美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格10-K

(标记一)

截至本财政年度止十二月三十一日，2023

或

佣金文件编号001-40522

蒙特罗莎治疗公司

(注册人的确切姓名载于其章程)

注册人的电话号码，包括区号：(617) 949-2643

根据该法第12(B)条登记的证券：

根据该法第12(G)条登记的证券：无

如果注册人是《证券法》第405条所定义的知名资深发行人，则应勾选复选标记。是的， 不是 ☒

用复选标记表示注册人是否不需要根据该法第13或15(D)条提交报告。是 ☐ 不是 ☒

用复选标记表示注册人是否：(1)在过去12个月内(或注册人需要提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13或15(D)条要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内一直遵守此类提交要求。是☒ 无

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是☒ 无

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。

如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易所法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告的内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☐

如果证券是根据该法第12(B)条登记的，应用复选标记表示登记人的财务报表是否反映了对以前发布的财务报表的错误更正。☐

用复选标记表示这些错误更正中是否有任何重述需要对注册人的任何ffiCER高管在相关恢复期内根据§240.10D-1(B)收到的基于激励的补偿进行恢复分析。☐

用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如《交易法》第12b-2条所定义)。是☐ 不是 ☒

注册人的非关联公司持有的有表决权和无表决权普通股的总市值，基于2023年6月30日纳斯达克普通股的收盘价， $234.3百万美元。

截至2024年3月11日，注册人普通股的流通股数量为 50,154,073.

以引用方式并入的文件

目录表

关于前瞻性陈述的特别说明

本Form 10-K年度报告或年度报告包含前瞻性陈述，这些陈述是根据修订后的1933年《证券法》第27A节的安全港条款，或修订后的1934年《证券交易法》第21E条或交易法的安全港条款作出的。本年度报告中除有关历史事实的陈述外，其他所有陈述均为前瞻性陈述。在某些情况下，您可以通过“可能”、“将”、“应该”、“预期”、“打算”、“计划”、“预期”、“相信”、“估计”、“预测”、“潜在”、“继续”等术语或这些术语或其他类似术语的否定词来识别前瞻性陈述。这些陈述不是对未来结果或业绩的保证，涉及重大风险和不确定性。本年度报告中的前瞻性陈述包括但不限于以下陈述：

本年报中的任何前瞻性陈述反映了我们对未来事件和未来财务表现的当前看法，并涉及已知和未知的风险、不确定性和其他因素，可能导致我们的实际结果、表现或成就与这些前瞻性陈述中明示或暗示的任何未来结果、表现或成就存在重大差异。可能导致实际结果与当前预期有重大差异的因素包括（其中包括）第1A项“风险因素”及本年报其他地方所述者。鉴于这些不确定性，您不应过分依赖这些前瞻性陈述。

我们所有的前瞻性陈述仅截至本年报日期。在每种情况下，实际结果可能与这些前瞻性信息存在重大差异。我们不能保证这些预期或前瞻性陈述将被证明是正确的。本年度报告中提及的一个或多个风险因素或风险和不确定性的发生或任何重大不利变化，或包含在我们的其他公开披露或我们的其他定期报告或其他文件或提交给证券交易委员会或SEC的文件中，可能会对我们的业务、前景、财务状况和经营业绩产生重大不利影响。除法律规定外，我们不承诺或计划更新或修改任何此类前瞻性陈述，以反映实际结果，计划，假设，估计或预测的变化或其他情况影响本年度报告日期后发生的此类前瞻性陈述，即使这些结果，变化或情况明确表明任何前瞻性信息将无法实现。我们在本年度报告后作出的任何公开声明或披露，如修改或影响本年度报告所载的任何前瞻性陈述，将被视为修改或取代本年度报告中的此类陈述。

我们可能会不时提供有关我们的行业、一般商业环境和某些疾病的市场的估计、预测和其他信息，包括对这些市场的潜在规模和某些疾病的估计发病率和流行率的估计。基于估计、预测、预测、市场研究或类似方法的信息本身就会受到不确定因素的影响，实际事件、情况或数字，包括实际的疾病患病率和市场规模，可能与本年度报告中反映的信息大不相同。除非另有明确说明，否则我们从市场研究公司和其他第三方、行业、医疗和一般出版物、政府数据和类似来源准备的报告、研究调查、研究和类似数据中获得本行业、商业信息、市场数据、流行率信息和其他数据，在某些情况下应用我们自己的假设和分析，这些假设和分析在未来可能被证明不准确。

商标

仅为方便起见，本报告中提及我们的商标和商品名时有时不带®和ESTA符号，但此类提及不应被解释为任何指示，表明我们不会在适用法律的最大程度上主张我们的权利。™

与我们业务相关的风险因素概要

我们的业务受到许多重大和其他风险和不确定性，阁下在评估我们的业务时应了解。这些风险在第二部分"第1A项—风险因素"中有更详细的描述，包括但不限于以下内容：

帕RT I

项目1.总线性情

概述

我们是一家临床阶段的生物技术公司，开发一系列新型和专有的分子胶降解剂，或“MGD”。MGD是一种小分子药物，它利用人体的天然蛋白质破坏机制来选择性地降解治疗相关蛋白质。MGD通过诱导E3连接酶（例如cereblon）与靶蛋白表面上的限定结构特征的接合而起作用。这些靶蛋白也称为新底物。然后，E3连接酶通过添加一种称为泛蛋白的分子标记来标记目标蛋白质进行降解。我们开发了一个专有的行业领先平台，称为QuEEN™ (an"定量和工程消除新基质"的缩写），以实现我们独特的靶点为中心的MGD发现和开发方法，以及我们合理设计的MGD候选产品。我们相信，我们的MGD比现有的治疗方式（包括其他蛋白质降解方法）具有显著优势。到目前为止，我们的皇后TM该平台已经确定了许多蛋白质，这些蛋白质可能被我们的MGD靶向，包括我们的管道中的蛋白质。我们将人工智能或“人工智能”/机器学习或“ML”引擎与多种专有实验工具相结合，以识别可被MGD降解的治疗相关靶蛋白。我们不断提高对MGD功能的理解，并利用这种理解来开发新MGD工程的设计原则。这种不断增长的专业知识体现在我们不断扩大的MGD库以及我们的发现和开发管道中。利用我们的见解、专业知识和技术平台，我们生成了一个MGD库，为我们的MGD计划奠定了基础。目前，我们的文库包含了一组不同的合理设计的小分子，代表了400多种独特的低分子量支架和大约50，000种不同的MGD分子，我们还利用我们的见解和经验不断更新和改进QuEENTM我们的MGD库不断增强平台的功能。

我们优先开发治疗性靶蛋白的产品，并以强大的生物学和遗传学原理为后盾。我们专注于开发临床重要适应症的解决方案，包括肿瘤学、炎症学、免疫学等。

我们最先进的候选产品MRT—2359是一种口服生物可利用的MGD，靶向翻译终止因子蛋白GSPT1。MRT—2359目前正在临床开发中，用于MYC驱动的肿瘤，包括转移性非小细胞肺癌（NSCLC）、小细胞肺癌（SCLC）和高级别神经内分泌肿瘤。我们的临床前研究表明，通过GSPT1和MYC转录因子家族之间的功能联系，GSPT1是MYC诱导蛋白质翻译的关键调节因子，并且使用我们的MGD降解GSPT1在多种MYC驱动的肿瘤中产生了潜在的脆弱性。2022年9月，美国食品和药物管理局或“FDA”批准了该公司的MRT—2359研究性新药申请或“IND”，2022年10月，我们启动了一项治疗MYC驱动的实体和高级别神经内分泌肿瘤的I/II期临床试验。2023年10月，我们提供了MRT—2359 I/II期临床试验的I期剂量递增部分的中期数据，证明了良好的药代动力学（PK）、药效学（PD）和耐受性特征以及早期但我们认为有希望的临床活性迹象，包括肿瘤大小减少与肿瘤发生阳性癌症患者。2023年1月，MRT—2359获得FDA快速通道认证，用于治疗既往接受过治疗的具有L—MYC或N—MYC表达的转移性NSCLC患者。2023年6月，MRT—2359获得FDA的孤儿药指定，用于治疗小细胞肺癌（SCLC）。2023年12月，MRT—2359获得FDA的快速通道认证，用于治疗既往接受过治疗的转移性SCLC，表达L—MYC或N—MYC。

除了GSPT1，我们正在推进我们的资产管道向诊所。具体而言，我们的VAV 1候选产品MRT—6160已完成IND启用的安全性评估，并正在朝着2024年第二季度的预期美国FDA IND申请迈进，临床研究预计将于2024年年中启动。VAV 1在T细胞和B细胞受体信号传导和活性中起关键作用。由于大多数自身免疫性疾病是由T细胞和/或B细胞受体信号传导的潜在失调或过度激活驱动的，VAV 1定向的MGD如MRT—6160提供了改善两种细胞类型的异常应答的潜力，以治疗多种T细胞或T细胞/B细胞介导的自身免疫性疾病，包括炎性肠病、类风湿性关节炎、多发性硬化等。

此外，我们最近还披露了NEK7项目的首个候选产品MRT—8102，目前正在进行IND研究，计划于2025年第一季度向FDA提交IND申请。

此外，我们的CDK2计划正在领先优化，并继续朝着产品候选选择前进。我们的管道还包括多个额外的未公开的发现阶段程序。

我们专有的QuEENTM该平台独特地使我们能够合理设计和开发多样化的MGD文库，并将其部署到通过我们的AI/ML方法识别的靶蛋白上。独特的是，许多这些靶蛋白被认为是药物不足或完全不能通过其他治疗方式。我们得到的MGD被设计为重新编程E3连接酶以结合并诱导治疗相关靶蛋白的降解。我们QuEEN的核心TM该平台是对E3连接酶和治疗相关蛋白质表面结构特征（我们称之为降解子）之间的分子相互作用的详细理解。

QuEEN的主要组成部分TM平台有：

通过收集我们在鉴定符合我们方法的靶蛋白以及通过QuEEN发现和开发MGD方面的见解和经验，TM我们正在不断增强平台的力量。

我们最先进的候选产品MRT—2359是翻译终止因子蛋白GSPT1的一种强效、高选择性口服生物可利用的MGD。使用QuEEN鉴别MRT—2359TM并且目前正在开发作为依赖于MYC家族基因（c—MYC、L—MYC和N—MYC）的高水平表达或特征在于其高水平表达的癌症的潜在治疗方法。MYC转录因子是人类癌症中最频繁突变、易位和高度表达的癌基因，我们建议靶向GSPT1作为治疗这些癌症的策略。MYC驱动的癌细胞高度依赖于蛋白质翻译，我们在广泛的临床前研究中表明，由于GSPT1在蛋白质合成中的关键作用，MRT—2359在表达高水平L—或N—MYC的细胞中选择性地降解GSPT1导致细胞死亡。此外，我们已经在这些MYC驱动的临床前模型中证明MRT—2359有效且选择性地诱导GSPT1降解，以单药口服给药后导致肿瘤消退。我们还表明MRT—2359与多种其他药物联合使用，包括雄激素受体和雌激素受体拮抗剂以及mTOR抑制剂，并防止临床前环境中耐药性的发展。基于这些临床前结果，我们于2022年10月启动了MRT—2359的临床试验。这项I/II期、开放标签、多中心研究旨在主要评估MRT—2359在既往接受过治疗的选定实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学或"PK"、药效学或"PD"和初步临床活性，包括NSCLC、SCLC、任何原发部位的高级别神经内分泌癌，弥漫性大B细胞淋巴瘤或"DLBCL"和具有L—MYC或N—MYC扩增的实体瘤。于2023年10月，我们披露了正在进行的评估MRT—2359的I/II期临床试验的I期组的中期临床数据，包括PK、PD、安全性和可用的初始疗效。中期数据显示了良好的药代动力学（PK）、药效学（PD）和耐受性特征，以及早期（但我们认为有希望的）临床活性迹象，包括肿瘤大小缩小与标记物阳性癌症患者。我们预计将在2024年第二季度宣布MRT—2359 I/II期研究的推荐II期剂量，并随后报告更新的I期临床结果。我们还预计在2024年底前启动该研究的第二阶段部分。

我们的VAV 1候选产品MRT—6160是一种强效、高选择性和口服生物可利用的VAV 1研究分子胶降解剂， 体外培养研究表明，

对其他蛋白质没有检测到的作用。VAV 1是Rho家族鸟嘌呤核苷酸交换因子，是T细胞和B细胞受体下游的关键信号蛋白。VAV 1表达仅限于血液和免疫细胞，包括T和B细胞。临床前研究表明，VAV 1蛋白通过MGD的靶向降解调节T细胞和B细胞受体活性。这种调制是显而易见的， 体外培养和体内细胞因子分泌的显著减少证明，细胞因子是维持自身免疫性疾病至关重要的蛋白质。此外，VAV 1定向MGD在神经系统和系统性自身免疫性疾病的临床前模型中显示出有希望的活性，因此我们认为有可能在多种自身免疫性适应症中提供治疗益处，如炎性肠病、类风湿性关节炎、多发性硬化症和皮肤病。临床前研究表明MRT—6160抑制疾病进展， 体内自身免疫模型我们预计在2024年第二季度提交MRT—6160的IND，并在2024年年中启动一项在健康志愿者中进行的I期单次递增剂量/多次递增剂量（SAD/MAD）研究。

我们开发的NEK7候选产品MRT—8102是一种强效、高选择性和口服生物可利用的NEK7研究分子胶降解剂，也是一种IL—1 β和NLRP 3炎性体途径的抑制剂。MRT—8102是我们NEK7项目的第一个开发候选药物，靶向由IL—1 β和NRLP 3炎性体驱动的疾病。NLRP3炎性体是一种多蛋白复合物，作为一个中心节点，整合病原体、损伤和应激产生的细胞信号，并随后触发促炎性细胞因子，如IL—1 β的生成。异常的NLRP3炎性体激活与几种炎性疾病有关，包括痛风、心血管疾病、神经疾病（包括帕金森病和阿尔茨海默病）、眼部疾病、糖尿病、肥胖症和肝病。NEK7以不依赖于激酶的方式促进NLRP 3炎性体的组装和激活，表明用MGD分子降解NEK7将是一种有吸引力的治疗方法，以防止NLRP 3激活和IL—1 β的释放。鉴于NEK7计划的战略重要性，我们正在通过铅优化推进第二个差异化的化学系列。

我们的女王TM该平台继续生成针对治疗相关蛋白质的发现阶段程序，否则被认为是不可耐受或药物不足。我们已经能够识别出CDK2的高选择性MGD，CDK2是肿瘤学靶点和乳腺癌、卵巢癌和子宫癌等癌症的关键驱动因素。我们的CDK2项目目前正在进行优化，我们已经确定了选择性和口服生物可利用的分子，在临床前显示活性 体内作为单药或与CDK4/6抑制剂组合的激素受体阳性乳腺癌模型。

我们还继续推进我们的发现阶段计划，用于多种其他未公开的靶蛋白。我们的重点是那些被认为是不可耐受或药物不足的靶蛋白，这些靶蛋白在临床前或临床上具有高度认证，并且可能在具有高度未满足需求和巨大商业潜力的适应症中进入临床。

2023年10月，我们的全资子公司蒙特罗莎治疗股份公司(Monte Rosa Treateutics AG)与F.Hoffmann-La Roche Ltd.(罗氏巴塞尔公司)、Hoffmann-La Roche Inc.(罗氏美国公司)以及本文中的罗氏巴塞尔公司达成了一项战略合作和许可协议。根据许可协议，双方将寻求使用我们的专有药物发现平台为罗氏选择的肿瘤学和神经科学的初始靶点识别和开发抗癌或神经疾病靶点的MGD，罗氏有权在某些条件下通过额外的靶点扩大合作，每个靶点受罗氏拥有的某些替代权的约束。我们将领导临床前发现和研究活动，直到确定的时间点。在这一点上，罗氏获得了独家从事进一步的临床前和临床开发活动的权利。根据协议条款，蒙特罗萨获得了5000万美元的预付款，并有资格获得未来临床前、临床、商业和销售里程碑付款，可能超过20亿美元，其中最高可达1.72亿美元，用于实现临床前里程碑。在某些条件下，罗氏可以选择通过一组额外的目标来扩大合作。对于可选的额外目标，蒙特罗莎有权从罗氏获得高达2800万美元的预付款，以及超过10亿美元的潜在临床前、临床、商业和销售里程碑。对于罗氏通过合作实现商业化的任何产品，我们也有资格获得从高至个位数到低至青少年不等的分级百分比版税。

我们由一支经验丰富的药物发现和开发专家团队领导，他们在靶向蛋白质降解、分子胶、化学、结构生物学、数据科学、疾病生物学、转化医学和临床开发方面拥有丰富的经验。

蒙特罗萨治疗公司是一家瑞士运营公司，于2018年4月根据瑞士法律注册成立。蒙特罗萨治疗公司于2019年11月在特拉华州注册成立。该公司总部设在马萨诸塞州波士顿，在波士顿和巴塞尔设有研究机构。

瑞士。我们的主要执行办公室位于马萨诸塞州波士顿哈里森大道321号，邮编：02118，电话号码是(617)949-2643。有关我们的信息可在我们的公司网站www.monterosatx.com上获得。我们网站上提供的信息不是本年度报告的一部分，也不包含在本年度报告中。我们在纳斯达克全球精选市场进行交易，股票代码为“GLUE”。

我们的产品线

我们已经利用我们的女王™这是一个平台，可以产生我们的候选产品管道，通过有针对性的蛋白质降解来治疗各种疾病。我们目前的计划专注于为目标蛋白提供治疗，这些蛋白被认为是无法药物治疗或在肿瘤、炎症、免疫学和其他具有高度未得到满足需求的疾病的临床适应症中被充分描述的生物途径中未充分用药的。我们目前保留以下图1所示计划的全球独家权利，但罗氏合作中包括的发现目标除外。

图1：蒙特罗萨管道

我们的战略

我们的使命是发现和开发一系列新型的小分子MGDS，选择性地消除与治疗相关的蛋白质，使具有重大未满足医疗需求的广泛适应症的患者受益。我们相信通过我们专有的皇后品牌确定的候选产品TM与其他方式相比，平台可以提供明显的优势来解决被认为不可下药或未充分下药的靶蛋白。

传统的小分子抑制剂药物通常通过药物与目标蛋白上定义的结合口袋(通常是蛋白质的酶活性部位)之间的相互作用来干扰目标蛋白的活性。这限制了这类药物对具有简洁结合口袋的蛋白质的应用。在这一领域，由于结合口袋往往在蛋白质类别和家族中高度保守，实现选择性可能是具有挑战性的。即使蛋白质的活性部位可以作为靶点，潜在地具有特异性，但抑制蛋白质并不总是能提供所需的功能结果。

另一方面，MGDS提供了不受传统小分子抑制剂药物一些关键限制的治疗机会。由于靶向表面的多样性，MGDS提供了以高度选择性的方式靶向广泛的靶蛋白的机会，而不限于那些具有明确结合口袋的靶蛋白，导致靶蛋白的可逆消除。更具体地说，因为MGDS的工作原理是诱导目标蛋白和E3连接酶之间的蛋白质-蛋白质相互作用，它们不需要在目标蛋白上有明确的结合口袋。因此，MGDS提供了一个独特的机会来解锁重要的靶向空间，并使我们能够解决被认为不可下药或未充分下药的靶蛋白。我们使用的相互作用表面通常在蛋白质类别和家族中不是保守的，使我们能够潜在地实现对我们的MGD候选产品的显著选择性，我们认为

优于经典的小分子抑制剂药物。最后，我们把重点放在靶蛋白上，实验证据表明，去除靶蛋白优于暂时抑制靶蛋白，特别是具有支架功能的蛋白。

我们相信，通过我们能够生产具有微调降解速度和深度的潜在高选择性MGDS，我们可以生产出具有广泛治疗窗口的MGD候选产品，这些产品可能在多种适应症中受益，包括肿瘤学、免疫学、炎症、代谢性疾病和中枢神经系统或中枢神经系统疾病。我们相信，我们的平台有能力生产适合分布到任何组织中的MGD，包括设计为中枢神经系统渗透性的MGD，例如我们的Vav1导向MGDMRT-6160和我们用于NEK7的MGDS，包括MRT-8102。

我们的精确肿瘤学计划专注于消除那些在癌细胞中被高度验证的驱动癌基因的蛋白质(“癌基因成瘾”)，定义癌症谱系依赖的蛋白质(“谱系成瘾”)，或造成肿瘤细胞特有脆弱性的蛋白质(“合成致命性”)。通过调整降解的速度和深度并利用我们专有的药物基因组学工具，我们优化了我们的肿瘤学MGDS，以选择性地针对生物标记物阳性细胞。我们的平台使我们能够潜在地将我们的MGD的活性(降解的深度和速度)调整到最相关的肿瘤谱系，以实现最大的表型效果。

在免疫学方面，我们唯一能够针对病理相关免疫途径的高度可信的免疫信号蛋白。这些蛋白质可能具有主要的支架作用，如Vav1和NEK7，这是一个很难靶向的活性部位，如Vav1，或者可能被认为是传统小分子无法抑制的。我们优先考虑通过临床前或临床(包括人类基因)证据验证的目标蛋白。我们已经证明，我们能够优化我们的MGD候选产品，以诱导免疫途径相关蛋白质的深度和选择性降解。

我们战略的关键要素包括：

靶向蛋白质降解和分子胶合的背景

蛋白质是一种大而复杂的分子，基本上参与了人体内发生的所有生化反应。许多人类疾病与异常的细胞内蛋白质行为有关，这种异常行为是由蛋白质本身的功能激活或失活引起的。考虑到它们的关键作用，蛋白质是有吸引力的治疗靶点，包括那些在细胞内和细胞表面起作用的物质。虽然针对故障蛋白质的治疗方法的开发已经取得了重大进展，但大约75%的人类蛋白质仍然被认为是传统小分子抑制剂无法用药的。

可用药蛋白质与不可用药蛋白质的挑战

最常见的靶向蛋白质，包括细胞内蛋白质的方法，涉及传统的小分子抑制剂，它们结合到蛋白质的口袋中，在那里，作用于抑制或改变蛋白质的功能。拥有这样的口袋是传统上导致蛋白质被认为可下药的原因，然而大多数蛋白质缺乏合适大小和形状的绑定口袋。特别是，转录因子等蛋白质，那些充当其他蛋白质支架的蛋白质，以及酶活性的调节器，所有这些都可以在疾病中发挥关键作用，通常没有适合有效结合配体的结合口袋。缺乏结合口袋对传统小分子抑制剂的发展提出了挑战。其他可以针对这种蛋白质的治疗方法，如治疗性抗体、基于寡核苷酸的核苷酸和其他遗传疗法，在处理异常蛋白质行为方面的能力有限。一些治疗方式极大地促进了疾病的治疗，改善了数百万患者的生活质量。然而，这些模式面临着与其交付方式、可扩展性和治疗应用相关的特定挑战。与MGDS相比，各种治疗方法的特点如图2所示。

图2：下一代基于精确药物的小分子药物；用合理设计的MGDS选择性编辑人类蛋白质组

分子胶：蛋白质降解的新途径

利用细胞中的小分子调节蛋白质功能的一种新的和有前途的方法已经被阐明：靶向蛋白质降解。蛋白质降解是人体的自然过程之一，通过将名为泛素的分子标签通过大约600种人类E3连接酶中的任何一种附着到蛋白质上，将蛋白质标记为细胞中的蛋白酶体进行降解。基于小分子的降解物可以诱导蛋白质的靶向性降解，包括针对嵌合体或“PROTACs”的蛋白质降解和MGDS。研究发现，来那度胺是一种被批准在多个适应症中最畅销的药物，其功能是一种基于小分子的降解剂，或者更具体地说，作为一种MGD。在这些适应症之一，多发性骨髓瘤，来那度胺的作用是导致两个疾病驱动转录因子，IKZF1和IKZF3，缺乏可用药的口袋，结合到Cereblon，一种E3连接酶蛋白，导致它们的降解。在这种情况下，来那度胺通过诱导复合物各组分之间的表面互补而不是通过将MGD结合到蛋白质靶标上的简洁结合口袋而导致IKZF1和IKZF3与雷波龙形成复合物。

我们认为，靶向蛋白质降解方法具有许多特点，使其成为一种有吸引力的治疗方式：

如上所述，蛋白质降解方法有多种优点，但最有益的优点之一是由于持久但可逆地从细胞蛋白质组中去除靶蛋白而实现更大治疗效力的潜力。

目前蛋白质降解的方法

虽然来那度胺是一种MGD，但在蛋白质降解剂设计中的大多数最近的药物发现工作都集中在PROTAC上。这些异双功能降解剂由两个单独的小分子组成，通过化学连接体连接。一个分子与靶蛋白上的必需结合口袋结合，另一个分子与E3遍在蛋白连接酶复合物的组分结合。PROTAC与目的蛋白质和E3连接酶的结合使靶蛋白质接近E3连接酶，导致目的蛋白质的标记以用于降解。虽然这代表了从细胞中消除治疗相关蛋白质的新方法，但我们相信MGD方法比PROTAC具有以下优势：

图3显示了目前公认的蛋白质降解方法。如图3所示，MGD是非异双功能的，并且不需要靶蛋白上的活性位点或结合口袋。我们相信，这些特性可能扩大了适合的靶蛋白的范围，同时也保持了小分子治疗剂的有利药物样特性。

图3：分子胶降解剂；扩大靶点空间，培育新一代药物

我们的方法

我们使用业界领先的动态QuEEN，以合理和迭代的方法设计和开发分子胶降解器或MGDTM平台，见图4。

MGD是基于小分子的蛋白质降解物，设计用于修饰E3连接酶的结合特异性，因此可以利用身体的蛋白质破坏机制来选择性地消除治疗相关蛋白质。来那度胺和泊马度胺是两种获批的药物，它们被发现通过与E3连接酶cereblon的诱导相互作用引起治疗相关蛋白质的降解而发挥MGD的作用，并为MGD方法提供了临床验证。

在发现临床和商业上成功的来那度胺和泊马度胺实际上是MGD之后，人们认为MGD的发现主要是通过偶然发现，MGD不能合理地设计和优化到高水平的选择性并通过常规药物化学努力实现药物样特性，并且该方法的靶蛋白空间有限。我们的女王TM平台就是为解决这些问题而设计和建造的。与皇后一起TM我们可以发现和开发MGD候选产品，这些候选产品具有潜在的效力、选择性和良好的类药物特性，以靶向、前瞻性和理性的方式对抗各种靶蛋白。

图4：皇后TM正在重新定义MGD发现规则

我们相信，我们的平台有潜力继续提供MGD候选产品，这些候选产品可以解决被认为不可用药或未充分用药的目标蛋白质，同时具有诱人的药学特性。如图5所示，我们最初的程序是利用Cereblon作为E3连接酶系统来标记目标蛋白。通过我们生成的大规模数据、AI/ML平台和专有的MGD库，我们已经并继续扩大化学和目标空间。此外，我们还开始使用该平台来利用其他E3连接酶系统。

图5：我们释放MGD全部潜力的理性方法

我们专有的、业界领先的女王TMDiscovery Engine旨在支持我们以靶点为中心的方法来发现和开发降解广泛的治疗相关靶蛋白的MGD药物，方法是：(I)了解如何使用小分子重新编程内源性E3连接酶的表面；(Ii)系统地识别目标蛋白上的退化和其他表面特征，通过我们的方法可能使E3连接酶降解；以及(Iii)合理设计可优化的MGDS，以实现高效和选择性，并具有良好的药学特性。我们设计合理的MGD专有库目前包括大约50,000个独特的小分子，大约建立在400个Cereblon结合支架上。通过我们的平台，我们建立了专业知识，使我们能够在

E3连接酶和靶蛋白，潜在地导致我们选择的与治疗相关的靶蛋白的高效力和选择性。图6提供了我们的女王的一些最独特和最关键的功能的示意图概述TM站台。

图6：蒙特·罗莎的女王TM发现引擎；行业领先的以目标为中心的MGD发现和开发方法

我们专有的和行业领先的量化和工程消除新基质发现引擎，或皇后TM发现引擎，概括了我们团队在生物、化学和计算科学领域的深厚且不断增长的专业知识和发现能力，我们正在从中生成我们的MGD候选产品库和管道。我们由数据科学家、结构生物学家、生物化学家、生物学家和化学家组成的经验丰富的团队已经创新了专有工具，旨在广泛匹配我们的MGD与含有降解物的目标蛋白。我们的MGD设计能力是由两者共同推动的在硅胶中和基于实验室的分析，预测和评估我们的MGD诱导靶蛋白与E3连接酶组分（如cereblon）结合的能力，并直接测量靶降解。

我们QuEEN的核心TM发现引擎是对E3连接酶和治疗相关靶蛋白之间的分子相互作用的详细理解，这些蛋白被认为是不可耐受或药物不足的。我们相信，这种知识深度使我们能够利用我们的平台合理设计具有良好药物特性的MGD，这些特性有可能在多个治疗领域转化为临床成功。我们的能力是通过QuEEN的关键功能开发的TM发现引擎，其中包括我们的AI/ML引擎，专有的MGD库，以及我们的检测工具箱和用于生成大规模数据的功能。

我们的降解决定子发现和MGD设计过程是高度迭代和跨学科的，并由我们的经验和强大的人工智能建模指导。计算预测和分析指导了我们的高通量筛选和化学蛋白质组学，这反过来又提供了更多信息反馈到人工智能引擎中，所有积累的知识都用于指导我们的MGD库扩展。例如，蛋白质靶标的MGD发现和开发可以从降解决定子鉴定到MGD命中鉴定， 在硅胶中改进，到一轮化学蛋白质组学验证，到化学文库的改变和回来，直到我们达到预期的选择性和降解。

图7：Monte Rosa的专有QuEENTMDiscovery Engine迭代地集成了目标识别和MGD设计的预测、设计和数据生成

目标识别和MGD发现由AI/ML算法和大型专有数据集指导

我们开发了复杂和专有的人工智能算法，这些算法在内部和外部数据集上进行训练。我们已经建立了一个庞大的蛋白质组学、结构生物学、高通量筛选和虚拟筛选数据库。我们已经使用这些数据来学习MGD发现的规则，连接蛋白质表面和MGD特征活性，并创建了一套AI/ML模块，用于E3连接酶重编程性评估，靶点识别和MGD设计。

图8：Monte Rosa的专有AI/ML引擎允许发现可胶化靶蛋白和高选择性MGD

我们的AI/ML引擎能够识别可重编程的E3连接酶和可胶接的靶蛋白

我们已经开发出了复杂和专有的人工智能算法来挖掘蛋白质序列和结构的数据库，包括从X射线晶体学和cryoEM确定的结构，以及预测蛋白质折叠的结构。我们相信，我们的一个关键优势是我们专注于蛋白质表面表征，整合与已发表的，或规范的，以及新发现的，或非规范的，降解相关的拓扑，结构和序列特征，并将这些特征编码到fAlceit算法，我们的AI/ML驱动的算法。™fAIceit包括我们的AI算法套件，其中包括利用高度定制的多维几何深度学习、深度神经网络以及量子和分子动力学来表征E3连接酶表面的模块，例如具有形成蛋白质—蛋白质相互作用（PPI）倾向的补丁和小分子配体结合口袋的存在。我们开发了这些工具，使用公开可用的三维蛋白质结构，成功地识别了与已知cereblon规范降解子相关的表面特征的蛋白质。使用我们不断增长的三元复杂结构库，这些结构由我们的专利化学诱导，显示了新的结合模式和相关的新表面，我们已经成功地部署fAlceit计算预测更多的疾病相关蛋白质靶点，这些蛋白质靶点具有这些新的表面特征，因此可能使用我们的大脑结合MGD库进行寻址。事实上，我们已经证实了许多蛋白质有可能成为新底物，包括许多与疾病相关的途径。

fAlceit过程的一个关键特征是能够整合来自我们的近距离筛选平台的新发现：当我们表征我们扩展的MGD文库的活性时，fAlceit学习更多的降解决定子特征，并将这些特征投射到整个蛋白质组中，识别更多的潜在新底物可被我们的MGD靶向。我们还应用fAlceit来鉴定除cereblon以外的E3连接酶的候选互补靶蛋白。

图9：Monte Rosa的蛋白质表面探索AI引擎

我们的AI/ML引擎能够以电子方式发现新的、高度选择性的MGD

我们为药物开发的所有阶段开发了复杂和专有的人工智能支持的算法，从库设计和HIT识别到领先的优化。该引擎包括以下模块硅片对接、分子指纹、合成孔径雷达悬崖发现、生成设计和计数、admet模型、合成路径过滤、基于结构和配体的目标上和目标外活性的虚拟筛选，以及三元络合物模型。对模型的评估使我们能够快速预测MGD解剖的哪些部分参与了靶向招募，哪些部分可能被修改。这使我们能够保持或增强MGD的靶标特异性效力，同时优化其选择性以及其他化学和生物特性。

在实践中，我们使用fAIceit将蛋白质靶标与E3连接酶匹配。对于新的E3连接酶，我们使用我们的算法HeadLong？进行了虚拟筛选，并成功地鉴定了新的配体结合，然后使用我们的生成化学算法Flash？和基于ML的admet模型GlueAID？将其扩展为完整的虚拟文库。然后，我们使用我们的Hitman®算法来设计考虑E3连接酶诱导表面的物理小分子文库。

对于命中扩展和MGD优化，我们的三元复合算法(我们称之为Rhapsody？)用于生成一个硅片MGD特定的、MGD诱导的三元络合物的模型。我们使用三元络合物模型来设计新的MGDS，用于虚拟筛选，用于构效关系或SAR优化，以及用于深入的药物化学优化。我们的平台利用系综、分子动力学和量子力学来确定MGD的合成和测试的优先顺序。结合Flash生成性设计和GlueAID ADMET模型，Rhapsody虚拟屏幕创建和识别新的MGD，这些MGD预计可诱导新底物特定的三元络合物形成，具有出色的ADMET特性，可用于快速合成，并可优先用于后续实验。

虽然我们的许多工具最初是围绕Cereblon作为E3连接酶开发的，但现在我们正在将它们的使用扩展到其他E3连接酶。

我们专有的MGD库

我们通过筛选我们目前约有50,000个MGD分子的MGD文库，并应用邻近筛选工具、我们的化学蛋白质组能力以及我们对小脑结合部位和降解子结构变化的知识，发现并开发了含有降解子的目标蛋白的先导MGDS。基于我们在MGD设计和开发方面日益增长的专业知识，我们高度多样化的MGD库正在继续扩大TM。我们开发了独特和创新的合成化学方法来获取400多个支架，每个支架都旨在以不同的方式探索三维结构和化学性质空间。这些支架被用作构建块，以生成我们专有的高度多样化的化合物库。我们图书馆的模块化结构使我们能够探索化学空间的不同领域，并快速跟踪我们图书馆的热门作品。如图10所示，我们的高度多样化的MGD文库利用小脑表面的不同区域来接触不同的降解物和靶蛋白。我们的文库已经为我们公开和未披露的投资组合中目前正在研究的每个目标蛋白产生了多个系列的MGD。

图10：蒙特罗萨专有的MGD库：一个新颖且结构多样化的以Cereblon为中心的库

我们的高通量邻近筛查平台，用于快速评估我们的MGD库

我们已经开发了一套高通量分析方法，可以测量镁诱导的下跌的特定步骤，并允许快速评估我们专有的镁离子文库和在特定项目期间产生的任何镁离子。与用于384和1586孔格式筛选的定制自动化系统相结合，我们的检测系统可以测量生物化学和细胞格式的三元复合体的形成，以及测量细胞中目标蛋白质的降解。我们正在使用我们量身定制的生化和细胞分析套件来筛选、识别和快速优化我们的MGD。

图11：定制自动化和高吞吐量测试支持快速评估MRT库

我们用于新底物鉴定和MGD优化的定量蛋白质组学分析

利用我们在基于质谱学的蛋白质组学方面的专业知识，我们开发了一套高通量定量图谱分析方法来评估多个参数，包括细胞靶标降解、降解选择性、靶标泛素化和细胞中三元复合体的形成。我们以多种方式利用这些信息，包括：

我们使用这些检测方法来验证筛选命中率，以支持先导优化程序期间的MGD优化，同时也识别我们的AI/ML平台尚未预测的新底物。使用基于接近度和降解的检测方法筛选我们的MGD文库提供了额外的无偏倚数据，以识别新的降解决定子并训练我们的计算降解决定子预测算法，以进一步扩大目标空间。

使用我们的定制软件工具，我们创建了BaseCamp，这是一个专有的数据库，用于存储，分析和可视化蛋白质组学数据，其中包括数百个新的靶点发现。

图12：蛋白质组学平台加速降解决定子和MGD发现和优化

我们的结构生物学平台 支持我们MGD的合理设计

利用我们在高通量结晶和低温电子显微镜方面的专业知识和能力，我们已经建立了一个强大的生产线来生成高分辨率蛋白质结构。我们使用来自这些的结构见解来支持我们的MGD文库的设计，合理地优化我们的MGD以获得优先蛋白质靶点，并验证新的结合模式和降解子。使用我们的定制软件工具，我们创建了一个专有结构的数据库，并将其纳入BaseCamp。我们的数据库包含超过10种不同蛋白质靶点的三元复合结构，如图14所示，包括多种结构和序列高度不同的新型结合模式。

图13：实验结构的专有数据库支持MGD的合理设计

图14：结构、序列高度多样的新型结合模式

如图15所示，我们的QuEENTM平台使我们能够发现降解子和含降解子的蛋白质的广阔领域。我们已经使用了我们的人工智能引擎和合理的设计方法来发现具有精密选择性的MGD。所有这些结合起来，这使我们能够潜在地消除与肿瘤学，免疫学，炎症以及其他疾病中高度未满足需求的疾病高度相关的途径中的治疗相关靶蛋白。

图15：发现不同的降级子并开发针对它们的高选择性MGD

女王TM扩展

我们的女王TM该平台最初专注于鉴定和开发诱导含DEGron的新底物与cereblon结合的MGD，作为靶向它们降解的一种手段。我们正在扩大QuEEN的范围TM进一步生长Cereblon靶区，利用额外的E3连接酶进行靶向蛋白降解，并扩大我们的MGD作为下一代抗体偶联物的效用。

扩大新底物或靶蛋白的范围，并通过继续鉴定降解决定子将其招募到额外的E3连接酶，有可能将更多治疗相关的靶蛋白引入可降解靶的范围，我们预计这将允许我们解决不可耐受或药物不足的额外治疗靶蛋白。

我们针对MYC驱动癌症的精准医学方法

MRT—2359，一种高选择性和口服生物可利用的GSPT1定向分子胶降解剂（MGD），正在开发中用于治疗MYC驱动的癌症

概述

MRT—2359是一种口服生物可利用的MGD， 体外培养和体内研究诱导GSPT1的降解。GSPT1（也称为eRF3a）是一种翻译终止因子，有助于催化蛋白质合成的终止，促进mRNA和新合成的蛋白质从核糖体蛋白质合成机制中释放。我们已经确定GSPT1是MYC驱动的癌症的潜在治疗弱点。MRT—2359，我们的GSPT1指导MGD，旨在优先影响依赖于蛋白质翻译的癌细胞的生长和存活，例如那些由MYC家族转录因子的高表达和活性驱动的癌细胞。 活体内在MYC驱动的细胞系衍生异种移植模型以及患者衍生的NSCLC和SCLC异种移植模型中，MRT—2359每日一次经口给药导致强效抗肿瘤活性。MRT—2359目前正在进行I/II期临床试验，用于治疗MYC驱动的和高级别神经内分泌肿瘤（ClinicalTrials.gov标识符：NCT 05546268）。

针对MYC激活的下游脆弱性开发GSP1指导MGD

在人类中，MYC家族转录因子包括三种蛋白质：c—MYC、L—MYC和N—MYC。在肿瘤细胞中激活后，MYC家族转录因子可以作为癌基因发挥作用。它们长期以来一直被认为是多种人类癌症的驱动因素，并且是最频繁突变、易位和高表达的癌基因之一。然而，尽管几十年的药物开发努力，MYC仍然基本上不愿意开发新药，迄今为止还没有开发出直接或间接靶向MYC家族转录因子的获批疗法。

已经确定，MYC通过易位或高水平表达的异常激活导致不受控制的细胞生长，这与蛋白质合成的高速率和蛋白质翻译机制的斜升有关。因此，MYC驱动的肿瘤被广泛认为对蛋白质翻译成瘾，这种对蛋白质翻译的成瘾导致了对翻译机制关键组分（如GSPT1）的固有依赖性，如图16所示。作为我们研究计划的一部分，我们确定GSPT1是MYC驱动癌症的潜在新弱点，基于这一观察，我们相信用MGD靶向GSPT1代表了治疗和管理MYC驱动癌症患者的可行方法。我们认为，我们的GSPT1靶向MGD候选产品MRT—2359的给药有可能解决致癌MYC激活的关键下游脆弱性，并提供治疗干预的独特机会。

