力来开发和商业化许可产品，以维持许可证。如果我们的许可方认定我们实质上违反了我们的许可协议，他们可能会寻求终止许可协议，从而取消或限制我们开发和商业化这些许可协议涵盖的产品和技术的能力。

这些许可的任何终止，或如果基础专利未能提供预期的排他性，可能导致我们失去重要权利，并可能损害我们将候选产品商业化的能力，竞争对手或其他第三方将有权寻求监管部门批准，并将其推向市场，我们可能被要求停止某些候选产品的开发和商业化。上述任何情况均可能对我们的竞争地位、业务、财务状况、经营业绩及前景产生重大不利影响。

根据许可协议，我们与许可人之间可能还会发生知识产权纠纷，包括：

此外，许可协议很复杂，此类协议中的某些条款可能有多种解释。解决任何可能产生的合约诠释分歧可能会缩小我们认为有关知识产权或技术的权利范围，或增加我们认为有关协议下的财务或其他责任，而上述两种情况均可能对我们的业务、财务状况、经营业绩及前景造成重大不利影响。例如，如果出售或以其他方式处置持有CLN—049和CLN—617候选产品的开发子公司的大部分资产，我们将向CLN—049和CLN—617的许可人支付成功费。这些费用将减少我们从任何此类出售或处置资产中获得的净收益。

此外，倘知识产权纠纷妨碍或损害我们按可接受条款维持许可安排的能力，我们可能无法成功开发受影响的候选产品并将其商业化，这可能会对我们的业务、财务状况、经营业绩及前景造成重大不利影响。

如果我们不能保护我们的商业秘密的机密性，我们的商业和竞争地位将受到损害。

除了我们拥有和正在授权的专利提供的保护外，我们寻求依靠商业秘密保护、保密协议和许可协议来保护不可申请专利的专有技术、专利难以执行的工艺以及我们产品识别、发现和开发工艺中的任何其他要素。包括我们的差异化的中心辐射式商业模式，涉及专有技术、信息或专利不涵盖的技术。虽然我们要求我们的所有员工、顾问、顾问和任何可以访问我们专有技术、信息或技术的第三方签署保密协议，但商业秘密可能难以保护，我们对合作者和供应商使用的商业秘密的保护控制有限。我们不能确定我们在所有情况下都已或将获得这些协议，我们不能保证我们已与可能或已经访问我们的商业秘密或专有信息的各方签订了此类协议。与我们签订此类协议的任何一方都可能违反该协议并披露我们的专有信息，包括我们的商业秘密，并且我们可能无法就此类违约行为获得足够的补救措施。强制执行一方非法披露或盗用商业秘密的主张是困难、昂贵和耗时的，而且结果是不可预测的。此外，如果为维护我们的商业秘密而采取的措施被认为是不充分的，我们可能没有足够的追索权来起诉第三方盗用商业秘密。此外，如果我们的任何商业秘密是由竞争对手合法获取或独立开发的，我们无权阻止该第三方或他们向其传递该技术或信息的人使用该技术或信息与我们竞争。如果我们的任何商业秘密被披露给竞争对手或由竞争对手独立开发，我们的业务和竞争地位可能会受到损害。

第三方对知识产权侵权、盗用或其他侵权行为的索赔可能会花费高昂且耗时，并可能阻碍或延迟我们的产品识别、发现和开发工作。

围绕精准医疗的知识产权环境非常拥挤，第三方可能会提起法律诉讼，指控我们侵犯、盗用或以其他方式侵犯其知识产权，其结果将不确定，并可能对我们的业务成功造成重大不利影响。我们的商业成功取决于我们或第三方的能力，开发、生产、营销和销售我们当前和未来的候选产品，并使用我们的专有技术，而不侵犯、盗用或以其他方式侵犯第三方的知识产权。在生物技术和制药行业，存在大量涉及专利和其他知识产权的诉讼，以及对专利提出质疑的行政诉讼，包括衍生、干扰、复审， 各方间审查和批准美国专利商标局的审查程序或外国司法管辖区的异议和其他类似程序。我们或我们的任何许可人或战略合作伙伴可能参与、面临或威胁拥有专利或其他知识产权的第三方未来的对抗诉讼或诉讼，这些诉讼声称我们当前或未来的候选产品和/或专有技术侵犯、挪用或以其他方式侵犯他们的知识产权。我们不能向您保证，我们已经开发、正在开发或未来可能开发的候选产品和其他技术不会或不会侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方拥有的现有或未来专利或其他知识产权。在我们正在开发我们的候选产品的领域中，存在着大量由第三方拥有的美国和外国颁发的专利和未决的专利申请。随着生物技术和制药行业的扩张和专利的颁发，我们的候选产品可能会引发侵犯他人专利权的索赔的风险增加。此外，包括我们在内的行业参与者并不总是清楚哪些专利涵盖各种类型的药物、产品或它们的使用或制造方法。因此，由于在我们的领域中颁发的专利和提交的专利申请数量众多，第三方可能会声称他们拥有包含我们候选产品、技术或方法的专利权。

如果第三方声称我们侵犯、挪用或以其他方式侵犯其知识产权，我们可能面临许多问题，包括但不限于：

我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承担复杂专利诉讼的费用，因为他们拥有更多的资源。此外，任何诉讼的提起及持续产生的任何不确定性可能对我们筹集持续经营所需资金的能力造成重大不利影响，或可能对我们的业务、经营业绩、财务状况及前景造成重大不利影响。发生上述任何情况可能对我们的业务、财务状况、经营业绩或前景造成重大不利影响。

我们可以选择挑战第三方美国专利中权利要求的专利性，方法是请求美国专利商标局审查专利主张中的单方面重考，各方间审查或授予后审查程序。这些程序费用高昂，可能会消耗我们的时间或其他资源。我们可以选择在欧洲专利局（“EPO”）或其他外国专利局的专利异议程序中对第三方的专利提出异议。这些反对诉讼的费用可能是巨大的，并可能消耗我们的时间或其他资源。如果我们未能在USPTO、EPO或其他专利局获得有利结果，我们可能会面临第三方的诉讼，声称我们的候选产品或专有技术可能侵犯专利权。

第三方可能声称我们未经授权使用其专有技术。在美国依法颁发的专利享有有效性推定，只有通过“明确和令人信服”的证据才能推翻这一推定，这是一种更高的证明标准。可能存在我们目前不知道的已发布的第三方专利，涉及与使用或生产我们候选产品相关的成分、配方、制造方法或治疗方法。专利申请可能需要很多年的时间才能发布。此外，由于美国的一些专利申请可能会保密，直到专利被颁发，美国和许多外国司法管辖区的专利申请通常在提交后18个月才公布，科学文献中的出版物往往滞后于实际发现，我们不能确定其他人没有提交涵盖我们候选产品或技术的专利申请。如果任何该等专利申请作为专利发布，且该等专利优先于我们的专利申请或我们可能拥有或正在授权的专利，则我们可能需要获得第三方拥有的该等专利的权利，而该等专利可能无法以商业上合理的条款或根本无法获得，或可能仅以非排他性的基础获得。目前可能有未决的专利申请，随后可能会导致已发布的专利，这些专利可能会在针对我们当前和未来候选产品的侵权索赔中被主张。我们知道但我们认为与我们当前和未来的候选产品或其他技术无关的第三方拥有的专利也有可能被具有管辖权的法院认定为我们的候选产品或其他技术侵犯。此外，第三方可能在未来获得专利，并声称使用我们的技术侵犯了这些专利。此外，我们可能无法识别相关专利，或错误地认定专利无效、不可强制执行、用尽或未被我们的活动侵犯。如果任何第三方专利被具有管辖权的法院持有，涵盖我们候选产品的制造过程、制造过程中使用或形成的分子或任何最终产品本身，任何此类专利的持有人可能会阻止我们将候选产品商业化的能力，除非我们获得适用专利项下的许可。或直到这些专利到期或最终被认定为无效或不可强制执行。同样，如果任何第三方专利被具有管辖权的法院持有，涵盖我们的制剂、生产工艺或使用方法的各个方面，包括联合治疗或患者选择方法，任何此类专利的持有人可能会阻止我们开发和商业化候选产品的能力，除非我们获得许可证，或直到该专利到期或最终被认定为无效，无法执行在任何一种情况下，此类许可证可能无法以商业上合理的条款提供或根本无法提供。如果我们无法以商业上合理的条款或根本无法获得第三方专利的必要许可，我们将候选产品商业化的能力可能会受到损害或延迟，这反过来又可能严重损害我们的业务。

对我们提出索赔的各方可能会寻求并获得禁令或其他公平救济，这可能会有效地阻止我们进一步开发和商业化我们的候选产品。对这些索赔的辩护，无论其是非曲直，都可能涉及巨额诉讼费用，并将大量转移我们业务中的员工资源。如果针对我们的侵权、挪用或其他侵权行为索赔成功，我们可能需要支付大量损害赔偿金，包括故意侵权的三倍损害赔偿金和律师费，从第三方获得一个或多个许可证，支付版税或重新设计我们的侵权产品，这可能是不可能的，或者需要大量的时间和金钱支出。我们无法预测是否会有这样的许可证，或者是否会以商业合理的条款提供。此外，即使在没有诉讼的情况下，我们也可能需要或可能选择从第三方获得许可证，以推进我们的研究或允许我们的候选产品商业化。我们可能无法以合理的成本或合理的条款获得这些许可证中的任何一项，如果有的话。在这种情况下，我们将无法进一步开发和商业化我们的候选产品，这可能会严重损害我们的业务。

我们可能无法成功地通过收购和许可证内许可来获得或维护我们开发流程中的产品组件和流程的必要权利。

我们拥有与CLN—619相关的四个专利家族。我们拥有与CLN—978相关的六个专利家族。作为我们与Taiho共同开发协议的一部分，我们已经获得了与zipalertinib相关的六个专利家族的授权。我们拥有一个在许可中的专利，并拥有另一个与CLN—049相关的专利家族。我们已获得六项与CLN—418相关的美国专利申请。我们拥有一个专利系列和两个与CLN—617相关的专利系列。

由于其他候选产品可能需要使用第三方持有的所有权，我们业务的增长可能部分取决于我们获取、授权或使用这些所有权的能力。

我们的候选产品还可能需要特定的配方来有效和高效地工作，这些权利可能由其他人持有。同样，我们候选产品的高效生产或交付也可能需要特定的成分或方法，这些权利可能由第三方拥有。我们可能无法从第三方处获取或授权我们认为对我们的业务运营有必要或重要的任何组成物、使用方法、流程或其他第三方知识产权。我们可能无法以合理的成本或合理的条款（如果有的话）获得这些许可证，这将损害我们的业务。我们可能需要停止使用此类第三方知识产权所涵盖的组合物或方法，并可能需要寻求开发不侵犯此类知识产权的替代方法，这可能导致额外成本和开发延误，即使我们能够开发此类替代方法，这可能不可行。即使我们能够获得许可证，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手能够获得与我们相同的技术。在这种情况下，我们可能需要花费大量的时间和资源来开发或授权替代技术。此外，我们候选产品中使用的分子可能会被其他人的知识产权所覆盖。

此外，我们有时与学术机构合作，根据与这些机构的书面协议，加速我们的临床前研究或开发。在某些情况下，这些机构为我们提供了一个选项，让我们就合作产生的任何机构技术权利进行谈判。无论如何，我们可能无法在指定的时间内或在我们可接受的条款下协商许可证。如果我们无法做到这一点，该机构可能会将知识产权提供给其他人，这可能会阻碍我们继续执行我们的计划，并允许第三方与我们竞争。如果我们无法成功取得所需第三方知识产权的权利或维持现有知识产权，我们可能不得不放弃该项目的开发，我们的业务和财务状况可能受到影响。

第三方知识产权的许可和收购是一个竞争激烈的领域，可能比我们更成熟或拥有更多资源的公司也可能在寻求授权或收购我们可能认为必要或有吸引力的第三方知识产权的战略，以便将我们的候选产品商业化。由于规模、现金资源和更大的临床开发和商业化能力，更多的成熟公司可能比我们具有竞争优势。此外，认为我们是竞争对手的公司可能不愿意向我们转让或许可权利。我们也可能无法以允许我们的投资获得适当回报的条款向第三方授权或获取知识产权。无法保证我们将能够成功完成该等谈判，并最终获得我们可能寻求收购的其他候选产品的知识产权。如果我们无法成功取得所需第三方知识产权的权利或维持现有知识产权，我们可能不得不放弃该项目的开发，我们的业务、经营业绩、财务状况和前景可能受到影响。

