vrna—20231231错误2023财年0001657312P2Y预付费用预付费用包括以下费用(单位：千)：
| | | | | | | | | | | | | | |
| | 十二月三十一日， |
| | 2023 | | 2022 |
| 临床试验和其他开发费用 | | $ | 59 | | | $ | 38 | |
| 保险 | | 3,558 | | | 2,027 | |
| 其他 | | — | | | 434 | |
| 预付费用总额 | | $ | 3,617 | | | $ | 2,499 | |
预付费用包括以下费用(单位：千)：
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| | 十二月三十一日， |
| | 2023 | | 2022 |
| 临床试验和其他开发费用 | | $ | 59 | | | $ | 38 | |
| 保险 | | 3,558 | | | 2,027 | |
| 其他 | | — | | | 434 | |
| 预付费用总额 | | $ | 3,617 | | | $ | 2,499 | |
2022年5月2日，所有剩余认股权证到期。截至二零二三年及二零二二年十二月三十一日止年度，概无认股权证获行使或没收。
于二零一六年，本公司按配售价每基金单位1. 4365英镑向新及现有投资者发行31，115，926个基金单位。各单位包括一股普通股及一份认股权证。认股权证持有人可按每股行使价1. 7238英镑认购0. 4股普通股，直至二零二二年五月二日。认股权证持有人可选择以无现金方式行使其认股权证，据此认股权证持有人可选择将持有之认股权证交换为较少数目可无代价行使之认股权证。减少之认股权证数目乃根据考虑认股权证之股价及行使价之公式计算。
如果在交易后，如果权证可以对非上市证券行使，权证持有人可以要求现金支付，而不是交付标的证券。因此，认股权证被列为美国会计准则第480号“区分负债与权益”项下的负债。认股权证按公允价值计量，在公允价值层次中归类为第三级，其变动计入综合经营报表和全面亏损中的其他收入/(支出)。
截至2021年12月31日，仍有31,003,155份认股权证尚未发行，投资者有权认购总计最多12,401,262股普通股。
截至2021年12月31日，这些权证没有内在价值。
在截至2023年12月31日至2022年12月31日的年度内，估值技术或公允价值计量水平之间的转移没有变化。公允价值在2021年12月31日至2022年5月2日(到期)期间没有变化。认股权证的估值采用布莱克-斯科尔斯模型，下表列出了所用的假设：
| | | | | | | | |
| | 十二月三十一日， |
| | 2022 |
| |
| 以英镑为单位的行权价格 | £ | 1.7238 | |
| 无风险利率 | | 0.07 | % |
| 预期行使期限 | | 0.33 |
| 年化波动率 | | 51.6 | % |
| 股息率 | — | % |
| 权证的计算价值，以千美元为单位 | $ | — | |
下表显示了认股权证价值的变动情况(以千计)：
| | | | | | | | |
| | 十二月三十一日， |
| | 2022 |
| 1月1日 | | $ | 2,246 | |
| | |
| 公允价值调整 | | (2,246) | |
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| | |
| 12月31日 | | $ | — | |
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| | 十二月三十一日， |
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| 以英镑为单位的行权价格 | £ | 1.7238 | |
| 无风险利率 | | 0.07 | % |
| 预期行使期限 | | 0.33 |
| 年化波动率 | | 51.6 | % |
| 股息率 | — | % |
| 权证的计算价值，以千美元为单位 | $ | — | |
下表显示了认股权证价值的变动情况(以千计)：
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| | 十二月三十一日， |
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| 1月1日 | | $ | 2,246 | |
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| 公允价值调整 | | (2,246) | |
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| 12月31日 | | $ | — | |
美国
美国证券交易委员会
华盛顿特区，20549
表格10-K
☒根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条提交的年度报告
截至本财政年度止12月31日, 2023
或
☐根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条提交的过渡报告
由_至_的过渡期
委托文件编号：001-38067
维罗纳制药公司
(注册人的确切姓名载于其章程) | | | | | | | | | | | |
| 英国 | | | 98-1489389 |
| (注册成立或组织的国家或其他司法管辖区) | | | (国际税务局雇主身分证号码) |
| | | |
再来3个伦敦河滨 伦敦SE1 2RE英国 | | | 不适用 |
(主要执行办公室地址) | | | (邮政编码) |
注册人电话号码，包括区号：+44203283 4200
根据该法第12(B)条登记的证券：
| | | | | | | | |
| 每个班级的标题 | 交易符号 | 注册的每个交易所的名称 |
| 普通股，每股面值0.05英镑 * | vrna | 纳斯达克(Tmall Stock Market LLC)(纳斯达克全球市场) |
*普通股由美国存托股份(每股相当于8股普通股)代表，不受根据规则12A-8修订的1934年《证券交易法》第12(A)条的影响。
根据该法第12(G)条登记的证券：
无
如果注册人是证券法第405条规定的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示。是☒没有☐
用复选标记表示注册人是否不需要根据该法第13或15(D)条提交报告。是的☐不是 ☒
用复选标记表示注册人是否：(1)在过去12个月内(或注册人需要提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13或15(D)条要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内一直遵守此类提交要求。是☒没有☐
用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是☒没有☐
用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。
| | | | | | | | | | | | | | |
| 大型加速文件服务器 | ☒ | | 加速的文件管理器配置文件 | ☐ |
| 非加速文件服务器 | ☐ | | 小型报告公司 | ☒ |
| | | 新兴成长型公司 | ☐ |
如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易所法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐
用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告的内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☒
如果证券是根据该法第12(B)条登记的，应用复选标记表示登记人的财务报表是否反映了对以前发布的财务报表的错误更正。☐
用复选标记表示这些错误更正中是否有任何重述需要对注册人的任何执行人员在相关恢复期间根据第240.10D-1(B)条收到的基于激励的补偿进行恢复分析。☐
用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如《交易法》第12b-2条所定义)。是，☐不是☒
非关联公司持有的注册人有投票权和无投票权普通股的总市值约为#美元。1.5截至2023年6月30日，也就是注册人最近完成的第二财季的最后一个工作日。仅为本披露的目的，注册人的高管、董事和某些股东于该日期持有的股份已被排除，因为该等人士或实体可能被视为注册人的联属公司。
截至2024年2月23日，注册人拥有646,524,958普通股，每股面值0.05 GB，已发行，如果全部以美国存托股份形式持有，将代表80,815,620股美国存托股份，每股相当于八(8)股普通股。
以引用方式并入的文件
注册人打算根据第14A条向证券交易委员会提交与注册人2024年年度股东大会相关的最终委托书的部分内容，在本文所述的范围内以引用的方式并入本年度报告的Form 10-K第三部分。
一般信息
本年度报告中所提及的“维罗纳”、“公司”、“集团”、“我们”、“我们”和“我们”均指维罗纳制药公司及其合并子公司。在本年度报告中，美国证券交易委员会称为“美国证券交易委员会”，1933年证券法经修订后称为“证券法”，1934年证券交易法经修订后称为“交易法”。
商标、商标名和服务标志
本年度报告可能包括属于其他组织财产的商标、商标名和服务标记。仅为方便起见，本年度报告中提及的商标和商标名没有使用®和™符号，但这些引用并不意味着我们不会根据适用法律最大程度地主张我们的权利，或者适用所有人不会主张其对这些商标和商标名的权利。
有关前瞻性陈述的警示说明
本年度报告包含构成前瞻性陈述的陈述。在某些情况下，您可以通过“可能”、“将会”、“应该”、“预期”、“计划”、“预期”、“可能”、“打算”、“目标”、“项目”、“设想”、“相信”、“估计”、“预测”、“潜在”或“继续”或这些术语的否定或其他类似表述来识别前瞻性表述，尽管并不是所有的前瞻性表述都包含这些词语。除本年度报告中包含的历史事实的陈述外，本年度报告中包含的所有陈述，包括但不限于关于我们未来运营的结果和财务状况、业务战略和未来运营的计划和管理目标、开发异芬托品或任何其他候选产品的陈述，包括有关来自我们的临床试验和潜在的监管批准的数据的预期启动、时间、进展和可用性的陈述，以及适用于异芬太尼的预期法规、研发成本、成功的时机和可能性、潜在的合作、我们专利组合的持续时间、我们对费用、未来收入、资本要求、偿债义务的估计以及我们对额外融资的需求，我们预计在2023年定期贷款和来自英国税收抵免的现金收入中获得的资金，以及我们的现金和现金等价物是否足以为运营提供资金，这些都是前瞻性陈述。
本年度报告中的前瞻性陈述仅为预测，主要基于我们目前对未来事件和财务趋势的预期和预测，我们认为这些事件和财务趋势可能会影响我们的业务、财务状况和运营结果。这些前瞻性表述仅针对截至本年度报告发布之日的情况，会受到许多已知和未知的风险、不确定性和假设的影响，包括在本年度报告“风险因素”和“管理层对财务状况和经营结果的讨论与分析”以及我们提交给美国证券交易委员会的其他报告中的其他章节中描述的重要因素。
由于前瞻性陈述固有地受到风险和不确定性的影响，其中一些无法预测或量化，其中一些超出了我们的控制范围，因此您不应依赖这些前瞻性陈述作为对未来事件的预测。我们的前瞻性陈述中反映的事件和情况可能无法实现或发生，实际结果可能与前瞻性陈述中预测的结果存在重大差异。此外，我们在不断变化的环境中运作。除适用法律要求外，我们不打算公开更新或修订本文所载的任何前瞻性陈述，无论是由于任何新信息、未来事件、情况变化或其他原因。我们希望本年度报告中所载的前瞻性陈述受《证券法》第27A条和《交易法》第21E条所载前瞻性陈述的安全港条款的覆盖。
本年报包含从行业刊物获得的市场数据和行业预测。这些数据涉及许多假设和限制，请注意不要过分重视这些估计。我们没有独立核实任何第三方信息。虽然我们相信本年报所载的市场状况、市场机会及市场规模资料一般可靠，但该等资料本身并不准确。
汇总风险因素
我们的业务面临许多风险和不确定性，包括第一部分第1A项所述的风险和不确定性。本年度报告中的“风险因素”。您在投资我们的美国存托证券时应仔细考虑这些风险和不确定性。影响我们业务的主要风险及不确定因素包括以下各项：
•我们的经营历史有限，从未产生任何产品收入；
•我们可能需要额外的资金来完成昂芬碱和任何未来候选产品的开发和商业化，如果获得批准，或开发和商业化昂芬碱的其他制剂或目标适应症，如果获得批准；
•400，000，000美元的二零二三年定期贷款项下的垫款取决于某些临床和监管里程碑以及其他特定条件的实现。如果我们不能满足这些条件，我们将需要寻找其他资金来源；
•我们的税率变动、无法获得某些税收抵免或减免或承担额外税务责任或评估可能会影响我们的盈利能力，而税务机关的审计可能会导致前期的额外税款支付；
•我们完全依赖于昂芬灵的成功，这是我们唯一正在开发的候选产品；
•我们可能会产生额外的成本或经历延迟，或最终无法完成我们候选产品的开发和商业化；
•恩西芬碱可能具有严重的不良、不良或不可接受的副作用，可能延迟或阻止上市批准；
•如果我们无法招募患者参加我们的其他适应症临床试验，或者招募速度慢于预期，我们的研发工作可能会受到不利影响；
•我们可能会面临昂贵和损害性的责任索赔，无论是在临床测试或商业阶段，我们的产品责任保险可能不涵盖此类索赔的所有损害；
•监管审批过程漫长、耗时且固有不可预测，如果我们最终无法获得安思特林的监管批准，我们的业务将受到重大损害；
•已颁布和未来的立法可能会增加我们获得安思特林的上市批准和商业化的难度和成本，并可能影响我们可能设定的价格；
•我们的业务运营以及当前和未来与研究人员、医疗保健专业人员、顾问、第三方付款人和客户的关系将受适用的医疗保健监管法律的约束，这可能会使我们面临处罚；
•我们在一个高度竞争和快速变化的行业中运营，这可能导致其他人在我们之前或比我们更成功地发现、开发或商业化竞争产品；
•我们依赖并预期将继续依赖第三方，包括独立临床研究者和临床研究机构，进行我们的临床前研究和临床试验；
•与Nuance Pharma的合作和许可协议对我们的业务非常重要。如果Nuance Pharma无法在大中华区开发和商业化含安思特林的产品，如果我们或Nuance Pharma未能充分履行Nuance协议项下的义务，或者如果我们或Nuance Pharma终止Nuance协议，我们的业务将受到不利影响；
•如果我们未能就安思特林建立新的战略关系，我们的业务、研发和商业化前景可能会受到不利影响；
•我们依赖并预期将继续依赖第三方制造商及供应商生产活性药物成分安思特林及其衍生的配方药物产品。我们对这些第三方的依赖可能会损害我们研发项目的进展以及安思密宁的开发；
•我们依赖并预期将继续依赖第三方销售、营销、报销和分销我们的药品，这些第三方未能充分履行职责将对我们的业务造成不利影响；
•我们和我们的供应商、供应商和其他关键第三方的网络安全风险管理计划和流程可能无法有效保护我们的系统、网络和机密信息；
•我们依赖专利和其他知识产权来保护安思特林，其执行、防御和维护可能具有挑战性和成本高昂；
•我们可能无法识别相关的第三方专利，或可能错误地解释第三方专利的相关性、范围或到期日，这可能会对我们开发、生产和销售Sensifentrine的能力产生不利影响；
•我们可能会卷入诉讼以保护或执行涵盖安思特灵的专利，这可能是昂贵的，耗时的和不成功的，并且所发布的专利可能会被发现无效或无法执行，如果在法庭上受到质疑；
•我们未来的增长和竞争能力取决于我们保留关键人员和招聘更多合格人员的能力；
•我们希望扩大我们的开发、监管以及销售和营销能力，因此，我们可能会在管理增长方面遇到困难，这可能会扰乱我们的运营；
•我们的美国存托股份的价格可能会波动，并可能因我们无法控制的因素而波动；及
•由于我们在美国以上市公司的身份经营，我们的成本将继续增加，而我们的高级管理层需要投入大量时间于新的合规措施及企业管治常规。
| | | | | | | | | | | |
| 目录表 |
| | | 页面 |
| 第一部分 | | | |
第1项。 | 业务 | | 1 |
第1A项。 | 风险因素 | | 32 |
项目1B。 | 未解决的员工意见 | | 77 |
项目1C。 | 网络安全 | | 77 |
第二项。 | 属性 | | 79 |
第三项。 | 法律诉讼 | | 79 |
第四项。 | 煤矿安全信息披露 | | 79 |
| 第II部 | | | |
第五项。 | 注册人普通股市场、相关股东事项与发行人购买股权证券 | | 80 |
第六项。 | [已保留] | | 80 |
第7项。 | 管理层对财务状况和经营成果的探讨与分析 | | 80 |
第7A项。 | 关于市场风险的定量和定性披露 | | |
第八项。 | 财务报表和补充数据 | | 90 |
第九项。 | 会计与财务信息披露的变更与分歧 | | 90 |
第9A项。 | 控制和程序 | | 91 |
项目9B。 | 其他信息 | | 92 |
项目9C。 | 关于阻止检查的外国司法管辖区的披露 | | 92 |
| 第三部分 | | | |
第10项。 | 董事、高管与公司治理 | | 93 |
第11项。 | 高管薪酬 | | 93 |
第12项。 | 某些实益拥有人的担保所有权以及管理层和相关股东的事项 | | 93 |
第13项。 | 某些关系和相关交易，以及董事的独立性 | | 93 |
第14项。 | 首席会计费及服务 | | 93 |
| 第IV部 | | | |
第15项。 | 展示、财务报表明细表 | | 94 |
第16项。 | 表格10-K摘要 | | 95 |
签名 | | | 96 |
项目1. 业务
概述
我们是一家临床阶段的生物制药公司，专注于开发和商业化创新疗法，用于慢性治疗呼吸系统疾病，具有重大医疗需求未得到满足。我们的候选产品昂芬特兰是一种研究性、一流的、吸入性、选择性的磷酸二酯酶3和磷酸二酯酶4（"PDE 3"和"PDE 4"）双重抑制剂，在一个分子中结合了支气管扩张剂和非甾体抗炎活性。
最初，我们正在开发用于慢性阻塞性肺疾病（“COPD”）的维持治疗的吸入性安思特林，慢性阻塞性肺疾病是一种常见的、慢性的、进行性的和威胁生命的呼吸系统疾病，但无法治愈。如果获得批准，安思特林有望成为20多年来第一种具有新作用模式的吸入治疗剂，用于维持治疗COPD。
2023年8月，美国食品药品监督管理局（“FDA”）接受我们的新药申请（“NDA”），寻求批准安思特林用于COPD的维持治疗，并指定处方药使用者费用法案（“PDUFA”）的目标行动日期为2024年6月26日。FDA表示，目前不打算召开咨询委员会会议讨论该申请。
基于我们成功的III期增强（“恩西芬汀作为一种新型的雾化COPD治疗方案”）项目的结果，我们相信恩西芬汀，如果获得批准，有可能改变COPD的治疗模式。ENHANCE—1和ENHANCE—2试验均符合主要终点，证明肺功能指标有统计学显著性和临床意义的改善。在关键的次要终点中，安思特林显示出症状和生活质量的早期和持续改善。此外，其他终点数据表明，安芬胺显著降低了ENHANCE—1和ENHANCE—2中COPD急性加重的发生率和风险。恩西芬碱在两项试验中均耐受良好。
2023年，我们在国际科学会议上发表了对ENHANCE试验数据的额外分析，数据发表在同行评审出版物中：
•2023年5月，我们在2023年美国胸科学会国际会议（“ATS”）上提交了12份摘要和关于ENHANCE试验的扩展预先指定和事后分析的专题讨论会，包括亚组和汇总数据，涵盖急性加重、补救药物使用和医疗保健利用。ENHANCE试验结果的概述是作为临床试验研讨会的一部分，保留用于突出新的创新药物。总之，安思特林在所有临床相关亚组和汇总分析中显示出高度一致的结果，包括肺功能改善和急性发作率和风险降低。其他关键分析表明，安思特林改善症状和生活质量指标，包括SGRQ * 子域，以及减少使用急救药物和医疗保健的使用。此外，在一项扩展的安全性分析中，安芬甲碱被证明耐受性良好。
* 圣乔治呼吸问卷是一种有效的患者报告结果工具
•摘要发表在ATS网站和《美国呼吸和重症监护医学杂志》上；
•2023年6月，ENHANCE的结果发表在AJRCCM上；
•2023年9月，我们在2023年ERS国际大会上发表了一项对ENHANCE—1 24周急性加重数据的分析，该分析表明，使用昂芬碱治疗可显著降低中度和重度COPD急性加重的发生率和风险。该摘要发表在《欧洲呼吸杂志》上；
•2023年10月，我们在CHEST 2023年会上发表了4次关于ENHANCE—1和ENHANCE—2的汇总和亚组事后分析的报告，涵盖了与急性发作、肺功能、症状和生活质量终点以及每日急救药物使用相关的数据。这些数据表明，无论最近的急性发作史如何，安思特林治疗都能显著降低COPD急性发作的发生率和风险，并且耐受性良好。此外，亚组分析显示，安思特林治疗可改善肺功能、症状和生活质量指标，降低急性发作率和风险（无论背景治疗如何）以及减少每日急救药物使用。这些数据发表在CHEST年会在线增刊上。此外，在CHEST，我们发起了一项疾病意识运动，强调有多少COPD患者挣扎着谈论他们的病情。
虽然我们仍然专注于昂芬特兰在美国的商业化，但我们正在开发一种固定剂量的复方制剂，该制剂含有昂芬特兰和长效蕈毒碱拮抗剂（“LAMA”），用于通过喷雾器递送来维持COPD患者的治疗。开展开发活动，以确认可行的
在2024年下半年，我们计划向FDA提交新药研究申请（“IND”），并在获得批准后，启动一项II期临床试验，评估固定剂量复方制剂在COPD患者中的安全性和疗效。
此外，我们计划于2024年下半年展开一项II期临床试验，以评估雾化安思特林在非囊性纤维化支气管扩张症（“NCFBE”）患者中的疗效及安全性，惟须经FDA批准。
在II期临床试验中，安思凡碱在COPD、哮喘和囊性纤维化（"CF"）患者中表现出积极效果。在用于治疗COPD的II期试验中，已经评估了两种额外的安芬甲碱制剂：干粉吸入器（"DPI"）和加压计量吸入器（"pMDI"）。Ensifentrine在COPD试验中显示出积极的II期数据，当这些制剂给药时。
我们相信，在囊性纤维化和哮喘中开发昂芬碱以及昂芬碱的其他制剂提供了管道扩展和生命周期机会，以及在美国以外的合作潜力。
如果获得批准，我们打算在美国商业化用于COPD维持治疗的吸入性安思特林。虽然我们认为安芬特兰不会作为药物装置组合而受到监管，但患者使用现成的标准喷射雾化器服用安芬特兰。在美国以外，我们打算将ensifentrine授权给在这些地区开发和商业化产品方面具有专业知识和经验的公司。为此，我们已与一家总部位于上海的特种制药公司Nuance Pharma Limited（“Nuance Pharma”）达成战略合作，在大中华区开发安思特宁并将其商业化。2023年，Nuance在其关键性III期试验中招募了第一名受试者，该试验评估了昂芬林在中国的COPD维持治疗。
COPD和当前治疗方法概述
慢性阻塞性肺病是一种常见的、进行性的、危及生命的呼吸系统疾病，无法治愈。它导致肺功能丧失，导致呼吸困难，住院和死亡。COPD对日常生活有着重大影响。患者难以进行基本活动，如起床、洗澡、吃饭和走路。根据全球慢性阻塞性肺病倡议，COPD影响了大约3.92亿人，是第三大死亡原因。
COPD药物治疗的目标是通过减轻症状、降低病情加重（通常是症状的升级）的数量和严重程度来改善患者的生活质量，并改善患者的功能能力。
大约40年来，COPD的治疗一直由FDA和欧盟委员会基于欧洲药品管理局（"EMA"）的意见批准使用的三类吸入疗法主导：抗蕈毒剂、β—激动剂和吸入性皮质类固醇（"ICS"）。COPD患者经常用支气管扩张剂（包括LAMA和长效β—激动剂（"LABA"））治疗，以缓解气道收缩并使其更容易呼吸。此外，有急性加重风险的患者可能会被处方ICs来预防。
某些COPD患者用口服PDE 4抑制剂罗氟司特（Daliresp®），已证明严重慢性支气管炎患者的急性发作风险降低。然而，口服PDE 4治疗导致全身暴露，这与不良胃肠道副作用有关，如恶心、呕吐、腹泻、腹痛、食欲不振和体重减轻。
在美国，大约有860万COPD患者接受单独或联合LAMA、LABA或ICS治疗，无论COPD严重程度如何。尽管使用了这些药物并早期使用了双重（LAMA/LABA）和三联（LAMA/LABA/ICS）疗法，许多患者仍然患有衰弱症状。根据Phreatter 2022年12月的一项研究，49%的患者每月持续出现症状超过24天。这一负担为新的吸入疗法提供了一个重要的机会，这些疗法在三种主要治疗类别中提供了额外的益处。迫切需要新的治疗方案来帮助改善这些患者的肺功能和症状，减少病情恶化并改善整体生活质量。
恩西芬托林
恩西芬碱是一种研究性、一流、吸入性、小分子和选择性、PDE 3和PDE 4双重抑制剂。这种双重抑制作用使其能够在单一化合物中作为支气管扩张剂和非甾体抗炎剂起作用。重要的是，昂芬碱的治疗特征使其与现有的支气管扩张剂和抗炎治疗区分开来。我们不知道任何其他单一化合物在美国或欧洲处于临床开发阶段，或FDA或欧盟委员会批准用于治疗呼吸系统疾病，既作为支气管扩张剂又作为抗炎剂。如果成功开发和批准，吸入性安思特林有可能成为超过20年来第一种新型的COPD治疗药物，并成为唯一可以添加到现有吸入治疗类别（包括LAMA，LABA和ICS）中的支气管扩张剂选择。
安全性特征
到目前为止，恩西芬碱在涉及约3000名受试者的临床试验中耐受性良好。此外，在健康志愿者的一项全面QT研究中，安思特林没有延长QT间期或影响其他心脏传导参数。它通过吸入直接输送到肺部，以最大限度地减少全身暴露于安思特林。该功能可最大限度地减少任何全身性副作用，如与口服PDE 4抑制剂相关的胃肠道紊乱。此外，在非临床试验中，昂思特林已证明对PDE 3和PDE 4的高选择性优于其他酶和受体，这被认为可以最大限度地减少脱靶效应。
差异化配置文件
通过选择性地抑制PDE 3和PDE 4，森芬碱影响呼吸系统疾病的三个关键机制：支气管扩张、炎症和粘液纤毛清除。恩西芬碱旨在增加平滑肌细胞和炎性细胞中细胞cAMP和cGMP的水平，从而产生支气管扩张和抗炎作用。恩西芬碱还显示刺激囊性纤维化跨膜传导调节剂（"CFTR"），其是内衬气道的上皮细胞中的离子通道。CFTR蛋白的突变导致离子通道功能不佳或功能不全，从而导致CF。CFTR功能障碍在COPD中也可能很重要。CFTR刺激导致肺中电解质平衡的改善和粘液变薄，这促进了粘液纤毛的清除，并导致肺功能的改善和潜在的肺感染的减少。
在几项临床前研究中，PDE 3和PDE 4的双重抑制显示出与单独的PDE抑制气道平滑肌收缩和抑制炎性介质释放相比增强或协同作用。我们相信这些增强的作用可能会增加安思特林在治疗呼吸系统疾病中的效用，包括COPD、NCFBE、哮喘和CF。
我们相信安芬汀有潜力解决治疗COPD的巨大未满足需求，改善肺功能，COPD症状和生活质量。
安思特林的研制
安芬立治疗慢性阻塞性肺疾病的临床进展
第三阶段增强计划
恩西芬碱在两项随机、双盲、安慰剂对照的III期试验ENHANCE—1和ENHANCE—2中成功达到了主要终点，证明了中重度COPD患者肺功能指标的改善具有统计学意义和临床意义。两项试验均显示症状和生活质量指标的改善，ENHANCE—1达到统计学显著性。在两项试验中，恩西芬汀显著降低了中度至重度COPD急性加重的发生率和风险。恩西芬碱在两项试验中均耐受良好。
ENHANCE试验旨在评价安思特林作为单药治疗，并将其添加到单种支气管扩张剂中，约50%的受试者接受LAMA或LABA。此外，约20%的受试者接受ICS合并LAMA或LABA。
每项试验主要在美国和欧洲的研究中心入组约800例受试者，共计约1，600例受试者。这两项试验提供了24周内疗效和安全性数据的重复证据，ENHANCE—1还在48周内对约400名受试者进行了长期安全性评估。
两项试验中，治疗组间受试者人口统计学和疾病特征平衡良好。
•在ENHANCE—1中，约69%的受试者接受背景COPD治疗，LAMA或LABA。此外，约20%的受试者接受ICS合并LAMA或LABA。
•在ENHANCE—2中，约55%的受试者接受背景COPD治疗，LAMA或LABA。此外，约15%的受试者接受ICS合并LAMA或LABA。
我们分别于二零二二年八月及十二月报告ENHANCE—2及ENHANCE—1之正面业绩。恩西芬汀在两项试验中均成功达到了主要终点，表明中重度COPD患者肺功能指标有统计学显著性和临床意义的改善。两项试验均显示症状和生活质量指标的改善，ENHANCE—1达到统计学显著性。恩西芬汀显著降低了中度至重度COPD急性加重的发生率和风险，两项试验均耐受良好。
亮点
达到主要终点（FEV1 AUC 0—12 hr）
•安慰剂校正，平均FEV较基线的变化1第12周给药后0—12小时曲线下面积为87 mL（p
•在所有亚组（包括性别、年龄、吸烟状态、COPD严重程度、背景药物、ICS使用、慢性支气管炎、FEV）中，均显示安思特林的一致改善1可逆性和地理区域。
评价肺功能的次要终点符合：
•安慰剂校正，FEV峰值增加1147 mL（p
•安慰剂校正，早晨FEV谷值增加1第12周时，ENHANCE—1组为35 mL（p = 0.0413），ENHANCE—2组为49 mL（p = 0.0016），支持每日两次给药方案。
加重率和风险降低
•与服用安慰剂的患者相比，服用安慰剂的受试者在24周内中重度慢性阻塞性肺病的恶化发生率降低了36%(p=0.0503)，服用安慰剂的患者在服用Enhance-1和服用Enhance-2的患者中分别降低了43%(p=0.0090)。
•在Enhance-1和Enhance-2的合并恶化数据中，与服用安慰剂的患者相比，安替芬太林在24周内将中度到重度慢性阻塞性肺病的恶化发生率降低了40%(p=0.0012)。
•与安慰剂相比，服用安慰剂的Enhance-1组和Enhance-2组分别降低了38%(p=0.0382)和42%(p=0.0089)的中度/重度恶化风险。
•在Enhance-1和Enhance-2的合并恶化数据中，与安慰剂相比，以首次恶化的时间衡量，异芬托林显著降低了中度/重度恶化的风险41%(p=0.0009)。
慢性阻塞性肺疾病症状与生活质量(“生活质量”)
•在Enhance-1试验中，用E-RS*总分数衡量的每日症状在服用安慰剂24周时比安慰剂有显著改善，从基线到大于-2个单位的最小临床重要差值(“MCID”)。在第6、12和24周，与安慰剂相比，症状的改善是早期和持续的，具有统计学意义。在Enhance-2中也有类似的改善，但由于安慰剂组随着时间的推移观察到改善，因此没有达到统计学意义。
•在Enhance-1试验中，用SGRQ*总得分测量的生活质量在24周时与安慰剂相比，从基线提高到大于-4单位的MCID，有统计学意义的改善。在第6、12和24周，与安慰剂相比，生活质量的改善是早期和持续的，具有统计学意义。在Enhance-2中，用SGRQ*总得分测量的生活质量在12周和24周时也从基线改善到大于-4单位的MCID，在每次测量中数值都超过了安慰剂，但由于安慰剂组随着时间的推移而观察到的改善，没有达到统计学意义。
*评估呼吸症状的E-RS和圣乔治呼吸问卷SGRQ是经过验证的患者报告结果工具
安全性特征良好
•恩西芬太尼耐受性良好，超过1%的受试者中发生的不良事件很少，在24周和48周内超过安慰剂。
我们相信，如果获得批准，安替芬太林有可能改变COPD的治疗模式。临床试验的全部数据，特别是Enhance计划的主要结果，包括肺功能、症状、生活质量指标和病情缓解的改善，加上一致的安全性结果，支持了我们的信念。
制剂
我们已经为三种最广泛使用的吸入器：雾化器、DPI和PMDI开发了安替芬太林的配方。安替芬太林的雾化配方设计为适用于标准喷射式喷雾器，而不是专有设备。通过雾化器输送COPD药物非常重要，因为几乎任何年龄和灵巧的成年人都可以使用这种药物，无论峰值吸气流量如何，这为难以操作手持吸入器设备或峰值吸气流量低的患者提供了优势。DPI和pMDI手持式吸入器格式相对便携和方便，也是重要的输送机制。
虽然我们继续专注于安替芬太林雾化制剂的开发，但我们相信pMDI和DPI制剂的开发提供了更多的生命周期机会，包括新的潜在适应症、配方组合和合作。2021年2月，我们报告了第二阶段多剂量试验的阳性结果，该试验在中重度COPD患者中使用了pMDI安替芬太林。由pMDI提供的恩西芬托林满足所有原发和继发肺功能终点。与安慰剂相比，肺功能的改善是按剂量顺序进行的，在高峰和12小时的给药间隔期间具有统计学意义，并支持通过pMDI每天两次给药来治疗COPD。该研究的单剂部分的数据于2020年3月报告。
我们已经成功地在COPD第二阶段试验中用所有三种配方证明了概念。此外，第二阶段试验的数据在三种配方中都是一致的。所有三种剂型在肺功能和作用持续时间方面都显示出统计上显著和临床上有意义的改善，支持每天两次剂量和类似于安慰剂的安全概况。
管道
下表总结了我们的开发计划。
计划的临床开发活动
恩西芬太林/拉玛固定剂量联合用药
固定剂量联合治疗（如LABA/LAMA、LABA/ICS和LABA/LAMA/ICS）常用于COPD的治疗，根据我们的市场研究，对雾化固定剂量联合治疗存在未满足的需求。我们认为，安思特林与LAMA联合使用可以为COPD患者提供第一个雾化固定剂量联合使用，具有通过双重机制提供支气管扩张和通过PDE抑制的非甾体抗炎作用的潜力。我们正在开发一种固定剂量的复方制剂，安思特林和格隆溴铵，一种LAMA，用于通过雾化器给药维持治疗COPD患者。我们已在包括美国在内的多个司法管辖区提交专利申请。
如果开发出一种可行的制剂，我们计划在2024年下半年向FDA提交IND申请，如果允许，启动一项II期临床试验，评估固定剂量复方制剂在COPD患者中的安全性和有效性。
非囊性纤维化支气管扩张
NCFBE是一种慢性肺部疾病，其特征是持续咳嗽、痰液过多和频繁的呼吸道感染，更严重的患者会恶化。这种疾病在美国影响多达50万成年人，没有专门批准的治疗方法。医生目前使用支气管扩张剂、抗生素、类固醇、粘液稀释剂和手术。
根据在COPD患者中观察到的临床结果，包括肺功能和咳嗽和痰症状的改善，我们相信森芬碱可能是一种有效的NCFBE治疗。我们计划在2024年下半年开始一项II期临床试验，以评估雾化安思凡林在NCFBE患者中的疗效和安全性，如果FDA允许的话。
安思特林的潜在其他适应症
囊性纤维化与哮喘
除了COPD和NCFBE，我们相信昂芬碱在其他呼吸系统疾病中也有潜在的应用，包括CF和哮喘，提供了管道扩展机会和在美国以外的合作潜力。
CF是一种进行性、致命的遗传疾病，无法治愈，死亡年龄中位数为46岁。这种情况的特点是粘稠的粘液，损害了身体的许多器官。它引起反复和持续的肺部感染，导致频繁的恶化和住院。其他症状包括营养不良、便秘和腹泻，一些成年人患糖尿病、关节炎和肝脏问题。
CF是美国和欧洲最常见的致命遗传性疾病。根据囊性纤维化基金会的数据，美国约有40，000人，全球约有105，000人被诊断患有CF，每年约有1，000例新病例被诊断。美国和欧洲监管当局认为CF是一种罕见的或孤儿的疾病，并提供激励措施鼓励开发有效的新治疗方法。CF患者忍受每日多次药物治疗、频繁恶化和住院治疗。最终，选定的患者进行肺移植。
在一项2a期临床试验中，单剂量雾化安思特林证实了CF患者的肺功能改善。此外，在临床前研究中，昂芬碱激活囊性纤维化跨膜传导调节剂（"CFTR"），其有益于降低粘液粘度和改善粘液纤毛清除。我们相信这些数据支持昂芬碱作为CF的潜在治疗方法的持续发展。
哮喘是一种常见的慢性炎症性肺部疾病，会引起零星的呼吸困难。这种疾病导致气道狭窄和肿胀，导致呼吸困难、喘息、咳嗽和胸闷等症状。暴露于过敏原或刺激物等触发物可导致哮喘发作。
哮喘发作的严重程度和频率各不相同。据世界卫生组织估计，全世界有超过2.6亿人患有哮喘，是儿童中最常见的慢性疾病。在美国，大约60%的成人哮喘患者尽管定期服用药物，但仍患有不受控制的哮喘。虽然没有治愈的方法，但可以通过避免诱因和通过建立的维持疗法（包括支气管扩张剂、ICS、抗IgE药物和白三烯抑制剂）来预防症状。
恩西芬碱已在哮喘的2a期临床试验中显示出潜力。这项试验的数据发表在2019年10月的《 肺药理学和治疗学s的研究表明，安思凡碱对肺功能有剂量依赖性改善，与目前的急救药物，高剂量雾化沙丁胺醇相当。重要的是，安思凡林耐受性良好，患者的全身性反应比接受沙丁胺醇的患者少。
我们队
我们的专家团队在呼吸疗法的开发和商业化方面拥有数十年的经验，包括以下COPD疗法：Advair®；Anoro Ellipta®；Breo®；Flovent®；笛形®；Incruse Ellipta®；Serevent®；信必可®；Tudorza Pressair®和万托林®.
制造业
我们没有生产设施，并依赖并预期将继续依赖第三方合同生产组织（“CMO”），以供应符合现行药品生产质量管理规范（“cGMP”）的临床试验材料，以及任何未来候选产品，以及商业数量的安芬甲林和任何未来候选产品（如获批准）。
虽然我们将来可能会与其他CMO签约，但我们目前有一个CMO用于生产安芬甲碱原料药，一个CMO用于每种安芬甲碱制剂。
我们目前所有的CMO都具有商业规模的生产能力。我们相信，安思特林原料药及制剂生产工艺可转移至其他CMO，以在日常业务过程中生产临床及商业供应品。
商业化
于2023年，我们继续建立商业能力并准备上市，为安思特林的潜在批准做好准备。主要的商业化前活动包括增加经验丰富的管理人员，发起疾病意识活动，持续完善和实施我们的患者支持和分销策略，以及开始开发我们的安思特宁上市材料，所有这些都得到了广泛的市场研究的支持。
我们的员工人数大幅增加至79名，在医疗事务、合规、制造、财务及资讯科技方面增加关键领导职位，并在营销、市场准入及商业营运方面加强商业团队。这些任命包括高级副总裁（医学事务）、副总裁（合规）和副总裁（药物警戒）。
此外，我们还开展了名为“未言之慢性阻塞性肺疾病”的疾病宣传活动。这项运动强调了有多少患者仍然患有影响日常生活的持续症状。该运动鼓励医护专业人员进一步询问，以了解病人如何应付慢性阻塞性肺病。
展望未来，我们将继续推进上市策略，最终确定多项关键策略，包括定价、分销和患者支持服务、HCP和患者参与计划，以及继续开展疾病意识宣传活动。
美国
在美国，如果获得批准，我们正准备自己将雾化安芬特兰商业化。目前，美国的COPD维持治疗产生约100亿美元的销售额。在美国，大约有860万患者接受慢性COPD的慢性维持治疗。这些患者在所有COPD严重程度下单独或联合使用LAMA、LABA和ICS产品。尽管使用了这些疗法，大约50%的患者报告每月症状超过24天。这一负担是重大的，并强调需要新的和新颖的作用机制来治疗COPD患者。这些患者需要治疗，可以帮助改善他们的肺功能和症状。除了仍有症状的患者数量外，COPD给美国医疗保健系统带来了巨大的负担，直接和间接成本约为500亿美元。
根据我们与美国医疗保健提供者和支付者进行的市场研究，我们相信安芬碱将被广泛采用，作为所有症状性患者的辅助治疗，无论COPD的严重程度和治疗方式如何。大多数安思特林的使用将作为当前正在接受LAMA、LABA/ICS、LAMA/LABA或三联疗法的患者的治疗的补充。这是由于迫切需要新疗法来帮助改善这些患者的肺功能、症状和生活质量。我们的市场研究还表明，大多数安思特林的使用最初是由肺科医生开始的。由于这种集中的处方药基础，我们预计约100名销售代表的现场销售队伍将能够实现潜在的安芬农产品销售机会。
国际
COPD影响全球约3.92亿人，许多患者仍未确诊。我们在包括亚洲、欧洲和拉丁美洲在内的美国以外的战略是与领先的公司建立合作伙伴关系，以支持安替芬太林在这些地区的进一步开发和商业化。
2021年6月，我们通过与上海专业制药公司Nuance Pharma达成战略合作，执行了这一战略，潜在价值高达2.19亿美元，在大中国地区开发和商业化安替芬太林。根据协议条款，我们授予Nuance Pharma在中国大区开发和商业化安替芬亭的独家权利。作为回报，截至2021年6月9日，我们在Nuance Pharma的母公司Nuance Biotech收到了总计4,000万美元的预付款，其中包括2,500万美元的现金和价值1,500万美元的股权。我们有资格获得高达1.79亿美元的进一步里程碑付款，这些付款是在实现某些临床、监管和商业里程碑时触发的，以及大中国地区净销售额的两位数分级特许权使用费。
Nuance Pharma负责与大中国的临床开发和商业化相关的所有成本。已经成立了一个联合指导委员会，以确保安替芬太林在该地区的临床开发与我们的全球开发和商业化战略保持一致。2023年4月，Nuance Pharma宣布，它已经在其关键的3期试验中招募了第一个受试者，该试验评估了安替芬托林在中国大陆中国用于慢性阻塞性肺疾病维持治疗的疗效。Nuance Pharma于2023年3月在健康志愿者中启动了安替芬太林的第一阶段试验。这些研究是在中国新药评价中心批准中国开始在中国大陆进行安替芬太林治疗慢性阻塞性肺疾病的第一阶段和第三阶段研究之后进行的。
竞争
制药业的特点是技术迅速进步，竞争激烈，并高度重视专利药物。我们面临着来自许多不同来源的潜在竞争，包括主要的制药、专业制药和生物技术公司、学术机构、政府机构以及公共和私人研究。
机构。如果开发成功并商业化，安替芬太林将与现有疗法和未来可能出现的新疗法展开竞争。
恩西芬托林是一种独特的、一流的候选治疗药物，在单个分子中同时具有支气管扩张剂和非类固醇抗炎特性。据我们所知，在美国和欧洲，市场上还没有其他双PDE3和PDE4抑制剂，也没有正在进行临床开发的药物。根据我们的市场研究，我们预计无论病情严重程度如何，安替芬太林都将在患者范围内使用。我们预计它将主要用于所有现有治疗类别(LAMA、LABA、ICS)的有症状患者的补充治疗。一些医疗保健提供者已经表示，他们将根据安替芬太林的临床情况将其作为单一疗法使用。
因此，我们相信，如果获得批准，雾化安替芬宁的独特特性将使其能够与所有已批准的COPD疗法竞争，包括雾化和手持吸入器配方、DPI和PMDI。此外，由于安替芬太林的作用机制是对现有疗法的补充，我们认为它可以用于这些治疗之外。
在目前批准用于COPD维持治疗的雾化产品中，我们认为安替芬太尼在美国市场的潜在竞争对手是LABA(Brovana®和Performomist®)和喇嘛(尤佩里®).