图16：GSPT1在MYC驱动的翻译成瘾癌细胞中的作用

MRT—2359靶向GSPT1（临床前数据和研究）

MRT—2359是一种有效的选择性GSPT1定向MGD，使用我们的QuEEN发现和合理设计TM平台MRT—2359的关键特性和参数见图17。

图17：MRT—2359是一种选择性口服生物可利用GSPT1导向MGD，使用我们的QuEEN合理设计TM发现引擎

如图18所示，MRT—2359具有优化的降解深度，以在MYC高癌细胞中实现优先活性。与非最佳GSPT1降解剂相比，MRT—2359在MYC驱动的NSCLC细胞中显示出优先活性，如右上图所示。实现GSPT1降解的最佳水平

MYC高细胞中的优先活性约为60—70%，如蛋白质印迹所测定，如左图所示。

图18：MRT—2359具有优化的降解深度，以在MYC高癌细胞中实现优先活性

如图19所示，L—MYC或N—MYC的唯一异位过表达足以使最初不敏感的NSCLC细胞（NCI—H2023）对MRT—2359敏感，证实了GSPT1对MYC驱动的癌细胞存活的关键作用，并证明MRT—2359选择性抑制表达L—和N—MYC的肿瘤细胞生长和存活的潜力。我们相信这些研究建立了L—MYC和N—MYC表达与MRT—2359敏感性之间的因果关系，而其他药物未观察到。

图19：L—MYC或N—MYC的过表达足以使初始耐药NSCLC细胞对MRT—2359致敏

在一组有代表性的肺癌细胞系中，进一步验证了MRT-2359对MYC驱动的细胞生长和存活的优先活性。如图20所示，MRT-2359对MYC驱动的细胞系，如高表达L和N-MYC的非小细胞肺癌和小细胞肺癌细胞株的生长和存活有明显的优先影响。

与其MYC低表达的同龄人相比。在神经内分泌或NE阳性与阴性的肺癌细胞系中也有类似的观察结果。

图20：MRT-2359在MYC高NSCLC、SCLC或神经内分泌(NE)阳性癌细胞中的优先活性

如图21所示，MRT-2359仅在MYC高细胞系，如NCI-H1155细胞系中，在mRNA转录的终止密码子处诱导显著的核糖体停滞。只有在MYC Low细胞系NCI-H2023中对核糖体的影响很小。此外，MRT-2359快速且完全阻断了NCI-H1155细胞的蛋白质合成，而对NCI-H2023细胞的翻译和蛋白质合成只有轻微的影响。

图21：与低N-MYC非小细胞肺癌细胞系相比，MRT-2359在N-MYC高表达的NSCLC细胞系中蛋白质翻译受到强烈和优先的损害

如图22所示，在MRT-2359诱导GSPT1降解后，在NCI-H1155细胞系中观察到N-MYC癌基因及其下游靶基因的下调。此外，N-MYC可以

在NCI-H2023细胞中未检测到，且GSPT1降解后对N-MYC下游靶基因无明显影响。

图22：MRT-2359下调N-MYC及其下游靶基因在高N-MYC与低MYC非小细胞肺癌癌细胞系中的比较

综上所述，我们认为MYC驱动的相对于MYC非依赖性肿瘤细胞的生长和生存受到抑制是以下因素联合作用的结果：(1)MYC高表达癌细胞中GSPT1的优先降解；(Ii)翻译抑制，即MRT-2359诱导GSPT1的下调主要是通过抑制肿瘤细胞中的蛋白质合成来实现的；(Ii)如图23所示，MYC依赖但不是MYC非依赖性癌细胞的MYC表达和转录活性下调。

图23：驱动MYC高癌细胞系优先活性的三种机制

如图24所示，MRT-2359显示出显著的剂量依赖性抗肿瘤活性体内在基于NCI-H1155细胞的高表达N-myc的非小细胞肺癌移植模型和基于NCI-H1836细胞的高表达的小细胞肺癌移植模型中，包括回归。在这些研究中，MRT-2359以1、3和10 mg/kg的剂量口服(PO)，每天一次。

图24：MRT-2359在N-MYC高NCI-H1155非小细胞肺癌和L-MYC高NCI-H1836异种移植模型中的抗肿瘤活性

在78个完全注解的肺癌患者来源的异种移植(PDX)模型中，进一步评估了MRT-2359的抗肿瘤活性。

如图25所示，口服剂量的MRT-2359在非小细胞肺癌PDX中表达高水平的N-MYC的模型中以及在小细胞肺癌和神经内分泌肺癌PDX中表达高水平的N-MYC、L-MYC和/或神经内分泌特征的模型中显示出优先活性，包括许多肿瘤退化的实例。在七个代表性模型中，通过靶向质谱学测量的GSPT1的药效调节约为-60%，与最佳PD调节保持一致体外培养，如图18所示。

图25：MRT-2359在MYC高或神经内分泌(NE)肺癌PDX中显示出优先的抗肿瘤活性

非小细胞肺癌

肺癌是美国第三大常见癌症，也是癌症相关死亡的最常见原因。2020年，估计有228，820例新增病例，估计有135，720名患者死亡。NSCLC占所有肺癌病例的85%。尽管在过去20年中取得了重大进展，但NSCLC的治疗结果仍然不令人满意。总体而言，25%的患者在诊断后存活5年或更长时间（Ettinger等人，2021）。早期阶段的患者可以通过手术实现长期缓解，甚至治愈，有或没有化疗；然而，局部晚期或转移性疾病的患者仍然无法治愈，姑息治疗选择以延长生存期。当患者接受细胞毒性化疗时，转移性疾病的5年生存率约为6%（Ettinger等人，2021）。新型靶向疗法和免疫疗法的开发已将某些患者的5年生存率提高到约15%至50%。在晚期/转移性NSCLC中，一线治疗通常包括联合或不联合程序性细胞死亡蛋白1/程序性死亡配体1抗体的化疗，程序性细胞死亡蛋白1/程序性死亡配体1抗体的单药治疗，或在可药物EGFR、ALK、ROS1、BRAF、MET、NTRK或RET改变患者中的靶向治疗。一线治疗的预期无进展生存期在化疗的情况下为4—6个月，免疫治疗/化学免疫治疗的预期无进展生存期为8—10个月，靶向治疗的预期无进展生存期为18个月或更长。最近，KRAS G12C抑制剂已被添加到治疗器械中，用于既往治疗的KRAS G12C突变NSCLC（Skoulidis等人，2021）。

我们对现实世界数据的分析（来自与Tempus Labs，Inc.合作的现实世界分子和基因组数据分析）发现N—MYC在约10%的NSCLC腺癌中高表达。

小细胞肺癌

SCLC约占所有肺癌的15%，即美国每年约有30，000例新病例。SCLC是一种快速进展的疾病，初始治疗反应后总生存期短。SCLC来源于神经内分泌细胞，临床上与NSCLC区别在于其快速倍增时间和早期转移。大多数患者在最初诊断时患有转移性疾病。与过去20年来不断获得新药批准的NSCLC不同，SCLC治疗结果的进展和随之而来的改善更为温和。广泛期SCLC患者的5年生存率占所有诊断患者的80%，保持在3%，中位生存期为10—13个月。局限期SCLC患者可采用联合放疗治疗；然而，5年生存率在30%至40%之间波动。大多数SCLC患者对化疗有反应，但最终复发。顺铂或卡铂联合依托泊苷仍然是一线治疗的支柱。在广泛期SCLC，免疫检查点抑制剂

atezolumab和durvalumab已被批准与化疗联合使用。化疗的总有效率，无论是否有免疫治疗，约为60%；然而，中位无进展生存期为4—5个月，总生存期为10—13个月。复发后，根据患者对初始治疗的反应质量和持续时间为患者提供替代治疗，但大多数是基于化疗的，如铂敏感性疾病患者的铂和依托泊苷再治疗，或二线方案如鲁比奈替丁或拓扑替康。既往接受过治疗的患者的预期结局仍不令人满意，缓解率在25%至35%之间。SCLC患者尚无靶向治疗方法。

我们对现实世界数据的分析（来自与Tempus Labs，Inc.合作的现实世界分子和基因组数据分析）发现L—MYC或N—MYC mRNA在约72%的SCLC肿瘤样本中高表达。

潜在适应症

我们认为，除了NSCLC和SCLC之外，还有多种其他肿瘤类型，其中MYC通路高度激活。如图26所示，除了MRT—2359—001 I/II期临床研究中包含的当前适应症外，未来适应症可能包括c—MYC驱动的癌症类型，例如前列腺癌（包括ARV7剪接变体肿瘤）和激素受体阳性乳腺癌。

图26：MYC驱动肿瘤的潜在机会

我们认为，我们的临床前研究支持MRT—2359对c—MYC驱动的癌症的潜在活性。如图27所示，MRT—2359在临床前研究中作为单药和与抗前列腺癌（包括具有ARV7剪接变体的癌症）的标准治疗联合使用具有活性。

图27：MRT—2359在去势耐药前列腺癌临床前模型中的抗肿瘤活性

图28显示MRT—2359作为单药和与标准治疗联合用于抗ER/MYC阳性乳腺癌肿瘤异种移植物的临床前研究中具有活性。

图28：MRT—2359在ER/MYC阳性乳腺癌临床前模型中的抗肿瘤活性

MRT—2359—001 I/II期研究

我们正在进行的I/II期、开放标签、多中心研究（见图29）旨在评估MRT—2359在既往接受过治疗的选定实体瘤患者中的安全性、耐受性、PK、PD和初步临床活性。在临床试验的I期剂量递增部分，我们招募了具有MYC驱动可能性的肿瘤患者，包括NSCLC、SCLC、任何原发部位的高级别神经内分泌癌、DLBCL患者和携带L—MYC或N—MYC扩增的实体瘤患者。在试验的这一阶段，将对肿瘤进行MYC激活的生物标志物的回顾性测试。患者将接受递增剂量的MRT—2359，以确定最大耐受剂量或MTD以及推荐的II期剂量或RP 2D。

一旦确定MTD和/或RP2D，将在研究的II期部分评估MRT—2359的抗肿瘤活性，该研究将招募根据L—MYC或N—MYC表达分层的NSCLC和SCLC患者，以及L—MYC或N—MYC扩增的实体瘤患者等。

目前，回填队列正在进行给药，采用5天给药、9天停药方案确定的临床活性剂量，剂量递增队列正在进行给药，采用21天给药、7天停药方案，剂量递增队列从0.5 mg/天开始。一旦发现RP2D，该研究预计将推进到II期扩展队列，其中包括NSCLC、SCLC和L—MYC或N—MYC扩增实体瘤的MRT—2359单药治疗。NSCLC和SCLC扩展队列将采用两阶段设计，患者将根据肿瘤中的L—MYC和/或N—MYC表达水平分层。正在考虑将其他队列纳入II期研究中，例如MRT—2359与雌激素受体拮抗剂氟维司群联合治疗激素受体阳性、HER 2阴性乳腺癌，MRT—2359与雄激素受体拮抗剂enzalutamide联合治疗非神经内分泌前列腺癌。

图29：MRT—2359 I/II期临床研究设计

MRT—2359—001 I/II期研究的中期结果

2023年10月，我们报告了正在进行的MRT—2359在MYC驱动实体瘤（包括肺癌和高级别神经内分泌癌）患者中的I/II期开放标签、多中心研究的I期剂量递增部分的中期数据。我们认为，MRT—2359研究的中期临床数据表明，在重度预治疗肺癌和高级别神经内分泌癌患者中，耐受性、药代动力学（PK）和药效学（PD）特征良好。我们观察到MRT—2359显著降低了患者肿瘤中的GSPT1蛋白水平，我们非常鼓舞地报告了两名经过大量预处理的具有GSPT1阳性肿瘤的患者中肿瘤大小减小的早期证据，包括部分缓解，包括一名确认的和一名未确认的部分缓解。

截至2023年9月7日的分析截止日期，21名患者已经服用了药物，其中15名患者的临床活动可进行评估。

如图30所示，MRT-2359显示了剂量依赖的血浆暴露，与临床前PK模型一致。没有观察到食物效应。MRT-2359显示所有剂量水平的外周血单个核细胞(PBMC)中GSPT1的深度降解。在所有剂量水平上都观察到了外周血单核细胞中PD的调制；~60%的降解水平与临床前研究中观察到的最佳降解水平一致，每一项研究都使用靶向质谱学作为分析方法，并与我们在临床前研究中观察到的水平一致。

图30：MRT-2359药代动力学和药效学

如图31所示，MRT-2359降低了人类组织活检组织中GSPT1蛋白的表达。从治疗前筛查活检和第19天的活检中评估GSPT1的降解。从分析的3个队列中的11名患者获得匹配的活检。用靶向质谱仪检测GSPT1的表达。在组织活检中发现了最佳的PD调节，在所有队列中测得的GSPT1的平均降解率为60%。PD的调节与临床前在剂量水平上看到的GSPT1降解程度是一致的，该剂量水平使用相同的分析方法(靶向质谱学)显示出抗肿瘤活性。所有剂量水平的降解程度相同，表明饱和PD反应从0.5毫克到2毫克，并从药效学角度支持这一点，0.5毫克是完全有效的剂量。

图31：MRT-2359人体组织活检的药效学

在9月7日的这是，2023年数据截止点，在15名接受MRT-2359治疗的可评估患者中(0.5 mg、1 mg和2 mg在5天服药、9天停药)，我们在指定的肿瘤类型中确定了6个生物标记物阳性，特别是N-MYC高非小细胞肺癌腺癌、L-/N-MYC高小细胞肺癌、L-/N-MYC高级别神经内分泌肿瘤(前列腺、膀胱等)和肺的神经内分泌肿瘤。

我们报告说，我们观察到了所有剂量水平的临床活动。在6名生物标记物阳性患者中，我们报告了2名患者出现部分缓解(PR)，其中1名确诊，1名未确诊，1名小细胞肺癌患者病情稳定，截至数据截止时仍在接受治疗超过4个月。

图32说明了根据RECIST 1.1标准观察到的最佳肿瘤反应。此外，一名患有非小细胞肺癌且生物标记物状态不明确的患者仍在接受治疗超过7个月，截至病情稳定的数据截止点。

在生物标志物阴性的患者中没有临床活动的报道。

图32：生物标记物阳性患者的最佳观察肿瘤反应

包括在我们的中期数据发布中，图33显示了一位高度神经内分泌型膀胱癌患者的CT扫描，证实为部分反应。基线肿瘤活检显示N-MYC高表达。患者之前接受了四种治疗方案，包括化疗和培溴利珠单抗。患者开始服用2毫克的MRT-2359，前5天开始，停药9天。然后将剂量逐步降低到0.5毫克，截至数据截止日期，患者仍在接受治疗3个月以上。4周后CT扫描显示部分缓解(RECIST 1.1为-34%)，第8周继续改善(RECIST 1.1为-59%)。

图33：高级别神经内分泌型膀胱癌患者的CT扫描

在我们的中期数据发布中，图34显示了一位非小细胞肺腺癌伴小细胞肺癌/神经内分泌(SCLC/NE)转化的患者的CT扫描。基线肿瘤活检显示小细胞肺癌/NE转化，L和M-MYC低表达。这名患者以前接受过多个系列的治疗，包括化疗、培溴利珠单抗和阿替唑单抗。患者开始服用0.5毫克的MRT-2359。大约三周后的CT扫描显示肝转移瘤消退(RECIST 1.1为-41%)。患者经历了频繁的剂量中断，因为肠梗阻被认为与MRT-2359无关，并在后续扫描中显示进展，归因于缺乏足够的剂量强度。

图34：小细胞肺癌神经内分泌转化的非小细胞肺腺癌患者的CT扫描

正如我们在中期数据发布中所报告的，我们相信图35中总结的MRT-2359安全数据支持进一步的临床开发。没有观察到以前报道的其他GSPT1靶向药物的局限性，包括没有观察到任何剂量水平的临床显著低血钙症或与细胞因子释放综合征相关的低血压。MRT-2359的0.5毫克和1毫克剂量水平仅导致1级或2级与治疗相关的不良事件(AEs)，这些不良事件主要与胃肠道有关，且可控。在2 mg剂量水平下，观察到4级血小板减少(剂量限制毒性(DLT)，n=2)和4级中性粒细胞减少(非DLT，n=1)，结果与临床前毒理学研究一致。没有患者因不良反应而停止治疗。

任何剂量水平，在2毫克剂量下观察到的4级不良反应都是暂时的，并随着剂量的减少而消失。

基于我们中期数据发布中报告的MRT-2359的良好耐受性，我们扩展了我们的方案，允许我们调查更密集的给药计划，从0.5毫克开始，21天开始，7天停止。

图35：年内与治疗有关的不良事件摘要>2例患者

MRT—2359在临床上继续取得的进展令人鼓舞，包括持续的良好耐受性特征和令人鼓舞的临床活性早期迹象。我们还感到鼓舞的是，我们在生物标志物阳性患者中观察到的早期临床活性，这加强了我们对我们假设GSPT1是MYC驱动肿瘤中的一种治疗脆弱性的信念。我们期待着继续推进MRT—2359的临床评价。

用于治疗癌症的CDK2定向MGD分子

细胞周期蛋白依赖性激酶（CDKs）是一个密切相关的激酶家族，调节细胞周期的进展。CDK活性受特定细胞周期蛋白调节。例如，细胞周期蛋白E1激活细胞周期蛋白依赖性激酶2或CDK2，如图36所示。CDK2可以通过细胞周期蛋白E1或E2的扩增或过表达而在肿瘤中被激活。细胞周期蛋白E1调节异常已在几种癌症中发现，包括卵巢癌和三阴性乳腺癌。此外，cyclin E1调控异常和CDK2激活也被发现是雌激素受体阳性（ER）耐药的机制之一。+）用CDK4/CDK6抑制剂如ribociclib治疗的乳腺癌患者。因此，我们认为使用CDK2定向MGD选择性消除CDK2可能为这些患者提供益处。先前报道的CDK2的小分子抑制剂和PROTAC由于激酶活性位点之间的高度相似性，特别是在CDK家族本身内，其选择性受到限制。我们已经确定了多种MGD分子，选择性地促进CDK2和cereblon的结合， 体外培养避免其他CDK。通过正在进行的先导优化化学，最先进的化合物是口服生物可利用的，并且可以在多种癌细胞系中稳健和选择性地诱导CDK2蛋白降解 体外培养在疾病相关模型中，体内导致强的肿瘤生长抑制。

图36：CDK2是细胞周期的关键调节因子之一

引导优化口服生物可利用的CDK2靶向MGD

我们的CDK2定向MGD与CDK2和cereblon形成强三元复合物，通过应用我们的QuEEN揭示了一个新的表征非正则降解子TM平台技术。CDK2降解决定子与cereblon相互作用的独特特性，以及我们的MGD的优化特性，提供了对密切相关蛋白质（如CDK1、CDK4和CDK9）的高度选择性。 我们的MGD是口服生物可利用的， 体外ADMET特性和临床前安全性特征。

体外数据

我们的先导CDK2导向MGD MRT—9643选择性降解CDK2并减少E2F通路蛋白，对其他CDK或其他激酶无显著影响，如图37所示。我们的数据还支持我们的CDK2 MGD MRT—9643在CDK2依赖性细胞中阻断S期DNA复制，并以浓度依赖性方式抑制细胞增殖。

图37：CDK2定向MGD MRT—9643具有选择性，并在CDK2依赖性细胞系中显示生物活性

体内数据

在荷瘤小鼠中，经口给予10 mg/kg和100 mg/kg的CDK2导向MGD MRT—9643可实现剂量比例暴露，如图38所示。与此一致，5天口服BID给药导致乳腺癌细胞系衍生异种移植模型中CDK2蛋白的剂量依赖性降解。此外，在使用MCF7细胞进行的雌激素受体阳性乳腺癌异种移植模型中，以30 mg/kg和100 mg/kg BID剂量口服给药25天，结果显示与CDK4/6i ribociclib协同作用，在MRT—9643所用的玻糖剂量水平下，与ribociclib单独给药诱导的肿瘤生长抑制（TGI）约为94%。

图38：CDK2定向MGD MRT—9643经口给药诱导肿瘤生长抑制（TGI） 体内

免疫和炎症疾病的治疗方法

我们的QuEEN平台已经生成了多个在免疫和炎症性疾病中具有潜在应用的程序，包括我们的VAV 1程序，用于全身和中枢神经系统自身免疫性疾病，以及我们的NEK7程序，用于IL—1 β/NLRP3驱动的炎症性疾病。

MRT—6160，一种高选择性和口服生物可利用的VAV 1定向分子胶降解剂（MGD），正在开发中用于治疗T细胞和T细胞/B细胞介导的自身免疫性疾病

概述

VAV 1是Rho家族鸟嘌呤核苷酸交换因子，在T细胞和B细胞受体信号传导和活性中起关键作用。由于许多自身免疫性疾病被认为是由T细胞和/或B细胞受体信号传导的潜在失调或过度激活驱动的，我们认为VAV 1定向的MGD将改善两种细胞类型的异常反应，具有广泛的潜在应用于自身免疫性疾病。

有多个已发表的报告提供了临床前数据，支持VAV 1作为减弱T细胞和B细胞活性的有吸引力靶点的潜力。这类报告的例子包括， Vav1 基因敲除小鼠是活的，可生育的，显示出各种功能丧失的T细胞和B细胞表型，并被保护免受实验诱导的自身免疫性疾病；和全基因组CRISPR筛选，显示了在原代人类T细胞中的作用。 Vav1作为T细胞功能的关键参与者，并表明遗传损失， Vav1 导致IL—2分泌的损失（总结于图39中）。

图39：VAV 1是减弱T细胞和B细胞活性的高度验证靶点

更有甚者在体内，每日一次口服MRT—6160抑制了多发性硬化症、类风湿性关节炎和炎症性肠病模型中的疾病进展。我们认为，上文总结的公开文献，加上下文总结的我们的数据包，为多种重要的系统和中枢神经系统自身免疫性疾病中VAV 1 MGD提供了强有力的支持。基于这一支持，我们正在推进VAV 1开发候选产品MRT—6160的临床研究。截至2024年3月，MRT—6160已完成IND启用的安全性评估，预计在2024年第二季度进行IND备案，预计在2024年年中启动I期临床试验。

变风量定向MGD的发展

VAV 1信号通路的总结见图40。我们相信，我们的VAV 1导向MGD有潜力调节T细胞和B细胞功能，以及这些细胞类型之间的串扰时，在自身免疫性疾病中激活。尽管VAV 1是减弱T细胞和B细胞活性的临床前验证靶点，但迄今为止使用小分子抑制剂方法仍然不可耐受。因此，用VAV 1定向的MGD靶向VAV 1并消除其活性可以在多种T细胞和/或B细胞介导的自身免疫性疾病中提供治疗益处。

图40：VAV 1是T细胞和B细胞受体活性的关键调节因子

MRT—6160是VAV 1的一流分子胶降解剂，也是我们VAV 1项目的第一个开发候选产品。MRT—6160与VAV 1和cereblon形成强三元复合物，通过新表征的非规范降解子，该降解子通过应用我们的QuEEN而被揭示TM平台技术。VAV 1降解决定子的独特特性及其与MRT—6160诱导的cereblon的相互作用导致对通常降解的新底物和其他VAV家族蛋白的高度选择性。 MRT—6160用DC降解人VAV 150 7 nM和DMax 97%，是跨物种的口服生物利用度，并显示出良好的体外ADMET特性。MRT—6160的有利药物样特征总结见图41。

MRT—6160口服给药后观察到外周VAV 1降解。此外，MRT—6160具有脑阻滞，且CNS中VAV 1的预期剂量依赖性降解。非临床安全性分析显示，在致突变性（mini—Ames）、hERG活性、CYP抑制和诱导以及广泛脱靶筛选（CEREP组）方面无明显差异。我们最近在大鼠和非人灵长类动物中完成了临床前GLP毒理学研究，证明了与对照组相比，外周免疫表型评估无显著变化。

图41：MRT—6160是一种具有良好药物样特征的强效、选择性VAV 1 MGD开发候选物

在原代人外周单核细胞（hPBMC）中表征MRT—6160的效价和选择性特征。如图42（左图）所示，MRT—6160在原代人T和B细胞亚群中引起VAV 1的剂量依赖性降解。如图42所示，右图，串联质量标签（TMT）—全局蛋白质组学评估显示，VAV 1相对于其密切相关的家族成员VAV 2和VAV 3以及hPBMC中表达的其他蛋白质的选择性降解。

图42：MRT—6160选择性降解原代人免疫细胞中的VAV 1

进一步表征MRT—6160在原代人T和B细胞中的预期靶向药效学和功能活性。如图43所示，在原代人T细胞中（上图），MRT—6160降解VAV 1导致TCR介导的药效学（CD 69）和功能活性（IL—2分泌和增殖）受到抑制。在原代人B细胞中（下图），MRT—6160对VAV 1的降解导致抑制。

BCR介导的药效学（CD 69）和功能活性（IL—6和可溶性IgG分泌）显示了在疾病相关细胞类型中的预期靶向活性。

图43：MRT—6160降解VAV 1导致T细胞和B细胞受体活性抑制

VAV 1 MGD MRT—6160的体内验证

确定MRT—6160的口服生物利用度以及随后的药代动力学（PK）和药效学（PD） 体内小鼠经口给予10 mg/kg MRT—6160的单剂量。在给药后2、6和24小时采集PBMC和脾脏样本。如图44所示，血清和脾脏中MRT—6160的浓度相当，24小时内呈比例下降（左图）。 此外，在MRT—6160给药6小时内，PBMC和脾组织中VAV 1蛋白水平均降低（左图），并维持24小时（右图），表明MRT—6160诱导的VAV 1蛋白显著降解。

图44：MRT—6160经口给药导致VAV 1快速降解 体内

考虑到小鼠中这些有利的PK/PD特性，在各种成熟的T细胞以及T细胞和B细胞介导的免疫反应中评价MRT—6160。 体内自身免疫性疾病的模型。在多发性硬化症的T细胞介导的实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）模型中，（图45，左图）疾病发作后每日口服MRT—6160以剂量依赖性方式抑制疾病进展，与超生理剂量地塞米松（一种广泛用于自身免疫性疾病的皮质类固醇）相当。给药6天后，通过蛋白质印迹法评估来自小鼠的样品的患病组织中的鼠（m）VAV 1水平。如图45的右图所示，MRT—6160诱导mVAV 1的剂量依赖性降解，与抑制疾病进展相称。

图45：T细胞介导的多发性硬化自身免疫性疾病模型中MRT—6160 elatin剂量依赖性活性

还在类风湿性关节炎的T细胞和B细胞介导的胶原诱导性关节炎（CIA）模型中评价MRT—6160。小鼠在疾病发作后每天经口施用MRT—6160，并对疾病的临床体征进行评分。如图46所示，左侧图，1 mg/kg MRT—6160抑制疾病进展至10 mg/kg抗TNF⍺.图46的右图显示，用MRT—6160处理降低了抗胶原II IgG 1和总抗胶原II IgG抗体的血清水平，证明了自身抗体产生的抑制。

图46：MRT—6160抑制胶原诱导的关节炎疾病模型中的疾病进展和自身抗体产生

还在T细胞转移诱导的结肠炎模型中评价了MRT—6160。在T细胞转移后，每天经口给予小鼠溶剂或MRT—6160。抗tnf⍺每隔三天腹腔注射一次作为标准护理对照。如图47（左图）所示，与10 mg/kg抗TNF相比，经口给药1 mg/kg MRT—6160表现出更优的疾病抑制作用⍺.图47的右图显示通过流式细胞术评估肠系膜淋巴结CD 4 + T细胞，其中MRT—6160降低IL—17A的频率+和肿瘤坏死因子⍺+CD4 + T细胞是人类炎症性肠病的已知驱动因素。总体而言，

MRT—6160表现出显著的靶向衰减TCR和BCR介导的活性， 体外培养在多个临床前 体内T细胞和T/B细胞介导的疾病模型。

图47：MRT—6160抑制炎症性肠病模型中的疾病进展和细胞因子产生

MRT—6160已发展为非人类灵长类动物 体内进一步的研究。 在一项为期5天的多次给药研究中，MRT—6160随剂量增加显示出剂量依赖性血浆浓度。此外，如图48所示，MRT—6160在第1天引发剂量依赖性降解。 到第5天，所有剂量水平均显示VAV 1蛋白水平降低> 90%，并且在停止MRT—6160给药后，VAV 1蛋白在第10天恢复至给药前水平。

图48：MRT—6160诱导非人灵长类动物中VAV 1降解，停药后可逆

适应症概述

我们相信VAV 1的作用机制为全身和中枢神经系统自身免疫性疾病提供了广泛的治疗潜力，我们期待着将MRT—6160推进到概念验证。在自身免疫性疾病领域，包括外周和中枢神经系统，我们目前正在评估临床发展研究，以建立初步的概念证明，用于溃疡性结肠炎，类风湿性关节炎，多发性关节炎，

硬化症和重症肌无力我们不认为该列表是详尽无遗的，随着临床项目的进展，我们将继续评估其他适应症。

溃疡性结肠炎

溃疡性结肠炎（UC）是特发性炎症性肠病（IBD）的两种主要形式之一。UC是大肠和直肠的一种慢性、复发性炎性疾病，其特征在于主要是粘膜层和偶尔粘膜下层肠层的炎症和溃疡。UC的估计患病率在欧洲约为236例/100，000人，在美国约为242例/100，000人（Ng，et al. 2017；da Silva B，et al. 2014）。

UC的标志性临床症状包括腹泻、便血和腹痛。临床病程以恶化和缓解为标志（Dignass等人，2012）UC患者患结肠癌的风险增加，并且风险随着疾病持续时间以及结肠受疾病影响的程度而增加（Rutter等人，2004）。约15%的UC患者经历了严重的临床病程，其中30%的患者需要切除结肠/直肠以消除炎症过程的来源，尽管伴有显著的发病率（Aratari等人，2008）。随着生物制剂使用的增加，结肠切除术率呈下降趋势（Wong等人，2019）。

UC药物治疗的目的是控制炎症和减轻症状。可用的药物治疗是有限的，并不总是完全减轻炎症过程，并可能有显着的副作用。轻度至中度活动性UC的治疗包括5—氨基水杨酸衍生物和免疫抑制剂。皮质类固醇用于症状较严重的患者，但由于相关毒性而不能用于长期治疗。有中度至重度症状的患者可能从免疫调节剂中获益，如硫唑嘌呤、6—巯基嘌呤或甲氨蝶呤；然而，由于起效缓慢，（3—6个月）和作为维持治疗的毒性，包括骨髓抑制、感染、肝毒性、胰腺炎和恶性肿瘤（Kornbluth等人，2010；Beaugerie等人，2009）。

针对特定免疫途径的生物制剂已经被评估其治疗UC患者的治疗效果。抗肿瘤坏死因子（TNF）药物是用于IBD的第一种生物制剂。英夫利昔单抗、阿达木单抗和戈利木单抗获批用于治疗UC。Vedolizumab（一种抗粘连疗法）以及IL—12/—23靶向生物制剂已被批准用于治疗IBD。抗TNF治疗的潜在风险包括输注或注射部位反应、严重感染、淋巴瘤、心力衰竭、狼疮样综合征和脱髓鞘疾病（Turner等人，2010）。尽管可用的生物制剂获得了有益结果，但只有17%—45%接受生物制剂治疗的患者能够实现临床缓解（Rutgeolf等人，2005；Sandborn等人，2012；Feagan等人，2005；Sandborn等人，2014）。

最近，口服Janus激酶（JAK）抑制剂和鞘氨醇—1—磷酸受体（S1PR）调节剂已分别在抗TNF治疗后和未经预治疗的患者中获得批准。这些选项提供了生物制剂的替代品，但也有局限性。JAK抑制剂的安全性问题反映在美国FDA的“黑盒”警告中，S1PR需要在治疗开始前进行ECG检查，因为心率可能会出现短暂性下降。已报告维持临床缓解率有所改善，范围为32%—57%（Sandborn等人，2021；Sandborn等人，2023；Danese等人，2022）。 对于常规疗法和生物疗法反应不足或不耐受的患者，仍有明确的医疗需求，需要更多的UC治疗选择。

类风湿关节炎

类风湿关节炎(RA)是一种病因不明的慢性全身性炎症性疾病。类风湿关节炎的显著特征是以滑膜关节的持续性对称性多发性关节炎为表现的炎症过程，最终可导致骨侵蚀、畸形和残疾。如果不治疗或治疗不充分，进行性功能损害会导致残疾增加，导致生活质量下降。类风湿性关节炎在一般人群中的患病率约为1%，并随着年龄的增长而增加，女性比男性更容易患上类风湿性关节炎。早期使用治疗疾病的抗风湿药物(DMARDS)是治疗的标准，包括常规合成DMARDS(如甲氨蝶呤、柳氮磺胺吡啶、羟氯喹和来氟米特)，以及生物DMARDS(BDMARD)，如抗肿瘤坏死因子(TNF)和非抗肿瘤坏死因子生物制剂。

尽管类风湿关节炎的治疗取得了重大进展，但仍有大量的医疗需求未得到满足，因为随着时间的推移，只有一小部分类风湿关节炎患者达到或维持低疾病活动度(LDA)或临床缓解(CR)状态，许多患者由于安全性或耐受性问题而停止标准护理治疗。小说

因此，需要治疗来补充现有的干预措施，以解决未得到满足的需求(Burmester等人)。2014年；Emery，2014；Meier等人。2014年)。

多发性硬化

多发性硬化(MS)是一种慢性、免疫介导的中枢神经系统(CNS)疾病，以炎症、脱髓鞘和轴突/神经元破坏为特征，最终导致严重残疾。多发性硬化症影响全球约250万人。

复发缓解型MS（RRMS）是该疾病最常见的临床表现。大约85%的患者存在RRMS，其特征是神经功能障碍的复发性急性加重（复发），随后恢复。15—20年后，约50%的RRMS患者进展为继发性进展性MS（SPMS），这是疾病的一个阶段，其特征是独立于复发而发生的残疾持续恶化。复发性MS的术语适用于那些患有RRMS或SPMS合并复发的患者。复发性MS患者构成当前治疗选择的共同目标。没有明确的标准标志着从RRMS到SPMS的过渡（EMA/CHMP/771815/2011，版本2。2015年）。

对于复发性MS患者，干扰素—β和醋酸格拉替雷长期被用作一线药物。然而，这些药物需要频繁的自我注射，增加了患者的负担。近年来，口服药物如芬戈莫德、富马酸二甲酯和特立氟米特已经变得可用，并增加了患者治疗的便利性。此外，使用更有效的生物药物，包括natal珠单抗，alemtuzumab和ocrelizumab的治疗已经付诸实践。尽管有更多的选择，但许多患者经历的疾病活动无法完全控制，部分原因是MS的异质性，一些患者无法耐受目前可用的药物。因此，仍然需要开发具有替代作用机制、方便的给药和有利的安全性特征的药物。

临床发展计划

如图49所示，我们的I期健康志愿者单次递增剂量/多次递增剂量SAD/MAD计划预计将于2024年年中启动，需获得FDA的IND批准，旨在评估安全性和药代动力学，并为后续阶段确定候选剂量。 在健康志愿者研究之后，预计将进行一系列临床前数据支持的适应症的早期概念验证（RIA）研究。这些研究计划涵盖， 各种T细胞、T细胞和B细胞介导的适应症， 包括潜在的溃疡性结肠炎、类风湿性关节炎、轴性脊柱关节炎、多发性硬化、重症肌无力、银屑病和皮肤红斑狼疮。

图49：通过早期POC的初步MRT—6160开发计划（需获得监管批准）

用于治疗炎性疾病的NEK7定向MGD

概述

NLRP3炎性体的激活严重依赖于NIMA相关激酶7或NEK7，这是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，以激酶非依赖性方式促进活性NLRP3炎性体复合物的组装。NLRP3炎性体是一种多蛋白复合物，作为一个中心节点，整合病原体、损伤和应激产生的信号，并触发促炎细胞因子的产生。如图50所示，异常的NLRP3炎性体激活和随后活性白细胞介素—1 β（IL—1 β）和白细胞介素—18（IL—18）的释放涉及几种炎性病症，包括痛风、心血管疾病、炎性肠病、神经变性疾病（包括帕金森病和阿尔茨海默病）、眼部疾病、糖尿病、肥胖症、神经系统疾病、神经系统疾病肝病和2型炎症性疾病，如哮喘和荨麻疹。NEK7和NLRP 3与ASC和前半胱天冬酶1的组装诱导前半胱天冬酶1的切割，然后激活细胞因子IL—1 β和IL—18，并导致它们通过称为焦斑病的细胞死亡事件释放。NEK7被证明是NLRP 3炎性体激活和IL—1 β释放所必需的， 体外培养和体内.此外，我们自己的 体外培养和体内下文所述的研究表明，NEK7对于NLRP 3炎性体活化下游IL—1 β的产生至关重要。因此，我们认为NEK7降解具有高选择性MGD，如我们的候选产品MRT—8102，有可能抑制和/或防止NLRP 3炎性体激活和相关下游IL—1 β的产生，从而成为各种炎性疾病的重要治疗方式。

图50：NEK7是NLRP 3炎性体和IL—1 β和IL—18释放的必需调节因子

在痛风的情况下，β—尿酸盐（MSU）晶体沉积在关节中，作为内源性危险信号激活NLRP 3炎性体，引起由IL—1 β介导的急性疼痛炎性反应，见图51。

图51：尿酸一钠晶体激活NLRP3炎症体，是痛风的致病因素

NEK7降解子和NEK7导向的MGDS的鉴定

NEK7包含一个定义明确的退化，使用我们专有的皇后进行识别TM平台和确认晶体结构(如图52，左面板所示)。鉴于NEK7在激活NLRP3炎症体中的非依赖性作用，表明抑制NEK7的催化活性在阻止NLRP3炎症体激活方面无效，我们认为用我们的MGDS降解NEK7将比传统的催化抑制策略更可取。我们已经从多个化学系列中产生了MGD，这些化学系列促进了NEK7与脑白蛋白的联系. 我们的第一个NEK7候选产品MRT-8102是从这些系列中的一个衍生出来的，是一种由NEK7指导的MGD，具有良好的类药物特性，已被选中进行IND使能研究(如图52，右侧面板所示)。MRT-8102是一款一流的NEK7 MGD。MRT-8102通过典型的G-环降解与NEK7和雷公藤形成强的三元络合物，导致NEK7的深度降解(DC5010 NM和DMax 89%)。MRT-8102对通常降解的新脑白蛋白和其他NEK家族成员具有高度的选择性，可跨物种口服生物利用度，并显示出良好的体外培养ADMET属性。非临床安全性分析显示，在致突变性(mini-Ames)、HERG活性和广泛的非靶标筛查(CEREP小组)方面，情况清晰。

图52：MRT-8102是一种有效的、选择性开发的NEK7 MGD候选药物，具有良好的类药物特性

NEK7降解子的氨基酸序列在NEK家族成员中是独一无二的，这表明有可能识别对NEK7具有高度选择性的MGD。如图53所示，人外周血单个核细胞(PBMC)用MRT-8102处理24小时，然后进行TMT-Global蛋白质组学分析。NEK7的高度选择性和深度降解表现为NEK7蛋白的选择性折叠变化减少，而其他检测到的蛋白没有显著变化。NEK的其他家庭成员在火山图上被突出显示，没有被降级。其他几种细胞类型，包括U937、Kelly、MM1S和诱导多能干细胞，在用MRT-8102处理时显示出类似的选择性蛋白质组学特征。

图53：MRT-8102诱导高度选择性的NEK7降解

开发候选NEK7 MGD，MRT-8102，在人单核细胞来源的巨噬细胞和食蟹猴全血刺激试验中实现NLRP3途径的高效调节

为了评估NEK7降解对NLRP3炎症体激活的功能影响，我们用增加浓度的MRT-8102或NRLP3抑制剂MCC950处理人单核细胞来源的巨噬细胞(HMDM)。我们检测了用我们的MGD预处理以及随后暴露于炎性刺激素脂多糖和MSU晶体后，HMDM中caspase-1的激活和IL-1β的释放。 MSU刺激与痛风的发生有关，其中高尿酸水平导致MSU晶体在关节中积聚，随后NLRP3炎症小体被致病激活。如图54所示，mRT-8102导致caspase-1活性(左上)和IL-1β释放(左下)呈剂量依赖性下降，其作用强于直接抑制NLRP3ATPase活性的MCC950。我们还在食蟹猴全血中进行了类似的检测，使用脂多糖和黑素作为NLRP3炎症体刺激。在这种情况下，MRT-8102在抑制caspase-1活性(右上)和IL-1β释放(右下)方面也显示出优于另一种NLRP3抑制剂-赛诺司特。