我们可能会卷入诉讼，以保护或执行我们拥有或授权的知识产权，这可能是昂贵的，耗时的和不成功的。

竞争对手可能侵犯我们可能拥有或授权的任何专利。此外，我们可能拥有的任何专利，或在许可证中可能涉及发明人、优先权、有效性或不可撤销性争议。为了对抗侵权或未经授权的使用，我们可能需要提交侵权索赔，这可能是昂贵和耗时的。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，并且所判的损害赔偿或其他补救措施（如有）可能没有商业意义。此外，在侵权诉讼中，法院可能会裁定我们可能拥有或许可的一项或多项专利无效或不可强制执行，或者另一方对我们可能获得专利的技术的使用属于35 U.S.C.下专利侵权的安全港。第271（e）（1）条。还有一种风险，即即使这些专利的有效性得到维持，法院也可能拒绝阻止另一方使用所争议的技术，理由是我们拥有的或正在授权的任何专利不包括所争议的技术，或者该第三方的活动不侵犯我们的专利。任何诉讼或辩护程序中的不利结果都可能使我们拥有或正在授权的一项或多项专利面临无效、无法执行或狭义解释的风险，或者使我们的专利申请面临无法发布的风险。为这些索赔辩护，无论其价值如何，将涉及大量诉讼费用，并将大量转移员工资源从我们的业务。如果对我们的侵权索赔成功，我们可能需要支付大量的损害赔偿，包括三倍的损害赔偿和故意侵权的律师费，从第三方获得一个或多个许可，支付版税或重新设计我们的侵权产品，这可能是不可能的或需要大量的时间和金钱支出。该等诉讼或诉讼可能会大幅增加我们的经营亏损，并减少可用于开发活动或任何未来销售、营销或分销活动的资源。我们可能没有足够的财务或其他资源来充分进行此类诉讼或程序。我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承担此类诉讼或程序的费用，因为他们的财务资源更丰富，知识产权组合更成熟和发达。因专利诉讼或其他程序的发起及持续而导致的不稳定可能对我们在市场上的竞争能力造成重大不利影响。

由第三方发起或由USPTO提起的授予后程序可能是必要的，以确定与我们拥有或正在授权的专利或专利申请有关的发明的有效性或优先权。这些诉讼费用高昂，不利的结果可能导致我们失去现有的专利权，并可能要求我们停止使用相关技术或试图向胜诉方授予其权利。如果对我们不利的一方不以商业上合理的条款向我们提供许可证，我们的业务可能会受到损害。除了潜在的USPTO审查程序外，我们还可能成为EPO专利异议程序的一方，或其他外国专利局的类似程序，我们的外国专利受到质疑。这些异议或类似程序的费用可能是巨大的，并可能导致某些权利要求的范围的损失或整个专利的损失。在USPTO、EPO或其他专利局的不利结果可能会导致我们丧失在相关国家或司法管辖区排除他人实施我们一项或多项发明的权利，这可能会对我们的业务产生重大不利影响。

诉讼或授出后程序可能会导致对我们利益不利的决定，即使我们成功，也可能导致巨额成本并分散我们的管理层和其他员工的注意力。我们可能无法防止盗用我们的商业秘密或机密信息，特别是在法律可能不像美国那样充分保护这些权利的国家。

此外，由于知识产权诉讼需要大量的披露，在这类诉讼期间，我们的一些机密信息可能会因披露而被泄露。此外，可能会公布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生重大不利影响。

我们可能无法检测到侵犯我们所有或授权专利的行为。即使我们发现第三方侵权，我们也可能选择不对第三方提起诉讼或与第三方和解。如果我们后来起诉该第三方侵犯专利权，第三方可能会有某些法律辩护，否则除非第一次发现侵权行为和提起诉讼之间的延迟，否则这些辩护是不可用的。此类法律辩护可能使我们无法对此类第三方强制执行我们可能拥有或授权的任何专利。

获得和维持专利保护取决于遵守政府专利机构提出的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果不遵守这些要求，专利保护可能会减少或取消。

任何已发布专利的定期维护费、续期费、年金费和各种其他政府费用都将在专利有效期内分几个阶段支付给美国专利商标局和外国专利机构。美国专利商标局和各种外国政府专利机构要求在专利申请过程中和专利颁发后遵守一些程序、文件、费用支付和其他类似规定。虽然在某些情况下，意外失效可以根据适用规则通过支付逾期费或其他方式来补救，但在某些情况下，不遵守规定可能导致专利或专利申请的放弃或失效，从而导致专利权在相关司法管辖区的部分或全部丧失。可能导致专利放弃或失效的违规事件包括但不限于未能在规定的时限内对官方行为作出回应、未支付费用以及未能适当合法化和提交正式文件。在此情况下，我们的竞争对手可能会以类似或相同的产品或平台进入市场，这可能会对我们的业务前景及财务状况造成重大不利影响。

美国和外国司法管辖区专利法的修改可能会降低专利的总体价值，从而削弱我们保护产品的能力。

与其他生物制药公司一样，我们的成功在很大程度上依赖于知识产权，特别是专利。在生物制药行业中获得和执行专利涉及技术和法律的复杂性，因此成本高昂、耗时且固有的不确定性。美国最高法院最近的裁决缩小了在某些情况下可用的专利保护范围，并削弱了专利所有人在某些情况下的权利。除了我们未来获得专利的能力增加不确定性外，这些事件的组合也对专利一旦获得的价值造成了不确定性。根据美国国会、联邦法院和美国专利商标局的决定，管理专利的法律法规可能会以不可预测的方式发生变化，这将削弱我们获得新专利的能力，或削弱我们将来可能获得的专利的能力。为例 分子病理学协会诉Myriad Genetics，Inc.， 美国最高法院认为，某些对DNA分子的要求是不可申请专利的。其他司法管辖区专利法的任何不利变动均可能对我们的业务及财务状况造成重大不利影响。其他司法管辖区专利的法律法规的变化，同样可能对我们取得并有效执行我们在专利申请或我们可能拥有或许可的任何专利中可能拥有的任何权利的能力造成不利影响。

最近或未来的专利改革立法也可能增加围绕我们专利申请的起诉以及我们可能拥有或正在授权的任何专利的执行或辩护的不确定性和成本。美国制定并实施了广泛的专利改革立法。2011年9月16日，Leahy—Smith America Invents Act签署成为法律，其中包括对美国专利法的一些重大修改。这些条款包括影响专利申请起诉方式、重新定义现有技术、可能影响专利诉讼、建立新的授权后审查制度以及将美国专利制度从“先发明”制度转变为“先申请”制度等。在“先申请”制度下，假设符合专利性的其他要求，第一个提交专利申请的发明人通常将有权获得该发明的专利，而不管是否有其他发明人更早地发明了该发明。

我们的外国知识产权有限，可能无法在全球范围内保护我们的知识产权。

我们可能无法在美国以外的地区为我们的候选产品进行仿制药覆盖。在全球所有国家对候选产品的专利申请、起诉和辩护将非常昂贵，而且在美国以外的一些国家的知识产权可能比在美国更广泛。此外，某些外国的法律并不像美国联邦和州法律那样保护知识产权。因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家实施我们的发明，或在美国或其他司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的产品。竞争对手可能会在我们尚未获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发自己的产品，此外，可能会将其他侵权产品出口到我们有专利保护的地区，但在执行力度不如美国的情况下，这些产品可能会与我们的候选产品竞争，在我们没有任何已颁发专利或专利申请或其他知识产权的司法管辖区，我们可能没有有效或足够的保障，以防止它们竞争。我们的专利组合正处于起诉的早期阶段。我们将需要在适用的截止日期之前决定是否以及在哪个司法管辖区为我们的产品组合中的各种发明寻求保护。

许多公司在外国司法管辖区保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。某些国家，特别是某些发展中国家的法律制度不赞成专利、商业秘密和其他知识产权保护的实施，特别是与生物制药产品有关的保护，这可能使我们难以阻止侵犯我们可能拥有的任何专利，或在许可或销售竞争产品时侵犯我们的所有权。在外国司法管辖区执行我们在专利和专利申请中可能拥有的任何权利的诉讼程序可能导致巨额成本，并转移我们的精力和注意力，使我们拥有或正在授权的任何专利面临被无效或狭义解释的风险，使我们的专利申请面临无法发布的风险，并可能引发第三方对我们提出索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，并且所判的损害赔偿或其他补救措施（如有）可能没有商业意义。因此，我们在世界各地执行知识产权的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得重大商业优势。

许多国家都有强制许可法，根据该法律，专利所有人可能被迫向第三方授予许可。此外，许多国家限制专利对政府机构或政府承包商的可转让性。在这些国家，专利所有人的补救措施可能有限，这可能会大大降低此类专利的价值。倘吾等被迫就与吾等业务相关之任何自有或正在获授权专利授予第三方，吾等之竞争地位可能受损，吾等之业务、财务状况、经营业绩及前景可能受到不利影响。

我们可能会受到挑战任何知识产权的发明人或所有权的索赔，包括我们可能拥有或许可的任何专利。

我们可能会受到声称前雇员、合作者或其他第三方作为发明人或共同发明人在我们拥有或正在授权的专利、商业秘密或其他知识产权中拥有权益的索赔的约束。例如，我们可能会因员工、顾问或参与开发我们的候选产品或其他技术的其他人的义务冲突而引发发明争议。我们通常与员工、顾问和承包商签订保密和知识产权转让协议。这些协议一般规定，一方在向我们提供服务的过程中构思的发明将是我们的专有财产。然而，这些协议可能无法履行，并且可能无效地将知识产权转让给我们。此外，在某些情况下，我们可能无法就这些所有权进行谈判。关于知识产权所有权或发明权的争议也可能出现在其他情况下，例如合作和赞助研究。如果我们面临挑战我们在专利或其他知识产权方面的权利的争议，此类争议可能会花费昂贵且耗时。诉讼可能是必要的，以抵御这些和其他索赔挑战我们的任何拥有或正在授权的专利、商业秘密或其他知识产权的发明者。如果我们不成功，除了支付金钱损失外，我们还可能失去我们认为属于我们自己的知识产权的宝贵权利，例如对我们的候选产品和其他技术至关重要的知识产权的专有所有权或使用权。即使我们成功地为此类索赔辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层和其他员工的注意力。上述任何情况可能对我们的业务、财务状况、经营业绩及前景造成重大不利影响。

我们可能会被指控我们的员工、顾问或独立承包商错误地使用或披露第三方或竞争对手的机密信息或所谓的商业机密，或违反了与我们竞争对手的非竞争或非招揽协议。

我们收到了来自第三方的机密和专有信息。此外，在生物技术和制药行业中常见的情况是，我们雇用的个人以前在大学或其他生物技术或制药公司，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手，在某些情况下直到最近。我们可能会声称我们或我们的员工、顾问或独立承包商无意中或以其他方式使用或披露了这些第三方或我们员工的前雇主或我们的顾问或承包商当前或前客户或客户的机密信息或商业机密。此外，我们可能会因我们导致员工违反其不竞争或不邀约协议条款而受到索赔的影响。诉讼或仲裁可能是必要的，以抗辩这些索赔。如果我们未能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损失外，我们可能会失去宝贵的知识产权或人员。即使我们成功就该等索偿作出抗辩，与知识产权索偿有关的诉讼或其他法律程序及可能的后果可能会导致高昂成本，并分散我们的管理层及员工的注意力。任何诉讼或相关威胁都可能对我们聘用员工的能力产生不利影响。关键人员或其工作产品的流失可能会妨碍或妨碍我们将候选产品商业化的能力，这可能会对我们的业务、经营业绩和财务状况造成不利影响。此外，听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果可能会公布，如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，它可能会对我们的普通股价格产生重大不利影响。此类诉讼或诉讼可能会大幅增加我们的经营亏损，并减少我们可用于开发活动的资源。我们可能没有足够的财务或其他资源来充分进行此类诉讼或程序。我们的部分竞争对手可能比我们更有效地承担此类诉讼或程序的费用，因为他们的财务资源要大得多。因专利诉讼或其他知识产权相关诉讼的发起及持续而导致的不稳定可能对我们在市场上的竞争能力造成不利影响。

如果我们无法为我们目前或未来可能开发的任何候选产品获得专利期延长和数据独占权，我们的业务可能会受到重大损害。

根据我们可能开发的任何当前或未来候选产品的FDA上市批准的时间、持续时间和细节，根据1984年《药品价格竞争和专利期限恢复法案》（“哈奇—韦克斯曼修正案”），我们可能拥有或正在许可的一项或多项美国专利可能有资格获得有限的专利期限延长。Hatch—Waxman修正案允许专利期限最多延长五年，作为对FDA监管审查过程中损失的专利期限的补偿。专利有效期延长不能延长专利的剩余有效期，自产品批准之日起总共超过14年，只能延长一项专利，并且只有涵盖已批准药物、其使用方法或其制造方法的权利要求可以延长。然而，我们可能无法获得延期，例如，在测试阶段或监管审查过程中未能履行尽职调查，未能在适用的期限内申请，未能在相关专利到期前申请，或未能满足适用的要求。此外，专利保护的适用期限或范围可能比我们要求的短。如果我们无法获得专利期限延长或任何此类延长的期限短于我们的要求，我们的竞争对手可能会在我们专利申请中发布的任何专利到期后获得竞争产品的批准，我们的业务、财务状况、经营业绩和前景可能会受到重大损害。

