从偶然性到合理设计将分子胶降解剂推向新高度 | 2024 年 3 月

前瞻性陈述本通信包括明示和默示的 “前瞻性陈述”，包括1995年《私人证券诉讼改革法》所指的前瞻性陈述。前瞻性陈述包括所有非历史事实的陈述，在某些情况下，可以用 “可能”、“可能”、“将”、“应该”、“预期”、“打算”、“计划”、“目标”、“预期”、“相信”、“估计”、“潜力”、“继续”、“持续”、“持续” 或否定的术语来识别这些术语或其他旨在识别未来陈述的类似术语。此处包含的前瞻性陈述包括但不限于有关我们的产品开发活动、我们扩大产品线的能力、我们正在进行的名为 MRT-2359 的 GSPT1 降解剂临床开发的陈述，包括我们对披露针对 MYC 驱动实体瘤的 MRT-2359 1/2 期临床试验的任何初始数据的性质、意义和时机的期望、我们的识别时机以及任何披露 MRT-2359 推荐的 2 期剂量的期望，公司的声明 QueenTM 发现引擎以及公司对其识别可降解蛋白靶标和合理设计具有前所未有选择性的 MGD 的潜力的看法，关于我们与罗氏合作的声明，关于我们临床前和临床项目、产品线及其中的各种产品的进展和时间表的声明，包括我们的VAV1定向降解剂（称为 MRT-6160）的持续开发，计划于2024年第二季度向美国食品药品管理局提交 MRT-6160 的临床试验报告，以及我们对启动时机的预期任何第 1 阶段单一递增剂量/在健康志愿者中启动多次递增剂量（SAD/MAD）研究，我们对项目潜在临床益处的期望以及对该计划时间安排的期望，我们的 NEK7 定向降解剂（称为 MRT-8102）的持续开发，计划在 2025 年第一季度向 FDA 提交 MRT-8102 的临床研究报告，以及我们对 MRT-8102 临床进展时机的预期，有关CDK候选药物的确定和时机的声明 2 和其他程序，围绕以下内容的声明我们平台的进展和应用，以及有关我们对提名额外目标、候选产品和开发候选人的能力和时机的期望的声明，以及我们对项目成功和财务状况的期望，我们对未来资本的使用、支出和其他财务业绩的使用，现有计划的资金可用性，2026年上半年的运营资金的能力等。就其性质而言，这些陈述受到许多风险和不确定性的影响，包括我们在2024年3月14日向美国证券交易委员会提交的最新10-K表年度报告以及任何后续文件中列出的风险和不确定性，这些风险和不确定性可能导致实际业绩、业绩或成就与声明中的预期或暗示存在重大和不利差异。您不应依赖前瞻性陈述作为对未来事件的预测。尽管我们的管理层认为我们的陈述中反映的预期是合理的，但我们不能保证前瞻性陈述中描述的未来业绩、业绩或事件和情况能够实现或发生。提醒收件人不要过分依赖这些前瞻性陈述，这些陈述仅代表截至此类陈述发表之日，不应被解释为事实陈述。除非适用法律要求，否则我们没有义务公开更新任何前瞻性陈述，无论是由于新信息、任何未来陈述还是其他原因。这些材料中包含的某些信息，以及在介绍这些材料时所作的任何口头陈述，这些陈述与材料有关或基于从第三方来源获得的研究、出版物、调查和其他数据以及我们自己的内部估计和研究。尽管我们认为截至这些材料发布之日这些第三方研究、出版物、调查和其他数据是可靠的，但我们尚未独立核实，也没有对从第三方来源获得的任何信息的充分性、公平性、准确性或完整性作出任何陈述。此外，没有独立来源评估过我们的内部估计或研究的合理性或准确性，也不应依赖这些材料中与此类内部估计和研究有关或基于此类内部估计和研究的任何信息或陈述。这些材料仍然是Monte Rosa Therapeutics的专有知识产权，未经蒙特罗莎疗法事先书面同意，不得全部或部分分发或复制。

Monte Rosa Therapeutics — 公司概述将分子胶降解剂 (MGD) 推向新高度合理设计的 MGD 库有可能通过以前所未有的精度降解与治疗相关的蛋白质来解决其他模式的许多局限性高效行业领先的发现引擎将实验与人工智能相结合，实现新型 MGD 的合理设计强劲的财务状况为2026年上半年提供现金流以及包括MRT-2359 1/2期和VAVAV的SAD/MAD 在内的多个预期临床数据 1 和NEK7 正在进行针对 MYC 驱动的癌症的 MRT-2359 1/2 期临床研究；中期数据显示出最佳的药效学调节和临床活性的早期迹象；RP2D 预计将于 2024 年第二季度与罗氏合作开发用于肿瘤学和神经系统疾病的 MGD — 将平台覆盖范围扩大到神经病学 MRT-6160，高选择性 VAV1 导向 MGD，正在迅速推进，IND 预计将于 2024 年中期；在自身免疫性疾病中具有广泛的潜在应用 MRT-8102，高选择性 NEKD 用于 IL-1β/NLRP3 驱动的炎症性疾病的 7-directed MGD印度预计2025年第一季度

