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美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区20549

表格10-K

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委员会文件编号：001-35403

Verastem，Inc.

(注册人的确切姓名载于其章程)

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注册人的电话号码，包括区号：(781) 292-4200

根据该法第12(B)节登记的证券：

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根据该法第12(G)节登记的证券：无

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用复选标记表示注册人是否为证券法规则第405条所定义的知名经验丰富的发行人。◻ 是⌧ 不是

用复选标记表示注册人是否不需要根据该法第13节或第15(D)节提交报告。◻ 是⌧ 不是

用复选标记表示注册人(1)是否在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短期限内)提交了1934年《证券交易法》第13或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内是否符合此类提交要求。⌧ 是 ◻*否

用复选标记表示注册人是否已在过去12个月内(或注册人被要求提交的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。⌧ 是 ◻*否

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。见《交易法》第12b-2条规则中对“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。

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如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易所法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告的内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☐

如果证券是根据该法第12(B)条登记的，应用复选标记表示登记人的财务报表是否反映了对以前发布财务报表的错误的更正。 ☐

用复选标记表示这些错误更正中是否有任何重述需要对注册人的任何执行人员在相关恢复期间根据第240.10D-1(B)条收到的基于激励的补偿进行恢复分析。☐

用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如《交易法》第12b-2条所定义)。☐是☒*否

截至2023年6月30日，注册人的非关联公司持有的有投票权和无投票权普通股的总市值为$186,689,509.

截至2024年3月13日，注册人普通股的流通股数量为25,295,495

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以引用方式并入的文件

根据第14A条规定将于2024年5月23日举行的注册人年度股东大会向证券交易委员会提交的最终委托书的部分内容将根据第三部分第10、11、12、13和14项的要求以引用的方式并入本表格10-K中。最终委托书将在注册人截至2023年12月31日的财政年度后120天内提交给证券交易委员会。

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前瞻性陈述

本年报表格10—K包含前瞻性陈述，涉及重大风险和不确定性。所有声明，除了与当前事实或当前条件或历史事实有关的声明，包含在本年度报告表格10—K，包括关于我们的战略，未来运营，未来财务状况的声明，包括我们继续作为持续经营通过一年的能力，自截至2023年12月31日的经审计财务报表之日起，未来收入，预计成本、前景、计划和管理目标均为前瞻性陈述。此类声明涉及，除其他外，我们的项目和候选产品avutometinib的开发和活动，（快速加速纤维肉瘤（"RAF"）/丝裂原活化蛋白激酶（"MEK"）程序）和defactinib（粘着斑激酶（"FAK"）项目），我们计划和即将进行的临床试验的结构，我们临床试验的潜在临床价值，以及临床开发、监管提交和活动商业化的时间轴和适应症。“预期”、“相信”、“估计”、“预期”、“打算”、“可能”、“计划”、“预测”、“项目”、“目标”、“潜在”、“将”、“将”、“可能”、“应该”、“继续”以及类似表述旨在识别前瞻性陈述，尽管并非所有前瞻性陈述都包含这些识别词。

前瞻性陈述并不能保证未来表现，我们的实际结果可能与我们作出的前瞻性陈述中讨论的结果存在重大差异。适用的风险和不确定性包括以下方面的风险和不确定性：我们候选产品的开发成功和潜在商业化，包括avutometinib与其他化合物（包括defactinib、LUMAKRAS ®和其他化合物）联合使用；研究和开发中固有的不确定性，例如临床试验的负面或意外结果，可能向任何司法管辖区的监管机构提交的候选产品申请的发生或时间；任何司法管辖区的监管机构是否以及何时批准可能为我们的候选产品提交的任何此类申请，以及，如果批准，我们的候选产品是否会在这些司法管辖区取得商业成功；我们为候选产品获得、维护和执行专利和其他知识产权保护的能力；任何法律诉讼的范围、时间和结果；监管机构关于试验设计、标签和其他可能影响候选产品的时间、可用性或商业潜力的事项的决定；我们候选产品的临床前测试以及临床试验的初步或中期数据是否能够预测正在进行或以后临床试验的结果或成功；我们候选产品的偿还时间、范围和比率尚不确定；第三方支付者（包括政府机构）可能无法报销；可能存在影响我们候选产品的竞争性发展；可能无法在预期时获得数据；临床试验的入组时间可能比预期更长；我们的候选产品将导致不良安全性事件和/或额外数据或分析可能引起意外担忧，或导致与其疗效水平相比无法管理的安全性特征；我们的候选产品可能会遇到生产或供应中断或故障； 我们所依赖的任何第三方合同研究组织、合同制造组织、临床站点或承包商等未能充分发挥作用；我们面临着激烈的竞争，这可能导致其他人比我们更早或更成功地开发或商业化产品，这可能会导致以下方面的市场份额或市场潜力下降我们的候选产品；我们将无法成功启动或完成候选产品的临床开发和最终商业化；我们候选产品的开发和商业化将比计划的时间更长或成本更高，包括进行额外研究的结果；我们可能没有足够的现金来资助我们计划的运营；我们不能吸引和留住高素质的人才；我们或中外制药有限公司(“中外制药”)将无法根据avutometinib许可协议全面履行；我们候选产品的目标市场可能比我们目前估计的要小；Secura Bio，Inc.(“Secura”)将无法在与Secura Bio，Inc.的资产购买协议下全面履行，包括与里程碑付款有关；我们将不会看到我们已有并可能继续根据与GenFleet治疗(上海)公司(“GenFleet”)的合作和期权协议进行的付款的投资回报，或者GenFleet将无法根据协议全面履行；我们未来可能无法通过产品许可、联合促销安排、公开或私募股权、债务融资或其他方式获得足够的融资；我们不会为我们的候选产品寻求或提交监管备案；我们的候选产品不会获得监管批准，不会成为商业上成功的产品，也不会为患者提供新的治疗选择。其他风险和不确定因素包括在本10-K表格年度报告中“风险因素”标题下以及在提交给美国证券交易委员会(“美国证券交易委员会”)的任何后续文件中确定的那些风险和不确定因素。

由于这些和其他因素，我们可能无法实现我们在前瞻性陈述中披露的计划、意图或预期，您不应过度依赖我们的前瞻性陈述。我们的前瞻性陈述并不反映我们未来可能进行的任何收购、合并、处置、合资企业或投资的潜在影响。本年度报告Form 10-K中包含的前瞻性陈述反映了我们截至本报告发布之日的观点。除非法律另有要求，否则我们不承担、也不特别否认因新信息、未来事件或其他原因而更新任何前瞻性陈述的任何义务。

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第一部分

第2项：业务

概述

我们是一家处于后期开发阶段的生物制药公司，正在进行注册指导试验，致力于为抗击癌症的患者推进新药。我们的研究重点是新型抗癌药物，这些药物可以抑制癌症中促进癌细胞存活和肿瘤生长的关键信号通路，特别是抑制RAF/MEK和FAK抑制。

我们最先进的候选产品avutometinib和defactinib正在进行临床前和临床研究，用于治疗各种实体肿瘤，包括但不限于低度恶性浆液性卵巢癌(LGSOC)、非小细胞肺癌(NSCLC)、胰腺癌、结直肠癌(CRC)和黑色素瘤。我们认为，对于对目前可用的治疗没有充分反应的癌症，avutometinib作为一种治疗药物，作为单一药物或与defactinib、其他药物、其他途径抑制剂或其他当前和新兴的护理治疗标准联合使用时，可能是有益的。

Avutometinib是一种口服使用的一流独特的小分子RAF/MEK钳，可抑制与肿瘤细胞增殖、迁移、转化和生存有关的ras肉瘤(“RAS”)/RAF/MEK，ERK丝裂原激活途径激酶(“MAPK”)途径。与其他仅有MEK的抑制剂不同，avutometinib是一种双RAF/MEK钳制药，可以阻断MEK激酶的活性和诱使E-FO显性负性RAF-MEK复合体的形成阻止了A-Raf原癌基因、丝氨酸/苏氨酸激酶(ARAF)、B-Raf原癌基因丝氨酸/苏氨酸激酶(BRAF)和C-RAF原癌基因丝氨酸/苏氨酸激酶(CRAF)对MEK的磷酸化。仅有MEK的抑制剂(如曲美替尼)的疗效可能有限，因为它们通过减轻依赖细胞外信号调节的激酶(“ERK”)的途径来诱导MEK的磷酸化(“pMEK”)。对RAF的背部抑制。通过抑制RAF介导的MEK的磷酸化，avutometinib具有不诱导pMEK的优势。Avutometinib的这一独特机制使其能够更有效地抑制ERK信号转导，并可能增强对MAPK通路驱动的癌症。我们使用术语“斜坡”来指代我们的皇家空军和MEK计划。

Avutometinib已被证明可以抑制MAPK通路信号和存在MAPK通路改变的肿瘤细胞系的增殖，包括Kirsten鼠肉瘤病毒癌基因同源物(KRAS)、神经母细胞瘤大鼠肉瘤病毒癌基因同源物(NRAS)和BRAF突变等。Avutometinib已显示出强大的抗肿瘤活性，作为单一疗法并与(I)靶向平行通路的药物(如FAK、CDK4/6和mTOR的抑制剂)、(Ii)靶向MAPK通路中其他节点的药物(如抗EGFR、SOS1、KRAS G12C和KRAS G12D抑制剂)、(Iii)化疗、联合应用和(Iv)抗PD-1。Avutometinib单独或与defactinib联合使用，已获得用于治疗美国所有LGSOC患者的孤儿药物指定。

Defactinib是FAK和富含脯氨酸的酪氨酸激酶（"PYK2"）的口服小分子抑制剂，目前正在评估其作为多种实体瘤的潜在联合疗法。FAK和PYK2是非受体蛋白酪氨酸激酶的同一家族成员，它们整合来自整合素和生长因子受体的信号以调节细胞增殖、存活、迁移和侵袭。Defactinib可直接靶向恶性细胞，也可通过调节肿瘤微环境。我们的科学家和世界知名研究机构的合作者的临床前研究表明，FAK抑制可以延缓癌症模型中的肿瘤进展，这与基质密度和免疫抑制细胞群降低有关。此外，已证明FAK的激活是对MAPK通路抑制的推定适应性耐药机制，支持Avutometinib联合defactinib治疗携带MAPK通路改变的癌症的临床评价。 Defactinib已在美国、欧盟和澳大利亚获得卵巢癌孤儿药指定。

已发现avutometinib和defactinib的组合在患有KRAS突变体和KRAS野生型复发性LGSOC的患者中具有临床活性，并且已获得美国食品药品管理局（"FDA"）的突破性指定，用于治疗患有复发性LGSOC的所有患者，无论KRAS状态如何，在包括铂类化疗在内的一系列或多系列既往治疗之后。

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在2020年第四季度，我们开始了一项名为RAMP 201研究的注册导向试验，研究avutometinib作为单药治疗和与defactinib联合治疗复发性LGSOC患者。RAMP 201研究是一项自适应的两部分多中心、平行队列、随机化、开放标签试验，旨在评价avutometinib单药和与defactinib联合治疗复发性LGSOC患者的疗效和安全性。基于在计划的中期分析中确认的客观缓解率较高，Avutometinib和defactinib联合用药已被宣布为前瞻性治疗方案，并采用预先指定的标准，承认defactinib的已证明贡献。

摘要突出了我们RAMP 201研究A部分（选择阶段）的更新中期结果，在2023年6月2日至6日在伊利诺伊州芝加哥举行的美国临床肿瘤学会（“ASCO”）年会上的海报讨论会上提出（数据截止日期为2023年4月6日）。在RAMP 201研究A部分的该数据中，31例复发性LGSOC患者接受了avutometinib和defactinib联合治疗，其中29例患者可评价疗效，至少随访12个月，13例患者继续接受研究治疗。

总体而言，患者接受了中位4种既往全身治疗方案（最多11种）的重度预治疗，包括大多数患者既往铂类化疗、内分泌治疗和贝伐珠单抗，约13%患者既往接受过MEK抑制剂治疗。经盲法独立中心审查证实的客观缓解率（"ORR"）为45%（13/29；95%CI：26%—64%），大多数患者观察到肿瘤缩小（86%（25/29）。 此外，四分之三接受过MEK抑制剂的患者对该组合有反应。

在KRAS突变型LGSOC患者中，联合组的ORR为60%（9/15），在KRAS野生型LGSOC患者中，联合组的ORR为29%（4/14），中位缓解时间为5.5个月（范围1.6—14.7个月）。尚未达到中位缓解持续时间和中位无进展生存期。我们计划在2024年上半年的科学医学会议上展示RAMP 201研究A部分和B部分的全部数据。

2023年12月，我们宣布启动一项验证性III期试验，以评估avutometinib和defactinib联合治疗复发性LGSOC患者，名为RAMP 301。RAMP 301是一项全球随机确证性试验，将评价avutometinib和defactinib与标准化疗或激素治疗在复发性LGSOC患者中的疗效和安全性。RAMP 301是FDA要求avutometinib和defactinib联合治疗复发性LGSOC的确证性研究。

根据RAMP 201研究的成熟数据，以及药物启动的I期FRAME试验的结果，我们计划于2024年上半年向FDA提交Avutometinib和defactinib联合用药的加速批准新药申请（“NDA”）。我们还打算与全球监管机构（包括欧洲和日本的监管机构）展开讨论，目的是最终在其他地区寻求合并的批准。

于二零二一年九月，我们与安进公司（Amgen，Inc.）订立临床合作协议。（"Amgen"）评价avutometinib与Amgen的KRAS G12C抑制剂LUMAKRAS的联合用药^® （sotorasib）在一项名为RAMP 203的I/II期研究中。I/II期试验将评价avutometinib联合LUMAKRAS在既往未接受过KRAS G12C抑制剂治疗的KRAS G12C NSCLC患者以及在使用KRAS G12C抑制剂治疗后进展的患者中的安全性、耐受性和疗效。该试验将建立在临床前数据的基础上，该数据显示，与LUMAKRAS联合使用，(KRAS G12C抑制）和avutometinib（RAF/MEK抑制）相对于任一单独药物。RAMP 203研究进展至推荐的II期剂量为4 mg avutometinib联合960 mg LUMAKRAS，并在G12C抑制剂初治患者和既往G12C单药治疗发生疾病进展的患者中开始B部分剂量扩展。2023年10月，我们宣布了RAMP 203研究的初步安全性和药代动力学结果以及初步疗效结果，这些结果于2023年10月11日至15日在马萨诸塞州波士顿举行的AACR—NCI—EORTC分子靶点和癌症治疗国际会议上发表。这些初步结果显示，疗效可评价患者的确认ORR为25%（3/12），在KRAS G12C抑制剂耐药（14.3%；1/7）和初治（40%；2/5）患者中均观察到。2024年1月，

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FDA授予avutometinib和LUMAKRAS联合治疗既往至少接受过一种全身性治疗且既往未接受过KRAS G12C抑制剂治疗的KRAS G12C突变型转移性NSCLC患者的快速通道认证。基于在KRAS G12C突变型NSCLC临床前模型中，当FAK抑制剂与G12C抑制剂和avutometinib一起添加时，更强的肿瘤消退，我们计划在RAMP 203研究中添加defactinib。我们计划在2024年年中提供RAMP 203研究的数据更新。

于二零二一年十一月，我们与Mirati Therapeutics，Inc.订立临床合作协议。（"Mirati"）评估avutometinib与Mirati的KRAS G12C抑制剂KRAZATI的联合^®（adagrasib）在一项名为RAMP 204的I/II期试验中。该I/II期试验将评估avutometinib联合KRAZATI治疗KRAS G12C抑制剂治疗后进展的KRAS G12C NSCLC患者的安全性、耐受性和疗效。该试验将建立在临床前数据的基础上，该数据显示，与KRAZATI联合使用，(KRAS G12C抑制）和avutometinib（RAF/MEK抑制）相对于任一单独药物。RAMP 204研究是开放的，正在招募。正在进行剂量递增。我们计划在2024年年中提供RAMP 204的最新数据。

2022年5月，我们获得胰腺癌网络（“PanCAN”）颁发的首个“治疗加速器奖”，奖金高达380万美元。这笔赠款预计将用于支持Avutometinib与defactinib联合的1b/2期临床试验，名为RAMP 205。这项Ib/II期试验正在评价avutometinib和defactinib联合GEMZAR的安全性、耐受性和疗效^® （吉西他滨）和ABRAXANE^® （Nab—紫杉醇）治疗既往未经治疗的转移性胰腺腺癌患者。RAMP 205试验正在评估avutometinib（靶向突变KRAS，其在90%以上的胰腺腺癌中突变）和defactinib（降低基质密度和对avutometinib的适应性耐药性）与标准GEMZAR/ABRAXANE方案联合使用是否可以改善此类胰腺癌患者的结局。2022年8月，PanCAN同意向我们提供额外的50万美元，用于患者样本的收集和翻译分析。RAMP 205试验正在开放和登记。正在进行剂量递增。我们计划在2024年上半年提供RAMP 205的初步安全性和有效性结果。

此外，目前正在通过研究者申办的试验（"IST"）研究avutometinib和defactinib与免疫抑制剂和其他药物联合使用。 用于治疗各种实体瘤，包括但不限于CRC， 具有MAPK通路改变的妇科癌症、乳腺癌、甲状腺癌和黑素瘤.

于二零二三年八月，我们与GenFleet订立合作及期权协议（“GenFleet协议”），据此，GenFleet授予我们期权， 在中国大陆、香港、澳门和台湾（“GenFleet地区”）以外的全球范围内获得独家开发和商业化权利，用于最多三个针对RAS通路驱动的癌症的肿瘤学项目（“GenFleet选项”）.我们可能会根据程序执行GenFleet选项。此次合作建立在两家公司在肿瘤学小分子药物开发方面的优势基础上，使我们能够将我们的临床开发和监管专业知识与GenFleet完成的发现能力合作。这种协同合作包括我们的经验和已建立的合作者网络，包括RAS生物学和RAS路径驱动的癌症的科学和临床专家，以及GenFleet在其KRAS G12C抑制剂项目方面的成就。2023年12月，我们宣布选择一种具有潜在同类最佳特性的口服KRAS G12D抑制剂作为我们与GenFleet合作的主导项目。主要肿瘤学发现计划是一种口服生物可利用的、强效和选择性的小分子KRAS G12D抑制剂，名为GFH375/VS—7375。GenFleet计划于2024年上半年在中国提交研究性新药申请（“IND”），并于2024年下半年启动GFH375/VS—7375的I期临床试验。

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我们的重点

我们专注于抗癌激酶抑制剂的开发和商业化，以优化疗效和安全性—主要作为口服药物和药物候选，旨在治疗各种形式的癌症。癌症是一组以异常细胞不受控制的生长和扩散为特征的疾病。美国癌症协会估计，2023年美国新增癌症病例超过190万例，超过60万人死于癌症。目前癌症的治疗方法包括手术、放疗、化疗、激素治疗、免疫治疗、细胞治疗和靶向治疗。尽管经过多年的深入研究和临床应用，但这些目前的治疗方法往往无法治愈癌症，而且往往会引起副作用。例如，常规化疗通过破坏细胞周期来阻止肿瘤生长，导致细胞死亡。化疗能有效杀死癌细胞，因为癌细胞通常比正常细胞生长得更快。然而，化疗也针对身体快速生长的正常细胞，如血细胞、毛囊以及口腔、胃和肠道的细胞。因此，它们具有一系列副作用，尽管这些治疗可能在最初降低肿瘤负荷方面取得成功，但它们最终无法杀死所有癌细胞和/或有效破坏肿瘤微环境，可能导致最终的疾病进展。

因此，癌症仍然是世界上最严重的健康问题之一，是美国仅次于心脏病的第二大常见死因。例如，美国国家癌症研究所的监测、流行病学和最终结果计划（“NCI”；“SEER”）报告说，在2023年，美国大约有19，710个新的卵巢癌病例，238，340个新的肺癌病例，64，050个新的胰腺癌病例和153，020个新的结直肠癌病例。

随着新技术和关键发现的应用，我们相信我们现在正在进入一个癌症研究的时代，其特点是对癌症生物学的更深入的理解。我们相信，口服靶向疗法的潜力，以及快速发展的免疫疗法领域，或利用人体免疫系统对抗癌症，为开发更有效的癌症治疗提供了机会。

我们利用我们在转化研究和对癌症治疗途径的深刻理解以及战略合作伙伴关系方面的专业知识，以确定，开发和提供有效的选择，以解决未满足的需求。我们认为，帮助癌症患者的最佳方法是推进新出现的疾病机制，并开发针对这些机制的新疗法。

尽管在癌症治疗方面取得了重大进展，但未得到满足的需求依然存在。KRAS长期以来一直是最难以捉摸的致癌蛋白之一。KRAS突变肿瘤存在于约30%的人类癌症中，历史上一直存在着困难的治疗挑战，并且通常与显著较差的预后相关。自近四十年前发现KRAS以来，研究人员一直在努力开发有效阻断KRAS突变促癌作用的疗法。Sotorasib（LUMAKRAS）和adagrasib（KRAZATI）是首个直接靶向KRAS G12C的药物，并分别于2021年和2022年获得FDA批准用于KRAS G12C NSCLC患者。与确定这些类型癌症的新治疗方案相关的挑战包括对单一药物的耐药性，确定与MEK抑制剂的耐受联合治疗方案，以及正在开发的新KRAS抑制剂，仅针对所有KRAS突变癌症中的少数。

我们的重点是通过肿瘤微环境直接和间接靶向癌细胞。

低级别浆液性卵巢癌（“LGSOC”）

LGSOC是一种缓慢生长的癌症，死亡率高。据估计，约70%的LGSOC肿瘤由MAPK通路相关基因的突变驱动，约30%的患者携带KRAS突变，另外约40%的患者携带其他MAPK通路相关基因的突变。据估计，美国有6，000名患者，全世界有80，000名患者患有这种疾病。大约一半的被诊断者年龄在20多岁至40多岁。LGSOC的中位生存率为10年，随着疾病进展，85%的患者经历了复发并忍受严重疼痛和并发症。尽管反应率低，化疗仍然是治疗这种疾病的标准。大多数现有

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研究的重点是高级别浆液性卵巢癌(“HGSOC”)。然而，LGSOC在临床、组织学和分子生物学上与HGSOC是独一无二的，现有的治疗方法有限。

目前，avutometinib与defactinib联合用于治疗复发性LGSOC患者的评估是在名为RAMP 201的第二阶段注册指导研究中进行的，(Ii)在名为RAMP 301的第三阶段验证性试验中进行，(Iii)在IST名为FRAME的研究中进行。Avutometinib还在与defactinib联合在ISS中进行研究，以评估对其他MAPK途径突变的妇科癌症(如高级别和粘液性卵巢癌、子宫内膜癌和宫颈癌)的疗效。

非小细胞肺癌(NSCLC)

肺癌是美国和世界范围内与癌症相关的死亡的主要原因。大约85%的肺癌是非小细胞肺癌，其余15%的肺癌是小细胞肺癌。腺癌和鳞癌是NSCLC最常见的亚型，分别占NSCLC病例的50%和30%，其余NSCLC病例为大细胞癌、混合或罕见组织学类型。腺癌最常见的分子改变可以通过口服治疗来靶向。最常见的分子改变是KRAS基因突变(约占腺癌的25%)，其中KRAS G12C是最常见的(约占腺癌的13%)。几种酪氨酸激酶抑制剂正在为KRAS G12C非小细胞肺癌患者开发，其中KRAS G12C抑制剂LUMAKRAS(Sotorasib)和KRAZATI(Adagrasib)目前已获批准。LUMAKRAS和KRAZATI单一疗法的应答率相对较低，进展时间较短，因此，许多药物正在与这些G12C抑制剂联合使用，包括分别在RAMP 203和RAMP 204中使用的阿魏美替尼。

目前，avutometinib与Amgen公司的KRAS-G12C抑制剂LUMAKRAS联合用于KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者的1/2期试验名为RAMP 203，以及(Ii)与Mirati的KRAZATI联合用于KRAS G12C突变NSCLC患者的名为RAMP 204的1/2阶段试验。

胰腺癌

2023年，NCI估计胰腺癌是美国诊断出的第十种最常见的癌症，该疾病是美国与癌症相关的第三大死亡原因。胰腺癌往往预后不佳，即使在早期诊断也是如此。胰腺癌通常扩散迅速，在早期阶段很少被发现，这是它是癌症死亡的主要原因。胰腺癌的症状和体征可能要等到胰腺癌发展到不可能完全切除的程度时才会出现。胰腺癌是在过去40年里存活率没有显著提高的少数癌症之一。NCI估计，根据2016-2020年的病例，胰腺癌的新发病率为每年每10万人13.3例。胰腺癌的死亡率非常高，根据2013年至2019年的五年相对存活率，约88%的患者在首次诊断后五年内死亡。确诊的中位年龄为70岁，男性略高于女性。

从生存率来看，胰腺癌的预后非常差，这表明需要新的治疗方法。化疗或化疗加放疗提供给无法通过手术切除肿瘤的患者。免疫肿瘤学药物并未显示胰腺癌患者的治疗结果有显著改善。化疗和免疫治疗对改善预后的影响有限，可能是由于胰腺肿瘤和肿瘤微环境中普遍存在的致密间质所致。KRAS的激活突变是胰腺癌的一个关键启动事件。KRAS突变发生在高达95%的胰腺癌中，KRAS G12D、G12V和G12R分别发生在约37%、28%和13%的患者中。此外，胰腺癌通常表现为高间质密度，由成纤维细胞和致密的细胞外基质组成，这被认为限制了细胞毒药物和T细胞对胰腺肿瘤的渗透。因此，在标准的Gemzar/ABRAXANE方案中，有很强的科学依据将avutometinib(靶向突变的KRAS)和defactinib(减少间质密度和对avutometinib的适应性抵抗)合并到标准的Gemzar/ABRAXANE方案中，以提高应答率和生存率。目前，在名为RAMP 205的1b/2期临床试验中，阿武托美替尼与Defactinib+吉西他滨/NAB-紫杉醇联合用于治疗晚期胰腺癌患者的疗效正在接受评估。

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结直肠癌(“CRC”)

CRC，也被称为结肠癌、结肠癌或直肠癌，是从结肠癌或直肠癌(大肠的一部分)发展而来的癌症。根据美国癌症协会的数据，每23名男性和每26名女性中就有一人在有生之年被诊断出患有结直肠癌。在美国，CRC是导致癌症死亡的第二大原因。NCI估计，根据2016-2020年的病例，结直肠癌的新发病率为每10万名男性和女性中每年36.6例，2013-2019年结直肠癌患者的五年相对存活率约为65%。个体存活的可能性取决于癌症的晚期程度，是否所有的癌症都可以通过手术切除，以及这个人的整体健康状况。

用于结直肠癌的治疗方法可能包括手术、放射治疗、化疗和靶向治疗的一些组合。局限在结肠壁内的癌症可能可以通过手术治愈，而已经广泛扩散的癌症通常是无法治愈的，管理的重点是改善生活质量和症状。KRAS突变存在于大约45%的结直肠癌中，并预示着对西妥昔单抗等抗EGFR抗体缺乏反应。尽管KRAS G12C抑制剂LUMAKRAS(Sotorasib)和KRAZATI(Adagrasib)联合抗EGFR抗体在KRAS G12C结肠癌中的临床试验显示出良好的活性，但KRAS G12C只在3%的结直肠癌中发生。因此，对于携带其他KRAS突变的CRC患者需要新的治疗方法，包括KRAS G12D和KRAS G12V，分别占13%和9%。已有研究表明，同时靶向MAPK通路中的多个结节对于深度和持久的反应可能是必要的，这支持了Avutometinib联合抗EGFR对KRAS突变CRC患者的临床评估。目前，阿武托美替尼与抗EGFR抗体西妥昔单抗联合治疗IST中的晚期KRAS突变结直肠癌患者正在接受评估。

黑色素瘤

2023年，NCI估计，根据2016-2020年的病例，大约有97,610名患者被诊断为黑色素瘤癌症，即每10万人中有21.0例黑色素瘤癌症。NCI估计，2013-2019年的五年存活率约为94%，黑色素瘤是一种在黑素细胞中发展的皮肤癌。黑素细胞位于表皮的深层，介于基底细胞层之间。黑素细胞产生一种叫做黑色素的色素。这会使皮肤呈现出自然的颜色。这种色素有助于保护身体免受来自太阳的紫外线(UV辐射)。黑色素瘤最常见于接受过强烈、间歇性阳光/紫外线照射的身体部位。黑色素瘤是危险的和侵袭性的，因为如果不在早期阶段进行治疗，它可以迅速扩散到其他器官。大约30%的黑色素瘤开始于现有的葡萄胎，但其余的开始于正常皮肤。

黑色素瘤的五种标准治疗方法是手术、化疗、放射治疗、免疫治疗和靶向治疗。在黑色素瘤患者中，MAPK通路的突变主要发生在BRAF(52%)、NRAS(28%)和NF1(14%)。尽管FDA批准了几种选择性BRAF抑制剂或与MEK抑制剂联合治疗BRAF V600E/K黑色素瘤，但仍需要药物来提高应答率、反应持续时间和耐受性。此外，在BRAF+MEK抑制剂联合和免疫检查点抑制剂进展后，没有针对BRAF V600E黑色素瘤患者的靶向治疗选择。目前，在使用或不使用BRAF抑制剂Enorafenib的情况下，avutometinib和defactinib联合治疗IST中皮肤黑色素瘤脑转移的患者正在接受评估。

我们的战略

通过联合应用阿伐他替尼和地法替尼，我们寻求通过直接靶向肿瘤细胞、增强抗肿瘤免疫、调节局部肿瘤微环境、克服对MAPK通路抑制的适应性抵抗机制来利用多方面的方法治疗癌症。我们的目标是打造一家领先的生物制药公司，专注于新药的开发和商业化，这些新药使用多方面的方法来改善癌症患者的预后。