如果我们的商标和商号没有得到充分的保护，那么我们可能无法在我们感兴趣的商标中建立起知名度，我们的业务可能会受到不利影响。

我们的商标或商号可能会受到质疑、侵犯、淡化、规避、或宣布为通用或被认定为侵犯其他商标。我们打算依靠注册和普通法保护我们的商标。我们可能无法保护我们对这些商标和商号的权利，或可能被迫停止使用这些名称，我们需要这些名称，以获得我们感兴趣的市场中的潜在合作伙伴或客户的认可。在商标注册过程中，我们可能会收到来自USPTO的办公室行动，反对我们的商标注册。虽然我们将有机会回应这些反对意见，但我们可能无法克服这些反对意见。此外，在USPTO和许多外国司法管辖区的类似机构中，第三方有机会反对待审商标申请和/或寻求取消注册商标。我们可能会对我们的商标提起异议或撤销诉讼，我们的商标可能无法在此类诉讼中继续存在。如果我们无法取得注册商标或基于我们的商标和商号建立知名度，我们可能无法有效竞争，我们的业务可能受到不利影响。

与我们对第三方的依赖有关的风险

我们目前依赖并预计将继续依赖将我们的大部分开发职能外包给第三方进行临床前研究和临床试验。如果这些第三方不能正确和成功地履行其合同职责或在预期的最后期限前完成，我们可能无法获得监管部门对我们的候选产品的批准或将其商业化。

我们利用并依赖独立的研究者和合作者，如医疗机构、CRO、CMO和战略合作伙伴，根据与我们达成的协议，开展和支持我们的临床前研究和临床试验，并期望在未来依赖这些方。

我们与CRO、临床试验中心和CMO就预算和合同进行谈判，但我们可能无法以有利的条件进行谈判，这可能导致我们的开发时间表延迟和成本增加。我们在临床前研究和临床试验过程中严重依赖这些第三方，我们仅控制其活动的某些方面。因此，我们对临床前研究和临床试验的进行、时间安排和完成，以及对临床前研究和临床试验开发的数据的管理，与我们完全依赖自己的员工相比，我们的直接控制力更小。尽管如此，我们有责任确保我们的每项研究和试验均按照适用的方案、法律和监管要求以及科学标准进行，我们对第三方的依赖并不免除我们的监管责任。我们和这些第三方必须遵守良好的生产、临床、实验室管理规范（“GXP”），这些规范是FDA和类似的国外监管机构针对临床开发中候选产品实施的法规和指南。监管机构通过定期检查临床试验申办者、主要研究者和临床试验中心来执行这些GXP。如果我们或任何第三方未能遵守适用的GXpress法规，我们的临床试验中生成的临床数据可能被视为不可靠，FDA或类似的外国监管机构可能要求我们在批准上市申请之前进行额外的临床试验。我们无法向您保证，在检查后，这些监管机构将确定我们的任何临床试验符合Gxp法规。此外，我们的临床试验必须使用根据GXP法规生产的药品进行，并且需要大量的试验患者。我们或这些第三方未能遵守这些法规或招募足够数量的患者，可能会延迟正在进行的或计划中的临床试验，或要求我们重复临床试验，这将延迟监管审批程序。我们或我们聘用的第三方未能遵守监管要求也可能导致罚款、负面宣传以及民事和刑事制裁。此外，如果这些第三方违反联邦或州欺诈和滥用或虚假索赔法律法规或医疗隐私和安全法律，我们的业务可能会受到牵连。

进行我们临床试验的任何第三方不是、也不会是我们的员工，并且，除了我们与该等第三方达成的协议向我们提供的补救措施外，我们无法控制他们是否为我们当前和未来的临床前研究和临床试验投入了足够的时间和资源。这些第三方也可能与其他商业实体有关系，包括我们的竞争对手，他们可能还在为这些实体进行临床试验或其他产品开发活动，这可能会影响他们代表我们的表现。如果这些第三方未能成功履行其合同职责或义务或在预期期限内完成，如果他们需要更换，或者如果他们获得的临床数据的质量或准确性因未能遵守我们的临床方案或监管要求或其他原因而受到影响，我们的临床试验可能会被延长、推迟或终止，我们可能无法完成我们候选产品的开发、获得监管部门的批准或成功地将其商业化。因此，我们的财务业绩和候选产品的商业前景将受到损害，我们的成本可能会增加，我们创造收入的能力可能会被推迟。

切换或增加第三方进行我们的临床前研究和临床试验涉及大量成本，需要我们的管理层大量时间和重点。此外，当新的第三方开始工作时，有一个自然的过渡期。因此，出现延误，这可能会严重影响我们满足预期临床开发时间表的能力。

此外，我们并不直接控制生产候选产品的生产设施，我们必须依赖CMO根据质量和可靠性标准生产候选产品。我们不拥有任何生产设施或设备。我们无法保证我们将能够按合理条款获得合资格的合约制造服务。如果与我们订立合同的任何CMO未能履行其义务或在采购原材料方面遇到挑战，我们可能被迫与另一名CMO订立协议，而我们可能无法以合理条款达成协议（如果有的话）。在这种情况下，随着我们建立替代供应来源，我们的临床试验供应可能会大幅延迟。在某些情况下，制造我们的产品或候选产品所需的技术技能可能是唯一的或原始CMO专有的，我们可能会遇到困难，或者可能有合同限制禁止我们将这些技能转让给后备或替代供应商，或者我们可能根本无法转让这些技能。此外，如果我们因任何原因需要更改CMO，我们将被要求核实新CMO的设施和程序是否符合质量标准和所有适用法规。我们可能需要验证，例如通过生产可比性或桥接研究，任何新的生产工艺将根据先前提交给FDA或其他监管机构的质量标准生产我们的候选产品。与新CMO验证相关的延迟可能会对我们推进临床试验或以其他方式开发候选产品或及时或在预算内将产品商业化的能力产生负面影响。此外，CMO可能拥有该CMO独立拥有的与我们候选产品制造相关的技术，这可能会增加我们对该CMO的依赖，或要求我们从该CMO获得许可，以便让另一CMO生产我们的候选产品。此外，制造商的变更通常涉及生产程序和工艺的变更，这可能要求我们在临床试验中使用的先前临床供应品与任何新制造商的供应品之间进行桥接研究。我们可能无法证明临床供应品的可比性，这可能需要我们进行进一步的临床试验。

除现有合作外，我们可能会在未来形成或寻求额外的合作或战略联盟，或订立额外的许可协议，但我们可能无法意识到该等合作、联盟或许可协议的好处。

如上所述，于2022年6月，我们完成向太和出售我们于Cullinan Pearl（前为本公司的发展附属公司）的股权，预付款为275. 0百万元。我们可能会获得高达1.30亿美元的额外额外资金，以实现与zipalertinib相关的某些监管里程碑。无法保证这些里程碑会实现，也无法保证我们会收到额外的1.3亿美元中的任何一个。就出售我们于Cullinan Pearl的股权而言，我们与Taiho的一间附属公司订立了一份共同开发协议，以共同开发及（按我们的选择）在美国共同商业化zipalertinib。根据共同开发协议的条款，我们将各自分担zipalertinib在美国的未来临床开发成本，并将各自获得未来从潜在美国销售zipalertinib所得税前利润的50%。我们不能保证共同开发和共同商业化会成功，也不能保证我们会获得任何净利润，我们可能会亏损。

我们可能会与第三方建立或寻求额外的战略联盟、建立合资企业或合作，或达成额外的许可协议，我们认为这些协议将补充或增强我们在候选产品和我们可能开发的任何未来候选产品方面的开发和商业化努力。任何这些关系都可能要求我们承担非经常性费用和其他费用，增加我们的近期和长期开支，发行证券稀释我们现有股东或扰乱我们的管理和业务。

此外，涉及我们的候选产品的协作可能会面临许多风险，其中可能包括：

因此，如果我们签订额外的协作协议和战略合作伙伴关系或许可我们的候选产品，如果我们不能成功地将这些交易与我们现有的运营和公司文化相结合，我们可能无法实现此类交易的好处，这可能会推迟我们的时间表或以其他方式对我们的业务产生不利影响。我们也不能确定，在战略交易或许可证之后，我们是否会实现证明此类交易合理的收入或特定净收入。与我们的候选产品相关的新合作或战略合作伙伴协议的任何延迟都可能推迟我们的候选产品在某些地区的开发和商业化，这将损害我们的业务前景、财务状况和运营结果。

我们目前依赖并预计未来将依赖于使用第三方设施或第三方的制造套件来制造我们的候选产品。如果我们无法使用第三方制造套件，或者第三方制造商未能向我们提供足够数量的候选产品，或者未能以可接受的质量水平或价格提供，我们的业务可能会受到损害。

我们目前没有任何可用作临床规模制造和加工设施的设施，目前必须依赖外部供应商来生产我们的候选产品。我们将需要与这些外部供应商谈判和维护供应我们候选产品的合同安排，而我们可能无法以有利的条件做到这一点。我们还没有使我们的候选产品进行商业规模的生产，而且可能无法对我们的任何候选产品进行这样的生产。

我们预期依赖数量有限的第三方制造商，这使我们面临许多风险，包括：

这些风险中的每一个都可能延迟或阻止完成我们的临床试验或FDA批准我们当前和未来的任何候选产品，导致成本上升或对我们当前和未来候选产品的商业化产生不利影响。此外，在交付给患者之前，我们将依赖第三方对我们的候选产品进行某些规格测试。如果这些测试做得不恰当，测试数据不可靠，患者可能会面临严重伤害的风险，FDA可能会对我们公司施加重大限制，直到缺陷得到补救。

严重的不遵守也可能导致施加制裁，包括警告或无标题信件、罚款、禁令、民事处罚、监管机构未能为我们的候选产品授予上市批准、延迟、暂停或撤回批准、吊销许可证、扣押或召回产品、运营限制和刑事起诉，任何这些都可能损害我们的声誉和业务。

此外，对于我们的一些候选产品，我们依赖位于中国的第三方来制造和供应我们的候选产品中使用的某些原材料、药品和/或药品，我们预计将继续使用此类第三方制造商来实现此目的。发生在中国或邻近地缘政治地区的自然灾害、流行病或大流行性疾病爆发、贸易战、政治动荡或其他事件(S)可能会扰乱我们现在或未来与我们有业务往来的CMO的业务或运营。中国或邻近地缘政治地区发生的任何对此类第三方产生重大影响的中断，包括他们根据我们的合同生产和交付足够数量的材料以满足我们的需求的能力，都可能阻碍、延迟、限制或阻止我们当前和未来候选产品的研发。此外，对于在中国进行的任何活动，如果美国或中国政府的政策改变、中国的政治动荡或经济状况不稳定，我们都可能面临产品供应中断和成本增加的可能性。例如，2024年2月，某些美国议员呼吁可能对中国军委药明康德和药明生物(统称为无锡)实施制裁，理由是他们涉嫌与中国领导的共产党及其军队有联系。任何不利的政府国际贸易政策，如出口管制、资本管制或关税、新的法律或法规、现有贸易协定的重新谈判，或因最近贸易紧张而导致的任何报复性贸易行动，都可能阻碍、推迟、限制或增加我们候选产品的制造成本，包括根据我们与无锡的任何制造服务安排。此类事件可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生不利影响。

药品，特别是生物制品的生产是复杂的，我们的第三方制造商可能会在生产中遇到困难。如果我们的任何第三方制造商遇到这样的困难，如果获得批准，我们提供当前和未来候选产品的能力可能会被推迟或阻止。

制造药物，特别是生物制剂，尤其是大量生产，往往很复杂，可能需要使用创新技术来处理活细胞。每批经批准的生物必须经过身份、强度、质量、纯度、效力和稳定性的彻底测试。生产生物制品需要专门为此目的而设计和验证的设施，并需要复杂的质量保证和质量控制程序。制造过程中任何地方的微小偏差，包括灌装、标签、包装、储存和运输以及质量控制和测试，都可能导致批次故障、产品召回或变质。当生产过程发生变化时，我们可能被要求提供临床前和临床数据，显示产品在这种变化前后的可比性、强度、质量、纯度或效力。如果在我们制造商的设施中发现微生物、病毒或其他污染，这些设施可能需要关闭很长一段时间以调查和补救污染，这可能会推迟临床试验并对我们的业务造成不利影响。

