Target Epsilon:治疗纤维化疾病的新方法临床前:纤维化中未公开的适应症健康状态逆转纤维细胞分化测定具有可逆转疾病相关纤维化过程的新型MOA的潜在同类首创治疗NC递归生成的命中显示与疾病相关的人类PBMC测定浓度依赖性救助,靶Epsilon的表型仿生遗传KO在黄金标准动物模型中显示了引人注目的疗效一种有大量未满足需求的纤维化疾病正在进入支持IND的研究目标从操作系统获得更多信心后续步骤 + Pentraxin-2 • 组织修复蛋白 Pentraxin-2 可以逆转人类 PBMC 向纤维细胞的分化以模仿健康状态 • 健康状态的表型特征可以通过小分子救援来复制 REC-1169575 在人纤维细胞表型分析中表现出浓度依赖性救助 11 REC-1169575 在低温下模仿 Epsilon 的 CRISPR-KO 剂量并在目标 Epsilon 参与试验 2 0.25 µM 0.1 µM Epsilon 2 相似的对面 REC-1169575 中进行了验证纤维化疾病的黄金标准动物模型中的胶原蛋白显著减少 33 1.疾病分数为 1.0 反映 “疾病状态”,而疾病分数为 0.0 反映 “健康状态”。2。靶向 Epsilon nanoBRET 试验。3.REC-1169575 给药 50 mg/kg BID PO。使用 Kruskal-Wallis 测试分析的各组之间的差异 (*p
由我们的里程碑和团队推动的价值 43
管道中 • 多项 2 期试验已开始或继续招收患者 • C Diff 1 期数据呈阳性 • 向临床平台迈进的多项发现和临床前 NCE 项目取得进展 • 部署 LLM 以实现新项目启动的很大一部分自动化 • 创建 Phenom-1,我们认为这是最大的基于表型学的基础模型 • 使用 MatchMaker 预测约 36B 的配体-蛋白相互作用 • 自 2022 年以来产生了超过 1 万亿个 HIPSC 衍生神经元细胞 • 扩展了多万亿个 HIPSC 衍生神经元细胞 • 规模化了多个 HIPSC 衍生神经元细胞时间点表型组学和转录组学 •已经使用来自Tempus合作的以患者为中心的数据来测试和改进因果模型 • 建立LOWE(LLM 协调工作流程引擎)合作伙伴关系 • Roche-Genentech Gi-Oncology 项目选项 • 拜耳针对纤维化新靶标的授权项目 • NVIDIA 合作与投资签署 • Enamine 合作签署业务 • Cyclica 和 Valence 收购 • 扩大在多伦多 SLC 的业务蒙特利尔 • 宣布扩大 Biohive 能力(前 50 名)超级计算机) • 以 One Recursion 的身份与我们的团队一起交付,继续作为 TechBio 行业的领导者 2023 Success 44
• 有可能出现更多 IND • 精通人力资源的癌症 RBM39 将于 2024 年下半年出现 • 拜耳(Target Epsilon)授权的纤维化疾病新靶标项目现已进入支持临床研究的项目 • 预计 Ph2 试验开始 • AXIN1 或 APC 突变癌项目的 Ph2 FPI 预计将于 2024 年第一季度启动 • 艰难梭菌感染项目的 Ph2 读数 • 人工智能发现项目的预计 Ph2 读数 • CC 预计将在 2024 年第三季度公布数字 • 预计 2024 年第四季度 NF2 安全性和初步疗效 • 预计 2025 年上半年 FAP 安全和初步疗效 • AXIN1 或 APC 突变癌症预计2025年上半年安全性和初步疗效递归需要注意什么:潜在的短期里程碑 • 有可能对地图构建计划和伙伴关系计划进行期权行使 • 有可能在大型棘手的生物学领域(CV/Met)建立更多合作伙伴关系 • 有可能向生物制药和商业用户提供一些数据和工具 • Recursion OS 转向自主发现强劲的财务状况 2023 年现金和现金 3.92 亿美元现金是指现金和现金 2023 年第四季度末的等价物 45
Advanced DegreesEmployees 团队成员 >500 实现这一目标需要什么 — 一种新的团队和文化 > 50% 的 ESG 亮点 ✓ 医疗保健和技术指标的 ESG 报告 ✓ 我们的 Biohive-1 超级计算机的 100% 电力来自可再生能源 ✓ 了解有关 Recursion ESG 管理的更多信息:www.recursion.com/esg ~ 43% 女性男性 ~ 55% ~ 1% 非二元平价承诺签名者性别平等和有色人种平等生命科学 — 生物、化学、开发等。技术 — 数据科学、软件工程、自动化等。战略致力于实现卓越的运营社区影响力创始合伙人、生命科学加速器创始成员、生命科学集体 46 显示的数据反映了 2023 年第四季度,性别统计数据包括参与个人旧金山、加利福尼亚盐湖城、犹他州、多伦多、安大略省蒙特利尔、魁北克
我们的领导团队汇集了丰富的经验和创新来领导TechBio 47董事会 Dean Li,博士,RXRX 联合创始人,默沙东研究实验室总裁 Rob Hershberg,医学博士 HilleVax 联合创始人/首席执行官/董事长,Celgene Blake Borgeson 前执行副总裁/首席财务官,RXRX Terry-Ann Burrell 联合创始人,Beam Therapeu 财务主管 Dimension R 联合创始人兼合伙人 Martin Chavez、博士、RXRX 董事长、Alphabet 董事会成员、第六街副主席、GS 前首席财务官/首席信息官 Zachary Bogue、京东联合创始人兼数据集体合伙人克里斯·吉布森博士联合创始人兼首席执行官蒂娜·拉尔森总裁兼首席运营官执行团队本·马比首席技术官克里斯汀·拉什顿,工商管理硕士首席业务运营官迈克尔·塞科拉,博士首席财务官克里斯·吉布森,博士联合创始人兼首席执行官内森·哈特菲尔德,京东工商管理硕士首席法务官劳拉·舍维兹,博士高级副总裁兼研究主管戴维·毛罗博士首席医学官商标是其各自所有者的财产,用于提供信息只有。Matt Kinn,工商管理硕士业务发展高级副总裁
附录 48
