美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格10-K

(标记一)

截至本财政年度止12月31日, 2023

或

佣金文件编号001-38942

ARCTURUS THERAPEUTICS HOLDINGS INC.

(注册人的确切姓名载于其章程)

(858) 900-2660

(注册人的电话号码，包括区号)

根据该法第12(B)条登记的证券：

根据该法第12(G)条登记的证券：无

如果注册人是证券法第405条规定的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示。是 ☐ 不是 ☒

用复选标记表示注册人是否不需要根据该法第13或15(D)条提交报告。是 ☐ 不是 ☒

用复选标记表示注册人是否：(1)在过去12个月内(或注册人需要提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13或15(D)条要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内一直遵守此类提交要求。是 ☒ 不是 ☐

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是 ☒ 不是 ☐

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。

如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易所法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告的内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。是 ☒ 不是 ☐

如果证券是根据该法第12(B)条登记的，应用复选标记表示登记人的财务报表是否反映了对以前发布的财务报表的错误更正。☐

用复选标记表示这些错误更正中是否有任何重述需要对注册人的任何执行人员在相关恢复期间根据第240.10D-1(B)条收到的基于激励的补偿进行恢复分析。☐

用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如《交易法》第12b-2条所定义)。是 ☐ 不是 ☒

注册人的非关联公司持有的普通股的总市值，基于2023年6月30日纳斯达克股票市场普通股的收盘价， $692.4 百万美元。

截至2024年3月4日，注册人已 26,915,243有表决权的普通股。

目录表

关于前瞻性陈述的特别说明

本年度报告表格10—K，或本年度报告，以及通过引用纳入本文的文件，可能包含根据1995年私人证券诉讼改革法案安全港条款制定的联邦证券法含义内的“前瞻性陈述”。我们的实际结果可能与这些前瞻性陈述中预期的结果有重大差异，原因包括本年报下文第一部分第1.A项“风险因素”中所述的因素。除法律要求外，我们不承担更新这些前瞻性陈述的义务，无论是由于新信息、未来事件或其他原因。这些陈述代表了我们对各种未来事件的当前预期或信念，可能包含诸如“可能”、“将”、“预期”、“预期”、“打算”、“计划”、“相信”、“估计”等词语或指示未来结果的其他词语，但并非所有前瞻性陈述都必须包含这些识别词语。此类声明可能包括但不限于关于以下内容的声明：

这些陈述仅为当前预测，受已知和未知的风险、不确定性和其他因素的影响，这些因素可能导致我们或我们行业的实际结果、活动水平、绩效或成就与前瞻性陈述所预期的结果存在重大差异。此外，科学研究、临床前和临床试验的历史结果并不保证未来的研究或试验将得出相同的结论，也不保证本文中提到的历史结果将根据其他研究、临床前和临床试验结果进行相同的解释。本年度报告中所载的前瞻性陈述受到风险和不确定性的影响，包括我们向美国证券交易委员会（“SEC”）提交的其他文件中讨论的风险和不确定性。请读者注意不要过分依赖这些前瞻性陈述，这些陈述仅限于本文日期。虽然我们目前认为前瞻性陈述中反映的期望是合理的，但我们不能保证未来的结果、活动水平、绩效或成就。

关于Arcturus

在本表格10—K年度报告中，除非另有说明或上下文另有说明，“公司”、“Arcturus”、“我们”和“我们”指Arcturus Therapeutics Holdings Inc.。及其合并子公司自重新授权生效之日起及之后（定义见下文第一部分第1项）。“业务”—“可用信息”），在此之前，我们的前身Arcturus Therapeutics Ltd.。

商标和商号

Arcturus标志和Arcturus的其他商标出现在本年度报告的表格10—K是Arcturus的财产。本年报表格10—K中的所有其他商标、服务标记和商号均为其各自拥有人的财产。仅为方便起见，本报告中提及的商标和商品名称可能不带®或E—mail符号。™

市场数据和预测

除非另有说明，本年度报告表格10—K中有关经济状况、我们的行业和我们的市场，包括我们的总体预期和竞争地位、市场机会和市场规模，是基于各种来源，包括来自独立行业分析师和出版物的信息，以及我们自己的估计和研究。

我们的估计来自行业和一般出版物、第三方进行的研究和调查，以及我们自己的内部研究数据。这些出版物、研究和调查通常表明，他们的信息是从被认为是可靠的来源获得的，但他们不保证这些信息的准确性或完整性，我们没有独立地核实来自这些第三方来源的行业数据。虽然我们相信我们的内部研究是可靠的，我们的内部估计是合理的，但该等研究尚未得到任何独立来源的核实，我们的内部估计是基于我们于该等估计各自日期的真诚信念。

第一部分

项目1.业务

概述

我们是一家全球信使RNA医药公司，专注于开发传染病疫苗和肝脏和呼吸道罕见疾病的治疗药物。除了我们的信使RNA（"mRNA"）平台，我们专有的脂质纳米颗粒（"LNP"）递送系统，LUNAR®，可以使多种核酸药物。我们专有的自扩增mRNA技术（自转录和复制RNA，或STARR®与常规mRNA相比）可以在较低剂量水平下提供更持久的RNA和持续的蛋白质表达。

我们正在利用我们专有的LUNAR平台和我们的核酸技术，开发和推进基于mRNA的疫苗和治疗方法，用于传染病和罕见遗传疾病，这些疾病的医疗需求显著未得到满足。我们继续通过增加新的创新交付解决方案来扩展这一平台，使我们能够扩大我们的努力。我们专有的LUNAR技术旨在解决RNA药物开发的主要障碍，即有效和安全地将RNA治疗剂递送到疾病相关的靶组织。我们相信，我们平台针对多种组织的多功能性、与各种核酸治疗剂的兼容性以及我们在开发可扩展生产工艺方面的专业知识，可以使我们能够提供下一代核酸药物。

于二零二零年六月，我们启动了首项临床研究，为基于mRNA的治疗胆红素转氨淀粉酶（“OTC”）缺乏症候选药物的I期研究。我们于2020年3月启动COVID—19疫苗计划，并于2023年11月，我们的抗COVID—19自扩增mRNA疫苗ARCT—154在日本获得上市批准。于二零二二年十一月，我们与Seqirus，Inc.订立合作及许可协议（“CSL合作协议”）。（“CSL Seqirus”），CSL Limited旗下的一部分及全球领先的流感疫苗供应商之一，就研究、开发、生产及商业化针对COVID—19、流感及其他三种呼吸道传染病的自扩增mRNA疫苗的全球独家权利以及大流行病原体的全球非独家权利达成协议。CSL合作协议于2022年12月8日生效。该合作（“CSL协作”）将CSL Seqirus已建立的全球疫苗商业和生产基础设施与Arcturus的制造专业知识以及创新的STARR自扩增mRNA和LUNAR递送平台技术相结合。

我们的疫苗专营权由CSL Seqirus授权的基于自我扩增mRNA的COVID—19项目领导，于2023年取得重大进展，ARCT—154在日本获得上市许可。这是世界上首次批准自扩增RNA（sa—mRNA）COVID—19疫苗。2023年8月，我们成功完成了在越南进行的ARCT—154关键I/II/III期研究的12个月安全性随访，该研究于2022年4月完成给药，超过19，000名参与者参加。2023年2月，明治精卡制药株式会社，日本传染病领域的领导者株式会社（"明治"）在日本完成了ARCT—154的III期临床试验的给药，以评价ARCT—154加强剂量的安全性和免疫原性，并评估ARCT—154相对于作为加强剂量给药的许可mRNA疫苗的非劣效性。明治公司与CSL Seqirus独家合作，在日本分销ARCT—154。该研究招募了828名成人参与者，其中一半在ARCT—154组，另一半在对照组（Comirnaty ®，辉瑞BioNTech）。本研究的结果表明，与常规mRNA疫苗Comirnaty ®的加强剂量相比，ARCT—154加强剂量对原始武汉—胡—1病毒株的免疫应答在数值上更高（符合非劣效性标准），对SARS—CoV—2病毒的Omicron BA. 4/5亚变体的免疫应答更优。这些III期研究结果用于支持ARCT—154在日本获批用于初级免疫和作为加强剂量。

在CSL协作框架内，我们继续开发COVID—19疫苗，以建立差异化平台，并及时处理定期更新疫苗成分的常规建议。2023年，我们与合作伙伴CSL Seqirus一起开发了一种二价版本的自扩增mRNA疫苗（Bivalent ARCT—2301），包括武汉—胡1株和Omicron BA.4/5亚变体。该候选疫苗的临床研究于2023年9月在日本启动。目前正在将二价ARCT—2301的免疫原性和安全性与已获许可的常规mRNA COVID—19疫苗的二价组合物进行比较。

同样在CSL协作下的LUNAR—FLU方案也取得了重大进展。2023年，我们生成了一个全面的非临床数据包，以支持一种新型季节性流感mRNA候选疫苗的I期临床试验，并获得了在澳大利亚启动I期研究的所有必要批准。我们于2024年1月开始本研究给药，旨在评估试验疫苗的剂量反应，并将其安全性和免疫原性与许可标准治疗进行比较。总体而言，本I期临床研究计划招募132名健康个体（84名年轻人和48名老年人）。于2023年8月，我们订立CSL合作协议的修订，据此CSL Seqirus就LUNAR—FLU计划的一个发展里程碑支付1750万美元里程碑付款。

我们继续推进我们的罕见疾病管道和合作。在我们的鸟氨酸转氨甲基酶(OTC)缺乏计划中，在美国进行的ARCT-810(LUNAR-OTC)在OTC缺乏的成年人中进行的1b期单次递增剂量研究完成了所有四个队列(N=16名受试者)的登记和剂量。这项试验评估了单剂量ARCT-810的安全性、耐受性和药代动力学，以及各种药物活性的探索性生物标志物。最后一次数据库锁定发生在2023年12月。ARCT-810在非处方药缺乏的青少年和成人中的第二阶段多剂量研究于2022年12月开始服药，并计划招募大约24名参与者参加两个剂量队列。这项研究正在英国和欧盟的几个国家进行。ARCT-810获得了FDA和欧洲药品管理局(“EMA”)的孤儿药物指定，用于治疗非处方药缺乏。ARCT-810还于2023年5月获得快速通道称号，并于2023年6月获得罕见儿科疾病称号。

我们治疗囊性纤维化的候选信使核糖核酸ARCT-032(LUNAR-CF)在新西兰的一项首次人类研究中成功实现了招募目标和给药，这是一项有32名健康参与者(四个剂量队列各八名受试者)参加的一期单次递增剂量研究。2023年8月，我们获得了监管部门批准的一项协议修正案，以过渡到ARCT-032的1b期临床研究，该研究在多达8名患有CF的成年人中进行，每个参与者都接受了两次ARCT-032治疗。CF患者于2023年11月开始服药，招募工作正在进行中。FDA于2023年10月授予ARCT-032罕见儿科疾病称号。ARCT-032于2023年11月获得FDA的孤儿药物指定，并于2024年2月获得EMA的孤儿药物产品指定。

我们还继续改进我们的平台技术，推进我们的早期研究活动以及制造工艺开发和运营。我们继续开展探索性平台开发活动，包括评估基因组编辑和新的目标定位方法，在这些活动中，我们的LUNAR和STARR平台可能有助于识别和开发我们产品组合的其他产品。此外，与我们的采购合作伙伴一起，我们生产了cGMP批次(当前良好的制造规范)，为我们的候选药物的全球研究生产了大量临床试验材料，包括ARCT-810(LUNAR-OTC)、ARCT-032、(LUNAR-CF)、ARCT-154(LUNAR-COV19)和ARCT-2301(二价LUNAR-COV19)。

核酸药物及Arcturus平台技术简介

核酸药物

核酸药物有可能治疗由基因突变引起的疾病，包括小分子和生物制剂等常规药物无法治疗的疾病。其中一些药物的作用是提供了在体内产生一种有缺陷但至关重要的蛋白质的方法。在细胞内，DNA以基因的形式携带着蓝图，生命所需的所有蛋白质都是从基因中编码出来的。每个基因的密码都被转录成一种名为信使核糖核酸的核酸分子，它告诉细胞自身的机制如何组织氨基酸组成单元，以制造正常生物功能所需的一种或多种蛋白质。

核酸疗法代表着靶向药物方面的重大进步，其中几种疗法正在由公共和私营公司开发。这些疗法的总体目标包括：

我们的月球简介®和斯塔尔®技术平台

阴历®

核酸药物的一个关键挑战是安全有效地输送核酸分子。我们开发了一种名为LUNAR的新型脂质介导的递送系统。LUNAR是一种多组分的药物输送系统，其中包含了一种新型的可生物降解的脂类混合物。脂类是含有碳氢化合物的分子，构成活细胞结构和功能的基石。脂类的例子包括脂肪、油、蜡、某些荷尔蒙，以及大多数不是由蛋白质组成的细胞膜。LUNAR旨在解决将核酸药物输送到细胞中所面临的技术挑战。我们继续扩大我们的专有脂类库，称为ATX，到目前为止已有250多种。我们的临床前研究表明，配方可以针对感兴趣的适应症和目标细胞类型进行定制，我们还证明了我们的专利配方过程是可扩展和可重复的。我们的月球平台将在下面更详细地描述。

斯塔尔®

我们的STARR技术是我们专有的自我扩增信使核糖核酸(或Sa-信使核糖核酸)技术平台。当与我们的脂质介导的递送系统LUNAR等递送系统相结合时，STARR技术有可能产生保护性免疫反应或驱动治疗性蛋白表达，以预防或治疗各种疾病。与STARR共同开发的自我放大的基于RNA的预防性疫苗可能会在宿主细胞内引发快速和持久的抗原表达，为个人提供针对感染病原体的保护性免疫。我们已经在临床上证明，与非自我放大的RNA疫苗相比，LUNAR和STARR技术的结合可以产生更低的剂量需求，具有更好的免疫反应和持续的蛋白质表达，这可能会更快地生产更大剂量的疫苗。

发展计划

我们的内部计划渠道
 

研发中的疫苗

根据国家传染病基金会的数据，仅在美国，每年就有超过5万人死于疫苗可预防的疾病和相关并发症。流感和肺炎病例每年都接近这个数字，自新冠肺炎大流行开始以来，美国已有100多万人死于新冠肺炎。美国卫生与公众服务部估计，仅在2021年，仅新冠肺炎疫苗接种就拯救了美国33万人的生命。新传染病的爆发，以及现有病毒变种的增加，产生了对以更具成本效益和更快的方式生产疫苗的新方法的需求。

新冠肺炎大流行突显了核酸药物可用于为脆弱人群接种疫苗的有效性、安全性和快捷性，我们的疫苗计划继续取得进展。2020年，我们启动了我们第一个自我放大基因疫苗候选疫苗的开发，以预防新冠肺炎。2022年12月，我们签署了CSL合作协议，该协议将CSL Seqirus成熟的全球疫苗商业和制造基础设施与Arcturus的制造专业知识以及创新的Starr自我扩增mRNA疫苗和月球递送平台技术相结合。关于中超合作协议的更全面讨论，请参阅项目1“业务”--“收入和合作安排及其他实质性协议”--“中超赛奇鲁斯”。在日本的一项于2023年2月完成剂量的第三阶段临床研究中，作为加强剂量使用的ARCT-154对最初的武汉-HU-1病毒株实现了更高的免疫应答(满足非劣性标准)，对奥密克戎BA.4/5亚型SARS-CoV-2病毒的免疫应答比传统基因疫苗Comirnaty®的加强剂量更好。2023年11月，ARCT-154在日本被批准用于初级免疫和加强剂量。这一批准标志着世界上第一次批准了自我放大核糖核酸(SA-mRNAs)新冠肺炎疫苗。在与CSL以及CSL的合作伙伴美极的合作下，我们继续生成临床数据，以支持使用自我放大疫苗平台进行新冠肺炎疫苗的季节性更新。

我们的流感疫苗特许经营权继续扩大，在我们与CSL的合作下，于2024年1月启动了季节性流感候选疫苗的第一阶段临床试验，以及我们与BARDA的大流行流感疫苗计划的持续努力。

发展计划

新冠肺炎

冠状病毒是一类可导致呼吸道疾病的病毒。这个家族中的三种病毒在过去20年中出现：严重急性呼吸综合征(SARS-CoV)、中东呼吸综合征(MERS-CoV)和导致新冠肺炎大流行的严重急性呼吸综合征2(SARS-CoV-2)。在整个大流行期间，随着保护性卫生措施的兴衰，感染人数激增。不受控制的病毒传播已导致全球约5亿病例，以及选择更具传染性、致病性或两者兼而有之的病毒变体。自2021年末以来，感染一直以奥密克戎毒株的亚型为主，这种毒株通过逃避免疫和更有效的传播，继续取代之前的流通毒株，导致接种疫苗的人中突破性感染的风险增加。尽管在许多国家迅速获得了紧急使用授权(“EUA”)并推出了疫苗，但疫苗的有效率因目前流通的变种而有很大差异。目前的建议包括使用疫苗组合物，包括新出现的SARS-CoV-2变种，对危险人群进行季节性疫苗接种。

随着全球对SARS—CoV—2感染的大流行转变为地方性反应，对于当前和新出现的受关注变种（“VOC”），能产生强大和持久的免疫力的初级疫苗和加强疫苗可帮助减少全球公众和医疗保健系统的感染和疾病负担。因此，通过CSL的合作，我们正在开发下一代mRNA疫苗，这些疫苗已经显示出令人鼓舞的免疫原性数据，包括针对包括Omicron在内的各种受关注变体的中和抗体应答，增强对SARS—CoV—2的原有免疫力。

我们与杜克—新加坡国立大学医学院联合开发的首个新冠病毒候选疫苗ARCT—021基于我们的STARR（自扩增mRNA）技术平台，并通过II期临床试验证明抗体和细胞介导的免疫原性以及出色的安全性。这种疫苗旨在促进对SARS—CoV—2病毒刺突蛋白的免疫应答，该刺突蛋白是病毒的关键部分，允许感染发生。

我们的下一代新冠病毒候选疫苗ARCT—154也基于我们的STARR（自扩增mRNA）技术平台和LUNAR平台。对新一代候选疫苗进行了额外变更，以进一步改善免疫原性和耐受性特征并提高疫苗疗效。这些变更包括复制子和加标蛋白的密码子优化、融合前确认中加标蛋白稳定化的额外突变以及生产工艺变更以改善杂质谱并减少双链RNA的量。

ARCT—154在日本的上市许可批准

2023年11月，ARCT—154获得日本厚生劳动省的上市许可，可在日本用作初级免疫和加强免疫。该批准基于多项ARCT—154研究的积极临床数据，包括在越南进行的关键性19，000例受试者疗效、安全性和免疫原性研究，以及在日本进行的关键性III期加强研究。

ARCT—154在欧洲的上市许可申请

CSL Seqirus和Arcturus提交了欧洲药品管理局（EMA）的ARCT—154上市许可申请，用于主动免疫，以预防18岁及以上人群中由SARS—CoV—2引起的COVID—19。该申请已获EMA审核，审核程序于2023年8月17日开始。

在越南进行的第1/2/3期研究

于二零二一年，我们与Vinbiocare Biotechnology Joint Stock Company（“Vinbiocare”）（Vinggroup Joint Stock Company（Vinggroup）集团的成员公司）订立合作关系。作为与Vinbiocare合作的一部分，ARCT—154（我们针对COVID—19的研究性新一代自扩增mRNA疫苗）在越南推进至一项I/II/III期研究，由Vinbiocare资助及赞助（“Vinbiocare研究”）。该试验是随机、双盲、安慰剂和活性对照，旨在评估ARCT—154的安全性、免疫原性和疗效。I/II/III期研究的III期组于2021年9月启动。该研究在越南招募了超过19，000名成年受试者，包括患有疾病的个人，使他们面临更高的COVID—19严重并发症的风险。该研究的3b期安慰剂对照疗效部分招募了超过16，000名参与者。

2022年2月，Vinbiocare提供了该研究的安慰剂对照I/II/IIIa期部分的安全性和免疫原性数据，约有1，000名参与者。2022年4月，Vinbiocare分享了对3b期参与者的疫苗安全性和有效性分析结果。研究安慰剂对照Ⅲ b期部分达到主要疗效终点。数据分析表明，间隔28天给予两剂5 mcg ARCT—154的疫苗有效性为56. 6%（95% CI；48. 7%—63. 3%），预防重度COVID—19的疫苗有效性为93. 3%（95% CI；80. 5%—98. 9%）。安慰剂组和ARCT—154疫苗接种组报告了9例与COVID—19相关的死亡。ARCT—154疫苗接种组的单例死亡发生在一名年龄较大的受试者中，该受试者患重度COVID—19的风险也增加。在常规收集研究中的COVID—19病例的窗口期内，越南与COVID—19感染相关的流行SARS—CoV—2毒株为Delta。

在包括8，059例ARCT—154接受者和8，041例安慰剂接受者的3b期研究人群中，尽管第1次或第2次给药后ARCT—154接受者报告的当地征集性AE频率高于安慰剂接受者（52.3% vs 15.3%），但大多数征集性局部AE的强度为轻度或中度。在ARCT—154受试者（0. 6%）中，征集性重度局部AE不常见，主要包括注射部位疼痛和压痛。此外，ARCT—154受试者报告全身征集性AE的频率高于安慰剂受试者（60. 5% vs 40. 8%），大多数征集性全身AE的强度为轻度或中度。2.7%的ARCT—154受试者报告了严重程度的征集性全身AE。研究中未报告4级征集性AE。

第二次给药后局部和全身AE的频率低于第一次给药后，通常在3天内消退。在整个IIb期人群和整个研究期间，认为与研究疫苗相关的SAE不常见，从第1天至第92天，10名ARCT—154受试者和5名安慰剂受试者报告，从第92天至研究结束，1名先前接受过两次安慰剂给药的ARCT—154受试者报告。

在初次接种系列疫苗后约2个月接种第三剂（早期加强剂量）ARCT—154疫苗与任何安全性问题无关。

在年龄/风险组、性别或研究中心/地区方面比较不同亚组时，未观察到安全性特征存在具有临床意义的差异。

在研究期间，没有观察到疾病增强的迹象（VARD），这是从一剂或两剂ARCT—154疫苗后观察到的COVID—19病例的严重程度降低来判断的。未报告心肌炎或心包炎病例。

在未暴露于SARS—CoV—2感染的成人研究人群中，两种剂量的ARCT—154在诱导SARS—CoV—2祖先株特异性中和抗体和IgG结合抗体方面具有免疫原性。此外，当采用ACE 2替代病毒中和试验测量时，两个剂量的ARCT—154诱导了对α、β、γ和δ/B.1.617.2相关变体的交叉中和反应。

图： ACE 2替代中和组，显示了在一系列SARS—CoV—2变体中获得的参与者中和抗体应答的几何平均浓度（95%置信区间）。来自经验证的COVID—19参与者的数据被排除在分析之外。

第三剂ARCT—154给药（2剂初次系列后早期加强）与对祖先SARS—CoV—2毒株和Delta和Omicron BA. 1变体的免疫应答进一步增加相关。

2023年8月，我们提交了在越南进行的ARCT—154关键I/II/III期临床研究的疗效、免疫原性和安全性结果的初步手稿。本文的预印本可在www.example.com上查阅。《自然通讯》正在对手稿进行同行评审。

日本ARCT—154的III期非劣效性研究

明治正在申办一项随机化、多中心、III期、双盲、活性对照比较研究，以评价ARCT—154加强剂量的安全性和免疫原性，并评价ARCT—154相对于COMIRNATY（单价，原始菌株）的非劣效性。该研究共针对780名成人参与者，其中一半在ARCT—154组，另一半在对照组，并于2023年2月完成了828名参与者的入组。

如果受试者在筛选前至少三个月接受了三剂已批准的mRNA COVID—19疫苗，最后一剂疫苗为共同接种，则符合资格。

ARCT-154对SARS-CoV-2(武汉株)的免疫原性不逊于COMIRATY，达到了本研究的主要目的。此外，ARCT-154对SARS-CoV-2(奥密克戎BA.4/5株)的免疫原性优于COMIRATY。

图：(A)第1天(基线)和第29天替代中和抗体的几何平均滴度(GMT)，以及第1天至第29天滴度的几何平均倍数上升(GMFR)；B)GMT比率；C)第29天的血清应答率(SRR)；D)SRR差异-研究ARCT-154-J01。注：GMT-几何平均滴度；SRR-血清应答率。所有值均来自每协议子集1(PPS-1)，并在括号中显示95%的可信区间。实心圆(●)代表武汉变体，开圆圈(○)代表奥密克戎BA 4/5变体。垂直虚线代表实现ARCT-154与ComirNaty非劣势比较的阈值。

此外，ARCT-154与COMIRNAY相比的免疫原性结果不受年龄、性别、最后一次接种疫苗的时间、接种研究疫苗前的SARS-CoV-2抗体效价(武汉株和奥密克戎BA.4/5株)和过去接种过的疫苗品牌的影响。

