美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格10-K

(标记一)

截至本财政年度止12月31日, 2023

或

佣金文件编号001-39376

POSEIDA治疗公司

(注册人的确切姓名载于其章程)

注册人的电话号码，包括区号：(858) 779-3100

根据该法第12(B)条登记的证券：

根据该法第12(G)条登记的证券：无

如果注册人是证券法第405条规定的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示。是 ☐ 不是 ☒

用复选标记表示注册人是否不需要根据该法第13或15(D)条提交报告。是 ☐ 不是 ☒

用复选标记表示注册人是否：(1)在过去12个月内(或注册人需要提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13或15(D)条要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内一直遵守此类提交要求。是 ☒ 不是 ☐

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是 ☒ 不是 ☐

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。

如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易所法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告的内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☐

如果证券是根据该法第12(B)条登记的，应用复选标记表示登记人的财务报表是否反映了对以前发布的财务报表的错误更正。☐

用复选标记表示这些错误更正中是否有任何重述需要对注册人的任何执行人员在相关恢复期间根据第240.10D-1(B)条收到的基于激励的补偿进行恢复分析。☐

用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如《交易法》第12b-2条所定义)。是 ☐ 不是 ☒

截至2023年6月30日，注册人的非关联公司持有的有投票权和无投票权普通股的总市值约为$122.8百万，基于注册人的普通股在该日期由纳斯达克全球精选市场报告的收盘价。

截至2024年3月4日，注册人的已发行普通股数量为96,489,127.

以引用方式并入的文件

目录表

关于前瞻性陈述的特别说明

本年度报告包括前瞻性陈述。本年度报告中除有关历史事实的陈述外的所有陈述均为前瞻性陈述，包括以下陈述：

“相信”、“可能”、“将”、“估计”、“继续”、“预期”、“设计”、“打算”、“预期”、“可能”、“计划”、“潜在”、“预测”、“寻求”、“应该”、“将会”或这些词语的否定版本以及类似表述旨在识别前瞻性陈述。这些前瞻性陈述是基于我们目前对未来事件和趋势的预期和预测，我们认为这些事件和趋势可能会影响我们的财务状况、运营结果、战略、短期和长期业务运营以及目标和财务需求。

这些前瞻性陈述会受到一些风险、不确定性和假设的影响，包括“风险因素”一节中所述的风险、不确定性和假设。此外，我们的运营环境竞争激烈，变化迅速。新的风险时有出现。我们的管理层不可能预测所有风险，也不能评估所有因素对我们业务的影响，或任何因素或因素组合可能导致实际结果与我们可能包含的任何前瞻性陈述中的结果大不相同的程度。

制作。鉴于这些风险、不确定性和假设，本年度报告中讨论的前瞻性事件和情况可能不会发生，实际结果可能与前瞻性陈述中预期或暗示的结果大不相同。

你不应该依赖前瞻性陈述作为对未来事件的预测。尽管我们认为前瞻性陈述中反映的预期是合理的，但我们不能保证前瞻性陈述中反映的未来结果、进展、发现、活动水平、业绩或事件和情况将会实现或发生。此外，除法律规定外，我们或任何其他人均不对前瞻性陈述的准确性和完整性承担责任。我们没有义务在本年度报告日期之后以任何理由公开更新任何前瞻性陈述，以使这些陈述与实际结果或我们预期的变化保持一致。

您应阅读本年度报告以及我们在本年度报告中参考的和提交给美国证券交易委员会的文件，了解我们未来的实际业绩、活动水平、业绩和事件及情况可能与我们预期的大不相同。

与我们的业务相关的风险摘要

以下是使我们的证券投资具有投机性或风险性的主要因素的摘要。这一总结并没有解决我们面临的所有风险。关于本风险因素摘要中总结的风险以及我们面临的其他风险的其他讨论可在标题为“风险因素”的部分找到，应仔细考虑。

标准杆T I

项目1.B有用处。

我们是一家临床阶段的细胞和基因治疗公司，正在为癌症和罕见疾病的患者提供新的治疗方法。基于我们的核心专有平台，我们已经发现并正在开发各种适应症的广泛候选产品组合，包括我们的非病毒iggyBac DNA递送系统、Cas-Clover位点特定基因编辑系统以及基于纳米颗粒和AAV的基因递送技术。

我们的核心平台技术可以单独使用，也可以结合使用，可用于多种细胞和基因治疗方式，并使我们能够设计我们的候选产品组合，旨在克服当前一代细胞和基因治疗技术的主要限制。

细胞疗法

在细胞治疗方面，我们相信我们的技术允许我们用工程细胞创造出候选产品，这种细胞含有很高比例的干细胞记忆T细胞，或称T细胞供应链管理细胞，可以植入患者体内，并潜在地驱动持久的持久反应。我们的嵌合抗原受体T细胞，或CAR-T，治疗组合目前包括同种异体或现成的候选产品。在该行业中，异体CAR-T细胞产品比自体产品开发得更早，部分原因是在其生产过程中需要基因编辑技术，但这种方法有可能成为该领域的下一个重大进步，因为它是随时可用的、质量一直很高的现成产品。我们已经在血液学和实体肿瘤适应症中使用了我们的自体程序的知识来帮助我们的同种异体程序。我们正在推进广泛的流水线，在血液和实体肿瘤肿瘤适应症的临床阶段有多种CAR-T候选产品。

我们内部专注于实体瘤细胞治疗。P-MUC1C-ALLO1目前处于第一阶段试验，有可能治疗多种实体肿瘤，包括乳腺癌、卵巢癌和其他上皮来源的癌症。此外，我们还有其他几个实体肿瘤同种异体计划，正在向预期的研究新药(IND)提交文件，包括P-PSMA-ALLO1，一种正在开发的临床前阶段计划，用于治疗转移性去势耐药前列腺癌，或mCRPC。这个程序使用的是我们的自体版本P-PSMA-101的研究结果，我们在第一阶段研究中治疗了38名患者，我们相信这些发现将在异基因计划中有用。我们还在探索实体肿瘤和细胞治疗中的其他方式的一些计划，目前是临床前阶段，其靶点尚未披露，以及其他组合，包括潜在的包含CAR-T和T细胞受体(TCR)的双重产品。

战略伙伴关系

2022年8月，我们宣布与F.Hoffmann-La Roche Ltd和Hoffmann-La Roche Inc.，或者统称为Roche，建立合作伙伴关系，在这两个合作伙伴中，他们已经授权或选择了我们的主要血液学适应症。包括在预付许可证中，罗氏许可P-BCMA-ALLO1和P-CD19CD20-ALLO1或各自许可一个Tier 1计划。P-BCMA-ALLO1目前处于1期试验，正在为复发性/难治性多发性骨髓瘤患者开发。P-CD19CD20-ALLO1是为治疗B细胞血液学指征而开发的一项计划，在我们提交IND文件后，我们于2023年6月获得FDA的批准，使我们能够启动一期临床试验。除了这两个许可计划外，罗氏还可以选择许可P-CD70-ALLO1和P-BCMACD19-ALLO1，或分别许可两个Tier 2计划。P-CD70-ALLO1是一种临床前阶段方案，正在开发用于治疗血液学适应症。P-BCMACD19-ALLO1是一种临床前双靶点方案，正在开发用于治疗多发性骨髓瘤。除了Tier 1和Tier 2计划外，我们还与罗氏公司达成了一项研究合作，其中罗氏公司在我们的某些知识产权下拥有独家许可，可以开发、制造和商业化最多六种用于血液学适应症的同种异体CAR-T细胞治疗产品，或每种产品一个合作计划。

根据我们与罗氏签订的合作与许可协议或罗氏合作协议，罗氏向我们预付了1.1亿美元。根据罗氏行使其第2级计划选项、指定协作计划和行使其对许可产品的选择权(如下所定义)、商业许可以及取决于来自第1级计划、可选的第2级计划和协作计划实现特定开发、监管和净销售额里程碑事件的产品，我们有资格获得某些报销、费用和里程碑付款，总计高达60亿美元，其中包括(I)第1级计划15亿美元；(Ii)第2级计划11亿美元；(Iii)协作计划29亿美元；以及(Iv)特许产品的4.15亿美元。我们还有权在逐个产品的基础上，根据Tier 1计划、可选Tier 2计划和协作计划的产品净销售额的中位数至低两位数，以及许可产品的中位数至中位数的分级版税支付，在每种情况下，均受某些常规减免和补偿的限制。使用费将按产品和国家/地区支付，直至涵盖该产品的许可专利在该国到期或自该产品在该国首次商业销售之日起十年为止。

细胞治疗管道

基因治疗

在基因治疗方面，我们相信我们的技术有潜力创造一种新的疗法，能够提供长期、稳定的基因表达，不会随着时间的推移而减弱，并可能有能力导致单一疗法的治愈。我们相信，我们的专有基因工程技术有可能解决传统基因疗法暂时性的局限性，从而从肝脏导向基因疗法开始提供明显的优势。此外，我们相信，我们有潜力追求多个体内和离体在广泛的细胞类型和组织中进行非肝脏导向的基因治疗。

我们在内部专注于体内基因疗法。我们的领先项目，包括P-FVIII-101，一种非病毒方法，将iggyBac技术与纳米颗粒递送系统相结合，以同时递送RNA和DNA。P-FVIII-101正在被开发用于治疗血友病A。此外，P-OTC-101是一种肝脏导向的基因疗法，将iggyBac技术与AAV和纳米颗粒相结合，用于治疗体内鸟氨酸氨基转移酶缺乏症的治疗。OTCD是一种通常致命或病态的尿素循环疾病，由鸟氨酸转氨甲基酶(OTC)基因的先天性突变引起，具有高度未得到满足的医疗需求。2023年7月，FDA批准P-OTC-101为孤儿药物。我们正在开发P-OTC-101计划，利用非病毒纳米颗粒递送系统的混合递送RNA和AAV递送DNA，并正在为该计划制定最新的时间表。

基因治疗管道

我们专有的细胞和基因工程平台技术

我们已经开发了一套专有的基因工程技术，具有广泛的实用价值。我们技术平台的广度和深度主要分为三类：(1)基因插入，(2)基因编辑和(3)基因交付，由额外的CAR-T工具支持。

基因插入：iggyBac DNA递送系统

DNA转座子是通过剪切和粘贴机制有效地从质粒移动到染色体的遗传元件。DNA转座子已经被用作一种基因转移方法，包括在CAR-T制造中。GiggyBac DNA传递系统是我们专有的非病毒基因工程技术，可用于使用高效的Super iggyBac转座酶将治疗性转基因DNA添加到基因组中，该转座酶是一种经过基因改造的超活性酶，能够非常高效地转座猪Bac转座子。我们相信，PiggyBac能够实现高效和精确的换位以及多种不同的产品属性。

下图描绘了一种名为猪的Bac DNA递送系统：

在iggyBac DNA转座子转基因的货运区内编码的治疗性基因的两侧是非翻译的反向末端重复序列(ITRs)，转座酶特异性地识别这些序列，以便高效地将治疗性转基因货物稳定整合到基因组中的特定序列(TTAA核苷酸)中。转座酶可以作为一种蛋白质或以DNA或RNA的形式编码到细胞中。

PiggyBac平台是我们的核心技术，用于开发CAR-T和我们正在开发的其他候选基因治疗产品。我们相信，我们的iggyBac DNA递送系统能够实现多种差异化的产品属性，包括：

猪Bac转座子优先将治疗性转基因转座到包括T细胞在内的早期记忆T细胞中供应链管理细胞。我们认为，逆转录病毒转基因传递方法，如慢病毒和γ逆转录病毒，在将转基因传递到早期记忆T细胞方面并不有效。这是一个关键的差异化因素，使我们能够制造具有高比例T的CAR-T产品供应链管理细胞，赋予它们理想的特征。

虽然通常用于CAR-T制造的病毒，如慢病毒和γ逆转录病毒的基因载量被限制在大约10-20kb或kb左右，但iggyBac已经证明了载量超过200kb，允许转移多个有用的基因。随着我们当前CAR-T候选产品中的所有CAR-T细胞都携带一个CAR分子基因、一个安全开关基因和一个选择基因，iggyBac的超大载货能力允许将多个基因整合到我们的候选产品中，以进一步提高耐受性和效力。货运能力还允许包装多个CAR-T编码基因和/或TCR基因，从而创建双重和其他多CAR-T候选产品。

PiggyBac ITRs和其他组件充当强大的绝缘体，确保稳定的转基因表达，并降低肿瘤发生的风险。与慢病毒相比，PiggyBac显示出较低的基因内区整合，这意味着它引起有害突变的可能性较小。

此外，与病毒载体的GMP生产相比，PiggyBac在生产良好的制造规范或GMP材料方面的成本估计要低得多，GMP生产的时间也要短得多。

下图描述了我们用于创建CAR-T候选产品的GiggyBac转座子转基因方法：

精确特异性的基因编辑--CAS-三叶草定点基因编辑技术

我们已经开发出使用专有同源二聚体核酸酶系统Clo051的基因编辑技术，该系统由IIS限制性内切酶Clo051的一部分组成。这种酶的基因组切割严格依赖于二聚化，这使它成为一个完全的二聚体系统，并赋予它精确的位置特异性。CAS-Clover使用CRISPR(簇状，规则间隔的短回文重复)相关蛋白9，或Cas9，这种酶已被永久改变，无法切割DNA(称为dCas9)。当dCas9与适当的引导RNA(GRNA)结合时，dCas9只起DNA结合蛋白的作用。CAS-CLOVER结合了第一代CRISPR系统的优点(设计简单、成本低、多路复用能力)和专有同源二聚体核酸酶系统的优点(精确特异性)。对于T细胞的应用来说，Cas-Clover很重要，它在静止的T细胞中工作得很好，这使得我们可以避免在生产过程中成熟和疲惫，并帮助保存T细胞供应链管理表型。

最广泛使用的基因编辑平台是CRISPR和相关蛋白质Cas9。这种基因编辑技术源于细菌中自然产生的病毒防御机制。它的工作原理是将Cas9酶结合到引导RNA，从而将Cas9酶定向到特定的DNA序列，以切割双链DNA。一旦DNA被切断，细胞就会使用自然发生的DNA修复机制来重新连接被切断的末端。

CRISPR/Cas9技术已被证明会导致不必要的脱靶切割，这意味着在通常与目标DNA位点相似但不完全相同的非预期位置进行额外切割。这种偏离目标的切割可能会导致基因组DNA的永久性突变，这可能无意中导致有害的突变和肿瘤发生，从而在用于细胞和基因治疗药物的制造时产生重大的安全问题。

另一个流行的用于细胞和基因治疗应用的位点特异性基因编辑平台是转录激活子样效应器核酸酶，或TALEN。它们是通过将TAL DNA结合结构域与DNA切割结构域(通常是FokI)融合而构建的，FokI作为专有同源二聚体发挥功能，这意味着两个半位点必须在完全相同的位置和完全相同的时间聚集在一起，才能进行切割。由于需要两个半位，这种类型的系统有时被称为全二聚体系统。

虽然TALEN技术通常可以比CRISPR/Cas9高得多的保真度切割DNA中的特定位置，但它相对劳动密集型和建造成本高。在概念上类似，锌指核酸酶，或ZFN，技术是一种基因编辑技术，由一类DNA结合蛋白组成，用于使DNA双链断裂。像TALEN技术一样，ZFN需要更多的准备和工作，通过创建针对特定所需编辑所需的数组来使用。Talen和ZFN技术都需要激活细胞才能编辑，在静止的T细胞中不能很好地工作，因此无法保留高比例的T细胞供应链管理CAR-T表型。

另一种新兴的基因编辑技术被称为碱基编辑。碱基编辑使用CRISPR系统的组件与其他酶一起，直接将点突变安装到细胞DNA或RNA中，而不会造成双链DNA断裂。DNA碱基编辑包括一种融合到碱基脱氨酶的催化失活的核酸酶，在某些情况下，还包括一种DNA糖基酶抑制剂。碱基编辑技术已知会产生某种程度的不必要的靶外突变，但具体程度尚不清楚，可能会对同种异体CAR-T造成安全问题，因为产品可能会给许多患者服用。

基因传递技术：纳米技术、体内外电穿孔技术和AAV

除了我们用于非病毒基因插入的PiggyBac平台和用于基因编辑的Cas-Clover平台之外，我们还开发了一套用于基因传递的平台技术，使我们能够将RNA、DNA和蛋白质传递到细胞中离体和体内适用于各种应用。这些技术包括纳米颗粒技术、AAV技术和离体和体内电穿孔技术和方法。由于PiggyBac和Cas-Clover具有潜在的实用价值，我们预计不同的应用需要不同的交付方式。

在我们的同种异体CAR-T产品候选中，我们编辑T细胞离体使用电穿孔技术提供必要的iggyBac组件，以稳定地将治疗性转基因插入到细胞基因组中。我们还通过电穿孔将Cas-Clover引入T细胞，以编辑细胞以消除同种异体反应。

在我们的一些肝脏导向基因治疗计划中，我们使用AAV技术和脂质纳米粒(LNPs)将iggyBac运送到肝脏体内。我们开发了各种不同的和专有的纳米颗粒组合物，以实现不同的递送目标。这些纳米颗粒一般分为两类，聚合体和LNPs。聚合体是由新型嵌段共聚物组成的单组分颗粒，旨在输送蛋白质等大的复杂分子。LNPs是由已知和新的脂类组成的多组分纳米颗粒，旨在运送包括mRNA和DNA在内的核酸。我们正在评估这些纳米颗粒概念，以提供我们的PiggyBac和Cas-Clover技术。

我们纳米颗粒平台的长期目标是能够消除对AAV的需求体内通过使用纳米粒子将我们的技术传递到细胞中来进行基因治疗。我们已经提名了一个项目，P-FVIII-101，使用我们的完全非病毒递送技术，并正在积极成熟我们的专有纳米技术平台，以支持更多的项目。

细胞疗法

解决早期一代CAR-T疗法的局限性

尽管早期一代的CAR-T疗法已经显示出巨大的潜力，但也存在一些局限性。大多数早期和当前的CAR-T疗法都是使用基于病毒的制造来生产的。我们认为，与基于病毒的制造相关的一些固有问题限制了其他CAR-T疗法的潜力。T细胞工程通常是通过病毒转导实现的，这是使用病毒将外来DNA导入细胞的过程，最明显的是通过逆转录病毒，如γ逆转录病毒或慢病毒。

尽管对这些病毒载体进行了广泛的优化，但它们的局限性正变得越来越明显，包括对插入轮廓的安全担忧、有限的基因载量以及最终产品的不良特性。我们使用我们专有的非病毒iggyBac DNA递送系统将CAR分子基因递送到T细胞。使用非病毒方法的最大优势是能够生成由高百分比T细胞组成的CAR-T产品供应链管理细胞。我们相信，这有可能导致治疗引起更一致和更持久的反应，毒性更小。此外，我们相信，我们的非病毒式方法将具有更低的制造成本和更短的制造时间。我们还开发了来自健康捐赠者的同种异体或现成的CAR-T疗法，这种疗法可能与自体CAR-T产品一样好，甚至更好，而且现成的成本只有自体疗法的一小部分。

细胞类型问题--干细胞记忆

T供应链管理细胞被认为是细胞治疗的理想细胞，因为它们具有植入、长寿、自我更新和多潜能的潜力，因为它们可以创造一波又一波更多分化的细胞。T细胞有一条单向的成熟途径供应链管理细胞到中央记忆T细胞，或TCM；然后到效应器记忆T细胞，或T埃姆；最后，对T电汇细胞。随着T细胞的成熟和分化，其核心功能和能力会发生变化，影响其效力和持久性。我们的方法是在我们的候选产品中利用较高比例的分化较少的T细胞，目标是增加持久性并缓解早期一代CAR-T产品的一些关键限制。我们也相信，创造一个具有高T的产品供应链管理这可能是为什么我们在实体肿瘤的临床疗效上看到如此成功的原因，其中T细胞供应链管理细胞可以植入并产生一波又一波的细胞来攻击肿瘤。从概念上讲，更成熟、含有更多效应细胞的产品就像一种药物，而我们的

T含量较高的产品供应链管理细胞就像是前药。《The T》供应链管理细胞不会杀死肿瘤细胞，它们会植入体内，并创造出更多分化的细胞来进行杀伤。

下图说明了这种单向T细胞成熟途径，从T细胞供应链管理单元格到T电汇单元格：

根据我们之前的自体候选产品的临床数据，我们观察到T细胞百分比之间存在很强的相关性供应链管理在产品候选和最佳临床反应方面。除了我们自己的经验，有越来越多的证据和认识到T供应链管理与临床疗效相关。

基因编辑

基因编辑工具被广泛用于消除某些细胞表面分子的表达，这可能被用来避免供体细胞对患者的潜在反应性，这会导致移植物抗宿主病(GvHD)，以及患者细胞对CAR-T产物的反应性，这种反应被称为宿主对移植物。我们认为，在创建同种异体CAR-T产品时，必须使用能够有效编辑静止T细胞的基因编辑工具，因为激活的T细胞将启动成熟途径。一旦T细胞开始成熟，它们就开始失去它们想要的T细胞供应链管理因此变得筋疲力尽，从而使最终产品的效果变得不那么有效。

与许多其他基因编辑技术不同，我们使用Cas-Clover的方法可以有效地编辑静止的T细胞，允许保持非常理想的T细胞供应链管理产品组成中的同种异体候选产品，是我们CAR-T方法的重要组成部分。我们所有的同种异体候选产品的目标是创造一种外形可与相同产品的自体版本相媲美或更好的产品，在我们第一个治疗多发性骨髓瘤的完全同种异体产品候选产品P-BCMA-ALLO1的情况下，我们的疗效基准将与其他BCMA靶向计划相对照。

成本、规模和覆盖范围

尽管早期的CAR-T进入市场的势头强劲，但到目前为止，商业采用相对缓慢。我们认为，广泛采用CAR-T有两个主要障碍。第一个障碍是成本。这些疗法本身可能需要数十万美元，而且管理早期一代CAR-T疗法偶尔产生的实质性毒性可能会带来可观的额外成本。第二个障碍是毒性本身。虽然在控制副作用方面取得了一些进展，但对许多患者来说，风险仍然很大，与更方便的社区医院和门诊输液中心相比，这些早期一代的CAR-T产品只能在拥有重症监护病房的大型医院和治疗中心使用。

我们相信，我们的方法可以使我们能够克服这些障碍，释放CAR-T疗法的潜力。我们更高的百分比T的组合供应链管理产品和可能改善的耐受性可能使我们超越学术医学中心，扩大这些产品的覆盖范围。在我们的第一个临床试验P-BCMA-101中，经过与FDA的讨论，我们已经在完全门诊的基础上给药，同样，我们的P-BCMA-ALLO1和P-MUC1C-ALLO1计划也获得了门诊给药的许可。门诊CAR-T剂量已经在P-MUC1C-ALLO1和P-BCMA-ALLO1临床试验中进行。我们相信，门诊给药将扩大覆盖范围，降低成本。此外，我们的助推器分子技术使我们能够扩大我们的同种异体制造工艺的规模，这是因为我们能够从单一健康捐赠者的单一制造运行中生产可能数百剂我们的同种异体CAR-T候选产品。这极大地降低了CAR-T疗法的制造成本，使其达到肿瘤学中传统生物疗法的水平，并使现成的产品能够立即使用。

CAR-T在血液系统肿瘤中的作用

早期一代的CAR-T疗法已经证明有能力在血液系统恶性肿瘤中取得令人印象深刻的反应，即使是在复发和/或对以前的标准疗法无效的预治疗患者中也是如此。一些适应症的应答率比所有先前报道的疗法都要高得多，一些患者可能被治愈。然而，尽管取得了这些成果，但在安全和成本方面仍然存在重大挑战。此外，我们认为，由于许多患者在接受CAR-T治疗后复发，而且总体上反应时间较差，因此在反应持续时间方面还可以进一步改进。

早期一代CAR-T疗法的一个主要限制是潜在的严重毒性，最明显的是CRS和神经毒性，这两种毒性中的任何一种都可能是致命的。目前的CAR-T疗法是在设有ICU的大型医疗中心进行的，因此可以为所有接受CAR-T治疗的患者保留一个ICU，以防他们遇到这些严重的毒性反应。此外，处理与CAR-T相关的毒性的成本往往会超过治疗本身的成本。对于其他CAR-T候选者来说，未来还面临着巨大的成本、制造和商业可扩展性挑战，主要是由于基于病毒的制造的性质。这些问题极大地限制了当前CAR-T产品的商业范围。反应持续时间较短有几个潜在原因，通常分为两类：清除体内的CAR-T细胞和肿瘤细胞上CAR-T靶标的表达丧失，即所谓的抗原逃逸。

安全问题

不幸的是，对早期一代CAR-T方法最初令人印象深刻的反应的兴奋已被潜在的威胁生命的毒性所冲淡，最明显的是CRS和神经毒性。神经毒性的典型临床症状包括头痛、神志不清、精神错乱、语言障碍和癫痫发作。随着人们对这些毒性的了解越来越多，现在人们意识到它们可能是由不同的分子机制引起的。然而，两者都植根于T细胞的反应，本质上太快太强了。患者的CAR-T细胞和其他免疫细胞释放细胞因子和其他分子，启动免疫下跌，如果不避免或成功治疗，可能是致命的。

T供应链管理与成熟的T细胞相比，细胞表达更少的细胞毒效应分子，并被认为是逐渐分化和发展细胞毒能力。我们相信T供应链管理细胞表型可能导致CAR-T的更可控的扩张和对肿瘤细胞的更渐进的杀伤，从而减轻毒性的严重性。

例如CRS和神经毒性，并导致一种完全可以在门诊基础上使用的CAR-T产品。

我们的CAR-T候选产品的第二个安全功能是在制造过程中对CAR正极电池进行积极选择。耐药基因也被用于其他细胞治疗中，作为一种机制来选择和纯化基因修饰的细胞，以提高基因治疗的效率。我们的候选产品旨在表达人类二氢叶酸还原酶(DHFR)基因的一种变体。含有这种DHFR基因变体的细胞对药物甲氨蝶呤(MTX)有轻微的抗药性。与其他耐药策略相比，DHFR的优势在于MTX没有遗传毒性，并优先杀死分裂细胞。重要的是，这种基因-药物组合以前已经被证明允许离体相对低浓度甲氨蝶呤转基因T细胞的筛选。

此外，我们对基因修饰的CAR阳性细胞进行了丰富离体因此，我们的CAR-T产品基本上是100%的CAR阳性。这与竞争对手的产品不同，这些产品不利用正向选择，通常含有大量CAR阴性细胞，这些细胞不能杀死癌细胞，但可以在体外人工激活和扩张，可能会导致CRS和/或神经毒性。因此，我们认为，除了T的高百分比外，积极选择是另一种机制供应链管理细胞，这可能会导致我们的CAR-T候选产品具有显著更大的治疗指数。

鉴于每个CAR-T细胞都有一个稳定整合到基因组中的转基因，CAR-T制造过程中的转基因传递部分可能会产生有害的突变，使细胞以不受控制的方式扩张，这可能导致细胞本身变得癌症。此外，在病毒制造的情况下，作为转基因的一部分整合到CAR-T细胞中的一些病毒成分，如转基因的长末端重复序列或LTrS，可能能够激活细胞中已有的基因，导致细胞癌变，这一过程被称为致癌。

有一例患者接受了慢病毒制成的CAR-T产品，出现了克隆性扩张的例子。克隆性扩增意味着单个T细胞被赋予了增殖优势，并能够生长到患者所有CAR阳性细胞的大多数。在这种情况下，克隆扩增是由慢病毒插入对增殖重要的基因引起的。我们的CAR-T候选产品使用我们专有的PiggyBac技术。PiggyBac已经显示出与基因内区的低整合，这意味着它不太可能导致有害的突变。此外，与逆转录病毒不同的是，iggyBac不包含LTR序列，而是ITRs和其他组件，它们充当强大的绝缘体，增强稳定的转基因表达，降低肿瘤发生的风险。

我们在每个候选产品中都包括了一个蜂窝安全开关，作为额外的安全机制。CRS和神经毒性都被认为与过度活跃的T细胞反应有关。因此，及时干预以减少CAR-T细胞的数量应该是管理大多数不良事件的有效方法。我们认为，理想的干预技术是一种可以滴定的技术，这样就不会消除所有的CAR-T细胞，留下一些细胞继续发挥治疗效果。

商业可扩展性

早期一代CAR-T产品的另一个挑战是它们的商业可扩展性。根据定义，自体CAR-T产品是个性化的产品。它们的生产成本通常也很高，特别是在使用基于病毒的制造方法时。我们相信，我们的非病毒方法iggyBac比传统的CAR-T方法更有效、更具成本效益，因为它使用了GMP核酸、DNA和RNA，它们比GMP病毒生产更快、更便宜。我们进一步优化了制造工艺，消除了一些与基于病毒的方法相关的昂贵材料，包括磁珠和细胞因子。

导致严重和潜在致命毒性(如CRS和神经毒性)的CAR-T产品要求在三级护理医院给药，在那里，医生熟悉这些毒性的治疗，并且可以选择进入重症监护病房。这些严重毒性的可能性目前排除了在社区医院或门诊输液中心使用的可能性。在我们的剂量递增P-BCMA-101 1期临床试验中，据我们所知，没有患者因CRS或CRS而不得不进入重症监护病房。

神经毒性。根据这些结果，并在与FDA讨论后，我们能够在完全门诊的基础上进行剂量。我们还在P-BCMA-ALLO1临床试验中进行了门诊CAR-T剂量。当我们评估P-CD19CD20-ALLO1计划的初步结果时，如果我们继续看到与之前试验中相同的安全反应，我们计划也继续进行门诊剂量。

疗效挑战：消除CAR-T细胞

关于为什么CAR-T细胞在给药后会从患者体内消除，有很多种解释，但我们认为主要的解释是，其他CAR-T产品中的大多数T细胞更成熟和更短暂，包括T细胞电汇细胞。并不是所有的T细胞都是一样的，我们相信开发一种主要由早期记忆T细胞，特别是T细胞组成的产品的能力供应链管理细胞，是增加反应持续时间和耐受性的关键。我们的非病毒型PiggyBac制造方法是我们已知的唯一一种商业上可行的方法，可以生产出具有高比例高度期望的T细胞的CAR-T产品供应链管理细胞与我们的技术的效率。

为了测试我们的piggyBac DNA递送系统优先向T细胞递送含CAR的转基因的能力供应链管理对于T细胞，我们进行了一项临床前实验，将T细胞分成不同的亚型，然后分别将这些亚群置于优化的iggyBac制造工艺或优化的慢病毒工艺中，并测量每个最终产品亚群中转座或转导细胞的百分比。如下图所示，piggyBac在转座(传递含车转基因的piggyBac过程)上非常有效供应链管理细胞，而慢病毒在T细胞中的转导(慢病毒传递含CAR转基因的过程)相对无效供应链管理细胞。我们测量了CD4+T细胞(也称为T辅助细胞)和CD8+T细胞(也称为细胞毒性T细胞)，它们代表了被认为相互作用的两个T细胞亚群，在免疫功能和T细胞反应中发挥重要作用。

鉴于T细胞的单向成熟途径，我们认为利用基因工程方法优先修改T细胞供应链管理细胞对于创造具有高比例T的最终产品是必不可少的供应链管理细胞。在制造过程中，一旦我们完成了基因修改步骤，我们就会执行阳性选择步骤，以消除未被修改的细胞。最后，我们在有利于T细胞自我更新的条件下激活和扩展剩余的细胞供应链管理没有分化的细胞，导致产物中T细胞比例很高供应链管理细胞，即使是从T细胞比例相对较低的患者材料开始供应链管理细胞。我们的非病毒猪Bac DNA传递系统通常会产生T细胞供应链管理细胞百分率高达80%。我们将我们的iggyBac制造方法与基于慢病毒的制造方法进行了比较，慢病毒制造方法使用了不同的介质(Aim V，Thermo Fisher Science)、不同的T细胞刺激(来自Dyal/Thermo Fisher Science的CD3/CD28珠子)和用于载体整合的病毒(慢病毒)。在对一个捐赠者的细胞进行的初步实验中，对分类后的T细胞亚群进行了一次iggyBac过程，并与使用三个捐赠者的细胞进行的慢病毒过程进行了比较。早期记忆组件，或组合T供应链管理和TCM单元格通常包括

超过90%的细胞，我们的产品候选。值得注意的是，在2019年12月，我们获得了一项美国专利，该专利要求涵盖任何含有25%或更多T细胞的修饰T细胞产品供应链管理细胞。

CAR-T开发领域的其他公司也在试图增加T-T的百分比供应链管理在制造过程中通过替代方法在其产品中添加细胞，包括添加小分子抑制剂药物和各种细胞因子，减少培养时间，并通过分选方法对早期T细胞进行物理浓缩。然而，我们认为这些方法都有固有的问题，这些问题将限制成功地创建具有高百分比T的最终产品候选的能力供应链管理细胞。

无论是在我们自己的临床数据中，还是在其他人发表和提交的数据中，T细胞的比例都更高供应链管理CAR-T产品中的细胞已被证明与临床反应相关，我们的CAR-T候选产品中含有很高比例的T细胞供应链管理细胞。我们的目标是，我们的候选产品将克服其他CAR-T产品在许多方面的限制，包括响应的效力和耐用性。

更成熟的T细胞，与T细胞相比，它们的寿命已经很短供应链管理细胞，由于无法持续存在，可从患者体内清除，导致产品疗效不佳。CAR-T过早丢失的一个原因是T细胞表面存在相互作用的CAR结合分子。这导致了CAR分子的交联和一种称为紧张性信号的现象，在这种现象中，CAR-T细胞基本上总是被刺激和激活。紧张性信号会导致过早失去效力、扩张不良和细胞死亡，称为T细胞耗竭。我们使用结合分子，如只有重链的抗体片段和精心挑选的单链片段可变抗体，以最大限度地减少交联和紧张性信号的风险。

功效挑战：抗原逃逸和抗体

一些CAR-T产品已被证明由于所谓的抗原逃逸而失去疗效，这是指由于CAR-T疗法的选择性压力，肿瘤细胞上CAR-T靶标的表达丢失或急剧减少，导致逃脱CAR-T杀死它们能力的肿瘤细胞的扩张。为了避免抗原逃逸，我们将努力集中在选择我们认为表达减少的靶点上。例如，BCMA对细胞增殖很重要，因此被认为不太可能在CAR-T治疗后被肿瘤细胞丢失。

另一种防止抗原逃逸的方法是用相同的CAR-T产品在癌细胞上追踪多个靶点。癌细胞能够同时下调或失去多个靶点的表达的可能性大大降低，而不是任何一个单一靶点。虽然病毒载体的基因运载能力相当有限，但iggyBac已经证明能够运送超过20倍的遗传运载能力，允许同时转移多个CAR分子基因。我们相信，通过将两个或更多CAR或TCR包含在同一T细胞上，可以使iggyBac的大基因货物容量进一步解决抗原逃逸问题。我们认为，我们的P-CD19CD20-ALLO1计划是第一个已知的同时针对CD19和CD20的同种异体双重CAR-T计划。该计划旨在克服在其他自体CAR-T试验中看到的潜在的CD19抗原逃逸。我们最近启动了这一计划的第一阶段临床试验。

实体瘤中的CAR-T

功效挑战

除了T细胞在治疗恶性血液病中的持久性的标准担忧之外，当使用CAR-T产品治疗实体肿瘤时，还有一些因素加剧了这一问题。到目前为止，绝大多数早期生成的CAR-T产品在实体瘤中没有表现出显著的反应，对于这种较差的疗效有许多潜在的解释。首先，CAR-T细胞可能更难接触到实体瘤细胞。在一些疾病中，如急性淋巴细胞性白血病，肿瘤细胞很容易被CAR-T细胞接近。然而，在大多数实体肿瘤中，有许多因素可能会使CAR-T细胞更难接近肿瘤。其次，实体瘤细胞可能会改变某些检查点基因的表达，使其对T细胞的杀伤产生抵抗力。第三，许多实体瘤的中心非常低氧，或氧气浓度低，这种环境被认为不利于T细胞功能。

CAR-T在实体瘤中的不良疗效也有少数例外，特别是在多形性胶质母细胞瘤和肝细胞癌中，CAR-T的治疗在实体瘤中导致完全缓解或CR。在这些罕见的病例中，患者接受了多次CAR-T产品的治疗。尽管CAR-T细胞对实体肿瘤细胞的杀伤作用不如对血液肿瘤细胞那样有效，但可以通过多次给予CAR-T来克服这一点，从而导致大量更成熟的T细胞杀死癌细胞。如果有无限数量的细胞来治疗病人，这种方法会更可行。然而，制造早期一代的CAR-T产品相对耗时和昂贵，而且最终产品由有限数量的细胞组成，因此使这种方法对许多患者来说不切实际。

我们的实体肿瘤候选产品，包括P-MUC1C-ALLO1，由高比例的T细胞组成供应链管理细胞，我们认为能够植入，自我更新和成熟到每个T细胞亚型，包括T细胞电汇细胞，这些细胞可以持续攻击肿瘤，直到可能实现深层反应。因此，我们相信我们的CAR-T候选产品有潜力通过一次给药实现对实体肿瘤的高应答率。在我们的第一个实体肿瘤程序P-PSMA-101的早期临床结果中，我们看到了有希望的疗效。据2022年2月17日报道，在前14名患者中，71%的患者PSA下降，其中36%的患者PSA下降超过50%。此外，一名患者通过PSMA PET和其他标记物证明肿瘤几乎完全消除。

安全问题

我们的解决方案用于解决与CRS相关的CAR-T毒性问题和与血液肿瘤相关的神经毒性问题，也适用于实体肿瘤。然而，当CAR-T产品用于治疗实体肿瘤时，还有额外的毒性问题。与血液肿瘤相比，实体肿瘤通常具有更少的独特表面靶点，这些靶点在健康细胞上不表达，因此在选择靶点时必须更加谨慎，以避免靶上/肿瘤外毒性，当CAR-T细胞识别健康细胞上的预期靶点并杀死该细胞时就会发生这种毒性。我们试图通过选择在癌细胞中过度表达的靶标，如MUC1-C，并使用我们认为在结合癌变形式的靶标方面更有效的结合分子来解决这一风险。

在我们的P-PSMA-101试验中，我们在研究早期经历了一次临床搁置，以评估患者的死亡，这可能与P-PSMA-101的治疗有关，但也部分归因于患者的不依从事件。在协议修改后，临床搁置被解除，自那以后，我们在试验中给更多的患者提供了剂量，而没有经历可能与治疗有关的更多患者死亡。根据2022年2月17日在美国临床肿瘤学会泌尿生殖系癌症研讨会(ASCO-GU)上的报告，我们在57%的患者中观察到CRS，其中14%的患者经历3级或更高级别，并在14%的可评估患者中观察到免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)。我们在2022年结束了这项计划，以专注于我们的候选产品P-PSMA-ALLO1的同种异体版本。

随着我们扩展实体肿瘤CAR-T管道，我们预计识别实体肿瘤细胞特有的靶点将变得更加困难。因此，我们正在开发复杂的系统，旨在根据靶点的组合是否存在来指导CAR-T细胞杀死肿瘤细胞。例如，我们相信我们可以开发出一种CAR-T，它只杀死表面既有靶点A又有靶点B的肿瘤细胞，但不会单独杀死表面有靶点A或靶点B的正常细胞。

一个相关的策略是开发一种CAR-T，它只有在表达靶点A和B(可能存在于癌细胞和正常细胞)时才会杀死细胞，但不表达靶点C(可能只存在于正常细胞)。所有这些策略都需要两个以上的CAR分子在同一CAR-T细胞表面共同表达。我们相信，由于其巨大的遗传货物容量，iggyBac DNA传递系统可以使这些方法成为可能。相比之下，基于病毒的方法通常无法传递超过两个全长的汽车分子。

我们已经证明，我们可以利用一个单一的猪转座子，生产出表达多达四个全长CAR分子基因的CAR-T细胞，每个基因具有不同的靶向性，以及另外两个基因

在制造业中(左图)。我们进一步证明，当表达时，所有CAR分子都会对表达靶标的相应细胞系执行特定的杀伤作用(右图)：

通过基于报告的杀伤试验评估特异性杀伤，其中所指示的人类肿瘤细胞被基因修饰以表达荧光素酶基因。这些肿瘤细胞与CAR-T细胞在体外以10：1的效靶比(10：1)共培养24小时。CAR-T细胞表达全长CAR的不同组合：(1)BCMA CARTyrin，(2)BCMA CARTyrin和PSMA CARTyrin，(3)BCMA CARTyrin，PSMA CARTyrin和CD19scFv-Car，或(4)BCMA CARTyrin，PSMA CARTyrin，CD19scFv-CAR和GD2scFv-CAR。通过加入荧光素底物和读取发光信号来评估细胞毒性(特异性裂解)，通过计数单独的肿瘤细胞与含有CAR-T细胞的肿瘤细胞的发光来计算细胞毒性百分比。每个单独的CAR对其同源抗原表现出细胞毒性，即使在另外三个全长CAR存在的情况下也是如此。

另一种治疗实体肿瘤的方法是表达一种TCR的变体，这种变体只在癌细胞内部表达与癌症相关的蛋白质，而CAR分子只识别细胞表面的靶点。我们相信，我们可以将TCR策略与CAR策略结合使用，通过使用iggyBac制造方法在同一细胞表面表达CAR和TCR分子的组合。

商业可扩展性

我们相信，我们的方法在血液肿瘤方面的每一项商业和可扩展性好处也将适用于实体肿瘤。

异基因或现成的CAR-T疗法

功效挑战

同种异体或现成的CAR-T产品的目标是从单个捐赠者或细胞系中创造出大量的CAR-T。一种成功的同种异体CAR-T产品可以作为现成产品用于治疗任何具有特定适应症的患者，从而大大降低了与制造相关的成本。然而，如果一种异体产品需要高剂量或多次剂量才能达到与类似的自体产品相同的活性，那么异体产品的许多潜在的成本节约优势将无法实现。

基因编辑工具被广泛用于消除某些细胞表面分子的表达，这可能被用来避免供体细胞对患者的潜在反应性，这会导致GvHD，以及患者细胞对CAR-T产物的反应性，这一反应被称为宿主对移植物。我们认为，在创建同种异体CAR-T时，使用能够有效编辑静止T细胞的基因编辑工具是势在必行的

作为激活T细胞的产物，将启动成熟途径。一旦T细胞开始成熟，它们就开始失去它们想要的T细胞供应链管理因此变得筋疲力尽，从而使最终产品的效果变得不那么有效。

与许多其他基因编辑技术不同，Cas-Clover可以高效地编辑静止的T细胞，从而保持非常理想的T细胞供应链管理产品组成中的同种异体候选产品，是我们CAR-T方法的重要组成部分。我们所有同种异体候选产品的目标是创造一种外形可与同一产品的自体版本相媲美或更好的产品；在我们第一个治疗多发性骨髓瘤的完全同种异体候选产品P-BCMA-ALLO1的情况下，我们的疗效基准将与其他BCMA靶向计划相对照。

安全问题

除了关于CRS和神经毒性的标准担忧之外，还有与同种异体产品相关的额外的安全性担忧。如上所述，同种异体产品可引起两种形式的同种异体反应：移植物抗宿主病和宿主对移植物。宿主对移植物的担忧仅仅是因为它可能导致同种异体CAR-T细胞的过早消除，导致前面讨论的所有与产品持久性差有关的疗效挑战，但它不会造成安全问题。

然而，GvHD是一种严重的、具有潜在致命性的疾病，即CAR-T细胞正在杀死患者的健康细胞。研究表明，内源性TCR是为了预防GvHD而需要消除的分子。如果这种分子不能在几乎100%的CAR-T细胞中完全消除，那么GvHD可能会成为一个问题。我们的高效Cas-Clover技术和后续的纯化步骤已经导致至少99%的细胞TCR表达被消除，我们认为这个水平安全地高于预防GvHD所需的水平。

同种异体产品的一个优点是，单个捐赠者或细胞系可以产生许多剂量。然而，一个潜在的缺点是，在制造过程中产生的任何有害突变都可能存在于给许多患者的剂量中，而不是自体产品，因为在自体产品中，这种风险仅限于个人患者。因此，最大限度地减少或完全防止不必要的脱靶突变尤为重要。众所周知，一些基因编辑技术，如CRISPR，有可能产生不想要的突变。在临床前测试中，我们的Cas-Coverer技术已经显示出精确的位点特异性，没有或几乎没有造成靶外突变的倾向。根据我们自己的临床前数据和之前发表的关于其他全二聚体CRISPR系统的结果，我们认为Cas-Clover是可用的最特异的基因编辑方法。

商业可扩展性

完全同种异体的CAR-T产品提供了在制造过程中显著节省时间和成本的可能性，从而极大地降低了每剂的成本并增加了患者的可及性。尽管如此，制造过程仍然必须在单个供体或细胞系材料上运行，才能产生固定剂量的同种异体产品。在以病毒为基础的制造方法的生产过程中，最昂贵的部分之一是病毒本身。该生产系统只使用GMP DNA和RNA，不需要GMP病毒。我们相信，这将导致候选产品的生产成本大大降低，即使在同种异体CAR-T产品的背景下也是如此。此外，PiggyBac的开发和制造时间比病毒短，这意味着人们可以更快地从产品概念转移到GMP材料。例如，在不到两年的时间里，我们将P-BCMA-101从产品概念转移到临床试验中使用的第一个患者身上，我们相信我们可以应用这些经验来满足或超过未来产品候选的时间表。