我们实现这一目标的战略的关键要素包括：

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我们的候选产品和流水线

目前，我们的候选流水线产品包括阿武托美替尼作为单一疗法，并与地法替尼和其他药物联合使用，这些药物继续在临床上接受评估，用于治疗各种类型的癌症。下表代表了我们的管道的状态：

¹FDA突破性治疗指定

² FDA快速通道认证

RAMP 301研究=NCT06072781

斜坡201研究=NCT04625270

RAMP 203研究=NCT05074810

RAMP 204研究=NCT05375994

斜坡205研究=NCT05669482

框架研究=NCT03875820

MAPK通路驱动的妇科癌症中的IST=NCT05512208

中肾妇科癌症中的IST=NCT05787561

KRAS突变体CRC=NCT05200442中的IST

ER+乳腺癌中的IST=NCT05608252

甲状腺癌中的IST=NCT06007924

上表中我们发展计划的状态代表正在进行的发展阶段，并不对应于特定阶段的完成。药物开发涉及高度的风险和投资，我们的开发计划的地位、时机和范围可能会发生变化。本年度报告10-K表格的“风险因素”部分讨论了可能对我们的药物开发工作产生不利影响的重要因素。

阿武托美替尼和地法替尼

Avutometinib是一种研究中的一流口服唯一小分子RAF/MEK钳，可抑制参与细胞增殖、迁移、转化和肿瘤细胞生存的MAPK途径。与其他仅有MEK的抑制剂不同，avutometinib是一种双重的RAF/MEK钳夹，可以阻断MEK激酶的活性，并诱导形成显性的负RAF-MEK复合体，阻止ARAF、BRAF和CRAF对MEK的磷酸化。只有MEK的抑制剂(如曲美替尼)通过解除细胞外信号调节激酶(ERK)依赖的RAF反馈抑制而矛盾地诱导pMEK，这可能限制其疗效。通过抑制RAF介导的MEK的磷酸化，avutometinib具有不诱导pMEK的优势。Avutometinib的这种独特机制能够更有效地抑制ERK信号，并可能增强

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对MAPK途径驱动的癌症的治疗活性。Avutometinib单独或与defactinib联合使用，已获得用于治疗美国所有LGSOC患者的孤儿药物指定。

Defactinib是一种FAK和PYK2的口服小分子抑制剂，目前正被评估为各种实体肿瘤的潜在联合疗法。FAK和PYK2是同一非受体蛋白酪氨酸激酶家族的成员，它们整合来自整合素和生长因子受体的信号来调节细胞的增殖、存活、迁移和侵袭。我们的科学家和世界知名研究机构的合作者进行的临床前研究表明，在癌症模型中，抑制FAK可以延缓肿瘤的进展，这与基质密度和免疫抑制细胞数量的减少有关。此外，FAK的激活可能是一种对MAPK通路抑制的适应性抵抗机制，支持阿魏美替尼与地法替尼联合治疗存在MAPK通路改变的癌症的临床评估。Defactinib已在美国、欧盟和澳大利亚获得卵巢癌孤儿药指定。

在一种或多种先前的治疗方法，包括基于铂的化疗之后，avutometinib和defactinib的组合已经获得FDA的突破性指定，用于治疗复发的LGSOC患者，无论KRAS状态如何。

3期研究(称为RAMP(RAF和MEK计划)301研究)Avutometinib和Defactinib治疗复发性LGSOC的验证性试验

RAMP 301研究是GOG基金会和我们赞助的欧洲妇科肿瘤试验小组网络之间的国际合作。这项试验预计将招募270名患者，他们将被随机分为阿托美替尼和地法替尼的组合，或研究人员选择的化疗(聚乙二醇化脂质体多柔比星、紫杉醇或拓扑替康)或激素治疗(来曲唑或阿那曲唑)。主要终点是通过盲法独立中央审查获得的无进展生存。次要终点包括ORR、反应​持续时间、疾病控制率、安全性和耐受性、患者报告的结果和总存活率。RAMP 301是一项全球研究，在美国北部和澳大利亚开放注册，并计划在加拿大北部、英国北部、欧洲和韩国注册。

RAMP 301是FDA要求的验证性研究，目的是联合使用avutometinib和defactinib，以可能获得完全批准，用于治疗复发的LGSOC患者。我们打算根据RAMP 201研究的成熟数据，以及2024年上半年研究者发起的框架试验的结果，提交一份关于阿武托美替尼和地法替尼联合使用的加速批准NDA。2023年7月，我们宣布与FDA敲定了301号坡道的设计，并于2023年12月启动了301号坡道的研究。

第2阶段研究(称为RAMP(RAF和MEK计划)201研究)Avutometinib和Defactinib在复发性LGSOC中的注册指导研究

RAMP 201研究于2020年11月启动，是一项针对复发性LGSOC患者的Autometinib和Defactinib的注册指导临床研究。

RAMP 201研究是一项国际性的适应性两部分多中心、平行队列、随机、开放标签研究，目的是评估阿伐托米尼单独和与地法替尼联合治疗复发性LGSOC患者的疗效和安全性。RAMP 201研究的A部分(选择阶段)的目标是在Avutometinib单一治疗或正在研究的B部分(扩展阶段)中选择Autometinib和defactinib的组合之间的前进方案。 此外，在KRAS突变体和KRAS野生型LGSOC中评估了疗效。研究的B部分（扩展期）检查所选方案的疗效和安全性参数。A部分将符合条件的患者随机分配至avutometinib单药治疗组（n = 33）或avutometinib和defactinib联合治疗组（n = 31）。基于在计划的中期分析中具有预先指定标准的证实客观缓解率较高，已宣布avutometinib和defactinib联合给药为前瞻性治疗方案。

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我们计划在2024年上半年的科学医学会议上展示RAMP 201研究A部分和B部分的全部数据。

更新LGSOC患者II期RAMP 201研究A部分（2023年5月）

摘要强调RAMP 201研究A部分的更新中期结果，在2023年6月2日至6日在伊利诺伊州芝加哥举行的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会的海报讨论会上提出（数据截止日期为2023年4月6日）。

在RAMP 201研究A部分的该数据中，31例复发性LGSOC患者接受了avutometinib和defactinib联合治疗，其中29例患者可评价疗效，至少随访12个月，13例患者继续接受研究治疗。

总体而言，患者接受了中位4种既往全身治疗方案（最多11种）的重度预治疗，包括大多数患者既往铂类化疗、内分泌治疗和贝伐珠单抗，约13%患者既往接受过MEK抑制剂治疗。45%（13/29；95%CI：26%—64%）的盲态独立中心审查证实了ORR，大多数患者观察到肿瘤缩小，86%（25/29）。此外，四分之三接受过MEK抑制剂的患者对该组合有反应。

在KRAS突变型LGSOC患者中，联合组的ORR为60%（9/15），在KRAS野生型LGSOC患者中，联合组的ORR为29%（4/14），中位缓解时间为5.5个月（范围1.6—14.7个月）。尚未达到中位缓解持续时间和中位无进展生存期。

安全性特征与之前报告的安全性数据一致。在所有治疗患者（n = 81）中，联合用药最常见的治疗相关不良事件为恶心和呕吐、腹泻、血肌酸磷酸激酶（CPK）升高、外周水肿、视力模糊、痤疮样皮炎和皮疹、疲乏和皮肤干燥，其中大多数为轻度至中度。迄今为止，研究中由于不良事件导致的中止率为12%（由于血CPK升高导致的中止率为4.9%）。

Avutometinib和Defactinib治疗重度预治疗患者人群复发性LGSOC的疗效和安全性数据（2023年11月）

RAMP 201研究A部分的计划亚组分析结果于2023年11月5日至7日在韩国首尔举行的国际妇科癌症学会全球年会（IGCS 2023）全体会议上以口头报告的形式提出。

进行了该计划的亚组分析，以评估既往治疗线（"LoT"）（1—3 LoT，≥ 4 LoT）的疗效（根据RECIST v1.1通过设盲独立中心审查确认ORR）和安全性。该分析还评价了转移性/复发性背景下最近既往治疗的最佳缓解情况下的疗效。

在RAMP 201研究的联合治疗组中，接受1—3线（45. 5%，5/11，95% CI 17—77）和≥ 4线（44. 4%，8/18，95% CI 22—69）治疗的患者观察到的ORR一致。在入组RAMP 201研究之前，仅2/23例（8. 7%）患者在转移性/复发性背景下对其既往最后一次治疗有应答，而Avutometinib和defactinib联合治疗在该亚组中产生的ORR为43. 5%（10/23）。avutometinib和defactinib的安全性特征在接受较少和接受较多治疗的亚组中相似，两项分析均与既往报告的安全性数据一致。大多数治疗后出现的不良事件为轻度至中度。

I/II期研究（FRAME) Avutometinib和Defactinib联合治疗KRAS突变型癌症患者的研究及后续分析

FRAME研究是一项开放标签、药物启动的研究，旨在评估Avutometinib和defactinib联合治疗KRAS突变实体瘤患者的安全性、剂量反应和初步疗效，包括LGSOC（包括KRAS突变和KRAS野生型）、KRAS突变NSCLC、KRAS。

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G12V NSCLC、KRAS突变型CRC、胰腺癌和RAS/RAF突变型子宫内膜癌。FRAME研究由Udai Banerji博士领导，正在英国进行。在本研究中，avutometinib采用每周两次的剂量递增方案给药，每四周给药3次。Defactinib采用每日两次剂量递增方案给药，也是每四周三次。在三个队列中评估了剂量水平：队列1（avutometinib 3. 2 mg，defactinib 200 mg）；队列2a（avutometinib 4 mg，defactinib 200 mg）；队列2b（avutometinib 3. 2 mg，defactinib 400 mg）。推荐的II期剂量确定为avutometinib 3.2 mg + defactinib 200 mg。

更新LGSOC患者的I/II期FRAME研究结果（2023年9月）

2023年9月，我们在马萨诸塞州波士顿举行的第五届年度RAS目标开发峰会上公布了更新的FRAME研究疗效数据（数据截止日期为2023年7月），显示可评价的LGSOC患者的ORR为42%（11/26）。在KRAS突变型LGSOC患者（n = 12）中，ORR为58%（7/12），与KRAS野生型LGSOC患者（n = 12）相比，ORR为33%（4/12）。在所有LGSOC患者中，中位缓解持续时间为26. 9个月（95% CI：8. 5—47. 3），中位无进展生存期为20. 0个月（95% CI：11. 1—31. 2）。截至2023年7月数据截止日期，19%的患者（5/26）仍在接受研究治疗，至少随访17个月。

Avutometinib联合安进公司LUMAKRAS的I/II期试验（称为RAMP（RAF和MEK项目）203研究） （sotorasib）治疗KRAS G12C NSCLC患者

2021年9月，我们与安进公司签订了一份临床合作协议，在一项名为RAMP 203的I/II期研究中评价avutometinib与安进公司的KRAS G12C抑制剂LUMAKRAS（sotorasib）联合使用。I/II期试验将评价avutometinib联合LUMAKRAS在既往未接受过KRAS G12C抑制剂治疗的KRAS G12C NSCLC患者以及在接受KRAS G12C抑制剂治疗后进展的患者中的安全性、耐受性和疗效。本研究正在研究Avutometinib（RAF/MEK抑制）与LUMAKRAS（KRAS G12C抑制）联合治疗KRAS G12C局部晚期或转移性NSCLC，更完全垂直阻断MAPK通路的潜在益处。RAMP 203研究已进展到队列2（4 mg avutometinib联合960 mg LUMAKRAS）。2024年1月，FDA授予Avutometinib和LUMAKRAS联合治疗KRAS G12C突变型转移性NSCLC患者的快速通道指定，这些患者既往接受过至少一种全身性治疗，且既往未接受过KRAS G12C抑制剂治疗。

2023年10月，我们在2023年10月11日至15日在马萨诸塞州波士顿举行的AACR—NCI—EORTC分子靶点和癌症治疗内部会议上介绍了初始安全性、药代动力学和推荐的II期剂量（数据截止日期为2023年9月）。在疗效可评价患者中，确认的ORR为25%（3/12），在KRAS G12C抑制剂耐药（14.3%；1/7）和初治（40%；2/5）患者中均观察到。

avutometinib联合索托拉昔布的药代动力学特征与单药治疗研究结果相似。在avutometinib和sotorasib之间未观察到药物间相互作用。根据剂量限制性毒性评估，选择Avutometinib 4.0 mg，每周两次，21/28天+sotorasib 960 mg，每天一次，28/28天作为推荐的II期剂量。RAMP 203研究的扩展期正在招募初治或既往接受过KRAS G12C抑制剂治疗的KRAS G12C突变型NSCLC患者。

基于在KRAS G12C突变型NSCLC临床前模型中，当FAK抑制剂与G12C抑制剂和avutometinib一起添加时，更强的肿瘤消退，我们计划在RAMP 203研究中添加defactinib。我们计划在2024年年中提供RAMP 203研究的数据更新。

Avutometinib联合Mirati's的I/II期试验（称为RAMP（RAF和MEK项目）204研究） 克拉扎蒂（adagrasib）治疗KRAS G12C NSCLC患者

2021年11月，我们与Mirati签订了一份临床合作协议，在一项名为：

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第204章.这项I/II期临床试验正在评估avutometinib联合KRAZATI治疗KRAS G12C抑制剂治疗进展的患者的安全性、耐受性和疗效。该试验将建立在临床前数据的基础上，该数据显示，KRAZATI（KRAS G12C抑制）和avutometinib（RAF/MEK抑制）联合给药可增强MAPK通路信号传导的抗肿瘤疗效。RAMP 204研究是开放的，正在招募。

我们计划在2024年年中提供RAMP 204的最新数据。

Avutometinib + Defactinib联合吉西他滨/Nab—紫杉醇的I/II期试验（称为RAMP（RAF和MEK项目）205研究）

2022年5月，我们获得PanCAN颁发的首个“治疗加速器奖”，奖金高达380万美元。这笔赠款预计将用于支持Avutometinib与defactinib联合的1b/2期临床试验，名为RAMP 205。 这项Ib/II期试验正在评估GEMZAR（吉西他滨）和ABRAXANE（Nab—紫杉醇）联合avutometinib和defactinib治疗既往未经治疗的转移性胰腺腺癌患者的安全性、耐受性和疗效。RAMP 205研究正在评估avutometinib（靶向突变KRAS，其在超过90%的胰腺肿瘤中突变）和defactinib（降低基质密度和对avutometinib的适应性耐药性）与标准GEMZAR/ABRAXANE方案联合使用是否改善胰腺癌患者的结局。 RAMP 205研究是开放的，正在招募。正在进行剂量递增。我们计划在2024年上半年提供RAMP 205研究的初步安全性和有效性结果。

知识产权

我们努力保护我们认为对我们的业务很重要的专有技术，包括寻求和维护旨在涵盖我们的候选产品和成分、它们的使用方法和制造工艺的专利，以及对我们的业务发展具有商业重要性的任何其他方面的发明。我们还依靠商业秘密来保护我们业务中不受专利保护或我们认为不适合专利保护的方面。

我们计划通过提交针对成分、治疗方法和患者选择的专利申请，继续扩大我们的知识产权，这些专利是我们正在进行的候选产品开发中创造或确定的。我们的成功将取决于我们是否有能力获得和维护与我们的业务相关的重要商业技术、发明和专有技术的专利和其他专有保护，保护和执行我们的专利，保护我们的商业秘密的机密性，以及在不侵犯第三方有效和可强制执行的专利和专有权利的情况下运营。我们还依靠专有技术、持续的技术创新和授权机会来发展和保持我们的专有地位。争取获得国内外专利保护，争取对具有商业价值的新发明及时提出专利申请。

像我们这样的生物制药公司的专利地位通常是不确定的，涉及复杂的法律、科学和事实问题。此外，专利申请中要求的覆盖范围可以在专利发布前大幅缩小，专利范围在发布后可以由法院重新解释。此外，许多司法管辖区允许第三方在行政诉讼中挑战已颁发的专利，这可能导致专利主张的进一步缩小甚至取消。我们无法预测我们目前正在寻求的专利申请是否会在任何特定司法管辖区作为专利发布，或者任何已发布专利的权利主张是否会提供足够的保护，使其免受竞争对手的攻击。

由于美国和其他某些司法管辖区的专利申请被保密18个月甚至更长时间，而且科学或专利文献中发现的公布往往落后于实际发现，我们无法确定未决专利申请所涵盖的发明的优先权。此外，我们可能不得不参与美国专利商标局宣布的干扰程序或派生程序，以确定发明的优先权。

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专利

我们的专利组合包括全球已发布和待处理的专利申请。这些专利申请分为两类：(1)RAF/MEK抑制程序；(2)FAK抑制程序。

RAF/MEK抑制计划

我们独家授权了中外制药有限公司(“中外制药”)拥有的四个专利系列。第一个专利系列针对阿武托美替尼的成分提出权利要求，包括在美国、澳大利亚、巴西、加拿大、中国、欧洲、日本、韩国、以色列和新西兰授予的专利，这些专利预计将于2027年2月到期。第二个专利家族针对制造阿武托美替尼的方法提出权利要求，包括在欧洲、日本和美国授予的专利，这些专利预计将于2032年9月到期。第三个专利系列涉及阿武托美替尼的剂量方案，包括在美国的一项预计将于2038年11月到期的已授权专利，在俄罗斯和台湾地区的已授权专利，以及在美国、澳大利亚、巴西、加拿大、中国、欧洲、香港、日本、韩国、墨西哥和新加坡正在申请的专利。在这一系列中颁发的专利将有一个法定的到期日，即2038年5月。第四个专利系列涵盖了将阿武托美替尼与FAK抑制剂(如defactinib)结合使用来治疗患者的方法，其中包括美国一项预计将于2040年9月到期的授权专利，以及澳大利亚、巴西、加拿大、中国、欧亚大陆、欧洲、香港、印度尼西亚、日本、韩国、墨西哥、马来西亚、新西兰、新加坡、美国和台湾正在申请的专利。

除了中外制药公司独家授权的已发布和正在申请的专利申请外，我们还拥有一个涵盖阿武托美替尼固体形式的专利系列，其中包括一项预计将于2042年12月到期的美国专利授权，以及一项在美国正在申请的专利申请和一项国际申请。我们还拥有十个专利家族，涵盖使用双重RAF/MEK抑制剂治疗患者的方法。第一、第二和第三个专利系列涵盖了将双重RAF/MEK抑制剂与另一种治疗剂(如KRAS G12C抑制剂或免疫治疗剂)结合使用以治疗患者的方法，并正在美国和世界各地申请。第四个专利系列涵盖了一种使用双重RAF/MEK抑制剂来治疗具有某些突变的患者的方法，该专利正在美国和世界各地申请。我们还有六个专利家族，涵盖联合使用双重RAF/MEK抑制剂和另一种治疗剂治疗患者的方法，这些专利正在等待国际申请。六个专利家族中的一个是与弗朗西斯·克里克研究所共同拥有的，另一个是与北卡罗来纳大学教堂山分校共同拥有的。将在这十个系列中颁发的任何美国专利都将有一个法定到期日，范围从2041年1月到2043年5月。

FAK抑制程序

我们独家授权辉瑞公司拥有的专利申请组合。（"Pfizer"），其涉及FAK抑制剂化合物及其使用方法，例如在癌症中。一个专利家族通常与defactinib相关。该专利系列包括已发布的专利，其权利要求涵盖了一般和具体的defactinib。例如，US 7，928，109具体涵盖了defactinib的物质组成，并且US 8，247，411一般涵盖了defactinib的物质组成。还包括具有针对治疗方法和制备德法替尼的方法的权利要求的已发布和待决专利申请。例如，US 8，440，822和US 10，450，297涵盖制备德法替尼的方法。任何已经或将要在该系列中发布的美国专利都将在2028年4月到期。相关病例已在全球范围内获得批准，包括澳大利亚、欧洲、巴西、墨西哥、印度、香港、加拿大、中国、韩国、以色列、新西兰、南非、新加坡、台湾、泰国和日本。

除了辉瑞独家授权的已发布和待审专利申请外，我们还拥有三个涵盖defactinib的专利系列。一个家族涉及组合物（例如，口服剂型）和某些使用方法。任何将在该系列中发布的美国专利将在2035年1月有一个法定的到期日。该系列的专利申请在全球范围内正在申请，包括美国、泰国和中国，并已在澳大利亚、巴西、加拿大、欧洲、香港、以色列、墨西哥、日本、韩国、新西兰、新加坡和南非获得批准。第二个家族涉及使用FAK抑制剂（例如德法替尼）与MEK抑制剂组合治疗患者的方法。任何将在该系列中发布的美国专利将在2035年2月有一个法定的到期日。这个家族的专利申请已经被批准

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全球，包括美国、日本、香港和欧洲。第三个家族涉及使用FAK抑制剂如defactinib与免疫抑制剂组合的方法。任何已经或将要在该系列中发布的美国专利都将在2036年6月到期。该家族的专利申请在全球范围内正在等待，包括欧洲、新西兰、巴西、韩国、以色列、加拿大、日本和香港，并已在美国、澳大利亚、中国、欧亚大陆、墨西哥、新加坡和南非获得批准。

我们获得辉瑞授权的专利申请组合还包括针对VS—6062及其相关使用方法的四个专利申请系列。专利系列包括已发布和未决的专利申请，其权利要求涉及VS—6062、制造方法和药用盐。这些专利已经在美国颁发，将分别于2023年12月、2025年4月和2028年11月到期。相关案例已在全球范围内获得批准，包括澳大利亚、加拿大、中国、日本和欧洲。斯坦福大学有权选择VS—6062中的某些美国权利。

专利期

美国专利的基本期限是自最早提交的非临时专利申请的申请日起20年，该专利要求优先权。美国专利的有效期可以通过专利期限调整而延长，这对专利所有人在美国专利和商标局的行政延误进行补偿。在某些情况下，美国专利的期限会被终止免责声明缩短，将其期限缩短为较早到期专利的期限。

根据1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复法案》（英语：Drug Price Competition and Patent Terms Restoration Act of 1984），美国专利的期限可能有资格获得专利期限的延长，以说明专利授予后药物正在开发和监管审查的至少一部分时间。对于FDA批准是活性成分首次允许上市的药物，哈奇—韦克斯曼法案允许延长一项美国专利的期限，该专利包括至少一项权利要求，涵盖FDA批准的药物的物质组成、FDA批准的使用该药物的治疗方法和/或FDA批准的药物的制造方法。延长的专利期限不能超过专利未延长的五年或自FDA批准药物之日起14年中的较短者。一些外国司法管辖区，包括欧洲和日本，有类似的专利期限延长条款，允许延长涵盖适用外国监管机构批准的药物的专利期限。

牌照及商业优惠

GenFleet Therapeutics Inc

于2023年8月24日，我们订立GenFleet协议，据此GenFleet授予我们GenFleet期权。我们可能会根据程序执行GenFleet选项。在2023年12月，我们宣布领先的肿瘤学发现计划是一种口服生物可利用的、强效和选择性的小分子KRAS G12D抑制剂，名为GFH375/VS—7375。

我们于2023年9月向GenFleet预付了200万美元，并将在GenFleet协议的前三年提供150万美元的研究支持。此外，根据GenFleet协议，在实现某些开发和商业里程碑后，以及在我们行使所有三个GenFleet选项后，GenFleet将有权收取最高6.22亿美元的付款。我们亦同意就GenFleet地区内授权产品的净销售额向GenFleet支付特许权使用费，金额从中位数到高个位数不等。

我们可以通过向GenFleet提供90天的书面通知，终止GenFleet协议全部或逐个程序。任何一方可全部终止GenFleet协议，或在逐个项目和逐个国家的基础上终止GenFleet协议，如果另一方未能纠正违约行为，应提前60天书面通知对方。任何一方也可在涉及另一方的某些破产事件时终止全部GenFleet协议。

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赛库拉生物公司

于2020年8月10日，我们与Secura签署了资产购买协议（“Secura APA”），并于2020年9月30日完成交易。

根据Secura APA，我们向Secura出售了我们在肿瘤适应症中研究、开发、商业化和生产含duvelisib产品的独家全球许可证。出售包括与duvelisib在肿瘤适应症中的若干知识产权、若干现有duvelisib库存、与duvelisib有关的若干合同项下的索赔和权利。根据Secura APA，Secura承担了属于duvelisib肿瘤学项目一部分的所有运营和财务责任，包括在美国和欧洲与duvelisib相关的所有商业化努力，以及我们正在进行的duvelisib临床试验。此外，Secura承担了与现有合作伙伴开发和商业化duvelisib的所有义务，其中包括养乐多公司，Ltd.（“Yakult”）、CSPC Pharmaceutical Group Limited（“CSPC”）和赛诺菲。此外，Secura承担了根据与Infinity Pharmaceuticals，Inc.修订和重述的许可协议到期的所有版税支付义务。（“Infinity”）。

根据Secura APA的条款，Secura已向我们支付了7000万美元的预付款，并同意向我们支付（i）最高达4500万美元的监管里程碑付款，包括在收到美国COPIKTRA用于治疗外周T细胞淋巴瘤（“PTCL”）的监管批准后支付3，500万美元，以及在收到第一份监管批准，在欧盟商业销售COPIKTRA用于治疗PTCL后，支付1000万美元，（ii）销售里程碑付款最高为5000万美元，包括COPIKTRA全球净销售总额超过1亿美元时的1000万美元，COPIKTRA全球净销售总额超过2亿美元时为1500万美元，COPIKTRA全球净销售总额超过3亿美元时为2500万美元，（iii）在美国、欧盟和大不列颠及北爱尔兰联合王国每年总净销售额超过1亿美元的低两位数特许权使用费；（iv）所有特许权使用费的50%，根据我们与Sanofi、Yakult和CSPC的现有许可协议，应支付给Secura的里程碑和分许可收入，以及根据Secura在某些司法管辖区签订的任何许可或分许可协议应支付给Secura的所有许可费的50%。

Secura的特许权使用费义务在各国的基础上继续有效，最后一个发生时间是（a）含duvelisib的产品在该国家首次商业销售后10年，或（b）含duvelisib的产品在该国家的所有有效专利权利要求到期。

2021年12月，Secura宣布已自愿从美国撤回COPIKTRA（duvelisib），用于治疗经过至少两次既往系统治疗后复发或难治性滤泡性淋巴瘤患者。2022年6月30日，FDA发布了一份药物安全通信警告，该警告来自一项临床试验，表明与另一种治疗慢性血癌（称为白血病和淋巴瘤）的药物相比，COPIKTRA的死亡风险可能增加。临床试验还发现，COPIKTRA与严重副作用的风险较高，包括感染，腹泻，肠道和肺部炎症，皮肤反应和血液中的高肝酶水平。2022年9月，FDA肿瘤药物咨询委员会（“ODAC”）以8票对4票反对COPIKTRA用于复发或难治性慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤患者，此前至少接受过两种治疗，理由是风险/受益情况不利。2022年9月，Secura的分授权人养乐多宣布撤回了在日本的duvelisib NDA。

中国制药公司公司

于2020年1月7日，我们与中盖订立许可协议（“中盖协议”），据此，中盖授予我们全球独家许可，以开发、商业化及制造产品，包括 Avutometinib。

根据中盖协议的条款，我们获得了开发和商业化产品的独家权利，包括 阿武美替尼 我们自己的成本和费用。于二零二零年二月，我们向中盖支付不可退还款项3，000，000元。我们还有义务就含avutometinib产品的净销售额向中盖支付两位数的特许权使用费，但在某些情况下会有所减少。中盖还获得了开发和商业化的选择权 阿武美替尼 (a)（b）在日本和台湾。中井，

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传达了他们不会为日本、台湾或欧盟行使选择权的意图。中外制药公司和我们已作出惯例陈述和保证，并同意某些惯例契约，包括保密和赔偿。

除非提前终止，否则中外制药公司的协议将在我们对中外制药公司销售包含以下内容的产品的版税义务履行后失效阿武托美替尼专利权使用费义务在每个具体国家的下列最后一次发生时，即：(A)涉及该产品的有效许可专利权利要求期满或(B)自该产品在该国首次商业销售之日起12年到期时，使用费义务按产品和国家的情况终止。

我们可以在180天的书面通知后终止中外公司协议。在某些限制的限制下，如果我们挑战中外公司根据中外公司协议授予我们的任何专利，中外公司可以在书面通知下终止中外公司协议。如果另一方未能纠正重大违约行为，任何一方均可提前120天书面通知终止许可协议的全部内容。任何一方在发生涉及另一方的某些破产事件时，也可以全部终止中外公司协议。

辉瑞制药公司。

2012年7月11日，我们与辉瑞签订了一项许可协议(“辉瑞协议”)，根据该协议，辉瑞授予我们在全球范围内研究、开发、制造和商业化含有某些辉瑞FAK抑制剂的产品的独家权利，这些产品用于人类的所有治疗、诊断和预防用途。我们有权根据上述许可权利授予再许可，但须受某些限制。我们完全负责这些产品的临床开发，费用由我们自己承担，该开发将根据商定的开发计划进行。我们还负责所有的制造和商业化活动，自费。辉瑞公司以商定的价格向我们提供了其中一种产品的初始数量的临床用品。

在达成辉瑞协议时，我们向辉瑞一次性支付了150万美元的现金，并发行了192,012股我们的普通股。辉瑞还有资格获得最高200万美元的开发里程碑，以及基于成功实现监管和商业销售里程碑而额外获得的最高125.0美元。辉瑞还有资格从未来产品的净销售额获得高达一位数到中两位数的特许权使用费。我们对每个国家/地区每种产品的版税义务从该产品在该国家/地区首次商业销售之日开始，到该产品在该国家/地区首次商业销售之日或辉瑞授权给我们的涵盖该产品在该国家/地区的任何已发布专利或专利申请中所包含的最后一项权利要求的失效或放弃之日起10年后结束。

