克瑞斯-20231231错误2023财年0001711279Http://fasb.org/us-gaap/2023#ProductMemberHttp://fasb.org/us-gaap/2023#ProductMemberHttp://fasb.org/us-gaap/2023#ProductMemberHttp://fasb.org/us-gaap/2023#ProductMemberHttp://fasb.org/us-gaap/2023#ProductMemberHttp://fasb.org/us-gaap/2023#ProductMemberP1YP3Y00017112792023-01-012023-12-3100017112792023-06-30ISO 4217：美元00017112792024-02-19Xbrli：共享00017112792021-01-012021-12-3100017112792023-12-3100017112792022-12-31ISO 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美国
美国证券交易委员会
华盛顿特区，20549
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表格10-K
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(马克·奥内尔)
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| ☒ | 根据1934年《证券交易法》第13或15(D)节提交的年度报告 |
截至本财政年度止12月31日, 2023
或
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| ☐ | 根据1934年《证券交易法》第13节或第15(D)节的规定提交的过渡报告，内容为从现在到现在的过渡期，即从现在到现在的过渡时期。 |
委员会文件编号：001-38210
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克里斯特尔生物技术公司。
(注册人的确切姓名载于其章程)
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| 特拉华州 | 82-1080209 |
(述明或其他司法管辖权
公司或组织) | (税务局雇主
识别号码) |
| 沃顿街2100号 |
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| 701套房 | |
| 匹兹堡 | |
| 宾夕法尼亚州 | 15203 |
| (主要执行办公室地址) | (邮政编码) |
注册人的电话号码，包括区号：(412) 586-5830
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根据该法第12(B)节登记的证券：
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| 每个班级的标题 | 交易代码 | 注册的每个交易所的名称 |
| 普通股 | Krys | 纳斯达克全球精选市场 |
根据该法第12(G)节登记的证券：无
用复选标记表示注册人是否为证券法第405条规则中定义的知名经验丰富的发行人。是 ☒*☐
如果注册人不需要根据该法第13或15(D)节提交报告，请用复选标记表示。☐ 不是 ☒
用复选标记表示注册人是否：(1)在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短期限内)，是否已提交1934年《证券交易法》第13或15(D)节要求提交的所有报告；以及(2)在过去90天内，注册人是否符合此类备案要求。是 ☒*☐
用复选标记表示注册人是否已在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是 ☒*☐
用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。
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| 大型加速文件服务器 | ☒ | 加速文件管理器 | ☐ |
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| 非加速文件服务器 | ☐ | 规模较小的新闻报道公司 | ☐ |
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| 新兴成长型公司 | ☐ | | |
如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐
勾选注册人是否已根据《萨班斯-奥克斯利法案》（15 U.S.C.）第404（b）条提交了关于其管理层对财务报告内部控制有效性评估的报告和证明。第7262（b）条），由编制或出具审计报告的注册会计师事务所出具。 是的 ☒*编号：☐
如果证券是根据该法第12(B)条登记的，应用复选标记表示登记人的财务报表是否反映了对以前发布的财务报表的错误更正。☐
用复选标记表示这些错误更正中是否有任何重述需要对注册人的任何执行人员在相关恢复期间根据第240.10D-1(B)条收到的基于激励的补偿进行恢复分析。☐
用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如交易法规则第12b-2条所定义)。☐*☒
注册人的非关联公司持有的普通股的总市值，基于纳斯达克股票市场报告的该等股票在2023年6月30日的收盘价，为#美元。2.81000亿美元。
截至2024年2月19日，注册人普通股流通股数量为28,292,616.
注册人关于其2024年股东周年大会的最终委托书部分以参考方式并入本报告第III部分(如有说明)。此类委托书将在与本报告相关的财政年度结束后120天内提交给美国证券交易委员会。
目录表
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| | | 页面 |
第一部分 | | |
第1项。 | 业务 | 5 |
项目1A. | 风险因素 | 29 |
项目1B。 | 未解决的员工意见 | 64 |
项目1C。 | 网络安全 | 65 |
第二项。 | 属性 | 66 |
第三项。 | 法律诉讼 | 66 |
第四项。 | 煤矿安全信息披露 | 66 |
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第II部 | | |
第5项。 | 注册人普通股市场、相关股东事项与发行人购买股权证券 | 67 |
第6项。 | [已保留] | 70 |
第7项。 | 管理层对财务状况和经营成果的探讨与分析 | 70 |
项目7A。 | 关于市场风险的定量和定性披露 | 83 |
第8项。 | 财务报表和补充数据 | F-1 |
第9项。 | 会计与财务信息披露的变更与分歧 | 110 |
项目9A。 | 控制和程序 | 110 |
项目9B。 | 其他信息 | 112 |
项目9C。 | 披露妨碍检查的外国司法管辖权 | 112 |
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第III部 | | |
第10项。 | 董事、高管与公司治理 | 112 |
第11项。 | 高管薪酬 | 112 |
第12项。 | 某些实益拥有人的担保所有权以及管理层和相关股东的事项 | 112 |
第13项。 | 某些关系和相关交易，以及董事的独立性 | 112 |
第14项。 | 首席会计师费用及服务 | 112 |
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第IV部 | | |
第15项。 | 展品和财务报表附表 | 113 |
第16项。 | 表格10-K摘要 | 115 |
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签名 | | 116 |
前瞻性陈述
这份Form 10-K年度报告包含《1933年证券法》(经修订)第27A节或《证券法》、《1934年证券交易法》(经修订)第21E节或《交易法》所指的“前瞻性陈述”。前瞻性表述包括所有非历史事实的表述，可以通过“预期”、“相信”、“继续”、“可能”、“估计”、“预期”、“打算”、“可能”、“计划”、“潜在”、“预测”、“项目”、“寻求”、“应该”、“目标”、“将会”或类似的表述以及这些术语的否定来识别。这些陈述与未来事件或我们未来的经营或财务表现有关，涉及已知和未知的风险、不确定因素和其他因素，可能会导致我们的实际结果、表现或成就与前瞻性陈述明示或暗示的任何未来结果、表现或成就大不相同。
在本年度报告10-K表格中的许多地方出现的前瞻性陈述包括但不限于关于以下内容的陈述：
•我们的第一款商用产品VYJUVEK在美国的商业化计划®(beremagene geperpuec-svdt，或B-VEC；在美国境外称为B-VEC)，2023年5月由美国食品和药物管理局(FDA)批准用于治疗营养不良性大疱性表皮松解症(DEB)；
•我们对VYJUVEK在美国报销的期望，包括商业健康计划和医疗补助的承保决定和时间；
•我们在欧盟和日本提交的监管文件和B-VEC上市授权的潜在批准的时间、范围和结果，
•我们对在日本患者中完成我们的B-VEC开放标签延伸研究的时间的预期，以及我们在欧洲和日本商业推出的计划和预期时间；
•我们在德国、法国、意大利、西班牙、英国和日本之外的B-VEC商业化计划；
•眼科B-VEC治疗DEB眼部并发症的潜在临床发展路径；
•KB407、KB408、KB707(瘤内和吸入)、KB105、KB104、KB301和任何其他候选产品的临床试验的开始、时间、进度和结果，包括关于研究或试验和相关准备工作的开始和完成的时间、试验结果的期限、我们披露研究数据的时间以及我们的研究和开发计划；
•我们候选产品的监管备案和批准、市场营销和其他监管批准的时间、范围或结果；
•我们有能力获得FDA或其他监管机构的某些加速、孤儿药物和其他指定；
•我们对任何候选产品的潜在市场机会的估计；
•我们针对候选产品的研发计划；
•我们的计划和能力，成功地开发和商业化我们的候选产品；
•我们识别和开发新产品候选产品的能力；
•我们对我们基于HSV-1的专有载体平台的信念，包括它传递多个基因和其他效应器的能力，这可以为更常见的疾病开发治疗方法，这些疾病不一定是遗传基因缺陷的结果；
•我们识别、招聘和留住关键人员的能力；
•我们的商业化、营销和制造能力和战略；
•执行我们的业务模式、业务战略计划、候选产品和技术；
•我们专有制造方法和工艺的可扩展性和商业可行性；
•VYJUVEK和我们的候选产品以及基因疗法的市场接受度和临床实用性的速度和程度；
•我们的竞争地位；
•我们的知识产权地位，以及我们保护和执行知识产权的能力；
•我们的财务业绩；
•我们对费用、收入、资本要求和获得额外资本的需要或能力的估计；
•与我们的竞争对手和行业相关的发展和预测；
•我们建立和维持合作的能力；
•我们有能力成功解决可能对我们提出的任何知识产权或其他索赔；
•法律法规的影响；以及
•任何有关美国或全球经济状况及其对我们业务或业绩的影响的声明，以及任何基于上述任何假设的声明。
前瞻性陈述会受到许多风险、不确定性和假设的影响，包括在“风险因素”、“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”以及本年度报告的其他部分中描述的风险、不确定因素和假设。此外，我们在一个竞争非常激烈、变化迅速的环境中运营，新的风险不时出现。我们的管理层不可能预测所有风险，也不能评估所有因素对我们业务的影响，或任何因素或因素组合可能导致实际结果与我们可能做出的任何前瞻性陈述中包含的结果大不相同的程度。鉴于这些风险、不确定性和假设，本年度报告中讨论的前瞻性事件和情况可能不会发生，实际结果可能与前瞻性陈述中预期或暗示的结果大不相同。鉴于这些不确定性，您不应过度依赖这些前瞻性陈述。您应完整阅读本年度报告，并了解我们未来的实际结果可能与我们预期的大不相同。
前瞻性陈述仅代表截至本年度报告之日我们管理层的信念和假设。除非法律另有要求，否则我们没有义务因后续事件、发展或其他原因而公开更新或修改这些前瞻性陈述，或更新实际结果可能与这些前瞻性陈述中预期的大不相同的原因，即使未来有新的信息。
这份Form 10-K年度报告还包含由独立各方和本公司做出的估计和其他统计数据，其中涉及许多假设和限制。本公司或任何其他人士均无就该等资料的准确性或完整性作出任何陈述，亦无承担在本年度报告日期后更新该等资料的任何义务。
在本年度报告中，除文意另有所指外，凡提及“克里斯特尔”、“本公司”、“我们”、“我们”或类似术语时，均指克里斯特尔生物科技公司及其合并子公司。
汇总风险因素
我们的业务面临许多风险，包括可能阻碍我们实现业务目标或可能对我们的业务、财务状况、运营结果、现金流和前景产生不利影响的风险。这些风险摘要概述了我们在正常业务过程中面临的许多风险，并在本文的“风险因素”一节中进行了更全面的讨论。这些风险包括但不限于以下风险：
•我们在很大程度上依赖于VYJUVEK的商业成功。
•如果我们不能成功地发现、开发和商业化更多的候选产品，我们扩大业务和实现战略目标的能力将受到损害。
•在技术快速变化的环境中，我们面临着激烈的竞争，我们的竞争对手可能会在我们之前获得监管部门的批准，或者开发出比我们更先进或更有效的疗法，这可能会对我们的财务状况以及我们成功营销或商业化VYJUVEK或我们的候选产品的能力产生不利影响。
•如果针对我们的任何产品责任诉讼成功，我们可能会招致重大责任，并可能被要求限制VYJUVEK或我们的候选产品的商业化。
•医疗保健立法改革措施可能会对我们的业务和运营结果产生实质性的不利影响。
•我们直接或间接地受到联邦和州医疗欺诈和滥用法律、虚假申报法以及健康信息隐私和安全法律的约束，如果我们无法或没有完全遵守这些法律，我们可能面临重大处罚。
•我们的内部计算机系统或我们的合作者或其他承包商或顾问的计算机系统可能会出现故障或遭遇网络安全事件，例如数据泄露或计算机病毒，这可能会损害我们的声誉、使我们承担责任或严重扰乱我们的运营，包括生产VYJUVEK或我们的产品开发计划，从而损害我们的业务。
•我们的国际业务可能会使我们面临与在美国境外开展业务相关的商业、监管、政治、运营、财务、定价和报销以及经济风险。
•如果我们无法管理我们业务规模和复杂性的预期增长，我们的业绩可能会受到影响。
•如果我们无法通过临床试验推进我们的候选产品，无法获得监管部门的批准，并最终将我们的候选产品商业化，或者如果我们在这样做的过程中遇到重大延误，我们的业务将受到实质性损害。
•我们的产品可能会导致不良的副作用，或具有其他可能延迟或阻碍监管批准、限制商业潜力或在任何潜在的上市批准后导致重大负面后果的特性。
•我们依赖第三方进行临床前研究和临床试验的某些方面。如果这些第三方不能成功地履行其合同职责、在预期的最后期限前完成或遵守监管要求，我们可能无法获得监管部门对我们的候选产品的批准，也无法将其商业化。
•我们的临床试验可能会遇到重大延误，或者我们可能无法证明安全性和有效性，使适用的监管机构满意。
•即使在监管部门批准之后，VYJUVEK和我们的候选产品仍受到监管部门的监督。我们将继续产生与监管合规相关的成本，并面临与不遵守或更改适用法律法规相关的风险，这可能会导致VYJUVEK或我们任何获得监管批准的候选产品失去批准。
•即使我们已经获得了FDA对VYJUVEK的批准，即使我们的候选产品获得并保持了FDA的批准，我们也可能永远不会在美国以外的地方获得批准，这将限制我们的市场机会并对我们的业务产生不利影响。
•延迟获得生产我们的候选产品所需的工艺和设施的监管批准或我们制造过程中的中断可能会扰乱我们的VYJUVEK生产，或者延迟或中断我们关于候选产品的开发和商业化努力。
•虽然我们已经为VYJUVEK和我们的候选产品建立了自己的制造设施，但我们也可能利用第三方来进行我们的产品制造或其组件。因此，我们面临着这些第三方可能无法令人满意的表现的风险。
•我们制造过程中的任何污染、原材料短缺或我们的任何主要供应商未能交付必要的组件都可能导致我们生产VYJUVEK用于商业供应或任何用于临床开发的产品的能力延迟。
•作为一家商业公司，我们的经验有限，VYJUVEK或任何未来获批产品的销售、营销和分销可能会不成功或不如预期成功。
•如果我们无法维持与第三方的协议，将VYJUVEK分销给美国的患者，我们的运营和业务结果可能会受到不利影响。
•如果我们无法扩大我们的医疗事务、营销、市场准入、销售和分销能力，或与第三方合作营销和销售我们获得营销批准的候选产品，我们可能无法产生足够的产品收入。
•如果VYJUVEK或我们的候选产品的市场机会比我们认为的要小，我们的产品收入可能会受到不利影响，我们的业务可能会受到影响。
•政府价格控制或定价法规的其他变化可能会限制我们对VYJUVEK和我们的候选产品（如果获得批准）的收费金额，这将对我们的收入和经营业绩产生不利影响。
•新批准产品的保险范围和报销情况不确定。未能获得或维持足够的覆盖面和报销VYJUVEK或我们的候选产品，如果批准，可能会限制我们的能力，营销这些产品，并降低我们的能力，以创造产品收入。
•如果我们无法为VYJUVEK、我们目前的候选产品和我们可能开发的任何未来候选产品和/或我们的载体平台获得并保持足够的美国和外国专利保护，或者如果获得的专利保护范围不够广泛，我们的竞争对手可能会开发和商业化与我们相似或相同的产品和技术，以及我们成功商业化VYJUVEK的能力，我们目前的候选产品、我们可能开发的任何未来候选产品以及我们的平台技术都可能受到不利影响。
•第三方可能会提起法律诉讼，指控我们侵犯了他们的知识产权，其结果将是不确定的，并可能对我们的业务成功产生实质性的不利影响。
•知识产权和监管排他性权利不一定能解决所有潜在威胁。
•与我们的财务状况和需要额外资本有关的风险。
•我们的首席执行官和董事会主席以及我们的创始人、研发总裁和董事将有能力对提交给股东批准的所有事项产生重大影响。
项目1.业务
概述
我们是一家完全整合的商业化生物技术公司，专注于基因药物的发现、开发和商业化，以治疗高度未满足医疗需求的疾病。我们的第一个商业产品，VYJUVEK®，于2023年5月19日获得FDA批准用于治疗DEB，随后我们开始了美国商业上市。VYJUVEK是FDA批准用于治疗DEB的第一种药物。
使用我们基于工程HSV-1的专利基因治疗技术平台，我们创建了有效将治疗性转基因递送到多个器官系统中感兴趣的细胞的载体。然后，细胞自身的机制转录并翻译编码的效应物以治疗或预防疾病。我们在医疗保健专业人员的办公室或在患者家中由医疗保健专业人员制定非侵入性或微创给药途径的载体。我们的目标是开发易于使用的药物，以显着改善患有罕见和严重疾病的患者的生活。我们的创新技术平台由一个经FDA检查的商业规模现行药品生产质量管理规范（“CGMP”）生产设施和第二个已完成且合格的商业规模CGMP设施支持，以支持未来的扩张。
我们的开发管道包括针对罕见和严重疾病的多个临床阶段项目，我们正在投资研发，以推进和发展这一管道。我们拥有开发、生产和商业化我们的FDA批准产品和我们在世界各地的管道候选产品的独家权利。
虽然我们的重点是开发基因疗法，以治疗患有严重、危及生命或罕见疾病的患者，但我们也在评估我们的平台在解决更普遍和/或非遗传性疾病方面的潜力。为此，我们于2019年4月成立了Jeune Aesthetics，Inc.。（“Jeune Aesthetics”）进行美容皮肤状况的临床前及临床研究。
我们的可逆转基因治疗平台
我们相信，HSV-1病毒的某些固有特征，加上我们对病毒骨架进行的修饰，为我们专有的基因治疗平台提供了优于其他病毒和非病毒载体平台的特定优势，并代表了产生高度分化和潜在的一流或最佳遗传药物组合的机会。我们的基因治疗技术平台的优势包括：
•重复管理：许多病毒载体平台的主要挑战之一是宿主免疫系统可能识别 它们作为外来物质并启动强大的免疫反应，导致毒性和病毒的快速清除。众所周知，野生型HSV-1通过潜伏并躲避免疫系统而持续存在于体内。我们利用了HSV-1的天然能力来逃避宿主介导的免疫原性，同时去除了加剧宿主免疫的特定病毒成分，从而使我们的病毒载体更安全，可以根据需要重复给药，以实现持久的效果。我们载体的免疫规避特性还使我们能够治疗可能具有HSV-1基线抗体的患者，确保之前接触野生型病毒不会限制接受VYJUVEK或我们的候选产品治疗的患者数量。
•非整合性：进入细胞后，HSV-1载体在细胞核中作为一个异体单位持续存在，这意味着它仍然 在物理上与宿主细胞染色体分离。目前用于基因治疗开发的某些其他病毒载体，如慢病毒和逆转录病毒载体，整合到宿主细胞DNA中以实现基因表达。整合到宿主细胞DNA中会带来破坏宿主基因的风险。相反，非整合载体，如我们的基于HSV-1的载体，不会携带同样的风险来扰乱宿主细胞基因的表达。
•有效载荷能力：HSV-1是一种大病毒，DNA大小约为150千碱基。我们已经进行了战略性的删除 在这个基因组中移除关键的“即刻早期”或IE基因。这些IE基因是大多数下游基因表达所必需的，这些下游基因允许HSV-1病毒复制并摧毁宿主细胞。这些IE基因的缺失抑制了大多数病毒蛋白的表达，使由此产生的病毒载体复制不足且无毒。这些缺失还使载体能够轻松容纳35KB或更大的有效负载，而不会对产量或效价产生任何重大影响。在VYJUVEK，我们成功地插入了两个完整的~9KB人类的功能拷贝COL7A1吉恩。相比之下，大多数其他载体的包装容量在~10KB或以下，这限制了它们运送大型转基因的能力。此外，我们相信，我们的病毒载体的高有效载荷能力将使我们能够插入多个和/或组合的基因或效应器，从而能够治疗非单基因疾病。
•高转导效率：转导效率低仍然是大多数载体直接传递的主要障碍 尤其是在皮肤和肺部的上皮细胞中。HSV-1对上皮细胞具有天然的亲和力或趋向性。因此，我们相信我们的载体比其他载体更有效地穿透和传递其有效载荷，
在基于细胞的研究中，导致转导效率或细胞渗透率高达95%。我们载体的更大有效载荷能力和实现的高转导效率使我们能够将完整的基因(或多个基因)直接传递到任何患者的组织中，以获得现成的，体内无需额外操作即可实现基因表达。
•直接送货：我们设计的HSV-1载体允许非侵入性或微创的局部基因传递。的优势 直接交付是指我们的产品可以在医生办公室或患者家中使用，不需要住院，也不需要昂贵、侵入性和耗时的程序或复杂的医疗团队。对患者进行基因治疗可以最大限度地减少患者的旅行，并绕过其他基因治疗方法典型的前期后勤负担。
•稳定性：HSV-1非常稳定，对物理剪切、溶剂和酶的降解具有抗性，便于纯化 和灵活性，最终制定我们的候选产品。我们的载体在冷冻条件下长期储存稳定，在冷藏条件下短期储存和运输稳定，此外在几个冻融循环中稳定。这有助于我们将VYJUVEK和我们的候选产品从宾夕法尼亚州的制造工厂运往全球。
•可复制和可扩展的制造病毒载体的成功生产包括两个步骤：（i）“上游”过程， 其产生大量病毒收获物;和（ii）“下游”过程，其涉及临床产品的纯化和浓缩。两种工艺的成功和可重复执行对于商业生产至关重要。我们的科学团队在HSV工程和纯化方面的数十年经验和专业知识使我们能够成功优化我们的工程HSV-1载体生产工艺，并开发内部化学，制造和控制（“CMC”）能力。
•根据现有监管先例首次批准平台构建：首个FDA和欧洲药品管理局（“EMA”）批准的溶瘤病毒产品， 伊姆利吉奇®由安进公司，用于治疗黑色素瘤，皮肤癌，是基于基因工程HSV-1病毒。由于该产品还采用HSV-1骨架进行慢性给药，因此它为批准基于HSV-1的慢性基因治疗创造了监管先例。现在，随着FDA批准我们的第一个平台产品VYJUVEK，我们专有的基于HSV-1的平台的监管先例也已经建立，监管机构对HSV-1和我们的平台的熟悉程度继续增长。
我们的创新平台的上述优势以及与局部、注射和吸入给药制剂的兼容性使其成为治疗皮肤、肺部和眼部疾病和病症的理想选择。
我们的FDA批准产品和管道
下表总结了截至本年度报告日期，FDA批准的产品VYJUVEK以及处于临床和临床前开发各个阶段的候选产品的信息：
我们的FDA批准的商业产品
VYJUVEK（beremagene geperpavec-svdt，或B-VEC;在美国以外称为B-VEC）
疾病背景
DEB是一种罕见而严重的单基因皮肤病。DEB影响皮肤和粘膜组织，是由一个或多个基因突变引起的， COL7A1，其负责形成蛋白质VII型胶原（“C 0 L 7”）。 COL 7形成将真皮（皮肤的内层）结合到表皮（皮肤的外层）的锚定原纤维。在DEB患者中， COL7A1会导致这些锚定纤维的丢失或功能障碍，导致极脆弱的皮肤，因轻微摩擦或创伤而起泡和撕裂。那些出生时患有DEB的人有时被称为“蝴蝶孩子”，因为他们的皮肤被比作像蝴蝶翅膀一样脆弱。DEB患者一生中可能遭受开放性伤口、皮肤感染、手指和脚趾融合、导致严重视力丧失的眼部并发症和胃肠道问题，并最终可能发展为鳞状细胞癌，这是一种潜在的致命疾病。我们认为，目前美国约有3000名DEB患者，全球约有9000名。在VYJUVEK获得批准之前，对DEB患者的护理标准仅限于寻求缓解DEB一些症状但不会对疾病结果产生重大影响的姑息措施。
B-VEC
B-VEC是一种可编辑的现成基因疗法，旨在提供两个副本的COL7A1基因，当局部使用时，直接涂在开放的伤口上。与以前的治疗标准不同，B-VEC在分子水平上治疗DEB，为患者的皮肤细胞提供模板，使其产生正常的COL7蛋白，从而解决基本的致病机制。B-VEC是专门设计的，便于医疗保健专业人员在医生办公室或患者家中进行管理。B-VEC于2023年5月获得FDA批准，在美国以VYJUVEK的名称销售。
我们相信我们治疗DEB的方法与姑息治疗方法是积极的区别，后者不解决DEB的潜在遗传原因，也不影响伤口闭合的持久性，以及其他已知的采用自体方法开发纠正治疗方法的努力。自体治疗使用患者自己的组织和细胞来制造个性化治疗。这种疗法往往昂贵、侵入性强、使用起来费时费力，而且需要大量的病人出行、延长住院时间、高度复杂的医疗团队和程序。
商业发射
2023年第二季度，我们在美国推出了VYJUVEK，这是FDA批准的第一种治疗DEB的药物，也是全球第一种也是唯一一种治疗DEB的纠正疗法。我们估计，在美国大约有3,000名患者患有DEB，其中1,200人是在发布时通过我们的商业野战部队进行的索赔分析和发布前的患者识别活动确定的。自我们于2023年第二季度在美国商业推出VYJUVEK以来，我们已经报告了5070万美元的产品净收入。
在FDA批准VYJUVEK之前，商业准备工作已经进行了两年多。在美国，在FDA批准和VYJUVEK启动之前，作为我们疾病意识计划的一部分，我们的医学联络人一直在与卫生保健专业人员(“HCP”)互动，并就DEB和基因检测在确保准确诊断方面的重要性进行教育。我们还内置了Krystore ConnectTM，我们的美国内部患者服务呼叫中心配备了Krystore员工，该中心是在FDA批准后推出的，旨在帮助有兴趣访问VYJUVEK的患者、护理人员和HCP。此外，我们聘请、培训和部署了商业现场团队，对DEB进行教育，并为VYJUVEK的启动做准备。我们的野战部队自启动以来已经全面部署，覆盖了卓越中心和治疗DEB患者的社区医生。
我们的市场准入团队已经成功地从覆盖美国93%以上的商业和医疗补助生命的计划中获得了积极的政策或覆盖决定，包括从所有主要的商业国家健康计划和几个地区性健康计划中确定的积极的覆盖范围。2024年1月，我们宣布美国联邦医疗保险和医疗补助服务中心(“CMS”)已为VYJUVEK分配了永久的、特定于产品的J代码(J3401)，从2024年1月1日起生效。
VYJUVEK在美国通过专业药房供应商和专业分销商组成的有限网络进行分销，专业药房供应商在患者家中管理药物，专业分销商在护理现场向患者分发VYJUVEK以供管理。
欧洲和日本正在进行准备和基础设施建设，以支持克里斯特尔在这些地区的直接商业发射，预计到2025年。我们还在欧洲启动了一项命名患者计划，为VYJUVEK提供初始访问权限。在德国、法国、意大利、西班牙、英国和日本以外，我们的战略是与当地经销商达成分销安排，使VYJUVEK商业化。
监管地位
2023年5月19日，FDA批准了VYJUVEK，这是有史以来第一种可再编辑的基因疗法，用于治疗六个月或以上患有DEB的患者。FDA不要求临床上市后承诺或风险评估和缓解策略计划。在获得批准后，FDA发布了罕见的儿科疾病优先审查凭证(PRV)，该凭证将优先审查授予随后的药物申请，否则将没有资格进行优先审查。我们在2023年第三季度以1亿美元的价格出售了这款PRV。
FDA此前曾授予B-VEC孤儿药物称号(“ODD”)、快速通道称号、罕见儿科称号，并授予B-VEC治疗DEB的再生医学高级疗法。
2023年9月，我们收到了EMA儿科委员会关于治疗DEB的B-VEC儿科调查计划的积极意见。基于这一积极的观点，我们预计在欧盟市场批准后的十年欧盟市场独家经营权之外，我们还有资格在欧盟(EU)再获得两年的营销独家经营权。欧洲监管当局还批准了B-VEC孤儿称号和B-VEC治疗DEB的优先药物资格。
2023年10月，我们向EMA提交了B-VEC的营销授权申请(MAA)，用于治疗出生时就患有DEB的患者。2023年11月，我们接到通知，MAA已经通过验证，目前正在接受人用药品委员会的审查。我们目前预计EMA将在2024年下半年就我们的MAA做出决定。
2023年12月，日本厚生劳动省授予B-VEC治疗DEB的特殊地位，这一称号为孤儿药物开发提供了具体好处，包括优先审查申请、延长注册有效期和降低开发成本。我们预计将于2024年下半年向日本药品和医疗器械厅(PMDA)提交我们的日本新药申请，从而在2025年获得潜在的授权。
临床发展
我们于2018年5月在斯坦福大学启动了B-VEC局部配方的第一阶段测试，并于2018年10月宣布了这项针对两名患者的临床研究的中期阳性结果。试验的第二阶段于2018年12月在斯坦福大学开始，我们于2019年6月24日宣布了这项临床研究的积极中期结果。2022年3月，外用B-VEC治疗DEB的1/2期完整研究结果发表在自然医学。