TCR的基因改造是避免前面讨论的GvHD所必需的，它会产生T细胞，在制造过程中可能很难扩增。在大多数自体CAR-T制造策略中，TCR通常被用作T细胞刺激的关键受体。然而，在同种异体策略中，敲除TCR的任何单一成分都会导致工程T细胞表面丢失整个TCR复合体，从而显著降低其在制造过程中对抗CD3抗体的反应性。消除TCR和其他基因修改的这些后果通常被称为“等位基因税”。TCR综合体如下图所示。

我们已经开发出专有的助推剂分子，有可能克服这个问题，同时保留并潜在地增加T细胞的百分比供应链管理最终产品中的细胞。Booster分子是一种在制造过程中引入T细胞的基于RNA的技术，它导致T细胞表面的受体瞬时表达，使细胞能够对基于抗体的激活分子产生反应，导致细胞显著扩张，而不会导致细胞成熟或耗尽。使用专有的助推剂分子可增强细胞的膨胀和产量，使单次生产的细胞数量是未使用助推剂分子时的五倍以上(见下图)。

我们相信，我们可以创造出完全同种异体的候选产品，如果适用，保持与相应的自体产品相当的配置文件，但有能力创造足够的剂量，有可能从一次生产中治疗数百名患者。

我们认为制造过程中的一个关键是保存T供应链管理表型。如下所示，在小规模和GMP生产批次中，我们都能够保持一定比例的早期记忆T细胞。

随着我们开发我们的产品，我们相信商业成功的关键将是规模化制造同种异体产品的能力。由于我们专有的助推剂分子，我们能够以更高的产量生产我们的产品，结果是根据剂量的不同，使用一个白血球，每次生产最多超过100剂。

双重CAR-T同种异体移植候选方案

与基于病毒的技术相比，iggyBac的非常大的载货能力允许包含更大或更多的治疗性转基因。我们相信，我们将两个或更多功能齐全的CAR和/或TCR分子纳入T细胞的能力可能是一个重要的竞争优势。与一些试图使用双特定或串联结合来解决这一问题的竞争对手不同，我们认为包括两个或更多全汽车或TCR分子可能是一种更有效的方法。

同种异体CAR-T

下表总结了我们当前的CAR-T候选产品组合：

我们的完全同种异体CAR-T候选产品是使用来自健康捐赠者的特征良好的细胞作为起始材料开发的，目标是能够从一次生产运行中治疗潜在的数百名患者。剂量被冷冻保存，并储存在治疗中心，以备将来现成使用。

P-MUC1C-ALLO1：多种实体瘤适应证

概述

P-MUC1C-ALLO1是一种完全同种异体CAR-T候选产品，具有治疗多种实体肿瘤适应症的潜力。靶分子MUC1-C是一种肿瘤选择性的糖基化裂解产物，在大多数上皮性肿瘤中高度表达。我们设计了P-MUC1C-ALLO1以利用我们的P-BCMA-ALLO1和P-PSMA-101计划的学习。我们目前正在评估P-MUC1C-ALLO1的1期临床试验，并在2022年12月举行的欧洲医学肿瘤学免疫肿瘤学2022年年会(ESMO I-O)上分享了该计划的初步早期临床数据更新。我们预计将在2024年4月的美国癌症研究协会(AACR)年会上分享一篇关于该项目的摘要，重点是更高的淋巴消耗和细胞扩张之间的相关性，以及2024年下半年在适当的论坛上发布的更繁琐的临床更新。

我们使用我们专有的PiggyBac DNA递送系统生产了高纯度的P-MUC1C-ALLO1产品，该产品含有高比例的T细胞供应链管理我们认为这些细胞可能是开发治疗实体瘤的CAR-T疗法的关键。我们使用我们专有的Cas-Clover平台对T细胞进行基因工程，以减少或消除GvHD和宿主对移植物的同种异体反应。

目标指示

我们打算进一步评估并在以后确定P-MUC1C-ALLO1在发生MUC1-C表达的适应症中最初发展的临床适应症。大约90%的癌症来源于上皮组织，在这些癌症中有相当比例的人表达MUC1-C，包括常见的癌症，如乳腺癌、结直肠癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌和肾癌。

临床发展战略

我们目前正在一期临床试验中评估P-MUC1C-ALLO1。P-MUC1C-ALLO1旨在利用我们其他项目的经验教训。目前的第一阶段方案允许登记多达180名患有晚期或转移性上皮源性癌症的成年受试者，这些癌症可以通过RECIST测量，并且无法或没有资格接受标准的护理治疗。采用标准的3+3剂量-递增设计，患者可以通过单次和多次(循环)给药的四个分支进行登记，使用几种不同的淋巴去除方案，每个方案最多有七个剂量递增队列。队列研究开始使用标准的3天环磷酰胺(300毫克/米)2/天)和氟达拉滨(30毫克/米2/天)细胞输注前给予淋巴滤除方案。我们还有

服用大剂量淋巴净化化疗(环磷酰胺500 mg/m)的患者2/d×3天，氟达拉滨30 mg/m2/天×3天或环磷酰胺1000 mg/m2/d×3天，氟达拉滨30 mg/m2/天×3天)。每支手臂计划的P-MUC1C-ALLO1剂量递增范围为0.75至15 x 106细胞/千克。接受治疗的患者将接受安全性、耐受性和肿瘤反应的一系列测量，并将在最后一剂P-MUC1C-ALLO1后进行长达15年的随访。

这一阶段临床试验的主要目标包括确定最大耐受量，即MTD，评估总体安全性和耐受性，以及初步疗效和疾病反应。其他探索性终点将包括评估MUC1-C的肿瘤表达，以及与P-MUC1C-ALLO1的反应和扩张动力学的相关性。

2022年12月，我们在ESMO-IO上公布了初步的早期临床数据。截至2022年11月14日截止日期，该研究已经给7名上皮源性癌症患者服用了药物，包括食道癌、结直肠癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌，其中4名患者的疗效可评估。到目前为止，只有一名乳腺癌患者接受了药物治疗；这名患有HR+，HER2-乳腺癌的患者，之前接受了四个系列的治疗，在0.75x10的剂量下取得了部分缓解6细胞/千克。另外两名接受大量治疗的胃肠道肿瘤(结直肠癌和胰腺癌)患者在0.75x10的剂量下病情稳定。6细胞/千克和2x106细胞/千克。基于这些早期临床数据，P-MUC1C-ALLO1是安全和耐受性良好的，没有DLTS、CRS、GVHD或ICAN。

P-PSMA-ALLO1：转移性去势抵抗型前列腺癌

概述

P-PSMA-ALLO1是一种正在开发的治疗mCRPC的完全同种异体临床前CAR-T候选产品。P-PSMA-ALLO1正在使用我们的自体版本程序P-PSMA-101的学习进行开发，该程序在第一阶段临床试验中进行了评估，在第一阶段临床试验中，38名患者接受了剂量治疗，初步临床结果于2022年2月在ASCO-GU公布。我们暂停了P-PSMA-ALLO1的开发，以纳入从最初的同种异体移植计划中学到的知识。基于这些经验，我们最近重新启动了开发，并计划在2024年开始支持IND的活动。

P-PSMA-ALLO1靶向于表达PSMA的细胞，PSMA在mCRPC细胞上高表达。PSMA参与叶酸摄取，被认为对表达PSMA的肿瘤细胞具有增殖优势。此外，随着肿瘤细胞变得不依赖雄激素，PSMA水平也会增加，这是前列腺癌进展的标志。因此，我们认为PSMA可能不太容易发生抗原逃逸。

目标指示

前列腺癌是全球第四大常见癌症，也是美国男性癌症死亡的第二大原因，65岁以上男性的发病率约为60%。仅在美国，就有大约310万男性患有前列腺癌，估计每年约有4万新的mCRPC病例。在美国，大多数前列腺癌患者的死亡是由于mCRPC。

前列腺癌的治疗模式根据患者的年龄和诊断时的其他潜在健康状况而不同。早期前列腺癌的治疗选择包括主动监测、放射治疗、冷冻治疗、激素治疗和手术治疗。患有转移性疾病的患者会接受亮丙瑞林等药物来阻止睾酮的产生。 是转移性疾病患者的范例，在激素敏感型疾病和去势抵抗型前列腺癌之间进一步分叉。慢性前列腺癌的治疗一般采用睾酮阻滞剂，如苯扎鲁胺、达鲁他胺或阿帕鲁胺；阿比特龙；化疗药物，如多西紫杉醇或卡巴西紫杉醇；镭-223；Lu 177；免疫治疗，如siPuleucel-T；PARP抑制剂，如奥拉帕利或Rucaparib。然而，慢性前列腺癌仍然是一种致命的疾病，需要新的治疗方法。

尽管早期前列腺癌患者的五年存活率接近100%，但对mCRPC的需求仍然很高，五年存活率仅约30%。我们相信P-PSMA-ALLO1，如果

在临床上取得成功并获得批准，可以显著提高mCRPC患者的生存率和生活质量。

P-BCMA-ALLO1：多发性骨髓瘤

概述

P-BCMA-ALLO1是与罗氏公司合作开发的治疗多发性骨髓瘤的完全同种异体CAR-T候选产品。我们目前正在评估P-BCMA-ALLO1的1期临床试验，我们在2023年12月的美国血液学会(ASH)年会上公布了早期安全性和初步疗效结果。我们预计在2024年4月的AACR年会上分享BCMA难治性患者的最新数据。我们计划在2024年下半年的一次科学会议上分享该项目的额外临床更新，这取决于与罗氏的协调。

P-BCMA-ALLO1是我们第一个来自健康供体细胞的完全同种异体CAR-T候选产品，使其有可能作为一种现成的疗法用于无关的多发性骨髓瘤患者。我们相信，我们的技术和制造工艺非常适合开发同种异体反应性降低且没有不必要突变的同种异体CAR-T候选产品。我们使用我们专有的Cas-Clover基因编辑工具对T细胞进行基因工程，以减少或消除GvHD和宿主对移植物的同种异体反应。CAS-Clover旨在有效地编辑静止的T细胞，并已显示出精确的特异性，从而限制不想要的靶外突变，并有助于提高耐受性。P-BCMA-ALLO1还包括单链VH BCMA结合剂，我们认为基于临床前数据的结合剂比我们P-BCMA-101计划中的结合剂更好。

目标指示

多发性骨髓瘤是一种致命的血癌形式，由异常浆细胞发展而来，浆细胞是一种免疫细胞，通常负责分泌抗体来对抗感染。多发性骨髓瘤的根本原因尚不清楚，但它会通过产生异常的浆细胞来影响患者，这些细胞分泌高水平的抗体或抗体片段，导致肾脏和其他器官功能障碍，最终是致命的。它还会导致血液中异常浆细胞的过度生产，以及骨髓或软组织中称为浆细胞瘤的肿瘤肿块。

美国约有16万名多发性骨髓瘤患者，每年新增近3.5万例，死亡近1.3万人。它在男性中比女性更常见，通常影响老年人，平均诊断年龄约为70岁。尽管已经批准了几种治疗多发性骨髓瘤的新药，但对大多数患者来说，它仍然是一种不治之症。目前多发性骨髓瘤的治疗模式始于蛋白酶体抑制剂(PI)、免疫调节药物(IMiDS)和自体干细胞移植。绝大多数患者对这些药物产生耐药性和/或复发，造成对复发/难治性患者的高度未得到满足的治疗需求。在蛋白酶体抑制剂和IMiD失败后，患者通常会接受单抗、不同的PI和IMiD或嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)的治疗。大多数患者最终会转向姑息治疗。如果不进行治疗，大多数多发性骨髓瘤患者在确诊后第一年内死亡。在目前的治疗方案下接受治疗的患者中，约有一半在确诊后存活了五年。我们相信，如果P-BCMA-ALLO1在临床上成功，可以显著提高复发/难治性多发性骨髓瘤患者的生存率和生活质量。

临床发展战略

第一阶段临床试验的主要目标是评估安全性和任何剂量限制毒性(DLT)，并确定单剂量输注P-BCMA-ALLO1对复发和/或常规治疗无效的多发性骨髓瘤成人患者的MTD。此外，我们正在使用国际骨髓瘤工作组(IMWG)的标准评估抗骨髓瘤反应活性。

我们最初的重点是招募复发性/难治性多发性骨髓瘤患者，他们至少接受过三种先前的治疗，包括蛋白酶体抑制剂、IMiD和抗CD38治疗，和/或对蛋白酶体抑制剂、IMiD和抗CD38治疗无效。

这项试验是一项开放标签的剂量递增试验，目前的方案允许最多235名患有复发/难治性多发性骨髓瘤的成年受试者登记，每个队列最多7次剂量递增，使用标准的3+3剂量递增设计。在接受P-BCMA-ALLO1 CAR-T细胞之前，受试者接受条件淋巴净化化疗方案。标准方案包括300毫克/米的剂量2环磷酰胺和30毫克/米2氟达拉滨每日静脉滴注，连续三天，随后两天单次静脉滴注P-BCMA-ALLO1。受试者还接受了包括更高剂量化疗(环磷酰胺500 mg/m)的替代淋巴净化方案2/d×3天，氟达拉滨30 mg/m2/天×3天或环磷酰胺1000 mg/m2/d×3天，氟达拉滨30 mg/m2/天×3天)。每支手臂计划的P-BCMA-ALLO1剂量递增范围为0.75至15 x 106细胞/千克。接受治疗的患者将接受安全性、耐受性和肿瘤反应的一系列测量，并将在最后一剂P-BCMA-ALLO1后进行长达15年的随访。

该公司最近在2023年12月举行的第65届美国血液学会(ASH)年会和博览会上分享了积极的早期安全性和初步疗效数据。

会议上强调的数据显示，P-BCMA-ALLO1是一种耐受性良好的现成疗法，具有良好的新出现的安全性，在不使用桥接化疗或其他抗骨髓瘤桥接疗法的情况下，向有意治疗的人群中的100%患者提供。没有发生移植物抗宿主病或剂量限制毒性，CRS和神经毒性的发生率很低(均为≤2级)。

数据显示，82%的总有效率(ORR)和深入的临床反应，包括MRD阴性患者的严格完全反应(SCR)，来自接受充分淋巴净化的重度预处理患者的现成的同种异体BCMA靶向CAR-T。在这些患者中，以前没有接受过BCMA靶向双特异性T细胞结合抗体治疗的患者有100%的ORR。从研究登记到开始淋巴清除化疗的中位时间为1天，到注射P-BCMA-ALLO1的中位时间为7天。截至2023年10月23日数据截止时，9名有反应的患者中有8名仍处于临床反应中。

初步数据显示异基因T细胞供应链管理-丰富的CAR-T细胞运输到骨髓，分化为细胞杀伤效应T细胞，并在治疗后持续至少6周，这支持了细胞在肿瘤相关部位持续存在的假说。

P-CD19CD20-ALLO1: B细胞恶性肿瘤

概述

P-CD19CD20-ALLO1是一种同种异体、现成的CAR-T产品，与罗氏公司合作，用于B细胞白血病和淋巴瘤的临床前开发。P-CD19CD20-ALLO1包含两个功能齐全的CAR分子，可靶向表达CD19或CD20的细胞。我们相信，通过同时针对CD19和CD20，我们有潜力克服早期CD19 CAR-T产品中观察到的抗原逃逸的一些问题。我们计划在2024年下半年分享临时数据更新，这取决于与罗氏的协调。

临床发展战略

在我们提交IND申请后，我们于2023年6月获得FDA的批准，这使我们能够最近启动一期临床试验。这项第一阶段，多中心，开放标签，剂量递增研究将招募和治疗大约70名患有几种复发/难治性B细胞恶性肿瘤的成人受试者，最多7次剂量递增队列，范围从0.75到15×106细胞/公斤，采用标准的3+3剂量递增设计。在接受P-CD19CD20-ALLO1 CAR-T细胞之前，受试者将接受条件淋巴净化化疗方案。标准方案将是500毫克/米2环磷酰胺和30毫克/米2氟达拉滨每日静脉滴注，连续三天，随后两天单次静脉滴注P-CD19CD20-ALLO1。受试者还可以接受交替淋巴净化方案和更高剂量的化疗(环磷酰胺750 mg/m2/d×3天，氟达拉滨30 mg/m2/天×3天或环磷酰胺1000 mg/m2/d×3天，氟达拉滨30 mg/m2/天)。

P-BCMACD19-ALLO1。P-BCMACD19-ALLO1是多发性骨髓瘤临床前开发的一种同种异体、现成的CAR-T候选产品。P-BCMACD19-ALLO1含有两个功能齐全的CAR分子，可靶向表达BCMA或CD19的细胞。根据已发表的针对多发性骨髓瘤患者CD19候选治疗的研究，我们认为在某些患者中，同时靶向BCMA和CD19可能比单独靶向BCMA更有效，因为已经假设可能存在表达CD19但不表达BCMA的骨髓瘤干细胞。此外，包括CD19在内可以防止抗药抗体反应，这种反应可能会缩短某些患者仅使用BCMA治疗的有效性。通过应用我们从P-BCMA-ALLO1计划中学到的知识，我们正在开发这种候选产品，使其完全是同种异体的。我们预计在分析了在P-BCMA-ALLO1阶段1临床试验中观察到的初步结果后，将提交IND申请。罗氏拥有获得该计划许可证的独家选择权。

P-CD70-ALLO1。P-CD70-ALLO1是一种同种异体、现成的CAR-T产品，用于急性髓系白血病的临床前开发。P-CD70-ALLO1靶向CD70，CD70已成为该领域公认的靶标。我们正在开发这一候选产品，通过应用我们从其他同种异体计划中学到的知识，使其完全是同种异体。罗氏拥有获得该计划许可证的独家选择权。

其他同种异体移植计划

我们已经战略性地设计了我们最初和即将到来的临床计划，以便最好地利用我们早期研究的结果，为进一步的流水线开发提供信息。我们有几个临床前计划，旨在代表我们各种目标的第二代或第三代计划，并正在利用我们平台的不同功能探索其他适应症。

肝脏导向基因治疗

这一概念体内基因疗法兴起于20世纪70年代初的S，最初的人体试验始于1980年。然而，早期的临床失败阻碍了该领域的发展，相关的资金和进展直到过去十年才缓慢。在过去的十年里，基因疗法得到了扩展并得到了更多的接受。到期

由于一些临床上的成功以及相关的资金和并购活动，该领域现在正在成为新治疗开发的主要焦点。尽管重新出现了兴趣和发展，但许多体内基因治疗工作面临重大挑战。

目前大多数基因疗法的主要局限性之一是，这些疗法通常是暂时性的，因此仅限于狭窄的适应症范围。这些限制是由许多因素驱动的，这些因素与使用AAV作为传递治疗性转基因的标准方法有关。首先，特定的AAV衣壳可用于在体内有效地感染多种细胞类型，但AAV通常不会在没有病毒的rep基因的情况下整合到基因组中，该基因在基因治疗应用中被移除以适应治疗性转基因。缺乏整合导致治疗性转基因的低表达水平，通常会随着时间的推移而下降。当细胞分裂时，表达最终会丢失，因此很难或不可能在快速分裂的组织中使用AAV介导的基因治疗，如儿科肝脏。不幸的是，儿科肝脏是需要靶向的组织，以治疗许多单基因先天代谢错误，特别是在大多数受影响更严重的患者中。其次，AAV的载货量相对较小，这可能限制其治疗需要更大治疗性转基因来纠正潜在疾病的适应症的能力。相对较小的载货量也限制了附加特征的加入，例如更大的组织专用促进剂、绝缘体或安全开关。第三，在一些患者中，AAV本身可以与预先存在的抗体具有免疫原性。此外，基于AAV的疗法通常会引发基于抗体的免疫反应，使得重复给药非常具有挑战性。最后，前一代AAV疗法需要相对较高剂量的病毒来传递足够的基因才能产生临床效果，这就产生了与AAV本身相关的安全问题。

我们的技术旨在从几个重要方面解决其他AAV方法的缺点。首先，通过将我们的iggyBac技术与AAV相结合，我们相信我们可以创造一种治疗方法，将治疗性转基因整合到DNA中，并成为患者DNA的稳定部分，即使在快速分裂的细胞中也是如此。这导致了单一治疗治愈的可能性，即使在治疗主要表现在儿科肝脏的适应症时也是如此。其次，iggyBac在整合到DNA方面非常高效，即使在相对较低的剂量下也能产生稳定和高水平的治疗性转基因表达，我们认为这可能在目前仅使用AAV技术无法治疗的适应症中允许有效的活性。此外，与仅使用AAV的技术相比，PiggyBac与AAV联合使用可能在病毒剂量低得多的情况下有效，因此将减轻AAV本身造成的一些毒性风险。

我们还将我们的GiggyBac技术与我们的纳米颗粒技术相结合，以提供治疗性转基因，以努力完全消除对AAV的需求。这将完全避免病毒相关的毒性，还可以传递更大的基因和重复给药，这将进一步扩大可以治疗的适应症的数量。

虽然我们的技术平台支持开发体内基因治疗在广泛的应用中，我们正将最初的努力集中在肝脏导向基因治疗上，在这方面，我们拥有前景看好的临床前数据，并相信我们比早期一代的基因治疗具有显著的竞争优势。我们相信，我们的技术有潜力解决仅有AAV技术无法解决的适应症和患者群体问题。在某些情况下，我们相信，通过将我们的iggyBac技术与AAV或纳米颗粒输送相结合，我们有可能将这些短暂疗法转变为单一治疗、终身持久的反应。

任何基于AAV的系统都可以通过简单地在AAV ITR(AAV+PiggyBac转座子)内添加每个可以小至50个碱基对的PiggyBac ITR来转换为PiggyBac-AAV载体。我们预计该载体在没有iggyBac转座酶的情况下将表现出与标准AAV载体相同的性能，后者可以在第二个AAV(AAV+iggyBac转座酶)中传递。当使用增强型绿色荧光蛋白(EGFP)报告基因作为治疗性转基因的替代品并将AAV+iggyBac转座子(没有转座酶)注射到动物体内时，我们观察到小鼠肝脏中有低水平的EGFP表达(左下图)。与其他标准的AAV疗法相似，由于上体(非整合)AAV的表达水平较低，因此，随着时间的推移，它的表达水平会减弱，特别是在细胞分裂时。然而，当AAV+PiggyBac转座子与AAV+转座酶共注射时，我们观察到在大多数肝细胞中有高水平、稳定的表达，如右下图所示。在这种情况下，iggyBac转座酶将转基因从转座子中提取出来，并稳定地将其整合到基因组中。随着细胞的分裂，他们复制了整合的

治疗性转基因，所以所有的后代细胞都永久表达它。这一策略已经被用于三种不同的严重先天性肝脏遗传病的小鼠模型：OTCD、瓜氨酸血症I型和进行性家族性肝内胆汁淤积症III型，显示了每个病例的单一治疗的潜力。

我们基因治疗计划的目标之一是能够通过纳米颗粒传递我们的基因工程技术，从而消除由于AAV的局限性而使用AAV的需要。在临床前工作中，我们看到了将iggyBac转座子(DNA)和iggyBac转座酶(RNA)导入动物模型的积极结果，从而在肝脏的所有区域实现了显著的整合和转基因表达。下图代表了一项实验，在该实验中，我们联合给一只幼年小鼠注射了组成不同纳米颗粒的iggyBac转座子(DNA)和iggyBac转座酶(RNA)，并测量了报告基因在肝脏中的表达水平，持续了7个月。这些数据虽然是初步的，但可能代表着朝着我们的纳米颗粒递送iggyBac的目标迈出了重要的一步，我们相信这将代表着与传统基因疗法相比的重大进步。

我们的基因治疗计划

基因治疗

下表总结了我们目前的基因治疗候选产品组合：

我们的候选基因治疗产品是通过将我们的iggyBac技术与AAV或我们的纳米颗粒技术相结合来开发的，以克服传统AAV基因治疗的主要限制。我们相信，我们的方法将导致整合和长期稳定的表达，潜在的剂量比AAV技术低得多，因此也带来了成本和耐受性方面的好处。在一个项目中，我们选择部署完全非病毒传递技术，不需要任何AAV或其他基于病毒的技术。我们的最终目标是用我们的纳米颗粒技术完全取代AAV，使未来在基因治疗中的产品开发摆脱AAV的限制。

P-FVIII-101

概述

P-FVIII-101是一种肝脏导向的基因疗法，将我们专有的iggyBac DNA递送系统与我们专有的非病毒纳米颗粒技术相结合，为体内治疗血友病A。

我们已经选择在这个项目中部署我们的完全非病毒传递系统，并且不依赖AAV或其他基于病毒的技术。

目标指示

血友病A是一种由凝血因子VIII产生不足引起的出血性疾病，有很高的未得到满足的需求。疾病的严重程度从轻微到严重不等，第八因子水平与疾病的严重程度相关。

临床前数据

我们的临床前数据表明，使用我们的P-FVIII-101潜在产品候选的纳米颗粒交付，能够将凝血因子VIII缺乏纠正到预期在幼年小鼠模型中提供功能正常化的水平。我们在2023年12月的美国血液学会(ASH)年会上公布了该计划的临床前数据，显示P-FVIII-101在单剂后达到(约50%)人凝血因子VIII活性，并在单剂和重复剂量后在成年小鼠身上提供持续12个月的治疗性凝血因子VIII活性，表明剂量滴定的可能性。这些数据支持，在我们的非病毒递送系统中，治疗性转基因表达盒可以稳定地整合到肝细胞的基因组中，并提供一致和持久的治疗活性。

P-OTC-101

概述

P-OTC-101是一种体内肝脏导向基因治疗是治疗严重的早发性OTCD的候选药物，我们相信这种疾病有可能实现单一治疗、终身持久的反应。我们相信我们的方法

将能够对生命早期的患者进行治疗，与传统的基于AAV的基因疗法相比提供了一个关键优势，后者不太可能对新生儿和青少年有效。我们正在评估我们的专有iggyBac DNA递送系统与肝脏导向的AAV或纳米颗粒相结合的体内OTCD的治疗。OTCD是一种通常致命或病态的尿素循环系统疾病，由OTC基因的先天性突变引起，具有高度未得到满足的医疗需求。我们于2023年7月从FDA获得了该计划的孤儿药物指定。

目标指示

OTCD是一种罕见的遗传性疾病，其特征是完全或部分缺乏OTC酶。OTC是一种酶，在分解和清除体内的氮的过程中发挥作用，这一过程被称为尿素循环。缺乏OTC酶会导致氮在血液中以氨(高氨血症)的形式过度积累。过量的氨是一种神经毒素，通过血液进入中枢神经系统，导致嗜睡、呕吐、易怒等症状，在更严重的情况下，还会导致肌肉张力下降、癫痫发作、肝脏肿大、呼吸困难和死亡。这种疾病的一种严重形式会影响一些婴儿，通常是新出生的男性。这种疾病的一种较轻微的形式会影响一些婴儿期较晚的儿童。更严重的非处方药包括高度未得到满足的医疗需求。

临床前数据

在我们的临床前研究中，通过将iggyBac与AAV和LNPs相结合的方法，证明了治疗性人OTC转基因在新生OTC缺陷小鼠的肝脏中稳定和高水平的表达。相比之下，接受了包含相同的人OTC转基因的传统AAV基因治疗的小鼠(不使用iggyBac介导的整合)显示出可以忽略不计的人OTC表达。用iggyBac方法治疗的小鼠一致存活到成年，而用传统的基于AAV的方法治疗的小鼠死亡。

在另一项单独的研究中，在OTCD的小鼠模型中评估了三个独特的AAV衣壳，其中包括编码我们的人OTC表达盒的iggyBac转座子。所有三个衣壳都显示出持续的人类OTC mRNA转录和相应的OTC蛋白在肝脏内的活性。这些数据表明，iggyBac可以很容易地整合到各种现有的、临床上成熟的AAV衣壳中。此外，非处方药活性的急剧增加突显了与标准的AAV单独疗法相比，PiggyBac-OTC降低剂量的潜力，以及仍然能够实现单一治疗、持久反应的能力，与标准AAV疗法相比，这将具有额外的成本和耐受性好处。

P-PAH-101

概述

P-PAH-101是一种肝脏导向的基因疗法，结合了iggyBac技术和我们的纳米颗粒递送技术，用于治疗体内苯丙酮尿症的治疗，或PKU。我们正在评估我们的专有iggyBac DNA递送系统与肝脏导向的AAV和纳米颗粒相结合的体内北京大学的治疗。

目标指示

PKU是一种代谢紊乱，由正常情况下将苯丙氨酸转化为酪氨酸的酶缺陷引起。这会导致苯丙氨酸积聚，苯丙氨酸对大脑有害，导致色素沉着减少，以及生长和神经预后不良。限制饮食蛋白质是护理的标准，但需要严格的终身坚持，这对许多患者，特别是年龄较大的儿童来说可能是具有挑战性的。

临床前数据

我们的临床前数据显示，在典型的苯丙酮尿症小鼠模型中，血清苯丙氨酸，一个关键的PKU生物标志物，可以分解到正常水平。在另一项单独的研究中，我们证明了治疗性苯丙氨酸羟基酶或PAH转基因在幼鼠单一治疗后在整个肝脏中的表达。我们的数据表明，在生命早期接受治疗后，能够保持高治疗性PAH蛋白表达和广泛的肝细胞分布是由于我们的iggyBac平台的整合机制。

我们的战略

我们的使命是开发具有治愈能力的下一代细胞和基因疗法。

我们打算通过使用我们广泛的基因工程平台技术来开发和商业化新型细胞和基因治疗产品，以治疗各种适应症中高度未得到满足的医疗需求的患者。我们目前的产品线包括用于肿瘤适应症的同种异体CAR-T产品和

小猪Bac+AAV和小猪Bac+纳米颗粒产品可作为孤儿遗传病肝脏导向基因治疗方案的候选方案。我们计划通过以下战略实现我们的使命：

迅速开发和商业化针对血液恶性肿瘤的同种异体CAR-T疗法。我们正在开发P-BCMA-ALLO1，这是一种适用于复发/难治性多发性骨髓瘤患者的候选产品，以解决目前商业上可用于这一适应症的CAR-T疗法的后勤、成本和安全限制。我们正在开发P-CD19CD20-ALLO1，这是一种适用于复发/难治性B细胞恶性肿瘤患者的候选产品，以解决目前商业上用于该适应症的CAR-T疗法的后勤、成本、有效性和安全性限制。随着时间的推移，我们计划在早期的治疗系列中开发我们的候选产品。我们的CAR-T候选产品的观察和预期的安全概况应该允许在门诊环境中进行常规给药，包括在社区肿瘤诊所。

利用我们平台技术的实力和广度，开发针对实体肿瘤的同种异体CAR-T疗法。我们的平台技术旨在解决CAR-T在治疗实体肿瘤方面的历史限制，这些限制是由于缺乏对这些适应症产生临床影响所需的产品持久性造成的。我们正在推进P-MUC1C-ALLO1作为治疗实体肿瘤的候选药物，并将继续评估更多可能使用CAR和TCR方法的产品。

利用我们的平台技术进行肝脏导向的基因治疗计划。我们的领先基因治疗候选产品P-OTC-101和P-PAH-101利用我们的iggyBac技术与AAV和纳米颗粒相结合，针对孤儿遗传病，目标是开发单一疗法。此外，P-FVIII-101正在开发中，基于纳米颗粒的我们的体内基因疗法，取代了对AAV技术的需求。我们认为，通过提高耐受性、降低成本、允许重复给药和解决AAV无法有效解决的迹象，基因治疗的纳米颗粒交付可能是AAV交付的重大进步，包括需要提供大型治疗性转基因才能纠正的疾病。我们和我们未来的潜在合作伙伴(如果有的话)计划开发我们的候选基因治疗产品，如果获得批准，就会将其商业化。

利用我们的技术和能力开发同种异体多车-T产品。我们的双CAR同种异体产品候选包括用于B细胞恶性肿瘤的P-CD19CD20-ALLO1和用于多发性骨髓瘤的P-BCMACD19-ALLO1。我们相信，这些多车计划突显了我们的iggyBac平台能够支持其他技术无法轻松实现的候选产品的能力。我们计划继续开发多车候选产品，我们相信这可能代表下一代CAR-T疗法。

评估战略合作伙伴关系和结构以创造价值，并继续创新和开发我们的平台技术.我们的平台技术高度差异化，能够在广泛的治疗方式和适应症中创造许多候选产品。因此，我们进行了两项关键的合作，以扩大我们的覆盖范围，并在追求我们的使命的过程中创造额外的价值。从2021年10月到2023年7月，我们根据武田合作协议与武田合作，进一步扩大我们的基因治疗努力。2022年8月，我们宣布了罗氏合作协议，在血液学适应症范围内进一步开发我们的同种异体输血管道。2023年8月，我们宣布了阿斯特拉斯的战略投资。考虑到我们技术的广度，我们相信还有其他领域可以开发我们的技术并评估战略合作伙伴关系，包括使用细胞疗法治疗自身免疫性疾病。

伙伴关系

罗氏

2022年8月，我们宣布与罗氏建立合作伙伴关系，他们已授权或选择我们的血液学先导适应症。包括在预付许可证中，罗氏许可P-BCMA-ALLO1和P-CD19CD20-ALLO1或各自许可一个Tier 1计划。P-BCMA-ALLO1目前处于第一阶段试验，正在为复发/难治性多发性骨髓瘤患者开发，使用我们第一个自体程序P-BCMA-101的经验。P-CD19CD20-ALLO1是为治疗B细胞血液学指征而开发的一项计划，我们最近启动了该计划的一期试验。除了这两个许可计划外，罗氏还可以选择许可P-CD70-ALLO1和P-BCMACD19-ALLO1，或分别许可两个Tier 2计划。P-CD70-ALLO1是正在开发的治疗血液学适应症的临床前阶段计划。P-BCMACD19-ALLO1是一种临床前双靶点方案，正在开发用于治疗多发性骨髓瘤。除了Tier 1和Tier 2计划外，我们还与罗氏公司达成了研究合作，其中罗氏公司在我们的某些智力项目下拥有独家许可

开发、制造和商业化最多六种血液学适应症的同种异体CAR-T细胞治疗产品。

根据罗氏合作协议，罗氏向我们预付了1.1亿美元。根据罗氏行使其第2级计划选项、指定协作计划和行使许可产品商业许可的选择权，以及根据第1级计划、可选第2级计划和协作计划实现特定开发、监管和净销售额里程碑事件的产品等，我们有资格获得某些报销、费用和里程碑付款，总计高达60亿美元，其中包括(I)第1级计划15亿美元；(Ii)第2级计划11亿美元；(Iii)协作计划29亿美元；以及(Iv)特许产品的4.15亿美元。我们还有权在逐个产品的基础上，根据Tier 1计划、可选Tier 2计划和协作计划的产品净销售额的中位数至低两位数，以及许可产品的中位数至中位数的分级版税支付，在每种情况下，均受某些常规减免和补偿的限制。使用费将按产品和国家/地区支付，直至涵盖该产品的许可专利在该国到期或自该产品在该国首次商业销售之日起十年为止。

自2023年11月7日起，罗氏合作协议被修订为：(I)重新分配罗氏支付给我们的某些现有制造相关费用，以便为我们现有的每个第一级计划增加新的制造工艺开发和实施转移费用；以及(Ii)重新分配罗氏为每个第一级计划向我们支付的某些开发里程碑付款的金额。修正案还规定，只要支付1500万美元的里程碑费用，现有的两年期研究计划就可以再延长18个月。在其他方面，罗氏合作协议下的所有履约义务和付款条件保持不变。

武田

2021年10月，我们与武田药品美国公司或武田公司签订了一项合作和许可协议，即武田合作协议，根据该协议，我们获得了4500万美元的预付款以及整个协议期间的研发费用。

2023年5月31日，我们收到武田的书面通知，武田选择终止武田合作协议，自2023年7月30日起生效，或终止日期。直至终止日期，双方均履行各自在武田合作协议下的责任，而于终止日期，吾等在武田合作协议下的独家责任终止。此外，我们授予武田的许可证，以及武田根据武田合作协议授予我们进行研究活动的许可证终止。终止后，我们被授予开发所有以前许可的程序的全部权利，包括P-FVIII-101和P-PAH-101。我们可能会在基因治疗领域寻求新的战略合作，其中可能包括之前包含在武田合作协议中的部分或全部计划，以及可能的额外内部计划，尽管我们目前没有达成任何此类战略合作的承诺或协议。

潜在的其他计划和合作伙伴机会

虽然我们利用我们的平台技术目前正在开发CAR-T和肝脏导向基因治疗产品候选产品，但我们的技术在广泛的细胞和基因治疗方式和疾病中具有广泛的适用性。除了目前的渠道，我们和我们的合作者拥有临床前数据，这些数据说明了以各种方式组合时技术平台的未来潜在应用。我们未来可能会使用这些工具来创造基于T细胞的产品，以解决肿瘤学以外的适应症，如自身免疫性疾病、传染病、过敏相关疾病，甚至神经退行性疾病。CAR-T也可作为干细胞移植的替代和非清髓性预适应方案。我们的技术也适用于其他类型的细胞和组织，包括诱导多能干细胞、自然杀伤细胞、造血干细胞、B细胞、肝细胞、肌肉和许多其他细胞，这可能使未来在各种适应症中进行治疗的其他方法成为可能。最后，我们可以直接使用我们的Cas-Clover技术体内，类似于其他基因编辑公司所采取的方法。

我们的团队

我们由经验丰富的管理团队领导，坚定不移地致力于开发具有治愈能力的下一代细胞和基因疗法。我们的执行主席Mark J.Gergen，J.D.在医疗保健和生命科学公司拥有超过25年的经验，最近担任我们的总裁和首席商务官，直到2022年2月过渡到首席执行官，最近一次被任命为执行主席，2024年1月1日。在2018年初加入我们公司之前，Gergen先生是多家成功生物技术公司的执行管理团队成员，包括Amylin PharmPharmticals、Mirati Treeutics和Halozyme Treeutics。我们的首席执行官Kristin Yarema博士，原名总裁，从2022年4月起担任细胞疗法公司首席执行官，一直担任首席执行官，在医疗保健和生命科学公司拥有20多年的经验，在2022年4月加入我们公司之前，Yarema博士是许多成功的生物技术和制药公司的执行管理团队的成员，包括雅达拉生物疗法公司、安进公司和诺华公司。截至2023年12月31日，该管理团队得到了330名员工的支持，其中165人拥有高级学位，其中91人拥有博士和/或医学博士学位，许多人在药物发现和开发方面拥有丰富的经验。

我们的CAR-T制造工艺

我们的CAR-T候选产品由健康的捐赠者T细胞组成，这些T细胞已经过基因工程，可以表达CAR分子和其他基因。在登记的医院通过标准的白细胞分离程序采集PBMC，在该程序之后立即将白细胞分离细胞运送到制造地点。

CAR-T候选产品的制造包括通过阳性选择分离CD4阳性和CD8阳性T细胞。随后是电穿孔转座子转基因(编码CAR分子基因、DHFR正选择基因和安全开关基因)、超级猪Bac转座酶RNA(动员iggyBac转座子转基因的酶)、编码Cas-Coverer基因编辑系统的mRNA以及针对两个与同种异体排斥反应有关的不同基因的引导RNA，以及编码增强分子的mRNA。在此之后，通过甲氨蝶呤选择CAR阳性的T细胞，这些细胞被扩增，然后进一步纯化以获得转基因细胞。

最后的产品然后被装袋和超低温保存。在产品发布供管理之后，冷冻保存的候选产品将通过快递运送到注册研究中心的药房或适用的细胞治疗机构，在那里它们被储存到管理时间。

CAR-T代工

我们在圣地亚哥拥有一家内部临床GMP生产工厂，毗邻我们的总部，为第一阶段和第二阶段临床试验开发和生产临床前材料和临床用品。我们于2021年第三季度开始生产GMP，最初使用该工厂生产我们的P-MUC1C-ALLO1计划。我们现在已经增加了我们的其他候选产品，包括P-BCMA-ALLO1和P-CD19CD20-ALLO1，这是我们临床制造的唯一来源。

我们之前曾与多家第三方合同制造商合作生产我们的候选产品。对于P-BCMA-ALLO1的制造，我们之前与药明康德公司合作，从他们那里我们获得了临床供应。2022年第四季度，我们获得了在我们内部临床工厂制造设施生产P-BCMA-ALLO1的许可，该工厂将成为未来产品的来源

往前走。对于我们的其他候选产品，我们正在评估各种第三方制造商的临床供应。我们还与各种供应商合作，为我们提供制造原材料，目前我们的媒体来自Stemcell，DNA组件来自Aldevron。我们相信，我们与合同制造商和供应商的关系是良好的。未来，我们还可能为任何经批准的候选产品建造一个或多个商业制造设施。

商业化计划

我们拥有内部产品候选产品和发现计划的全球权利。我们打算对我们的候选产品保留重要的开发和商业化权利，如果获得营销批准，我们将在美国和其他地区单独或可能与合作伙伴将我们的候选产品商业化。我们目前没有销售、营销或商业产品分销能力，也没有作为一家公司营销产品的经验。随着我们候选产品的进一步发展，我们计划随着时间的推移在美国建立必要的基础设施和能力，可能还包括其他地区。临床数据、可寻址患者群体的规模、商业基础设施的规模以及制造需求都可能影响或改变我们的商业化计划。

竞争

生物技术行业，特别是CAR-T和基因治疗科学，以开发新技术和专利产品的激烈和快速变化的竞争为特征。虽然我们相信我们在CAR-T和基因疗法方面的专利方法和科学专业知识为我们提供了竞争优势，但我们面临着来自许多不同来源的潜在竞争，包括规模更大、资金更雄厚的制药公司，以及学术和研究机构。如果我们的竞争对手开发和商业化比我们可能开发的任何产品更有效、更安全、副作用更少或更少、更方便或成本更低的产品，我们的商业机会可能会减少或消失。影响我们项目成功的关键竞争因素可能是它们的有效性、安全性、便利性和成本。

目前还有其他组织正在努力将我们最初选择的适应症的现有疗法和/或新疗法商业化。如果这些努力取得成功，并且他们的候选产品在我们之前获得批准或上市，他们可能会增加采用我们候选产品的门槛。

由于CAR-T候选产品在临床试验中具有良好的临床疗效，我们预计将与开发先进T细胞疗法和其他类型的肿瘤疗法的其他组织展开直接竞争。这将包括CAR-T领域的公司，其中包括Adaptimmune治疗公司、allgene公司、Arcell公司、Astellas制药公司、Autolus有限公司、百时美施贵宝公司、Cariou生物科学公司、Cellectis S.A.、扬森制药公司、Juno治疗公司(被凯尔金公司收购，现为百时美施贵宝公司)、亘喜生物公司(被阿斯利康收购)、Kite制药公司(吉利德科学公司的一家公司)、传奇生物、诺华制药和武田公司。

几家较小的生物技术公司以及较大的制药公司正在进一步寻求免疫疗法和基因疗法。我们还面临着来自安进、阿斯利康、百时美施贵宝公司、F.Hoffman-La Roche AG、葛兰素史克、默克公司和辉瑞等公司提供的非细胞治疗的竞争。我们的许多竞争对手，无论是单独或与他们的合作伙伴，都拥有更多的资金、技术和其他资源，例如更多的研发人员和/或在研发、制造、临床前试验和进行临床试验方面的更强的专业知识。

最近的批准和并购活动也刺激了许多公司的创建，这些公司现在正在寻求基因治疗技术和适应症。情况正在迅速演变，这些公司数量太多，无法上市，但将包括以下公司：Alnylam制药公司、Astellas公司、Beam治疗公司、BioMarin制药公司、Bluebird Bio、Cellectis、CRISPR治疗公司、Editas Medicines公司、F.Hoffman-La Roche AG(收购的Spark治疗公司)、Generation Bio，Inc.、Intellia治疗公司、

LogicBio治疗公司、Moderna、诺华制药(被收购的AveXis公司)、Passage Bio公司、Sangamo治疗公司、Sarepta治疗公司和Ultragenyx公司。

此外，规模较小或处于初创阶段的公司可能会通过与更成熟的公司达成合作安排来与我们竞争。由于技术的商业适用性的进步和投资这些企业的资本的增加，竞争可能会进一步加剧。制药、生物技术和基因治疗行业的合并和收购很普遍，可能会导致更多的资源集中在我们的少数竞争对手身上。我们的竞争对手还在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验地点和临床试验患者登记方面与我们竞争。

知识产权

知识产权在我们的领域乃至整个生物技术领域都至关重要。我们通过寻求、维护和捍卫专利权，无论是内部开发的、从第三方获得的还是从第三方获得的专利权，寻求保护和加强对我们的业务发展具有重要商业意义的专有技术、发明和改进。我们还将寻求依靠通过指定孤儿药物、将其纳入加速开发和审查、数据独占性、市场独占性和专利期限延长等方式提供的监管保护。

我们的知识产权旨在提供多层次的保护，包括：(1)针对平台技术的专利权；(2)针对我们产品中使用的核心组件的专利权；(3)针对特定产品的专利权；(4)针对治疗适应症治疗方法的专利权；(5)针对核心组件和平台技术使用方法的专利权；以及(6)涵盖创新制造工艺的专利权。我们还依赖于可能对我们的业务发展至关重要的商业秘密。