消除致病蛋白的三种方法 MGD 可以直接精确地靶向导致疾病的蛋白质 DNA mRNA 蛋白 CRISPR 基因编辑 RNAI/ASO MGD MGD

Monte Rosa 合理设计的 MGD 在肿瘤学、免疫学、神经科学和其他治疗领域具有潜在应用我们的分子胶水降解剂 (MGD) 编辑蛋白组三元复合物泛素化蛋白酶体介导的新底物泛素链新底物连接酶新底物 MGD 新底物（目标蛋白）连接酶 5 的降解

分子胶降解剂 (MGD) — 一种高度差异化的模式使用口服给药小分子 DNA mRNA 蛋白 CRISPR RNAI/ASO MGD 解决不可药物的空间特性口服生物利用的系统分布可扩展制造可逆的 CRISPR RNAi/ASO MGD 核 MGD

我们合理设计的 MGD 的主要优势对蛋白质-蛋白质-MGD 相互作用的解剖结构的独特见解可实现前所未有的 MGD 选择性蛋白质降解（折叠变化；log2）与疾病无关的平台，最初专注于高度认证、不可药物的肿瘤学和免疫学/炎症靶标独特的靶标空间持久的催化蛋白降解效应可创建差异化的靶产品概况催化作用机制统计学意义（P 值；-log10）靶标 CRBN POI 以 POI 为导向的 MGD +复合物形成 POI 降解 MGD 可用于进一步降解目标 1 目标 3 目标 2 目标 4 目标 N 连接酶 POI = 目标蛋白

Monte Rosa Therapeutics — 关键的首次和成就从偶然性到合理设计 MGD 建立了以靶标为中心的药物发现方法，将实验与人工智能相结合，实现了高效和选择性的 MGD 的合理设计 VAV1 MGD MRT-6160 和 NEK7 MGD MRT-8102 进入了支持新药的研究；MRT-6160 是首个专为非肿瘤学适应症开发的 MGD 建立了基于分子胶的专有靶向蛋白降解平台，有选择地开发突破性疗法降解致病性proteins 推进了其他几个可通过我们的平台降解的高度认证靶点，包括 CDK2 和多个发现靶点；开始将方法扩展到大脑以外的 E3 连接酶提供用于治疗 MYC 驱动肿瘤的 GSPT1 指导 MGD MRT-2359 1/2 期试验的中期数据；观察到最佳药效学*、良好的安全性特征和初步临床活性；与罗氏在肿瘤学和神经系统疾病方面建立了验证发现合作* 基于最佳 PD 临床前调制学习

投资组合

Monte Rosa Pipeline 和即将到来的里程碑肿瘤炎症免疫学各种 GSPT1 NSCLC、SCLC 和其他 MYC 驱动的恶性肿瘤 IL-1β/NLRP3 驱动的炎症性疾病 VAV1 自身免疫性疾病 — 2024 年第二季度全身和中枢神经系统发现靶标 RP2D 下一个预期里程碑所有权发现目标 2025 年第一季度多个支持 IND 的临床先导优化 IND 在 2024 年第二季度发现 CDK2 乳腺癌 IND 发现靶标和神经系统肿瘤学 2024 年未公开的疾病开发候选药物 NEK7 化合物 MRT-2359 MRT-6160 MRT-8102 LO--开发候选者 LO（第二代）

GSPT1 程序 (MRT-2359)

经常在许多癌症中激活，包括一些最常见的癌症（例如肺癌、前列腺癌、乳腺癌）通过影响癌细胞和肿瘤微环境来推动癌症进展 MYC 信号传导可以使肿瘤细胞逃避免疫反应对于使用传统方法的药物来说非常具有挑战性；没有获得批准的 MYC 靶向疗法 MRT-2359 是专门靶向 MYC 驱动的肿瘤 MYC 是癌症生长和免疫逃避的关键调节剂来源：Dhanesekaran R 等人。Nat Rev Clin Oncol 2022 MYC MYC 降低 MYC 增加细胞凋亡蛋白和核糖体生物合成基因不稳定性血管生成细胞粘附自噬增殖代谢免疫监测分化休眠 MYC 驱动的癌症 MYC 影响许多 “癌症标志”

