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美国
美国证券交易委员会
华盛顿特区，20549
_______________________________________________________________________________________________
表格：10-K
_______________________________________________________________________________________________ | | | | | |
| ☒ | 根据1934年《证券交易法》第13或15(D)节提交的年度报告 |
截至本财政年度止12月31日, 2023
或 | | | | | |
| ☐ | 根据1934年《证券交易法》第13或15(D)节提交的过渡报告 |
对于从日本到日本的过渡期，日本将从日本过渡到日本，日本将从日本转向日本。
委托文件编号：000-30171
_______________________________________________________________________________________________
Sangamo治疗公司
(注册人的确切姓名载于其章程)
_______________________________________________________________________________________________ | | | | | | | | | | | | | | |
| 特拉华州 | | | | 68-0359556 |
(述明或其他司法管辖权
公司或组织) | | | | (税务局雇主
识别号码) |
| | | | |
| 运河大道501号 | | | | |
里士满, 加利福尼亚 | | | | 94804 |
| (主要执行办公室地址) | | (邮政编码) |
(510) 970-6000
(注册人的电话号码，包括区号)
不适用
(前姓名、前地址和前财政年度，如果自上次报告以来发生变化)
根据该法第12(B)节登记的证券： | | | | | | | | |
| 每个班级的标题 | 交易代码 | 注册的每个交易所的名称 |
| 普通股，每股面值0.01美元 | SGMO | 纳斯达克全球精选市场 |
根据该法第12(G)节登记的证券：无
______________________________________________________________________________________________
用复选标记表示注册人是否为证券法规则第405条所定义的知名经验丰富的发行人。*是的，☐是*不是 ☒
如果注册人不需要根据《交易法》第13节或第15(D)节提交报告，请用复选标记表示。*是的，☐是*不是 ☒
用复选标记表示注册人(1)是否在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短期限内)提交了1934年《证券交易法》第13或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内是否符合此类提交要求。这是一个很大的问题。是**☒*☐
用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。这是一个很大的问题。是**☒*☐
用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。见《交易法》第12b-2条规则中对“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。 | | | | | | | | | | | | | | |
| 大型加速文件服务器 | ☐ | | 加速文件管理器 | ☒ |
| 非加速文件管理器 | ☐ | | 规模较小的新闻报道公司 | ☐ |
| | | 新兴成长型公司 | ☐ |
如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。*☐
用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☒
如果证券是根据该法第12(B)条登记的，应用复选标记表示备案文件中包括的注册人的财务报表是否反映了对先前发布的财务报表的错误更正。☐
用复选标记表示这些错误更正中是否有任何重述需要根据§240.10D-1(B)对注册人的任何执行人员在相关恢复期间收到的基于激励的薪酬进行恢复分析。*☐：*
用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如该法第12b-2条所界定)。-是-☐--不是--☒
据纳斯达克全球精选市场报道，根据普通股在2023年6月30日(注册人最近完成的第二财季的最后一个工作日)的收盘销售价格，注册人的非关联公司持有的普通股的总市值为$229,054,076。就这一计算而言，注册人的董事和高管被视为联属公司。对于其他目的，这种关联地位的确定不一定是决定性的确定。
截至2024年3月8日，共有178,906,350普通股每股面值为0.01美元，已发行。
以引用方式并入的文件
本表格10-K的第III部分第10-14项所要求的某些信息是通过参考注册人为2024年股东年会提交的最终委托书而并入的，该委托书将于本表格10-K所涵盖的财政年度结束后120天内按照第14A条的规定提交给证券交易委员会，但如果该委托书没有在该期间内提交，则该信息将被包括在将在该120天期间内提交的对本表格10-K的修正案中.
目录 | | | | | | | | |
| | 页面 |
| 第I部分 | |
| | |
第1项。 | 业务 | 7 |
项目1A. | 风险因素 | 62 |
项目1B。 | 未解决的员工意见 | 94 |
项目1C。 | 网络安全 | 94 |
第二项。 | 属性 | 95 |
第三项。 | 法律诉讼 | 95 |
第四项。 | 煤矿安全信息披露 | 96 |
| | |
| 第II部 | |
| | |
第5项。 | 注册人普通股市场、相关股东事项与发行人购买股权证券 | 97 |
第6项。 | [已保留] | 98 |
第7项。 | 管理层对财务状况和经营成果的探讨与分析 | 98 |
项目7A。 | 关于市场风险的定量和定性披露 | 110 |
第8项。 | 财务报表和补充数据 | 112 |
第9项。 | 会计与财务信息披露的变更与分歧 | 153 |
项目9A。 | 控制和程序 | 153 |
项目9B。 | 其他信息 | 155 |
项目9C。 | 关于妨碍检查的外国司法管辖区的披露 | 155 |
| | |
| 第III部 | |
| | |
第10项。 | 董事、高管与公司治理 | 155 |
第11项。 | 高管薪酬 | 155 |
第12项。 | 某些实益拥有人的担保所有权以及管理层和相关股东的事项 | 156 |
第13项。 | 某些关系和相关交易，以及董事的独立性 | 156 |
第14项。 | 首席会计费及服务 | 156 |
| | |
| 第IV部 | |
| | |
第15项。 | 展品和财务报表附表 | 157 |
第16项。 | 表格10-K摘要 | 160 |
| | |
| 签名 | |
关于前瞻性陈述的特别说明
本报告中包含的一些陈述属于《1933年证券法》(经修订)第27A节或《证券法》和《1934年证券交易法》(经修订)第21E节或《交易法》所指的“前瞻性陈述”。这些陈述与我们未来的事件有关，包括我们预期的运营、研究、开发、制造和商业化活动、临床试验、经营结果和财务状况。这些前瞻性陈述涉及已知和未知的风险、不确定因素和其他因素，可能会导致我们的实际结果、表现或成就与前瞻性陈述明示或暗示的任何未来结果、表现或成就大不相同。前瞻性陈述可能包括但不限于关于以下方面的陈述：
•我们对现金资源和支出的充分性、资本需求和大量额外融资需求的估计，以及我们获得额外融资的能力；
•我们继续作为持续经营企业的能力，包括我们估计截至2023年12月31日的可用现金、现金等价物和有价证券，再加上未来可能的成本削减，将不足以为本年度报告10-K表格第二部分第8项“财务报表和补充数据”中所列合并财务报表的发布日期起一年的计划运营提供资金。
•我们预计的经营和财务业绩；
•我们的战略流水线优先顺序，包括推进我们的临床前项目的计划，以及与我们的重组和任何未来成本削减措施相关的预期费用和成本节约；
•候选产品的预期研究和开发，以及由此产生的任何经批准的产品的潜在商业化；
•我们和我们的合作者或战略合作伙伴的临床前研究和临床试验的启动、范围、进展速度、登记、剂量、预期结果和时间；
•我们候选产品的治疗和商业潜力，包括治疗效果的持久性；
•我们在候选产品中使用的技术的治疗和商业潜力，包括我们的基因治疗和细胞治疗技术、锌指(ZF)技术平台、锌指核酸酶(ZFN)和锌指转录调节因子(ZF)转录调节因子，其中包括锌指抑制物(ZFR)和锌指激活物(ZFas)；
•我们的腺相关病毒或AAV衣壳递送平台的潜力，包括我们利用我们的技术发现的衣壳来恢复之前暂停的程序的能力，以等待识别合适的衣壳；
•我们有能力建立和维持合作关系和战略伙伴关系，并实现此类安排的预期好处，包括我们能够为以前合作协议的项目以及我们的Fabry病基因治疗和嵌合体抗原受体(CAR)、工程调节性T细胞(CAR)、CAR-Treg细胞治疗计划找到潜在的新合作伙伴；
•现有的和新的合作的预期收入及其时间；
•我们对宏观经济环境对我们的业务和运营以及我们的合作者的业务和运营的影响的估计，包括临床前研究、临床试验和制造，以及我们管理此类影响的能力；
•我们的研发和其他费用；
•我们有能力从现有和潜在的新供应商和制造商或从我们自己的内部制造设施获得足够的临床前和临床候选产品供应；
•Sangamo与我们的合作伙伴和战略合作伙伴获得并维持对候选产品的监管批准的能力，以及与获得监管批准相关的时间和成本；
•我们遵守法规要求、义务和限制的能力及其对我们业务和运营的影响；
•我们在不侵犯他人知识产权的情况下保护我们的知识产权和经营我们的业务的能力，包括我们获得和维护开发和商业化我们的候选产品所需技术的权利的能力；
•竞争发展，包括竞争产品和候选产品对我们竞争地位的影响，以及我们应对这种竞争的能力；
•我们的运营和法律风险；以及
•我们的计划、目标、期望和意图以及任何其他非历史事实的陈述。
在某些情况下，您可以通过使用未来日期或以下术语来识别前瞻性陈述：“预期”、“相信”、“继续”、“可能”、“估计”、“预期”、“打算”、“可能”、“计划”、“寻求”、“应该”、“将会”以及旨在识别前瞻性陈述的类似表达。这些陈述反映了我们目前对未来事件的看法，是基于假设的，受风险和不确定因素的影响。鉴于这些风险和不确定性，您不应过度依赖这些前瞻性陈述。我们在这份10-K表格年度报告中的“风险因素”和“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”的标题下更详细地讨论了其中的许多风险，除非法律要求，我们没有义务更新或修改任何前瞻性陈述，以反映新的信息或未来的事件或发展。提醒读者不要过度依赖前瞻性陈述，这些前瞻性陈述仅在本年度报告以Form 10-K的形式发表之日发表。
风险因素摘要
我们的业务涉及重大风险。以下是我们业务面临的重大风险的摘要，这些风险使投资我们的普通股具有投机性和风险。本摘要并未涉及所有这些风险。下文在本年度报告表格10-K第I部分第1A项的“风险因素”标题下对这些风险进行了更全面的描述。在对我们的普通股做出投资决定之前，您应该仔细考虑这些风险。发生下列任何事件或事态发展都可能对我们的业务、经营结果、财务状况和前景产生重大不利影响。在这种情况下，我们普通股的市场价格可能会下跌，你可能会损失你的全部或部分投资。此外，还有一些我们目前不知道或我们目前认为无关紧要的其他风险，这些风险也可能对我们的业务、运营或我们普通股的市场价格造成重大影响。
•我们是否有能力继续作为一家持续经营的企业运营，这是一个很大的疑问。我们需要大量的额外资金来执行我们的运营计划，并继续作为一家持续经营的企业运营。如果我们没有及时获得足够的资金，或者根本没有足够的资金，我们将被要求采取额外的行动来满足我们的流动性需求，包括额外的成本削减措施，例如进一步降低运营费用和推迟、缩小、停止或改变我们的研发活动，这将对我们的业务和前景产生重大不利影响，或者我们可能被要求完全停止运营，清算我们的全部或部分资产，和/或根据美国破产法寻求保护，您的投资可能会全部或部分损失。未来股权证券的出售和发行也将对我们的股东造成严重稀释。
•我们是一家生物技术公司，重新确定了临床前的重点，没有批准的产品或产品收入。我们的成功在很大程度上取决于临床前研究和临床试验的结果，这些结果证明了我们候选产品的安全性和有效性，令监管机构满意。获得积极的临床试验结果和监管批准是昂贵、漫长、具有挑战性和不可预测的，对于任何候选产品来说都可能永远不会发生。
•我们正在为我们的核心临床前神经学项目进行早期研究和开发，这些项目是我们目前业务的重点。在将候选产品从研究项目推进到临床前和临床开发方面，我们可能会遇到困难。
•研究和临床前研究的成功或早期临床试验的结果可能并不代表在以后的试验中取得的结果。同样，临床试验的初步、初步或中期数据可能与最终数据有很大不同。
•我们的许多候选产品都基于新的ZF技术，这些技术尚未生产出任何经批准的商业可行的治疗产品。
•自成立以来，我们已经发生了重大的运营亏损，并预计在可预见的未来将继续亏损。我们可能永远不会盈利。
•生物技术和基因医学是竞争激烈的行业。我们的竞争对手可能会开发出优于我们的竞争对手的技术和产品，或者比我们的候选技术和产品更快地商业化。
•制造基因药物是复杂、昂贵、高度监管和有风险的。我们目前在很大程度上依赖于第三方制造商。制造挑战可能会导致意想不到的成本、供应中断以及对我们的产品开发工作的损害和延误。
•即使我们的候选产品获得了监管部门的批准，我们批准的产品也可能无法获得医生和患者的市场认可，无法从第三方付款人那里获得足够的保险和补偿，也可能无法证明其商业可行性。
•我们可能无法在所有预期的司法管辖区为我们的技术和候选产品获得、维护和执行必要和理想的知识产权保护，这可能会对我们的技术和产品开发工作的价值产生不利影响，并可能增加昂贵、冗长和分散注意力的诉讼的风险，并导致不可预测的结果。
•第三方可能是也可能不是竞争对手，他们可能会声称我们正在以未经授权的方式侵犯、挪用或以其他方式行使他们的专利或其他专有权。这类指控可能导致侵权诉讼、其他挪用公款诉讼或威胁采取此类行动，所有这些都可能增加昂贵、冗长和分散注意力的诉讼的风险，并产生不可预测的结果。
•我们最近的重组可能不会带来预期的节省或运营效率，可能会导致总成本和支出高于预期，并可能扰乱我们的业务。
•我们的成功取决于招聘、整合和留住更多高素质的熟练员工，并留住目前的关键高管和员工，考虑到我们的
有能力获得足够的额外资金并继续作为一家持续经营的企业运营，以及众多生物制药公司和学术机构之间对拥有这些技能的个人的竞争。
•不利的全球经济状况可能会对我们的业务产生负面影响，这可能会对我们作为持续经营企业继续运营的能力产生实质性的不利影响，并对我们的业务、财务状况、运营业绩、前景和我们普通股的市场价格产生重大不利影响。
•我们过去，将来也可能无法遵守纳斯达克的上市标准。如果我们不遵守这样的上市标准，我们的普通股可能会被摘牌。退市可能会对我们普通股的流动性产生不利影响，我们普通股的市场价格可能会下降，我们获得足够额外资本为我们的运营提供资金并继续作为持续经营的企业运营的能力将受到严重损害。
•我们普通股的市场价格一直并可能继续波动，你可能会损失对我们普通股的全部或部分投资。
•我们已经完全减值了我们的商誉和无限期无形资产，我们的使用权和其他长期资产计入了重大减值，如果我们的长期资产未来进一步减值，我们可能需要记录重大额外费用。
第I部分
项目1--业务
概述
我们是一家基因药物公司，致力于将突破性的科学转化为药物，改变患有严重神经疾病的患者和家庭的生活。我们相信，我们的锌指表观遗传调节器非常适合潜在地解决毁灭性的神经疾病，我们的衣壳工程平台已经在临床前研究中证明了将给药范围扩大到目前可用的鞘内给药衣壳之外的能力，包括在中枢神经系统(CNS)。
2023年，我们宣布了我们的战略转型，成为一家专注于神经学的基因组药物公司，开发旨在解决严重神经疾病的表观遗传调节疗法和新型AAV衣壳递送技术。这一转变包括推迟对我们的Fabry基因治疗和CAR-Treg细胞治疗计划的新投资，除非我们能够成功地在这些计划中获得合作伙伴或外部投资。此外，我们还进行了业务重组和裁员，包括将包括总部在内的所有美国业务整合到加利福尼亚州里士满的工厂，并计划于2024年关闭我们在加利福尼亚州布里斯班和法国瓦尔邦的工厂。
我们的核心神经学课程
我们的神经学临床前开发专注于与我们的战略转型相一致的两个创新领域：(I)开发表观遗传调节疗法，以治疗严重的神经系统疾病；(Ii)开发新型工程AAV衣壳，将我们的疗法输送到预期的神经学目标。我们临床前全资计划的初步适应症包括慢性神经性疼痛、Prion病和tauopathy，2024年第四季度预计将提交研究用新药申请(IND)，Prion的临床试验授权(CTA)预计将于2025年第四季度提交，tau的IND申请预计最早将于2025年第四季度提交，每一项都取决于我们确保足够资金的能力。
我们的临床前开发集中在严重神经疾病的表观遗传调节疗法上。我们的神经学临床前项目的适应症包括慢性神经病理性疼痛、肌萎缩侧索硬化症、神经退行性疾病，如Pron病和肌萎缩侧索硬化症，以及亨廷顿病，其中一些疾病是我们与合作伙伴Alexion制药公司或Alexion(以前与辉瑞或辉瑞公司合作)和武田制药有限公司(或武田)共同开发的。目前暂停等待额外资金的临床前神经学项目的适应症包括神经发育障碍和神经退行性疾病，其中一些是与我们以前的合作者Biogen MA，Inc.和Biogen International GmbH(我们统称为Biogen)以及诺华生物医学研究研究所(Novartis Institutes for Bioedical Research，Inc.)一起取得的进展。
我们还继续推进新型工程AAV衣壳的开发，增强了对神经学靶点的输送，并鉴定了一种专有的工程AAV衣壳变异体，该变异体展示了在非人类灵长类动物(NHP)中跨越血脑屏障(BBB)的能力，并在静脉注射或静脉给药后介导强大的转导、转基因表达和靶向性表观遗传抑制贯穿整个大脑和脊髓。我们相信，这种新型衣壳的鉴定有可能解锁多个神经学表观遗传学调节计划，这些计划在确定合适的衣壳之前暂停，包括根据我们之前与生物遗传公司和诺华公司的合作协议之前正在开发的计划。Sangamo可能会在内部恢复这些项目的开发，条件是收到足够的资金，或者与新的潜在合作者合作。
其他全资拥有的候选产品
为了将资源集中在我们的临床前神经学管道上，我们推迟了对我们临床项目的新投资，其中包括我们的Fabry基因治疗计划和TX200 CAR-Treg细胞治疗计划，除非我们能够成功地在这些项目中获得合作伙伴或外部投资。
我们目前的临床阶段候选产品有：
•我们全资拥有的用于治疗Fabry病的基因治疗产品Isaralgagene Ciparvovec，也被称为ST-920，目前正在我们的1/2期STAAR临床研究中进行评估；以及
•TX200是我们全资拥有的CAR-Treg细胞治疗产品，用于预防人类白细胞抗原A2不匹配肾移植的免疫介导排斥反应，目前正在我们的1/2期坚定临床研究中进行评估。
伙伴关系和协作
Giroctocogene fitelparvovec，也被称为SB-525，是一种治疗中重度血友病A的候选基因治疗产品，目前正在进行注册的3期仿制临床试验。我们正在与我们的合作者辉瑞一起开发giroctocogene fitelparvovec。试验中所有患者的剂量现已完成。Pivotal读数预计将于2024年年中公布，辉瑞预计将于2025年初在美国提交生物制品许可证申请(BLA)，并在欧洲提交营销授权申请(MAA)，如果Pivotal读数支持的话。
我们与生物制药公司的合作为我们带来了重要的财务和战略利益，并加强了我们的研发努力和我们的ZF技术平台的潜力。他们利用我们合作者的治疗和临床专业知识以及商业资源，以期更快地将我们的药物带给患者。我们相信，这些合作反映了我们ZF技术平台的价值，并将潜在地扩大我们候选产品的潜在市场。到目前为止，我们已经收到了大约8.17亿美元的预付许可费、里程碑付款和向合作伙伴出售我们的普通股的收益，除了潜在的产品版税外，我们还有机会从我们正在进行的合作中赚取高达19亿美元的未来潜在里程碑付款。
我们的新奇科技
我们在锌指蛋白(ZFP)的研究和开发方面处于领先地位，锌指蛋白是大量存在的人类蛋白，已进化为通过与DNA和调节蛋白的相互作用来调节基因组。我们的战略是将我们差异化和多功能的ZF技术平台转化为具有最佳或一流临床潜力的候选产品。我们相信，我们技术平台的多功能性和灵活性使我们能够设计治疗方法，以解决潜在的遗传或细胞疾病原因，使用任何最适合提供这种治疗的技术。我们目前的重点领域是利用我们的ZF技术平台开发针对严重神经疾病的表观遗传调控疗法。
我们还在评估我们的神经学靶向研究疗法的几种可能的给药途径，因为向中枢神经系统输送基因组药物是开发治疗神经疾病的疗法的重大障碍。我们已经开发了一个专利的AAV衣壳工程平台，选择在体内进行RNA的转导和表达，或筛子，目的是通过改进的CNS转导来设计衣壳，并公布了静脉注射和脑脊液给药的衣壳的结果。
除了ZF平台，我们正在开发整合酶作为一种工具，用于将治疗性转基因整合到体细胞人类基因组中。该计划的目标是开发一个平台，允许高效的基因整合，而不需要切割人类基因组或依赖任何天然的细胞DNA修复机制。
在开发这些技术的过程中，我们还积累了大量的科学和开发能力，以及广泛适用于基因治疗领域的制造技术，我们已将其用于开发我们的候选基因组药物产品。
制造业
在2023年重组我们的业务后，我们预计将在很大程度上依赖外部合作伙伴为我们的神经学产品组合制造临床供应。我们将保留我们内部的分析和流程开发能力。
最近的重要业务更新
STAC-BBB衣壳的数据呈现
2024年3月13日，我们宣布了我们的专有AAV衣壳变异体Sangamo Treateutics AAV衣壳变异体或STAC-BBB的临床前数据，它证明了在NHP中能够穿过BBB，并在静脉注射后介导强大的转导、转基因表达和靶向、有效的表观遗传抑制。在临床前研究中，STAC-BBB还表现出行业领先的脑向性和对NHP的富集性，导致转基因表达比基准衣壳AAV9高700倍。
由于缺乏强大的基因组靶向货物和在静脉注射后广泛分布于中枢神经系统的高效非侵入性递送载体，潜在的变革性、单次输注治疗神经系统疾病的基因组药物的发展一直受到限制。通过将STAC-BBB与我们专有的ZFR和ZfA配对，我们相信我们拥有了一个基因组医学平台，可以潜在地治疗一系列神经疾病，包括阿尔茨海默病、帕金森氏病、肌萎缩侧索硬化症、亨廷顿病，以及其他神经退行性、神经发育、神经肌肉和神经精神疾病，具有明确的神经遗传学病因。STAC-BBB衣壳可能会解锁多个神经学表观遗传调控项目，这些项目在确定合适的衣壳之前被暂停，包括之前根据我们与生物遗传公司和诺华公司针对tauopathy的合作协议而开发的项目。
联核病、强直性肌营养不良1型、安吉曼综合征和自闭症谱系障碍。我们可以在内部恢复这些项目的开发，条件是收到足够的资金，或者与新的潜在合作者合作。
静脉注射STAC-BBB衣壳的发现是对我们现有的鞘内注射衣壳的补充，其中包括目前与礼来公司的全资子公司Prevail Treeutics或Prevail达成的研究评估和期权协议的主题。
我们利用我们的筛子平台设计了衣壳变种STAC-BBB。三轮体内用筛选法对食蟹猴进行文库筛选。在第三轮筛查中，三只猕猴被静脉注射一个由1260个衣壳组成的多路文库，每个衣壳与至少四个独特的条形码相连，这些条形码由神经元特异性的人类突触素1或普遍存在的增强子-鸡β-肌动蛋白(CMV)启动子驱动。从中枢神经系统和外周组织中提取核酸，并评估每个衣壳介导的mRNA表达和DNA递送水平。在研究中评估的所有性能指标中，STAC-BBB被认为是表现最好的CNS传递衣壳，与基准衣壳AAV9相比，神经元表达提高了700倍，表现优于研究中评估的其他已知已发表的衣壳。此外，在所有CNS组织和研究中的所有动物中，神经元和普遍存在的转录表达的丰富是一致的。如图2所示，从关键脑区收集的150个脑击中，跨越嘴-尾轴的六个冠状脑片，以及整个脊柱长度，显示了CNS的传递。STAC-BBB还显示了所需的背根节和其他外周组织的去靶向，这是一种生物分布特征，对于基于AAV的治疗神经疾病是最佳的。此外，我们还分析了条形码复制的衣壳性能，并计算了与每个条形码相关联的唯一分子识别符的数量。所有四个STAC-BBB条形码复制都表现得同样好，从中枢神经系统组织中提取了数千个唯一的分子识别符。
接下来，我们在食蟹猴的个体衣壳评估中测试了STAC-BBB。第一个研究臂使用一个盒测试STAC-BBB衣壳，该盒由普遍存在的鸡β-肌动蛋白(CAG)启动子驱动核定位绿色荧光蛋白(GFP)报告蛋白的表达，随后是自切割的2A肽，以及靶向PRNP基因的ZFR。3只食蟹猴按2e13Vg/kg剂量静脉给药。免疫组织化学或IHC染色显示GFP广泛分布于整个大脑(图4)，包括皮质(图5)和齿状核(图6)的牢固覆盖。转导模式表明STAC-BBB以神经元为主，单细胞RNAScope分析正在进行中，以量化细胞类型特异性转导。STAC-BBB在所有三种动物中介导了一致的全脑转基因表达(图7)。通过Bulk Pack分析，ZFR的表达导致了所有35个脑区的PRNP抑制(图8)。
STAC-BBB个体评估的第二个臂使用ZFR靶向MAPT(编码tau蛋白的基因)来评估靶标参与度。ZFR是由神经元特异性的人突触素1启动子表达的。猕猴静脉注射STAC-BBB的剂量分别为5e12Vg/kg、2e13Vg/kg、1e14Vg/kg，每组3只。在RT-qPCR脑穿孔分析中，观察到ZFR在整个脑组织中的表达呈剂量依赖性。图8显示了横跨吻尾轴的六个冠状切片中的转基因表达水平。STAC-BBB还在外侧膝状体和丘脑脑区显示出剂量依赖的ZFP表达和神经元MAPT抑制(图9)。图10显示了锌指表达增加和tau表达减少之间的相似关系，并呈剂量依赖关系。了解锌指在单细胞水平的活性是很重要的，所以除了大量的脑组织分析外，我们还利用多路RNAScope和免疫组织化学方法来可视化ZFR在神经元中的表达和tau抑制。在这里，我们表明，在表达锌指的地方，我们看到脑桥中单个细胞水平的tau显著减少。这些发现在图11中得到了证实，显示了ZFR在运动皮质脑区表达的单个神经元中tau mRNA水平的强烈抑制。
STAC-BBB在NHP中耐受性良好，在脑、脊髓和外周组织中没有明显的治疗相关病理结果。我们相信，STAC-BBB可以使用标准的细胞培养和纯化工艺进行商业规模的制造，可以使用已知的辅料进行溶解，并且可以使用现有的分析进行表征。
图1：食蟹猴体内文库筛选发现，STAC-BBB是血脑屏障跨越和整个大脑神经元转基因表达的最高执行衣壳。
神经元RNA表达(3周研究，hSyn1)
图2：与基准衣壳AAV9相比，STAC-BBB介导的神经元表达增加了700倍。在所有三只食蟹猴和跨越吻尾轴的六个大脑水平上，中枢神经系统的丰富是一致的。
神经元RNA表达(3周研究，hSyn1)
方框代表25这是 – 75这是磁带库性能的百分位数，胡须是四分位数范围的1.5倍
图3：STAC-BBB在所有中枢神经系统区域富含神经元RNA表达，并显示出所需的背根节(DRG)去靶向。
神经元RNA表达(3周研究，hSyn1)
图4：STAC-BBB在2e13Vg/kg剂量下，在整个大脑中显示出广泛而强劲的转基因表达。用免疫组织化学方法检测核定位的绿色荧光蛋白在脑冠状切片中的表达。未经AAV处理的阴性对照组织无信号。尼氏复染用于细胞核检测。
图5：STAC-BBB在所有皮质区域显示广泛的转导。用免疫组织化学方法检测脑冠状切片中GFP的核定位。尼氏复染用于细胞核检测。
2E13Vg/kg STAC-BBB，给药后19天
图6：STAC-BBB介导的齿状核神经元的有效转导。显示核定位GFP信号的转导神经元用绿色箭头标记。未转导的神经元被标记为粉红色。
2E13Vg/kg STAC-BBB，给药后19天
图7：STAC-BBB介导的针对PRNP基因的ZFR的全脑表达。RT-qPCR测量了每种动物在跨越10个大脑水平的220个拳击中ZFR的表达。每个冲头的颜色与所表示的ZFR的数量成比例。每个冲头直径为2毫米，厚度为4毫米。
报告臂，2e13Vg/kg剂量，给药后19d，RT-qPCR批量脑穿孔分析
图8：STAC-BBB介导的ZFR在所有35个脑区分析中的表达转化为全脑范围的蛋白抑制
对照动物的Prion表达设置为1。STAC-BBB剂量为2e13Vg/kg。每根柱子代表三只动物的平均数。每个点代表了一只动物在指定区域多次击打脑部的平均值。对脑部撞击的大量分析。
图9：STAC-BBB介导了针对MAPT的ZFR表达的清晰的剂量反应曲线。在NHP脑内观察到转基因表达。每个冲头的颜色与所表示的ZFR的数量成比例。每个冲头直径为2毫米，厚度为4毫米。
给药后28天，从每个剂量组中抽取一个NHP，进行RT-qPCR整体分析。
图10：STAC-BBB介导的外侧膝状核和丘脑脑区神经元中有效的tau抑制。ZFR的表达和tau基因的表达呈剂量效应。Tau的表达水平被归一化到使用过交通工具的动物身上。免疫组织化学图像是来自记者研究臂的代表性例子。
来自报告ARM的显色IHC图像
归一化到车辆的脑击的批量分析
图11：STAC-BBB介导的整体tau抑制转化为脑桥(PSP的中心区域)中强大的单神经元抑制
左图：来自报告ARM的显色IHC图像。大量分析脑部撞击，归一化为车辆。
右图：多重RNAScope ISH/IHC法检测NeuN、MAPT和ZFR mRNA。1e14 Vg/kg剂量，给药后28天。
图12：单细胞分析也显示了运动皮质中神经元tau的有效和选择性抑制。
多重RNAScope ISH/IHC法检测NeuN、S100B、MAPT和ZFR mRNA
1e14 Vg/kg剂量，给药后28天
法国重组
与我们向专注于神经学的基因药物公司的战略转型一致，自2023年年中以来，我们一直在积极寻找更多的投资者或合作伙伴，以支持我们位于法国瓦尔邦的CAR-Treg细胞治疗项目。由于到目前为止，这一努力未能获得维持这些计划的额外资金，Sangamo董事会于2024年3月1日批准了Sangamo法国业务的缩减和相应的劳动力裁减，包括关闭Sangamo在法国Valbonne的细胞疗法制造设施和研究实验室，或法国的重组，预计将于2024年4月开始，不迟于
2024年第四季度。我们预计，法国的重组将导致截至2024年3月1日，法国的所有角色(约93个角色)，或约占我们全球员工总数的24%。 见本年度报告第II部分第9B项“其他信息”下的10-K表格披露。
财务状况
根据我们目前的运营计划，截至2023年12月31日，我们的现金、现金等价物和有价证券预计只能在2024年第三季度之前满足我们的流动性要求。我们能否继续作为一家持续经营的企业运营，取决于我们是否有能力筹集大量额外资本，为我们的运营提供资金，并支持我们的研发努力，包括推进我们的临床前和临床计划，如本Form 10-K年度报告中所述。我们一直在积极寻求，并将继续积极寻求大量额外资本，包括通过公共或私人股本或债务融资、特许权使用费融资或其他来源，如战略合作和对我们项目的其他直接投资。然而，到目前为止，我们一直未能获得任何此类额外资本。如果我们无法在短期内获得额外资金，我们可能会根据美国破产法寻求保护。我们一直在探索，并将继续探索，申请破产保护是否符合我们公司和我们的利益相关者的最佳利益。
产品线更新
核心神经内科管道
慢性神经病理性疼痛-Nav1.7
我们全资拥有的神经学管道中的主要项目之一是一种使用NAV 1.7途径潜在地治疗慢性神经性疼痛的疗法。该项目的第一批临床前数据是在美国细胞和基因治疗学会(ASGCT，26)的平台演示中公布的这是2023年5月的年度会议。临床前数据显示，在不影响其他钠通道的情况下，Nav1.7的表达被有效和特异地抑制，而且ZFR在NHP中的耐受性很好。我们已经确定了人类特有的领先候选ZFR，没有发现任何偏离目标的活动。支持IND的毒理学研究即将完成，IND预计将在2024年第四季度提交，这取决于我们获得额外资金的能力。
普恩病毒病
我们全资拥有的神经学流水线中的另一个领先项目是一种表观遗传调节疗法，可能用于治疗普恩病毒病，这是一种致命的、不可治愈的神经退行性疾病，由PrNP基因编码的普恩蛋白错误折叠引起。为了解决Prion病，我们正在开发ZFR，它以PRNP基因为靶点，并将抑制结构域作为其功能域。我们在2023年10月的Prion 2023会议上展示了该项目的临床前数据。临床前数据显示，我们的ZFR显著减少了脑内Pron蛋白的表达，延长了小鼠的寿命，并限制了有毒Pron聚集体的形成。此外，这一数据表明，通过静脉注射STAC-BBB新型衣壳而给药的Prion靶向ZFR导致了NHP中Pron基因的剂量依赖性抑制。总体而言，我们认为这些临床前数据支持AAV传递的ZFR的进一步发展，用于潜在的Pron疾病的治疗，包括获得性、遗传性和零星形式。我们预计在2025年第四季度，根据我们获得额外资金的能力，CTA将在欧洲提交Prion疾病计划的CTA文件。
牛顿病症
临床前数据表明，通过静脉注射STAC-BBB新型衣壳给药的tau临床先导ZFR导致NHP中tau基因的剂量依赖性抑制。RNAScope对单个脑细胞中基因表达的可视化显示，在表达锌指货物的神经元中，tau在多个大脑区域中受到高度有效的抑制。我们打算恢复我们之前暂停的tau计划的发展，以利用STAC-BBB衣壳来治疗tau病，这取决于我们获得额外资金的能力。如果我们能够按计划恢复这一计划，我们预计最早可能在2025年第四季度提交TAU的IND。
其他全资拥有的候选产品
伊氏-法布里病
2024年2月5日，我们宣布了来自我们1/2期STAAR研究的最新临床数据，该研究评估了Isaralgagene Ciparvovec，或ST-920，这是一种用于治疗Fabry病的全资基因治疗产品候选产品，在2024年2月5日的20周年大会上展示之前，我们宣布了最新的临床数据这是年度世界研讨会2024年2月7日。以下是数据的摘要。这一声明包括截至2023年9月19日数据截止日期的24名接受异丙肾上腺素治疗的患者的数据。自数据截止日期以来，在1/2期STAAR研究中又有8名患者接受了药物治疗，导致总共有32名患者接受了药物治疗，另有1名患者退出了酶替代疗法(ERT)，
导致共有13名患者被撤回。筛查和登记在1/2期STAAR研究中完成，其余入选患者的剂量预计将在2024年上半年完成。
2024年2月，我们宣布与美国食品和药物管理局(FDA)结盟，通过一条简短的途径可能批准伊沙拉格尼。FDA建议，一项最多有25名患者参加的单一研究，结合确证证据，可能是提交伊沙拉格尼的BLA的一种可接受的途径，这将显著降低预期的复杂性、成本和潜在批准的时间。此外，欧洲药品管理局(EMA)授予优先药物或Prime的资格，使其有资格使用isaralgagene cirobvovec，这包括加强监管支持和科学指导。我们还获得了英国药物和医疗保健产品监管局的创新许可和准入途径，该机构旨在加快上市时间并促进药品的获得。我们将推迟对潜在注册试验进行规划的额外投资，直到该计划的合作伙伴关系或融资得到保障。
1/2期伊沙拉格尼-环丙沙星STAAR研究最新临床数据摘要
•STAAR研究是一项正在进行的1/2期多中心、开放标签、剂量范围的临床研究，旨在评估在18岁的有症状的法布里病患者中单次输注异丙肾上腺素的安全性和耐受性。患者接受单次静脉注射，并进行52周的随访。一项单独的长期跟踪研究正在进行中，以监测在这项研究中接受治疗的患者在治疗后长达五年的时间。接受稳定ERT治疗的患者可以根据患者和研究人员的判断，以受控和监测的方式在治疗后取消ERT。
•剂量递增阶段包括患有典型法布里病的男性。随后的研究扩展阶段于2022年下半年开始，纳入男性和女性，包括患有更严重的Fabry相关心脏或肾脏疾病的患者。这项研究的主要终点是治疗突发不良事件(AES)的发生率。关键的研究终点包括疾病严重程度(fos-mssi评分)、生活质量、胃肠道症状和神经病理性疼痛评分的变化，以及对AAV6衣壳和α-半乳糖苷酶A(α-GalA)的免疫反应。
•截至2023年9月19日的数据截止日期，24名年龄在21岁至67岁之间的患者接受了伊沙拉格尼的治疗，9名患者处于剂量升级阶段，15名患者处于研究的扩展阶段。以下表13显示了这24名患者的基线特征。截至2023年9月19日，也就是数据截止日期，第一名接受治疗的患者在服药后至少随访了36.2个月，而最近接受治疗的患者在服药后随访了0.9周。
•截至2023年9月19日的数据截止日期，在24名接受治疗的患者的所有剂量队列中，异丙肾上腺素继续总体上耐受性良好，大多数不良反应性质为轻度(1级)或中度(2级)。1例患者出现3级发热性AE。3例患者出现输液后低血压：2级激素治疗(n=2)，1级生理盐水团治疗(n=1)。没有出现需要类固醇的肝功能检测升高。在给药前没有使用预防性皮质类固醇或其他免疫调节剂。截至2023年9月19日截止日期报告的与治疗相关的不良事件摘要见下表14。有4名患者报告了与治疗相关的严重不良事件，即SAE：左臂疼痛(0.53×1013Vg/kg)；脓毒症(1.58×1013Vg/kg)；终末病、卒中/缺血性卒中(2.63×1013Vg/kg)。无不良反应导致研究中断。
•图15显示了截至2023年9月19日数据截止的所有24名处于剂量递增和扩大阶段的患者的血浆α-GalA活性结果，并在下文中进行了更详细的描述。在剂量递增阶段的9名接受治疗的患者中，所有9名患者的α-GalA活性持续、升高的表达持续了近3年，截至截止日期，接受治疗时间最长的患者。对于处于剂量递增阶段的幼稚和假性幼稚患者，与低剂量组中的幼稚和假性幼稚患者相比，最高剂量队列4中的患者表现出更高的α-GalA活性水平，这表明存在剂量依赖效应。截至2023年9月19日数据截止日期，所有这些患者的α-GalA活性水平都保持在较高水平。
•截至2023年9月19日数据截止日，接受最高剂量水平(2.63 x 10)的ERT幼稚或伪幼稚患者13如图16所示，α-GalA活性持续升高伴随着α-Gb3水平的降低和/或长期稳定，血浆Lyso-Gb3水平下降幅度最大。
•所有12名开始ERT研究并随后停用ERT的患者，截至2023年9月19日截止日期仍未停用ERT，如图17所示。停用ERT的时间由研究人员自行决定，停药时间不得早于服用伊沙利格尼的8周后。在接受ERT治疗的12名患者中，11名患者持续表现出α-GalA活性的超生理水平长达19个月，而1名患者保持生理水平。重要的是，接受目标剂量的患者在停用ERT长达一年后，血浆lyso-Gb3水平保持稳定。
•截至2023年9月19日数据截止日，13名患者已被随访12个月或更长时间。在这些患者中，肾功能保持稳定，如平均年化EGFR斜率为-0.915毫升/分钟/1.73平方米/年(95%CI：-4.12.3)。图18显示了随时间变化的单个患者的EGFR值。
•此外，随访12个月或更长时间的患者(n=13)在疾病严重程度、生活质量和胃肠道症状方面均有显著改善。截至2023年9月19日的数据截止日，美因茨严重程度评分指数(FOS-MSSI)的Fabry Response Survey Adaption of Mainz Severity Score Index(FOS-MSSI)在统计上均有显著改善，在第12个月时，69%的患者的MSSI总分较基线有所改善。年龄调整后评分较基线的平均变化为-3.96(95%可信区间：[-7.4.-0.5]，p=0.0269)。重要的是，与基线相比，52周时4名患者的总体FOS-MSSI疾病类别有所改善(例如，与他们的基线类别相比，Fabry病的“中度”到“轻度”类别有所改善)，如表19所示。这些患者中有3人在基线时接受了ERT，这表明了Isaralgagene Cirobvovec比目前批准的护理标准具有潜在的临床益处。在此后停止ERT的8名接受ERT治疗的患者中，75%的患者的得分提高了-3.5至-14分，38%的患者总体疾病类别有所改善。生活质量简表-36或SF-36的得分在统计学上有显著改善，在52周时，一般健康和身体部分得分的平均变化分别为10.5%(p=0.0158)和4.395(p=0.0140)。就背景而言，任何SF-36得分的3到5分的变化都是最小的临床重要性差异。胃肠道症状评定量表(GSR)也显示出显著的改善，12个月时的平均变化为-0.26(95%可信区间：[-0.5, -0.0], p=0.0226).
•与免疫原性相关的进行性器官损害仍然是ERT的一个问题。7名患者在基线时有可测量的α-GalA总抗体或中和抗体滴度与ERT相关。如表20所示，在给药后，所有7名患者的总抗体或中和抗体滴度显著下降，其中5名患者或71%的患者无法检测到。治疗未诱导血清阴性患者产生抗α-GalA抗体。
表13：基线特征：剂量递增和剂量扩大阶段
数据截止日：2023年9月19日
EGFR，估计肾小球滤过率(毫升/分钟/1.73m2)；ERT，酶替代疗法
表14：>2名患者的急诊不良反应治疗摘要
数据截止日：2023年9月19日
报告了四名患者的治疗紧急SAE：左臂疼痛(0.53×1013Vg/kg)；脓毒症(1.58×1013Vg/kg)；终末病、卒中/缺血性卒中(2.63×1013Vg/kg)。
图15：上图：游泳者图(n=24；中位随访时间：51.1周)。下图：α-GalA活性随时间的变化
数据截止日：2023年9月19日
患者14退出了第148天的研究。
图16：ST-920驱动的血浆α-GalA活性和接受最高剂量水平2.63×10的ERT幼稚/假性幼稚患者的Lyso-Gb3减少13Vg/kg(n=9)
血浆α-GalA活性
血浆溶血素-Gb3
数据截止日：2023年9月19日
用3小时反应时间测定α-GalA活性。健康男性和女性的正常范围。长期随访数据：数据点>学习日365。
α-GalA，α-半乳糖苷酶A；ERT，酶替代疗法；lyso-Gb3，球三糖鞘氨醇；Vg/kg，每公斤总体重的载体基因组(由ddPCR评估)
图17：接受最高剂量水平2.63×10的ERT患者的血浆α-GalA活性和Lyso-Gb3活性13Vg/kg(n=8)
血浆α-GalA活性
血浆溶血素-Gb3
数据截止日：2023年9月19日
使用3小时反应时间测量α—Gal A活性。在健康男性和女性中测定的正常范围。
α—Gal A，α—半乳糖苷酶A；ERT，酶替代疗法；溶血—Gb3，鞘氨醇；vg/kg，载体基因组/kg总体重（通过ddPCR评估）；W，周
图18：随访≥ 12个月患者的系列eGFR值（n = 13）
数据截止日：2023年9月19日
eGFR，估计肾小球滤过率（mL/min/1.73m2根据2009年CKD—EPI肌酐方程；95% CI，95%置信区间界限
表19：随访≥ 12个月患者的FOS—MSSI疾病评分（n = 13）
数据截止日：2023年9月19日
对随访≥ 12个月的ST—920治疗患者的分析（n = 13）。"第12个月"是第52周的研究时间点。所有p值均为未调整的标称p值。
ERT，酶替代疗法；FOS—MSSI，Fabry结局调查对Mainz严重程度评分指数的调整；SF—36，简表—36（任何SF—36评分的3—5分变化是临床意义最小的差异）
表20：抗α—Gal A抗体较基线减少或消除
数据截止日：2023年9月19日
α—Gal A，α—半乳糖苷酶A；Ab，抗体；NAb，中和抗体；W，周；（—）表示当总Ab滴度为0时未进行NAb检测
TX200—HLA—A2错配肾移植排斥反应
在我们的I/II期STEADFAST临床研究中，我们已经给6名患者服用，评估TX200，我们全资拥有的自体CAR—Treg细胞治疗产品候选物，以防止来自活体供体的HLA—A2不匹配肾移植中的免疫介导排斥反应。2023年，我们获得了欧洲监管机构对加速剂量递增方案的所有必要监管和伦理批准，该方案允许给药在队列中可能更快地推进，并且与先前批准的研究方案中的三个队列相比，该方案还允许新的和最高的第四个剂量队列。新的第四队列剂量是第一队列起始剂量的18倍。因此，三名患者以剂量水平1给药，一名患者以剂量水平2给药，一名患者以剂量水平3给药，第一名患者以新的最高剂量水平4给药。迄今为止，候选产品在所有6名患者中仍然普遍耐受良好。与先前批准的研究方案下的给药时间轴相比，该第一个剂量水平4患者的给药代表了约18个月的加速。我们预计在2024年上半年，在STEADFAST的I/II期研究中，最多可增加两名患者的剂量，并计划继续寻求潜在的合作伙伴或外部投资，以支持我们的自体CAR—Treg细胞治疗计划，包括TX200。
合作伙伴计划
巨细胞基因Fitelparvovec-血友病A
我们正在与辉瑞公司共同开发的一种针对中重度血友病A患者的研究性基因疗法--巨细胞癌基因fitelparvovec的3期仿射试验继续取得进展。试验中所有患者的剂量现已完成。关键读数预计将在2024年年中公布，辉瑞预计将于2025年初在美国提交BLA，在欧洲提交MAA，如果关键读数支持的话。
Affine是一项全球性的3期开放、多中心、单臂试验，评估在60多名成年(年龄18-64岁)患有中重度至重度血友病A的男性患者中单次输注原癌基因fitelparvovec的有效性和安全性。主要终点是与在第三阶段先导研究期间收集的关于因子VIII或FVIII的ABR替代疗法相比，在使用原癌基因fitelparvovec治疗12个月后对年出血率(ABR)的影响。我们和辉瑞预计，这项试验的关键数据读数将基于对所有研究参与者的全面分析，当第一批50名患者在12个月后达到FVIII表达的稳定状态时。
我们有可能在未来的临床、监管和商业里程碑付款中赚取高达2.2亿美元的收入，外加未来潜在产品销售的14%至20%的分级递增特许权使用费，如果被批准用于商业销售，受专利到期、生物相似产品进入市场以及根据某些第三方知识产权许可证支付费用的限制。有关我们与辉瑞的合作协议的说明，请参阅“-当前的合作伙伴关系和合作-辉瑞-Giroctocogene Fitelparvovec-血友病A”。
2023年12月，我们和辉瑞公司公布了对原癌基因fitelparvovec进行的1/2期ALTA研究的最新后续数据。总共有11名男性患者参与了这项研究，其中5名患者属于3E13-VG/kg最高剂量组。有关基线患者的人口统计数据，请参见下面的表21。
如图22所示，截至2023年9月8日截止日期，所有患者已完成156周的随访，其中4名患者达到了最长的5年随访，5名患者达到了4年。两名患者在三年后离开了研究，一名患者在第五年失去了随访。在队列1-4中评估了四个剂量水平(分别为9e11Vg/kg、2e12Vg/kg、1e13Vg/kg和3e13Vg/kg)。
Giroctocogene fitelparvovec总体耐受性良好，最常见的与治疗相关的不良反应如表23所示，在队列2和4中的肝功能试验升高。丙氨酸转氨酶(ALT)升高，5名患者报告了13起事件；天冬氨酸转氨酶(AST)上升，3名患者报告了5起事件。在队列4中，5名患者中有4名因ALT/ALS升高(根据实验室标准)需要7天以上的皮质类固醇治疗；所有患者都通过干预得以解决，并在7至135天(中位数：56天)内逐渐减少皮质类固醇治疗。截至截止日期，没有第4组患者从65周开始需要类固醇，所有患者的ALT值继续在正常范围内(随访范围：156-234周)，肝脏核磁共振结果正常(随访范围：104-208周)。在队列4中，有4名患者在给药后一天内报告了与输液相关的反应：心动过速(1级，n=2)、发热(1级和2级，n=3)和低血压(3级，n=1)。队列4中的一名患者在完成向量输注后约6小时出现了与治疗相关的3级低血压和2级发热的SAE；这两种症状都通过治疗得以缓解。值得注意的是，没有确证的FVIII抑制剂的出现，也没有血栓事件、肿瘤事件、异常甲胎蛋白和/或肝脏肿块的报道。
截至2023年9月8日截止日期，在最高剂量队列的5名患者中，有4名患者的FVIII活性持续到208周，如图24所示(1名患者不同意在第3年/第156周后进行随访)。中心实验室发色凝血法测定208周FVIII平均活性为26.6%。2例随访4年半的患者FVIII活动轻度(6.8%)至正常(90.9%)。对于两名截至截止日期有四年随访的患者，一名患者显示轻度(8.4%)FVIII活性，另一名患者FVIII活性低于量化极限，即BLOQ。三年后离开研究的患者显示轻微的FVIII活动(11.8%)。
在最高剂量的队列中，输液后第一年没有发生出血事件，如图25所示。ABR指的是从输液后三周开始的所有出血发作次数除以以年为单位的观察期，截至2023年9月8日截止日期的总随访时间(5名随访>3年的患者)为1.4。60%(3/5)的患者没有出血，而两名患者出现出血事件，需要使用外源性FVIII治疗。所有出血事件均发生在输液后67周后。截至2023年9月8日截止日期，一名患者经历了25次出血事件(11次外伤性、8次自发性、6次不明原因)，一名患者经历了一次目标关节的出血事件。截至截止日期，这一最高剂量队列中没有患者恢复预防。还需要进一步的随访来评估原癌基因fitelparvovec的治疗效果和其他长期效果的持久性，例如对整体患者肝脏健康的影响。
表21：ALTA：参与者的人口统计特征
数据削减时间：2023年9月8日
MAX=最大；MIN=最小；VG=载体基因组
图22：ALTA：后续持续时间
数据削减时间：2023年9月8日
ǂ参与者未能获得随访。
*参与者不同意在第3年(第156周)后继续随访。#参与者较早结束学习(在第4年)。
(A)在队列4中，2/5的参与者完成了4.5年(第234周)，2名完成了4年(208周)，1名在3年后离开了研究(第156周)。VG=载体基因组。
表23：ALTA：与治疗相关的不良事件
(A)1名参与者出现3级低血压和2级发热，被认为是与研究药物有关的SAE，并在24小时内通过治疗缓解。
(B)表示具有特殊意义的AE。
AE=不良事件；ALT=丙氨酸转氨酶；AST=天冬氨酸氨基转移酶；SAE=严重不良事件；VG=载体基因组
图24：ALTA：FVIII活动(第4组参与者)
温和范围：>5%至50%。
2023年9月数据削减的最新可用FVIII值。
FVIII=因数VIII。
图25：ALTA：ABR和AIR(队列4参与者)
ABR计算公式为：(研究用药后3周开始的所有出血次数)/(观察期，以年为单位)。
AIR计算如下：(研究药物输注后3周开始输注FVIII替代疗法的次数)/(观察期(以年为单位))。
ABR=年出血率；AIR=年输液率。
我们的技术
我们的战略是将我们差异化和多功能的ZF技术平台转化为具有最佳或一流临床潜力的候选产品。我们相信，我们技术平台的多功能性和灵活性使我们能够设计治疗方法，以解决潜在的遗传或细胞疾病原因，使用任何最适合提供这种治疗的技术。我们目前的重点领域是开发创新的表观遗传调节疗法，旨在利用我们的ZF技术平台治疗严重的神经疾病。
ZF平台为开发新的人类治疗学提供了机会
我们相信，我们的ZF平台为潜在的广泛的新型药物提供了独特的专利基础，这些药物具有与小分子药物、蛋白质药物、基于RNA的治疗方法、传统基因治疗方法以及其他基因和基因组编辑平台相比的差异化技术优势，从而使我们能够开发满足广泛未满足医疗需求的治疗方法。我们特别相信，我们的ZF基因药物具有将严重疾病的治疗策略从症状管理转变为持久治疗的潜力。
我们的平台旨在使用一系列专有方法生成用于基因组编辑的高度特异性ZFN和用于表观遗传调控的ZF转录调控因子。我们正在开发应用这些疗法的递送策略，包括使用信使核糖核酸、腺病毒、腺病毒、质粒、脂质纳米粒和直接注射到脑组织或脑脊液。随着更多的基因和DNA序列与特定疾病联系在一起，我们相信我们ZF治疗试剂的临床广度和范围将继续扩大。
ZFPS：人类天然存在的序列特异性DNA结合蛋白
ZFP是人类自然产生的序列特异性DNA结合蛋白，它识别并结合特定基因内或附近的特定DNA序列，并导致该基因的表达“开启”(激活)或“关闭”(抑制)。ZFP是从酵母到人类的各种生物体中最常见的一类自然产生的蛋白质。功能域可以被添加到ZFP中，从而能够在由ZFP和DNA确定的特定基因组位置进行基因组编辑(使用诸如核酸酶或整合酶之类的酶)或表观遗传调节(使用激活剂和抑制物‑结合结构域。
图26：锌指DNA结合域及其功能域的双域结构示意图
与天然ZFP的结构一致，我们采用模块化的方法来设计我们设计的蛋白质。我们设计的蛋白质的DNA识别部分通常由四到六个锌指组成。每个单独的手指识别并结合到三个或四个碱基对的DNA序列，多个手指可以连接在一起，形成识别更长DNA片段的锌手指阵列，从而提高特异性。通过修改ZFP的氨基酸序列，我们可以设计出新型的锌指阵列，能够识别所选基因组目标的独特DNA序列。
图27：ZFP和由6个ZFP组成的锌指阵列示意图
然后将设计好的DNA结合锌指阵列连接到一个功能结构域。DNA结合的锌指阵列将这个功能结构域带到感兴趣的靶点。我们能够使用高度特异的ZFP将DNA序列精确地定位到感兴趣的基因，这为我们提供了一系列可应用于多种细胞类型的基因组编辑和表观遗传调节功能。
图28：我们的ZF平台可以提供的基因组工程工具示例
我们设计的锌指可以连接到限制性内切酶的裂解区域上，这种酶可以切割DNA，产生ZFN。当ZFN以正确的方向和间距与DNA结合时，在ZF结合位点之间的DNA序列中引入一条切割。DNA的这种断裂触发了细胞内DNA修复的自然过程。这种内源性DNA修复过程可能被利用来实现几种可能在治疗上有用的结果之一(图27)。如果只用ZFN处理细胞，修复过程会将断裂DNA的两端连接在一起，并经常导致断裂部位少量遗传物质的丢失(缺失)或增加(插入)。这些插入和删除事件统称为“INDELS”。它们扰乱了目标DNA序列，导致目标基因的截短或无功能蛋白的表达，有效地“敲除”了基因功能。ZFN介导的基因组编辑可以用来干扰与疾病病理有关的基因。我们正在使用ZFN介导的BCL11A红系特异性增强子的基因组编辑，在CD34阳性的造血干细胞中作为潜在的长期和一次性治疗镰状细胞病或SCD的基础(SAR445136)。
我们还在评估ZF-转录调控因子，它有可能调节目标基因的表达(图29)。ZFas是通过将锌指阵列连接到激活结构域来创建的，目的是相对于未处理的细胞增加目标基因的表达。或者，ZFR是通过将锌指阵列连接到抑制结构域以下调或完全关闭基因来创建的。ZFR也可以被设计成选择性地抑制突变等位基因的表达，同时允许健康等位基因的表达。我们有几个临床前项目评估ZFR的潜力，这些项目旨在下调或上调基因的表达，作为神经系统疾病的潜在治疗方法，包括与武田合作治疗亨廷顿病，以及与Alexion(之前与辉瑞公司)合作治疗ALS。我们的Lead全资神经学项目专注于下调Nav1.7钠通道以治疗慢性神经病理性疼痛，以及抑制Pron基因表达以治疗Pron病。
图29：ZFR具有调节靶基因表达的潜力
Sangamo的ZF技术的一个新变种目前正在与Chroma Medicine合作部署，旨在实现神经学以外的适应症的单剂表观遗传编辑。有关更多信息，请参阅“-当前合作伙伴关系与协作-色度医学”。
用ZF阻遏子进行多重细胞工程
ZF-转录调节剂也可以用来抑制单个细胞中的几个基因。为此，我们设计了几个ZFR。监管的程度是可调的，提供了部分或完全击倒的可能性。由于其紧凑的尺寸，多个ZFR可以结合在一个单一的病毒构建物中，在单个转导事件中实现有效的多基因调控，而不需要双链断裂。慢病毒的交付利用了一种成熟的方法，不需要对现有的制造工艺进行重大更改。
作为这个新平台的概念证明，我们使用在一个慢病毒中编码的多个ZFR来工程原代人类T细胞，包括CAR和没有CAR，以抑制几个同种异体工程靶点或检查点抑制剂的表达。我们证明了ZFR在RNA和蛋白质水平上对所选择的靶基因具有高效和特异性的作用。
我们认为，ZFR平台可能是T细胞核酸酶编辑方法的有效替代或补充，具有显著扩大产生优化T细胞产品的选择的潜力。
图30：使用ZFR的多路复用细胞工程
以中枢神经系统(CNS)为目标的工程化AAV
我们正在评估我们的中枢神经系统靶向研究疗法的几种可能的给药途径，因为向中枢神经系统输送基因组药物是开发治疗神经疾病的潜在疗法的重大障碍。
图31：靶向中枢神经系统的潜在给药途径
几种AAV血清型，最著名的是基准衣壳AAV9，分布到大脑，但需要高剂量才能实现有限的表达。我们已经开发了一个专有的AAV衣壳工程平台，SIFTER，目的是利用改进的中枢神经系统转导来设计衣壳。我们正在应用SIFTER来筛选数千万个独特的衣壳，以便识别某些衣壳，这些衣壳介导了对中枢神经系统的更好的输送。进行连续几轮筛查，以找到可重复显示所需治疗概况的衣壳。
图32：Sangamo的专有筛子平台用于开发针对CNS的新型AAV衣壳
2022年5月，我们的科学家公布了使用SIFTER平台进行脑脊液给药的结果。值得注意的是，这一平台使我们能够确定新的衣壳蛋白：STAC-102和STAC-103(STAC=Sangamo Treateutics AAV衣壳蛋白)，与基准衣壳蛋白AAV9相比，鞘内给药效果更好。
2024年3月，我们公布了我们专有的AAV衣壳变异体STAC-BBB的数据，它显示了在NHP中跨越BBB的能力，并在静脉注射后介导了强大的转导、转基因表达和靶向、有效的表观遗传抑制遍及NHP的大脑和脊髓。STAC-BBB还表现出行业领先的大脑趋向性和对NHP的浓缩，导致转基因表达比基准衣壳AAV9高700倍，并优于在临床前研究中评估的所有其他已公布的嗜神经衣壳变体。对这种新型衣壳的识别可能会解锁多个神经学表观遗传调控计划，这些计划在确定合适的衣壳之前暂停，包括我们之前与生物遗传公司和诺华公司达成的合作协议下之前正在开发的计划。我们可能会在内部或与新的潜在合作伙伴恢复这些计划的开发。
总体而言，我们认为，具有更高的靶向组织递送效率和特异性的改良AAV衣壳具有创造安全有效的基因组药物治疗中枢神经系统疾病的强大潜力。
基因组工程--碱基编辑
我们的ZF平台还可以用于执行碱基编辑，这是基因组医学领域的一种新方法，允许将特定的目标DNA碱基转换为另一个DNA碱基，而不需要双链断裂。碱基编辑依赖于可以直接改变DNA序列的酶的使用，例如脱氨酶，它改变了DNA单链中的特定碱基。
我们已经开发了一种紧凑的碱基编辑器体系结构，可以使用ZF以高精度和特异性进行靶向，足够小，可以打包到相关的病毒载体中，并实现高水平的编辑，这可能适合于治疗应用。
图33：紧凑型ZF基础编辑架构
ZF碱基编辑非常适合一次敲除多个基因，因为在同时的DNA双链断裂之间发生染色体易位事件的可能性降低。值得注意的是，我们ZF的紧凑结构-
碱基编辑使得将所有这三种成分包装在一个AAV载体中成为可能，这表明了潜在的治疗应用体内.