这是在原代人类内皮细胞中生成的全基因组阵列CRISPR敲除图。每个基因均成对表示(每个基因以列和行形式存在),根据我们的神经网络,深红色表示表型相似性,而深蓝色表示表型的反相似性(根据我们的经验,这通常表明负面调节)我们可以添加成千上万个小分子的表型并进行查询并使用 Web 应用程序与这些地图进行交互成千上万个已知生物学示例和化学 49 在这种细胞背景下具有显著影响的所有人类基因 → A all H u m 和 G en en es w it h s s ig n if ic an t Ef fe ct s in t h is c el lu la r c o n te xt o n te xt → 基因组尺度映射
其中一个例子 —— 按相互作用强度聚类的 JAK/STAT 途径,包括相似基因(红色)和相反基因(蓝色)可以涉足新生物学和化学领域... 50 JAK1 TNKS1BP1 PPP1R9B PHF13 SOCS3 PRKCH MEGF8 ASB7 SLC39A1 DOCK9 ZMYM3 FAM49B STK24 YWHAB IL6ST IL6R 9 B ZM YM 3 TN K S1 B P 1 P P 1 P P P P 1 R 9 B P H F1 3 SO C S3 P R K C H M EG F8 A SB 7 SL C 3 9 9 A 1 D O C K 9 STAT3
药物预测正确吗?羟氯喹阴性 ✓ 洛匹那韦阴性 ✓ 利托那韦阴性 ✓ 瑞德西韦阳性 ✓ 巴瑞替尼阳性 ✓ 托法替尼阳性 ✓ 福斯塔替尼阳性 ✓ 伊维菌素*阴性 ✓ 氟伏沙明阴性 ✓ 地塞米松阴性 x COVID-19 研究:递归操作系统正确预测了 10 项临床试验中的 9 项 51 https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.04.21.054387v1 • Recursion 在 2020 年 4 月进行了几项人工智能实验,以研究 COVID-19 的治疗潜力 • 包括经美国食品药品管理局批准的药物、EMA 批准的药物和处于后期阶段的化合物调节 SARS-CoV-2 对人体细胞影响的临床试验 • 实验已汇编到 rxRx19 数据集(860 GB 以上的数据)中,并公之于众,以加快方法和大流行性治疗的开发。* Recursion 未筛选伊维菌素,但筛选了相关化合物色拉菌素和多拉菌素。两者的测试均呈阴性;因此,预计伊维菌素不会有疗效。福斯塔马替尼最近在COVID中读出Ph3阳性结果,但在 ACTIV-4 中已停产。
REC-994 用于治疗症状性脑海绵状畸形 (CCM) 靶点/MOA 超氧化物清道夫分子类型小分子铅适应症脑海绵状畸形状态 2 期认定美国和欧盟孤儿药 Source of Insight Recursion OS
53 • 对新型非手术治疗的大量需求未得到满足 • 大脑和脊髓血管畸形(海绵瘤)• 出血的高风险造成 “滴答作响的定时炸弹” • 家族性疾病患者 CCM 的大小和数量随着时间的推移逐渐增加 • 虚弱症状,包括顽固性发作、脑内出血、局灶性神经系统缺陷描述 “从历史上看,海绵瘤有主要通过观察、手术切除进行治疗,偶尔还会进行放射治疗。但是,由于多种原因,许多海绵瘤患者必须忍受具有神经系统症状的生活” ——瑞安·凯洛格,医学博士,弗吉尼亚大学疾病研究员概述:脑海绵状畸形(CCM)53 临床:CCM
54 资料来源:血管瘤联盟;Flemming KD 等老年人脑海绵状畸形的人群患病率:梅奥诊所的衰老研究。JAMA Neurol. 2017 年 7 月 1 日;74 (7): 801-805. doi:10.1001/jamaneurol.2017.0439。PMID:28492932;PMCID:PMC5647645;Spiegler S 等人脑海绵状畸形:患病率、分子遗传分析和遗传咨询的最新情况。摩尔综合症。2018 年 2 月;9 (2): 60-69. doi:10.1159/000486292。Epub 2018 年 1 月 25 日PMID:29593473;PMCID:PMC5836221。约36万名患者群体——规模庞大且可诊断的未获批准的药物治疗 • 当今全球有超过100万名患者患有这些病变 • 由三个基因之一的功能丧失突变引起:CCM1(60%)、CCM2(20%)和 CCM3(20%)• 30-40% 的遗传性常染色体显性突变;或零星性 • 美国有症状的人群是是囊性纤维化(>3.1万名患者)和脊髓性肌萎缩症(>3.3万名患者)等其他罕见疾病的5倍以上 • 没有批准的CCM药物 • 大多数患者没有接受任何治疗或只有对症治疗 • 由于病变位置的原因,手术切除或立体定向放射外科并不总是可行的 Julia — Living with CCM 临床:CCM 疾病概述:脑海绵状畸形 (CCM) 有症状的美国 + EU5 患者 54
55 疾病概述:CCM 是一种被低估的孤儿病非肿瘤学孤儿适应症产品美国 + EU5 患病率脑海绵状畸形 (CCM) REC-994(递归)>1,800,000(症状:~360,000)特发性肺纤维化 (IPF) Esbriet (吡非尼酮) >160,000 囊性纤维化 (CF) VX-669/ VX-445 + Tezacaftor + Ivacaftor-Vertex >55,000 脊髓性肌萎缩症 (SMA) SPINRAZA (nusinersen) >65,000 临床:CCM 来源:血管瘤联盟;Flemming KD 等老年人脑海绵状畸形的人群患病率:梅奥诊所的衰老研究。JAMA Neurol. 2017 年 7 月 1 日;74 (7): 801-805. doi:10.1001/jamaneurol.2017.0439。PMID:28492932;PMCID:PMC5647645;Spiegler S 等人脑海绵状畸形:患病率、分子遗传分析和遗传咨询的最新情况。摩尔综合症。2018 年 2 月;9 (2): 60-69. doi:10.1159/000486292。Epub 2018 年 1 月 25 日PMID:29593473;PMCID:PMC5836221;Maher T 等人特发性肺纤维化的全球发病率和患病率。Respir Res. 2021 年 7 月 7 日;22 (197)。Doi:10.1186/s12931-021-01791-z。PMID:34233665。DRG 2022解决方案,报告:流行病学,囊性纤维化。CDC: SMA 55