我们于2020年7月启动了关键的第三阶段试验(GEM-3试验)。外用B-VEC治疗DEB的GEM-3试验是一项随机、双盲、患者内安慰剂对照的多中心研究，旨在评估B-VEC治疗隐性和显性DEB患者的有效性和安全性。这项试验招募了31名患有DEB的参与者，他们在同意时年龄在6个月或以上。在每个患者中，研究人员确定了一对初级伤口；一个伤口被随机分配，接受每周一次的B-VEC局部应用，另一个接受安慰剂治疗。这些原发创面每周治疗一次，持续六个月，直到伤口闭合。如果在研究期间的任何时候伤口再次打开，每周继续给药，直到闭合。每个伤口的剂量取决于伤口的大小。根据临床前和临床安全性数据定义了每名患者每周的最大向量剂量。如果根据一次创面的剂量没有达到每个患者的最大剂量，研究调查人员和患者有机会选择额外的“二次”创面，在这些创面上应用剩余的每周剂量。我们在2021年11月宣布了GEM-3试验的积极结果，并在2022年12月公布了GEM-3试验的全部结果《新英格兰医学杂志》。
在GEM-3试验完成后，我们启动了一项开放式标签扩展研究(“OLE”)，为完成研究GEM-3的参与者(“过渡参与者”)提供B-VEC治疗的扩展，并为新登记的患有DEB的参与者(“幼稚参与者”)提供B-VEC治疗。OLE是一项多中心、开放标签的B-VEC用于DEB伤口局部治疗的研究。这项研究在美国的五个地点总共招募了47名参与者，其中包括24名翻滚参与者和23名天真参与者。2022年4月，根据FDA的反馈，我们宣布，参加OLE研究的患者将可以选择在家中由医疗保健专业人员给药。主要的研究目标是评估在更广泛的患者群体中使用B-VEC延长剂量的安全性和耐受性。还评估了各种生活质量和参与者满意度指标。OLE研究于2023年第三季度完成，安全性概况继续支持B-VEC的总体益处-风险，没有发现延长B-VEC剂量持续时间的新的安全问题。我们预计将在即将召开的科学会议或科学出版物上公布详细的研究数据。
2023年7月，日本的PMDA正式接受了我们对日本患者B-VEC的OLE研究(“日本OLE”)。在被接受之后，我们发起了日本OLE研究并完成了研究注册。共有5名日本DEB患者入选。这项研究的详细内容可在jrct.niph.go.jp上找到，JRCT ID为jRCT2053230075。没什么
包括在本网站上的信息应被视为已通过引用并入本10-K表格年度报告中。我们预计在2024年完成这项研究。
我们的渠道计划
眼科
眼科B-VEC治疗DEB的眼部并发症
疾病背景
DEB是一种罕见而严重的单基因水泡病，不仅影响皮肤，还影响黏膜组织，依赖COL7锚定纤维来维持上皮衬里的完整性。这包括眼睛，在那里COL7锚定角膜上皮。对于相当比例的DEB患者来说，COL7A1导致这些锚定纤维的丢失或功能障碍，导致眼部并发症，如角膜侵蚀、擦伤、起泡和结疤，从而导致进行性视力丧失。
超过50%的隐性DEB患者被认为患有眼部并发症。相应地，我们认为美国有超过750名患者和全球超过2,000名患者受到影响。疾病管理从支持性护理和伤口管理到切除疤痕组织的外科干预，应有尽有。目前还没有纠正或FDA批准的治疗方法。
眼科B-VEC
眼科B-VEC是一种B-VEC的可编辑眼药水配方，旨在提供两个副本COL7A1转基因到患者眼睛的上皮细胞以产生COL7蛋白。与VYJUVEK一样，眼部B-VEC治疗的目标是在分子水平上局部治疗疾病，方法是为患者的眼睛上皮细胞提供模板，使其产生正常的COL7蛋白，从而解决基本的致病机制。在临床前研究中，在小鼠角膜损伤模型中，单次和重复局部应用B-VEC导致局部COL7A1在组织学上没有发现不良反应。
眼科B-VEC已根据同情使用协议局部应用于一名DEB患者的眼睛。这一富有同情心的用例的临床观察发表在《新英格兰医学杂志》在2024年2月。患者出现继发于DEB的严重瘢痕性结膜炎。手术切除右眼血管疙瘩后行右眼粘连松解术，并定期将B-VEC滴眼液直接滴入眼睛(5×109Pfu/m L)加入术后常规护理，前两周每周三次，然后每周一次。一旦角膜上皮愈合，B-VEC的应用频率进一步减少到每月一次。B-VEC耐受性良好，未发现与药物有关的不良反应。术后3个月角膜完全愈合，术后8个月视力由手活动提高到20/25。
2024年2月，FDA同意了我们提议的在大约10名患者中进行的单臂开放标签研究，以使B-VEC眼药水能够批准用于治疗DEB继发的眼部并发症。我们计划在2024年下半年启动这项研究。
呼吸性
治疗囊性纤维化的KB407(“CF”)
疾病背景
Cf是美国最常见的遗传性疾病，由囊性纤维化跨膜传导调节因子突变引起。CFTR“)基因。分泌性呼吸道上皮细胞缺乏功能性CFTR蛋白，导致氯离子、碳酸氢盐和硫氰酸盐分泌缺陷，再加上Na+吸收和粘液产生增加，导致呼吸道表面液体脱水和酸化。慢性阻塞性肺疾病的特点是反复发生胸部感染，呼吸道分泌物增加，最终导致呼吸衰竭。虽然CF由影响上、下呼吸道、胃肠道和生殖道以及内分泌系统的多器官病理组成，但CF的发病率和死亡率的主要原因是进行性肺破坏。
根据美国囊性纤维化基金会(CFF)的数据，2022年美国囊性纤维化患者的死亡年龄中值为36.6岁。目前批准的CFTR调节疗法仅限于具有特定基因突变的患者，对于大约10%-15%的具有不服从当前批准的CFTR小分子“调节剂”的基因突变的CF患者来说，有一个重大的未得到满足的医疗需求。CFF估计，美国有近40,000名儿童和成人患有CF，94个国家估计有105,000人被诊断为CF。所有种族和民族的人都受到这种令人衰弱的疾病的影响。
KB407
KB407是一种可编辑的现成基因疗法，旨在提供两个全长拷贝CFTR通过吸入(雾化)给药直接转基因到呼吸道上皮细胞。KB407通过诱导全长、正常CFTR蛋白在肺中的表达，有可能恢复流入和流出肺细胞的离子和水，以纠正患者的肺部表现，而不考虑他们潜在的基因突变。到目前为止的临床前工作表明，KB407成功地转导了患者来源的上皮细胞，并在体外在2D和3D器官型系统中传递功能性CFTR，并且可以修改为非侵入性吸入给药体内通过在小动物模型中使用临床相关的雾化器，成功地将药物输送到肺部，表明了这一点。在非人灵长类动物身上也观察到了成功的分娩和在整个肺中的分布。
FDA和EMA分别授予KB407 ORD和Orphan治疗囊性纤维化的称号，FDA授予KB407治疗囊性纤维化的稀有儿科称号。
KB407的临床研究进展
2023年7月，我们宣布，在我们评估KB407的第一阶段珊瑚-1研究中，我们已经给第一名患者开出了剂量，通过雾化器给药，用于治疗CF患者。COALL-1研究是一项KB407在CF患者中的多中心剂量递增试验，无论他们的潜在基因如何。2023年第四季度，我们完成了珊瑚-1研究的第一个队列，没有严重或严重的不良事件，2024年1月，我们开始了三个队列中的第二个队列的剂量。第一阶段研究的详细信息可在www.Clinicaltrials.gov上找到，NCT识别符为NCT05504837。本网站上的任何内容不得视为通过引用而纳入本Form 10-K年度报告。
KB408治疗α-1抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)
疾病背景
AATD是一种由突变导致α-1-抗胰蛋白酶(“AAT”)蛋白水平降低和/或功能降低所引起的遗传疾病。AATD肺部疾病是肺中功能蛋白减少或缺失的结果，原因是转运受损和患者血浆中的低浓度。低水平的AAT可导致危及生命的进行性肺功能障碍和严重的呼吸功能不全，表现为慢性阻塞性肺疾病和全腺性肺气肿。在AATD患者中观察到的肺变性源于中性粒细胞弹性蛋白酶(NE)活性的增强，从而导致弹性蛋白、胶原和纤维连接蛋白的过度降解。功能性AAT缺乏适当的NE失活最终会导致肺组织破坏、呼吸道阻塞和炎症状态的增加，从而损害器官的完整性，并导致对侮辱的不充分反应，包括低效的肺部细菌清除。
我们估计，美国有超过6万名患者，全球有超过25万名患者患有严重的AATD。目前，许多AATD患者接受“强化治疗”，包括每周静脉输注血浆纯化的AAT或重组AAT。这种疗法需要每周进行繁重的静脉注射，而且经常包括与使用血液衍生产品有关的血液传播病原体的风险。
KB408
KB408是我们专利载体的吸入(雾化)配方，旨在提供两个副本SERPINA1编码功能性全长人类AAT蛋白的转基因，用于治疗AATD。临床前研究表明，KB408成功地转导了患者来源的肺上皮细胞体外培养，导致全长人AAT蛋白的产生和分泌，能够不可逆地结合其同源靶NE。在小动物模型中，吸入KB408 24小时和48小时后采集的肺组织活检、血清和支气管肺泡灌洗液的分析显示，分泌全长AAT蛋白，没有明显或全身毒性的证据。
2023年9月，FDA批准KB408多用于治疗AATD。
KB408的临床研究进展
2023年9月，我们宣布FDA已经接受了我们的研究新药(IND)申请，在治疗AATD患者的临床试验中评估通过雾化器提供的KB408。2024年2月，该公司为KB408第一阶段蛇纹石-1试验中的第一名患者服用了治疗阿尔法-1抗胰蛋白酶缺乏症的药物。蛇纹碱-1是一项在具有Pi*ZZ基因的AATD成人患者中进行的1期开放标签、单剂递增研究。KB408的三个计划剂量水平将在多达12名患者中进行评估，以评估KB408的安全性、耐受性和机制证明。随着剂量的增加，第1组和第2组将主要集中在安全性上，第3组将通过支气管镜检查在最高剂量下评估肺部的药效学活性。该公司正在与阿尔法-1基金会及其治疗开发网络就蛇形-1研究密切合作，并打算在2024年下半年公布该研究的中期数据。有关第一阶段研究的详细信息，请访问NCT的www.Clinicaltrials.gov。
标识：NCT06049082。本网站上的任何内容不得视为通过引用而纳入本Form 10-K年度报告。
肿瘤学
实体瘤用KB707
疾病背景
癌症是一种进行性疾病，通常是致命的，缺乏适当的治疗选择。尽管最近取得了进展，但局部晚期或转移性实体肿瘤的治疗仍然特别困难，长期结果很差。标准的护理治疗很少是治愈的，治疗效果是暂时的，大多数局部晚期或转移性实体肿瘤患者要么没有资格，要么最终会耗尽现有的治疗方法。许多现有的治疗方法也是剧毒的，患者的耐受性很差。
癌症给世界各地的患者带来了沉重的负担。世界卫生组织将癌症列为全球主要死亡原因，并估计2020年有近1000万人死于癌症。其中，估计有500万人死于肺癌、结肠癌和直肠、肝脏、胃和乳房的实体肿瘤。实体肿瘤同样给美国的患者带来了沉重的负担，美国国家癌症研究所估计，到2023年，将有超过30万名患者死于肺癌、结肠癌和直肠癌、胰腺、乳腺癌、前列腺癌、肝脏和胆管以及皮肤癌的黑色素瘤。
KB707
KB707是一种可治疗的免疫疗法，旨在将编码人类白细胞介素2(IL-2)和白细胞介素12(IL-12)的基因输送到肿瘤微环境中，并促进全身免疫介导的肿瘤清除。KB707的两种制剂正在开发中，一种是用于经皮注射的溶液制剂，另一种是用于肺部给药的吸入(雾化)制剂。IL-2和IL-12是分泌的细胞因子，具有促进人体细胞免疫的互补功能。IL-2和IL-12都被证明在临床前或临床模型中都能诱导抗肿瘤免疫反应，并因其在癌症免疫治疗中的潜力而被广泛研究。尽管有可喜的疗效迹象，但事实证明，很难有效地利用IL-2和IL-12来实现治疗效果，因为全身给药往往耐受性差，而且这些细胞因子的固有半衰期很短，需要高剂量水平和极其频繁的剂量间隔。KB707利用该公司的HSV-1载体平台--及其在没有活跃复制和最小细胞毒性的情况下高效地提供持久DNA有效载荷的能力--在肿瘤微环境中促进局部和持续的细胞因子表达，并最大限度地发挥IL-2和IL-12的治疗窗口和益处。
在临床前研究中，KB707已被证明能有效地转导哺乳动物细胞体外培养皮内注射后，可使小鼠皮肤分泌具有生物活性的IL-2和IL-12，并促使局部持久的细胞因子表达。此外，在严格的、检查点抑制物难治的“冷”同基因小鼠模型中，基于HSV-1载体的小鼠等价物白介素2和IL12在B16F10黑色素瘤模型中，通过单侧和双侧黑色素瘤模型的瘤内注射，以及在转移性K7M2骨肉瘤模型中的气管内注射，获得了强大的抗肿瘤反应和生存期改善，两种模型都有保护肿瘤免受肿瘤再攻击的证据，表明适应性免疫延长。
2023年7月，FDA批准KB707瘤内快速追踪治疗抗程序性细胞死亡蛋白-1(PD-1)复发/难治性局部进展性或转移性黑色素瘤。2024年2月，FDA还批准吸入型KB707快速通道指定用于治疗复发或对标准护理治疗无效的实体肿瘤肺转移患者。
KB707的临床研究进展
2023年7月，我们宣布FDA已经接受了我们的IND申请，在治疗局部晚期或转移性实体瘤患者的临床试验中评估肿瘤内KB707。这项名为OPAL-1的研究是一项开放标签、多中心、单一疗法、剂量递增和扩展的第一阶段研究，纳入患有局部晚期或转移性实体肿瘤的患者，这些患者复发或对标准治疗无效，至少有一个可测量和可注射的肿瘤可通过经皮途径进入。本研究的主要目的是评价KB707的安全性和耐受性。疗效还将通过包括总应答率、无进展存活率和总存活率在内的多项指标进行评估，KB707单一疗法的免疫效果将在肿瘤组织、淋巴结和血液中进行评估。Opal-1中的第一名患者于2023年10月接受治疗，招募工作正在进行中。Opal-1研究的详细信息可在www.Clinicaltrials.gov上找到，NCT识别符为NCT05970497。本网站上的任何内容不得视为通过引用而纳入本Form 10-K年度报告。
2024年1月，FDA接受了对我们IND申请的修正案，以评估吸入KB707治疗局部晚期或转移性肺部实体瘤患者的临床试验。我们计划在2024年上半年启动这项开放标签、多中心、单一疗法、剂量递增和扩展的第一阶段研究-蓝晶石-1。蓝晶石-1的详细资料
这项研究可以在www.Clinicaltrials.gov上找到，NCT识别符为NCT06228326。本网站上的任何内容不得视为通过引用而纳入本Form 10-K年度报告。
皮肤病学
KB105治疗TGM1缺陷型常染色体隐性遗传性鱼鳞病
疾病背景
ARCI是一种终生、严重的单基因皮肤病。虽然许多基因突变与ARCI的发展有关，但ARCI最常见的原因是人类的一种失活突变TGM1编码转谷氨酰胺酶-1(TGM1)的基因，这是一种对皮肤屏障的正确形成至关重要的蛋白质。基因突变TGM1基因，以及随后对表皮屏障的破坏，导致明显脱水，经表皮暴露于有害毒素和表面微生物，并极大地增加感染的风险。谷氨酰胺转氨酶-1缺乏症与新生儿期死亡率增加有关，并对生活质量有显著影响。
患有急性心肌梗死的患者通常会出现终生明显的板状皮肤鳞屑，通常是深色的，可以覆盖全身。这些患者经常由于眼睑向外翻(外翻)、嘴唇向外翻(外翻)、关节和鼻软骨畸形(发育不良)、疤痕脱发(尤其是头皮边缘)以及手掌和脚底皮肤增厚(掌底角化病)而导致内眼睑表面裸露。ARCI患者经历的其他并发症包括败血症、由于皮肤屏障功能受损而导致的液体和电解质失衡，以及无法茁壮成长，特别是在新生儿期和婴儿期。严重的耐热性和指甲营养不良也经常被观察到。目前还没有针对这种疾病的分子矫正的治疗方法。我们估计在美国和欧洲大约有2,000到6,000名患者患有TGM1缺乏的ARCI。
KB105
KB105是一种可编辑的现成基因疗法，旨在提供两份TGM1基因，当局部使用时，直接涂在病人的脱皮皮肤上。在给药部位直接补充TGM1蛋白的目的是局部纠正和表型改善。与B-VEC一样，KB105的设计便于医生办公室或可能在患者家中的医疗专业人员进行管理。
FDA和EMA分别授予了治疗TGM1-ARCI的KB105奇数和孤儿称号，FDA授予了治疗TGM1-ARCI的KB105快速通道称号和罕见儿科称号。
KB105的临床研究进展
2019年9月，我们在TGM1-ARCI患者中启动了1/2期试验。2020年5月，纳入成年患者的研究第一阶段的初步临床数据在皮肤病研究性学会(SID)会议上公布。2020年8月，我们启动了KB105临床试验第二阶段的第二阶段，用于治疗急性心肌梗死。我们招募了一名患者，其中四个长方形的100cm2(4英寸x 4英寸)皮肤区域被选为靶区(TA)。每个治疗区域被分配接受4.0x10的重复剂量9PFU(n=2个治疗区)或1.0x1010PFU(n=2个治疗区)。每个区域在第1天和第3天给药，之后每隔3天(n=2个治疗区)或每6天(n=2个治疗区)继续给药，直到第30天。在KB105应用前和应用后的时间点，使用5分IGA量表(0=清晰；1=几乎清楚；2=轻度；3=中度；4=非常严重)对治疗区域进行临床评估。2021年7月，我们公布了初步的二期数据。
KB105的重复局部剂量耐受性良好，没有报告与药物相关的不良反应。在任何时间点都没有检测到媒介脱落或系统性病毒暴露。在每个治疗区域都观察到了免疫球蛋白A评分的改善，在接受最高剂量的TA3和TA4中观察到的效果最大；在第27天，调查者给出的免疫球蛋白评分为2，与每个区域的基线评分4相比有所改善。在其他时间点和接受最低剂量的治疗区域观察到了可变的1点改善。正如在试验的第一阶段，观察到TGM1的周转是可变的，但相对较快，观察到的免疫球蛋白A的改善并没有持续到第60天。
我们计划在2024年晚些时候恢复参加这项试验的第二阶段。
治疗Netherton综合征的KB104
疾病背景
Netherton综合征是一种衰弱的单基因常染色体隐性皮肤病。这种疾病是由于基因突变引起的Spink5导致其编码的丝氨酸蛋白酶抑制物Kazal-type 5(“SPINK5”)失去活性，也称为淋巴上皮型Kazal相关抑制物。在健康人中，SPINK5是一种丝氨酸蛋白酶抑制剂
它在皮肤的最外层表达，在丝氨酸蛋白酶的调节中起着关键作用，丝氨酸蛋白水解胞外蛋白将角质细胞聚集在一起。在患有Netherton综合征的患者中，SPINK5对这些丝氨酸蛋白酶的抑制作用被取消，这是由于潜在的Spink5吉恩。因此，皮肤中过度激活的丝氨酸蛋白酶会导致不受控制的脱皮，导致皮肤屏障的缺陷。
在婴儿中，严重的Netherton综合征可能与发育不良、继发于过量液体丢失的高钠脱水、生长迟缓、身材矮小和反复感染有关。Netherton综合征的临床特征是先天性鱼鳞状红皮病、毛干缺陷、反复感染和皮肤屏障缺陷。易患过敏、哮喘和湿疹也是Netherton综合征的特征。最终，那些患有Netherton综合征的人通常会经历慢性皮肤炎症、严重脱水和发育迟缓。
全世界大约有3.8万名Netherton综合征患者，全球每年约有700例新病例。目前还没有批准的治疗Netherton综合征的方法。现有的治疗方法仅限于姑息治疗，包括局部保湿、修复配方和类固醇。
KB104
KB104是一种可编辑的现成基因疗法，旨在提供两个副本的Spink5局部使用时，基因对相关皮肤细胞的作用。通过直接用功能性SPINK5补充皮肤，治疗的目的是局部纠正脱皮，改善皮肤的屏障功能。在临床前测试中，一个适当定位的人类Spink5小鼠局部应用KB104 48小时后检测到基因，且无毒性。KB104介导的人SPINK5在转录物和蛋白质水平上表达于正确的皮肤组织层。
FDA已批准KB104罕见的儿科指定用于治疗Netherton综合征。
我们计划向FDA提交IND申请，并在KB105第二阶段研究启动后，启动KB104治疗Netherton综合征的临床试验。
美学
虽然我们的重点是开发基因疗法来治疗患有严重、危及生命或罕见疾病的患者，但他们的医疗需求尚未得到满足，我们也在评估我们的平台解决更普遍和/或非遗传性疾病的潜力。为此，我们于2019年4月成立了全资子公司Jeune Aesthetics，以进行美容皮肤状况的临床前和临床研究。
KB301美容护肤品
背景
皮肤主要由富含胶原的结缔组织组成，真皮胶原主要由1型和3型胶原纤维组成，占人体皮肤的90%(干重)以上。皮肤衰老的特征在很大程度上是由于异常的胶原平衡，包括胶原生物合成减少，胶原纤维碎裂增加，以及真皮胶原的进行性丢失，最终导致胶原蛋白净缺乏，这两者都是固有的(例如：，时间的推移，遗传学)和外在的(例如：、长期光照、污染)压力。
面部注射剂，包括透明质酸、A型肉毒杆菌毒素、胶原蛋白、聚合物填充物和钙羟基磷灰石微粒，旨在纠正面部明显的缺陷(例如：细纹、浅皱纹和更深的皱纹)，用于美容和治疗适应症。全球美容注射市场在2022年价值85亿美元，预计到2030年将增长到138亿美元。美国仍然是最大的市场，但新兴市场的增长率很高。增长的驱动力是医疗温泉和美容吧服务的扩大，以及消费者购买力的增长，特别是在新兴市场。消费者对健康、美容和健康衰老的态度发生变化，提高了人们对美学的认识和接受程度，产生了包括男性和千禧一代在内的新患者群体的需求。
KB301
KB301利用了我们将感兴趣的基因输送到皮肤的临床经验，旨在通过皮内注射时输送编码III型胶原的基因来刺激皮肤的生物嫩化。我们相信，我们通过真皮内应用KB301直接表达全长人类III型胶原的方法提供了一种独特而直接的方法来恢复胶原蛋白的动态平衡，进而重建皮肤中的最佳生理环境，以治疗皱纹或其他老化或受损皮肤的表现。
KB301的临床研究进展
我们于2020年8月启动了一期临床试验，即珍珠-1号试验，用于治疗美容皮肤病。第一阶段剂量范围试验评估成人皮内注射KB301的安全性、耐受性和初步疗效
受试者年龄在18-75岁之间。KB301耐受性良好，我们能够进行活组织检查和机制验证。2021年SID年会上公布了关注安全的第1组的完整结果。
2022年3月，我们宣布了KB301的珍珠-1研究的第二队列的积极概念验证有效性和安全性数据，用于治疗美容皮肤指征。Cohort 2是一项随机、双盲、安慰剂对照的临床试验，评估了KB301在改善下颊和上颊细纹和皮肤纹理以及改善膝盖皮肤厚度方面的安全性和有效性。队列2在两个试验地点招募了27名受试者。双侧治疗区域包括耳后颈部，颧弓下方和上方(下颊和上颊)，以及膝盖周围。受试者被随机2：1接受小剂量KB301或安慰剂在面颊和膝盖上部注射，同时用33G针在选定的治疗区域进行多次微库注射。接受低剂量KB301治疗的受试者以2：1的随机比例接受低剂量KB301、高剂量KB301或安慰剂治疗。四名患者退出了队列2研究-一名受试者在耳朵后面进行了初步的安全性评估，两名受试者因未指明的原因，以及一名受试者在研究期间由于积极和安慰剂之间的面部不平衡。
来自PEARL-1 Cohort 2试验的一部分受试者被登记参加耐久性试验，以寻找效果持续时间，减少安慰剂治疗部位的不均一性，并进行长期安全监测。10名受试者参加了耐久性试验，这是一项开放标签的延伸研究，旨在评估颧弓(下脸颊区域)以下的效果持续时间。耐久性试验招募了在珍珠-1队列2试验期间在一个或两个下脸颊接受高剂量KB301方案的受试者。受试者满意度评分和调查者评估在连续三次访问中每月测量，对应于最后一剂KB301服药后九个月的时间点。此外，在耐久性试验期间，接受安慰剂治疗的受试者下颊服用KB301，以使他们的外表正常化。2022年11月，我们在KB301的珍珠-1研究的队列2中宣布了9个月的效果持久性。
2023年4月，我们启动并治疗了珍珠-1队列3研究中的第一个受试者。PEARL-1 Cohort 3研究是一项开放标签研究，旨在评估不同剂量的KB301在多达20名受试者的静息状态下改善侧眼角线(LCL)的效果。Jeune Aesthetics于2024年1月在PEARE-1 Cohort 4研究中发起并治疗了第一个受试者，这是一项开放标签研究，旨在评估KB301在改善头发动态皱纹方面的作用，受试者多达20人。Cohort 3和Cohort 4的研究正在同时进行，Jeune Aesthetics预计将在2024年上半年宣布这两个队列的结果。在这些队列完成后，Jeune美学公司计划启动KB301的第二阶段研究。第一阶段研究的详细信息可在www.Clinicaltrials.gov上找到，NCT识别符为NCT04540900。本网站上的任何内容不得视为通过引用而纳入本Form 10-K年度报告。
未来的机遇
除了这里指定的项目外，我们还在进行探索性的临床前研究和开发，以扩大基于HSV-1的专有载体平台的潜在应用。研究重点领域包括开发治疗皮肤、肺和眼睛中其他单基因罕见疾病的新候选药物，以及探索治疗其他组织中疾病的新给药途径。我们还相信，红化的能力，以及我们专利载体的大有效载荷能力，将使我们能够传递多个基因和其他效应器，这可能使针对更常见疾病的治疗方法得以开发，这些疾病不一定是遗传缺陷的结果，如KB707。作为额外的概念验证，我们已经生成了一个用于传递抗炎抗体的介质库。此外，我们在特应性皮炎动物模型中评估了这些载体之一，其中证实了载体编码抗体的表达，并观察了疗效。
如果我们能够成功地产生治疗这些更常见疾病的候选产品，我们打算寻求合作联盟，以开发这些疗法并实现潜在的商业化。
制造业
内部CGMP设施
我们已经建立了内部CGMP设施，以实现更好的质量控制，缩短交货期，降低成本，并加强对我们知识产权的控制。我们的第一家工厂ANCORIS是一家商业规模的符合CGMP的制造工厂，正在生产用于商业销售的VYJUVEK。2022年12月，FDA成功完成了对我们ANCORIS设施的审计。
我们的第二个商业规模的CGMP设施，ASTRA，于2023年建成并合格。它是一家最先进的CGMP制造工厂，除了增加大量产能以支持我们不断增长的生产线外，还允许在内部整合原料制备、辅料制造、测试、包装、标签和分销，从而完全整合从原料到患者体验的供应链的所有组件。我们于2020年1月宣布ASTRA破土动工，并于2023年第三季度开始运营生产。
我们的专有制造流程最初是为B-VEC开发的，现在正在我们的平台上使用，它是在内部开发和优化的，涉及上游和下游生产流程
提纯过程。通过移除特定的病毒机械，包括包装蛋白，重组病毒载体在人类细胞中不能被取代或被弱化。然而，要生产重组病毒，必须将这些病毒蛋白重新引入病毒生产过程，以便能够包装病毒载体。在大多数其他病毒载体生产系统中，缺失的病毒蛋白与基本病毒载体质粒一起在一个或多个单独的辅助质粒中提供。然后，在转染剂存在的情况下，将所有的质粒共转染到生产细胞系中，以促进病毒载体的生产和包装。这种方法的困难在于，它需要c规模的制造和每个包装质粒的鉴定，以及对转染方法的优化。即使使用了优化的试剂和方法，病毒载体的产量和滴度也存在显著的批次差异，我们认为这会推高病毒载体制造和放大的成本，并增加制造过程中的失败风险。
我们专有的HSV-1上游生产工艺避免了上述问题。我们的流程需要三个关键组件：
•生产主要病毒种苗(“MVSS”)；
•生产补充母细胞库(“母细胞库”)；以及
•优化了转导参数。
对于VYJUVEK和我们的每个候选产品，我们生成了一个MVSS，它是从表达治疗效应的修改的HSV-1载体的单个纯化克隆放大而来的。MCB是一种补充细胞系，稳定表达HSV-1生长所需的HSV-1病毒蛋白，但已从重组HSV-1骨架中删除。通过将缺失的蛋白质引入MCB，而不是通过共转染单个质粒将它们包括在病毒复制过程中，我们消除了对质粒的多重鉴定的需要，或者消除了其他生产过程所面临的批次之间的转染效率差异。用最适浓度的MVSS感染MCB，可产生病毒颗粒。一旦建立了MCB、MVSS和感染条件，病毒的产生和所产生的产量和滴度在多次运行中就具有高度的重复性和可扩展性，并且失败的风险最小。
优化MCB、MVSS和生产方法需要在HSV-1基因组方面有丰富的知识和技术经验，并需要大量的前期工作来设计和选择最好的病毒种子库和补充细胞系。我们已经筛选了数百个细胞系克隆，以找到最佳的互补细胞系，并以类似的方式为VYJUVEK和我们的每个候选产品设计和生成了最佳的病毒种子库。病毒种子库在强结构性或组织特异性启动子的控制下表达治疗性蛋白，并包括额外的非编码调控序列以优化基因表达。我们还对转导条件进行了优化，以获得重复性高的病毒产量。
与上游过程不同，用于纯化和浓缩病毒载体产品的步骤通常在不同的病毒载体平台上是通用的，通常包括多个阶段的纯化、澄清、浓缩和透析过滤，最终目标是去除污染物和浓缩产品。我们已经开发了一种强大且可重复性的工艺，用于将我们的病毒载体纯化到商业和临床所需的浓度，同时成功地去除污染物，以满足FDA的指导方针。
我们相信，MVSS和MCB是VYJUVEK和我们的候选产品生产的重要组成部分，因为它们确保了在短六周周期内以经济高效的方式重复生产多个商业和临床批次。
我们在为VYJUVEK和我们的候选矢量产品开发最全面和优化的制造工艺方面进行了大量投资，包括：
•专有的载体制造技术和一系列高效的纯化工艺，可生产高度纯化的治疗载体，并可根据每种候选产品进行调整；以及
•一份关键的CGMP检测清单，以准确描述我们的过程和我们生产的HSV-1载体。
竞争
生物技术和制药行业竞争激烈。特别是，基因治疗领域的特点是技术迅速进步，竞争激烈，并强烈强调专利产品。我们的一些竞争对手拥有更多的财政资源和更大的研发机构。此外，我们在临床试验、获得FDA和其他监管部门批准以及产品制造和商业化方面的经验可能更加有限。
VYJUVEK/B-VEC
营养不良性大疱性表皮松解症
一些公司正在开发治疗DEB的候选药物。VYJUVEK是全球批准的唯一针对DEB的矫正疗法。我们认为，我们的竞争对手大致分为两大类：
•纠正方法：我们知道有两家公司，Abeona Therapeutics Inc。和Castle Creek Biosciences，Inc.，它们正在发展自体或 我们也知道BridgeBio Pharma，Inc.正在开发一种基于重组蛋白的方法。的附属公司，凤凰组织修复。
•姑息治疗： 我们知道有一些公司，如Chiesi Farmaceuticals S.p.A. RHEACELL GmbH & Co.的 开发采取姑息疗法治疗疾病的候选产品。Chiesi Farmaceuticals S.p.A.'的姑息治疗Filsuvez®（桦树三萜）于2023年在美国获得FDA批准，此前已获得EMA批准用于欧盟。
眼科
继发于营养不良性大疱性表皮病的眼部并发症
目前尚无获批的治疗DEB继发性眼部并发症的疗法。我们知道Eliksa Therapeutics的项目评估了羊水衍生的ELK-003滴眼液治疗大疱性表皮病患者的角膜擦伤。
呼吸性
囊性纤维化
对于不符合条件或对调节剂方案不耐受的CF患者，尚无获批的治疗。我们知道有几个临床前或早期临床阶段的基于核酸的项目用于治疗该患者人群，包括Vertex Pharmaceuticals Inc.，ReCode Therapeutics，Inc.，Spirovant Sciences，Inc.，和4D Molecular Therapeutics，Inc.