在COPD市场的DPI/pMDI维持治疗中，安替芬太尼目前最接近的潜在竞争对手是赛比康®，一种长效β2激动剂支气管扩张剂和ICS的组合，由SPIRIVA公司的阿斯利康销售®，一种由Boehringer Inelheim GmbH，Advair销售的长效抗毒鼠强的支气管扩张剂®，由葛兰素史克销售的长效β2-激动剂和ICS的组合®，由葛兰素史克和Anoro销售的长效β2-激动剂支气管扩张剂和ICS的组合®，一种由葛兰素史克销售的长效β2激动剂支气管扩张剂和长效抗毒鼠强的支气管扩张剂的组合。葛兰素史克开发的喇嘛、LABA和ICS的三联疗法®，已在美国和欧盟获得批准，阿斯利康也有一种三联疗法组合产品(LAMA/LABA/ICS)，Breztri Aeroball®美国于2020年7月批准了该法案，欧盟于2020年12月批准了该协议，中国于2019年12月批准了该协议。此外，Chiesi的三联疗法组合产品Trim弓®，于2017年在欧盟获得批准，目前在美国处于第三阶段试验。
其他在临床开发中用于预防COPD加重的潜在疗法包括可注射生物制剂。赛诺菲抗IL 4，Dupixent®已成功完成第三阶段项目，并在美国提交了补充的COPD生物制品许可申请。阿斯利康抗IL 33，托佐拉单抗，葛兰素史克抗IL 5，Nucala®和Chiesi的PDE 4抑制剂，他尼司特，正在进行III期试验。我们也知道一些抗炎药和支气管扩张剂正在进行治疗COPD的II期临床试验。
知识产权
我们致力保护和提升我们认为对我们业务重要的专有技术、发明和改进，包括寻求、维护和捍卫专利权，无论是内部开发还是从第三方获得授权。我们的政策是寻求保护我们的专利地位，除其他方法外，包括在美国和美国以外的司法管辖区寻求和获得与我们的专利技术、发明、改进、平台和我们的候选产品相关的专利保护，这些对我们的业务的发展和实施非常重要。
截至2023年12月31日，我们的专利组合包括11项已发布的美国专利、7项待审的美国专利申请（包括4项美国临时专利申请）、79项已发布的外国专利和75项待审的外国申请（包括6项国际PCT申请）。这些专利和专利申请包括涉及某些可吸入制剂的权利要求，所述制剂包含森芬甲碱、森芬甲碱的结晶形式、森芬甲碱与某些呼吸药物的组合、森芬甲碱的某些盐、用于治疗囊性纤维化和非囊性纤维化支气管扩张以及用于治疗某些其它呼吸疾病的某些方面的森芬甲碱，预计有效期至2044年。
我们已在美国和其他一些主要司法管辖区注册“Verona Pharma”为商标。我们还提出了申请，在美国注册安思特林的潜在商标，如果获得批准。
个人专利的有效期取决于专利申请的提交日期或专利发布日期以及专利在获得国家的法律期限。一般而言，在美国为定期提交的申请而颁发的专利从最早的有效非临时申请日起授予20年的有效期。此外，在某些情况下，专利期限可以被延长，以收回美国专利商标局（USPTO）的一部分，延迟发布专利，以及由于FDA监管审查期而损失的一部分专利期限。然而，对于FDA的组成部分，恢复期不得超过5年，包括恢复期在内的总专利期不得超过FDA批准后的14年。外国专利的有效期根据适用的当地法律的规定而有所不同，但通常也是自最早的有效申请日起20年。然而，专利提供的实际保护因产品而异，因国而异，并取决于许多因素，
包括专利的类型、覆盖范围、与监管相关的扩展的可用性、在特定国家的法律补救措施的可用性以及专利的有效性和可撤销性。
此外，我们依靠商业秘密和专有技术以及持续的技术创新来发展和保持我们的竞争地位。我们寻求保护我们的专有信息，部分是通过与合作者、员工和顾问签订的保密协议以及与员工签订的发明转让协议。我们还与我们的合作者和选定的顾问签订了保密协议或发明转让协议。这些协议旨在保护我们的专有信息，并且在发明转让协议的情况下，授予我们通过与第三方的关系开发的技术的所有权。这些协议可能会被违反，我们可能没有足够的补救措施来应对任何违反。此外，我们的商业秘密可能会被竞争对手所知或独立发现。如果我们的合作者、员工和顾问在为我们工作时使用他人拥有的知识产权，则可能会就相关或由此产生的专有技术和发明的权利产生争议。
我们的商业成功还将部分取决于不侵犯第三方的所有权。目前尚不确定，任何第三方专利的颁发是否需要我们改变我们的开发或商业策略，或我们的药物或工艺，获得许可证或停止某些活动。我们违反任何许可协议或未能获得开发或商业化未来药物所需的所有权许可，可能会对我们产生不利影响。如果第三方在2013年3月16日之前在美国准备并提交了专利申请，并且声称我们拥有权利的技术，我们可能不得不参与USPTO的干涉程序，以确定发明的优先权。更多信息请参见"项目1A。风险因素—与知识产权和信息技术有关的风险。
与Ligand（原名Vernalis）的许可协议
于二零零五年二月，我们与Ligand UK Development Limited(前Vernalis Development Limited)(“Ligand”)订立转让及许可协议，Ligand UK Development Limited(前Vernalis Development Limited)(“Ligand”)自2018年10月以来一直为Ligand PharmPharmticals，Inc.的全资附属公司。2022年3月24日，我们与Ligand达成协议，修改转让和许可协议。我们将转让和许可协议以及修订协议统称为Ligand协议。根据Ligand协议，Ligand已将其与安替芬及相关化合物相关的某些专利和专利申请的所有权利转让给我们，或Ligand专利。未经Ligand事先同意，我们不能将Ligand专利进一步转让给第三方。Ligand还根据某些Ligand专有技术授予我们独家、全球范围内的版税许可，以开发、制造和商业化产品，或基于利用Ligand专利开发的PDE抑制剂、Ligand专有技术和某些化合物的实物库存，包括用于治疗人类或动物过敏性或炎症性疾病的异丙肾上腺素的计划IP来开发、制造和商业化产品。根据Ligand协议，我们必须保持Ligand专利，并使用商业上合理和勤奋的努力来开发和商业化许可的产品。
于2022年3月，吾等与Ligand订立修订协议(“修订”)，据此修订Ligand协议以澄清Ligand协议中若干含糊的词语。根据修订，吾等同意于修订日期起计五个营业日内向Ligand支付2,000,000美元及(Ii)于吾等或分被许可人首次商业销售异芬亭时支付1,500万美元，该金额以现金支付，或由吾等酌情决定以发行同等价值的公司股权的方式支付，该金额是根据吾等的美国存托股份在纳斯达克全球市场上的成交量加权平均价格而厘定的，该十(10)个交易日包括及于该里程碑事件发生前十(10)个交易日内。
我们于2022年3月向Ligand支付了200万美元，并将执行时支付的200万美元作为销售、一般和管理费用计入综合运营报表，因为这笔付款与合同修改有关。
Ligand协议将于2042年3月24日到期，除非任何一方根据其条款提前终止。任何一方均可因另一方破产或资不抵债，或因另一方未治愈的重大违约行为而终止《Ligand协议》，条件是寻求终止协议的一方必须获得英国高等法院的最终判决，宣布另一方严重违反了《Ligand协议》规定的义务。我们可以提前90天书面通知终止Ligand协议。如果我们通知Ligand我们打算放弃任何Ligand专利或允许任何Ligand专利失效，Ligand可能会终止Ligand协议。在Ligand协议终止后，我们必须停止使用任何程序IP，并将Ligand专利及其任何改进转让回Ligand，但我们的任何分被许可人应有权与Ligand就该分被许可人分许可的程序IP部分签订直接许可协议。
政府监管
FDA和州和地方司法管辖区以及其他国家的类似监管机构对参与临床开发、制造、营销和分销的公司提出了大量和繁重的要求
像我们正在开发的那些药物。这些机构和其他联邦、州、地方和外国实体对我们的候选产品的研发、测试、制造、质量控制、安全、有效性、标签、储存、记录保存、批准、广告和促销、分销、批准后监测和报告、抽样和进出口等方面进行监管。
FDA药品审批流程
在美国，FDA根据联邦食品、药品和化妆品法案（“FDCA”）及其实施条例来管理药物。获得监管批准的过程以及随后遵守适用的联邦、州、地方和外国法规和法规需要花费大量的时间和财政资源。在产品开发过程、批准过程或批准后的任何时候，如果申请人未能遵守适用的美国要求，可能会受到各种行政或司法制裁，例如FDA拒绝提交审查申请或不批准待审新药申请（“NDA”）、撤回批准、实施临床暂停、发出警告信，产品召回、产品扣押、全部或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、拒绝政府合同、归还、没收或民事或刑事处罚。
FDA在一种药物可以在美国上市之前所需的程序通常包括以下几个方面：
•完成非临床实验室试验、动物研究（其中某些必须进行）和制剂研究，以符合FDA的药物非临床研究质量管理规范（“GLP”）法规；
•向FDA提交IND，该IND必须在美国开始人体临床试验之前生效；
•在开始每项试验之前，每个临床研究中心的独立机构审查委员会（“IRB”）或伦理委员会的批准；
•根据药物临床试验质量管理规范（“GCP”）要求进行充分且控制良好的人体临床试验，以确定拟定制剂在每种适应症中的安全性和有效性；
•在完成所有关键试验后向FDA提交NDA；
•完成FDA咨询委员会的审查，如FDA要求；
•FDA对产品生产的生产设施进行的检查，以评估其是否符合现行药品生产质量管理规范（“cGMP”）要求，并确保设施、方法和控制措施足以保存药品的鉴别、规格、质量和纯度，以及对选定临床研究中心进行的潜在检查，以评估其是否符合GCP；以及
•FDA审查和批准NDA和美国处方信息，以允许在美国特定适应症的产品商业营销。
非临床研究
非临床研究包括产品化学、毒性和配方的实验室评价，以及评估潜在安全性和有效性的动物研究。IND申办者必须向FDA提交非临床试验的结果，连同生产信息、分析数据和任何可用的临床数据或文献等，作为IND的一部分。IND是指FDA要求允许在州际贸易运输并将研究药物用于人类。IND在FDA收到30天后自动生效，除非FDA在此之前对一项或多项拟议临床试验提出关注或疑问，并暂停临床试验。在这种情况下，IND申办者和FDA必须在临床试验开始前解决任何悬而未决的问题。因此，提交IND可能不会导致FDA允许开始临床试验。
临床试验
临床试验涉及在符合GCP要求的合格研究者监督下向人类受试者给予研究药物，其中包括要求所有研究受试者或法定代表人提供书面知情同意书以参与任何临床试验。临床试验是根据方案进行的，其中详细说明了试验的目的或终点、用于监测安全性的参数以及待评估的有效性标准。每项临床试验的方案和任何后续方案修正案必须作为IND的一部分提交给FDA。虽然IND有效，但总结自上一次进展报告以来进行的临床试验和非临床研究结果的进展报告以及其他信息，必须至少每年提交给FDA，对于严重和非预期的可疑不良事件，以及其他研究结果表明暴露于相同或类似药物的人类存在重大风险，必须向FDA和研究者提交书面IND安全性报告，动物或体外试验的发现表明对人类有重大风险，
与方案或研究者手册中列出的相比，严重疑似不良反应的发生率显著增加。
此外，参与临床试验的每个机构的IRB必须在该机构开始任何临床试验前审查和批准该计划。监管机构、IRB或申办者可随时基于各种理由暂停临床试验，包括发现受试者暴露于不可接受的健康风险或试验不太可能达到其规定的目的。一些研究还包括由临床研究申办者组织的独立合格专家组进行监督，称为数据安全监测委员会，该委员会审查数据并建议研究是否可以在指定的检查点向前推进。如果它确定存在不可接受的安全风险或基于其他原因，例如没有证明有效性，它可以停止临床试验。有关某些临床试验的信息必须在特定时间内提交给美国国立卫生研究院，或NIH，以便在其www.example.com网站上公开传播。
人体临床试验通常分三个阶段进行，这三个阶段可能会重叠，也可能会合并：
•第一阶段：候选药物最初被引入到健康的人体受试者或有目标疾病或状况的患者中，并对安全性、剂量耐受性、吸收、代谢、分布、排泄进行测试，如果可能的话，获得其有效性的早期迹象。
•第二阶段：候选药物用于有限的患者群体，以确定可能的不良反应和安全风险，初步评估该产品对特定目标疾病的疗效，并确定剂量耐受性和最佳剂量。
•第三阶段：在良好控制的临床试验中，候选药物被给予更多的患者，通常是在地理上分散的临床试验地点，以产生足够的数据来统计评估该产品的有效性和安全性以供批准，建立该产品的总体风险-效益概况，并为该产品的标签提供足够的信息。
批准后试验，有时被称为第4阶段研究，可能在最初的上市批准后进行。这些试验用于从预期治疗适应症的患者的治疗中获得额外的经验。在某些情况下，FDA可以强制执行4期临床试验，作为批准NDA的条件。
在新药开发期间，赞助商有机会在某些时候与FDA会面。这些要点可能在提交IND之前、在第二阶段结束时以及在提交保密协议之前。可以要求在其他时间举行会议。这些会议可以为赞助商提供机会分享有关迄今收集的数据的信息，为FDA提供建议，并为赞助商和FDA就下一阶段的开发达成一致。
在临床试验的同时，公司通常会完成额外的动物研究，还必须开发关于药物化学和物理特性的额外信息，并根据cGMP的要求最终确定商业批量生产产品的工艺。制造过程必须能够始终如一地生产高质量的候选产品批次，此外，制造商还必须开发测试最终药物的身份、强度、质量和纯度的方法。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明候选产品在保质期内不会发生不可接受的变质。
上市审批
假设成功完成所需的临床测试，临床前研究和临床试验的结果，以及与产品的化学、制造、控制和拟议的标签等相关的详细信息，将作为NDA的一部分提交给FDA，请求批准将该产品用于一个或多个适应症。在大多数情况下，提交保密协议需要缴纳高额的申请使用费。此外，儿科研究公平法(PREA)要求赞助商对大多数药物、新的有效成分、新的适应症、新的剂型、新的给药方案或新的给药途径进行儿科临床试验。根据PREA，原始的NDA和某些补充剂必须包含儿科评估，除非赞助商已收到延期或豁免。所要求的评估必须评估该产品在所有相关儿科亚群中声称适应症的安全性和有效性，并支持该产品被认为对其安全有效的每个儿科亚群的剂量和给药。赞助商或FDA可以要求推迟部分或全部儿科亚群的儿科临床试验。延期可能有几个原因，包括发现在儿科临床试验完成之前，该药物已准备好在成人身上批准使用，或者需要在儿科临床试验开始之前收集额外的安全性或有效性数据。FDA必须向任何未能提交所需评估、保持延期最新情况或未能提交儿科配方批准请求的赞助商发送不符合规定的信函。
FDA在接受备案之前，在提交后的头60天内对所有NDA进行初步审查，以确定它们是否足够完整，可以进行实质性审查。FDA可能会要求提供更多信息
而不是接受保密协议的申请。在这种情况下，申请必须连同附加信息一起重新提交。重新提交的申请在FDA接受备案之前也要进行审查。
一旦提交的申请被接受，FDA就开始进行深入的实质性审查。FDA审查保密协议，以确定药物是否安全有效，以及制造、加工、包装或持有药物的设施是否符合旨在确保产品持续安全、质量和纯度的标准。根据目前生效的《处方药使用费法案》指南，FDA的目标是从标准NDA提交之日起10个月内，让一个新的分子实体对提交的材料进行审查并采取行动。这一审查通常需要12个月的时间，从NDA提交给FDA之日起算，因为FDA在提交申请后有大约两个月的时间做出“备案”决定。
FDA可能会将新药的申请提交给咨询委员会。咨询委员会是由包括临床医生和其他科学专家在内的独立专家组成的小组，负责审查、评估申请并就是否应批准申请以及在何种条件下提供建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出决定时会仔细考虑这些建议。
在批准保密协议之前，FDA通常会检查生产产品的一个或多个设施。FDA将不会批准申请，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格下一致生产。此外，在批准NDA之前，FDA可能会检查一个或多个临床试验地点，以确保符合GCP要求。
在评估了NDA和所有相关信息后，包括咨询委员会的建议(如果有)以及关于制造设施和临床试验地点的检查报告，FDA可能会出具批准信，在某些情况下，可能会出具完整的回复信。完整的回复信通常包含为确保重新提交的NDA获得最终批准而必须满足的特定条件的声明，并且可能需要额外的临床或临床前测试，以便FDA重新考虑申请。即使提交了这一补充信息，FDA最终也可能决定该申请不符合批准的监管标准。如果这些条件得到了FDA的满意，FDA通常会签发一封批准信。批准函授权该药物的商业营销，并提供特定适应症的具体处方信息。
如果产品获得监管部门批准，则此类批准将针对特定适应症授予，并可能限制该产品上市的适应症用途。例如，FDA可能会批准具有风险评估和缓解策略（“REMS”）的NDA，以确保产品的受益超过其风险。REMS是一种安全策略，旨在管理与药物相关的已知或潜在严重风险，并通过管理其安全使用使患者能够继续获得此类药物，并可能包括药物指南、医生沟通计划或确保安全使用的要素，如限制分销方法、患者登记和其他风险最小化工具。FDA还可以以变更拟议标签或制定适当的控制和规范为条件批准。FDA还可能要求进行一项或多项4期上市后研究和监督，以进一步评估和监测产品上市后的安全性和有效性，并可能根据这些上市后研究的结果限制产品的进一步上市。
加快发展和审查计划
FDA为合格候选产品提供了许多加速开发和审查计划。例如，快速通道计划旨在加快或促进预期用于治疗严重或危及生命的疾病或病症的产品的审查过程，并证明其有可能解决该疾病或病症未满足的医疗需求。快速通道指定适用于候选产品和正在研究的特定适应症的组合。快速通道候选产品的申办者有机会在产品开发期间与适用的FDA审查团队进行更频繁的互动，一旦提交了NDA，申请可能有资格进行优先审查。快速通道产品候选的NDA也可能有资格进行滚动审查，其中FDA可以考虑在提交完整申请之前对NDA的部分进行滚动审查，如果申办者提供了提交NDA部分的时间表，FDA同意接受NDA部分并确定该时间表是可接受的，并且赞助商在提交保密协议第一部分时支付任何所需的使用费。
打算治疗严重或危及生命的疾病或状况的候选产品也可能有资格获得突破性疗法指定，以加快其开发和审查。如果初步临床证据表明，候选产品单独或与一种或多种其他药物或生物制品联合使用，可能在一个或多个临床重要终点显示出对现有疗法的实质性改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果，则候选产品可以获得突破性的治疗指定。该指定包括快速通道计划的所有功能，以及早在第一阶段就开始的更密集的FDA互动和指导，以及加快候选产品开发和审查的组织承诺，包括高级管理人员的参与。
提交给FDA审批的任何药物上市申请，包括具有快速通道指定和/或突破性治疗指定的候选产品，可能有资格参加其他类型的FDA项目，以加快FDA审查和批准过程，例如优先审查。如果候选产品设计用于治疗严重或危及生命的疾病或病症，并且如果获得批准，与此类疾病或病症的可用替代品相比，将显著改善安全性或有效性，则NDA有资格进行优先审查。对于新的分子实体NDA，优先审查指定意味着FDA的目标是在60天申请日期后的6个月内对上市申请采取行动（相比之下，标准审查的时间为10个月）。
此外，根据适用临床研究的设计，在确定产品对替代终点（合理可能预测临床获益）或可在不可逆发病率或死亡率之前测量的临床终点（根据适用临床研究的设计）具有影响后，针对在治疗严重或危及生命的疾病或病症方面的安全性和有效性进行研究的候选产品，可获得加速批准。考虑到病情的严重性、罕见性或流行性以及替代治疗的可用性或缺乏，合理可能预测对不可逆的发病率或死亡率或其他临床益处的影响。作为加速批准的一个条件，FDA通常要求申办者进行充分且控制良好的确证性临床研究，以验证和描述对不可逆发病率或死亡率或其他临床获益的预期影响，并可能要求此类确证性研究在批准加速批准之前正在进行。如果申办者未能及时开展所需研究，或者如果此类研究未能验证预期临床受益，则获得加速批准的产品可能需要加速退出程序。此外，FDA目前要求作为加速批准的一个条件，预先批准宣传材料，这可能会对产品商业上市的时间产生不利影响。
快速通道指定、突破性治疗指定、优先审查和加速批准不会改变批准标准，但可能会加快开发或批准过程。即使一个候选产品符合一个或多个这些项目的资格，FDA可能会在稍后决定该产品不再符合资格条件，或决定FDA审查或批准的时间将不会缩短。
孤儿药物的指定和排他性
根据《孤儿药法案》，FDA可以授予用于治疗罕见疾病或病症的药物孤儿称号，该罕见疾病或病症定义为美国患者人群少于20万人的疾病或病症，或患者人群超过200人，如果没有合理预期在美国开发和提供该药物或生物制品的成本将是从美国销售的该药物或生物制品中回收。在提交NDA之前，必须要求孤儿药指定。在FDA授予孤儿药指定后，该治疗剂的通用名称及其潜在的孤儿用途由FDA公开披露。
如果具有孤儿药名称的产品随后获得FDA首次批准，用于其具有此类名称的疾病或病症的特定活性成分，则该产品有权获得孤儿药产品的排他性，这意味着FDA不得批准任何其他申请，包括完整的NDA，以销售用于相同疾病或病症的相同药物七年，除非在有限的情况下，例如，显示出相对于具有孤儿药排他性的产品的临床优越性，或者FDA发现孤儿药排他性的持有者没有证明它可以保证足够数量的孤儿药，以满足该药物指定的疾病或病症患者的需要。孤儿药排他性并不妨碍FDA批准不同的药物用于同一疾病或病症，或相同的药物用于不同的疾病或病症。孤儿药指定的其他好处包括某些研究的税收抵免和豁免NDA申请用户费用。
指定的孤儿药如果被批准用于比其获得孤儿药指定的疾病或条件更广泛的用途，则许多人不会获得孤儿药排他性。此外，如果FDA后来确定指定请求存在重大缺陷，或者如上所述，如果第二个申请人证明其产品在临床上优于具有孤儿药排他性的获批产品，或者获批产品的制造商无法保证足够数量的产品来满足患者的需求，罕见的疾病或病症。
审批后要求
根据FDA批准生产或分销的药物受FDA普遍和持续的监管，其中包括与记录保存、定期报告、产品抽样和分销、广告和促销以及产品不良经历报告有关的要求。批准后，对已批准产品的大多数变更，如增加新的适应症或其他标签声明，均须事先经过FDA审查和批准。对于任何上市产品，也有持续的年度用户费用要求，根据这些要求，NDA申请人必须为NDA中批准的每个处方药产品支付大量的“项目费用”。
此外，药品制造商和其他参与生产和分销获批药品的实体必须在FDA和州机构注册，并接受FDA的定期突击检查。
FDA和这些州机构遵守cGMP要求。生产工艺的变更受到严格监管，通常需要事先获得FDA批准才能实施。FDA法规还要求调查和纠正与cGMP要求的任何偏离，并对申办者和申办者可能决定使用的任何第三方生产商施加报告和文件要求。因此，制造商必须继续在生产和质量控制领域花费时间、金钱和精力，以保持cGMP合规性。
一旦批准，如果没有保持对监管要求和标准的遵守，或者如果产品上市后出现问题，FDA可能会撤回批准。后来发现产品存在以前未知的问题，包括预料不到的严重程度或频率的不良事件，或生产工艺，或未能遵守法规要求，可能导致强制修订批准的标签以添加新的安全信息；实施上市后研究或临床试验以评估新的安全风险；或根据REMS计划实施分销或其他限制。除其他外，其他潜在后果包括：
•限制产品的销售或制造，完全从市场上撤回产品或召回产品；
•对批准后的临床试验处以罚款、警告信或暂停；
•FDA拒绝批准未决的NDA或已批准NDA的补充，或暂停或撤销产品批准；
•扣押或扣留产品，或拒绝允许产品进口或出口；或
•禁制令或施加民事或刑事处罚。
FDA严格规范市场上产品的营销、标签、广告和促销。药品仅可用于批准的适应症并按照批准的标签规定进行促销。FDA和其他机构积极执行禁止推广标签外使用的法律法规，被发现不当推广标签外使用的公司可能会承担重大责任。不遵守这些要求可能导致，除其他外，负面宣传、警告信、纠正性广告和潜在的民事和刑事处罚。
制剂营销排他性
根据FDCA授权的市场独占条款可能会延迟某些营销申请的提交或批准。例如，FDCA为第一个获得新化学实体NDA批准的申请人提供了五年的美国境内非专利数据独占权。一种药物是一种新的化学实体，如果FDA之前没有批准任何其他含有相同活性部分的新药，这是负责原料药作用的分子或离子。在排他性期间，FDA可能不批准或甚至不接受根据第505（b）（2）条提交的简化新药申请（"ANDA"）或NDA的审查。（a "505（b）（2）NDA"），由另一家公司提交的基于相同活性部分的另一种药物，无论该药物是否预期用于与原始创新药物相同的适应症或其他适应症，申请人并不拥有或没有合法的参考权批准所需的所有数据。然而，如果申请包含专利无效或不侵犯创新者NDA持有人在FDA列出的专利之一，则可以在四年后提交。
如果FDA认为申请人进行或赞助的新的临床研究(生物利用度研究除外)对于批准申请是必不可少的，例如现有药物的新适应症、剂量或强度，FDCA也可以为NDA提供三年的非专利排他性，或对现有NDA的补充。这一为期三年的排他性仅包括该药物在新的临床研究基础上获得批准的修改，并不禁止FDA批准ANDA或505(B)(2)NDA，用于含有原适应症或使用条件的活性成分的药物。五年和三年的排他性不会推迟提交或批准完整的保密协议。然而，提交完整的保密协议的申请人将被要求进行或获得参考任何临床前研究和充分和良好控制的临床试验所需的权利，以证明安全和有效。
儿科独家经营是美国市场上的另一种独家经营方式。如果申办者应FDA的“书面要求”在儿童中进行临床试验，儿科排他性规定了附加于另一个现有排他性期或可用专利期的额外6个月的市场排他性。发出书面申请并不要求申办者进行所述临床试验，FDA授予儿科专用权并不要求FDA批准包含基于所进行研究的儿科使用信息的标签。
外国监管
为了在美国境外销售任何药品，每个司法管辖区都制定了类似的监管要求，包括遵守GLP、药物临床试验质量管理规范（“GCP”）和药物生产质量管理规范（“GMP”），以启动临床试验，随后获得新药品的上市批准。
每个管辖区将在评估临床试验申请和上市许可申请时应用这些法规。外国监管批准程序包括上述FDA批准相关的所有风险，以及其他国家特定法规。外国监管批准程序包括上述FDA批准相关的所有风险，以及其他国家特定法规。无论我们是否获得FDA的产品批准，我们必须获得国外类似监管机构的产品批准，然后才能在这些国家开始临床试验或销售产品。在其他国家和司法管辖区获得批准所需的时间可能与获得FDA批准所需的时间不同，并且比获得FDA批准所需的时间更长。一个国家或司法管辖区的监管批准并不确保另一个国家或司法管辖区的监管批准。此外，未能或延迟在一个国家或司法管辖区获得监管批准可能会对其他国家或司法管辖区的监管过程产生负面影响。不遵守适用的外国监管要求，可能会受到罚款、暂停或撤销监管批准、产品召回、扣押产品、运营限制和刑事起诉等处罚。
非临床研究和临床试验
与美国类似，欧洲联盟（“欧盟”）的非临床及临床研究的不同阶段均受重大监管管制。
非临床研究旨在证明新生物物质的健康或环境安全性。非临床研究（药物—毒理学）必须按照GLP原则进行，如欧盟指令2004/10/EC中所述（除非某些特定药品另有理由—例如，用于放射性标记目的的放射性药物前体）。特别是，体外和体内非临床研究必须按照GLP原则进行规划、实施、监测、记录、报告和存档，GLP原则定义了一套组织过程和非临床研究条件的质量体系规则和标准。这些GLP标准反映了经济合作与发展组织的要求。
欧盟的药品临床试验必须按照欧盟和国家法规、人用药品技术要求国际协调理事会（“ICH”）GCP指南以及适用的监管要求和源自赫尔辛基宣言的伦理原则进行。如果临床试验的申办者不在欧盟境内，则必须指定一个欧盟实体作为其法定代表。申办者必须购买临床试验保险，在大多数欧盟成员国，申办者有责任为临床试验中受伤的任何研究受试者提供“无过错”赔偿。
欧盟与临床试验相关的监管格局最近发生了变化。欧盟临床试验条例(“CTR”)于2014年4月通过，废除了欧盟临床试验指令，于2022年1月31日生效。与指令不同，CTR直接适用于所有欧盟成员国，而不需要成员国进一步将其实施为国家法律。CTR通过临床试验信息系统显著协调了整个欧盟临床试验的评估和监督过程，该系统包含一个集中的欧盟门户和数据库。
虽然欧盟临床试验指令要求在进行临床试验的每个成员国分别向主管国家卫生当局和独立伦理委员会提交单独的临床试验申请（“CTA”），与FDA和IRB类似，但CTR引入了一个集中化程序，只要求提交一份多中心试验申请。CTR允许申办者向每个成员国的主管当局和伦理委员会提交一份提交文件，从而每个成员国做出一份决定。CTA必须包括（除其他外）试验方案和试验用药品申报资料的副本，其中包含有关试验用药品的生产和质量的信息。同时，协调委员会的评估程序也得到了统一，包括所有相关成员国的联合评估，以及每个成员国对与其本国领土有关的具体要求，包括道德规则的单独评估。每个成员国的决定通过集中的欧盟门户网站传达给申办者。一旦CTA获得批准，临床研究开发可以继续进行。
CTR预计将有三年的过渡期。正在进行的临床试验和新的临床试验将在多大程度上受到CTR的控制，这一点各不相同。在2022年1月31日之前根据欧盟临床试验指令提交申请的临床试验，或(Ii)在2022年1月31日至2023年1月31日之间且赞助商选择适用欧盟临床试验指令的临床试验，在2025年1月31日之前仍受该指令的管辖。在这一日期之后，所有临床试验(包括正在进行的临床试验)都将受到CTR条款的约束。
临床试验中使用的药品必须按照GMP生产。其他国家和欧盟范围的监管要求也可能适用。
营销授权
在欧盟，药品只有在获得上市许可（“MA”）后才能投放市场。为获得欧盟监管体系下候选产品的监管批准，我们必须提交MA申请（“MAA”）。除其他外，这一过程取决于药品的性质。有两种类型的MA：
•“集中式MA”由欧盟委员会根据EMA人用药品委员会（“CHMP”）的意见，通过集中式程序发布，在整个欧盟范围内有效。集中程序对某些类型的药品是强制性的，例如（i）来自生物技术过程的药品，（ii）先进治疗药品（“ATMP”）（如基因治疗、体细胞治疗和组织工程产品），（iii）孤儿指定药品，和（iv）含有新活性物质的产品，用于治疗某些疾病，如HIV/AIDS，癌症、神经变性疾病、糖尿病、自身免疫疾病和其他免疫功能障碍以及病毒性疾病。对于含有尚未在欧盟获得授权的新活性物质的产品，或者对于构成重大治疗、科学或技术创新或符合欧盟公共健康利益的产品，集中程序是可选的。
•“国家MA”由欧盟成员国主管部门发布，仅涵盖各自领土，适用于不属于集中程序强制性范围的候选产品。如果产品已在欧盟某个成员国获得上市授权，则该国家MA可通过相互承认程序在另一个成员国获得承认。如果产品在申请时尚未在任何成员国获得国家MA，则可以通过分散程序在多个成员国同时获得批准。根据分散程序，向申请"千年生态系统评估"的每个成员国的主管当局提交一份相同的档案，申请者选择其中一个国家作为参考成员国。
根据上述程序，为了授予MA，EMA或欧盟成员国的主管当局根据有关产品质量、安全性和有效性的科学标准对产品的风险—收益平衡进行评估。MA的初始期限为五年。在这五年之后，可根据风险—收益平衡的重新评估，延长授权。
根据集中程序，EMA评估MAA的最长时间为210天，不包括时钟停止。在特殊情况下，CHMP可能会在不超过150天的时间内对MAA进行加速评估（不包括时钟停止）。针对未满足的医疗需求并预计具有重大公共卫生利益的创新产品可能有资格参加一些加速开发和审查项目，如优先药物（“PRIME”）计划，该计划提供了类似于美国突破性治疗指定的激励措施。2016年3月，EMA启动了一项计划，PRIME计划，一项自愿计划，旨在加强EMA对针对未满足医疗需求的药物开发的支持。它的基础是与开发有前途药物的公司加强互动和早期对话，以优化他们的产品开发计划，加快他们的评估，以帮助他们更早地接触到患者。受益于PRIME指定的产品开发商可以期望有资格进行加速评估，但这并不保证。具有PRIME指定的候选产品的申办者获得了许多好处，包括但不限于与EMA进行早期和主动的监管对话，频繁讨论临床试验设计和其他开发项目要素，以及提交申报资料后加速MAA评估。重要的是，在PRIME计划的早期，从CHMP任命了一名专门的联系人和特别报告员，以促进EMA委员会层面对产品的了解。最初的会议启动了这些关系，并包括EMA的多学科专家团队，为总体发展和监管战略提供指导。
数据和营销排他性
在欧盟，授权上市的新产品（即，参考产品），通常获得八年的数据独占权和额外两年的市场独占权。如果获得批准，数据独占期可防止仿制药或生物仿制药申请人在欧盟申请仿制药或生物仿制药MA时，在欧盟申请仿制药或生物仿制药MA时，自参比药品首次获得欧盟授权之日起的8年内，依赖参比药品申报资料中包含的临床前和临床试验数据。市场独占期阻止成功的仿制药或生物仿制药申请人在欧盟商业化其产品，直到参考产品在欧盟首次获得授权后10年。如果在这10年的前8年内，MA持有人获得了一种或多种新治疗适应症的授权，在其授权前的科学评估中，与现有治疗相比，这些适应症具有显著的临床效益，则总体10年市场独占期可延长至最长11年。然而，不能保证产品将被欧盟监管机构视为新的活性物质，产品可能不符合数据独占的条件。
儿科发展
在EEA中，根据EMA儿科委员会（“PDCO”）同意的儿科研究计划（“PIP”），新药品的MAA必须包括在儿科人群中进行的研究结果。PIP设置
提出的时间和措施，以生成数据，以支持正在寻求MA的药物的儿科适应症。PDCO可以批准推迟实施PIP部分或全部措施的义务，直到有足够的数据证明产品在成人中的有效性和安全性。此外，PDCO可以免除提供儿科临床试验数据的义务，因为产品可能在儿童中无效或不安全，产品预期治疗的疾病或病症仅发生在成人人群中，或者产品与现有儿科患者治疗相比没有显著的治疗获益。我们已收到COPD儿科数据的豁免。
孤儿医药产品
欧盟指定“孤儿药”的标准原则上与美国相似。如果申办者能够确定：（1）该产品预期用于诊断、预防或治疗危及生命或慢性衰弱的疾病；（2）（a）在提出申请时，这种情况影响的欧盟每10，000人中不超过5人，或（b）产品，没有孤儿地位所带来的好处，不会在欧盟产生足够的回报，以证明投资合理；及（3）没有令人满意的诊断、预防或治疗该疾病的方法，或如果存在该方法，该产品将对受该疾病影响的人有重大益处。
必须在提交MAA之前申请孤儿身份。欧盟孤儿指定使一方享受奖励措施，如减少费用或费用减免、方案援助和获得集中程序。获得MA后，孤儿药品有权对获批的治疗适应症享有10年的市场独占权，这意味着欧盟监管机构不能接受另一项MAA，或授予MA，或接受将相同适应症的类似产品MA延长10年的申请。对于也符合商定的PIP的孤儿药品，市场独占期延长两年。任何补充保护证书的延期不得基于孤儿适应症的儿科研究。孤儿指定不会在监管审查和批准过程中带来任何好处，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。
如果在第五年结束时，确定产品不再符合孤儿认定标准，包括证明产品有足够的利润，不足以证明维持市场独占性，或疾病的流行率已超过阈值，则孤儿独占期可缩短至六年。此外，如果（1）第二个申请人可以确定其产品（尽管类似）更安全、更有效或在其他方面具有临床优势；（2）申请人同意第二个孤儿药申请；或（3）申请人不能提供足够的孤儿药，则可以随时授予相同适应症的类似产品MA。
审批后要求
与美国类似，MA持有人和药品生产商均须接受EMA、欧盟委员会和/或欧盟成员国主管监管机构的全面监管监督。MA持有人必须建立和维护药物警戒系统，并任命一名个体合格的药物警戒人员（“QPPV”），负责建立和维护该系统，并监督药品的安全性特征和任何新出现的安全性问题。关键义务包括加速报告疑似严重不良反应和提交定期安全性更新报告（“PSUR”）。
所有新MAA必须包括风险管理计划（“RMP”），描述公司将实施的风险管理系统，并记录防止或最大限度减少与产品相关风险的措施。监管当局亦可施加特定责任，作为金融管理专员的一项条件。此类风险最小化措施或授权后义务可能包括额外的安全性监测、更频繁地提交PSUR或进行额外的临床试验或授权后安全性研究。
医药产品的广告和促销也受到有关医药产品促销、与医生的互动、误导性和比较性广告以及不公平商业行为的法律的约束。产品的所有广告和促销活动必须与批准的产品特性摘要一致，因此禁止所有标签外的促销活动。欧盟也禁止直接面向消费者的处方药广告。虽然药品广告和促销的一般要求是根据欧盟指令制定的，但细节由每个成员国的法规管理，各国可能有所不同。
上述欧盟规则普遍适用于由27个欧盟成员国加上挪威、列支敦士登及冰岛组成的欧洲经济区（“欧洲经济区”）。
我们或我们的任何第三方合作伙伴（包括供应商、制造商和分销商）未能遵守欧盟和欧盟成员国的法律，这些法律适用于临床试验、生产批准、药品MA和此类产品的营销，无论在授予MA之前还是之后，药品制造、法定医疗保险，贿赂和反腐败或其他适用的监管要求可能导致行政、民事或
刑事处罚。这些处罚可能包括延迟或拒绝授权进行临床试验或授予MA、产品撤回和召回、产品扣押、暂停、撤回或变更上市许可、全部或部分暂停生产、分销、生产或临床试验、经营限制、禁令、吊销执照、罚款和刑事处罚。
英国脱欧与英国的监管框架
自2021年1月1日英国脱欧过渡期结束以来，英国（英格兰、苏格兰和威尔士）没有直接受欧盟法律约束，但根据爱尔兰/北爱尔兰议定书的条款，欧盟法律一般适用于北爱尔兰。欧盟的法律已经被转移到英国。通过次要立法的法律在英国仍然适用，但新的立法，如欧盟CTR不适用于英国。
根据2021年《药品和医疗器械法》，国务卿或“适当当局”已授权修改或补充药品和医疗器械领域的现有法规。这使得今后可以通过二级立法的方式引入新的规则，其目的是允许灵活地解决人类药物、临床试验和医疗器械领域的监管漏洞和未来变化。
自2021年1月1日起，药品和保健产品管理局（“MHRA”）已成为英国的“独立的药品和医疗器械监管机构。由于北爱尔兰协议，北爱尔兰将与英格兰、威尔士和苏格兰适用不同的规则，统称为GB；广泛地说，北爱尔兰将继续遵循欧盟监管制度，但其国家主管当局仍将保留MHRA。
与临床试验相关的英国监管框架源自现有的欧盟立法(通过次级立法在英国法律中实施)。2022年1月17日，MHRA启动了为期八周的关于重新制定英国临床试验立法的咨询，旨在简化临床试验审批，促进创新，提高临床试验透明度，提高风险比例，并促进患者和公众参与临床试验。MHRA在2023年3月21日对咨询做出了回应，并确认将提前修改立法。英国政府提出的最终法律文本将最终决定英国临床试验框架与CTR的一致或背离的程度。
MHRA已经对国家许可程序进行了改变，包括优先获得将使患者受益的新药的程序，包括150天评估和滚动审查程序。所有针对中央授权产品的现有欧盟MA将于2021年1月1日自动转换或取消为英国MA，仅在GB有效，免费，除非MA持有人已选择退出。为了使用集中程序获得在整个欧洲经济区有效的并购，必须在欧洲经济区设立公司。因此，自英国退欧以来，在没有首先建立欧洲经济区实体的情况下，在英国设立的公司不能再使用欧盟集中程序，而是欧洲经济区实体必须持有任何集中式MA。为了获得在英国将产品商业化的英国MA，申请者必须在英国成立，并且必须遵循英国国家授权程序之一或英国退欧后剩余的国际合作程序之一，才能获得MA以在英国将产品商业化。自2024年1月1日起，新的国际认可框架已经到位，根据该框架，MHRA在决定新的GB MA的申请时，将考虑EMA和某些其他监管机构对MA的批准决定。
无MA前孤儿药认定。相反，MHRA将在审查相应的MA申请的同时审查孤儿药认定申请。标准基本相同，但已针对市场进行了调整，即，在英国，而不是欧盟，这种情况的患病率不得超过万分之五。如果授予孤儿药资格，则市场独占期将从产品在GB中首次批准之日起设定。
其他医保法
除了FDA对药品和生物制品营销的限制外，美国其他联邦和州医疗监管法律还限制制药行业的商业行为，其中包括但不限于州和联邦反回扣、虚假声明和医生支付以及药品定价透明度法律。外国司法管辖区也有类似的法律。
除其他事项外，美国联邦反回扣法规禁止任何个人或实体故意或故意直接或间接、公开或隐蔽地提供、支付、索取、接受或提供任何报酬，以诱导或回报购买、租赁、订购、安排或推荐购买、租赁、或安排或推荐根据Medicare、Medicaid或其他联邦医疗保健计划可全部或部分报销的任何商品、设施、物品或服务的购买、租赁或订单。“报酬”一词被广泛解释为包括任何有价值的东西。反回扣法规被解释为适用于药品制造商与处方者、购买者、处方管理人和受益人之间的安排。虽然有一些法定的例外情况和监管安全港保护一些常见的活动不被起诉，但例外情况和安全港的范围很窄。涉及报酬的做法可能被指控旨在诱导开处方、购买或推荐，如果确实如此，可能会受到审查。
不符合法定或监管例外或安全港的要求。未能满足特定适用的法定例外或监管安全港的所有要求，并不使行为本身根据美国联邦反回扣法规是非法的。有关安排的合法性将根据对所有事实和情况的累积审查，逐一评估。一些法院将该法令的意图要求解释为，如果涉及薪酬的安排的任何一个目的是诱导转介联邦医疗保健覆盖的业务，则违反了该法令。
此外，一个人或实体不需要实际了解法规或违反法规的具体意图，即可实施违法行为。
联邦虚假索赔法，包括民事虚假索赔法，禁止任何人或实体，除其他外，故意提出，或导致提出，虚假的，虚构的或欺诈性索赔支付给联邦政府，或批准，故意作出，使用，或导致作出或使用虚假记录或声明，对联邦政府的虚假或欺诈性索赔，或故意作出虚假陈述以逃避、减少或隐瞒向美国联邦政府支付款项的义务。索赔包括向美国政府提出的对金钱或财产的“任何要求或要求”。根据《民事虚假索赔法》提出的诉讼可以由总检察长提出，也可以由私人以政府名义提出。违反《民事虚假索赔法》可导致非常严重的罚款和三倍的赔偿金。根据这些法律，几家制药和其他医疗保健公司被起诉，除其他外，涉嫌向客户提供免费产品，并期望客户将为该产品支付联邦计划的费用。其他公司因提交虚假声明而被起诉，因为这些公司销售未经批准或标签外用途的产品。此外，根据联邦民事虚假索赔法，包括因违反美国联邦反回扣法规而产生的物品或服务的索赔构成虚假或欺诈性索赔。此外，民事罚款法规规定，任何人被确定已提出或导致提出索赔的联邦卫生计划，该人知道或应该知道的是一个项目或服务，而该项目或服务没有提供索赔，是虚假或欺诈。许多州也有类似的欺诈和滥用法规或法规，适用于医疗补助和其他州计划下报销的项目和服务，或者在几个州，无论付款人如何适用。
1996年的《联邦健康保险流通和责任法案》，或HIPAA，创建了额外的联邦刑事法规，禁止，除其他行动外，故意执行，或试图执行，欺诈任何医疗福利计划的计划，包括私人第三方支付者，故意和故意挪用或窃取医疗福利计划，故意妨碍对医疗保健犯罪的刑事调查，故意和故意伪造、隐瞒或掩盖重要事实，或就医疗福利、项目或服务的交付或支付作出任何重大虚假、虚构或欺诈性陈述。类似于美国联邦反回扣法规，一个人或实体不需要实际了解该法规或违反该法规的具体意图即可实施违法行为。
此外，最近出现了一种趋势，即联邦和州政府对支付给医生和某些其他医疗保健提供者的费用增加的监管。除其他外，《医师支付阳光法案》规定，涵盖的制造商每年报告某些支付和向医师提供的"价值转移"（定义包括医生、牙医、视光师、足科医生和脊医）、某些非医生执业者（医生助理，执业护士，临床护士专家，注册护士麻醉师，麻醉助理和合格护士助产士）和教学医院，以及医生及其直系亲属持有的所有权和投资权益。未能及时、准确和完整地提交所有付款、价值转移和所有权或投资权益所需的信息，可能导致重大民事罚款和对"知情不知情"的额外处罚。"涵盖的制造商必须在每个历年的第90天前提交报告。此外，某些州要求实施合规计划，遵守制药行业的自愿合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南，对营销行为和/或跟踪和报告提供给医生和其他医疗保健专业人员和实体的礼物、补偿和其他报酬或有价值项目施加限制。
违反任何此类法律或任何其他适用的政府法规可能会导致重大的刑事、民事和行政处罚，包括损害赔偿、罚款、被排除在联邦医疗保健计划(包括联邦医疗保险和医疗补助)之外的可能性、返还和企业诚信协议，这些协议除其他外，对公司施加严格的运营和监督要求，以解决有关不遵守这些法律的指控。这类公司的行政人员和雇员也可受到类似的制裁和处罚，以及监禁。鉴于实际和潜在的和解金额巨大，预计政府当局将继续投入大量资源，调查医疗保健提供者和制造商遵守适用的欺诈和滥用法律的情况。此外，类似的国家和外国法律法规的范围可能比上述规定的范围更广，无论付款人如何，均可适用。这些法律和法规可能在很大程度上不同，从而使合规工作进一步复杂化。例如，在欧盟，许多欧盟成员国都采取了具体的
反赠与法规，进一步限制医疗产品的商业行为，特别是针对医疗保健专业人员和组织。此外，最近有一种趋势是加强对向医疗保健专业人员或实体提供的支付和价值转移的监管，许多欧盟成员国通过了国家“阳光法案”，对制药公司实施了类似于美国的要求(通常是每年一次)的报告和透明度要求。某些国家还要求实施商业合规计划，或要求披露营销支出和定价信息。违反任何此类法律或任何其他适用的政府法规可能会导致处罚，包括但不限于重大行政、民事和刑事处罚、损害赔偿、罚款、交还、额外的报告义务和监督，如果制造商受到公司诚信协议或其他协议的约束，以解决有关不遵守这些法律、削减或重组运营、被排除在政府医疗保健计划之外和监禁的指控。
承保和报销
对于我们获得监管批准的任何药品或生物制品的覆盖范围和报销状态，存在重大不确定性。在美国和其他国家的市场上，根据自己的病情接受处方治疗的患者和提供处方服务的提供者通常依赖第三方付款人来报销全部或部分相关的医疗费用。患者不太可能使用我们的产品，除非提供保险，并且报销足以支付我们产品的很大一部分成本。因此，我们获得监管部门批准进行商业销售的任何产品的销售，在一定程度上将取决于承保范围的可用性和第三方付款人的足够补偿。第三方付款人包括政府当局、管理医疗计划、私人健康保险公司和其他组织。
在美国，确定第三方付款人是否将为药品或生物制品提供保险的过程通常与设定此类产品的价格或确定一旦保险获批后付款人将为产品支付的偿还率的过程分开。第三方付款人可以将承保范围限制在批准清单上的特定产品，也称为配方表，其中可能不包括FDA批准的特定适应症的所有产品。第三方付款人决定不为我们的候选产品提供保险，一旦获得批准，可能会减少医生对我们产品的使用，并对我们的销售、运营结果和财务状况产生实质性的不利影响。此外，第三方付款人决定为药品或生物制品提供保险并不意味着将批准适当的偿还率。可能没有足够的第三方报销来使我们能够维持足够的价格水平，以实现我们在产品开发方面的投资的适当回报。此外，产品的承保范围和报销范围因付款人而异。第三方付款人决定承保某一特定的医疗产品或服务，并不能确保其他付款人也将为该医疗产品或服务提供保险，或将以适当的报销率提供保险。因此，承保范围的确定过程将需要我们为每个付款人分别提供使用我们的产品的科学和临床支持，这将是一个耗时的过程。