56 • 与病变规模增大相关的症状,也与大脑免疫特权环境中的炎症或病变激活相关的症状 • 病变来自毛细血管床,不是高压(例如,病变的生长不太可能主要由拉普拉斯定律驱动)• 递归血管稳定性假说:• 患者可能不需要消灭病变 • 减缓或停止生长消灭病变,同时减轻病变渗漏和内皮细胞激活以停止进食-正向炎症反应可以缓解某些症状,对患者有益的新型治疗方法脑海绵状畸形的治疗方法 (CCM) 56 临床:CCM
CCM — 递归操作系统临床应用原型设计:CCM Gibson 等人识别用于治疗脑海绵状畸形的再利用药物的策略。Circulation,2015 年 sictrl siccm2 + 辛伐他汀 siccm2 + 胆钙化醇 siccm2 + REC-994 在学术环境中使用递归操作系统的早期版本,我们在筛选的 2,100 个分子中发现了大约 39 个分子,根据机器学习分类器,这些分子挽救了一种与 CCM2 功能丧失相关的复杂无偏表型。通过一系列复杂性不断增加的后续确认性试验,REC-994 脱颖而出,成为我们在为期 5 个月的慢性 CCM 动物模型中测试的两种化合物之一,这两种化合物均显示出显著的益处。57
健康 REC-994 — 作用机制 REC-994 impactCCM 临床:CCM • 内皮细胞激活 • 平滑肌增生 • 白细胞粘附 • 血小板聚集通过调节 SOD2、CCM1 (KRIT1) 和 CCM2 抑制:CCM1 或 CCM2 功能丧失导致内皮细胞活化:• 细胞连接完整性降低和单层渗透性增加 • 血管舒张受损 • 海绵状血管舒张受损 ioma 形成 REC-994 剂量可恢复正常功能:• 正常的 ROS 平衡 • 恢复静止的内皮细胞状态 • 稳定内皮屏障功能改编自 REC-994 研究者手册 58
59 进一步增强信心:临床前研究证实了洞察力来源:上述数据来自Gibson等人识别用于治疗脑海绵状畸形的再利用药物的策略。循环,2015 年或递归内部数据(Ccm1 小鼠模型)临床前研究:REC-994 可减轻病变负担并改善 CCM 遗传小鼠模型中的血管通透性是 CCM 病变的临床相关特征 REC-994 可稳定血管系统的完整性以应对渗透性挑战临床:CCM 减少 Ccm1 和 Ccm2 LOF 小鼠模型的病变数量和大小完全拯救乙酰胆碱-1 诱导的血管舒张缺陷2 修复 CCM2 mice3 病变大小 (mm2) Ccm1 LOF 模型 ECKO + REC-994 的皮肤渗透性缺陷WT ECKO% V 以乙酰胆碱为例 [Log M]59 病变大小 (mm2) ccm2 LOF 模型 ** * DMSO 控制 REC-994 Ccm2 WT Ccm2 ecko D e rm al P e rm e rm e rm e ab ili ty(A b so rp ti o n,A U)*
进一步的信心:临床研究证实了安全性 REC-994 1 期研究——在 SAD 和 MAD 临床中耐受性良好,无剂量依赖性不良事件:CCM MAD 研究安慰剂 50 mg 200 mg 400 mg 800 mg 至少一个 TEAE 的受试者总数 TEAE 5 4 0 0 10 3 4 3 3 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2 1 0 0 0 0 1 2 0 0 受试者总数 SAE 总数由于AE 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 00 0 0 来源:用于治疗有症状性脑海绵状畸形 (CCM) 的 REC-994 第 1 阶段 SAD 和 MAD 研究结果。在 “治愈联盟” 科学会议上的口头演讲。2022年11月17日 60
61 目标产品简介:类似药物的特性支持口服给药 QD。人体可获得的治疗暴露耐受性良好,第 1 阶段没有 DLT 或 SAE。没有与治疗相关的停药 REC-994 用于有症状的脑海绵状畸形 (CCM) 的差异化作用机制。减少活性氧和氧化应激人群不受限制。针对散发性和家族性患者
62 REC-994 治疗脑海绵状畸形 (CCM) • 首位候选药物进入业界赞助的 CCM 2 期试验 (SYCAMORE) • 与罗切斯特大学的领先关键人物合作开发了一款用于临床试验的 CCM PRO 仪器 • 假定 MOA 可降低 ROS 和氧化应激以挽救致病性内皮功能障碍项目概述采用同类首创的口服生物利用小分子 CCM 在疾病中的潜力超氧化物清除剂临床更新 • 1期剂量具有良好的安全性和耐受性-在没有 DLT 且没有 SAE 的情况下进行升级 • 2 期试验已于 2023 年 6 月提前完成,招募了 62 名有症状的 CCM 患者 • 大多数接受 REC-994 治疗 ≥ 12 个月的患者都选择了使用 LTE 部分的近期催化剂 • 预计在 2024 年第三季度公布第 2 阶段(安全性、初步疗效、药代动力学)• 在 FDA Commercial Opportunity 的指导下,第 2 阶段的结果预计将为明确的注册路径提供信息 • 约 360,000 个 CCATIC 症状居住在美国和欧盟五国、未获批准的药物的M患者 • 良好的竞争力REC-994 在开发知识产权和排他性方面提前两年以上 • 美国和欧盟的 ODD 在获得批准后分别提供 7 年和 10 年的市场独家经营权 • 使用方法专利在 2035 年之前提供保护(不包括延期)