我们相信，我们目前的分层专利权，加上我们开发和申请下一代技术专利的努力，为我们提供了实质性的知识产权保护。

我们已经或将在美国和国际上为P-MUC1C-ALLO1、P-PSMA-ALLO1、P-BCMA-ALLO1、P-CD19CD20-ALLO1和我们的其他候选产品、我们的细胞治疗候选产品以及我们的基因治疗候选产品P-FVIII-101、P-OTC-101和P-PAH-101申请专利保护。然而，生物技术中的专利和其他知识产权领域是一个不断发展的领域，具有许多风险和不确定性。

关于上述平台技术和核心组件(例如，T供应链管理组合物和制造方法、转基因HSC制造方法、诱导式安全开关、PiggyBac DNA传递系统、Cas-Clive基因编辑技术、增强免疫细胞扩增的助推器分子、盔甲策略和纳米颗粒传递方法)知识产权主要由公司拥有或公司获得的知识产权组成。我们预计将提交更多专利申请，以支持当前和新的候选产品以及新平台和核心技术。我们的商业成功将在一定程度上取决于获得和维护我们当前和未来的候选产品以及用于开发和制造这些产品的方法的专利保护和商业秘密保护，以及成功地保护这些专利免受第三方挑战，并在不侵犯他人专有权的情况下运营。我们阻止第三方制造、使用、销售、提供销售或进口我们产品的能力取决于我们在涵盖这些活动的有效和可强制执行的专利或商业秘密下拥有的权利的程度。我们不能确定是否会就我们的任何未决专利申请或我们未来提交的任何专利申请授予专利，也不能确保我们的任何现有专利或未来可能授予我们的任何专利在保护我们的候选产品、发现计划和流程方面将具有商业用途。有关这一风险以及与我们的知识产权相关的更全面的风险，请参阅标题为“风险因素-与我们的知识产权相关的风险”的部分。

个别专利的期限取决于获得专利的国家的法律期限。在我们提交申请的大多数国家，包括美国，专利期为自提交非临时专利申请的最早日期起20年。在美国，专利可以延长专利的有效期

期限调整，对专利权人因美国专利商标局在审查和授予专利时的行政拖延而进行的补偿，或者如果一项专利因之前提交的专利而被最终放弃或专利权人方面的拖延，则可以缩短。在美国，涵盖FDA批准的药物的专利期限也有资格获得专利期限延长，这允许恢复专利期限，作为对FDA监管审查过程中丢失的专利期限的补偿。哈奇-瓦克斯曼法案允许专利期限在专利到期后最多延长五年。专利期延长的长度与药物接受监管审查的时间长短有关。一项专利的剩余期限自产品批准之日起不得超过14年，只能延长一项适用于经批准的药物的专利，并且只能延长涉及经批准的药物、其使用方法或其制造方法的权利要求。欧洲和其他外国司法管辖区也有类似的规定，以延长涵盖经批准的药物的专利的期限。未来，如果我们的产品获得FDA的批准，我们预计将为这些产品的专利申请延长专利期限。我们计划在任何可以获得专利的司法管辖区为我们已颁发的任何专利寻求专利期限延长，但不能保证适用当局，包括美国的FDA，会同意我们对是否应批准此类延长，以及如果批准，此类延长的长度的评估。有关与我们的知识产权相关的风险的更多信息，请参阅标题为“风险因素-与我们的知识产权相关的风险”的部分。

在某些情况下，我们直接向美国专利商标局提交专利申请，作为临时专利申请。临时专利申请是为了在美国提供成本更低的首次专利申请。相应的非临时专利申请必须在临时申请申请日后12个月内提交。相应的非临时申请的好处在于，专利申请的优先权日期(S)是较早的临时申请申请日期(S)，而最终颁发的专利的专利期从较晚的非临时申请申请日期计算。这一制度使我们能够提前获得优先权日期，在优先权年度内为专利申请(S)增加材料，推迟专利期的开始，并推迟起诉费用，这在我们决定不对申请进行审查的情况下可能是有用的。虽然我们打算及时提交与我们的临时专利申请相关的非临时专利申请，但我们无法预测任何此类专利申请是否会导致颁发为我们提供任何竞争优势的专利。

我们提交美国非临时申请和专利合作条约或PCT申请，这些申请要求享有较早提交的临时申请的优先权日期的利益(如果适用)。PCT制度允许在专利申请的最初优先权日期后12个月内提交单一申请，并指定稍后可以根据PCT提交的国际专利申请进行国家专利申请的所有152个PCT成员国。PCT检索机构执行可专利性检索，并发布不具约束力的可专利性意见，该意见可用于在产生申请费之前评估外国国家申请的成功机会。尽管PCT申请不是作为专利颁发的，但它允许申请人通过国家阶段申请在任何成员国寻求保护。在自专利申请的第一个优先权之日起两年半的期限结束时，PCT的任何成员国都可以通过直接的国家申请，或者在某些情况下通过地区专利组织，如欧洲专利组织，申请单独的专利申请。PCT系统推迟了费用，允许对国家/地区专利申请的成功机会进行有限的评估，并在申请在申请的头两年半内被放弃的情况下实现了大量节省。

对于所有专利申请，我们将根据具体情况确定权利要求策略。我们总是会考虑律师的建议以及我们的商业模式和需求。我们提交的专利包含对我们专有技术和任何产品的所有有用应用以及我们为现有技术和产品发现的所有新应用和/或用途的保护权利，前提是这些应用具有战略价值。我们不断地重新评估专利申请的数量和类型，以及未决和已发布的专利权利要求，以确保在现有专利局规则和条例的情况下，我们的过程和组成获得最大的覆盖范围和价值。此外，在专利诉讼期间，索赔可能会被修改，以满足我们的知识产权和业务需求。

我们认识到，获得专利保护的能力和这种保护的程度取决于许多因素，包括现有技术的范围、发明的新颖性和非显着性，以及满足专利法实施要求的能力。此外，专利申请中要求的覆盖范围可以在专利颁发之前大幅缩小，其范围可以重新解释或进一步解释

甚至在专利颁发后也发生了变化。因此，我们可能无法为我们未来的任何候选产品或我们的技术平台获得或保持足够的专利保护。我们无法预测我们目前正在寻求的专利申请是否会在任何特定司法管辖区作为专利发布，或者任何已发布专利的权利主张是否会提供足够的专利保护，使其不受竞争对手的影响。我们持有的任何专利都可能被第三方挑战、规避或宣布无效。

除了专利保护，我们还依靠商标注册、商业秘密、专有技术、其他专有信息和持续的技术创新来发展和保持我们的竞争地位。我们寻求保护和维护专有信息的机密性，以保护我们业务中不受专利保护或我们认为不适合专利保护的方面。尽管我们采取措施保护我们的专有信息和商业秘密，包括通过与我们的员工和顾问签订合同的方式，但第三方可以独立开发基本相同的专有信息和技术，或以其他方式获取我们的商业秘密或披露我们的技术。因此，我们可能无法有意义地保护我们的商业秘密。我们的政策是要求我们的员工、顾问、外部科学合作者、赞助研究人员和其他顾问在与我们开始雇佣或咨询关系时执行保密协议。这些协议规定，在个人与我们的关系过程中开发或向其透露的有关我们的业务或财务的所有机密信息均应保密，除非在特定情况下，否则不得向第三方披露。我们与员工的协议还规定，员工在受雇于我们的过程中构思的所有发明或因员工使用我们的机密信息而产生的所有发明都是我们的专有财产。然而，这样的保密协议和发明转让协议可能会被违反，我们可能没有足够的补救措施来应对任何此类违反。此外，我们的商业秘密可能会被竞争对手知晓或独立发现。如果我们的顾问、承包商或合作者在为我们工作时使用他人拥有的知识产权，则可能会就相关或由此产生的商业秘密、专有技术和发明的权利产生争议。有关与我们的知识产权相关的风险的更多信息，请参阅标题为“风险因素-与我们的知识产权相关的风险”的部分。

像我们这样的生物技术公司的专利地位通常是不确定的，涉及复杂的法律、科学和事实问题。我们的商业成功还将在一定程度上取决于不侵犯第三方的专有权。目前还不确定发布任何第三方专利是否会要求我们改变我们的开发或商业战略，或我们的产品或工艺，获得许可证或停止某些活动。我们违反任何许可协议或未能获得开发或商业化我们未来产品所需的专有权利的许可，可能会对我们产生实质性的不利影响。如果第三方在美国准备和提交的专利申请也要求我们拥有权利的技术，我们可能不得不参与美国专利商标局的干扰或派生程序，以确定发明的优先权。有关更多信息，请参阅标题为“风险因素--与我们的知识产权相关的风险”一节。

当可以扩大市场排他性时，我们的战略是获得或许可与当前或预期的开发平台、技术和/或候选产品的核心元素相关的额外知识产权。

公司拥有的知识产权

多份文件涵盖了P-MUC1C-ALLO1，包括2020年12月提交的已公布的PCT申请，该申请于2022年6月进入国家阶段。在美国以外的几个国家，包括大多数主要市场国家，国家阶段的申请正在等待中。从这些申请发出的事项构成索赔在2040年前不会到期。

P-BCMA-ALLO1由多份文件涵盖，包括2018年12月提交的已公布的PCT申请，该申请于2020年6月进入国家阶段。在美国以外的几个国家，包括大多数主要市场国家，国家阶段的申请正在等待中。从本申请发出的事项组成索赔在2038年前不会到期。

P-CD19CD20-ALLO1由多份备案文件涵盖，其中包括两份已公布的PCT申请，分别于2022年4月提交，并于2023年10月进入国家阶段。有几个国家阶段的申请正在等待

美国以外的国家，包括大多数主要市场国家。本申请发出的事项组成权利要求在2042年前不会到期。

我们的P-PSMA-ALLO1、P-BCMACD19-ALLO1、P-CD70-ALLO1和其他细胞治疗计划还处于较早的开发阶段，我们的计划特定的知识产权覆盖范围仍在开发中。

每一种候选产品的核心组件都受到公司拥有的平台应用程序的保护，这些应用程序针对ScFv结合蛋白(P-MUC1C-ALLO1)或仅重链抗体片段结合蛋白(P-BCMA-ALLO1)、增强免疫细胞扩增的增强分子(目前所有同种异体产品)、早期记忆T细胞(包括T细胞供应链管理)和其制备方法(P-MUC1C-ALLO1，P-BCMA-ALLO1)，将其用于癌症治疗的方法(所有产品)，猪Bac转座系统(所有产品)，可诱导的安全开关(所有产品)，用于促进同时选择和扩增用于产品制造的修饰细胞的标记基因，以及用于三价转座子构造的自切裂肽(所有产品)。对于P-CD19CD20-ALLO1，所使用的仅含重链的抗体片段结合剂不是公司所有的，而是受我们许可证下排除其他人的独家权利保护。值得注意的是，在2019年12月，我们获得了一项美国专利，该专利要求涵盖任何含有25%或更多T细胞的修饰T细胞产品供应链管理细胞，专利期将于2037年到期。我们还颁发了美国专利，涉及用于生产这些转基因T细胞的制造方法和细胞培养液供应链管理专利期限将于2037年到期的细胞。我们还拥有一项在美国颁发的Composal of Matter专利，以保护我们的Cas-Clover特定位点基因编辑系统，该系统的专利期将于2037年到期。我们还在美国发布了Composal Of Matter专利，以保护我们的iggyBac DNA递送系统，该系统的专利期限将于2030年到期。

我们的基因治疗计划包括P-FVIII-101、P-OTC-101和P-PAH-101。多份文件涵盖了P-OTC-101，包括2021年3月提交的已公布的PCT申请，该申请于2022年9月进入国家阶段。在美国以外的几个国家，包括大多数主要市场国家，国家阶段的申请正在等待中。从这些申请发出的事项构成索赔在2041年前不会到期。此外，我们还有多项交付技术申请，包括2022年2月提交的已公布的PCT申请和2022年3月提交的已公布的PCT申请，这两项申请将分别于2023年8月和2023年9月进入国家阶段。从这些申请发出的事项构成索赔在2042年前不会到期。最后，我们拥有两份2023年1月提交的未决临时申请，这两份申请将于2024年1月转换为非临时申请。从这些申请发出的事项构成索赔在2044年前不会到期。

已获得的知识产权

作为从Transposagen BiopPharmticals，Inc.或Transposagen，Inc.剥离出来的产品，我们在最初获得了与GiggyBac转座系统和方法相关的知识产权。这项收购还包括与下一代基因编辑系统和使用方法有关的知识产权。

我们收购了Vindo NanoBioTechnology，LLC(前身为Vindo NanoBioTechnology，Inc.)2016年10月。作为这笔交易的一部分，我们获得了与聚合物纳米颗粒组合物和用于提供例如基因治疗技术的方法相关的知识产权。

协作协议

罗氏合作协议

2022年7月，我们与罗氏签署了合作协议，根据协议，我们授予罗氏：(I)根据我们的某些知识产权，在全球范围内独家许可，从我们现有的P-BCMA-ALLO1和P-CD19CD20-ALLO1计划中开发、制造和商业化同种异体CAR-T细胞治疗产品，或每个计划，一个Tier 1计划；(Ii)根据我们的某些知识产权获得独家全球许可，以开发、制造和商业化我们现有的P-BCMACD19-ALLO1和P-CD70-ALLO1计划或每个Tier 2计划中的同种异体CAR-T细胞治疗产品；(Iii)根据我们某些知识产权的独家许可，从罗氏指定的最多六个合作计划中开发、制造和商业化同种异体CAR-T细胞治疗产品；(Iv)在某些有限的知识产权下选择非独家商业许可

有权开发、制造和商业化某些罗氏专利细胞疗法产品，用于罗氏确定的最多三个实体肿瘤靶点，或许可产品；以及(V)我们现有的两个血液恶性肿瘤早期计划的第一要约权。

对于每个Tier 1计划，我们将通过第一阶段剂量递增临床试验来执行开发活动，罗氏有义务报销我们在执行此类活动中产生的某些费用的特定百分比，每个Tier 1计划最多有一个指定的报销上限。对于超过第一阶段剂量递增的第一级计划活动，罗氏有义务报销该计划产生的所有费用。对于每个Tier 2计划，我们将通过选择IND支持研究的开发候选者，或者在罗氏选择并支付选项维护费的情况下，通过完成第一阶段剂量递增临床试验来进行研究和开发活动。此外，对于罗氏行使独家许可选择权的每个Tier 2计划，罗氏有义务向我们支付选择权行使费。对于每个Tier 1计划和Tier 2计划，我们将执行制造活动，直到完成向罗氏的技术转让。

双方将进行一项为期两年的初步研究计划，以探索和临床前测试特定数量的与同种异体CAR-T细胞疗法有关的商定的下一代治疗概念。在罗氏选择并支付费用的情况下，双方随后将进行为期18个月的第二个研究计划，根据该计划，双方可以延长在初始期限下正在进行的现有工作，和/或将探索和临床前测试特定数量的与同种异体CAR-T疗法相关的额外商定的下一代治疗概念。罗氏可能会从这两个研究计划中指定最多六个针对血红素恶性肿瘤的同种异体CAR-T计划，我们将为每个计划选择一个促进IND活动的开发候选者，或每个合作计划，以进行研究和开发活动。在指定每个协作计划时，罗氏有义务支付指定费用。在我们完成协作计划的主导优化活动后，罗氏可以选择将该计划过渡到罗氏，并向我们付款或终止该计划。或者，对于有限数量的合作计划，罗氏可以选择让我们通过完成第一阶段剂量递增临床试验来进行某些额外的开发和制造活动，在这种情况下，罗氏将支付某些里程碑，并报销与此类开发和制造活动相关的特定百分比的成本。对于每个协作计划，我们将执行制造活动，直到完成向罗氏的技术转让。

根据罗氏合作协议，罗氏向我们支付了1.1亿美元的预付款。根据罗氏行使其第2级计划选项、指定协作计划和行使许可产品商业许可的选择权，以及根据第1级计划、可选第2级计划和协作计划实现特定开发、监管和净销售额里程碑事件的产品等，我们有资格获得某些报销、费用和里程碑付款，总计高达60亿美元，其中包括(I)第1级计划15亿美元；(Ii)第2级计划11亿美元；(Iii)协作计划29亿美元；以及(Iv)特许产品的4.15亿美元。

我们还有权在逐个产品的基础上，根据Tier 1计划、可选Tier 2计划和协作计划的产品净销售额的中位数至低两位数，以及许可产品的中位数至中位数的分级版税支付，在每种情况下，均受某些常规减免和补偿的限制。使用费将按产品和国家/地区支付，直至涵盖该产品的许可专利在该国到期或自该产品在该国首次商业销售之日起十年为止。

罗氏合作协议于2022年9月根据修订后的1976年《哈特-斯科特-罗迪诺反托拉斯改进法》规定的适用等待期到期或终止后生效，并将继续按产品和国家/地区进行，直到没有剩余的特许权使用费或其他付款义务。罗氏合作协议包括标准的终止条款，包括针对重大违约或破产的条款，以及为了罗氏的方便。其中某些终止权利可针对特定产品或许可证以及整个罗氏合作协议行使。

自2023年11月7日起，罗氏合作协议被修订为：(I)重新分配罗氏支付给我们的某些现有制造相关费用，以便为我们现有的每个第一级计划增加新的制造工艺开发和实施转移费用；以及(Ii)重新分配罗氏为每个第一级计划向我们支付的某些开发里程碑付款的金额。修正案还包括

提供现有的两年期研究方案再延长18个月的能力，并支付1500万美元的里程碑费用。在其他方面，罗氏合作协议下的所有履约义务和付款条件保持不变。

武田合作协议

2021年10月，我们与武田药品美国公司或武田公司签订了一项合作和许可协议，即武田合作协议，根据该协议，我们获得了4500万美元的预付款和整个协议期间的研发报销付款。

2023年5月31日，我们收到武田的书面通知，武田选择终止武田合作协议，自2023年7月30日起生效，或终止日期。直至终止日期，双方均履行各自在武田合作协议下的责任，而于终止日期，吾等在武田合作协议下的独家责任终止。此外，我们授予武田的许可证，以及武田根据武田合作协议授予我们进行研究活动的许可证终止。在截至2023年12月31日的一年中，我们确认了之前递延的890万美元收入，以确认不再需要履行这些业绩义务。终止后，我们被授予开发所有以前许可的程序的全部权利，包括P-FVIII-101和P-PAH-101。我们可能会在基因治疗领域寻求新的战略合作，其中可能包括之前包含在武田合作协议中的部分或全部计划，以及可能的额外内部计划，尽管我们目前没有达成任何此类战略合作的承诺或协议。

许可内协议

2017年4月与TeneoBio，Inc.(安进的子公司)签订的商业许可协议。

2017年4月27日，我们与TeneoBio，Inc.或TeneoBio签订了一项商业许可协议，或2017年TeneoBio协议，根据该协议，我们获得了独家的、可再许可的全球许可，可以使用和开发含有同种异体T细胞的制药产品，该T细胞表达TeneoBio提供的用于治疗人类疾病的特定仅重链序列的CAR分子(包含非自然产生的仅重链抗体片段的CAR)。我们在我们的P-BCMA-ALLO1候选产品中使用这些许可权。

根据2017年TeneoBio协议，我们已通过选择2017年TeneoBio协议许可的抗体向TeneoBio支付了50万美元的预付费用。我们被要求在任何同种异体产品的某些临床和监管里程碑首次实现时向TeneoBio支付总计2050万美元，在任何自体产品的某些临床和监管里程碑首次实现时向TeneoBio支付总计2050万美元。我们还有义务在逐个产品和逐个国家的基础上，按所有特许产品净销售额的较低个位数百分比支付特许权使用费。

2017年TeneoBio协议将在所有国家/地区许可专利的有效权利主张最后到期时终止。我们也可以提前60天向TeneoBio发出书面通知，随时终止2017年的TeneoBio协议。如果另一方在收到违约书面通知后90天内没有得到补救，或者在另一方破产时，任何一方都可以终止2017年TeneoBio协议。

2018年8月与TeneoBio，Inc.(安进的子公司)签订商业许可协议。

2018年8月3日，我们与TeneoBio达成了一项商业许可协议，即2018年TeneoBio协议，开发和使用TeneoBio的人类重链抗体用于CAR-T细胞疗法。根据2018年TeneoBio协议的条款，我们可以选择从TeneoBio获得研究、开发和商业化特定数量的靶标的独家权利。

根据2018年TeneoBio协议，我们向TeneoBio支付了400万美元的预付款。我们被要求支付从低到中六位数美元范围的额外费用，原因是：(1)选择了特定目标的独家经营权，这限制了TeneoBio在一段时间内将该特定目标授权给第三方；(2)在此后的每个周年纪念日继续对任何选定目标的独家经营权；以及(3)对每个目标行使我们的商业选择权

目标。我们被要求在每种产品的某些临床和监管里程碑首次实现时，向TeneoBio支付总计3100万美元。我们还有义务按产品和国家/地区对任何特许产品的净销售额支付较低的个位数百分比版税。在某些情况下，特许权使用费可能会降低。

2018年TeneoBio协议将在所有国家/地区许可专利的有效权利主张最后到期时终止。我们也可以提前60天书面通知，随时终止与一个或多个目标有关的2018年TeneoBio协议。如果另一方在收到违约书面通知后90天内没有得到补救，或者在另一方破产时，任何一方都可以终止2018年TeneoBio协议。

2019年10月与Xyone Treateutics，Inc.(Genus Oncology，LLC的利益继承者)达成许可协议

2019年10月24日，我们与Xyone Treeutics或Xyone签订了许可协议或Xyone协议。根据Xyone协议，吾等向Xyone支付了150万美元的预付费用，Xyone授予我们在2020年4月以额外150万美元行使的选择权，以获得Xyone控制的某些专利下的独家、可再许可的全球许可以及Xyone控制的某些专有技术下的非独家、可再许可的全球许可，以研究、开发和商业化含有针对MUC1的抗体的汽车细胞及其衍生物的药物产品，或Xyone许可的产品，以及Xyone控制的某些专利和专有技术下的非独家、可再许可的全球许可，以研究、开发和商业化治疗的伴随诊断。预防和缓解人类疾病和状况。根据Xyone协议授予的许可受上游许可方保留的某些权利和美国政府的权利的约束。上游许可方保留的权利仅限于上游许可方在许可领域开展教学、教育和其他非商业性研究活动的能力，以及其他学术、政府或非营利组织在许可领域开展非商业性研究活动的能力，并不限制我们追求我们的计划和候选产品的能力。在我们的P-MUC1C-ALLO1产品候选中，我们使用针对MUC1的Xyone抗体或其衍生物作为结合剂。我们的P-MUC1C-ALLO1候选产品的多个其他方面由我们拥有或许可的其他专利和知识产权涵盖，不受美国政府权利的约束。

根据Xyone协议，我们还必须在Xyone许可的任何产品和配套诊断首次实现某些临床、监管和销售里程碑时，向Xyone支付总计7100万美元。我们还有义务按产品和国家/地区支付任何Xyone许可产品和相关诊断产品的净销售额的低至中个位数百分比的分级版税，但须遵守某些惯例的减免。

Xyone协议将于最后一个到期的使用费期限到期，该期限是根据产品和国家/地区确定的，并且是(1)涵盖Xyone许可产品的许可专利内最后一个到期的有效权利要求，(2)Xyone许可产品在该国的监管排他性到期，以及(3)Xyone许可产品在该国首次商业销售起10年。我们也可以在提前30天书面通知Xyone的情况下随时终止Xyone协议。任何一方在收到违约书面通知后90天内未得到纠正的重大违约行为，均可终止Xyone许可协议。Xyone也有权在我们破产后，或如果我们未能在Xyone许可产品的IND批准后20个月内启动Xyone许可产品的第一阶段临床试验，立即终止Xyone协议。

修改并重新签署了与HMGU的许可协议

2021年3月12日，我们与Helmholtz-Zentum München-Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit and UmWelt GmbH(简称HMGU)签订了经修订和重述的专利许可协议或HMGU许可协议，根据该协议，我们获得了HMGU拥有的某些专利申请和专利所声称的产品和服务的全球独家研究、开发、制造和商业化权利，该专利申请和专利涵盖了某些使用领域的核酸酶Clo051，包括人类医药产品。我们在Cas-Clover基因编辑技术中使用这些许可权，包括P-BCMA-ALLO1、P-MUC1C-ALLO1、P-CD19CD20-ALLO1和我们计划的其他同种异体计划。

根据HMGU许可协议，我们向HMGU支付了11,506美元的预付费用，相当于付款当日的10,000欧元。我们被要求支付HMGU的年度维护费，记入同年到期的版税中。我们还被要求在第一个获得许可的产品(Clo051是治疗剂的一部分)的某些临床和监管里程碑首次实现时，向HMGU支付总计170万欧元，在第一个获得许可的产品(Clo051不是治疗剂的一部分)的某些临床和监管里程碑的第一个阶段，我们被要求向HMGU支付高达90万欧元的总额。我们有义务按许可产品或许可服务按许可服务和国家/地区支付年净销售额的较低个位数百分比范围内的版税，版税费率取决于许可产品是治疗学还是许可服务用于治疗用途，以及Clo051是否是治疗剂的一部分或用于生产治疗剂。我们目前使用Clo051作为我们基因工程技术的一部分，以生成我们的候选产品。

HMGU许可协议将在最后一个版税期限到期时终止，版税期限根据每个许可产品和每个国家/地区的许可产品确定。我们也有权在日历年度结束前3个月内发出书面通知，终止HMGU许可协议。任何一方在收到违规书面通知后六周内未得到纠正的重大违约行为，均可终止《HMGU许可协议》。如果我们破产，HMGU许可协议将自动终止。

政府监管

FDA和联邦、州和地方各级以及国外的其他监管机构对我们正在开发的生物制品的研究、开发、测试、制造、质量控制、进出口、安全、有效性、标签、包装、储存、分销、记录保存、批准、广告、促销、营销、批准后监控和批准后报告等方面进行了广泛的监管。我们与第三方承包商一起，将被要求满足我们希望进行研究或寻求批准或许可我们候选产品的国家/地区监管机构的各种临床前、临床和商业批准要求。

FDA在生物产品候选产品可以在美国上市之前所需的程序通常包括以下几个方面：

临床前和临床发展

在开始候选产品的第一次临床试验之前，我们必须向FDA提交IND。IND是FDA授权对人类进行研究的新药产品的请求。IND提交的中心焦点是临床研究的总体研究计划和方案(S)。IND还包括评估该产品的毒理学、药代动力学、药理学和药效学特征的动物和体外研究结果；化学、制造和控制信息；以及任何可用人类数据或文献来支持研究产品的使用。IND必须在人体临床试验开始前生效。IND在FDA收到后30天自动生效，除非FDA在30天内对拟议的临床试验提出安全担忧或问题。在这种情况下，IND可能会被临床搁置，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题或问题。因此，提交IND可能会导致FDA授权开始临床试验，也可能不会。除了在美国启动临床试验之前向FDA提交IND外，涉及重组或合成核酸分子的某些人类临床试验还受到FDA的监督和其他临床试验法规的约束，以及NIH指南中规定的地方层面的监督。具体地说，根据NIH的指导方针，对人类基因转移试验的监督包括由IBC进行评估和评估，IBC是一个地方机构委员会，负责审查和监督该机构利用重组或合成核酸分子进行的研究。IBC评估研究的安全性，并确定对公众健康或环境的任何潜在风险，这种审查可能会导致临床试验启动之前的一些延迟。虽然NIH指南不是强制性的，除非相关研究是在接受NIH重组或合成核酸分子研究资助的机构进行的或由其赞助的，但许多公司和其他不受NIH指南约束的机构自愿遵循这些指南。

临床试验涉及根据GCP在合格研究人员的监督下向人类受试者服用研究产品，其中包括要求所有研究受试者就其参与任何临床研究提供知情同意。临床试验是在详细说明研究目标、用于监测安全性的参数和将要评估的有效性标准的方案下进行的。在产品开发期间进行的每个后续临床试验和后续的任何方案修改都必须单独提交给现有的IND。此外，建议进行临床试验的每个地点的独立IRB必须在该地点开始临床试验之前审查和批准任何临床试验的计划及其知情同意书，并必须监督研究直到完成。监管当局、IRB或赞助商可随时以各种理由暂停临床试验，包括发现受试者面临不可接受的健康风险，或试验不太可能达到其所述的目标。一些研究还包括由临床研究赞助商组织的一个独立的合格专家小组的监督，该小组被称为数据安全监测委员会，该委员会根据对研究的某些数据的访问，授权研究是否可以在指定的检查点进行，如果确定对受试者存在不可接受的安全风险或其他理由，如没有显示疗效，可能会停止临床试验。还有关于向公共注册机构报告正在进行的临床研究和临床研究结果的要求。

为了获得BLA批准，人体临床试验通常分三个可能重叠的连续阶段进行。

在某些情况下，FDA可能会要求，或者公司可能会自愿在产品获得批准后进行额外的临床试验，以获得有关该产品的更多信息。这些所谓的第四阶段研究可能是批准《法案》的一个条件。在临床试验的同时，公司可以完成额外的动物研究，开发关于候选产品生物学特征的额外信息，并必须根据cGMP要求最终确定商业批量生产产品的过程。制造过程必须能够持续地生产高质量的候选产品批次，尤其是必须开发方法来测试最终产品的特性、强度、质量和纯度，或者对于生物制品，必须开发安全、纯度和效力的测试方法。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明候选产品在保质期内不会发生不可接受的变质。

BLA提交和审查

假设根据所有适用的法规要求成功完成所有必需的测试，则产品开发、非临床研究和临床试验的结果将作为BLA的一部分提交给FDA，请求批准将该产品用于一个或多个适应症的市场。BLA必须包括从相关的临床前和临床研究中获得的所有相关数据，包括否定或模糊的结果以及积极的发现，以及与产品的化学、制造、控制和建议的标签等相关的详细信息。提交BLA需要向FDA支付一笔可观的申请使用费，除非适用于豁免或豁免，而且获得批准的BLA的赞助商还需要缴纳年度计划费。

一旦提交了BLA，FDA的目标是在接受提交申请后10个月内审查标准申请，或者如果申请符合优先审查资格，则在FDA接受提交申请后6个月内审查标准申请。在标准审查和优先审查中，FDA要求提供更多信息或澄清的要求往往大大延长了审查过程。FDA审查BLA以确定产品是否安全、纯净和有效，以及其制造、加工、包装或持有的设施是否符合旨在确保产品持续安全、纯度和效力的标准。FDA可能会召集一个咨询委员会，就申请审查问题提供临床见解。在批准BLA之前，FDA通常会检查生产产品的一个或多个设施。FDA将不会批准申请，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格下一致生产。此外，在批准BLA之前，FDA通常会检查一个或多个治疗地点，以确保符合GCP。如果FDA确定申请、制造工艺或制造设施不可接受，它将在提交的文件中列出不足之处，并经常要求进行额外的测试或提供信息。尽管提交了任何要求的补充信息，FDA最终可能会决定该申请不符合批准的监管标准。

在FDA对BLA进行评估并对生产试验用药品和/或其原料药的生产设施进行检查后，FDA可能会签发批准函或完整回复函。批准函授权该产品的商业营销，并附有针对特定适应症的特定处方信息。完整回复函将描述FDA在BLA中发现的所有缺陷，但如果FDA确定支持申请的数据不足以支持批准，则FDA可以在不首先进行所需检查、测试提交的产品批次和/或审查拟议标签的情况下发布完整回复函。在发布完整回复函时，FDA可能会建议申请人为使BLA处于批准状态而可能采取的行动，包括要求提供额外信息或澄清。如果不符合适用的监管标准，FDA可能会延迟或拒绝批准BLA，要求额外的测试或信息和/或要求上市后测试和监督，以监测产品的安全性或有效性。

如果一种产品获得监管部门的批准，这种批准将被授予特定的适应症，并可能导致对该产品可能上市的指定用途的限制。例如，FDA可能会批准具有风险评估和缓解策略的BLA，或REMS，以确保产品的好处

超过了它的风险。REMS是一种安全策略，用于管理与产品相关的已知或潜在严重风险，并通过管理此类药物的安全使用使患者能够继续获得这些药物，可能包括药物指南、医生沟通计划或确保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登记和其他风险最小化工具。FDA还可能以改变拟议的标签或制定适当的控制和规范等为条件进行批准。一旦获得批准，如果没有保持对上市前和上市后要求的遵守，或者如果产品进入市场后出现问题，FDA可能会撤回产品批准。FDA可能要求进行一项或多项第四阶段上市后研究和监测，以进一步评估和监测产品在商业化后的安全性和有效性，并可能根据这些上市后研究的结果限制产品的进一步销售。

加快发展和审查计划

FDA为合格的候选产品提供了一系列快速开发和审查计划。快速通道计划旨在加快或促进审查符合特定标准的新产品的过程。具体地说，如果新产品旨在治疗严重或危及生命的疾病或状况，并显示出满足该疾病或状况未得到满足的医疗需求的潜力，则有资格获得快速通道指定。快速通道指定适用于产品和正在研究的特定适应症的组合。快速通道产品的赞助商在产品开发期间有机会与审查团队频繁互动，一旦提交了BLA，该产品可能有资格接受优先审查。快速通道产品也可能有资格进行滚动审查，在这种情况下，FDA可以在提交完整申请之前滚动考虑BLA的审查部分，如果赞助商提供了提交BLA部分的时间表，FDA同意接受BLA的部分并确定该时间表是可接受的，并且赞助商在提交BLA的第一部分时支付任何所需的使用费。

旨在治疗严重或危及生命的疾病或状况的产品也可能有资格获得突破性治疗指定，以加快其开发和审查。如果初步临床证据表明，一种产品可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法有实质性改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果，则该产品可以获得突破性的治疗指定。该指定包括快速通道计划的所有功能，以及早在第一阶段就开始的更密集的FDA互动和指导，以及加快产品开发和审查的组织承诺，包括高级管理人员的参与。

任何提交给FDA审批的生物产品的营销申请，包括具有快速通道指定和/或突破性治疗指定的产品，都可能符合FDA旨在加快FDA审查和批准过程的其他类型的计划的资格，例如优先审查和加速批准。与市场上销售的产品相比，如果产品有可能在治疗、诊断或预防严重疾病或状况方面有显著改进，则有资格获得优先审查。对于含有新分子实体的产品，优先审查指定意味着FDA的目标是在60天申请日后6个月内对上市申请采取行动(而标准审查为10个月)。

此外，研究产品在治疗严重或危及生命的疾病或病症方面的安全性和有效性时，如果确定该产品对替代终点有影响，该替代终点有合理可能预测临床获益，或对临床终点有影响，该临床终点可以在不可逆的发病或死亡之前测量，则可以获得加速批准。考虑到疾病的严重程度、罕见性或患病率以及替代治疗的可用性或缺乏性，合理可能预测对不可逆发病率或死亡率或其他临床获益的影响。作为加速批准的一个条件，FDA通常会要求申办者进行充分且受控良好的上市后临床研究，以验证和描述对不可逆发病率或死亡率或其他临床获益的预期影响。此外，FDA目前要求作为加速批准的条件，预先批准宣传材料，这可能会对产品的商业发布时间产生不利影响。

再生医学高级疗法，或称RMAT，旨在促进任何符合以下标准的药物的有效开发计划和加快审查：(1)它符合RMAT的资格，其定义为细胞疗法、治疗性组织工程产品、人类细胞和组织产品，或使用此类疗法或产品的任何组合产品，但有有限的例外；(2)其目的是治疗，

修改、逆转或治愈严重或危及生命的疾病或状况；以及(3)初步临床证据表明，该药物有可能解决此类疾病或状况未得到满足的医疗需求。与突破性治疗指定一样，RMAT指定提供了潜在的好处，包括更频繁地与FDA举行会议，讨论候选产品的开发计划，以及滚动审查和优先审查的资格。被授予RMAT认证的产品也有资格根据合理地可能预测长期临床益处的替代物或中间终点，或依赖于从大量地点获得的数据，包括通过扩展到更多地点，获得加速批准。一旦获得批准，在适当的时候，FDA可以通过提交临床证据、临床研究、患者登记或其他真实证据来源(如电子健康记录)，通过收集更大的验证性数据集，或通过在批准前对所有接受治疗的患者进行批准后监测，来允许在加速批准下满足批准后的要求。

快速通道指定、突破性治疗指定、优先审查、加速批准和RMAT指定不会改变批准的标准，但可能会加快开发或批准过程。

孤儿药物名称

根据《孤儿药品法》，FDA可以将用于治疗罕见疾病或疾病的药物或生物授予孤儿称号，这种疾病或疾病在美国影响不到20万人，或者在美国影响超过20万人，而在美国，无法合理预期在美国开发和提供治疗此类疾病或疾病的药物或生物药物的成本将从该药物或生物药物在美国的销售中收回。在提交BLA之前，必须申请指定孤儿药物。在FDA批准孤儿药物指定后，FDA公开披露治疗剂的仿制药身份及其潜在的孤儿用途。孤儿药物的指定不会在监管审查或批准过程中传递任何优势，也不会缩短监管审查或批准过程的持续时间。

如果一种具有孤儿药物指定的产品随后获得了FDA对其具有这种指定的疾病的第一次批准，该产品有权获得孤儿药物独家批准(或排他性)，这意味着FDA可能不会批准任何其他申请，包括完整的BLA，在七年内销售相同的生物适应症，除非在有限的情况下，例如显示出相对于具有孤儿药物排他性的产品的临床优势。孤儿药物排他性并不妨碍FDA批准针对相同疾病或状况的不同药物或生物制剂，或针对不同疾病或状况的相同药物或生物制剂。指定孤儿药物的其他好处包括某些研究的税收抵免和免除BLA申请费。

指定的孤儿药物如果被批准用于比其获得孤儿指定的适应症更广泛的用途，则不得获得孤儿药物排他性。此外，如果FDA后来确定指定请求存在重大缺陷，或者如果制造商无法保证足够数量的产品来满足这种罕见疾病或疾病患者的需求，则可能会失去在美国的独家营销权。

审批后要求

我们根据FDA批准制造或分销的任何产品都受到FDA普遍和持续的监管，其中包括与记录保存、不良事件报告、定期报告、产品抽样和分销以及产品广告和促销相关的要求。在批准后，对批准的产品的大多数更改，如增加新的适应症或其他标签声明，都要经过FDA的事先审查和批准。还有持续的用户费用要求，根据这一要求，FDA评估批准的BLA中确定的每种产品的年度计划费用。生物生产商及其分包商必须向FDA和某些州机构注册他们的机构，并接受FDA和某些州机构的定期突击检查，以了解cGMP的合规性，这对我们和我们的第三方制造商施加了某些程序和文件要求。对制造工艺的更改受到严格的监管，根据更改的重要性，可能需要FDA事先批准才能实施。FDA的规定还要求对任何偏离cGMP的情况进行调查和纠正，并对我们和任何第三方制造商提出报告要求

可能会决定使用。因此，制造商必须继续在生产和质量控制领域花费时间、金钱和精力，以保持遵守cGMP和其他方面的法规遵从性。

如果没有遵守监管要求和标准，或者如果产品上市后出现问题，FDA可能会撤回批准。后来发现产品存在以前未知的问题，包括预料不到的严重程度或频率的不良事件，或生产工艺，或未能遵守法规要求，可能会导致修订批准的标签以添加新的安全信息；实施上市后研究或临床研究以评估新的安全风险；或根据REMS计划实施分销限制或其他限制。除其他外，其他潜在后果包括：

FDA严格监管生物制品的营销、标签、广告和促销。一家公司只能根据FDA批准的标签的规定，提出与安全性和有效性、纯度和效力有关的声明。FDA和其他机构积极执行禁止推广非标签用途的法律法规。不遵守这些要求可能会导致负面宣传、警告信、改正广告以及潜在的民事和刑事处罚。医生可能会为合法获得的产品开具处方，用于产品标签中未描述的用途，以及与我们测试和FDA批准的用途不同的用途。这种标签外的使用在医学专科中很常见。医生可能会认为，在不同的情况下，这种非标签使用是许多患者的最佳治疗方法。FDA不规范医生在选择治疗时的行为。然而，FDA确实限制了制造商在产品标签外使用问题上的沟通。

生物仿制药与参考产品排他性

2009年《生物制品价格竞争与创新法》(BPCIA)为与FDA批准的参考生物制品生物相似或可互换的生物制品创建了一条简短的审批途径。

生物相似性是指生物制品和参比制品在安全性、纯度和效力方面没有临床上有意义的差异，这可以通过分析研究、动物研究和临床研究来证明。互换性要求产品与参考产品生物相似，并且该产品必须证明在任何给定的患者中，它可以预期产生与参考产品相同的临床结果，对于多次给药的产品，在先前给药后，生物和参考生物可以交替或交换，而不会增加安全风险或相对于独家使用参考生物而降低疗效的风险。与生物制品更大且往往更复杂的结构相关的复杂性，以及制造此类产品的工艺，对FDA仍在制定的简化审批途径的实施构成了重大障碍。

根据BPCIA，生物相似产品的申请必须在参考产品首次获得FDA许可的四年后才能提交给FDA。此外，FDA对生物相似产品的批准可能要到参考产品首次获得许可之日起12年后才能生效。在这12年的独占期内，如果FDA批准竞争产品的完整BLA，包含申请人自己的临床前数据和来自充分和良好控制的临床试验的数据，以证明其产品的安全性、纯度和有效性，另一家公司仍可能销售该参考产品的竞争版本。BPCIA还为被批准为可互换产品的生物仿制药设立了某些排他性期限。在这个节骨眼上，还不清楚FDA认为“可互换”的产品是否真的会被受州药剂法管辖的药房所取代。

生物制品也可以在美国获得儿科市场的排他性。如果授予儿科专有权，将把现有的专有期和专利条款增加六个月。这一为期六个月的排他性从其他排他性保护或专利期结束时开始，可以根据FDA发布的此类研究的“书面请求”自愿完成儿科研究来授予。

其他美国医保法和合规性要求

在美国，除FDA外，我们的活动还可能受到各种联邦、州和地方当局的监管，包括但不限于联邦医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)、美国卫生与公众服务部(HHS)的其他部门(如总监察长办公室和卫生资源和服务管理局)、司法部或司法部、司法部内的个别联邦检察官办公室，以及州和地方政府。例如，销售、营销和科学/教育补助计划可能必须遵守《社会保障法》、《虚假索赔法》、《健康保险可携性和责任法案》或《HIPAA》的隐私和安全条款以及经修订的类似州法律的反欺诈和滥用条款。

除其他事项外，联邦反回扣法规禁止任何个人或实体故意或故意以现金或实物直接或间接、公开或隐蔽地提供、支付、索要或接受任何报酬，以诱导或作为购买、租赁、订购或安排购买、租赁、订购或安排购买、租赁或订购根据Medicare、Medicaid或其他联邦医疗保健计划可全部或部分报销的任何物品或服务的回报。薪酬一词被广泛解读为包括任何有价值的东西。联邦反回扣法规被解释为适用于治疗产品制造商与处方者和购买者之间的安排。有一些法定例外和监管避风港保护一些常见的活动不被起诉。例外和安全港的范围很窄，涉及可能被指控旨在诱使开处方、购买或推荐的报酬的做法，如果不符合例外或安全港的资格，可能会受到审查。未能满足特定适用的法定例外或监管安全港的所有要求，并不意味着根据联邦反回扣法规，这种行为本身是非法的。取而代之的是，将根据对其所有事实和情况的累积审查，逐案评估这一安排的合法性。我们的做法，包括我们与医生的安排，可能在所有情况下都不符合法定例外或监管安全港保护的所有标准。

此外，联邦《反回扣法令》下的意图标准被《患者保护和平价医疗法案》修订，该法案经2010年《保健和教育和解法案》修订，或统称为ACA，以达到更严格的标准，使个人或实体不再需要实际了解该法令或违反该法令的具体意图即可实施违规行为。此外，ACA编纂了判例法，根据联邦虚假索赔法案(FCA)的目的，包括因违反联邦反回扣法规而产生的物品或服务的索赔构成虚假或欺诈性索赔。

联邦虚假索赔和民事罚款法，包括FCA，可由普通公民通过民事诉讼强制执行，禁止任何个人或实体故意提交或导致提交虚假或欺诈性索赔，以向联邦医疗保健计划(包括Medicare和Medicaid)付款或批准，或故意制作、使用或导致制作或使用虚假记录或陈述，以向联邦政府提供虚假或欺诈性索赔材料。索赔包括对提交给美国政府的金钱或财产的“任何请求或要求”。例如，从历史上看，制药和其他医疗保健公司因涉嫌向客户提供免费产品而受到这些法律的起诉

期望客户会为该产品向联邦计划开具账单。其他公司也被起诉，因为这些公司营销产品用于未经批准的、标签外的用途，因此通常是不报销的，从而导致提交虚假声明。

HIPAA制定了额外的联邦刑法，除其他事项外，禁止故意和故意执行或试图执行计划，以虚假或欺诈性的借口、陈述或承诺的方式诈骗或获取任何医疗福利计划(包括私人第三方付款人)拥有或控制或保管的任何金钱或财产，故意阻碍对医疗违规行为的刑事调查，以及明知和故意通过诡计、计划或装置、重大事实或作出任何与提供或支付医疗福利、项目或服务有关的重大虚假、虚构或欺诈性陈述。与联邦反回扣法规一样，ACA修改了HIPAA下某些医疗欺诈法规的意图标准，使个人或实体不再需要实际了解该法规或具有违反该法规的特定意图即可实施违规。