α-1抗胰蛋白酶缺乏症
目前批准的AATD治疗包括每周一次IV给药的α-1抗胰蛋白酶强化治疗。据我们所知，全球至少有三家公司在销售增强疗法：CSL Limited、Takeda Pharmaceutical Company Limited，和Grifols，S.A.我们也知道几个临床前或临床阶段的项目正在开发中，用于治疗AATD的各种临床表现。一般可分为四大类：
•基因沉默方法： 我们知道有两家公司，Takeda Pharmaceutical Company Limited（与Arrowhead Pharmaceutical Inc.合作）和Novo Nordisk A/S（与Alnylam Pharmaceuticals，Inc.合作），他们正在开发干扰RNA药物来治疗AATD的肝脏表现。
•替代增强方法： 我们知道Kamada Ltd.和Sanofi S.A.等公司，的 开发新的增强治疗，改变给药频率或途径，以治疗AATD的肺部表现。
•直接蛋白酶抑制： 我们知道，Peak Bio，Inc.和Mereo BioPharma Group Plc等公司 开发用于治疗AATD肺部表现的蛋白酶抑制剂。
•基因编辑方法：我们知道，Intellia Treateutics，Inc.，Wave Life Science Ltd.和Beam Treateutics Inc.等公司 开发基因编辑疗法的抑制剂来治疗AATD的肺和肝表现。
肿瘤学
实体瘤
许多公司都专注于治疗局部晚期或转移性肿瘤的新疗法的开发和商业化。我们知道在开发的所有阶段都有多个计划，以及旨在改善实体肿瘤恶性肿瘤患者预后的上市产品。在抗癌新药的营销和开发方面，一些最老牌的公司包括默沙东、百时美施贵宝公司、强生和辉瑞。
皮肤病学
常染色体隐性遗传性先天性鱼鳞病
目前还没有批准的治疗急性心肌梗死的方法。我们知道Leo Pharma A/S的临床分期计划，评估局部应用异维A酸治疗急性心肌梗死。
内瑟顿综合征
目前还没有批准的治疗Netherton综合征的方法。我们知道Quoin制药有限公司的S临床阶段计划评估QRX003用于治疗Netherton综合征，以及诺华公司以前曾进行过一种治疗Netherton综合征的产品的临床试验。
美学
美容皮肤状况
目前有多种已获批准的美容皮肤疗法，包括艾伯维公司公司、Revance治疗公司、Merz Pharma GmbH&Co.、KGaA、Galderma S.A.等公司销售的透明质酸和肉毒杆菌毒素产品。我们还知道有多个临床前和临床阶段的改善皮肤美容状况的计划，包括AbbVie Inc.和Galderma S.A.正在进行的计划。
知识产权和专有权利
我们的成功在一定程度上取决于我们是否有能力获得和保持我们认可的产品、候选产品和平台技术的独家经营权。我们通常依靠专利保护和监管排他性相结合的方式来维护我们批准的产品和候选产品的排他性，而我们平台技术的排他性通常基于专利保护和商业秘密保护。然而，商业秘密可能很难保护。除了专利保护、监管排他性和商业秘密保护外，我们还通过商标和合同保护来保护我们获得批准的产品、候选产品和平台技术。此外，我们寻求保护我们的专有技术和流程，并通过与我们的员工、顾问和商业合作伙伴签订的保密协议和知识产权转让协议，部分地获得和维护某些技术的所有权。我们还寻求保护我们的数据、商业秘密和技术诀窍的完整性和保密性，包括通过实施旨在维护我们的研究和制造设施以及我们的信息技术系统的物理和电子安全的措施。
我们通过在美国和其他适当的国家提交专利申请，积极为我们的候选产品和我们的某些专有技术寻求专利保护。这些专利申请针对的是各种发明。我们并不是在我们批准的产品或候选产品有潜在商业市场的每个司法管辖区都拥有专利或专利申请。对于我们的每个项目，除了在美国之外，我们还决定在特定的外国市场寻求专利保护，这是基于许多因素，包括：
•我们可用的资源；
•已提交或正在申请的专利的数量和类型；
•候选产品成功的可能性；
•商业市场的规模；
•市场上是否存在潜在的竞争对手；以及
•市场上的法律机关是否有效地执行专利权。
我们不断评估我们的专利组合和专利战略，并相信我们的专利和专利申请为我们提供了竞争优势；然而，如果我们没有专利或专利申请的市场变得具有商业重要性，我们的业务可能会受到不利影响。关于可能影响我们的运营自由、专利地位、监管排他性和其他专有权的某些风险和不确定性的讨论在第1A项中阐述。本10-K表格年度报告中包含的风险因素。
我们的某些候选产品所在的治疗领域是学术组织和第三方多年来广泛研究和开发的主题，如果我们在这些治疗领域的一个或多个候选产品成功获得监管批准并随后商业化，他们可能会控制专利或其他知识产权，这些专利或知识产权可能会对我们不利。我们不断评估其他人在这些领域的知识产权，以确定其他人是否可能对我们提出侵权索赔。如果我们确定第三方的知识产权可能会影响我们自由营销候选产品的能力，我们在确定如何最好地为任何此类候选产品的商业化做准备时，会考虑一些因素。在作出这一决定时，除其他因素外，我们还考虑我们候选产品的开发阶段、预期的第一个日期
监管批准、我们是否相信他人的知识产权是有效的、我们是否相信我们侵犯了他人的知识产权、许可是否按商业合理的条款可用、我们是否会寻求挑战他人的知识产权、权利的期限以及如果我们被发现侵犯他人的知识产权而产生不利结果的可能性和由此产生的责任。
目前，美国专利和大多数外国专利一般自最早提交常规申请之日起20年内有效。在一些国家，专利期可以延长，以弥补在对候选产品进行监管审查期间丢失的部分专利期。例如，在美国，根据1984年《药品价格竞争和专利期限恢复法》(俗称《哈奇-瓦克斯曼法案》)，涵盖FDA批准的生物制剂的专利有资格延长专利期限(最长5年，但从产品批准之日起不能超过14年)，作为对FDA监管审查过程中失去的专利期限的补偿。延期申请必须在专利到期之前提交，根据FDA审查延迟，任何产品只能延长一项专利。美国专利商标局(USPTO)在与FDA协商后，审查和批准任何专利期延长或恢复的申请。除了根据《哈奇-瓦克斯曼法案》延长专利期外，由于专利申请在起诉过程中被美国专利商标局拖延，美国的专利可能会被授予额外的专利期。我们积极争取依法为我们的产品和候选产品提供最大限度的专利保护潜力。
专利
我们的技术平台VYJUVEK和我们的候选产品主要受物质和使用方法专利和专利申请的保护。下面提供了我们拥有的已授权物质组成和/或使用方法专利的摘要，这些专利涵盖我们的技术平台VYJUVEK以及我们在美国和其他地方的候选产品。
我们的技术平台
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| 专利号 | 国家/地区* | 专利类型 | 到期日 ** | 物主 |
| 美国10,441,614 | 美国 | GB/T14949.7-1993物质的组成和使用方法-靶向治疗的输送平台，以及将任何效应剂输送到皮肤的使用方法 | 12/28/2036 | 水晶石 |
| 美国11,185,564 | 美国 | 使用方法-使用复制缺陷的HSV载体将任何效应器输送到皮肤靶向疗法的方法 | 12/28/2036 | 水晶石 |
| 美国11,865,148 | 美国 | 使用方法-复制缺陷HSV-1用于将任何效应器输送到眼睛的使用方法 | 12/28/2036 | 水晶石 |
| AU 2019280069 | 澳大利亚 | GB/T14949.7-1993物质的组成和使用方法-靶向治疗的输送平台，以及将任何效应剂输送到皮肤的使用方法 | 12/28/2036 | 水晶石 |
VYJUVEK/B-VEC
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| 专利号 | 国家/地区* | 专利类型 | 到期日 ** | 物主 |
| 美国9877,990 | 美国 | GB/T14949.7-1993物质的组成和使用方法-包括编码某些效应器的HSV载体的组合物，包括在B-VEC中编码的效应器，以及使用该组合物对皮肤的伤口、疾病或疾病提供预防性、姑息性或治疗性缓解的方法 | 12/28/2036 | 水晶石 |
| 美国10,155,016 | 美国 | C物质的组合-涵盖含有B-VEC的组合物，为替代给药途径配制 | 12/28/2036 | 水晶石 |
| 第3,377,637页 | 欧洲 | C物质的组合-含有B-VEC的药物组合物及其用途，包括为皮肤创伤、疾病或疾病提供预防性、姑息或治疗性缓解 | 12/28/2036 | 水晶石 |
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| JP 6,970,086 | 日本 | C物质的合成及其用途-含有B-VEC的药物组合物及其用途，包括为皮肤创伤、疾病或疾病提供预防性、姑息或治疗性缓解 | 12/28/2036 | 水晶石 |
| AU 2016401692 | 澳大利亚 | C物质的合成及其用途-含有B-VEC的药物组合物及其用途，包括为皮肤创伤、疾病或疾病提供预防性、姑息或治疗性缓解 | 12/28/2036 | 水晶石 |
| MX 394867 | 墨西哥 | C物质的合成及其用途-含有B-VEC的药物组合物及其用途，包括为皮肤创伤、疾病或疾病提供预防性、姑息或治疗性缓解 | 12/28/2036 | 水晶石 |
呼吸性
KB407
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| 专利号 | 国家/地区* | 专利类型 | 到期日 ** | 物主 |
| 10，829，529美元 | 美国 | 使用方法- 使用KB 407治疗囊性纤维化和其他引起进行性肺破坏的疾病的方法 | 2/7/2040 | 水晶石 |
| ZA 2022/05420 | 南非 | 使用方法- 使用KB 407治疗囊性纤维化和其他引起进行性肺破坏的疾病的方法 | 2/7/2040 | 水晶石 |
肿瘤学
KB707
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| 专利号 | 国家/地区* | 专利类型 | 到期日 ** | 物主 |
| 11，779，660美元 | 美国 | 物质的组成-含有编码IL-2和IL-12的HSV载体的药物组合物 | 4/14/2042 | 水晶石 |
皮肤病学
KB105
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| 专利号 | 国家/地区* | 专利类型 | 到期日 ** | 物主 |
| 美国10,525,090 | 美国 | C物质的合成与使用方法-含有编码TGM1的疱疹病毒载体的药物组合物，以及为TGM1缺陷的ARCI患者提供预防性、姑息性或治疗性缓解的方法 | 4/11/2039 | 水晶石 |
| 美国11,717,547 | 美国 | C物质的合成与使用方法-含有编码TGM的复制缺陷HSV-1载体的药物组合物以及将TGM输送到细胞的方法 | 4/11/2039 | 水晶石 |
| AU 2019252658 | 澳大利亚 | C物质的合成与使用方法-含有编码TGM1的疱疹病毒载体的药物组合物，以及为TGM1缺陷的ARCI患者提供预防性、姑息性或治疗性缓解的方法 | 4/11/2039 | 水晶石 |
KB104
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| 专利号 | 国家/地区* | 专利类型 | 到期日 ** | 物主 |
| 美国11,642,384 | 美国 | 物质的组成-含有编码SPINK5的复制缺陷HSV载体的药物组合物 | 9/24/2039 | 水晶石 |
美学
KB301
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| 专利号 | 国家/地区* | 专利类型 | 到期日 ** | 物主 |
| 美国10,786,438 | 美国 | C物质的合成与使用方法-含有编码一种或多种化妆品蛋白的HSV载体的药物组合物及其用于改善皮肤状况、质量和/或外观的使用方法 | 4/26/2039 | 水晶石 |
| AU 2019260757 | 澳大利亚 | C物质的合成与使用方法-含有编码一种或多种化妆品蛋白的HSV载体的药物组合物及其用于改善皮肤状况、质量和/或外观的使用方法 | 4/26/2039 | 水晶石 |
*显示了在美国和其他地方授予的专利数量。在美国、欧洲或其他国家或地区，可能会通过待定或已授予的对应方提供额外的专利保护。
*声明的到期日期不包括任何可能的专利期限延长、补充保护证书或儿科延长。
监管排他性
VYJUVEK和我们的候选产品已被授予的各种类型的法规排他性或指定，或者我们当前或未来的候选产品可能有资格获得的各种类型的法规独家或指定，通常在上面或下面的“政府法规和产品批准”中讨论。
商标
我们的商标对我们很重要，通常是为了保护我们的公司品牌、我们批准的产品、我们的候选产品和我们的平台技术。我们通常提交商标申请，并在美国、欧洲和其他我们预计使用此类商标的市场进行注册。我们在美国拥有多个联邦商标注册，并在美国和主要外国市场有未决的商标申请和注册。商标保护根据当地法律的不同而有所不同，在一些国家，只要商标仍在使用，在其他国家，只要商标注册，商标保护就会继续下去。商标注册一般是针对固定但可续期的条款。
政府管制与产品审批
在美国，FDA根据联邦食品、药物和化妆品法(FDCA)、公共卫生服务法(PHSA)以及实施这些法律的法规和指南对生物产品进行监管，包括基因治疗产品。除其他外，FDCA、PHSA及其相应的法规对涉及生物产品的检测、制造、安全、功效、标签、包装、储存、记录保存、分销、报告、进口、广告和其他促销活动进行管理。在进行生物产品的人体临床测试之前，需要向FDA申请IND。此外，候选基因治疗产品的每一项临床试验方案都由FDA审查，在少数情况下，美国国立卫生研究院(NIH)通过其重组DNA咨询委员会(RAC)进行审查。在生物制品上市前，还必须获得FDA的授权。获得监管批准或许可证的过程以及随后遵守适当的联邦、州、地方和外国法律法规的过程需要花费大量的时间和财力，我们可能无法获得所需的监管批准来成功开发我们的候选产品并将其商业化。
在FDA内部，生物制品评估和研究中心(“CBER”)管理基因治疗产品。在CBER内部，基因治疗和相关产品的审查是在治疗产品办公室(OTP)进行的，FDA已经成立了细胞、组织和基因治疗咨询委员会，就其审查向CBER提供建议。CBER与NIH和RAC密切合作，后者就基因治疗问题向NIH提出建议，并参与与拟议和正在进行的基因治疗方案相关的科学、安全、伦理和社会问题的公开讨论。FDA已经为基因治疗产品的开发提供了一般性的指导，包括越来越多的指导文件
关于CMC、临床研究和其他领域的基因治疗开发，所有这些都旨在促进行业基因治疗产品的开发。
对基因治疗、基因测试和基因研究的伦理、社会和法律担忧可能会导致额外的法规限制或禁止我们可能使用的过程。联邦和州机构、国会委员会和外国政府都表示有兴趣进一步监管生物技术。更严格的法规或声称我们的产品不安全或构成危险可能会阻止我们将任何产品商业化。可能会制定新的政府要求，推迟或阻止监管部门批准我们正在开发的候选产品。无法预测立法是否会改变，条例、政策或指导方针是否会改变，机关或法院的解释是否会改变，或者这些改变的影响(如果有的话)可能会是什么。
美国生物制品开发流程
FDA必须授权在美国上市的候选产品的营销。FDA在生物产品候选产品可以在美国上市之前所需的程序通常包括以下几个方面：
•根据FDA当前的良好实验室操作规范(“cGLP”)、法规和适用的实验动物人道使用要求或其他适用法规完成临床前实验室测试和体内研究；
•向FDA提交IND申请，允许开始人体临床试验，除非FDA在30天内提出反对；
•在临床试验开始之前，得到每个临床试验地点的机构审查委员会(“IRB”)和机构生物安全委员会(“IBC”)的批准；
•根据FDA当前的良好临床实践(“CGCP”)法规和保护人体研究对象及其健康信息的任何额外要求，进行充分和受控的人体临床试验，以确定拟议的候选生物产品用于其预期用途的安全性和有效性；
•准备并向FDA提交上市批准申请，其中包括来自非临床试验和临床试验结果的安全性、纯度和有效性的实质性证据；
•如果适用，由FDA咨询委员会对产品进行审查；
•令人满意地完成FDA对生产候选生物制品的一个或多个制造设施的检查，以评估是否符合当前的良好制造规范(“CGMP”)要求，并确保设施、方法和控制足以保存候选生物制品的身份、安全、强度、质量、效力和纯度；
•FDA可能对产生支持应用程序的数据的非临床和临床试验地点进行审计；以及
•支付使用费以及FDA审查和营销授权。
在人体上测试任何新的生物候选产品，包括基因治疗候选产品之前，候选产品必须经过临床前测试。临床前试验包括对产品化学、毒性和配方的实验室评估，以及体内研究，以评估候选产品的潜在安全性和活性，并建立治疗使用的理论基础。临床前试验的进行必须符合联邦法规和要求，包括CGLP。
在临床试验的同时，公司通常必须完成一些长期的临床前测试，例如生殖不良事件和致癌性的动物研究，还必须开发关于生物制品的化学和物理特征的额外信息，并根据CGMP要求最终确定商业批量生产生物制品的工艺。制造过程必须能够始终如一地生产高质量的候选生物制品批次，除其他外，制造商必须开发测试最终生物制品的特性、强度、质量和纯度的方法。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明候选生物制品在保质期内不会发生不可接受的变质。
临床试验赞助商必须将临床前试验的结果与生产信息、分析数据、任何可用的临床数据或文献以及拟议的临床方案一起提交给FDA，作为IND申请的一部分。即使在IND申请提交之后，一些临床前试验也可能继续进行。通过基因治疗方案，如果
FDA允许IND申请继续进行，但RAC决定需要对方案进行全面公开审查，FDA将在IND申请审查完成后要求申办者延迟启动方案，直至RAC审查流程完成。FDA还可以在临床试验之前或期间的任何时候，因安全问题或不合规而对生物制品候选物实施临床搁置。如果FDA强制暂停临床试验，则未经FDA授权不得重新开始试验，并且只能根据FDA授权的条款重新开始试验。因此，我们无法确定提交候选产品的IND申请是否会导致FDA允许开始临床研究，或者一旦开始，不会出现暂停或终止此类研究的问题。
IND下的人体临床试验
临床试验涉及在合格研究者的监督下向健康志愿者或患者施用生物制品候选物，所述合格研究者通常是不受试验申办者雇用或控制的医生。临床试验是根据书面研究方案进行的，其中详细说明了临床试验的目的、给药程序、受试者选择和排除标准以及用于监测受试者安全性的参数，包括确保在发生某些不良事件时停止临床试验的停止规则。每项研究方案和任何研究方案修正案必须作为IND申请的一部分提交给FDA。IND申请在FDA收到后30天生效，除非在此之前FDA提出与拟议临床试验相关的担忧或问题并将试验置于临床暂停状态，包括担心人类研究受试者将暴露于不合理的健康风险。在这种情况下，IND申办者和FDA必须在临床试验开始前解决任何悬而未决的问题。因此，提交IND申请可能会导致FDA允许也可能不会导致临床试验开始。
临床试验必须根据FDA的规定进行和监测，该规定包括CGCP要求，包括要求所有研究对象提供知情同意。此外，每项临床试验必须由进行临床试验的机构的IRB和IBC(如果适用)审查和批准，或为其提供服务。IRB负责保障试验参与者的福利和权利，并考虑参与临床试验的个人的风险是否降至最低，以及与预期利益相比是否合理等项目。IRB还批准必须由每个临床试验受试者或其法律代表签署的知情同意书的形式和内容，审查和批准研究方案，并必须监督临床试验直到完成。某些机构涉及重组DNA的临床试验也必须由IBC审查，IBC是一个地方机构委员会，负责审查和监督在该机构使用重组DNA的基础和临床研究。IBC评估这项研究的安全性，并确定对公众健康或环境的任何潜在风险。
人体临床试验通常分三个连续阶段进行，这些阶段可能重叠或合并：
•第一阶段：该生物候选产品最初被引入少量健康的人体受试者，并对安全性、剂量耐受性、吸收、代谢、分布和排泄进行测试，如果可能的话，以便及早了解其有效性。在一些严重或危及生命的疾病的候选产品的情况下，特别是当候选产品可能因其固有毒性而无法合乎道德地给健康志愿者服用时，最初的人体测试通常在患者身上进行。基因疗法的第一阶段临床试验通常在患者身上进行，而不是在健康志愿者身上。
•阶段2.在有限的患者群体中评估候选生物产品，以确定可能的不良反应和安全风险，初步评估候选产品对特定目标疾病的疗效，并确定剂量耐受性、最佳剂量和剂量计划。
•第三阶段临床试验通常被称为“关键”研究，通常指的是提出FDA或其他相关监管机构将用来确定是否批准一种生物制品的数据的研究。在第三阶段研究中，生物候选产品被用于扩大的患者群体，通常是在充分和受控的临床试验中的多个地理分散的临床试验地点，以产生足够的数据来从统计上确认该产品的有效性和安全性供批准。这些临床试验旨在确定候选产品的总体风险/收益比，并为产品标签提供充分的基础。