在国际市场上，报销和医疗支付系统因国家而异。在欧盟，政府通过定价和报销规则以及对国家医疗保健系统的控制来影响产品的价格，国家医疗保健系统为消费者提供了很大一部分费用。成员国可以自由限制其国家健康保险系统提供报销的药品范围，并控制人用药品的价格和报销水平。一些司法管辖区实行正面和负面清单制度，在这种制度下，只有在政府同意偿还价格后，产品才能销售。成员国可以批准药品的具体价格或报销水平，或者对负责将药品投放市场的公司的盈利能力采取直接或间接控制制度，包括基于数量的安排、上限和参考定价机制。为了获得报销或定价批准，其中一些国家可能要求完成临床试验，将特定候选产品与当前可用疗法的成本效益进行比较。其他成员国允许公司自行定价药品，但监督和控制公司利润。我们无法保证，任何对药品实行价格控制或报销限制的国家将允许我们的任何产品有优惠的报销和定价安排。整体医疗保健费用，特别是处方药，下行压力已变得非常大。因此，新产品进入市场的壁垒越来越高。此外，在一些国家，从低价市场的跨界进口对国内的定价造成了商业压力。
控制医疗成本已成为联邦、州和外国政府的优先事项，药品或生物制品的价格一直是这方面努力的焦点。第三方支付者越来越多地质疑医疗产品和服务的价格，审查医疗必要性，审查药品或生物产品、医疗器械和医疗服务的成本效益，以及质疑安全性和有效性。如果这些第三方付款人不认为我们的产品与其他可用疗法相比具有成本效益，则在FDA批准后，他们可能无法支付我们的产品，或者，如果他们这样做，付款水平可能不足以让我们销售产品盈利。
医疗改革
美国医疗保健行业和其他地方的一个主要趋势是成本控制。政府当局和其他第三方支付者试图通过限制特定医疗产品的覆盖范围和报销金额来控制费用。例如，2010年3月，颁布了经《医疗保健和教育协调法》修订的《患者保护和平价医疗法》，或统称《ACA》，除其他外，增加了大多数制造商根据《医疗补助药品回扣计划》所欠的最低医疗补助回扣；引入了一种新的方法，根据该方法计算了医疗补助药品回扣计划下制造商所欠的回扣，用于吸入、输注、滴注、植入或注射药物；将医疗补助药品回扣计划扩大到使用医疗补助管理护理计划的个人处方；对某些医疗保险D部分受益人强制性折扣，作为医疗保险D部分下的制造商门诊药品覆盖的条件。
自颁布以来，ACA的某些方面一直受到司法、行政和国会的挑战。2021年6月17日，美国最高法院驳回了几个州对ACA提出的最新司法挑战，但没有具体裁决ACA的合宪性。在最高法院做出裁决之前，总裁·拜登发布了一项行政命令，启动了从2021年2月15日到2021年8月15日的特殊投保期，目的是通过ACA市场获得医疗保险。行政命令还指示某些政府机构审查和重新考虑限制获得医疗保健的现有政策和规则。
此外，在2011年8月2日，2011年的预算控制法案制定了削减开支的措施，其中，除其他事项外，包括总削减医疗保险支付提供者，该计划于2013年4月1日生效，由于随后的立法修正案，将一直有效到2032年。除2020年5月1日至2022年3月31日暂时暂停外，除非国会采取额外行动。2013年1月2日，《2012年美国纳税人救济法》签署成为法律，其中包括进一步减少对几种类型的医疗保险提供者的医疗保险支付，包括医院，成像中心和癌症治疗中心，并将政府收回多付给提供者的诉讼时效期限从三年延长到五年。此外，2021年3月，《2021年美国救援计划法案》签署成为法律，从2024年1月1日起取消了法定的医疗补助药品回扣上限。此前，回扣的上限为药品平均制造商价格的100%。
最近，政府对制造商为其销售产品设定价格的方式进行了更严格的审查，导致最近国会进行了几次调查，并提出并颁布了旨在提高产品定价透明度、审查定价与制造商患者计划之间的关系以及改革政府计划药品报销方法的立法。2022年8月16日，2022年通胀削减法案(IRA)签署成为法律。除其他事项外，爱尔兰共和军要求某些药品的制造商与联邦医疗保险进行价格谈判(从2026年开始)，根据联邦医疗保险B部分和联邦医疗保险D部分征收回扣，以惩罚超过通胀的价格上涨(首次于2023年到期)，并用新的折扣计划取代D部分的覆盖缺口折扣计划(从2025年开始)。爱尔兰共和军允许卫生与公众服务部(HHS)秘书在最初几年通过指导而不是监管来实施其中许多规定。2023年8月29日，卫生和公众服务部公布了将接受价格谈判的前十种药品清单。HHS已经发布并将继续发布实施IRA的指导意见，尽管Medicare药品价格谈判计划目前受到法律挑战。虽然爱尔兰共和军对制药业的影响还不能完全确定，但它可能是重大的。
我们预计，未来将采取更多的州、联邦和外国医疗改革措施，其中任何一项都可能限制联邦和州政府为医疗产品和服务支付的金额，这可能导致对我们产品的需求减少，一旦获得批准，可能会导致额外的价格上涨。特别是，我们预计联邦医疗保险B部分将在安替芬太林的报销中发挥重要作用。如果获得批准，通过联邦医疗保险B部分报销产品的方式的变化可能会影响安替芬太林的整体承保范围。联邦医疗保险或其他政府资助计划的任何报销减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。
类似的政治、经济和监管发展正在欧盟发生，可能会影响制药公司将其产品商业化的能力。
2021年12月13日，通过了关于卫生技术评估的第2021/2282号条例，修订了第2011/24/EU号指令。虽然该规例已于2022年1月生效，但只会由2025年1月起开始适用，并在此期间采取与实施有关的准备和步骤。一旦适用，它将根据相关产品分阶段实施。该条例旨在促进欧盟成员国在评估包括新医药产品在内的卫生技术方面的合作，并为这些领域的联合临床评估提供欧盟层面的合作基础。它将允许欧盟成员国在欧盟范围内使用通用的HTA工具、方法和程序，在四个主要领域进行合作，包括对对患者具有最大潜在影响的创新卫生技术进行联合临床评估，联合科学咨询，开发人员可以向HTA当局寻求建议，确定新兴卫生技术以及早发现有前景的技术，以及继续自愿
其他领域的合作。个别欧盟成员国将继续负责评估非临床（例如，经济、社会、伦理）方面的卫生技术，以及定价和报销决策。
数据隐私和安全法律
许多州、联邦和外国的法律、法规和标准规定了与健康相关的个人信息和其他个人信息的收集、使用、访问、保密和安全，并且现在或将来可能适用于我们的运营或我们合作伙伴的运营。在美国，许多联邦和州法律法规，包括数据泄露通知法、健康信息隐私和安全法以及消费者保护法律和法规，都规范着与健康相关的个人信息和其他个人信息的收集、使用、披露和保护。此外，某些外国法律管理个人数据的隐私和安全，包括与健康相关的数据。隐私和安全法律、法规和其他义务不断演变，可能相互冲突，使合规工作复杂化，并可能导致调查、诉讼或行动，导致重大民事和/或刑事处罚以及对数据处理的限制。
附加监管规定
除上述规定外，有关环境保护和有害物质的州和联邦法律，包括《职业安全和健康法》、《资源保护和回收法》和《有毒物质控制法》，都会影响我们的业务。这些法律和其他法律规范了作业中使用的各种生物、化学和放射性物质的使用、处理和处置，以及作业产生的废物。如果我们的操作导致环境污染或使个人暴露于有害物质，我们可能会承担损害赔偿和政府罚款的责任。某些其他国家也通过了规定类似义务的类似法律。
美国《反海外腐败法》
美国《反海外腐败法》（FCPA）禁止美国公司和个人从事某些活动以获得或保留海外业务或影响以官方身份工作的人。向任何外国政府官员、政府工作人员、政党或政治候选人支付、提议支付或授权支付任何有价值的东西，企图获得或保留业务或以其他方式影响以官方身份工作的人，均属非法。《反海外腐败法》的范围包括与许多国家的某些医疗保健专业人员的互动。其他外国也通过了规定类似义务的类似法律。
员工
截至2023年12月31日，我们共有79名全职员工。我们的员工均不属于集体谈判协议的一方或由工会或工会代表。我们认为我们与员工的关系良好。
附加信息
我们于2005年2月根据英格兰和威尔士法律注册成立为Isis Resources plc。2006年9月，我们收购了一家在加拿大注册成立的私人公司Rhinelma Limited，并更名为Verona Pharma plc。我们的主要办事处位于3 More London Riverside，London，SE1 2RE，United Kingdom。
我们在合理可行的情况下，通过我们的网站www.example.com的“投资者”部分，免费向SEC提供我们的公开文件，包括表格10—K的年度报告，表格10—Q的季度报告，表格8—K的当前报告，以及这些报告的任何修订。本公司网站所载或可透过本公司网站查阅的资料并不构成本年报的一部分。SEC还在www.example.com上开设了一个网站，其中包含有关向SEC电子提交文件的发行人的报告、委托书和其他信息，包括Verona Pharma plc。
第1A项。风险因素
投资于我们的美国存托证券涉及高度风险。阁下应审慎考虑以下所述的风险以及本年报内的其他资料，包括我们的综合财务报表及相关附注以及“管理层对财务状况及经营业绩的讨论及分析”。发生下述任何事件或发展可能对我们的业务、财务状况、经营业绩及增长前景造成不利影响。在这种情况下，我们的美国存托证券的市价可能下跌，您可能会损失全部或部分投资。
与我们的商业和工业有关的风险
我们的经营历史有限，从未产生任何产品收入。
我们是一家临床阶段的生物制药公司，经营历史有限，自成立以来已经产生了重大的经营亏损。截至2023年及2022年12月31日止年度，我们的净亏损分别为5440万美元及6870万美元。截至2023年12月31日，我们的累计赤字为3.884亿美元。我们的亏损主要来自于研究和开发我们唯一的候选产品昂芬灵所产生的开支，以及我们在建设业务基础设施时产生的一般和行政成本。随着我们扩大研发力度，推进其他制剂或其他适应症的安芬甲碱临床开发，以及寻求获得监管部门批准并将安芬甲碱商业化，在可预见的将来，我们可能会继续产生重大的经营亏损。我们预计，我们的开支将大幅增加，因为我们：
•启动并进行安芬碱治疗非囊性纤维化支气管扩张（“NCFBE”）、囊性纤维化（“CF”）、哮喘或其他适应症的临床试验；
•启动并进行其他制剂的临床试验，包括与其他活性成分联合使用，包括固定剂量复方制剂，用于治疗COPD或其他适应症；
•启动并进行任何制剂的临床药理学研究；
•寻求发现和开发或获得许可的其他呼吸产品；
•开展临床前研究，以支持安思特林和其他潜在的未来候选产品；
•开发安思特林活性药物成分及其衍生的制剂产品的生产工艺，并生产临床和商业供应品；
•寻求安思特林的监管批准；
•发展商业基础设施，以支持安思特林的潜在商业化，包括销售、营销、运营、报销和分销基础设施，并扩大制造能力，以使安思特林商业化（如果获得批准）；
•维护、扩大和保护我们的知识产权组合；
•保护、维护或获得操作我们的许可技术和产品的自由；
•增加临床、科学、运营、财务和管理信息系统和人员，包括支持我们产品开发和潜在未来商业化努力的人员；
•扩大我们在美国、英国（“英国”）及其他地方的业务。
如果我们遇到任何延误或遇到上述任何问题，包括但不限于临床前研究或临床试验失败、结果复杂、安全问题或监管挑战，我们的费用也可能大幅增加。
我们已将我们的全部财政资源和精力投入到美国用于慢性阻塞性肺疾病维持治疗的雾化安思特林的研发、临床前研究和临床试验，以及商业化。我们正在继续开发安思特林的其他制剂和其他适应症，并在其他地区商业化。
为了实现并保持盈利，我们必须成功地开发并最终将产生可观收入的产品商业化。这将要求我们在一系列具有挑战性的活动中取得成功，包括完成昂芬碱在其他制剂和其他适应症中的临床试验，发现和开发其他候选产品，获得昂芬碱和任何未来候选产品的监管批准，
成功完成临床试验，建立生产、商业和营销能力，并最终分销和销售我们可能获得监管部门批准的任何产品。我们只是处于其中一些活动的初步阶段。我们可能永远不会在这些活动中取得成功，即使我们成功了，我们也可能永远不会产生足够可观的收入来实现盈利。
由于与药品开发相关的众多风险和不确定性，我们无法准确预测费用增加的时间或金额，或何时或是否能够实现盈利。如果FDA、欧洲药品管理局（“EMA”）或其他监管机构要求我们进行除我们目前预期之外的研究，或者如果在完成我们的临床试验或开发昂芬碱或任何其他候选产品方面出现任何延误，我们的费用可能会增加，收入可能会进一步延迟。
即使我们确实产生了产品版税或产品销售额，我们可能永远无法实现或维持季度或年度盈利。我们未能维持盈利能力将压低美国存托证券的市价，并可能削弱我们筹集资金、扩大业务、多样化产品供应或继续经营的能力。我们存托凭证的市价下跌也可能导致我们的存托凭证持有人失去全部或部分投资。
我们将需要额外的资金来完成任何未来候选产品的开发和商业化，或开发和商业化其他制剂或昂芬碱的目标适应症，如果获得批准。如果我们无法在需要时筹集资金，或者如果我们维持现金和现金等价物的任何金融机构的倒闭阻止或延迟我们获取未保险资金，我们可能被迫推迟、减少或取消我们的产品开发计划或商业化努力。
我们预计，我们的费用将随着我们正在进行和计划的活动而增加，特别是当我们进行临床试验和准备安芬特兰的商业化，以及开发和准备安芬特兰的其他制剂或其他适应症的商业化。此外，如果我们获得安思特林或任何其他候选产品的监管批准，我们预计将产生与产品定位研究、产品制造、医疗事务、市场营销、销售和分销等活动相关的重大商业化开支。此外，我们预计在美国作为上市公司运营以及在纳斯达克全球市场（Nasdaq）上市将产生持续成本。因此，我们将需要为我们的持续经营获得大量额外资金。如果我们无法在需要时或在有吸引力的条件下筹集资金，我们可能会被迫推迟、减少或取消我们的研发计划或任何未来的商业化努力。
如果我们获得监管机构对安替芬太林在美国用于治疗COPD的批准，我们估计我们现有的现金资源和预计将在2023年定期贷款项下获得的额外资金将使我们能够为至少到2026年底的计划运营费用和资本支出需求提供资金，包括安替芬太林的商业推出。2023年定期贷款下的未来预付款取决于某些监管和商业里程碑以及其他特定条件的实现。我们基于可能被证明是不正确的假设做出了这一估计，我们可以比目前预期的更快地使用我们可用的资本资源。此外，由于许多未知因素，我们的运营计划可能会发生变化。除其他因素外，这些因素可能需要我们比目前计划的更早寻求额外资金。此外，由于有利的市场条件或战略考虑，我们可能会寻求额外的资本，即使我们认为我们有足够的资金来执行当前或未来的运营计划。我们将大部分现金和现金等价物存放在美国主要金融机构和跨国金融机构的账户中，我们在这些机构的存款超过了保险限额。市场状况可能会影响这些机构的生存能力。如果我们维持现金和现金等价物的任何金融机构倒闭，不能保证我们能够及时或根本不能获得未投保的资金。任何无法获得或延迟获得这些资金的情况都可能对我们的业务和财务状况造成不利影响。
我们未来的资本需求将取决于许多因素，包括：
•监管部门提交和审查安替芬太尼的成本、时间和结果，包括监管机构可能要求的任何上市后研究，如果获得监管部门的批准；
•如果获得监管部门批准，支持安思特林用于治疗COPD的商业定位所需的任何其他研究的成本、进展和结果；
•用于治疗NCFBE、CF、哮喘或其他适应症的任何临床试验的成本、进展和结果，或用于其他安思特林制剂（包括固定剂量复方制剂）；
•临床和商业供应品安思特林活性成分和衍生制剂产品的生产成本，如果获得批准，则商业供应品的成本；
•临床前开发、实验室检测和临床试验的范围、进展、结果和成本，以及用于COPD和潜在NCFBE、CF、哮喘和其他呼吸系统疾病维持治疗的恩芬凡碱DPI和pMDI制剂的开发；
•未来潜在商业化活动的成本、时间和结果，包括安思特林的制造、营销、销售和分销；
•准备、提交和起诉专利申请、维护和执行我们的知识产权以及为任何与知识产权相关的索赔进行辩护的成本和时间，包括第三方关于我们侵犯其知识产权的任何索赔；
•从安思特林的商业销售中获得的收入（如有的话）的时间和数额；
•安思特林的销售价格和是否有足够的第三方保险和补偿；
•竞争的技术和市场发展的影响；以及
•我们收购或投资于业务、产品和技术的程度，包括为ensifentrine订立许可或合作安排，尽管我们目前没有完成任何此类交易的承诺或协议。
任何额外的筹款活动可能会分散我们的管理层对日常活动的注意力，这可能会对我们开发和商业化安思农的能力产生不利影响。此外，我们不能保证未来的融资将以足够的金额或我们可以接受的条款提供（如果有的话）。此外，任何融资条款都可能对我们的业务、股东的持股或权利，或我们普通股或美国存托证券的价值造成不利影响。
如果我们无法及时获得资金，我们可能会被要求大幅缩减、延迟或终止与安芬灵或任何商业化努力相关的研发计划，无法扩大我们的业务，或无法按需要利用我们的业务机会，这可能会损害我们的业务并可能导致我们停止运营。
我们完全依赖于昂芬灵的成功，这是我们唯一正在开发的候选产品。我们不能保证安思特林将获得任何适应症的监管批准，这是商业化之前所必需的。如果我们以及我们已经或可能与之签订开发和商业化协议的任何合作者，无法将安思特林商业化，或在商业化过程中遇到重大延误，我们的创收能力和财务状况将受到不利影响。
我们目前没有从任何产品的销售中产生任何收入，我们可能永远无法开发或商业化适销对路的产品。我们已经投入了大量的精力和财政资源来开发安思特林，目前我们没有任何其他候选产品正在开发中。我们产生版税和产品收入的能力，将在很大程度上取决于安思特林的成功商业化，如果获得批准，这可能永远不会发生。Ensifentrine将需要监管部门的批准，采购生产供应，商业化，大量的额外投资和重大的营销努力，我们才能从产品销售中获得任何收入。在我们获得FDA、欧盟委员会或类似的外国监管机构的监管批准之前，我们不得在美国、欧洲或其他国家销售或推广安思特林或任何候选产品，我们可能永远不会获得安思特林或任何未来候选产品的监管批准。2023年8月，FDA接受了我们的NDA，寻求批准安思特林用于COPD的维持治疗，并指定处方药使用者费用法案（“PDUFA”）的目标行动日期为2024年6月26日，但我们不能保证它将获得批准，或它将获得批准，并具有必要的或理想的标签声明，以成功商业化安思特林。此外，我们尚未向EMA提交上市许可申请（“MAA”）或向其他监管机构提交类似申请。安思特林的成功将取决于许多因素，包括：
•我们可能无法证明安思特林作为我们目标适应症的治疗方法是安全和有效的，以满足适用的监管机构的要求；
•适用的监管机构可能要求进行额外的临床前或临床试验，这将增加我们的成本并延长我们的开发时间；
•安思特林的临床试验结果可能不符合适用监管机构上市批准所要求的统计学或临床显著性水平；
•适用的监管机构可能不同意我们临床试验的数量、设计、规模、实施或实施；
•我们保留进行临床试验的合同研究组织（“CRO”）可能采取超出我们控制范围的行动，对我们的临床试验产生重大不利影响；
•适用的监管机构可能发现临床前研究和临床试验的数据不足以证明安思特林的临床和其他益处超过其安全性风险，或者可能不同意我们对数据的解释；
•我们证明适用监管机构可接受的非临床安全性特征的能力；
•意外的操作或临床问题可能妨碍临床研究结果的完成或解释；
•意外的生产问题、产品性能问题或稳定性问题可能会延迟或以其他方式对我们临床开发项目的进展造成不利影响；
•如果FDA或其他监管机构确定需要对我们候选产品的生产设施或临床中心进行检查，而这些监管机构无法进行此类检查，无论是由于地缘政治冲突（包括战争和恐怖主义，如欧洲和中东的持续冲突）或旅行限制，例如在COVID—19大流行期间实施的措施；
•由于药物临床试验质量管理规范（“GCP”）合规性问题、不当行为或其他原因，适用的监管机构可能不接受在我们的临床试验中心生成的数据；
•如果我们的NDA由咨询委员会审查，FDA可能难以及时安排咨询委员会会议，或者咨询委员会可能建议不批准我们的申请，或者建议FDA要求作为批准条件，进行额外的临床前研究或临床试验，对批准的标签或分销的限制以及使用限制；
•适用的监管机构可能要求制定风险评估和缓解策略（“REMS”）或类似的风险管理措施，作为批准的条件；
•适用的监管机构可能会发现我们的第三方制造商的制造工艺或设施中的缺陷；
•适用的监管机构可能会改变其审批政策或采用新的法规；
•如果我们向其他人授权安思特林，这些方在完成安思特林临床试验、获得监管部门批准和商业化方面所做的努力；
•通过我们的临床试验，我们可能会发现限制安思特林商业可行性或使安思特林商业化不可行的因素；
•如果我们保留安思特林合作协议下的权利，我们在完成安思特林临床前研究和临床试验、获得上市批准、建立安思特林商业化生产能力和商业化方面所做的努力；以及
•如果获得批准，患者、医学界和第三方支付方接受安思特林，有效地与其他疗法竞争，在获得批准后持续可接受的安全性特征，并获得资格，维护，执行和捍卫我们的知识产权和索赔。
任何这些因素的不利结果都可能导致我们经历重大延误或无法成功商业化安芬甲碱。
我们不能确定安芬特兰或任何未来的候选产品将在临床试验中取得成功或获得监管部门的批准。此外，安思特林或任何未来的候选产品可能不会获得监管部门的批准，即使它们在临床试验中获得成功。如果我们没有获得安思特林或任何未来候选产品的监管批准，我们可能无法继续运营。即使我们成功获得监管部门的批准，生产和销售安思特林或任何未来的候选产品，我们的收入将部分取决于我们获得监管部门批准和拥有商业权利的地区的市场规模。如果我们针对的患者亚群市场不像我们估计的那么重要，如果获得批准，我们可能不会从销售此类产品中产生显著收入。
我们已经提交了一份保密协议，以获得监管部门批准，以在美国商业化安思特林。我们可能会在未来寻求监管机构批准，在欧盟（“EU”）和其他国家商业化安思特林。虽然监管批准的范围在许多国家相似，但要在多个国家获得单独的监管批准，我们需要遵守这些国家关于安全性和有效性以及监管（其中包括）安思特林的临床试验和商业销售、定价和分销的众多和不同的监管要求，我们无法预测这些司法管辖区的成功。
我们有限的经营历史可能使投资者难以评估我们迄今为止业务的成功程度以及评估我们未来的生存能力。
自2005年成立以来，我们投入了大量资源，用于开发ensifentrine，建立我们的知识产权组合，开发我们的供应链，规划我们的业务，筹集资金，并为这些业务提供一般和行政支持。我们已经完成了多项不同剂型的安思凡林和不同适应症的I期和II期临床试验，以及两项用于COPD维持治疗的喷雾安思凡林注册III期临床试验。我们尚未成功获得监管部门批准、生产商业规模产品或安排第三方代表我们生产或进行成功产品商业化所需的销售和营销活动。此外，自成立以来，我们并不盈利，每年都出现亏损，我们预计我们的财务状况和经营业绩将继续因各种因素而大幅波动，其中许多因素超出我们的控制范围。因此，投资者对我们未来成功或可行性的任何预测可能不会像我们有更长的运营历史那样准确。
我们信贷安排的条款限制了我们的经营和财务灵活性，我们现有的和任何未来的债务可能会对我们的业务运营能力产生不利影响。
2023年12月，Verona Pharma，Inc.与牛津金融有限责任公司(“牛津”)签订了一项定期贷款安排(“贷款协议”)，作为抵押品代理以及由牛津和Hercules Capital，Inc.(统称为“贷款人”)管理的某些基金，根据该协议，我们可以分五批提供总额高达4.0亿美元的定期贷款安排，我们称之为2023年定期贷款。于贷款协议结束时，吾等收到首批5,000,000美元(“A期贷款”)。2023年定期贷款项下的每笔垫款按浮动年利率(“基本利率”)累算利息，该利率等于(A)(I)1个月芝加哥商品交易所(CME)期限SOFR(定义见贷款协议)参考利率的较大者，在紧接产生利息的月份的前一个月的最后一个营业日；及(Ii)5.34%，加(B)5.85%；然而，条件是：(I)在任何情况下，定期A贷款的基本利率(X)不得低于11.19%，(Y)其他各项垫款的基本利率不得低于紧接该项垫款融资日期前一个营业日的基本利率，(Ii)A期贷款自结清至2023年12月31日期间的基本利率应为11.19%，(Iii)每笔垫款的基本利率不得在每次此类垫款融资日期适用的基本利率的基础上增加2.00%。
我们的未偿债务，包括我们在2023年定期贷款下的借款以外产生的任何额外债务，加上我们的其他财务义务和合同承诺，可能会产生重大的不利后果，包括：
•要求我们将一部分现金资源用于支付利息和本金，减少可用于营运资本、资本支出、候选产品开发和其他一般企业用途的资金；
•使我们更容易受到总体经济、工业和市场状况不利变化的影响；
•使我们受制于限制性公约，这些公约可能会降低我们采取某些企业行动或获得进一步债务或股权融资的能力；
•限制我们在规划或应对业务和我们竞争的行业的变化时的灵活性；以及
•与债务更少或偿债选择更好的竞争对手相比，我们处于竞争劣势。
我们打算用我们当时现有的现金和现金等价物来偿还我们目前和未来的偿债义务。然而，我们可能没有足够的资金，也可能无法安排额外的融资，以支付贷款协议或任何其他债务工具下到期的金额。未能根据贷款协议履行我们目前和未来的债务义务，包括采取或避免具体行动的契约，可能会导致违约事件，因此，贷款人可能会加速所有到期金额。如果贷款协议项下的到期金额因违约事件而加速，我们可能没有足够的资金或可能
无法安排额外的融资来偿还我们的债务，同时仍在执行我们目前的业务战略。此外，我们的贷款人可以寻求在任何担保此类债务的抵押品上强制执行其担保权益。
此外，如果我们被清算，贷款人获得偿还的权利将优先于我们的美国存托股份(“美国存托股份”)持有人或我们的股东从清算中获得任何收益的权利。贷款人对违约事件的任何声明都可能严重损害我们的业务和前景，并可能导致我们的美国存托凭证价格下跌。此外，贷款协议下的契约、我们的资产作为抵押品，以及对我们的知识产权的负质押，可能会限制我们获得额外债务融资的能力。如果我们筹集任何额外的债务融资，这些额外债务的条款可能会进一步限制我们的运营和财务灵活性。
筹集额外资本可能会对我们的持有者造成稀释，限制我们的运营，或者要求我们放弃对我们的技术或候选产品的权利。
在此之前，如果我们能够产生可观的产品收入，我们预计将通过证券发行、债务融资、许可和合作协议以及研究拨款的组合来满足我们的现金需求。如果我们通过证券发行筹集资金，我们美国存托股份持有人和股东的所有权权益将被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他优惠，对这些持有人作为我们美国存托凭证持有人的权利产生不利影响。债务融资，如果可行，可能导致固定支付义务，我们可能被要求同意某些限制性公约，例如对我们产生额外债务、获取、出售或许可知识产权、进行资本支出、宣布股息或其他经营限制的能力的限制。如果我们通过合作或许可协议筹集更多资金，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入来源或候选产品的宝贵权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可。此外，我们也可能被要求在较早的阶段通过与合作者或其他人的安排寻求资金，否则是可取的。如果我们通过研究拨款筹集资金，我们可能会受到某些要求的限制，这可能会限制我们使用资金的能力，或者要求我们分享研发信息。通过上述任何一种或其他方式筹集额外资本可能会对我们的业务以及美国存托股份持有人和股东的持股或权利产生不利影响，并可能导致我们的美国存托凭证的市场价格下跌。
我们的业务可能会受到与国际业务相关的经济、政治、监管和其他风险的影响。
作为一家总部位于英国、在纳斯达克上市的公司，我们的业务面临着与开展国际业务相关的风险。我们的许多供应商以及合作和临床试验关系都位于英国和美国以外。因此，我们未来的业绩可能会受到各种因素的影响，包括：
•经济疲软，包括通货膨胀，或特别是非美国经济体和市场的政治不稳定；
•非美国国家的药品批准监管要求不同；
•不同的法域在保障、维持或获得在这些法域运作的自由方面可能会带来不同的问题；
•可能减少对知识产权的保护；
•在遵守非美国法律法规方面遇到困难；
•美国以外的法规和海关、关税和贸易壁垒的变化；
•欧元的非美国货币汇率变化和货币管制；
•特定国家或者地区政治、经济环境的变化；
•美国或非美国政府的贸易保护措施、进出口许可要求或其他限制行动；
•在某些非美国市场实行不同的报销制度和价格管制；
•税法变更带来的负面后果；
•在国外居住或旅行的员工遵守税收、就业、移民和劳动法；
•在劳工骚乱比美国更普遍的国家，劳动力的不确定性；
•与人员配置和管理国际业务有关的困难，包括不同的劳资关系；
•因任何影响国外原材料供应或制造能力的事件而造成的生产短缺；以及
•地缘政治行动造成的业务中断，包括战争和恐怖主义，如欧洲和中东持续的冲突，或地震、台风、洪水和火灾等自然灾害，或突发公共卫生事件，如新冠肺炎疫情。
汇率波动可能会对我们的经营结果和财务状况产生重大影响。
虽然我们的总部设在英国，但我们的财务报表是以美元计价的，我们的许多业务活动都是与美国和英国以外的合作伙伴进行的，这些交易可能以另一种货币计价。因此，我们的业务和我们的美国存托凭证的价格可能不仅受到英镑与美元汇率波动的影响，也可能受到其他国家货币汇率波动的影响，这可能会对我们的运营业绩和现金流产生重大影响。目前，我们没有任何汇率对冲安排。
与开发、临床测试和监管审批相关的风险
临床药物开发和监管审批涉及一个漫长而昂贵的过程，结果不确定。我们在完成或最终无法完成我们候选产品的开发和监管审批时，可能会产生额外的成本或遇到延迟。
临床药物开发是一个漫长而昂贵的过程，具有不确定的时间表和不确定的结果。如果安替芬太林的临床试验被延长或推迟，或者后期临床试验未能显示出监管机构所要求的安全性和有效性，我们或我们的合作者可能无法获得所需的监管批准，也无法及时将安替芬太林商业化，甚至根本无法实现商业化。
为了获得上市和销售安替芬太林所需的监管批准，我们或安替芬托林的任何合作者必须通过广泛的临床前研究和临床试验证明安替芬太林在人体内是安全有效的。临床测试费用昂贵，可能需要数年时间才能完成，其结果本身也不确定。在临床试验过程中，任何时候都可能发生失败。临床前研究和早期临床试验的结果可能不能预测后期临床试验的结果。临床试验后期阶段的候选产品可能无法显示出期望的安全性和有效性特征，尽管已经通过临床前研究和初步临床试验取得了进展。监管机构对结果的解释可能与我们不同，当产品处于临床开发阶段时，预期可能会随着时间的推移而改变。
生物制药行业的一些公司在高级临床试验中遭受了重大挫折，尽管在早期的试验中取得了良好的结果，但由于缺乏疗效或不良反应。FDA可能会要求我们进行额外的临床前研究或临床试验，这些研究或临床试验可能不会成功，也可能不会被监管机构视为成功。至于我们唯一的候选产品--安替芬太林，我们已经完成了针对不同剂型和不同适应症的安替芬太林的多个1期和2期临床试验，以及用于维持治疗慢性阻塞性肺病的两个注册的3期临床试验。根据这些研究的结果，我们提交了一份NDA，寻求批准安替芬太林用于COPD的维持治疗，2023年8月，FDA接受了我们的NDA审查，并将PDUFA的目标行动日期指定为2024年6月26日。FDA的备案通信和2023年11月的中期通信分别就两个审查问题发出了初步通知，这些问题涉及申请中包括的某些二级数据(如谷底)和探索性数据(如病情恶化)可以在多大程度上分别用于支持有利的益处-风险概况或疗效发现。FDA在这两份信函中指出，这些评论是初步的，并不反映对审查的信息的最终决定。
如果我们希望在其他地区将雾化安替芬宁用于COPD维持治疗的商业化，这些地区的监管机构可能会要求我们进行额外的临床前研究或临床试验，如果我们希望将其他制剂或其他适应症的安替芬宁商业化，我们将被要求进行进一步的临床研究。
我们可能会遇到临床试验的延误，我们不知道计划中的临床试验是否会按时开始，是否需要重新设计，是否会按时招募患者，或者是否会如期完成。我们的临床试验可能会被推迟、暂停或终止，或者这些试验的数据的有效性可能会受到影响，原因有很多，包括：
•无法产生足够的临床前、毒理学或其他体内或体外数据来支持临床试验的启动或继续；
•延迟或未能就临床试验设计或实施获得监管协议，包括给药剂量和频率；
•延迟或未能获得开始试验的监管授权；
•延迟或未能与潜在CRO和临床试验中心就可接受的条款达成一致，这些条款可能需要广泛协商，并且在不同CRO和试验中心之间可能有很大差异；
•CRO无法履行其与受试者入组、数据收集、数据监测、实验室样本管理、编程和分析或其他活动有关的合同义务；
•延迟或未能获得机构审查委员会（“IRB”）或伦理委员会的批准或各研究中心的积极意见；
•延迟或未能招募合适的患者参加试验；
•未能让患者完成试验或返回进行治疗后随访；
•临床研究中心偏离试验方案或退出试验或严重不当行为或欺诈行为；
•推迟增加新的临床试验中心；
•无法实现或维持安思特林的双盲；
•安思特林和相应药品生产过程中的意外技术问题；
•制剂性能和/或稳定性的变异性；
•可能降低安芬entrine商业可行性的发现；
•无法生产足够数量的安芬甲碱用于临床试验；
•安思特林的质量或稳定性低于可接受的安全性或有效性标准；
•第三方诉讼声称安思特林在临床试验中侵权，并获得干扰我们进展的禁令；
•由于地缘政治行动，包括战争和恐怖主义，如欧洲和中东地区持续的冲突，或自然灾害，包括地震、台风、洪水和火灾；
•美国或其他政府实施的贸易制裁影响了我们向某些国家（如俄罗斯）转移资金以支付这些国家的临床试验中心的能力；
•安全性或耐受性问题导致我们或我们的合作者（如适用）暂停或终止试验，如果我们或我们的合作者发现受试者暴露于不可接受的健康风险；
•监管要求、政策和指导方针的变化；
•患者和志愿者在临床试验中的保留率低于预期；
•我们的第三方研究承包商未能遵守监管要求或及时履行其对我们的合同义务，或根本没有履行；以及
•在某些国家难以识别我们试图在特定试验中评估的亚群，这可能会推迟入组。
如果临床试验被我们、正在进行此类试验的机构的IRB、该试验的数据审查委员会或数据安全监测委员会、FDA或其他监管机构暂停或终止，我们可能会遇到延误。此类监管机构可能会因多种因素而强制暂停或终止，包括未能按照监管要求或我们的临床方案进行临床试验、FDA或其他监管机构对临床试验操作或试验中心的检查导致临床暂停、不可预见的安全问题或不良副作用，未能证明使用药物的益处、我们的临床试验未能证明足够的疗效和安全性、政府法规或行政措施的变化或缺乏足够的资金继续临床试验。
此外，我们临床试验的主要研究者可能不时担任我们的科学顾问或顾问，并就此类服务获得报酬。在某些情况下，我们可能需要向FDA或其他监管机构报告其中的一些关系。FDA或其他监管机构可能会得出结论，认为我们与主要研究者之间的财务关系已产生利益冲突或以其他方式影响研究的解释。因此，FDA或其他监管机构可能会质疑在适用的临床试验中心生成的数据的完整性，并且可能危及临床试验本身的效用。这可能会导致FDA或其他监管机构（视情况而定）对我们的上市申请的批准或拒绝，并可能最终导致安芬碱的上市批准被拒绝。
如果我们在临床试验的任何适应症，或任何其他候选产品，或任何临床试验的完成延迟，或临床试验的任何临床试验终止，这些候选产品的商业前景可能会受到损害，我们产生产品收入的能力（如有）将被延迟。此外，完成临床试验的任何延误都会增加我们的成本，减慢开发和审批过程，并危及我们开始销售产品和产生收入的能力（如有）。临床试验的重大延误还可能使我们的竞争对手在我们之前将产品推向市场，或缩短我们拥有将候选产品商业化的独家权利的任何时间，并可能削弱我们将候选产品商业化的能力。此外，许多导致或导致临床试验开始或完成延迟的因素也可能最终导致安芬碱或任何其他候选产品的监管批准被拒绝。
临床试验必须按照FDA的法律法规、欧盟法规和法规以及其他适用监管机构的法律要求、法规或指南进行，并接受这些政府机构和临床试验所在医疗机构的IRB（或其他伦理委员会）的监督。此外，临床试验必须使用根据现行药品生产质量管理规范（“cGMP”）和类似的外国要求和其他法规生产的安思特林供应品进行。此外，我们依赖CRO和临床试验中心来确保我们的临床试验正确和及时地进行，虽然我们有管理他们承诺活动的协议，但我们对他们的实际表现的影响力有限。我们依靠我们的合作者、医疗机构和CRO来按照GCP要求进行我们的临床试验。如果我们的合作者或CRO未能招募临床试验的参与者，未能按照GCP标准进行研究，或在试验执行过程中被推迟了很长时间，包括实现全部入组，我们可能会受到成本增加、项目延迟或两者兼而有之的影响。此外，在欧盟和美国以外的国家进行的临床试验可能会使我们面临进一步的延误和费用，原因是运输成本增加、额外的监管要求以及聘用非欧盟和非美国CRO，以及使我们面临与FDA或EMA未知的临床研究者相关的风险，以及不同的诊断标准。检查和医疗护理。
此外，FDA和其他监管机构关于临床试验的政策可能会发生变化，并且可能会颁布更多的政府法规。例如，欧盟与临床试验有关的监管格局最近发生了变化。欧盟临床试验法规（“CTR”）于2014年4月通过，废除了欧盟临床试验指令，于2022年1月31日生效。虽然欧盟临床试验指令要求在进行临床试验的每个成员国向主管国家卫生当局和独立伦理委员会提交单独的临床试验申请（“CTA”），但CTR引入了集中程序，仅要求提交多中心试验的单一申请。CTR允许申办者向每个成员国的主管当局和伦理委员会提交一份提交文件，从而每个成员国做出一份决定。同时，协调委员会的评估程序也得到了统一，包括所有相关成员国的联合评估，以及每个成员国对与其本国领土有关的具体要求，包括道德规则的单独评估。每个成员国的决定通过集中的欧盟门户网站传达给申办者。一旦CTA获得批准，临床研究开发可以继续进行。该报告预计将有三年的过渡期。正在进行的临床试验和新的临床试验将受CTR管理的程度各不相同。对于（i）根据欧盟临床试验指令在2022年1月31日之前提交申请的临床试验，或（ii）在2022年1月31日至2023年1月31日期间提交申请的临床试验，申办者选择适用欧盟临床试验指令的临床试验，在2025年1月31日之前仍受上述指令管辖。在此日期之后，所有临床试验（包括正在进行的临床试验）将受CTR条款的约束。我们和我们的第三方服务提供商（如CRO）遵守CTR要求可能会影响我们的开发计划。
目前还不清楚英国在多大程度上。将寻求与欧盟保持一致。英国与临床试验有关的监管框架源自现行欧盟立法（如在英国实施）。（通过二级立法）。
2022年1月17日，英国药品和保健产品管理局（“MHRA”）发起了为期八周的重组英国咨询。旨在简化临床试验审批、促进创新、提高临床试验透明度、提高风险比例、促进患者和公众参与临床试验。由此产生的立法变化将受到密切关注，并将决定英国在多大程度上。临床试验框架与（欧盟）CTR一致或偏离。根据爱尔兰/北爱尔兰方案的条款，（EU）CTR中有关试验用药品和辅助药品生产和进口的规定适用于北爱尔兰。英国的决定。政府不将其法规与欧盟采用的新方法紧密结合，可能会影响在英国进行临床试验的成本。与其他国家相比。
如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或管理临床试验的政策，我们的发展计划可能会受到影响。
恩西芬碱可能具有严重的不良、不良或不可接受的副作用，可能延迟或阻止上市批准。如果此类副作用是在安芬甲碱的开发过程中或在批准后发现的，我们可能需要放弃安芬甲碱的开发，任何批准的标签的商业概况可能会受到限制，或者我们可能会在上市批准后受到其他重大负面影响（如果有的话）。
安思特林可能引起的不良副作用可能导致我们或监管机构中断、延迟或停止临床试验，并可能导致标签限制性更强，或FDA或其他类似的外国机构延迟或拒绝监管批准。在临床试验进行期间，患者向研究医生报告其健康状况的变化，包括疾病、损伤和不适。通常，无法确定正在研究的候选产品是否导致了这些情况。当我们在更大、更长和更广泛的临床试验中测试我们的候选产品时，或者当这些候选产品获得监管机构批准后使用变得更广泛时，患者可能会报告在先前试验中观察到的疾病、伤害、不适和其他不良事件，以及在先前试验中未发生或未发现的情况。很多时候，副作用只有在研究产品在大规模临床试验中进行测试后才能检测到，或者在某些情况下，在获得批准后以商业规模提供给患者。我们已经完成了20多项安芬碱的I、II和III期临床试验。在这些试验中，一些患者出现了轻度至中度的不良反应，包括尿路感染、背痛和高血压。
我们未来的临床试验结果可能会显示不良副作用的严重程度和普遍性，这是不可接受的。在这种情况下，我们的试验可能被暂停或终止，FDA或其他类似的外国监管机构可以命令我们停止进一步开发或拒绝批准任何或所有靶向适应症的安替芬。与药物相关的副作用可能会影响患者招募或纳入患者完成试验的能力，或导致潜在的产品责任索赔。此外，如果安替芬太宁获得上市批准，而我们或其他人后来发现安替芬太林引起的不良或不可接受的副作用，可能会导致一些潜在的重大负面后果，包括：
•监管部门可能会撤回对这类产品的批准，并要求我们将安替芬净从市场上撤下；
•监管当局可能要求向医生和药房添加标签声明、具体警告、禁忌症或现场警报；
•监管机构可能需要一份药物指南，概述此类副作用的风险，以便分发给患者，或者我们实施REMS计划或类似的风险管理措施，以确保安替芬太林的好处大于其风险；
•我们可能被要求改变给药方式，进行额外的临床试验或改变安替芬太林的标签；
•我们在如何推广安替芬太林方面可能会受到限制；
•安替芬太林的销售量可能会大幅下降；
•我们可能受到诉讼或产品责任索赔的影响；以及
•我们的声誉可能会受损。
这些事件中的任何一个都可能阻止我们或任何合作者实现或维持市场对安思特林的接受度，或可能大幅增加商业化成本和开支，这反过来又可能推迟或阻止我们从安思特林的销售中获得重大收入。
我们可能无法成功地开发不同剂型的安芬碱，包括固定剂量复方制剂，和/或用于多种适应症，包括NCFBE，CF，哮喘或其他呼吸系统疾病。
我们战略的一部分是继续开发安森芬碱用于COPD以外的适应症，如NCFBE、CF和哮喘以及其他制剂，包括固定剂量复方制剂、MDI和DPI。虽然我们迄今为止的研究和开发工作表明，森芬碱有治疗NCFBE，CF和哮喘的潜力，但我们可能无法在这些适应症或任何其他疾病中开发森芬碱，或者开发可能不会成功。此外，安思特林在其他疾病中的潜在用途可能不适合临床开发，包括由于难以招募患者参加我们计划启动的任何临床研究，或潜在的有害副作用或其他可能表明上市批准和市场接受的特性不太可能。如果我们不能继续成功开发并开始商业化用于多种适应症或配方的安芬甲碱，我们将在未来时期难以获得产品收入，这可能会严重损害我们的财务状况。
我们依赖于临床试验中患者的入组情况。如果我们无法招募患者参加我们的临床试验，或者招募速度比预期慢，我们的研发工作可能会受到不利影响。
成功和及时地完成安思特林的临床试验将需要我们招募足够数量的候选患者。由于患者入组时间比预期更长或患者退出和其他外部因素，试验可能会延迟。患者入组取决于许多因素，包括患者人群的规模和性质、所研究疾病的严重程度、试验合格性标准、患者与临床研究中心的距离、临床方案的设计、获得和维持患者同意的能力、入组患者退出试验的风险、竞争性临床试验的可用性、临床试验正在研究的适应症的新药的供应情况，以及临床医生和病人对正在研究的药物相对于其他可用疗法的潜在优势的看法。这些因素可能使我们难以招募足够多的患者以及时且具有成本效益的方式完成我们的临床试验。超过预期的患者数量也可能停止参加临床试验。任何临床试验的延迟完成将增加我们的成本，减慢我们的开发和批准，并延迟或潜在地危及我们开始销售产品和产生收入的能力。此外，一些导致或导致临床试验开始或完成延迟的因素也可能最终导致安芬碱的监管批准被拒绝。
我们可能会面临昂贵和损害性的责任索赔，无论是在临床测试或商业阶段，我们的产品责任保险可能无法涵盖此类索赔的所有损害。
我们面对潜在的产品责任和专业赔偿风险，这些风险是医药产品的研究、开发、生产、营销和使用所固有的。目前，我们没有已批准商业销售的产品；然而，我们和任何合作者目前和未来在临床试验中使用安芬灵，以及安芬灵的销售，如果获得批准，在未来可能会使我们面临责任索赔。这些声明可能是由使用该产品的患者，医疗保健提供者，制药公司，我们的合作者或其他销售安思农的人提出的。任何针对我们的索赔，无论其价值如何，都可能很难和昂贵的辩护，并可能对安思凡丁的市场或安思凡丁的商业化前景产生不利影响。此外，无论案情或最终结果如何，责任索赔可能导致：
•对安思特林的需求减少；
•损害我们的声誉；
•临床试验参与者的退出；
•有关诉讼的辩护费用；
•转移管理层的时间和资源；
•对试验参与者或患者给予巨额金钱奖励；
•监管调查、产品召回或撤回，或标签、营销或促销限制；
•收入损失；以及
•不能商业化或推广安思特林。
虽然临床试验过程旨在识别和评估潜在的副作用，但即使在监管部门批准后，药物也可能表现出不可预见的副作用。如果安思特林在临床试验期间或批准后引起不良副作用，我们可能会承担重大责任。医生和患者可能不遵守任何识别已知潜在不良反应的警告和不应使用安思特林的患者。
虽然我们为安芬灵提供了产品责任保险，但我们的责任可能超过我们的保险范围。我们打算扩大我们的保险范围，以包括销售商业产品，如果我们获得安芬胺的上市批准。然而，我们可能无法以合理成本维持保险或获得足以履行可能产生的任何责任的保险。如果我们就未投保责任或超出投保责任而成功提出产品责任申索或一系列申索，我们的资产可能不足以支付该等申索，我们的业务运营可能受到损害。
FDA、EMA和类似的外国监管机构的监管批准过程是漫长的、耗时的，而且本质上是不可预测的，如果我们最终无法获得安思特林的监管批准，我们的业务将受到重大损害。
获得FDA、欧盟委员会和类似的外国监管机构批准所需的时间是不可预测的，但通常需要在临床试验开始后的许多年时间，并取决于许多因素，包括监管机构的大量自由裁量权。此外，批准政策、法规或获得批准所需的临床数据类型和数量可能在候选产品的临床开发过程中发生变化，并且可能因司法管辖区而异。我们尚未获得安芬碱的监管批准，安芬碱或我们未来可能开发的任何候选产品可能永远不会获得监管批准。
在获得美国或国外候选产品商业化的批准之前，我们或我们的合作者必须以来自严格控制的临床试验的大量证据证明该候选产品在预期用途上是安全有效的，并使FDA或外国监管机构满意。非临床研究和临床试验的结果可以用不同的方式解释。即使我们认为候选产品的非临床或临床数据是有希望的，这些数据可能不足以支持FDA和其他监管机构的批准。FDA或外国监管机构也可能要求我们在批准前或批准后进行额外的临床前研究或临床试验，或者可能反对我们的临床开发计划。
Ensifentrine可能因多种原因无法获得监管部门的批准，包括以下原因：
•我们可能无法向FDA、EMA或类似的外国监管机构证明安思特林在其拟定适应症中安全有效，并具有所需的统计学显著性水平；
•我们可能无法证明安思特林的益处大于其安全风险；
•FDA、EMA或类似的外国监管机构可能不同意我们对临床前研究或临床试验数据的解释，或可能发现数据不可接受；
•FDA、EMA或类似的外国监管机构可能发现III期临床试验中评价的剂量或双盲的方式不可接受；
•由于各种原因，从安思特林临床试验中收集的数据可能不足以支持在美国提交或批准NDA、在欧盟提交MAA或在其他国家获得监管批准的其他类似提交；
•FDA或类似的外国监管机构可能无法批准与我们签订临床和商业用品合同的第三方制造商的制造工艺或设施；
•FDA或类似监管机构可能会发现临床研究中心或CRO参与我们临床研究的GCP不符合或不可接受的做法问题，导致临床数据不足以支持批准；
•FDA或类似国外监管机构的批准政策或法规可能会发生重大变化，导致我们的临床数据不足以获得批准；
•FDA、EMA或类似的外国监管机构可能不同意我们临床试验的设计或实施；以及
•FDA、EMA或类似的国外监管机构可能不同意我们提出的产品规格和性能特征。