图54：MRT-8102对人和猴细胞中NLRP3炎症体的有效抑制IN体外

NEK7MGDMRT-8102作为IL-1β有效抑制剂的体内验证

MRT—8102具有口服生物可利用性， 体内食蟹猴研究。在一项为期5天的MRT—8102多次给药研究中，未报告异常临床观察结果。以5 mg/kg剂量对1只雄性和雌性食蟹猴每日一次给药MRT—8102，持续5天。在第1天和第5天以及第10天和第15天0（给药前）和给药后24小时采集PBMC样本。如图55所示，左图，数据代表y轴上的平均食蟹猴PBMC NEK7蛋白水平。PBMC NEK7降解在第1天降低至给药前水平的44%，在第5天进一步降低至15%。停止MRT—8102给药后，NEK7蛋白在第15天恢复至给药前水平。

与NEK7水平相当，IL—1 β的产生受到抑制， 离体全血刺激测定，如图55，右图所示。当测量半胱天冬酶—1活性时，获得了类似的结果。深部及

IL—1 β释放的持续抑制 离体连续5天口服给药后的测定表明MRT—8102能够控制IL—1 β驱动的炎症。

图55： 在生活中食蟹猴中MRT—8102给药导致NEK7降解和IL—1 β释放抑制

NEK7 MGD治疗中枢神经系统疾病

NLRP3炎性体在中枢神经系统的炎症反应中起着关键作用，并且代表了用于治疗神经炎症相关神经疾病的有希望的治疗靶点。NEK7计划中多个化学系列的鉴定为开发具有差异化特征的多种药物样MGD提供了重要的机会。我们的NEK7靶向MGD，包括MRT—8102，具有选择性，口服生物可利用性，可以穿透血脑屏障，因此潜在地适用于中枢神经系统的靶向炎症性疾病。

鉴于NEK7计划的战略重要性，我们正在通过铅优化推进第二个差异化的化学系列。如图56所示（左面板），已经进行了代表性的NEK7定向MGD， 体内在小鼠身上进行的研究，以评估血脑屏障渗透的证据。在10 mg/kg的单剂量研究中，该化合物表现出良好的生物利用度和脑渗透，KpUU 为0.8（游离血浆与游离脑浓度的比值），支持这类药物的潜力。该化合物在人单核细胞衍生巨噬细胞试验中表现出关于调节NLRP 3途径的高效力。图56（右图）显示半胱天冬酶—1活性和IL—1 β释放的剂量依赖性降低，其效力大于NLRP 3抑制剂赛诺氟司特。

目前正在表征具有良好的药物样特征和来自不同化学系列的CNS暴露的多种化合物，我们计划在未来推进一个额外的开发候选物。

图56：在I中具有潜在活性的NEK7 MGD的脑穿透证据N体外功能测定

其他计划

我们特别专注于开发那些被认为不可耐受或药物不足的靶蛋白的候选产品。我们的女王TM该平台的目的是支持发现和开发降解广泛领域的治疗相关蛋白质的药物，方法是：（i）系统地鉴定治疗相关靶蛋白质，这些靶蛋白质可能适合基于分子胶的降解；和（ii）合理设计分子，这些分子可以优化为高效力和选择性，具有我们认为是有利的特性。我们的早期管道包括基因定义的肿瘤适应症，以及炎症，免疫学和其他疾病适应症的计划。我们进一步参与在其他适应症中发现其他靶蛋白，包括但不限于神经变性和其他神经疾病。图57展示了我们的一些关键成就。

图57：Monte Rosa疗法：从MGD的偶然性到合理设计

我们的服务、合作和许可协议

罗氏协定

2023年10月16日，Monte Rosa Therapeutics，Inc.的全资子公司Monte Rosa Therapeutics AG，与F签订了合作和许可协议。Hoffmann—La Roche Ltd（"Roche Basel"）和Hoffmann—La Roche Inc.（“Roche US”，以及与Roche Basel一起“Roche”）（“协议”）。根据协议，双方将利用我们的专利药物开发平台，寻求识别和开发针对癌症或神经系统疾病靶点的分子胶降解剂（“MGD”），用于罗氏选择的肿瘤学和神经科学的初始靶点，罗氏有权在某些条件下扩大与额外靶点的合作，每个目标都有罗氏公司拥有的特定替代权。我们将领导临床前发现和研究活动，直到确定的时间点。在这一点上，罗氏获得了独家开展进一步临床前和临床开发活动的权利。

根据该协议，罗氏将拥有由我们控制的专利和专有技术的全球独家许可，以开发和商业化针对适用目标的产品。该协定所管辖的研究合作活动将由一个联合研究委员会监督。

根据协议条款，我们收到了5000万美元的预付款，并有资格获得未来临床前、临床、商业和销售里程碑付款，金额可能超过20亿美元，其中包括高达1.72亿美元的临床前里程碑。罗氏可以选择在特定条件下通过一组额外的目标扩大合作。对于可选的额外目标，我们有权从罗氏获得最高2800万美元的预付款，以及潜在的临床前、临床、商业和销售里程碑超过10亿美元。我们还有资格获得分级版税，范围从高的个位数百分比到低的百分之十几的百分比，作为合作的结果，罗氏商业化的任何产品。

除非提前终止，否则本协议对根据本协议获得许可的每个产品均有效，直至适用产品的特许权使用期限届满。双方在协定中列入了惯例终止条款，允许在逐个国家或逐个目标的基础上终止整个协定。

竞争

生物技术行业在开发新产品的竞赛中竞争激烈，该行业的特点是创新水平高，非常重视专利产品和知识产权。虽然我们相信，由于我们的管理团队多年来，

我们在蛋白质降解、分子胶以及精密药物临床和临床前开发方面的专业知识，加上我们独特的科学知识和不断增长的知识产权组合，我们目前并将继续面临开发异双功能降解剂的其他公司的竞争，类似的分子胶降解器或拥有蛋白质降解开发平台和自己的相关知识产权。我们的竞争对手还包括专注于现有和新型治疗方式的公司，如小分子抑制剂、抗体和基因疗法。竞争可能来自多个来源，包括大型和专业制药公司、生物技术公司和从事研究、开发、制造和商业化业务的学术机构。此外，大量专利的存在和频繁的专利侵权指控在我们的行业中是典型的。

我们努力开发MGD治疗患者的竞争对手包括但不限于BioTheryX治疗公司，C4 Therapeutics，Inc. Nurix Therapeutics，Inc.，Kymera Therapeutics，Inc. Seed Therapeutics，Inc.，Plexium Inc、百时美施贵宝、诺华、Proxygen GmbH、VantAI，Inc. Orionis Biosciences，Inc.，Dunad Therapeutics，Ltd和Captor Therapeutics，SA，所有这些公司都报告了MGD候选产品处于临床前或临床开发阶段。此外，Bristol—Myers Squibb销售的来那度胺和泊马度胺已被证明具有MGD的功能。此外，几家大型制药公司披露了在这一领域的投资。

除了我们在开发基于小分子的蛋白质降解剂方面面临的竞争对手外，我们还将在MGD计划预期追求的适应症方面面临竞争。许多这些适应症已经获得批准的护理标准，其中可能包括现有的治疗方式。为了与这些现有疗法有效竞争，我们需要证明我们的MGD与现有疗法相比表现良好。

制造业

我们没有拥有或运营用于生产我们的候选产品的制造设施，我们目前也没有计划建立自己的临床或商业规模的制造能力。我们目前与第三方合同制造组织或CMO签订合同，制造我们的候选产品，我们打算在未来继续这样做。我们依赖并期望继续与第三方制造商合作生产药品和成品。我们目前以采购订单的方式从这些制造商那里获得供应，并没有制定长期的供应安排。如果这些制造商中的任何一家无法提供给我们，或者他们为我们提供的服务因任何原因而延迟，我们相信有许多潜在的替代品，尽管我们在确定和鉴定此类替代品方面可能会有一些延误。

知识产权

我们是一家创新驱动的公司，我们寻求积极保护我们产生的创新、知识产权和专有技术，我们认为这些创新、知识产权和专有技术对我们的业务非常重要，包括通过申请涵盖我们的候选产品的专利申请以及使用相同创新的方法，围绕我们行业领先的女王TM平台和我们专有的MGD库，以及被认为与我们的业务发展和保持我们感知的竞争优势具有潜在商业相关性的任何其他相关创新、发明和改进。我们还依靠商业秘密、技术诀窍和持续的技术创新来发展和维护我们的专有和知识产权地位。对于我们的候选产品，我们一般打算寻求专利保护，涵盖物质成分、药物成分、使用方法(包括联合疗法)、给药方法(包括剂量方法)、监测潜在临床事件的方法、组合物以及用于个性化、监测和潜在细化临床使用的方法，包括相关的生物标志物、制造过程和过程中间体。为我们的女王TM对于我们的平台，我们一般打算对与我们的degron数据库、我们的Rhapsody、工具和我们的MGD库相关的我们的方法、方法和研发工具进行专利保护。随着我们开发新的创新和候选产品，我们不断评估和反复完善我们的知识产权战略。我们目前计划继续投资于根据我们的知识产权战略提交更多的专利申请，以继续在我们的业务中建立价值和/或在适当的情况下改善我们的业务和潜在的合作机会。

我们的商业成功在一定程度上取决于我们获得、维护、执行和保护我们的知识产权和我们认为对我们的技术、发明和改进很重要的其他专有权利的能力。

保护我们的业务，并保护我们未来可能拥有的或许可中的任何专利，防止其他人侵犯我们未来可能拥有的或许可中的任何专利，保护我们的商业秘密，在不侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方的有效和可强制执行的专利和专有权利的情况下运营。

与其他生物技术和制药公司一样，我们是否有能力为我们的候选产品和技术维持和巩固我们的专利和知识产权地位，将取决于我们能否成功地获得有效的专利主张，并在获得批准后执行这些主张。但是，我们未决的临时和专利合作条约，或PCT，专利申请，以及我们未来可能从第三方提交或许可的任何专利申请，可能不会导致专利的颁发，并且我们颁发的任何专利的有效性和/或可执行性可能会受到第三方的质疑。此外，与其他公司一样，我们可能获得的专利并不保证我们在产品商业化方面实践我们的技术的权利。关于获得已颁发的专利，在美国以及我们业务感兴趣的其他司法管辖区，像我们这样的生物制药公司的专利地位通常是不确定的，可能涉及复杂的法律、科学和事实问题。此外，由于发布新的司法裁决或通过新的法律、规则或条例，管理知识产权保护的法律可能会随着时间的推移而发生变化。此外，专利申请中要求的覆盖范围在专利发布之前可以显著减少，其范围甚至在发布之后也可以重新解释和质疑。因此，我们不能保证我们的任何候选产品将受到有效的、可强制执行的专利的保护或继续受到保护。我们也无法预测我们目前正在寻求的专利申请是否会在任何特定司法管辖区作为专利发布，或者任何已发布专利的权利主张是否会提供足够的专利保护，使其免受竞争对手的攻击。我们持有的任何专利都可能被第三方挑战、规避或宣布无效。

我们专利的排他性条款取决于获得专利的国家的法律。在我们目前打算提交的国家，专利有效期为自非临时专利申请的最早提交日期起20年。美国专利的有效期可能会被延长，以补偿获得监管部门批准销售药品所需的时间（称为专利有效期延长），或因美国专利商标局在专利申请过程中遇到的延误（称为专利有效期调整）。例如，《哈奇—韦克斯曼法案》允许FDA批准的新化学实体药物的专利期限延长至涵盖该药物或其用途的专利的正常有效期五年。专利期延长的长度与药物在审查过程中接受监管审查和尽职调查的时间长度有关。在美国，专利有效期的延长不得超过自产品批准之日起总共14年，并且仅可延长一项涵盖已批准药物或其使用方法的专利。类似的专利扩展，称为补充保护证书，在欧洲也有。在某些其他司法管辖区，也可能存在延长专利期限的法律框架。我们目前打算在任何司法管辖区为我们的任何已发布专利寻求专利期延长，但不能保证适用的监管机构（包括美国FDA）同意我们对是否应授予此类性质的延长以及即使授予这些延长的期限的评估。此外，即使我们的任何专利被扩展或调整，这些专利，包括这些专利的扩展或调整部分，可能被美国或外国的最终管辖权法院认定无效或不可执行。

专利和专利申请

截至2023年12月31日，我们单独拥有一个专利组合，其中包括三十一（31）个待决专利系列，包括根据专利合作条约提交的十五个待决专利申请和多个待决美国临时专利申请。我们的产品组合正在构建，以涵盖我们的MGD候选产品及其各种用途，吸引到目前未公开的靶蛋白及其用途的MGD，以及我们行业领先的QuEENTM平台，如下文所述。与我们的产品组合相关的专利起诉目前处于早期阶段，因此，尚未有专利审查员全面审查我们任何待审专利申请的优点。

全资产品候选人

关于我们的GSPT 1项目，截至2023年12月31日，我们的投资组合包括1项美国临时专利申请、4项未决PCT专利申请、5项未决非临时专利申请，以及澳大利亚、加拿大、智利、中国、欧洲、以色列、日本、墨西哥、尼日利亚、新西兰、新加坡和南非，涵盖各种GSPT1指导的MGD及其用途。这些专利申请涉及物质组合物、药物组合物和使用我们的GSPT1定向MGD的方法。我们还拥有一份悬而未决的非临时美国申请，

一份待决的欧洲申请，涵盖了与我们GSPT1定向MGD使用相关的生物标志物。我们的GSPT1指导MGD中的任何美国或外国专利的最早预定到期日（如果该专利已发布）将是2040年，不包括任何可用专利期限调整或专利期限延长的额外期限，并假设及时支付所有适用的维护费或年金费。

关于我们的CDK2项目，截至2023年12月31日，我们的投资组合包括三个未决的PCT申请，涵盖了各种CDK2定向MGD及其用途。根据这些PCT申请或美国临时专利申请发布的任何美国或外国专利的最早预定到期时间为2042年，不包括任何可供调整或延长专利期限的额外期限。

关于我们的NEK7项目，截至2023年12月31日，我们的投资组合包括一项美国临时专利申请，涵盖各种NEK7定向MGD及其用途。根据这些美国临时专利申请发布的任何美国或外国专利的最早预定到期时间为2044年，不包括任何可用的专利期限调整或专利期限延长的附加期限。

关于我们的VAV1项目，截至2023年12月31日，我们的投资组合包括一项美国临时专利申请，涵盖各种VAV1导向MGD及其用途。根据这些美国临时专利申请发布的任何美国或外国专利的最早预定到期时间为2044年，不包括任何可用的专利期限调整或专利期限延长的附加期限。

女王TM站台

关于我们的QuEENTM截至2023年12月31日，我们的投资组合包括一项美国临时专利申请、两项未决的美国非临时专利申请、一项未决的欧洲专利申请和四项未决的PCT专利申请。TM平台及其用于MGD候选产品的设计、发现和开发的用途。根据这些美国临时专利申请发布的任何美国或外国专利的最早预定到期时间为2042年，不包括任何可用于专利期限调整或专利期限延长的附加期限。

商标

截至2023年12月31日，我们在美国拥有各种注册和未注册商标，包括Monte Rosa Therapeutics，我们的housemark标志，我们的QuEEN名称。TM平台，和我们的基因组学资源的名称。

商业秘密和诀窍

作为一家创新驱动的生物技术公司，我们依靠商业秘密、技术诀窍和持续创新来发展和保持与我们业务相关的竞争优势。根据我们与员工及顾问订立的协议，任何知识产权的全部权利均授予我们。我们还依赖与员工、顾问、其他顾问和业务合作伙伴的保密协议或其他协议来保护我们的专有信息。我们的政策是要求接收重大机密信息的第三方与我们签订保密协议或其他协议，其中包含对我们的机密和商业机密信息的适当保护。

政府监管

FDA和联邦、州和地方各级以及外国和地方司法管辖区的其他监管机构广泛监管研究、开发、检测、生产、质量控制、抽样、进口、出口、安全性、有效性、标签、包装、储存、分销、记录保存、批准、广告、促销、营销、药物的批准后监测和批准后报告。我们与我们的供应商、合同研究组织或CRO和合同制造商一起，将被要求满足我们希望开展研究或寻求候选产品批准的国家的监管机构的各种临床前、临床、生产和商业批准要求。获得药物监管批准并确保随后遵守适当的联邦、州、地方和外国法规和法规的过程需要花费大量的时间和财政资源。

在美国，FDA根据《联邦食品、药品和化妆品法案》或FD & C法案（修订版）及其实施条例和其他法律对药品进行监管。如果我们在任何时候未能遵守与产品开发、临床测试、批准或与产品制造、加工、处理、储存、质量控制、安全、营销、广告、促销、包装、标签、出口、进口、分销或销售有关的任何其他法律要求，我们可能会受到以下影响：

行政或司法制裁或其他法律后果。这些制裁或后果可能包括，除其他外，FDA拒绝批准待决申请，对正在进行的研究发布临床搁置，撤回批准，警告或无标题信件，产品撤回或召回，产品扣押，重新标签或重新包装，全部或部分暂停生产或分销，禁令，罚款，民事处罚或刑事起诉。

FDA在一种药物可以在美国上市之前所需的程序通常包括以下几个方面：

药物的临床前研究和临床试验

在人体上测试任何药物之前，候选产品必须经过严格的临床前测试。临床前研究包括药物化学、制剂和稳定性的实验室评估，以及体外培养和动物研究，以评估安全性，并在某些情况下确定治疗用途的理由。临床前研究的实施受联邦和州法规和要求的约束，包括安全性/毒理学研究的GLP要求。临床前研究的结果，连同生产信息和分析数据必须作为IND的一部分提交给FDA。IND是FDA向人类施用试验产品的授权申请，必须在临床试验开始前生效。一些长期临床前试验可能会在IND提交后继续进行。IND自FDA收到30天后自动生效，除非FDA在30天内对临床试验的实施提出担忧或疑问，包括担心人类研究患者将面临不合理的健康风险，并实施临床暂停。在这种情况下，IND申办者和FDA必须在临床试验开始前解决任何悬而未决的问题。提交IND可能会导致FDA不允许临床试验开始或不允许临床试验按照IND中最初规定的条款开始。

临床开发阶段涉及在合格研究者（通常为非试验申办者雇用或控制的医生）的监督下向健康志愿者或患者给予候选产品，符合GCP要求，其中包括所有研究受试者必须提供其参与任何临床试验的知情同意书。临床试验根据方案进行，其中详细说明了临床试验的目的、给药程序、受试者选择和排除标准以及用于监测安全性和评估有效性的参数和标准。每个方案以及任何后续方案修正案必须作为IND的一部分提交给FDA。此外，每个临床试验必须由每个临床试验机构的IRB审查和批准，以确保参与临床试验的个人风险最小化，并且与预期受益合理相关。IRB还批准必须提供给每名临床试验受试者或其法定代表人的知情同意书，并且必须对临床试验进行监测直至完成。FDA、IRB或申办者可在任何情况下暂停或停止临床试验，

由于各种原因，包括发现患者正面临不可接受的健康风险或试验不太可能达到其既定目标。一些研究还包括由临床研究申办者组织的独立合格专家组（称为数据安全监测委员会）进行监督，该委员会授权研究是否可以根据对研究的某些数据的访问在指定检查点进行，如果确定受试者存在不可接受的安全风险或其他原因，则可以停止临床试验。例如没有显示功效。此外，还规定了向公共登记处报告正在进行的临床试验和已完成的临床试验的要求。有关适用临床试验的信息，包括临床试验结果，必须在特定的时间范围内提交，以便在www.example.com网站上公布。

申办者希望在美国境外进行临床试验，可以（但不需要）获得FDA授权，根据IND进行临床试验。如果国外临床试验不是根据IND进行的，申办者必须向FDA提交临床试验数据以支持NDA。FDA将接受一项设计良好且未按照IND进行的国外临床试验，如果该试验符合GCP要求，并且FDA能够在必要时通过现场检查来验证数据。

评估治疗适应症以支持NDA上市批准的临床试验通常分三个连续阶段进行，这些阶段可能重叠或合并。

批准后试验，有时被称为4期临床试验，可能在最初的上市批准后进行。这些试验用于在预期的治疗适应症下从患者的治疗中获得额外的经验，通常是为了产生关于在临床环境中使用该产品的额外安全数据。在某些情况下，FDA可以强制执行4期临床试验，作为批准NDA的条件。

详细说明临床试验结果的进展报告以及其他信息，必须至少每年向FDA提交。必须在试验申办者确定信息符合报告严重和非预期疑似不良事件、其他研究或动物发现的15天后，向FDA和研究者提交书面IND安全性报告， 体外培养测试表明对人类志愿者有重大风险，以及与方案或研究人员手册中列出的测试相比，严重可疑不良反应的发生率在临床上有任何重要的增加。赞助商还必须尽快通知FDA任何意外的、致命的或危及生命的疑似不良反应，但在任何情况下，不得晚于赞助商首次收到信息后的七个历日。

在临床试验的同时，公司通常会完成额外的动物研究，还必须开发关于候选产品的化学和物理特性的额外信息，并根据cGMP的要求最终确定商业批量生产药物产品的工艺。制造过程必须能够始终如一地生产高质量的候选产品批次，制造商必须开发测试最终药物产品的特性、强度、质量和纯度的方法等。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明候选产品在保质期内不会发生不可接受的变质。

美国药品上市许可

假设成功完成所需的临床试验，临床前研究和临床试验的结果，连同与产品的化学、生产、控制和拟议标签相关的详细信息，除其他外，将作为NDA的一部分提交给FDA，要求批准产品用于一个或多个适应症的上市。NDA必须包含药物安全性和有效性的证明，才能获得批准。上市申请可能包括临床前研究和临床试验的阴性和模糊结果，以及阳性结果。数据可能来自公司申办的旨在测试产品使用的安全性和有效性的临床试验，或来自许多替代来源，包括研究者发起的研究。为支持上市批准，提交的数据必须在质量和数量上足够，以确定试验用药物的安全性和有效性，并达到FDA满意的要求。药品在美国上市前必须获得FDA对NDA的批准。

FDA在接受提交的所有NDA提交之前会对其进行审查，并可能要求提供更多信息，而不是接受NDA提交。FDA必须在收到NDA后60天内做出接受提交的决定，该决定可能包括FDA拒绝提交。一旦提交被接受备案，FDA将开始对NDA进行深入的实质性审查。FDA审查NDA，以确定，除其他事项外，药物是否安全和有效，生产，加工，包装或保存的设施是否符合旨在确保产品持续安全，质量和纯度的标准。根据FDA根据《处方药用户费用法案》（PDUFA）达成的目标和政策，FDA的目标是从申请之日起10个月内完成对新分子实体NDA的初步审查并回复申请人，以及从申请之日起6个月内进行优先审查。FDA并不总是达到其标准或优先NDA的PDUFA目标日期，并且FDA要求提供更多信息或澄清，因此审查过程通常会延长。

此外，根据经修订的PDUFA，每份保密协议必须附有使用费。FDA每年调整PDUFA用户费用。在某些情况下，可以免除或减免费用，包括免除小企业首次提出申请的申请费。此外，对于被指定为孤儿药物的产品，不对NDA评估使用费，除非该产品还包括非孤儿适应症。

FDA还可能要求提交风险评估和缓解策略（REMS）计划，以确保药物的益处超过其风险。REMS计划可包括药物指南、医生沟通计划、评估计划和/或确保安全使用的要素，如限制分配方法、患者登记或其他风险最小化工具。

FDA可能会将新药的申请提交给咨询委员会。咨询委员会是由包括临床医生和其他科学专家在内的独立专家组成的小组，负责审查、评估并就是否应批准申请以及在何种条件下提出建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出决定时会仔细考虑这些建议。

在批准保密协议之前，FDA通常会检查生产产品的一个或多个设施。FDA将不会批准申请，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格下一致生产。此外，在批准NDA之前，FDA可以检查一个或多个临床试验地点，以确保符合GCP和其他要求，并确保提交给FDA的临床数据的完整性。

在评估了NDA和所有相关信息后，包括咨询委员会的建议(如果有)以及关于制造设施和临床试验地点的检查报告，FDA可能会出具批准信，在某些情况下，可能会出具完整的回复信。一封完整的回复信通常包含为了确保NDA的最终批准而必须满足的特定条件的声明，并可能需要额外的临床或临床前测试，以便FDA重新考虑申请。即使提交了这一补充信息，FDA最终也可能决定该申请不符合批准的监管标准。如果这些条件得到了FDA的满意，FDA通常会签发一封批准信。批准函授权该药物的商业营销，并提供特定适应症的具体处方信息。

即使FDA批准了产品，但取决于要解决的特定风险，它可能会限制产品的批准适应症，要求产品标签中包含禁忌症、警告或注意事项，要求进行批准后研究，包括4期临床试验，以进一步预防和预防措施。

在批准后评估药物的安全性，要求检测和监督计划在商业化后监测产品，或施加其他条件，包括分销和使用限制或REMS下的其他风险管理机制，这可能会严重影响产品的潜在市场和盈利能力。FDA可以根据上市后研究或监督计划的结果，阻止或限制产品的进一步上市。批准后，对已批准产品的某些类型的变更，如增加新的适应症、生产变更和附加标签声明，将受到进一步的测试要求和FDA审查和批准。

孤儿药物的指定和排他性

根据《孤儿药法案》，FDA可以授予用于治疗罕见疾病或病症的药物孤儿称号，这种疾病或病症在美国影响不到20万人。或者如果它影响了美国20万或更多的人，没有合理的预期，开发和制造该产品的成本将从该产品的销售中收回。必须在提交保密协议之前申请孤儿身份。在FDA授予孤儿称号后，该治疗剂的身份及其潜在的孤儿用途将由FDA公开披露。孤儿指定并不意味着监管审查和批准过程的任何好处或缩短其持续时间，尽管开发孤儿产品的公司有资格获得某些奖励，包括合格临床试验的税收抵免和豁免申请费。

如果一种被指定为孤儿的产品随后获得了FDA对其具有这种指定的疾病或情况的第一次批准，该产品有权享有七年的市场排他期，在此期间FDA不得批准任何其他申请，以销售相同适应症的相同治疗剂，除非在有限的情况下，例如后续产品显示出优于具有孤儿排他性的产品的临床优势，或者原始申请者不能生产足够数量的产品。然而，竞争对手可能会获得不同治疗药物对孤儿产品具有排他性的适应症的批准，或者获得对同一治疗剂的批准，但其适应症与孤儿产品具有排他性的适应症不同。如果竞争对手在我们之前获得了相同适应症的相同治疗剂的批准，孤立的产品排他性也可能在七年内阻止我们的产品获得批准，除非我们能够证明我们的产品在临床上是优越的。如果指定的孤儿产品获得了上市批准，其适应症范围比指定的范围更广，它可能没有资格获得孤儿排他性。此外，如果FDA后来确定指定请求存在重大缺陷，或者批准产品的制造商无法保证足够数量的产品满足这种罕见疾病或疾病患者的需求，则可能会失去孤儿药物在美国的独家营销权。

加快药品开发和审查计划

FDA维持着几个旨在促进和加快新药开发和审查的计划，以满足在治疗严重或危及生命的疾病或条件方面未得到满足的医疗需求。这些计划包括快速通道指定、突破性治疗指定、优先审查和加速批准，这些计划的目的是加快重要新药的开发或审查，以便比FDA标准的开发和审查程序更早地向患者提供这些药物。

如果一种新药旨在治疗严重或危及生命的疾病或状况，并显示出解决此类疾病或状况的未得到满足的医疗需求的潜力，则有资格获得快速通道指定。快速通道指定增加了赞助商在临床前和临床开发期间与FDA互动的机会，此外，一旦提交营销申请，FDA还有可能进行滚动审查，这意味着该机构可以在赞助商提交完整申请之前审查部分营销申请，以及下文讨论的优先审查。

此外，如果一种新药旨在治疗一种严重或危及生命的疾病或状况，并且初步临床证据表明，该药物可能在一个或多个临床重要终点表现出比现有疗法显著的改善，例如在临床开发早期观察到的重大治疗效果，则该新药可能有资格获得突破性治疗指定。突破性治疗指定提供了快速通道指定的所有功能，此外，早在第一阶段就开始了对高效药物开发计划的密集指导，以及FDA对加快开发的组织承诺，包括在适当的情况下让高级管理人员和经验丰富的审查人员参与跨学科审查。

任何提交FDA审批的产品，包括具有快速通道或突破疗法称号的产品，也可能有资格获得FDA旨在加快审查和批准过程的额外计划，包括优先审查指定和加速批准。符合以下条件的产品有资格进行优先审查

它有可能在治疗、诊断或预防严重疾病或状况方面提供显著的安全性或有效性改进。在优先审查下，FDA的目标是在提交申请后6个月内审查申请，而不是在提交标准审查后10个月内审查申请。

此外，如果产品能够被证明对替代终点具有合理地可能预测临床益处的影响，或者对临床终点的影响可以比对不可逆发病率或死亡率的影响更早地被测量，并且考虑到病情的严重性、稀有性或流行率以及可用或缺乏替代治疗，则有资格获得加速批准。加速批准通常取决于赞助商同意进行额外的批准后研究以验证和描述产品的临床益处，根据2022年食品和药物综合改革法案(FDORA)，FDA现在被允许根据需要要求此类试验在批准之前或在批准加速批准的产品的批准日期后的特定时间段内进行。根据FDORA，FDA增加了加快程序的权力，例如，如果验证性试验未能验证产品的预期临床益处，则可以撤回在加速批准下批准的药物或适应症的批准。此外，对于正在考虑加速批准的产品，FDA通常要求，除非该机构另有通知，否则所有拟在上市批准后120天内传播或发布的广告和促销材料应在批准前审查期内提交给该机构审查，并且在上市批准后120天后，所有广告和促销材料必须至少在最初传播或发布的预定时间之前30天提交。

即使一种产品符合一个或多个这些计划的条件，FDA也可能在以后决定该产品不再符合资格条件，或者FDA审查或批准的时间段可能不会缩短。此外，快速通道指定、突破性治疗指定、优先审查和加速批准不会改变批准的科学或医学标准，也不会改变支持批准所需的证据质量，但可能会加快开发或审查过程。

儿科信息与儿科排他性

根据经修订的《儿科研究公平法案》（PREA），某些NDA和NDA的某些补充必须包含评估药物在所有相关儿科亚群中声明适应症的安全性和有效性的数据，并支持该产品安全有效的每个儿科亚群的剂量和给药。FDA可以批准推迟提交儿科数据或全部或部分豁免。FD & C法案要求，计划提交包含新活性成分、新适应症、新剂型、新给药方案或新给药途径的药物的上市申请的申办者，在II期会议结束后60天内提交初始儿科研究计划或PSP，如果没有此类会议，在III期或II/III期试验开始前，尽可能早。FDA和申办者必须就PSP达成协议。如果需要根据从临床前研究、早期临床试验和/或其他临床开发项目收集的数据考虑儿科计划的变更，申办者可以随时提交对商定的初始PSP的修正案。

一种药物也可以在美国获得儿科市场独家经营权。如果获得儿科独家经营权，将在现有的独家经营期和专利条款基础上增加六个月。6个月的排他性，从其他排他性保护或专利期结束时开始，可以根据FDA发布的针对此类试验的“书面请求”，在自愿完成儿科试验或多个儿科试验的基础上授予，前提是在授予儿科排他性时有不少于9个月的剩余期限。

美国对药品审批后的要求

根据FDA批准生产或分销的药物受FDA普遍和持续的监管，其中包括与记录保存、定期报告、产品抽样和分销、产品不良反应报告、遵守促销和广告要求有关的要求，其中包括限制将产品用于未经批准的用途或患者人群（称为"标签外使用"），以及限制行业赞助的科学和教育活动。虽然医生可以处方合法可用的产品用于标签外使用，但制造商和代表制造商工作的个人不得营销或推广此类用途。FDA和其他机构积极执行禁止推广标签外使用的法律法规，一家被发现不当推广标签外使用的公司可能会承担重大责任，包括联邦和州当局的调查。处方药宣传材料必须在首次使用或首次出版时一并提交给FDA。此外，如果对药物进行任何修改，包括适应症、标签或生产工艺或设施的变更，申请人可能需要提交并获得FDA对新的NDA或NDA补充的批准，这可能需要开发额外的数据或临床前数据。

研究和临床试验。FDA可能会施加一些批准后的要求，作为批准NDA的条件。例如，FDA可能要求进行上市后测试，包括4期临床试验，并进行监督，以进一步评估和监测产品商业化后的安全性和有效性。

此外，参与生产和分销获批药物的药品生产商及其分包商，以及供应产品、成分和成分的分包商，必须向FDA和某些州机构注册其机构，并接受FDA和某些州机构的定期突击检查，以符合现行监管要求，包括cGMP，这对我们和我们的合同制造商施加了某些程序和文件要求。处方药产品的药品供应链中涉及的制造商和其他各方还必须遵守产品跟踪和追踪要求，并将假冒、转移、被盗和故意掺假产品或不适合在美国销售的产品通知FDA。不遵守法律和监管要求可能使制造商受到可能的法律或监管行动，例如警告信、暂停生产、没收产品、禁令、民事处罚或刑事起诉。还有一个持续的，每年的处方药产品计划用户费用。

后来发现产品存在以前未知的问题，包括预料不到的严重程度或频率的不良事件，或生产工艺，或未能遵守监管要求，可能导致修订批准的标签，以添加新的安全信息，要求上市后研究或临床试验，以评估新的安全风险，或根据REMS实施分销或其他限制。除其他外，其他潜在后果包括：

营销排他性

《FD & C法案》下的市场排他性条款可能会延迟某些营销申请的提交或批准。《FD & C法案》规定，第一个申请人在美国境内获得新化学实体NDA批准的五年非专利独占权。一种药物是一种新的化学实体，如果FDA之前没有批准任何其他含有相同活性部分的新药，这是负责原料药作用的分子或离子。在排他性期间，FDA不得批准或甚至接受另一家公司提交的基于相同活性部分的另一种药物的简化新药申请或ANDA，或根据第505（b）（2）节或第505（b）（2）节提交的NDA，无论该药物是用于与原始创新药物相同的适应症还是用于其他适应症。然而，如果申请包含专利无效或不侵犯创新者NDA持有人在FDA列出的专利之一，则此类申请可以在四年后提交。

FD & C法案为NDA或现有NDA的补充提供了三年的市场独占权，如果FDA认为由申请人进行或赞助的新临床研究（生物利用度研究除外）对申请的批准至关重要，例如现有药物的新适应症、剂量或强度。该三年的排他性仅涵盖根据新的临床研究获得批准的药物修改，并不禁止FDA批准含有活性物质的药物的ANDA或505（b）（2）NDA用于原始适应症或使用条件。五年和三年的独家经营权不会延迟提交或批准完整的保密协议。然而，提交完整NDA的申请人将被要求进行或获得任何临床前研究和充分和良好控制的临床试验的参考权，以证明安全性和有效性。

其他监管事项

候选产品的制造、销售、推广和其他在产品批准或商业化后的活动，在适用的情况下，也要受到美国除FDA以外的许多监管机构的监管，这些监管机构可能包括联邦医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)、卫生与公众服务部的其他部门、司法部、药品监督管理局、消费品安全委员会、联邦贸易委员会、职业安全与健康管理局、环境保护局以及州和地方政府和政府机构。

当前和未来的医疗改革立法

在美国和一些外国司法管辖区，已经并可能将继续进行一些立法和监管变化，以及拟议的变化，旨在扩大获得医疗保健的机会，提高医疗保健的质量，并控制或降低医疗保健的成本。例如，在美国，经《医疗保健和教育和解法案》（ACA）修订的《患者保护和平价医疗法案》（Patient Protection and Affordable Care Act），除其他外，使产品受到低成本产品的潜在竞争，扩大了符合340B药品折扣计划资格的实体类型，增加了制造商根据医疗补助药物回扣计划欠下的回扣，并将回扣计划扩大到参加医疗补助管理护理组织的个人，为某些品牌处方药的制造商制定了年费和税收，并为某些医疗保险D部分受益人创建了医疗保险D部分覆盖缺口折扣计划，其中制造商必须同意提供50%（自2019年1月起增加至70%）在合资格受益人的覆盖空白期内，作为制造商的门诊药物受医疗保险D部分覆盖的条件。

行政、司法和国会对《ACA法》的某些方面提出了质疑，以及废除或取代《ACA》的某些方面的努力。例如，2021年6月17日，美国最高法院驳回了几个州对ACA提出的最新司法挑战，但没有就ACA的合宪性作出具体裁决。此外，拜登总统还发布了多项行政命令，寻求降低处方药费用。 尽管这些和其他拟议措施中的一些措施可能需要通过额外立法授权才能生效，拜登政府可能会推翻或以其他方式改变这些措施，但拜登政府和国会都表示将继续寻求新的立法措施来控制药品成本。

自ACA颁布以来，美国已经提出并采取了其他联邦医疗改革措施。例如，2011年的预算控制法案包括每个财政年度向提供者支付的医疗保险费用总额减少高达2%，该法案将一直有效到2031年。此外，2012年的《美国纳税人救济法》（American Taxpayer Relief Act of 2012）签署成为法律，除其他外，该法案减少了对几家提供者的医疗保险支付，并将政府向提供者追讨超额支付的诉讼时效期限从三年延长到五年。

此外，政府对制造商为其销售产品定价的方式进行了严格审查，这导致了几项国会调查和拟议立法，旨在提高产品定价的透明度，审查定价与制造商患者援助计划之间的关系，并改革政府对药品的计划报销方法。在联邦一级，上届政府使用了几种手段提出或实施药品定价改革，包括通过联邦预算提案、行政命令和政策举措。例如，2021年7月9日，拜登总统发布行政命令，指示FDA除其他事项外，继续澄清和完善仿制药的审批框架，识别和解决任何阻碍仿制药竞争的行为。

此外，2022年的《降低通货膨胀法》（IRA）包括了几项可能在不同程度上影响我们业务的条款。IRA允许医疗保险和医疗补助服务中心就根据医疗保险B部分和D部分报销的某些单一来源药物和生物制剂进行谈判，从2026年开始选择高成本药物开始。该立法规定，药品制造商提供的价格不等于或低于法律谈判价格，或价格上涨超过通货膨胀，将受到民事罚款和潜在的消费税。该立法还要求制造商支付医疗保险D部分药物的回扣，这些药物的价格上涨超过了通货膨胀。此外，该立法将医疗保险受益人的年度自付药物费用上限为2000美元。IRA对我们的业务和整个医疗保健行业的影响尚不清楚。

我们无法预测未来可能采取的举措。政府、保险公司、管理医疗组织和其他医疗服务付款人继续努力控制或降低医疗成本和/或实施价格管制，可能会产生不利影响：

联邦医疗保险或其他政府计划报销的任何减少都可能导致私人支付者支付的类似减少，这可能会对我们未来的盈利能力产生不利影响。

美国的个别州也越来越积极地通过立法和实施旨在控制药品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制、营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。此外，地区医疗当局和个别医院越来越多地使用招标程序来确定哪些药品和供应商将包括在他们的处方药和其他医疗保健计划中。很难预测医疗保健领域未来的立法格局及其对我们的业务、运营结果、财务状况和前景的影响。然而，我们预计未来将采取更多的州和联邦医疗改革措施。

第三方付款人承保范围和报销

对于我们可能获得监管批准的任何产品的覆盖范围和报销状态，都存在很大的不确定性。在美国和其他国家的市场，我们可能获得监管机构营销批准进行商业销售的任何产品的销售将在一定程度上取决于承保范围和第三方付款人的报销。第三方付款人包括政府医疗保健计划(例如，Medicare、Medicaid)、管理型医疗保健提供者、私人健康保险公司、健康维护组织和其他组织。这些第三方付款人决定他们将支付哪些药物，并将建立报销水平。政府和其他第三方付款人提供的保险范围和报销范围对于大多数患者能够负担得起靶向蛋白质降解疗法等治疗至关重要。

在美国，第三方付款人对产品的承保和报销没有统一的政策。因此，不同的支付方关于提供的补偿范围和金额的决定可能有很大的不同。第三方付款人在设置自己的报销费率时通常会遵循联邦医疗保险的承保政策和支付限制，但除了联邦医疗保险的确定外，也有自己的方法和审批流程。付款人在确定报销时考虑的因素基于产品是否为：

