美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格10-K

(标记一)

截至本财政年度止十二月三十一日，2023

或

的过渡期 至

委托文件编号：001-39094

PHATHOM制药公司

(注册人的确切姓名载于其章程)

注册人的电话号码，包括区号：(877) 742-8466

根据该法第12(B)条登记的证券：

根据该法第12(G)条登记的证券：无

如果注册人是证券法规则405中定义的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示。是的☐不是 ☒

用复选标记表示注册人是否不需要根据该法第13节或第15(D)节提交报告。是的☐不是 ☒

用复选标记表示注册人(1)是否在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13条或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内是否符合此类提交要求。是☒没有☐

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T法规第405条(本章232.405节)要求提交的每一份交互数据文件。是☒没有☐

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。

如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易所法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☒

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告的内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☐

如果证券是根据该法第12(B)条登记的，应用复选标记表示登记人的财务报表是否反映了对以前发布的财务报表的错误更正。☐

用复选标记表示这些错误更正中是否有任何重述需要对注册人的任何执行人员在相关恢复期间根据第240.10D-1(B)条收到的基于激励的补偿进行恢复分析。☐

用复选标记表示登记人是否为空壳公司(如该法第12b-2条所界定)。是，☐不是☒

截至2023年6月30日，注册人的非关联公司持有的注册人普通股的总市值约为$526.0根据注册人的普通股在纳斯达克全球精选市场的收盘价每股14.32美元计算。

自.起2024年3月4日，注册人拥有58,477,351 s已发行的普通股(面值0.0001美元)。

以引用方式并入的文件

PHATHOM制药公司

目录

表格10-K

截至2023年12月31日止的年度

索引

部分 I

表格10-K上的这份年度报告包含1934年证券交易法第21 E节（经修订）或交易法所指的前瞻性陈述。除本年度报告所载的历史事实陈述外，所有陈述，包括有关我们未来经营业绩和财务状况、业务战略、研发计划和成本、监管备案和批准的时间和可能性、商业化计划、定价和报销、开发未来候选产品的潜力、管理层对未来运营的计划和目标的时间和成功的可能性，以及预期产品开发工作的未来结果，都是前瞻性陈述。这些陈述涉及已知和未知的风险，不确定性和其他重要因素，可能导致我们的实际结果，业绩或成就与前瞻性陈述中明示或暗示的任何未来结果，业绩或成就存在重大差异。这份10-K表格的年度报告还包含独立方和我们对市场规模和增长的估计和其他统计数据以及有关我们行业的其他数据。这些数据涉及许多假设和限制，请注意不要对这些估计给予过度的重视。此外，对我们未来表现以及我们经营所在市场的未来表现的预测、假设及估计必然存在高度不确定性及风险。

在某些情况下，您可以通过“可能”、“将”、“应该”、“预期”、“计划”、“预期”、“可能”、“打算”、“目标”、”项目”、“考虑”、“相信”、“估计”、”预测”、“潜在”或“继续”或这些术语的否定词或其他类似表述来识别前瞻性陈述。本年度报告中的前瞻性陈述仅为预测。这些前瞻性陈述主要基于我们目前对未来事件和财务趋势的预期和预测，我们认为这些事件和财务趋势可能会影响我们的财务状况，经营业绩，业务战略以及短期和长期业务运营和目标。这些前瞻性陈述仅反映截至本年度报告之日的情况，并受到许多风险、不确定性和假设的影响，包括第一部分第1A项“风险因素”中所述的风险、不确定性和假设。我们的前瞻性陈述中反映的事件和情况可能无法实现或发生，实际结果可能与前瞻性陈述中预测的结果存在重大差异。此外，我们在一个不断变化的环境中运作。新的风险因素及不确定性可能不时出现，管理层不可能预测所有风险因素及不确定性。除非适用法律要求，否则我们不计划公开更新或修改本文所载的任何前瞻性陈述，无论是由于任何新信息、未来事件、情况变化或其他原因。

本年度报告包括属于其他组织财产的商标、商号和服务标记。仅为方便起见，本年度报告中提及的商标和商标名不带®和？符号，但这些引用并不意味着我们不会根据适用法律最大程度地主张我们对这些商标和商标名的权利，或者适用所有人不会主张其权利。

我们在www.phathompharma.com上有一个网站，我们定期在该网站上发布我们的新闻稿副本以及关于我们的其他信息。我们向美国证券交易委员会或美国证券交易委员会提交的文件，在以电子方式提交给美国证券交易委员会或以电子方式提交给美国证券交易委员会后，可在合理可行的范围内尽快通过我们的网站免费查阅。我们网站中包含的信息不构成本报告或我们提交给美国证券交易委员会的其他文件的一部分。

项目1.BU锡西

概述

我们是一家生物制药公司，专注于开发和商业化治疗胃肠道疾病的新疗法。我们批准的产品VOQUEZNA®、VOQUEZNA®Triple PAK®和VOQUEZNA®Dual PAK®含有口服小分子钾竞争酸阻滞剂vonoprazan。PCAB是一种新型的药物，可以阻断胃酸的分泌。Vonoprazan是30多年来美国、欧洲或加拿大批准的第一种新型胃抗分泌剂，并显示出快速、有效和持久的抗分泌作用。Vonoprazan在治疗糜烂性胃食道反流病(或侵蚀性GERD)方面也显示出比目前的护理标准更好的临床疗效，并与抗生素联合治疗幽门螺杆菌，或幽门螺杆菌、感染。武田药业有限公司开发了vonoprazan，并已在亚洲和拉丁美洲以及俄罗斯的许多国家和地区获得了营销批准。自2014年底在日本获得批准以来，Vonoprazan在市场上的第七个全年净销售额约为8.5亿美元。2019年5月，我们从武田获得了美国、欧洲和加拿大的vonoprazan授权。

2021年，我们报告了vonoprazan的两个关键的3期临床试验的阳性背线数据：一个用于治疗幽门螺杆菌一种是用于感染或Phalcon-HP的药物，另一种是用于治疗侵蚀性GERD或Phalcon-EE的药物。作为武田在日本和其他市场的vonoprazan开发计划的一部分，武田产生了大量现有的临床数据，对这些数据进行了补充。2021年9月，我们提交了两个新的药物申请，或称NDA，用于含有vonoprazan的联合包装，用于治疗糖尿病幽门螺杆菌成人感染，一种联合阿莫西林和克拉霉素(vonoprazan三联疗法)，另一种联合阿莫西林(vonoprazan双重疗法)。2022年5月，美国食品和药物管理局(FDA)批准了VOQUEZNA Triple PAK品牌下的vonoprazan三联疗法和VOQUEZNA Dual PAK品牌下的Vonoprazan双重疗法的NDA。根据我们合格的传染病产品，或QIDP，VOQUEZNA三重PAK和VOQUEZNA双PAK的名称，我们获得了基于这些NDA中vonoprazan成分的新化学实体或NCE的五年延长。我们认为，延长的NCE独家经营权应该适用于我们开发并获得FDA批准的任何其他经批准的或未来含有vonoprazan的产品。

虽然VOQUEZNA Triple PAK和VOQUEZNA Dual PAK的NDA仍在FDA的审查中，但在2022年3月，我们以VOQUEZNA为品牌提交了针对vonoprazan的额外NDA，作为成人治疗所有级别的侵蚀性GERD的治疗方法，维持所有级别的腐蚀性GERD的愈合，以及缓解与侵蚀性GERD相关的胃灼热。2022年8月，在VOQUEZNA Triple PAK和VOQUEZNA Dual PAK获得批准但在推出之前，尽管VOQUEZNA针对腐蚀性GERD的NDA仍在审查中，我们宣布了一种亚硝胺杂质的痕量水平，N-亚硝基-vonoprazan，或NVP，存在于我们最初的VOQUEZNA三重PAK和VOQUEZNA双重PAK的商业药物产品中。在确定这一杂质之后，在推出VOQUEZNA三重PAK和VOQUEZNA双PAK之前，我们提交了针对我们批准的NDA的补充材料，目的是解决这个问题。然而，在2023年2月，我们收到了来自FDA的完整回复信，涉及我们腐蚀性的GERD NDA和我们批准的NDA补充剂幽门螺杆菌NDA。完整的回复信正式确认了FDA先前的要求，即我们提供额外的稳定性数据，以证明在产品的拟议保质期内，NVP的水平将保持在或低于96 ng/天，即FDA为NVP制定的每日可接受摄入量或AI。FDA在完整的回复信中没有提到其他不足之处。2023年5月，我们向FDA重新提交了腐蚀性GERD NDA，2023年6月，我们提交了新的事先批准的补充剂幽门螺杆菌NDA。2023年10月27日和11月1日，FDA批准了事先批准的我们幽门螺杆菌NDA和我们的腐蚀性GERD NDA。因此，我们启动了VOQUEZNA的商业发布，用于腐蚀性GERD和幽门螺杆菌适应症，VOQUEZNA三重PAK和VOQUEZNA双PAK治疗幽门螺杆菌2023年第四季度感染。

VOQUEZNA商业发射于2023年11月启动

我们还在继续开发vonoprazan作为治疗与非侵蚀性GERD相关的胃灼热症状的药物。2023年1月，我们报告了Phalcon-NERD-301的TOPLINE阳性结果，这是一项评估vonoprazan用于成人非腐蚀性GERD日常治疗的安全性和有效性的第三阶段研究，2023年8月，我们宣布Phalcon-NERD-301的20周延长期成功完成。基于这项研究的结果，我们在2023年9月提交了一份NDA，寻求批准vonoprazan作为与成人非侵蚀性GERD相关的胃灼热症状的每日一次治疗。FDA已经为这一NDA分配了一项处方药使用费法案，即PDUFA，目标行动日期为2024年7月19日，如果获得批准，我们预计将在2024年第三季度推出这一新适应症的VOQUEZNA。此外，我们计划在2024年启动一项第三阶段试验，评估vonoprazan的新剂量方案作为治疗非侵蚀性GERD患者发作性胃灼热的必要治疗方法，该剂量方案在美国未获批准用于质子泵抑制剂或PPI。这项试验将构成我们对vonoprazan的第四个第三阶段试验。2022年2月，我们报告了Phalcon-NERD-201的阳性背线结果，这是一项评估这种新剂量方案的第二阶段概念验证研究。

虽然我们最初专注于开发vonoprazan用于治疗GERD和H.幽门 对于感染，我们相信在我们许可的领土上有机会在其他适应症中开发vonoprazan。例如，我们计划将vonoprazan在美国的临床开发扩大到嗜酸性食管炎或EoE，这是最常见的嗜酸性胃肠道疾病类型。EoE是一种自身免疫性疾病，具有显著的未满足需求，可导致吞咽困难、胸痛、呕吐和食道食物嵌塞，这是一种医疗紧急情况。FDA批准的EoE治疗方法只有两种。尽管没有被批准用于这一适应症，但PPI通常被开作为治疗EoE的一线疗法。鉴于治疗EoE的疗法选择有限，以及vonoprazan已证明的潜力，我们认为EoE是未来研究的重要适应症，我们预计将于2024年晚些时候启动第二阶段试验，评估vonoprazan作为治疗EoE成人和青少年患者的方法。

我们正在美国独立地将VOQUEZNA、VOQUEZNA Triple PAK和VOQUEZNA Dual PAK商业化。我们计划评估vonoprazan在欧洲和加拿大的商业合作伙伴关系，将vonoprazan的开发扩展到其他适应症、给药方案和替代配方和包装，并以资本高效的方式获得或获得更多用于治疗胃肠道疾病的临床或商业阶段候选产品。

Gerd和幽门螺杆菌感染是与酸有关的两种最常见的胃肠道疾病，影响着数百万人。据估计，GERD的患病率占美国人口的20%，占欧洲五个主要国家(法国、德国、意大利、西班牙和英国)人口的15%，或共同占欧盟5国人口的15%。GERD是一种当酸性胃内容物反流引起麻烦的症状和/或并发症时发生的疾病。据估计，美国有1700万成年人患有腐蚀性GERD，而这个数字的两倍多，即3800万成年人，被认为患有非腐蚀性GERD。幽门螺杆菌是一种细菌性病原体，感染了大约35%的美国人口和45%的欧盟5国人口。由于慢性病

引起炎症的原因是幽门螺杆菌大约20%的感染患者会发展成一系列的病理，包括消化不良、消化性溃疡疾病、胃癌和粘膜相关淋巴组织或MALT、淋巴瘤。

在过去的三十年里，质子泵抑制剂，或PPI类，一直是治疗酸相关胃肠道疾病的标准药物。PPI通常作为单一药物用于GERD的治疗，并与抗生素联合用于治疗幽门螺杆菌感染。PPI类别包括Prilosec(奥美拉唑)、Nexium(埃索美拉唑)和Prevacid(兰索拉唑)等药物。在推出仿制药和非处方药或OTC替代品之前，PPI类产品在美国的年销售额约为125亿美元，其中个别品牌的最高销售额约为37亿美元，Nexium为35亿美元，Prevacid为34亿美元。

虽然PPI是目前的护理标准，并取得了巨大的商业成功，但它们有很大的局限性，导致大量未得到满足的医疗需求。在GERD中，PPI治疗对于许多患者来说是次佳的，因为起效慢，控酸持续时间不足，可能导致症状缓解不足。大约15%到45%的GERD患者仍然没有得到充分的PPI治疗。在治疗中幽门螺杆菌对于感染，护理标准包括PPI和至少两种口服抗生素的组合。然而，抗生素耐药性的增加导致基于PPI的治疗的根治率下降。我们认为，这些未得到满足的医疗需求部分是由与PPI的作用机制和药代动力学相关的限制所驱动的。

PPI通过不可逆地结合和抑制壁细胞上表达的活性质子泵来减少胃酸的分泌。在进餐期间，壁细胞的质子泵被激活，因此，理想情况下，需要在进餐前口服PPI以达到最大疗效。PPI也需要被胃酸激活，但它们在酸存在下不稳定，因此口服时需要肠溶涂层以防止它们在胃中降解。所有这些因素，加上PPI的循环半衰期很短，限制了它们的有效性。此外，由于质子泵不断在激活和非激活状态之间切换，因此需要多剂量的PPI来抑制足够多的质子泵以实现临床益处。因此，PPI的起效相对较慢，效力和持续时间有限，这可能导致患者仅经历部分缓解，增加PPI剂量，和/或循环通过多个PPI寻求缓解。
 

Vonoprazan与PPI有不同的作用机制。与PPI不同，vonoprazan：

这些因素使vonoprazan在口服两到三小时后在人体内表现出比PPI埃索美拉唑和兰索拉唑更快速和更有效的酸抑制，并在随机、开放标签、交叉临床试验中保持目标酸抑制超过24小时。相比之下，PPI需要三到五天才能达到稳定的酸抑制状态，并且不能可靠地在24小时内保持目标酸抑制。此外，与兰索拉唑和埃索美拉唑相比，vonoprazan的酸控效果约为10到100倍。

与PPI兰索拉唑相比，Vonoprazan在治疗腐蚀性GERD和幽门螺杆菌在美国和欧洲进行的已完成的3期临床试验中的感染情况，包括：

此外，我们认为，与PPI相比，vonoprazan的抗分泌机制具有潜在的额外临床优势，例如在治疗非侵袭性GERD患者时，通过“按需”剂量快速缓解症状。

侵蚀性GERD。FDA批准VOQUEZNA用于治愈和维持所有级别的腐蚀性食管炎的愈合，并缓解与腐蚀性食管炎相关的胃灼热，这是基于我们在美国和欧洲进行的第三阶段临床试验Phalcon-EE的结果。这项试验评估了vonoprazan和lansoprazole在愈合和维持成人腐蚀性GERD患者愈合方面的作用。在Phalcon-EE中，vonoprazan达到了它的主要愈合终点，表明在8周治疗后腐蚀性GERD完全愈合的患者数量上并不低于兰索拉唑。此外，在预先指定的次要终点中，与兰索拉唑相比，vonoprazan在中到重度糜烂性GERD患者治疗两周后显示出更好的愈合效果。经过两周的治疗，70%的中到重度糜烂性胃肠反流病患者在接受vonoprazan治疗后痊愈，而接受兰索拉唑治疗的患者痊愈的比例为53%(p=0.0008)。在试验的维持阶段，与兰索拉唑相比，两种剂量的vonoprazan(10毫克和20毫克)在所有在24周内保持腐蚀性GERD愈合的患者数量上达到了非劣化的主要终点。此外，两种vonoprazan剂量也都达到了预先指定的次要终点，显示出与兰索拉唑相比，维持愈合的优势(vonoprazan 10 mg组79%，vonoprazan 20 mg组81%，而lansoprazole 15 mg组72%)(p

在Phalcon-EE中，在治愈期间24小时无胃灼热天数的平均百分比中，vonoprazan 20 mg达到了显示不低于兰索拉唑30 mg的次要终点，而在维持期内24小时无胃灼热天数的平均百分比中，两种vonoprazan都达到了显示不低于兰索拉唑15 mg的次要终点。最后，在治愈阶段第三天胃灼热开始持续缓解的优势测试中，伏诺拉赞20毫克与兰索拉唑30毫克也进行了比较，但没有统计学意义(p=0.2196)。

症状性非糜烂性胃食道反流病(非糜烂性GERD)。 在Phalcon-NERD-301中，一项评估vonoprazan对患有非糜烂性GERD的成人患者日常治疗的有效性和安全性的第三阶段研究中，两种剂量(10 mg和20 mg)的vonoprazan都达到了主要终点，通过与安慰剂(平均45%vonoprazan 10 mg，44%vonoprazan 20 mg，而安慰剂组为28%；p

在Phalcon-NERD-201中，一项第二阶段研究评估了三种剂量的vonoprazan(10 mg、20 mg和40 mg)作为缓解非糜烂性GERD患者发作性胃灼热所需的治疗方法，所有三种剂量的vonoprazan都成功地达到了主要终点，评估了在三小时内完全缓解并缓解超过24小时的胃灼热发作的百分比，并具有统计学意义(p

根据Phalcon-NERD-201的阳性结果，我们预计将在2024年开始第三阶段试验，这是我们针对vonoprazan的第四次第三阶段试验，评估VOQUEZNA是对有症状的非侵袭性GERD患者的间歇性胃灼热缓解的“按需”治疗，这是一种在美国未批准用于PPI的剂量方案。

幽门螺杆菌。FDA批准VOQUEZNA Triple PAK和VOQUEZNA Dual PAK是基于Phalcon-HP的结果，这是我们在美国和欧洲进行的研究两种基于vonoprazan的治疗方案的美国和欧洲临床试验的结果幽门螺杆菌感染，这两种病毒都成功地到达了它们的主要和所有次要终结点。这项试验研究了vonoprazan三联疗法和vonoprazan二联疗法与兰索拉唑联合阿莫西林和克拉霉素或兰索拉唑三联疗法的比较。Phalcon-Hp试验的目的是比较所有治疗对象以及两个预先确定的患者亚组的根治率：那些具有克拉霉素耐药菌株的患者幽门螺杆菌，而那些没有对克拉霉素或阿莫西林耐药的患者幽门螺杆菌。出于规范的目的，这项研究的主要终点是与兰索拉唑三联疗法相比，在非耐药亚组中对vonoprazan三联疗法和vonoprazan二联疗法进行非劣势比较。

在Phalcon-HP中，两种基于vonoprazan的方案都成功地达到了它们的主要终点。在改良的意向治疗或手套人群中，幽门螺杆菌Vonoprazan三联疗法的根治率为84.7%，vonoprazan二联疗法的根治率为78.5%，兰索拉唑三联疗法的根治率为78.8%(P幽门螺杆菌Vonoprazan三联疗法的根治率为90.4%，vonoprazan二联疗法为81.2%，兰索拉唑三联疗法的根治率为82.1%(P

在Phalcon-HP vonoprazan三联疗法和vonoprazan双重疗法中，也满足所有次级终点，在所有患者和对克拉霉素耐药菌株的亚组患者中，显示出优于兰索拉唑三联疗法的根治率。幽门螺杆菌。在所有患者中，幽门螺杆菌Vonoprazan三联疗法的根治率优于兰索拉唑三联疗法(80.8%vs.68.5%；p=0.0001)和符合方案的人群(85.7%vs.70.0%；p幽门螺杆菌对克拉霉素耐药的菌株H.幽门 在两组患者中，vonoprazan三联疗法的根治率均优于兰索拉唑三联疗法(65.8%vs.31.9%；p

在所有患者中，幽门螺杆菌在MITT组(77.2%vs.68.5%；p=0.0127)和按方案治疗组(81.1%vs.70.0%；p=0.0027)中，vonoprazan二联疗法的根治率均优于兰索拉唑三联疗法。这个幽门螺杆菌Vonoprazan二联疗法的根治率也优于兰索拉唑三联疗法幽门螺杆菌两组人群对克拉霉素的耐药率分别为69.6%和31.9%(P

我们的管理层

我们的管理团队在开发和商业化治疗药物(包括抗分泌剂)方面拥有深厚的专业知识，并在武田拥有开发vonoprazan的直接经验。我们的首席执行官Terrie Curran在生物制药行业拥有超过25年的经验。柯兰女士于2017年至2019年担任全球炎症和免疫(I&I)特许经营部总裁，并担任Celgene Corporation执行委员会成员。柯伦于2013年加入Celgene，担任I&I特许经营权的美国商业主管，在那里她建立了能力，并招募了成功推出Otezla的团队。Otezla于2019年11月以134亿美元的价格出售给安进。莫莉·亨德森，我们的首席财务和业务官，在生物制药行业拥有20多年的丰富财务经验。亨德森女士曾在UroGen Pharma，Advaxis，Inc.和Iovance BioTreateutics，Inc.等多家公司担任首席财务官，负责公司融资战略、投资者关系和融资的方方面面。我们的首席商务官马丁·吉利根在该行业有30多年的经验，曾在大型和小型生物制药公司工作过。他的商业经验包括在美国和全球推出专业和初级保健产品。在加入Phathom之前，Gilligan先生在Celgene Corporation工作，担任I&I特许经营公司副总裁总裁，负责市场营销、市场准入、早期产品开发和业务开发。

阿兹米·纳布尔西，医学博士，M.P.H.，我们的首席运营官，曾在武田担任副首席医疗和科学官。我们的首席发展科学官汤姆·哈里斯是武田全球监管主管高级副总裁。纳布尔西博士和

Harris先生广泛参与武田Vonoprazan的开发，并继续领导我们为VOQUEZNA进行的开发工作。

我们的管道

下表汇总了我们当前的发展计划：

我们的战略

我们的使命是改善胃肠道疾病患者的生活。我们的战略最初侧重于将vonoprazan商业化，并进一步开发vonoprazan，作为美国治疗酸相关胃肠道疾病的一流PCAB。这一战略的关键要素包括：

与酸有关的胃肠道疾病

概述

胃酸是一种在胃中形成的消化液。胃的高度酸性环境会导致食物蛋白质的展开或变性，然后这些蛋白质会被胃酶分解。胃酸是由氢钾ATPase酶分泌的，这种酶被称为质子泵。质子泵在胃中分泌酸的壁细胞的通道表面或小管上表达。质子泵被不断地合成，并在活跃和非活跃状态之间切换，以响应各种刺激，如食物。当质子泵被激活时，会增加酸的分泌。

治疗与胃酸控制有关的胃肠道疾病，如GERD、消化性溃疡疾病、佐林格-埃里森综合征，以及幽门螺杆菌感染，由于其高患病率、慢性性质和临床后遗症，是重大的医学问题。GERD是由于酸对胃肠道粘膜防御系统的破坏所致。胃酸反流到食道会产生频繁和/或严重的胃灼热、消化不良和反流症状。慢性GERD可能损害食道组织，并进展为更严重的疾病，包括腐蚀性GERD、Barrett‘s食道和食道癌。鉴于其慢性性质和后遗症，GERD和相关疾病与生活质量受损和医疗保健系统的巨额成本有关。在……里面幽门螺杆菌感染，胃酸限制了用来根除感染的抗生素的有效性。慢性幽门螺杆菌感染可导致消化不良、消化性溃疡疾病、胃癌和MALT淋巴瘤。

患病率

胃肠道疾病的患病率很高。大约20%的美国人口和15%的EU5人口报告了可能与GERD有关的慢性胃灼热或反流症状。我们估计，美国约有6500万人患有GERD，欧盟5国约有5000万人患有GERD。在美国，GERD是最常见的与胃肠病相关的门诊诊断。此外，大约35%的美国人口和45%的欧盟五国人口感染了幽门螺杆菌。我们估计，美国约有1.15亿人感染，欧盟五国中有1.45亿人感染幽门螺杆菌.

胃肠道反流病的患病率和幽门螺杆菌感染

治疗

酸相关胃肠道疾病的治疗旨在缓解急性症状，修复受损组织，并防止与慢性酸暴露相关的长期临床后遗症。胃酸度是通过酸碱度来衡量的，这是一个对数的酸度，7.0表示中性状态，较低的酸度表示较高的酸度。胃的酸碱值通常在1.5到3.5之间。在与酸相关的胃肠道疾病患者中，提高胃的pH值已被证明可以提高粘膜愈合率，并为患者提供更快的症状缓解。例如，胃内酸度大于pH 3.0的时间与十二指肠和胃溃疡的愈合相关，pH大于4.0的时间与腐蚀性GERD的愈合相关。同样，在患有幽门螺杆菌感染时，较中性的胃液pH值在6.0至8.0之间可保留抗生素功能，是成功根除的最佳选择。

药物引起的胃酸抑制是酸相关胃肠道疾病治疗的关键组成部分。在美国和欧洲，有三类作用机制不同的药物主要用于治疗：抗酸剂、组胺受体拮抗剂和PPI。

抗酸剂

20世纪30年代首次上市的抗酸剂可以直接中和胃酸，提高胃内的pH值，并可以缓解与酸相关的胃肠道疾病的间歇性、轻度症状，如胃灼热，但它们只能在短期内有效，需要每天频繁服用。此外，抗酸剂并不能显著帮助治愈或预防与酸有关的疾病的并发症。抗酸剂包括常见的非处方药产品，如Alka-Seltzer、Pepto-Bisol、Rolaid和TUMS。

组胺受体拮抗剂

20世纪70年代首次上市的H_2RAs可以减少胃酸分泌，从而提高胃的酸碱度。与抗酸剂相比，H_2RAs在控制胃酸和治疗胃酸相关疾病方面有了显著的进步。H_2RA通常也是安全和耐受性良好的。在H2 RA类药物中，有第一批商业重磅炸弹药物，Pepcid(法莫替丁)，Tagamet(西咪替丁)和Zantac(雷尼替丁)。在20世纪90年代中期，Zantac是世界上销量最高的处方药，全球销售额最高，为37亿美元，美国销售额为22亿美元。在推出非专利H_2RA和来自PPI的日益激烈的竞争之前，H_2RA类别在美国实现了大约35亿美元的销售额。尽管存在临床局限性，包括不可靠的24小时酸度控制、餐后症状控制不力以及随着时间的推移而失去疗效，H2 RAs仍取得了商业上的成功。

质子泵抑制剂(PPI)

PPI于1989年首次投入商业使用，提供了对H_2RA的更好的酸控制。药效学数据表明，PPI将胃的pH值维持在高于目标水平的时间长于H_2RAs。一个常用的抗分泌活性基准是24小时内胃pH超过4.0的时间百分比，我们称为超过pH 4.0的时间，PPI的范围从40%到71%，而H2RAs的范围为33%。

考虑到这一改进的药效学特征，PPIs显示出比H2 RAs更好的临床症状缓解和愈合。在对33个随机临床试验和3000多名GERD患者的结果进行的荟萃分析中，服用PPI的患者中有83%的患者症状减轻，而服用H2 RAs的患者中症状减轻的比例为60%。在第二个荟萃分析中，腐蚀性GERD患者的8周愈合率在PPI组为82%，而在H2RAS组为52%。

PPI类目前是酸相关胃肠道疾病的一线治疗。在推出和采用仿制药和非处方药之前，PPI类产品在美国的年销售额约为125亿美元，其中单个品牌的最高销售额约为37亿美元的Prilosec、35亿美元的Nexium和34亿美元的Prevacid。就在2015年，最后一个品牌的PPI，Dexilant(葡兰索拉唑)，在美国的销售额达到了大约5.3亿美元，尽管与其他PPI的差异化有限。虽然与其他PPI相比，Dexilant在pH 4.0以上的时间略有改善，但在治疗腐蚀性GERD的第三阶段试验中，批准的剂量并没有显示出与其他PPI相比的一致优势，而且还没有在其他适应症上与PPI进行测试。我们相信，Dexilant的商业成功突出了相对于其他PPI的增量改善对医生和患者的价值。

胃酸控制药物的历史沿革

PPI限制

虽然PPI为数百万患有酸相关胃肠道疾病的患者提供了临床上有意义的症状缓解和愈合，但它们对许多患者来说是不够的。PPIs的次优抗分泌特征导致症状缓解缓慢，夜间或餐后胃灼热突破，治疗失败。最近在美国对70,000多名参与者进行的一项基于人群的调查显示，55%报告有GERD症状的患者正在服用PPI，68%的患者每天服用，54%的日常PPI使用者报告持续症状。这与早期的研究一致，研究表明，大约15%至45%的GERD患者没有得到充分的PPI治疗，出现持续的、令人困扰的症状，如烧心和反流。在大约三分之二的有症状的GERD患者中，在第一次注射PPI后，返流症状没有得到充分控制，近50%的患者在三天后仍有症状。鉴于这些局限性，接受PPI治疗的GERD患者中，超过20%的人每天服用两次PPI，这不是FDA批准的，或者在他们的处方药之外购买非处方药治疗胃灼热。在对大约1,000名GERD患者和1,000名医生的调查中，大约三分之一的GERD患者报告了持续的症状并对PPI治疗感到不满意，35%的医生认为患者对PPI治疗有些满意到完全不满意。此外，在2020年和2021年进行的一项现实世界研究中，评估了美国400多名医生和患者在酸相关疾病管理方面的前景和未得到满足的需求，只有不到三分之一的医生参与者对患者目前的治疗方案感到满意。此外，在这项研究中，只有不到50%的患者报告他们对目前的治疗感到满意。

在腐蚀性GERD分级更严重的患者中，PPI研究报告了食道糜烂愈合失败率超过25%。此外，在接受维持性PPI治疗的已痊愈的糜烂性GERD患者中，糜烂复发是常见的。

心理治疗。一项研究报告了15%至23%的轻度糜烂性GERD患者和24%至41%的重度糜烂性GERD患者的复发。我们认为，PPI的这些局限性在一定程度上是由其作用机制和药代动力学驱动的。

由于PPI的这些限制，现实世界的数据显示，使用处方PPI治疗的GERD患者中，高达50%的患者在治疗过程中进行了治疗改变。现实世界的数据还表明，接受处方PPI治疗的患者中，有35%在大约3个月后转换为不同的PPI。

PPI与Vonoprazan的作用机制差异

PPI指数

口服给药后，PPI通过血液到达胃壁细胞。PPI是一种前体药物，在壁细胞分泌小管的酸性环境中转化为活性形式，但由于其活性形式在酸中不稳定，因此迅速降解。例如，奥美拉唑(Prilosec)在pH 2.0时的半衰期不到10分钟。PPI的活性形式通过共价结合到活性质子泵来阻止酸的产生，这些活性质子泵在刺激壁细胞(如一顿饭)激活后移动到分泌小管表面。由于PPI只与主动分泌泵结合，因此通常建议在用餐前30到60分钟给药，以达到最大的疗效。一旦与质子泵共价结合，活性的PPI分子就不能再与新合成或激活的质子泵结合。此外，考虑到大多数PPI的血浆半衰期相对较短，只有一到两个小时，从血液中补充额外的PPI分子是有限的，新激活的泵也不会受到抑制。由于这种情况，PPI必须分几天给药，以抑制足够多的质子泵，使胃的pH值提高到具有临床意义的阈值。此外，PPI的疗效窗口有限，导致24小时给药间隔内酸抑制不完全。此外，PPI主要由CYP2C19代谢，这是一种基于基因的患者间具有显著代谢变异性的酶。因此，一些患者的PPI暴露水平可能无法达到目标水平，可能会降低临床疗效。

沃诺普拉赞

Vonoprazan是一种PCAB，相对于PPI有不同的作用机制。Vonoprazan被设计为在静息和刺激状态下选择性地集中在壁细胞中。与大多数PPI不同，vonoprazan不需要胃酸来激活，在胃酸存在下保持稳定，以非共价和可逆的方式与活性质子泵结合，可以独立于膳食服用，并与活性和非活性质子泵保持关联，并保留在分泌小管中，在那里它在较长时间内继续抑制酸的分泌。Vonoprazan的持久效果也是通过从质子泵缓慢解离并从血液中重新补充来维持的，因为它的半衰期约为7小时。这些特性通常允许vonoprazan在单次剂量的两到三个小时内快速实现目标24小时抑酸，而不像PPI需要三到五天才能实现稳定的抑酸。此外，vonoprazan主要由CYP3A4/5代谢，这是一种比CYP2C19遗传变异性小的酶，在美国和欧洲人群中可能表现出比PPI更一致的活性。

下表总结了PPI和vonoprazan的作用机理和药理差异：

Vonoprazan药效学与PPI

一项随机、开放、交叉的临床试验证明，与PPI兰索拉唑(普雷维酸)相比，Vonoprazan更快速、更有效、更持久的抗分泌作用。这项随机、开放、交叉的临床试验对41名健康志愿者进行了为期7天的每日1次20 mg的vonoprazan与30 mg qd的lansoprazole的比较。如下所示，在pH>4.0的第1天(62.4%比22.6%)和第7天(87.8%比42.3%)和pH>6.0的第1天(33.1比7.4)和第7天(62.5%比16.4%)，vonoprazan的24小时保持时间比率显著高于兰索拉唑(62.5%比16.4%)。Vonoprazan和lansoprazole的24小时胃内平均pH值在第1天分别为4.6和2.8，在第7天分别为5.9和3.8。胃的pH值水平是在0.0到14.0的对数范围内测量的，其中每个点代表酸度变化10倍，pH值越高表示酸性越弱。在这项研究中，vonoprazan在第7天保持比兰索拉唑高出大约两个点的平均PH值。

Vonoprazan与Lansoprazole在第1天和第7天改善pH控制的起效和效力

通过24小时的pH保持时间和pH 4.0以上的时间来衡量，vonoprazan改善了pH控制的效力和持续时间，不仅在第1天，而且在兰索拉唑达到稳定状态的第7天也是明显的(见下表)。

Vonoprazan与Lansoprazole在第1天和第7天的24小时保持时间>pH 4.0和平均pH

在一项随机、开放、交叉的临床试验中，在20名健康志愿者中，Vonoprazan与埃索美拉唑20 mg qd的对比试验显示，Vonoprazan在pH 4.0以上的时间与PPI埃索美拉唑(Nexium)相似。在该试验中，观察到vonoprazan在第1天和第7天的pH控制持续时间更长(见下表)，这是通过超过pH 4.0的时间衡量的。

Vonoprazan与埃索美拉唑在第1天和第7天的24小时保持时间>pH 4.0

Vonoprazan治疗酸相关性胃肠道疾病

鉴于PPI疗法的缺点，我们认为，对于一种安全有效、具有快速、有效和持久的抗分泌物作用的抗分泌剂，医学上仍有大量未得到满足的需求。2022年5月，我们获得了FDA对VOQUEZNA Triple PAK和VOQUEZNA Dual PAK的批准，分别用于治疗幽门螺杆菌成人感染。2023年11月，我们获得FDA批准，品牌为VOQUEZNA的vonoprazan用于治疗和维持所有级别的腐蚀性食管炎的愈合，并缓解与腐蚀性食管炎相关的胃灼热。2023年9月，我们提交了一份保密协议，寻求批准vonoprazan作为成人有症状的非腐蚀性GERD相关的胃灼热的每日一次治疗。在我们在美国开发并获得VOQUEZNA、VOQUEZNA Triple PAK和VOQUEZNA Dual PAK的初步批准之前，vonoprazan是武田通过广泛的临床计划在美国以外的市场开发的，包括19项第三阶段临床试验。截至2023年12月，自vonoprazan推出以来，日本和亚洲其他国家估计已有6000多万患者接受了vonoprazan治疗。Vonoprazan于2014年底在日本获得上市批准，在日本市场的第七个全年净销售额约为8.5亿美元。

Vonoprazan在GERD

根据尚未得到满足的重大医疗需求、日本和亚洲其他地区之前的第三阶段试验结果以及商业潜力，我们优先考虑在GERD开发和商业化vonoprazan，特别是用于：

Gerd疾病概述

GERD是所有类型中最流行的疾病之一，也是最常见的胃肠道疾病，影响大约20%的美国人口和大约15%的欧洲人口。我们估计，美国约有6500万GERD患者，欧盟5国约有5000万GERD患者。GERD是一种疾病，当酸性胃内容物反流到食道时会引起麻烦的症状和/或并发症。这一术语涵盖了一系列疾病，主要包括侵蚀性GERD或EE，以及非侵蚀性反流病或非侵蚀性GERD。这些疾病的详细情况如下：

GERD患者通常会出现烧心和反流症状。根据这些症状，患者通常在诊断内窥镜检查腐蚀性GERD或非侵蚀性GERD的特定疾病分类之前一线进行PPI治疗。临床指南建议，尽管每天进行4至8周的PPI，但仍有症状或有警报症状的患者应进行内窥镜检查，包括消化道出血、贫血、体重减轻、胸痛、吞咽困难或疼痛。我们的市场研究表明，大多数患者根据症状进行经验治疗，而不是根据疾病的内窥镜特征进行治疗。

GERD治疗范式

我们的市场研究表明，大约80%的患者

药物治疗获得PPI，大约85%的PPI使用是处方药而不是非处方药。大多数PPI的使用是慢性的，超过70%的患者每天都会使用PPI。根据IQVIA Xponent处方数据，每年约有1.1亿张PPI处方在所有适应症中书写和填写。

对于那些没有得到充分的PPI治疗的GERD患者来说，几乎没有什么治疗选择。在2020年和2021年进行的一项现实世界研究中，评估了美国400多名医生和患者在酸相关疾病管理方面的前景和未得到满足的需求，只有一半的医生报告说，他们的患者从PPI中获得了长期缓解，导致大约25%的患者每天服用一次以上的PPI，尽管患者担心使用PPI的长期副作用。少数患者进行外科手术，如尼森胃底折叠术。然而，这项手术的术后发病率为5%至20%，恢复期为两至六周，住院时间中位数为两天。

我们的美国市场研究调查报告显示，55%至60%的受访医生认为，与现有的腐蚀性GERD治疗方法相比，vonoprazan在愈合和维持愈合的食道糜烂方面显示出更好的疗效，与现有的GERD治疗方法相比，起效更快，与现有的GERD治疗方法相比，vonoprazan具有更好的胃酸控制持续时间和幅度。

Vonoprazan治疗GERD的临床资料

我们在侵蚀性GERD中的发展计划

我们已经完成了五项比较vonoprazan和PPI治疗侵蚀性胃肠道反流病的第三阶段临床试验：我们在美国和欧洲的Heating and Maintain of Healing试验；日本的一项Heaving试验；日本的一项Maintain of Heating试验；亚洲(中国、台湾和韩国)的一项Heaving试验；以及亚洲的一项Maintain of Heating试验。除了这些3期试验外，几项已发表的研究人员赞助的研究还比较了vonoprazan与PPI在给药方案和终点之间的差异。这些临床试验的结果摘要如下。

美国和欧洲腐蚀性GERD的愈合和维持(Phalcon-EE)

2021年10月，我们宣布vonoprazan在Phalcon-EE中成功达到其主要终点和关键的次级优势终点，这是我们的关键3期试验，评估vonoprazan与兰索拉唑治疗侵蚀性GERD的疗效。

Phalcon-EE是一项随机、双盲、两期、多中心、3期试验，在美国和欧洲招募了1024名EE患者。Phalcon-EE仿照了在日本和亚洲进行的成功的3期临床试验，差异有限，包括将康复和维持阶段合并为一项研究，而在日本和亚洲，针对这些适应症的每一项都进行了单独的临床试验。

试验的第一阶段，即愈合阶段，评估了vonoprazan 20 mg qd与兰索拉唑30 mg qd治疗侵蚀性GERD的疗效和安全性，疗程长达8周。在愈合阶段，患者在治疗2周后通过内窥镜进行评估以确定完全愈合，如果没有完全愈合，则在治疗8周时进行第二次内窥镜检查。获得完全愈合的患者被重新随机进入试验的第二阶段，即维持阶段，在这一阶段中，将vonoprazan 10 mg和20 mg与兰索拉唑15 mg进行比较，以评估在治疗24周后通过内窥镜检查对腐蚀性GERD的愈合的维持情况。根据每天两次的电子日记数据收集，在研究的愈合和维持阶段，通过次级终点评估胃灼热症状的缓解。

腐蚀性GERD愈合和维持愈合的美国/欧盟3期临床试验设计

疗愈阶段

愈合阶段的主要终点分析是，在8周前腐蚀性GERD完全愈合的所有患者中，沃诺拉津20 mg与兰索拉唑30 mg的比例不低于30 mg。与兰索拉唑相比，vonoprazan的治愈率为93%，而兰索拉唑的治愈率为85%(p

在第2周，Vonoprazan达到了中到重度疾病患者愈合的次要优势终点，Vonoprazan被定义为洛杉矶(LA)分类系统将食道侵蚀分级为C或D级的患者，其愈合速度明显快于Lansoprazole(Vonoprazan 20 mg和Lansoprazole 30 mg分别为70%和53%)(p=0.0008)。Vonoprazan还达到了次要终点，即在治愈期间24小时无胃灼热天数的平均百分比中，显示出不逊于兰索拉唑30 mg。在其他预先指定的次要终点优势比较中，在第2周时，所有患者的vonoprazan 20 mg的治愈率均高于兰索拉唑30 mg(标称p=0.0348)，在第8周时，中至重度患者的治愈率高于兰索拉唑30 mg(标称p

Vonoprazan 20 mg与Lansoprazole 30 mg在第3天开始持续缓解胃灼热的优势检验中也进行了比较，但没有统计学意义(p=0.439)。

美国/欧盟治疗糜烂性GERD的3期临床试验结果

维护阶段

Vonoprazan在维护阶段满足了主要和所有次要端点。维持期的主要终点是vonoprazan 10 mg和20 mg与兰索拉唑15 mg相比，在所有患者在24周内保持腐蚀性GERD愈合的百分比中不低于vonoprazan 10 mg和20 mg。

两种剂量的vonoprazan都达到了维持期的主要终点非劣质，同时也满足了预先指定的二级比较，表明维持愈合优于兰索拉唑(vonoprazan 10 mg组79%，vonoprazan 20 mg组81%，而lansoprazole 15 mg组72%)(p

两种剂量的vonoprazan也都达到了第二个终点，即在24周内保持腐蚀性胃肠道反流病愈合的中到重度疾病患者的百分比的优越性(75%vonoprazan 10 mg，77%vs.61%lansoprazole 15 mg)(vonoprazan 10 mg优势比较p=0.0490；vonoprazan 20 mg优势比较p=0.0196)。此外，两种vonoprazan剂量也达到了次要终点，即在维持期内24小时无胃灼热天数的平均百分比上显示不逊于兰索拉唑15毫克。