此外，临床试验或商业规模的大规模生产还存在相关风险，其中包括成本超支、工艺放大的潜在问题、工艺重复性、稳定性问题、符合良好的生产实践、批次一致性和原材料的及时可获得性等。即使我们当前和未来的任何候选产品获得了市场批准，也不能保证我们的制造商能够按照FDA或其他类似的外国监管机构可以接受的规格生产获得批准的产品，以生产足够数量的产品，以满足该产品潜在的商业投放或未来的潜在需求。如果我们的制造商不能生产足够的数量用于临床试验或商业化，我们的开发和商业化努力将受到损害，这将对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生不利影响。

如果我们的第三方制造商以造成伤害或违反适用法律的方式使用危险和生物材料，我们可能要承担损害赔偿责任。

我们的研究和开发活动涉及我们的第三方制造商对潜在危险物质的控制使用，包括化学和生物材料。我们的制造商受美国联邦、州和地方法律法规的约束，管理医疗和危险材料的使用、制造、储存、搬运和处置。尽管我们相信制造商使用、处理、储存和处置这些材料的程序符合法律规定的标准，但我们不能完全消除医疗或危险材料造成的污染或伤害的风险。由于任何此类污染或伤害，我们可能会承担责任，或者地方、城市、州或联邦当局可能会限制这些材料的使用并中断我们的业务运营。一旦发生事故，我们可能被要求承担损害赔偿责任或罚款，责任可能超出我们的资源范围。我们不为医疗或危险材料引起的责任投保。遵守适用的环境法律法规代价高昂，当前或未来的环境法规可能会损害我们的研究、开发和生产努力，从而可能损害我们的业务、前景、财务状况或运营结果。

与管理增长和员工事务相关的风险

我们高度依赖我们的关键人员。如果我们不能成功地留住高素质的人才，我们就可能无法成功地实施我们的商业战略。

我们能否在竞争激烈的生物技术和制药行业中竞争，取决于我们能否留住高素质的管理、科学和医疗人员。我们高度依赖我们的高级管理层，包括科学和医疗人员以及其他关键员工。虽然我们希望在整合新任命的干事和管理人员时参与有序的过渡进程，但我们面临与管理过渡有关的各种风险和不确定因素，包括将管理人员的注意力从业务方面转移、未能留住其他关键人员或失去机构知识。此外，失去任何高管、其他关键员工和其他科学和医疗顾问的服务，以及无法找到合适的替代者，都可能导致产品开发的延迟，并损害我们的业务。特别是，由于我们的员工数量较少，与我们同行的损失相比，失去一名员工对我们业务的影响可能更大。

我们在马萨诸塞州剑桥市的设施中开展业务。马萨诸塞州地区是许多其他生物制药公司以及许多学术和研究机构的总部。我们市场对技术人员的竞争非常激烈，可能会限制我们以可接受的条件聘用和留住高素质人员的能力，甚至根本不能。美国移民和工作授权法律法规的变化，包括那些限制科学和专业人才流动的法律法规，可能会受到政治力量和经济活动水平的重大影响。如果移民或签证法律法规的立法或行政变更损害了我们的招聘流程和目标或涉及非美国公民的项目，我们的业务可能会受到实质性的不利影响。

为了鼓励有价值的员工留在我们公司，除了工资和现金激励外，我们还提供了随着时间的推移而授予的股权。随着时间的推移，股票期权对员工的价值可能会受到我们股价波动的重大影响，这些波动超出了我们的控制范围，在任何时候都可能不足以抵消其他公司提出的更有利可图的报价。尽管我们努力留住有价值的员工，但我们的管理、科学和开发团队的成员可能会在短时间内终止与我们的雇佣关系。虽然我们与我们的关键员工有雇佣协议，但这些雇佣协议规定可以随意雇用，这意味着我们的任何员工都可以在任何时候离开我们的工作，无论是否通知。我们的成功还有赖于我们继续吸引、留住和激励高技能的初级、中级和高级管理人员以及初级、中级和高级科学和医疗人员的能力。

我们将需要扩大我们组织的规模，我们在管理这种增长时可能会遇到困难。

截至2023年12月31日，我们有85名全职员工。未来的增长将使管理层成员承担更多的重大责任，包括：

我们未来的财务业绩以及我们将获准上市的当前和未来候选产品商业化的能力，在一定程度上将取决于我们有效管理任何未来增长的能力，我们的管理层可能还必须将不成比例的注意力从日常活动中转移出来，以便将大量时间用于管理这些增长活动。

如果我们不能通过雇佣新员工和扩大顾问和承包商团队来有效地扩大我们的组织，我们可能无法成功地执行进一步开发和潜在地商业化我们当前和未来的候选产品所需的任务，因此可能无法实现我们的研究、开发和商业化目标。

我们的内部计算机系统，或我们的第三方CRO或其他承包商或顾问使用的系统，可能会出现故障或遭遇安全漏洞，这可能会对我们当前和未来候选产品的开发计划造成实质性破坏。

尽管实施了安全措施，但我们的内部计算机系统以及我们当前和未来的CRO以及其他承包商和顾问的计算机系统很容易受到计算机病毒、未经授权的访问、自然灾害以及电信和电气故障的破坏。虽然到目前为止，我们还没有经历过任何此类重大系统故障或安全漏洞，但如果发生此类事件并导致我们的运营中断，可能会导致我们的开发计划和业务运营发生重大中断。例如，已完成或未来的临床前研究和临床试验的数据丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。同样，我们依赖第三方生产我们的候选产品并进行临床试验，与他们的计算机系统相关的类似事件也可能对我们的业务产生重大不利影响。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序丢失或损坏，或不适当地披露机密或专有信息，我们可能会招致责任，我们候选产品的进一步开发和商业化可能会被推迟。

我们可能无法充分保护我们的信息系统免受网络攻击，网络攻击可能导致包括个人数据在内的机密或专有信息被泄露，损害我们的声誉，并使我们面临重大的财务和法律风险。

我们依赖我们或我们的第三方供应商运营的信息技术系统来处理、传输和存储我们的日常运营中的电子信息。在我们的产品发现工作中，我们可能会收集和使用各种个人数据，例如姓名、邮寄地址、电子邮件地址、电话号码和临床试验信息。成功的网络攻击可能导致知识产权、数据或其他盗用资产的行为被窃取或破坏，或以其他方式危害我们的机密或专有信息并扰乱我们的运营。网络攻击的频率、复杂程度和强度都在增加，而且越来越难以发现。我们亦继续为员工提供远程工作，这可能会增加我们面对网络及其他信息技术风险的脆弱性。网络攻击可能包括敌对外国政府的不法行为、工业间谍活动、电信欺诈和其他形式的网络欺诈、有害恶意软件的部署、拒绝服务、社会工程欺诈或其他威胁数据安全、机密性、完整性和可用性的手段。成功的网络攻击可能会对我们造成严重的负面后果，包括但不限于业务中断、机密商业信息（包括财务信息、商业秘密）被盗用、财务损失以及公司战略计划的披露。虽然我们投入资源保护我们的信息系统，但我们意识到网络攻击是一种威胁，无法保证我们的努力将防止信息安全漏洞，这些漏洞会导致我们的业务、法律、财务或声誉受到损害，或会对我们的经营业绩和财务状况造成重大不利影响。任何未能防止或减轻安全漏洞或不当访问、使用或披露我们的临床数据或患者的个人数据可能导致重大责任，根据国家（例如，州违反通知法），联邦（例如，HITECH修订的HIPAA）和国际法（例如，GDPR），并可能对我们的声誉造成重大不利影响，影响我们进行新研究的能力，并可能破坏我们的业务。例如，已完成或正在进行或计划中的临床试验的临床试验数据丢失可能导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。在某些情况下，数据无法复制。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序丢失或损坏，或不当披露机密或专有信息，我们可能会招致重大法律索赔和责任，损害我们的声誉，我们的设备和药物的进一步开发或任何未来候选产品可能会被推迟。如果安全漏洞导致个人信息暴露或未经授权披露，我们可能会产生与数据泄露通知和补救费用、调查费用、监管处罚和罚款以及法律诉讼相关的额外费用。我们的保险范围可能不足以支付与此类违规或攻击相关的所有费用。

此外，我们所依赖的各种第三方（包括我们的CRO和其他承包商、顾问、法律和会计师事务所）的计算机系统可能会受到计算机病毒、未经授权的访问、数据泄露、网络钓鱼攻击、网络犯罪分子、自然灾害（包括飓风和地震）、恐怖主义、战争、电信和电力故障的损害。我们依赖第三方供应商实施有效的安全措施，并识别并纠正任何此类故障、缺陷或违规行为。如果我们或我们的第三方提供商未能有效维护或保护我们的信息技术系统和数据完整性，或未能预测、规划或管理我们的信息技术系统的重大中断，我们或我们的第三方提供商可能难以预防、检测和控制此类网络攻击，任何此类攻击都可能导致上述损失以及与医生的纠纷。患者和我们的合作伙伴、监管制裁或处罚、运营开支增加、开支或收入损失或其他不利后果，其中任何一项可能对我们的业务、运营业绩、财务状况、前景和现金流产生重大不利影响。该等第三方未能防止或减轻安全漏洞或不当访问或披露该等信息的任何情况，都可能对我们造成类似的不利后果。如果我们无法防止或减轻此类安全或数据隐私泄露的影响，我们可能会面临诉讼和政府调查，这可能导致我们的业务受到潜在干扰。

与我们普通股所有权相关的风险

我们的股票价格可能会波动，你可能会损失你的全部或部分投资。

我们普通股的交易价格可能波动很大，可能会受到各种因素的影响而大幅波动，其中一些因素是我们无法控制的，包括交易量有限。除了“风险因素”一节和本10-K表格年度报告其他部分所讨论的因素外，这些因素还包括：

此外，股票市场，特别是纳斯达克全球精选市场和生物制药公司的市场，经历了极端的价格和交易量波动，往往与这些公司的经营业绩无关或不相称。广泛的市场和行业因素可能会对我们普通股的市场价格产生负面影响，无论我们的实际经营业绩如何。过去，证券集体诉讼往往是在公司证券市场价格波动的时期后对公司提起的。此类诉讼如提起，可能导致巨额成本及转移管理层的注意力及资源，从而损害我们的业务、财务状况、经营业绩及未来前景。

我们预计，由于各种因素（其中许多因素超出我们的控制范围），我们的财务状况及经营业绩将继续按季度及按年大幅波动。因此，您不应依赖任何季度或年度期间的业绩作为未来经营业绩的指标。

我们不打算为我们的普通股支付股息，所以任何回报都将限制在我们股票的价值上。

我们目前预计我们将保留未来盈利用于业务的发展、运营和扩展，并预计在可预见的将来不会宣派或支付任何现金股息。此外，我们可能会签订协议，禁止我们在未经我们的合同方事先书面同意的情况下支付现金股息，或禁止或限制可以宣布或支付的股息金额的其他条款。因此，股东的任何回报都将限于其股票的升值，这可能永远不会发生。

我们的主要股东和管理层拥有我们相当大比例的股票，并将能够对有待股东批准的事项施加重大影响。

我们的执行人员、董事和5%股东实益拥有我们约53.8%的投票权股份，基于截至2023年12月31日被视为已发行的44，108，892股普通股，假设将1，208，809股已发行的A系列可转换优先股转换为普通股。这些股东有能力通过他们的所有权地位影响我们。因此，这些股东可以决定所有需要股东批准的事项。例如，这些股东可能能够控制董事的选举，修改我们的组织文件，或批准任何合并，出售资产或其他重大公司交易。这可能会阻止或阻止未经请求的收购建议或要约我们的普通股，您可能认为符合您作为我们的股东之一的最佳利益。

我们是一家新兴成长型公司和一家较小的报告公司，我们不能确定适用于新兴成长型公司和较小报告公司的报告要求降低是否会降低我们的普通股对投资者的吸引力。

我们是一家新兴的成长型公司，这是2012年4月颁布的《创业创业法案》（“就业法案”）所定义的。只要我们继续是一家新兴增长型公司，我们可以利用适用于其他非新兴增长型公司的上市公司的各种报告要求的豁免，包括无需遵守2002年《萨班斯—奥克斯利法案》第404条的核数师认证要求（经修订后的《萨班斯—奥克斯利法案》），减少了定期报告和委托书中有关高管薪酬的披露义务，以及豁免就高管薪酬和股东批准任何金降落伞付款举行非约束性咨询投票的要求，以前没有批准。我们将继续是一个新兴增长型公司，直到（1）财政年度的最后一天（a）我们首次公开募股结束五周年后，（b）我们的年度总收入至少为12.35亿美元，或（c）我们被认为是一个大型加速申报人，这要求我们非关联公司持有的普通股的市值在最近完成的第二财政季度的最后一个工作日超过7亿美元，及（二）我们在过去三年内发行超过10亿元不可转换债券的日期。