2024年2月，一篇总结ZF基础编辑关键特征的研究论文发表在《自然通讯》上。
靶向整合酶
除了ZF平台，Sangamo还有一个技术开发计划，研究整合酶作为有针对性地将治疗性转基因整合到体细胞人类基因组中的平台。该计划的目标是开发一种工具，允许高效的基因整合，而不需要切割人类基因组或依赖于任何天然的细胞DNA修复机制，而这通常是不可靠的。一个可能满足这些要求的天然分子平台是大丝氨酸重组酶，或LSR。
LSR具有纠正许多遗传疾病的潜力，因为它们能够有效地将治疗性DNA整合到特定的基因组位点中，具有潜在的短期应用，用于更安全地生产细胞疗法，以及潜在的治疗范围广泛的遗传疾病。Sangamo的方法战略性地利用了其在蛋白质引导DNA识别的结构生物学方面的深厚经验，这一经验经过了20多年的ZF平台开发的磨练。Sangamo正在应用这些原理，目的是通过直接重新编程天然LSR的DNA识别结构域来创建蛋白质引导的整合酶，以避免增加额外的复杂性和大小。我们相信，这种方法提供了减少治疗货物大小和制造复杂性的RNA引导系统，如定期间隔短回文重复序列，或CRISPR/Cas，并可能在基础研究和农业应用的治疗应用之外有用。
开发中的治疗产品候选
专有程序
核心神经内科管道
慢性神经性疼痛
神经性疼痛是最难管理的疼痛综合征之一。为了应对这一挑战，我们正在开发针对SCN 9A基因的ZFR，该基因编码Nav1.7蛋白。我们的目标是特异性地靶向并减少背根神经节中Nav1.7的表达，以防止伤害性疼痛信号到达大脑。降低Nav1.7预期可减轻疼痛，而不会对其他感觉功能产生不利影响。
潜在治疗慢性神经性疼痛的Nav1.7途径是我们全资拥有的神经病学管道中的主要项目之一，预计在2024年第四季度提交IND申请。
该计划的第一批数据在ASGCT 26的平台演示中被介绍。这是2023年5月年会。数据显示，我们的工程ZFR有效抑制培养神经元中的SCN 9A基因。另外我们
发现用AAV—ZFR治疗神经性疼痛的小鼠模型导致背根神经节中SCN 9A的显著抑制，并将机械和冷诱导的疼痛反应恢复到正常水平。靶向SCN 9A的ZFR在非人灵长类动物中也耐受良好，在所有测试剂量下，没有与治疗相关的不良发现。
我们已经确定了人类特异性先导候选物ZFR，并且没有发现脱靶活动。IND使能毒理学研究接近完成。
普恩病毒病
我们继续推进我们其他领先的完全拥有的临床前表观遗传调控计划，朊病毒病是一种致命的和无法治愈的神经退行性疾病，由基因PRNP编码的朊病毒蛋白的错误折叠引起。
错误折叠的朊病毒蛋白可能会导致其他正常折叠的朊病毒拷贝错误折叠。这可能会导致大量聚集的蛋白质，这些蛋白质可以像连锁反应一样起作用，导致错误折叠的朊病毒的错误折叠、聚集和扩散。
图34：错误折叠朊病毒蛋白聚集链反应
这一过程对神经元是急性毒性的，我们的目标是从神经元中去除一部分朊病毒蛋白，以保护它们免受错误折叠朊病毒蛋白的毒性。我们认为这可能阻止错误折叠朊病毒的传播和繁殖，因此可能减缓或阻止神经退化和疾病的进展。
为了解决朊病毒疾病，我们正在开发靶向PRNP基因并具有阻遏结构域作为其功能域的ZFR。
图35：我们使用ZFR治疗朊病毒疾病的方法
我们在2023年10月的Prion 2023会议上展示了该项目的临床前数据。我们发现，我们的ZFR显著减少了朊病毒蛋白在小鼠大脑中的表达，延长了寿命，并限制了毒性朊病毒聚集体的形成。该数据还表明，通过静脉注射STAC—BBB新型衣壳递送的朊病毒靶向ZFR导致NHP中朊病毒基因的剂量依赖性抑制。总的来说，我们认为这些临床前数据支持进一步开发AV递送的ZFR，用于潜在治疗朊病毒疾病，包括获得性，遗传性和散发性形式。我们预计将在2025年第四季度提交朊病毒项目的CTA，这取决于我们获得额外资金的能力。
具有增强传输能力的AV Capsips
我们继续推进新型工程化的AAV衣壳的开发，其增强用于递送至神经靶点，并且已经鉴定了专有的AAV衣壳变体，其证明了在NHP中跨越BBB的能力，并且在IV施用后介导了强大的转导、转基因表达和在NHP的整个脑和脊髓中靶向的、有效的表观遗传抑制。STAC—BBB还显示出行业领先的脑嗜性和NHP富集，导致转基因表达比基准衣壳AAV9高700倍，并且在我们的临床前研究中测试的其他公知的神经嗜性衣壳。
2024年3月，我们公布了数据，证明BBB的强大渗透和广泛的转基因表达在NHP的整个大脑，包括神经疾病病理学的关键区域，如阿尔茨海默氏病，帕金森氏病，ALS，亨廷顿氏病和其他神经变性，神经发育，神经肌肉和神经精神疾病，具有明确的神经遗传学病因。STAC—BBB介导的锌指货物在神经元中的稳健表达，这是治疗神经疾病的靶向细胞类型。此外，所有动物受试者的结果高度一致。锌指有效载荷的captol启动递送导致朊病毒和tau基因跨关键脑区域的抑制，为朊病毒疾病和各种tau蛋白病变的疾病进展提供了可能性。通过RNAscope对单个脑细胞中基因表达的可视化也揭示了在多个脑区表达锌指货物的神经元中tau的高度有效抑制。STAC—BBB生物分布富集在中枢神经系统中，并从肝脏、背根神经节或DRG和其他外周器官中脱靶。我们认为，这种生物分布特征对于使用基于AAV的治疗方法治疗神经系统疾病是最佳的。
STAC—BBB在NHP中通常耐受良好，在脑、脊髓和外周组织中没有明显的治疗相关病理学发现。我们相信STAC—BBB可使用标准细胞培养和纯化工艺在商业规模下生产，使用已知辅料可溶，并可使用可用分析方法进行表征。
我们相信，STAC—BBB可能会解锁多种神经学表观遗传调节程序，这些程序在鉴定合适的衣壳之前暂停，包括之前在我们以前的合作下开发的程序，
与Biogen和Novartis达成协议我们可能会在内部或与新的潜在合作者恢复这些项目的开发。
其他候选产品
艾沙咯根—法布雷病
Isaralgene civaparvovec是我们正在开发的基因治疗产品候选，用于治疗法布里病，一种罕见的遗传代谢疾病。STAAR是一项正在进行的I/II期多中心、开放标签、剂量范围探索临床研究，旨在评估≥ 18岁症状性法布里病患者单次输注硫喷妥钠的安全性和耐受性。患者单剂量静脉输注，随访52周。一项单独的长期随访研究正在进行中，以监测在本研究中治疗的患者在治疗后长达五年，以进一步评估安全性，持久性和疗效。研究设计规定每个剂量队列中至少有2名患者接受给药，每个队列中可能会扩大。接受稳定ERT治疗的患者可以在治疗后以受控和监测的方式退出ERT，由患者和研究者自行决定。
剂量递增阶段包括患有典型法布里病的男性。该研究随后扩大到男性和女性，包括法布里相关心脏或肾脏疾病患者。研究的主要终点是治疗后出现的AE的发生率。其他安全性评价包括常规血液学、生化和肝脏检查；生命体征监测；心电图；超声心动图；系列甲胎蛋白检测和肝脏MRI，以监测任何肝脏肿块的潜在形成。次要终点包括在一年研究期间特定时间点α—Gal A活性、血浆中的Gb3和lyso—Gb3水平较基线的变化；ERT输注频率；通过心脏MRI测量的肾功能和心脏功能（左心室质量）的变化和rAAV2/6载体清除率。关键探索性终点包括疾病严重程度（FOS—MSSI评分）、生活质量、胃肠道症状和神经性疼痛评分较基线的变化；以及对AAV6衣壳和α—Gal A的免疫应答。
这项研究的目的是用编码人α-GalA基因的重组AAV2/6载体消除ERT的需要，从而使α-GalA能够长期表达。作为一种肝脏导向的基因疗法，Iaralgagene ciparvovec被设计为一次性静脉输注，不需要患者任何预适应方案。我们相信，伊沙拉格尼有可能在保留肾功能、减少心脏发病率和神经病变的情况下发挥疗效。
FDA已经向isaralgagene ciciparvovec授予了孤儿药物、快速通道和再生医学高级疗法(RMAT)的称号，该公司还获得了EMA的孤儿药物产品称号和Prime资格，以及英国药品和医疗保健产品监管机构的创新许可和准入路径。
有关isaralgagene ciciparvovec的最新信息，请参阅商业动态上面。
CAR-Treg细胞治疗-TX200-HLA-A2不匹配肾移植排斥反应
TX200是我们为防止人类白细胞抗原A2不相合肾移植后免疫介导性排斥反应而开发的自体人类白细胞抗原A2特异性CAR-Treg细胞治疗候选产品。我们目前正在评估TX200在我们的1/2期坚定的临床研究。
TX200是为接受肾脏移植的终末期肾脏疾病(ESRD)患者开发的，其中肾脏受者的人类白细胞抗原A2阴性，供者的人类白细胞抗原A2阳性。肾脏移植被认为是终末期肾病(ESRD)的最佳治疗选择，ESRD是慢性肾脏疾病的最后阶段，当一个人的肾脏不再工作时。人类白细胞抗原失配是ABO血型不合后移植成功的首要障碍，约21-26%的移植器官为人类白细胞抗原A2不合。在人类白细胞抗原A2阳性的肾脏移植到人类白细胞抗原A2阴性患者的情况下，受者的免疫系统可以识别这种不匹配，在没有长期免疫抑制药物的情况下，将攻击携带人类白细胞抗原A2蛋白的新肾脏，导致移植排斥反应。终生免疫抑制治疗与显著的发病率和死亡率有关，包括全身感染、恶性肿瘤和心血管疾病的发展，这些都是该患者群体的主要死亡原因。因此，诱导免疫耐受定义为稳定和可接受的移植物功能而不需要免疫抑制仍然是这一医学领域的关键优先事项。
TX200由自体Treg细胞组成，经工程处理后可表达一种HLA-A2 CAR，使其能够定位于肾移植，并在识别HLA-A2抗原后激活。我们认为TX200通过与HLA-A2阳性肾脏结合，诱导免疫耐受，具有预防肾排斥反应的作用。
与其他基因工程细胞治疗方法类似，患者需要接受白细胞分离程序，从中分离出他们的Treg细胞，并进行工程处理，然后冷冻保存。人类白细胞抗原A2阴性的患者随后接受移植手术，接受来自其人类白细胞抗原A2阳性活体捐赠者的肾脏。在一段恢复期之后，
移植受者收到他们个性化的TX200候选药物。作为这一详细过程的结果，我们预计患者的剂量将在他们登记后几个月进行。
有关TX200的最新更新，请参阅商业动态上面。
当前的伙伴关系和协作
我们已经与更大的生物制药公司就我们的某些治疗计划达成了战略合作，并就我们技术的几个非治疗应用建立了其他合作伙伴关系。我们将在适当的时候继续寻求进一步的合作，为内部研究和开发活动提供资金，并在产品开发、制造、监管批准和商业化方面提供协助。是否合作的决定将基于对我们内部资源、机构知识和商业考虑的审查。
辉瑞公司–Giroctocogene Fitelparvovec–血友病A
2017年5月，我们与辉瑞公司签订了一项独家全球合作和许可协议，以研究、开发和商业化Giroctocogene fitelparvovec，也被称为SB-525，我们的血友病A候选基因治疗产品，以及密切相关的产品，我们在2019年12月对其进行了修订。我们和辉瑞公司继续开发原癌基因Fitelparvovec，或SB-525。
根据该协议，我们负责进行原癌基因fitelparvovec的1/2期临床研究和某些生产活动，而辉瑞则负责随后在全球范围内对原癌基因fitelparvovec的开发、制造、营销和商业化，包括第三期仿制临床试验。我们还可能合作研究和开发其他基于AAV的血友病A基因治疗产品。
Affine是一项全球性的3期开放、多中心、单臂试验，评估在60多名成年(年龄18-64岁)患有中重度至重度血友病A的男性患者中单次输注girococogene fitelparvovec的有效性和安全性。主要终点是在使用girococogene fitelparvovec治疗12个月后对ABR的影响，与在第三阶段引入研究期间收集的使用FVIII替代疗法的ABR相比。
根据ALTA研究的初步结果，FDA批准将rmat命名为giroctocogene fitelparvovec。RMAT被授予旨在治疗、修改、逆转或治愈严重疾病的再生医学疗法，初步临床证据表明，该药物具有解决未满足的医疗需求的潜力。RMAT指定包括快速通道和突破性治疗指定计划的所有好处，包括与FDA的早期互动。FDA还授予Giroctocogene Fitelparvovec孤儿药物和快速通道称号，EMA授予其孤儿药物产品称号。
在符合协议条款的情况下，我们向辉瑞授予了独家的、全球性的、有版税的许可，有权授予再许可，将我们控制的某些技术用于开发、制造和商业化girococogene fitelparvovec及相关产品。辉瑞向我们授予了非独家的、全球范围内的、免版税的全额许可，有权授予再许可，使用根据协议开发并由辉瑞控制的某些制造技术来制造我们使用AAV交付系统的产品。在一段特定的时间内，我们和辉瑞都不允许在合作之外临床开发或商业化某些基于AAV的血友病A基因治疗产品。
除非在较早前终止，否则该协议的有效期以每种产品和每个国家为基础，一直持续到(I)涵盖产品在一个国家的专利权到期，(Ii)一个产品在一个国家的监管排他性到期，和(Iii)一个产品在一个国家首次商业销售后15年。辉瑞有权在没有理由的情况下终止整个协议，或按产品或国家/地区终止协议。协议还可以由任何一方基于另一方未治愈的实质性违约或另一方的破产而终止。一旦因任何原因终止，我们授予辉瑞公司开发、制造和商业化giroctocogene fitelparvovec及相关产品的许可证将自动终止。在我们或辉瑞在任何一个或多个国家/地区因原因终止时，辉瑞必须根据辉瑞控制的某些技术自动授予我们独家的、有版税的许可，以便在被终止的一个或多个国家/地区开发、制造和商业化giroctocogene fitelparvovec。
我们收到了7,000万美元的预付许可费，并有资格在实现特定的临床开发、知识产权和监管里程碑时获得最高2.085亿美元的付款，并有资格在girococogene fitelparvovec和可能的其他产品的首次商业销售里程碑时获得最高2.665亿美元的付款。到目前为止，已经实现并支付了2,500万美元和3,000万美元两个里程碑。我们有资格从辉瑞公司获得高达2.2亿美元的剩余里程碑付款，用于giroctocogene fitelparvovec，以及高达1.75亿美元的其他可能根据协议开发的产品，但因根据某些第三方知识产权许可证支付的款项而减少。此外，辉瑞同意为根据协议开发的每一种潜在的许可产品向美国支付版税，这些版税占此类产品全球年净销售额的14%-20%，并因专利而减少。
生物相似产品的到期、生物相似产品进入市场以及根据某些第三方知识产权许可证支付费用。
有关giroctocogene fitelparvovec的最新信息，请参阅商业动态上面。
盛行治疗学
2023年7月，我们与Prevail签订了一项研究评估和期权协议，该协议授予我们评估我们开发的某些专有的由CSF管理的AAV衣壳的权利。根据协议，Prevail有权获得将衣壳用于某些神经学靶点的独家许可。如果普惠行使其目标的选择权，普惠将领导和资助所有进一步研究、开发、制造和商业化纳入该目标的许可衣壳的普惠产品。
色度医学
2023年7月，我们与Chroma Medicine或Chroma签订了一项研究评估、选项和许可协议，以开发表观遗传药物，利用我们的ZFP对CNS以外的靶标进行序列特异性DNA识别。如果Chroma对目标行使选择权，Chroma将领导和资助Chroma产品的所有进一步研究、开发、制造和商业化，这些产品包含针对该目标的许可Sangamo ZFP。
风筝-037–癌
2018年2月，我们与Kite Pharma，Inc.或Kite签订了合作和许可协议，Kite是Gilead Sciences，Inc.的全资子公司，该协议于2018年4月生效，并于2019年9月修订和重述，用于癌症工程细胞疗法的研究、开发和商业化。
我们和Kite开发了治疗癌症的细胞疗法，通过我们的研究设计ZFN和病毒载体来干扰和插入T细胞和自然杀伤细胞(NK细胞)中的选定基因，包括插入编码CARS、T细胞受体(TCR)和NK细胞受体(NKR)的基因，这些基因指向双方商定的靶点。Kite负责所有临床开发、制造、营销和商业化。
根据本协议的条款，我们根据我们的相关专利和技术，向Kite授予了独家的、有专利权使用费的、全球范围内可再许可的许可，以开发、制造和商业化用于治疗癌症的特定细胞治疗产品，这些产品可能是从研究计划中产生的，并且是经过改造的。离体使用选定的ZFN和根据研究计划开发的最终向量(即AAV、RVV)来表达针对候选目标的CAR、TCR或NKR。
在研究计划期内，除根据本协议，我们被禁止为治疗癌症的目的研究、开发、制造和商业化任何细胞治疗产品，除非符合本协议的规定。离体基因组编辑，表达针对人类癌细胞上或其中表达的靶点的CAR、TCR或NKR。在研究计划期限结束后，除根据本协议外，除某些例外情况外，禁止我们为治疗癌症的目的开发、制造和商业化任何细胞治疗产品，其结果是离体基因组编辑，表达针对候选靶标的CAR、TCR或NKR。
当协议于2018年4月生效时，我们收到了Kite的1.5亿美元预付款。此外，Kite还负责支付我们进行联合研究项目的直接费用，Kite负责所有后续开发、制造和商业化任何授权产品。
在指定的通知期后，Kite有权以任何理由终止本协议，全部或根据每个授权产品或每个候选目标的基础上。任何一方均有权终止本协议，理由是另一方破产或重大的、未治愈的违约。
于二零二一年五月，我们宣布，作为其近期投资组合审查的一部分，Kite决定当时不提交KITE—037的IND。KITE—037合作协议将于2024年4月4日到期。
Alexion – ALS与额颞叶变性
我们和Alexion（前辉瑞）于2017年12月签署了一项独家全球合作和许可协议，开发临床前基因组工程产品候选物，这些产品使用等位基因特异性ZF转录抑制因子治疗ALS和额颞叶变性（FTLD），这些突变与肌内的突变有关。 C9ORF72基因ALS最常见的遗传原因是在第一内含子中六核苷酸重复序列或G4C2重复序列的扩增。 C9ORF72基因我们的方法是设计ZFR来抑制疾病等位基因的特异性致病基因表达，同时保留健康等位基因的表达。2020年9月，我们完成了与该合作相关的研究义务，要求我们识别、表征和临床前开发符合预先商定标准的ZFR。辉瑞公司
用于随后的研究和开发活动以及随后的开发、制造、营销和商业化。
2021年5月，我们在ASGCT年会上展示了临床前数据，显示ZFR能够在宽剂量范围内选择性抑制疾病有义和反义同种型的表达，同时保留患者源性神经细胞中正常同种型的表达。未观察到可检测的脱靶基因调控。
2023年10月，辉瑞通知我们，它已将Sangamo和辉瑞之间的合作和许可协议分配给Alexion，用于开发和商业化潜在基因治疗产品，这些产品使用ZF转录调节剂，治疗ALS和FTLD与ALS突变相关的FTLD。 C9ORF72基因
根据协议的条款，我们已授予Alexion独家的，全球性的，使用我们的相关专利和技术诀窍开发，生产和商业化基因治疗产品，这些产品使用了符合预先商定的标准的ZF转录调节剂。在特定期限内，我们和Alexion均不得在合作范围外研究、开发、生产或商业化任何与本产品特别结合的ZFP。 C9ORF72吉恩。
除非提前终止，否则协议的期限按每个获授权产品及每个国家的基准持续至（i）涵盖获授权产品的专利声明在一个国家届满，（ii）获授权产品在一个国家的监管独占权届满，及（iii）获授权产品在一个主要市场国家首次商业销售后15年。Alexion有权无理由地全部终止协议，或根据每个产品或每个国家的情况终止协议。协议的任何一方也可以根据另一方未解决的重大违约或另一方破产而终止。如果我们无法在指定时间内确定任何主要候选人进行开发，或者如果Alexion选择不在指定时间内推进领先候选人超过特定的开发里程碑，则该协议也将终止。一旦因任何原因终止，我们授予Alexion开发、生产和商业化协议项下的许可产品的许可将自动终止。在我们无故终止或Alexion在任何国家或地区的任何许可产品或许可产品后，我们将有权与Alexion协商，以获得Alexion控制的某些技术下的非独占性、附带版税的许可，以便在终止的国家或地区开发、生产和商业化许可产品或许可产品。
在我们因Alexion的实质性违约而终止后，任何一方均不得研究、开发、制造或商业化专门与本协议约束的ZFP。 C9ORF72基因一段时间。
我们从辉瑞公司收到了1200万美元的预付款，并于2020年9月实现了500万美元的里程碑付款，与完成我们所有的研究活动有关。 C9ORF72协作我们有资格从Alexion获得高达6000万美元的开发里程碑付款，取决于特定的临床前开发、临床开发和首次商业销售里程碑，以及高达9000万美元的商业里程碑付款，如果授权产品的年全球净销售额达到特定水平。此外，Alexion还将向我们支付授权产品全球年净销售额的14%—20%的版税。由于专利到期、生物仿制药产品进入市场以及根据某些第三方知识产权许可证支付的款项，这些专利使用费可能会减少。每一方均负责其执行研究计划的费用。Alexion负责许可产品的后续开发、制造和商业化。
Takeda—亨廷顿舞蹈症
2012年1月，我们与武田的全资子公司Shire International GmbH签订了一份合作和许可协议，我们于2015年9月修订并重申了该协议，以基于我们的ZF技术研究、开发和商业化单基因疾病的人类治疗和诊断。我们在2012年收到了1300万美元的预付许可费，并在2014年实现了100万美元的里程碑。我们和武田开发了基因组工程候选产品来治疗亨廷顿舞蹈症，使用ZFR设计来差异下调突变的致病亨廷顿基因或HTT基因，同时保留正常版本基因的表达。根据修订和重申的协议，武田拥有采埃孚疗法治疗亨廷顿舞蹈症的全球独家许可证。
根据经修订和重申的协议，武田对亨廷顿舞蹈症项目的费用拥有完全控制权，并承担全部责任，但须遵守某些义务，包括保留我们履行采埃孚设计、优化和评估服务的义务，并向我们偿还此类服务的费用。武田没有任何里程碑付款义务，但须就采埃孚治疗亨廷顿舞蹈症产品的商业销售向我们支付单位数百分比的特许权使用费，最高限额为指定的最高限额。在修订和重申的协议期限内，我们不得在协议之外研究、开发或商业化某些靶向HTT基因的产品。
根据经修订和重申的协议，我们对武田返还给我们的血友病A和B项目拥有完全控制权，并承担全部费用，但须遵守某些尽职调查义务。我们还授予武田在某些情况下获得该等程序许可的第一次协商权。如果我们继续将武田返还给我们的特定血友病A和B项目商业化，我们将被要求就返还给我们的项目中的治疗产品的商业销售向武田支付单位数百分比的特许权使用费，最高为规定的最高上限。根据经修订和重订的协议，我们没有向武田支付里程碑付款的任何义务。
（i）我方或武田因另一方未解决的重大违约行为而全部或部分终止经修订和重述的协议；（ii）我方或武田因另一方的破产或其他无力偿债程序而终止经修订和重述的协议；以及（iii）武田在至少提前90天书面通知后全部终止。
其他合作伙伴关系
除了我们在开发人类治疗应用方面的合作伙伴关系外，我们还在其他几个领域批准了我们的技术，如植物农业和研究试剂，包括生产转基因动物和细胞线工程。这些许可证合作伙伴包括Corteva Agiscience(前身为Dow AgroSciences LLC或DAS)、Sigma-Aldrich Corporation(现为美国的MillipreSigma和美国以外的Merck KGaA)和Open Monoclon Technology，Inc.(现为Ligand制药公司)。
知识产权
专利、商业秘密、技术诀窍和授权技术对我们的业务非常重要。我们的战略包括提交、获取、维护、许可，并在必要时保护我们的专利和专利申请，以保护我们认为对我们的技术和候选产品的研究、开发和商业化非常重要的技术、发明和改进。我们已经向美国专利商标局(USPTO)和多个外国司法管辖区的专利局提交了大量专利申请。我们的专有知识产权包括与ZFP、转录激活因子类效应器或TALE、蛋白质和CRISPR/CAS编辑系统、基因组编辑技术的治疗应用、Treg细胞治疗平台和病毒载体传递平台相关的设计方法，使与我们平台相关的技术成为可能，并在各种应用中使用基因组编辑。我们依靠专利、版权、商标、专有技术、持续技术创新和商业秘密保护，以及保密协议、材料转让协议、研究协议和许可协议来建立和保护我们的专有权利。
获得许可的技术
我们在相关领域独家授权了许多学术机构设计、选择和使用ZFP、ZFN和ZF-转录抑制物用于基因组编辑和表观遗传调控的某些知识产权。虽然没有任何个人许可对我们对ZFP和ZFN平台的全面保护起到重要作用，但我们相信，这些许可与我们自己的技术诀窍、专利申请和专利相结合，可以保护我们免受可能试图复制或使用我们的产品或技术的未经授权的第三方的影响。
此外，关于我们的细胞治疗产品，我们的子公司法国Sangamo与不列颠哥伦比亚大学签署了一项许可协议，根据该协议，Sangamo France在相关领域独家授权汽车在我们的TX200候选产品中使用。本许可证包括一个专利系列，预计将于2038年9月到期，没有任何专利期限调整或PTA、专利期限延长或PTE或免责声明。
我们的知识产权
除了我们授权的专利组合外，我们还拥有大量已批准的专利和正在申请的专利，包括约170个专利家族，涉及ZFP、ZFN、ZF-转录抑制物、TALL蛋白和CRISPR/CAS编辑系统、Treg细胞治疗平台、病毒载体传递平台以及其他与我们的计划相关的技术的设计、组成和用途。
考虑到我们在锌手指技术方面20多年的历史，我们投资组合中一些最早的锌手指专利于2015年开始到期。然而，我们继续在这一专利组合的基础上继续发展，并已获得更多专利，并正在申请为我们的ZF技术提供保护的申请。此外，我们的待决申请可能颁发的专利将延长我们专利财产的专利专有权。
我们相信，我们授权和拥有的专利和专利申请，再加上我们的技术诀窍和商业秘密，将为我们的基因治疗、细胞治疗和基因组工程计划的商业开发提供实质性的保护和专有权。在这方面，向我们颁发的专利，申请
因为由我们或向我们独家和非独家许可的，涵盖我们的商业相关技术，包括以下类型的发明、工艺和产品：
•ZFP和ZFN设计、工程核酸酶和组合物(多项专利颁发，预计到期日从2029年到2036年)，没有任何PTA、PTE或免责声明)：这些专利涵盖的发明包括DNA靶点选择、锌指结合结构域设计、核酸酶结构域设计、连接子设计、DNA镍酶、ZFP文库数据库和构建方法，以及提高锌指结合特异性的方法(参见例如US9982245、US10066242、US10113207)；
•ZFP Treeutics(多项专利颁发，预计到期日从2028年到2031年，没有任何PTA、PTE或免责声明)：这些专利涵盖的发明包括与内源性基因的激活和抑制有关的方法、染色质内可达区域的识别，包括亨廷顿病的治疗、艾滋病毒、癌症治疗、心脏收缩能力的调节和糖皮质激素受体的调节方法(见例如US9943565)；
•核酸酶治疗(颁发的多项专利预计到期日从2031年到2036年，没有任何PTA、PTE或免责声明)：这些专利涵盖的发明包括治疗HIV、β地中海贫血和SCD、血友病遗传性代谢性疾病、基因组编辑、帕金森病、PD1表达的调节；免疫调节疗法；囊性纤维化；中枢神经系统疾病；严重联合免疫缺陷、修饰T细胞，包括人类白细胞抗原基因敲除和干细胞编辑方法(见例如US9877988、US9963715、US10072066、US10081661、US10143760)；以及
•ZFP和核酸酶的非治疗性应用(颁发的多项专利的预期到期日从2028年到2035年，没有任何PTA、PTE或免责声明)：这些专利涵盖的发明包括调控序列的鉴定、基因调控、结构和生物功能的分析、农业生物技术的方法、改变细胞分化状态的方法、用于改进蛋白质生产的细胞系的开发、转基因动物开发的方法、干细胞工程、基因组编辑方法(见例如US9890395)。
生物制药公司的专利地位，包括我们的专利地位，是不确定的，涉及复杂的法律和事实问题，重要的法律原则在很大程度上尚未解决，需要行政、司法和监管解释和完善。在美国和其他国家获得、维护和执行专利保护仍然不确定，在一定程度上取决于这些国家的专利局、法院、行政机构和立法者的决定。我们也有可能在未来开发出不可申请专利的专有产品或技术。专利申请可能不会导致专利的颁发，在专利颁发之前，专利申请中要求的覆盖范围可能会大幅减少。在某些情况下，专利申请可能会被拒绝，我们随后会放弃这些申请。考虑到相关成本，我们可能会决定已发布的专利或未决的专利申请为我们提供的竞争优势很少或根本没有，在这种情况下，我们可能会放弃或允许该专利或专利申请失效。尽管我们已经就我们技术的某些方面申请了专利，但我们不能保证这些未决申请将获得专利，或者已经或可能发布的任何专利都将得到支持。我们现有的专利，或我们以后可能获得的专利，可能会被成功挑战、全部或部分无效，或被视为不可执行。一些外国的法律可能不会像美国的法律那样保护我们的所有权。
获得和维持我们的专利保护取决于遵守政府专利机构的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果不遵守这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。专利和/或申请的定期维护费、续期费、年金费和各种其他政府费用将在专利和/或申请的有效期内分几个阶段支付给美国专利商标局和美国境外的各种政府专利代理机构。我们有系统提醒我们支付这些费用，我们聘请了一家外部公司，并依靠我们的外部律师来支付这些应支付给非美国专利机构的费用。美国专利商标局和各种非美国政府专利机构要求在专利申请过程中遵守一些程序、文件、费用支付和其他类似规定。我们聘请专业人士帮助我们遵守规定，在许多情况下，意外失误可以通过支付逾期费或根据适用规则通过其他方式进行纠正。然而，在某些情况下，不遵守可能导致专利或专利申请的放弃或失效，导致专利权在相关司法管辖区的部分或全部丧失。在此情况下，我们的竞争对手可能会进入市场，而此情况将对我们的业务造成重大不利影响。我们可能无法在全世界保护我们的知识产权。
在世界各地所有国家申请、起诉和捍卫候选产品的专利将是非常昂贵的，而且我们在美国以外的一些国家的知识产权可能比在美国的知识产权更广泛。此外，一些外国的法律对知识产权的保护程度并不像美国的联邦和州法律那样。竞争对手可能会在我们拥有以下条件的司法管辖区使用我们的技术：
没有获得专利保护的国家开发自己的产品，并进一步，可能出口以其他方式侵权的产品到我们有专利保护的地区，但执法力度不如美国强。最终，专利保护必须在逐个国家的基础上寻求，这是一个昂贵且耗时的过程，结果不确定。因此，我们可能选择不在某些国家寻求或维持专利保护，我们将无法在这些国家享受专利保护。
许多公司在外国司法管辖区保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。某些国家，特别是某些发展中国家的法律制度不赞成专利、商业秘密和其他知识产权保护的实施，特别是与生物技术产品有关的保护，这可能使我们难以制止侵犯我们的专利或销售竞争性产品，从而普遍侵犯我们的所有权。在外国司法管辖区执行我们的专利权的诉讼可能会导致大量成本，并转移我们的精力和注意力，使我们的专利面临被无效或狭义解释的风险，我们的专利申请面临无法发出的风险，并可能引发第三方对我们提出索赔。我们可能无法单独或与我们的许可人一起防止对我们知识产权的盗用，特别是在法律可能不像美国那样充分保护这些权利的国家。许多国家都有强制许可法，根据该法律，专利所有人可能被迫向第三方授予许可。此外，许多国家限制专利对第三方的可转让性，包括政府机构或政府承包商。在某些国家，专利所有人的补救措施可能有限，这可能会大大降低此类专利的价值。如果我们或我们的任何授权人被迫就与我们业务相关的任何专利授予第三方许可，我们的竞争地位可能受损，我们的业务、财务状况、经营业绩和前景可能受到不利影响。
未来，第三方可能会对对我们的业务非常重要的技术主张专利、版权、商标和其他知识产权。任何潜在的侵权、无效和不可执行性法律主张之后的结果是不可预测的。任何声称我们的产品侵犯或可能侵犯第三方专有权利的索赔，如果被确定为对我们不利，可能会严重损害我们的业务。见“风险因素--与我们知识产权有关的风险。”
竞争
我们和我们的生物制药合作伙伴是使用ZF DNA结合蛋白的基因疗法、细胞疗法和基因组工程疗法研究和开发的领导者。
我们知道，还有其他几家公司专注于编辑基因和调节基因表达的其他方法，以及少数商业和学术团体致力于ZF基因组工程技术的开发。基因治疗、细胞治疗和基因组工程领域竞争激烈，我们预计来自许多不同来源的竞争将持续并加剧，包括其他生物制药公司；学术和研究机构；以及将寻求开发ZF以及将与我们的ZF技术平台竞争的技术的政府机构，如TALE蛋白质和CRISPR-CAS编辑系统。
因此，我们的竞争对手可能会在我们之前成功地获得专利保护、获得FDA批准或将竞争产品商业化。如果我们开始商业产品销售，我们可能会与营销、销售、分销和制造能力更强的公司竞争，而我们在这些领域的经验有限或没有经验。此外，我们成功开发的任何候选产品都可能与具有长期安全有效使用历史的现有产品竞争。
尽管我们正处于运营的临床开发阶段，目前还没有治疗产品的销售，但我们相信以下公司、产品和/或技术可能会与我们的技术或我们正在开发的候选产品竞争：
•制药和生物技术公司正在开发蛋白质药物，如F.Hoffman-LaRoche Ltd.、Protalix BioTreateutics，Inc.、Sanofi S.A.和许多其他生物制药公司。
•基因治疗公司通过其全资子公司Spark Treateutics、Freeline Treateutics Holdings plc和4D分子治疗公司以及许多其他基因治疗公司，开发临床试验中基于基因的产品，如BioMarin制药公司、F.
•开发基于细胞产品的细胞治疗公司，包括阿巴塔治疗公司、异基因治疗公司、AZ治疗公司、光束治疗公司、蓝鸟生物公司、Cellectis S.A.、Cellenkos公司、Cova治疗公司、CRISPR治疗公司、Editas Medicines公司、GentiBio公司、Kyverna公司、Precision BioSciences公司、Sonoma生物治疗公司、TeraImmune公司、Quell治疗公司、Vertex制药公司和许多其他细胞治疗公司。
•正在为基因组修改的治疗应用开发的核酸酶和碱基编辑技术包括：Cariou Biosciences，Inc.，CRISPR Treateutics AG，Editas Medicine，Inc.和Beam Treeutics开发CRISPR/Cas编辑系统，Cellectis S.A.开发故事核酸酶和巨核酸酶，Bluebird Bio，Inc.开发归宿内切酶和MegaTALs，Precision BioSciences，Inc.开发巨型核酸酶和许多其他基因编辑公司。
•反义治疗和RNA干扰技术，包括RNAi和microRNA，这些技术可能在通过调节基因表达而作用的新治疗产品的开发方面与我们竞争。这些技术正在由几家公司开发，其中包括Alnylam制药公司、Ionis制药公司、Moderna公司、Regulus治疗公司、Voyager治疗公司、浪潮生命科学公司和许多其他公司。
•生物遗传公司、辉瑞公司、Vertex制药公司和许多其他公司等制药公司正在开发的小分子。
•AAV衣壳技术由4D分子治疗公司、Affinia治疗公司、Capsida BioTreateutics、Dyno治疗公司、StrideBio公司、Voyager治疗公司和许多其他公司开发。
我们预计将面临来自其他公司的激烈竞争，包括与生物制药公司的合作安排，与学术和研究机构的关系，专利技术的许可证，以及我们治疗罕见疾病的临床试验的对象。这些竞争对手，无论是单独或与他们的合作伙伴合作，都可能成功地开发出比我们更有效或成本更低的技术或产品。
我们成功竞争的能力将在一定程度上取决于我们是否有能力：
•开发安全、有效和具有商业吸引力的专有产品；
•以商业上合理的条件获得基因转移技术；
•获得所需的监管批准；
•根据批准的适应症获得我们产品的报销；
•吸引和留住合格的科学和产品开发人员；
•与包括我们的竞争对手在内的其他公司建立协作和战略伙伴关系，以开发我们的技术和候选产品；
•为我们的产品和技术获得并执行专利、许可证或其他专有保护；
•制定、制造、营销和销售我们开发的任何产品；
•开发和维护最先进入市场并在技术上优于或低于市场上其他产品的产品；以及
•及时招募患者参加我们的临床试验。
制造业
在重组我们的业务后，我们预计将在很大程度上依赖外部合作伙伴为我们的神经学产品组合生产临床前和临床供应。我们将保留我们内部的分析和流程开发能力。
我们依靠合同制造组织(CMO)根据FDA和EMA法规生产我们的临床前和临床AAV候选产品，利用当前的良好制造规范(CGMP)。我们在流程开发、分析开发、质量控制、质量保证、供应链、项目管理和外部制造领域雇佣了技术运营人员，以促进对我们CMO的适当转移和监督，支持我们的监管文件，并提供我们的临床试验。
我们目前利用独特的制造平台为我们的基因组工程和基因治疗候选产品生产AAV载体。我们使用商业规模的杆状病毒制造平台和临床规模的HEK293哺乳动物平台来制造我们的各种AAV载体，用于基因组编辑和基因治疗，每个AAV载体包装一个针对靶适应症或ZFN的不同转基因。
政府监管
我们在严格监管的生物制药行业内运营，我们的大部分业务，包括非临床和临床试验、开发、制造、商业化、营销和报销都需要获得监管部门的批准。相关监管机构包括但不限于FDA、EMA、欧盟委员会、欧盟或欧盟的国家主管机构、成员国和英国药品和保健品监管机构。
产品监管
在美国，FDA根据联邦食品、药物和化妆品法案(FDCA)、公共卫生服务法案(Public Health Service Act)或PHSA以及实施这些法律的法规和指南，对包括基因治疗和人类细胞治疗产品在内的生物产品进行监管。除其他外，FDCA、PHSA及其相应的法规对涉及生物产品的测试、制造、安全、功效、标签、包装、储存、记录保存、分销、报告、广告和其他促销做法进行管理。在进行生物产品的人体临床测试之前，需要向FDA提出申请。在生物制品上市前，还必须获得FDA的批准。在欧盟，在开始临床试验之前，必须获得欧盟成员国主管部门的批准。此外，医药产品只有在获得主管监管机构的营销授权或MA后才能上市。
获得监管批准的过程以及随后遵守适当的联邦、州、地方和外国法律、法规和适用指导的过程需要花费大量的时间和财力，我们可能无法获得所需的监管批准。
美国生物制品开发流程
我们的候选产品必须得到FDA的批准，才能在美国合法上市。FDA在生物产品候选产品可以在美国上市之前所需的程序通常包括以下几个方面：
•完成临床前实验室测试和体内根据FDA现行的良好实验室操作规范(GLP)、法规和实验动物人道使用的适用要求或其他适用法规进行研究；
•向FDA提交IND申请，允许开始人体临床试验，除非FDA在30天内提出反对；
•在启动每个临床试验之前，由一个独立的机构审查委员会或IRB对每个临床地点进行审查；
•根据FDA的良好临床实践或GCP法规以及保护人体研究对象及其健康信息的任何额外要求，进行充分和受控的人体临床试验，以确定拟议生物产品候选产品的预期用途的安全性和有效性；
•准备并向FDA提交BLA以供上市批准，其中包括根据非临床试验和临床试验的结果提供的安全性和有效性的实质性证据，以及支付使用费(如果适用)；
•如果适用，由FDA咨询委员会对产品进行审查；
•令人满意地完成FDA对生产候选生物制品的一个或多个制造设施的检查，以评估符合cGMP要求，并确保设施、方法和控制足以保存候选生物制品的身份、安全、强度、质量、效力和纯度；
•FDA可能对产生支持BLA的数据的非临床和临床试验地点进行检查；以及
•FDA对BLA的审查和批准，或许可证。
在人体上测试任何生物候选产品，包括基因治疗候选产品之前，候选产品必须经过临床前测试。临床前试验，也称为非临床研究，包括对产品化学、毒性和配方的实验室评估，以及在体内评估候选产品的潜在安全性和活性的研究，并建立治疗使用的理论基础。临床前试验的进行必须符合联邦法规和要求，包括GLP。
在临床试验的同时，公司通常必须完成额外的临床前测试，其中可能包括生殖不良事件和致癌性的动物测试，还必须开发关于药物化学和物理特征的额外信息，并根据cGMP要求最终确定商业批量生产药物的过程。制造过程必须能够始终如一地生产高质量的候选药物批次，除其他外，制造商必须开发测试最终药物产品的特性、强度、质量和纯度的方法。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明候选药物在保质期内不会发生不可接受的变质。
人类基因转移协议受制于FDA的监督和其他临床试验法规，以及美国国立卫生研究院(NIH)指南中规定的地方层面的监督。具体地说，根据NIH的指导方针，对人类基因转移试验的监督包括由机构生物安全委员会(IBC)进行评估和评估，IBC是一个地方机构委员会，负责审查和监督该机构利用重组或合成核酸分子进行的研究。IBC评估研究的安全性，并确定对公众健康或环境的任何潜在风险，这种审查可能会导致临床试验启动之前的一些延迟。对于接受NIH资金用于涉及重组DNA研究的机构的调查人员来说，遵守NIH指南是强制性的。然而，许多公司和其他机构在其他方面不受NIH指导方针的约束，自愿遵循这些指导方针。
临床试验赞助商必须将临床前试验的结果与生产信息、分析数据、任何可用的临床数据或文献以及拟议的临床方案一起提交给FDA，作为IND的一部分。即使在IND提交之后，一些临床前试验也可能继续进行。IND在FDA收到IND后30天自动生效，除非FDA将临床试验搁置。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题。FDA还可以在临床试验之前或期间的任何时候，出于安全考虑或不符合规定的原因，对生物候选产品实施临床搁置。如果FDA强制临床暂停，试验可能不会在没有FDA授权的情况下重新开始，然后只有在FDA授权的条件下才能重新开始。因此，我们不能确定提交IND将导致FDA允许临床研究开始，或者一旦开始，不会出现暂停或终止此类研究的问题。
欧盟药品开发进程
与美国类似，欧盟的临床前和临床研究的各个阶段都受到重要的监管控制。某些临床前(也称为“非临床”)数据是必需的，以便进行临床试验，并在以后用于MAA的档案中。所有研究应根据GLP和所有适用的EMA、欧盟委员会和欧洲药典与临床前研究相关的指南进行，包括关于含有转基因细胞的药品的质量、非临床和临床方面的指南。
必要的临床前数据量使临床试验的设计得以进行，从第一阶段(人类首例临床试验)到第二阶段和第三阶段，这两个阶段都是质量、安全性和有效性研究。与美国类似的限制和要求也适用于临床前数据，以支持使用病毒载体的试验。临床前试验应确定毒性、药效学和药代动力学特性等参数，以及基因治疗药物产品的质量。由于基因治疗药物产品的特殊性质，人们认识到，非临床安全性研究可能并不总是符合GLP的原则，如果没有根据GLP规则进行关键的非临床安全性研究，则应提交适当的理由。
临床研究是获得所需数据的关键，下面将进一步分析指导临床试验进行的要求。
所有药品和高级疗法药品，或ATMP，必须按照GMP指南生产，并在GMP许可的设施中生产，这些设施可以接受GMP检查。
人体临床试验
临床试验涉及在合格调查人员的监督下给患者服用生物候选产品，合格调查人员通常是不受雇于试验赞助商或在试验赞助商控制下的医生。临床试验是根据书面研究方案进行的，其中详细说明了临床试验的目标、剂量程序、受试者选择和排除标准以及用于监测受试者安全性的参数，包括确保如果发生某些不良事件将停止临床试验的停止规则。每个方案和对方案的任何修改都必须作为IND的一部分提交给FDA。临床试验必须根据FDA包含GCP要求的规定进行和监测，包括要求所有研究对象提供知情同意。
此外，每项临床试验必须由将进行临床试验的机构或为其提供服务的机构的IRB审查和批准。IRB负责保护试验参与者的福利和权利，并考虑以下事项：参与临床试验的个人的风险是否降至最低，以及与以下方面的关系是否合理
预期收益。IRB还批准必须由每个临床试验受试者或其法律代表签署的知情同意书的形式和内容，审查和批准研究方案，并必须监督临床试验直到完成。
人体临床试验通常分三个连续阶段进行，这些阶段可能重叠或合并：
•第一阶段。该生物候选产品最初被引入少量的人体受试者，并对安全性、剂量耐受性、吸收、代谢、分布、排泄进行测试，如果可能的话，以便及早了解其有效性。基因和细胞疗法的第一阶段临床试验通常在患者身上进行，而不是在健康志愿者身上。
•第二阶段。生物候选产品在有限的患者群体中进行评估，以确定可能的不良反应和安全风险，初步评估该产品候选产品对特定目标疾病的疗效，并确定剂量耐受性、最佳剂量和剂量计划。
•第三阶段。第三阶段临床试验通常被称为“关键”研究，它通常指的是一项研究，它提出了FDA或其他相关监管机构将用来确定是否批准一种生物制品的数据。在第三阶段研究中，生物候选产品被用于扩大的患者群体，通常是在充分和受控的临床试验中的多个地理分散的临床试验地点，以产生足够的数据来从统计上确认该产品的有效性和安全性供批准。这些临床试验旨在确定候选产品的总体风险/收益比，并为产品标签提供充分的基础。
批准后的临床试验，有时被称为4期临床试验，可以在初步批准后进行。这些临床试验是用来从预期治疗适应症的患者的治疗中获得额外的经验，特别是为了长期安全的随访。有时，产品的批准取决于上市后临床研究的完成。
在临床开发的所有阶段，监管机构(如FDA、EMA、欧盟成员国的国家主管机构和其他类似的监管机构)需要对所有临床活动、临床数据和临床试验研究者进行广泛的监测和审计。详细说明临床试验结果的年度进展报告必须提交给FDA。
书面的IND安全报告必须及时提交给FDA和调查人员：严重和意想不到的不良事件；来自其他试验、体内实验室测试或体外测试的任何发现，表明对人类受试者有重大风险；或任何临床上严重的可疑不良反应发生率比方案或研究人员手册中列出的增加。赞助商必须在15个历日内提交IND安全报告，在赞助商确定该信息有资格报告后。赞助商还必须在赞助商首次收到信息后七个历日内，将任何意外的、致命的或危及生命的疑似不良反应通知FDA。
FDA和类似的外国监管机构或赞助商或其数据安全监测委员会可以随时以各种理由暂停临床试验，包括发现研究对象或患者面临不可接受的安全风险。同样，如果临床试验不是按照IRB或类似外国监管机构的要求进行的，或者如果候选生物制品与患者受到意外的严重伤害有关，IRB和类似的外国监管机构可以暂停或终止对其机构的临床试验的批准。
FDA和欧盟类似的监管机构通常建议赞助商观察与基因治疗相关的潜在延迟不良事件的受试者长达15年。
在欧盟，临床试验由2022年1月31日生效的临床试验条例(EU)第536/2014号或CTR管理，废除并取代了以前的临床试验指令2001/20或CTD。CTR旨在协调和简化CTA，简化不良事件报告程序，改善临床试验的监督，并增加临床试验的透明度。具体来说，直接适用于所有欧盟成员国的CTR通过单一入口点--临床试验信息系统(CTIS)--引入了简化的申请程序，这是为申请准备和提交的一套文件，以及简化了临床试验赞助商的报告程序。已经采用了评估临床试验申请的统一程序，该程序分为两个部分。第一部分评估由试验赞助商选择的参考成员国的主管当局领导，涉及被认为在欧盟成员国之间科学协调的临床试验方面。然后，该评估报告将提交给所有有关成员国的主管当局，供其审查。第二部分由每个有关欧盟成员国的主管当局和道德委员会分别进行评估。个别欧盟成员国保留授权在其领土上进行临床试验的权力。正在进行的临床试验将在多大程度上受到CTR的管理，这将取决于个别临床试验的持续时间。对于在2023年1月31日之前根据CTD提出批准申请的临床试验，
CTD将继续在过渡期的基础上申请三年，直到2025年1月31日。到那时，所有正在进行的审判都将受制于《禁止酷刑公约》的规定。如果相关的临床试验申请是在CTR的基础上提出的，或者如果临床试验在2025年1月31日之前已经过渡到CTR框架，则CTR将适用于较早日期的临床试验。
如果医药产品被认为是转基因生物或转基因，则还可能需要获得欧盟成员国国家转基因主管部门的转基因批准。欧盟成员国之间在转基因批准的方法和时间表方面没有协调一致，这可能导致欧盟成员国之间的要求不同。此外，向欧盟成员国国家主管当局提交转基因生物批准申请，并不与必须通过CTI提交的临床试验批准申请同时提出。因此，包括需要单独批准的转基因生物的临床试验的发起人不能从提交单一申请档案以批准临床试验以及随后欧盟成员国的同步回应中受益。这可能会影响特定国家的研究启动。
临床试验的进行应遵循批准的临床试验方案、知情同意要求，包括患者知情同意、为此类研究设计和批准的程序和控制程序、公认的标准医学和科学研究程序，并根据GCP的相关原则和所有适用的法律法规进行。此外，基因治疗药物产品还必须遵守针对ATMP的GCP规则，该规则概述了具体的额外保障措施和要求。提高了对ATMP的记录保留要求，因为有相关的长期跟踪以及人的安全和可追溯性要求。
符合cGMP要求
生物制品制造商必须遵守适用的现行cGMP法规，包括质量控制和质量保证以及记录和文件的维护。制造商和参与制造和分销此类产品的其他人也必须向FDA和某些国家机构以及包括欧盟成员国主管当局在内的外国当局登记他们的机构。国内和国外制造企业在初次参与制造过程时，必须向FDA以及包括欧盟成员国主管当局在内的外国当局登记并提供额外信息。对经批准的制造地点的制造设备、工艺或位置的任何实质性更改必须向相关机构/当局报告。机构可能会受到政府当局(包括监管机构)的定期突击检查，以确保遵守cGMP要求和其他法律。发现问题可能导致政府实体对批准的BLA的产品、制造商或持有者或临床试验授权施加限制，并可能延伸到要求该产品从市场上撤回、发出警告或类似信件或寻求对该公司实施民事、刑事或行政制裁。FDA和包括欧盟成员国主管当局在内的外国当局将不会批准BLA，除非他们确定制造工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格内持续生产。
在临床试验的同时，公司开发关于候选产品的物理和生物特征的更多信息，并根据cGMP要求最终确定商业批量生产候选产品的工艺。为了帮助降低引入外来制剂或使用生物产品引起其他不良事件的风险，PHSA强调了对属性无法准确定义的产品进行制造控制的重要性。制造过程必须能够始终如一地生产高质量的候选产品批次，除其他要求外，赞助商必须开发测试最终生物产品的特性、强度、质量、效力和纯度的方法。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明候选生物产品在保质期内不会发生不可接受的变质。
对于同时是人类细胞或组织产品的候选产品，FDA还要求遵守当前的良好组织实践，即cGTP。这些是FDA和欧盟的法规，管理用于制造人类细胞、组织以及基于细胞和组织的产品或HCT/P的方法、设施和控制，HCT/P是用于植入、移植、输注或转移到人类受者体内的人类细胞或组织。GTP要求的主要目的是确保以细胞和组织为基础的产品的制造方式旨在防止传染病的引入、传播和传播。FDA和欧盟法规还要求纸巾机构向FDA或欧盟成员国主管当局登记和列出其HCT/P，并在适用时通过筛选和测试对捐赠者进行评估。
美国审查和审批流程
临床前试验和临床试验的结果，连同与产品CMC相关的详细信息，以及建议的标签等，都作为BLA的一部分提交给FDA，请求批准该产品在一个或多个适应症上销售。
根据修订后的处方药使用费法案(PDUFA)，每个BLA必须伴随着一笔可观的使用费。FDA每年调整PDUFA用户费用。PDUFA还对批准的生物制品征收年度计划费。在某些情况下可以免除或减免费用，包括免除小企业提出的第一次申请或孤儿疾病的产品适应症的申请费。
FDA在提交后60天内对BLA进行审查，以确定在该机构接受其备案之前它是否基本上完成了。FDA可以拒绝提交其认为不完整或在提交时不能适当审查的任何BLA，并可能要求提供更多信息。在这种情况下，必须重新提交BLA和补充信息。重新提交的申请在FDA接受备案之前也要进行审查。一旦提交的申请被接受，FDA就开始对BLA进行深入的、实质性的审查。
FDA审查BLA，以确定拟议的候选产品是否安全有效，是否适合其预期用途，以及候选产品是否按照cGMP生产，以确保和保存候选产品的身份、安全性、强度、质量、效力和纯度。FDA可以将新的生物制品或提出安全性或有效性难题的生物制品的申请提交给咨询委员会，通常是一个包括临床医生和其他专家的小组，以审查、评估和建议是否应该批准申请以及在什么条件下批准。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出决定时会仔细考虑这些建议。在产品审批过程中，FDA还将确定是否需要风险评估和缓解战略，或REMS，以确保候选产品的安全使用。REMS使用专业标签以外的风险最小化策略，以确保产品的好处大于潜在的风险。为了确定是否需要REMS，FDA将考虑可能使用该产品的人群的大小、疾病的严重性、该产品的预期益处、预期的治疗持续时间、已知或潜在不良事件的严重性，以及该产品是否为新的分子实体。REMS可以包括药物指南、医生沟通计划和确保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登记和其他风险最小化工具。如果FDA得出结论认为需要REMS，则BLA的赞助商必须提交建议的REMS；如果需要，FDA将不会批准没有REMS的BLA。
在批准BLA之前，FDA将检查生产候选产品的设施。FDA将不会批准候选产品，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保候选产品在要求的规格下一致生产。此外，在批准BLA之前，FDA通常会检查一个或多个临床地点，以确保临床试验是按照IND试验要求和GCP要求进行的。
根据BLA和附带的信息，包括对制造设施的检查结果，FDA可以签发批准信或完整的回复信。批准函授权该生物制品的商业营销，并提供特定适应症的具体处方信息。一封完整的回复信通常会概述提交文件中的不足之处，并可能需要大量额外的测试或信息，以便FDA重新考虑申请。如果这些不足之处在重新提交BLA时得到了FDA满意的解决，FDA将发出批准信。
如果候选产品获得了监管部门的批准，批准可能会明显限制在特定的疾病和剂量上，或者使用的适应症可能会受到限制。此外，FDA可能要求在产品标签中包括某些禁忌症、警告或预防措施。FDA可以对产品分销施加限制和条件，以REMS的形式开出处方或分发，或以其他方式限制任何批准的范围。此外，FDA可能要求进行上市后临床试验，有时被称为第四阶段临床试验，旨在进一步评估生物产品的安全性和有效性，并要求进行测试和监督计划，以监测已商业化的批准产品的安全性。
FDA已同意在PDUFA下对BLAS进行审查时设定具体的绩效目标。其中一个目标是在FDA接受BLA备案后10个月内审查标准BLAS，并在6个月内审查优先BLAS，从而做出审查决定。FDA并不总是达到其PDUFA标准和优先BLAS的目标日期，其审查目标可能会不时改变。如果FDA要求或BLA赞助商在PDUFA目标日期之前的最后三个月内提供关于提交材料中已经提供的信息的额外信息或澄清，则审查过程和PDUFA目标日期可延长三个月。
欧盟审查和批准程序
在欧盟，医药产品只有在相关MA获得批准后才能商业化。为了在欧洲经济区或欧洲经济区(由欧盟27个成员国加上挪威、冰岛和列支敦士登组成)的产品获得MA，申请者必须提交MAA，要么是根据EMA管理的中央程序，要么是欧盟成员国主管当局管理的程序之一(分散程序、国家程序或相互承认程序)。MA只能授予在欧盟成立的申请者。
中央程序规定由欧盟委员会授予对所有欧盟成员国都有效的单一并购。根据(EC)第726/2004号条例，对于特定产品，包括(I)生物技术产品，(Ii)被指定为孤儿药品的产品，(Iii)抗精神病药物和(Iv)含有用于治疗艾滋病毒/艾滋病、癌症、神经退行性疾病、糖尿病、自身免疫和其他免疫功能障碍以及病毒性疾病的新活性物质的产品，必须进行集中程序。对于含有用于治疗其他疾病的新活性物质的产品，以及具有高度创新性或集中过程有利于患者利益的产品，在相关批准时，通过集中程序的授权是可选的。
在集中程序下，EMA的人用药品委员会(CHMP)对产品进行初步评估。CHMP还负责几项授权后和维护活动，例如对现有MA的修改或扩展进行评估。评估MAA的最长期限为210天，不包括申请人在回答CHMP问题时提供补充信息或书面或口头解释的时间。在特殊情况下，CHMP可以批准加速评估。如果CHMP接受加速评估的请求，210天的时限将减少到150天(不包括时钟停顿)。然而，如果CHMP认为不再适合进行加速评估，它可以恢复到集中程序的标准时限。
与集中授权程序不同，分散的MA程序需要单独向产品销售所在的每个欧盟成员国的主管当局提出申请，并由其单独批准。这一申请与将通过中央程序提交给环境管理机构进行授权的申请相同。欧盟参考成员国在收到有效申请后120天内编写评估草案和相关材料草稿。由此产生的评估报告将提交给有关欧盟成员国，这些成员国必须在收到评估报告和相关材料后90天内决定是否批准该评估报告和相关材料。如果有关欧盟成员国出于对公共健康的潜在严重风险的担忧而不能批准评估报告和相关材料，争议内容可能会提交给药品机构负责人相互认可和下放程序协调小组-人进行审查。欧盟委员会随后的决定对所有欧盟成员国都具有约束力。
互认程序允许已经在一个欧盟成员国拥有授权的医药产品的公司申请这一授权，以获得其他欧盟成员国的主管当局的承认。与权力下放程序一样，相互承认程序的基础是欧盟成员国的主管当局接受其他欧盟成员国的主管当局对医药产品的认可。国家MA的持有人可以向欧盟成员国的主管当局提出申请，要求该主管当局承认由另一个欧盟成员国的主管当局交付的MA。
原则上，MA的初始有效期为5年。五年后，可根据欧洲金融管理局或最初授予该协议的欧盟成员国的主管当局对风险-收益平衡的重新评估，续签该协议。为支持申请，MA持有人必须在MA失效前至少九个月向EMA或主管当局提供电子通用技术文件的合并版本，该文件提供有关产品质量、安全性和有效性的最新数据，包括自授予MA以来引入的所有变化。欧盟委员会或欧盟成员国主管当局可根据与药物警戒有关的正当理由，决定继续为MA延长一个五年的续展期。一经其后最终续期，金融管理专员的有效期为无限期。任何授权在授权失效后三年内没有将医药产品实际投放到欧盟市场(对于集中式MA)或授权欧盟成员国的市场(对于非集中式MA)(所谓的日落条款)。
针对未得到满足的医疗需求并预计具有重大公共卫生利益的创新产品可能有资格获得一些加速开发和审查计划，如Prime Designation。符合Prime条件的产品必须针对有未得到满足的医疗需求的情况，并展示通过引入新的治疗方法或改进现有方法来满足未得到满足的医疗需求的潜力。具有Prime称号的候选产品的赞助商将获得好处，包括但不限于，及早与EMA进行积极主动的监管对话，频繁讨论临床试验设计和其他开发计划要素，以及在提交档案后可能加快MAA评估。
在欧盟，在尚未获得所有所需的安全性和有效性数据的情况下，可能会授予“有条件的”MA。如果证明符合以下所有标准，欧盟委员会可以批准医药产品的有条件并购：(I)医药产品的利益-风险平衡为正，(Ii)申请人很可能能够在授权后提供全面的数据，(Iii)医药产品满足未得到满足的医疗需求，以及(Iv)患者立即可获得医药产品的好处大于仍需要额外数据这一事实所固有的风险。有条件的MA必须满足生成丢失数据或确保增加安全措施的条件。它的有效期为一年，必须每年续签，直到所有相关条件都满足为止。一旦提供了任何悬而未决的研究，条件MA就可以转换为传统MA。然而，如果这些条件没有在EMA设定的时间框架内得到满足并得到欧盟委员会的批准，MA将停止续签。
在“特殊情况下”，如果申请人能够证明，即使在产品获得授权和实施特定程序后，它也无法提供有关正常使用条件下的疗效和安全性的全面数据，也可以授予MA。这些情况尤其可能发生在预期的适应症非常罕见，而且在当时的科学知识状况下，不可能提供全面的信息，或者当生成数据可能违反普遍接受的伦理原则时。与有条件的MA一样，在特殊情况下授予的MA是指拟被授权用于治疗罕见疾病或未得到满足的医疗需求的医药产品，而申请人并不持有授予标准MA所需的完整数据集。不过，与有条件收购不同的是，在特殊情况下申请认可的申请人其后无须提供遗失的数据。虽然“在特殊情况下”的MA是最终批准的，但医药产品的风险-收益平衡每年都会得到审查，如果风险-收益比不再有利，MA将被撤回。
欧盟的制造业法规
各种要求适用于医药产品的制造和向欧盟市场投放。在欧盟制造医药产品需要制造授权，而向欧盟进口医药产品需要允许进口的制造授权。制造授权持有人必须遵守适用的欧盟法律、法规和指南中规定的各种要求，包括欧盟cGMP标准。同样，医药产品在欧盟境内的分销必须遵守适用的欧盟法律、法规和准则，包括要求持有欧盟成员国主管当局授予的适当的分销授权。如果不遵守欧盟或欧盟成员国适用于医药产品制造的要求，营销授权持有人和/或制造和进口授权，或MA持有人和/或分销授权持有人可能受到民事、刑事或行政制裁，包括暂停制造授权。
审批后要求
FDA和欧盟对生物制品的严格和广泛的监管在获得批准后仍在继续，特别是在cGMP要求方面。制造商必须遵守cGMP法规中适用的要求，包括质量控制和质量保证以及记录和文件的维护。其他适用于生物制品的审批后要求包括报告可能影响分发产品的身份、效力、纯度和总体安全性的cGMP偏差、记录保存要求、报告不良反应、报告最新的安全和疗效信息以及遵守电子记录和签名要求。在BLA获得批准后，该产品也可能需要正式批次发布。如果产品必须由FDA正式发布，制造商将向FDA提交每批产品的样品，以及显示该批次生产历史和对该批次进行的所有测试结果的摘要的发布协议。FDA还可能在发布批次用于分销之前对一些产品进行某些验证性测试。此外，FDA还就生物产品的安全性、纯度、效力和有效性进行与监管标准相关的实验室研究。不遵守FDA批准后的规定可能会导致撤销产品批准和许可。
赞助商还必须遵守FDA或欧盟和/或适用的欧盟成员国管理广告和促销要求的法律和要求，例如禁止为产品批准的标签(或欧盟产品特性摘要)中未描述的用途或患者群推广产品(称为“标签外使用”)。发现以前未知的问题或未能遵守适用的监管要求，可能会导致对产品的销售进行限制或将该产品从市场上撤回，并可能受到民事或刑事制裁。此外，对制造工艺或设施的更改通常需要事先获得FDA或外国主管监管机构的批准才能实施，对批准的产品的其他类型的更改，如增加新的适应症和额外的标签声明，也需要进一步审查和批准。
孤儿和RMAT指定
在美国，用于治疗影响不到20万人的罕见疾病，或影响超过20万人，但预计无法收回治疗药物的开发和营销成本的产品，可能有资格被指定为孤儿。在欧盟，如果产品赞助商能够证明：(I)产品旨在诊断、预防或治疗危及生命或慢性衰弱的疾病；(Ii)当提出申请时，此类疾病在欧盟影响不超过10,000人中的5人，或(B)产品没有孤儿身份带来的好处，将不会在欧盟产生足够的回报，不足以证明开发医疗产品的必要投资是合理的，则该医药产品可被欧盟委员会指定为孤儿医药产品；以及(Iii)没有欧盟授权的令人满意的授权方法来诊断、预防或治疗这种疾病，或者即使有这种方法，产品也将对受该疾病影响的人有重大好处。
一旦一种被指定为孤儿的药品获得了上市授权，该产品就可以从该药物在美国被批准的七年期间和在欧盟被批准的长达十年的特定孤儿适应症的市场独占期中受益。如果制造商不再能够断言产品符合孤儿指定标准，或者不能供应足够数量的产品，它可能会失去孤儿市场的排他性。在欧盟，如果在第五年结束时确定产品不再符合其获得孤儿医药产品目的地所依据的标准，包括能够根据现有证据证明原始孤儿医药产品是足够有利可图的而不足以证明维持市场排他性是合理的，或者如果疾病的流行率已超过门槛，则市场排他性期限可缩短至六年。此外，在以下情况下，在十年期间，可向具有相同孤儿适应症的类似医药产品授予MA：(I)如果申请人同意第二次最初的孤儿医药产品申请，(Ii)如果最初的孤儿医药产品的制造商无法供应足够的数量；或(Iii)如果第二申请人能够证明其产品虽然相似，但比最初的孤儿医药产品更安全、更有效或在临床上更好。公司可以自愿将一种产品从孤儿产品登记册中删除。
RMAT指定旨在加快对细胞疗法、治疗性组织工程产品、人类细胞和组织产品或使用此类疗法或产品的任何组合产品的审查，这些产品旨在治疗、修改、逆转或治愈严重或危及生命的疾病或状况，并且其初步临床证据表明有可能解决此类疾病或状况的未满足的医疗需求。
指定RMAT提供了潜在的好处，包括更频繁地与FDA开会讨论候选产品的开发计划，以及有资格对相关BLA进行滚动审查和优先审查。被授予RMAT认证的产品也有资格根据合理地可能预测长期临床益处的替代物或中间终点，或依赖于从大量地点获得的数据，包括通过扩展到更多地点，获得加速批准。然而，RMAT的指定不会改变FDA的产品批准标准。此外，如果随着临床数据的出现而不再符合资格标准，RMAT的指定可能会被撤销。
临床试验数据披露
许多司法管辖区对赞助商负有强制性的临床试验信息义务。在欧盟，CTR确立了与临床试验信息有关的透明度要求，它确立了一项一般原则，根据该原则，除非出于保护个人数据或商业机密信息、保护欧盟成员国之间与准备评估报告有关的机密通信或确保有效监督欧盟成员国进行临床试验的理由而有理由保密，否则应公开CTI中包含的信息。如果披露存在压倒一切的公共利益，这一保密例外可能会被推翻。与进行临床试验有关的数据和文件的公布将按照特定的时间表进行。时间表由EMA确定，并根据文件和临床试验的分类确定。
此外，关于查阅文件的第1049/2001号条例，或《ATD条例》，以及欧盟有关查阅文件的政策0043，为欧盟的利害关系方提供了一项广泛的权利，可以向欧盟有关各方提交查阅文件的请求，以获取由环境事务管理局掌握的某些信息。只有非常有限的信息免于披露(即商业机密信息，其解释越来越狭隘并受保护的个人数据)。一旦这些数据进入公共领域，竞争对手就有可能在世界任何地方的自己的研发项目中访问和使用这些数据。
虽然我们目前在市场上没有任何产品，但我们可能会受到联邦政府以及我们开展业务的州和外国司法管辖区当局的额外医疗法规和执法的约束。这些法律包括但不限于：
•联邦医疗保健反回扣法规，除其他事项外，禁止个人和实体直接或间接、公开或隐蔽地以现金或实物形式索取、提供、接受或提供报酬，以诱导或奖励个人推荐或购买、订购或推荐任何商品或服务，而这些商品或服务可根据联邦医疗保险和医疗补助计划支付；
•联邦民事和刑事虚假申报法，包括联邦虚假申报法和民事金钱惩罚法，这些法律禁止个人或实体故意向联邦政府(包括联邦医疗保险和医疗补助计划)提交或导致向联邦政府提交虚假或欺诈性的付款或批准索赔，或通过虚假陈述来避免、减少或隐瞒向联邦政府付款的义务；
•1996年的联邦《健康保险可携性和责任法案》，或称HIPAA，对实施欺诈任何医疗福利计划的计划施加刑事和民事责任，还制定了联邦刑法，除其他外，禁止明知和故意伪造、隐瞒或掩盖重大事实，或就医疗福利、项目或服务的交付或付款作出任何重大虚假陈述；
•HIPAA，经《健康信息技术促进经济和临床健康法》及其实施条例修订，规定了保护某些医疗保健提供者、健康计划和医疗信息交换所持有的可单独识别的健康信息的隐私、安全和传输的义务，包括强制性合同条款，称为承保实体，以及为其提供涉及可单独识别的健康信息的服务的个人和实体，称为商业伙伴以及承保分包商；
•根据2010年患者保护和平价医疗法案创建的联邦医生支付阳光法案，经2010年医疗保健和教育协调法案修订，或统称为ACA，要求某些药品、设备、生物制品和医疗用品制造商每年向医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)报告与向医生(目前定义为包括医生、牙医、视光师、足科医生和脊医)、其他医疗保健专业人员(如医生助理和护士从业人员)和教学医院、医生及其直系亲属持有的所有权和投资利益进行付款和其他价值转移有关的信息；
•类似的州和外国法律和条例，例如州反回扣和虚假索赔法，可能适用于涉及由非政府第三方付款人，包括私营保险公司报销的保健项目或服务的销售或营销安排和索赔；一些州法律要求制药公司遵守制药业的自愿合规准则和联邦政府颁布的相关合规准则，要求药品制造商报告与向其他保健提供者和保健实体支付和以其他方式转移价值、营销支出或药品定价有关的信息；和/或确保销售人员的注册；和
•国家和外国法律在特定情况下管理健康信息的隐私和安全，其中许多法律在很大程度上彼此不同，而且往往不被HIPAA抢先，从而使合规工作复杂化。
如果我们的业务被发现违反了适用于我们的任何此类法律或任何其他政府法规，我们可能会受到重大处罚，包括但不限于行政、民事和刑事处罚、损害赔偿、罚款、返还、削减或重组我们的业务、排除参与联邦和州医疗保健计划、监禁、暂停或撤销我们与商业批准的产品有关的营销和商业化，以及如果我们受到公司诚信协议或类似协议的约束，以解决有关不遵守这些法律的指控，则我们可能受到额外的报告要求和监督，其中任何一项都可能对我们的业务运营能力和财务业绩产生不利影响。对调查做出回应可能会耗费时间和资源，并可能分散管理层对业务的注意力。任何此类调查或和解都可能增加我们的成本，或以其他方式对我们的业务产生不利影响。
医疗改革
美国和一些外国司法管辖区正在考虑或已经颁布了一些额外的立法和监管提案，以改变医疗保健系统，如果获得批准，这些提案可能会影响我们销售候选产品的盈利能力。在美国和其他地方的政策制定者和付款人中，有很大的兴趣推动医疗体系的改革，其既定目标是控制医疗成本、提高质量和扩大准入。在美国，制药业一直是这些努力的重点，其中包括主要的立法举措，如ACA，通过医疗保健系统的变化来降低医疗成本，包括限制药品和生物制药产品的定价、覆盖范围和报销，特别是在政府资助的医疗保健计划下，以及加强政府对药品定价的控制。除其他事项外，ACA及其实施条例解决了一种新的方法，即针对某些药品和生物制品，包括与我们的候选产品类似的产品，计算制造商在医疗补助药品退税计划下的退税，这些产品是吸入、输液、滴注、植入或注射的，提高了医疗补助药品退税计划下制造商欠下的最低医疗补助退税，将医疗补助药品退税计划扩大到使用在医疗补助管理的护理组织中登记的个人的处方，对某些品牌处方药的制造商征收新的年费和税，创建了一个新的以患者为中心的结果研究所，该研究所为增加联邦政府比较有效性研究的项目提供激励，建立了新的联邦医疗保险D部分承保缺口折扣计划，制造商现在必须同意在其承保间隔期内向符合条件的受益人提供适用品牌药品谈判价格的70%的销售点折扣，作为制造商的门诊药物纳入联邦医疗保险D部分承保的条件，并为后续生物产品创建了许可框架。
ACA的某些方面受到了法律和政治挑战，以及废除或取代ACA的某些方面的努力。例如，2021年6月17日，美国最高法院驳回了一项基于程序理由的挑战，该挑战辩称，ACA整体上是违宪的，因为“个人授权”被国会废除了。在美国最高法院做出裁决之前，总裁·拜登于2021年1月28日发布了一项行政命令，启动了一个特殊的投保期，目的是通过ACA市场获得医疗保险。行政命令还指示某些政府机构审查和重新考虑限制获得医疗保健的现有政策和规则，包括重新审查医疗补助示范项目和豁免计划，包括工作要求，以及通过医疗补助或ACA获得医疗保险覆盖范围造成不必要障碍的政策。此外，2022年8月16日，总裁·拜登签署了2022年通胀削减法案，将个人在ACA市场购买医疗保险的强化补贴延长至2025年。从2025年开始，爱尔兰共和军还通过新建立的制造商折扣计划，显著降低受益人的最大自付成本，从而消除了联邦医疗保险D部分计划下的“甜甜圈漏洞”。ACA有可能在未来受到司法或国会的挑战。目前尚不清楚拜登政府的额外挑战和医疗改革措施将如何影响ACA。
自ACA颁布以来，美国还提出并通过了其他立法修改。2011年8月，《2011年预算控制法案》(Budget Control Act Of 2011)等法案为国会制定了削减开支的措施。一个赤字削减联合特别委员会的任务是建议在2013年至2021年期间至少削减1.2万亿美元的赤字，但该委员会无法达到所需的目标，从而触发了立法自动削减到几个政府项目。这包括2013年4月生效的每财年向提供者支付的医疗保险总额减少2%，由于随后对法规的立法修订，包括2018年两党预算法和2023年综合拨款法案，除非采取额外的国会行动，否则将一直有效到2032年。此外，总裁·拜登于2021年3月11日签署了《2021年美国救援计划法案》，从2024年1月1日起，取消了针对单一来源和创新多来源药物的法定医疗补助药品退税上限，目前该上限为药品平均制造商价格的100%。2013年1月，《2012年美国纳税人救济法》(American纳税人救济法，简称ATRA)签署成为法律，其中包括进一步减少了向包括医院和癌症治疗中心在内的几家医疗服务提供者支付的医疗保险，并将政府追回向医疗服务提供者多付款项的诉讼时效从三年延长到五年。此外，国会正在考虑额外的医疗改革措施。
此外，鉴于处方药和生物制品价格的上涨，政府最近加强了对药品定价做法的审查。这种审查导致了最近的几项总统行政命令、国会调查以及拟议和颁布的联邦和州立法，这些立法旨在提高产品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府计划的药品报销方法。此外，2021年7月，拜登政府发布了一项行政命令，名为“促进美国经济中的竞争”，其中有多项针对处方药的条款。作为对拜登行政命令的回应，2021年9月9日，美国卫生与公众服务部(HHS)发布了一份应对高药价的综合计划，其中概述了药品定价改革的原则，并列出了国会可以采取的各种潜在立法政策，以及HHS可以采取的推进这些原则的潜在行政行动。目前还不清楚这些措施或类似措施是否会在未来实施。此外，爱尔兰共和军，除其他事项外，(1)指示卫生和公众服务部谈判某些单项的价格-
(2)在联邦医疗保险B部分和D部分征收回扣，以惩罚超过通胀的价格上涨。这些规定从2023财年开始逐步生效。2023年8月29日，HHS宣布了将接受价格谈判的前十种药物的清单，尽管联邦医疗保险药品价格谈判计划目前受到法律挑战。目前尚不清楚爱尔兰共和军将如何实施，但可能会对制药业产生重大影响。此外，为了回应拜登政府2022年10月的行政命令，卫生与公众服务部于2023年2月14日发布了一份报告，概述了由CMS创新中心测试的三种新模型，这些模型将根据它们降低药物成本、促进可获得性和提高医疗质量的能力进行评估。目前还不清楚这些模型是否会在未来的任何医疗改革措施中使用。在州一级，立法机构越来越多地通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制、营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。
在美国、欧盟和我们的候选产品的其他潜在重要市场，政府当局和第三方付款人越来越多地试图限制或监管医疗产品和服务的价格，特别是新的和创新的产品和疗法，这导致了较低的平均销售价格。此外，美国对管理型医疗保健的日益重视以及欧盟对国家和地区定价和报销控制的日益重视将给产品定价、报销和使用带来额外压力，这可能会对我们未来的产品销售和运营结果产生不利影响。这些压力可能来自管理型医疗集团的规则和实践、司法裁决以及与联邦医疗保险、医疗补助和医疗改革、药品报销政策和一般定价相关的政府法律法规。
定价、覆盖范围和报销
治疗产品的定价和报销在很大程度上将决定该产品的可负担性，该产品是否被开出并供应给患者，私营保险公司可能会考虑政府的报销方法。由于这些拟议和颁布的法律以及其他行动，对于我们获得监管批准的任何候选产品的覆盖范围和报销状态存在重大不确定性，特别是对于新产品。在国内外市场，任何获得批准的产品的销售和报销都将在一定程度上取决于第三方支付者，如政府医疗计划、商业保险和托管医疗组织为此类产品提供保险的程度，以及建立足够的报销水平。第三方付款人越来越多地挑战医疗产品和服务的价格，并实施控制以管理成本。第三方付款人可以将承保范围限制在批准清单上的特定产品，也称为配方表，其中可能不包括FDA批准的特定适应症的所有产品。此外，我们可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明我们产品的成本效益。如果第三方付款人认为我们的产品与其他疗法相比不具成本效益，这些付款人可能不会在他们的计划下被批准为福利后覆盖我们的产品，或者如果他们这样认为，报销水平可能不足以让我们在有利可图的基础上销售我们的产品。
在欧盟，不同国家的定价和补偿方案差别很大。欧盟为其成员国提供了各种选择，以限制其国家健康保险制度提供补偿的产品范围，并控制供人使用的医疗产品的价格。欧盟成员国可以批准产品的具体价格，也可以对将产品投放市场的公司的盈利能力采取直接或间接控制的制度。其他欧盟成员国允许公司固定自己的产品价格，但监测和控制处方量，并向医生发布指导以限制处方。最近，欧盟许多国家提高了药品折扣要求，随着各国试图管理医疗支出，这些努力可能会继续下去。一些国家还可能要求完成额外的研究，将特定候选产品的成本效益与目前可用的疗法进行比较(所谓的卫生技术评估)，以便获得报销或定价批准。卫生技术评估，或称HTA，是对特定医疗产品在个别国家的国家医疗系统中使用的公共健康影响、治疗影响以及经济和社会影响进行评估的程序。关于特定医药产品的HTA的结果往往会影响欧盟个别成员国主管当局给予这些医药产品的定价和补偿地位。2021年12月，欧盟HTA条例获得通过。尽管HTA法规已于2022年1月生效，但它将从2025年1月12日开始适用，在此期间将采取与实施相关的准备和步骤。HTA条例旨在促进欧盟成员国在评估卫生技术方面的合作，并为在这些领域进行联合临床评估的欧盟一级的合作提供基础。根据HTA进行的评估结果可能导致欧盟成员国之间医药产品报销水平的平等性提高。见“风险因素--即使我们能够将任何批准的产品商业化，这些产品也可能无法从美国和我们寻求商业化的其他国家/地区的第三方付款人那里获得保险和足够的补偿，这可能会损害我们的业务.”