REC-2282 用于治疗 2 型进行性神经纤维瘤病 (NF2) 突变脑膜瘤靶点/MOA HDAC 抑制剂分子类型小分子主要适应症 NF2 突变脑膜瘤状态 2/3 期认定快速通道;美国和欧盟孤儿药 Source of Insight Recursion OS
64 疾病概述:2 型神经纤维瘤病 (NF2) 来源:https://rarediseases.org/rare-diseases/neurofibromatosis-2 患者群体 — 大量且可诊断,未获批准的药物治疗 • 罕见的常染色体显性肿瘤综合征是由双等位基因失活 NF2 基因导致肿瘤抑制蛋白缺乏 merlin • NF2 可以是遗传性或自发性(> 50% 的患者代表新突变);多达 1/3 是镶嵌型 • 中枢神经系统表现:脑膜瘤和前庭神经鞘瘤;出现时的平均年龄:约 20 岁 • 未获批准用于 NF2 的药物 • 手术是标准护理(如果可行)• 位置可能使完全切除变得站不住脚,导致听力损失、面部麻痹、平衡不良和视觉困难 Ricki — 与NF2一起生活临床:NF2 64
65 疾病概述:2 型神经纤维瘤病 (NF2) 脑膜瘤 • 威胁死亡;如果合适,手术切除是主要干预措施 • 许多患者患有多发脑膜瘤,表现出异质行为和异步生长 • 肿瘤的停滞或萎缩可以改善预后临床:NF2 ● 大多数肿瘤是良性且生长缓慢,但位于中枢神经系统会导致严重的发病率或死亡率 ● 预后会受到发病年龄较小、脑膜瘤数量增加和截断突变的不利影响(约 27,000 名患者)携带 NF2 突变的脑膜瘤(零星性)约 6,000 名 NF2 患者患有脑膜瘤(家族性)>66,000 名患者有脑膜瘤可治疗美国 + EU5 患者 ~33,000 例颅内脑膜瘤来源:Pemov 等人与2型神经纤维瘤病相关的颅脑和脊柱脑膜瘤的比较临床和基因组分析。自然。2020 年 7 月 28 日;10 (12563)。Doi:https://doi.org/10.1038/s41598-020-69074-z;NORD 65
66 个 NF2 击倒细胞 Healthy Cells REC-2282 REC-2282 被确定为拯救经过 NF2 C o n tr o l N F2 s iR N A HUVEC(人脐静脉内皮细胞)处理的 HUVEC 细胞;NF2,2 型神经纤维瘤病;siRNA,小干扰 RNA。来自操作系统的见解:REC-2282 拯救了 NF2 的流失 Clinical:NF2 66
67 REC-2282 — 作用机理 AKT,蛋白激酶 B;eif4F,真核起始因子 4F;HDAC,组蛋白去乙酰化酶;mTOR,雷帕霉素的哺乳动物靶标;mTORC1;雷帕霉素复合物 1 的哺乳动物靶标;NF2,神经纤维瘤病 2 型;PI3K,磷酸肌苷三激酶;PP1,蛋白质磷酸盐 1;Ras,网状激活系统。临床:NF2 口服生物可利用、穿透中枢神经系统的小分子 HDAC 抑制剂 NF2 编码 Merlin 蛋白并负面调节 mTOR 信号 1 2 3 Merlin 的流失导致 PI3K/Akt/mTOR 通路中的信号传导增加 HDAC 抑制剂抑制的致癌mTOR 信号传导细胞增殖和存活正常细胞增殖和存活细胞增殖和存活本构激活与细胞外因子无关并且对通常可以调节活性的生化信号没有反应 67 1 2 3
68 项 REC-2282 临床前研究表明,对多种 NF2 肿瘤类型有明显的体内疗效。缩小裸鼠前庭神经鞘瘤异种移植防止小鼠体内 NF2 缺乏 NF2 的脑膜瘤模型的生长和再生 Veicle% Change 肿瘤体积REC-2282% 改变肿瘤体积% c h 可以进入 t u m o r vo lu m e for o m b as e e lum e for o m b as e lum r vo lu m e for o m b as e e for o m b as e e e for o m b as e e e for m b as e e e for Insight Clinical:NF2 https://link.springer.com/article/10.1007/s00280-020-04229-3 2 0% 30% -20% -40% 20% 40% -10% -50% 10% -20% 20% 40% -30% 10% -50% -20% -20% -20% -20% -20% -20% -20% -20% -20% -20% -20% 40% -10% -30% -50% 68 1
• 可评估患者:中枢神经系统实体瘤:NF2 N=5;非中枢神经系统实体瘤:N=10 • PFS:中枢神经系统实体瘤 = 9.1 个月;非中枢神经系统实体瘤 = 1.7 个月 • 最佳总体反应 = 8/15 名患者的 SD(53%;95% 置信区间 26.6—78.7)• 无进展的最长随访时间:> 27 个月(N=1)• 最常见的不良反应:细胞减少症,疲劳、恶心进一步增强信心:先前的研究表明潜在的治疗益处 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 总体非中枢神经系统实体瘤中枢神经系统实体瘤月份无进展存活率 910m 170m 360m 临床:NF2 众所周知的临床安全性...多项研究者发起的肿瘤学适应症研究 NF2 长期人体临床暴露——多名患者服药数年明显的副作用特征... 具有类似药物的特征成熟且可扩展的 API 制造流程已制造了多批 10mg 和 50mg 片剂的 cGMP 批次卓越的长期稳定性 69
70 与其他 HDAC 抑制剂相比,REC-2282 似乎非常适合 NF2 1 Sborov DW 等人一项针对多发性骨髓瘤以及 T 和 B 细胞淋巴瘤患者的 HDAC 抑制剂 AR-42 的 1 期试验。Leuk 淋巴瘤。2017 年 10 月;58 (10): 2310-2318。2 Collier KA,等人组蛋白去乙酰化酶抑制剂 AR-42 在 2 型神经纤维瘤病相关肿瘤和晚期实体恶性肿瘤患者中的一期试验。Cancer Chemother Pharmacol。2021 年 5 月;87 (5): 599-611。3 分别提供沃立诺司他/贝利诺司他/罗米地平的处方信息临床:NF2 REC-2282 将成为首个用于治疗 NF2 脑膜瘤的 HDAC 抑制剂 70