根据《就业法》，新兴增长型公司也可以推迟采用新的或修订的会计准则，直到这些准则适用于私营公司。吾等已选择不“选择退出”遵守新订或经修订会计准则之豁免，因此，吾等将于私人公司采纳新订或经修订会计准则时采纳新订或经修订会计准则，直至吾等（i）合理地选择“选择退出”有关延长过渡期或（ii）不再符合成为新兴增长型公司之资格为止。

即使在我们不再符合新兴增长型公司的资格后，我们仍可能符合"较小报告公司"的资格，这将使我们能够继续利用许多相同的豁免披露要求，包括不被要求遵守萨班斯法案第404条的审计师认证要求，《奥克斯利法案》以及减少定期报告和委托书中有关高管薪酬的披露义务。我们可能会利用规模化的披露，以小报告公司，直到确定（i）非关联公司持有的投票权和无投票权普通股的市值大于7亿美元，根据最近完成的第二财政季度的最后一个营业日测量，或（ii）非关联公司持有的有投票权和无投票权普通股的市值，在我们最近完成的第二财政季度的最后一个营业日计量，少于7亿美元，但多于2.5亿美元，而在最近完成的财政年度，我们的年收入超过1亿美元。我们无法预测投资者是否会发现我们的普通股的吸引力下降，因为我们可能会依赖这些豁免。如果一些投资者发现我们的普通股的吸引力下降，我们的普通股的交易市场可能会不那么活跃，我们的股票价格可能会更不稳定。

我们利用我们的净营业亏损结转和某些其他税务属性的能力可能是有限的。

根据经修订的1986年《国内税收法》第382条和第383条，如果一家公司经历了"所有权变更"，（一般定义为在三年内5%的股东改变其股权所有权（按价值计算）超过50%），公司使用其变动前净经营亏损（"NOL"）结转和其他变动前税务属性来抵销其变动后应纳税收入的能力可能受到限制。由于我们最近的私人配售和过去三年发生的其他交易，我们可能已经经历了，并可能经历了“所有权变更”。我们也可能会经历股权变更，因为我们的股权随后的转移。截至2023年12月31日，我们的美国联邦和州NOL结转分别为5430万美元和5680万美元，如果我们经历“所有权变更”，这可能会受到限制。截至2023年12月31日，5290万美元的联邦NOL可以无限期结转，140万美元在2018年之前产生，将于2037年到期。截至2023年12月31日，州NOL结转开始于2031年到期。截至2023年12月31日，我们的联邦和州研发税收抵免结转额分别为160万美元和200万美元，如果我们经历“所有权变更”，这可能会受到限制。截至2023年12月31日，我们的联邦研发税收抵免结转将于2036年到期，30万美元的州研发税收抵免结转可以无限期结转，剩余的170万美元的州研发税收抵免结转将于2036年开始到期。根据二零一七年减税及就业法案（“减税及就业法案”）降低企业税率，可能导致我们可动用的NOL结转及其他递延税项资产的经济利益减少。根据TCJA，在2017年12月31日之后产生的联邦NOL将不会到期，但不允许结转。此外，根据TCJA，我们获准于任何应课税年度扣除的2017年后无经营亏损金额，以该年度应课税收入的80%为限，而厘定应课税收入时不考虑无经营亏损扣除本身。

我们的章程文件和特拉华州法律中的反收购条款可能会推迟或阻止控制权的变更，这可能会限制我们普通股的市场价格，并可能阻止或挫败我们的股东更换或罢免我们目前管理层的尝试。

我们的第二次修订和重述的公司注册证书和第二次修订和重述的章程包含可能延迟或阻止我们公司控制权的变化或我们的董事会的变化，我们的股东可能认为是有利的。其中一些规定包括：

此外，由于我们在特拉华州注册成立，我们受特拉华州一般公司法第203条的规定管辖，该条可能禁止持有我们15%或以上已发行表决权股份的股东进行某些业务合并。这些反收购条款和我们的第二次修订和重述的公司注册证书和第二次修订和重述的章程中的其他条款可能会使股东或潜在收购者更难获得我们董事会的控制权或发起被当时的董事会反对的行动，也可能推迟或阻碍涉及我们公司的合并，要约收购或代理权竞争。这些条款也可能阻碍代理权竞争，使您和其他股东更难选举您选择的董事或导致我们采取您希望的其他公司行动。控制权变更交易或董事会变动的任何延迟或阻止都可能导致我们普通股的市场价格下跌。

我们的第二次修订和重述的章程指定特定法院作为股东可能发起的某些诉讼的专属论坛，这可能会限制我们的股东获得与我们争议的有利司法论坛的能力。

根据本公司第二次修订和重述的章程，除非本公司书面同意选择替代法院，否则特拉华州法院将是唯一和专属的州法律索赔法院，以（1）代表本公司提起的任何衍生诉讼或诉讼；（2）声称我们的任何董事、高级管理人员或其他雇员违反对我们或我们的股东负有的受托责任的任何诉讼；（3）根据特拉华州普通公司法或我们的公司注册证书或章程的任何规定提出索赔的任何诉讼；（4）解释、适用、执行或确定我们的公司注册证书或章程的有效性的任何诉讼；或（5）主张受内政原则或特拉华州法院条款管辖的索赔的任何诉讼。特拉华州论坛条款不适用于根据证券法或交易法产生的任何诉讼原因。我们的第二次修订和重申的章程将进一步规定，除非我们书面同意选择替代论坛，美国特拉华州地区法院将是解决任何声称根据证券法或联邦论坛条款产生的诉讼原因的投诉的唯一和独家论坛，因为公司是在特拉华州注册成立。此外，本公司第二次修订及重述的附例将规定，任何购买或以其他方式收购本公司股本股份的任何权益的人士或实体将被视为已通知并同意特拉华论坛条款和联邦论坛条款；但前提是股东不能也不会被视为放弃我们遵守美国联邦证券法及其相关规则和法规。

特拉华州论坛条款和联邦论坛条款在我们的第二次修订和重申的章程可能会对股东提出任何此类索赔要求的额外诉讼费用。此外，这些法院选择条款可能限制我们的股东在司法法院提出索赔的能力，他们认为有利于与我们或我们的董事、高级职员或员工的纠纷，这可能会阻碍对我们和我们的董事、高级职员和员工提起诉讼，即使诉讼，如果成功，可能会使我们的股东受益。此外，尽管特拉华州最高法院于二零二零年三月裁定，声称要求根据证券法向联邦法院提出申索的联邦法院选择条款根据特拉华州法律“表面上有效”，但其他法院是否会执行我们的联邦法院条款仍存在不确定性。如果联邦论坛条款被发现不可执行，我们可能会产生与解决此类问题相关的额外费用。《联邦论坛条款》还可能对声称该条款不可强制执行或无效的股东征收额外的诉讼费用。特拉华州司法法院和美国特拉华州地区法院也可能作出与其他法院不同的判决或结果，包括考虑诉讼的股东可能所在地或以其他方式选择提起诉讼的法院，这些判决可能对我们的股东有利或不利。

如果我们不能建立和保持对财务报告的适当和有效的内部控制，我们的经营业绩和我们经营业务的能力可能会受到损害。

确保我们有足够的内部财务和会计控制和程序，以便我们能够及时编制准确的财务报表，这是一项既昂贵又耗时的工作，需要经常重新评估。我们对财务报告的内部控制是一个旨在为财务报告的可靠性提供合理保证的程序，并根据公认的会计原则编制财务报表。

对我们的内部控制进行任何适当的更改可能会分散我们的管理人员和员工的注意力，修改我们现有的流程需要大量的成本，并需要大量的时间来完成。然而，这些变更可能无法有效维持我们内部控制的充分性，任何未能维持充分性，或因此无法及时编制准确的财务报表，都可能增加我们的运营成本并损害我们的业务。此外，投资者认为我们的内部控制不足或我们无法及时编制准确的财务报表，可能会损害我们的股价。

如果证券或行业分析师不发表关于我们业务的研究报告，或发表不准确或不利的研究报告，我们的股价和交易量可能会下降。

我们普通股的交易市场在一定程度上取决于证券或行业分析师发布的关于我们或我们业务的研究和报告。如果报道我们的一位或多位分析师下调了我们的股票评级，或者发表了关于我们业务的不准确或不利的研究报告，我们的股价可能会下跌。如果这些分析师中的一位或多位停止对我们公司的报道或未能定期发布有关我们的报告，对我们股票的需求可能会减少，这可能会导致我们的股价和交易量下降。

项目1B。取消解析D工作人员评论。

没有。

项目1C。网络安全。

我们的董事会认识到保持供应商、合作伙伴和员工的信任和信心的关键重要性。董事会积极参与公司风险管理计划的监督，网络安全是公司整体方法的重要组成部分。公司的网络安全标准、流程和实践基于国家标准与技术研究所、国际标准化组织和其他适用的行业标准建立的公认框架。总体而言，本公司寻求通过全面、跨职能的方法来应对网络安全风险，该方法侧重于通过识别、预防和缓解网络安全威胁以及在发生网络安全事件时有效应对来维护本公司收集和存储的信息的机密性、安全性和可用性。

风险管理和战略

作为公司整体风险管理方法的关键要素之一，公司的网络安全计划专注于以下关键领域：

本公司定期评估和测试本公司旨在应对网络安全威胁和事件的政策、标准、流程和实践。这些努力包括广泛的活动、评估、漏洞测试和其他侧重于评估我们网络安全措施和规划的有效性的演习。本公司定期聘请第三方对我们的网络安全措施进行评估。该等评估的结果会向审核委员会报告，而本公司会根据该等评估提供的资料在必要时调整其网络安全政策、标准、流程及常规。

治理

董事会审计委员会监督公司的风险管理计划，包括网络安全威胁所产生的风险管理。审计委员会定期收到有关网络安全风险的陈述和报告，其中涉及广泛的主题，包括最近的发展，不断演变的标准，威胁环境，技术趋势，以及公司同行和第三方产生的信息安全考虑。如有需要，董事会会及时收到有关任何重大网络安全事件的信息，以及有关任何此类事件的持续更新，直至该等事件得到解决。董事会审计委员会每半年与公司的信息技术主管讨论公司的网络安全风险管理方法。

公司的信息技术负责人与董事会和审计委员会协调，在整个公司范围内合作实施和执行旨在保护公司信息系统免受网络安全威胁的计划，并根据公司的事件响应和恢复方法及时应对任何网络安全事件。为促进公司的网络安全风险管理计划的成功，公司的信息技术主管及其团队实时监控网络安全威胁和事件的预防、检测、缓解和补救，并在必要时向董事会报告此类威胁和事件。信息技术主管在信息技术和信息安全领域担任过各种职务超过20年，包括担任另一家临床阶段生物制药公司的信息技术主管。信息技术主管分别持有数学和计算机信息系统的本科和研究生学位。

网络安全威胁（包括任何先前网络安全事件）并未对本公司（包括其业务策略、经营业绩或财务状况）造成重大影响。

项目2.新闻歌剧。

我们的公司总部位于马萨诸塞州剑桥市，我们在一座多租户建筑中租赁并占用了约14，000平方英尺的办公空间。我们的剑桥租约目前的期限将于2026年7月到期。我们还在马萨诸塞州剑桥市的一座多租户建筑中租赁了约8，000平方英尺的办公空间。该租约将于二零二四年六月届满。我们相信，我们现有的设施足以满足我们在可预见的未来的需求。

项目3.法律法律程序。

有时，我们可能会卷入诉讼或其他法律程序。我们目前没有参与任何我们管理层认为可能对我们的业务产生重大不利影响的诉讼或法律程序。无论结果如何，由于辩护和和解成本、管理资源转移和其他因素，诉讼可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。

第四项：地雷安全TY披露。

不适用。

部分第二部分：

项目5.注册人普通股、关联股票的市场持有者很重要，发行者购买股票证券。

我们的普通股在纳斯达克全球精选市场公开交易，代码为“CGEM”。

股东

截至2023年12月31日，我们的普通股有15个登记在册的股东。我们普通股的实际持有者人数超过了这一记录持有者的数量，包括作为实益所有者的股东，但其股票由经纪商以街头名义持有或由其他被提名者持有。这一数量的登记持有人也不包括其股份可能由其他实体以信托形式持有的股东。

股利政策

我们从未对普通股支付或宣布任何现金股息，并且我们预计在可预见的未来不会对普通股支付任何现金股息。我们打算保留所有可用资金和任何未来收益，以资助我们业务的发展和扩张。任何未来支付股息的决定将由我们的董事会酌情决定，并将取决于多个因素，包括我们的经营业绩、财务状况、未来前景、合同限制、适用法律施加的限制以及我们董事会认为相关的其他因素。