环境监管
有关安全工作条件、环境保护和有害物质的美国联邦和州法律，包括《职业安全与健康法》、《资源节约与回收法》和《有毒物质控制法》，都会影响我们的业务。这些法律和其他法律规范了我们对各种生物、化学和放射性物质的使用、处理和处置，这些物质用于我们的行动，以及由我们的行动产生的废物。我们现在或将来遵守这些法律和法规可能会产生巨大的成本。如果我们的运营导致环境污染或使个人暴露在危险物质中，我们可能会承担损害赔偿和政府罚款的责任。我们相信，我们在实质上遵守了适用的环境法律和法规，继续遵守这些法律和法规不会对我们的业务产生实质性影响。然而，我们无法预测这些法律法规的变化可能会如何影响我们未来的运营。
隐私监管
我们正在或可能会受到美国和其他外国司法管辖区众多隐私和数据安全法律和法规的约束，包括(如果适用)联邦贸易委员会法案、欧盟一般数据保护法规或欧盟GDPR、欧盟GDPR，因为它凭借修订后的2018年欧盟(退出)法案第3条而成为英国法律的一部分，或英国GDPR，以及经2020年加州隐私权法案修订的2018年加州消费者隐私法案，或统称为CCPA。
GDPR的范围很广，对我们提出了几项要求，其中包括与个人数据相关的个人对个人数据的控制、我们必须向个人提供有关我们处理其个人数据的通知、我们必须维护的文件、个人数据的安全性和保密性、数据泄露通知以及在处理个人数据时使用第三方处理器。GDPR还对将个人数据转移到欧盟委员会认为不能提供足够水平的隐私和数据安全的国家(包括美国)实施严格的规则。GDPR授权对违规行为处以巨额罚款和其他纠正行动，包括可能高达2000万欧元(750万GB)的罚款或违规公司全球年收入的4%，以金额较大者为准，最终禁止数据处理或与处理由法律授权代表其利益的各类数据主体或消费者保护组织提起的个人数据有关的私人诉讼。与国际数据传输相关的GDPR要求不仅适用于第三方交易，也适用于我们与我们的子公司(如法国Sangamo)之间的信息传输，包括员工信息。GDPR增加了我们在处理个人数据方面的责任和潜在责任，特别是考虑到我们收购了Sangamo France，我们可能需要建立额外的机制来确保遵守GDPR，这可能会转移管理层的注意力，增加我们的业务成本。
在美国，联邦、州和地方政府制定了许多隐私和数据安全法律，包括关于数据泄露通知、个人数据隐私和消费者保护的法律。例如，CCPA适用于属于加州居民的消费者、商业代表和员工的个人数据，并要求企业在隐私通知和尊重加州居民行使与其个人数据相关的某些隐私权的请求中提供详细披露。CCPA规定，每一次故意违规行为最高可处以7500美元的民事罚款，并允许受某些数据泄露影响的私人诉讼当事人追回重大法定损害赔偿。尽管CCPA(与美国其他全面的隐私法一样)豁免了一些在临床试验中处理的数据，但CCPA可能会增加合规成本，并可能增加我们可能保留的有关加州居民的其他个人数据的责任。其他几个州以及联邦和地方各级也制定或提出了类似的法律。这些法律可能会使合规工作进一步复杂化，并可能增加我们和我们所依赖的第三方的法律风险和合规成本。
遵守这些和任何其他适用的隐私和数据安全法律法规是一个严格且耗时的过程，我们可能需要建立额外的机制，以确保遵守新的数据保护规则。如果我们不遵守任何此类法律或法规，我们可能面临巨额罚款和处罚，这可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生不利影响。此外，法律并不一致，如果发生大范围的数据泄露，遵守法律的成本也很高。见“风险因素--我们目前和未来与医疗保健提供者、客户和第三方付款人的关系要求我们遵守适用的反回扣、欺诈和滥用、隐私、数据安全和其他医疗保健法律和法规。如果我们不遵守这些规定，我们可能面临监管机构的调查或行动、诉讼以及巨额罚款和处罚，我们的业务、声誉、经营业绩、财务状况和前景可能会受到不利影响。”
人力资本管理
我们的使命和我们的员工
在Sangamo，我们致力于将突破性的科学转化为改变患者生活的基因组药物。我们是一群热情的生物技术专业人员，拥有多年的经验和技术专长，致力于开发一流的基因组药物。我们接受协作、纪律和效率，同时欢迎新的想法和刺激个人发展。我们鼓励和拥抱多样性、公平和包容，并相信这将加强我们朝着一个共同目标的工作：改变我们旨在服务的患者的生活。
我们视员工为履行使命的最有价值的资产之一。我们在竞争激烈的生物技术行业竞争，吸引、留住和培养一批有才华的员工对我们的战略和我们有效竞争的能力至关重要。我们致力于发展和留住我们的劳动力。仍然缺乏具有发现、开发和制造基因组药物经验的有技能的个人，这种情况很可能会持续下去。因此，生物制药公司和学术机构之间继续存在争夺拥有这些技能的个人的竞争。
我们的价值观
我们相信，当我们将我们的核心价值观与我们的使命相结合时，成功就来了。我们的使命是提供基因组药物，以取代今天的对症治疗，并改变患者的生活。我们的核心价值观是：
•做对病人正确的事:
◦我们有目的地合作，并以造福患者的结果为动力。
◦我们努力把病人的安全和护理质量放在第一位。
◦病人的需求驱使我们有送药的紧迫感。
◦我们承担起从生物伦理学的角度开拓基因组医学领域的责任。
◦我们采取包容各方的方式来指导我们的发展努力。
•通过团队合作取得成功:
◦我们的共同愿景是，基因组医学将改变患者的生活和医疗保健领域。
◦我们是一群充满激情和敬业的个人，他们积极和开放地合作，执行并推动我们的业务向前发展。
◦我们清楚地定义我们的优先事项，进行沟通，并采取集体责任，为所有利益攸关方交付成果。
◦我们坚韧不拔，决心共同取得成功，因为患者依赖于我们。
•通过明智的决策实现创新:
◦我们勇往直前，坚持不懈，迫切追求在基因组医学领域取得成功的创新之旅。
◦我们挖掘科学可能性，目标是解锁严重疾病的新治疗方案。
◦我们努力通过灵活、包容和高效的决策来实现我们的业务目标。
◦我们从数十年的科学经验中学习和成长，以开发医学前沿的治疗方法。
◦我们从失败中吸取教训，并寻求不断提高业绩，作为实现突破之旅的一部分。
•培养归属感:
◦我们制定共同的目标，创造一种归属感。
◦我们是一家公司，在这里，不同的个人可以蓬勃发展，成长和发展他们的专业知识，同时把他们真实的自我带到工作中。
◦我们感觉与当地社区、我们生活的环境和我们服务的患者社区有联系。
◦我们齐聚一堂，了解我们的科学知识，推动我们业务的发展。
◦我们拥护多样性、公平和包容。
◦我们致力于培育多样化和包容性的环境，以促进医疗公平。
我国的人力资本管理
我们的人力资源职能侧重于吸引和招聘候选人、领导力培训和发展、多元化和包容性努力、包括薪酬和福利在内的整体奖励方案，以及员工敬业度和留住。截至2023年12月31日，我们的全球人力资源职能由8名全职人力资源专业人员组成。
截至2023年12月31日，我们在美国、法国和英国拥有405名全职员工。在这些员工中，303人位于美国，主要位于旧金山湾区，95人位于法国瓦尔邦，其余7人位于英国伦敦附近。在这些员工中，有102名员工是2023年11月宣布的裁员计划的一部分，预计将在2024年第二季度基本完成。2024年3月1日，我们的董事会批准了我们法国业务的缩减和相应的裁员，我们预计将于2024年底完成。Sangamo预计，此次裁员将导致法国所有职位的取消。
在405名全职雇员中，180人主要从事研究和开发活动，138人主要从事技术业务和制造，87人主要从事一般和行政活动。我们还根据特殊或临时项目或特定专门知识的需要聘请独立承包商和顾问提供服务。
为了管理我们的人力资源，我们在内部跟踪和报告关键人才指标，包括按业务部门和国家/地区划分的员工人数、历史人数增长、营业额、新员工和离职人数、开放角色和员工人口统计数据(包括性别、种族和民族)。我们的高级管理人员使用这些指标来帮助进行资源规划、招聘和留住计划，以及设计我们的薪酬和福利计划。我们每季度与我们董事会的薪酬委员会分享这些指标，以帮助它履行其职责，建立我们的企业薪酬理念，管理我们的薪酬和福利计划，评估我们高管和关键员工的表现，并审查和监督管理层发展和继任计划。
我们的员工全年都会参与员工敬业度调查。这项调查的结果继续帮助我们更好地了解员工的文化、工作动态和总体承诺，并确定将提高员工整体敬业度的重点领域。
我们对多元化、公平和包容的承诺
我们坚信，在一个多元化的工作环境中，Sangamo的所有员工都能在没有歧视、骚扰、偏见和偏见的包容环境中茁壮成长。我们的目标是尊重和尊重所有人，并为所有Sangamo员工提供平等的机会和基于优点的公平待遇。通过拥抱多样性和包容性，我们努力创建一个致力于合作开发创新解决方案的组织，以支持与我们的价值观一致的Sangamo使命。在Sangamo，我们培育了一种文化和环境，在这种环境中，不同的背景和观点不仅得到尊重和倾听，而且还得到拥抱和庆祝。多样化、公平和包容的心态和文化不仅对一个积极参与和尽职尽责的工作场所至关重要，而且在为患者提供创新解决方案方面也是至关重要的。
以下是Sangamo基于自我认同的截至2023年12月31日的美国员工统计数据：
我们通过由来自整个组织的三个专职员工小组领导的协作方法来促进多样性、公平和包容性，这三个小组是：Dei委员会、Dei倡导者和Dei领军者。这三个小组共同努力，确定公司的重点领域，并实施战略性和有影响力的Dei计划，以加强Sangamo的文化和建立社区。我们继续与生命科学关怀组织合作，这是一个非营利性组织，其使命是利用生命科学公司的资源来帮助减少贫困的影响。我们还参与了彭博性别平等指数，以更好地使我们的投资和倡议与我们的员工保持一致。
我们的薪酬和福利
鉴于我们行业的高度竞争性以及招聘和留住员工对我们成功的重要性，我们努力为我们的员工提供我们认为非常有竞争力的全面薪酬方案，包括薪酬、福利和发展机会。这一方案包括等于或高于市场水平的薪酬；员工和家庭成员的医疗福利；符合条件的美国员工的健康储蓄账户，其雇主缴费高于市场水平；丰厚的带薪假期福利；探亲假；丧亲假；灵活的工作时间；退休和/或养老金计划的缴费；补充长期残疾计划；精神健康福利和现场健身房准入。此外，我们还为员工提供每月津贴，用于健康和福祉方面的支出。我们还通过授予股票期权和/或限制性股票单位，为全球每一名全职员工提供Sangamo股权的好处。我们的美国员工还有资格参加员工股票购买计划，该计划提供了以至少15%的折扣购买我们的普通股的机会。
属性
Sangamo总部设在加利福尼亚州里士满，在加利福尼亚州布里斯班和法国瓦尔邦设有更多工厂。我们正在关闭2024年在加利福尼亚州布里斯班和法国瓦尔邦的工厂。
商标和商号
Better Treateutics by Design是美国的注册商标，表达生命是欧盟和英国的注册商标，Sangamo是澳大利亚、加拿大、欧盟和英国的注册商标。Sangamo治疗和Sangamo治疗设计是澳大利亚、加拿大、欧盟、日本和英国的注册商标。他们已经被允许，但还没有在美国注册。Universal gene Recognition、Universal GENETOOLS和ZFP Treatment的商标在加拿大注册。本年度报告中以Form 10-K格式提及的所有其他商标或商号均为其各自所有者的财产。
可用信息
我们的网站位于Www.sangamo.com。本年度报告Form 10-K、我们的Form 10-Q季度报告、我们当前的Form 8-K报告以及根据交易法第13(A)或15(D)节提交或提供的这些报告的修正案，在我们以电子方式向美国证券交易委员会或美国证券交易委员会存档或提供这些材料后，在合理可行的范围内尽快在我们的网站上免费提供。在我们网站上找到或通过我们的网站访问的信息不是本10-K表格年度报告的一部分，也不会被纳入本年度报告。此外，美国证券交易委员会还设有一个网站www.sec.gov，其中包含以电子方式向美国证券交易委员会提交的报告、委托书和信息声明以及其他有关发行人的信息。
项目1A--风险因素
我们的业务涉及重大风险，如下所述。在对我们的普通股作出投资决定之前，您应该仔细考虑这些风险，以及本公司10-K年度报告中的其他信息，包括我们的财务报表和相关说明以及“管理层对财务状况和经营业绩的讨论和分析”。发生下列任何事件或事态发展都可能对我们的业务、经营结果、财务状况和前景产生重大不利影响。在这种情况下，我们普通股的市场价格可能会下跌，你可能会损失你的全部或部分投资。此外，还有下面没有描述的其他风险，这些风险要么是我们目前不知道的，要么是我们目前认为不重要的，这些额外风险也可能对我们的业务、运营或我们普通股的市场价格造成重大损害。
与我们的财务有关的风险
自成立以来，我们已经发生了重大的运营亏损，并预计在可预见的未来我们将继续蒙受亏损。
我们有经常性净亏损的历史，包括截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度分别为2.578亿美元和1.923亿美元，自1995年开始运营以来，我们还产生了其他方面的运营亏损。这个
我们未来亏损的程度和盈利的时间是不确定的，我们预计在可预见的未来会出现亏损。我们从一开始就致力于开发我们的ZF技术，这已经并将继续需要大量的研发支出。到目前为止，我们的资金来自发行股票证券、来自合作协议的收入、我们技术的非治疗性应用方面的其他战略合作伙伴关系、联邦政府研究赠款和研究基金会授予的赠款。随着我们继续开发我们的临床前核心神经学治疗计划和衣壳工程平台，我们预计在未来几年将继续招致额外的运营亏损。如果产生大量产品收入和实现盈利所需的时间比我们目前预期的要长，或者如果我们无法通过股权融资或其他资金来源产生流动性，我们可能会被迫进一步缩减或暂停或完全停止我们的业务。
我们是否有能力继续作为一家持续经营的企业运营，这是一个很大的疑问。我们需要大量的额外资金来执行我们的运营计划，并继续作为一家持续经营的企业运营。如果我们没有及时获得足够的资金，或者根本没有足够的资金，我们将被要求采取额外的行动来满足我们的流动性需求，包括额外的成本削减措施，例如进一步降低运营费用和推迟、缩小、停止或改变我们的研发活动，这将对我们的业务和前景产生重大不利影响，或者我们可能被要求完全停止运营，清算我们的全部或部分资产，和/或根据美国破产法寻求保护，您的投资可能会全部或部分损失。未来股权证券的出售和发行也将对我们的股东造成严重稀释。
自成立以来，我们已产生重大经营亏损及负经营现金流，且尚未实现盈利。根据我们目前的运营计划，我们估计截至2023年12月31日的可用现金、现金等价物和有价证券，加上潜在的未来成本削减，将足以为我们的计划运营提供资金，直到2024年第三季度。我们的财务状况令人对我们是否有能力继续作为一家持续经营企业经营产生重大疑问。我们能否继续作为一个持续经营的企业运营取决于我们筹集大量额外资金的能力，以资助我们的运营和支持我们的研究和开发工作，包括推进我们的临床前和临床项目，如表10—K年度报告所述。在这方面，我们一直在寻求，并将继续积极寻求大量额外资金，包括通过公共或私人股本或债务融资，特许权使用费融资或其他来源，如战略合作和其他直接投资我们的项目。迄今为止，我们未能取得该等额外资本。如果我们无法在短期内获得额外资金，我们可能会根据美国破产法寻求保护。我们已探讨并继续探讨申请破产保护是否符合本公司及持份者的最佳利益。额外资本可能无法以可接受的条款或根本无法获得。尤其是，对我们有能力继续作为持续经营企业经营的看法，可能会使我们更难获得融资以继续经营，尤其是鉴于目前具有挑战性的宏观经济及市场状况。此外，我们可能无法吸引新的投资，因为我们新重新确定了核心神经病学临床前项目的投机性质。倘吾等未能及时或根本未能获得足够资金，吾等将须采取额外行动以满足吾等的流动资金需求，包括额外成本削减措施，例如进一步削减营运开支，以及延迟、缩减范围、停止或更改吾等的研发活动，而这将对吾等的业务及前景造成重大不利影响。或者我们可能被要求完全停止运营，清算我们的全部或部分资产，和/或根据美国破产法寻求保护，您可能会失去全部或部分投资。
在这方面，2023年4月，我们宣布重组运营并削减人员，大幅减少我们在加州的内部制造和同种异体研究足迹，即2023年11月的重组；2023年11月，我们宣布进一步重组运营和削减人员，或11月的重组，包括战略转型，将资源集中在我们专有的以神经病学为重点的表观遗传调节计划和AAV衣壳蛋白交付技术上，并将包括我们总部在内的所有美国业务转移到我们位于加利福尼亚州里士满的设施。2024年3月1日，我们的董事会批准了我们在法国的业务逐步结束，并在2024年底之前关闭我们在法国Valbonne的工厂，或法国的重组。虽然我们预计4月、11月和法国的重组将分别在2024年第三季度、2024年第二季度和2024年第四季度完成，但由于每一次重组可能发生的事件，我们也可能产生目前未考虑到的其他费用或现金支出。此外，我们可能无法在预期的时间表上实现这些成本削减措施和其他成本削减计划的预期效益，或者我们可能会比预期更快地使用我们的可用资金，否则可能会加速我们的流动性需求，并可能迫使我们进一步削减或暂停或完全停止我们的业务。此外，我们历来在一定程度上依赖合作伙伴为我们的临床前和临床项目提供资金，并以其他方式推进。然而，我们与赛诺菲的合作协议于2022年6月终止，我们与Biogen和诺华的合作协议于2023年6月终止，我们与Kite的合作协议将于2024年4月到期，我们预计此类协议不会延期。虽然我们可能会找到新的合作伙伴，他们可以推进这些合作的一些项目，以及我们的Fabry病基因治疗计划和我们的CAR-Treg细胞治疗计划，但我们还没有，也可能永远不会成功地以及时、可接受的条款或根本不成功地这样做，否则我们可能无法筹集足够的额外资金
在这种情况下，我们在这些项目上的投资将得不到任何回报。无论如何，我们需要大量的额外资金，以推进这些合作的主题项目以及我们的Fabry病和CAR-Treg细胞治疗项目，并推进我们的核心神经学项目，否则将执行我们目前的运营计划。
如果我们通过公开或私募股权发行筹集更多资本，包括根据我们与Jefferies LLC的市场发售计划进行的出售，我们现有股东的所有权权益将被稀释，鉴于我们目前的股价下跌，这种稀释可能会很大，而且任何新股权证券的条款可能优先于我们的普通股，并包括高于我们普通股的权利。如果我们通过特许权使用费融资或其他合作、战略联盟或与第三方的许可安排来筹集额外资本，我们可能需要向我们的候选产品、技术、未来收入流或研究计划放弃某些有价值的权利，或者以可能不有利的条款授予许可。如果我们通过债务融资筹集额外资本，我们可能会受到特定金融契约或契约的限制或限制我们采取特定行动的能力，例如招致额外债务、进行资本支出或进行某些交易，任何这些都可能限制我们将候选产品商业化或作为企业运营的能力。
此外，当我们将重点放在专有人类疗法上时，我们将需要寻求FDA或其他类似外国监管机构对我们候选产品的监管批准，这一过程可能会使每个产品的成本超过数亿美元。由于我们无法控制的外部因素，例如新兴生物科技公司的股票市场波动，以及美国和海外的总体经济和市场状况，我们在进入资本市场时可能会遇到困难。特别是，我们筹集大量额外资本为我们的业务提供资金的能力可能会受到全球经济状况以及美国和世界各地信贷和金融市场的中断和波动的不利影响，就像最近所经历的那样。我们不能确定我们是否能够以我们可以接受的条款获得融资，或者根本不能。如果我们不能及时获得足够的资金，将对我们继续经营的能力以及我们开发我们的技术和产品的能力产生不利影响。
如果我们寻求根据《美国破产法》进行重组，我们未来的运营将是不确定的，这样的重组可能不会成功，和/或导致我们普通股持有者无法恢复。如果我们不能成功重组，我们可能会被迫清算我们的部分或全部资产。
根据我们目前的运营计划，截至2023年12月31日，我们的现金、现金等价物和有价证券预计只能在2024年第三季度之前满足我们的流动性要求。尽管我们一直在积极寻求，并将继续积极寻求大量额外资本，包括通过公共或私人股本或债务融资、特许权使用费融资或其他来源，如战略合作和对我们计划的其他直接投资，但到目前为止，我们一直未能获得任何此类额外资本。因此，我们一直在探索，并将继续探索，申请破产保护是否符合我们公司和我们的利益相关者的最佳利益。如果我们根据《美国破产法》申请救济，我们的运营、我们开发我们的候选产品和执行我们的运营计划的能力以及我们作为持续经营企业继续经营的能力将受到与破产程序相关的风险和不确定因素的影响，其中包括：我们执行、确认和完善重组计划的能力；破产程序的额外巨额成本和相关费用；我们获得足够资金使我们能够摆脱破产并随后执行我们的业务计划的能力；以及我们遵守任何此类融资条款和条件的能力；我们在正常过程中继续运营的能力；我们与我们的合作者、交易对手、员工和其他第三方保持关系的能力；我们以合理可接受的条款和条件获得、维持或续签对我们的运营至关重要的合同的能力；我们吸引、激励和留住关键员工的能力；第三方使用美国破产法的某些条款终止合同的能力，而无需首先寻求破产法院的批准；第三方寻求并获得法院批准以终止或缩短排他期的能力，使我们能够提出和确认重组计划，任命受托人，或将根据美国破产法第11章进行的程序转换为根据美国破产法第7章进行的程序；以及我们的利益相关者和在我们的破产程序中拥有利益的其他第三方的行动和决定，这些行动和决定可能与我们的运营和战略计划不一致。我们破产程序的任何延误都会增加我们可能无法重组业务和摆脱破产程序的风险，并可能增加我们与破产程序相关的成本或导致长期运营中断。此外，我们需要事先获得破产法院的批准，才能在任何破产程序过程中进行非正常业务过程中的交易，这可能会限制我们对某些事件做出及时反应或利用某些机会的能力。由于与任何破产程序相关的风险和不确定性，我们无法准确预测或量化在任何此类程序中可能发生的事件的最终影响。不能保证，如果我们根据美国破产法寻求保护，我们将从任何此类程序中脱颖而出，成为一家持续经营的公司，或者我们普通股的持有者将从任何破产程序中获得任何追回。
如果我们无法根据美国破产法第11章寻求保护，或者如果我们寻求保护，成功地摆脱了此类诉讼，我们可能有必要根据美国破产法第7章寻求保护。
适用于我们全部或部分业务的破产法。在这种情况下，将根据美国破产法确定的优先顺序，指定或选举第7章受托人清算我们的资产进行分配。我们认为，根据破产法第7章进行清算将导致向我们的利益相关者进行的分派比根据破产法第11章可能获得的分派要少得多，或者根本不进行分派，这主要是因为资产可能不得不在短期内以不良方式出售或以其他方式处置，而不是以受控的方式和作为持续经营的企业。在这种情况下，您可能会损失部分或全部投资。
我们已经完全减值了我们的商誉和无限期无形资产，我们的长期资产已经记录了重大减值，如果我们的长期资产未来进一步减值，我们可能需要记录重大的额外费用。
如果环境变化或事件发生表明存在减值，我们每年或更频繁地测试商誉、无限期无形资产和长期资产的减值。市场状况的任何重大变化，包括我们股票价格的持续下跌，表明账面价值下降，可能会在该变化为人所知的期间产生减值。例如，在截至2023年12月31日的年度内，我们确认了155.0美元的减值费用。我们现在已经完全减值了我们的商誉和无限期无形资产，并显著减值了我们的长期资产。有关这些减值费用的更多信息，请参见附注6-8。商誉、无限期无形资产和其他长期资产的减值在本年度报告10-K表格第二部分第8项“财务报表和补充数据”所载的合并财务报表附注中。
情况的变化，其中许多是我们无法控制的，或与评估我们长期资产的适当估值所使用的假设和估计相关的众多变量的变化，可能会在未来导致我们的长期资产产生重大额外减值费用，这可能会对我们的经营业绩产生不利影响。
我们利用净营业亏损来抵消未来应税收入的能力可能会受到限制。
虽然我们结转的一定数额的联邦净营业亏损(但受百分比限制)，但我们联邦和所有州结转的相当大一部分净营业亏损将分别从2024年和2029年开始到期，如果不使用的话。到期结转的净营业亏损可能到期未使用，无法抵销未来的所得税负债。此外，根据修订后的1986年《国内税法》第382和383条，以及州法律的相应规定，如果一家公司经历了一次“所有权变更”，这通常被定义为在三年期间其股权所有权价值变化超过50个百分点，该公司使用变更前净营业亏损结转和其他变更前税收属性来抵销变更后收入或税收的能力可能是有限的。我们在过去经历了所有权的变化，未来我们还可能经历更多的所有权变化，这是我们随后股票所有权变化的结果，其中一些可能不是我们所能控制的。如果发生所有权变更，我们使用我们的净营业亏损结转的能力受到实质性的限制，这将损害我们未来的经营业绩，因为它实际上增加了我们未来的纳税义务。此外，在州一级，可能会有一段时间暂停使用或以其他方式限制使用净营业亏损结转，这可能会加速或永久增加州政府应缴税款。因此，如果我们赚取应课税收入净额，我们可能无法使用我们的净营业亏损的全部或大部分结转和其他税务属性，这可能会导致我们未来的纳税义务增加，并对我们未来的现金流产生不利影响。
与我们的候选产品和技术的研究、开发、监管批准和商业化相关的风险
我们是一家生物技术公司，重新确定了临床前的重点，没有批准的产品或产品收入。我们的成功在很大程度上取决于支持候选产品进入临床的临床前研究，以及随后的临床试验结果，这些结果证明了我们候选产品的安全性、有效性和耐用性，令监管机构满意。获得积极的临床试验结果和监管批准是昂贵、漫长、具有挑战性和不可预测的，对于任何候选产品来说都可能永远不会发生。
我们是一家生物技术公司，没有经过批准的产品或产品收入。在2023年我们重新调整战略优先顺序后，我们预计将把几乎所有的努力集中在我们的核心临床前神经学项目上。因此，我们可能会发现，我们减少了在候选产品或适应症上的支出和资源，这些产品或适应症后来被证明比我们的核心临床前神经学课程具有更大的商业潜力。我们在当前和未来研发项目上的支出可能不会产生任何商业上可行的产品。
如果我们成功地筹集到执行我们的运营计划所需的额外资金，并继续作为一家持续经营的企业运营，如果我们的临床前研究得到支持，我们预计将在未来对我们的候选产品启动临床试验。我们现在和将来在很大程度上依赖于我们的临床前研究和后续临床试验的结果，不能保证现在或将来对我们的候选产品进行的临床试验的最终结果将
证明我们的任何候选产品的安全性和有效性。此外，我们的候选产品都没有获得监管部门的批准。获得积极的临床试验结果和监管批准是昂贵、漫长、具有挑战性和不可预测的，对于我们的任何候选产品来说都可能永远不会发生。如果我们不能从我们的临床前研究和随后的临床试验以及监管部门对我们的候选产品的批准中获得积极的结果，我们来自候选产品的预期收入和我们的盈利前景将受到不利影响，这可能会导致我们普通股的市场价格大幅下降。
进行临床试验和获得监管批准是复杂的，并使我们的业务面临许多风险，包括潜在的意外成本和延误。
我们必须进行广泛的临床试验，以证明我们的候选产品的安全性和有效性，以使监管机构满意，以便获得商业化所需的监管批准。我们在进行后期临床试验方面的经验有限，可能不具备完成此类试验所需的资源和专业知识。临床试验费用昂贵、耗时长且不可预测。我们不能保证任何临床试验将按计划进行或如期完成，如果有的话。一个或多个临床试验的失败可能发生在任何阶段。可能推迟或阻止成功或及时完成临床开发和监管批准的事件包括：
•延迟与监管部门就临床试验设计达成共识；
•延迟与预期的临床研究组织或CRO和临床试验地点就可接受的条款达成协议；
•在每个临床试验地点延迟开放临床试验地点或获得所需的IRB伦理委员会或国家主管当局的批准；
•在招募、筛选和招募合适的患者参与我们的临床试验和给入组患者剂量方面的延迟或中断，例如辉瑞于2022年3月实施的原癌基因fitelparvovec第三阶段仿射试验中暂停给更多患者剂量，并于2022年9月取消；
•监管当局对我们或我们合作者的临床试验施加临床暂停，例如FDA对2021年11月实施并于2022年3月取消的girococogene fitelparvovec 3期仿制试验施加的临床暂停；
•我们、我们聘请的任何CRO或任何其他第三方未能遵守临床试验要求；
•未按照FDA的《良好临床操作规范》和《良好实验室操作规范》，或适用于欧盟和其他国家的可比外国规定执行；
•我们的候选产品的测试、验证、制造和交付到临床现场的延迟，包括与我们签订合同执行某些功能的第三方的延迟，或者由于我们候选产品的制造或配方更改的结果；
•延迟让患者完全参与试验或返回治疗后随访；
•临床试验地点或患者退出试验的；
•选择需要较长时间的临床观察或结果数据分析的临床终点；
•与候选产品相关的严重不良事件或其他安全问题的发生，被认为超过了它们的潜在好处，导致审批延迟或其他监管限制，或损害我们的声誉；
•在其他发起人进行的同类药物临床试验中发生严重不良事件或其他安全问题的；
•未能证明候选产品对其建议的适应症是安全有效的；
•需要修改或提交新的临床方案的法规要求和指南的变化；
•意外成本和开支以及缺乏足够的资金来开发我们的候选产品；以及
•失去关键知识产权的许可证。
我们尚未与监管机构就某些候选产品的完整开发途径达成协议，这些机构有能力更改有关可批准终点的决策或指导，特别是在这些领域的技术持续发展之际。例如，我们知道另一家公司正在开发一种治疗血友病A的基因疗法，FDA建议该公司完成其III期研究，并提交所有研究参与者的两年随访安全性和有效性数据，尽管该公司和FDA此前曾
同意支持BLA所需的数据范围。虽然我们和辉瑞预计III期AFFINE试验的关键数据读取将基于所有研究参与者的全面分析，但当前50名患者达到FVIII表达稳定状态12个月后，FDA或其他类似的外国监管机构可以确定我们需要在本试验中治疗比预期更多的患者，或者跟踪患者的时间比预期更长，以产生所需的本公司认为，本公司的业务、前景和股票市场价格可能会对本公司的竞争地位和商业可行性产生重大不利影响，或本公司需要对试验进行其他修改，其中任何修改都可能对完成试验和寻求监管部门批准的能力产生负面影响，进而对本公司的竞争地位和商业可行性造成重大不利影响，从而对本公司的业务、前景和股票的市场价格造成重大不利影响。
由于某些候选产品及其技术的新颖性，支持监管批准所需的终点可能与最初预期的不同。如果无法成功完成候选产品的临床前和临床开发，或在预期时间内完成此类试验，可能会导致我们增加成本，或损害我们从产品销售中获得收入的能力，或实现监管和商业化里程碑和特许权使用费，或缩短我们可能拥有独家经营权的任何期限。
即使候选产品成功获得FDA和类似的国外监管机构的批准，任何批准都可能包含与特定年龄组的使用限制、警告、注意事项或禁忌症相关的重大限制，或者可能受到繁重的批准后研究或风险管理要求的限制。此外，我们候选产品的任何监管批准一旦获得，可能会被撤销、更改或暂停。如果我们无法在一个或多个司法管辖区获得并维持对候选产品的监管批准，或任何批准包含重大限制，我们将无法产生预期收入，并可能难以实现盈利，这将对我们的业务运营和财务状况造成不利影响。
我们的核心临床前神经病学项目的研发工作处于早期阶段，这些项目是我们目前研究和开发工作的重点。我们在将候选产品从研究项目推进到临床前和临床开发时可能遇到困难，并且可能无法利用具有更大商业机会或更有可能成功的候选产品。
我们正在为我们的核心临床前神经学项目进行早期研发工作，这些项目是我们目前研发工作的重点。我们还没有证明我们有能力成功地开始对我们的核心临床前神经学项目的任何候选产品进行任何临床试验。我们打算将我们的核心神经学项目候选产品从研究项目推进到临床前开发，并提交新的IND、临床试验批准申请和在其他司法管辖区进行人体临床试验评估我们候选产品所需的同等文件。准备和提交进行临床试验的申请需要我们进行严格且耗时的临床前测试和研究，并准备与我们候选产品的毒性、安全性、制造、化学和临床方案等相关的文件。我们可能会遇到无法预见的困难，这些困难可能会推迟或以其他方式阻碍我们成功地执行这一战略。例如，我们在制造候选产品时可能会遇到问题，并且可能无法证明候选产品配方的一致性。我们的临床前试验可能产生阴性或不确定的结果，这可能会导致我们决定，或者可能导致监管机构要求我们进行额外的临床前试验。如果我们不能在临床前试验中获得积极的结果，我们可能会决定完全放弃一种候选产品。此外，我们完成并提交此类申请以进行临床试验的能力可能取决于合作者的支持以及他们根据相关合作协议及时履行义务的情况。如果我们的合作者无法履行此类义务，或者如果他们选择放慢或推迟候选产品的开发，我们可能无法及时提交临床试验申请，甚至根本无法提交。此外，提交进行临床试验的申请涉及巨大的成本和人力，我们可能没有足够的资源和人员来完成所有预期申请的提交，这可能迫使我们缩减申请数量或放弃我们认为有希望的潜在申请。我们实施临床前和临床开发战略的任何延迟、暂停或减少都可能对我们的业务产生不利影响，并导致我们普通股的市场价格下跌。
此外，如果我们现有的候选产品没有获得监管部门的批准或没有成功商业化，那么我们业务的成功将取决于我们通过发现、授权或收购继续扩大我们的产品线的能力。我们可能无法做到这一点。如果我们确实确定了用于许可或收购的潜在产品候选，我们可能无法与许可方或卖方达成可接受的条款。此外，可能存在与候选产品相关的风险和责任，而我们的尽职调查工作未能发现、未向我们披露、我们未充分评估或我们无法有效管理。此外，由于各种原因，我们可能无法实现此类许可或收购的预期收益，包括候选产品在临床试验中被证明不安全或有效、我们无法成功地将候选产品整合到我们的运营中，或者预期收益无法在预期时间内实现。
研究和临床前研究的成功或早期临床试验的结果可能并不代表在以后的试验中取得的结果。同样，临床试验的初步、初步或中期数据可能与最终数据有很大不同。
研究和临床前研究或早期临床试验的结果不一定预示着未来的临床试验结果，临床试验的初步、初步和中期结果也不一定代表最终结果。我们的候选产品可能无法在临床试验中表现出预期的安全性和有效性，尽管在临床前研究中证明了积极的结果，或者成功地通过了初步临床试验或临床试验的初步阶段。例如，不能保证我们最近在NHPS的临床前研究中显示的STAC-BBB衣壳变异体的效果在任何人类受试者的临床试验中都会转化为类似的结果。我们无法在使用STAC-BBB衣壳的临床试验中展示阳性结果，可能会导致进一步开发我们的衣壳平台和结合或依赖使用STAC-BBB衣壳或我们可能发现的其他衣壳的表观遗传调节疗法的延迟和困难，或者可能需要我们完全停止开发此类疗法。
我们不时会公布或报告初步、初步或中期数据。来自我们和我们的合作者的临床试验的初步、初始或中期数据可能不能指示试验的最终结果，并且可能会随着患者登记的继续和/或更多患者数据的出现而面临一个或多个临床结果可能发生重大变化的风险。在这方面，这些数据可能显示出临床受益的初步证据，但随着对患者的持续跟踪和更多患者数据的获得，存在任何治疗效果对患者不持久和/或随着时间的推移而减少或完全停止的风险。初步数据、初始数据或临时数据仍须遵守审计和核查程序，这可能导致最终数据与这些初步数据、初始数据或临时数据大相径庭。因此，在获得最终数据之前，应仔细考虑初步数据、初始数据或临时数据。例如，不能保证辉瑞和我们在2023年12月宣布的关于giroctocogene fitelparvovec的1/2期ALTA研究的更新数据中显示的FVIII水平将在未来的后续研究或来自ALTA研究或3期仿射试验的任何其他数据中持续存在。ALTA研究显示，FVIII的平均水平在最初达到峰值后，往往会在峰值后降至较低水平，然后趋于稳定。我们无法预测随着时间的推移，这种趋势是否会继续下降，以及下降的程度会有多大。由于这一原因以及潜在的其他原因，在适用的ALTA研究和3期仿制临床试验的最终结果中，girococogene fitelparvovec可能最终无法显示出令监管机构满意的持久、安全和有效的临床益处，即使监管当局满意，这种益处也可能不足以生产出商业上可行的产品。
不能保证我们任何悬而未决的临床试验都会成功。我们的许多候选产品目前使用我们的ZF技术平台，包括ZFN和ZF转录调控技术，该技术尚未产生任何批准的治疗产品。此外，我们的大多数候选产品仍处于临床前开发阶段，从未显示出任何临床益处。此外，我们的工程壳体，包括STAC-BBB，还在继续发展，尚未用于任何经批准的产品。如果使用ZF技术平台和病毒传递系统的我们的候选产品不能展示安全、有效和持久的结果，我们可能会被迫暂停或终止部分或全部候选产品的开发，或者寻求替代技术来开发或交付候选产品。
此外，通过临床试验的候选产品的失败率很高。生物制药行业的许多公司在后期临床试验中遭受了重大挫折，即使在临床前试验和早期临床试验中取得了令人振奋的结果。从临床前和临床活动中获得的数据可能会受到不同的解释，这可能会推迟、限制或阻止监管部门的批准。任何此类挫折都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。
我们的候选产品在寻求批准的每个司法管辖区都要经历漫长且不可预测的监管批准过程。
任何人类治疗产品必须获得FDA、欧盟委员会或类似的外国监管机构等监管机构的批准，才能在其管辖的司法管辖区内销售。获得监管部门批准的过程漫长且不可预测，候选产品可能经受不住这一过程中的严格测试。在美国开始人体临床试验之前，我们必须向FDA提交IND。美国以外的某些国家也有类似的程序，要求在人体临床试验开始之前提交临床试验申请，很像IND。例如，在欧盟，每项临床试验都必须向赞助商希望进行临床试验的欧盟成员国的每个国家主管当局和相关伦理委员会提交临床试验批准申请。只有在IND生效和/或获得CTA后，才能开始临床试验。有关适用于我们候选产品的监管审批流程的详细信息，请参阅《企业-政府监管条例》。虽然有一些重叠，但进行临床试验和寻求上市批准的监管要求因司法管辖区而异。不能保证所生成的安全性研究和其他数据将足以允许我们在计划或一旦生成的所有司法管辖区进行临床试验，也不能保证此类临床试验数据将足以在我们打算寻求此类批准的所有司法管辖区获得上市批准。如果我们不能获得必要的监管批准来进行临床试验并将我们的候选产品商业化，或者
如果此类审批被推迟或暂停，我们的业务、前景和我们普通股的市场价格将受到不利影响。
我们可能无法识别、鉴定和招募足够的患者进行临床试验，或及时完成临床试验，这可能会延迟或阻止我们继续进行候选产品的开发。
识别、鉴定和招募患者参加我们候选产品的临床试验，并完成这些临床试验对我们的成功至关重要。患者入组和试验完成受以下因素影响：
•患者群体的规模和识别患者的程序；
•试验方案的设计；
•资格和排除标准；
•接受研究的产品候选产品的感知风险和收益；
•基因组方法治疗疾病的风险和益处；
•竞争疗法和临床试验的可用性；
•与我们或我们合作者的临床试验自愿暂停有关的延迟或中断，例如先前于2022年3月自愿暂停在fitelparvovec的III期AFFININE试验中招募和给药额外患者，暂停已于2022年9月解除，以及试验中心的激活；
•监管机构对我们或我们合作者的临床试验实施临床搁置，例如FDA先前对Giroctocogene fitelparvovec的III期AFFININE试验实施的临床搁置，该搁置已被解除，以及Sangamo和我们的合作者可能无法及时或以可接受的条款解除监管机构实施的临床搁置，或根本无法解除监管机构实施的临床搁置；
•正在调查的疾病的严重程度；
•对潜在患者进行基因检测的可用性；
•为潜在患者提供临床试验地点的近似性和可用性；
•患者的要求和期望特征；
•获得和维护患者同意的能力；
•参加试验的患者在试验结束前退出的风险；
•医生的病人转介做法；以及
•有能力在治疗期间和治疗后充分监测患者。
我们临床试验的时间取决于我们招募患者参与以及完成所需随访期的能力。我们的竞争对手还在开发许多其他候选产品，他们争夺的是相同的有限患者人群。如果我们无法及时招募必要数量的患者，我们可能无法在预期的时间表内完成临床试验，或根本无法完成临床试验，这可能会对我们候选产品的竞争地位和商业可行性造成负面影响，或延迟或减少我们预期从我们候选产品获得的产品收入、里程碑付款或专利费付款。
此外，我们和辉瑞此前宣布，在Giroctocogene fitelparvovec的III期AFFININE试验中接受治疗的部分患者在治疗后出现了大于150%的FVIII活性，辉瑞决定自愿暂停本试验中额外患者的筛选和给药，以实施拟议的方案修正案，旨在为提高FVIII水平的临床管理提供指导。在自愿暂停后，FDA暂停了这项临床试验，随后于2022年3月取消。尽管辉瑞启动的自愿暂停已解除，试验重新启动，招募、入组和给药已完成，但我们无法向您保证，此类试验的数据将及时发布（如果有的话）。3期AFFINE试验的持续延迟或额外暂停可能会对进行和完成试验以及寻求监管部门批准的预计时间表产生负面影响，这反过来又可能对giroctocogene fitelparvovec的竞争地位和商业可行性造成重大不利影响，从而对我们的业务、前景和普通股的市场价格造成重大不利影响。
此外，如果由于与基因药物相关的不良事件的负面宣传、类似患者群体的竞争性临床试验或其他原因而愿意参加我们的临床试验的患者较少，则对我们的候选产品进行临床试验和提交临床数据的时间可能会推迟。这些延迟可能会导致成本增加、临床试验的限制或终止，以及产品开发时间表的延迟。如果我们被迫扩大到更多的司法管辖区来应对这些挑战，可能会带来额外的成本、延误和风险。如果我们不能按计划成功进行临床试验，将对我们的业务、财务状况、运营结果、前景和我们普通股的市场价格产生不利影响。
RMAT、孤儿药物指定、快速通道指定或Prime等特殊监管指定可能不适用于我们的候选产品，或者可能不会导致更快的开发或监管审查或批准过程。
我们的候选产品已获得RMAT认证，用于治疗严重的血友病A和法布里病。此外，我们的一些候选产品，包括我们治疗Fabry病的候选产品，也获得了FDA的孤儿药物称号和EMA的Prime Quality，还有一些产品还被EMA指定为孤儿药物。包括美国和欧盟在内的一些司法管辖区的监管机构可能会将患者人数相对较少的药物指定为孤儿药物。此外，我们治疗法布里病的候选产品于2023年5月获得FDA快速通道认证。有关这些特殊监管指定的其他信息，请参阅“企业-政府监管”。
如果我们要求我们当前或未来的其他候选产品获得此类指定，则不能保证FDA、欧盟委员会或类似的外国监管机构会批准我们的任何候选产品获得此类指定。此外，此类指定并不保证任何监管机构将加快对这些候选产品的监管审查或最终批准，也不限制任何监管机构在我们的候选产品获得上市批准之前，将此类指定授予其他公司的候选产品的能力，这些公司在我们的候选产品获得上市批准之前，对待我们的候选产品具有相同的适应症。这样的指定也可以被撤销。如果随着临床数据的出现而不再符合资格标准，RMAT的指定可以被撤销。如果任何监管机构确定指定请求存在重大缺陷，或者如果制造商无法保证足够数量的产品来满足患有这种罕见疾病或疾病的患者的需求，则可以撤销孤儿药物的排他性。此外，如果FDA认为我们的临床开发项目的数据不再支持快速通道的指定，它可能会撤回该指定。仅有快速通道指定并不能保证符合FDA优先审查程序的资格。
我们的候选产品可能会导致不良副作用或具有其他特性，可能会推迟或阻止其监管审批、限制已批准的适应症或商业潜力，或在任何潜在的上市审批后导致重大负面后果。
在进行临床试验期间，患者向他们的研究医生报告他们的健康变化，包括疾病、伤害和不适。通常，不可能确定正在研究的候选产品是否导致了这些情况，特别是因为我们正在研究的许多疾病都有复杂的共病。如果临床经验表明候选产品有副作用或引起严重或危及生命的副作用，候选产品的开发可能会失败或延迟，或者，如果候选产品已获得监管部门的批准，可能会被撤销，这将严重损害我们的业务、前景、经营业绩和财务状况。
在过去，基因治疗有几个显著的副作用，包括报道的白血病和死亡病例，在使用其他基因组疗法的其他试验中看到。基因治疗仍然是一种相对较新的疾病治疗方法，可能会产生更多的副作用。由于遗传物质或用于携带遗传物质的产品的其他成分的持续生物活性，接触基因治疗产品后还存在显著延迟不良事件的潜在风险。基因治疗产品治疗可能出现的副作用包括给药后早期的免疫反应，虽然不一定对患者的健康不利，但可能会大大限制治疗的有效性。未来可能会出现不良副作用，包括SAE，这可能会推迟或阻止适用候选产品的任何进一步开发或潜在商业化。
即使我们的产品开发工作取得成功，即使获得必要的监管批准，我们的产品也可能无法获得医生、患者、医疗保健付款人和医疗界的市场认可。
即使我们未来可能开发或收购的任何候选产品获得监管部门的批准，批准的产品也可能无法获得医生、医疗保健付款人、患者或医学界的市场接受。市场对经批准的产品的接受度取决于许多因素，包括：
•临床试验证明该产品的有效性和安全性；
•该产品获得批准的临床适应症和患者人群；
•医生、治疗中心和患者接受该产品为安全有效的治疗方法；
•医生、医院和第三方付款人采用新的基因组疗法；
•与替代疗法相比，该产品的潜在和可感知的优势；
•该产品在更广泛的患者群体中的安全性，包括在批准的适应症之外使用；
•对产品与其他药物一起使用的任何限制；
•任何副作用的流行率和严重程度；
•FDA或其他类似外国监管机构的产品标签或产品插入要求；
•产品和竞争产品进入市场的时机；
•产品制造和分销流程的发展；
•与替代治疗相关的治疗费用；
•提供保险和适当的补偿，以及在第三方付款人和政府当局没有覆盖或补偿不足的情况下，患者是否愿意自付费用；
•相对方便和容易管理；以及
•我们的销售和营销努力以及我们的合作者的努力的有效性。
如果我们的任何候选产品获得批准，但未能获得医生、患者、医疗付款人或治疗中心的市场接受，我们将无法从批准的产品中产生大量收入，这将损害我们的盈利能力。
即使我们能够将任何批准的产品商业化，这些产品也可能无法从美国和我们寻求将其商业化的其他国家/地区的第三方付款人那里获得保险和足够的补偿，这可能会损害我们的业务。
我们成功地将任何产品商业化的能力在一定程度上将取决于这些产品和相关治疗的覆盖范围和适当补偿的程度。政府当局和第三方付款人，如私人健康保险公司和健康维护组织，决定他们将覆盖哪些药物并确定报销水平，这可能会影响对任何批准的产品的需求或价格。考虑到我们正在开发的候选产品的性质，一些患者可能只需要治疗一次(例如，单剂给药)，这类产品的定价结构以及与患者一生中的慢性治疗相比，转向单剂治疗的覆盖范围和报销水平存在很大不确定性。如果其他公司建立新的定价结构或商业模式，包括基于长期疗效的证明进行支付，我们为产品定价或获得补偿的能力可能会受到不利影响。如果这种定价结构或商业模式不能为我们的研发、制造和商业化努力提供足够的资金，我们的业务可能会受到不利影响。
除了对我们某些候选产品的潜在定价结构存在不确定性外，成本控制是医疗保健行业的一种反复出现的趋势。政府当局和第三方付款人试图通过限制某些药物的覆盖范围和报销金额来控制成本。我们不能确保我们商业化的任何产品都有覆盖范围和足够的报销，如果有报销，报销水平是多少。如果无法获得报销或仅限量报销，我们可能无法成功地将我们获得监管部门批准的任何候选产品商业化。我们无法迅速从政府资助和私人支付人那里获得我们开发的任何经批准的产品的承保范围和有利可图的报销率，这可能会对我们的经营业绩、我们筹集产品商业化所需资金的能力以及我们的整体财务状况产生不利影响。
许多欧盟成员国定期审查其医药产品的报销程序，这可能会对报销状况产生不利影响。我们预计，欧盟成员国的立法者、政策制定者和医疗保险基金将继续提出和实施成本控制措施，例如降低最高价格、降低或缺乏报销范围，以及鼓励使用更便宜、通常是通用的产品作为品牌产品的替代品，和/或通过平行进口获得的品牌产品，以降低医疗成本。这些措施可能包括对我们可能成功开发的候选产品收取的价格限制，以及我们可能获得监管部门批准的候选产品的价格，或者政府当局或第三方付款人为这些产品提供的报销水平。此外，越来越多的欧盟和其他外国国家使用在其他国家制定的医药产品价格作为“参考价格”，以帮助确定本国境内的产品价格。因此，一些国家医药产品价格的下降趋势可能会导致其他国家出现类似的下降趋势。
此外，为了在一些欧洲国家(包括一些欧盟成员国)获得我们产品的报销，我们可能需要汇编额外的数据，将我们产品的成本效益与其他现有疗法进行比较。在一些欧盟成员国，包括代表较大市场的国家，医疗产品的HTA正在成为定价和补偿程序中越来越常见的一部分。HTA的结果往往会影响欧盟个别成员国主管当局给予这些医药产品的定价和补偿地位。目前，欧盟成员国之间的定价和补偿决定受到特定医药产品的HTA影响的程度各不相同。2021年12月，欧盟通过了HTA条例，该条例将于2025年开始实施，旨在协调整个欧盟的HTA临床效益评估。然而，个别欧盟成员国将继续负责评估卫生技术的非临床(例如，经济、社会和伦理)方面，并就定价和报销做出决定。如果我们无法在欧盟成员国对我们可能成功开发并获得监管批准的候选产品保持有利的定价和报销地位，那么这些产品在欧盟的任何预期收入和增长前景都可能受到负面影响。
最近颁布和未来的立法，包括可能不利的定价法规或其他医疗改革举措，可能会增加我们获得监管部门批准并将我们的候选产品商业化的难度和成本，并影响我们可能获得的价格。
管理新药产品的监管审批、覆盖范围、定价和报销等方面的法规因国家而异。在美国和一些外国司法管辖区，有关医疗保健系统的立法和监管变更以及拟议的变更可能会阻止或推迟我们的候选产品的监管审批，限制或监管审批后的活动，并影响我们成功销售我们获得监管批准的任何候选产品的能力。此外，鉴于处方药和生物制品成本的上涨，政府最近加强了对生物药品定价做法的审查。这种审查导致了最近的几项总统行政命令、国会调查以及拟议和颁布的联邦和州立法，这些立法旨在提高产品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府对生物制药产品的计划报销方法。在州一级，立法机构越来越多地通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制以及营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。有关医疗改革活动和当前定价框架的讨论，请参阅“企业-政府监管--医疗改革”和“企业-政府监管--定价、覆盖范围和报销”。
政府、保险公司、管理式医疗机构和其他医疗保健服务支付者为控制或降低医疗保健成本和/或实施价格控制而做出的持续努力可能会对以下方面产生不利影响：
•对我们候选产品的需求，如果我们获得监管部门的批准；
•我们有能力为我们的产品设定一个我们认为是公平的价格；
•我们创造收入、实现或保持盈利的能力；
•我们须缴交的税项水平；及
•资金的可得性。
联邦医疗保险或其他政府计划报销的任何减少都可能导致私人支付者支付的类似减少，这可能会对我们未来的盈利能力产生不利影响。
此外，FDA、欧盟成员国的主管机构、欧洲药品管理局、欧盟委员会和其他类似监管机构在临床试验方面的政策可能会发生变化，可能会颁布额外的政府法规。例如，欧盟与临床试验相关的监管格局最近发生了变化。CTR于2014年4月通过，废除了欧盟临床试验指令，于2022年1月31日生效。CTR允许赞助商向每个欧盟成员国的主管当局和道德委员会提交一份文件，并采用统一的评估程序，导致每个欧盟成员国做出单一决定。我们和我们的第三方服务提供商(如CRO)遵守CTR要求可能会影响我们的开发计划。目前尚不清楚英国未来将在多大程度上寻求将其法规与欧盟接轨。英国决定不将其法规与欧盟将采用的新方法紧密结合，这可能会影响在英国进行临床试验的成本，和/或使我们的候选产品在英国进行的临床试验基础上更难在欧盟寻求营销授权。
如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或管理临床试验的政策，我们的发展计划可能会受到影响。
即使我们的候选产品获得了监管部门的批准，我们的产品仍将受到监管部门的审查。
即使我们获得了司法管辖区的监管批准，主管监管机构仍可能对我们的候选产品的指定用途或营销施加重大限制，或对可能代价高昂的批准后研究、上市后监测或患者或药物限制提出持续要求。例如，FDA通常建议接受基因治疗的患者接受为期15年的潜在不良事件的跟踪观察。此外，批准的BLA的持有者必须遵守FDA的规则，并接受FDA的审查和定期检查，以及其他可能适用的联邦和州法律，以确保遵守cGMP和遵守BLA中的承诺。
如果我们或监管机构发现一种产品存在以前未知的问题，如意外严重性或频率的不良事件，或该产品的制造设施存在问题，监管机构可能会对该产品或该制造设施施加限制，包括要求从市场上召回或撤回该产品或暂停生产。此外，任何经批准的产品的产品标签、广告和促销活动将受到监管要求和持续的监管审查的约束。如果在适用的情况下不遵守这些要求，我们可能会面临一系列行动，从警告信到产品扣押或巨额罚款，以及其他行动。
政府对涉嫌违反法律或法规的任何调查都可能需要我们花费大量时间和资源来回应，并可能产生负面宣传。上述任何事件或处罚的发生都可能抑制我们将候选产品商业化并创造收入的能力。
在授予上市授权之前和之后，不遵守适用于进行临床试验、生产批准、医药产品的上市授权和此类产品的营销的欧盟和欧盟成员国法律，或其他适用的法规要求，可能会受到行政、民事或刑事处罚。这些处罚可能包括延迟或拒绝授权进行临床试验，或授予营销授权、产品撤回和召回、产品扣押、暂停、撤回或更改营销授权、完全或部分暂停生产、分销、制造或临床试验、经营限制、禁令、暂停执照、罚款和刑事处罚。
有关更多信息，请参阅“企业-政府法规-审批后要求”。
我们的员工或承包商可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守研究、开发、制造或监管标准和要求，这可能会给我们造成重大责任并损害我们的声誉。