接种6个月后，ARCT-154受者抗SARS-CoV-2武汉株和奥密克戎BA.4/5株中和抗体的GMT和SRR仍高于COMIRNAY受者。

图：接种1剂ARCT—154或BNT162b2后6个月内，抗SARS—CoV—2 Wuhan—Hu—1（图A）和Omicron BA.4/5（图B）毒株的替代中和抗体的几何平均滴度（95%CI条）。显示了第29、91和181天ARCT—154/BNT162b2的几何平均滴度比（95% CI），并显示了第29、91和181天每组相对于基线的几何平均倍数（GMFR）和95% CI。

本研究未提出安全性问题。未报告死亡或ARCT—154相关SAE。ARCT—154给药后发生征集性局部AE（注射部位肿胀、硬结和红斑）的受试者比例低于COMIRNATY给药后，两个研究组中发生征集性全身AE的受试者比例相似。两个研究组中发生3级或以上征集性AE的受试者比例均较低。

图：两个研究组征集性局部反应和全身不良事件发生率及严重程度。

总之，日本ARCT—154的关键III期非劣效性研究符合所有主要和次要免疫原性终点，包括相对于Comirnaty（Omicron BA. 4/5菌株）的次要预定优效性评估。总体而言，本研究的安全性和免疫原性结果支持ARCT—154疫苗在既往接受过其他mRNA COVID—19疫苗的成年个体中作为加强剂量给药时的有利获益/风险特征。

2023年7月13日，一篇题为“增强剂量自扩增SARS—CoV—2 RNA疫苗与mRNA疫苗：ARCT—154与Comirnati的III期比较”的研究结果发表在www.example.com上。

2023年12月，《柳叶刀传染病》发表了一项研究结果，表明加强剂量的ARCT—154，一种新型的自我扩增信使RNA（sa—mRNA）疫苗，引发了数字上更高的免疫力，

与常规mRNA疫苗Comirnaty ®加强剂量相比，抗原始武汉—胡—1病毒株的免疫应答（符合非劣效性标准），以及抗SARS—CoV—2病毒Omicron BA.4/5亚变体的免疫应答优于常规mRNA疫苗Comirnaty ®。使用六分之一剂量的Comirnaty ®（5 μ g vs 30 μ g）获得ARCT—154结果。

2024年1月，Arcturus和Meiji向《柳叶刀传染病》提交了题为《自扩增RNA COVID—19疫苗（ARCT—154）与BNT162b2的免疫应答持续性》的文章，并附有该研究的6个月随访结果。这些额外数据表明，在临床环境中，与常规mRNA疫苗相比，ARCT—154给药后中和抗体的持久性延长，表明免疫力持续时间更长，表明ARCT—154的保护持续时间更长（上图）。手稿发表于2024年2月1日（https：//www.thelancet.com/journals/laninf/article/PIIS1473—3099（24）00060—4/fulltext）。

美国、新加坡和南非的I/II期研究

2022年1月，我们公布了在美国和新加坡进行的I/II期研究参与者的免疫原性数据。在接种两剂Comirnaty（Pfizer—BioNTech）疫苗至少五个月后，参与者接种了5 mcg的ARCT—154作为加强剂，结果显示抗D614G和几种关注变体（VoCs）和关注变体（VoIs）的中和抗体活性水平令人鼓舞地增加。

2023年8月7日，我们宣布，I/II期临床试验数据显示，使用经验证的微量中和（MNT）测定，ARCT—154加强疫苗接种后免疫应答具有一年的持久性。在接受ARCT—154加强治疗的受试者中，一组SARS—CoV—2变异体（包括具有D614G突变的祖先毒株β（B.1.351）、Delta（B.1.617.2）和Omicron（BA.1、BA.2和BA.4/5））的中和抗体几何平均倍数升高（GMFR）在一年内保持高于基线的10倍以上。这项研究的结果在西班牙瓦伦西亚举行的欧洲流感科学工作组（ESWI）第九届流感会议上以海报形式发表。

图：通过经验证的假病毒微量中和试验测量的ARCT—154加强接种后抗SARS—CoV—2变体中和抗体的几何平均倍数升高（GMFR）（与加强前水平相比）（N = 12）。误差线代表95% CI。在随访期间接种任何COVID—19疫苗或经实验室确认的SARS—CoV—2感染的参与者在事件发生后的采样时间被排除在免疫原性分析之外。

日本开展二价新冠病毒候选疫苗III期研究

2023年9月29日，明治启动了一项额外的III期临床研究，使用我们的新冠病毒候选疫苗的二价版本（祖先株，ARCT—154和Omicron BA.4/5），以进一步支持我们的自扩增mRNA平台的免疫原性和安全性数据，这可能有助于及时发布未来季节性疫苗。

我们的新型冠状病毒疫苗针对受关注的演变变异的最新情况。该研究招募了930名健康成年人和患有合并症的个体，他们之前接受了3至5剂mRNA COVID—19疫苗，包括招募前至少3个月的最后一次加强疫苗。本研究将比较试验用疫苗ARCT—2301和COMIRNATY（祖先株和BA. 4/5），以评价双盲组之间的安全性和免疫原性。他的研究的初步结果预计将在2024年第一季度末公布。本研究的二价版本COVID—19候选疫苗的研究结果不需要在日本批准ARCT—154，但将有助于及时发布COVID—19疫苗的未来季节性更新，而无需额外临床数据。

图：第1天（基线）和第29天替代中和抗体的几何平均滴度（GMT），以及第1天至第29天滴度的几何平均倍数升高（GMFR）；B）GMT比值；C）第29天血清应答率（SRR）；D）SRR差异—研究ARCT—2301—J01。注：GMT—几何平均滴度；SRR—血清应答率。所有数值均来自符合方案子集1（PPS—1），并在括号中显示95%置信区间。实心圆（●）代表武汉变种，空心圆（○）代表Omicron BA.4/5变种，空心正方形（☐)表示奥密克戎XB.1.5变体。垂直线代表ARCT-154与ComirNaty实现非劣势和优势比较的门槛.

当在招募前至少三个月前接种了三到五剂授权新冠肺炎疫苗的受试者肌肉注射二价ARCT-2301时，根据两种疫苗株(原型武汉株和奥密克戎BA.4/65变异株)的几何平均滴度比率和血清应答率差异，显示出比对照疫苗(®武汉株/奥密克戎BA.4/5株)更优越的免疫学优势。此外，ARCT-2301对流行优势的奥密克戎XBB.1.5变异株诱导了更高的免疫应答。

新冠肺炎疫苗平台稳定数据

目前有关我们的冷冻干燥自扩增基因新冠肺炎疫苗的产品形式、稳定性和冷链特性的数据，与现有较小的非自扩增新冠肺炎疫苗的稳定性要求相比是有利的。ARCT-154冻干粉的室温稳定性为4天(25℃；相对湿度为60%)，冰箱稳定性为5个月(2-8℃)，长期稳定性为24个月(-25℃-15℃)。疫苗稳定性数据支持在2-8℃下运输。值得注意的是，疫苗在温度循环的情况下保持稳定。

发展计划

月球-qsFLU(四价季节性流感)

据估计，流感每年导致全球10亿人感染，数十万人死亡，特别是在老年人和有潜在疾病的个人中。在许多地区，流感是季节性的，北半球的感染高峰在11月至4月，南半球的感染高峰在5月至9月。世界卫生组织(“世卫组织”)与多个国家卫生机构合作进行的全年监测，为世卫组织就最有可能在即将到来的流感季节传播的流感病毒株提出建议。然后，国家卫生机构(如美国食品和药物管理局(FDA))最终决定哪些菌株应该被其国家许可的疫苗覆盖。

我们的LUNAR-qsFLU(QS；四价季节性)计划现已独家授权给CSL Seqirus，其目标是生产一种安全有效的季节性流感候选疫苗，与传统的鸡蛋灭活四价疫苗相比具有显著优势。对流行的流感病毒株的不准确预测以及鸡蛋培养疫苗适应所导致的突变可能会大大降低每年的效力。我们相信，信使核糖核酸平台能够灵活适应新的病毒株，应该有助于提高疗效。此外，我们预计mRNA疫苗不会面临来自鸡蛋培养疫苗常见突变的挑战。

越来越多的证据支持，针对神经氨酸酶(NA)的免疫以及血凝素(HA)特异性免疫可以预防流感疾病(Krammer等人，mBio，2018年)。虽然目前大多数获得许可的疫苗都含有一些神经氨酸酶，但数量并不标准化，目前获得许可的疫苗不能诱导强大的抗神经氨酸酶免疫反应。LUNAR-qsFLU同时针对HA和NA，即使在疫苗毒株与流行毒株不太匹配的季节，也可能比目前的疫苗具有保护作用(SandBulte等人，PNAS，2011年)。

LUNAR-qsFLU旨在利用我们在月球脂质输送系统和我们的STARR自我扩增mRNA技术方面的专业知识。这一平台已被证明可提供对新冠肺炎的有效保护，并已进行优化，以获得强大的免疫原性和可接受的反应性，其剂量低于传统的信使核糖核酸疫苗，目的是创造一种高效的流感疫苗，供普通人群和高危人群使用。与CSL Seqirus合作，我们已经生成了一个全面的非临床数据包，以支持启动一种新的流感mRNA候选疫苗的第一阶段临床试验。第一阶段剂量发现安全性和免疫原性研究于2024年1月在澳大利亚启动，目前正在进行中。

在非临床研究中，ARCT-2138与三种获得许可的流感疫苗在幼稚小鼠中的免疫原性进行了比较。

幼稚的BALB/c小鼠接种了2微克ARCT-2138疫苗，相当于人类对照疫苗剂量的五分之一。所有疫苗都含有FDA为2022/2023年流感季节推荐的细胞或鸡蛋疫苗株的抗原。由于小鼠后腿注射量的限制，接种剂量低于对照疫苗的成人全剂量(L每条腿50微克，总计L 100微克)。根据使用ARCT-021进行的临床剂量递增研究，ARCT-2138的剂量为2微克，比在人体上测试的剂量(10微克)低5倍。

观察到ARCT-2138疫苗与细胞疫苗和重组流感疫苗之间的HAI滴度差异最大。虽然在接种ARCT-2138疫苗的第56天观察到H1N1和B维多利亚抗原的HAI滴度显著高于接种佐剂的流感疫苗，但这些疫苗组之间对H3N2抗原的HAI效价没有差异，并且对B Yamagata抗原的免疫应答在ARCT-2138后较低。在第42天和第70天评估神经氨酸酶抗体反应。与HAI滴度一样，ARCT-2138对所有四种疫苗株都产生了显著更高的抗体滴度，并在所有时间点进行了比较分析

用细胞和重组流感疫苗免疫的小鼠的滴度。与佐剂流感疫苗免疫的小鼠相比，除Yamagata外，所有疫苗株的ARCT—2138神经氨酸酶抗体应答均略高，但显著高于佐剂流感疫苗免疫的小鼠。

总之，动物研究数据表明，ARCT—2138在小鼠中引起的抗体滴度高于许可的细胞和重组流感疫苗，并且与佐剂流感疫苗相比，大多数抗原的滴度略高。

图：接种ARCT—2138和许可对照疫苗后的HAI和NI滴度。对未处理的BALB/c小鼠接种了一次ARCT—2138（2 µ g）或三种许可疫苗之一（1/5人用剂量），并评估了FDA推荐的2022/2023年北半球流感季节毒株的每种抗原的HAI和NI滴度。用于测定抑制滴度的抗原仅来自基于细胞的疫苗株。ARCT—2138对（A）所有4种HA和（B）所有4种NA均显示出相似或更优的反应。显示几何平均值和几何SD。通过在每个时间点比较ARCT—2138与许可疫苗的双因素ANOVA多重比较检验确定显著性（*= p

发展计划

LUNAR—pandFLU（流感）

我们的LUNAR—pandFLU计划在我们于2022年获得的生物医学高级研究与发展局（“BARDA”）的奖项下继续推进。该计划包括所有非临床、生产和监管方面的支持，以推进疫苗，以预防H5N1高致病性禽流感引起的疾病。非临床安全性和药理学研究正在进行中，并批准了IND前会议。一项旨在评估ARCT—2304（LUNAR—pandFLU候选疫苗）安全性和免疫原性的I期临床试验预计将在2024年底前开始。有关资助奖励的更全面的讨论，请参见第1项“业务”—“收入和合作安排及其他重大协议”—“BARDA”。

罕见病计划

发展中的药物

1983年的《孤儿药物法案》(《孤儿药物法案》)将罕见疾病定义为在美国影响少于20万人的疾病。根据美国国立卫生研究院(NIH)的数据，大约有10,000种这样的疾病，加起来影响着美国近3,000万人。欧洲联盟(“EU”)将罕见疾病定义为患病率低于10000人中的5人。在发达国家，这些疾病总共影响到6%到7%的人口。

目前迫切需要治疗罕见疾病的新药，因为在1万种已知的罕见疾病中，几乎没有几种获得了批准的治疗方法。随着创新科学带来了新的机遇，生物制药行业的研究人员在对抗一些罕见疾病方面取得了很大进展。自《孤儿药物法》颁布以来，FDA已经批准了770多种药物，目前有800多种药物正在进行临床开发。尽管最近取得了进展，但仍有更多工作要做，以克服出现的科学、业务和财政挑战。

我们相信，我们的技术应该为解决遗传罕见疾病提供一个极好的平台。具体地说，我们正专注于开发药物来治疗患有罕见呼吸道和肝病的人，这些人目前的治疗选择有限或没有选择。

罕见病计划-ARCT-810(LUNAR-OTC)

LUNAR-OTC开发计划解决鸟氨酸转氨酶(OTC)缺乏症，这是一种罕见的、威胁生命的遗传病，由OTC基因突变导致OTC功能障碍或缺陷引起。

OTC缺乏症是尿素循环障碍中最常见的一种，这是一组遗传性代谢障碍，与体内排氨能力降低有关。美国有5000多人患有非处方药缺乏症，全球患病率约为每14,000人中有一人到每77,000人中有一人患有非处方药缺乏症。氨是蛋白质分解产生的有毒废物。OTC是尿素循环中的一种关键酶，它发生在肝细胞中，将氨转化为无害的尿素，尿素被肾脏清除。在非处方药缺乏的患者中，氨在血液中积聚，对大脑和肝脏有害。氨含量过高的症状包括呕吐、头痛、昏迷和死亡。非处方药缺乏会导致新生儿的发育问题、癫痫发作和死亡。作为一种X连锁疾病，OTC缺乏症往往在男性中更为严重，尽管女性携带者通常会受到影响。症状不那么严重的患者可能会在成年后出现。目前，除了肝脏移植外，还没有治愈非处方药缺乏症的方法；然而，这种治疗伴随着巨大的风险和并发症，如器官排斥反应，移植接受者必须在其余生中服用免疫抑制药物。目前治疗非处方药缺乏症的标准是低蛋白饮食、膳食补充剂和氨清除剂，以防止氨积累。高氨水平仍可能发生危及生命的事件，需要透析或血液滤过治疗。这些治疗方法没有解决疾病的根本原因，对有效治疗的需求仍然很高。

我们的月球OTC开发候选药物ARCT-810使用我们的月球平台将正常的OTC mRNA输送到肝细胞中，然后产生正常功能的OTC，可能具有改善疾病的作用。我们的月球-OTC方法有可能治疗导致OTC缺乏的衰弱症状的潜在缺陷，而不是通过隔离氨来缓解症状。我们保留了ARCT-810的全球开发权和商业化权利。

LUNAR-OTC已获得FDA和EMA指定的治疗OTC缺乏症的孤儿药物。ARCT-810还于2023年5月成功获得快速通道称号，并于2023年6月获得罕见儿科疾病称号(RPDD)。指定快速通道是为了促进新疗法的开发和加快审查，这些新疗法旨在治疗显示出解决重要的未得到满足的医疗需求的潜力的严重或危及生命的疾病。罕见儿科疾病的指定是为了识别罕见的儿科疾病，在这些疾病中，严重或危及生命的表现主要影响到出生到18岁的患者。由于这样的指定，如果ARCT-810在原始文件中获得了对儿科适应症的批准

在美国申请罕见的儿科疾病产品，Arcturus(或ARCT-810的赞助商)有资格获得一张代金券，用于优先审查其他产品的后续营销申请。

在OTC缺乏的小鼠模型中的临床前数据表明，剂量的LUNAR-OTC可导致OTC蛋白表达和活性增强，从而改善尿失禁，降低血氨，并提高存活率。

ARCT-810在健康志愿者中的第一阶段双盲、安慰剂对照、单次剂量-剂量-递增研究于2020年11月完成，显示出良好的安全性、耐受性和PK曲线。

一项针对稳定的非处方药缺乏成年人的1b阶段研究于2023年8月在美国完成了剂量服用。该试验旨在评估单剂量ARCT-810的安全性、耐受性和药代动力学，以及药物活性的探索性生物标志物。1b期研究是一项单一剂量递增的安慰剂对照研究，纳入了16名患有轻度OTCD的成年人。ARCT-810总体上是安全的，耐受性良好。ARCT-810在非处方药缺乏的青少年和成人中的第二阶段多剂量研究于2022年12月开始服药，并计划招募大约24名参与者参加两个剂量队列。这项研究正在英国和欧盟其他几个国家进行。

罕见疾病计划-LUNAR-CF(囊性纤维化)

LUNAR-CF计划针对囊性纤维化(CF)肺部疾病，这是一种由囊性纤维化跨膜传导调节因子(CFTR)基因突变引起的进行性疾病。ARCT-032是我们治疗囊性纤维化的领先开发候选药物，它使用我们的月球平台将密码子优化的CFTR mRNA输送到呼吸道上皮细胞中。这使得呼吸道细胞可以使用天然的翻译机制和蛋白质运输途径产生功能性的人类CFTR蛋白，这可能导致导致CF肺部疾病的潜在缺陷的治疗，而不考虑特定的突变。囊性纤维化基金会(“CFF”)已经与我们合作支持这种疗法的开发。ARCT-032是首个通过吸入途径输送的基于月球的信使核糖核酸治疗药物，可直接输送到受影响的呼吸道，以恢复CFTR的功能。

在美国，有近40,000名儿童和成人患有囊性纤维化(94个国家估计有105,000人被诊断为囊性纤维化)，囊性纤维化可以影响到每个种族和民族的人。在美国，每年大约有800人被新诊断为CF。Cf是由cftr基因的2000多个已知突变中的一个引起的。根据它们导致CFTR蛋白的生产和/或功能减少的机制，这些突变被分成几个不同的类别。当CFTR缺失或缺陷时，呼吸道表面会脱水，并覆盖一层厚厚的粘液，堵塞呼吸道，导致呼吸困难，经常导致慢性感染、夸大炎症、结构性呼吸道损伤和其他严重的肺部并发症。CF是一种多系统疾病，也可能影响胰腺、肠道、肝脏、鼻窦、生殖道和汗腺。在美国，2018-2022年间出生的CF患者的预计存活中值约为56岁，大部分死亡和发病率的原因是肺部疾病。

目前针对慢性肺病的非根治性治疗方法是针对疾病的严重程度和防止疾病的进展。这些治疗包括雾化粘液、抗生素和呼吸道清除技术，这些都是耗时的，对CF患者来说是一个重大的治疗负担。许多慢性阻塞性肺疾病患者最终会遭受严重的肺功能下降，需要肺移植。

美国食品和药物管理局已经批准了几种cftr调节剂疗法(kalydeco®、orkambi®、symdeko®和trikafta®)，这些疗法可以帮助某些类别的异常cftr蛋白到达细胞膜和/或增加功能性离子通道活性。CFTR调节子虽然对许多患者有效，但是突变特异性的，因此并不是对所有的CF患者都有效。需要进行其他治疗，以针对I类突变(没有产生CFTR；全球约有10%的CF病例)，以及对CFTR调节器疗法不耐受或反应差的人。我们最初将ARCT-032集中在这些患者身上，因为他们目前对CF治疗的需求最高。

2023年，我们在月球-CF计划方面取得了重大进展。继我们2022年的活动之后，我们于2023年完成了首个人类GLP毒理学研究，其中包括可重复地演示从CF捐赠者的人支气管上皮细胞培养中恢复CFTR功能和完成首个人类GLP毒理学研究

在32名健康受试者中（4个剂量队列中，每组8名受试者）进行的ARCT—032（LUNAR—CF）的I期单次递增剂量研究中成功实现了招募目标。2023年8月，我们获得了监管机构批准，以过渡到1b期ARCT—032临床研究，最多8名成人CF，每个受试者接受两次ARCT—032给药。我们于2023年10月启动了1b期入组。

ARCT—032于2023年11月获得FDA的孤儿药认定，并于2024年2月获得EMA的孤儿药认定。FDA于2023年10月授予ARCT—032罕见儿科疾病称号。罕见儿科疾病名称旨在识别罕见的儿科疾病，其中严重或危及生命的表现主要影响从出生到18岁的患者。有了这一名称，如果ARCT—032在美国原始罕见儿科疾病产品申请中获得儿科适应症的批准，Arcturus（或ARCT—032的申办者）有资格获得不同产品后续上市申请优先审查的代金券。

广泛的非临床研究组合支持ARCT—032向临床的推进。我们的全面数据集展示了ARCT—032作为一种疾病改善治疗的潜力，已在北美和欧洲的主要CF会议上发表。例如，我们最近在2023年11月举行的北美囊性纤维化会议上展示了数据，该数据表明，通过微型喷雾器在CF雪貂的气道中施用单剂量ARCT—032，有效地将体内粘膜纤毛运输速率提高了一倍。

ARCT—032概念的体外验证是使用在气液界面系统中培养的HBE细胞获得的，该系统是一种模型系统，已被证明与CFTR调节剂药物的临床试验结果高度相关。以这种方式培养的HBE细胞经历广泛的分化，产生代表体内气道上皮的体外模型。细胞呈现假分层形态，由异质细胞群组成，包括离子细胞、纤毛细胞、基底细胞和分泌细胞。阿拉巴马大学伯明翰分校（UAB）进行的研究表明，与阴性对照（LUNAR—TdTomato）相比，ARCT—032（LUNAR—CFTR）处理导致显著更高的氯活性。更重要的是，在用ARCT—032治疗后，来自具有F508del突变（F508del +/+）的CF患者的培养物证明氯电流已经恢复，即，氯化物流出量与作为阳性对照的无CF（WT）人的HBE细胞相似（下图）。此外，HBE细胞中蛋白质的蛋白质印迹分析显示，与非CF供体对照细胞相比，ARCT—032处理的细胞中成熟CFTR蛋白质（C带）水平更高。

ARCT—032转染的人CF F508del +/+细胞中氯活性的功能测定和蛋白质印迹蛋白表达分析

Isc =短路电流；WT =野生型（健康受试者）。

左：在来自CF供体（F508del）处理的培养细胞中观察到氯化物活性显著增加。

与用LUNAR—TdTomato处理的那些（阴性对照）相比。ARCT—032将氯离子流出水平恢复至健康人类供体中观察到的野生型范围。

** p

右：蛋白质印迹显示，与WT细胞相当的ARCT—032处理的CF细胞（F508del +/+）特异性的稳健成熟（C带）CFTR蛋白表达，并且不存在于LUNAR缓冲液或TdTomato对照中。

F508del HBE的使用使我们能够比较ARCT—032与Vertex Pharmaceutical的Trikafta（elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor）的活性，Trikafta是一种被批准用于F508del和其他CFTR突变患者的高效CFTR调节剂组合。

图1：在用ARCT—032（蓝色圆圈）、LUNAR—TDTE（红色圆圈）或Trikafta（绿色圆圈）单次处理24小时后，在存在或不存在氯化物梯度的情况下测量ALI培养的F508 HBE细胞（实心条）或WT HBE（纹理条）中的氯化物电导。在三项独立研究中，在不同时间进行了测量。

ALI培养的HBE细胞单层来源于三个不同的携带F508del突变的CF患者或来自相同数量的携带WT CFTR的健康供体。用单次20 µ g剂量的ARCT—032或LUNAR—Tdt转染细胞，这是一种携带TdTomato编码mRNA的制剂，用作阴性对照。当在存在氯离子梯度的情况下检测HBE单层的跨上皮氯离子电流时，与LUNAR—Tdt对照相比，20 µ g ARCT—032单次给药后24小时氯离子电导显著增加（图1）。重要的是，ARCT—032恢复的F508del HBE中氯离子流出量与非CF供体野生型HBE中观察到的氯离子流出量匹配。在不存在氯离子梯度的情况下，ARCT—032驱动的氯离子电流低于氯离子梯度的电流，但与试验的Trikafta活性匹配（图1）。我们在无氯梯度的UAB研究中获得的结果与CF Foundation Therapeutics在类似实验条件下获得的结果相当。

接下来，在携带无义突变（G542X/R1162X）的CF HBE中评价ARCT—032活性，所述无义突变与由于CFTR表达完全缺失（CFTR无效）导致的严重CF表型相关。携带这些和其他无义突变的CF患者没有资格接受已批准的CF调节剂（如Trikafta）治疗，并且是ARCT—032治疗的主要目标患者人群。我们证明，与用作阴性对照的LUNAR—Tdt相比，ARCT—032单次20 µ g处理导致CFTR介导的氯离子电导显著更高（图2）。这些观察结果强调了ARCT—032治疗在对当前获批CF调节剂无应答的CF患者中的潜在适用性。