71 目标产品概况:第一阶段 PK/PD 的初步证据。与其他HDAC相比,首次出现疾病的潜在差异化特征。观察到低/最小 qtC 延期已确立的安全性。50 多名患者暴露于 4 种 IST 脑穿透剂和口服生物可利用度。针对 2 型进行性神经纤维瘤病 (NF2) 相关脑膜瘤的优先分配 REC-2282
72 REC-2282 用于 2 型神经纤维瘤病 (NF2) • 2/3 期 (POPLAR) 试验中 I 类和 IIB 类 HDAC 的口服生物可利用小分子抑制剂 • 独一无二的 MOA 可破坏 PP1-HDAC 界面,在不影响总 AKT 的情况下减弱病理生理 p-Akt • FDA 于 2021 年授予 NF2 突变脑膜瘤的快速通道认证项目概述 NF2 突变脑膜瘤的首发潜力 2 采用一流的 HDAC 抑制剂临床更新 • 队列 A(第 2 期)入组仍在进行中,靶向约 20 名成人 • 初期 1 期研究显示,患者的 MPF 为 9.1 个月中枢神经系统肿瘤,包括 5 名 NF2 患者 • 在早期的 1 期研究中,REC-2282 在血浆和中枢神经系统肿瘤中的治疗浓度近期催化剂 • 预计将在 2024 年上半年完成 A 组成人队列入组 • 第 2 阶段读数(安全性、初步疗效、药代动力学)预计在 2024 年第四季度商业机会 • 美国和欧盟 5 约有 33,000 名 NF2 相关脑膜瘤患者有资格在未获批准疗法的情况下接受治疗 • 潜在疗法将扩展到其他 NF2 突变体群体,包括间皮瘤、MPNST 和 EHE IP & Exclusivity • 美国的 ODD欧盟在批准后分别提供7年和10年的市场排他性 • 专利的组成提供2030年之前的保护(不包括延期)
用于治疗家族性腺瘤性息肉病 (FAP) 的 REC-4881 靶标/MOA MEK 抑制剂分子类型小分子先导适应症家族性腺瘤性息肉病现状 1b/2 期认证快速通道;美国和欧盟孤儿药 Insight 来源 Recursion OS
74 疾病概述:家族性腺瘤性息肉病患者群体 — 易于识别的临床:FAP 约 50,000 名确诊的美国 + EU5 患者 • 由 APC 基因突变引起的常染色体显性肿瘤易感综合征 • 经典 FAP(种系突变):• 结肠和上消化道有数百至数千个息肉 • 肠外表现(例如,结肠样肿瘤)• 发生结肠的可能性为 100% 40 岁之前的直肠癌 (CRC),如果未经治疗,结肠和上消化道中发现息肉 74https://www.hopkinsmedicine.org/health/conditions-and-diseases/familial-adenomatous-polyposis
75 疾病概述:家族性腺瘤性息肉病 — 护理标准未获批准的药物治疗 • 护理标准:青春期结肠切除术(有或没有切除直肠)• 结肠切除术后,患者仍面临息肉发展为胃肠癌的巨大风险 • 结肠切除术后的生活质量显著下降:继续进行内窥镜检查和手术干预结肠粘膜上的息肉结肠横截面和直肠横截面 tum 结肠内有多处息肉 Sigmoidoscope Scope 视图临床:FAP “尽管手术管理取得了进展,但需要由于术后肿瘤风险持续存在,FAP 的有效疗法仍然很高” ——梅奥诊所医学博士 Niloy Jewel Samadder https://www.hopkinsmedicine.org/health/conditions-and-diseases/familial-adenomatous-polyposis 75
76 REC-4881 通过 APC 击倒挽救了细胞的表型缺陷 0.1 µM REC-4881 来自操作系统的洞察:APC 的挽救性流失,抑制肿瘤生长 • 与测试的数千种其他分子相比,REC-4881 挽救的表型缺陷在 APC 特异性敲除方面要好得多(包括比其他 MEK 抑制剂更好的救助)• 研究结果在由具有 APC 突变的人类上皮肿瘤细胞中生成的肿瘤细胞系和球体中得到证实 • 1,具有 APC 突变的肿瘤细胞系的选择性提高了 000 倍 • 抑制了球体 APC 的生长和组织击倒细胞健康细胞临床:FAP 76
77 Jeon、WJ 等人(2018 年)。Wnt/β-连环素和 RAS-ERK 途径之间的相互作用以及通过靶向 Wnt/β-连环素途径降解 β-连环素和 RAS 的抗癌策略。npj Precision Oncology,2 (5)。3 3 REC-4881 抑制 MEK 1/2 并恢复 β-连环素破坏复合物对 RAS 的不稳定性,使细胞恢复到类似状态 2 1 口服可用的小分子 MEK 抑制剂疾病状态 REC-4881 影响 moA:REC-4881 阻断 Wnt 突变诱导的 MAPK 信号传导临床:FAP 77
78 进一步增强信心:临床前研究证实息肉数量减少和高级别发育异常 APC、腺瘤性息肉病大肠杆菌;ERK,细胞外信号调节激酶;FAP,家族性腺瘤性息肉病。临床:FAP ↓ 高级别发育不良 2• apcMin 小鼠模型的体内疗效 • Apcmin = FAP 疾病模型 • 治疗 8 周后每天治疗一次,持续 8 周的小鼠:↓ 息肉计数1 1 2 To ta l p o ly p o ly p o u n t (+ /-S EM) H ig h g ra d e a d e a d e a d e a d e a d e a d e a (%) 78
79 注:AE,不良事件;MEK,丝裂原活化蛋白激酶;NHV,正常健康志愿者;perK,磷酸化细胞外信号调节激酶;SAE,严重不良事件。REC-4881-101:健康志愿者的单中心、双盲、安慰剂对照、剂量递增研究 • 第 1 组(n=13):食物效应交叉(REC-4881 4 mg/PBO) [fed/fasted]),其次是单剂量 REC-4881 8 mg/PBO [喂养]• 第 2 组(n=12):匹配的单次递增剂量(REC-4881 4 mg/PBO;REC-4881 8 mg/PBO;REC-4881 12 mg/PBO)获得进一步的信心:递归临床生成的临床数据:FAP 递归配方产生的暴露量与武田的配方(武田授权的分子)相似,无食物效应剂量比例增加暴露与 C20001 研究相似,观察到的 perK 抑制(即靶向参与)) 剂量为 8 mg 和 12 mg 可接受的安全性概况 79