我们面临员工和承包商的欺诈或其他不当行为的风险，包括故意未能遵守FDA的规定或类似外国监管机构的类似规定、向FDA或类似的外国监管机构提供准确的信息、遵守我们制定的制造标准、遵守联邦和州医疗保健欺诈和滥用法律法规以及由类似的外国监管机构制定和执行的类似法律法规、准确报告财务信息或数据或向我们披露未经授权的活动。我们员工和承包商的不当行为还可能涉及不当使用在临床试验过程中获得的信息，这可能导致监管制裁和对我们的声誉造成严重损害。并非总是能够识别和阻止此类不当行为，我们为发现和防止此类活动而采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，或保护我们免受因不遵守此类法律或法规而引起的政府调查或其他行动或诉讼。如果对我们提起任何此类诉讼，而我们未能成功地为自己辩护或维护我们的权利，这些行动可能会对我们的业务和运营结果产生重大影响，包括施加重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、交还、个人监禁、被排除在政府资助的医疗保健计划(如Medicare和Medicaid)或类似的外国计划之外，如果我们受到公司诚信协议或类似协议的约束，以解决有关违反这些法律的指控，以及削减或重组我们的业务。
我们可能会使用我们的财务和人力资源来追求特定的研究计划或候选产品，而无法利用其他可能更有利可图或成功可能性更大的计划或候选产品。
我们的资源有限，可能会放弃或推迟追求某些后来被证明具有更大商业潜力的研究项目或候选产品。我们的资源分配决策可能会导致我们无法利用可行的商业产品或有利可图的市场机会，或寻求合作，而不是保留唯一的发展责任。我们目前和未来针对核心神经学项目候选产品的研究和开发计划可能不会产生任何商业上可行的产品。对某一特定产品的商业潜力或目标市场的评估
候选人是前瞻性的，并基于例如但不限于市场演变、疾病护理标准的进步、竞争和报销等假设。这种对假设的依赖意味着，如果我们的假设被证明是不准确或不完整的，我们可能会寻求一些最终拥有比我们的候选产品更先进的竞争对手的机会，或者我们可能会通过战略合作、许可或其他版税安排放弃对候选产品的宝贵权利，如果我们保留该候选产品的独家开发和商业化权利会更有利。
我们已经实施了几项战略决定，以在我们的各种临床和临床前开发计划之间重新分配资源，包括最近的重组，包括决定推迟对我们的Fabry病基因治疗计划和我们的CAR-Treg细胞治疗计划的新投资，直到我们能够成功地在这些计划中获得合作伙伴或外部投资。尽管我们正在积极寻求合作伙伴或直接外部投资(视情况而定)，以推进我们的Fabry病和CAR-Treg细胞治疗计划，但不能保证此类努力将及时成功，或者在这种情况下，我们在这些计划中的投资不会收到任何回报。作为我们重组和相关战略优先顺序调整的一部分，我们决定将我们的所有努力基本上集中在我们的核心临床前神经学项目上。对临床前项目的投资具有很高的投机性，因为它需要大量的前期资本支出，以及任何潜在的候选产品无法证明足够的效果和/或可接受的安全性概况的重大风险。此外，我们正在开发，并可能在未来开发某些候选产品，这些产品旨在使用我们新的衣壳递送技术治疗神经系统疾病。如果我们的包裹式开发努力不成功，我们可能被要求推迟或完全停止此类候选产品的开发。在过去的几年里，我们还暂停了对我们的BIVV003 SCD项目的进一步投资，直到完成1/2阶段的PRECIZN-1研究，以及我们的项目以前是与生物遗传公司和诺华公司合作的主题。虽然我们可能会找到新的合作伙伴，他们可以推进这些合作的一些项目以及我们的Fabry病和CAR-Treg细胞治疗项目，但我们可能无法以及时、可接受的条款或根本不成功地做到这一点，否则我们可能无法筹集足够的额外资金来推进这些项目。作为这些战略决策的结果，我们可能会错过预期的宝贵机会，以利用我们停止和暂停的计划的潜力。我们还可以将内部资源分配给某个治疗领域的候选产品，在该领域中，进行合作或事实证明没有可行的商业机会会更有利。任何未能有效利用我们的财务和人力资源都可能损害我们的业务和运营。
ZF技术是新颖的，从未被用于开发任何经批准的、商业上可行的治疗产品。
我们的ZF技术是一项新技术，到目前为止还没有产生任何经批准的商业可行的治疗产品，不能保证我们使用ZF技术的产品开发努力将是富有成效的。我们在这项技术的开发上投入了大量资金，如果我们不能利用ZF技术开发经批准的、商业上可行的产品，将极大地限制我们的业务和前景，并将对我们普通股的市场价值产生不利影响。
与制造业相关的风险
我们制造生物制药产品的经验有限，不能保证我们能够维持合规的制造设施，并按预期生产我们的候选产品。
鉴于我们的重组以及预计将于2024年关闭我们在加利福尼亚州布里斯班和法国瓦尔邦的工厂，我们预计将完全依赖CMO来生产临床用品。转移制造工艺和专有技术是复杂的，涉及审查和纳入可能随着时间推移而演变的有记录的和无记录的过程。此外，将生产转移到不同的设施可能需要利用新的或不同的工艺和设备来满足特定设施的具体要求。可能还需要进行额外的研究，以支持某些制造工艺的转移和工艺改进。在完成旨在证明我们工厂以前生产的材料与我们的CMO生产的材料具有可比性的研究和评估完成之前，我们不能确定所有相关的技术诀窍和数据都已充分纳入制造过程。
我们候选产品的制造、储存和运输是复杂、昂贵、高度监管和风险的，这可能会阻碍它们的商业生存能力。
制造、储存和运输我们的候选产品存在重大风险，包括但不限于cGMP合规性、成本超支、工艺扩大的技术问题、专用设施、工艺重复性、稳定性问题、批次一致性、良率和高度特定的原材料的及时可用性。即使发布用于临床试验的产品批次要进行抽样测试，一些缺陷可能要在发布后才能发现。此外，工艺偏差或经批准的工艺更改的意外影响可能会导致这些中间产品不符合稳定性要求或规范。此外，我们的候选产品必须存储和运输在
一定范围内的温度。如果这些环境条件偏离，我们的候选产品的剩余保质期可能会受损，或者它们的有效性和安全性可能会受到不利影响，使它们不再适合使用。此外，作为生物制品的候选产品涉及复杂的过程，包括开发细胞系或细胞系统以生产生物制剂，并面临显著变异性的挑战。在大量培养这类细胞、持续和充分地分离某些类型的细胞以及收获和提纯由它们产生的生物方面存在困难。制造生物制品的成本通常比传统的小分子化合物高得多，而且制造过程很难复制。
此外，我们的候选产品的制造、储存和运输都受到严格的监管标准，这增加了额外的生产风险。即使我们临床试验的疗效和安全性数据将支持候选产品的监管批准，也不能保证我们或我们的CMO能够生产出符合FDA或其他类似外国监管机构支持或维持监管批准所需的规格的候选产品。
因此，不能保证我们将成功地为我们的候选产品建立更大规模的商业制造流程或获得所需的制造能力。由于这些制造挑战，我们的一些候选产品可能会面临库存中断、声誉损害和产品责任风险，并导致额外的费用和临床试验和商业化的延迟。供应中断或短缺可能会对我们的业务、前景和我们普通股的市场价格造成潜在的负面影响。
如果我们使用化学、生物或危险材料造成伤害或违反法律，我们可能会承担损害赔偿责任。
我们的研究和开发活动涉及对潜在有害生物材料以及危险材料、化学品和各种通常用于分子和细胞生物学研究的放射性化合物的控制使用。我们经常在培养和基因传递载体中使用细胞，并在示踪实验中使用少量的放射性同位素。尽管我们保持最新的许可和培训计划，但我们不能完全消除因使用、储存、处理或处置这些材料而造成意外污染或伤害的风险。如果发生污染或伤害，我们可能要对由此造成的损害承担责任，任何责任都可能超出我们的资源范围。我们目前为因使用这些材料而引起的某些索赔投保。然而，如果我们无法以合理的费用和足够的承保范围维持我们的保险范围，我们的保险可能不会涵盖可能出现的任何责任。我们受制于联邦、州和地方法律法规，管理这些材料和特定废物产品的使用、储存、搬运和处置。不遵守这些法律法规可能会导致罚款、处罚以及额外的责任和对我们业务的限制。
我们依赖第三方生产我们的候选产品，以进行临床前和临床开发。如果我们的某个第三方制造商不能充分发挥或满足我们的需求，我们可能会被要求承担巨额成本，并投入大量精力寻找新的供应商或制造商。
随着我们的重组和我们在加利福尼亚州布里斯班的工厂于2024年关闭，我们现在完全依赖CMO生产临床前和临床供应。我们打算继续依赖第三方生产后期临床试验的候选产品，以及任何批准的产品的商业规模生产。按照FDA的cGMP或类似的外国GMP法规生产生物制药产品，需要大量的专业知识和资本投资，包括开发先进的制造技术和工艺控制。生物制药产品制造商在生产中经常遇到困难，包括生产成本和产量方面的困难，质量控制方面的困难，包括候选产品的稳定性和质量保证测试，合格人员短缺，以及遵守严格执行的cGMP要求、其他联邦和州监管要求以及外国法规。如果我们的制造商遇到任何这些困难或未能履行他们对我们的义务或根据适用的法规，我们进行临床试验的能力可能会受到威胁。临床试验材料供应的任何延迟或中断都可能推迟我们的临床试验的完成，增加与开发我们的候选产品相关的成本，并根据延迟的时间段，要求我们开始新的临床试验，支付大量额外费用或完全终止临床试验。
我们和我们的CMO必须遵守FDA通过其设施检查计划和类似的外国监管机构执行的cGMP要求。除其他外，这些要求包括质量控制、质量保证以及记录和文件的维护。我们和我们的CMO可能无法遵守这些cGMP要求以及其他FDA、州和类似的外国监管要求。FDA或类似的外国监管机构也可以随时实施新的标准，或改变其对产品制造、包装或测试的现有标准的解释和执行。我们对制造商遵守这些法规和标准的控制有限。不遵守这些要求可能会导致罚款和民事处罚、停产、暂停、更改或推迟产品批准、产品扣押或召回或撤回产品批准。如果由于我们的制造商未能遵守适用的法律或其他原因，任何供应的产品的安全受到损害
由于某些原因，我们可能无法获得监管部门对我们产品的批准或将其成功商业化，并且我们可能要对由此造成的任何伤害承担责任。这些因素中的任何一个都可能导致我们候选产品的临床试验、监管提交、批准或商业化的延迟，导致成本上升或损害我们的声誉。
我们目前与CMO达成的协议没有规定为所有预期的临床试验或全面商业化提供所需的全部药物产品。如果我们和我们的CMO不能同意他们为我们的临床和商业供应需求提供必要的药物产品的条款和条件，我们可能无法生产候选产品，直到找到合格的替代制造商，这也可能推迟候选产品的开发，并削弱我们将候选产品商业化的能力。
拥有必要的制造和监管专业知识和设施的第三方CMO的数量有限，安排替代CMO的成本可能很高，而且需要大量时间，这可能会对我们的业务产生不利影响。任何候选产品的新制造商将被要求根据适用的法规要求获得资格，并需要根据适用的知识产权法对制造候选产品的方法拥有足够的权利。根据适用的法规要求获得必要的批准或其他资格，并确保不侵犯第三方知识产权，可能会导致供应严重中断，并可能需要新制造商承担可能转嫁给我们的大量额外成本。
我们及我们所依赖的第三方可能会受到自然灾害和灾难性事件或其他非我们所能控制的事件的不利影响，而我们的业务连续性和灾难恢复计划可能无法充分保护我们免受严重灾难或事件的影响。
自然灾害可能会严重扰乱我们的运营以及我们的CMO的设施和制造设施，任何中断都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生负面影响。如果发生自然灾害、流行病或流行病、地缘政治危机，包括俄罗斯和乌克兰之间持续的冲突和中东冲突、停电或任何其他我们无法控制的事件，使我们或我们所依赖的第三方无法使用我们或他们的所有或大部分设施，损坏关键基础设施或以其他方式扰乱我们或他们的运营，我们可能很难，或者在某些情况下，不可能在很长一段时间内继续我们的业务和运营。我们目前制定的灾难恢复和业务连续性计划是有限的，在发生严重灾难或类似事件时可能证明不够充分。由于我们的灾难恢复和业务连续性计划的有限性质，我们可能会产生大量费用，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。发生在我们所依赖的第三方设施的此类灾难或事件也可能对我们的业务和运营产生负面影响。
与我们的行业相关的风险
我们的候选产品基于新的基因组药物技术，这使得很难预测开发和随后获得监管批准的时间和成本。
我们专注于基因组医学的研究和开发，包括基因治疗、基因编辑细胞治疗和基因组工程。像我们这样的新产品候选产品的监管审批过程尚不清楚，可能比其他更知名或更广泛研究的产品候选产品的审批过程更长、更昂贵。
监管审查委员会和咨询小组及其发布的任何新指南可能会延长监管审查过程，要求我们进行额外的临床前研究或临床试验，增加我们的开发成本，导致监管立场和解释的变化，推迟或阻止我们当前或未来候选产品的批准和商业化，或者导致重大的批准后限制或限制。当我们推进我们的候选产品时，我们将被要求与这些监管和咨询小组进行协商，并遵守适用的指导方针。如果我们未能做到这一点，我们可能被要求推迟或停止开发我们的候选产品。这些额外的流程可能会导致审查和批准过程比我们预期的要长。延迟或未能获得将潜在产品推向市场所需的监管批准或获得监管批准的意外成本可能会降低我们产生足够产品收入的能力，我们的业务、财务状况、运营结果和前景将受到损害。即使我们的候选产品获得批准，我们预计FDA或类似的外国监管机构将要求我们在获得批准后提交有关我们的临床试验患者若干年的跟踪数据。如果这些随访数据显示这些患者的长期安全性或疗效结果为阴性，FDA或类似的外国监管机构可能会撤销他们的批准或更改我们产品的标签，从而可能对我们的业务产生不利影响。
此外，其他人进行的基因药物临床试验的不利发展可能会导致FDA或其他类似的外国监管机构改变对我们候选产品的批准要求。FDA和欧盟委员会在体内基因治疗产品的批准方面只有非常新的和有限的经验。因此，很难确定我们的候选产品需要多长时间或多少成本才能获得监管部门的批准。
如果我们或我们的竞争对手开发、获取或营销比我们更有效的技术或产品，我们的财务状况以及成功营销或商业化我们的候选产品或实现盈利的能力将受到不利影响。
生物制药行业竞争激烈，受到重大而快速的技术变革的影响。我们知道，有几家公司专注于编辑细胞、编辑基因和调节基因表达的其他方法，越来越多的商业和学术团体致力于基因组工程技术的发展。基因组医学领域竞争激烈，我们预计未来来自多个不同来源的竞争将持续并加剧，包括生物制药公司、学术和研究机构以及寻求开发与我们的ZF技术平台竞争的产品和技术的政府机构。例如，在基因组工程和基因治疗产品中，与我们产品开发重点相关的相互竞争的专有技术包括但不限于重组蛋白、其他基因治疗/cDNA、核酸酶和碱基编辑技术、反义治疗和RNA干扰技术、siRNA、RNAi和microRNA方法、外显子跳过、小分子药物、克隆抗体、CRISPR/Cas技术和故事蛋白、巨核酸酶和MegaTALs。越来越多的公司也在开发与之竞争的细胞治疗技术和候选产品。有关我们可能面临的竞争的更多信息，请参见“商业-竞争”。
我们或我们的合作伙伴或战略合作伙伴开发的任何产品都将进入竞争激烈的市场。即使我们能够生产出对其预期用途安全有效的产品，竞争技术可能会被证明更有效或更便宜，这在一定程度上，这些竞争技术获得市场接受，将限制我们的收入机会。在某些情况下，相互竞争的技术已被证明是有效的，而且成本更低。与之竞争的技术可能包括调节基因表达或修改基因的其他方法。ZFN和ZF-转录调控因子在生命科学行业有广泛的应用，并与许多公司应用于基因研究的一系列新技术和方法竞争。
除了拥有竞争对手的技术外，我们的竞争对手还包括具有以下特点的生物制药公司：
•比我们的资本资源多得多；
•拥有比我们更多的研发人员和设施；以及
•在产品开发以及获得监管批准和专利保护方面有更多经验。
这些组织还与我们竞争，以吸引合格的人员，吸引各方进行收购、合资或其他合作，并许可与我们的技术竞争的学术和研究机构的专有技术，这可能会阻止我们寻求类似的机会。因此，我们的竞争对手可能会在我们之前成功获得专利保护或将产品商业化。即使我们的候选产品更有效，如果它不是第一个推向市场，它也可能处于不利地位。此外，我们开发的任何产品都可能与市场上成熟的现有产品或服务竞争。此外，我们正在开发的一些候选产品是专为一次性使用而设计的。开发一次性使用疗法的任何成功都可能导致我们失去设计用于患者一生的疗法的潜在经常性收入。
负面舆论和加强对基因药物的监管审查可能会损害公众对我们候选产品安全性的看法，并对我们开展业务或获得监管机构批准我们的候选产品的能力产生不利影响。
转基因产品目前正受到公众的辩论和更严格的监管审查。基因治疗仍然是一项新技术，只有两种体内到目前为止，美国批准的用于遗传病的基因治疗产品只有几个体内迄今为止，欧盟批准了用于遗传病的基因治疗产品。公众的认知可能会受到基因疗法不安全的说法的影响，基因疗法可能无法获得公众或医学界的接受。例如，关于法国针对患有X连锁严重联合免疫缺陷或X连锁SCID的婴儿进行逆转录病毒基因转移试验的严重不良事件的报道，以及FDA随后在美国采取的暂停相关试验的行动，对参与基因治疗的某些公司的公众认知和股价产生了重大负面影响，无论特定公司是否参与了逆转录病毒基因转移，或者特定公司的临床试验是否因这些事件而被搁置。其他不良事件可能发生在基因药物领域，可能导致加强监管审查、潜在的监管延迟或对公众认知的基因药物的负面影响，这可能导致我们的股价下跌。
特别是，我们的成功将取决于专门治疗我们候选产品所针对的遗传病的医生，他们开出的治疗方案涉及使用我们的候选产品来替代或补充他们熟悉的、可能获得更多临床数据的现有治疗方法。
即使利用我们的技术开发的转基因产品获得监管部门的批准，我们的成功也将取决于公众对使用转基因产品的接受程度，包括药品、植物和植物。
产品。声称转基因产品不能安全食用或对环境构成危险，可能会影响公众的态度。我们的转基因产品可能不会得到公众的接受。更严格的政府法规或负面舆论将对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响，并可能延迟或损害我们候选产品的开发和商业化，或对我们可能开发的任何产品的需求。例如，早期的基因治疗试验导致了几个广为人知的不良事件，包括使用其他载体的其他试验中出现的白血病和死亡病例。我们的临床试验或涉及基因治疗产品或竞争对手产品的其他临床试验中的严重不良事件，即使最终不是相关候选产品所致，以及由此产生的宣传，可能会导致政府监管增加，公众对我们的负面印象不利，我们候选产品的测试或批准可能会出现监管延误，对获得批准的候选产品的标签要求更严格，对任何此类候选产品的需求都会减少。
我们目前和未来与医疗保健提供者、客户和第三方付款人的关系要求我们遵守适用的反回扣、欺诈和滥用、隐私、数据安全和其他医疗保健法律和法规。如果我们不遵守这些规定，我们可能面临监管调查或行动、诉讼(包括集体诉讼)和大规模仲裁要求，以及巨额罚款和处罚，我们的业务、声誉、经营业绩、财务状况和前景可能会受到不利影响。
医疗保健提供者，包括医生和第三方付款人，将在推荐和处方我们获得监管批准的任何候选产品方面发挥主要作用。与医疗保健提供者、第三方付款人和客户的安排可能会使我们面临广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗法律和法规，这些法律和法规可能会限制我们营销、销售和分销我们产品的业务或财务安排和关系。作为一家生物技术公司，尽管我们不会控制医疗服务的转介或直接向联邦医疗保险、医疗补助或其他第三方付款人收费，但与欺诈和滥用、透明度、健康隐私和安全以及患者权利有关的联邦和州医疗法律法规以及类似的外国法律现在和将来都适用于我们的业务。在美国以外，制药公司和医疗保健专业人员之间的互动也受到严格法律的约束，例如欧盟成员国的国家反贿赂法律、国家阳光规则、法规、行业自律行为守则和医生职业行为守则。如果我们不遵守这些规定，或者没有充分或适当地遵守这些规定，我们可能会受到重罚。
有关可能影响我们的运营能力的适用联邦和州医疗保健法律和法规下的限制的详细信息，请参阅“企业-政府法规-附加法规”。
这些法律的范围和执行都是不确定的，在当前的医疗改革环境下，特别是在缺乏适用的先例和法规的情况下，可能会发生迅速的变化。审查也加强了，这导致了医疗行业的一些调查、起诉、定罪和和解。对调查做出回应可能会耗费时间和资源，并可能分散管理层对业务的注意力。确保我们与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规的努力将涉及大量成本。如果我们的业务或任何预期与我们有业务往来的医生或其他医疗保健提供者或实体被发现不符合适用法律或适用法规，我们和他们可能受到重大的民事、刑事和行政执法行动，请参阅“企业-政府法规-附加法规”。
此外，我们必须遵守国内和国际隐私和数据安全法律，如欧盟GDPR和CCPA，这些法律适用于个人数据的收集、使用、披露、传输或其他处理，包括我们收集的与临床试验相关的试验参与者的数据。在过去的几年里，美国许多州-包括加利福尼亚州、弗吉尼亚州、科罗拉多州、康涅狄格州和犹他州-已经颁布了全面的隐私和数据安全法律，对覆盖的企业施加了某些义务，包括在隐私通知中提供具体的披露，并向居民提供有关其个人数据的某些权利。在适用的情况下，这类权利可包括访问、更正或删除某些个人数据的权利，以及选择退出某些数据处理活动的权利，如定向广告、侧写和自动决策。这些权利的行使可能会影响我们的业务以及提供产品和服务的能力。某些州还对处理某些个人数据，包括敏感信息，提出了更严格的要求，例如进行数据隐私影响评估。这些州的法律允许对不遵守规定的行为处以法定罚款。
某些司法管辖区已经颁布了数据本地化和跨境数据转移法，这可能会使跨司法管辖区转移信息变得更加困难。特别是，欧洲经济区和英国对向美国和其他他们认为隐私和数据安全法律不完善的国家传输个人数据做出了重大限制。尽管目前有多种机制可用于合法地将个人数据从欧洲经济区和英国转移到美国，例如欧洲经济区的标准合同条款、英国的S国际数据转移协议/附录和欧盟-美国数据隐私框架及其英国扩展(允许转移到自我认证合规并参与该框架的相关美国组织)，但这些机制受到法律挑战，并且不能保证我们能够满足或依赖这些措施合法地向美国转移个人数据。如果我们不能实施法律机制来确保我们的个人数据传输
如果来自欧洲经济区或英国的数据是合法的，我们可能面临不良后果，包括面临更多的监管行动、巨额罚款和禁止处理或转移个人数据的禁令，并可能被要求以巨额费用增加我们在欧洲经济区、英国或其他地方的数据处理能力。限制我们从EEA、英国或其他地方传输个人数据的能力可能会影响我们在EEA或英国的临床试验活动，并限制我们与CRO和其他第三方合作的能力。有关这些法规的更多信息，请参阅“企业-政府法规-隐私法规”。
我们还受到与数据隐私和安全相关的合同义务的约束，我们遵守这些义务的努力可能不会成功。例如，某些隐私法，如GDPR和CCPA，要求我们的客户对其服务提供商施加特定的合同限制。我们发布隐私政策、营销材料和其他声明，例如遵守与数据隐私和安全有关的某些认证或自律原则。如果发现这些政策、材料或声明对我们的做法有缺陷、缺乏透明度、欺骗性、不公平或不实，我们可能会受到监管机构的调查、执法行动或其他不利后果的影响。此外，隐私权倡导者和行业团体已经提出，并可能提出我们在法律或合同上必须遵守或可能在未来受到约束的标准。
我们与隐私和数据安全相关的义务(以及消费者对它们的期望)正在迅速变化，并变得越来越严格，这带来了不确定性。这些义务可能受到不同适用和解释的制约，这些适用和解释在法域之间可能是不一致的或冲突的。准备和履行这些义务需要我们投入大量资源。这些义务也可能需要改变我们的信息技术、系统和做法，以及我们所依赖的第三方的信息技术、系统和做法。此外，尽管我们做出了努力，我们所依赖的我们的人员或第三方可能无法履行此类义务，这可能会对我们的业务运营和合规状态产生负面影响。
我们或我们的第三方合作伙伴未能或据称未能遵守与隐私或数据安全有关的法律、法规、政策、法律或合同义务、行业标准或监管指导意见(包括由于我们的隐私、数据安全、营销或通信方面的政策、程序或措施存在缺陷)，可能会导致重大后果。这些后果可能包括但不限于政府执法行动(例如，调查、罚款、处罚、审计、检查及类似行动)、诉讼(包括与阶层有关的索赔)和大规模仲裁要求、额外的报告要求和/或监督、禁止处理个人数据、销毁或不使用个人数据的命令、民事和刑事责任以及对公司管理人员的监禁。特别是，原告越来越积极地对公司提起与隐私相关的索赔，包括集体索赔和大规模仲裁要求。其中一些索赔允许在每次违规的基础上追回法定损害赔偿，如果可行，还可能带来巨大的法定损害赔偿，具体取决于数据量和违规数量。任何此类事件都可能对我们的声誉、业务或财务状况产生重大不利影响，包括但不限于业务运营(包括临床试验)的中断或停顿、无法处理个人数据或在某些司法管辖区运营、开发我们的产品或将其商业化的能力有限、花费时间和资源为任何索赔或查询辩护，或对我们的运营进行修订或重组。
针对我们的产品责任诉讼可能会导致我们承担重大责任，并限制我们可能开发的任何产品的商业化。
我们面临着与我们的候选产品在人体临床试验中进行测试相关的固有产品责任风险，如果我们在商业上销售任何经批准的产品，我们将面临更大的产品责任风险。参加我们临床试验的患者、患者、医疗保健提供者或其他使用、管理或销售我们产品的人可能会对我们提出产品责任索赔。如果我们不能成功地针对我们的候选产品或产品造成伤害的索赔为自己辩护，我们可能会招致重大责任。无论是非曲直或最终结果，赔偿责任可能导致：
•对任何候选产品或我们可能开发的产品的需求减少；
•终止临床试验地点或整个试验项目；
•损害我们的声誉和媒体的严重负面关注；
•临床试验参与者的退出；
•相关诉讼的巨额抗辩费用；
•向临床试验患者提供大量金钱奖励；
•收入损失；
•从我们的业务运营中分流管理和科学资源；以及
•无法将我们可能开发的任何产品商业化。
我们目前持有产品责任保险的水平，我们认为这是类似情况下公司的惯例，足以为我们提供可预见风险的保险，但可能不足以覆盖我们可能产生的所有责任。保险范围越来越贵。我们可能无法以合理的费用或足够的金额维持保险范围，以应付可能出现的任何责任。如果我们对正在开发的候选产品获得监管部门的批准，我们打算扩大产品的保险范围，将商业产品的销售包括在内，但我们可能无法为任何获得监管部门批准的产品获得商业上合理的产品责任保险。在基于具有意想不到的副作用的药物的集体诉讼中，已经做出了大量判决。一项成功的产品责任索赔或一系列针对我们的索赔，特别是如果判决超出了我们的保险范围，可能会减少我们的现金，并对我们的业务产生不利影响。
不利的全球经济状况可能会对我们的业务产生负面影响，这可能会对我们作为持续经营企业继续运营的能力产生实质性的不利影响，并对我们的业务、财务状况、运营业绩、前景和我们普通股的市场价格产生重大不利影响。
政治不稳定和冲突，包括俄罗斯和乌克兰之间的持续冲突和中东冲突，以及最近和未来可能发生的银行倒闭或一般健康危机造成的经济或金融挑战，造成了市场动荡，包括商品价格大幅波动、信贷和资本市场不稳定，包括无法获得银行存款和贷款承诺、供应链中断、利率上升和全球通货膨胀压力。这些宏观经济因素可能会对我们继续作为持续经营企业的能力产生实质性的不利影响，否则可能对我们的业务、运营、运营结果和财务状况以及我们的普通股价格产生重大不利影响。例如，最近硅谷银行(SVB)、Signature Bank和First Republic Bank的关闭导致了更广泛的金融机构流动性风险和担忧。尽管我们能够获得我们存放在SVB的所有资金，但未来特定金融机构或更广泛的金融服务业的不利发展可能会导致整个市场的流动性短缺。如果我们将资金存入的任何一家银行倒闭，可能会减少我们可用于运营的现金数量，或者推迟我们获得此类资金的能力。任何此类失败都可能增加金融市场流动性持续恶化的可能性，或者增加清算、现金管理和/或托管金融机构流动性不足的可能性。如果我们与一家破产或陷入困境的银行有商业关系，我们可能会在履行财务义务方面遇到延误或其他问题。如果其他银行和金融机构未来因应对影响银行系统和金融市场的金融状况而倒闭或资不抵债，我们获得现金和现金等价物和投资的能力可能会受到威胁，我们在需要时筹集额外资本的能力可能会受到严重损害，这可能会对我们的业务、运营、经营业绩和财务状况以及我们普通股的价格产生实质性的不利影响。特别是，如果不能以有利的条件及时获得任何必要的融资，我们可能需要推迟或放弃临床开发计划，或者我们可能被迫进一步缩减或暂停或完全停止我们的业务。此外，任何或所有这些因素都可能扰乱我们和我们的合作者的供应链，并对我们和我们的合作者对我们的候选产品进行正在进行的和未来的临床试验的能力产生不利影响。
与我们对第三方的依赖有关的风险
如果与我们的承包商、合作者或其他业务伙伴发生冲突，这些冲突可能会限制我们实施战略的能力，并可能损害我们的业务和前景。
如果与我们的承包商、合作者或其他业务伙伴发生冲突，对方很可能会出于自身利益行事，这可能会限制我们实施战略的能力。例如，我们的一些合作者在他们与我们合作的每个领域内进行多个产品开发工作。我们的合作者可以单独或与其他人一起开发相关领域的候选产品，这些候选产品与他们与我们合作的候选产品具有竞争力。竞争产品，无论是由合作者开发的，还是合作者或拥有权利的，都可能导致他们撤回对我们的候选产品的支持。
我们的一些合作者未来也可能成为我们的竞争对手。我们的合作者可能开发或投资于竞争产品，阻止我们与其竞争对手进行合作，未能及时获得监管批准，意外或过早终止或违反他们与我们的协议，或未能为合作涵盖的候选产品的开发和商业化投入足够的资源。
此外，我们与我们的合作者之间可能会因有关我们或我们的合作者或战略合作伙伴在适用协议下的表现产生争议而产生冲突，包括因涉嫌违反我们与我们的合作者的协议而产生的争议。
这些冲突中的任何一个都可能损害我们的产品开发努力，或者对我们的业务和前景产生不利影响。
我们的合作者控制着我们产品开发工作的某些方面，包括临床试验，这可能会导致我们候选产品商业化过程中的意外延迟和其他障碍。
我们在合作中缺乏对产品开发方面的控制，可能会导致我们候选产品的开发和商业化出现延迟或其他困难，这可能会使我们无法根据协议获得任何里程碑、版税支付和其他好处。例如，辉瑞是原癌基因fitelparvovec第三阶段仿射试验的试验赞助商，我们依靠辉瑞的努力，努力寻求解除第三阶段仿射试验的临床搁置并恢复试验。虽然仿射试验中的剂量现在已经完成，但我们不能保证我们在这项试验中不会遇到未来的延误，或者试验将在预期的时间框架内完成，或者根本不能保证。
此外，根据我们各自的协议，我们的第三方合作伙伴有权提前通知我们终止协议，因此，我们根据这些协议可能收到的实际里程碑付款可能大大低于这些协议规定的全部金额。例如，2022年6月，我们与赛诺菲的合作协议终止，2023年6月，我们与生物遗传研究公司和诺华公司的合作终止，我们与Kite的合作协议到2024年4月到期，我们预计此类协议不会延长。因此，我们将无权从赛诺菲、生物遗传、诺华或Kite的任何公司获得任何里程碑式的付款或特许权使用费。
授权我们ZF技术或AAV衣壳技术的合作伙伴可能决定采用替代技术或产品，或者可能无法或不愿意使用我们的ZF技术或AAV衣壳技术开发商业上可行的产品，这将对我们的收入和我们开发使用ZF技术或AAV衣壳技术的候选产品的战略产生负面影响。
我们正在进行的一些合作利用了我们的ZF技术和AAV Capsid技术平台。这些合作者可能会选择在未来采用替代技术，这可能会降低我们的ZF技术平台和AAV Capsid技术平台中的一种或两种的价值，并阻碍使用这些平台的候选产品的开发。此外，因为我们的合作者可能从事多个开发项目，他们可以选择将他们的资源转移到他们正在与我们合作的项目之外的项目。如果他们这样做，这将推迟我们测试和开发我们的ZF技术平台和AAV Capsid技术平台的能力，并将推迟或终止我们使用此类平台的候选产品的开发。此外，我们的合作者可以选择不开发由我们的合作产生的候选产品，或者不将足够的资源投入到这些候选产品的开发、制造、营销或销售中。如果他们终止或允许他们终止与我们的合作，例如我们与Biogen和Novartis的合作协议因方便而终止，以及我们与Kite的合作协议预计将于2024年4月到期，而我们希望继续开发候选产品，我们将被要求寻求其他合作伙伴的支持或自行开发产品。特别是由于11月的重组，我们预计内部没有足够的资源和专业知识来继续开发这些候选产品，并且我们可能无法找到合适的合作伙伴或谈判有利的合作协议来允许我们继续开发这些候选产品。
我们技术的商业化将在一定程度上取决于与其他公司的合作。如果我们在未来找不到合作者，或者如果我们的合作者不努力进行产品开发工作，我们可能无法开发我们的技术或候选产品，这可能会减缓我们的增长并降低我们普通股的市场价值。
我们自己没有财力来充分开发、获得监管部门对我们的候选产品的批准并将其商业化。我们一直依赖，并预计将继续依赖与其他生物制药公司的合作，为我们的研究和开发努力提供资金，包括临床前研究和临床测试，并预计将在很大程度上依赖此类合作，为我们的候选产品商业化所需的漫长监管审批过程提供资金。
我们与诺华公司签订了合作协议，以开发候选产品来治疗某些神经发育障碍，包括自闭症和智力残疾，并与生物遗传公司合作开发候选产品，以治疗阿尔茨海默病、阿尔法-突触核蛋白相关疾病(包括帕金森氏病)和其他神经疾病。2023年6月，我们与诺华和生物遗传公司的合作协议终止。我们还与Kite签署了一项合作协议，开发癌症的工程细胞疗法，我们预计该协议将在2024年4月到期，不会延期。由于这些终止和到期，我们不再有权从诺华、生物遗传或Kite获得任何里程碑式的付款或特许权使用费，并且这些交易对手没有进一步的义务来开发或偿还适用协议下的任何计划的费用。关于重组，我们做出了战略决定，暂停作为这些合作主题的项目的进一步发展。在未来，我们可能会确定其他选项来推进受此类协议约束的一些计划，包括在内部或与合作伙伴进行潜在开发。然而，我们不能保证我们能够成功地获得任何此类选项，包括确定合适的替代协作伙伴或谈判有利的替代方案
协作协议。在这种情况下，由于缺乏足够的资本资源或其他原因，我们可能无法或不愿意继续开发受这些合作协议约束的项目。
如果我们无法获得更多合作，或者如果我们的合作者不能或不愿意努力推进我们候选产品的开发、监管批准和商业化，我们的增长可能会放缓，并对我们为我们的技术和候选产品的开发创造资金的能力以及我们继续作为持续经营的企业运营的能力产生不利影响，我们可能被要求停止运营。例如，尽管我们已经决定推迟对我们的Fabry病基因治疗计划和Car-Treg细胞治疗计划的新投资，除非我们能够成功地获得合作伙伴或这些计划的外部投资，但不能保证此类努力将及时成功，或者在这种情况下，我们对这些计划的投资将不会获得任何回报，我们继续作为持续经营的企业运营的能力可能会受到实质性和不利的影响。此外，我们正在进行的合作者可能会在几乎没有事先通知的情况下再许可或放弃开发计划，或者我们可能与我们的合作者发生分歧或纠纷，这可能会导致相关产品的开发放缓或停止。此外，我们的协作者的业务或运营可能会通过重组、收购和其他战略交易发生重大变化，这些交易可能会对他们推进我们计划的能力产生负面影响。
在典型的合作中，我们希望获得基于特定里程碑成就的候选产品研发收入，以及基于任何商业化产品销售额百分比的版税。实现这些里程碑将在一定程度上取决于我们的合作者的努力，我们无法控制这些努力，以及我们自己的努力。此外，业务合并、协作者业务战略的变化以及财务困难或其他因素可能会导致该协作者放弃或推迟我们与该协作者的协作协议涵盖的任何候选产品的开发。例如，赛诺菲向我们交还了与BIVV003相关的权利和义务，以及赛诺菲为了方便而终止了我们之前的合作协议，此前赛诺菲的战略方向发生了变化，将重点放在同种异体通用基因组医学方法上，而不是自体个性化细胞疗法。此外，诺华公司和生物遗传公司终止各自与我们的合作协议的决定都与最近的一次战略审查有关。此外，如果我们失败或任何协作合作伙伴未能达到特定里程碑，则协作协议可能被终止，这将使我们无法根据该协作协议赚取任何额外的里程碑付款，并将减少我们的收入。此外，即使协作候选产品成功开发并获得相关监管部门的营销批准，如果商业化产品的销售未能达到预期，我们也可能获得低于预期的版税。在任何情况下，与我们的协作相关的里程碑和版税付款机会都涉及很大程度的风险才能实现，而且可能永远得不到。因此，投资者不应假设我们将收到根据我们正在进行的合作提供的所有潜在里程碑付款，并且我们可能永远不会收到任何进一步的重大里程碑付款或任何根据我们的合作支付的特许权使用费。
与我们的知识产权有关的风险
由于为我们的技术和候选产品获取、维护和执行专利保护是困难、耗时和昂贵的，而且第三方可能已经做出了与我们类似的发明，因此我们可能无法确保对我们的技术和候选产品提供最佳的专利保护。
我们的商业成功可能在一定程度上取决于获得、维护和执行对我们的技术和候选产品的专利保护，并成功地保护我们可能受到挑战的任何专利。获得、维护和执行生物制药专利是昂贵、耗时和复杂的，我们可能无法在所有期望的司法管辖区提交和起诉所有必要或可取的专利申请，或者以合理的成本或及时或根本无法维护、执行和许可任何可能从此类专利申请中发布的专利。我们也有可能在获得专利保护为时已晚之前，无法确定我们的研发成果中可申请专利的方面。生物制药公司的专利地位可能非常不确定，可能涉及复杂的法律和事实问题。关于生物技术专利中允许的权利要求的广度，到目前为止还没有出现一致的政策。此外，未来的专利法律、法规、规则和法院裁决可能会影响我们当前和未来专利权利要求的范围、有效性、可执行性和相关补救措施。因此，我们无法预测我们拥有或许可的任何专利申请可能发出的索赔的广度，也无法预测是否有任何第三方专利可能会发出与我们的候选产品或技术相关的索赔。即使专利确实成功颁发，即使这些专利涵盖我们的技术和候选产品，第三方也可能会对其有效性、可执行性或范围提出质疑，这可能会导致此类专利被缩小、无效或被视为不可执行。不能保证与我们的专利和专利申请有关的所有潜在相关的现有技术都已被发现，这些技术的存在可能会使专利无效或阻止专利从未决的专利申请中颁发。此外，如果第三方也做出了类似的发明，它们可能会以多种方式影响我们自己的应用程序的覆盖范围。
我们是各种许可协议的一方，这些许可协议授予我们特定专利和专利申请的权利。我们也是各种许可协议的一方，根据这些协议，我们向第三方授予特定专利和专利下的权利
申请。我们目前的许可证包含履约义务。如果我们不能履行这些义务，许可证可能会被终止。如果我们无法继续以商业上合理的条款许可这些技术，或者根本不能，我们可能会被迫推迟或终止我们的产品开发和研究活动的某些方面。
我们无法像对我们内部开发的知识产权行使那样，对我们从第三方授权的知识产权行使同样程度的控制。我们不控制对我们从第三方授权的某些专利申请的起诉；因此，专利申请可能不会像我们希望的那样或及时地进行起诉。
未来对我们所有权的保护程度是不确定的，我们不能确保：
•我们或我们的许可人是第一个构思和/或减少实施我们每一项未决专利申请所涵盖的发明的人；
•我们或我们的许可人是第一个为这些发明提交专利申请的人;
•他人的专利不会对我们的经营能力产生不利影响；
•其他人不会独立开发类似或替代技术，也不会对我们的任何产品、工艺或技术进行逆向工程；
•我们的任何未决专利申请都将导致已颁发的专利；
•向我们、我们的合作者或战略伙伴颁发或授权的任何专利将为商业上可行的产品提供基础，或为我们提供任何竞争优势；
•向我们颁发或授权的任何专利不会受到第三方的质疑和无效；
•美国和外国的法律、法规、规则或法院判决不会改变或解释为修改我们的专利权或影响我们执行或维护我们的专利权的能力；或
•我们会开发其他可申请专利的产品，工艺或技术。
其他公司已经提交了专利申请，并且在未来可能提交与我们类似的专利申请。我们知道，有学术团体和其他公司正在试图开发基于锌指、TALE、CRISPR/Cas和其他DNA结合蛋白的技术，这些团体和公司已经提交了专利申请。已经发布了几项针对这些技术的专利，尽管我们目前没有使用所要求保护的发明的计划。如果这些或其他专利申请以专利形式发布，则在这些申请中授予的任何专利的持有人可能会对我们、我们的合作者或战略合作伙伴提起侵权诉讼，要求赔偿损失，并寻求禁止与受影响产品和工艺相关的研究、开发或商业活动。无论结果如何，提起诉讼的费用都可能很大。此外，我们无法预测我们、我们的合作者或战略伙伴是否会在任何行动中获胜。此外，如果相关专利主张被维持为有效和可执行，并且我们的产品或工艺被发现侵犯了一项或多项专利，我们或我们的合作者可能需要支付大量的损害赔偿金，包括三倍的损害赔偿金和故意侵权的律师费，并且我们可能会被阻止制造、使用、销售、提供销售，或将相关产品或工艺进口到美国，除非我们或我们的合作者能够获得许可证或能够围绕专利要求进行设计。我们不能保证我们或我们的合作者将以商业上合理的条款获得此类许可，或者我们将能够成功地围绕相关专利要求进行设计。基因组学或细胞治疗行业可能会有关于专利和其他知识产权的重大诉讼，这可能会使我们面临成本高昂、冗长和分散注意力的诉讼，结果无法预测。
我们依靠商业秘密来保护我们认为专利保护不适当或不可获得的技术。然而，商业秘密很难保护。虽然我们要求员工、学术合作者和顾问签署保密协议，但我们可能无法充分保护我们的商业秘密或其他专有信息或执行这些保密协议。
我们的合作者、战略合作伙伴和科学顾问有权发布我们可能拥有的数据和信息。如果我们不能保持与我们的合作和战略伙伴关系有关的技术和其他机密信息的机密性，那么我们可能无法获得专利保护或保护我们的专有信息。
专利条款可能不足以在足够的时间内保护我们在候选产品上的竞争地位，并且可能会因管辖权而异。
专利的寿命有限。在美国，专利的自然期满通常是自其最早的美国非临时申请日或相应的国际申请日起20年。各种手段
延长此预期到期日可能可用。无论如何，专利的寿命和它提供的保护是有限的。即使获得了涵盖我们候选产品的专利，一旦产品的专利寿命到期，我们可能会面临仿制药的竞争。鉴于新产品候选的开发、测试和监管审查需要大量的时间，保护这些候选的专利可能在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。因此，我们拥有和许可的专利组合可能无法为我们提供足够的权利，以排除其他人将与我们相似或相同的产品商业化。此外，美国最近的司法判决对那些在没有专利保护法的情况下颁发的专利保护法授予专利保护法的家庭提出了质疑。因此，我们无法确定PTA未来将如何看待，以及我们的专利到期日是否会受到影响。
如果我们无法保护我们的商业秘密的机密性，我们的技术价值可能会受到不利影响，我们的业务也会受到损害。
我们依靠商业秘密保护和保密协议来保护不可申请专利或我们选择不申请专利的专有技术、难以强制执行专利的方法以及我们候选产品发现和开发过程中涉及专利未涵盖的专有技术、信息或技术的任何其他要素。然而，商业秘密可能很难保护。我们寻求通过与我们的员工、顾问、科学顾问、合作者、合作伙伴和承包商签订保密协议来保护我们的专有技术和流程。此外，我们亦致力维护我们楼宇的实体安全，以及我们的资讯科技系统的实体和电子安全，以维护我们的资料和商业秘密的完整性和保密性。虽然我们对这些个人、组织和系统有信心，但协议或安全措施已经并可能在未来被违反，我们可能没有足够的补救措施来应对任何违规行为。另见题为“如果我们的信息技术系统或数据或我们所依赖的第三方的系统或数据受到损害，我们可能会经历不利后果，包括但不限于监管调查或行动、诉讼、罚款和处罚、我们的业务运作中断和声誉损害”的风险因素。此外，我们的商业秘密可能会被竞争对手知晓或独立发现。
尽管我们希望我们的所有员工和顾问将他们的发明转让给我们，以及我们的所有员工、顾问、顾问、合作者、合作伙伴和任何能够访问我们专有技术、信息或技术的第三方，以签订保密协议，但我们不能保证所有此类协议都已正式执行，或者我们的商业秘密和其他机密专有信息不会被泄露，或者竞争对手不会以其他方式获得我们的商业秘密或独立开发实质上同等的信息和技术。挪用或未经授权披露我们的商业秘密可能会损害我们的竞争地位，并可能对我们的业务产生不利影响。此外，如果为维护我们的商业秘密而采取的步骤被认为是不充分的，我们可能没有足够的追索权来对抗第三方挪用商业秘密。此外，其他人可能会独立发现我们的商业秘密和专有信息。
此外，一些外国的法律对专有权的保护程度或方式与美国的法律不同。因此，我们可能会在保护和捍卫我们的知识产权方面遇到重大问题，无论是在美国还是国外。如果我们无法阻止与我们的技术相关的非专利知识产权向第三方进行实质性披露，并且不能保证我们将拥有任何此类可强制执行的商业秘密保护，我们可能无法在我们的市场上建立或保持竞争优势，这可能会对我们的业务、运营结果和财务状况产生不利影响。
我们可能无法通过收购和许可证内许可获得或维护我们开发流程所需的产品组件、平台和流程的权利。
目前，我们相信，通过第三方的许可和我们拥有的专利，我们拥有开发我们的基因和细胞治疗产品候选产品的知识产权。由于我们的计划可能涉及其他候选产品，如TX200和潜在的未来CAR-Treg疗法，可能需要使用第三方持有的专有权，因此我们业务的增长可能在一定程度上取决于我们获得、许可或使用这些专有权的能力。此外，我们的候选产品可能需要特定的配方才能有效和高效地工作，这些权利可能由其他人持有。我们可能无法以商业上合理的条款从第三方获得或许可我们确定的任何成分、使用方法、工艺或其他第三方知识产权。第三方知识产权的许可和收购是一个竞争领域，一些较成熟的公司也在采取战略，以许可或收购第三方知识产权，包括我们可能认为有吸引力的其他公司和学术机构。其他公司由于其规模、现金资源以及更强的临床开发和商业化能力，可能比我们具有竞争优势。一旦我们想要的知识产权被许可给另一家公司，我们可能被排除在获得此类权利的许可之外。
此外，将我们视为竞争对手的公司可能不愿将权利转让或许可给我们。我们也可能无法许可或获取第三方知识产权，其条款允许我们做出适当的
我们的投资回报。如果我们不能成功获得所需的第三方知识产权，我们的业务、财务状况和增长前景可能会受到影响。
如果我们未能履行我们向第三方许可知识产权的协议中的义务，或者我们与许可人的业务关系受到干扰，我们可能会失去对我们的业务非常重要的许可权。
我们是许多对我们的业务非常重要的知识产权许可协议的缔约方，并希望在未来签订更多的许可协议。我们现有的许可协议规定，我们预计未来的许可协议将对我们施加各种尽职调查、里程碑、特许权使用费和其他义务。如果我们未能履行我们在这些协议下的义务，或者我们面临破产，许可方可能有权终止许可，在这种情况下，我们将无法销售许可涵盖的产品。
我们可能需要从第三方获得许可来推进我们的研究或允许我们的候选产品商业化，我们经常这样做。我们可能无法以合理的成本或合理的条款获得这些许可证中的任何一项，如果有的话。在这种情况下，我们可能需要花费大量时间和资源来开发或许可替代技术。如果我们无法做到这一点，我们可能无法开发或商业化受影响的候选产品，这可能会严重损害我们的业务。我们不能保证不存在可能对我们当前候选产品或未来产品强制执行的第三方专利，从而导致禁止我们的销售，或者就我们的销售而言，我们有义务向第三方支付版税和/或其他形式的赔偿。
在许多情况下，我们授权的技术的专利诉讼完全由许可方控制。如果我们的许可人未能从他们那里获得并维护我们许可的专有知识产权的专利或其他保护，我们可能会失去我们对知识产权的权利或与这些权利相关的排他性，我们的竞争对手可能会使用这些知识产权来营销竞争产品。在某些情况下，我们控制对许可技术产生的专利的起诉。如果我们违反了与此类起诉相关的任何义务，我们可能会向我们的许可合作伙伴承担重大责任。知识产权许可对我们的业务至关重要，涉及复杂的法律、商业和科学问题，并因我们行业科学发现的快速发展而变得复杂。
我们目前从第三方获得知识产权或技术许可的协议很复杂，此类协议中的某些条款可能会受到多种解释的影响。任何可能出现的合同解释分歧的解决可能会缩小我们认为是我们对相关知识产权或技术的权利的范围，或者增加我们认为是相关协议下我们的财务或其他义务，这两种情况中的任何一种都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。如果围绕我们许可的知识产权的纠纷阻碍或损害我们以可接受的条款维持目前的许可安排的能力，我们可能无法成功开发和商业化受影响的候选产品，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。例如，Sangamo France从不列颠哥伦比亚省大学(UBC)获得了在TX200中独家使用这款车的权利。如果UBC终止此许可协议，我们可能不得不开发或购买适当的汽车，这将延长我们预期的开发时间表并增加费用，这可能导致我们无法实现收购Sangamo France的预期好处。
我们可能会卷入专利或知识产权诉讼或类似的纠纷，涉及我们控制的专利或第三方声称侵权的专利，这些诉讼可能昂贵、耗时，并损害或阻止开发和商业化活动。
我们的商业成功在一定程度上取决于我们避免侵犯第三方的专利和专有权利。在美国国内外，生物技术和制药行业中有大量涉及专利和其他知识产权的诉讼，包括专利侵权诉讼、宣告性判决诉讼、无效诉讼、干扰、异议、单方面或当事双方复审、授予后复审和向美国专利局和相应的外国专利局提起的当事审查程序。在我们正在寻求开发候选者的领域中，存在着大量由第三方拥有的美国和外国颁发的专利和未决的专利申请。随着生物技术和制药行业的扩张和专利的颁发，我们的候选产品可能会受到侵犯第三方专利权的指控的风险增加。
第三方可能会断言，我们在未经授权的情况下使用他们的专有技术，这些方可能比我们更有效地承受复杂专利诉讼的费用，因为他们拥有更多的资源。可能存在与使用或制造我们的候选产品相关的第三方专利或对材料、配方、制造方法或治疗方法的权利要求的专利申请。例如，我们知道第三方持有的某些专利与某些载体和载体制造方法相关，这些专利与我们的某些候选产品相关。我们还没有为我们的任何候选产品敲定商业规模的制造流程。如果我们的商业规模制造过程使用这些矢量制造方法，如果这些第三方
如果专利在商业化时是有效和有效的，我们可能需要挑战这些专利，使用或开发非侵权替代产品，或者寻求这些专利的许可。在任何情况下，如果有管辖权的法院持有任何第三方专利，以涵盖我们的候选产品、制造过程中形成的任何分子或任何最终产品本身，则任何此类专利的持有者可能能够阻止或阻碍我们将该候选产品商业化的能力，除非我们根据适用专利获得了许可，或直到该等专利到期。同样，如果有管辖权的法院持有任何第三方专利，以涵盖我们的配方、制造工艺或使用方法的方方面面，则任何此类专利的持有者可能能够阻止我们开发和商业化适用的候选产品的能力，除非我们获得了许可证，或直到该等专利到期。此外，由于专利申请可能需要多年的时间才能发布，因此可能存在当前正在处理的专利申请，这些申请可能会导致我们的候选产品可能会侵犯已颁发的专利。
在某些情况下，第三方可能会声称我们侵犯了他们的专利或其他专有权利，即使他们不是竞争对手或有关联的业务。这些诉讼人会提起侵权诉讼或诉讼威胁，目的是从我们那里获得和解款项，而不是进行昂贵和耗时的诉讼。
对这些索赔的辩护，无论其是非曲直，都将涉及巨额诉讼费用，可能会暴露专有信息，并将大量转移我们业务中的员工资源。如果针对我们的侵权索赔成功，我们可能必须支付大量损害赔偿，包括故意侵权的三倍损害赔偿和律师费、支付特许权使用费、重新设计我们的侵权产品或从第三方获得一个或多个许可，这可能是不可能的，或者需要大量的时间和金钱支出。
竞争对手也可能侵犯我们的专利或我们许可方的专利。为了对抗侵权或未经授权的使用，我们可能会被要求提出侵权索赔，这可能是昂贵和耗时的。此外，在侵权诉讼中，法院可以裁定我们或我们的许可人的专利无效，全部或部分不可强制执行，或以我们的专利不涵盖相关技术为由拒绝阻止另一方使用相关技术。任何诉讼或辩护程序中的不利结果可能会使我们的一项或多项专利面临被宣布无效、无法强制执行或被狭隘解释的风险，并可能使我们的专利申请面临无法发布的风险。此外，如果我们或我们的许可合作伙伴之一对第三方提起法律诉讼，以强制执行涵盖我们候选产品之一的专利，被告可以反诉覆盖我们候选产品的专利无效和/或不可强制执行。此类诉讼可能会导致我们的专利被撤销或修改，使其不再涵盖我们的候选产品。在法律上断言无效和不可执行之后的结果是不可预测的。例如，关于有效性问题，我们不能确定没有无效的先前技术，而我们和专利审查员在起诉期间并不知道这一点。如果被告在无效和/或不可强制执行的法律主张上获胜，我们将失去对我们候选产品的至少部分甚至全部专利保护。这种专利保护的丧失可能会对我们的业务产生不利影响。
由第三方引起或由我们提起或由美国专利商标局宣布的干扰或派生程序可能是必要的，以确定与我们的专利或专利申请或我们的许可人的专利或专利申请有关的发明或其他库存事项的优先权。不利的结果可能会使我们面临重大的金钱损失，导致宝贵的知识产权损失，要求我们停止使用相关技术或试图从胜利方那里获得许可权利。如果胜利方不以商业上合理的条款向我们提供许可，或者根本不向我们提供许可，或者如果提供了非独家许可，而我们的竞争对手获得了相同的技术，我们的业务可能会受到损害。我们对诉讼、干扰、派生或其他程序的辩护可能会失败，即使成功，也可能导致巨额成本，并分散我们的管理层和其他员工的注意力。我们可能无法单独或与许可人一起防止盗用我们的知识产权，特别是在那些法律可能没有像美国那样充分保护这些权利的国家。
我们可能会受到以下指控的影响：我们的员工、顾问或独立承包商错误地使用或披露了第三方的机密信息，或者我们的员工错误地使用或披露了其前雇主据称的商业秘密。
我们雇用的人以前曾受雇于大学或其他生物技术或制药公司，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。尽管我们努力确保我们的员工、顾问和独立承包商在为我们工作时不使用他人的专有信息或专有技术，但我们可能会受到索赔，即我们或我们的员工、顾问或独立承包商无意中或以其他方式使用或披露了我们员工的任何前雇主或其他第三方的知识产权，包括商业秘密或其他专有信息。可能有必要提起诉讼来抗辩这些指控。如果我们未能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员，这可能会对我们的业务造成不利影响。即使我们成功地对此类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层和其他员工的注意力。