股权补偿计划

表格10-K第5项所要求的有关股权补偿计划的信息，通过引用本年度报告表格10-K第三部分第12项的方式并入本报告。

发行人购买股票证券

在本年度报告(Form 10-K)所涵盖的期间内，吾等并无购买任何注册股本证券。

我们公开发行普通股所得款项的使用

于2021年1月7日，本公司经修订的S-1表格注册声明(注册号：333-251512)被美国证券交易委员会宣布为本公司首次公开发售(“IPO”)的生效日期。在扣除承销折扣和发行费用后，我们从IPO中获得的净收益总额约为2.645亿美元。截至2023年12月31日，我们已经使用了IPO净收益中的1.722亿美元。我们已将IPO未使用的净收益投资于货币市场基金和有价证券。我们于2021年1月7日根据证券法第424(B)(4)条的规定于2021年1月11日向美国证券交易委员会提交的最终招股说明书中描述了有关使用注册证券所得资金的信息，在此参考我们首次公开募股中的“所得资金的使用”部分。我们的最终招股说明书中所描述的募集资金的计划用途没有实质性变化。

项目6.决议草案已竖立

项目7.管理层对以下问题的讨论和分析财务状况及经营业绩。

阁下应阅读以下有关本公司财务状况及经营业绩的讨论及分析，连同本年报表格10—K其他地方的综合财务报表及相关附注。本年度报告表格10—K的讨论和其他部分包含涉及风险和不确定性的前瞻性陈述，例如关于我们的计划、目标、期望、意图和预测的陈述。我们的实际结果可能与这些前瞻性陈述中讨论的结果有重大差异。可能导致或促成此类差异的因素包括但不限于本年报表格10—K中“风险因素”一节中讨论的因素。

概述

我们是一家临床阶段的生物制药公司，专注于开发模式不可知的靶向肿瘤治疗。我们的使命是为患者创造新的护理标准。我们的策略是确定高影响力的癌症靶点，我们将其定义为那些发挥关键作用的肿瘤驱动器或免疫系统激活剂，然后选择我们认为是这些靶点的最佳治疗方式。我们在内部和外部寻求创新，专注于具有新颖技术或差异化机制的候选产品。在我们将候选产品推进临床开发之前，我们评估其作为单一药物的抗肿瘤活性潜力以及其产生免疫应答或抑制致癌过程的能力。利用这一策略，我们已经建立了广泛而深入的靶向肿瘤学项目管道，其中包括六种不同的临床阶段候选产品。

除了上述候选产品外，我们正在积极开发几个临床前肿瘤学项目，所有这些项目都处于发现阶段，包括我们与西奈山伊坎医学院合作开发新型造血祖细胞激酶1降解物。

当我们还是一家私营公司时，我们在全球范围内收购或授权知识产权（包括CLN—619、CLN—049和CLN—617）时，建立了开发子公司。我们与各发展附属公司的融资安排结构使我们能够在提供额外资本时增加我们的经济所有权。我们尚未为其他现有的候选产品和项目建立开发子公司。于2022年6月，我们向太和出售zipalertinib开发附属公司的股权，就出售及根据共同开发协议，我们正与太和的一间附属公司共同开发zipalertinib。我们拥有CLN—978和CLN—418的知识产权，并且我们拥有知识产权或全球知识产权的独家选择权。下表显示我们于2023年12月31日于开发附属公司及其候选产品的所有权权益：

自2016年成立以来，我们一直将所有精力和财政资源集中在筹集资金、组织和配备我们的公司、识别、收购或授权和开发产品和技术权利、建立和保护我们的知识产权组合以及开发和推进我们的项目。我们并无任何产品获批准销售，亦无任何产品销售收入。

我们主要透过出售股本证券及授权或出售候选产品的权利为我们的营运提供资金。截至2023年12月31日，我们已收到股权融资所得款项净额579. 6百万美元，包括首次公开发售（“首次公开发售”）所得款项净额264. 5百万美元。我们已从先前的许可协议中获得18，900，000美元的收入，以及于2022年6月向太和出售Cullinan Pearl Corp.（“Cullinan Pearl”）股权所得现金所得款项2. 75亿美元。

截至2023年12月31日，我们拥有现金、现金等价物、短期投资和应收利息4.683亿美元。应收利息计入综合资产负债表内的预付开支及其他流动资产，指我们有价证券的应计及未付利息。除2022年外，我们已产生重大经营亏损，自成立以来，经营现金流量为负。截至2023年12月31日，我们的累计赤字为2.009亿美元。我们预期在可预见的将来将继续产生经营亏损。我们未来的生存能力取决于我们研发的成功，以及我们获得额外资金以资助我们的运营的能力。我们无法保证我们目前的运营计划将得以实现，也无法保证将以我们可接受的条款提供额外资金，或根本无法保证。

我们面临生物技术行业早期公司常见的风险和不确定性，包括但不限于新技术创新、专利技术保护、对关键人员的依赖、遵守政府法规以及获得额外资本以资助运营的能力。我们当前和未来的候选产品将需要大量额外的研发工作，包括临床前和临床测试以及商业化前的监管批准。这些努力需要更多的资金、足够的人员和广泛的遵守情况报告能力。我们无法保证我们的研究和开发将成功完成，我们的知识产权将获得足够的保护，开发的任何产品将获得必要的政府监管批准，或任何批准的产品将在商业上可行。

我们运营结果的组成部分

收入

自成立以来，我们并无从销售产品中产生任何收益，且预期于不久将来不会从销售产品中产生任何收益（如有的话）。

研究和开发费用

研发开支主要包括与我们的候选产品及项目的研发有关的成本。这些费用包括：

于二零二二年第二季度出售我们于Cullinan Pearl的股权后，开发成本及来自潜在美国销售zipalertinib的任何未来潜在税前利润由我们与太和平均分摊。

一般和行政费用

一般和行政费用主要包括行政管理、财务、法律、公司和业务发展以及其他行政职能人员的薪酬费用。一般和行政费用还包括与专利和公司事务有关的法律费用；会计、审计、税务和行政咨询服务的专业费用；保险费；行政差旅费用；营销费用和其他运营成本。

库利南珍珠的销售收益

出售库利南珍珠的收益是指所收到的对价超过出售的非金融资产的账面价值。有关交易的其他详情，请参阅本年度报告中的综合财务报表附注3(Form 10-K)。

长期资产减值准备

长期资产减值是指超过资产公允价值的账面价值的减值费用。有关减值的其他详情，请参阅本年度报告10-K表格的综合财务报表附注12。

其他收入

其他收入主要包括从现金、现金等价物和投资中赚取的利息收入。

所得税

所得税主要由联邦所得税和州所得税组成。

经营成果

2023年和2022年的对比

下表列出了我们2023年和2022年的业务结果(以千为单位)：

研究和开发费用

下表概述我们于二零二三年及二零二二年的研发开支（以千计）：

2023年研发费用较2022年增加5620万美元，主要与临床成本增加有关（3330万美元），在CLN—418许可时应支付的预付费（2500万美元），由于增加员工人数和扩大业务以支持我们的研发活动，人员成本增加（910万美元），以及较高的股权补偿成本（120万美元），部分被较低的临床前成本（1100万美元）所抵消，其中部分被分配给上表中的候选产品。

一般和行政费用

2023年的一般及行政费用较2022年增加230万美元，主要是由于人事费用增加（310万美元），股权补偿支出增加（130万美元），以及为支持我们扩大业务而增加的占用率和其他费用（80万美元），部分被2022年出售Cullinan Pearl相关的一次性成本（200万美元）以及较低的法律和其他专业服务费用（90万美元）所抵消。

长期资产减值准备

长期资产减值是指超过资产公允价值的账面价值的减值费用。有关减值的其他详情，请参阅本年度报告10-K表格的综合财务报表附注12。

库利南珍珠的销售收益

出售库利南珍珠的收益是指所收到的对价超过出售的非金融资产的账面价值。有关交易的其他详情，请参阅本年度报告中的综合财务报表附注3(Form 10-K)。

其他收入

2023年其他收入较2022年增加1520万美元，主要与赚取利息收入增加有关。

所得税支出(福利)

就二零二三年确认的所得税利益指使用二零二二年及过往税务属性对二零二三年销售Cullinan Pearl收益及预期使用税务属性的拨备拨回调整，并可追溯至二零二二年。于二零二二年确认之所得税开支指来自销售Cullinan Pearl之收益之税项，包括于二零二二年产生之税项属性之预期使用及就预期使用若干历史税项属性以抵销销售收益而解除估值拨备。

可归因于非控股权益的净亏损

非控股权益应占亏损净额乃按各报告期开始与结算日期间综合资产负债表内非控股权益之差额厘定，并经计及我们的发展附属公司与第三方之间的任何资本交易。有关我们的发展附属公司与第三方之间的资本交易的其他详情，请参阅本年报表格10—K所载综合财务报表附注附注8。

流动性与资本资源

概述

除二零二二年外，我们已产生重大经营亏损，自成立以来，经营现金流量为负，预期于可见将来将继续产生经营亏损。我们尚未将任何产品商业化，预期若干年内不会从产品销售中产生收益（如有的话）。迄今为止，我们的营运资金主要来自出售股本证券以及授予或出售候选产品权利的所得款项。截至2023年12月31日，我们拥有现金、现金等价物、短期投资和应收利息4.683亿美元。

根据我们目前的运营计划和假设，我们预计我们的现有现金、现金等价物、投资和应收利息将足以为二零二六年下半年的运营提供资金。我们的估计是基于可能被证明是错误的假设，我们可以比预期更快地利用可用的资本资源。我们不能保证我们将能够以合理条款或根本筹集额外资本。

于2023年2月，我们与Harbour BioMed US Inc.订立许可及合作协议（“Harbour许可协议”）。根据海港许可协议的条款，我们于签署时向海港支付预付许可费2500万美元。

于2023年5月，我们与Cowen and Company，LLC（“Cowen”）订立协议，以建立一个市场上的股权发售计划（“ATM”），据此，我们可不时通过Cowen（作为我们的销售代理）发售及出售最多125. 0百万美元的普通股。2023年第二季度，我们在ATM下出售了约330万股股票，扣除佣金后，获得了3840万美元的净收益。其后，我们没有在ATM机下进行销售。截至2023年12月31日，我们有8560万美元的普通股股票留在ATM下。

现金流

2023年和2022年的对比

下表概述我们于二零二三年及二零二二年的现金来源及用途（以千计）：

经营活动现金流

于2023年，我们的经营活动使用了1.343亿美元现金，主要包括不包括非现金项目的经营开支1.599亿美元，部分被利息收入1，150万美元（不包括有价证券增加）所抵销，非税经营资产及负债净变动带来的收益930万美元，所得税退款440万美元，分租收入50万美元。非现金经营开支主要包括权益补偿开支。

于2022年，我们的经营活动使用了1.267亿美元现金，主要包括我们的经营开支1.037亿美元（不包括非现金项目）以及出售Cullinan Pearl收益的部分估计税务负债付款3780万美元，部分被利息收入790万美元（不包括有价证券摊销）所抵销。以及我们的非税经营资产和负债净变动带来690万美元的收益。非现金经营开支主要包括权益补偿开支。

投资活动产生的现金流

于2023年，我们的投资活动提供了3，580万美元现金，主要包括有价证券到期日所得款项4. 094亿美元，部分被购买有价证券3. 734亿美元所抵销。

于二零二二年，我们的投资活动提供了2.49亿美元现金，主要包括有价证券到期日所得款项3.52亿美元及出售我们于Cullinan Pearl的股权所得款项2.75亿美元。部分被3亿7790万元用于购买有价证券，以及110万元用于购买物业和设备，以改善和布置租用的办公室空间，抵销。

融资活动产生的现金流

于2023年，我们的融资活动提供了4080万美元现金，主要包括在ATM下发行普通股所得款项净额3840万美元，我们的CLN—619开发子公司向非控股权益发行可换股票据所得款项180万美元，以及根据股权补偿计划发行的普通股净额为50万美元。

于2022年，我们的融资活动使用了25.9百万美元现金，主要包括为收购我们由非控股权益持有的CLN—619开发附属公司股份而支付的33.3百万美元，部分被购股权行使所得款项600万美元及发行本公司CLN非控股权益所得款项120万美元所抵销—619开发子公司

未来的资金需求

我们预计我们的开支将继续增加，特别是随着我们推进候选产品的临床试验和生产，以及当前和潜在未来候选产品的临床前活动。此外，我们已经并将继续承担与作为上市公司运营相关的额外成本，包括重大的法律、会计、投资者关系和其他开支。

我们的费用也将增加，因为我们：

根据我们目前的运营计划和假设，我们预计我们目前的现金、现金等价物、投资和应收利息将足以为2026年下半年的运营提供资金。我们基于可能被证明是错误的假设做出了这些估计，我们可以比预期更快地利用可用的资本资源。随着我们开发计划和监管审查过程的进展，我们预计将产生与产品制造、商业前活动和商业化相关的巨额费用。我们还可能需要额外的资金来寻求许可证内或收购其他项目，以进一步扩大我们的渠道。