80 与其他 MEK 的差异化特征。与其他 MEK 相比,清除率低,可接受的安全性概况一致。在 TUPELO REC-4881 第 1 部分接受了家族性腺瘤性息肉病 (FAP) 药物样特性治疗的 5 名 FAP 患者支持口服给药 QD。在种系APC患者特异的4mg人群中观察到的靶向参与度。第一种精准靶向方法目标产品简介:
81 用于家族性腺瘤性息肉病 (FAP) 的 REC-4881 • 在 1b/2 期口服生物可利用的小分子非 ATP 竞争性变构抑制剂 (TUPELO) • 在疾病相关临床前模型中,REC-4881 与批准的 MEK 抑制剂相比显得更有活性 • 美国食品药品管理局在 FAP 中获得 FAP 的快速通道称号项目概述 FAP 首次出现病中可能出现同类最佳 MEK 1/2 抑制剂临床更新 • 第 1 部分完成,含有 4 mg QD,总体耐受性良好,安全性与其他 MEK 抑制剂一致 • 早期的 PD 数据表明 4 mg 具有药理活性 — 第 2 部分协议已更新为剂量递增/扩大 • 疗效将评估息肉负担相对于基线在 12 周的短期催化剂的变化 • 第 2 部分预计于 2024 年上半年的 FPI • 第 2 阶段的初步读数(安全性、初步疗效、药代动力学)预计在 2025 年上半年商业机会 • 美国和欧盟五国约 50,000 名 FAP 患者有资格接受未获批准疗法的治疗 • 有机会治疗中度至重度可能延迟或阻止手术干预的人群 IP 和排他性 • ODD在美国和欧盟,在获得批准后分别提供7和10年的市场独家经营权•没有已知的市场准入壁垒
REC-4881 用于治疗带有 AXIN1 或 APC 突变体癌的实体瘤靶/MOA MEK 抑制剂分子类型小分子主要适应症伴有 AXIN1 或 APC 突变癌的实体瘤状态 2 阶段 Source of Insight Recursion OS
83 疾病概述:AXIN1 或 APC 突变癌 • 持续的 Wnt 信号传导是各种实体瘤中常见的驱动因素 • AXIN1 或 APC 中的失活突变导致 β 连环蛋白破坏复合物的失调会导致持续的 Wnt 信号传导促进癌症进展和存活1 • AXIN1 或 APC 突变实体瘤被认为具有临床侵袭性且对标准治疗具有耐药性 1 Bugter、J.M. 等。Nat Rev Cancer,2021,21,第 5-21 页 HCC 肿瘤的总体形态学临床:AXIN1 或 APC “肝癌中没有任何东西具有直接的治疗意义,最常见的突变是 TERT、TP53 和 Wnt(CTNNB1/AXIN1/APC),结合这些变化定义了将近 80% 的患者,无法靶向” ——KOL,临床研究员,德克萨斯州 83
84 • 市售的 NGS 试剂盒和液体活检检测方法涵盖了 AXIN1 和 APC 基因 • 美国食品和药物管理局的指导方针支持将 ctDNA 用作检测资格标准变化的患者选择,以及作为注册标志物阳性和标记阴性人群的试验的分层因素3 • 多种肿瘤类型将为研究设计和患者选择提供信息灵活的患者选择策略和研究设计 1 从 cbioportal.org 获得。2 代表 2L 可治疗人口估计数;从 DRG 获得。3https://www.fda.gov/media/158072/download 肿瘤类型 AXIN1 突变频率1 APC 突变频率1 可治疗人群2(美国+欧盟 5)CRC 3% 70% 27,450 LUAD 4% 11% 14,000 前列腺 2% 11% 11% 6,700 膀胱 3% 8% 5,100 HCC 12% 5% 3,100 子宫内膜 8% 12% 2,600 食管 2% 2% 2,600 PDAC 1% 2% 1,400 TNBC 1% 2% 300 临床前数据 HCC 和卵巢 PDX 小鼠模型中与临床相关的暴露量为 REC-4881 提供了研究其他突变癌症类型的信心临床:AXIN1 或 APC 疾病概述:AXIN1 或 APC 突变癌症 84 ~65,000
REC-4881 剂量假设:AXIN1 的救援可能会影响肿瘤进展和/或恢复由 AXIN1 流失驱动的癌症的检查点敏感度:REC-4881 拯救肿瘤抑制基因 APC 和 AXIN1 • APC 和 AXIN1 是 Wnt 信号传导的负面调节剂 • 两种蛋白质都是 B 连环蛋白破坏复合物的一部分。强大的聚类表明该生物学地图概述了操作系统的洞察力:围绕成熟的 MoA 临床研究的新见解:来自 Recursion OS 的 AXIN1 或 APC 热图相似的对面 85
-20 0 20 40 60 80 100 进一步的信心:证实 Insight Clinical 的临床前研究:AXIN1 或 APC 注意:REC-4881 剂量为 3 mg/kg QD,最长 21 天。每个模型(3 x 3 x 3)设计每次治疗 3 只小鼠。1 Wong, H. 等《临床癌症研究》,2012,18:14,pp.3846-3855 86 AXIN1 或 APC 野型 0 5 10 15 20 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.8 0.9 1.0 Wildtype 时间(过去的天数)P pro b a b il it y o f p ro g re s io n f re e s (b y t u m o r d o u b lin g) 车辆 (n = 52) REC-4881 (n = 45) PFS 中位数(天数)95% 置信区间 7.0 9.0(4.70-10.43)(6.04-13.41)对数等级 p 值 = 0.23 HR = 0.81(95% 置信区间 0.55-1.21)b 0 5 10 15 20 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.8 0.9 1.0 突变时间(经过的天数)P ro b a b il it y o f p ro g res s io n f re e (b y t u m o r d o u b li n g) 车辆 (n = 33)) REC-4881 (n = 33) PFS 中位数(天)95% 置信区间值 7.0 12.0(4.19-11.70)(7.18-20.01)对数排名 p 值