此外，许多州都有类似的、通常更具禁止性的欺诈和滥用法律或法规，适用于根据联邦医疗补助和其他州计划报销的项目和服务，或者在几个州，无论付款人是谁，都适用。此外，如果我们的产品在外国销售，我们可能会受到类似的外国法律的约束。

我们可能会受到联邦政府和我们开展业务所在州的数据隐私和安全法规的约束。HIPAA经《经济和临床健康信息技术法案》(HITECH)及其实施条例修订后，对某些医疗保健提供者、医疗信息交换所和健康计划(称为承保实体)、独立承包商或承保实体的代理人在代表承保实体(称为业务伙伴)及其承保分包商提供服务时接收或获取可单独识别的健康信息的隐私、安全和传输提出了相关要求。其中，HITECH使HIPAA的隐私和安全标准直接适用于商业伙伴。HITECH还创建了四个新的民事罚款等级，修订了HIPAA，使民事和刑事处罚直接适用于商业伙伴，并赋予州总检察长新的权力，可以向联邦法院提起民事诉讼，要求损害赔偿或禁制令，以执行HIPAA，并寻求与提起联邦民事诉讼相关的律师费和费用。此外，许多州法律在特定情况下管理健康信息的隐私和安全，其中许多法律在很大程度上彼此不同，往往没有被HIPAA先发制人，可能具有比HIPAA更具禁止性的效果，从而使合规工作复杂化。

此外，许多制药商必须计算并向政府报告某些价格报告指标，如平均销售价格和最佳价格。此外，这些药品的价格可能会通过政府医疗保健计划或私人付款人要求的强制性折扣或回扣，以及未来任何放宽法律的方式来降低，这些法律目前限制从那些销售价格低于美国的国家进口药品。很难预测未来联邦医疗保险覆盖范围和报销政策将如何应用于我们的产品，而且不同联邦医疗保健计划下的覆盖范围和报销政策并不总是一致的。联邦医疗保险报销率还可能反映出对联邦医疗保险计划施加的预算限制。

此外，ACA内的联邦医生支付阳光法案或阳光法案及其实施条例要求根据联邦医疗保险、医疗补助或儿童健康保险计划(某些例外情况)可以支付的药品、器械、生物和医疗用品的某些制造商每年向CMS报告与向医生(定义包括医生、牙医、验光师、足科医生和脊椎按摩师)、其他保健专业人员(如医生助理和执业护士)和教学医院支付或分配的某些付款或其他价值转移有关的信息，以及有关医生及其直系亲属持有的所有权和投资权益的信息。此外，许多州还管理付款或其他价值转移的报告，其中许多在很大程度上彼此不同，往往没有先发制人，可能会产生比《阳光法案》更令人望而却步的效果，从而使遵守努力进一步复杂化。

为了以商业方式分销产品，我们必须遵守州法律，该法律要求在一个州注册药品和生物制品的制造商和批发商，包括在某些州，

将产品运往该州的制造商和分销商，即使这些制造商或分销商在该州没有营业场所。一些州还要求制造商和分销商在分销链中建立产品的谱系，包括一些州要求制造商和其他州采用能够跟踪和追踪产品在分销链中流动的新技术。几个州已经颁布了立法，要求制药和生物技术公司建立营销合规计划，向州政府提交定期报告，定期公开销售、营销、定价、临床试验和其他活动，和/或注册其销售代表，并禁止药店和其他医疗保健实体向制药和生物技术公司提供某些医生处方数据用于销售和营销，并禁止某些其他销售和营销行为。我们的所有活动都可能受到联邦和州消费者保护以及不正当竞争法律的约束。

确保与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规是一项代价高昂的努力。如果我们的业务被发现违反了上述任何联邦和州医疗保健法律或任何其他当前或未来适用于我们的政府法规，我们可能会受到重大处罚，包括但不限于民事、刑事和/或行政处罚、损害赔偿、罚款、交还、个人监禁、被排除在政府计划之外，如Medicare和Medicaid、禁令、由个人举报人以政府名义提起的私人诉讼，或拒绝允许我们签订政府合同、合同损害、声誉损害、行政负担、利润减少和未来收入，如果我们受到公司诚信协议或其他协议的约束，以解决有关不遵守这些法律的指控，以及我们业务的缩减或重组，则需要承担额外的报告义务和监督，任何这些都可能对我们的业务运营能力和我们的运营结果产生不利影响。

承保范围、定价和报销

对于我们可能获得监管部门批准的任何候选产品的覆盖范围和报销状态，存在重大不确定性。在美国和国外市场，我们获得监管部门批准进行商业销售的任何产品的销售，在一定程度上将取决于第三方付款人为此类产品提供保险的程度和建立足够的补偿水平。在美国，第三方付款人包括联邦和州医疗保健计划、私人管理的医疗保健提供者、医疗保险公司和其他组织。覆盖范围和来自政府医疗保健计划(如美国的联邦医疗保险和医疗补助)和商业支付者的足够补偿对新产品的接受度至关重要。同样，配套诊断测试需要单独的承保和报销，并且不包括其配套的药品或生物制品的承保和报销。

第三方付款人决定他们将支付哪些治疗费用，并建立报销水平。第三方付款人的承保范围和报销可能取决于许多因素，包括第三方付款人对使用治疗性药物的决定：

我们不能确保我们商业化的任何产品都能得到报销，如果有保险和报销，我们也不能确定报销水平是否足够。覆盖范围也可能比FDA或类似的外国监管机构批准该产品的目的更有限。有限的覆盖范围和不足的报销可能会减少对我们获得监管批准的任何产品的需求或降低其价格。

第三方付款人正在越来越多地挑战价格，审查医疗必要性，审查医疗产品、疗法和服务的成本效益，同时质疑它们的安全性和有效性。为我们的产品获得报销可能特别困难，因为往往伴随着较高的价格

使用品牌药物和在医生监督下使用的药物。我们可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明我们产品的医疗必要性和成本效益，以及获得FDA批准所需的成本。我们的候选产品可能不被认为是医学上必要的或具有成本效益的。从第三方付款人那里获得产品的承保和报销批准是一个既耗时又昂贵的过程，这可能需要我们向每个付款人提供支持科学、临床和成本效益的数据，以便在逐个付款人的基础上使用我们的产品，但不能保证将获得承保和充分的报销。第三方付款人决定为产品提供保险并不意味着将批准足够的偿还率。此外，在美国，第三方付款人对于保险或报销没有统一的政策。第三方支付者在设置自己的承保和报销政策时，通常依赖于联邦医疗保险承保政策和支付限制，但也有自己的方法和审批流程。因此，一个第三方付款人决定为一种产品提供保险并不能保证其他付款人也会为该产品提供保险。可能无法获得足够的第三方付款人报销，使我们能够维持足够的价格水平，以实现我们在产品开发方面的投资的适当回报。如果无法获得报销或仅提供有限级别的报销，我们可能无法成功将我们成功开发的任何候选产品商业化。

我们的某些产品一旦获得批准，就可以由医生进行管理。根据当前适用的美国法律，某些非自行给药的产品(包括可注射药物)可能有资格通过联邦医疗保险B部分享受联邦医疗保险的保险。联邦医疗保险B部分是原始联邦医疗保险的一部分，为老年人和残疾人提供医疗福利，并涵盖治疗受益人健康状况所需的门诊服务和用品，包括某些医药产品。作为制造商合格药品或生物制品获得联邦医疗保险B部分报销的条件之一，制造商必须参加其他政府医疗保健计划，包括医疗补助药品回扣计划和340B药品定价计划。医疗补助药品退税计划要求制药商与卫生和公众服务部部长签订并有效地签订全国性退税协议，作为各州获得联邦匹配资金的条件，用于制造商向医疗补助患者提供的门诊药物。根据340B药品定价计划，制造商必须将折扣扩大到参与该计划的实体。

其他国家也有不同的定价和报销方案。在欧盟，政府通过其定价和报销规则以及对国家医疗保健系统的控制来影响药品的价格，这些系统为消费者支付的大部分药品成本提供资金。一些法域实行正面清单和负面清单制度，只有在商定了补偿价格后，才能销售产品。为了获得报销或定价批准，其中一些国家可能要求完成临床试验，将特定候选产品的成本效益与目前可用的疗法进行比较。其他成员国允许公司固定自己的药品价格，但监控公司的利润。医疗成本的下行压力变得很大。因此，对新产品的进入设置了越来越高的壁垒。此外，在一些国家，来自低价市场的跨境进口对一国国内的定价施加了商业压力。

如果政府和第三方付款人未能提供保险和足够的补偿，我们获得监管部门批准进行商业销售的任何候选产品的适销性可能会受到影响。此外，对管理式医疗的重视、健康维护组织日益增长的影响力以及美国额外的立法变化已经增加了医疗定价的压力，我们预计这种压力将继续增加。医疗费用普遍上涨，特别是处方药、医疗器械和外科手术程序等治疗费用上涨的下行压力变得非常大。承保政策和第三方报销费率可能随时发生变化。即使我们获得监管部门批准的一个或多个产品获得了有利的承保和报销状态，未来也可能实施不太有利的承保政策和报销费率。

医疗改革

在美国和一些外国司法管辖区，已经并将继续有关于医疗保健系统的几项立法和监管变化以及拟议的变化，这些变化可能会阻止或推迟候选产品的上市审批，限制或规范审批后的活动，并影响以盈利方式销售获得营销批准的候选产品的能力。在美国的政策制定者和付款人中

在其他地方，人们对促进医疗保健系统的变革非常感兴趣，其既定目标是控制医疗成本、提高质量和/或扩大准入。在美国，制药业一直是这些努力的重点，并受到重大立法倡议的重大影响。

例如，ACA极大地改变了政府和私营保险公司的医疗融资和提供服务。ACA除其他事项外：(1)引入了一种新的方法，根据该方法，对于某些吸入、输液、滴注、植入或注射并通常不通过零售社区药店分发的药品和生物制品，计算制造商在医疗补助药品回扣计划下的回扣；(2)增加了医疗补助药品回扣计划下制造商的最低医疗补助回扣；(3)建立了品牌处方药制造商必须向联邦政府支付的品牌处方药费用；(4)通过在计划中增加新的实体，扩大了有资格参加340B药品定价计划的实体名单；(5)建立了新的联邦医疗保险D部分承保缺口折扣计划，制造商现在必须同意在承保间隔期内向符合条件的受益人提供适用品牌药品谈判价格的70%的销售点折扣，作为制造商的门诊药物纳入联邦医疗保险D部分的条件；。(6)将制造商的医疗补助回扣责任扩大到分配给参加联邦医疗补助管理保健组织的个人的承保药物；(7)扩大了医疗补助计划的资格标准，其中包括允许各州为更多的个人提供医疗补助，并为收入低于联邦贫困水平133%的个人增加新的强制性资格类别，从而潜在地增加制造商的医疗补助回扣责任；(8)为后续生物产品创建许可证框架；(9)在CMS建立医疗保险和医疗补助创新中心，以测试创新的支付和服务交付模式，以降低医疗保险和医疗补助支出，可能包括处方药支出；以及(10)创建了一个新的以患者为中心的结果研究所，以监督、确定优先事项并进行临床有效性比较研究。

ACA的某些方面受到了法律和政治上的挑战。总裁·特朗普签署了几项行政命令和其他指令，旨在推迟、规避或放松ACA规定的某些要求。与此同时，国会审议了将废除或废除并取代全部或部分ACA的立法。虽然国会还没有通过全面的废除立法，但几项影响ACA下某些税收实施的法案已经签署成为法律。2017年12月，颁布了2017年减税和就业法案，从2019年1月1日起废除了对个人未能维持ACA规定的医疗保险的税收处罚，通常被称为“个人强制要求”。此外，2020年联邦支出计划永久取消了，从2020年1月1日起，《平价医疗法案》规定对高成本雇主赞助的医疗保险和医疗器械税征收“凯迪拉克”税，从2021年1月1日起，还取消了医疗保险公司税。此外，2018年两党预算法案，或BBA等，修订了ACA，自2019年1月1日起生效，以弥合大多数联邦医疗保险药物计划中的覆盖缺口，通常被称为“甜甜圈洞”。

2021年6月17日，美国最高法院驳回了一项基于程序理由的挑战，该挑战辩称，ACA整体上是违宪的，因为“个人授权”被国会废除了。因此，ACA将以目前的形式继续有效。此外，在美国最高法院做出裁决之前，总裁·拜登于2021年1月28日发布了一项行政命令，启动了一个特殊的投保期，目的是通过ACA市场获得医疗保险。行政命令还指示某些政府机构审查和重新考虑限制获得医疗保健的现有政策和规则，包括重新审查医疗补助示范项目和豁免计划，包括工作要求，以及通过医疗补助或ACA获得医疗保险覆盖范围造成不必要障碍的政策。ACA有可能在未来受到司法或国会的挑战。2022年8月16日，总裁·拜登签署了2022年通胀削减法案，将个人在平价医疗法案市场购买医疗保险的强化补贴延长至2025年。从2025年开始，爱尔兰共和军还通过显著降低受益人的最大自付成本和新建立的制造商折扣计划，消除了联邦医疗保险D部分计划下的“甜甜圈漏洞”。目前尚不清楚任何此类挑战和拜登政府的医疗改革措施将如何影响ACA和我们的业务。

自ACA颁布以来，还提出并通过了其他立法修改。2011年8月，总裁·奥巴马签署了《2011年预算控制法案》，其中包括对医疗保险提供者的医疗保险支付总额每财年最高削减2%，该法案从2013年4月1日起生效，由于随后对该法案的立法修订，该法案将一直有效到2032年，除非国会采取进一步行动。2013年1月，《2012年美国纳税人救济法》签署成为法律，其中包括减少了对包括医院在内的几家医疗服务提供者的医疗保险支付，并将政府向提供者追回多付款项的诉讼时效从三年延长到五年。根据2015年的联邦医疗保险接入和芯片重新授权法案，新计划的扩大也可能影响我们的业务，例如针对医生的绩效计划的联邦医疗保险支付计划，也被称为质量支付计划。

此外，美国对特殊药品定价做法的立法和执法兴趣也越来越大。具体地说，美国国会最近进行了几次调查，提出并颁布了联邦和州立法，旨在提高药品定价的透明度，降低联邦医疗保险下处方药的成本，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府计划的药品报销方法。2021年7月，拜登政府发布了一项行政命令，名为“促进美国经济中的竞争”，其中有多项针对处方药的条款。作为对拜登行政命令的回应，2021年9月9日，HHS发布了一份应对高药价的综合计划，其中概述了药品定价改革的原则，并列出了国会可以采取的各种潜在立法政策，以推进这些原则。此外，爱尔兰共和军(IRA)除其他事项外，(I)指示HHS就联邦医疗保险(Medicare)覆盖的某些高支出、单一来源的药物和生物制品的价格进行谈判，并通过提供不等于或低于法律规定的此类药物和生物制品谈判的“最高公平价格”的价格，对药品制造商处以民事罚款和潜在的消费税，(Ii)对联邦医疗保险B部分或D部分覆盖的某些药品和生物制品征收回扣，以惩罚超过通胀的价格上涨。爱尔兰共和军允许卫生和公众服务部在最初几年通过指导而不是监管来实施其中许多规定。这些规定从2023财年开始逐步生效。2023年8月29日，HHS宣布了将接受价格谈判的前十种药物的清单，尽管联邦医疗保险药品价格谈判计划目前受到法律挑战。随着这些计划的实施，HHS已经并将继续发布和更新指导意见。目前尚不清楚爱尔兰共和军将如何实施，但可能会对制药业产生重大影响。此外，为了回应拜登政府2022年10月的行政命令，卫生与公众服务部于2023年2月14日发布了一份报告，概述了由CMS创新中心测试的三种新模型，这些模型将根据它们降低药物成本、促进可获得性和提高医疗质量的能力进行评估。目前还不清楚这些模型是否会在未来的任何医疗改革措施中使用。此外，2023年12月7日，拜登政府宣布了一项倡议，通过使用贝赫-多尔法案下的进场权利来控制处方药的价格。2023年12月8日，美国国家标准与技术研究所发布了一份考虑行使进行权的机构间指导框架草案，征求意见，其中首次将产品价格作为机构决定行使进行权时可以使用的一个因素。虽然以前没有行使过游行权利，但在新的框架下，这种权利是否会继续下去还不确定。在州一级，立法机构越来越多地通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制以及营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，还鼓励从其他国家进口和批量购买。例如，2024年1月5日，FDA批准了佛罗里达州第804条进口计划(SIP)的提案，从加拿大进口某些药物用于特定的州医疗保健计划。目前尚不清楚该计划将如何实施，包括将选择哪些药物，以及该计划是否会在美国或加拿大受到法律挑战。其他州也提交了正在等待FDA审查的SIP提案。任何此类获得批准的进口计划一旦实施，可能会导致这些计划涵盖的产品的药品价格更低。

《反海外腐败法》

《反海外腐败法》禁止任何美国个人或企业直接或间接向任何外国官员、政党或候选人支付、提供或授权支付或提供任何有价值的东西，目的是影响外国实体的任何行为或决定，以帮助个人或企业获得或保留业务。《反海外腐败法》还要求那些拥有证券的公司

在美国上市，以遵守会计规定，要求我们保存准确和公平地反映公司(包括国际子公司)所有交易的账簿和记录，并为国际业务设计和维护适当的内部会计控制系统。

附加法规

除上述规定外，与环境保护和有害物质有关的州和联邦法律，包括《职业安全与健康法》、《资源节约与回收法》和《有毒物质控制法》，都会影响我们的业务。这些法律和其他法律规范了我们对各种生物、化学和放射性物质的使用、处理和处置，这些物质用于我们的行动，以及由我们的行动产生的废物。如果我们的运营导致环境污染或使个人暴露在危险物质中，我们可能会承担损害赔偿和政府罚款的责任。我们相信，我们在实质上遵守了适用的环境法律，继续遵守这些法律不会对我们的业务产生实质性的不利影响。然而，我们无法预测这些法律的变化可能会如何影响我们未来的运营。

其他规例

我们还受到许多联邦、州和地方法律的约束，这些法律涉及安全工作条件、制造实践、环境保护、火灾危险控制和危险或潜在危险物质的处置。我们现在或将来遵守这些法律和法规可能会产生巨大的成本。

人力资本资源

截至2023年12月31日，我们的团队已发展到330名员工，其中165人拥有高级学位，其中91人拥有博士和/或医学学位。我们所有的员工都受雇于美国。我们高素质和经验丰富的团队包括研究、临床、制造、监管以及一般和行政职能的科学家、医生和专业人员，这对我们的成功至关重要。在我们的员工中，278人从事研究和开发活动，52人从事一般和行政活动。我们的员工中没有一个是工会代表，也没有集体谈判协议的覆盖范围。我们还利用临时工为我们的业务需求提供灵活性。

2023年，我们的团队增加了16名员工。我们预计在2024年继续增加员工，重点是扩大我们在临床和临床前研究和开发方面的专业知识和能力。

多样性、公平性和包容性

我们为促进多元化和包容性的工作环境而感到自豪，在这种环境中，团队成员感到有能力充分发挥他们的潜力，并贡献他们独特的视角来推动合作。我们致力于建立一个多样化、公平和包容的工作场所，同时建立一支一流的团队来改变医学的未来。

截至2023年12月31日，根据员工自我报告，我们约46%的全职员工是女性，约54%是少数民族或少数族裔群体的成员。

我们将继续专注于衡量和加强我们在整个劳动力队伍中的多样性和包容性倡议。我们招聘最合格的员工，无论性别、性别、民族、种族、宗教或其他受保护的特质，我们的政策是遵守所有与工作场所歧视相关的适用法律。

招聘、发展和留用

我们战略的成功执行有赖于吸引、留住和激励各级高技能员工的多元化团队。2023年，我们的团队增加了16名员工，包括我们现任的首席执行官。

我们已经为我们的永久雇员制定了一套全面的、具有竞争力的总薪酬方案，其中通常包括基本工资和短期和长期激励措施的组合。除了……之外

为我们的员工提供有竞争力的工资，我们认为员工应该分享我们计划进步带来的潜在经济收益。因此，我们通常在首次聘用时和此后每年向永久员工授予股票期权和限制性股票单位，允许参与员工股票购买计划，并根据公司和/或个人目标的实现向永久员工支付年度奖金。我们的休假计划包括带薪假期、假期、病假和其他带薪和无薪假期。我们的健康和健康计划包括医疗、牙科和视力护理，部分费用由Poseida、公司支付的人寿保险、401(K)储蓄计划退休储蓄的等额缴费、员工援助计划(EAP)和其他福利支付。

我们相信，持续的学习和发展、培训和其他资源也是留住我们的员工和创造学习和领导文化的重要组成部分。我们鼓励我们的员工参与并利用各种学习和发展资源，包括在线技能课程、领导力研讨会、通过EAP进行的职业咨询、其他专业发展计划和非正式指导。

员工沟通和敬业度

我们认识到，当我们的员工知道他们的工作如何为我们的整体战略做出贡献时，他们的表现最好。为了实现这一点，我们强调通过使用各种渠道进行公开和直接的沟通，市政厅会议，全公司范围的书面交流，以及在我们公司内部网上的张贴。

我们不断努力确保员工士气保持强劲，我们通过开展员工敬业度调查进行评估，该调查旨在确定员工关注的关键领域，征求员工反馈，并通过监测员工流失率来增强我们对员工对工作环境和文化的看法的了解。敬业度调查的结果用于实施旨在提高员工敬业度和改善员工体验的计划和流程。

企业信息

我们于2014年12月在特拉华州注册成立。我们的主要执行办公室位于加州圣地亚哥，邮编：92121，唐恩中心大道9390Towne Centre Drive9390Suit200，我们的电话号码是(8587793100)。我们的公司网站地址是www.poseida.com。本年度报告中包含或可通过本公司网站获取的信息不属于本年度报告的一部分，本报告中包含本公司网站地址仅作为非主动文本参考。

新兴成长型公司

我们是一家“新兴成长型公司”，正如2012年的JumpStart Our Business Startups Act所定义的。我们将一直是一家新兴的成长型公司，直到(1)财政年度的最后一天(A)在2020年7月我们首次公开募股(IPO)完成五周年之后，(B)我们的年总收入至少为12.35亿美元，或(C)我们被视为大型加速申报公司，这意味着我们已经遵守交易法的报告要求12个月，截至前一年6月30日，我们由非关联公司持有的普通股市值超过7000万美元。以及(2)我们在前三年期间发行了超过10亿美元的不可转换债券的日期。我们在本年度报告中将2012年的JumpStart Our Business Startups Act称为“JOBS Act”，提及的“新兴成长型公司”与JOBS Act中的含义相同。

第1A项。国际扶轮SK因素。

对我们普通股的投资是投机性的，涉及高度风险。在决定是否购买、持有或出售我们的普通股之前，您应仔细考虑以下所述的风险，以及本年度报告Form 10-K中包含的其他信息，包括我们的合并财务报表和相关附注，以及“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”一节中的信息。如果发生以下任何风险，我们的业务、财务状况、经营业绩和未来增长前景都可能受到重大不利影响。在这种情况下，我们普通股的市场价格可能会下跌，您可能会损失全部或部分投资。这份Form 10-K年度报告还包含涉及风险和不确定因素的前瞻性陈述。由于多种因素，包括下文描述的风险，我们的实际结果可能与前瞻性陈述中预期的结果大不相同。请参阅标题为“关于前瞻性陈述的特别说明”的章节。

与我们有限的经营历史、财务状况和资本要求有关的风险

我们是一家临床阶段的细胞和基因治疗公司，运营历史有限。自成立以来，我们已发生净亏损，并预计在可预见的未来，我们将继续遭受重大亏损。我们从未从产品销售中获得任何收入，也可能永远不会盈利。

我们是一家临床阶段的细胞和基因治疗公司，运营历史有限，这可能会使我们很难评估到目前为止我们业务的成功，也很难评估我们未来的生存能力。到目前为止，我们的业务仅限于组织和配备我们的公司、业务规划、筹集资金、建立和保护我们的知识产权组合、开发我们的平台技术、确定潜在的候选产品以及进行研发和制造活动，包括我们候选产品的临床前研究和临床试验。我们所有的候选产品都处于早期开发阶段，没有一款产品被批准用于商业销售。我们从未从产品销售中获得任何收入，自开始运营以来每年都出现净亏损。在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度内，我们分别净亏损1.234亿美元和6400万美元。截至2023年12月31日，我们的累计赤字为5.943亿美元。我们预计，如果有的话，也需要几年时间，才能有一个产品候选产品准备好供监管部门批准和商业化。我们预计在未来几年和可预见的未来，随着我们通过临床开发来推进我们的候选产品，我们将招致越来越多的运营亏损。我们之前的亏损，加上预期的未来亏损，已经并将继续对我们的股东权益和营运资本产生不利影响。

为了实现并保持盈利，我们必须开发一个或多个具有巨大市场潜力的产品，并最终将其商业化。这将要求我们在一系列具有挑战性的活动中取得成功，包括完成我们的候选产品的临床前研究和临床试验，为这些候选产品获得营销批准，制造、营销和销售我们可能获得营销批准并满足任何上市后要求的产品。我们可能永远不会在这些活动中取得成功，即使我们成功地将我们的一个或多个候选产品商业化，我们也可能永远不会产生足够大或足够大的收入来实现盈利。此外，作为一个相对年轻的企业，我们可能会遇到意想不到的费用、困难、并发症、延误等已知和未知的挑战。如果我们确实实现了盈利，我们可能无法维持或提高季度或年度的盈利能力，我们将继续产生大量研发和其他支出，以开发和营销更多的候选产品。如果我们不能实现并保持盈利，将降低公司的价值，并可能削弱我们筹集资金、维持研发努力、扩大业务或继续运营的能力。我们公司的价值下降也可能导致您的全部或部分投资损失。

我们将需要获得大量的额外资金来完成我们候选产品的开发和商业化。如果我们无法在需要时筹集到这笔资金，我们可能会被迫推迟、减少或取消我们的产品开发计划或其他业务。

自成立以来，我们使用了大量现金为我们的运营提供资金，并预计未来几年我们的支出将大幅增加。生物制药候选产品的开发是资本密集型的。随着我们的候选产品进入临床前研究和临床试验并取得进展，我们将需要大量额外资金来扩大我们的临床、监管、质量和制造能力。在……里面

此外，如果我们的任何候选产品获得市场批准，我们预计将产生与营销、销售、制造和分销相关的巨额商业化费用。

截至2023年12月31日，我们拥有2.122亿美元的现金、现金等价物和短期投资。根据我们目前的运营计划，我们相信我们现有的现金、现金等价物和短期投资将使我们能够至少在未来12个月内为我们的运营提供资金。然而，我们目前的现金、现金等价物和短期投资将不足以通过监管机构的批准为我们的任何候选产品提供资金，我们将需要筹集大量额外资本来完成我们候选产品的开发和商业化。

额外的资本可以通过股票发行和/或债务融资或从其他潜在的流动性来源获得，其中可能包括我们一个或多个研究项目或专利组合的新的或现有的合作、许可或其他商业协议。如果需要，我们可能无法以可接受的条件获得足够的资金，或者根本没有。我们获得更多资金的能力可能会受到以下因素的不利影响：某些国家和地区的内乱和政治动荡、全球经济状况可能恶化，以及公共卫生危机对美国和世界各地的信贷和金融市场造成的破坏和波动。如果我们无法在需要时或在有吸引力的条件下筹集资金，我们将被迫推迟、减少或取消我们的研究开发计划或其他业务。如果发生任何此类事件，我们实现行动目标的能力将受到实质性和不利的影响。我们未来的资本需求和可用资金的充分性将取决于许多因素，包括“风险因素”中描述的那些因素。根据这些因素对我们的严重程度和直接影响，我们可能无法获得额外的融资，以满足我们的运营要求，条款对我们有利，或者根本不能。

我们基于的这些估计可能被证明是不正确的或需要因商业决策而进行调整，我们可能会比目前预期的更早耗尽我们的可用资本资源。我们未来的资本需求将取决于许多因素，包括：

因为我们预计多年内不会从产品销售中获得收入，如果有的话，我们将需要获得与我们的持续运营和预期的费用增加相关的大量额外资金。在我们能够从销售我们的候选产品中获得可观的收入之前，如果有的话，我们希望通过股票发行、债务融资或其他资本来源来满足我们的现金需求，包括

潜在的赠款、合作、许可或其他类似安排。此外，由于有利的市场条件或战略考虑，我们可能会寻求额外的资本，即使我们认为我们有足够的资金来执行当前或未来的运营计划。资本市场上利率和经济通胀的变化可能会影响我们未来可获得的融资的可获得性、金额和类型。2021年8月13日，我们签订了受控股权发行协议SM销售协议，或与Cantor Fitzgerald&Co.或Cantor签订的销售协议，不时通过“按市场发售”计划出售普通股，该计划的总发行价高达8,500万美元，Cantor将通过该计划担任销售代理。我们不能保证我们将继续满足根据销售协议能够出售证券的要求，如果我们满足要求，我们将能够以有利的条件筹集足够的资金。如果我们无法在需要时或在有吸引力的条件下筹集资金，我们将被迫推迟、减少或取消我们的研发计划或未来的商业化努力。

我们贷款协议的条款限制了我们的运营和财务灵活性。如果我们通过债务融资筹集额外资本，任何新债务的条款可能会进一步限制我们运营业务的能力。

截至2023年12月31日，根据我们与牛津金融有限责任公司(Oxford Finance LLC)达成的贷款和担保协议，我们有一笔本金为6,000万美元的未偿还定期贷款。这笔贷款的担保是留置权，涵盖了我们几乎所有的个人财产、权利和资产，不包括知识产权。贷款协议包含适用于我们的惯常的肯定和否定的公约和违约事件。这些肯定公约包括要求我们保持政府批准、提交某些财务报告、维持保险覆盖范围、保持库存处于良好和可销售状态以及保护重大知识产权的公约。负面公约包括对我们转让抵押品、招致额外债务、进行合并或收购、支付现金股息或进行其他分配、进行投资、设立留置权、出售资产和支付次级债务的限制，在每种情况下，均受某些例外情况的限制。贷款协议的限制性条款可能导致我们无法追求我们或我们的股东可能认为有益的商业机会。此外，在其他违约触发因素中，牛津大学可以在发生它认为是贷款协议定义的重大不利变化的任何事件时宣布违约。如果我们在贷款协议下违约，牛津大学可能会加快我们所有的偿还义务，并控制我们质押的资产，这可能需要我们重新谈判协议中对我们不太有利的条款，或者立即停止运营。此外，如果我们被清算，牛津大学获得偿还的权利将优先于我们普通股持有人从清算中获得任何收益的权利。牛津对违约事件的任何声明都可能严重损害我们的业务和前景，并可能导致我们普通股的价格下跌。如果我们筹集任何额外的债务融资，这些额外债务的条款可能会进一步限制我们的运营和财务灵活性。

与我们候选产品的发现、开发和监管审批相关的风险

我们的候选产品处于早期开发阶段，我们在进行临床试验以测试我们的候选产品在人体上的历史有限。

我们的开发工作还处于早期阶段，到目前为止，我们的大部分业务仅限于开发我们的平台技术、建立制造能力以及进行药物发现和临床前研究。2021年11月，我们决定逐步结束我们P-BCMA-101计划的临床开发，这是我们的第一个候选产品在人体上进行了测试。2022年11月，我们宣布决定逐步结束我们P-PSMA-101计划的临床开发，这是我们的第一个实体肿瘤临床试验。我们于2021年底启动了P-BCMA-ALLO1和P-MUC1C-ALLO1的1期临床试验，最近于2023年底启动了P-CD19CD20-ALLO1的1期临床试验。因此，我们的基础设施有限，作为一家公司进行临床试验的经验和监管互动有限，不能确定我们的临床试验是否会按时完成，我们计划的临床试验是否会按时启动，我们计划的开发计划是否会被FDA或其他类似的外国监管机构接受，或者如果获得批准，这些候选产品可以成功商业化。

由于我们候选产品的开发还处于早期阶段，我们最终从产品销售中获得可观收入的能力将取决于许多因素，包括：

如果我们不能及时达到这些要求中的一个或多个，我们可能会遇到重大延误或无法成功地将我们的候选产品商业化，这将对我们的业务造成严重损害。

我们的候选产品基于新技术，这使得我们很难预测候选产品开发的时间、结果和成本，以及获得监管批准的可能性。

我们将研发精力集中在使用我们的平台技术的候选产品上，我们未来的成功取决于这种方法的成功开发。一般来说，CAR-T和基因编辑都是新兴领域，我们的方法特别是在任何重要的时间段内都没有经过广泛的测试。特别是，虽然我们认为CAR-T产品中T的比例较高，供应链管理尽管细胞可能能够克服早期一代CAR-T产品所面临的某些挑战，但我们不能确定增加这些细胞的比例是否会产生预期的好处，或者不会随着时间的推移而导致不可预见的负面后果，包括由于修改后的细胞可能在体内长期存在。我们尚未、也可能不会成功地证明基于我们的平台技术的任何候选产品在临床试验中或之后获得市场批准时的有效性和安全性，并且使用我们的平台技术可能永远不会产生适销对路的产品。我们还可能在开发可持续、可重复和可扩展的制造工艺或将该工艺转移给商业合作伙伴或建立我们自己的商业制造能力方面遇到延误，这可能会阻止我们及时或有利可图地完成临床试验或将任何产品商业化。

此外，FDA、欧洲药品管理局(European Medicines Agency，简称EMA)和其他监管机构的临床试验要求以及这些监管机构用来确定候选产品安全性和有效性的标准，根据潜在产品的类型、复杂性、新颖性以及预期用途和市场而有很大不同。与其他更知名或经过广泛研究的药品或其他产品候选产品相比，像我们这样的新产品候选产品的监管审批过程可能更昂贵，花费的时间也更长。虽然CAR-T和基因治疗产品近年来取得了进展，但只有一小部分产品在

美国或其他市场，这使得很难确定我们的候选产品需要多长时间或多少成本才能获得监管部门的批准。

此外，基因编辑行业正在快速发展，我们的竞争对手可能会引入新技术，使我们的技术过时或吸引力下降。在我们候选产品的开发周期中的任何时间点都可能出现新技术。随着竞争对手使用或开发替代技术，此类技术的任何故障都可能对我们的计划产生不利影响。例如，一些研究表明，使用CRISPR-Cas9方法进行基因编辑可能会增加编辑细胞本身癌变的风险，2021年10月，发现了临床意义未知的染色体异常，导致我们的一个竞争对手使用TALEN方法的计划全面临床搁置。2023年11月，FDA宣布正在调查CAR-T疗法患继发性恶性肿瘤的风险。不管我们相信我们的非病毒Cas-Clover基因编辑方法可能会避免其中一些问题，我们的方法可能会与类似的风险相关，或者其他基因编辑技术或CAR-T疗法遇到的问题将对我们的技术和候选产品产生负面看法或加强审查。

对使用基因编辑技术创造的产品或涉及基因治疗治疗的产品的监管要求经常发生变化，未来可能还会继续变化。一个监管机构的批准可能不代表任何其他监管机构可能需要批准什么，负责监管基因治疗产品和其他用基因编辑技术创造的产品的人之间存在大量重叠，有时甚至是不协调的。例如，根据国家卫生研究院(NIH)涉及重组DNA分子的研究指南，对人类基因转移试验的监督包括由机构生物安全委员会(IBC)进行评估和评估，IBC是一个地方机构委员会，负责审查和监督该机构利用重组或合成核酸分子进行的研究。IBC评估研究的安全性，并确定对公众健康或环境的任何潜在风险，这种审查可能会导致临床试验启动之前的一些延迟。虽然NIH指南不是强制性的，除非相关研究是在接受NIH重组或合成核酸分子研究资助的机构进行的或由其赞助的，但许多公司和其他不受NIH指南约束的机构自愿遵循这些指南。即使我们可能不需要通过NIH为我们的候选产品提交方案进行审查，我们仍将受到FDA的严格监管，除了政府监管机构外，我们对候选产品进行临床试验的每个机构的适用IBC和IRB，或者如果合适的中央IRB，将需要审查和批准拟议的临床试验。

此外，其他人对基因治疗产品或使用基因组编辑技术创造的产品(例如通过应用CRISPR-Cas9技术开发的产品)进行的临床试验中的不利发展，或公众对基因编辑领域的不利看法，可能会导致FDA和其他监管机构修改我们可能开发的任何候选产品的审批要求，或限制使用基因编辑技术的产品，这两者中的任何一种都可能对我们的业务造成实质性损害。此外，监管行动或私人诉讼可能会对我们的研究计划或当前或未来候选产品的开发或商业化造成费用、延误或其他障碍。

我们还在开发从健康捐赠者T细胞中设计出来的同种异体CAR-T候选产品，旨在用于任何患有某些癌症的患者。CAR-T候选产品的同种异体版本是一个未经证实的开发领域，面临着难以量化的特殊风险，包括了解和解决捐赠者T细胞质量的变异性以及患者对外国捐赠者细胞的潜在免疫反应，这最终可能影响安全性、有效性和我们以可靠和一致的方式生产产品的能力。例如，为了回应FDA对我们IND关于P-BCMA-ALLO1的反馈，我们被要求更新特定的同种异体候选产品特有的检测释放标准。虽然实施没有影响我们的临床时间表，但不能保证它或类似的监管要求在未来不会影响，任何此类延迟都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和未来增长前景产生实质性的不利影响。

我们的业务高度依赖于我们主要候选产品的成功。如果我们不能推进临床开发、获得批准并成功地将我们的主要候选产品商业化，用于治疗具有批准适应症的患者，我们的业务将受到严重损害。

我们的业务和未来的成功取决于我们推进临床开发的能力，获得监管部门的批准，然后成功地将我们的领先候选产品商业化。由于我们的三个同种异体CAR-T候选产品P-BCMA-ALLO1、P-MUC1C-ALLO1和P-CD19CD20-ALLO1属于首批在临床上接受评估的同种异体产品，任何此类候选产品的失败或其他同种异体细胞治疗计划的失败，包括由于安全性、有效性或耐用性的原因，可能会阻碍我们开发候选产品的能力，并显著影响公众和投资者对我们同种异体细胞治疗计划管道的可行性的意见。我们所有的候选产品，包括我们的主要候选产品，都需要更多的临床和非临床开发，多个司法管辖区的监管审查和批准，大量投资，继续获得足够的临床和最终商业制造能力，以及重大的营销努力，才能从产品销售中获得任何收入。此外，由于我们的其他候选产品基于与我们的领先候选产品类似的技术，如果任何领先候选产品遇到额外的安全问题、功效问题、制造问题、开发延迟、监管问题或其他问题，我们的开发计划和业务将受到严重损害。

我们的候选产品在开发过程中或批准后可能会发现严重的不良事件、不良副作用或其他意想不到的特性，这可能会导致我们的临床开发计划中断，监管机构拒绝批准我们的候选产品，如果在营销批准后发现，可能会撤销营销授权或对我们候选产品的使用限制，从而限制该候选产品的商业潜力。

到目前为止，我们只在有限数量的癌症患者身上测试了我们的候选产品，这些临床试验参与者中的大多数人在服药后只观察了有限的一段时间。随着我们继续开发我们的候选产品并启动对其他候选产品的临床试验，可能会出现严重的副作用、疾病复发或意想不到的特征，导致我们放弃这些候选产品或将它们的开发限制在更狭窄的用途或子群中，在这些人群中，从风险效益的角度来看，SAE或不良副作用或其他特征不那么普遍、不那么严重或更容易接受，或者疗效更显著或更持久。例如，在CAR-T产品临床试验中观察到的一个重大风险是发展成细胞因子释放综合征，即CRS，在某些情况下会导致神经毒性和患者死亡。尽管截至本文件提交之日，我们在我们的同种异体基因计划的临床试验中观察到的CRS或神经毒性实例相对有限，但我们可能会在我们现有试验或未来CAR-T计划的较高剂量下观察到这些或其他不良事件的更高比率。如果我们在临床试验中观察到更多或更严重的CRS病例，或者根据其严重性发现其他不良副作用或其他意想不到的发现，我们的试验可能会推迟甚至停止，我们的开发计划可能会完全停止。2020年8月，我们宣布我们的P-PSMA-101试验被临床搁置，以评估一名患者的死亡情况，这可能与P-PSMA-101的治疗有关。2020年11月，我们宣布FDA根据我们对该事件的调查以及旨在提高患者依从性和安全性的拟议方案修正案，取消了临床搁置，我们恢复了试验。我们可以观察到类似的患者死亡或其他需要暂停或终止其他试验的不良事件，这可能代表着此类计划的重大挫折。

即使我们的候选产品最初在早期临床试验中显示出希望，生物制品的副作用往往只有在它们在更大、更长和更广泛的临床试验中进行测试后才能检测到，在某些情况下，只有在批准后向患者提供商业规模的产品后才能检测到。有时，很难确定严重的不良或意想不到的副作用是由候选产品还是其他因素引起的，特别是在可能患有其他疾病并正在服用其他药物的肿瘤学受试者中。如果在开发过程中或批准后发现严重的不良或意想不到的副作用，并确定归因于我们的候选产品，我们可能需要制定风险评估和缓解策略，或REMS，以确保使用该候选产品治疗的好处大于对每个潜在患者的风险，其中可能包括与医疗从业者的沟通计划、患者教育、广泛的患者监测或分配系统和流程，这些系统和流程高度受控、具有限制性，且成本高于行业标准。与产品相关的副作用也可能

导致潜在的产品责任索赔。任何这些情况都可能对我们的业务、财务状况和前景造成重大损害。

此外，如果我们的一个或多个候选产品获得上市批准，而我们或其他人后来发现此类产品造成的不良副作用，可能会导致许多潜在的重大负面后果，包括：

对涉及基因编辑的基因研究和疗法的负面舆论和加强的监管审查可能会损害公众对我们候选产品的看法，或对我们开展业务或为我们的候选产品获得监管批准的能力产生不利影响。

我们使用的基因编辑技术是新奇的。公众的认知可能会受到基因编辑不安全的说法的影响，而包含基因编辑的产品可能无法获得公众或医学界的接受。这可能会导致我们的制造努力或基因编辑技术被审查或被视为不安全。我们的成功将取决于专门研究我们的目标疾病的医生，如果获得批准，将我们的候选产品作为替代或补充现有的、更熟悉的治疗方法，可能会有更多的临床数据可用。对基因编辑的任何负面看法的增加都可能导致更少的医生开出我们的治疗方法，或者可能降低患者使用我们的治疗方法或参与我们的候选产品的临床试验的意愿。

此外，鉴于基因编辑和细胞治疗技术的新颖性，政府可能会对进口、出口或其他方面进行限制，以保持对这些技术的控制或限制其使用。在美国或国际上，越来越多的负面舆论或更严格的政府法规将对我们的业务或财务状况产生负面影响，并可能延迟或损害我们候选产品的开发和商业化或对此类候选产品的需求。

临床开发是一个漫长、昂贵和不确定的过程。临床前研究和早期临床试验的结果并不总是预测未来的结果。我们进入临床试验的任何候选产品可能不会在以后的临床试验中获得有利的结果，如果有的话，也不会获得上市批准。

药物和生物制品的研发风险极大。在进入开发过程的候选产品中，只有一小部分获得了市场批准。在获得监管部门批准销售我们的候选产品之前，我们必须进行广泛的临床试验，以证明候选产品在人体上的安全性和有效性。临床测试费用昂贵，可能需要数年时间才能完成，其结果也不确定。

我们的候选产品和其他产品的临床前研究和早期临床试验的结果，即使是那些具有相同或相似作用机制的产品，也可能无法预测后期临床试验的结果。特别是，候选产品在人体试验中表现出不可预见的安全性或有效性问题并不少见，尽管在临床前动物模型中取得了良好的结果。2020年8月，我们宣布P-PSMA-101试验被临床搁置，以评估患者死亡。这一临床搁置于2020年11月解除，

实施旨在提高患者依从性和安全性的议定书修正案，其中包括修改纳入和排除标准以及监测和实验室检测的频率。此外，主要由于在我们的第一个临床试验P-BCMA-101中观察到一些患者的抗药物抗体，我们探索了额外的剂量策略，例如在前30天以较小的周期给予药物，并在预适应方案中添加利妥昔单抗，以潜在地抑制任何抗体反应。如果这些抗药物抗体中和了候选产物，则P-BCMA-101或其中抗药物抗体中和候选产物的任何其他候选产物的活性可能受到限制。在某种程度上，我们在任何临床试验中选择这些其他剂量策略中的一种来推进，它可能是基于与先前评估的第一阶段队列相比更有限的数据。除了P-BCMA-101、P-PSMA-101和我们目前的临床试验外，我们的候选产品都没有在人体上进行过测试。我们最近才开始对我们的前三个同种异体CAR-T候选产品P-BCMA-ALLO1、P-MUC1C-ALLO1和P-CD19CD20-ALLO1进行临床试验。虽然我们已经在P-BCMA-ALLO1的开发中应用了从我们的自体P-BCMA-101产品候选中学到的知识，但我们不能确定这些知识是否适用于异基因程序，或者我们在临床试验中不会遇到意外的结果。我们候选产品的临床前和临床测试的未来结果也不太确定，因为我们对CAR-T和基因治疗开发及相关平台技术的方法具有新颖性和相对未经测试的性质。一般来说，临床试验失败可能是多种因素造成的，包括研究设计、剂量选择、患者登记标准以及未能证明良好的安全性或有效性特征。因此，临床试验的失败可能发生在测试的任何阶段。尽管在早期的试验中取得了良好的结果，但由于缺乏疗效或不良的安全性状况，生物制药行业的一些公司在临床试验的推进方面遇到了挫折。

如果我们的临床试验结果不确定，或者如果与我们的候选产品相关的安全问题或不良事件，我们可以：

我们候选肿瘤学产品的治疗包括化疗和清髓治疗，这可能会导致副作用或不良事件，这些副作用或不良事件与我们的候选产品无关，但仍可能影响我们临床试验的成功。此外，我们的候选产品可能会导致其他不良事件。将危重患者纳入我们的临床试验可能会由于这些患者可能使用的其他疗法或药物而导致死亡或其他不良医疗事件。如上所述，任何这些事件都可能阻止我们获得监管部门的批准，或获得或维持市场对我们候选产品的接受程度，并削弱我们将产品商业化的能力。因为我们所有的候选产品都源自我们的平台技术，所以我们的一个候选产品的临床失败也可能会增加我们的其他候选产品经历类似故障的实际或预期的可能性。

我们的临床试验可能会遇到很大的延误。

我们不能保证任何临床试验将按计划进行或如期完成，如果有的话。例如，在我们完成某些临床前开发并提交并获得在INDS下进行的授权之前，我们不能开始我们计划的肝脏定向基因治疗候选药物的第一阶段临床试验。虽然我们在2021年8月宣布FDA批准了P-BCMA-ALLO1的IND，2021年12月批准了P-MUC1C-ALLO1的IND，并在2023年7月宣布了P-CD19CD20-ALLO1的IND，但我们依赖于临床站点来继续招募患者。我们在2020年8月宣布，我们的P-PSMA-101试验被临床搁置，以评估一名患者的死亡。2020年11月，我们宣布FDA根据我们对这一事件的调查和旨在提高患者依从性和安全性的拟议方案修正案，取消了临床搁置。虽然我们能够恢复审判，但在其他审判中类似的搁置可能会推迟审判的最终完成。其他可能妨碍成功或及时完成临床开发的事件包括：

任何无法成功完成临床前和临床开发的情况都可能导致我们的额外成本，或削弱我们筹集资金、从产品销售中获得收入以及达成或维持合作安排的能力。例如，某些临床试验服务协议基于不随患者登记而变化的费用。因此，如果临床试验的登记速度放缓，我们与试验相关的某些费用不会减少，因此完成试验的总成本将增加。此外，如果我们对我们的候选产品进行制造更改，我们可能需要进行额外的研究，以将我们修改后的候选产品与更早的版本联系起来。临床试验延迟也可能缩短我们可能拥有将候选产品商业化的独家权利的任何期限，或者允许我们的竞争对手在我们之前将产品推向市场，这可能会削弱我们成功将候选产品商业化的能力，并可能损害我们的业务和运营结果。

如果我们在临床试验的患者登记过程中遇到延迟或困难，我们收到必要的监管批准可能会延迟或阻止.