辉瑞协议将一直有效，直到我们对辉瑞的所有特许权使用费义务到期为止，这是根据产品和国家/地区的情况确定的。只要我们没有违反辉瑞协议，我们有权在向辉瑞发出90天书面通知后，按产品和国家/地区随意终止许可协议，或完全终止许可协议。任何一方都有权在涉及另一方的破产事件或另一方在指定时间内仍未治愈的重大违反辉瑞协议的情况下终止辉瑞协议。如果辉瑞协议因任何原因被任何一方终止，产品的研究、开发、制造和商业化的全球权利将重新归辉瑞所有。

竞争

生物技术和制药行业的特点是技术进步迅速，竞争激烈，高度重视专利产品。虽然我们相信我们的技术、开发经验和科学知识为我们提供了竞争优势，但我们面临着来自许多不同来源的潜在竞争，包括主要的制药、专业制药和生物技术公司、学术机构和政府机构以及公共和私人研究机构。我们成功开发和商业化的任何候选产品都将与现有疗法和未来可能出现的新疗法竞争。

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我们的许多竞争对手在研发、制造、临床前测试、进行临床试验、获得监管批准和营销批准的产品方面可能比我们拥有更多的财力和专业知识。制药、生物技术和诊断行业的合并和收购可能导致更多的资源集中在我们数量较少的竞争对手身上。这些竞争对手还在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验场地和临床试验的患者登记，以及在获取与我们的计划互补或必要的技术方面与我们竞争。规模较小或处于早期阶段的公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。

影响我们所有候选产品成功的关键竞争因素，如果获得批准，很可能是它们的疗效、安全性、副作用、便利性、价格、仿制药竞争水平，以及政府和其他第三方付款人是否可以报销。

如果我们的竞争对手开发和商业化比我们可能开发的任何产品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的产品，我们的商业机会可能会减少或消失。我们的竞争对手也可能比我们更快地获得FDA或其他监管机构对其产品的批准，这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位。此外，在许多情况下，我们的竞争能力可能会受到保险公司或其他寻求鼓励使用仿制药的第三方付款人的影响。目前市场上有许多仿制药符合我们正在寻求的适应症，预计未来几年将有更多的仿制药上市。如果我们的候选治疗产品获得批准，我们预计它们的定价将显著高于竞争对手的仿制药。

治疗癌症患者最常见的方法是手术、放射和药物治疗，包括化疗、激素治疗、免疫治疗和靶向药物治疗。市场上销售的癌症药物疗法多种多样。在许多情况下，这些药物联合使用以提高疗效。如果我们的候选产品最终与现有药物或其他疗法结合使用，或作为现有药物或其他疗法的附件使用，我们的候选产品将无法与它们竞争。目前批准的一些药物疗法是品牌药物，受专利保护，其他药物是在仿制药的基础上提供的。这些批准的药物中有许多是公认的疗法，被医生、患者和第三方付款人广泛接受。总体而言，尽管过去几十年来癌症的治疗取得了长足的进步，目前市场上的治疗方法也为许多患者提供了好处，但这些治疗方法在一定程度上都有一定的疗效和不良事件的发生率，而且没有一种方法能成功地治疗所有患者。因此，癌症的发病率和死亡率仍然很高。

除了目前上市的治疗方法外，还有一些产品处于晚期临床开发阶段，用于治疗癌症。这些正在开发中的产品可能会提供目前市场上的疗法所不能提供的疗效、安全性、便利性和其他好处。因此，它们可能会对我们获得市场批准的任何候选产品构成重大竞争。

RAF/MEK抑制计划

市场上还有其他拥有FDA批准的RAF和/或MEK抑制剂的公司，以及致力于开发RAF和/或MEK抑制剂的公司。我们认为以下公司拥有批准的RAF和/或MEK抑制剂：

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FAK抑制程序

我们了解到，临床阶段的生物技术公司InxMed正在开发FAK小分子抑制剂计划。我们相信InxMed正在对他们的候选产品IN10018进行第一阶段和第二阶段的临床试验。

MAPK信号通路抑制剂

据我们了解，目前市场上有两家获得FDA批准的公司瞄准了MAPK途径。安进已获得FDA批准LUMAKRAS(Sotorasib)用于治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌的成年KRAS G12C患者，这些患者之前至少接受过一次系统治疗。Mirati已经获得FDA批准KRAZATI(Adagrasib)用于治疗患有局部晚期或转移性非小细胞肺癌的成年KRAS G12C患者，这些患者之前至少接受过一次系统治疗。我们也知道其他公司正在进行临床试验，开发针对MAPK途径的化合物。这些公司包括但不限于安进公司、米拉蒂公司、革命药物公司、SpringWorks治疗公司、百济神州有限公司、免疫工程公司、MAPKURE有限责任公司、伊拉斯卡公司、接力治疗公司和金纳特生物制药公司。

肿瘤学

此外，我们知道有一些公司有针对我们感兴趣的目标的抑制剂，其中一些公司已经获得FDA的批准。例如，我们了解到，AbbVie Inc.已经获得FDA批准，将Elahere用于治疗叶酸受体α阳性、对铂耐药的卵巢上皮癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的成年患者，这些患者之前曾接受过一到三种系统治疗方案。我们的竞争还包括数百家在肿瘤学领域运营但拥有不同作用机制的疗法的私人和上市公司。肿瘤学市场总体上竞争激烈，目前有1000多个分子在临床开发中。

制造业

我们与第三方签订合同，为临床前研究和临床试验生产我们的候选产品，我们打算在未来继续这样做。我们目前与一个合同制造组织(“CMO”)合作生产阿武托美替尼药物产品，一个合同制造组织生产阿武托美替尼药物物质，以及一个合同制造组织(“CMO”)生产阿武托美替尼药物包装/标签。对于defactinib，我们目前有一个用于生产药品的CMO，一个用于生产药物物质的CMO，以及一个用于药品包装/标签的CMO。我们与这些CMO签订了开发协议，我们以采购订单的方式从这些CMO获得药物物质、药品产品和包装/标签服务。我们可能会选择与其他CMO建立合作关系，为后期临床试验、商业化或风险管理提供药物产品、药物物质和包装/标签。我们既不拥有也不运营，目前

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我们没有建立任何制造设施的计划。我们有具有药物开发和制造经验的人员负责与我们的CMO的关系。

我们所有的候选药物都是低分子有机化合物，通常被称为小分子。我们选择化合物不仅是因为它们的潜在疗效和安全性，也是因为它们易于合成，以及它们的起始材料的合理成本。我们预计将继续开发可以在第三方CMO生产的具有成本效益的候选药物。

适用的法律和政府法规

除其他事项外，美国联邦、州和地方各级以及其他国家的政府当局广泛监管药品的研究、开发、测试、制造，包括任何制造变更、包装、储存、记录、标签、广告、促销、分销、营销、批准后的监测和报告、进出口，如我们正在开发的药品。

美国药品审批流程

在美国，FDA根据联邦食品、药物和化妆品法案(“FDCA”)及其实施条例对药物进行监管。获得监管批准和随后遵守适当的联邦、州、地方和外国法规和条例的过程需要花费大量的时间和财力。在产品开发过程、批准过程或批准之后的任何时间，如果申请人未能遵守适用的美国要求，可能会受到各种行政或司法制裁，例如FDA拒绝批准未决的申请、撤回批准、实施临床暂缓、发布警告信、产品召回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销禁令、罚款、拒绝政府合同、归还、返还利润或刑事处罚。

FDA在一种药物可以在美国上市之前所需的程序通常包括以下几个方面：

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临床前研究

在人体上测试任何候选产品之前，候选产品必须经过严格的临床前测试。临床前研究包括产品化学和配方的实验室评估，以及体外培养和动物研究，以评估不良事件的可能性，并在某些情况下建立治疗用途的理由。临床前研究的实施受联邦法规和要求的约束。IND申办者必须向FDA提交临床前试验的结果，连同生产信息、分析数据、任何可用的临床数据或文献以及临床研究计划等，作为IND的一部分。一些长期临床前试验，如生殖不良事件和致癌性的动物试验，可能在IND提交后继续进行。IND自FDA收到30天后自动生效，除非FDA在此之前就一项或多项拟议临床试验提出关注或疑问，并暂停临床试验。在这种情况下，IND申办者和FDA必须在临床试验开始前解决任何悬而未决的问题。因此，提交IND可能不会导致FDA允许开始临床试验。

临床试验

临床试验涉及在符合GCP要求的合格研究者的监督下向人类受试者施用研究新药，其中包括要求所有研究受试者在参加任何临床试验前提供书面知情同意书。临床试验是根据书面研究方案进行的，其中详细说明了（除其他外）研究的目的、用于监测安全性的参数和待评估的有效性标准。每个临床试验的方案和任何后续方案修订案必须作为IND的一部分提交给FDA。此外，参与临床试验的每个机构的IRB必须在该机构开始任何临床试验前审查和批准该计划，并且IRB必须进行持续审查。IRB必须审查和批准（除其他事项外）研究方案和向研究受试者提供的知情同意书信息。IRB必须遵守FDA的规定。有关某些临床试验的信息必须在特定时间内提交给美国国立卫生研究院，以便在其www.example.com网站上公开传播。

人体临床试验通常分三个连续阶段进行，这三个阶段可能会重叠，也可能会合并：

批准后试验，有时称为4期临床试验，可能在首次上市批准后进行。这些试验用于从预期治疗适应症患者的治疗中获得额外经验，通常用于生成关于临床环境中使用产品的额外安全性数据。在某些情况下，FDA可能会强制执行第四期临床试验作为NDA批准的条件，或在某些情况下，批准后，例如在加速批准途径下批准的药物。

详细说明临床试验结果的进展报告必须至少每年向FDA提交，如果发生严重不良事件，则更频繁地提交。1期、2期和3期临床试验可能不会

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在任何特定的时间内，或全部完成。此外，FDA或申办者可随时基于各种理由暂停或终止临床试验，包括研究受试者暴露于不可接受的健康风险。同样，如果临床试验未按照IRB的要求进行，或者如果药物与患者意外严重伤害有关，IRB可以暂停或终止其机构的临床试验批准。

上市审批

假设成功完成所需的临床试验，临床前和临床研究的结果，连同与产品的化学、生产、控制和拟定标签等相关的详细信息，将作为NDA的一部分提交给FDA，要求批准产品用于一种或多种适应症的上市。根据联邦法律，大多数NDA的提交还需要支付大量的应用程序用户费用，预计在2024年将超过400万美元，获批NDA的赞助商也需要根据获批产品的数量缴纳年度计划费用。这些费用通常每年调整一次。用户费法定授权每五年到期一次。《处方药使用费法案》于2022年重新授权五年，直到2027年。在某些情况下，费用豁免是可用的，包括豁免孤儿药申请的申请费。

FDA在接受备案之前，在提交后的前60天内对所有NDA进行初步审查，以确定它们是否足够完整，可以进行实质性审查。FDA可能会要求提供更多信息，而不是接受保密协议的申请。在这种情况下，申请必须连同附加信息一起重新提交。重新提交的申请在FDA接受备案之前也要进行审查。一旦提交的申请被接受，FDA就开始进行深入的实质性审查。FDA已同意在对NDA的审查中设定具体的绩效目标。在这些目标下，FDA承诺在接受备案申请后10个月内审查大多数此类非优先产品的申请，并在接受备案申请后6个月内审查大多数优先审查产品的申请，即FDA认为较现有治疗方法有重大改善的药物。FDA可以将审查过程再延长三个月，以考虑某些信息或与提交文件中已提供的信息有关的澄清。FDA还可以将提出安全性或有效性难题的新药或产品的申请提交给咨询委员会，通常是一个包括临床医生和其他专家的小组，进行审查、评估并就申请是否应被批准提出建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出决定时会仔细考虑这些建议。

根据经2007年食品和药物管理局修正案(“FDAAA”)修订和重新授权的2003年《儿科研究平等法》，NDA或补充NDA必须包含足够的数据，足以评估药物在所有相关儿科亚群中声称的适应症的安全性和有效性，并支持对产品安全有效的每个儿科亚群的剂量和给药。FDA可以主动或应申请人的要求，批准推迟提交部分或全部儿科数据，直到批准该产品用于成人，或完全或部分免除儿科数据要求。除非法规另有要求，否则儿科数据要求不适用于具有孤儿药物名称的产品。

在批准保密协议之前，FDA通常会检查生产产品的一个或多个设施。FDA将不会批准申请，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格下一致生产。此外，在批准NDA之前，FDA通常会检查一个或多个临床地点，以确保符合GCP和提交的临床数据的完整性。

测试和批准过程需要大量的时间、精力和财政资源，每个过程都可能需要多年时间才能完成。从临床活动中获得的数据并不总是结论性的，并且可能容易受到不同解释的影响，这可能会延迟、限制或阻止监管部门的批准。FDA可能不会及时或根本不批准。我们在开发候选产品和获得必要的政府批准方面可能会遇到困难或意外成本，这可能会延迟或阻止我们销售我们的产品。

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在FDA对NDA进行评估并对生产设施进行检查后，FDA可能会发出批准函或完整的回复函。批准函授权药物的商业销售，并附有特定适应症的特定处方信息。完整的回复函通常概述了申请中的不足之处，并可能需要大量额外的测试或信息，以便FDA重新考虑申请。如果FDA发出完整的回复函，申请人可以重新提交NDA，解决信函中发现的所有缺陷，或者撤回申请。如果这些缺陷在重新提交NDA时得到FDA满意的解决，FDA将发出批准函。FDA承诺在两到六个月内审查此类重新提交的信息，具体取决于所包含的信息类型。即使提交了这些附加信息，FDA最终也可能会决定申请不符合批准的监管标准，并拒绝批准NDA。

即使FDA批准了产品，它也可能限制产品的批准适应症，要求产品标签中包含禁忌症、警告或注意事项，要求进行批准后研究，包括4期临床试验，以进一步评估批准后药物的安全性，要求检测和监督项目在商业化后监测产品，或施加其他条件，包括分销限制或其他风险管理机制，这可能会严重影响产品的潜在市场和盈利能力。FDA可以根据上市后研究或监督计划的结果阻止或限制产品的进一步上市。批准后，对已批准产品的某些类型的变更，如增加新的适应症、生产变更和附加标签声明，将受到进一步的测试要求和FDA审查和批准。

加快发展和审查计划

FDA有各种计划，包括快速通道指定、突破性治疗指定、优先审查和加速批准，旨在加快或促进用于治疗严重或危及生命的疾病或病症的药物和生物制剂的开发和FDA审查过程，并证明其有可能解决未满足的医疗需求。这些项目的目的是在FDA标准审查程序之前向患者提供重要的新药和生物制剂。

快速通道指定。为了获得快速通道认证，FDA必须根据申办者的要求确定该产品预期用于治疗没有有效治疗的严重或危及生命的疾病，并证明其有可能解决该疾病未满足的医疗需求。在快速通道计划下，新药候选的申办者可以要求FDA在申报候选产品IND的同时或之后，将特定适应症的产品指定为快速通道产品。FDA必须在收到申办者的申请后60天内确定候选产品是否符合快速通道指定资格。

除了其他好处，如使用替代终点的能力和与FDA有更大的互动，FDA可能会在申请完成之前启动对快速通道产品NDA的部分的审查。如果申请人提供并获得FDA批准提交剩余信息的时间表，申请人支付适用的用户费用，则可以进行滚动审查。然而，FDA审查快速通道申请的时间目标在提交NDA的最后一部分之前不会开始。此外，如果FDA认为快速通道指定不再得到临床试验过程中出现的数据的支持，FDA可能会撤销该指定。

突破性认定.如果一种药物预期用于治疗严重或危及生命的疾病或病症，并且初步临床证据表明该药物在一个或多个临床显著终点上可能显示出比现有疗法有实质性改善，则该药物可被指定为突破性治疗。突破性治疗指定提供了快速通道计划的所有好处，包括滚动审查的资格。FDA可能会对突破性治疗采取某些行政措施，包括在整个开发过程中与申办者举行会议，及时向产品申办者提供有关开发和批准的建议，让更高级的工作人员参与审查过程，为审查团队指定跨学科项目负责人，并采取其他措施帮助申办者设计临床试验。虽然突破性指定不会影响批准的监管标准，但与FDA的频繁互动可能会促进更有效的开发计划。此外，如果FDA认为该药物不再符合资格条件，则FDA可能会撤销突破性指定。

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优先审查。根据FDA的政策，候选产品可能有资格接受优先审查，或在六个月的时间框架内审查，而标准审查的时间框架为十个月，从一个完整的申请被接受提交。FDA药物评估和研究中心（CDER）监管的产品，如果与上市产品相比，在治疗、诊断或预防疾病方面有显著改善，则有资格进行优先审查。

加速审批。 根据FDA的加速批准规定，FDA可以批准用于严重或危及生命的疾病的药物，该药物可以根据合理可能预测临床获益的替代终点，为患者提供超过现有治疗的有意义的治疗获益。在临床试验中，替代终点是对疾病或病症的实验室或临床体征的测量，替代了对患者感觉、功能或生存情况的直接测量。替代终点通常比临床终点更容易或更快地测量。在此基础上获批的候选产品需遵守严格的上市后合规性要求，包括完成一项或多项IV期或批准后临床试验，以确认对临床终点的影响。未能进行所需的批准后研究或在上市后研究期间确认临床获益，将允许FDA加速从市场上撤回药物。拜登总统于2022年12月29日签署的《2022年食品和药品综合改革法案》（“FDORA”），作为《2023年综合拨款法案》的一部分。2617）包括对药物和生物制剂加速审批程序的许多改革，并使FDA能够酌情要求在批准加速审批之前进行批准后研究。FDORA还扩大了FDA可用的快速撤回程序，允许FDA在申办者未能尽职调查的情况下使用快速程序。FDORA还在《食品、药品和化妆品法案》中的禁止行为清单中添加了加速批准下批准的产品的申办者未能尽职调查进行任何要求的批准后研究或及时提交有关该产品的报告。根据加速法规批准的候选药物的所有宣传材料均须经过FDA的事先审查。

孤儿药物

根据《孤儿药法》，FDA可以授予用于治疗罕见疾病或病症的药物孤儿药称号，这种疾病通常定义为在美国影响不到20万人的疾病或病症。在提交NDA之前，必须要求孤儿药指定。在FDA授予孤儿药称号后，FDA公开披露该药物的通用名称及其潜在的孤儿用途。孤儿药指定不会在监管审查和批准过程中带来任何好处或缩短持续时间。第一个获得FDA批准的特定活性成分用于治疗特定疾病的FDA孤儿药指定的NDA申请人有权在美国为该产品的七年独家上市期，用于该适应症。在七年的排他性期内，FDA不得批准任何其他针对相同孤儿适应症的上市申请，除非在有限的情况下，例如显示出与孤儿药排他性产品相比的临床优越性，因为它被证明更安全，更有效或对患者护理作出重大贡献。孤儿药排他性并不妨碍FDA批准不同的药物用于同一疾病或病症，或相同的药物用于不同的疾病或病症。FDA历来采取的立场是，孤儿药排他性的范围与产品的批准适应症或用途一致，而不是产品获得孤儿药指定的疾病或病症。然而，2021年9月30日，美国11个上诉法院^这是巡回法院发布了一项决定， Catalyst Pharms，Inc.诉Becera案认为孤儿药物专有的范围必须与该产品被指定为孤儿的疾病或状况相一致，即使该产品的批准用于较窄的用途或适应症。这一决定将如何影响未来的孤儿药物排他性仍有待观察。指定孤儿药物的其他好处包括某些研究的税收抵免和免除NDA申请使用费。

《哈奇-瓦克斯曼法案》

缩写新药申请

在通过保密协议寻求药物批准时，申请者被要求向FDA列出每一项专利，并声称涵盖了申请人的产品或使用该产品的方法。当一种药物获得批准后，该药物申请中列出的每一项专利都将在FDA的批准药物产品中公布，其中包括

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治疗等效性评估，通常被称为橙书。反过来，橙色手册中列出的药物可以被潜在的竞争对手引用，以支持批准简化的新药申请(ANDA)。一般而言，ANDA规定销售的药物产品具有与上市药物相同的浓度、剂型和给药途径的相同有效成分，并已通过以下方式证明是生物等效的体外培养或体内对所列药物进行测试或其他操作。除了生物等效性测试的要求外，ANDA申请者不需要进行或提交临床前或临床测试结果，以证明其药物产品的安全性或有效性。以这种方式批准的药物通常被称为上市药物的“仿制等价物”，通常可以由药剂师根据为原始上市药物开出的处方进行替代。

ANDA申请者被要求向FDA证明FDA批准的产品所列的任何专利，但ANDA申请者没有寻求批准的使用方法的专利除外。具体而言，申请人必须就每项专利证明：

新产品不会侵犯已经批准的产品的上市专利或此类专利无效或不可强制执行的证明称为第四款认证。如果申请人没有对所列专利提出异议，或表明它不寻求批准专利使用方法，则ANDA申请将在所有要求参考产品的所列专利到期之前不会获得批准。

如果ANDA申请人已向FDA提供了第IV段认证，一旦FDA接受ANDA备案，申请人还必须向NDA和专利持有人发送关于第IV段认证的通知。然后，NDA和专利持有人可以针对第四款证明的通知提起专利侵权诉讼。在收到第四款认证后45天内提起专利侵权诉讼，自动阻止FDA批准ANDA，直到NDA或专利持有人收到第四款认证、专利到期、诉讼和解或侵权案件中对ANDA申请人有利的裁决后30个月之前。

ANDA也将在参考产品的任何适用的非专利专有期到期之前不会获得批准，例如获得新化学实体批准的专有期。联邦法律规定，批准一种不含先前批准的活性部分的药物后，有五年的期限，在此期间，不能提交这些药物的仿制药的ANDA，除非提交的文件包含对列出的专利的第四段挑战，在这种情况下，提交可以在原始产品批准后四年提交。联邦法律规定了三年的排他性，在此期间FDA不能就排他性所涵盖的使用条件批准ANDA，但FDA要求由赞助商或为赞助商进行新的临床试验作为批准条件。这三年的专营期通常保护以前批准的药物产品的变化，如新的剂型、给药途径、组合或适应症。根据儿童最佳药品法案，联邦法律还规定，如果NDA赞助商进行FDA在书面请求中确定的儿科研究，则橙书中列出的药物的专利和非专利营销排他性期限可以延长六个月。对于FDA在2007年9月27日，即FDAAA颁布之日之后发出的书面请求，FDA必须不迟于专利或非专利专有权到期之日前九个月授予儿科专营权，以便六个月的儿科延期适用于该专营期。

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组合疗法

联合疗法是一种治疗方式，涉及使用两种或两种以上的药物联合使用来治疗一种疾病或状况。如果这些药物被组合成一种剂型，如一片药，那就是固定剂量的组合产品，并根据美国食品和药物管理局的组合规则进行审查，见21CFR 300.50。该规则规定，当每种成分对声称的效果有贡献，并且每种成分的剂量(量、频率、持续时间)对于需要药物标签中定义的同时治疗的重要患者群体来说，组合是安全有效的，则可以将两种或两种以上药物组合成单一剂型。

但并不是所有的联合治疗都属于固定剂量联合治疗的范畴。例如，FDA认识到，单独剂型和单独包装的两种药物，否则可能作为单一疗法用于同一适应症，也可以用于同一适应症的联合使用。2013年，FDA发布了指导意见，帮助赞助商开发不属于固定剂量组合类别的联合疗法范围。该指南就以下主题提供了建议和建议：(1)在开始时评估两种或两种以上疗法是否适合联合使用；(2)联合疗法的非临床和临床开发的指导原则；(3)寻求联合疗法上市批准的监管途径的选择；以及(4)上市后安全监测和报告义务。考虑到潜在的联合疗法变化的广泛范围，FDA表示它打算在个案的基础上评估每种潜在的联合，并鼓励赞助商在整个开发过程中与该机构的相关审查部门就其拟议的联合进行早期和定期的磋商。

组合产品

FDA监管跨FDA中心的产品组合，如药物、生物或医疗器械组件，这些组件被物理、化学或以其他方式组合成一个单一实体，作为组合产品。对组合产品具有主要管辖权的FDA中心将带头对该产品进行上市前审查，其他中心将咨询或与牵头中心合作。

FDA的组合产品办公室(“OCP”)根据组合产品的“主要作用模式”确定哪个中心将对组合产品拥有主要管辖权。作用模式是指产品达到预期的治疗效果或作用的手段。主要作用模式是提供组合产品最重要的治疗作用的作用模式，或预期对组合产品的总体预期治疗效果做出最大贡献的作用模式。

通常情况下，OCP很难合理确定联合产品的最重要的治疗作用。在那些困难的情况下，OCP将考虑与提出类似类型的安全性和有效性问题的其他组合产品的一致性，或者哪个中心拥有最专业的专业知识来评估该组合产品提出的最重要的安全性和有效性问题。

当产品分类不清楚或有争议时，赞助商可以使用自愿的正式程序，即所谓的指定请求，以获得关于哪个中心将监管组合产品的具有约束力的决定。如果发起人反对该决定，它可以要求机关重新考虑该决定。

其他监管要求

我们根据FDA批准生产或分销的任何药物都将受到FDA广泛和持续的监管，其中包括与记录保存、定期报告、产品抽样和分销、广告和促销以及报告产品不良反应有关的要求。在批准后，对批准的产品的大多数更改，如增加新的适应症或其他标签声明，都必须事先得到FDA的审查和批准。

FDA可能会施加一些批准后的要求，作为批准NDA的条件。例如，FDA可能要求上市后测试，包括第四阶段临床试验，并进行监测，以进一步

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评估和监控产品在商业化后的安全性和有效性。对肿瘤学产品的监管批准通常要求对临床试验中的患者进行长期跟踪，以确定该药物的总体生存益处。

此外，药品制造商和其他参与生产和分销经批准的药品的实体必须向FDA和州机构登记其机构，并接受FDA和这些州机构的定期突击检查，以确保其遵守cGMP要求。对制造工艺的更改受到严格监管，通常需要FDA事先批准才能实施。FDA的法规还要求对任何偏离cGMP的情况进行调查和纠正，并对我们和我们可能决定使用的任何第三方制造商提出报告和文件要求。因此，制造商必须继续在生产和质量控制领域花费时间、金钱和精力，以保持cGMP合规性。

一旦批准，如果没有保持对监管要求和标准的遵守，或者如果产品上市后出现问题，FDA可能会撤回批准。如果后来发现产品存在以前未知的问题，包括预料不到的严重程度或频率的不良事件，或生产工艺，或未能遵守法规要求，可能会导致修订批准的标签以添加新的安全信息，实施上市后研究或临床试验以评估新的安全风险，或根据风险评估和缓解战略计划实施分销或其他限制。除其他外，其他潜在后果包括：

FDA对投放市场的产品的营销、标签、广告和促销进行严格监管。只能根据批准的适应症和根据批准的标签的规定推广药物。FDA和其他机构积极执行禁止推广标签外用途的法律和法规，被发现不当推广标签外用途的公司可能会承担重大责任。

附加条文

内科药物样本

作为销售和营销过程的一部分，制药公司经常向医生提供经批准的药物样本。《处方药营销法》(PDMA)对向医生提供药品样品施加了要求和限制，并禁止各州向处方药分销商发放许可证，除非州许可证计划符合某些联邦指导方针，包括储存、处理和记录保存的最低标准。此外，PDMA还规定了对违规行为的民事和刑事处罚。

其他医保法

在美国，制药商受到许多其他联邦、州和地方法律的约束，这些法律旨在例如防止欺诈和滥用；在与其他人的互动中促进透明度

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医疗保健行业；监管药品定价和保护个人信息隐私，其中一些可能只有在我们有上市产品的情况下才适用。这些法律由不同的联邦和州执法机构执行，包括但不限于美国司法部和司法部、美国卫生与公众服务部(HHS)内的个别美国检察官办公室、HHS的各个部门，包括但不限于医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)、监察长办公室和州药房委员会。

我们可能要遵守与医疗保健“欺诈和滥用”有关的各种联邦和州法律，包括反回扣法和虚假申报法，这些法律涉及过去和未来销售任何可由第三方付款人报销的产品，如联邦医疗保险计划(包括联邦医疗保险和医疗补助计划)，或者在某些情况下，商业健康计划。反回扣法一般禁止制药商招揽、提供、接受或支付任何有价值的东西来产生业务，包括购买、处方或使用特定药物。虚假索赔法律一般禁止任何人在知情和自愿的情况下向第三方付款人提交或导致提交任何虚假或欺诈性的报销药品或服务付款索赔。

联邦政府和各州也颁布了法律和法规，以规范销售产品的药品制造商的销售和营销做法。法律和法规一般限制制造商和医疗保健提供者之间的财务互动；要求制造商采用某些合规标准；要求向政府和公众披露财务互动；要求披露营销支出或定价信息；规范药品定价和/或要求药品销售代表注册。其中许多法律法规的要求含糊不清，或者需要行政指导才能实施。鉴于法律及其实施的不明确性，未来的任何活动(如果我们获得联邦医疗保健计划对我们的候选产品的批准和/或补偿)都可能受到挑战。

药品和生物制品的分销须遵守额外的要求和条例，包括广泛的记录保存、许可、储存和安全要求，以防止未经授权销售药品。

联邦和州消费者保护和不正当竞争法律法规广泛监管市场活动，这些活动可能会损害消费者，并可能适用于制药商的活动。

在我们运营、获取或存储个人身份信息的各个司法管辖区，我们可能会受到数据隐私和安全法律的约束。许多美国联邦和州法律规范个人信息的收集、使用、披露和存储。多个外国国家也有或正在制定管理个人信息的收集、使用、披露和存储的法律。在全球范围内，人们越来越关注可能影响我们业务的隐私和数据保护问题。

确保我们的活动符合适用的医疗法律和法规的努力将涉及巨额成本。鉴于法律法规的广泛性，对某些法律法规的指导有限，以及政府对法律法规不断变化的解释，政府当局可能会得出结论，我们的商业实践可能不符合这些法律。如果我们的运营被发现违反了任何这些法律或任何其他可能适用于我们的政府法规，我们可能会受到重大的民事、刑事和行政处罚，损害赔偿，罚款，被排除在政府资助的医疗保健计划之外，如联邦医疗保险和医疗补助，以及我们的业务削减或重组。此外，防御任何此类行动都可能是昂贵、耗时的，并可能需要大量的人力资源。因此，即使我们成功地抵御了任何可能对我们提起的此类诉讼，我们的业务也可能受到损害。