这一漫长的审批过程以及未来临床试验结果的不可预测性可能导致我们无法获得监管部门的批准上市安思特林。FDA、EMA和其他监管机构在批准过程中有很大的自由裁量权，并决定何时或是否获得安思特林的监管批准。即使我们相信从安芬汀临床试验中收集的数据是有希望的，这些数据可能不足以支持FDA，欧盟委员会或任何其他监管机构的批准。例如，在2023年8月，FDA接受了我们的NDA，寻求批准安思特林用于COPD维持治疗，并指定PDUFA的目标行动日期为2024年6月26日。NDA备案通信和2023年11月的周期中期审查均初步通知了两个审查问题，即申请中包含的某些次要数据（如谷值）和探索性数据（如急性加重）可分别用于支持有利的获益—风险特征或疗效结果的程度。FDA在这两份函件中指出，这些评论是初步性质的，并不反映对所审查信息的最终决定。
此外，即使我们获得任何司法管辖区的批准，监管机构也可能批准安西芬特兰用于比我们要求的更少或更有限的适应症，可能不批准我们打算对安西芬特兰收取的价格，可能根据昂贵的上市后临床试验的执行情况批准批准，或者可以批准安芬特兰的标签，该标签不包括安芬特兰的成功商业化所必需的或期望的标签声明。上述任何情况都可能严重损害安思特林的商业前景。
此外，FDA和外国监管机构可能会改变其批准政策，并可能会颁布新的法规。例如，欧盟药品立法目前正在欧盟委员会于2020年11月发起的欧洲药品战略倡议的背景下进行全面审查。欧盟委员会关于修订与药品相关的几项立法文书的提案（可能缩短监管数据保护的持续时间，修订快速途径的资格等）发表于2023年4月26日。拟议的修订仍有待欧洲议会和欧洲理事会商定和通过，因此，这些提案可能会在通过前进行实质性修订，预计在2026年初之前不会进行。然而，该修订可能对生物制药行业及我们的长期业务产生重大影响。
由于资金短缺或全球健康问题导致的FDA和其他政府机构的中断可能会阻碍他们招聘、保留或部署关键领导层和其他人员的能力，或者以其他方式阻止新产品或修改后的产品及时或根本无法开发、批准或商业化，这可能会对我们的业务产生负面影响。
FDA和类似的外国监管机构审查和批准新产品的能力可能受到各种因素的影响，包括政府预算和资金水平，法规，法规和政策的变化，FDA或外国监管机构雇用和保留关键人员以及接受用户费用支付的能力，以及其他可能影响FDA或外国监管机构履行日常职能能力的事件。因此，FDA和外国监管机构的平均审查时间近年来波动。此外，政府对资助研究和开发活动的其他政府机构的资助也要服从政治进程，而政治进程本身就是不稳定和不可预测的。FDA和其他机构的中断，例如EMA搬迁至阿姆斯特丹后的工作人员变动，也可能会减缓新药或对已批准或批准的药物的修改，由必要的政府机构审查和/或批准所需的时间，这将对我们的业务造成不利影响。例如，在过去的几年里，美国政府多次关闭，某些监管机构，如FDA，不得不解雇FDA的关键员工并停止关键活动。
此外，为应对COVID—19疫情，FDA推迟了对国内外生产设施的大部分检查。尽管FDA此后恢复了标准检查业务，但病毒的任何死灰复燃或新变种的出现都可能导致进一步的检查或行政延误。如果政府长期关闭，或者如果全球健康问题阻止FDA或其他监管机构进行定期检查，审查或其他监管活动，
严重影响FDA或其他监管机构及时审查和处理我们监管提交的能力，这可能对我们的业务产生重大不利影响。
即使安思特林获得监管部门的批准，我们也将受到持续的义务和持续的监管审查，这可能会导致大量额外费用。此外，如果获得批准，安思特林可能会受到标签和其他限制和市场退出，如果我们未能遵守监管要求或遇到意外问题，安思特林可能会受到处罚。
如果FDA或类似的外国监管机构批准安思特林，安思特林的生产工艺、标签、包装、分销、不良事件报告、储存、广告、促销和记录保存将受到广泛和持续的监管要求。这些要求包括支付年度用户费、提交安全性和其他上市后信息和报告、机构注册和药物上市，以及继续遵守cGMP和类似的国外要求，以及我们在批准后进行的任何临床试验的GCP要求，所有这些都可能导致巨额费用并限制我们商业化安思特林的能力。此外，我们可能获得的安思特林的任何批准可能包含与特定年龄组的使用限制、警告、预防措施或禁忌症相关的重大限制，并可能包括繁重的批准后研究或风险管理要求。例如，FDA可能会要求REMS以批准我们的候选产品，这可能需要药物指南、医生培训和沟通计划或其他元素以确保安全使用，如限制分销方法、患者登记和其他风险最小化工具。
我们和我们的合同制造商还将接受FDA和其他监管机构的定期检查，以监测这些要求的遵守情况以及我们可能获得的任何产品批准的条款。如果我们或监管机构发现产品之前未知的问题，例如严重度或频率超出预期的不良事件，或产品生产设施的问题，监管机构可能会对该产品、生产设施或我们施加限制，包括要求召回或从市场撤回产品或暂停生产。此外，未能遵守FDA和其他类似的外国监管要求可能会使我们的公司受到行政或司法制裁，包括：
•延迟或拒绝产品审批；
•对我们进行临床试验的能力的限制，包括正在进行或计划中的试验的全部或部分临床搁置；
•对产品、制造商或制造工艺的限制；
•警告信或无标题信件；
•民事和刑事处罚；
•禁制令；
•暂停或撤回监管审批；
•扣押、扣留或禁止进口产品；
•自愿或强制性的产品召回和宣传要求；
•全部或部分停产；
•对运营施加限制，包括代价高昂的新制造要求。
上述任何事件或处罚的发生可能会抑制我们将安思特林商业化并产生收入的能力，并可能需要我们花费大量的时间和资源来应对，并可能产生负面的宣传。
此外，FDA和其他监管机构的政策可能会发生变化，并且可能会颁布额外的政府法规，这可能会阻止、限制或延迟我们候选产品的监管批准。我们无法预测未来的立法或行政或行政行动可能引起的政府监管的可能性、性质或程度，无论是在美国或国外。倘我们行动迟缓或无法适应现有规定或新政策的变动，或未能维持合规性，则我们可能会采取执法行动，而我们可能无法达致或维持盈利能力。
FDA和其他外国监管机构积极执行禁止推广标签外使用的法律法规，如果发现我们违反了这些法律，可能会导致重大责任。
如果安思特林被批准用于任何适应症，并且我们被发现不适当地促进安思特林的标签外使用，我们可能会承担重大责任。FDA和其他监管机构严格监管可能针对处方药（如我们的候选产品）做出的促销声明。特别是，产品不得用于未经FDA或其他监管机构批准的用途，如产品批准的标签所反映的。如果我们获得候选产品的上市批准，医生可能会以与批准的标签不一致的方式向患者开处方。如果我们被发现推广了此类标签外使用，我们可能会承担重大责任。美国联邦政府已对涉嫌不当推广标签外使用的公司征收巨额民事和刑事罚款，并禁止多家公司从事标签外推广。林业发展局还要求各公司签署同意令或永久禁令，根据这些法令，改变或削减特定的促销行为。如果我们不能成功管理安思特林的推广（如获得批准），我们可能会承担重大责任，这将对我们的业务和财务状况造成重大不利影响。
在欧洲，标签外使用本身并不受欧盟药品立法的监管，严格监管药品与医疗实践中使用药品之间存在差异。标签外使用被推迟到国家法规，可能会因欧盟成员国而异。
即使我们在美国或欧盟等主要药物市场获得了安思特林用于任何适应症的上市批准，我们可能永远不会在其他主要市场获得批准或商业化安思特林，这将限制我们实现其全部市场潜力的能力。
为了在某个国家或地区销售任何产品，我们必须建立并遵守该国家或地区关于安全性和有效性的众多和不同的监管要求。在一个国家进行的临床试验可能不被其他国家的监管机构接受，一个国家的监管批准并不意味着将在任何其他国家获得监管批准。各国的批准程序各不相同，可能涉及额外的产品测试和验证以及额外的行政审查期。在所有主要市场寻求监管部门的批准可能会导致我们的重大延误、困难和成本，并且可能需要额外的临床前研究或临床试验，这将是昂贵和耗时的。各国的监管要求可能差异很大，可能会推迟或阻止在这些国家引入安思特林。满足这些和其他监管要求是昂贵的、耗时的、不确定的，并会出现意外的延误。此外，我们未能在任何国家获得监管批准可能会延迟或对其他国家的监管批准过程产生负面影响。我们目前没有任何候选产品在任何司法管辖区批准销售，无论是在欧盟、美国或任何其他国际市场，我们也没有获得国际市场监管批准的经验。如果我们未能遵守国际市场的监管要求，或未能获得并维持所需的批准，我们的目标市场将减少，我们充分发挥安思特林市场潜力的能力将受到影响。
我们的员工和独立承包商，包括主要调查人员、CRO、顾问、供应商和合作伙伴可能会参与不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求。
我们面临员工和独立承包商（包括主要调查人员、CRO、顾问、供应商和合作伙伴）可能从事欺诈行为或其他非法活动的风险。这些方的不当行为可能包括故意、鲁莽或疏忽行为或未经授权的活动，这些行为违反了：（i）FDA、欧盟和其他类似监管机构和欧盟的法律法规，包括要求向这些机构报告真实、完整和准确信息的法律；（ii）制造标准；（iii）联邦和州数据隐私、安全、欺诈和滥用以及美国和海外的其他医疗保健法律和法规；或（iv）要求报告真实、完整和准确的财务信息和数据的法律。具体而言，医疗保健行业的销售、营销及业务安排须遵守广泛的法律法规，旨在防止欺诈、不当行为、回扣、自我交易及其他滥用行为。该等法律及法规可能会限制或禁止一系列定价、折扣、市场推广、销售佣金、客户奖励计划及其他业务安排。受这些法律约束的活动还可能涉及不当使用或歪曲临床试验过程中获得的信息、在临床前研究或临床试验中制造欺诈数据或非法挪用药品，这可能导致监管制裁并对我们的声誉造成严重损害。我们并不总是能够识别和阻止员工和其他第三方的不当行为，我们为发现和防止此类活动而采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，或保护我们免受政府调查或因未能遵守此类法律或法规而引起的其他行动或诉讼。此外，我们面临个人或政府可能指控此类欺诈或其他不当行为的风险，即使没有发生。如果对我们采取任何此类行动，而我们未能成功地保护自己或维护我们的权利，这些行动可能会对我们产生重大影响，
我们的业务和经营结果，包括施加重大民事、刑事和行政处罚，损害赔偿，罚款，没收，可能被排除在参与医疗保险，医疗补助和其他美国联邦医疗保健计划或其他司法管辖区的医疗保健计划之外，诚信监督和报告义务，以解决不遵守指控，个人监禁，其他制裁，合同损害，声誉损害、利润和未来收益减少以及我们的业务缩减。
我们不时宣布或发布的临床试验的中期、"顶线"或初步数据可能会随着更多患者数据的可用而发生变化，并受审核和验证程序的约束，这可能导致最终数据发生重大变化。
我们可能会不时公开披露我们的临床试验的中期、主要或初步数据，这些数据基于对当时可用数据的初步分析，结果和相关的发现和结论可能会在对与特定研究或试验相关的数据进行更全面的审查后发生变化。我们还作出假设、估计、计算和结论，作为我们数据分析的一部分，我们可能没有收到或没有机会全面和仔细地评估所有数据。因此，一旦收到更多数据并进行充分评估，我们报告的主要或初步结果可能与相同研究的未来结果不同，或者不同的结论或考虑因素可能会使这些结果合格。顶线数据或初步数据仍须接受审计和核实程序，这可能导致最终数据与我们以前公布的顶线数据或初步数据有很大不同。因此，在最终数据可用之前，应谨慎看待顶线和初步数据。
我们还可能不时地披露我们的临床前研究和临床试验的中期数据。我们可能完成的临床试验的中期数据面临这样的风险，即随着患者登记的继续和更多患者数据的获得，一个或多个临床结果可能会发生实质性变化。中期数据和最终数据之间的不利差异可能会严重损害我们的业务前景。
此外，包括监管机构在内的其他人可能不接受或同意我们的假设、估计、计算、结论或分析，或者可能以不同的方式解释或权衡数据的重要性，这可能会影响特定计划的价值、特定候选产品或产品的批准或商业化，以及我们公司的总体情况。此外，我们选择公开披露的有关特定研究或临床试验的信息通常是基于广泛的信息，您或其他人可能不同意我们确定的重要信息或其他适当信息包括在我们的披露中。
如果我们报告的中期、顶线或初步数据与实际结果不同，或者如果包括监管机构在内的其他人不同意得出的结论，我们获得批准并将我们的候选产品商业化的能力可能会受到损害，这可能会损害我们的业务、经营业绩、前景或财务状况。
与医疗保健法和其他法律合规事项相关的风险
制定和未来的立法可能会增加我们获得安替芬太林上市批准和商业化的难度和成本，并可能影响我们可能制定的价格。
在美国、欧盟和其他外国司法管辖区，我们已经并预计将继续对医疗保健系统进行多项立法和监管改革以及拟议的改革，这可能会影响我们未来的运营结果。特别是，美国联邦和州一级已经并将继续采取一些举措，寻求降低医疗成本和提高医疗质量。例如，2010年3月，颁布了经《医疗保健和教育协调法》修订的《患者保护和平价医疗法案》，该法案极大地改变了政府和私营保险公司为医疗保健筹资的方式。在ACA的条款中，对制药和生物技术行业最重要的条款包括：
•制造或进口某些品牌处方药和生物制剂的任何实体应支付的不可扣除的年度费用，根据它们在某些政府医疗保健计划中的市场份额在这些实体之间分摊；
•新的联邦医疗保险D部分承保缺口折扣计划，制造商必须同意在其承保间隔期内向符合条件的受益人提供适用品牌药品谈判价格的销售点折扣，作为制造商的门诊药物在联邦医疗保险D部分承保的条件；
•根据医疗补助药品回扣计划，制造商必须支付的法定最低回扣分别提高到品牌和仿制药平均制造商价格的23.1%和13.0%；
•一种新的方法，用来计算制造商在医疗补助药品回扣计划下对吸入、输注、滴注、植入或注射的药品的回扣；
•将制造商的医疗补助退税责任扩大到向参加医疗补助管理保健组织的个人分发的承保药品；
•扩大医疗补助计划的资格标准，除其他外，允许各州为收入低于联邦贫困水平133%的某些个人提供医疗补助，从而潜在地增加制造商的医疗补助回扣责任；
•一个新的以患者为中心的结果研究所，负责监督、确定优先事项，并进行临床疗效比较研究，以及为此类研究提供资金；以及
•在联邦医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)建立医疗保险和医疗补助创新中心，以测试创新的支付和服务交付模式，以降低联邦医疗保险和医疗补助支出，可能包括处方药支出。
自颁布以来，ACA的某些方面一直受到司法、行政和国会的挑战。2021年6月17日，美国最高法院驳回了几个州对ACA提出的最新司法挑战，但没有具体裁决ACA的合宪性。在最高法院做出裁决之前，总裁·拜登发布了一项行政命令，启动了从2021年2月15日到2021年8月15日的特殊投保期，目的是通过ACA市场获得医疗保险。行政命令还指示某些政府机构审查和重新考虑限制获得医疗保健的现有政策和规则。
此外，自《反腐败法》颁布以来，美国提出并通过了其他立法修改。例如，2011年的预算控制法案，除其他外，导致医疗保险提供者的支付总额减少，由于随后的立法修正案，这将一直有效到2032年，除了从2020年5月1日到2022年3月31日的临时暂停，除非国会采取额外行动。2013年1月2日，《2012年美国纳税人救济法》签署成为法律，其中包括进一步减少对几种类型的医疗保险提供者的医疗保险支付，包括医院，成像中心和癌症治疗中心，并将政府收回多付给提供者的诉讼时效期限从三年延长到五年。此外，《2021年美国救援计划法案》（American Rescue Plan Act of 2021）签署成为法律，该法案从2024年1月1日起取消了法定的医疗补助药品回扣上限。此前，回扣的上限为药品平均制造商价格的100%。这些法律和未来颁布的任何法律可能导致医疗保险和其他医疗保健资金的进一步减少，这可能对我们的客户和相应的我们的财务运营产生重大不利影响。
此外，支付方法可能会受到医疗保健立法和监管措施的变化的影响。例如，CMS可能会开发新的支付和交付模式，例如捆绑支付模式。此外，最近政府加强了对制造商为其销售产品定价的方式的审查。2022年8月16日，《2022年通货膨胀削减法案》（IRA）签署成为法律。除其他事项外，IRA要求某些药物的制造商与Medicare进行价格谈判（从2026年开始），可以谈判的价格受到上限的限制；根据Medicare Part B和Medicare Part D规定的回扣继续惩罚超过通胀的价格上涨；并以新的折扣计划取代Part D覆盖缺口折扣计划（从2025年开始）。IRA允许卫生和公众服务部（HHS）秘书在最初几年通过指导而不是监管来实施其中的许多条款。HHS已经并将继续发布和更新这些计划的实施。2023年8月29日，HHS公布了将进行价格谈判的首批10种药物名单，尽管Medicare药品价格谈判方案目前面临法律挑战。IRA对制药行业的影响尚不能完全确定，但可能是重大的。
此外，拜登政府于2022年10月14日发布了一项额外的行政命令，指示HHS在90天内提交一份报告，说明如何进一步利用医疗保险和医疗补助创新中心来测试降低医疗保险和医疗补助受益人药品成本的新模式。2023年2月14日，HHS发布了一份报告，概述了CMS创新中心测试的三种新模式，将评估它们降低药物成本，促进可及性和提高护理质量的能力。目前尚不清楚这些模式是否会用于今后的任何医疗改革措施。
我们预计未来将采取额外的美国联邦医疗改革措施，其中任何一项措施都可能限制美国联邦政府将为医疗保健产品和服务支付的金额，这可能导致对安思特林的需求减少或额外的定价压力。
美国各州也越来越积极地通过立法和实施旨在控制药品和生物产品定价的条例，包括价格或病人报销限制、折扣、对某些产品准入和销售成本披露的限制和透明度措施，以及在某些情况下旨在鼓励从其他国家进口和大宗采购。第三方付款人对付款金额的法定价格控制或其他限制可能会损害我们的业务、经营业绩、财务状况和前景。此外，地区医疗保健当局和个别医院越来越多地使用招标程序来确定哪些药品和哪些供应商将被纳入其处方药和其他医疗保健计划。这可能会减少对安思特林的最终需求，或给我们的产品定价带来压力。
在欧盟，类似的政治、经济和监管发展可能会影响我们有利可图地将安替芬商业化的能力，如果获得批准的话。除了对价格和成本控制措施的持续压力外，欧盟或成员国层面的立法发展可能会导致显著的额外要求或障碍，这可能会增加我们的运营成本。在欧盟提供保健服务，包括保健服务的建立和运作以及药品的定价和报销，几乎完全是国家法律和政策的问题，而不是欧盟的法律和政策问题。在这方面，各国政府和保健服务提供者在提供保健以及产品定价和补偿方面有不同的优先事项和办法。然而，总的来说，大多数欧盟成员国的医疗预算限制导致了相关医疗服务提供商对药品定价和报销的限制。再加上欧盟和国家对那些希望开发和销售产品的人不断增加的监管负担，这可能会阻止或推迟安替芬太林的上市批准，限制或监管批准后的活动，并影响我们将安替芬净商业化的能力，如果批准的话。在国际市场上，报销和医疗保健支付制度因国家而异，许多国家对特定产品和疗法设定了价格上限。
2021年12月13日，通过了关于卫生技术评估的第2021/2282号条例，修订了第2011/24/EU号指令。虽然该规例已于2022年1月生效，但只会由2025年1月起开始适用，并在此期间采取与实施有关的准备和步骤。一旦适用，它将根据相关产品分阶段实施。
该条例旨在促进欧盟成员国在评估包括新医药产品在内的卫生技术方面的合作，并为这些领域的联合临床评估提供欧盟层面的合作基础。它将允许欧盟成员国在欧盟范围内使用通用的HTA工具、方法和程序，在四个主要领域进行合作，包括对对患者具有最大潜在影响的创新卫生技术进行联合临床评估，联合科学咨询，开发人员可以向HTA当局寻求建议，确定新兴卫生技术以及早确定有前景的技术，以及
继续在其他领域开展自愿合作。个别欧盟成员国将继续负责评估卫生技术的非临床(例如，经济、社会、伦理)方面，并就定价和报销做出决定。
我们无法预测美国或国外未来的立法或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。如果我们或我们的合作者缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果我们或我们的合作者无法保持监管合规性，安替芬宁可能会失去可能已获得的任何监管批准，我们可能无法实现或维持盈利。
我们的业务运营以及与调查人员、医疗保健专业人员、顾问、第三方付款人和客户的当前和未来关系将受到适用的医疗监管法律的约束，这可能会使我们受到处罚。
我们的业务运营以及与调查人员、医疗保健专业人员、顾问、第三方付款人和客户的当前和未来安排，可能会使我们面临广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗保健法律和法规。这些法律可能会限制我们开展业务的业务或财务安排和关系，包括我们如何研究、营销、销售和分销安替芬(如果获得批准)。这些法律包括：
•美国联邦反回扣法规，除其他事项外，禁止个人或实体直接或间接、公开或隐蔽地以现金或实物形式直接或间接地索要、提供、收受或提供任何报酬(包括任何回扣、贿赂或某些回扣)，以诱使或奖励个人推荐或购买、租赁、订购或推荐任何商品、设施、物品或服务，而这些商品、设施、物品或服务可根据美国联邦和州医疗保险和医疗补助计划进行全部或部分付款。个人或实体不需要实际了解法规或违反法规的具体意图即可实施违规行为；
•美国联邦虚假索赔和民事罚款法律，包括民事虚假索赔法案，其中包括对故意向美国联邦政府提交或导致向美国联邦政府提交虚假或欺诈性的付款或批准索赔，故意制作、使用或导致制作或使用虚假或欺诈性索赔的虚假记录或报表，或故意做出虚假陈述以避免、减少或隐瞒向美国联邦政府付款的义务的个人或实体施加刑事和民事处罚，包括通过民事举报人或刑事诉讼。此外，政府可以断言，违反美国联邦反回扣法规而产生的包括物品和服务的索赔，就《虚假索赔法》而言，构成虚假或欺诈性索赔；
•1996年美国联邦医疗保险携带和责任法案，或HIPAA，除其他外，对故意和故意执行或试图执行欺诈任何医疗福利计划的计划，或故意和故意伪造、隐瞒或掩盖与提供或支付医疗福利、项目或服务有关的重大事实或作出任何重大虚假陈述，施加刑事和民事责任；类似于美国联邦反回扣法令，个人或实体不需要实际了解该法令或违反该法令的具体意图即可犯下违法行为；
•FDCA，除其他外，禁止在药品、生物制品和医疗器械上掺假或贴上错误的品牌；
•美国联邦立法通常被称为医生支付阳光法案，作为ACA及其实施条例的一部分，该法案要求根据Medicare、Medicaid或儿童健康保险计划可报销的某些药品、设备、生物制品和医疗用品的制造商每年向政府报告与向医生(定义为包括医生、牙医、视光师、足科医生和脊椎按摩师)、某些非内科从业者(医生助理、执业护士、临床护士、注册护士麻醉师、麻醉学助理和注册护士助产士)支付某些款项和其他价值转移有关的信息，以及上述医生及其直系亲属所拥有的所有权和投资权益；
•类似的州法律和法规，包括：州反回扣和虚假索赔法律，可能适用于我们的商业实践，包括但不限于研究、分销、销售和营销安排以及涉及任何第三方付款人(包括私人保险公司)报销的医疗项目或服务的索赔；州法律要求制药公司遵守制药行业的自愿合规指南和美国联邦政府颁布的相关合规指南，或
否则，限制可能向医疗保健提供者和其他潜在转介来源支付的款项；以及要求药品制造商提交与定价和营销信息有关的报告的州法律法规，这要求跟踪提供给医疗保健专业人员和实体的礼物和其他薪酬和价值项目；以及
•在欧盟，制药公司与医疗保健专业人员和医疗保健组织之间的互动，也受欧盟层面和欧盟成员国严格的法律、法规、行业自律行为守则和医生专业行为守则的约束。欧盟禁止向医生提供利益或好处，以诱导或鼓励处方、推荐、认可、购买、供应、订购或使用药品。与医疗保健专业人员和协会的关系受严格的反赠与法规和反贿赂法律的约束，其范围在欧盟各地有所不同。此外，国家"阳光法案"可能要求制药公司定期（例如每年）报告/公布向保健专业人员和协会提供的价值转移。不遵守这些要求可能导致声誉风险、公开谴责、行政处罚、罚款或监禁。
确保我们的内部营运及与第三方的业务安排符合适用的医疗保健法律及法规涉及大量成本。政府当局可能会得出结论，认为我们的业务实践不符合当前或未来的法规、法规、机构指南或涉及适用欺诈和滥用的案例法或其他医疗保健法律法规。如果我们的运营被发现违反了上述任何法律或可能适用于我们的任何其他政府法律和法规，我们可能会受到重大处罚，包括民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、被排除在美国政府资助的医疗保健计划（如Medicare和Medicaid）或其他国家或司法管辖区的类似计划之外，公司诚信协议或其他协议，以解决不遵守这些法律、挪用、个人监禁、合同损害、名誉损害、利润减少以及我们业务的缩减或重组等指控。如果我们希望与之开展业务的任何医生或其他供应商或实体被发现不遵守适用法律，他们可能会受到刑事、民事或行政制裁，包括政府资助的医疗保健计划和监禁，这可能会影响我们经营业务的能力。此外，防范任何此类行动可能是昂贵和耗时的，而且可能需要大量人力资源。因此，即使我们成功抵御可能针对我们的任何该等诉讼，我们的业务仍可能受到损害。
实际或预期未能遵守适用的数据保护、隐私和安全法律、法规、标准和其他要求，可能会对我们的业务、运营结果和财务状况产生不利影响。
全球数据保护环境正在迅速发展，我们正在或可能会受到许多州、联邦和外国法律、要求和法规的约束，这些法律、要求和法规管理个人信息的收集、使用、披露、保留和安全，例如我们可能收集的与临床试验有关的信息。在可预见的将来，实施标准和执行惯例可能仍不确定，我们尚不能确定未来法律、法规、标准或对其要求的看法可能对我们业务产生的影响。这种演变可能会给我们的业务带来不确定性，影响我们在某些司法管辖区的运营能力，或影响我们收集、存储、转让、使用和共享个人信息的能力，需要在我们的合同中承担更繁重的义务，导致责任或给我们带来额外的成本。遵守这些法律、法规和标准的成本很高，今后可能会增加。我们未能或被认为未能遵守联邦、州或外国法律或法规、我们的内部政策和程序或我们管理我们处理个人信息的合同，可能导致负面宣传、政府调查和执法行动、第三方索赔和损害我们的声誉，其中任何一种都可能对我们的业务、运营结果、和财务状况。
随着我们的运营和业务的增长，我们可能会受到新的或额外的数据保护法律法规的约束或影响，并面临监管机构的更多审查或关注。在美国，经2009年《健康信息技术经济和临床健康法案》修订的HIPAA及其实施的法规，或统称为HIPAA，除其他事项外，对个人可识别健康信息的隐私、安全、传输和违规报告等方面实施了若干标准。大多数医疗保健提供者，包括我们从其获取患者健康信息的研究机构，均须遵守根据HIPAA颁布的隐私和安全法规。我们不认为我们目前是HIPAA下的受保实体或业务联营公司，因此不直接受其要求或处罚的约束。然而，根据事实和情况，如果我们故意从一家受HIPAA覆盖的医疗保健提供者或研究机构接收个人可识别健康信息，而该等医疗保健提供者或研究机构未满足HIPAA对个人可识别健康信息披露的要求，我们可能面临重大刑事处罚。
某些州也采用了类似的隐私和安全法律法规，其中一些法规可能比HIPAA更严格。该等法律及法规将受不同法院及其他政府机关的解释，从而为我们及未来客户及策略合作伙伴带来潜在复杂的合规问题。例如，加州颁布了《加州消费者隐私法》（“CCPA”），该法案于2020年1月1日生效。除其他外，CCPA为涵盖的公司规定了数据隐私义务，并为加州消费者提供隐私权，包括访问和删除其信息的权利，选择退出某些信息共享，以及接收有关其个人信息如何使用的详细信息的权利。CCPA还为某些数据泄露创造了一种私人诉讼权，并对某些数据泄露行为给予法定赔偿，从而潜在地增加了与数据泄露相关的风险。虽然法律对健康相关信息规定了有限的例外情况，但它可能会根据具体情况规范或影响我们对个人信息的处理。此外，《加州隐私权法案》（“CPRA”）于2023年1月1日正式生效，并对《CCPA》进行了重大修订。它对涵盖的企业施加了额外的数据保护义务，包括额外的消费者权利程序、对数据使用的限制、对高风险数据的新审计要求，以及选择退出某些敏感数据的使用。它还创建了一个新的加州数据保护机构，授权发布实质性法规，并可能导致隐私和信息安全执法的加强。可能需要额外的合规投资和潜在的业务流程变更。其他州也通过了类似的法律，并在州和联邦层面继续提出，反映了美国越来越严格的隐私立法的趋势。颁布这类法律的要求可能相互冲突，使遵守情况变得困难。如果我们受到HIPAA、CCPA、CPRA或其他国内隐私和数据保护法律的约束或影响，因未能遵守这些法律要求而产生的任何责任可能会对我们的财务状况造成不利影响。
我们还受欧盟和欧洲经济区有关数据隐私和安全的各种法律法规的约束，包括《通用数据保护条例》（“GDPR”）。GDPR于2018年5月生效，对处理EEA内个人数据提出了严格要求。GDPR对EEA内处理个人健康相关和其他个人数据的能力规定了严格的义务，包括与使用、收集、分析和传输（包括跨境传输）此类个人数据有关的义务。必须遵守GDPR的公司面临着更大的合规义务和风险，包括更强有力的数据保护要求监管执行，以及可能因违规行为而被处以高达2000万欧元或违规公司年全球收入的4%的罚款，以较大者为准。除罚款外，违反GDPR还可能导致监管调查、声誉损害、停止/更改我们数据处理活动的命令、执行通知、评估通知（强制审计）和/或民事索赔（包括集体诉讼）。除其他要求外，GDPR规范了将受GDPR约束的个人数据转移到尚未被发现为此类个人数据提供充分保护的第三国，包括美国，并且EEA和美国之间当前转移机制的有效性和寿命仍然不确定。欧洲联盟法院的判例法指出，单靠标准契约条款（欧洲联盟委员会批准的标准契约形式，作为适当的个人数据转移机制）未必在所有情况下都足够，而转移必须按个别情况进行评估。2023年7月10日，欧盟委员会通过了关于新的欧盟—美国数据隐私框架（“DPF”）的授权决定，使DPF作为GDPR转移机制向根据DPF进行自我认证的美国实体有效，使DPF作为GDPR转移机制向根据DPF进行自我认证的美国实体有效。我们预计国际个人数据传输方面现有的法律复杂性和不确定性将继续存在。特别是，我们预计DPF的豁免权决定将受到挑战，向美国和其他司法管辖区的国际转让将继续受到监管机构的加强审查。因此，我们可能不得不作出某些操作上的改变，我们将不得不在规定的时间框架内对现有数据传输实施修订的标准合同条款和其他相关文件。
相关的是，自二零二一年初以来，英国退出欧洲经济区及欧盟，以及过渡期届满后，公司必须遵守GDPR及纳入英国国家法律的GDPR，后者可单独处以高达1750万英镑或全球营业额4%（以较高者为准）的罚款。2023年10月12日，英国《DPF》的扩展生效（经英国批准）。政府），作为英国的数据传输机制。根据DPF自我认证的美国实体。随着我们继续向其他外国国家和司法管辖区扩张，我们可能会受到可能影响我们开展业务方式的其他法律和法规的约束。
遵守适用的数据保护法律和法规可能要求我们在合同中承担更繁重的义务，限制我们收集、使用和披露数据的能力，或者在某些情况下，影响我们在某些司法管辖区的运营能力。我们或我们的合作者和第三方提供商未能遵守适用的数据保护法律和法规，可能导致政府采取执法行动（可能包括
民事或刑事处罚）、私人诉讼和/或不利宣传，并可能对我们的经营业绩和业务造成负面影响。此外，我们或我们的潜在合作者获取有关信息的临床试验受试者，以及与我们共享这些信息的提供者，可能会在合同上限制我们使用和披露这些信息的能力。声称我们侵犯了个人隐私权、未能遵守数据保护法或违反了我们的合同义务，即使我们不被发现负有责任，也可能会花费昂贵和耗时，可能导致不利的宣传，并可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景造成重大不利影响。
对环境可持续性和社会倡议的日益关注可能会增加我们的成本，损害我们的声誉，并对我们的财务业绩产生不利影响。
投资者、环保活动人士、媒体、政府和非政府组织对各种环境、社会和其他可持续发展问题的公众关注度越来越高。我们可能会面临压力，要求我们作出与影响我们的可持续性事项有关的承诺，包括设计和实施与可持续性有关的具体风险缓解战略举措。如果我们不能有效地解决影响我们业务的环境、社会和其他可持续发展问题，或制定和实现相关的可持续发展目标，我们的声誉和财务业绩可能会受到影响。此外，为了实现我们的可持续发展目标并衡量这些目标的实现程度，我们可能会遇到成本增加的情况，这可能会对我们的业务和财务状况产生不利影响。
此外，对环境、社会和其他可持续性问题的重视已经导致并可能导致通过新的法律和条例，包括新的报告要求。如果我们未能遵守新的法律、法规或报告要求，我们的声誉和业务可能会受到不利影响。
我们受到环境、健康和安全法律法规的约束，我们可能面临与环境合规或补救活动相关的责任和巨额费用。
我们的分包业务，包括我们的研究、开发、测试和制造活动，均须遵守多项环境、健康和安全法律法规。这些法律和条例除其他外，管制危险材料和生物材料的控制使用、处理、释放和处置，并维持登记册，这些材料包括化学溶剂、人体细胞、致癌化合物、诱变化合物和对生殖、实验室程序和接触血液传播病原体有毒性作用的化合物。如果我们未能遵守该等法律和法规，我们可能会产生与民事或刑事罚款、处罚或其他制裁相关的重大成本。
与从事与我们类似活动的其他公司一样，我们面临着当前和历史活动固有的环境责任风险，包括与释放或暴露于有害或生物材料有关的责任。环境、健康和安全法律法规正变得越来越严格。我们可能需要就未来的环境合规或补救活动承担大量开支，在此情况下，我们的生产和开发工作可能会中断或延迟。
我们受反腐败法、出口管制法、海关法、制裁法和其他管理我们业务的法律约束。如果我们未能遵守这些法律，我们可能会受到民事或刑事处罚、其他补救措施和法律费用。
我们的业务受反腐败法律约束，包括英国。《2010年贿赂法》或《贿赂法》、美国《反海外腐败法》或《反腐败法》以及适用于我们开展业务和将来可能开展业务的国家的其他反腐败法律。《反贿赂法》、《反海外腐败法》和其他法律一般禁止我们、我们的管理人员、员工和中间人贿赂、被贿赂或支付其他禁止的款项，以获得或保留业务或获得其他商业优势。我们未来可能在可能违反《反贿赂法》或《反腐败法》的高风险司法管辖区开展业务，我们可能参与与第三方的合作和关系，这些第三方的行为可能会使我们承担《反贿赂法》、《反腐败法》或当地反腐败法律的责任。此外，我们无法预测我们任何国际业务可能遵守的未来监管要求的性质、范围或影响，或现行法律可能被执行或解释的方式。
我们还受管理任何国际业务的其他法律和法规的约束，包括英国和美国政府以及欧盟当局管理的法规，包括适用的出口管制法规、对国家和个人的经济制裁、海关要求和货币兑换法规，或统称为贸易管制法。特别是，我们与俄罗斯的多个临床试验中心就我们的III期增强临床计划进行了合作，随着俄罗斯和乌克兰之间的持续冲突以及美国和其他政府的制裁，我们支付临床试验中心费用或在俄罗斯进行临床试验的能力可能受到影响的风险增加。
我们无法保证我们将完全有效地确保我们遵守所有适用的反腐败法律，包括《反腐败法》、《反海外腐败法》或其他法律要求，包括贸易管制法。如果我们不遵守《反贿赂法》、《反腐败法》和其他反腐败法或贸易管制法，我们可能会受到刑事和民事处罚、没收和其他制裁以及补救措施和法律费用。对英国违反《反贿赂法》、《反海外腐败法》、其他反腐败法或贸易管制法的行为进行调查，美国或其他当局，即使最终确定我们没有违反此类法律，也可能是昂贵和耗时的，需要大量的人力资源，并损害我们的声誉。
我们将努力建立和不断改进我们的内部控制制度，并纠正发现的任何弱点。然而，不能保证我们的政策和程序将一直得到遵守，或有效地发现和防止我们的一名或多名员工、顾问、代理人或合作者违反适用法律，因此，我们可能会受到罚款、处罚或起诉。
与商业化相关的风险
我们所处的行业竞争激烈，变化迅速，这可能会导致其他人比我们更早或更成功地发现、开发或商业化竞争产品。
生物制药和制药行业竞争激烈，容易受到重大和快速的技术变革的影响。我们的成功在很大程度上取决于我们在成本效益的基础上发现、开发和获得新产品的营销批准并成功营销这些产品的能力。如果安替芬太林被批准用于任何用途，我们将面临来自各种企业的激烈竞争，包括欧洲、美国和其他司法管辖区的大型、完全整合的制药公司、专业制药公司和生物制药公司、学术机构、政府机构和其他私营和公共研究机构。这些组织可能比我们拥有更多的资源，进行类似的研究，寻求专利保护，并为可能与安替芬太林竞争的产品的研究、开发、制造和营销建立合作安排。
鉴于市场上已经上市的治疗COPD、哮喘、CF和NCFBE的产品的数量，如果安替芬太林被批准用于这些适应症，我们预计将面临激烈的竞争。包括勃林格-英格尔海姆、葛兰素史克、阿斯利康、诺华、Vertex、Viatris、Theravance、Gilead和Genentech在内的公司目前在市场上拥有治疗慢性阻塞性肺疾病、慢性阻塞性肺疾病和哮喘的药物，我们预计未来将有新的公司进入这些市场。虽然目前NCFBE的治疗方法还没有在美国或欧盟获得上市批准，但有一些处于后期临床开发阶段的产品可能会在未来获得批准。如果我们成功地开发并商业化任何适应症的安替芬太林，它将与现有的疗法和未来可能出现的新疗法展开竞争。生物制药和制药行业的高度竞争性质和快速的技术变化可能会使异芬太林过时、竞争力降低或不经济。我们的竞争对手可能会：
•拥有比我们更大的知名度、财务、制造、营销、药物开发、技术和人力资源，未来生物制药和制药行业的合并和收购可能会导致更多的资源集中在我们的竞争对手身上；
•开发更安全、更有效、更便宜、更方便或更容易管理、或副作用较少或较轻的产品并将其商业化；
•更快地获得监管部门的批准；
•建立覆盖我们产品和技术的卓越的专有地位；
•实施更有效的销售、营销和分销方法；或
•形成更具优势的战略联盟。
规模较小的公司和其他初创公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。这些第三方在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验场地和临床试验的患者登记，以及在获取与我们的计划互补或必要的技术方面与我们竞争。此外，我们可能拥有的任何合作者都可能决定营销和销售与安替芬太林竞争的产品。如果我们的竞争对手开发和商业化比安替芬太林更有效、副作用更少或更不严重、更方便或更便宜的产品，我们的商业机会可能会减少或消失。我们的竞争对手也可能比我们更快地为他们的候选产品获得FDA或其他监管机构的批准，这可能导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立或加强他们的市场地位。
安替芬太林的成功商业化将在一定程度上取决于政府当局和健康保险公司为安替芬净制定适当的保险范围、报销水平和定价政策的程度。如果未能获得或维持足够的安替芬太林保险和报销，如果获得批准，可能会限制我们销售安替芬太林的能力，并降低我们创造收入的能力。
如果获得批准，政府医疗保健计划(如Medicare和Medicaid)、私人健康保险公司和其他第三方付款人提供的保险和报销的可用性和充分性，对于大多数患者来说是能够负担得起安替芬太林等处方药的关键。我们能否达到政府当局、私人健康保险公司和其他组织可接受的覆盖范围和报销水平，将对我们成功地将安替芬太林商业化的能力产生影响。假设我们通过第三方付款人获得了安替芬太林的保险，由此产生的报销付款率可能不够高，或者可能需要患者认为不可接受的高得令人无法接受的共同支付。此外，对于在医生监督下管理的药品和生物制品，获得保险和适当的补偿可能特别困难，因为这类产品往往价格较高。我们不能确保美国、欧盟或其他地方的保险和报销将适用于安替芬太林或我们可能开发的任何产品，并且可能在未来减少或取消任何可能获得的报销。
第三方支付者越来越多地挑战药品和服务的收费价格，许多第三方支付者可能拒绝为特定药物提供保险和报销，当有等同的仿制药或较便宜的治疗方法时。第三方付款人可能会认为安思特林是可替代品，只提供给患者报销较便宜的产品。即使我们表现出改善的疗效或改善的管理方便性与安芬entrine，现有药物的定价可能会限制我们将能够收取安芬entrine的金额。这些付款人可能会拒绝或撤销特定产品的报销状态，或为新的或现有的上市产品制定价格，其水平太低，以致我们无法从安思特林的投资中获得适当的回报。如果无法获得补偿或仅在有限的水平上获得补偿，我们可能无法成功地将安思特林商业化，并且可能无法获得令人满意的安思特林的财务回报。
新批准产品的保险范围及报销存在重大不确定性。在美国，第三方支付者，包括私人和政府支付者，如医疗保险和医疗补助计划，在决定新药和生物制剂的覆盖范围方面发挥着重要作用。医疗保险和医疗补助计划越来越多地被用作私人支付者和其他政府支付者如何制定其药物和生物制品的覆盖和报销政策的模型。一些第三方支付者可能要求预先批准新的或创新的设备或药物疗法的覆盖范围，然后才向使用此类疗法的医疗保健提供者进行报销。目前很难预测第三方支付方将如何决定安芬特兰的覆盖范围和报销。
获得和维持偿还状态既费时又费钱。在美国，第三方付款人之间没有统一的产品承保范围和报销政策。因此，产品的覆盖范围和报销可能因付款人而异。因此，确定保险范围的过程往往是一个耗时且昂贵的过程，这将要求我们分别向每个支付者提供关于安思特林使用的科学和临床支持，而不能保证保险范围和充分的报销将始终适用或在第一时间获得。此外，关于偿还的规则和条例经常改变，有时是在短时间内通知的，我们认为这些规则和条例可能会改变。具体而言，我们相信安芬特兰将根据Medicare Part B或Medicare Advantage计划报销，并且这些计划下产品报销方式可能会发生变化，这些变化可能会影响安芬特兰未来的整体覆盖范围。
在美国以外，国际业务通常受到广泛的政府价格管制和其他市场法规的约束，我们认为，欧洲和其他国家日益强调成本控制举措已经并将继续对安思特林的定价和使用造成压力。在许多国家，作为国家卫生系统的一部分，医疗产品的价格受到不同的价格控制机制的制约。其他国家允许公司自行定价医疗产品，但监督和控制公司利润。额外的外国价格控制或价格监管的其他变化可能会限制我们能够收取的安思特林的金额。因此，在美国以外的市场，安思特林的偿还额可能比美国减少，可能不足以产生商业上合理的收入和利润。
此外，美国和国外的政府和第三方支付者越来越多地努力限制或降低医疗费用，可能会导致这些组织限制新批准产品的覆盖范围和报销水平，因此，他们可能无法支付或提供足够的支付安芬entrine。我们预计，由于管理医疗的趋势、健康维护组织的影响力和额外的立法变化，安思特林的销售将面临定价压力。总体医疗保健成本的下行压力，特别是处方药和外科手术和其他治疗，已经变得非常巨大。因此，新产品进入市场的壁垒越来越高。
此外，即使药品在欧盟获得上市许可，也不能保证及时或根本保证此类产品的报销。
Ensifentine可能不会获得市场接受，在这种情况下，我们产生产品收入的能力将受到影响。
即使FDA或任何其他监管机构批准了安替芬太林的上市，无论是我们自己开发的还是与合作伙伴合作开发的，医生、医疗保健提供者、患者或医学界可能不会接受或使用安替芬太林。如果安替芬太林没有达到足够的接受度，我们可能不会产生显著的产品收入或任何运营利润。市场对安替芬太林的接受程度将取决于多种因素，包括：
•市场推出的时机；
•竞争产品的数量和临床概况；
•批准用于安替芬太林的临床适应症；
•我们提供可接受的安全性和有效性证据的能力；
•任何副作用的流行率和严重程度；
•相对方便、频繁和易于管理；
•成本效益；
•市场营销、销售和分销支持；
•从健康维护组织和其他公共和私人保险公司获得足够的保险、补偿和足够的付款；以及
•其他潜在的优势超过替代治疗方法。
如果安替芬太尼不能获得市场认可，这将对我们的创收能力产生不利影响。即使安替芬太林获得市场认可，市场可能也不够大，不足以让我们产生可观的收入。
我们目前正在发展我们的商业能力和基础设施，包括销售、营销、运营、分销和报销基础设施。如果我们自己或通过合作不能成功地发展商业能力和基础设施，包括销售、营销、运营、分销和报销能力，我们可能就不能成功地将安替芬太林商业化。
我们正在发展销售、营销和运营、分销和报销能力以及基础设施，我们以前从未营销、销售或分销过药品。建立商业能力和基础设施，包括销售、营销、运营、分销和报销，并拥有技术专长和支持分销能力，以将安替芬太林商业化，这是昂贵和耗时的。部分或全部这些费用是在批准安替芬太林之前发生的。此外，我们可能无法聘用一支规模足够或在我们打算瞄准的医疗市场拥有足够专业知识的销售队伍。我们自己或通过合作发展内部销售、营销和分销能力的任何失败或延迟都将对安替芬太林的商业化产生不利影响。
就我们就营销、销售或分销达成的合作协议而言，如果获得批准，我们的产品收入可能低于我们直接营销或销售的产品收入。此外，我们获得的任何收入都将全部或部分取决于这些第三方合作者的努力，而这些努力可能不会成功，通常也不在我们的控制范围之内。如果我们不能以可接受的条件或根本不能达成这些安排，我们可能就不能成功地将安替芬太林商业化。如果我们单独或通过与一个或多个第三方合作不能成功地将安替芬太林商业化，我们未来的产品收入将受到影响，我们可能会遭受重大的额外损失。
与我们对第三方的依赖相关的风险
我们依赖，并预计将继续依赖第三方，包括独立的临床研究人员和CRO，来进行我们的临床前研究和临床试验。如果这些第三方不能成功地履行他们的合同职责或在预期的最后期限前完成，我们可能无法获得监管部门对安替芬的批准或将其商业化，我们的业务可能会受到实质性损害。
我们一直依赖并计划继续依赖第三方，包括独立的临床研究人员和CRO，来进行我们的临床前研究和临床试验，并为我们正在进行的临床前和临床计划监测和管理数据。我们依赖这些方面来执行我们的临床前研究和临床试验，并仅控制他们活动的某些方面。然而，我们有责任确保我们的每一项研究和试验都是按照适用的协议以及法律、法规和科学标准进行的，我们对这些第三方的依赖不会免除我们的监管责任。我们和我们的第三方承包商和CRO被要求遵守GCP要求，这些要求是FDA执行的法规和指导方针，以及对我们临床开发中的所有产品的类似外国监管机构。监管机构通过定期检查试验赞助商、主要调查人员和试验地点来执行这些GCP要求。如果我们未能对我们的任何CRO进行足够的监督，或者如果我们或我们的任何CRO未能遵守适用的GCP要求，则在我们的临床试验中产生的临床数据可能被认为是不可靠的，FDA、EMA或类似的外国监管机构可能会要求我们在批准我们的上市申请之前进行额外的临床试验。我们不能保证在对我们或我们的CRO或提供与我们的临床试验相关的服务的其他第三方进行监管检查时，这些监管机构将确定我们的任何临床试验符合GCP规定。此外，我们的临床试验必须使用根据适用的cGMP和类似的国外法规生产的产品进行。我们不遵守这些规定可能需要我们重复临床试验，这将推迟监管部门的批准过程。
此外，这些研究者和CRO不是我们的员工，我们将无法控制（除非通过合同）他们投入到安思农和临床试验中的资源数量，包括时间。如果独立研究者或CRO未能投入足够的资源来开发安芬甲素，或者如果他们的表现不符合标准，则可能会延迟或损害安芬甲素的批准和商业化前景。此外，使用第三方服务提供商要求我们向这些方披露我们的专有信息，这可能会增加这些信息被盗用的风险。
我们现有和未来的CRO有权或可能有权在发生未治愈的重大违约事件时终止与我们的协议。此外，如果我们能够合理地证明参与我们临床试验的受试者的安全需要终止协议，如果我们为了债权人的利益进行一般转让，或者如果我们被清算，我们的一些CRO有能力终止与我们的协议。