美国/欧盟维持糜烂性GERD愈合的3期临床试验结果

日本和亚洲腐蚀性GERD临床试验的愈合和维持

Phalcon-EE的结果与Vonoprazan早期3期试验的结果一致，即Vonoprazan对糜烂性GERD的愈合和维持愈合的作用。这些试验是在日本和亚洲其他国家进行的。

在两个治疗腐蚀性GERD的3期试验中，vonoprazan 20 mg qd与lansoprazole 30 mg qd进行了长达8周的比较，一项在日本进行，另一项在亚洲几个国家进行，vonoprazan与lansoprazole相比在8周前治愈的侵蚀性GERD患者的百分比达到了非劣势的主要终点。探索性测试表明，在两项研究的第二周，在中到重度患者中，vonoprazan的治愈率高于lansoprazole。

同样，在维持侵蚀性GERD愈合的两个3期试验中，两种剂量的vonoprazan(10毫克和20 mg qd)与兰索拉唑15 mg qd比较24周，一种在日本进行，另一种在亚洲几个国家进行，在24周的维持期内，两种vonoprazan与lansoprazole相比，在腐蚀性GERD的复发率方面都达到了非劣势的主要终点。在这两项研究中，探索性测试表明，在所有患者和中到重度患者中，vonoprazan剂量与兰索拉唑相比保持了更高的治愈率。

我们在症状性非糜烂性胃食道反流病(非糜烂性GERD)方面的发展计划

我们认为，除了我们目前批准的治疗腐蚀性GERD的适应症外，还有机会广泛定位vonoprazan在GERD中的使用情况，除了我们目前批准的治疗腐蚀性GERD的适应症外，还有一种适应症用于治疗与胃灼热相关的无糜烂性GERD患者，也称为非腐蚀性GERD。事实上，我们正在开发vonoprazan作为治疗与症状性非侵袭性GERD相关的胃灼热的方法，包括每日和根据需要的剂量方案。非腐蚀性GERD患者没有需要长期治疗的食道侵蚀，以防止侵蚀复发及其潜在的后遗症。此外，我们相信，vonoprazan的快速控酸作用可能使非糜烂性GERD患者的胃灼热得到必要的治疗，作为慢性日常治疗的替代方案。

每日剂量的Vonoprazan治疗心脏烧伤合并症状性非侵袭性GERD(Phalcon-NERD-301)

2023年1月，我们报告了Phalcon-NERD-301中主要终点的阳性背线数据，我们的第三阶段研究评估了与安慰剂(QD)相比，vonoprazan 10 mg和20 mg作为每日剂量(QD)治疗的安全性和有效性，在四周内缓解患有症状性非侵蚀性反流病或非侵蚀性GERD的成年参与者的胃灼热。在这项试验中，每个vonoprazan治疗组的患者，10毫克和20毫克，在四周后与安慰剂相比，24小时无胃灼热日(根据每日日记评估没有白天或夜间胃灼热)的平均百分比明显更高。这与美国批准用于治疗非腐蚀性GERD的PPI的其他3期试验中使用的终点相同。

Phalcon-NERD-301还包括20周的盲法长期延长期，以在连续使用6个月后进一步评估两种剂量的vonoprazan的安全性和有效性。在美国的多点试验中，共有772名非糜烂性GERD患者参加了随机分组和剂量试验。

Phalcon-NERD-301三期无腐蚀性每日给药临床试验设计

治疗非糜烂性GERD的3期临床试验的主要终点

这项研究的主要终点是在四周、双盲、安慰剂控制期内测量的，是24小时无胃灼热天数的平均百分比。研究的TOPLINE结果显示，两种剂量的vonoprazan，20 mg和10 mg，都达到了主要终点，并显示出与安慰剂相比，24小时无胃灼热天数的平均百分比明显更高(45%vonoprazan 10 mg，44%vonoprazan 20 mg，28%安慰剂；p

在试验的最初四周双盲、安慰剂对照阶段，Vonoprazan总体耐受性良好。所有vonoprazan药物的总体不良事件与安慰剂相当，并与先前研究报告的一致。最常见的不良事件是恶心(2.3%的vonoprazan 10 mg，3.1%的vonoprazan 20 mg，0.4%的安慰剂)，在两个剂量组中都没有超过3.0%的其他事件报告。

治疗非糜烂性GERD的3期临床试验结果

在20周的延长期内，在最初的4周期间，随机服用10 mg和20 mg vonoprazan的患者仍在进行盲法治疗。在20周的延长期内，这些患者报告的胃灼热缓解天数的平均百分比，vonoprazan 10 mg组为63%，vonoprazan 20 mg组为61%。此外，在最初的4周期间随机服用安慰剂的患者，在20周的延长期内再次随机服用vonoprazan 10 mg或20 mg。对于这些患者，在20周延长期内报告的胃灼热缓解天数的平均百分比，vonoprazan 10 mg组为62%，vonoprazan 20 mg组为63%。下面的图表显示了在整个24周的研究过程中，意向治疗受试组中没有胃灼热的受试者的百分比，这组受试者代表在随机治疗期间接受了至少一剂研究药物的受试者。

在20周的延长期内，Vonoprazan总体耐受性良好。在此期间，两种剂量的vonoprazan报告的最常见的不良反应是上呼吸道感染、鼻窦炎、流感、尿路感染、鼻咽炎、恶心和胃肠炎，每个报告的比例都在5%或以下。

Vonoprazan按需剂量治疗非糜烂性GERD

2022年2月，我们宣布vonoprazan(10毫克、20毫克和40毫克)成功地达到了Phalcon-NERD-201的主要终点，这是一项第二阶段试验，根据需要评估三剂vonoprazan与安慰剂作为非侵蚀性GERD的治疗方法。

Phalcon-NERD-201是一项2期随机、双盲、多中心研究，在美国招募了458名受试者，以评估在非腐蚀性胃肠道反流病(经内窥镜检查证实)的受试者中，根据需要给予vonoprazan 10毫克、20毫克和40毫克缓解发作性胃灼热的疗效和安全性。在初始四周的vonoprazan 20 mg qd剂量开放标签磨合期之后，207名在磨合期的最后7天内没有胃灼热发作并且也符合药物和日记依从性要求的受试者被随机分成接受vonoprazan 10 mg、20 mg、40 mg或根据需要服用安慰剂6周。受试者完成一份电子日记，以评估胃灼热症状的存在和严重程度，以及抢救性抗酸剂的使用(如果需要)。

Phalcon-nerd二期无腐蚀性GERD按需配药试验设计

在这项第二阶段的概念验证试验中，主要终点是胃灼热发作在3小时内完全缓解的百分比，以及服用研究药物后24小时内没有进一步胃灼热的报告。所有三种vonoprazan剂量都达到了这个主要终点，并且具有统计学意义(p

在Phalcon-nerd开放标签每日剂量试运行阶段，所有登记的参与者都接受vonoprazan 20 mg qd，连续四周，观察到24小时无胃灼热天数的平均百分比为65.4%(中位数76.0%)。

基于Phalcon-NERD-201的以下结果，我们计划在2024年启动一项第三阶段试验，以根据需要评估vonoprazan的新剂量方案作为非侵蚀性GERD患者发作性胃灼热缓解的治疗方案，该剂量方案在美国未获批准用于PPI。

2期非腐蚀性GERD按需剂量试验结果

Vonoprazan联合抗生素治疗红斑狼疮幽门螺杆菌感染

疾病负担和结果

幽门螺杆菌是一种细菌性病原体，感染大约35%的美国人口、45%的欧盟五国人口和超过50%的全球人口。我们估计，美国约有1.15亿人感染，欧盟五国中有1.45亿人感染幽门螺杆菌，我们相信大约有250万名患者因幽门螺杆菌在美国每年都有感染。由于引起慢性炎症的原因幽门螺杆菌在感染方面，大约20%的感染患者会出现一系列的病理变化，包括消化不良、消化性溃疡疾病、胃癌和MALT淋巴瘤。胃癌是全球癌症相关死亡的第三大常见原因，超过80%的胃癌被归因于幽门螺杆菌感染。全球每年有100多万新的胃癌病例和大约782,000人死亡。根除幽门螺杆菌感染已被证明可以降低胃癌的发病率，美国胃肠病专家学会(ACG)的指南建议所有被诊断为幽门螺杆菌感染。

2017年，世界卫生组织(WHO)列出了幽门螺杆菌在对人类健康构成最大威胁的16种抗药性细菌中，被指定为幽门螺杆菌作为一种1类致癌物质，这意味着它是一个明确的已知致癌原因。2014年，FDA增加了幽门螺杆菌根据Gain Act，该机构将有可能对公共健康构成严重威胁的合格病原体名单上。尽管重要的是幽门螺杆菌在根除方面，自1990年代以来，根除率已下降到目前的水平，据估计，约有25%的患者未能通过一线治疗。这些下降的根治率是由多种因素造成的，特别是抗生素耐药率的上升，现有治疗方案的复杂性，导致患者依从性不佳，以及酸抑制不足。抑酸很重要，因为它有助于保持pH水平，从而提高抗生素的有效性。

对2016年至2019年美国新诊断患者索赔数据的审查表明，美国需要改进治疗方案H.幽门 病人。这项研究的结果表明，不仅根治率下降，需要改进治疗，而且需要改进检测和后续行动。这项研究不仅表明，近三分之一的患者没有接受与当时美国临床治疗指南一致的治疗，而且近22%的患者接受了与治疗指南一致的一线治疗，但未能根除他们的幽门螺杆菌感染，只有11%的人没有收到任何后续的幽门螺杆菌治疗。

一项评估以克拉霉素为基础的方案治疗卵巢癌疗效的全球时间趋势的研究H.幽门 感染的结论是，基于Vonoprazan的三联疗法部分缓解了基于PPI的三联疗法的根治率下降，这可能是由于Vonoprazon更强的酸抑制(Moss等人。这是胃肠激素。2023年；16)。基于vonoprazan的治疗方案的潜力可以从一项回顾研究的结果中看出，该研究汇编了2008年至2016年日本真实世界的医疗保险索赔数据H.幽门 根除。在vonoprazan于2014年底获得批准之前，幽门螺杆菌如下图所示，日本各地的根治率降至80%以下。在vonoprazan推出大约一年后，根治率增加到85%以上。从2015年1月到2016年3月，在日本，含PPI方案的根治率在78%至82%之间，而在本分析的所有患者中，含vonoprazan方案的根治率为91%。

在使用不同的日本健康保险索赔数据库的现实世界研究中，结果相似。在2015年1月至2020年1月期间开始接受vonoprazan或PPI治疗的患者幽门螺杆菌在感染方面，接受vonoprazan治疗的患者中有93%没有接受二线三联疗法，相比之下，接受PPI治疗的患者中这一比例为80%。

在2015年vonoprazan在日本推出后，不仅幽门螺杆菌随着根治率的提高，含vonoprazan方案迅速成为最常见的一线治疗方案。推出后一年，约80%的患者接受了治疗幽门螺杆菌-感染患者接受以vonoprazan为基础的方案。在对…的研究中幽门螺杆菌在2015年至2019年期间，vonoprazan方案取代PPI方案成为最常见的一线治疗方案。在这个日本数据库中，使用vonoprazan方案的患者数量从6,594人增加到28,956人，而使用PPI方案的患者数量从11,238人减少到2,629人，如下图所示。

Vonoprazan为基础的一线治疗与PPI为基础的治疗的吸收幽门螺杆菌2015-2019年日本的感染情况

这项使用日本索赔数据的现实世界研究也表明，提高的根治率有可能导致显著减少幽门螺杆菌-相关 医疗成本和医疗资源利用率。这项研究的结果表明，与基于PPI的治疗方法相比，vonoprazan与更低的医疗成本和医疗资源利用率有关幽门螺杆菌日本的感染。具体地说，在开始治疗后的12个月内H.幽门 与基于PPI的三联疗法相比，接受基于vonoprazan的三联疗法治疗的患者的感染、全原因医疗成本和医疗资源利用率显著降低。

鉴于日本市场的临床和上市后经验，我们认为，基于vonoprazan的治疗方案不仅有可能将美国和欧洲的根治率恢复到20世纪90年代的水平，而且还有可能显著降低幽门螺杆菌-与医疗成本和医疗资源利用率相关。

美国和欧洲当前的治疗模式

ACG治疗指南幽门螺杆菌感染建议将PPI与抗生素联合使用，以提高抗生素对幽门螺杆菌感染。抗分泌剂的使用在两个方面增强了抗生素的效果。首先，抗分泌剂会提高胃的酸碱度，进而增加抗生素的稳定性。例如，阿莫西林和克拉霉素在人的胃中通常存在的低pH值下化学不稳定。其次，包括阿莫西林和克拉霉素在内的几种抗生素对幽门螺杆菌在最大细菌复制时，发生在pH 6.0至8.0之间。幽门螺杆菌在较低的pH值下处于休眠状态，这降低了抗生素的有效性。

下表显示了根除90%的肺炎所需的抗生素最低抑菌浓度幽门螺杆菌在体外，或MIC 90。随着pH值的增加，90%根除所需的抗生素量大幅减少。

幽门螺杆菌小鼠90值作为pH值的函数

三联治疗方案（PPI、克拉霉素和阿莫西林或甲硝唑）是临床实践中最常用的一线治疗方案， 幽门螺杆菌感染但是，在这方面， H.幽门 20世纪90年代PPI三联疗法的根除率已降至目前的水平， 幽门螺杆菌克拉霉素和甲硝唑。一

最近的荟萃分析表明，2012年至2016年测量的美国耐药率为克拉霉素20%，甲硝唑29%，左氧氟沙星19%。此外，在美国-根据2021年的研究，65.6%的受试者 幽门螺杆菌对目前用于治疗的至少一种抗生素耐药，克拉霉素的耐药率为33%，甲硝唑和左氧氟沙星的耐药率约为30%。这些数字表明，从2009年到2011年，克拉霉素和甲硝唑的耐药性显著增加，克拉霉素的耐药性为9%，甲硝唑为21%，左氧氟沙星为11%。 幽门螺杆菌对阿莫西林的耐药性仍然很低，尽管它在大多数三联治疗方案中使用;耐药性通常是

鉴于根除率下降， 幽门螺杆菌在已知克拉霉素或甲硝唑耐药率较高的地区，建议将铋剂四联疗法作为一线治疗;然而，我们的美国市场研究报告称，医生仅为17%的一线患者开具四联疗法处方。主要是出于方便性和患者依从性的考虑，在我们的市场研究中，约75%的医生表示更喜欢方便或组合包装，而不是用于双联和三联治疗的单瓶。此外，对美国耐药的地理分布模式知之甚少，治疗主要是经验性的，一线治疗前很少进行药敏试验。我们的美国市场调查研究报告称，只有8%和16%的医生在为一线和二线药物开处方治疗前进行耐药性测试 H.幽门 分别为感染。

在我们的美国市场研究中，医生们强调了需要更有效和更简单的一线治疗方案。用于治疗幽门螺杆菌在感染方面，接受调查的医生强调，需要提高根治率和更方便的剂量，作为关键的未得到满足的需求。事实上，平均而言，53%和52%的患者报告倾向于使用vonoprazan一线治疗H.幽门 感染，在难治性患者中H.幽门 分别为感染。

我们在美国和欧洲进行的幽门螺杆菌3期临床试验-Phalcon-HP

2021年4月，我们宣布在Phalcon-HP中，我们的关键3期临床试验旨在根除幽门螺杆菌两种以vonoprazan为基础的方案都成功地达到了它们的主要终点，并达到了所有次级终点。这项试验研究了vonoprazan三联疗法和vonoprazan二联疗法与兰索拉唑三联疗法的比较。我们相信Phalcon-HP是美国有史以来最大的第三阶段注册试验幽门螺杆菌感染，随机选择992名确诊为幽门螺杆菌感染。

Phalcon-HP是一项随机、多中心的3期试验，共招募了1046名患者，其中992名确诊为H.幽门 感染被随机分配到三组中的一组：

Phalcon-Hp试验的目的是比较所有治疗对象以及两个预先确定的患者亚组的根治率：那些具有克拉霉素耐药菌株的患者幽门螺杆菌，而那些没有对克拉霉素或阿莫西林耐药的患者幽门螺杆菌。出于规范的目的，这项研究的主要终点是与兰索拉唑三联疗法相比，在非耐药亚组中对vonoprazan三联疗法和vonoprazan二联疗法进行非劣势比较。所有终点测量患者成功根除肺炎的百分比幽门螺杆菌由以下人员评估的感染13治疗结束4周后进行C-尿素呼气试验。在非耐药人群中的初步分析评估了vonoprazan二联疗法与兰索拉唑三联疗法和vonoprazan三联疗法与兰索拉唑三联疗法的非劣势。对所有患者和克拉霉素耐药患者进行了二次优势分析。H.幽门 感染。进一步的疗效分析是使用预先指定的按方案进行的人群(n=822)，该人群由FDA建立的标准所定义的符合方案的患者组成。

Phalcon-HP三期工程的设计H.幽门 临床试验

主要终点分析

两种基于vonoprazan的方案都成功地在亚组患者中达到了它们的主要终点幽门螺杆菌未显示对克拉霉素或阿莫西林耐药的菌株。在戴手套的人群中、幽门螺杆菌Vonoprazan三联疗法的根治率为84.7%，与兰索拉唑三联疗法的78.8%相比，vonoprazan二联疗法的根治率为78.5%(P

在按协议群体中，H.幽门 Vonoprazan三联疗法的根治率为90.4%，vonoprazan二联疗法为81.2%，兰索拉唑三联疗法的根治率为82.1%(P

次要终点分析

Vonoprazan三联疗法和vonoprazan二联疗法也满足所有次级终点，并且在所有患者和对克拉霉素耐药菌株的患者中显示出优于兰索拉唑三联疗法的根治率。幽门螺杆菌。克拉霉素耐药菌株的患者占Phalcon-HP研究人群的20.3%。

沃诺拉赞三联疗法

这个H.幽门 在两组患者中，vonoprazan三联疗法的根治率均优于兰索拉唑三联疗法(80.8%vs.68.5%；p=0.0003)和符合治疗方案的人群(85.7%vs.70.0%；p

这个H.幽门 Vonoprazan三联疗法的根治率优于兰索拉唑三联疗法。H.幽门 两组人群对克拉霉素的耐药率分别为65.8%和31.9%(p

Vonoprazan双重疗法

这个H.幽门 在两组患者中，vonoprazan二联疗法的根治率均优于兰索拉唑三联疗法(77.2%vs.68.5%；p=0.0127)和符合方案人群(81.1%vs.70.0%；p=0.0027)。

这个H.幽门 Vonoprazan二联疗法的根治率优于兰索拉唑三联疗法H.幽门 两组人群对克拉霉素的耐药率分别为69.6%和31.9%(P

年美国/欧盟3期临床试验结果H.幽门 感染

初级终点分析--没有克拉霉素或阿莫西林耐药菌株的受试者

二次终点分析-所有受试者和克拉霉素耐药菌株受试者

抗生素耐药性和根治率下降是重要的临床问题，我们相信vonoprazan三联疗法和vonoprazan双重疗法有可能在解决这些问题时提供比基于PPI的疗法更好的效果。Vonoprazan双重疗法也有可能避免使用克拉霉素，这意味着通过避免使用额外的抗生素，既可以进行有效的治疗，又可以进行合理的抗生素管理。作为多种抗生素药物方案的替代方案，vonoprazan双重疗法也可能有助于限制耐药性在人群中的其他病原菌之间的传播。此外，Vonoprazan三联疗法和Vonoprazan双重疗法都将在每日剂量水泡卡中提供，其中包括适当的抗生素。我们相信，在完全遵守治疗方案往往是一个挑战的类别中，这种便利包具有提高依从性的潜力。

幽门螺杆菌方便包

2021年9月，我们提交了vonoprazan三联疗法或vOQUEZNA三联PAK和vonoprazan双重疗法，或VOQUEZNA双PAK的NDA用于治疗H.幽门 成人感染，每种都是预先包装的便利，或

与克拉霉素和阿莫西林或单独使用阿莫西林联合包装。2022年5月3日，FDA批准了这两种NDA，2023年12月，这两种产品都在美国的零售药店上市。

方便包有可能提高患者的依从性和治疗结果，我们相信这种产品有一个有意义的市场机会。在美国，Prevpac以前是作为兰索拉唑、克拉霉素和阿莫西林的预包装方便包销售的，最高销售额为1.5亿美元。在日本，vonoprazan既作为独立药物销售，也作为预先包装的便利包装与克拉霉素和阿莫西林(Vonosap)或甲硝唑和阿莫西林(Vonopion)一起销售。

Vonoprazan联合抗生素治疗幽门螺杆菌感染的日本3期临床试验

Phalcon-HP的结果与#年的3期临床试验结果一致幽门螺杆菌-阳性患者在日本完成。在这项试验中，患者接受vonoprazan三联疗法(vonoprazan 20 mg bid、阿莫西林750 mg bid和克拉霉素(200 mg或400 mg bid))或兰索拉唑三联疗法(兰索拉唑30 mg bid、阿莫西林750 mg bid和克拉霉素(200 mg或400 mg bid))治疗7天，这在日本是惯例。临床试验的主要终点得到确认幽门螺杆菌根除由以下因素决定13C-尿素呼气试验。主要分析为非劣势，另外还对二线根治率和抗生素耐药亚组的根治率进行了分析。

Vonoprazan三联疗法的非劣根率为93%，兰索拉唑三联疗法的非劣根率为76%(P幽门螺杆菌不同方案的vonoprazan三联疗法根治率为98%。探索性分析表明，在克拉霉素耐药菌株亚组中，基于vonoprazan的三联疗法的根治率显著高于基于兰索拉唑的三联疗法。幽门螺杆菌.

Vonoprazan安全数据综述

临床研究中的安全性

截至2023年12月，已有9000多名受试者在已完成和正在进行的1至3期临床试验中暴露于vonoprazan。研究的剂量从1毫克到120毫克不等，持续时间长达一年。

在Phalcon-HP中，两种基于vonoprazan的方案总体上耐受性良好，安全性结果与接受兰索拉唑三联疗法的患者相当。在vonoprazan三联疗法、vonoprazan二联疗法和兰索拉唑三联疗法中报告的最常见的不良事件(≥2.0%)分别是腹泻(4.0%、5.2%和9.6%)、排便困难(4.3%)、

其次为腹痛(2.3%、2.6%、2.9%)、头痛(2.6%、1.4%、1.4%)、外阴阴道念珠菌病(2.3%、1.4%、1.2%)、高血压(2.0%、1.1%、0.9%)、鼻咽炎(0.3%、2.0%、0.9%)。接受vonoprazan三联疗法治疗的患者因不良事件而停用的总体比率为2.3%，接受vonoprazan二联疗法治疗的患者为0.9%，接受兰索拉唑三联疗法治疗的患者为1.2%。

此外，在Phalcon-EE中观察到的vonoprazan的安全性结果与先前临床研究中观察到的结果一致。在研究的治愈阶段，最常见的不良反应(≥2%)是腹痛(vonoprazan为2.1%，lansoprazole为1.2%)、腹泻(vonoprazan为2.1%，lansoprazole为2.5%)。在愈合期，由于不良事件导致的停药率，vonoprazan 20 mg组为1%，兰索拉唑30 mg组为2.2%。

在研究的维持阶段，最常见的不良事件(≥2%)是胃炎(2.7%vonoprazan 10 mg，6.4%vonoprazan 20 mg，2.7%lansoprazole)，腹泻(1.0%vonoprazan 10 mg，2.7%vonoprazan 20 mg，4.4%lansoprazole)，腹痛(4.1%vonoprazan 10 mg，5.4%vonoprazan 20 mg，2.4%lansoprazole)，消化不良(3.7%vonoprazan 10 mg，4.1%vonoprazan 20 mg，2.7%lansoprazole)，胃反流疾病(2.4%vonoprazan 10 mg，2.4%lansoprazole)高血压(3.0%vonoprazan 10 mg，3.4%vonoprazan 20 mg，2.0%lansoprazole)，肝功能检查(1.0%vonoprazan 10 mg，2.0%vonoprazan 20 mg，3.0%lansoprazole)，恶心(2.0%vonoprazan 10 mg，1.4%vonoprazan 20 mg，1.0%lansoprazole)。维持期因不良事件而停用的比例，伏诺拉赞10毫克、伏诺拉赞20毫克和兰索拉唑分别为0.7%、2.7%和0.7%。

在愈合阶段，vonoprazan 20 mg和兰索拉唑0.6%的严重不良事件或SAE的频率相似。在维持期，vonoprazan 20 mg、vonoprazan 10 mg和lansoprazole的SAE发生率分别为4.7%、3.4%和2.4%。此外，这项临床试验是在2020-2021年全球大流行期间进行的，报告了2.1%的服用vonoprazan 20 mg的患者和1.8%的服用兰索拉唑的患者处于愈合期，而6.1%的vonoprazan 10 mg治疗的患者、10.1%的vonoprazan 20 mg治疗的患者和6.7%的兰索拉唑治疗的患者处于维持期。服用vonoprazan 20 mg的患者中有2人死于冠状病毒感染。调查人员认为，报告的冠状病毒感染事件中没有一起与此有关。

在Phalcon-NERD-301试验中，在试验的最初四周双盲、安慰剂对照阶段，vonoprazan总体耐受性良好。所有vonoprazan药物的总体不良事件与安慰剂相当，并与先前研究报告的一致。最常见的不良事件是恶心(2.3%的vonoprazan 10 mg，3.1%的vonoprazan 20 mg，0.4%的安慰剂)，在两个剂量组中都没有超过3.0%的其他事件报告。在为期四周的研究期间，共有3例SAE报告，其中1例在vonoprazan 10 mg组，2例在vonoprazan 20 mg组。在20周的延长期内，两种剂量的vonoprazan报告的最常见的不良反应是上呼吸道感染、鼻窦炎、流感、尿路感染、鼻咽炎、恶心和胃肠炎，报告的比例为5%或以下。

在Phalcon-Nerd-201中，vonoprazan总体耐受性良好。在试验的两个阶段，治疗组中超过3%的参与者没有报告不良事件。每日给药阶段共有4例不良反应，仅有1例与研究药物有关，按需给药阶段未见不良反应。所有vonoprazan药物的安全性数据都与安慰剂相当，与之前的研究报告一致。

某些以前由其他公司开发的前一代PCAB可能已经停止使用，部分原因是它们的肝脏安全性。这些肝脏安全问题可能是化合物特有的，不能推广到PCAB类。值得注意的是，vonoprazan是基于吡咯化学结构的，在化学上不同于以前停产的基于咪唑结构的多氯联苯。在武田进行的所有临床研究中，Vonoprazan的肝脏安全性与Lansoprazole相似，在接受vonoprazan 10 mg或20 mg治疗的受试者中，1.0%的受试者丙氨酸转氨酶或ALT或天冬氨酸转氨酶或AST升高超过正常上限的三倍，而接受Lansoprazole 15 mg或30 mg治疗的受试者中，0.8%的受试者丙氨酸转氨酶或ALT或AST升高超过正常上限的三倍，或胆红素升高上限超过正常值上限的两倍。同样，在Phalcon-EE的愈合期，服用vonoprazan 20 mg的受试者中有0.4%的受试者ALT或AST一过性升高超过正常上限的3倍，而服用兰索拉唑的受试者中有0.2%的受试者观察到一过性升高。在维持期，服用vonoprazan 10 mg的1%、服用vonoprazan 20 mg的0.3%和服用兰索拉唑的2%的受试者的ALT或AST一过性升高超过正常上限的三倍。

Vonoprazan在日本和亚洲的上市后安全

2023年12月发布的最新上市后安全报告包括自2015年推出以来全球超过6000万名患者接受vonoprazan治疗的累积估计。根据上市后的经验，更新了日本处方中vonoprazan的临床严重不良反应部分，包括休克、过敏反应、肝脏损害、皮肤反应，如中毒性表皮坏死松解、Steven-Johnson综合征和多形性红斑；以及全血细胞减少、粒细胞减少、白细胞减少和血小板减少事件。这些反应的发生率被认为是极其罕见的(不到10万名患者中的1例)，不能排除与vonoprazan的因果关系。尽管在日本上市后的环境中，暴露于vonoprazan的患者中观察到了严重的肝脏不良事件，但这些病例通常会被合并症或其他伴随药物混淆，并被认为是特殊反应。上市后安全数据，包括2023年12月的上市后安全报告，已提交给药品和医疗器械局。此外，VISION试验的最终结果进一步表明，VISION试验的最终结果进一步表明，VISION试验的安全性总体上与兰索拉唑相当。VISION试验是武田公司进行的一项为期5年的随机、开放、多中心研究，评估了伏诺拉赞与PPI兰索拉唑在EE患者中的长期疗效和安全性。

Vonoprazan在日本推出

Vonoprazan的监管状况

Vonoprazan于2014年12月26日在日本首次获得批准，随后不久于2015年2月推出，作为TAKECAB®，用于以下适应症：

Vonoprazan随后于2016年2月在日本被批准用于治疗幽门螺杆菌作为抗生素的组合包装(Vonosap Pack 400、Vonosap Pack 800和Vonopion Pack)，自那以来已在亚洲和拉丁美洲以及俄罗斯的许多其他国家获得批准。

Vonoprazan在日本的商业化

沃诺拉赞于2014年12月在日本获批。2021年是沃诺拉赞上市的第七个全年，沃诺拉赞在日本的净销售额约为8.5亿美元。根据截至2023年6月30日的3个月期间的销售额，沃诺拉赞在日本的处方酸抑制疗法中实现了32%的市场份额（基于销量）和60%的市场份额（基于销售额）。

我们认为，日本抗分泌剂的市场动态与美国相似。在这两个国家，抗分泌药物市场在很大程度上是通用的。在沃诺拉赞在日本上市之前，除耐信外，所有PPI均为仿制药。截至2022年9月，日本的仿制药约占市场份额的80%，而美国的仿制药目前约占市场份额的90%。尽管沃诺拉赞和Dexilant在日本和美国的价格分别高于仿制PPI，但两者都取得了商业成功。

沃诺拉赞商业机会和战略

美国和欧洲预防和治疗酸相关胃肠道疾病的市场很大。在美国，在截至2023年12月31日的12个月内，共分发了约78亿剂处方PPI。PPI以量为基础的市场由处方产品占93%，其余7%由非处方产品组成。

经过几十年的使用，多种药物类别和单个药物已证明治疗酸相关GI疾病的疗法具有巨大的商业机会。包括Axid、Pepcid、Tagamet和Zantac在内的H2 RA在抗酸剂的疾病管理方面首次取得了重大进展，年销售额达到约35亿美元。在H2 RA之后，PPI成为新的护理标准。在引入仿制药和OTC替代品之前，PPI类药物在美国的年销售额约为125亿美元，各品牌的销售额峰值分别为Prilosec约37亿美元、Nexium约35亿美元和Prevacid约34亿美元。

我们相信，我们在Escherichia GERD中进行的3期临床试验的结果， 幽门螺杆菌支持我们基于VOQUEZNA的产品与基于PPI的标准治疗的差异化，这可以为广泛的市场准入和处方集定位提供支持。例如，在VOQUEZNA、VOQUEZNA TRIPLE PAK和VOQUEZNA DUAL PAK获得批准后，我们相信我们与付款人的互动突出了这些产品的商业潜力。截至2024年2月，美国约有6000万商业覆盖的生命可以使用VOQUEZNA片剂，约占美国商业生命总数的38%。我们相信，我们批准的基于VOQUEZNA的疗法有可能通过为数百万对目前其他治疗方案不完全满意的患者提供安全有效的治疗方案，提高酸相关胃肠道疾病的护理标准。

2022年5月，我们对90名胃肠病学家、90名初级保健医生和45名治疗GERD的高级实践提供者进行了一项美国市场研究。在看到沃诺拉赞临床数据之前，82%的临床医生强烈同意PPI是最有效的抑酸剂。在审查沃诺拉赞临床数据和信息后，只有34%的人强烈同意PPI是最有效的抑酸剂。

销售和市场营销

我们已经建立了强大的营销、销售和分销能力，以支持我们批准的产品的推出，我们正在通过以下方式在美国独立商业化VOQUEZNA、VOQUEZNA TRIPLE PAK和VOQUEZNA DUAL PAK：

经验丰富的全国销售队伍。我们相信，我们可以成功地在美国将我们已批准的产品商业化，并将重点销售队伍瞄准PPI的高处方者，特别是胃肠病学家和初级保健医生。我们的策略是针对约52，000名高容量PPI处方者治疗GERD， H.幽门 感染根据IQVIA的数据，在这些医生中，每人每年平均开大约1,200张PPI处方。近十年来，我们没有发现任何抗分泌产品被推广到这一核心处方人群，也没有推广到更广泛的医学界。因此，我们预期我们的推广工作将在市场上占据独特地位。

为了解决沃诺拉赞在欧洲和加拿大的商业机会，我们计划寻求一个或多个在这些市场拥有现有商业基础设施和专业知识的合作伙伴。

其他沃诺拉赞开发机会

嗜酸性粒细胞性食管炎和其他适应症

虽然我们最初专注于开发沃诺拉赞用于治疗GERD， 幽门螺杆菌感染，我们认为有机会将沃诺拉赞的使用扩展到我们许可地区的其他适应症。例如，我们计划将沃诺拉赞在美国的临床开发扩展到EoE，这是最常见的嗜酸性粒细胞性胃肠道疾病类型。EoE是一种自身免疫性疾病，具有显著未满足的需求，可导致吞咽困难、胸痛、呕吐和食物嵌塞在食管中，这是一种医疗紧急情况。FDA批准的EoE治疗方法只有两种。尽管未批准用于该适应症，但PPI通常被处方作为治疗EoE的一线疗法。在日本的一项制药商申办的EoE临床试验中，沃诺拉赞显示出与PPI相似的疗效。在这项临床试验中，112例EoE患者接受沃诺拉赞或PPI雷贝拉唑或埃索美拉唑治疗。在接受沃诺拉赞治疗的患者中，82%的患者症状完全缓解，而埃索美拉唑为70%，雷贝拉唑为76-78%。同样，35%的沃诺拉赞治疗患者表现出组织学EoE完全缓解，而埃索美拉唑为37%，雷贝拉唑为31-38%。鉴于EoE的治疗选择有限，沃诺拉赞的潜力已得到证实，我们认为EoE是未来研究的重要适应症，并计划在2024年晚些时候启动一项II期试验，研究沃诺拉赞作为成人和青少年患者EoE的治疗。

除了EoE，Barrett‘s食道和Zollinger Ellison综合征都是与胃酸分泌有关的严重疾病，PPI是目前的护理标准。相对于PPI，vonoprazan的酸控制改进可能导致在这些适应症中使用比PPIs更好的结果。

配方和包装

口腔崩解片

武田目前正在日本商业化vonoprazan的口腔崩解片(ODT)配方。我们可能会进行一项或多项第一阶段试验，以支持对ODT制剂的潜在批准。我们相信，ODT配方对于成人吞咽困难的患者来说是一个有意义的商业机会，也将为儿童提供更理想的剂量给药选择。据估计，兰索拉唑ODT配方在美国的最高销售额超过4.5亿美元。

非处方药使用

我们认为，vonoprazan具有非处方药产品的理想配置文件，包括按需缓解症状的可能性和耐受性良好的安全性配置文件。非处方药缓解胃灼热产品在美国的销量很大，构成了一个数十亿美元的市场。

竞争

生物制药行业的特点是技术进步迅速，竞争激烈，高度重视自主产品。我们面临着来自许多来源的潜在竞争，包括主要的制药、专业制药和生物技术公司、学术机构和政府机构以及公共和私人研究机构。在美国，VOQUEZNA、VOQUEZNA Triple PAK和VOQUEZNA Dual PAK都与现有疗法和未来可能推出的新疗法竞争，如果在欧洲和/或加拿大获得批准，也将与之竞争。

我们的一些竞争对手，无论是单独还是与他们的战略合作伙伴，在发现和开发候选产品、获得FDA和其他治疗方法的监管批准并将这些治疗方法商业化方面拥有更多的财力、技术和人力资源，并拥有更多的经验。这些竞争对手可能会发明与vonoprazan竞争的技术。生物技术和制药行业的合并和收购可能导致更多的资源集中在我们数量较少的竞争对手身上。这些竞争对手还在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验地点和临床试验受试者招募以及在获取补充或必要的技术方面与我们展开竞争。规模较小或处于初创阶段的公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。

如果我们的竞争对手开发和商业化比我们可能开发的任何产品更有效、副作用更少或更不严重、更方便或更便宜的产品，我们的商业机会可能会减少或消失。在美国以外，我们的竞争对手可能比我们获得批准或推出含有vonoprazan的产品更快地获得监管部门的批准或启动其产品的商业推出，这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位。此外，VOQUEZNA、VOQUEZNA Triple PAK和VOQUEZNA Dual PAK的定价高于美国竞争对手的仿制药，在许多情况下，我们的竞争能力可能会受到保险公司或其他第三方付款人鼓励使用仿制药的影响。

我们预计，对于治疗H.幽门 VOQUEZNA用于治疗感染、侵袭性GERD，如果获得批准，还可用于治疗与症状性非侵袭性GERD相关的烧心症状，VOQUEZNA将主要与处方药和非处方药市场上多家制药公司销售的非专利PPI展开竞争。除了基于PPI的通用三联和四联疗法外，我们预计VOQUEZNA Triple PAK和VOQUEZNA Dual PAK将与Talicia竞争，Talicia是一种联合配方胶囊，由通用奥美拉唑、阿莫西林和利福布汀组成，用于治疗H.幽门 感染，由RedHill Biophma Ltd.于2020年3月推出。

我们知道美国还有其他正在开发的PCAB，以及美国以外地区的一些其他PCAB，如果在我们的领土上开发和批准，可能会与vonoprazan竞争。在美国，大宇制药有限公司(Daewoong Pharmtics Co.，简称Daewoong)正在寻找战略合作伙伴，以推进非索普拉赞的开发。此外，Cclus Pharma AG，或Cclus，获得了利纳普赞与抗生素联合治疗糖尿病的合格QIDP称号H.幽门 该公司于2022年11月完成了侵蚀性GERD的第二阶段剂量选择研究，并计划在2024年启动治疗侵蚀性GERD的第三阶段研究。最后，Sebela制药公司从韩国HK Inno.N公司手中获得了在美国和加拿大对替戈拉赞的开发权和商业化经营权，该公司已在美国启动了两项第三阶段研究，一项是关于非侵蚀性GERD的研究，另一项是关于侵蚀性GERD的治疗和维持愈合的研究。这些研究的估计最早完成日期是2024年。在美国以外，大宇于2022年在韩国推出了Fexuclue品牌用于治疗侵蚀性胃肠道反流病的Fexuprazan，已在亚洲和拉丁美洲的更多国家提交了监管批准申请，并将在中国开发Fexuprazan的许可权外包给了中国的长江医药集团子公司上海海内。同样在美国以外，瑞瑞帕拉赞由韩国宇韩公司销售，替高拉赞由HK Inno.N和Boryung Corp.在韩国联合销售，还在中国、印度尼西亚、墨西哥、蒙古、菲律宾和新加坡销售，目前正在阿根廷和泰国接受卫生当局的审查，并由RaQualia Pharma，Inc.在日本和由Reddy‘s博士在俄罗斯开发。此外，杰尔制药公司已经在韩国启动了其PCAB候选药物JP-1366在侵蚀性胃肠道反流病中的3期试验，辛克莱公司的linaprazan glurate已经在欧洲完成了2期临床试验。据我们所知，在3期临床试验中，这些化合物都没有表现出优于PPI。

此外，我们知道在美国以外的地区有几种临床阶段的PPI，如果在我们的许可地区开发和批准，可能会与vonoprazan竞争。这些药物包括目前在菲律宾和印度尼西亚推出的Dexa Medica的DLBS-2411，目前在中国处于第三阶段的四环制药公司的Anaprazole，以及目前在中国处于第二阶段的卫材公司的氮卓拉唑。

知识产权

知识产权，包括专利、商业秘密、商标和版权，对我们的业务非常重要。我们的商业成功在一定程度上取决于我们获得和维护vonoprazan专有知识产权保护的能力，以及未来产品候选和新发现、产品开发技术和诀窍的能力。我们的商业成功在一定程度上还取决于我们在不侵犯他人所有权的情况下运营的能力，以及

防止他人侵犯我们的专有权。我们的政策是通过许可或提交与我们的技术、发明和改进有关的美国和外国专利和申请等方法，发展和保持对我们的专有地位的保护，这些专利和申请对我们的业务的发展和实施非常重要。

我们的专利组合包括独家授权给我们的专利和专利申请，旨在建立广泛的保护，对于产品候选化合物，通常包括针对物质组成、药物组合物或配方、合成方法以及使用该等药物组合物或配方的治疗方法的权利要求。截至2023年12月31日，我们涵盖vonoprazan的专利组合主要由武田的独家许可专利和专利申请组成。根据我们于2019年5月7日与武田签订的许可协议或武田许可的条款，我们已从武田在美国、欧洲和加拿大的独家权利获得专利和专利申请，涵盖vonoprazan的物质组成、配方、使用和/或制造。我们的专利组合包括11个不同的专利系列，保护与化合物vonoprazan及其合成中间体、vonoprazan及其相关化合物的合成方法、vonoprazan产品的各种配方以及vonoprazan及其相关化合物治疗疾病的方法相关的技术。截至2023年12月31日，我们的投资组合包括大约25项已颁发的美国专利、4项待批准的美国专利、15项已颁发的欧洲专利随后在各个欧洲国家获得验证、3项待批准的欧洲申请、6项已颁发的加拿大专利以及2项待批准的加拿大申请。已颁发的专利和待定申请的名义到期日从2024年到2038年不等，不包括任何可用的专利期限调整或延长。已颁发的涵盖vonoprazan组合物的美国专利预计将于2028年8月到期，不包括专利期限延长。已颁发的涵盖vonoprazan配方的美国专利预计将于2030年8月到期，不包括专利期限延长。

我们产品组合中单个专利的期限取决于获得这些专利的国家/地区的专利法律期限。在我们提交申请的大多数国家，包括美国，专利期为自提交非临时专利申请的最早日期起20年。在美国，专利期限可能有资格进行专利期限调整，这允许恢复专利期限，作为对美国专利商标局(USPTO)在专利起诉过程中发生的延迟的补偿。此外，对于涵盖FDA批准的药物的专利，1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复法》或《哈奇-瓦克斯曼法案》允许专利期限在专利到期后最多延长五年。虽然专利期限延长的长度与药物接受监管审查的时间长短有关，但专利期限延长不能将专利的剩余期限从产品批准之日起总共延长14年，而且根据哈奇-瓦克斯曼法案，每种批准的药物只能延长一项专利。欧洲和其他外国司法管辖区也有类似的规定，以延长涵盖经批准的药物的专利的期限。未来，如果我们的产品获得FDA的批准，我们预计将为这些产品的专利申请延长专利期限。我们计划对我们在任何司法管辖区可能被授予的任何已颁发专利寻求任何可用的专利期延长；但是，不能保证包括美国FDA在内的适用当局会同意我们对是否应该批准此类延长以及如果批准的话，此类延长的长度的评估。