针对 myc 驱动的肿瘤及其通过 GSPT1 降解成瘾对蛋白质翻译的成瘾为了维持生长，myc 驱动的肿瘤沉迷于蛋白质翻译依赖性治疗漏洞 1 2 3 这种成瘾会造成对翻译终止因子的依赖 GSPT1 GSPT1 是 myc 驱动的肿瘤的治疗脆弱性，导致 GSPT1 mgds mRNA 1 mTOR eif4e eif4e 的优先活性 4EBP1 P P P 4EBP1 eif4E eif4E 复合基因参与蛋白质合成的优先活性，例如、eif4e、4EBP1 和 4EBP2 启动终止 AAAAAProtein 2 MYC STOP GSPT1 erf1 核糖体具有不断增长的肽链 3

MRT-2359 是一种有效且高度选择性的 GSPT1 导向 MGD 体外数据 CRBN 结合、Ki 113 nM 三元复合物、EC50 30 µM hERG 抑制贴片钳 EC50 > 30 µM 口服生物利用度所有物种 ~ 50% 三元复合物建模 GSPT1 CRBN MGD 不降解其他已知的大脑新底物蛋白质折叠变化 (log2) p 值 (-log10)

MRT-2359 优化了降解深度，在 MYC 高癌细胞中实现优先活性 %GSPT1 降解 (Dmax) 由 Western blot 差异效应（MYC 与非 MYC 驱动）确定降解较少 MYC 高细胞中的优先活性 MRT-2359 MRT-2136 MRT-2359 在 MYC 驱动的 NSCLC 细胞中显示优先活性非最佳 GSPT1 MGD (MRT-2136) 显示有限的优先活性

驱动 MYC 高肿瘤细胞优先活性的三种机制 MRT-2359 CRBN GSPT1 优先 GSPT1 降解 MRT-2359 导致高 MYC 表达的癌细胞中 GSPT1 的深度降解 mrt-2359 诱导的 GSPT1 减少优先损害 MYC 表达量高的肿瘤细胞的蛋白质合成 eif4e AAAA STOP erF1 MYC 下调在反馈回路中，MRT-2359 降低 MYC 表达和转录活性 MYC

MYC 驱动的肿瘤存在巨大潜在机会大量未得到满足的需求目前没有批准专门针对 MYC 高肿瘤的治疗神经内分泌肿瘤 L/N-MYC 扩增肿瘤血红素乳腺癌 ER 阳性转移性 SCLC（70-80% L/N-MYC 高）NSCLC N-MYC 高（5-10%）SCLC/NE 转化神经内分泌肺癌前列腺癌包括 ARV7 阳性 N-MYC 高和/或 L-MYC 高 c-MYC 高 c-myc N-MYC L-MYC

肺癌 MRT-2359 活性的临床前验证 PDX 模型集 18 SCLC Adeno NSCLC NE-LC 生物标志物阴性生物标记物阳性 7 个代表性模型中的靶向质谱 PD 调制 100 50 0 -50 -100 N-Myc (qPCR) 最佳百分比 TV 变化 100 50 0 -50 -100 N-Myc (qPCR) 最佳百分比 TV 变化 L-Myc (qPCR) 最佳百分比 N-Myc (qPCR) 最佳百分比 TV 变化 NeuroMyc (qPCR) 内分泌 100 50 0 -50 -100 N-Myc (qPCR) 最佳百分比 TV 变化 L-Myc (qPCR) 神经内分泌 MRT-2359 10 mg/kg QD-60%

MRT-2359 导致去势抵抗性前列腺癌和 ARV7 驱动的前列腺癌的临床前模型出现肿瘤回归 MRT-2359 在去势抗性 VCAP 模型中显示活性 MRT-2359 在 ARV7 驱动的 22RV1 模型中显示活性

MRT-2359 导致 ER 阳性乳腺癌临床前模型中的肿瘤回归 MRT-2359 在 ER 阳性乳腺癌 MCF7 模型中显示活性 MRT-2359 在体内降低 MYC 和 CCND1 MCF7 乳房 CDX（ER+、HER2-）

0.5mg 5/9 第 2 阶段：扩展队列第 1 阶段：剂量递增 1.5mg 5/9 1mg 5/9 MRT-2359-001 1/2 期临床研究设计肺癌、高级神经内分泌肿瘤和采用 N/L-MYC 扩增的实体瘤回填：每个剂量水平最多增加 6 分 DL 3 21/7 2mg X 5/9 5/9 = 药物服用 5 天，停药 9 天。21/7 = 药物治疗 21 天，休药 7 天。药物。RP2D（预计 2024 年第二季度）0.5mg 21/7 DL2 21/7 * 每个 N/L-MYC 表达的疗效指导分层 ** 每个 N/L-MYC 表达的回顾性分层 *** 计划队列，待确认 NSCLC* — 高 N-MYC SCLC** HR+/HER2-乳腺癌 (+Fulv) *** 前列腺癌 (+Enza) *** N-MYC/L-MYC 扩增肿瘤