外国监管

为了在美国以外地区销售任何产品，我们需要遵守其他国家关于安全性和有效性以及监管（其中包括）我们产品的临床试验、上市许可、商业销售和分销的众多和不同的监管要求。无论我们目前的FDA批准或任何未来的FDA批准，我们将需要获得必要的，

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在我们开始临床试验或在这些国家销售产品之前，我们必须获得国外类似监管机构的批准。批准过程因国家而异，可能涉及额外的产品测试和额外的行政审查期。在其他国家获得批准所需的时间可能与获得FDA批准所需的时间不同，并且比获得FDA批准所需的时间更长。一个国家的监管批准并不确保另一个国家的监管批准，但一个国家未能或延迟获得监管批准可能会对其他国家的监管进程产生负面影响。

药品承保范围、定价和报销

新药产品的覆盖范围和报销状况存在重大不确定性。我们候选产品的销售（如果获得批准）将部分取决于第三方支付者支付产品成本的程度，包括政府医疗计划（如Medicare和Medicaid）、商业医疗保险公司和管理医疗组织。用于确定付款人是否将为药品提供保险的过程可以与用于设置一旦保险被批准支付人将为药品支付的价格或补偿率的过程分开。第三方支付者可能会将覆盖范围限制在批准的清单或处方集上的特定药品，其中可能不包括特定适应症的所有批准药物。

为了确保任何可能被批准销售的产品的覆盖范围和报销，我们可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明该产品的医疗必要性和成本效益，以及获得FDA或其他类似监管批准所需的费用。我们还可能需要为购买者、私人健康计划或政府医疗计划提供折扣。我们的候选产品可能不被认为是医疗必要的或成本—有效即使涵盖范围，第三方付款人也可能通过各种机制（例如，要求开处方者事先获得健康计划的授权，才能将产品纳入健康计划，或建立患者共同承担费用和免赔额，以鼓励使用其他产品而不是我们的产品）。 付款人决定为药品提供保险并不意味着将批准适当的报销率。第三方补偿可能不足以使我们维持足够高的价格水平，以实现我们在产品开发方面的投资的适当回报。此外，药品的覆盖范围和报销可能因付款人而异。第三方付款人决定承保特定药品或服务，并不能确保其他付款人也会为该药品提供承保，或以适当的报销率提供承保。

在美国，FDA批准的药物可能会被各种政府健康福利计划覆盖，也可能被政府机构购买。参与此类计划或向此类机构销售产品均受监管。如果政府和第三方付款人未能提供足够的保险和补偿，我们任何认可产品的适销性可能受到影响。

医疗补助计划是一项联邦和州联合计划，由各州为低收入和残疾受益人管理。根据医疗补助药品回扣计划，参与的制造商必须为州医疗补助计划报销的每一单位产品支付回扣。每种产品的回扣金额由法律规定，如果某些价格的涨幅超过通货膨胀率，则可能会获得额外折扣。

医疗保险是一项由联邦政府管理的联邦计划，涵盖65岁及以上的个人以及某些残疾人。口服药物可能包含在医疗保险D部分。医疗保险D部分为已登记的医疗保险患者提供自我管理药物（即，不需要由医生注射或以其他方式施用的药物）。医疗保险D部分由美国政府批准的私人处方药计划管理，每个药物计划为处方药覆盖范围和定价建立自己的医疗保险D部分处方集，药物计划可能会不时修改。处方药计划与制造商协商定价，并可能以制造商折扣的可用性为条件。拥有上市品牌药物的制造商必须为Medicare Part D受益人使用的品牌处方药提供折扣，折扣随着时间的推移而改变。

当联邦机构通过联邦供应计划（“FSS”）购买药品时，其价格会受到折扣。FSS的参与是必须的药品是由某些联邦机构承保和报销，以及医疗补助，医疗保险B部分和公共卫生服务（PHS）药品定价计划的承保。FSS定价定期与退伍军人事务部协商。FSS定价为

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不超过制造商向其最受欢迎的非联邦客户收取的产品价格。此外，退伍军人管理局、国防部（包括军事人员和家属通过TRICARE零售药房计划购买的药物）、海岸警卫队和PHS购买的药物的价格都有定价上限（称为“联邦上限价格”），如果价格上涨超过通货膨胀率，可能会有额外的折扣。

为了维持医疗补助药品回扣计划下的药品覆盖范围，制造商必须根据PHS药品定价计划向某些购买者提供折扣。有资格享受折扣的购买者包括为经济困难患者提供服务的医院、社区卫生诊所和其他接受公共卫生服务补助金的实体。

控制医疗成本已成为联邦、州和外国政府的优先事项，药品价格一直是这一努力的重点。第三方付款人越来越多地挑战医疗产品和服务的价格，并审查医疗产品和服务的医疗必要性和成本效益，以及它们的安全性和有效性。如果这些第三方付款人不认为我们的产品与其他可用的疗法相比具有成本效益，他们可能不会在获得批准后将我们的产品作为其计划下的一项福利覆盖，或者，如果他们这样认为，付款水平可能不足以让我们以盈利的方式销售我们的产品。美国政府、州立法机构和外国政府对实施成本控制计划表现出了极大的兴趣，以限制政府支付的医疗成本的增长，包括价格控制、限制报销和要求用仿制药取代品牌处方药。采取这种控制和措施，以及加强现有的控制和措施，可能会限制对药品(如我们正在开发的候选药物)的付款，并可能对我们的净收入和业绩产生不利影响。

不同国家的定价和报销方案差别很大。一些国家规定，只有在商定了补偿价格之后，才能销售药品。一些国家可能要求完成额外的研究，将特定候选产品的成本效益与目前可用的疗法进行比较。例如，欧洲联盟为其成员国提供了各种选择，以限制其国家健康保险制度为其提供补偿的药品的范围，并控制供人使用的医疗产品的价格。欧盟成员国可以批准药品的具体价格，或者转而对将药品推向市场的公司的盈利能力采取直接或间接控制的制度。其他成员国允许公司固定自己的药品价格，但监控公司的利润。总体上，医疗成本，特别是处方药的下行压力变得非常大。因此，对新产品的进入设置了越来越高的壁垒。此外，在一些国家，来自低价市场的跨境进口商品施加了竞争压力，可能会降低一国国内的定价。不能保证任何对药品实行价格控制或报销限制的国家会允许对我们的任何产品做出有利的报销和定价安排。

如果政府和私人第三方付款人未能提供足够的保险和报销，寻求控制使用，或施加压力提供价格优惠，我们可能获得监管部门批准进行商业销售的产品的适销性可能会受到影响，保险政策、第三方报销费率和药品定价监管可能随时发生变化。即使产品获得了有利的承保和报销状态，未来也可能实施不太有利的承保政策和报销费率。

新的法律法规

美国国会不时会草拟、提出和通过法例，以大幅改变规管药剂产品测试、批准、制造和销售的法定条文。例如，2016年12月，国会颁布并由总裁·奥巴马签署成为法律的第21条^ST世纪治疗法案，修改了FDCA的一些条款。此外，2022年12月，总裁·拜登签署了《2023年综合拨款法案》(H.R.2617)，其中包含了与美国食品和药物管理局相关的重要改革，包括FDORA和《准备和应对现有病毒、新出现的威胁和流行病法案》。除了新的立法外，FDA的法规和政策经常被该机构以可能对我们的业务和产品产生重大影响的方式进行修订或解释。无法预测是否会颁布进一步的立法变化，FDA的法规、指南、政策或解释是否会发生变化，或者这些变化的影响(如果有的话)可能会是什么。

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此外，在美国，联邦和州政府继续提出并通过旨在改革医疗保健提供或支付的立法，其中包括降低一般医疗保健成本和具体降低药品成本的举措。例如，2010年3月，美国国会颁布了《患者保护和平价医疗法案》(“ACA”)和《医疗和教育协调法案》，或《医疗改革法案》，通过扩大医疗补助和实施个人医疗保险覆盖范围扩大了医疗保险覆盖范围，其中包括改变政府医疗保健计划下药品的覆盖范围和报销范围，以及对品牌药品制造商征收年费。

除了ACA，还有正在进行的广泛的医疗改革努力，其中一些重点是对药品价格或支付的监管。药品定价和支付改革一直是拜登政府的一个重点。例如，2021年颁布的联邦立法取消了2024年1月1日起生效的医疗补助药品回扣计划回扣的法定上限。例如，2021年颁布的联邦立法取消了2024年1月1日起生效的医疗补助药品回扣计划回扣的法定上限。作为另一个例子，2022年的《降低通货膨胀法》（“IRA”）包括了一系列旨在解决Medicare B部分和D部分处方药价格上涨的变化，实施日期不同。这些变化包括医疗保险D部分自付费用的上限，医疗保险B部分和D部分药品价格通胀回扣，新的医疗保险D部分制造商折扣药品计划（取代ACA医疗保险D部分覆盖缺口折扣计划），以及某些高支出医疗保险B部分和D部分药品的药品价格谈判计划（2023年公布的第一份药品清单）。2022年，在IRA颁布后，拜登政府发布了一项行政命令，指示卫生与公众服务部（“HHS”）报告如何利用医疗保险和医疗补助创新中心（“CMMI”）测试降低医疗保险和医疗补助受益人药品成本的新模式。该报告于2023年发布，提出了CMMI目前正在开发的各种模式，旨在降低药物成本，促进可及性，并提高护理质量，目前这些模式仍在开发中。

医疗改革的努力已经并可能继续受到审查和法律挑战。例如，就ACA而言，自2019年起，颁布了税务改革立法，取消了对未维持强制医疗保险覆盖范围的个人所设定的税务处罚，2021年，美国最高法院驳回了几个州对ACA提出的最新司法挑战，但没有就ACA的合宪性作出具体裁决。另一个例子是，根据联邦反回扣法规对法规的修订将取消对制药商向药房福利经理和健康计划提供的传统医疗保险D部分折扣的保护。根据法院命令，驱逐被推迟，最近的立法规定暂停执行该规则，直到2032年1月1日。作为进一步的例子，IRA药品价格谈判计划在各种制药制造商和行业团体提起的诉讼中受到质疑。

最近，公众和政府对药品定价和解决药品成本过高的建议进行了大量审查。联邦一级还作出了努力，以执行管制药品定价或药品支付的措施，包括关于药品进口的立法。最近，各州也在立法努力解决药品费用问题，这些努力通常侧重于提高药品费用的透明度或限制药品价格。 我们预计国会、机构和其他机构对药品定价和政府价格报告的持续审查。

在联邦或州一级采用新的立法可能会影响我们候选产品的需求或定价，如果批准销售。我们无法预测医疗改革法案或其他联邦和州改革努力的任何变化的最终内容、时间或影响。我们无法保证联邦或州医疗改革不会对我们未来的业务和财务业绩造成不利影响。

人力资本资源

我们相信员工是公司最重要的资产之一，是实现我们目标和期望的关键。因此，我们非常重视吸引和留住优秀人才。为支持这些目标，我们的人力资源计划反映了我们对核心价值观（目标明确、坚定、有影响力、有洞察力和共生）的承诺，并旨在优先考虑员工的福祉，支持

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他们的职业目标，提供有竞争力的工资和福利，并通过努力使工作场所更满意，更具吸引力和包容性来提升我们的文化。

为吸引合资格的申请人加入Verastem并留住该等员工，我们为每位员工提供包括基本工资及现金目标奖金、全面福利及股权补偿在内的整体奖励方案。奖金机会和股权薪酬根据责任级别而增加。实际花红派付乃根据我们达成的企业目标及个人表现而定。 此外，我们的许多员工通过参与我们的员工股票购买计划成为公司的股东，该计划通过提供股票所有权，使员工与股东的利益一致，税延 基础我们也 规定雇主对应供款，相当于雇员递延供款的100%，最高可递延率为401（k）节退休储蓄计划的合格补偿金的6%。

截至2023年12月31日，我们共有73名全职同等员工，包括13名医学博士。或博士四个兼职员工。在同等全职雇员中，38名雇员从事研发活动。 我们认为员工的智力资本是我们业务的重要推动力，也是我们成功的关键。

我们的员工没有工会代表或集体谈判协议的保护。我们认为我们与员工的关系良好。

注册人的业务执行人员

下表载列截至2024年2月29日各行政人员的姓名、年龄及职位。

丹尼尔·帕特森, 现年62岁，自8月起担任我们的首席执行官，自2019年6月起担任我们的总裁，此外，2014年12月至2023年7月担任我们的首席运营官，2013年7月至2014年12月担任我们的首席业务官，2012年3月至2013年7月担任我们的副总裁兼企业发展和诊断主管。在2012年3月加入我们之前，Paterson先生于2011年担任顾问。2009年至2010年，Paterson先生担任On—Q—ity的首席运营官。Paterson先生于2006年至2009年期间担任DNA修复公司的总裁兼首席执行官，当时该公司被On—Q—ity收购。此前，他曾在IMS Health、CareTools、OnCare和Axion担任高级职位。帕特森先生拥有文学学士学位毕业于波士顿大学生物学专业，并参加了东北大学研究生药理学课程。

丹尼尔·卡尔金斯，现年36岁，自2023年10月以来一直担任我们的首席财务官，在此之前，Calkins先生于2022年9月至2023年10月担任我们的财务副总裁，于2020年3月至2022年9月担任我们的公司总监，于2019年5月至2020年3月担任我们的助理总监，以及我们的副总监，2018年12月至2019年5月，SEC报告和技术会计。在2018年12月加入我们之前，Calkins先生于2013年5月至2018年12月期间在CFGI担任多个职务，职责不断增加。在加入CFGI之前，Calkins先生在普华永道律师事务所开始了他的职业生涯，从事保险业务。卡尔金斯先生有学士学位毕业于布赖恩特大学和理学硕士。东北大学会计学专业

我们的信息

我们于2010年8月根据特拉华州法律注册成立。我们的主要行政办公室位于117 Kendrick Street，Suite 500，Needham，Massachusetts 02494，我们的电话号码是（781）292—4200。

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附加信息

我们有一个网站：www.verastem.com。我们免费在我们的网站上提供我们的年度报告，表格10—K，季度报告，表格8—K，以及所有这些报告的修订，根据1934年证券交易法第13（a）或15（d）节提交或提供，在我们以电子方式向美国证券交易委员会提交这些报告或向美国证券交易委员会提供这些报告后，在合理可行的范围内尽快向美国证券交易委员会（SEC）提交这些报告。我们还免费在我们的网站上提供由我们的执行官、董事和10%股东根据《交易法》第16条向SEC提交的报告，在这些人向我们提供这些文件的副本后，在合理可行的范围内尽快免费提供这些报告。本网站所载或可透过本网站查阅的资料并非本年报的一部分，亦不以引用方式纳入本年报。

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项目1a. 危险因素

投资我们的普通股风险很大.在作出投资决定之前，您应仔细考虑以下概述的风险，并在下文中详细讨论。如果实际发生以下任何风险和不确定性，我们的业务、财务状况和经营业绩可能受到负面影响，您可能会损失全部或部分投资。

风险因素摘要

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风险因素

与我们的候选产品开发相关的风险。

如果我们候选产品的临床试验未能证明令监管机构满意的安全性和有效性，或者没有产生积极的结果，我们可能会在完成或最终无法完成我们候选产品的开发和商业化过程中产生额外的成本或经历延迟。

在获得监管机构的上市批准之前，我们必须完成广泛的临床试验，以证明我们的候选产品在人体中的安全性和有效性。临床试验费用昂贵，设计和实施困难，可能需要多年时间才能完成，而且结果不确定。一个或多个临床试验的失败可能发生在任何测试阶段。临床前试验和早期临床试验的结果可能无法预测后期临床试验的成功，临床试验的中期结果也不一定能预测最终结果。例如，对这些数据的进一步审查和分析可能会改变从这些未经审计的数据得出的结论，表明结果不如我们目前预期的那么有希望。

在某些情况下，由于许多因素，包括试验方案的变更、患者人群规模和类型的差异、对给药方案和其他试验方案的依从性以及临床试验参与者的脱落率，同一候选产品的不同试验之间的安全性和/或疗效结果可能存在显著差异。通过对正在进行的研究的患者进行长期随访获得的安全性结果也可能存在显著差异。我们不知道我们可能进行的任何临床试验或我们收集的随访数据是否能够证明一致或充分的疗效和/或安全性，足以获得监管部门批准，以销售我们的候选产品。

此外，临床试验的设计可能决定其结果是否将支持产品的批准，临床试验设计中的缺陷在临床试验进展良好之前可能不会变得明显。此外，临床前和临床数据往往容易受到不同的解释和分析，许多公司认为其候选产品在临床前研究和临床试验中表现令人满意，但未能获得其产品的上市批准。

一项或多项临床试验的失败可能表明同一候选产品在相同或其他适应症下的后续临床试验或其他相关候选产品的后续临床试验因与不成功临床试验相同的原因而失败的可能性更高。

在临床试验期间或临床试验的结果中，我们可能会遇到许多不可预见的事件，这些事件可能会推迟或阻止我们获得上市批准或将我们的候选产品商业化，包括：

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如果我们被要求对我们的候选产品进行超出我们目前预期的额外临床试验或其他测试，如果我们无法成功完成我们候选产品的临床试验或其他测试，如果这些试验或测试的结果不呈阳性或仅为轻微阳性，或者如果存在安全问题，我们可能会：

FDA和外国监管机构可能会确定我们正在进行的和未来的试验的结果不支持监管部门的批准，并可能要求我们进行额外的临床试验。如果这些代理商采取这种立场，我们候选产品的开发成本可能会大幅增加，其潜在的市场推出可能会被推迟。监管机构还可能要求我们进行额外的临床、非临床或生产验证研究，并在考虑NDA之前提交这些数据。如果我们在临床测试或上市批准方面遇到延误，我们的产品开发成本也将增加。我们不知道任何临床试验是否会按计划开始，是否需要重组，或是否会如期完成。临床试验的重大延误也可能缩短我们可能拥有商业化候选产品的独家权利的任何时间，或允许我们的竞争对手在我们之前将产品推向市场，削弱我们成功商业化候选产品的能力，并可能损害我们的业务和经营成果。

如果我们在临床试验的患者登记过程中遇到延迟或困难，我们收到必要的监管批准可能会被推迟或阻止。

如果我们无法按照FDA或美国以外类似监管机构的要求找到并招募足够数量的合格患者参与这些试验，我们可能无法启动或继续为我们的候选产品进行临床试验。此外，其他公司正在进行一些临床试验，用于治疗癌症的候选产品。有资格参加我们的临床试验的患者可以转而参加我们竞争对手候选产品的临床试验，特别是如果他们认为此类治疗更常规和成熟。

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患者入选受到其他因素的影响，包括：

此外，入组患者可能会退出临床试验，这可能会损害临床试验的有效性或统计学意义。许多因素可能影响患者停药率，包括但不限于：

我们无法招募足够数量的患者进行临床试验，将导致重大延误，或可能要求我们完全放弃一项或多项临床试验。我们临床试验的入组延迟可能导致我们候选产品的开发成本增加，这将导致我们公司的价值下降，并限制我们获得额外融资的能力。

临床前研究以及来自我们候选产品临床试验的初步和中期数据不一定能预测我们候选产品正在进行或以后的临床试验的结果或成功。如果我们无法复制我们的临床前研究和候选产品临床试验的结果，我们可能无法成功开发候选产品，获得监管部门的批准和商业化。

临床前研究以及来自我们候选产品临床试验的任何积极初步和中期数据可能不一定能预测正在进行或后期临床试验的结果。即使我们能够按照当前的开发时间轴完成我们计划的候选产品临床试验，我们候选产品临床试验的积极结果可能不会在后续临床试验结果中重复。此外，我们的后期临床试验可能与早期临床试验有显著差异，这可能导致后期临床试验的结果与早期临床试验不同。例如，这些差异可能包括入选和排除标准、疗效终点和统计学设计的变更。制药和生物技术行业的许多公司，包括我们，在早期开发阶段取得积极成果后，在后期临床试验中遭受了重大挫折。如果我们在任何候选产品的计划临床试验中未能产生积极结果，则我们候选产品的开发时间轴、监管批准和商业化前景，以及相应地，我们的业务和财务前景将受到重大不利影响。

我们通过细胞死亡、抑制肿瘤生长和破坏肿瘤微环境来治疗癌症的方法相对未经证实，我们也不知道我们是否能够开发出任何具有重大商业价值的产品。

我们正在开发候选产品，通过使用靶向药物导致细胞死亡，抑制肿瘤生长，破坏肿瘤微环境，从而阻止癌细胞的生长和增殖来治疗癌症。

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关于使用小分子引起细胞死亡、抑制肿瘤生长和破坏肿瘤微环境的研究是一个新兴领域，因此，关于defactinib和avutometinib是否有效改善癌症患者的预后仍不确定。

我们开发的任何产品都可能不会有效地导致细胞死亡，抑制肿瘤生长和破坏肿瘤微环境。虽然我们目前正在对我们认为会导致细胞死亡、肿瘤生长抑制和肿瘤微环境破坏的候选产品进行临床试验，但我们可能无法最终成功地证明其单独或与其他治疗方法联合使用的疗效。

我们的候选产品作为单一药物或联合疗法的一部分用于治疗某些癌症的批准可能比我们之前的临床试验成本更高，可能需要更长的时间才能获得监管部门的批准，可能与新的、更严重的或更严重的和非预期的不良事件有关，并且可能具有更小的市场机会。

我们目前的业务模式的一部分涉及进行临床试验，以研究将我们的候选产品与其他获批和研究性靶向疗法、化疗和免疫疗法相结合以治疗癌症患者的效果。联合治疗的监管批准通常需要临床试验来评估联合治疗的每个组分的活性。因此，获得监管部门批准作为联合治疗的一部分使用我们的候选产品可能比获得监管部门批准更困难和成本更高。此外，在这些临床试验中，我们还可能失去与我们的候选产品结合使用的任何批准或试验产品的供应。此外，我们的候选产品的潜在市场机会很难准确估计。例如，如果我们的一个候选产品获得联合研究的监管批准，则其可能仅被批准用于特定适应症与获批或试验用产品联合使用，而我们的候选产品的市场机会将取决于获批或试验用产品的持续使用和可用性。此外，由于医生、患者和第三方支付方可能对我们候选产品的成本与其他产品的治疗成本相加敏感，因此如果候选产品获得监管部门批准，我们可能会对他们收取的价格产生下行压力。此外，我们不能确定医生是否会认为我们的候选产品（如果被批准作为联合治疗的一部分）充分优于仅由获批或试验用产品组成的治疗方案。此外，我们候选产品的不良副作用可能会在与其他产品结合使用时增强。如果出现此类不良副作用，我们可能需要进行额外的临床前和临床研究，如果此类不良副作用严重，我们可能无法继续联合治疗的临床试验，因为风险可能超过联合治疗的治疗益处。

我们面临着激烈的竞争，这可能会导致其他人比我们更成功地开发或商业化产品。

新药产品的开发和商业化竞争激烈。我们目前的候选产品面临竞争，未来我们可能寻求开发或商业化的任何候选产品也将面临来自世界各地主要制药公司、专业制药公司和生物技术公司的竞争。目前有许多大型制药和生物技术公司正在营销和销售产品，或正在致力于开发我们正在开发产品候选的疾病适应症的产品，其中包括诺华制药、辉瑞公司、基因技术公司、阿斯利康、米拉蒂、安进、革命药物公司、SpringWorks治疗公司、百济神州有限公司、免疫工程公司、Mapkure公司、有限责任公司、Erasca公司、Relay Treateutics公司和Kinate Biophma公司等。其中一些具有竞争力的产品和疗法是基于与我们的方法相同或相似的科学方法，而另一些则基于完全不同的方法。潜在的竞争对手还包括学术机构、政府机构和其他公共和私人研究组织，这些组织开展研究、寻求专利保护并为研究、开发、制造和商业化建立合作安排。

我们正在开发治疗癌症的候选产品。市场上销售的癌症治疗方法多种多样。在许多情况下，这些药物联合使用以提高疗效。其中一些药物是品牌药物，受专利保护，其他药物是仿制药。许多

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在这些批准的药物中，有一些是公认的治疗方法，被医生、患者和第三方付款人广泛接受。保险公司和其他第三方付款人也可能鼓励使用非专利产品。我们预计，如果我们的候选产品获得批准，其定价将显著高于竞争对手的仿制药。

我们的许多竞争对手在研发、制造、临床前测试、进行临床试验、获得监管批准和营销批准的产品方面拥有比我们更多的财务资源和专业知识。制药和生物技术行业的合并和收购可能导致更多的资源集中在我们数量较少的竞争对手身上。规模较小的公司和其他初创公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。这些第三方在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验场地和临床试验的患者登记，以及在获取与我们的计划互补或必要的技术方面与我们竞争。此外，制药和医疗技术行业迅速出现了新的发展，包括其他药物技术和预防疾病发生的方法的开发。 这些发展可能会使我们的候选产品过时或 非竞争性的。

此外，如果我们竞争对手的产品或候选产品在临床试验中表现出严重的不良副作用或被确定为无效，我们候选产品的商业化和开发可能会受到负面影响。

如果我们未能在美国以外的司法管辖区获得监管批准，我们将无法在这些司法管辖区销售我们的产品。

我们打算在美国以外的国家为我们的产品候选寻求监管批准，并预计如果获得批准，这些国家将成为我们产品的重要市场。在这些国家和地区销售我们的产品将需要在每个市场获得单独的监管批准，并遵守众多和不同的监管要求。适用于进行临床试验和批准程序的规定因国家而异，可能需要额外的测试。此外，获得批准所需的时间可能与获得FDA批准所需的时间不同。此外，在美国以外的许多国家，一种药物必须获得报销批准，才能在该国获得销售许可。FDA的批准并不确保其他国家或司法管辖区的监管机构的批准，一个外国监管机构的批准也不能确保其他国家的监管机构或FDA的批准。在一个国家未能获得监管批准可能会对其他国家的监管批准过程产生负面影响。外国监管机构的审批过程可能包括与获得FDA批准相关的所有风险。我们可能不会及时获得外国监管部门的批准，如果有的话。我们可能无法申请监管批准，也可能无法获得在任何外国市场将我们的产品商业化所需的批准。

我们候选产品的临床前测试和临床试验可能不会成功。如果我们无法获得任何候选产品的营销批准或成功将其商业化，或者如果我们在这方面遇到重大延误，我们的业务将受到实质性损害。

我们已投入大量精力及财政资源于候选产品的研发。我们创造产品收入的能力将在很大程度上取决于我们候选产品的成功商业化和开发。我们候选产品的成功取决于几个因素，包括：

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其中许多因素超出了我们的控制范围，包括临床开发、监管提交流程、对我们知识产权的潜在威胁以及任何合作者的生产、营销和销售努力。如果我们未能及时或根本未能实现其中一项或多项因素，我们可能会遇到重大延误或无法成功将候选产品商业化，这将对我们的业务造成重大损害。

如果在我们的候选产品的开发过程中发现严重的不良或意想不到的副作用，我们可能需要放弃或限制我们的一些候选产品的开发。

我们的候选产品处于临床开发的不同阶段，其失败风险很高。我们无法预测我们的其他候选产品何时或是否会在人体中证明有效或安全，或是否会获得上市批准。如果我们的候选产品与不良副作用相关或具有非预期的特征，我们可能需要放弃其开发或将开发限制在某些用途或亚群，其中不良副作用或其他特征不太普遍、不太严重或从风险受益角度来看更可接受。我们临床试验中的患者发生了严重不良事件，我们和临床研究者认为这些事件与我们的候选产品有关。严重不良事件一般是指导致死亡、危及生命、需要住院治疗或延长住院时间、或导致正常生活功能显著和永久性破坏、先天性异常或出生缺陷、或需要干预以防止此类结局的不良事件。

Avutometinib和defactinib正在我们的I期、II期和III期临床试验中进行管理和研究，开发计划继续进行。对于avutometinib和defactinib，迄今为止报告的毒性是可预测和可控的。

由于迄今为止观察到的不良事件，或我们未来在临床试验中可能遇到的进一步安全性或毒性问题，我们可能无法获得上市任何候选产品的批准，这可能会阻止我们从产品销售中产生收入或实现盈利。我们的试验结果可能揭示了副作用的严重程度和普遍性不可接受。在这种情况下，我们的试验可能会暂停或终止，FDA或类似的外国监管机构可能会命令我们停止进一步开发或拒绝批准我们的候选产品用于任何或所有目标适应症。许多最初在治疗癌症的早期测试中显示出希望的化合物后来被发现会引起副作用，阻止了化合物的进一步发展。此外，虽然我们和我们的临床试验研究者目前确定严重不良反应或不可接受的副作用是否与药物相关，但FDA或其他非美国监管机构可能不同意我们或我们的临床试验研究者对临床试验数据的解释，以及严重不良反应或不可接受的副作用与药物无关的结论。

我们可能会花费有限的资源来追求特定的候选产品或适应症，而无法利用可能更有利可图或成功可能性更大的候选产品或适应症。

由于我们的财务和管理资源有限，我们专注于研究项目和产品候选，我们确定的特定适应症。因此，我们可能会放弃或推迟与其他候选产品或其他后来证明具有更大商业潜力的适应症的机会。我们的资源分配决策可能会导致我们未能利用可行的商业产品或有利可图的市场，

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机会我们在当前和未来的研发项目和特定适应症候选产品上的支出可能不会产生任何商业上可行的产品。

我们商业化的任何未来候选产品都可能受到不利的定价法规或第三方覆盖和报销政策的约束，这将损害我们的业务。

在国内和国外市场，任何可能在未来获得上市批准的候选产品将部分取决于有利的定价以及第三方支付者（包括政府和私人健康计划）的覆盖范围和报销金额。关于新批准的医疗保健产品的第三方支付者的覆盖和报销存在很大的不确定性。