87 REC-4881 用于 AXIN1 或 APC 突变癌症药物类特性支持口服给药 QD。与其他MEK相比,低剂量的药理活性可接受的安全性。51名实体瘤患者接受了1期差异化治疗与其他MEK的比较。清除率低,肝脏代谢最小可能获得肿瘤不可知标签。首当其冲的疾病机会目标产品简介:
88 REC-4881 用于 AXIN1 或 APC 突变癌症 • 口服生物可利用的小分子非 ATP 竞争性变构抑制剂 MEK 1/2 处于第 2 期 (LILAC) • 首个候选治疗进入针对 AXIN1 或 APC 突变体癌症的 2 期信号发现研究 • Recursion 的首个肿瘤学临床试验,也是第一项使用推理搜索来生成假设的项目概述 AXIN1 或 APC 突变体癌的首次入院机会可能含有同类最佳的 MEK 1/2 抑制剂临床更新 • 在 RP2D 之前安全试验 REC-4881 以鉴定 RP2D分配 • 旨在评估两个独立群组 AXIN1 或 APC 突变肿瘤活性的协议 • 疗效将根据 RECIST 1.1 短期催化剂进行评估 • FPI 预计将于 2024 年第一季度发布 • 2025 年上半年预期的第 2 阶段读数(安全性、初步疗效和 PK)商业机会 • 美国和欧盟五国 2L 中约 65,000 名 AXIN1 或 APC 突变体患者有资格在未获批准疗法的情况下接受治疗 • AXIN1 和 APC 市售的 NGS 试剂盒和液体活检检测分析所涵盖的基因 IP 和排他性 • 使用方法专利申请中保护期至2043年(不包括延期)•没有已知的市场准入壁垒
REC-3964 用于预防复发性艰难梭菌感染 (RCDi) 靶标/MOA 选择性艰难梭菌毒素抑制剂分子类型小分子先导适应症预防 RCDI 状态第 2 阶段 Insight 递归操作系统来源
来源,CDC *NAAT = 核酸扩增试验;**RCDI = 复发性CDI • RCDI**发生在接受标准护理治疗的患者中 20-30% • 这些患者中 40% 将继续复发,发作2次以上 • 美国每年有超过29,000名患者死于CDI • 每年高达48亿美元的成本负担 90 种疾病概述:艰难梭菌感染 (CDI) 患者群体——庞大,可诊断且易于识别大量未满足的需求,成本负担沉重 • 结肠中释放的艰难梭状芽胞杆菌引起的症状 • 结肠中释放的破坏组织毒素的患者经历 >3 个未成型的便便是通过 NAAT* 诊断为毒素基因或粪便毒素检测呈阳性的患者 • 风险最高的患者是服用抗生素、经常去医院或住在疗养院的患者 • 80% 以上的病例发生在 65 岁或以上的患者中约有 730,000 名确诊的美国 + EU5 患者 Colleen — 患有 RcDi 90 Clinical:艰难梭菌
91 疾病概述:艰难梭菌感染(CDI)微生物群的破坏和差异梭菌的定植 C. diff 毒素的释放结肠细胞交界处的降解和毒素向血液的转运来源:McCollum,D,Rodriguez,JM。艰难梭菌感染的检测,治疗和预防。临床胃肠病学和肝病学 2012 年 3 月 19 日。https://doi.org/10.1016/j.cgh.2012.03.008 91 1 2 3 临床:艰难梭菌是抗生素相关腹泻的主要原因住院患者抗生素手术感染腹泻严重结肠炎、毒性巨结肠、败血症艰难梭状芽胞杆菌诊断死亡复发(> 20%)器官衰竭
REC-3964 被确定为 NCE,在经过艰难梭菌毒素治疗的 HUVEC 细胞中表现出强有力的救助作用 Insight from OS:REC-3964 经艰难梭菌毒素治疗的获救细胞艰难梭菌毒素 B 表型健康控制疾病状态健康细胞 REC-3964 0.1 µM 92 临床:艰难梭菌
进一步的信心:临床前研究证实,递归 OS Insight REC-3964 显著延长了存活期 SOC 临床:艰难梭菌 93 • REC-3964 可有效抑制毒素 B,对毒素 A 具有残留活性,而 bezlotoxumab 对毒素 B 具有特异性 • 治疗结束时与单独使用贝兹洛托昔单抗相比,存活概率存在显著差异(p
94 项临床试验:REC-3964 治疗艰难梭菌 1 期研究完整试验设计 • 随机双盲试验人群 • 健康参与者 • SAD(n = 48)• 36 名受试者接受安慰剂治疗 • 12 名受试者接受安慰剂治疗 • 34 名受试者使用 REC-3964 治疗 • 8 名受试者接受安慰剂治疗的主要目标 ✓ 评估 REC-3964 的 SAD 和 MAD 的安全性和耐受性 ✓ 评估 REC-3964 94 期后的 PK 分布情况 1 Topline • REC-3964 口服给药所有人的耐受性良好 REC-3964受试者 ✓ 3%(n=1)的 SAD 参与者中有药物相关 AE ✓ 12%(n=4)的 MAD 参与者中药物相关不良反应被视为 1 级 ✓ 未观察到任何与治疗相关的停药 • REC-3964 表现出良好的 PK 特征 ✓ 在测试剂量范围(50 mg — 1200 mg)中,暴露量(AUC)大致按剂量比例增加 ✓ 半衰期约为 7-10 小时; BID 剂量预计将达到目标浓度临床:艰难梭菌 ✓ ✓
