第一部分

在本年报中，表格10—K（ “年报”)、“公司，”以及对“我们,” “我们,”或类似的此类参考文献应理解为对Clene Inc.及其合并子公司。

有关前瞻性陈述的警示说明

本年度报告中的某些陈述可能构成联邦证券法的“前瞻性陈述”。我们的前瞻性陈述包括但不限于关于我们或我们的管理团队对我们未来运营的期望、希望、信念、意图或策略的陈述。此外，任何涉及未来事件或情况的预测、预测或其他描述的陈述，包括任何基本假设，均为前瞻性陈述。“预期”、“相信”、“预期”、“预期”、“可能”、“可能”、“计划”、“可能”、“潜在”、“预测”、“项目”、“应该”、“将”、“将”和类似表述可能识别前瞻性陈述，但缺少这些词语并不意味着陈述不具有前瞻性。本年度报告中的前瞻性陈述可能包括，例如，关于：

该等前瞻性陈述代表我们于本年报日期的观点，涉及多项判断、风险及不确定性。我们预计，随后发生的事件和事态发展将使我们的看法发生变化。我们没有义务更新前瞻性陈述，以反映其作出日期后的事件或情况，无论是由于新信息，未来事件或其他原因，但适用证券法可能要求的除外。因此，前瞻性陈述不应被依赖为代表我们在任何后续日期的意见。

由于许多已知和未知的风险和不确定性，我们的实际结果或表现可能与这些前瞻性陈述中明示或暗示的结果或表现大不相同。可能导致实际结果不同的一些因素包括：

此外，“我们相信”的声明和类似的声明反映了我们对相关主题的信念和意见。这些陈述是基于截至本年度报告日期我们掌握的信息，虽然我们认为这些信息构成了此类陈述的合理基础，但这些信息可能是有限或不完整的，我们的陈述不应被解读为表明我们已对所有可能获得的相关信息进行了详尽的调查或审查。这些陈述本质上是不确定的，提醒您不要过度依赖这些陈述。

与我们的业务相关的重大风险摘要

我们的业务受到许多重大风险和其他风险的影响，在做出投资决定之前，您应该意识到这些风险。这些风险在题为“风险因素”的一节中有更全面的讨论。除其他外，这些风险包括：

项目1.业务

概述

我们是一家临床阶段的制药公司，开创了新型清洁表面纳米技术（CSN）的发现、开发和商业化^®”）治疗。CSN^®治疗剂由过渡元素的原子组成，当这些过渡元素以非线性形式组装时，它们具有不寻常的高的、独特的催化活性，这些相同元素以整体形式存在。这些催化活性驱动、支持和维持病变、压力和受损细胞内有益的代谢和活力细胞反应。

我们受专利保护的专利地位使我们有潜力开发广泛而深入的新型CSN疗法，以解决一系列对人类健康有高度影响的疾病。我们创新了一个电晶体化学药物开发平台，该平台借鉴了纳米技术、等离子体和量子物理学、材料科学和生物化学的进展。我们的平台工艺导致纳米晶体具有多面结构和表面，这些结构和表面没有伴随其他生产方法的化学表面修饰。许多传统的纳米颗粒合成方法涉及不可避免的潜在有毒有机残留物和稳定表面活性剂沉积在颗粒表面。合成无毒且高度催化的稳定纳米晶体克服了利用过渡金属催化活性用于治疗用途的这一重大障碍。我们的清洁表面纳米晶体表现出的催化活性比其他市售纳米颗粒高出许多倍，使用各种技术，我们已经进行了比较评估。

我们拥有多个药物资产，目前正在开发和/或临床试验，主要用于神经病学。我们的开发和临床努力目前集中于解决中枢神经系统疾病中高度未满足的医疗需求，包括肌萎缩性侧索硬化症（"ALS"）、多发性硬化症（"MS"）和帕金森病（"PD"）。

Clene方法

Clene的药物开发方法， 创新聚焦和科学驱动.

战略和领导力

我们的管理团队是成功执行此战略计划和实现我们的业务模式的关键。我们卓越的团队带来广泛的专业知识和行业经验，以熟练有效地领导本公司。执行团队的成员在科学创新、早期和后期药物开发、商业化、营销以及知识产权的产生和保护方面都建立了良好的记录。

我们的CSN治疗候选物的创新使我们处于新药开发的前沿，用于治疗一系列高影响力、高未满足需求的人类疾病。由于我们领导CSN疗法的开发，我们的业务战略可以概括为以下内容：

候选药物

我们的CSN候选治疗方案旨在解决几个疾病领域高度未得到满足的医疗需求，主要包括：

除了开发具有催化活性、刻面、表面清洁的纳米晶体外，我们的电子晶体化学平台还可以生产各种过渡元素的离子溶液，包括银、锌和其他元素-这些元素在治疗疾病方面已被证明具有历史实用价值。

膳食补充剂

我们的专利电化学制造平台进一步使我们能够开发极低浓度的膳食补充剂，以促进广大人群的健康和福祉。这些膳食补充剂可以有很大的不同，包括不同成分，形状和大小的纳米晶体，以及具有不同金属成分的离子溶液。

膳食补充剂通过我们的全资子公司dOrbital，Inc.销售和分销。（"dOrbital"），或通过4Life Research LLC（"4Life"）的独家许可，一家国际保健品供应商、股东和关联方。这些措施包括：

临床开发管道

我们已完成ALS、MS和PD的临床试验，并有几项正在进行或已完成的临床试验扩展和扩大使用计划（“EAP”）：

下面的图表反映了临床计划的各个阶段。

我们的CSN智能治疗平台

我们已经开发了一种新的制药技术，CSN治疗。通过将电化学、纳米技术、等离子体和量子物理、材料科学和生物化学的概念结合起来，我们创造并改进了一种专有的电结晶方法，该方法可以产生表面干净、高度多面和具有生物催化活性的过渡元素的单组分或多组分纳米晶体(例如，见图1)。这些纳米晶体可以浓缩成水悬浮液并口服。我们还能够利用我们的电化学制造平台生产各种过渡元素的离子溶液。一旦进入胃肠道系统，纳米晶体就会进入血流，并在肝脏、肾脏和脾等器官中蓄积，较少的纳米晶体穿过血脑屏障，到达大脑、脊髓和脑脊液。纳米晶体可以在体内保持几天的活性，然后通过肝胆-粪便系统和泌尿系统被清除。

一旦进入体内，CSN药物就会穿过细胞膜，进入细胞，在那里它们直接捐赠和接收生物系统内的电子。通过这种方式，每个纳米晶体充当一个有效的催化剂，可以驱动、支持和维持患病、应激和受损细胞内有益的代谢和能量细胞反应。我们相信，这些基于纳米晶体的催化治疗药物代表了一种新的药物开发方法，与小分子药物和大分子生物制品的标准范例有很大不同。与局限于单一靶点或特定信号通路的传统药理学方法不同，我们的技术平台生产了金属纳米晶体，这些纳米晶体通过多种细胞类型的多模式活动跨越多种疾病而受益。通过利用细胞催化剂支持细胞内的能量反应，我们相信这项技术代表着在治疗神经退化和与能量衰竭相关的相关疾病的潜在病理生理学方面取得的革命性进展。

图1.治疗性纳米晶的代表性CSN

图1.由我们的CSN产生的金纳米晶体(CNM-AU8)晶体形状的代表性的透射电子显微镜这是一个治疗平台。插图是线框，说明每个经典形状：A，五角形双金字塔；B，四面体；C，六角双金字塔。这些纳米晶的直径为10-13 nm。

具有催化活性的纳米晶

催化剂降低了化学反应的活化能，从而加快了反应的速度，而不会在反应中消耗。在这样做时，它不会改变底物和产物的平衡，它可以催化正向和反向反应，直到达到动态平衡或底物和产物的平衡。

已经发现了金属纳米晶的几种工业用途，但据我们所知，我们相信我们是目前唯一家开发催化活性纳米晶以直接调节生物系统作为治疗药物候选的公司。在我们发明CSN治疗平台之前，用于制造稳定纳米颗粒的方法需要使用有机溶剂或封顶剂，这会污染纳米颗粒的表面，并且基本上很难去除。关于这些纳米颗粒的毒性，科学文献中存在多个相互矛盾的报告，范围从据称的无毒到对活体的高度毒性。我们认为，这种一致性的缺乏可能是由于不同的纳米颗粒制剂被有机试剂污染的程度不同，导致了观察到的毒性效应。由于我们的电晶体化学方法不涉及使用任何有机溶剂或还原化学品，我们观察到我们的纳米晶体在生物体中具有比使用其他方法制备的纳米颗粒更高的催化活性。使用我们的领先资产CNM-AU8完成的非临床毒理学研究表明，在最大可行剂量水平下，没有不良反应水平(“NOAELs”)。

过渡金属纳米晶是表面催化剂。与酶不同，酶是使用活性位点结合口袋降低活化能的蛋白质催化剂，金属纳米晶体在其表面上执行其催化活性，在那里它们充当非常有效的电子供体和接收器。因此，没有污染化学品的未改性、清洁的表面对催化活性极其重要。纳米晶体的小平面和顶点用作可以发生电子交换的表面区域。金属纳米晶体已显示具有多种不同的催化活性，从用于还原ROS的超氧化物歧化酶、过氧化物酶和过氧化氢酶样活性，到涉及葡萄糖、抗坏血酸或高能代谢物烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（"NAD"）的氧化反应。图2显示催化的图解，其中单个金催化剂将背景中的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸氢化物（"NADPH"）分子转化为前景中的NAD。金纳米晶体被描述为电子库，因为它们的表面每秒可以很容易地接受和贡献数千个电子，以催化生化反应，使它们能够将反应速率加速到非常高的水平。例如，在室温下，NADPH向NAD的转化通常非常缓慢，但在加入我们的金悬浮液CNM—Au 8后，我们观察到了NADPH向NAD的转化非常迅速。重要的是，NAD反应通过一种称为糖酵解的反应驱动ATP在线粒体和细胞质中的产生。ATP是所有生物体内能量的通用货币；如果没有能力将NADPH转化为NAD，反之亦然，细胞将迅速耗尽ATP的能量储存并死亡。CSN疗法捕获多面、表面清洁的纳米晶体的天然、非凡的催化活性，以产生对细胞具有高能量或保护价值的代谢物。

图2.纳米晶催化活性机理表征

图2.催化活性的图解（未按比例）。一个五角双锥金镶嵌物及其电子云代表镶嵌物与其表面相互作用的基底快速交换电子的能力。在背景中，被绘制为黑色化学球棒图形的NADPH分子在前景中被催化转化为亮粉红色球棒图形的NAD。左边的粉红色和蓝色的线粒体可以使用可用的NAD来生成ATP（Ella Maru插图）。

我们对中枢神经系统疾病的关注

在过去的几十年中，传统的小分子和生物药物开发方法在试图解决神经系统疾病方面遭受了严重的挫折。造成这些挫折的一个可能原因是神经系统疾病本身的多因素机制，这些机制足够复杂，它们可能无法适应“一种药物一个靶点”的疾病改变。面对这些失败，我们相信我们的新药开发新范式，生产具有独特催化、多模式作用机制的新药，是有利的。

多条证据表明，精力衰竭是神经退行性疾病的关键因素。神经元及其相关的支持细胞，特别是少突胶质细胞（"OLs"），是体内能量消耗最高的细胞之一：大脑仅占人体重量的2%，但它消耗了人体代谢能量的20%以上。随着人类年龄的增长，细胞将食物转化为ATP形式的能量的能力变得越来越低。最终，神经系统对ATP的需求超过了细胞供应ATP的能力，因此神经元开始衰竭和死亡。遗传和环境因素决定了在任何个体中哪种神经元类型最容易受到能量衰竭的影响。在PD中，多巴胺能和其他神经细胞类型表现为线粒体衰竭，导致能量产生受损。在ALS中，线粒体功能障碍被认为是散发性和家族性ALS的标志，ALS的几种遗传原因变异与神经元能量代谢失调有关。在多发性硬化症中，能够再生受损轴突的细胞已被证明处于代谢压力下，使它们无法经历修复受损髓鞘的能量需求过程。病理生理学支持需要增加能量的生产和利用，以保护神经元健康和减缓神经退行性疾病的进展。

我们的临床前工作表明，CNM—Au 8纳米晶体穿过血脑屏障，潜在地保护多种中枢神经系统细胞类型，其益处包括：OLs获得足以驱动髓鞘生成的能量促进，多巴胺能，海马和皮层神经元改善能量生产和利用，足以提高生存率和维持功能，以应对多种疾病相关的压力。来自ALS患者的人星形胶质细胞在共培养物中生长时具有杀死运动神经元的能力，并且当共培养物用CNM—Au 8处理时，这些运动神经元表现出显著降低的毒性。由于其性质，表面清洁的表面具有催化能力的纳米晶体规避了许多以前困扰中枢神经系统疾病药物开发的挑战。重要的是，它们的催化机制产生了几种有用的能量代谢物，同时减少了有害代谢物的存在。这些机制非常适合于解决神经退行性疾病在多个水平和多个中枢神经系统细胞类型中发生的复杂故障。

我们相信，CSN疗法的创新使我们能够应对众多中枢神经系统疾病带来的最重大挑战。与“一种药物—一个靶标”模型不同，多面清洁表面纳米晶体通过多种机制发挥作用，以增强线粒体功能，同时并独立地减少氧化应激并刺激中枢神经系统细胞内的蛋白质稳态。每个电子束每秒能够交换数千个电子，以一种不会进一步耗尽细胞内部能量储存的方式，潜在地解决患病中枢神经系统细胞的缺陷。我们认为，我们的研究表明，CSN疗法支持中枢神经系统的细胞，其正常运作所需的基本能量构建块，从而补充细胞能量不足。

CNM—Au8与ALS、MS和PD的能量代谢恢复

行动机制

CNM—Au 8是一种浓缩的，口服递送的纯金纳米晶体悬浮液，在药用级水中，用碳酸氢钠缓冲。单次60毫升剂量30毫克含有超过100万亿纳米晶体。CNM—Au 8纳米晶体的中值Feret直径约为13纳米，每个纳米晶体由估计平均70，000个金原子组成。CNM—Au8的机制通过催化NAD的产生靶向线粒体功能障碍^+,一种关键代谢产物，在病变细胞中以ATP产生的形式驱动能量。此外，CNM—Au 8的催化活性已被证明具有强大的抗氧化作用。以这种方式，假设用CNM—Au8治疗可以帮助神经元绕过由能量缺陷、氧化应激和神经退行性疾病常见的错误折叠蛋白质积累触发的程序性细胞死亡途径。因此，假设CNM—Au8通过以下方式在神经退行性疾病状态中充当神经保护和髓鞘再生疗法：（1）驱动、支持和维持患病、应激和/或受损细胞内的有益代谢和能量细胞反应，（2）直接催化有害ROS的减少，和（3）通过激活热休克因子—1途径促进蛋白质稳态，被认为可以抑制由错误折叠和变性蛋白引起的细胞毒性，已知这些蛋白在神经变性疾病中普遍存在。图3总结了这种独特的作用机制。

图3.催化生物作用机制

图3. CNM—Au8介导的催化作用增加细胞内NAD和ATP的产生，降低氧化应激。这些催化活性增强了线粒体功能，并导致神经元、OLs和星形胶质细胞（极易受到能量缺乏的影响）中的一系列增强疾病反应。CNM—Au8由此介导神经退行性疾病如ALS、MS和PD中的髓鞘再生和神经保护作用。

CNM—Au 8催化的关键代谢产物之一是NAD的氧化形式，⁺ (Fig. 4）。nad⁺和其还原的伴侣NADPH对于驱动活细胞中细胞能量ATP生成反应至关重要（图4A）。脑成像研究表明，⁺通常随着年龄的增长而降低。降低NAD⁺血液和大脑中的浓度与神经系统疾病有关，如精神分裂症、多发性硬化症、PD和亨廷顿舞蹈症。提升NAD⁺在神经变性疾病临床前模型中的活性一直显示出有益的抗衰老和神经保护作用。CNM—Au 8表现出比我们已经测试的任何其他市售金纳米颗粒更高的直接氧化NADPH为NAD的催化活性（图4C，D）。我们已经表明用CNM—Au8处理培养的神经系统细胞增加了它们的NAD细胞库，⁺和ATP，证明CNM—Au8增加中枢神经系统细胞的能量容量（图4E，F）。ATP的这种优化（图4F）允许OLs增加髓磷脂的产生，以及帮助许多其他类型的中枢神经系统细胞抵抗环境和疾病相关的应激源，否则这些应激源将导致它们死亡。

通过单因素方差分析（"ANOVA"）进行图4中所示的统计分析，以比较每个处理组的平均值与溶剂对照的平均值（针对多重比较进行校正）。p值（图4E、F）代表在一般假设（组间无差异）下，获得至少与试验中观察到的结果一样极端的检测结果的概率（零假设）。p值越低（越小），观察结果的统计学显著性越大，零假设为真的可能性越小。科学界和监管机构，如美国食品和药物管理局（"FDA"），通常认为当在独立临床试验中重复时，0.05或更小的p值是显著的。具有一致统计学意义的临床前结果，如本文所述，用于支持研究性新药申请（"NDA"），以研究试验性产品的临床效果。

许多神经退行性疾病共有的一个重要压力源是神经元内有害ROS的积累，因为它们的能量需求开始超过它们产生足够ATP以执行正常功能的能力。由ROS积累引起的慢性氧化应激可以压倒通常严格调节ROS水平的线粒体系统。过量ROS的积累破坏细胞膜，允许钙离子失衡，并最终导致细胞死亡。

图4. NAD氧化及ATP和NAD的生物学效应⁺

图4. CNM—Au 8的含能催化。NAD-NADH还原-氧化偶联在ATP生成反应、糖酵解和线粒体电子传递链氧化磷酸化中都起着关键作用。用紫外-可见光谱表征了CNM-Au8的催化活性随着时间的推移。随着反应的进行，nadh被消耗，如在340 nm处的nadh吸收峰的减少所证明的那样，而nad⁺如NAD的相应增加所示⁺在260 nm处有吸收峰。C，CNM-AU8的NADH吸收峰衰减速率较大与柠檬酸还原的金不同，直径为10 nm(橙色)和30 nm(红色)的纳米颗粒(从美国国家标准与技术研究所购买)表明，CNM-Au8在相同的反应条件下，它的催化速率至少是国家标准与技术研究所比较器的三倍。D，CNM-AU8的催化速率这显然优于几种商业上可获得的金纳米粒子。西格玛·奥尔德里奇提供了无反应物、“还原柠檬酸”金纳米粒子，其中使用额外的程序来清洁反应物的表面。“柠檬酸盐”金纳米颗粒可能仍有残留的反应物存在于悬浮液中。E，蜂窝NAD⁺对CNM-AU8的反应水平增加在原代啮齿动物神经元-神经胶质共培养中的治疗。原代培养的啮齿动物OL细胞对CNM-Au8的反应使细胞ATP水平升高这样的待遇。面板E-F，显示的数量为分组平均值+/−扫描电镜观察。使用经多次比较校正的单因素方差分析来比较每个处理组的平均值与赋形剂对照组的平均值；用星号表示在统计学上显著差异的处理组和赋形剂：*p

除了促进NAD⁺在神经系统细胞内的水平，CNM-Au8通过直接催化ROS的还原直接作用于ROS的减少(图5)。CNM-Au8具有抗氧化催化活性，并已被证明以超氧化物歧化酶类的方式直接还原氧自由基，以及转化过氧化氢(H₂O₂“)以类似过氧化氢酶的方式转化为水和氧气(图5A，B)。CNM-Au8的抗氧化活性在原代小鼠OL培养中被证明，其中ROS的基础水平随着处理而降低(图5C)。在PD中体外培养在模型中，通过用神经毒素1-甲基-4-苯基吡啶(“MPP”)处理原代啮齿动物多巴胺能细胞产生的ROS在MPP存在的情况下降低了CNM-Au8处理的反应(图5D)。图5所示的统计分析由单因素方差分析进行，以比较每个处理组的平均值与车辆控制的平均值(针对多次比较进行了校正)。P值(图5C，D)表示在一般假设组之间没有差异(零假设)的情况下，获得至少与分析中观察到的结果一样极端的测试结果的概率。

之前针对神经退行性疾病的药物开发工作包括许多抗氧化剂，但所有这些都没有显示出改善疾病的效果。我们认为，CNM-Au8与标准抗氧化剂仍处于不同的类别，因为据我们所知，没有其他抗氧化剂显示出催化能力来增加能量代谢产物NAD⁺和ATP，同时独立催化降低ROS。

图5.活性氧物种的减少

图5.CNM-AU8它是一种具有催化活性的抗氧化剂。CNM-Au8细胞的A，SOD样活性用超氧化物歧化酶比色试剂盒(开曼化学)测定超氧阴离子自由基。B，H的吸收峰衰减₂O₂就像H的置换一样₂O₂在CNM-AU8现场进行红色(绿色)或直径相近的对比AUNPs(红色)或无金色(黑色)。C、D、神经毒素(MPP⁺CNM-Au8对原代E15大鼠共培养的线粒体应激和多巴胺能神经元死亡的保护作用红色(绿色)，由⁺细胞数(未显示)，以多巴胺能(“TH”)细胞发出荧光，CELLROX绿色信号是细胞液氧化环境的标志(C)，线粒体膜电位增加(MitoTracker Red CMXRos)(D)。面板C-D，显示的数量为分组平均值+/−扫描电镜观察。采用多次比较校正的单因素方差分析方法比较各治疗组MPP与CNM-AU8的均数对MPP平均数的处理(4μM)单独治疗组；各CNM-AU8之间差异有统计学意义治疗组和MPP单独用星号表示：*p“控制”包括组，以证明MPP处理对增加图C中TH神经元中的ROS水平和降低图D中线粒体膜电位的显著作用，其未包括在ANOVA分析中。

神经退行性疾病领域的先前药物开发努力已经将错误折叠的蛋白聚集体作为疾病的毒性驱动因素；例如，PD中的α—突触核蛋白、阿尔茨海默病中的淀粉样蛋白β和ALS中的TAR DNA结合蛋白43（"TDP—43"）。CNM—Au8作用机制的一个重要组成部分是其分别在PD和ALS细胞模型中剂量依赖性地减少聚集的α—突触核蛋白和TDP—43的能力（图6）。我们认为，这种活性至少部分归因于热休克因子1途径的20个基因转录本的强烈诱导，我们在对CNM—Au 8处理的OLs中观察到这一点，（Robinson等人，Nanocatalytic activity of clean—faced，faced natomic natomic gold enhances reveylation in animals models of MS. Sci Rep 10，1936（2020））以及由于对NAD上调的间接细胞应答，其已被证明激活自噬和蛋白抑制应答。

图6.减少错误折叠蛋白聚集体

图6.图6显示了多巴胺能和脊髓运动神经元中三种不同类型的蛋白聚集体的剂量依赖性减少，这些蛋白聚集体通常见于PD（图6A）、散发性和家族性ALS病例（图6B）和家族性SOD1 ALS病例（图6C）。在这些试验中，CNM—Au 8对神经元存活和神经突网络的保护均呈剂量依赖性增加。 治疗这些结果表明，CNM—Au 8 减少有毒蛋白质聚集体的数量， 体外培养模型代表不同的神经退行性疾病。组平均值绘制+/—SEM。* p

总之，CNM—Au 8通过其催化活性表现出一种新的作用机制，包括：

CNM—Au8的安全性和耐受性

在4种动物种属中对CNM—Au 8进行了标准ICH M3（R2）毒理学研究，结果未产生毒性结果，导致NOAEL结果达到最大可行剂量。我们于2016年完成了CNM—Au8的I期首次人体研究，以证明其对进一步临床开发是安全的，并评估不同给药浓度下的药代动力学特征。CNM—Au8的I期首次人体研究是一项随机、安慰剂对照、双盲、递增单次和多次给药研究，旨在评价CNM—Au8在健康人类志愿者中的安全性、耐受性和药代动力学。该研究分两个阶段：单次递增剂量（"SAD"）阶段，其中40名受试者在接受15 mg、30 mg、60 mg或90 mg CNM—Au8的单次递增剂量队列中以3：1的比例随机分配至CNM—Au8（n = 30）或安慰剂（n = 10），每名受试者的随访研究持续时间为17天；和多次递增剂量（"MAD"）阶段，其中46名受试者在接受15 mg、30 mg、60 mg和90 mg CNM—Au8的多次给药队列中随机分配至CNM—Au8组（n = 35）或安慰剂组（n = 11），治疗持续时间为21天，每个受试者的随访时间为50天。研究的SAD阶段首先进行，然后是MAD阶段。

MAD阶段的药代动力学分析显示，在21天结束时，15、30、60或90 mg给药组的血液中金的最大浓度分别为1.53 ng/mL、1.98 ng/mL、2.35 ng/mL和3.33 ng/mL。I期结果的药代动力学分析表明，CNM—Au8的半衰期为14—21天。研究结束时，人体中的药物暴露水平与动物模型中证明神经保护和髓鞘再生有效性的等效暴露水平匹配或超过。

安全性评估未显示任何重大发现。根据报告的治疗后出现的不良事件（"TEAE"）的频率，确定研究中使用的所有剂量均耐受良好。在SAD和MAD合并阶段，安慰剂组（86%）发生TEAE的频率高于CNM—Au8给药组（75%）。所有治疗组均无受试者因TEAE而终止研究，且未报告SAE。最常报告的TEAE严重程度几乎全部为1级（轻度）和一过性。最常报告的TEAE包括头痛、嗜睡、疲乏、腹痛、腹泻、恶心和头晕。我们在II期临床试验和OLE、LTE和EAP中持续累积人体安全暴露（见“概述—临床开发管道"上文）。迄今为止，我们尚未观察到相关或剂量限制性安全性信号。

肌萎缩侧索硬化症

ALS市场机遇

ALS是神经肌肉系统中最常见的成人发作、进行性和致命的神经退行性疾病，在美国影响了大约30，000名患者，在全球超过200，000名患者，平均预期寿命仅为首次诊断后的三至五年。ALS涉及脊髓和大脑中负责控制随意肌肉运动的运动神经元的进行性退化。运动神经元的这种渐进性丧失导致肌肉无力、肌肉质量丧失、无法控制运动和瘫痪。大多数ALS患者的发病发生在40至60岁之间，并且在男性中更常见。65岁以后，男女发病率差异减小。我们估计，到2029年，ALS的全球销售额将超过10亿美元。

ALS当前的治疗方法和局限性

目前的ALS治疗疗法在很大程度上是姑息性的，旨在仅提供症状的暂时缓解，而不解决潜在的疾病进展。例如，呼吸功能丧失是ALS相关死亡的最常见原因，一种方法是无创通气。尽管对有效的疾病改善治疗的巨大需求，以及制药行业为满足这一需求做出了重大的研究努力，但临床成功有限，迄今为止还没有获得批准的治愈性疗法。FDA已经批准了四种治疗剂用于治疗ALS：利鲁唑，一种抗心律失常药；依达拉奉，一种自由基清除剂；托弗生，一种反义寡核苷酸（用于SOD 1—ALS）；以及苯丁酸钠和牛磺二醇，一种凋亡抑制剂。然而，这些治疗方法被认为具有有限的疾病改善作用，并且不能实质性地阻止或逆转疾病的进展性质：阿鲁唑平均仅延长2至3个月的受试者寿命；依达拉奉减缓ALSFRS—R评分的下降，这是一种功能下降的临床指标，仅在疾病早期阶段的受试者中的一小部分；tofersen减缓SOD1—ALS患者某些临床结局的下降，这只代表ALS病例的一小部分；在一项II期试验的有限探索性分析中，苯丁酸钠和牛磺二醇减缓了ALSFRS—R评分的下降，并具有更长的中位总生存期，但在随后的III期试验中，通过ALSFRS—R评分和患者报告的结局评估（包括总生存率和呼吸功能）测量，没有显示统计学显著的治疗获益。苯丁酸钠及牛磺二醇的商业推广已于二零二三年三月暂停，预期日后将与监管机构接触，以及该药物可能会自愿退出市场。对于开发用于ALS的安全有效的疾病改善疗法（"DMT"）显然存在迫切的未满足的需求。

CNM—Au8的潜在优势 为als

我们相信CNM—Au8有潜力成为一类治疗ALS的疾病改善药物。在ALS的人诱导多能干细胞（"iPSC"）模型中，CNM—Au8显示出明显优于利鲁唑的人运动神经元保护。此外，向ALS模型小鼠口服CNM—Au8延长了这些动物的中位寿命，超过文献中报道的依达拉奉或利鲁唑治疗寿命延长的三倍。虽然依达拉奉的作用机制与CNM—Au8有一个相似的组分，即减少氧化应激，但我们认为活性的重要差异在于CNM—Au8具有增强病变神经元能量活动以及显著降低氧化应激的潜力。此外，我们认为，包括ALS在内的许多神经退行性疾病的复杂性质需要一种具有多模式活性的治疗药物，该药物可以增强多种中枢神经系统细胞类型的能量分布；为此，CNM—Au8可能是唯一适合解决这些复杂和破坏性疾病所带来的治疗挑战。

ALS的非临床药理学神经保护研究总结

运动神经元在ALS的过程中逐渐退化。为了证明CNM—Au8对运动神经元的神经保护作用， 体外培养首先使用神经保护试验。用谷氨酸盐激发大鼠运动神经元以诱导兴奋性毒性，或用淀粉样蛋白β 1—42肽（"A—β"）激发大鼠运动神经元，其对运动神经元有毒。在阿尔茨海默病中，A—β聚集体参与淀粉样蛋白斑块的形成。CNM—Au8处理谷氨酸或A—β激发的运动神经元增加了存活的运动神经元数量，并以剂量依赖性的方式保存了神经突网络。

显示神经毒性特性的错误折叠蛋白质的聚集是包括ALS在内的许多神经退行性疾病的标志。运动神经元中错误定位的细胞质TDP—43的累积与超过90%的ALS病例有关，并且TDP—43聚集体已被证明破坏运动神经元中的细胞功能。在神经元—胶质细胞共培养试验中，对大鼠运动神经元应用谷氨酸或A—β引起TDP—43聚集体在运动神经元的细胞质中积累。用CNM—Au 8处理谷氨酸或A—β激发的运动神经元以剂量依赖性的方式显著减少了TDP—43聚集体的积累。

除了动物模型，IPSCs已经成为一种使用人类来源细胞进行神经退行性疾病建模的新技术。IPSCs可以从人的皮肤或血液样本中产生，然后分化体外培养变成星形胶质细胞和运动神经元。使用这项技术，ALS患者来源的星形胶质细胞被证明对正常健康的人类运动神经元具有毒性。将CNM-Au8引入这些中毒的ALS患者星形胶质细胞-运动神经元共培养中，可以显著地、剂量依赖地挽救人类运动神经元，并保存运动神经元轴突网络。综上所述，这些结果表明CNM-Au8在几种不同的模型中发挥运动神经元保护作用，包括对兴奋性毒性应激、A-β毒性和毒性星形胶质细胞的反应。

目的：观察CNM-AU8治疗慢性阻塞性肺疾病的疗效。体内在ALS模型中，两项研究分别在转基因（SOD）中进行，^1G93A）模拟ALS的人SOD1家族形式的小鼠模型品系。在一项使用快速进展的SOD的研究中，^1G93ACNM—Au8处理的动物显示脑干萎缩和脑干空泡化明显减少，^1G93A小鼠在研究中使用缓慢进展的SOD^1G93ACNM—Au8处理的动物在许多行为和功能测试中显示出显著的处理效果，包括总体临床评分、重量保持、静态棒定向时间和平均车轮运行速度。CNM—Au8给药动物的中位生存期显著超过溶剂给药对照组23天（约为动物预期寿命的20%）。

CNM—Au8的临床研究进展 作为ALS的疾病改善药物

ALS的孤儿药状态

FDA于2019年5月授予CNM—Au8治疗ALS的孤儿药指定。在FDA指定孤儿药后，申办者可能有资格获得FDA管理的7年孤儿药独占权、研发费用的部分税收抵免、潜在研发补助金、豁免FDA费用以及FDA的方案援助。

救援—ALS

RESCUE—ALS是一项II期、随机、双盲、安慰剂对照试验，旨在研究CNM—Au8在早期ALS患者中的疗效、安全性、药代动力学和药效学。该试验在45名入组参与者中进行了36周。该试验将参与者按1：1随机分组，接受CNM—Au8每日30 mg治疗或在标准治疗（利鲁唑）基础上的匹配安慰剂治疗。试验的主要终点是运动单位数量指数（"MUNIX"）总和从基线至第36周的百分比变化。MUNIX是一种神经生理学生物标志物，用于估计服务于选定肌肉的功能较低运动神经元的数量。次要终点为用力肺活量（"FVC"）的变化和MUNIX值至第36周的绝对变化。探索性终点包括ALS疾病进展的多个临床相关指标：ALS功能评定量表修订版（"ALSFRS—R"）6分下降、ALS特定生活质量（"ALSSQOL—SF"）以及其他临床和神经生理学终点。结果于2021年11月公布，并于2023年6月发表在eClinical Medicine上（Vucic，S.， 等人. CNM—Au8治疗肌萎缩性侧索硬化症的疗效和安全性（RESCUE—ALS研究）：一项II期、随机、双盲、安慰剂对照试验和开放标签扩展eClinical Medicine 60，102036（2023）. https://doi.org/10.1016/j.eclinm.2023.102036).虽然试验在第36周未达到MUNIX和FVC的主要或次要终点，但在第12周观察到MUNIX终点的疗效信号（p = 0. 057）。此外，在肢体发作ALS亚组的预定分析中，CNM—Au8在第12周时在MUNIX中显示了显著的治疗效果（p = 0.0385），在第36周时有改善趋势（p = 0.0741）。肢体发作ALS约占ALS人群的70%。直至试验第36周，临床相关探索性终点证明CNM—Au8治疗具有显著获益，包括减缓ALS疾病进展（p = 0.0125）、降低ALSFRS—R下降6分的受试者比例（p = 0.035）以及改善ALSSQOL—SF测量的生活质量（p = 0.018）。此外，CNM—Au8治疗的参与者一致显示出方向性益处（即，呼吸功能和运动功能的测量值下降较少），尽管不显著。发现CNM—Au8在36周每日口服给药期间耐受良好。未报告与CNM—Au8治疗相关的SAE。治疗后出现的不良事件的严重程度主要为轻度至中度。最常报告的与CNM—Au8治疗相关的不良事件包括吸入性肺炎（n = 3）和短暂性胃肠道不适（n = 2）。