在美国以外，一些国家要求药物的销售价格批准后才能上市。在许多此类国家，定价审查期在获得上市或产品许可批准后开始。在一些外国市场，处方药定价仍然受到政府的持续控制，即使在获得初步批准之后。因此，我们可能会在特定国家获得产品的营销批准，但随后会受到价格法规的约束，延迟我们的产品商业发布，可能会很长一段时间，并对我们在该国家销售产品产生的收入产生负面影响。不利的定价限制可能会阻碍我们收回对候选产品投资的能力，即使候选产品获得市场批准。

成本控制是美国和其他地方的一个关键趋势。第三方支付者试图通过限制特定药物的覆盖范围和报销金额来控制费用。越来越多的第三方支付者要求制药公司向他们提供预定的价格折扣，并挑战医疗产品的价格。我们不能确定我们商业化的任何产品是否有承保范围和报销，如果可以报销，也不能确定报销水平。覆盖范围和报销可能会影响我们获得上市批准的任何候选产品的需求或价格。如果无法提供覆盖范围和报销，或报销仅限于有限的水平，我们可能无法成功将我们可能获得上市批准的候选产品商业化。

针对我们的产品责任诉讼可能会导致我们承担重大责任，并限制我们可能开发的任何产品的商业化。

我们面临与人体临床试验中候选产品测试相关的产品责任暴露的固有风险，如果我们将可能开发的任何其他产品进行商业销售，则将面临更大的风险。如果我们不能成功地为我们的候选产品或产品造成伤害的索赔辩护，我们将承担重大责任。无论案情或最终结果如何，责任索赔可能导致：

我们目前总共持有1000万美元的产品责任保险，每次事故限额为1000万美元，这可能不足以涵盖我们可能产生的所有责任。我们可能需要增加我们的保险范围，因为我们将任何未来的候选产品商业化，或者如果我们在美国和世界各地启动额外的临床试验。保险费越来越贵。我们可能无法以合理的成本或足以支付可能产生的任何责任的金额维持保险。

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大流行病、流行病或传染病爆发（如COVID—19）已经并可能在未来对我们的业务造成不利影响。

广泛的业务或经济中断可能对我们正在进行或计划中的研发活动、我们的财务状况和我们的经营业绩造成不利影响。例如，美国居民及主要城市中心的企业因COVID—19全球蔓延而受到特别严重的打击，导致我们的业务受到若干干扰，并可能于未来对我们的业务造成额外干扰。两者的例子包括：

上述各项因素均可能对我们的业务及经营业绩造成重大不利影响。

与我们的商业协议有关的风险

吾等依赖Secura达成及支付吾等与Secura订立之资产购买协议项下之或然代价，据此吾等向Secura出售COPIKTRA资产。如果Secura未能成功开发COPIKTRA并将其商业化，我们可能无法收到此类付款或以其他方式利用COPIKTRA的市场潜力。

于2020年9月30日，我们完成向Secura出售我们于COPIKTRA的权利、所有权及权益。根据与Secura的资产购买协议的条款，我们有权获得或然代价，包括里程碑付款和特许权使用费，取决于COPIKTRA的进一步发展和商业成功。因此，我们是否能收到或有对价将取决于Secura成功开发COPIKTRA并将其商业化的能力。

Secura开发和商业化COPIKTRA的能力受到许多风险和不确定性的影响，包括：

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我们从向Secura出售我们在COPIKTRA的权利、所有权和权益中获得未来或有对价的能力，包括里程碑付款和特许权使用费，可能会受到低于预期的COPIKTRA销售额以及Secura实现其他开发和监管里程碑的能力的不利影响。

2022年6月30日，FDA发布了一份药物安全通信警告，该警告来自一项临床试验，表明与另一种治疗慢性血癌（称为白血病和淋巴瘤）的药物相比，COPIKTRA的死亡风险可能增加。上述临床试验还发现，COPIKTRA与严重副作用的风险较高，包括感染，腹泻，肠和肺炎症，皮肤反应和血液中的高肝酶水平。2022年9月，FDA的ODAC以8比4的投票结果反对COPIKTRA用于复发或难治性慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤患者，此前至少接受过两种治疗，理由是风险/受益情况不利。FDA的药品安全性通信警告、FDA的ODAC投票、FDA的未来行动以及与COPIKTRA相关的任何安全问题，无论是感知的还是真实的，都可能对Secura的COPIKTRA开发和商业化成功产生重大不利影响，从而影响我们将来从向Secura出售COPIKTRA的权利、所有权和利益中获得或有对价的能力。

如果我们没有意识到我们与辉瑞就FAK项目和与中盖就RAF/MEK双候选项目达成的许可协议的预期利益，或从GenFleet协议中获得的预期利益，我们的业务可能会受到不利影响。

我们与辉瑞的defactinib许可协议、与Chugai的avutometinib许可协议以及与多达三个肿瘤项目的GenFleet协议，可能无法推进我们的业务战略，或实现预期的利益和成功。我们可能会作出或已作出有关收购defactinib和avutometinib或订立GenFleet协议对我们财务业绩的影响的假设，涉及多个事项，包括：

此外，我们可能会产生高于预期的运营和交易成本，并且我们可能会遇到与辉瑞、中国或GenFleet的协议对我们产生不利影响的一般经济和业务状况。如果其中一项或多项假设不正确，则可能对我们的业务和经营业绩产生不利影响，我们与辉瑞就defactinib和与Chugai就avutometinib达成的许可协议以及GenFleet协议所带来的利益可能无法实现或无法达到预期的程度。

我们依赖GenFleet全面履行GenFleet协议

于2023年8月24日，我们订立GenFleet协议，据此，我们获得三项GenFleet期权，可按个别程序行使。根据GenFleet协议，我们依赖GenFleet履行其职责，包括执行所有三个肿瘤项目的I期临床试验。因此，我们实现GenFleet协议预期利益和成功的能力取决于GenFleet履行其义务。如果GenFleet未能成功履行其职责，GenFleet协议的好处可能无法实现。

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与我们的财务状况和额外资本需求相关的风险

自成立以来，我们遭受了重大损失。我们可能会在可预见的未来蒙受损失，可能永远不会实现或保持盈利。

自成立以来，我们已产生重大经营亏损。截至2023年12月31日，我们的累计赤字为8.249亿美元。到目前为止，我们的产品收入很少，主要通过公开和私人发行普通股、优先股和预融资权证、发行可换股票据、根据我们的市场股票发行计划出售普通股、我们的贷款和担保协议，本公司与Hercules Capital Inc.（“Oxford”）签订的贷款及担保协议（经修订）。（"Hercules"）、根据我们与养乐多、CSPC和赛诺菲的许可协议和合作协议进行的预付款，以及根据Secura APA进行的预付款。我们把我们的全部精力都投入到研究和开发上。我们预期在可预见的将来将继续产生重大开支，并可能产生经营亏损。我们的净亏损可能会因季度而大幅波动。我们预计，如果我们：

为了实现并保持盈利，我们必须开发并最终将具有巨大市场潜力的产品商业化。这将要求我们在一系列具有挑战性的活动中取得成功，包括完成候选产品的临床前测试和临床试验，为这些候选产品获得上市批准，以及制造、营销和销售我们可能获得上市批准的产品。我们可能永远不会在这些活动中取得成功，即使我们成功了，也可能永远不会产生足够大或足够大的收入来实现盈利。如果我们确实实现盈利，我们可能无法维持或增加季度或年度盈利能力。如果我们未能实现盈利并保持盈利，将降低公司的价值，并可能削弱我们筹集资金、维持研发工作、扩大业务或继续运营的能力。本公司价值的下降也可能导致您失去全部或部分投资。

我们需要额外的资金。如果我们无法在需要时筹集资金，我们将被迫推迟、减少或取消我们的产品开发计划或商业化努力，包括avutometinib。

我们预计我们的开支将因我们正在进行的活动而增加，特别是当我们继续进行候选产品的临床开发时。我们预计，我们于2023年12月31日的现金、现金等价物和投资将不足以为我们目前的运营计划和自发布该等财务报表后未来12个月的资本支出需求提供资金。我们可能需要获得与我们的持续运营相关的额外资金，包括我们的临床开发项目。我们未来的资本需求将取决于许多因素，包括：

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进行临床试验是一个耗时、昂贵且不确定的过程，需要数年时间才能完成，我们可能永远不会生成必要的数据或结果，以获得我们的任何候选产品的上市批准。我们的商业收入将来自产品销售。即使我们的候选产品获得批准，也可能需要数年时间才能实现显著的销售水平，因此，我们可能需要继续依赖额外的资金来推进我们的临床开发目标。我们可能无法以可接受的条件或根本无法获得足够的额外融资。

我们将需要额外融资以执行我们的经营计划，并继续作为持续经营企业运营。

根据2014—15年会计准则更新的要求， 财务报表的呈列—持续经营 (ASC于综合财务报表刊发日期后一年内到期之未来财务责任时，吾等有责任评估情况及╱或事件是否令人对吾等履行未来财务责任的能力产生重大疑问。本公司相信，自发布该等财务报表后的未来12个月内，其可能有足够资金履行其义务。 然而，这一信念依赖于某些缓解努力的实现。根据ASC 205—40进行的分析最初不能考虑到截至财务报表发布之日尚未充分执行的计划的潜在缓解影响。因此，该等不确定因素及风险因素符合ASC 205—40标准，即对我们在综合财务报表发布日期起计一年内持续经营的能力提出重大疑问。缺乏必要的资金可能会要求我们推迟、缩减或取消部分或全部计划的临床试验。由于我们继续录得经营净亏损，我们能否继续经营，取决于我们能否从外部来源获得必要资本，包括从出售证券或资产获得额外资本，达到根据贷款协议额外提取的里程碑或从金融机构获得贷款，或订立额外合伙安排。我们无法保证我们将能够以优惠条件或根本获得这些资本。如果我们无法在需要时筹集资金，我们可能会被迫推迟、减少或取消候选产品的研发活动，或最终无法继续经营。

不利的经济状况可能对我们的业务、财务状况、经营业绩或现金流量造成重大不利影响。

不利的宏观经济条件和其他不利的宏观经济因素除其他外，导致债务和股票市场收紧，以及高水平的通货膨胀。例如，股票市场的收紧使得以合理估值或根本筹集资本变得更加困难。此外，美国劳工统计局（Bureau of Labor Statistics）报告，2022年12月至2023年12月期间，所有城市消费者消费价格指数上升3.4%，仍高于美联储2%的通胀目标。如果通胀压力增加或持续较长一段时间，可能会继续导致劳动力成本、临床试验成本及制造成本增加，从而对我们的经营业绩产生不利影响。此外，银行业的动荡在过去和将来都可能对我们在需要时获得资金的能力产生影响。

我们使用净营业亏损结转的能力可能是有限的。

截至2023年12月31日，我们的美国联邦和州净经营亏损（“NOL”）结转额分别约为4.736亿美元和1.89亿美元。截至2023年12月31日，我们还分别拥有950万美元和220万美元的联邦和州税收抵免，这些税收抵免可用于抵消未来的税收负债。NOL和税收抵免结转将于2043年的不同日期到期，除了2.779亿美元的联邦NOL结转可能无限期结转。《国内税收法典》第382条和第383条以及州法律下的类似条款分别限制了NOL结转和税收抵免结转的年度使用，在根据《国内税收法典》第382条和类似州规定发生所有权变更后。一般而言，根据第382条的规定，如果重要股东的所有权权益在三年内发生了一定的累计变化，超过50%，则发生所有权变更。

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根据我们根据第382条进行的分析，我们认为，截至2023年12月31日，我们的联邦NOL结转，州NOL结转，研发信贷和孤儿药信贷受第382条和州法律的类似条款的限制。联邦NOL结转，州NOL结转，研发信贷和孤儿药信贷被确定为受第382条和州法律类似条款限制的部分已注销2023年12月31日。 我们股权的未来变动（其中一些变动超出了我们的控制范围）可能导致未来所有权的变动。我们可能无法使用部分或全部NOL和税收抵免结转，即使我们实现盈利。

与我们的负债有关的风险

我们的债务水平和偿债义务可能会对我们的财务状况产生不利影响，并可能使我们更难为我们的业务提供资金。

于2022年3月，我们与Oxford（作为抵押代理及贷款人）及Oxford Finance Credit Fund III LP（作为贷款人）订立贷款协议（“OFCF III”，连同Oxford统称为“贷款人”），据此，贷款人同意以一系列定期贷款（“定期贷款”）向我们借出本金总额最多为150，000，000元的贷款。截至2023年12月31日，贷款协议项下尚有40. 0百万美元未偿还。就贷款协议而言，我们授予Oxford目前拥有或以后获得的所有个人财产的担保权益，不包括知识产权（但包括知识产权的付款权和收益权），以及知识产权的负质押。

这种债务可能会为我们带来额外的融资风险，特别是如果我们的业务或当前的金融市场状况不利于在到期时偿还或再融资我们的未偿债务债务。这种债务还可能产生其他重要的负面后果，包括我们将需要通过支付利息和本金来偿还债务，这将减少可用于资助我们的运营、我们的研发努力和其他一般企业活动的资金数量。

在我们目前的债务水平上增加额外的债务，上述风险可能会增加。

我们可能没有足够的现金来支付到期债务的利息或本金。

未能履行贷款协议下我们目前和未来的债务义务，或违反贷款协议下的任何契约，在某些违约的特定补救期限的限制下，可能会导致违约事件，从而可能加速所有到期金额。如果贷款协议项下的到期金额加速，吾等可能没有足够的可用现金，或无法通过股权或债务融资筹集额外资金，以在加速时偿还该等债务。在这种情况下，我们可能被要求推迟、限制、减少或终止我们的候选产品开发，或授予他人开发和营销我们的候选产品的权利，否则我们更愿意在内部开发和营销。牛津大学还可以行使其作为抵押品代理人的权利，接管和处置为其利益担保定期贷款的抵押品，这些抵押品几乎包括我们除知识产权以外的所有财产。任何这些事件都可能对我们的业务、财务状况和经营结果造成重大不利影响。

与我们对第三方的依赖相关的风险

我们在一定程度上依赖第三方进行我们的临床试验和临床前测试，如果他们不能正确和成功地履行对我们的义务，我们可能无法获得监管部门对我们任何其他候选产品的批准，并将其商业化。

我们依赖第三方，如CRO、临床数据管理组织、医疗机构和临床研究人员，来执行、监控和管理我们所有临床试验的数据。我们与许多其他公司争夺这些第三方的资源。

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这些第三方中的任何一方都可以随时终止与我们的合同。如果我们需要达成替代安排，这将推迟我们的产品开发活动，并最终推迟我们候选产品的商业化。

我们对这些第三方的研发活动的依赖将减少我们对这些活动的控制，但不会减轻我们的责任。例如，我们将继续负责确保我们的每一项临床试验都按照试验的总体调查计划和方案进行。此外，FDA和其他监管机构要求我们遵守通常被称为进行、记录和报告临床试验结果的良好临床实践的标准，以确保数据和报告的结果是可信和准确的，并保护试验参与者的权利、完整性和保密性。监管机构通过定期检查试验赞助商、主要调查人员和试验地点来执行这些GCP要求。如果我们或我们的任何CRO未能遵守适用的GCP要求，在我们的临床试验中产生的临床数据可能被认为是不可靠的，FDA或其他监管机构可能会要求我们在批准我们的上市申请之前进行额外的临床试验。我们不能向您保证，在特定监管机构进行检查后，该监管机构将确定我们的任何临床试验是否符合GCP要求。我们还被要求在一定的时间范围内登记正在进行的临床试验，并在政府资助的数据库(如ClinicalTrials.gov)上公布完成的临床试验结果。不这样做可能会导致罚款、负面宣传以及民事和刑事制裁。

如果这些第三方不能按照法规要求或我们规定的规程成功履行合同职责、在预期期限内完成或进行我们的临床试验，我们将无法获得或可能延迟获得我们的某些候选产品的营销批准，并且我们将无法或可能推迟我们的候选产品成功商业化的努力。

我们依靠第三方对我们的候选产品进行研究人员赞助的临床试验。如果第三方未能履行其在候选产品临床开发方面的义务，可能会推迟或削弱我们为候选产品获得监管批准的能力。

我们依赖学术和私人非学术机构来进行和赞助与我们的候选产品相关的临床试验。我们不会控制研究人员赞助试验的设计或进行，FDA或非美国监管机构可能不会因为任何一个或多个原因(包括试验设计或执行的要素、安全问题或其他试验结果)而认为这些研究人员赞助试验不能为未来的临床试验提供足够的支持，无论是由我们还是第三方控制。

此类安排将为我们提供与研究者申办的试验有关的某些信息权利，包括访问和使用和参考数据的能力，包括我们自己的监管文件，由研究者申办的试验产生。然而，我们无法控制研究者申办的试验数据的时间和报告，我们也不拥有研究者申办的试验的数据。如果我们无法确认或复制研究者申办试验的结果，或者如果获得阴性结果，我们可能会进一步推迟或阻止推进候选产品的进一步临床开发。此外，如果研究者或研究机构违反了其在候选产品临床开发方面的义务，或者如果数据证明与我们申办和实施由研究者申办的试验所获得的第一手知识相比不充分，那么我们自己设计和实施任何未来临床试验的能力可能会受到不利影响。

此外，FDA或非美国监管机构可能不同意我们对这些制药商申办的试验生成的临床前、生产或临床数据的引用权的充分性，或我们对这些制药商申办的试验的临床前、生产或临床数据的解释。如果是这样，FDA或其他非美国监管机构可能会要求我们在开始计划的试验之前获取并提交额外的临床前、生产或临床数据，和/或可能不接受此类额外数据，认为这些额外数据足以启动计划的试验。

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我们与第三方签订合同，制造我们的候选产品和进行化合物配方研究，这些第三方的表现可能不令人满意。

我们没有任何生产设施或人员。我们目前从第三方制造商或第三方合作者处获得所有临床开发候选产品供应，我们预计将继续依赖第三方生产临床数量的候选产品。此外，我们目前依赖第三方开发我们候选产品的各种配方。这种对第三方的依赖增加了我们无法以可接受的成本或质量获得足够数量的候选产品或此类数量的风险，这可能会延迟、阻碍或损害我们的开发或商业化努力。

我们目前并无安排多余供应或散装原料药或制剂的第二来源。尽管我们与第三方制造商签订了供应协议，但依赖第三方制造商也会带来额外风险，包括：

第三方制造商可能无法遵守美国以外的cGMP法规或类似的监管要求。我们或我们的第三方制造商未能遵守适用的法规可能会导致对我们施加制裁，包括罚款、禁令、民事处罚、延误、暂停或撤回批准、吊销许可证、扣押或召回候选产品或产品、运营限制和刑事起诉，其中任何一项都可能对我们的产品供应造成重大不利影响，并损害我们的业务和运营结果。

我们可能开发的任何产品都可能与其他候选产品和产品竞争生产设施。在cGMP法规下运营的制造商数量有限，可能有能力为我们制造产品。制造设施的开发或运营因除其他原因外的任何中断，如设备或材料的订单延误、设备故障、质量控制和质量保证问题、监管延误和此类延误可能对供应链和产品可获得性预期时间表产生的负面影响、生产产量问题、合格人员短缺、设施或业务中断、故障或因自然灾害或公共卫生危机(如新冠肺炎疫情)造成的设施损坏，都可能导致发货取消、制造过程中的产品损失，或者可用的候选产品或材料短缺。

如果我们目前的合同制造商不能按协议履行，或者这些方停止向我们提供高质量的制造和相关服务，我们可能被要求更换该制造商。如果我们不能及时进行适当的更换，我们以计划的临床前测试、临床试验和潜在的商业使用所需的足够质量和数量制造我们的候选产品的能力将受到不利影响。尽管我们认为有几个潜在的替代制造商可以生产我们的候选产品，但在确定和鉴定任何此类替代产品以及生产药物产品和获得新制造商的监管批准方面，我们可能会产生额外的成本和延误。此外，我们必须签订技术转让协议，并与第三方制造商分享我们的技术诀窍，这可能会很耗时，可能会导致延误。鉴于制造我们的候选产品所需的交货期，以及相关材料的可用性，我们可能无法及时或根本无法以商业合理的条款建立或维持足够的商业制造安排，以提供足够的候选产品供应，以满足超出我们临床假设的需求。此外，我们可能无法获得与这种安排有关的大量资金。即使在成功地聘请第三方执行制造之后

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对于我们的候选产品，这些参与方可能会因为各种原因而不遵守他们同意的条款和时间表，其中一些可能不是他们或我们所能控制的，这可能会影响我们在预期或要求的时间表内执行我们与候选产品商业化和持续开发相关的业务计划的能力。我们还可能被要求签订包含排他性条款和/或重大终止处罚的长期制造协议，这可能会在商业化之前和之后对我们的业务产生重大不利影响。

我们目前和预期未来依赖他人生产我们的其他候选产品或产品，可能会对我们未来的利润率和我们将任何及时和具有竞争力的上市批准的产品商业化的能力产生不利影响。

如果我们不能建立合作，我们可能不得不改变我们的开发和商业化计划。

我们的药物开发计划和我们候选产品的潜在商业化将需要额外的现金来支付费用。对于我们的一些候选产品，我们可能会决定与制药和生物技术公司合作，开发这些候选产品并进行潜在的商业化。

我们在寻找合适的合作伙伴方面面临着巨大的竞争。我们是否就合作达成最终协议，除其他外，将取决于我们对合作者的资源和专业知识的评估、拟议合作的条款和条件，以及拟议合作者对许多因素的评估。这些因素可能包括临床试验的设计或结果、FDA或美国境外类似监管机构批准的可能性、申报产品候选的潜在市场、制造和向患者交付此类候选产品的成本和复杂性、竞争产品的潜力以及我们对技术所有权的不确定性。如果对这种拥有权提出挑战，而不考虑挑战的利弊以及一般的行业和市场条件，则可能存在这种挑战。合作者还可以考虑替代产品候选或技术，用于类似适应症，可能可供合作，以及此类合作是否比我们为候选产品的合作更具吸引力。协作是复杂的，谈判和记录耗时。此外，大型制药公司最近进行了大量业务合并，导致未来潜在合作者数量减少。

我们可能无法及时、以可接受的条件或根本无法协商合作。如果我们无法做到这一点，我们可能不得不缩减某些候选产品的开发，减少或延迟我们的开发计划，延迟潜在的商业化或缩小任何销售或营销活动的范围，或增加我们的开支并自费进行开发或商业化活动。如果我们选择增加开支，为自己的发展或商业化活动提供资金，我们可能需要获得额外的资本，而这些资本可能无法以可接受的条件提供，或根本无法获得。如果我们没有足够的资金，我们可能无法进一步开发我们的候选产品或将其推向市场并产生产品收益。

我们可能依赖与第三方的合作来开发和商业化我们的候选产品。如果这些合作不成功，我们可能无法充分利用候选产品的市场潜力。

我们可能会寻求第三方合作者来开发和商业化我们的候选产品。我们可能的合作伙伴包括大中型制药公司、区域和国家制药公司以及生物技术公司。如果我们确实与任何第三方达成任何此类安排，我们可能会对合作者用于开发或商业化候选产品的资源数量和时间控制有限。我们从这些安排中产生收入的能力将取决于我们的合作者成功履行这些安排中分配给他们的职能的能力。

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涉及我们的候选产品的协作将给我们带来以下风险：

协作协议可能不会以最有效的方式或根本不会导致候选产品的开发或商业化。

我们在外国司法管辖区的业务，以及我们所依赖的第三方业务，可能会受到这些司法管辖区的经济、政治和社会条件的影响。

我们的业务可能会受到不利地缘政治和宏观经济事态发展的不利影响，包括乌克兰和俄罗斯之间的军事冲突、中东持续的军事冲突以及任何相关的制裁。虽然我们目前还没有在乌克兰、俄罗斯或中东进行临床试验，但我们在欧洲有临床试验基地。我们还从欧洲的第三方合同制造机构为我们的候选产品提供临床供应。此外，GenFleet打算于2024年上半年在中国为Lead肿瘤学项目提交IND，并预计第一阶段临床试验将在中国进行。对于在中国进行的此类活动，如果美国或中国政府的政策发生变化、政治动荡或经济状况不稳定，包括对中国或我们在中国的任何交易对手的制裁，我们可能会受到产品供应中断和成本增加的影响。此外，乌克兰和俄罗斯之间的冲突、中东持续的军事冲突以及美国、北大西洋公约组织(“北约”)和其他组织已经采取或可能采取的相关措施会引起全球安全担忧，包括地区或全球冲突扩大的可能性，并可能对地区和全球经济产生短期和长期的负面影响，任何或所有这些都可能扰乱我们的供应链，并对我们的候选产品进行持续和未来临床试验的能力产生不利影响。

与我们的知识产权有关的风险

如果我们未能履行我们对第三方的知识产权许可义务，我们可能会失去对我们的业务至关重要的许可权。

我们与包括辉瑞公司和中外制药公司在内的第三方签订了许多知识产权许可协议，并期望在未来签订更多的许可协议。我们现有的许可协议

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我们预计，未来的许可协议将把各种勤奋、里程碑付款、特许权使用费、保险和其他义务强加给我们。例如，根据我们与辉瑞公司和中外制药公司的许可协议，我们必须尽最大努力或商业上合理的努力来开发和商业化协议项下的许可产品，并履行其他规定的义务。如果我们未能履行这些许可下的义务，我们的许可人可能有权终止这些许可协议，在这种情况下，我们可能无法销售这些协议涵盖的任何产品，或将独家许可转换为非独家许可，这可能会对根据这些许可协议开发的候选产品的价值产生重大不利影响。终止这些许可协议或减少或取消我们的许可权利可能会导致我们不得不以不太有利的条款谈判新的或恢复的许可，这可能是不可能的。如果辉瑞以任何理由终止与我们的许可协议，我们将失去使用defactinib的权利。如果中外制药公司以任何理由终止与我们的许可协议，我们可能会失去使用avutometinib的权利。

此外，我们依赖我们的某些许可方起诉专利申请和维护专利，并以其他方式保护我们许可的知识产权不受他们的影响，并可能在未来继续这样做。我们对这些活动或可能与我们的许可内知识产权相关的任何其他知识产权的控制有限。例如，我们不能确定这些许可人的此类活动已经或将会遵守适用的法律和法规，或将产生有效和可强制执行的专利和其他知识产权。我们对许可人对知识产权的第三方侵权者提起侵权诉讼或为授权给我们的某些知识产权进行辩护的方式拥有有限的控制权。任何许可人的侵权诉讼或辩护活动都有可能不如我们自己进行的那样激烈。

如果我们无法为我们的产品获得并保持专利保护，或者如果我们的许可人无法从他们那里获得并维持对我们许可的产品的专利保护，或者如果获得的专利保护范围不够广泛，我们的竞争对手可能会开发和商业化与我们类似或相同的产品，我们成功将我们的产品商业化的能力可能会受到不利影响。

我们的成功在很大程度上取决于我们和我们的许可方在美国和其他国家和地区获得和保持专利保护的能力，这些专利保护涉及我们的产品、它们各自的成分、配方、联合疗法、用于制造它们的方法以及对我们的业务至关重要的治疗和开发方法。如果我们或我们的许可人没有充分保护我们或我们许可人的知识产权，竞争对手可能会侵蚀或否定我们可能拥有的任何竞争优势，这可能会损害我们的业务和实现盈利的能力。我们和我们的许可方试图通过在美国和海外提交与我们的产品相关的专利申请来保护我们的专有地位，这些产品对我们的业务非常重要。我们未来还可能许可或购买其他公司提交的专利申请。如果我们或我们的许可方不能确保或保持对我们的产品以及我们开发的任何专有产品和技术的专利保护，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到严重损害。我们也不能确定是否会有任何专利涉及我们的产品。

如果我们或我们的许可人获得的专利保护范围不够广泛，我们可能无法阻止其他人开发和商业化与我们相似或相同的产品和技术。在某些情况下，我们为在市场上成功竞争所需的专利保护程度可能无法获得或受到严重限制，可能无法充分保护我们的权利或允许我们获得或保持任何竞争优势。我们不能保证我们或我们的许可人的任何专利具有，或我们或我们的许可人的任何未决专利申请成熟为已发布专利将包括范围足以保护我们的产品或以其他方式提供任何竞争优势的权利要求。此外，在我们许可知识产权的范围内，我们不能保证这些许可将继续有效。此外，外国法律可能无法像美国法律一样保护我们的权利。此外，专利的寿命有限。在美国，专利的自然到期通常是在提交后20年（如果首次作为临时申请提交，则为21年）。专利权的有效期是有限的，但专利权的有效期和保护是有限的。

即使我们或我们的许可人的专利和待决专利申请（如果已发布）可能不会为我们提供任何有意义的保护，也不会阻止竞争对手围绕我们或我们的许可人的专利主张设计，以以非侵权的方式开发类似或替代技术或疗法来规避我们的专利。例如，第三方可能开发一种竞争疗法，其益处类似，

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我们的产品，但使用的配方和/或方法超出我们的专利保护范围。如果我们所持有、许可或追求的专利和专利申请所提供的专利保护不足以阻碍此类竞争，我们成功商业化产品的能力可能会受到负面影响，从而损害我们的业务。类似的风险也适用于我们可能拥有或许可的任何专利或专利申请。

专利申请程序既昂贵又耗时，我们可能无法以合理成本或及时的方式提交和起诉所有必要或可取的专利申请。此外，我们可能不会在所有相关市场寻求或获得专利保护。我们也有可能在获得专利保护之前，无法确定我们研发成果中的专利方面。此外，在某些情况下，我们无权控制专利申请的准备、提交和起诉，或维护专利，涵盖我们从第三方获得许可并依赖于我们的许可方的产品。因此，我们无法确定这些专利和申请将以符合我们业务最佳利益的方式被起诉和执行。如果这些许可人未能维护这些专利，或失去对这些专利的权利，我们已许可的权利可能会减少或取消。