第三方付款人决定承保某一特定产品或服务，并不能确保其他付款人也会为该医疗产品或服务提供承保。第三方付款人可以将承保范围限制在批准的清单或处方中的特定产品，其中可能不包括特定适应症的所有FDA批准的产品。此外，当有成本较低的仿制药或其他替代品可用时，第三方支付者可能会拒绝在其处方中包括特定品牌产品，或以其他方式限制患者获得品牌药物。我们能否成功地将我们的候选产品商业化，在一定程度上将取决于第三方付款人为这些产品和相关治疗提供的覆盖范围和足够的补偿。

此外，确定付款人是否将为产品提供保险的过程可以与设置付款人将为产品支付的偿还率的过程分开。付款人决定为产品提供保险并不意味着将批准足够的偿还率。此外，第三方付款人越来越多地挑战价格，审查医疗产品和服务的医疗必要性和成本效益，以及它们的安全性和有效性。为了确保任何可能被批准销售的产品的承保范围和报销，我们可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明我们产品的医疗必要性和成本效益，以及获得FDA或类似监管批准所需的成本。此外，我们可能还需要向购买者、私人健康计划或政府医疗计划提供折扣。尽管我们尽了最大努力，我们的候选产品可能不被认为是医学上必要的或具有成本效益的。如果第三方付款人认为一种产品与其他可用的疗法相比不具有成本效益，他们可能不会将批准的产品作为其计划下的福利覆盖，或者，如果他们这样认为，付款水平可能不足以让我们以盈利的方式销售我们的产品。一旦产品获得批准，第三方付款人不承保产品的决定可能会减少医生的使用率，并对销售、我们的运营和财务状况产生实质性的不利影响。

最后，在一些外国国家，候选产品的拟议定价必须获得批准，才能合法上市。各国对产品定价的要求差别很大。例如，在欧洲联盟或欧盟，药品的定价和报销在国家一级根据个别欧盟成员国的社会保障制度进行监管。一些外国国家提供了各种选择，以限制其国家健康保险制度提供补偿的医疗产品的范围，并可以控制供人使用的医疗产品的价格。为了获得报销或定价批准，其中一些国家可能要求完成临床试验，将特定候选产品的成本效益与目前可用的疗法进行比较。一国可以批准医药产品的具体价格，也可以对将医药产品推向市场的公司的盈利能力采取直接或间接控制制度。不能保证任何对产品有价格控制或报销限制的国家/地区会允许对我们的任何候选产品进行有利的报销和定价安排。即使获准报销，从历史上看，在一些外国推出的候选产品，如欧盟的一些国家，也不遵循美国的价格结构，而且价格通常会低得多。

其他医疗保健法律法规

医疗保健提供者、医生和第三方付款人将在我们获得市场批准的任何产品的推荐和处方中发挥主要作用。我们的业务运营以及目前或未来与第三方付款人的任何安排可能会使我们面临广泛适用的联邦和州欺诈和滥用法律，以及其他医疗保健法律和法规。这些法律可能会影响我们拟议的销售、营销和分销战略等。在美国，这些法律包括：

隐私和数据保护法律法规

我们可能受瑞士、欧洲、美国联邦、州和外国数据保护法律和法规的约束（即，保护隐私和数据安全的法律法规）。在欧盟，我们可能会受到额外的隐私限制。在欧盟，个人数据的收集和使用包括健康信息在内的个人数据受《通用数据保护条例》（GDPR）以及国家数据保护法的规定管辖。GDPR对受GDPR约束的公司施加了广泛的严格要求，例如确保个人数据处理适用法律依据或条件的要求，将此类信息传输到欧洲经济区以外，包括美国。（见下文），扩大对个人个人资料处理的披露，实施保障措施以确保个人资料安全，与处理个人数据的第三方签订数据处理协议，向个人提供有关数据处理活动的信息，回应个人行使其个人数据权利的请求，如果需要，获得个人数据相关个人的同意，向主管国家数据保护机构和受影响的个人报告涉及个人数据的安全和隐私漏洞，任命数据保护官员，进行数据保护影响评估，并保存记录。GDPR大幅提高了我们在发生任何违规行为时可能面临的处罚，包括最高20，000，000欧元或全球年度总收入的4%的罚款，以较高者为准。GDPR增加了制药公司在处理个人数据方面的责任和责任，公司可能被要求建立额外的机制，以确保遵守新的欧盟数据保护规则。GDPR在欧盟引入了新的数据保护要求，并对违反数据保护规则的行为处以巨额罚款。GDPR可能会对我们处理的个人数据施加额外的责任和义务，我们可能会被要求建立额外的机制，以确保遵守新的数据保护规则。这可能是繁重的，并对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景造成不利影响。

此外，英国（UK）在退出欧盟后将GDPR纳入英国法律（简称“UK GDPR”）。《英国通用数据保护条例》和《2018年英国数据保护法》规定了英国的数据保护制度，该制度独立于欧盟的数据保护制度，但与欧盟的数据保护制度保持一致。不遵守英国GDPR可能导致高达1750万英镑或全球收入的4%的罚款，以较高者为准。虽然英国被视为欧盟GDPR下的第三国，但欧盟委员会或欧共体现已发布决定，承认英国在欧盟GDPR下提供充分保护，因此，源自欧盟的个人数据传输至英国仍然不受限制。与欧盟GDPR一样，英国GDPR限制将个人数据传输到英国不认为提供足够保护的国家。英国政府已确认，个人数据从英国传输到欧洲经济区仍然是自由流动的。英国已宣布计划在其数据改革法案中改革该国的数据保护法律框架，该法案将对英国GDPR进行修改。遵守欧盟GDPR和英国GDPR是一个严格且耗时的过程，可能会增加我们的业务成本或要求我们改变我们的业务惯例，尽管做出了这些努力，我们仍可能会因我们的欧洲或英国业务而受到罚款和处罚、诉讼和声誉损害。

目前，最具影响力的分歧点涉及转移机制（即，欧盟/英国公司将个人信息传输到第三国（包括美国）的能力，因为这要求我们实施欧盟或英国监管机构批准的各种不同合同条款。欧盟委员会发布了从欧盟（或其他受GDPR约束的）控制器或处理器向欧盟以外的控制器或处理器传输数据的标准合同条款。新的标准合同条款要求出口商逐案评估数据传输的风险，包括分析目的地国的法律。英国不受欧盟新标准的约束

合同条款，但已公布了英国特定的转让机制，允许从英国转让。联合王国特有的机制，即《国际数据传输协定》，要求对传输进行与标准合同条款类似的风险评估。此外，欧盟和美国已经通过了欧盟—美国数据隐私框架（“框架”）的充分性决定，该框架于2023年7月11日生效。该框架规定，欧盟和美国之间传输的个人数据的保护与欧盟提供的保护相当。这为确保按照GDPR进行向美国的转移提供了另一个途径。该框架已得到扩展，以涵盖联合王国向美国的转让。该框架可能会像其前身框架一样受到挑战。这种复杂性和额外的合同负担增加了我们的整体风险敞口。今后可能会有进一步的分歧，包括行政负担方面的分歧。

在瑞士，我们还遵守全面的数据保护要求，包括瑞士联邦数据保护法（DPA），该法案对处理个人数据（包括健康相关信息）施加了严格的规则。

在美国，许多联邦和州法律法规，包括联邦健康信息隐私法、州数据泄露通知法、州健康信息隐私法以及联邦和州消费者保护法（例如，《联邦贸易委员会法》第5条规定的健康相关信息和其他个人信息的收集、使用、披露和保护可能适用于我们的运营或我们合作者的运营。例如，《加州消费者隐私法》（CCPA）是一项全面的法律，为加州消费者创造了个人隐私权和保护，对处理消费者或家庭个人数据的实体增加了隐私和安全义务，并规定了对违规行为的民事处罚和对数据泄露行为的私人诉讼权。CCPA要求被覆盖的公司向消费者提供有关其数据收集、使用和共享做法的某些披露，并向受影响的加州居民提供选择退出某些个人信息销售或转让的方法。

此外，截至2023年1月1日，加州隐私权法案（CPRA）修订了CCPA，并在处理和存储个人信息和敏感个人信息方面增加了额外义务。虽然CCPA包含了一个例外的活动，但我们尚未确定CCPA和其他此类未来法律，法规和标准可能对我们的业务产生的影响。类似的消费者隐私法已经在美国许多州通过或生效。与CCPA一样，这些法律赋予消费者关于其个人信息的权利，并对受监管的企业施加新的义务，包括在某些情况下更广泛的数据安全要求。此外，联邦和州立法者和监管机构已经表示，他们打算进一步监管健康和其他敏感信息，与这些信息相关的新的和加强的要求可能会影响我们的业务。在州一级，一些州已经通过或提出了专门规范健康信息的法律。例如，2024年3月生效的华盛顿州《我的健康我的数据法案》要求受监管实体获得同意以收集健康信息，授予消费者某些权利，包括要求删除，并规定了强有力的执法机制，包括华盛顿州总检察长的执法和消费者索赔的私人诉讼权。在联邦一级，联邦贸易委员会利用其对“不公平或欺骗性行为或做法”的权力，对收集和披露敏感类别的个人信息，包括健康信息施加严格要求。此外，联邦贸易委员会根据其《健康违约通知规则》对"违约"的扩大解释可能会强加新的披露义务，这些义务将适用于限定性违约的情况。

围绕近期和新兴的州隐私以及其他司法管辖区可能采用的其他类似法律、法规和标准的实施存在的不确定性，加剧了我们的业务在与个人数据和受保护健康信息相关的不断变化的监管环境中的脆弱性。遵守美国和国际数据保护法律和法规可能要求我们在合同中承担更繁重的义务，限制我们收集、使用和披露数据的能力，或者在某些情况下，影响我们在某些司法管辖区的运营能力。未能遵守该等法律及法规可能导致政府采取执法行动（可能包括民事、刑事及行政处罚）、私人诉讼及╱或负面宣传，并可能对我们的经营业绩及业务造成负面影响。此外，临床试验受试者、员工和我们或我们的潜在合作者获取个人信息的其他个人，以及与我们共享这些信息的提供商，可能会限制我们收集、使用和披露这些信息的能力。声称我们侵犯了个人隐私权、未能遵守数据保护法或违反了我们的合同义务，即使我们没有被发现负有责任，也可能是昂贵和耗时的辩护，并可能导致不利的宣传，从而损害我们的业务。

在欧洲以外的许多司法管辖区，我们目前直接或通过主经销商开展业务，并可能寻求在未来扩大业务，也正在考虑和/或已经制定全面的数据

保护立法。我们还继续看到司法管辖区实施数据本地化法律。这些法规和类似法规可能会干扰我们的预期业务活动、限制我们向这些市场扩张的能力、要求我们修改产品或服务或禁止我们在这些市场上继续提供服务而不产生重大额外费用。

符合其他联邦和州法律或要求的；改变法律要求的

如果我们可能开发的任何产品提供给总务署联邦供应时间表的授权用户，则适用其他法律和要求。产品必须符合美国《防止毒物包装法》中适用的儿童保护包装要求。制造、标签、包装、分销、销售、促销和其他活动也可能受到联邦和州消费者保护和不正当竞争法律的约束，以及我们可能受到的其他要求。

医药产品的分销须遵守额外的规定和条例，包括广泛的记录保存、许可、储存和安全要求，以防止未经授权销售医药产品。

公司未能遵守任何这些法律或监管要求，可能会受到法律或监管行动。根据具体情况，未能满足适用的监管要求可能导致刑事起诉、罚款或其他处罚、禁令、联邦医疗保健计划排除、召回请求、扣押产品、全部或部分暂停生产、拒绝或撤回产品批准、重新贴标签或重新包装，或拒绝允许公司签订供应合同，包括政府合同。任何针对我们违反这些法律的索赔或诉讼，即使我们成功地进行了抗辩，也可能导致我们产生大量的法律费用，并转移我们管理层对我们业务运营的注意力。禁止或限制我们销售的未来产品的营销、销售或撤回可能对我们的业务产生重大不利影响。

法规、法规或现有法规的解释的变更可能会影响我们未来的业务，例如：（i）变更我们的制造安排；（ii）增加或修改产品标签或包装；（iii）召回或停产产品；或（iv）额外的记录保存要求。倘作出任何该等变动，可能会对我们的业务营运造成不利影响。

其他美国环境、健康和安全法律法规

我们可能受到许多环境、健康和安全法律和法规的制约，包括那些管理实验室程序以及危险材料和废物的处理、使用、储存、处理和处置的法律和法规。有时和将来，我们的业务可能涉及使用危险和易燃材料，包括化学品和生物材料，还可能产生危险废物产品。即使我们与第三方签订了处置这些材料和废品的合同，我们也不能完全消除这些材料造成污染或伤害的风险。在使用或处置我们的危险材料造成污染或伤害的情况下，我们可能要对由此造成的任何损害负责，任何责任都可能超出我们的资源范围。我们还可能招致与民事或刑事罚款以及不遵守此类法律和法规的惩罚相关的巨额费用。

我们维持工人补偿保险，以支付我们因员工受伤而可能产生的费用和费用，但该保险可能不足以应对潜在的责任。然而，我们不为可能对我们提出的环境责任或有毒侵权索赔提供保险。

此外，为了遵守当前或未来的环境、健康和安全法律法规，我们可能会产生巨额成本。当前或未来的环境法律法规可能会损害我们的研究、开发或生产努力。此外，不遵守这些法律法规可能会导致巨额罚款、处罚或其他制裁。

政府对美国境外药品的监管

在美国境外销售任何产品，我们需要遵守其他国家的众多不同监管规定，包括临床试验，上市许可或确定替代监管途径，生产，商业销售和分销我们产品。

无论我们是否获得FDA的产品批准，我们必须在开始临床试验或产品在国外上市前获得监管机构的必要批准。如果我们未能遵守适用的外国监管要求，我们可能会受到，其中包括：

事件、罚款、暂停或撤销监管批准、产品召回、扣押产品、经营限制和刑事起诉。

非临床研究和临床试验

与美国类似，欧盟（EU）的非临床和临床研究的各个阶段都受到重大监管控制。

非临床研究旨在证明新化学（或生物）物质的安全性和无毒性。非临床研究必须按照指令2004/10/EC中规定的药物非临床研究质量管理规范或GLP原则进行。特别是非临床研究， 体外培养和体内必须按照GLP原则进行规划、执行、监测、记录、报告和存档，GLP原则为组织过程的质量体系和非临床研究的条件规定了一套规则和标准。这些普洛斯标准反映了经济合作与发展组织的要求。

2014年4月，欧盟通过了临床试验法规（EU）No 536/2014或临床试验法规，取代了2022年1月31日的临床试验指令2001/20/EC。《临床试验条例》直接适用于所有欧盟成员国（意味着不需要每个欧盟成员国的国家实施立法），旨在简化和简化欧盟临床试验的批准，例如通过单一入口提供简化的申请程序和简化临床试验申办者的报告程序。

上市许可

在欧盟，药品只有在获得上市许可或MA后才能投放市场。除其他外，这一过程取决于药品的性质，但这两种途径要么是集中授权程序，要么是国家授权程序。

管理协定的初始期限为五年。在这五年之后，根据对风险-效益平衡的重新评估，可以无限期延长授权。

由于联合王国（包括大不列颠及北爱尔兰）已离开欧盟，大不列颠不再受集中式并购的管辖（根据《北爱尔兰议定书》，集中式并购目前在北爱尔兰继续得到承认）。2024年1月1日，一个新的国际认可框架到位，根据该框架，英国药品监管机构（MHRA）将考虑EMA和某些其他监管机构在考虑是否授予英国MA时作出的批准MA的决定。MHRA还有权考虑通过分散或相互承认程序在欧盟成员国批准的MA，以便更快地在英国或英国批准MA。

数据和市场排他性

在欧盟，在获得MA后，创新药品，有时被称为新化学实体（即，参考产品）一般有资格获得8年的数据独占权和2年的市场独占权。如果获得批准，数据独占期可防止仿制药或生物仿制药申请人在欧盟申请仿制药或生物仿制药MA时，在欧盟申请仿制药或生物仿制药MA时，自参比产品首次获得欧盟授权之日起的8年内，依赖参比产品申报资料中包含的非临床和临床试验数据。在额外的两年市场独占期内，可以提交仿制药/生物仿制药MAA，并可以参考创新者的数据，但在市场独占期到期之前，仿制药或生物仿制药不能在欧盟上市。如果在这十年的前八年内，MA持有人获得了一种或多种新治疗适应症的MA，在其MA之前的科学评估中，与现有治疗相比，这些适应症具有显著的临床效益，则总体10年期限可以延长至最多11年。然而，不能保证产品将被EMA或成员国监管机构视为新的化学实体，并且产品可能不符合数据独占的资格。即使产品获得了规定的数据独占期，如果另一家公司根据一份申请获得了上市许可，该公司可以销售该产品的另一个版本，前提是该公司具有完整和独立的药物测试、临床前测试和临床试验数据包。

孤儿药品

在欧盟，指定"孤儿药品"的标准原则上与美国相似。在欧盟，如果（i）预期用于诊断、预防或治疗危及生命或慢性衰弱疾病，则可指定为孤儿药品；（ii）（a）在提出申请时，此类条件影响欧盟每10，000人中不超过5人，或（b）该产品不太可能没有从孤儿地位获得的益处，（iii）没有令人满意的诊断、预防或治疗该病症的方法，或如果存在该方法，该产品将对受该病症影响的人有重大益处。孤儿指定的申请必须在MAA之前提交。孤儿药产品有资格获得财政奖励，如降低费用或减免费用，并在获得MA后，有权对批准的治疗适应症享有10年的市场独占权。在该十年孤儿药市场独占期内，对于与授权孤儿药相似的药品，欧盟不得接受MAA。"类似药品"定义为含有与授权的孤儿药品中所含类似活性物质的药品，并且预期用于相同的治疗适应症。孤儿药产品还可以在欧盟获得额外两年的儿科研究市场独占权。不适用于任何补充条款

根据孤儿适应症的儿科研究，可授予保护证书。孤儿指定不会在监管审查和批准过程中带来任何好处，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。

如果在第五年年底，确定产品不再符合孤儿认定标准，例如，如果产品利润充足，不足以证明维持市场独占性，则十年的市场独占性可减至六年。此外，如果（i）确定类似药品比获批产品更安全、更有效或在临床上优于获批产品；（ii）获批产品的MA持有人同意第二次药品许可，则可随时授予与获批产品相同适应症的类似药品MA；或（iii）授权产品的管理人不能供应足够的孤儿药产品。

儿科发展

在欧盟，新药品的MAA必须包括在儿科人群中进行的试验结果，符合与EMA儿科委员会或PDCO商定的儿科研究计划或PIP，除非EMA已批准产品特定豁免、类别豁免或对PIP中包含的一项或多项措施的延期。当公司希望为已获授权的药物添加新的适应症、剂型或给药途径时，该要求也适用。PIP规定了拟生成数据的时间和措施，以支持正在寻求MA的产品的儿科适应症。PDCO可以批准推迟实施PIP部分或全部措施的义务，直到有足够的数据证明产品在成人中的有效性和安全性。此外，PDCO可以免除提供儿科临床试验数据的义务，因为产品可能在儿童中无效或不安全，产品预期治疗的疾病或病症仅发生在成人人群中，或者产品与现有儿科患者治疗相比没有显著的治疗获益。根据PIP进行的儿科临床试验的结果获得MA的产品有资格获得SPC下6个月的保护延期（前提是在提交产品SPC申请的同时，或SPC到期前2年内的任何时间点提出此类延期申请），即使试验结果为阴性。该儿科奖励受特定条件的限制，当开发和提交符合PIP的数据时，不会自动获得。

审批后要求

与美国类似，MA持有人和药品生产商均接受EMA、欧盟委员会和/或成员国主管监管机构的全面监管监督。MA持有人必须建立和维护药物警戒系统，并指定一名负责该系统监督的药物警戒人员。关键义务包括加速报告疑似严重不良反应和提交定期安全性更新报告或PSUR。所有新的MAA必须包括风险管理计划或RMP，描述公司将实施的风险管理系统，并记录防止或最小化与产品相关风险的措施。监管当局亦可施加特定责任，作为金融管理专员的一项条件。此类风险最小化措施或授权后义务可能包括额外的安全性监测、更频繁地提交PSUR或进行额外的临床试验或授权后安全性研究。

药品的广告和促销也受有关药品促销、与医生的互动、误导性和比较性广告以及不公平商业行为的法律约束。产品的所有广告和促销活动必须与批准的产品特性概要一致，因此禁止所有标签外促销。欧盟也禁止直接面向消费者的处方药广告。虽然欧盟指令规定了药品广告和促销的一般要求，但细节由每个成员国的法规管理，并且可能因国家而异。

不遵守欧盟和成员国适用于临床试验、生产批准、药品授权和此类产品上市的法律（无论是在授予MA之前还是之后）、药品生产、法定健康保险、贿赂和反腐败或其他适用监管要求的法律，可能会导致行政、民事或刑事处罚。这些处罚可能包括延迟或拒绝授权进行临床试验，或授予MA，产品撤回和召回，产品扣押，暂停，撤回或更改MA，全部或部分暂停生产，分销，生产或临床试验，经营限制，禁令，吊销执照，罚款和刑事处罚。

上述欧盟规则普遍适用于欧洲经济区，由27个欧盟成员国加上挪威、列支敦士登和冰岛组成。对于欧盟以外的其他国家，如拉丁美洲或亚洲国家，有关临床研究的实施、产品许可、定价和报销的要求因国家而异。在所有情况下，临床研究均按照GCP和适用的监管要求以及源自赫尔辛基宣言的伦理原则进行。

如果我们使用第三方分销商，遵守此类外国政府法规通常将是此类分销商的责任，他们可能是我们有限控制的独立承包商。

欧盟监管框架的改革

欧盟委员会在2023年4月提出了立法提案，如果得到实施，将取代欧盟目前对所有药品(包括治疗罕见疾病和儿童的药品)的监管框架。欧盟委员会已将立法提案提交给欧洲议会和欧洲理事会进行审查和批准。2023年10月，欧洲议会公布了对立法提案提出修正案的报告草案，欧洲议会将对此进行辩论。一旦欧盟委员会的立法建议获得批准(修改或不修改)，它们将被采纳为欧盟法律。

英国脱欧与英国的监管框架

英国于2020年1月31日正式离开欧盟，欧盟和英国已签署贸易与合作协定，简称TCA，该协定自2021年1月1日起暂时适用，并自2021年5月1日起正式适用。《TCA》包括有关药品的具体规定，其中包括GMP的相互承认、药品生产设施的检查和发布的GMP文件，但没有规定英国和欧盟药品法规的大规模相互承认。目前，英国通过2012年《人用药品条例》（经修订）实施了欧盟关于药品营销、推广和销售的立法（根据《北爱尔兰议定书》，欧盟监管框架目前继续适用于北爱尔兰）。因此，除了新的欧盟临床试验法规外，英国的监管制度在许多方面与现行欧盟药品法规基本一致，但由于英国的监管制度独立于欧盟，并且TCA没有规定英国和欧盟药品法规的相互承认，这些制度在未来可能会有更大的分歧。然而，尽管在TCA下没有对欧盟制药立法的全面认可，但根据上述由MHRA于2024年1月1日实施的新的国际认可框架，MHRA在考虑英国MA申请时可能会考虑EMA（和某些其他监管机构）对MA的批准决定。

2023年2月27日，英国政府和欧盟委员会宣布了一项原则性的政治协议，以一套新的安排取代北爱尔兰议定书，即被称为《温莎框架》的安排。这一新框架从根本上改变了《北爱尔兰议定书》下的现有制度，包括英国对医药产品的监管。特别是，MHRA将负责批准所有运往英国市场(即大不列颠及北爱尔兰联合王国)的医药产品，而EMA将不再在批准运往北爱尔兰的医药产品方面发挥任何作用。MHRA将为在英国销售的所有医药产品授予单一的英国范围的MA，使产品能够在英国各地以单一包装和单一授权销售。2023年3月24日，欧盟-英国联合委员会批准了温莎框架，因此英国政府和欧盟将制定立法措施，使其成为法律。2023年6月9日，MHRA宣布，温莎框架的药品方面将从2025年1月1日起适用。

员工与人力资本资源

截至2023年12月31日，我们共有133名全职员工，其中66名拥有医学博士学位。或博士度在我们的员工队伍中，105名员工从事研发工作，28名员工从事业务开发、财务、法律、以及一般管理和行政工作。我们的员工没有工会代表或集体谈判协议涵盖。我们认为我们与员工的关系良好。

我们的人力资本目标包括识别、招聘、留住、激励和整合我们现有的和新的员工、顾问和顾问。我们股权激励计划的主要目的是通过授予基于股权的薪酬奖励来吸引、留住和奖励员工，以通过激励这些员工尽其所能并实现我们的目标来增加股东价值和公司的成功。

可用信息

投资者和其他人应注意，我们使用投资者关系网站（https：//ir.monterosatx.com/）、SEC文件、新闻稿、公开电话会议和网络广播向投资者公布重要信息。我们使用这些渠道以及社交媒体，包括LinkedIn和我们的Twitter（@ MonteRosaRx），与公众沟通我们的公司，我们的业务，我们的候选产品和其他事项。我们在社交媒体上发布的信息可能被视为重要信息。因此，我们鼓励投资者、媒体和其他对我们公司感兴趣的人查看我们在投资者关系网站上列出的社交媒体渠道上发布的信息。包含在我们的网站或我们的社交媒体帖子中的信息并不包含在本10—K表格的年度报告中，也不构成其一部分。

我们向SEC提交10—K表格的年度报告、10—Q表格的季度报告、8—K表格的当前报告、委托书和其他信息。我们向SEC提交的文件可在SEC网站www.sec.gov上查阅。

我们在网站的投资者关系部分免费提供我们向SEC提交或提供的文件，包括我们的10—K表格年度报告、10—Q表格季度报告、8—K表格当前报告，包括证物、委托书和信息声明以及这些报告的修订。我们在向SEC电子提交此类材料或向SEC提供此类信息后，在合理可行的范围内尽快提供此类信息。我们网站上的其他信息不属于本报告或我们向SEC提交或提供的任何其他报告的一部分。任何提出要求的股东均可免费获得该等文件的印刷副本。此类要求应向我们公司总部的公司秘书提出，地址为321 Harrison Avenue，Boston，MA 02118。

第1A项。RISK因素

在评估我们的业务时，除本年报和我们向SEC提交的其他文件中所列的其他信息外，还应仔细考虑以下风险因素。投资我们的普通股风险很大.倘实际发生以下任何风险及不确定因素，我们的业务、前景、财务状况及经营业绩可能受到重大不利影响。下文所述的风险并非详尽无遗，且并非我们面临的唯一风险。新的风险因素可能不时出现，无法预测任何因素或因素组合可能对我们的业务、前景、财务状况及经营业绩造成的影响。本年报中的若干陈述为前瞻性陈述。另请参阅题为"关于前瞻性陈述的特别说明"的一节。

与我们的财务状况和资金需求相关的风险

我们是一家生物技术公司，经营历史有限，迄今为止没有从药品销售中产生任何收入，可能永远不会盈利。

生物制药药物开发是一项高度投机的事业，涉及相当大的风险。自2018年我们成立为Monte Rosa Therapeutics AG以来，我们的业务主要限于组织和人员配备我们的公司，业务规划，筹集资金，研究和开发我们的产品。 曲目反对， E工程师 E限制N我们的药物发现平台，或我们的女王TM此外，我们还致力于建立我们的MGD专有平台，建立我们专有的MGD库，开发我们的候选产品管道，构建我们的知识产权组合，对我们的候选产品进行临床前和使能IND的研究，并进行我们针对MRT-2359的首次临床试验。我们从未从药品销售中获得任何收入。我们目前或未来的任何候选产品都没有获得监管部门的批准。

通常情况下，开发一种新药从发现到可用于治疗患者需要很多年的时间。因此，我们对未来成功或生存能力的任何预测都可能不像我们有更长的运营历史时那样准确。此外，作为一家经营历史有限的企业，我们可能会遇到不可预见的费用、困难、并发症、延误等已知和未知因素，如市场波动、公共卫生危机或其他地缘政治事件。我们需要从一个专注于研究和早期开发的公司过渡到一个有能力支持后期开发和商业活动的公司。在这样的过渡中，我们可能不会成功。

自成立以来，我们已经发生了重大的运营亏损，并预计在可预见的未来我们还将继续亏损。

自我们成立以来，我们几乎所有的努力和财政资源都集中在开发我们专有的皇后TM平台，我们专有的MGD库，以及我们最初的候选产品管道。到目前为止，我们主要通过在私募股权融资中向外部投资者发行和销售可转换本票和我们的可转换优先股、我们的首次公开募股、出售我们的普通股、我们最近注册的直接发行以及我们与罗氏的合作来为我们的业务提供资金。从我们成立到本文的日期，我们从这类交易中总共筹集了5.248亿美元的毛收入。截至2023年12月31日，我们的现金、现金等价物、受限现金和有价证券为2.37亿美元。自成立以来，我们每年都出现净亏损，截至2023年12月31日，我们累计亏损3.659亿美元。截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，我们报告的净亏损分别为1.354亿美元和1.085亿美元。我们几乎所有的运营亏损都是由与我们的研究和初始流水线项目相关的成本以及与我们的运营相关的一般和行政成本造成的。我们预计，在未来几年和可预见的未来，我们将继续产生巨额费用和不断增加的运营亏损。我们之前的亏损，加上预期的未来亏损，已经并将继续对我们的股东赤字和营运资本产生不利影响。我们预计我们与持续活动相关的费用将大幅增加，因为我们：

此外，如果我们获得目前或未来候选产品的市场批准，我们将通过销售、市场营销、产品制造和分销工作产生与该等候选产品商业化相关的重大开支。由于开发药物涉及的众多风险和不确定性，包括任何潜在的区域或全球经济放缓，我们无法预测任何未来亏损的程度或我们何时会盈利（如果有的话）。

即使我们实现盈利，我们可能无法维持或增加季度或年度盈利能力。我们未能实现并保持盈利将压低公司的价值，并可能削弱我们筹集资金、扩大业务、维持发展努力、获得产品批准、多样化产品或继续运营的能力。本公司价值的下降也可能导致您失去全部或部分投资。

我们的发展工作还处于早期阶段。除了一个项目外，我们的所有项目仍处于药物开发的临床前阶段。如果我们无法将我们的候选产品商业化或在商业化过程中遇到重大延误，我们的业务将受到重大损害。

我们盈利的能力取决于我们创造收入的能力。迄今为止，我们尚未从候选产品中产生任何收入，我们预计在不久的将来不会从销售药物中产生任何收入。除非及直至我们完成一个或多个候选产品的开发、获得营销批准并开始销售，否则我们预期不会从产品销售中产生收入。由于与药物开发相关的众多风险和不确定性，我们也无法预测何时（如果有的话）我们将能够从此类候选产品中获得收益，包括以下方面的不确定性：

当我们准备将当前或未来的候选产品商业化时，我们预计会产生巨大的销售和营销成本。即使我们启动并成功完成了当前或未来候选产品的关键或注册临床试验，并且我们当前或未来的候选产品获得了商业销售的批准，尽管花费了这些成本，我们当前或未来的候选产品也可能不会在商业上成功。在产生药品销售后，我们可能不会很快实现盈利，如果有的话。如果我们无法创造收入，我们就不会盈利，如果没有持续的资金，我们可能无法继续运营。

作为我们持续业务的一部分，我们将需要在现有资本之外筹集大量额外资金。如果我们无法在需要时或在有吸引力的条件下筹集资金，我们将被迫推迟、缩减或终止部分候选产品开发计划或未来的商业化努力。

我们目前正在进行MRT—2359的I/II期试验，我们正在准备为MRT—6160提交IND，我们正在推进多个晚期临床前项目，包括MRT—8102，以及通过多个潜在适应症的药物开发临床前阶段的多个发现项目，我们通过我们多产的QuEEN，不断发现其他目标，作为新发现项目的候选者TMMGD发现引擎。我们预计我们的开支将因我们正在进行的活动而大幅增加，特别是当我们继续研究和开发、推进临床前和临床活动以及寻求上市批准时。此外，如果我们的任何候选产品获得上市批准，我们预计将产生与产品销售、营销、制造和分销相关的重大商业化开支。此外，我们预计将继续产生与作为上市公司运营相关的重大额外成本。因此，我们将需要为我们的持续经营获得大量额外资金。然而，不断变化的环境可能会导致我们消耗资本的速度比我们目前的预期要快得多，而且由于我们无法控制的情况，我们可能需要花费比目前预期更多的资金。我们不能肯定是否会以可接受的条件提供额外的资金，或根本无法确定。在此之前，如果有可能，因为我们可以产生可观的产品收入，我们希望通过公共或私人股本发行的组合为我们的运营提供资金，包括使用我们与Jefferies LLC或Jefferies的“在市场上”计划，债务融资，政府资金，合作，如我们与罗氏的合作，战略伙伴关系和联盟或营销，与第三方的分销或许可协议。如果我们无法在需要时或在有吸引力的条件下筹集资金或产生收入，我们将被迫推迟、减少或取消我们的发现和临床前开发项目或任何未来的商业化努力。在我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本的情况下，您的所有权权益将被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他对您作为普通股股东的权利造成不利影响的优惠。债务融资和优先股权融资（如有）可能涉及协议，其中包括限制或限制我们采取具体行动的能力，例如产生额外债务、进行资本支出或宣布股息。

自我们首次公开募股（IPO）以来，我们通过发行和出售普通股和认股权证（包括2023年10月的注册直接发行）筹集了额外资金。

根据与Jefferies达成的公开市场销售协议，该协议规定发行、发行和销售总额高达1亿美元的普通股，扣除发行费用后和“在市场上”发行的总收益净额约为2490万美元。我们预期，我们现有的现金及现金等价物以及有价证券将足以为我们的营运提供资金至二零二六年上半年。我们的估计是基于可能被证明是错误的假设，我们可以比我们目前预期更快地使用我们的资本资源。该估计还假设我们不会通过合作（例如与罗氏的合作）或其他战略联盟获得任何额外资金。我们未来的资本需求将取决于许多因素，并可能因此而大幅增加，包括：

确定当前或未来的潜在候选产品以及进行临床前研究和临床试验是一个耗时、昂贵和不确定的过程，需要数年时间才能完成，而且我们可能永远无法生成获得上市批准和实现药物销售所需的必要数据或结果。此外，我们目前或未来的候选产品，如果获得批准，可能不会取得商业成功。我们的商业收入，如果有的话，将来自药物的销售，我们预计这些药物在很多年内都不会在商业上获得，如果根本没有的话。因此，我们将需要继续依靠额外的资金来实现我们的业务目标。我们可能无法以可接受的条款获得足够的额外融资，或者根本不能。

与我们的商业和行业相关的风险

与药物开发和监管审批相关的风险

我们基于我们的女王发现和开发候选产品的方法TM平台是新颖的，这使得很难预测开发的时间、成本和成功开发任何候选产品的可能性。

我们的女王TM平台是一项相对较新的技术。我们未来的成功取决于这种新的候选产品开发方法的成功开发。我们还没有，也可能不会成功地证明我们的任何候选产品在临床试验中或之后获得上市批准的有效性和安全性。特别是，我们使用MGDS成功靶向治疗相关蛋白质的能力需要通过我们的女王开发的MGDS的成功开发TM站台。这是一个复杂的过程，需要许多组成部分或生物机制协同工作才能达到预期的效果。我们不能确定我们是否能够通过及时地将正确的靶点及其降解与理想的E3连接酶相匹配来发现MGDS。我们只是启动了我们的主要候选产品的临床开发，我们目前或未来的任何候选产品的治疗可能会产生我们目前无法预测的不良影响。

由于这些因素，我们更难预测候选产品开发的时间和成本，我们也无法预测我们的方法是否会导致任何候选产品的开发和营销批准。我们未来遇到的任何与我们的女王有关的发展问题TM平台或我们的任何发现计划可能会导致重大延迟或意外成本，或可能阻碍商业上可行的产品的开发。这些因素中的任何一个都可能阻止我们完成临床前研究和临床试验，或我们未来可能启动的任何临床试验，或者阻止我们及时或有利可图地开发任何候选产品的商业化。

我们可能无法成功地识别或发现其他候选产品，或者我们可能会将有限的资源用于追求特定的候选产品或适应症，而无法利用可能更有利可图或成功可能性更大的产品候选者或适应症。

我们战略的一个关键要素是将我们的女王TM平台和产品管道，以解决各种治疗领域的广泛目标蛋白质。我们正在进行的发现活动可能无法成功识别可用于治疗肿瘤学、炎症学、免疫学和其他疾病以及神经变性或其他神经疾病的候选产品。我们的发现计划可能无法识别潜在候选产品，或者我们的潜在候选产品可能被证明具有有害的副作用，或者可能具有可能使产品无法上市或不太可能获得上市批准的其他特性。

由于我们的财务和管理资源有限，我们一次只专注于有限数量的发现项目和候选产品。因此，我们可能会放弃或推迟与其他当前或未来候选产品或其他后来证明具有更大商业潜力的适应症的机会。我们的资源分配决策可能导致我们未能利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。我们在当前和未来的研发项目和特定适应症候选产品上的支出可能不会产生任何商业上可行的产品。如果我们未能准确评估特定候选产品的商业潜力或目标市场，我们可能会通过合作、许可或其他版税安排放弃该候选产品的宝贵权利，如果保留该候选产品的独家开发和商业化权利对我们更有利。

我们的业务取决于我们的领先项目的成功，以及我们推进到诊所的任何其他候选产品。我们不能确定我们是否能够获得监管部门的批准，或成功地将我们当前或未来的候选产品商业化。

除MRT—2359外，我们所有的管道项目目前都处于临床前开发阶段。我们当前或未来候选产品的临床前研究和未来临床试验，以及我们当前或未来候选产品的生产和营销将受到美国和我们打算测试或（如果获得批准）销售任何当前或未来候选产品的其他国家的众多政府机构的广泛和严格的审查和监管。在获得监管部门批准商业销售我们的任何当前或未来候选产品之前，我们必须通过临床前研究和临床试验证明每个候选产品在每个目标适应症中都是安全和有效的。药物开发是一个漫长、昂贵且不确定的过程，在我们的任何临床前研究和临床试验的任何阶段都可能发生延迟或失败。这一过程可能需要多年时间，可能包括上市后研究和监督，这将需要花费大量资源，超出我们在IPO中筹集的资金。在美国开发的大量药物中，只有一小部分将成功完成FDA监管批准程序并将其商业化，而欧盟正在开发的药物获得EMA监管批准的成功率也同样低。因此，即使我们能够获得必要的资金来继续资助我们的开发和临床前研究和临床试验，我们也不能向您保证我们当前或未来的任何候选产品将成功开发或商业化。

在我们获得FDA的NDA批准之前，或在EEA，在我们获得EMA的上市许可申请或MAA的批准之前，或在任何其他外国国家，在我们获得这些国家的必要批准之前，我们不得在美国销售我们当前或未来的候选产品。获得NDA或MAA的批准是一个复杂、漫长、昂贵且不确定的过程，FDA或EMA可能会出于多种原因延迟、限制或拒绝我们当前或未来的任何候选产品的批准，其中包括：

这些因素中的任何一个，其中许多都是我们无法控制的，都可能危及我们为当前或未来的候选产品获得监管批准并成功营销的能力。我们在寻求监管批准方面的任何此类挫折都将对我们的业务和前景产生实质性的不利影响。

如果我们在临床试验的启动、入组和/或保留患者方面遇到延误或困难，我们的监管提交或收到必要的监管批准可能会被延迟或阻止。

如果我们无法按照FDA或美国以外的类似监管机构的要求招募和招募足够数量的合格患者参与这些试验，我们可能无法及时启动计划的临床试验或继续进行正在进行的试验。患者招募是临床试验时间的一个重要因素。我们入组符合条件的患者的能力可能有限，或可能导致入组速度比我们预期的慢。

此外，我们的一些临床试验将与与我们当前或未来候选产品处于相同治疗领域的其他临床试验竞争，这种竞争减少了我们可用的患者数量和类型，因为一些本来有资格参加我们临床试验的患者可能会转而参加竞争对手当前或未来候选产品的临床试验。由于合格的临床研究者和临床试验中心的数量有限，我们希望在一些临床试验中心进行一些临床试验，

我们的竞争对手使用，这将减少在此类临床试验中心进行临床试验的患者数量。可能有有限的患者池，用于临床研究。除了某些疾病的罕见性外，我们临床研究的资格标准将进一步限制可用研究参与者的人群，因为我们将要求患者具有我们可以测量的特定特征，或确保他们的疾病足够严重或不太严重，以将他们纳入研究。

我们正在进行的临床试验和未来任何临床试验的患者入组可能会受到其他因素的影响，包括：

这些因素可能使我们难以招募足够多的患者以及时且具有成本效益的方式完成我们的临床试验。我们无法招募足够数量的患者进行临床试验，将导致重大延误，或可能要求我们完全放弃一项或多项临床试验。我们临床试验的入组延迟可能导致我们候选产品的开发成本增加，并危及我们获得销售候选产品的上市批准的能力。此外，即使我们能够招募足够数量的患者参加我们的临床试验，我们也可能难以在整个治疗和任何随访期间保持参与我们的临床试验。