图2：用ARCT—032（蓝色圆圈）或LUNAR—TDTE（红色圆圈）或缓冲液（黑色圆圈）单次处理后24小时，在携带HBE或WT HBE的G542X/R1162X无义突变中测量氯离子电导。

其他初步结果表明，单次20 µ g ARCT—032处理至少3天可在F508del HBE中赋予实质性CFTR活性，而在处理后5天仍可检测到活性（图3A）。这突出了转染的有效性和翻译的CFTR蛋白的稳定性。此外，我们已经证明，用多个较小剂量（3 µ g和5 µ g）的ARCT—032治疗F508 HBE可以获得与较大单次剂量（20 µ g）相当的CFTR活性（图3B）。总之，这些结果证明了ARCT—032以剂量和治疗适宜的方式产生功能性和稳定的CFTR蛋白的能力。

图3A）在使用ARCT—032单次处理后在氯梯度存在下进行的F508del HBE中的时程研究表明，CFTR活性持续3天，活性持续至少5天。B）在无氯梯度条件下，用多个较小剂量（3 µ g或5 µ g）的ARCT—032处理F508 del HBE实现了与单次较大剂量（20 µ g）相当的CFTR功能。

如前所述，早期的研究表明，在多种健康动物中，LUNAR—mRNA成功转导气道上皮细胞。我们最近在CF动物模型中取得了类似的成功。与爱荷华大学合作，并得到囊性纤维化基金会的支持，使用CF的双转基因雪貂模型评估患病雪貂支气管上皮细胞的转导。在VX—770（ivacaftor）上维持G551D突变的雪貂在退出VX—770治疗后发展出CF表型，包括肺中的厚粘液。通过微型喷雾器将LUNAR—Cre施用至气道，并且Cre重组酶mRNA转导的细胞关闭TdTomato表达（显示为红色）并表达EGFP（细胞为绿色）。这证明了LUNAR—Cre能够穿透粘液层并破坏CF病雪貂的靶肺上皮细胞。

LUNAR-mRNA在粘液中的穿透

图4：微喷雾给药后G551D CFTR/ROSA转基因雪貂肺上皮的显微照片。默认情况下，雪貂表达TdTomato蛋白(红色)；导入Cre重组酶mRNA(通过LUNAR-Cre)导致Cre蛋白表达和TdTomato能够表达EGFP(绿色)。左边的图显示了用LUNAR-CRE转导气管内的肺上皮细胞，从红色的TdTomato表达转换为绿色的EGFP表达证明了这一点。右边的插图显示了LNPs穿透较小的细支气管内粘液(由蓝色方框勾勒)并转导底层上皮细胞的能力。红色荧光细胞不被LUNAR-CRE转导。切片用DAPI复染(蓝色)。

进一步用G551D转基因雪貂进行的实验证明了该模型系统中ARCT-032(LUNAR-CFTR)概念的活体验证。G551D雪貂最初接受VX-770治疗，停药后出现典型的慢性肺病。这使得对治疗干预措施的评估成为可能。停用VX-770后，用微喷雾器给雪貂注射ARCT-032或LUNAR-TdTomato(阴性对照)。维持在VX-770上、停用VX-770几周后和给药后24小时，用PET/CT扫描评估粘液纤毛清除情况。如下图所示，单次注射ARCT-03后，CF雪貂2(绿线)的粘液纤毛清除量约为‘VX-770 Off’基线(黑线)的两倍，与‘VX-770 On’(绿线)相当或更大。

LUNARhCFTR=ARCT-032；LUNARdT=LUNAR-Td番茄；MCC=粘液纤毛清除；VX-770=iVacaftor。

注：X轴以分钟为单位表示时间。

图5：VX-770洗涤后，G551D CFTR雪貂按图所示处理，进行PET/CT扫描。在第一次用药后进行MCC评估。

发现计划

发现计划-苯丙酮尿症(PKU)

苯丙酮脲(PKU)是一种遗传性代谢性疾病，其特征是负责苯丙氨酸(Phe)代谢的苯丙氨酸羟基酶(PAH)活性缺失或缺失，导致体内苯丙氨酸(Phe)积聚。在PKU患者中，高水平的苯丙氨酸会影响正常的神经系统功能，并可能导致大脑功能障碍和智力残疾。在全球范围内，大约1：10,000名新生儿携带导致PKU疾病的PAH基因突变。饮食限制(低蛋白饮食)一直是控制Phe水平的主要治疗方法，虽然成功，但结果并不总是最理想的，患者往往难以遵守限制。目前只有两种已批准的治疗方法：Palynziq®，它需要注射可能导致对Palynziq®的免疫反应，因为它是一种从细菌中提取的酶；以及合成PAH辅助因子BH4，Kuvan®，它只帮助一小部分PKU患者。

月球PKU计划试图解决PKU患者未得到满足的需求，方法是将月球脂质纳米粒中形成的PAH蛋白编码的信使核糖核酸传递到PAH缺陷的肝脏，恢复PAH功能，并将血液Phe降至健康水平。在PKU小鼠模型中，我们已经证明我们可以将功能性的人PAH mRNA输送到肝脏，并将Phe降低到安全水平(Phe

LUNAR PAH mRNA在单次给药后降低PKU小鼠模型中的苯丙氨酸血浆水平。

发现计划-疫苗计划(莱姆病和淋病)

基于我们为新冠肺炎开发的下一代疫苗ARCT-154的批准所提供的LUNAR和STAR技术的临床和监管验证，我们启动了针对莱姆病和淋病的新疫苗发现计划。新的发现计划依赖于与传统的信使核糖核酸疫苗相比，具有更好的免疫原性、持久性和免疫反应广度的证据，正如在新冠肺炎计划中观察到的那样。

莱姆病是一种细菌感染，是美国最常见的媒介传播疾病。感染可以扩散到关节、心脏和神经系统。淋病是一种性传播疾病(STD)，可感染生殖道粘膜。这是美国第二常见的细菌性性传播感染。我们选择这些疾病是基于高度未得到满足的医疗需求、对疫苗靶标选择的前进道路的良好理解、概念验证的论证以及可能转化为有利的疫苗产品的平台优势。

使能技术

启用技术-月球基因组编辑

基因组编辑疗法是基于修改人类基因组中特定DNA序列的能力。所有的基因组编辑分子工具都可以被编程为以感兴趣的DNA序列为目标。尽管可编程基因编辑工具的多样性正在增加，但所有这些工具都基于DNA结合成分(蛋白质或在CRISPR聚集的规则间隔的短回文重复序列的情况下，RNA序列)加上DNA修饰成分(一种蛋白质，可以在DNA上造成双链断裂(核酸酶)、单链断裂(尼克酶)，或者在DNA中进行化学修饰(碱基编辑))。将基因组编辑应用于治疗人类疾病的主要障碍之一是将基因组编辑工具组件输送到细胞中，无论是在体内还是体外，直接将它们应用到人体内，并针对正确的器官。

LUNAR—Genome编辑计划旨在利用LUNAR—mRNA技术的能力，将任何类型的基因组编辑工具导入靶细胞。一些基因组编辑工具基于成对工作的蛋白质组分（TALEN—转录激活因子样效应核酸酶，ZFN—锌指核酸酶）或作为单个蛋白质（大范围核酸酶），而其他工具可能具有RNA和蛋白质组分的组合（CRISPR）。我们已经递送了编码TALEN蛋白的mRNA，这些蛋白包封在我们的LUNAR制剂中，作用于不同靶点，还递送了CRISPR Cas9 mRNA来编辑靶向DNA序列。

为了测试不同基因组编辑策略的有效性，作为概念验证，我们使用了编码众所周知的蛋白质的靶基因，这些蛋白质与疾病有关，可以在血浆中检测到，这有助于实验的读出。为了评估LUNAR TALEN mRNA策略，我们设计了靶向小鼠Pcsk9基因或人LPA基因的TALEN对，这些基因参与脂质代谢并与心血管疾病相关。

PCSK9

Pcsk9基因仅在肝脏中表达，PCSK9蛋白被分泌到血液循环中。PCSK 9结合并下调肝细胞膜中存在的低密度脂蛋白（LDL）受体（LDLR），因此PCSK 9蛋白水平的降低会增加LDLR（定义见下文）水平及其从血液中摄取和降低LDL—胆固醇的可用性（下图。顶部）。单次静脉给药LUNAR—TALEN PCSK 9 mRNA包封到野生型小鼠中导致PCSK 9基因组DNA序列的插入和缺失，导致PCSK 9基因失活，因此导致给药小鼠血浆中PCSK 9蛋白水平降低（下图）。左下角）。从不同器官提取的靶向PCSK9 DNA序列的检查未显示除肝脏外的任何DNA修饰，这可通过该LUNAR制剂的肝脏特异性进行解释（下图）。右下角）。

图：上图：PCSK9参与LDL—胆固醇代谢。PCSK抑制LDL—受体活性并增加循环中的LDL—胆固醇。编辑Pcsk9靶基因后PCSK9蛋白的消除左下：在第0天给予小鼠LUNAR—PCSK9 TALEN mRNA降低循环中的PCSK9水平。右下角：通过测序的基因组编辑评估显示INDEL（插入/缺失）仅在从肝脏提取的DNA中，而不是从其他组织提取的DNA中.

LP(A)

脂蛋白（a）是心血管疾病的危险因素。许多流行病学研究表明，较高的循环脂蛋白（a）浓度与动脉粥样硬化和主动脉钙化心血管疾病风险增加之间存在关联。降脂药物不能有效降低脂蛋白（a）水平，脂蛋白（a）主要受apo（a）基因的基因组结构调节， LPA. LPA仅在肝脏中表达，人类中该基因的天然纯合缺失与不良表型无关，这使得 LPA基因组编辑疗法的候选人。我们在原代人肝细胞和含有人LPA基因的转基因小鼠模型中设计并测试了LUNAR—TALEN—LPA技术。与PCSK9模型相似，静脉注射一次或两次LUNAR—TALEN—LPA mRNA包封LUNARLNP导致血清中LP（a）水平显著降低，与LNP的降低相关。 LPA基因编辑的存在和mRNA表达 LPA的靶序列

LUNAR—TALEN—LPA mRNA在一次或两次给药后降低人LP（a）血浆水平和肝mRNA水平。

使能技术 - CRISPR/Cas9

我们在CRISPR/Cas9基因组工程方面的努力专注于为我们的平台技术生成概念验证。为了测试将CRISPR/Cas9复合物递送到肝脏的能力，我们使用了已知靶向小鼠的单个向导RNA。 Ttr基因和编码Cas9核酸酶的mRNA，两者都被封装在一个专有的月球LNP(月球-Cas9-Ttr)。转甲状腺激素(TTR)蛋白只在肝脏中表达，并分泌到血液中。在人类中，基因突变Ttr基因可导致跨甲状腺素淀粉样变性(ATTR)，这是一种进行性和致命性疾病，其原因是体内不同组织(主要是神经系统和心脏)中不可溶的淀粉样纤维沉积，导致器官衰竭。通过CRISPR/Cas9介导的基因编辑减少TTR的产生已被证明可以阻止疾病的进展(图2顶部)。将LUNAR-Cas9-TTR制剂静脉注射给野生型小鼠。在单次剂量后，在所测试的剂量下，小鼠血清中检测到的TTR蛋白的数量显著减少(图2，左下)。这种TTR蛋白的减少与在靶标中检测到的缺失相关Ttr从LUNAR-Cas9-TTR处理的小鼠的肝脏中提取的基因组DNA(图2，右下)。此外，当我们的构建与竞争对手的结果进行比较时，使用类似的Cas9 mRNA和Ttr-针对sgRNA，使用Arcturus mRNA和脂质纳米粒观察到更多的基因编辑量。利用不同的基因组编辑技术和目标展示月球信使核糖核酸平台的有效性，将使未来的发现工作能够确定新的潜在疗法。

图：顶部：含有TTR蛋白的突变、聚集和沉积，在不同的器官中形成淀粉样纤维，导致心肌病或神经病。左图：接受LUNAR-Cas9-TTR治疗的小鼠血清中TTR值降低。右图：DNA测序分析对基因组编辑的量化显示，在接受LUNAR-Cas9-TTR治疗的小鼠的肝脏中有大量的插入/缺失。

使能技术--癌症疫苗

我们的月癌疫苗发现工作旨在通过激活的T细胞开发一种针对肿瘤的免疫疗法。我们设想，疫苗将编码一种抗原(S)，该抗原将由肿瘤特异性呈现(或与肿瘤相关)，从而疫苗接种将引发识别和攻击肿瘤的T细胞反应。我们应用我们从更先进的月球新冠肺炎疫苗计划中学到的知识，为免疫肿瘤治疗建立了STAR(自我放大)和传统的基因表达平台。

在一项临床前研究中，我们的概念验证(POC)疫苗编码在小鼠结直肠癌细胞系CT26表面高表达的gp70蛋白的AH1抗原，在结直肠癌CT26细胞系的同基因小鼠模型中显示出明显的有效性。肌肉注射STARR疫苗(两次剂量为10ug)，并用检查点抑制物(CPI)、抗PD1/PDL1抗体治疗，与CPI本身治疗相比，肿瘤生长显著减少(A组)。此外，单次注射0.2微克剂量的STARR疫苗也达到了相同的疗效水平。

在不同的月球配方中，表达AH1抗原的常规mRNA疫苗在同基因小鼠模型中也显示出强大的T细胞应答(Panel B)和抗PD1/PDL1治疗的肿瘤生长减少。我们认为，这两个平台的POC结果提示，在给药方案上具有灵活性的可能适用于各种类型的癌症。

我们目前的工作重点是选择新的抗原，以及编码在癌症疫苗中的其他常见的肿瘤特异性抗原。常见的肿瘤抗原可以在患者之间共享，因此针对更广泛的患者群体，而新抗原疫苗将是针对单个患者的个性化疫苗。月球癌疫苗计划的其他进展包括改进抗原盒设计、Starr RNA元件和免疫调节剂分子，所有这些都可以显著增强T细胞反应。

图：牛角虫肿瘤疫苗的抗肿瘤活性和T细胞应答。表达肿瘤抗原的A.Starr疫苗显著降低了结直肠癌细胞系CT26的肿瘤生长速度。不同月龄配方的常规mRNA癌疫苗诱导的B.T反应。

使能技术-免疫肿瘤学

在过去的十年里，使用嵌合抗原受体(CAR)T细胞对血液系统恶性肿瘤的细胞治疗取得了重大进展。CAR-T细胞在免疫肿瘤学上的成功导致了越来越多的治疗方法利用其他免疫细胞类型来表达各种免疫调节分子。然而，尽管他们有希望，这种治疗方法仍然存在广泛的挑战。其中一些问题包括毒性、CAR结构插入突变的可能性、T细胞恶性肿瘤以及复杂、耗时和昂贵的体外制造过程。我们相信，我们的月球I/O方法有可能改善其中一些问题。例如：

LUNAR-I/O计划的目标是利用RNA和LUNAR技术的固有优势，最大限度地提高CAR表达细胞的临床有效性。为此，初步实验证明，我们的专有月脂纳米颗粒可以在体外转染人CD8+和CD4+T淋巴细胞的90%以上。我们目前的工作集中在体内以CAR-mRNA或CAR-STAR(自扩增RNA)结构与其他免疫刺激分子结合的T淋巴细胞为靶点。

平台技术概述

我们的月球脂质介导给药技术包括一个由300多种专有脂类组成的多样化且不断增长的库，我们正在合理地设计使其具有通用性，同时最大化疗效并提高对多种选择的核酸的耐受性，提炼LNPs以针对特定细胞类型，并确定最有利的给药途径。我们月球脂类的一个关键特征是它们的生物降解性，减少了与其他脂质介导的RNA药物递送平台中存在的耐受性问题相关的脂类积累所引起的不良影响。我们的团队继续以可扩展和高度可重复性的方式推进我们的月球脂质配方核酸平台，降低了我们正在研发的疗法的产品成本。

除了我们的月球脂质介导的给药技术外，我们相信我们在生产信使核糖核酸药物方面取得了创新的专有进展，包括提高纯度、可扩展性、生产时间效率以及对不同信使核糖核酸修饰策略的适应性。我们努力利用这些专利创新，使我们正在研发的每一种信使核糖核酸药物受益。

我们继续投资于我们的月球脂质介导的mRNA(编码CRISPR-Cas9、TALEN、锌指蛋白和巨核酸酶)、siRNA、DNA、microRNA和反义寡核苷酸技术平台，以提高其有效性和安全性，进一步扩大其应用范围。这项投资带来了关键创新，确保了我们的月球配方药物候选产品具有治疗用途的最佳特性，我们相信这使我们有别于其他核酸疗法和脂质介导的给药平台。因此，我们认为自己在系统管理的信使核糖核酸疗法的研究和开发方面处于领先地位。

我们月球脂类药物传递技术的关键属性

我们设计了我们的月球脂质介导的递送平台，以应对核酸药物递送的主要挑战，包括转染率、不良免疫反应和肝脏损伤。

LUNAR制剂是一种多组分的脂质介导的药物传递系统，它利用了我们的专有脂质，称为ATX脂质。我们的每种ATX脂类都含有一个可电离的头基和一个可生物降解的脂类主干。头基团是ATX类脂的关键化学成分，使其对pH敏感，作为月球类脂配方中的一种成分具有明显的优势。在酸性pH下，ATX类脂带正电，便于与带负电的核酸相互作用，从而使月球粒子形成。在生理PH值(例如，PH7.4)下，月球配方中的ATX脂类是中性带电的，从而降低了永久性正电荷脂介导给药技术常见的毒性。当通过内吞作用(这个过程在月球配方核酸治疗药物周围形成一种称为内小体的细胞结构)被摄取到细胞中时，头部群再次带正电，破坏内小体和月球颗粒，导致治疗用核酸释放到细胞中，在那里它被翻译成治疗性蛋白质。

月球颗粒的破坏还会将配方中的成分释放到细胞中，在细胞中，ATX脂质被细胞中的酶降解，从而将脂质从细胞中清除出去。我们将ATX脂质设计为可快速生物降解，方法是将化学结构成分(称为酯)改造成ATX骨架，这些成分对细胞酶(称为酯酶)敏感。这种降解防止ATX脂类在细胞内积聚并造成毒性。

可生物降解，针对每种细胞类型进行了高度优化

月球平台研制

我国月球平台的发展集中在以下几个方面的不断创新和进步：

通过上述努力，我们的多功能月球平台继续推动内部和合作伙伴计划。

ATX脂质设计及体内筛选过程

如上所述，我们已经生成了一个由300多种ATX专有脂类组成的不断增长的库。ATX脂质经过合理设计，以适应其各自的应用，并根据靶细胞类型和给药途径的不同而有所不同。我们对每个核酸治疗候选药物进行广泛的配方筛选，以确定特定核酸治疗候选药物的最佳ATX脂质和月球成分、所需的给药途径和靶细胞类型。

ATX脂质的设计是一个基于体内蛋白质表达和耐受性结果的迭代过程，这些结果来自以前的ATX候选脂质。化学合成新的ATX脂类，用于包装抑制靶蛋白表达的siRNAs和表达分泌蛋白的mRNAs。ATX脂质制剂的RNA必须满足特定的化学和生物物理接受标准，然后才能进行生物活性测试。首先对符合所有接受标准的RNA制剂进行小鼠蛋白质表达的筛选。然后，在给药后，对活跃的候选药物进行耐受性和初步组织清除率测试。通过评估非人类灵长类动物的蛋白质表达，进一步验证了活性候选基因。显示高水平蛋白质表达和同等或改善的组织清除率的活性ATX候选脂质然后被分配到特定的疾病靶点，用于开发治疗应用。以下结果来自体内mRNA表达研究，与阳性对照相比，该研究确定了三种新的高活性月脂在非人类灵长类动物中的蛋白质表达。

在最上面的两张图中，小鼠被静脉注射了4种不同的月脂制剂，其中含有表达人促红细胞生成素(EPO)的mRNA。筛选出的月脂为LUNAR96、LUNAR97、LUNAR98和LUNAR2，剂量为0.1 mg/kg、0.3 mg/kg RNA。月球脂2制剂是一种阳性对照，与其他制剂的表达进行了比较。小鼠在注射24小时后放血，并检测EPO，一种分泌的蛋白质。小鼠人促红细胞生成素表达图下图显示了给予0.1 mg/kg和0.3 mg/kg剂量的RNA后48小时月球脂肪从肝脏中的清除情况。月球96、97和98的EPO表达水平比月球2号高得多，这两种剂量的阳性对照都被测试。小鼠肝脏清除图显示，LUNAR96和LUNAR98的残留量均低于检测下限，在0.1 mg/kg RNA剂量下，LUNAR97的残留量至少是LUNAR2的10倍，在较高的RNA剂量下，LUNAR2的残留量至少是LUNAR2的2倍。LUNAR96和LUNAR98制剂在非人类灵长类动物中进行了单次剂量的EPO表达测试，并在静脉注射24小时后检测了血液中分泌的EPO。LUNAR96和LUNAR98的表达水平都显著高于阳性对照，LUNAR2进一步证实了新的月球配方的优越性能。因此，这一脂质筛查确定了3种在小鼠中产生更高RNA表达的月球脂类和2种在NHP中产生更高RNA表达的月球脂类，并在给药后48小时内从肝脏迅速清除。

肺靶向

使用我们专有的脂质纳米颗粒输送平台LUNAR，已经为囊性纤维化计划开发了气雾剂能力。已在啮齿动物(小鼠、大鼠)和非啮齿动物模型(雪貂、NHP)中实现了靶向呼吸道上皮的月球雾化制剂的表征和优化，如图所示，使用月球中封装的报告mRNA。我们预计，囊性纤维化计划中对吸入性月球平台的验证将作为一种可翻译的方法，支持需要靶向呼吸道上皮的其他呼吸系统方法。

跨物种(啮齿动物、雪貂、NHP)活体证明月球对呼吸道上皮细胞的传递

肝靶向

作为增强月球肝靶向能力的概念证明，我们正在开发包含合适的肝细胞靶向制剂的月球配方。传统的脂质纳米粒介导的肝细胞递送是通过低密度脂蛋白受体(LDLR)摄取的。我们在LDLR缺陷的小鼠模型中评估了这种靶向剂，发现只有含有这种靶向剂的月球制剂能够将mRNA输送到肝细胞，而不含该靶向剂的月球制剂则不能。基于这些有希望的数据，我们正在扩大这些平台的开发工作。

月球安全(I.V.行政管理)

LUNAR-CF-ARCT-032非临床安全性简介

Arcturus已经建立了强大的ATX脂质筛选范例，以确保我们确定具有与预期药物的目标产品特征相适应的特性的配方，无论它是蛋白质替代疗法、基因编辑疗法还是疫苗。药品安全是这一简介中的一个关键特征。最近这些努力的结果的一个例子是我们用ARCT-032获得的非临床安全性概况，它使第一次人体试验成为可能。

我们专有的信使核糖核酸和蛋白质设计技术

我们管道中的mRNA程序受益于我们在蛋白质和mRNA设计方面的内部专业知识，这有助于我们解决当今mRNA疗法生存能力面临的许多已知挑战。我们已经确定了mRNA化合物的几个设计元素，这些元素提供了改进的翻译（基于mRNA中的指令/代码制造蛋白质的过程），包括来自先前未与人类mRNA序列结合的物种的非翻译区域。该平台技术适用于许多不同的人类mRNA序列，我们目前正在研究的发现工作。我们能够设计人类蛋白质序列，以增加mRNA疗法产生的蛋白质的半衰期，并且可以更有效地将特定类型的蛋白质引导到特定的细胞结构中。这些创新广泛适用于我们mRNA发现工作的一部分的几个程序。

除了这些平台技术，我们还开发了一个专有工具，以帮助我们的团队高效设计和开发新的mRNA候选药物。我们的mRNA设计套件是一个基于云的软件套件，包含一系列专有的生物信息算法，旨在通过优化mRNA序列来实现药物的高度提高效力。这些算法是通过整合经过实验验证的优化过程在内部开发的。通过多层的计算机质量控制管道，mRNA Design Suite迅速生成高质量和无错误的序列，伴随着各种统计数据。此外，mRNA设计套件与我们的质粒/mRNA生产数据库无缝交互，加速从mRNA设计到基因合成、克隆和mRNA生产的过程。

我们的星®mrna技术

除了LUNAR脂质技术外，我们的平台技术还包括我们独特的专有自扩增RNA（saRNA）平台，称为STARR。STARR平台包括专有算法，用于指导saRNA的设计和优化，以增强适用抗原的表达，同时最大限度地减少可能抑制表达的结构。复制酶是一种RNA依赖性RNA聚合酶，在目的抗原的上游编码，与非自扩增（常规）mRNA相比，其功能是扩增转录物并增加抗原表达的持续时间。在临床前研究中，增强的表达导致在较低剂量下比常规mRNA疫苗更高的免疫原性（下图）。

上述结果显示了优化的saRNA、STARR Technology（绿色）、非优化的saRNA（蓝色）和常规RNA（紫色）的荧光素酶表达。STARR技术的表达水平至少比传统RNA高30倍。STARR技术与常规RNA和非优化的自扩增RNA相比，还产生了更长的表达持续时间。