我们可能无法许可基因转移技术，如果获得批准，我们可能需要这些技术来将我们的ZF技术和潜在产品商业化。
为了调节或修饰细胞中的基因，必须将ZFP有效地输送到细胞中。我们已经为我们正在研究的ZFP获得了某些基因转移技术的许可，包括AAV和mRNA技术，我们正在评估这些系统和其他可能需要用于将ZFP输送到细胞中的技术，以便在体外和体内应用。我们还没有完全开发我们自己的基因转移技术，我们依靠我们达成许可协议的能力来为我们提供必要的基因转移技术的权利。我们的方法一直是根据需要许可适当的技术。例如，除了我们目前在候选产品中使用的我们自己的矢量制造方法之外，我们还知道第三方持有的某些专利与某些矢量制造方法相关，这些方法目前正在我们的某些候选产品中使用。我们还没有为我们的任何候选产品敲定商业规模的制造流程。如果我们的商业规模制造过程使用这些矢量制造方法，并且如果这些第三方专利在商业化时有效，我们可能需要使用或开发一种非侵权制造方法或寻求这些专利的许可。然而，我们可能无法以合理的条款许可基因转移技术，如果有的话，这是开发我们的候选产品并将其商业化所必需的。如果不能以合理的商业条款获得与拥有此类技术的实体使用基因转移技术的许可证，可能会推迟或阻止我们候选治疗产品的临床前评估、药物开发合作、临床测试和/或商业化。
我们可能无法在世界各地保护我们的知识产权。
在世界上所有国家提交、起诉和保护所有当前和未来的专利和专利申请的费用将高得令人望而却步，而且我们在美国以外的一些国家的知识产权可能没有美国的知识产权广泛或更难执行。此外，一些外国的法律对知识产权的保护程度不如美国的联邦和州法律。因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家/地区实施我们的发明，或在美国或其他司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的产品。竞争对手可以在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用、制造、销售或进口我们的技术，以开发他们自己的产品，并进一步可能向我们拥有专利保护但执法力度不如美国的地区出口其他侵权产品。这些产品可能会与我们的候选产品竞争，而我们的专利或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止他们竞争。
许多外国的法律制度不支持专利和其他知识产权保护的执行，这可能会使我们很难阻止侵犯我们的专利或以侵犯我们的专有权的方式营销竞争产品。例如，一些外国国家有强制许可法，根据这些法律，专利权人必须向第三方授予许可。此外，一些国家限制专利对包括政府机构或政府承包商在内的第三方的可执行性。在这些国家，专利可能提供有限的好处，甚至没有好处。此外，近年来，欧洲专利法的复杂性和不确定性有所增加。在欧洲，2023年6月生效的新的单一专利制度将对欧洲专利产生重大影响，包括在引入这种制度之前授予的专利。在单一专利制度下，欧洲的申请将有权在授予专利后成为单一专利，受新成立的统一专利法院(UPC)的管辖。由于最高法院是一种新的法院制度，没有先例或既定的判例法可供法院作出裁决，因此增加了向最高法院提起的任何诉讼的不确定性。在UPC实施之前授予的专利将可以选择退出UPC的管辖范围，而作为UPC国家的国家专利保留。仍在UPC管辖范围内的专利可能容易受到基于UPC的单一撤销挑战，如果成功，可能会使UPC签署国的所有国家的专利无效。我们不能肯定地预测任何潜在变化的长期影响。在外国司法管辖区强制执行我们的专利权的诉讼程序可能会导致巨额成本，并将我们的努力和注意力从我们业务的其他方面转移出去，可能会使我们的专利面临被无效或狭义解释的风险，可能会使我们的专利申请面临无法发布的风险，并可能引发第三方对我们提出索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，而且所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有的话)可能没有商业意义。因此，我们在世界各地执行我们的知识产权的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得显著的商业优势。
我们可能会成为挑战我们专利和其他知识产权的发明权或所有权的索赔的对象。
我们，我们的许可人和合作者可能会受到前雇员、顾问、独立承包商、合作者或其他第三方作为所有者、共同所有人、发明人或共同发明人在我们的专利或其他知识产权中的利益的索赔。没有在专利申请上指明适当的发明人可能会导致在其上颁发的专利无法强制执行或无效。发明权纠纷可能源于以下方面的相互矛盾的观点：被指定为发明人的不同个人的贡献、外国国民参与专利标的开发的外国法律的影响、参与开发我们候选产品的第三方的义务冲突或作为
关于潜在共同发明的共同所有权的问题的结果。此外，虽然我们的政策要求我们的员工、顾问、顾问、承包商和其他可能参与知识产权构思或开发的第三方签署协议，将此类知识产权转让给我们，但我们、我们的许可人和合作者可能无法成功地与实际上构思或开发我们视为自己的知识产权的每一方签署或完成此类协议。知识产权的转让可能不是自动执行的，或者范围不够大，或者可能违反转让协议。此外，与我们签署协议的个人可能对第三方(如学术机构)负有相互竞争的义务，因此与我们或我们的许可人达成的协议可能在完善该个人开发的发明的所有权方面无效。诉讼可能是必要的，以解决这些和其他挑战库存和/或所有权的索赔。作为替代或补充，我们可以签订协议，以澄清我们在此类知识产权上的权利范围。如果我们未能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权，如对有价值的知识产权的独家所有权，或使用或对第三方强制执行的权利。这样的结果可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。即使我们成功地对此类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层和其他员工的注意力。
与我们的业务运营相关的风险
我们最近的重组可能不会带来预期的节省或运营效率，可能会导致总成本和支出高于预期，并可能扰乱我们的业务。
我们最近的重组旨在降低成本，并加强对我们关键战略优先事项的关注。由于与裁员相关的事件，我们可能会产生目前没有考虑到的额外费用，我们的重组活动可能会使我们面临声誉风险和诉讼风险和费用。由于不可预见的困难、中断、延误或意外成本，我们可能无法充分实现这些重组的预期收益和节省，这可能对我们的财务状况产生不利影响。此外，我们未来可能需要进行更多的裁员或重组活动。
此外，我们的重组可能会扰乱我们的运营。例如，关于11月份的重组，我们预计将于2024年关闭位于加利福尼亚州布里斯班的工厂，并将包括我们总部在内的所有美国业务转移到位于加利福尼亚州里士满的工厂；关于法国的重组，我们预计将于2024年关闭位于法国瓦尔邦的工厂，并取消在法国的所有93个职位。我们在完成某些研究和其他操作的过渡时可能会遇到延迟或其他困难，这可能会导致我们的业务严重中断，并导致我们的开发努力和相关时间表的延迟。此外，我们的裁员可能会产生意想不到的后果，例如超出计划裁员的自然减员、我们日常运营中的困难增加、机构知识和专业知识的丧失以及我们内部控制和披露控制的风险增加。我们的裁员还可能损害我们吸引和留住对我们的运营至关重要的合格人员的能力。
如果我们的信息技术系统或数据或我们所依赖的第三方的系统或数据受到或被破坏，我们可能会经历这种损害所产生的不利后果，包括但不限于监管调查或行动、诉讼、罚款和处罚、我们业务运营的中断、声誉损害和其他不利后果。
我们越来越依赖信息技术系统和基础设施来运营我们的业务，这些系统和基础设施既庞大又复杂。在我们的正常业务过程中，我们和我们依赖的第三方可能收集、接收、存储、处理、生成、使用、传输、披露、获取、保护、保护、处置、共享和传输大量专有、机密和敏感信息，包括知识产权、商业秘密和个人数据(如与健康有关的信息)。至关重要的是，我们必须以安全的方式这样做，以维护此类敏感信息的机密性、完整性和可用性。我们还将我们的业务要素(包括信息技术基础设施的要素)外包给第三方，因此，我们管理着许多第三方供应商，他们可能可以访问我们的计算机网络或我们的机密信息。这些第三方中的许多人将他们的一些责任转包或外包给其他第三方。我们监控第三方信息安全做法的能力有限，这些第三方可能没有足够的信息安全措施。
尽管所有信息技术业务天生就容易受到无意或故意的安全漏洞、事件、攻击和暴露的影响，但我们的信息技术系统的规模、复杂性、可访问性和分布式性质，以及这些系统上存储的大量敏感信息，使这些系统可能容易受到对我们的技术环境的无意或恶意的内部和外部攻击。这种性质的攻击在频率、持续性、复杂性和强度方面都在增加。对信息系统和数据的威胁越来越难以检测，其来源多种多样，包括传统的计算机“黑客”、威胁行为者、“黑客活动家”、有组织的犯罪威胁行为者、人员(例如通过盗窃或滥用)、复杂的民族国家和民族国家支持的行为者。一些行为者现在从事并预计将继续参与网络攻击，包括出于地缘政治原因并结合军事冲突和防御活动的民族国家行为者。在战争时期和其他重大事件中
在冲突中，我们和我们所依赖的第三方可能容易受到这些攻击的风险增加，包括报复性网络攻击，这可能会实质性地扰乱我们的系统、业务和供应链。我们和我们所依赖的第三方可能会受到各种不断变化的威胁，包括但不限于社会工程攻击(包括通过网络钓鱼攻击)、恶意代码(如病毒和蠕虫)、恶意软件(包括高级持续威胁入侵的结果)、拒绝服务攻击(如凭据填充)、凭据窃取、人员不当行为或错误、勒索软件攻击、供应链攻击、软件错误、服务器故障、软件或硬件故障、数据或其他信息技术资产的丢失、广告软件、电信故障、自然灾害(如地震、火灾、洪水)、战争、恐怖主义、由人工智能或AI以及其他类似威胁增强或协助的攻击。勒索软件攻击正变得越来越普遍和严重，可能导致我们的运营严重中断、数据和收入损失、声誉损害和资金转移。勒索付款可能会减轻勒索软件攻击的负面影响，但我们可能不愿意或无法支付此类付款，例如，由于适用的法律或法规禁止此类付款。此外，我们最新的在家工作政策加剧了我们对信息技术系统的依赖，并可能增加我们的网络安全风险，因为我们的许多关键业务活动目前都是利用我们房地或网络外的网络连接、计算机和设备远程进行的，而且我们越来越依赖在家中、在途中和在公共场所工作的人员。
虽然我们已经实施了旨在防止数据安全事故的安全措施，但不能保证这些措施将有效。我们过去并不总是能够，将来也可能无法发现我们的信息技术系统中的漏洞。我们采取了旨在检测、缓解和补救我们的信息安全系统(例如我们的硬件和/或软件，包括我们所依赖的第三方的硬件和/或软件)中的漏洞的步骤，但我们可能无法及时检测、缓解和补救所有此类漏洞。例如，2018年4月，我们宣布了一起数据安全事件，涉及一名高管的公司电子邮件账户泄露。我们对事件的调查没有发现任何证据表明，我们的系统在其他方面与事件有关，或者有关患者或高管以外的其他个人的个人数据被访问或披露。然而，我们和其他实体的专有、机密和其他敏感信息被访问，并可能因该事件而被泄露。与这一事件相关的意外事态可能会发生，这可能会对我们产生进一步的不利影响。此事件引发的任何诉讼或监管审查或调查都可能导致我们面临重大法律风险。安全事件或其他中断也可能导致我们的开发计划和业务运营的实质性中断。例如，已完成或未来临床试验的临床试验数据丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。
虽然我们知道上述公司电子邮件事件，但无法确定我们是否经历了任何尚未发现的其他数据安全事件。虽然我们没有理由相信情况会是这样，但攻击者在隐藏系统访问权限的方式上已经变得非常老练，许多受到攻击的公司并不知道自己受到了攻击。发现攻击的任何延迟都可能导致费用增加，并可能损害我们的声誉。我们或我们依赖的第三方经历的任何安全事件或中断(包括上述公司电子邮件事件)都可能导致不良后果，包括政府执法行动(例如，调查、罚款、处罚、审计和检查)、额外的报告要求和/或监督、对处理敏感数据(包括个人数据)的限制、诉讼(包括类别索赔)、赔偿义务、损害我们的声誉、货币资金转移、转移管理层的注意力、我们运营中的中断(包括数据的可用性)和经济损失。适用的数据隐私和安全义务可能要求我们将安全事件通知相关利益相关者，包括受影响的个人、客户、监管机构和投资者。此类披露代价高昂，披露或不遵守此类要求可能会导致不良后果。此外，未能维持与安全漏洞和网络安全有关的有效内部会计控制，可能会影响我们编制及时和准确的财务报表的能力，并使我们受到监管机构的审查。我们可能会花费大量资源或修改我们的业务活动，以努力防范安全事件或其他中断。此外，我们可能会在制定和部署旨在解决任何此类已确定的漏洞的补救措施方面遇到延误。我们的合同可能不包含责任限制，即使有，也不能保证我们的合同中的责任限制足以保护我们免受与我们的数据隐私和安全义务相关的责任、损害或索赔。虽然如果我们的第三方合作伙伴未能履行他们对我们的隐私或数据安全相关义务，我们可能有权获得损害赔偿，但任何赔偿都可能不足以弥补我们的损害，或者我们可能无法追回此类赔偿。此外，我们不能确定我们的保险范围(如果有)是否足以或足以保护我们免受或减轻因我们的隐私和安全做法而产生的责任，不能确定此类保险将继续以商业合理的条款提供，或者根本不能确定，或者此类保险将支付未来的索赔。
除了经历安全事件外，第三方可能会从公共来源、数据经纪人或其他方式收集、收集或推断有关我们的敏感信息，这些信息会泄露有关我们组织的竞争敏感细节，并可能被用来破坏我们的竞争优势或市场地位。此外，我们的敏感信息可能会被泄露，
由于我们的员工、人员或供应商使用生成性人工智能技术或与此相关而披露或透露的信息。
我们在法国和英国有业务运营，这使我们面临额外的成本和风险。
我们在法国和英国的业务运营使我们面临与在美国以外开展业务相关的某些额外成本和风险，包括：
•在地理位置不同的地点管理国际业务所固有的复杂性和成本增加；
•遵守各种法规、财务和法律要求的挑战，这些要求随时可能发生变化；
•潜在的不利税收后果，包括适用的税收法律和法规的变化；
•潜在代价高昂的贸易法、关税、出口配额、关税或其他贸易限制，以及对它们的任何改变；
•在国外居住或旅行的员工遵守税收、就业、移民和劳动法；
•对我们国际业务的活动或与之相关的责任；
•有效管理不同地理位置的员工所固有的挑战，包括需要使系统、政策、福利和合规计划适应不同的劳工和其他法规；
•自然灾害、政治和经济不稳定，包括战争、恐怖主义和政治动乱，包括俄罗斯与乌克兰和中东的冲突、卫生流行病的爆发以及由此造成的全球经济和社会影响；
•在劳工骚乱比美国更普遍的国家，劳动力的不确定性；以及
•与数据安全以及未经授权使用或访问商业和个人信息有关的不同法律法规。
此外，我们在法国和英国的国际业务使我们受到欧元与美元以及英镑与美元之间货币汇率波动的影响。鉴于货币汇率的波动性，不能保证我们将能够有效地管理货币交易和/或兑换风险。到目前为止，我们还没有签订衍生工具来抵消外汇波动的影响，因为外汇波动可能会对我们的财务状况和经营业绩产生不利影响。无论如何，这些风险以及与我们在美国以外的业务相关的其他风险造成的困难可能会使我们面临更高的费用，损害我们的发展努力，对我们的财务状况和运营结果产生不利影响，并损害我们的竞争地位。尽管我们打算根据法国的重组结束我们的业务并关闭我们在法国的设施，但我们预计这种重组要到2024年底才能完成。此外，与法国重组相关的是，我们必须遵守当地有关工厂关闭和裁员的法律，任何不遵守此类法律的行为都可能推迟我们实施法国重组的计划，和/或导致与我们的法国重组相关的额外成本。
我们在招聘、整合和留住合格的熟练员工方面遇到了困难，而且可能会继续遇到困难。
我们组织的稳定性和潜在的增长对我们成功实现战略目标的能力至关重要。我们可能无法招聘、整合和留住足够数量的具有适当经验和技能的合格员工来实现我们的增长目标。
目前缺乏具有发现、开发和制造基因组药物经验的熟练个人，这种情况可能会持续下去。因此，对这些人的竞争非常激烈，离职率可能很高。考虑到我们是否有能力获得足够的额外资金并继续作为一家持续经营的企业运营，以及众多生物制药公司和学术机构之间对拥有这些技能的个人的竞争，我们已经并可能继续经历以可接受的条件招聘、整合和留住拥有这些技能的员工的困难。在这方面，由于4月和11月的重组，我们公司约有272个职位被取消，而由于法国的重组，93个职位将被取消。因此，我们过去和现在都是在资源短缺的情况下运营，可能无法在大幅减少的员工数量下有效地开展运营。此外，我们实施大规模裁员的历史，以及未来裁员的可能性，可能会对我们留住或吸引有才华的员工的能力产生负面影响。此外，我们的临床前研究或临床试验或营销批准申请中的任何负面或意想不到的结果都将使雇用和留住合格的熟练员工变得更具挑战性。如果我们不能在短期内获得足够的额外资金，以便我们能够继续作为一家持续经营的企业运营，并有可能
如果我们无法实现我们的增长目标，我们的研发、制造和监管工作的进展将放缓或完全停止，这将对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大和不利的影响，我们可能被要求停止运营。
我们依赖于我们管理团队的某些关键成员以及我们的某些科学、临床开发和制造人员，失去他们的服务可能会阻碍我们的研究、开发和监管工作的进展。例如，2024年，我们的前高级副总裁和首席人事官和我们的前首席医疗官从桑加莫辞职，与我们的重组相关的是，我们的前执行副总裁总裁(技术运营)、执行副总裁总裁(首席运营官)和高级副总裁(首席科学官)的聘用被终止。鉴于我们能否获得足够的额外资金并继续作为一家持续经营的企业运营，以及生物技术行业对人才的激烈竞争，特别是在旧金山湾区，我们未来可能会遇到其他高管和员工辞职的情况。更多的辞职或裁员可能会导致更严重的干扰，并对我们的稳定和潜在增长构成威胁。虽然我们已经与我们的每一位高管签订了雇佣协议，但他们中的任何一位都可以随时离开我们的工作，因为我们的所有员工都是“随意”的员工。我们没有为任何一名员工投保“关键人物”保险。
与我们的普通股和公司组织有关的风险
我们过去，未来也可能无法遵守纳斯达克的上市标准，即纳斯达克。如果我们未来不符合上市标准，我们的普通股可能会被摘牌。退市可能会对我们普通股的流动性产生不利影响，我们普通股的市场价格可能会下降，我们获得足够额外资本为我们的运营提供资金并继续作为持续经营的企业运营的能力将受到严重损害。
我们的普通股目前在纳斯达克全球精选市场上市，该市场对公司必须满足的最低要求才能继续上市。这些要求包括维持每股1.00美元的最低收盘价，即连续30个交易日以上期间收盘价不能低于每股1.00美元，或买入价要求。于2023年10月27日，我们收到纳斯达克上市资格审核人员或新浪纳斯达克的员工发出的欠缺通知，通知我们在过去30个工作日内，我们普通股的买入价已连续30个工作日收于每股1.00美元以下，从而未能满足纳斯达克上市规则第5450(A)(1)条关于继续上市规定中的买入价要求。2024年3月1日，我们收到纳斯达克员工的通知，通知我们，在此前连续10个工作日，我们普通股的买入价已收于每股1.00美元或更高，从而满足了纳斯达克上市规则第5450(A)(1)条关于继续上市的要求。然而，自收到此类合规通知以来，我们在纳斯达克上的普通股收盘价已波动至1.00美元以下，因此，无法保证我们将能够保持遵守投标价格要求。如果我们未来未能遵守上市标准，并且我们在合规期届满前没有重新遵守投标价格要求，除非纳斯达克行使酌情权延长这一期限，否则我们的普通股可能会受到纳斯达克退市行动的影响。
如果我们再次未能满足投标价格要求，反向股票拆分可能使我们能够满足投标价格要求，但我们不能向您保证反向股票拆分将得到我们的股东的批准，或者任何反向股票拆分(如果实施)将足以使我们能够维持在纳斯达克上市。此外，如果实施反向股票拆分，不能保证反向股票拆分后我们普通股每股新股的市场价格将保持不变，或将随着反向股票拆分前我们普通股流通股数量的减少而按比例增加。我们普通股的流通性可能会受到任何反向股票拆分的不利影响，因为在这种反向股票拆分后，我们普通股的流通股数量将减少。此外，在任何反向股票拆分之后，我们普通股的市场价格可能不会吸引新的投资者，也可能无法满足这些投资者的投资要求。
如果我们的普通股因我们未能遵守买入价要求、纳斯达克没有批准延期、纳斯达克委员会没有给予我们有利的决定、或者我们没有继续遵守继续在纳斯达克上市的任何其他要求而被从纳斯达克退市，我们的普通股可以在场外交易市场或为非上市证券设立的电子公告板(如粉单或场外交易公告板)进行交易，但不能保证我们的普通股将有资格在该替代交易所或市场进行交易。
此外，如果我们的普通股从纳斯达克退市，我们普通股的流动性将受到不利影响，我们普通股的市场价格可能会下降，我们获得足够额外资本为我们的运营和继续作为持续经营的企业运营的能力将受到严重损害，我们普通股的交易可能会失去联邦政府对州证券法的优先购买权。此外，证券分析师、新闻媒体和经纪交易商的报道也可能进一步减少，可能会阻止在市场上做市或以其他方式寻求或
产生对我们普通股的兴趣，这可能导致我们普通股的价格进一步下跌。此外，退市还可能对我们的合作者、供应商、供应商和员工对我们的信心和员工士气产生负面影响。
我们的股价一直在波动，而且可能会继续波动，这可能会导致投资者的巨额损失，并可能对我们提起集体证券诉讼，并可能受到公众对基因药物和生物技术行业的看法的影响。
我们的股价一直在波动，而且可能会继续波动，这可能会导致股东遭受重大损失。我们普通股的活跃公开市场可能无法持续，我们普通股的市场价格可能会继续波动。我们普通股的市场价格因各种因素而大幅波动，其中一些因素是我们无法控制的，包括但不限于以下因素：
•由我们或合作者发布的公告，提供候选产品的最新进展或开发状态或临床试验数据；
•启动或终止临床试验；
•同类公司的市场估值变化；
•整体市场和经济状况，包括新兴生物技术公司的股票市场；
•我们的经营结果与我们给出的指导方针的偏差；
•我们或我们的竞争对手宣布新的或增强的产品或技术或重大合同、收购、战略关系、合资企业或资本承诺；
•宣布我们的协作者在业务和运营方面的变化，或我们现有的合作协议的变化；
•基因组药物舆论的变化；
•监管方面的发展，包括加强对基因组药物的监管审查；
•我们的一名或多名证券分析师对我们股票的推荐、评级或覆盖范围的变更；
•关键人员的增加或离职;以及
•我们、高级职员或董事出售我们的普通股或其他证券，清算包括大量持有我们股票的机构基金，以及我们的现金余额减少。
此外，新兴生物技术股票最近经历了极端的价格和数量波动，影响并继续影响许多生物技术公司股票证券的市场价格，导致许多新兴生物技术公司的股票价格下跌，尽管其基本业务模式或前景没有根本性变化。这些波动往往与这些生物技术公司的经营业绩无关或不相称。广泛的市场和行业因素，包括恶化的宏观经济条件和其他不利影响或与当前政治，地缘政治，监管和其他市场条件有关的发展，可能会对我们普通股股票的市场价格产生负面影响，无论我们的实际经营业绩如何。
此外，我们的股票持有人可能会因我们的股价波动而寻求对我们提起集体诉讼证券诉讼。倘任何股东对我们提起此类诉讼，即使诉讼毫无根据，我们仍可能会招致大量的诉讼费用，而管理层的时间和注意力可能会被转移到其他业务上，而这两种情况均可能严重损害我们的业务。
实际或潜在的大量我们普通股股票进入市场可能导致我们普通股的市场价格下跌或阻止其上涨，原因有很多。
我们的大量普通股股票在公开市场上的出售随时可能发生。这些出售，或市场上认为大量股票持有者打算出售股票的看法，可能会降低我们普通股的市场价格。本公司的普通股一般可随时在公开市场自由出售，但须经修订的1933年证券法或证券法第144条和第701条所允许的范围内，或已根据证券法登记并由本公司的非关联公司持有。于二零二二年，适用于出售我们向Biogen发行的股份的限制失效，因此，可无限制地于公开市场出售。我们同意，在某些限制的情况下，根据证券法登记转售我们发行给Biogen的与我们之前的合作有关的任何股份。我们还提交了登记声明，登记我们可能根据股权补偿计划发行的普通股股份。该等股份可于发行时在公开市场自由出售，但须遵守适用于联属公司的数量限制和禁售期。此外，我们是缔约方，
与Jefferies LLC签订销售协议，允许我们不时酌情在公开市场以现行市价出售最多3.25亿美元的普通股。
此外，根据1934年《证券交易法》（经修订）第10b5—1条规定的指导方针，或《交易法》，以及我们有关股票交易的政策，我们的某些员工、高管和董事已经采纳并可能继续采纳，股票交易计划，根据该计划，他们已安排在未来不时出售我们的普通股。一般而言，我们的执行人员和董事根据该等计划进行的销售需要公开披露。我们的员工、执行官、董事和关联股东也可以购买或出售规则10b5—1计划以外的额外股份，当他们不拥有重要的非公开信息时。这些人实际或潜在的销售我们的普通股可能会被其他投资者视为负面，并可能导致我们的普通股价格下跌或阻止其上涨。
我们不打算为我们的普通股支付股息，因此任何回报都将限于我们股票的价值。
我们从未宣布或支付任何现金股息我们的普通股。我们目前预期，我们将保留未来盈利用于发展、经营及扩展业务，并预期于可见将来不会宣派或派付任何现金股息。因此，股东的任何回报将限于其股票的升值。
如果证券或行业分析师不发表关于我们业务的研究报告，或发表不准确或不利的研究报告，我们的股价和交易量可能会下降。
我们普通股的市场价格将部分取决于证券或行业分析师发布的关于我们或我们业务的研究和报告。如果报道我们的证券或行业分析师下调我们的股票评级，或发布不准确或不利的关于我们业务的研究，我们的股价可能会下跌。如果其中一名或多名分析师停止对本公司的报道，或未能定期发布有关本公司的报告，对本公司股票的需求可能会减少，这可能会导致本公司股价和交易量下降。
我们的公司注册证书、特拉华州法律和我们的章程中的反收购条款可能会使收购我们的公司变得更加困难，并可能阻止我们的股东试图罢免或更换现任管理层。
特拉华州法律和我们的公司注册证书和公司章程中的反收购条款可能会阻止、延迟或阻止我们公司控制权的变更，即使控制权的变更对我们的股东有利。此外，这些条款可能会挫败或阻止我们的股东更换或罢免我们现有管理层的任何企图，使股东更难更换董事会成员。特别是，根据我们的公司注册证书，我们的董事会可以发行最多5，000，000股优先股，其权利和特权可能比我们的普通股优先，而无需普通股持有人的同意。此外，无需股东进一步投票或采取行动，董事会将有权决定优先股的价格、权利、优先权、特权和限制。这种优先股，如果发行的话，可能比普通股持有人拥有优先权，并损害普通股持有人的权利。虽然发行该优先股将为我们提供与可能的收购和其他公司目的有关的灵活性，但该发行可能会使第三方更难收购我们的大部分已发行有表决权的股票。
同样地，我们的授权但未发行的普通股可以在未经股东批准的情况下供将来发行。我们的公司注册证书进一步规定，股东不得以书面同意的方式采取行动。
此外，本公司经修订及重订的附例：
•规定提名进入董事会或提出可在股东会议上采取行动的事项的事先通知要求；以及
•禁止股东召开股东特别会议。
我们还受特拉华州公司法第203条的约束，该条款规定，除某些例外情况外，如果某人获得我们有投票权的股票的15%，则该人是“利益股东”，自该人获得15%或更多的股份或我们的有表决权股票之日起三年内不得与我们进行“业务合并”。在某些情况下，第203条的适用可能会阻止或阻止我们公司控制权的变更，即使这种变更可能对我们的股东有利。
我们修订和重述的章程为某些纠纷的裁决指定了专属论坛，这可能会限制我们的股东在其认为有利于与我们或我们的董事、高管或员工的纠纷的司法论坛上提出索赔的能力。
我们修订和重述的附例规定，除非我们以书面形式同意选择替代法院，否则特拉华州衡平法院或如果该法院没有事由管辖权，特拉华州联邦地区法院将是以下唯一和独家法院：
•代表我们提起的任何派生诉讼或法律程序；
•任何声称违反董事、高级职员或其他雇员或股东对我们或我们的股东所承担的受托责任的诉讼；
•根据特拉华州《公司法总则》、我们的章程或本章程的任何规定，根据特拉华州《公司法总则》赋予特拉华州衡平法院管辖权的任何诉讼；以及
•任何主张受内政原则管辖的主张的行为。
我们修订和重述的附例进一步规定，美国联邦地区法院是根据修订后的《1933年证券法》提出的任何申诉的唯一和独家论坛。这些规定进一步规定，任何个人或实体获得我们股本股份的任何权益，将被视为已知悉并同意这些规定。
这些条款可能会限制股东在司法法庭上提出其认为有利于与我们或我们的董事、高管或其他员工发生纠纷的索赔的能力，这可能会阻止针对我们和我们的董事、高管和其他员工的诉讼。如果法院发现这些条款中的任何一项在诉讼中不适用或不可执行，我们可能会因在其他司法管辖区解决纠纷而产生额外费用，这可能会严重损害我们的业务。
项目1B--未解决的工作人员意见
没有。
项目1C--网络安全
风险管理和战略
我们已实施和维护各种信息安全流程，旨在识别、评估和管理对我们的关键计算机网络、第三方托管服务、通信系统、硬件和软件以及我们的关键数据(包括知识产权、专有、战略性或竞争性的机密信息)构成的网络安全威胁的重大风险(“信息系统和数据”)。
我们的网络安全风险管理计划包括一种风险评估方法，旨在将网络安全风险升级到我们组织内的适当渠道，以帮助识别我们的关键系统、信息、产品、服务和更广泛的企业IT环境所面临的重大网络安全风险。信息技术和法律部门帮助识别、评估和管理Sangamo的网络安全威胁和风险。信息技术部与法律部门协调，通过使用各种方法监测和评估我们的威胁环境和Sangamo的风险状况，确定和评估来自网络安全威胁的风险，这些方法包括评估向我们报告的威胁、进行审计、进行威胁评估以及进行漏洞评估以确定漏洞。
根据环境的不同，我们实施和维护各种技术、物理和组织措施、流程、标准和政策，旨在管理和缓解网络安全威胁对我们的信息系统和数据造成的重大风险，例如：事件响应计划，其中包括应对网络安全事件和将网络安全事件上报给跨职能团队、管理层和董事会的程序、业务连续性计划、数据加密、网络安全控制、系统监控、员工培训和网络安全保险。
我们对网络安全威胁的重大风险的评估和管理被整合到我们的风险管理协议中。我们的网络安全风险管理计划共享通用的方法、报告渠道和治理流程，这些方法、报告渠道和治理流程在整个企业风险管理计划中适用于其他法律、合规、战略、运营和金融风险领域，包括跨职能团队的参与，以及根据事件的性质和严重性，通知我们的执行和高级管理团队和董事会的上报途径。例如，
信息技术部门与管理层合作，确定风险管理流程的优先顺序，并缓解更有可能对我们的业务产生实质性影响的网络安全威胁。
我们使用第三方服务提供商帮助我们不时识别、评估和管理网络安全威胁带来的重大风险，例如：专业服务公司，包括法律顾问、网络安全软件提供商和托管网络安全服务提供商。
我们使用第三方服务提供商在整个业务中执行各种功能，如应用程序提供商、托管公司、合同研究机构、合同制造机构和供应链资源。根据所提供服务的性质、所涉信息系统和数据的敏感性以及提供商的身份，我们的供应商管理流程可能涉及不同级别的评估，旨在帮助确定与提供商相关的网络安全风险，并将与网络安全相关的合同义务强加给提供商。
关于可能对我们产生重大影响的网络安全威胁的风险以及它们可能如何做到这一点的说明，见第一部分第1A项所列的风险因素。本年报10-K表格中的“风险因素”，包括“风险因素-如果我们的信息技术系统或数据，或我们所依赖的第三方的系统或数据受到损害，我们可能会经历这种损害所产生的不利后果，包括但不限于监管调查或行动、诉讼、罚款和处罚、我们业务运营的中断、声誉损害和其他不利后果。“
治理
我们的董事会将Sangamo的网络安全风险管理作为其一般监督职能的一部分。董事会审计委员会负责监督公司的网络安全风险管理流程，包括监督缓解来自网络安全威胁的风险。
我们的网络安全风险评估和管理流程由某些公司管理层实施和维护，包括我们的信息技术副总裁总裁，他拥有20多年的技术经验，包括广泛的网络安全实施和监督。
我们的信息技术副总裁总裁负责招聘合适的人员，帮助将网络安全风险考虑纳入我们的整体风险管理战略，并将关键优先事项传达给相关人员。我们的信息技术副总裁总裁负责帮助准备网络安全事件，批准网络安全流程，审查安全评估和其他安全相关报告。我们的首席财务官负责批准与上述有关的预算。
我们的网络安全事件响应和漏洞管理协议旨在根据情况将某些网络安全事件上报给管理层成员，包括执行领导团队。行政领导团队与事件响应团队合作，帮助我们缓解和补救他们收到通知的网络安全事件。此外，我们的事件响应和漏洞管理协议包括就某些网络安全事件向董事会审计委员会报告。
我们董事会的审计委员会定期收到信息技术部总裁副主任关于桑加莫的重大网络安全威胁和风险以及我们为应对这些威胁和风险而实施的流程的报告。董事会还可以查阅与网络安全威胁、风险和缓解有关的各种报告、摘要或演示文稿。
项目2--财产
根据2031年8月到期的租约，我们的公司总部占用了大约59,485平方英尺的研究和办公空间，根据2026年8月到期的租约，我们在加利福尼亚州里士满占用了大约7,700平方英尺的办公空间。根据2029年5月到期的租约，我们还在加利福尼亚州布里斯班租赁了约103,089平方英尺的办公和研发实验室设施。根据2025年6月至2030年1月到期的租约，我们还在法国瓦尔邦租赁了约28,070平方英尺的办公和研发空间。我们相信，我们目前的设施足以满足我们的需要。我们预计将于2024年关闭位于加利福尼亚州布里斯班和法国瓦尔邦的工厂。
项目3--法律诉讼
我们不是任何等待法律程序的重大事项的一方。有时，我们可能会卷入正常业务过程中出现的法律诉讼。
项目4--矿山安全信息披露
不适用。
第II部
项目5--注册人普通股、相关股东事项和发行人购买股权证券的市场
市场信息
我们的普通股在纳斯达克全球精选市场交易，代码为“SGMO”。
持有者
截至2024年3月8日，我们普通股的登记持有者有53人。这一数字不包括银行、经纪商、金融机构和其他被提名者持有的“街头名字”或受益持有人的股份。
分红
我们没有支付普通股的股息，目前也不打算在可预见的未来支付任何现金股息。
股票表现图表
下图描绘了从2018年12月31日到2023年12月31日，相对于纳斯达克综合指数和纳斯达克生物技术指数的表现，股东获得的总回报。该图表假设在2018年12月31日向我们的普通股和每个指数投资100美元，以及自该日以来支付的股息的再投资。图表中显示的股票表现并不一定预示着未来的价格表现。
上述股票表现图表和相关信息不应被视为“征求材料”或向SEC“提交”，也不应通过引用将此类信息纳入任何未来根据《证券法》或《交易法》（各自经修订）提交的文件中，除非我们特别通过引用将其纳入此类文件中。
第6项--[已保留]
根据美国证券交易委员会第33-10890号新闻稿中包含的对S-K法规第301项的修正，未提供针对第6项的数据。
项目7--管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析
“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”中的讨论包含趋势分析、估计和其他前瞻性陈述，符合修订后的证券法第27A节和修订后的交易法第21E节的含义。这些前瞻性陈述包括但不限于，包含“预期”、“相信”、“继续”、“可能”、“估计”、“预期”、“打算”、“可能”等词语的陈述。
“计划”、“寻求”、“应该”、“将会”以及其他类似意义的词语或这些术语或表达的否定。此类前瞻性陈述会受到已知和未知的风险、不确定性、估计和其他因素的影响，这些风险、不确定性、估计和其他因素可能会导致我们的实际结果、表现或成就或行业结果与此类前瞻性陈述明示或暗示的任何未来结果、表现或成就大不相同。由于但不限于本年度报告10-K表格第I部分第1A项中描述的“风险因素”，实际结果可能与此类前瞻性陈述中陈述的结果大不相同。你应该阅读以下讨论和分析以及合并财务报表和附于这些报表的附注，这些报表包括在本报告其他地方。
此外，本《管理层对财务状况和经营成果的讨论与分析》的《经营成果》部分一般讨论2023年和2022年的项目，以及2023年和2022年的同比比较。2022年与2021年之间2021年项目的讨论和同比比较不包括在本年度报告Form 10-K中，可以在我们于2023年2月23日提交给美国证券交易委员会的截至2022年12月31日的财年Form 10-K年度报告的第二部分中的《管理层对财务状况和经营成果的讨论与分析》中找到。
概述
我们是一家基因药物公司，致力于将突破性的科学转化为药物，改变患有严重神经疾病的患者和家庭的生活。我们相信，我们的锌指表观遗传调节器非常适合潜在地解决毁灭性的神经疾病，我们的衣壳工程平台已经在临床前研究中证明了将给药范围扩大到目前可用的鞘内给药衣壳之外的能力，包括在中枢神经系统(CNS)。有关本公司业务的其他资料，请参阅本年度报告表格10-K第I部分第1项中的“业务”。
最近的业务亮点
企业动态
法国重组
与我们向专注于神经学的基因药物公司的战略转型一致，Sangamo自2023年年中以来一直在积极寻找更多的投资者或合作伙伴，为其位于法国瓦尔邦的嵌合抗原受体(CAR)、工程调节性T细胞(CAR-Treg)细胞治疗计划寻找合作伙伴。 由于到目前为止，这一努力未能获得维持这些计划的额外资金，Sangamo董事会于2024年3月1日批准了Sangamo法国业务的缩减和相应的劳动力裁减，包括关闭Sangamo在法国瓦尔邦的细胞疗法制造设施和研究实验室，或法国的重组，预计将于2024年4月开始，不迟于2024年第四季度完成。 Sangamo预计，法国的重组将导致法国所有93个职位的取消，截至2024年3月1日，约占其全球员工总数的24%。 见本年度报告第II部分第9B项“其他信息”下的10-K表格披露。
财务状况
根据我们目前的运营计划，截至2023年12月31日，我们的现金、现金等价物和有价证券预计只能在2024年第三季度之前满足我们的流动性要求。我们能否继续作为一家持续经营的企业运营，取决于我们是否有能力筹集大量额外资本，为我们的运营提供资金，并支持我们的研发努力，包括推进我们的临床前和临床计划，如本Form 10-K年度报告中所述。我们一直在积极寻求，并将继续积极寻求大量额外资本，包括通过公共或私人股本或债务融资、特许权使用费融资或其他来源，如战略合作和对我们项目的其他直接投资。然而，到目前为止，我们一直未能获得任何此类额外资本。如果我们无法在短期内获得额外资金，我们可能会根据美国破产法寻求保护。我们一直在探索，并将继续探索，申请破产保护是否符合我们公司和我们的利益相关者的最佳利益。
临床前神经学核心课程和技术
新型AAV衣壳递送技术
•2024年3月，我们宣布了我们的新型专利嗜神经性腺相关病毒(AAV)衣壳的第一个数据，该衣壳展示了行业领先的血脑屏障(BBB)在非人类灵长类动物(NHP)中的渗透和脑转导。
•新的STAC-BBB衣壳显示出BBB在NHP中的强大穿透力，与基准衣壳AAV9相比，转基因在神经元中的表达高出700倍，并且优于我们研究中评估的所有其他已公布的衣壳变体。
•STAC-BBB衣壳变异体介导了锌指货物在NHP神经元中的强健表达，并在关键脑区观察到有效而广泛的抑制普恩和tau基因，展示了在人类患者的普恩疾病和各种tauopathy疾病中改变疾病进展的潜力。
•RNAScope对单个脑细胞基因表达的可视化显示，在表达锌指货物的神经元中，跨越多个大脑区域的tau被高度有效地抑制。
•我们认为，STAC-BBB的衣壳生物分布图最适合于以AAV为基础的治疗神经疾病，突出表现为观察到中枢神经系统的浓缩和肝脏、背根节或DRG和其他外围器官的去靶向。
•STAC-BBB在NHP中耐受性良好，在脑、脊髓和外周组织中没有明显的治疗相关病理结果。
•我们相信，STAC-BBB有可能使用标准的细胞培养和纯化工艺进行商业规模的制造，使用已知的辅料是可溶的，并且可以使用现有的分析进行表征。
慢性神经病理性疼痛-Nav1.7
•自我们上一次在2023年11月进行更新以来，用于治疗慢性神经性疼痛的研究新药应用或IND，使我们的Nav1.7计划毒理学研究接近完成。
•IND预计将在2024年第四季度提交该项目，这取决于我们获得足够资金的能力。
普恩病毒病
•使能CTA的活动继续推进我们的表观遗传调控计划在普里恩病。
•我们证明，通过静脉注射我们的新型STAC-BBB衣壳，我们的Prion靶向锌指抑制物，导致了NHP中的Prion基因的剂量依赖的抑制。
•CTA预计将在2025年第四季度提交该项目，这取决于我们获得足够资金的能力。
牛顿病症
•我们打算恢复我们之前暂停的tau计划的发展，利用我们新发现的STAC-BBB衣壳变异体，开发针对tau病的表观遗传调节疗法。
•我们证明，我们的tau临床-铅锌指抑制物，通过静脉注射STAC-BBB新型衣壳，导致NHP中tau基因的剂量依赖性抑制。RNAScope对单个脑细胞中基因表达的可视化显示，在表达锌指货物的神经元中，tau在多个大脑区域中受到高度有效的抑制。
•IND最早可能在2025年第四季度提交该项目，这取决于我们获得足够资金的能力。
临床方案
法布里病
•自我们上一次在2023年11月进行更新以来，在我们用于治疗Fabry病的研究性基因疗法--isaralgagene Citizparvovec的1/2期STAAR研究中，又有7名患者接受了药物治疗，迄今为止总共有32名患者接受了药物治疗。另有一名患者已退出酶替代疗法(ERT)，导致迄今共有13名患者退出ERT。截至2024年3月12日，所有退出ERT的患者仍将停止ERT。
•2024年2月5日，我们在2024年20周年大会上公布了我们的1/2期STAAR研究的最新初步临床数据这是年度世界研讨会2024年2月7日。数据显示，截至2023年9月19日的数据截止日期，接受治疗时间最长的患者的α-GalA活性持续升高的表达保持了长达三年的时间。截至2023年9月19日数据截止日，所有12名退出ERT的患者仍在接受ERT，并观察到α-GalA活性持续升高长达19个月。在所有7名抗体阳性的患者中，α-GalA的总抗体或中和抗体效价显著下降
在基线时与ERT相关，并在5个月内变得不可检测。在治疗后随访12个月或更长时间的13名患者中，肾功能保持稳定，总体疾病严重程度、生活质量和胃肠道症状与基线相比有显著改善。ST-920继续显示出良好的安全性，治疗后肝功能检测没有升高需要类固醇的情况。
•筛查和登记已经完成，我们预计在2024年上半年完成1/2期研究中剩余入选患者的剂量。
•2024年2月，我们与美国食品和药物管理局(FDA)达成一致，以一条简短的途径可能批准伊沙拉格尼。FDA在一次D型会议上同意，来自一项单一、充分和良好控制的研究的数据可能构成批准异丙肾上腺素的生物制品许可证申请或BLA的主要基础。这项拟议的研究将招募多达25名患者，包括男性和女性，不需要对照手臂。与ERT进行正面比较不是FDA认为可接受的拟议研究设计的一部分。这种方法使提交BLA的途径可能比最初预期的更快、更有效、更具成本效益。
•此外，欧洲医学署(EMA)授予优先药物或Prime的资格，使其有资格获得isaralgagene ciparvovec的资格。PRIME是一项旨在加强对针对未得到满足的医疗需求的药物开发的支持的计划，旨在优化开发计划并加快审查和批准过程，以便这些药物可以尽早到达患者手中。
•英国药品和保健品监管局还向isaralgagene ciphopvovec授予了创新的许可和准入途径，旨在加快上市时间和促进药品的获得。Isaralgagene Ciparvovec已经获得了EMA的孤儿药物产品称号以及美国FDA的孤儿药物、快速通道和再生医学高级疗法(RMAT)称号。
•我们正在积极为我们的Fabry病项目寻找潜在的合作伙伴。我们将推迟计划注册试验的额外投资，直到该计划获得合作伙伴关系或融资。
肾移植排斥反应
•自从我们上一次在2023年11月更新以来，我们已经在评估TX200的1/2阶段STESTAST研究中额外给了两名患者剂量，TX200是我们全资拥有的用于肾移植排斥反应的自体CAR-Treg细胞治疗候选药物，总共给了六名患者剂量。2023年，我们从欧洲监管机构获得了加速剂量升级协议的所有必要的监管和伦理批准，该协议允许剂量在队列中更快地推进，并且与之前批准的研究协议中的三个队列相比，还允许新的和最高的第四剂量队列。新的第四组剂量是第一组起始剂量的18倍。结果，总共有3名患者服用了剂量水平1，1名患者服用了剂量水平2，1名患者服用了剂量水平3，第一名患者服用了新的最高剂量水平4。到目前为止，该候选产品在所有6名患者中继续保持良好的耐受性。
•我们预计在1/2期Stestfast研究中再给两名患者剂量，并预计在2024年上半年完成该研究的剂量。我们计划继续在我们的自体CAR-Treg细胞治疗计划中寻找潜在的合作伙伴或外部投资。
合作伙伴计划
血友病A
•我们正在与辉瑞或辉瑞共同开发一种针对中重度血友病A患者的研究性基因疗法--原癌基因fitelparvovec的3期仿射试验仍在继续推进。试验中所有患者的剂量现已完成。
•关键读数预计将在2024年年中公布，辉瑞预计，如果关键读数支持，将在2025年初提交BLA和营销授权申请(MAA)。
•我们和辉瑞公司通过在65号会议上的口头报告，展示了原癌基因fitelparvovec的1/2期ALTA研究的最新数据这是2023年12月11日，美国血液病学会年会暨博览会。这些数据在本年度报告表格10-K的第I部分第1项的“概览”中有详细描述
•如果原癌基因fitelparvovec获得批准并商业化，我们有资格在达到某些监管和商业里程碑后，从辉瑞获得高达2.2亿美元的里程碑付款，如果原癌基因fitelparvovec获得批准并商业化，我们有资格从辉瑞获得14%-20%的产品版税，但由于专利到期、生物相似产品进入市场以及根据特定许可证支付第三方知识产权费用，我们有资格从辉瑞获得高达2.2亿美元的里程碑付款。
持续经营的企业
根据我们目前的运营计划，截至2023年12月31日，我们的现金、现金等价物和有价证券预计只能在2024年第三季度之前满足我们的流动性要求。我们的重大亏损、运营现金流为负、目前手头的流动资金资源有限，以及对我们获得额外融资为我们的运营提供资金的能力的依赖，导致管理层评估，自本Form 10-K年度报告中包含的综合财务报表发布之日起至少未来12个月内，我们作为一家持续经营企业的能力存在很大疑问。我们能否继续作为一家持续经营的企业运营，取决于我们是否有能力筹集大量额外资本，为我们的运营提供资金，并支持我们的研发努力，包括推进我们的临床前和临床计划，如本Form 10-K年度报告中所述。在这方面，我们一直在积极寻求，并将继续积极寻求大量额外资本，包括通过公共或私人股本或债务融资、特许权使用费融资或其他来源，如战略合作和对我们项目的其他直接投资。我们可能无法吸引新的投资，因为我们新调整了优先顺序的核心神经学临床前项目的投机性。到目前为止，我们一直未能获得这样的额外资本。如果我们无法在短期内获得额外资金，我们可能会根据美国破产法寻求保护。我们一直在探索，并将继续探索，申请破产保护是否符合我们公司和我们的利益相关者的最佳利益。额外资本可能无法以可接受的条款获得，或者根本不能获得。如果我们没有及时获得足够的资金，或者根本没有足够的资金，我们将被要求采取额外的行动来满足我们的流动性需求，包括额外的成本削减措施，例如进一步降低运营费用和推迟、缩小、停止或改变我们的研发活动，这将对我们的业务和前景产生重大不利影响，或者我们可能被要求完全停止运营，清算我们的全部或部分资产，和/或根据美国破产法寻求保护，您的投资可能会全部或部分损失。
经营成果的某些组成部分
我们的收入主要来自正在进行的合作协议的收入，其中包括预付许可费、研究服务报销、里程碑成就和研究拨款资金。2022年，我们与赛诺菲公司的合作协议终止。2023年，我们与Biogen MA，Inc.和Biogen International GmbH(我们统称为Biogen)以及诺华生物医学研究研究院(Novartis Institutes for Bioedical Research，Inc.)的合作协议终止，而吉利德科学公司的子公司Kite Pharma，Inc.或Kite，合作协议将根据其条款于2024年4月4日到期。我们预计收入将继续在不同时期波动，不能保证新的合作或合作伙伴报销将在其初始条款之后继续存在，也不能保证我们能够达到这些协议中规定的里程碑。有关我们正在进行和终止的合作协议条款的更多信息，请参见附注4-大客户、伙伴关系和战略联盟在本年度报告Form 10-K第二部分第8项“财务报表和补充数据”所载的合并财务报表附注中。
自成立以来，我们已出现净亏损，预计至少在未来几年内，随着我们继续我们的研究和开发活动，还将出现亏损。到目前为止，我们主要通过发行股权证券以及合作和研究赠款的收入来为我们的业务提供资金。
尽管我们预计，由于4月份宣布的业务重组和劳动力减少以及我们在加州的内部制造和同种异体研究足迹的大幅减少，或者4月份宣布的重组、11月份宣布的进一步运营重组和相应的劳动力削减，或者11月份的重组和法国的重组，研发费用在短期内将减少，但我们预计未来将继续在研发方面投入大量资源，如果我们成功地将我们的候选产品从研究阶段推进到临床试验，那么未来几年的研发费用将会增加。根据我们与赛诺菲的终止和过渡协议的条款，与研发活动相关的某些费用可以偿还给我们。赛诺菲提供的任何报销资金都将减少我们的研发费用。
一般及行政开支主要包括行政人员、财务及行政人员的薪金及人事相关开支、股票薪酬开支、专业费用、分配的设施及资讯科技开支、专利诉讼开支及其他一般公司开支。尽管我们预计与4月、11月和法国重组相关的一般和管理费用在短期内将减少，但我们预计随着我们继续将我们的候选产品推向诊所并通过诊所，我们的业务增长将需要增加一般和管理费用。
关键会计政策和估算
我们的综合财务报表及相关披露乃根据美国公认会计原则编制。编制这些合并财务报表需要我们
作出影响综合财务报表及附注中报告金额的估计、假设和判断。我们根据过往经验及我们认为在当时情况下合理的各种其他假设作出估计，而这些假设的结果构成对资产及负债的账面价值作出判断的基础，而该等资产及负债的账面价值并非从其他来源轻易可见。在不同的假设或条件下，实际结果可能与这些估计值不同。我们认为以下政策对于了解我们的财务状况和经营结果是最关键的，因为它们要求我们对本质上不确定的事项做出估计、假设和判断。
我们相信，我们与收入确认和长期资产(包括商誉和无形资产)估值相关的关键会计政策和估计是编制综合财务报表时使用的最重要的估计和假设。
有关我们的重要会计政策的完整说明，请参阅注1-重要会计政策的组织、列报依据和摘要在本年度报告Form 10-K第二部分第8项“财务报表和补充数据”所载的合并财务报表附注中。
收入确认
我们的收入主要来自合作安排，主要包括许可知识产权和提供研发服务。当我们的客户在合同中获得对承诺的商品或服务的控制权时，我们确认收入，其金额反映了我们期望从这些商品或服务中获得的对价。
对于我们的大多数安排，授予我们知识产权的许可与提供相关的研发服务没有什么不同，这种结合的履行义务会随着时间的推移而履行。这类协议还可包含被视为实质性权利的额外货物和服务的选项。对于这些协议，我们需要估计交易价格，然后根据每个不同履约义务的估计独立销售价格分配交易价格。我们的大部分绩效义务都是随着时间的推移而交付的。我们一般使用基于输入方法的进度度量来确认收入(例如，累计实际工作量，包括我们的研究人员实际发生的时间加上第三方成本报销相对于总估计工作量的价值，或累计实际发生时数相对于总估计时数)，我们认为这最能说明我们对相关绩效义务的满意程度。我们在每个报告期评估进度指标，并在必要时调整业绩指标和相关收入确认。
估计物质权利的独立销售价格，包括其行使的可能性，需要做出重大判断。估计进展的措施也很复杂，涉及重大判断，并受到我们对履行各自履行义务所需总成本的估计的影响。这些估计的变化可能会对我们的收入确认产生实质性影响。
有关我们收入确认的进一步说明，请参阅附注4-大客户、伙伴关系和战略联盟在本年度报告Form 10-K第二部分第8项“财务报表和补充数据”所载的合并财务报表附注中。
包括商誉和无形资产在内的长期资产的估值
我们至少每年或更频繁地审查商誉和无限期无形资产的减值，如果事件或环境变化更有可能使该等资产的公允价值低于其账面价值。截至2023年12月31日，我们已经完全减值了我们的商誉和我们无限生存的无形资产。有关减值的进一步说明，请参阅附注6-商誉、无限期无形资产和其他长期资产的减值在 合并财务报表附注载于本年度报告第II部分第8项“财务报表及补充数据”。.
长寿资产，包括物业及设备及有限年限无形资产，于任何事件或情况显示该等资产的账面价值可能无法收回时，均会检讨该等资产是否可能减值。评估是在可确认现金流基本上独立于其他资产和负债现金流的最低水平进行的。这些资产的可回收性是通过账面金额与资产预期从使用和最终处置中产生的未来未贴现现金流量的比较来衡量的。如该等审核显示长期资产的账面价值不可收回，则该等资产的账面价值将减至公允价值。我们在截至2023年12月31日的年度内记录了减值费用。有关减值的进一步说明，请参阅附注6-商誉、无限期无形资产和其他长期资产的减值在 合并财务报表附注载于本年度报告第II部分第8项“财务报表及补充数据”。.