MRT-2359 I 期中期数据 — 2023 年 10 月 I 期中期分析的目标显示剂量依赖性 PK 在 PBMC 和组织活检中显示 GSPT1 在安全剂量水平下显著降解（根据临床前数据为 60%）分享生物标志物阳性患者的潜在初步疗效信号

MRT-2359 显示剂量依赖性血浆暴露 MRT-2359 诱导 pbmcs 最佳 GSPT1 降解* MRT-2359 在所有剂量水平下均显示 PBMC 的深度 GSPT1 降解 GSPT1 表达使用靶向质谱法评估所有剂量水平下观察到的 PBMC 的局部调制；降解水平（约 60%）与使用相同方法在临床前研究中观察到的最大降解水平一致，所有剂量水平的降解等效水平，提示饱和 PD 反应介于 0.5 至 2 mg 剂量依赖暴露范围内使用临床前 PK 模型如 23 年 10 月 17 日所述，未观察到食物效应降解目标*

MRT-2359 在组织活检中诱导最佳 GSPT1 降解* MRT-2359 降低人体组织活检中的 GSPT1 蛋白表达 GSPT1 降解根据治疗前筛查活检和第 19 天进行的活检评估。从分析的 3 个队列中 11 名患者获得的匹配活检 GSPT1 表达使用靶向质谱法评估的组织活检中的 PD 调制与临床前使用相同试验（靶向质谱）靶标在有效剂量水平下看到的 PD 调制一致降级 * 基于最佳 PD 调制在 23 年 10 月 17 日公布的临床前研究中

> 2 名患者的治疗相关不良事件 (AE) 摘要# 未观察到临床上显著的低钙血症或低血压/细胞因子释放综合征 AE 首选术语 0.5 mg (N=9) ## 1 mg (N=7) ## 2 mg (N=5) ## 总体 (N=21) 任何等级 > 3 任何等级 > 3 任何等级 > 3 任何等级 > 3 任何等级 > 3 任何等级 > 3 任何等级 > 3 任何等级 > 3 任何等级 > 3 任何等级 > 3 任何等级 > 3 任何等级 > 3 任何等级 > 3 任何等级 > 3 任何等级 > 3 任何等级 > 3 任何等级 > 3 任何等级 > 3 任何等级 > 3 任何等级 > 3 任何等级 > 3 任何等级 topenia### 0 0 0 0 4 (80%) 3 (60%) *** 4 (19%) 3 (14%) 中性粒细胞减少* 0 0 0 0 2 (40%) 1 (20%) 2 (10%) 1 (5%) 1 (5%) 白细胞减少症 0 0 0 0 2 (40%) 2 (40%) 2 (10%) 恶心 3 (33%) 0 2 (29%) 0 1 (20%) 0 6 (33%) 0 呕吐 1 (11%) 0 2 (29%) 0 1 (20%) 0 4 (19%)0 腹泻** 1 (11%) 0 3 (43%) 0 1 (20%) 0 5 (24%) 0 低钾血症 0 0 1 (14%) 0 1 (20%) 0 2 (10%) 0 疲劳 0 0 2 (29%) 0 0 0 2 (10%) 0 食欲下降 0 0 0 2 (29%) 0 0 0 2 (10%) 0 Rash 2 (22%) 0 0 0 0 2 (2%) 0 10%) 0 # 数据截止日期：2023 年 9 月 7 日 ## MRT-2359 在预期 5 天和 9 天内每天口服 ### “血小板减少症” 和 “血小板数量减少” 的合并数据 * “中性粒细胞减少症” 和 “中性粒细胞数量减少” 的合并数据 ** “腹泻” 和 “粪便软化” 的合并数据 *** 剂量限制毒性：4 级血小板减少症 2 年减少症患者注意：如 23 年 10 月 17 日所述

已证实对高级别神经内分泌膀胱癌有部分反应* 基线 8 周 4 周高级 (HG) 神经内分泌膀胱癌基线肿瘤活检显示 N-MYC 表达高 4 种先前疗法，包括化疗和派姆罗利珠单抗患者在最初的 5/9 方案中开始服用 2 mg，然后降至 1 mg 和 0.5 mg，并在 4 周后继续接受治疗（> 3 个月）CT 扫描显示 PR（每 34%）RECIST 1.1）在第8周继续改善（根据RECIST 1.1为-59％）*如23年10月17日公布的那样