•批准后的临床试验，有时被称为4期临床试验，可以在上市批准后进行。这些临床试验是用来从预期治疗适应症的患者的治疗中获得额外的经验，特别是为了长期安全的随访。
在临床开发的所有阶段，监管机构要求对所有临床活动、临床数据和临床试验调查人员进行广泛的监测和审计。详细说明临床试验结果的年度进展报告必须提交给FDA。
关于基因治疗临床试验的附加规定
除了上面讨论的法规外，还有一些额外的标准适用于涉及使用基因疗法的临床试验。FDA已经发布了关于基因疗法的各种指导文件，其中概述了FDA在上述每个开发阶段将考虑的其他因素，其中包括：对基因疗法进行适当的临床前评估；应包括在IND申请中的CMC信息；正确设计测试以衡量支持IND或BLA申请的产品效力；以及在暴露于研究性基因疗法的受试者中观察此类影响风险较高时的延迟不良反应的措施。此外，FDA通常建议赞助商观察与基因治疗相关的潜在延迟不良事件的受试者15年，包括至少5年的年度检查，然后是10年的年度询问，要么亲自进行，要么通过问卷调查。NIH和FDA有一个可公开访问的数据库--基因修饰临床研究信息系统，其中包括基因治疗试验的信息，并作为一个电子工具，促进报告和分析这些试验的不良事件。
美国审查和审批流程
临床前试验和临床试验的结果，连同与产品的CMC和建议的标签等相关的详细信息，作为生物制品许可证申请(BLA)的一部分提交给FDA，或作为请求授权将产品用于一个或多个适应症的其他提交的一部分。对于基因治疗，选择合适的基因缺陷患者是有效治疗的必要条件。根据《处方药使用费法案》(PDUFA)，每个BLA(或某些生物制品的新药申请(NDA))必须伴随着一笔可观的使用费。FDA每年调整PDUFA用户费用。PDUFA还对生物制品征收年产品费，对用于生产处方生物制品的设施征收年度建立许可费。在某些情况下，可以免除或减免费用，包括免除小企业首次提出申请的申请费。此外，对于被指定为孤儿药物的候选产品，不评估BLAS或NDA的使用费，除非该候选产品还包括非孤儿适应症。
FDA在提交后60天内对BLA进行审查，以确定在接受申请之前是否基本完成。FDA可以拒绝提交其认为不完整或在提交时不能适当审查的任何BLA，并可能要求提供更多信息。在这种情况下，必须重新提交BLA和补充信息。重新提交的申请在FDA接受备案之前也要进行审查。一旦提交的申请被接受，FDA就开始对BLA进行深入的、实质性的审查。FDA审查BLA以确定，除其他事项外，建议的候选产品对于其预期用途是否安全有效，是否具有可接受的纯度概况，以及候选产品是否按照CGMP生产，以确保和保存候选产品的身份、安全性、强度、质量、效力和纯度。FDA可以将新的生物制品或提出安全性或有效性难题的生物制品的申请提交给咨询委员会，通常是一个包括临床医生和其他专家的小组，以审查、评估和建议是否应该批准申请以及在什么条件下批准。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出决定时会仔细考虑这些建议。在产品审批过程中，FDA还将确定是否有必要实施风险评估和缓解策略(“REMS”)计划，以确保候选产品的安全使用。
REMS使用专业标签以外的风险最小化策略，以确保产品的好处大于潜在的风险。为了确定是否需要REMS，FDA将考虑可能使用该产品的人群的大小、疾病的严重性、该产品的预期益处、预期的治疗持续时间、已知或潜在不良事件的严重性，以及该产品是否为新的分子实体。REMS可以包括药物指南、医生沟通计划和确保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登记和其他风险最小化工具。如果FDA得出结论认为需要REMS，则BLA的赞助商必须提交建议的REMS；如果需要，FDA将不会批准没有REMS的BLA。
在批准BLA之前，FDA将检查生产候选产品的设施。FDA将不会批准候选产品，除非它确定制造工艺和设施符合CGMP要求，并足以确保候选产品在所需规格下的一致生产。此外，在批准BLA之前，FDA通常会检查一个或多个临床地点，以确保临床试验的进行符合IND应用试验要求和CGCP要求。
根据BLA和附带的信息，包括对制造设施的检查结果，FDA可以签发批准信或完整的回复信。批准书或许可证授权该生物制品进行商业营销，并提供特定适应症的具体处方信息。一封完整的回复信通常会概述提交文件中的不足之处，并可能需要大量额外的测试或信息，以便FDA重新考虑申请。如果这些不足之处在重新提交BLA时得到了FDA满意的解决，FDA将发出批准信。
如果候选产品获得了监管部门的批准，批准可能会明显限制在特定的疾病和剂量上，或者使用的适应症可能会受到限制。此外，FDA可能要求在产品标签中包括某些禁忌症、警告或预防措施。FDA可以对产品分销施加限制和条件，以REMS的形式开出处方或分发，或以其他方式限制任何批准的范围。此外，FDA可能要求进行上市后临床试验，有时被称为第四阶段临床试验，旨在进一步评估生物产品的安全性和有效性，并要求进行测试和监督计划，以监测已商业化的批准产品的安全性。
FDA已同意在PDUFA下对BLAS进行审查时设定具体的绩效目标。其中一个目标是在FDA接受BLA备案后10个月内审查标准BLAS，并在6个月内审查优先BLAS，从而做出审查决定。FDA并不总是达到其PDUFA标准和优先BLAS的目标日期，其审查目标可能会不时改变。如果FDA要求或BLA赞助商在PDUFA目标日期之前的最后三个月内提供关于提交材料中已经提供的信息的额外信息或澄清，则审查过程和PDUFA目标日期可延长三个月。
快速通道指定
快速通道指定授予正在开发的用于治疗严重或危及生命的疾病或病症的药物，这些疾病或病症存在未满足的医疗需求。快速通道指定条款的目的是帮助促进开发，加快对治疗严重和危及生命的疾病的药物的审查和潜在批准。获得快速通道认定的药物的申办者有机会在整个开发项目中与FDA审评团队进行更频繁的互动。这些可能包括讨论研究设计、支持批准所需的数据或临床项目其他方面的会议。此外，已获得快速通道认定的产品可能有资格优先审查BLA申请，FDA可能会考虑在申办者提交完整申请之前审查部分申请，也称为滚动审查。
孤儿药物名称
根据《孤儿药法》，如果生物制品用于治疗罕见疾病或病症，FDA可以将其指定为“孤儿药”，通常意味着它在美国的影响人数少于20万人，在没有合理预期在美国开发和生产用于治疗疾病的生物制品的成本的情况下，将从产品销售中恢复。
如果具有孤儿药状态的产品首次获得FDA批准用于其具有此类指定的疾病或病症，则该产品有权获得孤儿药产品排他性，这意味着FDA在七年内不得批准用于相同适应症的相同药物或生物制品的任何其他上市申请，除非在有限的情况下，例如，显示出临床优于具有孤儿药排他性的产品，或者如果拥有排他性的一方未能确保足够数量的药物的可用性，以满足患有该药物所治疗的疾病或病症的患者的需求，指定的。然而，竞争对手可能获得批准的不同产品用于相同的适应症，其中孤儿产品具有排他性，或获得批准的相同产品，但用于不同的适应症，其中孤儿产品具有排他性。其他好处包括减少监管费用，协议援助和某些临床研究费用的税收抵免。
欧盟（“EU”）和日本的孤儿药地位具有相似但不完全相同的益处。
突破性治疗
突破性治疗定义为预期单独或与一种或多种其他治疗组合治疗严重或危及生命的疾病或病症的治疗，并且初步临床证据表明该治疗可能在一个或多个具有临床意义的终点（如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果）上显示出相对于现有治疗的实质性改善。对于已被指定为突破性疗法的疗法，FDA和试验申办者之间的互动和沟通有助于确定临床开发的最有效途径，同时最大限度地减少无效对照方案的患者数量。被FDA指定为突破性疗法的疗法也可能有资格获得优先审查和加速批准。
再生医学高级治疗（“RMAT”）指定
根据21世纪治愈法案，RMAT指定是一个旨在加快再生医学产品（包括基因治疗产品）的开发和批准的计划。如果研究性治疗旨在治疗、改变、逆转或治愈严重或危及生命的疾病或病症，并且初步临床证据表明有可能解决该疾病或病症未满足的医疗需求，则有资格获得RMAT认定。该认证包括FDA快速通道和突破性治疗认证的所有好处，并能够与FDA更密切和更频繁地合作，讨论替代或中间终点，以支持潜在的加速批准并满足批准后要求。
主要指定
优先药物（“PRIME”）指定由EMA授予针对未满足的医疗需求的有前途的药物。这些药物被EMA视为优先药物。要获得PRIME的资格并被接受，药物必须基于早期临床数据和非临床数据显示出其使未满足医疗需求的患者受益的潜力。通过PRIME，EMA为药物开发人员提供了更强的支持，包括早期互动和对话，以及该机构加速评估的途径。该计划旨在优化开发计划，加快审查和批准程序，以便这些药物可以尽早到达患者手中。
罕见儿科疾病优先审查
FDA还提供了一种罕见的儿科疾病药物指定。如果一种药物被指定为“罕见儿科疾病”药物，则在FDA的营销过程中有资格申请罕见儿科疾病优先审评。根据FDA网站，根据罕见儿科优先审查计划，获得“罕见儿科疾病”药物或生物制剂批准的申办者可能有资格获得代金券，该代金券可以兑换为获得对不同产品后续上市申请的优先审查。
审批后要求
FDA对生物制品的严格和广泛的监管在获得批准后继续进行，特别是在CGMP要求方面。制造商必须遵守CGMP法规中的适用要求，包括质量控制和质量保证以及记录和文件的维护。其他适用于生物制品的批准后要求包括报告可能影响分发产品的身份、效力、纯度和总体安全性的CGMP偏差；记录保存要求；报告不良反应；报告最新的安全和疗效信息；以及遵守电子记录和签名要求。在BLA获得批准后，该产品也可能需要正式批次发布。如果产品必须由FDA正式发布，制造商将向FDA提交每批产品的样品，以及显示该批次生产历史和对该批次进行的所有测试结果的摘要的发布协议。FDA还可能在发布批次用于分销之前对一些产品进行某些验证性测试。此外，FDA还就生物产品的安全性、纯度、效力和有效性进行与监管标准相关的实验室研究。赞助商还必须遵守FDA的广告和促销要求，例如禁止为产品批准的标签中未描述的用途或患者群宣传产品(称为“标签外促销”)。
发现以前未知的问题或未能遵守适用的监管要求，可能会导致对产品的销售进行限制或将该产品从市场上撤回，并可能受到民事或刑事制裁。此外，对制造工艺或设施的更改通常需要事先获得FDA的批准才能实施，对批准的产品的其他类型的更改，如增加新的适应症和额外的标签声明，也需要接受FDA的进一步审查和批准。
美国以外的政府监管
除了美国的法规外，赞助商还受到其他司法管辖区的各种法规的约束，其中包括临床试验和任何生物产品的商业销售和分销。由于生物来源的原材料面临独特的污染风险，它们的使用在一些国家可能会受到限制。
无论赞助商是否获得FDA对产品的批准，赞助商在开始在外国进行临床试验或产品营销之前，都必须获得外国监管机构的必要批准。美国以外的某些国家也有类似的程序，要求在人体临床试验开始之前提交临床试验申请，就像IND申请一样。例如，在欧盟，临床试验授权(CTA)的请求必须提交给进行临床试验的欧盟成员国的主管监管机构和主管道德委员会，分别类似于FDA和IRB。一旦CTA请求根据欧盟和欧盟成员国的要求获得批准，临床试验开发就可以继续进行。指导进行临床试验、产品许可、定价和报销的要求和程序因国家而异。在所有情况下，临床试验都是根据CGCP和进行临床试验的一个或多个国家的适用法规要求以及起源于《赫尔辛基宣言》的伦理原则(以为临床试验参与者提供更大保护而定)进行的。
不遵守适用的外国监管要求，除其他外，可能导致罚款；暂停、更改或撤回监管批准；产品召回；扣押产品；经营限制；以及刑事起诉。
其他医疗保健法律法规
医疗保健提供者、医生和第三方付款人在推荐和使用获得上市批准的药品方面发挥着主要作用。与现有或潜在的第三方付款人的安排
客户和推荐来源受到广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗法律法规的约束，这些法律法规可能会约束制造商营销、销售和分销其获得营销批准的产品的业务或财务安排和关系。根据适用的联邦和州医疗保健法律和法规，此类限制包括：
•联邦反回扣法规，除其他事项外，禁止个人和实体在知情和故意的情况下，直接或间接地以现金或实物索取、接受、提供或支付报酬，以换取或诱使个人转介或购买、订购或推荐根据联邦医疗保健计划(如Medicare和Medicaid计划)可能支付的任何商品或服务。这项法规被解释为适用于一方面是药品制造商，另一方面是处方者、购买者和处方经理之间的安排。患者保护和平价医疗法案(“ACA”)修改了联邦“反回扣法规”的意图要求。个人或实体不再需要实际了解这一法规或违反该法规的具体意图即可实施违规行为；
•联邦虚假索赔和民事罚款法律，包括民事虚假索赔法案(“FCA”)，除其他事项外，禁止个人或实体故意或导致提交虚假或欺诈性的联邦医疗保险、医疗补助或其他第三方付款人的付款索赔，或做出虚假陈述以避免、减少或隐瞒向联邦政府支付金钱的义务。某些营销行为，包括标签外的促销，也可能牵涉到FCA。此外，《反回扣法》编纂了判例法，即就《反回扣法》而言，包括因违反联邦《反回扣条例》而产生的物品或服务的索赔构成虚假或欺诈性索赔；
•联邦医生支付阳光法案，该法案要求某些药品、器械、生物制品和医疗用品的制造商，在医疗保险、医疗补助或儿童健康保险计划下可以付款，但具体例外，每年向医疗保险和医疗补助服务中心报告与向医生、某些其他医疗保健提供者和教学医院的付款和其他价值转移有关的信息，以及医生和其他医疗保健提供者及其直系亲属持有的所有权和投资权益；
•联邦医疗欺诈法规规定，执行欺诈任何医疗福利计划的计划或作出与医疗保健事项有关的虚假陈述的行为应承担刑事和民事责任；
•经《健康信息技术促进经济和临床健康法》修订的1996年《健康保险可携带性和责任法》及其实施条例，其中规定了保护受保护健康信息的传输、安全和隐私方面的义务，包括强制性合同条款；
•联邦虚假陈述法禁止故意伪造、隐瞒或掩盖与联邦赞助的医疗福利、项目或服务的交付或付款有关的重大事实或作出任何重大虚假陈述；以及
•州和外国法律相当于上述每一项联邦法律，例如反回扣和虚假索赔法，可能适用于由包括商业保险公司在内的任何第三方付款人偿还的物品或服务；州法律，要求制药公司遵守制药业的自愿合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南，或以其他方式限制向医疗保健提供者和其他潜在转介来源支付款项；州法律，要求药品制造商报告与向医生和其他医疗保健提供者或营销支出支付和其他价值转移有关的信息；以及在某些情况下管理健康信息隐私和安全的州法律，其中许多法律在很大程度上彼此不同，可能不会产生相同的效果，从而使遵守努力复杂化。
违反上述法律或任何其他政府法律和法规可能会受到惩罚，包括民事和刑事处罚、损害赔偿、罚款、削减或重组业务、被排除在联邦和州医疗保健计划之外、交还、合同损害、名誉损害、利润和未来收入减少以及监禁。此外，确保商业活动和商业安排符合适用的医疗法律和法规的努力可能代价高昂。
承保和报销
对于我们可能获得监管批准的任何产品的覆盖范围和报销状态，都存在很大的不确定性。在美国，任何获得监管部门批准进行商业销售的候选产品的销售，在一定程度上将取决于承保范围的可用性和第三方付款人的足够补偿。第三方付款人包括政府当局和美国的医疗项目，如联邦医疗保险和医疗补助、管理医疗
医疗服务提供者、私营健康保险公司和其他组织。这些第三方付款人越来越多地减少对医疗产品和服务的报销。我们可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明我们产品的医疗必要性和成本效益，以及获得FDA批准所需的成本。确定付款人是否将为药品提供保险的过程可以与设定付款人将为药品支付的偿还率的过程分开。第三方付款人可以将覆盖范围限制在批准的清单或处方表上的特定药物产品，其中可能不包括FDA批准的特定适应症的所有药物。此外，控制医疗费用已成为联邦和州政府的优先事项，药品价格一直是这一努力的重点。美国政府、州立法机构和外国政府对实施成本控制计划表现出了浓厚的兴趣，这些计划包括价格控制、限制报销和要求替代仿制药。承保政策和第三方报销费率可能随时发生变化。即使我们获得监管部门批准的一个或多个产品获得了有利的承保和报销状态，未来也可能实施不太有利的承保政策和报销费率。
在欧盟，不同国家的定价和补偿方案差别很大。一些国家规定，只有在商定了补偿价格之后，才能销售产品。一些国家可能要求完成额外的研究，将特定候选产品的成本效益与目前可用的疗法进行比较。欧盟成员国可以批准一种产品的具体价格，也可以对将该产品投放市场的公司的盈利能力采取直接或间接控制的制度。其他成员国允许公司制定自己的产品价格，但监控公司的利润。医疗成本的下行压力变得很大。因此，对新产品的进入设置了越来越高的壁垒。此外，在一些国家，来自低价市场的跨境进口商品施加了竞争压力，可能会降低一国国内的定价。任何有价格管制或报销限制的国家都可能不允许有利的报销和定价安排。
医疗改革
美国和一些外国司法管辖区正在考虑或已经颁布了一系列改革建议，以改变医疗体系。以控制医疗成本、提高质量或扩大准入为既定目标，推动医疗保健系统的变革具有重大意义。例如，在美国，制药业一直是这些努力的重点，由于围绕医疗改革的主要立法举措的状况，制药业受到了重大影响，并继续面临重大不确定性。2022年8月16日，2022年《降低通货膨胀法案》(简称《爱尔兰共和军》)签署成为法律。IRA包括几项条款，以降低参加联邦医疗保险的人的处方药成本，并减少联邦政府的药品支出，包括允许联邦医疗保险谈判某些处方药的价格，要求制药商在联邦医疗保险B部分覆盖的单一来源药物和生物制品以及D部分覆盖的几乎所有覆盖药物的价格增长快于通货膨胀率(CPI-U)的情况下向联邦政府支付回扣，以及限制联邦医疗保险D部分投保人的自付支出。此外，2022年10月14日，总裁·拜登签署了《降低美国人的处方药成本》14087号行政命令。行政命令特别要求医疗保险和医疗补助创新中心考虑“可能导致常用药物成本分担较低的模式，并支持支持高质量医疗保健的基于价值的支付。”
附加法规
除上述规定外，有关环境保护和有害物质的州和联邦法律，包括《职业安全与健康法》、《资源保护与回收法》和《有毒物质控制法》，都会影响我们的业务。这些法律和其他法律管理各种生物、化学和放射性物质的使用、处理和处置，这些物质用于作业，以及由作业产生的废物。如果我们的运营导致环境污染或使个人暴露在危险物质中，我们可能会承担损害赔偿和政府罚款的责任。其他国家也通过了同样的法律，规定了类似的义务。
美国《反海外腐败法》
美国《反海外腐败法》(FCPA)禁止美国公司和个人从事某些活动，以获得或保留海外业务，或影响以官方身份工作的人。向任何外国政府官员、政府工作人员、政党或政治候选人支付、提出支付或授权支付任何有价值的东西，以试图获得或保留业务或以其他方式影响以官方身份工作的人，都是非法的。FCPA的范围包括与许多国家的某些医疗保健专业人员的互动。其他国家也通过了同样的法律，规定了类似的义务。
人力资本
截至2024年2月19日，我们拥有229名全职员工，主要从事VYJUVEK的研发、制造、行政活动和商业活动。我们没有一个员工由工会代表，我们认为我们的员工关系很好。
我们相信，员工是我们公司最重要的资产之一，是实现我们的目标和期望的关键。我们的人力资本目标包括，如果适用，识别、招聘、留住和激励我们的现有和新员工。我们提供丰厚的薪酬方案，包括有竞争力的基本工资、激励性薪酬和股票薪酬计划，并提供广泛的福利。我们股票薪酬计划的主要目的是通过授予基于股票的奖励来吸引、留住和奖励员工，以通过激励这些员工尽其所能并实现我们的目标来增加股东价值和公司的成功。此外，我们致力于员工的职业发展，并提供各种培训计划和职业发展机会。
企业信息
我们于2016年4月开始运营。2017年3月，我们从加利福尼亚州的有限责任公司转变为特拉华州的C-公司，并从Krystore Biotech，LLC更名为Krystore Biotech，Inc.。我们的主要办事处位于宾夕法尼亚州匹兹堡701号套房沃顿街2100号，我们的电话号码是412-586-5830。2018年6月，本公司注册了一家澳大利亚子公司，以便在澳大利亚进行临床前和临床研究。2019年4月，本公司在特拉华州注册了全资子公司Jeune Aesthetics，Inc.，目的是进行美容皮肤状况的临床前研究。2022年1月、2022年8月、2022年12月和2023年8月，我们分别在瑞士、荷兰、法国和德国成立了子公司，以便在欧洲建立初步业务，开发克里斯特尔的管道并将其商业化。我们的网站地址是www.krystalBio.com。我们的网站和网站上包含的或可以通过网站访问的信息不会被视为通过引用并入本Form 10-K年度报告，也不会被视为Form 10-K年度报告的一部分。在决定是否购买我们的普通股时，您不应依赖任何此类信息。在我们以电子方式向美国证券交易委员会或美国证券交易委员会提交这些材料后，我们将在合理可行的情况下尽快在我们网站的投资者关系栏目上免费获取我们的10-K年度报告、10-Q表格季度报告、8-K表格当前报告以及根据1934年证券交易法(经修订)第13(A)和15(D)节提交或提交的报告修正案。美国证券交易委员会还维护一个网站，其中包含我们以电子方式提交给美国证券交易委员会的有关公司的报告、委托书和信息声明以及其他信息。该网站的网址为http://www.sec.gov.