我们的候选产品的目标患者人群的发病率和流行率尚未准确确定。如果我们候选产品的市场机会比我们估计的要小，或者如果我们获得的任何批准是基于对患者群体的更狭隘的定义，我们的收入和实现盈利的能力将受到不利影响，可能是实质性的。

目前尚不清楚我们当前和未来候选产品所追求的适应症的确切发生率和患病率。我们对患有这些疾病的人数以及有可能从我们候选产品治疗中受益的这些疾病患者的子集的预测都是基于估计的。我们的GSPT1项目开发了一种候选产品MRT—2359，一种GSPT1靶向MGD，用于治疗依赖于或以MYC家族基因高水平表达为特征的癌症，我们的NEK7项目开发了一种候选产品MRT—8102，一种NEK—7靶向MGD，用于治疗IL—1 β/NLRP 3驱动的炎性疾病，我们的CDK2项目将开发用于治疗卵巢癌和乳腺癌等癌症的候选产品，我们的VAV 1项目开发了用于治疗全身性和中枢神经系统自身免疫性疾病的候选产品MRT—6160，并将开发T细胞和B细胞恶性肿瘤的候选产品。这些发现项目和未来候选产品的全部潜在市场机会最终将取决于，除其他外，其已证明的安全性和有效性，每个产品最终标签中包含的诊断标准，我们的候选产品是否被批准用于这些适应症的销售，

医疗社区和患者的准入，产品定价和报销。我们在美国和其他地方的候选产品患者数量可能低于预期，患者可能无法接受我们的产品治疗，或新患者可能越来越难以识别或接触，所有这些都会对我们的经营业绩和业务造成不利影响。

临床前和临床药物开发是一个漫长而昂贵的过程，结果不确定。我们的临床前和临床项目可能会出现延误或可能永远不会进展，这将对我们获得监管部门批准或及时或根本将候选产品商业化的能力产生不利影响，这可能会对我们的业务产生不利影响。

为了获得FDA批准，销售新的小分子产品，我们必须证明我们的候选产品在人体中的安全性和有效性，使FDA满意。为满足这些要求，我们必须进行充分和良好控制的临床试验。临床测试费用昂贵、耗时且具有不确定性。在我们开始候选产品的临床试验之前，我们必须完成广泛的临床前研究，以支持我们在美国的计划和未来IND。除了正在进行的临床试验中评价的MRT—2359、MRT—6160（我们计划在2024年第二季度提交IND并启动I期单次递增剂量/多次递增剂量研究）和MRT—8102（我们计划在2025年第一季度提交IND）外，我们目前正在选择用于临床前开发的电极导线开发候选产品。我们无法确定临床前研究的及时完成或结果，也无法预测FDA是否会允许我们拟议的临床项目继续进行，或者我们的临床前研究的结果是否最终会支持我们项目的进一步发展。我们不能确定我们是否能够在我们预期的时间表上提交IND或与其他候选产品相关的类似申请，我们也不能确定提交IND或类似申请将导致FDA或其他监管机构允许临床试验开始。

进行临床前测试和临床试验是一个漫长、耗时和昂贵的过程。时间长度可能根据项目的类型、复杂性和新颖性而有很大的不同，每个项目通常可以是几年或更长时间。与我们直接进行临床前研究的项目相关的延迟可能会导致我们产生额外的运营费用。候选产品的临床前研究和临床试验的开始和完成率可能会因许多因素而延迟，例如：

此外，在国外进行临床试验，就像我们可能为我们的候选产品所做的那样，带来了额外的风险，可能会推迟我们临床试验的完成。这些风险包括在外国登记的患者由于医疗服务或文化习俗的差异而未能遵守临床方案，管理与外国监管计划相关的额外行政负担，以及与此类外国相关的政治和经济风险。延迟完成我们候选产品的任何临床前研究或临床试验将增加我们的成本，减慢我们候选产品的开发和审批过程，并延迟或可能危及我们开始产品销售和创造产品收入的能力。此外，许多导致或导致临床试验开始或完成延迟的因素最终也可能导致我们的候选产品被拒绝获得监管部门的批准。因此，我们的临床前研究或临床试验出现的任何延误都可能缩短我们可能拥有独家商业化候选产品权利的任何时间段，我们的竞争对手可能会在我们之前将产品推向市场，我们候选产品的商业可行性可能会显著降低。任何这些情况都可能对我们的业务、财务状况和前景造成重大损害。

临床前试验和早期临床试验的结果可能无法预测后来的临床前研究和临床试验的结果，我们当前和未来的临床试验结果可能不符合FDA或其他类似监管机构的要求。如果我们不能在当前或未来的临床试验中复制我们当前或未来候选产品的临床前研究的积极结果，我们可能无法成功开发、获得监管部门批准并将我们当前或未来的候选产品商业化。

我们将需要通过严格控制的临床试验以大量证据证明我们的候选产品是安全有效的，然后我们才可以寻求其商业销售的上市批准。我们当前或未来候选产品的临床前研究的阳性结果，以及我们从当前或未来候选产品的早期临床试验中可能获得的任何阳性结果，可能不一定能够预测所需的后续临床前研究和临床试验的结果。同样，即使我们能够完成我们计划的临床前研究或我们当前或未来候选产品的任何临床试验，

根据我们目前的开发时间轴，我们当前或未来候选产品的此类临床前研究和临床试验的积极结果可能无法在随后的临床前研究或临床试验结果中重复。

此外，我们过去、计划和正在进行的几项临床试验采用了“开放标签”试验设计。“开放标签”临床试验是指患者和研究者都知道患者是否正在接受候选试验药物或现有获批药物或安慰剂的临床试验。最典型的是，开放标签临床试验只检测候选研究药物，有时可能在不同的剂量水平下进行。开放标签临床试验受各种限制，可能会夸大任何治疗效果，因为开放标签临床试验中的患者在接受治疗时都知道。开放标签临床试验可能会受到“患者偏见”的影响，患者认为他们的症状已经改善，只是因为他们意识到接受实验性治疗。此外，开放标签临床试验可能会受到"研究者偏倚"的影响，即那些评估和审查临床试验的生理结局的人知道哪些患者接受了治疗，并可能更有利地解释治疗组的信息。开放标签试验的结果可能无法预测我们的任何候选产品的未来临床试验结果，如果我们在对照环境中使用安慰剂或活性对照进行研究，则我们纳入了开放标签临床试验。

制药和生物技术行业的许多公司在早期开发取得积极成果后，在后期临床试验中遭遇了重大挫折，我们不能肯定我们不会面临类似挫折。这些挫折主要是由于临床试验正在进行时所取得的临床前发现，或临床前研究和临床试验中所取得的安全性或疗效观察，包括以前未报告的不良事件。此外，临床前和临床数据往往容易受到不同的解释和分析，许多公司认为其候选产品在临床前研究和临床试验中表现令人满意，但未能获得FDA或类似的外国监管机构的批准。如果我们在计划的临床前研究或当前或未来候选产品的临床试验中未能产生积极结果，则我们当前或未来候选产品的开发时间轴、监管批准和商业化前景，以及相应地，我们的业务和财务前景将受到重大不利影响。因此，即使我们的初始研究和临床前活动的结果显示为积极的，我们不知道我们可能进行的后续临床研究是否将证明足够的疗效和安全性，以导致监管部门批准上市任何候选产品。

我们不时公布或发布的临床前研究和临床试验的中期、顶线和初步数据可能会随着更多数据的可用而改变，并受审核和验证程序的约束，这可能导致最终数据发生重大变化。

我们可能会不时公开披露临床前研究和临床试验的中期、顶线或初步数据，这些数据基于对当时可用数据的初步分析，结果和相关发现和结论可能会在对特定研究或试验相关数据进行更全面的审查后发生变化。我们也会作出假设、估计、计算和结论，作为我们数据分析的一部分，我们可能没有收到或没有机会全面和仔细地评估所有数据。因此，我们报告的中期、顶线或初步结果可能与相同研究的未来结果不同，或者一旦收到额外数据并进行充分评估，不同的结论或考虑因素可能会使这些结果合格。例如，2023年10月，我们宣布了正在进行的MRT—2359在MYC驱动实体瘤患者中的I/II期开放标签、多中心研究的I期剂量递增部分的中期数据。虽然该研究的中期临床数据显示，在重度预治疗的肺癌和高级别神经内分泌癌患者中，耐受性、药代动力学和药效学特征良好，但我们不能确定最终数据将显示相同的结果，或者我们将能够从最终数据中得出相同的结论。中期、顶线和初步数据也仍需接受审核和验证程序，可能导致最终数据与我们先前公布的初步数据有重大差异。因此，在获得最后数据之前，应谨慎看待这些数据。初步、中期或顶线数据与最终数据之间的不利差异可能会严重损害我们的业务前景。

此外，包括监管机构在内的其他人可能不接受或同意我们的假设、估计、计算、结论或分析，或者可能以不同的方式解释或权衡数据的重要性，这可能会影响特定计划的价值、特定候选产品或产品的批准或商业化，以及我们公司的总体情况。此外，我们选择公开披露的有关特定研究或临床试验的信息通常是基于广泛的信息，您或其他人可能不同意我们确定的要包括在我们披露中的重要信息或其他适当信息，而我们决定不披露的任何信息最终可能被认为对未来关于特定产品、候选产品或我们业务的决策、结论、观点、活动或其他方面具有重大意义。如果我们报告的中期、背线或初步数据与实际结果不同，或者如果其他数据，

包括监管机构在内，如果我们不同意所得出的结论，我们获得批准并将我们的候选产品商业化的能力可能会受到损害，这可能会损害我们的业务、经营业绩、前景或财务状况。

如果我们无法为当前或未来的候选产品获得所需的监管批准，或者延迟获得所需的监管批准，我们将无法将当前或未来的候选产品商业化，或者延迟将其商业化，我们创造收入的能力将受到严重损害。

我们目前或未来的候选产品以及与其开发和商业化相关的活动，包括设计、测试、制造、安全、功效、记录保存、标签、储存、审批、广告、促销、销售、分销、进出口，均受美国FDA和其他监管机构以及其他国家和地区类似机构的全面监管。在我们可以将当前或未来的任何候选产品商业化之前，我们必须获得相关司法管辖区监管机构的营销批准。我们没有从任何司法管辖区的监管机构获得任何当前或未来候选产品的上市许可，我们当前的候选产品或我们未来可能寻求开发的任何产品都可能永远不会获得监管部门的批准。要获得监管部门的批准，需要向各个监管机构提交广泛的临床前和临床数据以及支持信息，以确定候选产品的安全性和有效性。要获得监管批准，还需要向相关监管机构提交有关药品制造过程的信息，并由其检查生产设施。我们当前或未来的候选产品可能没有效果，可能只有适度的效果，或者可能被证明具有不良或意外的副作用、毒性或其他特征，可能会阻止我们获得上市批准，或者阻止或限制商业使用。

此外，即使我们获得批准，监管机构也可能批准我们当前或未来的任何候选产品，其适应症比我们要求的更少或更有限，可能不批准我们打算为我们的药物收取的价格，可能会根据昂贵的上市后临床试验的表现而批准，或者可能批准其标签不包括该候选产品成功商业化所必需或需要的标签声明。上述任何情况都可能对我们当前或未来候选产品的商业前景造成实质性损害。

如果我们在获得批准方面遇到延误，或者如果我们无法获得当前或未来候选产品的批准，我们当前或未来候选产品的商业前景可能会受到损害，我们创造收入的能力将受到严重损害。

我们当前或未来的候选产品可能会导致不良或其他不良副作用，可能会延迟或阻止其监管批准，限制已批准标签的商业形象，或在上市批准后导致重大负面后果（如有）。

我们当前或未来的候选产品引起的不良副作用可能会导致我们中断、推迟或停止临床前研究，或者可能导致我们或监管机构中断、推迟或停止临床试验，并可能导致更严格的标签，或者FDA或其他监管机构延迟或拒绝监管批准。与癌症、炎症性和自身免疫性疾病、神经变性或其他疾病的许多治疗方法一样，使用我们的候选产品可能会产生不良副作用。此外，任何蛋白质降解产品的潜在风险是，健康的蛋白质或不以降解为目标的蛋白质将被降解，或者目标蛋白质的降解本身可能导致不良事件、不良副作用或意想不到的后果。在我们计划或未来的任何临床研究中，使用我们的MGD分子可能会降解健康的蛋白质或不以降解为目标的蛋白质。使用我们目前或未来的任何候选产品进行治疗后，还存在延迟不良事件的潜在风险。

这些副作用可能是由于非靶向活动、试验受试者的过敏反应或体内不想要的靶向效应引起的。我们目前或计划中的临床试验结果可能会揭示这些或其他副作用的严重程度和流行程度，这是不可接受的。在这种情况下，我们的试验可能被暂停或终止，FDA或类似的外国监管机构可以命令我们停止任何或所有目标适应症的当前或未来候选产品的进一步开发或拒绝批准。与药物相关的副作用可能会影响患者招募或纳入患者完成试验的能力，或导致潜在的产品责任索赔。任何这些情况都可能对我们的业务、财务状况和前景造成重大损害。

此外，我们目前或未来的候选产品可能会在与靶标毒性相关的临床试验中引起不良副作用。如果观察到靶标毒性，或者如果我们当前或未来的候选产品具有意想不到的特征，我们可能需要放弃它们的开发，或者将开发限制在更狭窄的用途或子群中，在这些用途或子群中，从风险-收益的角度来看，不良副作用或其他特征不那么普遍、不那么严重或更容易接受。许多化合物最初在治疗癌症或其他疾病的早期测试中表现出了希望，但后来被发现会产生副作用，阻止这种化合物的进一步发展。

此外，临床试验本质上使用潜在患者人群的样本。由于患者数量有限，暴露持续时间有限，我们当前或未来候选产品的罕见和严重副作用只有在暴露于候选产品的患者数量显著增加时才可能被发现。在任何此类情况下，我们的研究可能会暂停或终止，FDA或类似的外国监管机构可能会命令我们停止进一步开发或拒绝批准我们的候选产品用于任何或所有目标适应症。发生的副作用可能影响患者招募或入组受试者完成研究的能力，或导致潜在的产品责任索赔。此外，如果我们选择，或被要求，不启动，或延迟，暂停或终止我们任何候选产品的任何未来临床试验，该等候选产品的商业前景可能会受到损害，我们从任何该等候选产品产生产品收入的能力可能会被延迟或取消。任何此类事件都可能损害我们开发其他候选产品的能力，并可能严重损害我们的业务、财务状况和前景。

此外，如果我们的当前或未来候选产品获得上市批准，并且我们或其他人在批准后发现该当前或未来候选产品引起的不良副作用，则可能会导致许多潜在的重大负面后果，包括：

我们认为，任何该等事件可能会阻止我们实现或维持市场对受影响候选产品的接受度，并可能大幅增加我们当前或未来候选产品（如获得批准）的商业化成本，并严重影响我们成功将当前或未来候选产品商业化并产生收入的能力。

我们可能会为我们当前或未来的候选产品寻求但未能获得FDA的突破性治疗指定或快速通道指定。即使我们目前或未来的任何候选产品获得批准，这些项目可能不会导致更快的开发、监管审查或批准过程，并且此类指定不会增加我们的任何候选产品在美国获得上市批准的可能性。

我们可能会为我们当前或未来的一个或多个候选产品寻求突破性治疗称号。突破性治疗定义为预期单独或与一种或多种其他药物联合治疗严重或危及生命的疾病或病症的药物，并且初步临床证据表明该药物可能在一个或多个临床显著终点（例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果）上显示出比现有疗法的实质性改善。对于被指定为突破性治疗的药物，FDA和试验申办者之间的互动和沟通可以帮助确定最有效的临床开发途径，同时最大限度地减少无效控制方案的患者数量。被FDA指定为突破性治疗的候选产品也可能有资格获得优先审查和加速批准。是否被指定为突破性治疗是FDA的决定。因此，即使我们认为我们当前或未来的候选产品符合指定为突破性治疗的标准，FDA也可能不同意，而是决定不进行此类指定。在任何情况下，与根据传统FDA程序考虑批准的药物相比，当前或未来候选产品获得突破性治疗指定可能不会导致更快的开发过程、审查或批准，并且不能确保最终获得FDA批准。此外，即使我们当前或未来的一个或多个候选产品符合突破性治疗的条件，FDA也可能在稍后决定这些候选产品不再符合资格条件，并撤销该指定，或决定FDA审查或批准的时间期限不会缩短。

我们已获得快速通道称号 MRT—2359用于治疗既往治疗的具有L—MYC或N—MYC表达的转移性小细胞肺癌（SCLC）的患者，以及MRT—2359用于治疗既往治疗的具有L—MYC或N—MYC表达的转移性NSCLC的患者。我们可能会为我们当前或未来的一个或多个候选产品寻求额外的快速通道指定。如果候选产品预期用于治疗严重或危及生命的疾病，并且临床前或临床数据证明有可能解决该疾病未满足的医疗需求，则产品申办者可以申请快速通道认证。具有快速通道指定的候选产品的申办者在产品开发期间有机会与适用的FDA审查团队进行更频繁的互动，一旦提交了NDA，候选产品可能有资格接受优先审查。此类候选产品也可能有资格接受滚动审查，其中FDA可能考虑在提交完整申请之前对NDA的部分进行滚动审查，如果申办者提供了提交NDA部分的时间表，FDA同意接受NDA部分并确定该时间表是可接受的，并且赞助商在提交保密协议第一部分时支付任何所需的使用费。FDA有广泛的自由裁量权是否授予此指定，因此，即使我们认为特定的当前或未来候选产品符合此指定，我们不能向您保证FDA会决定授予它。即使我们确实收到了某些当前或未来候选产品的快速通道指定，例如，我们收到的MRT—2359快速通道指定，用于治疗既往接受过治疗的患者，具有L—MYC或N—MYC表达的转移性小细胞肺癌（SCLC）和MRT—2359，用于治疗具有L—MYC或N—MYC表达的转移性NSCLC的患者，与传统FDA程序相比，我们可能不会经历更快的开发过程、审查或批准。FDA可能会撤销快速通道指定，如果它认为指定不再得到我们临床开发项目的数据的支持。快速通道指定本身并不能保证FDA优先审查程序的资格。

我们可能会通过使用加速批准途径寻求FDA的批准。如果我们无法获得此类批准，我们可能需要进行超出预期范围的其他临床前研究或临床试验，这可能会增加获得必要上市批准的费用，并推迟获得必要上市批准的时间。即使我们获得FDA的加速批准，如果我们的确证性试验没有验证临床获益，或者如果我们不遵守严格的上市后要求，FDA也可能寻求撤销加速批准。

如果产品设计用于治疗严重或终身疾病，则可能有资格获得加速批准—当确定候选产品对替代终点或中间临床终点（合理可能预测临床获益）或可在不可逆发病率之前测量的临床终点（或可在不可逆发病率之前测量的临床终点）具有影响时，通常比现有治疗提供有意义的优势，死亡率，或IMM，合理可能预测对IMM或其他临床益处的影响。FDA认为临床获益是在特定疾病（如IMM）的背景下具有临床意义的积极治疗效果。为了加速批准，替代终点是一种标志物，例如实验室测量、放射学图像、体征或其他被认为可以预测临床获益但本身不是临床获益的指标。中间临床终点是指可以在对不可逆发病率或死亡率的影响之前测量的临床终点，合理可能预测对不可逆发病率或死亡率的影响或其他临床获益。加速批准途径可用于新药相对于现有疗法的优势可能不是直接治疗优势的情况，

但从病人和公众健康的角度来看，这是一个临床上重要的改善。如果获得批准，加速批准通常取决于申办者同意以勤勉的方式进行额外的批准后确证性研究，以验证并描述药物的临床获益。根据FDORA，FDA有权要求，在批准前或在获得加速批准的产品批准日期后的指定时间段内进行批准后确证性研究。FDORA还要求申办者每隔180天向FDA发送一次关于此类研究状态的更新，包括入组目标的进展，FDA必须立即公开发布这些信息。FDORA还赋予FDA更大的权力，如果申办者未能及时进行此类研究，向FDA发送必要的更新，或者如果此类批准后研究未能验证药物的预期临床益处，FDA可以迅速撤回对获得加速批准的药物或生物制剂的批准。根据FDORA，FDA有权对未能尽职调查进行任何批准后确证性研究或及时向FDA提交进展报告的公司采取行动，例如罚款。此外，对于考虑加速批准的产品，FDA通常要求，除非FDA另行通知，所有拟在上市批准后120天内传播或出版的广告和宣传材料应在批准前审查期间提交FDA审查。无法保证FDA会允许我们可能开发的任何候选产品继续进行加速批准途径，即使FDA确实允许这种途径，也无法保证此类提交或申请将被接受，或任何加速开发、审查或批准将被及时批准，或根本不会被批准。此外，即使我们获得了加速批准，确认和验证临床获益所需的任何批准后研究可能不会显示出此类获益，这可能导致我们已获得的任何批准被撤回。收到加速批准并不能保证产品的加速批准最终会转换为传统批准。

我们可能会为我们当前或未来的某些候选产品寻求孤儿药认定，但我们可能会失败或无法维持孤儿药认定相关的利益，包括潜在的市场排他性。

我们已获得FDA授予MRT—2359用于治疗小细胞肺癌的孤儿药指定，作为我们业务策略的一部分，我们可能会为我们其他当前或未来候选产品的某些适应症寻求孤儿药指定，但我们可能会失败。包括美国和欧洲在内的一些司法管辖区的监管机构可能会将用于相对较少患者人群的药物指定为孤儿药。根据《孤儿药法》，FDA可以将一种药物指定为孤儿药，如果它是一种旨在治疗罕见疾病或病症的药物，通常定义为美国每年患者人数少于20万人。或美国20万或更多的患者人群，没有合理的预期，开发药物的成本将从美国的销售中收回。在美国，孤儿药指定为一方提供了财政激励措施，如临床试验费用、税收优惠和用户费用减免等机会。

同样，在欧盟，根据EMA孤儿药品委员会的建议，欧盟委员会可以授予用于诊断、预防或治疗危及生命或慢性衰弱疾病的产品的孤儿称号，该产品影响欧盟每10，000人中不超过5人。此外，对于预期用于诊断、预防或治疗危及生命或慢性衰弱疾病的产品，如果没有激励措施，产品在欧盟的销售不太可能产生足够的回报，以证明产品开发的必要投资是合理的。在每种情况下，必须没有令人满意的诊断、预防或治疗适用疾病的方法，并且在欧盟批准上市（或者，如果存在这种方法，适用产品将对受该疾病影响的患者有显著益处）。在欧盟，孤儿认定意味着一方可以享受财政奖励，如减少费用或减免费用。

通常，如果具有孤儿药名称的产品随后获得了其具有该名称的适应症的首次上市许可，则该产品有权享有一段上市独占期，这阻止了FDA或EMA在该时间段内批准同一药物针对同一适应症的另一个上市许可申请。适用期限在美国为7年，在欧盟为10年。如果在第五年结束时，一种药物不再符合孤儿认定的标准，或者该药物利润充足，市场独占不再合理，则欧洲联盟的独占期可缩短为六年。如果FDA或EMA确定指定请求存在重大缺陷，或者如果制造商无法确保足够数量的药物来满足罕见疾病或病症患者的需求，孤儿药的排他性可能会丧失。

即使我们获得了候选产品的孤儿药排他性，该排他性可能无法有效地保护候选产品免受竞争，因为不同的疗法可以被批准用于相同的条件，

相同的疗法可以被批准用于不同的条件，但非标签使用。即使在孤儿药获得批准后，FDA也可以随后批准相同的药物用于相同的条件，如果FDA得出结论，后者的药物在临床上更优越，因为它被证明是更安全，更有效或对患者护理作出了重大贡献。此外，指定的孤儿药如果被批准用于比其获得孤儿药指定的适应症更广泛的用途，则可能不获得孤儿药排他性。孤儿药名称既不会缩短药物的开发时间或监管审查时间，也不会在监管审查或批准过程中给予药物任何优势。虽然我们可能会为我们当前和任何未来候选产品的适用适应症寻求孤儿药指定，但我们可能永远不会收到此类指定。即使我们确实收到了这样的指定，也不能保证我们将享受这些指定的好处。

即使我们获得候选产品的上市许可，我们仍将面临广泛的持续监管义务和持续监管审查，这可能导致重大额外开支，如果我们未能遵守监管要求或候选产品出现意外问题，我们可能会受到处罚。

如果FDA或类似的外国监管机构批准了我们当前或未来的任何候选产品，则该药物的生产工艺、标签、包装、分销、不良事件报告、储存、广告、促销和记录保存将受到广泛和持续的监管要求的约束。这些要求包括提交安全性和其他上市后信息和报告、注册要求、持续遵守cGMP和GCP以及适用的产品跟踪和追溯要求。我们获得的当前或未来候选产品的任何监管批准也可能受到药物上市的批准适应症用途或批准条件的限制，或包含可能昂贵的上市后检测（包括4期临床试验）和监测药物安全性和有效性的监督要求。后来发现药物之前未知的问题，包括非预期严重度或频率的不良事件，或与我们的第三方制造商或生产工艺有关的不良事件，或未能遵守监管要求，可能导致（除其他外）：

发生上述任何事件或处罚可能会抑制我们将候选产品商业化并创造收入的能力，可能需要我们花费大量时间和资源来应对，并可能产生负面宣传。

FDA和其他监管机构的政策可能会发生变化，并且可能会颁布额外的政府法规，这可能会阻止、限制或延迟我们当前或未来候选产品的监管批准。我们也无法预测未来的立法或行政行动可能引起的政府监管的可能性、性质或程度，无论是在美国或国外。倘我们行动迟缓或无法适应现有规定或采纳新规定或政策的变动，或未能维持合规性，则我们可能会失去已获得的任何营销批准，从而对我们的业务、前景以及实现或维持盈利能力造成不利影响。

即使我们当前或未来的候选产品在美国获得了营销批准，我们也可能永远不会获得监管部门的批准，可以在美国以外的地方营销我们当前或未来的候选产品。

我们计划在美国境外寻求对我们当前或未来候选产品的监管批准。在一个司法管辖区获得并维持对我们候选产品的监管批准并不保证我们能够在任何其他司法管辖区获得或维持监管批准。

例如，即使FDA授予候选产品的上市批准，我们也可能无法在其他司法管辖区获得批准，而外国司法管辖区的类似监管机构也必须批准候选产品在这些国家的生产、营销、推广和报销。然而，在一个司法管辖区未能或延迟获得上市批准可能会对其他司法管辖区的监管批准过程产生负面影响。各国的批准程序各不相同，可能涉及额外的候选产品测试和行政审查期，与美国不同。在其他国家获得批准所需的时间可能与获得FDA批准所需的时间有很大不同。其他国家的上市批准流程通常涉及上述有关FDA在美国批准的所有风险以及其他风险。特别是在美国以外的许多国家，产品必须获得定价和报销批准，才能商业化。获得这一批准可能会导致产品在这些国家上市的重大延误。

获得外国监管批准以及建立和维持对外国监管要求的遵守可能会导致我们的重大延误、困难和成本，并可能延迟或阻止我们的产品在某些国家的引入。倘我们或任何未来合作者未能遵守国际市场的监管要求或未能获得适用的上市批准，则会缩减我们潜在市场的规模，从而可能对我们的业务、经营业绩及前景造成重大不利影响。

如果我们不遵守环境、健康和安全法律法规，我们可能会被罚款或罚款，或者产生成本，这可能会对我们的业务成功产生实质性的不利影响。

我们受到许多环境、健康和安全法律和法规的约束，包括那些管理实验室程序以及危险材料和废物的处理、使用、储存、处理和处置的法律和法规。我们的行动涉及使用危险和易燃材料，包括化学品、生物和放射性材料。我们的业务还会产生危险废物产品。我们通常与第三方签订合同，处理这些材料和废物。我们不能消除这些材料造成污染或伤害的风险。如果我们使用危险材料造成污染或伤害，我们可能要对由此造成的任何损害负责，任何责任都可能超出我们的资源范围。我们还可能产生与民事或刑事罚款和处罚相关的巨额费用。

虽然我们维持工人补偿保险，以支付因使用危险材料导致员工受伤而可能产生的成本和费用，但该保险可能不足以支付潜在的责任。我们不为可能因我们储存或处置生物、危险或放射性材料而对我们提出的环境责任或有毒侵权索赔维持保险。此外，为了遵守当前或未来的环境、健康和安全法律法规，我们可能会产生巨额成本。当前或未来的环境法律法规可能会损害我们的研究、开发和生产努力，这可能会损害我们的业务、前景、财务状况或运营结果。

我们未来的增长可能部分取决于我们打入外国市场的能力，在那里我们将受到额外的监管负担和其他风险和不确定因素的影响，这些可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

在获得海外市场适用监管机构的监管批准之前，我们不允许营销或推广我们当前或未来的候选产品，我们可能永远不会获得任何当前或未来候选产品的监管批准。为了在许多其他国家获得单独的监管批准，我们必须遵守这些国家关于安全性和有效性的众多和不同的监管要求。这些要求规范了临床试验和商业销售，以及我们当前或未来候选产品的定价和分销，我们无法预测这些司法管辖区的成功。如果我们获得当前或未来候选产品的批准，并最终在海外市场上将当前或未来候选产品商业化，我们将面临额外的风险和不确定性，包括：

我们当前或未来候选产品的海外销售也可能受到政府管制、政治和经济不稳定、贸易限制和关税变化的不利影响。

食品和药物管理局、美国证券交易委员会和其他政府机构因资金短缺或全球健康担忧而发生的资金变化或中断，可能会阻碍它们聘用和留住关键领导层和其他人员的能力，或以其他方式阻止新产品或修改后的产品及时或根本地被开发、批准或商业化，或以其他方式阻止这些机构履行我们业务运营可能依赖的正常业务职能，从而可能对我们的业务产生负面影响。

FDA审查和批准新产品的能力可能受到各种因素的影响，包括政府预算和资金水平、雇用和保留关键人员的能力以及接受用户费用支付的能力、法律、法规和政策的变化以及其他可能影响FDA履行日常职能能力的事件。因此，FDA的平均审查时间近年来波动。此外，政府对SEC和我们运营可能依赖的其他政府机构的资助，包括为研发活动提供资金的机构，受政治进程的影响，这本身是不稳定和不可预测的。

FDA和其他机构的中断也可能会减缓新药由必要的政府机构审查和/或批准所需的时间，这将对我们的业务造成不利影响。例如， 在过去的十年里，美国政府多次关闭，某些监管机构，如FDA和SEC，不得不解雇关键员工并停止关键活动。

如果政府长期关闭，或者如果全球健康问题阻止FDA或其他监管机构进行定期检查，审查或其他监管活动，这可能会严重影响FDA及时审查和处理我们的监管提交的能力，这可能会导致

对我们的业务造成重大不利影响。此外，在我们作为上市公司的运营中，未来政府关闭或延迟可能会影响我们进入公开市场和获取必要资本以适当资本化和继续运营的能力。

我们未来可能会在美国以外的地区对当前或未来的候选产品进行临床试验，FDA和类似的外国监管机构可能不会接受此类试验的数据。

我们将来可能会选择在美国境外进行一项或多项临床试验，包括在欧洲。FDA或类似的外国监管机构接受在美国或其他司法管辖区以外进行的临床试验的研究数据可能受到某些条件的限制，也可能根本不接受。如果外国临床试验的数据旨在作为在美国上市批准的唯一依据，FDA通常不会仅根据外国数据批准申请，除非（i）数据适用于美国人群和美国医疗实践；（ii）试验由具有公认能力的临床研究者进行，并符合GCP法规；及（iii）该等资料可被视为有效，而无需FDA进行现场检查，或FDA认为有必要进行该等检查，FDA能够通过现场检查或其他适当的方式验证数据。此外，即使外国研究数据不打算作为批准的唯一依据，FDA也不会接受这些数据作为上市批准申请的支持，除非研究设计良好且按照GCP进行良好，并且FDA能够在必要时通过现场检查来验证研究数据。许多外国监管机构也有类似的审批要求。此外，此类外国审判将受进行审判的外国司法管辖区的适用当地法律的约束。无法保证FDA或任何类似的外国监管机构将接受来自美国或适用司法管辖区以外进行的试验的数据。如果FDA或任何类似的外国监管机构不接受此类数据，将导致需要进行额外的试验，这可能是昂贵和耗时的，并可能导致我们可能开发的当前或未来候选产品无法在适用司法管辖区获得商业化批准。

我们受到美国和外国的某些反腐败、反洗钱、出口管制、制裁和其他贸易法律和法规的约束。我们可能会因违规行为而面临严重后果。

除其他事项外，美国和外国反腐败、反洗钱、出口管制、制裁和其他贸易法律法规（统称为贸易法）禁止公司及其雇员、代理人、临床研究组织、法律顾问、会计师、顾问、承包商和其他合作伙伴直接或间接授权、承诺、提供、索取或接收，向公共或私营部门的收款人支付贪污或不当款项或其他有价值的物品。违反贸易法可能导致巨额刑事罚款和民事处罚、监禁、丧失贸易特权、取消资格、重新评估税务、违约和欺诈诉讼、名誉损害和其他后果。我们与政府机构或政府附属医院、大学和其他组织的官员和雇员有直接或间接的互动。

美国以外的政府倾向于实施严格的价格控制，这可能会对我们的收入产生不利影响，如果有的话。

在一些国家，处方药的定价受政府控制。在这些国家，在获得候选产品的上市批准后，与政府当局的定价谈判可能需要相当长的时间。此外，政府和其他利益攸关方可能对价格和偿还水平施加相当大的压力，包括作为成本控制措施的一部分。政治、经济和监管方面的发展可能使定价谈判更加复杂，定价谈判可能在获得保险和补偿后继续进行。各国采用的参考定价以及低价和高价国家之间的平行分配或套利，可以进一步降低价格。为了在某些国家获得报销或定价批准，我们可能需要进行临床试验，将候选产品与其他可用疗法的成本效益进行比较，这既耗时又昂贵。如果我们的候选产品的覆盖范围和报销范围或金额有限，或者如果定价被设置在不令人满意的水平，我们的业务可能会受到损害，可能会受到重大损害。

与商业化相关的风险

即使我们当前或未来的候选产品获得了营销批准，我们当前或未来的候选产品也可能无法获得广泛的市场接受，这将限制我们从他们的销售中获得的收入。

我们当前或未来候选产品的商业成功，如果获得FDA或其他适用的监管机构的批准，将取决于我们当前或未来产品的认识和接受程度。

医疗界的候选人，包括医生，病人和医疗保健支付者。如果我们的候选产品没有达到足够的接受程度，我们可能不会产生显著的收入，我们可能无法盈利。我们当前或未来候选产品的市场接受度（如获批准）将取决于多个因素，其中包括：

如果我们当前或未来的候选产品获得批准，但没有达到患者、医生和付款人足够接受的程度，我们可能无法从当前或未来的候选产品中产生足够的收入来实现或保持盈利。在批准报销之前，医疗保健付款人可能会要求我们证明我们当前或未来的候选产品除了治疗这些目标适应症外，还会为患者提供递增的健康益处。我们教育医疗界、患者组织和第三方付款人了解我们当前或未来候选产品的好处的努力可能需要大量资源，而且可能永远不会成功。

如果我们无法为任何可能获得监管部门批准的候选产品建立销售、营销和分销能力，则当候选产品获得批准时，我们可能无法成功地将其商业化。

我们没有销售或营销基础设施。为使我们可能获得市场批准的任何候选产品取得商业成功，我们将需要建立销售和市场营销组织。在未来，我们希望建立一个专注的销售和营销基础设施，以便在美国市场上销售我们的一些候选产品，如果他们获得批准。建立我们自己的销售、营销和分销能力存在风险。例如，招聘和培训销售团队是昂贵和耗时的，可能会推迟任何产品的发布。如果我们招聘销售人员并建立营销能力的候选产品的商业发布延迟或因任何原因而没有进行，我们将过早或不必要地产生这些商业化费用。这可能是昂贵的，如果我们不能留住或重新安置我们的销售和营销人员，我们的投资将失去。

可能会阻碍我们自己推销产品的因素包括：

如果我们无法建立自己的销售、营销和分销能力，并被迫与第三方达成协议并依赖第三方来提供这些服务，我们的收入和盈利能力(如果有的话)可能会低于我们自己开发这些能力的情况。此外，我们可能无法成功地与第三方达成销售、营销和分销我们的候选产品的安排，或者可能无法以对我们有利的条款这样做。我们很可能对这样的第三方几乎没有控制权，他们中的任何一方都可能无法投入必要的资源和注意力来有效地销售和营销我们的产品。如果我们不能成功地建立销售、营销和分销能力，无论是我们自己还是与第三方合作，我们都不会成功地将我们的候选产品商业化。

我们开发的任何当前或未来候选产品的市场机会，如果获得批准，可能仅限于那些不符合现有疗法的资格或先前疗法失败的患者，而且可能很小。

癌症疗法有时被描述为一线、二线或三线，FDA通常最初只批准三线使用的新疗法。当癌症被发现得足够早时，一线治疗--通常是化疗、激素治疗、手术、放射治疗或这些方法的组合--有时足以治愈癌症或延长生命，而不需要治愈。当先前的治疗无效时，对患者进行二线和三线治疗。我们希望最初寻求批准我们开发的候选产品，作为对接受过一种或多种先前治疗的患者的治疗。随后，对于那些被证明是足够有益的产品，如果有的话，我们预计将寻求批准作为一线治疗，但不能保证我们开发的候选产品即使获得批准，也会被批准用于一线治疗，并且在任何此类批准之前，我们可能必须进行额外的临床试验。

我们的目标癌症患者数量可能会比预期的要少。此外，如果获得批准，我们目前的计划或未来肿瘤学和非肿瘤学适应症的候选产品的潜在可寻址患者群体可能是有限的。即使我们为任何候选产品获得了相当大的市场份额，如果获得批准，如果潜在目标人群很少，如果不获得额外适应症的营销批准，包括用作一线或二线治疗，我们可能永远不会实现盈利。

我们面临着激烈的竞争，这可能会导致其他人比我们更早或更成功地发现、开发或商业化药物。

新药的开发和商业化竞争激烈。我们面临并将继续面临来自第三方的竞争，这些第三方使用蛋白质降解、抗体治疗、抑制性核酸、基因编辑或基因治疗开发平台，以及专注于更传统治疗方式的公司，如小分子抑制剂。潜在的竞争对手还包括学术机构、政府机构和其他公共和私人研究组织，这些组织进行研究，寻求专利保护，并为新药的研究、开发、制造和商业化建立合作安排。

我们知道有几家生物技术公司专注于为患者开发MGD疗法，包括但不限于BioTheryX治疗公司、C4治疗公司、Nurix治疗公司、Kymera治疗公司、种子治疗公司、Plexium公司、百时美施贵宝、诺华、Proxygen GmbH、VantAI，Inc.、Orionis生物科学公司、Dunad治疗公司和Captor治疗公司，所有这些公司目前都在开发中。此外，百时美施贵宝(Bristol-Myers Squibb)销售的来那度胺和泊马度胺被认为是MGDS。此外，几家大型制药公司已经披露了在这一领域的投资。

我们目前或未来的许多竞争对手在研发、制造、临床前测试、进行临床试验、获得监管批准以及批准药物的报销和营销方面拥有比我们更多的财务资源和专业知识。制药、生物技术和诊断行业的合并和收购可能导致更多的资源集中在我们数量较少的竞争对手身上。规模较小或处于初创阶段的公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。这些竞争对手还在招聘和留住合格的科学、销售、营销和管理人员方面与我们竞争，以及

为临床试验建立临床试验场地和招募患者，以及获取与我们的计划相辅相成或必要的技术。

如果我们的竞争对手开发和商业化比我们或我们的合作者可能开发的任何药物更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的药物，我们的商业机会可能会减少或消失。我们的竞争对手也可能比我们更快地获得FDA或其他监管机构对其药品的批准，这可能会导致我们的竞争对手在我们或我们的合作者能够进入市场之前建立强大的市场地位。影响我们所有当前或未来候选产品成功的关键竞争因素，如果获得批准，可能是它们的疗效、安全性、便利性、价格、仿制药竞争水平以及政府和其他第三方付款人是否可以报销。

针对我们的产品责任诉讼可能会导致我们承担重大责任，并可能限制我们可能开发的任何当前或未来候选产品的商业化。

我们将面临与在人体临床试验中测试我们当前或未来的候选产品有关的固有产品责任风险，如果我们将我们可能开发的任何当前或未来候选产品进行商业销售，我们将面临更大的风险。如果我们不能成功地针对我们当前或未来的候选产品造成伤害的索赔为自己辩护，我们可能会招致重大责任。无论是非曲直或最终结果，赔偿责任可能导致：

我们还没有维持产品责任保险，我们预计，当我们开始临床试验时，如果我们成功地将任何候选产品商业化，我们将需要增加保险范围。保险范围越来越贵。我们可能无法以合理的费用或足够的金额维持产品责任保险，以满足可能出现的任何责任。

即使我们能够将任何当前或未来的候选产品商业化，这些药物也可能受到不利的定价法规或第三方保险和报销政策的约束，这将损害我们的业务。

对于我们可能获得监管批准的任何产品的覆盖范围和报销状态，都存在很大的不确定性。在美国和其他国家，我们可能获得监管机构营销批准进行商业销售的任何产品的销售将在一定程度上取决于承保范围和第三方付款人的报销。第三方付款人包括政府医疗保健计划(例如，Medicare和Medicaid)、管理型医疗保健提供者、私人健康保险公司、健康维护组织和其他组织。这些第三方付款人决定他们将支付哪些药物，并建立报销水平。政府和其他第三方付款人提供的保险范围和报销范围对于大多数患者能够负担得起靶向蛋白质降解疗法等治疗至关重要。见本报告标题为“企业-政府监管-第三方付款人承保和报销.”