如果我们与这些第三方CRO的任何关系终止，我们可能无法与替代CRO达成安排，或以商业合理的条款这样做。更换或增加CRO涉及额外的成本，需要管理层的时间和精力。此外，当新的CRO开始工作时，有一个自然的过渡期。因此，可能会出现延误，这可能会对我们满足期望的临床开发时间表的能力产生实质性影响。此外，如果我们的CRO未能成功履行其合同职责或义务或未能在预期期限内完成，或者如果他们获得的临床数据的质量或准确性因未能遵守我们的临床方案、监管要求或其他原因而受到影响，我们的临床试验可能会被延长、延迟或终止，我们可能无法获得监管部门对安替芬的批准，或无法将其商业化。因此，我们的运营结果和安替芬太林的商业前景将受到损害，我们的成本可能会增加，我们创造收入的能力可能会被推迟。
与Nuance Pharma的合作和许可协议对我们的业务非常重要。如果Nuance Pharma无法在大中华区开发和销售含有安替芬太林的产品，如果我们或Nuance Pharma未能充分履行Nuance协议，或者如果我们或Nuance Pharma终止Nuance协议，我们的业务将受到不利影响。
吾等与Nuance Pharma订立于2021年6月9日生效的合作及许可协议(“Nuance协议”)，根据该协议，吾等授予Nuance Pharma于中国大区(中国、台湾、香港及澳门)独家开发及销售含有安替芬净的产品(“Nuance许可产品”)的权利。
Nuance协议将继续在每个司法管辖区和每个产品的基础上继续，直到该司法管辖区内该产品的版税支付义务到期，除非双方提前终止。任何一方都可以因另一方未治愈的重大违约或破产而终止Nuance协议。Nuance Pharma也可在提前90天书面通知后随意终止Nuance协议。
终止Nuance协议可能会导致我们在大中华区中国开发和商业化Nuance许可产品的能力出现重大挫折。任何合适的替代合作或许可协议都将需要相当长的时间进行谈判，而且可能会以对我们不太有利的条款进行。此外，根据Nuance协议，Nuance Pharma同意承担Nuance许可产品在大中华区中国的临床开发和商业化相关的所有成本。如果Nuance协议被终止，无论我们是否找到其他合适的合作伙伴，我们都可能需要寻求额外的融资来支持Nuance许可产品在大中国地区的临床开发和商业化，这可能会对我们的业务产生重大不利影响。
根据Nuance协议，我们依赖Nuance Pharma成功开发Nuance许可产品并将其商业化。虽然我们已经与Nuance Pharma成立了一个联合指导委员会，以监督和协调Nuance许可产品在大中华区中国地区的临床开发和商业化的整体进行，但我们并不控制Nuance Pharma的开发和商业化的所有方面，也不控制它分配给Nuance协议下确定的Nuance许可产品开发的资源。我们的利益和Nuance Pharma的利益可能会不时发生差异或冲突，或者我们可能不同意Nuance Pharma的努力水平或资源分配。Nuance Pharma可能会以与我们不同的方式对协作中正在开发的计划进行内部优先排序，或者它可能没有分配足够的资源来有效或优化地开发Nuance许可产品或将其商业化。如果发生这些事件，我们从Nuance许可产品商业化中获得收入的能力将会降低，我们的业务将受到不利影响。此外，根据Nuance协议，吾等有责任为Nuance Pharma在中国大区的开发和商业化活动提供异烟肼药物产品，如果我们的供应价格太高，Nuance Pharma在大中国地区销售该药品的价格可能没有竞争力，这可能会对Nuance Pharma成功将Nuance许可产品商业化的能力以及我们根据Nuance协议产生的回报产生重大不利影响。此外，Nuance Pharma临床开发活动的安全性和/或有效性数据可能由于各种原因与我们的数据不同，可能会影响我们的临床开发和商业化活动，包括我们获得美国和其他国家/地区监管机构批准安替芬太林的能力。
如果我们不能为安替芬太林建立新的战略关系，我们的业务、研发和商业化前景可能会受到不利影响。
我们的安思芬碱开发计划和安思芬碱潜在的商业化将需要大量额外的现金来资助开支。因此，我们可能会决定与制药或生物制药公司合作，开发和潜在的商业化
辛芬宁例如，我们可能寻求合作者开发我们的DPI或pMDI制剂，用于COPD和潜在哮喘和其他呼吸系统疾病的维持治疗。
我们在寻找合适的合作伙伴方面面临着巨大的竞争。协作是复杂的，谈判和记录耗时。根据现有和未来的合作协议，我们可能会受到限制，不得与其他潜在合作者订立特定条款的协议。我们可能无法以可接受的条件或根本无法谈判合作。如果发生这种情况，我们可能不得不削减安思特林的开发，减少或推迟其开发计划，推迟其潜在的商业化或缩小我们的销售或营销活动的范围，或增加我们的开支，并自行承担开发或商业化活动。如果我们选择增加开支，为自己的发展或商业化活动提供资金，我们可能需要获得额外的资本，而这些资本可能无法以可接受的条件提供，或根本无法获得。如果我们没有足够的资金，我们将无法将安思特灵推向市场并产生产品收入。如果我们确实签署了合作协议，我们可能面临以下风险，其中任何风险都可能对我们开发和商业化安思特林的能力造成不利影响：
•我们可能无法控制合作者投入研发安思密宁的资源的数量和时间；
•合作者可能遇到经济困难；
•我们可能会被要求放弃营销、分销和知识产权等重要权利；
•合作者可以独立开发或与第三方（包括我们的竞争对手）合作开发的竞争产品；
•合作者临床开发活动的安全性和/或疗效数据可能与我们的数据冲突，并可能影响我们的全球临床开发和商业化活动；
•合作者可能违反我们的保密义务而非法使用或披露机密信息和材料；
•业务合并或合作者业务策略的重大变化可能会对我们履行任何安排下义务的意愿产生不利影响；
•我们或合作者可能无法充分履行我们在协议项下的义务和/或协议可能产生争议；
•我们可能会卷入诉讼，以保护或执行涵盖安思特林的专利，或与我们的合作条款有关的专利，这可能是昂贵的，耗时的和不成功的；或
•在我们履行了与Ligand PharmPharmticals，Inc.或Ligand的协议下的付款义务后，合作可能无法为我们提供足够的资金来盈利。Ligand于2018年10月收购了Vernalis Development Limited或Vernalis。
我们目前依赖第三方制造商和供应商来生产活性药物成分安替托林及其衍生配方产品。我们对这些第三方的依赖可能会损害我们研发计划的进展和安替芬太林的开发。此外，如果获得批准，我们打算依赖第三方生产安替芬宁的商业供应，如果这些第三方未能获得FDA或类似监管机构的必要批准、未能及时向我们提供足够数量的产品、未能以可接受的质量水平或价格提供产品、或未能以其他方式完成他们对我们或其他方的义务，则商业化可能会被阻止、推迟或利润下降。
我们没有生产安替芬太林及其衍生配方产品的设施。相反，如果获得批准，我们依赖并预计将继续依赖第三方合同制造组织(CMO)供应cGMP或GMP级临床试验材料和商业数量的安替芬宁及其衍生配方产品。虽然我们将来可能会与其他CMO签约，但我们目前有一个CMO负责生产异丙酚药物物质，以及一个CMO负责生产每种制剂的异丙酚。用于生产安替芬净及其衍生配方产品的设施必须得到FDA的批准，检查将在我们向FDA提交保密协议后进行，并得到美国境外类似的外国监管机构的批准。虽然我们提供赞助商对生产活动的监督，但我们不会也不会直接控制我们的CMO的生产过程，并且基本上依赖于我们的CMO是否符合cGMP和国外对生产安替芬太林及其衍生配方的类似要求。
产品。如果CMO不能成功地生产符合我们的规范和FDA或类似外国监管机构的监管要求的材料，它将无法确保或保持在其制造设施中生产安替芬太林及其衍生配方产品的监管批准。此外，我们对CMO维持足够的质量控制、质量保证和合格人员的能力几乎没有直接控制。如果FDA或类似的外国监管机构不批准这些设施用于生产艾芬托林及其衍生配方产品，或者如果它在未来撤回任何此类批准，我们可能需要寻找替代制造设施，这将推迟我们的开发计划，并严重影响我们开发、获得监管批准或营销艾芬托林及其衍生配方产品的能力(如果获得批准)。此外，任何未能达到并保持遵守这些法律、法规和标准的情况都可能使我们面临不得不暂停生产安替芬太林及其衍生配方产品或获得批准的产品可能被撤销的风险。此外，第三方提供商可能会因为我们无法控制的因素而违反他们与我们之间的现有协议。他们也可能因为自己的财务困难或业务优先事项而终止或拒绝续签协议，而此时对我们来说代价高昂或不便。如果我们不能及时找到足够的替代品或另一个可接受的解决方案，我们的临床试验可能会推迟，或者我们的商业活动可能会受到损害。此外，我们依赖我们的供应商、CMO和其他第三方来制造、储存和分销异芬托林及其衍生配方产品，这意味着我们可能面临异芬托林及其衍生配方产品存在制造缺陷的风险，而我们预防、检测或控制这些缺陷的能力有限。
我们依赖并将继续依赖CMO从第三方供应商那里购买生产安替芬太林及其衍生配方产品所需的材料，以及提供安替芬太林的吸入和雾化装置。我们不会也不会直接控制任何CMO或其第三方供应商采购和交付这些物资的过程或时间，或此类物资的质量或数量。这些供应可能会不时中断，如果中断，我们不能确保能够在合理的时间范围内以可接受的成本或质量获得替代供应，或者根本不能。我们可以用来生产安替芬的原料和我们用于临床试验的药物输送设备(如雾化器)的供应商数量有限，我们需要评估替代供应商，以防止我们的临床试验可能中断，如果获得批准，最终将用于商业销售。尽管我们一般不会开始临床试验，除非我们相信我们手头有或将能够获得足够的异芬托品供应来完成临床试验，但由于我们的CMO或其第三方供应商导致正在进行的临床试验中异芬托品的供应、生产异芬托品所需的原材料成分或输送装置的任何重大延迟，都可能大大推迟我们的临床试验、产品测试和监管部门对异芬托品的批准。如果我们的CMO、他们的第三方供应，或者我们在获得监管部门批准后无法购买这些供应，安替芬净的商业推出将被推迟或出现供应短缺，这将削弱我们从销售安替芬净中获得收入的能力。此外，这些供应品的成本和费用的增长可能会削弱我们以经济高效的方式生产安替芬太林的能力。此外，CMO正在经历劳动力限制，这可能会影响他们制造和输送安替芬太林的能力。
我们依赖并将继续依赖CMO和第三方供应商在为我们履行合同义务时遵守和尊重他人的所有权。如果CMO或第三方供应商在向我们提供服务的过程中未能获得适当的许可证或以其他方式侵犯第三方专有权利，我们可能不得不寻找替代CMO或第三方供应商，或针对侵权索赔进行抗辩，如果获得批准，这两种情况都将严重影响我们开发、获得监管批准或销售艾司芬净及其任何衍生配方产品的能力。
与知识产权和信息技术有关的风险
我们依靠专利和其他知识产权来保护安替芬太林，其执行、辩护和维护可能具有挑战性和成本。如果不能充分执行或保护这些权利，可能会损害我们的竞争能力，损害我们的业务。
我们的商业成功在一定程度上取决于获得和维护安替芬净的专利和其他形式的知识产权，安替芬净的配方、安替芬净的多晶型、盐类和类似物，用于制造安替芬净的方法，用于不同吸入器(如雾化器、DPI、PMDI)的最终药物产品的制造方法，以及单独使用安替芬宁或与其他现有产品联合使用治疗呼吸系统疾病的方法，或获得此类权利的许可。这些专利和专利申请在某些司法管辖区的有关当局的转让和专利申请的登记已经获得批准，但不能保证任何
额外的注册将及时生效或根本不生效。如果不能保护或获得、维护或延长足够的专利和其他知识产权，可能会对我们开发和销售艾司芬碱的能力造成不利影响。
专利申请程序昂贵且耗时，我们或我们的许可人、被许可人或合作者可能无法在所有司法管辖区以合理的成本或及时的方式准备、提交和申请所有必要或可取的专利申请。我们或我们的许可人、被许可人或合作者也有可能未能在开发和商业化活动过程中发现发明的可专利方面，在获得专利保护之前为时已晚。此外，根据我们可能成为一方的任何未来内许可证的条款，在某些情况下，我们可能无权控制专利申请的准备、提交和起诉，或保留专利，涵盖从第三方获得内许可的技术。因此，这些专利和申请可能不会以符合我们业务最佳利益的方式被起诉和执行。此外，我们和我们目前或未来的许可人、被许可人或合作者的专利权的颁发、范围、有效性、可转让性和商业价值都是高度不确定的。我们和我们的许可人的未决和未来的专利申请可能不会导致发布的专利保护我们的技术或产品的全部或部分，或有效阻止他人将竞争性技术和产品商业化。专利审查过程可能要求我们或我们的许可人、被许可人或合作者缩小我们或我们的许可人、被许可人或合作者的未决和未来专利申请的权利要求的范围，这可能会限制可能获得的专利保护范围。我们不能保证已经找到与我们的专利和专利申请相关的所有潜在相关的现有技术。如果存在这些现有技术，它可能会导致专利无效或阻止专利从未决专利申请中获得。即使专利确实成功发布，即使这些专利涵盖安芬定，第三方也可能在法院或专利局发起反对、干涉、复审、授权后复审、当事人间复审、无效或派生诉讼，或类似的诉讼程序，质疑这些专利的有效性、可适用性或范围，这可能导致专利权利要求缩小或无效。我们和我们的许可人、被许可人或合作者的专利申请不能针对实施这些申请中所要求的技术的第三方强制执行，除非并且直到这些申请中的专利发布，并且仅在发布的权利要求涵盖该技术的范围内。
由于专利申请在提交后的一段时间内是保密的，有些专利申请在发布前仍然是保密的，因此我们不能确定我们或我们的许可人是第一个提交任何与安芬农有关的专利申请的人。此外，如果第三方在2013年3月15日或之前提交了此类专利申请，即美国专利申请制度从先发明标准变为先申请标准的日期，则此类第三方可以启动干涉程序，以确定谁是第一个发明我们申请的专利权利要求所涵盖的任何主题。如果第三方在2013年3月15日之后提交了此类申请，则此类第三方可以启动派生程序，以确定我们的发明是否源自他们的发明。即使我们拥有有效和可执行的专利，我们也可能无法排除他人在我们的发明申请日之前在商业上使用了该发明，或者另一方受益于强制许可。
我们可能无法识别相关的第三方专利，或可能错误地解释第三方专利的相关性、范围或到期日，这可能会对我们开发、生产和销售安思特的能力产生不利影响。
我们不能保证我们或我们的许可人的任何专利检索或分析，包括但不限于相关专利的识别、专利权利要求的范围或相关专利的到期日是完整或彻底的。我们也不能肯定我们已经确定了每三个人在美国和国外，与任何司法管辖区的安思特林商业化相关或必要的方专利和待决申请。例如，在2000年11月29日之前提交的美国专利申请和在该日期之后提交的某些美国专利申请在专利发布之前都是保密的。在美国和其他地方的专利申请在要求优先权的最早申请后大约18个月公布，这种最早申请日通常称为优先权日。因此，涉及安思特林的专利申请可能在我们不知情的情况下由其他人提交。此外，已公布的待决专利申请，在一定限制下，可以在以后修改，以涵盖安芬entrine或安芬entrine的使用。专利权的范围由法律解释、专利中的书面披露和专利申请的历史决定。我们对专利或待审申请的相关性或范围的解释可能是不正确的，这可能会对我们的市场营销能力产生负面影响。我们可能错误地确定安思特灵不属于第三方专利范围，或者可能错误地预测第三方的未决申请是否会涉及相关范围的权利要求。我们在美国或国外对我们认为相关的任何专利的有效期的确定可能是错误的，这可能会对我们开发和销售安思特林的能力产生负面影响。我们未能识别和正确解释相关专利，可能会对我们开发和销售安芬农的能力产生负面影响。
如果我们未能识别和正确解释相关专利，我们可能会面临侵权索赔。我们不能保证我们能够成功解决或以其他方式解决此类侵权索赔。如果我们在任何此类争议中失败，除了被迫支付损害赔偿金外，我们可能会被暂时或永久禁止将ensifentrine商业化。如果可能的话，我们也可能被迫重新设计ensifentrine，以使我们不再侵犯第三方知识产权。任何这些事件，即使我们最终获胜，可能需要我们转移大量的财政和管理资源，否则我们可以投入到我们的业务。
我们可能会卷入诉讼，以保护或执行涵盖安思特林的专利，这可能是昂贵的，耗时的和不成功的，如果在法庭上受到质疑，所发布的专利可能会被发现无效或无法执行。
为保护我们的竞争地位，我们可能不时需要诉诸诉讼，以执行或捍卫我们拥有或授权给我们的任何专利或其他知识产权，或决定或质疑第三方的专利或其他知识产权的范围或有效性。由于知识产权的执行是困难的、不可预测的、耗时的和昂贵的，我们可能无法执行我们的权利—在这种情况下，我们的竞争对手可能被允许使用我们的技术，而无需向我们支付任何许可费。 然而，此外，涉及我们专利的诉讼还可能导致我们的一项或多项专利被裁定无效（全部或部分，在逐个索赔的基础上）或无法执行。这种不利的法院裁决可能会允许第三方将安思特灵商业化，然后直接与我们竞争，而无需向我们支付费用。如果我们授权知识产权，我们的协议可能会给予我们的许可方控制第三方侵权索赔或为有效性质疑辩护的第一权利。因此，这些专利和专利申请可能不会以符合我们业务最佳利益的方式执行或辩护。
如果我们要对第三方提起法律诉讼，以强制执行涵盖我们产品之一的专利，被告可以反诉我们的专利无效或不可强制执行。在美国或欧洲的专利诉讼中，被告声称无效或不可撤销的反诉是很常见的。对有效性提出质疑的理由可以是据称未能满足若干法定要求中的任何一项，例如缺乏新颖性、显而易见性或无法执行。不可撤销性断言的理由可能是指控与专利起诉有关的人在起诉期间向美国专利商标局或USPTO隐瞒了相关信息，或发表了误导性声明。在专利诉讼期间，法律上对无效和不可撤销性的断言的结果是不可预测的。例如，关于有效性问题，我们不能确定是否存在我们和专利审查员在起诉期间不知道的无效的现有技术。如果被告以无效或不可撤销的法律主张获胜，我们将失去至少部分，甚至全部，关于安芬妥林的专利保护。如果竞争对手围绕我们受保护的技术进行设计，而不侵犯我们的专利或其他知识产权，专利和其他知识产权也不会保护我们的技术。
此外，由于知识产权诉讼需要大量的发现，我们的部分机密信息可能会在此类诉讼中因披露而受到损害。还可以公布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果。如果证券分析师、行业评论员或投资者认为这些结果是负面的，它可能会对我们的美国存托凭证的价格产生不利影响。
第三方可能会提起法律诉讼，指控我们侵犯了他们的知识产权，其结果将是不确定的，并可能对我们的业务成功产生负面影响。
我们的商业成功在一定程度上取决于我们的能力以及我们未来的合作者的能力，即开发、生产、营销和销售我们的候选产品，而不会发生指称或实际侵犯、盗用或其他侵犯第三方专利和所有权的行为。在生物技术和制药行业，已经有许多涉及专利和其他知识产权的诉讼和其他诉讼，包括专利侵权诉讼，干涉，反对和复审程序，美国专利商标局和相应的外国专利局。我们计划经营的各个市场经常受到有关专利和其他知识产权的广泛诉讼。此外，许多依赖知识产权的行业，包括生物制药和制药行业的公司，都利用知识产权诉讼作为一种手段，以获得超过竞争对手的优势。在我们正在开发的领域中，存在着许多由第三方拥有的美国和外国已颁发的专利和待审专利申请。有些索赔人可能比我们拥有更多的资源，并且可能能够在更大程度上和更长的时间内承担复杂知识产权诉讼的费用。此外，仅专注于提取使用费和通过执行专利权进行和解的专利控股公司可能会针对我们。随着生物技术和制药行业的扩张，
随着专利的颁发越来越多，安思特灵可能会受到第三方知识产权侵犯的指控。
我们可能在未来成为或受到威胁的知识产权诉讼或诉讼涉及ensifentrine和任何未来候选产品，包括干扰或派生诉讼，授予后审查和双方审查在美国专利商标局或其他司法管辖区的类似诉讼或诉讼。同样，我们或我们的许可人或合作者可能会对第三方提起此类诉讼或诉讼，例如质疑第三方控制的知识产权的有效性或范围。第三方可以根据现有专利或将来可能授予的专利对我们提出侵权索赔，无论其价值如何。第三方可能会选择与我们进行诉讼，以强制执行或以其他方式主张其专利权。即使我们认为该等主张是没有根据的，具有管辖权的法院也可以认定该等第三方专利有效、可强制执行和被侵犯，并且任何该等专利的持有人可能能够阻止我们将该等候选产品商业化的能力，除非我们根据适用专利获得了许可，或直到该等专利到期或最终被确定为无效或不可强制执行。同样，如果任何第三方专利被具有管辖权的法院持有，涵盖我们的组合物、配方或治疗、预防或使用方法的各个方面，任何此类专利的持有人可能会阻止我们开发和商业化适用候选产品的能力，除非我们获得许可证或直到该专利到期或最终被确定为无效或不可执行。此类许可证可能不以合理的条款提供，或根本不提供，或者可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手能够获得与我们相同的技术。
如果我们在任何此类争议中失败，我们可能会被迫支付损害赔偿金，包括在专利案件中，如果法院认定我们故意侵犯某些知识产权，可能会支付三倍的损害赔偿金。我们或我们的被许可人可能会被暂时或永久禁止在美国和/或使用主题知识产权的其他司法管辖区销售、合并、制造或使用我们的产品。如果可能的话，我们也可能被迫重新设计ensifentrine，以使我们不再侵犯第三方知识产权，这可能会导致我们的重大成本或延误，或者重新设计在技术上不可行。任何这些事件，即使我们最终获胜，可能需要我们转移大量的财政和管理资源，否则我们可以投入到我们的业务。
此外，如果我们或我们的许可人或合作者的专利和专利申请所提供的保护的广度或强度受到威胁，可能会阻止公司与我们合作以授权、开发或商业化当前或未来的候选产品。
我们可能会受到质疑我们专利和其他知识产权发明权的索赔。
尽管我们目前没有收到任何质疑我们专利的发明权或我们知识产权所有权的索赔，但我们未来可能会受到前员工、合作者或其他第三方作为发明人或共同发明人在我们的专利或其他知识产权中拥有权益的索赔。虽然我们的政策是要求可能参与知识产权概念或开发的我们的员工和承包商签署协议，将此类知识产权转让给我们，但我们可能无法与实际上构思或开发我们视为自己的知识产权的每一方执行此类协议。例如，知识产权转让可能不是自动执行的，或者转让协议可能被违反，或者我们可能因为参与开发我们候选产品的顾问或其他人的义务冲突而产生库存纠纷。诉讼可能是必要的，以抗辩这些和其他挑战库存的索赔。如果我们不能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权，如宝贵知识产权的独家所有权或使用权。即使我们成功地对此类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层和其他员工的注意力。
知识产权诉讼可能会导致我们花费大量资源，并分散我们的人员对正常职责的注意力。
即使解决方案对我们有利，与知识产权索赔相关的诉讼或其他法律程序也可能导致我们产生巨额费用，并可能分散我们的技术和管理人员的正常责任。此外，可能会公布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果，如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，这种看法可能会对我们的美国存托凭证的价格产生重大不利影响。此类诉讼或诉讼可能会大幅增加我们的运营损失，并减少我们可用于开发活动的资源。我们可能没有足够的财政或其他资源来适当地进行此类诉讼或法律程序。我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承受这类诉讼或诉讼的费用，因为
他们更大的财政资源。专利诉讼或其他诉讼的发起和继续所产生的不确定性可能会对我们在市场上的竞争能力产生不利影响。
如果我们未能履行我们现有和未来与第三方达成的任何知识产权许可或贷款协议规定的义务，我们可能会失去对我们的业务非常重要的权利。
我们与Ligand签署了一项许可协议，根据该协议，我们获得了某些知识产权的许可，并被分配了与我们的业务相关的某些专利和专利申请。我们可能会在未来签订其他许可协议。我们预计，未来的任何许可协议都将把各种尽职调查、里程碑付款、特许权使用费、保险和其他义务强加给我们。我们最近还与Oxford Finance LLC和Hercules Capital，Inc.签订了一项定期贷款协议。定期贷款是以对Verona Pharma，Inc.和Verona Pharma plc的几乎所有资产(知识产权除外)的留置权作为担保的，前提是将在以下较早的日期授予知识产权留置权：(I)任何定期贷款的融资日期将导致根据贷款协议提取的未偿还定期贷款的本金总额超过5000万美元；(Ii)在Verona Pharma，Inc.或Verona Pharma Plc达成贷款协议中定义的允许使用费融资之前。Verona Pharma，Inc.或Verona Pharma plc也对牛津和Hercules公司的知识产权作出了负面承诺。有关贷款协议的进一步说明，请参阅“风险因素-与我们的商业和工业相关的风险”一节。根据这些协议，任何未治愈的重大违规行为都可能导致我们失去行使这些协议下的专利权和其他知识产权的权利，并可能危及我们对安替芬净或任何未来候选产品的开发和商业化努力。根据我们与Ligand达成的协议，未经Ligand同意，我们不得放弃任何已转让专利或允许任何已转让专利失效，不得无理延迟或扣留。如果我们没有及时或根本没有获得这样的同意，并且这些转让的专利权失效或被放弃，我们与Ligand的协议可能会被完全终止。例如，如果我们出于商业原因决定让转让的专利在一个商业重要性不大的国家失效，但Ligand不提供同意，并且此类专利权失效，我们可能会在多个市场失去涵盖安替芬的所有知识产权。此外，我们未来的许可人可能拥有或控制未被许可给我们的知识产权，因此，无论其是非曲直，我们可能会受到索赔，即我们正在侵犯或以其他方式侵犯许可人的权利。
我们可能无法成功地维持安替芬的必要权利，或通过收购和许可证内获得对我们的业务重要的其他知识产权。
我们目前拥有并拥有与安芬灵相关的知识产权，包括专利、专利申请和专有技术，我们的成功很可能取决于维护这些权利。由于我们的程序可能需要使用第三方持有的所有权，我们业务的增长可能部分取决于我们获取、许可、维护或使用这些所有权的能力。此外，安思特林可能需要特定的制剂才能有效发挥作用，而这些制剂的权利可能由其他人拥有。我们可能无法获取或授权任何组成、使用方法、流程或其他我们认为为安思特所必需的第三方知识产权。第三方知识产权的许可和收购是一个竞争激烈的领域，一些较成熟的公司也在寻求战略，以许可或收购我们可能认为有吸引力的第三方知识产权。这些成熟的公司由于其规模、现金资源以及更强的临床开发和商业化能力，可能比我们具有竞争优势。
此外，认为我们是竞争对手的公司可能不愿意向我们转让或许可权利。我们也可能无法及时授权或获取第三方知识产权，条件将允许我们的投资获得适当回报，或根本无法获得第三方知识产权。即使我们能够获得感兴趣的知识产权的许可，我们也可能无法获得专有权，在这种情况下，其他人可能会使用相同的权利并与我们竞争。如果我们无法成功地获得开发安思特灵所需的第三方知识产权许可证或以可接受的条款开发计划，我们可能不得不放弃安思特灵或该开发计划的开发。
我们需要获得FDA对任何拟议的产品名称的批准，与此相关的任何失败或延迟都可能对我们的业务产生不利影响。
我们打算为候选产品使用的任何专有名称都需要FDA的批准，无论我们是否已经从USPTO获得正式商标注册。FDA审查拟议产品名称，考虑该名称可能导致医疗错误，因为与其他产品名称混淆，以及拟议名称是否过于虚构，误导性暗示独特的有效性或成分，或有助于夸大产品功效，最小化风险，扩大产品适应症或未经证实的优效性。我们正在与FDA合作，确定一个合适的安芬entrine品牌名称，
FDA可以接受的。如果我们在确定一个可接受的名称方面遇到延误，这种延误可能会对安思特林的上市产生不利影响，如果获得批准，包括推迟产品生产的某些环节。
如果FDA反对我们提出的任何产品名称，我们可能需要为我们的候选产品采用替代名称。如果我们采用替代名称，我们可能会失去任何现有的商标申请的利益，并可能需要花费大量额外的资源来努力确定一个合适的产品名称，该名称符合适用的商标法，不侵犯第三方的现有权利，并被FDA接受。我们可能无法及时或根本无法为新商标建立成功的品牌标识，这将限制我们将候选产品商业化的能力。
如果我们的商标和商号没有得到充分保护，我们可能无法在我们感兴趣的市场建立知名度，我们的竞争地位可能会受到不利影响。
我们已在部分地区注册商标，并已申请在其他地区注册商标，以作为我们业务及建议药品的潜在商品名称。我们可能无法在我们认为对我们重要的地区为我们的商品名称获得商标保护。如果我们注册商标，我们的商标申请可能会在商标注册程序中被驳回。虽然我们将有机会对这些拒绝作出反应，但我们可能无法克服这些拒绝。此外，我们的任何商标或商号，无论注册或未注册，都可能遭到质疑、反对、侵犯、取消、规避或宣布为通用或被认定为侵犯其他商标。我们可能无法保护我们对这些商标和商号的权利，我们需要这些权利，以便在我们感兴趣的市场中建立潜在合作者或客户的名称识别。长远而言，倘我们无法根据我们的商标及商号建立知名度，则我们可能无法有效竞争，我们的业务可能受到不利影响。如果其他实体在不同的司法管辖区使用与我们相似的商标，或对我们拥有优先权，则可能会干扰我们在全球范围内使用我们当前商标的使用。
如果我们没有获得哈奇—韦克斯曼修正案和类似的非美国立法的保护，以延长涵盖安芬灵和任何其他候选产品的专利期限，我们的有效竞争能力可能会受到损害。
专利的寿命有限。在美国，如果所有维护费都及时支付，专利的自然到期时间通常为自最早的美国非临时申请日起20年。涵盖安思特林物质组成的已发布专利于二零二零年到期，而我们的其他已发布专利将于二零三一年至二零四一年到期，惟须受该等专利可能获得的任何专利延期的限制。如果对我们的未决专利申请颁发专利，则预计所产生的专利将于2031年至2044年到期。专利权的有效期是有限的，但专利权的有效期和保护是有限的。即使获得了涵盖安思特林的专利，一旦产品的专利寿命到期，我们可能会面临竞争药物（包括仿制药）的竞争。鉴于新产品候选的开发、测试和监管审查需要大量的时间，保护这些候选的专利可能在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。因此，我们拥有和许可的专利组合可能无法为我们提供足够的权利，以排除其他人将与我们相似或相同的产品商业化。
根据FDA上市批准安思特林的时间、持续时间和条件，我们的一项或多项美国专利可能符合1984年《药品价格竞争和专利期限恢复法案》（简称Hatch—Waxman修正案）和欧盟类似立法的有限专利期限延长。Hatch—Waxman修正案允许将已批准产品的专利延长最多五年，以补偿在产品开发和FDA监管审查过程中损失的有效专利期限。然而，如果我们未能在适用期限内申请，未能在相关专利到期前申请，或未能满足适用要求，我们可能无法获得延期。此外，延长的时间可能比我们要求的短。如果我们无法获得专利期延长或任何该等延长的期限少于我们的要求，我们就该产品强制执行专利权的期限将缩短，我们的竞争对手可能会更快地获得批准，以销售竞争产品。因此，我们来自适用产品的收入可能会大幅减少。
我们在某些专利方面只享有有限的地域保护，并且在某些司法管辖区可能面临困难，这可能会降低我们在这些司法管辖区的知识产权的价值。
我们通常在英国知识产权局提交我们的第一个专利申请或优先权申请。专利合作条约（PCT）下的国际申请通常在优先权提交后12个月内提交。根据PCT申请，国家和地区专利申请可能在我们认为候选产品可能上市或生产的其他司法管辖区提交。到目前为止，我们还没有提出申请，
在可能提供此类保护的所有国家和地区司法管辖区内对安替芬太林进行专利保护。在世界上所有国家申请、起诉和保护专利的费用都高得令人望而却步，而且我们在美国以外的一些国家的知识产权可能没有美国那么广泛。此外，我们可能会决定在授予之前放弃国家和地区的专利申请。每项国家或区域专利的授予程序是一个独立的程序，这可能导致在某些法域中，申请可能被有关专利局拒绝，而由其他法域批准。例如，与其他国家不同，中国对专利性的要求更高，并特别要求对所声称的药物的医疗用途进行详细说明。此外，仿制药制造商或其他竞争对手可能会对我们或我们的许可人专利的范围、有效性或可执行性提出质疑，要求我们或我们的许可人进行复杂、漫长和昂贵的诉讼或其他诉讼。仿制药制造商可以开发、寻求批准并推出我们产品的仿制药版本。同样常见的情况是，根据国家的不同，同一候选产品或技术的专利保护范围可能会有所不同。
竞争对手可以在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们或我们的许可人或合作者的技术来开发他们自己的产品，此外，还可以将其他侵权产品出口到我们或我们的许可人或合作者拥有专利保护的地区，但执法力度不如美国。这些产品可能与我们的候选产品竞争，而我们和我们的许可方或协作者的专利或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止他们竞争。
一些司法管辖区的法律对知识产权的保护程度不如美国和欧盟的法律或规章制度，许多公司在这些司法管辖区保护和捍卫此类权利时遇到了重大困难。某些国家的法律制度，特别是某些发展中国家的法律制度，不支持专利、商业秘密和其他知识产权保护的执行，这可能会使我们很难阻止侵犯我们的专利或以侵犯我们的专有权的方式销售竞争产品。在外国司法管辖区强制执行我们的专利权的诉讼，无论是否成功，都可能导致巨额成本，转移我们对业务其他方面的努力和注意力，可能使我们的专利面临被无效或狭义解释的风险，可能使我们的专利申请面临无法发布的风险，并可能引发第三方对我们提出索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有的话)可能没有商业意义。因此，我们在世界各地执行我们的知识产权的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得显著的商业优势。此外，虽然我们打算在我们预期的重要市场保护我们的知识产权，但我们不能确保我们能够在我们可能希望营销我们的候选产品的所有司法管辖区启动或保持类似的努力。因此，我们在这些国家保护我们的知识产权的努力可能不充分，这可能会对我们在所有预期的重要国外市场成功地将我们的候选产品商业化的能力产生不利影响。如果我们或我们的许可人在保护知识产权方面遇到困难，或因其他原因无法有效保护对我们在这些司法管辖区的业务至关重要的知识产权，这些权利的价值可能会降低，我们可能会面临来自这些司法管辖区其他人的额外竞争。
一些国家有强制许可法，根据这些法律，专利权人可能会被强制向第三方授予许可。此外，一些国家限制专利对政府机构或政府承包商的可执行性。在这些国家，专利权人的补救措施可能是有限的，这可能会大大降低这种专利的价值。如果我们或我们的任何许可人被迫向第三方授予与我们业务相关的任何专利的许可，我们的竞争地位可能会受到损害。
知识产权不一定能解决对我们竞争优势的所有潜在威胁。
我们的知识产权所提供的未来保护程度是不确定的，因为知识产权具有局限性，可能无法充分保护我们的业务，或使我们能够保持竞争优势。以下示例是说明性的：
•其他人可能能够制造与我们的候选产品相同或相似的化合物，但这些化合物不在我们拥有或独家许可的专利权利要求的范围内；
•第三方的专利可能会削弱我们开发或商业化我们的候选产品的能力；
•我们或我们的许可人或任何未来的战略合作伙伴可能不是第一个构思或减少实践我们拥有或独家许可的已发布专利或未决专利申请所涵盖的发明的公司；
•我们或我们的许可人或任何未来的合作者可能不是第一个提交涵盖我们某些发明的专利申请的人；
•其他人可以独立开发类似或替代技术或复制我们的任何技术，而不侵犯我们的知识产权；
•我们正在处理的专利申请有可能不会产生已颁发的专利；
•我们拥有或独家许可的已颁发专利可能不会为我们提供任何竞争优势，或者可能会因为竞争对手的法律挑战而被认定为无效或不可执行；
•我们的竞争对手可能会在我们没有专利权的国家进行研究和开发活动，然后利用从这些活动中学到的信息来开发有竞争力的产品，在我们的主要商业市场销售；
•使用我们的候选产品或技术为我们进行制造或测试的第三方可以在没有获得适当许可的情况下使用他人的知识产权；以及
•我们可能不会开发其他可申请专利的技术。
专利法或专利法的改变可能会降低专利的总体价值，从而削弱我们保护异芬太林或任何未来候选产品的能力。
与其他生物制药公司一样，我们的成功在很大程度上依赖于知识产权，特别是专利。在生物制药行业获得和实施专利既涉及技术复杂性，也涉及法律复杂性。因此，获得和执行生物制药专利是昂贵、耗时和固有的不确定性。此外，2011年9月16日通过的美国发明法或AIA导致了美国专利制度的重大变化。
AIA带来的一项重要变化是，自2013年3月16日起，美国转变为在要求同一发明的不同当事人提交两项或更多专利申请时，决定哪一方应被授予专利的“先到案”制度。因此，在该日期之后但在我们之前向美国专利商标局提交专利申请的第三方可以被授予涵盖我们的发明的专利，即使我们在第三方做出发明之前就已经做出了发明。这要求我们了解从发明到提交专利申请的时间，但情况可能会阻止我们迅速提交关于我们的发明的专利申请。
AIA引入的其他一些变化包括限制专利权人可以提起专利侵权诉讼的范围，以及为第三方提供在USPTO挑战任何已发布专利的机会。这适用于我们所有的美国专利，即使是在2013年3月16日之前发布的专利。由于USPTO诉讼中的证据标准低于美国联邦法院宣布专利权利要求无效所需的证据标准，第三方可能会在USPTO程序中提供足以让USPTO裁定权利要求无效的证据，即使相同的证据如果首先在地区法院诉讼中提交将不足以使权利要求无效。
因此，第三方可能试图使用美国专利商标局的程序来宣布我们的专利主张无效，而如果第三方在地区法院诉讼中首先作为被告提出质疑，我们的专利主张就不会无效。目前尚不清楚友邦保险将对我们的业务运营产生什么影响(如果有的话)。然而，AIA及其实施可能会增加围绕我们或我们的许可人或合作伙伴的专利申请的起诉以及我们或我们的许可人或合作伙伴的已发布专利的执行或辩护的不确定性和成本。
此外，美国最高法院近年来对几起专利案件做出了裁决，要么缩小了在某些情况下可用的专利保护范围，要么在某些情况下削弱了专利所有者的权利。除了关于我们未来获得专利的能力的不确定性增加之外，这种事件的结合也造成了关于一旦获得专利的价值的不确定性。根据国会、联邦法院和美国专利商标局的决定，管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，可能会削弱我们获得新专利或强制执行现有专利和未来可能获得的专利的能力。同样，近年来，欧洲专利法的复杂性和不确定性也有所增加。此外，欧洲专利制度在起诉期间允许的修改类型方面相对严格。遵守这些法律法规可能会限制我们未来获得对我们的业务可能重要的新专利的能力。
最终，统一专利和统一专利法院(UPC)制度于2023年6月1日在欧洲实施。这一新制度可能会给我们保护和执行专利权以对抗欧洲竞争对手的能力带来不确定性。根据UPC，默认情况下，所有欧洲专利，包括在批准欧洲专利包之前发布的专利，自动属于UPC的管辖范围。UPC为我们的竞争对手提供了
新的论坛集中撤销我们的欧洲专利，并允许竞争对手获得泛欧洲禁令的可能性。我们将需要几年时间才能了解UPC将承认的专利权的范围和将提供的专利补救措施的力度。根据欧盟专利套餐，我们将有权在法院存在的前七年选择将我们的专利退出UPC，但这样做可能会阻止我们实现新的统一法院的好处。
与员工和其他人签订的保密协议可能不足以防止商业秘密的泄露，也不能保护其他专有信息。
我们认为专有的商业秘密、保密的专有技术和非专利的专有技术对我们的业务很重要。我们可能会依靠商业秘密或机密技术来保护我们的技术，特别是在专利保护被认为价值有限的情况下。然而，商业秘密和机密技术很难作为机密来维护。
为了保护这类信息不被竞争对手披露或窃取，我们的政策是要求我们的员工、顾问、承包商和顾问与我们签订保密协议。我们亦致力保障我们的资料、商业秘密和专有技术的完整性和保密性，方法是维持我们处所的实体安全，以及我们的资讯科技系统的实体和电子安全。监控未经授权的使用和披露是困难的，我们也不知道我们为保护我们的专有技术而采取的步骤是否有效。我们不能保证我们的商业秘密和其他专有和机密信息不会被泄露，也不能保证竞争对手不会以其他方式获取我们的商业秘密。然而，现任或前任员工、顾问、承包商和顾问可能无意或故意向竞争对手披露我们的机密信息，保密协议可能无法在未经授权披露机密信息的情况下提供足够的补救措施。强制要求第三方非法获得并使用商业秘密和/或机密技术是昂贵、耗时和不可预测的。保密协议的可执行性因管辖区不同而不同。此外，如果竞争对手合法获取或独立开发我们的任何商业秘密，我们将无权阻止该竞争对手使用该技术或信息与我们竞争，这可能会损害我们的竞争地位。此外，如果为维护我们的商业秘密而采取的步骤被认为是不充分的，我们可能没有足够的追索权来对抗第三方挪用商业秘密。
未能获取或维护商业秘密和保密的专有技术贸易保护可能会对我们的竞争地位产生不利影响。此外，我们的竞争对手可以独立开发实质上同等的专有信息，甚至可以就这些信息申请专利保护。如果成功获得这种专利保护，我们的竞争对手可能会限制我们使用我们的商业秘密和/或机密技术。
我们可能会受到第三方的索赔，声称我们的员工或我们挪用了他们的知识产权，或要求我们认为是我们自己的知识产权的所有权。
我们的许多员工，包括我们的高级管理人员，都曾受雇于大学或其他生物制药公司，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。其中一些雇员签署了与以前的工作有关的所有权、保密和竞业禁止协议。尽管我们努力确保我们的员工在为我们工作时不使用他人的专有信息或专有技术，但我们或这些员工可能会受到指控，即我们或这些员工使用或披露了任何此类员工前雇主的机密信息或知识产权，包括商业秘密或其他专有信息。可能有必要提起诉讼来抗辩这些指控。
如果我们不起诉或辩护任何此类索赔，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员或遭受损害。这样的知识产权可以授予第三方，我们可能需要从第三方获得许可才能将我们的技术或产品商业化。这样的许可可能不会以商业上合理的条款或根本不存在。即使我们成功地起诉或抗辩这类索赔，诉讼也可能导致巨额成本并分散管理层的注意力。
获得和维护我们的专利保护有赖于遵守政府专利机构提出的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。
任何已颁发专利的定期维护费和年金费应在专利有效期内分几个阶段支付给美国专利商标局和外国专利代理机构。美国专利商标局和各种外国政府专利机构要求在专利申请过程中遵守一些程序、文件、费用支付和其他类似规定。虽然在许多情况下，疏忽可以通过支付滞纳金或通过适用规则的其他方式来补救，但也有可能导致不遵守规定的情况。
专利或者专利申请被放弃或者失效，致使有关管辖区的专利权部分或者全部丧失的。可能导致专利或专利申请被放弃或失效的不遵守规定的事件包括未能在规定的时限内对官方行动做出回应、未支付费用以及未能适当地使其合法化并提交正式文件。如果我们或我们的许可方或协作合作伙伴未能维护涵盖我们候选产品的专利和专利申请，我们的竞争对手可能会进入市场，这将损害我们的竞争地位，并可能削弱我们成功将任何候选产品商业化的能力。
我们的信息技术系统，以及我们用于进行临床前和临床试验或以其他方式合作的制造商、供应商和其他第三方的信息技术系统，可能出现故障或遭受安全漏洞，这可能会分散我们的运营，导致我们的研发工作延迟，并可能对我们的业务、运营和财务表现造成不利影响。
在我们的日常业务过程中，我们和我们用于进行临床前和临床试验或以其他方式合作、收集和存储敏感数据的制造商、供应商和第三方，包括知识产权、临床试验数据、专有业务信息和个人身份信息。我们的临床试验受试者和员工在我们和第三方数据中心以及我们和第三方网络上的信息（统称为“机密信息”）。保密信息的安全处理、维护和传输对我们的运营至关重要。我们的信息技术和其他内部基础设施系统，包括企业防火墙、服务器、租用线路和互联网连接，以及我们用于进行临床前和临床试验或以其他方式合作的制造商、供应商和其他第三方的信息技术和其他内部基础设施系统面临系统故障的风险，这可能会扰乱我们的运营。这些信息技术和其他内部基础设施系统的可用性出现重大中断，可能会导致我们的合作中断，并延误我们的研发工作。
此外，我们以及我们的第三方服务供应商、策略合作伙伴和其他承包商或顾问的信息技术系统容易受到计算机病毒、恶意软件的破坏、攻击或中断。（例如勒索软件）、错误配置、"bug"或其他漏洞、自然灾害、恐怖主义、战争、电信和电力故障、黑客攻击、网络攻击、网络钓鱼攻击和其他社会工程计划，恶意代码、员工盗窃或滥用、人为错误、欺诈、拒绝或降级服务攻击、复杂的民族国家和民族国家支持的行为者或未经授权的访问或使用我们组织内部的人员或可以访问我们组织内部系统的人员。对信息技术系统的攻击在频率、持续性、复杂性和强度方面都在增加，而且是由具有广泛动机和专门知识的复杂和有组织的团体和个人进行的。由于持续的混合工作环境，由于我们对互联网技术的依赖以及远程工作的员工数量，我们可能面临更大的网络安全风险，这可能为网络犯罪分子利用漏洞创造更多机会。此外，由于用于获得未经授权的访问、破坏或破坏系统的技术经常变化，并且通常在针对目标发射之前才被识别，我们可能无法预测这些技术或实施适当的预防措施。我们还可能会遇到安全漏洞，这些漏洞可能会在很长一段时间内未被发现。即使被发现，我们也可能无法充分调查或补救事件或违规行为，因为攻击者越来越多地使用旨在规避控制、避免检测以及删除或混淆取证证据的工具和技术。我们也不能保证我们和我们的供应商、供应商和其他关键第三方的网络安全风险管理计划和流程（包括政策、控制或程序）将得到充分实施、遵守或有效保护我们的系统、网络和机密信息。
尽管我们和我们的关键第三方采取了安全措施（例如，我们的信息技术和基础设施可能容易受到黑客或内部不良行为者的攻击、由于人为错误、技术漏洞、渎职或其他中断而造成的漏洞。我们和我们的某些服务提供商不时受到网络攻击和安全事故。尽管据我们所知，我们迄今为止尚未经历任何重大安全漏洞，但任何此类漏洞都可能危及我们的网络，存储在那里的机密信息可能被访问、公开披露、丢失或被盗。任何此类访问、披露或其他信息丢失都可能导致法律索赔或诉讼、保护个人数据隐私的法律责任、监管处罚、扰乱我们的运营、损害我们的声誉以及导致对我们和我们进行临床试验的能力失去信心，这可能会对我们的声誉造成不利影响并延迟我们候选产品的临床开发。对我们或第三方系统或机密信息的可用性、完整性或机密性的任何不利影响都可能导致法律索赔或诉讼（如集体诉讼）、监管调查和执法行动、罚款和处罚、导致我们失去现有或未来客户的负面声誉影响、和/或重大事件响应、系统恢复或补救以及未来
合规成本。任何损失、费用或责任可能不在任何或所有适用的保险单范围内，或可能超过其承保范围。
与员工事务和管理增长相关的风险
我们未来的增长和竞争能力取决于我们保留关键人员和招聘更多合格人员的能力。
我们的成功有赖于我们的关键管理人员、科学和技术人员的贡献，他们中的许多人为我们提供了帮助，并在安替芬太林和相关技术方面拥有丰富的经验。我们的主要管理人员包括首席执行官David、首席财务官马克·哈恩、首席医疗官克莱尔·波尔、首席医疗官凯瑟琳·里卡德、首席商务官卡罗琳·迪亚兹、首席商务官克里斯托弗·马丁和首席开发官塔拉·罗特。关键人员的流失可能会推迟我们的商业化和研发活动。此外，生物制药和制药领域对合格人才的竞争非常激烈，我们未来的成功取决于我们吸引、留住和激励高技能科学、技术和管理员工的能力。我们面临着来自其他公司、大学、公共和私人研究机构以及其他组织的人员竞争。如果我们未来的招聘和留住努力不成功，我们可能难以实现我们的产品候选开发目标、筹集额外资本和实施我们的业务战略。