第1A项。风险因素。
我们的业务涉及重大风险，其中一些风险如下所述。您应仔细考虑以下所述的风险和不确定因素，以及本10-K年度报告中包含的所有其他信息，包括“管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析”以及合并财务报表和相关附注。如果实际发生以下任何风险，可能会损害我们的业务、前景、经营业绩和财务状况以及未来前景。在这种情况下，我们普通股的市场价格可能会下跌，你可能会损失你的全部或部分投资。我们目前不知道或我们目前认为无关紧要的其他风险和不确定性也可能损害我们的业务运营。这份Form 10-K年度报告还包含涉及风险和不确定因素的前瞻性陈述。我们的实际结果可能与前瞻性陈述中预期的结果大不相同，原因是本年度报告以Form 10-K格式在下文和其他地方描述了这些因素。
与我们的商业和工业有关的风险
我们在很大程度上依赖于VYJUVEK的商业成功
到目前为止，我们已经投入了大量的精力和财力来研究和开发我们的候选产品。我们的近期前景，包括我们开发候选产品和创造收入的能力，以及我们未来的增长在很大程度上取决于VYJUVEK的商业成功。
虽然我们在2023年5月19日获得了FDA对VYJUVEK治疗DEB的批准，但我们不能保证我们将在任何其他司法管辖区获得监管批准，这将对我们的运营结果产生不利影响。此外，VYJUVEK的成功商业化将取决于许多因素，包括这些“风险因素”中确定的风险。其中一个或多个因素，其中许多是我们无法控制的，可能会导致重大延误或无法成功地将VYJUVEK商业化。
我们可能无法成功地识别、开发和商业化其他候选产品，这可能会削弱我们扩大业务和实现战略目标的能力，并且我们可能无法利用可能具有更大商业机会或更有可能成功的计划或产品候选。
尽管我们的大量努力集中在VYJUVEK的商业化以及我们当前候选产品的开发和潜在批准上，但我们的战略的一个关键组成部分是识别、开发并可能商业化一系列基因药物。识别候选新产品的研究计划需要大量的技术、财政和人力资源，并且可能不能成功识别潜在的候选产品。即使我们确定了最初显示出希望的候选产品，我们也可能无法成功开发此类候选产品并将其商业化，原因有很多，包括以下原因：
•竞争对手可能会开发替代产品，使我们的候选产品过时；
•我们开发的候选产品可能受到第三方专利或其他专有权的保护；
•在进一步的研究中，候选产品可能被证明具有有害的副作用或其他特征，表明其不太可能有效或不符合适用的监管标准；
•候选产品可能不能以可接受的成本进行商业批量生产，或者根本不能；以及
•候选产品可能不会被患者、医学界或第三方付款人接受为安全有效。
如果我们不能成功地发现和开发更多的候选产品，我们的增长潜力可能会受到损害。
此外，由于我们的资源有限，我们可能会放弃或推迟对某些计划或候选产品或后来被证明具有商业潜力的指示的机会的追求。我们的资源分配决策可能会导致我们无法及时利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。我们在当前和未来研发项目上的支出可能不会产生任何商业上可行的产品。如果我们没有准确评估某一候选产品的商业潜力，我们可能会通过战略合作、许可或其他安排放弃对该候选产品有价值的权利，而在这种情况下，保留该候选产品的独家开发权和商业化权利对我们更有利。或者，我们可以将内部资源分配给某个治疗领域的候选产品，在该领域中，达成合作安排会更有利。
如果发生上述任何事件，我们可能会被迫放弃针对特定候选产品的开发工作，或无法开发出可能成功的候选产品，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。
VYJUVEK和如果获得批准，我们作为生物制品被监管的研究候选产品可能面临通过简化监管途径获得批准的生物仿制药的竞争。
《患者保护和平价医疗法案》经2010年《医疗保健和教育协调法案》修订，或统称为ACA，其中包括一个副标题，称为《2009年生物制品价格竞争和创新法案》，或BPCIA，它为与FDA许可的参考生物制品生物相似或可互换的生物制品创建了一个简短的审批途径。根据BPCIA，生物相似产品的申请必须在参考产品首次获得FDA许可的四年后才能提交给FDA。此外，FDA对生物相似产品的批准可能要到参考产品首次获得许可之日起12年后才能生效。在这12年的独占期内，如果FDA批准竞争产品的生物制品许可证申请或BLA，另一家公司仍可以销售该参考产品的竞争版本，该申请包含赞助商自己的临床前数据和来自充分和良好控制的临床试验的数据，以证明另一家公司的产品的安全性、纯度和有效性。此外，竞争对手可以选择在12年的专营期内提起诉讼，挑战我们与参考产品相关的专利权。在FDA批准竞争产品的BLA后，竞争对手还可以对我们的专利权提起不侵权、无效和/或不可强制执行的宣告性判决诉讼。这项法律很复杂，FDA仍在解释和实施。因此，其最终影响、实施和意义都存在不确定性。
我们认为，根据BLA被批准为生物制品的任何我们的候选产品都应该有资格获得12年的专营期。然而，由于国会的行动或其他原因，这种排他性可能会缩短，或者FDA不会将我们的研究药物视为竞争产品的参考产品，这可能会比预期更早地创造仿制药竞争的机会。BPCIA的其他方面，其中一些可能会影响BPCIA的排他性条款，也是最近诉讼的主题。此外，一旦获得许可，生物相似物将在多大程度上取代我们批准的任何一种产品，其方式类似于非生物制品的传统仿制药替代，目前尚不清楚，这将取决于一些仍在发展中的市场和监管因素。
如果竞争对手能够获得涉及我们批准的任何产品的生物仿制药的营销批准，我们批准的产品可能会受到此类生物仿制药的竞争，这将削弱我们成功地将此类产品商业化并从销售中获得收入的能力。
在技术快速变化的环境中，我们面临着激烈的竞争，我们的竞争对手可能会在我们之前获得监管部门的批准，或者开发出比我们更先进或更有效的疗法，这可能会对我们的财务状况以及我们成功地将我们的候选产品商业化和营销的能力产生不利影响。
我们知道有几家公司和机构目前正在为我们的靶向适应症开发替代的自体或姑息基因治疗方法，包括DEB和囊性纤维化。我们的许多潜在竞争对手，单独或与其战略合作伙伴一起，拥有更多的财务、技术和其他资源，如更大的研发、临床、营销和制造组织。生物技术和制药行业的合并和收购可能会导致更多的资源集中在数量较少的竞争对手身上。如果竞争对手开发和商业化比VYJUVEK或我们可能开发的任何候选产品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的产品，我们的商业机会可能会减少或消失。竞争对手也可能比我们更快或更早地获得FDA或其他监管机构对其产品的批准，这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位。此外，我们的竞争对手开发的技术可能会使VYJUVEK或我们的任何候选产品不经济或过时，我们可能无法成功营销VYJUVEK或我们的任何候选产品，这些产品获得了监管部门对竞争对手的批准。
在未来，即使我们比竞争对手更快地将候选产品商业化，我们也可能面临来自低成本生物仿制药的竞争。
此外，由于我们的专利权到期或成功挑战，我们可能面临与竞争对手产品相关的专利的有效性和/或范围方面的诉讼。我们竞争对手的产品供应可能会限制我们对VYJUVEK或我们可能开发和商业化的任何候选产品的需求和我们能够收取的价格。
如果针对我们的任何产品责任诉讼成功，我们可能会招致重大责任，并可能被要求限制VYJUVEK或我们的候选产品的商业化。
我们面临着与销售VYJUVEK、使用VYJUVEK和我们的候选产品以及测试我们的候选产品相关的产品责任诉讼的固有风险。参加我们临床试验的参与者、患者、医疗保健提供者或其他使用或管理VYJUVEK和我们产品的人可能会对我们提出产品责任索赔
候选人。如果我们不能成功地针对任何此类索赔为自己辩护，我们可能会招致重大责任。无论其是非曲直或最终结果如何，责任索赔可能会导致：
•对VYJUVEK的需求减少；
•损害我们的声誉；
•临床试验参与者的退出；
•终止临床试验地点或整个试验项目；
•加强监管审查；
•巨额诉讼费用；
•向索赔人支付巨额赔偿金或与索赔人达成代价高昂的和解；
•任何经批准的产品的产品召回或其可能用于的适应症的改变；
•收入损失；
•从我们的业务运营中分流管理和科学资源；以及
•无法成功商业化VYJUVEK或我们的候选产品，如果批准。
关于VYJUVEK和我们未来批准商业销售的任何候选产品，我们现在和将来都高度依赖于医生和患者对我们的看法以及我们产品的安全性和质量。如果我们受到负面宣传，我们可能会受到不利影响。如果我们的任何产品或其他公司分销的任何类似产品被证明或被断言对患者有害，我们也可能受到不利影响。由于我们依赖消费者的看法，任何负面宣传都可能对我们的财务状况或经营业绩产生重大不利影响。
我们的产品责任保险范围可能不足以涵盖我们可能产生的所有责任。我们可能需要增加我们的保险范围，现在VYJUVEK已被FDA批准，当我们开始商业化我们的候选产品，如果批准。保险费越来越贵。因此，我们可能无法以合理的成本维持或获得足够的保险，以保护我们免受可能对我们的业务产生重大不利影响的损失。一项成功的产品责任索赔或一系列针对我们的索赔，特别是如果判决超过我们可能拥有的任何保险范围，可能会减少我们的现金资源，并对我们的业务、财务状况和经营业绩产生不利影响。
对基因治疗的负面舆论和监管审查的增加可能会损害公众对我们基因治疗候选产品安全性的看法，并对我们开展业务或获得候选产品监管批准的能力产生不利影响。
基因治疗仍然是一项新技术。关于基因治疗的伦理、社会和法律问题可能会导致额外的法规限制或禁止VYJUVEK或我们的候选产品。公众的看法可能会受到基因疗法不安全的说法的影响，基因疗法可能不会得到公众或医学界的接受。特别是，我们的成功将取决于专门治疗我们候选产品所针对的遗传疾病的医生，这些医生处方的治疗方法涉及使用我们的候选产品代替或补充他们熟悉的现有治疗方法，并且可能有更多的临床数据。更严格的政府法规或负面的公众舆论将对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生不利影响，并可能延迟或损害VYJUVEK或我们的候选产品的开发和商业化，或对VYJUVEK或我们可能开发的任何候选产品的需求。例如，早期的基因治疗试验导致了几个广为人知的不良事件，包括在使用其他载体的试验中看到的白血病和死亡病例。在我们的临床试验或涉及基因治疗产品或我们竞争对手产品的其他临床试验中发生的严重不良事件，即使最终不归因于相关候选产品，以及由此产生的宣传，也可能导致政府监管增加，公众看法不利，我们候选产品的测试或批准可能出现监管延迟，对那些被批准的候选产品提出更严格的标签要求，并减少对任何此类候选产品的需求。
我们的业务运营可能会使我们面临纠纷、索赔和诉讼，这些可能是昂贵和耗时的，并可能对我们的财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。
我们可能会不时卷入与我们的业务运营有关的争议、索赔和诉讼。例如，我们可能会不时面临或提出与知识产权事宜、雇佣事宜或商业事宜有关的索赔。任何争议、索赔或诉讼都可能转移管理层对我们业务的注意力，我们可能会在解决或辩护任何争议、索赔或诉讼时产生大量费用，我们可能会被要求支付损害赔偿金或和解金，或受到可能对我们的运营和财务业绩产生不利影响的公平救济。诉讼
与该等争议有关的任何法律程序或会耗费成本及时间，并可能对我们的财务状况及经营业绩造成重大不利影响。此外，与诉讼相关的不确定性可能导致我们的股价波动增加。
社交媒体平台的使用越来越多，带来了新的风险和挑战。
我们、我们的员工或其他人越来越多地使用社交媒体来交流我们的业务、VYJUVEK、我们的临床开发计划、DEB以及我们正在开发的候选产品所治疗的疾病。我们使用适当的社交媒体与我们的VYJUVEK商业化工作有关，并打算在我们的候选产品的商业化工作中使用它，如果获得批准的话。生物技术和生物制药行业的社交媒体实践不断发展,与这种使用有关的法规和监管指南正在演变，并不总是明确的。这一变化带来了不确定性和不遵守适用于我们业务的法规的风险，导致可能对我们采取监管行动，以及可能发生诉讼，并受到美国食品和药物管理局、证券交易委员会或美国证券交易委员会和其他监管机构的更严格审查。例如，患者可以使用社交媒体渠道来评论他们在我们的候选产品正在进行的临床试验中的经验，或者报告所谓的不良事件。如果发生此类披露，可能会对临床试验登记产生不利影响，我们可能无法监控和遵守适用的不良事件报告义务，或者由于我们对候选产品的言论受到限制，面对社交媒体产生的政治和市场压力，我们可能无法捍卫我们的业务或公众的合法利益。此外，还存在以下风险：不适当地披露敏感信息、丢失商业机密或其他知识产权、公开暴露我们员工、使用VYJUVEK的患者、临床试验患者和其他人的个人信息，或者在任何社交网站上发表关于我们的负面或不准确的帖子或评论。此外，我们可能会在社交媒体上遇到关于我们的公司、管理层、VYJUVEK或我们的候选产品的攻击，严重损害我们的声誉、品牌形象和商誉。如果发生任何此类事件或我们未能遵守适用的法规，我们可能会承担责任、面临监管行动或对我们的业务造成其他损害，这可能会对我们的业务、前景、经营业绩和财务状况产生实质性的不利影响，并可能对我们的普通股价格产生不利影响。
我们经历了员工数量和基础设施的显著增长，在管理这种增长方面可能会遇到困难。如果我们无法管理我们业务规模和复杂性的预期增长，我们的业绩可能会受到影响。
随着我们发展了自己的制造设施，建立了我们认为对VYJUVEK商业化是必要的销售、营销和分销基础设施，并加大了我们的研发力度，我们经历了一段时间的人员、设施、基础设施和管理费用的显著扩张。VYJUVEK的商业化和我们正在开发的其他候选产品将继续要求大量资本，并增加管理层成员的责任，包括需要识别、招聘、维护和整合新人员。我们未来的财务表现和有效竞争的能力将在一定程度上取决于我们有效管理增长的能力。如果我们成功地执行我们的业务战略，我们将需要扩大我们的管理、运营、财务和其他系统和资源，以管理我们的运营，继续我们的研发活动，并建立商业基础设施，以支持我们任何获准销售的候选产品的商业化。未来的增长将使管理层成员承担更多的重大责任。我们现有的管理、财务、开发人员、系统和设施可能不足以支持这一预期的未来增长。我们需要有效地管理我们的运营、增长和候选产品，这要求我们继续开发更强大的业务流程，改进我们在这些领域的系统和程序，并吸引和留住足够数量的有才华的员工。我们可能无法在更大范围内成功实施这些任务，因此可能无法实现我们的研究、开发和增长目标。
我们未来的成功取决于我们留住关键员工和科学顾问的能力，以及吸引、留住和激励合格人员的能力。
我们高度依赖我们的管理团队成员，他们的服务的流失可能会对我们目标的实现产生不利影响。我们的员工和科学顾问是随心所欲的员工和顾问，其中一人或多人的流失可能会阻碍我们研究、开发和商业化目标的实现。
为我们的业务招聘和留住其他合格的员工和科学顾问，包括科学和技术人员，也将是我们成功的关键. 对包括基因治疗研究和载体制造在内的技能人才的竞争非常激烈，流失率可能很高。我们可能无法以可接受的条件吸引和留住人才，因为许多制药和生物技术公司以及学术机构之间存在竞争，争夺拥有类似技能的个人。此外，未能在临床前或临床试验中取得成功，或申请上市批准，可能会使招聘和留住合格人员变得更具挑战性。无法招聘或失去某些高管、关键员工或顾问的服务，可能会阻碍我们的研究、开发和
并对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。
我们的员工、主要调查人员和顾问可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求。
我们面临着员工、主要调查人员和顾问的欺诈或其他不当行为的风险。这些当事人的不当行为可能包括故意不遵守FDA法规或适用于欧盟、欧盟和其他司法管辖区的法规，向FDA、欧洲药品管理局(“EMA”)和其他监管机构提供准确的信息，遵守美国和国外的医疗欺诈和滥用法律法规，准确报告财务信息或数据，或向我们披露未经授权的活动。医疗保健行业的销售、营销和商业安排受到广泛的法律法规的约束，旨在防止欺诈、不当行为、回扣、自我交易和其他滥用行为。这些法律法规限制或禁止广泛的定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户激励计划等业务安排。并非总是能够识别和阻止员工的不当行为，我们为发现和防止此类行为而采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，或保护我们免受因未能遵守这些法律或法规而引起的政府调查或其他行动或诉讼。如果对我们提起任何此类行动，而我们未能成功地为自己辩护或维护我们的权利，这些行动可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大影响，包括施加巨额罚款、刑事处罚或其他制裁。
此外，我们临床试验的首席研究员可能会不时担任我们的科学顾问或顾问，并获得与此类服务相关的报酬。在某些情况下，我们可能被要求向FDA报告其中的一些关系。FDA可能会得出结论，我们与主要研究人员之间的经济关系造成了利益冲突，或以其他方式影响了对临床试验的解释。因此，FDA可能会质疑在适用的临床试验地点产生的数据的完整性，临床试验本身的效用可能会受到威胁。这可能会导致FDA延迟批准或拒绝我们的营销申请，并最终可能导致我们当前和未来的候选产品被拒绝上市批准。
医疗保健立法改革措施可能会对我们的业务和运营结果产生实质性的不利影响。
在美国和一些外国司法管辖区，关于医疗保健系统的几项立法和法规改革和拟议的改革已经并将继续发生，这些变化可能会阻止或推迟我们的候选产品的上市审批，限制或规范审批后的活动，并影响我们以盈利方式销售VYJUVEK和我们获得营销批准的任何候选产品的能力。
在美国，已经并将继续有许多立法努力来控制医疗成本。任何导致价格控制、减少获得和补偿护理的机会或增加额外法规的立法变化，都可能对我们的财务状况和运营结果产生不利影响。任何减少或阻碍我们打算在美国商业化的VYJUVEK或我们的候选产品获得报销能力的变化，都可能对VYJUVEK的成功商业化以及我们在美国推出我们候选产品的计划产生不利影响。例如，2018年两党预算法等修订了ACA，自2019年1月1日起生效，将参加联邦医疗保险D部分的制药制造商所欠的销售点折扣从50%提高到70%，并缩小大多数联邦医疗保险药物计划的覆盖缺口，通常被称为“甜甜圈洞”。
自ACA颁布以来，美国还提出并通过了其他立法修改。例如，2011年8月，《2011年预算控制法案》等制定了国会削减开支的措施。一个赤字削减联合特别委员会的任务是建议在2012年至2021年期间至少削减1.2万亿美元的赤字，但该委员会无法达到所需的目标，从而触发了立法自动削减到几个政府项目。这包括每个财年向提供商支付的联邦医疗保险总额减少高达2%，该计划于2013年4月生效，除非国会采取进一步行动，否则将一直有效到2027年。2013年1月，2012年的《美国纳税人救济法》等进一步减少了向某些医疗服务提供者支付的联邦医疗保险，并将联邦医疗保险承包商收回向医疗服务提供者多付的医疗保险的时间从三年增加到五年。2022年8月，《2022年通胀削减法案》(简称《爱尔兰共和军》)签署成为法律。IRA包括几项条款，以降低参加联邦医疗保险的人的处方药成本，并减少联邦政府的药品支出。在相关部分，IRA允许Medicare谈判某些处方药的价格，要求药品制造商在Medicare B部分覆盖的单一来源药物和生物制品以及D部分覆盖的几乎所有覆盖药品的价格增长快于通货膨胀率的情况下向联邦政府支付回扣，对Medicare D部分参保人的自付支出设置上限，并对Medicare D部分进行其他福利设计更改，以降低参保人和Medicare的药品成本。这些变化于2023年开始实施，并将在未来几年继续实施。多家制药商在法庭上对这项法律提出质疑，主要是基于宪法的理由。这些诉讼将持续到2024年，此类法律挑战的最终后果尚不清楚。此时此刻，我们继续
评估爱尔兰共和军对我们的业务运作、财务状况和业绩的影响，因为爱尔兰共和军的全面影响仍不确定。
此外，近年来，政府对制造商为其市场产品设定价格的方式以及对消费者的处方药成本和政府医疗保健计划进行了更严格的审查，导致最近几次国会调查，并提出并通过了旨在降低处方药成本、提高产品定价透明度、审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府计划产品报销方法的法案。此外，美国政府、州立法机构和外国政府对实施成本控制计划表现出了极大的兴趣，包括价格控制、限制报销和要求用仿制药取代品牌处方药，以限制政府支付的医疗成本的增长。例如，美国政府已通过立法，要求制药商向某些实体和政府付款人提供回扣和折扣，以参与联邦医疗保健计划。美国各州也越来越多地通过立法和实施法规，以控制药品定价，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制、营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。
其他变化可能会影响我们的业务，包括管理联邦医疗保健计划的登记、报销变化、欺诈和滥用执法，以及新计划的扩展，如针对绩效计划的联邦医疗保险支付。2022年10月，总裁·拜登签署了《降低美国人的处方药成本》14087号行政命令。行政命令特别要求医疗保险和医疗补助创新中心考虑“可能导致常用药物成本分担较低的模式，并支持支持高质量医疗保健的基于价值的支付。”根据行政命令进行的调查结果可能会导致进一步的药品定价举措，这可能会影响我们的产品和候选产品的报销。
这些举措，以及未来可能采取的其他医疗改革措施，可能会导致更严格的覆盖标准，并给我们收到的任何批准产品的价格带来额外的下行压力。联邦医疗保险或其他政府计划报销的任何减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。实施成本控制措施或其他医疗改革可能导致对我们的产品和候选产品的需求减少或额外的定价压力，并可能对我们产生足够收入、实现持续盈利或将我们的候选产品商业化的能力产生不利影响(如果获得批准)。
我们直接或间接地受到联邦和州医疗欺诈和滥用法律、虚假申报法以及健康信息隐私和安全法律的约束。如果我们不能遵守或没有完全遵守这些法律，我们可能会面临巨额处罚。
在FDA批准VYJUVEK的情况下，我们的业务直接或间接地通过我们的处方者、客户和购买者，遵守各种联邦和州欺诈和滥用法律法规，包括但不限于联邦反回扣法规、联邦民事和刑事虚假索赔法律以及医生支付阳光法案和法规。这些法律影响了我们的销售、市场营销、准入援助、赞助的基因患者检测和教育计划等。此外，我们受到联邦政府和我们开展业务的州以及其他司法管辖区的患者隐私法的约束。影响我们运营的法律包括但不限于：
•联邦反回扣法规禁止个人或实体直接或间接、公开或隐蔽地以现金或实物直接或间接、公开或隐蔽地索取、收受、提供或支付任何报酬(包括任何回扣、贿赂或回扣)，以换取购买、推荐、租赁或提供联邦医疗保健计划(如联邦医疗保险和医疗补助计划)下可报销的物品或服务。这项法规被解释为适用于一方面是药品制造商，另一方面是处方者、购买者和处方管理人员之间的安排。ACA修订了联邦反回扣法规的意图要求，以澄清个人或实体不必实际了解该法规或违反该法规的具体意图；
•联邦民事和刑事虚假报销法和民事金钱惩罚法，其中禁止个人或实体故意或导致提交虚假或欺诈性的联邦医疗保险、医疗补助或其他政府支付者的付款或批准索赔。ACA规定，根据联邦虚假索赔法案(FCA)，因违反反回扣法规而产生的对物品或服务的索赔是虚假索赔。针对药品制造商的案例支持这样一种观点，即某些营销做法，包括标签外促销，可能会牵涉到FCA；
•联邦医疗欺诈法规规定，执行欺诈任何医疗福利计划的计划或作出与医疗保健事项有关的虚假陈述的行为应承担刑事和民事责任；
•经《保健信息技术促进经济和临床保健法》及其实施条例修订、并经《保健信息技术促进经济和临床保健法》最终综合规则(“综合规则”以及HIPAA和HITECH共同修订的《HIPAA规则》)再次修订的1996年《健康保险可携带性和责任法案》(《HIPAA规则》)，对受HIPAA规则约束的某些实体，如从事某些涵盖交易的保健计划、保健信息交换所和保健服务提供者，对个人可识别健康信息的隐私、安全和传输提出了某些要求；
•联邦透明法，包括联邦《医生支付阳光法案》，要求某些药品、器械、生物制品和医疗用品的制造商每年向医疗保险和医疗补助服务中心(“CMS”)报告与以下方面有关的信息：(I)向医生和教学医院支付的款项或其他“价值转移”；(Ii)医生及其直系亲属持有的所有权和投资权益；
•州和外国法律相当于上述每一项联邦法律、要求药品制造商报告与向医生和其他医疗保健提供者支付或以其他方式转移价值或营销支出有关的信息的州法律，以及管理某些情况下健康信息的隐私和安全的州法律，其中许多法律在很大程度上彼此不同，可能不具有相同的效果，从而使某些情况下的合规努力复杂化，例如特定的疾病州；以及
•在某些情况下管理健康信息隐私和安全的国家和外国法律，其中许多法律在很大程度上彼此不同，而且往往不被HIPAA规则先发制人，从而使合规工作复杂化。
由於这些法律的范围广泛，而法定例外情况和可供选择的避风港有限，我们的一些商业活动可能会受到一项或多项这类法律的挑战。如果我们的业务被发现违反了上述任何法律或适用于我们的任何其他政府法规，我们可能会受到惩罚，包括民事和刑事处罚、损害赔偿、罚款、被排除在联邦医疗保险和医疗补助等政府医疗保健计划之外、监禁以及削减或重组我们的业务，任何这些都可能对我们的业务运营能力和我们的运营结果产生不利影响。
通常，为了避免FCA规定的三倍损害赔偿和罚款的威胁，医疗保健提供者将在不承认责任的情况下通过和解解决指控。任何此类和解都可能对我们的业务、财务运营和声誉产生重大影响。
确保我们与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规的努力涉及大量成本。政府当局可能会得出结论，我们的业务实践可能不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的现行或未来法规、法规或判例法。
我们被发现违反这些法律的风险增加了，因为其中许多法律没有得到监管部门或法院的充分解释，而且它们的条款可以有多种解释。任何因违反这些法律而对我们采取的行动，即使我们成功地进行了辩护，也可能导致我们招致巨额法律费用，并转移我们管理层对业务运营的注意力。不断变化的合规环境，以及建立和维护稳健和可扩展的系统以符合具有不同合规和/或报告要求的多个司法管辖区的需要，增加了我们可能与一项或多项要求发生冲突的可能性。
如果我们不遵守环境、健康和安全法律法规，我们可能会被罚款或罚款，或者产生成本，这可能会对我们的业务成功产生实质性的不利影响。
我们受到许多环境、健康和安全法律和法规的约束，包括那些管理实验室程序和危险材料和废物的产生、处理、使用、储存、处理、制造、运输、处置和暴露的法律和法规，以及与职业健康和安全有关的法律和法规。我们的行动涉及使用危险和易燃材料，包括化学品和生物材料。我们的业务还会产生危险废物产品。我们通常与第三方签订合同，处理这些材料和废物。我们不能消除这些材料造成污染或伤害的风险。如果我们使用危险材料造成污染或伤害，我们可能要对由此造成的任何损害负责，任何责任都可能超出我们的资源范围。此外，某些环境法可以施加责任，而不考虑行为发生时的过错或合法性。我们还可能产生与民事或刑事罚款和处罚相关的巨额费用。我们不承保特定的生物或危险废物保险，我们的财产、意外和一般责任保险明确不包括因生物或危险废物暴露或污染而产生的损害和罚款。因此，如果发生污染或伤害，我们可能被要求承担损害赔偿责任，或被处以超出我们资源的罚款，我们的临床试验或监管批准可能被暂停。