我们认为，LUNAR和STARR技术的结合可以通过产生更好的免疫应答和持续的蛋白质表达，提供更低的剂量需求，与非自扩增RNA疫苗相比。我们相信，LUNAR/STARR技术将使我们能够简化疫苗生产并提高疫苗生产速度。

供应和制造

我们的供应和制造战略侧重于解决以下问题：

我们已经与我们的合作伙伴建立了全球生产基地，包括Aldevron、Catalent、Recipharm、Polymun和ARCALIS。通过这些合作，我们与总部位于美国、欧盟和亚洲的主要和次要采购合同开发和制造组织（CDMO）建立了一个综合全球供应链网络，用于生产关键原材料、原料药和包装成品。

迄今为止，我们已生产和供应了克数量的原料药，并通过我们的CDMO扩大和验证我们的成品制剂（COVID疫苗），用于临床研究和商业准备。我们将继续投入资源，以提升我们先进的制造技术，包括脂质纳米颗粒的配方，以提高生产效率和产能。随着新型冠状病毒疫苗市场从多剂量瓶装形式转变为低剂量和单剂量瓶装形式，我们继续与合作者CSL Seqirus一起评估和推进生产工艺和能力以及技术转让，并为新型冠状病毒疫苗的商业化做准备。

全球生产基地

在不久的将来，我们预计将继续依赖第三方CDMO为我们现有候选产品供应原料药和成品制剂，包括支持我们首个商业产品的上市。

我们的CDMO符合CGMP以及外国监管机构制定的其他规则和法规。我们相信，我们已经通过CDMO建立了足够的生产能力，以满足我们目前的内部研究、开发和潜在的商业需求，以及我们与合作伙伴现有协议下的义务。此外，我们继续评估与其他供应商的关系，以提高整体产能并使供应链多样化。

收入和合作安排及其他重大协议

除了我们的内部项目外，我们还建立了许多战略联盟，在这些联盟中，我们与其他各方合作，基于我们的LUNAR脂质介导递送系统和我们专有的mRNA和蛋白质设计技术进行发现、开发、生产或其他努力。除其他合作安排外，

中超赛奇鲁斯

于2022年11月，我们与CSL Seqirus就自扩增mRNA疫苗的全球独家研发权订立CSL合作协议。CSL合作协议于2022年12月8日生效，经《哈特—斯科特—罗迪诺反托拉斯改进法案》批准。

根据CSL合作协议，CSL Seqirus获得我们针对SARS—CoV—2（COVID—19）、流感和其他三种呼吸道传染病疫苗的全球独家权利。具体而言，该合作协议授予CSL Seqirus公司的STARR mRNA技术和LUNAR脂质介导递送以及mRNA原料药和制剂生产专业知识的许可证。CSL还

在大流行病防范领域获得全球非专属权利（即，世卫组织确定为优先疾病的病原体），有权转换为专属许可证。

CSL合作协议规定了双方将如何合作研究和开发候选疫苗。在COVID—19领域，我们在美国和欧洲为我们领先的COVID—19自扩增mRNA候选疫苗ARCT—154进行若干监管申请，以及为下一代COVID候选疫苗的研发活动。CSL Seqirus领导并负责COVID—19、流感及其他领域的所有其他研发工作。

我们收到了2亿美元的预付款，如果所有产品都在许可领域注册，我们可能收到总计超过13亿美元的开发里程碑。根据各领域疫苗的"净销售"，我们还有权获得高达30亿美元的商业里程碑。此外，我们有权从COVID—19疫苗销售中获得40%的纯利份额，以及流感疫苗、大流行病预防及其他三种呼吸道传染病疫苗的年度净销售额最高为两位数的专利费。收取所有该等款项的权利须受CSL合作协议所载的严格条件、要求、特许权使用费减免条款及其他限制所规限。

任何一方可在收到通知并有机会补救后，因另一方的重大违约而逐个领域终止CSL合作协议。CSL Seqirus也可以以任何理由或无理由终止全部合作协议，但有某些限制。CSL Seqirus也可能因安全性原因、临床数据无效、商业无效和其他特定原因终止CSL合作协议。

CSL合作协议允许我们履行生物医学高级研究与开发局（BARDA）授予的有关快速应对流感大流行反应的义务，该授予由Arcturus于2022年8月宣布。

囊性纤维化基金会协议

2017年5月16日，根据与CFF签订的开发计划书协议（经修订，“CFF协议”），CFF同意授予我们开发计划的资金，以识别前导CFTR mRNA序列和LUNAR制剂，证明LUNAR CFTR mRNA的耐受性，并证明雾化LUNAR的可翻译性。该奖项包括授予CFF专有技术的权利，以帮助我们研究，开发，商业化，制造或以其他方式利用产品。如果奖励导致产品成功商业化，我们将向CFF支付（i）产品销售特许权使用费，最多为CFF实际支付给我们的奖励总额的单位数倍数，及（ii）其后，每年净销售额的单位数百分比。此外，如果产品或我们的开发计划技术发生许可证、销售或其他转让（包括控制权变更交易），我们将向CFF支付我们或我们的股东实际收到的许可证、销售或转让付款的一定比例（受专利费上限的限制）。2019年8月1日，我们对CFF协议进行了修订。根据该修订，（i）CFF将增加其将授予的预付LUNAR—CF的金额，（ii）我们将为剩余的预算成本提供一定数额的配对资金，及（iii）CFF向我们的相关付款时间表已修改，以便（a）在执行该修订时付款，（b）协定金额将于二零二零年一月、四月、七月及十月每年首日起计三十日内支付予吾等，及（c）最后一笔款项将在我方开具CFF发票以符合良好制造规范并提交IND申请时支付。2022年1月，双方签署了CFF的额外修正案，以资助CF雪貂模型的开发，以应用于我们的LUNAR—CF候选产品ARCT—032的开发。

2023年9月25日，我们签署了一项附加修正案根据该修订，我们和CFF同意：（a）增加奖励金额（定义见CFF协议和适用修正案）从CFF预付LUNAR—CF最多900万美元（迄今为止总额高达约2 500万美元），并要求Arcturus为剩余预算费用提供1 500万美元的配套资金；（b）修改根据CFF协议应支付给CFF的现有特许权使用费率和上限，包括增加Arcturus通过一次性付款降低特许权使用费率的选项；（c）在囊性纤维化或其他肺部资产的某些处置或许可或Arcturus的控制权发生变化的情况下，修改Arcturus向CFF支付的计算方法；及（d）对CFF协议的证物、定义和其他条文作出相应修改。

超生殖鱼属

2015年10月26日，我们与Ultragenyx订立研究合作及许可协议，该协议随后于2017年、2018年及2019年第二季度进行修订（经修订，“Ultragenyx协议”）。Ultragenyx最初选择了两个开发目标，包括III型糖原储积病，双方最初同意了一份额外的8个保留罕见疾病目标清单，Ultragenyx拥有独家选择权来选择这些目标进行合作开发。根据Ultragenyx协议，我们授予Ultragenyx独家经营权：（i）就开发目标、含核酸技术产品的开发和商业化，及（ii）就保留目标、含核酸产品或利用LUNAR脂质介导递送技术的任何产品的开发和商业化。

2019年6月18日，我们扩大了与Ultragenyx的合作，并签署了Ultragenyx协议的第三次修订（“第三次修订”）。根据第三次修订，目标总数从10个增加到12个，我们授予Ultragenyx开发目标的独家经营权，为期四年，无需额外费用。根据第三修正案，Ultragenyx购买了我们的普通股股份，并一次性预付款。Ultragenyx还获得了一项为期两年的期权，以购买额外的普通股股份，并于2020年5月行使。

于2021年12月1日，Ultragenyx宣布首名患者已在其UX053的I/II期研究中接受给药，UX053是一种正在合作开发的用于治疗III型糖原储积病的研究性信使RNA疗法，因此达成了合作协议下的第一个里程碑。Ultragenyx在UX 053 I/II期研究的单次递增剂量或SAD阶段完成给药，未观察到安全性问题。2023年5月，Ultragenyx宣布终止UX053的I/II期研究，原因与安全性无关。于2023年6月18日，预留标的专属期届满。在此到期之前，Ultragenyx对其部分保留目标行使了选择权，从而将其转换为协议规定的发展目标。

巴尔达

于2022年8月，我们与美国卫生及公众服务部生物医学高级研究与开发局（“BARDA”）订立成本偿还合约，以支持基于我们专有的基于自扩增信使RNA的疫苗平台开发低剂量大流行性流感候选疫苗。

该合同旨在支持我们的非临床和临床前开发，到第一阶段的早期临床开发，以及相关的制剂生产，监管和质量保证活动，为期三年。该合同规定BARDA偿还包含在合同中的Arcturus允许费用，最高可达6320万美元。该合同不包括购买最终可能开发的任何大流行性流感疫苗。本合同可由BARDA在特定情况下随时终止，包括为了方便。

该合同是BARDA持续努力的一部分，旨在通过投资于创新的医疗应对措施来加强大流行病的防备和应对能力，这些措施有助于预防由大流行性流感和新发传染病引起的疫情所造成的医疗后果。

CureVac

于2018年1月1日，我们与CureVac订立发展及期权协议，该协议于2018年5月3日修订、于2018年9月28日重列及于2019年7月24日修订（经修订及重列，“发展及期权协议”）。根据开发和选择协议的条款，CureVac和Arcturus同意开展联合临床前开发计划，我们授予CureVac许可证，以开发和商业化采用我们的某些技术（“Arcturus LMD技术”）和CureVac技术的某些产品。CureVac在到期前并未行使其延长期限的选择权，而开发及选择权协议已于2023年7月24日到期。

ARCALIS合资企业

2023年8月14日，我们宣布ARCALIS Inc.我们在日本的合资生产企业ARCALIS（ARCALIS），旨在支持mRNA疫苗和治疗药物的生产，已获得日本政府的两项单独赠款，高达1.15亿美元。我们预计这些赠款将用于资助建设，

工厂和购买资本设备，以支持当前的良好生产质量管理规范（cGMP）生产mRNA原料药和mRNA制剂操作。

2023年10月4日，我们宣布ARCALIS被日本经济产业省选中，获得额外的财政支持，以建设DNA模板生产设施以及新的最先进的设备。在该工厂生产的DNA质粒将用作ARCALIS邻近mRNA原料药工厂生产mRNA原料药的关键起始物料，该工厂已于2023年7月完成。到目前为止，日本政府已向ARCALIS提供了约1.65亿美元的资金，以建立mRNA原料药、mRNA原料药生产能力和DNA模板生产设施。

知识产权

我们的业务成功部分取决于我们是否有能力为我们的专有技术、发明和诀窍获得和维护知识产权保护，以及我们是否有能力在不侵犯他人的专有权的情况下运营。我们努力通过与员工、顾问、顾问和承包商签订的专利、商标、商业秘密、许可协议、发明转让协议和保密协议来保护我们的知识产权。

我们依靠持续的技术创新来加强我们在核酸药物领域的专利地位。因此，我们计划继续在世界各地的司法管辖区提交专利申请，因为我们发现和开发新型核酸技术平台和新型核酸治疗候选物。我们不能保证将来的申请会被发出。

我们的专利组合

截至2024年2月26日，我们拥有超过438项专利及待审专利申请，包括46项已授予美国专利、41项待审美国专利申请、6项专利合作条约（“PCT”）下的待审国际申请、157项已授予外国专利及188项待审外国专利申请。这些专利和待决申请的权利要求包括物质组成、使用方法、生产工艺和药物产品配方。这些声明涵盖了我们核心平台技术的使用，包括使用LUNAR和脂质组分来递送核酸，使用UNA寡聚物用于治疗和试剂，使用LNA寡聚物用于治疗，用于治疗疾病的特定核酸模式，以及我们关于用于治疗的核酸的设计，生产和纯化的专有技术。声明还涵盖我们的治疗候选物的组成、配方和用途，以预防和/或治疗靶向疾病，包括OTC缺乏症、CF和COVID—19。如果被授予，我们的专利预计将在2028年至2044年之间到期，不考虑任何可能的专利期限延长。

我们的专利组合包括以下专利和未决专利申请，涉及LUNAR、UNA和LNA在某些RNA药物中的应用：

专利条款

个人专利的期限取决于获得专利的国家。专利有效期为20年，自我们在大多数国家提交非临时专利申请的最早生效日期起算。

根据《药品价格竞争和专利期限恢复法案》（也称为哈奇—韦克斯曼法案），美国专利持有人可以申请专利期限延长，以补偿FDA监管审查过程中损失的专利期限。专利延期仅适用于涵盖FDA批准的药物的专利。专利有效期最多可延长5年，且自产品批准之日起，专利有效期不得延长超过14年。每种获批药物只授予一项专利延期。包括欧洲在内的外国司法管辖区也可能有类似的规定。我们打算在可能的情况下申请专利期限延长。

商业秘密

我们开发了有价值的商业秘密，以保护我们的候选产品和专有工艺，包括与核酸的设计和优化、用于递送核酸的脂质成分的设计和优化、生产和配制工艺以及分析技术相关的商业秘密。

知识产权的若干风险

我们的商业成功还部分取决于我们不侵犯第三方的专利或所有权。有关知识产权相关风险的更全面讨论，请参阅第1A项“风险因素”—“与知识产权相关的风险”。

有些外国的法律对知识产权的保护程度不如美国的法律。许多公司在某些外国司法管辖区保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。

我们的成功在一定程度上取决于我们有能力：

我们通过与员工、顾问、科学顾问和其他承包商签订保密协议和发明转让协议，寻求保护我们的专有技术和工艺。这些协议可能会被违反，我们可能没有足够的补救措施来应对任何违反。此外，我们的商业秘密可能会被竞争对手所知或独立发现。如果我们的员工、顾问、科学顾问或其他承包商在为我们工作时使用他人拥有的知识产权，则可能会就相关或由此产生的专有技术和发明的权利产生争议。

产品批准和政府监管

美国联邦、州和地方各级的政府当局以及其他国家广泛监管（其中包括）我们正在开发的产品的研究、开发、测试、制造、质量控制、批准、标签、包装、储存、记录保存、促销、广告、分销、批准后监测和报告、营销、出口和进口。任何候选产品，

我们开发的产品必须得到FDA的授权或批准，才能在美国合法销售，并得到相应的外国监管机构的授权或批准，才能在外国合法销售。

美国药物开发进程

在美国，人类药物和疫苗的开发、生产和销售受到广泛的监管。FDA根据《联邦食品、药品和化妆品法》（“FDCA”）和实施条例对药品进行监管，并根据FDCA和《公共卫生服务法》（“PHSA”）的规定对生物制品（包括疫苗）进行监管。药物和疫苗也受其他联邦、州和地方法规和法规的约束。获得监管批准的过程以及随后遵守适当的联邦、州、地方和外国法规和法规需要花费大量的时间和财政资源。在产品开发过程、批准过程或批准后的任何时候，如未能遵守适用的美国要求，申请人可能受到行政或司法民事或刑事制裁。FDA的制裁可能包括拒绝批准待决申请、撤回批准、临床搁置、警告信、产品召回、产品扣押、全部或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、拒绝政府合同、取消资格、归还、没收或民事或刑事处罚。任何机构或司法执法行动都可能对我们产生重大不利影响。FDA要求的药品或生物制品在美国上市之前的流程通常包括以下内容：

寻求所需批准的漫长过程和继续需要遵守适用的法规和条例需要花费大量资源，而批准本身就是不确定的。

在测试任何具有潜在治疗价值的化合物之前，候选药物进入临床前研究阶段。临床前试验，也称为非临床研究，包括发现和靶点识别，体外试验以评估生物活性，作用机制和潜在毒性，以及动物研究以评估候选药物的潜在安全性，药代动力学和药理活性。动物研究的实施必须符合联邦法规和要求，包括GLP。申办者必须将临床前试验结果连同生产信息、分析数据、任何可用的临床数据或文献以及拟定的临床方案提交给FDA，作为IND的一部分。IND自FDA收到后30天自动生效，除非FDA强制在30天内暂停临床试验。在这种情况下，IND申办方和FDA必须解决任何未决问题，

临床试验就可以开始了FDA还可以在临床试验前或临床试验期间的任何时候，因安全问题或不符合要求而对候选药物实施临床暂停。因此，我们不能确定提交IND将导致FDA允许临床试验开始，或者一旦开始，不会出现暂停或终止此类试验的问题。

临床试验涉及在合格的研究者（通常为非由试验申办者雇用或不受其直接控制的医生）的监督下向健康志愿者或患者施用候选药物。临床试验根据方案进行，其中详细说明了临床试验的目的、给药程序、受试者选择和排除标准以及用于监测受试者安全性的参数。每个方案必须作为IND的一部分提交给FDA。临床试验必须按照FDA的法规进行，包括药物临床试验质量管理规范要求。此外，每项临床试验必须由在临床试验进行的每个机构或为其服务的独立机构审查委员会（“IRB”）进行审查和批准。IRB负责保护试验参与者的福利和权利，并考虑参与临床试验的个人的风险是否最小化以及与预期受益相关的合理性。IRB还批准必须由每名临床试验受试者或其法定代表签署的知情同意书的形式和内容，并对临床试验进行监督直至完成。

人体临床试验通常分三个连续阶段进行，这些阶段可能重叠或合并：

批准后的临床试验，有时被称为4期临床试验，可能在最初的上市批准之后进行。这些临床试验用于从预期治疗适应症的患者的治疗中获得额外的经验。

详细说明临床试验结果的年度进展报告必须提交给FDA，书面的IND安全报告必须迅速提交给FDA和调查人员，以发现严重和意外的不良事件或实验室动物试验中表明对人类受试者有重大风险的任何发现。第一阶段、第二阶段和第三阶段临床试验可能不会在任何指定的时间内成功完成，如果有的话。FDA或赞助商或其数据安全监督委员会可以随时以各种理由暂停临床试验，包括发现研究对象或患者面临不可接受的健康风险。同样，如果一项临床试验不是按照该委员会的要求进行的，或者如果该药物对患者造成了意想不到的严重伤害，IRB可以暂停或终止对其所在机构的临床试验的批准。

在临床试验的同时，公司通常完成额外的动物研究，还必须开发有关药物化学和物理特性的额外信息，以及根据cGMP要求确定商业批量生产产品的工艺。生产工艺必须能够始终如一地生产候选药物的质量批次，除其他外，必须开发用于检测最终药物的鉴别、规格、质量和纯度的方法。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明候选药物在有效期内不会发生不可接受的变质。

美国的审批流程

产品开发、非临床研究和临床试验的结果，以及生产工艺的描述，对药物化学进行的分析测试，拟定的标签和其他相关信息，作为NDA或BLA的一部分提交给FDA，要求批准产品上市。提交NDA或BLA需支付大量用户费用；在某些有限的情况下，可以获得免除此类费用。

此外，根据《儿科研究公平法案》（“PREA”），NDA或BLA或NDA或BLA的补充必须包含评估药物在所有相关儿科亚群中声明适应症的安全性和有效性的数据，并支持产品安全有效的每个儿科亚群的剂量和给药。FDA可以批准延迟提交数据或全部或部分豁免。除非法规另有要求，PREA不适用于已授予孤儿指定的任何适应症药物。

FDA审查所有提交的NDA或BLA，以确定它们是否基本上完整，然后才接受它们提交申请。如果FDA确定NDA或BLA不完整或被发现不可航行，申请可能被拒绝，必须重新提交审议。一旦提交的申请被接受，FDA就开始对NDA或BLA进行深入审查。根据FDA根据《处方药使用费法案》(PDUFA)同意的目标和政策，FDA有10个月的时间接受申请，在此期间完成对标准NDA或BLA的初步审查并回应申请人，以及从接受优先NDA或BLA的申请起6个月。FDA并不总是达到PDUFA的目标日期。如果FDA要求，或者NDA或BLA赞助商在PDUFA目标日期之前提供了关于提交的信息的补充信息或澄清，则审查过程和PDUFA目标日期可延长三个月或更长时间。

在接受NDA或BLA提交以供备案后，FDA审查NDA或BLA，以确定建议的产品对于其预期用途是否安全有效，以及该产品是否按照cGMP生产，以确保和保持产品的特性、强度、质量和纯度。FDA可以将提出安全性或有效性难题的新药或生物制品或药物或生物制品的申请提交咨询委员会，通常是一个包括临床医生和其他专家的小组，以审查、评估和建议是否应该批准申请以及在什么条件下批准。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出决定时会仔细考虑这些建议。在药品审批过程中，FDA还将确定是否需要风险评估和缓解战略(“REMS”)来确保药物的安全使用。如果FDA得出结论认为需要REMS，NDA或BLA的赞助商必须提交建议的REMS；如果需要，FDA将不会批准没有REMS的NDA或BLA。

在批准NDA或BLA之前，FDA将检查生产该产品的设施。FDA将不会批准该产品，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格下一致生产。FDA要求疫苗制造商提交数据，支持生产批次或批次之间的一致性证明。FDA与疫苗制造商合作制定了一套批次放行协议，对每批疫苗进行批次批准后的测试。此外，在批准NDA或BLA之前，FDA通常会检查赞助商和一个或多个临床地点，以确保临床试验是按照IND研究要求进行的。如果FDA确定申请、制造工艺或制造设施不可接受，它将在提交的文件中列出不足之处，并经常要求进行额外的测试或提供信息。

NDA或BLA的审查和批准过程漫长而困难，如果不符合适用的监管标准或可能需要额外的临床数据或其他数据和信息，FDA可能会拒绝批准NDA或BLA。即使提交了这样的数据和信息，FDA也可能最终决定NDA或BLA不符合批准标准。从临床试验中获得的数据并不总是决定性的，FDA对数据的解释可能与我们对相同数据的解释不同。如果FDA决定不批准NDA或BLA，FDA将发布完整的回复信。完整的回复信通常描述FDA确定的NDA或BLA中的所有具体缺陷。所确定的缺陷可能是微小的，例如，需要标签改变，或者是重大的，例如，需要额外的临床试验。此外，完整的回复信可以包括申请人可能采取的建议行动，以将申请放在

批准的条件。如果发出了完整的回复信，申请人可以提交新的信息，解决信中发现的所有不足之处，也可以撤回申请。

如果一种产品获得了监管部门的批准，这种批准可能会明显限于特定的疾病和剂量，或者使用的适应症可能会受到限制，这可能会限制该产品的商业价值。此外，FDA可能要求在产品标签中包括某些禁忌症、警告或预防措施。此外，FDA可能要求进行上市后临床试验，有时被称为第四阶段临床试验，旨在进一步评估产品的安全性和有效性，并可能要求测试和监督计划，以监控已商业化的批准产品的安全性。

审批后要求

我们或我们的战略联盟合作伙伴获得FDA批准的任何药物或生物制品均受FDA持续监管，其中包括记录保存要求、产品不良经历报告、向FDA提供最新的安全性和有效性信息、产品抽样和分销要求，遵守某些电子记录和签名要求，并遵守FDA促销和广告要求，其中包括直接面向消费者的广告标准，推广药物用于药物批准的标签中未描述的用途或患者人群（称为“标签外使用”），行业赞助的科学和教育活动，以及涉及互联网的推广活动。不遵守FDA的要求可能会产生负面后果，包括负面宣传、FDA的强制执行函、强制性纠正广告或与医生沟通，以及民事或刑事处罚。虽然医生可以处方合法可用的药物用于标签外用途，但制造商不得销售或推广此类标签外用途。

在获得批准后，FDA继续通过实时监测批次来监测疫苗质量，要求制造商提交每个疫苗批次的特定信息。疫苗制造商只能在FDA发布后分发一批疫苗。药品生产商和其他参与生产和分销获批药品的实体必须在FDA和某些州机构注册，并接受FDA和某些州机构的定期突击检查，以符合cGMP和其他法律。因此，制造商必须继续在生产和质量控制领域花费时间、金钱和精力，以保持cGMP合规性。产品在批准后发现问题可能会导致对产品、制造商或已批准NDA或BLA持有者的限制，包括产品从市场上撤出。此外，生产工艺的变更需要在实施前通知FDA或事先获得FDA批准，对已批准产品的其他类型的变更，如增加新的适应症和附加的标签声明，也需要进一步的FDA审查和批准。

欧洲及其他地区的法规

除美国的法规外，我们和我们的战略联盟合作伙伴还受其他司法管辖区的各种法规约束，其中包括临床试验以及我们产品的任何商业销售和分销。

无论我们或我们的合作者是否获得FDA的产品批准，在开始临床试验或产品在国外上市之前，我们都必须从这些国家的监管机构获得必要的批准。美国以外的某些国家有类似的程序，要求在开始人体临床试验之前提交临床试验申请，就像IND一样。一旦CTA按照国家的要求获得批准，临床试验开发就可以进行。

为了获得欧盟监管体系下的试验药物或生物制品的监管批准，我们或我们的战略联盟合作伙伴必须提交上市许可申请。欧盟的应用程序与美国的要求相似，除其他外，地区/国家特定文件要求除外。