当前和未来的医疗立法改革措施可能会对我们的业务和运营结果产生实质性的不利影响。

在美国和一些外国司法管辖区，已经并可能继续进行一些立法和监管改革以及拟议的改革，旨在扩大获得医疗保健的机会，提高医疗保健的质量，并控制或降低医疗保健成本。例如，2010年3月，经《医疗保健和教育协调法案》(简称ACA)修订的《患者保护和平价医疗法案》(Patient Protection and Affordable Care Act，简称ACA)获得通过，极大地改变了政府和私营保险公司为医疗保健融资的方式，并对美国制药业产生了重大影响。除其他事项外，ACA使药品受到低成本生物仿制药的潜在竞争，扩大了有资格获得

340B药品折扣计划，解决了一种新的方法，即对吸入、输注、滴注、植入或注射的药品计算制造商在医疗补助药品折扣计划下的回扣，增加制造商在医疗补助药品回扣计划下的回扣，并将回扣计划扩大到在医疗补助管理的医疗机构登记的个人，建立对某些品牌处方药的制造商的年费和税收，并创建新的联邦医疗保险D部分覆盖缺口折扣计划，其中制造商必须同意在保险间隔期内向符合条件的受益人提供适用品牌药品协议价格的70%销售折扣。作为制造商的门诊药物被纳入联邦医疗保险D部分的条件；并为增加联邦政府比较有效性研究的项目提供了激励措施。

此外，自ACA颁布以来，美国还提出并通过了其他立法修改。见本报告标题为“企业-政府监管-当前和未来的医疗改革立法.”

我们预计未来将采取更多的州和联邦医疗改革措施，其中任何一项都可能限制联邦和州政府为医疗产品和服务支付的金额，这可能会导致对我们当前或未来候选产品的需求减少或额外的定价压力。我们无法预测美国未来立法或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。如果我们或我们可能接触的任何第三方缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果我们或该等第三方无法保持监管合规性，我们的候选产品可能会失去可能已获得的任何监管批准，我们可能无法实现或维持盈利。

我们与客户、医疗保健提供者、医生和第三方付款人的关系将受到适用的反回扣、欺诈和滥用以及其他医疗法律法规的约束，这可能使我们面临刑事制裁、民事处罚、被排除在政府医疗保健计划之外、合同损害、声誉损害以及未来利润和收益的减少。

医疗保健提供者、医生和第三方付款人将在我们获得市场批准的任何当前或未来候选产品的推荐和处方中发挥主要作用。我们的业务运营以及目前或未来与第三方付款人和客户的任何安排可能会使我们面临与欺诈和滥用有关的广泛适用的联邦和州法律，以及其他医疗保健法律和法规。除其他事项外，这些法律可能会影响我们营销、销售和分销我们获得营销批准的任何当前或未来候选产品的业务或财务安排和关系。见本报告标题为“企业-政府监管-其他医疗保健法律和法规.”

政府当局可能会得出结论，认为我们的商业行为，包括我们与某些医生的安排，其中一些医生因向我们提供的服务而获得股票或股票期权形式的补偿，不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的现行或未来法律、法规或判例法。如果我们的业务被发现违反了这些法律或任何其他可能适用于我们的政府法规，我们可能会面临重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、交还、合同损害、声誉损害、利润减少和未来收益、监禁、被排除在政府资助的医疗保健计划(如Medicare和Medicaid)之外、削减或重组我们的业务，以及如果我们受到公司诚信协议或类似和解的约束，以解决有关违反这些法律的指控，则我们可能面临额外的报告义务和监督，任何这些都可能对我们的业务运营能力和财务业绩产生不利影响。如果我们预期与之开展业务的任何医生或其他医疗保健提供者或实体被发现不遵守适用法律，他们可能会受到类似的行动、处罚和制裁。

欧盟也禁止向医生提供利益或好处，以诱导或鼓励处方、推荐、认可、购买、供应、订购或使用药品。提供利益或好处以诱导不当履行一般受欧盟成员国及英国的国家反贿赂法规管。英国2010年贿赂法违反这些法律可能导致巨额罚款和监禁。向某些欧盟成员国的医生支付的费用必须公开披露。此外，与医生的协议通常必须事先通知医生的雇主、其主管专业组织和/或欧盟成员国监管当局并批准。这些要求在欧盟成员国适用的国家法律、行业守则或专业行为守则中有规定。不遵守这些要求可能导致声誉风险、公开谴责、行政处罚、罚款或监禁。

与我们对第三方的依赖相关的风险

我们目前依赖并计划在未来依赖第三方进行和支持我们的临床前研究，并为我们当前和未来的候选产品进行临床试验。如果这些第三方未能成功履行其合同义务、遵守监管要求或在预期期限内完成，我们可能无法获得上市批准或将我们当前和潜在未来候选产品商业化，我们的业务可能会受到重大损害。

我们利用并依赖独立的研究人员和合作者，如医疗机构、CRO、CMO和战略合作伙伴，以帮助开展我们的临床前研究和临床试验。

我们没有能力独立进行临床试验。我们依赖并计划在未来继续依赖医疗机构、临床研究者、合同实验室和其他第三方，包括合作伙伴，为我们当前或未来候选产品进行或以其他方式支持临床试验。我们预计在执行候选产品的临床试验时将严重依赖这些各方，并仅控制其活动的某些方面。然而，我们将负责确保我们的每项临床试验均按照适用方案、法律和监管要求以及科学标准进行，我们对CRO的依赖不会免除我们的监管责任。

我们和我们合同的任何第三方都必须遵守法规和要求，包括GCP要求，这是FDA和类似的国外监管机构针对临床开发中候选产品实施的法规和指南，以进行、监测、记录和报告临床试验结果，以确保数据和结果在科学上可信和准确。试验患者充分了解参与临床试验的潜在风险，他们的权利得到保障。这些法规由FDA、EEA成员国的主管当局和类似的外国监管当局执行，适用于临床开发中的任何药物。监管机构通过定期检查临床试验申办者、主要研究者和试验中心来执行这些GCP要求。如果我们或与我们签订合同的第三方未能遵守适用的GCP要求，我们的临床试验中生成的临床数据可能被视为不可靠，FDA或类似的外国监管机构可能要求我们在批准上市申请之前进行额外的临床试验。我们无法向您保证，在检查后，FDA将确定我们正在进行的或未来的临床试验将符合GCP要求。此外，我们的临床试验必须使用当前或未来根据cGMP法规生产的候选产品进行，并且需要大量研究受试者。如果我们未能遵守这些法规或招募足够数量的受试者，我们可能会要求我们重复特定或整个临床试验的某些方面，这将延迟上市批准过程，也可能使我们面临强制执行行动。我们还需要在特定时间范围内注册某些正在进行的临床试验，并在政府赞助的数据库www.example.com上提供某些信息，包括与试验方案相关的信息。不这样做可能导致罚款、负面宣传以及民事和刑事制裁。

虽然我们打算为我们当前或未来的候选产品设计临床试验，或在其他方申办试验时参与设计，但我们预计第三方将进行我们的所有临床试验。因此，我们临床开发的许多重要方面将超出我们的直接控制范围。我们依赖第三方进行我们正在进行的临床试验和未来的临床试验，也会导致我们对通过临床试验开发的数据管理的直接控制，而我们无法控制他们是否会为我们的候选产品投入足够的时间和资源。这些第三方还可能与其他商业实体（包括我们的竞争对手）有关系，他们可能也在为这些实体进行临床试验或其他产品开发活动，这可能会影响他们代表我们的表现。与外部各方沟通也可能具有挑战性，可能导致错误以及协调活动的困难。外部缔约方可以：

这些因素可能对第三方进行我们临床试验的意愿或能力产生重大不利影响，并可能使我们承受超出我们控制范围的意外成本增加。如果我们的CRO未能以令人满意的方式进行临床试验，违反了他们对我们的义务或未能遵守监管要求，我们当前或未来候选产品的开发、上市批准和商业化可能会

延迟，我们可能无法获得上市批准，无法将我们当前或未来的候选产品商业化，或者我们的开发计划可能受到重大且不可逆转的损害。如果我们无法依赖CRO收集的临床数据，我们可能会被要求重复、延长持续时间或增加我们进行的任何临床试验的规模，这可能会显著延迟商业化并需要显著增加的支出。

如果我们与这些第三方CRO的任何关系终止，我们可能无法以商业上合理的条款与替代CRO达成安排，或者根本无法达成安排。如果我们的CRO未能成功履行其合同职责或义务或在预期的最后期限内完成，如果他们需要更换，或者如果他们获得的临床数据的质量或准确性因未能遵守我们的临床规程、监管要求或其他原因而受到影响，则与此类CRO相关的任何临床试验都可能被延长、推迟或终止，并且我们可能无法为我们当前或未来的候选产品获得营销批准或成功将其商业化。因此，我们认为，我们的财务业绩以及我们当前或未来候选产品的商业前景将受到损害，我们的成本可能会增加，我们的创收能力可能会被推迟。

我们依赖的第三方供应药品和候选产品中使用的起始物料的数量有限，任何该等供应商的流失，或其不符合监管要求或我们的质量标准，都可能严重损害我们的业务。

我们候选产品中的原料药和制剂由少数供应商提供，在某些情况下为独家供应商。我们能否成功开发当前或未来的候选产品，并最终以足够数量供应我们的商业药物以满足市场需求，部分取决于我们能否根据监管要求获得这些药物的制剂和原料药，并获得足够数量用于商业化和临床试验。

我们的合同制造商用于生产我们候选产品的设施将在我们向FDA或其他类似的外国监管机构提交的任何上市申请中被识别，并接受检查。我们可能无法控制生产过程，并可能完全依赖我们的合同生产合作伙伴，以符合cGMP要求以及FDA或其他监管机构对我们候选产品生产的任何其他监管要求。除了定期审核外，我们无法控制我们的合同制造商维持足够的质量控制、质量保证和合格人员的能力。如果FDA或类似的外国监管机构不批准我们的上市申请，确定这些设施用于生产我们的候选产品，或者如果它在未来撤回任何批准，我们可能需要寻找替代的生产设施，这将要求我们产生大量额外成本，并对我们开发、获得监管批准或营销我们的候选产品的能力产生重大不利影响，如果批准的话。同样，倘我们依赖的任何第三方制造商未能以足以满足监管要求的质量水平及足以满足预期需求的规模以使我们能够实现盈利的成本生产大量候选产品，则我们的业务、财务状况及前景可能受到重大不利影响。

此外，我们目前并无安排在任何现有供应商因任何原因停止营运时，为所有该等制剂或原料药提供多余或第二来源供应。我们的原料药、制剂或起始物料的任何延迟都可能产生不良影响，并可能损害我们的业务。

对于我们当前或未来的所有候选产品，我们打算在向FDA提交NDA和/或向EMA提交MAA之前，确定并鉴定其他生产商提供制剂和原料药。然而，我们并不确定我们的单源及双源供应商是否能够满足我们对其产品的需求，原因可能是我们与该等供应商的协议性质、我们与该等供应商的经验有限或我们作为客户对该等供应商的相对重要性。我们可能难以根据过往表现评估彼等是否有能力及时满足我们未来需求。虽然我们的供应商过去一般都及时满足我们对产品的需求，但他们将来可能会将我们的需求服从于其他客户。

如果需要，为我们当前或未来候选产品中使用的制剂和原料药建立额外或替代供应商可能无法迅速完成。在某些情况下，制造我们的产品或候选产品所需的技术技能可能是原始供应商独有的或专有的，我们可能会遇到困难，或者可能有合同限制禁止我们将这些技能转让给后备或替代供应商，或者我们可能根本无法转让这些技能。如果我们能够找到替代供应商，该替代供应商将需要合格，并可能需要额外的监管。

批准，这可能导致进一步拖延。此外，制造商的变更通常涉及生产程序和工艺的变更，这可能要求我们在临床试验中使用的先前临床供应品与任何新制造商的供应品之间进行桥接研究。我们可能无法证明临床供应品的可比性，这可能需要进行额外的临床试验。

虽然我们寻求维持当前或未来候选产品中使用的制剂和原料药的充足库存，但组分或材料供应的任何中断或延迟，或我们无法及时以可接受的价格从替代来源获得制剂和原料药，都可能阻碍、延迟、限制或妨碍我们的开发努力，这可能会损害我们的业务、经营成果，财务状况和前景。

此外，我们的一些供应商位于美国以外。我们目前在乌克兰有一家供应商，为我们提供与我们的MGD图书馆持续扩展相关的服务和材料。虽然我们减少了该供应商的工作量，但乌克兰地缘政治的持续发展，包括与俄罗斯入侵乌克兰有关的军事活动，可能会对该供应商满足我们持续需求的能力产生不利影响。我们在中国还有一家供应商，该供应商为我们提供服务和材料，以支持我们MGD和材料库的持续扩展，用于我们候选产品的临床前和临床开发，包括MRT—2359，以及美国最近的变化。中国的贸易政策以及中国和海外的许多其他经济和地缘政治因素可能会影响该供应商满足我们持续需求的能力。供应商未能满足持续需求的能力可能对我们的业务造成不利影响，并可能对我们的业务、财务状况、经营业绩或前景造成重大不利影响。

我们与罗氏公司签订了合作和许可协议，根据该协议的条款，我们依赖罗氏公司就我们的某些候选产品进行某些开发和商业化活动。

于2023年10月，我们宣布我们的全资附属公司Monte RosaTherapeutics AG与F. Hoffmann—La Roche Ltd，或Roche Basel，和Hoffmann—La Roche Inc.，或罗氏美国公司，并与罗氏巴塞尔公司，罗氏合作“协议”。根据该协议，我们和罗氏将利用我们的专利药物开发平台，为罗氏选定的肿瘤学和神经科学的初始靶点，寻求识别和开发抗癌症或神经系统疾病靶点的MGD，罗氏有权在某些条件下扩大与额外靶点的合作，每个靶点受罗氏拥有的某些替代权的限制。根据该协议，我们将领导临床前发现和研究活动，直到确定的时间点。在这一点上，罗氏获得了独家开展进一步临床前和临床开发活动的权利。根据该协议，罗氏将拥有由我们控制的专利和专有技术的全球独家许可，以开发和商业化针对适用目标的产品。该协定所管辖的研究合作活动将由一个联合研究委员会监督。根据协议条款，我们收到了5000万美元的预付款，并有资格获得未来临床前，临床，商业和销售里程碑付款，金额可能超过20亿美元，其中包括高达1.72亿美元的临床前里程碑。罗氏可以选择在特定条件下通过一组额外的目标扩大合作。对于可选的额外目标，我们有权从罗氏获得最高2800万美元的预付款，以及潜在的临床前、临床、商业和销售里程碑超过10亿美元。我们还有资格获得分级版税，范围从高的个位数百分比到低的百分之十几的百分比，作为合作的结果，罗氏商业化的任何产品。

除非提前终止，否则本协议对根据本协议获得许可的每个产品均有效，直至适用产品的特许权使用期限届满。双方在协定中列入了惯例终止条款，允许在逐个国家或逐个目标的基础上终止整个协定。如果罗氏选择行使这些终止权，将导致延迟或可能阻止我们开发或商业化某些候选产品。此外，我们和罗氏之间可能会发生争议，这可能会延迟或导致本协议终止，导致重大诉讼，导致罗氏以不符合我们最佳利益的方式行事，或导致我们寻求另一个合作者或自行进行开发、商业化和融资。如果我们寻求新的合作者，但无法在可接受的条件下这样做，或根本无法这样做，或者没有足够的资金进行此类开发候选人的开发或商业化，我们可能不得不削减或放弃该开发或商业化，这可能会损害我们的业务。

我们的成功取决于我们的行政管理团队的能力，成功地追求业务发展，战略伙伴关系和投资机会，随着公司的成熟. 我们是

参与战略合作，也可能在未来形成或寻求战略联盟或收购，或达成额外的合作和许可安排，而我们可能无法意识到该等合作、联盟、收购或许可安排的好处。

我们正在进行战略合作，并可能在未来形成或寻求战略联盟或收购，创建合资企业，或与第三方达成额外的合作和许可协议，我们认为这将补充或加强我们目前候选产品和我们可能开发的任何未来候选产品的开发和商业化努力。任何这些关系都可能要求我们承担非经常性费用和其他费用，增加我们的近期和长期开支，发行证券稀释我们现有股东或扰乱我们的管理和业务。例如，于2023年10月16日，我们与罗氏公司签订协议，以发现和开发针对癌症和神经系统疾病靶点的MGD。根据该协议的条款，我们授予罗氏独家许可，以使用我们的若干平台技术，开发根据该安排发现和开发的化合物和产品。

此外，我们在寻找合适的战略合作伙伴方面面临着激烈的竞争，谈判过程既耗时又复杂。此外，我们可能无法成功地为我们当前或未来的候选产品建立战略合作伙伴关系或收购或其他替代安排，因为它们可能被认为处于协作努力的开发阶段太早，第三方可能不认为我们当前或未来的候选产品具有展示安全性、有效性、纯度和有效性并获得营销批准的必要潜力。

此外，涉及我们的技术或当前或未来候选产品的合作，例如我们与罗氏的合作，会面临许多风险，其中可能包括：

因此，如果我们无法成功地将现有合作及许可安排与我们现有业务和公司文化整合，我们可能无法实现现有合作及许可安排或未来可能达成的任何战略伙伴关系或收购、合作或许可安排的益处，这可能会延迟我们的时间表或以其他方式对我们的业务造成不利影响。我们也不能确定，在一个战略性的

交易、许可证、合作或其他业务发展伙伴关系，我们将实现证明该交易合理的收入或特定净收入。任何与我们当前或未来候选产品相关的新合作或战略合作协议的延迟，可能会延迟我们当前或未来候选产品在某些地区或某些适应症的开发和商业化，这将损害我们的业务前景、财务状况和经营业绩。

制造我们当前或未来的候选产品是复杂的，我们可能会在生产中遇到困难。如果我们遇到这些困难，我们为临床前研究和临床试验或商业目的提供当前或未来候选产品的能力可能会被推迟或停止。

我们当前或未来候选产品的制造过程非常复杂且严格监管。我们没有自己的生产设施或人员，目前依赖并预计将继续依赖第三方来生产我们当前或未来的候选产品。这些第三方制造供应商可能无法提供足够或及时的资源或能力来满足我们的需求，并可能将其自己的专有工艺纳入我们的候选产品制造工艺中。我们对第三方的专有流程的控制和监督有限，第三方可以在未经我们同意或知情的情况下选择修改其流程。这些修改可能会对我们的制造产生负面影响，包括需要额外生产运行或更换制造商的产品损失或故障，其中任何一种都可能显著增加我们当前或未来候选产品的成本并显著延迟其生产。

随着我们当前或未来的候选产品通过临床前研究和临床试验向潜在的批准和商业化迈进，预计生产工艺的各个方面将有所改变，以努力优化工艺和结果。该等变更可能需要对监管申请进行修订，这可能会进一步延迟我们任何当前或未来候选产品使用经修订的生产工艺的时间框架，并且可能需要额外的桥接研究或试验，但可能不会成功。我们可能无法证明临床供应品的可比性，这可能需要进行额外的临床试验。任何该等延误均可能对我们的业务、经营业绩及前景造成重大不利影响。

我们的生产工艺需要符合FDA关于此类工艺质量和可靠性的规定。任何不遵守相关法规的行为都可能导致我们临床前和未来临床项目的延迟或终止，以及暂停或撤回任何监管批准。

为了在我们自己的工厂或第三方的工厂商业化生产我们的产品，我们需要遵守FDA的cGMP法规和指南。我们可能会在实现质量控制和质量保证方面遇到困难，并可能会出现合格人员短缺的情况。我们和我们的第三方制造商接受FDA和类似的外国监管机构的检查，以确认符合适用的监管要求。任何未能遵守cGMP或其他监管要求，或在生产、灌装—成品、包装过程中出现的延迟、中断或其他问题，由于我们的设施或第三方的设施或运营未能遵守监管要求或通过任何监管机构的检查而导致我们候选产品的储存或储存可能会严重损害我们目前或未来开发和商业化的能力，候选产品，包括导致我们未来临床试验候选产品的可用性显著延迟，或终止或暂停未来临床试验，或延迟或阻止我们当前或未来候选产品的上市申请的提交或批准。重大违规行为还可能导致实施制裁，包括警告或无标题信件、罚款、禁令、民事处罚、监管机构未能就我们当前或未来的候选产品授予上市批准、延迟、暂停或撤回批准、吊销许可证、扣押或召回产品、运营限制和刑事起诉，任何一件都会损害我们的声誉和生意

如果我们的第三方制造商以造成伤害或违反适用法律的方式使用危险和生物材料，我们可能要承担损害赔偿责任。

我们的研发活动涉及第三方制造商控制使用潜在危险物质，包括化学材料。我们的制造商受美国联邦、州和地方法律法规的约束，这些法律法规涉及医疗和危险材料的使用、制造、储存、处理和处置。虽然我们相信我们的制造商使用、处理、储存和处置这些材料的程序符合法律规定的标准，但我们无法完全消除医疗或有害材料造成的污染或伤害的风险。由于任何此类污染或伤害，我们可能承担责任，或者地方，城市，州或联邦当局可能会限制这些材料的使用并中断我们的业务运营。如果发生事故，我们可能会承担赔偿责任或受到处罚

罚款，责任可能超过我们的资源我们并无就医疗或有害材料所产生的责任投保。遵守适用的环境法律及法规成本高昂，而当前或未来的环境法规可能会损害我们的研究、开发和生产努力，从而损害我们的业务、前景、财务状况或经营业绩。

有关知识产权的风险

如果我们无法为我们的候选技术和产品获得并保持专利和其他知识产权保护，或者如果获得的知识产权保护范围不够广泛，我们的竞争对手可能会开发和商业化与我们类似或相同的技术和药物，我们成功将我们的技术和药物商业化的能力可能会受到损害，我们可能无法在我们的市场上有效竞争。

我们依靠专利、商标、商业秘密保护和保密协议的组合来保护与我们的产品和技术相关的知识产权，并防止第三方抄袭和超越我们的成果，从而削弱我们在市场上的竞争地位。我们的商业成功部分取决于我们在美国和其他国家为我们当前或未来的候选产品和我们的核心技术（包括我们的专有QuEEN）获得和保持专利或其他知识产权保护的能力TM我们的GSPT1项目（包括临床阶段候选产品MRT—2359）、VAV 1项目（包括MRT—6160候选产品）、NEK7项目（包括MRT—8102候选产品）和CDK2项目项目（这是我们最先进的三个临床前阶段管道项目），以及我们的专有化合物库和其他专业知识。我们寻求保护我们的专利和知识产权地位，除其他方法外，包括在美国和国外提交与我们的专利技术、发明和改进有关的专利申请，这些技术对我们的业务的发展和实施非常重要。

截至2023年12月31日，我们拥有与QuEEN相关的31项专利系列™平台、我们的CDK2项目、NEK7项目、我们的VAV 1项目和我们的GSPT1项目，包括GSPT1指导的MGD和与这些化合物相关的生物标志物。我们目前拥有一项已发布的专利。此外，与我们待决专利申请有关的专利起诉仍在进行中。

截至2023年12月31日，我们的专利组合涵盖GSPT1指导MGD及其用途，包括十一个专利系列，我们的专利组合与我们的QuEEN相关™平台包括七个专利系列，我们与CDK2项目相关的专利组合包括三个专利系列，我们与NEK7项目相关的专利组合包括一个专利系列，我们与VAV 1项目相关的专利组合包括一个专利系列。专利期限调整、补充保护证书申请或专利期限延长可能导致在不同国家的有效期较晚，而终端声明可能导致在美国的有效期较早。

生物技术和制药公司的专利地位一般是高度不确定的，涉及复杂的法律和事实问题，近年来一直是许多诉讼的主题。因此，我们不能保证我们待决和未来的专利申请将导致专利被颁发，或所颁发的专利将为我们的候选产品或其预期用途提供足够的保护，以对抗竞争对手，也不能保证所颁发的专利不会被侵犯、围绕设计、被第三方无效，或有效阻止他人将竞争性技术商业化。产品或候选产品。

在某些情况下，我们为成功将当前或未来的候选产品商业化所需的专利保护程度可能无法获得或受到严重限制，可能无法充分保护我们的权利或使我们无法获得或保持任何竞争优势。我们不能保证我们的任何待决专利申请，成熟为已颁发专利，将包括范围足以保护我们的QuEEN的权利要求。™平台和我们当前或未来的候选产品。此外，如果我们的专利申请或我们可能拥有或许可的任何专利所提供的保护的广度或强度受到威胁，可能会阻止公司与我们合作，授权、开发或商业化当前或未来的候选产品。

其他方已经开发出可能与我们自己相关或竞争的技术，并且这些方可能已经或可能提交专利申请，或者可能已经或可能获得专利，声称的发明可能与我们自己的专利申请或已发布的专利中所声称的内容重叠或冲突，涉及相同的化合物、方法、配方或其他主题，在任何一种情况下，我们都可以依靠这些优势来支配我们在市场上的专利地位。科学文献中发现的发表往往落后于实际发现，美国和其他司法管辖区的专利申请通常要在专利申请的最早优先权日之后至少18个月才公布，或者在某些情况下根本不公布。所以我们

我们无法确切地知道我们是否是第一个提出我们可能拥有的专利或正在授权的专利或正在申请的专利中的发明，或者我们是第一个为这些发明申请专利保护的人。此外，美国专利商标局可能要求放弃从未决专利申请中发布的专利的期限，并将其限制为共同拥有的另一个专利的期限或共同发明人的名称。因此，我们的专利权的发放、范围、有效性、可转让性和商业价值都无法确定。此外，外国法律可能无法像美国法律一样保护我们的权利。

此外，专利申请程序昂贵且耗时，我们可能无法以合理成本或及时的方式提交和起诉所有必要或可取的专利申请。此外，就涵盖我们目前或未来候选产品或技术的若干待决专利申请而言，检控尚未展开，因此，并无专利审查员详细审查该等待决专利申请的优劣。专利申请是一个漫长的过程，在此过程中，最初提交给相关专利局审查的权利要求的范围可能在它们发布时显著缩小（如果有的话）。我们也有可能在获得专利保护之前，无法确定我们研发成果中的专利方面。此外，在某些情况下，我们可能无权控制专利申请的准备、提交和起诉，或保留专利，涵盖我们从第三方或向第三方授权的技术。因此，这些专利和申请可能不会以符合我们业务最佳利益的方式被起诉和执行。

即使我们获得了我们预期能够建立和/或保持竞争优势的专利保护，第三方也可能质疑其有效性、可转让性或范围，这可能导致此类专利被缩小、无效或无法执行。专利的颁发并不确定其发明人、范围、有效性或可转让性，我们的专利可能会在美国和海外的法院或专利局受到质疑。我们可能会卷入反对，衍生，重新审视， 各方间在美国专利商标局、美国专利商标局、欧洲专利局或欧洲专利局或其他国家的相关专利主管部门，对我们的专利权或其他人的专利权提出质疑，或授予后审查程序。此外，我们可能会受到第三方提交给USPTO、EPO或其他地方的影响，这可能会缩小范围或阻止我们在申请中的专利申请的权利要求的授予。竞争对手可能会质疑我们已发布的专利，或在我们之前提交专利申请。

竞争对手也可能声称我们侵犯了他们的专利，因此我们无法按照我们的专利或专利申请中所声称的那样实践我们的技术。竞争对手也可以在专利行政主管部门或法官面前争辩说，该发明不符合专利资格、不新颖、不明显和/或缺乏创造性步骤，和/或专利申请未能满足与描述、基础、实现和/或支持有关的相关要求；在诉讼中，竞争对手可能会声称我们的专利无效或因多种原因无法执行。如果法院或专利行政当局同意，我们将失去对这些受到质疑的专利的保护。

在任何此类提交或程序中做出不利裁决可能会导致失去排他性或经营自由，或导致专利主张全部或部分缩小、无效或无法执行，这可能会限制我们阻止他人在不向我们付款的情况下使用或商业化类似或相同的技术和药物的能力，或者可能会限制我们的技术和当前或未来候选产品的专利保护期限。这样的挑战还可能导致我们无法在不侵犯第三方专利权的情况下制造或商业化我们当前或未来的候选产品。此外，如果我们的专利和专利申请提供的保护的广度或强度受到威胁，可能会阻止公司与我们合作，授权、开发或商业化当前或未来的候选产品。

即使没有受到质疑，我们已发布的专利和待审专利申请（如果已发布）可能不会为我们提供任何有意义的保护，也不会阻止竞争对手围绕我们的专利要求进行设计，以规避我们可能拥有或正在授权的专利，以非侵权的方式开发类似或替代技术或药物。例如，第三方可能开发出一种竞争性药物或产品，其益处与我们当前或未来的一种或多种候选产品相似，但其成分不同，或超出了我们的专利保护范围。如果我们就当前或未来的候选产品持有或寻求的专利和专利申请提供的专利保护不足以阻碍此类竞争，我们成功将当前或未来的候选产品商业化的能力可能会受到负面影响，从而损害我们的业务。

获得和维持我们的专利保护，包括专利期限，取决于遵守各种程序，文件提交，截止日期，费用支付和其他要求，

如果我们错过了这些发明的专利保护申请截止日期或以其他方式未能遵守这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。

美国专利商标局和外国政府专利机构要求在专利申请过程中和在任何专利颁发之后遵守一些程序、文件、费用支付和其他类似规定。此外，定期维护费、续期费、年金费和/或各种其他政府费用都需要定期支付。虽然在某些情况下，可以根据适用规则通过支付滞纳金或通过其他方式纠正疏忽失效，但在某些情况下，不遵守规定可能导致专利或专利申请被放弃或失效，从而导致相关法域的专利权部分或全部丧失。可能导致专利被放弃或失效的不合规事件包括但不限于未能在规定的时限内对官方行动做出回应、未支付费用以及未能适当地使专利合法化并提交正式文件。在这种情况下，我们的竞争对手可能会以类似或相同的产品或平台进入市场，这可能会对我们的业务前景和财务状况产生重大不利影响。

专利条款可能不足以在足够的时间内保护我们在候选产品上的竞争地位.

专利的寿命有限。在美国，以及我们承担专利申请的大部分其他司法管辖区，专利的自然有效期一般为提交后二十年，假设所有维护费用已支付。根据不同的司法管辖区，可以提供各种扩展；但是，专利的寿命以及由此提供的保护是有限的。鉴于新产品候选的开发、测试和监管审查需要大量的时间，保护这些候选的专利可能在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。因此，我们可能拥有或正在授权的专利可能无法为我们提供足够和持续的专利保护，足以排除其他人将与我们当前或未来候选产品相似或相同的药物（包括此类药物的仿制药）商业化。

根据FDA对我们当前或未来候选产品的上市批准的时间、期限和细节，我们拥有或许可的一项或多项美国专利可能有资格根据1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复法》(简称Hatch-Waxman修正案)获得有限的专利期恢复。哈奇-瓦克斯曼修正案允许专利恢复期限最长为五年，作为对产品开发和FDA监管审查过程中失去的专利期的补偿。在欧洲和其他司法管辖区，不同的法律管理着经批准的药品的专利延期。然而，我们可能因为在测试阶段或监管审查过程中未能进行尽职调查、未能在适用的最后期限内提出申请、未能在相关专利到期前提出申请或未能满足适用的要求等原因而无法获得专利延期。例如，如果我们涵盖已批准产品的所有专利自这些专利涵盖的产品获得NDA批准之日起14年以上，我们可能不会在美国获得延期。此外，专利保护的适用期限或范围可能比我们要求的要短。如果我们无法获得专利期限的延长或恢复，或者任何此类延长的期限比我们要求的短，我们的竞争对手可能会在我们的专利到期后获得竞争产品的批准，我们的创收能力可能会受到实质性的不利影响。

如果我们产品或公司名称的商标和商号在我们打算营销产品的一个或多个国家/地区没有得到充分保护，我们可能会推迟产品品牌名称的推出，在不同的国家使用不同的商标或商标名，或者面临建立我们产品品牌认知度的其他潜在不利后果。

我们使用并将继续使用注册和/或未注册的商标或商号来品牌和营销我们和我们的产品。我们的商标或商号可能会受到质疑、侵犯、淡化、规避或宣布为通用或被认定为侵犯其他商标。我们打算依靠注册和普通法保护我们的商标。我们可能无法保护我们对这些商标和商号的权利，或可能被迫停止使用这些名称，我们需要这些名称，以获得我们感兴趣的市场中的潜在合作伙伴或客户的认可。在商标注册过程中，我们可能会收到美国专利商标局或外国司法管辖区类似机构的办公室诉讼，反对我们的商标注册。此外，在USPTO和许多外国司法管辖区的类似机构中，第三方有机会反对待审商标申请和/或寻求取消注册商标。我们可能会对我们的商标申请或注册提起异议或撤销诉讼，我们的商标申请或注册可能无法在此类诉讼中继续存在。此外，其他商标的所有人可能会提出潜在的商标或商标侵权索赔，

包含我们注册或未注册商标或商号的变体的商标。长远而言，倘我们无法取得注册商标或基于我们的商标及商号建立知名度，我们可能无法有效竞争，我们的业务可能会受到不利影响。

此外，我们可能会将我们的商标和商号授权给第三方，例如经销商。虽然这些许可协议可能会为如何使用我们的商标和商号提供指导，但违反这些协议或被我们的被许可人滥用我们的商标和商号可能会损害我们的权利或削弱与我们的商标和商号相关的商誉。

如果我们不能充分保护和执行我们的商业秘密，我们的商业和竞争地位将受到损害。

除了我们可能拥有或许可的专利所提供的保护外，我们寻求依赖商业秘密保护、保密协议和许可协议来保护可能无法获得专利的专有技术、专利难以执行的工艺以及我们产品发现和开发过程中涉及专有技术、信息、或者可能不属于专利范围的技术。虽然我们要求我们的所有员工、顾问、顾问和任何可以访问我们专有技术、信息或技术的第三方签订保密协议和保密协议，但商业秘密可能难以保护，我们对合作者和供应商使用的商业秘密的保护控制有限。我们不能确定我们在所有情况下都已或将获得这些协议，我们不能保证我们已与可能或已经访问我们的商业秘密或专有信息的各方签订了此类协议。

此外，任何一方都可能违反协议，故意或无意地披露我们的商业秘密信息，我们可能无法就此类违反行为获得足够的补救措施。此外，竞争对手可能会以其他方式获取（例如通过未经授权访问我们的信息技术系统）我们的商业秘密，或独立开发实质上等同的信息和技术。强制执行一方非法披露或盗用商业秘密的索赔是困难、昂贵和耗时的，而且结果是不可预测的。如果我们选择诉诸法院以阻止第三方使用我们的任何商业秘密，我们可能会产生大量费用。这些诉讼可能会消耗我们的时间和其他资源，即使我们成功。此外，某些外国国家的法律并不以与美国法律相同的程度或方式保护所有权和商业秘密。我们可能需要与未来的业务合作伙伴、合作者、承包商和位于商业秘密被盗风险较高的国家的其他人共享我们的所有权信息，包括商业秘密。包括通过私人当事方或外国行为者以及与国家行为者有关联或控制的行为者的直接侵入。因此，我们可能会在美国和国外在保护和捍卫我们的知识产权方面遇到重大问题。如果我们无法防止未经授权向第三方披露我们的知识产权，我们将无法在市场上建立或维持竞争优势，这可能会对我们的业务、财务状况、经营业绩和未来前景造成重大不利影响。

我们可能会发起、成为被告或以其他方式成为保护或执行我们知识产权的诉讼的一方，这可能是昂贵、耗时和不成功的。

竞争对手可能会侵犯或以其他方式侵犯我们可能拥有或授权的任何专利或其他知识产权。此外，我们可能拥有或许可的任何专利也可能涉及发明人、优先权、有效性或不可撤销性争议。为了对抗侵权或未经授权的使用，我们可能需要提交侵权索赔，这可能是昂贵和耗时的。任何此类索赔都可能引发这些当事方对我们提出反诉，包括声称我们侵犯其专利或其他知识产权的索赔。在美国和其他一些司法管辖区的专利诉讼中，被告反诉声称无效和/或不可撤销是常见的。对有效性提出质疑的理由可以是据称未能满足若干法定要求中的任何一项，例如缺乏新颖性、显而易见性或无法执行。不可撤销性断言的理由可能是指控与专利起诉有关的人在起诉期间向USPTO或适用的外国对应方隐瞒了重要信息，或作出误导性陈述。诉讼当事人或USPTO本身可以在此基础上对我们的专利提出质疑，即使我们认为我们已经按照诚实和善意的义务进行了专利起诉。这种挑战的结果是不可预测的。此外，关于对我们专利有效性的质疑，可能存在无效的现有技术，而我们和专利审查员在起诉时都不知道这一点。

我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，并且所判的损害赔偿或其他补救措施（如有）可能没有商业意义。此外，在侵权诉讼中，法院可能会裁定我们可能拥有或许可的一项或多项专利无效或不可强制执行，或者另一方对我们可能获得专利的技术的使用属于35 U.S.C.下专利侵权的安全港。第271（e）（1）条。

此外，即使这些专利的有效性得到维持，法院也可能拒绝阻止另一方使用所争议的技术，理由是我们可能拥有或许可的任何专利不包括所争议的技术，或者该第三方的活动不侵犯我们的专利申请或我们可能拥有或许可的任何专利。任何诉讼或辩护程序中的不利结果可能会使我们可能拥有或正在授权的一项或多项专利面临无效、无法执行或狭义解释的风险，并可能使我们的专利申请面临无法发布的风险。即使解决对我们有利，与我们的知识产权有关的诉讼或其他法律诉讼也可能导致我们产生大量费用，并可能分散我们的技术和管理人员的正常职责。此类诉讼或诉讼可能会大幅增加我们的经营亏损，并减少可用于开发活动或任何未来销售、营销、患者支持或分销活动的资源。我们可能没有足够的财务或其他资源来充分进行此类诉讼或程序。我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承担此类诉讼或程序的费用，因为他们的财务资源更丰富，知识产权组合更成熟和发达。因专利诉讼或其他程序的发起及持续而导致的不稳定可能对我们在市场上的竞争能力造成重大不利影响。

我们可能会被要求通过为攻击专利有效性而创建的程序来保护我们的专利。授予后程序，包括授予后审查， 各方间由第三方发起或由USPTO提起的审查和派生程序可能是必要的，以确定与我们的专利申请或我们可能拥有或正在许可的任何专利有关的发明的有效性或优先权。这些诉讼费用高昂，不利的结果可能导致我们失去现有的专利权，并可能要求我们停止使用相关技术或试图向胜诉方授予其权利。如果胜诉方不以商业上合理的条款向我们提供许可证，我们的业务可能会受到损害。除了潜在的USPTO授予后程序外，我们还可能成为EPO专利异议程序的一方，或其他外国专利局或法院的类似程序，我们的专利可能受到质疑。这些诉讼的费用可能是巨大的，并可能导致某些权利要求的范围的损失或整个专利的损失。授予后质疑程序中的不利结果可能导致我们丧失在相关国家或司法管辖区排除他人实施我们一项或多项发明的权利，这可能会对我们的业务产生重大不利影响。专利局内部的诉讼或授予后程序可能导致对我们利益不利的决定，即使我们成功，也可能导致巨额成本并分散我们的管理层和其他员工的注意力。

此外，由于知识产权诉讼需要大量的披露，在这类诉讼期间，我们的一些机密信息可能会因披露而被泄露。此外，可能会公布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生重大不利影响。