RESCUE—ALS—开放标签扩展

I8月2日2023年，我们宣布了RESCUE—ALS长期OLE的24个月数据截止，这代表了OLE参与者从36周双盲治疗期至2023年7月的末次访视最后一名患者的24个月最低随访。24个月的数据显示（i）使用秩保结构失效时间模型的交叉调整中位生存期为19.3个月（"RPSFTM"）（CNM—Au8中位生存期为34.2个月，安慰剂校正的中位生存期为14.9个月）；RPSFTM使用来自所有研究参与者的数据估计接受积极治疗获得的生存率，然后减去前治疗的获益，安慰剂参与者在OLE期间切换到CNM—Au8，以提供整个研究期间CNM—Au8与安慰剂的比较，这是一种公认的方法，已用于估计最近ALS试验以及肿瘤学和其他罕见疾病试验的交叉治疗效果；（ii）与最初随机分配至安慰剂组的受试者相比，最初随机分配至CNM—Au8治疗组的受试者长期全因死亡率的风险降低75%，调整了转换至CNM—Au8后安慰剂组的受益（风险比= 0.252，95%CI：0.106至0.597；引导对数秩p

HEALEY ALS平台试验

2019年9月，马萨诸塞州总医院的希利ALS中心选择CNM—Au8作为第一个治疗ALS的平台试验的前三种药物之一。HEALEY ALS平台试验正在测试有前途的实验疗法，其设计允许同时测试多种药物，以快速识别和加速ALS新疗法的开发，同时提供缩短试验时间，降低成本和增加患者参与的优点。该试验包括来自慈善捐赠者和希利中心的大量财政支持，并提供来自东北肌萎缩侧索硬化症联盟的美国50多个专家ALS临床试验中心的访问权。我们向希利中心提供了一笔直接费用，用于临床试验的实施，没有额外的许可费或里程碑要求。HEALEY ALS平台试验的研究性新药（“IND”）申请由马萨诸塞州总医院持有。我们拥有所有CNM—Au8数据，而安慰剂数据将在试验中的不同治疗方案中共享。该试验是一项II期、多中心、双盲、安慰剂对照的注册临床试验，旨在评估CNM—Au8治疗ALS的安全性、疗效、药代动力学和药效学。参与者以3：1的比例随机分配给活性治疗组和安慰剂组，活性治疗组在低剂量（30 mg）CNM—Au8和高剂量（60 mg）CNM—Au8之间均匀分布。主要终点是调整死亡率的ALSFRS—R评分自基线至第24周的变化率，次要终点为功能和生存期的联合评估（"CAFS"）、基于生存期和ALSFRS—R评分自基线至第24周的变化的联合等级评分、慢肺活量（"SVC"）的变化和生存期（至死亡或死亡等效时间）。探索性终点包括至临床恶化事件的时间、声音病理学测量以及基于生物流体的药效学和代谢标志物。

我们于2022年10月公布了CNM—Au8的顶线结果：24周时，经死亡率调整后的ALSFRS—R变化斜率的主要终点无统计学显著性（减慢2%，95%CI：—20%至+19%）。30 mg和60 mg CNM—Au8联合剂量组在第24周时也未达到CAFS和SVC的次要终点。预定的次要生存终点探索性分析表明，当调整CNM—Au 8 30 mg剂量的基线风险失衡时（p = 0.028至p = 0.075，未调整多重比较），24周时，单独死亡风险或死亡/永久辅助通气风险降低> 90%。30 mg剂量组的这些生存期结果在仅治疗方案和全分析集之间具有统计学一致性，全分析集包括参与HEALEY ALS平台试验的其他治疗方案（方案A、B和D）的共享安慰剂。该生存信号与Clene先前在CNM—Au8 II期RESCUE—ALS试验中报告的结果一致。CNM—Au8耐受性良好，未报告药物相关严重不良事件或显著安全性结果。基于这些发现，Clene选择CNM—Au 8 30 mg剂量用于ALS的持续发展。

2023年3月，我们宣布了基于预先指定的风险调整后的COX比例风险分析的临床恶化事件时间的探索性结果。使用CNM-AU8 30毫克剂量的治疗与临床恶化事件的复合终点时间终点的风险(较低风险)降低74%相关，这些事件包括首例死亡、气管切开、开始永久辅助机械通气(每天>22小时的无创机械支持)或放置喂养管(p=0.035)。使用CNM-AU8治疗还与临床恶化事件分析的所有预先指定时间的统计显著和方向性趋势相关(未经多次比较调整)，包括(I)死亡或永久辅助通气的风险降低98%(p=0.028)，(Ii)死亡风险降低95%(p=0.053)，(Iii)喂养管放置的风险降低74%(p=0.035)，(Iv)辅助呼吸机的风险降低63%(p=0.058)，(V)与肌萎缩侧索硬化症相关的住院风险降低84%(p=0.107)，以及(Vi)全因住院风险降低69%(p=0.065)。纳入基线神经丝轻链(NFL)水平的支持性敏感性分析也同样稳健，并在相同的“方案内”分析中导致效应大小增加和名义p值较小。

2023年6月，我们宣布，与安慰剂(CNM-Au8或安慰剂，n=161)相比，所有CNM-AU8(方案C)参与者的血浆NFL水平都有统计上的显著降低。NFL是神经变性的关键血液生物标志物，轴突损伤后神经元释放NFL，特别是在患有ALS的人中，已发现较高水平的NFL预示着临床功能更迅速的下降和死亡风险的增加。NFL等替代生物标记物最近已被用于支持FDA批准一种治疗ALS的药物。结果基于对血浆NFL生物标志物的分析，即血浆NFL值的自然对数(Ln)与24周差值的标准误差(SE)的最小二乘(LS)平均变化：CNM-AU8=-0.024(SE：0.024)；安慰剂=+0.076(SE：0.042)；CNM-AU8与安慰剂差值=-0.100(SE：0.048)，p=0.040。其他敏感性分析显示，在通常被认为有更大ALS疾病进展风险的特定人群中，血浆NFL水平与安慰剂相比持续下降，包括：

Healey ALS平台试用版-开放标签扩展

2023年9月，我们公布了HEALEY ALS平台试验OLE期的长期生存数据，用于接受CNM—Au8 30 mg治疗长达133周的患者（n = 59）。这些 邮寄 结果显示，与来自美国最大的既往ALS临床数据库PRO—ACT的匹配安慰剂患者相比，协变量风险调整分析的死亡风险降低了49%，统计学显著（协变量调整风险比= 0.510，95%CI：0.263—0.987，p = 0.046）。在HEALEY ALS平台试验和RESCUE—ALS的汇总分析中，与PRO—ACT匹配的安慰剂患者相比，最初随机分配至CNM—Au8 30 mg组的受试者（n = 82）在长期随访期间显示死亡风险降低了59%，统计学显著性（协变量调整风险比= 0.406，95%CI：0.220—0.749，p = 0.004）。

2023年12月，我们宣布，与交叉至CNM—Au8治疗前接受安慰剂治疗24周的患者相比，随机分配至CNM—Au8 30 mg的患者的血浆NfL水平从基线至76周的统计学显著降低。使用重复测量混合模型（"MMRM"），与基线相比，CNM—Au8 30 mg治疗降低了血浆NfL水平，血浆NfL较基线76周变化的Ln量表LS均值：CNM—Au8 =—0.075（SE：0.053）；安慰剂=+0.098（SE：0.056）；CNM—Au8 30 mg与原始安慰剂的差异=—0.173（SE：0.076），p = 0.023。两种CNM—Au8剂量（30 mg和60 mg）的联合分析也表明血浆NfL、CNM—Au8与安慰剂相比名义上显著降低，差异=—0.144（SE：0.066），p = 0.029。我们还公布了根据预先指定的RPSFTM进行的长期生存分析的结果，以解释CNM—Au8在随机分配至安慰剂的受试者中的影响，这些受试者交叉接受CNM—Au8治疗。假设CNM—Au8具有恒定的共同治疗效应，CNM—Au8治疗表明，与最初随机分配至安慰剂组的受试者相比，最初随机分配至CNM—Au8治疗组的受试者长期全因死亡风险降低60%，调整了转换至CNM—Au8后获得的估计获益（Cox风险比= 0.40，95%CI：0.19—0.85；p = 0.017）。CNM—Au8耐受性良好，未报告药物相关严重不良事件或显著安全性结果。

记名供药计划

基于对CNM—Au8延缓ALS患者疾病进展的潜力的兴趣，马萨诸塞州总医院的临床专家要求在两个EAP中使用CNM—Au8。EAP是指当没有可比或令人满意的替代治疗方案时，患有立即危及生命的病症或严重疾病或病症的患者获得试验用医疗产品（药物、生物制品或医疗器械）以在临床试验之外进行治疗的途径。要符合美国境内的EAP资格，应符合以下条件：（i）患者患有严重疾病或病症，或其生命立即受到其疾病或病症的威胁，（ii）没有可比或令人满意的替代疗法来诊断、监测或治疗该疾病或病症，（iii）患者不可能参加临床试验，（iv）潜在的患者受益证明治疗的潜在风险是合理的，以及（v）提供试验用医疗产品不会干扰可能支持医疗产品开发或上市批准治疗适应症的试验。EAPs是根据提交给FDA的研究方案进行的，并于2019年9月和2021年9月开始。EAP将收集因标准入选和排除标准而不符合临床试验资格的ALS患者的安全性和药代动力学数据。

截至2024年2月7日，已有84名参与者参加了2019年9月开始的第一次EAP，长期暴露时间长达228周。目前，36个参与方在议定书下积极开展活动。截至2024年2月7日，已有179名参与者参加了2021年9月开始的第二次EAP，暴露时间长达121周。目前，有153个参与方在议定书下活动。EAP为FDA审查提供了额外的安全性数据，并将被视为CNM—Au8安全性数据包的一部分，并可能提供支持性长期安全性数据，以支持未来的NDA提交。根据临床试验中心的众多要求，我们将第二次EAP的容量增加到200名参与者，并扩大到美国各地的研究中心。2024年2月，我们宣布了两项独立分析的结果，对比了来自PRO—ACT和ALS/MND自然历史联盟的两个独立数据集。截至分析日期的EAP数据集由256名ALS参与者组成，其中220名EAP参与者的所有基线值可用于匹配。与每个非CNM—Au8治疗对照组相比，这些参与者的基线特征相似。EAP参与者与匹配对照组的结果表明，每项比较均具有显著的生存获益：

对256名受试者与220名匹配对照组的完整数据集进行的分析也显示出统计学显著的生存获益，对数秩p值为p

2023年10月，与哥伦比亚大学和神经学专业远程健康诊所Synapticure合作，我们获得了一笔总计4510万美元的四年赠款，用于支持CNM-Au8治疗ALS的EAP。这笔赠款是由国家卫生研究所下属的国家神经疾病和中风研究所根据2021年12月签署成为法律的《加速获得ALS关键疗法法案》颁发的，该法案呼吁公众增加对公私合作伙伴关系的支持，这些合作伙伴关系将创新ALS潜在新疗法的开发，并增加获得这些疗法的机会。我们目前正在努力在EAP开始之前与主要获奖者哥伦比亚大学签署一项分奖协议。

恢复-ALS

我们目前正在计划设计一项CNM-Au8 30 mg，Restore-ALS的国际3期研究，由ALS临床专家顾问参与，预计根据资金情况在2024年下半年启动试验。我们计划与FDA、欧洲药品管理局(EMA)的监管卫生当局、ALS专家和患者代表密切合作，以确定支持潜在批准的适当途径。

此外，我们在2023年第四季度与FDA会面，并提交了我们完成的第二阶段试验的初步临床和NFL生物标记物结果。我们还提供了这些研究的长期存活数据的证据，以及迄今为止参与者暴露在没有任何确定的安全信号的500多年的支持性安全数据(横跨ALS、MS和PD)。FDA确定，第二阶段试验中关于生物标记物NFL减少的初步发现不足以支持当时的加速批准。我们计划在2024年上半年为FDA的进一步合作提供补充数据，包括CNM-AU8‘S治疗ALS患者受益的更多长期临床证据和生物标记物结果。我们计划进一步展示CNM-AU8的S作用机制如何与NFL的减少有关，以及观察到的NFL减少与ALS患者临床结果改善(包括延长生存时间)之间的关联。我们不知道我们何时或是否能够向FDA提交NDA报告，这将基于我们未来与FDA会议的结果和我们积累的临床证据。

多发性硬化

微软的市场机会

多发性硬化症是一种中枢神经系统的炎症性和退行性疾病，在美国约有80万患者，全球估计有220万人，我们估计市场规模约为230亿美元。多发性硬化症涉及免疫介导的大脑、视神经和脊髓的破坏，是对髓鞘的自身免疫攻击的结果，髓鞘是包裹神经元轴突的保护层。当髓鞘被自体炎症免疫攻击破坏时，神经元会受到损害，最终可能会死亡，导致运动症状、认知障碍、视觉障碍和其他神经损伤。

多发性硬化症通常始于20岁至40岁之间，是年轻人非创伤性残疾的主要原因。女性受到影响的频率大约是男性的三倍，除了不太常见的原发-进行性疾病的个人，那里没有性别优势。MS是最常见的炎症性脱髓鞘疾病，其患病率差异很大，从北美和欧洲的高发病率到东亚和撒哈拉以南非洲的低发病率。尽管目前有DMT可用，但大约26%的MS患者已经发展成一种非活动性、进行性的疾病，针对这种疾病，获得批准的有效治疗方法有限，导致严重的生活质量损失。

MS的诊断主要是通过放射学检查（例如，磁共振成像或“MRI”）。其他诊断方法包括血液测试、诱发电位测试、腰椎穿刺和光学相干断层扫描，这是一种用于检查MS对视网膜神经细胞和轴突健康影响的新技术。诊断技术的持续改进可能会增加被诊断为MS的患者数量。

MS当前的治疗方法和局限性

所有目前可用的MS DMT要么治疗MS引起的症状，要么降低自身免疫介导的炎症程度。几乎所有目前批准的DMT都被批准用于治疗复发型MS（"RMS"）。它们通常通过免疫抑制或免疫调节作用，从而使自身免疫相关的髓鞘攻击最小化。免疫调节性DMT降低了炎症发作的风险，称为"复发"，并且可以减缓那些发作患者的残疾发展（即，“活跃”患者）。作为一个推论，DMT可能会降低RMS向继发性进展MS转化的风险。新的DMT已被证明可显著减少自身免疫介导的攻击，并延迟活动患者的疾病进展。然而，没有药物可以减少正在进行的功能丧失（即，疾病进展）在非活动（那些不再有发作）MS患者。已批准的DMT没有一个临床上改善MS病变受损和脱髓鞘轴突的髓鞘再生。目前可用于治疗多发性硬化症的DMT包括： 注射药物、Avonex（干扰素β—1a）、Betaseron（干扰素β—1b）、Extavia（干扰素β—1b）、Copaxone（醋酸格拉替雷）、Plegridy（聚乙二醇干扰素β—1a）、Rebif（干扰素β—1a）、醋酸格拉替雷仿制药等同物（醋酸格拉替雷注射液）、Glatopa（醋酸格拉替雷）； 口服药物、Aubagio（特立氟胺）、Gilenya（芬戈莫德）、Tecfidera（富马酸二甲酯）、Mavenclad（克拉屈滨）、Mayzent（西波莫德）； 输液药物、Lemtrada（阿仑珠单抗）、Novantrone（米托蒽醌）、Ocrevus（ocrelizumab）和Tysabri（那他珠单抗）。用新的B细胞耗竭疗法（包括ocrelizumab）治疗MS的进展，已大大改善炎性疾病活动，如通过降低复发风险和缺乏新的钆增强（炎性）病变（如通过MRI检测的）发生来测量的。然而，尽管这些药物对这些MS患者稳定了活动性MS患者的MS疾病活动，但总体功能的显著改善尚未显示。重要的是，对于迄今为止已批准的DMT，疗效和安全性通常呈负相关。

人们越来越需要更好的治疗策略。虽然目前的MS药物可以降低炎症发作的风险，并减缓一些MS患者的疾病进展，但患者对药物的反应可能是可变的和次优的。对于非活动性MS患者，没有可用的DMT可以实质性改变其进展性恶化。此外，目前MS药物的副作用范围从轻度到严重，这可能导致患者依从性降低。

CNM—Au8的潜在优势 用于ms

我们相信CNM—Au8有潜力成为一类的第一种髓鞘再生和神经保护性疾病修饰纳米药物MS. CNM—Au8通过增强神经元和OL的能量活动支持神经功能已被疾病攻击。与目前的免疫调节MS DMT不同，CNM—Au8被认为通过改善能量、减少有害的ROS和诱导保护性热休克蛋白机制直接支持神经保护和髓鞘再生。CNM—Au8口服给药，穿透血脑屏障，迄今为止具有良好的安全性，耐受性和毒理学特征。CNM—Au8治疗可替代或与标准免疫调节DMT联合使用，可能会改善患者的生活质量，并可能逆转疾病进展，因为它增强了受疾病攻击的神经元和OLs的能量活动，甚至在炎症发作得到良好控制的患者中。

MS的非临床药理学髓鞘化研究总结

髓鞘形成是一个复杂的过程，导致轴突被含有特殊蛋白质和脂质的OL膜包裹。所产生的髓鞘为轴突提供代谢支持，并促进轴突电传导，这反过来允许中枢神经系统处理运动、感觉和更高级的认知功能。在活跃的髓鞘形成过程中，OLs以每分钟100，000个蛋白质和每秒数千个新的脂质分子的数量合成，反映了生物质生成所需的巨大能量投资，并使这种细胞类型成为体内最需要能量的细胞之一。在MS中，髓鞘被自身免疫介导的炎症攻击破坏，轴突曾经受到髓鞘保护和支持的神经元受损并最终死亡。已知OL前体细胞存在于MS病变附近，并可在髓鞘再生中发挥作用，但研究表明，这些细胞能量受损，髓鞘再生在大多数中枢神经系统病变中是次优的。

在活体MS患者的大脑中已经注意到能量不足， ³¹磷磁共振光谱（"³¹P—MRS "）。在MS患者尸检的大脑中，MS病变附近的OL前体细胞表现出线粒体复合物活性受损和其他能量缺陷。这些能量缺陷在MS疾病进展中起关键作用。CNM—Au 8的独特设计可直接解决这些重要的病理生理机制。

我们研究了CNM—Au8解决OL能量缺陷，诱导髓鞘再生，并恢复功能活动和运动行为的能力，在一个涉及多个临床前计划， 体外培养和体内测定CNM—Au8疗效。同行评审结果于2020年2月发表（Robinson，A.P.，Zhang J.Z. Titus，H.E.等（2020）。纳米催化活性的清洁表面，刻面纳米晶金增强多发性硬化动物模型的髓鞘再生。 科学报告, 10(1)：1936）和研究是完全由我们资助，是学术研究人员从西北大学，乔治华盛顿大学，和各种其他学术顾问和我们的员工合作的结果。Robinson等人（2020）， 体外培养在原代OL前体细胞上的实验证明了CNM—Au8对髓鞘产生的强烈诱导。CNM—Au 8处理的OL前体细胞的RNASeq分析表明，已知髓鞘形成基因的多个转录物上调，糖酵解活性和ATP产生也增加。几 体内还进行了实验以证明口服递送的CNM—Au8导致用cuprione或lysolatia治疗的动物的脑和脊髓中髓鞘再生增加，已知这两种药物通过不同的机制剥离神经元的髓鞘。

口服铜宗或立体定向注射溶血素是引起胼胝体或脊髓脱髓鞘的常用技术。通过在啮齿类动物的食物中加入该试剂给药的铜螯合剂是一种铜螯合剂，可特异性地导致包括胼胝体在内的多个脑区域内的成熟OL死亡。由于cuprizone喂养导致的最大脱髓鞘通常发生在五周内，这可以通过视觉监测和使用透射电子显微镜定量。溶血素注射导致脊髓局部区域内髓鞘的快速降解，使用Luxol固蓝或甲苯胺染色的髓磷脂光学显微镜观察，或病变的透射电子显微镜观察，在损伤后一天内观察到诱导病变内的髓鞘再生。使用任一种技术的胼胝体或脊髓的髓鞘再形成需要存活的OL前体细胞迁移到脱髓鞘位点，这些细胞分化成成熟的髓鞘OL，以及快速产生专门的蛋白质和脂质，用于在该能量要求高的过程中形成围绕轴突的新髓鞘膜（Robinson等人，2020年）。

在Robinson等人（2020）中，多重独立 体内使用铜宗或溶血素作为脱髓鞘剂进行髓鞘再生试验，以证明CNM—Au 8的髓鞘再生能力。例如，CNM—Au8可以在开始给药的同时，或仅在给药两周后给药，治疗性地提供，以允许脱髓鞘在施用CNM—Au8之前开始发生。在这两种情况下，CNM—Au8在受影响的大脑区域中表现出比溶剂处理的对照更大的髓鞘恢复。此外，仅在发生完全脱髓鞘（五个完整的cuprizone处理）后才提供CNM—Au8的动物显示出其脑中成熟髓鞘标志物表达水平高于载体对照的证据，表明CNM—Au8不阻断cuprizone的作用，而是通过刺激OL的分化来诱导恢复。溶血素实验证实了类似的结果，这表明在溶血素引起局灶性脱髓鞘后，通过每天口服CNM—Au8，持续1周或2周，可以恢复完全不同机制破坏的髓鞘。用CNM—Au 8处理不仅显著改善了实验动物大脑中有髓轴突的可定量检测，而且还显著改善了小鼠在开阔场测试和运动学分析中的行为和功能运动。例如，在587张透射电子显微镜图像中，对有髓鞘和无髓鞘轴突的数量进行定量，每个治疗组平均84张图像，（每个处理组15只小鼠，总共7个处理组），显示与载体处理相比，通过灌胃给予CNM—Au8的治疗处理动物中的髓鞘再生轴突的恢复统计学显著，铜肼喂养对照组（P在体外， 体内Robinson等人（2020）报告的实验。

图7.髓鞘再生总结

图7. CNM—Au8的髓鞘形成活性研究进展.上一行，左：神经元脱髓鞘的图示（红色）’右：沿OL（蓝色细胞）提供的轴突（蓝色）恢复髓鞘形成的插图。中间行：用溶剂对照处理的分离的原代小鼠OL前体（左），3 μg/mL CNM—Au8或阳性对照和髓磷脂诱导剂三碘甲状腺原氨酸。固定细胞并染色髓鞘碱性蛋白（“MBP”），红色的成熟髓磷脂标志物，蓝色的核染色DAPI，以揭示视野中所有OL前体细胞的存在。在CNM—Au8细胞中可见更多表达MBP的细胞。 与载体处理的细胞相比。最后一行：用从左到右：不加二苯酮，五周的二苯酮，CNM—Au8处理的小鼠胼胝体切片的透射电子图像 5周，或cuprizone 5周和CNM—Au8 最后三个星期都在工作在每张显微照片中，髓鞘可见暗环。Cuprizone治疗破坏髓鞘，而CNM—Au8 单独治疗不会改变髓鞘。CNM—AU8 对经铜肼处理的动物的处理导致这些动物脑中髓鞘的恢复。

CNM—Au8的临床研究进展 作为MS的疾病改善药物

基于我们CNM—Au8 I期临床试验的安全性发现和我们强大的临床前髓鞘再生数据，我们已经启动了两项II期临床试验，其中一项已经完成，以研究CNM—Au8在MS患者中的作用。我们计划与FDA和EMA的卫生监管机构、MS专家和患者代表密切合作，以确定将CNM—Au8推进到III期临床试验和潜在未来批准的适当途径。我们预计将在2024年下半年第二阶段会议结束时与FDA会面。

维修—MS

REPAIR—MS是一项II期、单中心、仅活性药物、序贯组研究，旨在通过检查经口给予CNM—Au8在筛选后15年内体内诊断为MS的患者的脑代谢效应、安全性、药代动力学和药效学来证明中枢神经系统靶点参与。这些高能代谢物通过使用7特斯拉（"7T"）MRI扫描仪利用31P—MRS成像进行非侵入性和半定量测量。使用全容积头部线圈采集约600个体素的全脑光谱波形，空间分辨率为2 cm 3，用于以下代谢物：NAD池（NAD+和NADPH一起）、α—ATP、β—ATP、γ—ATP、磷酸肌酸、细胞外和细胞无机磷酸盐、尿苷二磷酸葡萄糖、磷酸胆碱、磷酸乙醇胺、甘油磷酸胆碱和甘油磷酸乙醇胺。在同一患者队列中使用部分体积头线圈测量个体NAD+和NADPH磷代谢物的枕顶水平，以确定NAD +/NADPH比值。

REPAIR—MS正在德克萨斯大学西南部进行，该中心具有进行和分析7T 31P—MRS成像研究的专门能力，并与REPAIR—PD试验联合进行，对两项试验进行了预先指定的综合分析。REPAIR—MS已获FDA批准用于临床研究，并于2020年1月开始，我们随后在首次给药队列中招募了13名复发性MS参与者，暴露于CNM—Au8长达18周。REPAIR—MS正在进行，启动第二个给药队列，最多15名非活动性进展性MS参与者。我们预计入组将在2024年上半年结束，2024年底可获得顶线结果。

结果于2021年8月公布，并于2023年12月发表在Journal of Nanobiotechnology上（Ren，J.，杜威，R. B.，Rynders，A. 等人。在修复阶段2临床试验中，研究纳米药物CNM-AU8提供了帕金森氏病和多发性硬化症中大脑靶点参与的证据。《纳米生物科技报》21,478(2023)。Https://doi.org/10.1186/s12951-023-02236-z).对修复-MS和修复-PD的预先指定的综合分析显示，在使用CNM-AU8治疗12周后，主要终点显著增加，即大脑NAD+/NADH比率(氧化形式与还原形式NAD的比率)的平均变化为0.589个单位(+10.4%)(p=0.037，配对t检验)。综合分析的关键次要终点，即NAD+组分和NADH组分在总NAD池中与基线的平均变化，与主要终点一致，表明NAD+组分增加，NADH组分减少(p=0.0264，配对t检验)。Repair-MS的独立结果也显示出初级和次级终点改善的一致趋势，尽管Repair-PD和Repair-MS都没有独立达到统计学意义的水平：在CNM-AU8治疗12周后，大脑NAD+/NADH比率的平均变化为0.830个单位(+14.3%)(p=0.145，配对t检验)，NAD+池中NAD+平均变化的第二个次要终点百分比增加，NADH分数下降(p=0.1157，配对t检验)。对预先指定的探索终点的分析表明，在必需的能量代谢产物之间实现了动态平衡，包括ATP、细胞内磷(PI(In))、磷胆碱、磷和磷酸化潜力指数(≈-ATP/ADP*PI(In))。对于这些代谢物和指数，从基线到治疗第12周结束时的百分比变化与基线水平显著负相关，因此基线水平相对较低的参与者表现出增加，而基线水平相对较高的受试者表现出再平衡效应，水平下降到基线人群平均水平。这种关系既是在两个试验的综合基础上观察到的，也是在修复-PD和修复-MS中独立观察到的。TEAE被评定为轻微和短暂的。没有SAE的报道，也没有参与者经历临床上显著的实验室异常。修复-MS和修复-PD的结果有力地证明了MS和PD患者大脑中的靶向参与，并提供了第一个临床证据，证明CNM-Au8对大脑能量代谢产物的催化作用。

VisionARY—MS

VISIONARY—MS临床试验于2018年12月启动，是一项双盲、随机、安慰剂对照的II期试验，该试验评估了两种剂量CNM—Au8作为慢性视力障碍稳定RMS患者的髓鞘再生和神经保护治疗的疗效和安全性。入组受试者患有慢性视神经病变，定义为在入组前6个月内视力受损且无急性视神经炎发作，以及稳定（非活动性）疾病，定义为在入组前3个月内无MS复发。允许合并使用免疫调节MS DMT。参与者随机分配至低剂量CNM—Au8（15 mg/天）、高剂量CNM—Au8（30 mg/天）或匹配的安慰剂。主要终点是低对比字母视力（"LCLA"）从基线至第48周的改善。探索性终点包括OCT、多焦点视觉诱发电位（"mf—VEP"）振幅和潜伏期、全视野VEP振幅和潜伏期、MRI终点、视功能（高对比度）和QOL/扩展残疾状态量表（"EDSS"）。

对比度是物体与其背景相比所包含的亮度或黑暗的数量。由眼睛区分的对比度的最小差异称为对比度阈值，通常报告为其倒数值，也称为对比度灵敏度（1/对比度阈值）。因此，如果患者需要大量的对比度来识别物体，则他们具有较差的对比度敏感度，并且对于该测量将具有较低的数值。对比灵敏度可以被类比为光谱，其中白色背景上的黑色字母比白色字母上的低对比度灰色更容易被任何人辨别，无论是否存在视力障碍。对比度阈值是个体从其背景中辨别物体所需的最小对比度，并且对于患有MS的人，对比度阈值已经被发现高于健康个体，即使当两组之间的视敏度（以高对比度测量）相等时。对比敏感度在光谱上，可能引起个体对比阈值更细微的变化，而高对比视力忽略了这些变化。LCLA在各种空间频率下测试低对比度视力，这些频率可能特别受个体复杂视觉通路中特定神经间连接损伤的影响。

在VISIONARY—MS试验计划中，所有受试者将保持在双盲、安慰剂对照治疗期直至第48周。然而，正如2022年2月宣布的，由于COVID—19大流行的操作挑战，试验提前停止，部分参与者没有完成48周的治疗，但几乎所有参与者都完成了至少24周的治疗。在第48周，为大多数患者生成了双盲、安慰剂对照数据，提高了试验评估CNM—Au8对临床终点长期影响的能力。TGA、加拿大卫生部和FDA都批准了该试验的进行。由于试验提前结束，150名计划参与者中的入组仅限于73名。由于入组人数有限，在数据库锁定前预先规定了显著性阈值为p = 0.10，并作为统计分析计划的一部分提交给FDA。主要分析在修改的意向治疗（"mITT"）人群中进行，其删失无效数据。mITT人群排除了单个研究中心（n = 9）存在LCLA测试问题的数据，以及1名受试者在不同研究中心更换移动辅助器械的时间25英尺步行数据。ITT结果（包括无效数据）与mITT结果方向一致，尽管ITT结果不显著。

我们于2022年8月公布VisionARY—MS的业绩。从基线至第48周，mITT人群在临床受影响眼的主要终点LCLA方面表现出临床相关、术后相关平均标准化改善（LS均值差，3.13；95%CI：—0.08至6.33，p = 0.056），以及改良MS功能复合子量表（"mMSFC"）的次要终点，包括mMSFC平均标准化变化（LS均值差异，0.28；95%CI：0.05—0.51，p = 0.0197）和mMSFC平均等级评分（LS均值差，12.94；95%CI：3.46—22.42，p = 0.0083）；次要终点至第48周至首次重复临床改善的时间（45% vs 29%，对数秩p = 0.3991）。mMSFC子量表的综合组合包括符号数字模态测试（"SDMT"，认知）、9孔钉测试（"9HPT"，上肢功能）和计时25英尺步行（"T25FWT"，步态）作为一个整体人群。这些分析将试验治疗期间mMSFC评分的变化与轻度疾病试验受试者的基线值（定义为基线EDSS评分为1.5或更低）进行了比较。选择这些受试者的基线评分作为对照，因为他们表现出的神经功能损害低于总体试验人群，提供有效的对照组，以评估总试验人群随时间的变化。将4个MSFC子量表（LCLA、SDMT、9 HPT和T25 FW）的变化与该对照组从基线至第48周轻度疾病的基线评分进行比较。在每个试验时间点（第12、24、36和48周）进行这些比较。在每次访视时，与对照组相比，总体试验人群（活性CNM—Au8以2：1随机分配至安慰剂组）显示出总体MSFC评分和关键MSFC子量表平均值的显著改善，与对照组相比（混合效应模型；p

此外，在多个临床旁生物标志物上观察到有利于CNM-AU8的持续改善，包括MF-VEP幅度和潜伏期、光学相干断层扫描(OCT)和MRI终点，包括磁化传递率和扩散张量成像指标。相比之下，在48周的时间里，接受安慰剂治疗的患者在这些措施中总体上如预期的那样恶化。这些MRI终点将提供脑神经元结构完整性的证据，并显示轴突完整性和白质完整性的关键指标，这与MS患者认知功能下降有关。结果显示：(1)全脑(大脑)部分各向异性改变(0.0029，95%CI：0.0048~0.0054，p=0.0199)；(2)总脑白质部分各向异性改变(48周LS平均差，0.0026，95%CI：-0.0003~0.0055，p=0.0805)；(3)正常脑白质的各向异性分数变化(48周LS均值差，0.0025，95%CI：-0.00034~0.0054，p=0.0823)。在VEP影响最小的眼睛中的探索性MF-VEP终点，定义为基线潜伏期最短的眼睛，提供了视觉系统(从眼睛到视觉皮质)中信息传输改善的证据，并在统计上显著增加了幅度。探索性的mf-VEP结果包括所有有记录的视觉诱发电位数据的参与者(n=64)，结果显示：(I)基线时最小患眼的mf-VEP波幅百分比变化(48周LS平均差，9.7%，95%CI：3.1%~16.3%，p=0.0047)；(Ii)基线时最大患眼的mf-VEP波幅百分比变化(48周LS平均差值，6.1%，95%CI：-0.6%~12.7%，p=0.0730)；和(Iii)双眼的mf-VEP波幅百分比变化(48周LS平均值差异，7.9%，95%CI：1.4%至14.4%，p=0.0184)。