尽管我们为员工因使用危险材料或其他工伤造成的伤害而可能招致的某些成本和支出维持工人补偿保险，但该保险可能无法为潜在的责任提供足够的保险。我们不为可能因储存或处置生物或危险材料而对我们提出的有毒侵权索赔提供保险。我们还可能因遵守当前或未来的环境、健康和安全法律和法规而产生巨额成本，这些法律和法规往往会随着时间的推移而变得更加严格。这些现行或未来的法律法规可能会损害我们的研究、开发或生产努力。不遵守这些法律和法规也可能导致巨额罚款、处罚或其他制裁或责任，这可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。
我们受到严格和不断变化的美国和外国法律、法规以及其他与隐私和数据安全相关的义务的约束。我们实际或被认为未能履行此类义务可能会导致监管机构的调查或行动、诉讼、罚款和处罚、我们的业务运营中断、声誉损害、收入损失和其他不利的业务后果。
在美国、欧盟以及我们开展或可能开展业务的许多其他司法管辖区，隐私和数据安全已成为法律和监管重点的重要领域。在我们的日常业务过程中，我们收集、接收、存储、处理、生成、使用、传输、披露、提供、保护、处理、传输和共享(统称为“处理”)个人信息和其他敏感信息，包括但不限于健康信息、个人财务信息以及专有和机密的业务数据，包括商业秘密、知识产权和敏感第三方数据(统称为“敏感数据”)。我们的数据处理活动可能会使我们承担许多隐私和数据安全义务，包括但不限于国内和国际法律、法规、指南、行业标准、外部和内部隐私和安全政策以及合同要求。
在美国，联邦、州和地方政府制定了许多数据隐私和安全法律，包括数据泄露通知法、个人信息隐私法、消费者保护法和其他类似法律。值得注意的是，经HITECH修订的HIPAA对某些实体提出了关于个人可识别健康信息的隐私、安全和传输的要求，2018年加州消费者隐私法(CCPA)要求企业在其隐私通知中提供具体披露，并尊重加州居民的隐私权。CCPA规定，每一次违规行为最高可处以7500美元的民事罚款，并允许受某些数据泄露影响的私人诉讼当事人追回巨额法定损害赔偿。尽管CCPA不适用于我们在临床试验中处理的某些数据，但遵守CCPA的努力可能会增加我们的年度合规成本，并使我们对我们可能保留的有关加州居民的其他个人信息承担潜在责任。此外，于2023年1月1日生效的2020年加州隐私权法案(CPRA)扩大了CCPA的要求，将其扩展到涵盖企业代表和员工的个人信息，CPRA设立了一个新的监管机构来实施和执行该法律。弗吉尼亚州、内华达州和科罗拉多州等其他州也通过了全面的隐私法，其他几个州以及联邦和地方各级也在考虑类似的法律。虽然这些州的法律，如CCPA，也豁免了在临床试验背景下处理的一些数据，但这些发展进一步使我们的合规努力复杂化，并增加了我们和我们所依赖的第三方的法律风险和合规成本。
在美国以外，有关隐私和数据安全的法律、法规和行业标准越来越多。例如，欧盟一般数据保护条例(GDPR)和英国GDPR对处理个人信息提出了严格的要求，违反GDPR的公司可能面临某些数据处理活动的临时或永久禁令，并可能受到其他处罚，例如欧盟GDPR规定的高达2000万欧元的罚款/英国GDPR规定的1750万英镑或全球年收入的4%，两者以金额较大者为准；或与处理个人信息有关的私人诉讼，由获授权代表数据主体利益的各类数据主体或消费者保护组织提起。
在某些情况下，由于数据本地化要求或跨境数据流动的其他限制，我们可能无法在某些司法管辖区之间转移个人信息。欧洲和其他司法管辖区已经颁布了法律，要求数据本地化或限制向其他国家转移个人信息。特别是，欧洲经济区(“EEA”)和英国对向美国和其他他们认为隐私法不足的国家传输个人信息做出了重大限制。尽管有多种机制可用于依法将个人信息从欧洲经济区和英国转移到美国，例如欧洲经济区和英国的标准合同条款，但这些机制受到法律挑战，我们可能在所有情况下都无法依靠这些措施将个人信息合法转移到美国。如果我们没有合法的方式将个人信息从欧洲经济区、英国或其他司法管辖区转移到美国，或者如果合法合规转移的要求过于繁琐，我们可能面临严重的不利后果，包括面临更多的监管行动、巨额罚款和处罚、无法转移数据和与合作伙伴、供应商和其他第三方合作，以及禁止我们处理或转移业务所需的个人信息。一些欧洲监管机构已下令某些公司暂停或永久停止向欧洲以外的接收者传输某些个人信息，理由是这些公司涉嫌违反欧盟GDPR的跨境数据传输限制。此外，公司
将个人信息转移给欧洲经济区以外的收件人和/或将个人信息转移到其他司法管辖区，特别是转移到美国，将受到监管机构、个人诉讼当事人和维权团体的更严格审查。
除了任何适用的隐私和数据安全法律法规外，我们还可能受到行业组织采用的行业标准或与隐私和数据安全相关的其他合同义务的约束。我们可能会发布隐私政策、营销材料和其他声明，例如遵守与数据隐私和安全有关的某些认证或自律原则。如果这些政策、材料或声明被发现对我们的做法有缺陷、缺乏透明度、欺骗性、不公平或不实，我们可能会受到监管调查、监管执法行动和其他不利后果的影响。
我们与隐私和数据安全相关的义务正在迅速变化，变得越来越严格，并带来了监管的不确定性。此外，这些义务可能会受到不同的适用和解释，这在不同法域之间可能是不一致的。准备和遵守这些义务需要我们投入大量资源，并可能需要对我们的信息技术、系统和实践以及代表我们处理个人信息或其他敏感数据的任何第三方的信息技术、系统和实践进行更改。
我们有时可能会在遵守隐私和数据安全义务的努力中失败(或被认为失败)。此外，尽管我们做出了努力，但我们所依赖的人员或第三方可能无法履行此类义务，这可能会对我们的业务运营产生负面影响。如果我们或代表我们处理个人信息或其他敏感数据的第三方未能或被视为未能处理或遵守适用的隐私和数据安全义务，我们可能面临重大后果，包括但不限于：政府执法行动(例如，调查、罚款、处罚、审计和检查)；诉讼(包括集体诉讼索赔)；额外的报告要求和/或监督；禁止处理个人信息；以及下令销毁或不使用个人信息。任何此类事件都可能对我们的声誉、业务或财务状况产生重大不利影响，包括但不限于客户的流失；严重的声誉损害；无法处理个人信息或在某些司法管辖区开展业务；将VYJUVEK商业化或开发我们的候选产品并将其商业化的能力有限；花费时间和资源针对索赔或调查为自己辩护；负面宣传；或我们的商业模式或运营的重大变化。
不利的全球经济状况可能会对我们的业务、财务状况或经营结果产生不利影响。
我们的经营业绩可能会受到全球经济和全球金融市场普遍状况的不利影响，包括高通胀和高利率，以及对美国或其他主要市场因多种因素而出现衰退的担忧。例如，通胀和利率上升造成了资本和信贷市场的波动和中断，目前还不清楚这种波动将持续多久。此外，俄罗斯入侵乌克兰和/或以色列-哈马斯冲突可能会对全球经济、社会政治和市场状况造成长期的不利影响。严重或长期的经济低迷可能会给我们的业务带来各种风险，包括我们在需要时或在可接受的条件下筹集额外资本的能力(如果有的话)。经济疲软或下滑、制裁、贸易限制和其他全球条件也可能给我们的供应商带来压力，可能导致供应延迟或中断。上述任何一项都可能损害我们的业务，我们无法预见当前的经济环境和金融市场状况可能对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生不利影响的所有方式。
我们的内部计算机系统或我们的合作者或其他承包商或顾问的计算机系统可能会出现故障或遭遇网络安全事件，例如数据泄露或计算机病毒，这可能会损害我们的声誉、使我们承担责任或严重扰乱我们的运营，包括生产VYJUVEK或我们的产品开发计划，从而损害我们的业务。
我们接收、处理、存储和传输其他人的机密数据，通常是电子数据，包括我们临床试验的参与者。未经授权访问我们或我们的合作者的计算机系统或存储的数据可能会导致个人或机密信息或其他敏感数据被盗或不当泄露，记录被删除或修改，或导致我们的运营中断。网络安全威胁包括但不限于勒索软件攻击、网络钓鱼企图和利用软件漏洞进入我们的信息技术环境，当我们将信息从一个位置传输到另一个位置时，网络安全风险增加，包括通过互联网或其他电子网络传输。尽管我们采取了强有力的安全措施，并承诺实施并不断改善我们的网络安全态势，以降低网络安全事件的风险，但我们不能保证此类事件不会发生。任何网络安全事件，即使及时处理，也可能损害我们的声誉，损害我们的品牌，侵蚀我们的信任。我们的设施和系统以及我们的第三方服务提供商的设施和系统也可能容易受到破坏、软件病毒、数据错位或丢失、编程和/或人为错误或其他类似事件的影响，这些事件可能会扰乱我们的运营或泄露个人和机密信息。
此外，如果发生网络安全事件，我们可能面临调查、法律诉讼，包括集体诉讼、监管询问和监管执法行动。我们还可能受到罚款、同意令或强制纠正行动的影响，这可能会对我们的运营和财务状况产生实质性的不利影响。此外，
网络安全事件及其法律后果可能会影响投资者的信心，可能导致我们的股价下跌或限制我们进入资本市场。如果发生此类事件并导致我们的运营出现重大中断，则可能导致我们的开发计划和业务运营出现重大中断，无论是由于我们的商业秘密或其他专有信息的丢失。例如，已完成或未来临床试验的临床试验数据丢失可能导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序丢失或损坏，或机密或专有信息的不适当披露，我们可能会承担责任，我们的竞争地位可能会受到损害，我们候选产品的进一步开发和商业化可能会被推迟。
某些数据泄露必须报告给受影响的个人和各种政府和/或监管机构，在某些情况下，根据HITECH修订的HIPAA规定，其他美国联邦和州法律以及非美国司法管辖区的要求，包括欧盟GDPR和欧盟相关成员国法律以及其他外国法律，还可能适用经济处罚。我们的保单可能不足以补偿我们因基础设施的违规、故障或中断、灾难性事件和灾难或其他原因而产生的潜在损失。此外，我们将来可能无法以经济合理的条款获得此类保险，或根本无法获得此类保险。此外，我们的保险可能不包括对我们提出的所有索赔，无论诉讼是否合理，辩护都可能代价高昂，并转移管理层的注意力。任何涉及盗用、丢失或其他未经授权披露或使用他人机密信息的安全漏洞，无论是我们还是第三方，都可能：（i）使我们受到民事和刑事处罚;（ii）对我们的声誉产生负面影响;或（iii）使我们对第三方或政府机构承担责任。
我们的业务连续性和灾难恢复计划可能无法充分保护我们免受严重灾难的影响。
自然灾害可能严重干扰我们的运营或第三方供应商或服务提供商的运营，并对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生重大不利影响。与天气有关的自然灾害的严重性和频率已被全球气候变化放大，预计将继续被放大。此类自然灾害可能会对我们的运营造成损害和/或中断，这可能会对我们的VYJUVEK销售、我们的其他候选产品、业务和经营业绩造成重大不利影响。此外，气候变化还可能导致各种慢性物理变化，例如温度或降水模式的变化或海平面上升，这些变化也可能对我们的业务产生不利影响。我们的供应商、供应商及业务伙伴亦面临类似风险，其营运的任何中断均可能对我们的供应及制造链造成不利影响。如果发生自然灾害、停电或其他事件，使我们无法使用总部的全部或大部分设施，损坏了关键基础设施，如我们的制造设施，或以其他方式中断了运营，我们可能很难或在某些情况下不可能在相当长的一段时间内继续开展业务。我们目前实施的灾后恢复和业务连续性计划有限，在发生严重灾害或类似事件时可能不够。我们目前为VYJUVEK和候选产品供应的很大一部分制剂位于我们位于宾夕法尼亚州匹兹堡的生产设施。由于我们的灾难恢复和业务连续性计划的有限性，我们可能会产生大量费用，这可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生重大不利影响。
对环境、社会及管治（“环境、社会及管治”）措施的关注增加及期望不断演变，可能会增加我们的成本、损害我们的声誉或对我们的业务造成不利影响。
各行各业的公司都面临着来自各种利益相关者对其ESG和可持续发展实践的日益严格的审查。对自愿性ESG举措和披露的预期可能导致成本增加（包括但不限于与合规、利益相关者参与、合同和保险相关的成本增加）、合规或披露义务增加，或对我们的业务、财务状况或经营业绩产生其他不利影响。
虽然我们有时可能会参与自愿性举措（例如自愿披露、认证或目标等），以改善我们公司及╱或产品及候选产品的环境、社会及管治概况，但该等举措可能成本高昂，且可能达不到预期效果。此外，由于我们控制范围内或控制范围外的因素，我们可能无法成功完成该等计划。即使情况并非如此，我们的行动随后可能会被各持份者认定为不足，我们可能会受到投资者或监管机构参与我们的环境、社会及管治工作的影响，即使该等举措目前是自愿的。
某些市场参与者，包括主要机构投资者和资本提供者，在做出投资或投票决策时，使用第三方基准和评分来评估公司的ESG概况。不利的ESG评级可能会导致投资者对我们或我们的行业的负面情绪增加，这可能会对我们的股价以及我们获得资金的机会和成本产生负面影响。此外，某些投资者一直在从事“反ESG”运动，如果我们采取的行动被视为对一些投资者是积极的，那么其他投资者可能会对这种行为提出异议。在ESG事件对我们的声誉产生负面影响的程度上，它还可能阻碍我们有效竞争以吸引和留住员工或客户的能力，这可能会对我们的运营产生不利影响。
此外，我们预计在ESG事务方面，可能会有更多与披露相关的监管水平。例如，美国证券交易委员会发布了拟议的规则，要求公司在定期报告中大幅扩大与气候相关的披露，这可能要求我们产生大量额外成本，包括针对过去不受此类控制的事项实施大量额外的内部控制程序和程序，并要求我们的管理层和董事会承担更多监督义务。利益相关者预期的这些和其他变化可能会导致成本增加以及审查，这可能会加剧这一风险因素中确定的所有风险。此外，我们的客户和供应商可能会受到类似预期的影响，这可能会增加或产生额外的风险，包括我们可能不知道的风险。
我们的国际业务可能会使我们面临与在美国境外开展业务相关的商业、监管、政治、运营、财务、定价和报销以及经济风险。
我们目前在美国以外有业务和员工，我们的业务战略包括潜在的额外国际扩张，以瞄准美国以外的患者群体。在国际上开展业务涉及许多风险，包括但不限于：
•多个、相互冲突和不断变化的法律法规，如隐私法规、税法、进出口限制、就业法、监管要求以及其他政府批准、许可和许可证；
•我们未能获得并保持在不同国家/地区使用我们的候选产品的监管批准；
•其他可能相关的第三方专利权；
•在获得保护和执行我们的知识产权方面的复杂性和困难；
•在人员配置和管理海外业务方面遇到困难；
•与管理多个付款人报销制度、政府付款人或患者自付系统相关的复杂性；
•我们打入国际市场的能力有限；
•财务风险，例如较长的付款周期、难以收回应收账款、本地和地区性金融危机对我们产品的需求和付款的影响，以及受外币汇率波动的影响；
•自然灾害、政治和经济不稳定，包括战争、恐怖主义和政治动荡、疾病爆发、抵制、贸易削减和其他商业限制；
•某些费用，其中包括差旅、翻译和保险费用；以及
•监管和合规风险，与保持准确的信息和对销售和活动的控制有关，这些销售和活动可能属于美国《反海外腐败法》、其账簿和记录条款或其反贿赂条款的权限。
这些因素中的任何一个都可能严重损害我们潜在的国际扩张和运营，从而损害我们的运营结果。
我们受到美国和某些外国进出口管制、反腐败法律和反洗钱法律法规的约束。遵守这些法律标准可能会削弱我们在国内和国际市场上的竞争能力。我们可能会因违规行为面临刑事责任和其他严重后果，这可能会损害我们的业务。
我们受制于出口管制和进口法律法规，包括美国出口管理条例、美国海关条例和由美国财政部外国资产管制办公室管理的各种经济和贸易制裁条例，以及反腐败和反洗钱法律法规，包括修订后的美国1977年《反海外腐败法》、美国《美国法典》第18编第201节所载的美国国内贿赂法规、美国旅行法、美国爱国者法、以及我们开展活动所在国家的其他州和国家的反贿赂和反洗钱法律。反腐败法被广泛解释，禁止公司及其雇员、代理人、承包商和其他合作者和合作伙伴直接或间接授权、承诺、提供、招揽或接受不正当的付款或任何其他有价值的公共或私营部门收款。我们可能会聘请第三方在国外销售VYJUVEK或我们的候选产品(如果获得批准)和/或获得必要的营销授权、许可证、许可证、专利注册和其他监管批准。我们可能与政府机构或政府附属医院、大学和其他组织的官员和员工有直接或间接的互动。即使我们没有明确授权或实际知道我们的员工、代理、承包商和其他合作者和合作伙伴的腐败或其他非法活动，我们也可能被追究责任。任何违反上述法律和法规的行为都可能导致大量民事和刑事罚款和处罚、监禁、出口损失或
进口特权、禁止入境、税收重估、违约和欺诈诉讼、声誉损害和其他不良后果。
此外，美国出口管制法律和经济制裁禁止向美国制裁目标国家、政府和个人提供某些产品和服务。
流行病、流行病、传染病爆发或类似的公共卫生危机对我们的运营以及我们的客户、供应商、第三方合作伙伴和监管机构的运营的影响可能会对我们的业务产生不利影响。
大流行、流行病、传染病爆发或类似的公共卫生危机可能会对我们或我们的客户、供应商、第三方合作伙伴和监管机构的运营造成不利影响。为了应对大流行或公共卫生危机，当局可能会实施许多措施，企业和个人可能会实施，以试图遏制大流行或公共卫生危机或治疗其影响，例如旅行禁令和限制、隔离、原地避难/待在家里和社会距离令、关闭和疫苗要求。如果由于大流行或公共卫生危机而实施此类措施或类似措施或限制，我们从事研发或制造活动的员工可能无法进入我们的实验室或制造场所，我们的核心活动可能会受到严重限制或限制，可能会持续很长一段时间。此外，我们的客户、供应商、第三方合作伙伴和监管机构的业务可能会受到显著限制或缩减。及时启动和完成临床试验对我们的业务至关重要，临床试验取决于临床试验场地、研究人员和调查人员、监管机构人员和材料的可用性，其中任何一项都可能受到流行病等公共卫生危机的不利影响。健康危机对我们的业务、运营结果和未来增长前景的影响程度将取决于各种因素和未来的发展，这些因素和未来发展具有高度的不确定性，无法有信心地预测，包括公共健康危机的持续时间、范围和严重程度。未来的公共卫生危机可能会对我们的业务和运营结果产生实质性的不利影响。
FDA和其他政府机构的资金不足，包括政府关闭或这些机构运营的其他中断，可能会阻碍它们雇用和保留关键领导层和其他人员的能力，阻止新产品和服务的及时开发或商业化，或者以其他方式阻止这些机构履行我们业务运营可能依赖的正常业务职能，这可能会对我们的业务产生负面影响。
FDA审查和批准新产品的能力可能受到各种因素的影响，包括政府预算和资金水平、雇用和留住关键人员以及接受用户费用支付的能力，以及法定、监管和政策变化。FDA和其他机构的中断也可能会减缓新产品候选产品被必要的政府机构审查和/或批准所需的时间，这可能会对我们的业务产生不利影响。例如，当美国政府过去关门时，某些监管机构，如美国食品和药物管理局和美国证券交易委员会，即美国证券交易委员会，不得不让关键员工休假，停止关键活动。如果政府长期停摆，可能会严重影响FDA及时审查和处理我们提交的监管文件的能力，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。此外，未来政府关门可能会影响我们进入公开市场并获得必要资本的能力。此外，我们的行动可能依赖的政府机构的政府资金受到政治进程的影响，而政治进程本身就是不稳定和不可预测的。
与我们的候选产品的开发、监管审查和批准相关的风险
如果我们无法通过临床试验推进我们的候选产品，无法获得监管部门的批准，并最终将我们的候选产品商业化，或者如果我们在这样做的过程中遇到重大延误，我们的业务将受到实质性损害。
我们候选产品的开发和商业化受到许多不确定因素的影响，包括：
•成功登记并完成临床试验；
•我们目前和计划中的临床试验取得了积极的结果；
•收到适用监管机构的监管批准；
•在持续的基础上成功开发我们的内部制造工艺，并维护我们与第三方供应商或制造商之间关于临床供应的现有安排；
•如果我们的候选产品获得批准，无论是单独还是与其他公司合作，都可以进行商业发布；以及
•如果患者、医疗界和第三方付款人批准了我们的产品候选，则接受我们的产品。
如果我们在这些因素中有一个或多个未能及时或完全失败，我们可能会遇到重大延误或无法成功地将我们的候选产品商业化，这将对我们的业务造成严重损害。如果我们的候选产品得不到监管部门的批准，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到实质性的不利影响。
我们的基因治疗平台基于一种新技术，这使得我们很难预测为我们的候选产品获得监管批准的时间和成本。
FDA、EMA和其他监管机构的临床试验要求以及这些监管机构用来确定候选产品安全性和有效性的标准，因候选产品的类型、复杂性、新颖性以及预期用途和市场而有很大不同。像我们这样的新产品候选产品的监管审批过程可能比其他更知名或更广泛研究的产品候选产品更昂贵，花费的时间也更长。很难确定我们的候选产品需要多长时间或多少成本才能在美国、欧盟或其他地方获得监管部门的批准，或者我们的候选产品需要多长时间才能商业化。欧盟委员会的批准可能不表明FDA可能需要批准什么，也可能不表明欧盟委员会需要批准什么。
基因和细胞治疗产品的监管要求和政策经常发生变化，未来可能还会继续变化。2016年，FDA在其生物制品评估和研究中心内成立了组织和高级疗法办公室(OTAT)，以整合对基因疗法和相关产品的审查，并成立了细胞、组织和基因疗法咨询委员会等，为这项审查提供建议。2022年9月，FDA宣布将OTAT更名为治疗产品办公室(“OTP”)，并将OTP提升为“超级办公室”，以满足其日益增长的细胞和基因治疗工作量。如果我们聘请一家国立卫生研究院资助的机构进行临床试验，该机构的机构生物安全委员会及其机构审查委员会(IRB)将需要审查拟议的临床试验，以评估试验的安全性。同样，EMA可能会发布关于基因治疗药物产品的开发和营销授权的新指南，并要求我们遵守这些新指南。
这些监管审查委员会和咨询小组及其发布的新指南可能会延长监管审查过程，要求我们进行额外的研究，增加我们的开发成本，导致监管立场和解释的变化，推迟或阻止我们候选产品的批准和商业化，或者导致重大的批准后限制或限制。这些额外的流程可能会导致审查和批准过程比我们预期的要长。延迟或未能获得将潜在产品推向市场所需的监管批准或获得监管批准的意外成本可能会降低我们产生足够产品收入的能力，我们的业务、财务状况、运营结果和前景将受到重大不利影响。
我们的产品或候选产品可能会在任何潜在的上市审批之前或之后导致不良副作用或具有其他可能延迟或阻碍其监管审批、限制商业潜力或导致重大负面后果的特性。
在使用其他载体的基因治疗试验中，过去曾出现过几种明显的副作用。基因治疗仍然是一种相对较新的疾病治疗方法，可能会产生更多的副作用。由于遗传物质或用于携带遗传物质的产品的其他成分的持续生物活性，接触基因治疗产品后还存在延迟不良事件的潜在风险。
除了我们的候选产品引起的副作用外，给药过程或相关程序也可能导致不良副作用。如果发生任何此类不良事件，我们的临床试验可能会暂停或终止。如果将来我们无法证明此类不良事件是由管理流程或相关程序而不是我们的候选产品引起的，FDA、欧盟委员会、EMA或其他监管机构可以命令我们停止对任何或所有目标适应症的候选产品进行进一步开发或拒绝批准。即使我们可以证明任何严重的不良事件与产品无关，此类事件也可能影响患者招募或入选患者完成试验的能力。此外，如果我们选择或被要求推迟、暂停或终止我们候选产品的任何临床试验，该候选产品的商业前景可能会受到损害，我们从候选产品获得产品收入的能力可能会被推迟或取消。任何这些情况都可能损害我们开发候选产品的能力，并可能严重损害我们的业务、财务状况和前景。
此外，如果候选产品获得上市批准，FDA可以要求我们采用批准后的安全监控计划，以确保好处大于风险，其中可能包括概述产品分发给患者的风险的药物指南，以及向卫生保健从业者发布的沟通计划。
此外，如果我们或其他人后来发现VYJUVEK或我们的候选产品导致的不良副作用，可能会导致几个潜在的重大负面后果，包括：
•监管部门可以暂停或撤回对该产品的批准；
•监管部门可能要求在标签上附加警告；
•我们可能被要求改变VYJUVEK或候选产品的给药方式或进行额外的临床试验；
•我们可能会被起诉，并对给患者造成的伤害承担责任；以及
•我们的声誉可能会受损。
任何这些事件都可能阻止我们达到或保持市场对VYJUVEK或我们的候选产品的接受程度，并可能严重损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。
我们的临床试验可能会遇到重大延误，或者我们可能无法证明安全性和有效性，使适用的监管机构满意。
在获得监管部门批准销售我们的候选产品之前，我们必须进行广泛的临床试验，以证明候选产品对其预期适应症的安全性和有效性。获得上市批准是一个广泛、漫长、昂贵且本质上不确定的过程，监管机构可能会出于多种原因推迟、限制或拒绝批准我们的候选产品。我们不能保证任何临床试验将按计划进行或如期完成，如果有的话。一个或多个临床试验的失败可能发生在测试的任何阶段。可能妨碍成功或及时完成临床开发的事件包括：
•拖延与监管当局就试验设计达成共识；
•在开设网站和招募足够数量和多样化的合适患者参与我们的临床试验方面出现延误；
•由于严重的不良事件或对某类候选产品的担忧，或在对我们的临床试验操作或试验地点进行检查后，监管机构强制实施临床暂停；
•延迟让患者完全参与试验或返回治疗后随访；
•与候选产品相关的严重不良事件的发生，被认为超过了其潜在的好处；或
•需要修改或提交新的临床方案的法规要求和指南的变化。
非临床和临床前研究以及早期临床试验的结果可能不能预测后期临床试验的结果，临床试验的中期结果也不一定能预测最终结果。在一些情况下，由于许多因素，同一候选产品的不同临床试验之间的安全性或有效性结果可能存在显著差异，包括方案中规定的试验程序的变化、患者群体的大小和类型的差异、给药方案和其他临床试验方案的变化和遵守情况以及临床试验参与者的退学率。此外，临床前和临床数据往往容易受到各种解释和分析的影响，许多公司认为他们的候选产品在临床前研究和临床试验中表现令人满意，但仍未能获得上市批准。尽管在非临床研究和初步临床试验中取得了进展，但临床试验后期阶段的候选产品可能无法显示出所需的安全性和有效性。
如果我们对我们的产品或候选产品进行制造或配方更改，我们可能需要进行额外的研究，以将我们修改后的产品或候选产品与早期版本联系起来。临床试验延迟也可能缩短我们独家拥有产品商业化权利或允许我们的竞争对手在我们之前将产品推向市场的时间，这可能会限制我们的潜在收入或削弱我们成功将产品商业化的能力，并可能损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。我们临床试验中的任何延误、挫折或失败都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。
此外，如果我们的临床试验结果不确定，或者如果存在与我们的候选产品相关的安全问题或严重不良事件，我们可能会：
•延迟获得上市批准，如果有的话，或被要求进行额外的验证性安全性和/或有效性研究；
•获得批准的适应症或患者群体并不像预期或期望的那样广泛；
•获得包括重大使用或分销限制或安全警告在内的标签的批准；
•获得批准，而不标记对我们的候选产品成功商业化所必需或可取的声明；
•接受额外且昂贵的上市后测试要求或临床试验；
•被要求进行额外的临床试验以支持批准；
•让监管部门撤销或暂停对该产品的批准或对其分销施加限制；
•应附加标签说明，如警告、预防措施或禁忌症；
•被起诉；或
•我们的声誉受到了损害。
如果我们在测试或获得市场批准方面遇到延误，我们的产品开发成本也会增加。我们不知道我们的任何临床前研究或临床试验是否会按计划开始、是否需要重组或是否按计划完成。