像我们这样的公司的专利地位通常是不确定的，涉及复杂的法律和事实问题。相关专利法及其在美国以外的解释也不确定。美国和其他国家专利法或其解释的变化可能会削弱我们保护我们的技术或候选产品的能力，并可能影响此类知识产权的价值。特别是，我们阻止第三方制造、使用、销售、提供销售或进口侵犯我们知识产权的产品的能力，在一定程度上将取决于我们能否成功地获得和执行涵盖我们的技术、发明和改进的专利主张。我们不能保证我们的任何许可的未决专利申请或我们未来可能提交的任何专利申请都将获得专利，我们也不能确保未来可能授予我们或武田的任何专利在保护我们的产品、使用方法或这些产品的制造方面将是商业上有用的。此外，已颁发的专利并不保证在产品商业化方面实践我们的技术的权利。已颁发的专利只允许我们阻止潜在的竞争对手实践已颁发的专利所声称的发明。

此外，制药和生物技术领域的专利和其他知识产权正在演变，涉及许多风险和不确定因素。例如，第三方可能拥有阻止我们将vonoprazan和任何未来的候选产品商业化并实践我们的专有技术的阻止专利，任何已发布的专利可能会受到挑战、无效或规避，这可能会限制我们阻止竞争对手营销相关产品的能力，或者可能会限制vonoprazan和任何未来候选产品的专利保护期。此外,

根据任何已颁发的专利授予的权利的范围可能不会为我们提供针对具有类似技术的竞争对手的保护或竞争优势。此外，我们的竞争对手可以独立开发类似的技术，这些技术不在任何已颁发的专利所授予的权利范围之内。出于这些原因，我们可能会在vonoprazan和任何未来的候选产品方面面临竞争。此外，由于潜在产品的开发、测试和监管审查所需的时间很长，在任何特定的候选产品可以商业化之前，对该产品的任何专利保护都可能在商业化后很短的一段时间内到期或保持有效，从而减少了专利提供的商业优势。

我们的政策是要求我们的员工、顾问、外部科学合作者、受赞助的研究人员和其他顾问在与我们开始雇佣或咨询关系时签署保密协议，并要求员工和顾问与我们签订发明转让协议。这些协议规定，在个人与我们的关系过程中开发或向其透露的所有机密信息均应保密，除非在特定情况下，否则不得向第三方披露。在适用的情况下，协议规定，个人作为发明人贡献的所有发明应转让给Phathom，并因此成为我们的财产。然而，不能保证在未经授权使用或披露商业秘密的情况下，这些协议将为我们的商业秘密提供有意义的保护或足够的补救措施。

此外，我们已经在美国、欧盟和其他外国司法管辖区申请并收到了我们公司名称“Phathom PharmPharmticals”的商标注册，并正在寻求在某些其他外国司法管辖区进行商标保护。

与武田药品工业株式会社签订许可协议

于2019年5月7日，吾等与武田订立独家许可，或武田许可，据此，武田根据若干专利授予吾等独家、可再许可(在武田的合理同意下)许可，并知道如何在武田许可的有效期内拥有或控制与vonoprazan相关并由武田拥有或控制的vonoprazan产品，以便在美国、欧洲及加拿大将使用指定配方的vonoprazan产品商业化，并根据该等专利授予非独家许可，并知道如何在世界任何地方开发及制造该等vonoprazan产品(须征得武田对每个国家的同意)。欧洲和加拿大。我们根据我们对任何专利和专有技术的权利授予武田非独家、免版税、可再许可的许可，这些专利和专有技术对于武田在世界任何地方开发和制造vonoprazan产品以实现美国、欧洲和加拿大以外的商业化目的是必要或有用的。我们还根据我们对我们拥有或控制的某些专利和专有技术的权利授予武田独家免版税许可，这些专利和专有技术是开发vonoprazan产品所必需的，在每种情况下，武田都可以将任何vonoprazan产品在美国、加拿大和欧洲以外的地方商业化，并用于非人类治疗用途。

在武田许可证有效期内，除vonoprazan外，除vonoprazan外，我们及其附属公司不得将任何治疗酸相关疾病的药品商业化，但在特定情况下某些仿制药和非处方药竞争产品除外。我们将自费负责vonoprazan产品的开发、制造和商业化。我们被要求使用商业上合理的努力，在我们许可的领土上开发和商业化vonoprazan产品。

根据武田的许可，武田拥有在我们的参与下，在全球范围内自费准备、提交、起诉和维护所有武田和联合专利的唯一权利和权力。我们负责准备、提交、起诉和维护由我们单独制造的与vonoprazan相关的发明专利，费用由我们承担，但须受武田的影响。我们拥有在美国、欧洲和加拿大对某些侵权产品行使许可专利权的优先权利。

我们向武田支付了预付对价，包括现金支付2,500万美元、1,084,000股普通股和购买7,588,000股普通股的认股权证，或武田认股权证。我们同意向武田支付里程碑式的付款，条件是在美国、欧洲和加拿大实现授权产品的某些分级年净销售额，总最高里程碑金额为2.5亿美元。我们还同意按授权产品的净销售额向十几岁左右的青少年支付较低的两位数的分级版税，但须有特定的抵消和减少。特许权使用费将从此类产品在该国的首次商业销售开始，按产品和国家/地区支付，直至

涵盖适用产品的许可专利，在该国的监管排他性到期，或在该国首次商业销售后15年。

武田许可证将一直有效，直到在所有国家和所有产品上支付版税的义务到期。在六个月前发出书面通知后，我们可以无故终止武田许可证的全部内容。我们和武田可以在对方资不抵债的情况下终止武田许可证，或者在指定的时间段内对另一方尚未治愈的重大违约行为发出事先书面通知。如果我们挑战被许可的专利，或者如果我们协助任何第三方挑战此类专利，武田可能会完全终止武田许可。

制造业

我们目前没有拥有或经营生产临床或商业数量的vonoprazan的制造设施。Vonoprazan是一种可以使用商业技术制造的小分子。

对于未来的任何候选产品，我们预计将继续依赖第三方合同制造商生产任何经批准的产品的临床用品和商业批量。尽管我们依赖合同制造商，但我们有具有制造经验的人员来监督我们与Sandoz、Catalent和Evonik的关系。

Sandoz供应和包装协议

2020年12月，我们与Sandoz GmbH签订了供应和包装服务协议，根据该协议，Sandoz同意提供商业数量的阿莫西林胶囊和克拉霉素片，将这些抗生素与vonoprazan药物产品一起包装在成品便利包装中，并向我们供应这些便利包装。

根据Sandoz供应协议，我们同意以商定的每包价格从Sandoz购买一定数量的便利包。每包的价格在美国推出后的头两(2)年是固定的，此后可能会根据Sandoz的成本增加进行调整，但有年度上限。Sandoz供应协议规定了我们在推出便利包产品后每年必须购买的最低便利包数量，如果我们在给定的年份没有达到最低订单，我们将被要求向Sandoz支付与缺口相应的金额。Sandoz没有义务提供超过最大包装数量的便利包装，超过我们预测的一定百分比。我们已经同意在推出后的五年内，专门从Sandoz购买方便包装、阿莫西林胶囊和克拉霉素片剂，每种情况下都打算在美国销售。

Sandoz供应协议将自便利包在美国推出后持续五年，如果任何一方在推出后第三年结束前发出书面通知，该协议可能会在最初的五年期限结束时终止。在没有此类通知的情况下，Sandoz供应协议将自动延长三年，此后由双方商定。桑多兹供应协议也可在任何一方书面通知后，因未治愈的材料违规而随时终止。

加泰罗尼亚商业供应协议

2021年7月，我们与Catalent Pharma Solutions，LLC或Catalent签订了一项商业供应协议，即片剂供应协议，根据该协议，Catalent已同意向我们供应商业数量的富马酸伏诺拉宗片剂。

根据经修订的片剂供应协议，Catalent已同意向我们供应，我们已同意以商定的单位价格从Catalent购买成品vonoprazan片剂。每单位价格可能每年根据Catalent产生的成本增加进行调整。片剂供应协议要求我们从Catalent购买其要求的特定百分比的成品vonoprazan片剂，该百分比可能会在2027年1月1日之后进行调整。

除非提早终止，否则《片剂供应协议》的有效期自生效之日起计为五年。除非任何一方提前至少24个月书面通知终止，否则平板电脑供应协议将自动延长两年。平板电脑供应协议也可在下列情况下随时终止

如果另一方未能在收到书面通知后的特定时间内纠正严重违反《片剂供应协议》的条款，则任何一方均应发出书面通知。

Evonik商业供应协议

2022年8月，我们与Evonik Operations GmbH或Evonik签订了商业供应协议或API供应协议，根据该协议，Evonik已同意向我们供应商业数量的vonoprazan药物物质或API。

根据原料药供应协议，Evonik已同意向我们供应一定数量的原料药，我们也已同意以商定的价格购买，价格取决于订购的产品数量。价格也可能根据Evonik发生的实际成本变化进行调整。在对武田已有的购买义务的约束下，我们已同意从Evonik购买我们每年需要的原料药的一定百分比，对于该百分比，我们每年需要的原料药将根据原料药供应协议下的原料药价格进行调整。

除非提前终止，否则原料药供应协议的初始期限将于2027年8月到期。如果Evonik成功地使第二家制造工厂有资格在2024年12月31日之前生产原料药，这一初始期限将再延长两年。原料药供应协议可在任何一方发出至少24个月的书面通知后于初始期限结束时终止。在没有通知的情况下，原料药供应协议将自动延长两年，可在18个月前通知终止。如果另一方在收到重大违反供应协议条款的书面通知后，未能在指定时间内作出补救，则任何一方亦可在任何时间发出书面通知而终止《原料药供应协议》。

政府监管

美国联邦、州和地方各级以及其他国家的政府当局，除其他外，对我们正在开发的产品的研究、开发、测试、制造、质量控制、批准、标签、包装、储存、记录保存、促销、广告、分销、营销和进出口等方面进行广泛的监管。新药必须通过NDA程序获得FDA的批准，才能在美国合法上市。

美国药物开发进程

在美国，FDA根据联邦食品、药物和化妆品法案(FDCA)及其实施条例对药品进行监管。获得监管批准和随后遵守适当的联邦、州、地方和外国法规和条例的过程需要花费大量的时间和财政资源。

FDA在一种药物可以在美国上市之前所需的程序通常包括以下几个方面：

一旦确定了要开发的候选药物，它就进入了临床前测试阶段。临床前试验包括对产品化学、毒性和配方的实验室评估，以及动物研究。临床前研究的进行受到联邦法规和要求的约束，包括针对某些研究的GLP法规。在美国开始候选产品的第一次临床试验之前，赞助商必须向FDA提交IND。赞助商必须将临床前试验的结果与生产信息和分析数据一起作为IND的一部分提交给FDA。IND是FDA授权给人类使用研究药物产品的请求。赞助商还将包括一项协议，其中包括详细说明第一阶段临床试验的目标、用于监测安全性的参数以及要评估的有效性标准(如果第一阶段适合进行疗效评估)。即使在IND提交之后，一些临床前试验也可能继续进行。IND在FDA收到后30天自动生效，除非FDA在30天内将临床试验搁置。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题。FDA也可以在临床试验之前或期间的任何时候实施临床暂停，原因是对正在进行的或拟议的临床试验或不符合FDA特定要求的安全担忧，在FDA通知赞助商暂停之前，试验可能不会开始或继续进行。因此，提交IND可能会导致FDA授权开始临床试验，也可能不会。

临床试验涉及根据GCP规定在一名或多名合格研究人员的监督下向人类受试者服用研究产品，其中包括要求所有研究受试者以书面形式提供参与任何临床试验的知情同意书。临床试验是根据详细说明试验目标、给药程序、受试者选择和排除标准以及要评估的安全性和有效性标准等方案进行的。每项协议都必须作为IND的一部分以及任何后续的协议修正案提交给FDA。虽然IND是活跃的，但总结自上次进展报告以来进行的临床试验和非临床研究结果的进展报告，除其他信息外，必须至少每年向FDA提交一次书面IND安全报告，其中必须向FDA和调查人员提交书面IND安全报告，以了解严重和意外的可疑不良事件、其他研究结果表明对暴露于药物的人类有重大风险、动物或体外试验结果表明暴露于药物的人类有重大风险、以及与方案或研究人员手册中列出的严重可疑不良反应的发生率相比，任何临床重要的疑似不良反应发生率增加。

此外，参与临床试验的每个机构的IRB必须在该机构开始临床试验之前审查和批准每个方案，还必须批准有关试验的信息和必须提供给每个试验受试者或其法律代表的同意书，监督研究直到完成，否则必须遵守IRB的规定。FDA或赞助商可以随时以各种理由暂停临床试验，包括发现研究对象或患者面临不可接受的健康风险。同样，如果一项临床试验不是按照该委员会的要求进行的，或者如果该药物对患者造成了意想不到的严重伤害，IRB可以暂停或终止对其所在机构的临床试验的批准。此外，一些临床试验由赞助商组织的一个独立的合格专家小组监督，该小组被称为数据安全监测委员会或委员会。根据其章程，该小组可以根据对试验的某些数据的访问，确定试验是否可以在指定的检查点进行。

人体临床试验通常分三个连续阶段进行，这些阶段可能重叠或合并：

批准后试验，有时被称为第4阶段研究，可能在最初的上市批准后进行。这些试验用于从预期治疗适应症的患者的治疗中获得额外的经验。在某些情况下，FDA可以强制执行4期临床试验，作为批准NDA的条件。

在新药开发期间，赞助商有机会在某些时候与FDA会面。这些要点可能在提交IND之前、在第二阶段结束时以及在提交保密协议之前。可以要求在其他时间举行会议。这些会议可以为赞助商提供机会分享有关迄今收集的数据的信息，为FDA提供建议，并为赞助商和FDA就下一阶段的开发达成一致。赞助商通常利用第二阶段试验结束时的会议讨论第二阶段临床结果，并提交他们认为将支持新药批准的关键第三阶段临床试验计划。

在临床试验的同时，公司通常会完成额外的动物研究，还必须开发关于药物化学和物理特性的额外信息，并根据cGMP的要求最终确定商业批量生产产品的工艺。制造过程必须能够始终如一地生产高质量的候选产品批次，此外，制造商还必须开发测试最终药物的身份、强度、质量和纯度的方法。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明候选产品在保质期内不会发生不可接受的变质。

此外，还要求向公共注册机构报告正在进行的临床试验和已完成的试验结果。FDA监管产品的某些临床试验的赞助商必须注册并披露特定的临床试验信息，这些信息可在www.Clinicaltrials.gov上公开获得。然后，作为披露的一部分，与产品、患者群体、调查阶段、试验地点和调查人员以及临床试验的其他方面相关的信息被公开。

保密协议审批流程

假设根据所有适用的法规要求成功完成所有必需的测试，产品开发、临床前和其他非临床研究和临床试验的结果以及对制造过程的描述、对药物化学进行的分析测试、建议的标签和其他相关信息将作为请求批准该产品上市的保密协议的一部分提交给FDA。提交保密协议须支付可观的使用费；在某些有限的情况下，可获豁免此类费用。

FDA在接受备案之前，在提交后的头60天内对所有NDA进行初步审查，以确定它们是否足够完整，可以进行实质性审查。FDA可能会要求提供更多信息，而不是接受保密协议的申请。在这种情况下，必须重新提交保密协议和附加信息。重新提交的申请在FDA接受备案之前也要进行审查。一旦提交，FDA将审查NDA，以确定产品对于其预期用途是否安全有效，以及其制造是否符合cGMP，以确保和保持产品的特性、强度、质量和纯度。根据目前的PDUFA指南，FDA的目标是自标准NDA提交之日起10个月内让新的分子实体审查并对提交的材料采取行动。这一审查通常需要12个月的时间，从NDA提交给FDA之日起算，因为FDA有大约两个月的时间在申请提交后做出“备案”决定。

FDA可能会将新药的申请提交给咨询委员会。咨询委员会是由包括临床医生和其他科学专家在内的独立专家组成的小组，负责审查、评估申请并就是否应批准申请以及在何种条件下提供建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出决定时会仔细考虑这些建议。

在批准保密协议之前，FDA将检查生产该产品的一个或多个设施。FDA不会批准申请，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP

要求，并足以确保在所要求的规格内一致地生产产品。此外，在批准NDA之前，FDA可能会检查一个或多个临床试验地点，以确保符合GCP要求。

FDA在评估NDA后，将出具批准信或完整的回复信。批准函授权该药物的商业营销，并提供特定适应症的处方信息。一封完整的回复信表明申请的审查周期已经结束，申请将不会以目前的形式获得批准。完整的回复信通常描述FDA确定的NDA中的具体缺陷，可能需要额外的临床试验或其他与临床试验、非临床研究或生产相关的重要且耗时的要求来支持应用程序。如果发出了完整的回复信，赞助商必须重新提交保密协议，解决信中发现的所有不足之处，或者撤回申请。即使提交了这样的数据和信息，FDA也可能认定NDA不符合批准标准。

如果一种产品获得了监管部门的批准，这种批准可能会明显限于特定的疾病和剂量，或者使用的适应症可能会受到限制，这可能会限制该产品的商业价值。此外，FDA可能会要求赞助商在NDA批准后进行第四阶段测试，以进一步评估药物的安全性和有效性，并可能要求测试和监督计划来监控已商业化的批准产品的安全性。FDA还可能对其他条件进行批准，包括要求风险评估和缓解战略或REMS，以确保药物的安全使用，其中可能包括药物指南、医生沟通计划或确保安全使用的要素，如限制分配方法、患者登记和其他风险最小化工具。如果FDA得出结论认为需要REMS，NDA的赞助商必须提交一份建议的REMS。如果需要，FDA不会在没有批准的REMS的情况下批准NDA。

此外，《儿科研究公平法》(简称PREA)要求赞助商对大多数药物、新活性成分、新适应症、新剂型、新给药方案或新给药途径进行儿科临床试验。根据PREA，原始的NDA和补充剂必须包含儿科评估，除非赞助商已收到延期或豁免。所要求的评估必须评估该产品在所有相关儿科亚群中声称的适应症的安全性和有效性，并支持该产品对每个安全有效的儿科亚群的剂量和给药。赞助商或FDA可以要求推迟部分或全部儿科亚群的儿科临床试验。延期可能有几个原因，包括发现在儿科临床试验完成之前，该药物已准备好在成人身上批准使用，或者需要在儿科临床试验开始之前收集额外的安全性或有效性数据。FDA必须向任何未能提交所需评估、未能保持延期最新情况或未能提交儿科配方批准请求的赞助商发送不符合规定的信函。

加快发展和审查计划

FDA为合格的候选产品提供了一系列快速开发和审查计划。FDA有一个快速通道指定计划，旨在加快或促进审查符合某些标准的新药产品的过程。具体地说，如果候选产品旨在治疗严重或危及生命的疾病或状况，并显示出满足该疾病或状况未得到满足的医疗需求的潜力，则有资格获得快速通道认证。快速通道指定适用于候选产品和正在研究的特定适应症的组合。Fast Track候选产品的赞助商在产品开发期间有机会与适用的FDA审查团队进行更频繁的互动，一旦提交了保密协议，申请可能有资格接受优先审查。快速通道候选产品也可能有资格进行滚动审查，在这种情况下，FDA可以在提交完整申请之前滚动考虑NDA的审查部分，如果赞助商提供了提交NDA部分的时间表，FDA同意接受NDA的部分，并确定该时间表是可接受的，并且赞助商在提交NDA的第一部分时支付任何所需的使用费。

打算治疗严重或危及生命的疾病或状况的候选产品也可能有资格获得突破性疗法指定，以加快其开发和审查。如果初步临床证据表明，候选产品单独或与一种或多种其他药物或生物制品联合使用，可能在一个或多个临床重要终点表现出比现有疗法有实质性改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果，则候选产品可以获得突破性治疗称号。该指定包括Fast Track计划的所有功能，以及早在第一阶段就开始的更密集的FDA互动和指导，以及加快候选产品开发和审查的组织承诺，包括高级管理人员的参与。

任何提交FDA审批的药物营销申请，包括具有快速通道指定或突破性治疗指定的候选产品，也可能有资格参加FDA旨在加快开发和审查的其他类型的计划，如优先审查。如果候选产品旨在治疗严重或危及生命的疾病或病症，并且如果获得批准，与此类疾病或病症的现有替代品相比，将在安全性或有效性方面提供显著改善，则候选产品有资格接受优先审查。FDA将尝试将额外的资源用于评估指定为优先审查的申请，以努力促进审查。FDA努力在提交日期后6个月内审查具有优先审查指定的申请，而根据其当前的PDUFA审查目标，审查新分子实体NDA的时间为10个月。

此外，根据适用的临床试验的设计，候选产品可能有资格获得加速批准。用于治疗严重或危及生命的疾病或病症的药物产品，在确定候选产品对合理地可能预测临床益处的替代终点，或对可比不可逆转的发病率或死亡率更早地测量的临床终点，合理地很可能预测对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的影响时，有资格获得加速批准，同时考虑到病情的严重性、稀有性或流行率以及替代治疗的可用性或缺乏。作为批准的一项条件，FDA通常会要求获得加速批准的药物的赞助商进行充分和受控的验证性临床试验，以验证和描述对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的预期效果，并可能要求在批准加速批准之前进行此类验证性试验。如果赞助商未能及时进行所需的验证性研究，或者此类研究未能验证预期的临床益处，则获得加速批准的产品可能会受到快速退出程序的影响。此外，FDA目前要求作为加速批准的条件预先批准宣传材料，这可能会对产品商业推出的时间产生不利影响。

快速通道指定、突破性治疗指定、加速审批和优先级不会更改审批标准，但可能会加快开发或审批过程。即使一种产品符合这些计划中的一个或多个，FDA也可以在以后决定该产品不再符合资格条件，或者决定FDA审查或批准的时间段不会缩短。

审批后要求

一旦批准，如果没有保持符合监管标准或产品上市后出现问题，FDA可能会撤回批准。后来发现一种产品以前未知的问题可能会导致该产品受到限制，甚至完全从市场上撤出。在批准后，对批准的产品的某些类型的更改，如增加新的适应症、某些制造更改和额外的标签声明，将受到FDA的进一步审查和批准。药品制造商和参与生产和分销批准药品的其他实体必须向FDA和某些州机构登记其机构，并接受FDA和某些州机构的定期突击检查，以确保其遵守cGMP法规和其他法律法规。此外，FDA可能会强加一些批准后的要求，作为批准NDA的条件。例如，FDA可能要求进行上市后测试，包括第四阶段临床试验，并进行监测，以进一步评估和监测产品在商业化后的安全性和有效性。

根据FDA批准生产或分销的任何药品均受FDA普遍和持续的监管，其中包括记录保存要求、药物不良反应的报告、向FDA提供最新的安全性和有效性信息、药品抽样和分销要求、遵守某些电子记录和签名要求以及遵守FDA的宣传和广告要求。FDA严格监管上市产品的标签、广告、促销和其他类型的信息，并对药品制造商施加要求和限制，例如与直接面向消费者的广告有关的要求和限制，禁止推广产品用于或在患者群体中推广产品，这些产品未在产品批准的标签中描述(称为“非标签使用”)，行业赞助的科学和教育活动，以及涉及互联网的促销活动。医生可以根据他们独立的专业医学判断，为产品标签中没有描述的用途以及与我们测试和FDA批准的用途不同的合法可用产品开具处方。医生可能会认为，在不同的情况下，这种非标签使用是许多患者的最佳治疗方法。FDA不规范医生在选择治疗时的行为。然而，FDA确实限制了制造商在标签外使用其产品的沟通

产品。然而，公司可能会分享与FDA批准的产品标签一致的真实且不具误导性的信息。

发现以前未知的问题或未能遵守适用的监管要求，可能会导致对产品的销售进行限制或将该产品从市场上撤回，并可能受到民事或刑事制裁。在产品开发过程、审批过程或审批后的任何时候，如果申请人或制造商未能遵守适用的美国要求，可能会受到行政或司法民事或刑事制裁以及负面宣传。FDA的制裁可能包括拒绝批准待定申请、撤回批准、批准后临床试验的临床搁置、警告或未命名的信件、产品召回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、拒绝政府合同、强制改正广告或与医生的沟通、取缔、恢复原状、返还利润或民事或刑事处罚。

非专利数据与市场排他性

FDCA中的数据和市场排他性条款可能会推迟某些营销申请的提交或批准。FDCA为第一个获得新化学实体保密协议批准的申请者提供了五年的美国境内非专利数据排他期。如果FDA以前没有批准过任何其他含有相同活性部分的新药，那么药物就是NCE，活性部分是负责药物物质作用的分子或离子。在排他期内，FDA不得接受另一家公司基于相同活性部分为另一种药物提交的简化新药申请或ANDA或根据第505(B)(2)或505(B)(2)条提交的NDA进行审查，无论该药物是用于与原始创新药物相同的适应症还是用于另一种适应症，如果申请人不拥有或没有法定权利参考批准所需的所有数据。然而，如果申请包含创新者NDA持有者向FDA列出的专利之一的专利无效或未侵权证明，则可以在四年后提交申请。

如果FDA认为申请人进行或赞助的新的临床研究(生物利用度研究除外)对于批准申请是必不可少的，例如现有药物的新适应症、剂量或强度，FDCA也可以为NDA或现有NDA的补充提供三年的非专利市场排他性。这一为期三年的排他性仅包括该药物在新的临床研究基础上获得批准的修改，并不禁止FDA批准ANDA或505(B)(2)NDA，用于含有原适应症或使用条件的活性成分的药物。五年和三年的排他性不会推迟提交或批准完整的保密协议。然而，提交完整的保密协议的申请人将被要求进行或获得参考所有必要的临床前研究和充分和良好控制的临床试验的权利，以证明安全和有效。

儿科专营权是美国提供的另一种类型的市场专营权。如果赞助商应FDA的书面要求在儿童身上进行临床试验，儿科排他性规定在另一段排他期的基础上再增加六个月的营销排他性。书面申请的发布不要求赞助商进行所述的临床试验。

此外，根据Gain Act，FDA可以将一种产品指定为QIDP。为了获得这一称号，一种药物必须符合人类使用的抗菌或抗真菌药物的资格，用于治疗严重或危及生命的感染，包括由(1)抗菌或抗真菌耐药性病原体，包括新的或新出现的传染病病原体引起的感染，或(2)FDA根据法律建立和维护的潜在危险、耐药微生物名单上发现的所谓“合格病原体”。FDA解释QIDP名称适用于特定的药物产品，包括该产品的特定剂型。赞助商必须在提交营销申请之前请求指定QIDP，FDA将在收到请求之日起60天内对指定QIDP的请求做出回应。Gain Act允许FDA撤销QIDP指定，如果此类指定的请求包含对重大事实的不真实陈述。

指定QIDP的好处包括有可能获得优先审查和快速通道指定的资格，并将任何授予的非专利专有期再延长五年，例如为新化学实体授予的五年NCE专有期。这一延期是对可能授予的任何儿科专营权延期的补充，延期将仅授予在颁布之日或之后首次批准的药物。《增益法》条款禁止在以下情况下授予排他性延期：申请是对延期有效或已到期的申请的补充，是

对核准产品的指定变更的后续申请，或对基于最终核准用途的合格身份证明文件定义不符合的产品的申请。

美国医疗欺诈和滥用法律及合规要求

除了FDA对药品的监管外，美国联邦和州医疗保健法律法规还限制制药行业的商业行为。这些法律可能会影响我们目前和未来的业务运营，包括我们的临床研究活动，并限制业务或财务安排以及与医疗保健提供者和其他各方的关系。这些法律包括反回扣和虚假索赔法、民事罚款法，以及关于向医生和其他医疗保健提供者提供的药品定价和付款或其他价值项目的透明度法。

联邦反回扣法规禁止个人或实体在知情和故意的情况下，直接或间接、公开或秘密地以现金或实物形式提供、支付、索取或接受报酬，以诱导或回报购买、租赁、订购或安排或推荐购买、租赁或安排或推荐购买、租赁或订购根据Medicare、Medicaid或其他联邦医疗保健计划可报销的任何物品或服务。个人或实体不需要实际了解这一法规或违反该法规的具体意图即可实施违规行为。

联邦民事和刑事虚假索赔法，包括民事虚假索赔法，以及民事罚款法，除其他外，禁止任何个人或实体故意向联邦政府提出或导致提出虚假索赔，故意制作，使用或导致制作或使用虚假记录或陈述材料，以向联邦政府提出虚假或欺诈性索赔，或故意作出虚假陈述，以避免，减少或隐瞒向联邦政府付款的义务。此外，政府可以声称，索赔，包括项目或服务所产生的违反联邦反回扣法规构成虚假或欺诈性索赔的目的，民事虚假索赔法。

1996年的联邦健康保险可携带性和责任法案（HIPAA）创建了额外的联邦刑事法规，禁止故意和故意执行欺骗任何医疗保健福利计划的计划，包括私人第三方支付者，以及故意和故意伪造，隐瞒或掩盖重要事实或制造任何重大虚假，与提供或支付医疗福利、项目或服务有关的虚假或欺诈性陈述。与美国联邦反回扣法规类似，个人或实体不需要实际了解根据HIPAA实施的医疗保健欺诈法规或违反该法规的具体意图，就可以违反该法规。

联邦医生支付阳光法案要求某些药物，设备，生物制剂和医疗用品的制造商，根据医疗保险，医疗补助或儿童健康保险计划支付，除特定例外情况外，每年向医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）报告与支付或其他向医生转移价值有关的信息。（定义包括医生、牙医、视光师、足科医生及脊医）、某些其他非医生执业者（医师助理、执业护士、临床护理专家、麻醉师助理、注册麻醉师、麻醉学助理和注册助产士）和教学医院，以及适用的制造商和适用的集团采购组织每年向CMS报告医生及其直系亲属持有的所有权和投资权益。

类似的州和地方法律法规也可能限制制药行业的商业行为，例如州反回扣和虚假索赔法，这些法律可能适用于商业行为，包括但不限于研究、分销、销售和营销安排以及涉及由非政府第三方付款人（包括私人保险公司）或患者自己报销的医疗保健项目或服务的索赔;要求制药公司遵守制药行业自愿合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南的州法律，或以其他方式限制可能向医疗保健提供者和其他潜在转诊来源支付的款项;要求药品制造商提交与定价和营销信息有关的报告或要求跟踪礼品和其他信息的国家法律和法规向医生、其他医疗保健提供者和实体提供的报酬和有价物品;以及要求药品销售代表注册的州和地方法律。

违反任何此类法律或任何其他适用的政府法规可能导致重大的刑事、民事和行政处罚，包括损害赔偿、罚款、监禁、没收、额外的报告要求和监督，如果我们成为企业诚信协议或类似协议的约束者，以解决不遵守这些法律或法规的指控。

法律、合同损害、声誉损害、利润和未来收益减少、上缴利润、被排除参与政府医疗保健计划以及我们的业务缩减或重组。

美国保险和报销

我们可能寻求监管批准的任何候选产品的覆盖范围和报销状态存在重大不确定性。在美国的销售将部分取决于第三方支付者是否提供足够的保险和足够的报销，其中包括政府医疗计划，如医疗保险，医疗补助，TRICARE和退伍军人管理局，以及管理式医疗机构和私人健康保险公司。我们或我们的客户为VOQUEZNA、VOQUEZNA TRIPLE PAK和VOQUEZNA DUAL PAK以及任何未来候选产品寻求报销的价格可能会受到第三方付款人的质疑、减少或拒绝。

确定第三方付款人是否将为产品提供保险的过程通常与设置付款人将为产品支付的偿还率的过程是分开的。在美国，对于保险或报销，付款人之间没有统一的政策。关于是否承保产品、承保范围和报销金额的决定是在逐个计划的基础上作出的。第三方支付者在设置自己的承保和报销政策时通常依赖于联邦医疗保险承保政策和支付限制，但也有自己的方法和审批流程。因此，产品的承保范围和报销范围因付款人而异。因此，承保范围的确定过程往往是一个耗时且昂贵的过程，可能需要制造商为产品的使用单独向每个支付者提供科学和临床支持，而不能保证承保范围和适当的补偿将得到一致的应用或首先获得补偿。

第三方付款人越来越多地挑战价格，审查医疗产品和服务的医疗必要性和成本效益，以及它们的安全性和有效性。采取价格控制和成本控制措施，以及在拥有现有控制和措施的司法管辖区采取更具限制性的政策，可能会进一步限制任何获得批准的产品的销售。第三方付款人可能不认为vonoprazan或任何未来的候选产品与其他可用疗法相比在医学上是必要的或具有成本效益，或者确保有利承保范围所需的返点百分比可能无法产生足够的成本利润率，或者可能无法使我们保持足够的价格水平，以实现我们在药物开发方面的投资的适当回报。此外，减少任何产品的第三方报销或第三方支付者决定不承保产品可能会减少医生的使用和患者对该产品的需求。

医疗补助是一项由各州管理的联邦和州联合计划，面向低收入和残疾受益人。联邦医疗保险是一项由联邦政府管理的联邦计划，涵盖65岁及以上的个人以及某些残疾人士。根据医疗补助药品回扣计划(MDRP)，作为向各州提供联邦资金用于联邦医疗补助下覆盖的门诊药物的条件，以及如果适用，联邦医疗保险B部分，制药商必须与卫生与公共服务部部长达成协议，为分配给联邦医疗补助受益人并由州医疗补助计划支付的每单位覆盖的门诊药物向州医疗补助计划支付回扣。医疗补助药品回扣是基于制药商每月和每季度向CMS报告的定价数据，CMS是管理MDRP和Medicare计划的联邦机构。对于MDRP，这些数据包括每种药物的平均制造商价格(AMP)，对于创新者产品，包括最佳价格(BP)，它代表制造商在任何定价结构中可提供给美国任何实体的最低价格，计算结果包括所有适用的销售和相关的返点、折扣和其他价格优惠。如果制造商意识到其提交的上一季度MDRP政府价格报告不正确或由于重新计算定价数据而发生更改，制造商必须在原始数据到期后最多三年内重新提交更正后的数据。如果制造商未能及时提供信息或被发现故意向政府提交虚假信息，制造商可能会受到民事罚款和其他制裁，包括终止MDRP。

联邦法律要求参与MDRP的制造商也必须参与公共卫生服务的340B药品定价计划或340B计划，以便联邦资金可用于制造商在Medicaid和联邦医疗保险B部分(如果适用)下的药物。340B计划由卫生资源和服务管理局(HRSA)管理，并要求参与的制造商同意向法定定义的承保实体收取不超过340B的门诊承保药物的“最高价格”。这些340B涵盖的实体包括从公共卫生服务获得卫生服务赠款的各种社区卫生诊所和其他实体，以及为低收入患者提供不成比例服务的医院。340B的最高价格是使用法定公式计算的，

这是根据MDRP计算的承保门诊药物的AMP和返点金额。一般而言，接受医疗补助价格报告和返点责任的产品也受340B最高价格计算和折扣要求的约束。制造商必须每季度向HRSA报告340B的最高价格，HRSA将其公布给340B覆盖的实体。HRSA已经敲定了关于340B最高价格的计算和对明知和故意向承保实体收取340B合格药品过高费用的制造商实施民事罚款的规定。HRSA还敲定了一项行政纠纷解决程序，通过该程序，340B涵盖的实体可就多收费用向参与的制造商提出索赔，制造商可通过该程序向340B涵盖的实体提出索赔，指控其从事非法转移或重复打折340B药品。此外，可能会提出立法，如果通过，将进一步扩大340B计划，例如增加更多的覆盖实体，或要求参与的制造商同意为住院环境中使用的药物提供340B的折扣定价。

为了有资格在联邦医疗补助和联邦医疗保险B部分(如果适用)下使用联邦资金支付药品，并由某些联邦机构和受赠人购买，制造商还必须参加美国退伍军人事务部(VA)、联邦供应时间表(FSS)或定价计划。根据VA/FSS计划，制造商必须向VA报告其承保药品的非联邦平均制造商价格(Non-FAMP)，并向某些联邦机构收取不超过联邦最高价格的费用，联邦最高价格是根据非FAMP使用法定公式计算的。这些联邦机构是退伍军人事务部、美国国防部、美国海岸警卫队和美国公共卫生服务(包括印度健康服务)。制造商还必须为军事人员和家属通过TRICARE零售药房计划购买的产品支付回扣。

我们加入或参与了MDRP、340B计划、退伍军人管理局/FSS计划和TRICARE零售药房计划，并根据这些计划和其他计划承担价格报告和付款义务。定价和返点计算因产品和计划而异。计算很复杂，通常会受到我们、政府或监管机构以及法院的解释。我们不能确保根据这些计划我们需要提交的任何材料不会被发现不完整或不正确。

个别州继续考虑并已经颁布立法，以限制医疗成本的增长，包括处方药和联合产品的成本。一些州已经实施或正在考虑实施药品价格透明度立法。此类法律的要求包括计划涨价的提前通知、报告涨价金额和制造商在进行涨价时考虑的因素、向处方者、采购商和州机构披露批发采购成本，以及新产品通知和报告。此类立法可能限制某些药品的价格或支付，一些州被授权对未能遵守药品价格透明度要求的制造商实施民事罚款或采取其他执法机制，包括不及时、不准确或不完整地报告药品定价信息。

美国医疗改革

在美国，关于医疗保健系统的几项立法和监管变化以及拟议的变化已经并将继续存在，这些变化可能会阻止或推迟候选产品的上市审批，限制或规范审批后活动，并影响候选产品的有利可图的销售。

在美国的政策制定者和支付者中，有很大的兴趣推动医疗系统的改革，其既定目标是控制医疗成本、提高质量和/或扩大准入。在美国，制药业一直是这些努力的重点，并受到重大立法倡议的重大影响。2010年3月，《患者保护和平价医疗法案》或《平价医疗法案》获得通过，它极大地改变了政府和私营保险公司为医疗保健融资的方式，并对制药业产生了重大影响。《平价医疗法案》将品牌药品制造商应支付的医疗补助回扣的最低水平从15.1%提高到23.1%；要求对医疗补助管理的医疗机构支付的药品收取回扣；要求制造商参加覆盖缺口折扣计划，在该计划中，制造商必须同意在其覆盖间隔期内向符合条件的受益人提供适用品牌药物谈判价格的销售点折扣，作为制造商的门诊药物纳入联邦医疗保险D部分的条件；对向指定的联邦政府计划销售某些“品牌处方药”的制药制造商或进口商征收不可抵扣的年费；实施了新的方法，对吸入、输注、滴注、植入或注射的药物计算制造商在MDRP下的回扣；扩大了医疗补助计划的资格标准；创造了以患者为中心的新成果

该研究所将监督、确定优先事项，并进行临床有效性比较研究，并为此类研究提供资金；并在CMS建立了医疗保险和医疗补助创新中心，以测试创新的支付和服务交付模式，以降低医疗保险和医疗补助支出，可能包括处方药支出。

自颁布以来，《平价医疗法案》的某些方面受到了司法和政治方面的挑战。2021年6月17日，美国最高法院驳回了对《平价医疗法案》的最新司法挑战，但没有具体裁决《平价医疗法案》的合宪性。因此，《平价医疗法案》将以目前的形式继续有效。

此外，自《平价医疗法》颁布以来，还提出并通过了其他立法修订。例如，从2013年4月1日开始，根据2011年预算控制法案要求的自动减支，向提供者支付的医疗保险金额减少，除非国会采取额外行动，否则该法案将一直有效到2032年。此外，2013年1月2日，2012年《美国纳税人救济法》签署成为法律，其中包括进一步减少向包括医院、成像中心和癌症治疗中心在内的几家医疗服务提供者支付的医疗保险，并将政府追回向医疗服务提供者多付款项的诉讼时效从三年延长到五年。2021年3月11日，2021年美国救援计划法案签署成为法律，从2024年1月1日起取消了法定的医疗补助药品退税上限。此前，退税上限为药物AMP的100%。

此外，政府对制造商为其销售的产品设定价格的方式进行了更严格的审查，导致国会进行了几次调查，并提出并颁布了联邦和州立法，旨在提高产品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府对药品的报销方法。

最重要的是，2022年8月16日，《2022年通胀削减法案》(IRA)签署成为法律。这项法规标志着自2010年通过《平价医疗法案》以来，国会针对制药业采取的最重大行动。除其他事项外，爱尔兰共和军要求某些药品的制造商与联邦医疗保险进行价格谈判(从2026年开始)，价格可以谈判，但有上限；根据联邦医疗保险B部分和联邦医疗保险D部分实施回扣，以惩罚超过通胀的价格上涨(首次于2023年到期)；并用新的折扣计划取代D部分覆盖缺口折扣计划(从2025年开始)。爱尔兰共和军允许卫生与公众服务部(HHS)部长在最初几年通过指导而不是监管来实施其中许多规定。随着这些计划的实施，HHS已经并将继续发布和更新指导意见。2023年8月29日，HHS宣布了将接受价格谈判的前十种药物的清单，尽管联邦医疗保险药品价格谈判计划目前受到法律挑战。爱尔兰共和军对制药业的影响还不能完全确定，但很可能是巨大的。美国个别州也越来越积极地实施旨在控制药品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入和营销成本披露的限制以及透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量采购。此外，地区医疗当局和个别医院越来越多地使用招标程序来确定哪些药品和供应商将被纳入其医疗保健计划。此外，第三方付款人和政府当局对参考定价系统和公布折扣和标价越来越感兴趣。

实施更多改革举措的可能性尚不确定。此外，在未来几年，可能会对政府的健康计划进行更多的立法和监管改革，这可能会对制药公司和我们的候选产品的成功产生重大影响。

外国监管

为了在美国境外营销任何产品，我们需要遵守其他国家和司法管辖区关于质量、安全性和有效性的众多不同的监管要求，以及对我们产品的临床试验、营销授权、商业销售和分销等方面的监管要求。无论我们的产品是否获得FDA的批准，我们都需要获得类似外国监管机构的必要批准，然后才能在外国和司法管辖区开始该产品的临床试验或营销。尽管上述关于美国的许多问题在欧洲联盟或欧盟的情况下也同样适用，但审批过程因国家和司法管辖区而异，可能涉及额外的产品测试和额外的行政审查期限。在其他国家和司法管辖区获得批准所需的时间可能不同于获得批准所需的时间，甚至可能比获得批准所需的时间长。

FDA批准。在一个国家或司法管辖区获得监管批准并不能确保在另一个国家或司法管辖区获得监管批准，但在一个国家或司法管辖区未能或拖延获得监管批准可能会对其他国家或司法管辖区的监管程序产生负面影响。