我们可能无法检测到侵犯我们可能拥有或授权的任何专利的行为。即使我们发现第三方侵犯了我们可能拥有或授权的任何专利，我们也可以选择不对第三方提起诉讼或与第三方和解。如果我们后来起诉该第三方侵犯专利权，第三方可能会有某些法律辩护，否则除非第一次发现侵权行为和提起诉讼之间的延迟，否则这些辩护是不可用的。此类法律辩护可能使我们无法对此类第三方强制执行我们可能拥有或授权的任何专利。

知识产权诉讼和专利行政局专利有效性质疑在一个或多个国家可能导致我们花费大量资源，分散我们的人员正常职责。即使解决对我们有利，与知识产权索赔有关的诉讼或其他法律诉讼也可能导致我们产生大量费用，并可能分散我们的技术和管理人员的正常职责。因专利诉讼或其他诉讼程序的启动和持续而导致的不稳定可能损害我们在市场上的竞争能力，包括损害我们筹集必要资金以继续进行临床前研究和未来临床试验的能力，继续进行我们的发现项目，从第三方获得必要技术的许可，或进行开发合作，帮助我们将当前或未来的候选产品商业化，例如我们与罗氏的合作，如果获得批准。

此外，如果我们的候选产品被发现侵犯了第三方的知识产权，这些第三方可能会向我们的被许可方和与我们有业务关系的其他方提出侵权索赔，我们可能会被要求赔偿这些当事人因这些索赔而遭受的任何损害。这些索赔可能需要我们代表被许可人和其他各方发起或抗辩旷日持久且代价高昂的诉讼，而不管这些索赔的是非曲直。如果这些索赔中的任何一项成功，我们可能会被迫代表这些当事人支付损害赔偿金，或者可能被要求获得他们使用的产品的许可证。

上述任何事件均会损害我们的业务、财务状况、经营业绩及前景。

我们可能会受到质疑我们专利和其他知识产权发明权的索赔。

我们可能会受到前雇员、合作者或其他第三方作为发明人或共同发明人在我们的专利或其他知识产权中拥有权益的索赔的约束。没有在专利申请上指明适当的发明人可能会导致在其上颁发的专利无法强制执行。发明权纠纷可能是由于以下原因引起的：关于被指定为发明人的不同个人的贡献的相互矛盾的意见；外国国民参与专利标的开发的外国法律的影响；参与开发我们的候选产品的第三方的义务冲突；或者由于关于潜在联合发明的共同所有权的问题。诉讼可能是必要的，以解决这些和其他挑战库存和/或所有权的索赔。作为替代或补充，我们可以签订协议，以澄清我们在此类知识产权上的权利范围。如果我们不能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权，如宝贵知识产权的独家所有权或使用权。这样的结果可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。即使我们成功地对此类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层和其他员工的注意力。

我们当前和未来的许可人可能依赖第三方顾问或合作者，或依赖第三方（如美国政府）的资金，因此我们的许可人不是我们所授权专利的唯一和专属所有者。如果其他第三方拥有我们正在授权的专利的所有权或其他权利，他们可能能够将该等专利授权给我们的竞争对手，我们的竞争对手可以销售竞争产品和技术。这可能对我们的竞争地位、业务、财务状况、经营业绩及前景造成重大不利影响。

就员工而言，我们签订协议，规定个人构思的所有发明，与我们当前或计划中的业务或研究与开发有关，或在正常工作时间内，在我们的场所或使用我们的设备或专有信息进行的，均为我们的专有财产。虽然我们要求所有员工将他们的发明转让给我们，但我们可能无法与实际上构思或开发我们认为属于我们的知识产权的每一方执行此类协议。知识产权的转让可能无法自动执行，或者转让协议可能被违反，我们可能被迫向第三方提出索赔，或为他们可能对我们提出的索赔进行辩护，以确定我们视为我们的知识产权的所有权。该等索偿可能对我们的业务、财务状况、经营业绩及前景造成重大不利影响。

第三方可能会提起法律诉讼，指控我们侵犯、盗用或以其他方式侵犯其知识产权，但其结果不确定。就该等法律诉讼进行抗辩将耗资高昂及耗时，而该诉讼的不利结果将对我们的业务造成重大不利影响。

与我们的产品和程序相关的知识产权环境非常拥挤，第三方可能会提起法律诉讼，指控我们侵犯、盗用或以其他方式侵犯其知识产权，其结果将不确定，并可能对我们的业务成功造成重大不利影响。我们的商业成功取决于我们开发、生产、营销和销售我们当前和未来的候选产品的能力，以及在不侵犯、盗用或以其他方式侵犯第三方有效和可执行的知识产权的情况下使用我们的专有技术。在生物技术和制药行业，存在大量涉及专利和其他知识产权的诉讼，以及对专利提出质疑的行政诉讼，包括衍生、干扰、复审， 各方间在美国专利商标局进行的复审和授予后复审程序或在外国司法管辖区的异议和其他类似程序。我们或我们的任何当前或未来的许可人或战略合作伙伴可能参与、面临或威胁未来的对抗性诉讼或诉讼，这些诉讼由拥有专利或其他知识产权的第三方提出，指控我们的当前或未来的候选产品和/或专有技术侵犯、盗用或以其他方式侵犯其知识产权。我们不能向您保证，我们当前或未来的候选产品，QuEENTM我们的产品、服务和其他技术不会或不会侵犯、盗用或以其他方式侵犯第三方现有或未来拥有的专利或其他知识产权。

虽然与我们当前或未来候选产品的开发、临床前和临床试验相关的某些活动可能会受到35 U.S.C.的专利侵权安全港的限制。§ 271（e）（1），在获得FDA对此类候选人的批准后，我们或我们的任何未来许可人或战略合作伙伴可能立即成为拥有专利权的第三方的未来对抗性诉讼或诉讼的当事方，或受到威胁。

或其他知识产权，声称该等候选产品侵犯、盗用或以其他方式侵犯其知识产权。在我们开发当前或未来候选产品的领域中，存在着许多由第三方拥有的美国和外国已颁发的专利和待审专利申请。随着生物技术和制药行业的扩张以及更多专利的发布，我们当前或未来的候选产品可能会引起侵犯他人专利权的索赔的风险增加。此外，包括我们在内的行业参与者并不总是清楚哪些专利涵盖各种类型的药物、产品或其使用或制造方法。因此，由于在我们的领域中发布了大量的专利和提交的专利申请，可能存在第三方声称他们拥有涵盖我们当前或未来候选产品、技术或方法的专利权的风险。

如果第三方声称我们侵犯、挪用或以其他方式侵犯其知识产权，我们可能面临许多问题，包括但不限于：

我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承担复杂专利诉讼的费用，因为他们拥有更多的资源。此外，任何诉讼的提起及持续产生的任何不确定性可能对我们筹集持续经营所需资金的能力造成重大不利影响，或可能对我们的业务、经营业绩、财务状况及前景造成重大不利影响。发生上述任何情况可能对我们的业务、财务状况、经营业绩或前景造成重大不利影响。

第三方可能声称我们未经授权使用其专有技术。在美国依法颁发的专利享有有效性推定，只有在具有“明确和令人信服”的证据的情况下，才能在美国法院予以驳回，这是一种更高的证明标准。可能存在我们目前不知道的已发布的第三方专利，其中涉及与我们当前或未来候选产品的使用或生产相关的成分、配方、制造方法或治疗方法。专利申请可能需要很多年的时间才能发布。此外，由于美国的一些专利申请可能会保密，直到专利被授予，美国和许多外国司法管辖区的专利申请通常要等到最早的优先权申请日后18个月才公布，科学文献中的出版物往往滞后于实际发现。我们不能肯定其他人没有提交涵盖我们当前或未来候选产品或技术的专利申请。如果任何该等专利申请作为专利发布，且该等专利优先于我们的专利申请或我们可能拥有或正在授权的专利，则我们可能需要获得第三方拥有的该等专利的权利，而该等专利可能无法以商业上合理的条款或根本无法获得，或可能仅以非排他性的基础获得。目前可能有未决的第三方专利申请，这可能导致我们当前或未来候选产品可能侵犯的已发布专利。我们也可能发现，我们所知的第三方拥有的专利，但我们认为这些专利与我们当前或未来的候选产品或其他技术无关，可能被我们当前或未来的产品或其他技术侵犯。

未来的候选产品或其他技术。此外，第三方可能在未来获得专利，并声称使用我们的技术侵犯了这些专利。此外，我们可能无法识别相关专利，或错误地认定专利无效、不可强制执行、用尽或未被我们的活动侵犯。如果任何第三方专利被具有管辖权的法院持有，涵盖我们当前或未来候选产品的制造过程、制造过程中使用或形成的分子或任何最终产品本身，任何此类专利的持有人可能会阻止我们将候选产品商业化的能力，除非我们获得适用专利项下的许可证。或直到这些专利到期或最终被认定为无效或不可强制执行。同样，如果任何第三方专利被具有管辖权的法院持有，涵盖我们的制剂、生产工艺或使用方法的各个方面，包括联合治疗或患者选择方法，任何此类专利的持有人可能会阻止我们开发和商业化候选产品的能力，除非我们获得许可证，或直到该专利到期或最终被认定为无效，无法执行在任何一种情况下，此类许可证可能无法以商业上合理的条款提供或根本无法提供。如果我们无法以商业上合理的条款获得对第三方专利的必要许可，或者根本无法获得对我们当前或未来候选产品或QuEEN进行商业化的能力。TM平台可能受损或延迟，进而可能严重损害我们的业务。即使我们获得了许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手能够访问向我们许可的相同技术。

此外，对我们提出索赔的各方可能会寻求并获得禁令或其他公平救济，这可能会有效地阻止我们进一步开发和商业化我们当前或未来的候选产品。对这些索赔的辩护，无论其是非曲直，都可能涉及巨额诉讼费用，并将大量转移我们业务中的员工资源。如果针对我们的侵权、挪用或其他侵权行为索赔成功，我们可能需要支付大量损害赔偿金，包括故意侵权的三倍损害赔偿金和律师费，从第三方获得一个或多个许可证，支付版税或重新设计我们的侵权产品，这可能是不可能的，或者需要大量的时间和金钱支出。我们无法预测是否会有这样的许可证，或者是否会以商业合理的条款提供。此外，即使在没有诉讼的情况下，我们也可能需要或可能选择从第三方获得许可，以推进我们的研究或允许我们当前或未来的候选产品商业化，这些许可可能不会以商业合理的条款提供，或者根本没有。在这种情况下，我们将无法进一步开发和商业化我们当前或未来的候选产品或技术，这可能会严重损害我们的业务。

我们的员工、顾问或独立承包商可能会被指控错误使用或披露第三方或竞争对手的机密信息或所谓的商业秘密，或违反与我们的竞争对手或其前雇主签订的非竞争或非招揽协议。

就像在生物技术和制药行业中常见的那样，我们雇用个人，并聘请曾为其他生物技术或制药公司工作的顾问提供服务，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。尽管目前没有针对我们的索赔待决，并且我们努力确保我们的员工、顾问和顾问在为我们工作时不使用他人的专有信息或专有技术，但我们或这些个人可能会受到这样的指控，即我们或这些个人使用或披露了任何此类个人前雇主的知识产权，包括商业秘密或其他专有信息。我们还可能会受到这样的指控，即我们为保护员工、顾问和顾问的发明而提交的专利和申请，甚至与我们当前或未来的一个或多个候选产品女王有关的专利和申请™平台或其他技术由其前雇主或兼职雇主合法拥有。可能有必要提起诉讼来抗辩这些指控。如果我们不能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员。即使我们成功地对此类索赔进行抗辩，与知识产权索赔有关的诉讼或其他法律程序也可能导致我们招致巨额费用，并可能分散我们的技术和管理人员的正常责任。

我们不会在全球所有司法管辖区为任何当前或未来的候选产品获得专利或其他知识产权保护，即使在我们寻求保护的司法管辖区，我们也可能无法充分执行我们的知识产权。

我们可能无法对我们当前或未来的候选产品进行专利覆盖，女王™平台，或所有国家的其他技术。为当前或未来的候选产品申请、起诉和保护专利，女王™平台和其他技术在世界上所有国家都会贵得令人望而却步，而且美国以外的一些国家的知识产权可能没有美国那么广泛。此外，一些外国的法律不保护知识产权

因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家侵犯我们的发明，或在美国或其他司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的产品。竞争对手可以在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发他们自己的产品，还可以将其他侵权产品出口到我们拥有专利保护但执法力度不如美国的地区。这些产品可能会与我们当前或未来的候选产品竞争，以及在我们没有任何已颁发专利的司法管辖区，我们的专利申请或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止他们竞争。我们的大部分专利组合都处于非常早期的阶段。我们将需要在适用的最后期限之前决定是否以及在哪些司法管辖区为我们投资组合中的各种发明寻求保护。

许多公司在外国司法管辖区保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。某些国家的法律制度，特别是某些发展中国家的法律制度，不支持强制执行专利、商业秘密和其他知识产权保护，特别是与药品有关的保护，这可能使我们难以阻止侵犯我们可能拥有的任何专利，或在许可或营销竞争产品时普遍侵犯我们的专有权。强制执行我们在专利申请中的任何权利或我们在外国司法管辖区可能拥有或许可的任何专利的诉讼程序可能会导致巨额成本，并将我们的努力和注意力从我们业务的其他方面转移出去，可能会使我们可能拥有或许可的任何专利面临被无效或狭义解释的风险，以及我们的专利申请可能无法发布的风险，并可能引发第三方对我们提出索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有的话)可能没有商业意义。因此，我们在世界各地执行我们的知识产权的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得显著的商业优势。

许多国家都有强制许可法，根据这些法律，专利权人可能会被强制向第三方授予许可。此外，许多国家限制专利对政府机构或政府承包商的可执行性。在这些国家，专利权人的补救措施可能是有限的，这可能会大大降低这种专利的价值。如果我们被迫就我们可能拥有或许可的与我们的业务相关的任何专利向第三方授予许可，我们的竞争地位可能会受到损害，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到不利影响。

我们可能不会以与第三方同等或足够优惠的条款在所有市场获得或授予知识产权许可或再许可。

我们可能有必要使用第三方的专利或专有技术将我们的产品商业化，在这种情况下，我们将被要求从这些第三方获得许可。第三方知识产权的许可是一个竞争领域，更多老牌公司可能会采取我们认为有吸引力或必要的第三方知识产权许可或收购战略。更成熟的公司可能比我们更具竞争优势，因为它们的规模、资本资源以及更强的临床开发和商业化能力。此外，将我们视为竞争对手的公司可能不愿将权利转让或许可给我们。我们也可能无法以使我们的投资获得适当回报的条款许可或获取第三方知识产权，或者根本无法。如果我们无法许可此类技术，或者如果我们被迫以不利的条款许可此类技术，我们的业务可能会受到实质性损害。如果我们无法获得必要的许可，我们可能无法开发或商业化受影响的当前或未来候选产品，这可能会对我们的业务造成实质性损害，拥有此类知识产权的第三方可以寻求禁止我们销售的禁令，或者就我们的销售而言，我们有义务支付版税或其他形式的赔偿。即使我们能够获得许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手能够访问向我们许可的相同技术。上述任何一项都可能损害我们的竞争地位、业务、财务状况、经营结果和前景。

我们目前根据与罗氏签订的《合作与许可协议》许可知识产权或技术是复杂的，此类协议或其他未来的合作与许可协议中的某些条款可能会受到多种解释的影响。任何可能出现的合同解释分歧的解决可能会缩小我们认为是我们对相关知识产权或技术的权利的范围，增加我们认为是相关协议下我们的财务或其他义务，或减少我们认为是被许可人在相关协议下的财务或其他义务，其中任何一项都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景造成实质性损害。此外，如果有关我们许可的知识产权的争议妨碍或损害我们维持现有许可安排或在商业上获得额外许可安排的能力，

在可接受的条款下，我们可能无法成功开发受影响的产品或候选产品并将其商业化，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

此外，我们的许可人可以根据他们与我们的协议保留某些权利，包括将基础技术用于非商业学术和研究用途的权利，发表与该技术相关的研究的一般科学发现的权利，以及对与该技术相关的信息进行常规的科学和学术披露的权利。很难监控我们的许可方是否将他们对技术的使用限制在这些用途上，如果滥用，我们可能会产生大量费用来强制执行我们对许可技术的权利。此外，根据《专利和商标法修正案法》或《贝赫-多尔法案》，美国联邦政府对在其财政援助下产生的发明保留某些权利。联邦政府出于自身利益保留了“非排他性的、不可转让的、不可撤销的、已付清的许可证”。贝赫-多尔法案也为联邦机构提供了“游行权利”。进行权允许政府在特定情况下要求承包商或专利所有权继承人向“负责任的一个或多个申请人”授予“非排他性、部分排他性或排他性许可”。如果专利所有者拒绝这样做，政府可以自己授予许可。如果在未来，我们共同拥有或许可使用受《贝赫-多尔法案》约束的联邦资金全部或部分开发的对我们的业务至关重要的技术，我们强制执行或以其他方式利用涵盖此类技术的专利的能力可能会受到不利影响。

如果我们未能履行我们当前或任何未来协议中的义务，根据这些协议，我们可能会从第三方获得知识产权许可，或者我们与许可人的业务关系受到干扰，我们可能会失去对我们的业务非常重要的许可权。

我们依赖于专利、专业知识和专有技术，包括我们自己的和从合作者那里获得的许可。我们可能会在未来与第三方签订更多许可协议，根据这些协议，我们获得对我们业务至关重要的知识产权权利。我们的商业成功取决于我们开发、生产、营销和销售我们当前或未来的候选产品的能力，以及在不侵犯第三方所有权的情况下使用我们和我们的许可方的专有技术的能力。我们的成功还将部分取决于我们的许可人是否有能力为我们的特许知识产权（尤其是我们已取得专有权的专利）获得、维持和执行专利保护。我们的许可人可能无法成功地起诉我们获得许可的专利申请。即使就这些专利申请颁发了专利，我们的许可方可能无法维护这些专利，可能决定不对侵犯这些专利的其他公司提起诉讼，或者可能比我们更不积极地提起诉讼。如果我们许可的知识产权没有保护，其他公司可能会提供实质上相同的产品销售，这可能会对我们的竞争力造成不利影响，并损害我们的业务前景。此外，我们可能对这些活动或可能被授权的任何其他知识产权拥有有限的控制权。例如，我们无法确定许可方的此类活动已经或将遵守适用法律和法规，或将导致有效和可执行的专利和其他知识产权。我们可能对我们的许可人对知识产权的第三方侵权者提起侵权诉讼的方式进行有限的控制，或保护我们许可的某些知识产权。许可人的侵权诉讼或辩护活动可能不如我们自己进行的激烈程度。倘我们的授权人未能就其控制的专利及应用程序充分寻求及维持专利保护，并及时将有关起诉的控制权移交予我们，则我们的竞争对手可能会进入市场，这将对我们的业务造成重大不利影响。

此外，我们当前和未来的知识产权许可协议可能要求我们承担各种开发、监管和/或商业尽职调查义务、支付里程碑和/或使用费以及其他义务。如果我们未能履行我们在这些协议下的义务，我们以未经授权的方式使用许可的知识产权，或者我们受到与破产相关的诉讼，许可的条款可能会被大幅修改，例如通过使当前独家许可成为非独家许可，或者可能赋予我们的许可人终止与我们各自的协议的权利。这些许可的任何终止，或者如果基础专利未能提供预期的排他性，都可能导致重大权利的损失，并可能损害我们将当前或未来的候选产品商业化的能力，女王TM平台，或其他技术，竞争对手或其他第三方将有自由寻求监管机构的批准，并向市场销售与我们相同的产品，我们可能被要求停止对我们当前或未来的某些候选产品的开发和商业化。上述任何一项都可能对我们的竞争地位、业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。

根据许可协议，我们与我们当前或未来的许可人之间也可能发生关于知识产权的纠纷，包括：

此外，我们许可第三方知识产权或技术的协议可能很复杂，此类协议中的某些条款可能会受到多种解释的影响。任何可能出现的合同解释分歧的解决可能会缩小我们认为是我们对相关知识产权或技术的权利的范围，或者增加我们认为是相关协议下我们的财务或其他义务，这两种情况中的任何一种都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。此外，如果我们可能许可的知识产权纠纷阻碍或削弱了我们以可接受的条款维持当前或未来许可安排的能力，我们可能无法成功开发和商业化受影响的当前或未来候选产品或技术，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

美国和外国司法管辖区专利法的变化可能会降低专利的整体价值，从而削弱我们保护产品的能力。

美国专利法或专利法解释的变化可能会增加围绕专利申请的起诉以及已颁发专利的执行或辩护的不确定性和成本。假设满足其他可专利性要求，在2013年3月16日之前，在美国，最先发明所要求保护的发明的人享有专利，而在美国以外，最先提交专利申请的人享有专利。2013年3月16日，根据2011年9月颁布的《莱希-史密斯美国发明法》或《美国发明法》，美国过渡到第一发明人申请专利制度，在这种制度下，假设满足其他可专利性要求，第一个提交专利申请的发明人将有权获得一项发明的专利，无论第三方是否第一个发明所要求的发明。在2013年3月16日或之后向美国专利商标局提交专利申请，但在我们面前的第三方因此可以被授予涵盖我们的发明的专利，即使我们在该第三方做出发明之前就已经做出了该发明。这将要求我们认识到从发明到专利申请的提交时间。由于美国和大多数其他国家/地区的专利申请在提交后或发布前的一段时间内是保密的，我们不能确定我们或我们的许可人是第一个(I)提交与我们的候选产品相关的任何专利申请或(Ii)发明我们或我们的许可人的专利或专利申请中要求的任何发明。

美国发明法还包括一些重大变化，这些变化将影响专利申请的起诉方式，也可能影响专利诉讼。这些措施包括允许第三方在专利诉讼期间向美国专利商标局提交先前技术，以及由美国专利商标局管理的授权后程序(包括授权后审查)攻击专利有效性的额外程序，各方间审查和派生程序。由于USPTO程序中的证据标准低于美国联邦法院宣布专利权利要求无效所需的证据标准，第三方可能会在USPTO程序中提供足以使USPTO裁定权利要求无效的证据，即使同样的证据如果首先在地区法院诉讼中提交将不足以使权利要求无效。因此，第三方可能试图使用美国专利商标局的程序来宣布我们的专利主张无效，而如果第三方在地区法院诉讼中首先作为被告提出质疑，我们的专利主张就不会无效。因此，美国发明法及其实施可能会增加围绕我们拥有或许可的专利申请的起诉以及我们拥有或许可的已发行专利的执行或辩护的不确定性和成本，所有这些都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

此外，企业在生物药品开发和商业化方面的专利地位尤其不确定。美国最高法院最近的裁决缩小了某些情况下可获得的专利保护范围，并在某些情况下削弱了专利所有者的权利。这一系列事件在专利一旦获得后的有效性和可执行性方面造成了不确定性。根据美国国会、联邦法院和美国专利商标局未来的行动，管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，可能会对我们现有的专利组合以及我们未来保护和执行知识产权的能力产生重大不利影响。

我们可能不识别相关的第三方专利，或可能错误地解释第三方专利的相关性、范围或失效，这可能会使我们受到侵权索赔，或对我们开发和营销当前或未来候选产品的能力产生不利影响。

我们不能保证我们或我们的许可人的任何专利搜索或分析，包括相关专利的识别、专利权利要求的范围或相关专利的到期日是完整或彻底的，我们也不能肯定我们已经确定了每三个人在美国和国外与我们当前或未来产品商业化相关或必要的专利申请和待决专利申请任何司法管辖区的候选人。例如，在2000年11月29日之前提交的美国专利申请，以及在该日期之后提交的某些美国专利申请，在专利发布之前将保持保密。如上所述，美国和其他地方的专利申请在要求优先权的最早申请后大约18个月公布，这种最早申请日期通常称为优先权日。因此，涵盖我们当前或未来候选产品的专利申请可能在我们不知情的情况下由第三方提交。此外，在受到某些限制的情况下，已经发布的未决专利申请可以在以后修改，以涵盖我们当前或未来的候选产品或我们当前或未来的候选产品的使用。专利权的范围由法律解释、专利中的书面披露和专利申请的历史决定。我们对专利或待审申请的相关性或范围的解释可能不正确，这可能会对我们当前或未来候选产品的营销能力产生负面影响。我们可能错误地确定我们当前或未来的候选产品不受第三方专利的保护，或者可能错误地预测第三方的待审申请是否会涉及相关范围的权利要求。我们在美国或国外对我们认为相关的任何专利的有效期的确定可能是不正确的，这可能会对我们开发和营销当前或未来候选产品的能力产生负面影响。我们未能识别和正确解释相关专利可能会对我们开发和营销当前或未来候选产品的能力产生负面影响。

如果我们不能识别和正确解释相关专利，我们可能会受到侵权索赔。我们不能保证我们能够成功解决或以其他方式解决此类侵权索赔。如果我们在任何此类纠纷中失败，除了被迫支付损害赔偿金(这可能是重大的)外，我们可能会被暂时或永久禁止将我们当前或未来的任何候选产品或被认为是侵权的技术商业化。如果可能的话，我们还可能被迫重新设计当前或未来的候选产品，以便我们不再侵犯第三方的知识产权。任何这些事件，即使我们最终获胜，也可能需要我们转移大量的财务和管理资源，否则我们将能够投入到我们的业务中，并可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。

知识产权不能保证当前或未来的候选产品或其他商业活动取得商业成功。许多因素可能会限制我们的知识产权所提供的任何潜在竞争优势。

我们的知识产权，无论是拥有的还是许可的，未来提供的保护程度是不确定的，因为知识产权有局限性，可能不能充分保护我们的业务，提供进入我们的竞争对手或潜在竞争对手的障碍，或使我们能够保持我们的竞争优势。此外，如果第三方拥有覆盖我们技术实践的知识产权，我们可能无法充分行使我们的知识产权或从我们的知识产权中提取价值。以下示例是说明性的：

如果发生任何此类事件，都可能严重损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

欧洲专利和专利申请可以在最近成立的欧盟统一专利法院（UPC）提出质疑。

我们拥有的欧洲专利和专利申请可能会在最近成立的欧盟统一专利法院（UPC）提出质疑。我们可能会决定退出我们的欧洲专利和专利申请。然而，如果某些手续和要求未得到满足，我们的欧洲专利和专利申请可能会因不符合要求而受到质疑，并被置于UPC的管辖之下。我们无法确定，如果我们决定退出UPC，我们或我们的许可人的欧洲专利和专利申请将避免落入UPC的管辖范围。 根据UPC，授予的欧洲专利将在许多欧洲国家有效和可执行。根据《专利保护法》对欧洲专利的无效性提出质疑的成功将导致这些欧洲国家失去专利保护。因此，根据UPC的单一程序可能导致许多欧洲国家的专利保护部分或完全丧失，而不是在每个经确认的欧洲国家单独进行，因为这些专利总是被裁定。该等丧失专利保护可能对我们的业务以及我们将技术和产品商业化的能力，并因此对我们的业务、财务状况、前景和经营业绩造成重大不利影响。

在我们的业务中使用人工智能（AI）等新技术和不断发展的技术可能导致消耗物质资源，并带来可能影响我们业务的风险和挑战，包括对我们的机密信息、专有信息和个人信息构成安全和其他风险，因此我们可能面临声誉损害和责任。

我们将继续将人工智能构建并整合到我们的业务中，特别是作为QuEEN药物发现平台的一部分，而这项创新带来的风险和挑战可能会影响其采用，进而影响我们的业务。某些人工智能技术的使用可能会引发知识产权风险，包括对专有知识产权的妥协和知识产权侵权。此外，我们预计政府和超国家与人工智能使用和道德相关的监管将越来越多，这也可能会大幅增加该领域研究、开发和合规的负担和成本。例如，欧盟的《人工智能法》（AI Act）——世界上第一部全面的人工智能法——预计将于2024年生效，除某些例外情况外，将在24个月后生效。这

立法对高风险人工智能系统的提供商和部署商规定了重要义务，并鼓励人工智能系统的提供商和部署商在开发和使用这些系统时遵守欧盟的道德原则。 如果我们开发或部署受人工智能法案管辖的人工智能系统，我们可能需要采用更高的数据质量、透明度和人力监督标准，并遵守特定的、可能负担和成本高昂的道德、问责制和行政要求。人工智能的快速发展将需要大量资源来设计、开发、测试和维护我们的产品和服务，以帮助确保人工智能的实施符合适用的法律和法规，并以对社会负责的方式，并尽量减少任何实际或感知到的意外有害影响。我们的供应商可能会将人工智能工具整合到自己的产品中，而这些人工智能工具的提供商可能无法满足现有或快速发展的监管或行业标准，包括隐私和数据安全方面的标准。此外，世界各地的不良行为者使用越来越复杂的方法，包括使用人工智能，从事涉及盗窃和滥用个人信息、机密信息和知识产权的非法活动。任何这些影响都可能损害我们的声誉，导致宝贵财产和信息的损失，导致我们违反适用的法律和法规，并对我们的业务造成不利影响。

与员工事务和管理增长相关的风险

我们未来的成功取决于我们留住关键高管的能力，以及吸引、留住和激励合格人才的能力。

我们高度依赖Markus Warrior医学博士的研发、临床和业务开发专业知识，我们的首席执行官欧文·华莱士博士我们的首席科学官约翰·卡塞尔博士我们的首席数据和信息官Sharon Towson、首席医疗官Filip Janku、总法律顾问Philip Nickson、首席人事和运营官Jennifer Champoux、药物研发高级副总裁Magnus Walter和投资者关系和战略融资高级副总裁Andrew Funderburk，以及我们管理和科学团队的其他主要成员。虽然我们与执行官订立聘用协议书，但彼等每一人均可随时终止与我们的雇佣关系。我们不为任何行政人员或其他员工购买“关键人物”保险。此外，我们依靠顾问和顾问，包括科学和临床顾问，协助我们制定我们的研究和开发和商业化战略。我们的顾问和顾问可能受雇于我们以外的雇主，并且可能与其他实体签订咨询或咨询合同，这可能会限制他们对我们的可用性。如果我们无法继续吸引及留住高素质人才，我们追求增长策略的能力将受到限制。

招聘和留住合格的科学、临床、生产、销售和营销人员对我们的成功也至关重要。我们的行政人员或其他关键员工的服务流失可能会阻碍我们实现研究、开发和商业化目标，并严重损害我们成功实施业务策略的能力。此外，更换高管和关键员工可能很困难，可能需要较长的时间，因为我们的行业中具有成功开发、获得监管批准和商业化药物所需技能和经验的人员数量有限。从这个有限的人才库中招聘人员的竞争非常激烈，鉴于众多制药和生物技术公司对类似人员的竞争，我们可能无法以可接受的条件招聘、培训、留住或激励这些关键人员。我们还经历了从大学和研究机构招聘科学和临床人员的竞争。临床试验失败可能会使招聘和留住合格的科学人员更具挑战性。此外，为吸引雇员继续受雇于我们，我们提供随时间归属的股权奖励，而该等股权奖励对我们雇员的价值可能会受到我们无法控制的股价变动的重大影响，且随时可能不足以抵消其他公司更有利可图的报价。如果我们不能继续吸引和留住高素质的人才，我们开发和商业化候选产品的速度和成功率将受到限制。

我们将需要发展和扩大我们的公司，我们可能会在管理这种发展和扩张方面遇到困难，这可能会扰乱我们的运营。

截至2023年12月31日，我们共有133名全职员工。我们预计将增加员工数量和业务范围，包括数据科学、平台生物学和化学、药物发现、临床开发、金融、业务开发和法律领域。为了管理我们预期的发展和扩展，我们必须继续实施和改善我们的管理、业务和财务制度，扩大我们的设施，并继续招聘和培训更多的合格人员。我们的管理层可能需要将不成比例的注意力从日常活动上转移开，并投入大量的精力，

管理这些开发活动的时间。由于我们的资源有限，我们可能无法有效管理业务的扩展或招聘及培训额外的合格人员。这可能会导致我们的基础设施薄弱，导致运营失误、失去商机、员工流失以及剩余员工的生产力下降。我们的业务扩张可能导致重大成本，并可能转移其他项目的财务资源，例如开发我们当前或未来的候选产品。倘我们的管理层未能有效管理我们的预期发展及扩张，我们的开支可能会比预期增加，我们产生或增加收入的能力可能会降低，我们可能无法实施我们的业务策略。我们未来的财务表现以及我们将当前或未来候选产品商业化的能力（如果获得批准）以及有效竞争，部分取决于我们有效管理公司未来发展和扩张的能力。

我们在多个国家设有办事处，未来可能会进一步扩张，这对管理我们的业务运营带来挑战。

我们的总部位于马萨诸塞州波士顿，在瑞士巴塞尔设有办事处。在多个国家开展业务使我们面临各种风险和复杂性，可能对我们的业务、经营业绩、财务状况和增长前景造成重大不利影响，其中包括：

我们继续扩大我们的业务，我们的公司结构和税收结构是复杂的。关于我们目前和未来的潜在合作伙伴关系，我们积极参与技术和知识产权的开发和应用，以实现全球产品的商业化，通常与商业化合作伙伴合作。在这些活动中，我们已经并可能继续参与涉及我们的技术，知识产权和其他资产的复杂跨境和全球交易，我们与合作伙伴和许可证持有人等其他实体之间，以及我们与我们的子公司之间。这种跨境和全球安排既难以管理，也可能在税务处理等方面带来复杂性，特别是因为我们受到多个税收制度的约束，不同的税务机关甚至对同一跨境交易或安排也会有不同的看法。无法保证我们将有效地管理这种增加的复杂性，而不会遇到运营效率低下，控制缺陷或税务责任。我们需要大量的管理时间和精力来有效地管理公司日益增加的复杂性，如果我们不能成功地做到这一点，可能会对我们的业务、财务状况、经营业绩和增长前景产生重大不利影响。

我们可能无法充分保护我们的信息系统免受网络攻击，网络攻击可能导致包括个人数据在内的机密或专有信息被泄露，损害我们的声誉，并使我们面临重大的财务和法律风险。

在我们的日常运营中，我们依赖我们或我们的第三方提供商运营的信息技术系统来处理、传输和存储电子信息。在我们的产品发现工作中，我们可能会收集和使用各种个人数据，如姓名、邮寄地址、电子邮件地址、电话号码和临床试验信息。成功的网络攻击可能导致知识产权、数据或其他挪用资产的盗窃或破坏，或以其他方式危及我们的机密或专有信息并扰乱我们的运营。一般来说，网络攻击的频率、复杂性和强度都在增加，而且越来越难被发现。网络攻击可能包括敌对的外国政府或雇员的不法行为、工业间谍活动、电信欺诈和其他形式的网络欺诈、部署有害恶意软件、拒绝服务、勒索软件社会工程(包括钓鱼攻击)欺诈或其他威胁数据安全、机密性、完整性和可用性的手段。一次成功的网络攻击可能会给我们造成严重的负面后果，包括但不限于，业务中断，

挪用受保护信息或机密商业信息，包括财务信息、商业秘密、财务损失和披露公司战略计划。尽管我们投入资源保护我们的信息系统，但我们意识到网络攻击是一种威胁，不能保证我们的努力将防止网络安全事件或入侵，这些事件或入侵将导致我们的业务、法律、财务或声誉损害，或将对我们的运营结果和财务状况产生实质性的不利影响。此外，虽然我们购买了网络保险，但在发生网络安全事件或漏洞时，这种保险可能不足以覆盖所有损失。任何未能预防或减轻或充分解决任何网络安全事件或违规行为，或不当访问、使用或披露我们的临床数据或患者个人数据的行为，都可能导致根据瑞士国家数据保护法、美国州(例如：、州违规通知法)和/或联邦(例如：，HIPAA，经HITECH修订)法律，以及外国司法管辖区的法律(例如：根据欧盟一般数据保护条例或GDPR)，并可能对我们的声誉造成重大不利影响，影响我们使用收集的数据的能力，进行新的研究，并可能扰乱我们的业务。

我们依赖我们的第三方提供商实施有效的安全措施，并针对任何此类故障、缺陷、网络安全事件或漏洞进行识别和纠正。我们还依赖我们的员工和顾问来保护他们的安全凭证，并遵守我们关于使用和访问可能包含我们的敏感信息的计算机和其他设备的政策和程序。如果我们或我们的第三方提供商未能有效地维护或保护我们的信息技术系统和数据完整性，或未能预见、计划或管理我们的信息技术系统的重大中断，我们或我们的第三方提供商可能难以预防、检测和控制此类网络攻击，任何此类攻击都可能导致上述损失，以及与医生、患者和我们的合作伙伴的纠纷、诉讼、监管制裁或处罚、运营费用增加、支出或收入损失或其他不利后果，其中任何一种都可能对我们的业务、运营结果、财务状况、前景和现金流产生实质性的不利影响。此类第三方未能防止或减轻或充分解决任何网络安全事件或违规行为，或不当获取或披露此类信息，都可能对我们造成类似的不利后果。如果我们无法防止或减轻此类网络安全事件或入侵或数据隐私事件的影响，我们可能面临诉讼和政府调查，这可能导致我们的业务潜在中断，或罚款和处罚。

我们、我们的合作者和我们的服务提供商可能受到各种隐私和数据安全法律、法规和合同义务的约束，如果我们不遵守这些法律、法规和合同义务，可能会损害我们的业务。

我们保留了大量敏感信息，包括与我们的临床前研究相关的机密业务和患者健康信息，并遵守有关此类信息的隐私和安全的法律和法规。在美国，有许多管理个人信息收集、使用、披露和保护的联邦和州隐私和数据安全法律法规，包括联邦和州健康信息隐私法、联邦和州安全违规通知法以及联邦和州消费者保护法。这些法律中的每一项都有不同的解释，新的法律不断被提出。在州一级，许多州已经或正在制定或正在考虑制定或考虑全面的州级数据隐私和安全法律、规则和法规，而其他州则专注于更狭隘的隐私方面。例如，在华盛顿州，《我的健康我的数据法案》将要求受监管实体获得同意才能收集健康信息，授予消费者某些权利，包括要求删除他们的信息，并提供强大的执法机制，包括华盛顿州总检察长的执法和针对消费者索赔的私人诉权。

在美国以外，许多司法管辖区都制定了严格的隐私和数据保护法。来自欧洲经济区(EEA)和英国(UK)的个人数据的收集、使用、披露、转移或其他处理受一般数据保护条例(EU GDPR)和英国一般数据保护条例(UK GDPR)的监管，GDPR与欧盟GDPR一起被称为GDPR。GDPR对欧盟和英国的个人数据控制人和处理者施加了严格的要求，例如，确保个人数据的处理有适当的法律基础或条件，更有力地向个人披露信息和加强个人数据权利制度，缩短数据泄露通知的时间，对保留信息的限制，增加与特殊类别数据(如健康数据)有关的要求，以及当我们与第三方处理者签订与个人数据处理有关的合同时承担额外义务。GDPR还对将个人数据从欧盟和英国转移到美国和其他第三国实施了严格的规则。此外，GDPR规定，欧盟成员国可以制定自己的进一步法律和

限制个人数据处理的法规，包括遗传、生物识别或健康数据。不遵守GDPR的要求可能会导致高达2000万欧元(在英国为1750万GB)的罚款。或上一财政年度全球年营业额总额的4%以下(以较高者为准)和其他行政处罚。GDPR法规可能会对我们处理的个人数据施加额外的责任和责任，我们可能需要建立额外的机制，以确保遵守新的数据保护规则。有关这些制度的更多信息，请参阅“政府监管—隐私 和数据保护法律法规“。”遵守这些和任何其他适用的隐私和数据安全法律和法规是一个严格和耗时的过程，我们可能需要建立额外的机制来确保合规，尽管我们做出了这些努力，但如果我们未能遵守任何此类法律或法规，我们可能面临巨额罚款和处罚，这可能会对我们的声誉、业务、财务状况和运营结果产生不利影响。

我们的员工、首席调查员、CRO和顾问可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求以及内幕交易法律。