对于欧盟以外的其他国家，如东欧、拉丁美洲或亚洲国家，有关临床试验、产品许可、定价和报销的要求因国家而异。在所有情况下，临床试验均按照GCP和适用的监管要求以及源自赫尔辛基宣言的伦理原则进行。的

研究药物或生物制品上市许可申请的监管批准与美国的要求相似，但国家特定文件要求除外。

竞争

我们的总体业务

我们相信，我们在核酸疗法方面的科学知识和专业知识为我们提供了竞争优势，超过了试图开发类似疗法的各种公司和其他实体。然而，我们在技术平台和治疗适应症水平上面临着来自大小生物制药公司、学术机构、政府机构以及公共和私人研究机构的竞争。我们的许多竞争对手在研发、制造、临床前测试、临床试验、获得监管部门批准和上市批准产品方面拥有比我们更多的财政资源和专业知识。这些竞争对手还与我们竞争，招聘和保留合格的科学和管理人员，建立临床试验中心和临床试验患者登记，以及获取补充或必要的技术，我们的计划。我们最近与全球疫苗领导者CSL的合作将使我们能够在新冠肺炎和流感市场的世界舞台上更好地进行商业竞争。

我们的成功将部分基于我们识别、开发和管理候选产品组合的能力，这些产品在治疗我们的目标患者方面比竞争产品更安全、更有效。如果竞争对手开发和商业化的产品比我们在各自领域开发的任何产品更安全、更有效、更方便或更便宜，那么商业机会可能会减少或消除。

我们知道其他几家公司正在致力于开发核酸药物，包括基因治疗、基因编辑、mRNA（包括saRNA）、siRNA和反义疗法。其中许多公司，如Genevant Sciences和Acuitas Therapeutics，也在开发与LUNAR技术竞争的核酸递送平台。

下面我们包括了我们认为目前正在开发的某些药物的竞争环境。

疫苗专营权

LUNAR—COV19疫苗（ARCT—154）

我们的疫苗专营权基于我们的自我扩增和自我复制的STARR技术平台和我们的脂质纳米颗粒递送平台LUNAR。该特许经营权已进入后期临床开发，包括两项III期临床研究中的ARCT—154。我们已与CSL Seqirus建立COVID—19疫苗专营权。我们认为以下公司拥有获批或后期临床开发疫苗，是我们合作的COVID—19疫苗专营权的竞争对手或未来竞争对手：辉瑞/BioNTech、Moderna、杨森、阿斯利康、Novavax和HDT Bio。数十家其他公司正在继续开发新冠疫苗。然而，这些公司大多使用常规mRNA（非自扩增）和鸡蛋疫苗技术作为其COVID—19疫苗的基础。

LUNAR—FLU疫苗

我们已与CSL Seqirus合作流感疫苗专营权。我们认为以下公司是我们合作的LUAR—流感疫苗专营权的竞争对手或未来竞争对手：辉瑞、BioNTech、Moderna和赛诺菲。流感行业正在迅速转向利用基于mRNA的平台，除了传统的（基于鸡蛋的）技术。

肝脏特许经营ARCT—810（LUNAR—OTC）

我们的肝脏专营权已进入中期临床开发，ARCT-810处于第二阶段临床开发。潜在的竞争对手包括但不限于正在推进一种基因疗法的Ultragenyx

临床开发中的非处方药计划，以及临床前开发中的候选治疗药物Moderna。

《肺》系列：ARCT-032(LUNAR-CF)

我们肺部专营权的主要候选者是ARCT-032，这是一种基于我们的专利药物物质mRNA技术平台和我们的月球脂质纳米粒递送平台的囊性纤维化的mRNA治疗候选者。

我们知道以下公司的产品候选产品，我们认为这些公司是ARCT-032的竞争对手或未来的竞争对手：Moderna/顶点公司、Eloxx制药公司、Recode、4DMT、Spirovant、SalioGen和Splisense。

人力资本

截至2023年12月31日，我们约有180名员工，全部为全职员工。我们的员工没有工会代表，也没有集体谈判协议的覆盖范围。我们认为我们与员工的关系很好。

可用信息

该公司成立于2013年，名称为Arcturus Treateutics，Inc.，自那时以来，我们一直在加利福尼亚州圣地亚哥设有主要执行办事处。2017年11月，以色列阿尔科布拉有限公司与我公司合并，更名为Arcturus以色列治疗有限公司，并开始在纳斯达克上交易，代码：ARCT。2019年6月17日，我们迁至美国(“重新注册”)，并更名为Arcturus治疗控股公司。

我们的互联网地址是www.ArcturusRx.com。我们的Form 10-K年度报告、Form 10-Q季度报告、Form 8-K当前报告和委托书及其所有修订均可在我们的互联网网站上免费获取。这些报告在以电子方式提交给美国证券交易委员会后，会在合理可行的情况下尽快发布在我们的网站上。公众可以阅读和复制我们通过美国证券交易委员会网站(www.sec.gov)以电子方式向美国证券交易委员会提交的任何材料。美国证券交易委员会网站上包含的信息不会以引用方式并入本Form 10-K年度报告中，因此不应被视为本年度报告的一部分。

第1A项。RISK因子

在开展业务的过程中，我们面临着许多风险，这些风险可能会干扰我们的业务目标。其中一些风险可能会对我们的业务、财务状况和经营结果产生实质性的不利影响。特别是，我们面临各种风险，这些风险源于毒品开发进程中固有的未知和不确定因素，以及不断变化的经济、政治、工业、监管、商业和金融条件。下面描述的风险和不确定性并不是我们面临的唯一风险和不确定性。

在您决定投资我们的普通股之前，您应该仔细考虑本年度报告中的以下因素和其他信息。如果发生下面提到的任何负面事件，我们的业务、财务状况和运营结果都可能受到影响。在任何这种情况下，我们普通股的交易价格都可能下降，您可能会损失全部或部分投资。

风险因素摘要

以下是可能使对我公司的投资具有投机性或风险性的某些重要因素的摘要。除本报告中的其他信息外，您应仔细考虑本年度报告中更全面的风险因素披露，包括本报告中题为“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”的部分以及我们的财务报表和相关说明。

与我们的财务状况相关的风险以及对额外资本的需求

我们的经营历史有限，自成立以来(2022财年除外)已经发生了重大亏损，并预计在可预见的未来我们将继续遭受重大亏损。

我们是一家全球性的临床阶段信使RNA药物公司，经营历史有限。自成立以来，我们的业务主要限于获取和授权知识产权、开发我们的产品平台、进行基础研究以及为我们的初始产品开发项目进行研究。我们尚未获得任何候选产品的监管批准。因此，任何关于我们未来成功或可行性的预测，或任何对我们业务和前景的评估，都是困难的，可能并不准确。于2023年，我们根据与CSL Seqirus的合作协议确认了非经常性里程碑付款及许可证收入的很大一部分收入。我们未来从CSL Seqirus支付的款项取决于我们是否能够满足合同中的关键产品开发和其他里程碑。自成立以来，我们并无确认任何产品销售收入。

截至2023年12月31日，我们的累计赤字为3.679亿美元。

我们将大部分财政资源用于研发，包括临床前和临床开发活动。到目前为止，我们主要通过前期付款、研究资金和战略联盟和合作的里程碑付款，以及出售股权和可换股证券为我们的业务提供资金。随着我们扩大开发活动和推进项目，我们预计将继续产生大量和增加的费用、损失和负现金流。如果我们的候选产品未能成功开发或商业化，包括由于缺乏资金，或如果我们在市场批准后没有产生足够的收入，我们将无法实现盈利能力，我们的业务可能会失败。即使我们或我们的战略联盟合作伙伴成功获得监管部门的批准，我们的收入也将取决于我们的候选产品获得市场批准的任何市场规模，以及我们为我们的产品获得足够的市场接受度和足够的市场份额的能力。

在可预见的未来，我们预计将继续产生巨额费用和不断增加的运营亏损。我们造成的净亏损可能会在每个季度之间波动很大。我们预计我们的费用将大幅增加，如果我们：

我们从未从产品销售中获得任何收入，自成立以来只产生了有限的协作和授权收入，而且从长远来看可能永远不会盈利。

我们创造收入和实现盈利的能力取决于我们单独或与战略联盟合作伙伴一起成功完成候选产品的开发、获得必要的监管批准和商业化的能力。我们从产品销售中获得收入的能力在很大程度上取决于我们在以下方面的成功：

由于与药品开发相关的众多风险和不确定性，我们无法可靠地预测费用增加的时间或金额，以及我们何时能够实现和维持盈利能力（如果有的话）。此外，如果FDA或其他外国监管机构要求我们进行除我们目前预期之外的研究和试验，我们的费用可能会超出预期。

即使我们独立开发的一个或多个候选产品被批准用于商业销售，我们预计将产生与任何批准产品商业化相关的重大成本。即使我们能够从销售任何获批准的产品中获得收入，我们可能无法盈利，可能需要获得额外资金以继续运营。

我们预计，未来我们将需要筹集更多资本，这些资本可能无法以可接受的条款获得，或者根本不能获得。

开发药物产品，包括进行研究和临床试验，是极其昂贵的。我们预计我们的研发费用将因我们的持续活动而大幅增加，特别是当我们推进候选产品走向临床试验并通过临床试验时。我们可能需要筹集额外资金以支持我们的业务，而我们可能无法以可接受的条款或根本无法获得该等资金。截至2023年12月31日，我们拥有2.92亿美元的无限制现金和现金等价物，我们预计这将足以为目前计划在不久的将来的运营提供资金。但是，如果我们的计划改变或我们面临意想不到的情况，我们的资本资源可能会比我们目前预期的更快地耗尽。例如，我们的临床试验可能会遇到技术、监管或其他困难。这些事件中的任何一个都会增加我们的开发成本，超出我们的预期。为了支持我们的长期计划，如果我们选择为目前不受合作约束的候选产品启动临床前或临床试验，我们将需要筹集额外资金或通过额外的战略联盟获得资金。无论如何，我们将需要额外的资本，以获得监管部门的批准，并将未来候选产品商业化。

我们目前的现金余额的一部分预计将在2024年期间用于资助我们的持续临床前和临床开发活动，包括支持此类开发活动的生产活动。

任何额外的筹款活动可能会分散我们的管理层对日常活动的注意力，这可能会延迟和阻碍我们开发和商业化未来候选产品的能力。我们可能无法在需要时以可接受的条款筹集足够的额外资本，这可能需要我们：

我们依赖与协作合作伙伴的关系，这些关系的失败可能会对我们的业务和运营结果产生负面影响。

由于依赖与合作伙伴的关系，我们面临许多风险，包括：

由于这些因素以及与合作伙伴的其他可能分歧，我们可能会被延迟或阻止进一步开发、生产或商业化我们的药品或候选产品，或者我们可能会卷入诉讼或仲裁，这将是耗时且昂贵的。

如果任何合作伙伴单方面终止我们的合作关系，我们将需要自费为我们的药品和候选产品开展开发、商业化或分销或销售活动，和/或在全球范围内寻求一个或多个其他合作伙伴进行部分或全部此类活动。如果我们独自开展这些活动，将大大增加我们的资本和基础设施

这些要求可能限制我们为我们的药品和候选产品追求的适应症，并可能阻止我们有效地开发和商业化我们的药品和候选产品。如果我们寻求为部分或所有这些活动寻找一家或多家其他制药公司合作伙伴，我们可能无法成功地开展此类工作，或者它们可能导致我们花费比我们与现有合作伙伴的关系更大的资金和努力。

我们面临利率风险，包括根据贷款协议。

我们面对利率变动带来的市场风险。利率风险来自我们的债务责任，包括我们的全资附属公司Arcturus Therapeutics，Inc.于2023年4月21日订立的信贷协议，和富国银行全国协会（“信贷协议”），规定循环信贷额度，由循环信贷额度票据（“票据”）证明。信贷协议项下之借贷将按每日简单SOFR或定期SOFR（定义见附注）加1. 00%之利率计息，而“SOFR”为相等于纽约联邦储备银行管理之有抵押隔夜融资利率之年利率。所有贷款应于违约事件（定义见信贷协议）期间按等于紧接违约事件（定义见信贷协议）发生前适用利率加2. 00%的利率计息。截至2023年12月31日，我们并无信贷协议项下的未偿还余额。

我们的债务可能对我们的业务、财务状况及经营业绩造成重大不利影响。

与我们的贷款人，包括与富国银行，全国协会的协议，对我们造成了几个限制，包括但不限于：

我们于未来期间遵守该等契诺的能力将取决于我们的财务及经营表现，而财务及经营表现又将受经济状况以及财务、市场及竞争因素所影响，其中许多因素并非我们所能控制。信贷协议中所述的任何该等因素或其他因素可能对我们的业务、财务状况及经营业绩造成重大不利影响。

我们的债务包含习惯违约条款，违反该条款可能导致部分或全部债务的加速偿还。

信贷协议包含惯例违约条款。倘吾等未能履行债务责任，且无法补救或获得豁免，吾等债务可能会加快偿还。如果出现这种加速，我们将需要迅速获得其他股权或债务融资来源，以能够偿还债务。我们可能无法以令我们满意的条款提供替代融资，或根本无法获得。新的债务融资可能需要我们现有贷款人的合作和同意。倘无法获得可接受的替代融资，我们将须考虑替代融资以偿还债务，这可能会对我们的业务、财务状况及经营业绩造成重大不利影响。

我们使用我们的净营业亏损结转和某些其他税务属性的能力可能是有限的。

根据经《冠状病毒援助、救济和经济安全法案》修订的《减税和就业法案》，2018年及未来年份产生的美国联邦净经营亏损（“NOL”）可无限期结转，但该等联邦NOL的扣除有限。目前还不确定各州是否以及在多大程度上遵守《减税和就业法案》。在我们继续产生美国联邦所得税的应课税亏损的情况下，未使用的NOL将结转以抵销未来的应课税收入（受任何限制，

适用的限制），如果有的话。根据经修订的《国内税收法》第382条和第383条，如果公司经历了“所有权变更”，一般定义为变更超过50%，（按价值）在三年内的股权所有权，公司使用其变更前的NOLs和其他变更前税务属性的能力（如研究税收抵免）以抵消其变动后收入可能会受到很大限制。我们认为我们可能触发了“所有权变更”的限制；然而，我们尚未根据守则第382和383条完成研究，以确定是否发生了所有权变更，或所有权变更对我们使用无记名线的能力可能产生什么影响。我们亦可能因股权的后续转移而于未来发生所有权变动。因此，如果我们赚取净应课税收入，我们使用变动前NOL结转抵销美国联邦应课税收入的能力可能会受到限制，这可能导致我们未来的税务责任增加。美国州税法的类似规定也可能适用于限制我们使用累积州税属性，包括我们的州NOL。此外，在州一级，可能会有暂停或以其他方式限制使用NOLs的期间，这可能会加速或永久增加欠付的州税。因此，即使我们实现盈利，我们可能无法使用我们的重大部分非经营收益和其他税务属性，这可能对我们的未来现金流产生负面影响。

与产品候选产品开发和商业化相关的风险

我们高度依赖与CSL Seqirus的关系，以进一步研究、生产和商业化针对COVID—19、流感和其他三种呼吸道传染病的自我扩增mRNA疫苗。

于2022年11月，我们与CSL Seqirus订立CSL合作协议，以研究、生产抗新型冠状病毒、流感及其他三种呼吸道传染病的自扩增mRNA疫苗并在全球商业化。如果此类关系不成功，或CSL Seqirus终止与我们的合作协议，将对我们开展业务和产生净产品收入的能力产生负面影响。CSL Seqirus未能履行其与我们的合作协议项下的职责可能会对我们造成不利影响。根据我们与CSL Seqirus的合作协议，我们的潜在财务回报在很大程度上取决于里程碑的实现和产品销售的产生，而倘CSL Seqirus未能履行或履行其在合作协议下的责任，获授权程序的开发和商业化可能会被延迟、阻碍或可能无法实现，我们的业务和前景可能会受到重大不利影响。履行CSL合作协议项下的义务可能需要大量部署我们的资源，这可能会扰乱或延迟我们推行其他计划的能力，包括我们的平台开发和其他候选产品的开发。

即使我们的新冠疫苗候选产品商业化，它可能不会有一个有利可图的商业市场。

如果新冠肺炎的流行率和公众对该病毒的担忧继续下降，我们与CSL Seqirus合作的新冠肺炎疫苗的潜在市场机会将会缩小。随着更多新冠肺炎疫苗的获批，现有新冠肺炎疫苗产量的提高，以及新冠肺炎影响从大流行阶段过渡到流行阶段，价格可能会面临下行压力。因此，即使我们和CSL Seqirus能够通过极其昂贵、漫长和有风险的开发和获得监管部门批准的疫苗上市过程，它也可能不会在商业上成功。这一失败可能是由于新冠肺炎疫苗需求减少、价格较低、分销问题、竞争对手的产品或许多其他原因。我们目前的新冠肺炎候选疫苗的制造工艺包括冷冻干燥步骤，以增强疫苗产品的稳定性。额外的冷冻干燥步骤增加了总生产产量的时间和成本，如果获得上市疫苗的批准，这可能会对我们新冠肺炎疫苗的生产量和盈利能力产生不利影响。 对我们的制造流程或产品格式的任何改变都可能需要很长时间，代价高昂，而且不会成功。目前还不清楚疫苗能否提供足够的长期保护，因为(I)许多接种疫苗的人因“突破性感染”而患病，并将病毒传播给其他许多人；(Ii)数百万人拒绝接种疫苗或由于先前存在的疾病而无法接种；(Iii)疫苗保护将持续多久；以及(Iv)病毒的基因突变或变种已经对现有疫苗的效力产生了不利影响，预计将继续产生不利影响。如果我们不能与我们的合作伙伴一起并通过我们的合作伙伴开发一种疫苗并将其商业化，以充分解决目前市场上疫苗的一些缺点，我们就不能指望取得商业成功。

我们合作的下一代新型冠状病毒候选疫苗ARCT—154仅在日本获得上市批准，可能永远不会在任何其他国家获得上市批准。监管机构可能会拒绝批准我们目前或更新的包含日本和其他地方更新变异株的新冠疫苗候选。

虽然我们在日本获得了ARCT-154的上市批准，但我们没有在任何其他国家/地区获得ARCT-154的批准，并且可能永远不会在任何其他国家获得上市批准。此外，ARCT-154在日本或任何其他国家都不具有商业可行性，因为它不包含更新的变异毒株，并且我们没有使用更新的变异毒株的新冠肺炎疫苗的批准，并且可能永远不会获得包含更新的变异毒株的上市批准。根据世卫组织和FDA的建议，当我们更新包含新的关注变种的新冠肺炎疫苗时，我们继续开发新冠肺炎疫苗的努力可能会面临更高的研发成本，包括临床试验、非临床研究和CMC。监管机构，包括FDA，可能会认为我们期望从美国以外的研究中收集的变异株数据是不够的。如果FDA等关键监管机构认定我们的数据不充分或不可接受，或者使获得监管批准的道路变得更加困难，我们可能无法获得监管批准，任何额外的研究对我们来说都可能被证明成本太高，在没有战略合作伙伴的情况下进行。如果我们没有获得批准将我们的合作新冠肺炎疫苗推向市场，我们以及我们的合作伙伴CSL Seqirus在基于我们平台的未来几代新冠肺炎疫苗上的努力可能会受到实质性损害。

即使我们合作的下一代新冠肺炎候选疫苗ARCT-154在日本获得批准，我们也可能无法在日本实现任何销售。

我们依靠我们的合作伙伴CSL Seqirus和CSL Seqirus的合作伙伴明治精工制药(Meiji)对我们的新冠肺炎候选疫苗进行进一步的开发和商业化。即使我们含有最新变异毒株的新冠肺炎疫苗在日本获得批准，日本的购买者也可能因为竞争、定价、产品概况或其他因素而无法购买我们疫苗的任何剂量。日本的监管机构和采购商可能需要日本公司参与我们新冠肺炎疫苗的国内生产。如果任何这样的日本公司不参与或未能参与此类活动，那么我们和我们的合作伙伴将对我们的新冠肺炎疫苗商业化的能力造成实质性损害。

我们过去及正在进行的新冠疫苗候选临床试验的数据可能无法向任何监管机构（包括FDA）提供足够证据证明疫苗足够安全有效以获得任何上市批准。

临床试验结果本身就不确定，我们的潜在成功和业务前景目前很大一部分取决于我们的合作伙伴COVID—19疫苗计划。倘我们未能证明足够的安全性及有效性并及时完成该等临床试验，则在投入大量精力及财政资源于该计划后，我们很可能会错失COVID—19疫苗的重大市场机遇，而我们的商业关系可能会受到重大不利影响。

监管机构可能会改变观点和建议，这可能导致更具挑战性的监管途径获得批准，并导致更昂贵的临床和商业努力。

监管机构仍在就批准新冠疫苗候选产品的意见和建议作出调整。例如，在2023年1月FDA疫苗和相关生物制品咨询委员会（VRBPAC）的一次会议上，委员会成员投票决定将美国使用的初级系列和加强剂量的疫苗株组成统一为单一组成，其结果是有利于二价疫苗（例如，原始加Omicron BA.4/BA.5）。然而，五个月后，FDA根据2023年6月15日召开的VRBPAC会议，建议制造商在2023—2024赛季更新其COVID—19疫苗，使用单价XB. 1. 5组合物。此类不断变化的监管建议可能会使我们的开发活动更具挑战性和昂贵性，并对我们未来候选COVID—19疫苗的批准途径产生不利影响。此外，FDA和其他监管机构可能会要求其他数据证明对新出现的变异株具有广泛免疫原性，以支持注册，无法保证我们的候选疫苗将达到这种免疫原性。

在研发新型冠状病毒疫苗方面存在重大竞争，部分竞争对手的疫苗已被市场广泛接受，而我们的许多竞争对手拥有的财政、科学及其他资源远多于我们。

目前，许多生物制药公司、学术机构和其他组织都有开发新冠病毒候选疫苗的计划，许多人正在进一步开发疫苗，

候选人辉瑞、Moderna和Novavax已获得FDA和全球许多其他卫生监管机构的全面批准或紧急使用授权，其他生物制药公司已获得FDA以外的许多卫生监管机构的批准或授权，其COVID—19疫苗已大规模商业化，并已为全球数十亿人接种疫苗。

即使与我们的COVID—19计划合作，我们已经处于明显的竞争劣势，与那些市场上有疫苗的公司，以及许多其他寻求候选疫苗的竞争对手。许多其他竞争对手拥有比我们更多的候选产品开发、制造和营销资源。大型制药和生物技术公司在临床试验和获得监管部门批准方面拥有丰富的经验，并可能有资源投入大量资金以加速其候选疫苗的发现和开发。在我们候选疫苗的开发完成或获得批准前，竞争对手将其疫苗商业化，我们的业务可能会进一步受到重大不利影响。如果他们开发和商业化一种或多种新冠病毒疫苗，这些疫苗比我们开发的任何候选疫苗更安全、更有效地对抗多种变体、副作用更少或更不严重、具有更广泛的市场接受度、更方便或更便宜，那么我们的新冠病毒候选疫苗即使获得批准，也可能无法取得任何商业成功。此外，如果任何竞争对手成功生产出更有效的新型冠状病毒疫苗或其他治疗方法，或如果任何竞争对手能够以更高的效率生产和分销任何该等疫苗或治疗方法，潜在的政府和其他资金可能会从我们转移到该等其他方。

我们面临着来自其他生物技术和制药公司的激烈竞争，如果我们不能有效竞争，我们的经营业绩将受到影响。

生物技术和制药行业竞争激烈。我们在美国和国际上都有竞争对手，包括大型跨国制药公司、生物技术公司和大学和其他研究机构。我们的许多竞争对手拥有更多的资金、技术和其他资源，例如更大的研发人员以及经验丰富的营销、监管和制造组织。生物技术和制药行业的额外并购可能会导致更多资源集中在我们的竞争对手身上。由于技术在商业上的适用性方面取得了进展，而且这些行业的投资资金增加，竞争可能会进一步加剧。我们的竞争对手可能会成功地开发、收购或独家授权药物，这些药物比我们可能开发的任何候选产品更有效、更安全或更便宜。我们现有的竞争对手和新的市场进入者可能会更快地响应或整合人工智能和机器学习等新的或新兴的技术，开展更广泛的营销活动，有更大的机会获得临床信息以支持产品在市场上的持续地位，拥有更多的财务、营销和其他资源，或更成功地吸引潜在客户、员工和战略合作伙伴。我们无法保证任何正在开发或我们将来可能寻求开发的产品将达到技术可行性、获得监管部门批准或获得市场认可。倘我们未能开发及推出新产品，则我们在所参与市场维持或扩大市场地位的能力可能会受到负面影响。我们的竞争对手可能会获得专利保护、监管批准或产品商业化，这将限制我们与他们竞争的能力。这些及其他竞争压力可能对我们的业务造成重大不利影响。

如果我们无法从候选产品的临床前和临床研究中获得成功结果，或在这方面遇到重大延误，我们的业务可能会受到重大损害。

除了ARCT—154在日本获得批准外，我们没有批准商业上市的产品，所有候选产品都处于临床前或临床开发阶段。在获得监管部门批准进行候选产品的商业分销之前，我们或现有或未来的合作者必须进行广泛的临床前研究和临床试验，以证明候选产品的安全性和有效性。