欧盟药品销售授权的法规和程序

非临床研究和临床试验

与美国类似，欧盟的非临床和临床研究的不同阶段也受到重要的监管控制。

进行非临床研究是为了证明新的化学或生物物质的健康或环境安全性。非临床(药物-毒理)研究必须遵守欧盟指令2004/10/EC中规定的良好实验室做法或GLP的原则(除非对某些特定的医药产品另有理由，例如用于放射性标签目的的放射性药物前体)。特别是，体外和体内的非临床研究必须按照GLP原则进行规划、执行、监测、记录、报告和存档，GLP原则为组织过程的质量体系和非临床研究的条件定义了一套规则和标准。这些普洛斯标准反映了经济合作与发展组织的要求。

欧盟医疗产品的临床试验必须符合欧盟和国家法规以及国际人用药品技术要求协调理事会(ICH)、良好临床实践指南(GCP)以及源于《赫尔辛基宣言》的适用法规要求和伦理原则。如果临床试验的发起人没有在欧盟内成立，它必须指定一个欧盟实体作为其法定代表人。赞助商必须购买临床试验保险单，在大多数欧盟成员国，赞助商有责任向在临床试验中受伤的任何研究对象提供“无过错”赔偿。

欧盟与临床试验相关的监管格局最近发生了变化。欧盟临床试验条例，或称CTR，于2014年4月通过，废除了欧盟临床试验指令，于2022年1月31日生效。与指令不同，CTR直接适用于所有欧盟成员国，而不需要成员国进一步将其实施为国家法律。CTR通过临床试验信息系统显著协调了整个欧盟临床试验的评估和监督过程，该系统包含一个集中的欧盟门户和数据库。

虽然欧盟临床试验指令要求在进行临床试验的每个成员国向主管国家卫生当局和独立的伦理委员会提交单独的临床试验申请(CTA)，很像FDA和IRB，但CTR引入了一个集中的程序，只要求提交一份多中心试验的申请。CTR允许赞助商向每个成员国的主管当局和道德委员会提交一份文件，导致每个成员国做出一项决定。除其他事项外，CTA必须包括一份试验方案的副本和一份包含被调查药品的生产和质量信息的调查药品档案。

CTA的评估程序也得到了统一，包括由所有有关成员国进行联合评估，并由每个成员国单独评估与其领土有关的具体要求，包括道德准则。每个成员国的决定通过集中的欧盟门户网站传达给赞助商。一旦CTA获得批准，临床研究开发就可以继续进行。

CTR预计将有三年的过渡期。正在进行的临床试验和新的临床试验将在多大程度上受到CTR的控制，这一点各不相同。在2022年1月31日之前根据欧盟临床试验指令提交申请的临床试验，或(Ii)在2022年1月31日至2023年1月31日之间且赞助商选择适用欧盟临床试验指令的临床试验，在2025年1月31日之前仍受该指令的管辖。在这一日期之后，所有临床试验(包括正在进行的临床试验)都将受到CTR条款的约束。

临床试验中使用的药物必须按照良好的制造规范或GMP进行生产。其他国家和欧盟范围的监管要求也可能适用。

营销授权

在欧盟，候选医药产品只有在获得营销授权或MA后才能商业化。要获得欧盟监管机构对候选产品的批准，我们必须提交MA申请或MAA。这样做的过程，除其他外，取决于医药产品的性质。

有两种类型的MA：

根据上述程序，在授予MA之前，EMA或欧盟成员国主管当局根据有关产品质量、安全性和有效性的科学标准，对产品的风险-效益平衡进行评估。

MA的初始期限为五年。在这五年后，授权可在重新评估风险-收益平衡的基础上无限期续期。根据集中程序，环境评估机构对重大影响评估进行评估的最长时限为210天，不包括时钟停顿。在特殊情况下，CHMP可能会在不超过150天的时间内(不包括时钟停止)对MA进行加速审查。

数据和营销排他性

欧盟还为市场排他性提供了机会。在获得MA后，创新的医药产品通常获得八年的数据独占权和另外两年的市场独占权。如果获得批准，数据专有期将防止仿制药或生物相似药的申请人在欧盟申请仿制药或生物相似药时，在自参考产品首次在欧盟获得授权之日起的八年内，依赖参考产品档案中包含的临床前和临床试验数据。市场排他期阻止成功的仿制药或生物相似申请者在欧盟将其产品商业化，直到参考产品在欧盟的首次MA起10年后。如果在10年的头8年中，MA持有者获得了一个或多个新的治疗适应症的授权，那么整个10年的市场专营期最多可以延长到11年。在授权之前的科学评估中，这些适应症被认为与现有的疗法相比可以带来显著的临床益处。然而，不能保证产品会被欧盟监管机构视为新的化学(或生物)实体，产品可能没有资格获得数据排他性。

儿科调查计划

在欧盟，新医疗产品的MAA必须包括在儿科人群中进行的试验结果，这符合与EMA的儿科委员会或PDCO商定的儿科调查计划或PIP。PIP规定了产生数据的时间和建议的措施，以支持正在寻求MA的药物的儿科适应症。PDCO可以批准推迟实施PIP的部分或全部措施的义务，直到有足够的数据来

证明该产品在成人中的有效性和安全性。此外，当不需要或不适合提供儿科临床试验数据时，PDCO可以免除提供这些数据的义务，因为该产品可能对儿童无效或不安全，该产品预期用于治疗的疾病或状况仅发生在成人人群中，或者当该产品对儿科患者的现有治疗没有显著的治疗益处时。一旦在所有欧盟成员国获得MA并将研究结果包括在产品信息中，即使在否定的情况下，该产品也有资格获得六个月的补充保护证书延期(如果任何补充保护证书在批准时有效)，或者对于孤儿药物产品，批准将孤儿市场独家经营权延长两年。

审批后要求

与美国类似，MA持有者和医药产品制造商都受到欧洲药品管理局、欧盟委员会和/或成员国主管监管机构的全面监管。MA的持有者必须建立和维持药物警戒系统，并任命一名个人合格的药物警戒人员，或QPPV，负责建立和维护该系统，并监督医疗产品的安全概况和任何新出现的安全问题。主要义务包括加快报告疑似严重不良反应，并定期提交安全更新报告。

所有新的MAA必须包括风险管理计划或RMP，描述我们将实施的风险管理系统，并记录防止或将与产品相关的风险降至最低的措施。监管当局也可将特定义务作为金融管理专员的一项条件加以规定。这种风险最小化措施或授权后义务可能包括额外的安全监测，更频繁地提交PSURs，或进行额外的临床试验或授权后的安全性研究。

医药产品的广告和促销也受到有关医药产品促销、与医生的互动、误导性和比较性广告以及不公平商业行为的法律的约束。产品的所有广告和促销活动必须与批准的产品特性摘要一致，因此禁止所有标签外的促销活动。欧盟也禁止直接面向消费者的处方药广告。虽然药品广告和促销的一般要求是根据欧盟指令制定的，但细节由每个成员国的法规管理，各国可能有所不同。

不遵守上述欧盟和成员国法律可能会受到行政、民事或刑事处罚。这些处罚可能包括延迟或拒绝授权进行临床试验，或批准MA、产品撤回和召回、产品扣押、暂停、撤回或更改MA、完全或部分暂停生产、分销、制造或临床试验、经营限制、禁令、暂停执照、罚款和刑事处罚。

上述欧盟规则普遍适用于欧洲经济区，即EEA，由27个欧盟成员国加上挪威、列支敦士登和冰岛组成。

承保和报销

在美国以外的许多国家，药品和医疗器械的定价受到政府的控制。在欧盟，不同国家的定价和补偿方案差别很大。一些国家规定，只有在商定了补偿价格之后，才能销售产品。有些国家可能要求完成额外的研究，将特定疗法的成本效益与现有疗法或所谓的卫生技术评估进行比较，以便获得报销或定价批准。其他国家可能允许公司为产品定价，但监控产品数量，并向医生发布指导意见，以限制处方。随着各国试图管理医疗支出，控制药品和医疗器械价格和使用的努力可能会继续下去。从历史上看，在欧盟推出的产品并不遵循美国的价格结构，通常价格往往会低得多。

英国脱欧与英国的监管框架

英国于2020年1月31日离开欧盟，之后根据欧盟-英国退出协议的条款，在过渡期内，现有的欧盟医药产品立法继续适用于英国。这个

过渡期于2020年12月31日结束，保持了进入欧盟单一市场和欧盟代表其成员国谈判达成的全球贸易协议的准入。过渡期为英国和欧盟谈判未来伙伴关系框架提供了时间，该框架随后在贸易与合作协议(TCA)中具体化，并于2021年1月1日生效。TCA包括有关药品的具体条款，其中包括相互承认对医药产品制造设施的GMP检查和发布的GMP文件，但不预期英国和欧盟的药品法规将得到大规模相互承认。

通过二次立法转变为英国法律的欧盟法律继续作为“保留的欧盟法律”适用。然而，欧盟临床试验条例或与孤儿药物有关的新立法将不适用。英国政府通过了一项新的《2021年药品和医疗器械法》，该法案将授权给国务大臣或一个适当的机构，以修订或补充医疗产品和医疗器械领域的现有法规。这使得今后可以通过二次立法的方式引入新的规则，目的是在解决人类药物、临床试验和医疗器械领域的监管差距和未来变化方面允许灵活性。

自2021年1月1日起，药品和医疗保健产品监管机构(MHRA)是英国独立的药品和医疗器械监管机构。作为北爱尔兰议定书的结果，北爱尔兰将适用不同于英格兰、威尔士和苏格兰的规则，包括大不列颠或GB；总的来说，北爱尔兰将继续遵循欧盟的监管制度，但其国家主管机构仍将是MHRA。MHRA发布了一份指导意见，说明在2020年12月31日英国退欧过渡期结束后，英国药品监管制度的各个方面将如何在英国和北爱尔兰运作。该指南包括临床试验、进口、出口和药物警戒，并与在英国参与药物研究、开发或商业化的任何企业相关。

MHRA已经对国家许可程序进行了改变，包括优先获得将使患者受益的新药的程序，包括150天评估和滚动审查程序。所有针对中央授权产品的现有欧盟MA将于2021年1月1日自动转换或取消为英国MA，仅在GB有效，免费，除非MA持有人选择退出。英国退欧后，在英国成立的公司不能使用集中程序，而必须遵循英国国家授权程序之一或英国退欧后剩余的国际合作程序之一，以获得MA将产品在英国商业化。自2024年1月1日起，新的国际认可框架已经到位，根据该框架，MHRA在决定新的GB MA的申请时，将考虑EMA和某些其他监管机构对MA的批准决定。

数据隐私和安全法律

作为一家制药公司，我们受到联邦、州和外国数据隐私、网络安全和数据泄露通知法律的约束，这些法律规范着与健康相关的信息和其他个人信息的收集、使用、披露和保护。例如，在美国，HIPAA向“承保实体”(健康计划、医疗保健信息交换所和某些医疗保健提供者)及其各自的业务伙伴、创建、接收、维护或传输受保护的健康信息或PHI的个人或实体强加隐私、安全和违规报告义务，这些义务与为承保实体或代表承保实体提供某些服务有关。HIPAA要求向HHS报告某些受保护的健康信息被泄露的情况，向受影响的个人报告，如果泄露的程度足够大，则向媒体报告。由于违反不安全的个人健康信息、对隐私做法的投诉或HHS的审计而被发现违反HIPAA的实体，如果需要与HHS达成解决协议和纠正行动计划，以了结对HIPAA违规的指控，可能会受到重大的民事、刑事和行政罚款和处罚，和/或额外的报告和监督义务。虽然HIPAA没有建立私人诉讼权利，允许个人就违反HIPAA的行为在民事法院起诉我们，但其标准已被用作州民事诉讼中注意义务的基础，例如那些因滥用或违反PHI而疏忽或鲁莽的民事诉讼。

根据联邦贸易委员会或联邦贸易委员会的说法，即使在HIPAA不适用的情况下，未能采取适当步骤保护消费者的个人信息安全，也可能构成违反联邦贸易委员会法案第5(A)条的不公平行为或做法，或违反联邦贸易委员会法第5(A)条，影响商业。联邦贸易委员会预计，一家公司的网络安全措施将是合理和适当的，因为它持有的消费者信息的敏感性和数量，其业务的规模和复杂性，以及可用于提高安全性和减少漏洞的工具的成本。个人可识别的健康信息被认为是敏感数据，应该得到更强有力的保护。此外，某些其他联邦、州法律，如加州消费者隐私法，或CCPA，美国其他州的类似州法律，包括科罗拉多州、康涅狄格州、弗吉尼亚州和犹他州，管理个人信息的隐私和安全，包括在某些情况下与健康相关的信息，其中一些比HIPAA和许多

它们在很大程度上各不相同，并可能产生不同的效果，从而使遵约工作复杂化。我们还受欧盟/英国一般数据保护法规(GDPR)的约束，该法规对我们收集、处理、共享、披露、转移和以其他方式使用与可识别的活着的个人或“个人数据”有关的数据规定了全面的数据隐私合规义务，包括问责原则和通过政策、程序、培训和审计证明合规的义务。不遵守适用的数据隐私和安全法律可能会导致施加重大的民事和/或刑事处罚和私人诉讼。隐私和安全法律、法规和其他义务不断演变，可能相互冲突，使合规工作复杂化，并可能导致调查、诉讼或行动，导致重大民事和/或刑事处罚以及对数据处理的限制。

人力资本

截至2024年2月29日，我们有452名全职员工，其中许多人拥有各自领域的博士、医学博士或其他高级学位。我们的员工中没有一个是工会代表，也没有集体谈判协议的覆盖范围。我们在2023财年继续增加员工，重点是建立我们的内部销售管理和现场销售团队。我们认为我们与员工的关系很好。

我们的人力资本目标包括，如适用，识别、招聘、留住、激励和发展我们的现有和新员工、顾问和顾问。我们为每一名员工维持股权和现金激励计划，并为其提供全面的福利方案，以吸引、留住和奖励员工。我们现金和股权薪酬计划的目的是通过激励我们的员工尽其所能并实现我们的目标来增加股东价值和公司的成功。

企业信息

我们最初于2018年1月9日根据特拉华州法律成立，名称为North Bridge IV，Inc.。2019年3月13日，我们更名为Phathom PharmPharmticals，Inc.，并将特拉华州的YamadaCo IIA，Inc.或YamadaCo与我们的公司合并，Phathom PharmPharmticals，Inc.作为剩余实体，或合并。我们的主要执行办公室位于新泽西州弗洛勒姆公园102室校园大道100号，邮编：07932，我们的电话号码是。

可用信息

我们的互联网地址是www.phathompharma.com。我们的投资者关系网站位于https://investors.phathompharma.com.我们在向美国证券交易委员会提交或提交这些材料后，在我们的投资者关系网站的“财务与备案”项下，尽快在合理可行的范围内免费提供我们的年度报告Form 10-K、季度报告Form 10-Q、当前的Form 8-K报告、董事和高级管理人员报告第16条以及对这些报告的任何修订。它们也可以在美国证券交易委员会的网站www.sec.gov上免费获得。

我们使用我们的投资者关系网站作为披露重要的非公开信息的手段，并遵守我们在FD法规下的披露义务。投资者除了关注我们的新闻稿、美国证券交易委员会备案文件以及公开电话会议和网络广播外，还应该关注这样的网站。与公司治理相关的信息也包括在我们的投资者关系网站上。美国证券交易委员会和我们网站中的信息或通过我们网站获取的信息不会纳入本申请，也不被视为本申请的一部分。

第1A项。国际扶轮SK因素

在作出购买或出售普通股的决定之前，您应仔细考虑以下风险因素，以及本公司10-K年度报告中包含的其他信息，包括我们的财务报表和相关说明以及“管理层对财务状况和经营业绩的讨论和分析”。我们不能向您保证以下风险因素中讨论的任何事件都不会发生。这些风险可能会对我们的业务、运营结果、财务状况和增长前景产生实质性的不利影响。如果发生这种情况，我们普通股的交易价格可能会下降。我们目前不知道或我们目前认为无关紧要的其他风险和不确定性也可能损害我们的业务运营或财务状况。在本节中，我们首先概述我们面临的更重大的风险和不确定性，然后提供全套风险因素并对其进行更详细的讨论。

汇总风险因素

与我们有限的经营历史、财务状况和资本要求有关的风险

作为一家商业公司，我们的经营历史有限，这可能会使我们很难评估我们业务迄今的成功程度，也很难评估我们未来的生存能力。

生物制药产品开发是一项投机性很强的工作，涉及很大程度的风险。

因此，如果我们有更长的成功开发和商业化产品的历史，对我们未来成功或生存能力的预测可能不会那么准确。我们预计，由于各种因素，我们的财务状况和经营业绩将继续在每个季度和每年波动，其中许多因素是我们无法控制的。我们已经从一家只专注于临床开发的公司转变为一家也从事商业活动的公司。我们可能会遇到意想不到的费用、困难、复杂和拖延，这样的过渡可能不会成功。

自成立以来，我们已经发生了重大的运营亏损，并预计在可预见的未来，我们将继续遭受重大运营亏损，可能永远不会实现或保持盈利。

自成立以来，我们遭受了重大的运营亏损。截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，我们的净亏损分别为2.016亿美元和1.977亿美元。截至2023年12月31日，我们的累计赤字为9.287亿美元。我们预计在可预见的未来将继续产生费用和运营亏损。如果VOQUEZNA、VOQUEZNA Triple PAK和VOQUEZNA Dual PAK或其他候选产品获得批准，可能需要数年时间才能产生可观的收入，以抵消这些费用和运营亏损。因此，我们不确定何时或是否能够实现盈利，如果是的话，我们是否能够维持盈利。我们造成的净亏损可能会随季度和年度的变化而大幅波动。我们预计在可预见的未来将继续蒙受损失，我们预计这些损失将大幅增加，因为我们：

为了实现并保持盈利，我们必须成功地将一个或多个具有巨大市场潜力的候选产品商业化。这将要求我们成功地制造、营销和销售我们目前批准的产品，特别是VOQUEZNA，以及我们可能获得营销批准并满足任何上市后要求的任何未来候选产品。我们只是处于许多此类活动的早期阶段，在某些情况下，我们尚未开始某些此类活动。

如果我们不能盈利并保持盈利，将降低公司的价值，并可能削弱我们筹集资金、扩大业务、继续我们的产品开发努力、使我们的候选产品线多样化，甚至继续我们的运营的能力。我们公司的价值下降也可能导致您的全部或部分投资损失。

我们将需要大量的额外资金来实现我们的目标，如果不能在需要时以可接受的条件获得必要的资金，或者根本不能获得必要的资金，可能会迫使我们推迟、限制、减少或终止我们的产品开发计划、商业化努力或其他运营。

生物制药候选产品的开发和商业化是资本密集型的。我们预计与我们正在进行的活动相关的费用将会增加，特别是在我们继续实现VOQUEZNA和其他经批准的产品的产品销售以及推进我们的非侵蚀性GERD开发计划的情况下。此外，我们还需要向武田支付里程碑和特许权使用费，根据武田许可证，我们已从武田获得了在美国、欧洲和加拿大开发和商业化vonoprazan的权利。此外，如果我们在未来寻求获得或在许可范围内获得更多候选产品，我们可能需要支付大量预付款、里程碑付款和/或版税。如果我们获得对vonoprazan的额外监管批准或任何未来候选产品的监管批准，我们预计还将产生与产品制造、营销、销售和分销相关的大量额外商业化费用。因为任何临床试验的结果都是高度不确定的，我们不能合理地估计成功完成vonoprazan用于更多人群的开发和商业化所需的实际数量，例如

作为非腐蚀性GERD或EoE的患者，或其他候选产品。因此，我们将需要获得与我们的持续业务有关的大量额外资金。如果我们无法在需要时或在有吸引力的条件下筹集资金，我们可能会被迫推迟、减少或取消我们的研发计划或任何未来的商业化努力。

我们相信，我们现有的现金和现金等价物，加上根据我们的贷款和担保协议或与Hercules Capital或Hercules签订的贷款协议提取的剩余1.6亿美元，足以为至少未来12个月的运营提供资金，加上预期的产品收入，将足以为我们到2026年底的运营提供资金。特别是，我们预计这些资金将使我们能够资助正在进行的VOQUEZNA的推出，包括治疗与症状性非侵袭性GERD相关的胃灼热，如果获得批准，VOQUEZNA三重PAK和VOQUEZNA双PAK，并根据需要完成vonoprazan的临床开发，作为非侵袭性GERD的治疗方法。我们基于可能被证明是错误的假设做出了这些估计，我们可以比目前预期的更快地使用我们的资本资源。由于许多我们目前未知的因素，我们的运营计划和对我们现金资源的其他需求可能会发生变化，我们可能需要比计划更早地寻求额外资金，通过公共或私募股权或债务融资或其他资本来源，包括潜在的合作、许可证和其他类似安排。此外，由于有利的市场条件或战略考虑，我们可能会寻求额外的资本，即使我们认为我们有足够的资金用于当前或未来的运营计划。试图获得更多资金可能会转移我们的管理层对日常活动的注意力，这可能会对我们开发vonoprazan或任何未来候选产品的能力产生不利影响。

我们未来的资本需求将取决于许多因素，包括：

进行临床试验和临床前研究是一个耗时、昂贵和不确定的过程，需要数年时间才能完成，而且我们可能永远无法生成获得监管部门批准的未来候选产品所需的必要数据或结果。此外，VOQUEZNA、VOQUEZNA Triple PAK和VOQUEZNA Dual PAK，或者任何未来的产品候选，都可能无法获得商业成功。在可预见的未来，我们的商业收入将完全来自在美国销售含有vonoprazan的产品。

因此，我们将需要继续依靠额外的融资来实现我们的业务目标。我们可能无法以可接受的条款获得足够的额外融资，或者根本不能。此外，由于有利的市场条件或战略考虑，我们可能会寻求额外的资本，即使我们认为我们有足够的资金来执行当前或未来的运营计划。

筹集额外资本可能会对我们的股东造成稀释，限制我们的运营，或者要求我们放弃对我们的技术或候选产品的权利。

在此之前，如果我们能够产生可观的产品收入，我们预计将通过股权发行、我们与Hercules的贷款协议、我们的收入利息融资协议、其他债务融资或其他资本来源(包括潜在的合作、许可证和其他类似安排)来为我们的现金需求融资。在我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本的情况下，您的所有权权益将被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他优惠，对您作为普通股股东的权利产生不利影响。我们的贷款协议和我们的收入利息融资协议包括，以及任何未来的债务融资和优先股融资(如果有)可能涉及的协议包括限制或限制我们采取特定行动的能力的契约，例如产生额外债务、进行资本支出或宣布股息。例如，我们与Hercules的贷款协议包含最低现金财务契约。

如果我们通过未来的合作、许可和其他类似安排筹集资金，我们可能不得不放弃对我们未来的收入来源、研究计划或候选产品的宝贵权利，或者以可能对我们不利和/或可能降低我们普通股价值的条款授予许可。

与VOQUEZNA、VOQUEZNA三重PAK、VOQUEZNA双PAK以及任何未来候选产品商业化相关的风险

我们可能缺乏必要的专业知识、人员和资源，无法单独或与合作伙伴一起成功地将VOQUEZNA、VOQUEZNA Triple PAK、VOQUEZNA Dual PAK以及任何可能获得监管批准的未来候选产品商业化。

在2023年之前，我们的业务主要限于组织和配备公司人员、业务规划、筹集资金、获得vonoprazan的权利和进行临床试验。尽管我们在2021年VOQUEZNA、VOQUEZNA Triple PAK和VOQUEZNA Dual PAK计划商业化之前就开始开发营销和分销能力，但由于审批和推出延迟，我们直到2023年底才雇用我们的野战部队。我们批准的产品在美国的商业化成功，以及我们未来可能获得FDA批准的任何候选产品，都将取决于这些营销、销售和分销能力。可能影响我们成功地将我们批准的产品和未来的候选产品商业化的因素包括获得或说服足够数量的医生开我们的产品处方。建立和维护销售和营销组织需要并将继续需要大量投资，而且非常耗时。我们的销售和营销组织可能会被证明是无效的。如果我们无法保持包括VOQUEZNA在内的经批准的产品的有效销售和营销能力，或无法找到合适的合作伙伴进行此类商业化，我们可能难以从这些产品中获得收入。

在收到监管批准后，我们必须履行持续的监管义务和持续的监管审查，这可能会导致重大的额外费用。

对于VOQUEZNA、VOQUEZNA Triple PAK、VOQUEZNA Dual PAK和任何未来的候选产品，FDA、EMA或其他类似的监管机构可能会对产品的指示用途或营销施加重大限制，或对可能昂贵且耗时的审批后研究、上市后监督或临床试验施加持续要求，以监控该产品的安全性和有效性。FDA和类似的监管机构也可能要求REMS或类似的风险管理措施作为批准任何未来候选产品的条件，这可能包括要求

药物指南、医生沟通计划或确保安全使用的其他要素，如受限的分配方法、患者登记和其他风险最小化工具。此外，对于我们批准的产品或获得批准的未来产品，特别是在任何此类产品商业推出后，我们产品的制造工艺、标签、包装、分销、不良事件报告、储存、广告、促销、进口、出口和记录保存将受到广泛和持续的法规要求的约束。这些要求包括提交安全和其他上市后信息和报告、注册，以及继续遵守cGMP和类似要求以及我们在批准后进行的任何临床试验的GCP要求。后来发现我们的产品存在以前未知的问题，包括预料不到的严重程度或频率的不良事件，或我们的第三方制造商或制造工艺，或未能遵守监管要求，可能会导致以下情况，其中包括：

发生上述任何事件或处罚可能会抑制我们将当前产品和任何未来候选产品商业化并创造收入的能力，并可能需要我们花费大量时间和资源来应对，并可能产生负面宣传。

FDA和其他监管机构的政策可能会改变，可能会颁布额外的政府法规，以阻止、限制或推迟监管部门对我们当前产品的任何未来候选产品或其他适应症的批准。如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果我们无法保持监管合规性，我们可能会失去我们可能获得的任何营销批准，可能会受到执法行动的影响，我们可能无法实现或维持盈利。

此外，在欧盟委员会于2020年11月发起的欧洲药品战略倡议的背景下，欧盟药品立法目前正在进行全面审查。欧盟委员会关于修订几项与医药产品有关的立法文书的建议(可能缩短监管数据保护的期限，修订快速通道的资格等)。于2023年4月26日出版。拟议的修订仍需得到欧洲议会和欧洲理事会的同意和通过，因此，提案可能会在通过之前进行重大修改，预计在2026年初之前不会。然而，从长远来看，这些修订可能会对制药业和我们的业务产生重大影响。

我们目前的产品或任何未来候选产品的商业成功将取决于医生、患者、医疗保健支付者和医学界其他人对这些候选产品的市场接受程度。

VOQUEZNA、VOQUEZNA Triple PAK、VOQUEZNA Dual PAK以及任何未来的候选产品，如果获得批准，可能不会在商业上成功。我们目前的产品或任何未来候选产品的商业成功将在很大程度上取决于医生和患者对此类产品的广泛采用和使用，以获得批准的适应症。市场对我们目前的产品或任何未来产品的接受程度，如果获得批准，将取决于许多因素，包括：

如果我们当前的产品或任何未来的候选产品，如果获得批准，没有达到医生、医院、医疗保健支付者或患者足够的接受度，我们可能无法从该产品中产生足够的收入，也可能无法实现或保持盈利。我们教育医疗界和第三方付款人了解我们产品的好处的努力可能需要大量资源，而且可能永远不会成功。

武田有权在美国、欧洲和加拿大以外的地区开发和商业化vonoprazan，并已在亚洲和拉丁美洲以及俄罗斯的许多国家获得了vonoprazan的营销批准。我们很少或根本不能控制武田在我们许可区域以外的有关vonoprazan的商业化活动，尽管这些活动可能会影响我们成功商业化vonoprazan的能力。例如，武田可以在我们的许可地区之外发表关于vonoprazan的声明或使用与我们在美国、欧洲和加拿大的产品定位不一致的促销材料，并可能在国外以远低于我们在许可地区收取的价格销售vonoprazan。这些活动和决定虽然发生在我们许可的地区之外，但可能会损害我们的商业化战略。此外，在我们的许可地区之外的产品召回或vonoprazan的安全问题可能会对品牌造成严重损害，并削弱我们在我们的许可地区成功销售含有vonoprazan的产品的能力。

FDA和其他监管机构积极执行禁止推广非标签使用的法律法规。如果我们被发现或被指控不正当地推广非标签用途，我们可能会承担重大责任。

FDA和其他监管机构严格监管可能对处方药产品(如我们目前批准的产品)以及任何包含vonoprazan的额外候选产品和任何未来候选产品(如果获得批准)提出的促销声明。特别是，产品不得用于未经FDA或其他监管机构批准的用途，如产品经批准的标签所反映的那样。例如，FDA已经批准VOQUEZNA用于治疗 用于治愈和维持所有级别的腐蚀性食管炎的愈合，缓解成人与腐蚀性食管炎相关的胃灼热，并与阿莫西林或阿莫西林和克拉霉素联合治疗幽门螺杆菌我们目前不允许将该产品用于任何其他用途，除非FDA批准此类用途。然而，对于我们已经获得上市批准的任何产品，医生可能会以与批准的标签不一致的方式给他们的患者开处方。如果我们被发现推广了这种标签外的使用，我们可能会承担重大责任。联邦政府已对涉嫌不当促销的公司处以巨额民事和刑事罚款，并禁止几家公司从事标签外促销。FDA还要求公司签订同意法令或永久禁令，根据这些法令或永久禁令，改变或限制特定的促销行为。如果我们不能成功地管理我们当前产品或任何候选产品的促销，我们可能会承担重大责任，这将对我们的业务和财务状况产生重大不利影响。

我们当前产品或任何未来候选产品的成功商业化，将在一定程度上取决于政府当局和健康保险公司建立的保险范围、足够的补偿水平和优惠的定价。

政策。如果我们的产品未能获得或维持承保范围并获得足够的报销，可能会限制我们营销这些产品的能力，并降低我们创造收入的能力。

政府医疗保健计划(如Medicare和Medicaid)、私人健康保险公司和其他第三方付款人提供的保险范围和报销充足，对于大多数患者能够负担得起VOQUEZNA、VOQUEZNA Triple PAK、VOQUEZNA Dual PAK或任何未来可能获得批准的候选产品至关重要。我们是否有能力实现第三方付款人对我们产品的覆盖范围和可接受的报销水平，将影响我们成功地将这些产品商业化的能力。即使我们通过第三方付款人获得了特定产品的保险，由此产生的报销支付率可能不够高，或者可能需要患者认为不可接受的高得令人无法接受的共同支付。我们不能确保我们可能开发的任何产品都可以在美国、欧盟或其他地方获得保险和报销，未来可能会减少或取消任何可能获得的报销。

第三方支付者越来越多地挑战药品和服务的价格，许多第三方支付者可能会在有同等的仿制药或更便宜的治疗方法时，拒绝为特定药物提供保险和报销。第三方付款人可能会认为我们的产品是可替代的，并只提出向患者报销价格较低的产品。即使我们成功地证明了我们的产品提高了疗效或改善了给药的便利性，现有药物的定价可能会限制我们对产品的收费。这些付款人可能会拒绝或取消特定产品的报销状态，或者将新产品或现有市场产品的价格设定在太低的水平，使我们无法从产品开发投资中实现适当的回报。如果无法获得报销或仅在有限的水平上获得报销，我们可能无法成功地将我们的产品商业化，也可能无法从我们可能开发的产品中获得满意的财务回报。

与第三方付款人覆盖范围和新批准产品的报销有关的不确定性很大。在美国，第三方付款人，包括私人和政府付款人，如联邦医疗保险和医疗补助计划，在决定新药的覆盖范围方面发挥着重要作用。一些第三方付款人可能需要预先批准新的或创新的设备或药物疗法的承保范围，然后才会向使用此类疗法的医疗保健提供者报销。目前很难预测第三方付款人将就我们产品的承保范围和报销做出什么决定。

获得和维护报销状态既耗时、成本高，又不确定。联邦医疗保险和医疗补助计划越来越多地被用作私人支付者和其他政府支付者如何制定他们的药品保险和报销政策的模式。然而，在美国的第三方付款人中，对于产品的承保和报销没有统一的政策。因此，产品的承保范围和报销范围因付款人而异。因此，承保范围确定过程将要求我们为每个付款人分别提供使用我们的产品的科学和临床支持，但不能保证承保范围和足够的报销将得到一致或首先获得。此外，关于报销的规则和条例经常变化，在某些情况下是在短时间内通知的，我们认为这些规则和条例可能会改变。

在美国以外，国际业务通常受到广泛的政府价格控制和其他市场监管，我们相信，欧洲和其他国家对成本控制举措的日益重视已经并将继续给我们产品的定价和使用带来压力。在许多国家，作为国家卫生系统的一部分，医疗产品的价格受到不同的价格控制机制的制约。其他国家允许公司自行定价医疗产品，但监督和控制公司利润。额外的外国价格管制或定价法规的其他变化可能会限制我们对产品的收费。因此，在美国以外的市场，与美国相比，我们产品的报销可能会减少，可能不足以产生商业上合理的收入和利润。

此外，美国和海外的政府和第三方付款人加大力度限制或降低医疗成本，可能会导致这些组织限制新批准产品的承保范围和报销水平，因此，它们可能无法为我们的产品支付或提供足够的付款。我们预计，由于管理型医疗保健的趋势、健康维护组织日益增长的影响力以及额外的立法变化，我们的任何产品的销售都将面临定价压力。医疗成本总体下降的压力，特别是

处方药和外科手术等治疗手段，已经变得非常紧张。因此，对新产品的进入设置了越来越高的壁垒。

如果我们未能遵守医疗补助药品回扣计划或其他政府定价计划下的报告和付款义务，我们可能会受到额外的报销要求、处罚、制裁和罚款，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生实质性的不利影响。

我们参与了各种政府计划，如医疗补助药品回扣计划，这些计划要求制药商承担广泛的药品价格报告和付款义务。

医疗补助是一项联邦和州联合计划，由各州管理，面向低收入和残疾受益人。联邦医疗保险是一项由联邦政府管理的联邦计划，涵盖65岁及以上的个人以及某些残疾人士。根据医疗补助药品回扣计划(MDRP)，作为向各州提供联邦资金用于医疗补助和联邦医疗保险B部分(如果适用)覆盖的门诊药物的条件，制药商必须与卫生与公众服务部部长达成协议，为分配给医疗补助受益人并由州医疗补助计划支付的每一单位覆盖的门诊药物向州医疗补助计划支付回扣。医疗补助药品回扣是基于制药商每月和每季度向美国医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)报告的定价数据，CMS是管理MDRP和联邦医疗保险计划的联邦机构。对于MDRP，这些数据包括每种药物的平均制造商价格(AMP)，对于创新者产品，包括最佳价格(BP)，它代表制造商在任何定价结构中可提供给美国任何实体的最低价格，计算结果包括所有适用的销售和相关的返点、折扣和其他价格优惠。如果制造商意识到其上一季度提交的MDRP政府价格报告不正确或由于重新计算定价数据而发生更改，制造商必须在原始数据到期后最多三年内重新提交更正后的数据。如果制造商未能及时提供信息或被发现故意向政府提交虚假信息，制造商可能会受到民事罚款和其他制裁，包括终止MDRP。

联邦法律要求任何参与MDRP的公司也要参与公共卫生服务的340B药品定价计划或340B计划，以便联邦资金可用于医疗补助和联邦医疗保险B部分(如果适用)下的制造商的药物。340B计划由卫生资源和服务管理局(HRSA)管理，并要求参与的制造商同意向法定定义的承保实体收取不超过340B门诊使用的制造商承保药物的“最高价格”。这些340B涵盖的实体包括从公共卫生服务获得卫生服务赠款的各种社区卫生诊所和其他实体，以及为低收入患者提供不成比例服务的医院。340B的最高价格是使用法定公式计算的，该公式是基于根据MDRP计算的承保门诊药物的AMP和回扣金额。一般而言，接受医疗补助价格报告和返点责任的产品也受340B最高价格计算和折扣要求的约束。制造商必须每季度向HRSA报告340B的最高价格，HRSA将其公布给340B覆盖的实体。HRSA已经敲定了关于340B最高价格的计算和对明知和故意向承保实体收取340B合格药品过高费用的制造商实施民事罚款的规定。HRSA还敲定了一项行政纠纷解决程序，通过该程序，340B涵盖的实体可就多收费用向参与的制造商提出索赔，制造商可通过该程序向340B涵盖的实体提出索赔，指控其从事非法转移或重复打折340B药品。此外，可能会提出立法，如果通过，将进一步扩大340B计划，例如增加更多的覆盖实体，或要求参与的制造商同意为住院环境中使用的药物提供340B的折扣定价。

为了有资格在联邦医疗补助和联邦医疗保险B部分(如果适用)下使用联邦资金支付药品，并由某些联邦机构和受赠人购买，制造商还必须参加美国退伍军人事务部(VA)、联邦供应时间表(FSS)或定价计划。根据VA/FSS计划，制造商必须向VA报告其承保药品的非联邦平均制造商价格(Non-FAMP)，并向某些联邦机构收取不超过联邦最高价格的费用，联邦最高价格是根据非FAMP使用法定公式计算的。这些联邦机构是退伍军人事务部、美国国防部、美国海岸警卫队和美国公共卫生服务(包括印度健康服务)。制造商还必须为军事人员和家属通过TRICARE零售店购买的产品支付回扣

药房项目。如果参与FSS计划的制造商未能及时提供信息或被发现故意提交虚假信息，该制造商可能会受到民事罚款。

个别州继续考虑并已经颁布立法，以限制医疗成本的增长，包括处方药和联合产品的成本。一些州已经实施或正在考虑实施药品价格透明度立法，这可能会阻止或限制我们以特定的费率或频率进行价格上涨的能力。此类法律的要求包括计划涨价的提前通知、报告涨价金额和制造商在进行涨价时考虑的因素、向处方者、采购商和州机构披露批发采购成本，以及新产品通知和报告。此类立法可能限制某些药品的价格或支付，一些州被授权对未能遵守药品价格透明度要求的制造商实施民事罚款或采取其他执法机制，包括不及时、不准确或不完整地报告药品定价信息。如果我们被发现违反了州法律的要求，我们可能会受到惩罚或其他执法机制，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

定价和返点计算因产品和计划而异，非常复杂，通常会受到制药商、政府或监管机构以及法院的解释，这些因素可能会随着时间的推移而变化和发展。这种定价计算和报告，以及任何必要的重述和重新计算，可能会增加遵守管理MDRP和其他政府计划的法律法规的成本，并且根据MDRP，可能会导致过去几个季度的医疗补助退税责任超额或未成年。MDRP下的价格重新计算也可能影响制造商根据340B计划提供产品的最高价格。如果我们被发现故意向政府提交任何虚假的价格或产品信息，如果我们没有及时提交所需的价格数据，或者如果我们被发现向340B承保实体收取的费用超过法定最高价格，可以适用民事罚款。CMS还可以终止我们的医疗补助药品回扣协议，在这种情况下，联邦政府可能无法根据医疗补助为我们承保的门诊药物支付款项。我们不能向您保证，我们提交的材料不会被发现不完整或不正确。

我们面临着激烈的竞争，如果我们的竞争对手开发技术或产品候选比我们更快，或者他们的技术更有效，我们开发和成功商业化产品的能力可能会受到不利影响。

生物技术和制药行业的特点是技术迅速进步，竞争激烈，非常重视专利和新产品以及候选产品。我们的竞争对手已经开发、正在开发或可能开发与VOQUEZNA竞争的产品、候选产品和工艺。我们成功开发和商业化的任何候选产品都将与现有疗法和未来可能出现的新疗法竞争。我们认为，目前有相当数量的产品正在开发中，并可能在未来投入商业使用，用于治疗胃肠道疾病，我们可能会尝试开发vonoprazan或任何未来的候选产品。我们的竞争对手包括规模更大、资金更雄厚的制药、生物制药、生物技术和治疗公司。此外，我们还可能与大学和其他研究机构竞争，这些大学和其他研究机构可能在我们的目标指标上表现活跃，并可能与我们直接竞争。我们还与这些组织竞争招聘管理人员、科学家和临床开发人员，这可能会对我们的专业水平和执行业务计划的能力产生负面影响。我们还将在建立临床试验地点、招募患者进行临床试验以及在确定和许可新产品候选方面面临竞争。规模较小或处于初创阶段的公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。

我们预计，对于治疗H.幽门 VOQUEZNA用于治疗各种级别的腐蚀性食管炎，缓解与腐蚀性食管炎相关的烧心症状，如果获得批准，用于治疗与症状性非腐蚀性GERD相关的烧心症状，VOQUEZNA将主要与处方药和非处方药市场上多家制药公司销售的非专利药品展开竞争。除了基于PPI的通用三联和四联疗法外，我们预计VOQUEZNA Triple PAK和VOQUEZNA Dual PAK将与Talicia竞争，Talicia是一种联合配方胶囊，由通用奥美拉唑、阿莫西林和利福布汀组成，用于治疗H.幽门 感染，由RedHill Biophma Ltd.于2020年3月推出。

我们知道美国还有其他正在开发的PCAB，以及美国以外地区的一些其他PCAB，如果在我们的领土上开发和批准，可能会与vonoprazan竞争。在美国，大宇制药有限公司(Daewoong Pharmtics Co.，Ltd.)正在寻找战略合作伙伴来推进非索普拉赞的开发。此外，Cclus Pharma AG，或Cclus，获得了Linaprazan glurate与抗生素联合治疗糖尿病的QIDP称号

H.幽门 该公司于2022年11月完成了侵蚀性GERD的第二阶段剂量选择研究，并计划在2024年启动治疗侵蚀性GERD的第三阶段研究。最后，Sebela制药公司从韩国HK Inno.N公司手中获得了在美国和加拿大对替戈拉赞的开发权和商业化经营权，该公司已在美国启动了两项第三阶段研究，一项是关于非侵蚀性GERD的研究，另一项是关于侵蚀性GERD的治疗和维持愈合的研究。这些研究的估计最早完成日期是2024年。在美国以外，大宇于2022年在韩国推出了Fexuclue品牌用于治疗侵蚀性胃肠道反流病的Fexuprazan，已在亚洲和拉丁美洲的更多国家提交了监管批准申请，并将在中国开发Fexuprazan的许可权外包给了中国的长江医药集团子公司上海海内。同样在美国以外，瑞瑞帕拉赞由韩国宇韩公司销售，替高拉赞由HK Inno.N和Boryung Corp.在韩国联合销售，还在中国、印度尼西亚、墨西哥、蒙古、菲律宾和新加坡销售，目前正在阿根廷和泰国接受卫生当局的审查，并由RaQualia Pharma，Inc.在日本和由Reddy‘s博士在俄罗斯开发。此外，杰尔制药公司已经在韩国启动了其PCAB候选药物JP-1366在侵蚀性胃肠道反流病中的3期试验，辛克莱公司的linaprazan glurate已经在欧洲完成了2期临床试验。据我们所知，在3期临床试验中，这些化合物都没有表现出优于PPI。