未经证实的 SCLC/NE 转化对非小细胞肺癌有部分反应* 基线 3 周 NSCLC（腺癌）基线肿瘤活检显示 SCLC/NE 转化、N 和 L-MYC 表达低先前治疗包括化疗、pembrolizumab 和 atezolizumab 在内的多系先前治疗，开始对 C1D22 进行 0.5 mg CT 的患者显示肝转移消退（每 RECIST 1.1 患者为 -41%）如 23 年 10 月 17 日所述，由于与 MRT-2359 无关的肠梗阻而频繁出现剂量中断

MRT-2359-001 — 初步疗效数据* 截至2023年9月7日，在3个队列治疗的15名可评估患者中，来自6名患者的肿瘤被确定为生物标志物阳性。在这6名生物标志物阳性患者中，有2名患者经历了PR（1例确诊，1例未经证实），1名患者患有SD PR（-59％）— HG NE 膀胱癌 uPR（-41%）— SCLC/NE转化为SD（0%）) — SCLC（继续接受治疗超过 4 个月）此外，一名患有非小细胞肺癌且生物标志物状态不明的患者仍在接受治疗超过 7 个月，病情稳定。没有临床活动见于生物标志物阴性患者 100 50 0 -50 -100 0.5mg 0.5mg 0.5mg 1mg 2mg 1mg HG NE 前列腺小细胞肺癌 SCLC NSCLC HG NE Lung HG NE 膀胱 %截至截止日期治疗的变化 N-MYC + + +--+ + + + + + + NE L-MYC +--+ + +-* 如 PR 2013 年 10 月 17 日 uPR SD 所示

临床活性剂量具有良好的安全性* 安全性特征支持进一步发展 GSPT1 在 MYC 高肿瘤细胞中的优先降解速度更快可实现 0.5 和 1 mg 的临床活性剂量（AE）——无 ≥3 级 AE，1-2 AE 主要与 GI 相关且可管理未观察到先前报告的其他 GSPT1 靶向药物的局限性在任何剂量下均未观察到具有临床意义的低钙血症或低血压/细胞因子释放综合征 4 级血小板减少症被确定为剂量限制毒性 (DLT) 浓度为 2 mg，安全性良好，缺乏低钙血症，这使得人们能够探索 21/7 的时间表，预计在 2024 年第二季度从 0.5 mg RP2D 起步*，如 23 年 10 月 17 日公布的

CDK2 节目

CDK2是癌症细胞周期进展的关键驱动因素治疗假设：CDK2是细胞周期蛋白依赖性激酶路径改变的癌症的关键驱动因素，与抑制剂相比，MGD将对其他CDK和激酶实现更大的选择性，以及更持续的路径抑制作用临床机会：使用CDK4/6抑制剂治疗前后ER阳性乳腺癌（474K患者）卵巢癌（64K 名患者）患者）、子宫内膜癌（12.4 万名患者）和其他采用 CCNE1 扩增的肿瘤（CDK2 是关键的细胞周期调节剂）患者诊断发病率 #s，主要市场（美国、欧盟和日本）：决策资源小组（DRG）S G2 M G1 参与的基因：细胞周期复制有丝分裂 P P P 4EBP1 Rb P P P 4EBP1 Rb P E2F E2F E2F E2F E2F E2F DNA 复制机制 cyce/A CDK2

口服生物利用的 MGD MRT-9643 具有选择性，在 CDK2 依赖细胞系中显示出生物活性 CDK2 导向 MGD 抑制 CDK2 依赖细胞的增殖 CDK2 降解在 G1 阶段阻止 CDK2 依赖细胞选择性 CDK2 降解会降低 E2F 途径基因 TMT 蛋白质组学（24 小时/1 μM）MDA-MB-157 P 值（-log10）蛋白折叠变化（log2）细胞周期概况（24 小时）) MDA-MB-157 cyQuant Assay (7 d) MDA-MB-157 MRT-9643 [nM]CDK2 E2F 靶基因 MRT-9643 [nM]

口服生物可利用的 MGD MRT-9643 在 ER+ 乳腺癌中表现出作为单一药物和与 CDK4/6i 联合使用的活性 CDK2 MGD 可口服生物利用并降解 CDK2 体内血浆 PK 暴露 MCF7 ER+ BC CDX 口服 PK/PD 研究 HCC1159 BC CDX 口服给药 CDK2 MGD 与 CDK4/6i 联合体内疗效评估，25 天治疗 MCF7 ER7 + BC CDX 模型

VAV1 程序 (MRT-6160)