我们相信这些数据支持CNM-AU8的S有潜力推动MS患者神经功能的有意义的改善。此外，我们认为这些观察结果是值得注意的，因为从包括MS结局评估联盟(MSOAC)(Goldman等人)在内的数据集报告的MS患者中，LCLA、SDMT、9HPT和T25FW预计将长期下降。神经病学。2019年11月19日；93(21)：e1921-e1931)。MSOAC包括从14个独立的MS临床试验中获得的预期获得的RMS患者水平的数据，包括超过12,776名参与者，合并到一个数据库中，并跟踪长达24个月。当将LCLA、SDMT、9HPT和T25FW作为多维测量而不是单独分析时，这些性能测量中的任何一个的进展都比常用的MS EDSS更敏感，并且在RMS患者中显示出长期的下降。在整个试验人群(CNM-Au8和安慰剂)中观察到的平均改善的增加可能表明，与MSOAC数据出版物中报告的预期下降相比，CNM-Au8的临床效果是积极的。下面的图9总结了Visionary-MS试验的主要和次要疗效结果。

图8.Visionary-MS的结果

来自Visionary-MS的安全数据表明，CNM-Au8耐受性很好，大多数不良事件的严重程度都是短暂的，轻微到中度。没有与研究产品(如安慰剂，CNM-AU8)有关的SAE报告。最常见的不良事件包括上呼吸道感染、头痛、背痛和喉咙痛。

远见卓识-MS-长期业务扩展

在双盲期内，有远见的多发性硬化症参与者接受了长达48周的CNM-Au8治疗，并可以在LTE中继续接受长达96周的治疗。2024年1月，我们宣布了针对手套人群的LTE结果。与CNM-AU8参与者最初的随机基线相比，144周时双眼LCLA变化的LS均值差异(SE)为：+8.70个字母(1.88)，95%CI：5.0至12.4，p

帕金森氏病

PD市场机遇

帕金森病是一种慢性进行性神经退行性疾病，截至2016年，全球约有610万名患者受到影响，我们估计到2026年，市场规模将约为60亿美元。帕金森病涉及脑内多巴胺能神经元的进行性丢失。黑质中脑区域。多巴胺能神经元的退化导致静息性震颤、运动迟缓、肢体僵硬、步态和平衡问题，以及由于更广泛的神经元损失而日益认识到的认知丧失和行为改变。遗传和环境因素都被认为是除了老化之外的PD的发展，这是发展疾病的最重要的风险因素。大约每一百名60岁以上的人中就有一人患有PD。

PD当前的治疗方法和局限性

虽然有许多批准的PD疗法，如多巴胺激动剂，COMT和MAO—B抑制剂，以及深部脑刺激，这些治疗仅限于症状改善。目前没有治疗方法可以防止多巴胺能神经元的破坏。多巴胺能神经支配丧失的不可阻挡的进展导致症状逐渐恶化，伴随着“开”（运动障碍）和“关”（僵硬）症状，变得越来越难以管理。此外，长期使用左旋多巴（一种常用的用于治疗帕金森症状的多巴胺前体）往往导致运动障碍，而运动障碍本身就变得残疾。尽管在过去的几十年中做出了巨大的努力，但没有疾病改善或神经保护治疗PD是可用的。改变或减缓临床进展，从而改善PD健康和寿命的治疗方法将解决非常重要的未满足需求。

神经元能量衰竭是PD的基础，如观察到的线粒体和溶酶体功能受损、神经元对谷氨酸毒性的敏感性、氧化应激的积累、清除错误折叠蛋白质的自噬失败以及与该疾病相关的突触完整性丧失所证明的。因此，CNM—Au8可能的细胞能量效率的改善代表了该疾病的重要且先前未解决的治疗靶点。

CNM—Au8的潜在优势 对于pd

我们相信CNM—Au8有潜力成为一类治疗PD的疾病改善药物。虽然目前的PD疗法旨在刺激存活的多巴胺能神经元以引起部分功能效应，但它们都不能阻止多巴胺能神经元的不可阻挡的退化以改变疾病进展的过程。我们的非临床研究表明，CNM—Au8对多巴胺能神经元具有强有力的神经保护作用，这些神经保护作用是使用各种毒素和应激源产生的各种疾病相关损伤。此外，CNM—Au8的耐受性可能优于现有批准的产品和常用的PD药物，如左旋多巴/卡比多巴，长期使用后会导致运动障碍的风险。

PD的非临床药理学和一般神经保护研究总结

兴奋性毒性损伤、氧化应激和错误折叠的α—突触核蛋白的积累是PD相关能量通路失败的标志。为了确定CNM—Au8是否可以作为PD的神经保护剂，我们进行了一系列的实验， 体外培养和体内旨在测试CNM—Au8在保护各种神经元细胞类型免受各种PD相关疾病相关应激源的功效的研究。

CNM—Au8在PD疾病特异性细胞模型中具有神经保护作用的潜力首次被证明， 体外培养.用1—甲基—4—苯基—1，2，3，6—四氢吡啶（"MPTP"）激发原代大鼠多巴胺能细胞，⁺）或替代地用6—羟基多巴胺（"6—OHDA"），其都是多巴胺能神经元特异的毒素。用CNM—Au 8处理原代神经元—胶质细胞共培养物以剂量依赖性方式增加了对任一毒素反应的存活多巴胺能神经元的数量，并通过多种指标影响神经元健康的总体改善，包括神经突网络的保存、氧化应激的减少、线粒体染色的增加和α—突触核蛋白聚集体的减少。然后在PD的标准6—OHDA单侧病变模型中测试CNM—Au8的活性。损伤大鼠和假对照组在纹状体中建立损伤后4周（损伤后2周）或6周（损伤后1天）经口给予载体或CNM—Au 8。在行为阿扑吗啡诱导的旋转和圆柱爪放置试验中，证实了CNM—Au 8处理的显著功能改善。此外，与溶剂对照组相比，在CNM—Au8处理的损伤动物的纹状体中检测到大量存活的多巴胺能神经元。这些研究独立证明CNM—Au8治疗在PD临床前模型中具有强大的神经保护特性。

CNM—Au8的临床研究进展 作为PD的疾病改善药物

修复—PD

REPAIR—PD是一项II期、单中心、仅活性药物、序贯组研究，旨在通过检查经口给药CNM—Au8在诊断为PD的患者中的脑代谢效应、安全性、药代动力学和药效学，证明中枢神经系统靶点参与 体内 三年内筛选。这些能量代谢物通过利用非侵入性和半定量地测量 ³¹使用7T MRI扫描仪进行P—MRS成像。使用全容积头部线圈采集约600个体素的全脑频谱波形，空间分辨率为2cm³对于以下代谢物：NAD合并液（均为NAD⁺和NADPH一起）、α—ATP、β—ATP、γ—ATP、磷酸肌酸、细胞外和细胞内无机磷酸盐、尿苷二磷酸葡萄糖、磷酸胆碱、磷酸乙醇胺、甘油磷酸胆碱和甘油磷酸乙醇胺。在同一患者队列中使用部分容积头部线圈测量个体NAD的枕顶水平，⁺和NADPH磷代谢物，以确定NAD的比例⁺/NADH.

REPAIR—PD是在德克萨斯大学西南部进行的，该中心具有进行和分析7T的专门能力 ³¹P—MRS成像研究，并与REPAIR—MS试验联合进行，对两项试验进行了预先指定的综合分析。REPAIR—PD已获FDA批准用于临床研究，并于2019年12月开始，我们随后在第一个给药队列中招募了13名暴露于CNM—Au8长达21周的受试者。由于机构限制，计划的第二个队列将不入组。

结果已于二零二一年九月呈列。对于REPAIR—PD和REPAIR—MS的预先规定的综合分析，请参见 "多发性硬化—修复—MS" 以上REPAIR—PD的独立结果显示了主要和次要终点改善的一致趋势，尽管REPAIR—PD和REPAIR—MS均未独立达到统计学显著性水平：脑NAD的平均变化⁺CNM—Au8治疗12周后/NADPH比值为0.386单位（+6.8%）（p = 0.1077，配对t检验），次要终点为NAD较基线的平均变化⁺ 总NAD池的分数增加（p = 0.1336，配对t检验），总NAD池的NADPH分数减少（p = 0.1336，配对t检验）。REPAIR—PD和REPAIR—MS的结果有力地证明了PD和MS患者大脑中的靶点参与，并提供了第一个证明CNM—Au 8对大脑能量代谢物的催化作用的临床证据。

RESCUE—PD

计划进行第二项II期临床试验，视资金可用性而定，以研究CNM—Au8对PD患者减缓或预防疾病进展的影响。RESCUE—PD试验将跟踪PD患者，以确定CNM—Au8作为神经保护治疗剂对稳定疾病活动的影响。

管道中的其他CSN治疗

另外两种候选药物处于不同的IND研究阶段。利用我们的CSN治疗药物开发平台，我们开发了基于过渡元素银和锌（CNM—ZnAg）的其他候选药物，用于抗病毒/抗菌和伤口愈合应用（CNM—AgZn17）。

CNM—ZnAg——一种广谱抗病毒抗菌剂

CNM—ZnAg是一种口服、广谱抗病毒和抗菌剂。它被配制成锌（Zn，⁺²)和银(银⁺）存在有限（0个纳米颗粒，所有这些纳米颗粒使用CSN平台以不涉及用于产生锌和银化合物的传统无机合成方法的方式产生。整合锌—银离子溶液的基本原理是基于Zn和Ag（作为独立实体）在抗微生物和抗病毒疾病治疗中的公认历史活性。内部和外部其他实验室的初步开发研究表明，当锌，²⁺和银⁺当锌和锌一起给药时，它们表现出协同抗病毒和抗菌特性，²⁺或ag⁺或Ag⁰纳米颗粒单独施用。

在人体中，锌是一种基本的结构成分

根据ICH M3（R2）指南，完成了CNM—ZnAg的标准毒理学计划。通过经口灌胃给予大鼠28天和犬7天的高浓度最大可行剂量，每天4次，评价CNM—ZnAg的毒性。在所有研究中，均未发生死亡，未观察供试品相关临床观察结果，且对体重、摄食量、血液学终点、临床病理学结果、凝血时间、尿分析或尿生化无影响。标准 体内啮齿类动物的遗传毒性研究，包括2天的COMET试验和28天的微核网织红细胞评价，显示供试品对遗传毒性没有影响。

此前，一家公司进行了一项为期7天的CNM—ZnAg人体耐受性研究，以确定40名健康人体志愿者的安全性和耐受性。没有发生自我报告的不良事件，也没有与膳食补充剂给药相关的安全性发现。实验室评估显示体重、血压、心率、肝酶（AST/ALT）、血糖和血脂（总胆固醇、LDL/HDL、甘油三酯）较基线无显著变化。

CNM—ZnAg治疗新冠肺炎的临床研究进展

由于全球迫切需要，我们基于CNM—ZnAg可能提供免疫支持益处的假设，迅速开发了CNM—ZnAg作为COVID—19治疗的候选药物。在有限的基础上，提供了一种膳食补充剂的CNM—ZnAg，以支持免疫健康。使用膳食补充剂的初步非对照观察性病例系列得出的结果表明，经PCR证实的COVID—19感染患者口服CNM—ZnAg可改善受试者的健康状况并限制疾病的持续时间。鉴于潜在的临床效应，以及动物毒理学或初始人体耐受性研究中未识别出安全性信号，我们启动了一项随机、双盲、安慰剂对照临床试验，以确定CNM—ZnAg对COVID—19症状改善的疗效和安全性。本临床试验在巴西进行，完全入组了288名受试者。几乎所有参与者都接种过疫苗。主要终点是在mITT人群（所有PCR记录的SARS—CoV—2感染的受试者）中28天内COVID—19症状显著缓解的时间，该时间在大于或等于48小时的连续时间内得到证实。该试验评估了两种不同剂量的CNM—ZnAg，将其合并进行分析与安慰剂。试验结果于2022年12月公布，与安慰剂相比，没有观察到临床获益。CNM—ZnAg安全且耐受性良好，未发现任何安全信号。因此，我们已停止用于治疗COVID—19的CNM—ZnAg的进一步临床开发。

CNM—AgZn17用于伤口愈合和烧伤治疗

CNM—AgZn 17由银和锌的离子溶液组成，聚合物凝胶制剂用于局部应用于皮肤。我们已经证明， 体外培养CNM—AgZn 17对常见和抗生素耐药病原体如耐甲氧西林，具有广泛的抗病毒和抗菌活性 金黄色葡萄球菌.我们还在糖尿病伤口愈合的动物模型中显示出增强的伤口愈合益处，并减少烧伤后瘢痕形成。我们目前正在完成一项标准的动物毒理学计划，以证明其安全性，以推进首次人体给药研究。我们已经进展到局部应用的GLP皮肤毒性研究。根据这些毒理学发现和其他结果的监管文件，并根据资金可用性，我们预计向FDA提交IND，随后计划启动一项标准的1期皮肤首次人体安全性研究，其中包括单次递增剂量和多次递增剂量队列。本研究的目的是证明CNM—AgZn17的安全性足以推进到II期临床项目。鉴于迄今为止CNM—AgZn17已证明的多种临床前益处，我们设想了一个专注于愈合烧伤和/或手术伤口的临床项目。

研究与开发

概述

我们对我们的研究和开发计划进行了深入的投资。我们的研究和开发活动对于实现和维持在CSN疗法开发领域公认的全球领导者地位至关重要。我们的研究和开发计划是继续创新新型催化活性纳米晶体和金属过渡元素离子悬浮液，这些纳米晶体具有公认的药用价值和未被开发或尚未发现的物理化学和催化性质。我们开发了所有对我们的研发过程至关重要的技术，并以适当的知识产权保护保护措施保护这些技术。我们通过内部研发团队和外部临床研究合作来开展研究活动，以支持我们的研发活动。

内部研究与开发

我们的内部研发活动由一组经验丰富的内部研究科学家、材料科学家、工程师、分子生物学家、医生、临床试验运营专家以及在生物制药行业拥有深厚专业知识的管理团队执行。我们的内部研发团队拥有从药物发现到临床前开发到临床试验的设计和实施的全方位能力。我们相信，我们的内部研发团队经验丰富，合格，将使我们能够实现为全球患者开发和商业化创新CSN疗法的长期目标。我们的内部研发团队通过四个子团队运作：（1）研究工程团队，（2）生物科学发现团队，（3）非临床开发团队和（4）临床开发团队，他们协同工作，以确保我们的研发工作取得成功。

研究工程。 我们的研究工程团队负责开发和优化新的CSN治疗候选物，同时开发技术流程和基础设施，以确保CSN治疗候选物的可重复化学、生产和控制（“CMC”）批生产。我们的研究工程团队成员拥有化学，材料科学与工程，电气工程和固体物理学博士和/或硕士学位。我们的研究工程团队负责人拥有电气工程学位，并在我们的电晶体化学平台的设计中发挥了重要作用，包括用于生产我们的CSN治疗剂的各种连续流设备（"槽"）。

生物科学发现 我们的生物科学发现团队负责CSN治疗候选物的初步表征，进行生物测定，评估候选物的活性和毒性， 体外培养和体内检测，并评估CSN治疗候选者，一旦我们的研究工程团队完成了初步开发。我们的生物科学发现团队与我们的研究工程团队合作，以完善我们的CSN治疗候选选择特性，以优化其生物学效应。我们的生物科学发现团队由一位经验丰富的研究科学家领导，他是一名医学博士，拥有分子科学博士学位。

非临床开发。 我们的非临床开发团队负责开发一个完整且充足的非临床动物药理学、毒理学和安全性研究数据集，以支持向人类研究伦理委员会（“HREC”）和政府监管机构提交的监管文件，以获得用于人类研究的批准。我们的非临床开发团队与我们的生物科学发现和临床开发团队合作，将我们的发现转化为动物，并为最终的患者研究做好准备。我们的非临床开发团队还领导我们与大学和学术专家的外部合作研究活动。我们的非临床开发团队由一位拥有斯坦福大学发育生物学博士学位和剑桥大学遗传学硕士学位的研究科学家领导，她是马歇尔学者。她也是犹他大学医学院的兼职教师。

临床开发。 我们的临床开发团队设计、实施和监督我们临床试验的操作，在我们的CSN候选治疗药物已经证明了足够的安全性和毒理学结果，以推进到人类研究。我们的临床开发团队由我们的医学负责人领导，他是董事会认证的神经学家，也是德克萨斯大学西南医学中心神经病学系的神经学教授，他还担任多个神经科学相关倡议和研究中心的主任。

外部研发

根据行业惯例，我们还将某些研究和开发外包给关键的学术合作伙伴、非临床研究组织和第三方CRO。我们与具有髓鞘形成和神经保护专业知识的重点学术大学的专家合作，他们进行了动物实验，以证明CNM—Au8治疗对动物和基于细胞的神经保护的影响。 体外培养化验。为了支持我们的研究工作，我们与约翰·霍普金斯大学的学术专家合作进行ALS，剑桥大学的髓鞘化相关实验，西北大学的髓鞘化相关实验，乔治·华盛顿大学的髓鞘化相关实验，爱丁堡大学的髓鞘化相关研究。一般而言，我们将大部分毒理学、药理学和毒代动力学研究外包给专家非临床CRO。

为提供最大的灵活性和效率，我们聘请行业领先的CRO管理、进行和支持我们的临床试验，并补充我们的内部研发能力。我们采用严格的程序来选择CRO进行我们的研究；选择是基于质量，声誉和在中枢神经系统疾病领域的研究经验。除了CRO的范围、深度、服务质量和产品提供外，在临床试验管理方面，我们还强调CRO能够促进最佳研究中心选择、及时招募患者以及高效进行复杂临床试验。我们的CRO在其研究的功能领域得到了广泛认可。

我们与CRO和我们的外部合作伙伴就每个临床试验或非临床研究项目签订单独协议。所有CRO和其他外部研究合作者都是独立的第三方。与我们的主要CRO及外部合作伙伴订立的服务协议的主要条款概述如下：

我们通过各种活动监控和评估我们的CRO和外部研究合作伙伴，包括现场访问、正在进行的项目团队审查和/或第三方评估员的评估。我们致力于通过维持强有力的质量控制措施实现临床试验卓越。我们负责内部执行临床开发策略制定和方案设计等核心职能，并对临床试验管理的关键职能进行控制和监督。我们定期进行研究中心访视，以监督研究中心启动、患者招募和数据质量监测。我们还聘请第三方顾问进行临床试验稽查。通过内部数据审查（包括医学审查、文件审查和监测报告审查）进一步评估数据质量。我们不会与未建立围绕数据隐私和保障措施的供应商合作，以确保临床试验的合规性。我们与CRO和其他外部研究伙伴保持稳定的关系。

临床试验管理

为了支持我们的临床试验，我们的内部临床开发团队设计、实施、收集和分析临床试验的数据。当需要额外服务来支持临床试验时，我们会对潜在供应商和CRO进行可行性和资格评估。这些供应商通过审查其当前运营结构和既定程序、关于研究、适应症或人群的知识和经验以及参与临床研究中心的过去反馈进行审查。我们的内部临床开发团队监督CRO的关键临床活动，如患者资格审查、医疗数据审查和SAE审查，以确保CRO的表现符合我们的方案和适用法律，并保护我们临床试验数据的完整性和真实性。我们的内部临床开发团队与CRO举行会议，通过跟踪临床进展并解决潜在问题和风险来评估CRO的表现。

财政赠款

我们获得了来自各种组织的资助，包括国家多发性硬化症协会，澳大利亚非营利注册慈善机构FightMND，迈克尔·J·福克斯基金会，以及国家卫生研究所下属的国家神经疾病和中风研究所。该等补助金包括以下条款：

我们还获得了由马萨诸塞州总医院管理的HEALEY ALS平台试验的间接财政支持，该医院与其他药物一起进行了CNM—Au8平台试验，成本远远低于我们以合理的市场价格进行的设计研究的成本。

制造业

我们在马里兰州东北部的生产工厂（“东北工厂”）生产CSN疗法，基于完全由我们发明的新颖生产工艺和设备。东北工厂符合严格的国际良好生产工艺（“GMP”），我们经营一个ISO8级洁净室，其中包含我们发明并获得专利的专用电晶体化学设备或连续流槽设备，以高纯度原材料生产CSN疗法。我们持续生产一种金混悬液，即CNM—Au8的活性药物成分（“API”）。我们相信，我们目前的生产能力足以满足我们的研发需求，并为我们正在进行的和计划中的临床试验和EAP供应，我们相信我们的工艺可以扩大规模，以实现早期商业可行的数量。

此外，我们目前在马里兰州埃尔克顿租赁了一个74，210平方英尺的生产设施（“埃尔克顿设施”），距离我们的东北设施几英里。我们计划重新开发Elkton工厂，以支持我们独特的制造需求，并使我们能够在商业化的情况下大幅提高我们的生产能力。我们亦将东北部厂房由约21，000平方呎扩充至约32，600平方呎，以进一步提升我们的生产能力。我们相信，我们的技术专长和能力足以扩大产能，以支持预期的增长和预期的商业化。我们亦已制定分阶段计划，以因应需求增加，大幅扩大我们的生产流程及能力，以满足商业前及商业营销需求。我们相信，我们目前的生产环境已使我们成为世界一流的CSN疗法制造商，在完成计划扩张后，我们的设施、设备和工艺将符合国际惯例，并支持我们的长期战略计划，同时考虑到质量、成本、成本、可扩展性和控制。

我们投入了大量时间和大量资源来微调我们的生产和交付工艺，以实现稳定、可靠和负担得起的主要候选药物的生产；并完善我们的处理和储存系统，以保持我们的混悬液的稳定性和有效性。一般而言，CSN治疗剂的生产工艺涉及以下步骤：

许可证安排

于2018年8月，我们就第4Life于本公司的投资订立许可协议（“许可协议”）及独家供应协议（“供应协议”）。

我们目前以非独家的方式向4Life提供一种水性锌银离子膳食（矿物质）补充剂，由4Life以商品名Zinc Factor ™销售；以及一种水性金膳食（矿物质）补充剂，由4Life以商品名Gold Factor ™销售，并收取专利费。

迄今为止，我们尚未向任何其他方授权我们的电晶体化学平台、CSN疗法或候选药物。

原材料的来源和可获得性

若干关键原材料可从市场上数量有限的供应商处获得。见第1A项—风险因素 “—我们的业务依赖于原材料的使用，这些原材料的供应减少或成本增加或这些原材料的任何质量问题可能会对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景造成重大不利影响。了解更多信息。

竞争

虽然中枢神经系统疾病的治疗方法相当有竞争力，并且经常发生变化，但目前还没有FDA批准的具有支持患者髓鞘再生和神经保护机制的治疗方法。CNM—Au8的髓鞘再生和神经保护的核心作用为我们提供了治疗中枢神经系统疾病的全球独特的先发优势。加上我们扩大的知识产权组合，我们相信，进入髓鞘再生和神经保护治疗市场的任何潜在竞争对手在不违反我们的知识产权保护的情况下复制我们的努力将是一个挑战。

知识产权

我们是制造工艺、设备和药物的唯一发明者。这些发明受到广泛的全球专利、机构专业知识和经验以及专业技术知识的保护，这使我们能够保持在CSN开发方面的领先地位^®高医疗需求疾病的治疗方法。截至2023年12月31日，我们在全球拥有超过150项已颁发专利，在全球范围内约有20项正在申请专利。我们拥有全球范围内的权利来保护我们的CSN疗法，从而商业化我们的CSN疗法，并相信我们已发布和正在申请的专利，提供了足够的保护，以确保我们的CSN疗法的未来商业潜力。迄今为止，我们没有参与任何可能受到威胁或未决的知识产权的诉讼，我们也没有收到任何侵权索赔的通知，其中我们可能是索赔人或被告。

我们已在美国申请并获得专利；澳大利亚（非盟）；巴西（BR）；加拿大（CA）；中国（CN）；欧洲专利局（EP），包括比利时（BE）、瑞士（CH）、德国（DE）、丹麦（DK）、芬兰（FI）、法国（FR）、英国（GB）、冰岛（IS）、爱尔兰（IE）、意大利（IT）、匈牙利（HU）、荷兰（NL）、挪威（NO）、波兰（PL）、葡萄牙（PT）、西班牙（ES）、瑞典（SE）、斯洛文尼亚（SI）和土耳其（TR）；埃及（EG）、印度（IN）、印度尼西亚（ID）、以色列（IL）、日本（JP）、韩国（KR）、墨西哥（MX）、新西兰（NZ）、菲律宾（PH）、俄罗斯（RU）、塞舌尔（SC）、新加坡（SG）和阿拉伯联合酋长国（AE）；拥有多个基本专利家族保护我们的CSN疗法。下表列出了与我们的CSN疗法相关的已授予专利的材料系列。

*到期日期不包括某些国家/地区可能的专利延期。

除了申请美国和外国专利外，我们还将继续通过使用商标、商业秘密、版权保护和持续的技术创新来保护和维护我们的专有地位。例如，我们投入了多年的密集研究和开发来微调我们的生产和交付流程，以期能够始终如一地、可靠地、以负担得起的价格生产我们的候选药物，包括我们的主要资产CNM-Au8，以满足大规模需求。我们认为，在不违反我们的知识产权保护的情况下，任何反向工程或以其他方式复制我们的发现的尝试都将对潜在竞争对手构成极大的挑战。我们还专注于建立一个强大和相关的商业秘密组合，主要涉及我们产品的液体处理和自始至终的加工。我们继续探索在我们产品的设计、生产、控制和制造的各个方面扩大我们的商业秘密组合的其他方法。

政府监管

FDA和联邦、州和地方各级以及外国的其他监管机构对我们正在开发的药物的研究、开发、测试、制造、质量控制、进出口、安全、有效性、标签、包装、储存、分销、记录保存、批准、广告、促销、营销、批准后监测和批准后报告等方面进行了广泛的监管。我们与第三方承包商一起，必须遵守我们希望进行研究或寻求CNM-Au8或任何未来候选药物的批准或许可的国家/地区管理监管机构的各种临床前、临床和商业批准要求。

FDA药品审批流程

在美国，FDA根据《联邦食品、药物和化妆品法》以及执行法规和指南对药品进行监管。FDA在候选药物在美国上市之前所需的程序通常包括以下几个方面：

临床前和临床发展

在美国开始第一个候选药物临床试验之前，我们必须向FDA提交IND申请。IND申请是向FDA请求授权，将研究性新药用于人类。IND申报的中心焦点是一般研究计划和临床试验方案。IND还包括动物的结果， 体外培养评估候选药物毒理学、药代动力学、药理学和药效学特征的研究；CMC信息；以及支持使用试验药物的任何可用人体数据或文献。IND必须在人类临床试验开始之前生效。IND在FDA收到后30天自动生效，除非FDA在30天内提出了关于拟议临床试验的安全性问题或其他问题。在这种情况下，IND可能会被暂停临床，直到IND申办者和FDA解决未决问题或问题。因此，提交IND可能会或可能不会导致FDA授权开始临床试验。

临床试验涉及在合格研究者的监督下，根据GCP和人类研究受试者保护的法规，包括要求所有研究受试者提供自愿知情同意书参加任何临床试验。临床试验是根据临床试验方案进行的，其中详细说明了试验的目的、用于监测安全性的参数以及待评估的有效性标准。对于产品开发期间进行的每项后续临床试验以及任何后续方案修订，必须单独提交给现有IND。对于新适应症，可能需要单独的新IND。在临床试验开始前，IRB必须审查和批准任何临床试验的计划及其知情同意书，并必须对试验进行监测，直至试验完成。通常每个机构或临床试验机构都有自己的IRB。IRB负责确保人类受试者的权利和隐私得到维护。监管机构、IRB或申办者可随时基于各种理由暂停临床试验，包括发现受试者暴露于不可接受的健康风险或试验不太可能达到其规定的目的。一些研究还包括DSMB的监督，DSMB是由临床试验申办者组织的一个独立的合格专家小组，该小组授权临床试验是否可以根据对试验中某些数据的访问在指定检查点进行。如果DSMB确定受试者存在不可接受的安全性风险或其他原因（如未证明有效性），则DSMB可以停止临床试验。正在进行的临床试验和临床试验结果需要向公共登记处报告。为了获得NDA批准，人体临床试验通常分三个连续阶段进行（可能重叠或合并）：

在某些情况下，FDA可能会要求，或公司可能会自愿进行额外的临床试验，以获得有关产品的更多信息。这些研究称为4期研究，可以作为NDA批准的条件实施。在临床试验的同时，公司可以完成额外的动物研究并开发有关候选药物生物学特性的额外信息，并且必须根据现行GMP要求最终确定用于商业化生产产品的工艺。生产工艺必须能够始终如一地生产候选药物的质量批次，除其他外，必须开发用于检测最终产品的鉴别、规格、质量和纯度的方法。此外，必须选择和检测适当的包装，并进行稳定性研究，以证明候选药物在有效期内不会发生不可接受的变质。

我们等制药公司受法律要求的约束，限制或处罚，雇用或使用已被禁止或排除在各种法律，包括21 U.S.C.的条款。第335a、335b或335c条，42 U.S.C.第1320a—7条，涉及向FDA作出重大虚假或欺诈性陈述，向FDA或任何其他政府实体的人员提供或提供任何禁止的付款、酬金或其他有价值的东西，或受FDA 56 Fed中所述标题为“欺诈、重大事实的不真实陈述、贿赂和非法酬金”的政策约束的其他行为、声明或不作为。法规46191（1991年9月10日），雇用此类个人，或在开发和监管申请过程中发生此类违规行为可能会阻止或延迟NDA的任何批准。

NDA提交、审查和批准

假设按照所有适用的法规要求成功完成所有要求的测试，非临床研究和临床试验的结果将作为NDA的一部分提交给FDA，要求批准产品用于一种或多种适应症的上市。NDA必须包括从相关临床前研究和临床试验中获得的所有相关数据，包括阴性或不明确的结果以及阳性结果，以及与产品CMC相关的详细信息，以及拟定的标签等。提交NDA需要向FDA支付大量的申请用户费用（除非豁免或豁免适用）。

一旦提交了保密协议，FDA的目标是在受理申请后10个月内审查标准申请（60天的过程），或者，如果申请符合优先审查资格，则在FDA受理申请后6个月内审查标准申请。在标准审评和优先审评中，FDA要求提供更多信息或澄清，可以大大延长审评过程。FDA审查NDA，以确定产品是否安全有效，以及其生产、加工、包装或存放的设施符合旨在确保产品持续安全和有效性的标准。FDA可能会召集一个咨询委员会，就申请审查问题提供临床见解。在批准NDA之前，FDA通常会检查生产产品的设施。FDA将不会批准申请，除非其确定生产工艺和设施符合GMP要求，并足以确保产品在要求的质量标准内一致生产。此外，在批准NDA之前，FDA通常会检查一个或多个临床中心，以确保符合GCP。如果FDA确定申请、生产工艺或生产设施不可接受，它会在提交文件中概述缺陷，并经常要求提供额外的测试或信息。尽管提交了任何要求的额外信息，FDA最终可能会决定申请不符合批准的监管标准。

FDA对NDA进行评估并对试验用药品和/或其原料药生产的生产设施进行检查后，FDA可发布批准函或完整回复函。批准函授权产品的商业销售，并提供针对特定适应症的特定处方信息。完整回复函将描述FDA在NDA中识别出的所有缺陷，除非FDA确定支持申请的数据不足以支持批准，FDA可以在不首先进行必要检查、测试提交的产品批次和/或审查拟议标签的情况下发布完整回复函。在发出完整回复函时，FDA可能会建议申请人可能采取的行动，以解决任何发现，并使NDA处于批准的条件，包括要求提供更多信息或澄清。如果不符合适用的监管标准，需要额外的测试或信息和/或需要上市后测试和监督来监测产品的安全性或有效性，FDA可以推迟或拒绝批准NDA。

如果产品获得监管部门批准，则此类批准将针对特定适应症授予，并可能限制该产品上市的适应症用途。例如，FDA可能会批准具有风险评估和缓解策略（“REMS”）的NDA，以确保产品的受益超过其风险。REMS是一种安全策略，旨在管理与产品相关的已知或潜在严重风险，并通过管理其安全使用使患者能够继续获得此类药物，并可能包括药物指南、医生沟通计划或确保安全使用的要素，如限制分销方法、患者登记和其他风险最小化工具。FDA还可以以变更拟议标签或制定适当的控制和规范为条件批准。一旦获得批准，FDA可能会撤回产品批准，如果未能保持符合上市前和上市后的要求，或如果产品上市后出现问题。FDA可能要求进行一项或多项4期上市后研究和监督，以进一步评估和监测产品上市后的安全性和有效性，并可能根据这些上市后研究的结果限制产品的进一步上市。

加快发展和审查计划

提交给FDA审批的候选药物的上市申请可能符合FDA旨在加快FDA审查和批准过程的FDA计划，如优先审查、快速通道指定、突破性治疗和加速批准。

如果产品有可能在没有令人满意的替代疗法的情况下提供安全有效的治疗，或与上市产品相比，在严重疾病或病症的治疗、诊断或预防方面有显著改善，则该产品有资格进行优先审评。对于含有新分子实体的产品，优先审查指定意味着FDA的目标是在60天申请日起的6个月内对上市申请采取行动（标准审查下为10个月）。

为了有资格获得快速通道认证，FDA必须根据赞助商的请求，确定一种产品旨在治疗严重或危及生命的疾病或状况，并证明有潜力通过提供一种不存在的疗法或基于疗效或安全因素的可能优于现有疗法的疗法来满足未满足的医疗需求。快速通道指定为与FDA审查团队进行更频繁的互动提供了机会，以加快产品的开发和审查。FDA还可以在提交完整的申请之前滚动审查快速通道产品的NDA部分，前提是赞助商和FDA就提交申请部分的时间表达成一致，并且赞助商在提交NDA的第一部分时支付任何必要的使用费。在提交保密协议的最后部分之前，审查时钟不会开始。