此外，我们知道在美国以外的地区有几种临床阶段的PPI，如果在我们的许可地区开发和批准，可能会与vonoprazan竞争。这些药物包括目前在菲律宾和印度尼西亚推出的Dexa Medica的DLBS-2411，目前在中国处于第三阶段的四环制药公司的Anaprazole，以及目前在中国处于第二阶段的卫材公司的氮卓拉唑。

2012年7月，美国食品和药物管理局通过了《安全与创新法案》，其中包括《现在产生抗生素激励措施法案》，或称《增益法案》。Gain法案旨在为新的、合格的传染病产品的开发提供激励。2016年12月，通过了《21世纪治愈法案》，为新传染病产品的开发提供了额外的支持。这些激励措施可能会导致新抗生素市场的竞争加剧，并可能导致拥有比我们更多资源的制药和生物技术公司将精力转向开发可能与vonoprazan或任何未来产品候选产品竞争的候选产品。

我们的许多竞争对手比我们拥有更多的财务、技术、制造、营销、销售和供应资源或经验。我们将面临基于许多不同因素的对我们现有产品和任何未来候选产品的竞争，包括我们产品的安全性和有效性、我们产品的管理容易程度和患者接受相对较新的给药途径的程度、这些产品的监管批准范围、制造、营销和销售能力的可用性和成本、价格、报销范围和专利地位。与我们竞争的产品可以提供更好的治疗替代方案，包括比我们可能开发的任何产品更有效、更安全、更方便、更便宜或更有效地营销和销售。在我们收回当前产品或任何未来候选产品的开发和商业化费用之前，有竞争力的产品可能会使我们开发的任何产品过时或不具竞争力。如果我们无法有效竞争，我们从销售我们可能开发的产品中获得收入的机会可能会受到不利影响，如果获得批准的话。

如果VOQUEZNA、VOQUEZNA Triple PAK、VOQUEZNA Dual PAK或任何未来候选产品的市场机会比我们认为的要小，我们的收入可能会受到不利影响，我们的业务可能会受到影响。

我们目前的产品或未来的任何候选产品所针对的所有疾病的确切发病率和流行率都是未知的。我们对患有这些疾病的人数以及有可能从我们当前产品或任何未来候选产品的治疗中受益的这些疾病患者的子集的预测，都是基于我们的信念和估计。这些估计来自各种来源，包括科学文献、诊所调查或市场研究，可能被证明是不正确的。此外，新的试验可能会改变这些疾病的估计发病率或流行率。我们当前产品和任何未来候选产品适应症的总潜在市场最终将取决于，除其他外，每个产品和任何未来被批准销售的适应症产品的最终标签中包含的诊断标准，替代疗法的可用性，以及我们当前产品和任何未来候选产品相对于此类替代疗法的安全性、便利性、成本和有效性、医学界和患者的接受度、药品定价和报销。美国和其他主要市场以及其他地方的患者数量可能会低于预期，患者可能不会以其他方式服从

使用我们的产品或新患者进行治疗可能会变得越来越难以识别或获得，所有这些都将对我们的运营结果和业务产生不利影响。

我们只是在最近才建立了我们的营销、销售和分销基础设施。如果我们在发展和维持销售、营销和分销能力方面的努力不成功，或者如果我们不能实现足够的定价或报销，我们将不会成功地将我们当前的产品或任何未来的候选产品商业化。

我们最近才在推出VOQUEZNA、VOQUEZNA Triple PAK和VOQUEZNA Dual PAK之前扩大了我们的营销、销售和分销能力。这种扩张极大地增加了我们的费用，并且非常耗费管理层的时间。我们目前通过自己的销售和营销组织营销、销售和分销VOQUEZNA、VOQUEZNA Triple PAK和VOQUEZNA Dual PAK。我们目前的销售队伍可能不够大，在我们打算瞄准的医疗市场上可能没有足够的专业知识。我们的销售、营销和分销能力的任何不足或未来此类能力发展的延迟都将对我们产品的商业化产生不利影响。如果我们在未来就当前产品和任何未来候选产品的营销、销售或分销达成任何合作协议，我们的产品收入可能低于我们直接营销或销售任何经批准的产品的情况。我们计划就我们的产品在欧洲和加拿大的营销、销售和分销达成合作协议。我们在这些市场获得的任何收入都将全部或部分依赖于这些第三方合作者的努力，而这些努力可能不会成功，通常也不在我们的控制范围之内。

如果我们不能以可接受的条件或根本不能达成这些安排，我们可能无法成功地将任何经批准的产品商业化。如果我们不能成功地将任何批准的产品商业化，无论是我们自己还是通过与一个或多个第三方合作，我们未来的产品收入都将受到影响，我们可能会遭受重大的额外损失。

我们未来的增长可能在一定程度上取决于我们在外国市场，特别是欧洲和加拿大市场的运营能力，在这些市场，我们将受到额外的监管负担和其他风险和不确定性的影响。

我们未来的增长可能在一定程度上取决于我们在国外市场，特别是欧洲和加拿大开发和商业化我们目前的产品和任何未来候选产品的能力。在我们获得国外市场适用监管机构的监管批准之前，我们不被允许营销或推广vonoprazan和任何未来的候选产品，我们可能永远不会获得vonoprazan或任何未来候选产品的监管批准。为了在任何其他国家获得单独的监管批准，我们必须遵守众多不同的监管要求，包括安全性和有效性，以及监管vonoprazan和任何未来候选产品的临床试验、商业销售、定价和分销。如果我们目前的产品和任何未来的候选产品获得监管部门的批准，并最终将我们的产品在国外市场商业化，我们将面临额外的风险和不确定性，包括：

与候选产品的开发和监管审批相关的风险

我们完全依赖VOQUEZNA和其他含有vonoprazan的产品的成功。如果我们没有获得监管机构对vonoprazan用于治疗与非侵蚀性GERD相关的烧心症状的批准，或者如果我们没有成功将VOQUEZNA用于侵蚀性GERD或非侵蚀性GERD(如果获得批准)的商业化，或者我们在这样做方面遇到了重大延迟，我们可能永远不会盈利。

我们预计，在未来几年，我们的大部分努力和支出将用于vonoprazan的商业化，以及vonoprazan的开发和监管批准，用于更多适应症；具体地说，持续审查vonoprazan的NDA，将其作为治疗症状性非侵蚀性GERD相关胃灼热的每日一次，以及计划中的3期试验，研究vonoprazan作为与非侵蚀性GERD相关的胃灼热症状的必要治疗方法。因此，我们的业务目前在很大程度上依赖于vonoprazan的成功开发、监管批准以及(如果获得批准)vonoprazan的商业化，以实现这种额外的适应症和剂量方案。我们不能确定我们能够在我们预期的时间内提交或获得对vonoprazan的任何额外的NDA或NDA补充剂或sNDA的批准，我们不能确定我们提交的任何NDA或sNDA将被FDA及时或根本接受备案，或者我们的任何候选产品将获得监管部门的批准或成功商业化，即使它们获得了监管部门的批准。

我们候选产品的测试、制造、安全性、有效性、标签、批准、销售、营销和分销都将受到FDA和类似外国监管机构的全面监管。在获得任何候选产品的商业销售的监管批准之前，我们必须通过临床前研究和临床试验证明，该候选产品用于每个目标适应症是安全和有效的。药物开发是一个漫长、昂贵和不确定的过程，在我们的临床试验的任何阶段都可能出现延迟或失败。如果vonoprazan的其他适应症或未来的候选产品在美国未能获得监管部门的批准，我们将无法将这些适应症或我们的候选产品vonoprazan商业化和营销。Vonoprazan在未来适应症和我们的候选产品中的成功将取决于其他几个因素，包括：

其中许多因素超出了我们的控制范围，包括充分完成临床试验所需的时间、监管提交流程、对我们知识产权的潜在威胁以及竞争格局的变化。沃诺拉赞的新适应症和未来候选产品可能永远不会获得监管批准，即使我们花费大量时间和资源寻求此类批准。如果我们不能及时实现这些因素中的一个或多个或根本不能实现，我们可能会经历重大延迟或无法成功完成临床试验、获得监管批准或（如果获得批准）商业化其他沃诺拉赞适应症或任何其他候选产品，这将对我们的业务、财务状况和经营业绩造成重大损害。

临床药物开发涉及一个漫长而昂贵的过程，结果不确定， 临床前研究和早期临床试验的结果不一定能预测未来的结果。

临床药物开发是昂贵的，可能需要许多年才能完成，其结果本质上是不确定的。即使我们相信我们的临床试验结果是积极的，获得监管批准可能不会及时发生，如果在所有。候选产品的临床试验或临床前研究结果可能无法预测候选产品后续临床试验的结果，临床试验的中期结果不一定代表最终结果。在临床试验后期阶段的候选产品可能无法显示出所需的安全性和有效性特征，尽管已经通过临床前研究和初始临床试验取得了进展。许多制药和生物技术行业的公司在临床开发方面遭受了重大挫折，即使候选产品在早期临床试验中取得了有希望的结果。我们的试验结果可能无法与以前的结果进行比较，无论是由于试验设计、患者人群还是其他方面的差异。

例如，在我们的3期临床试验中， H.幽门I感染，沃诺拉赞双联治疗组不是双盲的，因为该组中的患者接受阿莫西林每日3次给药，而三联治疗方案为每日2次。两种三联治疗方案均为双盲。无法双盲双治疗组可能会影响监管机构或医疗保健支付者如何解释这些结果。例如，EMA指出，它预计会对双药治疗组的治疗依从性和脱落率进行额外分析，因为它不是双盲的。

此外，在2019年7月，我们收到了EMA关于沃诺拉赞治疗Escherichia GERD愈合和维持愈合的III期临床试验的科学建议。对于研究的愈合期，EMA建议我们除了计划在第2周和第8周进行内镜检查外，还在第4周进行内镜检查以评估愈合情况，因为兰索拉唑的产品特征总结表明，治疗4周可评估Escherichia GERD的愈合情况。考虑到研究受试者在8周内返回进行第三次内窥镜检查的额外负担，我们决定不将该变更纳入研究设计。这一决定可能会影响沃诺拉赞产品特性的未来总结，或可能导致EMA要求我们对沃诺拉赞进行额外的临床试验以支持上市批准。

此外，我们无法控制的第三方武田有权在美国、欧洲和加拿大以外的地区开发沃诺拉赞并将其商业化。武田已在亚洲和拉丁美洲的某些国家获得了沃诺拉赞的上市批准，武田正在进行沃诺拉赞在某些适应症中的临床试验，我们也在进行这些试验。如果这些正在进行的试验未能达到其主要终点，发生严重不良事件或遇到其他问题，则沃诺拉赞的开发潜力可能会受到重大不利影响。此外，如果使用在我们许可地区以外销售的沃诺拉赞的患者发生严重不良事件或其他问题，或者如果武田或其他机构正在进行或未来进行的沃诺拉赞临床试验的结果产生阴性结果或与我们的临床试验结果相冲突的结果，FDA或其他监管机构可能会延迟、限制或拒绝批准沃诺拉赞，要求我们进行额外的临床试验作为上市批准的条件，或撤销对沃诺拉赞的批准，或限制我们上市和销售沃诺拉赞的能力（如果批准）。此外，由于担心此类试验结果或不良事件，治疗医生可能不太愿意处方沃诺拉赞，这将限制我们将沃诺拉赞商业化的能力。

此外，FDA和其他监管机构关于临床试验的政策可能会发生变化，并且可能会颁布其他政府法规。例如，欧盟与临床试验相关的监管格局最近发生了变化。欧盟临床试验法规（CTR）于2014年4月通过，废除了欧盟临床试验指令，并于2022年1月31日生效。虽然欧盟临床试验指令要求在进行临床试验的每个成员国向国家卫生主管部门和独立伦理委员会提交单独的临床试验申请或CTA，但CTR引入了集中程序，仅要求提交多中心试验的单一申请。CTR允许申办者向主管当局和伦理委员会提交一份申报材料

在每个成员国，导致每个成员国的单一决定。CTA的评估程序也得到了统一，包括由所有相关成员国进行联合评估，以及由每个成员国就与其本国领土相关的具体要求（包括道德规则）进行单独评估。每个成员国的决定通过欧盟中央门户网站传达给申办者。一旦CTA获得批准，临床研究开发就可以继续进行。合作减少威胁报告预计有一个三年的过渡期。正在进行的和新的临床试验将在多大程度上受到CTR的管理。对于（i）在2022年1月31日之前根据欧盟临床试验指令提交申请的临床试验，或（ii）在2022年1月31日至2023年1月31日之间提交申请的临床试验，申办者选择适用欧盟临床试验指令的临床试验，在2025年1月31日之前仍受该指令的管辖。在此日期之后，所有临床试验（包括正在进行的临床试验）将受CTR条款的约束。我们和我们的第三方服务提供商（如CRO）遵守CTR要求可能会影响我们的开发计划。

目前尚不清楚英国或英国将在多大程度上寻求与欧盟保持一致。与临床试验相关的英国监管框架源自现有欧盟立法（通过二级立法实施到英国法律中）。英国决定不将其法规与欧盟采用的新方法紧密结合，这可能会影响在英国进行临床试验的成本，而不是其他国家。

由于上述原因，我们正在进行的和未来的临床试验以及我们为获得沃诺拉赞的额外监管批准所做的努力可能不会成功。此外，在我们针对目标适应症的任何一项正在进行或未来的临床试验中观察到的任何安全性问题可能会限制沃诺拉赞或任何未来候选产品在这些适应症和其他适应症中获得额外监管批准的前景，这可能会对我们的业务、财务状况和经营业绩产生重大不利影响。

我们正在进行的或未来的临床试验在开始或完成、终止或暂停方面的任何困难或延误都可能导致我们的成本增加，延迟或限制我们产生收入的能力，并对我们的商业前景产生不利影响。

在获得监管机构关于沃诺拉赞用于其他适应症的上市批准或任何未来候选产品的批准之前，我们必须进行广泛的临床试验，以证明沃诺拉赞用于此类新适应症或任何未来候选产品在人体中的安全性和疗效。我们不知道是否有任何正在进行的研究将按时完成，如果有的话，或者是否有任何未来的临床试验将按时开始。临床试验的开始和完成可能会因多种原因而延迟，包括与以下方面有关的延迟：

如果临床试验被我们、进行此类试验的机构的IRBs或FDA或类似的外国监管机构暂停或终止，我们也可能遇到延误。FDA或类似的外国监管机构可能会由于多种因素而暂停或终止临床试验，这些因素包括未能按照监管要求或我们的临床规程进行临床试验、FDA或类似的外国监管机构对临床试验操作或试验地点的检查、不可预见的安全问题或不良副作用、未能证明使用某种药物有好处、政府法规或行政措施的变化或缺乏足够的资金来继续临床试验。此外，监管要求和政策可能会发生变化，我们可能需要修改临床试验方案以适应这些变化。修正案可能要求我们将我们的临床试验方案重新提交给IRBs进行重新检查，这可能会影响临床试验的成本、时间或成功完成。

此外，在国外进行临床试验，就像我们对vonoprazan所做的那样，以及可能对任何未来的候选产品所做的那样，带来了额外的风险，可能会推迟我们临床试验的完成。这些风险包括在外国登记的患者由于医疗服务或文化习俗的差异而未能遵守临床方案，管理与外国监管计划相关的额外行政负担，以及与此类外国相关的政治和经济风险。

此外，我们临床试验的首席研究员目前担任并可能继续担任我们不时的科学顾问或顾问，并获得与此类服务相关的报酬。在某些情况下，我们可能被要求向FDA或类似的外国监管机构报告其中一些关系。FDA或类似的外国监管机构可能会得出结论，我们与主要研究人员之间的财务关系造成了利益冲突或以其他方式影响了对临床试验的解释。因此，FDA或类似的外国监管机构可能会质疑在适用的临床试验地点产生的数据的完整性，临床试验本身的效用可能会受到威胁。这可能会导致FDA或类似的外国监管机构延迟批准或拒绝我们的上市申请，并可能最终导致vonoprazan或任何未来候选产品的上市审批被拒绝。

如果我们延迟完成或终止任何vonoprazan或任何未来候选产品的临床试验，vonoprazan和任何未来候选产品的商业前景将受到损害，我们从这些候选产品中获得产品收入的能力将被推迟。此外，完成临床试验的任何延误都将增加我们的成本，减缓我们的候选产品开发和审批过程，并危及我们开始产品销售和创造收入的能力。

此外，导致或导致临床试验终止或暂停，或临床试验开始或完成延迟的许多因素，也可能最终导致候选产品的监管批准被拒绝。我们可能会让

如果对vonoprazan或任何未来的候选产品进行配方或制造更改，在这种情况下，我们可能需要进行额外的临床前研究，以将我们的修改后的候选产品与更早的版本连接起来。我们的临床试验因此出现的任何延迟都可能缩短我们可能拥有独家商业化vonoprazan或任何未来候选产品的期限，我们的竞争对手可能会先于我们将产品推向市场，而vonoprazan和任何未来候选产品的商业可行性可能会显著降低。任何这些情况都可能对我们的业务、财务状况和前景造成重大损害。

我们可能会发现很难招募病人参加我们的临床试验。如果我们在临床试验中招募患者时遇到困难，我们的临床开发活动可能会被推迟或受到其他不利影响。

如果我们不能根据FDA或美国以外的类似监管机构的要求确定和招募足够数量的合格患者参加这些试验，我们可能无法启动或继续vonoprazan或任何未来候选产品的临床试验。受试者登记是临床试验时间的一个重要因素，它受到许多因素的影响，包括患者群体的大小和性质、患者与临床地点的接近程度、试验的资格和排除标准、临床试验的设计、登记的患者无法完成临床试验的风险、我们招募具有适当能力和经验的临床试验研究人员的能力、相互竞争的临床试验和临床医生以及患者对正在研究的产品候选相对于其他可用疗法的潜在优势和风险的看法，包括可能被批准用于我们正在研究的适应症的任何新药以及任何正在开发的药物。我们将被要求为我们的每一项临床试验确定并招募足够数量的患者。任何计划的临床试验的潜在患者可能没有被充分诊断或确定为我们的目标疾病，或者可能不符合此类试验的进入标准。我们在确定和招募具有适合我们临床试验的疾病阶段的患者以及在治疗期间和治疗后对这些患者进行充分监测方面也可能遇到困难。如果我们无法找到足够数量的符合条件的患者参加FDA或类似的外国监管机构要求的临床试验，我们可能无法启动或继续临床试验。

我们临床试验的时间安排在一定程度上取决于我们招募患者参与试验的速度，以及所需的后续时期的完成情况。我们临床试验的资格标准进一步限制了可用的试验参与者。如果患者出于任何原因不愿参加我们的试验，包括存在针对类似患者的并行临床试验或获得批准的治疗方法，或者我们难以招募足够数量的患者，则招募患者、进行试验和获得监管部门对vonoprazan和任何未来候选产品的批准的时间表可能会推迟。我们无法为未来的任何临床试验招募足够数量的患者，这将导致重大延误，或者可能需要我们完全放弃一项或多项临床试验。

我们在确定预期临床试验时间表时使用的假设可能不正确，我们可能会遇到登记延迟，这将导致此类试验的完成延迟到我们预期的时间表之后。

使用含有vonoprazan的产品或候选产品或任何未来的候选产品可能会导致副作用、不良事件或其他属性或安全风险，这可能会推迟或阻止批准，导致我们暂停或停止临床试验，放弃候选产品，限制经批准的标签的商业形象，或导致其他严重负面后果，可能严重损害我们的业务、前景、经营业绩和财务状况。

与药品的一般情况一样，VOQUEZNA或vonoprazan或任何未来候选产品的使用可能会产生副作用和不良事件。我们正在进行的或未来的临床试验的结果可能会揭示出副作用或意外特征的严重程度和普遍程度，这是不可接受的。Vonoprazan和任何未来候选产品引起的不良副作用可能会导致我们或监管机构中断、推迟或停止临床试验，并可能导致更严格的标签，或者FDA或类似的外国监管机构推迟或拒绝监管批准。与药物相关的副作用可能会影响患者招募或纳入患者完成试验的能力，或导致潜在的产品责任索赔。任何这些情况都可能对我们的业务、财务状况和前景造成重大损害。

此外，如果vonoprazan或任何其他未来候选产品在临床试验中与不良副作用或具有意想不到的特征有关，我们可能会选择放弃它们的开发，或将它们的开发限制在更狭窄的用途或亚群中，在这些亚群中，不良副作用或其他特征不那么普遍、不那么严重或更严重。

从风险-收益的角度来看是可以接受的，如果获得批准，这可能会限制对候选产品的商业期望。

随着我们继续在临床试验中测试vonoprazan和任何未来的候选产品，或者随着任何监管批准后VOQUEZNA和任何未来候选产品的使用变得更加广泛，患者将报告在早期试验中观察到的疾病、伤害、不适和其他不良事件，以及在以前的试验中未发生或未检测到的情况。如果在开发后期或批准后发现任何此类副作用，这些发现可能会对我们的业务、财务状况和前景造成重大损害。此外，如果在亚洲或其他地方发现与vonoprazan的商业使用或第三方临床试验相关的严重安全问题，这些问题可能会对vonoprazan的开发潜力产生不利影响，或导致监管机构限制我们开发vonoprazan用于其他适应症的能力。

如果我们的任何获得上市批准的产品，包括VOQUEZNA，被发现引起不良副作用，可能会导致一些潜在的重大负面后果，包括：

这些事件中的任何一种都可能阻止我们实现或保持市场对特定候选产品的接受程度，如果获得批准，可能会严重损害我们的业务、财务状况和运营结果。

我们目前的产品和任何未来的候选产品都必须遵守广泛的法规和合规义务，这是昂贵和耗时的，此类法规可能会导致意想不到的延迟或阻止收到将vonoprazan商业化以获得更多适应症或任何未来候选产品所需的批准。

我们目前批准的产品(包括VOQUEZNA)和任何未来的候选产品的临床开发、制造、标签、存储、记录保存、广告、促销、进出口、营销和分销都受到美国FDA和其他外国市场类似外国监管机构的广泛监管。在美国，我们不被允许销售vonoprazan用于其他适应症或任何未来的候选产品，直到我们获得FDA的必要监管批准，在欧盟，我们不被允许销售我们的任何批准的产品或任何未来的产品候选，直到我们获得欧盟委员会或欧盟成员国主管部门的营销授权。获得监管批准的过程代价高昂，通常需要在临床试验开始后多年，而且可能会根据所涉及的候选产品的类型、复杂性和新颖性以及目标适应症和患者群体而有很大不同。FDA和外国监管机构审查和批准新产品的能力可能会受到各种因素的影响，包括政府预算和资金水平，以及聘用和留住关键人员的能力。此外，审批政策或法规可能会发生变化，而FDA和EMA并具有可比性

监管机构在药品审批过程中拥有相当大的自由裁量权，包括有权因多种原因推迟、限制或拒绝批准候选产品。尽管在候选产品的临床开发上投入了时间和费用，但监管部门的批准永远不会得到保证。例如，在2023年2月，我们收到了FDA关于我们腐蚀性GERD NDA的完整回复信，并发布了对我们批准的H.幽门 NDA。因此，VOQUEZNA用于治疗腐蚀性GERD的批准被推迟到2023年11月，我们推出VOQUEZNA三重PAK和VOQUEZNA双PAK的能力被推迟到2023年10月。

在获得批准在美国或国际上将候选产品商业化之前，我们必须通过充分和受控的临床试验提供大量证据，并使FDA或类似的外国监管机构满意地证明，这些候选产品对于其预期用途是安全和有效的。非临床研究和临床试验的结果可以用不同的方式解释。即使我们认为vonoprazan或任何未来候选产品的额外监管批准的非临床或临床数据是有希望的，这些数据可能不足以支持FDA和类似的外国监管机构的批准。FDA或类似的外国监管机构，视情况而定，还可能要求我们在批准之前或批准后对vonoprazan或任何未来的候选产品进行额外的临床前研究或临床试验，或者可能反对我们临床开发计划的内容。

FDA、EMA或其他类似的外国监管机构可以出于多种原因推迟、限制或拒绝对候选产品的批准，包括：

关于国外市场，各国的批准程序各不相同，除了上述风险外，还可能涉及额外的产品测试、行政审查期和与定价当局的协议。此外，引起某些上市药物安全性问题的事件可能导致FDA、EMA和其他类似的外国监管机构在基于安全性、疗效或其他监管考虑审查新药时更加谨慎，并可能导致获得监管批准的显著延迟。延迟获得或无法获得适用的监管批准将阻止我们或我们任何潜在的未来合作者将沃诺拉赞和任何未来候选产品商业化。

在大量正在开发的药物中，只有一小部分成功完成了FDA、EMA或外国监管机构的批准程序，并实现了商业化。漫长的批准过程以及未来临床试验结果的不可预测性可能导致我们无法获得额外的监管批准以销售沃诺拉赞和任何未来候选产品，这将严重损害我们的业务、财务状况、经营业绩和前景。

关于我们在美国的批准，FDA已经批准，并可能在未来批准，要求我们进行额外的昂贵的临床试验，包括儿科试验。外国监管机构也可能以类似的要求作为批准的条件。FDA或其他类似的外国监管机构也可能批准用于比我们最初要求的适应症或患者人群更有限的候选产品，并且FDA或其他类似的外国监管机构可能不会批准我们认为对于产品成功商业化是必要或可取的标签。延迟获得或无法获得额外的监管批准将延迟或阻止该适应症或候选产品的商业化，并将对我们的业务和前景产生重大不利影响。

我们可能无法通过确定并成功开发沃诺拉赞的其他适应症和制剂来扩大我们的产品线。我们可能会花费有限的资源来寻求沃诺拉赞的特定适应症或制剂，而未能利用可能更有利可图或成功可能性更大的候选产品、适应症或制剂。

由于我们的财务和管理资源有限，我们专注于VOQUEZNA的特定适应症和配方。因此，由于多种原因，我们可能无法为沃诺拉赞创造额外的临床开发机会，包括沃诺拉赞在某些适应症中可能在进一步研究中显示出有害的副作用，仅限于无疗效，或其他特征表明其不太可能获得上市批准并在此类额外适应症中获得市场认可。

例如，我们认为在沃诺拉赞临床研究中观察到的胃酸抑制快速起效，可根据需要用于管理与非兴奋性GERD相关的烧心症状。然而，没有质子泵抑制剂获得FDA批准用于该给药方案。关于沃诺拉赞作为非Escherichia GERD按需治疗的潜力，我们的信念可能不正确，我们在非Escherichia GERD患者中进行的任何未来研究沃诺拉赞按需给药的临床试验可能不会成功，包括由于我们的设计和入组标准。

此外，确定沃诺拉赞其他适应症的研究项目需要大量的技术、财政和人力资源。我们还可能寻求沃诺拉赞的其他制剂和包装，如用于吞咽困难患者的口腔崩解片和其他口服剂型，以及用于医院应用的静脉制剂。然而，由于化学相关、稳定性相关或其他原因，我们可能无法成功开发这些额外的制剂。如果我们不能准确评估沃诺拉赞或任何未来候选产品的商业潜力或目标市场，我们可能会通过未来的合作、许可和其他类似安排放弃对该候选产品的宝贵权利，在这种情况下，我们保留对该候选产品的独家开发和商业化权利会更有利。

此外，我们可能会寻求额外的许可内或收购开发阶段的资产或计划，这会给我们带来额外的风险。识别、选择和获得有前景的候选产品需要大量的技术、资金和

人力资源专业知识。这样做的努力可能不会导致实际获得或许可特定的候选产品，可能会导致我们管理层的时间和资源支出的分流，而不会产生任何好处。

我们招募了欧洲的患者参加我们的侵蚀性GERD和幽门螺杆菌试验。此外，我们可能会在美国以外的地方进行未来的临床试验。然而，FDA和其他类似的外国监管机构可能不接受此类试验的数据，在这种情况下，我们的开发计划将被推迟，这可能会对我们的业务造成实质性损害。

我们在欧洲招募了侵蚀性GERD患者，H.幽门 我们可能会在美国以外进行一项或多项未来的临床试验。虽然FDA可以接受在美国境外进行的临床试验的数据，不受IND的限制，但接受这些数据要受到FDA施加的某些条件的制约。例如，如果外国临床试验的数据打算作为在美国上市批准的唯一依据，FDA将不会仅根据外国数据批准申请，除非这些数据适用于美国人口和美国的医疗实践；试验由公认能力的临床研究人员进行；数据被认为是有效的，不需要FDA进行现场检查，或者如果FDA认为有必要进行这种检查，FDA能够通过现场检查或其他适当手段验证数据。类似的要求可能适用于外国司法管辖区。

对于仅在美国以外的地点进行且不受IND约束的试验，FDA要求临床试验必须根据GCP进行，如果FDA认为有必要进行现场检查，则必须能够通过现场检查来验证临床试验的数据。对于不受IND约束的此类试验，FDA通常不会就试验的临床方案提供预先评论，因此存在一个额外的潜在风险，即FDA可能会确定非美国临床试验的试验设计或方案不充分，这可能需要我们进行额外的临床试验。此外，此类外国审判将受制于外国监管机构适用的当地法律和进行审判的地方的法律要求。不能保证FDA会接受在美国境外进行的临床试验的数据。如果FDA或类似的监管机构不接受我们的vonoprazan和任何未来候选产品的临床试验数据，很可能会导致需要进行额外的临床试验，这将是昂贵和耗时的，并推迟或永久停止我们针对其他适应症和任何未来候选产品的vonoprazan开发。

在美国境外进行临床试验也使我们面临更多风险，包括与以下方面相关的风险：

我们或其他人不时宣布或公布的临床试验的中期、主要和初步数据可能会随着更多患者数据的获得而发生变化，并受到审计和验证程序的影响，这可能会导致最终数据发生重大变化。

我们或武田等其他公司可能会不时公开披露基于对当时可用数据的初步分析的临床试验的初步或主要数据，在对与特定研究或试验相关的数据进行更全面的审查后，结果及相关发现和结论可能会发生变化。我们还作出假设、估计、计算和结论，作为我们数据分析的一部分，我们可能没有收到或没有机会全面和仔细地评估所有数据。因此，我们或其他人报告的主要或初步结果可能与相同临床试验的未来结果不同，或者一旦收到更多数据并进行充分评估，不同的结论或考虑因素可能会使这些结果合格。顶线数据和初步数据仍须接受审计和核查程序，这可能导致最终数据与以前公布的初步数据有很大不同。因此，在最终数据可用之前，应谨慎看待顶线和初步数据。

有时，我们或其他人也可能披露临床试验的中期数据。临床试验的中期数据面临这样的风险，即随着患者登记的继续和更多患者数据的增加，一个或多个临床结果可能发生实质性变化

变得有空。初步、顶线或中期数据与最终数据之间的不利差异可能会严重损害我们的业务前景。

此外，包括监管机构在内的其他人可能不接受或同意我们的假设、估计、计算、结论或分析，或者可能以不同的方式解释或权衡数据的重要性，这可能会影响特定计划的价值、特定候选产品或产品的批准或商业化，以及我们公司的总体情况。此外，我们选择公开披露的有关特定研究或临床试验的信息通常是基于广泛的信息，您或其他人可能不同意我们确定的要包括在我们披露中的重大信息或其他适当的信息，而我们决定不披露的任何信息最终可能被认为对未来关于特定药物、候选药物或我们的业务的决定、结论、观点、活动或其他方面具有重大意义。如果我们报告的主要数据与实际结果不同，或者包括监管机构在内的其他人不同意得出的结论，我们获得沃诺普兰和任何未来候选产品的批准并将其商业化的能力可能会受到损害，这可能会损害我们的业务、经营业绩、前景或财务状况。

由于资金短缺或全球健康问题导致的FDA和其他政府机构的中断可能会阻碍他们雇用和保留关键领导层和其他人员的能力，或者以其他方式阻止新产品和服务的开发或商业化，这可能会对我们的业务产生负面影响。

FDA和其他政府机构审查和批准新产品的能力可能受到各种因素的影响，包括政府预算和资金水平，法律，法规和政策变化，政府机构雇用和保留关键人员以及接受用户费用支付的能力，以及其他可能影响政府机构履行日常职能的能力的事件。因此，FDA和其他政府机构的平均审查时间近年来有所波动。此外，政府对资助研究和开发活动的其他政府机构的供资受制于政治进程，而政治进程本身是不稳定和不可预测的。FDA和其他机构（如EMA）的干扰也可能减缓新药和/或批准药物的修改或由必要的政府机构审查和/或批准所需的时间，这将对我们的业务产生不利影响。例如，在过去几年中，美国政府已经关闭了几次，某些监管机构，如FDA，不得不解雇关键的FDA员工并停止关键活动。

另外，为应对COVID-19大流行，FDA推迟了对国内和国外制造设施的大部分检查。尽管FDA已经恢复了标准检查操作，但病毒的任何死灰复燃或新变种的出现都可能导致进一步的检查或行政延误。如果发生长期政府关闭，或者如果全球健康问题阻碍或阻止FDA或其他监管机构进行定期检查，审查或其他监管活动，则可能会严重影响FDA或其他监管机构及时审查和处理我们的监管申报的能力，这可能会对我们的业务产生重大不利影响。

与我们对第三方的依赖有关的风险

我们依靠武田许可证为我们提供在美国、欧洲和加拿大开发和商业化沃诺拉赞的权利。如果许可协议终止，我们将失去开发和商业化沃诺拉赞的权利。

根据武田许可证，我们已获得武田的独家许可，可在美国、欧洲和加拿大使用特定制剂将沃诺拉赞产品商业化，用于所有人类治疗用途，并获得在世界任何地方开发和生产沃诺拉赞产品的非独家许可（须征得武田对每个国家的同意），以便在美国、欧洲和加拿大销售沃诺拉赞产品。

除非提前终止，否则武田许可证将继续有效，直至在所有国家和所有产品上支付特许权使用费的义务到期。我们可以在事先书面通知的情况下，无故终止武田许可证的全部内容。如果另一方破产或另一方的重大违约行为未得到纠正，我方和武田可终止武田许可。如果我们对授权专利提出质疑，或者如果我们协助任何第三方对此类专利提出质疑，武田可能会完全终止武田许可。此外，如果任何商业里程碑或其他现金付款根据武田许可证的条款到期，我们可能没有足够的资金来履行我们的义务，这将使武田能够终止

武田许可证。如果许可协议终止，我们将失去开发和商业化含沃诺拉赞产品的权利，这反过来将对我们的业务、经营业绩和前景产生重大不利影响。

我们依靠第三方进行临床试验。如果第三方未能按照GCP和其他要求及时开展临床试验，可能会延迟或阻止我们寻求或获得沃诺拉赞的额外监管批准以及任何未来候选产品的监管批准。

我们依赖第三方进行临床前和临床试验。具体而言，我们已经并打算继续使用和依赖医疗机构、临床研究者、CRO和顾问，根据我们的临床方案和监管要求开展临床试验。这些CRO、研究者和其他第三方将在这些试验的实施和时间安排以及随后的数据收集和分析中发挥重要作用。虽然我们订有规管第三方承包商活动的协议，但我们对其实际表现的影响力有限。尽管如此，我们有责任确保我们的每项临床试验均按照适用的方案以及法律、监管和科学标准进行，我们对CRO和其他第三方的依赖并不能免除我们的监管责任。我们和我们的CRO必须遵守GCP要求，这是FDA和类似的外国监管机构对沃诺拉赞和任何未来进入临床开发的候选产品实施的法规和指南。监管机构通过对试验申办者、主要研究者和试验中心进行定期检查来执行这些GCP。如果我们或我们的任何CRO或试验中心未能遵守适用的GCP，我们的临床试验中生成的临床数据可能被视为不可靠，FDA或类似的外国监管机构可能会要求我们在批准我们的上市申请之前进行额外的临床试验。此外，我们的临床试验必须使用根据cGMP或类似法规生产的产品进行。如果我们未能遵守这些法规，可能需要我们重复进行临床试验，这将延迟监管审批过程。

CRO、研究者或其他第三方可能没有投入足够的时间和资源进行此类试验或未按照合同要求进行试验。如果这些第三方中的任何一方未能满足预期的最后期限，遵守我们的临床方案或满足监管要求，或以不合格的方式执行，我们的临床试验可能会延长，延迟或终止。此外，与我们签订合同的许多第三方也可能与其他商业实体（包括我们的竞争对手）有关系，他们也可能为这些商业实体进行临床试验或其他可能损害我们竞争地位的药物开发活动。此外，我们临床试验的主要研究者可能会不时担任我们的科学顾问或咨询师，并可能会获得与此类服务相关的现金或股权报酬。如果这些关系和任何相关补偿导致感知或实际的利益冲突，或者FDA或类似监管机构认为财务关系可能影响了研究的解释，则相关临床试验中心生成的数据的完整性可能会受到质疑，临床试验本身的效用可能会受到损害，这可能导致FDA或类似监管机构延迟或拒绝我们提交的任何NDA或类似上市申请。任何此类延迟或拒绝都可能阻止我们将沃诺拉赞商业化用于其他适应症和任何未来候选产品。

如果我们与这些第三方的任何关系终止，我们可能无法与其他第三方达成安排或以商业上合理的条款这样做。更换或增加更多的CRO、调查人员和其他第三方涉及额外的成本，需要管理时间和重点。此外，当新的CRO开始工作时，有一个自然的过渡期。因此，会出现延迟，这可能会对我们满足期望的临床开发时间表的能力产生实质性影响。尽管我们谨慎地处理与我们的CRO、调查人员和其他第三方的关系，但我们未来可能会遇到挑战或延误，这些延误或挑战可能会对我们的业务、财务状况和前景产生实质性的不利影响。

我们目前依赖并预计在可预见的未来将依赖Evonik和Catalent生产用于临床开发和商业销售的vonoprazan药物物质和药物产品，我们预计将依赖Sandoz提供VOQUEZNA Triple PAK和VOQUEZNA Dual PAK以及这些产品中的阿莫西林和克拉霉素的商业供应。这种对第三方的依赖增加了我们将没有足够数量的成品的风险，这可能会推迟、阻止或损害我们的开发或商业化努力。

我们不拥有或运营制造设施，也没有计划建立自己的临床或商业规模的制造能力。我们已经与Catalent签订了成品药品供应协议，与Evonik达成了药品供应协议，与Sandoz达成了商业供应阿莫西林、克拉霉素的协议

并完成了含有VOQUEZNA和这两种抗生素中的一种或两种的便利袋。因此，我们目前依赖并预计将继续依赖第三方生产vonoprazan，并为临床开发和商业销售提供相关原材料。如果Catalent、Evonik或Sandoz未能履行其各自供应协议下的义务，或者Catalent或Evonik供应的任何vonoprazan药品或药物因质量或cGMP或类似问题、监管检查中的不利发现或其他原因而无法使用，如果获得批准，我们的vonoprazan开发计划和商业化可能会显著推迟或受到其他不利影响。Catalent和Evonik用于生产vonoprazan的设施以及Sandoz用于生产阿莫西林和克拉霉素以及包装抗生素和vonoprazan的设施必须得到FDA和外国监管机构的批准，这些检查可能在我们向FDA和类似的外国监管机构提交上市授权后进行。我们不控制Catalent、Evonik和Sandoz的制造过程，并完全依赖它们遵守适用的cGMP或类似要求。如果Catalent、Evonik、Sandoz或我们未来与之签约的任何其他第三方制造商不能成功地制造符合我们的规范和FDA或其他机构的严格监管要求的材料，包括与制造高效能化合物相关的要求，他们将无法确保和/或保持对其制造设施的监管批准。此外，我们无法控制Catalent、Evonik、Sandoz或任何其他第三方制造商保持足够的质量控制、质量保证和合格人员的能力。如果FDA或类似的外国监管机构不批准第三方制造商用于生产vonoprazan的设施，或者如果它在未来撤回任何此类批准，我们可能需要寻找替代制造设施，这将严重影响我们继续开发、获得额外监管批准或继续营销我们现有产品的能力。

我们或Catalent、Evonik、Sandoz或任何其他第三方制造商未能遵守适用的法规，可能会导致对我们实施制裁，包括临床搁置、罚款、禁令、民事处罚、延迟、暂停或撤回批准、扣押或召回候选产品或产品、运营限制和刑事起诉，其中任何一项都可能对我们的产品供应产生重大不利影响。

我们或Catalent、Evonik或Sandoz的失败，或任何未来第三方制造商未能执行我们的制造要求，未能按照商业上合理的条款执行，并遵守cGMP或类似的外国要求，可能会在多种方面对我们的业务产生不利影响，包括：

依赖第三方制造商会带来额外的风险，包括：

我们目前的产品，包括VOQUEZNA，以及我们可能开发的任何候选产品，都可能与其他候选产品和产品竞争制造设施。此外，在cGMP或类似法规下运营的制造商可能数量有限，可能有能力为我们制造产品。

Catalent、Evonik、Sandoz或任何未来制造商的任何业绩失败都可能推迟临床开发或额外的营销批准，任何相关的补救措施实施起来都可能代价高昂或耗时。我们目前没有安排为制造我们现有产品所需的所有原材料提供多余的供应或第二个来源。如果Catalent、Evonik或Sandoz不能按约定执行，我们可能需要更换它们，而我们可能无法及时或根本无法更换它们。此外，由于资源限制或自然灾害、劳资纠纷、不稳定的政治环境或突发公共卫生事件(如新冠肺炎大流行或乌克兰和中东地区持续的敌对行动)，加泰罗兰、赢创、山德士和我们可能使用的任何其他第三方制造商可能会遇到制造或运输困难。如果Catalent、Evonik、Sandoz或其他第三方制造商因这些因素而遇到任何制造或运输困难或延误，我们向临床试验中的患者提供vonoprazan或在获得批准后为患者提供治疗产品的能力将受到威胁。

我们目前和预期未来依赖他人生产我们目前的产品或任何未来的候选产品或产品，可能会对我们未来的利润率和我们将任何及时和有竞争力地获得营销批准的产品商业化的能力产生不利影响。

我们对第三方的依赖，包括Sandoz、Catalent和Evonik，要求我们共享我们的商业秘密，这增加了竞争对手发现这些秘密或我们的商业秘密被挪用或披露的可能性。

由于我们依赖，并预计将继续依赖Sandoz、Catalent和Evonik来生产我们目前获得批准的产品并进行质量测试，因此我们必须有时与他们共享我们的专有技术和机密信息，包括商业秘密。我们寻求保护我们的专有技术，部分是通过在开始研究或披露专有信息之前与我们的顾问、员工和顾问签订保密协议、咨询协议或其他类似协议。这些协议通常限制第三方使用或披露我们的机密信息的权利。尽管在与第三方合作时采用了合同条款，但共享商业秘密和其他机密信息的需要增加了此类商业秘密被我们的竞争对手知晓、被有意或无意地纳入其他人的技术或以违反这些协议的方式披露或使用的风险。鉴于我们的专有地位在一定程度上基于我们的专有技术和商业秘密，尽管我们努力保护我们的商业秘密，但竞争对手发现我们的专有技术和机密信息或其他未经授权的使用或披露将损害我们的竞争地位，并可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