VAV1是T细胞和B细胞受体活性的关键调节剂治疗假设：VAV1是T细胞和B细胞受体下游的关键支架蛋白和信号分子，经多个CRISPR筛查证实，VAV1敲除（KO）小鼠VAV1降解预计将影响T细胞和B细胞功能，并有可能治疗多种自身免疫性疾病临床机会：疾病包括类风湿关节炎（620万名患者）、多发性硬化症（130万名患者）和重症肌无力（美国有3.6万至6万名患者）患者诊断发病率 #s，主要市场（美国、欧盟和日本）：决策资源组（DRG）细胞因子受体 TYK2 JAK TCR T 细胞 B 细胞 BCR BCR IL-2 IL-17 sigG IL-6 T 细胞活性 B 细胞活性转录激活 VAV1 信号可增加细胞因子的产生、增殖和分化转录激活 VAV1 导向 MGD 有可能调节 T 和 B 细胞功能 VAV1 VAV1 TCR = T 细胞受体。BCR = B 细胞受体。IL-2、IL-17 和 IL-6 是促进免疫反应的细胞信号分子（细胞因子）。SigG 是最常见的循环抗体。

VAV1：具有广泛应用潜力的独特机制，可通过安全的口服疗法解决多种自身免疫性疾病注意：图表改编自霍萨克等人，《Nat Rev Immunol 2023》。Evaluate Pharma的药品类别销售额。2028E的销售额可能包括未来预期批准的销售额。牛皮癣溃疡性结肠炎克罗恩氏病银屑病关节炎类风湿关节炎多发性硬化症 SLE 示例药物 TNF Humira、Enbrel fcRN Vyvgart 2028E 药物类别销售（仅限自身免疫性疾病）VAV1 重叠证据 T 细胞介导 T/B 细胞介导 IL17A Taltz、Cosentyx IL6 Actemra、Kevzara 120亿美元 80亿美元 130亿美元 20亿美元重症肌无力 CD20 Rituxan、Ocrevus 130亿美元 JAK Rinvoq、Xeljanz、Olumiant TYK2 Sotyktu 200亿美元 30亿美元适应症研究获批

MRT-6160 是一种有效的选择性 VAV1 导向 MGD 的体外数据 CRBN 结合，IC50 670 nM 三元复合物，EC50 11 nM 降解，DC50 /Dmax (Jurkat) 7 nM/97% MRT-6160 诱导高选择性 VAV1 降解，具有良好的 ADME/DMK 特征 MRT-6160 是一种强效的 VAV1 导向 MGD ADMET 特征 CYP ddIS IC50 > 30 µM hERG ing 抑制贴片钳 EC50 > 30 µM 口服生物利用度所有物种 > 50% p 值 (-log10) 蛋白质折叠变化 (log2) 未降解其他已知的大脑新底物

MRT-6160 表现出差异化活性 (BioMap) 特征 jaki tyk2i btkI VAV1 MGD 相对蛋白表达水平 BT 共培养试验：T 细胞介导的 B 细胞活性 PBMC + B 细胞 + BCR stim + 亚丝分裂 TCR stim + 亚丝分裂 T 细胞无关 Upadacitinib，1000nM Deucravacitinib，400nM Ibrutinib，1100nM MRT-6160，1000nM

直接影响 T 细胞和 B 细胞效应器功能减少针对自身抗原的 T 细胞依赖性抗体（自动 AB 产生）MRT-6160 减弱 T 和 B 细胞活性及细胞因子产生活性与临床验证机制重叠的实验演示 IL-2 (%) 增殖 (%) IL-6 (%) 可溶性 IgG (%) 纯化的人类 T 细胞纯化的人类 B 细胞减弱与疾病相关的细胞因子 (IL-17A、TNT) a) jAki IL6 拮抗剂 btKI 抗 CD20 tyk2I IL17A/F 拮抗剂 Anti-TNFα 抗 FCRN MRT-6160 MRT-6160 VAV1 MOA 重叠 Ex-活体刺激的 CD4+ T 细胞来自 T 细胞转移诱导结肠炎模型的血清从胶原诱导的关节炎模型抗原受体体外刺激的人体淋巴细胞中测定