如果我们无法根据FDA、EMA或任何其他类似监管机构的要求，或根据需要为给定试验提供适当的统计数据，我们或我们的合作者可能无法为我们确定或开发的任何候选产品启动或继续临床试验，并招募足够数量的合格患者参与这些试验。对于我们计划中针对的某些罕见疾病来说，登记可能特别具有挑战性。此外，如果患者由于与细胞治疗、基因治疗或基因编辑领域相关的不良事件的负面宣传、类似患者群体的竞争性临床试验、竞争产品的临床试验或其他原因而不愿参与我们的试验，则我们可能开发的任何候选产品的招募患者、进行研究和获得监管批准的时间表可能会推迟。此外，我们的一些竞争对手现在和将来都有针对候选产品的正在进行的临床试验，这些候选产品与我们正在开发和未来可能开发的候选产品具有相同的适应症，本来有资格参加我们临床试验的患者可以转而参加我们竞争对手的候选产品的临床试验。

临床试验患者入选还受到其他因素的影响，包括正在调查的疾病的严重程度；患者群体的大小和确定患者的流程；试验方案的设计；入选患者在试验可获得性完成之前退出的风险；针对正在调查的疾病的批准药物的有效性；获得和维持患者知情同意的能力；相关试验的资格和排除标准；我们在治疗期间和治疗后充分监测患者的能力；以及潜在患者，特别是患者人数较有限的疾病的临床试验地点的邻近和可用性。

我们临床试验的登记延迟可能会导致我们可能开发的任何候选产品的开发成本增加，这将导致我们公司的价值下降，并限制我们获得额外融资的能力。如果我们或我们的合作者难以招募足够数量的患者来按计划进行临床试验，我们可能需要推迟、限制或终止正在进行或计划中的临床试验，其中任何一项都将对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。

我们临床试验中的中期、背线和初步数据可能会随着更多患者数据的出现而发生变化，并受到审计和验证程序的影响，这可能会导致最终数据发生实质性变化。

我们可能会不时公开披露我们的临床前研究和临床试验的初步、中期或背线数据，这些数据基于对当时可用数据的初步分析，结果和相关发现和结论可能会随着患者登记和治疗的继续以及更多患者数据的获得而发生变化。之前的初步或中期数据与未来的中期或最终数据之间的不利差异可能会严重损害我们的业务前景。我们还可能在临床前研究或临床试验完成后公布TOPLINE数据，在对与特定研究或试验相关的数据进行更全面的审查后，这些数据可能会发生变化。我们还作出假设、估计、计算和结论，作为我们数据分析的一部分，我们可能没有收到或没有机会全面和仔细地评估所有数据。因此，一旦收到并充分评估了额外的数据，我们报告的中期、底线或初步结果可能与相同研究的未来结果不同，或者不同的结论或考虑因素可能会使这些结果合格。背线数据也仍然要接受审计和核实程序，这可能会导致最终的

数据与我们之前公布的初步数据有实质性差异。因此，在最终数据可用之前，应谨慎看待中期数据、背线数据和初步数据。

此外，包括监管机构在内的其他人可能不接受或同意我们的假设、估计、计算、结论或分析，或者可能以不同的方式解释或权衡数据的重要性，这可能会影响特定计划的价值、特定候选产品或产品的批准或商业化，以及我们公司的总体情况。此外，我们选择公开披露的有关特定研究或临床试验的信息通常是基于广泛的信息，您或其他人可能不同意我们确定为重要信息或其他适当信息以包括在我们的披露中。

我们可能最终不会收到或意识到我们的任何候选产品被指定为孤儿药物的潜在好处。

我们可能会为我们的某些候选产品寻求孤儿药物称号。FDA将孤儿指定给在美国治疗患者少于20万人的罕见疾病或影响超过20万人，但在美国没有合理预期收回开发和营销治疗药物的成本的药物。虽然我们之前获得了用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤的P-BCMA-101的孤儿药物名称，但如果我们申请，我们可能在未来不会收到P-BCMA-ALLO1或任何其他候选产品的该名称。在美国，指定孤儿药物使一方有权获得财政激励，如为临床试验费用、税收优惠和申请费减免提供赠款资金的机会。在FDA批准孤儿药物指定后，FDA公开披露该药物的仿制药身份及其潜在的孤儿用途。然而，指定孤儿药物既不会缩短候选产品的开发时间或监管审查时间，也不会在监管审查或批准过程中给候选人带来任何优势。

此外，如果一种产品获得了FDA对其具有孤儿指定的适应症的第一次批准，该产品有权获得孤儿药物排他性，这意味着FDA在七年内不得批准任何其他申请，以销售同一适应症的同一药物，除非在有限的情况下，例如显示出相对于具有孤儿排他性的产品的临床优势，或者制造商无法保证孤儿患者群体有足够的产品数量。如果我们或我们的合作者寻求批准比孤立指定适应症更广泛的适应症，也可能无法获得在美国的独家营销权，如果FDA后来确定指定请求存在重大缺陷，可能会失去独家营销权。即使我们获得了孤儿药物的称号，由于与开发药品相关的不确定性，我们也可能不是第一个获得特定孤儿适应症上市批准的公司。此外，即使我们获得了候选产品的孤立药物排他性，这种排他性也可能无法有效地保护产品免受竞争，因为不同的药物可能会被批准用于相同的条件。

我们可能会为我们的某些候选产品寻求再生医学高级疗法或RMAT认证；然而，即使获得批准，此类认证也可能不会导致更快的开发或监管审查或审批过程，也不会增加我们的候选产品获得上市批准的可能性。

2017年，FDA确立了RMAT的指定，作为其实施21世纪治疗法案的一部分。符合以下条件的研究药物有资格被指定为RMAT：(1)符合再生医学疗法的定义，再生医学疗法的定义是细胞疗法、治疗性组织工程产品、人体细胞和组织产品或使用这种疗法或产品的任何组合产品；(2)它旨在治疗、修改、逆转或治愈一种严重的疾病或状况；以及(3)初步临床证据表明，研究药物有可能解决此类疾病或状况的未得到满足的医疗需求。虽然我们之前获得了用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤的P-BCMA-101的RMAT称号，但如果我们申请，我们可能不会在未来获得任何其他候选产品的该称号。指定RMAT提供了潜在的好处，包括更频繁地与FDA开会讨论候选产品的开发计划，以及有资格滚动审查BLAS和优先审查。被授予RMAT资格的候选产品也可能有资格根据合理地可能预测长期临床益处的替代物或中间终点，或依赖于从大量地点获得的数据，包括适当地扩大临床试验，获得加速批准。RMAT指定的候选产品

根据FDA的判断，获得加速批准的患者可以通过提交临床证据、临床研究、患者登记或其他真实证据来源(如电子健康记录)、通过收集更大的验证性数据集或通过在批准治疗之前对所有接受此类治疗的患者进行批准后监测来满足批准后的要求。

RMAT指定不会改变产品批准的标准，也不能保证此类指定或此类指定的资格将导致加速审查或批准，也不能保证批准的指示不会比RMAT指定所涵盖的指示范围窄。此外，如果随着临床数据的出现而不再符合资格标准，RMAT的指定可能会被撤销。

我们的候选产品必须满足广泛的监管要求才能商业化，任何监管批准都可能包含需要大量额外开发费用或限制我们成功将产品商业化的能力的限制或条件。

我们候选产品的临床开发、制造、标签、储存、记录保存、广告、促销、进出口、营销和分销都受到美国FDA和国外市场类似外国监管机构的广泛监管。在美国，在获得FDA的监管批准之前，我们不被允许销售我们的候选产品。获得监管批准的过程代价高昂，通常需要在临床试验开始后多年，而且可能会根据所涉及的候选产品的类型、复杂性和新颖性以及目标适应症和患者群体而有很大不同。尽管在候选产品的临床开发上投入了时间和费用，但监管部门的批准永远不会得到保证。

到目前为止，我们还没有就任何候选产品向FDA提交BLA或其他营销授权申请，或向可比的外国监管机构提交类似的药物批准申请。加速审批要求数据表明，候选药物对替代终点的影响合理地可能预测临床益处，或者对临床终点的影响可以比对不可逆转的发病率或死亡率的影响更早地测量，该影响合理地可能预测不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处，同时考虑到病情的严重性、稀有性或流行率以及替代治疗的可获得性或缺乏。特别是，由于FDA已经批准了针对我们的候选产品设计用于治疗的某些适应症的治疗方法，并且由于在我们开发候选产品时可能会有更多的药物被批准用于这些适应症，因此很难预测在我们预计提交BLA时是否可以加速批准我们的候选产品。

在获得批准将候选产品在美国或国外商业化之前，我们或我们未来的潜在合作伙伴必须通过充分和良好控制的临床试验提供大量证据，并使FDA或类似的外国监管机构满意地证明，这些候选产品对于其预期用途是安全和有效的。即使我们相信我们的候选产品的临床前或临床数据是有希望的，这些数据可能也不足以支持FDA和类似的外国监管机构的批准。特别是，由于我们正在寻求识别和开发使用新技术的候选产品，FDA或其他监管机构在批准上市之前可能会施加额外要求的风险增加，包括加强安全研究或监测。此外，随着特定类别产品中更多的候选产品通过临床开发进入监管审查和批准，监管机构可能需要的临床数据的数量和类型可能会增加或改变。

FDA或类似的外国监管机构可以出于许多原因推迟、限制或拒绝批准候选产品，包括：

关于国外市场，审批程序因国家而异，除了上述风险外，还可能涉及额外的产品测试、行政审查期限和与价格主管部门的协议。此外，引发对某些上市药品安全性的质疑的事件可能会导致FDA和类似的外国监管机构在基于安全性、有效性或其他监管考虑审查新产品时更加谨慎，并可能导致获得监管批准的重大延误。

即使我们最终完成临床试验并获得将我们的候选产品商业化的批准，FDA或类似的外国监管机构也可能会根据昂贵的额外临床试验的表现而批准，包括第四阶段临床试验，和/或实施REMS。FDA或类似的外国监管机构也可能批准适应症或患者人数比我们最初要求的更有限的候选产品，也可能不批准我们认为对产品成功商业化是必要或可取的标签。我们产品的制造商和制造商的设施也被要求遵守cGMP法规，其中包括与质量控制和质量保证相关的要求，以及相应的记录和文件的维护。此外，监管当局必须先批准这些制造设施，然后才能用于生产我们的产品，这些设施将接受FDA和其他类似外国监管机构的持续审查和定期检查，以确保符合cGMP法规。

在获得或无法获得适用的监管批准方面的任何延误都将推迟或阻止该候选产品的商业化，并将对我们的业务和前景产生实质性的不利影响。

即使我们的任何候选产品获得了监管机构的批准，我们也将受到持续义务和持续的监管审查的约束，这可能会导致大量额外费用。此外，如果我们的候选产品获得批准，可能会受到标签和其他限制以及市场退出，如果我们没有遵守监管要求或我们的产品遇到意想不到的问题，我们可能会受到惩罚。

如果FDA、EMA或任何其他类似的监管机构批准我们的任何候选产品，产品的制造工艺、标签、包装、分销、不良事件报告、储存、广告、促销和记录将受到广泛和持续的监管要求的约束。这些要求包括对于我们在批准后进行的任何临床试验提交安全和其他上市后信息和报告、注册要求以及继续遵守cGMP和GCP。后来发现以前未知的产品问题，包括预料不到的严重程度或频率的不良事件，或我们的临床制造设施、第三方制造商或制造工艺，或未能遵守监管要求，可能会导致，除其他外：

此外，如果我们的任何候选产品获得批准，我们的产品标签、广告和促销将受到监管要求和持续的监管审查。FDA严格监管可能对生物制药产品进行促销的声明。特别是，产品不得用于未经FDA批准的用途，如该产品批准的标签所反映的那样。

政府对涉嫌违法的任何调查都可能需要我们花费大量时间和资源来回应，并可能产生负面宣传。发生上述任何事件或处罚可能会抑制我们或我们的合作者将我们的候选产品商业化的能力，并损害我们的业务、财务状况和运营结果。

此外，FDA、EMA和其他类似监管机构的政策可能会发生变化，可能会颁布额外的政府法规，以阻止、限制或推迟对我们候选产品的监管批准。如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果我们无法保持法规遵从性，我们可能会失去我们可能获得的任何营销批准，这将对我们的业务、前景和实现或维持盈利的能力产生不利影响。

我们也无法预测美国或国外未来的立法或行政或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求，或者如果我们无法保持法规遵从性，则已获得的营销批准可能会丢失，我们可能无法实现或维持盈利。

由于资金短缺或全球健康问题导致的FDA和其他政府机构的中断可能会阻碍他们招聘、保留或部署关键领导层和其他人员的能力，或者以其他方式阻止新的或修改的产品被及时开发、批准或商业化，这可能会对我们的业务产生负面影响。

FDA审查和批准新产品的能力可能会受到各种因素的影响，包括政府预算和资金水平、法律、法规和政策的变化，以及FDA招聘和保留的能力

关键人员并接受用户费用的支付，以及其他可能影响FDA履行日常职能的能力的事件。因此，该机构的平均审查时间近年来一直在波动。此外，政府对其他资助研发活动的政府机构的资助受到政治过程的影响，这一过程本质上是不稳定和不可预测的。FDA和其他机构的中断也可能会减缓新生物制品被必要的政府机构审查和/或批准所需的时间，这将对我们的业务产生不利影响。例如，在过去的几年里，包括从2018年12月22日开始的35天内，美国政府已经多次关闭，某些监管机构，如FDA，不得不让FDA的关键员工休假，并停止关键活动。

另外，为了应对全球新冠肺炎疫情，美国食品和药物管理局在2020年期间将对制造设施和产品的大部分国内外检查推迟了几个月，只在基于风险的基础上恢复检查，并采用了远程监控方法。针对新冠肺炎疫情，美国以外的监管机构也采取了类似的限制和政策措施。如果政府长期停摆，或者如果全球健康问题阻碍FDA或其他监管机构进行定期检查、审查或其他监管活动，可能会严重影响FDA或其他监管机构及时审查和处理我们的监管提交的能力，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

我们可能会花费有限的资源来追求特定的候选产品或适应症，而无法利用可能更有利可图或成功可能性更大的候选产品或适应症。

由于我们的财务和管理资源有限，我们必须优先安排我们的研究计划，并需要将我们的发现和开发重点放在选定的候选产品和适应症上。由于潜在候选产品的广度以及我们相信可以使用我们的平台技术来追求的迹象，正确地确定我们的研究和开发活动的优先顺序对我们来说尤为重要。因此，我们可能会放弃或推迟寻找其他候选产品或后来被证明具有更大商业潜力的其他迹象的机会。我们的资源分配决策可能会导致我们无法利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。我们在当前和未来研发计划以及特定适应症候选产品上的支出可能不会产生任何商业上可行的产品。如果我们没有准确评估特定候选产品的商业潜力或目标市场，我们还可能通过合作、许可或其他版税安排放弃对该候选产品有价值的权利，在这种情况下，我们保留该候选产品的独家开发和商业化权利会更有利。

我们在未来发现或发现更多候选产品的努力可能不会成功。

我们的研究计划最初可能在确定潜在候选产品方面表现出希望，但由于多种原因未能产生用于临床开发的候选产品，包括：

确定新候选产品的研究计划需要大量的技术、财政和人力资源。如果我们无法确定临床前和临床开发的合适候选药物，我们成功开发和商业化治疗产品的机会将受到限制。

与制造、商业化和依赖第三方相关的风险

我们依赖第三方进行临床试验，并进行一些研究和临床前研究。如果这些第三方不能令人满意地履行合同职责或未能在预期的最后期限内完成，我们的开发计划可能会被推迟或增加成本，这每一项都可能对我们的业务和前景产生不利影响。

我们没有能力自己进行临床前试验或临床试验的所有方面。因此，我们正在并预计将继续依赖第三方来进行我们正在进行的临床试验和我们候选产品的任何未来临床试验。具体地说，CRO、临床研究人员和顾问在这些试验的进行以及随后的数据收集和分析中发挥着重要作用。然而，我们将无法控制他们活动的所有方面。然而，我们有责任确保我们的每一项试验都是按照适用的协议以及法律、法规和科学标准进行的，我们对CRO和其他第三方的依赖不会免除我们的监管责任。我们和我们的CRO必须遵守GCP要求，这些要求是由FDA、欧洲经济区成员国的主管当局以及类似的外国监管机构对我们临床开发中的所有候选产品执行的法规和指导方针。监管机构通过定期检查试验赞助商、临床试验研究人员和临床试验地点来执行这些GCP要求。如果我们或我们的任何CRO或临床试验站点未能遵守适用的GCP要求，在我们的临床试验中产生的数据可能被认为是不可靠的，FDA或类似的外国监管机构可能会要求我们在批准我们的上市申请之前进行额外的临床试验。此外，我们的临床试验必须使用根据cGMP法规生产的产品进行。如果我们不遵守这些规定，可能会要求我们停止和/或重复临床试验，这将推迟上市审批过程。

不能保证我们所依赖的任何此类CRO、临床试验研究人员或其他第三方将在我们的开发活动中投入足够的时间和资源，或按照合同要求执行任务。如果这些第三方中的任何一方未能在预期的最后期限内完成、遵守我们的临床方案或满足法规要求、以其他方式表现不达标或终止与我们的合作，我们的开发计划的时间表可能会被延长或推迟，或者我们的开发活动可能会暂停或终止。如果我们的任何临床试验站点因任何原因终止，我们可能会失去参与此类临床试验的受试者的后续信息，除非我们能够将这些受试者转移到另一个合格的临床试验站点，而这可能是困难的或不可能的。此外，我们临床试验的临床试验调查员可能会不时担任我们的科学顾问或顾问，并可能因此类服务而获得现金或股权补偿。如果这些关系和任何相关赔偿导致感知或实际的利益冲突，或者FDA或任何类似的外国监管机构得出结论认为财务关系可能影响了试验的解释，则在适用的临床试验地点生成的数据的完整性可能会受到质疑，临床试验本身的效用可能会受到威胁，这可能会导致我们由FDA或任何类似的外国监管机构提交的任何营销申请被推迟或拒绝。任何这样的延迟或拒绝都可能阻止我们将候选产品商业化。

此外，这些第三方也可能与其他实体有关系，其中一些可能是我们的竞争对手。如果这些第三方不能按照法规要求或我们规定的规程成功履行其合同职责、在预期期限内完成或进行我们的临床试验，我们将无法获得或可能延迟获得我们候选产品的营销批准，并且我们将无法或可能推迟我们的产品成功商业化的努力。

我们运营着一家临床制造工厂，为我们所有的CAR-T候选产品开发和制造临床前和临床材料，这需要大量的资源。如果我们的临床制造设施未能成功运营，可能会导致重大延误，并对我们的研发努力(包括临床试验)以及我们CAR-T候选产品的未来商业可行性(如果获得批准)产生不利影响。

我们的临床制造设施是经过验证的、合格的和全面运行的。虽然我们将继续从外部CMO采购原材料，但我们已经从外部CMO过渡到我们的临床制造设施，我们预计我们的临床制造设施将成为我们临床试验的临床材料的唯一来源供应商，包括P-BCMA-ALLO1、P-MUC1C-ALLO1和P-CD19CD20-ALLO1。这种单一的来源依赖增加了我们的CAR-T产品数量不足的风险

在可接受的成本或质量的候选人，这可能会延误，阻止或损害我们的开发或商业化的努力，如果批准。如果我们无法在我们的临床制造设施生产足够的临床前或临床材料，我们可能会被迫与外部CMO签约，这可能无法以商业合理的条款做到这一点，如果真的这样做的话。即使有商业上合理的条款，从我们的临床制造设施到外部CMO的任何制造过渡都可能非常耗时，需要大量的努力和专业知识，因为合格的替代品可能数量有限。在某些情况下，制造我们的CAR-T候选产品所需的技术技能或技术可能是独一无二的或专有的，我们可能难以将此类技能或技术转移到另一家CMO，并且可能不存在可行的替代方案。如果我们未能在我们的临床制造设施生产，或未能根据适用的规格及时从CMO那里获得足够的临床材料，我们的研究和开发工作，包括临床试验，我们CAR-T候选产品的未来商业可行性(如果获得批准)，以及我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景可能会受到重大不利影响。

我们或我们赖以制造和供应某些用于临床前测试和临床试验的候选产品的第三方可能无法建立或维持质量和数量都令人满意的候选产品的供应。

我们在实验室生产的产品数量相对较少，用于我们的研究计划的评估。我们一直依赖并将继续依赖第三方生产我们的某些候选产品进行临床前和临床测试，如果我们的任何候选产品获得批准，我们可能会依赖这些第三方进行商业生产。我们目前的制造安排有限，预计在可预见的未来，我们的每一种候选产品都将只由单一来源的供应商提供。这种依赖增加了风险，即如果获得批准，我们将没有足够数量的候选产品或产品，或者无法以可接受的成本或质量获得足够数量的产品，这可能会推迟、阻止或损害我们的开发或商业化努力。

此外，所有参与准备用于临床试验或商业销售的治疗药物的实体，包括我们自己和我们现有的候选产品合同制造商，都受到广泛的监管。被批准用于商业销售或用于临床试验的成品治疗产品的成分必须按照cGMP要求生产。这些规定管理生产过程和程序，包括记录保存，以及质量体系的实施和运行，以控制和确保调查产品和批准销售的产品的质量。对生产过程的不良控制可能会导致污染物的引入，或导致我们的候选产品的性能或稳定性发生意外变化，而这些变化在最终产品测试中可能无法检测到。我们或我们的合同制造商必须及时提供支持BLA的所有必要文件，并必须遵守FDA通过其设施检查计划执行的FDA的良好实验室操作规范和cGMP规定。类似的外国监管机构可能会要求遵守类似的要求。我们的设施和质量体系，以及我们的第三方合同制造商的设施和质量体系，必须通过批准前的检查，以符合适用的法规，作为我们候选产品上市批准的条件。我们不控制合同制造商的生产活动，并且完全依赖合同制造商遵守cGMP法规。

如果我们的任何制造商未能遵守此类要求或履行其在质量、时间或其他方面对我们的义务，或者如果我们的组件或其他材料的供应因其他原因而变得有限或中断，我们可能会被迫自己制造材料，而我们可能没有能力或资源，或者与其他第三方达成协议，而我们可能根本无法以商业合理的条款这样做。特别是，我们制造商的任何更换都需要大量的努力和专业知识，因为合格的更换数量可能是有限的。在某些情况下，制造我们的候选产品所需的技术技能或技术可能是原始制造商独有的或专有的，我们可能难以将此类技能或技术转让给其他第三方，并且可能不存在可行的替代方案。此外，我们的某些候选产品和我们自己的专有方法从未在公司以外生产或实施过，因此，如果我们尝试为这些候选产品或方法建立新的第三方制造安排，我们的开发计划可能会遇到延迟。这些因素将增加我们对这些制造商的依赖，或要求我们从这些制造商那里获得许可证，以便让另一个第三方生产我们的候选产品。如果

出于任何原因，我们被要求或自愿更换制造商，我们将被要求核实新制造商的设施和程序是否符合质量标准以及所有适用的法规和指南。与新制造商验证相关的延迟可能会对我们及时或在预算内开发候选产品的能力产生负面影响。

如果我们或第三方未能执行我们的制造要求或不遵守cGMP制造标准，可能会在多种方面对我们的业务产生不利影响，包括：

制造基因工程产品是复杂的，我们或我们的第三方制造商可能会在生产中遇到困难。如果我们或我们的任何第三方制造商遇到这样的困难，如果获得批准，我们为临床试验提供候选产品或为患者提供产品的能力可能会被推迟或阻止。

制造基因工程产品是复杂的，可能需要使用创新技术来处理活细胞。制造这些产品需要专门为此目的设计和验证的设施，并需要复杂的质量保证和质量控制程序。制造过程中任何地方的微小偏差，包括灌装、标签、包装、储存和运输以及质量控制和测试，都可能导致批次故障、产品召回或变质。当生产过程发生变化时，我们可能被要求提供临床前和临床数据，显示产品在这种变化前后的可比性、强度、质量、纯度或效力。如果在制造设施中发现微生物、病毒或其他污染，这些设施可能需要关闭很长一段时间以调查和补救污染，这可能会推迟临床试验并对我们的业务造成不利影响。使用生物衍生成分还可能导致危害指控，包括感染或过敏反应，或由于可能的污染而关闭产品设施。

此外，临床试验或商业规模的大规模生产还存在相关风险，其中包括成本超支、工艺放大的潜在问题、工艺重复性、稳定性问题、符合良好的生产实践、批次一致性和原材料的及时可获得性等。即使我们的任何候选产品获得了市场批准，也不能保证我们或我们的制造商能够按照FDA或其他类似的外国监管机构可接受的规格生产获得批准的产品，以生产足够数量的产品，以满足该产品潜在的商业投放或未来的潜在需求。如果我们或我们的制造商无法生产足够的数量用于临床试验或商业化，我们的开发和商业化努力将受到损害，这将对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生不利影响。

更改候选产品的制造方法可能会导致额外的成本或延误。

随着候选产品从临床前试验到后期临床试验再到上市批准和商业化，开发计划的各个方面，如制造方法，在此过程中经常会发生变化，以努力优化产量、生产批量、最大限度地降低成本，并实现一致的质量和结果。这样的变化有可能无法实现这些预期目标。这些变化中的任何一个都可能导致我们的候选产品表现不同，并影响计划中的临床结果

用改变后的材料进行的试验或其他未来的临床试验。这可能会推迟临床试验的完成，需要进行过渡临床试验或重复一项或多项临床试验，增加临床试验成本，推迟我们候选产品的批准，并危及我们将候选产品商业化和创造收入的能力。

任何批准的产品都可能无法达到医生、患者、医院、癌症治疗中心、医疗保健付款人和医学界其他人为商业成功所必需的市场接受度。

如果我们的任何候选产品获得市场批准，它们可能仍无法获得医生、患者、医疗保健付款人和医学界其他人的足够市场接受度。例如，目前的癌症治疗方法，如化疗和放射治疗，在医学界已经很成熟，医生可能会继续依赖这些治疗方法。我们的大多数候选产品针对的是目前有限或没有获得批准的产品的机制，这可能会导致医生、患者和付款人采用较慢的速度。如果我们的候选产品没有达到足够的接受度，我们可能不会产生显著的产品收入，我们也可能无法盈利。如果我们的候选产品获准用于商业销售，市场对其的接受程度将取决于许多因素，包括：

由于不利的定价法规或第三方保险和报销政策，我们可能无法成功地将我们的候选产品商业化，这可能会使我们难以盈利地销售我们的候选产品。

从政府或其他第三方付款人那里获得产品的承保和报销批准是一个既耗时又昂贵的过程，结果不确定，这可能需要我们向付款人提供支持我们的产品使用的科学、临床和成本效益数据。对于新批准的产品，在获得此类保险和报销方面可能会有重大延误，而且保险可能不可用，或者可能比FDA或类似的外国监管机构批准该产品的目的更有限。此外，有资格获得保险和报销并不意味着产品将在所有情况下获得支付，或以覆盖我们成本的费率支付，包括研究、开发、知识产权、制造、销售和分销费用。新产品的临时报销水平(如果适用)也可能不足以支付我们的成本，并且可能不会成为永久性的。报销率可能会根据产品的使用和临床环境的不同而有所不同，可能基于已经为低成本产品设定的报销水平，也可能纳入其他服务的现有付款中。产品的净价可能会通过政府医疗保健计划或私人付款人要求的强制性折扣或回扣、未来任何限制药品价格的法律以及未来限制从产品以低于美国价格销售的国家进口的法律的任何放松来降低。

新批准产品的保险范围和报销存在重大不确定性。在美国，第三方付款人之间没有统一的保险和报销政策。第三方支付者在制定报销政策时往往依赖于医疗保险覆盖范围政策和支付限制，但除了医疗保险覆盖范围和报销决定外，他们也有自己的方法和审批流程。因此，一个第三方付款人决定为产品提供保险并不能保证其他付款人也会为产品提供保险。

第三方付款人的承保范围和报销可能取决于许多因素，包括第三方付款人对产品使用情况的确定：

我们不能确保我们商业化的任何产品都可以报销，如果有保险和报销，报销水平是多少。我们无法迅速从政府资助和私人支付人那里为我们开发的任何经批准的产品获得保险和足够的报销率，这可能会对我们的经营业绩、我们筹集产品商业化所需资金的能力以及我们的整体财务状况产生实质性的不利影响。

报销可能会影响我们获得市场批准的任何产品的需求和价格。假设我们通过第三方付款人为特定产品获得保险，由此产生的报销付款率可能不够高，或者可能需要患者认为不可接受的高得令人无法接受的共同付款。为治疗自己的病情而服用处方药的患者及其开处方的医生，通常依赖第三方付款人来报销与这些药物相关的全部或部分费用。患者不太可能使用我们的产品，除非提供保险，并且报销足以支付我们产品的全部或很大一部分成本。因此，承保范围和充分的报销对新产品的接受度至关重要。覆盖范围的决定可能取决于临床和经济标准，当更成熟或更低成本的治疗替代产品已经可用或随后可用时，这些标准不利于新产品。

对于在医生监督下管理的产品，获得保险和适当的补偿可能特别困难，因为此类药物往往与较高的价格相关。此外，产品本身可能会单独报销，也可能不会。相反，医院或主管医生可能只会因提供使用我们产品的治疗或程序而获得报销。此外，医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)不时修订用于向医疗保健提供者报销的报销制度，包括联邦医疗保险医生收费表和医院门诊预期付款制度，这可能会导致医疗保险付款减少。

我们预计，由于管理型医疗保健的趋势、医疗保健组织日益增长的影响力以及额外的法律变化，我们将面临与销售我们的任何候选产品相关的定价压力。总体上，医疗保健成本的下行压力变得非常大，特别是处方药、医疗器械和外科手术程序以及其他治疗。因此，为新产品的成功商业化设置了越来越高的壁垒。此外，通过和实施任何未来的政府成本控制或其他医疗改革举措，可能会对我们可能收到的任何经批准的产品的价格造成额外的下行压力。

此外，我们或我们的合作者可能会开发与我们的候选产品一起使用的配套诊断测试。我们或我们的合作者将被要求为这些测试单独获得保险和报销，除了我们可能为我们的产品候选人寻求的保险和报销之外。虽然我们还没有为我们的候选产品开发任何配套的诊断测试，但如果我们开发了，由于适用于我们的候选产品的相同原因，我们获得保险和足够补偿的能力存在很大的不确定性。

在美国以外，许多国家要求产品的销售价格获得批准后才能上市，而定价审查期只有在获得营销或产品许可批准后才开始。为了在其中一些国家获得报销或定价批准，我们可能需要进行一项临床试验，将我们候选产品的成本效益与其他可用的疗法进行比较。在一些外国市场，处方药定价即使在获得初步批准后，仍然受到政府的持续控制。因此，我们可能会获得某一候选产品在特定国家/地区的营销批准，但随后

受价格法规的约束，这些法规会推迟我们产品的商业发布，可能会推迟很长时间，并对我们在该国销售产品所产生的收入(如果有的话)产生负面影响。不利的定价限制可能会阻碍我们收回在一个或多个候选产品上的投资的能力，即使这些候选产品获得了市场批准。

我们打算寻求批准的生物制品候选产品可能会比预期的更早面临竞争。

2010年3月23日签署成为法律的《患者保护和平价医疗法案》，或统称为2010年3月23日签署成为法律的《平价医疗法案》，包括一个副标题，名为《2009年生物制品价格竞争和创新法案》，或BPCIA，它为与FDA许可的参考生物制品生物相似或可互换的生物制品创建了一个简短的审批途径。根据BPCIA，生物相似产品的申请必须在参考产品首次获得FDA许可的四年后才能提交给FDA。此外，FDA对生物相似产品的批准可能要到参考产品首次获得许可之日起12年后才能生效。在这12年的独占期内，如果FDA批准竞争产品的完整BLA，包含赞助商自己的临床前数据和来自充分和良好控制的临床试验的数据，以证明其产品的安全性、纯度和有效性，另一家公司仍可能销售该参考产品的竞争版本。

我们认为，根据BLA被批准为生物制品的任何我们的候选产品都应该有资格获得12年的专营期。然而，由于国会的行动或其他原因，这一排他性可能会缩短，或者FDA不会将我们的产品候选产品视为竞争产品的参考产品，这可能会比预期更早地创造仿制药竞争的机会。BPCIA的其他方面，其中一些可能会影响BPCIA的排他性条款，也是最近诉讼的主题。此外，一旦获得批准，生物相似物将在多大程度上取代我们的任何一种参考产品，其方式类似于非生物制品的传统仿制药替代，目前尚不清楚，这将取决于一些仍在发展中的市场和监管因素。

如果任何批准的产品比我们预期的更早受到生物相似竞争，我们将面临巨大的定价压力，我们的商业机会将受到限制。

如果我们的任何候选产品的市场机会比我们认为的要小，我们的收入可能会受到不利影响，我们的业务可能会受到影响。

我们最初专注于癌症治疗方法的开发。我们对有可能从我们的候选产品治疗中受益的潜在患者群体的预测是基于估计的。如果我们的任何估计不准确，我们的任何候选产品的市场机会可能会显著减少，并对我们的业务产生不利的实质性影响。

我们对第三方的依赖要求我们分享我们的商业秘密，这增加了竞争对手发现这些秘密或我们的商业秘密被挪用或披露的可能性。

由于我们依赖第三方来研发和制造我们的候选产品，因此我们必须与他们分享商业秘密。在开始研究或披露专有信息之前，我们寻求通过与我们的顾问、员工、第三方承包商和顾问签订保密协议以及材料转让协议、咨询协议或其他类似协议（如适用）来保护我们的专有技术。这些协议通常限制第三方使用或披露我们的机密信息的权利，包括我们的商业秘密。尽管在与第三方合作时采用了合同条款，但共享商业秘密和其他机密信息的需要增加了此类商业秘密被我们的竞争对手知晓、无意中被纳入他人的技术或被披露或使用以违反这些协议的风险。鉴于我们的专有地位部分基于我们的专有技术和商业秘密，竞争对手独立发现我们的商业秘密或其他未经授权的使用或披露将损害我们的竞争地位，并可能对我们的业务产生重大不利影响。

此外，这些协议通常限制我们的顾问、员工、第三方承包商和顾问发布可能与我们的商业秘密相关的数据的能力，尽管我们的协议可能包含某些有限的发布权。例如，我们可能与之合作的任何学术机构可能会被授予发布此类合作产生的数据的权利，任何联合研发项目可能会要求我们根据我们的研发或类似协议的条款分享商业秘密。尽管我们努力保护我们的商业秘密，但我们的竞争对手可能会通过违反我们与第三方的协议、独立开发或由我们的任何第三方合作者发布信息来发现我们的商业秘密。竞争对手发现我们的商业秘密将损害我们的竞争地位，并对我们的业务产生不利影响。

如果我们的任何候选产品被批准用于营销和商业化，而我们无法建立销售和营销能力，或者无法与第三方达成协议来销售和营销我们的候选产品，那么如果我们的候选产品获得批准，我们将无法成功地将其商业化。

我们没有销售、营销或分销能力或经验。为了使我们保留销售和营销责任的任何批准产品取得商业成功，我们必须建立一个销售和营销组织，这将是昂贵和耗时的，或者将这些职能外包给其他第三方。未来，我们可能会选择建立一个集中的销售和营销基础设施，以便在我们的一些候选产品获得批准后销售或与我们的合作伙伴一起参与销售活动。

建立我们自己的销售和营销能力以及与第三方达成执行这些服务的安排都涉及风险。例如，招聘和培训一支销售队伍既昂贵又耗时，可能会推迟任何产品的发布。如果我们招募销售队伍并建立营销能力的候选产品的商业发布因任何原因而推迟或没有发生，我们将过早或不必要地产生这些商业化费用。这可能代价高昂，如果我们不能留住或重新定位我们的销售和营销人员，我们的投资将会损失。

可能会阻碍我们自己将未来产品商业化的因素包括：

如果我们与第三方订立销售、营销和分销服务的安排，我们的产品收入或这些产品收入对我们的盈利能力可能低于我们营销和销售我们自己开发的任何产品。此外，我们可能无法成功与第三方达成销售和营销我们的候选产品的安排，或可能无法以对我们有利的条款进行。在订立第三方营销或分销安排时，我们获得的任何收入将取决于第三方的努力，我们无法向您保证该等第三方将建立足够的销售和分销能力，或投入必要的资源和注意力来有效地销售和营销任何未来产品。如果我们不能成功地建立销售和营销能力，无论是我们自己还是与第三方合作，我们将无法成功地将我们的候选产品商业化。

即使我们的任何候选产品获得了FDA的批准，我们也可能永远不会在美国以外的地方获得批准或将此类产品商业化，这将限制我们实现其全部市场潜力的能力。

为了在美国以外的市场销售任何产品，我们必须建立并遵守其他国家关于安全性和有效性的众多和不同的监管要求。在一个国家进行的临床试验可能不被其他国家的监管部门接受，而在一个国家获得监管批准

并不意味着将在任何其他国家获得监管批准。审批程序因国家而异，可能涉及额外的产品测试和验证以及额外的行政审查期限。寻求外国监管机构的批准可能会导致我们的重大延误、困难和成本，并可能需要额外的临床前研究或临床试验，这将是昂贵和耗时的。各国的监管要求可能有很大差异，可能会推迟或阻止我们的产品在这些国家推出。满足这些和其他监管要求是昂贵的、耗时的、不确定的，而且可能会出现意想不到的延误。此外，我们未能在任何国家获得监管批准，可能会推迟或对其他国家的监管批准过程产生负面影响。我们没有任何候选产品在任何司法管辖区获得批准销售，包括国际市场，我们也没有在国际市场获得监管批准的经验。如果我们不遵守国际市场的监管要求，或未能获得并保持所需的批准，我们实现产品全部市场潜力的能力将受到损害。

与我们的许可证内和其他战略协议相关的风险

我们目前签署了几项许可内协议，根据这些协议，我们获得了使用、开发、制造和/或商业化我们的某些平台技术和最终候选产品的权利。如果我们违反了这些协议下的义务，我们可能会被要求支付损害赔偿金，失去我们对这些技术的权利，或者两者兼而有之，这将对我们的业务和前景产生不利影响。

我们在一定程度上依赖许可证和其他战略协议，这些协议使我们承担各种义务，包括开发和商业化活动的勤勉义务、实现某些里程碑的付款义务和产品销售的特许权使用费、消极契约和其他实质性义务。例如，对于P-BCMA-ALLO1、P-CD19CD20-ALLO1和P-PSMA-ALLO1，我们已经根据与TeneoBio，Inc.(安进的子公司)或TeneoBio，关于P-MUC1C-ALLO1的协议许可了仅重链的粘合剂，我们已经根据我们与Xyone Treateutics，Inc.(Genus Oncology，LLC的利益继承者)或Xyone的协议许可了我们的额外的双车计划和其他同种异体基因临床前计划，根据我们与TeneoBio的协议，我们已经许可并可能继续许可粘合剂关于我们用于制造P-BCMA-ALLO1、P-MUC1C-ALLO1、P-CD19CD20-ALLO1和未来的同种异体产品的Cas-Clover基因编辑技术，我们已经根据与Helmholtz-Zentum München-Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und UmWelt GmbH达成的协议授予了某些知识产权。如果我们未能履行许可协议下的义务或以未经授权的方式使用许可给我们的知识产权，我们可能被要求支付损害赔偿金，我们的许可人可能有权终止许可。如果我们的许可协议终止，我们可能无法开发、制造、营销或销售协议涵盖的产品以及与此类产品一起测试或批准的产品。这种情况可能会对根据任何此类协议开发的候选产品的价值产生实质性的不利影响。

此外，我们向第三方或从第三方许可知识产权或技术的协议是复杂的，此类协议中的某些条款可能会受到多种解释的影响。任何可能出现的合同解释分歧的解决可能会缩小我们认为是我们对相关知识产权或技术的权利的范围，或者增加我们认为是相关协议下我们的财务或其他义务，这两种情况中的任何一种都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。此外，如果围绕我们许可的知识产权的纠纷阻碍或损害我们以商业上可接受的条款维持目前的许可安排的能力，我们可能无法成功开发受影响的候选产品并将其商业化。

如果任何当前或未来的许可人未能遵守许可条款，如果许可人未能对侵权第三方强制执行许可专利，如果许可专利或其他权利被发现无效或不可强制执行，或者如果我们无法以可接受的条款签订必要的许可，我们的业务也将受到影响。此外，我们的许可人可能拥有或控制未经许可给我们的知识产权，因此，无论其是非曲直，我们可能会受到索赔，即我们正在侵犯或以其他方式侵犯许可人的权利。

此外，虽然我们目前不能确定我们将被要求为未来产品的销售支付多少版税义务，但金额可能很大。我们未来的版税义务的数额将取决于我们在成功开发的产品中使用的技术和知识产权

并将其商业化，如果有的话。因此，即使我们成功地开发了产品并将其商业化，我们也可能无法实现或保持盈利。

如果我们不能成功地获得所需的第三方知识产权或保持我们现有的知识产权，我们可能不得不放弃开发相关的研究项目或候选产品，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到影响。

我们的合作者可能没有投入足够的资源来开发或商业化我们的候选产品，或者可能在开发或商业化努力中失败，这可能会对我们开发或商业化某些候选产品的能力以及我们的财务状况和经营业绩产生不利影响。

就我们与罗氏的合作而言，我们与任何第三方的任何其他合作安排都可能对我们的合作者致力于我们候选产品的开发或商业化的资源的数量和时间拥有有限的控制。例如，武田最近进行了内部战略转变，从腺相关病毒(AAV)、基因治疗和罕见血液学转向，这导致我们终止了与武田的合作。此外，虽然我们预计将与罗氏合作开发最多10个同种异体CAR-T细胞治疗计划，但罗氏只指定了两个此类计划，我们不能保证罗氏将根据罗氏合作协议选择开发更多的细胞治疗计划。如果罗氏决定追求少于合作协议下可供合作的目标或计划的最大数量，将限制我们根据罗氏合作协议可能收到的潜在付款，推迟我们的开发时间表，或以其他方式对我们的业务产生不利影响。一般来说，我们从这一安排中获得收入的能力将取决于我们的合作者成功履行这一安排中分配给他们的职能的能力，以及在其他方面遵守他们的合同义务的能力。