我们可能寻求达成合作、许可和其他类似的安排，但可能不会成功，即使我们成功了，我们也可能没有意识到这种关系的好处。

我们可能会寻求就我们当前产品或任何未来候选产品的开发或商业化达成合作、合资企业、许可和其他类似安排，例如，由于开发或商业化我们当前产品或任何未来候选产品所需的资本成本，或制造限制。我们建立此类合作的努力可能不会成功，因为除其他原因外，第三方可能不认为我们当前的产品或未来的候选产品具有展示安全性和有效性或重大商业机会的必要潜力。此外，我们在寻找合适的战略合作伙伴方面面临着激烈的竞争，谈判过程可能既耗时又复杂。此外，任何未来的协作协议都可能限制我们与潜在的合作者签订其他协议。在战略交易或许可证之后，我们可能无法获得证明此类交易合理的经济利益。

即使我们成功地建立了此类合作，我们商定的条款也可能对我们不利，例如，如果候选产品的开发或批准被推迟、候选产品的安全性受到质疑或获得批准的候选产品的销售不能令人满意，我们可能无法维持此类合作。

此外，任何潜在的未来合作可能会被我们的战略合作伙伴终止，我们可能无法充分保护我们在这些协议下的权利。此外，战略合作伙伴可能会就某些控制权进行谈判

关于Vonoprazan和任何未来候选产品的开发和商业化的决定，并且可能不会以与我们相同的方式进行这些活动。我们未来进行的任何合作的终止或合作的任何延迟，都可能延迟或损害vonoprazan的进一步开发和商业化，或任何未来候选产品的开发和商业化，并降低它们的竞争力，如果它们进入市场，这可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。

与我们的业务运营和行业相关的风险

我们的经营业绩可能会大幅波动，这使得我们未来的经营业绩难以预测，并可能导致我们的经营业绩低于预期或我们可能提供的任何指导。

我们的季度和年度经营业绩可能会有很大波动，这使得我们很难预测未来的经营业绩。这些波动可能是由各种因素引起的，其中许多因素不是我们所能控制的，包括但不限于：

这些因素的累积影响可能会导致我们的季度和年度经营业绩出现巨大波动和不可预测。因此，在不同时期比较我们的经营业绩可能没有意义。投资者不应依赖我们过去的业绩作为我们未来表现的指标。

这种变化性和不可预测性也可能导致我们无法满足行业或金融分析师或投资者对任何时期的预期。如果我们的收入或经营业绩低于分析师或投资者的预期，或低于我们向市场提供的任何预测，或者如果我们向市场提供的预测低于分析师或投资者的预期，我们普通股的价格可能会大幅下跌。即使我们已经达到了我们可能提供的任何先前公开公布的收入或收益指引，这样的股价下跌也可能发生。

我们的业务受到流行病风险的影响，例如新冠肺炎大流行。

新冠肺炎等公共卫生大流行有可能影响全球经济活动，并带来我们或我们的员工、承包商，包括我们的CRO、供应商和其他合作伙伴可能被无限期阻止开展业务活动的风险，包括由于疾病在这些组织内传播或政府当局可能要求或强制关闭的风险。2020年3月，由于抗击新冠肺炎疫情的努力，我们

宣布暂停我们第三阶段试验中新患者的随机化，直到2020年6月才重新开始随机化。虽然目前无法估计未来公共卫生大流行可能对我们的业务产生的全面影响，但受影响国家/地区政府采取的措施除了可能扰乱我们的商业活动和临床试验外，还可能扰乱供应链以及用于我们临床试验或商业分销的vonoprazan药物物质和成品的制造或运输，这可能会推迟我们正在进行的临床试验，增加开发成本，或者削弱我们成功将经批准的产品商业化的能力，在这两种情况下，都会对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。新冠肺炎大流行和缓解措施对全球经济状况产生了不利影响，而针对未来任何公共卫生大流行的缓解措施可能会对我们的业务和财务状况产生不利影响，包括削弱我们在需要时筹集资金的能力。未来的公共卫生大流行对我们结果的影响程度将取决于高度不确定和无法预测的未来事态发展。

我们的负债可能会限制我们经营业务的灵活性，并对我们的财务健康和竞争地位产生不利影响，而我们负债下的所有债务都以我们的几乎所有资产为抵押，不包括我们的知识产权和某些其他资产。如果我们在这些债务上违约，我们的贷款人可能会取消我们资产的抵押品赎回权。

2021年9月，我们与Hercules签订了贷款协议，并于2023年12月增加了贷款协议下的可用金额，并延长了贷款协议的到期日。我们在贷款协议开始时借入了1亿美元，2023年12月借入了4000万美元，并可能有资格再借入1.6亿美元。贷款协议下的所有债务均以我们几乎所有资产的优先留置权为抵押，包括知识产权和某些其他资产。因此，如果我们拖欠贷款协议下的任何义务，Hercules可能会取消其担保权益的抵押品赎回权，并清算部分或全部抵押品，这将损害我们的业务、财务状况和运营结果，并可能要求我们减少或停止运营。

为了偿还我们目前的债务和未来可能产生的任何额外债务，我们需要从我们的经营活动或其他融资中产生现金。我们产生现金的能力在一定程度上取决于我们成功执行业务战略的能力，以及我们无法控制的一般经济、金融、竞争、监管和其他因素。我们的业务可能无法从运营中产生足够的现金流，并且我们可能无法获得足够的未来借款或其他融资，以使我们能够偿还债务和满足我们的其他流动性需求。如果我们被要求使用运营现金或未来融资的收益来偿还债务，而不是为营运资本或其他一般企业用途提供资金，我们将更难计划或应对我们商业、行业和整体经济的变化。与负债较少的竞争对手相比，这可能会使我们处于竞争劣势。

贷款协议包含惯常的肯定和否定契约，这些契约限制了我们从事某些可能符合我们长期最佳利益的交易的能力。这些肯定契约包括，要求我们在以Hercules为受益人的控制协议的约束下保持一定水平的现金，从2024年9月30日开始，销售VOQUEZNA和其他含有vonoprazan的产品的特定水平的往绩三个月产品净收入，提供某些财务报告，维持保险覆盖范围，并满足我们的运营账户的某些要求。负面公约包括限制我们招致额外债务和留置权、与其他公司合并或完成某些控制权变更、收购其他公司、从事新业务、进行某些投资、派发股息、转让或处置资产、修订某些重大协议或进行各种指定交易的能力。

虽然我们相信我们目前遵守了贷款协议中的公约，但我们未来可能会违反这些公约。我们遵守这些公约的能力可能会受到我们无法控制的事件和因素的影响。如果我们违反了一个或多个契约，贷款人可以选择宣布违约事件，并要求我们立即偿还适用协议下的所有未偿还金额，终止任何进一步提供信贷的承诺和抵押品的止赎。任何此类事件的发生都可能对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大不利影响。

我们的收入利息融资协议可能会限制我们业务的现金流，并使我们面临可能对我们的业务、财务状况和运营结果产生不利影响的风险。

于2022年5月，吾等与初始投资者订立收入利息融资协议，根据该协议，吾等可从初始投资者获得最多2.6亿美元的资金，并于2022年10月订立联合协议，根据该协议，吾等可从额外投资者获得最多4,000万美元，使收入利息融资协议下的可用资金总额增至最高3亿美元。根据收入利息融资协议和联合协议的条款，我们在最初完成交易时获得1亿美元，并在FDA批准vonoprazan用于治疗腐蚀性GERD后，于2023年11月额外获得1.75亿美元。此外，我们有资格获得2500万美元的额外资金，以实现销售里程碑。

根据收入利息融资协议，投资者有权就含有vonoprazan的产品的净销售收取10%的特许权使用费。特许权使用费税率取决于超过某些年度门槛的净销售额，以及如果我们获得FDA批准vonoprazan用于治疗与非侵蚀性GERD相关的胃灼热的适应症。当投资者的支付总额等于投资额的200%时，投资者从净销售额中获得特许权使用费的权利将终止。

如果投资者在2028年12月31日之前没有收到投资额的100%以上的合计付款，在2037年12月31日之前没有收到投资额的至少200%，这两项都是最低金额，那么我们将有义务向投资者支付足以使投资者总额达到适用的最低金额的现金。

根据《收入利息融资协议》，我们还同意了具体的肯定和否定公约，包括在商业上合理的努力在美国推广含有vonoprazan的产品的公约，以及要求我们保持一定现金水平的公约。收入利息融资协议还包含陈述和担保、其他契诺、赔偿义务以及此类交易惯常使用的其他条款。在收入利息融资协议下发生违约事件时，投资者可能有权从VOQUEZNA和其他含有vonoprazan的产品的净销售额中止赎质押抵押品，其中包括特许权使用费融资协议下适用的特许权使用费。

我们未来的增长和竞争能力取决于留住我们的关键人员和招聘更多的合格人员。

我们高度依赖我们的高级管理层在管理、商业、开发、临床和财务方面的经验。虽然我们已经与我们的高管签订了雇佣协议，但他们中的每一位都可以随时终止与我们的雇佣关系。我们不为我们的任何高管或员工提供“关键人物”保险。缺乏保险意味着我们可能得不到足够的赔偿，以弥补这些个人的服务损失。生物制药领域对合格人才的竞争非常激烈，我们未来的成功取决于我们吸引、留住和激励高技能商业、科学、技术和管理员工的能力。我们面临着来自其他生物制药公司和其他组织的人员竞争。如果我们未来的招聘和留住努力不成功，我们可能难以实施业务战略，这可能会损害我们的业务。此外，我们依赖顾问和顾问，包括科学和临床顾问，帮助我们制定和实施我们的开发和商业化战略。我们的顾问和顾问可能受雇于我们以外的雇主，并可能根据与其他实体签订的咨询或咨询合同作出承诺，这可能会限制我们获得他们的机会。如果我们无法继续吸引、留住和激励必要的人员来实现我们的业务目标，我们可能会遇到一些限制，这些限制将严重阻碍我们实现商业和发展目标、我们筹集额外资本的能力以及我们实施业务战略的能力。

在过去的一年里，我们大幅扩大了组织的规模，在管理我们的增长和成功扩大我们的业务方面可能会遇到困难。

我们的员工数量在2023年大幅增加，为VOQUEZNA、VOQUEZNA Triple PAK和VOQUEZNA Dual PAK的商业化做准备。我们业务的这种扩展导致了我们商业组织的显著增加，这可能会将我们的管理和业务开发资源从我们的临床开发部门转移出来。为了管理我们最近的增长和预期的未来增长，我们必须继续实施和改进我们的管理、运营和财务制度，并继续招聘和培训更多合格的人员。由于我们的财政资源有限，而

由于我们的管理团队在管理一家预期增长如此之快的公司方面的经验有限，我们可能无法有效地管理我们业务的扩张或招聘和培训更多的合格人员。任何无法管理增长的情况都可能推迟我们业务计划的执行或扰乱我们的运营。

我们受到各种外国、联邦和州医疗保健法律法规的约束，如果我们不遵守这些法律法规，可能会损害我们的运营结果和财务状况。

我们的业务运营以及与调查人员、医疗保健专业人员、顾问、第三方付款人、患者组织和客户的当前和未来安排使我们面临广泛适用的外国、联邦和州欺诈和滥用以及其他医疗保健法律和法规。这些法律可能会约束我们开展业务的业务或财务安排和关系，包括我们如何研究、营销、销售和分销我们获得营销批准的任何产品。这些法律包括但不限于：

我们在开展业务时也可能受到额外的监管。例如，我们可能受到1977年美国《反海外腐败法》的约束，该法案禁止美国公司及其雇员和代理人直接或间接向外国政府官员、国际公共组织和外国政府拥有或关联实体的雇员、外国政党或官员授权、承诺、提供或提供腐败或不当付款或任何其他有价值的东西。

确保我们的内部运营和与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规，可能会涉及巨额成本。政府当局可能会得出结论，认为我们的业务做法不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的现行或未来法规、机构指导或判例法。如果我们的业务被发现违反了上述任何法律或可能适用于我们的任何其他政府法律和法规，我们可能会受到重大处罚，包括民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、被排除在美国政府资助的医疗保健计划(如Medicare和Medicaid)或其他国家或司法管辖区的类似计划之外、交还、监禁、合同损害、声誉损害、额外报告要求和监督，如果我们受到公司诚信协议或类似协议的约束，以解决有关违反这些法律的指控、利润减少以及我们业务的削减或重组。此外，防御任何此类行动都可能是昂贵、耗时的，并可能需要大量的财政和人力资源。因此，即使我们成功地抵御了任何可能对我们提起的此类诉讼，我们的业务也可能受到损害。如果我们预期与之开展业务的任何医生或其他提供者或实体被发现不遵守适用法律，他们可能会受到重大的刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府资助的医疗保健计划和监禁之外。如果发生上述任何一种情况，可能会对我们的业务运营能力和运营结果产生不利影响。

颁布和未来的立法和医疗改革措施可能会增加我们将vonoprazan和任何未来候选产品商业化的难度和成本，并可能影响我们可能制定的价格。

在美国和一些外国司法管辖区，已经并预计将继续存在对医疗保健系统的多项立法和监管变化以及拟议的变化，包括成本控制措施，这些变化可能会减少或限制新药的承保范围和报销范围，并影响我们以有利可图的方式销售任何获得上市批准的候选产品的能力。特别是，美国联邦和州一级已经并将继续采取一些举措，寻求降低医疗成本和提高医疗质量。

例如，2010年3月，美国颁布了《患者保护和平价医疗法案》，这项法案极大地改变了政府和私营保险公司为医疗保健提供资金的方式，并对制药业产生了重大影响。除其他事项外，《平价医疗法案》包括：

自颁布以来，《平价医疗法案》的某些方面受到了司法和政治方面的挑战。2021年6月17日，美国最高法院驳回了对《平价医疗法案》的最新司法挑战，但没有具体裁决《平价医疗法案》的合宪性。因此，《平价医疗法案》将以目前的形式继续有效。

此外，自《平价医疗法》颁布以来，还提出并通过了其他立法修订。例如，从2013年4月1日开始，根据2011年预算控制法案要求的自动减支，向提供者支付的医疗保险金额减少，除非国会采取额外行动，否则该法案将一直有效到2032年。此外，2013年1月2日，2012年《美国纳税人救济法》签署成为法律，其中包括进一步减少向包括医院、成像中心和癌症治疗中心在内的几家医疗服务提供者支付的医疗保险，并将政府追回向医疗服务提供者多付款项的诉讼时效从三年延长到五年。2021年3月11日，2021年美国救援计划法案签署成为法律，从2024年1月1日起取消了法定的医疗补助药品退税上限。此前，退税上限为药物AMP的100%。

此外，鉴于处方药成本不断上升，美国政府加强了对药品定价做法的审查。在联邦一级，这种审查导致了最近的几次国会调查，并提出并通过了联邦和州立法，旨在提高产品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府计划的产品报销方法。

最重要的是，2022年8月16日，《2022年通胀削减法案》(IRA)签署成为法律。这项法规标志着自2010年通过《平价医疗法案》以来，国会针对制药业采取的最重大行动。除其他事项外，爱尔兰共和军要求某些药品的制造商与联邦医疗保险进行价格谈判(从2026年开始)，价格可以谈判，但有上限；根据联邦医疗保险B部分和联邦医疗保险D部分实施回扣，以惩罚超过通胀的价格上涨(首次于2023年到期)；并用新的折扣计划取代D部分覆盖缺口折扣计划(从2025年开始)。IRA允许卫生与公众服务部(HHS)部长在最初几年通过指导而不是监管来实施许多这些规定，HHS已经并将继续发布和更新指导意见，随着这些计划的实施。2023年8月29日，HHS宣布了将接受价格谈判的前十种药物的清单，尽管联邦医疗保险药品价格谈判计划目前受到法律挑战。爱尔兰共和军对制药业的影响还不能完全确定，但很可能是巨大的。实施这些和其他改革举措的可能性是不确定的。在接下来的几年里，可能会对政府的健康计划进行更多的立法和监管改革，这可能会对制药公司和我们候选产品的成功产生重大影响。

在州一级，立法机构越来越多地通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制、营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。此外，地区医疗当局和个别医院越来越多地使用招标程序来确定哪些药品和供应商将包括在他们的处方药和其他医疗保健计划中。此外，第三方付款人和政府当局对参考定价系统和公布折扣和标价越来越感兴趣。这些改革可能会减少对vonoprazan和任何未来候选产品的最终需求，如果获得批准，或者给我们的产品定价带来压力，这可能会对我们的业务、运营结果、财务状况和前景产生负面影响。

我们预计，未来可能采取的这些医疗改革措施可能会导致更严格的覆盖标准、新的支付方法，并对我们收到的任何批准的产品的价格施加额外的下行压力。联邦医疗保险或其他政府计划报销的任何减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻止我们创造收入、实现盈利或将vonoprazan和任何未来的候选产品商业化(如果获得批准)。

我们和我们的任何第三方制造商或供应商可能使用强力化学制剂和危险材料，任何与这些材料的不当处理、储存或处置有关的索赔都可能非常耗时或代价高昂。

我们和我们的任何第三方制造商或供应商将使用生物材料、有效的化学制剂，并可能使用危险材料，包括化学品和生物制剂以及可能对人类健康和环境安全构成危险的化合物。我们的业务以及我们的第三方制造商和供应商的业务也会产生危险废物产品。联邦、州和地方法律法规管理这些材料和废物的使用、产生、制造、储存、处理和处置。遵守适用的环境法律和法规可能代价高昂，当前或未来的环境法律和法规可能会损害我们的产品开发努力。此外，我们无法消除这些材料或废物造成意外伤害或污染的风险。我们不承保特定的生物或危险废物保险，我们的财产、意外和一般责任保险明确不包括因生物或危险废物暴露或污染而产生的损害和罚款。如果发生污染或伤害，我们可能被要求承担损害赔偿责任，或被处以超出我们资源的罚款，我们的临床试验或监管批准可能被暂停。

尽管我们为员工因使用危险材料或其他工伤造成的伤害而可能招致的某些成本和支出维持工人补偿保险，但该保险可能无法为潜在的责任提供足够的保险。我们不为可能因我们储存或处置生物、危险或放射性材料而对我们提出的有毒侵权索赔维持保险。

此外，为了遵守当前或未来的环境、健康和安全法律和法规，我们可能会产生巨额成本，这些法律和法规随着时间的推移往往会变得更加严格。这些现行或未来的法律法规可能会损害我们的研究、开发或生产努力。不遵守这些法律和法规也可能导致巨额罚款、处罚或其他制裁或责任，这可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

如果对我们提起产品责任诉讼，我们可能会承担重大责任，并可能被要求限制我们产品的商业化。

我们面临着潜在的产品责任风险，这些风险存在于药品的开发、制造、营销和使用中。我们目前和未来在临床试验中使用候选产品，以及销售VOQUEZNA、VOQUEZNA Triple PAK、VOQUEZNA Dual PAK和未来任何其他经批准的产品，可能会使我们面临责任索赔。这些索赔可能是由使用该产品的患者、医疗保健提供者、制药公司或其他销售此类产品的人提出的。任何针对我们的索赔，无论其是非曲直，都可能很难辩护或解决，而且可能会损害市场对我们候选产品的接受程度，或我们产品以及如果获得批准的候选产品的商业化前景。

尽管临床试验过程旨在识别和评估潜在的副作用，但即使在监管部门批准之后，药物也总是有可能表现出不可预见的副作用。如果我们的任何候选产品在临床试验期间或在候选产品获得批准后导致不良副作用，我们可能会承担重大责任。医生和患者可能不遵守任何警告，以确定已知的潜在不良反应和患者谁不应该使用我们的产品候选。

如果我们不能成功地在产品责任索赔中为自己辩护，我们可能会招致重大责任，或者被要求限制或停止我们产品的商业化。即使是成功的防御也需要大量的财政和管理资源。无论案情如何或最终结果如何，赔偿责任可能会导致：

尽管我们购买了产品责任保险，但任何可能针对我们提出的索赔都可能导致法院判决或和解，金额全部或部分不在我们的保险范围内，或超过我们的保险范围。我们的保单亦有各种除外责任及免赔额，而我们可能会受到产品责任索偿的影响，而我们并无承保范围。我们将必须支付任何由法院裁定或在和解协议中协商的金额，该金额超过我们的保险范围限制或不在我们的保险范围内，并且我们可能没有或无法获得足够的资本来支付该等金额，在这种情况下，我们的业务运营可能会受到损害。此外，在未来，我们可能无法以合理的成本或足够的金额维持保险范围，以保护我们免受损失。

如果我们的任何获批产品导致或促成了不良医疗事件，我们和其他方（包括我们的任何潜在未来合作者）将被要求向监管机构报告，如果不这样做，将导致对我们业务造成重大损害的制裁。

FDA和外国监管机构将要求我们和武田（关于含沃诺拉赞的产品）以及我们任何潜在的未来合作者报告我们已批准产品的不良医学事件的某些信息，如果这些产品可能导致或促成了这些不良事件。我们报告义务的时间将由我们获悉不良事件的日期以及事件的性质触发。我们、武田以及我们未来的任何潜在合作者或CRO可能无法在规定的时间范围内报告不良事件。如果我们、武田或我们任何潜在的未来合作者或CRO未能遵守此类报告义务，FDA或外国监管机构可能会采取行动，包括刑事起诉、民事罚款、扣押我们的产品或延迟批准未来的产品。

遵守适用的数据保护、隐私和安全法律、法规、标准和其他要求涉及大量支出和资源，我们、我们的合作伙伴或供应商在遵守方面的任何实际或预期失误都可能对我们的业务、经营业绩和财务状况产生不利影响。

全球数据保护格局正在迅速发展，我们正在或可能会受到许多联邦、州和外国法律、法规、标准和其他要求的约束，这些法律、法规、标准和其他要求涉及个人数据的收集、使用、披露、保留、安全和其他处理，例如我们可能在美国的营销活动以及美国和国外的临床试验中收集的信息。在可预见的未来，实施标准和执法实践可能仍然不确定，我们尚无法确定未来法律、法规、标准或对其要求的看法可能对我们的业务产生的影响。这种演变可能会给我们的业务带来不确定性，影响我们在某些司法管辖区运营或收集、存储、传输、使用、共享和以其他方式处理个人信息的能力，需要在我们的合同中接受更繁重的义务，导致责任或给我们带来额外成本。遵守这些法律、法规和标准的成本很高，而且将来可能会增加。如果我们未能或被认为未能遵守联邦、州或外国法律、法规或标准、我们的内部政策和程序或我们与隐私、安全或我们处理个人信息有关的合同，可能会导致负面宣传、政府调查和执法行动、第三方索赔、重大处罚、重大法律责任、我们的运营方式发生变化，以及我们的声誉受损。任何可能对我们的运营、财务表现和业务产生重大不利影响的情况。

随着我们的运营和业务增长，我们可能会受到新的或额外的数据保护、隐私和安全法律、法规、标准和其他要求的约束或影响，并面临监管机构越来越多的审查或关注。在美国，除其他外，《健康保险和责任法案》规定了与个人可识别健康信息的隐私、安全、传输和违规报告有关的某些标准。虽然我们不是HIPAA的覆盖实体，但我们与作为覆盖实体受HIPAA监管的医疗保健提供者进行互动。某些州还通过了全面和针对健康的隐私和安全法律法规，其中一些可能比HIPAA更严格。此类法律法规将以解释为准

不同的法院和其他政府机构，从而为我们和我们未来的客户和战略合作伙伴带来潜在的复杂合规问题。例如，加利福尼亚州于2018年6月28日颁布了CCPA，并于2020年1月1日生效。CCPA为加州消费者创造了个人隐私权，并增加了处理加州居民个人信息的覆盖企业的隐私和安全义务。它规定了对违规行为的民事处罚，以及对某些数据泄露行为的私人诉权和法定损害赔偿。CPRA修订了CCPA，自2023年1月1日起生效，对涵盖的企业施加了额外的数据保护义务，包括额外的消费者权利程序、对数据使用的限制，以及选择退出敏感数据的某些使用。它还成立了一个新的加州数据保护机构，授权发布实质性法规，这可能会导致加强隐私和网络安全执法。类似的法律已经在弗吉尼亚州、康涅狄格州、科罗拉多州和犹他州等其他州生效，并在其他州和联邦一级颁布或提出，反映出美国对个人信息的收集、使用、披露和其他处理方式进行更严格监管的趋势。此类法律的颁布可能会造成重叠但不同且可能相互冲突的要求拼凑在一起，这可能会使合规面临挑战。如果我们受到HIPAA、CCPA和类似的州隐私法的约束，遵守可能涉及大量支出和资源，任何未能或被认为未能遵守这些法律的要求可能会对我们的业务、运营结果和财务状况产生不利影响。

此外，联邦贸易委员会和许多州总检察长继续执行联邦和州消费者保护法，防止因各种数据隐私和安全问题，如隐私政策中作出的承诺或未能适当保护个人信息，被视为违反联邦贸易委员会法第5(A)条或类似的州法律，在商业中或影响商业的不公平或欺骗性行为或做法。联邦贸易委员会预计，一家公司的网络安全措施将是合理和适当的，因为它持有的消费者信息的敏感性和数量，其业务的规模和复杂性，以及可用于提高安全性和减少漏洞的工具的成本。

鉴于我们过去曾在欧洲赞助临床试验，我们还须遵守欧盟一般数据保护条例或欧盟GDPR，以及英国一般数据保护条例和2018年数据保护法，或统称为英国GDPR(欧盟GDPR和英国GDPR统称为“GDPR”)，这些法规就处理欧洲经济区和英国境内个人数据施加全面的数据隐私合规义务。必须遵守GDPR的公司面临更多的合规义务和风险，包括更强有力的数据保护要求的监管执法，以及如果不合规可能被处以最高2000万欧元/英镑或不合规公司全球年收入的4%的罚款，以金额较大者为准。

此外，GDPR还加强了对从欧洲经济区和英国向美国和欧盟委员会不认为具有“充分”数据保护法律的其他司法管辖区传输个人数据的审查。欧洲联盟法院（CJEU）的判例法指出，仅依赖标准合同条款（欧盟委员会批准的标准合同形式，作为适当的个人数据传输机制）可能不一定在所有情况下都足够，传输必须根据具体情况进行评估。2022年10月7日，拜登总统签署了一项关于“加强对美国情报活动的保障”的行政命令，该命令引入了新的补救机制和具有约束力的保障措施，以解决欧盟委员会就从欧洲经济区向美国传输数据提出的担忧，并构成了2022年12月13日发布的新欧盟-美国数据隐私框架（DPF）的基础。欧盟委员会于2023年7月10日通过了关于DPF的认证决定，使DPF成为欧盟GDPR转移机制，适用于根据DPF进行自我认证的美国实体。2023年10月12日，DPF的英国扩展生效（经英国政府批准），作为英国GDPR数据传输机制，根据DPF的英国扩展进行自我认证。在未来，如果适用，我们希望依靠DPF将某些个人数据从欧洲经济区转移到美国，并依靠DPF的英国扩展将某些个人数据从英国转移到美国。过去，我们依赖欧盟标准合同条款和欧盟标准合同条款的英国附录，将个人数据转移到欧洲经济区和英国以外的第三方转移。我们预计国际个人数据传输方面现有的法律复杂性和不确定性将继续存在。特别是，我们预计DPF的保密性决定将受到挑战，向美国和其他司法管辖区的国际转移将继续受到监管机构的严格审查。随着与数据传输相关的监管指导和执法环境的不断发展，我们可能会遭受额外的成本，投诉和/或监管调查或罚款，我们可能不得不停止使用某些工具和供应商并进行其他运营更改，我们必须并将不得不在规定的时间范围内为现有客户和供应商安排实施修订的标准合同条款，和/或如果我们无法以其他方式传输个人数据

在我们经营的国家和地区之间，它可能会影响我们提供服务的方式，地理位置或我们相关系统和运营的隔离，并可能对我们的财务业绩产生不利影响。

我们的内部信息系统，或我们的任何CRO、合同制造商、服务提供商、其他承包商或顾问或潜在未来合作者的信息系统，可能会出现故障或遭受网络安全事件或违规行为，这可能会导致我们的产品开发计划受到重大干扰。

美国联邦政府、各州政府和外国政府已通过或提出了关于收集、分发、使用、安全和存储个人身份信息及其他个人数据的要求，联邦和州消费者保护法正在被应用于执行与在线收集、使用和传播数据有关的法规。尽管实施了网络安全措施，但我们的内部信息系统以及我们当前和任何未来的CRO、合同制造商和其他服务提供商、承包商、顾问和合作者的内部信息系统容易受到众多不断变化的网络安全风险的影响，这些风险威胁到我们信息系统和机密信息的机密性、完整性和可用性，包括来自不同威胁行为者的风险。例如国家赞助的组织、机会主义黑客和黑客活动家，以及通过各种攻击媒介，例如社会工程/网络钓鱼、恶意软件（包括勒索软件）、内部人员的不当行为、人为或技术错误，以及由于开源软件中嵌入的恶意代码或错误配置，集成到我们（或我们的供应商或服务提供商）IT系统、产品或服务中的商业软件中的“漏洞”或其他漏洞，以及自然灾害、恐怖主义、战争、电信和电力故障造成的损害。对信息技术系统的攻击在频率、持续性、复杂性和强度方面都在增加，而且是由具有各种动机、专门知识、技术和工具-包括人工智能-的复杂和有组织的团体和个人进行的，以规避安全控制、逃避侦查和消除法医证据。例如，2024年2月22日，UnitedHealth Group（UHG）披露，一名涉嫌与民族国家相关的网络安全威胁行为者已经获得了Change Healthcare的部分信息技术系统的访问权限，该公司是UHG的附属公司之一，为医疗保健行业提供众多服务，如支付系统，索赔提交，福利验证和事先授权。除其他事项外，这一违规行为扰乱了我们的患者自付援助卡计划下的交易处理，以及某些药店开具处方的能力，包括VOQUEZNA的处方。目前，UHG无法估计中断的持续时间或程度。如果这种中断持续下去，可能会对我们的业务和财务状况产生重大不利影响。

由于我们对互联网技术的依赖，以及我们远程工作的员工(以及与我们建立战略关系的供应商、承包商和其他组织的员工)数量的增加，我们还面临着更多的网络安全风险，这可能会为威胁参与者创造更多利用漏洞的机会。此外，由于用于未经授权访问或破坏系统的技术经常变化，而且通常直到针对目标启动时才被识别，因此我们可能无法预测这些技术或实施足够的预防措施。我们还可能遇到网络安全事件或数据泄露，这些事件或数据泄露可能会在较长一段时间内保持不被检测到。如果发生此类事件并导致我们的运营中断，导致未经授权访问、披露、丢失、处理或以其他方式泄露个人信息或个人可识别的健康信息(违反某些隐私法，如GDPR)或机密信息，或危及我们的信息系统或其中驻留的任何信息的机密性、完整性或可用性，则可能导致我们的开发计划和业务运营的实质性中断，无论是由于我们的商业秘密丢失或其他类似中断。联邦、州和外国政府的一些要求包括公司有义务通知个人涉及特定个人信息的某些网络安全漏洞，这些漏洞可能是我们或我们的供应商、承包商或与我们建立战略关系的组织经历的漏洞造成的。即使我们可能与此类供应商、承包商或其他组织有合同保护，但与网络安全漏洞相关的通知和后续行动可能会影响我们的声誉，导致我们招致包括法律费用在内的巨额成本，损害客户信心，损害我们向新市场的扩张，导致我们产生补救费用，或导致我们失去现有客户。例如，已完成或未来临床试验的临床试验数据丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。我们还依赖第三方来生产vonoprazan和任何未来的候选产品，与他们的计算机系统相关的类似事件也可能对我们的业务产生重大不利影响。不能保证我们的网络安全风险管理计划和流程，包括我们的政策、控制或程序，在保护我们的信息系统和个人或机密信息方面将得到全面实施、遵守或有效保护。任何中断或网络安全事件将危及我们信息系统的机密性、完整性或可用性，或导致我们的数据或应用程序丢失或损坏，或不适当地披露机密或专有信息

如果我们不提供任何信息，我们可能会招致责任，vonoprazan和任何未来的候选产品的进一步开发和商业化可能会被推迟，我们可能会因任何违反某些隐私和网络安全法律的行为而面临巨额罚款、处罚或责任。

我们的员工和独立承包商，包括首席调查人员、CRO、顾问和供应商，可能会从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求。

我们面临着我们的员工和独立承包商，包括首席调查人员、CRO、顾问和供应商可能从事不当行为或其他非法活动的风险。这些各方的不当行为可能包括故意、鲁莽和/或疏忽的行为或其他未经授权的行为，违反：(I)FDA和其他类似监管机构的法律和法规，包括要求向此类监管机构报告真实、完整和准确信息的法律；(Ii)制造标准，包括cGMP和类似要求；或(Iii)联邦和州医疗保健、安全、欺诈和滥用法律、数据隐私和网络安全法律，以及其他类似的非美国法律，要求真实、完整和准确地报告财务信息或数据。受这些法律约束的活动还包括不当使用或歪曲在临床试验过程中获得的信息，在我们的临床前研究或临床试验中创造虚假数据，或非法挪用产品，这可能会导致监管制裁，并对我们的声誉造成严重损害。并非总是能够识别和阻止员工和其他第三方的不当行为，我们为发现和防止此类活动而采取的预防措施可能无法有效控制未知或不可管理的风险或损失，或保护我们免受因未能遵守此类法律或法规而引起的政府调查或其他行动或诉讼。此外，我们还面临这样一种风险，即一个人或一个政府可能会指控这种欺诈或其他不当行为，即使没有发生。如果对我们提起任何此类诉讼，而我们未能成功地为自己辩护或维护我们的权利，这些诉讼可能会对我们的业务和财务结果产生重大影响，包括但不限于施加重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、交还、可能被排除在其他司法管辖区的Medicare、Medicaid和其他美国联邦医疗保健计划或医疗保健计划的参与、诚信监督和报告义务，以解决违规指控、监禁、合同损害、声誉损害、利润减少和未来收益，以及削减我们的业务。其中任何一项都可能对我们的业务运营能力和运营结果产生不利影响。

我们受到美国和某些外国进出口管制、制裁、禁运、反腐败法律和反洗钱法律法规的约束。遵守这些法律标准可能会削弱我们在国内和国际市场上的竞争能力。我们可能会因违规行为而面临刑事责任和其他严重后果，这可能会损害我们的业务。

我们受制于出口管制和进口法律法规，包括美国出口管理条例、美国海关条例和由美国财政部外国资产管制办公室管理的各种经济和贸易制裁条例，以及反腐败和反洗钱法律法规，包括修订后的美国1977年《反海外腐败法》、美国《美国法典》第18编第201节所载的美国国内贿赂法规、美国旅行法、美国爱国者法、以及我们开展活动所在国家的其他州和国家的反贿赂和反洗钱法律。反腐败法被广泛解读，禁止公司及其员工、代理人、临床研究组织、承包商和其他合作者和合作伙伴直接或间接授权、承诺、提供、招揽或接受不正当付款或任何其他有价值的公共或私营部门收受款项。我们已经并可能在未来聘请第三方在美国以外进行临床试验，一旦进入商业化阶段，我们可能会聘请第三方将我们的产品销往国外，和/或获得必要的许可、许可证、专利注册和其他监管批准。我们与政府机构或政府附属医院、大学和其他组织的官员和员工有直接或间接的互动。我们可能要为员工、代理商、临床研究组织、承包商和其他合作者和合作伙伴的腐败或其他非法活动负责，即使我们没有明确授权或实际了解这些活动。任何违反上述法律和法规的行为可能

导致大量民事和刑事罚款和处罚、监禁、丧失进出口特权、取消资格、重新评估税收、违反合同和欺诈诉讼、名誉损害和其他后果。

我们可能会从事战略交易，这可能会影响我们的流动性，增加我们的费用，并对我们的管理层造成重大干扰。

我们可能会不时考虑战略交易，如收购公司、资产购买和知识产权、产品或技术的外部许可或内部许可，类似于我们在内部许可和获得当前候选产品方面的方法。未来的任何交易都可能增加我们的短期和长期支出，导致我们的股权证券(包括我们的普通股)的潜在稀释发行，或者产生债务、或有负债、摊销费用或收购的正在进行的研发费用，任何这些都可能影响我们的财务状况、流动性和运营结果。我们未来可能考虑的其他潜在交易包括各种商业安排，包括剥离、战略合作伙伴关系、合资企业、重组、资产剥离、业务合并和投资。未来的收购可能还需要我们获得额外的融资，这些融资可能不会以优惠的条款提供，或者根本不会。这些交易可能永远不会成功，可能需要大量的时间和管理层的注意。此外，我们未来可能收购的任何业务的整合可能会扰乱我们现有的业务，而且可能是一项复杂、风险和成本高昂的努力，我们可能永远无法实现收购的全部好处。因此，虽然吾等可能不会进行或成功完成上述性质的任何额外交易，但吾等完成的任何额外交易可能会对本公司的业务、经营业绩、财务状况及前景产生重大不利影响。

与我们的知识产权有关的风险

我们的成功取决于我们保护我们的知识产权和专有技术的能力。

我们的商业成功在一定程度上取决于我们是否有能力为我们目前含有vonoprazan的产品和任何未来的候选产品、专有技术及其用途获得并保持专利保护和商业秘密保护，以及我们在不侵犯他人专有权的情况下运营的能力。如果我们无法保护我们的知识产权，或者如果我们的知识产权不适用于我们的技术或vonoprazan或任何未来的候选产品，我们的竞争地位可能会受到损害。我们通常通过在美国和海外提交与vonoprazan或对我们业务重要的任何未来候选产品、专有技术及其用途相关的专利申请来保护我们的专有地位。我们目前没有任何已颁发的专利或未决的专利申请。我们还试图通过从第三方获取或授权相关的已发布专利或未决专利申请来保护我们的专有地位。我们已经从武田获得了一些美国、欧洲和加拿大的专利和专利申请的许可，这些专利和专利申请与化合物vonoprazan以及vonoprazan产品的使用和制造有关。

未决的专利申请不能针对实践此类申请中所要求的技术的第三方强制执行，除非并直到此类申请颁发专利，而且仅限于已发布的权利要求涵盖该技术的范围。我们不能保证我们未来的专利申请或我们当前和未来许可人的专利申请将导致专利被发布，或者已发布的专利将针对具有类似技术的竞争对手提供足够的保护，也不能保证专利在发布后不会被第三方侵犯、设计或失效。

即使已颁发的专利后来也可能被认定为无效或不可强制执行，或者可能在第三方向各专利局或法院提起的诉讼中被修改或撤销。未来对我们的所有权的保护程度是不确定的。可能只提供有限的保护，可能无法充分保护我们的权利或允许我们获得或保持任何竞争优势。我们在适当保护与vonoprazan和任何未来候选产品相关的知识产权的能力方面的这些不确定性和/或限制可能会对我们的财务状况和运营结果产生重大不利影响。

我们不能确定许可人在美国的未决专利申请、相应的国际专利申请和某些国家的专利申请中的权利要求是否会被美国专利商标局或美国专利商标局或外国的专利局和法院视为可申请专利，也不能确定许可人已颁发的专利中的权利要求在受到挑战时不会被认定为无效或不可强制执行。

专利申请过程受到许多风险和不确定性的影响，不能保证我们或我们任何潜在的未来合作伙伴通过获得和保护专利，成功地保护vonoprazan和任何未来的候选产品。这些风险和不确定性包括：

专利诉讼过程也是昂贵和耗时的，我们和我们的许可人可能无法以合理的成本或及时或在保护可能具有商业优势的所有司法管辖区提交和起诉所有必要或可取的专利申请。我们和我们的许可方也有可能在获得专利保护为时已晚之前，无法识别我们研发成果的可专利方面。此外，在某些情况下，例如在武田许可下，我们无权控制专利申请的准备、提交和起诉，或维护针对我们从第三方许可的技术的专利。我们也可能需要许可人的合作来执行许可的专利权，而这种合作可能不会被提供。因此，不得以符合我们业务最佳利益的方式起诉和强制执行这些专利和申请。

我们不能确定我们的许可人的专利起诉和维护活动已经或将会遵守适用的法律和法规，这可能会影响该等专利或该等申请可能颁发的任何专利的有效性和可执行性。如果他们不这样做，这可能会导致我们失去我们许可的任何适用知识产权的权利，因此我们开发和商业化产品或候选产品的能力可能会受到不利影响，我们可能无法阻止竞争对手制造、使用和销售竞争产品。

此外，尽管我们与我们的员工、外部科学合作者、CRO、第三方制造商、顾问、顾问和其他第三方等有权获得我们研发成果的可专利方面的各方签订了保密和保密协议，但其中任何一方都可能违反此类协议，并在提交专利申请之前披露此类成果，从而危及我们寻求专利保护的能力。

如果我们未能履行我们向第三方许可知识产权的协议中的义务，包括我们从武田获得许可的vonoprazan的权利，或者我们与许可人的业务关系受到中断，我们可能会失去对我们的业务至关重要的许可权。

我们是武田许可证的一方，根据该许可证，我们被授予对我们的业务至关重要的知识产权权利，我们未来可能会与其他第三方签订额外的许可证协议。武田许可规定，我们预计未来任何许可知识产权的许可协议都将要求我们承担各种开发、监管和/或商业尽职调查义务、支付里程碑和/或特许权使用费和其他义务。如果我们未能履行我们在这些协议下的义务，或者我们受到与破产有关的程序的影响，许可方

可能有权终止许可证，在这种情况下，我们将无法销售许可证涵盖的产品。此外，如果未来的许可协议包括来自不是相关知识产权原始许可人的第三方的从属许可，则我们必须依赖我们的直接许可人履行其在主要许可协议下的义务，该许可人根据该主要许可协议获得适用知识产权的权利，而我们可能与该权利的原始许可人没有任何关系。如果该许可方未能履行其上游许可协议下的义务，原第三方许可方可能有权终止原始许可，这可能会终止我们的再许可。如果发生这种情况，我们将不再拥有适用知识产权的权利，除非我们能够从相关权利的所有者那里获得我们自己的直接许可，而我们可能无法以合理的条款这样做，或者根本不能这样做，这可能会影响我们继续开发和商业化vonoprazan和任何未来包含相关知识产权的候选产品的能力。

我们可能需要从第三方获得更多许可以推进我们的研究或允许vonoprazan和任何未来候选产品的商业化，并且我们不能保证在没有此类许可的情况下不存在针对vonoprazan和任何未来候选产品的第三方专利。我们可能无法以商业上合理的条款获得这些许可证中的任何一项，如果有的话。即使我们能够获得许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手能够访问向我们许可的相同技术。在这种情况下，我们可能需要花费大量时间和资源来开发或许可替代技术。如果我们无法做到这一点，我们可能无法开发或商业化受影响的候选产品，这可能会对我们的业务造成实质性损害，拥有此类知识产权的第三方可以寻求禁止我们销售的禁令，或就我们的销售而言，我们一方有义务支付版税和/或其他形式的赔偿。

知识产权许可对我们的业务至关重要，涉及复杂的法律、商业和科学问题。根据许可协议，我们与许可人之间可能会发生知识产权纠纷，包括：

如果围绕我们许可的知识产权的纠纷阻碍或损害我们以可接受的条款维持目前的许可安排的能力，我们可能无法成功开发受影响的候选产品并将其商业化，这将对我们的业务产生重大不利影响。