生物技术和制药公司的专利地位通常高度不确定，涉及复杂的法律和事实问题，近年来一直是许多诉讼的主题。因此，我们和我们许可人的专利权的颁发、范围、有效性、可执行性和商业价值都是高度不确定的。我们和我们的许可方的未决和未来的专利申请可能不会导致颁发保护我们的产品或有效阻止其他竞争产品商业化的专利。美国和其他国家专利法或专利法解释的变化可能会削弱我们保护我们的发明、维护和执行我们的知识产权的能力，或缩小我们的专利保护范围，或影响我们的知识产权的价值。

外国的法律可能不会像美国的法律那样保护我们的权利。科学文献中发表的发现往往落后于实际发现，美国和其他司法管辖区的专利申请通常在申请18个月后才发表，或者在某些情况下根本不发表。因此，我们不能确定我们或我们的许可人是第一个提出我们拥有的或许可的专利或未决专利申请中要求的发明的人，或者我们或我们的许可人是第一个为此类发明申请专利保护的人。

假设对可专利性的其他要求得到满足，在美国，有效申请日期在2013年3月15日之前的专利，最先提出所要求保护的发明的人有权获得专利，而在美国以外，第一个提交专利申请的人有权获得专利。2013年3月，美国过渡到第一发明人申请制度，在这种制度下，假设对专利性的其他要求得到满足，第一个提交专利申请的发明人将有权获得专利。我们可能会被第三方预先向美国专利商标局提交现有技术的发行申请，或参与反对、派生、重新审查、各方之间的审查或干扰诉讼，挑战我们的专利权或其他人的专利权。任何此类提交、诉讼或诉讼中的不利裁决可能会缩小我们专利权的范围或使其无效，允许第三方将我们的产品商业化并直接与我们竞争，而无需向我们付款，或者导致我们无法在不侵犯第三方专利权的情况下制造或商业化产品。

即使我们拥有和许可的专利申请以专利的形式发布，它们的发布形式也不会为我们提供任何有意义的保护，阻止竞争对手与我们竞争，或以其他方式为我们提供任何竞争优势。专利申请中要求保护的发明的范围在专利发布前可以大幅缩小，该范围在专利发布后可以重新解释。即使我们目前拥有、许可或将来可能许可的专利应用程序作为专利发布，它们也不会以能够为我们提供足够保护以防止竞争对手或其他第三方与我们竞争的形式发布，或以其他方式为我们提供竞争优势。最终颁发的任何专利都可能受到第三方的挑战、缩小范围或使其无效。因此，我们不知道我们的任何产品是否会受到有效和可强制执行的专利权的保护或继续受到保护。我们的竞争对手或其他第三方可能能够通过以非侵权方式开发类似或替代技术或产品来规避我们拥有或许可的专利。

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专利的颁发对于其发明性、范围、有效性或可执行性并不是决定性的，我们拥有和许可的专利可能会在美国和国外的法院或专利局受到挑战。可能有一些我们不知道的现有技术可能会影响专利权利要求的有效性或可执行性。也可能存在我们知道但我们不认为会影响索赔的有效性或可执行性的现有技术，但最终可能会被发现影响索赔的有效性或可执行性。在未来，我们可能会受到第三方对现有技术的发行前提交或反对、派生、撤销、重新审查、授予后和各方间在美国专利商标局或其他外国专利局对我们的专利权或其他人的专利权提出挑战的审查、干扰程序和其他类似程序。此类挑战可能导致失去排他性或经营自由，或专利主张被缩小、无效或无法执行，这可能限制我们阻止他人使用类似或相同产品或将其商业化的能力，或限制我们产品的专利保护期限。

此外，考虑到新产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护此类产品的专利可能会在此类产品商业化之前或之后不久到期。因此，我们拥有和许可的专利组合可能不会为我们提供足够的权利，以排除其他公司将与我们相似或相同的产品商业化。

此外，我们的部分拥有和正在授权的专利和专利申请与第三方共同拥有，将来可能与第三方共同拥有。如果我们无法为任何该等第三方共有人在该等专利或专利申请中的权益获得独家许可，则该等共有人可能会将其权利授权给其他第三方，包括我们的竞争对手，而我们的竞争对手可能会销售竞争产品和技术。此外，我们或我们的许可方可能需要我们拥有和正在授权的专利的任何此类共同所有人的合作，以便对第三方强制执行此类专利，并且此类合作可能不会提供给我们或我们的许可方。上述任何情况均可能对我们的竞争地位、业务、财务状况、经营业绩及前景造成重大不利影响。

如果我们在保护与我们产品相关的知识产权的所有权方面的努力不充分，我们可能无法在市场上有效竞争。

我们依靠专利、保密协议、商业秘密保护和许可协议的组合来保护与我们产品相关的知识产权。任何向第三方披露或盗用我们的机密专有信息，都可能使竞争对手迅速复制或超越我们的技术成果，从而削弱我们在市场上的竞争地位。我们或任何合作伙伴、合作者或许可人可能无法识别在开发和商业化活动过程中所做的发明的可专利方面，否则就为时已晚，无法获得专利保护。因此，我们可能会错过巩固我们专利地位的潜在机会。

在我们的专利或专利申请的准备或提交过程中可能存在形式缺陷，或者将来可能出现，例如在适当的优先权要求、发明人、权利要求范围或专利期限调整请求方面。如果我们或我们的合作伙伴、合作者或许可方未能建立、维护或保护这些专利和其他知识产权，这些权利可能会减少或消除。如果我们的合作伙伴、合作者或许可方不完全合作或不同意我们对任何专利权的起诉、维护或执行，这些专利权可能会受到损害。如果我们的专利或专利申请的形式、准备、起诉或执行存在重大缺陷，这些专利可能无效和/或不可执行，并且这些申请可能永远不会产生有效的、可执行的专利。任何该等结果均可能削弱我们防止来自第三方竞争的能力，从而可能对我们的业务造成不利影响。

我们预计将在美国和其他国家（视情况而定）提交额外的专利申请。然而，我们无法预测：

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此外，我们不能确定我们的未决专利申请中涵盖我们的产品及其使用方法的权利要求是否被美国专利商标局或外国专利局视为可申请专利，或者我们的任何已发布专利中的权利要求是否被美国或外国法院视为有效或可申请专利。

使用方法专利保护特定方法的产品使用。这些类型的专利并不阻止竞争对手制造和销售与我们产品相同的产品，用于超出专利方法范围的适应症。此外，即使竞争对手不积极宣传他们的产品以满足我们的目标适应症，医生也可能会开出“标签外”的处方。虽然标签外处方可能但不一定有助于发现使用方法专利侵权，但这种做法很常见，很难防止或起诉此类侵权行为。

我们可能无法成功地通过收购和许可证内许可来获得或维护我们开发流程中的产品组件和流程的必要权利。

目前，我们通过来自第三方的许可证拥有某些专利和申请，并拥有与我们产品相关的专利和专利申请。与avutometinib和/或defactinib的其他候选产品或治疗（包括联合治疗）可能需要使用第三方持有的所有权，我们业务的增长可能部分取决于我们获得、授权或使用这些所有权的能力。我们可能无法从第三方处获取或许可使用成分、使用方法、流程或其他知识产权，这些成分、使用方法、流程或我们的业务运营所必需或重要。如果我们未能以合理的成本或合理的条款获得任何这些许可证（如果有的话），这将损害我们的业务。我们可能需要停止使用这些第三方知识产权涵盖的其他候选产品或方法，和/或可能需要寻求开发不侵犯这些知识产权的替代方法，这可能会导致额外成本和开发延迟，即使这是可能的，我们能够开发出这些替代方法。即使我们能够获得许可证，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手能够获得我们已获得许可的相同技术。在这种情况下，我们可能需要花费大量的时间和资源来开发或授权替代技术。此外，我们的产品可能使用的特定候选产品或方法可能受他人知识产权的保护。

此外，我们可能会寻求从其他制药和生物技术公司、学术科学家和其他研究人员那里获得新化合物和候选产品，例如我们从辉瑞和中国制药公司获得的独家许可，以研究、开发、商业化和生产分别含defactinib和avutometinib的肿瘤适应症产品。这一战略的成功部分取决于我们识别、选择、发现和获取有前途的药物候选产品和产品的能力。提出、谈判和实施许可证或收购候选产品或批准产品的过程是漫长而复杂的。

此外，我们已经并可能继续与学术机构合作，根据与这些机构的书面协议，加速我们的临床前研究或开发。在某些情况下，这些机构为我们提供了一个选项，让我们就合作产生的任何机构技术权利进行谈判。无论如何，我们可能无法在指定的时间内或在我们可接受的条款下协商许可证。如果我们无法做到这一点，该机构可能会将知识产权提供给其他人，这可能会阻碍我们继续执行我们的计划。如果我们不能成功地获得所需的第三方的权利—

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我们可能不得不放弃开发该项目，我们的业务和财务状况可能会受到影响。

第三方知识产权的许可和收购是一个竞争激烈的领域，公司，可能比我们更成熟，或拥有更多的资源，也可能寻求战略，以许可或收购我们可能认为必要或有吸引力的第三方知识产权，以商业化我们的产品。由于规模、现金资源和更大的临床开发和商业化能力，更多的成熟公司可能比我们具有竞争优势。 此外，我们可能会将资源投入潜在收购或从未完成的授权内机会，或者我们可能无法实现这些努力的预期效益。我们也可能无法以允许我们获得适当投资回报的条款授权或收购相关化合物或候选产品。我们收购的任何候选产品在商业销售前可能需要额外的开发工作，包括生产、临床前测试、广泛的临床测试以及FDA和适用的外国监管机构的批准。所有候选产品都容易出现药物产品开发典型的失败风险。

此外，未来的产品或业务收购可能会带来许多运营和财务风险，包括：

未来的业务收购还可能带来某些额外风险，例如：

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获得和维护我们的专利保护有赖于遵守政府专利机构提出的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。

我们的一些专利申请在未来可能不会被允许。我们不能确定一个被允许的专利申请是否会成为一个已发布的专利。专利申请中的专利申请，可以是专利申请中的一部分。例如，在专利申请被允许之后，但在被颁发之前，可以确定可能与专利性相关的材料。在这种情况下，申请人可以从允许中撤回申请，以便美国专利商标局根据新材料审查申请。我们不能确定USPTO是否会根据新材料发布申请。此外，任何已发布专利的定期维护费应支付给USPTO，外国可能要求在专利申请和/或任何后续专利的有效期内支付维护费或专利年金。美国专利商标局和各种外国政府专利机构要求在专利申请过程中和专利颁发后遵守一些程序、文件、费用支付和其他类似规定。虽然在许多情况下，意外失效可以根据适用规则通过支付逾期费或其他方式来补救，但在某些情况下，不遵守规定可能导致专利或专利申请的放弃或失效。这种不遵守可能导致专利权在相关司法管辖区的部分或全部丧失。可能导致的不遵守事件

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专利或专利申请的放弃或失效包括但不限于未能在规定的时限内对官方行动作出反应、不支付费用以及未能适当合法化和提交正式文件。该等事件可能对我们的业务造成重大不利影响。

如果在法庭或USPTO上受到质疑，涵盖我们产品的已发布专利可能被认定无效或无法执行。

如果我们或我们的任何一个许可合作伙伴对第三方提起法律诉讼以强制执行覆盖我们产品的专利，被告可以反诉覆盖我们产品的专利（如适用）无效和/或不可执行。在美国的专利诉讼中，被告反诉声称无效和/或不可撤销是常见的，并且有各种理由可以让第三方断言专利无效或不可撤销。第三方也可以向美国或国外的行政机构提出类似的要求，甚至在诉讼范围之外。这些机制包括重新审查， 各方间审查、授予后审查和外国司法管辖区的同等程序（如反对程序）。此类诉讼可能导致我们的专利被撤销或修改，使其不再涵盖我们的产品。在法律上认定无效和不可撤销的结果是不可预测的。例如，关于有效性问题，我们不能确定是否存在无效的现有技术，而我们、我们的专利律师和专利审查员在起诉时都不知道。如果被告以无效和/或不可撤销的法律主张胜诉，或者如果我们无法充分保护我们的权利，我们将失去至少部分，甚至全部的产品专利保护。此类丧失专利保护可能对我们的业务以及我们将技术和产品商业化或授权的能力产生重大不利影响。

美国和外国司法管辖区专利法的修改可能会降低专利的总体价值，从而削弱我们保护产品的能力。

与其他制药和生物制药公司一样，我们的成功在很大程度上依赖于知识产权，特别是专利。在药品和生物制药行业获得和执行专利涉及技术和法律两方面的复杂性，因此成本高昂、耗时且固有的不确定性。此外，美国还根据AIA通过了广泛的专利改革立法。此外，美国最高法院最近的裁决缩小了在某些情况下可用的专利保护范围，并削弱了专利所有人在某些情况下的权利。除了我们未来获得专利的能力增加不确定性外，这些事件的组合也对专利一旦获得的价值造成了不确定性。根据美国国会、联邦法院和美国专利商标局的决定，管理专利的法律法规可能会以不可预测的方式发生变化，这将削弱我们获得新专利或执行现有专利和未来可能获得的专利的能力。我们无法预测法院、国会或USPTO未来的决定会如何影响我们专利的价值。同样，其他司法管辖区专利法的任何不利变动可能对我们的业务和财务状况造成重大不利影响。其他司法管辖区专利的法律法规的变动同样可能对我们取得和有效执行专利权的能力造成不利影响。

我们的外国知识产权有限，可能无法在全球范围内保护我们的知识产权。

我们可能无法在美国以外的某些国家申请我们的产品专利。在全世界所有国家申请、起诉和捍卫产品的专利，费用高昂，而且我们在美国以外的一些国家的知识产权可能不如在美国的知识产权那么广泛。此外，一些外国的法律对知识产权的保护程度并不像美国的联邦和州法律那样。我们在外国司法管辖区或地区发布的专利的广度和强度可能与在美国发布的相应专利不同。 因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家实施我们的发明，或在美国或其他司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的产品。竞争对手可能会在我们尚未获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发自己的产品，并且可能会将其他侵权产品出口到我们有专利保护的某些地区，但执法力度不如美国强。这些产品可能与我们的产品竞争，我们的专利或其他知识产权可能不有效或不足以阻止它们竞争。

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许多公司在外国司法管辖区保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。某些国家，特别是某些发展中国家的法律制度不赞成专利、商业秘密和其他知识产权保护的实施，特别是与药物和生物制药产品有关的保护。在执行专利方面的困难可能使我们难以阻止侵犯我们的专利或销售竞争产品，否则通常会侵犯我们的所有权。在外国司法管辖区执行我们的专利权的诉讼可能会导致大量成本，并转移我们的精力和注意力，使我们的专利面临被无效或狭义解释的风险，使我们的专利申请面临无法签发的风险，并可能引起第三方对我们提出索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，并且所判的损害赔偿或其他补救措施（如有）可能没有商业意义。因此，我们在世界各地执行知识产权的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得重大商业优势。

如果我们没有获得任何现有产品的专利期延长和数据独占权，我们的业务可能会受到重大损害。

根据FDA对我们当前产品的任何上市批准的时间、持续时间和细节，我们的一项或多项美国专利可能符合1984年《药品价格竞争和专利期限恢复法案》或Hatch—Waxman修正案的有限专利期限延长。Hatch—Waxman修正案允许专利延长长达五年，以补偿FDA监管审查过程中损失的专利期限。专利有效期延长不能延长专利的剩余有效期，自产品批准之日起总共超过14年，只能延长一项专利，并且只有涵盖已批准药物、其使用方法或其制造方法的权利要求可以延长。然而，我们可能因以下原因而无法获得延期：例如，在测试阶段或监管审查过程中未能履行尽职调查、未能在适用期限内申请专利延期、未能在相关专利到期前申请专利延期，或未能满足适用要求。此外，专利保护的适用期限或范围可能比我们要求的短。如果我们无法获得专利期延长或任何此类延长的期限少于我们认为有权获得的，我们的竞争对手可能会比我们预期的更快地获得竞争产品的批准，我们的业务、财务状况、经营业绩和前景可能会受到重大损害。

我们可能会卷入诉讼，以保护或执行我们的专利，这可能是昂贵的，耗时的，并且不成功的。

竞争对手可能侵犯我们的专利或我们许可方的专利。为了对抗侵权或未经授权的使用，我们可能需要提交侵权索赔，这可能是昂贵和耗时的。

此外，在侵权诉讼中，法院可能会裁定我们的专利无效或不可执行，或者可能会以我们的专利不涵盖所涉技术为由拒绝阻止另一方使用所涉技术。任何诉讼程序中的不利结果都可能使我们的一项或多项专利面临被无效或狭义解释的风险，并可能使我们的专利申请面临无法发布的风险。对这些断言的抗辩，无论其价值如何，不侵权，无效或不可撤销，将涉及大量诉讼费用，并将大量转移员工资源从我们的业务。如果对我们的侵权索赔成功，我们可能需要支付大量的损害赔偿，包括三倍的损害赔偿和故意侵权的律师费，从第三方获得一个或多个许可，支付版税或重新设计我们的侵权产品，这可能是不可能的或需要大量的时间和金钱支出。

由第三方发起或由USPTO提起的授予后程序可能会被提起，以确定与我们的专利或专利申请或我们的许可人的专利或专利申请有关的发明的有效性或优先权。不利的结果可能导致我们失去现有的专利权，并可能要求我们停止使用相关技术或试图从获胜方获得该技术的许可。如果胜诉方不以商业上合理的条款向我们提供许可证，我们的业务可能会受到损害。诉讼或授出后程序可能会导致对我们利益不利的决定，即使我们成功，也可能导致巨额成本并分散我们的管理层和其他员工的注意力。我们可能无法单独或与我们的许可方一起防止，

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盗用我们的商业秘密或机密信息，特别是在法律可能不像美国国内的法律那样充分保护这些权利的国家。

此外，由于知识产权诉讼需要大量的发现，我们的部分机密信息可能会在此类诉讼中因披露而受到损害。此外，我们的许可人可能有权提出和起诉此类索赔，我们依赖它们。

第三方可能会提起法律诉讼，指控我们侵犯了他们的知识产权，其结果将是不确定的，并可能对我们的业务成功产生实质性的不利影响。

我们的商业成功取决于我们和我们的合作者在不侵犯第三方所有权的情况下商业化、开发、制造、营销和销售我们的产品的能力。我们尚未进行全面的自由操作搜索，以确定我们使用我们拥有或获授权的某些专利权是否会侵犯向第三方颁发的专利。我们可能会成为未来与我们产品有关的知识产权的对抗性诉讼或诉讼的一方，或受到威胁，包括美国专利商标局的干涉诉讼。第三方可能会根据现有专利或将来可能授予的专利对我们提出侵权索赔。如果我们被发现侵犯了第三方的知识产权，我们可能会被要求从该第三方获得许可，以继续开发和营销我们的产品。但是，我们可能无法获得任何商业合理条款或根本无法获得所需的许可。即使我们能够获得许可证，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手能够获得获得许可给我们的相同技术。我们可能会被迫停止将侵权产品商业化，包括法院命令。此外，我们还可能承担金钱损失的责任。发现侵权行为可能会阻止我们将我们的产品商业化或迫使我们停止部分业务运营，这可能会对我们的业务造成重大损害。声称我们盗用第三方的机密信息或商业机密可能对我们的业务产生类似的负面影响。

如果第三方声称我们侵犯了其知识产权，我们可能会面临一系列问题，包括但不限于：

我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承受复杂专利诉讼的费用，因为他们拥有更多的资源。此外，任何诉讼的发起和继续产生的任何不确定性都可能对我们筹集继续运营所需资金的能力产生重大不利影响，或者可能对我们的业务、运营结果、财务状况和前景产生重大不利影响。

第三方可能声称我们未经授权使用其专有技术。在美国依法颁发的专利享有有效性推定，只有在以下证据下才能推翻该推定：

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"清晰而令人信服"，一个更高的证据标准可能存在我们目前不知道的已发布的第三方专利，涉及与使用或制造我们产品相关的成分、配方、制造方法或治疗方法。专利申请可能需要很多年的时间才能发布。目前可能有未决的专利申请，这些专利在以后可能会被我们的产品侵犯。此外，我们可能无法识别相关专利，或错误地认定专利无效、不可强制执行、用尽或未被我们的活动侵犯。如果具有管辖权的法院发现，任何第三方现在持有或将来由第三方获得的第三方专利涵盖了我们产品的制造过程、制造过程中使用或形成的结构或分子，或任何最终产品或产品的使用方法，任何此类专利的持有人可能会阻止我们将产品商业化的能力，除非我们根据适用专利获得许可，或直到这些专利到期或最终被认定为无效或不可强制执行。同样，如果任何第三方专利被具有管辖权的法院持有，涵盖我们的制剂、任何联合疗法或患者选择方法的任何方面，任何此类专利的持有人可能会阻止我们开发和商业化产品的能力，除非我们获得许可证或直到该专利到期或最终被确定为无效或不可执行。在任何一种情况下，此类许可证可能无法以商业上合理的条款提供或根本无法提供。如果我们无法以商业上合理的条款或根本无法获得第三方专利的必要许可，我们将产品商业化的能力可能会受到损害或延迟，这反过来又可能严重损害我们的业务。即使我们获得了许可证，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手能够获得与我们相同的技术。此外，如果我们的专利和专利申请所提供的保护的广度或强度受到威胁，可能会阻止公司与我们合作以授权、开发或商业化我们的产品。

对我们提出索赔的当事人可能会寻求并获得禁令或其他公平救济，这可能会有效地阻碍我们进一步开发和商业化我们的产品的能力。为这些索赔辩护，无论其价值如何，都可能涉及大量诉讼费用，并将大量挪用员工资源从我们的业务。如果对我们的侵权索赔成功，我们可能需要支付大量的损害赔偿，包括三倍的损害赔偿和故意侵权的律师费，从第三方获得一个或多个许可，支付版税或重新设计我们的侵权产品，这可能是不可能的或需要大量的时间和金钱支出。我们无法预测任何此类许可证是否会在所有或是否会在商业上合理的条款下提供。此外，即使在没有诉讼的情况下，我们可能需要或可能选择从第三方获得许可，以推进我们的研究或允许我们的产品商业化。我们可能无法以合理的成本或合理的条款获得任何这些许可证（如果有的话）。在这种情况下，我们将无法进一步开发和商业化我们的产品，这可能会严重损害我们的业务。

我们可能会受到质疑我们的专利和其他知识产权的发明权或所有权的索赔。

我们通常与员工、顾问和承包商签订保密和知识产权转让协议。这些协议一般规定，一方在向我们提供服务的过程中构思的发明将是我们的专有财产。然而，这些协议可能不会被遵守，并且可能不会有效地将知识产权转让给我们。此外，在某些情况下，我们可能无法就这些所有权进行谈判。关于知识产权所有权或发明权的争议也可能出现在其他情况下，例如合作和赞助研究。如果我们面临挑战我们在专利或其他知识产权方面的权利的争议，此类争议可能会花费昂贵且耗时。如果我们不成功，我们可能会失去宝贵的知识产权，而我们认为这是我们自己的。

我们可能会受到指控，称我们的员工错误地使用或披露了其前雇主据称的商业机密。

我们的许多员工以前受雇于大学或其他生物技术或制药公司，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。虽然我们努力确保我们的员工不会在工作中使用专有信息或不知道他人如何为我们工作，但我们可能会受到声称我们或这些员工使用或披露任何此类员工的前雇主的知识产权（包括商业秘密或其他专有信息）的影响。诉讼可能是必要的，以抗辩这些索赔。如果我们未能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损失外，我们可能会失去宝贵的知识，

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产权或人员。即使我们成功地就此类索赔进行抗辩，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层的注意力。

知识产权诉讼可能会导致我们花费大量资源，并分散我们的人员对正常职责的注意力。

即使解决对我们有利，与知识产权索赔有关的诉讼或其他法律诉讼也可能导致我们产生大量费用，并可能分散我们的技术和管理人员的正常职责。此外，听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果可能会公布，如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，它可能会对我们的普通股价格产生重大不利影响。该等诉讼或诉讼可能大幅增加我们的经营亏损，并减少可用于开发活动或任何未来销售、营销或分销活动的资源。我们可能没有足够的财务或其他资源来充分进行此类诉讼或程序。我们的一些竞争对手可能能够比我们更有效地承担此类诉讼或程序的费用，因为他们的财政资源更大。因专利诉讼或其他程序的发起及持续而导致的不稳定可能对我们在市场上的竞争能力造成重大不利影响。

如果我们不能保护我们的商业秘密的机密性，我们的商业和竞争地位将受到损害。

除了为我们的部分产品申请专利外，我们还依赖商业秘密，包括非专利的专有技术、技术和其他专有信息，以保持我们的竞争地位。我们寻求保护这些商业秘密，部分是通过与有权访问这些秘密的各方签订保密协议和保密协议，例如我们的员工、企业合作者、外部科学合作者、合同制造商、顾问、顾问和其他第三方。我们还与员工和顾问签订保密协议和发明或专利转让协议。尽管做出了这些努力，但任何一方都可能违反协议并泄露我们的专有信息，包括我们的商业秘密，我们可能无法就此类违规行为获得足够的补救措施。这些方也可能受到网络攻击，导致竞争对手可以获取此类信息，包括在我们或此类方可能无法行使我们权利的司法管辖区。

强制执行一方非法披露或盗用商业秘密的主张是困难的、昂贵的和耗时的，而且结果是不可预测的。如果我们无法防止未经授权向第三方披露我们的知识产权，我们可能无法在市场上建立或维持竞争优势，这可能会对我们的业务、经营业绩和财务状况造成重大不利影响。如果我们选择诉诸法院以阻止第三方使用我们的任何商业秘密，我们可能会产生大量费用。这些诉讼可能会消耗我们的时间和其他资源，即使我们成功。此外，美国境内外的一些法院不太愿意或不愿意保护商业秘密。因此，我们可能会在美国和国外在保护和捍卫我们的知识产权方面遇到重大问题。如果我们的任何商业秘密被竞争对手合法获取或独立开发，我们无权阻止他们使用该技术或信息与我们竞争。如果我们的任何商业秘密被披露给竞争对手或由竞争对手独立开发，我们的竞争地位将受到损害。

如果我们的商标和商号没有得到充分的保护，那么我们可能无法在我们感兴趣的商标中建立起知名度，我们的业务可能会受到不利影响。

我们的商标或商品名称可能会受到质疑、侵权、规避或宣布为通用或被确定为侵犯其他商标。我们依靠注册和普通法保护我们的商标。我们可能无法保护我们对这些商标和商号的权利，或可能被迫停止使用这些名称，我们需要这些名称，以获得我们感兴趣的市场中的潜在合作伙伴或客户的认可。在商标注册过程中，我们可能会收到来自USPTO的办公室行动，反对我们的商标注册。虽然我们将有机会回应这些反对意见，但我们可能无法克服这些反对意见。此外，在USPTO和许多外国司法管辖区的类似机构中，第三方有机会反对待审商标申请和/或寻求取消注册商标。我们可能会对我们的商标提出异议或取消诉讼，

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商标可能无法在此类诉讼中存活。倘我们无法根据我们的商标及商号建立知名度，我们可能无法有效竞争，我们的业务可能受到不利影响。

欧洲专利和专利申请可以在最近成立的欧盟统一专利法院提出质疑。

我们拥有的或我们的许可人的欧洲专利和专利申请可能会在最近成立的欧盟统一专利法院(UPC)中受到挑战。我们可能会决定将我们的欧洲专利和专利申请从UPC中剔除。然而，如果不满足某些手续和要求，我们的欧洲专利和专利申请可能会因不符合规定而受到质疑，并被置于UPC的管辖范围内。如果我们决定退出UPC，我们不能确定我们或我们许可方的欧洲专利和专利申请是否会避免落入UPC的管辖范围。根据UPC，授予的欧洲专利将在许多欧洲国家有效并可强制执行。根据UPC对一项欧洲专利提出的成功的无效挑战将导致这些欧洲国家失去专利保护。因此，UPC下的一项诉讼可能导致许多欧洲国家部分或全部丧失专利保护，而不是在每个经过验证的欧洲国家单独进行，因为此类专利总是被裁决的。这种专利保护的丧失可能会对我们的业务以及我们将我们的技术和产品商业化的能力产生实质性的不利影响，从而对我们的业务、财务状况、前景和运营结果产生不利影响。

与获得我们的候选产品的监管批准和其他法律合规性事项相关的风险

倘我们未能取得或延迟取得候选产品所需的监管批准，则我们将无法将该等候选产品商业化，且我们产生收益的能力将受到重大损害。

获得保密协议的批准可能是一个漫长、昂贵和不确定的过程。与候选产品的开发和商业化相关的活动，包括其设计、测试、制造、安全性、有效性、记录保存、标签、储存、批准、广告、促销、销售和分销，都受到美国FDA和其他监管机构以及其他国家和地区类似机构的全面监管。如果不能获得候选产品的市场批准，我们将无法将这些候选产品商业化。我们还没有从美国任何司法管辖区的监管机构那里获得销售我们目前的任何候选产品的批准。我们在提交和支持获得营销批准所需的申请方面的经验有限，预计将依赖第三方合同研究机构在这一过程中提供协助。要获得FDA的批准，需要向FDA提交广泛的临床前和临床数据以及每个治疗适应症的支持信息，以确定候选产品的安全性和有效性。要获得FDA的批准，还需要向FDA提交有关产品制造过程的信息，并由FDA检查制造设施。候选产品可能没有效果，可能只有中等效果，或者可能被证明具有不良或意外的副作用、毒性或其他特征，可能会阻止我们获得市场批准，或者阻止或限制商业用途。