我们候选产品的成功将取决于以下几个因素：

如果我们不能及时或根本实现这些因素中的一个或多个，我们可能会遇到重大延误或无法成功完成候选产品的开发或商业化，这将对我们的业务造成实质性损害。

我们的平台专注于核酸技术，特别是mRNA药物产品，这些产品相对较新，核酸或mRNA技术在行业中的任何不良结果都可能严重影响我们开发和商业化适销产品的能力。

我们已将我们的治疗产品的研发工作集中在核酸技术，特别是mRNA，我们未来的成功取决于该技术在药物产品中的成功开发和接受。基于核酸技术（包括mRNA）的药物产品的开发和商业化相对较新。支持基于这些发现开发候选产品的可行性的科学证据是初步的和有限的。如果核酸或mRNA的药物产品方法遇到基于安全性、有效性、分销、成本或其他因素的挫折，这将严重损害我们的前景和我们普通股的价值。

我们专注于开发药物的核酸技术，而非更成熟的药物开发技术，增加了与我们业务相关的风险。如果我们未能成功开发任何使用核酸技术的候选产品，我们可能会被要求改变产品开发活动的范围和方向。在这种情况下，我们可能无法确定并成功实施替代产品开发策略。

我们制剂格式的变更可能会显著影响我们产品商业化的时间轴。

我们的每种产品（包括我们的新冠疫苗候选）均具有特定的药品规格，并采用特定的生产工艺。我们基于对监管和商业潜力的考虑以及科学可行性的考虑来评估和实施这些属性。无法保证我们任何产品的格式和工艺足以按照计划的时间表获得监管部门的商业化批准。例如，我们产品的稳定性和小瓶规格可能会影响产品的商业吸引力，不同的市场可能会偏好不同的特性。制剂规格的任何变更都可能增加额外成本，并可能推迟批准。

我们可能无法成功地识别或发现潜在的候选产品。

我们业务的成功主要取决于我们识别、开发和商业化信使RNA药物的能力。我们的研究项目最初可能在识别潜在候选产品方面表现出希望，但由于多种原因未能产生候选产品用于临床开发，包括：

如果发生上述任何事件，我们可能会被迫放弃为一个或多个计划所做的开发工作，这将对我们的业务产生实质性的不利影响，并可能导致我们停止运营。确定新产品候选产品的研究项目需要大量的技术、财力和人力资源。我们可能会将我们的努力和资源集中在最终被证明不成功的潜在计划或产品候选上。

如果我们候选产品的临床试验未能证明令监管机构满意的安全性和有效性，或者没有产生积极的结果，我们可能会在完成或最终无法完成我们候选产品的开发和商业化过程中产生额外的成本或经历延迟。

在获得监管机构的上市批准之前，我们或我们的战略联盟合作伙伴必须进行广泛的临床试验，以证明候选产品在人体中的安全性和有效性。临床试验费用昂贵，设计和实施困难，可能需要多年时间才能完成，结果不确定。一个或多个临床试验的失败可能发生在任何测试阶段。临床前研究和早期临床试验的结果可能无法预测后期临床试验的成功，临床试验的中期结果也不一定能预测最终结果。此外，临床前和临床数据往往容易受到不同的解释和分析，许多公司认为其候选产品在临床前研究和临床试验中表现令人满意，但他们的产品未能获得上市批准。此外，即使之前的动物研究已经证明了我们候选产品的潜在安全性和有效性，也不能保证这些结果在涉及人类受试者的临床前研究和临床试验中是可重复的。

可能导致临床开发延迟或不成功完成的事件包括：

如果我们或我们的战略联盟合作伙伴被要求对任何候选产品进行额外的临床试验或其他测试，超出目前预期的试验范围，无法成功完成任何该等候选产品的临床试验或其他测试，或者如果这些试验或测试的结果不呈阳性，只是适度阳性，或者如果存在安全问题，我们或我们的战略联盟合作伙伴可以：

如果我们在测试或上市审批方面遇到延误，我们的产品开发成本也将增加。我们面临的风险是，临床试验可能无法按计划开始，可能需要重组，或可能无法如期完成，或根本无法完成。临床试验的重大延误也可能缩短我们可能拥有商业化候选产品的独家权利的任何时间，或可能让我们的竞争对手在我们之前将产品推向市场，这将削弱我们成功商业化候选产品的能力。任何无法

及时并成功地完成临床前和临床开发，无论是独立还是与我们的战略联盟合作伙伴合作，都可能给我们带来额外的成本，或削弱我们从产品销售、监管和商业化里程碑和版税中获得收入的能力。

我们可能发现难以识别和招募患者参与我们的临床研究，并且患有我们某些候选产品正在研究的疾病的患者数量有限，可能会延迟或阻止我们某些候选产品的临床研究。

确定患者并使其有资格参与我们候选产品的临床研究对我们的成功至关重要。我们临床研究的时间在一定程度上取决于我们招募患者参与测试我们候选产品的速度，如果我们在登记时遇到困难，我们可能会遇到临床研究的延迟。

此外，我们计划评估我们当前候选产品的某些条件是罕见的遗传性疾病，可用于临床研究的患者池有限。例如，我们估计发达国家约有8000名患者患有迟发性非处方药缺乏症，目前正在研究月球非处方药缺乏症。除了这些疾病的罕见之外，我们的临床研究的资格标准将进一步限制可用的研究参与者的池，因为我们将要求患者具有我们可以测量的特定特征，或者确保他们的疾病足够严重或不太严重而不能将他们纳入研究。发现和诊断患者的过程可能被证明是昂贵的，特别是考虑到我们正在研究的罕见疾病通常被低估。我们也可能无法识别、招募和招募足够数量的合适患者来完成我们的临床研究，这是因为潜在患者的人口统计标准、被研究产品候选的感知风险和好处、潜在患者临床研究地点的邻近和可用性以及医生的患者转介做法。竞争疗法和临床研究的可用性和有效性也可能对注册产生不利影响。

如果由于上述或其他原因，我们不能迅速招募足够数量的患者参加我们的研究，进行研究和获得监管部门批准的潜在产品的时间表将被推迟，我们候选产品的商业前景将受到损害，我们从这些候选产品中创造产品收入的能力可能会被推迟或阻止。此外，许多导致或导致临床研究延迟开始或完成的因素最终也可能导致我们的候选产品被拒绝获得监管部门的批准。延迟获得进行和完成临床研究的批准将增加我们的成本，减缓我们的候选产品开发和批准过程，并危及我们开始产品销售和创造收入的能力。任何这些情况都可能对我们的业务、财务状况和前景造成重大损害。

如果我们的任何候选产品导致不良副作用或具有影响安全性的其他特性，则可能会阻止、延迟或限制其监管批准。

我们的候选产品引起的不良副作用可能会导致我们或监管机构中断、推迟或停止临床试验，并可能导致更严格的标签，或者FDA或其他监管机构推迟或拒绝监管批准。很可能会有与使用我们的候选产品相关的副作用。如果我们的试验结果显示副作用的严重程度和流行程度高且不可接受，我们的试验可能会暂停或终止，FDA或类似的外国监管机构可能会命令我们停止进一步开发或拒绝批准我们的任何或所有目标适应症的候选产品。这种副作用还可能影响患者招募，即纳入患者完成试验的能力或导致潜在的产品责任索赔。这些情况中的任何一种都可能对我们的声誉和财务状况造成实质性的不利影响。

此外，根据其性质进行的临床试验仅在潜在患者群体的样本中测试候选产品。由于此类试验的患者数量有限，暴露时间有限，我们的候选产品罕见而严重的副作用可能要等到更多的患者接触到候选产品后才能被发现。

如果我们的任何候选产品获得市场批准，并导致严重的、意外的或不希望看到的副作用，在我们开始商业化后，可能会产生许多潜在的重大负面后果，包括：

这些事件中的任何一项都可能阻止我们或我们的合作伙伴实现或保持对受影响产品的市场接受度，并可能大幅增加我们未来产品的商业化成本，并削弱我们通过我们或我们的战略联盟合作伙伴将这些产品商业化而产生收入的能力。

即使我们完成了必要的临床前研究和临床试验，我们也获得了将候选产品商业化的监管批准，因此，我们无法预测未来产品的任何收入时间。

任何产品收入的范围和时间都非常不可预测，因为监管机构可能无法及时完成审查过程，或者我们可能因为许多原因而无法获得监管部门的批准，包括：

如果FDA咨询委员会建议限制批准或建议不批准，可能会导致额外的延迟。此外，我们或我们的战略联盟合作伙伴可能会遇到基于未来立法或行政行动的额外政府监管或产品开发、临床试验和审查过程中监管机构政策的变化而导致的延迟或拒绝。

即使我们的候选产品获得监管部门的批准，我们仍将面临广泛的监管要求，我们的产品可能面临未来的发展和监管困难。

即使我们在美国获得监管部门的批准，FDA仍可能对我们候选产品的预期用途或营销施加重大限制，或对可能昂贵的批准后研究或上市后监督施加持续要求。FDA还可能要求风险评估和缓解策略，作为批准我们候选产品的条件，其中可能包括药物指南、医生沟通计划或其他元素的要求，以确保安全使用，例如限制分销

方法、患者登记和其他风险最小化工具。此外，产品的生产工艺、包装、分销、不良事件报告、标签、广告、促销和记录保存将遵守广泛和持续的FDA监管要求，以及其他潜在适用的联邦和州法律。这些要求包括监测和报告不良事件和其他上市后信息和报告、注册以及继续遵守现行药品生产质量管理规范或cGMP法规。已批准的NDA持有人还必须提交新的或补充的申请，并获得FDA批准，以对已批准的产品、产品标签或生产工艺的某些变更。如果我们或监管机构发现产品之前未知的问题，例如非预期严重度或频率的不良事件，或产品生产设施的问题，监管机构可能会对该产品或生产设施施加限制，包括要求召回或从市场撤回产品或暂停生产。

如果我们或我们的战略合作伙伴在我们的任何候选产品获得批准后未能遵守适用的监管要求，监管机构可以：

政府对涉嫌违法的任何调查都可能需要我们花费大量时间和资源来回应，并可能产生负面宣传。上述任何事件或处罚的发生可能会抑制我们未来产品的商业化能力，如果获得批准，并产生收入。

我们可能会使用我们的财务和人力资源来追求特定的研究计划或候选产品，而不是利用可能更有利可图或成功可能性更大的计划或候选产品。

由于我们有限的财政和人力资源，我们将不得不就追求哪些目标和候选产品作出战略性决定，并可能放弃或推迟追求与其他候选产品或其他后来证明具有更大商业潜力的迹象的机会。我们的资源分配决策可能导致我们未能利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。如果我们未能准确评估特定候选产品的商业潜力或目标市场，我们可以通过战略联盟、许可或其他版税安排放弃该候选产品的宝贵权利，如果保留该候选产品的独家开发和商业化权利对我们更有利。或者，我们可以将内部资源分配给治疗领域中的候选产品，而在该领域中，达成合作协议会更有利。

如果我们不遵守环境、健康和安全法律法规，我们可能会被罚款或罚款，或者产生成本，这可能会对我们的业务成功产生实质性的不利影响。

我们遵守多项环境、健康及安全法律及规例，包括规管实验室程序及危险物料及废物的处理、使用、储存、处理及处置的法律及规例。我们的业务涉及使用危险及易燃物料，包括化学品及生物物料。我们的业务亦产生有害废物产品。我们一般与第三方订立合约，处理该等物料及废物。我们无法消除这些材料的污染或伤害风险。如果我们使用有害材料造成污染或伤害，我们可能会对由此产生的任何损害负责，任何责任可能超过我们可能拥有的适用保险范围以及我们的财务资源。我们还可能产生与民事或刑事罚款和处罚相关的重大成本。

虽然我们已购买工人补偿保险，以支付因使用有害物料或其他工伤而导致雇员受伤而可能产生的成本及开支，但该保险未必能为潜在责任提供足够保障。此外，我们可能会为遵守当前或未来的环境、健康和安全法律法规而产生大量成本。这些当前或

未来的法律法规可能会影响我们的研究，开发或生产。不遵守这些法律和法规也可能导致巨额罚款、处罚或其他制裁。

可能会出现生产问题，这可能会增加产品和监管审批成本，或推迟或阻碍商业化。

随着我们扩大候选产品的生产规模并进行所需的稳定性测试，产品、包装、设备和工艺相关问题可能需要细化或解决，以便继续进行任何临床试验并获得监管部门的商业上市批准。我们可能会识别出重要杂质，这可能导致监管机构加强审查、临床项目和监管批准延迟、运营费用增加，或无法获得或维持候选产品或任何获批产品的批准。我们没有任何商业产品，因此，我们的制造供应链支持商业分销的稳健性尚未得到测试。此外，合约制造商要求我们在收到临床数据或监管机构反馈前作出财务承诺，这可能导致重大财务责任。

我们候选产品的商业成功将取决于医疗界（包括医生、患者和医疗保健支付者）对我们候选产品的接受程度。

市场对任何候选产品的接受程度将取决于许多因素，包括：

除非将来开发出其他制剂，否则我们希望我们的化合物以注射或吸入形式配制。注射药物可能不受患者或其医生的青睐，如果药物容易给药，例如口服药物，可用。如果我们的任何产品获得批准，但没有达到医生，患者和医疗支付者的足够接受水平，我们可能无法从该产品产生足够的收入，我们可能无法成为或保持盈利。由于我们产品商业化过程中降低定价和提高折扣的压力，这种加剧的竞争可能会减少未来候选产品的任何未来潜在收入。

如果我们无法建立具有成本效益的销售和营销能力，或与第三方达成协议以营销和销售我们的候选产品，我们可能无法从产品销售中产生任何收入。

为了营销任何可能获得批准的产品，我们必须建立我们的销售、营销、管理和其他非技术能力，或者与外部机构安排执行这些服务。对于我们目前的某些计划以及未来的计划，我们可能完全依赖战略联盟合作伙伴进行销售和营销。此外，如果获得批准，我们打算与其他各方结成战略联盟，将其他候选产品商业化，包括在美国以外的市场或我们资源范围之外的其他大型市场。虽然我们打算建立一个销售组织，如果我们能够获得批准在美国为利基市场营销任何候选产品，但如果商业化要求超过我们的可用资源，我们也将考虑为未来的美国候选产品加入战略联盟的选项。这将减少这些产品销售产生的潜在利润。

如果获得批准，我们目前和未来的任何战略联盟合作伙伴可能不会为我们候选产品的商业化投入足够的资源，或者可能会因为我们无法控制的因素而无法实现商业化。如果我们不能建立有效的联盟来销售我们的产品

如果获得批准，我们将向医疗保健专业人员和包括美国在内的地理区域销售我们自己的营销和销售队伍不覆盖的候选产品，或者如果我们未来的潜在战略联盟合作伙伴不能成功地将可能获得批准的候选产品商业化，我们从产品销售中创造收入的能力将受到不利影响。

如果我们无法独立或与第三方建立足够的销售、营销和分销能力，我们可能无法产生足够的产品收入，也可能无法盈利。我们将与许多目前拥有广泛和资金充足的营销和销售业务的公司竞争。如果没有内部团队或第三方的支持来执行营销和销售职能，我们可能无法成功地与这些更成熟的公司竞争。

如果我们获得批准将任何经批准的产品在美国以外的地区商业化，与国际业务相关的各种风险可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

如果我们获得批准将任何经批准的产品在美国以外的地方商业化，我们预计我们将面临与建立国际业务关系相关的额外风险，包括：

如果我们未来的任何产品都不能获得保险和足够的补偿，我们将很难有利可图地销售该产品。

我们开发的任何候选产品的市场接受度和销售将取决于保险和报销政策，并可能受到未来医疗改革措施的影响。政府当局和第三方付款人，如私人健康保险公司、政府付款人和健康维护组织，决定他们将为哪些药物买单，并建立报销水平。我们不能确保未来的任何候选产品都能获得保险和足够的报销。在美国，医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)是美国卫生与公众服务部的一个机构，它决定新药是否在联邦医疗保险下覆盖和报销，以及在多大程度上得到补偿。私人支付者倾向于在很大程度上遵循CMS建立的保险报销政策。很难预测CMS将就新产品候选产品的报销做出什么决定。报销金额不足可能会大大减少对我们未来产品的需求，或降低其价格。此外，一个付款人决定为一种产品提供保险并不能保证其他付款人也会为该产品提供保险。如果无法获得报销，或仅限于有限级别的报销，我们可能无法成功地将我们开发并可能获得批准的候选产品商业化。因此，即使我们成功地将一种产品推向市场，它可能也不被认为是医学上必要的或具有成本效益的，任何产品的报销金额可能不足以让我们在竞争的基础上销售我们的产品。

此外，我们不能确定我们是否以及何时将获得处方批准，以允许我们向目标市场销售任何产品。从医院和药房福利支付者那里获得处方批准可能是一个昂贵和耗时的过程。如果不能及时获得处方批准，将限制我们的商业成功。

在美国和一些外国司法管辖区，有许多立法和监管建议改变医疗保健系统，这可能会影响我们销售产品的盈利能力。这些立法和/或监管变更可能对批准后的药品报销产生负面影响。许多仿制药的可用性也可能大大降低我们未来产品的报销可能性。我们预计，由于管理医疗的趋势、健康维护组织的影响力和额外的立法变化，我们开发的任何产品的销售都将面临定价压力。整体医疗成本，特别是处方药的下行压力已经并预计未来将继续增加。例如，向患者或医疗保健提供者提供补偿的政府和私人支付者越来越多地寻求更大的前期折扣、额外回扣和其他优惠，以降低药品价格。如果我们未能成功获得及维持未来产品足够的偿付范围，或在此过程中出现重大延误，我们将难以获得市场对未来产品的认可，我们的业务将受到损害。

此外，在一些非美国司法管辖区，药物的拟议定价必须在其合法上市之前获得批准。各国对药品定价的要求差别很大。例如，欧盟为其成员国提供了选择，以限制其国家健康保险系统提供报销的药品范围，并控制供人使用的药品的价格。成员国可以批准药品的具体价格，也可以采用直接或间接控制将药品投放市场的公司盈利能力的制度。如果任何对药品实行价格控制或报销限制的国家不允许对我们的任何产品作出有利的报销和定价安排，我们的销售和该产品的利润可能会受到严重限制。从历史上看，在欧盟推出的产品并不遵循美国的价格结构，通常定价会明显降低。

与我们依赖外部方有关的风险

如果我们的战略联盟不成功或被终止，我们可能无法将某些候选产品商业化并产生收入。

我们依靠联盟合作伙伴提供财政和科学资源，用于我们某些候选产品的临床开发、生产和商业化。在这些联盟之下，我们可能对它们的发展和商业化方法的影响力和控制力有限。如果战略联盟合作伙伴未能按照我们预期的方式履行职责，或未能及时履行职责，或根本没有履行职责，则与我们授权给这些战略联盟合作伙伴的候选产品相关的临床开发、监管批准和商业化工作可能会被推迟或终止。这些联盟可能会为我们提供有限的控制候选产品的开发过程，特别是一旦候选产品达到临床开发阶段。我们最终确认战略关系收益的能力将取决于我们的联盟伙伴成功履行我们与他们达成的协议下各自责任的能力和意愿。

我们确认来自战略联盟的收入的能力可能会受到多个因素的影响，包括：

如果我们的任何联盟合作伙伴不选择继续我们的开发候选产品的开发和商业化，或者如果他们终止战略联盟，则根据事件：

这些事件中的任何一项都将对我们的运营结果和财务状况产生重大不利影响。

如果我们依赖的外部承包商进行我们的化合物配方、研究和研究的某些方面不能令人满意并在最后期限内完成，我们候选产品的开发可能会被推迟或排除。

我们并不独立地进行我们的药物发现活动、化合物配方研究或候选产品的临床前和临床研究的所有方面。我们目前依赖并预计将继续依赖外部承包商进行我们的临床前和临床研究以及配方开发的某些方面，但我们仍然有责任确保我们的每一项启用IND的研究和临床试验都按照试验的研究计划和协议进行。

如果这些外部方终止了与我们的合同关系，或者没有成功地履行他们的合同职责，没有在预期的最后期限内完成，或者没有按照法规要求或我们的声明进行我们的研究

如果没有研究计划和方案，我们将无法完成或可能延迟完成必要的临床前研究，以使我们或我们的战略联盟合作伙伴能够选择可行的候选产品提交IND，并且将无法或可能推迟我们成功开发和商业化此类候选产品的努力。

如果我们生产我们的临床前和临床候选产品供应所依赖的合同制造商，包括生产我们候选产品的材料，不能及时提供足够数量的高质量材料，我们候选产品的开发和商业化将受到阻碍。

我们依赖外部承包商来生产我们临床前和临床候选产品的供应，我们打算依赖外部承包商来生产未来候选产品的临床供应和任何经批准的候选产品的商业供应。依赖外部供应商和制造商会带来风险，如果我们自己制造候选产品，我们就不会受到其中一些风险的影响，包括：

任何这些事件都可能导致临床研究延迟或未能获得监管部门批准，或影响我们成功商业化未来产品的能力。其中一些事件可能是FDA不利行动的基础，包括禁令、产品召回或扣押，或全部或部分暂停生产。

我们候选产品的原材料供应链或原料药或制剂生产的生产能力和时间的任何中断，可能导致该等候选产品的开发和商业化出现延误，并限制我们可产生的收入。

我们与有限数量的供应商建立了生产关系，以供应用于生产我们的候选产品的原材料，并与有限数量的合同制造商建立了生产关系，以生产原料药和制剂。我们现有供应商的持续供应和生产能力，以及额外供应商和制造商的可用性有限。我们已经并可能继续经历一些供应商短缺和交货延误。如果我们的供应商未能及时以商业上合理的价格供应所需数量的材料或生产物质或产品，且我们无法以实质上相等的成本及时获得一个或多个替代供应商，我们的临床试验可能会被延迟，我们的商业化前景可能会被严重削弱。

在我们的任何候选产品获得上市批准之前，制造商及其工艺都必须经过FDA的认证。如果批准的制造商的供应中断，我们的任何产品销售都可能受到重大影响。替代供应商将需要通过NDA补充获得资格，这可能导致进一步延迟。如果依赖新供应商进行商业生产，FDA或美国以外的其他监管机构也可能要求进行额外的研究。更换供应商可能涉及大量成本，并可能导致我们预期的临床和商业时间表的延迟。

此外，如果我们的联盟合作伙伴选择控制某些项目的制造，我们可能会失去对候选产品的制造活动的控制，这将降低我们的制造工艺开发水平，并将使这些项目的成功取决于我们合作伙伴的及时和适当的制造能力。

如果我们依赖进行、监督和监控临床试验的合同研究组织和临床试验中心的表现不理想，可能会损害我们的业务。

我们和我们的战略联盟合作伙伴依赖CRO和临床试验中心，以确保我们的临床试验正确和及时地进行。我们和我们的战略联盟合作伙伴对其实际表现的控制或影响有限，但仍有责任确保临床试验按照适用的方案、法律、监管和科学标准进行。

如果我们或我们的CRO未能遵守适用的药物临床试验质量管理规范，我们的临床试验中生成的临床数据可能被视为不可靠，FDA或适用的非美国监管机构可能要求我们在批准任何上市申请之前进行额外的临床试验。此外，我们未来的临床试验将需要足够多的受试者数量，以充分评估潜在药品的安全性和有效性。因此，如果我们的CRO未能遵守这些法规或未能招募足够数量的患者，我们可能会被要求重复此类临床试验，这将延迟监管审批程序并增加我们的成本。

我们的CRO不是我们的员工，我们无法控制他们是否为我们的临床和非临床项目投入了足够的时间和资源。这些CRO还可能与其他商业实体（包括我们的竞争对手）有关系，他们可能也在为这些实体进行临床试验或其他药物开发活动，这可能会损害我们的竞争地位。如果我们未来的CRO未能成功履行其合同职责或义务，未能在预期的期限内完成，或由于未能遵守我们的临床方案或监管要求，或由于任何其他原因，他们获得的临床数据的质量或准确性受到影响，我们的临床试验可能会被延长、延迟或终止，我们可能无法获得监管部门的批准，或者成功地将我们的候选产品商业化。因此，这些产品和我们开发的任何候选产品的商业前景将受到损害，我们的成本可能会增加，我们的创收能力可能会被推迟。

我们依赖其他外部方储存和分销用于临床试验的药品。分销商的任何性能故障或延误可能会延误我们候选产品的临床开发、上市批准或商业化，导致额外损失并剥夺我们的潜在产品收入。

与我们的知识产权有关的风险

如果我们无法获得或保护与我们的产品和候选产品相关的知识产权，我们可能无法在市场上有效竞争。

我们的成功部分取决于我们获得和维护专利和其他形式的知识产权的能力，包括他人的知识产权，用于我们的候选产品的开发和生产我们的候选产品的方法，以及使用我们的候选产品治疗患者的方法，以及我们保护我们的商业秘密的能力。防止第三方侵犯我们的所有权，并在不侵犯他人的所有权的情况下运营。截至2024年2月26日，我们拥有超过438项专利和待审专利申请，其中包括46项美国专利。专利在生物技术和制药领域的实力涉及复杂的法律和科学问题，可能具有高度的不确定性。我们拥有的或正在授权的专利申请可能无法产生涵盖我们在美国或其他国家的产品或方法的专利。