此外，根据2012年7月颁布的FDA安全和创新法案的规定，赞助商可以请求将候选药物指定为“突破性疗法”。突破性疗法被定义为一种旨在单独或与一种或多种其他药物联合治疗严重或危及生命的疾病或状况的药物，初步临床证据表明，该药物可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法显著的改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果。被指定为突破性疗法的药物也有资格获得加速批准。FDA必须采取某些行动，如及时召开会议和提供建议，以加快批准突破性疗法的申请的开发和审查。

此外，在治疗严重或危及生命的疾病或状况方面的安全性和有效性而研究的产品，如果确定该产品对合理地可能预测临床益处的替代终点有效，或者对可以比不可逆转的发病率或死亡率更早地测量的临床终点有效，并且考虑到病情的严重性、稀有性或流行率以及可用或缺乏替代治疗，合理地预测对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的影响，则可获得加速批准。作为加速批准的条件，FDA通常会要求赞助商进行充分和良好控制的上市后临床试验，以验证和描述对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的预期效果。作为加速批准的条件，FDA目前还要求预先批准促销材料，这可能会对产品商业推出的时间产生不利影响。

即使一个产品符合一个或多个项目的资格，FDA也可能在以后决定该产品不再符合资格条件，或者决定FDA审查和批准的时间不会缩短。此外，优先审评、快速通道认定、突破性疗法认定和加速批准不会改变批准标准，但可能会加快开发或批准过程。

孤儿药物名称

根据《孤儿药品法》，FDA可以将一种用于治疗罕见疾病或状况的药物授予孤儿称号，这种疾病或状况在美国影响不到20万人，或者在美国影响超过20万人，而在美国，无法合理预期在美国开发和提供治疗这种疾病或状况的药物的成本将从该药物在美国的销售中收回。在提交保密协议之前，必须请求指定为孤儿。在FDA授予孤儿称号后，FDA公开披露了治疗剂的通用身份及其潜在的孤儿用途。孤儿药物指定本身不会在监管审查或批准过程中传递任何优势，也不会自动缩短监管审查或批准过程的持续时间。然而，被授予孤儿地位的药物允许赞助商获得税收抵免和用户费用减免。

如果一种被指定为孤儿的产品随后获得了FDA对其具有这种指定的疾病的第一次批准，该产品有权获得孤儿药物排他性，这意味着FDA可能不会批准任何其他申请，包括完整的NDA，在七年内销售相同适应症的同一产品，除非在有限的情况下，例如显示出相对于具有孤儿药物排他性的产品的临床优势。孤儿药物排他性并不阻止FDA批准针对相同疾病或状况的不同药物，或针对不同疾病或状况的相同药物。指定的孤儿产品如果被批准用于比其获得孤儿指定的指示更广泛的用途，则不得获得孤儿排他性。此外，如果FDA后来确定指定请求存在重大缺陷，或者如果制造商无法保证足够数量的产品来满足这种罕见疾病或疾病患者的需求，则可能会失去在美国的独家营销权。

审批后要求

我们根据FDA批准生产或分销的任何产品均受FDA普遍和持续的监管，其中包括与质量控制和质量保证、记录保存、不良事件报告、定期报告、产品抽样和分销以及产品的广告和促销有关的要求。批准后，对已批准产品的大多数变更，如增加新的适应症或其他标签声明，均需经过FDA审查和批准。在持续的用户费用要求下，FDA对批准的NDA中确定的每个产品进行年度项目费用评估。制造商及其分包商必须向FDA和某些州机构注册其机构并列出其生产的药物，并接受FDA和某些州机构的定期突击检查，以符合GMP，这对我们施加了某些程序和文件要求。生产工艺的变更受到严格的监管，并且，根据变更的重要性，可能需要事先获得FDA的批准才能实施。FDA法规还要求调查和纠正任何与GMP的偏差，并对我们和可能决定使用的任何第三方制造商或包装商施加报告要求。因此，制造商必须继续在生产和质量控制领域花费时间、金钱和精力，以保持符合GMP和其他法规合规性方面。

如果没有遵守监管要求和标准，或者如果产品上市后出现问题，FDA可能会撤回批准。后来发现产品存在以前未知的问题，包括预料不到的严重程度或频率的不良事件，或生产工艺，或未能遵守监管要求，可能会导致修订批准的标签以添加新的安全信息；实施上市后研究或临床试验以评估新的安全风险；或根据REMS计划实施分销限制或其他限制。除其他外，其他潜在后果包括：

FDA严格监管药品和生物制品的营销、标签、广告和促销。公司只能提出与FDA批准的药物的安全性、有效性和使用条件有关的声明，并根据批准的标签的规定进行。FDA和其他机构积极执行禁止推广非标签用途的法律法规。不遵守这些要求可能会导致负面宣传、警告信、改正广告，以及潜在的民事和刑事处罚。医生可能会为合法获得的产品开具处方，用于产品标签中未描述的用途，以及与我们测试和FDA批准的用途不同的用途。这种标签外的使用在医学专科中很常见。医生可能会认为，在不同的情况下，这种非标签使用是许多患者的最佳治疗方法。FDA不规范医生在选择治疗时的行为。然而，FDA确实限制了制造商在产品标签外使用问题上的沟通。

其他美国医保法和合规性要求

在美国，我们目前和未来的业务除受FDA的监管外，还须受联邦、州和地方当局的监管，包括但不限于，隶属于美国卫生与公众服务部(HHS)的联邦医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)，以及HHS的其他部门(如监察长办公室、民权办公室和卫生资源与服务管理局)、美国司法部(DoJ)、司法部内的个别联邦检察官办公室，以及州和地方政府。例如，我们的临床研究、销售、营销和科学/教育资助计划必须遵守《社会保障法》(如《反回扣法》)、《虚假申报法》、《反欺诈法》的反欺诈条款，以及实施《健康保险携带和责任法案》(HIPAA)、《药品供应链安全法案》(“DSCSA”)和类似的州法律的隐私和安全条款。我们的业务运营以及与调查人员、医疗专业人员、顾问、第三方付款人、患者和客户的当前和未来安排可能受到联邦政府以及我们开展业务所在州和外国司法管辖区当局的医疗法律、法规和执法的约束。这些法律管辖但不限于州和联邦反回扣、欺诈和滥用、患者经纪、虚假声明、隐私和安全、价格报告、药品分销和医生阳光法律。我们的一些商业前活动受到其中一些法律的约束。

除其他事项外，联邦反回扣法规禁止任何个人或实体故意或故意以现金或实物直接或间接、公开或隐蔽地提供、支付、索要或接受任何报酬，以诱导或作为购买、租赁、订购或安排购买、租赁、订购或安排购买、租赁或订购根据Medicare、Medicaid或其他联邦医疗保健计划可全部或部分报销的任何物品或服务的回报。薪酬一词被广泛解读为包括任何有价值的东西。反回扣法规被解释为适用于治疗产品制造商与处方者、购买者和处方经理之间的安排。存在一些法定例外和监管避风港，以保护某些活动不受起诉。例外和避风港的范围很窄，涉及薪酬的做法如果不符合例外或避风港的资格，可能会受到审查，因为这些做法可能被指控旨在诱导开处方、购买或推荐。未能满足特定适用的法定例外或监管避风港的所有要求并不意味着根据《反回扣条例》，该活动本身是非法的。取而代之的是，将根据对其所有事实和情况的累积审查，逐案评估该活动的合法性。我们的做法可能在所有情况下都不符合法定例外或监管安全港保护的所有标准。

此外，2010年的《患者保护和平价医疗法》修正了《反回扣法令》中的意图标准，2010年的《保健和教育和解法案》(统称为《平价医疗法》)将其修正为更严格的标准，规定个人或实体不再需要实际了解该法令或违反该法令的具体意图即可实施违法行为。违反反回扣法规可能会导致巨额的民事和刑事罚款和处罚，监禁，并被排除在联邦医疗保健计划之外。此外，就联邦《虚假申报法》(下文讨论)而言，包括因违反联邦《反回扣条例》而产生的物品或服务的索赔构成虚假或欺诈性索赔。此外，几个州也有类似的州级反回扣法规。

联邦虚假索赔和民事金钱惩罚法，包括《虚假索赔法》，施加了重大处罚，可由普通公民通过民事诉讼强制执行，禁止任何个人或实体故意向联邦政府提交或导致提交虚假或欺诈性的付款或批准索赔，包括联邦医疗保险和医疗补助等联邦医疗保健计划，故意制作、使用或导致制作或使用与向联邦政府的虚假或欺诈性索赔有关的虚假记录或陈述，或故意作出虚假陈述以不正当方式避免，减少或隐瞒向联邦政府支付金钱的义务。索赔包括对提交给美国政府的金钱或财产的“任何请求或要求”。例如，从历史上看，制药和其他医疗保健公司曾根据这些法律被起诉，因为它们涉嫌向客户免费提供产品，并期望客户为产品向联邦计划收费。其他公司也被起诉，因为这些公司营销产品用于未经批准的、标签外的用途，因此通常是不报销的，从而导致提交虚假声明。违反联邦民事虚假索赔法案的处罚可能包括高达政府实际损害赔偿的三倍，外加重大强制性民事处罚，以及被排除在联邦医疗保健计划之外。

HIPAA制定了额外的联邦刑法，除其他事项外，禁止故意和故意执行或试图执行计划，以虚假或欺诈性的借口、陈述或承诺的方式诈骗或获取任何医疗福利计划(包括私人第三方付款人)拥有或控制或保管的任何金钱或财产，故意阻碍对医疗违规行为的刑事调查，以及明知和故意通过诡计、计划或装置、重大事实或作出任何与提供或支付医疗福利、项目或服务有关的重大虚假、虚构或欺诈性陈述。与反回扣法规一样，HIPAA下某些医疗欺诈法规的意图标准不需要实际了解法规或违反法规的特定意图才能实施违规。

我们可能会受到联邦政府和我们开展业务所在州的数据隐私和安全法规的约束。经《健康信息技术促进经济和临床健康法》(“HITECH”)及其实施条例修订的HIPAA对个人可识别健康信息的隐私、安全和传输提出了要求。除其他事项外，HITECH使HIPAA的隐私和安全标准直接适用于商业伙伴，即创建、接收、维护或传输与代表覆盖实体及其覆盖分包商提供服务相关的受保护健康信息的独立承包商或覆盖实体的代理。HITECH还创建了四个新的民事罚款等级，修订了HIPAA，使民事和刑事处罚直接适用于商业伙伴，并赋予州总检察长新的权力，可以向联邦法院提起民事诉讼，要求损害赔偿或禁制令，以执行HIPAA，并寻求与提起联邦民事诉讼相关的律师费和费用。此外，许多州法律在特定情况下管理健康信息的隐私和安全，其中许多法律在很大程度上彼此不同，往往没有被HIPAA先发制人，可能具有比HIPAA更具禁止性的效果，从而使合规工作复杂化。

此外，联邦《医生支付阳光法案》及其实施条例要求，在Medicare、Medicaid或儿童健康保险计划(某些例外情况除外)下可以支付的某些药品、器械、生物和医疗用品的制造商，每年向CMS报告与向医生(定义包括医生、牙医、视光师、足科医生和按摩师)和教学医院或应医生和教学医院的请求或代表其指定的实体或个人进行或分配的某些付款或其他价值转移有关的信息，并每年报告医生及其直系亲属持有的某些所有权和投资权益。如果报道不准确，可能会受到处罚。从2022年开始，适用的制造商还将被要求报告有关前一年向医生助理、护士执业人员、临床护士专家、麻醉师助理、注册护士麻醉师和注册助产士支付和转移价值的此类信息。此外，许多州都有类似于上述联邦法律的法规或法规，这些法规或法规的范围可能更广，可能适用于任何付款人。我们还可能受到州法律的约束，州法律要求制药公司遵守制药行业的自愿合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南，和/或州法律要求药品制造商报告与向医生和其他医疗保健提供者支付和其他价值转移、药品定价或营销支出有关的信息。这些法律可能在很大程度上不同，从而使合规工作进一步复杂化。此外，如果我们在外国有业务运营或在外国和司法管辖区销售我们的任何产品，包括加拿大或欧盟，我们可能会受到额外的监管。

有朝一日，我们可能会开发出一种产品，一旦获得批准，就可以由医生进行管理。根据当前适用的美国法律，某些通常不是自行给药的产品(包括注射药物)可能有资格通过Medicare B部分享受Medicare的保险。Medicare B部分是原始Medicare的一部分，原始Medicare是为老年人和残疾人提供医疗福利的联邦医疗计划，涵盖门诊服务和用品，包括某些对治疗受益人的健康状况是医学上必要的生物制药产品。作为制造商合格药品获得联邦医疗保险B部分报销的条件之一，制造商必须参加其他政府医疗保健计划，包括医疗补助药品返点计划和340B药品定价计划。医疗补助药品退税计划要求制药商与卫生与公众服务部部长签订并生效一项全国性退税协议，作为各州获得联邦匹配资金的条件，用于制造商向医疗补助患者提供的门诊药物。根据340B药品定价计划，制造商必须将折扣扩大到参与该计划的实体。

此外，许多制药商必须计算并向政府报告某些价格报告指标，如平均销售价格和最佳价格。在某些情况下，当这些指标没有准确和及时地提交时，可能会适用处罚。此外，这些药品的价格可能会通过政府医疗保健计划或私人付款人要求的强制性折扣或回扣，以及未来法律的任何放松来降低，这些法律目前限制从销售价格低于美国的国家进口药品。很难预测未来联邦医疗保险覆盖范围和报销政策将如何应用于我们的产品，而且不同联邦医疗保健计划的覆盖范围和报销政策并不总是一致的。联邦医疗保险报销率还可能反映出对联邦医疗保险计划施加的预算限制。

为了以商业方式分销产品，我们必须遵守州法律，该法律要求对一个州的药品制造商和批发商进行登记，包括在某些州将产品运往该州的制造商和经销商，即使这些制造商或经销商在该州没有营业地点。联邦政府和一些州还要求制造商和分销商保留有关分销链中产品历史的记录。联邦法律要求制造商向后续供应链合作伙伴提供产品跟踪信息。DSCSA管理着某些处方药在美国分销时的追踪系统。DSCSA的目标是保护消费者免受可能是假冒、受污染、被盗或掺假的药品的影响。法律要求制造商在每次药品所有权转让之前或在每次转让时，向随后的所有者提供交易历史、交易信息和交易对账单。在召回或询问潜在非法产品的情况下，制造商必须能够提供有关其产品的交易历史和交易信息的信息。违反DSCSA的行为可能会导致罚款或监禁。此外，许多州对制造商进行监管，并强制执行记录保存和许可证要求。

几个州已经颁布立法，要求制药和生物技术公司建立营销合规计划，向州政府提交定期报告，定期公开披露销售、营销、定价、临床试验和其他活动，和/或注册其销售代表，以及禁止药店和其他医疗保健实体向制药和生物技术公司提供某些医生处方数据，用于销售和营销，并禁止某些其他销售和营销行为。我们的所有活动都可能受到联邦和州消费者保护和不正当竞争法的约束。

确保与第三方的业务安排符合适用的医疗保健法律和法规是一项代价高昂的工作。如果我们的运营被发现违反了上述任何联邦和州医疗保健法或任何其他现行或未来适用于我们的政府法规，我们可能会受到处罚，包括但不限于民事、刑事和/或行政重大处罚、损害赔偿、罚款、剥夺、监禁、禁止参与政府计划（如Medicare和Medicaid）、禁令，个人举报人以政府名义提起的私人"qui tam"诉讼，或拒绝让我们签订政府合同，合同损害，名誉损害，行政负担，利润和未来收益减少，额外的报告义务和监督，如果我们受到企业诚信协议或其他协议的约束，以解决不遵守这些法律的指控，以及我们的业务缩减或重组，其中任何可能对我们的业务经营能力和经营业绩造成不利影响。

承保范围、定价和报销

我们可能获得监管部门批准的任何候选药物的覆盖范围和报销状况存在重大不确定性。在美国和海外市场，我们获得监管部门批准的任何产品的销售将部分取决于第三方支付方提供的保险范围和为此类产品建立适当的补偿水平。在美国，第三方支付者包括联邦和州医疗保健计划、私人管理的医疗服务提供者、医疗保险公司和其他组织。政府医疗保健计划（如美国的医疗保险和医疗补助计划）的充分覆盖和报销，而商业支付者对新产品的接受度至关重要。

我们成功商业化任何产品的能力还将部分取决于从第三方支付者那里获得的这些产品和相关治疗的覆盖范围和报销范围，第三方支付者决定他们将支付哪些治疗药物并确定报销水平。第三方付款人的承保范围和报销可能取决于许多因素，包括第三方付款人确定使用治疗剂是：

我们不能确保我们商业化的任何产品都有保险或报销，如果有保险和报销，报销水平是多少。覆盖范围也可能比FDA或类似的外国监管机构批准该产品的目的更有限。报销可能会影响我们获得监管部门批准的任何产品的需求或价格。

第三方支付者越来越多地挑战价格，审查医疗必要性，审查医疗产品、疗法和服务的成本效益，除了质疑其安全性和有效性。获得我们产品的报销可能特别困难，因为品牌药物和在医生监督下服用的药物往往会导致较高的价格。我们可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明我们产品的医疗必要性和成本效益，以及获得FDA批准所需的费用。我们的候选药物可能不被支付者认为在医疗上是必要的或成本效益。从政府或其他第三方付款人处获得产品的承保和报销批准是一个耗时且成本高昂的过程，可能需要我们向每个付款人提供支持性的科学、临床和成本效益数据，以供使用我们的产品，但无法保证将获得承保和充分的报销。付款人决定为产品提供保险并不意味着将批准适当的偿还率。此外，一个付款人决定为某一产品提供保险，并不保证其他付款人也将为该产品提供保险。可能无法获得足够的第三方补偿，以使我们能够维持足够的价格水平，以实现其在产品开发方面的投资的适当回报。如果无法报销或仅在有限的水平上报销，我们可能无法成功地将我们成功开发的任何候选药物商业化。

其他国家的定价和偿还办法各不相同。例如，在欧盟，各国政府通过其定价和偿还规则以及控制国家卫生保健系统来影响生物制药产品的价格，这些系统为消费者支付这些产品的大部分费用提供资金。有些司法管辖区实行肯定和否定清单制度，在这种制度下，只有在商定了补偿价格后，才能销售产品。为了获得报销或定价批准，其中一些国家可能要求完成临床试验，比较特定候选药物与现有治疗的成本效益。其他成员国允许公司制定自己的药品价格，但监督和控制公司利润。医疗保健费用的下行压力已经变得很大。因此，新产品进入市场的壁垒越来越高。此外，在一些国家，从低价市场的跨界进口对国内的定价造成了商业压力。

如果政府和第三方支付方未能提供足够的保险和补偿，我们获得监管部门批准商业销售的任何候选药物的适销性可能会受到影响。此外，美国的政治和经济压力以及立法变化都在增加，我们预计药物定价压力将继续增加。总体医疗成本上升的下行压力，特别是处方药、医疗器械和外科手术和其他治疗方法，已经变得非常严重。保险政策和第三方报销率可能随时更改。即使我们获得监管部门批准的一个或多个产品获得了有利的覆盖范围和报销状态，未来可能会实施不太有利的覆盖政策和报销率。

医疗改革

在美国和一些外国司法管辖区，已经并将继续存在几项立法和监管变化以及医疗保健系统的拟议变化，这些变化可能会阻止或延迟候选药物的上市批准，限制或监管批准后活动，并影响获得上市批准的候选药物的盈利性销售能力。在美国和其他地方的政策制定者和支付者中，有很大兴趣促进医疗保健系统的变革，其既定目标是控制医疗保健成本，提高质量和/或扩大可及性。在美国，制药业一直是这些工作的重点，并受到重大立法措施的重大影响。

《负担得起的医疗法案》的一些条款尚未得到执行，《负担得起的医疗法案》的某些方面也面临着法律和政治挑战。例如，2021年6月17日，美国最高法院驳回了一项基于程序理由的质疑，该质疑认为《平价医疗法案》完全违宪，因为“个人授权”被国会废除。因此，《负担得起的医疗法案》将以目前的形式继续有效。此外，在美国最高法院裁决之前，2021年1月28日，拜登总统发布了一项行政命令，启动了一个特殊的登记期，目的是通过平价医疗法案市场获得医疗保险覆盖范围，该计划于2021年2月15日开始，并一直开放至2021年8月15日。该行政命令还指示某些政府机构审查和重新考虑其现有的限制获得医疗保健的政策和规则，其中包括重新审查包括工作要求的医疗补助示范项目和豁免计划，以及为通过医疗补助或平价医疗法案获得医疗保险覆盖造成不必要障碍的政策。“平价医疗法案”可能会在未来受到司法或国会的挑战。目前还不清楚任何此类挑战和拜登政府的医疗改革措施将如何影响平价医疗法案和我们的业务。

可能会通过进一步的立法或法规，损害我们的业务、财务状况和经营业绩。自《负担得起的医疗法》颁布以来，已经提出并通过了其他立法改革。例如，2011年8月，奥巴马总统签署了《2011年预算控制法案》，其中包括每个财政年度向提供者支付的医疗保险费用总额减少2%，该法案于2013年4月1日生效，除非国会采取额外行动，否则将持续到2030年。2020年5月1日至2021年12月31日，COVID—19救济立法暂停2%的医疗保险隔离。2013年1月，《2012年美国纳税人救济法案》签署成为法律，其中包括进一步减少了对包括医院、影像中心和癌症治疗中心在内的几种类型提供者的医疗保险支付，并将政府收回多付给提供者的诉讼时效期限从三年延长到五年。此外，2021年3月11日，拜登总统签署了《2021年美国救援计划法案》，该法案取消了从2024年1月1日起对单一来源和创新多来源药物的法定医疗补助药物回扣上限，目前设定为药品平均制造商价格的100%。

此外，美国对特种药品定价做法的立法和执法兴趣也在不断增加。具体而言，最近有几项美国国会调查和拟议的联邦立法旨在，除其他事项外，提高药品定价的透明度，降低处方药在医疗保险下的成本，审查定价和制造商患者计划之间的关系，并改革政府计划的药物报销方法。国会表示将继续寻求新的立法和/或行政措施来控制药品费用。此外，根据最近的一项行政命令，拜登政府表示打算采取某些政策举措来降低药品价格。为回应拜登的行政命令，2021年9月9日，卫生与服务部发布了一份《应对高药价综合计划》，概述了药品定价改革的原则，并列出了国会可能采取的各种潜在立法政策，以及卫生与服务部为推进这些原则而采取的潜在行政行动。尚未最后确定执行这些原则的立法或行政行动。此外，国会正在考虑将药品定价作为预算协调过程的一部分。美国各州也越来越积极地通过立法和实施旨在控制生物制药产品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入和营销成本披露的限制和透明度措施，以及在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量采购。

2022年8月7日，美国国会通过了《2022年通货膨胀削减法案》，将联邦医疗保险D部分药品退税计划和美国联邦反回扣法令的修改推迟到2032年1月。

此外，2022年的《降低通胀法案》可能会影响涵盖处方药的现有医疗保险计划。除其他相关条款外，2022年的《通货膨胀减少法》允许医疗保险计划直接谈判医疗保险B部分和D部分涵盖的某些高支出处方药的价格，分别从2028年和2026年开始，通过设定某些“最高公平价格”。此外，2022年的《降低通货膨胀法》要求制造商向美国联邦政府支付回扣，如果医疗保险计划涵盖的某些药物的价格上涨速度超过通货膨胀率。

《反海外腐败法》

《反海外腐败法》禁止任何美国个人或企业直接或间接向任何外国官员、政党或候选人支付、提供或授权支付或提供任何有价值的东西，以影响外国实体的任何行为或决定，以帮助个人或企业获得或保留业务。《反海外腐败法》还规定，证券在美国上市的公司有义务遵守会计规定，要求我们保存准确和公平地反映公司所有交易的账簿和记录，包括国际子公司，并为国际业务设计和维护适当的内部会计控制系统。

较小的报告公司状态

我们是一家“规模较小的报告公司”，因为截至2023年6月30日，我们非关联公司持有的股票市值不到2.5亿美元。如果（i）在最近完成的财政年度中，非关联公司持有的股票的市值在6月30日低于2.5亿美元，或（ii）在最近完成的财政年度中，我们的年收入低于1亿美元，而非关联公司持有的股票的市值低于美元，截至6月30日，在最近完成的财政年度中，作为一家规模较小的申报公司，只要我们继续作为一家规模较小的申报公司，我们有资格并可以利用适用于其他公众公司的各种申报要求的某些豁免，包括（i）选择在我们的10—K年度报告中仅呈列最近两个财政年度的经审计财务报表，（ii）根据《萨班斯—奥克斯利法案》第404（b）条，豁免有关财务报告内部控制的核数师认证要求，以及（iii）减少定期报告和委托书中有关行政人员薪酬的披露义务。

其他规例

除上述规定外，有关环境保护和有害物质的州和联邦法律，包括《职业安全和健康法》、《资源保护和回收法》和《有毒物质控制法》，都会影响我们的业务。该等法律及其他法律规管我们在营运中使用的各种生物及化学物质以及产生的废物的使用、处理及处置。如果我们的操作导致环境污染或使个人暴露于有害物质，我们可能会承担损害赔偿和政府罚款的责任。我们相信，我们严格遵守适用的环境法律，持续遵守有关法律不会对我们的业务造成重大不利影响。然而，我们无法预测这些法律的变化会如何影响我们未来的运营。

我们还受许多联邦、州和地方法律的约束，如安全工作条件、生产实践和火灾控制。我们可能会在现在或将来为遵守该等法律及法规而产生重大成本。

员工与人力资本资源

截至2023年12月31日，我们共有85名员工，其中82名为全职员工，主要分布在犹他州和马里兰州。下表按角色列出我们的雇员：

我们的员工均无工会代表或受集体谈判协议保护，我们相信我们与员工的关系良好。

我们的人力资本资源目标包括（如适用）识别、招聘、留住、激励和整合现有和新增员工。我们的股权激励计划的主要目的是透过授出以股票为基础的薪酬奖励及以现金为基础的表现花红奖励，吸引、挽留及激励选定的雇员、顾问及董事。

企业信息

我们的主要执行办公室的邮寄地址是6550南米尔洛克驱动器，套房G50，盐湖城，犹他州84121，我们的电话号码是（801）676—9695。我们的网站地址是 https://clene.com.本表格10—K所指的任何网站所载或可从其查阅的资料并不包含在本年报内，阁下不应将其视为本年报的一部分。我们于本年报中仅载列网站地址作为非活动文字参考。

第1A项。风险因素

投资我们的证券涉及高度风险。阁下应仔细考虑以下所述的风险及不确定因素，连同本年报中的其他资料，包括我们的综合财务报表及相关附注， “管理’对财务状况和经营成果的讨论和分析，”在决定是否投资我们的证券之前。这些风险因素中描述的一个或多个事件或情况的发生，单独或与其他事件或情况相结合，可能会对我们的业务、声誉、收入、财务状况、经营结果和未来前景产生重大不利影响，在这种情况下，我们普通股的市场价格可能下跌，您可能会损失部分或全部投资。上文概述及下文所述之风险及不确定性并非详尽无遗，亦并非我们所面对之唯一风险及不确定性。我们目前未知或我们目前认为不重大的额外风险及不确定性亦可能损害我们的业务营运。本年报亦载有涉及风险及不确定性之前瞻性陈述，请参阅 “有关前瞻性陈述的注意事项。”由于多项因素（包括下文所述风险），我们的实际业绩可能与我们的预期业绩出现重大不利差异。

与我们的商业和工业有关的风险

我们在很大程度上依赖于我们候选药物在未来的成功商业化，这可能无法实现或可能经历重大延误。

作为一项新生物制药业务，我们目前并无任何药物可供商业销售，亦无任何已获监管机构批准销售的药物。我们已经投入了很大一部分精力和财政资源，研究和开发我们的领先候选药物CNM—Au8，一种催化活性金混悬液，在早期研究中已显示出治疗ALS，MS和PD患者的潜力。我们在未来产生收入和盈利的能力在很大程度上取决于CNM—Au8和我们的候选药物产生的未来销售，而这反过来又取决于我们目前正在临床开发的用于治疗神经系统疾病患者的候选药物的成功研发、监管批准、商业化和销售。我们还在开发基于我们的技术尚未进入人体研究的新药。我们候选药物的最终成功取决于我们实现某些里程碑，包括但不限于：

如果我们未能及时或根本达不到其中一个或多个里程碑，我们可能会在获得批准和/或成功商业化候选药物的能力方面出现重大延误，这可能会对我们的业务造成重大损害，我们可能无法产生足够的收入和现金流来继续运营。

即使我们能够从未来的候选药物销售中获得收入，我们也可能无法盈利，可能需要获得额外的资金来继续运营。任何所需的资金可能无法以优惠条件或根本无法获得。倘我们未能盈利或无法持续维持盈利能力，则我们可能无法按计划水平继续营运，并可能被迫缩减营运。即使我们确实实现了盈利，我们可能无法维持或增加季度或年度的盈利能力。我们未能实现并保持盈利将显著降低我们的价值，并可能削弱我们筹集资金、扩大业务或继续经营的能力，进而可能对我们的业务、财务状况和经营业绩造成不利影响。

我们目前没有从候选药物的商业销售中产生任何收入，我们可能不会像预期的那样盈利，或者根本不会盈利。

我们的主要业务是研究和开发，如果成功，销售候选药物。由于我们所有候选药物仍处于研发阶段，我们目前并无从候选药物销售中产生收入，我们录得持续重大净亏损。我们产生与膳食（矿物质）补充剂的许可证和供应协议相关的收入数额不重大；然而，预计该等收入不会对我们未来收入构成重大贡献。如果我们因未能完成临床试验、获得监管部门批准、进行商业规模生产或任何其他原因而未能按计划将候选药物商业化，我们可能会遇到重大延误或无法从候选药物商业销售中产生收入和实现利润。

此外，我们预计未来将产生大量成本，特别是在研究和开发以及我们候选药物的商业化方面。截至2023年12月31日及2022年12月31日止年度的研发费用分别为2670万美元及3190万美元。随着目前正在进行临床前研究的候选药物进入临床试验阶段，与这些候选药物相关的成本可能会显著增加。未来，随着我们将更多候选药物进入临床试验阶段，对商业化产品（如有）进行更多临床试验以扩大其用途，并开展候选药物的商业化生产，与该等操作相关的成本可能会大幅增加。

由于我们在竞争激烈的制药市场经营，我们在竞争对手之前竞相将候选药物商业化，这使我们面临研发和其他开支的压力，对我们的盈利能力造成潜在的负面影响。另一方面，我们的商业化候选药物（如果有的话）可能会因竞争、市场需求不足、产品缺陷或任何其他原因而无法发挥其销售潜力。因此，即使我们在未来开始从销售我们的商业化候选药物中获得收入，我们可能仍然无法盈利，甚至根本无法盈利。

自成立以来，我们已经发生了重大的净亏损和净运营现金流出，预计在可预见的未来将继续出现重大的净亏损。

对生物制药药物开发的投资是高度投机性的。它需要大量的前期资本支出，以及候选药物可能无法获得监管批准或商业可行性的重大风险。我们继续产生与持续经营有关的重大开支。自成立以来，我们已蒙受重大损失。截至2023年及2022年12月31日止年度，我们分别录得经营亏损40. 5百万美元及48. 4百万美元，截至2023年及2022年12月31日止年度，分别录得净亏损49. 5百万美元及29. 9百万美元。截至2023年12月31日及2022年12月31日，我们的累计赤字分别为2.427亿美元及1.932亿美元。详情见 “管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析。”我们绝大部分经营亏损均来自与我们的研发项目有关的成本以及与我们的经营相关的行政开支，我们预期我们的研发开支将于未来继续增加。

我们预计在可预见的未来将继续遭受亏损，随着我们继续扩大候选药物的开发，寻求监管部门的批准，以及我们继续建立我们的商业化能力，我们预计这些亏损将增加。通常情况下，从药物发现阶段到可用于治疗患者的时间，开发一种新药需要多年时间。此外，我们将继续承担与作为上市公司运营相关的成本，并支持我们作为开发阶段或商业阶段制药公司的增长。我们未来净亏损的规模将部分取决于我们的药物开发项目的数量和范围以及这些项目的相关成本、将任何获批产品商业化的成本、我们产生收入的能力以及里程碑的时间和金额以及我们通过与第三方的安排作出或收到的其他付款。如果我们的任何候选药物在临床试验中失败，或没有获得监管部门的批准，或如果获得批准，未能获得市场认可，我们可能永远无法盈利。我们未能实现并保持盈利将显著降低我们的价值，并削弱我们筹集资金、维持我们的研发努力、扩大我们的业务或继续运营的能力。

我们的持续经营能力要求我们获得足够资金以资助我们的业务，而这些资金可能无法以可接受的条款提供，或根本无法获得。如果在需要时未能获得这笔必要的资金，可能会迫使我们推迟、限制、减少或终止我们的药物开发或商业化努力。

截至2023年12月31日和2022年12月31日，我们的现金、现金等价物和有价证券分别为3500万美元和2330万美元，截至2023年和2022年12月31日止年度，经营活动中使用的现金净额分别为3020万美元和3900万美元。我们预期在可预见的将来，经营活动将继续产生亏损并使用现金。详情请看 “管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析--流动性和资本资源。”吾等预期，于未来十二个月内，吾等手头将无充足现金及其他资源以维持现有业务或履行到期债务，除非吾等获得额外融资。此外，根据我们与Avenue Venture Opportunities Fund，L.P.（“Avenue”）的定期贷款，我们须保留不受限制现金及现金等价物至少500万美元，以避免贷款全部余额加速增加（见综合财务报表附注8）。这些情况令人对公司持续经营的能力产生重大怀疑。