在美国和国外获得市场批准的过程都是昂贵的，如果需要额外的临床试验，可能需要很多年，如果真的获得了批准，而且可能会根据各种因素而有很大的不同，包括所涉及的候选产品的类型、复杂性和新颖性。开发期间市场审批政策的变化，附加法规或法规的变化，或对每个提交的产品申请的监管审查的变化，都可能导致申请的批准或拒绝的延迟。FDA在审批过程中拥有相当大的自由裁量权，可以拒绝接受任何申请，也可以决定我们的数据不足以获得批准，需要进行额外的临床前、临床或其他研究。此外，对从临床前和临床试验中获得的数据的不同解释可能会推迟、限制或阻止候选产品的上市批准。我们最终获得的任何营销批准可能会受到比我们建议的更有限的迹象的限制，或者受到限制或批准后的承诺，从而使批准的产品在商业上不可行。

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如果我们在获得批准方面遇到延误，或者如果我们无法获得候选产品的批准，它的商业前景可能会受到损害，我们创造收入的能力将受到严重损害。

我们已经获得了某些候选产品的孤儿药物指定，但不能保证我们能够阻止第三方开发和商业化与这些候选产品竞争的产品。

我们在美国、欧盟和澳大利亚获得了使用Defactinib治疗卵巢癌的孤儿药物指定，在美国、欧盟和澳大利亚获得了使用Defactinib治疗间皮瘤的孤儿药物指定。根据FDCA，孤儿药物独家经营权授予七年的市场独家经营权，在欧洲给予长达十年的市场独家经营权，在澳大利亚给予五年的市场独家经营权。其他公司已经获得了除Defactinib以外的化合物的孤儿药物名称，这些药物的适应症与我们可能在相应地区获得的孤儿药物名称相同。虽然Defactinib的罕见药排他性为相同适应症的相同有效成分提供了市场排他性，但我们不能基于孤儿药物排他性的基础上，排除其他公司在该时间段后生产和/或销售使用相同适应症的相同有效成分的药物。此外，如果不再符合孤儿指定标准，或者如果药物的利润足够高，市场排他性不再合理，那么在欧洲的市场排他性可以从10年减少到6年。即使我们是第一个获得孤儿药物适应症上市授权的公司，在某些情况下，FDA可能会在七年的市场独占期内批准同一适应症的竞争产品，例如，如果后一种产品与我们的产品是相同的化合物，但被证明在临床上优于我们的产品，或者如果后一种产品是与我们的候选产品不同的药物。此外，七年的市场排他性不会阻止竞争对手获得批准，将相同的化合物用于其他适应症，或将另一种化合物用于与孤儿药物相同的用途。美国第11巡回上诉法院于2021年做出的一项裁决Catalyst Pharmaceuticals，Inc.对阵贝塞拉关于解释《孤儿药品法》中适用于被批准用于孤儿的药物和生物制品的排他性条款，比产品的孤儿指定更窄的适应症有可能极大地扩大此类产品的孤儿排他性范围。FDA于2023年1月24日宣布，尽管触媒在做出决定时，它将继续适用其长期存在的法规，这些法规将孤儿排他性的范围与药物被批准用于的用途或适应症捆绑在一起，而不是与名称挂钩。FDA在后一年实施其孤儿药物法规触媒可能成为未来立法或在法庭上进一步挑战的主题，这可能会影响我们获得或寻求解决孤儿排他性的能力，并可能影响我们保留FDA之前承认的我们产品的孤儿排他性的能力。

我们已经为我们的一种候选产品寻求并获得了FDA的快速通道认证，并可能为另外一种候选产品寻求这种快速通道认证，但我们可能不会收到这种额外的认证，而且这种认证实际上可能不会导致更快的开发或监管审查或批准过程，也不能确保我们将获得上市批准。

任何赞助商都可以为用于治疗严重疾病的药物寻求快速通道指定，如果非临床或临床数据表明有可能解决这种情况下未得到满足的医疗需求，则药物赞助商可以申请FDA快速通道指定。2024年1月，FDA批准阿武托美替尼和LUMAKRAS联合用于治疗KRAS G12C突变转移性非小细胞肺癌患者，这些患者之前至少接受过一次系统治疗，以前从未接受过KRAS G12C抑制剂治疗。我们还可能为其他候选产品寻求快速通道指定，而我们可能无法从FDA获得这些产品。然而，快速通道指定并不确保我们将获得营销批准或在任何特定时间范围内获得批准。与传统的FDA程序相比，我们可能不会经历更快的开发或监管审查或批准程序，使用快速通道指定。此外，如果FDA认为我们的临床开发计划的数据不再支持快速通道指定，它可能会撤回该指定。仅有快速通道指定并不能保证符合FDA优先审查程序的资格。

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目录表

我们获得上市批准的任何候选产品都可能受到限制或退出市场，如果我们没有遵守监管要求或我们的产品遇到了意想不到的问题，我们可能会受到惩罚， 其中任何一项何时以及是否获得批准。

我们获得上市批准的任何候选产品，以及该产品的生产工艺、批准后临床数据、标签、广告和促销活动，将受到FDA和其他监管机构的持续要求和审查。这些要求包括提交安全性和其他上市后信息和报告、注册和上市要求、与质量控制、质量保证和相应记录和文件维护相关的cGMP要求、向医生分发样品和记录保存要求。即使获得候选产品的上市批准，该批准也可能受限于产品可能上市的预期用途或批准条件，或包含成本高昂的上市后检测和监督要求，以监测产品的安全性或有效性，包括实施REMS。

FDA严格监管药物的批准后营销和推广，以确保药物仅用于批准的适应症并符合批准的标签规定。FDA对制造商关于标签外使用的通信施加了严格的限制，如果我们不针对其批准的适应症销售我们的产品，我们可能会受到标签外营销的执法行动。

此外，稍后发现我们的产品、制造商或制造工艺之前未知的问题，或未能遵守监管要求，可能会产生各种后果，包括：

FDA和其他监管机构的政策可能会发生变化，并且可能会颁布额外的政府法规，这可能会阻止、限制或延迟我们候选产品的监管批准。倘我们行动缓慢或无法适应现有规定或新政策的变动，或未能维持合规性，则我们可能无法取得任何上市批准，失去我们可能已取得的任何上市批准，以及我们可能无法实现或维持盈利能力。

我们的业务运营，包括我们与医疗保健提供者、第三方付款人和患者的关系，将受到适用的反回扣、欺诈和滥用以及其他医疗保健法律法规的约束，这可能使我们面临刑事制裁、民事处罚、合同损害、声誉损害以及利润和未来收益减少。

医疗保健提供者（包括医生）和第三方支付方在我们获得上市批准的任何候选产品的推荐和处方中发挥着主要作用。我们与医疗保健提供者、第三方付款人、患者和医疗保健行业其他各方的安排可能会使我们面临广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗保健法律法规，这些法律法规可能会限制我们营销、销售和分销我们获得上市批准的任何产品的业务或财务安排和关系。根据适用的联邦和州医疗保健和监管

目录表

美国境内的法律法规包括以下内容，其中一些法规仅适用于我们有上市产品的情况：

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欧盟和其他外国司法管辖区也存在类似的医疗保健和数据隐私法律法规，包括详细说明与医疗保健提供者的互动和付款的报告要求，以及规范某些受保护信息的隐私和安全的法律。例如，《通用数据保护条例》（“GDPR”）规定了有关欧洲经济区（“EEA”）运营的义务，并加强对从EEA向欧盟委员会认为缺乏足够数据保护水平的国家（例如美国）传输个人数据（包括我们在EEA的临床研究中心的健康数据）的审查。GDPR规定的合规义务要求我们修改我们的运营，并增加了我们的业务成本。此外，GDPR规定对违反数据保护要求的行为处以巨额罚款，并赋予数据主体违反数据保护要求的私人诉讼权。与欧盟分离有关，英国通过了类似的立法，许多其他国家和超过12个美国州也通过了全面的数据隐私法，这可能会增加合规成本，禁止跨国界共享个人数据，并影响运营。

联邦和州法律的数量和复杂性都在继续增加；法律包含模糊的要求或需要行政指导才能实施；政府对法律的解释不断演变；政府正在使用额外的政府资源来执行这些法律，并起诉据信违反这些法律的公司和个人。确保我们与第三方的业务安排符合适用的医疗保健法律及法规的努力将涉及大量成本。政府当局可能会得出结论，认为我们的商业惯例，包括我们与医生和其他医疗保健提供者的安排，或患者援助计划，可能不符合适用法律。如果我们的运营被发现违反了任何这些法律或任何其他可能适用于我们的政府法规，我们可能会受到重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、被排除在政府资助的医疗保健计划之外，如Medicare和Medicaid，额外的报告义务和监督，如果我们成为企业诚信协议或其他协议的约束，以解决非，遵守这些法律，以及削减或重组我们的业务。如果我们希望与之开展业务的任何医生或其他供应商或实体被发现不符合适用法律，他们可能会受到刑事、民事或行政制裁，包括排除在政府资助的医疗保健项目之外。此外，防范任何此类行动可能是昂贵和耗时的，而且可能需要大量人力资源。因此，即使我们成功抵御可能针对我们的任何该等诉讼，我们的业务仍可能受到损害。

我们的员工、独立承包商、主要调查人员、CRO、顾问和供应商可能会从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求，这可能会对我们造成重大责任并损害我们的声誉。

我们面临员工、独立承包商、主要调查人员、CRO、顾问和供应商可能参与欺诈或其他不当行为的风险，包括故意未能：遵守FDA法规或类似国外监管机构的类似法规，向FDA或类似国外监管机构提供准确信息，遵守我们制定的生产标准，遵守联邦和州医疗欺诈和滥用法律法规以及类似的外国监管机构制定和执行的法律法规，准确报告财务信息或数据，或向我们披露未经授权的活动。该等不当行为亦可能涉及不当使用在临床试验过程中获得的资料，这可能导致监管制裁及严重损害我们的声誉。我们并不总是能够识别和阻止员工和其他第三方的不当行为，我们为发现和防止此类活动而采取的预防措施可能无法有效地控制未知或未管理的风险或损失，也无法保护我们免受政府调查或因未能遵守此类法律、标准或法规而引起的其他行动或诉讼。如果对我们采取任何此类行动，而我们未能成功捍卫自己或维护我们的权利，该等行动可能会对我们的业务和经营业绩造成重大影响，包括处以巨额罚款或其他制裁。

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最近颁布的和未来的立法可能会增加我们获得候选产品的上市批准和商业化的难度和成本，并影响我们可能获得的价格。

在美国和一些外国司法管辖区，我们预计将继续有许多关于医疗保健系统的立法和监管变更以及拟议变更，这些变更可能会阻止或延迟我们候选产品的上市批准，限制或规范批准后活动，并影响我们以盈利方式销售我们获得市场批准的任何候选产品的能力。

美国医疗保健行业，特别是美国政府的医疗保健项目受到高度监管，并经常发生重大变化。美国政府和各州一直在积极推行医疗改革。例如，2010年3月颁布的ACA旨在通过扩大医疗补助计划和实施医疗保险覆盖范围的个人授权来扩大医疗保险的获取，减少或限制医疗保健支出的增长，加强针对欺诈和滥用的补救措施，增加医疗保健和健康保险行业的新透明度要求，对医疗保健行业征收新的税收和费用，并实施更多的卫生政策改革。例如，该法律增加了州医疗补助计划下品牌处方药的药品回扣，并将这些回扣扩大到医疗补助管理医疗，并评估了根据某些政府计划（包括医疗保险和医疗补助）报销的品牌处方药制造商和进口商的费用。

除了ACA，还有正在进行和广泛的医疗改革努力，其中一些重点是监管药品的价格或支付。药品定价和支付改革一直是拜登政府的一个重点。例如，2021年颁布的联邦立法取消了2024年1月1日起生效的医疗补助药品回扣计划回扣的法定上限。例如，2021年颁布的联邦立法取消了2024年1月1日起生效的医疗补助药品回扣计划回扣的法定上限。作为另一个例子，2022年的《降低通货膨胀法》（“IRA”）包括了一系列旨在解决Medicare B部分和D部分处方药价格上涨的变化，实施日期不同。这些变化包括医疗保险D部分自付费用的上限，医疗保险B部分和D部分药品价格通胀回扣，新的医疗保险D部分制造商折扣药品计划（取代ACA医疗保险D部分覆盖缺口折扣计划），以及某些高支出医疗保险B部分和D部分药品的药品价格谈判计划（2023年公布的第一份药品清单）。2022年，在IRA颁布后，拜登政府发布了一项行政命令，指示卫生与公众服务部（“HHS”）报告如何利用CMMI测试降低医疗保险和医疗补助受益人药品成本的新模式。 该报告于2023年发布，提出了CMMI目前正在开发的各种模式，旨在降低药物成本，促进可及性，并提高护理质量，目前这些模式仍在开发中。

医疗改革努力已经并可能继续受到审查和法律挑战。例如，关于ACA，颁布了税改立法，从2019年开始取消了对没有维持强制医疗保险范围的个人设定的税收处罚，2021年，美国最高法院驳回了几个州对ACA提出的最新司法挑战，但没有具体裁决ACA的合宪性。作为另一个例子，联邦反回扣法规下的法规修订将取消对制药商向药房福利经理和健康计划提供的传统Medicare Part D折扣的保护。根据法院命令，撤职被推迟，最近的立法将该规则的实施暂停到2032年1月。作为另一个例子，爱尔兰共和军的药品价格谈判计划在多家制药商和行业团体提起的诉讼中受到了挑战。

美国各州也日益积极地通过立法和实施旨在控制药品定价的条例，包括价格限制、对药品制造商共同支付援助的限制、销售成本披露和透明度措施，以及在某些情况下旨在鼓励从其他国家进口药品和大宗采购的措施。

此外，我们还通过了其他更广泛的立法变更，这些变更可能对我们产品的商业成功产生不利影响，并可能阻碍我们产品的商业成功。例如，经修订的2011年《预算控制法》导致2013年削减了医疗保险（但不包括医疗补助）支付给提供者的费用，

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直到2032年，除非国会采取额外行动。任何影响医疗保险、医疗补助或其他可能实施的公共资助或补贴医疗计划的重大开支削减和/或可能对我们征收的任何重大税费都可能对我们的经营业绩产生不利影响。

我们无法确定是否会颁布额外的立法变更，或法规、指南或解释是否会变更，或该等变更对我们候选产品的上市批准可能产生何种影响。此外，美国国会对FDA批准程序的审查力度加大，可能会大大推迟或阻止上市批准，并使我们面临更严格的产品标签和上市后测试和其他要求。我们将继续评估联邦和州医疗改革的努力，以及这些努力可能对我们的业务产生的影响。未来可能采取的医疗改革措施可能会对我们的行业整体以及我们成功商业化任何候选产品的能力产生重大不利影响。

FDA和其他政府机构因资金短缺造成的中断可能会阻止我们的候选产品及时开发、批准或商业化，这可能会对我们的业务产生负面影响。

FDA和外国监管机构审查或批准新候选产品的能力可能受到多种因素的影响，包括政府预算和资金水平、法规、法规和政策变化、FDA或外国监管机构雇用和保留关键人员以及接受用户费用支付的能力，以及其他可能影响FDA或外国监管机构履行日常职能能力的事件。因此，FDA和外国监管机构的平均审查时间近年来波动。此外，政府对资助研究和开发活动的其他政府机构的资助也要服从政治进程，而政治进程本身就是不稳定和不可预测的。例如，在过去的几年里，美国联邦政府多次关闭，某些监管机构，如FDA，不得不解雇FDA的关键员工并停止关键活动。如果政府长期关闭，阻止FDA或其他监管机构进行定期检查、审查或其他监管活动，可能会严重影响FDA或其他监管机构及时审查和处理我们提交的监管材料的能力，这可能会对我们的业务产生重大不利影响。

此外，为应对COVID—19疫情，FDA宣布有意在不同地点推迟对国内外生产设施和产品的大部分检查。尽管FDA已在可行的情况下恢复了对国内设施的标准检查操作，但FDA仍继续监测和实施其检查活动的变化，以确保其员工和其监管的公司的安全，因为它适应不断演变的COVID—19大流行病和任何病毒的死灰复燃。包括新变种的出现可能导致进一步的检查延误。美国以外的监管机构可能会采取类似限制或其他政策措施以应对COVID—19疫情，其监管活动可能会出现延误。如果政府长期关闭，或者如果全球健康问题继续阻碍FDA或其他监管机构照常开展业务或开展检查、审查或其他监管活动，这可能会严重影响FDA及时审查和处理我们监管提交的能力，这可能会对我们的业务产生重大影响。

与员工事务和管理增长相关的风险

我们未来的成功取决于我们能否留住我们的首席执行官和其他主要高管，以及吸引、留住和激励合格的人员。

我们高度依赖高级管理层主要成员及其他关键人员的努力及能力，包括总裁兼首席执行官Daniel Paterson及首席财务官Daniel Calkins。虽然我们与Daniel Paterson和Daniel Calkins有正式的雇佣协议，但这些协议并不阻止他们在任何时候终止与我们的雇佣关系。我们不为任何行政人员或其他员工购买“关键人物”保险。失去这些人的服务可能会阻碍我们的研究、开发和商业化目标的实现。

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招聘和留住合格的科学、临床、生产、销售和营销人员对我们的成功也至关重要。鉴于众多制药和生物技术公司、大学和研究机构对类似人员的竞争，我们可能无法以可接受的条件吸引和留住这些人员。虽然我们已为若干关键雇员实施挽留计划，但我们的挽留计划未必能成功激励该等雇员继续受雇于我们。此外，我们依靠顾问和顾问，包括科学和临床顾问，协助我们制定我们的研究和开发和商业化战略。我们的顾问和顾问，包括我们的科学联合创始人，可能受雇于我们以外的雇主，并可能与其他实体签订咨询或咨询合同，这可能会限制他们对我们的可用性。

随着时间的推移，我们可能会扩大我们的开发、监管以及未来的销售和营销能力，因此，我们可能会在管理增长方面遇到困难，这可能会扰乱我们的运营。

随着时间的推移，我们的员工人数和业务范围可能会大幅增长，特别是在药物开发、监管事务以及销售和市场营销领域。为了管理我们预期的未来增长，我们可能会继续实施和改善我们的管理、运营和财务系统，扩大我们的设施，并继续招聘和培训额外的合格人员。由于我们的财务资源有限，以及我们的管理团队在管理一家预期增长的公司方面经验有限，我们可能无法有效管理业务的扩张，或在扩张时招聘和培训额外的合资格人员。我们业务的实体扩张可能导致重大成本，并可能转移我们的管理和业务发展资源。任何无法管理增长的情况都可能会延迟我们业务计划的执行或扰乱我们的运营。

我们的业务及营运可能会因电脑系统遭破坏或故障而受到重大不利影响。

由于对网络、系统和数据安全的日益多样化和复杂的威胁，以电子方式存储和传输的个人和公司信息的安全性、机密性和完整性面临越来越大的风险。尽管我们努力实施安全措施，但我们的信息技术系统，以及我们的合同研究组织和代表我们处理信息或访问我们系统的其他第三方的信息技术系统，很容易受到计算机病毒、勒索软件、未经授权的访问、自然灾害、火灾、恐怖主义、战争以及电信和电力故障的破坏.同样，我们的信息系统供应商及其软件和硬件供应链也容易受到攻击。 这些攻击可能无法迅速识别或处理，以避免伤害，特别是当威胁行为者使用隐蔽和持久的战术时。 网络安全漏洞可能是由于我们的员工和承包商的疏忽或未经授权的活动，以及使用包括恶意软件、勒索软件、黑客攻击和网络钓鱼等网络攻击技术的第三方造成的。随着时间的推移，网络攻击的频率和潜在危害都在增加，用于获得未经授权访问的方法也在不断发展，使得在每一个实例中都越来越难以成功地预测、预防和/或检测事件。

我们需要花费大量资源来防范安全事故，并可能需要或选择花费额外资源或修改我们的业务活动，特别是在适用的数据隐私和安全法律或法规或行业标准要求的情况下。SEC和其他监管机构越来越关注网络安全执法，遵守这些监管举措的成本可能很高。如果发生安全事故或数据泄露并导致我们的运营中断，则可能导致我们的关键业务流程和临床开发计划受到重大影响。例如，正在进行或计划进行的临床试验中的临床试验数据丢失可能导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序丢失或损坏，或不当披露机密或专有信息，我们可能面临巨额补救成本、索赔或诉讼、监管执行、责任（包括根据保护个人信息隐私的法律）以及其他报告要求，任何情况均可能对我们的经营业绩及财务状况造成重大不利影响，影响我们的声誉，削弱市场及商业信心，侵蚀商誉，并可能延误我们候选产品的进一步开发及商业化。

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与我们的股本相关的风险

我们公司章程文件和特拉华州法律中的条款可能会使收购我们变得更加困难，这可能对我们的股东有利，并可能阻止我们的股东试图更换或撤换我们目前的管理层。

我们的公司章程和我们的章程中的条款可能会阻止、推迟或阻止股东可能认为有利的合并、收购或其他对我们的控制权的变化，包括您可能从您的股票中获得溢价的交易。这些条款还可能限制投资者未来可能愿意为我们普通股支付的价格，从而压低我们普通股的市场价格。此外，由于我们的董事会负责任命我们管理团队的成员，这些规定可能会阻碍或阻止我们的股东通过增加股东更换董事会成员的难度来更换或罢免我们目前的管理层的任何尝试。除其他外，这些条款包括：

此外，由于我们是在特拉华州注册成立的，我们受特拉华州公司法第203条的规定管辖，该条款禁止持有我们已发行有表决权股票超过15%的人在交易日期后三年内与我们合并或合并，除非合并或合并以规定的方式获得批准。

我们普通股的市场价格一直非常不稳定，而且可能继续如此。

我们的股票价格一直不稳定。自2012年1月27日我们成为一家上市公司以来，在股票反向拆分的基础上，我们普通股的每股价格在2023年12月31日之前分别达到了194.53美元的高点和3.54美元的低点。我们无法预测我们普通股的价格是涨是跌。我们普通股的市场价格可能受到许多因素的影响，包括：

目录表

此外，整个股票市场，特别是小型制药公司和生物技术公司的市场经历了价格和数量的极端波动，这些波动往往与特定公司的经营业绩无关或不相称。广泛的市场和行业因素可能会对我们普通股的市场价格产生负面影响，无论我们的实际经营业绩如何。过去，在市场波动期后，证券集体诉讼往往会针对公司提起。该等诉讼，如对我们提起，可能导致重大成本及转移管理层的注意力及资源，从而可能对我们的业务及财务状况造成重大不利影响。

由于我们预计在可预见的将来不会向股本支付任何现金股息，因此资本增值（如有）将是我们股东的收益来源。

我们从未宣布或支付股本现金股息。我们目前打算保留所有未来收益，以资助业务的增长和发展。此外，任何当前或未来债务协议的条款可能阻止我们支付股息。因此，我们普通股的资本增值（如果有的话）将是我们股东在可预见的未来获得收益的唯一来源。

我们可以发行并已经发行了优先股，这可能会对我们普通股持有者的权利产生不利影响。

我们在过去发行了，我们可能在未来的任何时候发行，优先股，截至2023年12月31日，我们有1，000，000股我们的系列A可转换优先股，每股面值0.0001美元。（“A系列可转换优先股”）及1，200，000股B系列可转换优先股，每股面值0.0001美元（“B系列可换股优先股”，连同A系列可换股优先股，统称“优先股”）。我们的修订和重述的公司注册证书授权我们发行最多5，000，000股优先股，其名称、权利和优先权由我们的董事会不时确定。因此，我们的董事会有权在未经股东批准的情况下发行优先股，其股息、清算、转换、投票权或其他权利高于普通股持有人。例如，我们的B系列可换股优先股的排名高于我们的普通股，而我们的B系列可换股优先股的持有人有权在我们的清算、解散或清盘的情况下获得每股B系列可换股优先股1. 00美元的清算优先权，这可能会限制或消除我们的普通股持有人在清算时预期收到的任何付款。此外，我们的优先股持有人有权根据转换后的基准收取股息和代价，如果某些交易等同于我们普通股持有人收取的股息和代价，这将使支付股息和从事某些交易的成本更高。我们亦不得对经修订及重列的公司注册证书作出任何更改，以限制任何一系列优先股持有人的权利，而该等优先股系列的多数优先股的赞成票，这可能会增加日后采取某些公司行动的难度。

如果我们的B系列可转换优先股的股份被转换为普通股或我们的预融资认股权证被行使为普通股，我们的股东将经历重大摊薄。

截至2023年12月31日，我们有1，200，000股B系列可换股优先股未发行股份，可在无需支付额外代价的情况下转换为4，236，570股我们普通股，但须受若干所有权限制和预先出资认股权证购买1，538股，591股普通股行使价等于每股普通股0.001美元。将我们B系列可转换优先股的流通股转换为普通股或行使我们的预融资认股权证，

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对现有股东有很大的影响。任何稀释或潜在的稀释都可能导致我们的股东出售他们的股份，这可能导致我们普通股的股价下跌。

筹集额外资本或达成某些许可安排可能会对我们的股东造成稀释，限制我们的运营，或者要求我们放弃对我们的候选产品的权利。

在此之前（如果有的话），由于我们可以产生可观的产品收入，我们预计通过股权发行、债务融资、合作、赠款和政府资金、战略联盟和许可安排的组合来满足我们的现金需求。如果我们通过出售股权或可转换为普通股的证券筹集额外资本，我们现有股东的所有权权益将被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他对我们现有股东权利产生不利影响的优惠。在我们订立某些许可协议的情况下，如果我们选择以普通股股份支付某些款项，我们现有股东的所有权权益可能会被稀释。债务融资（如有）可能涉及协议，其中包括限制或限制我们采取特定行动的能力，例如产生额外债务、进行资本支出或宣布股息。

如果我们通过与第三方的合作、战略联盟或许可协议筹集额外资金，我们可能不得不放弃未来的收入来源或对候选产品的宝贵权利，或以可能对我们不利的条款授予许可。如果我们无法在需要时通过股权或债务融资筹集额外资金，我们可能会被要求延迟、限制、减少或终止我们的产品开发或未来的商业化努力，或授予开发和营销我们原本希望自己开发和营销的候选产品的权利。

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项目1B. 未解决的工作人员意见

没有。

项目1C。网络安全

风险管理和战略。

在我们的日常业务过程中，我们和我们的第三方服务提供商，如合同研究组织、合同制造组织和托管服务提供商收集、维护和传输我们网络和系统上的敏感数据，包括我们的知识产权和专有或机密业务信息（如研发数据和个人信息）。安全维护这些信息的机密性、可用性和完整性对我们的业务和声誉至关重要。 此外，我们在很大程度上依赖于我们的信息技术应用程序和服务的运作来执行我们的业务流程。虽然我们已采取行政、技术和物理保障措施来保护这些系统和数据，但我们和第三方服务提供商的系统可能容易受到网络攻击。

我们已采用旨在识别、评估和管理网络安全威胁的重大风险的程序。 这些过程包括评估和应对我们数据和信息系统的安全性、保密性、完整性和可用性的内部和外部威胁，以及我们运营面临的其他重大风险，至少每年或当我们的系统或运营发生重大变化时。

我们的风险管理团队与首席信息官（“首席信息官”）、内部信息技术（“IT”）部门、合规团队及第三方IT管理服务供应商合作，以配合我们的业务目标及营运需要，评估及应对网络安全风险。 我们有程序通过技术保障措施检测潜在漏洞和异常，并已就网络安全事件的内部和外部通知采取政策和程序。我们的CIO和IT部门围绕安全监控和漏洞测试实施流程。 我们还制定了事件响应程序，以应对和升级网络安全事件和事件。

作为风险管理流程的一部分，我们聘请外部供应商对我们的系统、网络和网络资产进行定期的内部和外部渗透测试。我们亦采用内部安全测试解决方案，并为所有员工提供安全意识培训。

我们聘请安全运营平台供应商协助我们监控、评估和管理潜在的网络事件。我们还定期进行网络成熟度评估，以根据行业同行和标准衡量我们的网络安全状况。

我们依赖第三方（包括软件即服务和平台即服务云供应商）来实现各种业务功能。 我们的第三方服务提供商可以访问我们的信息系统和数据，我们依赖该等第三方来持续运营我们的业务。 我们通过在签约和入职期间进行供应商审查以及通过持续监控来监督这些第三方服务提供商。 我们根据供应商的服务性质、对数据和系统的访问以及这些系统和数据对我们业务的影响程度评估风险。根据该评估，我们会进行尽职调查，包括填写安全问卷、现场审计以及其他技术和数据安全评估。

治理。

我们的董事会负责监督公司的网络安全风险管理计划，并将此监督纳入其对企业风险的整体评估。我们的审核委员会主要负责监督网络安全，并于发生重大网络安全事故后，每年至少一次听取有关网络安全风险的简报。

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在管理层，我们的网络安全计划由首席信息官管理，并向执行领导团队汇报。我们的CIO在制药、生物技术和高科技行业管理IT运营和网络安全方面拥有超过30年的经验。

我们的首席信息官至少每年向审核委员会报告一次，有关报告将包括对我们遵守网络安全政策及程序的整体评估，以及可能包括风险评估、风险管理及控制决策、服务供应商安排、测试结果、安全事故及应对措施，以及政策及程序的变更及更新建议。在发生网络安全事件时，CIO会将事件报告给行政领导团队。倘网络安全事件被确定为重大，行政领导团队将向审核委员会或董事会（视情况而定）报告该事件。

截至本报告日期，我们并无发生对我们的业务策略、经营业绩或财务状况造成重大影响的网络安全事件。尽管我们不断努力，但我们不能保证我们的网络安全保障措施将防止我们或我们的第三方服务提供商的信息技术系统遭到破坏或故障，尤其是面对不断演变的网络安全威胁和日益复杂的威胁行为者。网络安全事件可能会对我们的业务、经营业绩或财务状况造成重大影响，包括此类事件导致声誉、竞争或业务损害或品牌受损、销售额损失、需求减少、知识产权损失、重大成本或政府调查、诉讼、罚款或损害赔偿。