由于与我们的候选产品和计划的研究、开发和商业化相关的众多风险和不确定性，我们无法估计我们营运资金需求的确切金额。我们未来的资金需求将取决于许多因素，并可能因此而大幅增加，这些因素包括：

在我们能够产生足以实现盈利的产品收入之前，我们预计将通过股权发行、债务融资、政府或其他第三方资金、营销和分销安排以及其他合作、战略联盟和许可安排来满足我们的现金需求。在一定程度上，我们通过出售股权来筹集额外资本，目前的所有权权益将被稀释。如果我们通过政府或第三方资金、合作协议、战略联盟、许可安排或营销和分销安排筹集额外资金，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入来源、研究计划或候选产品的宝贵权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可。债务融资如果可行，可能涉及一些协议，其中包括限制或限制我们采取特定行动的能力的契约，如招致额外债务、进行资本支出或宣布股息。如果我们无法在需要时筹集更多资金，我们可能会被要求推迟、限制、减少或终止我们的产品开发或未来的商业化努力，或者授予我们开发和营销我们本来更愿意自己开发和营销的产品或候选产品的权利。

合同义务和其他承诺

根据各种许可和协作协议，我们有一定的付款义务。根据这些协议，我们必须在成功完成和实现某些知识产权、临床、监管和销售里程碑时支付里程碑式的付款。许可和合作协议下的付款义务取决于未来的事件，例如我们是否实现了特定的开发、临床、监管和商业里程碑，我们将被要求就根据这些协议开发的产品的销售支付里程碑和特许权使用费。由于这些未来里程碑付款的实现和时间不可能或不可估量，截至2023年12月31日和2022年12月31日，这些金额尚未包括在我们的综合资产负债表中。

截至2023年12月31日，未来最低租赁付款总额为410万美元，其中170万美元应在12个月内支付。关于我们的租赁义务和预期未来付款的时间，请参阅本年度报告Form 10-K中包含的综合财务报表的附注13。

此外，我们在正常业务过程中与CRO签订临床试验协议，并与其他供应商签订临床前研究、制造服务和用于运营目的的其他服务和产品的协议，这些协议通常可在书面通知下取消。

关键会计政策和估算

我们的综合财务报表是根据美国公认会计原则(“GAAP”)编制的。在编制我们的合并财务报表和相关披露时，我们需要做出影响综合财务报表中资产、负债、成本和费用的报告金额以及或有资产和负债的披露的估计和判断。我们基于历史经验、已知趋势和事件以及我们认为在当时情况下合理的各种其他因素进行估计，这些因素的结果构成了对资产和负债账面价值的判断的基础，而这些资产和负债的账面价值并不是从其他来源很容易看出的。我们在持续的基础上评估我们的估计和假设。在不同的假设或条件下，我们的实际结果可能与这些估计不同。

虽然我们的主要会计政策在本年度报告10-K表格所载的综合财务报表附注2中有更详细的描述，但我们相信以下会计政策对编制综合财务报表所使用的判断和估计最为关键。

研究与开发合同成本和应计项目

研究和开发成本在发生时计入费用。我们记录第三方服务提供商进行的研究和开发活动的估计成本的应计负债，其中包括进行临床前研究、临床试验和合同制造活动。我们根据提供但尚未开具发票的估计服务金额来记录研发活动的估计成本，并将这些成本计入我们合并资产负债表中的应计研发负债中，并将这些成本计入我们的综合经营报表和全面收益(亏损)中的研发费用中。这些成本是我们研发费用的重要组成部分。

我们根据与内部人员和外部服务提供商就服务的进度或完成阶段进行讨论而完成的工作量估计等因素，以及根据与我们的第三方服务提供商就此类服务达成的协议等因素，应计这些费用。我们在确定每个报告期的应计研究和开发负债余额时作出重大判断和估计。随着实际成本的了解，我们调整了应计估计数。尽管我们预计我们的估计不会与实际发生的金额有实质性差异，但所提供服务的状态和时间、参加临床试验的患者数量和患者参保率可能与我们的估计不同，并可能导致我们报告的任何特定时期的金额过高或过低。我们的应计费用在一定程度上取决于从临床研究组织和其他第三方服务提供商收到的及时和准确的报告。我们将对服务提供商的预付款记录为预付资产，在履行合同服务时计入费用。

基于股权的薪酬费用

我们使用蒙特卡罗模拟模型来衡量基于市场的限制性股票单位(“RSU”)在授予日的公允价值。我们使用Black-Scholes期权定价模型来估计股票期权的公允价值。蒙特卡洛模拟模型和Black-Scholes期权定价模型都需要输入客观和主观假设。所使用的某些假设，包括我们预期的股价波动，代表了管理层的估计，涉及固有的不确定性和管理层判断的应用。因此，如果因素发生变化，管理层使用不同的假设，基于股权的薪酬支出对于未来的奖励可能会有实质性的不同。

我们没有足够的普通股历史或隐含波动率数据来估计与我们股票期权奖励的预期期限相称的一段时间内的预期波动率。在2023年之前，Black-Scholes期权定价模型中用于新期权的预期波动率是基于我们行业内类似实体在与预期期限假设相称的一段时间内股价的历史波动性。在2023年，我们确定有足够数量的关于我们股价波动性的历史信息，从而开始使用一个混合比率，该比率将我们的历史波动性与我们行业内类似实体在一段时间内的历史波动性结合在一起，与预期期限假设相称。

所得税

所得税按资产负债法核算。递延税项资产及负债因现有资产及负债的账面值及其各自的课税基础与营业亏损及税项抵免结转之间的差额而产生的未来税项影响予以确认。当递延税项资产无法变现的可能性不大时，就需要减少递延税项资产的账面价值。当判断发生变化时，需要判断某些所得税头寸是否更有可能持续，并可能在不同时期发生变化。

新兴成长型公司的地位

2012年4月，《就业法案》颁布。JOBS法案第107条规定，“新兴成长型公司”(“EGC”)可以利用证券法第7(A)(2)(B)条规定的延长过渡期，以遵守新的或修订的会计准则。因此，企业会计准则委员会可以推迟采用某些会计准则，直到这些准则适用于私营公司。在我们仍是一家新兴成长型公司期间，我们已选择将延长的过渡期用于新的或修订的会计准则；然而，我们可能会提前采用某些新的或修订的会计准则。

我们将一直是一家新兴的成长型公司，直到(1)财政年度的最后一天(A)在我们首次公开募股(IPO)结束五周年之后，(B)我们的年总收入至少为12.35亿美元，或(C)我们被视为大型加速申报公司，这要求我们非关联公司持有的普通股的市值在前一年6月30日超过7亿美元，以及(2)我们在之前三年期间发行了超过10亿美元的不可转换债券。

近期发布和采纳的会计公告

对最近发布的可能影响我们财务状况和经营结果的会计声明的描述，在本年度报告Form 10-K中包括的综合财务报表的附注2中披露。

第7A项。量化与高质关于市场风险的披露。

我们是第S—K条第10项所定义的规模较小的报告公司，无需提供本项下所要求的信息。

项目8.财务报表S和补充数据。

根据本第8项要求提交的财务报表以表格10-K附于本年度报告。这些财务报表的索引见本年度报告表格10-K第15项附件和财务报表附表。

项目9.与Accou的变更和分歧会计与财务信息披露专业。

在本项目下须报告的任何会计原则或财务披露惯例方面，会计师并无变更，亦无与会计师有任何分歧。

第9A项。控制和程序。

信息披露控制和程序的评估

我们已经建立了披露控制和程序，如1934年《证券交易法》第13a—15（e）条和第15d—15（e）条所定义（经修订，“交易法”），旨在确保我们根据交易法提交或提交的报告中要求披露的信息被记录，处理，在SEC规则和表格规定的时间内汇总和报告，并累积并传达给管理层，包括首席执行官（首席执行官）及首席财务官（首席财务官），以便及时就所需披露作出决定。此外，披露控制措施和程序的设计必须反映出资源方面的限制，管理层在评价可能的控制措施和程序相对于其成本的效益时必须作出判断。

截至2023年12月31日，我们的管理层在首席执行官和首席财务官的参与下评估了我们的披露控制和程序（定义见交易法第13a—15（e）条和第15d—15（e）条）的有效性。管理层认识到，任何监控及程序，无论设计及运作如何完善，均只能为达致理想监控目标提供合理保证，而管理层在评估可能监控及程序的成本效益关系时，必须应用我们的判断。我们的披露控制及程序旨在提供合理保证以达成其目标。基于该评估，我们的首席执行官和首席财务官得出结论，我们的披露控制和程序（定义见交易法第13a—15（e）条和第15d—15（e）条）在截至2023年12月31日的合理保证水平下有效。

管理层财务报告内部控制年度报告

我们的管理层负责就我们的财务报告建立及维持足够的内部监控。根据《交易法》第13a—15（f）条和第15d—15（f）条将财务报告内部控制定义为由我们的首席执行官和首席财务官设计或监督的过程，并由我们的董事会、管理层和其他人员实施，根据公认会计原则，就我们财务报告的可靠性和为外部目的编制财务报表提供合理保证，并包括那些政策和程序：

由于其固有的局限性，财务报告的内部控制可能无法防止或发现错误陈述。此外，对未来期间的有效性进行任何评估的预测都有这样的风险，即由于条件的变化，控制可能会变得不充分，或者遵守政策或程序的程度可能会恶化。

我们的管理层根据特雷德韦委员会赞助组织委员会发布的《内部控制-综合框架(2013)》中提供的框架，评估了我们对财务报告的内部控制的有效性。根据这项评估，我们的管理层得出结论，我们对财务报告的内部控制自2023年12月31日起有效。

作为JOBS法案中定义的新兴成长型公司，我们的独立注册会计师事务所不需要出具财务报告内部控制的认证报告。

财务报告内部控制的变化

在截至2023年12月31日的财政季度内，我们对财务报告的内部控制(根据《交易法》第13a-15(F)或15(D)-15(F)条的定义)没有发生重大影响或合理地可能对我们的财务报告内部控制产生重大影响的变化。

项目9B。其他信息。

Jeffrey Trigilio辞去首席财务官职务

2024年3月14日，库利南肿瘤公司(“公司”)宣布Jeffrey Trigilio离开公司，自2024年3月29日(“过渡日期”)起生效。在过渡日期之前，Trigilio先生将根据其雇佣协议的条款和条件继续受雇于本公司担任首席财务官和财务主管。

本公司与Trigilio先生将订立离职及交接协议(“离职协议”)，以管限其离开本公司的条款。为表彰Trigilio先生对公司的服务，并考虑到他履行了离职协议下的一般索赔，Trigilio先生将有权获得相当于Trigilio先生基本工资的十二(12)个月的遣散费，外加2024年目标年度奖金中按比例计算的部分，这是根据公司正常的薪资做法计算的。根据Trigilio先生的适当选择，根据COBRA获得福利并共同支付其部分COBRA保费，公司还将支付每笔COBRA保费中相当于公司在过渡日期(或直到Trigilio先生有资格从后续雇主那里获得替代医疗福利或不符合COBRA资格的部分，如果更早)的部分的九(9)个月。分离协议还包含非贬损契约，并重申Trigilio先生对公司的保密和非招揽义务。

在过渡日期之后，为了确保有序过渡，Trigilio先生同意在2024年9月30日(“过渡期”)之前随时与公司进行咨询。离职协议亦将管限其与本公司就过渡期作出的咨询安排的条款。Trigilio先生将收到(I)在过渡期至2024年4月30日期间提供的咨询工作的商定统一费率的付款，(Ii)在2024年5月1日至2024年9月30日期间提供的任何咨询工作的协定每小时费率的付款，(Iii)在过渡期内继续归属他的股权奖励，但须继续提供服务，及(Iv)在过渡期的最后日期，加速归属本应归属至2025年4月30日的未归属股权奖励，但须在过渡期内继续提供服务。

上述摘要并不完整，并受分离协议全文的限制，公司打算向证券交易委员会提交该协议的副本，作为公司截至2024年3月31日的三个月的Form 10-Q季度报告的证物。

任命Nate Nguyen为临时首席财务官和首席会计官

于2024年3月11日，就Trigilio先生离开本公司一事，董事会委任Nate Nguyen为本公司临时首席财务官(“PFO”)及首席会计官(“PAO”)，自2024年3月29日起生效。阮将在寻找常任首席财务官的过程中担任这一职务，直到任命常任首席财务官，或者直到他早先辞职或被免职。

阮先生，36岁，于2021年1月加入本公司，曾担任多个职务，包括董事财务总监(自2021年1月至2021年12月)、董事高级财务总监(自2022年1月至2022年6月)及(最近)总裁副财务总监(自2022年7月起)。在加入本公司之前，阮先生于2017年9月至2020年12月在企业金融集团担任高级经理。阮先生拥有维拉诺瓦大学的金融和会计学士学位。