为缓解资金需求，我们计划筹集额外资金，包括探索股权融资及发售、债务融资、与第三方的特许或合作安排，以及利用现有的市场融资、股权购买协议以及行使未行使认股权证及购股权的潜在所得款项。该等计划须视乎市况及依赖第三方而定，且无法保证有效实施我们的计划将为继续现有业务提供所需资金。我们已实施节约成本的措施，包括延迟和减少某些研发项目和商业化努力，以及取消某些员工职位。吾等的结论是，吾等的计划并不能减轻对吾等自综合财务报表刊发日期起计超过一年持续经营能力的重大疑问。

不稳定的市场和经济状况可能会对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生严重的不利影响。

由于宏观环境的变化，包括地缘政治行动导致的变化，例如美国和外国政府对乌克兰和俄罗斯、以色列和巴勒斯坦之间持续冲突的反应，全球信贷和金融市场经历了极端的波动和破坏，包括流动性和信贷可用性严重下降，消费者信心下降，以及经济稳定的不确定性。无法保证信贷和金融市场以及对经济状况的信心不会进一步恶化。我们的融资策略可能会受到任何该等经济衰退、动荡的营商环境或持续不可预测及不稳定的市况的不利影响。如果当前的股票和信贷市场恶化，可能会使任何必要的债务或股票融资变得更加困难，成本更高，稀释性更大。未能及时以优惠条款获得任何必要的融资，可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生重大不利影响，并可能要求我们推迟或放弃临床开发计划。此外，我们当前的一个或多个CRO、临床研究者、第三方供应商和临床研究中心以及其他供应商可能无法在经济衰退中幸存下来，这可能会直接影响我们在预期时间轴和预算内实现运营目标的能力。

我们的经营历史有限，这可能会使我们很难评估目前的业务和预测我们未来的业绩。

我们是一家生物制药公司，成立于2012年12月，专注于发现和开发用于治疗神经系统疾病和其他疾病的创新药物。我们有限的经营历史，特别是考虑到快速发展的抗肿瘤治疗领域，可能会使我们难以评估目前的业务和预测未来的表现。

对生物制药产品开发的投资具有高度的投机性，因为它涉及大量的前期资本支出和重大风险，即任何潜在的候选药物将无法证明足够的疗效或可接受的安全性，获得监管部门的批准并成为商业可行性。作为一个相对较新的业务，我们尚未证明有能力以商业规模生产药物，安排第三方代表我们这样做，或进行成功商业化所需的销售和营销活动。我们并无任何产品获批准作商业销售，亦无任何产品销售收入。此外，作为一家经营历史有限的企业，我们可能会遇到不可预见的费用、困难、并发症、延迟以及其他已知和未知的因素和风险，这些都是早期生物制药公司在快速发展的领域经常遇到的。因此，阁下对我们目前业务或未来成功或可行性所作的任何评估可能不如我们拥有较长的经营历史并能够减少上文所述的部分不确定性所能作出的准确性。此外，我们有限的财务往绩记录（预期未来主要业务尚未取得任何收入）对阁下评估我们业务的参考价值可能有限。

我们可能会在管理增长及成功扩展业务方面遇到困难，这可能会对我们的业务、财务状况、经营业绩及前景造成不利影响。

当我们寻求通过临床试验推进候选药物时，我们将需要扩大我们的开发、监管、合规、生产、营销和销售能力，或与第三方签订合同，为我们提供这些能力。随着我们的业务扩展，我们预计我们将需要管理与多个战略合作伙伴、供应商和其他第三方的额外关系。未来的增长将给我们的管理层成员带来重大的额外责任。我们未来的财务表现和我们的候选药物商业化（如果获得批准）的能力以及有效竞争的能力，部分取决于我们有效管理任何未来增长的能力。为此，我们必须能够有效地管理我们的开发工作和临床试验，并雇用、培训和整合更多的临床、监管、生产、财务、法律、管理、行政以及销售和营销人员。我们可能无法完成这些任务，如果我们未能完成其中任何一项任务，可能会阻碍我们的成功增长，并可能损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

政府法规或与制药和生物技术行业相关的做法的变化，包括潜在的医疗改革，可能会减少对我们的候选药物的需求，或者使我们的候选药物获得监管批准并将其商业化变得更加困难。

近年来，美国国会、总统、行政分支机构和州立法机构考虑了各种类型的医疗改革，以控制不断增长的医疗成本。欧洲和亚洲部分地区也发生了类似的改革运动。医疗改革立法还可能增加药物开发和商业化的成本，或限制已上市药物的报销，从而限制新药开发的利润。这可能会对制药和生物技术公司的研发支出产生不利影响，进而减少我们在美国和其他国家的商机。我们无法预测今后将采取什么改革建议，如果有的话。

如果我们或我们可能聘用的任何CRO未能遵守环境、健康和安全法律法规，我们可能会受到罚款或处罚，或产生可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生重大不利影响的成本。

我们及与我们订立合同的若干第三方（例如我们的第三方CRO）均须遵守多项环境、健康及安全法律法规，包括有关实验室程序以及危险物料及废物的处理、使用、储存、处理及处置的法律法规。此外，我们未来的建设项目可能需要与负责环境保护、健康及安全的相关行政机关完成若干监管程序，方可投入运营。我们的业务涉及使用危险及易燃物料，包括化学品及生物物料。我们的业务亦产生有害废物产品。我们一般与第三方订立合约，处理该等物料及废物。我们无法完全消除这些材料的污染或伤害风险。如果我们使用有害材料造成污染或伤害，我们可能会对由此产生的任何损害负责，任何责任可能超出我们的资源范围。

虽然我们维持工人补偿保险，以支付因使用或接触危险材料而导致员工受伤的成本和费用，但该保险可能不能提供足够的保险来应对潜在的责任。我们不为可能因我们储存、使用或处置生物或危险材料而对我们提出的环境责任或有毒侵权索赔维持保险。

此外，适用于我们和我们的第三方承包商的环境、健康和安全法律法规可能会改变，并在未来施加更严格的要求。因此，我们可能需要承担大量成本以遵守未来的环境、健康及安全法律法规。这些现行或未来的法律法规可能会损害我们的研究、开发或生产努力。未能遵守该等法律及法规亦可能导致巨额罚款、处罚或其他制裁，从而可能对我们的业务、财务状况、经营业绩及前景造成重大不利影响。

我们的内部计算机系统，或我们可能聘请的任何CRO或其他第三方承包商或顾问使用的系统，可能会出现故障或遭遇安全漏洞。

尽管已实施保安措施，我们及我们的注册主任及其他承办商及顾问的内部电脑系统仍容易受到电脑病毒及未经授权访问的破坏。尽管据我们所知，迄今为止，我们尚未经历任何重大系统故障或安全漏洞，但如果发生此类事件并导致我们的运营中断，则可能导致我们的开发计划和业务运营受到重大干扰。

在我们的日常业务过程中，我们收集和存储敏感数据，包括受法律保护的患者健康信息、员工的个人身份信息、知识产权和专有业务信息。我们利用现场系统和外包供应商管理和维护我们的应用程序和数据。这些应用程序和数据包含各种各样的业务关键信息，包括研究和开发信息、商业信息以及业务和财务信息。由于信息系统、网络和其他技术对我们的许多运营活动至关重要，我们或向我们提供信息系统、网络或其他服务的供应商的系统关闭或服务中断会带来越来越大的风险。此类中断可能由诸如计算机黑客攻击、网络钓鱼攻击、勒索软件、计算机病毒、蠕虫和其他破坏性或破坏性软件的传播、拒绝服务攻击和其他恶意活动等事件引起，以及由于无意或故意行为而引起的安全事故（例如错误或盗窃），供应链攻击，停电，自然灾害（包括极端天气）、恐怖袭击或其他类似事件。此类事件可能对我们和我们的业务产生不利影响，包括数据丢失以及设备和数据损坏。此外，系统冗余可能无效或不充分，我们的灾难恢复规划可能不足以涵盖所有可能性。重大事件可能导致我们的运营中断、声誉受损或收入损失。此外，我们可能没有足够的保险范围来补偿与此类事件相关的任何损失。

我们可能会面临因盗用、误用、泄露、篡改或故意或意外泄露或丢失我们和供应商的信息系统和网络中维护的信息(包括员工和患者的个人信息以及公司和供应商的机密数据)而导致的风险。此外，外部各方可能试图渗透我们或我们供应商的系统，或以欺诈手段诱使我们的人员或我们供应商的人员披露敏感信息，以便访问我们的数据和/或系统。与其他公司一样，我们的数据和系统有时会受到威胁，今后也会继续受到威胁，包括恶意代码和病毒、网络钓鱼和其他网络攻击。随着时间的推移，这些威胁的数量和复杂性不断增加。如果我们的信息技术系统或供应商的信息技术系统发生重大破坏，市场对我们安全措施有效性的看法可能会受到损害，我们的声誉和信誉可能会受到损害。我们可能需要花费大量的资金和其他资源来修复或更换信息系统或网络。

此外，尽管我们作出了努力，但不能完全消除发生这些事件的可能性。随着我们将更多的信息系统外包给供应商，与付款人和患者进行更多的电子交易，以及更多地依赖基于云的信息系统，相关的安全风险将会增加，我们将需要花费额外的资源来保护我们的技术和信息系统。

我们还可能被要求遵守法律、法规、规则、行业标准和其他要求我们维护个人数据安全的法律义务。我们还可能有合同和其他法律义务将安全事件通知客户、合作者或其他相关利益相关者。如果不能预防或减轻网络攻击，可能会导致未经授权访问数据，包括专有和个人信息。大多数司法管辖区都制定了法律，要求公司在涉及某些类型的数据的安全漏洞时通知个人、监管机构和其他人。此类披露代价高昂，可能导致负面宣传，可能导致我们的客户或合作者或其他相关利益相关者对我们的安全措施的有效性失去信心，并要求我们花费大量资本和其他资源来应对和/或缓解实际或预期的安全事件造成的问题。此外，应对网络安全事件或缓解任何已发现的安全漏洞的成本可能会很高，包括补救此类事件的影响、支付赎金、从备份中恢复数据以及执行数据分析以确定哪些数据可能受到攻击的成本。此外，我们控制或补救安全事件或任何被利用来导致事件的漏洞的努力可能不会成功，而控制或补救它们的努力和任何相关失败可能会导致中断、延误、损害我们的声誉以及增加我们的保险覆盖范围。

此外，安全漏洞导致的监管响应或诉讼可能会对我们的业务产生不利影响。未经授权访问我们的信息技术系统可能会导致与我们的客户、合作者或其他相关利益相关者提起诉讼，或政府实体采取监管行动。这些诉讼可能迫使我们花费金钱进行辩护或和解，分散管理层的时间和注意力，增加我们的经营成本，或对我们的声誉造成不利影响。我们可能被要求从根本上改变我们的业务活动和做法，以应对此类诉讼，这可能会对我们的业务产生不利影响。如果发生安全漏洞，并且我们的数据或我们的合作者的数据的保密性、完整性或可用性被破坏，我们可能会招致重大责任，这可能会对我们的业务产生负面影响，并损害我们的声誉。

此外，我们的保险可能不足以覆盖与此类事件相关的损失，而且在任何情况下，此类保险可能不包括我们因应对和补救安全漏洞而可能招致的所有类型的成本、费用或根本不包括损失。如果对我们提出的一项或多项超出我们可用保险范围的大额索赔获得成功，或导致我们的保单发生变化(包括增加保费或实施大额免赔额或共同保险要求)，可能会对我们的业务产生不利影响。此外，我们不能确定我们现有的保险范围和错误和遗漏保险将继续以可接受的条款提供，或者我们的保险公司不会拒绝未来的任何索赔。

我们自己制造我们所有的候选药物，并打算自己制造大多数(如果不是全部)任何已批准的药物，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

我们目前在美国有制造设施，并可能在其他市场建立更多的制造设施，以扩大我们的制造能力。由于许多因素，包括监管要求，这些设施可能会遇到意想不到的延误和费用。如果我们的新设施的建设、监管评估和/或审批被推迟，如果获得批准，我们可能无法生产足够数量的候选药物，这将限制我们的开发和商业化活动以及我们的增长机会。与建造或维护我们的设施相关的成本超支可能需要我们从其他来源筹集额外资金，这些资金可能不会以优惠的条件提供，或者根本不能获得。

我们生产过程中使用的大部分设备都是由我们开发和制造的，很难甚至不可能在短时间内购买或制造合适的替代品。此外，对于大多数此类设备，我们的备件不足或没有。如果某些设备（其中一些设备对我们的候选药物的生产至关重要）损坏、丢失或以其他方式无法使用，我们将不得不建造新的部件，这可能需要相当长的时间，导致我们至少部分生产操作暂时停止。此外，我们不断寻求进一步微调和发展我们的先进制造技术和过程控制，以充分利用我们的设施。制造技术的进步可能使我们的设施和设备不足，在这种情况下，我们可能失去任何竞争优势。

为了生产我们认为满足预期市场需求所需的数量的候选药物，如果获得批准，我们将需要在当前生产水平上增加或“扩大”生产工艺。扩大过程的一个重要部分将包括寻求提高生产过程的自动化和半自动化的方法，这将需要额外的研发、投资、潜在的新监管批准以及与第三方的合作，其中一些可能不会成功。如果我们无法或延迟扩大规模，或如果这样做的成本对我们来说不经济可行，我们可能无法生产足够数量的获批候选药物以满足未来的需求。

延迟完成和接受监管部门对我们制造设施的批准可能会推迟我们的开发计划或商业化努力，这可能会损害我们的业务。

我们的生产设施将接受多个监管机构的持续定期检查，包括FDA、EMA、中国国家药品监督管理局（“NMPA”）、加拿大卫生部和澳大利亚药物管理局（“TGA”）或其他类似监管机构，以确保符合GMP。我们未能遵守和记录我们对此类GMP或其他监管要求的遵守情况，可能导致临床或商业用途产品的可用性显著延迟，并可能导致临床试验终止或暂停，或可能延迟或阻止我们候选药物的上市申请或商业化（如果获得批准）的提交或批准。我们还可能遇到以下问题：

不遵守适用法规也可能导致我们受到制裁，包括罚款、禁令、民事处罚、暂停或暂停一项或多项临床试验的要求、监管机构未能授予我们候选药物的上市批准、延迟、暂停或撤回批准、供应中断、吊销许可证、扣押或召回我们候选药物，经营限制和民事或刑事起诉，任何可能损害我们的业务。

损坏、破坏或中断我们制造设施的生产将对我们的业务和前景产生负面影响。

如果我们的生产设施或其中的设备被损坏或摧毁，我们可能无法快速或低成本地更换我们的生产能力或根本无法更换。如果设施或设备出现暂时或长期损失，我们可能无法将生产转移给第三方。即使我们可以将生产转移到第三方，这种转变可能会很昂贵和耗时，特别是因为新工厂需要遵守必要的监管要求，并且我们在销售我们在该新工厂生产的任何药物（如果获得批准）之前，都需要获得监管机构的批准。如果我们的任何候选药物获得批准并成功商业化，此类事件可能会推迟我们的临床试验或减少我们的产品销售。我们生产设施的任何生产操作中断都可能导致我们无法满足临床试验或商业化的需求。任何妨碍我们及时生产候选药物能力的中断都可能严重损害我们的业务、财务状况、经营业绩和前景。

目前，我们为我们的财产和设备的损坏提供我们认为合理的保险。然而，我们的保险范围可能无法补偿我们，或可能不足以补偿我们可能遭受的任何费用或损失。如果发生灾难性事件或生产设施或工艺故障，我们可能无法满足候选药物的要求。

重大或持续通胀可能对我们的业务、财务状况及经营业绩造成不利影响。

通货膨胀会增加我们的成本，包括工资成本，对我们产生不利影响。严重的通货膨胀往往伴随着较高的利率。任何持续通胀或通胀及利率大幅上升均可能对我们的业务、财务状况及经营业绩造成重大不利影响。利率上升亦可能对我们若干债务协议的还款条款造成不利影响。

我们未来的成功取决于我们保留关键管理人员的能力，以及吸引、培训、保留、发展和激励合格和高技能人才的能力。

我们高度依赖于我们的联合创始人兼首席科学官Mark Mortenson，我们的首席执行官兼总裁Rob Etherington，以及我们的管理和科学团队的其他主要成员。我们不为任何行政人员或其他员工购买“关键人物”保险。失去我们的任何执行官、其他关键员工和其他科学顾问的服务，以及我们无法找到合适的替代者，可能会导致产品开发的延误，并损害我们的业务。

招聘、留住和培养合格的科学、技术、临床、生产、销售和营销人员对我们的成功也至关重要。此外，我们依靠第三方顾问和顾问，包括科学和临床顾问，帮助我们制定我们的发现，临床开发，运营和商业化战略。失去我们的执行官或其他关键员工和顾问的服务可能会阻碍我们的研究、开发和商业化目标的实现，并严重损害我们成功实施业务战略的能力。

我们从某些税收和财务激励中受益，这些激励措施到期或发生变化可能会对我们的盈利能力产生不利影响。

我们受益于某些税收待遇，以及与我们的研发成本相关的税收优惠。我们通过美国、澳大利亚和马里兰州的研发税收抵免获得可退还的税收抵免。在美国，研发税收抵免被用来抵消美国工资总额上的联邦就业税。在澳大利亚，我们可以获得符合条件的研发活动的可退税抵免，相当于我们的公司税率加18%。在马里兰州，我们获得基本研究和开发税收抵免，用于抵销州所得税，并可用于抵扣随后几年的税收，直到抵免使用或抵免可结转七年。我们还在马里兰州获得了州个人财产税和销售税的免税，以及某些税收抵免。

此外，当前或未来适用于我们的税收待遇、税收优惠、税收优惠和财政奖励可能会因许多因素而改变、终止或以其他方式不可用，这些因素包括政府政策或相关政府当局的行政决定的变化。由于政府政策的潜在变化，我们不能确定未来我们将获得的政府拨款水平。我们的税后盈利能力和现金流可能会受到这些或其他因素中的一个或多个的不利影响。

我们利用净营业亏损来抵消未来应税收入的能力可能会受到一定的限制。

自成立以来，我们已蒙受重大亏损，并不预期在不久的将来（如果有的话）盈利。在我们继续产生应课税亏损的情况下，未动用亏损将结转以抵销未来应课税收入（如有）。截至2023年12月31日，我们的美国联邦净经营亏损（“NOL”）结转额为1.47亿美元，其中1.13亿美元可无限期结转以减少未来应课税收入，但根据现行联邦税法，在任何特定年度，使用额限于我们年度应课税收入的80%。剩余的3 340万美元将在2034年后到期。截至2023年12月31日，我们有9670万美元的州NOL结转，其中8370万美元可无限期结转以减少未来应课税收入，但根据现行税法，在任何特定纳税年度，使用限制为我们应课税收入的80%。剩余的1 290万美元将在2032年后到期。截至2023年12月31日，我们的研发税收抵免结转额为560万美元，可用于减少未来税务负债，并于2032年后开始的不同日期到期。

根据美国联邦税法，通常称为“减税和就业法案”（“TCJA”），经“冠状病毒援助、救济和经济安全法案”或“CARES法案”修订，在2017年12月31日之后开始的应税年度和未来应税年度产生的美国联邦NOL可无限期结转。但在2020年12月31日之后开始的应税年度发生的此类美国联邦NOL的可扣除性有限。目前还不确定各州将如何应对TCJA和CARES法案。此外，根据经修订的1986年《国内税收法》第382条和州法律的相应条款，如果一家公司经历了"所有权变更"，一般定义为在三年内其股权所有权的价值变化超过50%，公司使用其变动前NOL结转和其他变动前税收属性来抵消其变动后收入或税款的能力可能受到限制。根据1986年《国内税收法》第382条，任何未来的股权证券发行，以及自我们成立以来发生的其他交易，都可能引发此类所有权变更。我们并没有进行任何研究，以评估是否发生任何此类所有权变动。我们可能会经历股权变动，因为我们的股权变动，其中一些变动可能超出我们的控制范围。倘所有权发生变动，而本公司使用无负债结转的能力受到重大限制，则会有效增加本公司未来税务责任，从而损害本公司的财务状况及经营业绩。

税法的变化可能会对我们产生不利影响，美国国税局或法院可能会对我们采取的税务立场产生异议，这可能会对我们的财务状况或普通股价值造成不利影响。

2017年12月22日颁布的《TCJA》对美国税法产生了重大影响，包括改变美国对某些类型的公司收入征税的方式，以及将美国联邦企业所得税率降低至21%。该条例亦对若干税务优惠施加新的限制，包括扣除或业务利息、使用经营亏损净额结转、外国收入课税及外国税收抵免等。

于二零二零年三月二十七日颁布的《关怀法案》（CARES Act）为应对新型冠状病毒疫情，进一步修订了1986年的《国内税收法典》，包括有关TCJA作出的若干变更，一般为临时性。此外，美国国税局（“国税局”）尚未就《TCJA》和《CARES法案》所作修改的一些重要问题发布指导意见。在没有这种指导的情况下，我们将对一些悬而未决的问题采取立场。我们无法保证国税局或法院会同意我们所采取的立场，在这种情况下，可能会征收可能对我们的业务、现金流或财务表现造成不利影响的税务处罚和利息。

此外，现任政府可能会对美国税法提出重大修改，其中部分或全部可能会被颁布。此类立法的通过，以及对现有司法判决或国税局当前立场的变更或修改，可能会大幅修改本年度报告中所述的税务处理，可能会追溯。我们无法预测美国国会或任何其他立法机构是否会颁布新的税法，国税局或任何其他税务机关是否会发布新的法规或其他指引，我们也无法预测这些法规或法规可能会对我们或我们的财务状况产生什么影响。我们无法保证未来税法变动不会大幅提高企业所得税税率，对扣除、抵免或其他税务优惠施加新的限制，或作出可能对我们的业务、现金流或财务表现造成不利影响的其他变动。

我们的业务及营运已受到健康流行病及流行病的影响，并可能在未来受到重大不利影响，亦可能对我们所依赖的第三方的业务及营运造成重大不利影响。

我们的业务及营运可能受到健康流行病及流行病的不利影响。我们、我们的CRO、临床研究者、第三方供应商和临床研究中心以及其他供应商可能会遇到候选药物供应中断和/或采购对我们研发活动至关重要的物品，包括候选药物生产中使用的原材料、临床试验或临床前研究中使用的医疗和实验室用品或临床前试验中使用的动物，在每种情况下，由于未来的流行病和大流行病，可能会出现短缺。未来任何潜在流行病及大流行病对供应链的任何中断均可能对我们的临床试验计划及业务营运造成重大不利影响。

我们和我们的第三方CRO面临的中断影响了我们启动和完成临床前研究的能力，导致生产中断，并造成临床试验中心启动和临床试验入组延迟，最终导致临床试验提前结束。即使临床试验中心积极招募患者，如果患者因任何潜在的未来流行病和大流行病而受到影响或害怕前往临床试验中心访问或前往临床试验中心，我们可能会面临招募或保留患者的困难。长期延迟或关闭我们的试验或患者中止研究可能会对我们的临床试验计划和时间表产生重大不利影响。健康流行病或大流行病对临床试验中心招募或保留患者或收集患者数据的能力的任何负面影响都可能导致临床试验活动的高昂延误，这可能会对我们获得监管部门批准的能力产生不利影响，以及如果获得批准，将候选药物商业化的能力产生不利影响，增加我们的运营开支，并对我们的财务业绩产生重大不利影响。

应对健康流行病和大流行病可能会改变我们在监管和知识产权方面的资源，从而对我们获得监管批准和保护知识产权的能力产生不利影响。此外，由于旨在限制面对面互动的措施，我们可能会面临监管会议和批准的障碍。

卫生流行病和大流行病可能对我们的经济产生重大不利影响。虽然卫生流行病和大流行病对全球经济的潜在影响及其持续时间可能难以评估或预测，但它们已经造成并可能造成全球金融市场的混乱。这种中断，如果持续或反复出现，可能会使我们更难获得资金，这可能会对我们未来的流动性产生负面影响。

未来潜在的流行病或大流行病的最终影响是高度不确定的，并会不断变化。该等影响可能对我们的业务及营运，或我们所依赖的第三方的业务及营运造成重大影响。

我们已发现财务报告内部监控的重大弱点。如果我们未能纠正这些重大弱点，或如果我们在未来遇到其他重大弱点，或以其他方式未能维持有效的内部控制系统，我们可能无法准确或及时地报告我们的财务状况或经营结果，这可能会对投资者对我们的信心产生不利影响，从而影响我们普通股的价值。

对财务报告进行有效的内部监控是我们提供可靠的财务报告所必需的，并配合适当的披露监控和程序，旨在防止欺诈行为。任何未能实施所需的新的或改进的控制措施，或在实施过程中遇到的困难，都可能导致我们未能履行报告义务。此外，我们根据《萨班斯—奥克斯利法案》第404条进行的任何测试，或我们的独立注册会计师事务所根据需要进行的任何后续测试，可能会暴露我们对财务报告的内部控制存在的缺陷，这些缺陷被视为重大缺陷或重大弱点，或者可能需要对我们的财务报表进行前瞻性或追溯性修改。或确定其他需要进一步关注或改进的领域。不完善的内部控制也可能导致投资者对我们报告的财务信息失去信心，这可能对我们普通股的交易价格产生负面影响。

就审计截至二零二三年及二零二二年十二月三十一日止年度之财务报表而言，管理层发现财务申报内部监控存在重大弱点。重大弱点是财务报告内部监控的缺陷或缺陷组合，以致我们的年度或中期财务报表有合理可能无法及时防止或发现重大错误陈述。所识别的重大弱点与我们没有设计或维持符合财务报告要求的有效监控环境有关。我们的监控环境的此缺陷导致以下与监控活动以及财务报告内部监控的信息和沟通有关的额外重大弱点：

上述每项监控缺陷均可能导致一项或多项账户结余或披露错误陈述，从而导致年度或中期综合财务报表出现无法防止或发现的重大错误陈述。因此，我们的管理层已确定上述每项监控缺陷均构成重大弱点。

虽然我们已开始实施措施以解决重大弱点，但实施该等措施未必能完全解决我们财务报告内部监控的重大弱点和不足，我们不能得出结论认为该等事项已得到全面纠正。随着我们继续评估并努力改善我们对财务报告的内部控制，管理层可能会决定需要采取额外或不同的措施来解决控制缺陷或修改补救计划。此外，在未来，我们可能会确定我们有其他的实质性弱点。我们未能纠正重大弱点或未能识别和解决任何其他重大弱点或控制缺陷可能导致我们的财务报表不准确，也可能损害我们及时遵守适用的财务报告要求和相关监管备案的能力，这可能导致投资者对我们报告的财务信息失去信心。这可能导致我们普通股市场价格的波动和下跌。

根据第404条，在反向资本重组后，我们（作为存续实体）须提交管理层关于我们对财务报告内部控制的有效性的报告，包括独立注册会计师事务所出具的关于财务报告内部控制的证明报告。然而，虽然我们仍是一家规模较小的报告公司，但我们将无需包括由我们的独立注册会计师事务所出具的财务报告内部控制的证明报告。为在规定期限内遵守第404条，我们将采用一套程序记录和评估我们对财务报告的内部控制，这既昂贵又具有挑战性。在这方面，我们将需要继续投入内部资源，可能聘请外部顾问，并通过详细的工作计划，以评估和记录财务报告内部控制的充分性，继续采取步骤酌情改进控制程序，通过测试验证控制措施是否按记录运行，并实施持续报告和改进财务报告内部控制的程序。尽管我们作出了努力，但我们或我们的独立注册会计师事务所（如有需要）都无法在规定的时间内得出结论，认为我们对财务报告的内部控制是有效的，这是第404条要求的。这可能会影响投资者对我们的信心，从而影响我们普通股的价值。

我们的候选药物及其作为商业产品的可行性存在重大的不确定性。

金属氧化物治疗候选物，如我们的先导药物候选物CNM—Au8，被认为是用于潜在治疗神经系统疾病和其他疾病的新兴和新型研究产品。我们正在开发CNM—Au8用于通过髓鞘再生和/或与某些生物反应催化相关的神经保护机制治疗神经系统疾病，如ALS，MS和PD。目前还没有批准的髓鞘再生疗法，因此神经保护疗法对这些适应症的影响的证据是有限的。由于开发促进髓鞘再生和神经保护以治疗这些适应症的抗肿瘤疗法的临床试验数据和先例有限，存在我们临床试验的设计或结果不符合监管部门批准的重大风险。此外，关于金属氧化物药物上市许可或适当区分已批准的氧化物产品标签的监管框架通常有限或没有监管先例。我们的铅金属氧化物候选药物CNM—Au 8含有完全由高纯度金单独制成的纳米晶体。目前尚不清楚监管机构将如何识别或分类CNM—Au8的活性部分，包括是否将其分类为新的化学实体或类似名称。无法从金中获得足够区分的活性部分分类可能会限制CNM—Au8和我们的候选药物实现盈利。

此外，抗抑郁疗法的作用机制尚未完全了解，临床试验中可能会观察到不良事件或副作用，并由医生报告与患者将来的使用有关。如果这些不良事件或副作用被证明是显著的，它们可能会阻碍我们的候选药物通过临床试验的能力，或者它们可能会超过患者从使用我们的候选药物中获得的益处，这两种情况都可能会阻碍我们的候选药物实现盈利。

我们的候选药物不会代谢，长期使用后可能会在体内累积，这使得长期服用我们的候选药物的长期效果不确定。尽管截至本年报日期，我们所有候选药物的毒理学研究均未达到不良反应水平，但我们尚未完成未来需要完成的生殖或致癌性研究。这些研究的任何负面结果都可能对我们的业务、经营业绩、财务状况和前景造成重大不利影响。

此外，纳米晶体疗法的临床试验结果可能会揭示出严重的、不可接受的严重程度和不良副作用的流行。任何此类副作用都可能对我们获得监管部门批准的能力产生不利影响。例如，FDA、NMPA、加拿大卫生部、TGA、EMA或其他类似机构可以命令我们暂停或终止我们的研究，或停止我们候选药物的进一步临床开发或拒绝批准。此外，任何与药物有关的不良副作用都可能影响患者招募或纳入患者完成试验的能力，或者可能导致潜在的产品责任索赔。这些情况中的任何一种都可能严重损害我们的业务、财务状况、经营结果和前景。

我们之前从未获得任何候选药物的监管批准，我们可能无法获得或可能延迟获得任何候选药物的监管批准。

我们的业务在很大程度上取决于我们能否及时完成候选药物的开发、获得监管部门的批准并成功商业化。在没有获得FDA、NMPA、加拿大卫生部、TGA、EMA和其他类似监管机构的监管批准之前，我们不能将候选药物商业化。获得监管部门批准所需的时间是不可预测的，但通常需要数年时间才能开始临床前研究和临床试验，并取决于许多因素，包括监管部门的相当大的酌情决定权。此外，在候选药物的临床开发过程中，批准政策、法规或获得批准所需的临床数据的类型和数量可能会发生变化，并可能因司法管辖区而异。

我们的候选药物可能会因为许多原因而无法获得监管部门的批准，包括：

FDA、NMPA、TGA、加拿大卫生部、EMA或类似监管机构可能需要更多信息，包括额外的临床前或临床数据，以支持批准，这可能会延迟或阻止批准和我们的商业化计划，或者我们可能会决定放弃开发计划。

也可能发生新的或非预期的不良事件，或监管要求和指南的变更，我们可能需要修订提交给相关监管机构的临床试验方案，以反映这些变更。修正案可能要求我们重新提交临床试验方案给IRB或HREC进行复审，这可能会影响临床试验的成本、时间或成功完成。

如果我们在完成或终止我们的任何候选药物的临床试验方面遇到延误，该候选药物的商业前景将受到损害，我们从任何候选药物中产生产品销售收入的能力将受到延误。此外，任何延迟完成我们的临床试验将增加我们的成本，减慢我们的候选药物开发和批准过程，并危及我们开始产品销售和为该产品产生相关收入的能力。任何此类事件都可能严重损害我们的业务、财务状况、经营业绩和前景。此外，许多导致或导致临床试验开始或完成延迟的因素也可能最终导致我们的候选药物无法获得监管批准。

我们可能无法成功地识别、发现或开发新的候选药物。

我们不能保证我们将成功地识别潜在的候选药物用于临床开发，原因有很多。例如，我们的研究方法可能无法识别潜在候选药物，或者我们识别的药物可能被证明具有有害副作用或其他特性，使其无法上市或不太可能获得监管批准。我们已经投入了大量资源，通过我们专有的电晶体化学药物开发平台，但我们不能保证我们将成功地识别出更多的潜在候选药物。

研究计划，以追求开发我们的候选药物为额外适应症，并确定新的候选药物和药物靶点，需要大量的技术，财政和人力资源。我们的研究项目最初可能在识别潜在适应症和/或候选药物方面显示出希望，但由于多种原因未能产生临床开发结果，包括：

因此，我们无法保证我们将能够为我们的候选药物寻找额外的治疗机会，或通过内部研究项目开发合适的潜在候选药物，这可能对我们的未来增长、业务、财务状况、经营业绩和前景产生重大不利影响。我们可能会将精力和资源集中在潜在的候选药物或其他最终证明不成功的潜在项目上。

候选药物的临床前和临床开发涉及一个漫长而昂贵的过程，结果不确定，我们无法预测我们是否或何时将成功开发或商业化任何候选药物。

我们的每一种候选药物都有失败的风险。在获得监管部门批准销售我们的任何候选药物之前，我们必须完成临床前研究，然后进行广泛的临床试验，以证明我们的候选药物在人体中的安全性和有效性。很难预测我们的任何候选药物何时或是否会在人类中证明有效和安全，或获得监管部门的批准。我们的一些候选药物的内部发现计划正处于开发的早期阶段，在商业化之前需要大量投资和监管部门的批准。在获得FDA、NMPA、TGA、加拿大卫生部、EMA或类似监管机构的监管批准之前，我们不得销售或推广任何候选药物，并且我们可能永远不会获得任何候选药物的监管批准。