此外，我们的某些协议可能会限制或延迟我们完成某些交易的能力，可能会影响这些交易的价值，或可能会限制我们进行某些活动的能力。例如，如果我们选择将我们与武田签订的现有许可协议中关于任何许可产品的权利再许可或转让给任何第三方，我们可能需要等待一段时间，或者直到出现某些资金或开发里程碑。

如果我们获得的任何专利保护或非专利监管排他性的范围不够广泛，或者如果我们失去或未能获得我们的任何专利保护或非专利监管排他性，我们阻止竞争对手将类似或相同的候选产品商业化的能力将受到不利影响。

生物制药公司的专利地位通常是高度不确定的，涉及复杂的法律和事实问题，近年来一直是许多诉讼的主题。因此，我们的专利权的颁发、范围、有效性、可撤销性及商业价值存在高度不确定性。我们的许可未决和未来专利申请可能不会导致保护沃诺拉赞或任何未来候选产品或有效阻止其他人将竞争候选产品商业化的专利被发布。

此外，专利申请中要求的覆盖范围在专利发布之前可能会大大减少，并且其范围在发布之后可能会重新解释。即使我们将来拥有的专利申请或许可目前作为专利发布，它们也可能不会以一种能够为我们提供任何有意义的保护、阻止竞争对手或其他第三方与我们竞争或以其他方式为我们提供任何竞争优势的形式发布。我们现在或将来拥有或许可的任何未来专利可能会受到第三方的质疑或规避，或者可能会因第三方的质疑而缩小或无效。因此，我们不知道沃诺拉赞或任何未来候选产品是否会受到有效和可执行专利的保护或继续受到保护。我们的竞争对手或其他第三方可能能够以不侵权的方式开发类似或替代技术或产品，从而规避我们未来的专利或我们当前和未来许可方的专利，这可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生重大不利影响。

专利的发布并不决定其发明人身份、范围、有效性或可转让性，我们未来的专利或我们当前和未来许可方的专利可能不涵盖沃诺拉赞或任何未来候选产品，也可能在美国和国外的法院或专利局受到质疑。我们可能会受到第三方向美国专利商标局提交的现有技术的发行前提交，或参与反对，推导，撤销，复审，授予后审查或PGR，以及在美国专利商标局或外国专利局挑战我们的专利权的其他类似程序。在法律上宣布无效和不可撤销之后，结果是不可预测的。例如，关于有效性问题，我们不能确定不存在我们或我们的前任以及专利审查员在起诉期间不知道的无效现有技术。我们不能保证已找到与我们的授权专利和专利申请相关的所有潜在相关现有技术。我们也不能保证我们、我们的前任或许可方不存在已知的现有技术，但我们认为这些现有技术不会影响我们的授权专利和专利申请中权利要求的有效性或可撤销性，尽管如此，最终被发现影响索赔的有效性或可撤销性。在任何此类提交、程序或诉讼中的不利决定可能会缩小我们的专利权的范围，或使我们的专利权无效或无法执行，允许第三方在不向我们付款的情况下将沃诺拉赞或任何未来候选产品商业化，并直接与我们竞争。在我们或我们当前和未来许可方的专利或专利申请的准备或提交过程中可能存在或在未来可能出现形式上的缺陷，例如在适当的优先权要求、发明人身份、权利要求范围或专利期限调整请求方面。如果我们未来的专利或未来的专利申请或我们当前和未来许可方的专利或专利申请在形式、准备、执行或执行方面存在重大缺陷，则此类专利可能无效和/或无法执行，并且此类申请可能永远不会产生有效、可执行的专利。

任何专利权的丧失、排他性的丧失或专利权利要求的缩小、无效或不可执行可能会限制我们阻止他人使用或商业化类似或相同技术和产品的能力，或限制沃诺拉赞或任何未来候选产品的专利保护期限，这可能会对我们的业务产生重大不利影响。即使最终结果对我们有利，此类诉讼也可能导致我们的科学家和管理层花费大量成本和时间。此外，如果我们的未来专利和未来专利申请或我们当前和未来许可方的专利和专利申请所提供的保护的广度或强度受到威胁，无论结果如何，都可能阻止公司与我们合作许可、开发或商业化沃诺拉赞或任何未来候选产品。

除了专利独占性，我们产品的成功商业化还在一定程度上取决于我们是否有能力获得和保持非专利独占期，在此期间，FDA被排除在接受根据FDCA第505(B)(2)条提交的新药申请或针对某些竞争产品的简化新药申请或ANDA。2021年5月，fda批准vonoprazan片剂分别与阿莫西林胶囊和克拉霉素片以及单独使用阿莫西林胶囊联合使用，获得合格的传染病产品或QIDP的称号，用于治疗幽门螺杆菌感染。2022年5月3日，FDA批准了我们用于这些产品的NDA，品牌分别为VOQUEZNA Triple PAK和VOQUEZNA Dual PAK。因为这些批准是针对含有活性部分的QIDP指定药物，

Vonoprazan之前没有得到批准，FDA授予了五年的NCE独家经营权，根据GAIN法案将其延长了五年，导致总共十年的NCE独家经营权，直到2032年5月3日。

2023年11月，我们获得了VOQUEZNA的批准，它也含有vonoprazan。NCE排他性防止在排他性期间提交和FDA接受引用该NCE的505(B)(2)NDA或ANDA，FDA将这种形式的排他性解释为附加于活性部分，使得具有该活性部分的药物的ANDA和505(B)(2)NDA的提交和FDA接受直到创新者的排他性到期，无论FDA是否批准了有权获得排他性的药物的其他版本，也无论ANDA或505(B)(2)申请所指的特定上市药物产品如何。因此，我们认为VOQUEZNA，因为它含有vonoprazan，应该受益于与我们针对VOQUEZNA Dual PAK和VOQUEZNA Triple Pack授予的NCE专有期相同的延长期限，直到2032年5月3日。

FDA的出版物《经批准的药物产品与治疗等效性评估》被称为橙皮书，其中指出VOQUEZNA受益于与VOQUEZNA双PAK和VOQUEZNA三PAK相同的五年NCE独家专利期，但目前没有确定Gain Act将我们认为它有权获得的额外五年NCE独家专利权延长。我们非正式地要求FDA更正VOQUEZNA列表，以反映与VOQUEZNA三重PAK和VOQUEZNA双PAK相同的延长NCE独家期限。然而，FDA到目前为止拒绝更新这些清单。因此，我们正在进一步与FDA接洽VOQUEZNA的橙色图书清单，并向VOQUEZNA申请与vonoprazan捆绑在一起的延长的NCE独家经营权。如果FDA最终得出结论，与我们的VOQUEZNA三重PAK和VOQUEZNA双PAK NDA相关的Gain Act延长NCE独家经营权的期限不会延伸到我们的VOQUEZNA NDA，那么我们可能会比目前预期的更早受到竞争。如果发生这种情况，将对我们的业务和财务状况产生实质性的不利影响。

Vonoprazan或任何未来候选产品的专利保护和专利起诉可能取决于第三方。

我们可能依赖第三方来提交和起诉专利申请，并根据某些当前和未来的许可协议(如武田许可)维护专利或以其他方式保护许可的知识产权。在这种安排下，我们可能不会对某些特许专利或专利申请和其他知识产权的这些活动拥有主要控制权。我们不能确定第三方的此类活动已经或将会遵守适用的法律和法规，或将导致有效和可强制执行的专利或其他知识产权。此外，我们目前和未来的许可人可能不会在起诉、维护或执行任何专利权方面与我们完全合作或不同意，这可能会损害此类专利权。我们未来可能会签订许可协议，许可人可能有权控制我们许可专利的实施或对声称这些专利无效的任何索赔进行抗辩，即使我们被允许进行此类强制执行或抗辩，我们也将需要我们许可人的合作。我们不能确定我们的许可人是否会分配足够的资源或优先考虑他们或我们对此类专利的执行或对此类主张的辩护，以保护我们在许可专利中的利益。即使我们不是这些法律行动的一方，不利的结果也可能损害我们的业务，因为它可能会阻止我们继续许可我们可能需要的知识产权，以运营我们的业务。如果我们的任何许可人或任何未来的许可人或未来的合作者未能适当地起诉和维护涵盖VOQUEZNA或任何未来候选产品的专利保护，我们开发和商业化这些候选产品的能力可能会受到不利影响，我们可能无法阻止竞争对手制造、使用和销售竞争产品。

此外，即使我们有权控制专利申请的起诉或我们从第三方获得或许可的专利的执行，我们仍可能受到我们的前任或许可人及其律师在我们控制此类活动之前的行为或不作为的不利影响或损害。

第三方可能保留对他们许可给我们的技术的某些权利，包括将基础技术用于非商业学术和研究用途的权利、发表与该技术相关的研究的一般科学发现的权利以及对与该技术相关的信息进行常规的科学和学术披露的权利。例如，根据武田许可证，武田保留了除美国、欧洲和加拿大以外的所有国家的发明权。武田还保留了开发含有vonoprazan的某些药物产品的权利，而vonoprazan并不是唯一的活性药物成分。很难监控我们的前辈或许可人是否将他们对技术的使用限制在这些用途上，如果滥用，我们可能会产生大量费用来强制执行我们对许可技术的权利。

如果我们利用已获得或许可的技术的能力受到限制，或者如果我们失去了关键的许可内技术的权利，我们可能无法成功地开发、超出许可、营销和销售我们的产品，这可能会阻止或推迟新产品的推出。我们的业务战略有赖于成功地将授权和收购的技术开发成商业产品。因此，对我们利用这些技术的能力的任何限制都可能损害我们开发、获得许可或营销和销售我们的候选产品的能力。

知识产权不一定能解决对我们竞争优势的所有潜在威胁。

我们的知识产权所提供的未来保护程度是不确定的，因为知识产权具有局限性，可能无法充分保护我们的业务或使我们能够保持竞争优势。例如：

如果发生任何此类事件，都可能严重损害我们的业务、运营结果和前景。

我们的商业成功在很大程度上取决于我们在不侵犯第三方专利和其他专有权利的情况下运营的能力。第三方声称我们侵犯了他们的专有权，可能会导致损害赔偿责任，或者阻碍或推迟我们的开发和商业化努力。

我们的商业成功在一定程度上取决于避免侵犯第三方的专利和专有权利。然而，我们的研究、开发和商业化活动可能会受到侵犯或以其他方式侵犯第三方拥有或控制的专利或其他知识产权的指控。其他实体可能拥有或获得专利或专有权利，这可能会限制我们制造、使用、销售、出售或进口VOQUEZNA和任何未来候选产品和未来可能获得批准的产品的能力，或损害我们的竞争地位。在美国国内外，生物制药行业有大量涉及专利和其他知识产权的诉讼，包括专利侵权诉讼、异议、复审、知识产权诉讼和向美国专利商标局和/或外国专利局提起的PGR诉讼。在我们正在开发候选产品的领域中，存在着大量的第三方美国和外国颁发的专利和未决的专利申请。可能存在与使用或制造VOQUEZNA和任何未来候选产品相关的第三方专利或专利申请，这些专利或专利申请要求材料、配方、制造方法或治疗方法。

随着生物制药行业的扩张和更多专利的颁发，VOQUEZNA和任何未来的候选产品可能会受到侵犯第三方专利权的指控的风险增加。由于专利申请在一段时间内是保密的，在相关申请公布之前，我们可能不知道VOQUEZNA和任何未来候选产品的商业化可能会侵犯第三方专利，我们也不能确定我们是第一个提交与候选产品或技术相关的专利申请的公司。此外，由于专利申请可能需要多年的时间才能发布，因此可能存在当前正在处理的专利申请，这些申请可能会导致已颁发的专利，而VOQUEZNA和任何未来的候选产品可能会侵犯这些专利。此外，识别可能与我们的技术相关的第三方专利权是困难的，因为专利搜索由于专利之间的术语差异、数据库不完整以及难以评估专利权利要求的含义而不完善。此外，第三方可能会在未来获得专利，并声称使用我们的技术侵犯了这些专利。第三方声称的任何专利侵权索赔都将非常耗时，并可能：

尽管截至本年度报告之日，没有第三方声称我们侵犯了我们的专利，但其他人可能持有可能阻止VOQUEZNA和任何未来候选产品上市的专有权利。

任何针对我们要求损害赔偿并试图禁止与VOQUEZNA和任何未来产品候选或工艺有关的活动的专利相关法律诉讼，都可能使我们承担潜在的损害赔偿责任，包括如果我们被确定故意侵权，则赔偿三倍，并要求我们获得制造或开发VOQUEZNA和任何未来产品候选产品的许可证。对这些索赔的辩护，无论其是非曲直，都将涉及巨额诉讼费用，并将大量转移我们业务中的员工资源。我们无法预测我们是否会在任何此类诉讼中获胜，也无法预测这些专利所需的任何许可是否会以商业上可接受的条款提供，如果有的话。此外，即使我们或我们未来的战略合作伙伴能够获得许可，这些权利也可能是非排他性的，这可能会导致我们的竞争对手获得相同的知识产权。此外，如果有必要，我们不能确定是否可以重新设计VOQUEZNA和任何未来的产品候选或流程，以避免侵权。因此，在司法或行政诉讼中做出不利裁决，或未能获得必要的许可证，可能会阻止我们开发和商业化VOQUEZNA和任何未来的候选产品，这可能会损害我们的业务、财务状况和经营业绩。

对我们提出索赔的当事人可能比我们更有效地维持复杂专利诉讼的费用，因为他们拥有更多的资源。此外，由于与知识产权诉讼或行政诉讼有关的大量披露要求，我们的一些机密信息可能会因披露而被泄露。此外，任何诉讼的发起和继续产生的任何不确定性都可能对我们筹集额外资金的能力产生重大不利影响，或对我们的业务、运营结果、财务状况和前景产生重大不利影响。

我们可能无法通过收购和许可获得或保持对我们当前产品和任何未来候选产品的必要权利。

由于我们的开发计划未来可能需要使用其他第三方持有的专有权，因此我们业务的增长可能在一定程度上取决于我们获取、授权或使用这些第三方专有权的能力。我们可能无法从第三方获得我们认为对我们当前产品(包括VOQUEZNA)和任何未来候选产品必需的任何成分、使用方法、工艺或其他第三方知识产权。第三方知识产权的许可和收购是一个竞争领域，一些更成熟的公司也在寻求我们可能认为有吸引力的第三方知识产权许可或收购战略。这些老牌公司可能比我们更具竞争优势，因为它们的规模、现金资源以及更强的临床开发和商业化能力。此外，将我们视为竞争对手的公司可能不愿将权利转让或许可给我们。我们也可能无法以使我们的投资获得适当回报的条款许可或获得第三方知识产权。如果我们不能成功地获得所需的第三方知识产权或保持我们现有的知识产权，我们可能不得不放弃该项目的发展，我们的业务和财务状况可能会受到影响。

我们可能会卷入诉讼，以保护或强制执行我们未来的专利或我们当前和未来许可方的专利，这可能是昂贵、耗时和不成功的。此外，如果在法庭上受到挑战，我们未来颁发的专利或我们当前和未来许可人的专利可能被认定为无效或不可强制执行。

竞争对手可能会侵犯我们的知识产权或我们当前和未来许可方的知识产权。为了防止侵权或未经授权的使用，我们和/或任何此类许可方可能被要求提出侵权索赔，这可能是昂贵和耗时的。此外，在专利侵权诉讼中，法院可以裁定我们拥有或许可的专利无效、不可强制执行和/或未被侵犯。如果我们或我们当前和未来的任何许可人对第三方提起法律诉讼，以强制执行针对VOQUEZNA和任何未来产品候选产品的专利，被告可以反诉我们的专利或我们当前或未来许可人的专利全部或部分无效和/或不可强制执行。在专利诉讼中，被告声称无效和/或不可执行的反诉是司空见惯的。质疑有效性的理由包括据称未能满足几项法定要求中的任何一项，包括缺乏新颖性、明显、书面描述、不能实施或明显类型的双重专利。不可执行性主张的理由可能包括与专利诉讼有关的人向美国专利商标局隐瞒相关信息或在起诉期间做出误导性陈述的指控。

如果被告在无效和/或不可强制执行的法律主张上获胜，我们将失去对该候选产品的至少部分甚至全部专利保护。此外，如果我们未来的专利和未来的专利申请或我们当前和未来的许可方提供的保护的广度或强度受到威胁，可能会阻止公司与我们合作，授权、开发或商业化当前或未来的候选产品。这种专利保护的丧失将对我们的业务产生实质性的不利影响。

即使解决方案对我们有利，但与我们的知识产权有关的诉讼或其他法律程序可能会导致我们产生巨额费用，并可能分散我们的技术和管理人员的正常责任。此类诉讼或诉讼可能大幅增加我们的运营亏损，并减少可用于开发活动或任何未来销售、营销或分销活动的资源。我们可能没有足够的财政或其他资源来适当地进行此类诉讼或诉讼程序。我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承担这类诉讼或诉讼的费用，因为他们有更多的财政资源。专利诉讼或其他诉讼的发起和继续带来的不确定性可能会损害我们在市场上的竞争能力。

此外，由于知识产权诉讼或与我们的知识产权相关的其他法律程序需要大量的披露，我们的一些机密信息有可能在此类诉讼或其他程序中因披露而被泄露。

知识产权诉讼可能会导致不利的宣传，损害我们的声誉，并导致我们普通股的市场价格下跌。

在任何知识产权诉讼过程中，可能会有提起诉讼的公告以及听证结果、动议裁决和诉讼中的其他临时程序。如果证券分析师或投资者认为这些声明是负面的，我们现有产品、程序或知识产权的感知价值可能是

被削弱了。因此，我们普通股的市场价格可能会下降。这样的声明还可能损害我们的声誉或我们未来产品的市场，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

派生或干扰程序可能是确定发明优先权所必需的，不利的结果可能要求我们停止使用相关技术或试图从胜利方获得权利许可。

由第三方或由我们提起或由美国专利商标局宣布的派生或干扰程序或外国专利局的类似程序可能是必要的，以确定关于我们未来专利或未来专利申请或我们当前和未来许可人的发明的优先权。不利的结果可能要求我们停止使用相关技术，或者试图从胜利方那里获得授权。如果胜利方不以商业上合理的条件向我们提供许可证，我们的业务可能会受到损害。我们对此类诉讼的辩护可能会失败，即使成功，也可能导致巨额成本，并分散我们的管理层和其他员工的注意力。此外，与此类诉讼相关的不确定性可能会对我们筹集资金以继续我们的商业活动、临床试验、从第三方获得必要的技术许可或建立开发或制造合作伙伴关系的能力产生重大不利影响，这些合作伙伴关系将帮助我们继续将我们现有的产品商业化，并将任何未来的候选产品推向市场。

专利改革立法可能会增加围绕我们未来专利申请或我们当前和未来许可人的专利申请的起诉，以及我们未来颁发的专利或我们当前和未来许可人的专利的执行或辩护的不确定性和成本。

2011年9月16日，《莱希-史密斯美国发明法》或《莱希-史密斯法案》签署成为法律。《莱希-史密斯法案》对美国专利法进行了多项重大修改。这些条款包括影响专利申请起诉方式的条款，也可能影响专利诉讼。特别是，根据《莱希-史密斯法案》，美国于2013年3月过渡到“第一个提交专利申请的发明人”制度，在该制度下，假设满足其他可专利性要求，第一个提交专利申请的发明人将有权获得专利，无论所要求的发明是否是第三方首先发明的。因此，在2013年3月之后但在我们之前向美国专利商标局提交专利申请的第三方可以被授予涵盖我们的发明的专利，即使我们在该第三方做出发明之前就已经做出了该发明。这将要求我们认识到从发明到专利申请的提交时间。此外，我们获得和维护有效和可强制执行的专利的能力取决于我们的技术与现有技术之间的差异是否允许我们的技术比现有技术获得专利。由于美国和大多数其他国家/地区的专利申请在提交后或发布前的一段时间内是保密的，我们可能不能确定我们或我们当前和未来的许可人是第一个(1)提交与VOQUEZNA和任何未来产品候选有关的专利申请或(2)发明专利或专利申请中要求的任何发明的公司。

莱希-史密斯法案还包括一些重大变化，这些变化将影响专利申请的起诉方式，也可能影响专利诉讼。这些措施包括在专利诉讼期间允许第三方向美国专利商标局提交先前技术，以及由美国专利商标局管理的授权后诉讼程序(包括PGR、IPR和派生程序)攻击专利有效性的额外程序。任何此类提交或程序中的不利裁决可能会缩小我们专利权的范围或可执行性，或使其无效，从而可能对我们的竞争地位产生不利影响。

由于USPTO程序中的证据标准低于美国联邦法院宣布专利权利要求无效所需的证据标准，第三方可能会在USPTO程序中提供足以使USPTO裁定权利要求无效的证据，即使同样的证据如果首先在地区法院诉讼中提交将不足以使权利要求无效。因此，第三方可能试图使用美国专利商标局的程序来宣布我们的专利主张无效，而如果第三方在地区法院诉讼中首先作为被告提出质疑，我们的专利主张就不会无效。因此，《莱希-史密斯法案》及其实施可能会增加围绕我们未来专利申请或我们当前和未来许可人的专利申请的起诉，以及我们未来颁发的专利或我们当前和未来许可人的专利的执行或保护的不确定性和成本，所有这些都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

2012年，欧洲专利包或欧盟专利包法规获得通过，目标是为涉及欧洲专利的诉讼提供单一的泛欧洲统一专利和新的欧洲统一专利法院(UPC)。欧盟专利一揽子计划于2023年6月1日开始实施。根据UPC，所有欧洲专利，包括在批准欧洲专利包之前发布的专利，默认情况下将自动归入UPC的管辖范围。UPC将

为我们的竞争对手提供一个新的论坛，集中撤销我们的欧洲专利，并允许竞争对手获得泛欧洲禁令的可能性。这种专利保护的丧失可能会对我们的业务以及我们将我们的技术和候选产品商业化的能力产生实质性的不利影响，从而对我们的业务、财务状况、前景和运营结果产生不利影响。我们将需要几年时间才能了解UPC将承认的专利权的范围和将提供的专利补救措施的力度。根据目前提议的欧盟专利套餐，我们将有权在法院存在的前七年选择将我们的专利退出UPC，但这样做可能会阻止我们实现新的统一法院的好处。此外，如果我们不符合UPC下选择退出的所有手续和要求，我们未来的欧洲专利可能仍然处于UPC的管辖之下。

美国专利法或其他国家或地区法律的变化可能会降低专利的整体价值，从而削弱我们保护当前产品和未来任何候选产品的能力。

与其他生物制药公司一样，我们的成功在很大程度上依赖于知识产权，特别是专利。在生物制药行业获得和实施专利涉及高度的技术和法律复杂性。因此，获得和执行生物制药专利是昂贵、耗时和固有的不确定性。美国和其他国家的专利法或专利法解释的变化可能会降低我们的知识产权的价值，并可能增加围绕专利申请的起诉和专利申请的执行或保护的不确定性和成本。我们无法预测在我们未来的专利或第三方专利中可能允许或执行的权利要求的广度。此外，国会或其他外国立法机构可能会通过对我们不利的专利改革立法。不断演变的专利法司法解释也可能对我们的业务产生不利影响。例如，美国最高法院近年来对几起专利案件做出了裁决，要么缩小了某些情况下可用的专利保护范围，要么在某些情况下削弱了专利所有者的权利。除了关于我们未来获得专利的能力的不确定性增加之外，这种事件的结合也造成了关于一旦获得专利的价值的不确定性。根据美国国会、美国联邦法院、美国专利商标局或外国司法管辖区类似机构的决定，管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，从而削弱我们获得新专利或强制执行现有许可专利和我们未来可能获得或许可的专利的能力。

我们可能会受到质疑我们未来专利、我们当前和未来许可人的专利或其他知识产权的发明权或所有权的索赔。.

我们还可能受到前雇员或其他第三方对我们未来专利、我们当前和未来许可人的专利或其他知识产权的所有权权益的索赔。诉讼可能是必要的，以对抗这些和其他挑战库存或所有权的索赔。如果我们不能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权。这样的结果可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。即使我们成功地对此类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层和其他员工的注意力。

专利条款可能不足以在足够的时间内保护我们在VOQUEZNA和任何未来候选产品上的竞争地位。

专利的寿命是有限的。在美国，如果及时支付所有维护费，专利的自然失效时间通常是自其在美国最早的非临时申请日期起20年。可能会有各种延期，但专利的有效期及其提供的保护是有限的。即使我们目前的产品包括VOQUEZNA和任何未来的候选产品都获得了专利，一旦专利有效期到期，我们可能会接受来自竞争产品的竞争。考虑到候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护我们当前产品和任何未来候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。因此，我们的专利组合可能没有为我们提供足够的权利，以排除其他公司将与我们相似或相同的产品商业化。

如果我们当前的产品和未来的任何候选产品不能获得专利期延长，我们的业务可能会受到实质性的损害。

根据FDA对vonoprazan的首次上市批准，我们相信我们的一项或多项美国专利或我们当前和未来许可方的专利，可能有资格根据药品价格竞争和专利期限获得有限的专利期限恢复

1984年的《修复法》或《哈奇-韦克斯曼修正案》。哈奇-韦克斯曼修正案允许专利恢复期限长达五年，作为对产品开发和FDA监管审查过程中失去的专利期限的补偿。每个FDA批准的产品最多可以延长一项专利，以补偿FDA监管审查过程中失去的专利期限。专利期限延长不能将专利的剩余期限延长至产品批准之日起14年以上，并且只有那些涵盖此类已批准药品、使用方法或生产方法的权利要求才可以延长。在某些外国，沃诺拉赞和任何未来候选产品获得监管批准后，也可延长专利期限。但是，我们可能无法获得延期，例如，未能在适用的最后期限内申请，未能在相关专利到期前申请或未能满足适用的要求。此外，所提供的专利保护的适用期限或范围可能比我们要求的要短。如果我们无法获得专利期限的延长或恢复，或者任何此类延长的期限短于我们的要求，我们的竞争对手可能会在我们的专利到期后获得竞争产品的批准，我们的收入可能会减少，可能会大幅减少。此外，如果发生这种情况，我们的竞争对手可能会通过参考我们的临床和临床前数据，利用我们在开发和试验方面的投资，并提前推出他们的产品。

我们可能无法在我们的许可区域内保护我们的知识产权。

尽管我们已在美国和我们打算将我们的产品商业化的某些其他国家颁发了专利和正在申请的专利，但在我们许可地区的所有相关国家申请、起诉和维护专利的费用可能高得令人望而却步，而且我们在美国以外的一些国家的知识产权可能不如美国的知识产权广泛。此外，国外一些国家的法律对知识产权的保护程度也不及美国的联邦和州法律。因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家实施我们的发明，或在美国或其他司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的产品。竞争对手可能会在我们尚未获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术开发自己的产品，并且可能会将侵权产品出口到我们拥有专利保护但执法力度不如美国的地区。这些产品可能会与VOQUEZNA或任何未来的候选产品竞争，我们的专利、我们当前和未来许可方的专利或其他知识产权可能无法有效或足以阻止它们竞争。

许多公司在外国司法管辖区保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。许多外国的法律制度不支持专利和其他知识产权保护的执行，这可能使我们难以阻止侵犯我们知识产权的行为或违反我们专有权利的竞争产品的营销。在外国司法管辖区执行我们的专利权的诉讼可能会导致大量成本，并转移我们的努力和注意力，从我们的业务的其他方面，可能使我们未来的专利或我们当前和未来许可人的专利面临无效或狭义解释的风险，使我们未来的专利申请或我们当前和未来许可人的专利申请面临无法发布的风险，并可能激怒第三方。对我们提出索赔我们可能无法在我们提起的任何诉讼中获胜，并且赔偿或其他补救措施（如果有的话）可能没有商业意义。因此，我们在世界各地执行知识产权的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得重大商业优势。

许多国家都有强制许可法，根据这些法律，专利权人可能会被强制向第三方授予许可。此外，许多国家限制专利对政府机构或政府承包商的可执行性。在这些国家，专利权人的补救措施可能是有限的，这可能会大大降低这种专利的价值。如果我们被迫向第三方授予与我们业务相关的任何专利的许可，我们的竞争地位可能会受到损害，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到不利影响。

获得和维护我们的专利保护有赖于遵守法规和政府专利机构提出的各种程序、文件、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。

专利和/或申请的定期维护费、续期费、年金费和各种其他政府费用将在我们未来的专利和/或未来的申请以及我们当前和未来的许可人的专利和/或未来的申请的生命周期内的不同时间点向美国专利商标局和各外国专利局支付。我们有系统提醒我们支付这些费用，我们依赖第三方在到期时支付这些费用。此外，美国专利商标局和各外国专利局要求在专利申请过程中遵守一些程序、文件、费用支付和其他类似规定。我们采用

在许多情况下，可以通过支付滞纳金或根据适用于特定司法管辖区的规则采取其他方式来补救因疏忽而造成的过失。然而，在某些情况下，不遵守可能导致专利或专利申请的放弃或失效，导致在相关司法管辖区部分或全部丧失专利权。倘发生该等事件，可能对我们的业务造成重大不利影响。

如果我们不能保护我们的商业秘密的机密性，我们的商业和竞争地位将受到损害。

此外，我们依靠保护我们的商业秘密，包括非专利技术诀窍、技术和其他专有信息来维持我们的竞争地位。尽管我们已采取措施保护我们的商业秘密和非专利专有技术，包括与第三方签订保密协议，以及与员工、顾问和顾问签订保密信息和发明协议，但我们不能保证所有此类协议都已正式执行，其中任何一方都可能违反协议并泄露我们的专有信息，包括我们的商业秘密，我们可能无法就此类违规行为获得足够的补救措施。强制执行一方非法披露或挪用商业秘密的主张是困难、昂贵和耗时的，结果是不可预测的。此外，美国国内外的一些法院不太愿意或不愿意保护商业秘密。我们可能需要与当前或未来的合作伙伴、合作者、承包商和其他位于商业秘密被盗风险较高的国家的其他人分享我们的商业秘密和专有技术，包括通过私人当事人或外国行为者的直接入侵，以及那些与国家行为者有关联或由国家行为者控制的人。因此，我们可能会在保护和捍卫我们的知识产权方面遇到重大问题，无论是在美国还是其他国家。

此外，第三方仍可能获得此信息或可能独立获得此信息或类似信息，我们无权阻止他们使用该技术或信息与我们竞争。如果发生任何此类事件，或者如果我们失去了对我们的商业秘密的保护，这些信息的价值可能会大大降低，我们的竞争地位将受到损害。如果我们不能以其他方式对我们的专有技术和其他机密信息保密，那么我们保护我们商业秘密信息的能力可能会受到威胁。

我们可能会受到这样的指控：我们错误地从竞争对手那里雇佣了一名员工，或者我们或我们的员工错误地使用或披露了他们前雇主的机密信息或商业秘密。

在生物制药行业，除了我们的员工外，我们还聘请顾问帮助我们开发vonoprazan和任何未来的候选产品，这在生物制药行业是常见的。这些顾问中的许多人，以及我们的许多员工，以前曾受雇于其他生物制药公司，或以前可能曾向其他生物制药公司提供或目前可能正在向其他生物制药公司提供咨询服务，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。我们可能会受到以下指控的影响：我们、我们的员工或顾问无意中或以其他方式使用或泄露了其前雇主或其前客户或现任客户的商业秘密或其他专有信息。可能有必要提起诉讼来抗辩这些指控。如果我们未能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员，这可能会对我们的业务造成不利影响。即使我们成功地对这些索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散我们管理团队和其他员工的注意力。

如果我们的商标和商号没有得到充分的保护，那么我们可能无法在我们感兴趣的市场上建立起知名度，我们的业务可能会受到不利影响。

我们打算使用注册或未注册的商标或商号来品牌和营销我们自己和我们的产品。我们的商标或商号可能会受到挑战、侵犯、规避或宣布为通用商标，或被确定为侵犯了其他商标。我们可能无法保护我们对这些商标和商品名称的权利，我们需要这些权利来在我们感兴趣的市场的潜在合作伙伴或客户中建立知名度。有时，竞争对手可能会采用与我们类似的商品名称或商标，从而阻碍我们建立品牌标识的能力，并可能导致市场混乱。此外，其他商标或商标的所有者可能会提出商号或商标侵权索赔，这些商标或商标包含我们的注册或未注册商标或商号的变体。从长远来看，如果我们不能根据我们的商标和商号建立名称认可，那么我们可能无法有效地竞争，我们的业务可能会受到不利影响。我们可能会将我们的商标和商品名称授权给第三方，例如分销商。虽然这些许可协议可能会为如何使用我们的商标和商号提供指导方针，但被许可人违反这些协议或滥用我们的商标和商号可能会危及我们的权利或削弱与我们的商标和商号相关的商誉。我们为加强或保护我们与商标相关的所有权所做的努力，

商业名称、商业秘密、域名、版权或其他知识产权可能无效，并可能导致大量成本和资源转移，并可能对我们的财务状况或运营结果产生不利影响。

我们已经或可能在未来达成的任何合作安排都可能不会成功，这可能会对我们开发产品和将其商业化的能力产生不利影响。

我们合作安排的成功将在很大程度上取决于我们的合作者和合作伙伴的努力和活动。例如，根据武田许可证，武田有某些义务协助向我们转移信息和材料，以及提供vonoprazan产品的临床和商业供应。协作和伙伴关系面临许多风险，其中可能包括：

通过政府资助的项目发现的知识产权可能会受到联邦法规的约束，如“进行权”、某些报告要求以及对美国公司的偏好。遵守这些规定可能会限制我们的专有权，并限制我们与非美国制造商签订合同的能力。

我们可能会在未来获得或许可通过使用美国政府资金或赠款而产生的知识产权。根据1980年的《贝赫-多尔法案》，美国政府对由政府资助开发的发明拥有某些权利。美国政府的这些权利包括将发明用于任何政府目的的非排他性、不可转让、不可撤销的全球许可。此外，在某些有限的情况下，美国政府有权要求我们将上述任何发明的独家、部分独家或非独家许可授予第三方，前提是：(I)没有采取足够的步骤将发明商业化；(Ii)政府必须采取行动满足公共卫生或安全需求；或(Iii)政府必须采取行动以满足联邦法规(也包括

称为“游行权利”)。如果授予人没有向政府披露发明，或者没有在规定的期限内提交知识产权登记申请，美国政府也有权获得这些发明的所有权。在政府资助的计划下产生的知识产权也受到某些报告要求的约束，遵守这一要求可能需要我们花费大量资源。此外，美国政府要求任何包含任何这些发明的产品或通过使用任何这些发明而生产的产品都必须基本上在美国制造。如果知识产权所有人或受让人能够证明已作出合理但不成功的努力，以类似条款向可能在美国大量生产的潜在被许可人发放许可证，或者在这种情况下，国内制造在商业上不可行，则提供资金的联邦机构可以放弃对工业的这种偏好。这种对美国工业的偏爱可能会限制我们与非美国产品制造商就此类知识产权涵盖的产品签订合同的能力。

与我们普通股相关的风险

我们普通股股票的交易价格一直非常不稳定，而且很可能继续如此，购买我们普通股的人可能会遭受重大损失。

一般的股票市场，特别是生物制药公司的股票市场经历了极端的波动，这种波动往往与某些公司的经营业绩无关。由于这种波动，投资者可能无法以或高于他们支付的价格出售他们的普通股。我们的普通股交易历史有限，市场价格波动很大，未来可能会大幅波动，这取决于许多因素，如本“风险因素”部分讨论的因素和许多其他因素，其中一些是我们无法控制的，包括以下因素：

此外，在过去，股东曾在生物制药公司股票市场价格波动期间对这些公司提起集体诉讼。如果对我们提起此类诉讼，可能会导致我们产生大量成本，并转移管理层的注意力和资源，这可能会对我们的业务、财务状况和经营业绩产生重大不利影响。

我们的执行官、董事和主要股东，如果他们选择共同行动，有能力控制或显著影响提交给股东批准的所有事项。此外，我们目前的许多董事都是由我们的主要股东任命的。

我们的高管、董事和超过5%的股东总共拥有我们已发行普通股的大部分。因此，这些共同行动的人有能力控制或显著影响提交给我们的董事会或股东批准的所有事项，包括我们管理层的任命、董事的选举和罢免、任何重大交易的批准，以及我们的管理和商业事务。这种所有权的集中可能会延迟、推迟或阻止控制权的变更，阻碍涉及我们的合并、合并、收购或其他业务合并，或者阻止潜在的收购者提出要约收购或以其他方式试图获得对我们业务的控制权，即使这样的交易将使其他股东受益。

我们目前不打算为我们的普通股支付股息，因此，您实现投资回报的能力将取决于我们普通股的价格是否有升值。

我们从未宣布或支付过普通股的任何现金股息。我们目前预计，我们将为业务的发展、运营和扩张保留未来的收益，在可预见的未来不会宣布或支付任何现金股息。此外，根据贷款协议的条款，未经贷款人同意，吾等不得支付任何现金股息。因此，股东的任何回报都将仅限于其股票的增值。我们普通股的股票可能不会升值，甚至不会维持股东购买股票的价格。

包括武田在内的现有股东在公开市场上出售大量普通股可能会导致我们的股价下跌。

在公开市场上出售大量普通股或认为这些出售可能发生可能会大大降低我们普通股的市场价格，并损害我们通过出售额外股本证券筹集足够资本的能力。

截至2023年12月31日，武田拥有7,459,286股普通股，在证券法第144条允许的范围内，有资格在公开市场出售。此外，截至2023年12月31日，最多9,378,875股普通股

受未偿还期权、认股权证或其他权利约束，或根据我们的员工福利计划为未来发行而预留的股票，在各种归属时间表、行使限制以及证券法第144条和第701条的规定允许的范围内，将有资格在公开市场出售。如果这些额外的普通股在公开市场上出售，或者如果人们认为它们将被出售，我们普通股的交易价格可能会下降。

此外，我们提交了一份登记声明，于2023年11月17日生效，登记了转售由Frazier Life Sciences IX，L.P.或Frazier持有的最多5,827,415股普通股。作为注册声明的结果，Frazier能够自由出售其部分或全部普通股。这些股东的任何出售都可能对我们普通股的交易价格产生实质性的不利影响。

我们是一家新兴成长型公司和一家较小的报告公司，适用于新兴成长型公司和较小报告公司的披露要求降低可能会降低我们的普通股对投资者的吸引力。

根据《就业法案》的定义，我们是一家新兴成长型公司，在IPO完成五周年后的财年最后一天之前，我们可能一直是一家新兴成长型公司。然而，如果某些事件在这五年期满之前发生，包括如果我们成为交易法第12b-2条所定义的“大型加速申报公司”，我们的年总收入超过12.35亿美元，或者我们在任何三年期内发行了超过10亿美元的不可转换债券，我们将在这五年期末之前不再是一家新兴的成长型公司。只要我们仍然是一家新兴成长型公司，我们就被允许并打算依赖于适用于其他非新兴成长型公司的上市公司的某些披露要求的豁免。这些豁免包括：

如果我们依赖这些豁免，投资者可能会发现我们的普通股吸引力下降。如果一些投资者因此发现我们的普通股吸引力下降，我们的普通股交易市场可能会变得不那么活跃，我们的股价可能会下降或更加波动。此外，《就业法案》规定，新兴成长型公司可以利用延长的过渡期来遵守新的或修订后的会计准则。这使得新兴成长型公司可以推迟采用这些会计准则，直到它们本来适用于私营公司。我们已不可撤销地选择不使用这项豁免，因此，我们将与其他非新兴成长型公司的公众公司一样，遵守相同的新或修订会计准则。

根据《交易法》的定义，我们也是一家规模较小的报告公司。即使我们不再是一家新兴的成长型公司，我们也可能继续是一家规模较小的报告公司。只要我们的非关联公司持有的有投票权和无投票权的普通股在我们第二财季的最后一个营业日低于2.5亿美元，或者我们在最近结束的财年的年收入低于1亿美元，非关联方持有的有投票权和无投票权的普通股在我们第二财季的最后一个营业日低于7亿美元，我们就可以利用规模较小的报告公司可用的某些按比例披露的信息，并将能够利用这些按比例披露的信息。

我们章程文件和特拉华州法律中的条款可能会阻止股东可能认为有利的收购，并可能导致管理层的巩固。

我们修订和重述的公司注册证书以及修订和重述的章程中包含的条款可能会大幅降低我们股票的价值，使其成为潜在的收购对象，或推迟或阻止未经董事会同意的控制权变更或管理层变更。我们宪章文件中的规定包括以下内容：

我们还须遵守《特拉华州公司法》第203条所载的反收购条款。根据第203条，一般情况下，公司不得与持有其股本15%或以上的任何股东进行商业合并，除非持有该股本的股东已持有该股票三年，或除其他例外情况外，董事会已批准该交易。

我们修订和重述的公司注册证书以及修订和重述的章程规定，特拉华州衡平法院将成为我们与我们股东之间几乎所有纠纷的独家法庭，这可能限制我们的股东在与我们或我们的董事、高级管理人员或员工的纠纷中获得有利的司法论坛的能力。

我们修订和重述的公司注册证书以及修订和重述的章程规定，特拉华州衡平法院是根据特拉华州成文法或普通法代表我们提起的任何派生诉讼或诉讼的独家法院，包括任何声称违反受托责任的诉讼、根据特拉华州公司法、我们的修订和重述的公司注册证书或我们的修订和重述的章程对我们提出索赔的任何诉讼、或任何主张受内部事务原则管辖的针对我们的索赔的诉讼；但这一规定不适用于为执行《证券法》或《交易法》规定的义务或责任而提起的诉讼，也不适用于联邦法院拥有专属管辖权的任何其他索赔。在任何此类索赔可能基于联邦法律索赔的范围内，《交易法》第27条对为执行《交易法》或其下的规则和法规所产生的任何义务或责任而提起的所有诉讼设立了独家的联邦管辖权。我们修订和重述的公司注册证书中对法院条款的选择可能会限制股东在司法论坛上提出其认为有利于与我们或我们的董事、高管或其他员工发生纠纷的索赔的能力，这可能会阻止针对我们和我们的董事、高管和其他员工的此类诉讼。然而，通过同意这些条款，股东不会被视为放弃了我们对联邦证券法及其下的规则和条例的遵守。此外，在其他公司的公司注册证书中选择类似的地点条款的可执行性在法律程序中受到了质疑，法院可能会认为这些类型的条款不适用或不可执行。如果法院发现我们修订和重述的公司注册证书中选择的法院条款在诉讼中不适用或不可执行，我们可能会在其他司法管辖区产生与解决此类诉讼相关的额外费用，这可能会对我们的业务和财务状况产生不利影响。

我们使用净营业亏损结转和其他税务属性的能力可能有限。

我们在历史上遭受了巨大的亏损，并不指望在不久的将来实现盈利，而且我们可能永远也不会实现盈利。在我们继续产生应税亏损的情况下，未使用的亏损将结转，并在受到限制的情况下，抵消未来的应税收入，直到该等未使用的亏损到期(如果有的话)。