MRT-6160 是一种有效的选择性 VAV1 MGD，具有良好的类药物活性特征 CRBN 结合（HTRF、IC50）0.67 µM VAV1 三元复合物（HTRF、EC50）11 nM VAV1 降解（Jurkat、DC50 /Dmax）7 nM/97% 选择性（TMT 蛋白质组学）大 VAV1 选择性窗口物理化学特性 LogD 1.5 MW 50% 代谢物概况（体外）无独特的人体代谢物或 GSH 加合物（mics）CYP DDI（9 种亚型）IC50 > 30 μM 安全药理学 Mini-Ames 阴性 hERG 抑制（补丁钳）无抑制作用（EC50 > 30 µM）对抗剂（98 的面板）目标) MRT-6160 在含有 CRBN 和 VAV1 的三元复合物中无抑制的低温电镜结构 MRT-6160 VAV1 CRBN 对大鼠和 NHP 的临床前 GLP 毒素研究显示出非常良好的特征，包括外周免疫分型评估没有显著变化 VAV1 三元复合物 (cryo-EM)

MRT-6160 抑制胶原诱发的关节炎疾病模型中的疾病进展、关节炎症和自身抗体产生。胶原蛋白诱导的关节炎 T/B 细胞（自身抗体）驱动的模型 MRT-6160 抑制抗胶原蛋白 II 自身抗体 MRT-6160 抑制疾病进展

MRT-6160 抑制炎性肠病模型中的疾病进展和细胞因子产生 MRT-6160 可降低 CD4+ T 细胞产生促炎细胞因子 MRT-6160 抑制结肠炎模型中的疾病进展 CD4+ T 细胞转移诱导的结肠炎模型

PD 分析 MRT-6160 抑制多发性硬化症小鼠模型中的疾病进展 mrt-6160 介导的活性与 VAV1 水平相关 T 细胞介导的实验性自身免疫性脑炎 (EAE) 模型 MRT-6160 MRT-6160 在 T 细胞介导的多发性硬化症自身免疫性疾病模型中激发剂量依赖性活性

MRT-6160 在非人灵长类动物中诱发显著 VAV1 降解重复给药后降解加剧极低剂量下最大 VAV1 降解 VAV1 水平在最后一次给药后 5 天内恢复到基线

MRT-6160 初步开发计划利用多个 I&I 适应症的早期 POC 潜力，包括 T 细胞和 T/B 细胞介导的病理生理学 SAD/MAD 研究预计将启动 2024 年中期潜在的早期概念验证适应症，提供对安全性、PK/PD 以及对关键免疫调节信号通路影响的早期见解 — 溃疡性结肠炎 1 期 SAD/MAD — 银屑病 — 皮肤红斑狼疮皮肤科胃肠病学 — 类风湿关节炎 — 轴向脊柱关节炎风湿病学 — 多发性硬化 — 重症肌无力神经病学

NEK7 计划 (MRT-8102)

NEK7 是 NLRP3 炎性体和 IL-1β 和 IL-18 生产的关键调节剂 Pro-IL-1β Pro-IL-18 IL-18 IL-1β 肝纤维化肝损伤心包炎心肌梗塞代谢肥胖 II 型糖尿病动脉粥样硬化大脑帕金森病阿尔茨海默氏病多发性硬化 ALS 关节痛风类风湿关节炎病毒诱发的肠道 IBD 肾脏慢性关节炎 SDD LE 肺 ILD 哮喘骨髓炎症性贫血治疗假设：NLRP3 炎症小体的激活关键取决于 NEK7 NEK7 许可证 NLRP3 以与激酶无关的方式组装 NEK7 缺陷巨噬细胞的 IL-1β 和 IL-18 分泌严重受损因此，NEK7 降解有可能成为各种炎症性疾病的重要治疗方式临床机会：由 IL-1β 和 NLRP3 炎症体驱动的疾病，包括痛风、心血管疾病、包括帕金森氏病和阿尔茨海默氏病在内的神经系统疾病、眼部疾病、糖尿病、肥胖症和肝脏疾病 NED K7 NLRP3 ASC

MRT-8102 能有效抑制原代人类巨噬细胞的炎性体活化 MRT-8102 诱导高选择性 NEK7 降解 MRT-8102 是一种有效且选择性的 NEK7 导向 MGD 的体外数据 CRBN 结合，IC50 200 nM 降解，DC50 /Dmax (CAL51) 10 nM/89% ADMET profice hERG 无抑制口服生物利用度是其他已知大脑新底物的降解

MRT-8102 是一种强效、选择性的 NEK7 导向 MGD，具有良好的类药物活性特征 CRBN 结合（HTRF、IC50）0.2 µM NEK7 降解（CAL51、DC50 /Dmax）10 nM/89% 选择性（TMT 蛋白质组学）在不同细胞系中具有极好的选择性物理化学特性 logD 1.47 MW 30 µM）对抗剂（含 44 种蛋白质的试剂）无抑制作用 tion NEK7 三元复合物（晶体结构）MRT-8102 NEK7 CRBN