此外，如果我们或我们的合作者未能根据法规要求(包括FDA当前的良好临床实践)进行试验，则我们FDA或IRB可以随时暂停我们的临床试验，或者 如果我们将参与者暴露在不可接受的健康风险中，或者如果FDA发现我们的研究新药或IND申请或这些试验的进行中存在缺陷，我们可能会违反CGCP法规。因此，我们不能肯定地预测未来临床试验的开始和完成时间表。如果我们的临床试验延迟开始或完成，或者如果我们在完成之前终止临床试验，我们候选产品的商业前景可能会受到负面影响，我们从候选产品中创造收入的能力可能会被取消或推迟。
我们依赖第三方进行临床前研究和临床试验的某些方面。如果这些第三方不能成功地履行其合同职责、在预期的最后期限前完成或遵守监管要求，我们可能无法获得监管部门对我们的候选产品的批准，也无法将其商业化。
我们依赖第三方进行临床前研究的某些方面，并根据与大学、医疗机构和其他机构达成的协议，依赖包括独立主要研究人员在内的第三方进行临床试验。我们与这样的第三方谈判预算和合同，这可能会导致我们的开发时间表延迟和成本增加。
我们在临床试验过程中依赖第三方，因此可能对临床主要研究人员的控制有限，对他们的日常活动的可见性也有限，包括他们遵守批准的临床方案的情况。然而，我们有责任确保我们的每一项临床试验都按照适用的方案、法律和法规要求以及科学标准进行，并且我们对第三方的依赖不会免除我们的监管责任。我们和这些第三方被要求遵守CGCP要求，这些要求是FDA和类似的外国监管机构在临床开发中对候选产品执行的法规和指导方针。监管机构通过定期检查临床试验赞助商、临床研究人员和临床试验地点来执行这些CGCP要求。如果我们或这些第三方中的任何一方未能遵守适用的CGCP要求，我们的临床试验中产生的临床数据可能被认为是不可靠的，FDA或类似的外国监管机构可能会要求我们暂停或终止这些临床试验，或者在批准我们的营销申请之前进行额外的临床前研究或临床试验。我们不能确定，在检查后，这些监管机构将确定我们的临床试验中是否有任何符合CGCP要求。此外，我们的后期临床试验必须使用根据CGMP要求生产的产品进行，可能需要大量患者。
我们的失败或这些第三方未能遵守这些规定可能需要我们重复临床试验，这将推迟监管批准过程。此外，如果这些第三方中的任何一方违反联邦或州欺诈和滥用或虚假索赔法律法规或医疗保健隐私和安全法，我们的业务可能会受到不利影响。
执行我们临床前研究或临床试验方面的任何第三方将不是我们的员工，并且，除了根据我们与该等第三方的协议可能向我们提供的补救措施外，我们无法控制他们是否将足够的时间和资源投入到我们的临床前研究和临床计划中。这些第三方也可能与其他商业实体有关系，包括我们的竞争对手，他们可能还在为这些实体进行临床试验或其他产品开发活动，这可能会影响他们代表我们的表现。如果这些第三方未能成功履行其合同职责或义务或在预期期限内完成，如果他们需要更换，或者如果他们获得的临床前或临床数据的质量或准确性因未能遵守我们的方案或法规要求或其他原因而受到影响，我们的开发时间表，包括临床开发时间表，可能会被延长、推迟或终止，我们可能无法完成我们的候选产品的开发、获得监管部门的批准或成功地将其商业化。因此，我们的财务业绩和候选产品的商业前景将受到损害，我们的成本可能会增加，我们创造收入的能力可能会被推迟或完全被排除在外。尽管我们谨慎地处理与主要调查人员和其他第三方的关系，但不能保证我们不会遇到挑战或延误，也不能保证这些延误或挑战不会对我们的业务、财务状况和前景产生实质性的不利影响。
我们不时宣布或公布的临床试验的临时、“顶线”和初步数据可能会随着更多患者数据的获得或进行更多分析而发生变化，并且这些数据受到审计和验证程序的影响，这可能会导致最终数据发生重大变化。
有时，我们可能会公布临床试验的中期、“顶线”或初步数据。我们可能完成的临床试验的中期数据面临这样的风险，即随着患者登记的继续和更多患者数据的获得，一个或多个临床结果可能会发生实质性变化。初步数据或“顶线”数据仍需接受审计和核实程序，这可能会导致最终数据与我们以前公布的初步数据大不相同。因此，在获得最终数据之前，应谨慎看待中期和初步数据。初步、“顶线”或中期数据与最终数据之间的重大不利变化可能会严重损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。
即使我们的候选产品获得并保持FDA的批准，我们也可能永远不会在美国以外的地方获得批准，这将限制我们的市场机会并对我们的业务产生不利影响。
FDA对美国候选产品的批准不能确保该候选产品得到其他国家或司法管辖区监管机构的批准，一个外国监管机构的批准也不能确保其他国家的监管机构或FDA批准该候选产品。VYJUVEK或我们的候选产品在美国以外的销售，如果获得批准，将受到有关临床试验和营销批准的外国监管要求的约束。即使FDA批准了候选产品的上市，外国可比监管机构也必须批准该候选产品在这些国家的制造和营销。 而获得这种批准的过程可能既漫长又昂贵。审批程序因司法管辖区而异，可能涉及与美国不同的要求和行政审查期限，也可能比美国更繁琐，包括额外的临床前研究或临床试验。在美国以外的许多国家，候选产品必须获得报销批准，才能在该国获得销售批准。在某些情况下，我们打算对我们的候选产品收取的价格，如果获得批准，也需要批准。根据EMA的意见，从欧盟委员会获得营销授权申请(MAA)是一个漫长而昂贵的过程。即使候选产品获得批准，FDA或欧盟委员会(视情况而定)可能会限制该产品可能上市的适应症，要求在产品标签上贴上广泛的警告，或要求昂贵且耗时的额外临床试验或报告作为批准条件。美国和欧盟以外的国家的监管机构也有对候选产品的批准要求，我们在这些国家上市之前必须遵守这些要求。获得外国监管批准和遵守外国监管要求可能会给我们带来重大延误、困难和成本，并可能推迟或阻止我们的候选产品在某些国家/地区推出。
此外，在一个国家进行的临床试验可能不会被其他国家的监管机构接受。此外，我们任何候选产品的监管批准都可能被撤回。如果我们不遵守监管要求，我们的目标市场将会减少，我们充分发挥我们候选产品的市场潜力的能力将受到损害，我们的业务、财务状况、经营业绩和前景将受到不利影响。
即使在监管部门批准之后，VYJUVEK和我们的候选产品仍受到监管部门的监督。我们将继续产生与监管合规相关的成本，并面临与不遵守或更改适用法律法规相关的风险，这可能会导致VYJUVEK或我们任何获得监管批准的候选产品失去批准。
VYJUVEK是我们的第一个FDA批准的产品，以及未来获得监管批准的任何其他候选产品，将继续受到制造、标签、包装、存储、广告、
推广、抽样、记录和提交安全及其他上市后信息。我们为我们的候选产品获得的任何监管批准也可能受到批准后的安全监控计划、对产品可能上市的已批准指示用途的限制或批准条件的限制，或者包含对可能代价高昂的上市后测试的要求，包括第四阶段临床试验，以及监控产品质量、安全性和有效性的监控。例如，批准的BLA的持有者有义务监测和报告不良事件以及产品不符合BLA中的规格的任何故障。经批准的BLA的持有者还必须提交新的或补充的申请，并获得FDA的批准，才能对经批准的产品、产品标签或制造过程进行某些更改。除其他可能适用的联邦和州法律外，广告和促销材料必须符合FDA的规定，并接受FDA的审查。
此外，产品制造商及其设施还必须缴纳使用费，并接受FDA和其他监管机构的持续审查和定期检查，以确保符合CGMP要求，并遵守在BLA或外国营销申请中做出的承诺。如果我们或监管机构发现批准的产品存在以前未知的问题，例如意外严重性或频率的不良事件，或生产该产品的设施存在问题，或监管机构不同意该产品的促销、营销或标签，监管机构可能会对该产品、该制造设施或我们施加限制，包括要求从市场上召回或撤回该产品或暂停生产。
如果我们未能遵守适用的监管要求，监管机构可以：
•发出警告信，声称我们违反了法律；
•寻求禁制令或处以行政、民事或刑事处罚或罚款；
•暂停或撤回监管审批；
•暂停任何正在进行的临床试验；
•拒绝批准我们或我们的战略合作伙伴（如有）提交的待决BLA或类似的国外上市申请（或任何补充申请）;
•限制产品的销售或制造；
•扣押或扣留该产品或以其他方式要求将该产品撤出市场的；
•拒绝允许进口或出口候选产品；或
•拒绝允许我们签订政府合同。
政府对涉嫌违法行为的任何调查都可能要求我们花费大量时间和资源进行回应，并可能产生负面宣传。上述任何事件或处罚的发生可能会抑制我们将我们批准的产品和候选产品商业化的能力，并对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生不利影响。
FDA的政策以及同等外国监管机构的政策可能会发生变化，可能会颁布额外的政府法规，这可能会对VYJUVEK的现有上市批准产生负面影响，并阻止、限制或延迟我们候选产品的监管批准。我们无法预测美国或国外未来立法或行政行为可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。如果我们对现有要求的变化或新要求或政策的采用反应迟缓或无法适应，或者如果我们无法保持监管合规，我们可能会失去我们可能获得的任何营销批准，这将对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生重大不利影响。
虽然我们已经获得了VYJUVEK的孤儿药独家经营权和KB 105、KB 407和KB 408的孤儿药认定，但这可能无法有效保护我们免受竞争，我们可能无法获得其他候选产品的孤儿药认定。如果我们的竞争对手能够在我们之前获得孤儿药独占权，我们可能无法在相当长的一段时间内获得适用监管机构批准的竞争产品。
美国、欧盟和日本等一些司法管辖区的监管机构可能会将用于相对较小患者人群的药物指定为孤儿药。
根据1983年修订的《孤儿药法案》，如果候选产品旨在治疗罕见疾病或病症，FDA可以将其指定为孤儿药，罕见疾病或病症通常定义为美国患者人群少于20万人，或患者人群超过200人，000美元，且无法合理预期开发药物的成本将从美国的销售中收回。孤儿药指定并不意味着任何优势或缩短监管审查和批准过程的持续时间，但它可能导致财务风险。
激励措施，如对临床试验费用的赠款资助机会，税收优惠和用户费用豁免。此外，如果具有孤儿药资格的产品随后首次获得FDA批准用于其具有此类资格的疾病或病症，则该药物有权获得为期七年的孤儿药市场独占权。孤儿药市场独占权通常阻止FDA批准另一项申请，以销售用于相同疾病或病症的相同药物或生物制品七年，除非在有限的情况下，包括FDA得出结论认为后一种药物更安全，更有效或对患者护理做出重大贡献。如果指定的孤儿药被批准用于比其获得孤儿药认定的适应症更广泛的用途，则该指定的孤儿药不得获得孤儿药上市排他性。如果FDA后来确定指定请求存在重大缺陷，或者如果制造商无法确保足够数量的药物以满足罕见疾病或病症患者的需求，则孤儿药在美国的营销排他性权利可能会丧失。
在欧盟，欧盟委员会根据EMA孤儿药委员会的建议，授予孤儿药资格，以促进用于诊断、预防或治疗危及生命或慢性衰弱疾病的产品的开发，这些疾病在欧盟的发病率不超过万分之五。此外，孤儿药认定是指用于诊断、预防或治疗危及生命、严重衰弱或严重慢性疾病的产品，如果没有激励措施，该药物在欧盟的销售不太可能足以证明开发该药物或生物制品的必要投资是合理的。在欧盟，孤儿药的认定并不意味着在监管审批过程中有任何优势，也不会缩短监管审批过程的持续时间，但孤儿药的认定可能会使申请人获得经济激励，如减少费用或费用豁免、方案援助和进入集中上市许可程序。在获得上市许可后，孤儿药有权对已批准的治疗适应症享有10年的市场独占权，这意味着EMA和欧盟委员会不能接受另一个上市许可申请，授予上市许可，或接受将用于相同适应症的类似产品的上市许可延长10年的申请。对于也符合商定的儿科研究计划（PIP）的孤儿药，市场独占期延长两年。如果在第五年年底，确定该产品不再符合其获得孤儿药认定的标准，包括表明该产品有足够的利润，不足以证明维持市场独占权，或该疾病的流行率已超过阈值，则欧盟的十年市场独占期可缩短为六年。此外，如果另一种产品具有市场独占性，则可以在任何时候批准另一种类似孤儿药的授权：（i）第二个申请人可以证明其产品虽然相似，但更安全、更有效或在临床上更优越;（ii）申请人无法提供足够的孤儿药，或（iii）申请人同意第二次孤儿药申请。
日本的孤儿药指定制度旨在支持开发治疗日本患者少于50，000人的疾病的药物，这些疾病存在严重的未满足的医疗需求。如果没有获批的替代治疗选择，或者与预期的现有治疗选择相比，研究性治疗具有较高的疗效或安全性，则有资格在日本获得孤儿药认定。日本支持孤儿药开发的具体措施包括研发支出补贴、临床开发优先咨询、降低咨询费、税收优惠、优先审查申请、降低申请费、延长注册有效期等。批准后，该产品将获得长达10年的孤儿药独家经营权，即复检期。在某些情况下，日本政府可能会取消孤儿药的独家经营权。
尽管我们在美国获得了VYJUVEK的孤儿药独家经营权;在欧盟和日本获得了VYJUVEK的孤儿药认定;在美国和欧盟获得了KB 105和KB 407的孤儿药认定;在美国，KB 408被指定为孤儿药，我们无法向您保证我们将能够获得或维持孤儿药的独家经营权，如果我们能够维持孤儿药的独家经营权，由于不同的药物可获批用于治疗相同的病症，因此专利权未必能有效地保护产品免受竞争。此外，我们无法向您保证我们的任何其他候选产品将在任何司法管辖区及时或根本获得批准用于任何FDA指定用途，或者竞争对手不会获得孤儿药排他性，这可能会阻止我们任何候选药物的监管批准数年。如果我们无法维持或获得孤儿药独家经营权，我们产生足够收入的能力可能会受到负面影响。如果竞争对手能够获得孤儿药独家经营权，从而阻止我们的候选产品获得监管批准，我们产生收入的能力可能会大大降低，这将损害我们的业务前景、财务状况和经营业绩。我们不知道FDA或其他监管机构未来是否、何时或如何改变适用的孤儿药法规和政策，也不确定任何变化可能对我们的业务产生何种影响。根据孤儿药法规和政策的变化，我们的业务可能会受到不利影响。
FDA的加速批准，即使批准了我们的任何候选产品，也可能不会带来更快的开发或监管审查或批准过程，也不会增加我们的候选产品获得上市批准的可能性。
我们可能会使用FDA的加速审批程序寻求对我们当前或未来的候选产品的批准。这一途径可能不会带来更快的开发、监管审查或审批过程，也不会增加我们的候选产品获得上市批准的可能性。如果一种产品治疗严重或危及生命的疾病，通常比现有的治疗方法提供有意义的优势，并对合理地可能预测临床益处的替代终点产生影响，则该产品可能有资格获得加速批准。作为批准的一项条件，FDA可能要求获得加速批准的产品的赞助商进行充分和良好控制的上市后验证性临床试验。这些验证性试验必须以尽职调查的方式完成。根据2022年食品和药物综合改革法案(FDORA)，FDA被允许酌情要求在批准之前或在批准加速批准之日后的特定时间内进行一项或多项批准后确证试验。FDORA还要求赞助商每180天向FDA发送此类研究的最新状态，包括实现登记目标的进展，FDA必须迅速公开发布这些信息。此外，根据FDORA，FDA有权采取行动，例如对没有进行尽职调查的公司进行任何批准后的确认性试验或及时向该机构提交进展报告的公司开出罚款。此外，对于正在考虑加速批准的产品，FDA目前要求，除非该机构另有要求，否则拟在上市批准后120天内传播或出版的宣传材料必须在审查期内提交给该机构审查，这可能会对该产品的商业推出时间产生不利影响。不能保证FDA将允许我们的任何候选产品进行加速审批，即使FDA确实允许这样的途径，也不能保证任何加速的开发、审查或批准将及时或根本不被批准。
突破性治疗指定、快速通道指定、FDA的再生医学高级治疗指定或优先审查，或EMA的Prime计划，即使授予我们的任何候选产品，也可能不会带来更快的开发、监管审查或批准过程，并且此类指定可能不会增加我们的任何候选产品获得上市批准的可能性。
我们可能会为我们的一些候选产品寻求突破性疗法称号。突破性疗法被定义为一种旨在单独或与一种或多种其他疗法联合治疗严重或危及生命的疾病或状况的疗法，初步临床证据表明，该疗法可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法显著的改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果。对于被指定为突破性疗法的疗法，FDA和试验赞助商之间的互动和沟通可以帮助确定临床开发的最有效途径，同时将无效对照方案中的患者数量降至最低。被FDA指定为突破性疗法的疗法也可能有资格获得优先审查和加速批准。指定为突破性疗法是FDA的自由裁量权。因此，即使我们认为我们的候选产品之一符合被指定为突破性疗法的标准，FDA也可能不同意，而是决定不做出这样的指定。在任何情况下，与根据FDA传统程序考虑批准的疗法相比，收到针对候选产品的突破疗法指定可能不会导致更快的开发过程、审查或批准，也不能确保FDA最终批准。此外，即使我们的一个或多个候选产品符合突破性疗法的条件，FDA也可能稍后决定这些候选产品不再符合资格条件，或者决定FDA审查或批准的时间不会缩短。
我们已经获得并可能为我们的一些候选产品寻求快速通道认证。例如，VYJUVEK、KB105和KB707被FDA授予快速通道称号。如果一种疗法的目的是治疗严重或危及生命的疾病，并且该疗法显示出解决这种疾病未得到满足的医疗需求的潜力，则赞助商可以申请快速通道指定。FDA拥有广泛的自由裁量权，是否授予这一称号，因此，即使我们认为某个特定的候选产品有资格获得这一称号，我们也不能向您保证FDA会决定授予它。即使我们确实获得了快速通道认证，我们可能也不会经历比传统FDA程序更快的开发过程、审查或批准。对于获得快速通道认证的产品，赞助商可能会与FDA有更多的互动，FDA可能会在申请完成之前启动对营销申请部分的审查。如果FDA在对赞助商提交的临床数据进行初步评估后确定Fast Track产品可能有效，则可以进行滚动审查。赞助商还必须提供提交剩余信息的时间表，并且必须得到FDA的批准，并且赞助商必须支付适用的使用费。然而，FDA审查申请的时间段目标直到申请的最后一部分提交时才开始。如果FDA认为快速通道的指定不再得到临床项目数据的支持，它可能会撤回该指定。许多获得快车道指定的生物制品都未能获得上市批准。仅有快速通道指定并不能保证符合FDA优先审查程序的资格。
我们已经获得并可能为我们的一些候选产品寻求再生医学高级疗法或RMAT认证。例如，VYJUVEK获得了FDA的RMAT称号。2017年，FDA建立了RMAT指定，作为其实施21世纪治疗法案的一部分，以加快对任何符合以下标准的药物的审查：它符合RMAT的资格，其定义为细胞疗法、治疗性组织工程产品、人体细胞
和组织产品，或使用这种疗法或产品的任何组合产品；其目的是治疗、修改、逆转或治愈严重或危及生命的疾病或状况；初步临床证据表明，该药物有可能满足此类疾病或状况未得到满足的医疗需求。与突破性治疗指定一样，RMAT指定提供了潜在的好处，包括更频繁地与FDA开会讨论候选产品的开发计划，以及是否有资格进行滚动审查和优先审查。被授予RMAT认证的产品也有资格根据合理地可能预测长期临床益处的替代物或中间终点，或依赖于从大量地点获得的数据，包括通过扩展到更多地点，获得加速批准。获得加速批准的RMAT指定产品可以适当地通过提交临床证据、临床试验、患者登记或其他真实证据来源，如电子健康记录；通过收集更大的验证性数据集；或通过在批准治疗之前对所有接受此类治疗的患者进行批准后监测，来满足批准后的要求。不能保证我们能够为我们的候选产品获得RMAT认证。RMAT指定不会改变FDA的产品批准标准，也不能保证这样的指定会加速审查或批准，也不能保证批准的适应症不会比指定所涵盖的适应症更窄。此外，如果随着临床数据的出现而不再符合资格标准，RMAT的指定可能会被撤销。
如果FDA确定一种候选产品提供了治疗严重疾病的方法，并且如果获得批准，该产品将在安全性或有效性方面提供显著改善，FDA可能会指定该候选产品进行优先审查。优先审查指定意味着FDA审查申请的目标是六个月，而不是标准的十个月审查期限。FDA在是否授予候选产品优先审查地位方面拥有广泛的自由裁量权，因此，即使我们认为特定的候选产品有资格获得此类指定或地位，FDA也可能决定不授予该资格。此外，与FDA的常规程序相比，优先审查指定并不一定会加快监管审查或批准过程，也不一定会带来任何批准方面的优势。接受FDA的优先审查并不能保证在六个月的审查周期内获得批准，或者根本不能。
我们已经从EMA获得了并可能寻求根据优先药物(“Prime”)计划对我们的候选产品进行资格认证。例如，VYJUVEK被授予优质称号。Prime计划对正在开发的药物开放，申请者打算通过集中程序申请初步MAA。符合条件的产品必须针对未得到满足的医疗需求的情况(欧盟没有令人满意的诊断、预防或治疗方法，或者，如果有，新药将带来重大的治疗优势)，并且必须展示通过引入新方法或疗法或改进现有方法来满足未得到满足的医疗需求的潜力。不能保证我们将能够为我们的候选产品获得Prime资格。Prime不会更改产品审批的标准，也不能保证此类资质会加快审批速度。此外，如果产品在开发过程中不再符合资格标准，可能会撤回Prime计划下的支持。
我们已经为某些候选产品获得了罕见的儿科疾病称号；然而，不能保证FDA的批准将导致颁发优先审查凭证。
2012年，国会授权FDA向某些罕见儿科疾病产品申请的赞助商授予优先审查代金券。该计划旨在鼓励新药和生物制品的开发，以预防和治疗某些罕见的儿科疾病。具体地说，在这项计划下，赞助商如果获得了一种药物或生物制剂的批准，并符合一定的标准，就有资格获得一张代金券，该代金券可以兑换成对不同产品的后续营销申请的优先审查。获得优先审查凭证的罕见儿科疾病药物产品的发起人可以将该凭证转让(包括通过出售)给另一发起人。只要进行转让的赞助商尚未提交申请，则在使用该凭证之前，该凭证可以被进一步转让任何次数。如果获得优惠券的罕见儿科疾病药物在批准之日后一年内没有在美国上市，FDA还可以撤销任何优先审查优惠券。我们获得了VYJUVEK的罕见儿科疾病称号，并在2023年5月FDA批准VYJUVEK后获得了优先审查凭证。优先审查券于2023年8月售出。我们还获得了KB105、KB104和KB407的罕见儿科疾病名称。然而，如果这些候选产品获得FDA的批准，不能保证我们能够获得优先审查券。国会在法规中包括了一项日落条款，授权实施罕见儿科疾病优先审查代金券计划。根据目前的法定日落条款，在2024年9月30日之后，FDA只能在赞助商具有候选产品的罕见儿科疾病指定，并且该指定是在2024年9月30日之前授予的情况下，才能为批准的罕见儿科疾病产品申请颁发代金券。2026年9月30日之后，FDA可能不会授予任何罕见儿科疾病优先审查代金券。
我们可能会寻求将我们的平台技术指定为指定平台技术，但我们可能不会收到这样的指定，即使我们这样做了，这样的指定也可能不会带来更快的开发或监管审查或批准过程。
我们可以寻求将我们的平台技术指定为指定的平台技术。根据《2022年食品和药物综合改革法案》(FDORA)，如果(1)平台技术被纳入或被根据新药申请(NDA)或BLA批准的产品所使用，则被纳入或由药物或生物被结合或利用的平台技术有资格被指定为指定平台技术；(2)被批准产品的发起人或已获得该产品申请中提交的数据参照权的发起人提交的初步证据表明，平台技术有可能被并入或被一种以上产品使用，而不会对质量、制造或安全产生不利影响；以及(3)发起人提交的数据或信息表明，并入或利用平台技术有合理的可能性为产品开发或制造过程以及审查过程带来显著效率。赞助商可以要求FDA在提交IND申请的同时或之后的任何时间，将某一平台技术指定为指定的平台技术，该申请适用于包含或使用作为请求标的的平台技术的产品。如果被指定，FDA可以加快开发和审查使用或结合平台技术的产品的任何后续NDA或BLA。即使我们认为我们的平台技术符合此类指定的标准，FDA也可能不同意，而是决定不授予此类指定。此外，收到平台技术的此类指定并不能确保我们适用的候选产品将更快地开发出来，或获得更快的FDA审查过程或最终的FDA批准。此外，如果FDA确定指定的平台技术不再符合指定的标准，FDA可能会撤销指定。
与制造业相关的风险
延迟获得生产我们的候选产品所需的工艺和设施的监管批准或我们制造过程中的中断可能会扰乱我们的VYJUVEK生产，或者延迟或中断我们关于候选产品的开发和商业化努力。
在我们可以开始商业化生产我们的候选产品之前，我们必须通过FDA对我们的制造设施的预批准检查。制造授权还必须从相应的欧盟监管机构获得。我们获得此类批准所需的时间尚不确定。为了获得批准，我们需要确保我们的所有流程、方法和设备都符合CGMP，并对供应商、合同实验室和供应商进行广泛的审计。如果我们的任何供应商、合同实验室或供应商被发现不符合CGMP，当我们与这些第三方合作纠正违规行为时，或者当我们努力寻找合适的替代供应商、合同实验室或供应商时，我们可能会在制造过程中遇到延误或中断。CGMP要求管理制造过程的质量控制以及文件政策和程序。在遵守CGMP的过程中，我们有义务在生产、记录保存和质量控制方面花费时间、金钱和精力，以确保产品符合适用的规格和其他要求。如果我们未能遵守这些要求，我们将受到可能的监管行动，并可能被禁止销售我们可能开发的任何经批准的产品。
此外，用于生产VYJUVEK和我们的候选产品的制造工艺复杂而新颖。VYJUVEK和我们的候选产品的生产需要比大多数化学药物所需的加工步骤更复杂的加工步骤。此外，与化学药物不同，像我们这样的生物的物理和化学性质通常不能完全表征。因此，对成品的检测可能不足以确保产品以预期的方式运行。因此，我们采用多个步骤来控制我们的制造过程，以确保该过程有效，并确保VYJUVEK和我们的候选产品严格和一致地符合该过程。制造过程的问题，即使是与正常过程的微小偏差，都可能导致产品缺陷或制造失败，从而导致批量故障、产品召回、产品责任索赔或库存不足。我们可能会遇到一些问题，无法获得满足FDA、EMA或其他适用标准或规范的足够数量和质量的材料，以及一致和可接受的生产产量和成本。
虽然我们已经为VYJUVEK和我们的候选产品建立了自己的制造设施，但我们也可能利用第三方来进行我们的产品制造或其组件。因此，我们面临着这些第三方可能无法令人满意的表现的风险。
我们可能会保持第三方制造能力，以提供VYJUVEK或经批准销售的候选产品的多个供应来源。此外，我们可能会利用第三方来制造我们产品的组件。例如，我们使用第三方来生产无菌凝胶，并将其与我们内部生产的VYJUVEK载体混合。我们商业化供应VYJUVEK的能力在一定程度上取决于第三方供应和制造与我们的VYJUVEK制造相关的原材料和其他重要部件的能力。如果我们不能发展和维护与这些第三方的供应关系，我们可能无法成功地将VYJUVEK或任何经批准的候选产品商业化。我们现有的任何供应商都可以：
•由于设施或设备的意外损坏或毁坏或其他原因，不能及时或按要求的数量向我们提供；
•未能及时或具有成本效益地以更高的产量增加制造能力，或根本不能充分满足我们的商业需求；
•由于依赖独家供应商和制造商的相关问题而无法满足我们的生产需求；
•向我们提供不符合监管要求的材料；
•因业务中断或财务无力偿债而无法获得；
•失去作为经批准的供应源的监管地位；
•不能或不愿意(I)履行现有供应协议或(Ii)在现有供应协议及时到期、条款可接受或完全到期时续签此类协议；或
•停止生产或制造我们通过该第三方供应商获得的材料。
在上述任何情况下，如果我们没有替代供应商或制造商，我们可能无法生产用于商业、监管或临床目的的产品，并且将需要花费大量管理时间和费用来识别、鉴定和转让给替代供应商或制造商。不能保证及时、按可接受的条件或根本不能向我们提供替代产品。任何寻找和鉴定新供应商或制造商的需求都可能大大推迟VYJUVEK或任何候选产品的生产，如果获得批准，将对我们营销VYJUVEK或任何候选产品的能力产生不利影响，并对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。
如果我们或第三方供应商或制造商未能遵守适用的CGMP法规，FDA和外国监管机构可以实施监管制裁，其中包括拒绝批准未决的新产品候选申请或暂停或撤销原有的批准。这种情况可能会对我们的业务、财务状况、经营结果和前景造成实质性的损害。
我们制造过程中的任何污染、原材料短缺或我们的任何主要供应商未能交付必要的组件都可能导致我们生产VYJUVEK用于商业供应或任何用于临床开发的产品的能力延迟。