如果临床试验被我们暂停或终止，我们可能会遇到监管延误，或者由IRB或正在进行此类试验的机构的伦理委员会（如适用），由DSMB（其是一个独立的专家小组，旨在监测正在进行的临床试验），或者由FDA、NMPA、TGA、加拿大卫生部、EMA或其他监管机构暂停或终止。此类主管部门可因若干因素而强制暂停或终止合同，包括：（1）未能按照监管要求或适用的临床方案进行临床试验，（2）FDA、NMPA、TGA、加拿大卫生部、EMA或其他监管机构对临床试验操作或试验中心进行检查，导致临床暂停，不可预见的安全性问题或不良副作用，（3）未能证明使用药物的益处，（4）政府法规或行政措施的变化，或（5）缺乏足够的资金继续临床试验。许多导致临床试验开始或完成延迟的因素也可能最终导致我们的候选药物得不到监管批准。此外，FDA、NMPA、TGA、加拿大卫生部、EMA或其他监管机构可能不同意我们的临床试验设计或我们对临床试验数据的解释，或者即使在任何监管机构对我们的临床试验设计进行了审查和评论之后，也可能改变批准要求。

临床前研究和临床试验费用昂贵，设计和实施困难，可能需要多年时间才能完成。此外，临床前和临床数据往往容易受到不同的解释和分析，许多认为其候选药物在临床前研究和临床试验中表现令人满意的公司，但未能获得其候选药物的监管批准。我们候选药物的未来临床试验可能不会成功。

临床试验的启动须根据与FDA、NMPA、TGA、加拿大卫生部、EMA和/或其他监管机构的持续讨论确定试验设计。FDA、NMPA、TGA、加拿大卫生部、EMA和其他监管机构可能会改变其对试验设计或临床终点可接受性的立场，这可能要求我们完成额外的临床试验或施加我们目前预期不到的批准条件。成功完成我们的临床试验是向FDA、NMPA、TGA、加拿大卫生部、EMA和/或其他监管机构提交NDA（或类似文件）的先决条件，因此，我们的候选药物最终获得批准和商业上市。我们不知道我们候选药物的临床试验是否会如期完成（如果有的话）。

早期临床试验的结果可能不能预测后期临床试验的结果。

我们候选药物的临床前研究和早期临床试验的结果可能无法预测后期临床试验的结果。在临床试验后期阶段的候选药物可能无法显示预期的安全性和有效性特征，尽管已经通过临床前研究和初步临床试验取得进展。由于这些和其他原因，未来的临床试验结果可能不利。

在某些情况下，由于许多因素，包括方案中规定的试验程序的变化、患者人群规模和类型的差异（包括遗传差异）、患者对给药方案的依从性以及临床试验参与者的脱落率，在同一候选药物的不同试验之间可能存在显著的安全性和/或疗效结果差异。由于候选药物是通过临床前到早期到后期阶段的临床试验开发的，以获得批准和商业化，因此通常会在开发计划的各个方面（如生产和配方）进行更改，以优化工艺和结果。这些变更有可能无法实现这些预期目标。在我们进行的任何试验中，由于临床试验中心数量较多，此类试验涉及更多的国家和语言，结果可能与早期试验不同。任何这些变更都可能使计划中的临床试验或我们可能启动的其他未来临床试验的结果更难预测，并可能导致我们的候选药物表现不同，这可能会延迟临床试验的完成，延迟我们的候选药物的批准，和/或危及我们开始候选药物商业化的能力。

我们的候选药物的临床试验可能无法证明安全性和有效性以令监管机构满意，或可能无法以其他方式产生积极结果，这可能导致我们在完成候选药物的开发和商业化过程中产生额外成本或经历延迟，或最终无法完成。

在获得监管部门批准销售我们的候选药物之前，我们必须进行广泛的临床试验，以证明我们的候选药物在人体中的安全性和有效性。我们可能会在临床试验期间或临床试验结果中遇到许多意外事件，这些事件可能会延迟或阻止我们获得监管部门批准或将候选药物商业化，包括：

如果我们需要对候选药物进行额外的临床试验或其他测试，如果我们无法成功完成候选药物的临床试验或其他测试，如果这些试验或测试的结果不呈阳性或仅为中度阳性，或如果它们引起安全性问题，我们可能（i）延迟获得候选药物的监管批准；（ii）根本未获得监管部门批准；（iii）获得不符合预期范围的适应症批准；（iv）在获得监管部门批准后将药物从市场上撤下；（v）需要遵守额外的上市后检测要求；（vi）药物分销或使用方式受到限制；或（vii）无法获得药物使用补偿。

重大的临床试验延迟也可能增加我们的开发成本，并可能缩短我们拥有将候选药物商业化的独家权利或允许我们的竞争对手在我们之前将药物推向市场的任何期限。这可能会削弱我们将候选药物商业化的能力，并可能损害我们的业务和运营结果。

如果我们在临床试验中遇到困难，我们候选药物的临床试验可能会延迟或受到其他不利影响。

根据临床试验方案及时完成临床试验，除其他外，取决于我们是否有能力招募足够数量的患者，直到我们结束。我们的临床试验可能会因各种原因而在入组患者方面遇到困难，包括：

未能及时完成临床试验将延迟候选药物的批准和商业化，损害候选药物的商业表现，并因此损害我们的业务和经营业绩。

如果我们无法获得所需的监管批准，或在获得所需的监管批准方面出现延误，我们将无法将候选药物商业化，我们的创收能力将受到重大损害。

在获得监管部门批准用于靶向适应症的任何候选药物的商业销售之前，我们必须在临床前研究和良好控制的临床试验中进行证明，并且，关于在美国的批准，使FDA满意的是，候选药物安全有效地用于该目标适应症，并且生产设施、工艺和控制措施充分。除临床前和临床数据外，NDA还必须包括候选药物CMC的重要信息。获得NDA的批准是一个漫长、昂贵和不确定的过程，可能无法获得批准。在我们向FDA提交保密协议后，FDA决定是否接受或拒绝提交。我们无法确定FDA是否会接受任何提交的申请并进行审查。

我们尚未证明有能力为我们的候选药物申请或获得监管批准。例如，我们在准备提交监管机构所需材料或在监管机构批准过程中没有经验。因此，我们成功提交NDA并获得候选药物监管批准的能力可能涉及更大的内在风险，所需时间更长，成本更高，如果我们是一家在获得监管批准方面经验丰富的公司。

美国以外的监管机构，例如NMPA、TGA、加拿大卫生部和EMA，也有批准商业销售药物的要求，我们必须在这些地区上市前遵守这些要求。各国的监管要求可能差异很大，可能会延迟或阻止我们候选药物的引入。在一个国家进行的临床试验可能不被其他国家的监管机构接受，在一个国家获得监管批准并不意味着将在任何其他国家获得监管批准。批准流程因国家而异，可能涉及额外的产品测试和验证，以及额外的行政审查期。寻求非美国监管机构的批准可能需要额外的非临床研究或临床试验，这可能是昂贵和耗时的。非美国监管部门的批准过程可能包括与获得FDA批准相关的所有风险。由于所有这些原因，我们可能无法及时获得非美国监管部门的批准（如果有的话）。

在美国国内外，开发、获得监管部门批准和商业化候选药物的过程是漫长、复杂和昂贵的，而且永远不能保证得到批准即使我们的候选药物成功获得监管机构的批准，任何批准都可能严重限制批准的适应症，或要求产品标签上包含注意事项、禁忌症或警告，或要求昂贵且耗时的批准后临床试验或监督作为批准条件。在我们的候选药物获得商业销售批准后，药物的某些变更（例如生产工艺变更和附加标签声明）可能需要FDA、NMPA、TGA、加拿大卫生部、EMA和类似监管机构的额外审查和批准。此外，监管部门对我们任何候选药物的批准可能会被撤销。如果我们无法在一个或多个司法管辖区获得候选药物的监管批准，或任何批准包含重大限制，我们的目标市场将减少，我们实现候选药物全部市场潜力的能力将受到损害。此外，我们可能无法获得足够的资金或产生足够的收入和现金流，以继续在未来开发任何其他候选药物。

中断FDA和可比的外国监管机构以及其他政府机构的正常运作，可能会阻碍他们履行和执行我们业务运营所依赖的重要角色和活动的能力，这可能会对我们的业务产生负面影响。

FDA、NMPA、TGA、加拿大卫生部和EMA审查和批准新产品的能力可能受到各种因素的影响，包括政府预算和资金水平、雇用和留住关键人员以及接受用户费用支付的能力，以及法定、法规和政策变化。因此，FDA的平均审查时间近年来一直在波动，未来可能会继续下去。此外，政府对其他资助研发活动的政府机构的资助受到政治过程的影响，这一过程本质上是不稳定和不可预测的。

FDA和其他政府机构的中断可能会减缓新产品候选产品接受必要政府机构审查和/或批准所需的时间，这将对我们的业务产生不利影响。如果政府长期停摆，可能会严重影响FDA及时审查和处理我们提交的监管文件的能力，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。此外，未来政府关门可能会影响我们进入公开市场并获得必要资本的能力，以便适当地资本化和继续我们的业务。

自2020年3月国内外对设施的检查基本上被搁置以来，美国食品和药物管理局一直在努力恢复新冠肺炎疫情前的检查活动，包括常规监测、生物研究监测和审批前检查。如果FDA确定有必要进行检查以获得批准，并且由于旅行限制而无法在审查周期内完成检查，并且FDA认为远程交互评估不够充分，则FDA已表示，根据情况，它通常打算对申请发出完整的回复信或推迟行动，直到可以完成检查。在新冠肺炎大流行期间，一些公司宣布收到了完整的回复信，原因是美国食品和药物管理局无法完成对其应用程序的必要检查。美国以外的监管机构可能会采取类似的限制或其他政策措施，以应对未来的卫生流行病或其他流行病，并可能在监管活动中遇到拖延。

对于我们的任何候选药物，可能不会授予有利的称号，或者如果授予，可能会在以后撤回，并且可能不会导致更快的开发或监管审查或批准。

我们目前没有快速通道称号或突破性疗法称号，但未来可能会寻求一个或多个此类称号。

如果一种药物用于治疗严重或危及生命的疾病，并且该药物显示出解决该疾病未得到满足的医疗需求的潜力，药物赞助商可以申请FDA快速通道认证。FDA在决定是否授予这一称号时拥有广泛的自由裁量权。即使我们相信某个特定的候选药物有资格获得这一指定，我们也不能保证FDA会决定批准它。即使我们确实获得了快速通道认证，我们也可能不会比传统的FDA程序更快地经历开发、审查或批准过程。如果FDA认为我们的临床开发计划的数据不再支持快速通道指定，它可能会撤回该指定。许多获得快速通道指定的药物未能获得FDA的批准。

突破疗法被定义为一种旨在单独或与一种或多种其他药物联合治疗严重或危及生命的疾病或状况的药物，初步临床证据表明，该药物可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法显著的改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果。对于被指定为突破性疗法的药物，FDA和赞助商之间的互动和沟通可以帮助确定最有效的开发路径。

FDA有权将其指定为突破性疗法。因此，即使我们认为，在完成早期临床试验后，我们的一种候选药物符合被指定为突破性疗法的标准，FDA也可能不同意，而决定不授予该称号。在任何情况下，与根据FDA传统程序考虑批准的药物相比，收到候选药物的突破性治疗指定可能不会导致更快的开发、审查或批准过程，也不能确保FDA最终批准。此外，即使我们的一个或多个候选药物有资格成为突破性疗法，FDA稍后也可能决定这些候选药物不再符合资格条件。

虽然我们已经获得了FDA对CNM-AU8的孤儿药物名称对于ALS的治疗，我们可能不会意识到这样的指定有任何好处，也不会增加获得批准的机会。

FDA于2019年5月授予我们的领先候选药物CNM—Au8用于治疗ALS的孤儿药指定。包括美国和欧盟在内的一些司法管辖区的监管机构可能会将用于相对较少患者人群的药物指定为孤儿药。根据《孤儿药法》，FDA可以将一种药物指定为孤儿药，如果它是一种旨在治疗罕见疾病或病症的药物，通常定义为在美国患者人数少于20万人的疾病。或影响美国超过200，000人，且没有合理预期产品的研究和开发成本可通过在美国销售产品来收回。一般而言，如果具有孤儿药名称的药物随后获得其具有此类名称的适应症的首次监管批准，该药物有权享有一段上市独占期，这使得FDA或EMA在独占期内不得批准同一药物用于同一适应症的另一上市申请。适用期限在美国为7年，在欧盟为10年。如果一种药物不再符合孤儿药指定的标准，或者如果该药物具有足够的利润，市场独占权不再合理，则欧洲独占期可以缩短至六年。如果FDA或EMA确定指定请求存在重大缺陷，或者如果制造商无法确保足够数量的药物来满足罕见疾病或病症患者的需求，孤儿药的排他性可能会丧失。

虽然我们已经获得了CNM—Au8在美国治疗ALS的孤儿药指定，并且可能获得其他候选药物或适应症的相同指定，但如果获得批准，该指定可能无法有效保护候选药物免受竞争，因为不同的药物可以获批用于相同的条件，相同的药物可以获批用于不同的条件，但用于我们可能获得的任何孤儿适应症的标签外使用。即使在孤儿药获得批准后，FDA也可以随后批准用于相同条件的相同药物，如果FDA得出结论，后者在临床上更优越，因为它被证明是更安全，更有效，或对患者护理作出了重大贡献。

我们的任何候选药物（如获得批准）将继续受到持续或额外的监管义务和监管审查，这可能导致重大额外开支，如果我们未能遵守监管要求或我们的候选药物遇到意外问题，我们可能会受到处罚。

我们的任何候选药物（如获得批准）将遵守生产、标签、包装、储存、广告、促销、取样、记录保存、上市后研究的实施以及安全性、有效性和其他上市后信息提交的持续或额外监管要求，包括美国联邦和州的要求以及欧盟类似监管机构的要求，中国、澳大利亚和其他市场。

制造商和制造商的工厂必须遵守FDA、NMPA、TGA、加拿大卫生部、EMA和其他类似监管机构的要求，以确保质量控制和生产程序符合GMP。因此，我们将接受持续的审查和检查，以评估是否符合GMP，遵守任何保密协议、其他上市申请中所作承诺，以及之前对任何检查观察结果的回应，如果我们将来要建设生产设施。因此，我们和其他与我们合作的人必须继续在所有监管合规领域（包括制造、生产和质量控制）投入时间、金钱和精力。

我们获得的候选药物的任何批准可能会受到药物上市的批准适应用途的限制或批准条件的限制，这可能会对药物的商业潜力产生不利影响，或包含可能昂贵的上市后检测和监督要求，以监测候选药物的安全性和有效性。FDA、NMPA、TGA、加拿大卫生部、EMA或类似的监管机构也可能要求风险评估缓解策略计划，作为我们候选药物获批或获批后的条件。此外，如果FDA、NMPA、TGA、加拿大卫生部、EMA或类似的监管机构批准了我们的候选药物，我们将必须遵守要求，包括提交安全性和其他上市后信息和报告、注册以及我们在批准后进行的任何临床试验持续遵守GMP和GCP。

FDA和其他监管机构严格监管投放市场的产品的营销、标签、广告和促销。药品只能根据批准的适应症和按照批准的标签的规定进行促销。FDA、NMPA、TGA、加拿大卫生部、EMA和其他监管机构积极执行禁止推广标签外使用的法律法规，发现不当推广标签外使用的公司可能会受到重大处罚和执法行动。

即使我们能够将任何获批的候选药物商业化，这些药物也可能受到国家或其他第三方报销惯例或不利的定价法规的约束，这可能会损害我们的业务。

监管新治疗产品的监管审批、定价和报销的法规因国家而异。在欧洲、加拿大、澳大利亚、中国和中国以外的一些市场，处方药价格即使在获得初步批准后仍受到政府的持续管制。因此，我们可能会在特定国家获得药品的监管批准，但随后会受到价格法规的约束，这些法规会推迟我们的药物的商业推出，并对我们的收入产生负面影响。

我们能否成功地将任何已批准的候选药物商业化，还将在一定程度上取决于政府卫生行政部门、私人健康保险公司和其他组织对这些药物和相关治疗的报销程度。

全球医疗行业的一个主要趋势是成本控制。政府当局和这些第三方付款人试图通过限制特定药物的覆盖范围和报销金额来控制成本。

在美国，第三方付款人之间没有统一的药品保险和报销政策。因此，从政府或其他第三方付款人那里获得药物的承保和报销批准是一个既耗时又昂贵的过程，这可能需要我们向每个付款人提供科学、临床和成本效益数据，以逐个支付者的基础上支持我们未来批准的药物的使用，而不能保证获得保险和足够的报销。即使我们获得了特定药物的保险，由此产生的报销率可能不足以使我们实现或维持盈利，或者可能需要患者认为不可接受的高得令人无法接受的共同支付。此外，第三方付款人可能不会覆盖我们未来批准的候选药物使用后所需的长期后续评估，也不会为其提供足够的补偿。患者不太可能使用我们未来批准的任何药物，除非提供保险，并且报销足以支付药物成本的很大一部分。由于我们的一些候选药物可能比传统的小分子疗法有更高的商品成本，并且可能需要长期的后续评估，因此覆盖范围和报销率可能不足以使我们实现盈利的风险可能更大。

越来越多的第三方付款人要求公司在标价的基础上向他们提供预定的折扣，并对医疗产品的定价提出挑战。我们不能保证我们商业化的任何批准的候选药物都可以得到报销，如果可以报销，报销的水平是多少。报销可能会影响我们商业化的任何经批准的候选药物的需求或价格。如果无法获得报销或仅限于有限的水平，我们可能无法成功地将我们成功开发的任何候选药物商业化。

在获得批准的候选药物的报销方面可能会有很大的延误，覆盖范围可能比FDA、NMPA、TGA、加拿大卫生部、EMA或其他类似监管机构批准候选药物的目的更有限。此外，有资格获得补偿并不意味着任何药物在所有情况下都会得到支付，或者支付的费率将覆盖我们的成本，包括研究、开发、制造、销售和分销。如果适用，新药的临时付款也可能不足以支付我们的成本，并且可能不会成为永久性的。付款率可能会因药物的使用和临床环境的不同而有所不同，可能是基于已经报销的低成本药物所允许的付款，并可能被并入其他服务的现有付款中。药品净价可能会因为政府医疗保健计划或私人付款人要求的强制性折扣或回扣，以及未来法律的任何弱化而降低，这些法律目前限制从那些国家进口药品，在这些国家，药品的销售价格可能低于美国。我们无法迅速从政府资助的和私人付款人那里获得任何未来批准的候选药物和我们开发的任何新药的保险和有利可图的支付率，这可能会对我们的业务、经营业绩和整体财务状况产生实质性的不利影响。

我们打算单独或与合作伙伴一起寻求批准，以便在美国、中国、欧盟、澳大利亚、加拿大和其他司法管辖区销售我们的候选药物。在中国、澳大利亚、加拿大和欧盟，药品的定价受到政府的管制，在获得上市监管批准后，可能需要相当长的时间才能获得未来批准的药品报销。我们未来批准的任何候选药物的市场接受度和销量将在很大程度上取决于第三方药物支付者是否提供足够的保险和报销，并可能受到现有和未来医疗改革措施的影响。

我们的候选药物，如果在未来获得批准，可能无法达到医生、患者、第三方支付者和医疗界其他人的市场接受程度，而候选药物的市场机会可能比我们估计的要小。

我们的候选药物，如果在未来获得批准，可能无法获得医生、患者、第三方支付者和医疗界其他人的充分市场接受。例如，目前的MS治疗方法在医学界已经成熟，医生可能会继续依赖这些治疗方法，排除我们正在进行相同或相似适应症临床试验的候选药物。此外，医生、患者和第三方支付者可能更喜欢其他新产品而不是我们的产品。如果我们的候选药物没有达到足够的接受程度，我们可能不会产生显著的产品销售收入，我们可能无法盈利。我们的候选药物如获批准商业销售，市场接受程度将取决于多个因素，包括：

如果我们商业化的任何获批候选药物未能获得医生、患者、医院、治疗中心或医疗界其他人的市场认可，我们将无法产生可观的收入。即使任何未来获批的候选药物获得了市场认可，但如果推出的新产品或技术比我们的候选药物更受欢迎，成本效益更高，或使我们的候选药物过时，我们可能无法随着时间的推移保持市场认可。

如果我们的候选药物引起或被认为引起不良副作用，则可能导致延迟或未能获得监管批准或对批准标签的商业概况的限制。

由我们的候选药物引起的不良副作用可能导致我们或监管机构中断、延迟或停止临床试验，并可能导致更严格的标签或延迟或拒绝FDA、NMPA、TGA、加拿大卫生部、EMA或其他监管机构的监管批准。如果我们的候选药物正在进行的临床试验结果显示，不良副作用的严重程度和普遍性较高且不可接受，我们的候选药物的临床试验可能会暂停或终止，FDA、NMPA、TGA、加拿大卫生部、EMA或类似监管机构可能会命令我们停止进一步开发或拒绝批准我们的候选药物用于任何或所有目标适应症。药物相关副作用可能影响患者招募或入组患者完成临床试验的能力，或导致潜在的产品责任索赔。任何此类事件都可能严重损害我们的业务、财务状况和前景。

临床试验评估潜在患者人群的样本。由于患者数量有限，暴露时间有限，我们候选药物的罕见和严重副作用只有在暴露于候选药物的患者数量显著增加时才可能被发现。如果我们的候选药物获得监管部门的批准，并且我们或其他人发现此类药物（或任何其他类似药物）引起的不良副作用，或者此类候选药物的疗效不如之前所认为的，则可能会导致许多潜在的重大负面后果，包括：

这些事件中的任何一个都可能阻止我们实现或维持受影响候选药物的市场接受度，并可能大幅增加我们药物商业化的成本（如果获得批准），并严重影响我们成功商业化药物和产生收入的能力。

药物不良反应和非标签使用我们的产品的负面结果可能严重损害我们的商业声誉，产品品牌名称，商业运营，财务状况，包括我们的普通股的价值，并使我们承担责任。

在药品市场上分销或销售的产品可能会出现标签外用药。标签外用药是指针对适应症、患者人群、剂量规格或频率或其他不符合监管部门批准的用法和标签的使用条件处方产品。尽管FDA、NMPA、TGA、加拿大卫生部、EMA和其他类似的监管机构积极执行禁止推广超说明书使用的法律法规，但我们的产品仍存在超说明书使用的风险，并且在患者人群中处方或剂量尚未获得主管机构批准。超说明书使用我们的产品可能效果较差或完全无效，并可能导致药物不良反应。任何这些事件都可能造成负面宣传，并严重损害我们的商业声誉，产品品牌名称，商业运营和财务状况，包括我们的普通股的价值。此外，这可能会对我们产品商业化的能力产生负面影响，因为这可能会影响第三方付款人的报销和关于我们产品的处方放置决策。这些事件还可能使我们承担责任，导致或导致临床试验进展延迟，并可能最终导致我们的候选药物无法获得监管部门的批准。

标签外使用我们的产品可能会使我们面临政府调查或起诉。

执行法律法规以禁止标签外使用的监管机构可能会调查我们的产品是否被标签外使用。即使我们采取措施防止产品的标签外促销，这并不一定会阻止监管机构或检控机构对我们进行调查和采取行动，就好像我们从事标签外促销一样。

作为一家公司，我们没有推出和营销药物的经验。如果我们无法开发销售、营销和分销能力，或与第三方签订销售、营销和分销协议或安排，我们可能无法成功将任何药物商业化（如获得批准）或产生候选药物销售收入。

我们尚未证明有能力推出和商业化我们的任何候选药物（如果获得批准）。因此，我们成功商业化任何获批药物的能力可能涉及更多的内在风险，需要更长的时间，成本更高，如果我们是一家拥有上市和营销药物经验的公司。

我们将不得不与其他制药和生物制药公司竞争，招聘，雇用，培训和保留营销和销售人员。我们必须为任何或所有获批药物开发内部销售、营销和商业分销能力，或就获批药物的销售和营销寻求合作安排。然而，无法保证我们将能够发展此类分销能力或建立或维持此类合作安排，或者如果我们能够这样做，他们将拥有有效的销售力量。我们获得的任何收入将取决于这些第三方的努力。我们对该等第三方的市场推广及销售工作几乎或根本没有控制权，而我们的产品销售收入（如获批准）可能低于我们自行将任何获批准药物商业化的情况，或我们将来可能根本无法产生任何产品销售收入。

我们面对来自其他制药及生物技术公司的激烈竞争，若未能有效竞争，我们的经营业绩可能会受到影响。

新药的开发和商业化竞争激烈。我们面临着来自全球主要制药公司、专业制药公司和生物技术公司的竞争。目前有许多大型制药和生物技术公司在市场和销售药物，或正在开发用于治疗神经系统疾病和其他疾病的药物，我们正在商业化我们的药物或开发我们的候选药物。潜在的竞争者还包括学术机构、政府机构和其他公共和私人研究组织，它们进行研究，寻求专利保护，并建立研究，开发，制造和商业化的合作安排。

如果我们的竞争对手开发和商业化的药物比我们可能商业化或可能开发的任何药物更安全、更有效、副作用更少或更不严重、更方便或更便宜，我们的商业机会可能会减少或消除。我们的竞争对手也可能获得FDA、NMPA、TGA、加拿大卫生部、EMA或其他类似监管机构对其药物的批准，比我们获得药物批准的速度更快，这可能导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前就建立了强大的市场地位，和/或可能减缓我们的监管批准。

我们目前或未来的竞争对手在研发、生产、临床前测试、临床试验、获得监管部门批准和上市批准药物方面拥有比我们更多的财政资源和专业知识。制药和生物技术行业的合并和收购可能导致更多的资源集中在少数竞争对手手中。较小的和其他处于早期阶段的公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型和老牌公司的合作安排。这些第三方在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验中心和临床试验患者登记以及获取补充或必要的技术方面与我们竞争。

我们可能直接或间接地受到适用的反回扣、虚假索赔法、医生支付透明度法、隐私和安全法、欺诈和滥用法或美国和其他司法管辖区类似的医疗保健和安全法和法规的约束，这可能使我们面临刑事制裁、民事处罚、合同损害、声誉损害以及利润和未来收益减少。

医疗保健提供者、医生和其他人在我们获得监管部门批准的任何产品的推荐和处方中发挥着主要作用。如果我们的任何候选药物获得FDA的批准，并开始在美国商业化这些药物，我们的业务可能受到各种联邦和州欺诈和滥用法律的约束，包括但不限于，联邦反回扣法令，联邦虚假索赔法，和医生支付阳光法律和法规。这些法律可能会影响我们提议的销售、营销和教育计划。此外，我们可能会受联邦政府和我们开展业务所在州的患者隐私法规的约束。根据适用的联邦和州医疗保健法律和法规的限制包括：

此外，我们受上述每一项医疗保健法律的州和非美国等同条款的约束，其中一些法律的范围可能更广，并可能适用于任何来源报销的医疗保健服务，而不仅仅是政府支付者，包括私人保险公司。此外，一些州还通过了法律，要求制药公司遵守2003年4月监察长办公室《药品制造商合规方案指南》和/或其他自愿行业行为守则。一些州还实施了其他营销限制，或要求制药公司向州政府披露营销或价格。关于遵守这些州要求的要求存在模糊不清之处，如果我们未能遵守适用的州法律要求，我们可能会受到处罚。

违反欺诈和滥用法律可能会受到刑事和/或民事制裁，包括罚款和/或排除或暂停联邦和州医疗保健计划，如医疗保险和医疗补助，以及禁止与美国政府签订合同。

美国政府和美国法院均未就欺诈和滥用法律下可能适用于我们业务的潜在责任限制提供明确的指导。执法当局越来越注重执行这些法律，经常使用新的和创造性的法律理论，我们的一些做法可能会受到这些法律的挑战。确保我们与第三方的业务安排符合适用的医疗保健法律及法规的努力将涉及大量成本。无论采取何种合规措施，政府机关可能会得出结论，认为我们的业务实践可能不符合现行或未来的法规、法规或涉及适用欺诈和滥用的案例法或其他医疗保健法律法规。此外，个人有权根据联邦《虚假索赔法》以及几个州的虚假索赔法代表美国政府提起诉讼。如果有人针对我们采取任何此类行动，防御此类行动，即使成功，也会分散我们和我们的关键人员对我们的核心使命的注意力，并造成潜在的巨大成本。如果我们未能成功地为自己辩护或维护我们的权利，这些行为可能会对我们的业务产生重大影响，包括施加民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、没收财产、罚款、可能被排除参与医疗保险、医疗补助和其他联邦医疗保健计划、合同损害、声誉损害、利润减少和未来收入减少，及缩减我们的业务，其中任何一项均可能对我们的业务经营能力及经营业绩造成不利影响。此外，我们的任何获批药物在美国境外的批准和商业化也可能会使我们受到上述医疗保健法（以及其他非美国法律）的非美国等同条款以及美国《反海外腐败法》的约束。

如果我们希望与之开展业务的任何医生或其他供应商或实体被发现不遵守适用法律，他们可能会受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府资助的医疗保健计划之外，这也可能对我们的业务造成不利影响。

我们可能会面临当前法规和未来立法的变化带来的困难。

在美国和一些外国司法管辖区，已经并将继续存在几项立法和监管变化以及医疗保健系统的拟议变化，这些变化可能会阻止或延迟候选药物的上市批准，限制或监管批准后活动，并影响获得上市批准的候选药物的盈利性销售能力。在美国和其他地方的政策制定者和支付者中，有很大兴趣促进医疗保健系统的变革，其既定目标是控制医疗保健成本，提高质量和/或扩大可及性。在美国，制药业一直是这些工作的重点，并受到重大立法措施的重大影响。

例如，《平价医疗法案》实质上改变了政府和私营保险公司的医疗融资和交付。《平价医疗法》对制药和生物技术行业具有重要意义的条款如下：除其他外，使生物产品受到较低成本生物仿制药的潜在竞争，创造了一种新的方法，根据该方法计算制造商在医疗补助药物回扣计划下欠下的回扣，用于吸入、输注、滴注、植入或注射药物，增加了医疗补助药品回扣计划下制造商所欠的最低医疗补助回扣，并将回扣计划扩大到注册医疗补助管理护理组织的个人，为某些品牌处方药的制造商制定年费和税收，并创建了一个新的医疗保险D部分覆盖缺口折扣计划，其中，制造商必须同意在医疗保险空白期内，向符合条件的受益人提供适用品牌药物的70%的销售点折扣，作为制造商的门诊药物受医疗保险D部分覆盖的条件。

《负担得起的医疗法案》的一些条款尚未得到执行，《负担得起的医疗法案》的某些方面也面临着法律和政治挑战。例如，2021年6月17日，美国最高法院驳回了一项基于程序理由的质疑，该质疑认为《平价医疗法案》完全违宪，因为“个人授权”被国会废除。因此，《负担得起的医疗法案》将以目前的形式继续有效。此外，在美国最高法院裁决之前，2021年1月28日，拜登总统发布了一项行政命令，启动了一个特殊的登记期，目的是通过平价医疗法案市场获得医疗保险覆盖范围，该计划于2021年2月15日开始，并一直开放至2021年8月15日。该行政命令还指示某些政府机构审查和重新考虑其现有的限制获得医疗保健的政策和规则，其中包括重新审查包括工作要求的医疗补助示范项目和豁免计划，以及为通过医疗补助或平价医疗法案获得医疗保险覆盖造成不必要障碍的政策。“平价医疗法案”可能会在未来受到司法或国会的挑战。目前还不清楚任何此类挑战和拜登政府的医疗改革措施将如何影响平价医疗法案和我们的业务。

可能会通过进一步的立法或法规，损害我们的业务、财务状况和经营业绩。自《负担得起的医疗法》颁布以来，已经提出并通过了其他立法改革。例如，2011年8月，奥巴马总统签署了《2011年预算控制法案》，其中包括每个财政年度向提供者支付的医疗保险费用总额减少2%，该法案于2013年4月1日生效，2020年5月1日至12月31日期间，COVID—19救济立法暂停了2%的医疗保险隔离。2021. 2013年1月，《2012年美国纳税人救济法案》签署成为法律，其中包括进一步减少了对包括医院、影像中心和癌症治疗中心在内的几种类型提供者的医疗保险支付，并将政府收回多付给提供者的诉讼时效期限从三年延长到五年。此外，2021年3月11日，拜登总统签署了《2021年美国救援计划法案》，该法案取消了从2024年1月1日起对单一来源和创新多来源药物的法定医疗补助药物回扣上限，目前设定为药品平均制造商价格的100%。此外，2022年的《降低通胀法案》可能会影响涵盖处方药的现有医疗保险计划。除其他相关条款外，2022年的《通货膨胀减少法》允许医疗保险计划直接谈判医疗保险B部分和D部分涵盖的某些高支出处方药的价格，分别从2028年和2026年开始，通过设定某些“最高公平价格”。此外，2022年的《降低通货膨胀法》要求制造商向联邦政府支付回扣，如果医疗保险计划涵盖的某些药物的价格上涨速度超过通货膨胀率。

此外，美国对特种药品定价做法的立法和执法兴趣也在不断增加。具体而言，最近有几项美国国会调查和拟议的联邦立法旨在，除其他事项外，提高药品定价的透明度，降低处方药在医疗保险下的成本，审查定价和制造商患者计划之间的关系，并改革政府计划的药物报销方法。国会表示将继续寻求新的立法和/或行政措施来控制药品费用。此外，根据最近的一项行政命令，拜登政府表示打算采取某些政策举措来降低药品价格。为响应拜登的行政命令，2021年9月9日，卫生和服务部发布了一份《应对高药价综合计划》，概述了药品定价改革的原则，并列出了国会可能采取的各种潜在立法政策，以及卫生和服务部为推进这些原则而采取的潜在行政行动。尚未最后确定执行这些原则的立法或行政行动。此外，国会正在考虑将药品定价作为预算协调过程的一部分。美国各州也越来越积极地通过立法和实施旨在控制生物制药产品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入和营销成本披露的限制和透明度措施，以及在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量采购。