MRT-8102 有效抑制人单核细胞衍生巨噬细胞中 NLRP3 炎性体介导的激活 MRT-8102 在刺激后抑制 HMDMS 中的半胱氨酶 1 活性 MRT-8102 在刺激后抑制 HMDMS 分泌 IL-1β 的分泌 MRT-8102 抑制刺激后 HMDMS 分泌 IL-18

MRT-8102 诱导 NEK7 在体内持续数天降解体内 NEK7 降解导致 NLRP3 炎性体在体外刺激试验中抑制 NEK7 降解后抑制 NEK7 降解后的体外炎性体激活在对非人灵长类动物进行单剂量和多剂量研究后没有临床观察报告在体外刺激后血浆中有 IL-1β 同一项研究的 Caspase-1 活性的类似结果同一项研究的后续研究 1 mg/kg MRT-8102，静脉注射 4 小时后显示出类似的结果

女王探索引擎

克服分子胶降解剂过去的局限性传统思维 Monte Rosa Therapeutics 方法 “目标空间有限” QueenTM 极大地扩展了可降解的靶标空间，涵盖了各种不可药物的蛋白质类别 “MGD 是偶然识别的” QueenTM 支持以靶标为中心和系统地发现 MGD “Med Chem” 规则 “Med-Chem” 规则不适用于 MGD 即使在相同的蛋白质类别、家族中也能实现高选择性同种型

合理设计的 MGD 可创建多样的 E3 连接酶新表面，从而能够招募新目标。我们的几何深度学习算法使用表面来预测目标。我们基于表面的算法设计 MGD 来招募目标。我们的平台大规模生成可操作的数据以进行测试和训练（“数据护城河”）我们的关键见解：表面对于 MGD 发现表面至关重要，而不是结构、介导 PPI 和靶向蛋白质降解新底物足迹 MGD 足迹 E3 连接酶

Queen Discovery Engine：独特的功能使我们能够采用合理和以靶标为中心的方法进行高通量生物化学、细胞和蛋白质组学分析套件专有蛋白质结构数据库可快速优化 MGD 化学结构基于结构的设计近距离筛选使用专有的人工智能算法进行计算机发现 AI/ML 蛋白质组学集成蛋白质组学引擎和数据库，以识别新靶标并探索细胞复合物形成和蛋白质降解

专有的人工智能/机器学习引擎支持发现可编程连接酶、新底物和选择性 MGD MGD 发现靶标识连接酶可编程性专有 AI/ML 引擎计算机模拟筛选匹配新底物上的相互作用位点探索蛋白质相互作用热点生成具有药物类特性的 MGD 筛选三元复合物中的活性

QueenTM：其工作原理预测以表面为中心的发现过程靶标和连接酶 ID 设计人工智能驱动的化学表面感知 MGD 生成和优化测试和训练可操作的大规模数据蛋白质组学虚拟屏幕结构生物学高通量屏幕

Queen Toolbox to Rapid Discovery 口服 MGD 预测以表面为中心的发现过程靶标和连接酶 ID 设计人工智能驱动的化学表面感知 MGD 生成和优化 FaiceIT 超快指纹搜索表面配对 Rhapsody 三元复合物 FLASH 虚拟库 GlueAid ADMET 和合成 HitMan 多样化库测试和训练可操作的大规模数据蛋白质组学虚拟屏幕结构生物学高通量屏幕结构生物学 X 射线和低温电子显微镜头虚拟屏幕蛋白质组学质量规格农场 HT 库筛选 E3连接酶可重编程性 FaceIt 模仿目标 ID

计算机实验算法中的实验室实验使用以 MGD 为重点的数据来识别目标和设计 MGD FLASH 虚拟库蛋白质组学质量规格农场 HT 库筛选 3400 万个蛋白质测量结果 600 万个 MGD 活性测量 FaiceIT 模仿目标 ID 结构生物学 X 射线和低温电子显微镜头虚拟屏幕 >100 个结构 2,500 亿个蛋白质表面匹配 370 亿个虚拟 MGD 6.51 亿种化合物使用专用数据服务筛选 6.51 亿种可扩展数据湖实现无缝数据移动和统一治理 Cloud First和云原生

球队

世界一流领导力在分子胶发现、药物开发和精准医疗方面拥有深厚的专业知识 Filip Janku，医学博士，博士首席医学官 Markus Warmuth，医学博士首席执行官约翰·卡斯尔博士首席数据科学家兼信息官莎朗·汤森博士首席技术官欧文·华莱士博士研究和临床前开发总裁菲尔·尼克森博士，法学博士首席法律顾问詹妮弗·尚普克斯首席人物兼运营官马格努斯·沃尔特博士化学科学与工艺开发高级副总裁安德鲁·芬德伯克高级副总裁投资者关系和战略融资

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