根据美国现行税法，在2017年12月31日之后产生的联邦净营业亏损或NOL结转可以无限期结转，但只能用于抵消我们每年80%的应税收入。我们的NOL结转会受到美国国税局(IRS)和州税务机关的审查和可能的调整。根据修订后的1986年《国税法》第382节或该法典，如果重要股东的所有权权益在三年期间累计变化超过50个百分点，我们的联邦NOL结转可能会受到年度限制。由于所有权变更，包括与我们的首次公开募股或未来发行相关的变更，我们利用NOL结转和其他税收属性来抵消未来应税收入或纳税义务的能力可能会受到限制。类似的规则可能适用于州税法。我们尚未确定首次公开募股或其他交易导致我们所有权的累计变化金额，也没有确定任何由此对我们利用NOL结转和其他税务属性的能力造成的限制。如果我们赚取应税收入，这些限制可能会导致我们未来的纳税义务增加，我们未来的现金流可能会受到不利影响。由于最终实现这些资产未来收益的不确定性，我们已经记录了与我们的NOL和其他递延税项资产相关的全额估值准备金。

最近的美国税法可能会对我们的财务状况、经营业绩和现金流产生实质性的不利影响。

2017年的减税和就业法案显著改变了美国企业的联邦所得税，包括降低美国企业所得税税率和修订NOL规则。其中许多变化从2018年开始生效，没有任何过渡期，也没有对现有交易进行追溯。这项立法在许多方面都不清楚，可能会继续受到美国财政部和美国国税局的潜在修订和技术更正以及解释和执行法规的影响，这已经减少或增加了立法的某些不利影响，未来可能会这样做。我们将继续与我们的税务顾问合作，以确定最近的税收立法作为一个整体将对我们产生的全面影响。我们敦促我们的投资者就此类立法和投资于我们普通股的潜在税收后果与他们的法律和税务顾问进行磋商。

一般风险因素

业务中断可能会严重损害我们未来的收入和财务状况，并增加我们的成本和支出。

我们的业务可能会受到地震、电力短缺、电信故障、缺水、洪水、飓风、台风、火灾、极端天气条件、医学流行病和其他自然或人为灾害或业务的影响。

中断，对此我们主要是自我保险。我们依赖并预计将继续依赖第三方制造商生产vonoprazan，包括VOQUEZNA、VOQUEZNA Triple PAK和VOQUEZNA Dual PAK以及任何未来的候选产品。如果这些供应商的运营受到人为或自然灾害或其他业务中断的影响，我们获得vonoprazan和任何未来候选产品的临床供应的能力可能会中断。任何这些业务中断的发生都可能严重损害我们的运营和财务状况，并增加我们的成本和支出。

如果我们不能满足纳斯达克的持续上市要求，我们的普通股可能会被摘牌。

如果我们不能满足纳斯达克继续上市的要求，如公司治理要求或最低收盘价要求，纳斯达克可能会采取措施，将我们的普通股退市。这样的退市可能会对我们普通股的价格产生负面影响，并会削弱您在希望出售或购买我们普通股时出售或购买我们普通股的能力。如果发生退市事件，我们为恢复遵守上市要求而采取的任何行动可能不允许我们的普通股重新上市，稳定市场价格或提高我们普通股的流动性，防止我们的普通股跌破纳斯达克最低买入价要求，或防止未来不符合纳斯达克的上市要求。

作为一家上市公司，我们会产生大量成本，我们的管理层将需要投入大量时间来实施新的合规举措。

作为一家上市公司，我们招致了巨额的法律、会计和其他费用。我们必须遵守交易法的报告要求，其中包括我们必须向美国证券交易委员会提交有关我们业务和财务状况的年度、季度和当前报告。此外，萨班斯-奥克斯利法案以及美国证券交易委员会和纳斯达克后来为实施萨班斯-奥克斯利法案的条款而通过的规则，对上市公司提出了重大要求，包括要求建立和维持有效的信息披露和财务控制，以及改变公司治理做法。此外，根据2010年的多德-弗兰克华尔街改革和消费者保护法，美国证券交易委员会在这些领域通过了额外的规则和规定，例如当我们不再是一家新兴成长型公司时，将适用于我们的强制性“薪酬话语权”投票要求。股东激进主义、当前的政治环境以及当前高度的政府干预和监管改革可能会导致大量新的法规和披露义务，这可能会导致额外的合规成本，并影响我们以目前无法预见的方式运营业务的方式。

我们预计，适用于上市公司的规则和法规将大幅增加我们的法律和财务合规成本，并使一些活动更加耗时和昂贵。如果这些要求将我们管理层和员工的注意力从其他业务上转移开，它们可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。作为一家上市公司，我们产生的成本将减少我们的净收益或增加我们的净亏损，并可能要求我们在其他业务领域降低成本。例如，这些规章制度使我们更难和更昂贵地获得董事和高级管理人员责任保险，并且我们可能被要求在未来保持相同或类似的保险范围而产生大量成本。我们无法预测或估计为响应这些要求而可能产生的额外成本的金额或时间。这些要求的影响也可能使我们更难吸引和留住合格的人员加入我们的董事会、董事会委员会或担任高管。

如果证券或行业分析师不发表对我们业务不利的研究报告或报告，我们的股价和交易量可能会下降。

我们普通股的交易市场部分取决于证券或行业分析师发布的关于我们、我们的业务、我们的市场或我们的竞争对手的研究和报告。如果证券或行业分析师不继续报道我们的公司，我们股票的交易价格将受到负面影响。此外，如果追踪我们的一位或多位分析师下调了我们的股票评级，我们的股价可能会下跌。如果这些分析师中的一位或多位停止跟踪我们，或未能定期发布有关我们的报告，对我们股票的兴趣可能会减少，这可能会导致我们的股价或交易量下降。

如果我们未能对财务报告保持适当和有效的内部控制，我们编制准确和及时财务报告的能力可能会受到损害，投资者可能会对我们的财务报告失去信心，我们普通股的交易价格可能会下跌。

根据《萨班斯-奥克斯利法案》第404条，我们的管理层必须报告我们对财务报告的内部控制的有效性。当我们失去“新兴成长型公司”的地位，达到加速申报的门槛时，我们的独立注册会计师事务所将被要求证明我们对财务报告的内部控制的有效性。管理管理层评估财务报告内部控制所必须达到的标准的规则很复杂，需要大量的文件、测试和可能的补救措施。为了符合《交易法》规定的作为报告公司的要求，我们正在实施额外的财务和管理控制、报告系统和程序，并招聘更多的会计和财务人员。如果我们或我们的审计师无法断定我们对财务报告的内部控制是有效的，投资者可能会对我们的财务报告失去信心，我们普通股的交易价格可能会下降。

未来，我们对财务报告的内部控制可能存在重大缺陷或重大缺陷。任何未能对财务报告进行内部控制的行为都可能严重抑制我们准确报告财务状况、运营结果或现金流的能力。如果我们无法得出我们对财务报告的内部控制有效的结论，或者如果我们的独立注册会计师事务所一旦开始进行第404条审查，就认定我们的财务报告内部控制存在重大弱点或重大缺陷，投资者可能会对我们的财务报告的准确性和完整性失去信心，我们的普通股市场价格可能会下跌，我们可能会受到纳斯达克、美国证券交易委员会或其他监管机构的制裁或调查。未能弥补财务报告内部控制的任何重大缺陷，或未能实施或维持上市公司所需的其他有效控制系统，也可能限制我们未来进入资本市场的机会。

我们可能会受到证券集体诉讼的影响。

过去，证券集体诉讼往往是在一家公司的证券市场价格下跌后对其提起的。这一风险与我们特别相关，因为我们和许多其他生物技术和制药公司一样，最近经历了严重的股价波动。如果我们面临这样的诉讼，可能会导致巨额成本，并转移管理层的注意力和资源，这可能会损害我们的业务。

项目1B。取消解析D工作人员评论

不适用。

项目1C。网络安全风险管理和战略

我们制定并实施了一项网络安全风险管理计划，旨在保护我们的关键系统和信息的机密性、完整性和可用性。我们的网络安全风险管理计划包括网络安全事件应对计划。

我们基于国家标准与技术研究所网络安全框架(NIST CSF)来设计和评估我们的计划。这意味着我们使用NIST CSF作为指南，帮助我们识别、评估和管理与我们的业务相关的网络安全风险。然而，这并不意味着我们符合任何技术标准、规范或要求。

我们的网络安全风险管理计划是我们整体企业风险管理计划的一部分，并共享类似的治理流程和报告渠道，这些流程和报告渠道适用于整个企业风险管理计划，适用于金融、法律、合规和其他运营风险领域。然而，不能保证我们的网络安全风险管理计划和流程，包括我们的政策、控制程序或程序，将在保护我们的系统和信息方面得到充分实施、遵守或有效。

我们的网络安全风险管理计划包括：

• 风险评估，旨在帮助识别我们的关键系统、信息、产品、服务和更广泛的企业IT环境的重大网络安全风险;

作为一个内部团队，除其他外，负责管理(1)我们的网络安全风险评估程序，(2)我们的安全控制，以及(3)我们对网络安全事件的反应；

-酌情使用具有专题专门知识的外部服务提供商来评估、测试或以其他方式协助我们的安全控制的各个方面；

对我们的员工、事件应对人员和高级管理人员进行网络安全意识培训；

网络安全事件应对计划，其中包括应对网络安全事件的程序；以及

为有权访问我们的信息系统或数据的服务提供商、供应商和供应商提供第三方风险管理评估流程。

我们尚未识别出已知网络安全威胁的风险，包括任何先前的网络安全事件，这些威胁已对我们的运营、业务战略、经营业绩或财务状况产生重大影响或合理可能产生重大影响。

网络安全治理

本委员会认为网络安全风险是其风险监督职能的一部分，并已委托审计委员会(委员会)监督网络安全和其他信息技术风险。该委员会监督管理层实施我们的网络安全风险管理计划。委员会定期收到管理层关于我们的网络安全风险的报告。此外，还需要管理层在必要时向委员会通报任何重大网络安全事件的最新情况。

委员会向董事会全体成员报告其活动，包括与网络安全有关的活动。董事会全体成员还听取管理层关于我们的网络风险管理计划的简报。

我们的管理团队，包括首席财务和业务官，负责评估和管理来自网络安全威胁的重大风险。该团队对我们的整体网络安全风险管理计划负有主要责任，并监督我们的内部IT人员，这些人员反过来又管理我们聘请的外部网络安全顾问。我们的

管理团队的经验包括在加入我们之前负责开发和维护网络安全风险管理计划以及管理网络安全风险。

我们的管理团队通过各种方式监督预防、检测、缓解和补救网络安全风险和事件的工作，其中可能包括内部IT人员的简报；从政府、公共或私人来源(包括我们聘请的外部顾问)获得的威胁情报和其他信息；以及由我们内部IT环境中部署的安全工具生成的警报和报告。

项目2.新闻歌剧

我们的公司办公室位于伊利诺伊州的布法罗格罗夫和新泽西州的弗洛拉姆公园。我们相信，我们的设施足以应付目前的需要，如有需要，日后会按商业上合理的条款，提供合适的额外空位。

有关其他资料，请参阅本年度报告表格10-K第15项所载附注5“租赁承诺书”。

项目3.法律诉讼程序

我们目前没有受到任何实质性法律程序的影响。有时，我们可能会卷入法律程序或受到正常业务过程中附带索赔的影响。无论结果如何，由于辩护和和解费用、资源转移和其他因素，此类诉讼或索赔可能对我们产生不利影响，无法保证将获得有利的结果。

第四项：地雷安全TY披露

不适用。

部分第二部分：

项目5.注册人普通股市场，相关股权股票持有人事项与发行人购买股权证券

市场信息

我们的普通股自2019年10月25日首次公开募股以来，一直在纳斯达克全球精选市场公开交易，代码为“PHAT”，向公众公布的价格为每股19.00美元。在我们首次公开募股之前，我们的普通股没有公开市场。

普通股持有者

截至2024年3月4日，我们的普通股中有58,477,351股流通股由大约46名普通股的记录持有人持有。这一数字来自我们的股东记录，不包括我们普通股的受益所有者，他们的股票是以各种交易商、结算机构、银行、经纪商和其他受托人的名义持有的。

股利政策

我们从未宣布或支付过我们股本的任何现金股息。我们打算保留未来的收益(如果有的话)，为我们的业务运营提供资金，在可预见的未来不会支付任何现金股息。未来有关股息政策的任何决定，将由本公司董事会在考虑本公司的财务状况、经营结果、资本要求、业务前景及董事会认为相关的其他因素后酌情作出，并受任何未来融资工具所载的限制所规限。此外，根据我们的贷款协议条款，我们被禁止在未经贷款人同意的情况下支付任何现金股息。

根据股权补偿计划获授权发行的证券

有关我们的股权补偿计划的信息，请参阅本年度报告第三部分表格10-K的第12项，通过引用将其并入本文。

性能图表

不适用。

股权证券的未登记销售

不适用。

使用注册证券所得收益

不适用。

发行人回购股权证券

没有。

第六项。[R已保存]

项目7.管理层对以下问题的讨论和分析财务状况及经营业绩。

你应该阅读以下对我们的财务状况和经营结果的讨论和分析，以及我们的财务报表和本年度报告中其他部分的相关说明。本讨论和分析包含基于我们目前的信念、计划和预期的前瞻性陈述，涉及风险、不确定性和假设。由于各种因素，包括在“风险因素”或本年度报告其他部分中列出的因素，我们的实际结果可能与这些前瞻性陈述中预期的结果大不相同。

概述

我们是一家生物制药公司，专注于开发和商业化治疗胃肠道疾病的新疗法。我们批准的产品VOQUEZNA®、VOQUEZNA®Triple PAK®和VOQUEZNA®Dual PAK®含有口服小分子钾竞争酸阻滞剂vonoprazan。PCAB是一种新型的药物，可以阻断胃酸的分泌。Vonoprazan是30多年来美国、欧洲或加拿大批准的第一种新型胃抗分泌剂，并显示出快速、有效和持久的抗分泌作用。Vonoprazan在治疗糜烂性胃食道反流病(或侵蚀性GERD)方面也显示出比目前的护理标准更好的临床疗效，并与抗生素联合治疗幽门螺杆菌，或幽门螺杆菌、感染。武田药业有限公司开发了vonoprazan，并已在亚洲和拉丁美洲以及俄罗斯的许多国家和地区获得了营销批准。自2014年底在日本获得批准以来，Vonoprazan在市场上的第七个全年净销售额约为8.5亿美元。2019年5月，我们从武田获得了美国、欧洲和加拿大的vonoprazan授权。

2021年，我们报告了vonoprazan的两个关键的3期临床试验的阳性背线数据：一个用于治疗H.幽门 一种是用于感染或Phalcon-HP的药物，另一种是用于治疗侵蚀性GERD或Phalcon-EE的药物。作为武田在日本和其他市场的vonoprazan开发计划的一部分，武田产生了大量现有的临床数据，对这些数据进行了补充。2021年9月，我们提交了两个新的药物申请，或称NDA，用于含有vonoprazan的联合包装，用于治疗糖尿病幽门螺杆菌成人感染，一种联合阿莫西林和克拉霉素(vonoprazan三联疗法)，另一种联合阿莫西林(vonoprazan双重疗法)。2022年5月，美国食品和药物管理局(FDA)批准了VOQUEZNA Triple PAK品牌下的vonoprazan三联疗法和VOQUEZNA Dual PAK品牌下的Vonoprazan双重疗法的NDA。根据我们合格的传染病产品，或QIDP，VOQUEZNA三重PAK和VOQUEZNA双PAK的名称，我们获得了基于这些NDA中的vonoprazan成分的新化学实体或NCE的五年延长。我们认为，延长的NCE独家经营权应该适用于我们开发并获得FDA批准的任何其他经批准的或未来含有vonoprazan的产品。

虽然VOQUEZNA Triple PAK和VOQUEZNA Dual PAK的NDA仍在FDA的审查中，但在2022年3月，我们以VOQUEZNA为品牌提交了针对vonoprazan的额外NDA，作为成人治疗所有级别的侵蚀性GERD的治疗方法，维持所有级别的腐蚀性GERD的愈合，以及缓解与侵蚀性GERD相关的胃灼热。2022年8月，在VOQUEZNA Triple PAK和VOQUEZNA Dual PAK获得批准但在推出之前，尽管VOQUEZNA针对腐蚀性GERD的NDA仍在审查中，我们宣布了一种亚硝胺杂质的痕量水平，N-亚硝基-vonoprazan，或NVP，存在于我们最初的VOQUEZNA三重PAK和VOQUEZNA双重PAK的商业药物产品中。在确定这一杂质之后，在推出VOQUEZNA三重PAK和VOQUEZNA双PAK之前，我们提交了针对我们批准的NDA的补充材料，目的是解决这个问题。然而，在2023年2月，我们收到了来自FDA的完整回复信，涉及我们腐蚀性的GERD NDA和我们批准的NDA补充剂幽门螺杆菌NDA。完整的回复信正式确认了FDA先前的要求，即我们提供额外的稳定性数据，以证明在产品的拟议保质期内，NVP的水平将保持在或低于96 ng/天，即FDA为NVP设定的每日可接受摄入量(AI)。FDA在完整的回复信中没有提到其他不足之处。2023年5月，我们向FDA重新提交了腐蚀性GERD NDA，2023年6月，我们提交了新的事先批准的补充剂幽门螺杆菌NDA。2023年10月27日和11月1日，FDA批准了我们的幽门螺杆菌NDA和我们的腐蚀性GERD NDA。因此，我们启动了VOQUEZNA的商业发布，用于腐蚀性GERD和幽门螺杆菌适应症，VOQUEZNA三重PAK和VOQUEZNA双PAK治疗H.幽门 2023年第四季度感染。

我们还在继续开发vonoprazan作为治疗与非侵蚀性GERD相关的胃灼热症状的药物。2023年1月，我们报告了Phalcon-NERD-301的TOPLINE阳性结果，这是一项评估vonoprazan用于成人非腐蚀性GERD日常治疗的安全性和有效性的第三阶段研究，2023年8月，我们宣布Phalcon-NERD-301的20周延长期成功完成。基于这项研究的结果，我们在2023年9月提交了一份保密协议

寻求批准vonoprazan作为成人非腐蚀性GERD相关胃灼热症状的每日一次治疗。FDA已经为这个NDA分配了一项处方药使用费法案，或PDUFA，目标行动日期为2024年7月19日，如果获得批准，我们预计将在2024年第三季度推出vonoprazan这一新的适应症。此外，我们计划在2024年启动一项第三阶段试验，评估vonoprazan的新剂量方案是对非侵蚀性GERD患者的发作性胃灼热缓解的“按需”治疗，该剂量方案在美国未获批准用于PPI。这项试验将构成我们对vonoprazan的第四个第三阶段试验。2022年2月，我们报告了Phalcon-NERD-201的阳性背线结果，这是一项评估这种新剂量方案的第二阶段概念验证研究。我们计划将vonoprazan在美国的临床开发扩大到嗜酸性食管炎，或EoE，这是最常见的嗜酸性胃肠道疾病类型。鉴于EoE的治疗选择有限，以及vonoprazan已证明的潜力，我们认为EoE是未来研究的重要适应症，并预计在2024年晚些时候启动第二阶段试验，评估vonoprazan作为治疗EoE成人和青少年患者的方法。

我们正在独立地将VOQUEZNA、VOQUEZNA Triple PAK和VOQUEZNA Dual PAK在美国商业化。我们计划评估vonoprazan在欧洲和加拿大的商业合作伙伴关系，将vonoprazan的开发扩展到其他适应症、给药方案和替代配方和包装，并以资本高效的方式获得或获得更多用于治疗胃肠道疾病的临床或商业阶段候选产品。

我们于2018年开始运营，到目前为止，我们几乎所有的资源都用于组织和配备我们公司的人员，业务规划，筹集资金，授权我们最初和批准的候选产品vonoprazan，与监管机构会面，进行vonoprazan的第三阶段临床试验，准备vonoprazan的监管批准申请，以及准备我们的商业推出。到目前为止，我们的业务资金主要来自发行可转换本票、商业银行债务、我们首次公开发行的收益、我们的后续公开发行、我们的自动取款机发行和我们的收入利息融资协议。自公司成立至2023年12月31日，我们通过发行可转换本票筹集了总计9,030万美元的总收益，通过发行债务筹集了1.4亿美元，通过出售10,997,630股普通股首次公开发行获得了1.915亿美元的净收益，其中包括承销商在扣除承销折扣、佣金和发行成本后，全面行使其以每股19.00美元的公开发行价额外购买1,434,473股股票的选择权，以及通过以每股39.48美元的公开发行价出售2,250,000股普通股获得的净收益8,860万美元。以及额外的发售成本、收入利息融资协议所得款项净额2.681亿美元、根据自动柜员机发售3,929,116股股份所得款项净额3,870万美元，以及出售12,793,750股普通股所得款项净额1.414亿美元，其中包括承销商在扣除承销折扣及佣金后，全面行使其按每股11.75美元价格购买1,668,750股股票的选择权。截至2023年12月31日，我们拥有3.814亿美元的现金和现金等价物。根据我们目前的运营计划，我们相信，我们现有的现金和现金等价物，加上根据我们与Hercules的贷款协议提取的剩余1.6亿美元，以及预期的产品收入，足以为至少未来12个月的运营提供资金，并将足够为我们的运营提供资金，直至2026年底。

自成立以来，我们发生了重大的运营亏损。截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，我们的净亏损分别为2.016亿美元和1.977亿美元。截至2023年12月31日，我们的累计赤字为9.287亿美元。我们预计在可预见的未来将继续出现运营亏损。如果VOQUEZNA、VOQUEZNA Triple PAK和VOQUEZNA Dual PAK或其他候选产品获得批准，可能需要数年时间才能产生可观的收入，以抵消这些运营亏损。因此，我们不确定何时或是否能够实现盈利，如果是的话，我们是否能够维持盈利。我们造成的净亏损可能会随季度和年度的变化而大幅波动。

到目前为止，我们产生的收入有限，在我们能够从销售我们批准的含有vonoprazan的产品中产生大量收入之前，我们预计将通过股权发行、我们的贷款协议、我们的收入利息融资协议、额外的债务融资或其他资本来源，包括潜在的合作、许可证和其他类似安排，为我们的现金需求提供资金。然而，我们可能无法在需要时以有利条件或根本无法筹集更多资金或作出此类其他安排，这种风险可能会因世界各地持续的冲突和全球经济状况的影响而加剧。我们未能在需要时筹集资金或达成此类其他安排，将对我们的财务状况产生负面影响，并可能迫使我们推迟、限制、减少或终止我们的产品开发或未来的商业化努力，或授予开发和营销我们原本更愿意自己开发和营销的候选产品的权利。

与武田签订的许可协议

2019年5月7日，我们和武田签订了独家许可或武田许可，根据该许可，我们向美国、欧洲和加拿大授予了富马酸vonoprazan的权利。在武田许可证有效期内，除vonoprazan外，除vonoprazan外，我们及其附属公司不得将任何治疗酸相关疾病的药品商业化，但在特定情况下某些仿制药和非处方药竞争产品除外。我们将负责vonoprazan产品的开发、制造和商业化。我们被要求使用商业上合理的努力，在我们许可的领土上开发和商业化vonoprazan产品。

根据武田的许可，武田拥有在我们的参与下，在全球范围内自费准备、提交、起诉和维护所有武田和联合专利的唯一权利和权力。我们负责准备、提交、起诉和维护由我们单独制造的与vonoprazan相关的发明专利，费用由我们承担，但须受武田的影响。

我们预先向武田支付了2,500万美元的现金费用、1,084,000股普通股、以每股0.00004613美元的行使价购买7,588,000股普通股的认股权证或武田权证，并向武田授予权利，如果武田对公司的完全摊薄所有权低于完全摊薄资本的特定百分比，则武田有权获得额外的普通股认股权证，或武田认股权证权利，包括在紧接我们首次公开募股结束前计算的未偿还可转换本票转换后可发行的股票。武田权证于完成首次公开招股时并未获分配公允价值，故此武田认股权证于到期时失效，且并无增发认股权证。我们同意在美国、欧洲和加拿大特许产品的年净销售额达到一定的阶梯总销售额时，向武田支付里程碑式的付款，最高里程碑总金额为2.5亿美元。我们还同意按授权产品净销售额的较低两位数百分比进行分级专利使用费支付，但须有特定的抵消和减少。使用费将按产品和国家/地区支付，从此类产品在该国的首次商业销售开始，直至适用产品的许可专利最迟到期、该国的监管排他性到期，或在该国首次商业销售后15年。

经营成果的构成部分

收入

2023年11月，随着VOQUEZNA、VOQUEZNA Triple PAK和VOQUEZNA Dual PAK在美国的商业推出，我们开始确认产品销售收入，扣除返点、按存储容量使用计费、折扣和其他调整。

收入成本

收入成本包括生产和分配与产品销售有关的库存的成本。这还包括根据武田许可协议向武田支付的特许权使用费(详情请参阅附注4)。此外，产品销售的运输和处理成本被记录为已发生的费用。最后，收入成本还可能包括与过多或过时的库存调整费用有关的成本。

运营费用

研究与开发

到目前为止，我们的研发费用与vonoprazan的开发有关。研究和开发费用被确认为已发生，在收到用于研究和开发的货物或服务之前所作的付款被资本化，直到收到货物或服务为止。

研发费用包括：

我们计划在可预见的未来继续投资我们的研究和开发费用，同时继续开发vonoprazan。由于临床和临床前开发本身的不可预测性，我们不能确定vonoprazan或任何未来候选产品的当前或未来临床试验和非临床研究的启动时间、持续时间或完成成本。临床和临床前开发时间表、成功的概率和开发成本可能与预期大不相同。此外，我们无法预测哪些候选产品可能会受到未来合作的影响，何时将确保此类安排(如果有的话)，以及此类安排将在多大程度上影响我们的开发计划和资本要求。

根据以下因素，我们未来的临床开发成本可能会有很大差异：

销售、一般和行政

销售、一般和行政费用包括薪金和与员工有关的费用，包括商业、行政、财务、会计、法律、人力资源和其他行政职能人员的股票薪酬，与知识产权和公司事务有关的法律费用，以及会计和咨询服务的专业费用。我们预计未来我们的一般和行政费用将增加，以支持我们持续的研发活动和商业化活动。我们还预计与保持遵守交易所上市和美国证券交易委员会要求相关的审计、法律、监管和税务相关服务的费用、董事和高级管理人员保险费以及与上市公司运营相关的投资者关系成本都将增加。

利息收入

利息收入包括我们货币市场基金的利息。

利息支出

自2022年5月3日开始，利息支出包括收入利息融资协议的利息，该协议基于预期未来付款得出的推定实际利率和债务的账面价值。我们根据当前账面价值和经修订的估计未来付款重新计算每个期间的实际利率。未来付款与以前估计数相比的变化计入当前和未来的融资费用。

从2023年12月14日开始，Hercules贷款项下的利息支出包括(I)浮动年利率的现金利息，等于(A)9.85%和(B)最优惠利率(如《华尔街日报》报道)加1.35%中较大者，条件是现金利率上限为10.35%，当公司实现某些里程碑时，现金利息将减少0.35%，(Ii)实物支付利息，年利率等于2.15%，及(Iii)就发行予贷款人的认股权证的公允价值、所产生的债务发行成本及支付末期付款的责任所记录的Hercules贷款协议债务折让摊销。

自二零二一年九月十七日至二零二三年十二月十三日，Hercules贷款项下的利息开支包括(I)浮动年利率的现金利息，相当于(A)5.50%及(B)最优惠利率(如《华尔街日报》报道)加2.25%或利率中较大者的现金利息，(Ii)年利率等于3.35%的实物支付利息，及(Iii)就向贷款人发出的认股权证的公允价值、所产生的债务发行成本及支付末期付款的责任而记录的Hercules贷款协议债务折让摊销。

经营成果

截至2023年12月31日和2022年12月31日止年度比较

下表汇总了截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度运营结果(单位：千)：

收入。截至2023年12月31日的一年中，与VOQUEZNA的销售相关的产品收入为70万美元，VOQUEZNA于2023年第四季度推出。

收入成本。截至2023年12月31日的一年，收入成本为20万美元。在获得FDA批准VOQUEZNA之前，我们确认与生产VOQUEZNA相关的库存和相关成本为研发费用，因此，销售商品的成本和相关毛利率不一定指示未来销售商品的成本和毛利率。因此，与FDA批准之前发生的库存积累相关的制造成本

已在上一期间支出，因此不包括在截至2023年12月31日的年度的销售商品成本中。这些先前支出的成本对截至2023年12月31日的年度并不重要。

研究和开发费用。截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，研发费用分别为4990万美元和7140万美元。2150万美元的减少包括与临床研究相关的费用减少2480万美元，与vonoprazan有关的化学制造和控制(CMC)费用减少460万美元，与咨询和其他研究费用有关的费用减少180万美元，但与人事相关的费用增加780万美元和监管费用增加190万美元，部分抵消了减少的费用。

销售、一般和行政费用。截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，销售、一般和行政费用分别为1.179亿美元和1.01亿美元。增加1,690万美元的原因是，与人事有关的费用增加3,110万美元，法律和其他费用增加60万美元，但商业、医疗事务和其他服务的专业服务费用减少1,330万美元，保险费减少110万美元，咨询费用减少40万美元。

其他收入(费用)。截至2023年12月31日的年度的3430万美元的其他支出包括大力神贷款和收入利息融资协议项下的4200万美元的利息支出，部分被790万美元的存款利息收入所抵消。截至2022年12月31日的年度的2,530万美元的其他支出包括大力神贷款和收入利息融资协议项下的2,740万美元的利息支出，但被存款利息收入210万美元部分抵消。

流动性与资本资源

自我们成立以来，我们的运营已经产生了净亏损和负现金流，并预计在可预见的未来我们将继续遭受净亏损。截至2023年12月31日，我们拥有3.814亿美元的现金和现金等价物。

与Hercules签订的贷款协议

于2021年9月17日，或截止日期，吾等与Hercules Capital，Inc.(以代理人或Hercules的身份)、作为行政代理和抵押代理以及作为贷款人和不时成为贷款协议当事方的其他金融机构(统称为贷款人)签订了经修订的贷款和担保协议。

贷款协议规定，本金总额最高可达2亿美元的定期贷款，或分多批发放的定期贷款。这些部分包括(I)本金总额为1亿美元的第一批定期贷款，全部在截止日期获得资金，或第一笔预付款，(Ii)第二批，最多额外5,000万美元，(Iii)第三和第四批，额外总额5,000万美元，于2022年5月向我们提供。

2022年9月27日，我们签署了一项贷款协议修正案，即第二次贷款修正案，根据该修正案，本公司仍可获得的5000万美元第二批资金的日期已推迟到2023年5月15日，而不是2022年12月15日。

2023年5月9日，我们与贷款人签订了《贷款和担保协议第三修正案》，根据该修正案，除其他事项外，(I)第二批可获得性从2023年5月15日延长至2023年12月15日，并于2023年10月1日可用，(Ii)第三部分可获得性从2023年9月30日延长至2023年12月15日，并于2023年10月1日可用，(Iii)履约契约的生效日期被修订，以提供将契约触发日期延长至2024年5月15日的选项，取决于FDA在2024年2月15日之前批准vonoprazan用于腐蚀性GERD或EE里程碑，以及(Iv)与Hercules的权证协议按如下所述进行了修改。2023年11月1日，EE达到里程碑，公约触发日期延长至2024年5月15日。关于第三项贷款修正案，已向代理人支付150,000美元的部分延期修正案费用和100,000美元的契约延期修正案费用。这些费用一直是

计入债务贴现，并在贷款剩余期限内按实际利息方法摊销为利息支出。

2023年12月14日，我们与贷款人签订了《贷款和担保协议第四修正案》，即《第四贷款修正案》，根据该修正案，除其他事项外，(I)将定期贷款的本金总额从2亿美元增加到3亿美元；(2)规定有可能通过被称为第2至第6批的5个额外付款获得2亿美元的承付款，这些付款可根据某些里程碑和条件获得：(A)第2批：5,000万美元，其中4,000万美元于2023年12月14日提供资金，截至2024年3月15日；(B)第3批：至2024年6月15日可动用2,500万美元；(C)第4批：至2024年12月15日可动用2,500万美元；(D)第5批：可动用5,000万美元，但须达到规定的收入里程碑，直至2025年6月30日，和(E)第六期：可供使用的5,000万美元，视实现具体的收入里程碑而定，直至2025年12月31日；(Iii)将纯息期及到期日由2026年10月延长至2027年12月，(Iv)将现金利率由10.75%(浮动年利率相等于(A)5.50%及(B)最优惠利率(如《华尔街日报》所报道)加2.25%至9.85%(浮动利率以(A)9.85%或(B)美国《华尔街日报》Prime+1.35%中较大者为准)下调，惟现金利率上限应为10.35%，并于我们达到若干里程碑后，现金利息降低0.35%，(V)将实物支付利率由年利率3.35%降至2.15%。关于第四次贷款修正案，向代理人支付了250,000美元的修正费，记为债务贴现，并在剩余期限内使用实际利息法摊销利息支出。

定期贷款将于2027年12月1日或到期日到期。定期贷款包括(I)现金利息，年利率浮动等于(A)9.85%和(B)最优惠利率(如《华尔街日报》报道)加1.35%，或利率中较大者，以及(Ii)实物支付利息，年利率等于2.15%。我们只能在到期日之前支付利息。在唯利期过后，本金余额及相关利息须于到期日全额偿还。

此外，我们有义务支付定期贷款实际垫付金额的原始本金的7.50%的最后付款费用，或每笔定期贷款预付款和定期贷款预付款一起支付。关于第四次贷款修正案，最终支付费用被修订为1,000,000美元外加根据协议于最终到期时到期的任何未来部分提款的3.00%。此外，第一期贷款预付款的初始最终付款费用被修改为于2026年10月1日支付。截至2023年12月31日，第一期贷款预付款总额为750万美元，第二期限贷款预付款总额为220万美元，两者均计入其他长期负债。

根据《第四次贷款修正案》，我们可以选择在到期前预付全部或部分定期贷款预付款，但在2026年10月1日之前预付时，预付最高可达定期贷款预付本金余额的1.25%，如果预付款发生在2026年10月1日或之后，则预付0.50%的预付款费用。还款后，不得再借入定期贷款金额。

贷款协议包括惯例结算费、预付费和条款、违约事件以及陈述、担保和契诺，包括金融契诺。《第四次贷款修正案》下的金融契约包括(I)最低现金契约和(Ii)履约契约如下：

一旦发生违约事件，在任何特定的治疗期内，我们所欠的所有金额都可以宣布立即到期，并由作为抵押品代理人的Hercules支付。截至2023年12月31日，我们遵守了贷款协议下所有适用的公约。

作为债务的抵押品，我们授予Hercules对我们几乎所有财产(包括知识产权)的所有权利、所有权和权益的优先担保权益。

关于订立贷款协议，吾等向Hercules发出认股权证或认股权证，以购买相当于所资助定期贷款垫款总额2.5%的若干普通股，并将在未来定期贷款垫款获得资金时向Hercules增发认股权证。在截止日期，我们发行了74,782股普通股的认股权证。认股权证的行使期限为七年，自发行之日起，每股行权价相当于33.43美元，这是我们普通股在2021年9月16日的收盘价。关于订立第三项贷款修订，吾等修订将于提取未来部分时发行的认股权证的格式，使该等认股权证的行使价等于(I)11.6783美元，即订立第三项贷款修订前的往绩十日抵押贷款额度及(Ii)吾等提取未来贷款额度的日期之前的累算十日抵押贷款额度。关于加入第四修正案，我们取消了未来所有部分的认股权证协议。与第一次付款一起签发的认股权证没有作为这项修正案的一部分进行修改。未偿还认股权证的行使价和条款保持不变。

认股权证最初的130万美元公允价值、970万美元的最终利息支付费用和350万美元的债务发行成本已记录为债务贴现，并正在使用有效利息方法摊销至定期贷款期限内的利息支出。

收入利息融资协议

2022年5月3日，我们与NovaQuest Capital Management(NQ)、Sagard Holdings Manager LP(Sagard)、Hercules Capital，Inc.(Hercules Capital，Inc.)以及NQ和Sagard或初始投资者管理或提供咨询的实体签订了收入利息融资协议，根据该协议，我们可以从初始投资者那里获得高达2.6亿美元的资金。根据收入利息融资协议的条款，我们在最初成交时收到1亿美元，并在FDA于2023年第四季度批准vonoprazan用于治疗腐蚀性GERD后获得额外1.6亿美元。此外，于2022年10月31日，吾等与初始投资者及CO Finance LVS XXXVII LLC或额外投资者，以及Hercules Capital，Inc.(其根据该特定贷款协议或联合协议就收入利息融资协议为其本身及贷款人的行政代理及抵押品代理)订立合并及豁免协议。根据联合协议的条款，在FDA批准vonoprazan用于腐蚀性GERD后，我们在2023年第四季度获得了1,500万美元的额外资金，并为实现销售里程碑提供了2,500万美元的额外资金，或里程碑额外资金，以及与批准的额外资金一起，或额外投资者资金。最初的投资者放弃了获得任何额外投资者资金的第一要约权利。由初始投资者和任何后续投资者出资的总金额在本文中被称为投资额。

根据收入利息融资协议，初始投资者和额外投资者有权就含有vonoprazan的产品的净销售收取10%的特许权使用费。特许权使用费税率取决于超过某些年度门槛的净销售额，以及如果我们获得FDA批准vonoprazan用于治疗与非侵蚀性GERD相关的胃灼热的适应症。当投资者的支付总额等于投资额的200%时，投资者从净销售额中获得特许权使用费的权利将终止。此外，在(I)2024年4月30日和(Ii)腐蚀性GERD监管审批付款日期(以较早者为准)之后的任何时间，我们有权支付相当于投资额的200%减去已经支付的任何特许权使用费的上限付款，届时协议将终止。

如果投资者在2028年12月31日之前没有收到投资额的100%以上的合计付款，在2037年12月31日之前没有收到投资额的至少200%，这两项都是最低金额，那么我们将有义务向投资者支付足以使投资者总额达到适用的最低金额的现金。

在2025年4月1日之前、2025年4月1日至2028年4月1日之间以及2028年4月1日之后发生违约事件时，我们有义务分别支付投资额的1.30倍、投资额的1.65倍和投资额的2.0倍，减去我们之前根据协议支付的任何金额。

在市场上提供产品

2020年11月10日，我们签订了公开市场销售协议SM，或与Jefferies LLC或销售代理签订的销售协议，根据该协议，我们可不时透过销售代理或2020年自动柜员机发售，出售总发行价高达1.25亿美元的普通股股份。根据销售协议进行的普通股销售(如果有)将在我们于2020年11月10日提交并由美国证券交易委员会宣布于2020年11月16日生效的S-3表格货架登记表下进行。吾等并无责任，亦不能提供任何保证，保证吾等将根据销售协议出售任何股份。销售代理或我方可随时终止销售协议。销售协议于2023年11月9日到期。在截至2022年12月31日的一年中，我们通过ATM发售出售了2,414,897股普通股，扣除80万美元的发行成本后，净收益约为2,460万美元。在截至2023年12月31日的一年中，我们通过ATM发售出售了1,514,219股普通股，扣除40万美元的发行成本后，净收益约为1,410万美元。截至2023年12月31日，我们使用了2020年自动取款机产品中可用的1.25亿美元中的3990万美元。

2023年11月9日，我们签订了公开市场销售协议SM，或与Jefferies LLC或销售代理签订的销售协议，根据该协议，我们可不时通过销售代理或自动柜员机发售，出售总发行价高达1.5亿美元的普通股。根据销售协议进行的普通股销售(如果有)将在我们于2023年11月9日提交并由美国证券交易委员会宣布于2023年11月17日生效的S-3表格货架登记表下进行。吾等并无责任，亦不能提供任何保证，保证吾等将根据销售协议出售任何股份。截至2023年12月31日，我们没有使用自动取款机产品下可用的1.5亿美元。

承销的公开发行

2023年5月23日，我们完成了承销的公开发行，出售了12,793,750股普通股，其中包括承销商全面行使购买1,668,750股的选择权，每股价格为11.75美元，总毛收入为1.503亿美元。扣除承销折扣和佣金后的净收购价为每股11.08美元，产生净收益1.418亿美元。我们因此次公开募股额外产生了40万美元的发售费用。

资金需求

根据我们目前的运营计划，我们相信，我们现有的现金和现金等价物，以及根据与Hercules签订的贷款协议提取的剩余1.6亿美元，以及预期的产品收入，足以为至少未来12个月的运营提供资金，并将足以为我们的运营提供资金，直到2026年底。我们预计这些金额将使我们能够完成正在进行的研究沃诺拉赞治疗非Escherichia GERD（每日给药）的III期临床试验，以及VOQUEZNA治疗Escherichia GERD（每日给药）的商业活动。 H.幽门 和埃克塞特。然而，我们对我们的财务资源将足以支持我们的运营的时间段的预测是一个前瞻性的陈述，涉及风险和不确定性，实际结果可能会有很大的不同。我们的估计是基于可能被证明是错误的假设，我们可能会比预期更快地耗尽我们的资本资源。此外，在临床试验中测试候选产品的过程是昂贵的，并且这些试验的进展和费用的时间是不确定的。

我们未来的资本需求将取决于许多因素，包括：

在此之前，如果我们能够产生可观的产品收入来支持我们的成本结构，我们预计将通过股权发行、贷款协议、收入利息融资协议、债务融资或其他资本来源(包括潜在的合作、许可证和其他类似安排)来为我们的现金需求融资。在我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本的情况下，我们股东的所有权权益将被或可能被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他对我们普通股股东权利产生不利影响的优惠。债务融资和股权融资可能涉及的协议包括限制或限制我们采取具体行动的能力的契约，例如招致额外债务、进行资本支出或宣布股息。如果我们通过与第三方的合作或其他类似安排筹集资金，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入来源、研究项目或候选产品的宝贵权利，或者以可能对我们不利和/或可能降低我们普通股价值的条款授予许可证。如果我们无法在需要时通过股权或债务融资筹集额外资金，我们可能被要求推迟、限制、减少或终止我们的产品开发或未来的商业化努力，或授予开发和营销我们的候选产品的权利，即使我们本来更愿意自己开发和营销此类候选产品。

包括我们现有的现金和现金等价物，我们相信我们手头有足够的营运资本为运营提供资金，因此在财务报表发布之日，我们作为一家持续经营的企业继续经营的能力是毋庸置疑的。我们不能保证我们将成功地获得额外的资金，我们对未来营运资金需求的预测将被证明是准确的，或者任何额外的资金将足以在未来几年继续运营。根据我们目前的运营计划，我们相信，我们现有的现金和现金等价物，加上根据我们与Hercules的贷款协议提取的剩余1.6亿美元，以及预期的产品收入，足以为至少未来12个月的运营提供资金，并将足够为我们的运营提供资金，直至2026年底。

现金流

下表汇总了所示每个期间的现金流量净额活动(以千计)：