我们的专利可能会因多种原因而被禁止发布或发布后被无效，包括：

如果我们持有或授权的与我们的程序或候选产品相关的专利申请未能发布或被无效，或者如果它们的保护广度或强度受到威胁，可能会阻止公司与我们合作开发候选产品，并威胁到我们将未来产品商业化的能力。

如果我们不能在对我们知识产权的任何挑战中获胜，我们可能被要求停止使用相关技术或从胜利方那里获得许可权利。如果胜利方根本不向我们提供许可证，或者在商业上合理的条款，我们的业务可能会受到损害。我们在此类诉讼中对专利或专利申请的辩护可能不会成功，即使成功，也可能导致巨额成本，并分散我们的管理层和其他员工的注意力。即使我们的专利已颁发，并且没有受到挑战或无效，我们的专利和专利申请也可能无法充分保护我们的知识产权或产品，或阻止其他人围绕我们的主张进行设计。此外，专利的寿命是有限的。在美国，专利的自然失效时间通常是申请后20年。可能有各种延期；然而，专利的有效期及其提供的保护是有限的。一旦一种产品的专利有效期到期，我们可能会面临来自仿制药的竞争。此外，如果我们在监管审批方面遇到拖延，我们可以在专利保护下销售候选产品的时间可能会缩短。

除了专利提供的保护外，我们还依靠商业秘密保护和保密协议来保护某些专有技术，包括难以强制执行专利的工艺、我们药物发现和开发流程的要素以及我们专有制造流程的要素。尽管我们的每个员工都同意通过员工发明协议将他们的发明转让给我们，并且我们的所有员工、顾问、顾问和能够访问我们专有技术、信息或技术的任何第三方都必须签订保密协议，但此类协议可能无法有效地防止我们的商业秘密和其他机密专有信息被竞争对手披露或访问。此外，竞争对手和其他人可能会独立发现我们的商业秘密和专有信息，或独立开发基本上相同的信息和技术，监管机构可能会要求披露更多专有技术。

此外，一些外国的法律对专有权的保护程度或方式与美国的法律不同。因此，我们可能会在保护和捍卫我们的知识产权方面遇到重大问题，无论是在美国还是国外。如果我们无法阻止向第三方披露与我们的技术相关的非专利知识产权，并且不能保证我们将拥有任何此类可强制执行的商业秘密保护，我们可能无法在我们的市场上建立或保持竞争优势，这可能会对我们的业务造成实质性的不利影响。

声称我们侵犯了他人的知识产权，特别是在拥挤和竞争激烈的mRNA和递送技术专利领域，可能会阻碍或延迟我们的开发和商业化努力。

随着生物技术和制药行业的扩张以及更多专利的发布，以及随着我们的活动的扩大和成熟，我们的候选产品和活动可能会受到侵犯他人专利权的索赔的风险增加。由于与信使RNA及其传递相关的许多专利和其他知识产权，这种风险显著增加。

在COVID—19疫情爆发前后，许多公司投入大量精力开发使用mRNA技术的疫苗和治疗药物，并开发了自己的知识产权、申请专利以及其他公司或研究机构持有的专利的许可权。其中一些专利可能具有广泛的权利要求，涵盖了我们当前或预期的活动。

我们知悉与基于mRNA的COVID—19疫苗所用技术有关的专利挑战和执法活动。此类活动的结果和我们项目的进展可能会引起第三方对我们和我们的合作伙伴的侵权索赔。

对我们提出索赔的当事人可能会获得禁令或其他公平救济，这可能会有效地阻碍我们和我们的合作伙伴进一步开发和商业化基于我们的平台的产品的能力。为这些索赔辩护，无论其价值如何，将涉及大量诉讼费用，并将大量转移员工和财务资源从我们的业务。如果对我们的侵权索赔成功，我们可能需要支付大量的损害赔偿，包括三倍的损害赔偿和故意侵权的律师费，支付大量的版税，或试图重新设计我们的侵权产品，这可能是不可能的或需要大量的时间和金钱开支，进一步拖延和商业化，并大幅减少潜在的市场收入。为了继续开发、制造或销售产品，我们可能需要从知识产权所有者处获得许可，该许可可能无法以商业上合理的条款或根本无法获得。

如果我们未能获得必要知识产权的许可或不遵守许可协议中的义务，我们可能会失去重要权利。

我们可能需要获得知识产权所有者的许可，以推进我们的研究或允许我们的候选产品的商业化，我们不时这样做。如果我们未能以合理的成本和合理的条款获得任何这些许可证，我们将无法进一步开发和商业化我们的一个或多个候选产品，这可能会严重损害我们的业务。

我们可能会卷入诉讼，以保护或执行我们的专利或我们的被许可人的专利，这可能是昂贵的，耗时的和不成功的。

竞争对手可能侵犯我们的专利或我们被许可人的专利。为了对抗侵权或未经授权的使用，我们可能需要提交侵权索赔，这可能是昂贵和耗时的。此外，在侵权诉讼中，法院可能会裁定我们或我们的被许可人的专利无效或不可执行，或者可以以我们的专利不涵盖所涉技术为由拒绝阻止另一方使用所涉技术。任何诉讼或辩护程序中的不利结果都可能使我们的一项或多项专利面临被无效或狭义解释的风险，并可能使我们的专利申请面临无法发布的风险。

我们在诉讼中的辩护可能会失败，即使成功，也可能导致巨额成本，分散我们的管理层和其他员工的注意力。我们可能无法单独或与我们的被许可人一起防止对我们知识产权的盗用，特别是在法律可能不像美国那样充分保护这些权利的国家。

此外，由于知识产权诉讼需要大量的披露，我们的部分机密信息可能会在诉讼过程中因披露而受到损害。还可以公布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，它可能会对我们的普通股的价格产生重大的不利影响。

如果我们的雇员、顾问或独立承包商被错误地使用或披露第三方的机密信息，我们可能会产生大量费用。

我们雇用以前在其他生物技术或制药公司工作的个人。我们可能会声称我们或我们的员工、顾问或独立承包商无意中或以其他方式使用或披露我们员工的前雇主或其他第三方的机密信息。我们也可能会受到前雇主或其他方对我们的专利拥有所有权的索赔。诉讼可能是必要的，以抗辩这些索赔。我们可能无法成功地为这些索赔辩护，如果我们成功，诉讼可能会导致大量成本，并分散我们的管理层和其他员工的注意力。

我们的某些专利是通过政府资助的项目发现的，以及我们未来拥有的和正在授权的专利可能是通过政府资助的项目发现的，因此可能会受到联邦法规的约束，如"进军"权利，某些报告要求和美国的优先权。美国政府行使这种“进军”权利可能会损害我们的业务、财务状况、经营业绩和前景。

我们的某些专利已经被发现，我们未来拥有和许可的专利可能是通过政府资助的项目发现的。因此，根据1980年的《贝赫-多尔法案》(“贝赫-多尔法案”)及其实施条例，美国政府可能对我们当前或未来的产品中体现的某些知识产权拥有某些权利，这些法规会不时进行修订。2023年12月7日，拜登政府宣布了一项倡议，通过使用贝赫-多尔法案下的进入权来控制处方药的价格。这些美国政府在政府资助计划下开发的某些发明的权利包括将发明用于任何政府目的的非排他性、不可转让、不可撤销的全球许可。此外，美国政府有权要求我们或我们的许可人将上述任何发明的独家、部分独家或非独家许可授予第三方，如果它确定：(I)尚未采取足够的步骤将发明商业化；(Ii)政府必须采取行动满足公共卫生或安全需求；或(Iii)政府必须采取行动满足联邦法规对公共使用的要求，这些要求也被称为“游行权利”。如果我们或适用的许可方未能向政府披露发明并未在规定的期限内提交知识产权登记申请，美国政府也有权获得这些发明的所有权。如果美国政府决定

在行使这些权利时，它不需要聘请我们作为其承包商。只要我们当前或未来的任何知识产权是通过使用美国政府资金产生的，《贝赫-多尔法案》的条款也可能同样适用。政府对上述任何权利的任何行使都可能损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

与我们的业务运营和行业相关的风险

我们可能需要扩大我们的组织，并可能在管理这种增长方面遇到困难，这可能会扰乱我们的运营。

截至2023年12月31日，我们约有180名员工。在未来，我们可能会扩大我们的员工基础，以增加我们的管理、科学、运营、商业、财务和其他资源，我们可能会聘请更多的顾问和承包商。未来的增长将使我们的管理层承担更多的责任，包括需要确定、招聘、维持、激励和整合更多的员工、顾问和承包商。此外，我们的管理层可能需要将不成比例的注意力从我们的日常活动中转移出来，并投入大量时间管理这些增长活动。我们可能无法有效地管理我们业务的扩张，这可能会导致我们的基础设施薄弱，或导致运营错误、失去商业机会、员工流失或剩余员工的生产率下降。我们的预期增长可能需要大量的资本支出，并可能从其他项目中转移财务资源，例如开发更多的候选产品。此外，如果我们的管理层不能有效地管理我们的增长，我们的费用可能会比预期的增长更多，我们创造和/或增长收入的能力可能会降低，我们可能无法实施我们的业务战略。我们未来的财务业绩以及我们将候选产品商业化并有效竞争的能力，在一定程度上将取决于我们有效管理未来任何增长的能力。

我们最近经历了高流动率，如果我们不能继续吸引、留住和激励关键高管和合格的科学家和其他人员，我们将无法有效地运营我们的业务。

我们高度依赖执行团队的主要成员，任何减少或失去他们的服务都可能对我们目标的实现产生不利影响。虽然我们已经与我们的每一位高管签订了雇佣协议，但他们中的任何一位都可以随时离开我们的工作，因为我们的所有员工都是“随意”的员工。为我们的业务招聘和留住其他合格的员工，包括科学和技术人员，也将是我们成功的关键。在过去的几年里，我们经历了大量的辞职，这种情况可能会继续下去。在新冠肺炎疫情爆发之前，我们行业就已经缺乏熟练的高管和科技人员，这种情况因疫情而加剧，并可能持续下去。因此，正如我们最近看到的那样，对技能人才的竞争非常激烈，流失率可能很高。我们可能无法以可接受的条件吸引和留住人才，因为许多制药公司都在争夺拥有类似技能的人。此外，未能在临床前研究和临床试验中取得成功，可能会使招聘和留住合格人员面临更大的挑战。无法招聘任何高管或关键员工，或失去任何高管或关键员工的服务，可能会阻碍我们的研究、开发和商业化目标的进展。

我们的员工可能从事不当行为或其他不正当活动，包括不遵守监管标准和要求以及内幕交易。

我们面临着员工欺诈或其他不当行为的风险。员工不当行为可能会对我们的业务产生重大负面影响。员工的不当行为可能包括故意或非故意不遵守FDA和其他监管机构的规定，向FDA和其他监管机构提供准确信息，遵守美国和国外的医疗欺诈和滥用法律法规，准确报告财务信息或数据，或向我们披露未经授权的活动。特别是，医疗保健行业的销售、营销和商业安排受到旨在防止欺诈、不当行为、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律法规的约束。这些法律法规可能会限制或禁止广泛的定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户激励计划和其他商业安排。

员工不当行为还可能涉及不当使用在临床试验过程中获得的信息，这可能导致监管制裁，并对我们的声誉造成严重损害。尽管我们通过了行为准则和程序，但在识别和阻止员工不当行为、控制未知或未管理的风险或损失、或保护我们免受因未能遵守这些法律或法规而引起的政府调查或其他行动或诉讼方面，我们可能并不总是有效。如果对我们提起任何此类行动，而我们未能成功地为自己辩护或维护我们的权利，这些行动可能会导致施加民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、可能被排除在Medicare、Medicaid和其他政府医疗保健计划之外、额外的报告要求和/或监督，特别是如果我们受到公司诚信协议或类似协议的约束

解决关于不遵守、交还、监禁和合同损害的指控。即使我们最终成功地为任何此类行动辩护，我们也可能被要求在这样做的过程中转移财务和管理资源，并可能导致负面宣传，所有这些都可能损害我们的业务。

如果我们不完全遵守适用的医疗欺诈和滥用法律、虚假申报法以及健康信息隐私和安全法律，我们可能面临刑事制裁、民事处罚、合同损害、声誉损害以及利润和未来收入的减少。

如果我们的任何候选产品获得了FDA的批准，并开始在美国将这些产品商业化，我们的运营可能会直接或间接地通过我们的客户，进一步受到各种联邦和州欺诈和滥用法律的约束，包括但不限于联邦反回扣法规和联邦虚假索赔法案(FCA)。这些法律可能会影响我们拟议的销售、营销和教育计划等。此外，我们可能会受到联邦政府以及我们开展业务所在的美国各州和外国司法管辖区对患者隐私的监管。可能影响我们运营能力的医疗法律法规包括：

此外，欧盟已经建立了自己的数据安全和隐私法律框架，包括但不限于第95/46/EC号指令(“数据保护指令”)。欧洲一般数据保护条例(GDPR)于2018年5月25日生效，其中包含专门针对健康信息处理的新条款，更高的制裁和旨在将非E公司纳入该法规的域外措施。我们预计，随着时间的推移，我们可能会扩大我们的业务运营，包括在欧盟的更多业务，包括可能进行的临床前和临床试验。有了这样的扩张，我们将在我们可能开展业务的欧盟国家接受更多的政府监管，包括由于GDPR的监管。

如果我们的运营被发现违反了上述任何法律或任何其他适用于我们的政府法规或法律，我们可能会受到实质性的惩罚，包括但不限于民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、可能被排除在Medicare、Medicaid和其他政府医疗保健计划之外、额外的报告要求和/或监督，特别是如果我们受到公司诚信协议或类似协议的约束，以解决有关违规、交还、监禁、合同损害、声誉损害、利润减少和未来收益，以及削减或重组我们的业务的指控，其中任何一项都可能对我们的业务运营能力和运营结果产生不利影响。

最近和未来的医保立法可能会进一步影响我们的业务运营。

美国和一些外国司法管辖区正在考虑或已经颁布了一些立法和监管建议，以改变医疗保健系统，其方式可能会影响我们销售产品的盈利能力。在美国和其他地方的政策制定者和付款人中，有很大的兴趣推动医疗体系的改革，其既定目标是控制医疗成本、提高质量或扩大准入。在美国，制药业一直是这些努力的重点，并受到重大立法倡议的重大影响。例如，2010年3月，ACA颁布，对政府和私营保险公司为医疗保健提供资金的方式进行了许多实质性的改变。ACA包括了一些可能会降低药品盈利能力的条款，包括修改医疗补助药品退税计划下覆盖的门诊药品的退税方法，延长

医疗补助退税给参加医疗补助管理医疗计划的个人，并要求药品制造商支付年费的基础上，其上一年品牌计划销售总额的市场份额的某些联邦医疗保健计划。

我们面临潜在的产品责任，如果对我们提出的索赔成功，我们可能会招致大量的责任和成本。

在临床试验中使用我们的候选产品以及销售我们获得上市批准的任何产品，使我们面临产品责任索赔的风险。消费者、医疗保健提供者、制药公司或销售或以其他方式接触我们候选产品或产品的其他人可能会对我们提出产品责任索赔。例如，使用我们未来的产品或候选产品可能会导致意外的不利影响，这可能导致潜在的产品责任索赔。如果我们不能成功地抵御产品责任索赔，我们可能会承担大量责任和成本。此外，无论价值或最终结果如何，产品责任索赔可能导致：

我们有有限金额的产品责任保险，与我们的治疗药物在临床试验中的使用有关。然而，该等保险可能不足以补偿我们可能遭受的任何开支或损失。此外，保险范围正变得越来越昂贵，未来我们可能无法以合理成本或足够金额获得或维持保险范围，以保护我们免受责任造成的损失。如果我们获得候选产品的市场批准，我们打算扩大我们的保险范围，以包括商业产品的销售；然而，我们可能无法获得商业合理条款或足够金额的产品责任保险。有时，在集体诉讼中，基于具有意外副作用的药物作出了重大判决。成功的产品责任索赔或一系列索赔可能导致我们的股价下跌，如果判决超出我们的保险范围，可能对我们的经营业绩和业务造成不利影响。

网络安全风险以及未能维护我们的计算机硬件、软件和互联网应用程序以及相关工具和功能的机密性、完整性和可用性可能会损害我们的声誉和/或使我们面临成本、罚款或诉讼。

我们的业务需要处理、分析和存储大量数据。此外，我们依靠全球企业软件系统来运营和管理我们的业务。我们还保留有关员工和临床试验参与者的个人身份信息。因此，我们的业务依赖于我们的计算机硬件、软件、网络、互联网服务器和相关基础设施的持续、有效、可靠和安全的运行。如果我们的硬件或软件故障或内部研究人员访问我们的数据被中断，我们的业务可能会受到影响。我们员工和公司数据的完整性和保护对我们的业务至关重要，我们的员工和临床试验参与者对我们充分保护他们的个人信息抱有很高的期望。管理信息、安全和隐私法的监管环境要求越来越高，并在不断演变。遵守适用的安全和隐私法规可能会增加我们的运营成本。虽然我们的计算机和通信硬件通过物理和软件保护措施得到保护，但它仍然容易受到火灾、风暴、洪水、停电、地震、电信故障、物理或软件入侵、软件病毒和类似事件的影响。这些事件可能导致未经授权的访问、披露和使用非公开信息。网络犯罪分子使用的技术非常复杂，变化频繁，可能来自世界上监管较少和更偏远的地区，可能在启动前才被识别出来，可能来自各种来源，包括内部威胁和外部团体，如外部服务提供商、有组织犯罪分支机构、恐怖组织或敌对外国政府或机构，或使用人工智能生成。因此，我们可能无法主动解决这些技术或实施适当的预防措施。如果我们的计算机系统被破坏，我们可能会受到罚款，损害赔偿，诉讼和执法行动，

而且我们可能会失去商业机密，这会损害我们的业务。此外，其他公司提供的互联网接入的任何持续中断都可能损害我们的业务。

业务中断可能会延迟我们开发未来产品的过程。

我们的总部位于加利福尼亚州圣地亚哥。我们容易受到地震、泥石流、洪水和野火等自然灾害以及其他可能扰乱我们业务的事件的影响。我们不购买地震或其他自然灾害保险，我们可能无法购买足够的业务中断保险以补偿我们可能发生的损失。我们所遭受的任何损失或损害可能对我们的业务运营造成重大不利影响。

美国政府机构拥有特别的合同授权，使他们能够终止和/或修改与我们的合同。

于2022年8月31日，我们与BARDA订立成本补偿合同，以支持基于Arcturus专有的基于自扩增信使RNA的疫苗平台开发低剂量大流行性流感候选疫苗。

与BARDA的合同，与大多数美国政府的合同一样，都要接受审计，并包含终止条款，允许政府自行决定终止全部或部分合同，这将使我们面临额外的风险。这些风险包括美国政府有能力单方面：

为方便而终止条款通常使我们仅能收回我们在终止前已完成的工作所产生或承诺的成本、结算费用和利润。承包商在为方便而终止合同时的权利限于调整利润，并经订约官员同意，减少估计费用。根据一般为方便而终止程序，倘（i）终止部分明显可与合约余额分割或（ii）合约履行实质上已完成或合约继续部分的履行仅就附属项目或在其他方面并不重大，则部分终止被视为全面终止。违约终止条款不允许这些收回，并可能使我们对美国政府从其他来源采购未交付物品所产生的额外成本负责。

我们的业务受到美国政府的审计，负面审计可能会对我们的业务造成不利影响。

一些美国政府机构，如国防合同审计局（“DCAA”），定期审计和调查政府承包商。这些机构除其他外，审查承包商根据其合同的履约情况、发生的费用、费用结构以及遵守适用法律、条例和标准的情况。

该委员会亦会检讨承包商是否遵守其内部控制系统及政策，包括承包商的采购、财产、估计、补偿及管理资料，

系统.任何被发现分配给特定合同的费用将不予偿还，而已经偿还的费用必须退还。如果审计发现不当或非法活动，我们可能会受到民事和刑事处罚以及行政处罚，包括：

此外，如果对我们提出不当行为的指控，我们可能会遭受严重的声誉损害。
 

我们已发现财务报告内部监控的重大弱点，并确定我们的披露监控并不有效。如果我们对这些重大弱点的补救措施无效，或如果我们遇到其他重大弱点，或未能维持有效的财务报告内部控制系统或充分的披露控制和程序，我们可能无法准确及时地报告我们的财务业绩，在这种情况下，我们的业务可能会受到损害。投资者可能对我们财务报告的准确性和完整性失去信心，我们的普通股价格可能下跌。

我们的管理层负责建立及维持对财务报告的适当内部监控，并评估及报告内部监控制度的有效性。我们对财务报告的内部控制是一个旨在根据公认会计原则（“公认会计原则”）就财务报告的可靠性和为外部报告目的编制财务报表提供合理保证的过程。截至最近一个财政年度末，我们须每年向管理层提交一份报告，说明其对财务报告内部监控的有效性的评估。此外，我们的独立注册会计师事务所须就我们的财务报告内部监控提供相关证明报告。

作为我们对截至2023年12月31日财务报告内部监控有效性评估的一部分，管理层发现与编制综合财务报表相关的信息系统及应用程序的信息技术一般监控（“信息技术一般监控”）有关的重大弱点。（i）充分的用户访问控制措施，以确保适当的职责分工，并充分限制用户和特权访问金融应用程序、程序和数据的适当人员；（ii）制定变更管理控制措施，以确保信息技术（“IT”）对影响财务IT应用程序和基础会计记录的程序和数据变更进行识别、测试、授权和适当实施；及（iii）电脑操作控制，以确保关键的批处理和接口作业得到监察，适当给予特权，以及授权和监察数据备份。依赖于无效的ITGC或依赖于受无效ITGC影响的系统产生的数据的业务流程控制（自动和人工）也被视为无效。管理层亦发现与收入确认有关的重大弱点。收益范围内的若干控制活动未能有效运作，特别是对审阅为履行合作安排下的履约责任而产生的成本进行控制。因此，我们的结论是，截至2023年12月31日，我们的披露控制和程序尚未生效。

如果我们无法成功弥补我们在财务报告内部控制方面现有的重大弱点或未来的任何重大弱点或其他缺陷：我们的财务报告的准确性和时机可能会受到不利影响；我们的流动性、我们进入资本市场的机会以及人们对我们信誉的看法可能会受到影响；我们可能无法继续遵守适用的证券法、纳斯达克的上市要求以及债务工具下关于及时提交定期报告的契约；我们可能会受到监管机构的调查和处罚；投资者可能会对我们的财务报告失去信心。如果发生任何此类事件或情况，我们的股价可能会下跌，我们的业务、财务状况和运营结果可能会受到重大不利影响。

尽管存在重大缺陷，但管理层不认为这些缺陷对我们报告的经营业绩或财务状况产生不利影响，管理层已确定，本报告和其他定期文件中包含的财务报表和其他信息在所有重大方面都公平地反映了我们在所述期间的财务状况和经营结果。截至2023年12月31日，我们对财务报告的内部控制的有效性已由独立注册会计师事务所安永会计师事务所审计，这是他们的报告中所述，该报告包括在本报告的其他部分。关于查明的实质性弱点和我们的补救努力的进一步讨论，见项目9A。控制和程序。

与我们普通股相关的风险

我们不打算为我们的普通股支付股息，因此投资者的任何回报都将限制在我们股票的价值上。

我们从未宣布或支付过普通股的任何现金股息。我们目前预计，我们将为业务的发展、运营和扩张保留未来的收益，在可预见的未来不会宣布或支付任何现金股息。

我们普通股的市场价格一直非常不稳定，预计将继续如此，投资者可能无法以或高于他们购买股票的价格转售股票。

我们普通股的交易价格可能会继续波动。我们的股价可能会因各种因素而大幅波动，这些因素包括但不限于以下因素：

此外，在股票市场交易的公司，特别是纳斯达克，经历了极端的价格和交易量波动，往往与这些公司的经营业绩无关或不相称。广泛的市场和行业因素可能会对我们普通股的市场价格产生负面影响，无论我们的实际经营业绩如何。

作为一家上市公司的要求可能会使我们的资源紧张，并转移管理层的注意力。

作为一家上市公司，我们已经并将继续承担重大法律、会计和其他费用，而我们作为一家私营公司没有承担。此外，2002年《萨班斯—奥克斯利法案》（“萨班斯—奥克斯利法案”），以及随后由SEC和纳斯达克实施的规则对上市公司提出了各种要求。2010年7月，《多德—弗兰克华尔街改革和消费者保护法案》（简称“多德—弗兰克法案”）颁布。《多德—弗兰克法案》中有重要的公司治理和高管薪酬相关条款，要求SEC在这些领域采取额外的规则和法规，如“薪酬发言权”和代理访问。股东积极主义、当前的政治环境以及当前高度的政府干预和监管改革可能导致重大的新法规和披露义务，这可能导致额外的合规成本，并以我们目前无法预期的方式影响我们的业务运营方式。我们的管理层和其他人员将需要投入大量时间进行这些合规措施。此外，这些规则和条例将增加我们的法律和财务合规成本，并将使某些活动更耗时和成本更高。例如，我们预期这些规则及规例会使我们获得董事及高级职员责任保险变得更困难及更昂贵，而我们可能需要承担大量成本以维持目前的此类保险水平。