近期会计公告
关于最近的会计声明和对我们的综合财务报表的预期影响的摘要，请参阅注1-重要会计政策的组织、列报依据和摘要在 合并财务报表附注载于本年度报告第II部分第8项“财务报表及补充数据”。.
经营成果
截至2023年、2023年、2022年和2021年12月31日的年度
收入 | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| (单位为千，百分比值除外) |
| 2023 | | 2022 | | 变化 | | % | | 2022 | | 2021 | | 变化 | | % |
| | | | | | | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | | | | | | |
| 收入 | $ | 176,232 | | | $ | 111,299 | | | $ | 64,933 | | | 58 | % | | $ | 111,299 | | | $ | 110,701 | | | $ | 598 | | | 1 | % |
收入主要包括从我们的合作协议中赚取的金额。我们预计未来的收入将主要来自我们的合作协议。我们与Biogen和Novartis的合作协议终止于2023年6月生效，此后我们无权从Biogen或Novartis获得任何进一步的里程碑式付款或特许权使用费，Biogen或Novartis也没有任何进一步的义务来开发或补偿我们之前受Biogen和Novartis合作影响的任何计划的费用。
与2022年相比，2023年的收入增加了6490万美元，这主要是由于我们与生物遗传公司的合作协议带来的收入增加了1.064亿美元，这主要是因为合作协议的终止带来了比例累积绩效衡量标准的增加，与Sigma-Aldrich Corporation的许可协议相关的收入增加了380万美元，来自其他许可协议的收入增加了360万美元。
我们与诺华的合作协议于2023年6月终止，与我们的合作协议相关的收入减少了2,750万美元，我们与Kite的合作协议的收入减少了1,810万美元，这是因为我们的研发服务的估计未来水平降低了，我们与赛诺菲的合作协议的收入因2022年6月终止而减少了330万美元，这些增长被部分抵消。
运营费用 | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| (单位为千，百分比值除外) |
| 2023 | | 2022 | | 变化 | | % | | 2022 | | 2021 | | 变化 | | % |
| 运营费用： | | | | | | | | | | | | | | | |
| 研发 | $ | 234,057 | | | $ | 249,898 | | | $ | (15,841) | | | (6) | % | | $ | 249,898 | | | $ | 230,819 | | | $ | 19,079 | | | 8 | % |
| 一般和行政 | 61,167 | | | 62,682 | | | (1,515) | | | (2) | % | | 62,682 | | | 63,219 | | | (537) | | | (1) | % |
| 商誉减值和无限期无形资产减值 | 89,485 | | | — | | | 89,485 | | | 100 | % | | — | | | — | | | — | | | — | |
| 长期资产减值准备 | 65,528 | | | — | | | 65,528 | | | 100 | % | | — | | | — | | | — | | | — | |
| 总运营费用 | $ | 450,237 | | | $ | 312,580 | | | $ | 137,657 | | | 44 | % | | $ | 312,580 | | | $ | 294,038 | | | $ | 18,542 | | | 6 | % |
研究和开发费用
研发支出主要包括薪酬相关支出，包括重组费用和股票薪酬、实验室用品、临床前和临床研究、生产临床用品、合同研究以及分配的设施和信息技术费用。
2023年研发费用比2022年减少1580万美元主要原因是薪酬和其他人事成本减少1,660万美元，主要是由于4月份重组导致奖金支出减少和员工人数减少，临床前和临床费用减少1,410万美元，主要是由于终止了与生物遗传公司和诺华公司的合作协议，以及推迟和重新确定某些计划的优先顺序。这些减少额被1,290万美元的重组费用和较高的折旧费用部分抵销
250万美元。截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，包括在研发费用中的股票薪酬支出分别为1,520万美元和1,840万美元。
下表显示了与我们的临床、临床前和其他研发计划相关的研发费用。如下表所示，与2022年相比，2023年我们的研发费用减少了1840万美元，其中临床计划贡献了1840万美元，这主要是由于某些计划的推迟和重新排序所致。由于我们的CNS合作伙伴计划减少了1920万美元，临床前和研究计划减少了20万美元，这主要是由于我们终止了与生物遗传研究公司和诺华公司的合作协议，我们的肿瘤学合作伙伴计划减少了20万美元，这被我们全资拥有的计划和早期研究活动增加了1920万美元所抵消，这是因为我们推进了与我们的临床前流水线相关的战略转型，使我们成为一家专注于解决严重神经疾病和新型AAV衣壳递送技术的表观遗传调节计划的基因组医药公司。临床项目以及临床前和研究项目的减少被我们其他研发项目增加的280万美元部分抵消。 | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度： |
| | (单位：千) |
| 节目 | | 2023 | | 2022 | | |
| 临床项目： | | | | | | |
| 法布里临床项目 | | $ | 46,938 | | | $ | 67,351 | | | |
| | | | | | |
| TX200临床程序 | | 28,179 | | | 26,185 | | | |
| | | | | | |
| | | | | | |
| | | | | | |
| | | | | | |
| 小计 | | 75,117 | | | 93,536 | | | |
| 临床前和研究计划： | | | | | | |
| 全资拥有的项目和早期研究活动 | | 122,352 | | | 103,160 | | | |
| CNS合作伙伴计划 | | 9,052 | | | 28,247 | | | |
| 肿瘤学合作伙伴计划 | | 2,038 | | | 2,222 | | | |
| | | | | | |
| 小计 | | 133,442 | | | 133,629 | | | |
| 其他研究和开发计划 | | 25,498 | | | 22,733 | | | |
| 研发费用总额 | | $ | 234,057 | | | $ | 249,898 | | | |
我们预计未来将继续投入大量资源进行研发。虽然我们预计，由于4月、11月和法国的重组以及相关的某些计划的优先顺序调整和某些新投资的推迟，我们的研究和开发费用在短期内将减少，但如果我们成功推进临床计划，如果我们能够将临床前候选产品进展到临床试验，和/或如果我们成功获得新的合作或推进临床计划所需的其他资金，我们最终预计未来几年的研究和开发费用将增加。
完成我们的开发计划所需的时间长度和这些计划的开发成本可能会受到以下因素的影响：临床前测试的结果、为我们的候选产品参加临床试验的范围和时间、我们是否决定在其他治疗领域进行开发计划、我们是否与合作伙伴或合作者或独立开发我们的候选产品，以及我们获得必要资金以推进我们计划的开发的能力。例如，我们目前的重点是我们的核心神经学临床前计划，我们还不知道我们是否会将临床前计划中产生的任何候选产品进展到临床以及在哪些治疗领域取得进展，以及进展到什么程度。在这方面，关于4月和11月的重组，我们在与Biogen和Novartis的合作结束后暂停了某些临床前计划的进一步开发，并推迟了对我们的Fabry病基因治疗计划和CAR-Treg细胞治疗计划的注册试验计划活动的新投资，直到我们在这些计划中获得合作伙伴或外部投资。我们正在积极寻求合作伙伴或直接外部投资，视情况而定，以推进我们的Fabry和CAR-Treg细胞治疗计划。此外，为每个追求的治疗领域获得监管批准所需的临床试验的范围和数量取决于适用监管机构的意见，我们尚未就我们可能选择开展的所有潜在治疗领域征求此类意见，即使在提供此类意见后，适用的监管机构可能会在基于我们或其他公司产生的新数据或出于我们无法控制的其他原因批准监管之前要求进行额外的临床研究。作为任何监管批准的条件，我们还可能受到上市后开发承诺的约束，包括额外的临床试验要求。由于上面讨论的不确定性，我们无法确定与我们的开发计划相关的持续时间或完成成本。
我们潜在的治疗产品受到漫长和不确定的监管过程的影响，这可能不会导致我们获得任何必要的监管批准。如果不能获得必要的监管批准，我们将无法将受影响的候选产品商业化。此外，我们候选产品的临床试验可能无法证明
安全性和有效性，这可能会阻止或显著推迟监管部门的批准。与我们的研究和开发活动有关的风险和不确定性的讨论，包括完成我们的候选产品的开发，以及对我们的业务、财务状况和增长前景的影响，可以在本年度报告10-K表格第I部分的第1A项中的“风险因素”中找到。
一般和行政费用
一般及行政开支主要包括薪酬相关开支，包括重组费用及行政、法律、财务及行政人员的股票薪酬、专业费用、已分配设施及资讯科技开支，以及其他一般公司开支。
与2022年相比，2023年一般和行政费用减少150万美元，主要原因是薪酬和其他人员成本减少790万美元，主要是由于4月份重组导致奖金支出减少和员工人数减少。这一减少额被380万美元的重组费用、由于终止合作协议而产生的180万美元的生物遗传合同成本资产摊销以及80万美元的外部专业服务增加所抵消。截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，包括在一般和行政费用中的股票薪酬支出分别为1220万美元和1320万美元。
重组费用
2023年，我们对业务进行了一系列重组，并在4月和11月宣布了相应的裁员，我们还启动了与法国瓦尔邦劳资委员会有关计划缩减法国业务和相应裁员的信息和咨询程序。与劳资委员会的信息和咨询程序于2024年第一季度结束，我们的董事会于2024年3月1日批准了法国的重组。这些重组旨在降低总体成本，并推进我们的战略转型，成为一家专注于神经学的基因组药物公司，专注于针对严重神经疾病的表观遗传调控计划和新型AAV衣壳递送技术。在4月、11月和法国的重组中，我们产生了大约1640万美元的开支，涉及员工遣散费和通知期付款、福利和相关的重组费用，其中1250万美元包括在研发费用中，400万美元包括在随附的综合经营报表中的一般和行政费用中。
有关详细信息，请参阅备注：11月11日重组费用在本年度报告10-K表格第二部分第8项“财务报表和补充数据”所载的合并财务报表附注中。
商誉、无限期无形资产和其他长期资产的减值
在截至2023年12月31日的年度内，我们确认了1.55亿美元的减值费用，原因是确定的减值指标，包括我们的股价和相关市值持续下跌，我们终止了与Biogen和诺华的合作协议，以及我们采取的行动，包括推迟和重新安排某些研发计划的优先顺序。由于这些减值指标，我们进行了中期减值测试，得出我们的商誉、无限期无形资产和长期资产(主要包括使用权资产、相关租赁改善和在建项目以及制造和实验室设备)减值的结论。根据我们的分析，在截至2023年12月31日的年度内，我们确认了3,810万美元的税前商誉减值费用、5,140万美元的税前无限期无形资产减值费用以及630万美元的相关递延税项负债减少带来的所得税收益，以及6,550万美元的税前长期资产减值费用。
有关更多信息，请参阅附注：6月-日商誉、无限期无形资产和其他长期资产的减值在本年度报告10-K表格第二部分第8项“财务报表和补充数据”所载的合并财务报表附注中。
利息和其他收入，净额
截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，利息和其他收入净额分别为1110万美元和940万美元。与2022年相比，2023年增加了170万美元，主要是由于反映市场利率上升的利息收入增加了230万美元，与外币汇率波动有关的增加了190万美元，以及研究税收抵免增加了100万美元。这些增长被2022年根据冠状病毒援助、救济和经济安全法案从员工留任信用中获得的300万美元福利部分抵消。
所得税费用
2023年的所得税优惠为510万美元。2022年和2021年的所得税拨备分别为40万美元和30万美元。截至2023年12月31日止期间的所得税优惠主要是由于减值活着的无限无形资产而减少海外递延税项负债所致，并由
公司英国子公司的估值免税额的设置。截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度的所得税支出是由于外国所得税，并被外国递延税收优惠部分抵消。
从2022年开始，2017年减税和就业法案修改了第174条，取消了本年度研究和实验(R&E)支出和软件开发成本(统称为R&E支出)的扣除，而是要求纳税人将其R&E支出计入资本账户，在五年内摊销(可归因于在美国境外进行的R&E活动的支出为15年)。我们为截至2023年12月31日和2022年12月31日的资本化R&E支出产生了递延税项资产，这一资产通过估值津贴完全抵消。
截至2023年12月31日，我们在联邦和州所得税方面的净营业亏损结转分别约为764.6美元和338.9美元。2018年前产生的联邦净运营亏损将于2024年开始到期，如果不加以利用，将持续到期到2037年。2018年产生的联邦净营业亏损将无限期结转。如果不加以利用，结转的国家净营业亏损将于2029年开始到期。我们还结转了联邦和州研究税收抵免，分别为4530万美元和3130万美元。联邦研究学分将于2024年开始到期，而州研究学分没有到期日。由于《国税法》和类似国家规定的所有权变更限制，对我们的净营业亏损结转和研究税收抵免结转的利用可能受到重大年度限制。年度限额可能会导致结转的净营业亏损和使用前的研究税收抵免结转到期。由于与净营业亏损和研发税收抵免相关的结转，我们预计在不久的将来不会支付任何与收入相关的美国联邦税。
流动性与资本资源
流动性
自成立以来，我们发生了重大的净亏损，我们主要通过发行股票证券、公司合作者和战略合作伙伴的付款以及研究拨款来为我们的运营提供资金。
自.起2023年12月31日，我们拥有现金、现金等价物和有价证券，总额为8,100万美元，而截至2022年12月31日。年内，我们最重要的资金运用是用于员工薪酬和外部研发费用，例如与我们的治疗计划相关的制造、临床试验和临床前活动。我们的现金和投资余额以各种计息工具的形式持有，包括美国政府支持的实体债务证券、商业票据证券、货币市场基金、公司债务证券、资产支持证券和存单。超出即时需求的现金将根据我们的投资政策进行投资，以期实现资本保值和流动性。
2020年8月，我们与杰富瑞有限责任公司签订了公开市场销售协议℠，即销售协议，根据现有的货架登记声明，我们将不时在市场上出售高达150.0美元的普通股。2022年12月，我们签订了公开市场销售协议℠的第2号修正案，将销售协议下的总发行价额外增加了175.0美元。截至2023年12月31日，根据销售协议，仍有约194.5美元可用。在截至2023年12月31日的一年中，我们出售了8,249,261股普通股，净收益约为1,510万美元。
根据会计准则编码主题205-40，财务报表的列报-持续经营，或ASC主题205-40，我们有责任评估条件和/或事件是否对我们履行未来财务义务的能力产生重大怀疑，因为这些债务在本Form 10-K年度报告中包含的综合财务报表发布之日起一年内到期。根据ASC主题205-40的要求，管理层的评价最初不应考虑到截至合并财务报表印发之日尚未完全实施的管理层计划的潜在缓解效果。当存在重大怀疑时，管理层评估其计划的缓解效果是否足以缓解对公司作为持续经营企业继续经营的能力的重大怀疑。然而，管理层计划的缓解效果只有在以下两种情况下才会被考虑：(I)计划很可能在财务报表发布之日起一年内有效实施，以及(Ii)计划在实施时很可能会缓解相关条件或事件，这些条件或事件令人对实体是否有能力在财务报表发布之日起一年内继续经营下去产生重大怀疑。一般来说，要被认为有可能得到有效实施，这些计划必须在财务报表发布之日之前得到公司董事会的批准。
根据我们目前的运营计划，截至2023年12月31日，我们的现金、现金等价物和有价证券预计只能在2024年第三季度之前满足我们的流动性要求。我们有重大亏损的历史，运营现金流为负，目前手头的流动性资源有限，以及对我们获得
为我们的运营提供资金的额外资金导致管理层评估，自本年度报告Form 10-K中包含的综合财务报表发布之日起至少未来12个月内，我们作为一家持续经营的企业继续经营的能力存在很大疑问。我们能否继续作为一家持续经营的企业运营，取决于我们是否有能力筹集大量额外资本，为我们的运营提供资金，并支持我们的研发努力，包括推进我们的临床前和临床计划，如本Form 10-K年度报告中所述。在这方面，我们一直在积极寻求，并将继续积极寻求大量额外资本，包括通过公共或私人股本或债务融资、特许权使用费融资或其他来源，如战略合作和对我们项目的其他直接投资。我们可能无法吸引新的投资，因为我们新调整了优先顺序的核心神经学临床前项目的投机性。到目前为止，我们一直未能获得这样的额外资本。如果我们无法在短期内获得额外资金，我们可能会根据美国破产法寻求保护。我们一直在探索，并将继续探索，申请破产保护是否符合我们公司和我们的利益相关者的最佳利益。附加资本可能无法按可接受的条款提供，或者根本不能提供。如果我们没有及时获得足够的资金，或者根本没有足够的资金，我们将被要求采取额外的行动来满足我们的流动性需求，包括额外的成本削减措施，例如进一步降低运营费用和推迟、缩小、停止或改变我们的研发活动，这将对我们的业务和前景产生重大不利影响，或者我们可能被要求完全停止运营，清算我们的全部或部分资产，和/或根据美国破产法寻求保护，您的投资可能会全部或部分损失。
虽然我们预计4月、11月和法国的重组将分别在2024年第三季度、2024年第二季度和2024年第四季度完成，但由于每一次重组可能发生的事件，我们也可能产生目前未考虑的其他费用或现金支出。此外，我们可能无法在预期的时间表上实现这些成本削减措施和其他成本削减计划的预期效益，或者我们可能会比预期更快地使用我们的可用资金，否则可能会加速我们的流动性需求，并可能迫使我们进一步削减或暂停或完全停止我们的业务。此外，我们在一定程度上依赖我们的合作伙伴为我们的临床前和临床项目提供资金，并以其他方式推进这些项目。然而，2022年6月，我们与赛诺菲的合作协议终止，我们与Biogen和诺华的合作协议于2023年6月终止。虽然我们可能会找到新的合作伙伴，他们可以推进这些合作的一些项目，以及我们的Fabry病基因治疗计划和我们的CAR-Treg细胞治疗计划，但我们还没有、也可能永远不会以及时、可接受的条款或根本不成功地做到这一点，否则我们可能无法筹集足够的额外资金来推进这些计划，在这种情况下，我们对这些计划的投资将不会收到任何回报。无论如何，我们需要大量的额外资金，以推进这些合作的主题项目以及我们的Fabry病和CAR-Treg细胞治疗项目，并以其他方式执行我们目前的运营计划。如果我们通过公开或私募股权发行筹集更多资本，包括根据我们与Jefferies LLC的市场发售计划进行的出售，我们现有股东的所有权权益将被稀释，鉴于我们目前的股价下跌，这种稀释可能会很大，而且任何新股权证券的条款可能优先于我们的普通股，并包括高于我们普通股的权利。如果我们通过特许权使用费融资或其他合作、战略联盟或与第三方的许可安排来筹集额外资本，我们可能需要向我们的候选产品、技术、未来收入流或研究计划放弃某些有价值的权利，或者以可能不有利的条款授予许可。如果我们通过债务融资筹集额外资本，我们可能会受到特定金融契约或契约的限制或限制我们采取特定行动的能力，例如招致额外债务、进行资本支出或进行某些交易，任何这些都可能限制我们将候选产品商业化或作为企业运营的能力。
此外，当我们将重点放在专有人类疗法上时，我们将需要寻求FDA或其他类似外国监管机构对我们候选产品的监管批准，这一过程可能会使每个产品的成本超过数亿美元。由于我们无法控制的外部因素，例如新兴生物科技公司的股票市场波动，以及美国和海外的总体经济和市场状况，我们在进入资本市场时可能会遇到困难。特别是，我们筹集为我们的业务提供资金所需的大量额外资本的能力可能会受到全球经济状况以及美国和世界各地信贷和金融市场的中断和波动的不利影响，例如最近经历的情况，部分原因是俄罗斯和乌克兰之间的持续冲突以及中东的冲突，以及由于银行倒闭导致获得银行存款和贷款承诺的中断。我们不能确定我们是否能够以我们可以接受的条款获得融资，或者根本不能。
现金流
经营活动
2023年用于经营活动的现金净额为224.8美元，主要原因是：
•增加折价和有价证券减值230万美元；和
•递延收入减少1.612亿美元，主要原因是我们与生物遗传公司的合作协议终止和相关合同修改的影响，以及我们与Kite合作协议的估计变化的影响，应计薪酬和员工福利减少1270万美元，以及租赁负债减少500万美元。应付账款和其他应计负债增加560万美元，预付费用和其他资产减少610万美元，应收账款减少280万美元，部分抵消了上述减少额。
投资活动
2023年，投资活动提供的现金净额为153.5美元，主要涉及214.5美元的有价证券到期和1,970万美元的有价证券销售，但部分被5,960万美元的有价证券购买和2,120万美元的财产和设备购买所抵消。
2022年，投资活动提供的现金净额为5,930万美元，主要涉及354.6美元的有价证券到期和230万美元的有价证券销售，但部分被277.4美元的有价证券购买和2,020万美元的财产和设备购买所抵消。
融资活动
2023年，融资活动提供的现金净额为1,460万美元，主要涉及市场发行收益1,510万美元，扣除发行费用40万美元，以及员工股票购买计划下购买普通股的收益90万美元，与股票奖励净额结算相关的税款减少150万美元抵消了这一影响。
2022年，融资活动提供的现金净额为8470万美元，主要涉及市场发行收益8710万美元，扣除发售费用220万美元，以及根据我们的员工股票购买计划发行普通股收益增加180万美元，与股票净结算股权奖励相关的税款减少210万美元抵消了这一增长。
营运资本及资本开支要求
我们预计至少在未来几年内将继续出现营业亏损，并需要筹集大量额外资本。当前宏观经济环境的影响，包括乌克兰战争和中东冲突的影响，与当前和未来银行倒闭相关的金融和流动性挑战，通货膨胀，气候变化，利率上升和其他经济不确定性和波动性，已经并可能继续导致全球金融市场严重混乱，这可能会削弱我们以可接受或根本不能接受的条件获得资本的能力，进而可能对我们的流动性和我们继续作为持续经营企业运营的能力产生负面影响。2024年第三季度之后的未来资本需求将是巨大的，我们预计在此之前，我们现有的现金和现金等价物，加上未来可能的成本削减，将足以为我们计划的运营提供资金，我们需要筹集大量额外资本，以继续作为持续经营的企业运营，并为我们候选产品的开发、制造和潜在商业化提供资金。在这方面，我们一直在积极寻求，并将继续积极寻求大量额外资本，包括通过公共或私人股本或债务融资、特许权使用费融资或其他来源，如战略合作和对我们项目的其他直接投资。到目前为止，我们一直未能获得这样的额外资本。如果我们无法在短期内获得额外资金，我们将
可能会根据美国破产法寻求保护。 我们一直在探索，并将继续探索，申请破产保护是否符合我们公司和我们的利益相关者的最佳利益。额外资本可能无法以可接受的条款获得，或者根本不能获得。如果我们没有及时获得足够的资金，或者根本没有足够的资金，我们将被要求采取额外的行动来满足我们的流动性需求，包括额外的成本削减措施，例如进一步降低运营费用和推迟、缩小、停止或改变我们的研发活动，这将对我们的业务和前景产生重大不利影响，或者我们可能被要求完全停止运营，清算我们的全部或部分资产，和/或根据美国破产法寻求保护，您的投资可能会全部或部分损失。
当我们专注于专利人类疗法时，我们将需要寻求FDA对我们的候选产品的批准，这一过程可能会使每个产品的成本超过数亿美元。我们未来的资本需求将取决于许多前瞻性因素，包括：
•我们的早期核心神经学项目候选产品的临床前测试结果；
•我们的候选产品和潜在候选产品的临床试验的启动、进展、时间安排和完成；
•监管审批的结果、时间和成本；
•我们合作协议的成功；
•监管要求变化可能造成的延误；
•我们追求的候选产品的数量；
•专利申请的提交和起诉以及专利权利要求的执行和辩护所涉及的费用；
•未来许可交易和许可交易的时间和条款;
•建立销售、营销、制造和分销能力的成本和时机；
•采购我们候选产品的临床和商业用品的成本；
•我们收购或投资于企业、产品或技术的程度，包括与此类收购和投资相关的成本；以及
•潜在纠纷和诉讼的成本。
合同义务
截至2023年12月31日，我们的合同义务主要涉及(I)运营租赁，包括我们在加利福尼亚州布里斯班、加利福尼亚州里士满和法国瓦尔邦的设施的基本租金，(Ii)与制造、设施和设备相关的购买义务，以及(Iii)与可撤销许可内专利协议相关的持续许可维护费的许可义务。这些协议是可强制执行和具有法律约束力的，并规定了所有重要条款，包括要使用的固定或最低服务、固定、最低或可变价格，以及根据合同采取行动的大致时间。有关我们截至2023年12月31日的合同义务和承诺的更多信息，请参见附注8-承付款和或有事项在本年度报告10-K表格第二部分第8项“财务报表和补充数据”所载的合并财务报表附注中。
项目7A--关于市场风险的定量和定性披露
我们的市场风险敞口与我们的现金、现金等价物和有价证券有关。我们的投资政策的目标是保本、满足流动性需求，以及根据我们的投资政策参数和市场状况获得市场回报率。我们选择在这些指导方针下最大限度地增加利息收入的投资。为了实现我们的目标，我们维持着现金等价物和证券投资组合，这些证券具有高信用质量和不同的到期日，以满足预期的现金需求。
我们投资组合中的证券没有杠杆化，被归类为可供出售。这些可供出售的证券大多是短期证券，利率风险微乎其微。我们的投资目前包括美国政府支持的实体债务证券、商业票据证券、公司债务证券、资产担保证券、美国国库券和存单。我们的投资政策由董事会批准，限制了我们可以投资于任何一种类型的投资发行人的金额，从而降低了信用风险集中度。所有投资都按市价计价，市价与成本相近。我们在投资组合中不使用衍生金融工具。如果市场利率上升或下降100个基点，我们投资组合的公允价值将增加或下降一个微不足道的数额。
外币兑换风险
我们在美国和欧洲都有业务。各外资子公司的本位币为本币。我们面临外币风险，主要是通过我们在欧洲的子公司的业务，这些子公司主要以欧元开展业务。由于子公司的财务报表转换为美元，我们在股东权益中记录了收益和亏损。
假设用于转换我们海外子公司业绩的汇率上升/(减弱)10%，将使截至2023年12月31日的年度净亏损增加/(减少)约1,260万美元，并可能对我们的合并财务报表产生实质性影响。到目前为止，我们还没有关于外币的正式对冲计划，但如果我们对外币的敞口变得更大，我们可能会在未来这样做。
此外，我们还产生了与美国和欧洲之间的活动水平相关的外币交易收益和损失。2023年，我们发生了120万美元的外币交易损失。如果2023年12月31日欧元和美元汇率出现10%的不利变化，将对2023年的外币交易损失产生无形的影响。
截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日，我们在美国没有保留任何以外币计价的现金余额。
项目8--财务报表和补充数据
Sangamo治疗公司
合并财务报表索引 | | | | | |
| 页面 |
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独立注册会计师事务所报告(PCAOB ID：42) | 113 |
合并资产负债表 | 116 |
合并业务报表 | 117 |
合并全面损失表 | 118 |
股东权益合并报表 | 119 |
合并现金流量表 | 120 |
合并财务报表附注 | 121 |
独立注册会计师事务所报告
致Sangamo治疗公司的股东和董事会。
对财务报表的几点看法
我们审计了Sangamo治疗公司(本公司)截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日的合并资产负债表、截至2023年12月31日期间每一年的相关综合经营报表、全面亏损、股东权益和现金流量以及相关附注(统称为“综合财务报表”)。我们认为，综合财务报表在所有重要方面都公平地反映了公司在2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日的财务状况，以及截至2023年12月31日的三个年度的经营结果和现金流量，符合美国公认会计原则。
我们还按照美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)的标准，根据特雷德韦委员会赞助组织委员会发布的《内部控制-综合框架(2013框架)》中确立的标准，对公司截至2023年12月31日的财务报告内部控制进行了审计，我们于2024年3月13日发布的报告对此发表了无保留意见。
公司作为一家持续经营企业继续经营的能力
所附财务报表的编制假设该公司将继续作为一家持续经营的企业。如财务报表附注1所述，本公司因经营而蒙受经常性亏损，并表示对本公司作为持续经营企业的持续经营能力存在很大怀疑。附注1还说明了管理层对事件和条件的评估以及管理层关于这些事项的计划。合并财务报表不包括可能因这种不确定性的结果而产生的任何调整。
意见基础
这些财务报表由公司管理层负责。我们的责任是根据我们的审计对公司的财务报表发表意见。我们是一家在PCAOB注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会和PCAOB的适用规则和法规，我们必须与公司保持独立。
我们是按照PCAOB的标准进行审计的。这些标准要求我们计划和执行审计，以获得关于财务报表是否没有重大错报的合理保证，无论是由于错误还是舞弊。我们的审计包括执行评估财务报表重大错报风险的程序，无论是由于错误还是欺诈，以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查与财务报表中的数额和披露有关的证据。我们的审计还包括评价管理层使用的会计原则和作出的重大估计，以及评价财务报表的整体列报。我们相信，我们的审计为我们的观点提供了合理的基础。
关键审计事项
下文所述的关键审计事项是指已向审计委员会传达或要求传达给审计委员会的当期财务报表审计所产生的事项：(1)涉及对财务报表具有重大意义的账目或披露；(2)涉及我们特别具有挑战性的、主观的或复杂的判断。关键审计事项的传达不会以任何方式改变我们对综合财务报表的整体意见，我们也不会通过传达下面的关键审计事项来就关键审计事项或与其相关的账目或披露提供单独的意见。
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| | 商誉、无形资产和其他长期资产的减值 |
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| 有关事项的描述 | | 正如综合财务报表附注1所述，商誉及正在进行的研发(“IPR&D”)无形资产至少每年进行减值测试，并在有减值指标时更频密地进行减值测试。管理层估计知识产权研发无形资产的公允价值，并估计报告单位的公允价值以测试商誉。正如综合财务报表附注1所述，当事件或情况变化显示资产的账面值可能无法收回时，本公司亦会审核其其他长期资产，包括使用权资产及物业、厂房及设备的减值。就可回收性审查而言，本公司确定其所有长期资产代表一个实体范围的资产组。本公司将单一资产组的预期未来现金流量与资产的账面价值进行比较。如预期未来现金流量(未贴现)少于该等资产的账面值，本公司会就该资产组的账面值与其估计公允价值之间的差额确认减值亏损，而估计公允价值将按比例按比例分配给本集团的长期资产，并使用该等资产的相对账面值进行分配。本集团长期资产的账面价值不得低于其公允价值。于截至2023年12月31日止年度，本公司录得减值1.55亿美元，包括与商誉有关的3,810万美元、与知识产权研发有关的5,140万美元及与其他长期资产有关的6,550万美元。
审计公司对商誉、无限期无形资产和长期资产的减值测试是复杂的，在执行程序时需要高度的审计师判断力，因为在确定商誉、IPR&D、ROU和其他长期资产的公允价值时存在重大的估计不确定性。管理层作出的有关商誉估值的重大判断包括估计适用于本公司隐含商业企业价值的控制溢价的合理价值范围。管理层做出的与知识产权研发估值相关的重要判断包括某些假设，包括加权平均资本成本、预测的净销售额、研发项目临床成功的可能性以及获得监管部门批准的可能性。管理层作出的与净资产估值有关的重要判断包括确定贴现率、签订转租的时间长短和市场租金。管理层在估计其机器和设备的基于市场的定价时也做出了重大判断。
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| 我们是如何在审计中解决这个问题的 | | 我们对管理层对商誉、IPR&D、ROU和其他长期资产减值评估控制的设计进行了了解，并对控制的操作有效性进行了测试。例如，我们测试了管理层对控制溢价、加权平均资本成本、预测净销售额、研发项目临床成功的概率和获得监管机构批准的可能性、贴现率、转租时间、市场租赁率和其他用于确定商誉、知识产权研发、净资产和其他长期资产的公允价值的关键假设的控制。
我们的审计程序包括评估所使用的方法和估值模型，以及测试上文讨论的关键投入和重要假设。我们将上述重大假设与知识产权研发无形资产的可观察行业数据、外部数据来源、成功基准和监管因素、外部市场数据以及使用权资产和机械设备的可比已执行交易和上市进行了对比评估。我们的程序包括评估管理层在确定其重要假设时使用的数据来源，并包括对证实或反驳管理层结论的现有信息的评估。我们邀请我们的估值专业人士评估知识产权研发无形资产及其他长期资产(包括使用权及机器设备)的评估方法及估值，包括评估若干重大假设的合理性。
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| | 生物遗传研究合作协议终止和风筝研究计划终止 |
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| 有关事项的描述 | | 在截至2023年12月31日的一年中，该公司记录的协作协议收入为1.762亿美元。该公司的收入来自合作安排，其中主要包括许可知识产权和提供研究和开发服务。通过使用投入方法衡量履行相关履约义务的进展情况(即累计实际成本相对于估计总成本)，在一段时间内确认收入。如附注4所述，在2023年第一季度，本公司收到来自Biogen MA，Inc.(“Biogen”)的合同终止通知。终止导致本公司根据合作协议承担的持续履约义务的范围和价格减少。Biogen合作的终止条款要求公司在通知日期之后为某些目标提供服务，其中一些服务是不同的，而一些服务与之前提供的服务没有区别。本公司更新了交易价格，并将其分配给剩余的履约义务和先前根据剩余目标的更新进展衡量标准确认的调整后收入。该公司更新了交易价格并计算了迄今为止应确认的总收入，包括累计追赶调整1.271亿美元，方法是使用重新评估的进度衡量标准，同时考虑到修订后的交易价格和修订后的服务范围。在截至2023年12月31日的年度内，本公司收到Kite Pharma，Inc.(“Kite”)的来信，终止了两项研究计划。研究计划的终止改变了完成Kite协作项下业绩义务所需努力的估计数，从而通过累计追赶调整总额1390万美元确认了收入。
审计与修改现有合作协议有关的公司收入会计影响了收入确认的金额和时间，由于评估相关修改协议的条款和假设具有复杂和判断的性质，因此需要更多的努力和高度的审计师判断力。 |
| 我们是如何在审计中解决这个问题的 | | 我们获得了理解，评估了设计，并测试了应对与修改其现有合作协议的会计相关的重大错报风险的控制措施的操作有效性。例如，我们测试了管理层对确定剩余履约义务的控制，包括任何实质性权利和行使的可能性，以及公司对完成履约义务预期总成本的估计。我们还测试了管理层对基础计算中使用的数据的完整性和准确性的控制。
为了测试公司对修订后的合作合同是否适用ASC 606规定的合同修改指南，我们的程序包括检查解约函和从公司监督合作活动的人员那里获取信息，以确认我们对修订的性质的理解。我们查阅了相关联合指导委员会的会议记录和按项目更新的预算，以评估管理层在公司对按项目划分的预期总成本的估计中所使用的假设，并评估了由于估计的修改或变化而导致的总预期成本的变化。我们还通过检查用于确定通过累积追赶调整应确认的收入数额的相关模型，评估是否适当地计入了终止准备金，以及确认剩余履约义务的收入是否适当。 |
/s/ 安永律师事务所
自1997年以来，我们一直担任本公司的审计师。
加利福尼亚州圣马特奥
2024年3月13日
Sangamo治疗公司
合并资产负债表
(单位为千，不包括每股和每股金额) | | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2023 | | 2022 |
| 资产 | | | |
| 流动资产： | | | |
| 现金和现金等价物 | $ | 45,204 | | | $ | 100,444 | |
| | | |
| 有价证券 | 35,798 | | | 177,188 | |
| 应收利息 | 403 | | | 794 | |
| 应收账款 | 923 | | | 3,678 | |
| 预付费用和其他流动资产 | 12,000 | | | 18,223 | |
| 流动资产总额 | 94,328 | | | 300,327 | |
| 非流通有价证券 | — | | | 29,845 | |
| 财产和设备，净额 | 26,874 | | | 63,531 | |
| 无形资产 | — | | | 50,729 | |
| 商誉 | — | | | 37,552 | |
| 经营性租赁使用权资产 | 25,991 | | | 62,002 | |
| 其他非流动资产 | 16,627 | | | 17,023 | |
| 受限现金 | 1,500 | | | 1,500 | |
| 总资产 | $ | 165,320 | | | $ | 562,509 | |
| 负债和股东权益 | | | |
| 流动负债： | | | |
| 应付帐款 | $ | 15,259 | | | $ | 22,418 | |
| 应计薪酬和雇员福利 | 8,918 | | | 21,506 | |
| 其他应计负债 | 23,554 | | | 16,007 | |
| 递延收入 | — | | | 51,780 | |
| 流动负债总额 | 47,731 | | | 111,711 | |
| 递延收入，非流动收入 | — | | | 109,377 | |
| 租赁负债的长期部分 | 33,515 | | | 38,986 | |
| 递延所得税 | — | | | 6,270 | |
| 其他非流动负债 | 1,187 | | | 1,207 | |
| 总负债 | 82,433 | | | 267,551 | |
| 承付款和或有事项 | | | |
| 股东权益： | | | |
优先股，$0.01面值，5,000,000授权股份，以及不是已发行或已发行股份 | — | | | — | |
普通股，$0.01票面价值；640,000,000授权股份；178,133,548和166,793,320于二零二三年及二零二二年十二月三十一日已发行及流通股 | 1,781 | | | 1,668 | |
| 额外实收资本 | 1,492,077 | | | 1,450,239 | |
| 累计赤字 | (1,406,376) | | | (1,148,545) | |
| 累计其他综合损失 | (4,595) | | | (8,404) | |
| | | |
| | | |
| 股东权益总额 | 82,887 | | | 294,958 | |
| 总负债和股东权益 | $ | 165,320 | | | $ | 562,509 | |
请参阅合并财务报表附注。
Sangamo治疗公司
合并业务报表
(以千为单位，每股除外) | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2023 | | 2022 | | 2021 |
| | | | | |
| | | | | |
| | | | | |
| 收入 | $ | 176,232 | | | $ | 111,299 | | | $ | 110,701 | |
| 运营费用： | | | | | |
| 研发 | 234,057 | | | 249,898 | | | 230,819 | |
| 一般和行政 | 61,167 | | | 62,682 | | | 63,219 | |
| 商誉减值和无限期无形资产减值 | 89,485 | | | — | | | — | |
| 长期资产减值准备 | 65,528 | | | — | | | — | |
| 总运营费用 | 450,237 | | | 312,580 | | | 294,038 | |
| 运营亏损 | (274,005) | | | (201,281) | | | (183,337) | |
| 利息和其他收入，净额 | 11,102 | | | 9,432 | | | 5,346 | |
| 所得税前亏损 | (262,903) | | | (191,849) | | | (177,991) | |
| 所得税(福利)费用 | (5,072) | | | 429 | | | 306 | |
| 净亏损 | (257,831) | | | (192,278) | | | (178,297) | |
| 非控股权益应占净亏损 | — | | | — | | | (11) | |
| Sangamo治疗公司股东应占净亏损 | $ | (257,831) | | | $ | (192,278) | | | $ | (178,286) | |
| Sangamo治疗公司股东每股基本和稀释后净亏损 | $ | (1.48) | | | $ | (1.25) | | | $ | (1.23) | |
| 用于计算Sangamo治疗公司股东每股基本和稀释后净亏损的股份 | 174,444 | | | 154,345 | | | 144,568 | |
请参阅合并财务报表附注。
Sangamo治疗公司
综合全面损失表
(单位：千) | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 净亏损 | $ | (257,831) | | | $ | (192,278) | | | $ | (178,297) | |
| 外币折算调整 | 2,848 | | | (4,606) | | | (8,351) | |
| 养老金净收益(亏损) | (163) | | | 786 | | | (716) | |
| 可交易证券的未实现收益(亏损)，税后净额 | 1,124 | | | (597) | | | (339) | |
| 综合损失 | (254,022) | | | (196,695) | | | (187,703) | |
| 非控股权益应占综合损失 | — | | | — | | | (11) | |
| Sangamo治疗公司的全面亏损。 | $ | (254,022) | | | $ | (196,695) | | | $ | (187,692) | |
请参阅合并财务报表附注。
Sangamo治疗公司
合并股东权益报表
(单位为千，不包括份额) | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 普通股 | | 其他内容
已缴费
资本 | | 累计
赤字 | | 累计
其他
综合(亏损)收益 | | 非-
控管
利息 | | 总计
股东的
权益 |
| 股票 | | 金额 | | | | | |
| 2020年12月31日的余额 | 142,063,203 | | | $ | 1,421 | | | $ | 1,269,375 | | | $ | (777,981) | | | $ | 5,419 | | | $ | (868) | | | $ | 497,366 | |
| | | | | | | | | | | | | |
在市场上发行普通股，扣除发行费用 | 2,007,932 | | | 20 | | | 27,079 | | | — | | | — | | | — | | | 27,099 | |
在行使股票期权和归属限制性股票单位时发行普通股，扣除税金 | 1,417,288 | | | 14 | | | 2,375 | | | — | | | — | | | — | | | 2,389 | |
员工购股计划下普通股的发行 | 433,107 | | | 4 | | | 3,366 | | | — | | | — | | | — | | | 3,370 | |
| | | | | | | | | | | | | |
| 基于股票的薪酬 | — | | | — | | | 32,956 | | | — | | | — | | | — | | | 32,956 | |
收购Sangamo的额外股份
法国和法国之间的关系。 | — | | | — | | | (70) | | | — | | | — | | | (64) | | | (134) | |
| | | | | | | | | | | | | |
| 外币折算调整 | — | | | — | | | — | | | — | | | (8,351) | | | | | (8,351) | |
| 养老金净损失 | — | | | — | | | — | | | — | | | (716) | | | — | | | (716) | |
有价证券未实现净亏损，税后净额 | — | | | — | | | — | | | — | | | (339) | | | — | | | (339) | |
| 买断非控股权益 | — | | | — | | | (943) | | | — | | | — | | | 943 | | | — | |
| 净亏损 | — | | | — | | | — | | | (178,286) | | | — | | | (11) | | | (178,297) | |
| 2021年12月31日的余额 | 145,921,530 | | | 1,459 | | | 1,334,138 | | | (956,267) | | | (3,987) | | | — | | | 375,343 | |
在市场上发行普通股，扣除发行费用 | 19,300,743 | | | 193 | | | 84,676 | | | — | | | — | | | — | | | 84,869 | |
在行使股票期权和归属限制性股票单位时发行普通股，扣除税金 | 994,097 | | | 10 | | | (1,990) | | | — | | | — | | | — | | | (1,980) | |
员工购股计划下普通股的发行 | 576,950 | | | 6 | | | 1,765 | | | — | | | — | | | — | | | 1,771 | |
| 基于股票的薪酬 | — | | | — | | | 31,650 | | | — | | | — | | | — | | | 31,650 | |
| | | | | | | | | | | | | |
| 外币折算调整 | — | | | — | | | — | | | — | | | (4,606) | | | — | | | (4,606) | |
| 养老金净收益 | — | | | — | | | — | | | — | | | 786 | | | — | | | 786 | |
有价证券未实现净亏损，税后净额 | — | | | — | | | — | | | — | | | (597) | | | — | | | (597) | |
| | | | | | | | | | | | | |
| 净亏损 | — | | | — | | | — | | | (192,278) | | | — | | | — | | | (192,278) | |
| 2022年12月31日的余额 | 166,793,320 | | | 1,668 | | | 1,450,239 | | | (1,148,545) | | | (8,404) | | | — | | | 294,958 | |
在市场上发行普通股，扣除发行费用 | 8,249,261 | | | 82 | | | 15,024 | | | — | | | — | | | — | | | 15,106 | |
在行使股票期权和归属限制性股票单位时发行普通股，扣除税金 | 1,744,118 | | | 18 | | | (1,471) | | | — | | | — | | | — | | | (1,453) | |
员工购股计划下普通股的发行 | 1,346,849 | | | 13 | | | 922 | | | — | | | — | | | — | | | 935 | |
| 基于股票的薪酬 | — | | | — | | | 27,363 | | | — | | | — | | | — | | | 27,363 | |
| | | | | | | | | | | | | |
| 外币折算调整 | — | | | — | | | — | | | — | | | 2,848 | | | — | | | 2,848 | |
| 养老金净损失 | — | | | — | | | — | | | — | | | (163) | | | — | | | (163) | |
有价证券未实现收益净额，税后净额 | — | | | — | | | — | | | — | | | 1,124 | | | — | | | 1,124 | |
| | | | | | | | | | | | | |
| 净亏损 | — | | | — | | | — | | | (257,831) | | | — | | | — | | | (257,831) | |
| 2023年12月31日余额 | 178,133,548 | | | $ | 1,781 | | | $ | 1,492,077 | | | $ | (1,406,376) | | | $ | (4,595) | | | $ | — | | | $ | 82,887 | |
请参阅合并财务报表附注。
Sangamo治疗公司
合并现金流量表
(单位：千) | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 经营活动： | | | | | |
| 净亏损 | $ | (257,831) | | | $ | (192,278) | | | $ | (178,297) | |
| 对净亏损与经营活动中使用的现金净额进行的调整： | | | | | |
| 商誉减值和无限期无形资产减值 | 89,485 | | | — | | | — | |
| 长期资产减值准备 | 65,528 | | | — | | | — | |
| 折旧及摊销 | 15,065 | | | 12,108 | | | 9,439 | |
| (递增折价)有价证券溢价摊销 | (2,329) | | | (1,242) | | | 2,844 | |
| 经营性租赁使用权资产摊销 | 7,127 | | | 8,454 | | | 8,199 | |
| 递延所得税优惠 | (6,335) | | | — | | | — | |
| 基于股票的薪酬 | 27,363 | | | 31,650 | | | 32,956 | |
| 其他 | 1,119 | | | — | | | (70) | |
| | | | | |
| | | | | |
| | | | | |
| 与终止赠款有关的CIRM裁决责任的调整 | — | | | — | | | (6,427) | |
| | | | | |
| | | | | |
| 营业资产和负债的净变化： | | | | | |
| 应收利息 | 392 | | | (445) | | | 686 | |
| 应收账款 | 2,755 | | | 2,335 | | | (789) | |
| 预付费用和其他资产 | 6,133 | | | (4,909) | | | (7,175) | |
| | | | | |
| 应付账款和其他应计负债 | 5,589 | | | 13,348 | | | (7,664) | |
| 应计薪酬和雇员福利 | (12,690) | | | 941 | | | 373 | |
| 递延收入 | (161,156) | | | (91,331) | | | (84,202) | |
| 租赁负债 | (5,037) | | | (2,249) | | | (4,340) | |
| | | | | |
| 其他非流动负债 | (20) | | | (9) | | | 1,216 | |
| 经营活动使用的现金净额 | (224,842) | | | (223,627) | | | (233,251) | |
| 投资活动： | | | | | |
| | | | | |
| 购买有价证券 | (59,551) | | | (277,391) | | | (338,159) | |
| 有价证券的到期日 | 214,500 | | | 354,587 | | | 602,885 | |
| 有价证券的销售 | 19,737 | | | 2,260 | | | 6,870 | |
| 购置财产和设备 | (21,155) | | | (20,171) | | | (23,278) | |
| 购买额外的Sangamo法国股票 | — | | | — | | | (119) | |
| | | | | |
| | | | | |
| 投资活动提供的现金净额 | 153,531 | | | 59,285 | | | 248,199 | |
| 融资活动： | | | | | |
| 在市场上发行的收益，扣除发行费用 | 15,106 | | | 84,869 | | | 27,099 | |
| | | | | |
| | | | | |
| 与股权奖励的股份净额结算有关的已支付税款 | (1,453) | | | (2,104) | | | (3,258) | |
| 根据员工购股计划发行普通股所得款项 | 935 | | | 1,771 | | | 3,369 | |
| 行使股票期权所得收益 | — | | | 124 | | | 5,648 | |
| 融资活动提供的现金净额 | 14,588 | | | 84,660 | | | 32,858 | |
| 汇率变动对现金和现金等价物以及限制性现金的影响 | 1,483 | | | 1,254 | | | (263) | |
| 现金、现金等价物和限制性现金净(减)增 | (55,240) | | | (78,428) | | | 47,543 | |
| 期初现金、现金等价物和限制性现金 | 101,944 | | | 180,372 | | | 132,829 | |
| 现金、现金等价物和受限现金，期末 | $ | 46,704 | | | $ | 101,944 | | | $ | 180,372 | |
| 补充现金流披露： | | | | | |
| | | | | |
| 列入未付负债的财产和设备 | $ | 447 | | | $ | 6,539 | | | $ | 1,535 | |
| 租户改善津贴包括在反租赁负债中 | $ | — | | | $ | 243 | | | $ | — | |
| 买断非控股权益 | $ | — | | | $ | — | | | $ | 943 | |
| 以租赁义务换取的使用权资产 | $ | — | | | $ | — | | | $ | 10,418 | |
见合并财务报表附注
Sangamo治疗公司
合并财务报表附注
注1-重大会计政策的组织、列报依据和汇总
业务的组织和描述
Sangamo治疗公司(“Sangamo”或“本公司”)于1995年6月在特拉华州注册成立，并于2017年1月从Sangamo生物科学公司更名。Sangamo是一家基因组药物公司，致力于将突破性科学转化为药物，改变患有严重神经疾病的患者和家庭的生活。该公司相信，其锌指(“ZF”)表观遗传调节器非常适合潜在地解决破坏性神经疾病，其衣壳工程平台已在临床前研究中证明了有能力将给药范围扩大到目前可用的鞘内给药衣壳之外，包括在中枢神经系统(“CNS”)。
2023年，该公司宣布其战略转型为一家专注于神经学的基因组药物公司，专注于开发旨在应对严重神经疾病的表观遗传调控疗法和新颖腺相关病毒(“AAV”)衣壳递送技术。
陈述的基础
随附的综合财务报表包括公司及其子公司的账目，并已按照美国公认会计原则(“美国公认会计原则”)和美国证券交易委员会(“美国证券交易委员会”)的规则和规定编制。所有公司间余额和交易均已在合并财务报表中注销。对于本公司拥有或面临低于100%经济风险的合并实体，本公司在其综合经营报表中记录非控股权益应占净亏损，相当于各非控制方在该等实体中保留的经济或所有权权益的百分比。
流动性、持续经营和资本资源
Sangamo目前正在进行一些涉及实验技术的长期开发项目。这些项目将需要数年时间和大量支出才能完成，最终可能不会成功。近年来，该公司的运营资金主要来自合作和战略伙伴关系、研究拨款以及发行股权证券。截至2023年12月31日，公司的资本资源为$81.01百万美元，包括现金、现金等价物和有价证券。
在会计准则编撰(“ASC”)主题205-40下，财务报表的列报--持续经营(“ASC主题205-40”)，公司有责任评估条件和/或事件是否对其履行未来财务义务的能力产生重大怀疑，因为这些债务在合并财务报表发布之日起一年内到期。根据ASC主题205-40的要求，管理层的评价最初不应考虑到截至合并财务报表发布之日尚未完全实施的管理层计划的潜在缓解效果。当存在重大怀疑时，管理层评估其计划的缓解效果是否足以缓解对公司作为持续经营企业的持续经营能力的重大怀疑。然而，管理层计划的缓解效果只有在以下两种情况下才会被考虑：(I)计划很可能在财务报表发布之日起一年内有效实施，以及(Ii)计划在实施时很可能会缓解相关条件或事件，这些条件或事件令人对实体是否有能力在财务报表发布之日起一年内继续经营下去产生重大怀疑。一般来说，要被认为有可能得到有效实施，这些计划必须在财务报表发布之日之前获得公司董事会的批准。
该公司的重大亏损历史、来自运营的负现金流、目前手头有限的流动资金资源，以及在现有资源耗尽后对额外融资为其运营提供资金的依赖，使人对其在综合财务报表发布后一年内继续作为持续经营的企业运营的能力产生了极大的怀疑。公司目前的运营计划、截至2023年12月31日的现金、现金等价物和有价证券预计只能使公司在2024年第三季度满足其流动性要求，这距离这些合并财务报表发布之日不到一年。
公司发展计划的成功完成以及最终实现盈利运营取决于未来的事件，包括获得足够的资金支持公司的成本结构
和行动计划。管理层的计划包括采取以下一个或多个步骤来筹集额外资本，这些步骤都不能得到保证，也不完全在公司的控制范围之内：
•通过出售公司普通股筹集资金；
•通过债务或特许权使用费融资筹集资金；以及
•与潜在合作伙伴建立合作关系，以推进公司的产品线。
如果公司无法以可接受的条件筹集资金，或者根本无法获得合作安排或外部直接投资来推进其计划，公司将被要求停止部分或全部业务，或制定和实施进一步延长应付账款、减少管理费用或缩减当前运营计划的计划，直到筹集到足够的额外资本来支持进一步的运营。不能保证这样的计划会成功。按可接受或根本不能接受的条款，公司可能无法及时获得额外资本。特别是，认为本公司有能力继续作为一家持续经营的企业经营，可能会使其更难获得继续经营所需的资金，特别是考虑到目前具有挑战性的宏观经济和市场状况。此外，由于其新调整的核心神经学临床前项目的投机性，该公司可能无法吸引新的投资。如果公司不能及时获得足够的资金，或根本没有足够的资金，公司将被要求采取额外的行动来满足其流动性需求，包括额外的成本削减措施，如进一步降低运营费用和推迟、缩小、停止或改变其研发活动的范围，这将对其业务和前景产生重大不利影响，或者公司可能被要求完全停止运营，清算其全部或部分资产，和/或根据美国破产法寻求保护。
随附的综合财务报表的编制假设公司将继续作为一家持续经营的企业经营，该企业考虑在正常业务过程中变现资产和清偿负债。综合财务报表不包括任何调整，以反映未来可能对资产的可回收性和分类的影响，或因与公司作为持续经营企业的能力相关的不确定性而可能导致的负债额。
重要会计政策摘要
预算的使用
按照美国公认会计原则编制合并财务报表要求管理层作出估计和假设，以影响合并财务报表和附注中报告的金额。管理层持续评估其估计，包括关键会计政策或与收入确认、临床试验应计项目、所得税、资产和负债的公允价值(包括收购、长期资产的使用年限和减值)相关的估计，以及基于股票的薪酬。估计乃根据过往经验及本公司认为在当时情况下属合理的各种其他特定市场及其他相关假设而作出，其结果构成对资产及负债账面值作出判断的基础，而该等资产及负债的账面价值并非由其他来源轻易显现。实际结果可能与这些估计不同。
在截至2023年12月31日的年度内，公司记录了与与吉利德科学公司的子公司Kite Pharma，Inc.(“Kite”)的合作协议相关的估计变化相关的额外收入。这些估计的变化是由于2023年3月和9月公司研发服务的估计未来水平减少，从而导致未来项目成本下降。这些变化提高了此协作的按比例累积绩效，并使收入增加了13.9百万美元，净亏损减少$13.9百万美元，并将公司每股基本和稀释后净亏损减少#美元。0.08截至2023年12月31日的年度。
在截至2021年12月31日的年度内，该公司记录了与与赛诺菲公司(“赛诺菲”)合作协议相关的估计变化相关的收入调整。这些估计数变动的原因是，2021年9月项目范围和相关项目费用发生变化，以及随后于2022年6月28日发出终止合作协议的通知，这导致比例累计执行情况的衡量标准发生变化。这些调整使收入减少了#美元。1.63.8亿美元，净亏损增加$1.62000万美元，并使公司每股基本和稀释后净亏损增加1美元0.01截至2021年12月31日的年度。
收入确认
公司按照ASC主题606的规定对其收入进行会计处理，与客户签订合同的收入(“ASC主题606”)。该公司的合同收入来自合作协议，包括许可安排和研究服务。研究和许可协议通常包括不可退还的前期签署或许可费、公司研究人员按协议费率支付的时间费用、第三方成本补偿、额外的目标选择费用、分许可费、与持续开发和产品相关的里程碑付款
商业化，以及未来被许可方产品销售的版税。从公司的合作伙伴那里收到的所有资金一般不予退还。不可退还的预付费用在合同开始时确定。所有其他费用代表合同中的可变对价。对于合同，如果合同规定公司向客户补偿其产生的某些费用，并且公司没有购买任何不同的商品或服务以换取此类付款，则公司将其计入合同交易价格的减值。递延收入主要是指收到但未赚取的不可退还的预付款或里程碑付款的部分。
在确定公司履行其协议规定的义务时应确认的适当收入数额时，公司执行以下步骤：(1)确定合同中承诺的货物或服务；(2)确定承诺的货物或服务是否是履约义务，包括它们在合同中是否不同；(3)衡量交易价格，包括对可变对价的限制；(4)根据估计销售价格将交易价格分配给履约义务；以及(5)当公司履行每项履约义务时(或作为履行义务时)确认收入。
该公司在其合作协议中的大部分履约义务代表着不同的知识产权许可和研发服务捆绑，这些组成部分单独不同。许可公司知识产权和/或获取研发服务的选项也代表了客户在授予客户物质权利时的履约义务，例如，如果客户没有根据现有合同购买公司的服务，则客户不会获得折扣的权利。
来自知识产权和研发服务捆绑许可的收入采用按比例业绩法随时间推移进行确认。根据这一方法，收入是通过衡量履行相关履约义务的进展情况来确认的，采用的衡量标准最能反映履行有关履约义务的进展情况。对于公司的大多数协议，进度的衡量标准是基于所产生的努力水平的投入衡量标准，其中包括公司研究人员的实际时间价值加上第三方成本补偿。
分配给包括实质性权利的期权的对价将推迟到期权行使或到期时再进行。这种期权的行使被记为续签合同，目标选择费用和估计可变对价包括在当时的交易价格中，并专门分配给各自目标的履约义务。
在决定一项安排所需的努力程度，以及本公司预期在该安排下完成其履约责任的期间内，需要重大的管理层判断。这些估计的变化可能会对确认的收入产生实质性影响。如果公司不能合理地估计其履行义务何时完成或变得无关紧要，则收入确认将被推迟，直到公司能够合理地做出该等估计为止。对于可变对价，交易价格中包含的金额受限于确认的累计收入很可能不会发生重大逆转的金额。于其后每个报告期结束时，本公司会重新评估交易价格所包含的估计变动代价及任何相关限制，并于必要时调整其对整体交易价格的估计。然后在本期记录累计追赶，以反映更新的交易价格和更新的进度衡量标准。估计的绩效期间和工作水平，包括公司研究人员的时间价值和第三方成本，每季度审查一次，并根据需要进行调整，以反映公司目前的预期。
作为对这些安排的会计处理的一部分，公司必须制定假设，这些假设需要判断，以确定合同中确定的每项履约义务的独立销售价格。该公司使用关键假设来确定独立销售价格，其中可能包括预测收入、开发时间表、折扣率和行使技术和监管成功的概率，以及研发服务的预期努力水平。
合同修改发生在价格和/或安排范围发生变化时。倘该修订包括增加新的独立货品或服务以换取反映该等货品及服务独立售价的代价，则该修订作为与客户的独立合约入账。否则，倘余下货品及服务有别于先前提供者，则现有合约被视为终止，而余下代价分配至余下货品及服务，犹如该合约为新签订合约。倘余下货品及服务与先前提供者并无区别，则修订之影响按与估计进度计量变动之影响相若之方式入账，并于修订时记录收入之累计追收。如果部分剩余商品和服务与先前提供的商品和服务不同，而其他商品和服务则与修改会计目标相一致，为核算修改的影响。
合作及特许协议收入占总收入的百分比如下： | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2023 | | 2022 | | 2021 |
| | | | | |
| 生物遗传研究公司 | 77 | % | | 26 | % | | 38 | % |
| Kite Pharma，Inc. | 12 | % | | 35 | % | | 23 | % |
| 诺华生物医学研究所。 | 7 | % | | 36 | % | | 34 | % |
| | | | | |
| | | | | |
| 其他许可协议 | 4 | % | | 3 | % | | 5 | % |
应收帐款
应收账款包括向公司合作伙伴开具的研究服务成本报销、分授权收入和版税付款的金额。从合作中获得的收益通常是无担保的，集中在生物制药行业。因此，本公司可能面临一般与生物制药公司或其合作协议特定的信贷风险。本公司记录贸易应收款项（扣除信贷亏损拨备）。本公司应用账龄法估计信贷亏损，并考虑其历史亏损资料，并就当前状况作出调整，以及对影响其客户的未来经济状况的合理及有支持性预测。截至2023年12月31日和2022年12月31日的应收账款为美元0.9百万美元和美元3.7本公司并无产生任何与应收账款有关的亏损。截至2023年12月31日、2023年12月和2022年12月31日，单独占应收账款10%或以上的协作合作伙伴的应收账款百分比如下：
| | | | | | | | | | | |
| 截至12月31日， |
| 2023 | | 2022 |