我们预计，《平价医疗法案》，如果基本上保持目前的形式，将继续导致额外的下行压力，覆盖范围和价格，我们收到的任何批准的产品，并可能严重损害我们的业务。医疗保险和其他政府计划的任何报销减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。此外，成本控制措施或其他医疗改革的实施可能会阻碍我们创造收入、实现盈利或将我们的产品商业化。此类改革可能对我们可能成功开发并可能获得监管部门批准的候选药物的预期收入产生不利影响，并可能影响我们的整体财务状况和开发候选药物的能力。

任何未能进行适当的质量控制及质量保证将对我们的业务及财务业绩造成重大不利影响。

我们的候选药物和任何药物（如果获得批准）的生产受适用法律、法规和GMP的约束。这些法规管理生产工艺和程序，包括记录保存以及质量管理体系的实施和操作，以控制和确保试验产品和批准销售产品的质量。我们在生产过程的每个阶段都实施严格的质量控制，以符合这些要求。我们在整个生产过程中进行广泛的测试，以确保候选药物的安全性和有效性。然而，我们可能会发现未发布产品的生产过程未遵守我们的生产程序，或我们生产过程中使用的原材料未按照GMP或其他法规收集储存，从而决定应销毁相关产品。

此外，倘我们未能遵守法律、法规及GMP下的相关质量控制要求，我们的产品供应可能出现中断，从而可能延迟或阻止该等产品的进一步销售，从而可能对我们的业务及财务业绩造成重大不利影响。

此外，在扩大规模活动期间可能会出现质量问题。倘我们未能在大规模生产期间成功确保产品的一致及高品质，则产品的销售可能无法推广，这可能会对我们的业务及财务业绩造成重大不利影响。

我们可能会在全球范围内探索商业化权利的许可或其他形式的合作，这将使我们面临额外的风险。

非美国市场是我们增长战略的重要组成部分。我们最初打算专注于美国的机会，特别是欧盟、加拿大、澳大利亚、日本、韩国和中国。倘我们未能在该等或其他市场取得牌照或与第三方订立合作安排，或倘该等安排未能成功，则我们的创收增长潜力将受到不利影响。此外，国际业务关系使我们面临可能对我们实现或维持盈利业务的能力产生重大不利影响的额外风险，包括：

该等风险及其他风险可能对我们取得或维持来自国际市场收益的能力造成重大不利影响，并可能对我们的业务、财务状况、经营业绩及前景造成重大不利影响。

非法和/或平行进口和假冒药品可能会减少对我们未来获批候选药物的需求，并可能对我们的声誉和业务产生负面影响。

从政府价格管制或其他市场动态导致价格下跌的国家进口竞争产品，无论是经政府政策授权还是非法进口，都可能对我们未来任何药物的需求产生不利影响，如果我们将产品商业化，反过来又可能对我们的销售和盈利能力产生不利影响。根据美国现行法律，未经批准的外国进口处方药是非法的，中国、欧盟、澳大利亚和其他司法管辖区。然而，随着患者获得这些低价进口品的能力不断增强，非法进口品可能会继续发生，甚至增加。此外，从低价市场（平行进口）进入高价市场的跨境进口可能会损害我们未来药物的销售（如果获得批准），并对一个或多个市场的定价造成商业压力。此外，主管政府当局可能会扩大消费者的能力，使其能够从我们经营的国家以外进口我们未来药物的低价版本（如果获得批准）或竞争产品。任何未来的立法或法规增加消费者从我们经营所在国家以外获得低价药品的机会，都可能对我们的业务产生重大不利影响。

在药品市场上分销或销售的某些产品可能在没有适当许可证或批准的情况下生产，或者可能在其内容或制造商方面被欺诈性地贴上错误标签。这些产品通常被称为假冒药品。假冒药品的管制和执法系统，特别是在中国等发展中市场，可能不足以阻止或杜绝假冒药品的制造和销售。由于假冒药品在许多情况下与正品药品外观非常相似，但通常以较低的价格出售，如果获得批准，假冒药品会迅速侵蚀对我们未来药品的需求。我们的声誉和业务可能因以我们或我们合作者的品牌销售的假冒药品而受到损害。此外，仓库、工厂或运输途中的库存被盗，这些库存未妥善储存，并通过未经授权的渠道出售，可能会对患者安全以及我们的声誉和业务造成不利影响。

我们依赖第三方进行临床前研究和临床试验，我们必须与合作者有效合作，开发我们的候选药物。如果这些第三方未能成功履行其合同职责或在预期期限内完成，我们可能无法获得监管部门的批准或将候选药物商业化，我们的业务可能受到重大损害。

我们依赖并计划继续依赖第三方CRO和第三方供应商来监测、收集样本、分析样本、报告数据和管理我们正在进行的临床前和临床项目的数据。我们依赖这些第三方执行我们的临床前研究和临床试验。虽然我们仅控制其活动的某些方面，但我们有责任确保我们的每项研究都按照适用的方案、法律和监管要求以及科学标准进行，我们对CRO的依赖并不免除我们的监管责任。我们、我们的CRO、支持我们临床项目的第三方供应商和我们的临床研究者都必须遵守GCP，即FDA、NMPA、TGA、加拿大卫生部、EMA和其他类似监管机构针对我们所有临床开发药物实施的法规和指南。如果我们、我们的任何CRO、第三方供应商或临床研究者未能遵守适用的GCP，我们临床试验中生成的临床数据可能被视为不可靠，FDA、NMPA、TGA、加拿大卫生部、EMA或类似监管机构可能要求我们在批准上市申请之前进行额外的临床试验。此外，我们的关键临床试验必须使用GMP生产的产品进行。我们或任何第三方未能遵守这些法规，可能导致我们不得不重复临床试验，这将延迟监管审批程序。

如果我们与这些第三方的任何关系终止，我们可能无法与替代CRO、供应商或临床研究者达成协议，或者无法在商业上合理的条款下达成协议。此外，我们的CRO并非我们的雇员，除根据我们与该等CRO的协议向我们提供的补救措施外，我们无法控制他们是否投入足够的时间和资源于我们正在进行的临床和其他项目。如果CRO未能成功履行其合同职责或义务，或在预期期限内完成，如果需要更换，或者如果他们或我们的临床研究者获得的临床数据的质量或准确性因未能遵守我们的临床方案、监管要求或其他原因而受到影响，我们的临床试验可能会延长，延迟或终止，我们可能无法获得监管部门的批准或成功地将我们的候选药物商业化。因此，我们的经营成果和我们的药物的任何商业前景将受到损害，我们的成本将增加，我们的创收能力将被推迟。

更换或增加额外的CRO或临床研究者涉及额外的成本和延迟，这可能会严重影响我们满足预期临床开发时间表的能力。无法保证我们日后不会遇到该等延误，或该等延误或挑战不会对我们的业务、财务状况、经营业绩及前景造成重大不利影响。

我们创造未来收入的能力取决于我们与合作者有效合作的能力，以开发我们的候选药物，包括获得监管批准。如果获得批准，我们与合作者的安排对于成功将产品推向市场并将其商业化至关重要。我们在各个方面都依赖合作者，包括开展研究和开发项目、进行临床试验、管理或协助监管备案和批准流程，以及协助我们的商业化努力。我们无法控制我们的合作者，我们无法确保这些第三方充分和及时地履行他们对我们的所有义务。如果他们未能成功完成剩余的研究，或根本无法完成，将延迟、不利影响或阻止监管部门的批准。我们无法保证令人满意地履行任何合作者的义务，倘任何合作者违反或终止与我们的协议，我们可能无法成功将候选药物商业化，从而可能对我们的业务、财务状况、经营业绩及前景造成重大不利影响。

我们也无法预测不断变化的全球经济或政治状况，例如乌克兰和俄罗斯、以色列和巴勒斯坦之间持续的冲突以及相关的全球经济制裁，或潜在的全球健康问题，例如未来的健康流行病或大流行病，可能会对我们的CRO、临床研究人员、第三方供应商和其他合作者产生何种影响。任何负面影响均可能对我们的业务、财务状况、经营业绩及前景造成重大不利影响。

我们已经进行了研究合作，并可能在未来形成或寻求合作、合资企业或战略联盟，或达成许可协议，我们可能无法意识到此类合作、联盟或许可协议的好处。

我们可能会与第三方建立或寻求战略联盟、建立合资企业或合作，或达成许可协议，我们认为这些协议将补充或增强我们在候选药物和我们可能开发的任何未来候选药物方面的开发和商业化努力。任何这些关系都可能要求我们承担非经常性和其他成本，增加我们的近期和长期开支，扰乱我们的管理和业务，或发行证券稀释我们现有的股东。

虽然我们已经与一些世界领先的学术机构和研究中心达成了合作研究安排，并与中枢神经系统疾病领域的主要科学家合作，但我们在寻求适当的战略伙伴方面面临着巨大的竞争，谈判过程耗时而复杂。此外，我们在为候选药物建立战略合作伙伴关系或其他替代安排方面可能无法成功，因为它们可能被认为处于合作努力的开发阶段，第三方可能不认为我们的候选药物具有证明安全性和有效性或商业可行性的必要潜力。如果我们与第三方合作开发和商业化候选药物，如果获得批准，我们可以期望放弃部分或全部对该候选药物未来成功的控制权给第三方。对于我们可能寻求从第三方获得许可的任何候选药物，我们可能面临来自其他制药或生物技术公司的重大竞争，而我们达成的任何协议可能不会带来预期的好处。

此外，涉及我们候选药物的合作面临许多风险，其中可能包括：

因此，如果我们无法成功地将这些产品与我们现有的运营和公司文化整合，那么我们可能无法实现当前或未来的研究合作、战略伙伴关系或潜在的第三方药物许可的好处，这可能会延迟我们的时间表或以其他方式对我们的业务造成不利影响。我们也不能确定，在战略交易或许可证之后，我们将实现合理的收入或净收入。如果我们无法及时、以可接受的条款或根本无法与合适的合作者达成协议，我们可能不得不减少一种或多种候选药物的开发，减少或推迟我们的开发计划或一个或多个未来开发计划，推迟我们的潜在商业化或减少任何销售或营销活动的范围。或者增加支出，自费进行开发或商业化活动。如果我们选择自行资助和进行开发或商业化活动，我们可能需要获得额外的专业知识和额外的资本，而这些知识和资本可能无法以可接受的条件或根本无法获得。如果我们未能达成合作，并且没有足够的资金或专业知识来进行必要的开发和商业化活动，我们可能无法进一步开发候选药物，或者如果获得批准，将其推向市场并产生产品销售收入，这将损害我们的业务、财务状况、经营业绩和前景。

我们的业务取决于原材料的使用，而该等原材料的供应减少或成本增加或该等原材料的任何质量问题可能会对我们的业务、财务状况、经营业绩及前景造成重大不利影响。

为了生产我们的产品，我们必须以商业上可接受的价格及时获得足够数量的优质原材料。某些关键的原材料，如高纯度金和其他过渡元素制成的导线，可从市场上数量有限的供应商处获得。因此，任何生产中断或供应商无法生产足够数量以满足我们的需求，都可能削弱我们日常经营业务以及继续研究和开发未来候选药物的能力。此外，我们预计随着我们扩大业务规模及将产品商业化（如获批准），我们对该等材料的需求将增加，我们无法保证现有供应商有能力满足我们的需求。我们亦面临材料成本增加的风险，可能无法转嫁给客户，因此，我们的盈利能力可能会下降。此外，尽管我们在生产过程中使用该等物料前已对该等物料实施质量检验程序，并要求供应商维持高质量标准，但我们不能保证我们将能够以高质量标准获得足够数量的原材料，也不能检测我们所使用的物料中的所有质量问题。例如，如果我们使用的高纯度水以任何方式受损，它可能导致整批水无法使用，或者根据杂质的性质，可能对患者造成危险。此外，我们无法向您保证第三方将能够维护和更新其运营所需的所有许可证、许可证和批准，或遵守所有适用的法律和法规。否则，他们可能会导致业务运营中断，进而可能导致我们所使用的原材料短缺。如果我们无法获得足够的原材料，产品质量因此而受到影响，我们可能不得不推迟临床试验和监管备案、召回产品、面临产品责任索赔、未能遵守持续监管要求，并产生重大成本以纠正该等问题，这可能对我们的业务、财务状况、经营业绩、和前景。

如果我们无法通过知识产权为候选药物获得和维持足够的专利保护，或者所获得的知识产权范围不够广泛，第三方可能开发和商业化与我们产品相似或相同的产品，我们成功商业化已获批药物的能力可能会受到不利影响。

我们的成功在很大程度上取决于我们通过获取、维护和执行我们的知识产权（包括专利权）来保护我们的专利技术、临床试验中的候选药物以及市场上批准的药物（如果获得批准）免受竞争的能力。我们通过在包括美国在内的大多数重要商业市场提交专利申请，寻求保护我们认为具有商业重要性的候选药物和技术，中国、欧洲、加拿大、日本、韩国和其他国家，依赖商业秘密或药品监管保护或采用这些方法的组合。然而，专利申请程序昂贵、耗时且复杂，我们可能无法以合理成本或及时的方式提交、起诉、维护、执行或许可所有必要或可取的专利申请。我们也有可能在获得专利保护之前，无法确定我们研发成果中的专利方面。因此，我们可能无法阻止竞争对手在所有这些领域和地区开发和商业化竞争药物。

专利可能因多种原因而无效，专利申请可能无法获得批准，包括已知或未知的现有技术、专利申请中的缺陷或基础发明或技术缺乏新颖性。虽然我们与有权访问我们研发成果的机密或专利方面的各方（如我们的员工、企业合作者、外部科学合作者、合同制造商、顾问、顾问和任何其他第三方）签订了保密协议和保密协议，但这些各方中的任何一方都可能违反该协议并在专利申请提交之前披露该等成果。从而损害了我们寻求专利保护的能力。此外，科学文献中的发现发表往往落后于实际发现，美国和其他司法管辖区的专利申请通常在申请后18个月才公布，或者在某些情况下，根本不公布。因此，我们不能确定我们是第一个发明的专利或待审专利申请，或我们是第一个申请专利保护的人。此外，中国、欧洲专利局和美国都采用了“先申请”制度，即谁先提交专利申请，只要符合所有其他专利性要求，谁就能获得专利。在先申请制度下，第三方可以获得与我们发明的技术有关的专利。

专利申请中的权利要求所寻求的覆盖范围在专利发布之前可以显著减少，并且权利要求的范围在发布之后可以重新解释。即使我们目前或将来许可或拥有的专利申请作为专利发布，它们的发布形式可能不会为我们提供任何有意义的保护，防止竞争对手或其他第三方与我们竞争，或以其他方式为我们提供任何竞争优势。此外，生物技术和制药公司的专利地位一般高度不确定，涉及复杂的法律和事实问题，近年来一直是许多诉讼的主题。因此，我国专利权的发放、范围、有效性、可转让性和商业价值都存在很大的不确定性。

专利的颁发并不决定我们的发明人、范围、有效性或可转让性，我们的专利可能会在任何国家的法院或专利局受到质疑。我们可能会受到第三方向美国专利商标局（“USPTO”）提交的现有技术，或参与异议、派生、撤销、复审、授予后， 各方间在外国司法管辖区对我们的专利权或他人的专利权提出异议的复审、干涉诉讼或类似诉讼。任何此类提交、诉讼或诉讼中的不利决定可能会缩小我们的专利权的范围或使其无效，允许第三方将我们的技术或获批药物商业化并直接与我们竞争而无需支付费用，或导致我们无法在不侵犯、盗用或以其他方式侵犯第三方专利权的情况下生产或商业化候选药物和获批药物。此外，我们可能不得不参与USPTO宣布的干涉程序，以确定发明的优先权，或参与授权后质疑程序，如在外国专利局的异议，质疑我们的发明的优先权或我们的专利和专利申请的专利性的其他特征。此类挑战可能导致专利权的丧失、排他性的丧失，或专利权利要求被缩小、无效或无法执行，这可能限制我们阻止他人使用或商业化类似或相同技术和产品的能力，或限制我们的技术和候选药物的专利保护期限。此类程序也可能导致大量成本，并需要我们的科学家和管理层大量时间，即使最终结果对我们有利。因此，我们不知道我们的任何技术或候选药物是否会受到保护，或仍然受到有效和可执行的专利的保护。我们的竞争对手或其他第三方可能能够通过以非侵权方式开发类似或替代技术或产品来规避我们的专利。

此外，虽然可以提供各种扩展，但专利的寿命和它提供的保护是有限的。例如，批准的疗法可能在相关专利到期后面临仿制药的竞争，或者在专利到期前就遭到质疑和无效。仿制药制造商可能会在法庭上质疑我们专利的范围、有效性或可转让性，我们可能无法成功执行或捍卫这些知识产权，因此可能无法独家开发或销售相关产品，这将对该产品的任何潜在销售造成重大不利影响。我们候选药物的已发行专利及待审专利申请（如已发行）预期将于本年报“业务—知识产权”所述的不同日期届满。当我们已发行专利或由我们待决专利申请可能发行的专利到期时，我们将无法向潜在竞争对手主张该等专利权，我们的业务及经营业绩可能会受到不利影响。

考虑到新药候选物的开发、测试和监管审查所需的时间，保护此类候选物的专利可能在此类药物商业化之前或之后不久到期。因此，我们的专利和专利申请可能无法为我们提供足够的权利，以排除其他人将与我们产品相似或相同的产品商业化。此外，我们的一些专利和专利申请将来可能与第三方共同拥有。如果我们无法为任何该等第三方共有人在该等专利或专利申请中的权益获得独家许可，则该等共有人可能会将其权利授权给其他第三方，包括我们的竞争对手，而我们的竞争对手可能会销售竞争产品和技术。此外，我们可能需要我们专利的任何此类共有人的合作，以便对第三方强制执行此类专利，但此类合作可能不会提供给我们。上述任何情况均可能对我们的竞争地位、业务、财务状况、经营业绩及前景产生重大不利影响。

通过政府资助的项目发现的知识产权可能会受到联邦法规的约束，如“进行权”、某些报告要求以及对美国公司的偏好。遵守这些规定可能会限制我们的专有权，并限制我们与非美国制造商签订合同的能力。

虽然我们目前并不拥有通过使用美国政府资金产生的已颁发专利或待审专利申请，但我们将来可能会收购或许可使用美国政府资金或赠款产生的知识产权。根据1980年的《贝赫—多尔法案》，美国政府可能对政府资助开发的发明拥有某些权利。这些美国政府的权利包括一项非独占性、不可转让、不可撤销的全球性许可，可将发明用于任何政府目的。此外，在某些有限的情况下，美国政府有权要求我们授予任何这些发明的独家、部分独家或非独家许可给第三方，如果它确定：（1）没有采取足够的措施将发明商业化；（2）政府采取行动以满足公众健康或安全需要；或（3）政府必须采取行动，以满足联邦条例规定的公众使用要求（也称为"进军权"）。该等“进军”权利可适用于因使用该等政府资助或补助金而产生的新标的物，且不应延伸至先前存在的标的物或由与该等政府资助或补助金无关的资金而产生的标的物。如果美国政府就我们透过使用美国政府资助或补助金而产生的未来知识产权行使其进军权，我们可能被迫许可或分许可我们开发的知识产权，或者我们以不利的条款进行许可，并且不能保证我们会因行使这些权利而获得美国政府的补偿。如果我们未能向政府披露发明或未能在规定期限内提交知识产权注册申请，美国政府也有权取得这些发明的所有权。根据政府资助的计划产生的知识产权也须遵守某些报告要求，遵守这些要求可能需要我们花费大量资源。此外，美国政府要求体现任何这些发明或通过使用任何这些发明生产的任何产品基本上在美国制造。如果知识产权的所有人或受让人能够证明，已经做出了合理但不成功的努力，以类似的条款授予可能在美国生产的潜在被许可人，或者在这种情况下，国内生产在商业上不可行，则提供资金的联邦机构可以放弃对美国工业的这种优惠。这种对美国工业的偏好可能会限制我们与非美国产品制造商就此类知识产权涵盖的产品签订合同的能力。

我们可能无法在全球范围内保护我们的知识产权或防止第三方的不正当竞争。

在世界各地所有国家申请、起诉、维护和捍卫候选药物的专利对我们来说可能是非常昂贵的，我们在一些非美国国家的知识产权可能与在美国的知识产权有不同的范围和力量。某些非美国国家的法律不像美国法律那样保护知识产权。因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家实践我们的发明，或在美国或非美国司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的药物。竞争对手可能在我们尚未获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发自己的药物，并且可能将其他侵权药物出口到我们有专利保护的非美国司法管辖区，但是，如果执法权不如美国强，这些药物可能与我们未来批准的药物竞争，我们的专利权或其他知识产权可能无效，足以阻止他们竞争。

美国和外国的地缘政治行动也可能增加围绕我们专利的起诉、维护和辩护的不确定性和成本。例如，美国和外国政府与俄罗斯入侵乌克兰有关的行动可能会限制或阻止在俄罗斯对专利的起诉、维护和保护。这些行为可能导致我们的专利被放弃或失效，从而导致在俄罗斯的专利权部分或全部丧失。倘发生该等事件，可能会对我们的业务造成重大不利影响。此外，俄罗斯政府于2022年3月通过了一项法令，允许俄罗斯公司和个人在美国和俄罗斯认为不友好的其他国家使用具有公民身份或国籍、注册或主要经营地点或营利活动的专利权人拥有的发明，而无需同意或补偿。因此，我们将无法阻止第三方在俄罗斯实施我们的发明，或在俄罗斯销售或进口使用我们的发明生产的药物。因此，我们的竞争地位可能受损，我们的业务、财务状况、经营业绩和前景可能受到不利影响。

我们可能会卷入诉讼以保护或执行我们的知识产权，这可能是昂贵的，耗时的和不成功的。如果在法庭上或美国专利商标局或类似的非美国当局提出质疑，我们与我们的药物相关的专利权可能会被认定无效或无法执行。

竞争对手可能侵犯我们的专利权或盗用或以其他方式侵犯我们的知识产权。为了防止侵权或未经授权的使用，将来可能需要诉讼来执行或捍卫我们的知识产权，保护我们的商业秘密，或确定我们自己的知识产权或他人所有权的有效性和范围。知识产权的执行或保护可能是昂贵和耗时的。我们对侵权者提出的任何索赔也可能促使这些当事方对我们提出反诉，指控我们侵犯了他们的知识产权。我们的许多现有和潜在竞争对手有能力投入更多的资源来执行和/或捍卫他们的知识产权，而不是我们。因此，尽管我们作出了努力，我们可能无法防止第三方侵犯或盗用我们的知识产权。任何诉讼程序中的不利结果都可能使我们的专利以及未来可能从我们待决专利申请中发布的任何专利处于无效、不可强制执行或狭义解释的风险之中。此外，由于知识产权诉讼需要大量的发现，我们的部分机密信息可能会在此类诉讼中因披露而受到损害。

在美国的专利诉讼中，被告在地区法院或专利商标和上诉委员会提出的反诉声称无效或不可撤销是很常见的，并且第三方可以根据许多理由主张专利无效或不可撤销。第三方也可以向美国或国外的行政机构提出类似的要求，即使是在诉讼范围之外。这类机制包括 单方面重新考试，各方间在非美国司法管辖区的审查、授予后审查、派生和同等程序，如反对程序。这类诉讼可能会导致我们的专利被撤销或修改，使其不再涵盖和保护我们的候选药物。在法律上断言无效和不可执行之后的结果是不可预测的。例如，关于我们专利的有效性，我们不能确定没有我们、我们的专利律师和专利审查员在起诉期间不知道的无效的先前技术。如果被告以无效和/或不可执行性的法律主张获胜，我们将失去对候选药物的至少部分甚至全部专利保护。这种专利保护的丧失可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

我们可能无法防止我们的商业秘密或机密信息被盗用，特别是在法律可能不像美国那样充分保护这些权利的国家。此外，由于与知识产权诉讼有关的大量发现，我们的一些机密信息可能会在此类诉讼中因披露而受到损害。

如果我们因侵犯第三方知识产权而被起诉，此类诉讼可能会花费高昂且耗时，并可能会阻止或延迟我们开发或商业化候选药物。

我们的商业成功部分取决于我们避免侵犯第三方的专利和其他知识产权。我们知道，在我们开发候选药物的领域中，存在属于第三方的其他专利。此外，我们可能还不知道第三方专利或专利申请，鉴于我们经营的动态领域，可能会发布与我们业务的某些方面有关的额外专利。在生物技术和制药行业，普遍存在大量涉及专利和其他知识产权的诉讼和其他索赔和诉讼。随着生物技术和制药行业的扩大和更多专利的颁发，我们的候选药物可能引起侵犯他人专利权的索赔的风险增加。

第三方可能声称我们使用的技术侵犯了他们的专利或其他所有权。为这些索赔辩护，无论其价值如何，都可能涉及大量诉讼费用，并转移我们的技术人员、管理人员或两者的正常职责。如果第三方就侵犯其知识产权向我们提出成功的索赔，我们可能会受到禁令或其他公平救济，这可能会阻止我们开发和商业化我们的一种或多种候选药物。我们还可能需要支付大量损害赔偿金，包括三倍的损害赔偿和律师费（如果是故意侵权），或重新设计我们的侵权候选药物，这可能是不可能的，或需要大量的时间和成本。如果任何此类诉讼产生不利结果，甚至在没有诉讼的情况下，我们可能需要从第三方获得许可，以推进我们的研究或允许我们的候选药物的商业化。任何此类许可证可能无法以合理的条款或根本无法获得。如果我们无法获得该许可证，我们将无法进一步开发和商业化我们的一种或多种候选药物，这可能会对我们的业务造成重大损害。我们也可能选择订立许可协议，以解决专利侵权索赔或在诉讼前解决争议，任何此类许可协议可能要求我们支付版税和其他可能严重损害我们业务的费用。

知识产权诉讼可能导致不利的宣传，损害我们的声誉，增加我们的经营损失，导致我们普通股的市场价格下跌。

在任何知识产权诉讼的过程中，听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果可能会公开公布，如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，它可能会对我们普通股的市场价格产生重大的不利影响。该等诉讼或诉讼可能会大幅增加我们的经营亏损，并减少可用于开发活动或任何未来销售、营销或分销活动的资源。我们可能没有足够的财务或其他资源来充分进行此类诉讼或程序。我们的一些竞争对手可能能够比我们更有效地承担此类诉讼或程序的费用，因为他们的财政资源更大。因专利诉讼或其他程序的发起及持续而导致的不稳定可能对我们在市场上的竞争能力造成重大不利影响。

获得和维护我们的专利保护有赖于遵守政府专利机构提出的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。

任何已发布专利的定期维护费应每年或在专利有效期内分几个阶段向USPTO和大多数外国司法管辖区支付。美国专利商标局和各种非美国政府专利机构要求在专利申请过程中遵守一些程序、文件、费用支付和其他类似规定。虽然在许多情况下，意外失效可以根据适用规则通过支付逾期费或其他方式来补救，但在某些情况下，不遵守规定可能导致专利或专利申请的放弃或失效，导致专利权在相关司法管辖区的部分或全部丧失。可能导致专利或专利申请放弃或失效的不遵守事件包括未能在规定的时限内对官方行为作出回应，不支付费用，以及未能适当合法化和提交正式文件。在任何情况下，我们的竞争对手可能会进入市场，这将对我们的业务产生重大不利影响。

如果我们不能为我们可能开发的任何候选药物获得专利期延长和数据独占权，我们的业务可能会受到重大损害。

根据FDA对我们可能开发的任何候选药物的上市批准的时间、持续时间和细节，我们的一项或多项美国专利可能有资格根据1984年的药品价格竞争和专利期限恢复行动或哈奇·韦克斯曼修正案获得有限的专利期限延长。哈奇·韦克斯曼修正案允许专利延长长达五年，作为对临床试验和FDA监管审查过程中损失的专利期的补偿。其他外国司法管辖区也可能存在类似的延伸权。专利有效期延长不能延长专利的剩余有效期，自药品批准之日起总共14年，只能延长一项专利，并且只有那些涵盖已批准药品、其使用方法或其制造方法的权利要求可以延长。然而，我们可能无法获得延期，例如，在测试阶段或监管审查过程中未能履行尽职调查，未能在适用的期限内申请，未能在相关专利到期前申请，或未能满足适用的要求。此外，专利保护的适用期限或范围可能比我们要求的短。

除此之外，中国尚未建立新的试点方案之外的专利期限延长制度，试点方案可能不会很快实施。因此，我们在中国拥有的专利尚未符合资格，因在临床试验和监管审查过程中失去的专利期而延长。如果我们无法获得专利期限的延长，或者任何此类延长的期限少于我们的要求，我们的竞争对手可能会在我们的专利到期后获得竞争产品的批准，我们的业务、财务状况、经营业绩和前景可能会受到重大损害。

专利法的改变可能会降低专利的总体价值，从而削弱我们保护候选药物的能力。

美国最近颁布并正在实施范围广泛的专利改革立法。美国最高法院最近的裁决缩小了在某些情况下可用的专利保护范围，并削弱了专利所有人在某些情况下的权利。除了我们未来获得专利的能力增加不确定性外，这些事件的组合也对获得专利的价值（如果有的话）造成了不确定性。根据美国国会、联邦法院和USPTO的决定，管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，这将削弱我们获得新专利或执行现有专利和未来可能获得的专利的能力。外国司法管辖区的法律可能会发生类似的变化，这可能会影响我们的专利权或其他知识产权的价值。

如果我们不能保护我们的商业秘密的机密性，我们的商业和竞争地位将受到损害。

除了我们已发布的专利和正在申请的专利外，我们还依赖商业秘密，包括非专利技术、技术和其他专有信息，以保持我们的竞争地位并保护我们的候选药物。我们寻求保护这些商业秘密，部分是通过与有权访问这些秘密的各方签订保密协议和保密协议，例如我们的员工、企业合作者、外部科学合作者、赞助研究人员、顾问、顾问和其他第三方。我们还与员工和顾问签订保密协议和发明或专利转让协议。然而，这些方可能违反此类协议并披露我们的专有信息，我们可能无法就此类违反获得足够的补救措施。强制执行一方非法披露或盗用商业秘密的索赔可能是困难的，昂贵的，耗时的，结果是不可预测的。如果我们的任何商业秘密被竞争对手合法获取或独立开发，我们无权阻止竞争对手使用该技术或信息与我们竞争，我们的竞争地位将受到损害。

我们可能会被指控员工错误地使用或披露其前雇主的所谓商业机密。

我们的许多员工，包括我们的高级管理人员，以前曾受雇于其他生物技术或制药公司，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。其中部分雇员（包括我们的高级管理层成员）已就该等过往聘用签订所有权、保密及不竞争协议。虽然我们努力确保我们的员工不会在工作中使用他人的专有信息或专门知识，但我们可能会受到声称我们或这些员工使用或披露任何此类员工的前雇主的知识产权（包括商业秘密或其他专有信息）的指控。吾等并不知悉任何与该等事宜或与高级管理层订立的协议有关的威胁或未决申索，惟日后可能需要诉讼以抗辩该等申索。如果我们未能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损失外，我们可能会失去宝贵的知识产权或人员。即使我们成功地就此类索赔进行抗辩，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层的注意力。

知识产权不一定能保护我们免受对我们竞争优势的所有潜在威胁。

我们的知识产权所提供的未来保护程度是不确定的，因为知识产权具有局限性，可能无法充分保护我们的业务，或使我们能够保持竞争优势。以下示例是说明性的：

与企业反向资本重组和整合有关的风险

作为上市公司，我们的开支和行政负担大幅增加，这可能对我们的业务、财务状况和经营业绩产生不利影响。

作为一家上市公司，特别是在我们不再是一家规模较小的报告公司后，我们已经并将继续面临作为一家上市公司而没有承担的法律、会计、行政和其他成本和开支增加的问题。《萨班斯—奥克斯利法案》，包括第404条的要求，以及随后由美国证券交易委员会（“SEC”）实施的规则和条例，2010年《多德—弗兰克华尔街改革和消费者保护法案》及其颁布和将颁布的规则和条例，上市公司会计监督委员会和证券交易所，对上市公司施加额外的报告和其他义务。遵守上市公司的要求增加了成本，使某些活动更加耗时。其中一些要求要求我们开展以前没有开展的活动。我们的管理层及其他人员亦已投入并将继续投入大量时间于该等合规措施。此外，还产生了与SEC报告要求相关的额外费用。此外，如果发现在遵守该等要求方面存在任何问题（例如，如果核数师发现财务报告内部控制存在重大缺陷或重大缺陷），我们可能需要额外的成本来纠正这些问题，而这些问题的存在可能会对我们的声誉或投资者对其的看法造成不利影响。购买董事和高级管理人员责任保险的费用也会更高。与我们作为上市公司的地位相关的风险可能会使我们更难吸引和留住合资格的人才进入董事会或担任执行官。这些细则和条例规定的额外报告和其他义务增加了法律和财务合规费用以及相关法律、会计和行政活动的费用。这些增加的成本要求我们转移大量原本可以用于扩展业务和实现战略目标的资金。股东和第三方的宣传努力也可能促使治理和报告要求方面的进一步变化，这可能进一步增加成本。

我们符合《证券法》所指的规模较小的报告公司的资格，如果我们利用较小报告公司的某些豁免披露要求，这可能会使我们的普通股对投资者的吸引力降低，并可能使我们的业绩与其他上市公司的业绩进行比较变得更加困难。