我们现有或未来的任何合作最终都可能不会成功，这可能会对我们的业务、运营结果、财务状况和增长前景产生负面影响。此外，任何此类合作或其他安排的条款可能被证明对我们不利或可能被视为不利，这可能会对我们普通股的交易价格产生负面影响。在某些情况下，我们可能负责合作中的产品或候选产品或研究计划的持续开发或制造，而我们从合作伙伴那里获得的付款可能不足以支付此产品开发或制造的成本。例如，根据罗氏合作协议，虽然罗氏有义务补偿我们在执行与P-CD19CD20-ALLO1相关的开发活动时产生的特定百分比的费用，但我们将负责余额，罗氏有义务补偿我们的金额有最高上限。

我们和我们的合作者之间可能会产生冲突，例如关于临床数据的解释、里程碑的实现、开发责任或费用的划分、开发计划、财务条款的解释或在合作期间开发的知识产权的所有权方面的冲突。如果出现任何这样的冲突，合作者可能会为了自己的自身利益而行事，这可能与我们的最佳利益背道而驰。我们与合作伙伴之间的任何此类分歧都可能延迟或阻止我们候选产品的开发或商业化。

此外，我们目前和未来与第三方的任何合作都将面临以下额外风险，这些风险的发生可能会导致我们的合作安排失败：

我们可能没有意识到任何收购、许可或战略联盟的好处，我们加入或未能利用可能带来更大商业机会或更有可能成功的计划。

我们的业务取决于我们识别、开发和商业化研究项目或产品的能力。我们业务战略的一个关键要素是在我们的核心专有平台的基础上发现和开发更多的程序，包括我们的非病毒iggyBac DNA递送系统、Cas-Clover位点特定基因编辑系统以及基于纳米颗粒和AAV的基因递送技术。除了内部研发努力外，我们还在寻求通过战略合作来实现这一点，例如我们与罗氏的合作，并可能探索其他战略合作，以发现新的项目。我们还与多家许可方签订了许可内协议，未来可能寻求与第三方达成收购或额外的许可安排，我们相信这将补充或增强我们现有的技术和候选产品。

这些交易可能会带来许多运营和财务风险，包括承担未知的债务、中断我们的业务、转移我们管理层的时间和注意力，以便管理协作或开发收购的产品、候选产品或技术、产生大量债务或稀释发行股权证券以支付交易对价或成本、高于预期的开发或制造成本、高于预期的人员和其他资源承诺、高于预期

合作、收购或整合成本、资产减值或商誉或减值费用、摊销费用增加、促进合作或合并任何收购业务的业务和人员的困难和成本、与任何收购业务的主要供应商、制造商或客户的关系因管理层和所有权的变化而减值，以及无法留住任何收购业务的关键员工。因此，如果我们达成收购或许可协议或战略合作伙伴关系，如果我们无法成功地将这些交易与我们现有的业务和公司文化相结合，或者如果公共卫生危机对我们或交易对手的运营产生重大不利影响，可能会推迟我们的时间表或以其他方式对我们的业务造成不利影响，我们可能无法实现此类交易的好处。此外，由于我们的资源有限，我们必须选择追求和资助特定类型治疗的开发，或针对特定类型癌症的治疗，我们可能会放弃或推迟对某些计划或产品或后来被证明具有更大商业潜力的适应症的机会的追求。我们对我们计划的潜在市场的估计可能是不准确的，如果我们没有准确地评估特定计划的商业潜力，我们可能会通过战略合作、许可或其他安排放弃该计划的宝贵权利，而在这种情况下，保留该计划的独家开发和商业化权利对我们更有利。或者，我们可以将内部资源分配给一个项目，在该项目中，达成合作安排会更有利。如果发生这些事件中的任何一种，我们可能被迫放弃或推迟针对特定候选产品的开发工作，或者无法开发潜在的成功计划。

我们可能希望在未来就我们的候选产品形成更多合作，但可能无法这样做或无法实现此类交易的潜在好处，这可能会导致我们更改或推迟我们的开发和商业化计划。

我们候选产品的开发和潜在商业化将需要大量额外资本来支付费用。未来，我们可能会决定与其他生物制药公司合作，开发某些候选产品并将其商业化，包括在美国以外的地区或用于某些适应症。在寻找合适的合作者方面，我们将面临激烈的竞争。我们为我们的候选产品建立战略合作伙伴关系或其他替代安排的努力可能不会成功，因为他们可能被认为处于协作努力的开发阶段太早，第三方可能认为我们的候选产品不具备展示安全性和有效性所需的潜力。第三方协作通常要求我们将对适用候选产品未来成功的部分或全部控制权让给第三方。我们就合作达成最终协议的能力将取决于我们对合作者的资源和专业知识的评估、拟议合作的条款和条件以及拟议的合作者对我们的技术、候选产品和市场机会的评估。协作者还可以考虑替代候选产品或技术，以获得类似的可供协作的指示，以及这样的协作是否会比我们与我们进行的协作对我们的候选产品更具吸引力。根据任何许可协议，我们也可能受到限制，不能以某些条款或根本不与潜在的合作者签订协议。

协作的谈判和记录既复杂又耗时。此外，最近大型制药公司之间的大量业务合并导致未来潜在合作伙伴的数量减少，合并后公司的战略也发生了变化。因此，我们可能无法及时、以可接受的条件谈判合作，甚至根本无法谈判。如果我们无法做到这一点，我们可能不得不减少某些候选产品的开发，减少或推迟我们的一个或多个其他开发计划，推迟潜在的商业化或缩小某些候选产品的任何计划销售或营销活动的范围，或者增加我们的支出，并自费进行开发、制造或商业化活动。如果我们选择增加我们的支出，为我们自己的开发、制造或商业化活动提供资金，我们可能需要获得额外的资本，这些资本可能无法以可接受的条件提供给我们，或者根本无法获得。如果我们没有足够的资金，我们可能无法进一步开发我们的候选产品，或者将它们推向市场并产生产品收入。

我们的候选产品可能还需要特定的组件才能有效和高效地工作，这些组件的权利可能由其他人持有。我们可能无法从我们确定的第三方获得任何成分、使用方法、工艺或其他第三方知识产权的内部许可。我们可能无法以合理的成本或合理的条款获得这些许可证中的任何一项，这将损害我们的业务。即使我们能够获得许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手能够获得相同的技术

授权给我们的。在这种情况下，我们可能需要花费大量时间和资源来开发或许可替代技术。

与我们的工业和商业运营相关的风险

我们高度依赖我们的关键人员，如果我们不能成功地吸引和留住高素质的人才，我们可能就无法成功地实施我们的业务战略。

我们能否在竞争激烈的生物技术和制药行业中竞争，取决于我们能否吸引和留住高素质的管理、科学和医疗人员。我们高度依赖我们的管理、科学和医疗人员。失去我们的任何高管、其他关键员工和其他科学和医疗顾问的服务，以及我们无法找到合适的替代者，可能会导致产品开发的延迟，并损害我们的业务。

我们几乎所有的业务都是在圣地亚哥的设施中进行的。该地区是许多其他生物制药公司以及许多学术和研究机构的总部。我们市场对技术人员的竞争非常激烈，可能会限制我们以可接受的条件聘用和留住高素质人员的能力，甚至根本不能。

为了吸引有价值的员工留在我们公司，除了工资和现金激励外，我们还提供了股票期权和随着时间推移而授予的RSU。随着时间的推移，股票期权和RSU对员工的价值可能会受到我们股价波动的重大影响，这些波动超出了我们的控制范围，在任何时候都可能不足以抵消其他公司提供的更有利可图的报价。尽管我们努力留住有价值的员工，但我们的管理、科学和开发团队的成员可能会在短时间内终止与我们的雇佣关系。例如，在2022年，我们的两名高管提供了辞职和退休的通知。虽然我们与我们的某些关键员工有雇佣协议，但这些雇佣协议规定可以随意雇用，这意味着我们的任何员工都可以在任何时候离开我们的工作岗位，无论是否通知。我们不会为任何高管的生命保单提供“关键人物”保单。我们的成功还取决于我们能否继续吸引、留住和激励高技能的初级、中级和高级管理人员以及初级、中级和高级科学和医疗人员。近年来，由于生物技术行业的招聘市场竞争日益激烈，我们经历了高于正常水平的人员流动率，如果我们不能留住现有员工并聘请新员工来应对自然减员的影响，我们的运营可能会受到不利影响。

我们面临着激烈的竞争，这可能会导致其他人比我们更快地发现、开发或商业化产品，或者比我们更成功地营销产品。

新产品的开发和商业化竞争激烈。我们在制药、生物技术和其他相关市场展开竞争，这些市场开发用于治疗癌症的免疫疗法和用于遗传性遗传疾病的基因疗法。如果我们的竞争对手开发和商业化的产品比我们可能开发的任何产品更安全、更有效、副作用更少或更不严重、更方便或更便宜，或者会使我们可能开发的任何产品过时或没有竞争力，我们的商业机会可能会减少或消失。我们的竞争对手也可能比我们更快地获得产品的上市批准，这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位。此外，随着肿瘤和遗传疾病领域的新药和疗法的激增，随着新技术的出现，我们预计将面临越来越激烈的竞争。如果我们不能保持在技术变革的前沿，我们可能就无法有效地竞争。我们成功开发和商业化的任何候选产品都将与现有疗法和未来可能出现的新疗法竞争。生物技术和制药行业的高度竞争性质和快速的技术变化可能会使我们的候选产品或我们的技术过时、竞争力下降或不经济。

与我们的一些候选产品属于同一类别的其他产品已经获得批准或正在进一步开发中。随着特定类别的生物制药产品中更多的候选产品通过临床开发进行监管审查和批准，可能需要的临床数据的数量和类型

监管部门要求的可能会增加或变化。因此，我们对这类候选产品的临床试验结果可能需要显示与这些产品和候选产品竞争或更有利的风险效益概况，才能获得上市批准，或者如果获得批准，则需要显示有利于商业化的产品标签。如果风险收益配置文件与这些产品或候选产品不具有竞争力，则我们开发的产品可能在商业上不可行、我们无法盈利销售或无法实现优惠的定价或报销。在这种情况下，我们未来的产品收入和财务状况将受到实质性的不利影响。

具体地说，有许多公司正在寻求各种CAR-T疗法的方法，包括Adaptimmune治疗公司、allgene公司、Arcell公司、Astellas制药公司、Autolus有限公司、百时美施贵宝公司、Cariou生物科学公司、Cellectis S.A.、扬森制药公司、Juno治疗公司(被Celgene公司收购，现在是Bristol-Meyers Squibb公司)、亘喜生物公司(被阿斯利康收购)、Kite制药公司(吉利科学公司的一家公司)、传奇生物、诺华制药和武田公司。许多较小的生物技术公司以及较大的制药公司正在进一步寻求免疫疗法和基因疗法。我们还面临着来自安进、阿斯利康、比姆治疗公司、百时美施贵宝公司、F.霍夫曼-拉罗氏公司、世代生物公司、葛兰素史克、默克公司、PassageBio公司和辉瑞等公司提供的非细胞或其他基因疗法的竞争。我们的许多竞争对手，无论是单独还是与他们的合作伙伴，都拥有更多的财务、技术和其他资源，例如更多的研发人员和/或在研发、制造、临床前测试和进行临床试验方面的更强的专业知识。

制药和生物技术行业的合并和收购可能导致更多的资源集中在我们数量较少的竞争对手身上。规模较小的公司和其他初创公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。这些第三方在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验场地和临床试验的受试者登记，以及在获取补充我们的计划或为我们的计划所需的技术方面与我们竞争。

影响我们所有计划成功的关键竞争因素可能是它们的有效性、安全性、便利性和报销的可用性。如果我们不能成功地开发、商业化并实现比竞争对手更高的报销水平，我们将无法与他们竞争，我们的业务将受到实质性损害。

我们面临潜在的产品责任，如果对我们提出的索赔成功，我们可能会招致大量的责任和成本。如果使用我们的候选产品伤害了患者或被认为伤害了患者，即使这种伤害与我们的候选产品无关，我们的监管批准可能会被撤销或以其他方式受到负面影响，我们可能会受到代价高昂和破坏性的产品责任索赔。

在临床试验中使用我们的候选产品以及销售我们获得市场批准的任何产品都会使我们面临产品责任索赔的风险。消费者、医疗保健提供者、制药公司或其他销售或以其他方式接触我们产品的人可能会对我们提出产品责任索赔。我们的候选产品可能会引发不良事件。如果我们不能成功地抗辩产品责任索赔，我们可能会招致大量的责任和成本。此外，无论是非曲直或最终结果如何，产品责任索赔都可能导致：

我们承保产品责任险，每次事故赔偿1,000万美元，总限额为1,000万美元。我们相信，根据我们目前的临床计划，我们的产品责任保险范围是足够的；但是，我们可能无法以合理的成本或足够的金额维持保险范围，以保护我们免受责任损失。如果我们获得候选产品的上市批准，我们打算扩大我们的保险覆盖范围，将商业产品的销售包括在内；然而，我们可能无法以商业合理的条款或足够的金额获得产品责任保险。我们的保险单也可能有各种例外，我们可能会受到产品责任索赔的影响，而我们没有承保范围。有时，在基于药物或治疗产生了意想不到的不良影响的集体诉讼中，会做出大额判决。一项成功的产品责任索赔或一系列针对我们的索赔可能会导致我们的股价下跌，如果判断超出了我们的保险范围，可能会对我们的运营和业务结果产生不利影响。

我们的候选产品针对的癌症和其他疾病患者通常已经处于严重和晚期疾病阶段，既有已知的也有未知的重大预先存在的和潜在威胁生命的健康风险。在治疗过程中，患者可能会遭受包括死亡在内的不良事件，原因可能与我们的候选产品有关，例如在我们的第一阶段P-PSMA-101试验中发生的患者死亡。此类事件可能会使我们面临代价高昂的诉讼，要求我们向受伤的患者支付巨额费用，推迟、负面影响或终止我们获得或维持监管部门批准营销我们产品的机会，或者要求我们暂停或放弃我们的商业化努力。即使在我们不认为不良事件与我们的产品有关的情况下，对该情况的调查也可能是耗时的或不确定的。这些调查可能会中断我们的销售努力，推迟我们在其他国家/地区的监管审批过程，或者影响和限制我们的产品候选人获得或维护的监管审批类型。由于这些因素，产品责任索赔即使成功辩护，也可能对我们的业务、财务状况或运营结果产生实质性的不利影响。

我们预计将扩大我们的开发、监管和运营能力，因此，我们可能会在管理增长方面遇到困难，这可能会扰乱我们的运营。

截至2023年12月31日，我们拥有330名员工。随着我们研发计划的推进，我们可能需要进一步增加我们的员工数量和业务范围，特别是在临床开发、制造、质量、监管事务以及如果我们的任何候选产品获得营销批准、销售、营销和分销方面。要管理未来的增长，我们必须：

我们未来的财务业绩以及我们开发、制造和商业化我们候选产品的能力将在一定程度上取决于我们有效管理未来任何增长的能力，我们的管理层可能还必须将财务和其他资源以及不成比例的大量注意力从日常活动中转移出来，以便投入大量时间管理这些增长活动。

如果我们不能通过雇佣新员工和扩大我们的顾问和承包商团队来有效地扩大我们的组织，我们可能无法成功地执行进一步开发和商业化我们的候选产品所需的任务，因此可能无法实现我们的研究、开发和商业化目标。

我们或我们所依赖的第三方可能会受到地震、火灾或其他自然灾害的不利影响。

我们的总部、主要研究设施和临床制造设施位于加利福尼亚州的圣地亚哥，那里过去曾经历过严重的地震和火灾。如果这些地震、火灾、其他自然灾害、恐怖主义和类似的我们无法控制的意外事件阻止我们使用所有或重大的

在我们总部或研究设施的一部分，我们可能很难或在某些情况下不可能在很长一段时间内继续我们的业务。我们没有灾难恢复或业务连续性计划，可能会由于我们的内部或第三方服务提供商的灾难恢复和业务连续性计划缺失或性质有限而产生巨额费用，这可能会对我们的业务产生重大不利影响。此外，我们供应链中不可或缺的各方都在单一地点运营，增加了它们在自然灾害或其他突发、不可预见和严重不良事件中的脆弱性。如果这样的事件影响到我们的供应链，可能会对我们进行临床试验的能力、我们的开发计划、业务、财务状况或运营结果产生实质性的不利影响。

我们使用我们的净营业亏损结转和某些其他税务属性的能力可能是有限的。

我们在历史上遭受了巨大的亏损，并不指望在不久的将来实现盈利，而且我们可能永远也不会实现盈利。从2018年1月1日之前开始的应税年度未使用的美国联邦净营业亏损，或NOL，可以结转以抵消未来的应税收入，如果有的话，直到这些未使用的NOL到期。根据现行法律，在2017年12月31日之后的应税年度发生的美国联邦NOL可以无限期结转，但在2020年12月31日之后的应税年度中此类美国联邦NOL的扣除额限制在应税收入的80%。目前还不确定各州是否以及在多大程度上会遵守联邦税法。

截至2023年12月31日，我们有2.853亿美元的美国联邦NOL，根据现行法律可以无限期结转。截至2023年12月31日，我们还拥有总计约4690万美元的美国联邦孤儿药物信贷和研发信贷。我们的NOL结转和研发抵免会受到美国和州税务当局的审查和可能的调整。

此外，根据修订后的1986年《国内税法》第382和383条，或该法规以及州法律的相应条款，如果一家公司经历了一次“所有权变更”，这通常被定义为在三年期间其股权所有权变化超过50个百分点(按价值计算)，该公司使用变更前的净资产结转、研发抵免和某些其他税收属性来抵销变更后的收入或税款的能力可能会受到限制。这可能会限制我们每年可以用来抵消未来应税收入或纳税义务的NOL、研发抵免结转或其他适用的税收属性的金额。随后在NOL、R&D抵免和其他适用税收属性的使用方面的所有权变更和美国税收规则的变更可能会进一步影响未来几年的限制。此外，在州一级，可能会有暂停或以其他方式限制使用NOL的时期，这可能会加速或永久增加州应缴税款。因此，如果我们赚取应课税收入净额，我们可能无法使用我们的净营业亏损的全部或大部分结转和其他税务属性，这可能会导致我们未来的纳税义务增加，并对我们未来的现金流产生不利影响。

医疗保健法律和实施法规的变化以及医疗保健政策的变化可能会以我们目前无法预测的方式影响我们的业务，并可能对我们的业务和经营业绩产生重大不利影响。

在美国和一些外国司法管辖区，已经并将继续有关于医疗保健系统的几项立法和法规变化以及拟议的变化，这些变化可能会阻止或推迟我们的候选产品的上市审批，限制或规范审批后的活动，并影响我们以盈利方式销售任何我们获得营销批准的候选产品的能力。在美国和包括欧盟在内的其他地方的政策制定者和付款人中，有很大的兴趣推动医疗体系的改革，以控制医疗成本、提高质量和/或扩大准入。在美国，制药业一直是这些努力的重点，并受到重大立法倡议的重大影响。

《平价医疗法案》极大地改变了政府和私营保险公司为医疗保健提供资金的方式，并对美国制药业产生了重大影响。除其他事项外，《平价医疗法案》：(1)引入了一种新的方法，根据该方法，对吸入、输液、滴注、植入或注射并通常不通过零售社区药店分发的某些药物和生物制品，计算制造商在医疗补助药物回扣计划下所欠的回扣；(2)增加制造商在医疗补助药物回扣计划下的最低医疗补助回扣；(3)建立品牌处方

品牌处方药的药品制造商必须向联邦政府支付的药品费用；(4)通过在计划中增加新的实体，扩大了有资格参与340B药品定价计划的涵盖实体的名单；(5)建立了新的联邦医疗保险D部分覆盖缺口折扣计划，制造商现在必须同意在其覆盖间隔期内向符合条件的受益人提供适用品牌药品谈判价格的70%的销售点折扣，作为制造商的门诊药物被纳入联邦医疗保险D部分的条件；(6)将制造商的医疗补助退税责任扩大到分配给参加医疗补助管理保健组织的个人的涵盖药物；(7)扩大医疗补助计划的资格标准，其中包括允许各州为更多的个人提供医疗补助，并为收入低于联邦贫困水平133%的个人增加新的强制性资格类别，从而潜在地增加制造商的医疗补助退税责任；(8)为后续生物产品创建许可证框架；(9)在CMS建立医疗保险和医疗补助创新中心，以测试创新的支付和服务交付模式，以降低联邦医疗保险和医疗补助支出，可能包括处方药支出；以及(10)创建了一个新的以患者为中心的结果研究所，以监督、确定优先事项并进行临床有效性比较研究。

《平价医疗法案》的某些方面受到了行政、司法和国会的挑战。例如，2021年6月17日，美国最高法院驳回了一项基于程序理由的挑战，该挑战辩称，《平价医疗法案》整体违宪，因为“个人强制令”已被国会废除。此外，在美国最高法院于2021年1月28日做出裁决之前，总裁·拜登发布了一项行政命令，启动了一个特殊的参保期，目的是通过平价医疗法案市场获得医疗保险。行政命令还指示某些政府机构审查和重新考虑限制获得医疗保健的现有政策和规则，包括重新审查医疗补助示范项目和豁免计划，包括工作要求，以及通过医疗补助或《平价医疗法案》为获得医疗保险造成不必要障碍的政策。《平价医疗法案》有可能在未来受到司法或国会的挑战。2022年8月16日，总裁·拜登签署了2022年通胀削减法案，将个人在平价医疗法案市场购买医疗保险的强化补贴延长至2025年。从2025年开始，爱尔兰共和军还通过显著降低受益人的最大自付成本和新建立的制造商折扣计划，消除了联邦医疗保险D部分计划下的“甜甜圈漏洞”。目前尚不清楚拜登政府的任何额外医疗改革措施将如何影响《平价医疗法案》以及我们的业务或财务状况。

自《平价医疗法》颁布以来，还提出并通过了其他立法修改。这些变化包括根据2013年开始的2011年预算控制法案，将向提供者支付的医疗保险支付总额减少2%，由于对该法案的立法修订，包括基础设施投资和就业法案和2023年综合拨款法案，除非采取额外的国会行动，否则该法案将一直有效到2032年。2013年1月，《2012年美国纳税人救济法》签署成为法律，其中包括减少了对包括医院在内的几家医疗服务提供者的医疗保险支付，并将政府向提供者追回多付款项的诉讼时效从三年延长到五年。可能影响我们业务的其他变化包括根据2015年《联邦医疗保险接入和芯片再授权法案》扩大新计划，如针对医生绩效计划的联邦医疗保险支付，也称为质量支付计划。2019年11月，CMS发布了最终规则，最终敲定了质量支付计划的变化。目前，尚不清楚质量支付计划的引入将如何影响联邦医疗保险计划下的整体医生报销。联邦医疗保险或其他政府计划报销的任何减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。此外，新的法律可能会导致联邦医疗保险和其他医疗保健资金的进一步减少，这可能会对客户对我们产品的需求和负担能力以及我们的财务运营结果产生重大不利影响。

此外，政府最近对药品制造商为其上市产品定价的方式进行了更严格的审查，导致国会进行了几次调查，并提出并颁布了联邦和州立法，这些立法旨在提高产品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府对药品的报销方法。在联邦层面，特朗普政府使用了几种手段来提出或实施药品定价改革，包括通过联邦预算提案、行政命令和政策举措。2021年7月，拜登政府发布了一项行政命令，名为《促进

美国经济“，针对处方药的多项规定。为了回应拜登的行政命令，2021年9月9日，美国卫生与公众服务部(简称HHS)发布了一份应对高药价的综合计划，其中概述了药品定价改革的原则，并列出了国会可以采取的各种潜在立法政策，以推进这些原则。此外，爱尔兰共和军(IRA)除其他事项外，(I)指示HHS就联邦医疗保险(Medicare)覆盖的某些高支出、单一来源的药物和生物制品的价格进行谈判，并通过提供不等于或低于法律规定的此类药物和生物制品谈判的“最高公平价格”的价格，对药品制造商处以民事罚款和潜在的消费税，(Ii)对联邦医疗保险B部分或D部分覆盖的某些药品和生物制品征收回扣，以惩罚超过通胀的价格上涨。爱尔兰共和军允许卫生和公众服务部在最初几年通过指导而不是监管来实施其中许多规定。这些规定从2023财年开始逐步生效。2023年8月29日，HHS宣布了将接受价格谈判的前十种药物的清单，尽管联邦医疗保险药品价格谈判计划目前受到法律挑战。随着这些计划的实施，HHS已经并将继续发布和更新指导意见。目前尚不清楚爱尔兰共和军将如何实施，但可能会对制药业产生重大影响。此外，为了回应拜登政府2022年10月的行政命令，卫生与公众服务部于2023年2月14日发布了一份报告，概述了由CMS创新中心测试的三种新模型，这些模型将根据它们降低药物成本、促进可获得性和提高医疗质量的能力进行评估。目前还不清楚这些模型是否会在未来的任何医疗改革措施中使用。此外，2023年12月7日，拜登政府宣布了一项倡议，通过使用贝赫-多尔法案下的进场权利来控制处方药的价格。2023年12月8日，美国国家标准与技术研究所发布了一份考虑行使进行权的机构间指导框架草案，征求意见，其中首次将产品价格作为机构决定行使进行权时可以使用的一个因素。虽然以前没有行使过游行权利，但在新的框架下，这种权利是否会继续下去还不确定。

在州一级，立法机构越来越多地通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制、营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。例如，2024年1月5日，FDA批准了佛罗里达州第804条进口计划(SIP)的提案，从加拿大进口某些药物用于特定的州医疗保健计划。目前尚不清楚该计划将如何实施，包括将选择哪些药物，以及该计划是否会在美国或加拿大受到法律挑战。其他州也提交了正在等待FDA审查的SIP提案。任何此类获得批准的进口计划一旦实施，可能会导致这些计划涵盖的产品的药品价格更低。

我们预计，未来可能采取的这些和其他医疗改革措施可能会导致更严格的覆盖标准和更低的报销，并对我们收到的任何批准的产品的价格造成额外的下行压力。联邦医疗保险或其他政府资助计划的任何报销减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻止我们在获得上市批准后创造收入、实现盈利或将我们的药物商业化。

在欧盟，我们获得监管批准的任何候选产品的承保范围和报销状态由欧盟成员国的国家法律规定。欧盟成员国的要求可能有所不同。此外，在国家一级，已采取行动颁布关于制药公司和医疗保健专业人员之间付款的透明度法律。

我们受到适用的欺诈和滥用、透明度、政府价格报告和其他医疗保健法律和法规的约束。如果我们不能遵守或没有完全遵守这些法律，我们可能会面临巨额处罚。

医疗保健提供者和第三方付款人将在我们未来可能开发的任何候选产品以及我们获得营销批准的任何候选产品的推荐和处方中发挥主要作用。我们目前和未来与临床研究人员、第三方付款人、医疗保健提供者和客户的安排使我们面临广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗法律和法规，这些法律和法规可能会影响我们研究、营销、销售和分销我们产品的业务或财务安排和关系。可能影响我们运作能力的法律包括但不限于：

我们还可能受到联邦和州消费者保护和不正当竞争法律的约束，这些法律对市场活动和可能损害消费者的活动进行了广泛的监管。我们已经与医生和其他医疗保健提供者达成了咨询和科学顾问委员会安排，其中一些包括股票期权条款，包括一些可能影响我们候选产品使用的条款(如果获得批准)。由于这些法律的复杂和深远性质，监管机构可能会将这些交易视为必须重组或终止的违禁安排，否则我们可能会受到其他重大处罚。如果监管机构将我们与供应商的财务关系解读为违反适用法律，而这些供应商可能会影响我们候选产品的订购和使用，那么我们可能会受到不利影响。

联邦和州执法机构继续对医疗保健公司和医疗保健提供者之间的互动进行审查，这导致了医疗保健行业的重大调查、起诉、定罪和和解。对调查做出回应可能会耗费时间和资源，并可能分散管理层对业务的注意力。任何此类调查或和解都可能增加我们的成本，或以其他方式对我们的业务产生不利影响。

确保我们与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规，成本可能会很高。如果我们的运营被发现违反了这些法律中的任何一项或任何其他当前或未来可能适用于我们的政府法律和法规，我们可能会受到重大的民事、刑事和行政处罚，损害赔偿、罚款、交还、监禁、被排除在政府资助的医疗保健计划之外，如联邦医疗保险和医疗补助、合同损害、声誉损害、利润减少和未来收益减少、额外的报告义务和监督(如果我们受到公司诚信协议或其他协议的约束，以解决有关违反这些法律的指控)，以及我们业务的削减或重组，任何这些都可能严重扰乱我们的运营。如果我们预期与之开展业务的任何医生或其他医疗保健提供者或实体被发现不符合适用法律，他们可能会受到重大的刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府资助的医疗保健计划之外。

与我们的知识产权有关的风险

如果我们无法为我们的平台技术和候选产品获得并保持足够的知识产权保护，或者如果知识产权保护的范围不够广泛，我们的竞争对手可能会开发和商业化与我们类似或相同的产品，我们成功将我们的产品商业化的能力可能会受到不利影响。

我们的成功在很大程度上取决于我们在美国和其他国家获得和保持关于我们的平台技术和候选产品的专利保护的能力。我们寻求保护我们的

通过在美国和海外申请与我们的新发现和技术相关的专利地位，这些发现和技术对我们的业务非常重要。我们未决和未来的专利申请可能不会导致颁发保护我们的候选产品或其预期用途的专利，或有效阻止其他公司将竞争技术、产品或候选产品商业化的专利。

获得和执行专利既昂贵又耗时，我们可能无法以合理的成本或及时地提交和起诉所有必要或合乎需要的专利申请，或维护和/或执行可能基于我们的专利申请而颁发的专利。我们也有可能在获得专利保护为时已晚之前，无法确定我们的研究和开发结果的可专利方面。尽管我们与我们的员工、公司合作者、外部科学合作者、合同研究组织、合同制造商、顾问、顾问和其他第三方等有权获得我们研发成果的可专利方面的各方签订了保密和保密协议，但这些各方中的任何一方都可能违反这些协议并在提交专利申请之前披露这些结果，从而危及我们寻求专利保护的能力。

物质构成--生物和医药产品的专利，例如以汽车为基础的候选产品，往往为这些类型的产品提供强有力的知识产权保护，因为这种专利提供的保护与任何使用方法无关。我们不能确定我们的待决专利申请中涉及我们候选产品的组成的权利要求是否会被美国专利商标局或外国专利局视为可申请专利，或者我们已颁发的任何专利中的权利要求将被美国或外国法院视为有效和可强制执行。使用方法专利保护使用特定方法的产品。这种类型的专利并不阻止竞争对手制造和销售与我们的产品相同的产品，以表明该产品超出了专利方法的范围。此外，即使竞争对手没有针对我们的目标适应症积极推广他们的产品，医生也可能会在标签外开出这些产品的处方。尽管标签外的处方可能会侵犯或助长侵犯使用方法专利的行为，但这种做法很常见，这种侵权行为很难预防或起诉。

生物制药公司的专利地位通常高度不确定，涉及复杂的法律和事实问题，近年来成为许多诉讼的主题，导致法院做出裁决，包括最高法院的裁决，这增加了未来执行专利权的能力的不确定性。此外，外国的法律可能不会像美国的法律那样保护我们的权利，反之亦然。

此外，我们可能不知道可能与我们的候选产品或其预期用途相关的所有第三方知识产权，因此，这些第三方知识产权对我们自己的专利和专利申请的可专利性的影响，以及这些第三方知识产权对我们运营自由的影响，都是高度不确定的。在美国和其他司法管辖区，专利申请通常在申请18个月后才会公布，在某些情况下，甚至根本不会公布。因此，我们不能确切地知道，我们是第一个提出我们的专利或未决专利申请中所声称的发明的，还是第一个为此类发明申请专利保护的。因此，我们的专利权的颁发、范围、有效性、可执行性和商业价值都具有高度的不确定性。我们的专利或未决的专利申请可能会在美国和国外的法院或专利局受到挑战。例如，我们可能需要第三方将现有技术的发行前提交给美国专利商标局，或参与授权后审查程序、反对意见、派生、复审或各方间在美国或其他地方对我们的专利权或其他人的专利权提出挑战的审查程序。在任何此类挑战中做出不利裁决可能会导致排他性丧失或专利主张全部或部分缩小、无效或无法执行，从而限制我们阻止他人使用类似或相同的技术和产品或将其商业化的能力，或限制我们技术和产品的专利保护期限。此外，考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。任何未能获得或维持与我们候选产品相关的专利保护都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

如果我们被起诉侵犯第三方的知识产权，这类诉讼可能代价高昂且耗时，并可能阻止或推迟我们的候选产品的开发或商业化。

我们的商业成功在一定程度上取决于我们开发、制造、营销和销售我们的候选产品的能力，而不侵犯第三方的知识产权和其他专有权利。第三方可能会声称我们侵犯或挪用了他们的知识产权。例如，在2019年初，我们收到第三方的一封信，声称我们以未经授权的方式使用从第三方收到的材料，并表示相信我们将侵犯与在我们的CAR-T产品中使用安全开关相关的某些专利。虽然我们否认以未经授权的方式使用第三方的任何材料，并相信专利不会受到侵犯、无效或两者兼而有之，但我们无法预测第三方是否会坚持其指控或是否会接踵而至的诉讼。无论是否有正当理由，与知识产权索赔有关的诉讼或其他法律程序都是不可预测的，通常代价高昂且耗时，即使解决方案对我们有利，也可能会从我们的核心业务中转移大量资源，包括分散我们的技术和管理人员的正常职责。此外，可能会公布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果，如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的市场价格产生重大不利影响。此类诉讼或诉讼可能大幅增加我们的运营亏损，并减少可用于开发活动或任何未来销售、营销或分销活动的资源。我们可能没有足够的财政或其他资源来适当地进行此类诉讼或法律程序。我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承担这类诉讼或法律程序的费用，因为他们有更多的财政资源和更成熟和发展的知识产权组合。专利诉讼或其他诉讼的发起和继续所产生的不确定性可能会对我们在市场上的竞争能力产生重大不利影响。

在生物技术和制药行业有大量的知识产权诉讼，我们可能会成为与我们的候选产品有关的知识产权诉讼或其他对抗性诉讼的一方，或受到这些诉讼或诉讼的威胁。我们不能向您保证，我们的候选产品和我们可能开发的其他专有技术不会侵犯第三方拥有的现有或未来专利。第三方可能会根据现有或未来的知识产权向我们提出侵权索赔。我们可能不知道已经颁发的专利，以及第三方，例如我们正在开发候选产品领域的竞争对手，可能声称我们当前或未来的候选产品侵犯了我们的权利，包括对涵盖我们候选产品的成分、配方、制造方法或使用方法或处理的索赔。我们知道由第三方拥有的专利，但我们认为这些专利与我们的候选产品和我们可能开发的其他专有技术无关，也有可能被我们的候选产品侵权。此外，由于专利申请可能需要多年的时间才能发布，因此可能存在当前正在处理的专利申请，这些申请可能会导致我们的候选产品可能会侵犯已颁发的专利。我们在美国和海外的竞争对手，其中许多拥有更多的资源，并在专利组合和竞争技术上进行了大量投资，它们可能已经申请或获得了专利，或者未来可能申请并获得专利，这些专利将阻止、限制或以其他方式干扰我们制造、使用和销售我们的候选产品的能力。制药和生物技术行业产生了相当多的专利，包括我们在内的行业参与者可能并不总是清楚哪些专利涵盖各种类型的产品或使用方法。专利的覆盖面取决于法院的解释，解释并不总是统一的。如果我们因专利侵权而被起诉，我们需要证明我们的候选产品、产品或方法没有侵犯相关专利的专利主张，或者专利主张无效或不可执行，而我们可能无法做到这一点。证明其无效性可能很困难。例如，在美国，在法庭上证明无效需要出示明确和令人信服的证据，以推翻已颁发专利享有的有效性的推定，而且不能保证有管辖权的法院会宣布任何此类美国专利的权利要求无效。即使我们在这些诉讼中胜诉，我们也可能会产生巨额成本，我们管理层和科学人员的时间和注意力可能会被转移到这些诉讼中，这可能会对我们的业务和运营产生实质性的不利影响。此外，我们可能没有足够的资源来圆满完成这些行动。

如果我们被发现侵犯了第三方的知识产权，我们可能会被迫停止开发、制造或商业化侵权候选产品或产品，包括法院命令。或者，我们可能需要从该第三方获得许可才能使用侵权技术

并继续开发、制造或营销侵权候选产品。然而，我们可能无法以商业上合理的条款或根本无法获得任何所需的许可证。即使我们能够获得许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手能够访问向我们许可的相同技术。此外，如果我们被发现故意侵犯专利，我们可能被判承担金钱损害赔偿责任，包括三倍损害赔偿和律师费。侵权发现可能会阻止我们将候选产品商业化或迫使我们停止部分业务运营，并可能转移我们技术人员和管理层的时间和注意力，导致开发延迟，和/或要求我们开发非侵权技术，这在成本效益的基础上可能是不可能的，其中任何一项都可能对我们的业务造成实质性损害。如果针对我们的侵权索赔成功，我们可能必须支付巨额金钱损害赔偿，包括故意侵权的三倍损害赔偿和律师费、支付特许权使用费和其他费用、重新设计我们的侵权药物或从第三方获得一个或多个许可证，这可能是不可能的，或者需要大量的时间和金钱支出。声称我们盗用了第三方的机密信息或商业秘密，可能会对我们的业务产生类似的负面影响。

我们可能无法识别相关的第三方专利，或可能错误地解释第三方专利的相关性、范围或到期时间，这可能会对我们开发和营销产品的能力产生不利影响。

我们不能保证我们的任何专利检索或分析（包括相关专利的识别、专利权利要求的范围或相关专利的到期日）是完整或彻底的，我们也不能确定我们已经识别了美国和国外的每一项第三方专利和未决申请，这些专利和申请与我们的候选产品在任何司法管辖区的商业化有关或必要。

专利权利要求的范围取决于对法律的解释、专利中的书面披露和专利的起诉历史。我们对专利或待决申请的相关性或范围的解释可能是不正确的，这可能会对我们销售产品的能力产生负面影响。我们可能会错误地确定我们的产品不在第三方专利的覆盖范围内，或者可能会错误地预测第三方的待决申请是否会提出相关范围的索赔。我们对美国或国外任何我们认为相关的专利的到期日期的确定可能是不正确的，这可能会对我们开发和营销我们的候选产品的能力产生负面影响。我们未能识别和正确解释相关专利，可能会对我们开发和营销产品的能力产生负面影响。

如果我们未能履行我们向第三方许可知识产权的协议中的义务，或者我们与许可人的业务关系受到干扰，我们可能会失去对我们的业务非常重要的许可权。

我们是许多对我们的业务非常重要的知识产权许可协议的缔约方，并希望在未来签订更多的许可协议。我们现有的许可协议规定，我们预计未来的许可协议将要求我们承担各种勤勉、里程碑付款、特许权使用费和其他义务。如果我们未能履行这些协议下的义务，包括由于公共卫生危机对我们的业务运营的影响，或者我们受到破产的影响，许可方可能有权终止许可，在这种情况下，我们将无法销售许可涵盖的产品。

我们可能需要从第三方获得许可来推进我们的研究或允许我们的候选产品商业化，我们经常这样做。我们可能无法以合理的成本或合理的条款获得这些许可证中的任何一项，如果有的话。在这种情况下，我们可能需要花费相当多的时间和资源来开发或许可替代技术。如果我们无法做到这一点，我们可能无法开发或商业化受影响的候选产品，这可能会严重损害我们的业务。我们不能提供任何可能对我们当前候选产品或未来产品强制执行的第三方专利不存在的保证，从而导致禁止我们的销售，或者对于我们的销售，我们一方有义务向第三方支付版税和/或其他形式的赔偿。

在许多情况下，我们许可的技术的专利诉讼完全由许可人控制。如果我们的许可人未能从他们那里获得并维护我们许可的专有知识产权的专利或其他保护，包括由于公共卫生危机对我们许可人的业务运营的影响，我们可能会失去我们对知识产权的权利或我们对这些权利的排他性，这些专利和申请可能不会以符合我们业务和我们的

竞争对手可以利用知识产权营销竞争对手的产品。在某些情况下，我们控制对许可技术产生的专利的起诉。如果我们违反了与此类起诉相关的任何义务，我们可能会向我们的许可合作伙伴承担重大责任。知识产权许可对我们的业务至关重要，涉及复杂的法律、商业和科学问题，并因我们行业科学发现的快速发展而变得复杂。根据许可协议，可能会发生关于知识产权的争议，包括：

如果围绕我们许可的知识产权的纠纷阻碍或损害我们以可接受的条款维持当前许可安排的能力，我们可能无法成功开发受影响的候选产品并将其商业化。我们通常还面临与我们许可的知识产权保护有关的所有风险，就像我们在此描述的我们拥有的知识产权一样。如果我们或我们的许可方不能充分保护这一知识产权，我们的产品商业化能力可能会受到影响。

在未来，我们可能需要获得第三方技术的额外许可，这些许可可能无法向我们提供，或者只能以商业上不合理的条款获得，这可能会导致我们以更昂贵或更不利的方式运营我们的业务，这是意想不到的。

我们目前拥有涵盖我们的候选产品和其他专有技术的知识产权。其他制药公司和学术机构也可能已经或计划提交可能与我们的业务相关的专利申请。有时，为了避免侵犯这些第三方专利，我们可能需要从其他第三方获得技术许可，以进一步开发我们的候选产品或将其商业化。如果我们被要求获得任何第三方技术的许可，包括制造、使用或销售我们的候选产品所需的任何此类专利，我们可能无法以商业合理的条款获得此类许可，或者根本无法获得此类许可。无法获得开发或商业化我们的任何候选产品所需的任何第三方许可证可能会导致我们放弃任何相关努力，这可能会严重损害我们的业务和运营。

第三方知识产权的许可或收购是一个竞争领域，更多的老牌公司可能会采取我们认为有吸引力或必要的第三方知识产权许可或收购战略。这些老牌公司由于其规模、资本资源以及更强的临床开发和商业化能力，可能比我们具有竞争优势。此外，将我们视为竞争对手的公司可能不愿将权利转让或许可给我们。

此外，我们拥有和许可的一些专利或专利申请或未来专利是或可能与第三方共同拥有。如果我们无法获得任何第三方共同所有人在此类专利或专利申请中的权益的独家许可，这些共同所有人可能能够将他们的权利许可给其他第三方，包括我们的竞争对手，而我们的竞争对手可以销售竞争产品和技术。此外，我们可能需要我们专利的任何此类共同所有人的合作，以便针对第三方强制执行此类专利，而此类合作可能不会提供给我们。此外，我们拥有的和许可中的专利可能会受到一个或多个第三方的权利保留。上述任何一项都可能对我们的竞争地位、业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。

我们不能保证与我们未决专利申请中描述和要求的发明相关的专利权将被授予，或者基于我们专利申请的专利不会受到挑战和无效和/或不可执行。

我们的投资组合中有未决的美国和外国专利申请；然而，我们无法预测：

我们不能确定我们未决的专利申请中针对我们的候选产品和/或技术的权利要求将被美国专利商标局或外国专利局视为可申请专利。不能保证任何这样的专利申请都会作为授权专利颁发。确定我们的发明的可专利性的一个方面取决于“现有技术”的范围和内容，即在要求保护的发明的优先权日期之前，相关领域的技术人员曾经或被认为可以获得的信息。可能存在我们不知道的现有技术，这些技术可能会影响我们的专利权利要求的可专利性，或者，如果发布，可能会影响专利权利要求的有效性或可执行性。即使专利确实是基于我们的专利申请而颁发的，第三方也可能会对其有效性、可执行性或范围提出质疑，这可能会导致此类专利被缩小、无效或无法执行。此外，即使它们没有受到挑战，我们的产品组合中的专利也可能不足以排除第三方实践相关技术或阻止其他人围绕我们的权利要求进行设计。如果我们在候选产品方面的知识产权地位的广度或实力受到威胁，可能会阻止公司与我们合作开发，并威胁到我们将候选产品商业化的能力。在诉讼或行政诉讼中，我们不能确定我们已颁发的任何专利中的权利要求是否会被美国或其他国家的法院视为有效。