西格玛-奥尔德里奇公司 | 78 | % | | — | % |
| Kite Pharma，Inc. | 18 | % | | 19 | % |
| 诺华生物医学研究所。 | — | % | | 59 | % |
| 生物遗传研究公司 | — | % | | 14 | % |
| | | |
| | | |
| | | |
| | | |
商誉、无限期无形资产和长期资产的减值
商誉是指在企业合并中所取得的资产和承担的负债所转移的对价超出公允价值的部分。使用年限不确定的无形资产与收购的正在进行的研发(“IPR&D”)项目有关，并于收购日按各自的公允价值初步计量。商誉和无限期无形资产不摊销。与知识产权研发项目有关的无形资产被认为是无限期的--在相关研究和开发工作完成或放弃之前一直存在。如果和当开发完成时，通常发生在获得监管机构批准销售产品时，相关资产将被视为有限寿命，然后将根据其在该时间点各自的估计使用寿命进行摊销。
商誉及无限期无形资产按年度及当事件及情况显示该等资产可能减值时评估减值。本公司评估长期资产(包括物业及设备、租赁权改善及使用权资产)的账面值，以计提减值，而每当事件或环境变化显示资产的账面值可能无法完全收回时。
在商誉减值测试中，本公司可以选择首先进行定性评估，以确定报告单位的公允价值是否更有可能低于其账面价值。如果本公司选择绕过定性评估，或如果定性评估显示账面价值很可能超过其公允价值，本公司将进行商誉减值量化测试，以将其报告单位的公允价值与其账面价值(包括商誉)进行比较。如果包括商誉在内的账面价值超过报告单位的公允价值，本公司将就账面金额超过报告单位公允价值(但不超过商誉的账面价值)的金额确认减值损失。
在对其寿命不定的无形资产进行每项年度减值评估及任何中期减值评估时，本公司决定是否应对其知识产权研发资产的公允价值是否更有可能低于其账面金额进行定性评估(定性减值测试)。如果本公司得出结论，或选择不使用定性减值测试，本公司将继续量化确定知识产权研发资产的公允价值，并将其公允价值与其账面价值进行比较，以确定减值金额(如有)(量化减值测试)。
在进行定性减值测试时，本公司会考虑最近一次量化减值测试的结果，并确定知识产权研发资产公允价值的最相关驱动因素。已确定的公允价值最相关的驱动因素与知识产权研发资产的量化估计中使用的假设一致。使用这些公允价值驱动因素，本公司确认自上次量化确定知识产权研发资产公允价值以来可能对知识产权研发资产公允价值产生影响的事件和情况。然后，公司权衡这些因素，以确定和得出知识产权研发资产是否更有可能减值的结论。如果知识产权研发资产更有可能减值，本公司将继续量化确定知识产权研发资产的公允价值。
在进行量化减值测试时，本公司采用收益法来确定其知识产权研发资产的公允价值。这种方法通过估计一个正在进行的项目在其使用年限内应占的税后现金流量，然后将这些税后现金流量折现回现值来计算公允价值。这一估计包括关于市场参与者在评估知识产权研发资产时将作出的估计的判断假设，包括成功完成临床试验和获得监管批准的可能性、完成知识产权研发项目的时间和预期成本、潜在药物销售的未来净现金流，这些估计基于对药物销售价格、患者人数和治愈率、其在市场上的竞争地位以及适当的折扣和税率的估计。任何应计入的减值均按本公司综合资产负债表中知识产权研发资产的估计公允价值与账面价值之间的差额计算。
如果情况发生变化，表明长期资产可能减值，本公司将资产或资产组的账面价值与其未贴现的预期未来现金流量进行比较，以进行可回收测试。长期资产评估是在资产组一级进行的，即可识别现金流在很大程度上独立于其他资产和负债现金流的最低水平。若本次审核显示该资产组的账面金额不可收回，则减值损失按资产组的账面金额超出其公允价值的金额计量。任何减值损失均按有关资产的相对账面值按比例分配至本集团的长期资产，但个别资产的账面值不得减至低于其公允价值。
可能表明潜在减值并触发减值测试的因素包括但不限于：宏观经济总体状况、行业和市场的具体情况、法律因素的不利变化、无限期无形资产的减值、业务环境或业务的经营业绩、股票价格和市值相对于账面净值的持续下降。
计算报告单位、资产组和单个资产的公允价值涉及重大估计和假设。这些估计和假设包括，预计的未来现金流、经风险调整的贴现率、未来的经济和市场状况，以及确定适当的市场可比性。这些因素和所用假设的变化可能会对资产被视为减值期间确认的减值损失金额产生重大影响。
公允价值计量
由现金及现金等价物、应收账款、应付账款及其他应计负债组成的金融工具的账面金额因其短期到期日而接近公允价值。有价证券按其估计公允价值列报。
现金、现金等价物和受限现金
Sangamo将在购买日购买的原始到期日为三个月或更短的所有高流动性投资视为现金等价物。现金和现金等价物包括现金、活期货币市场账户中的存款和美国政府支持的实体债务证券。受限现金由一份金额为#美元的信用证组成。1.52000万美元，相当于租赁加利福尼亚州布里斯班的办公室和研发实验室设施的保证金。
合并资产负债表中报告的现金、现金等价物和限制性现金与合并现金流量表中报告的金额的对账情况如下(以千计)： | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至12月31日， |
| 2023 | | 2022 | | 2021 | | |
| 现金和现金等价物 | $ | 45,204 | | | $ | 100,444 | | | $ | 178,872 | | | |
| | | | | | | |
| 非流动受限现金 | 1,500 | | | 1,500 | | | 1,500 | | | |
| 现金流量表中报告的现金、现金等价物和限制性现金 | $ | 46,704 | | | $ | 101,944 | | | $ | 180,372 | | | |
有价证券
Sangamo将其有价证券归类为可供出售，并根据几乎相同资产的报价市场价格或可观察到的市场投入，按估计公允价值记录其投资，未实现持有损益计入累计其他全面收益(亏损)(“AOCI”)。本公司将不需要在当前业务中使用的、在12个月后到期的投资归类为所附综合资产负债表中的非流动有价证券。
本公司的投资须接受定期减值审查。本公司在决定是否确认减值费用时会考虑各种因素，包括公允价值低于成本基准的时间长短及程度、本公司的财务状况及其持有投资的意向及能力足以令市场价值有任何预期的回升。有价证券的已实现收益和损失计入利息和其他收入净额，采用特定的确认方法确定。与有价证券相关的信贷损失计入利息和其他收入，通过信贷损失准备计入综合经营报表的净额，而不是作为证券摊销成本基础的减值。
如果本公司打算出售证券，或如果本公司更有可能被要求在收回其摊余成本基础之前出售证券，则信贷损失拨备将被注销，证券的摊销成本将减记至其公允价值，任何增量减值费用将在收益中确认。这也导致以前包括在AOCI中的这一证券的任何未实现收益和损失被冲销。减值费用计入利息和其他收入，净额计入综合经营报表。
信用风险和其他风险的集中度
现金、现金等价物和有价证券包括可能使公司承受集中信用风险的金融工具，其程度取决于综合资产负债表中记录的公允价值。该公司将不需要的现金主要投资于风险最小的高流动性工具。公司制定了有关证券质量、多样化和到期日的政策，使公司能够管理其信用风险。若持有本公司现金、现金等价物及综合资产负债表所记录的投资的金融机构或发行人违约，本公司将面临信贷风险。
公司在运营中使用的某些材料和关键部件是通过单一供应商获得的。由于关键部件和材料的供应商必须在向美国食品和药物管理局(FDA)提交的调查性新药申请中列出，如果要求新供应商的资格，可能会出现重大延误。如果公司供应商的材料交付因任何原因而中断，公司可能无法供应其任何候选产品进行临床试验。
财产和设备
财产和设备按成本减去累计折旧和摊销列报。折旧是根据相关资产的估计使用年限采用直线法计算的，估计使用年限一般为三至五年。对于租赁改进，根据使用年限或租赁期限中较短的一个，使用直线法计算摊销。每当事件或情况变化显示某项资产的账面金额可能无法收回时，本公司便会审核其物业及设备的减值情况。
研究和开发费用
研究和开发费用主要包括人员费用，包括薪金、福利和基于股票的薪酬、重组费用、合同研究组织进行的临床研究、材料和用品以及由各种支助和设施相关费用组成的间接费用分配。研究和开发成本在发生时计入费用。
一般和行政费用
一般和行政费用包括财务、人力资源、法律和其他行政活动。这些费用主要包括人事费用，包括薪金、福利和基于股票的薪酬、重组费用、设施和间接费用、法律费用以及其他一般和行政费用。
基于股票的薪酬
本公司根据奖励授予日的估计公允价值计量和确认向Sangamo员工和董事支付的所有股票支付奖励的补偿费用，包括员工股票期权、限制性股票单位(“RSU”)和与员工股票购买计划(“ESPP”)相关的员工股票购买。股票奖励的公允价值在奖励的归属期间采用直线法摊销。
为了估计奖励的公允价值，该公司使用布莱克-斯科尔斯期权定价模型。该模型需要输入预期寿命、预期波动率、股票预期股息收益率和无风险利率。这些投入是主观的，通常需要大量的分析和判断才能形成。虽然对预期寿命和波动性的估计主要来自该公司的历史数据，但无风险利率是基于授予时有效的美国国债收益率曲线，与预期寿命假设相称。本公司对发生期间的没收进行核算。
所得税
所得税费用是用负债法计算的。递延税项资产及负债乃根据财务报表与资产及负债的税基之间的差额厘定，该差额由当这些差额拨回时生效的已制定税率计量。如果根据现有证据，递延税项资产不太可能变现，本公司将为递延税项资产净值提供估值准备。
本公司只有在税务机关根据税务状况的技术价值进行审查后，更有可能维持该税务状况的情况下，才会确认来自不确定税务状况的税务利益。在公司的综合财务报表中确认的来自这些职位的税收优惠是根据实现可能性大于50%的最大优惠来衡量的。本公司确认与税务相关的利息和罚款为所得税拨备的一部分，并将应计利息和罚款与相关所得税负债一起计入其综合资产负债表中的其他应计负债。本公司定期评估不确定的税务状况，并在事实和情况发生变化时对这些应计项目进行调整，例如结束税务审计或改进估计。
租契
本公司通过评估一项安排是否包含已确认的资产以及其是否有权控制已确认的资产来确定该安排在开始时是否为租赁或包含租赁。使用权资产代表公司在租赁期内使用标的资产的权利，租赁负债代表公司支付租赁所产生的租赁款项的义务。租赁负债于租赁开始日根据租赁期内未来租赁付款的现值确认。使用权资产以计量租赁负债为基础，并包括在租赁开始前或租赁开始时支付的任何租赁款项，并不包括租赁奖励和最初产生的直接成本(视情况而定)。
由于本公司租约的隐含利率一般未知，本公司根据租约开始日可得的资料，采用递增借款利率厘定剩余租赁付款的现值。递增借款利率是对本公司在租赁开始时因在类似经济环境下的租赁期限内以抵押为基础借入相当于租赁付款的金额而产生的利率的估计。本公司在计算其递增借款利率时，会考虑其信用风险、租赁期限和总租赁付款，并根据抵押品的影响进行必要的调整。租赁条款可包括在合理确定公司将行使任何此类选择权时延长或终止租约的选择权。本公司经营租赁的租金支出按租赁期内的直线基础确认。当事件或情况变化显示使用权资产的账面价值可能无法完全收回时，本公司将评估减值租赁安排。在确认使用权资产减值的情况下，本公司将确认租赁减值，并随后按直线法(除非另一种系统基础更能代表本公司预期从资产中消耗未来经济利益的模式)从减值之日起至使用权资产使用年限结束或租赁期结束时(以较早者为准)摊销剩余租赁资产。
本公司已选择不将其房地产和复印机租赁的租赁和非租赁组成部分分开，因此，将任何租赁和非租赁组成部分作为单一租赁组成部分进行会计处理。本公司亦已选择不将确认要求应用于任何年期为12个月或以下的租约，亦不包括购买本公司合理肯定会行使的标的资产的选择权。
外币折算
公司境外子公司的本位币主要为欧元。以外币计价的资产和负债按资产负债表日的汇率折算成美元。外币换算调整在股东权益内记为AOCI的一个组成部分。本公司海外子公司的收入和支出按交易发生期间的每月平均汇率换算。外币交易损益在本公司的综合经营报表中计入利息和其他收入净额。
每股净亏损
Sangamo治疗公司股东应占每股基本净亏损的计算方法为：Sangamo治疗公司股东应占净亏损除以该期间已发行普通股的加权平均数。Sangamo治疗公司股东应占每股摊薄净亏损的计算方法为：Sangamo治疗公司股东应占净亏损除以普通股的加权平均数加上在此期间发行的潜在摊薄证券。
在计算Sangamo治疗公司股东的稀释每股净亏损时，不包括受股票期权和已发行股票单位约束的股票总数以及为发行而保留的ESPP股票，这些股票都是反稀释的。截至2023年12月31日、2022年12月31日、2022年12月31日和2021年12月31日，已发行的股票期权和已发行股票以及ESPP预留股份包括21,254,556, 18,560,755，以及15,159,908，分别为。
细分市场
该公司在以下地区运营一细分市场。管理层使用一种衡量盈利能力的指标，并不将其业务分开进行内部报告。截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日，公司的大部分财产和设备维护在美国。在截至2023年、2023年、2022年和2021年12月31日的年度内，公司的所有收入都在美国产生和产生。
重组
本公司根据解雇福利是根据持续福利安排还是根据一次性福利安排提供的，来记录员工遣散费。根据ASC主题712，本公司对正在进行的解雇福利安排进行核算，例如因雇佣协议、适用法规或过去做法而产生的安排。薪酬--非退休离职后福利(“ASC主题712”)。根据美国会计准则第712条，与过去服务有关的离职后福利负债以及归属或随时间累积的负债，在可能发生债务时入账，并可合理估计。本公司根据ASC主题420对一次性就业福利安排进行核算，退出或处置成本义务 (“ASC主题420”)。一次性解雇福利在实体通知员工之日支出，除非员工必须在超过最小通知期限的一段时间内提供未来服务，在这种情况下，福利将按比例在未来服务期限内支出。其他相关成本在产生负债的期间确认。
终止合同所产生的费用在合同终止时确认，例如，在向对方当事人发出终止通知时。与没有未来利益的合同有关的费用在停止使用之日确认。其他与退出有关的费用被确认为已发生。
近期会计公告
最近采用的
没有。
尚未被采用
2023年11月，财务会计准则委员会(FASB)发布了会计准则更新(ASU)2023-07，分部报告(主题280)：改进可报告分部披露(“ASU 2023-07”)，其中要求公共实体披露其应报告分部的重大支出和其他分部项目的中期和年度信息。具有单个可报告分部的公共实体被要求适用ASU 2023-07中的披露要求，以及ASC主题280中的所有现有分部披露和对账要求，细分市场报告以临时和每年为基础。ASU 2023-07在2023年12月15日之后的财年和2024年12月15日之后的财年内的过渡期内有效，并允许提前采用。公司目前正在评估采用ASU 2023-07的影响。
2023年12月，FASB发布了ASU 2023-09，所得税(专题740)：所得税披露的改进(“ASU 2023-09”)，其中要求公共实体每年在税率调整中披露具体类别，并披露按司法管辖区分列的已缴纳所得税。ASU 2023-09在2024年12月15日之后的财年生效，允许提前采用。公司目前正在评估采用ASU 2023-09的影响。
注2-公允价值计量
本公司按公允价值经常性地计量某些金融资产和负债，包括现金等价物和有价证券。公允价值是根据公允价值计量和披露的权威指导下的三级层次结构确定的，公允价值计量和披露的优先顺序如下：
第1级：相同、不受限制的资产或负债在计量日可获得的活跃市场的未经调整的报价；
第2级：在资产或负债的整个期限内，不活跃的市场报价或可直接或间接观察到的投入；以及
第3级：价格或估值技术需要对公允价值计量有重大意义但不可观察的投入(即，很少或根本没有市场活动的支持)。
该公司的现金等价物和有价证券的公允价值计量在公允价值体系内的以下级别确定(以千计)： | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 2023年12月31日 |
| 公允价值计量 |
| 总计 | | 1级 | | 2级 | | 3级 |
| 资产： | | | | | | | |
| 现金等价物： | | | | | | | |
| 货币市场基金 | $ | 2,508 | | | $ | 2,508 | | | $ | — | | | $ | — | |
| | | | | | | |
| 总计 | 2,508 | | | 2,508 | | | — | | | — | |
| 有价证券： | | | | | | | |
| 美国政府支持的实体债务证券 | 22,566 | | | — | | | 22,566 | | | — | |
| 商业票据证券 | 2,826 | | | — | | | 2,826 | | | — | |
| 公司债务证券 | 1,405 | | | — | | | 1,405 | | | — | |
| 资产支持证券 | 2,377 | | | — | | | 2,377 | | | — | |
| 美国国库券 | 5,593 | | | | | 5,593 | | | |
| 存单 | 1,031 | | | — | | | 1,031 | | | — | |
| | | | | | | |
| 总计 | 35,798 | | | — | | | 35,798 | | | — | |
| 现金等价物和有价证券总额 | $ | 38,306 | | | $ | 2,508 | | | $ | 35,798 | | | $ | — | |
| | | | | | | |
| | | | | | | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 2022年12月31日 |
| 公允价值计量 |
| 总计 | | 1级 | | 2级 | | 3级 |
| 资产： | | | | | | | |
| 现金等价物： | | | | | | | |
| 货币市场基金 | $ | 50,820 | | | $ | 50,820 | | | $ | — | | | $ | — | |
| | | | | | | |
| 总计 | 50,820 | | | 50,820 | | | — | | | — | |
| 有价证券： | | | | | | | |
| 美国政府支持的实体债务证券 | 18,417 | | | — | | | 18,417 | | | — | |
| 商业票据证券 | 101,165 | | | — | | | 101,165 | | | — | |
| 公司债务证券 | 11,670 | | | — | | | 11,670 | | | — | |
| 资产支持证券 | 24,792 | | | — | | | 24,792 | | | — | |
| 美国国库券 | 7,938 | | | — | | | 7,938 | | | — | |
| 存单 | 37,461 | | | — | | | 37,461 | | | — | |
| 机构债券 | 5,590 | | | — | | | 5,590 | | | — | |
| 总计 | 207,033 | | | — | | | 207,033 | | | — | |
| 现金等价物和有价证券总额 | $ | 257,853 | | | $ | 50,820 | | | $ | 207,033 | | | $ | — | |
| | | | | | | |
| | | | | | | |
现金等价物和有价证券
本公司一般将其有价证券归类为二级。当使用在不太活跃的市场交易的相同证券的可观察市场价格时，工具被归类为二级。当无法获得相同证券的可观察市场价格时，此类工具使用基准曲线、同类证券的基准、行业分组、矩阵定价和估值模型进行定价。这些估值模型是定价提供商或经纪商专有的，包含了许多信息，包括按照大致的优先顺序：基准收益率、报告的交易、经纪商/交易商报价、发行人价差、双边市场、基准证券、出价、报价和包括市场研究出版物在内的参考数据。对于某些安全类型，可能会使用其他输入，或者某些标准输入可能不适用。评估者可以根据市场情况在任何一天对任何证券的投入进行不同的优先排序，并不是列出的所有投入都可用于任何一天的每一项证券评估的评价过程。
注3-现金等价物和有价证券
下表汇总了该公司的现金等价物和有价证券(单位：千)： | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 摊销
成本 | | 毛收入
未实现
收益 | | 毛收入
未实现
损失 | | 估计数
公允价值 |
| 2023年12月31日 | | | | | | | |
| 资产 | | | | | | | |
| 现金等价物： | | | | | | | |
| 货币市场基金 | $ | 2,508 | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | 2,508 | |
| | | | | | | |
| 总计 | 2,508 | | | — | | | — | | | 2,508 | |
| 有价证券： | | | | | | | |
| 美国政府支持的实体债务证券 | 22,347 | | | 219 | | | — | | | 22,566 | |
| 商业票据证券 | 2,825 | | | 2 | | | (1) | | | 2,826 | |
| 公司债务证券 | 1,399 | | | 6 | | | — | | | 1,405 | |
| 资产支持证券 | 2,368 | | | 9 | | | — | | | 2,377 | |
| 美国国库券 | 5,599 | | | — | | | (6) | | | 5,593 | |
| 存单 | 1,026 | | | 5 | | | — | | | 1,031 | |
| | | | | | | |
| 总计 | 35,564 | | | 241 | | | (7) | | | 35,798 | |
| 现金等价物和有价证券总额 | $ | 38,072 | | | $ | 241 | | | $ | (7) | | | $ | 38,306 | |
| | | | | | | |
| 2022年12月31日 | | | | | | | |
| 资产 | | | | | | | |
| 现金等价物： | | | | | | | |
| 货币市场基金 | $ | 50,820 | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | 50,820 | |
| | | | | | | |
| 总计 | 50,820 | | | — | | | — | | | 50,820 | |
| 有价证券： | | | | | | | |
| 美国政府支持的实体债务证券 | 18,710 | | | — | | | (293) | | | 18,417 | |
| 商业票据证券 | 101,336 | | | 22 | | | (193) | | | 101,165 | |
| 公司债务证券 | 11,760 | | | — | | | (90) | | | 11,670 | |
| 资产支持证券 | 24,970 | | | 2 | | | (180) | | | 24,792 | |
| 美国国库券 | 7,950 | | | — | | | (12) | | | 7,938 | |
| 存单 | 37,599 | | | 4 | | | (142) | | | 37,461 | |
| 机构债券 | 5,598 | | | — | | | (8) | | | 5,590 | |
| 总计 | 207,923 | | | 28 | | | (918) | | | 207,033 | |
| 现金等价物和有价证券总额 | $ | 258,743 | | | $ | 28 | | | $ | (918) | | | $ | 257,853 | |
按合同到期日计算的有价证券的公允价值如下(以千计)： | | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2023 | | 2022 |
| 在一年或更短的时间内到期 | $ | 10,855 | | | $ | 177,188 | |
| 一年至五年后到期 | 24,943 | | | 29,845 | |
| 总计 | $ | 35,798 | | | $ | 207,033 | |
在截至2023年12月31日、2022年和2021年12月31日的年度内，投资销售的已实现损益并不重要。在截至2023年12月31日的一年中，具有AOCI净收益的证券的未实现收益总额并不重要。
该公司通过其投资政策管理与其投资组合相关的信用风险，该政策将购买限制在高质量的发行人身上，并限制了其投资组合可投资于单一发行人的金额。“公司”(The Company)
做不是T记录截至2023年、2023年、2022年或2021年12月31日的年度与其有价证券相关的信贷损失准备金。
该公司在截至2023年12月31日、2022年和2021年12月31日的年度中出现了与其有价证券相关的未实现亏损。对于截至2023年、2023年、2022年和2021年12月31日连续未实现亏损超过12个月的有价证券，公司没有个别和总体的重大未实现亏损。这些未实现亏损并非归因于信贷风险，而是与市场状况的变化有关。该公司定期审查其有价证券，以寻找信贷损失的迹象。本公司考虑的因素包括持续时间、价值下降的幅度及原因、潜在的回收期、证券发行人的信誉及其出售意向等。并无重大事实或情况显示本公司所持证券的发行人的信誉有任何重大恶化。根据公司对这些证券的审查，公司确定不是与其有价证券相关的信贷损失准备金要求在2023年12月31日或2022年12月31日。
本公司亦考虑是否更有可能要求本公司在收回其摊销成本基准前出售该等债务证券。根据其投资的预定到期日和根据当前运营计划对其现金流的预测，本公司确定，在截至2023年12月31日的年度内，其更有可能需要在收回其摊销成本基础之前出售各种证券。因此，公司对某些非流动有价证券投资进行了重新分类，金额为#美元。34.4截至2023年12月31日止年度的减值费用为1,000万元，计提减值费用为0.4700万美元与这些证券相关。在截至2023年12月31日的一年中，随后出售这些证券的已实现收益和亏损并不重要。不是于截至2022年12月31日止年度录得减值费用，因本公司当时断定其有能力及意向持有该等长期投资直至到期。
注4-大客户、合作伙伴关系和战略联盟
辉瑞。
Giroctocogene Fitelparvovec全球协作和许可协议
于2017年5月，本公司与辉瑞(“辉瑞”)订立独家全球合作及许可协议，据此，本公司就其治疗血友病A的基因治疗产品Fitelparvovec及其密切相关产品的研究、开发及商业化建立合作关系。
根据这项协议，该公司负责进行1/2期临床试验和某些原癌基因fitelparvovec的制造活动，而辉瑞公司负责随后在全球范围内对原癌基因fitelparvovec的开发、制造、营销和商业化。Sangamo还可能合作研究和开发基于AAV的血友病A基因治疗产品。
根据协议条款，公司向辉瑞授予了独家的全球特许权使用费许可，有权授予再许可，以使用公司控制的某些技术来开发、制造和商业化girococogene fitelparvovec及其相关产品。辉瑞向该公司授予了非独家的、全球范围内的、免版税、全额支付的许可，有权授予再许可，以使用根据协议开发并由辉瑞控制的某些制造技术来生产使用AAV交付系统的公司产品。在特定时期内，该公司和辉瑞公司都不得在合作之外的临床上开发或商业化某些基于AAV的血友病A基因治疗产品。
除非在较早前终止，否则协议的期限以每个产品和每个国家为基础，直到(I)涵盖产品在国家/地区的专利权利要求到期、(Ii)产品在国家/地区的监管排他性到期和(Iii)较晚者为止。15在一种产品在一个国家首次商业销售数年后。辉瑞有权在没有理由的情况下终止整个协议，或按产品或国家/地区终止协议。协议还可以由任何一方基于另一方未治愈的实质性违约或另一方的破产而终止。一旦因任何原因终止，本公司授予辉瑞公司开发、制造和商业化giroctocogene fitelparvovec及相关产品的许可证将自动终止。当公司在任何一个或多个国家或地区因原因或辉瑞公司终止合同时，辉瑞公司将根据辉瑞公司控制的某些技术自动向公司授予独家、有版税的许可，以便在被终止的一个或多个国家/地区开发、制造和商业化giroctocogene fitelparvovec。
在执行协议时，公司收到预付费用#美元。70.01000万美元，并有资格获得最高$208.5在实现特定的临床开发、知识产权和监管里程碑时支付100万美元，最高可达266.5为giroctocogene fitelparvovec和可能的其他产品的第一个商业销售里程碑支付2000万美元。到目前为止，二里程碑：$55.0总计已实现并支付了1.8亿欧元。该公司有资格从辉瑞获得最高可达$220.0为giroctocogene fitelparvovec支付剩余的里程碑付款，最高可达
$175.0根据该协议可能开发的其他产品的费用为1000万美元，但由于根据某些第三方知识产权许可证支付的款项可能会减少。此外，辉瑞同意向公司支付根据协议开发的每种潜在许可产品的特许权使用费14% - 20由于专利到期、生物相似产品进入市场以及根据某些第三方知识产权许可支付费用，此类产品的全球年净销售额将有所下降。
该公司根据ASC主题606评估了与辉瑞的协议，并得出结论，辉瑞是客户。本协议项下的交易总价为$134.02000万美元，包括预付费用和研究服务费#美元79.01000万美元和与以下项目相关的费用二取得的里程碑总金额为#美元55.01000万美元。Sangamo负责内部和外部研究费用，作为预付费用的一部分，如果满足某些条件，Sangamo有权要求辉瑞公司额外报销。交易价格中没有任何受限的临床或监管里程碑。作为对限制的评估的一部分，公司考虑了许多因素，包括当时里程碑的实现是不确定的，并取决于与可变对价相关的不确定性得到解决的未来期间。
该公司已将协议中的履约义务确定为技术和研究服务的许可证。该公司的结论是，许可证不是独立的，因为它除了根据协议由公司执行的研究服务外，对辉瑞公司没有独立的价值。因此，公司根据研究服务的按比例表现确认预付款的收入，直至2020年，在此期间公司提供研究服务。
C9ORF72研究协作和许可协议
于二零一七年十二月，本公司与辉瑞就潜在基因治疗产品的开发及商业化订立单独的独家全球合作及许可协议，该等产品使用锌指转录调节剂(“ZF-转录调节剂”)治疗肌萎缩侧索硬化症及与基因突变有关的额颞叶变性。C9ORF72吉恩。根据这项协议，该公司同意与辉瑞公司合作一项研究计划，以确定、表征和临床前开发ZF-转录调控因子，该调控因子结合并特别减少突变形式的C9ORF72吉恩。
根据本协议的条款，公司根据公司的相关专利和专有技术向辉瑞公司授予了独家的、有版税负担的全球许可，用于开发、制造和商业化使用符合预先商定标准的ZF-转录调节剂的基因治疗产品。在特定期限内，公司和辉瑞公司都不得在合作之外研究、开发、制造或商业化任何与C9ORF72吉恩。
除非在较早前终止，本协议的期限以每个许可产品和每个国家/地区为基础，直到(I)涵盖许可产品在国家/地区的专利权利要求到期，(Ii)许可产品在国家/地区的监管排他性到期，和(Iii)15在授权产品在主要市场国家首次商业销售数年后。辉瑞还有权在没有理由的情况下终止整个协议，或者按产品或国家/地区终止协议。协议还可以由任何一方基于另一方未治愈的实质性违约或另一方的破产而终止。如果公司无法在特定时间段内确定任何主要候选人进行开发，或者辉瑞公司选择在特定时间段内不将领先候选人提升到超过特定开发里程碑，则协议也将终止。一旦因任何原因终止，本公司根据协议授予辉瑞公司开发、制造和商业化许可产品的许可证将自动终止。在任何一个或多个国家或地区因任何特许产品或特许产品而被公司或辉瑞无故终止时，公司将有权与辉瑞谈判，以获得由辉瑞控制的特定技术下的非独家、有版税的许可，以便在被终止的一个或多个国家/地区开发、制造和商业化许可产品。
在辉瑞因重大违约而被公司终止后，辉瑞将不被允许研究、开发、制造或商业化专门与C9ORF72基因有一段时间。在辉瑞因公司的重大违约而终止后，公司将不被允许研究、开发、制造或商业化专门与C9ORF72基因一段时间。
该公司收到了一美元12.0来自辉瑞的预付款，并有资格获得最高$60.0辉瑞公司根据特定的临床前开发、临床开发和第一个商业销售里程碑的实现情况向开发里程碑支付2000万美元，最高可达美元90.0如果授权产品的全球年净销售额达到指定水平，则为商业里程碑付款。此外，辉瑞还将向公司支付14% - 20授权产品全球年净销售额的%。由于专利到期、生物相似产品进入市场以及根据某些第三方知识产权许可证支付的费用，这些特许权使用费可能会减少。每一方都将对其执行研究计划的费用负责。辉瑞将投入运营并
在财务上负责授权产品的后续开发、制造和商业化。到目前为止，一个里程碑是$5.0然而，已经实现并支付了1.8亿美元不是产品已获批准，因此不是特许权使用费是根据C9ORF72辉瑞的协议。
该公司根据ASC主题606评估了与辉瑞的协议，并得出结论，辉瑞是客户。该公司得出结论，本协议下的交易总价为$17.02000万美元，相当于预付费用$12.0100,000美元和与实现以下目标有关的费用一具有里程碑意义的金额为$5.01000万美元。交易价格中没有任何受限的临床或监管里程碑。作为对限制的评估的一部分，公司考虑了许多因素，包括当时里程碑的实现是不确定的，并取决于与可变对价相关的不确定性得到解决的未来期间。
该公司已将本协议中的履约义务确定为技术和研究服务的许可证。该公司的结论是，许可证不是离散的，因为它除了根据协议由公司提供的服务外，对辉瑞公司没有独立的价值。因此，公司根据研究服务的按比例表现确认预付款的收入，直至2020年，即公司提供研究服务的期间。
2023年10月，辉瑞通知公司，根据2023年9月20日结束的临床前基因治疗资产和使能技术的最终购买和许可协议，辉瑞将合作和许可协议转让给阿斯利康罕见疾病公司。
Kite Pharma，Inc.
2018年2月，该公司与Kite签订了一项全球合作和许可协议，该协议于2018年4月5日(“生效日期”)生效，并于2019年9月进行了修订和重述，用于研究、开发潜在的癌症工程细胞疗法并将其商业化。合作和许可协议涉及锌指核酸酶(ZFN)和病毒载体的设计，以在T细胞和自然杀伤细胞(NK细胞)中干扰和插入某些基因，包括插入编码嵌合抗原受体(CARS)、T细胞受体(TCR)和NK细胞受体(NKRs)的基因。根据协议，Kite负责所有临床开发、制造和任何最终产品的商业化。
根据本协议的条款，公司根据公司的相关专利和专有技术授予Kite独家的、有版税的、全球可再许可的许可证，以治疗癌症为目的，开发、制造和商业化特定的细胞治疗产品，这些产品可能由研究计划产生，并使用根据研究计划开发的选定ZFN和病毒载体在体外进行工程，以表达针对候选目标的CAR、TCR或NKR。
生效日期后，本公司收到一美元150.0Kite的预付款为100万美元。此外，Kite还报销公司开展联合研究项目的直接费用。Sangamo还有资格获得基于或有开发和销售的里程碑付款，总额可能高达$3.0如果实现了本协议中规定的所有里程碑，将达到10亿美元。在这笔钱中，大约有$1.31亿美元用于特定研究、临床开发、监管和第一个商业销售里程碑的实现，约为8亿美元1.810亿美元涉及如果特许产品的全球年净销售额达到特定水平，实现基于特定销售的里程碑。每个基于开发和销售的里程碑付款(I)对于每个许可产品仅支付一次，而不管该许可产品实现相关里程碑事件的次数，以及(Ii)仅针对第一次十实现关联里程碑事件的次数，而不考虑可能实现此类里程碑事件的许可产品的数量。此外，该公司有权根据未来授权产品的全球年度净销售额，获得按个位数的百分比逐步递增的专利使用费。由于专利到期、生物相似产品进入市场以及根据某些第三方知识产权许可证支付的费用，这些特许权使用费可能会减少。
协议中的初始研究条款为六年自生效日期起生效，并将于2024年4月到期。Kite可以选择将研究期限延长到二其他内容一年制期间另行收取预付费用$10.0每年1.6亿美元，未行使，于2023年10月到期。本协议项下的所有或有付款，在赚取后，将不退还和不可贷记。通过2019年9月对协议的修改和重述，公司和Kite同意扩大合作计划的范围，将Kite提供的慢病毒或逆转录病毒载体的使用纳入其中。Kite有权在指定的通知期后，以任何理由终止本协议的全部内容或每个许可产品或每个候选目标。任何一方均有权因另一方破产或重大违约行为而终止本协议。
公司根据ASC主题606评估了与Kite的协议，得出Kite是客户的结论。交易价格包括$的预付许可费。150.0在估计执行期内，研究项目的可偿还服务费估计数和1000万美元。临床或法规里程碑都没有包括在
交易价格，因为没有一个里程碑尚未实现，所有金额都受到充分限制。作为对限制的评估的一部分，公司考虑了许多因素，包括目前里程碑的实现是不确定的，并取决于与可变对价相关的不确定性得到解决的未来时期。
交易价格还包括Kite为公司研究人员的工作支付的实际和估计费用，以及公司与第三方发生的费用的报销。公司使用期望值方法估计与公司研究人员工作相关的报酬，并考虑到约束的影响。可变对价只有在确认的累计收入很可能不会发生重大逆转的情况下才包括在交易价格中。在每个报告期内，当不确定事件得到解决或发生其他情况变化时，公司将重新评估交易价格，包括交易价格中包含的估计可变对价和所有受限制的金额。
该公司已确定四Kite协议中的履约义务如下：(1)技术许可证以及将公司的技术应用于Kite选定目标的研究和开发服务的义务；(2)研究材料的生产；以及(3-4)二物质权利，每一项用于延长研究期限的另一项一年制学期。这种延期包含实质性权利，因为它们的行使不需要支付与递增研究期限的价值相称的费用。对公司知识产权的许可与相关的研究和开发活动没有区别，因为在没有公司提供研究服务的情况下，许可的技术不与Kite共享，也不能由Kite使用。
公司将可变对价(Kite为公司研究人员所做工作和第三方成本支付的款项，以及任何未来的里程碑和特许权使用费)分配给与它们相关的特定业绩义务，因为这种分配将满足ASC主题606中的分配目标。公司分配的固定代价为#美元。150.0根据它们相对独立的销售价格，向业绩义务支付1000万美元。可选研究年度的独立销售价格与最初一年的价格相似，但另外考虑了行使折扣的内在价值和行使的可能性。
分配给具有实质性权利的期权的费用将推迟到期权行使或到期时支付。期权的行使作为合同延续入账，目标选择费用和估计可变对价包括在当时的交易价格中，并专门分配给相应目标的履约义务。
综合许可和研究服务履约义务的收入随着时间的推移而确认，因为Kite消费了公司正在履行的此类服务的好处。对于与研发服务履行义务相结合的许可证，公司根据持续研究服务在公司提供服务期间的按比例表现确认收入。对履行这一业绩义务和项目成本的进度的估计每季度审查一次，并根据需要进行调整，以反映公司对所需活动估计数量的假设。由于公司有权就这些服务向Kite开具发票，其金额与服务的价值直接对应，因此生产研究材料的履约义务在实际权宜之计的权利项下入账。
截至2023年12月31日和2022年12月31日，该公司的应收账款为$0.21000万美元和300万美元0.7分别为3.6亿美元和递延收入零1美元和1美元19.4与这项协议相关的资金分别为2.5亿美元。截至2023年12月31日止年度内递延收入结余的变化涉及根据与Kite的合作协议，公司未来研发服务的估计水平减少、履行义务的持续正常进展，以及延长研究期限的选择权到期。有待确认的交易价格金额(不包括为生产研究材料履约义务而确认的发票金额)为零及$19.7分别截至2023年12月31日和2022年12月31日。
根据协议确认的收入如下(以千计)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2023 | | 2022 | | 2021 | | | |
| 与风筝协议相关的收入： | | | | | | | | |
| 确认许可费固定对价 | $ | 19,423 | | | $ | 37,032 | | | $ | 24,977 | | | | |
| 研究服务可变考虑因素 | 1,097 | | | 1,560 | | | 476 | | | | |
| 总计 | $ | 20,520 | | | $ | 38,592 | | | $ | 25,453 | | | | |
在截至2023年12月31日的年度内，公司录得与与Kite的合作协议相关的估计变化相关的额外收入。这些估计的变化是由于2023年3月和9月公司研发服务的估计未来水平减少，从而导致未来项目成本下降。这些变化导致此协作的比例累积绩效提高，
将收入增加了美元13.9百万美元，净亏损减少$13.9百万美元，并将公司每股基本和稀释后净亏损减少#美元。0.08截至2023年12月31日的年度。
诺华生物医学研究所。
2020年7月27日，该公司与诺华生物医学研究所(“诺华”)就基因调控疗法的研究、开发和商业化达成合作和许可协议，以治疗三种神经发育障碍。根据这项自签署之日起生效的协议，该公司根据诺华公司的相关专利和专有技术，向诺华公司授予了独家、特许使用费和全球许可，以开发、制造和商业化其某些ZF转录调节剂，这些调节剂针对三种未披露的基因，与某些神经发育障碍有关，包括自闭症谱系障碍和智力残疾。该公司在合作期间为每个基因靶标进行早期研究活动，并制造此类研究所需的ZF转录调节剂，其费用由诺华公司提供资金。诺华公司负责其他研究活动、使研究新药(“IND”)应用成为可能的研究、临床开发、监管批准、临床前、临床和批准产品的制造，以及全球商业化。除协议中规定的某些例外情况外，该公司被禁止开发、制造或商业化任何针对合作主题的三种基因中的任何一种的治疗产品。诺华公司还可以选择许可该公司的某些专有AAV，其唯一目的是开发、制造和商业化合作产生的许可产品。
2023年3月，诺华公司为方便起见通知公司终止合作协议，自2023年6月11日(“诺华终止日期”)起生效。诺华公司曾向该公司表示，终止与最近的一次战略审查有关。自诺华终止之日起，合作协议已全部终止，在诺华终止之日之后，公司无权再从诺华获得任何里程碑式的付款或特许权使用费。自诺华终止之日起，双方不再有义务根据合作协议制定或资助任何合作研究项目的发展。
签订协议后，诺华公司向该公司支付了#美元75.01000万美元的预付许可费。诺华公司还有义务向该公司支付使用其资源的费用，并偿还该公司进行早期研究活动所产生的第三方费用。该公司还有资格从诺华公司的开发和商业里程碑中赚取收入，以及从合作产生的特许产品的潜在商业销售中赚取特许权使用费，这些都不是触发或赚取的。该协议将在逐个产品和逐个国家的基础上继续进行，直到适用的特许权使用费期限届满。
根据协议收到的所有款项都不能退还，也不能贷记。成交价为1美元95.12000万美元包括预付许可费$75.02000万美元和研究成本20.11000万美元。在整个协议期限内，所有临床或监管里程碑金额都被认为是完全受限的。
该公司根据ASC主题606对与诺华公司的协议进行了评估，得出诺华公司是客户的结论。该公司在这项安排中确定了一项单一的履行义务，作为对技术和持续研究服务的许可。该公司的结论是，许可证不是离散的，因为除了根据协议将进行的研究服务外，它对诺华公司没有独立的价值。因此，公司根据持续研究服务在预计研究期间的按比例表现确认了预付款的收入。对履行履约义务和项目成本的进展估计每季度进行一次审查，并根据需要进行调整，以反映公司目前对履行履约义务时间的假设。
终止通知被视为对合同的修改，因为它改变了公司剩余服务的范围和公司有权获得的对价。修改的影响并不重大，因为该公司即将完成其分配的早期研究活动，因此也即将完成其唯一的履行义务。
截至2023年、2023年和2022年12月31日，公司的应收账款为零及$2.2分别为3.6亿美元和递延收入零及$9.6 与此相关的，分别有100万。
根据协议确认的收入如下(以千计)： | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2023 | | 2022 | | 2021 | | | |
| 与诺华协议相关的收入： | | | | | | | | |
| 确认预付许可证费 | $ | 9,568 | | | $ | 31,344 | | | $ | 29,945 | | | | |
| 研究服务 | 2,611 | | | 8,384 | | | 7,999 | | | | |
| 总计 | $ | 12,179 | | | $ | 39,728 | | | $ | 37,944 | | | | |
该公司支付了$1.5在截至2020年12月31日的年度内，财务顾问费为400万美元，相当于2$的百分比75.0与诺华公司的合作和许可协议相关的预付许可费收到了3.8亿美元。该公司确认了$1.51,000,000美元作为合同资产，因为这样的金额代表获得协议的成本。这一余额根据ASC主题第340条的规定，按照向诺华公司转移服务的规定，按系统摊销并计入一般和行政费用，其他资产和延期成本(“ASC主题：340”)。该公司摊销了$0.21000万，$0.61000万美元和300万美元0.6在截至2023年12月31日、2022年12月31日和2021年12月31日的年度内分别为1.2亿美元。
生物遗传研究公司
2020年2月，公司与Biogen MA，Inc.(“BIMA”)和Biogen International GmbH(连同BIMA，“Biogen”)签订了一项合作和许可协议，以研究、开发用于治疗神经系统疾病的基因调控疗法并将其商业化。两家公司计划利用该公司通过AAV提供的专有ZF技术来调节涉及神经疾病的关键基因的表达。在执行合作协议的同时，本公司与BIMA订立股份购买协议，据此BIMA同意购买24,420,157公司普通股(“生物遗传股份”)，每股价格为$9.2137，购买总价约为$225.01000万美元。合作协议于2020年4月生效。
2023年3月，生物遗传公司为方便起见通知公司终止合作协议，自2023年6月15日(“生物遗传基因终止日期”)起生效。生物遗传公司已向该公司表示，终止与最近的一项战略审查有关。自Biogen终止之日起，合作协议已全部终止，自Biogen终止之日起，本公司无权再从Biogen获得任何里程碑式的付款或特许权使用费。自生物遗传终止之日起，双方不再有义务根据合作协议制定或资助任何合作研究项目的发展。
根据合作协议，生物遗传公司向该公司预付了#美元的许可费。125.02020年5月为1.2亿美元。该公司还有资格获得目标选择、研究、开发、监管和商业里程碑付款，以及因合作而产生的许可产品的潜在商业净销售额的特许权使用费，其中没有一项是触发或赚取的。
根据合作协议，该公司根据其相关专利和技术，向生物遗传公司授予独家、特许使用费和全球许可证，以开发、制造和商业化针对生物遗传公司选定的某些神经疾病基因靶标的ZF和/或AAV产品。Biogen已经选择了四合作过程中的目标，并拥有最多提名七其他目标。这些权利在生物遗传公司终止之日到期。对于生物遗传公司选择的每个基因目标，该公司进行了早期研究活动，费用由两家公司分担，目的是开发专有的中枢神经系统递送载体和针对治疗相关基因的ZF转录调节器(或潜在的其他ZF产品)的组合。
本公司根据ASC主题606对与Biogen的合作协议进行了评估，并得出结论，Biogen是客户。交易价格包括预付许可费#美元。125.01000万美元，以及购买股票所产生的额外对价$79.62000万美元，这代表着两个月前225.0因购买生物遗传股份而收到的百万美元和美元145.4已发行股权的估计公允价值为1000万欧元。向生物遗传公司发行的股权是使用期权定价模型进行估值的，以反映某些持有期限制。所有临床或监管里程碑都不包括在交易价格中，因为所有此类金额在整个合作协议期限内都受到完全限制。交易价格还包括生物遗传公司为公司研究人员的工作支付的实际和估计的费用分摊，以及公司与第三方发生的费用的报销。为使用生物遗传研究公司的资源而向生物遗传研究公司支付和预期支付的金额及其费用是支付给客户的对价。由于该公司没有购买不同的商品或服务以换取这些付款，它们降低了交易价格，并被记录为收入减少。考虑到限制的影响，公司使用期望值方法估计费用分摊付款。可变对价只有在确认的累计收入很可能不会发生重大逆转的情况下才包括在交易价格中。当不确定事件得到解决或发生其他情况变化时，公司重新评估交易价格。
本公司的结论是，每个目标的知识产权许可证与相关的研究和开发活动没有区别，因为如果没有本公司根据协议提供的研究服务，获得许可的技术不能与Biogen共享，也不能由Biogen使用。另一方面，适用于特定目标的公司知识产权许可证和相关研发活动的每一个组合都是一个独立的研究项目，有别于任何其他目标的项目。Biogen可以选择的目标是向Biogen提供材料权利的期权，因为行使期权不需要支付与增量许可权的价值相称的费用。因此，这种选择也代表了履约义务。
在合同开始时，公司分配了固定对价#美元204.6初始交易价格包括现有目标的许可和研究服务履约义务以及包括材料权利的期权的履约义务，这是基于其相对独立的销售价格。到2023年6月30日，所有此类实质性权利都已到期。
终止通知被视为对合同的修改，因为它改变了公司剩余服务的范围和公司有权获得的对价。终止通知后本公司将进行的剩余研究和开发活动与修改相同目标之前进行的相关活动没有区别，但与其他目标的活动不同。其余的物质权利也有别于以前的研究和开发活动。考虑到修订的影响，本公司更新了对交易价格的估计，并根据剩余不同商品和服务的相对独立销售价格分配了剩余的交易对价。然后使用每项履约义务所需总工作量的最新估计数重新衡量每项正在进行的履约义务的进展情况，并记录订正交易价格总额和累积追赶收入情况。这一修改导致交易价格下降到#美元。17.31000万美元，收入增加500万美元127.1百万美元。
截至2023年、2023年和2022年12月31日，公司的应收账款为零及$0.5分别为3.6亿美元和递延收入零及$132.2与这项协议相关的资金分别为2.5亿美元。截至2023年12月31日的年度内递延收入余额的变化主要与合同修改的影响有关。有待确认的交易价格金额为零及$151.3分别截至2023年12月31日和2022年12月31日。
根据协议确认的收入如下(以千计)： | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2023 | | 2022 | | 2021 | | | |
| 与Biogen协议相关的收入： | | | | | | | | |
| 承认许可证和其他固定对价 | $ | 132,165 | | | $ | 21,820 | | | $ | 29,224 | | | | |
| 研究服务的费用分摊付款，净可变考虑 | 2,684 | | | 6,599 | | | 13,076 | | | | |
| 总计 | $ | 134,849 | | | $ | 28,419 | | | $ | 42,300 | | | | |
该公司支付了$7.0在截至2020年12月31日的年度内，财务顾问费为400万美元，相当于2$的百分比225.01,000,000股出售股份及2$的百分比125.0预付费用收到400万美元。产生的费用既与与生物遗传公司的合作协议有关，也与出售股份的股票购买协议有关。本公司认为，按相对公允价值在两份协议之间分配费用是合理的。该公司确认了$4.11000万，这代表着2初始成交价$的百分比204.61000万美元，作为合同成本资产。根据ASC主题340，这一余额是根据向生物遗传研究公司转移服务的情况系统地拨入一般和行政费用的。3月，由于接到终止通知和由此引起的合同修改，重新计量了每项履约义务的进展情况，公司确认了#美元。2.5作为累积追赶开支的百万美元。公司确认为费用$2.61000万，$0.41000万美元和300万美元0.6在截至2023年12月31日、2022年12月31日和2021年12月31日的年度内分别为1.2亿美元。
赛诺菲公司
2014年1月，该公司签订了一项独家全球合作和许可协议(“2014合作协议”)，以开发针对贝塔地中海贫血和镰状细胞病(“SCD”)的治疗方法。2014年的合作协议最初是与BIMA签署的，BIMA随后将其转让给Bioverativ Inc.，后者后来被赛诺菲收购。根据2014年的合作协议，该公司最初是联合进行二研究计划：2021年第三季度停止的贝塔地中海贫血计划，以及导致开发SAR445136(现在称为BIVV003)的SCD计划，SAR445136是一种用于治疗SCD的ZFN基因编辑细胞治疗候选产品。2021年12月，赛诺菲为方便起见通知本公司终止2014年合作协议，自2022年6月28日(“终止日期”)起生效。双方于2022年9月6日签署了终止和过渡协定(《终止和过渡协定》)。
在SCD计划中，该公司和赛诺菲在申请IND之前共同负责研究和开发活动，但赛诺菲负责随后根据协议开发的特许产品的全球临床开发、制造和商业化。在符合协议条款的情况下，该公司已向赛诺菲授予独家、有权收取特许权使用费的许可，有权授予再许可，以使用由该公司控制的某些ZF和其他技术，用于研究、开发、制造和商业化根据该协议开发的特许产品。该公司还授予赛诺菲在全球范围内的非独家、免版税的全额许可，并有权根据该公司在根据该协议开发的某些其他知识产权的权益授予再许可。在协议期限内，除协议外，公司不得研究、开发、制造或商业化某些针对与授权产品相关的基因的基因治疗产品。
根据2014年的合作协议，该公司收到了一笔预付许可费$20.0并有资格在达到指定的临床开发、监管里程碑和销售里程碑时获得额外付款，以及根据每种许可产品的净销售额支付特许权使用费。赛诺菲还将偿还Sangamo与Sangamo进行的研究和开发活动有关的商定费用。截至终止日期，共计$13.5根据临床开发里程碑的成就收到了1.8亿美元。不是产品已获批准，因此不是根据2014年的协作协议，已经或将赚取版税费用。
赛诺菲在给该公司的终止通知中表示，其终止与赛诺菲改变战略方向有关，将重点放在同种异体通用基因组药物方法上，而不是自体个性化细胞疗法。自终止日起，2014年合作协议已全部终止，自终止之日起，本公司将无权从赛诺菲获得任何里程碑式的付款或特许权使用费。截至终止日期，赛诺菲根据2014年合作协议没有进一步的义务来制定或资助2014年合作协议下的任何合作研究项目的发展。根据2014年合作协议授予赛诺菲的许可证已终止，许可权已恢复到公司手中。
作为终止和过渡协议的一部分，赛诺菲向该公司授予了独家的、全球范围的、全额支付的、免版税的、永久的、不可撤销的许可证，有权向其某些知识产权授予再许可，开发、制造、已制造、使用、销售、提供销售、进口和以其他方式商业化BIVV003，该产品是SCD计划下开发的候选产品。该公司同意承担与BIVV003相关的所有临床试验的责任，包括完成正在进行的临床试验和相关的长期后续研究。该公司还承担了与BIVV003有关的所有监管责任。赛诺菲转让并转让与BIVV003相关的所有文件、材料和与第三方签订的合同，以及使用赛诺菲拥有或租赁的某些与BIVV003相关的设备的权利。
赛诺菲还同意向该公司补偿正在进行的BIVV003临床试验的费用以及截至2023年12月31日的长期后续研究的费用，最高可达#美元。7.01000万美元。此外，如果公司选择在2023年12月31日后不继续开发BIVV003，赛诺菲有义务向公司偿还2023年后发生的长期后续研究费用，最高可达$5.31000万美元。赛诺菲的报销义务将在某些触发事件发生时终止，包括该公司与第三方就BIVV003的合作、合作、销售、许可或剥离签订的合同，或者如果FDA允许提前关闭临床试验和/或长期后续研究。
该公司根据ASC主题606评估了2014年的合作协议，并得出结论，根据该安排，赛诺菲是客户。该公司将这一安排中的履约义务确定为与持续的研究服务活动相结合的技术许可。该公司的结论是，许可证并不明显，因为如果没有研究服务，它对赛诺菲来说就没有独立的价值。因此，公司根据正在进行的研究服务的业绩进展确认了预付款和里程碑的收入。在履行履约义务和项目成本方面取得进展的估计每季度审查一次，并根据需要进行调整，以反映公司当时对交付成果时间的当前假设。这些安排下的相关成本和支出历来接近确认的收入。赛诺菲2021年12月发出的终止2014年合作协议的通知是一项修改，缩小了公司预期的服务范围和估计交易价格，并缩短了剩余的履行时间表。与这一变化一致，公司根据2014年合作协议提供的所有服务均于2022年6月28日完成，最终计入交易价格的所有金额均于该日期确认。最终成交价为$96.32000万美元包括预付许可费$20.02000万美元，两笔里程碑式的付款，总金额为$13.51000万美元，研究费用报销$62.81000万美元。截至2023年、2023年和2022年12月31日，公司的应收账款为零及$0.6分别与2014年的合作协议相关的1000万美元。与2014年合作协议相关的递延收入为零及$1.1分别为2.5亿美元和2.5亿美元。
本公司的结论是，根据终止和过渡协议，赛诺菲不是客户，因为赛诺菲无权获得也不能使用正在进行的临床试验或长期后续研究的结果。这种关系
也不是ASC主题808范围内的协作，协作安排。该公司的结论是，从赛诺菲收购的资产并不代表一项业务，因为这些资产的几乎所有价值都集中在获得或重新获得的知识产权许可上。该公司没有义务偿还赛诺菲正在进行的临床试验或长期后续研究费用。因此，该公司将确认赛诺菲的补偿为其研发费用的减少。在截至2023年12月31日的年度内，公司减少了研发费用美元2.11000万美元，其中0.5100万美元计入公司截至2023年12月31日的综合资产负债表中的预付费用和其他流动资产。
根据协议确认的收入如下(以千计)： | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 与赛诺菲协议相关的收入： | | | | | |
| 确认预付费用 | $ | — | | | $ | 677 | | | $ | 34 | |
| 研究服务 | — | | | 2,126 | | | 3,057 | |
| 里程碑式的成就 | — | | | 457 | | | 23 | |
| 总计 | $ | — | | | $ | 3,260 | | | $ | 3,114 | |
在截至2021年12月31日的年度内，该公司记录了与与赛诺菲合作协议相关的估计变化相关的收入调整。这些估计数变化的原因是，2021年9月项目范围和相关项目费用发生变化，随后通知终止合作协议，导致比例累计执行情况计量发生变化。这些调整使收入减少了#美元。1.63.8亿美元，净亏损增加$1.62000万美元，并使公司每股基本和稀释后净亏损增加1美元0.01截至2021年12月31日的年度。
加州再生医学研究所
2018年5月，加州再生医学研究所(CIRM)颁发了战略合作伙伴奖，奖励美元8.05亿美元，用于基于Sangamo的ZFN基因组编辑技术应用于治疗β地中海贫血的潜在治愈ZF疗法的临床研究。这笔赠款提供了匹配的资金来支持ST-400，ST-400是一种针对输血依赖型贝塔地中海贫血患者的基因编辑细胞治疗候选药物。根据CIRM赠款的条款，该公司有义务根据CIRM资助的候选产品或CIRM资助的技术的净销售额的较低个位数专利使用费百分比支付版税和许可费。本公司有权拒绝CIRM授予的任何和所有金额，作为收入分享的替代方案，本公司有权将奖励转换为贷款，但截至2020年12月31日尚未做出这样的选择。该公司收到了#美元5.2截至2020年12月31日，该奖项下的收入为1.8亿美元。该公司已记录了$6.42000万美元，包括应计利息#美元1.22000万美元，作为截至2020年12月31日的综合资产负债表上其他非流动负债中与这笔奖励相关的贷款。
由于2021年11月决定停止ST-400的开发，以便优先开发其他候选产品，赠款被终止。关于该方案的终止和中止，公司决定不将奖励转为贷款，并确认不予退还的奖励金额#美元。5.280万美元，用于减少研发费用，以及1.2在截至2021年12月31日的年度内，该奖励的应计利息为利息和其他收入，净额为公司的综合经营报表。不是截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日，与这笔奖励相关的金额包括在综合资产负债表中。
与Sigma-Aldrich公司达成协议
2007年，Sangamo与Sigma-Aldrich Corporation(“Sigma”)签订了一项许可协议，向Sigma提供Sangamo的ZF专有技术，以及独家使用该技术开发研究领域的研究试剂产品和服务并将其商业化的权利，不包括Sangamo之前许可给陶氏化学公司全资子公司Dow AgroSciences LLC(“DAS”)的某些农业研究用途。Sangamo利用其ZF技术在一年多的时间里开发了实验室研究试剂三年制研究服务期。自那以后，Sangamo将ZF制造技术转让给了Sigma。
2009年10月，Sangamo扩大了与Sigma的许可协议。除了许可协议的原始条款外，Sigma还获得了开发和分销ZF转基因细胞系的独家权利，用于商业生产蛋白质药物和某些用于商业应用的ZF转基因动物。根据协议条款，Sigma预付了#美元的现金。20.01亿美元，其中包括1美元4.91亿美元购买636,133Sangamo普通股，价值$4.91000万美元，以及一美元15.11000万美元的预付许可费。Sangamo还有资格获得#美元的商业许可费。5.0按净销售额和再许可收入的百分比计算，此后版税税率降低为10.5净销售额和分许可收入的%。此外，在实现一定的累计
商业里程碑，Sigma将向Sangamo支付里程碑式的款项，总额高达$42.01000万美元。根据协议，Sangamo没有额外的持续业绩义务。
根据与Sigma的协议，截至2023年12月31日、2022年和2021年的年度确认的收入为#美元4.71000万，$0.91000万美元和300万美元1.1分别为2.5亿美元和2.5亿美元。
注5-收购法国Sangamo公司
2018年，Sangamo达成了各种协议，最终目标是收购100%的法国Sangamo公司的股本，包括与大约477,000Sangamo France的自由股份，据此，本公司有权向持有人购买该等股份(认购期权)，而该等持有人有权不时向本公司出售该等股份至2021年年中(认沽期权)(统称为“自由股份期权”)。截至2021年12月31日，公司收购了所有477,000免费股票，导致100法国Sangamo的%所有权。
对Sangamo France的收购被视为根据ASC主题805的业务合并，企业合并，作为交换，总代价约为$45.9在收购之日为1.2亿美元。法国Sangamo公司在收购日期后的经营业绩已包括在公司的综合经营报表中。根据本公司于截至2023年12月31日止年度进行的减值评估，本公司确认一项税前商誉减值费用为$38.1百万，因此，截至2023年12月31日，商誉已完全减值，见附注6-商誉、无限期无形资产和其他长期资产的减值。曾经有过不是截至2022年或2021年12月31日止年度的商誉减值。
非控制性权益
在收购所有自由股份之前，剩余非控股权益的公允价值是根据包括非控股权益和美元的已发行自由股份的数量确定的。2.99截至收购日的每股收购价格。非控股权益在本公司截至2020年12月31日的综合资产负债表中作为股东权益的一部分列示。截至2023年12月31日和2022年12月31日，收购100法国Sangamo的普通股，非控股权益的账面价值被记录为额外支付‑在公司综合资产负债表上的资本。
注6-商誉、无限期无形资产和其他长期资产的减值
截至2023年3月31日的三个月
在截至2023年3月31日的三个月内，由于公司股价和相关市值的持续下跌，以及与生物遗传和诺华公司合作协议的终止，公司对商誉、无限期无形资产和长期资产进行了减值评估。
根据其业务和报告结构，该公司作为一个单一的报告单位运营。对于商誉，采用市场法进行量化减值评估，将公司的权益公允价值与其账面价值进行比较。股权的公允价值是根据本公司的市值和对适用于本公司隐含商业企业价值的控制溢价的合理范围的估计得出的。控制溢价是根据在可比市场交易中观察到的控制溢价估计的。这代表了第二级非经常性公允价值计量。根据这一分析，公司确认了一项税前商誉减值费用为#美元38.1在截至2023年3月31日的三个月内。因此，截至2023年3月31日，商誉完全减值。
在完成商誉减值评估之前，本公司还测试了其无限期无形资产，然后测试了其长期资产的减值。根据定性评估，本公司认为其无限期无形资产更有可能没有减值。本公司确定其所有长期资产代表一个资产组，用于长期资产减值评估。本公司的结论是，资产组的账面价值不可收回，因为它超过了资产预期从使用和最终处置中产生的未来未贴现现金流量。为了分配和确认减值损失，本公司确定了其长期资产的个别公允价值。本公司应用贴现现金流量法估计其租赁权改善及使用权资产的公允价值，包括建筑过程中的租赁权改善及成本重置法以估计其家具、固定装置及实验室及制造设备的公允价值。这代表了非经常性公允价值计量的第三级。根据这一分析，公司确认了税前长期资产减值费用为#美元。11.2使用权资产，百万美元5.0百万美元，用于相关的租赁改进，以及$4.2在截至2023年3月31日的三个月里，在建工程达到100万美元。由于剩余长期资产的账面价值并未超过其公允价值，因此并无确认减值。
截至2023年6月30日的三个月
截至2023年6月30日止三个月内，本公司股价及相关市值持续下跌。本公司于2023年4月宣布业务重组及相应减员，见附注11-重组费用。该公司还围绕旨在降低成本、保持流动性和改善运营业绩指标的几项行动展开了讨论。这些行动包括但不限于推迟和重新确定某些研发计划的优先顺序，进一步减少兵力，关闭或缩小其设施。
截至2023年6月30日，该公司重新评估了其无限期和长期资产的减值。鉴于上述考虑的行动，本公司认定其无限期无形资产更有可能减值。因此，本公司使用多期超额收益模型(收益法)对其无限期无形资产的公允价值进行了估计，并得出其无限期无形资产的账面价值已完全减值的结论。这代表了第三级非经常性公允价值计量。因此，无限期无形资产减值费用为#美元。51.4100万美元，以及相关的所得税优惠#6.3在截至2023年6月30日的三个月内，由于与无限期生存的无形资产相关的递延税项负债冲销而确认了600万美元。减值费用主要是由于市场参与者认为与资产相关的风险增加而对未来现金流应用了较高的贴现率。
本公司根据上述相同因素以及其无限期无形资产的减值，确定其长期资产组于2023年6月30日存在减值指标。由于这一资产组根据市场法估计的公允价值超过了其账面价值，不是减值损失已确认。这代表了第三级非经常性公允价值计量。
截至2023年9月30日的三个月
截至2023年9月30日止三个月内，本公司股价及相关市值持续下跌，因此，本公司于2023年9月30日重新评估其长期资产的减值准备。
本公司确定其所有长期资产继续代表一个资产组，用于长期资产减值评估。本公司的结论是，该资产组的账面价值不可收回，且该资产组的估计公允价值低于其账面价值。资产组的公允价值较低，主要是由于本公司股价及相关市值持续下跌所致。为了确认减值损失，本公司确定了其长期资产的个别公允价值。本公司采用贴现现金流量法估计其租赁改进及使用权资产的公允价值，包括建筑过程中的租赁改进，并采用市场法估计其家具、固定装置以及实验室和制造设备的公允价值。这代表了非经常性公允价值计量的第三级。基于这一分析，本公司得出结论，由于租赁、家具、固定装置和设备的市场价格下降，长期资产的公允价值低于其账面净值。本公司确认税前长期资产减值费用为#美元17.6使用权资产，百万美元13.72000万美元，用于相关的租赁改进和在建项目，以及#美元13.5在截至2023年9月30日的三个月里，购买了100万件家具、固定装置、实验室和制造设备。
截至2023年12月31日的三个月
截至2023年12月31日止三个月内，本公司股价及相关市值持续下跌，因此，本公司于2023年12月31日重新评估其长期资产的减值准备。