我们预计将扩大我们的开发、监管、商业、销售、营销、报销和分销能力，因此，我们在管理增长方面可能会遇到困难，这可能会扰乱我们的运营。
我们预计我们的员工数量和业务范围将大幅增长，特别是在商业运营和销售、营销、报销和分销领域。为了管理我们预期的未来增长，我们必须继续实施和改进我们的管理、运营和财务系统，扩大我们的设施，并继续招聘和培训更多合格的人员。由于我们的财务资源有限，以及我们的管理团队在管理一家具有如此预期增长的公司方面的经验有限，我们可能无法有效地管理我们业务的扩张，或招聘和培训更多合格的人员。我们业务的扩张可能会导致巨大的成本，并可能转移我们的管理和业务发展资源。任何无法管理增长的情况都可能推迟我们业务计划的执行或扰乱我们的运营。
与我们美国存托凭证相关的风险
拥有我们普通股(包括以美国存托凭证为代表的普通股)的某些股东、董事会成员和高级管理层可能能够对我们行使重大控制权。
视出席本公司股东大会的人数而定，该等股东不论是单独或集体投票，均可决定或显著影响任何该等股东大会所作决定的结果。任何控制超过50%股本的股东或股东团体出席并在我们的股东大会上投票，都可以控制任何需要简单多数通过的股东决议，包括任命董事会成员、与我们的资本结构有关的某些决定，以及批准某些重大的公司交易。除其他后果外，这种所有权集中可能具有推迟或阻止控制权变更的效果，因此可能对我们的美国存托凭证和普通股的市场价格产生负面影响。
由于我们预计在可预见的未来不会对我们的美国存托凭证或普通股支付任何现金股息，因此资本增值(如果有的话)将是我们美国存托股份持有人和股东的唯一收益来源，他们可能永远不会从投资中获得回报。
根据英国现行法律，公司的累计已实现利润必须超过其累计已实现亏损(在非合并基础上)，才能支付股息。因此，在发放股息之前，我们必须有可分配的利润。我们过去没有为我们的普通股支付过股息。我们打算保留收益，用于我们的业务，在可预见的未来不会支付任何现金股息。因此，我们的美国存托凭证或普通股的资本增值(如果有的话)将成为我们的美国存托股份持有人和股东在可预见的未来唯一的收益来源，如果他们无法以或高于购买时的价格出售所持美国存托凭证或普通股，他们的投资将遭受损失。寻求现金股利的投资者不应购买我们的美国存托凭证或普通股。
我们的美国存托凭证持有人可能与我们的普通股持有人没有相同的投票权，也可能无法及时收到投票材料以行使他们的投票权。
我们的美国存托凭证持有人不能以个人名义行使与我们的美国存托凭证所证明的普通股相关的投票权。我们的美国存托凭证持有人已指定一名存托管理人作为其代表，行使其美国存托凭证所代表的普通股所附带的投票权。我们的美国存托凭证持有人可能无法及时收到投票材料来指示托管机构投票，他们或通过经纪商、交易商或其他第三方持有其美国存托凭证的人可能没有机会行使投票权。此外，保管人将不对任何未能执行任何表决指示、任何表决方式或任何此类表决的效果承担责任。因此，如果我们的美国存托凭证的持有人没有按要求投票，他们可能无法行使投票权，也可能没有追索权。此外，我们美国存托凭证的持有者将不能召开股东大会。
如果向我们的美国存托凭证持有人提供普通股是非法或不切实际的，则我们的美国存托凭证持有人不得获得由我们的美国存托凭证所代表的我们普通股的分配或其任何价值。
我们美国存托凭证的托管人已同意向我们美国存托凭证持有人支付其或托管人从我们的普通股或其他存款证券上收到的现金股息或其他分派，扣除其费用和费用后。我们美国存托凭证的持有者将按其美国存托凭证所代表的我们普通股数量的比例获得这些分配。然而，根据与存托机构签订的存款协议中规定的限制，向我们的美国存托凭证持有人提供分销可能是非法或不切实际的。我们没有义务采取任何其他行动，允许将我们的美国存托凭证、普通股、权利或任何其他东西分发给我们的美国存托凭证持有人。这意味着，如果向我们的美国存托凭证持有人提供分配是非法或不切实际的，他们可能不会收到我们对我们普通股的分配或从他们那里获得的任何价值。这些限制可能会对我们的美国存托凭证的价值产生重大不利影响。
我们的美国存托凭证持有人在转让其美国存托凭证时可能会受到限制。
美国存托凭证可以在托管人的账簿上转让。但是，保管人在其认为与履行职责有关的情况下，可随时或不时关闭其转让账簿。此外，当我们的账簿或托管人的账簿关闭时，或者如果我们或托管人认为出于法律或任何政府或政府机构的任何要求，或根据托管协议的任何规定，或出于按照托管协议的条款的任何其他原因，在任何时候，托管人可以拒绝交付、转让或登记美国存托凭证的转让。这些转让限制可能会对我们的美国存托凭证的价值产生实质性的不利影响。
我们股东的权利可能不同于通常提供给美国公司股东的权利。
我们是根据英国法律注册成立的。普通股持有人的权利，以及美国存托凭证持有人的某些权利，均受英国法律管辖，包括2006年公司法的规定，以及我们的组织章程。这些权利在某些重大方面与典型的美国公司的股东权利不同。因此，我们普通股或美国存托凭证的投资者可能不会享有与他们投资美国公司时相同的保护或权利。这可能会降低我们的美国存托凭证对这类投资者的吸引力，从而损害我们的美国存托凭证的价值。
对美国民事责任的索赔可能无法对我们强制执行。
我们是根据英国法律注册成立的。我们几乎所有的资产都位于美国以外。我们的大多数高级管理层和董事会都居住在美国以外。因此，投资者可能无法在美国境内向此等人士送达法律程序文件，或执行在美国法院获得的对他们或我们不利的判决，包括基于美国联邦证券法民事责任条款的判决。
美国和联合王国目前没有一项条约规定承认和执行民事和商事判决（仲裁裁决除外）。因此，美国法院作出的关于付款的最终判决，无论是否完全依据美国证券法，都不会在联合王国自动得到承认或强制执行。此外，不确定性存在于英国是否。法院将受理根据美国或美国任何州的证券法在英国对我们或我们的董事或高级管理人员提起的原始诉讼。在美国法院获得的任何针对我们的确定金额的最终和决定性的金钱判决将被英国法院视为诉讼本身的原因，并根据普通法作为债务提起诉讼，因此，只要符合某些要求，就不需要重审这些问题。根据美国证券法的民事责任条款作出的判决是否符合这些要求，包括根据这些法律判给的金钱损害赔偿是否构成处罚，是法院作出此类决定的一个问题。如果英国法院判决根据美国判决支付的金额，英国判决将
可通过通常可用于此目的的方法执行。这些方法一般允许英国法院酌情规定执行的方式。
因此，美国投资者可能无法针对我们或我们的高级管理层、董事会或本文中提到的某些专家(他们是英国或美国以外的国家/地区的居民)执行在美国法院获得的民商事判决，包括根据美国联邦证券法作出的判决。
如果我们不能保持有效的财务报告内部控制制度，我们可能无法准确地报告我们的财务结果或防止舞弊。因此，股东可能会对我们的财务和其他公开报告失去信心，这将损害我们的业务和我们美国存托凭证的交易价格。
对财务报告的有效内部控制对于我们提供可靠的财务报告是必要的，并与适当的披露控制和程序一起旨在防止欺诈。任何未能实施所需的新的或改进的控制措施，或在执行过程中遇到的困难，都可能导致我们无法履行我们的报告义务。此外，我们根据第404条进行的任何测试，或我们的独立注册会计师事务所随后进行的任何测试，可能会揭示我们在财务报告内部控制方面的缺陷，这些缺陷被认为是重大弱点，或可能需要对我们的财务报表进行前瞻性或追溯性更改，或发现需要进一步关注或改进的其他领域。内部控制不足还可能导致投资者对我们报告的财务信息失去信心，这可能会对我们的美国存托凭证的交易价格产生负面影响。
与税收有关的风险
我们税率的变化、无法获得某些税收抵免或减免、或面临额外的税收负债或评估可能会影响我们的盈利能力，而税务机关的审计可能会导致之前几个时期的额外税款支付。
新的收入、销售用途或其他税收法律、法规、规则、法规或条例可能随时颁布，或对我们不利的解释、更改、修改或应用，任何这些都可能对我们的业务运营和财务业绩产生不利影响。我们目前无法预测这些变化是否会发生，如果会，对我们业务的最终影响。如果这些变化对我们产生负面影响，包括相关不确定性的结果，这些变化可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和现金流产生实质性的不利影响。
我们开展研究和开发活动，包括但不限于为各种适应症和交付方法开发异芬太林，因此我们目前在英国受益于英国税务和海关总署(HMRC)、中小型企业研发减免或中小企业研发减免，该举措目前为英国公司税提供减免。
总的来说，中小企业研发宽免包括两个元素：(A)允许符合资格的中小企业从其年度利润中扣除合资格支出的186%，用于英国公司税(扣减是通过允许86%的额外扣除加上通常的100%的扣除)，或中小企业研发额外扣除；以及(B)如果英国公司税没有足够的利润用于充分利用中小企业研发额外扣除，则可以结转超出的部分(“可返还亏损”)，以抵消未来的应纳税利润。或者，目前相当于此类可上缴损失的10%的税收抵免可以现金申请，或者中小企业研发税收抵免。
根据HMRC制定的标准，与我们的研发活动相关的支出的一部分，包括但不限于运营临床试验、制造、顾问和工资以及相关成本，有资格获得中小企业研发额外扣除。根据HMRC的标准，我们由此产生的可返还亏损目前有资格享受中小企业研发税收抵免。
在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度财务报表中，我们分别记录了230万美元和860万美元的中小企业研发税收抵免。根据HMRC的标准，我们预计将在截至2024年12月31日的财年获得这些中小企业研发税收抵免。
英国S中小企业研发救济制度的变化可能会对我们的财务状况产生不利影响。在2023年秋季声明中，英国政府确认将引入单一的R&D减免制度，将现行的RDEC和中小企业R&D减免计划结合起来。根据立法草案，拟议的信用额度为符合条件的支出的20%，信用额度本身要缴纳英国公司税。因此，抵免将按英国公司税的适用税率(目前主要税率为25%)减少，尽管名义税率
就新的研发宽免制度而言，适用于亏损公司的税率将定为19%。因此，根据拟议的制度和英国现行利率，公司税，盈利企业受英国主要税率。公司税实际上可获得15%合资格开支的抵免，而亏损企业则可获得16.2%的抵免。拟议的法例亦载有对研发宽免的限制，当公司将研发活动承包给第三者或向外部提供的工人付款时，可提出申请，因此，一般而言，纳税人只可在工作在英国进行的情况下申请宽免。据建议，英国以外唯一允许的支出。将用于由于英国不存在或无法复制的地理、环境或社会条件而必要的活动。拟议立法还载有关于将研发活动分包给第三方的新规则。
此外，建议于2024年4月1日或之后开始的会计期间，研发密集亏损型中小企业计划门槛（广义而言，合资格研发开支占总开支的比例）为30%。因此，合资格研发开支占其总开支30%或以上的亏损中小企，可申索86%的增加扣除额及14. 5%的须偿还信贷额。
建议新的英国研发税收减免制度将适用于2024年4月1日或之后开始的会计期间。新制度的立法尚未敲定，因此不能完全了解对我们财务状况的影响，但计划的拟议变化和/或任何进一步的变化可能会对我们的财务状况、经营业绩或现金流产生重大不利影响。
如果我们被归类为被动外国投资公司，将给美国持有者带来不利的美国联邦所得税后果。
根据我们的收入和资产构成以及我们在截至2023年12月31日的纳税年度的资产价值，我们认为在截至2023年12月31日的纳税年度，我们是一家被动外国投资公司(“PFIC”)，用于美国联邦所得税目的。然而，我们不能为过去任何纳税年度、截至2024年12月31日的纳税年度或未来任何纳税年度提供关于我们的PFIC地位的保证。如果我们在任何课税年度被归类为美国股东(定义如下)持有我们的普通股或美国存托凭证的任何课税年度，某些不利的美国联邦所得税后果可能适用于该美国持有者，包括(I)将出售我们的普通股或美国存托凭证的任何收益的全部或部分视为普通收入，(Ii)对此类收益应用递延利息费用并收取某些股息，以及(Iii)遵守某些报告要求的义务。我们不能保证我们将向任何美国持有者提供履行上述申报和纳税义务可能需要的信息。
一家非美国公司在任何课税年度，如果(I)其总收入的75%或以上由被动收入组成，或(Ii)其资产的平均季度价值的50%或更多由产生被动收入或为产生被动收入而持有的资产组成，通常将被视为被动外国投资公司或PFIC。就这些测试而言，被动收入包括股息、利息、出售或交换投资财产的收益以及某些租金和特许权使用费。此外，就上述计算而言，直接或间接拥有另一家公司至少25%的股份的非美国公司被视为直接持有和接受其在该公司的资产和收入中按比例分配的份额。关于我们是否为私人投资委员会的决定是每年依据大量事实作出的决定，所采用的原则和方法在某些情况下是不清楚的，可能会有不同的解释。在收入测试下，我们作为PFIC的地位取决于我们的收入构成，这将取决于我们进行的交易和我们的公司结构。我们的收入和资产的构成也受到我们在任何发行中筹集的现金支出的影响。每个美国持有者都应该咨询自己的税务顾问，如果我们是PFIC，可能会对美国税收产生不利影响。
“美国持有者”是指就美国联邦所得税而言，是我们普通股或美国存托凭证的实益所有人并且是美国公民或个人居民的持有人；在美国境内或根据美国、其任何州或哥伦比亚特区的法律创建或组织的公司或其他应按公司纳税的实体；其收入不论其来源如何均须缴纳美国联邦所得税的遗产；或(I)受美国法院监督，且其所有实质性决定均受一个或多个“美国人”(《法典》第7701(A)(30)条所指)控制的信托，或(Ii)具有被视为美国人的有效选举。
如果我们在美国持有人持有我们的普通股或美国存托凭证的任何年度被归类为PFIC，则在美国持有人持有我们的普通股或美国存托凭证之后的所有年度，我们将继续被视为PFIC，无论我们是否继续符合上述PFIC测试，除非一旦我们不再是PFIC，美国持有人做出特定选择。
如果美国持有者被视为至少拥有我们普通股或美国存托凭证的10%，该持有者可能会受到不利的美国联邦所得税后果的影响。
如果美国持有人（定义如上）被视为直接、间接或建设性地拥有本公司普通股或美国存托凭证的价值或投票权的至少10%，则该美国持有人可被视为本集团中的每个“受控外国公司”或“CFC”（如有）的“美国股东”。由于我们集团包括一个或多个美国子公司，我们的某些非美国子公司可能被视为CFC，无论我们是否被视为CFC。一家CFC的美国股东可能被要求每年报告并将其在美国应纳税收入中所占的"F子部分收入"、"全球无形低税收入"和此类CFC在美国财产中的投资按比例分成，无论此类CFC是否进行任何分配。作为CFC的美国股东的个人一般不允许给予作为美国公司的美国股东的某些税收减免或外国税收抵免。不遵守这些报告义务可能会使美国股东遭受重大罚款，并可能阻止该股东在报告到期年度的美国联邦所得税申报表的时效。我们不能保证我们将协助我们的投资者确定我们或我们的任何非美国子公司是否被视为CFC，或该投资者是否被视为任何此类CFC的美国股东。此外，吾等无法保证吾等将向任何美国股东提供为遵守本风险因素所述申报及纳税义务所需之资料。美国持有人应咨询其税务顾问，以了解这些规则是否适用于其在我们普通股或美国存托证券的投资。
一般风险
我们的美国存托证券的价格可能波动，并可能因我们无法控制的因素而波动。
公开交易的新兴生物制药和药物发现和开发公司的交易市场一直高度波动，未来可能会保持高度波动。我们的美国存托证券的市价可能因多种因素而大幅波动，包括：
•恩芬碱临床试验的阳性或阴性结果，或延迟；
•竞争对手业务的发展；
•延迟就安思特林的开发或商业化达成合作和战略关系，或以不被视为对我们不利的条款达成合作和战略关系；
•我们或竞争对手的技术创新或商业产品引进；
•政府规章的变化；
•有关所有权的发展，包括专利和诉讼事项;
•公众关注安思特林的商业价值或安全性；
•融资或其他公司交易；
•发表研究报告或证券或行业分析员或评论员的评论；
•制药行业或整个经济的一般市场状况；
•我们的任何关键科学或高级管理人员的损失；
•我们、我们的高级管理层或董事会成员以及我们的美国美国
•其他事件和因素，其中许多是我们无法控制的。
这些及其他市场及行业因素可能会导致我们的美国存托凭证的市价及需求大幅波动，而不论我们的实际经营表现如何，这可能会限制或阻止投资者轻易出售其美国存托凭证，并可能对我们存托凭证的流动性造成负面影响。此外，股票市场，特别是生物制药公司，经历了极端的价格和数量波动，往往与这些公司的经营业绩无关或不相称。过去，当股票的市场价格波动时，该股票的持有人有时会对发行人提起证券集体诉讼。倘本公司之任何美国存托证券持有人对本公司提出有关诉讼，本公司可能会为诉讼辩护而招致巨额费用，而本公司高级管理层的注意力亦会分散于业务营运上。诉讼中的任何不利决定亦可能使我们承担重大责任。
未来出售或未来出售大量美国存托凭证或普通股的可能性可能会对美国存托凭证的价格造成不利影响。
未来大量的美国存托凭证或普通股的销售，或认为这种销售将发生，可能导致美国存托凭证的市价下跌。在美国销售我们的美国存托证券和我们的董事、高级职员和联属股东持有的普通股受限制。倘该等股东于公开市场出售大量普通股或美国存托证券，或市场认为可能发生此类出售，则我们存托证券的市价及我们日后透过发行股本证券筹集资本的能力可能受到不利影响。
不稳定的市场及经济状况可能对我们的业务及财务状况以及我们的美国存托证券的价格造成严重不利影响。全球经济，包括信贷和金融市场，最近经历了极端动荡和混乱，包括流动性和信贷供应严重减少，利率和通货膨胀率上升，消费者信心下降，经济增长下降，失业率上升，经济稳定不确定。如果股票和信贷市场继续恶化，或英国或美国进入衰退，可能会使任何必要的债务或股票融资更难以及时或以优惠条件获得，成本更高或更具稀释性。此外，我们的一个或多个CRO、供应商或其他第三方供应商可能无法在经济衰退或衰退中幸存下来。因此，我们的业务、经营业绩及我们的美国存托证券的价格可能受到不利影响。
如果证券或行业分析师或评论员发表不准确或不利的研究，我们的ADS和普通股的价格以及我们的交易量可能会下降。
我们的美国存托证券和普通股的交易市场部分取决于证券或行业分析师或评论员发表的关于我们或我们业务的研究和报告。如果一名或多名报道我们的分析师下调我们的美国存托凭证的评级，或者他们或其他行业评论员发表了关于我们业务的不准确或不利的研究或评论，我们的美国存托凭证和普通股的价格可能会下跌。如果其中一名或多名分析师停止对本公司的报道或未能定期发布有关本公司的报告，对本公司存托证券的需求可能会减少，这可能会导致本公司存托证券和普通股的价格和交易量下降。
由于在美国以上市公司的身份经营，我们已产生并预期将继续产生增加的成本，而我们的高级管理层须投入大量时间于新的合规措施及企业管治常规。
作为一家美国上市公司，我们已经并预计将继续承担在成为美国上市公司之前没有发生的重大法律、会计和其他费用，包括截至2023年12月31日我们向大型加速备案人过渡的相关费用。2002年的《萨班斯—奥克斯利法案》、《多德—弗兰克华尔街改革和消费者保护法案》、纳斯达克上市要求以及其他适用的证券规则和法规对非美国申报上市公司提出了各种要求，包括建立和维持有效的信息披露和财务控制以及公司治理实践。我们的高级管理层及其他人员已投入并将需要继续投入大量时间于该等合规措施。此外，这些规则和条例将继续增加我们的法律和财务合规成本，并将使某些活动更耗时和成本更高。
在许多情况下，由于缺乏具体性，这些规则和条例往往有不同的解释，因此，随着监管机构和理事机构提供新的指导，这些规则和条例在实践中的应用可能会随着时间的推移而演变。这可能导致遵守事项方面的持续不确定性，并因不断修订披露和治理做法而需要增加费用。
根据2002年《萨班斯—奥克斯利法案》第404条或第404条，我们必须提供高级管理层关于我们财务报告内部控制的报告，以及独立注册会计师事务所出具的关于财务报告内部控制的证明报告。为准备并遵守第404（b）条，我们实施了记录和评估我们对财务报告的内部控制的流程。在这方面，我们已投入并将需要继续投入内部资源，聘请外部顾问，并执行详细的工作计划，以评估和记录对财务报告的内部控制是否适当，继续采取措施酌情改进控制程序，通过测试验证控制措施是否按文件规定运作，并实施持续报告和改进财务内部控制程序，报告，这既昂贵又具有挑战性。尽管我们作出了努力，但仍有一个风险，即我们将无法得出结论，认为我们对财务报告的内部控制是有效的，第404条的要求。如果我们发现一个或多个重大弱点，可能会导致金融市场的不利反应，因为我们对财务报表的可靠性失去信心。
业务中断可能会对我们的运营产生不利影响。
我们的营运可能受到火灾、恶劣天气、停电、电讯故障、恐怖活动、公共卫生危机及流行病（如COVID—19）以及其他自然及人为灾害或我们无法控制的事件的影响。我们的设施位于不时经历恶劣天气的地区。我们尚未对重大龙卷风、水灾、火灾、地震、电力损失、恐怖活动、公共卫生危机、流行病或其他灾难对我们业务及财务业绩的潜在影响进行系统分析，亦无该等灾难的恢复计划。此外，我们不提供足够的保险以补偿我们可能发生的业务中断所造成的实际损失，并且我们所遭受的任何损失或损害都可能损害我们的业务。发生任何该等业务中断均可能严重损害我们的营运及财务状况，并增加我们的成本及开支。
项目1B。未解决的员工意见
没有。
项目1C。网络安全
网络安全风险管理与策略
我们制定并实施了一项网络安全风险管理计划，旨在保护我们的关键系统和信息的机密性、完整性和可用性。
我们根据美国国家标准与技术研究院网络安全框架(“NIST CSF”)来设计和评估我们的计划。这并不意味着我们满足任何特定的技术标准、规范或要求，只是我们使用NIST CSF作为指南来帮助我们识别、评估和管理与我们业务相关的网络安全风险。
我们的网络安全风险管理计划已整合到我们的整体企业风险管理计划中，并共享适用于整个企业风险管理计划的通用方法、报告渠道和治理流程，以适用于其他法律、合规、战略、运营和财务风险领域。
我们的网络安全风险管理计划包括：
•风险评估，旨在帮助识别我们的关键系统、信息、产品、服务和更广泛的企业IT环境的重大网络安全风险;
•信息技术团队主要负责管理(1)我们的网络安全风险评估过程，(2)我们的安全控制，以及(3)我们对网络安全事件的反应；
•酌情使用外部顾问和服务提供商来评估、测试或以其他方式协助我们安全控制的各个方面；
•对我们的员工、承包商、事件响应人员和高级管理人员进行网络安全意识培训；
•网络安全事件应对计划，包括应对网络安全事件的程序，并与更广泛的企业业务连续性计划保持一致；以及
•为能够访问我们的关键系统和信息的服务提供商、供应商和供应商提供第三方风险管理流程。
我们尚未从已知的网络安全威胁(包括之前的任何网络安全事件)中确定对我们产生重大影响或有合理可能对我们产生重大影响的风险，包括我们的运营、业务战略、运营结果或财务状况。有关更多信息，请参阅标题为“风险因素--如果发生信息技术系统故障、网络攻击或网络安全缺陷，我们的业务和运营可能会受到影响”一节。
网络安全治理
本委员会认为网络安全风险是其风险监督职能的一部分，并已委托审计委员会(委员会)监督网络安全和其他信息技术风险。该委员会监督管理层实施我们的网络安全风险管理计划。
委员会每季度收到管理层关于我们的网络安全风险的报告。此外，管理层在必要时向委员会通报任何重大网络安全事件以及任何影响较小的事件的最新情况。
委员会向董事会全体成员报告其活动，包括与网络安全有关的活动。董事会全体成员还听取管理层关于我们的网络风险管理计划的简报。董事会成员听取副总裁总裁、数字和信息技术、内部安全人员或外部专家关于网络安全主题的演讲，这是董事会关于影响上市公司的主题的继续教育的一部分。
我们的管理团队，包括数字和信息技术副总裁兼首席财务官总裁，负责评估和管理我们因网络安全威胁而产生的重大风险。该团队对我们的整体网络安全风险管理计划负有主要责任，并监督我们的内部网络安全人员和我们聘请的外部网络安全顾问。我们的管理团队拥有数十年管理上市制药公司的经验，包括其相关的信息技术和网络安全风险管理项目。
我们的管理团队通过各种手段监督预防、检测、缓解和补救网络安全风险和事件的工作，其中可能包括内部安全人员的简报；从政府、公共或私人来源(包括我们聘请的外部顾问)获得的威胁情报和其他信息；以及部署在IT环境中的安全工具生成的警报和报告。
项目2.建筑和物业
我们的公司总部位于英国伦敦伦敦河滨3号的租赁办公空间。这些办公室的租约将于2025年第一季度到期。我们还在佐治亚州萨凡纳商业园区33号Suite300，邮编31405,2025年第四季度到期；北卡罗来纳州罗利市六福克路8529 Six Forks Road，Suite400，邮编27615,2027年第四季度到期。我们相信，这些设施足以满足我们目前和近期的需要。
项目3.提起法律诉讼
有时，我们可能会卷入在正常业务过程中出现的法律诉讼。我们目前没有受到任何实质性法律程序的影响。
项目4.披露煤矿安全情况
不适用。
第II部
项目5.登记人普通股市场、相关股东事项和发行人购买股权证券的市场
市场信息和持有者
于二零二零年十月三十日之前，我们的普通股在伦敦证券交易所AIM市场交易，代号为“VRP”。我们于2020年10月30日取消了普通股在AIM交易的准入，我们的普通股现已不再公开交易。我们的美国存托股份（“ADS”）自2017年4月27日起在纳斯达克全球市场以代码“VRNA”公开交易。
每份ADS代表Verona Pharma plc的8股普通股。
截至2024年2月27日，我们共有423名普通股有表决权股份登记持有人。我们99.9%的有投票权普通股以ADS形式持有。本公司之0. 1%有投票权普通股结余作为非上市有投票权普通股持有。我们亦拥有48，088，896股非上市无投票权普通股。
分红
我们从未宣布或支付过我们普通股的任何股息。我们预计，我们将保留我们未来的所有收益，用于我们业务的运营和扩张，并且在可预见的未来不会支付现金股息。
最近出售的未注册证券
没有。
项目6.合作伙伴关系[已保留]
项目7.财务管理部门对财务状况和经营成果的讨论分析
阁下应阅读以下有关本公司财务状况及经营业绩的讨论及分析，连同综合财务报表及本年报稍后以表格10—K形式载列的该等报表的相关附注。除历史财务信息外，以下讨论包含前瞻性陈述，反映我们涉及风险和不确定性的计划、估计、信念和预期。我们的实际结果和事件发生的时间可能与这些前瞻性陈述中讨论的有重大差异。可能导致或促成这些差异的重要因素包括下文和本年报有关表格10—K的其他地方，特别是第一部分第1A项所讨论的因素。“风险因素”和标题为“关于前瞻性陈述的警告说明”的章节。
于本项目7中，我们讨论截至二零二三年及二零二二年十二月三十一日止年度的经营业绩以及截至二零二三年十二月三十一日止年度与截至二零二二年十二月三十一日止年度的比较。具体而言，我们2021财年的讨论和分析，以及我们2022年财务业绩与2021年的同比比较，位于我们截至2022年12月31日的财年的10—K表格年度报告中的第二部分，第7项—管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析，该报告于3月7日向SEC提交，2023.
概述
我们是一家临床阶段的生物制药公司，专注于开发和商业化创新疗法，用于治疗具有显著未满足医疗需求的慢性呼吸道疾病。我们的候选产品昂芬特兰是一种研究性、一流的、吸入性、选择性、小分子和磷酸二酯酶3和磷酸二酯酶4（"PDE 3"和"PDE 4"）双重抑制剂，在一种化合物中结合了支气管扩张剂和非甾体抗炎活性。
最初，我们正在开发吸入型安替芬太林，用于慢性阻塞性肺疾病(COPD)的维持治疗，COPD是一种常见的、慢性的、进行性的、威胁生命的呼吸系统疾病，无法治愈。如果开发成功并获得批准，安替芬太林有望成为20多年来第一个以新的作用模式用于COPD维持治疗的吸入性疗法。
2023年8月，美国食品药品监督管理局（“FDA”）接受我们的新药申请（“NDA”），寻求批准安思特林用于COPD的维持治疗，并指定处方药使用者费用法案（“PDUFA”）的目标行动日期为2024年6月26日。FDA表示，目前不打算召开咨询委员会会议讨论该申请。
基于我们成功的第三阶段Ensifentine(“作为一种新型吸入型COPD雾化疗法”)计划的结果，我们相信，如果获得批准，安替芬太林有可能改变COPD的治疗模式。Ensiftreine在Enhance-1和Enhance-2试验中都达到了主要终点，表明在肺功能测量方面有统计上的显著和临床上有意义的改善。此外，其他终点数据显示，在Enhance-1和Enhance-2中，异芬托林显著降低了COPD恶化的几率和风险。恩西芬太尼在两个试验中耐受性都很好。
我们最近在国际科学会议上提交了对Enhance试验数据的额外分析：
•2023年10月，我们在2023年胸科年会上发表了四次关于Enhance-1和Enhance-2的集合和子组分析的报告，涵盖了与病情恶化、肺功能、症状和生活质量终点以及日常药物使用有关的数据。这些数据发表在《胸科年会》在线副刊上。
•同样在胸部年会上，我们发起了一项提高疾病意识的活动，强调尽管遭受对日常生活有重大影响的症状，许多COPD患者仍难以向医疗保健提供者充分披露其症状的真实程度或严重程度。这项活动旨在鼓励医疗保健提供者了解患者是如何应对COPD的。
•2023年9月，我们在2023年ERS国际大会上介绍了对Enhance-1 24周恶化数据的分析。摘要发表在同行评议的出版物上，《欧洲呼吸杂志》。
如果获得批准，我们打算将吸入型安替芬太林用于COPD的维持治疗在美国(“美国”)商业化。恩西芬太林不被认为是一种药物装置组合，因为患者使用现成的标准喷雾喷雾器来服用安替芬太林。在美国以外，我们打算向在这些地区具有开发和商业化产品的专业知识和经验的公司发放异芬太尼的许可证。为此，我们与上海专业制药公司纽斯制药有限公司(“纽斯制药”)达成战略合作，在大中国地区开发和商业化安替芬太林。
在第二阶段临床试验中，安替芬太宁在慢性阻塞性肺疾病、哮喘和囊性纤维化(“CF”)患者中显示出阳性结果。在治疗慢性阻塞性肺疾病的第二阶段试验中，评估了另外两种制剂：干粉吸入器(“DPI”)和加压计量吸入器(“PMDI”)。
自成立以来，我们发生了经常性亏损和运营现金流为负的情况，截至2023年12月31日，我们的累计赤字为3.884亿美元。我们预计，在我们的候选产品可能获得监管部门的批准并实现商业盈利之前，我们将在运营中招致额外的亏损和负现金流。
我们预计与我们正在进行的活动相关的巨额费用，如果我们：
•建立销售、营销和分销基础设施，通过我们的制造和其他化学、制造和控制活动将生产提升到商业规模，以潜在地将我们可能获得监管批准的任何产品商业化；
•继续我们的DPI和PMDI制剂的临床开发，以及其他制剂的研究和开发，以及固定剂量的异芬碱和长效毒扁豆碱拮抗剂的组合；
•启动并进行进一步的临床试验，用于治疗非慢性阻塞性肺疾病、急性COPD、慢性阻塞性肺疾病或任何其他适应症；
•启动和推进与安替芬太林其他潜在适应症相关的临床前研究；
•寻求发现和开发更多的候选产品；
•为我们成功完成临床试验的任何候选产品寻求监管批准；
•维护、扩大和保护我们的知识产权组合；
•寻求发现和开发或获得许可的其他呼吸产品；
•增加临床、科学、运营、财务和管理信息系统和人员，包括支持我们的产品开发和潜在未来商业化努力的人员，以及支持我们作为美国上市公司的持续运营的人员；
•遇到任何延误或遇到任何上述问题，包括但不限于失败的研究、复杂的结果、安全性问题或其他监管挑战。
于2023年12月27日，我们与Oxford Finance LLC（“Oxford”）（作为抵押品代理）以及Oxford及Hercules Capital，Inc.管理的若干基金订立了一项最多400，000，000元的定期贷款融资（“2023年定期贷款”）。截至最后，5 000万美元的资金由最多四笔额外预付款提供，总额为3.50亿美元，但须符合某些监管和商业里程碑。2023年定期贷款以Oxford Finance Luxembourg S.AR.L.取代我们现有的150. 0百万美元融资。参见附注5—债务 我们的综合财务报表及本年报其他部分的相关附注 了解更多详细信息。
我们认为截至2023年12月31日，我们的现金和现金等价物以及预计2023年定期贷款下可用的资金，将使我们能够至少在2026年底之前为我们的计划运营费用和资本支出需求提供资金，包括计划在美国上市的安思特宁。如果批准的话。二零二三年定期贷款项下之余下垫款须视乎若干临床及监管里程碑及其他特定条件之达成而定。更多信息见“流动资金和资本资源”。
重要协议
配体协定
2006年，我们收购Rhinelma并承担欠Ligand UK Development Limited（“Ligand”）（前称Vernalis Development Limited）的或然负债。我们将转让和许可协议称为配体协议。
配体已转让其与安芬诺碱及相关化合物有关的若干专利及专利申请（“配体专利”）的所有权利，以及根据配体专利、配体专有技术及若干化合物的实物库存开发、生产及商业化产品（“配体授权产品”）的全球独家特许权。
我们有义务支付500万英镑的里程碑式付款，即获得任何监管机构的首次批准，用于将配体授权产品商业化，基于所有配体授权产品的未来销售表现支付低个位数特许权使用费，以及相当于配体专利和配体专有技术从任何分授权人收到的任何对价的百分之二十的中间部分。应付特许权使用费乃根据未来销售表现厘定，因此应付金额无限制。
在解决每项或然事件时，吾等将与配体协议有关的或然代价付款（或应付）记录为开支。
于二零二二年三月，我们与配体订立修订协议（“修订”），据此，配体协议经修订，以澄清配体协议中若干含糊条款。根据该修正案：
· 我们同意（i）在修订之日起的五个工作日内向利坚支付200万美元，（ii）在我们或分许可人首次商业销售安芬宁时支付1500万美元，该金额以现金支付，或根据我们的酌情决定，通过发行等值的公司股权支付，根据本公司美国存托股份在纳斯达克全球市场于十（10）个交易日（包括该里程碑事件）及之前的成交量加权平均价厘定；
· 配体协议将于2042年3月24日到期，除非任何一方根据其条款提前终止；
· 在配体协议终止后，任何分被许可人（定义见修订）应有权就该分被许可人转许可的部分计划IP（定义见修订）与配体签订直接许可协议；
· 里程碑付款可以以现金支付，或在我们的酌情决定下，通过向配体公司发行等值的股份支付；及
· 每一方终止配体协议的权利取决于该一方获得英国高等法院的最终判决，宣布另一方严重违反其在配体协议下的义务。
吾等于签署该修订时将该2，000，000元付款于综合经营报表中列作销售、一般及行政开支及全面亏损，原因为该付款与合约修订有关。
Nuance协议
我们与Nuance Pharma订立合作及许可协议（“Nuance协议”），于二零二一年六月九日（“Nuance生效日期”）生效，据此，我们授予Nuance Pharma在大中华区（中国大陆、台湾、香港及澳门）开发及商业化安芬碱的独家权利。作为回报，我们获得了总金额为4000万美元的无条件对价权利，包括2500万美元的现金和截至生效日期价值为1500万美元的Nuance Biotech的股权。我们有资格获得最高1.79亿美元的未来里程碑付款，这是在实现某些临床、监管和商业里程碑后触发的，以及大中华区净销售额的双位数专利费。当可能不会出现重大收入拨回时，我们将确认该等里程碑。
截至2023年12月31日，该15. 0百万美元股权已于综合资产负债表记录为股权，并载于本年报其他部分。由于吾等已选择就并无可轻易厘定公平值之股本投资使用计量替代方法，故股本权益按成本入账。我们将每季度评估该项投资的减值指标。我们每季度评估该项投资的减值指标。截至2023年12月31日止年度，吾等并无识别出可能对投资公平值造成重大影响的事件或情况变动。
Nuance Pharma将负责在大中华区与安思特林临床开发和商业化相关的所有费用。2022年8月，Nuance Pharma获得中国药物审评中心的批准，开始在中国大陆进行昂芬碱治疗慢性阻塞性肺病的I期和III期研究。Nuance Pharma于2023年3月在健康志愿者中启动了一项使用安思芬碱的I期临床试验。2023年4月，Nuance Pharma在其关键性III期临床试验中为第一名受试者给药，该临床试验评估了昂芬碱在中国大陆的COPD维持治疗。我们与Nuance Pharma已成立联合指导委员会，负责监督和协调此类临床开发和商业化的整体实施。我们打算利用联合指导委员会，帮助确保安思特林在大中华区的临床开发符合我们的整体全球开发和商业化战略。
根据Nuance协议的条款，在预期在大中华区提交首份新药申请前三个月的任何时间，如果（i）第三方有意与我们合作（全球或至少覆盖美国或欧洲的地区），开发和/或商业化安思特林，或（ii）我们发生控制权变更，我们将拥有独家期权权回购授予Nuance Pharma的许可证和所有相关资产。双方同意，该价格等于（i）Nuance Pharma根据协议以现金方式支付给我们的所有先前金额，以及（ii）Nuance Pharma根据Nuance协议就安思特宁的开发和商业化而产生和支付的所有开发和监管成本乘以单位数因素范围（取决于实现某些里程碑的情况）的总和，以指定的最高金额为限。
Nuance协议将按司法管辖区和产品持续有效，直至该司法管辖区内有关该产品的特许权使用费支付义务到期，除非双方提前终止。任何一方均可因另一方未得到解决的重大违约或破产而终止Nuance协议。Nuance Pharma亦可在发出90天的事先书面通知后随意终止Nuance协议。
我们审查了回购选择权，并确定，由于其条件是第三方，我们没有实际能力行使它，因此，合同根据ASC 606入账。
于2022年4月13日，我们与Nuance Pharma订立一份生产及供应安思特林协议（“Nuance供应协议”）。吾等确定，生产及向Nuance供应安芬立代表一项独特且独立的履约责任，而收取的代价根据Nuance将订购的数量而有所不同。制造和供应许可产品所赚取的收入将在产品交付给Nuance时予以确认。吾等已确定吾等为协议项下之制造及供应之主要人。作为委托人，我们将按毛额基准确认相关收入。于截至2022年12月31日止年度，我们就向Nuance Pharma临床供应安思特林确认了50万美元。
有关Nuance协议的其他资料，请参阅附注6—综合财务报表的重大协议及本年报其他部分所载的相关附注。
关键会计估计
管理层对财务状况及经营业绩的讨论及分析乃基于综合财务报表，综合财务报表乃根据美国公认会计原则（“美国公认会计原则”）编制。编制该等财务报表要求我们作出估计、判断及假设，而这些估计、判断及假设会影响资产及负债的呈报金额、于资产负债表日期的或然负债的披露以及报告期内的开支呈报金额。根据美国公认会计原则，我们持续评估我们的估计和判断。
虽然我们的主要会计政策在本年报其他部分的综合财务报表附注中有更详细的描述，但我们相信以下会计政策对编制综合财务报表所用的判断和估计最为关键。
研发成本
研究及开发（“研发”）成本于产生时自综合经营报表及全面亏损扣除。我们须估计我们因与供应商及顾问的合约及临床场地协议下的责任而产生的开支。该等合约之财务条款须经磋商而有所不同，并可能导致付款流量与根据该等合约提供物料或服务之期间不符。我们的目标是在财务报表中反映适当的临床试验费用，方法是将这些费用与服务和努力的时间相匹配。我们根据试验的进展和其他开发活动（按患者进展衡量）以及试验各个方面的时间表来计算这些费用。我们亦透过与相关人员及外部服务供应商讨论临床试验或其他已完成服务的进度，厘定预付及应计估计数。在临床试验过程中，如果实际结果与估计不同，我们可能会调整临床试验费用确认率。我们根据当时已知的事实和情况，在财务报表中估计截至每个结算日的预付及应计费用。虽然吾等预期吾等的估计与实际产生的金额并无重大差异，但吾等对所提供服务的状态及时间的理解相对于所提供服务的实际状态及时间可能有所不同，并可能导致吾等在任何特定期间报告金额过高或过低。我们的临床试验预付及应计费用取决于合同研究组织的研究招募及其他第三方供应商开展的活动的及时准确报告，以及合同研究组织的任何变更单的及时处理。截至2023年12月31日及2022年12月31日，与临床试验及其他开发成本相关的应计费用分别为70万美元及1230万美元。
业务成果的构成部分
我们预计我们的费用将大幅增加，如果我们：
•启动并进行安芬碱治疗非囊性纤维化支气管扩张（“NCFBE”）、囊性纤维化（“CF”）、哮喘或其他适应症的临床试验；
•启动并进行其他制剂的临床试验，包括与其他活性成分联合使用，包括固定剂量复方制剂，用于治疗COPD或其他适应症；
•启动并进行任何制剂的临床药理学研究；
•寻求发现和开发或获得许可的其他呼吸产品；
•开展临床前研究，以支持安思特林和其他潜在的未来候选产品；
•开发安思特林活性药物成分及其衍生的制剂产品的生产工艺，并生产临床和商业供应品；
•寻求安思特林的监管批准；
•发展商业基础设施，以支持安思特林的潜在商业化，包括销售、营销、运营、报销和分销基础设施，以及扩大生产能力，以使安思特林商业化（如果获得批准）；
•维护、扩大和保护我们的知识产权组合；
•保护、维护或获得操作我们的许可技术和产品的自由；
•增加临床、科学、运营、财务和管理信息系统和人员，包括支持我们产品开发和潜在未来商业化努力的人员；
•扩大我们在美国、英国（“英国”）的业务可能还有其他地方。
迄今为止，我们尚未从销售任何产品中产生收入。迄今为止，所有收入均来自于根据Nuance协议收取的预付款和提供的安芬宁。
在未来，我们预计将通过产品销售（如果获得批准）（无论是通过我们自己的还是第三方销售团队）以及与关于安芬汀或其他潜在产品的战略合作相关的许可费、里程碑付款和特许权使用费的组合产生收入。我们预计我们产生的任何收入将在季度之间波动。如果我们或我们的策略合作伙伴未能及时完成安思特林的开发或获得监管机构的批准，或如果我们未能发展自己的销售队伍或找到一个或多个策略合作伙伴将已批准的产品商业化，我们产生未来收入的能力，以及我们的财务状况和经营业绩将受到重大不利影响。
运营费用
研发成本
研发成本包括薪金及人事相关成本以及我们就安思特林研发活动所进行的第三方成本。人事相关成本包括与我们的股票期权计划有关的股份薪酬费用。第三方成本的最大组成部分是临床试验，以及临床供应品的制造和相关开发，以及临床前研究。研发成本于产生时支销。
由于III期ENHANCE项目已完成研究实施和分析，我们预计我们的研发成本将在二零二四年上半年与去年同期相比有所下降，直至我们在其他给药方法或适应症中进一步开发新化合物或进一步开发昂芬碱。由于研发的性质，预期成本本身并不确定，可能与我们目前的预期有重大差异。
销售、一般和行政费用
销售、一般及行政成本包括薪金及人事相关成本（包括以股份为基础的薪酬）、与作为公众公司经营有关的开支（包括专业费用）、保险及商业相关成本以及其他经营开支。
我们预计，随着我们继续发展商业运营、为潜在的上市做准备，以及在获得监管部门批准的情况下，商业成本将大幅增加。随着我们对市场的了解和完善我们的商业化计划，预期成本可能与我们目前的预期有很大差异。
其他收入/(支出)
其他收入╱（支出）由利息收入及支出、现金及现金等价物的外汇变动及应收税项以及英国的应收税项所带动。研发税收抵免（“研发税收抵免”）。
我们参与英国。中小企业研发税收减免计划。税项抵免乃按合资格研发开支之百分比计算，并由英国以现金支付。政府对我们。与2022年及2023年财政年度有关的入账额预计将于2024年收到。
税收
我们须缴纳美国及英国的企业税。我们自成立以来一直产生亏损，因此没有缴纳联合王国公司税。于综合经营报表及全面亏损呈列之所得税指我们于美国经营活动之税务影响，该等经营活动根据公司间服务安排产生应课税收入。
联合王国亏损可无限期结转，以抵销未来应课税溢利，惟须遵守各种使用标准及限制。每年可抵销的金额限制为500万英镑，另加英国50%的增量。应纳税利润。
截至2023年及2022年12月31日止年度的经营业绩
下表显示我们截至二零二三年及二零二二年十二月三十一日止年度的经营报表（以千计）：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | Year ended December 31, | | |
| | 2023 | | 2022 | | 方差 |
| 收入 | | $ | — | | | $ | 458 | | | $ | (458) | |
| 销售成本 | | — | | | (346) | | | 346 | |
| 毛利 | | — | | | 112 | | | (112) | |
| 运营费用： | | | | | | |
| 研究与开发（注11） | | 17,216 | | | 49,283 | | | (32,067) | |
| 销售、一般和行政 | | 50,353 | | | 26,579 | | | 23,774 | |
| 总运营费用 | | 67,569 | | | 75,862 | | | (8,293) | |
| 营业亏损 | | (67,569) | | | (75,750) | | | 8,181 | |
| 其他收入/(支出)： | | | | | | |
| 研发税收抵免 | | 1,104 | | 9,634 | | (8,530) | |
| 债务清偿损失 | | — | | (815) | | 815 | |
| 利息收入 | | 12,761 | | 2,821 | | 9,940 | |
| 利息支出 | | (2,057) | | (521) | | (1,536) | |
| 汇兑损益 | | 1,866 | | | (3,817) | | | 5,683 | |
| 其他收入合计，净额 | | 13,674 | | | 7,302 | | | 6,372 | |
| 所得税前亏损 | | (53,895) | | | (68,448) | | | 14,553 | |
| 所得税费用 | | (474) | | | (253) | | | (221) | |
| 净亏损 | | $ | (54,369) | | | $ | (68,701) | | | $ | 14,332 | |
收入
截至2022年12月31日止年度的收入为50万美元，与向Nuance Pharma销售临床供应材料有关。
销售成本
截至2022年12月31日止年度的销售成本为30万美元，与销售给Nuance Pharma的临床供应材料的制造有关。
研发成本
截至2023年12月31日止年度的研发成本为1720万美元，而截至2022年12月31日止年度的4930万美元减少了3210万美元。此减少主要是由于临床试验及其他开发成本减少3270万美元，因为我们在III期ENHANCE项目下产生的成本减少，该项目于2023年完成了研究实施和分析，而在2022年，当时正在进行的研究实施产生了重大成本。2023年的临床试验和其他开发成本还包括与第三期ENHANCE项目供应商的最终财务对账有关的220万美元信贷的影响。临床试验和其他开发成本的减少还包括在截至2022年12月31日止年度与解决供应商问题有关的费用的150万美元的回拨，如附注11—承诺和或有事项所述。 我们的综合财务报表及本年报其他部分的相关附注。 .