知识产权不一定能解决对我们竞争优势的所有潜在威胁。

我们的知识产权所提供的未来保护程度是不确定的，因为知识产权具有局限性，可能无法充分保护我们的业务或使我们能够保持竞争优势。例如：

如果发生任何此类事件，都可能严重损害我们的业务、运营结果和前景。

我们可能会卷入保护或强制执行我们的专利或其他知识产权的诉讼，这可能是昂贵、耗时和不成功的。

竞争对手或其他第三方可能会侵犯我们的专利、商标、版权或其他知识产权。为了对抗侵权或未经授权的使用，我们可能会被要求提出侵权索赔，这可能是昂贵和耗时的，并分散了我们的管理人员和科学人员的时间和注意力。我们未决的专利申请不能针对实践此类申请中所要求的技术的第三方强制执行，除非和直到专利从此类申请中颁发。我们对被认定的侵权者提出的任何索赔都可能促使这些当事人对我们提出反索赔，声称我们侵犯了他们的专利，此外还声称我们的专利无效或不可强制执行，或两者兼而有之。在美国的专利诉讼中，被告声称无效和/或不可执行的反诉很常见。质疑有效性的理由可能是据称未能满足几项法定要求中的任何一项，包括缺乏新颖性、明显、无法实施或书面描述不足。不可执行性主张的理由可能是与专利诉讼有关的人向美国专利商标局隐瞒相关信息或在起诉期间做出误导性陈述。在法律上断言无效和不可执行之后的结果是不可预测的。在任何专利侵权诉讼中，法院都有可能裁定我们的专利全部或部分无效或不可强制执行，而我们无权阻止另一方使用有争议的发明。还有一种风险是，即使这些专利的有效性得到支持，法院也会狭隘地解释专利权利要求，或以我们的专利权利要求不包括发明为理由，裁定我们无权阻止对方使用所涉发明，或根据《美国法典》第35篇第271(E)(1)条，裁定对方使用我们的专利技术属于专利侵权的安全港。涉及我们专利的诉讼或诉讼中的不利结果可能会限制我们针对这些方或其他竞争对手主张我们的专利的能力，并可能限制或排除我们排除第三方制造和销售类似或竞争产品的能力。这些情况中的任何一种都可能对我们的竞争业务地位、业务前景和财务状况造成不利影响。同样，如果我们主张商标侵权索赔，法院可能会裁定我们主张的商标无效或不可强制执行，或者我们主张商标侵权的一方拥有对相关商标的优先权利。在这种情况下，我们最终可能会被迫停止使用此类商标。

即使我们认定侵权行为成立，法院也可能决定不对进一步的侵权活动授予禁制令，而只判给金钱赔偿，这可能是也可能不是足够的补救措施。此外，由于知识产权诉讼需要大量的披露，我们的一些机密信息有可能在诉讼期间因披露而被泄露。还可以公开宣布听证、动议或其他临时程序或事态发展的结果。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的股价产生实质性的不利影响。此外，我们不能向您保证我们将有足够的财政或其他资源来提起和追查此类侵权索赔，这些索赔通常会持续数年才能结束。即使我们最终胜诉，这种诉讼的金钱代价以及我们管理层和科学人员注意力的转移可能会超过我们从诉讼中获得的任何好处。

由于诉讼的费用和不确定性，我们可能无法针对第三方强制执行我们的知识产权。

由于诉讼的费用和不确定性，我们可能会得出结论，即使第三方侵犯了我们已发布的专利，由于我们未决的或未来的专利申请或其他知识产权而可能发布的任何专利，提起和执行此类索赔或诉讼的风险调整成本可能过高或不符合我们公司或我们股东的最佳利益，或者可能以其他方式向某些第三方强制执行我们的知识产权不切实际或不可取。我们的竞争对手或其他第三方可能比我们更有效地承担复杂专利诉讼或诉讼的费用，因为他们有更多的财力和更成熟和发展的知识产权组合。在这种情况下，我们可能会决定，更谨慎的做法是简单地监测情况，或者发起或寻求其他非诉讼的行动或解决方案。此外，与诉讼相关的不确定性可能会影响我们筹集必要资金以继续我们的临床试验、继续我们的内部研究计划、获得所需技术或其他候选产品的许可，或达成开发合作伙伴关系，以帮助我们将候选产品推向市场的能力。

我们可能会受到有关我们的员工、顾问或独立承包商错误使用或披露第三方机密信息的索赔。

我们未来可能会受到指控，即我们或我们的员工无意中或以其他方式使用或泄露了前雇主或竞争对手的所谓商业秘密或其他机密信息。尽管我们努力确保我们的员工和顾问在为我们工作时不使用他人的知识产权、专有信息、技术诀窍或商业秘密，但我们可能会受到以下指控：我们导致员工违反了他们的竞业禁止或竞业禁止协议的条款，或者我们或这些个人无意或以其他方式使用或披露了前雇主或竞争对手的所谓商业秘密或其他专有信息。

虽然我们可能会通过诉讼为自己辩护，但即使我们胜诉，诉讼也可能导致巨额成本，并可能分散管理层的注意力。如果我们对这些索赔的抗辩失败，除了要求我们支付金钱损害赔偿外，法院还可以禁止我们使用对我们的候选产品至关重要的技术或功能，前提是这些技术或功能被发现包含或源自前雇主的商业秘密或其他专有信息。此外，任何此类诉讼或其威胁都可能对我们的声誉、我们形成战略联盟或将我们的权利转授给合作者、与科学顾问接触或雇用员工或顾问的能力产生不利影响，每一项都将对我们的业务、运营结果和财务状况产生不利影响。即使我们成功地对这类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层的注意力。

我们可能无法在世界各地保护我们的知识产权。

专利具有国家或地区影响，在世界各地为我们所有候选产品申请、起诉和辩护专利的费用将高得令人望而却步。因此，我们在美国以外的一些国家的知识产权可能没有美国的知识产权广泛，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家实施我们的发明，或者无法阻止第三方在美国或其他司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的产品。竞争对手可能会在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发他们自己的产品或

我们可能会把其他侵权产品或技术出口到我们拥有专利保护的地区，但执法权没有美国那么强。这些产品可能会与我们的产品竞争，而我们的专利或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止他们竞争。此外，某些国家的法律制度，特别是某些发展中国家的法律制度，不支持强制执行专利和其他知识产权保护，特别是与药品或生物制品有关的专利保护，这可能使我们难以阻止侵犯我们的专利或以侵犯我们的专有权的方式销售竞争产品。在外国司法管辖区强制执行我们的专利权的诉讼程序可能会导致巨额成本，并将我们的努力和注意力从我们业务的其他方面转移出去，可能会使我们的专利面临被无效或狭义解释的风险，可能会使我们的专利申请面临无法发布的风险，并可能引发第三方对我们提出索赔。我们可能不会在我们发起的任何此类诉讼中获胜，而且所判给的损害赔偿和其他补救措施(如果有的话)可能没有商业意义。同样，如果我们的商业秘密在外国司法管辖区被泄露，世界各地的竞争对手可能会获得我们的专有信息，而我们可能没有令人满意的追索权。这样的披露可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。此外，我们保护和执行知识产权的能力可能会受到外国知识产权法意外变化的不利影响。此外，包括中国和印度在内的某些发展中国家有强制许可法，根据这些法律，专利权人可能会被强制向第三方授予许可。在这些国家/地区，如果专利被侵犯，或者如果我们或我们的许可人被迫向第三方授予许可，我们和我们的许可人可能会获得有限的补救措施，这可能会大幅降低这些专利的价值。此外，许多国家限制专利对政府机构或政府承包商的可执行性。这可能会限制我们潜在的收入机会。因此，我们在世界各地执行我们的知识产权的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得显著的商业优势。

美国和其他司法管辖区专利法的变化可能会降低专利的总体价值，从而削弱我们保护我们的候选产品的能力。

与其他生物制药公司一样，我们的成功在很大程度上依赖于知识产权，特别是专利。在生物制药行业获得和实施专利既涉及技术上的复杂性，也涉及法律上的复杂性，因此成本高昂、耗时长，而且具有内在的不确定性。美国专利法或专利法解释的变化可能会增加不确定性和成本，可能会削弱我们保护我们的发明、获得、维护和执行我们的知识产权的能力，更广泛地说，可能会影响我们的知识产权的价值或缩小我们拥有和许可的专利的范围。美国和其他国家最近的专利改革立法，包括2011年9月16日签署成为法律的《Leahy-Smith America发明法》或《Leahy-Smith Act》，可能会增加围绕我们专利申请的起诉以及我们已发布专利的执行或保护的不确定性和成本。《莱希-史密斯法案》对美国专利法进行了多项重大修改。这些条款包括影响专利申请起诉方式的条款，重新定义现有技术，并为竞争对手提供更有效和更具成本效益的途径来挑战专利的有效性。这些措施包括允许第三方在专利诉讼期间向美国专利商标局提交先前技术，以及由美国专利商标局管理的授权后程序，包括授权后审查，以攻击专利的有效性，各方间审查和派生程序。2013年3月后，根据《莱希-史密斯法案》，美国过渡到第一发明人到申请制，在这种制度下，假设其他法定要求得到满足，第一个提交专利申请的发明人将有权获得一项发明的专利，无论第三方是否第一个发明所要求的发明。因此，在2013年3月之后但在我们提交涵盖同一发明的申请之前向美国专利商标局提交专利申请的第三方，可以被授予涵盖我们的发明的专利，即使我们在该第三方做出发明之前就已经做出了该发明。这将要求我们认识到从发明到专利申请的提交时间。由于美国和大多数其他国家/地区的专利申请在提交后或发布前的一段时间内是保密的，我们不能确定我们或我们的许可人是第一个(1)提交与我们的候选产品和我们可能开发的其他专有技术有关的专利申请，或(2)发明我们或我们的许可人的专利或专利申请中要求的任何发明。即使在我们拥有有效且可强制执行的专利的情况下，如果另一方能够证明他们在我们的申请日期之前将该发明用于商业，或者另一方受益于强制许可，我们也不能排除其他人实践所要求的发明。然而，Leahy-Smith法案及其实施可能会增加围绕我们专利申请的起诉以及我们已发布专利的执行或保护的不确定性和成本，所有这些都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

此外，企业在药品研发和商业化方面的专利地位尤其不确定。近年来，美国最高法院对几起专利案件做出了裁决，要么缩小了某些情况下可用的专利保护范围，要么在某些情况下削弱了专利所有者的权利。根据美国国会、美国法院、美国专利商标局和其他国家相关立法机构未来的行动，管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，从而削弱我们获得新专利或执行我们现有专利和未来可能获得的专利的能力。例如，在2013年的案件中阿索克。分子病理学V. 万得遗传股份有限公司美国最高法院裁定，对DNA分子的某些主张不能申请专利。虽然我们不相信我们拥有或许可的任何专利会因为这一决定而被认定为无效，但我们无法预测法院、美国国会或USPTO未来的裁决可能会如何影响我们的专利价值。

获得和维持专利保护有赖于遵守政府专利机构提出的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。

在专利和/或专利申请的有效期内，应分几个阶段向美国专利商标局和外国专利代理机构支付定期维护费、续期费、年金费和各种其他关于专利和/或专利申请的政府费用。美国专利商标局和各种外国政府专利机构还要求在专利申请过程中遵守一些程序、文件、费用支付和其他类似规定。虽然在许多情况下，包括由于公共健康危机对我们或我们的专利维护供应商的影响而导致的意外失误，可以通过支付滞纳金或通过适用规则的其他方式来治愈，但在某些情况下，不遵守规定可能会导致专利或专利申请被放弃或失效，导致相关司法管辖区的专利权部分或全部丧失。可能导致专利或专利申请被放弃或失效的不遵守规定的事件包括但不限于：未能在规定的时限内对官方行动作出回应、未支付费用以及未能适当地使其合法化并提交正式文件。如果我们不能保持涵盖我们候选产品的专利和专利申请，我们的竞争地位将受到不利影响。

我们可能依赖于难以追踪和执行的商业秘密和专有技术，如果我们不能保护我们的商业秘密的机密性，我们的商业和竞争地位将受到损害。

除了为我们的一些候选技术和产品寻求专利外，我们还可能依靠商业秘密，包括未获专利的诀窍、技术和其他专有信息，来维持我们的竞争地位。我们候选产品的元素，包括其制备和制造过程，可能涉及专利未涵盖的专有技术、信息或技术，因此，对于这些方面，我们可以将商业秘密和技术视为我们的主要知识产权。我们的员工、与我们共享我们设施的第三方员工或我们聘请进行研究、临床试验或制造活动的第三方顾问和供应商的任何有意或无意的披露，或第三方对我们的商业秘密或专有信息的挪用(例如通过网络安全漏洞)，都可能使竞争对手复制或超过我们的技术成就，从而侵蚀我们在市场上的竞争地位。因为我们希望在我们的候选产品的开发和制造中依赖于第三方，所以我们有时必须与他们分享商业秘密。我们对第三方的依赖要求我们分享我们的商业秘密，这增加了竞争对手发现这些秘密或我们的商业秘密被挪用或披露的可能性。

商业秘密和技术诀窍可能很难保护。我们要求我们的员工签订包含保密条款的书面雇佣协议，并有义务将他们在受雇过程中产生的任何发明转让给我们。我们和与我们共享设施的任何第三方签订书面协议，其中包括保密和知识产权义务，以保护双方的财产、潜在的商业秘密、专有技术和信息。我们进一步寻求保护我们潜在的商业秘密、专有技术和信息，方法是与获得访问权限的各方签订保密和保密协议，例如我们的公司合作者、外部科学合作者、合同研究组织、合同制造商、顾问、顾问和其他第三方。对于我们的顾问、承包商和外部科学合作者，这些协议通常包括发明转让义务。我们不能保证我们已经与可能或曾经接触到我们的商业秘密或专有技术和流程的每一方达成了此类协议。我们不能肯定我们的

不会泄露商业秘密和其他机密专有信息，或者竞争对手不会以其他方式获取我们的商业秘密或独立开发实质上相同的信息和技术。尽管做出了这些努力，但任何一方都可能违反协议，泄露我们的专有信息，包括我们的商业秘密，而我们可能无法获得足够的补救措施。强制执行一方非法披露或挪用商业秘密的主张是困难、昂贵和耗时的，结果是不可预测的。此外，美国国内外的一些法院不太愿意或不愿意保护商业秘密。如果我们的任何商业秘密是由竞争对手或其他第三方合法获取或独立开发的，我们将无权阻止他们使用该技术或信息与我们竞争。如果我们的任何商业秘密被泄露给竞争对手或其他第三方，或由竞争对手或其他第三方独立开发，我们的竞争地位将受到损害。

我们可能会成为挑战我们专利和其他知识产权的发明权或所有权的索赔的对象。

我们可能会受到前雇员、合作者或其他第三方作为发明人或共同发明人在我们的专利或其他知识产权中拥有权益的索赔的约束。没有在专利申请上指明适当的发明人可能会导致在其上颁发的专利无法强制执行。发明权纠纷可能是由于以下原因引起的：关于被指定为发明人的不同个人的贡献的相互矛盾的意见；外国国民参与专利标的开发的外国法律的影响；参与开发我们的候选产品的第三方的义务冲突；或者由于关于潜在联合发明的共同所有权的问题。诉讼可能是必要的，以解决这些和其他挑战库存和/或所有权的索赔。作为替代或补充，我们可以签订协议，以澄清我们在此类知识产权上的权利范围。如果我们不能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权，如宝贵知识产权的独家所有权或使用权。这样的结果可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。即使我们成功地对此类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层和其他员工的注意力。

我们的许可方可能依赖第三方顾问或合作者或来自第三方(如美国政府)的资金，因此我们的许可方不是我们获得许可的专利的唯一和独家所有者。如果其他第三方拥有我们授权专利的所有权或其他权利，他们可能会将这些专利授权给我们的竞争对手，而我们的竞争对手可以销售与之竞争的产品和技术。这可能会对我们的竞争地位、业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

此外，尽管我们的政策是要求可能参与知识产权概念或开发的我们的员工和承包商签署协议，将此类知识产权转让给我们，但我们可能无法与实际上构思或开发我们视为自己的知识产权的每一方执行此类协议。知识产权的转让可能不是自动执行的，或者转让协议可能被违反，我们可能被迫向第三方提出索赔，或为他们可能对我们提出的索赔辩护，以确定我们认为是我们的知识产权的所有权。此类索赔可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

专利条款可能不足以在足够长的时间内保护我们在候选产品上的竞争地位。

专利权的期限是有限的。在美国，如果及时支付所有维护费，专利的自然失效时间通常是其第一个有效申请日期后20年。考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。即使获得了涵盖我们候选产品的专利，一旦产品的专利有效期到期，我们可能会面临来自生物相似或仿制药的竞争。因此，我们的专利组合可能没有为我们提供足够的权利，以排除其他公司将与我们相似或相同的候选产品商业化。在美国，专利发布后，可以根据USPTO造成的某些延迟来延长专利的寿命，但这种增加可以根据专利申请人在专利诉讼期间造成的某些延迟来减少或消除。专利期的延长

基于监管的延迟可能在美国可用。然而，每一项上市批准只能延长一项专利，而且一项专利只能延长一次，针对单一产品。此外，专利期延长期间的保护范围并不延伸至权利要求的全部范围，而仅限于经批准的产品范围。外国司法管辖区管理类似专利期延长的法律差异很大，管理从一个专利家族获得多项专利的能力的法律也是如此。此外，如果我们未能在测试阶段或监管审查过程中进行尽职调查、在适用的截止日期内提出申请、未能在相关专利到期前提出申请或以其他方式未能满足适用的要求，我们可能不会获得延期。如果我们无法获得专利期延长或恢复，或者任何此类延长的期限比我们要求的要短，我们有权独家销售我们产品的期限将会缩短，我们的竞争对手可能会在我们的专利到期后获得竞争产品的批准，并可能通过参考我们的临床和临床前数据来利用我们在开发和临床试验方面的投资，比其他情况下更早推出他们的产品，我们的收入可能会减少，可能是实质性的。

如果我们的商标和商号没有得到充分的保护，那么我们可能无法在我们感兴趣的市场上建立起知名度，我们的业务可能会受到不利影响。

我们当前或未来的商标或商号可能会受到挑战、侵犯、规避或宣布为通用或描述性商标，或被确定为侵犯了其他商标。我们可能无法保护我们对这些商标和商品名称的权利，或者可能被迫停止使用这些名称，我们需要这些名称才能在我们感兴趣的市场中获得潜在合作伙伴或客户的名称认可。在商标注册过程中，我们可能会收到美国专利商标局或其他外国司法管辖区对我们的申请的拒绝。虽然我们将有机会对这些拒绝作出回应，但我们可能无法克服这种拒绝。此外，在美国专利商标局和许多外国司法管辖区的类似机构中，第三方有机会反对未决的商标申请，并寻求取消注册商标。可能会对我们的商标提起反对或取消诉讼，而我们的商标可能无法继续存在。如果我们不能根据我们的商标和商号建立名称认可，我们可能无法有效竞争，我们的业务可能会受到不利影响。我们可能会将我们的商标和商品名称授权给第三方，例如分销商。虽然这些许可协议可能会为如何使用我们的商标和商号提供指导方针，但被许可人违反这些协议或滥用我们的商标和商号可能会危及我们的权利或削弱与我们的商标和商号相关的商誉。

此外，我们在美国建议与我们的候选产品一起使用的任何名称都必须得到FDA的批准，无论我们是否已将其注册或申请将其注册为商标。欧洲也有类似的要求。FDA通常会对拟议的产品名称进行审查，包括评估可能与其他产品名称混淆的可能性。如果FDA(或外国司法管辖区的同等行政机构)反对我们建议的任何专有产品名称，可能需要花费大量额外资源，以努力确定符合适用商标法资格、不侵犯第三方现有权利并为FDA接受的合适替代名称。此外，在许多国家，拥有和维持商标注册可能不能针对高级商标所有人随后提出的侵权索赔提供充分的辩护。有时，竞争对手或其他第三方可能采用与我们类似的商号或商标，从而阻碍我们建立品牌标识的能力，并可能导致市场混乱。此外，其他注册商标或商标的所有者可能会提出商号或商标侵权索赔，这些商标或商标包含我们的注册或未注册商标或商号的变体。如果我们主张商标侵权索赔，法院可能会裁定我们主张的商标无效或不可强制执行，或者我们主张商标侵权的一方拥有对相关商标的优先权利。在这种情况下，我们最终可能会被迫停止使用此类商标。

与我们普通股相关的风险

无论我们的经营业绩如何，我们普通股的市场价格一直并可能继续波动，或者可能下降，您可能会损失您的全部或部分投资。

我们普通股的市场价格可能会因众多因素而大幅波动，其中许多因素是我们无法控制的，包括：

此外，股票市场，特别是纳斯达克全球市场，经历了极端的价格和成交量波动，已经并将继续影响许多免疫肿瘤和基因治疗公司的股权证券的市场价格。其中许多公司的股价波动与其经营业绩无关或不成比例，而我们过去也经历过与我们的经营业绩无关或不成比例的波动。从2023年1月1日到2024年3月4日，我们普通股的收盘价在每股1.62美元到8.73美元之间。过去，在市场波动期间，股东会提起证券集体诉讼。如果我们卷入证券诉讼，可能会使我们承担巨额费用，转移资源和管理层对我们业务的关注，并对我们的业务造成不利影响。

我们的主要股东和管理层拥有我们相当大比例的股票，并将能够对有待股东批准的事项施加重大控制。

截至2024年3月4日，我们的高管、董事、5%的股东及其附属公司实益拥有我们约56%的有表决权股票。因此，这些股东有能力通过他们的所有权地位来影响我们。这些股东可能能够决定所有需要股东批准的事项。例如，这些股东共同行动，可能能够控制董事选举、修改我们的组织文件、批准任何合并、出售资产或其他重大公司交易。这可能会阻止或阻止对我们普通股的主动收购提议或要约，您可能认为这些提议或要约符合您作为我们股东的最佳利益。

如果我们未来不能保持有效的内部控制系统，我们可能无法准确或及时地报告我们的财务状况或运营结果，这可能会对投资者对我们的信心产生不利影响，从而影响我们普通股的价值。

我们须遵守《交易所法案》、《萨班斯-奥克斯利法案》和《纳斯达克股票市场规则与条例》的报告要求。《萨班斯-奥克斯利法案》(Sarbanes-Oxley Act)要求我们对财务报告保持有效的披露控制和程序以及内部控制。

重大缺陷是财务报告内部控制的缺陷或缺陷的组合，使得我们的年度或中期合并财务报表的重大错报有合理的可能性无法及时防止或发现。我们可能会在未来发现我们的内部财务和会计控制和程序系统中的重大弱点，这可能会导致我们的合并财务报表出现重大错报。我们对财务报告的内部控制不会阻止或发现所有错误和欺诈。一个控制系统，无论设计和操作得多么好，都只能提供合理的保证，而不是绝对的保证，保证控制系统的目标将会实现。由于所有控制系统的固有局限性，任何控制评价都不能绝对保证不会发生因错误或舞弊而造成的错误陈述，也不能绝对保证所有控制问题和舞弊情况都会被发现。

如果我们不能及时遵守萨班斯-奥克斯利法案第404条的要求，或者如果我们不能对财务报告保持适当和有效的内部控制，我们可能无法编制及时和准确的财务报表。如果发生这种情况，我们的投资者可能会对我们报告的财务信息失去信心，我们股票的市场价格可能会下跌，我们可能会受到美国证券交易委员会或其他监管机构的制裁或调查。

一般风险因素

作为一家上市公司，我们的运营成本将继续大幅增加，我们的管理层将需要投入大量时间来实施新的合规举措。

作为一家上市公司，我们已经并将继续产生大量的法律、会计和其他费用，这些费用是我们作为私人公司没有发生的。此外，我们必须遵守萨班斯-奥克斯利法案，以及美国证券交易委员会随后实施的规则，以及纳斯达克全球精选市场对上市公司提出的各种要求。2010年7月，《多德-弗兰克华尔街改革和消费者保护法案》或《多德-弗兰克法案》颁布。多德-弗兰克法案中有重要的公司治理和高管薪酬相关条款，要求美国证券交易委员会在这些领域采取额外的规章制度，如“薪酬话语权”和代理访问。作为一家“新兴成长型公司”，正如2012年的JumpStart Our Business Startups Act所定义的那样，我们被允许在更长的时间内以及从首次公开募股(IPO)完成起最多五年的时间内实施其中的许多要求。我们已经并打算继续利用这项新立法，但不能保证我们仍是一家“新兴成长型公司”，并可能被要求比预算或计划更早地实施这些要求，从而产生意想不到的费用。股东激进主义、当前的政治环境以及当前高度的政府干预和监管改革可能会导致大量新的法规和披露义务，这可能会导致额外的合规成本，并影响我们以目前无法预见的方式运营业务的方式。我们的管理层和其他人员将需要投入大量时间来实施这些合规倡议。此外，这些规则和法规将增加我们的法律和财务合规成本，并将使一些活动更加耗时和成本更高。例如，我们预计这些规则和规定将使我们更难和更昂贵地获得董事和高级管理人员责任保险，我们可能需要产生大量成本来维持我们目前的此类保险水平。我们估计，为了遵守作为一家上市公司强加给我们的要求，我们每年大约会产生大约400万至500万美元的额外费用。

我们的员工、主要调查人员、顾问和商业合作伙伴可能从事不当行为或其他不正当活动，包括不遵守监管标准和要求以及内幕交易。

我们面临着员工、主要调查人员、顾问和商业合作伙伴的欺诈或其他不当行为的风险。这些当事人的不当行为可能包括故意不遵守FDA和非美国监管机构的规定，向FDA和非美国监管机构提供准确信息，

遵守美国和国外的医疗欺诈和滥用法律法规，准确报告财务信息或数据，或向我们披露未经授权的活动。特别是，医疗保健行业的销售、营销和商业安排受到旨在防止欺诈、不当行为、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律法规的约束。这些法律法规可能会限制或禁止广泛的定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户激励计划和其他商业安排。此类不当行为还可能涉及不当使用在临床试验过程中获得的信息，这可能会导致监管部门的制裁，并对我们的声誉造成严重损害。并非总是能够识别和阻止员工的不当行为，我们为发现和防止此类行为而采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，或保护我们免受因未能遵守这些法律或法规而引起的政府调查或其他行动或诉讼。如果对我们提起任何此类诉讼，这些诉讼可能会对我们的业务产生重大影响，包括施加重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、交还、监禁、被排除在政府资助的医疗保健计划之外，如联邦医疗保险和医疗补助、合同损害、声誉损害、利润减少和未来收益减少、额外的报告义务和监督(如果受到公司诚信协议或其他协议的约束)，以解决有关违反这些法律的指控，以及削减或重组我们的业务。

如果我们的信息技术系统或数据或我们所依赖的第三方的系统或数据受到或被破坏，我们可能会经历这种损害所产生的不利后果，包括但不限于监管调查或行动；诉讼；罚款和处罚；我们业务运营的中断；我们候选产品的开发计划的实质性破坏；声誉损害；收入或利润的损失；客户或销售的损失；以及其他不利后果。

我们越来越依赖信息技术系统、基础设施和数据来运营我们的业务。在正常业务过程中，我们收集、接收、存储、处理、生成、使用、传输、披露、可访问、保护、保护、处置、传输和共享(统称为“处理”)专有、机密和敏感数据，包括个人数据(如与健康相关的数据)、知识产权和商业秘密(统称为“敏感信息”)。至关重要的是，我们必须以安全的方式这样做，以保持此类机密信息的机密性和完整性。我们还将我们的运营要素外包给第三方，因此我们管理着许多可以访问我们机密信息的第三方承包商。我们监控这些第三方的网络安全做法的能力有限，这些第三方可能没有足够的信息安全措施到位。

网络攻击、基于互联网的恶意活动、线上和线下欺诈以及其他类似活动威胁到我们的敏感信息和信息技术系统以及我们所依赖的第三方系统的机密性、完整性和可用性。这些威胁很普遍，而且还在继续增加，而且越来越难以察觉。这些威胁来自不同的来源。除了传统的计算机“黑客”之外，威胁行为者、人员(如通过盗窃或滥用)、复杂的民族国家和民族国家支持的行为者现在也参与了攻击。一些威胁行为者现在从事并预计将继续从事网络攻击，包括但不限于出于地缘政治原因并结合军事冲突和防御活动的民族国家行为者。在战争和其他重大冲突期间，我们和我们所依赖的第三方可能更容易受到这些攻击的风险增加，包括报复性网络攻击，这可能会实质性地扰乱我们的系统和行动。

我们和我们所依赖的第三方可能会受到各种不断变化的威胁，包括但不限于社会工程攻击(包括通过深度伪装，这可能越来越难以识别为假冒)、恶意代码(如病毒和蠕虫)、恶意软件(包括高级持续威胁入侵的结果)、拒绝服务攻击、凭据填充、人员不当行为或错误、勒索软件攻击、供应链攻击、软件漏洞、服务器故障、软件或硬件故障、数据或其他信息技术资产丢失、广告软件、电信故障、地震、火灾、洪水人工智能增强或协助的攻击，以及其他类似威胁。勒索软件攻击，包括由有组织犯罪威胁行为者、民族国家和民族国家支持的行为者实施的攻击，正变得越来越普遍和严重，可能导致我们的运营严重中断、提供产品或服务的能力、数据和收入损失、声誉损害和资金转移。勒索付款可能会减轻勒索软件攻击的负面影响，但我们可能不愿意或无法支付此类付款，例如，由于适用的法律或法规禁止此类付款。同样，供应链攻击在

我们不能保证我们的供应链或我们的第三方合作伙伴的供应链中的第三方和基础设施没有受到损害，也不能保证它们不包含可利用的缺陷或漏洞，这些缺陷或漏洞可能会导致我们的信息技术系统或支持我们和我们服务的第三方信息技术系统遭到破坏或中断。未来或过去的业务交易(如收购或整合)可能使我们面临更多的网络安全风险和漏洞，因为我们的系统可能会受到收购或整合实体的系统和技术中存在的漏洞的负面影响。此外，我们可能会发现在对这些被收购或整合的实体进行尽职调查时没有发现的安全问题，并且可能很难将公司整合到我们的信息技术环境和安全计划中。

任何先前确定的或类似的威胁都可能导致安全事件或其他中断。安全事件或其他中断可能导致未经授权、非法或意外地获取、修改、销毁、丢失、更改、加密、披露或访问数据，或可能扰乱我们(以及我们所依赖的第三方)提供服务的能力。如果这样的事件发生，或被认为已经发生，可能会导致我们的产品开发计划和业务运营的实质性中断。这些威胁对我们系统的安全性、保密性以及我们数据的可用性和完整性构成风险，这些风险既适用于我们，也适用于我们依赖其系统进行业务的第三方。如果我们的第三方服务提供商遇到安全事件或其他中断，我们也可能会遇到不良后果。虽然如果我们的第三方服务提供商未能履行其对我们的隐私或安全相关义务，我们可能有权获得损害赔偿，但任何赔偿都可能不足以弥补我们的损害，或者我们可能无法追回此类赔偿。

我们可能会花费大量资源或修改我们的业务活动(包括我们的临床试验活动)，以努力防范安全事件并检测、缓解和补救我们信息系统(如我们的硬件和/或软件，包括我们所依赖的第三方的硬件和/或软件)中的漏洞。某些数据隐私和安全义务可能要求我们实施和维护特定的安全措施、行业标准或合理的安全措施，以保护我们的信息技术系统和数据。尽管实施了安全措施，但鉴于这些措施的规模和复杂性，以及我们和我们所依赖的第三方保存的机密信息越来越多，无法保证这些措施将是有效的。我们可能无法及时发现和补救我们信息技术系统中的所有漏洞，因为用来利用漏洞的这种威胁和技术经常变化，而且往往是复杂的。因此，此类漏洞可能要在安全事件发生后才能检测到。尽管我们努力识别和补救我们的信息技术系统中的漏洞，但我们的努力可能不会成功。此外，我们可能会在制定和部署旨在解决任何此类已确定的漏洞的补救措施方面遇到延误。这些漏洞会给我们的业务带来实质性风险，并可能被利用并导致安全事件。

我们不能确定我们的数据保护努力和我们在信息技术方面的投资能否防止安全事件的发生。如果我们遭遇此类事件，适用的数据隐私和安全义务可能要求我们将安全事件通知相关利益相关者，包括受影响的个人、客户、监管机构和投资者。此类披露代价高昂，披露或不遵守此类要求可能会导致不良后果。如果我们(或我们依赖的第三方)经历了安全事件或被认为经历了安全事件，我们可能会遇到不利后果，例如政府执法行动(例如，调查、罚款、处罚、审计和检查)；额外的报告要求和/或监督；对处理数据(包括个人数据)的限制；诉讼(包括类别索赔)；赔偿义务；负面宣传；声誉损害；转移管理层注意力；金钱支出；我们运营中断(包括数据可用性)；财务损失；以及其他类似损害。安全事件和随之而来的后果可能会导致我们候选产品的开发延迟，导致客户停止使用我们的产品或服务，阻止新客户使用我们的产品或服务，并对我们的业务增长和运营能力产生负面影响。

我们的合同可能不包含责任限制，即使有，也不能保证我们的合同中的责任限制足以保护我们免受与我们的数据隐私和安全义务相关的责任、损害或索赔。我们不能确定我们的保险范围是否足够或足以保护我们免受或减轻因我们的隐私和安全做法而产生的责任，我们不能确定此类保险将继续以商业合理的条款或根本不存在，或者此类保险将支付未来的索赔。

随着我们继续扩大业务，扩大客户群，以及处理、存储和传输越来越多的专有和敏感数据，我们的风险可能会增加。

对我们或我们的客户不利的税收法律或法规的变化可能会对我们的业务、现金流、财务状况或经营结果产生重大不利影响。

新的收入、销售、使用或其他税收法律、法规、规则、法规或条例可能随时颁布，这可能会对我们的业务运营和财务业绩产生不利影响。此外，现有的税收法律、法规、规则、法规或条例可能被解释、更改、修改或适用于我们。例如，2017年颁布的非正式名称为减税和就业法案、冠状病毒援助、救济和经济安全法案以及爱尔兰共和军对美国税法进行了许多重大修改。国税局和其他税务机关未来对此类立法的指导可能会影响我们，此类立法的某些方面可能会在未来的立法中被废除或修改。此外，目前还不确定各州是否以及在多大程度上将遵守联邦税法。未来的税改立法可能会对我们的递延税收资产的价值产生实质性影响，可能会导致大量的一次性费用，并可能增加我们未来在美国的税收支出。

自2022年1月1日起，减税和就业法案取消了在所发生年度扣除出于税收目的的研发费用的选项，并要求纳税人在五年内为在美国境内进行的研究活动资本化这些费用，并在15年内为在美国境外进行的研究活动摊销这些费用。虽然有立法建议废除或将资本化要求推迟到以后几年，但不能保证这一规定会被废除或以其他方式修改。国税局和其他税务机关未来对此类立法的指导可能会影响我们，此类立法的某些方面可能会在未来的立法中被废除或修改。

我们受制于严格和不断变化的美国和外国法律、法规和规则、合同义务、行业标准、政策和其他与数据隐私和安全相关的义务。我们实际或被认为未能遵守健康和数据保护义务可能会导致监管调查或行动(可能包括民事或刑事处罚)、私人诉讼(包括集体诉讼)和大规模仲裁要求、罚款和处罚、业务运营中断、声誉损害、收入或利润损失和/或负面宣传，并可能对我们的经营业绩和业务产生负面影响。

我们处理个人数据和其他敏感数据(包括我们收集的与临床试验相关的试验参与者的健康数据)；专有和机密的商业数据；商业秘密；知识产权；以及敏感的第三方数据。我们的数据处理活动使我们承担了许多数据隐私和安全义务。因此，我们和任何潜在的合作者可能受到许多联邦、州和外国数据隐私和保护义务的约束，例如各种法律、法规、指南、行业标准、外部和内部隐私和安全政策、合同，以及与数据隐私和安全有关的义务，或管理我们和代表我们处理个人数据的其他义务。

在美国、欧洲国家和我们开展业务的其他国家，数据隐私和信息安全已成为重大问题。针对隐私和安全问题的法律和监管框架正在迅速演变，预计将增加我们的合规成本和责任敞口。在美国，有许多联邦和州法律和法规，包括联邦健康信息隐私法、违规通知法、健康信息隐私法、个人数据隐私法、联邦和州消费者保护法(例如，《联邦贸易委员会法》第5条)，以及其他类似的法律(例如，窃听和录音法律)，它们管理与健康相关的信息和其他个人信息的收集、使用、披露和保护，这些法律可能适用于我们的运营或我们的合作者的运营。在过去的几年里，美国许多州-包括加利福尼亚州、弗吉尼亚州、科罗拉多州、康涅狄格州和犹他州-都颁布了全面的隐私法，对覆盖的企业施加了某些义务，包括在隐私通知中提供具体的披露，并向居民提供有关其个人数据的某些权利。如果适用，此类权利可能包括访问、更正或删除某些个人数据的权利，以及选择退出某些数据处理活动的权利，例如定向广告、分析和自动决策。这些权利的行使可能会影响我们的业务以及提供产品和服务的能力。某些州还对处理某些个人数据提出了更严格的要求，包括敏感信息，例如进行数据隐私影响

评估。这些州的法律允许对不遵守规定的行为处以法定罚款。例如，经2020年《加州隐私权法案》(CCPA)修订的2018年《加州消费者隐私法》(California Consumer Privacy Act)适用于消费者、企业代表和员工的个人信息，并要求企业在隐私通知中提供具体披露，并尊重个人行使某些隐私权的请求。CCPA规定，每一次故意违规行为最高可处以7500美元的民事罚款，并允许受某些数据泄露影响的私人诉讼当事人追回重大法定损害赔偿。尽管CCPA豁免了一些在临床试验中处理的数据，但CCPA增加了合规成本，并增加了我们维护的有关加州居民的其他个人数据的潜在责任。此外，近年来在联邦、州和地方各级也提出了类似的数据隐私和安全法律，我们预计未来会有更多的州通过类似的法律，这将使合规工作进一步复杂化，并增加我们和我们所依赖的第三方的法律风险和合规成本。如果我们受到这些法律和/或新的或修订的数据隐私法的约束，针对我们的执法行动的风险可能会增加，因为我们可能受到适用法规框架下的义务的约束，可能对我们提起诉讼的个人或实体的数量可能会增加(包括通过私人诉讼权利的个人)，此外还会使我们的合规努力进一步复杂化。我们可能会受到管理消费者健康数据隐私的新法律的约束。例如，华盛顿的《我的健康我的数据法案》(MHMD)对消费者健康数据进行了广泛的定义，对消费者健康数据的处理施加了限制(包括对同意施加严格的要求)，为消费者提供了有关其健康数据的某些权利，并创建了一项私人诉讼权利，允许个人起诉违法行为。其他州正在考虑并可能通过类似的法律。

此外，我们可能会从第三方(包括我们从其获得临床试验数据的研究机构)那里获取健康信息，这些信息受HIPAA(经HITECH修订)的隐私和安全要求的约束，该协议对个人可识别的健康信息的隐私、安全和传输提出了具体要求。如果我们违反了HIPAA，我们可能会受到重大处罚。此外，隐私权倡导者和行业团体已经提出，并可能在未来提出我们在法律或合同上必须遵守的标准。此外，根据各种隐私法和其他义务，我们可能需要获得某些同意才能处理个人数据。例如，如果我们通过各种方法从第三方获得消费者信息，包括聊天机器人和会话重播提供商，或通过第三方营销像素，我们的一些数据处理做法可能会受到窃听法律的挑战。这些做法可能会受到越来越多的集体诉讼原告的挑战。我们无法或未能就这些做法获得同意，可能会导致不良后果，包括集体诉讼和大规模仲裁要求。

在美国以外，我们开展业务的几乎每个司法管辖区都建立了自己的数据安全和隐私法律框架，该框架也可能适用于与健康相关的信息和其他个人信息。例如，欧盟的一般数据保护条例(EU GDPR)和英国的GDPR(英国GDPR)对处理个人数据提出了严格的要求。例如，根据欧盟GDPR，政府监管机构可以对数据处理实施临时或最终禁令，并根据欧盟GDPR处以最高2000万欧元的罚款，根据英国GDPR处以最高1750万英镑的罚款，或在每种情况下对全球年收入的4%处以罚款，两者以数额较大的金额为准，或者与处理由法律授权代表其利益的数据主体或消费者保护组织类别的个人数据有关的私人诉讼。欧盟数据保护格局的不稳定性质可能会导致内部合规的巨额运营成本和我们业务的风险。

在正常的业务过程中，我们可能会将个人数据从欧洲和其他司法管辖区转移到美国或其他国家。某些司法管辖区已经制定了数据本地化法律和跨境个人数据转移法律。例如，欧洲和其他司法管辖区已经制定了法律，要求数据本地化或限制向其他国家转移个人数据。特别是，欧洲经济区(European Economic Area，简称EEA)和英国对向美国和其他它普遍认为隐私法不足的国家转移个人数据做出了重大限制。其他司法管辖区可能会对其数据本地化和跨境数据转移法采取类似严格的解释。尽管目前有各种机制可用于依法将个人数据从欧洲经济区和英国转移到美国，如欧洲经济区的标准合同条款、英国的国际数据转移协议/附录和欧盟-美国数据隐私框架(允许转移到自我认证合规并参与该框架的相关美国组织)，但这些机制受到法律挑战，不能保证我们可以满足或依赖这些措施将个人数据合法转移到美国。如果我们没有合法的方式从欧洲经济区、英国或其他地区转移个人数据

如果我们将业务转移到美国司法管辖区，或者如果合规转移的要求过于繁琐，我们可能面临严重的不利后果，包括我们的业务中断或降级、需要以高昂的成本将部分或全部业务或数据处理活动转移到其他司法管辖区(如欧洲)、面临更多的监管行动、巨额罚款和处罚、无法转移数据和与合作伙伴、供应商和其他第三方合作，以及禁止我们处理或转移经营我们业务所需的个人数据的禁令。此外，将个人数据从欧洲经济区和英国转移到其他司法管辖区，特别是转移到美国的公司，将受到监管机构、个人诉讼当事人和维权团体的更严格审查。一些欧洲监管机构已下令某些公司暂停或永久停止向外转移数据，理由是这些公司涉嫌违反GDPR的跨境数据转移限制。

我们还受到与数据隐私和安全相关的合同义务的约束，我们遵守这些义务的努力可能不会成功。例如，某些隐私法，如GDPR和CCPA，要求我们的客户对其服务提供商施加特定的合同限制。我们发布隐私政策、营销材料和其他声明，例如遵守与数据隐私和安全有关的某些认证或自律原则。如果这些政策、材料或声明被发现对我们的做法有缺陷、缺乏透明度、欺骗性、不公平或不实，我们可能会受到监管机构的调查、执法行动或其他不利后果。

与数据隐私和安全(以及个人数据隐私期望)相关的义务正在迅速变化，变得越来越严格，并造成监管不确定性。此外，这些义务可能会受到不同的适用和解释，这在法域之间可能是不一致的或冲突的。准备和遵守这些义务需要我们投入大量资源，这可能需要对我们的服务、信息技术、系统和做法以及代表我们处理个人数据的任何第三方的服务、信息技术、系统和做法进行更改。尽管我们努力遵守所有适用的数据隐私和安全义务，但我们有时可能未能做到这一点(或被视为未能做到)。此外，尽管我们做出了努力，但我们所依赖的人员或第三方可能无法履行此类义务，这可能会影响我们的合规状态。例如，第三方加工商未能遵守适用的法律、法规或合同义务可能会导致不利影响，包括无法运营我们的业务以及政府实体或其他人对我们提起的诉讼。不遵守或被认为不遵守美国和国际数据保护法律和法规可能会导致政府执法行动(可能包括民事或刑事处罚调查、罚款、审计和检查)、私人诉讼(包括与类别相关的索赔)和大规模仲裁要求、违规报告要求、额外的报告要求和/或监督、禁止处理个人数据、销毁或不使用个人数据的命令、和/或负面宣传，并可能对我们的经营业绩和业务产生负面影响。特别是，原告越来越积极地对公司提起与隐私相关的索赔，包括集体索赔和大规模仲裁要求。其中一些索赔允许在每次违规的基础上追回法定损害赔偿，如果可行，还可能带来巨大的法定损害赔偿，具体取决于数据量和违规数量。此外，我们或我们的潜在合作者获得信息的临床试验对象，以及与我们共享这些信息的提供者，可能会在合同上限制我们使用和披露信息的能力。声称我们侵犯了个人隐私权，未能遵守数据保护法，或违反了我们的合同义务，即使我们不承担责任，辩护也可能代价高昂且耗时，并可能导致负面宣传，可能损害我们的业务。任何此类事件都可能对我们的声誉、业务或财务状况产生重大不利影响，包括但不限于：客户流失、业务运营中断或停顿(包括相关的临床试验)、无法处理个人数据或无法在某些司法管辖区运营、花费时间和资源为任何索赔或查询辩护，或我们的业务模式或运营发生重大变化。

社交媒体平台给我们的业务带来了新的风险和挑战.