不遵守这些要求可能会使我们受到SEC的执法行动，转移管理层的注意力，损害我们的声誉，并对我们的业务、运营结果或财务状况造成不利影响。特别是，如果我们的独立注册会计师事务所无法提供所需的无保留证明，则可能导致投资者对我们财务报告的准确性、可靠性和完整性失去信心。

如果我们受到证券集体诉讼的影响，我们将承担大量费用，并转移管理层的注意力。

我们可能面临证券集体诉讼的风险。由于我们依赖于每个候选产品的积极临床试验结果和监管部门的批准，这种风险对我们尤其重要。在

过去，医药、生物技术和制药公司都经历过大幅的股价波动，特别是与临床试验结果和产品批准等二元事件有关的时候。如果我们面临此类诉讼，可能会导致巨额成本，转移管理层的注意力和资源，并对我们的业务、经营业绩和前景造成非常重大的不利影响。

我们现有股东在公开市场上出售大量普通股，可能会导致我们的股价下跌。

如果我们的现有股东在公开市场上出售或表示有意出售大量我们的普通股，我们的普通股的交易价格可能会大幅下跌。尤其是Arcturus Therapeutics，Inc.的前股东、认股权证持有人及票据持有人。根据与Alcobra Ltd.在一项未登记交易中的合并，收到了总计6，631，712股我们的普通股，这些股份可以根据1933年证券法（经修订）下的规则144出售。这些股东有资格在公开市场上不受限制地出售这些股份，但根据《证券法》第144条被视为我们的“关联公司”的股东除外。此外，受尚未行使的期权或根据我们的员工福利计划保留未来发行的普通股，在归属时间表和《证券法》第144条允许的范围内，可能有资格在公开市场上出售。如果普通股在公开市场上出售，或者认为它将被出售，这可能导致交易价格下跌。

未来出售和发行我们的普通股或购买普通股的权利，包括根据我们的股权激励计划，可能导致我们股东的所有权百分比进一步稀释，并可能导致我们的股价下跌。

我们预计未来将需要大量额外资金以继续我们的计划业务。倘吾等透过发行股本证券（包括但不限于就销售协议所发行之证券，定义见下文）筹集额外资本，吾等股东可能会遭受重大摊薄。

根据二零一九年综合股权激励计划（经修订），管理层获授权向雇员、董事及顾问授出购股权及其他股权奖励。我们可能会在一项或多项集资或其他交易中按我们不时厘定的价格及方式发行及出售额外普通股、可换股证券或其他股本证券，其中任何价格或方式均可能对投资者及╱或我们现有股东造成重大摊薄影响。新投资者亦可获发证券，其权利高于现有股东。

于2022年12月23日，我们与Cantor Fitzgerald & Co.（“Cantor”）及Wells Fargo Securities，LLC（“Wells Fargo”）就我们的普通股股份订立控制股权发售出售协议（“销售协议”）。根据销售协议的条款，我们可能不时通过康托或富国银行（各自担任我们的销售代理）发售和出售总发售价最高为200，000，000美元的普通股股份。截至本协议日期，我们尚未根据销售协议要约或出售任何普通股。

我们可能无法遵守纳斯达克适用的持续上市要求。

我们的普通股目前在纳斯达克上市。为了维持上市，我们必须满足最低的财务和其他持续上市要求和标准，包括我们普通股的最低收盘价要求为每股1美元。我们无法保证我们将能够遵守适用的上市标准。例如，如果我们连续30个营业日未能达到最低出价要求，我们可能会被除名。虽然纳斯达克可能会为我们提供一个合规期，以便我们重新遵守最低买入价要求，但我们可能无法在纳斯达克提供的期限内重新遵守最低买入价要求。为了重新遵守该要求，我们的普通股的收盘出价需要在合规期内至少连续10个营业日达到或超过每股1美元。如果我们未能在分配的合规期内重新合规该要求或任何其他适用的上市标准，包括纳斯达克可能授予的任何延期，我们的普通股将被摘牌。如果我们的普通股从纳斯达克退市，流动性将减少，我们的普通股的交易价格可以预期立即下跌。如果我们的普通股不符合在另一个市场或交易所报价或上市的条件，我们的普通股的交易只能在场外交易市场或为非上市证券设立的电子公告板上进行，如粉红表或场外交易公告板。在这种情况下，出售或获得我们普通股的准确报价可能会变得更加困难，而且很可能也会有

证券分析师和新闻媒体对我们的报道减少，这可能导致我们的普通股价格进一步下跌。

项目1B。取消解析D工作人员评论

没有。

项目1C。计算机的安全

风险管理和战略

我们认识到制定、实施和保持强有力的网络安全措施对保护我们的信息系统和保护我们的数据的机密性、完整性和可用性至关重要。

重大风险管理与综合全面风险管理

我们已实施工具、流程和策略，以促进全公司的网络安全风险管理文化。这确保了网络安全考虑是我们各级决策过程的一个组成部分。我们的资讯科技部门与领导层及主要营运人员紧密合作，根据我们的业务目标及营运需要评估及应对网络安全风险。

就风险管理与第三方接洽

由于网络安全威胁的复杂性和不断变化的性质，我们与一系列外部专家（包括但不限于网络安全评估员、顾问和审计师）合作，以评估和测试我们的风险管理系统。这些合作伙伴关系使我们能够利用专业知识和见解，帮助确保我们的网络安全战略和流程始终处于行业最佳实践的前沿。我们与这些第三方的合作包括定期审计、威胁评估、24小时监控和安全增强咨询。

监督第三方风险

由于我们意识到与第三方服务提供商相关的风险，我们在参与前对所有第三方服务提供商进行全面的安全评估，以确保符合行业网络安全标准和框架。这包括由我们的IT执行董事进行的评估，他负责监督公司的网络安全职能。

网络安全威胁带来的风险

我们没有遇到严重损害我们的运营或财务状况的网络安全挑战。

治理

我们已实施标准操作程序，以界定向公司董事会（“董事会”）传达网络安全威胁的渠道。这确保董事会在管理与网络安全威胁相关的风险方面有监督和有效的管治。

董事会监督

董事会的审计委员会(“审计委员会”)是董事会监督网络安全风险的核心，并对这一领域负有主要责任。审计委员会由具有不同专业知识的董事会成员组成，包括风险管理和金融，使他们能够有效地监督网络安全风险。审计委员会听取IT首席执行官董事或首席法务官关于网络安全风险的简报，详情见下文“管理层的角色管理风险”。

管理人员在管理风险中的作用

在向审计委员会通报网络安全风险方面，信息技术执行董事和首席法律官扮演着重要角色。他们定期向审计委员会通报情况，至少每年一次。这些简报会涵盖广泛的主题，包括：

风险管理人员

评估、监测和管理我们的网络安全风险的主要责任在于IT执行董事和IT基础设施与安全助理董事。我们的IT领导团队监督我们的治理计划，测试我们对标准的合规性，补救已知风险，随时了解网络安全领域的重大发展，并领导我们的员工培训计划。

监控网络安全事件

IT执行董事不断了解网络安全的最新发展，包括潜在威胁和创新的风险管理技术。这种持续的知识获取对于有效预防、检测、缓解和补救网络安全事件至关重要。与信息技术主管董事合作，信息技术基础设施和安全助理董事实施并监督我们的信息系统定期监测流程。这包括部署先进的安全措施和定期系统审计，以确定潜在的漏洞。一旦发生网络安全事件，IT高管董事配备了明确的事件应对预案。该计划包括为减轻影响而立即采取的行动，以及补救和预防未来事故的长期战略。

向董事会汇报工作

IT董事首席执行官以其身份，定期向首席财务官(CFO)和首席法律官(CLO)通报与网络安全风险和事件相关的方方面面。这确保最高管理层了解我们面临的网络安全形势和潜在风险。此外，重大网络安全事项和战略风险管理决定上报给董事会，确保它们得到全面监督，并能够就关键的网络安全问题提供指导。

见项目1A“风险因素”--“与企业业务和工业有关的风险”。

项目2.专业人员短裤

我们在加利福尼亚州圣地亚哥有两处房产。我们的主要营业地点位于科学中心大道10628号，Suite250，由大约24,700平方英尺的办公空间和实验室组成，租赁至2025年3月。我们有权将这份租约再延长五年。

2021年9月29日，我们签订了位于加利福尼亚州圣地亚哥科学中心大道10285号的办公、研发、工程和实验室空间的租赁协议。新增面积约43,234平方英尺，租期为10年零8个月。租赁的房产将作为Arcturus现有物业的补充。

我们相信，我们的物业适合开展业务。

项目3.法律诉讼程序

我们可能不时卷入各种法律程序，并受到正常业务过程中出现的索赔的影响，而诉讼和索赔的结果天生就是不可预测和不确定的。我们目前不是任何实质性法律程序的一方。

项目4.地雷安全信息披露

不适用。

第II部

项目5.注册人普通股、关联股票的市场股权证券的持有者问题和发行人购买

我们普通股的市场

我们的普通股在纳斯达克上上市，代码为ARCT。

普通股持有者

截至2024年3月4日，我们普通股的登记持有人有10人。截至目前，已发行和已发行的普通股共有26,915,243股。我们的普通股在纳斯达克上上市，代码为ARCT。我们相信，我们普通股的受益所有者数量要多得多。

分红

我们从未宣布或支付过普通股的任何现金股息。我们目前打算保留所有可用资金和任何未来收益，以支持我们的运营，并为我们业务的增长和发展提供资金。任何与我们的股息政策有关的未来决定将由董事会酌情决定，并将取决于(其中包括)我们的经营结果、财务状况、资本要求、合同限制、业务前景和董事会可能认为相关的其他因素。

股票表现图表

下图比较了公司自2018年12月31日以来的累计股东回报与纳斯达克综合指数和纳斯达克生物技术指数。该图表基于100美元已投资于公司普通股的假设。

根据股权补偿计划获授权发行的证券

有关本公司股权薪酬计划的资料于此并入本年度报告第III部分第12项。

最近出售的未注册证券

没有。

发行人及关联购买人购买股权证券

没有。

第六项。已保留

不适用。

项目7.管理层对以下问题的讨论和分析财务状况及经营业绩

阁下应阅读以下讨论及分析，连同本报告其他地方所载之综合财务报表及相关附注。

本报告包括前瞻性陈述，尽管这些陈述基于我们认为合理的假设，但受风险和不确定性影响，可能导致实际事件或条件与这些前瞻性陈述中所预期和明示或暗示的情况有重大差异。

概述

我们是一家全球信使RNA医药公司，专注于开发传染病疫苗和肝脏和呼吸道罕见疾病的治疗药物。除了我们的信使RNA（"mRNA"）平台，我们专有的脂质纳米颗粒（"LNP"）递送系统，LUNAR®有可能使多种核酸药物成为可能，以及我们专有的自我扩增mRNA技术（自转录和复制RNA，或STARR，®与常规mRNA相比，.

我们正在利用我们专有的LUNAR平台和我们的核酸技术，开发和推进基于mRNA的疫苗和治疗方法，用于传染病和罕见遗传疾病，这些疾病的医疗需求显著未得到满足。我们继续通过添加新的创新交付解决方案来扩展该平台，使我们能够扩大我们的发现工作。我们专有的LUNAR技术旨在解决RNA药物开发的主要障碍，即有效和安全地将RNA治疗剂递送到疾病相关的靶组织。我们相信，我们平台针对多种组织的多功能性、与各种核酸治疗剂的兼容性以及我们在开发可扩展生产工艺方面的专业知识，可以使我们能够提供下一代核酸药物。

于二零二零年六月，我们启动了首项临床研究，为基于mRNA的治疗胆红素转氨淀粉酶（“OTC”）缺乏症候选药物的I期研究。我们于2020年3月启动COVID—19疫苗计划，并于2023年11月，我们的抗COVID—19自扩增mRNA疫苗ARCT—154在日本获得上市批准。于二零二二年十一月，我们与Seqirus，Inc.订立合作及许可协议（“CSL合作协议”）。（“CSL Seqirus”），CSL Limited旗下的一部分，以及全球领先的流感疫苗供应商之一，拥有研究、开发、生产和商业化针对COVID—19、流感和其他三种呼吸道传染病的自扩增mRNA疫苗的全球独家权利，以及全球大流行病原体的非独家权利。CSL合作协议于2022年12月8日生效。该合作（“CSL协作”）将CSL Seqirus已建立的全球疫苗商业和生产基础设施与Arcturus的制造专业知识以及创新的STARR自扩增mRNA和LUNAR递送平台技术相结合。

我们的疫苗专营权在基于自身扩增mRNA的COVID—19计划的领导下，于2023年取得重大进展，ARCT—154在日本获得上市许可。这是世界上首次批准自扩增RNA（sa—mRNA）COVID—19疫苗。2023年8月，我们成功完成了在越南进行的ARCT—154关键I/II/III期研究的12个月安全性随访，该研究于2022年4月完成给药，超过19，000名参与者参加。2023年2月，明治精卡制药株式会社，日本传染病领域的领导者株式会社（"明治"）在日本完成了ARCT—154的III期临床试验的给药，以评价ARCT—154加强剂量的安全性和免疫原性，并评估ARCT—154相对于作为加强剂量给药的许可mRNA疫苗的非劣效性。明治公司与CSL Seqirus独家合作开展了这项研究，目的是在日本分销ARCT—154。该研究招募了828名成人参与者，其中一半在ARCT—154组，另一半在对照组（Comirnaty ®，辉瑞BioNTech）。本研究的结果表明，与常规mRNA疫苗Comirnaty ®的加强剂量相比，ARCT—154加强剂量对原始武汉—胡—1病毒株的免疫应答在数值上更高（符合非劣效性标准），对SARS—CoV—2病毒的Omicron BA. 4/5亚变体的免疫应答更优。这些III期研究结果用于支持ARCT—154在日本获批用于初级免疫和作为加强剂量。

自成立以来，我们的业务主要包括开展研发活动、临床研究活动、一般和行政活动，以及筹集资金以资助这些工作。我们的活动受到重大风险和不确定性的影响，包括在我们

实现可持续的收入和运营利润。截至2023年12月31日，我们的累计赤字为3.679亿美元。

流动性与资本资源

从公司成立至截至2023年12月31日止年度，公司主要利用通过合作协议和政府合同、出售股本和长期债务获得的收入所得资金为其运营提供资金。在2023财年，我们从CSL Seqirus收到了总计1.479亿美元的里程碑付款。此外，我们在2023年12月31日之后从CSL Seqirus收到了2380万美元的里程碑付款。我们预计未来将主要通过满足CSL合作协议相关的里程碑而从CSL Seqirus收到付款。截至2023年12月31日，公司现金及现金等价物（包括受限制现金）余额为3.489亿美元。

CSL Seqirus，Inc.合作和许可协议

我们与CSL Seqirus（CSL Seqirus是全球领先流感疫苗供应商之一CSL Limited的一部分）就mRNA疫苗的研究、开发、生产和商业化的全球独家权利订立CSL合作协议。

CSL Seqirus获得我们针对SARS—CoV—2（COVID—19）、流感和其他三种呼吸道传染病的疫苗的全球独家权利，但对大流行病原体的非独家权利。我们于二零二二年第四季度收到预付款2亿元。如果所有产品都在许可领域注册，我们将有资格获得总计超过13亿美元的开发里程碑。我们还将有权根据各领域疫苗的"净销售"获得高达30亿美元的商业里程碑。

此外，我们有权获得COVID—19疫苗销售净利润的40%份额，以及流感疫苗及其他三种指定传染病病原体的年度净销售额最高为两位数的特许权使用费，以及可能为应对大流行而开发的疫苗收入的特许权使用费。

CSL合作协议规定了CSL Seqirus和我们将如何合作研究和开发候选疫苗。在COVID—19领域，我们将领导在美国和欧洲进行的若干ARCT—154监管申请以及下一代COVID候选疫苗的研发活动。CSL Seqirus将领导并负责COVID—19、流感及其他领域的所有其他研发工作。

富国银行信贷协议

2023年4月21日，本公司全资子公司Arcturus Therapeutics，Inc.于二零一九年十二月三十一日，本公司与Wells Fargo Bank，National Association（「Wells Fargo」）订立信贷协议，据此Wells Fargo同意向本公司提供5000万美元循环信贷额度（「Wells Fargo贷款」），每份Wells Fargo贷款均以循环信贷额度票据（每份，「票据」）证明。

协议项下之借贷将按每日简单SOFR或定期SOFR（定义见富国银行票据）加1. 00%之利率计息，而“SOFR”为相等于纽约联邦储备银行管理之有抵押隔夜融资利率之年利率。倘发生违约事件（定义见信贷协议），则所有富国银行贷款须按紧接违约事件发生前适用利率加2. 00%的利率计息。

该协议的期限为两年，可选择续期一年，但须经富国银行批准，公司向富国银行提供一笔不退还的承诺费，金额为每次续期的富国银行贷款金额的0.25%。终止协议不受惩罚。在富国银行票据到期日之前终止融资不受罚款。作为抵押品，该公司已同意质押5500万美元现金，将持有在该公司的证券账户与富国银行的子公司富国银行证券，有限责任公司，根据担保协议。

生物医学高级研究与发展局的拨款

于2022年8月31日，我们与生物医学高级研究与开发局（“BARDA”）（美国卫生与公众服务部负责准备与反应的助理国务卿办公室（“ASPR”）的部门）订立成本补偿合同（“BARDA合同”）

（“HHS”），以支持基于我们专有的基于自扩增信使RNA的疫苗平台的低剂量大流行性流感候选疫苗的开发。BARDA合同旨在支持我们的非临床和临床前开发、到第一阶段的早期临床开发以及相关的制剂生产、监管和质量保证活动，为期三年。它规定BARDA偿还我们的许可费用，最高可达6320万美元。

温比奥卡协定

于二零二一年，我们与Vinbiocare（Vinggroup Joint Stock Company的成员公司）订立技术许可及技术支持协议以及框架原料药供应协议（统称“Vinbiocare许可及供应协议”），据此，我们将向Vinbiocare提供技术专长及支持服务，以协助在越南建立mRNA药品生产设施。作为Vinbiocare许可证和供应协议的一部分，我们收到了总计4000万美元的预付款。于2022年10月，随着Vinbiocare许可证及供应协议的终止，我们与Vinbiocare签署了Vinbiocare支持协议，以延续Vinbiocare的临床责任，并保留从许可证及供应协议收到的40. 0百万美元最初预付款的一部分，以于未来期间支付。

Vinbiocare支持协议要求我们向Vinbiocare支付某些有限的付款，包括在2025年第一季度发生特定事件时支付。Vinbiocare还有资格从Arcturus收到的ARCT-154(或下一代COVID疫苗)净销售额(如果有的话)中获得个位数百分比的金额，最高可达上限金额。

一般财务资源

我们目前现金余额的一部分预计将在2024财年用于(I)我们的LUNAR-OTC候选药物ARCT-810的继续第二阶段试验，(Ii)临床试验中对我们的LUNAR-CF计划的预付款，(Iii)在CSL合作协议和BARDA协议下的客户付款之前发生的费用，以及(Iv)与我们的平台相关的持续探索活动和其他一般管理活动。

我们未来的资本需求很难预测，而且将取决于许多我们无法控制的因素。如果我们不能保持足够的财政资源，我们的业务、财务状况和经营业绩将受到重大和不利的影响。不能保证我们将能够以可接受的条件或根本不能获得更多所需的资金。此外，股权或债务融资可能会对我们现有股东的持股产生稀释效应。

从长远来看，我们预计将继续产生更多亏损，我们将需要执行CSL合作协议中的里程碑，筹集更多债务或股权融资，或建立更多合作伙伴关系，为发展提供资金。我们向盈利过渡的能力取决于执行CSL合作协议中的里程碑，以及识别和开发成功的候选药物和疫苗。如果我们无法实现计划的里程碑或产生的成本超过我们的预测，我们将需要减少可自由支配的支出，停止我们的部分或全部计划的开发，这将推迟我们的部分开发计划，所有这些都将对我们实现预期业务目标的能力产生实质性的不利影响。

资金需求

我们预计，在可预见的未来，我们将继续产生亏损，随着我们继续开发我们的候选产品并寻求监管部门的批准，并开始将我们的产品商业化，亏损将会增加。因此，我们将需要额外的资本来支持我们的长期计划。我们相信，我们目前的现金状况将足以满足我们至少在未来12个月的预期现金需求，其中包括没有重大的不可预见的费用和合作伙伴以预期水平继续提供资金。我们打算通过股权和/或债务融资、与合作伙伴的合作或其他融资安排或在需要时通过其他融资来源寻求更多资金。如果我们从外部寻求额外的资金，我们可能无法以我们可以接受的条件筹集到这种资金，或者根本无法筹集到这种资金。如果我们无法在需要时或在可接受的条件下筹集额外资本，我们可能会被要求缩减或停止提拔候选产品、裁员、清算资产、申请破产、重组、与另一实体合并或停止运营。

我们未来的资金需求很难预测，并将取决于许多因素，包括但不限于以下因素：

-开发我们的月球-COV19和月球流感候选疫苗；

*根据我们的战略联盟协议实现里程碑；

-维持和/或扩大我们的制造网络和能力；

我们可能建立的任何其他战略联盟、许可和其他安排的条款和时间，包括与中超Seqirus和中超Seqirus与明治的安排，以及根据这些安排支付的任何相关款项；

-我们候选产品的临床前研究和临床试验的启动、进展、时间和完成；

我们追求的候选产品的数量和特点；

监管审批的结果、时间和成本；

*监管要求变化可能造成的延误；

-招聘新员工的成本和时机，以支持我们的持续增长；

-专利申请的提交和起诉以及专利权利要求的执行和辩护所涉及的费用；

采购我们候选产品的临床和商业用品的成本和时间；

建立销售、营销和分销能力的成本和时机；

与法律程序有关的费用；

-与与合作协议相关的潜在诉讼相关的费用；以及

我们在多大程度上收购或投资于企业、产品或技术。

下表显示了截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度现金流摘要：

经营活动

2023年经营活动所用现金净额为1，810万美元，包括净亏损2，970万美元，经调整数4，200万美元抵销，以及资产及负债净变动740万美元。非现金项目主要包括3 460万美元的股票补偿和300万美元的折旧和摊销，由3 400万美元的债务清偿收益抵消。资产及负债净变动主要是由于递延收入增加38.6百万美元、使用权资产减少4.0百万美元以及预付及其他流动资产减少1.2百万美元。应收账款增加2 930万美元，应付账款和应计负债减少290万美元，租赁负债减少430万美元，部分抵消了这一减少额。

2022年经营活动提供的现金净额为3，200万美元，包括净收入930万美元和非现金调整数3，520万美元，加上资产和负债净变动1，260万美元。非现金项目主要包括3 060万美元的股票补偿和150万美元的折旧和摊销。资产和负债净变动的主要原因是递延收入减少1 470万美元，租赁负债减少450万美元，预付和其他流动资产增加360万美元，应付账款减少310万美元，但应计负债增加940万美元，使用权资产减少330万美元，应收账款减少60万美元。

投资活动

2023年投资活动所用现金净额为290万美元，2022年为770万美元，反映购置物业及设备。

融资活动

2023年融资活动所用现金净额为2，410万美元，主要来自长期债务本金2，740万美元，部分被行使股票期权所得款项2，700万美元及发行与员工购股计划有关的普通股所得款项60万美元所抵销。

2022年融资活动所用现金净额为290万美元，主要来自支付长期债务本金500万美元，部分被行使股票期权所得款项170万美元及发行与员工购股计划有关的普通股所得款项40万美元所抵销。

经营成果

以下有关我们财务状况及经营业绩的讨论及分析应与本年报所载综合财务报表一并阅读。我们的过往经营业绩及以下经营业绩的年与年比较并不一定代表未来业绩。

收入

我们与制药及生物技术合作伙伴及政府机构订立安排，其中可能包含前期付款、研发安排的许可费、研发资金、里程碑付款、期权行使及独家经营费以及未来销售的专利权费。下表概述我们于所示期间的总收入：

在截至2023年12月31日的一年中，与截至2022年12月31日的年度相比，收入减少了3920万美元。2023年期间收入减少的主要原因如下：(1)与Vinbiocare于2022年终止协议有关的2,520万美元；(2)与2022年与以色列卫生部达成的协议收入确认有关的1 250万美元；(3)与Janssen于2022年终止协议有关的850万美元；(4)2023年第二季度完成UGX协议预付款摊销的190万美元。这一减少额主要因与BARDA的赠款协议的可偿还研究和开发费用增加而增加的收入880万美元和与2023年终了的年度其他材料转让协议有关的10万美元而被抵消。

运营费用

我们的运营费用包括研发费用以及一般和行政费用。

下表按类别列出了我们的总研发费用：

研究和开发费用，净额