销售、一般和行政费用
截至2023年12月31日止年度的销售、一般及行政成本为50，400，000美元，而截至2022年12月31日止年度的26，600，000美元增加23，800，000美元。这一增加的主要原因是与人事有关的费用增加了1 560万美元，其中包括以股份为基础的薪酬，增加了970万美元，用于为筹备2000年的商业和信息技术基础设施建设，
商业启动、营销和市场开发费用、差旅费和其他公司费用。该等增加部分被截至2022年3月31日止三个月产生的与修订与Ligand UK Development Limited的转让及许可协议有关的非经常性费用2，000，000元抵销。
其他收入/(支出)
截至2023年12月31日止年度的其他收入╱（支出）为1370万美元，而截至2022年12月31日止年度的730万美元增加640万美元。该增加主要由于平均现金结余增加及利率上升导致利息收入增加990万美元，以及英镑在2022年走弱时走强导致570万美元增加。该增幅部分被二零二三年第三阶段增强计划活动较二零二二年减少而导致研发税项抵免减少8，500，000美元以及供应商最终对账抵免的影响所抵销。
现金流
下表概述我们截至二零二三年及二零二二年十二月三十一日止年度的现金流量（以千计）：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | Year ended December 31, | | |
| | 2023 | | 2022 | | 方差 |
| 年初现金及现金等价物 | | $ | 227,827 | | | $ | 148,380 | | | $ | 79,447 | |
| 用于经营活动的现金净额 | | (50,222) | | | (59,862) | | | 9,640 | |
| 用于投资活动的现金净额 | | — | | | (29) | | | 29 | |
| 融资活动提供的现金净额 | | 92,869 | | | 140,818 | | | (47,949) | |
| 汇率变动对现金及现金等价物的影响 | | 1,298 | | (1,480) | | 2,778 |
| 年终现金及现金等价物 | | $ | 271,772 | | | $ | 227,827 | | | $ | 43,945 | |
经营活动
在截至2023年12月31日的一年中，用于经营活动的现金净额为5020万美元，而截至2022年12月31日的年度为5990万美元，减少了960万美元。经营活动中使用的现金减少主要是由于临床试验和其他开发成本的减少，但被截至2023年12月31日的12个月中与应付账款和截至2022年12月31日的综合资产负债表中的应计费用余额有关的付款部分抵消。这部分被与人员有关的费用和与在信息技术和商业基础设施的基础上建设，为计划中的商业发射做准备。此外，在截至2022年12月31日，我们收到了2021年研发税收抵免的付款，而截至2023年12月31日，我们2022年研发税收抵免870万美元尚未收到。
融资活动
融资活动提供的现金减少的主要原因是，从股票发行收到的收益减少了8,340万美元，但与发行债务工具有关的净收益增加了3,480万美元，部分抵消了这一减少。
流动资金和资本资源
我们目前没有任何批准的产品，也从未从产品销售中获得任何收入。到目前为止，我们主要通过发行股权证券(包括认股权证)、我们定期贷款安排下的借款以及根据Nuance协议收到的预付款来为我们的业务提供资金。有关更多信息，请参阅“重要协议”。
自成立以来，我们发生了经常性亏损，包括截至2023年12月31日和2022年12月31日的净亏损分别为5440万美元和6870万美元。此外，截至2023年12月31日，我们的累计赤字为3.884亿美元。在可预见的未来，我们可能会继续遭受重大的运营亏损，因为我们扩大了我们的研究和开发努力，推进了我们在其他配方或其他适应症中的临床开发，并寻求在各种配方或适应症中获得监管部门的批准并将其商业化。
除了租赁和我们的定期贷款安排外，我们没有持续的重大财务承诺，如信用额度或担保，预计会影响我们未来五年的流动性。
2023年融资和资本交易
•在第二期贷款预付款下收到1 000万美元， 与Oxford Finance Luxembourg S. CRR.L.签订贷款和担保协议。总金额最高为1.50亿美元（“牛津定期贷款”）;
•根据于2021年3月订立的场内发售计划（“2021年ATM计划”），以每股平均价格约2.88美元（相当于每股美国存托23.08美元）出售20，321，384股普通股（相当于2，540，173股美国存托凭证），扣除发行成本后，筹集所得款项净额总额约5，690万美元；
•以与Jefferies LLC（“Jefferies”）订立的公开市场销售协议取代2021年ATM计划，以美国存托证券的形式出售我们的普通股，所得款项总额最多为2亿美元。
•进入 2023年定期贷款，在截止日期提供5000万美元的定期贷款预付款，以及四笔额外的定期贷款预付款，总额高达3.500亿美元，受某些条款和条件的限制。部分所得款项已用于悉数偿还牛津定期贷款项下所欠债务。
我们的2023年定期贷款要求（其中包括）我们维持若干财务契约，而我们于2012年12月12日遵守所有该等契约。 2023年12月31日。
参见附注5—债务我们的综合财务报表及本年报其他部分的相关附注 有关2023年定期贷款的更多信息，以及附注1—业务运营的组织和描述，以了解有关ATM计划的更多信息。
资金需求
我们相信，截至2023年12月31日的现金及现金等价物，加上预计2023年定期贷款项下可获得的额外资金，将使我们能够至少在2026年底之前为我们的计划运营开支和资本开支需求提供资金。包括计划在美国商业推出用于COPD维持治疗的雾化安思特林。2023年定期贷款的未来进展取决于实现某些监管和商业里程碑以及其他特定条件。
我们可能需要额外的资金来商业化安芬甲素，继续临床开发我们的安芬甲素DPI和pMDI制剂，并研究和开发安芬甲素的其他制剂或与安芬甲素一起使用。此外，我们可能会寻求启动或进行临床前或临床研究，以用于其他适应症，或发现或获得许可和开发其他候选产品。我们可能需要通过公共或私人融资、债务融资、合作或许可协议以及其他安排寻求额外资金。然而，我们无法保证我们将成功地以可接受的条款或根本无法获得额外资本。
在我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本的情况下，我们股东和ADS持有人的所有权权益将被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他对该等持有人作为股东或ADS持有人的权利造成不利影响的优惠。任何未来债务融资或优先股权融资（如有）可能涉及包含我们资产和未来收入来源的担保权益的协议、限制或限制我们采取具体行动的能力（例如产生额外债务、作出资本开支或宣布股息）的契约，并可能要求发行认股权证，这可能会削弱我们证券持有人的所有权权益。
如果我们通过与第三方合作、战略联盟或许可安排筹集更多资金，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入来源、研究计划或候选产品的宝贵权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可。如果我们无法在需要时通过股权或债务融资筹集更多资金，我们可能被要求推迟、限制、减少或终止我们的产品开发计划或任何未来的商业化努力，或授予开发和营销我们原本更愿意自己开发和营销的候选产品的权利。
我们未来对安思特林或任何未来候选产品的资本要求将取决于许多因素，包括：
•安思特林或任何未来候选产品的临床前测试和临床试验的进展、时间和完成情况，以及我们可能需要对安思特林进行额外临床试验的可能性；
•我们决定授权和开发的潜在新产品的数量；
•将我们的组织规模扩大到能够研究、开发和潜在商业化安思特林或任何未来候选产品所需的成本；
•提交专利申请、维护和实施专利或对第三方提出的权利要求或侵权行为进行抗辩的费用；
•为我们开发的安替芬或任何未来候选产品获得监管批准所涉及的时间和成本，以及我们可能因监管要求的变化或关于安替比林或任何未来候选产品的不利结果而可能遇到的任何延误；
•任何许可或里程碑费用，我们可能必须支付在未来的发展，安替芬或任何未来的产品候选；
•与预期的安替芬或任何未来候选产品商业化有关的销售和营销活动，如获批准，以及建立有效的销售和营销组织所涉及的费用；以及
•我们可以直接或以特许权使用费的形式从未来销售安替芬或任何未来候选产品(如果获得批准)中获得的收入(如果有)。
我们的商业收入(如果有的话)将来自我们预计要到2024年下半年才能商业化的产品的销售。因此，我们可能需要获得大量额外资金来实现我们的业务目标。
最近的会计声明
关于待定和最近通过的会计声明的讨论，见附注2《列报基础和重要会计政策摘要》s我们的综合财务报表包括在本年度报告的其他部分。
第7A项。关于市场风险的定量和定性披露
在我们确定我们不再是一家较小的报告公司的会计年度后的第一季度的Form 10-Q季度报告之前，我们没有被要求提供本项目7A所要求的信息。
项目8.合并财务报表和补充数据
根据本项目8规定须提交的财务报表附于本年度报告之后。这些财务报表的索引载于本年度报告第四部分第15项。
第九项会计准则与会计人员在会计和财务披露方面的变更和分歧
2023年12月14日，董事会审计与风险委员会解散了普华永道会计师事务所(“普华永道”)，并批准聘请安永会计师事务所(“安永会计师事务所”)担任本公司的独立注册会计师事务所(“独立审计师”)，以审核公司截至2024年12月31日的财政年度及截至2024年12月31日的财政年度的综合财务报表，条件是公司股东在2024年股东周年大会上委任安永为公司的独立审计师(“股东委任”)。根据股东委任，安永将取代本公司现任独立核数师普华永道，普华永道并未获股东提名连任，其独立核数师任期预计将于本公司2024年股东周年大会后结束。
普华永道关于截至2022年和2021年12月31日及截至12月31日的年度的综合财务报表的报告不包含不利意见或免责声明，也没有对不确定性、审计范围或会计原则进行任何保留或修改。
在截至2022年和2021年12月31日的财政年度内，以及在截至2023年12月14日的下一个过渡期内，(I)本公司与普华永道在会计原则或实务、财务报表披露或审计范围或程序等事项上并无“分歧”(定义见S-K条例第304(A)(1)(Iv)项)，如不能令普华永道满意地解决，则会导致普华永道在其有关该等年度的财务报表报告中提及此事。以及(Ii)无“可报告事件”(如S-K条例第304(A)(1)(V)项所述)。
本公司向普华永道提供了其于2023年12月18日提交给美国证券交易委员会的当前8-K表格报告中披露的内容的副本，并要求普华永道向美国证券交易委员会提交一封致信，声明是否同意本文中包含的陈述。
在截至2022年12月31日和2021年12月31日的最近两个会计年度，以及从2023年1月1日至2023年12月14日的随后的过渡期内，公司或代表公司行事的任何人均未就(I)对已完成或拟进行的特定交易适用会计原则或可能在公司综合财务报表上提出的审计意见类型与安永进行磋商，也未向公司提供安永认为不是公司就会计、审计或财务报告问题作出决定的重要因素的书面报告或口头建议；或(Ii)属于“不一致”(定义见S-K条例第304(A)(1)(Iv)项及其相关指示)或“须报告事件”(如S-K条例第304(A)(1)(V)项所述)的任何事项。
第9A项。控制和程序
披露控制和程序
对控制和程序有效性的限制
在设计和评估我们的披露控制和程序时，管理层认识到，任何控制和程序，无论设计和操作多么良好，都只能为实现预期的控制目标提供合理的保证。此外，披露控制和程序的设计必须反映这样一个事实，即存在资源限制，要求管理层在评估可能的控制和程序相对于其成本的益处时作出判断。
信息披露控制和程序的评估
我们的管理层在首席执行官和首席财务官的参与下，评估了截至本年度报告所述期间结束时，我们的披露控制和程序(如《交易所法》第13a-15(E)和15d-15(E)条所定义)的有效性。基于这样的评估，我们的首席执行官和首席财务官得出结论，截至2023年12月31日，我们的披露控制和程序在合理的保证水平上是有效的。
管理层财务报告内部控制年度报告
我们的管理层，包括我们的首席执行官和首席财务官，负责建立和维护对我们的财务报告的充分内部控制，这一术语在《交易法》下的规则13a-15(F)和15d-15(F)中定义。
我们的管理层根据特雷德韦委员会赞助组织委员会发布的《内部控制-综合框架(2013)》中确立的标准，对截至2023年12月31日的财务报告内部控制的有效性进行了评估。
基于这一评估，我们的管理层得出结论，截至2023年12月31日，我们对财务报告的内部控制是有效的。
注册会计师事务所认证报告
我们的独立注册会计师事务所普华永道会计师事务所已经审计了公司截至2023年12月31日的财务报告内部控制的有效性，这一点在本年度报告的F-2页Form 10-K中有所说明。
财务报告内部控制的变化
我们对财务报告的内部控制(如《交易法》第13a-15(F)和15d-15(F)条所界定)没有发生变化，这是在管理层根据《交易法》第13a-15(D)或15d-15(D)条进行的评估中确定的。
在截至2023年12月31日的季度内发生的对我们财务报告的内部控制产生重大影响或合理地很可能产生重大影响的《外汇法案》。
项目9B.报告和其他资料
没有。
项目9 C. 关于阻止检查的外国司法管辖区的披露
不适用。
第三部分
项目10. 董事、行政人员及企业管治
道德守则
我们的董事会已采纳适用于所有高级职员、董事及雇员的书面商业行为及道德守则，包括我们的首席执行官、首席财务官、首席会计官或控制人，或履行类似职能的人士。我们已在网站www.example.com“企业管治”下的“投资者”一栏张贴了我们的商业行为及道德准则的最新版本。我们打算在我们的网站上按上述地址和地点发布有关信息，以满足表格8—K第5.05项下关于修订或豁免我们的商业行为和道德准则的披露要求，以及纳斯达克关于披露董事和行政人员豁免的要求。本公司网站所载之资料并无以提述方式纳入本年报。
本项目所要求的其余资料将载入我们2024年股东周年大会的最终委托书中，并以参考该委托书的方式纳入本报告。
项目11.高管薪酬
本项目所要求的资料将载于本公司2024年股东周年大会的最终委托书内，并以参考该委托书的方式纳入本报告。
项目12.某些实益所有人的担保所有权和管理层及有关股东事项
本项目所要求的资料将载于本公司2024年股东周年大会的最终委托书内，并以参考该委托书的方式纳入本报告。
第13项：某些关系和关联交易，以及董事独立性
本项目所要求的资料将载于本公司2024年股东周年大会的最终委托书内，并以参考该委托书的方式纳入本报告。
项目14. 首席会计师费用和服务
本项目所要求的资料将载于本公司2024年股东周年大会的最终委托书内，并以参考该委托书的方式纳入本报告。
第四部分
项目15.附件和财务报表附表s
(A)(1)财务报表
以下财务报表及独立注册会计师事务所报告已作为本年度报告的一部分提交：
| | | | | | | | |
独立注册会计师事务所报告(PCAOB ID：876) | | F-2 |
截至2023年12月31日和2022年12月31日的合并资产负债表 | | F-4 |
截至2023年12月31日和2022年12月31日的综合经营报表和全面亏损 | | F-5 |
截至2023年及2022年12月31日止年度的合并股东权益变动表 | | F-6 |
截至2023年12月31日和2022年12月31日的合并现金流量表 | | F-7 |
合并财务报表附注 | | F-8 |
(A)(2)财务报表附表。
所有财务报表附表都被省略，因为它们不适用、不需要或所需资料列于财务报表或其附注中。
(A)(3)展品。
以下是作为本年度报告的一部分提交的证物清单。
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | 通过引用所指明的文件而合并 | |
| | | | | | | |
| 展品编号 | 展品说明 | 表格 | 文件编号 | 证物编号： | 提交日期 | 存档/随附 | |
| 1.1 | 公开市场销售协议SM，日期为2021年3月19日，在Verona Pharma Plc和Jefferies LLC之间，并经修订 | S-3ASR | 333-270339 | 1.2 | 3/7/2023 | | |
| 3.1 | 经修订和现行有效的公司章程 | 6-K | 001-38067 | 1 | 12/30/2020 | | |
| 4.1 | 存款协议 | 20-F | 001-38067 | 2.1 | | 2/27/2018 | | |
| 4.2 | 美国存托凭证格式(附于附件4.1) | 20-F | 001-38067 | 2.2 | | 2/27/2018 | | |
| 4.3 | 向附表A所列各投资者发出的认股权证格式 | F-1 | 333-217124 | 4.3 | | 4/3/2017 | | |
| 4.4 | 颁发给NPlus1 Singer LLP的认股权证 | F-1 | 333-217124 | 4.4 | | 4/3/2017 | | |
| 4.5 | 证券说明 | 10-K | 001-38067 | 4.5 | | 2/29/2024 | * | |
| 10.1 | 注册权协议，日期为2016年7月29日，Verona Pharma plc和其中规定的投资者 | F-1 | 333-217124 | 10.1 | | 4/3/2017 | | |
| 10.2 | 注册权协议，日期为2020年7月16日，Verona Pharma plc和其中规定的投资者 | 6-K | 001-38067 | 2 | | 7/22/2020 | | |
| 10.3.1† | Vernalis Development Limited和Rhinelma Limited（Verona Pharma plc的前身）于2005年2月7日签署的知识产权转让和许可协议 | F-1 | 333-217124 | 10.2 | | 4/3/2017 | | |
| 10.3.2 | Verona Pharma plc和Ligand U.K.之间的修订协议发展有限公司日期为2022年3月23日 | 8-K | 001-38067 | 10.1 | | 3/30/2022 | | |
| 10.4.3 | Verona Pharma plc与Regus Management（英国）签订的租赁续约协议2017年9月16日限量版#1 | 20-F | 001-38067 | 4.3.3 | 2/27/2020 | | |
| 10.4.4 | Verona Pharma plc与Regus Management（英国）签订的租赁续约协议2017年9月16日限量版#2 | 20-F | 001-38067 | 4.3.4 | 2/27/2020 | | |
| 10.4.5 | Verona Pharma plc与Regus Management（英国）签订的租赁续约协议2017年9月16日限量版#3 | 20-F | 001-38067 | 4.3.5 | 2/27/2020 | | |
| 10.4.6 | Verona Pharma Inc.之间的续租协议。与Regus Management Group LLC，日期为2019年7月16日 | 20-F | 001-38067 | 4.3.6 | 2/27/2020 | | |
| 10.4.7 | Verona Pharma plc与Regus Management（英国）签订的租赁续约协议2021年11月9日限量版 | 10-K | 001-38067 | 10.4.7 | 3/7/2022 | | |
| 10.4.8 | Verona Pharma plc与Regus Management（英国）签订的租赁续约协议有限日期为2021年12月7日 | 10-K | 001-38067 | 10.4.8 | 3/7/2022 | | |
| 10.4.9 | Verona Pharma，Inc.签订的租赁协议和Brier Creek Office #4，LLC日期为2020年3月6日 | 10-K | 001-38067 | 10.4.9 | 3/7/2022 | | |
| 10.5 | 2023年8月28日，Verona Pharma，Inc.签署的分租协议。和insightsoftware，LLC | 8-K | 001-38067 | 10.1 | | 9/1/2023 | | |
10.6# | EMI期权计划 | F-1 | 333-217124 | 10.4 | | 4/3/2017 | | |
10.7# | 未经批准购股权计划（经修订） | F-1 | 333-217124 | 10.5 | 4/3/2017 | | |
10.8# | Verona Pharma plc第二次修订和重申的2017年奖励计划 | 8-K | 001-38067 | 10.1 | | 5/1/2023 | | |
10.9# | Verona Pharma，Inc.于2020年1月28日签订的雇佣协议。和David Zaccardelli，Pharm. D. | 20-F | 001-38067 | 4.7 | | 2/27/2020 | | |
10.10# | Verona Pharma plc和Kathleen Rickard之间的雇佣协议，日期为2019年12月21日 | 20-F | 001-38067 | 4.8 | | 3/19/2019 | | |
| 10.11# | Verona Pharma plc和Claire Poll之间的雇佣协议，日期为2016年10月1日 | F-1 | 333-217124 | 10.9 | | 4/3/2017 | | |
| 10.12# | 2020年2月1日，Verona Pharma，Inc.饰Mark Hahn | F-1 | 333-247928 | 10.12 | | 8/17/2020 | | |
| 10.13# | 董事会成员的赔偿协议格式 | F-1/A | 333-217124 | 10.11.1 | 4/18/2017 | | |
| 10.14# | 行政人员补偿协议格式 | F-1/A | 333-217124 | 10.11.2 | 4/18/2017 | | |
| 10.15# | 员工控制权变更离职福利计划 | 8-K | 001-39067 | 10.1 | 8/11/2021 | | |
| 10.16 | Verona Pharma plc、OrbiMed Private Investments VI，LP和NPlus1 Singer Advisory LLP于2016年7月29日签署的Verona Pharma plc相关关系协议 | F-1 | 333-217124 | 10.12 | 4/3/2017 | | |
| 10.17 | Verona Pharma plc、Abingworth Bioventures VI LP和NPlus1 Singer Advisory LLP于2016年7月29日签署的Verona Pharma plc相关关系协议 | F-1 | 333-217124 | 10.13 | 4/3/2017 | | |
| 10.18 | Verona Pharma plc、Vivo Ventures Fund VII，L.P.于2016年7月29日签署的Verona Pharma plc相关关系协议，Vivo Ventures VII Affiliates Fund，L.P. Vivo Ventures Fund VI，L.P.，Vivo Ventures VI Affiliates Fund，L.P.和NPlus1 Singer Advisory LLP | F-1 | 333-217124 | 10.14 | 4/3/2017 | | |
| 10.19 | Verona Pharma plc、Vivo Ventures Fund VII，L.P.于2016年7月29日签署的Verona Pharma plc相关关系协议，Vivo Ventures VII Affiliates Fund，L.P. Vivo Ventures Fund VI，L.P.，Vivo Ventures VI Affiliates Fund，L.P.和NPlus1 Singer Advisory LLP | 6-K | 001-38067 | 1 | 7/22/2020 | | |
10.20# | 非执行董事委任书格式 | 10-K | 001-38067 | 10.2 | 2/25/2021 | | |
10.21† | Verona Pharma plc、Nuance Pharma Limited和Nuance（Shanghai）Pharma Co.，Ltd之间的合作和许可协议，自2021年6月9日起生效 | 10-Q | 001-38067 | 10.1 | 8/5/2021 | | |
10.22† | 贷款和担保协议，日期为2023年12月27日，由维罗纳制药公司，Oxford Finance LLC，作为抵押代理人和作为贷款人，以及其他贷款人一方 | 8-K | 001-38067 | 10.1 | 1/2/2024 | | |
| 10.23† | Ritedose Corporation与Verona Pharma plc签订的商业供应协议，日期为2023年12月20日 | 10-K | 001-38067 | 10.23 | 2/29/2024 | * | |
| 21.1 | Verona Pharma plc子公司列表 | | | | | * | |
| 16.1 | 普华永道会计师事务所有限责任公司（特殊合伙）日期为2023年12月14日的函件。 | 8-K | 001-38067 | 16.1 | 12/18/2023 | | |
| 23.1 | 独立注册会计师事务所普华永道律师事务所同意 | | | | | * | |
| 31.1 | 细则13a-14(A)/15d-14(A)首席执行干事的证明 | | | | | * | |
| 31.2 | 细则13a-14(A)/15d-14(A)首席财务官的证明 | | | | | * | |
| 32.1 | 第1350条行政总裁的证明 | | | | | ** | |
| 32.2 | 第1350条首席财务官的证明 | | | | | ** | |
| 97# | 追回错误赔偿的政策 | | | | | * | |
| 101.INS | 内联XBRL实例文档 | | | | | * | |
| 101.SCH | 内联XBRL分类扩展架构文档 | | | | | * | |
| 101.CAL | 内联XBRL分类扩展计算链接库文档 | | | | | * | |
| 101.LAB | 内联XBRL分类扩展标签Linkbase文档 | | | | | * | |
| 101.PRE | 内联XBRL分类扩展演示文稿Linkbase文档 | | | | | * | |
| 101.DEF | 内联XBRL分类扩展定义Linkbase文档 | | | | | * | |
| 104 | 封面交互数据文件(格式为内联XBRL，包含在附件101中) | | | | | * | |
*现送交存档。
**随函提供。
# 表示管理合同或补偿计划。
† 根据法规S—K第601（b）（10）项，本展品的部分（以附图标记表示）已被省略。此类遗漏的信息不是重要的，登记人通常并实际上将此类信息视为私人或机密信息。此外，根据法规S—K第601（a）（5）项，本展品的附表和附件已被省略。
项目16.表格10-K摘要
无
签名
根据1934年《证券交易法》第13或15(D)节的要求，注册人已正式安排由正式授权的以下签署人代表其签署本报告。
| | | | | | | | | | | |
| | 维罗纳制药公司 |
| | | |
| 日期：2024年2月29日 | | 发信人： | /S/David·扎卡德利 |
| | | 制药公司的David·扎卡德利。D。 |
| | | 总裁与首席执行官 |
根据1934年《证券交易法》的要求，本报告已由以下注册人以登记人的身份在指定日期签署。
| | | | | | | | | | | | | | |
| | | | |
/S/David·扎卡德利 | | 总裁与首席执行官 (首席行政官) | | 2024年2月29日 |
制药公司的David·扎卡德利。D。 | | | | |
| | | | |
/S/马克·W·哈恩 | | 首席财务官 (首席财务会计官) | | 2024年2月29日 |
Mark W.哈恩 | | | | |
| | | | |
/s/David Ebsworth博士 | | 董事会主席 | | 2024年2月29日 |
David Ebsworth博士 | | | | |
| | | | |
/s/Christina Ackermann | | 董事 | | 2024年2月29日 |
克里斯蒂娜·阿克曼 | | | | |
| | | | |
/s/Michael Austwick | | 董事 | | 2024年2月29日 |
迈克尔·奥斯特威克 | | | | |
| | | | |
/s/James Brady | | 董事 | | 2024年2月29日 |
詹姆斯·布雷迪 | | | | |
| | | | |
/s/肯·坎宁安医学博士 | | 董事 | | 2024年2月29日 |
肯·坎宁安，医学博士。 | | | | |
| | | | |
/S/丽莎·德尚 | | 董事 | | 2024年2月29日 |
丽莎·德尚 | | | | |
| | | | |
/S/马丁·爱德华兹，医学博士 | | 董事 | | 2024年2月29日 |
马丁·爱德华兹医学博士 | | | | |
| | | | |
作者S/Mahendra Shah，Ph.D. | | 董事 | | 2024年2月29日 |
Mahendra Shah，博士。 | | | | |
| | | | |
/发稿S/维卡斯·辛哈 | | 董事 | | 2024年2月29日 |
维卡斯·辛哈 | | | | |
| | | | |
S/安德斯·乌尔曼，医学博士，博士 | | 董事 | | 2024年2月29日 |
安德斯·厄尔曼医学博士博士 | | | | |
索引
| | | | | | | | |
独立注册会计师事务所报告(PCAOB ID： 876) | | F-2 |
截至2023年12月31日和2022年12月31日的合并资产负债表 | | F-4 |
截至2023年12月31日和2022年12月31日的综合经营报表和全面亏损 | | F-5 |
截至2023年及2022年12月31日止年度的合并股东权益变动表 | | F-6 |
截至2023年12月31日和2022年12月31日的合并现金流量表 | | F-7 |
合并财务报表附注 | | F-8 |
独立注册会计师事务所报告
致Verona Pharma plc董事会和股东
关于财务报表与财务报告内部控制的几点看法
我们已审核随附Verona Pharma plc及其附属公司（“贵公司”）于二零二三年及二零二二年十二月三十一日的综合资产负债表，以及截至该日止年度的相关综合经营报表、全面亏损表、股东权益表及现金流量表，包括相关附注（统称“综合财务报表”）。我们还审计了截至2023年12月31日的公司财务报告内部控制，根据Treadway委员会（COSO）发起组织委员会发布的内部控制—综合框架（2013）中确立的标准。
我们认为，上述综合财务报表在所有重大方面均符合美国公认会计原则，公允地列报了贵公司于二零二三年及二零二二年十二月三十一日的财务状况以及截至该日止年度的经营业绩和现金流量。此外，我们认为，截至2023年12月31日，公司在所有重大方面均根据COSO发布的《内部控制-综合框架》（2013年）所确立的标准对财务报告保持了有效的内部控制。
意见基础
本公司管理层负责编制该等综合财务报表、维持有效的财务报告内部控制，以及对财务报告内部控制的有效性进行评估，包括在9A项下管理层的财务报告内部控制年度报告中。我们的责任是根据我们的审计，对公司的合并财务报表和公司对财务报告的内部控制发表意见。我们是一家在美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会和PCAOB的适用规则和法规，我们必须与公司保持独立。
我们是按照PCAOB的标准进行审计的。这些准则要求我们计划和执行审计，以获得合理的保证，以确定合并财务报表是否没有重大错报，无论是由于错误还是欺诈，以及是否在所有重大方面保持了对财务报告的有效内部控制。
我们对合并财务报表的审计包括执行评估合并财务报表重大错报风险的程序，无论是由于错误还是欺诈，以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查关于合并财务报表中的金额和披露的证据。我们的审计还包括评价管理层使用的会计原则和作出的重大估计，以及评价合并财务报表的整体列报。我们对财务报告的内部控制的审计包括了解财务报告的内部控制，评估存在重大弱点的风险，以及根据评估的风险测试和评估内部控制的设计和运作有效性。我们的审计还包括执行我们认为在这种情况下必要的其他程序。我们相信，我们的审计为我们的意见提供了合理的基础。
财务报告内部控制的定义及局限性
公司对财务报告的内部控制是一个程序，旨在根据公认的会计原则，为财务报告的可靠性和为外部目的编制财务报表提供合理保证。公司对财务报告的内部控制包括下列政策和程序：(1)与保持合理详细、准确和公平地反映公司资产的交易和处置的记录有关；(2)提供合理保证，即交易被记录为必要的，以便按照公认的会计原则编制财务报表，并且公司的收入和支出仅根据公司管理层和董事的授权进行；以及(Iii)就防止或及时发现可能对财务报表产生重大影响的未经授权收购、使用或处置公司资产提供合理保证。
由于其固有的局限性，财务报告的内部控制可能无法防止或发现错误陈述。此外，对未来期间的任何有效性评估的预测也可能受到控制措施可能成为
由于条件的变化而不充分，或遵守政策或程序的程度可能恶化。
关键审计事项
下文所述的关键审计事项是指向审计委员会传达或要求传达给审计委员会且(I)涉及对综合财务报表具有重大意义的账目或披露，以及(Ii)涉及我们特别具有挑战性、主观性或复杂判断的当期综合财务报表审计所产生的事项。关键审计事项的传达不会以任何方式改变我们对综合财务报表的整体意见，我们也不会通过传达下面的关键审计事项，就关键审计事项或与之相关的账目或披露提供单独的意见。
对定期贷款安排的修改进行核算
如综合财务报表附注1、2及5所述，于2023年12月27日(“2023年生效日期”)，本公司订立了一项最高达4,000,000,000美元的定期贷款安排(“2023年定期贷款”或“贷款协议”)，包括于2023年生效日期提供总额5,000,000,000美元的定期贷款垫款(“A期贷款”)及受若干条款及条件规限的4笔额外定期贷款垫款。2023年的定期贷款取代了公司现有的1.5亿美元贷款。本公司从A期贷款中获得净收益，部分由全额偿还公司根据前一笔2000万美元定期贷款所欠的现有未偿债务所抵消。如果债务经过修改，并且新债务工具和旧债务工具的条款“有很大不同”，则可将其视为清偿债务。根据管理层对贷款协议会计的评估，管理层已根据ASC 470-50对A期贷款的一部分进行修改会计处理。债务修改和清偿”.