随着社交媒体的持续扩张，它也给我们带来了新的风险和挑战。社交媒体越来越多地被用来交流关于我们、我们的计划以及我们的候选产品正在开发用于治疗的疾病的信息。制药和生物技术行业的社交媒体实践正在演变，这带来了不确定性和不遵守适用于我们业务的法规的风险。例如，患者可能会使用社交媒体平台对产品或候选产品的有效性或不良体验发表评论，这可能会导致报告义务或其他后果。此外，我们的工作人员或其他人通过媒体渠道意外或故意披露非公开信息可能会导致

信息丢失。此外，在任何社交媒体平台上，存在不适当地披露敏感信息或关于我们、我们的产品或我们的候选产品的负面或不准确的帖子或评论的风险。如果发生任何此类事件或我们未能遵守适用的法规，我们可能会招致责任、面临限制性监管行动或对我们的业务造成其他损害，包括对我们的声誉、品牌形象和商誉造成迅速和不可逆转的损害。

我们受到美国和外国的某些反腐败、反洗钱、出口管制、制裁和其他贸易法律和法规的约束。我们可能会因违规行为而面临严重后果。

美国和外国的反腐败、反洗钱、出口管制、制裁和其他贸易法律法规，或统称为贸易法，禁止公司及其员工、代理人、CRO、法律顾问、会计师、顾问、承包商和其他合作伙伴授权、承诺、提供、提供、招揽或直接或间接接受公共或私营部门收款人的腐败或不当付款或任何其他有价值的东西。违反贸易法可能导致大量刑事罚款和民事处罚、监禁、失去贸易特权、取消资格、重新评估税收、违反合同和欺诈诉讼、声誉损害和其他后果。我们与政府机构或政府附属医院、大学和其他组织的官员和员工有直接或间接的互动。我们还预计，随着时间的推移，我们在美国以外的活动将会增加。我们预计将依赖第三方进行研究、临床前研究和临床试验，和/或获得必要的许可、许可证、专利注册和其他市场批准。我们可能被要求对我们的人员、代理或合作伙伴的腐败或其他非法活动负责，即使我们没有明确授权或事先知道此类活动。

如果我们不遵守环境、健康和安全法律法规，我们可能会被罚款或罚款，或者产生成本，这可能会对我们的业务成功产生实质性的不利影响。

我们以及与我们共享设施的第三方必须遵守许多环境、健康和安全法律和法规，包括管理实验室程序以及处理、使用、储存、处理和处置危险材料和废物的法律和法规。我们的每一项行动都涉及使用危险和易燃材料，包括化学品、生物和放射性材料。我们的每一项业务都会产生危险废物产品。我们通常与第三方签订合同，处理这些材料和废物。我们不能消除这些材料造成污染或伤害的风险。如果我们或与我们共享设施的第三方使用危险材料造成污染或伤害，我们可能要对由此造成的任何损害负责，任何责任都可能超出我们的资源范围。我们还可能产生与民事或刑事罚款和处罚相关的巨额费用。

虽然我们维持工人补偿保险，以支付因使用危险材料导致员工受伤而可能产生的成本和开支，但该保险可能不足以支付潜在的责任。我们不为可能因我们储存或处置生物、危险或放射性材料而对我们提出的环境责任或有毒侵权索赔维持保险。

此外，为了遵守当前或未来的环境、健康和安全法律法规，我们可能会产生巨额成本。这些现行或未来的法律法规可能会损害我们的研究和开发。不遵守这些法律法规也可能导致巨额罚款、处罚或其他制裁。

不利和不稳定的市场和经济状况可能会对我们的业务、财务状况和股票价格产生严重的不利影响。

我们的经营业绩可能会受到美国和全球经济的总体状况、美国和全球金融市场以及不利的地缘政治和宏观经济发展的不利影响。由于许多因素，包括零部件短缺和相关的供应链挑战、公共卫生危机等地缘政治事态发展、乌克兰和俄罗斯之间的冲突和相关制裁、银行倒闭、不断上升的通货膨胀率以及中央银行当局控制此类通胀的措施等，美国和全球的市场和经济状况一直并将继续受到干扰和波动。可能影响我们的业务、财务状况或经营结果的一般商业和经济状况包括经济增长、债务和股权资本市场的波动、全球金融市场的流动性以及获得我们的流动性

在美国银行体系内，信贷的可获得性和成本、投资者和消费者的信心，以及我们、我们的制造商和我们的供应商所在经济体的实力。

此外，在俄罗斯入侵乌克兰之后，世界各地的金融市场经历了波动。作为对入侵的回应，美国、联合王国和欧盟与其他国家一道，对俄罗斯、俄罗斯银行和某些俄罗斯个人实施了新的重大制裁和出口管制，并可能在未来实施额外的制裁或采取进一步的惩罚行动。对俄罗斯实施的制裁(以及未来可能实施的惩罚性措施)以及俄罗斯实施的反措施，以及乌克兰和俄罗斯之间持续的军事冲突和相关制裁(可以想象，这些影响可能扩大到周边地区)的全部经济和社会影响仍然不确定；然而，冲突和相关制裁已经并可能继续导致欧洲和全球的贸易、商业、价格稳定、信贷供应、供应链连续性和获得流动性的机会减少，并给全球市场带来了重大不确定性。特别是，持续不断的俄罗斯-乌克兰冲突和相关制裁导致欧洲和其他发达经济体的生活成本迅速上升(主要是由更高的能源价格推动)。此外，经济疲软或下滑可能会给我们的供应商和制造商带来压力。因此，我们的业务和业务结果可能会受到乌克兰和俄罗斯之间持续的冲突和相关制裁的不利影响，特别是如果它升级到涉及更多国家、进一步的经济制裁或更广泛的军事冲突的程度。

未来出售和发行我们的普通股或购买普通股的权利，包括根据我们的股权激励计划，可能会导致我们股东的所有权百分比被稀释，并可能导致我们的股票价格下跌。

未来将需要额外的资金来继续我们计划中的业务。在一定程度上，我们通过发行股权证券筹集额外资本，我们的股东可能会经历严重的稀释。我们可以在一次或多次交易中以我们不时确定的价格和方式出售普通股、可转换证券或其他股权证券。如果我们在不止一笔交易中出售普通股、可转换证券或其他股权证券，投资者可能会因随后的出售而被严重稀释。这些出售还可能导致我们现有股东的实质性稀释，新的投资者可能获得优于我们现有股东的权利。

根据我们2020年的股权激励计划或2020年计划，我们的管理层被授权向我们的员工、董事和顾问授予股票期权和其他基于股权的奖励。根据我们2020计划为发行预留的普通股数量将从2021年1月1日至2030年1月1日在每个日历年的1月1日自动增加，金额相当于(I)每次自动增持日期前一个日历月最后一天我们普通股总流通股数量的5%，或(Ii)我们董事会在适用的1月1日之前确定的较少数量的普通股。如果我们的董事会选择每年以最大金额增加未来可供授予的股票数量，我们的股东可能会经历额外的稀释，这可能会导致我们的股价下跌。

我们可能会受到证券集体诉讼的影响。

过去，证券集体诉讼往往是在一家公司的证券市场价格下跌后对其提起的。这一风险与我们特别相关，因为制药公司近年来经历了大幅的股价波动。如果我们面临这样的诉讼，可能会导致巨额成本，并转移管理层的注意力和资源，这可能会损害我们的业务。

如果证券或行业分析师对我们的股票发表不利或误导性的意见，我们的股价和交易量可能会下降。

我们普通股的交易市场可能会受到行业或证券分析师发布的关于我们或我们业务的研究和报告的影响。如果报道我们的任何分析师对我们、我们的商业模式、我们的知识产权或我们的股票表现发表了负面或误导性的意见，或者如果临床试验和运营结果没有达到分析师的预期，我们普通股的交易价格将受到负面影响。如果这些分析师中的一位或多位停止对我们的报道或未能定期发布有关我们的报告，对我们普通股的需求可能会减少，这可能会导致我们的普通股价格和交易量下降。

我们的披露控制和程序可能无法阻止或检测所有错误或欺诈行为。

我们必须遵守《交易所法案》的定期报告要求。我们设计我们的披露控制和程序是为了合理地确保我们必须在根据交易所法案提交或提交的报告中披露的信息被累积并传达给管理层，并在美国证券交易委员会规则和表格中指定的时间段内进行记录、处理、汇总和报告。我们相信，任何披露控制和程序或内部控制和程序，无论构思和运作如何完善，都只能提供合理的、而不是绝对的保证，确保控制系统的目标得以实现。

这些固有的局限性包括这样的现实，即决策过程中的判断可能是错误的，故障可能因为简单的错误或错误而发生。例如，我们的董事或高管可能无意中未能披露新的关系或安排，导致我们未能披露任何关联方交易。此外，某些人的个人行为、两个或两个以上人的串通或未经授权超越控制，都可以规避控制。因此，由于我们的控制系统的固有限制，由于错误或欺诈而导致的错误陈述可能会发生，并且不会被发现。

财务会计准则或惯例的未来变化可能会导致不利和意外的收入波动，并对我们报告的经营业绩产生不利影响。

财务会计准则的未来变化可能会导致不利的、意想不到的收入波动，并影响我们报告的财务状况或经营业绩。美国的财务会计准则不断受到审查，过去经常出现新的声明和对声明的不同解释，预计今后还会出现。因此，我们可能需要对我们的会计政策作出更改。该等变动可能影响我们的财务状况及经营业绩或该等财务状况及经营业绩的呈报方式。我们打算投入资源以遵守不断变化的标准，而这种投资可能会导致一般和行政费用增加，并将管理时间和注意力从业务活动转移到合规活动上。

我们是一家“新兴成长型公司”，我们不能确定降低适用于新兴成长型公司的报告要求是否会降低我们的普通股对投资者的吸引力。

我们是JOBS法案中定义的“新兴成长型公司”，我们打算利用一些适用于其他非新兴成长型公司的上市公司的报告要求豁免，包括：

此外，作为一家“新兴成长型公司”，JOBS法案允许我们推迟采用适用于上市公司的新的或修订后的会计声明，直到此类声明适用于私营公司，除非我们后来不可撤销地选择不利用这一豁免。根据《就业法案》，我们选择使用这一延长的过渡期。因此，我们的综合财务报表可能无法与发行人的财务报表相提并论，后者必须遵守适用于上市公司的新会计准则或修订会计准则的生效日期，这可能会使我们的财务状况与其他上市公司的财务报表进行比较更加困难。

我们无法预测投资者是否会因为我们将依赖这些豁免而发现我们的普通股吸引力下降。如果一些投资者因此发现我们的普通股吸引力下降，我们的普通股可能会有一个不那么活跃的交易市场，我们的股价可能会更加波动。我们可能会利用这些报告豁免，直到我们不再是一家新兴的成长型公司。我们将一直是一家新兴的成长型公司，直到(1)财政年度的最后一天(A)在我们首次公开募股(IPO)完成五周年后，(B)我们的年度总收入至少为12.35亿美元，或(C)我们被视为大型加速申报公司，这意味着截至前一年6月30日，非关联公司持有的我们普通股的市值超过7亿美元，以及(2)我们在前三年期间发行了超过10亿美元的不可转换债券。

特拉华州的法律和我们修订和重述的公司证书以及修订和重述的章程中的条款可能会使合并、要约收购或代理权竞争变得困难，从而压低我们普通股的交易价格。

我们作为特拉华州公司的地位和特拉华州一般公司法的反收购条款可能会阻止、推迟或阻止控制权的变更，因为它禁止我们在利益相关股东成为利益股东后三年内与该股东进行业务合并，即使控制权变更将有利于我们的现有股东。此外，我们修订和重述的公司注册证书以及修订和重述的章程包含可能使我们公司的收购变得更加困难的条款，包括以下内容：

此外，作为一家特拉华州公司，我们受特拉华州公司法第203条的约束。这些规定可能禁止大股东，特别是那些拥有我们已发行有表决权股票15%或以上的股东，在一段时间内与我们合并或合并。特拉华州公司可通过在其原始公司注册证书中明文规定，或通过修改其公司注册证书或经其股东批准的章程来选择退出这一规定。然而，我们并没有选择退出这一条款。

我们修订和重述的公司注册证书、修订和重述的章程和特拉华州法律中的这些和其他条款可能会使股东或潜在收购者更难获得对

我们的董事会或发起我们当时的董事会反对的行动，包括推迟或阻碍涉及我们公司的合并、收购要约或代理权竞争。这些条款的存在可能会对我们普通股的价格产生负面影响，并限制您在公司交易中实现价值的机会。

我们修订和重述的公司注册证书指定特拉华州的州法院，或者，如果特拉华州内没有州法院拥有管辖权，特拉华州地区的联邦法院，作为我们的股东可能发起的某些类型的诉讼和诉讼的唯一和独家论坛，这可能会阻止针对我们公司和我们的董事、高级管理人员和员工的诉讼。

我们修订和重述的公司注册证书规定，在法律允许的最大范围内，除非我们书面同意选择替代法院，否则特拉华州衡平法院(或者，如果衡平法院没有管辖权，特拉华州地区联邦地区法院)将是特拉华州成文法或普通法下下列类型的诉讼或程序的唯一和独家法院：(1)代表我们提起的任何派生诉讼或诉讼；(2)声称违反本公司任何现任或前任董事、高级职员或其他雇员对本公司或本公司股东所负受信责任的任何诉讼或程序；(3)因或依据《特拉华州公司法》、我们修订及重述的公司注册证书或本公司修订及重述的附例的任何条文而针对本公司或本公司任何现任或前任董事、高级职员或其他雇员提出索赔的任何诉讼或程序；(4)解释、应用、强制执行或确定我们修订及重述的公司注册证书或我们修订及重述的附例的有效性的任何诉讼或程序；(5)特拉华州公司法赋予特拉华州衡平法院管辖权的任何诉讼或程序；以及(6)任何受内部事务原则管辖的针对我们或我们的任何董事、高级职员或其他员工的索赔的诉讼。

这一规定不适用于为执行《交易法》规定的义务或责任而提起的诉讼。此外，《证券法》第22条规定，联邦法院和州法院对所有此类《证券法》诉讼拥有同时管辖权。因此，州法院和联邦法院都有管辖权受理此类索赔。为了避免不得不在多个司法管辖区对索赔提起诉讼，以及不同法院做出不一致或相反裁决的威胁等考虑因素，我们修订和重述的公司注册证书进一步规定，美利坚合众国联邦地区法院将成为解决根据证券法提出的任何诉因的独家论坛。虽然特拉华州法院已经确定这种选择的法院条款在事实上是有效的，但股东仍然可以寻求在专属法院条款指定的地点以外的地点提出索赔。在这种情况下，我们预计将大力主张我们修订和重述的公司注册证书的独家论坛条款的有效性和可执行性。这可能需要与在其他法域解决这类诉讼相关的大量额外费用，而且不能保证这些规定将由这些其他法域的法院执行。

这些排他性论坛条款可能会限制股东在司法论坛上提出其认为有利于与我们或我们的董事、高管或其他员工发生纠纷的索赔的能力，这可能会阻止针对我们和我们的董事、高管和其他员工的诉讼。如果法院发现我们修订和重述的公司注册证书中的任何一项独家法院条款在诉讼中不适用或不可执行，我们可能会产生与在其他司法管辖区解决争议相关的进一步重大额外费用，所有这些都可能严重损害我们的业务。

项目1B。取消解析D工作人员评论。

没有。

项目1C。网络安全。

风险管理和战略

我们已实施和维护各种信息安全流程，旨在识别、评估和管理对我们的关键计算机网络、第三方托管服务、通信系统、硬件和软件、我们的关键数据(包括知识产权)以及具有专有、战略或竞争性性质的机密信息(“信息系统和数据”)构成的网络安全威胁的重大风险。

我们的企业风险管理委员会与公司的安全和法律团队以及第三方服务提供商一起，帮助识别、评估和管理公司的网络安全威胁和风险。此外，企业风险管理委员会、安全团队、法律团队和公司的第三方服务提供商通过使用各种方法来监控和评估我们的威胁环境和公司的风险状况，包括使用手动和自动化工具、订阅识别网络安全威胁的报告和服务、对威胁环境进行扫描、评估我们和我们行业的风险状况、评估向我们报告的威胁、进行控制评估、进行威胁和漏洞评估，以及参与由第三方专家组织的模拟渗透测试和桌面事件响应演习，从而识别和评估来自网络安全威胁的风险。

我们实施和维护各种技术、物理和组织措施、流程、标准和政策，旨在管理和降低网络安全威胁对我们的信息系统和数据造成的重大风险，例如：维护事件响应计划和策略、进行定期风险评估、实施安全标准和认证、加密数据、维护网络安全控制、隔离数据、维护物理安全控制、系统和数据监控工具、定期员工安全培训和模拟测试、渗透测试，以及维护网络安全保险。

我们对网络安全威胁的重大风险的评估和管理已整合到公司的整体风险管理流程中。我们的网络安全风险管理框架基于国家标准与技术研究所的风险评估指南。例如，根据预定义的概率和潜在影响矩阵来评估网络安全风险。然后，这些风险与风险处理计划一起记录在企业风险登记册中，供企业风险管理委员会批准。

我们使用第三方服务提供商帮助我们不时识别、评估和管理来自网络安全威胁的重大风险，例如：专业服务公司，包括法律顾问、网络安全顾问、网络安全软件提供商、托管网络安全服务提供商和渗透测试公司。

我们使用第三方服务提供商在整个业务中执行各种功能，如应用程序提供商、托管公司、合同研究机构、合同制造机构、分销商和供应链资源。根据所提供服务的性质、所涉信息系统和数据的敏感性以及提供商的身份，我们的供应商管理流程可能涉及不同级别的评估，旨在帮助确定与提供商相关的网络安全风险，并将与网络安全相关的合同义务强加给提供商。

有关可能对公司产生重大影响的网络安全威胁的风险及其可能发生的方式的描述，请参阅本年度报告Form 10-K中的一般风险因素项下的风险因素，包括题为“如果我们的信息技术系统或数据或我们所依赖的第三方的系统或数据受到或被破坏，我们可能会经历这种损害所产生的不利后果，包括但不限于监管调查或行动；诉讼；罚款和罚款；我们业务运营的中断；我们候选产品的开发计划的重大中断；声誉损害；收入或利润损失；客户或销售损失；以及其他不利后果。

治理

我们的董事会负责公司的网络安全风险管理，作为其一般监督职能的一部分。审计委员会负责监督公司的网络安全风险管理流程，包括监督和缓解来自网络安全威胁的风险。

我们的网络安全风险评估和管理流程由某些公司管理层实施和维护，包括IT副总裁总裁、IT运营部董事和总法律顾问。

我们的IT副总裁总裁和IT运营的董事负责招聘合适的人员，帮助将网络安全风险考虑纳入公司的整体风险管理战略，并向相关人员传达关键的优先事项。我们的IT副总裁总裁负责帮助准备网络安全事件，批准网络安全流程，审查安全评估和其他安全相关报告。

我们的网络安全事件响应流程和政策旨在根据情况将某些网络安全事件上报给管理层成员。我们的安全团队和总法律顾问与公司的事件响应团队合作，帮助公司缓解和补救他们收到通知的网络安全事件。此外，公司的事件响应流程和政策包括就某些网络安全事件向董事会报告。

董事会定期收到企业风险管理委员会和IT副总裁总裁关于公司重大网络安全威胁和风险以及公司为应对这些威胁和风险而实施的程序的报告。董事会还可以查阅与网络安全威胁、风险和缓解有关的各种报告、摘要或演示文稿。

项目2.专业人员佩尔特斯。

我们目前在加利福尼亚州圣地亚哥租赁了约110,000平方英尺的制造、办公和实验室空间，其中87,000平方英尺的租约将于2029年12月31日到期，其中包含一个临床制造设施，毗邻我们的办公室和实验室空间。剩余的2.3万平方英尺的办公和实验室空间处于转租状态，将于2025年12月31日到期。我们相信我们现有的租赁空间足以满足我们在可预见的未来的设施需求，我们可能需要的任何额外空间都将以商业合理的条款提供。

项目3.法律法律程序。

我们目前不是任何实质性法律程序的一方。有时，我们可能会卷入在正常业务过程中出现的法律诉讼。无论结果如何，诉讼都可能因辩护和和解费用、转移管理资源、负面宣传、声誉损害等因素而对我们产生不利影响。

项目4.地雷安全安全披露。

不适用。

标准杆T II

项目5.注册人普通股市场，相关股票持股人重要和发行人购买股票证券。

市场信息

我们的普通股，每股票面价值0.0001美元，在纳斯达克全球精选市场交易，代码为“PSTX”。

纪录持有人

截至2024年3月4日，我们的普通股大约有64名登记在册的股东。某些股份是以“街道”名义持有的，因此，该等股份的实益拥有人的数目并不为人所知或包括在上述数字内。

股利政策

我们从未宣布或支付过我们普通股的任何股息。我们目前打算保留所有可用资金和任何未来收益(如果有的话)，为我们业务的发展和扩张提供资金，我们预计在可预见的未来不会支付任何现金股息。未来是否派发股息将由我们的董事会酌情决定，取决于适用的法律，并将取决于我们的经营结果、财务状况、合同限制和资本要求等因素。此外，我们与牛津大学达成的管理我们债务的贷款协议对我们申报和支付现金股息的能力进行了限制。

根据股权补偿计划获授权发行的证券

本项目要求提供的信息参考了我们为2024年股东年会所作的最终委托书。见第三部分第12项“某些受益所有人和管理的担保所有权”。

最近出售的未注册证券

没有。

收益的使用

没有。

发行人及关联购买人购买股权证券

没有。

第六项。[已保留]

项目7.管理层对以下问题的讨论和分析财务状况及经营业绩。

以下对我们财务状况和经营结果的讨论和分析应与我们的合并财务报表和本年度报告10-K表格中其他部分的相关附注一起阅读。本次讨论，特别是有关我们未来的经营结果或财务状况、业务战略以及未来经营的管理计划和目标的信息，包括涉及风险和不确定性的前瞻性陈述，如本年度报告Form 10-K中“关于前瞻性陈述的特别说明”所述。您应该阅读本年度报告中“风险因素”项下的披露，讨论可能导致我们的实际结果与这些前瞻性陈述中预期的结果大不相同的重要因素。

概述

我们是一家临床阶段的细胞和基因治疗公司，正在为癌症和罕见疾病的患者提供新的治疗方法。我们于2014年12月注册成立，随后从Transposagen剥离出来，该公司自2003年以来一直在开发基因工程技术。自我们成立以来，我们的业务重点是组织和配备我们的公司、制定业务计划、筹集资金、获得许可、开发和获得知识产权以及建立和保护我们的知识产权组合、开发我们的基因工程技术、确定潜在的候选产品以及开展研发和制造活动，包括我们候选产品的临床前研究和临床试验，以及从事战略交易。我们没有任何候选产品被批准销售，也没有从产品销售中获得任何收入。

我们主要通过出售股权、债务融资和战略合作来为我们的业务提供资金。自成立以来，我们通过公开发售普通股筹集了3.054亿美元的总收益，通过出售可赎回的可转换优先股股票筹集了3.343亿美元的总收益，根据我们的贷款协议获得了6000万美元的借款总收益，并从加州再生医学研究所(CIRM)获得了总计2380万美元的赠款资金。我们还达成了一些战略协议。2021年第四季度，我们与武田达成了一项合作协议，并收到了4500万美元的预付款。2022年第三季度，我们与罗氏达成了一项合作协议，并收到了1.1亿美元的预付款。2023年第三季度，我们与Astellas签订了证券购买协议和战略权利函协议，一次性收到5000万美元。

截至2023年12月31日，我们拥有现金、现金等价物和短期投资2.122亿美元。我们没有任何候选产品被批准销售，也没有从产品销售中获得任何收入。自成立以来，我们已经发生了重大的运营亏损，并预计在可预见的未来将继续遭受重大运营亏损。截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，我们的净亏损分别为1.234亿美元和6400万美元。截至2023年12月31日，我们的累计赤字为5.943亿美元。

基于我们的核心专有平台，我们已经发现并正在开发各种适应症的广泛候选产品组合，包括我们的非病毒iggyBac DNA递送系统、Cas-Clover位点特定基因编辑系统以及基于纳米颗粒和AAV的基因递送技术。我们的核心平台技术可以单独使用，也可以结合使用，可用于多种细胞和基因治疗方式，并使我们能够设计我们的候选产品组合，旨在克服当前一代细胞和基因治疗技术的主要限制。

在细胞治疗方面，我们相信我们的技术使我们能够创造出具有工程细胞的候选产品，这些细胞植入患者体内，并驱动持久的反应，可能有能力导致单一治疗治愈。我们的CAR-T治疗组合包括同种异体或现成的候选产品。我们正在推进广泛的流水线，并在实体肿瘤和血液肿瘤学适应症的临床阶段有多种CAR-T候选产品。在基因治疗方面，我们相信我们的技术有潜力创造一种新的疗法，能够提供长期、稳定的基因表达，不会随着时间的推移而减弱，并可能有能力导致单一疗法的治愈。

下表总结了我们目前用于细胞治疗的候选产品组合：

我们使用我们的非病毒iggyBac DNA递送系统生产这些候选产品。我们的完全同种异体CAR-T候选产品是使用来自健康捐赠者的特征良好的细胞作为起始材料开发的，目标是能够从一次生产运行中治疗潜在的数百名患者。剂量被冷冻保存，并储存在治疗中心，以备将来现成使用。此外，我们的候选同种异体产品使用我们专有的Cas-Clover位点特定基因编辑系统来减少或消除同种异体反应性，以及我们用于制造可扩展性的助推器分子技术。

我们最先进的内部实体肿瘤计划是：

我们与罗氏公司合作的最先进的血液学项目是：

下表汇总了我们目前在基因治疗领域的候选产品组合：

我们的候选基因治疗产品是利用我们的iggyBac技术与AAV一起开发的，以克服传统AAV基因治疗的主要限制。我们相信，我们的方法可以导致整合和长期稳定的表达，潜在的剂量比AAV技术低得多，因此也带来了成本和耐受性方面的好处。我们的最终目标是用我们的非病毒纳米颗粒技术完全取代AAV，使未来的基因治疗产品开发摆脱AAV的限制。

我们最先进的基因治疗计划是：

我们预计，在可预见的未来，随着我们继续开发包括P-MUC1C-ALLO1在内的候选产品并寻求监管部门的批准，并开始将任何批准的产品商业化，我们的费用和损失将大幅增加。随着我们继续扩大我们正在开发的候选产品的数量，并寻求这些候选产品的临床开发，我们预计开发成本将总体上升。为了抵消这些增加的开发成本中的一部分，与罗氏的合作包括计划补偿。我们预计，随着我们增加研发活动、增加员工人数、遵守纳斯达克上市规则和美国证券交易委员会要求以及继续作为上市公司运营，我们的一般和行政费用将会增加。我们的净亏损可能会在季度间和年度间大幅波动，这取决于我们临床试验的时间以及我们在其他研究和开发活动上的支出。

我们目前从我们内部的临床GMP制造工厂采购我们的候选产品。我们还与各种供应商合作，提供我们的制造原材料，包括介质、DNA和RNA组件。未来，我们还可能为FDA批准的任何候选产品建造一个或多个商业制造设施。

协作协议

罗氏合作协议

2022年7月，我们与罗氏签署了合作协议，根据协议，我们授予罗氏：(I)根据我们的某些知识产权，在全球范围内独家许可，从我们现有的P-BCMA-ALLO1和P-CD19CD20-ALLO1计划中开发、制造和商业化同种异体CAR-T细胞治疗产品，或每个计划，一个Tier 1计划；(Ii)根据我们的某些知识产权获得独家全球许可的独家选择权，以从我们现有的P-BCMACD19-ALLO1和P-CD70-ALLO1计划或每个Tier 2计划中开发、制造和商业化同种异体CAR-T细胞治疗产品；(Iii)根据我们某些知识产权的独家许可，从罗氏指定的最多六个合作计划中开发、制造和商业化同种异体CAR-T细胞治疗产品；(Iv)在某些有限知识产权下获得非独家商业许可的选择权，以开发、制造和商业化某些罗氏专有细胞疗法产品，用于罗氏确定的最多三个实体肿瘤靶点，或许可产品；以及(V)对我们的两个血液恶性肿瘤早期现有计划的优先要约权。

对于每个Tier 1计划，我们将通过第一阶段剂量递增临床试验来执行开发活动，罗氏有义务报销我们在执行此类活动中产生的某些费用的特定百分比，每个Tier 1计划最多有一个指定的报销上限。对于超过第一阶段剂量递增的第一级计划活动，罗氏有义务报销该计划产生的所有费用。对于每个Tier 2计划，我们将通过选择IND支持研究的开发候选者，或者在罗氏选择并支付选项维护费的情况下，通过完成第一阶段剂量递增临床试验来进行研究和开发活动。此外，对于罗氏行使独家许可选择权的每个Tier 2计划，罗氏有义务向我们支付选择权行使费。对于每个Tier 1计划和Tier 2计划，我们将执行制造活动，直到完成向罗氏的技术转让。

双方将进行一项为期两年的初步研究计划，以探索和临床前测试特定数量的与同种异体CAR-T细胞疗法有关的商定的下一代治疗概念。在罗氏选择并支付费用的情况下，双方随后将进行为期18个月的第二个研究计划，根据该计划，双方可以延长在初始期限下正在进行的现有工作，和/或将探索和临床前测试特定数量的与同种异体CAR-T疗法相关的额外商定的下一代治疗概念。罗氏可能会从这两个研究计划中指定最多六个针对血红素恶性肿瘤的同种异体CAR-T计划，我们将为每个计划选择一个促进IND活动的开发候选者，或每个合作计划，以进行研究和开发活动。vt.在.的基础上

罗氏有义务为其指定的每个合作计划支付指定费用。在我们完成协作计划的主导优化活动后，罗氏可以选择将该计划过渡到罗氏，并向我们付款或终止该计划。或者，对于有限数量的合作计划，罗氏可以选择让我们通过完成第一阶段剂量递增临床试验来进行某些额外的开发和制造活动，在这种情况下，罗氏将支付某些里程碑，并报销与此类开发和制造活动相关的特定百分比的成本。对于每个协作计划，我们将执行制造活动，直到完成向罗氏的技术转让。

根据罗氏合作协议，罗氏向我们支付了1.1亿美元的预付款。根据罗氏行使其第2级计划选项、指定协作计划和行使许可产品商业许可的选择权，以及根据第1级计划、可选第2级计划和协作计划实现特定开发、监管和净销售额里程碑事件的产品等，我们有资格获得某些报销、费用和里程碑付款，总计高达60亿美元，其中包括(I)第1级计划15亿美元；(Ii)第2级计划11亿美元；(Iii)协作计划29亿美元；以及(Iv)特许产品的4.15亿美元。

我们还有权在逐个产品的基础上，根据Tier 1计划、可选Tier 2计划和协作计划的产品净销售额的中位数至低两位数，以及许可产品的中位数至中位数的分级版税支付，在每种情况下，均受某些常规减免和补偿的限制。使用费将按产品和国家/地区支付，直至涵盖该产品的许可专利在该国到期或自该产品在该国首次商业销售之日起十年为止。

罗氏合作协议于2022年9月根据修订后的1976年《哈特-斯科特-罗迪诺反托拉斯改进法》规定的适用等待期到期或终止后生效，并将继续按产品和国家/地区进行，直到没有剩余的特许权使用费或其他付款义务。罗氏合作协议包括标准的终止条款，包括针对重大违约或破产的条款，以及为了罗氏的方便。其中某些终止权利可针对特定产品或许可证以及整个罗氏合作协议行使。

自2023年11月7日起，罗氏合作协议被修订为：(I)重新分配罗氏支付给我们的某些现有制造相关费用，以便为我们现有的每个第一级计划增加新的制造工艺开发和实施转移费用；以及(Ii)重新分配罗氏为每个第一级计划向我们支付的某些开发里程碑付款的金额。修正案还规定，只要支付1500万美元的里程碑费用，现有的两年期研究计划就可以再延长18个月。在其他方面，罗氏合作协议下的所有履约义务和付款条件保持不变。

武田合作协议

2021年10月，我们与武田药品美国公司或武田公司签订了一项合作和许可协议，即武田合作协议，根据该协议，我们获得了4500万美元的预付款和整个协议期间的研发报销付款。

2023年5月31日，我们收到武田的书面通知，武田选择终止武田合作协议，自2023年7月30日起生效，或终止日期。直至终止日期，双方均履行各自在武田合作协议下的责任，而于终止日期，吾等在武田合作协议下的独家责任终止。此外，我们授予武田的许可证，以及武田根据武田合作协议授予我们进行研究活动的许可证终止。在截至2023年12月31日的一年中，我们确认了之前递延的890万美元收入，以确认不再需要履行这些业绩义务。终止后，我们被授予开发所有以前许可的程序的全部权利，包括P-FVIII-101和P-PAH-101。我们可能会在基因治疗领域寻求新的战略合作，其中可能包括之前包含在武田合作协议中的部分或全部计划，以及可能的额外内部计划，尽管我们目前没有达成任何此类战略合作的承诺或协议。

许可内协议

以下是我们的密钥许可协议摘要。有关这些许可协议和我们的其他许可协议的详细说明，请参阅本年度报告中题为“许可经营协议”的部分和我们合并财务报表的附注12。

CIRM赠款基金

2018年，我们从CIRM获得了400万美元的奖励，我们已经收到了所有收益，以支持我们的P-PSMA-101临床前研究。这项奖励的条款包括一个选项，在项目商业化后，可以选择偿还赠款或将其转换为版税义务。根据赠款协议的条款，我们在收到收益时将其记录为负债。在2023年第三季度，我们决定不再从事与P-PSMA-101计划相关的额外临床或其他开发活动，但我们没有义务偿还与P-PSMA-101计划相关的金额，我们取消了各自的负债确认，并在截至2023年12月31日的年度内将此类金额记录在其他收入中。

我们运营结果的组成部分

收入

协作收入

协作收入包括我们与罗氏和武田的协作和许可协议确认的收入，反映了我们向此类合作伙伴交付合同交付成果的时间和模式。

运营费用

研究与开发

研究和开发费用主要包括我们的研究和开发活动产生的外部和内部成本，包括开发我们的平台技术、我们的药物发现努力和我们的候选产品开发。

外部成本包括：

内部成本包括：

我们按所发生的费用来支付研究和开发费用。外部费用是根据我们的服务供应商向我们提供的信息对完成特定任务的进度进行评估，或我们对每个报告日期的服务量进行的估计来确认的。为技术许可而支付的预付款和里程碑付款与临床阶段计划有关，并在发生费用的期间作为研究和开发支出。我们为将来收到的用于研究和开发活动的商品或服务支付的预付款被记录为预付费用或其他长期资产。这些金额在相关货物交付或提供服务时支出。

在任何时候，我们都在进行多个研究项目。我们按计划的阶段跟踪外部成本，对于临床阶段的计划，我们逐个计划地跟踪成本，而对于早期阶段的工作，包括临床前计划，我们跟踪这些总成本。然而，随着我们继续推进我们的同种异体计划和逐步减少我们的自体计划，以及此类自体计划的总费用变得无关紧要，我们计划在合并的基础上公布可归因于此类自体计划的研究和开发费用。我们的内部资源、员工和基础设施，包括我们的临床制造设施，不直接与任何一个计划捆绑在一起，通常部署在多个计划中。因此，我们不跟踪特定计划的内部成本。

处于临床开发后期阶段的候选产品通常比处于临床开发早期阶段的候选产品具有更高的开发成本，这主要是由于CRO活动和制造费用。我们预计，近期和未来，由于我们计划的临床前和临床开发活动，我们的研究和开发费用将大幅增加，包括我们正在进行的P-MUIC-ALLO1治疗上皮源性实体瘤患者的第一阶段试验，P-BCMA-ALLO1治疗复发/难治性多发性骨髓瘤患者的第一阶段试验，启动我们治疗B细胞恶性肿瘤患者的P-CD19CD20-ALLO1第一阶段试验以及其他临床试验

随着我们扩大候选药物的渠道，这些计划预计将开始。我们无法准确估计或知道完成我们任何候选产品的临床前和临床开发所需努力的性质、时间和成本。根据以下因素，我们的开发成本可能会有很大差异：

对于我们的任何候选产品的开发而言，这些变量中的任何一个的结果的变化都可能显著改变与各个候选产品的开发相关的成本结构和时间安排。我们的任何候选产品都可能永远无法获得监管部门的批准。我们可能会从临床试验和临床前研究中获得意想不到的结果。

一般和行政

一般和行政费用主要包括行政、财务和行政职能人员的薪金和相关费用，包括股票报酬。一般和行政费用还包括与设施有关的直接和分摊费用以及法律、专利、咨询、投资者和公共关系以及会计和审计服务的专业费用。我们预计，随着我们增加员工以支持我们的候选产品(包括P-MUC1C-ALLO1、P-BCMA-ALLO1和P-CD19CD20-ALLO1)的持续研究活动和开发，并开始将任何经批准的产品商业化，我们的一般和行政费用将在未来增加。

其他收入(费用)

利息支出

利息支出包括我们贷款协议项下未偿还借款的利息支出以及债务贴现和债务发行成本的摊销。考虑到加息的环境，我们预计我们的利息支出将逐步增加，以反映市场利率。

其他收入，净额

其他收入，净额包括利息收入和与我们的核心业务无关的杂项收入和费用。利息收入由我们的可供出售证券赚取的利息组成。

经营成果

截至二零二三年及二零二二年十二月三十一日止年度之比较

下表汇总了我们的行动结果(以千计)：

协作收入

在截至2023年12月31日的一年中，协作收入为6470万美元，而2022年同期为1.305亿美元。减少6,580万美元主要是由于根据罗氏合作协议进行的许可和研究服务确认的收入减少了7,110万美元，这主要与确认与根据该协议于2022年授予的初始许可有关的收入有关。合作收入的总体减少被武田合作协议下执行的研究服务所确认的530万美元的收入增加所抵消。这一增长主要是由于武田合作协议于2023年第三季度终止而确认的890万美元以前递延的收入。

研究和开发费用

下表汇总了我们的研发费用(单位：千)：

截至2023年12月31日的一年，研发费用为1.568亿美元，而截至2022年12月31日的一年，研发费用为1.529亿美元。研发费用增加390万美元的主要原因是，由于研究合作活动的增加，临床前阶段计划和其他未分配费用增加了1320万美元，人员费用增加了1150万美元，其中包括由于员工人数增加而增加的基于股票的薪酬支出270万美元，以及与设施和其他费用相关的内部成本增加了150万美元，但临床阶段计划减少了2240万美元。临床阶段计划减少了2,240万美元，这主要是由于与我们的自体计划相关的临床开发活动的减少，被异体计划的增加所抵消，这主要是由于总体登记和我们的第三项同种异体临床试验P-CD19CD20-ALLO1的启动。

一般和行政费用

截至2023年12月31日的一年，一般和行政费用为3740万美元，而截至2022年12月31日的一年为3750万美元。一般及行政开支减少10万美元，主要是因为保险费减少150万美元，但被人事开支增加120万美元所抵销，这主要是由于与我们前执行主席辞职有关的一次性开支所带动的股票薪酬开支增加所致。

利息支出

截至2023年12月31日的年度的利息支出为870万美元，而截至2022年12月31日的年度的利息支出为640万美元，其中包括我们与牛津金融有限责任公司(Oxford Finance LLC)定期贷款项下未偿还本金余额的利息。利息支出增加230万美元，主要是由于利率上升。

其他收入，净额

截至2023年12月31日的一年，其他收入净额为1,490万美元，而截至2022年12月31日的一年为290万美元。增加1200万美元的主要原因是利息收入增加730万美元，原因是利率上升和可用投资余额增加，以及延期付款的核销

在截至2023年12月31日的一年中，CIRM的赠款负债为400万美元，与我们不再打算偿还的赠款有关，因为我们决定不再为P-PSMA-101计划进行额外的临床或其他开发活动。

流动性与资本资源

自2014年成立以来，我们遭受了严重的运营亏损和运营现金流为负，并主要依靠我们的能力通过股权和债务融资以及战略合作为我们的运营提供资金。截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，我们的净亏损分别为1.234亿美元和6400万美元，和来自运营的负现金流9220万美元和2680万美元。我们预计至少在未来几年内，运营将继续出现净亏损和负现金流。截至2023年12月31日，我们的累计赤字为5.943亿美元。

到目前为止，我们的业务主要集中在公司的组织和人员配备、业务规划、筹集资金、许可和获得知识产权以及建立和保护我们的知识产权组合、开发我们的基因工程技术、确定潜在的候选产品以及开展研发和制造活动，包括我们候选产品的临床前研究和临床试验，以及从事战略交易。

我们现金的主要用途是为我们的运营费用提供资金，主要包括研究和开发支出，包括与我们的临床前和临床阶段计划相关的工资和外部成本，以及较小程度的一般和行政支出。用于为运营费用提供资金的现金受到我们支付这些费用的时间的影响，这反映在我们的未付应付账款和应计费用的变化中。

我们还没有将我们的任何候选产品商业化，我们预计在几年内不会从任何候选产品的销售中产生收入，如果有的话。我们主要通过出售股权、债务融资和战略合作来为我们的业务提供资金。自成立以来，我们通过公开发售普通股筹集了3.054亿美元的总收益，通过出售可赎回可转换优先股的股票筹集了3.343亿美元的总收益，根据我们的贷款协议获得了6000万美元的借款总收益，并从CIRM获得了总计2380万美元的赠款资金。2021年第四季度，我们与武田达成了一项合作协议，并收到了4500万美元的预付款。2022年第三季度，我们与罗氏达成了一项合作协议，并收到了1.1亿美元的预付款。2023年第三季度，我们与Astellas签订了证券购买协议和战略权利函协议，一次性收到5000万美元。

我们预计，截至2023年12月31日，我们的现金、现金等价物和短期投资2.122亿美元将足以为我们的运营提供资金，至少在本10-K年度报告中包括的财务报表发布之日起12个月内。从长远来看，我们将需要额外的资金来支持我们的持续运营和实施我们的增长战略。

我们预计不会从产品销售中获得任何收入，除非我们成功完成P-MUC1C-ALLO1或任何其他候选产品的开发并获得监管部门的批准，否则至少在未来几年内不会获得批准。如果我们的任何候选产品获得监管部门的批准，我们预计将产生与产品销售、营销、制造和分销活动相关的巨额商业化费用。因此，在我们能够产生可观的产品收入之前，我们预计将通过股权发行、债务融资或其他资本来源(包括潜在的赠款、合作、许可或其他类似安排)为我们的运营提供资金。然而，我们可能无法及时或以优惠条件获得额外资金或达成此类其他安排，如果有的话。特别是考虑到公共卫生危机、银行业目前的金融状况，包括最近金融机构倒闭和流动性水平的影响，以及最近或预期的利率和经济通胀变化，我们不能保证我们能够获得这些额外的资金来源来支持我们的业务，或者如果我们有这些资金，我们就不能保证这些额外的资金将足以满足我们的需求。我们未能在需要时筹集资金或达成此类其他安排将对我们的财务状况产生负面影响，并可能迫使我们推迟、减少或终止我们的研究和

开发计划或其他业务，或授予开发和营销我们原本更愿意自己开发和营销的候选产品的权利。

贷款协议

2017年，我们与牛津签订了一项贷款和担保协议，随后进行了修订，未偿还余额总额为3,000万美元。

2022年2月，我们与牛津大学签订了一项新的贷款和担保协议，即2022年贷款协议。根据2022年贷款协议的条款，我们借入了6,000万美元的定期贷款，其中一部分用于偿还经修订贷款协议下的未偿还余额。根据2022年贷款协议，最初的利息期限为2025年4月1日，随后23个月等额支付本金和适用利息。2022年9月，实现了2022年贷款协议中定义的合格股权事件，将只收利息期限延长至2026年4月1日，随后每月支付11笔等额本金和适用利息。因此，2022年贷款协议下的所有未偿还金额将于2027年2月1日到期。

由于伦敦银行同业拆息于2023年6月30日停止公布，我们现在使用有担保隔夜融资利率(“SOFR”)来计算我们借款的应计利息金额。SOFR是衡量隔夜拆借现金成本的指标，以美国国债为抵押，基于可直接观察到的美国财政部支持的回购交易。

2022年贷款协议下的未偿还余额按浮息年利率相当于7.83%加(A)30天期美元LIBOR利率和(B)0.11%中较大者计息。2022年贷款协议包括一项条款，涉及在2023年6月30日逐步取消LIBOR时，用替代基准利率取代LIBOR的条款。自2023年7月1日起，2022年贷款协议下的未偿还余额按浮动年利率计息，利率相当于(A)7.94%及(B)(I)紧接计息月份前一个月最后一个营业日的1个月CME期限SOFR、(Ii)0.10%及(Iii)7.83%之和。截至2023年12月31日，我们定期贷款的适用利率为13.27%。

我们有权随时以500万美元的增量偿还2022年贷款协议下的未偿债务，不会受到提前还款的惩罚。根据经修订贷款协议，于(I)新到期日、(Ii)新贷款提早或(Iii)新贷款预付两者中较早者，须支付7.5%的最终付款费用。

经营租赁协议

2018年10月，我们在加利福尼亚州圣地亚哥签订了一项设施租赁协议，用于研发和行政活动。租赁期自2019年4月1日起至2029年12月31日届满。2019年10月，我们签订了一项租约修订，以扩建现有物业。新增物业的租赁期自2020年7月29日开始，至2029年12月31日届满。

2019年7月，我们签订了加利福尼亚州圣地亚哥一家工厂的租赁协议，该工厂经过改造符合良好制造实践标准，用于我们早期临床试验的制造。租赁期自2020年6月26日开始，至2029年12月31日届满。

2021年10月，我们签订了一项分租协议，在加利福尼亚州圣地亚哥建立了一个占地约23,000平方英尺的设施，用于研究和行政活动。租赁期自2022年3月开始，将于2025年12月31日届满。

截至2023年12月31日，我们在加利福尼亚州圣地亚哥拥有约110,000平方英尺的制造、实验室和办公空间的运营租约，其中87,000平方英尺的租约将于2029年12月31日到期，其中包括毗邻办公和实验室空间的临床制造设施。租赁协议包括两个选项，每个选项将期限延长五年。