本公司确定其所有长期资产继续代表一个资产组，用于长期资产减值评估。本公司的结论是，该资产组的账面价值不可收回，且该资产组的估计公允价值低于其账面价值。资产组的公允价值较低，主要是由于本公司股价下跌及相关市值下降所致。为了确认减值损失，本公司确定了其长期资产的个别公允价值。本公司采用贴现现金流量法估计其租赁改进及使用权资产的公允价值，包括建筑过程中的租赁改进，并采用市场法估计其家具、固定装置以及实验室和制造设备的公允价值。这代表了非经常性公允价值计量的第三级。基于此分析，本公司得出结论，由于租赁市场价格下跌，某些与租赁相关的长期资产的公允价值低于其账面净值。本公司确认税前长期资产减值费用为#美元0.1使用权资产为百万美元，美元0.2在截至2023年12月31日的三个月内，相关租赁改善和在建工程费用为1000万美元。
本公司将继续评估其长期资产在未来期间是否减值。随着公司最终确定和实施与削减成本和保持流动性相关的计划，如果公司改变使用各种长期资产或选择处置的方式，额外的减值费用将有合理的可能得到确认
与这些资产相关的现金流变得可以单独识别。在这种情况下，该等资产将与公司剩余的长期资产分开进行减值测试。
注7-其他资产负债表项目
财产和设备，净额
财产和设备净额包括以下各项(以千计)： | | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2023 | | 2022 |
| 实验室设备 | $ | 34,630 | | | $ | 39,080 | |
| 租赁权改进 | 29,809 | | | 30,572 | |
| 家具和固定装置 | 4,610 | | | 5,731 | |
| 制造设备 | 7,784 | | | 9,908 | |
| 在建工程 | 1,087 | | | 14,770 | |
| 77,920 | | | 100,061 | |
| 减去：累计折旧和摊销 | (51,046) | | | (36,530) | |
| 财产和设备，净额 | $ | 26,874 | | | $ | 63,531 | |
折旧和摊销费用为#美元15.12023年为2.5亿美元，12.12022年为1000万美元，2022年为9.42021年将达到2.5亿美元。
截至2023年12月31日止年度，本公司录得减值亏损$23.12000万美元用于其租赁改进，$8.02000万美元的实验室设备，$2.3300万美元用于其制造设备，$1.6300万美元，用于家具和固定装置，以及1.6600万美元用于在建工程。本公司于2022年及2021年并无录得任何减值亏损。
无形资产
无形资产的变动情况如下(以千计)： | | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2023 | | 2022 |
| 年初余额 | $ | 50,729 | | | $ | 53,760 | |
| | | |
| 外币折算调整 | 618 | | | (3,031) | |
| | | |
| 活期无限期无形资产减值 | (51,347) | | | — | |
| 年终余额 | $ | — | | | $ | 50,729 | |
商誉
商誉的变化如下(以千计)： | | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2023 | | 2022 |
| 年初余额 | $ | 37,552 | | | $ | 39,702 | |
| | | |
| 外币折算调整 | 586 | | | (2,150) | |
| | | |
| 商誉减值 | (38,138) | | | — | |
| 年终余额 | $ | — | | | $ | 37,552 | |
其他应计负债
其他应计负债包括以下各项（以千计）： | | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2023 | | 2022 |
| 应计重组费用 | $ | 11,733 | | | $ | — | |
经营租赁负债--流动负债 | 4,589 | | | 4,122 | |
| 应计研究与开发费用 | 3,763 | | | 7,115 | |
| 应计专业费用 | 1,505 | | | 1,704 | |
| | | |
| 其他 | 1,964 | | | 3,066 | |
| 其他应计负债总额 | $ | 23,554 | | | $ | 16,007 | |
注8-承付款和或有事项
租契
Sangamo的公司总部占据了大约59,485根据2031年8月到期的租约，研究和办公空间为平方英尺，大约7,700根据一份将于2026年8月到期的租约，位于加利福尼亚州里士满的办公空间。Sangamo还占据了大约103,089根据一份将于2029年5月到期的租约，在加利福尼亚州布里斯班拥有一平方英尺的办公和研发实验室设施。此外，该公司还租赁了大约28,048根据2025年6月至2030年1月到期的租约，在法国瓦尔邦拥有一平方英尺的办公和研发空间。
于2021年1月，本公司对现有租约作出修订，以收购约5,000位于加利福尼亚州里士满的一平方英尺的研究和办公空间。有了这项修订，现有租约将于2026年8月到期。在本修订租约的有效期内，租赁支付总额约为$0.91000万美元。可变租赁付款包括业主在建筑物的运营和管理中发生的成本和支出中公司分摊的份额。2021年2月1日，即租赁开始之日，公司记录了经营性租赁使用权资产和相应的租赁负债#美元。0.71000万美元。
于2021年1月，本公司亦订立新租约，收购约5,800位于法国瓦尔邦的一平方英尺研究和办公空间，将于2030年1月到期。在本修订租约的有效期内，租赁支付总额约为$0.81000万美元。可变租赁付款包括业主在建筑物的运营和管理中发生的成本和支出中公司分摊的份额。2021年1月29日，即租赁开始之日，公司记录了经营性租赁使用权资产和相应的租赁负债#美元。0.61000万美元。
于2021年10月，本公司订立一项协议，将其位于加利福尼亚州里士满的研究及办公空间的租期延长至五年直到2031年8月。该公司还租赁了一家额外的7,997从2021年11月到2031年8月，同一地点的办公空间面积为2平方英尺。经修订的租赁于2021年10月1日生效，公司对租赁负债和相应的使用权资产进行了调整，金额为#美元。9.1在此修订租约开始时，为1,000,000美元。根据经修订的租约条款，业主同意向公司赔偿最多#美元。2.62000万美元，与租户改善津贴有关。
其中某些租约包括在公司选择续签或延长租约以增加五至十年。在厘定与该等租赁有关的使用权资产或租赁负债时，并无考虑该等可选期间，因为本公司并不认为其会合理地肯定其会行使该等选择权。
该公司对其合同进行了评估，并确定其确定的每个租约都是经营性租约。经营租赁的组成部分如下(以千计)：
| | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2023 | | 2022 |
| 经营租赁成本 | $ | 9,423 | | | $ | 11,029 | |
| 可变租赁成本 | 3,126 | | | 3,305 | |
| 总计 | $ | 12,549 | | | $ | 14,334 | |
可变租赁费用不计入公司经营性使用权资产和租赁负债的计量。这一可变费用主要由公司按比例分摊的营业费用、财产税和保险组成，由于公司选择不将租赁和非租赁部分分开，因此被归类为租赁费用。
截至2023年12月31日、2022年和2021年12月31日止年度的经营租赁负债计量金额所支付的现金为#美元。7.31000万，$10.1百万美元和美元6.9本公司的综合现金流量表已分别计入经营活动中使用的现金净额和现金流量表。
与租赁协议有关的租金费用为#美元。9.41000万，$11.01000万美元和300万美元10.8截至2023年12月31日、2022年12月31日和2021年12月31日的年度分别为2.5亿美元。截至2023年12月31日，租赁义务下的未来最低付款包括以下内容(以千为单位)： | | | | | |
| 总计 |
| 2024 | $ | 6,827 | |
| 2025 | 7,559 | |
| 2026 | 7,538 | |
| 2027 | 7,485 | |
| 2028 | 7,602 | |
| 此后 | 8,213 | |
| 租赁付款总额 | 45,224 | |
| 更少： | |
| 推定利息 | (6,877) | |
| 租户改善津贴包括在反租赁负债中 | (243) | |
| 总计 | $ | 38,104 | |
| |
截至2023年12月31日的报道： | |
| 租赁负债的短期部分(包括在综合资产负债表的其他应计负债中) | $ | 4,589 | |
| 租赁负债的长期部分 | 33,515 | |
| 总计 | $ | 38,104 | |
截至2023年12月31日，加权平均剩余租赁期限为6.1年，用于确定经营租赁负债的加权平均增量借款利率为5.6%用于公司的经营租约。
截至2023年12月31日止年度，本公司录得减值亏损$28.92000万美元与其使用权资产相关。见附注：6页-页商誉、无限期无形资产和其他长期资产的减值以获取更多信息。
合同承诺
截至2023年12月31日，公司在与制造相关的供应商安排下与荷兰龙沙公司相关的不可取消材料合同承诺金额为$5.21000万美元，将于2024年10月到期。该公司还拥有$0.6截至2023年12月31日，与其知识产权相关的许可义务为1.8亿美元。
或有事件
本公司不参与任何待决法律程序中的重大事项。本公司不时会，也可能会参与与本公司业务有关的诉讼及监管合规事宜，包括雇佣、工资及工时索偿、反垄断、税务、产品责任、环境、健康及安全、商业纠纷、知识产权、合约及其他与本公司业务正常运作有关的事宜。由于诉讼本质上是不可预测的，可能会出现不利的解决方案，因此评估或有可能是高度主观的，需要对未来事件做出判断。
注9-股东权益
优先股
本公司的公司注册证书授权本公司签发最多5,000,000优先股，可由公司董事会酌情发行。截至2023年12月31日，不是该公司的优先股已发行或已发行。
普通股
2020年6月，公司股东批准了对公司注册证书的修正案，以增加公司普通股的授权发行股票总数，从160,000,000共享至320,000,000股份。此外，2023年6月，公司股东批准了对公司注册证书的修正案，以增加公司普通股的授权发行股票总数，从320,000,000共享至640,000,000股份。截至2023年12月31日，178,133,548该公司的普通股已发行。
在市场上发售协议
于二零二零年八月，本公司与Jefferies LLC(“Jefferies”)就一项市场发售计划订立公开市场销售协议℠，根据该计划，本公司可不时全权酌情发售合共发行价高达$的本公司普通股股份150.0通过杰富瑞作为公司的销售代理或委托人。于2022年12月，本公司订立公开市场销售协议℠第2号修正案，将在市场发售计划下的总发行价额外增加$175.01000万美元。大约$194.5截至2023年12月31日，根据销售协议，仍有1.8亿美元可用。根据出售协议，本公司并无义务出售任何股份。于截至2023年、2023年及2022年12月31日止年度，本公司出售8,249,261和19,300,743分别为其普通股，净收益约为$15.11000万美元和300万美元84.9分别为2.5亿美元和2.5亿美元。
2018年股权激励计划
于2020年5月，本公司股东批准修订及重述2018年度股权激励计划(“2018年度计划”)，以增加2018年度计划下预留供发行的本公司普通股股份总数9,900,000股份。2022年5月，公司股东批准了对2018年计划的修订和重述，其中包括将根据2018年计划为发行保留的公司普通股股份总数增加7,900,000股份。此外，2023年6月，公司股东批准了对2018年计划的修订和重述，其中包括将根据2018年计划为发行保留的公司普通股股份总数增加10,000,000股份。
根据2018年计划授予的股票期权的行权价格不得低于100授予股票期权之日，公司普通股公允市值的%，期权期限不超过十年。如果获得股票期权的人是10%的股东，授予的股票期权符合激励股票期权的条件，则每股行权价不低于110授予日公司普通股公允市值的%，期权期限不超过五年。一般来说，根据2018年计划授予的股票期权将在三或四年并且到期了10在授予之日之后数年，或在终止对公司的雇用或服务时更早。
根据2018年计划预留供发行的普通股数量将减少：(I)增加1-普通股每股1比1的基准，但须受根据该计划授予的股票期权或股票增值权的限制；(Ii)按固定比率1.33根据该计划授予的全价值奖励发行的每股普通股换取普通股。
受2018年计划下任何未偿还股票期权或其他奖励约束的股票，如果在发行之前到期或以其他方式终止，则受该等股票期权或奖励约束的股票将可用于根据2018年计划后续发行。本公司其后根据2018年计划下的回购权购买的根据2018年计划发行的任何未归属股份，将于日重新加入根据2018年计划预留供发行的股份数目1-以1为基础或a1.33-1的基础(取决于股票储备在原始奖励中借记的比率)，并将相应地可用于根据2018年计划的条款进行后续发行。
截至2023年12月31日，有13,738,867根据公司2018年计划为未来奖励预留的公司普通股股份。
2020年员工购股计划
2021年5月，公司股东批准了公司2020年员工购股计划(“ESPP”)。ESPP规定了总共5.01,000万股普通股，根据其保留供发行。符合条件的员工可以在以下位置购买普通股85在适用的第一天，公司普通股公允市值的较小者的百分比两年制提供期限或适用日期的最后一天六个月购买期限。截至2023年12月31日，有2,858,653根据ESPP为未来发行而保留的公司普通股。
股票期权活动
该公司的股票期权活动摘要如下： | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 数量
股票 | | 加权的-
平均值
每项锻炼
股价 | | 加权平均
剩余
合同期限 | | 集料
固有的
价值 |
| | | | | (单位：年) | | (单位：万人) |
| 2022年12月31日未偿还期权 | 13,174,995 | | | $ | 9.22 | | | | | |
| 授予的期权 | 5,265,429 | | | $ | 2.38 | | | | | |
| 行使的期权 | — | | | $ | — | | | | | |
| 选项已取消 | (3,578,420) | | | $ | 8.58 | | | | | |
| 2023年12月31日未偿还期权 | 14,862,004 | | | $ | 6.95 | | | 5.57 | | $ | — | |
| | | | | | | |
| 在2023年12月31日可行使的期权 | 8,618,752 | | | $ | 9.12 | | | 4.61 | | $ | — | |
行使期权的内在价值是零, 零及$2.8在截至2023年12月31日、2022年12月31日和2021年12月31日的年度内分别为1.2亿美元。
限售股单位
于截至2023年、2023年、2022年及2021年12月31日止年度内，本公司4,811,834, 4,349,795和2,140,785分别为RSU。在截至2023年、2023年、2022年和2021年12月31日的年度内授予的RSU，每个授予的平均授予日期公允价值为#美元。2.29, $5.52及$11.16，分别为。这些奖励通常授予三年。在截至2023年12月31日、2022年和2021年12月31日的年度内归属的RSU的公允价值总额为17.81000万，$13.11000万美元和300万美元9.0分别为2.5亿美元和2.5亿美元。
该公司的RSU活动摘要如下： | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 数量
股票 | | 加权平均
剩余
合同期限 | | 聚合和本征
价值 |
| | | (单位：年) | | (单位：千) |
| 截至2022年12月31日未偿还的RSU | 5,243,898 | | | | | |
| 受限制股份单位 | 4,811,834 | | | | | |
| 释放的RSU | (2,532,354) | | | | | |
| 被没收的RSU | (1,470,455) | | | | | |
| 于2023年12月31日尚未行使的受限制股份单位 | 6,052,923 | | | 0.92 | | $ | 3,289 | |
| | | | | |
于截至2023年12月31日、2023年、2022年及2021年12月31日止年度归属的RSU按股份净额结算，使本公司扣留价值相当于雇员对适用所得税及其他就业税的最低法定责任的股份，并将现金汇往适当的税务机关。被扣留的股份总数约为788,236, 380,917和293,120分别于截至2023年、2023年、2022年及2021年12月31日止年度，按本公司收市价厘定的RSU于各自发行日期的价值计算。雇员向税务机关缴纳的税款总额为#美元。1.51000万，$2.11000万美元和300万美元3.3分别于截至2023年、2023年、2022年及2021年12月31日止年度的股份净额，并在随附的综合现金流量表中反映为一项融资活动。这些股份净额结算具有本公司股份回购的影响，因为它们减少及注销了本应因归属而发行的股份数目，并不对本公司构成开支。
附注10-基于股票的薪酬
下表显示了在随附的合并操作报表中确认的基于库存的报酬费用总额(以千为单位)： | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 研发 | $ | 15,215 | | | $ | 18,404 | | | $ | 19,534 | |
| 一般和行政 | 12,148 | | | 13,246 | | | 13,422 | |
| 基于股票的薪酬总支出 | $ | 27,363 | | | $ | 31,650 | | | $ | 32,956 | |
截至2023年12月31日，与未归属股票期权相关的未来期间将确认的基于股票的薪酬支出总额为$13.32000万美元，预计将在加权平均时期内支出1.9好几年了。截至2023年12月31日，与未归属RSU相关的未来期间将确认的基于股票的薪酬支出总额为$14.42000万美元，预计将在加权平均时期内支出1.7好几年了。曾经有过不是截至2023年12月31日、2022年12月31日或2021年12月31日的资本化股票员工薪酬支出。
估值假设
根据员工持股计划，对股票期权和员工股票购买使用Black-Scholes期权估值模型来确定员工股票薪酬支出。期权估值模型需要输入主观假设，而这些假设可能会随着时间的推移而变化。RSU的公允价值以授予日相关普通股的收盘价为基础。
该公司通过评估其普通股的历史波动性来确定预期波动率。本公司依赖其历史行使和既有终止活动来估计其预期期限，以用于确定这些期权的公允价值。
于截至2023年、2023年、2022年及2021年12月31日止年度内授出的购股权之加权平均每股公允价值为$1.53, $3.73及$7.34分别基于布莱克-斯科尔斯估值模型中使用的假设。用于估计员工股票期权公允价值的假设如下： | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 无风险利率 | 3.44-4.00% | | 2.15-3.69% | | 0.95-1.22% |
| 预期期限(以年为单位) | 5.47-5.56 | | 5.46-5.49 | | 5.46-5.52 |
| 股票预期股息收益率 | — | | | — | | | — | |
| 预期波动率 | 72.18-76.05% | | 72.38-76.01% | | 77.30-79.77% |
购买的员工1,346,849, 576,950和433,107普通股通过ESPP以加权平均行权价$0.69, $3.07及$7.78分别于截至2023年、2023年、2022年及2021年12月31日止年度内每股盈利。截至2023年、2023年、2022年及2021年12月31日止年度，根据本公司股东特别提款权计划购入的股份之加权平均估计公允价值为0.91, $1.85及$4.48分别基于布莱克-斯科尔斯估值模型中使用的假设。
用于估计ESPP购买权公允价值的假设如下： | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 无风险利率 | 4.28-5.37% | | 1.62-4.61% | | 0.01-2.80% |
| 预期期限(以年为单位) | 0.5-2.0 | | 0.5-2.0 | | 0.0-2.0 |
| 股票预期股息收益率 | — | | | — | | | — | |
| 预期波动率 | 65.71-100.60% | | 57.97-72.14% | | 32.54-97.88% |
注11-重组费用
4月重组
2023年4月26日，公司进行了业务重组和相应的裁员(“4月重组”)，旨在降低成本并加强对某些战略重点的关注。4月份的重组导致消除了大约110角色，包括55全职员工和55在美国，签约员工和取消空缺职位，或大约23包括一次性遣散费和其他与雇员有关的费用，包括额外授予的基于服务的股票补偿奖励。截至2023年12月31日，公司估计将产生$5.04月份重组与雇员遣散费和通知期付款、福利和相关重组费用有关的支出为100万美元，其中#美元3.8百万美元已包括在研发费用中，1.2在所附的综合业务报表中，已将100万美元列入一般和行政费用。该公司预计，4月份的重组和与4月份重组相关的现金支付将在2024年第三季度基本完成。
11月重组
2023年11月1日，该公司进行了业务重组和相应的裁员(“11月重组”)，旨在降低成本，推进其向专注于神经学的基因药物公司的战略转型。11月份的重组导致消除了大约162角色，包括108全职员工和54在美国，签约员工和取消空缺职位，或大约40包括一次性遣散费和其他与雇员有关的费用，包括额外授予的基于服务的股票报酬。截至2023年12月31日，该公司估计将产生约美元8.7百万至美元9.7与11月重组的员工遣散费和通知期付款、福利、布里斯班设施关闭成本和其他相关重组费用有关的费用为100万美元。该公司产生了$6.7截至2023年12月31日止年度的支出，其中美元5.0百万美元计入研发费用，1.71000万已计入随附综合经营报表的一般及行政开支。公司预计将产生额外的估计成本，2.0百万至美元3.0到2024年第二季度，公司预计，11月重组及与11月重组相关的现金支付将于2024年第二季度基本完成。
法国重组
2023年11月，本公司就Sangamo的法国业务计划逐步缩减及相应裁员（包括计划关闭本公司位于法国瓦尔邦的细胞疗法生产设施及研究实验室）向工人委员会发起信息及咨询程序。通过与劳资委员会的信息和协商程序，确定了一套可接受的解雇条款，包括向离职雇员支付工资，这是公司取消在Sangamo France的职位之前的一个必要步骤。劳资委员会的信息及咨询程序已于二零二四年第一季度完成，董事会于二零二四年三月一日批准裁员及裁员（“法国重组”）。
据估计，法国重组将消除所有 93在法国的角色，或大约 24截至2024年3月1日，占全球劳动力总数的%。本公司预计将根据法国法律和适用集体谈判协议的条款支付遣散费，以及其他与遣散费相关的费用。该公司的结论是，法国重组下的支出是持续的离职后福利计划的结果，支付是可能的，并可以估计到2023年12月31日。该公司估计，这将产生大约$7.8百万至美元11.5与雇员遣散费和通知期付款、福利、合同终止成本以及法国重组的其他相关重组费用有关的费用。公司承担了$4.7截至2023年12月31日止年度的支出，其中美元3.6600万美元包括在研发费用和美元中1.11000万已计入随附综合经营报表的一般及行政开支。公司预计将产生额外的估计成本，3.1百万至美元6.8到2024年第四季度，公司预计法国重组及其相关现金支付将不迟于2024年第四季度完成。
下表为截至2023年12月31日公司综合资产负债表其他应计负债中包含的应计4月、11月和法国重组费用汇总（单位：千）：
| | | | | |
| 截至2023年12月31日的年度 |
| 2022年12月31日的余额 | $ | — | |
| 重组费用 | 16,364 | |
| 现金支付 | (4,282) | |
| 非现金调整 | (349) | |
| 2023年12月31日的余额 | $ | 11,733 | |
由于4月、11月和法国重组可能发生的事件，Sangamo还可能产生目前未考虑或无法估计的其他现金支出或费用。
附注12-员工福利计划
本公司根据《国税法》第401(K)节的规定，发起了一项涵盖所有全职员工的固定缴款储蓄计划(Sangamo 401(K)计划)。
该公司将员工的缴费与1002023年、2022年和2021年，最高限额为$5,0002023年和$4,0002022年和2021年。配套资金在出资时完全归属。对Sangamo 401(K)计划的贡献
该公司为$1.81000万，$1.51000万美元和300万美元1.5截至2023年12月31日、2022年12月31日和2021年12月31日的年度分别为2.5亿美元。
注13-所得税
除所得税前亏损之国内及国外部分如下（以千计）： | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 国内 | $ | (173,375) | | | $ | (216,573) | | | $ | (185,216) | |
| 外国 | (89,528) | | | 24,724 | | | 7,225 | |
| 所得税前亏损 | $ | (262,903) | | | $ | (191,849) | | | $ | (177,991) | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 所得税支出： | | | | | |
| 当前： | | | | | |
| 联邦制 | $ | — | | | $ | — | | | $ | — | |
| 状态 | — | | | — | | | — | |
| 外国 | 186 | | | 500 | | | 886 | |
| 小计 | 186 | | | 500 | | | 886 | |
| 延期： | | | | | |
| 联邦制 | — | | | — | | | — | |
| 状态 | — | | | — | | | — | |
| 外国 | (5,258) | | | (71) | | | (580) | |
| 小计 | (5,258) | | | (71) | | | (580) | |
| 所得税费用 | $ | (5,072) | | | $ | 429 | | | $ | 306 | |
2023年所得税优惠与2022年和2021年所得税支出之间的差异，以及通过对所得税前亏损适用联邦法定所得税税率计算的金额之间的差异解释如下(以千为单位)： | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 按联邦法定税率征税 | $ | (55,210) | | | $ | (40,288) | | | $ | (37,372) | |
| 州税，净额 | (1,372) | | | (6,895) | | | (6,734) | |
| 外币利差 | (4,273) | | | 309 | | | 362 | |
| 全球无形低税收入 | 791 | | | 1,002 | | | 637 | |
| 不可扣除的股票薪酬 | 4,770 | | | 3,545 | | | 2,770 | |
| 研究学分 | (7,020) | | | (6,694) | | | (5,230) | |
| 更改估值免税额 | 49,016 | | | 44,005 | | | 45,373 | |
| 转让定价结算 | — | | | 4,343 | | | — | |
| 商誉减值 | 9,764 | | | — | | | — | |
| 其他 | (1,538) | | | 1,102 | | | 500 | |
| 所得税费用 | $ | (5,072) | | | $ | 429 | | | $ | 306 | |
递延所得税反映了用于财务报告目的的资产和负债的账面金额与用于所得税目的的金额之间的临时差异的净税收影响。公司递延税项资产和负债的重要组成部分如下(以千计)：
| | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2023 | | 2022 |
| 资产： | | | |
| 递延税项资产： | | | |
| 净营业亏损结转 | $ | 196,719 | | | $ | 174,129 | |
| 研究与开发税收抵免结转 | 54,336 | | | 44,264 | |
| 基于股票的薪酬 | 5,983 | | | 7,695 | |
| 递延收入 | — | | | 38,700 | |
| 资本化研究 | 71,675 | | | 37,985 | |
| 固定资产 | 17,152 | | | 10,087 | |
| 无形资产 | 101 | | | — | |
| 租赁责任 | 8,559 | | | 10,074 | |
| 应计项目和准备金 | 2,409 | | | 1,603 | |
| 其他 | 259 | | | 283 | |
| 递延税项资产总额 | 357,193 | | | 324,820 | |
| 估值免税额 | 351,430 | | | 301,840 | |
| 递延税项资产 | 5,763 | | | 22,980 | |
| 负债： | | | |
| 无形资产 | — | | | (13,512) | |
| 经营性租赁使用权资产 | (5,763) | | | (14,620) | |
| 递延税项负债 | (5,763) | | | (28,132) | |
| 递延纳税净负债总额 | $ | — | | | $ | (5,152) | |
基于税务管辖区的递延税项资产和负债在综合资产负债表中列示如下(以千计)： | | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2023 | | 2022 |
| 递延税项资产(包括在综合资产负债表上的其他非流动资产内) | $ | — | | | $ | 1,118 | |
| 递延税项负债 | — | | | (6,270) | |
| 递延税项净负债 | $ | — | | | $ | (5,152) | |
截至2023年12月31日止期间的所得税优惠主要是由于无限期无形资产减值所导致的海外递延税项负债减少所致，并被Sangamo联合王国(“英国”)的设立所抵销。估值免税额截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度的所得税支出是由于外国所得税，并被外国递延税收优惠部分抵消。
当所有或部分递延所得税资产很可能无法变现时，计入估值准备。本公司定期评估是否需要就其递延所得税资产计提估值拨备，方法是考虑与本公司递延所得税资产变现的可能性是否较大有关的正面及负面证据。在评估公司在产生递延所得税资产的司法管辖区内收回递延所得税资产的能力时，公司考虑了所有可用的积极和消极证据，包括递延所得税负债的预定冲销、预计的未来应纳税收入、税务筹划战略和最近经营的结果。该公司继续对其美国联邦和州递延税项净资产以及Sangamo France递延税项净额维持全额估值津贴，因为该公司认为这些好处不太可能实现。由于Sangamo英国未来收入预测的不确定性，公司于2023年对英国递延税项净资产计入全额估值准备，这盖过了与Sangamo英国递延税项资产变现有关的积极证据。49.61000万，$42.01000万美元和300万美元45.5截至2023年12月31日、2022年12月31日和2021年12月31日的年度分别为2.5亿美元。
截至2023年12月31日，Sangamo在联邦和州所得税方面的净营业亏损结转约为$764.61000万美元和300万美元338.9分别为2.5亿美元和2.5亿美元。2018年前产生的联邦净营业亏损将开始
将于2024年到期，如果不利用，将持续到期到2037年。2018年产生的联邦净运营亏损将无限期结转。如果不加以利用，结转的国家净营业亏损将分别于2029年开始到期。该公司的法国净营业亏损结转余额为#美元118.71000万美元，这将无限期延续。该公司还拥有联邦和州研究税收抵免结转$45.31000万美元和300万美元31.3分别为2.5亿美元和2.5亿美元。联邦研究学分将于2024年开始到期，并将持续到2043年，而州研究学分没有到期日。由于《国税法》和类似国家规定的所有权变更限制，本公司净营业亏损结转和研究税收抵免结转的使用可能受到重大年度限制。年度限额可能会导致结转的净营业亏损和使用前的研究税收抵免结转到期。
该公司的政策是将其非美国子公司的收益再投资于这些业务。该公司不为外国子公司的收益计提美国税，因为该公司打算将这些收益无限期地再投资于海外。然而，如果这些资金被汇回国内，公司将被要求应计和支付适用的美国税和预扣税。由于在国外产生的累积损失，没有收益可以汇回国内。
政府以可退还研究税收抵免的形式提供的奖励，在有合理保证将获得奖励，并且公司将遵守协议或法定要求中规定的条件时，才被确认。该公司有资格获得这些奖励，因为它在政府实体定义的外国司法管辖区从事合格的研究和开发活动。该公司记录了可退还的研究税收抵免#美元5.9百万，$5.1百万美元和美元4.7在截至2023年、2022年和2021年的合并业务报表中，利息收入和其他收入分别为净额100万美元。截至2023年12月31日和2022年12月31日，该公司拥有可退还的研究税收抵免美元3.1百万美元和美元2.0预付费用和其他流动资产分别为百万美元和15.3百万美元和美元12.1分别于综合资产负债表内的其他非流动资产计提百万元。
该公司提交联邦和州所得税申报单，但有不同的限制法规。由于净营业亏损或税收抵免的结转，从2003年起的纳税年度仍可供审查。该公司还提交英国和法国的所得税申报单，2008年及以后的纳税年度仍在英国开放，2019年及以后的纳税年度在法国仍有待审查。
本公司的做法是在所得税支出中确认与所得税事项相关的利息和/或罚款。该公司有$0.31000万美元和300万美元0.2截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日，累计利息和/或罚款分别为100万英镑。未确认的税收优惠预计在未来12个月内不会发生实质性变化。如果确认将影响实际税率的未确认税收优惠金额为#美元。1.21000万，$1.21000万美元和300万美元1.2 于二零二三年、二零二二年及二零二一年十二月三十一日，本集团分别为人民币100，000，000元及人民币100，000，000元。
下表汇总了与该公司未确认的税收优惠相关的活动(单位：千)： | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 期初余额 | $ | 18,179 | | | $ | 15,062 | | | $ | 12,892 | |
| 根据与本年度相关的纳税状况计算的增加额 | 2,805 | | | 3,177 | | | 2,454 | |
| 增加前几年的纳税状况 | 29 | | | 278 | | | 130 | |
| 前几年的减税情况 | (2,693) | | | (338) | | | (414) | |
| 期末余额 | $ | 18,320 | | | $ | 18,179 | | | $ | 15,062 | |
附注14-后续事件
法国重组
2024年3月1日，Sangamo董事会批准了法国的重组，预计将于2024年4月开始，不迟于2024年第四季度完成。桑加莫预计，法国的重组将导致所有93在法国的角色，或大约 24截至2024年3月1日，占其全球员工总数的百分比。关于法国的重组，Sangamo估计将产生大约#美元的重组费用。7.8百万至美元11.5支出包括员工遣散费和通知期付款、员工福利、合同终止成本和相关重组成本。该公司产生了$4.7截至2023年12月31日止年度的支出，其中美元3.6600万美元包括在研发费用和美元中1.1100万美元包括在随附的综合业务报表中的一般和行政费用中。该公司预计，法国的重组及其相关的现金支付将不迟于2024年第四季度完成。由于法国重组可能发生的事件，Sangamo还可能产生目前没有考虑到的其他现金支出或费用。
项目9--会计和财务披露方面的变化和与会计师的分歧
没有。
项目9A--控制和程序
信息披露控制和程序的评估
我们维持披露控制和程序，旨在提供合理的保证，确保在我们的交易所法案报告中需要披露的信息在美国证券交易委员会规则和表格中指定的时间段内被记录、处理、汇总和报告，并且这些信息被积累并传达给我们的管理层，包括我们的首席执行官和首席财务官，以便及时做出关于所需披露的决定。
在我们首席执行官和首席财务官的监督下，我们评估了截至2023年12月31日我们的披露控制和程序(如交易所法案规则13a-15(E)和15d-15(E)所定义)的有效性。基于这一评估，截至2023年12月31日，我们的首席执行官和首席财务官得出结论，我们的披露控制程序和程序在合理的保证水平下是有效的。
对控制和程序的固有限制
我们的管理层（包括首席执行官及首席财务官）并不预期我们的披露控制及程序以及我们对财务报告的内部控制将防止所有错误及所有欺诈。一个控制系统，无论其设计和运行如何良好，都只能合理地保证控制系统的目标得以实现。控制系统的设计反映了资源的限制;控制的好处必须相对于其成本来考虑。由于所有控制系统都存在固有的局限性，因此任何控制评估都不能绝对保证我们公司的所有控制问题和欺诈事件（如果有的话）已经或将被发现。由于这些固有的局限性是披露和财务报告程序的已知特点，因此可以在程序中设计保障措施，以减少（尽管不是消除）这些风险。这些固有的局限性包括决策中的判断可能是错误的，以及由于简单的错误或错误而发生的故障。某些人的个人行为、两个或两个以上的人的勾结或管理层对控制的否决也可以规避控制。任何控制系统的设计都部分基于对未来事件可能性的某些假设。虽然我们的披露控制和程序以及我们对财务报告的内部控制旨在为实现其目标提供合理的保证，但不能保证任何设计在所有未来条件下都能成功实现其既定目标。随着时间的推移，由于情况的变化或遵守政策或程序的程度的恶化，控制可能变得不充分。由于具有成本效益的控制系统的固有局限性，可能会发生因错误或欺诈而导致的误报，而这些误报却无法被发现。
管理层关于财务报告内部控制的报告
我们的管理层负责为我们的公司建立和维护充分的财务报告内部控制(该术语在交易法规则13a-15(F)和15d-15(F)中定义)。我们的管理层，包括首席执行官和首席财务官，根据特雷德韦委员会赞助组织委员会发布的“内部控制-综合框架”(2013年框架)中提出的框架，对我们对财务报告的内部控制的有效性进行了评估。根据该框架下的评估，我们的管理层得出结论，截至2023年12月31日，我们对财务报告的内部控制在合理的保证水平下是有效的。
我们截至2023年12月31日的财务报告内部控制的有效性已由独立注册会计师事务所安永会计师事务所审计，这份报告包含在本文中。
财务报告内部控制的变化
在截至2023年12月31日的三个月内，我们对财务报告的内部控制没有发生任何变化，这些变化与交易所法案规则13a-15(D)和15d-15(D)所要求的评估有关，这些变化已经或合理地可能对我们的财务报告内部控制产生重大影响。
独立注册会计师事务所报告
致Sangamo治疗公司的股东和董事会。
财务报告内部控制之我见
我们根据特雷德韦委员会赞助组织委员会发布的《内部控制-综合框架》(2013年框架)(COSO标准)中确立的标准，对三甲治疗股份有限公司S截至2023年12月31日的财务报告进行了内部控制审计。我们认为，根据COSO标准，截至2023年12月31日，Sangamo治疗公司(本公司)在所有重要方面都对财务报告进行了有效的内部控制。
我们还按照美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)的标准对公司2023年综合财务报表进行了审计，我们于2024年3月13日发布的报告对此发表了无保留意见。
意见基础
本公司管理层负责维持有效的财务报告内部控制，并对随附的《管理层财务报告内部控制报告》所载财务报告内部控制的有效性进行评估。我们的责任是根据我们的审计，对公司财务报告的内部控制发表意见。我们是一家在PCAOB注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会和PCAOB的适用规则和法规，我们必须与公司保持独立。
我们是按照PCAOB的标准进行审计的。这些标准要求我们计划和执行审计，以获得合理的保证，以确定财务报告的有效内部控制是否在所有重要方面都得到了维护。
我们的审计包括了解财务报告的内部控制，评估存在重大弱点的风险，根据评估的风险测试和评估内部控制的设计和运作有效性，以及执行我们认为在情况下必要的其他程序。我们相信，我们的审计为我们的观点提供了合理的基础。
财务报告内部控制的定义及局限性
公司对财务报告的内部控制是一个程序，旨在根据公认的会计原则，为财务报告的可靠性和为外部目的编制财务报表提供合理保证。公司对财务报告的内部控制包括下列政策和程序：(1)关于保存合理详细、准确和公平地反映公司资产的交易和处置的记录；(2)提供合理的保证，即交易被记录为必要的，以便按照公认的会计原则编制财务报表，公司的收入和支出仅根据公司管理层和董事的授权进行；(三)提供合理保证，防止或及时发现可能对财务报表产生重大影响的未经授权收购、使用或处置公司资产。
由于其固有的局限性，财务报告的内部控制可能无法防止或发现错误陈述。此外，对未来期间进行任何有效性评估的预测都有可能因条件的变化而出现控制不足的风险，或者政策或程序的遵守程度可能会恶化。
/S/安永会计师事务所
加利福尼亚州圣马特奥
2024年3月13日
项目9B--其他资料
法国重组
2024年3月1日，Sangamo董事会批准了Sangamo法国业务的清盘和相应的裁员，包括关闭Sangamo在法国Valbonne的细胞疗法制造设施和研究实验室，或预计将于2024年4月开始的法国重组。
Sangamo预计，法国的重组将导致法国所有93个职位的取消，截至2024年3月1日，约占其全球员工总数的24%。关于法国的重组，Sangamo估计，它将产生重组费用，其中包括约780万至1150万美元的现金支出，包括员工遣散费和通知期付款、员工福利、合同终止成本和相关重组成本。该公司预计法国的重组及其相关的现金支付将在2024年第四季度之前完成。由于法国重组可能发生的事件，Sangamo还可能产生目前没有考虑到的其他现金支出或费用。Sangamo正在根据适用的法律通知受法国重组影响的员工。
项目9C--关于妨碍检查的外国司法管辖区的披露
没有。
第III部
项目10--董事、高级管理人员和公司治理
本项目要求的信息将包括在我们的2024年委托书中，如下所示：
•有关我们的董事和董事提名人的信息将包括在标题为“董事选举”的部分；
•与我们的执行干事有关的信息将包括在题为“执行干事”的部分；
•关于我们的审计委员会和审计委员会财务专家的信息将包括在“董事选举-审计委员会”一节中；
•有关股东向我们董事会推荐被提名人的程序的信息将包括在题为“关于这些代理材料和投票的问答”的部分；以及
•有关遵守《交易法》第16(A)条的信息将包括在题为“拖欠第16(A)条报告”的章节中。
这些信息在此引用我们的2024年委托书，前提是如果2024年委托书没有在本年度报告所涵盖的10-K表格所涵盖的财政年度结束后120天内提交，则遗漏的信息将被包括在不迟于该120天期间结束前提交的本10-K表格年度报告的修正案中。
行为规范
我们维持董事会批准的行为准则，适用于所有员工，包括我们的高管和董事。我们的行为准则副本可在我们的网站https://investor.sangamo.com/corporate-governance/governance-overview上公司治理下的投资者+媒体部分获得。如果我们未来对行为准则中根据适用的美国证券交易委员会规则要求披露的条款做出任何修改或批准任何豁免，我们打算在我们的网站上披露此类修改或放弃及其原因。
本10-K表格报告遗漏了第III部分所需的某些资料，因为我们打算根据经修订的1934年证券交易法第14A条的规定，为我们的下一届股东周年大会提交最终委托书或2024年委托书，时间不迟于本10-K表格年度报告所涵盖的财政年度结束后120天，而将包括在2024年股东委托书中的某些资料通过引用并入本文。
项目11--高管薪酬
本项目所要求的信息将包括在我们的2024年委托书中题为“高管薪酬”、“董事薪酬”、“董事选举-薪酬委员会联锁和
内幕人士参与“及”薪酬委员会报告“，并以引用方式并入本文，但如本年度报告所涵盖的财务年度结束后120天内未提交2024年委托书，则遗漏的资料将会包括在不迟于该120天期间结束前提交的10-K表格年度报告修正案内。
项目12 -某些受益所有人和管理层的安全所有权以及有关的股东事项
本条款所要求的有关股权补偿计划的信息将包括在我们的2024年委托书中的“股权补偿计划信息”一节下，而本条款所要求的有关某些受益人和管理层的担保所有权的信息将包括在我们的2024年委托书中的标题为“某些受益人和管理层的担保所有权”一节下，在每种情况下都通过引用并入本文，前提是如果2024年委托书没有在本年度报告所涵盖的10-K表格所涵盖的财政年度结束后120天内提交，遗漏的资料将包括在不迟于120天期限结束前提交的本10-K表格年度报告的修正案中。
项目13 -某些关系和有关交易以及董事的独立性
此项目所要求的资料将包括在我们的2024年委托书中题为“某些关系及相关交易”和“选举董事-董事会独立性”的章节中，并以引用的方式并入本文中，但如果2024年委托书没有在本年度报告所涵盖的财务年度结束后120天内以Form 10-K表格提交，遗漏的信息将被包括在不迟于该120天期间结束前提交的Form 10-K年报修正案中。
第14项-主要会计费用和服务
此项目所要求的信息将包括在我们的2024年委托书中题为“批准独立注册会计师事务所”的部分，并通过引用并入本文，但如果2024年委托书没有在本年度报告10-K表格所涵盖的财政年度结束后120天内提交，遗漏的信息将被包括在不迟于该120天期间结束前提交的本10-K表格年度报告的修正案中。
第IV部
项目15--物证和财务报表附表
(A)本年报的表格10-K包括下列文件：
1.财务报表--见项目8中的合并财务报表索引。
2.财务报表附表--不适用。
3.展品
| | | | | | |
展品 数 | 文件说明 | |
| 2.1 | 本公司与签名页上所列出售TxCell股东之间于2018年7月20日签订的购股协议(通过参考2018年7月23日提交的公司当前报告8-K表的附件2.1并入)。 | |
| 2.2 | 公司与TxCell S.A.于2018年10月1日签订的股份购买协议修订协议(通过参考2018年11月6日提交的公司当前报告8-K表的附件2.2合并而成)。 | |
| 2.3 | 公司与TxCell S.A.于2018年7月20日签署的收购要约协议(通过参考2018年7月23日提交的公司当前报告8-K表的附件2.2合并而成)。 | |
| 2.4 | 公司与TxCell S.A.于2018年10月1日签订的投标要约协议第1号修正案(通过参考2018年11月6日提交的公司当前报告8-K表的附件2.4合并而成)。 | |
| 3.1 | 重述的公司注册证书(通过引用本公司2023年6月2日提交的8-K表格当前报告的附件3.3并入)。 | |
| 3.2 | 第五次修订和重新修订的章程(通过参考本公司于2022年12月19日提交的8-K表格的当前报告的附件3.1并入)。 | |
| 4.1 | 股本说明 | |
| 4.2 | 普通股证书样本表格(引用本公司2017年1月6日提交的8-K表格当前报告的附件4.1)。 | |
| 10.1(+) | 修订并重订2013年股票激励计划(“2013年计划”)(参照2018年5月10日提交的公司季报10-Q表附件10.2)。 | |
| 10.2(+) | 修订和重述2018年股权激励计划(“2018年计划”)(通过引用附件10.1并入公司2023年6月2日提交的当前8-K报表的附件10.1)。 | |
| 10.3(+) | 2018年股权激励计划法式股票期权子计划(“法式期权子计划”)(通过引用公司2019年3月1日提交的10-K表格年度报告的附件10.3并入)。 | |
| 10.4(+) | 2018年股权激励计划法国限制性股票单位奖励子计划(“法国RSU子计划”)(通过引用公司2019年3月1日提交的Form 10-K年报附件10.4并入)。 | |
| 10.5(+) | 2020年员工购股计划(参照本公司于2020年10月15日提交的S-8注册表附件99.1并入)。 | |
| 10.6(+) | 2013年计划下的限制性股票奖励协议表格(通过引用本公司2013年6月14日提交的当前8-K表格中的附件10.2并入)。 | |
| 10.7(+) | 2013年度计划授予股票期权通知表格(参考2013年6月14日提交的公司当前8-K报表附件10.3并入)。 | |
| 10.8(+) | 2013年计划下的股票期权协议表格(通过参考2013年6月14日提交的公司当前8-K表格中的附件10.4并入)。 | |
| 10.9(+) | 2013年计划下授予股票期权通知表格-董事初始授予(合并于公司2013年6月14日提交的当前8-K表格中的附件10.5)。 | |
| 10.10(+) | 2013年计划下授予股票期权通知表-董事年度授予表(并入2013年6月14日提交的公司当前报告8-K表第10.6号附件)。 | |
| 10.11(+) | 2013年计划下的自动股票期权协议表格(通过参考2013年6月14日提交的公司当前报告的8-K表格第10.7号附件并入)。 | |
| 10.12(+) | 2018年计划下的股票期权授予通知格式和期权协议格式(通过引用附件99.2并入公司2018年6月15日提交的当前8-K报表的附件99.2)。 | |
| 10.13(+) | 2018年计划下的股票期权授予通知表格和期权协议表格(非雇员董事)(通过参考2018年6月15日提交的公司当前8-K表格中的附件99.3并入)。 | |
| | | | | | |
展品 数 | 文件说明 | |
| 10.14(+) | 股票期权授予通知书的格式及期权协议的格式（英国员工）根据2018年计划（通过引用2018年6月15日提交的公司当前报告的表格8—K中的附件99.4合并）。 | |
| 10.15(+) | 2018年计划和法国期权子计划下的股票期权授予通知（法国员工）表格（通过引用2019年3月1日提交的公司年度报告10—K表格的附件10.14纳入）。 | |
| 10.16(+) | 2018年计划和法国期权子计划下的股票期权协议（法国雇员）格式（通过引用2019年3月1日提交的公司10—K表格年度报告的附件10.15纳入）。 | |
| 10.17(+) | 2018年计划下的限制性股票单位授予通知表格和限制性股票单位授予协议表格（美国雇员）（通过引用本公司于2018年6月15日提交的关于表格8—K的当前报告的附件99.5合并）。 | |
| 10.18(+) | 2018年计划下的限制性股票单位授予通知表格和限制性股票单位授予协议表格（非雇员董事）（通过引用本公司于2018年6月15日提交的关于表格8—K的当前报告的附件99.6纳入）。 | |
| 10.19(+) | 受限制股票单位授出通知书格式及受限制股票单位授出协议格式（英国）雇员）根据2018年计划（通过引用2018年6月15日提交的公司当前报告的表格8—K中的附件99.7合并）。 | |
| 10.20(+) | 2018年计划及法国RSU子计划下的限制性股票单位授出通知表格及限制性股票单位授出协议表格（法国雇员）。（通过引用本公司于2019年3月1日提交的10—K表格年度报告的附件10.19）。 | |
| 10.21(+) | 修订和重申的离职计划（通过引用本公司于2019年3月1日提交的10—K表格年度报告的附件10.20）。 | |
| 10.22(+) | Sangamo Therapeutics，Inc.修订和重申的离职计划。 （通过引用本公司于2023年11月1日提交的10—Q表格季度报告的附件10.1并入）。 | |
| 10.23(+) | 修订和重申的激励薪酬计划（通过参考2018年5月10日提交的公司季度报告10—Q表格10—2纳入）。 | |
| 10.24(+) | 赔偿协议的形式（通过引用本公司于2020年5月11日提交的10—Q表格季度报告的附件10.3）。 | |
| 10.25(+) | 本公司与Alexander（Sandy）Macrot之间的雇佣协议，日期为2016年5月17日（通过引用本公司于2016年8月4日提交的10—Q季度报告的附件10.1）。 | |
| 10.26(+) | 公司与Jason Fontenot之间的书面协议日期为2019年1月28日（通过引用2021年5月4日提交的公司10—Q季度报告的附件10.3）。 | |
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| 10.27(+) | 本公司与Prathyusha Duraibabu之间的书面协议日期为2021年5月21日（通过引用本公司于2021年8月5日提交的10—Q表格季度报告的附件10.1）。 | |
| 10.28(+) | 公司与Scott Willoughby之间的书面协议日期为2021年8月2日（通过引用公司于2021年11月4日提交的10—Q表格季度报告的附件10.1纳入）。 | |
| 10.29(+) | 本公司与David Mark McClung之间日期为2021年11月1日的书面协议（通过引用2022年2月24日提交的公司年度报告的附件10.34）。 | |
| 10.30(+) | 公司与Nathalie Dubois—Stringfellow之间的书面协议，日期为2022年9月28日（通过引用公司于2022年11月3日提交的10—Q表格季度报告的附件10.1）。 | |
| 10.31(+) | 关于Alexander（Sandy）Macrim Cash Retention Award的书面协议 | |
| 10.32(+) | 关于Prahyusha DuraiBabu现金保留奖的信函协议 | |
| 10.33 | 公司与Point Richmond R&D Associates II，LLC于1997年5月23日签订的Triple Net实验室租约(通过引用2000年2月24日提交的公司注册说明书S-1表格的附件10.5合并)。 | |
| 10.34 | 公司与Point Richmond R&D Associates II，LLC于2004年3月12日签订的Triple Net实验室租约的第一修正案(通过引用2005年2月23日提交的公司年度报告Form 10-K的附件10.20并入)。 | |
| 10.35 | 2007年3月15日公司与Point Richmond R&D Associates II，LLC之间的Triple Net实验室租赁第二次修正案(通过参考公司2013年11月4日提交的Form 10-Q季度报告的附件10.1而并入)。 | |
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展品 数 | 文件说明 | |
| 10.36 | 2013年8月1日公司与Point Richmond R&D Associates II，LLC之间的Triple Net实验室租赁第三次修正案(通过引用公司2013年11月4日提交的Form 10-Q季度报告的附件10.2并入)。 | |
| 10.37 | 2016年6月10日公司与Point Richmond R&D Associates II，LLC之间的Triple Net实验室租赁第四修正案(通过引用公司2019年3月1日提交的Form 10-K年度报告的附件10.33并入)。 | |
| 10.38 | 公司与Point Richmond R&D Associates II，LLC于2017年7月10日签订的Triple Net实验室租赁第五修正案(通过引用2019年3月1日提交的公司年度报告Form 10-K的附件10.34合并)。 | |
| 10.39 | 2018年5月11日公司与Point Richmond R&D Associates II，LLC之间的Triple Net实验室租赁第六次修正案(通过引用公司2018年8月8日提交的Form 10-Q季度报告的附件10.9并入)。 | |
| 10.40 | 2020年5月20日公司与Point Richmond R&D Associates II，LLC之间的Triple Net实验室租赁的第七次修正案(通过引用公司于2020年8月5日提交的Form 10-Q季度报告的附件10.4并入)。 | |
| 10.41 | 2020年5月29日公司与Point Richmond R&D Associates II，LLC之间的Triple Net实验室租赁的第八次修订(通过引用公司于2020年8月5日提交的Form 10-Q季度报告的附件10.5并入)。 | |
| 10.42 | 公司与Point Richmond R&D Associates II，LLC于2021年1月4日签订的Triple Net实验室租约第九修正案(通过引用公司2021年5月4日提交的Form 10-Q季度报告的附件10.2并入)。 | |
| 10.43 | 修订和重新签订了公司与Point Richmond R&D Associates II，LLC之间于2021年10月18日签订的办公室和实验室租约(通过参考公司于2022年2月24日提交的Form 10-K年度报告的附件10.34合并)。 | |
| 10.44 | 公司与Marina Boulevard Property的租赁协议，日期为2017年11月3日(通过参考2018年3月1日提交的公司年度报告Form 10-K的附件10.21合并)。 | |
| 10.45 | 公司与Marina Boulevard Property的租赁协议第一修正案，日期为2019年1月1日(通过参考2019年3月1日提交的公司年度报告Form 10-K的附件10.37并入)。 | |
| 10.46 | 公司与Jefferies LLC的公开市场销售协议，日期为2020年8月5日(通过参考公司于2020年8月5日提交的Form 10-Q季度报告的附件1.1并入)。 | |
| 10.47 | 本公司与Jefferies LLC于2021年5月5日签订的《公开市场销售协议》第1号修正案(通过参考本公司于2021年5月5日提交的S-3表格注册说明书附件1.3合并而成)。 | |
| 10.48 | 本公司与Jefferies LLC之间的公开市场销售协议第2号修正案，日期为2022年12月23日（通过引用本公司于2022年12月23日提交的表格8—K当前报告的附件1.1）。 | |
| 10.49 | 本公司与Jefferies LLC之间的公开市场销售协议第3号修正案，日期为2023年3月7日（通过引用本公司于2023年5月8日提交的10—Q表格季度报告的附件1.1）。 | |
| 10.50† | 公司与Shire International GmbH之间的修订和重申合作和许可协议，日期为2015年9月1日（通过引用公司于2015年10月30日提交的10—Q表格季度报告的附件10.1）。 | |
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| 10.51⁑ | 本公司与辉瑞公司之间的合作和许可协议，日期为2017年5月10日（通过引用本公司于2023年2月23日提交的10—K表格年度报告的附件10.53）。 | |
| 10.52⁑ | 2019年12月17日，公司与辉瑞公司之间的合作和许可协议的信函修正案，日期为2017年5月10日（通过引用本公司于2020年2月28日提交的10—K表格年度报告的附件10.45）。 | |
| 10.53† | 本公司与辉瑞公司之间的研究合作和许可协议，日期为2017年12月28日（通过引用本公司于2018年3月1日提交的10—K表格年度报告的附件10.40）。 | |
| 10.54† | 公司与辉瑞公司之间的研究合作和许可协议第1号修正案，日期为2019年3月21日（通过引用本公司于2019年5月8日提交的10—Q季度报告的附件10.3）。 | |
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展品 数 | 文件说明 | |
| 10.55⁑ | 公司与辉瑞公司之间的研究合作和许可协议第2号修正案，日期为2020年7月31日（通过引用本公司于2020年11月4日提交的10—Q季度报告的附件10.3）。 | |
| 10.56† | 公司与风筝制药公司（Kite Pharma，Inc.）之间的经修订和重申的合作和许可协议，日期为2019年9月11日（通过引用本公司于2019年11月6日提交的10—Q季度报告的附件10.1）。 | |
| 10.57 | 公司与Biogen MA，Inc.之间的股票购买协议，日期为2020年2月26日（通过引用本公司于2020年5月11日提交的10—Q季度报告的附件10.2）。 | |
| 21.1 | 本公司的附属公司。 | |
| 23.1 | 独立注册会计师事务所同意。 | |
| 24.1 | 授权书(包括在签名页上)。 | |
| 31.1 | 第13a—14（a）条首席执行干事的核证。 | |
| 31.2 | 第13a—14（a）条首席财务干事的证明。 | |
| 32.1* | 根据18 U.S.C.第1350节 | |
| 97 | 激励性补偿补偿政策 | |
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| 101.INS | XBRL实例文档-实例文档不显示在交互数据文件中，因为它的XBRL标记嵌入在内联XBRL文档中。 | |
| 101.SCH | XBRL分类扩展架构文档 | |
| 101.CAL | XBRL分类扩展计算链接库文档 | |
| 101.DEF | XBRL分类扩展定义Linkbase文档 | |
| 101.LAB | XBRL分类扩展标签Linkbase文档 | |
| 101.PRE | XBRL分类扩展演示文稿Linkbase文档 | |
| 104 | Sangamo截至2023年12月31日的年度Form 10-K年度报告的封面采用内联XBRL格式，载于附件101 | |
_______________________† 根据美国证券交易委员会的命令，对本文档中包含的某些信息给予保密处理。这些信息已被省略，并单独提交给美国证券交易委员会。
⁑展示了本展品的某些部分(由“[*]“)已根据《联邦判例汇编》第17章229.601(B)款予以省略。
(+)是指管理合同或补偿计划或安排。
* 根据《美国法典》第18编的规定，本年度报告以10-K表的形式附在附件32.1中的证书 1350，通过后 根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第906节，且不应被视为本公司根据修订后的1934年《证券交易法》第18节提交的文件。
本年度报告以10-K表格形式提交的协议和其他文件作为证物，除了协议或其他文件本身的条款外，不打算提供事实信息或其他披露，您不应依赖它们来实现此目的。特别是，我们在这些协议或其他文件中作出的任何陈述和保证仅在相关协议或文件的特定背景下作出，不得描述截至作出日期或任何其他时间的实际情况。
项目16--表格10-K摘要
没有。
签名
根据1934年《证券交易法》第13或15(D)节的要求，注册人已于2024年3月13日正式授权下列签署人代表其签署本报告。 | | | | | | | | | | | |
| 日期：2024年3月13日 | | | |
| | Sangamo治疗公司 |
| | 发信人： | / S / ALEXANDER D. MACRAE |
| | | 亚历山大·D·麦克雷 总裁与首席执行官 |
以下签名的每个人均以此等身份构成并委任Alexander D.Macrae和Scott Willoughby为其真正合法的事实代理人和代理人，并有充分的权力以其姓名、职位或代理人的名义、职位或替代，以任何和所有身份签署对本Form 10-K年度报告的任何和所有修正案(包括生效后的修正案)，并将其连同证物和其他相关文件提交美国证券交易委员会，授予上述事实代理人和代理人，而他们中的每一人，完全有权作出和执行在该处所及其周围所必需和必须作出的每一项作为和事情，尽其可能或可以亲自作出的所有意图和目的，在此批准并确认所有上述事实律师和代理人，或他们的一名或多名代理人，可以合法地作出或安排作出凭借本条例而作出的一切作为和事情。
根据1934年《证券交易法》的要求，本报告已由下列人员以登记人的身份在下列日期签署： | | | | | | | | |
| 签名 | 标题 | 日期 |
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/S/记者亚历山大·D·麦克雷 | 首席执行官总裁：首席执行官
(首席执行官)和董事 | 2024年3月13日 |
| Alexander D.Macrae，M.B.，Ch.B.，Ph.D. |
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| /S/北京：PRATHYUSHA DURAIBABU | 高级副总裁和首席财务官(首席财务会计官) | 2024年3月13日 |
| 普拉秋莎·杜赖巴布 |
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/S/约翰·H·斯图尔特·帕克 | 董事兼董事会主席 | 2024年3月13日 |
| 斯图尔特·帕克 |
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S买了考特尼啤酒。 | 董事 | 2024年3月13日 |
| 考特尼·比尔斯博士 |
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| /记者S/记者罗伯特·F·凯里 | 董事 | 2024年3月13日 |
| 罗伯特·F·凯里 |
| | |
S：肯尼斯·J·希兰 | 董事 | 2024年3月13日 |
| 肯尼斯·J·希兰，M.B.，Ch.B. |
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/ S玛格丽特·A·霍恩 | 董事 | 2024年3月13日 |
| 玛格丽特·霍恩，J.D. |
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《华尔街日报》记者S报道约翰·H·马克尔斯 | 董事 | 2024年3月13日 |
| 约翰·H·马克尔斯博士。 |
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作者：S：詹姆斯·R·迈耶斯 | 董事 | 2024年3月13日 |
| 詹姆斯·R·迈耶斯 |
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/ S编辑：凯伦·L·史密斯 | 董事 | 2024年3月13日 |
| Karen L.Smith，M.D.，Ph.D.，M.B.A.，L.L. |