我们认定与定期贷款安排修改会计有关的执行程序是一项重要审计事项的主要考虑因素是：(I)该事项代表一项重大交易，以及(Ii)审计师在执行与公司定期贷款安排修改和清偿评估会计相关的程序和评估审计证据方面的高度努力。
处理这一问题涉及执行程序和评估审计证据，以形成我们对合并财务报表的总体意见。这些程序包括测试与债务修改有关的重大交易的管理层会计控制措施的有效性。除其他外，这些程序还包括：(1)评估管理层对新定期贷款的会计评估，特别是根据适用的会计准则对其修改和清偿的评估；(2)评估合并财务报表中披露的充分性。
/s/ 普华永道会计师事务所
雷丁，英国
2024年2月29日
我们自2015年起担任公司的审计师。
维罗纳制药公司
合并资产负债表
(单位为千，不包括每股和每股金额)
| | | | | | | | | | | | | | |
| | 十二月三十一日， |
| | 2023 | | 2022 |
| 资产 |
| 流动资产： | | | | |
| 现金和现金等价物 | | $ | 271,772 | | | $ | 227,827 | |
| | | | |
| 预付费用 | | 3,617 | | | 2,499 | |
| 应收税收优惠 | | 10,954 | | | 9,282 | |
| | | | |
| 其他流动资产 | | 3,365 | | | 3,388 | |
| 流动资产总额 | | 289,708 | | | 242,996 | |
| | | | |
| 非流动资产： | | | | |
| 家具和设备，网具 | | 24 | | | 73 | |
| 商誉 | | 545 | | | 545 | |
| 股权 | | 15,000 | | | 15,000 | |
| 使用权资产 | | 2,847 | | | 854 | |
| | | | |
| 非流动资产总额： | | 18,416 | | | 16,472 | |
| 总资产 | | $ | 308,124 | | | $ | 259,468 | |
| | | | |
| 负债和股东权益 |
| 流动负债： | | | | |
| 应付帐款 | | $ | 3,492 | | | $ | 2,910 | |
| 应计费用 | | 3,585 | | | 13,752 | |
| 流动经营租赁负债 | | 1,180 | | | 675 | |
| 应缴税金 | | — | | | 283 | |
| 其他流动负债 | | 435 | | | 1,409 | |
| 流动负债总额 | | 8,692 | | | 19,029 | |
| | | | |
| 非流动负债： | | | | |
| | | | |
| 定期贷款 | | 48,374 | | | 9,768 | |
| 非流动经营租赁负债 | | 1,775 | | | 205 | |
| 非流动负债总额 | | 50,149 | | | 9,973 | |
| 总负债 | | 58,841 | | | 29,002 | |
| | | | |
| 承付款和或有事项 | | | | |
| | | | |
| 股东权益 | | | | |
普通英镑0.05面值股份： 667,659,630和631,338,246已发布，以及643,536,094和606,301,054分别于2023年12月31日及2022年12月31日未偿还， | | 42,771 | | | 40,526 | |
| 额外实收资本 | | 601,063 | | | 529,187 | |
| 国库持有的普通股 | | (1,517) | | | (1,549) | |
| 累计其他综合损失 | | (4,601) | | | (4,601) | |
| 累计赤字 | | (388,433) | | | (333,097) | |
| 股东权益总额 | | 249,283 | | | 230,466 | |
| 总负债和股东权益 | | $ | 308,124 | | | $ | 259,468 | |
附注是这些合并财务报表的组成部分。
维罗纳制药公司
合并经营报表和全面亏损
(单位为千，不包括每股和每股金额)
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | Year ended December 31, | | | |
| | 2023 | | 2022 | | | |
| 收入 | | $ | — | | | $ | 458 | | | | |
| 销售成本 | | — | | | (346) | | | | |
| 毛利 | | — | | | 112 | | | | |
| 运营费用： | | | | | | | |
研究与开发（注11） | | 17,216 | | | 49,283 | | | | |
| 销售、一般和行政 | | 50,353 | | | 26,579 | | | | |
| 总运营费用 | | 67,569 | | | 75,862 | | | | |
| 营业亏损 | | (67,569) | | | (75,750) | | | | |
| 其他收入/(支出)： | | | | | | | |
| 研发税收抵免 | | 1,104 | | 9,634 | | | |
| 债务清偿损失 | | — | | (815) | | | |
| 利息收入 | | 12,761 | | 2,821 | | | |
| 利息支出 | | (2,057) | | (521) | | | |
| 汇兑损益 | | 1,866 | | | (3,817) | | | | |
| 其他收入合计，净额 | | 13,674 | | | 7,302 | | | | |
| 所得税前亏损 | | (53,895) | | | (68,448) | | | | |
所得税费用 | | (474) | | | (253) | | | | |
| 净亏损 | | $ | (54,369) | | | $ | (68,701) | | | | |
| | | | | | | |
| | | | | | | |
| | | | | | | |
| 每股普通股亏损—基本及摊薄 | | $ | (0.09) | | | $ | (0.13) | | | | |
| | | | | | | |
| 加权平均流通股-基本和稀释 | | 634,142,660 | | | 529,071,526 | | | | |
附注是这些合并财务报表的组成部分。
维罗纳制药公司
合并股东权益报表
(除共享数据外，单位为千)
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 普通股 | | 额外实收资本 | | 国库持有的普通股 | | 累计其他综合损失 | | 累计赤字 | | 股东权益总额 |
| | 数 | | 金额 | | | | | |
| 2022年1月1日的余额 | | 489,177,550 | | | $ | 31,855 | | | $ | 385,070 | | | $ | (603) | | | $ | (4,601) | | | $ | (263,716) | | | $ | 148,005 | |
| 净亏损 | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | (68,701) | | | (68,701) | |
| 普通股发行，扣除发行成本 | | 114,080,000 | | | 6,918 | | | 133,279 | | | — | | | — | | | — | | | 140,197 | |
| 根据市场销售协议发行普通股 | | 80,696 | | | 5 | | | 62 | | | — | | | — | | | — | | | 67 | |
| 向库务局发行普通股 | | 28,000,000 | | | 1,748 | | | — | | | (1,748) | | | — | | | — | | | — | |
| 归属的限制性股份单位 | | — | | | — | | | — | | | 680 | | | — | | | (680) | | | — | |
| 已行使的购股权 | | — | | | — | | | 1,250 | | | 122 | | | — | | | — | | | 1,372 | |
| 基于股份的薪酬 | | — | | | — | | | 14,121 | | | — | | | — | | | — | | | 14,121 | |
| 为既得股票奖励而预扣的普通股 | | — | | | — | | | (4,723) | | | — | | | — | | | — | | | (4,723) | |
| 权益结算以股份为基础的薪酬重新分类为现金结算 | | — | | | — | | | 128 | | | — | | | — | | | — | | | 128 | |
| 2022年12月31日的余额 | | 631,338,246 | | | $ | 40,526 | | | $ | 529,187 | | | $ | (1,549) | | | $ | (4,601) | | | $ | (333,097) | | | $ | 230,466 | |
| 净亏损 | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | (54,369) | | | (54,369) | |
| | | | | | | | | | | | | | |
| 根据市场销售协议发行普通股 | | 20,321,384 | | | 1,227 | | | 55,682 | | | — | | | — | | | — | | | 56,909 | |
| 向库务局发行普通股 | | 16,000,000 | | | 1,018 | | | — | | | (1,018) | | | — | | | — | | | — | |
| 归属的限制性股份单位 | | — | | | — | | | — | | | 967 | | | — | | | (967) | | | — | |
| 已行使的购股权 | | — | | | — | | | 1,866 | | | 83 | | | — | | | — | | | 1,949 | |
| 基于股份的薪酬 | | — | | | — | | | 19,012 | | | — | | | — | | | — | | | 19,012 | |
| 为既得股票奖励而预扣的普通股 | | — | | | — | | | (4,389) | | | — | | | — | | | — | | | (4,389) | |
| 权益结算以股份为基础的薪酬重新分类为现金结算 | | — | | | — | | | (295) | | | — | | | — | | | — | | | (295) | |
| 2023年12月31日的余额 | | 667,659,630 | | | $ | 42,771 | | | $ | 601,063 | | | $ | (1,517) | | | $ | (4,601) | | | $ | (388,433) | | | $ | 249,283 | |
附注是这些合并财务报表的组成部分。
| | | | | | | | | | | | | | | |
| | Year ended December 31, |
| | 2023 | | 2022 | |
| 经营活动： | | | | | |
| 净亏损： | | $ | (54,369) | | | $ | (68,701) | | |
| 将净收入与业务活动中使用的现金净额进行调整： | | | | | |
| 外汇(收益)/损失 | | (1,866) | | | 3,817 | | |
债务发行成本摊销 | | 116 | | | 80 | | |
| 债务赎回溢价的增加 | | 106 | | | 108 | | |
| 债务清偿损失 | | — | | | 815 | | |
| | | | | |
| | | | | |
| 基于股份的薪酬 | | 19,012 | | | 14,121 | | |
| 折旧及摊销 | | 677 | | | 636 | | |
| | | | | |
| 经营性资产和负债变动情况： | | | | | |
| | | | | |
| | | | | |
| 预付费用 | | (1,118) | | | 1,538 | | |
| 应收税收优惠 | | (1,104) | | | 3,964 | | |
| 其他流动资产 | | 777 | | | (1,325) | | |
| | | | | |
| 应付帐款 | | 486 | | | (7,146) | | |
| 应计费用 | | (10,351) | | | (8,504) | | |
| 经营租赁负债 | | (591) | | | (597) | | |
所得税 | | (1,037) | | | 136 | | |
| 其他流动负债 | | (960) | | | 1,196 | | |
| 用于经营活动的现金净额 | | (50,222) | | | (59,862) | | |
| 投资活动产生的现金流： | | | | | |
| 购买家具和设备 | | — | | | (29) | | |
| | | | | |
| 用于投资活动的现金净额 | | — | | | (29) | | |
| 融资活动的现金流： | | | | | |
| 发行普通股所得款项 | | 56,909 | | | 149,797 | | |
| 支付与发行普通股有关的发行费用 | | — | | | (9,533) | | |
牛津定期贷款 | | 9,996 | | | 10,000 | | |
二零二三年定期贷款所得款项，扣除牛津定期贷款偿还额及所产生的债务发行成本 | | 28,712 | | | — | | |
| 支付债务发行成本 | | (12) | | | (245) | | |
偿还SVB定期贷款 | | — | | | (5,000) | | |
SVB定期贷款偿还费用 | | — | | | (850) | | |
| 以股份为基础的奖励预扣税的支付 | | (4,685) | | | (4,723) | | |
| 行使购股权所得款项 | | 1,949 | | | 1,372 | | |
| | | | | |
融资活动提供的现金净额 | | 92,869 | | | 140,818 | | |
| 汇率变动对现金及现金等价物的影响 | | 1,298 | | | (1,480) | | |
| 现金和现金等价物净变化 | | 43,945 | | | 79,447 | | |
| 年初现金及现金等价物 | | 227,827 | | | 148,380 | | |
| 年终现金及现金等价物 | | $ | 271,772 | | | $ | 227,827 | | |
| 补充披露现金流量信息： | | | | | |
| 已缴纳的所得税 | | $ | 1,245 | | | $ | 120 | | |
| 支付的利息 | | $ | 2,006 | | | $ | 348 | | |
附注是这些合并财务报表的组成部分。
注1-业务运营的组织和描述
维罗纳制药公司在英国注册成立并注册。维罗纳制药公司已经一全资子公司，Verona Pharma，Inc.，这是特拉华州的一家公司(连同Verona Pharma plc称为“公司”)。注册办事处的地址是英国加的夫中央广场1号，CF10 1FS。
该公司是一家临床阶段的生物制药集团，专注于开发和商业化治疗具有重大未得到满足的医疗需求的呼吸系统疾病的创新疗法。公司的美国存托股份(“美国存托股份”)在纳斯达克全球市场(“纳斯达克”)上市，交易代码为“VRNA”。
2023年8月，美国食品和药物管理局(FDA)接受了该公司寻求批准用于慢性阻塞性肺疾病(COPD)维持治疗的新药申请(NDA)，并将处方药使用费法案(PDUFA)的目标行动日期定为2024年6月26日。FDA表示，目前没有计划召开咨询委员会会议来讨论这一申请。该公司正在为2024年可能的商业推出做准备，这还有待保密协议的批准。
在2023年6月提交保密协议的同时，公司支付了#美元3.2向FDA支付10万PDUFA申请费。本公司要求小企业免除这项申请费，该申请费已获FDA批准，并在截至2023年12月31日的三个月内退还。
流动性
公司自成立以来因经营产生经常性亏损和负现金流，累计亏损#美元388.4截至2023年12月31日，为1.2亿美元。该公司预计，在其产品可能获得监管部门的批准并实现商业盈利(如果有的话)之前，运营将产生额外的亏损和负现金流。
该公司预计，截至2023年12月31日的现金和现金等价物将足以支付从发行之日起至少未来12个月的运营费用和资本支出需求。
2022年8月，公司完成了规模更大的公开募股14,260,000ADS，每个ADS代表八本公司普通股，面值GB0.05每股，向公众公布的价格为$10.50根据美国存托股份，其中包括承销商全面行使其购买额外1,860,000美国存托凭证。是次发行的总净收益为$。140.2在扣除承销折扣和佣金以及估计应支付的发售费用后，为100万美元。
于截至2022年12月31日止年度内，本公司出售80,696普通股(相当于10,087美国存托凭证)根据其于2021年3月签订的市场发售计划(“2021年自动柜员机计划”)，平均价格约为$0.86每股(相等于$6.86根据美国存托股份)，筹集总计净收益美元0.1扣除发行成本后为100万美元。截至2022年12月31日，仍有$99.2根据2021年自动取款机计划，可出售的美国存托凭证形式的普通股有1.8亿股。
截至2023年12月31日止年度，本公司出售 20,321,384普通股(相当于2,540,173在2021年ATM计划下，平均价格约为$2.88每股(相等于$23.08根据美国存托股份)，筹集总计净收益美元56.9扣除发行成本后的百万美元。
2023年3月，通过S表格3的登记声明，公司以与杰富瑞有限责任公司(“杰富瑞”)的公开市场销售协议取代了2021年自动取款机计划，以美国存托凭证的形式出售其普通股，总收益最高可达$200.0通过杰富瑞将担任销售代理的“在市场”股权发行计划(“2023年自动取款机计划”)，不定期提供2.5亿美元的资金。杰富瑞有权获得高达3.0%的毛收益。
于2023年12月，本公司签订了一项最高达$的定期贷款安排(“2023年定期贷款”)400.01000万美元，牛津金融有限责任公司(牛津)作为抵押品代理，以及牛津和Hercules Capital，Inc.管理的某些基金50.0亿美元的资金来自最高四总计的额外预付款$350.01,000,000美元，取决于公司达到某些监管和商业里程碑。2023年的定期贷款取代了公司现有的$150.0与牛津金融卢森堡S.A.R.L.的100万欧元贷款。更多细节请参阅附注5-债务。
该公司的商业收入(如果有的话)将来自销售预计要到2024年下半年才能上市的产品。此外，本公司可能会不时进行授权外交易，但不能保证本公司日后可确保进行此类交易。因此，公司可能需要获得大量额外资金来实现其业务
目标包括进一步推进临床和监管活动，为推出相关成本提供资金，以及创建一个有效的销售和营销组织，以便在获得批准的情况下将安替芬太林商业化。任何此类资金都需要通过公共或私人融资、债务融资、合作或许可安排或其他安排获得。然而，不能保证该公司将成功地以可接受的条件获得额外资本，或者根本不能保证。
注2-主要会计政策的列报依据和摘要
列报和合并的基础
合并财务报表包括Verona Pharma plc及其全资子公司Verona Pharma，Inc.的账户。公司间的所有余额和交易都已注销。
综合财务报表乃根据美国公认会计原则(“美国公认会计原则”)编制，并一直沿用下列会计政策。
预算的使用
根据美国公认会计原则编制合并财务报表要求管理层作出估计和假设，以影响合并财务报表日期的资产、负债、或有资产和负债的披露以及报告期内报告的费用金额。这些综合财务报表中反映的重大估计和假设包括但不限于研发费用的应计和预付以及基于股份的薪酬的公允价值。根据情况、事实和经验的变化，定期审查估计数。估计的变化被记录在它们被知道的时间段。实际结果可能与公司的估计不同。
企业合并
本公司采用收购方法对企业合并进行核算。收购子公司的转让对价为转让资产的公允价值、对被收购方前所有者产生的负债以及本公司发行的股权。转移的对价包括因或有对价安排而产生的任何资产或负债的公允价值。收购成本超过公司在所收购的可识别净资产中所占份额的公允价值的部分计入商誉。
在企业合并中取得的可确认资产以及承担的负债和或有负债最初按收购日的公允价值计量。与收购有关的成本在发生时计入费用并计入行政费用。
现金和现金等价物
本公司将收购时原始到期日在90天或以下的所有高流动性投资视为现金等价物。现金和现金等价物包括在银行随时待命的存款，以及投资于美国和英国政府债券的货币市场基金，以及来自高评级机构的流动性证券。
股权
作为Nuance协议的一部分，本公司获得Nuance Pharma母公司Nuance Biotech的股权(见附注6-重大协议)。由于Nuance Biotech的证券不是公开交易的，股权的公允价值不容易确定。因此，公司遵循ASC 321-10-35-2的指导，使用公允价值计量替代方案，并按成本计量证券，该成本被视为Nuance Biotech股票的最后一笔可见交易所显示的价值，但须减值。估值将根据对Nuance Biotech相同或类似投资的有序交易中任何可观察到的价格变化进行调整，或者是否存在减值指标。
家具和设备，网具
家具及设备包括办公室家具、电脑设备及租赁改进，并按成本减去累计折旧列账。家具和设备的折旧一般是在预期可用经济年限内按直线计算的。二至五年。租赁改进折旧是在资产的经济寿命或租赁期限内较短的时间内计提的。
商誉
商誉包括与收购鼻咽癌有关的商誉。商誉不摊销，但定期进行减值测试。
长期资产减值准备
本公司每年或每当事件或环境变化显示资产的账面价值可能无法完全收回时，对长期资产进行减值审查。
债务和债务发行成本
在发行新的债务工具时，本公司确认的负债等于收到的收益，减去与债务一起发行的其他工具、交易的其他要素或债务工具本身的特征的任何收益分配。收益一般接近债务的利息和本金支付的现值。
如果借款人出于与本公司财务困难相关的经济或法律原因向本公司授予本公司不会考虑的特许权，则相关贷款被分类为问题债务重组。如果重组不构成问题债务重组，将对其进行评估，以考虑其是否应被视为取消或修改。
当债务已被修改，且新债务工具和旧债务工具的条款“重大不同”时，债务可被视为已消灭（如ASC 470—50“债务修改和消灭”中的债务修改指南中的定义）。
与本公司债务工具有关的债务发行成本在综合资产负债表中记录为定期贷款，作为相关债务账面值的直接减少；该等成本在相关债务的相应期限内递延并采用实际利率法摊销至利息支出。
收入确认
该公司的收入包括来自公司的战略协议的收入，开发和商业化的ensifentrine。协议的条款可能包括不可退还的前期费用、基于实现里程碑的付款以及最终来自商业化产品的收入。这些协议通常有固定和可变的对价。不可退还的前期费用被视为固定，而里程碑付款和商业化产品的收入被确定为可变代价。
（i）确认合同中承诺的商品或服务；（ii）确定承诺的商品或服务是否为履约义务，包括在合同中是否有区别；（iii）确定承诺的商品或服务是否为履约义务；（iii）交易价格的计量，包括可变代价的限制；（iv）根据估计售价将交易价格分配至履约责任；及（v）当（或当）本公司履行各项履约责任时确认收益。
履约义务是合同中向客户转让特定商品或服务的承诺，是ASC主题606中的记账单位。公司的履约义务可能包括知识产权（包括许可证、专利和开发和监管数据）以及制造和供应。管理层须判断何时履行履约义务，进而判断何时确认收入。
本公司根据各项履约责任相关的承诺货品或服务的估计相对售价，将总交易价格分配至各项履约责任。
对于与包括基于销售的特许权使用费（包括基于销售水平的里程碑付款）的知识产权许可协议，并且许可被视为与特许权使用费相关的主要项目，本公司在（i）当相关销售发生时，或（ii）获分配专营权费的履约责任已获履行。如果本公司知识产权的权利被确定为与安排中确定的其他履约义务不同，则本公司在该权利转让给客户时确认分配给该权利的不退还预付费收入，且客户可以使用该权利并从中受益。
在安排开始时，本公司评估开发里程碑是否被视为有可能实现，并使用最有可能实现的方式估计将包括在交易价格中的金额，
量法。倘可能不会发生重大收益拨回，则相关里程碑价值计入交易价格。不属于本公司控制范围的里程碑式付款，例如监管机构的批准，在收到该等批准之前，不被视为可能实现。
研发成本
研发成本于产生时支销。研发费用包括员工的工资、股权薪酬和福利，以及与公司研发活动相关的其他成本，包括批准前制造成本、与临床研究组织的合同和合同制造商的合同。本公司须估计其因其与供应商及顾问的合约及临床场地协议项下与其研发工作有关的责任而产生的开支。该等合约之财务条款须经磋商而有所不同，并可能导致付款流量与根据该等合约向本公司提供物料或服务之期间不符。本公司的目标是在其综合财务报表中反映适当的临床试验费用，通过将这些费用与服务和努力的期间相匹配。本公司根据试验及其他开发活动的进展将该等开支入账。判断用于确定与患者进展有关的假设以及用于衡量进展的试验各方面的时间。本公司通过与相关人员和外部服务供应商讨论临床试验或其他已完成服务的进展情况，确定预付和应计估计数。在临床试验过程中，如果实际结果与其估计有差异，本公司调整临床试验费用确认率。本公司根据当时已知的事实及情况，于综合财务报表内估计其于各结算日之预付及应计开支。虽然本公司不预期其估计与实际发生的金额有重大差异，但其对所提供服务的状态和时间的理解相对于所提供服务的实际状态和时间可能有所不同，并可能导致本公司在任何特定期间报告的金额过高或过低。本公司临床试验预付和应计费用取决于合同研究机构的研究招募和其他第三方供应商开展的活动的及时准确报告，以及合同研究机构的任何变更单的及时处理。
基于股份的薪酬
本公司设有以股份为基础的薪酬计划，据此可授出各类以股份为基础的奖励，包括购股权、受限制股票单位（“受限制股票单位”）及表现受限制股票单位（“受限制股票单位”）。购股权及受限制股份单位之公平值（受里程碑或服务条件所规限）采用分级归属法以直线法确认为补偿开支；没收于发生时确认。
受若干表现及服务条件所规限的PRU的公平值，将于确定可能出现表现条件时，采用分级归属法于剩余服务期内确认。
本公司采用公平值法厘定雇员收取股份之所有安排之补偿。购股权之公平值乃于授出日期采用柏力克—舒尔斯估值模式估计，该模式采用预期波幅、预期股息、预期年期及无风险利率之假设。预期波幅乃根据本公司普通股于购股权预期年期之历史波幅计算。授出购股权之预期年期乃采用简化方法计算，其计算预期年期为归属年期加合约年期总和之平均值。历史上，无风险利率一直基于适当的英国。政府债券收益率。在2020年10月30日将其普通股从AIM退市后，该公司使用了美国政府债券收益率。
受限制股份单位及受限制股份单位之公平值乃采用本公司普通股于授出日期之收市价计算。
所采用假设详情载于附注7—以股份为基础的补偿 合并财务报表。
其他收入—联合王国研发税抵免
研发税项抵免与英国应收研发税项抵免有关。作为一家从事广泛研究及开发活动的公司，本公司须遵守英国法律。中小企业研发计划。合资格开支主要包括研究人员的雇佣成本、消耗品、一部分相关许可分包成本及若干内部间接成本，作为研究项目的一部分而产生，而该等研究项目并无收入。
与中小企业计划有关的税收抵免以现金形式收取，并在综合经营报表和全面亏损中记录为其他收入，因为其类似于补助收入。
所得税
本公司根据ASC 740“所得税”（“ASC 740”）核算所得税。《会计准则》第740号规定使用负债法，据此递延税项资产及负债账结余乃根据资产及负债之财务申报与税基之间之差异厘定，并采用已颁布税率及预期差异拨回时生效之法例计量。
本公司提供估值拨备（如有需要），以将递延税项资产减至其估计可变现价值。ASC 740建立了一个单一的模型来解决不确定的税务状况的会计问题。ASC 740通过规定税务状况在财务报表中确认之前必须达到的最低确认门槛，澄清了所得税的会计处理。本公司并无不确定税务状况。
综合损失
本公司根据ASC 220“损益表—报告全面收益”入账全面亏损。全面亏损指期内股东权益之所有变动，惟股东投资或向股东分派所产生者除外。
细分市场报告
经营分部定义为企业的组成部分，其独立的离散资料可供主要经营决策者或决策小组评估，以决定如何分配资源及评估表现。本公司已 一经营和报告分部，制药开发。
报告货币和功能货币
综合财务报表以美元呈报，美元亦为本公司附属公司的功能货币。外币交易按交易当日的汇率重新计量为本公司的功能货币。该等交易所产生之任何货币资产及负债按结算日或结算时之汇率重新计量至本集团之功能货币。所产生的收益及亏损于我们的综合经营报表中列作外汇收益╱（亏损）。
国库股
于截至二零二零年十二月三十一日止年度，本公司注册成立一项信托，以促进雇员及前雇员或为其利益收购股份。于截至2023年12月31日及2022年12月31日止年度，本公司发行 16.0 百万股普通股（相当于 2.0 百万个ADS）和 28.01000万英镑(相当于3.5 该信托分别向该信托提供2000万份美国存托凭证），以涵盖在授予雇员股份奖励后预期发行的股份。
由于受托人须根据信托契据行事，且本公司控制发行股份以支付奖励，故本公司有间接控制信托的能力。因此，信托被合并到公司的合并财务报表。已发行予信托但尚未发行予雇员以满足股份奖励归属之股份，乃计入综合资产负债表内作为库务持有之普通股。
金融工具的公允价值
美国公认会计原则定义了公允价值，并要求公司建立一个计量公允价值的框架，并使用三层方法披露公允价值计量。这些层级包括：第一层，定义为可观察输入数据，例如活跃市场的报价；第二层，定义为活跃市场的报价以外的可直接或间接观察的输入数据；及第三层，定义为不存在市场数据或不存在市场数据的不可观察输入数据，因此要求实体自行制定假设。
我们的金融工具包括现金等价物、股权、其他资产、应付账款及应计费用以及其他负债。该等工具之公平值估计乃根据相关市场资料于特定时间作出。该等估计可能属主观性质，涉及不确定因素及重大判断事项，因此无法准确厘定。其他工具之账面值因其短期性质而被视为代表其公平值。
信用风险集中
本公司可能承受集中信贷风险之金融工具主要包括现金及现金等价物、银行存款及若干应收款项。
本公司持有高评级金融机构和高评级货币市场基金的现金及现金等价物。我们在该等机构的存款可能超过保险限额，但本公司并未在该等账户中经历任何重大信贷亏损，且不相信本公司面临该等工具的任何重大信贷风险。
租赁会计
本公司于开始时厘定安排是否为租赁。使用权资产及负债于开始日期根据租赁期内租赁付款现值确认。为此，本公司仅考虑在开始时固定和可确定的付款。
由于本公司的租赁不提供隐含利率，本公司在计算租赁付款现值时确定增量借款利率。使用权资产亦包括开始前作出的任何租赁付款，并扣除任何已收取的租赁优惠后入账。
本公司的租赁条款可能包括延长或终止租赁的选择权。当合理确定本公司将行使该等选择权时，租赁将确认为负债，并确认相应的使用权资产。
经营租赁计入本公司综合资产负债表的使用权资产以及流动和非流动经营租赁负债。
最近采用的会计准则
2016年6月，FASB发布了ASU 2016—13《金融工具—信用损失（主题326）—金融工具信用损失的测量》。此指引取代当前已发生亏损减值方法。
根据此模式，于初始确认时及于各报告期间，实体须确认拨备，以反映其根据历史经验、当前条件及合理及具支持性预测，预期于金融工具年期内产生之信贷亏损之当前估计。该指引要求采用经修订追溯过渡法，透过对采纳期初之保留盈利作出累积影响调整。此更新于2023年1月1日对本公司生效，采纳此更新对本公司的财务报表及相关披露并无重大影响。
最近发布的尚未采用的会计准则
2023年12月，FASB发布了ASU No.2023—09，所得税披露的改进，要求提供有关报告实体有效税率对账的分类信息以及所支付所得税的信息。该准则旨在透过提供更详细的所得税披露，以利于作出资本分配决定。该会计准则单位之修订本于二零二五年一月一日开始之年度期间生效，并应按前瞻基准应用，并可选择追溯应用该准则。允许提前收养。该ASU不会对公司的合并资产负债表或合并经营报表和全面亏损产生影响。本公司目前正在评估其所得税披露的影响。
于2023年11月，财务会计准则委员会颁布了ASU第2023—07号，对须呈报分部披露的改进，主要通过加强有关重大分部开支的披露来改善可呈报分部披露的要求。此外，该等修订加强中期披露规定、澄清实体可披露多个分部损益计量的情况、为拥有单一可呈报分部的实体提供新分部披露规定，并包含其他披露规定。该等修订旨在让投资者更好地了解实体的整体表现及评估潜在未来现金流量。本ASU之修订本于二零二四年一月一日开始之年度期间及二零二五年一月一日开始之中期期间生效，并应追溯适用于所有呈列期间。该ASU不会对公司的合并资产负债表或合并经营报表和全面亏损产生影响。本公司现正评估其分部披露之影响。
注3-物业租赁
该公司的使用权资产（“ROU”）涉及位于乔治亚州伦敦和北卡罗来纳州的两个租赁办公空间，租约分别于2025年、2025年、2024年和2027年结束。
于截至2023年12月31日止年度，本公司于北卡罗来纳州就办公室订立租赁安排，并延长其现有伦敦租赁。由于这两项协议，本公司确认租赁负债和相应的ROU资产为美元，2.7 万此外，为换取经营租赁负债而获得的补充非现金使用权资产为美元，2.71000万美元。
截至2022年12月31日止年度，本公司在佐治亚州就办公空间订立租赁安排，并延长其现有的伦敦租赁，确认租赁负债及相应的ROU资产为美元，0.71000万美元。
为计算租赁负债，本公司使用加权平均贴现率： 11%和4于截至二零二三年十二月三十一日及二零二二年十二月三十一日止年度，分别为%。截至2023年12月31日和2022年12月31日的加权平均剩余租期为：s 3.3几年前nd1.5分别是几年。
截至2023年12月31日的剩余租赁期的最低年度付款如下(以千为单位)：
| | | | | | | | |
| 2024 | | $ | 1,175 | |
| 2025 | | 842 | |
| 2026 | | 788 | |
| 2027 | | 784 | |
| 未来最低租赁付款总额 | | $ | 3,589 | |
| 减去：推定利息 | | (634) | |
| 经营租赁负债总额 | | $ | 2,955 | |
包括销售、一般和行政费用在内的经营租赁费用总额为 $0.7在截至2023年12月31日的一年中，
注4-应计费用
应计费用包括以下各项(以千计)：
| | | | | | | | | | | | | | |
| | 十二月三十一日， |
| | 2023 | | 2022 |
| 临床试验和其他开发费用 | | $ | 752 | | | $ | 12,314 | |
| 专业费用、上市及一般公司费用 | | 2,039 | | | 1,364 | |
| 与人员相关的成本 | | 794 | | | 74 | |
| 应计费用总额 | | $ | 3,585 | | | $ | 13,752 | |
注5-债务
于2020年11月，本公司签订了一项最高可达$30.02000万美元(“SVB定期贷款”)，包括#美元的预付款5.0 在结束时提供了1000万美元，10.01000万美元和300万美元15.0 100万美元，取决于实现某些临床开发里程碑和其他特定条件。
于2022年10月14日（“2022年生效日期”），本公司与Oxford Finance Luxembourg S. CRR.L.订立贷款及抵押协议。总金额不超过$150.0 100万美元（“牛津定期贷款”）。牛津定期贷款提供总额为美元的初步定期贷款垫款。10.0 于2022年生效日期（“牛津定期A贷款”），最多至 四追加定期贷款垫款总额为美元140.0 百万美元，取决于某些临床和监管发展里程碑的实现以及其他特定条件。Oxford定期贷款所得款项用于一般企业及营运资金用途，而Oxford A定期贷款部分所得款项则用于悉数偿还根据SVB定期贷款所欠之现有未偿还债务。2023年3月24日，本公司收到美元10.0 第二期贷款预付款（“牛津期B贷款”）。
于2023年12月27日（“2023年生效日期”），本公司订立了一项最多为$的定期贷款融资。400.0 百万元（“二零二三年定期贷款”或“贷款协议”），包括一笔定期贷款垫款总额
金额：$50.0 于二零二三年生效日期获资助的贷款（“A期贷款”）及四笔额外的定期贷款垫款（受若干条款及条件规限，详情如下所述，金额为美元100.0 百万美元（“B期贷款”），美元75.0 百万美元（“C期贷款”），美元75.0 百万美元（“D期贷款”）和美元100.0 “E期贷款”。二零二三年定期贷款乃与Oxford Finance LLC（一间特拉华州有限责任公司（“Oxford”）（作为抵押代理）及Oxford及Hercules Capital，Inc.）管理的若干基金订立。（以下简称“贷款人”）。二零二三年定期贷款之所得款项净额将用作一般企业及营运资金用途。
本公司收到A期贷款所得款项净额为美元28.4 百万美元，主要包括A期贷款收益$50.0 本公司根据Oxford定期贷款所欠现有未偿还债务$，部分抵销20.0 百万美元，贷款人和第三方与贷款协议有关的费用为美元1.4 百万美元，利息金额为美元0.21000万美元。
根据本公司对贷款协议的会计评估，以及涉及的牛津实体以及2023年定期贷款和牛津定期贷款的条款，本公司已对与牛津相关的A期贷款部分应用修改会计。 因此，修订后并无录得收益或亏损，而牛津定期贷款于二零二三年生效日期之未摊销债务发行成本已计入二零二三年定期贷款项下之未偿还金额。此外，包括在所得款项净额中的若干费用根据适用的指引支销，470.
与Hercules Capital，Inc.相关的A期贷款部分。已按照ASC 470项下的适用会计核算作为新债的发行入账。
B期贷款将在本公司收到美国食品药品监督管理局批准其新药物申请之日起计的期间内提供，直至（i）本公司收到有关批准日期后30天的日期及（ii）2024年9月15日（以最早者为准）。C期贷款将于（i）2025年9月15日及（ii）2025年9月30日之前（以较迟者为准）开始的期间内提供，惟须遵守惯例条款及条件（包括B期贷款的先前借贷），即本公司实现特定净销售里程碑。D期贷款将于（i）2026年2月15日及（ii）2026年3月31日之前（以较迟者为准）开始的期间内提供，惟须遵守惯例条款及条件（包括C期贷款的先前借贷），即本公司实现特定净销售里程碑。E期贷款将在2028年6月1日之前根据惯例条款和条件（包括D期贷款的事先借款）由贷款人自行决定并应公司的要求提供。
二零二三年定期贷款将于二零二八年十二月一日到期。贷款协议项下的每笔垫款按浮动年利率（“基本利率”）计息，相等于（a）（i）紧接利息将计息月份前一个月最后一个营业日的一个月CME定期SOFR（定义见贷款协议）参考利率及（ii） 5.34%，外加(B)5.85%.尽管有上述规定，（i）在任何情况下，A期贷款的基本利率（x）不得低于 11.19%及（y）于紧接该2023年定期贷款供资日期前的营业日，各2023年定期贷款低于基本利率，（ii）自生效日期起至2023年12月31日止（包括该日）期间的A期贷款的基本利率为 11.19%及（iii）每份2023年定期贷款的基本利率不得增加超过 2.00于每份该等2023年定期贷款的供资日期，高于适用基本利率的百分比。2023年定期贷款提供每月只支付利息，直至紧接2028年6月1日之前的付款日期为止。此后，分期偿还将按月支付，分期偿还本金加每月应计利息。
在偿还（无论是到期时、加速或提前还款或其他方式）时，借款人应向贷款人支付最后一笔款项，金额为： 2.50%至3.50的百分比预付的2023年定期贷款总额，取决于2023年定期贷款何时偿还（“最终付款”）。借款人可全额预付2023年定期贷款 或部分 前提是借款人（i）提前十（10）天向牛津和贷款人提供书面通知，（ii）在该预付款日期支付（A）所有未偿还本金加上应计和未付利息，（B）预付费， 2.00于2025年12月27日或之前支付，则预付2023年定期贷款的百分比； 1.50如果在2025年12月27日之后和2026年12月27日前支付，则预付2023年定期贷款的百分比； 1.00于二零二六年十二月二十七日之后支付的预付二零二三年定期贷款的%、（C）最终付款及（D）根据贷款协议到期应付的所有其他款项（如有），包括就任何逾期款项按违约利率计算的利息。在违约事件中，未偿还款项须按要求贷款人（定义见贷款协议）的要求支付，并应按以下额外利率计息： 5.00年利率%及（iii）二零二三年定期贷款的任何部分预付款项的面额应为美元的整数倍5.01000万美元。
二零二三年定期贷款以本公司绝大部分资产（知识产权除外）的留置权作抵押，惟知识产权留置权将于（i）任何二零二三年定期贷款的供资日期（会导致根据贷款协议提取的二零二三年定期贷款的未偿还本金总额超过美元）（以较早者为准）授予。50.0 （ii）借款人或本公司订立许可特许权使用费融资（定义见贷款协议）之前。本公司亦已就其知识产权授予Oxford及贷款人负质押。
贷款协议包含惯例陈述及保证、契约及违约事件，包括两项财务契约：（i）自2025年7月1日起，借款人须在美国维持一定水平的现金，惟须遵守以Oxford为受益人的控制协议；但如果公司当时的市值至少为美元，则该流动性契约在任何特定时间不适用。3.0 （ii）自2025年9月30日起，借款人和公司须维持销售安思特林的季度跟踪六个月产品净收入；但该等收入契约将在任何时候放弃（x）借款人和公司，在该季度内每个月的最后一个日历日的无限制现金余额等于或大于1.25乘以总本金额的乘积，2023年到期未偿还定期贷款，（y）（1）借款人和本公司在该季度每个月最后一个日历日的无限制现金余额等于或大于0.5乘以该日期未偿还2023年定期贷款总本金额的乘积，以及（2）本公司的每日VWAP的平均值，该季度每月最后一个交易日前五个交易日的每一个交易日的美国存托股份乘以本公司已发行和未发行美国存托股份总数至少为$1.5 10亿美元，或（z）该季度内每个月最后一个交易日前五个交易日的公司美国存托股份的每日平均VWAP乘以公司已发行和未发行美国存托股份的总数至少为美元3.0 亿贷款协议还载有其他惯例条款，如费用偿还，以及牛津和贷款人利益的赔偿权利。
截至2023年12月31日，利率约为 11年利率为%，二零二三年定期贷款的账面值与估计公平值之间并无重大差异。
截至2023年12月31日，与2023年定期贷款有关的未来本金付款（不包括期末费用）如下（以千计）：
| | | | | | | | |
| 2024 | | $ | — | |
| 2025 | | — | |
| 2026 | | — | |
| 2027 | | — | |
2028 | | 50,000 | |
总计 | | $ | 50,000 | |
注6-重要协议
配体协定
本公司于二零零六年收购Rhinophma，并承担欠Ligand UK Development Limited(“Ligand”)(前身为Vernalis Development Limited)的或有负债。该公司将转让和许可协议称为Ligand协议。
Ligand向本公司转让了其对与精氨酸和相关化合物相关的某些专利和专利申请的所有权利(“Ligand专利”)，以及根据某些Ligand专有技术开发、制造和商业化利用Ligand专利、Ligand专有技术和某些化合物的实物库存开发的产品(“Ligand许可产品”)的独家、全球范围内的特许使用费许可。
在获得任何监管机构对Ligand许可产品商业化的首次批准时，公司有义务支付500万GB的里程碑式付款，根据所有Ligand许可产品的未来销售业绩支付较低的个位数使用费，以及相当于从任何子许可人收到的任何Ligand专利和Ligand专有技术对价的20%的部分。应支付的特许权使用费是基于未来的销售业绩，因此应支付的金额是无限制的。
在解决每个或有事项时，公司将把与Ligand协议相关的或有对价付款(或应付)记录为费用。
于2022年3月，本公司与Ligand订立修订协议(“修订”)，据此修订Ligand协议以澄清Ligand协议中若干含糊的词语。根据《修正案》：
•该公司同意向Ligand支付(I)$2.0在修订日期起计五个营业日内15.0于本公司或分被许可人首次以商业形式出售安替芬宁时，该金额以现金支付，或在本公司酌情决定下，通过发行等值的公司股权，该等值股票是根据十年来本公司在纳斯达克全球市场上的美国存托股份的成交量加权平均价格(10)包括此类里程碑式事件及之前的交易日；
•Ligand协议将于2042年3月24日到期，除非任何一方根据其条款提前终止；
•在Ligand协议终止后，任何次级被许可人(如修正案中的定义)有权与Ligand就该次级被许可人再许可的节目IP的部分(如修正案中的定义)订立直接许可协议；
•里程碑付款可以现金支付，或在公司酌情决定下，通过向Ligand发行等值的公司股票来支付；以及
•每一方终止Ligand协议的权利是以该方获得英国高等法院的最终判决为条件的，该最终判决宣布另一方实质上违反了Ligand协议下的义务。
该公司占到了$2.0 于执行该修订本时，于综合经营报表中列作销售、一般及行政开支及全面亏损，因为该付款与合约修订有关。
Nuance协议
本公司与Nuance Pharma Limited（“Nuance Pharma”）订立合作及许可协议（“Nuance协议”），于二零二一年六月九日（“Nuance生效日期”）生效，据此，本公司授予Nuance Pharma在大中华区（中国、台湾、香港及澳门）开发及商业化安思特灵的独家权利。作为回报，本公司获得无条件收取代价的权利，总额为40.0100万美元，其中包括25.0 价值1000万美元的现金和股权，15.0 截至Nuance生效日期，在Nuance Pharma的母公司Nuance Biotech。本公司有资格获得未来里程碑付款，金额高达$179.0 本集团于2010年10月20日至2010年10月20日期间，于2010年10月20日期间，于2010年10月20日至2010年10月20日期间，于2010年10月20日期间，于2010年10月20日至2010年10月30日期间，于2010年10月20日期间，于2010年10月20日至2010年10月30日期间，于2010年10月20日期间，于2010年10月30日至2010年10月30日期间，于2010年10月30日期间，于2010年10月20日至2010年10月2010年10月2010年12月2010月2010年1本公司将在可能不会发生重大收入转回时确认该等里程碑。
截至2023年12月31日，美元15.0 百万股本权益于综合资产负债表入账为股本权益。由于本公司已选择使用计量替代方法，
对于没有容易确定公允价值的股权投资。本公司每季度评估该项投资的减值指标。截至二零二三年十二月三十一日止年度，本公司并无识别出可能对投资公平值造成重大影响的事件或情况变动。
根据Nuance协议的条款，在预期在大中华区提交首份新药申请前三个月的任何时间，如果（i）第三方有意与本公司在全球范围内或至少覆盖美国或欧洲的地区内合作开发和/或商业化安思特林，或（ii）本公司发生控制权变更，公司将拥有独家期权权回购授予Nuance Pharma的许可证和所有相关资产。同意该价格等于（i）Nuance Pharma根据协议以现金方式支付给公司的所有先前金额，以及（ii）Nuance Pharma根据Nuance协议就安思特林的开发和商业化而发生和支付的所有开发和监管成本乘以一位数因素范围（取决于实现某些里程碑）的总和，受指定的最高金额限制。
Nuance协议将按司法管辖区和产品持续有效，直至该司法管辖区内有关该产品的特许权使用费支付义务到期，除非双方提前终止。任何一方均可因另一方未得到解决的重大违约或破产而终止Nuance协议。Nuance Pharma亦可在发出90天的事先书面通知后随意终止Nuance协议。
本公司审查了回购选择权，并确定，由于其条件是第三方，本公司没有实际能力行使该选择权，因此，合同根据ASC 606入账。
于2022年4月13日，本公司与Nuance Pharma正式签订了《安思特林生产及供应协议》（“Nuance供应协议”）。本公司确定，生产和向Nuance供应安思特林代表一项独特和独立的履约责任，收取的对价根据Nuance将订购的数量而有所不同。制造和供应许可产品所赚取的收入将在产品交付给Nuance时予以确认。本公司已确定其作为协议项下制造及供应的主要人行事。本公司将以其作为委托人的身份，按总额基准确认相关收入。截至2022年12月31日止年度，本公司确认美元0.5 与Nuance Pharma临床供应安思特林有关的收入为百万美元。
注7-基于股份的薪酬
本公司为其员工设立多项以股份为基础的奖励计划，并于行使以股份为基础的奖励时发行普通股或美国存托股份。
本公司记录与授予雇员及董事之购股权及受限制股份单位有关之以股份为基础之薪酬开支。该开支根据个别雇员职能性质计入研发及销售、一般及行政成本，并代表有关年度开支的分配。雇员以股份为基础的补偿成本于综合经营报表及全面亏损中确认，并于归属期内相应增加权益。
购股权按授出前一日收市市价之行使价发行，一般于一段期间内归属， 一至四年所有期权的合同期限为 十年.
下表列示以股份为基础的薪酬在研发及销售、一般及行政成本之间的分配（千）：
| | | | | | | | | | | | | | |
| | 十二月三十一日， |
| | 2023 | | 2022 |
| 研发 | | $ | 4,228 | | | $ | 5,420 | |
销售、一般和行政 | | 14,784 | | | 8,701 | |
基于股份的总薪酬 | | $ | 19,012 | | | $ | 14,121 | |
EMI期权计划和IPO前期权计划
EMI购股权计划及首次公开发售前购股权计划分别于二零零六年九月十八日及二零一二年七月二十四日获董事会采纳。根据该等计划可能发行的股份总数为当前尚未行使的购股权数目， 114,000普通股，或14,250针对EMI选项计划的ADS， 1,320,000普通股，或165,000预上市期权计划。
不是自采纳2017年奖励计划以来，已根据这两项计划授予更多奖励，以及 不是此外，亦会颁发更多奖项。
2017年度奖励计划
2017年激励奖励计划已获董事会采纳，并于2017年4月26日生效，旨在向本公司若干董事及雇员授出股份报酬。它规定向公司董事、高级职员、雇员和非雇员董事授予股票期权、受限制股份单位和其他以股份为基础的奖励。
股票期权活动
购股权数目、每份购股权加权平均授出日期之公平值及加权平均行使价均按每股普通股基准列示如下。该公司在纳斯达克全球市场上市的美国存托凭证， 八普通股。
下表列示购股权活动，包括所有三个计划尚未行使的购股权：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 股票期权的数量 | | 加权平均行权价 (1) | | 加权平均剩余合同期限(年) | | 合计内在价值(千) |
在2022年1月1日未偿还 | | 12,695,200 | | | $ | 1.38 | | | 6.5 | | |
| 授与 | | 9,024,000 | | | 0.90 | | | | | |
| 被没收 | | (620,016) | | | 1.04 | | | | | |
| | | | | | | | |
| 已锻炼 | | (1,822,688) | | | 0.75 | | | | | |
在2022年12月31日未偿还 | | 19,276,496 | | | $ | 1.22 | | | 7.2 | | $ | 39,412 | |
| 授与 | | 7,376,000 | | | 2.46 | | | | | |
| 被没收 | | (464,680) | | | 0.89 | | | | | |
| 过期 | | (240,000) | | | 3.07 | | | | | |
| 已锻炼 | | (1,258,192) | | | 1.55 | | | | | |
截至2023年12月31日的未偿还债务 | | 24,689,624 | | | $ | 1.56 | | | 7.4 | | $ | 24,022 | |
可于2023年12月31日行使 | | 12,904,640 | | | $ | 1.30 | | | 5.8 | | $ | 15,574 | |
(1) 行使价与普通股的等值价格有关，按1 八价格的ADS。
以下概述截至十二月三十一日止年度与购股权行使活动有关的总内在价值及现金收入：
| | | | | | | | | | | | | | |
(千美元) | | 2023 | | 2022 |
| 行使股票期权的合计内在价值 | | $ | 1,861 | | | $ | 2,413 | |
| 行使股票期权的现金收入 | | $ | 1,949 | | | $ | 1,372 | |
厘定购股权之公平值
购股权之公平值总额（以股本结算补偿之柏力克—舒尔斯期权定价模式估计）为100，000港元。13.2 截至2023年12月31日止年度授出的购股权为百万美元，5.9 截至2022年12月31日止年度授出的工具的金额为百万美元。该成本乃于购股权归属期内以直线法以分级归属法摊销。于二零二三年及二零二二年授出之购股权之柏力克—舒尔斯估值采用以下假设。
预期波动率
波动率是使用本公司股价在一段时间内的历史每日平均值计算的，该期间与购股权的预期年期一致。
普通股公允价值
于二零二零年十月自AIM除牌前，普通股之公平值乃根据本公司股份于授出日期前一晚于AIM之收市价计算。其后，公平值乃根据授出日期前一晚在纳斯达克交易的美国存托证券的收市价计算。
无风险利率
无风险利率乃以英国为基准。于授出时直至二零二零年十月二十日本公司从AIM除牌时有关期限的政府债务收益率。此后，美国政府采用了适当的国债收益率。
预期期限
由于该公司没有足够的历史来估计其预期期限，该公司应用了估计期权预期期限的简化方法，如SEC的工作人员会计公告107所述，
110.按简化方法计算之预期年期适用于所有合约条款相若之购股权。采用此方法，预期年期乃按授出购股权之归属期及合约年期之平均值厘定。
预期股息
没有预期股息。
于适用年度授出购股权适用之加权平均假设概要如下：
| | | | | | | | | | | | | | |
| | 十二月三十一日， |
| | 2023 | | 2022 |
| 无风险利率 | | 3.40% - 4.69% | | 2.09% - 4.20% |
| 预期寿命、年数 | | 5-7 | | 5-7 |
| 预期波动率 | | 80.64% - 87.26% | | 82.50% - 84.27% |
| 预期股息收益率 | | — | % | | — | % |
| 授予日期公允价值(每股) | | $1.69 - $3.27 | | $0.34 - $1.33 |
限制性库存单位活动
下表显示RSU的活动：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | RSU数量 | | 加权平均授权日公允价值 | | 加权平均剩余合同期限(年) |
在2022年1月1日未偿还 | | 38,347,352 | | | $ | 0.97 | | | 1.2 |
| 授与 | | 12,877,864 | | | 1.07 | | | |
| 被没收 | | (1,006,264) | | | 1.03 | | | |
| 既得 | | (15,676,608) | | | 0.96 | | | |
在2022年12月31日未偿还 | | 34,542,344 | | | $ | 1.01 | | | 1.2 |
| 授与 | | 3,596,872 | | | 1.66 | | | |
| 被没收 | | (303,648) | | | 1.10 | | | |
| 既得 | | (18,332,944) | | | 0.99 | | | |
截至2023年12月31日的未偿还债务 | | 19,502,624 | | | $ | 1.14 | | | 1.2 |
截至2023年及2022年12月31日止年度归属的受限制股份单位的内在价值为美元。41.51000万美元和300万美元14.3分别为2.5亿美元和2.5亿美元。
截至2023年12月31日，与已授出但尚未确认的购股权及受限制股份单位有关的总补偿成本为美元，20.0 万该成本将在加权平均剩余期间内摊销至费用， 1.9年，并将根据随后的没收作出调整。
表现受限制股票单位（“PRSU”）
本公司于二零二三年开始发行PRSU。PRSU将于达成若干业绩目标后开始归属，并须继续服务。当表现条件被确定为很可能出现时，PRU的公平值将于剩余服务期内以分级归属法确认。由于存在根据适用会计框架尚未被视为可能出现的表现条件，本公司于二零二三年并无就PRU确认补偿开支。
本公司截至2023年12月31日止年度的PSU活动概要如下：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | PRSU数量 | | 加权平均授权日公允价值 | | 总内在价值（千） |
截至2023年1月1日未偿还 | | — | | | $ | — | | | |
| 授与 | | 10,790,144 | | | 1.66 | | | |
| 被没收 | | (60,000) | | | 1.66 | | | |
截至2023年12月31日的未偿还债务 | | 10,730,144 | | | $ | 1.66 | | | $ | 26,665 | |
截至2023年12月31日，尚未确认的与未归属PRSU相关的总补偿成本为美元。17.8 百万美元，这将在加权平均期间内确认， 一年一旦达到性能条件。
注8-福利计划
本公司于美国设有401（k）定额供款退休计划及于英国设有定额供款计划。员工和执行董事。该等计划之资产与本公司之资产分开持有，由独立管理之基金持有。
退休计划成本指本公司于年内应付该等计划之供款。截至2023年12月31日及2022年12月31日止年度的定额供款成本为美元，0.61000万美元和300万美元0.3分别为2.5亿美元和2.5亿美元。
注9-税收
Verona Pharma plc在英国运营，Verona Pharma，Inc.在美国，他们必须缴纳所得税。截至二零二三年十二月三十一日止年度，英国。公司税为23.5%，美国联邦所得税税率为21%。
除所得税前（溢利）╱亏损之组成部分如下（千）：
| | | | | | | | | | | | | | |
| | 十二月三十一日， |
| | 2023 | | 2022 |
| 美国 | | $ | (7,429) | | | $ | (3,868) | |
| 英国 | | 61,324 | | | 72,316 | |
| 总计 | | $ | 53,895 | | | $ | 68,448 | |
所得税费用的构成如下(以千计)：
| | | | | | | | | | | | | | |
| | 十二月三十一日， |
| | 2023 | | 2022 |
| 美国 | | $ | 474 | | | $ | 253 | |
| 英国 | | — | | | — | |
当期税费总额 | | $ | 474 | | | $ | 253 | |
| | | | |
| 美国 | | $ | — | | | $ | — | |
| 英国 | | — | | | — | |
| 递延税费总额 | | — | | | — | |
所得税总支出 | | $ | 474 | | | $ | 253 | |
英国法定所得税税率与我们的有效所得税税率的对账如下(以百分比表示)：
| | | | | | | | | | | | | | |
| | 十二月三十一日， |
| | 2023 | | 2022 |
| 英国税率 | | 23.5 | % | | 19.0 | % |
| 不可扣除的费用 | | (8.0) | % | | (1.8) | % |
| 研发激励 | | (4.1) | % | | (8.0) | % |
| 已行使的购股权 | | 5.4 | % | | 2.1 | % |
| 递延税额估值免税额变动 | | (18.1) | % | | (11.6) | % |
| 其他差异 | | 0.4 | % | | (0.1) | % |
| 有效所得税率 | | (0.9) | % | | (0.4) | % |
公司递延税项资产和负债的组成部分如下(以千计)：
| | | | | | | | | | | | | | |
| | 十二月三十一日， |
| | 2023 | | 2022 |
| 递延税项负债： | | | | |
或有负债 (1) | | $ | (53,851) | | | $ | (34,565) | |
| | | | |
| 递延税项负债总额 | | (53,851) | | | (34,565) | |
| | | | |
| 递延税项资产： | | | | |
| 净营业亏损 | | 54,012 | | | 38,893 | |
知识产权&开发资产 (1) | | 47,793 | | | 32,700 | |
| 未来可行权股份 | | 7,548 | | | 11,964 | |
| 其他 | | 21 | | | (516) | |
| 递延税项资产总额 | | 109,374 | | | 83,041 | |
| 减去：估值免税额 | | (55,523) | | | (48,476) | |
| 递延税项资产，扣除估值准备后的净额 | | $ | — | | | $ | — | |
| | | | |
| 递延税项估值拨备变动 |
| | | | |
| 1月1日的估值津贴 | | $ | 48,476 | | | $ | 30,252 | |
| 税率的变化 | | (851) | | | — | |
提高估价免税额 | | 7,898 | | | 18,224 | |
| | | | |
| 12月31日的估值免税额 | | $ | 55,523 | | | $ | 48,476 | |
(1) 这些与知识产权研发资产和所承担或有负债的税基以及财务报告基础的差异有关，根据美国公认会计原则，该差异为零。
管理层已审阅累计税项亏损及未来应课税亏损之预测，并厘定该等亏损不大可能实现。因此，已就递延税项资产计提估值拨备。
于2023年12月31日及2022年12月31日，本公司拥有英国、净经营亏损（“NOLs”）为美元216.01000万美元和300万美元155.6 百万，分别。无经营亏损可无限期结转，以抵销未来应课税溢利，但此限额仅限于每年500万英镑的免税额，其后，可由结转亏损抵销的溢利将有50%的限制。
本公司在英国单独提交所得税申报表。截至2022年12月31日（包括2022年12月31日）的所有年度，所有必要的所得税申报均已完成。截至2022年12月31日止年度，该公司的研发税收奖励要求目前正在接受HMRC的例行审查。由于这次审查，预计不会对索赔额作出重大调整。 不是利息或罚款在综合经营报表和全面亏损或综合资产负债表中确认。截至2023年12月31日，本公司并无不确定税务状况。
附注10-每股净亏损
每股亏损净额乃按普通股基准计算。该公司在纳斯达克全球市场上市的美国存托凭证， 八普通股。下表列示二零二三年及二零二二年每股基本及摊薄盈利的计算（以千计，股份及每股金额除外）：
| | | | | | | | | | | | | | |
| | 十二月三十一日， |
| | 2023 | | 2022 |
| 分子： | | | | |
| 净亏损 | | $ | (54,369) | | | $ | (68,701) | |
| 普通股股东可获得的净亏损—基本及摊薄 | | $ | (54,369) | | | $ | (68,701) | |
| 分母： | | | | |
| 加权平均流通股-基本和稀释 | | 634,142,660 | | | 529,071,526 | |
| 每股净亏损--基本亏损和摊薄亏损 | | $ | (0.09) | | | $ | (0.13) | |
截至二零二三年及二零二二年十二月三十一日止年度，未行使购股权、受限制股份单位及受限制股份单位为 54.9百万美元和53.8 计算每股普通股摊薄盈利时，并无包括在计算每股摊薄盈利时，因为这样做会产生反摊薄效应。
注11-承付款和或有事项
截至2023年3月31日止三个月，本公司应计最高风险达$6.9 1000万美元涉及与供应商的事项，也有数额为美元的某些发票。1.5 支付给同一供应商的100万美元。该两个项目于2023年6月以美元结算。2.1 万这导致净转回美元，6.3 截至2023年6月30日止三个月，1.5 截至2023年12月31日止年度，综合经营报表及全面亏损中的研发成本为百万美元。
附注12-关联交易及其他股东事项
截至二零二三年及二零二二年十二月三十一日止年度，概无关连人士交易。