有关更多信息，请参阅第1A项中“我们的业务及营运可能会因电脑系统遭破坏或故障而受到重大不利影响”。本年度报告的风险因素在表格10—K。

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项目2. 性能

我们在马萨诸塞州李约瑟市占地约27，810平方英尺，租约将于2025年6月到期。我们相信，我们的设施足以满足我们目前的需要，并在需要时提供适当的额外空间。

项目3. 法律诉讼

我们不时会在日常业务活动过程中遇到各种法律诉讼及索偿。吾等认为吾等目前并无参与任何未决法律诉讼，倘该等诉讼的结果对吾等不利，则合理预期将个别或整体对吾等的业务或经营业绩造成重大不利影响。

项目4. 矿山安全披露

不适用。

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第II部

项目5. 注册人普通股市场、相关股东事项及发行人购买权益证券

市场信息

我们的普通股在纳斯达克全球市场公开交易，代码为“VSTM”。

持有者

截至2024年2月29日，我们的普通股共有5名持有人，截至该日，我们的普通股在纳斯达克资本市场的收盘价为12.46美元。记录持有人的数目不包括其股份由代名人以街道名称持有的实益拥有人。

分红

我们从未宣布或支付过普通股的现金股息，我们预计在可预见的未来也不会为我们的普通股支付任何现金股息。

根据股权补偿计划获授权发行的证券

表格10—K第5项所要求的有关股权补偿计划的信息将包含在我们的2024年委托书中，并以引用的方式并入本文。

性能图表

以下表现图表和相关信息不应被视为“征集材料”或“提交”给SEC，也不应将此类信息以引用的方式纳入根据1933年《证券法》（经修订）的任何未来提交文件中，除非我们特别将其以引用的方式纳入此类提交文件中。

下图比较了2018年12月31日至2023年12月31日我们普通股与纳斯达克综合指数和纳斯达克生物技术指数的表现。该比较假设在2018年12月31日市场收盘后，在我们的普通股和上述每个指数中投资了100美元，并假设股息的再投资（如果有的话）。

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累计总回报比较

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购买股权证券

于本年报涵盖的期间内，吾等并无以表格10—K购买任何股本证券。

第6项：保留

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项目7.管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析

阁下应阅读以下有关本公司财务状况及经营业绩的讨论及分析，连同本年报表格10—K其他地方的综合财务报表及相关附注。以下讨论包含涉及风险和不确定性的前瞻性陈述。我们的实际结果和某些事件发生的时间可能与这些前瞻性陈述中的预期有重大差异，原因是某些因素，包括下文讨论的因素和“风险因素”。另请参阅标题为"前瞻性陈述"的章节。

概述

我们是一家处于后期开发阶段的生物制药公司，正在进行注册指导试验，致力于为抗击癌症的患者推进新药。我们的研究重点是新型抗癌药物，这些药物可以抑制癌症中促进癌细胞存活和肿瘤生长的关键信号通路，特别是抑制RAF/MEK和FAK抑制。

我们最先进的候选产品avutometinib和defactinib正在临床前和临床研究中进行研究，用于治疗各种实体瘤，包括但不限于LGSOC、NSCLC、胰腺癌、CRC和黑色素瘤。我们认为，avutometinib作为单药治疗剂或与defactinib、其他药物、其他途径抑制剂或其他当前和新兴的标准治疗药物联合使用时，对于目前可用的治疗方法没有充分反应的癌症可能有益。

2020年8月10日，我们和Secura签署了Secura APA协议，并于2020年9月30日完成交易。根据Secura APA，我们向Secura出售了我们在肿瘤适应症中研究、开发、商业化和生产含duvelisib产品的独家全球许可证。参阅 附注13.许可证、合作和商业协议 在本年报表格10—K的合并财务报表中，详细说明Secura APA的条款和条件。随着duvelisib项目向Secura的过渡，我们将重点放在我们的主要候选产品avutometinib和defactinib上。

到目前为止，我们的运营一直在组织和配备我们的公司，业务规划，筹集资金，识别和收购潜在的候选产品，为我们的候选产品进行临床前研究和临床试验，并在COPIKTRA批准后启动美国商业运营，直到我们的所有权期结束于2020年9月。迄今为止，我们主要通过公开发行普通股和预融资权证、发行可转换票据、根据我们的市场股权发行计划出售普通股、我们与Hercules于2017年3月签署的贷款和担保协议（经修订）、根据我们与赛诺菲、CSPC和养乐多的许可证和合作协议支付的预付款和里程碑付款，根据Secura APA收到的前期付款和里程碑付款、与公共股本私人投资（“PIPE”）有关的所得款项，以及我们于2022年3月与Oxford签订的贷款和担保协议，出售B系列可换股优先股。此外，自2018年9月24日在美国商业推出COPIKTRA以来，至2020年9月结束的所有权期，我们通过产品收入为部分业务提供资金。

截至2023年12月31日，我们的累计赤字为8.249亿美元。截至2023年、2022年及2021年12月31日止年度，我们的净亏损分别为8740万美元、7380万美元及7120万美元。截至2023年12月31日，我们拥有现金、现金等价物和投资1.371亿美元。根据适用会计准则，吾等评估是否存在总体考虑的情况及事件，令我们于综合财务报表刊发日期后12个月内持续经营的能力产生重大疑问。由于我们尚未获得监管部门批准出售我们的任何候选产品，我们预计在可预见的将来，经营亏损可能会持续下去，而且我们为执行我们的战略计划而继续产生经营成本，包括与候选产品的研发和商业准备活动有关的成本。该等情况令人对我们能否于综合财务报表刊发日期后12个月内持续经营构成重大疑问。

目录表

我们希望通过现有现金、现金等价物和投资，通过潜在的未来里程碑和根据Secura APA收到的特许权使用费，通过与Oxford的贷款和担保协议，或通过其他战略性融资机会，包括但不限于合作协议、未来的股权发行或债务的发生，为我们的运营提供资金。然而，鉴于与该等潜在策略或融资机会相关的风险，就持续经营评估而言，该等潜在策略或融资机会被视为不可能出现。如果我们未能获得额外的未来资金，我们可能无法完成计划中的临床前研究和临床试验，也可能无法获得FDA或外国监管机构对某些试验性产品的批准。 因此，我们是否有能力继续作为一个持续经营的企业存在很大疑问。

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目录表

财务运营概述

收入

迄今为止，销售许可证及相关资产收益乃透过向Secura出售我们的duvelisib许可证及相关资产而产生。出售包括与duvelisib在肿瘤适应症、若干现有duvelisib库存、若干生产设备及与duvelisib有关的若干合约项下的申索及权利，包括合约预付结余净额。

研发费用

研发费用包括与我们的研究活动相关的费用，包括开发我们的候选产品。研发费用包括产品/候选产品和/或项目特定成本，以及未分配成本。我们按项目及╱或候选产品分配与外部研发服务有关的开支，例如合约研究机构（“CRO”）、临床场地、生产机构及顾问。我们在多个研发项目中以跨职能的方式使用员工和基础设施资源。我们的项目成本计算方法不会将人员、基础设施和其他间接成本分配给特定的临床项目或项目。

产品/候选产品/项目特定成本包括：

未分配费用包括：

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目录表

下表概述截至2023年、2022年及2021年12月31日止年度我们的产品╱候选产品╱项目的直接研发开支以及我们的未分配研发成本：

某些开发活动的成本，如临床试验费用，是根据对完成特定任务的进度进行评估的基础上确认的，这些评估使用的数据包括患者登记、临床站点激活以及供应商向我们提供的有关其实际成本或花费的工作水平的信息。这些活动的付款以个别安排的条款为基础，这些条款可能不同于已发生的成本模式，并在综合资产负债表中作为预付费用和其他流动资产或应计费用反映。

随着我们为现有和未来的候选产品承担更昂贵的开发活动，包括更大规模和后期的临床试验，我们的研究和开发费用在未来可能会大幅增加。

我们的候选产品能否成功开发具有很大的不确定性。目前，我们无法合理地估计或知道完成我们的候选产品开发所需的努力的性质、时间和估计成本，或者我们候选产品的现金净流入可能开始的时期(如果有的话)。这是由于与开发药物有关的许多风险和不确定性，包括以下方面的不确定性：

与候选产品开发相关的任何这些变量的结果发生变化可能意味着与该候选产品开发相关的成本和时间发生重大变化。例如，如果FDA或其他监管机构要求我们进行超出我们目前预计完成候选产品临床开发所需的临床试验，或者如果我们在任何临床试验入组方面遇到重大延误，我们可能需要花费大量额外的财政资源和时间来完成临床开发。

目录表

销售、一般和管理费用

销售、一般和行政费用主要包括员工的薪金和相关成本，包括我们的行政、财务、法律、信息技术、商业、通信、人力资源和业务开发职能部门的股票薪酬费用。其他销售、一般和管理费用包括分配的设施成本、商业成本、法律、专利、投资者和公共关系的专业费用、咨询、保险费、审计、税务和其他上市公司成本。

其他收入、其他支出、利息收入和利息支出

截至2023年12月31日止年度的其他开支包括因外币汇率变动而产生的交易亏损。截至2022年12月31日止年度的其他收入包括出售固定资产收益及外汇汇率变动产生的交易收益。截至二零二一年十二月三十一日止年度并无其他收入或其他开支。

利息收入反映现金、现金等价物及可供出售证券赚取的利息。

利息开支反映我们与Oxford订立的贷款协议及我们的可换股票据应付的利息开支，以及与债务贴现摊销及发行成本有关的非现金利息。

优先股部分负债的公允价值变动

截至2023年12月31日止年度，优先股部分负债的公允价值变动包括与发行的第二批权利相关的按市值计价调整， 于二零二三年一月二十四日，本公司与若干买方订立证券购买协议（“B系列优先股证券购买协议”），据此，本公司同意分两批以私人配售方式向买方出售及发行最多2，144，160股B系列可换股优先股。截至2022年12月31日及2021年12月31日止年度，概无未偿还优先股批负债。

关键会计政策和重大判断和估计

管理层对财务状况和经营业绩的讨论和分析是基于我们根据美国公认会计原则（“公认会计原则”）编制的综合财务报表。编制该等综合财务报表要求吾等作出影响若干资产、负债、收入及开支之呈报金额以及吾等财务报表中或然资产及负债披露之估计及判断。在持续的基础上，我们评估我们的估计和判断，包括与应计及预付研发费用、基于股票的薪酬、收入确认和合作协议有关的估计和判断，下文将详细描述。吾等根据有限的历史经验、已知趋势及事件以及吾等认为在有关情况下属合理的各种其他因素作出估计，其结果构成对无法从其他来源显而易见的资产及负债账面值作出判断的基础。在不同假设或条件下，实际结果可能与该等估计有所不同。

我们的主要会计政策在本年报表格10—K其他地方的综合财务报表附注中有更详细的描述。然而，我们相信以下会计政策对于帮助您充分了解和评估我们的财务状况和经营业绩至关重要。

收入确认

当我们的客户获得承诺的商品或服务的控制权时，我们确认收入，金额反映了我们根据会计准则法典（“ASC”）主题606为交换这些商品或服务而预期收到的对价。 与客户签订合同的收入。

目录表

知识产权的销售

就特许权及知识产权销售（包括基于销售水平的特许权使用费（包括基于销售水平的里程碑付款）而言，我们评估特许权使用费及基于销售的里程碑是否被视为有可能实现，并使用预期价值法估计在合同期内包括的特许权使用费金额，并使用最可能金额法估计基于销售的里程碑。倘可能不会出现重大收益拨回，相关特许权使用费及里程碑价值计入交易价格。未经监管部门批准的地区的特许权使用费和销售里程碑在获得监管部门批准之前被认为是不可能的。我们评估因素，例如考虑因素是否超出我们的控制范围、何时解决不确定性的时间轴以及COPIKTRA的历史销售（如适用）。厘定重大收益拨回是否可能不会发生时涉及大量判断。于各后续报告期末，吾等重新评估在限制下实现所有里程碑的可能性及将收取的特许权使用费收入金额，并于有需要时调整吾等对整体交易价格的估计。任何此类调整均按累计追赶基准入账，这将影响调整期间的收入和收益。截至2023年12月31日，我们确定未来潜在特许权使用费少于10万美元，我们预计根据Secura APA获得，不受限制，并已记录在交易价格中。 由于未来特许权使用费的代价是有条件的，我们就预期未来特许权使用费记录了相应的合同资产。当收取代价的权利成为无条件时，部分合约资产重新分类至应收账款。

参考附注2.重大会计政策和附注13.许可证、合作和商业协议 to我们的综合财务报表载于本年报表格10—K，以进一步讨论收入。

协作安排

合作安排：合同被认为是根据公认会计原则的合作安排，当他们满足以下标准在ASC主题808， 合作安排：(i)合约各方必须积极参与共同经营活动及（ii）共同经营活动必须使各方承受重大风险及回报的可能性，视乎活动是否成功而定。由于与合作伙伴的合作关系而非客户关系，例如共同开发活动，从合作伙伴收到或向合作伙伴支付的款项分别记录为研发费用的减少或增加。

应计和预付的研究和开发费用

作为编制综合财务报表过程的一部分，吾等须估计应计开支。此过程涉及审阅合约、识别代表我们提供的服务，以及在我们尚未收到发票或以其他方式通知实际成本时，估计所提供的服务水平及产生的相关成本。我们的大多数服务提供商每月向我们开具发票，以支付所提供的服务或达到合同里程碑时的欠款。吾等根据当时所知之事实及情况，于各结算日于财务报表内估计应计开支。我们定期与服务提供商确认估计的准确性，并在必要时作出调整。我们的应计研发开支中的重大估计包括就研发活动向CRO支付的费用，而我们尚未就该等费用开具发票。

我们与CRO有关的开支是基于我们对所收到的服务及根据报价及与代表我们进行研究及开发的CRO签订的合约所付出的努力作出的估计。该等协议之财务条款须经磋商，因合约而异，并可能导致付款流量不均。在某些情况下，向我们的供应商支付的款项可能会超过所提供的服务水平，并导致预付研发费用。在累计服务费时，我们估计将提供服务的时间段以及在每个期间所付出的努力水平。如果服务执行的实际时间或工作水平与我们的估计不同，我们会相应调整应计或预付款项。虽然我们预计我们的估计与实际发生的金额不会有重大差异，但我们对所提供服务的状态和时间的理解相对于所提供服务的实际状态和时间可能有所不同，并可能导致我们报告的金额在任何特定情况下过高或过低

目录表

期迄今为止，我们对该等开支的估计与实际产生的金额并无重大差异。

参考附注2.重大会计政策，以及说明4.应计费用 to我们的综合财务报表载于本年报表格10—K，以进一步讨论应计研发开支。

基于股票的薪酬

就以服务为基础的奖励而言，我们根据授予日期奖励的公平值，于所需服务期内以直线法确认向雇员、董事及顾问发行的股票期权及受限制股票单位（“受限制股票单位”）的股票报酬开支。此外， 我们根据员工购股计划（“ESPP”）向员工发行股份。 我们的购股权及EPP授出的公平值于授出日期采用柏力克—舒尔斯期权定价模式估计。

我们亦已授出以表现为基础的受限制股份单位及购股权，其条款允许收件人根据授出中所指明的以表现为基础的里程碑的达成而归属特定数目的股份。倘表现条件被认为有可能实现，则使用管理层对实现以表现为基础的里程碑的归属时间的最佳估计，确认与该等以表现为基础的受限制单位及购股权相关的以股票为基础的补偿开支。如果基于表现的里程碑的实际实现与我们的估计不同，则基于股票的薪酬开支可能与该期间记录的金额有重大差异。以表现为基础的受限制股份单位及购股权的估计归属时间变动对本期及过往期间的累计影响将于修订期间确认为补偿成本，并记录为估计变动。

虽然用于计算和核算股票赔偿金的假设是管理层的最佳估计，但这些估计涉及固有的不确定性和管理层的判断的应用。因此，如果对我们的基本假设和估计作出修订，我们的股票薪酬开支可能会因期间而异。

截至2023年12月31日止年度，我们录得590万美元的股票薪酬开支。截至2023年12月31日，约有920万美元与股票期权有关的未确认股票补偿，预计将在加权平均2.6年内确认。截至2023年12月31日，约有310万美元与RSU相关的未确认股票补偿，预计将在加权平均2.1年内确认。看到 注2. 重大会计政策和注8.基于股票的薪酬请参阅本年报表格10—K中的合并财务报表，以进一步讨论以股票为基础的薪酬。

目录表

行动的结果

所有呈列的财务资料均已合并，包括我们全资附属公司Verastem Securities Company和Verastem Europe GmbH的账目。所有公司间结余及交易已于综合账目中对销。

截至2023年12月31日的年度与截至2022年12月31日的年度的比较

出售COPIKTRA许可证及相关资产收入。截至2023年12月31日止年度(“2023年期间”)的COPIKTRA许可证及相关资产销售收入为000万美元，而截至2022年12月31日止年度(“2022年期间”)则为260万美元。2022年期间COPIKTRA许可证和相关资产收入的销售包括一个监管里程碑，即Secura的再被许可人CSPC实现的250万美元，以及与2022年期间COPIKTRA销售的特许权使用费相关的10万美元，以及根据Secura APA预计将收到的未来不受限制的特许权使用费。

研究和开发费用。2023年期间的研发支出为6140万美元，而2022年期间为5060万美元。从2022年期间到2023年期间，1080万美元的增长主要是由于CRO费用增加了610万美元，根据GenFleet协议于2023年9月预付了200万美元，与人员有关的费用增加了180万美元，包括非现金股票薪酬，IST费用增加了150万美元，咨询费用增加了90万美元，调查员费用增加了70万美元。药品和药品制造费用减少220万美元，部分抵消了增加的费用。

销售、一般及行政费用。 2023年期间的销售、一般和行政费用为3070万美元，而2022年期间为2500万美元。从2022年期间到2023年期间增加了570万美元，主要原因是与人事有关的费用增加了170万美元，包括基于非现金股票的薪酬、预计可能在LGSOC推出avutometinib和defactinib而增加了140万美元、咨询和专业费用增加了120万美元、与融资活动有关的费用增加了60万美元以及差旅和其他费用增加了80万美元。

其他收入(费用)。2023年期间10万美元的其他支出包括外币汇率变化造成的交易损失，而2022年期间其他收入不到10万美元，其中包括固定资产销售收益和外币汇率变化带来的交易收益。

利息收入。二零二三年期间的利息收入为6，200，000元，而二零二二年期间则为1，200，000元。利息收入增加500万美元的主要原因是利率上升 短期投资和现金等价物的投资余额。

目录表

利息支出。二零二三年期间的利息开支为4. 1百万元，而二零二二年期间则为2. 1百万元。2022年期间至2023年期间增加200万美元，主要由于由于2023年3月22日额外的1500万美元债务削减，贷款协议的开支。

优先股份额负债之公平值变动。 二零二三年期间优先股部分负债之公平值变动为2，800，000元，乃包括与作为B系列可换股优先股证券购买协议一部分发行之第二批权利有关之按市价计值调整。于二零二二年期间，概无未偿还优先股批负债。

流动资金和资本资源

流动资金来源

迄今为止，我们主要通过公开和私人发行普通股和预融资权证、发行可转换票据、根据我们的市场股权发行计划出售普通股、我们与Hercules于2017年3月签署的贷款和担保协议（经修订）、根据我们与赛诺菲、养乐多和CSPC的许可证和合作协议支付的预付款，Secura APA项下的预付款、与PIPE有关的所得款项、与Oxford签订的贷款协议以及发行B系列可换股优先股。随着COPIKTRA于2018年9月在美国商业推出，直至我们的拥有期至2020年9月结束，我们透过产品收入为部分业务提供资金。截至2020年9月30日，我们已出售COPIKTRA许可证，不再在美国销售COPIKTRA。我们希望通过未来的潜在里程碑和根据Secura APA收取的版税来为我们的部分业务提供资金。

截至2023年12月31日，我们拥有1.371亿美元的现金、现金等价物和投资。我们主要投资于美国政府货币市场基金、政府债券、公司债券及上市公司的商业票据。

风险和不确定性包括第1A项下确定的风险和不确定性。 风险因素，在这份Form 10-K年度报告中。

现金流

下表列出了以下每个期间的主要现金来源和用途(以千计)：

经营活动。于二零二三年期间及二零二二年期间经营活动使用现金主要由于我们就非现金调整及营运资金组成部分变动作出调整的净亏损所致。于二零二三年期间及二零二二年期间，经非现金调整调整后的净亏损现金流出分别为85，500，000元及67，600，000元。非现金调整主要与二零二三年期间的股票补偿开支、非现金利息净额及优先股批负债公平值变动及二零二二年期间的股票补偿开支有关。二零二三年期间因经营资产及负债变动而产生的经营活动现金流出为1，000，000元，主要由于预付费用、其他流动资产及其他资产增加5，800，000元，以及递延负债减少0，400，000元，应计费用和其他负债增加290万美元，应付账款增加230万美元，部分抵消了这一数额。我们于二零二二年期间因经营资产及负债变动而产生的经营活动现金流入为3，900，000元，主要受增加2，600元带动。

目录表

应付账款减少100万美元，递延负债增加70万美元，预付费用、其他流动资产和其他资产减少70万美元，应收账款减少50万美元，但部分被应计费用和其他负债减少60万美元所抵消。两个期间预付费用、其他流动资产和其他资产的变化不包括从PanCAN收到的并用于RAMP 205研究的现金。于二零二三年期间及二零二二年期间，经营活动所用现金分别为86. 5百万元及63. 7百万元。

投资活动。2023年期间投资活动所用现金主要与净购买投资44. 4百万美元有关。 二零二二年期间投资活动提供的现金主要与投资到期净额6，620万美元有关。

融资活动。 二零二三年期间融资活动提供的现金主要指我们先前披露于二零二三年六月公开发行普通股及购买普通股股份的预融资认股权证所得款项9140万美元（扣除发行成本）、发行B系列可换股优先股所得款项2810万美元（扣除发行成本）、根据与牛津大学的贷款和担保协议收到的1490万美元收益，从保险费融资收到的140万美元收益和与我们的员工股票购买计划有关的100万美元收益，部分被保险费融资支付的140万美元所抵消，及偿还二零四八年到期的5. 00%可换股优先票据（“二零一八年票据”）30万美元。2022年期间融资活动提供的现金主要指根据我们的市场股票发售计划收到的所得款项净额27. 4百万美元、与Oxford签订的贷款及抵押协议收到的所得款项净额24. 1百万美元，以及与行使股票期权及我们的员工股票购买计划有关的所得款项30万美元。

参阅 附注11.资本存量 我们的综合财务报表 位于这个表格10—K年度报告，以了解2023年1月发行的B系列可转换优先股、2023年6月发行的普通股和购买普通股股份的预融资认股权证，以及我们在市场上的股权发售计划的更多详情； 说明5.债务 我们的综合财务报表 位于这个有关贷款协议的额外细节，请参阅Form 10-K年度报告；附注16.应付票据 我们的综合财务报表 位于这个到我们的合并财务报表位于这个有关2018年债券的详情，请参阅表格10-K的年报。

资金需求

我们预计将继续产生巨额费用，并可能继续出现运营亏损。请参阅标题为自成立以来，我们遭受了重大损失。我们可能在可预见的未来蒙受损失，可能永远不会实现或保持盈利。在部分项目内1A.风险因素对于可能导致我们未来持续运营亏损和支出的详细活动。

由于与我们候选产品的开发和商业化相关的许多风险和不确定性，以及我们可能在多大程度上与第三方合作开发和商业化我们的候选产品，我们无法估计与完成我们当前的候选产品开发相关的增加的资本支出和运营费用。我们未来的资本需求将取决于许多因素，包括：

目录表

在此之前，如果我们能够产生可观的产品收入，我们希望通过股权发行、债务融资、合作、战略联盟、许可安排以及未来潜在里程碑和根据Secura APA收取的特许权使用费来满足我们的现金需求。在我们透过出售股本或可换股债务证券筹集额外资本的情况下，我们现有股东的所有权权益将被摊薄，而该等证券的条款可能包括清算或其他对我们现有股东权利造成不利影响的优惠。债务融资（如果可用）可能涉及协议，其中包括限制或限制我们采取特定行动的能力，例如产生额外债务、进行资本支出或宣布股息。如果我们通过与第三方的合作、战略联盟或许可协议筹集额外资金，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入来源、研究项目或候选产品的宝贵权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可。如果我们无法在需要时通过股权或债务融资筹集额外资金，我们可能会被要求延迟、限制、减少或终止我们的产品开发或商业化努力，或授予开发和营销我们原本希望自己开发和营销的候选产品的权利。

在无额外资金的情况下，吾等认为吾等并无足够资金于该等综合财务报表刊发日期起计未来12个月内履行吾等的责任。 虽然吾等相信吾等可能有充足资金于刊发截至二零二三年十二月三十一日止年度之综合财务报表日期起计未来十二个月内履行吾等之责任，但在根据适用会计准则进行此分析时，管理层已排除吾等经营计划中被视为不可能发生之若干元素。因此，管理层得出结论认为，自综合财务报表刊发日期起计12个月内，我们是否有能力持续经营存在重大疑问。

合同义务和承诺

2014年4月15日，我们就马萨诸塞州李约瑟市约15，197平方英尺的办公室和实验室空间签订租赁协议。租赁期自二零一四年四月十五日开始，预定于二零一九年九月三十日届满。自二零一八年二月十五日起，我们修订租赁协议，将该设施内搬迁至另一个包括27，810平方英尺办公空间的地点（“经修订租赁协议”）。经修订租赁协议将租赁到期日由二零一九年九月延长至二零二五年六月。根据经修订租赁协议，初步年度基本租金金额约为700，000元，于租赁期内增加至过去12个月期间的1，100，000元。截至2023年12月31日，该协议下的未来最低租赁付款总额为160万美元，截至2025年6月。

如中所讨论的附注13.许可证、合作和商业协议 根据本年报10—K表格的合并财务报表，我们是多项知识产权许可协议的缔约方。许可协议可能要求我们支付前期许可费、持续的年度许可维护费、里程碑付款、最低专利费以及偿还许可方产生的某些专利费用（如适用）。截至2023年12月31日，我们并无就该等协议承担任何最低合约责任，原因是：未来期间并无应付预付许可费；无年度许可证维护费；我们无法估计未来期间是否会发生里程碑及╱或特许权使用费。及专利费用补偿费用是永久性的，我们可随时在事先书面通知许可方后取消协议。

税务损失结转

截至2023年12月31日，我们的联邦和州净经营亏损（“NOL”）结转分别为4.736亿美元和1.890亿美元，可用于减少未来应课税收入。我们还有950万美元和220万美元的联邦和州税收抵免，这些税收抵免可以用来抵消未来的税收负债。

目录表

净营业亏损和税收抵免结转将在2043年之前的不同日期到期，但2.779亿美元的联邦净营业亏损结转可能会无限期结转。净营业亏损和税项抵免结转须受美国国税局和国家税务机关的审查和可能的调整，如果主要股东的所有权权益在三年期间的某些累积变化超过50%(如国税法第382和383节以及类似的国家规定所定义)，则可能受到年度限制。这可能会限制每年可用于抵消未来应税收入或纳税义务的税收属性的数量。年度限额的数额是根据我们公司在所有权变更之前的价值确定的。随后的所有权变更可能会进一步影响未来几年的限制。在2023年12月31日，我们对我们的NOL和税收抵免结转记录了100%的估值津贴，因为我们认为税收优惠很可能不会完全实现。在未来，如果我们确定与我们的税收结转相关的部分或全部税收优惠将实现，净收益将在确定期间增加。

根据我们根据《国税法》第382条以及州法律类似条款进行的分析，我们认为，截至2023年12月31日，我们的联邦净营业亏损结转、我们的州净营业亏损结转、我们的研发(R&D)抵免和我们的孤儿药物(OD)抵免将受到限制。联邦NOL、州NOL、研发积分和OD积分中被确定为受第382条限制的部分已于2023年12月31日注销。其余未使用的结转仍可在未来期间使用。由于我们的全额估值拨备，NOL、研发信贷和OD信贷的注销对2023年期间和2022年期间的运营报表和综合亏损没有任何影响。

最近采用的会计准则

参考附注2.重大会计政策我们的合并财务报表位于本年报表格10—K最近采纳的会计准则。

项目7A。关于市场风险的定量和定性披露

我们面对与利率变动有关的市场风险。截至2023年12月31日和2022年12月31日，我们的现金、现金等价物和投资分别为1.371亿美元和8790万美元，包括现金、美国政府货币市场基金、政府债券、公司债券和上市公司的商业票据。我们面对的主要市场风险为利率敏感度，受美国利率整体水平变动影响，特别是因为我们的大部分投资均为计息。我们的可供出售证券受利率风险影响，倘市场利率上升，其价值将下跌。由于我们大部分投资组合的期限较短，且我们投资的风险较低，利率即时变动100个基点不会对我们投资组合的公平市值造成重大影响。

我们与CRO和全球制造商签订合同，这些合同可能以外币计价。我们可能会因这些协议而受到外汇汇率波动的影响。以功能货币以外货币计值之交易乃按该等交易发生时之汇率入账。于2023年12月31日，我们的总负债中有一小部分以功能货币以外的货币计值。

截至2023年12月31日，我们已根据贷款协议借入40. 0百万元。贷款协议按浮动利率计息，该浮动利率等于（a）（i）一个月CME有抵押隔夜融资利率及（ii）0. 13%加（b）7. 37%两者中的较高者，惟须受整体下限及上限所限。根据贷款协议，利率变动可导致利息支出波动。 由于整体利率下限及上限，即期利率上升10%将导致截至2023年12月31日止年度的现金利息开支金额增加不重大。

项目8. 合并财务报表和补充数据

我们的综合财务报表，连同我们的独立注册会计师事务所的报告（例如，独立注册会计师事务所（PCAOB ID： 42）），载于本年报表格10—K的F—1至F—38页。