我们是一家“规模较小的报告公司”，因为截至2023年6月30日，我们非关联公司持有的股票市值不到2.5亿美元。如果（i）在最近完成的财政年度中，非关联公司持有的股票的市值在6月30日低于2.5亿美元，或（ii）在最近完成的财政年度中，我们的年收入低于1亿美元，而非关联公司持有的股票的市值低于美元，截至6月30日，在最近完成的财政年度中，作为一家规模较小的报告公司，我们有资格并可利用适用于其他公众公司的各种报告要求的某些豁免，只要我们继续是一家规模较小的报告公司，包括：（i）选择在10—K表格的年度报告中只列报最近两个财政年度的经审计财务报表，（ii）根据《萨班斯—奥克斯利法案》第404（b）条，豁免有关财务报告内部控制的核数师认证要求，以及（iii）减少定期报告和委托书中有关行政人员薪酬的披露义务。

我们无法预测投资者是否会发现我们的普通股的吸引力下降，因为我们依赖这些豁免。如果一些投资者发现我们的普通股吸引力下降，我们的普通股交易市场可能会不太活跃，我们的股票价格可能会更不稳定。

与我们普通股相关的风险

我们修订和重述的公司注册证书以及修订和重述的章程中的规定可能会使合并、要约收购或代理权竞争变得困难，从而压低我们普通股的交易价格。

我们的修订和重述的公司注册证书以及修订和重述的章程中的规定可能会阻止、延迟或阻止股东认为有利的合并、收购或其他控制权变更，包括股东可能会获得溢价的交易。这些条款还可能限制投资者在未来可能愿意支付的价格，从而压低我们普通股的市场价格。这些规定包括：

本公司经修订及重述的公司注册证书以及经修订及重述的章程中的这些及其他条文，可能会使股东或潜在收购人更难取得董事会的控制权，或发起被当时董事会反对的行动，包括延迟或阻碍合并、要约收购或代理权争夺。这些条款的存在可能会对我们普通股的价格产生负面影响，并限制股东在公司交易中实现价值的机会。

我们未来发行的债务或股票证券可能会对我们普通股的市场价格产生不利影响。

在未来，我们可能试图通过发行额外的普通股股份或发行债务或其他股权证券，包括商业票据、中期票据、优先或次级票据、可转换为股权的债务证券或优先股股份来获得融资或进一步增加我们的资本资源。未来的临床试验、商业化努力和收购可能需要大量额外的资本，超过运营现金。我们预期可透过额外发行股本、公司债务及╱或营运现金的组合获得收购所需的资本。

发行额外的普通股股份或其他股本证券或可转换为股本的证券可能会稀释现有股东的经济和投票权，或降低普通股的市场价格，或两者兼而有之。清算后，此类债务证券和优先股（如果已发行）的持有人以及其他借款的放款人将在普通股持有人之前获得我们可用资产的分配。可转换为股本之债务证券可予调整转换比率，据此，若干事件可能会增加转换时可予发行之股本证券数目。优先股，如果发行，可能有一个优先权的清算分配或一个优先权的股息支付，这可能会限制我们支付股息给我们的普通股持有人的能力。我们在任何未来发售中发行证券的决定将取决于市况及我们无法控制的其他因素，这些因素可能会对我们未来发售的金额、时间及性质造成不利影响。

一般风险因素

我们并不满足纳斯达克的所有持续上市要求。我们不能保证我们将能够遵守纳斯达克的持续上市要求。

如先前所披露，于2023年8月1日，我们收到纳斯达克的书面通知，在过去连续30个营业日，我们普通股的出价已收于低于根据纳斯达克上市规则5550（a）（2）继续在纳斯达克上市的最低每股1. 00美元的要求（“最低出价要求”）。根据纳斯达克上市规则5810（c）（3）（A），该公司有180个日历日的时间，或直至2024年1月29日，以重新遵守最低出价要求。2024年1月30日，公司收到纳斯达克的通知，虽然公司尚未恢复遵守最低出价要求，但根据纳斯达克上市规则5810（c）（3）（A），它有资格获得额外的180个日历日期间，或直到2024年7月29日，重新遵守最低投标价要求（“一月通知”）。1月份的通知对我们的普通股上市没有立即生效，我们的普通股将继续在纳斯达克上市，代码为“CLNN”。

纳斯达克决定给予我们额外180个日历日的时间，以恢复合规性，这是基于我们满足公众持股市值的持续上市要求和纳斯达克首次上市的所有其他适用要求（最低出价要求除外），以及我们1月16日向纳斯达克发出的书面通知，2024年，我们打算在额外的180天合规期内纠正缺陷，包括在必要时进行反向股票分割。如果在这额外的180天合规期内的任何时候，我们的普通股的买入价至少连续10个营业日收于每股1美元或以上，纳斯达克将向我们提供符合最低买入价要求的书面确认。如果我们在2024年7月29日之前没有重新遵守最低出价要求，纳斯达克将向我们提供书面通知，我们的普通股将被摘牌。届时，我们可能会向纳斯达克听证会小组提出上诉。

从现在到2024年7月29日，我们打算积极监控我们普通股的投标价格，并将考虑我们的可用选择，以重新遵守最低投标价格要求。不能保证我们将重新遵守最低投标价格要求或继续遵守纳斯达克继续上市的任何其他要求。

如果纳斯达克因未能满足纳斯达克的上市要求而将我们的普通股或认股权证在其交易所退市，我们和我们的股东可能面临重大的不利后果，包括：

我们普通股的价格可能会波动。

一般的股票市场和生物技术股票市场都经历了极端的波动。与在全国证券交易所交易并拥有大量公开流通股的较大、较成熟的公司的股票相比，像我们这样的较小公司的普通股市场具有显著的价格波动，而我们普通股的股价比这些较大、较成熟的公司的股票价格更不稳定，并将在无限期的未来继续存在。

我们普通股的价格可能会因各种因素而波动，包括：

这些市场和行业因素可能会大幅降低我们普通股的市场价格，而无论我们的经营业绩如何。

SEC的法规限制了我们在任何12个月内根据我们在S—3表格上的货架注册声明筹集的资金。

SEC的规定限制了公众持股量低于7500万美元的公司在任何12个月期间根据S—3表格上的货架注册声明筹集的资金。根据表格S—3的一般指示I.B.6（“婴儿货架规则”），公司根据婴儿货架规则使用表格S—3的登记声明在任何12个月期间内通过首次公开发售证券筹集的资金数额，以公司非联属公司持有的普通股股份总市值的三分之一为限。目前，我们受到婴儿货架规则的约束。即使有足够的资金可供使用，也不能保证资金将以我们或我们的股东可接受的条款提供。此外，如果我们被要求或选择以表格S—3以外的表格提交新的注册声明，我们可能会产生额外费用，并因SEC工作人员的审查而延迟。

项目1B。未解决的员工意见

不适用。

项目1C。网络安全

概述

与现金、设施、设备和产品等其他资产不同，信息的价值波动很大，很多人可以同时使用。当它被盗时，它不会留下明显的迹象，它在我们的互联网，内联网，expert和计算机系统中不断移动。它通常以不同的格式同时存储在多个位置。这些特点使得管理、控制和保护比其他类型的资产更困难，因此需要风险管理流程。我们制定了网络安全政策和程序，以确保以适当和一致的方式管理、控制和保护我们的信息（“信息资产”）。我们的信息资产包括业务信息、客户信息和外部业务伙伴信息，包括但不限于分类信息、研究、知识产权、个人识别信息、业务和产品开发、临床试验和评估数据、业务计划、客户和供应商信息、供应链、制造、分销、财务、人力资源、咨询、合作伙伴关系、合同和公司交易，以任何形式或格式或位置保存，包括音频、视频、纸张、磁性、电子和光学。根据未经授权披露的潜在影响，信息资产可分为低、中或高风险。

设备和网络安全

我们的设备和网络安全政策和程序旨在通过确保我们的网络和计算设备（“计算机设备”）、电子系统和我们业务中使用的资源（“信息系统”）（无论是由我们、我们的员工或第三方拥有或租赁）以及其中包含的信息资产免受安全威胁来降低风险。

为降低风险，我们使用（i）防火墙来保护我们的网络周边和网络内的额外周边，（ii）反恶意软件来保护所有计算机设备，包括但不限于台式机、笔记本电脑、工作站和服务器，（iii）设备扫描、警报和报告，（iv）物理安全，（v）安全和应用程序生命周期安全，（vi）安全更新和备份，以及（vii）脆弱性和风险评估。

防火墙。 我们的网络和计算机设备由一个或多个授权防火墙保护，防火墙硬件、操作系统或规则的任何更改都需要获得授权人员的批准，包括IT更改控制文档的审核和批准。防火墙的管理仅限于必要的最低数量的经授权人员。我们还在网络的关键点使用入侵检测。所有外部访问我们的网络，或我们网络上连接到非Clene网络（包括但不限于互联网）的任何计算资源必须通过硬件防火墙，设备，或等效设备，在那里我们的网络和外部网络之间的所有流量可以持续控制，监控，并检查任何访问违规。

反恶意软件。 我们的计算机设备受反恶意软件保护。反恶意软件的管理和管理限于必要时最低数量的授权人员。

实时监控。*我们聘请了一个重要的第三方安全运营中心，该中心积极监控我们的环境，并实时检测和补救安全威胁。

设备扫描、警报和报告。根据适用的法律和政府法规，我们保留监控、扫描、筛选和隔离/没收访问我们网络的所有计算机设备的权利。我们还保留扫描信息系统、监控或筛选内容和流量模式、拦截电子邮件、隔离和/或没收任何可能对我们构成威胁的信息系统的权利，如果此类活动揭示了可能存在犯罪活动的证据，我们也有权采取任何适当行动，包括向执法人员提供证据。

物理安全。我们控制对我们的设施、设施内的区域、数据中心、服务器机房和设备的物理访问。制造和研发是在我们马里兰州的设施进行的，该设施根据需要适当和必要地使用徽章、访客登记、访客护送、出境/移除程序和物理锁/出入控制。我们在犹他州的公司办公室配备了物理安全，包括设施的锁/访问控制，并保护所有与IT相关的设备和人员文件。设备的安装、维护和维修仅限于授权人员。我们保护我们的计算机设备不受电源故障、浪涌和其他电气异常的影响，并保护布线不受未经授权的访问或损坏。对我们网络服务的访问仅限于经授权的个人，并且只有在个人身份识别和身份验证之后才被授予。本地无线接入仅限于授权的入口点，在授权个人接入之前需要各种形式的身份验证。

安全性和应用程序生命周期安全性。我们对所有系统和应用程序在其整个生命周期中的安全需求进行分析，包括新系统和应用程序以及对现有系统和应用程序的重大升级。所有新的或升级的系统和应用程序在引入我们的生产环境之前，都会在单独的环境中进行稳定性、兼容性和安全完整性测试。

安全更新和备份。我们监控安全公告、软件更新/补丁和功能软件更新/补丁，并根据我们政策中规定的时间表并根据第三方供应商的建议(如适用)进行应用。不再提供安全更新/修补程序的系统将停产。我们在安装之前研究、测试和验证功能软件更新/补丁。我们根据业务需求定期执行数据备份，以最大限度地提高数据可用性并防止信息丢失，包括在任何系统升级或维护之前。加密数据在我们的备份过程中始终保持加密状态。我们至少每年审查一次备份计划，只有在正式记录和批准后，授权人员才能进行更改。数据备份存储在地理位置不同的设施中。

脆弱性评估。我们每年对所有新的和现有的网络连接资产的潜在漏洞进行评估。我们发现的任何潜在漏洞都会得到补救。我们根据以下标准对漏洞进行评级：(I)高：存在可能允许攻击者获得提升的主机访问权限、泄露系统信息和/或导致系统或网络受损的漏洞；(Ii)中：存在可能允许攻击者限制对文件内容、安全设置或进行拒绝服务攻击的能力的漏洞；(Iii)低：存在可能允许攻击者限制对敏感主机系统数据的访问的漏洞，例如允许攻击者利用应用程序漏洞的已安装软件版本；和(Iv)信息：攻击者可以收集基本的主机信息，如开放的端口和服务。

安全事件报告

我们的安全事件报告策略和程序能够识别、监控、报告和响应我们网络以及所有IT管理的服务和信息系统中的已知或疑似安全事件。安全识别从广泛的潜在风险开始，包括但不限于信息资产被盗或未经授权披露、公司信息资产的意外修改、可能导致信息资产在不可接受的时间内不可用的服务中断，以及任何个人或组织的可疑行为和/或可能危及信息资产或信息系统的未经授权的活动。

我们监控、报告和应对已确定或疑似安全事件的流程包括：(I)收集有关事件的相关信息，包括(A)受影响的系统、(B)受影响的实体、(C)安全事件发生时已到位且处于活动状态的保护机制、(D)审计日志和(E)可能受影响的信息资产的风险分类；(Ii)向中央票务系统报告；(Iii)向管理层和其他机构报告，例如法律、人力资源、IT以及当地和/或州执法部门等；(Iv)如果根据我们对事件潜在影响的评估认为该事件是严重的，则上报给适当的管理层、董事和其他当局；以及(V)事件的记录和我们采取的应对行动。

更改和配置管理

我们的变更及配置管理政策及程序可有效管理信息系统的变更（“变更”），以确保信息资产的机密性及完整性，以及信息系统及信息技术（“IT”）服务的持续可用性。政策和程序适用于本公司或其IT外部业务伙伴管理的信息系统的所有变更。

变更必须经过授权人员的批准，（i）执行与变更相关的任何工作；（ii）将与变更相关的任何工作从质量环境迁移到生产环境，以确保变更经过充分测试并正确执行；（iii）关闭变更，以确保变更在生产环境中实施，并正确解决促使变更请求的问题。

变更将在变更跟踪系统中进行跟踪和记录，我们保留源组件的过去版本和支持文档。测试是在生产环境以外的环境中执行的，用户验收测试是由不负责开发、修改或配置应用程序、程序或系统代码的独立人员执行的。识别、记录和解决错误。

此外，对于可能影响我们制造过程的变更，我们在执行变更之前进行影响评估，以了解（i）财务、技术和合规风险的水平，（ii）对业务运营的影响，（iii）配置和用户访问安全的影响，（iv）对连接的信息系统和界面的影响，以及（v）用户培训的需求。影响评估的范围和文件应与变更相关的风险水平相称，并且执行的测试水平应根据影响评估的结果确定。

身份和访问管理

我们的身份和访问管理政策和程序定义了对我们信息系统的访问控制措施，以保护计算机设备、信息系统和信息资产的隐私、安全和机密性。

唯一标识被分配给具有定义关系的所有个人（例如，员工、供应商、供应商等），并且如果关系改变，则创建新的标识符以反映新的关系。密码必须在第一次登录时更改，所有特权帐户密码（例如，root、超级用户和管理员密码）必须遵循我们的密码指南。每次访问中或高风险信息资产或行使提升权限时，都需要进行识别和认证，提升权限的使用是临时的，在实施变更时会被撤销。

我们的数据访问程序要求填写和授权访问请求表，以请求、更改或删除对包含中等或高风险信息资产的信息系统的访问权限。我们会检查职责冲突的隔离，并根据用户的角色只授予最低必要和最低权限的访问权限。当用户被重新分配、升级或分离时，系统会对他们的访问权限进行审查，并在必要时及时更新。我们还对用户权限进行定期审查，并要求对访问中等或高风险信息资产的用户进行培训。

信息资产保护

我们的信息资产保护政策和程序能够管理、控制和保护信息资产免受未经授权的披露、盗窃、丢失、破坏、未经授权的更改、未经授权的访问和拒绝可用性，所有这些都可能对公司未来的成功产生直接和重大的影响。信息资产保护支持对我们的业务信息以及客户和外部业务伙伴委托给我们的业务信息进行高效和有效的管理、控制和保护。所有信息资产保护政策和程序也必须在我们遵守政府要求（例如与保护个人数据有关的要求）的义务的背景下看待。

我们采用以下方法管理与信息资产保护相关的风险：（i）识别和分类信息资产；（ii）根据对业务的影响及其发生的可能性，识别和评估对这些信息资产的威胁和相关风险；（iii）评估和分析风险，并确定将风险降低到可接受水平所需的措施；（iv）实施适当的控制措施或管理层确认或在无法实施控制措施的情况下存在风险，（v）持续监测和衡量风险，（vi）持续沟通风险和缓解措施，以及（vii）审核合规情况。

一旦识别出风险，我们会根据各种因素（包括数据量、法律和监管要求、隐私考虑和知识产权考虑）分析风险并分配风险分类。风险分类为（i）低风险，即未经授权的披露可能对业务、资产或个人产生有限的不利影响；（2）中等风险，即未经授权的披露可能对业务、资产或个人产生严重的不利影响；或（3）高风险，即未经授权的披露可能会对业务、资产或个人造成严重或灾难性的不利影响。

在2024年结束前，我们计划对信息资产实施自动化系统限制，以允许内部和外部业务伙伴普遍使用低风险信息资产，并将仅限具有合法业务目的或特定工作职责的有限受众访问中等和高风险信息资产。此外，我们目前在授予访问权前使用保密协议，这取决于用户的关系和信息资产的相关风险，我们定期审查访问权，以确保合规并防止未经授权的访问。

治理

评估、识别和管理与网络安全相关的风险已纳入我们的整体风险管理计划。我们的首席执行官、总法律顾问和质量和技术运营副总裁直接监督我们网络安全政策和程序的制定、实施、运行和修订，并主要负责监督来自网络安全威胁的风险和可能发生的任何安全事件。这些官员在管理IT、运营以及信息风险和安全方面拥有21年以上的经验。我们的质量和技术运营副总裁总裁拥有为组织开发全面信息安全计划的经验，并在私营部门拥有丰富的经验，是IT治理战略、风险管理协议和合规框架方面的专家。所有安全事件均由我们的质量和技术运营副总裁总裁负责管理，并根据事件的具体情况及其影响向管理层报告，包括首席执行官、总法律顾问和其他人员。此外，如果公司发生已知或疑似安全事件，根据公司的风险分类，如果我们评估影响严重，事件将及时上报董事会审计委员会，以监督监测、报告和应对过程。审计委员会还在履行其总务委员会职责期间，监督我们防止或减少网络安全风险的政策和程序的执行情况。

我们面临与我们的业务相关的许多网络安全风险，并不时发生网络安全事件，到目前为止，这些事件尚未对我们的财务状况或运营结果产生实质性影响。有关我们面临的网络安全风险的更多信息，请参见第1A项--风险因素。“我们的内部计算机系统，或我们可能聘用的任何CRO或其他第三方承包商或顾问使用的系统，可能会出现故障或遭遇安全漏洞。”

项目2.财产

到目前为止，我们还没有任何自有物业。我们从美国的独立第三方那里租赁了许多物业。我们租用的盐湖城总部用于金融、临床开发、临床运营、转化医学和业务运营。我们租用的马里兰州东北部工厂用于制造和研发活动。我们租用的马里兰州埃尔克顿工厂将用于提高我们的制造能力。我们认为，我们的设施对于目前的目的是适当和充足的，我们的生产能力得到了很大程度的利用。

以下摘要阐述了我们租赁物业的详细情况：

项目3.法律诉讼

我们目前并非任何重大法律诉讼的一方。然而，我们可能不时在日常业务过程中卷入法律诉讼。我们无法预测任何该等法律诉讼的结果，尽管存在潜在结果，但由于辩护及和解成本、管理资源转移及其他因素，诉讼的存在可能对我们造成不利影响。截至本年报日期，吾等并不知悉任何针对吾等、吾等高级职员或董事的未决或威胁之诉讼或行政诉讼，而这些诉讼或行政诉讼可能对吾等业务、财务状况或经营业绩造成重大不利影响。

项目4.矿山安全信息披露

不适用。

第II部

项目5.注册人普通股市场、相关股东事项和发行人购买股权证券

市场信息

我们的普通股和公开交易权证分别以“CLNN”和“CLNNW”在纳斯达克交易。

持有者

截至2024年3月8日，有128，430，098股已发行和流通股由65名记录在案的股东持有。记录股东人数乃根据我们的过户代理人的记录而厘定，并不包括以各种证券经纪、交易商及注册结算机构名义持有股份的实益拥有人。

分红

我们打算保留所有可用资金和任何未来收益，以资助我们业务的增长和发展。我们从未宣布或支付普通股现金股息，我们不打算在可预见的将来支付现金股息。我们宣派股息的能力受融资条款或我们已订立的其他协议所限制。未来债务或其他融资安排也可能包含禁止或限制我们普通股可能宣布或支付的股息金额的条款。投资者不应购买我们的普通股，期望获得现金股息。

董事会将酌情决定宣派股息，并视乎财务状况、经营业绩、资本需求、一般业务状况及董事会可能认为相关的其他因素而定。

最近出售的未注册证券

没有。

发行人及关联购买人购买股权证券

没有。

第六项。[已保留]

项目7.管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析

以下有关本公司财务状况及经营业绩的讨论及分析，应与本年报表格10—K其他地方所载的综合财务报表及相关附注一并阅读。本讨论包含前瞻性陈述，反映了我们或我们的管理团队的预期、希望、信念、意图、策略、估计和假设，这些事件和财务趋势可能会影响我们未来的财务状况或经营结果。实际结果和事件发生的时间可能与这些前瞻性陈述中包含的内容有重大差异，原因包括标题为： “有关前瞻性陈述的注意事项”和“风险因素”在本年度报告的其他地方出现在表格10—K。除上下文另有所指外，就本条而言， “我们,” “我们,”这个“公司”或“我们的”本公司的业务和运营均指Clene Inc.及其合并子公司。

业务概述

我们是一家临床阶段的制药公司，开创了新型清洁表面纳米技术（CSN）的发现、开发和商业化^®”）治疗。CSN^®治疗剂由过渡元素的原子组成，当这些过渡元素以非线性形式组装时，它们具有不寻常的高的、独特的催化活性，这些相同元素以整体形式存在。这些催化活性驱动、支持和维持病变、压力和受损细胞内有益的代谢和活力细胞反应。

我们受专利保护的专利地位使我们有潜力开发广泛而深入的新型CSN疗法，以解决一系列对人类健康有高度影响的疾病。我们创新了一个电晶体化学药物开发平台，该平台借鉴了纳米技术、等离子体和量子物理学、材料科学和生物化学的进展。我们的平台工艺导致纳米晶体具有多面结构和表面，这些结构和表面没有伴随其他生产方法的化学表面修饰。许多传统的纳米颗粒合成方法涉及不可避免的潜在有毒有机残留物和稳定表面活性剂沉积在颗粒表面。合成无毒且高度催化的稳定纳米晶体克服了利用过渡金属催化活性用于治疗用途的这一重大障碍。我们的清洁表面纳米晶体表现出的催化活性比多种其他市售纳米颗粒高出许多倍，使用各种技术生产，我们已经进行了比较评估。

我们拥有多个药物资产，目前正在开发和/或临床试验，主要用于神经病学。我们的开发和临床努力目前集中于解决中枢神经系统疾病中高度未满足的医疗需求，包括肌萎缩性侧索硬化症（"ALS"）、多发性硬化症（"MS"）和帕金森病（"PD"）。我们目前并无获批准商业销售的药物，亦无任何药物销售收入。我们从未盈利，自成立以来每年都发生经营亏损。我们通过我们的全资子公司dOrbital，Inc.销售膳食补充剂产生收入，或通过与4Life Research LLC（“4Life”）（一家国际保健品供应商、股东和关联方）的独家许可。我们预计这些收入与我们的运营费用以及我们预计未来潜在销售候选药物（我们目前正在进行临床试验）产生的收入相比，将很小。

反向资本重组

Clene Nanomedicine，Inc. Clene Nanomedicine（“Clene Nanomedicine”）于2020年12月30日（“截止日期”）成为一家上市公司，当时它与托特纳姆收购I有限公司（“托特纳姆”）以及托特纳姆的全资子公司和我们的前身切尔西全球公司完成了反向资本重组（“反向资本重组”），和Creative Worldwide Inc. Chelsea Worldwide Inc.的全资子公司。截止日期，切尔西环球公司。更名为Clene Inc.并以每股面值0.0001美元的普通股（“普通股”）在纳斯达克资本市场（“纳斯达克”）上市，代码为“CLNN”。

与反向资本重组有关，Clene Nanomedicine的某些普通股股东有权获得盈利付款，（“Clene Nanomedicine Contingent Earn—out”），以及托特纳姆的前官员和董事以及Norwich Investment Limited（统称为“初始股东”）有权收取盈利付款，（“初始股东或有盈余”，以及两者统称为“或有盈余”）基于实现某些里程碑。

我们临床项目的最新进展

肌萎缩侧索硬化症

2023年12月，我们宣布在II期HEALEY ALS平台试验中，随机分配至CNM—Au8 30 mg的患者中，血浆神经丝轻链（“NfL”）水平从基线至76周的统计学显著降低，与交叉至CNM—Au8治疗前接受安慰剂治疗24周的患者相比。使用具有重复测量（"MMRM"）的混合模型、血浆NfL值的自然对数（"Ln"）的最小二乘（"LS"）平均变化以及血浆NfL相对于基线的76周变化的标准误（"SE"）：CNM—Au8 =—0.075（SE：0.053）；安慰剂=+0.098（SE：0.056）；CNM—Au8 30 mg与原始安慰剂的差异=—0.173（SE：0.076），p = 0.023。两种CNM—Au8剂量（30 mg和60 mg）的联合分析也表明血浆NfL、CNM—Au8与安慰剂相比名义上显著降低，差异=—0.144（SE：0.066），p = 0.029。我们还公布了在预先指定的秩保留结构失效时间模型（“RPSFTM”）下的长期生存分析结果，以解释CNM—Au8在随机分配至安慰剂的受试者中的影响，这些受试者交叉接受CNM—Au8治疗。假设CNM—Au8具有恒定的共同治疗效应，CNM—Au8治疗表明，与最初随机分配至安慰剂组的受试者相比，最初随机分配至CNM—Au8治疗组的受试者长期全因死亡风险降低60%，调整了转换至CNM—Au8后获得的估计获益（Cox风险比= 0.40，95%CI：0.19—0.85；p = 0.017）。CNM—Au8耐受性良好，未报告药物相关严重不良事件或显著安全性结果。我们还继续支持Sean M.希利& AMG ALS中心

2024年2月，我们宣布了CNM—Au8 30 mg合并EAP数据的两项独立分析结果，与来自PRO—ACT和ALS/MND自然历史联盟的两项独立数据集进行了比较。截至分析日期的EAP数据集由256名ALS参与者组成，其中220名EAP参与者具有可用于匹配的所有基线值。与每个非CNM—Au8治疗对照组相比，这些参与者的基线特征相似。EAP参与者与匹配对照组的结果表明，每项比较均具有显著的生存获益：

对256名受试者与220名匹配对照组的完整数据集进行的分析也显示出统计学显著的生存获益，对数秩p值为p

我们目前正在计划设计一项CNM-Au8 30 mg，Restore-ALS的国际3期研究，由ALS临床专家顾问参与，预计根据资金情况在2024年下半年启动试验。我们计划与美国食品和药物管理局(FDA)、欧洲药品管理局(EMA)、肌萎缩侧索硬化症专家和患者代表的监管卫生当局密切合作，确定支持潜在批准的适当途径。

此外，我们在2023年第四季度与FDA会面，并提交了我们完成的第二阶段试验的初步临床和NFL生物标记物结果。我们还提供了这些研究的长期存活数据的证据，以及迄今为止参与者暴露在没有任何确定的安全信号的500多年的支持性安全数据(横跨ALS、MS和PD)。FDA确定，第二阶段试验中关于生物标记物NFL减少的初步发现不足以支持当时的加速批准。我们计划在2024年上半年为FDA的进一步合作提供补充数据，包括CNM-AU8‘S治疗ALS患者受益的更多长期临床证据和生物标记物结果。我们计划进一步展示CNM-AU8的S作用机制如何与NFL的减少有关，以及观察到的NFL减少与ALS患者临床结果改善(包括延长生存时间)之间的关联。我们不知道我们何时或是否能够向FDA提交新药申请(NDA)，这将基于我们与FDA未来会议的结果和我们积累的临床证据。

多发性硬化

于2024年1月，我们公布了II期VISIONARY—MS临床试验的mITT人群的开放标签长期扩展（“LTE”）结果。第144周时双眼低对比度字母视力（"LCLA"）变化与分配至CNM—Au8的受试者原始随机化基线的LS均值差（SE）为：+8.70字母（1.88），95%CI：5.0—12.4，p

我们已经启动了REPAIR—MS的第二个给药队列，这是一项在非活动性进展性MS患者中进行的开放标签、研究者设盲的II期临床试验。我们预计入组工作将于2024年上半年结束，并于2024年年底前提供顶线结果。我们计划与FDA和EMA的卫生监管机构、MS专家和患者代表密切合作，以确定将CNM—Au8推进到III期和未来潜在批准的适当途径。我们预计将在2024年下半年第二阶段会议结束时与FDA会面。

下图反映了我们已完成和正在进行的临床项目中越来越多的CSN疗法证据。

最近的竞争更新

尽管迫切需要一种有效的疾病改善治疗ALS和重大的研究努力，由制药行业来满足这一需求，有有限的临床成功，迄今为止没有治疗性治疗批准。最近，在2023年4月，FDA批准了由Biogen Inc.公司生产的一种名为Qalsody的药物tofersen的加速批准。治疗SOD1—ALS EMA目前正在审查托芙生的上市许可申请。此外，苯丁酸钠和牛磺二醇，一种来自Amylyx Pharmaceuticals，Inc. Amylyx（“Amylyx”）用于治疗ALS，之前获得FDA的批准和加拿大卫生部基于II期试验的结果的有条件批准。2024年1月，欧盟委员会拒绝了苯丁酸钠和牛磺二醇的上市许可，2024年3月，Amylyx宣布了一项III期试验的结果，该试验通过ALSFRS—R评分和患者报告的结局评估（包括总生存期和呼吸功能）来衡量，没有显示出统计学显著的治疗获益。Amylyx已自愿暂停推广苯丁酸钠和牛磺二醇，预计未来将与监管机构接触，并可能自愿从市场撤出药物。

财务概述

我们的财务状况、经营业绩及财务业绩的期间可比性主要受以下因素影响：

研发费用

新药物的发现和开发需要长期投入大量资源，我们战略的核心部分是继续在这一领域进行持续投资。由于这一承诺，我们的候选药物管道一直在推进，几乎所有的研发费用都与我们的主要资产CNM—Au8有关，其余的用于我们的CNM—ZnAg资产。

我们的研发开支受现有产品线的范围和进展以及新药项目的开始所影响。临床开发后期阶段的候选药物通常比早期阶段的候选药物具有更高的开发成本，主要是由于大型临床试验的每位患者临床试验中心、开设和监测临床中心、合同研究组织（“CRO”）活动和生产的成本和费用所致。我们预计，由于完成多项正在进行的临床试验，我们的研发费用将于二零二四年初减少，但随着我们将资产推进到第三期，整个二零二四年及未来几年将有所增加。此外，如果我们能够在加速途径下向FDA提交保密协议，则视乎我们与FDA就预期于二零二四年上半年累积临床证据的讨论而定，我们预计我们与监管活动有关的研发费用将在获得监管批准前增加。如果我们无法在加速路径下提交保密协议，我们将需要继续投资于临床研究活动，我们预计，随着我们在第三阶段推进资产，我们的研发费用将在未来期间增加。

研发成本主要包括工资、福利和基于股票的薪酬、员工费用；支持临床试验的用品和材料费用；支付给CRO、主要研究者和临床试验中心的费用；临床前活动费用；咨询费用；以及分配的间接费用，包括租金、设备、水电费、折旧、保险和设施维护。研发成本于产生时计入营运，与未来研发活动有关的不可退还预付款项初步记录为资产，并于我们收到相关货品或服务时支销。

我们的临床试验应计流程旨在核算与CRO、顾问和临床研究中心就开展临床试验的合同义务所产生的费用。该等合约的财务条款各不相同，并可能导致付款流量与根据该等合约向我们提供材料或服务的期间不符。我们通过将适当费用与提供服务的期间配对，在综合财务报表中反映适当的临床试验费用。倘向CRO支付预付款项，则该等款项记录为预付资产，并于提供服务期间支销。

一般和行政费用

一般和行政费用主要包括薪金、福利和基于股票的薪酬的工资和人事费用；法律、会计、税务和信息技术服务费；董事和高级管理人员保险费；业务发展活动和投资者及公共关系费用；租金、水电费和设施费用；差旅费用；以及咨询费。

我们预计，未来我们的一般和行政费用将取决于我们与FDA的讨论，预计在2024年上半年。如果我们能够根据我们积累的临床证据向FDA提交保密协议，我们预计未来一段时间我们的一般和行政费用将增加，以支持我们药物开发活动的增加，以及我们在获得监管批准之前建立我们的商业能力。这一潜在的增长可能包括增加员工人数，增加股票薪酬支出，扩大基础设施，包括在监管部门批准之前进行的某些销售和营销活动，以及增加保险费用。如果我们无法根据FDA的互动提交保密协议，我们将需要继续投资于临床研究活动，我们预计未来一段时间内，随着我们减少商业扩张项目，包括我们在马里兰州埃尔克顿的设施，以及我们实施成本节约举措，例如减少薪酬、冻结招聘和取消某些员工职位，我们的一般和行政费用将会减少。

其他收入(费用)合计，净额

总的其他收入(费用)，净额，主要包括(1)利息收入和利息支出，(2)终止租赁的损益，(3)作为承诺费发行的普通股的承诺股费用，(4)分配给负债分类认股权证的发行成本，(5)首次发行股权时超过公开发行股票收益的公允价值亏损，(6)我们的(A)普通股认股权证负债和(B)或有收益的公允价值变化，(7)研究和开发税收抵免，无条件补助金和符合适用条件的有条件补助金，以及(8)外币交易和其他杂项收支项目的已实现损益。

经营成果

截至2023年12月31日及2022年12月31日止年度的经营业绩如下：