我们面临着员工、主要调查人员、CRO和顾问可能从事欺诈行为或其他非法活动的风险。这些方的不当行为可能包括故意、鲁莽和/或疏忽行为或向我们披露违反FDA和其他监管机构规定的未经授权的活动，包括那些要求向这些机构报告真实、完整和准确信息的法律；美国和海外的医疗欺诈和滥用法律法规；或要求准确报告财务信息或数据的法律。特别是，医疗保健行业的销售、营销、患者支持和业务安排均受旨在防止欺诈、不当行为、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律法规约束。该等法律及法规可能会限制或禁止一系列定价、折扣、市场推广、销售佣金、客户奖励计划及其他业务安排。受这些法律约束的其他活动包括不当使用在临床试验过程中获得的信息，或在我们的临床前研究或临床试验中创建欺诈性数据，这可能导致监管制裁并对我们的声誉造成严重损害。我们已采纳适用于所有员工的行为守则，但并非总能识别和阻止员工和其他第三方的不当行为，我们为发现和防止此活动而采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，或无法保护我们免受政府调查或因未能遵守这些法律而引起的其他行动或诉讼，规定此外，我们面临的风险是，有人可能指控此类欺诈或其他不当行为，即使没有发生。如果针对我们提起任何此类诉讼，并且我们未能成功地保护自己或维护我们的权利，这些诉讼可能会对我们的业务产生重大影响，包括施加民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、可能被排除在参与医疗保险、医疗补助和其他联邦医疗保健计划之外、合同损害、名誉损害、利润及未来盈利减少，以及我们的业务缩减，其中任何一项均可能对我们的业务经营能力及经营业绩造成不利影响。

确保我们与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规的努力将涉及大量成本。由於这些法律的范围广泛，而法定例外情况和可供选择的避风港有限，我们的一些商业活动可能会受到一项或多项这类法律的挑战。政府当局可能会得出结论，我们的业务实践可能不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的现行或未来法规、法规或判例法。如果我们的运营被发现违反了这些法律或任何其他可能适用于我们的政府法规，我们可能会受到重大的刑事、民事和行政制裁，包括罚款、损害赔偿、罚款、交还、个人监禁、名誉损害、被排除在参与政府资助的医疗计划(如Medicare和Medicaid)之外、额外的报告要求和监督(如果我们受到公司诚信协议或类似协议的约束，以解决有关违反这些法律的指控以及削减或重组我们的业务)，任何这些都可能对我们的业务运营能力和我们的运营结果产生不利影响。

我们被发现违反这些法律的风险增加了，因为其中许多法律没有得到监管机构或法院的充分解释，其条款有多种解释。任何针对我们违反这些法律的诉讼，即使我们成功地进行了抗辩，也可能导致我们产生巨额法律费用，并转移我们管理层对我们业务运营的注意力。不断变化的合规环境以及构建和维护稳健和可扩展的需求

遵守具有不同遵守和/或报告要求的多个管辖区的系统增加了医疗保健公司违反一个或多个要求的可能性。

与我们普通股相关的风险

我们普通股的价格可能会波动很大，这可能会给我们普通股的购买者带来重大损失。

我们的股票价格可能会波动。股票市场，特别是生物制药公司的市场经历了极端的波动，往往与特定公司的经营业绩无关。由于这种波动，我们普通股的购买者可能会遭受巨大损失。我们普通股的市场价格可能受到许多因素的影响，包括：

股票市场，特别是纳斯达克全球精选市场和生物制药公司，经历了极端的价格和交易量波动，往往与这些公司的经营业绩无关或不相称，这导致许多公司的股价下跌，尽管其基本业务模式或前景缺乏根本性变化。广泛的市场和行业因素，包括潜在恶化的经济状况和其他不利影响或与地缘政治事件或公共卫生危机有关的事态发展，可能会对我们普通股的市场价格产生负面影响，无论我们的实际经营表现如何。上述任何风险或任何广泛的其他风险（包括本节所述的风险）的实现可能对我们普通股的市场价格产生重大的不利影响。

筹集额外资本可能会对我们的股东造成稀释，限制我们的运营，或者要求我们放弃对我们的技术或当前或未来的候选产品的权利。

在此之前（如果有的话），由于我们能够产生可观的产品收入，我们希望通过私募和上市股票发行、债务融资、合作（如我们与罗氏的合作）、战略联盟以及营销、分销或许可安排的组合来满足我们的现金需求。我们目前没有任何承诺的外部资金来源。在我们通过出售普通股或可转换或可交换为普通股的证券筹集额外资本的情况下，我们股东的所有权权益将被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他对他们作为普通股股东的权利造成重大不利影响的优惠。债务融资，如果可以，将增加我们的

固定付款义务，可能涉及协议，包括限制或限制我们采取具体行动的能力，如产生额外债务，进行资本支出或宣布股息。

如果我们通过与第三方的其他合作、战略联盟或营销、分销或许可安排筹集资金，我们可能不得不放弃对我们的知识产权、未来收入来源、发现项目或当前或未来候选产品的宝贵权利，或以可能不利于我们的条款授予许可。如果我们无法在需要时通过股权或债务融资筹集额外资金，我们可能会被要求延迟、缩减或停止一个或多个候选产品的开发和商业化，延迟我们对潜在的许可或收购的追求，或授予开发和营销我们原本希望自己开发和营销的当前或未来候选产品的权利。

如果证券分析师不发表关于我们业务的研究或报告，或者如果他们发表对我们股票的负面评价，我们的股票价格可能会下跌。

我们普通股的交易市场将部分依赖于行业或金融分析师发布的关于我们或我们业务的研究和报告。我们目前没有，也可能永远不会获得行业或金融分析师的研究报道。如果没有或只有少数分析师开始报道我们，我们的股票交易价格可能会下降。如果我们确实有研究分析员的覆盖范围，我们将无法控制分析员或其报告中包含的内容和意见。此外，如果一个或多个涵盖我们业务的分析师下调他们对我们股票的评估，我们股票的价格可能会下跌。如果这些分析师中的一个或多个停止报道我们的股票，我们可能会失去我们的股票在市场上的可见性，这反过来可能会导致我们的股票价格下跌。

作为一家上市公司，我们的运营成本增加了，我们的管理层需要投入大量时间来实施新的合规举措。

作为一家上市公司，我们承担了大量的法律、会计和其他费用。我们遵守《交易法》的报告要求，其中要求我们向SEC提交有关我们业务和财务状况的年度、季度和当期报告。此外，2002年的《萨班斯—奥克斯利法案》（经修订），或《萨班斯—奥克斯利法案》，以及随后由SEC和纳斯达克股票市场有限责任公司通过的规则，对上市公司提出了重大要求，包括要求建立和维持有效的披露和财务控制，以及改变公司治理惯例。此外，2010年7月，《多德—弗兰克华尔街改革和消费者保护法》（Dodd—Frank Act）颁布。《多德—弗兰克法案》中有重要的公司治理和高管薪酬相关条款，要求SEC在这些领域采取额外的规则和法规，例如“薪酬发言权”和代理访问权。新兴成长型公司可能会在更长的时间内，并在完成首次公开募股后最多五年内实施其中许多要求。我们打算利用这些延长的过渡期，但不能保证不会要求我们比预算或计划更早地执行这些要求，从而产生意外开支。股东积极主义、当前的政治环境以及当前高度的政府干预和监管改革可能会导致大量新的法规和披露义务，这可能会导致额外的合规成本，并以我们目前无法预期的方式影响我们的业务运营方式。

适用于上市公司的规则和法规大幅增加了我们的法律和财务合规成本，并使某些活动更加耗时和成本更高。倘该等要求转移我们管理层及员工对其他业务关注的注意力，则可能对我们的业务、财务状况及经营业绩造成重大不利影响。增加的成本将减少我们的净收入或增加我们的净亏损，并可能要求我们降低其他业务领域的成本或提高我们的产品或服务的价格。我们无法预测或估计我们为响应这些要求而可能产生的额外成本的金额或时间。该等要求的影响亦可能使我们更难吸引及挽留合资格人士加入我们的董事会、董事委员会或担任执行官。

我们的章程文件和特拉华州法律中的反收购条款可能会推迟或阻止控制权的变更，这可能会限制我们普通股的市场价格，并可能阻止或挫败我们的股东更换或罢免我们目前管理层的尝试。

我们的第四次修订和重述的公司注册证书（经修订）和我们的第二次修订和重述的章程包含可能延迟或阻止我们公司控制权的变更或我们的董事会变更的条款，而我们的股东可能认为是有利的。其中一些规定包括：

此外，由于我们是在特拉华州注册成立的，我们受特拉华州一般公司法（DGCL）第203条的规定管辖，该条款可能禁止持有我们15%或以上已发行表决权股份的股东进行某些业务合并。这些反收购条款和我们第四次修订和重述的公司注册证书以及修订和重述的章程中的其他条款可能会使股东或潜在收购者更难获得我们董事会的控制权或发起被当时董事会反对的行动，也可能延迟或阻碍涉及我们公司的合并，要约收购或代理权争夺。这些条款也可能阻碍代理权竞争，使您和其他股东更难选举您选择的董事或导致我们采取您希望的其他公司行动。控制权变更交易或董事会变动的任何延迟或阻止都可能导致我们普通股的市场价格下跌。

我们的修订和重申的章程指定某些法院为我们的股东可能发起的某些类型的诉讼和诉讼的唯一和独家论坛，这可能限制我们的股东获得有利的司法论坛与我们或我们的董事，高级职员或员工的纠纷。

根据我们的修订和重申的章程，除非我们书面同意选择替代法院，特拉华州法院是唯一和专属的州法律索赔法院：（i）代表我们提起的任何衍生诉讼或诉讼；（ii）声称我们的任何董事、高级职员或其他雇员违反对我们或我们的股东负有的受托责任的任何诉讼；（iii）根据DGCL的任何条款、我们的修订和重列的注册证书或我们的修订和重列的章程（包括其解释、应用或有效性）提出索赔的任何诉讼；或（iv）根据内部事务原则或特拉华论坛条款提出索赔的任何诉讼。特拉华州论坛条款不适用于根据证券法或交易法产生的任何诉讼原因。我们修订和重申的附例进一步规定，除非我们书面同意选择替代法院，否则 美利坚合众国是解决根据《证券法》或根据其颁布的规则和条例或联邦法院条款而产生的诉讼原因的任何投诉的唯一和专属论坛。此外，我们的修订和重申的章程规定，任何购买或以其他方式收购我们普通股股份的任何权益的个人或实体被视为已通知并同意上述特拉华论坛条款和联邦论坛条款；但股东不能也不会被视为放弃我们遵守美国联邦证券法及其规则和法规。

特拉华州论坛条款和联邦论坛条款可能会对股东在提出任何此类索赔时征收额外诉讼费用。此外，这些法院选择条款可能限制我们的股东在司法法院提出索赔的能力，他们认为有利于与我们或我们的董事、高级职员或员工的纠纷，这可能会阻碍对我们和我们的董事、高级职员和员工提起诉讼，即使诉讼，如果成功，可能会使我们的股东受益。虽然特拉华州最高法院和其他州支持联邦法院选择条款的有效性，声称要求根据《证券法》提出索赔，但其他法院是否会执行我们的联邦法院条款仍不确定。如果联邦论坛条款被发现不可执行，我们可能会产生与解决此类问题相关的额外费用。联邦法院条款也可能会对我们施加额外的诉讼费用和/或

我们的股东声称该条款无效或不可执行。特拉华州的高等法院或美国联邦地区法院也可能作出与其他法院不同的判决或结果，包括考虑诉讼的股东可能所在地或以其他方式选择提起诉讼的法院，这些判决可能对我们的股东有利或不利。

在公开市场上出售我们的大量普通股可能会导致我们的股价下跌。

如果我们现有的股东在公开市场上出售或表示有意出售大量的普通股，我们普通股的市场价格可能会下跌。根据截至2024年3月11日的普通股股份数量，按转换后的基准计算，我们共有50，154，073股普通股。

我们与Jefferies签订了公开市场销售协议，以根据我们在表格S—3（文件号333—266003）或2022年货架登记声明，不时以“在市场上”的形式发行、发行和销售我们的普通股，并受其限制。根据公开市场销售协议，我们将向杰富瑞支付最多为普通股销售总收益的3.0%的现金佣金。我们出售的普通股、债务证券或其他股本证券可能占我们目前发行在外的普通股的很大比例。如果我们出售，或市场认为我们打算出售，根据2022年货架登记声明或其他，我们的普通股的市场价格可能会大幅下跌。

此外，根据我们的股权激励计划，8,655,556股普通股将有资格在各种归属时间表的规定允许的范围内在公开市场出售，这些普通股要么受未偿还期权的限制，要么保留用于未来发行。如果这些额外的普通股在公开市场上出售，或者如果人们认为它们将被出售，我们普通股的市场价格可能会下降。

我们是一家新兴成长型公司和一家较小的报告公司，我们不能确定适用于新兴成长型公司和较小报告公司的报告要求降低是否会降低我们的普通股对投资者的吸引力。

我们是一家新兴的成长型公司，正如2012年4月颁布的JumpStart Our Business Startups Act或JOBS Act所定义的那样。只要我们继续是一家新兴成长型公司，我们就可以利用适用于其他非新兴成长型公司的上市公司的各种报告要求的豁免，包括不被要求遵守萨班斯-奥克斯利法案第404条的审计师认证要求，减少我们定期报告和委托书中关于高管薪酬的披露义务，以及免除就高管薪酬举行非约束性咨询投票的要求，以及免除股东批准之前未获批准的任何金降落伞付款的要求。在我们完成IPO的那一年，我们可能会在长达五年的时间里成为一家新兴成长型公司，尽管情况可能会导致我们更早失去这一地位。我们将一直是一家新兴的成长型公司，直到(I)财政年度的最后一天(A)在我们的IPO结束五周年之后，(B)我们的年度总收入至少为12.35亿美元，或(C)我们被视为大型加速申报公司，这要求我们的非关联公司持有的普通股的市值在前一年6月30日超过7亿美元，以及(Ii)我们在之前三年期间发行了超过10亿美元的不可转换债券的日期。

根据《就业法案》，新兴成长型公司还可以推迟采用新的或修订后的会计准则，直到这些准则适用于私营公司。我们已选择不“选择退出”遵守新的或修订的会计准则，因此，我们将在私人公司采用新的或修订的会计准则时采用新的或修订的会计准则，并将这样做，直到我们：(I)不可撤销地选择“选择退出”延长的过渡期或(Ii)不再符合新兴成长型公司的资格。

即使我们不再有资格成为一家新兴成长型公司，我们仍有资格成为一家“较小的报告公司”，这将允许我们继续利用许多相同的披露要求豁免，包括不被要求遵守萨班斯-奥克斯利法案第404条的审计师认证要求，以及在我们的定期报告和委托书中减少关于高管薪酬的披露义务。我们无法预测投资者是否会因为我们可能依赖这些豁免而发现我们的普通股吸引力下降。如果一些投资者因此发现我们的普通股吸引力下降，我们的普通股可能会有一个不那么活跃的交易市场，我们的股价可能会更加波动。

由于我们预计在可预见的未来不会对我们的股本支付任何现金股息，因此资本增值将是我们股东的唯一收益来源。

我们从未宣布或支付过我们股本的现金股息。我们目前打算保留我们未来的所有收益，如果有的话，为我们业务的增长和发展提供资金。因此，在可预见的未来，我们普通股的资本增值(如果有的话)将是我们股东的唯一收益来源。

我们面临着证券集体诉讼的风险。

从历史上看，证券集体诉讼通常是在一家公司的证券市场价格下跌后对其提起的。这一风险与我们特别相关，因为生物技术和制药公司近年来经历了大幅的股价波动。如果我们被起诉，可能会导致巨额成本，并转移管理层的注意力和资源，这可能会损害我们的业务。

如果我们对关键会计政策的估计或判断是基于改变或被证明是不正确的假设，我们的经营结果可能会低于我们公开宣布的指导或证券分析师和投资者的预期，导致我们普通股的市场价格下降。

按照公认会计原则编制财务报表要求管理层作出估计和假设，这些估计和假设会影响我们综合财务报表和附注中报告的金额。我们根据过往经验及我们认为在当时情况下合理的各种其他假设作出估计，这些假设的结果构成对资产、负债、权益、收入及开支的账面价值作出判断的基础，而该等资产、负债、权益、收入及开支并不容易从其他来源显露出来。如果我们的假设发生变化或实际情况与我们的假设不同，我们的经营业绩可能会受到不利影响，可能会低于我们公开宣布的指引或证券分析师和投资者的预期，导致我们普通股的市场价格下降。

一般风险因素

我们的高管、董事、主要股东及其关联公司对我们的公司具有重大影响力，这将限制我们的股东影响公司事务的能力，并可能推迟或阻止公司控制权的变化。

我们高管、董事、主要股东和他们的关联公司持有的股份代表实益所有权，总体上拥有我们已发行普通股的相当大比例。此外，我们的两名董事，包括我们的首席执行官，与我们的主要股东有关联。因此，如果这些股东一起行动，他们能够影响我们的管理和事务，以及提交给我们股东批准的事项的结果，包括选举董事和任何合并、合并或出售我们所有或几乎所有资产。这些股东可能对他们的普通股拥有不同于我们其他股东的利益。投票权集中在这些股东中间，可能会对我们普通股的价格产生不利影响。此外，这种所有权集中可能通过以下方式对我们普通股的市场价格产生不利影响：

影响金融服务业的不利事态发展，例如涉及流动资金、金融机构或交易对手违约或不履行的实际事件或担忧，可能会对我们当前和预计的业务运营及其财务状况和运营结果产生不利影响。

影响金融机构的不利事态发展，如传言或实际发生的涉及流动性的事件，过去曾导致并可能在未来导致整个市场的流动性问题。例如，2023年3月10日，硅谷银行被加州金融保护和创新部关闭，后者任命联邦存款保险公司为接管人。尽管我们认为有必要或适当地评估我们的银行关系，但我们获得资金来源和其他信贷安排的机会可能会受到我们、与我们有直接信贷协议或安排的金融机构或整个金融服务业或整体经济的因素的严重损害，这些资金来源和其他信贷安排足以为我们目前和预计的未来业务运营提供资金或资本化。除其他因素外，这些因素可能包括诸如流动性限制或失败等事件，履行各种类型金融机构义务的能力，

信贷或流动资金协议或安排，金融服务业或金融市场的中断或不稳定，或对金融服务业公司前景的担忧或负面预期。

公共卫生危机，如大流行、流行病或其他高度传染性或传染性疾病的爆发，可能会严重损害我们的研发和未来潜在的商业化努力，增加我们的成本和支出，并对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。

公共卫生危机，如大流行、流行病或其他高度传染性或传染性疾病的爆发，可能会对我们的业务、我们所依赖的第三方的业务运营以及我们正在或计划中的研究和开发活动产生不利影响。此外，我们正在进行和计划中的临床试验的适时登记取决于临床试验地点，而临床试验地点可能受到全球健康问题的不利影响。在我们的临床试验中，公共卫生危机可能会导致不良事件和死亡人数增加。来自公共卫生危机的一些因素可能会推迟或以其他方式对我们候选产品的临床试验以及我们的业务产生不利影响，包括：

任何该等因素及与任何该等不可预见的中断有关的其他因素，均可能对我们的业务、经营业绩及财务状况造成重大不利影响。此外，围绕这些问题和相关问题的不确定性可能会对美国和其他经济体的经济造成不利影响，这可能会影响我们筹集开发和商业化候选产品所需资金的能力。

如果我们不能建立和保持对财务报告的适当和有效的内部控制，我们的经营业绩和我们经营业务的能力可能会受到损害。

确保我们有足够的内部财务和会计控制和程序，以便我们能够及时编制准确的财务报表，是一项昂贵和耗时的工作，需要经常重新评估。我们对财务报告的内部监控是一个旨在根据公认会计原则就财务报告的可靠性和财务报表的编制提供合理保证的过程。 根据《萨班斯—奥克斯利法案》第404条或第404条，我们必须提供管理层关于我们对财务报告的内部控制的报告。然而，虽然我们仍是一家“新兴增长型公司”，但我们将无需包括由我们的独立注册会计师事务所出具的财务报告内部控制证明报告。为了在规定期限内遵守第404条，我们正在并将参与一个程序，记录和评估我们对财务报告的内部控制，这既昂贵又具有挑战性。在这方面，我们需要继续投入内部资源，可能聘请外部顾问，并通过详细的工作计划，以评估和记录财务报告内部控制的充分性，

酌情改进控制流程的步骤，通过测试验证控制是否按文件规定运作，并实施财务报告内部控制的持续报告和改进流程。尽管我们做出了努力，但我们和我们的独立注册会计师事务所都有可能在规定的时间框架内得出结论，证明我们对财务报告的内部控制是有效的，符合第404条的要求。这可能会导致金融市场因对我们财务报表的可靠性失去信心而产生不利反应。

对我们的内部控制实施任何适当的改变可能会分散我们的官员和员工的注意力，需要花费大量成本来修改我们现有的流程，并需要大量时间才能完成。然而，这些变化可能不能有效地维持我们内部控制的充分性，任何未能保持这种充分性，或因此而无法及时编制准确财务报表的情况，都可能增加我们的运营成本，损害我们的业务。此外，投资者认为我们的内部控制不足或我们无法及时编制准确的财务报表，这可能会损害我们的股价，并使我们更难有效地营销和销售我们目前或未来可能获得监管部门批准的任何候选产品。

我们的披露控制和程序可能无法阻止或检测所有错误或欺诈行为。

我们必须遵守《交易法》的某些报告要求。我们的披露控制和程序旨在合理地确保我们根据交易所法案提交或提交的报告中要求我们披露的信息得到积累，并在美国证券交易委员会规则和表格中指定的时间段内传达给管理层、记录、处理、汇总和报告。我们相信，任何披露控制和程序或内部控制和程序，无论构思和运作如何完善，都只能提供合理的、而不是绝对的保证，确保控制系统的目标得以实现。这些固有的局限性包括这样的现实，即决策过程中的判断可能是错误的，故障可能因为简单的错误或错误而发生。此外，某些人的个人行为、两个或两个以上人的串通或未经授权超越控制，都可以规避控制。因此，由于我们的控制系统的固有限制，由于错误或欺诈而导致的错误陈述或披露不足的情况可能会发生，而不会被发现。

我们或我们所依赖的第三方可能会受到自然灾害的不利影响，我们的业务连续性和灾难恢复计划可能无法充分保护我们免受严重灾难的影响。

自然灾害可能会严重扰乱我们的运营，并对我们的业务、运营结果、财务状况和前景产生实质性的不利影响。如果发生自然灾害、停电或其他事件，使我们无法使用全部或很大一部分总部，损坏关键基础设施，如我们所依赖的制造设施，或以其他方式中断运营，我们可能很难或在某些情况下，不可能在很长一段时间内继续我们的业务。在发生严重灾难或类似事件时，我们现有的灾难恢复和业务连续性计划可能会被证明是不够的。由于我们的灾难恢复和业务连续性计划的有限性质，我们可能会产生大量费用，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。例如，在飓风玛丽亚之后，波多黎各生产的一些医疗用品出现短缺和延误，影响我们或我们的任何第三方制造商的自然灾害造成的任何类似中断都可能严重延误我们的运营。

不稳定的市场和经济状况可能会对我们的业务、财务状况和股票价格产生严重的不利影响。

正如广泛报道的那样，全球信贷和金融市场在过去几年里经历了极端的波动和破坏，消费者信心下降，对经济增长放缓的担忧，通货膨胀率的上升以及经济稳定性的不确定性，包括与美国联邦储备委员会为解决通胀和地缘政治冲突而采取的行动有关。不能保证信贷和金融市场的进一步波动以及对经济状况的信心不会发生。我们的总体业务战略可能会受到任何此类经济低迷、动荡的商业环境或持续不可预测和不稳定的市场状况的不利影响。如果当前的股票和信贷市场继续波动，可能会使任何必要的债务或股权融资变得更加困难、成本更高、稀释程度更高。此外，我们的股价可能会下跌，部分原因是股票市场的波动和普遍的经济低迷。

如果不能及时和以有利的条件获得任何必要的融资，可能会对我们的增长战略、财务业绩和股票价格产生实质性的不利影响，并可能要求我们推迟、缩减或停止我们一个或多个候选产品的开发和商业化或延迟

我们对潜在的许可证内或收购的追求。此外，我们目前的一个或多个服务提供商、制造商和其他合作伙伴可能无法挺过经济困难时期，这可能直接影响我们按时和按预算实现运营目标的能力。

业务中断可能会严重损害我们未来的收入和财务状况，并增加我们的成本和支出。

我们的业务，以及我们承包商和顾问的业务，可能会受到地震、电力短缺、电信故障、缺水、洪水、飓风、台风、火灾、极端天气条件、医疗流行病、流行病和其他自然或人为灾难或业务中断的影响，我们主要是自我保险。任何这些业务中断的发生都可能严重损害我们的运营和财务状况，并增加我们的成本和支出。我们依赖第三方制造商来生产我们的候选产品。如果这些供应商的运营受到人为或自然灾害或其他业务中断的影响，我们获得候选产品的临床供应的能力可能会受到干扰。

我们的内部计算机系统，或我们的第三方CRO或其他承包商或顾问的系统，可能会出现故障或遭受网络安全事件或漏洞，这可能会导致我们当前或未来候选产品的开发计划受到实质性破坏。

尽管实施了安全措施，我们的内部计算机系统以及我们的第三方CRO和其他承包商和顾问的系统仍然容易受到计算机病毒、未经授权的访问、自然灾害、恐怖主义、战争、电信和电力故障的破坏。虽然迄今为止，我们尚未经历任何此类系统故障、事故或网络安全事件，但如果此类事件发生并导致我们的运营中断，则可能会导致我们的计划发生重大中断。例如，我们当前或未来候选产品的临床前研究或临床试验数据的丢失可能导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。如果任何中断或网络安全事件导致我们的数据或应用程序、与我们的技术或当前或未来候选产品相关的其他数据或应用程序丢失或损坏，或不当披露机密或专有信息，我们可能会承担责任，我们当前或未来候选产品的进一步开发可能会被推迟。

我们利用经营亏损结转净额及若干其他税务属性抵销未来应课税收入的能力可能受到若干限制。

截至2023年12月31日，我们有50万美元的联邦净经营亏损结转，将于2039年开始以各种金额到期（不包括2019年12月31日之后开始的应税年度产生的联邦净经营亏损结转，其不受到期限制）。截至2023年12月31日，我们的海外净经营亏损结转额为2.88亿美元，将于2026年到期。该等经营亏损净额及税项抵免结转可于届满时未使用，且无法抵销未来所得税负债。此外，一般而言，根据1986年《国内税收法》（经修订）第382条和第383条，或该法，经历“所有权变更”的公司在利用其变更前净经营亏损或税收抵免或NOL或抵免来抵消未来应纳税所得或税款的能力方面受到限制。出于这些目的，所有权变更通常发生在一个或多个股东或股东群体的总股权所有权，他们拥有公司至少5%的股份，在特定的测试期内，其所有权比其最低所有权百分比增加50个百分点以上。

我们现有的NOL或信用额度可能会受到先前所有权变更所产生的限制，我们使用NOL或信用额度的能力可能会受到守则第382和383条的进一步限制。此外，我们的股票所有权未来的变化，其中许多是我们控制之外的，可能导致根据守则第382和383条的所有权变化。根据州法律，我们的NOL或信贷也可能受到损害。因此，我们可能无法使用我们的NOL或信用的重要部分。

此外，我们利用我们的无业务收益或信贷的能力取决于我们能否获得盈利能力和产生美元。S.联邦和州的应税收入。如上文“风险因素—与我们的财务状况和资本需求有关的风险”所述，我们自成立以来已产生重大净亏损，并预计我们将在可见的将来继续产生重大亏损；因此，我们不知道我们是否或何时将产生必要的美国联邦或州应纳税收入，以利用我们的NOL或信用结转，第382和383条。

税法的变化可能会对我们或我们的投资者产生不利影响。

涉及美国联邦、州和地方所得税的规则不断受到参与立法程序的人员以及国税局和美国财政部的审查。税法的变更（这些变更可能具有追溯效力）可能会对我们或我们普通股持有人造成不利影响。近年来，已经发生了许多变化，今后可能还会继续发生变化。例如，根据该守则第174条，在2021年12月31日之后开始的应税年度，在美国的研发费用被资本化并摊销，这可能会对我们的现金流产生不利影响。此外，目前还不清楚美国联邦所得税的这些变化将如何影响州和地方税收。

无法预测是否会在何时、以何种形式或生效日期颁布新税法，或根据现有或新税法制定、颁布或发布法规和裁决，这可能会导致我们或我们股东的税负增加，或需要我们改变经营方式，以最大限度地减少或减轻税法或税法解释变化的任何不利影响。

项目1B。Unres解决了员工的意见

不适用。

项目1C。网络安全

网络安全风险管理与策略

我们已根据我们的风险状况和业务规模实施了网络安全风险管理计划，旨在检测、识别、评估和应对当前和新兴的网络安全威胁。我们的网络安全风险管理计划得到第三方信息技术和供应商的支持，其中包括一家托管服务提供商，该服务提供商协助我们提供信息技术系统监控、检测和响应支持服务。我们还利用第三方信息技术服务提供商，通过漏洞扫描、渗透测试以及网络安全风险审查和评估来监控和评估我们的网络安全状况。我们的网络安全风险评估以行业标准和框架为依据，并纳入了其中的要素，包括美国国家标准与技术研究院（NIST）网络安全框架的要素。

我们已采取了一项事件响应计划，旨在协调识别、遏制、消除和恢复网络安全事件的步骤。我们还制定了新员工参加安全意识培训的流程，并定期进行网络钓鱼电子邮件模拟。我们还制定了审查某些第三方信息技术服务供应商和供应商的程序，包括酌情通过合同要求和主动威胁情报监测。

迄今为止，我们尚未发现任何对我们造成重大影响或合理可能对我们造成重大影响的网络安全事件或威胁，包括我们的业务策略、经营业绩或财务状况，然而，与我们行业中的其他公司一样，我们和我们的第三方信息技术服务提供商和供应商不时经历可能影响我们信息或系统的威胁。有关更多信息，请参阅本年度报告表格10—K中的第1A项“风险因素”。

治理

我们的信息技术（“IT”）主管在我们的第三方信息技术服务供应商和IT专业人员团队的支持下，负责我们的网络安全计划的战略领导和日常管理。担任信息技术主管的人士在信息技术和信息安全方面拥有超过二十五年的经验。

根据《审计委员会章程》，董事会已将网络安全风险管理计划的监督授权给审计委员会。我们的资讯科技总监每季度向审核委员会提供有关我们网络安全风险管理计划的最新资料，包括有关网络安全风险管理管治的资料，并向审核委员会提供旨在提升本公司整体网络安全态势的各种项目的最新状态（如适用）。

项目2.专业人员短裤

我们的主要办事处位于马萨诸塞州波士顿哈里森大道321号，占地约63，327平方英尺，自2023年第二季度起成为我们的新总部。我们根据租约支付租金的责任于2022年12月21日开始。租赁的初始期限为二零二二年四月一日起计一百二十八（128）个月。根据该租约，第一年的年度基本租金为每平方呎 95. 00元，按计划每年增加3%，另加若干成本、营运开支及物业管理费。我们有权选择将租约延长一次，为期五（5）年，并在当前租期结束前至少一（1）年通知业主。吾等亦可选择按租约所载之条款及条件分租该等物业。

我们在瑞士巴塞尔市有一个额外的办公室和实验室空间，占地约21，422平方英尺。于2023年4月，本公司修订租约，将办公室及实验室面积增加至44，685平方呎，并将租期延长至2027年6月。

我们相信，我们的设施足以满足我们目前的需要和可预见的未来。为了满足我们未来的业务需要，我们可以租用额外的或备用的空间。我们相信，在商业上合理的条件下，将根据需要提供适当的额外或替代空间，以适应我们未来业务的任何扩张。

第3项：法律新闻海洋杂志

我们可能不时受到在日常业务活动过程中产生的各种法律诉讼和索赔的影响。尽管诉讼及申索的结果无法确切预测，但截至2024年3月14日，吾等不相信吾等是任何申索或诉讼的一方，倘其结果被裁定对吾等不利，则合理预期将个别或整体对吾等业务造成重大不利影响。无论结果如何，诉讼都可能因辩护和和解成本、管理资源的转移和其他因素而对我们造成不利影响。

项目4.地雷安全披露

不适用。

帕RT II

项目5. Regi市场strant的普通股、相关股东事项和发行人购买 股权证券

市场信息

我们的普通股于2021年6月24日开始在纳斯达克全球精选市场交易，代码为“Glue”。在此之前，我们的普通股没有公开市场。

记录持有人

截至2024年3月11日，我们有大约20个普通股的记录持有人。若干股份以“街”名义持有，因此，该等股份之实益拥有人数目并不知悉或包括在上述数目内。这一记录持有人人数也不包括其股份可能由其他实体以信托方式持有的股东。

分红

我们从未宣布或支付股本现金股息。我们预期，我们将保留所有可用资金及任何未来盈利（如有），以用于经营我们的业务，且预期不会于可见将来派付现金股息。

股票表现曲线图

根据交易所法案第12b—2条的定义，我们是一家规模较小的报告公司，无需提供业绩图表。

最近出售未登记的股权证券

没有。

股本证券的发行人购买人

于本年报所述期间，吾等并无购买任何注册股本证券。

第六项。[已保留]

项目7.管理企业财务状况及经营成果的讨论与分析

阁下应阅读以下有关本公司财务状况及经营业绩的讨论及分析，连同本年报表格10—K其他地方所载的综合财务报表及相关附注。本讨论包含涉及风险和不确定性的前瞻性陈述，包括标题为“关于前瞻性陈述的特别说明”一节中所述者。我们的实际结果及选定事件的时间可能与下文讨论者有重大差异。可能导致或促成该等差异的因素包括但不限于下文所述者及本年报其他部分“风险因素”一节所载者。

概述

我们是一家生物技术公司，开发一系列新颖和专有MGD。MGD是一种小分子药物，利用人体天然蛋白质破坏机制选择性降解治疗相关蛋白质。MGD通过诱导E3连接酶（如cereblon）在靶蛋白上识别的限定表面的接合而起作用。我们开发了一个专有的和行业领先的蛋白质降解平台，称为QuEENTM，使我们独特的，以目标为中心，MGD发现和开发，以及我们合理设计MGD产品。我们相信，我们的小分子MGD可能会给我们带来比现有治疗方式（包括其他蛋白质降解方法）更大的优势。我们将产品开发放在以强大的生物学和遗传学原理为基础的治疗靶点上，以发现和开发新药为目标。

Monte Rosa Therapeutics AG是一家瑞士运营公司，于2018年4月根据瑞士法律注册成立。蒙特罗莎治疗公司于2019年11月在特拉华州注册成立。2020年，Monte Rosa Therapeutics，Inc.和Monte Rosa Therapeutics AG，自Monte Rosa Therapeutics，Inc.成立以来受共同控制的实体，完成了一项贡献和交换协议，或贡献和交换，其中蒙特罗莎治疗公司。通过Monte Rosa Therapeutics，Inc.之间的一对一股权交换，收购了Monte Rosa Therapeutics AG的净资产和股权。与Monte Rosa Therapeutics AG的股东进行共同控制重组。我们的总部位于马萨诸塞州波士顿，在波士顿和瑞士巴塞尔都有研究业务。到目前为止，我们主要通过发行可转换承兑票据、可转换优先股和普通股获得资金。

流动性

到目前为止，我们主要通过发行和出售可转换承兑票据和我们的可转换优先股给外部投资者私募股权融资，出售我们的普通股，以及通过我们与罗氏的合作为我们的业务提供资金。自我们成立以来至本报告日期，我们从此类交易中筹集了总计5.248亿美元的总收益。自成立以来，我们已经有了巨大的经营亏损。我们的现金主要用途是为运营开支提供资金，主要包括研发开支，以及较小程度的一般和行政开支。截至2023年及2022年12月31日止年度，我们的净亏损分别为135. 4百万美元及108. 5百万美元。截至2023年12月31日，我们的累计赤字为3.659亿美元，现金、现金等价物、受限现金和有价证券为2.370亿美元。

全球经济和政治发展的影响

我们的候选产品的开发可能会在未来受到全球经济或政治发展的干扰和重大不利影响。此外，政治不稳定和冲突造成的全球市场经济不确定性，全球流行病或其他公共卫生事件造成的经济挑战，可能导致市场混乱，包括商品价格大幅波动、信贷和资本市场不稳定以及供应链中断。我们的业务、财务状况及经营业绩可能因该等全球经济状况对全球经济及资本市场造成的负面影响而受到重大不利影响，尤其是倘该等状况持续或恶化。

经营成果的构成部分

研发费用

我们的研发费用包括：

我们的大部分研发费用与QuEEN的开发有关，TM平台和我们的GSPT1计划的进展，我们已披露和未披露的计划，包括CDK2，NEK7和VAV 1。自成立以来，我们没有报告项目成本，因为我们没有在历史上跟踪或记录我们的研究和开发费用。我们在整个研发活动中使用我们的人员和基础设施资源，这些活动旨在识别和开发候选产品。

我们在发生研发费用的期间支出所有研发费用。某些研发活动的成本是根据使用我们的供应商和第三方服务提供商提供给我们的信息和数据对完成特定任务的进度进行评估而确认的。

我们预计，在可预见的将来，我们的研发费用将大幅增加，因为我们将继续投资于与开发候选产品相关的研发活动，包括投资于制造业，同时推进我们的项目和进行临床试验。进行必要的临床研究以获得监管机构批准的过程是昂贵和耗时的，我们候选产品的成功开发是高度不确定的。因此，我们无法确定我们研发项目的持续时间和完成成本、相关临床开发成本的成本，或何时以及在何种程度上从我们的任何候选产品的商业化和销售中产生收入。

一般和行政费用

我们的一般及行政开支主要包括人事成本及其他外部专业服务开支，包括与专利及公司事宜有关的法律费用、会计、审计、税务及行政咨询服务的专业费用、保险费用及其他营运成本。我们预计在未来几年内，我们的一般和行政开支将增加，以支持我们的持续研发活动、制造活动，以及我们候选产品的潜在商业化和商业基础设施的开发。我们还预计，我们的一般和行政成本将增加，并涉及招聘额外人员、外部顾问、律师和会计师的费用，以及与上市公司相关的成本增加，例如与保持遵守纳斯达克上市规则和SEC报告要求相关的服务相关的费用，保险和投资者关系成本。

营业外收入及（费用）

我们的营业外收入及（开支）包括（i）我们的投资所赚取的利息，主要包括美国政府支持的货币市场基金；（ii）我们的瑞士附属公司以美元以外货币计值的交易的收益及亏损；（iii）出售固定资产所得款项；及（iv）出售有价证券的已实现亏损。

截至2023年及2022年12月31日止年度的经营业绩

以下是我们的行动结果：

研发费用

研究和开发费用包括：

截至2023年12月31日和2022年12月31日，我们在美国和瑞士的设施中分别有105名和100名员工从事研发活动。

这些增长是由于我们研发组织中的关键里程碑的成功实现，包括继续进行MRT-2359临床研究，准备进入临床的MRT-6160，我们的临床前流水线的进展，以及公司皇后发现引擎的继续开发，反映了为实现这些里程碑而增加的人员支出和外部研发成本，包括与实验室相关的费用。与2022年相比，截至2023年12月31日的年度增长主要是由于在美国和瑞士的研究和开发活动的扩大，包括员工人数和设施的增加以及实验室相关费用的相应增加。研发费用包括截至2023年12月31日和2022年12月31日的非现金股票薪酬分别为890万美元和560万美元。

一般和行政费用

支持我们业务活动的一般及行政开支包括：

截至2023年12月31日及2022年12月31日，我们分别有28名及23名雇员从事一般及行政活动，主要在我们的美国设施。截至二零二三年十二月三十一日止年度，人员及专业服务成本较二零二二年有所增加，原因是员工及开支增加，以支持我们作为上市公司的增长及营运。一般及行政开支包括截至2023年及2022年12月31日止年度的非现金股票薪酬分别为770万美元及610万美元。

其他费用，净额

其他收入(支出)净额包括：

截至2023年12月31日止年度的利息收入增加主要由于有价证券利率上升所致。

截至2023年12月31日止年度，我们的瑞士附属公司以美元以外货币计值的交易的外汇亏损较截至2022年12月31日止年度的收益有所增加，主要由于美元兑瑞士法郎贬值所致。

流动资金和资本资源

概述

由于我们大量的研发开支，我们自成立以来就产生了经营亏损。我们主要通过出售可转换承兑票据、可转换优先股、公开发行普通股以及通过与罗氏公司的合作为我们的业务提供资金。

于2023年10月30日，本公司根据证券购买协议在登记直接发售中出售预融资认股权证，以购买10，000，400股本公司普通股，购买价为每份预融资认股权证2.4999美元，总所得款项为2500万美元，未支付估计发行费用。该等预拨资金认股权证可即时按行使价每股0. 0001元行使，并可随时行使，直至该等预拨资金认股权证获悉数行使为止。

截至2023年12月31日，我们拥有现金、现金等价物、受限制现金和有价证券2.370亿美元，累计赤字3.659亿美元。我们相信，我们的现金、现金等价物、受限制现金和有价证券将足以为我们的计划运营提供资金，直至该等财务报表发布日期后至少一年。

现金流

下表汇总了所示期间的现金流：