MAD 研究安慰剂 (N=8) n (%) 100 mg (N=10) n (%) 300 mg (N=8) n (%) 500 mg (N=8) n (%) 900 mg (N=8) n (%) REC-3964 总体 (N=34) n (%) MAD 总数 (N=42) n (%) TEAE 总人数 17 24 5 9 7 45 62 1 TEAE 6 (75.0) 8 (80.0) 4 (50.0) 5 (62.5) 4 (50.0) 21 (61.8) 27 (64.3) 与研究药物无关的关系 4 (50.0) 6 (60.0) 3 (37.5) 4 (50.0) 4 (50.0) 17 (50.0) 21 (50.0) 相关 2 (25.0) 2 (20.0) 1 (12.5) 1 (12.5) 0 4 (11.8) 6 (14.3) 腹胀 2 (25.0) 1 (10.0) 1 (12.5) 1 (12.5) 1 (12.5) 0 3 (8.8) 5 (11.9) 肠胃气胀 0 1 (10.0) 0 0 0 1 (2.9) 1 (2.4) 严重程度等级 1 6 (75.0) 8 (80.0) 4 (50.0) 5 (62.5) 4 (50.0) 21 (61.8) 27 (64.3) 2 0 0 0 0 级 ≥ 3 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 已停产研究药物由于 AE 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 进一步的可信度:临床研究证实 REC-3964 耐受性良好,无治疗相关的 SAE 95 TEAE = 治疗紧急不良事件;1 级 = 轻度,2 级 = 中度,3 级 = 重度,4 级 = 危及生命,5 级 = 致命临床:艰难梭菌
REC-3964:艰难梭菌毒素的选择性抑制剂葡萄糖基转移酶锁定 Rho 家族 GTPases 处于非活性状态 CDI 毒素结合细胞表面受体并触发内吞事件 1 自催化裂解事件将 CDI 毒素的糖基转移酶酶结构域释放到受感染细胞的胞质中 2 3 3 1 2 Rho GTPases 的失活会改变细胞骨架动力学,诱导细胞凋亡和屏障功能受损,这推动了 CDI 4 4 REC-3964 的病理作用,是 Recursion 第一个进入临床 96 临床的小分子 NCE: C.艰难改编自 Awad、MM. 等人(2014 年)。艰难梭菌毒力因子:对厌氧孢子形成病原体的见解。肠道微生物。5 (5),579-593。
改编自 Awad、MM. 等人(2014 年)。艰难梭菌毒力因子:对厌氧孢子形成病原体的见解。肠道微生物。5 (5),579-593。REC-3964:艰难梭菌毒素的选择性抑制剂 3 1 2 4 REC-3964 结合并阻断毒素先天葡萄糖基转移酶的催化活性,但不是宿主的 5 5 REC-3964 是 Recursion 第一个进入临床的小分子 NCE 97 临床:艰难梭菌
98 目标产品简介:类似药物的特性支持口服给药 BID。在人体中观察到的治疗暴露耐受性良好,第 1 阶段没有 DLT 或 SAE。没有与治疗相关的停药 REC-3964 用于预防复发性艰难梭菌感染 (RCDi) 的差异化作用机制。独立宿主和细菌毒素选择性人群可满足大量未满足的需求。针对复发 CDI 的患者
99 REC-3964 用于预防复发性艰难梭菌感染 (RCDi) • 口服生物可利用的小分子艰难梭菌毒素抑制剂和 Recursion 开发的首个 NCE • 差异化 MOA 选择性靶向细菌毒素,同时保护宿主以最大限度地减少不良事件 • 强大的临床前疗效表明在金标准仓鼠模型中优于贝兹洛托珠单抗项目概述预防 RCDI 的首创潜力临床更新 • 良好的安全性以及在没有 DLT 和 SAE 的情况下,第 1 阶段剂量递增的耐受性曲线• 第 1 阶段出现的不良事件微乎其微,均被视为 1 级 • BID 剂量提供的治疗暴露量有望在短期内达到目标浓度 • 完整的 1 期数据将在 2024 年上半年的医学会议上公布 • 第 2 阶段概念验证研究计划于 2024 年启动商业机会 • 美国和欧盟五国超过 100,000 名高风险 RCDI 患者,预防复发性疾病的治疗选择有限 • 有能力针对没有资格接受 FMT 或微型药物治疗的人群合并症导致的基于生物组的疗法 IP 和排他性 •2042年前允许有保护权的物质组成专利(不包括延期)• 没有已知的市场准入壁垒
RBM39 抑制剂用于治疗精通 HR 的卵巢癌和其他实体瘤靶标/MOA RBM39 分子胶降解剂分子类型小分子先导适应症 HR 熟练的癌症状态 IND 前洞察来源 Recursion OS
101 RBM39 降解 HR 熟练的卵巢癌和其他实体瘤稳健的 RBM39 降解与益处相关。FIH研究为获得具有组合潜力的POC单一疗法标签提供了快速临床途径。人类癌症异种移植中可接受的 TI 有机会解决大量未满足的需求。PARP 天真人群和 PARP 耐药人群目标产品概况:令人鼓舞的安全性和耐受性。与第一代分子相比,偏靶效应最小
102 RBM39 精通人力资源的卵巢癌和其他实体瘤项目 • Recursion OS 将 RBM39 确定为能够模仿 CDK12 生物学的新靶标,独立于 CDK13 • 先导分子在 HRP 和 HRD 细胞系以及患者衍生的异种移植中表现出持久的回归 • 该项目在不到 18 个月的时间内从靶标鉴定进展到启用 IND 的阶段项目概述主要候选人可能是为精通人力资源的肿瘤开发的同类首款 RBM39 降解剂临床更新 • 没有明显的体外安全问题疾病相关动物模型具有良好的耐受性 • 靶标参与分析显示 RBM39 降解与体内肿瘤减少之间存在很强的相关性 • 卓越的理化特性和合理的人体预计剂量支持具有成本效益的 CMC 活动短期催化剂 • 预计将在 2024 年下半年提交临床研究报告商业机会 • 美国和欧盟五国约有 200,000 名患者患有缺乏 HRR 突变且在一线疗法上取得进展的癌症 • 作为单一药物或与其他药物联合使用的潜力处于同类首位(PARP,IO,化疗等)知识产权与排他性 • 2043年前待保护的专利事项的构成(不包括延期)• 没有已知的市场准入壁垒