阮氏与任何其他人士之间并无任何安排或谅解，据此委任他为临时PFO及PAO。阮氏与本公司任何董事或行政人员并无亲属关系，而阮先生于本公司根据S-K规例第404(A)项须予披露的任何交易中并无直接或间接重大利益关系。

项目9C。披露妨碍检查的外国司法管辖区。

没有。

第三部分

项目10.董事、高管职务ICERS与公司治理。

关于我们的执行官员的信息

下表列出了我们每一位高管的姓名、截至2024年2月15日的年龄和职位。

纳迪姆·艾哈迈德自2021年10月以来，艾哈迈德先生一直担任我们的总裁和首席执行官兼董事会成员。在加入本公司之前，Ahmed先生于2019年11月至2021年1月在百时美施贵宝(“百时美施贵宝”)担任血液科主任总裁。在此之前，他从2010年3月至2019年11月在Celgene Corporation(“Celgene”)担任越来越多的职责，最近的职务是全球血液与肿瘤学总裁。在Celgene任职之前，Ahmed先生从1998年6月到2010年3月在葛兰素史克(“葛兰素史克”)担任越来越多的职责，最近担任的职务是董事血液肿瘤学特许经营部高级营销经理。艾哈迈德先生拥有拉夫堡大学的理学硕士学位和伦敦大学学院的理学学士学位。我们相信，艾哈迈德先生有资格担任我们的董事会成员，因为他在生物制药行业拥有丰富的领导经验。

杰弗里·琼斯医学博士琼斯博士自2022年2月以来一直担任我们的首席医疗官。在加入本公司之前，Jones博士曾于2020年4月至2022年2月在拜耳医疗服务公司担任全球药物开发、淋巴瘤和骨髓疾病部副主任总裁，并于2017年8月至2020年4月在拜耳医疗服务公司担任全球临床研究与开发部医学董事主管。在此之前，琼斯博士曾担任俄亥俄州立大学医学院临床内科副教授。在此之前，琼斯博士于2006年至2014年在俄亥俄州立大学担任临床讲师。琼斯博士在密歇根州安娜堡的密歇根大学医学院获得医学博士学位，并在蒙特利尔的麦吉尔大学医学院完成内科住院医师资格，并在德克萨斯州休斯敦的MD Anderson癌症中心完成血液学和肿瘤学研究员学位。琼斯博士还拥有俄亥俄州立大学费舍尔商学院的工商管理硕士学位和德克萨斯大学公共卫生学院的公共卫生硕士学位。

詹妮弗·迈克尔森博士。迈克尔森博士自2023年6月以来一直担任我们的首席科学官。此前，她于2022年2月至2023年6月担任公司首席开发官，在此之前于2020年1月至2022年2月担任公司生物制品首席开发官，并于2018年1月至2019年12月担任公司临床前研究和早期开发副主任总裁。在加入公司之前，迈克尔森博士在2017年7月至2017年12月期间担任生物科技公司Celsius Treateutics，Inc.的生物制品部门负责人。在此之前，她从2012年9月到2017年7月在乔斯治疗公司担任越来越多的责任职位，最近担任董事高级和执行项目负责人，之前担任肿瘤免疫学董事和顾问。在此之前，在Biogen Idec Inc.任职的10年间，Michaelson博士担任肿瘤学和免疫学治疗领域的几个单抗和双特异性抗体项目的项目负责人。迈克尔森博士拥有普林斯顿大学生物学学士学位和阿尔伯特·爱因斯坦医学院细胞生物学博士学位，并在哈佛医学院遗传学系菲利普·莱德的实验室完成了博士后研究。

科琳·萨维尔，博士。萨维尔博士自2017年2月以来一直担任我们的首席商务官。在加入公司之前，Savill博士在诺华制药公司(“Novartis”)担任越来越多的职责，包括于2013年6月至2017年2月担任全球业务开发及许可部主管，于2010年9月至2013年6月担任定价及市场准入全球主管，于2005年1月至2010年8月担任全球搜索及评估部主管、业务发展及许可部主管，并于2002年8月至2005年1月担任移植及免疫业务部欧洲区域经理。在诺华任职之前，萨维尔博士是英国生物技术公司Imutran的首席执行官，该公司被诺华收购。她之前还曾在阿斯利康从事研究工作。萨维尔博士拥有曼彻斯特大学生物化学学士学位，并在大学学院、米德尔塞克斯医学院和伦敦查令十字森利研究中心获得博士学位。

Jacquelyn Sumer，Esq.苏默尔女士自2022年8月以来一直担任我们的首席法律干事。在加入本公司之前，Sumer女士于2021年2月至2022年6月在Genocea Biosciences，Inc.(“Genocea”)担任首席法律和合规官。在加入Genocea之前，Sumer女士于2019年11月至2021年2月担任BMS助理总法律顾问总裁副总经理。在此之前，她曾于2018年7月至2019年11月担任Celgene的CAR T法律团队负责人。她之前曾在Kaye Scholer，LLP工作，并在华盛顿特区的美国地区法院为Gladys Kessler阁下担任书记员。Sumer女士拥有杜克大学法学院的法学博士和国际法和比较法硕士学位，以及巴克内尔大学的学士学位。

杰弗里·特里格里奥Trigilio先生自2020年9月以来一直担任我们的首席财务官。在加入公司之前，Trigilio先生在2020年1月至2020年7月期间担任制药公司Amylyx PharmPharmticals，Inc.的首席财务官。在此之前，他于2018年8月至2020年1月在蓝石治疗公司(以下简称蓝石公司)担任企业财务副总裁总裁。在加入Bluerock之前，Trigilio先生于2017年11月至2018年8月在加拿大皇家银行资本市场有限责任公司担任董事医疗保健投资银行业务负责人。2013年4月至2017年11月，他曾在Alexion PharmPharmticals，Inc.担任越来越多的职责，2008年7月至2013年3月，他在瑞士信贷证券(Credit Suisse Securities)任职。特里格里奥先生拥有康奈尔大学的工业和劳动关系学士学位和哥伦比亚大学的工商管理硕士学位。

在过去五年中，我们每一位高管的主要职业和工作都是在并非我们的母公司、子公司或其他附属公司的公司或组织进行的，除非本年度报告中明确指出了这一点。我们的任何执行官员与任何其他人之间没有任何安排或谅解，根据这些安排或谅解，他或她将被选为执行官员。

本公司并无任何行政人员为不利本公司或本公司附属公司的一方的重大法律程序，或任何该等人士在该等诉讼中拥有对本公司或本公司附属公司不利的重大利益。

董事

下表列出了截至2024年2月15日我们每位非雇员董事的姓名和年龄。

托马斯·埃贝林Ebeling先生自2017年8月以来一直担任我们的董事会成员。他还担任MPM的顾问。自2018年以来，他一直担任咨询和高管培训公司TE Convest AG的首席执行官。在此之前，Ebeling先生于2009年3月至2017年2月期间担任大众媒体公司ProSieben Media SE的首席执行官。Ebeling先生曾于2007年9月至2008年9月担任诺华消费者健康公司的首席执行官，并于2000年7月至2007年9月担任诺华制药公司的首席执行官。从1991年到1996年，他在百事可乐德国公司担任过多个领导职务。他是启根公司和奥纳治疗公司的董事会成员。此外，他目前在几家私人公司的董事会任职。此前，Ebeling先生于2012年4月至2019年9月担任拜耳股份公司董事会成员，并于2013年3月至2017年3月担任龙沙集团董事会成员。Ebeling先生拥有汉堡大学心理学学士学位。我们相信，Ebeling先生有资格担任我们的董事会成员，因为他在生命科学行业拥有丰富的领导经验。

安妮-玛丽·马丁，博士。马丁博士自2022年3月以来一直担任我们的董事会成员。马丁博士目前担任葛兰素史克实验医学部全球负责人高级副总裁，自2020年8月以来一直担任这一职位。2016年2月至2020年7月，她曾担任诺华精密医学全球主管高级副总裁。在加入诺华之前，她于2015年5月至2016年2月担任Adaptimmune治疗公司生物标记物研究和诊断开发副总裁总裁。在加入Adaptimmune之前，马丁博士在2005年3月至2015年4月期间在葛兰素史克担任过越来越多的职责。此外，她在2019年8月至2020年7月期间担任私营生物技术公司Freenome Holdings，Inc.的董事会观察员。她在谢菲尔德哈勒姆大学获得生物医学学士学位，并在MCP-Hahnemann大学获得免疫遗传学博士学位。我们相信，马丁博士有资格在我们的董事会任职，因为她在生物技术和制药领域拥有丰富的经验。

安东尼·罗森伯格罗森博格先生自2017年8月以来一直担任我们的董事会成员，并自2020年4月以来担任我们的董事会主席。目前，罗森博格先生担任TRConsulting Services GmbH的首席执行官，该公司是一家咨询公司，为业务发展、许可和并购提供咨询。2015年4月至2020年4月，罗森博格先生担任MPM董事董事总经理。2012年1月至2015年2月，罗森博格先生担任诺华公司并购和许可业务主管。罗森博格先生目前在Argenx SE和Oculis Holding AG的董事会任职。在此之前，罗森博格先生是Radius Health，Inc.的董事会成员。他还在两家私人公司的董事会任职。罗森博格先生拥有理学学士学位。从莱斯特大学获得理科硕士学位。伦敦大学生理学专业。我们相信，罗森博格先生有资格担任我们的董事会成员，因为他在生物技术运营和战略管理方面拥有丰富的经验。

David·P·瑞安医学博士。瑞安博士自2022年11月以来一直担任我们的董事会成员。自2012年以来，Ryan博士一直担任临床董事和马萨诸塞州总医院癌症中心主任。自1998年以来，他在MGH担任的职责越来越多，专门从事癌症患者的研究和治疗。此外，瑞安博士目前是哈佛医学院癌症治疗领域的谢尔比纪念医学教授，并在圣十字学院的董事会任职。瑞安博士也是美国临床肿瘤学会的成员，并担任伯林格·英格尔海姆以及MPM和生物影响资本公司的顾问，后者是MPM的附属管理公司。瑞安博士拥有哥伦比亚内科和外科医学院的医学博士学位和圣十字学院的学士学位。我们相信，瑞安博士有资格担任我们的董事会成员，因为他在肿瘤学临床研究方面拥有丰富的经验。

斯蒂芬·韦伯斯特韦伯斯特先生自2020年9月以来一直担任我们的董事会成员。韦伯斯特从2014年7月开始担任基因治疗公司Spark Treateutics，Inc.的首席财务官，直到2019年12月被罗氏控股公司以48亿美元收购。从2012年7月到2013年10月被立体主义制药公司收购之前，他曾是Optimer PharmPharmticals Inc.的高级副总裁和首席财务官。韦伯斯特先生目前是NextCure公司和Nabriva治疗公司(前身为Nabriva治疗公司)的董事会成员。他之前曾在TCR2的董事会任职。韦伯斯特在达特茅斯学院获得经济学学士学位，在宾夕法尼亚大学沃顿商学院获得金融MBA学位。我们相信韦伯斯特先生有资格担任我们的董事会成员，因为他在生物制药行业有丰富的经验，包括他以前担任首席财务官和其他管理职位的经验。

我们的任何董事或执行人员之间概无家庭关系。在过去五年中，我们每名董事的主要职业和受雇均在并非我们的母公司、子公司或其他附属公司的公司或组织中进行，在每种情况下，除本表格10—K的年报中特别指明者外。我们的任何董事与任何其他人士之间并无任何安排或谅解，以供彼等获选为董事。

吾等并无任何董事为不利吾等或吾等任何附属公司的一方的重大法律程序，或任何该等人士在该等诉讼中拥有不利吾等或吾等附属公司的重大权益。

商业行为和道德准则

我们已采纳适用于董事、高级职员及雇员（包括首席执行官、首席财务官、首席会计官、控制人或履行类似职能的人士）的书面商业行为及道德守则。守则的最新版本已刊载于我们网站的企业管治一栏，网址为www.example.com。倘吾等对任何董事或高级人员的商业操守及道德守则作出任何实质性修订或授予任何豁免，吾等将于吾等网站或表格8—K的现行报告中披露该等修订或豁免的性质。

股东提名程序

先前披露的股东向董事会推荐被提名人的程序并无重大变动。

审计委员会

我们的董事会已经成立了审计委员会。Thomas Ebeling、Anthony Rosenberg和Stephen Webster在审计委员会任职，该委员会由Stephen Webster担任主席。我们的董事会已经确定，审计委员会的每一名成员都是“独立的”审计委员会的目的，因为该术语由美国证券交易委员会（“SEC”）和纳斯达克股票市场有限责任公司（“纳斯达克”）的规则定义，并且每个成员都在财务和审计事务方面有足够的知识，可以在审计委员会任职。我们的董事会已指定斯蒂芬韦伯斯特为“审计委员会财务专家”，定义根据SEC的适用规则。

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