鉴于生物制品生产的性质，存在污染的风险。任何污染都可能对我们按期生产VYJUVEK或我们的候选产品的能力造成实质性的不利影响，因此可能损害我们的运营结果并造成声誉损害。
我们制造过程中所需的一些原材料来自生物来源。这种原材料很难获得，可能会受到污染或召回。材料短缺、污染、召回或限制在VYJUVEK或我们的候选产品的生产中使用生物衍生物质可能会对商业生产或临床材料的生产产生不利影响或中断，这可能会对我们的开发时间表以及我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。
我们未能维持或持续改进我们的质量管理计划可能会对我们的业务产生不利影响，使我们受到监管行动的影响，并导致患者对我们或我们的产品失去信心，以及其他负面后果。
质量管理在药物或药物产品的生产、临床试验、防止缺陷、改进我们的候选产品以及确保我们的产品和候选产品的安全性和有效性方面发挥着至关重要的作用。我们力求保持强有力的质量管理计划，其中包括以下广泛的质量支柱：
•监测和确保临床试验、生产和良好适用规范(“GxP”)(例如，受CGCP和CGMP规范的)产品的合规性；
•监督和监督所有GxP供应商；
•为临床、制造、供应链和分销业务建立和维持一套完善的质量管理体系；以及
•培养积极、预防性的质量文化，并对员工和供应商进行培训，以确保质量。
我们的成功取决于我们维持和持续改进我们的质量管理计划的能力。质量或安全问题可能导致不利的检查报告、警告信、金钱制裁、停止生产和分销我们产品的禁令、民事或刑事制裁、代价高昂的诉讼、政府拒绝批准和许可、限制运营或撤回、暂停或更改现有的批准和许可。不能有效和及时地解决质量或安全问题也可能导致负面宣传，或失去患者
对我们或我们的产品或候选产品的信心，这可能导致成功推出产品的困难和未来潜在销售的损失，这可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生不利影响。
VYJUVEK和我们的候选产品商业化的相关风险
作为一家商业公司，我们的经验有限，VYJUVEK或任何未来获批产品的销售、营销和分销可能会不成功或不如预期成功。
我们于2023年5月获得FDA对VYJUVEK的批准，并于2023年第二季度在美国启动了VYJUVEK的商业发射。作为一家公司，我们之前没有将生物产品商业化的经验。我们商业化努力的成功很难预测，取决于我们业务计划的有效执行，其中包括我们内部销售、营销和分销能力的持续发展，以及我们驾驭这些能力开发和管理所涉及的巨额费用和风险的能力。例如，我们的VYJUVEK商业启动可能不会按计划或预期进行，这可能需要我们调整或修改我们的业务计划，并产生巨额费用。此外，鉴于我们缺乏将产品商业化的经验，我们没有成功执行商业发布的记录。如果我们未能成功实现我们的目标和执行我们的业务计划，或者如果我们的商业化努力没有按计划发展，我们可能无法成功地将VYJUVEK和任何未来批准的产品商业化，我们可能需要大量额外的资本和财务资源，我们可能无法持续盈利，我们可能无法与行业中更成熟的公司竞争。
如果我们无法维持与第三方达成的将VYJUVEK分发给美国患者的协议，我们的运营和业务结果可能会受到不利影响。
我们依靠少数第三方将VYJUVEK商业分发给美国的患者。我们已经与第三方包装公司签约，将第三方物流公司VYJUVEK包装到仓库, 将VYJUVEK运送到数量有限的专业药店，由医疗保健专业人员和专业分销商将VYJUVEK分发到医院和门诊诊所，由医疗保健专业人员和专业分销商在医疗专业人员的办公室对患者进行管理。这个分销网络需要与我们的销售、营销和财务组织进行重要的协调。此外，未能协调财务系统可能会对我们准确报告VYJUVEK产品收入的能力产生负面影响。如果我们不能有效地管理分销流程，VYJUVEK的销售可能会受到影响，我们的运营结果可能会受到损害。
如果参与VYJUVEK在美国商业分销的第三方未履行其对我们的合同义务，或拒绝或未能充分或适当地分销VYJUVEK并为患者提供服务，或在未充分通知的情况下终止与他们的协议，则VYJUVEK的运输和相关收入可能会受到不利影响。此外，如果我们被要求更换该等第三方，可能需要时间以可接受的条款找到合适的替代第三方，这可能导致我们的分销网络延迟和费用增加，从而对我们在美国的VYJUVEK商业销售产生不利影响，并对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生重大不利影响。
我们计划利用当地经销商在美国以外的某些司法管辖区推广和销售VYJUVEK，英国，某些欧盟国家和日本，这使我们面临某些风险。
我们计划利用当地经销商在美国以外的市场推广和销售VYJUVEK，英国，一些欧盟国家和日本。我们可能无法以优惠条款达成适当的供应、营销和分销安排（如果有的话）。我们在这些市场上使用经销商进行营销和销售VYJUVEK涉及一定的风险，包括但不限于这些组织不遵守适用法律法规的风险，不有效地销售或支持VYJUVEK或减少或停止其销售或支持VYJUVEK的努力，不投入必要的资源来营销和销售VYJUVEK的数量和时间范围内，我们预期，无法履行对我们或他人的财务义务，未向我们提供有关VYJUVEK库存或使用VYJUVEK的患者数量的准确或及时信息，或未向我们提供有关严重不良事件和/或产品投诉的准确或及时信息。任何此类事件都可能导致监管行动，包括暂停或终止我们产品在某个国家/地区的分销和销售、收入损失和/或声誉损害，这可能会损害我们的运营和业务成果。
就VYJUVEK于美国的商业推出而言，我们招募了一支销售队伍，并建立了营销、市场准入及医疗事务团队及分销能力，倘VYJUVEK的商业推出因任何原因未能成功，我们可能会产生重大成本，且倘我们无法保留或重新定位我们的销售、营销、市场准入及医疗事务人员，则我们的投资将蒙受损失。
为了使VYJUVEK取得商业成功，我们已经投入并预计我们将继续投入大量资源来支持我们的销售队伍、营销、市场准入和医疗事务团队以及分销
能力的建立我们自己的销售、营销、分销、培训和支持能力存在风险。例如，招聘和培训销售和营销人员既昂贵又耗时，可能会延迟我们专注于其他优先事项的能力。如果VYJUVEK在美国的商业发布因任何原因而不成功，这将是昂贵的，如果我们不能保留或重新定位我们的销售，营销，市场准入和医疗事务人员，或以有利的条款终止与第三方签订的任何协议，以支持我们的商业化努力，我们的投资将损失。
可能会阻碍我们在美国或其他地方将VYJUVEK或任何其他候选产品（如果获得批准）商业化的因素包括：
•我们无法培训和保留足够数量的有效销售、营销、培训和支持人员;
•销售人员无法接触医生（包括关键意见领袖），或无法向足够数量的医生宣传VYJUVEK或任何获批候选产品的益处;
•我们的销售人员缺乏互补产品，这可能使我们相对于拥有更广泛或更集成产品的公司处于竞争劣势;以及
•与建立和维护独立的销售、营销、培训和支持组织相关的不可预见的成本和费用。
如果我们的销售团队、市场营销、市场准入和医疗事务团队以及分销能力失败，或以其他方式不成功，将对VYJUVEK的商业推出产生重大不利影响，影响我们创造收入的能力，并损害我们的业务。
如果我们无法扩大我们的医疗事务、营销、市场准入、销售和分销能力，或与第三方合作营销和销售我们获得营销批准的候选产品，我们可能无法产生足够的产品收入。
为了成功地将我们获得上市许可的任何产品商业化，我们将需要扩大我们的销售队伍，营销，市场准入，医疗事务团队和分销能力，无论是我们自己还是与他人合作。销售队伍、市场营销、市场准入和医疗事务团队以及分销能力的发展是昂贵且耗时的，与我们销售VYJUVEK和未来产品的收入相比，我们与维持销售队伍相关的费用可能不成比例。我们不能肯定我们是否能够在内部成功地发展这种能力。我们可能会与其他实体就VYJUVEK或任何未来批准的候选产品进行合作，以利用其已建立的营销和分销能力。然而，我们可能无法以优惠条款订立该等协议（如有的话）。
我们与许多公司竞争，这些公司目前拥有广泛、经验丰富和资金充足的医疗事务、营销、市场准入、分销和销售业务，以招聘、聘用、培训和留住人员，而我们可能无法以商业合理的条件聘用或留住这些人才。我们在寻找第三方协助我们的销售和营销工作方面也面临着竞争。如果任何未来的合作伙伴没有投入足够的资源将我们的候选产品商业化(如果获得批准)，或者我们无法自行开发必要的功能，我们将无法产生足够的产品收入来维持我们的业务。
我们教育医疗界和第三方付款人了解VYJUVEK或我们的候选产品的好处的努力，如果获得批准，可能需要大量资源，而且可能永远不会成功。由于我们产品的复杂性和独特性，此类工作可能需要比通常需要的资源更多的资源。如果VYJUVEK或我们任何获得批准的候选产品未能获得医生、患者或第三方付款人的市场认可，我们将无法从此类产品中产生大量收入，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。
如果VYJUVEK或我们的候选产品的市场机会比我们认为的要小，我们的产品收入可能会受到不利影响，我们的业务可能会受到影响。
我们专注于针对衰弱疾病患者的基因药物的研究和产品开发。我们的市场机会估计基于各种因素，包括我们对患有这些疾病的人数的估计、我们批准的产品标签的潜在范围、有可能从VYJUVEK或我们的候选产品中受益的这些疾病患者的子集、各种定价方案，以及我们对特定国家/地区的报销政策的了解。这些估计基于许多假设，可能被证明是不正确的，新的研究可能会降低这些疾病的估计发病率或流行率。对于罕见的适应症，估计市场机会可能尤其具有挑战性，因为流行病学数据往往比更普遍的适应症更有限，可能需要额外的假设来评估潜在的患者群体。例如，随着我们在美国将VYJUVEK商业化，了解更多关于市场动态的信息，并与监管机构就额外的潜在营销审批进行接触，我们对VYJUVEK最初潜在市场机会的看法将
变得更加精致。美国和国际上的潜在患者人数可能会低于预期，患者可能无法接受VYJUVEK或我们的候选产品(如果获得批准)的治疗，或者可能变得越来越难以识别和获取，所有这些都将对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。如果我们不能成功地将VYJUVEK或任何具有诱人市场机会的未来候选产品商业化，我们未来的产品收入可能会低于预期，我们的业务可能会受到影响。
此外，有几个因素可能导致接受VYJUVEK治疗的实际患者数量少于潜在的潜在市场。这些问题包括许多不发达市场缺乏新疗法的广泛可获得性和有限的报销。此外，由于不可逆转的细胞损伤，疾病发展到治疗时的严重程度可能会削弱基因疗法所带来的治疗益处。最后，某些患者的免疫系统可能会阻止某些基因治疗产品成功地输送到目标组织，从而限制治疗结果。
VYJUVEK和我们的候选产品的商业成功将取决于医生、患者、第三方付款人和医疗界其他人对它们的市场接受程度。
即使获得了美国FDA的必要批准，欧盟EMA和国际其他监管机构对VYJUVEK的潜在批准（以及监管机构对我们任何候选产品的潜在批准），VYJUVEK和我们候选产品的商业成功将部分取决于医生的接受程度，一般来说，患者和基因治疗产品的医疗保健支付者，特别是VYJUVEK和我们的候选产品，因为医疗必要，成本效益和安全。VYJUVEK和我们商业化的任何候选产品可能不会获得医生、患者、医疗保健支付者和医疗界其他人的接受。如果这些产品没有达到足够的接受程度，我们可能不会产生重大的产品收入，也可能不会盈利。基因治疗产品和VYJUVEK以及我们的候选产品的市场接受程度，如果批准商业销售，将取决于几个因素，包括：
•VYJUVEK和我们的候选产品在临床试验中证明的有效性和安全性;
•VYJUVEK和我们的候选产品相对于替代治疗的潜在优势和感知优势（如果可用）;
•VYJUVEK和我们的候选产品相对于替代治疗（如有）的成本;
•VYJUVEK和我们的候选产品获得FDA和其他监管机构批准的临床适应症;
•医生开出新疗法的意愿；
•目标患者群体尝试新疗法的意愿；
•任何副作用的流行率和严重程度；
•FDA、EMA或其他监管机构的产品标签或产品说明书要求，包括产品获批标签中包含的任何限制或警告;
•相对方便和容易管理；
•有实力的营销和分销支持；
•竞争产品投放市场的时机；
•产品的供应及其满足市场需求的能力;
•关于VYJUVEK和我们的候选产品或竞争产品和治疗的宣传;
•对VYJUVEK和我们的产品与其他药物一起使用的任何限制;以及
•有利的第三方支付覆盖面和充足的偿付。
即使候选产品在临床前研究和临床试验中显示出良好的疗效和安全性，该产品的市场接受程度也要等到上市后才能完全了解。
政府价格控制或定价法规的其他变化可能会限制我们对VYJUVEK和我们的候选产品（如果获得批准）的收费金额，这将对我们的收入和经营业绩产生不利影响。
我们预计，在美国和国际上，药品的覆盖范围和报销可能会越来越受到限制。医疗保健成本的不断上升导致医疗保健行业降低成本的压力增加。制药公司的药品定价最近受到越来越多的审查，并继续受到美国和国外激烈的政治和公众辩论。政府和私人第三方支付者提出，
医疗改革和降低成本。美国已经提出了多项联邦和州政府的提案，以控制医疗成本，包括药物治疗的成本。具体地说，美国国会最近进行了几次调查，并提出了一些法案，这些法案旨在提高药品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府计划的药品报销方法。在一些国际市场，政府控制定价，这可能会影响药品的盈利能力。当前的政府法规和未来可能的医疗立法可能会影响第三方付款人医疗的承保范围和报销，这可能会使VYJUVEK或我们的候选产品(如果获得批准)在商业上不可行，或者可能对我们预期的未来收入和毛利率产生不利影响。
我们无法预测我们的业务可能在多大程度上受到这些或其他潜在的未来立法或监管发展的影响。然而，未来的价格控制或与药品或生物制品定价相关的其他定价法规的变化或负面宣传通常可能会限制我们对VYJUVEK或我们的候选产品收取的费用，如果获得批准，这将对我们的预期收入和运营结果产生不利影响。
新批准产品的保险范围和报销情况不确定。未能获得或维持足够的覆盖面和报销VYJUVEK或我们的候选产品，如果批准，可能会限制我们的能力，营销这些产品，并降低我们的能力，以创造产品收入。
我们预计，政府和私人付款人的保险和报销将是大多数患者能够负担得起我们批准的产品的关键。因此，VYJUVEK和我们的候选产品的销售，如果获得批准，将在很大程度上取决于我们的产品或候选产品的成本将在多大程度上由健康维护、管理医疗、药房福利和类似的医疗管理组织支付，或将由政府当局、私人健康保险保险公司和其他第三方付款人报销。第三方付款人的承保范围和报销可能取决于几个因素，包括第三方付款人对产品使用情况的确定：
•在其健康计划下有保障的福利；
•安全、有效，并且在医学上是必要的；
•适用于特定的患者；
•具有成本效益；以及
•既不是试验性的，也不是调查性的。
从第三方付款人那里获得产品的保险和报销是一个既耗时又昂贵的过程，这可能需要我们向付款人提供支持科学、临床和成本效益的数据。我们可能无法提供足够的数据来获得承保和补偿方面的认可。如果不提供保险和报销，或仅在有限级别上提供，我们可能无法成功将我们的候选产品商业化(如果获得批准)。即使提供了保险，保险范围也可能比FDA或类似的外国监管机构批准该产品的目的更有限。此外，获得保险和报销的资格并不意味着产品在所有情况下都会得到支付，或者以覆盖我们成本的费率支付，包括研究、开发、知识产权、制造、销售和分销费用，因此，批准的报销金额可能不足以实现我们的投资足够的回报。
与新批准的药品的第三方覆盖和报销相关的不确定性很大。在美国，第三方付款人，包括联邦医疗保险和医疗补助计划等政府付款人，在决定新药和生物制品的承保和报销范围方面发挥着重要作用。联邦医疗保险和医疗补助计划越来越多地被用作私人支付者和政府支付者如何发展他们的保险和报销政策的模式。很难预测CMS将就像我们这样的根本性新产品的承保和补偿做出什么决定，因为对于这些类型的产品没有既定的做法和先例。此外，欧盟的报销机构可能比CMS更保守。例如，几种抗癌药物在美国已获准报销，但在某些欧盟成员国尚未获批报销。很难预测第三方付款人将就我们的候选产品的承保范围和报销做出什么决定。
在美国以外，国际业务通常受到广泛的政府价格管制和其他市场监管，欧盟和其他国家对成本控制举措的日益重视可能会给我们带来定价压力。在许多国家，作为国家卫生系统的一部分，医疗产品的价格受到不同的价格控制机制的制约。在美国以外的许多县，在产品获得批准后，也可能需要相当长的时间来确保此类产品的定价和报销。一般来说，这种制度下的药品价格比美国低得多。其他国家允许公司自行定价医疗产品，但监督和控制公司利润。额外的外国价格管制或其他定价变化
监管可能会限制我们能够对我们的候选产品收取的费用。因此，在美国以外的市场，与美国相比，我们批准的产品的报销可能会减少，可能不足以产生商业上合理的产品收入。
此外，美国和海外的政府和第三方付款人加大力度限制或降低医疗成本，可能会导致这些组织限制已批准的新产品的承保范围和报销水平，因此，它们可能无法为我们的候选产品支付或提供足够的付款。付款人越来越多地考虑将新的指标作为报销率的基础，如平均销售价格、平均制造商价格和实际采购成本。基于其中一些指标的现有报销数据相对有限，尽管某些州已经开始调查采购成本数据，以设定医疗补助报销率，CMS已开始至少每月公开提供药房全国平均药品采购成本和全国平均零售价格数据。因此，可能很难预测这些不断发展的报销指标对付款人覆盖我们能够商业化的候选产品的意愿的影响。我们预计，由于管理型医疗保健的趋势、医疗保健组织日益增长的影响力、额外的立法变化、民选官员的声明以及行政管理变化，我们的任何候选产品的销售都将面临定价压力。总体上，医疗成本的下行压力变得很大，特别是处方药、外科手术和其他治疗。因此，对像我们这样的新产品的进入设置了越来越高的壁垒。
如果获得批准，与基因检测相关的伦理、法律和社会问题可能会减少对我们候选产品的需求.
在接受VYJUVEK之前，患者需要接受基因测试，我们预计在接受我们的某些其他候选产品之前，如果获得批准，患者可能需要接受基因测试。基因检测对基因检测提供的信息的适当利用和保密性提出了关切。用于评估一个人患慢性病可能性的基因测试将公众的注意力集中在保护基因信息隐私的必要性上。例如，有人担心保险承运人和雇主可能会利用这些检测来根据基因信息进行歧视，从而阻碍消费者接受基因检测。也有人对基因检测的准确性提出了担忧。这可能会导致政府当局限制基因测试，或者呼吁对基因测试进行额外的监管，特别是对于那些尚不能治愈的疾病。如果获得批准，这些情况中的任何一种都可能减少对VYJUVEK和我们的候选产品的需求。
对我们未经批准的疗法的同情使用或扩大使用的需求增加，可能会对我们的声誉造成负面影响，并损害我们的业务。
我们正在为目前没有可用的治疗选择的疾病开发我们的候选产品。至少还有一家公司成为社交媒体颠覆性活动的目标，这些活动与要求有重大未得到满足的医疗需求的患者获得未经批准的药物有关。如果我们在根据Expanded Access公司政策决定提供或不提供我们的候选产品时，遇到类似的社交媒体宣传活动，我们的声誉可能会受到负面影响，我们的业务可能会受到损害。最近媒体对个别患者扩大准入请求的关注导致了地方和国家一级的立法，称为“试用权”法律，如《试用权法案》，旨在使患者能够获得未经批准的治疗。新的和正在出现的关于扩大获得未经批准的药物治疗危及生命的疾病的立法可能会对我们未来的业务产生负面影响。
这一领域的激进主义和立法的一个可能后果是，我们需要启动一个意想不到的扩大准入计划，或者比预期更早地让我们的产品候选产品更广泛地提供。我们是一家资源有限的小公司，意外的试验或准入计划可能会导致资源从我们的主要目标转移。
此外，一些通过同情使用或扩大获得机会的计划获得未经批准药物的患者患有危及生命的疾病，并已用尽所有其他可用的治疗方法。在这些患者群体中发生严重不良事件的风险很高，如果我们根据我们的Expanded Access公司政策向这些患者提供这些产品，可能会对我们候选产品的安全性产生负面影响，这可能会导致重大延误或无法成功将我们的候选产品商业化，这可能会对我们的业务造成实质性损害。如果我们根据我们的Expanded Access公司政策向患者提供我们的候选产品，我们未来可能需要重组或暂停正在进行的同情使用和/或扩展准入计划，以便执行监管批准和成功商业化我们的候选产品所需的受控临床试验，这可能会引发与此类计划的现有或潜在参与者相关的负面宣传或其他中断。
与我们的知识产权有关的风险
如果我们无法为VYJUVEK、我们当前的候选产品以及我们可能开发的任何未来候选产品和/或我们的载体平台获得并保持足够的美国和外国专利保护，或者如果获得的专利保护范围不够广泛，我们的竞争对手可以开发和商业化产品和
与我们类似或相同的技术，以及我们将VYJUVEK成功商业化的能力、我们当前的候选产品、我们可能开发的任何未来候选产品以及我们的平台技术可能会受到不利影响。
我们的成功在很大程度上取决于我们在美国和其他国家获得和保持专利保护的能力，这些保护涉及我们获得批准的产品、当前的候选产品、正在筹备中的其他候选产品以及与我们的矢量平台相关的当前和未来的创新。专利诉讼过程昂贵、耗时和复杂；我们可能无法以合理的成本或及时提交、起诉、维护和/或执行所有必要或可取的专利申请和颁发的专利。
即使我们被授予我们目前正在申请的专利，它们可能不会以能够为我们提供我们所需的全面保护的形式发放，它们可能不会阻止竞争对手或其他第三方与我们竞争，和/或它们可能不会以其他方式为我们提供竞争优势。我们的竞争对手或其他第三方可能能够通过以非侵权方式开发类似或替代技术或产品来规避我们的专利。此外，我们的专利权并不排除第三方拥有可能干扰我们使用我们的平台的自由的知识产权，包括用于我们的预期指示。即使假设专利是从我们的待决和未来的专利申请中颁发的，美国和其他司法管辖区专利法或专利法解释的变化也可能会降低我们专利的价值或缩小其保护范围。
我们也可能不知道所有可能与我们自己的类似技术相关的第三方知识产权。科学文献中的发现发表往往滞后于实际发现，美国和其他司法管辖区的专利申请通常在最早优先权日期后18个月才公布，在某些情况下，甚至在专利颁发之前根本不公布。因此，我们不可能确定我们是第一个开发任何已有专利或未决专利申请中声称的特定技术的公司，或者我们是第一个为此类发明申请专利保护的公司。
我们可能无法在世界各地保护我们的知识产权。
在全球所有国家/地区对VYJUVEK、我们的每一个候选产品以及与我们的载体平台相关的当前和未来创新进行专利申请、起诉和辩护将是昂贵得令人望而却步的，而且美国以外的一些国家的知识产权可能在范围上与美国最终授予的知识产权不同。因此，在某些情况下，我们可能没有机会在美国以外的某些司法管辖区获得某些技术的专利保护。此外，一些外国的法律对知识产权的保护程度不如美国的联邦和州法律。因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家实施我们的发明，即使在我们确实寻求专利保护的司法管辖区也是如此。竞争对手可以在我们没有申请和获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发自己的产品，并进一步将其他侵权产品出口到我们拥有专利保护的地区，但执法力度不如美国。这些产品可能会与VYJUVEK和我们获得批准的候选产品竞争，而我们的专利或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止他们竞争。
许多公司在外国司法管辖区保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。某些国家的法律制度，特别是某些发展中国家的法律制度，不赞成实施专利、商业秘密和其他知识产权保护，特别是与生物技术产品有关的保护。在这些国家强制执行权利的这些挑战可能会使我们很难阻止侵犯我们专利的行为，或者在总体上违反我们的专有权的情况下销售竞争产品。在外国司法管辖区强制执行我们当前和未来专利权的诉讼可能会导致巨额成本，并可能转移我们对业务其他方面的努力和注意力；可能会使我们的专利面临被无效或狭义解释的风险；可能会使未来的任何专利申请，包括继续申请和分割申请，面临无法发布的风险；可能会引发第三方对我们提出索赔。我们可能不会在任何诉讼中获胜，而且所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有的话)可能没有商业意义。因此，我们在世界各地执行源于我们开发的知识产权的任何知识产权的努力，可能不足以在这些外国司法管辖区获得显著的商业优势。
第三方可能会提起法律诉讼，指控我们侵犯了他们的知识产权，其结果将是不确定的，并可能对我们的业务成功产生实质性的不利影响。
我们的商业成功取决于我们营销和销售VYJUVEK的能力(以及任何潜在未来合作伙伴的能力)，以及开发、制造、营销和销售我们的候选产品，以及在不侵犯他人权利和知识产权的情况下自由使用我们的专有技术的能力。许多公司和机构已经提交了，并将继续提交与基因治疗的各个方面有关的专利申请。由于专利申请可能需要多年的时间才能发布，在提交后可能会保密18个月或更长时间，并且可以在发布前进行修改，因此可能存在正在等待的申请，这些申请可能会导致已颁发的专利因制造、使用、销售或进口VYJUVEK或我们的任何候选产品(如果获得批准)而受到第三方主张的侵犯。生物技术和制药行业是
以涉及专利和其他知识产权的广泛而复杂的诉讼为特点。我们可能成为VYJUVEK或我们的候选产品或相关技术的知识产权对抗性诉讼或诉讼的一方或受到威胁，例如，包括干扰诉讼、授权后审查挑战以及各方间在美国专利商标局进行审查。我们的竞争对手或其他第三方可能会对我们提出侵权索赔，声称我们的产品、制造方法、配方或管理方法受他们的专利保护。此外，我们可能面临非执业实体的专利侵权索赔，这些实体没有相关的产品收入，因此我们的专利组合可能对他们没有威慑作用。
存在第三方可能选择与我们进行诉讼以强制执行或以其他方式主张其专利或其他知识产权不利于我们的风险。即使我们认为此类主张没有法律依据，有管辖权的法院也可以裁定这些第三方专利是有效的、可强制执行的和被侵犯的，如果获得批准，这可能会对我们将VYJUVEK或我们的任何候选产品商业化的能力产生实质性的不利影响。为了在联邦法院成功挑战任何此类美国专利的有效性，我们需要克服有效性推定。由于这一负担很重，要求我们就任何此类美国专利主张的无效提出明确而令人信服的证据，因此不能保证有管辖权的法院会宣布任何此类美国专利的主张无效。在这种假设的情况下，不能保证有管辖权的法院会认定我们的产品、候选产品或技术没有侵犯第三方专利。
专利和其他类型的知识产权诉讼可能涉及复杂的事实和法律问题，其结果是不确定的。如果我们被发现或认为存在被发现侵犯第三方有效和可强制执行的知识产权的风险，我们可能被要求(或可能选择)从该第三方获得许可证，以继续开发、制造和营销我们批准的产品、候选产品和技术。然而，我们可能无法以商业上合理的条款获得任何所需的许可，如果有的话。即使我们能够获得许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手和其他第三方能够访问向我们许可的相同技术，而且可能需要我们支付大量的许可和版税。我们可能会被迫，包括通过法院命令，停止开发、制造和商业化侵权产品或技术。如果我们被发现故意侵犯专利或其他知识产权，我们还可能被判承担金钱损害赔偿责任，包括三倍损害赔偿和律师费。侵权的裁决可能会阻止我们制造和商业化我们的产品和技术，或者迫使我们停止部分或全部业务运营。声称我们盗用了第三方的机密信息或商业秘密，可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生类似的负面影响。
知识产权诉讼可能会导致我们花费大量资源，并分散我们的人员对正常职责的注意力。
与知识产权索赔有关的诉讼或其他法律程序，无论有无正当理由，都是不可预测的，而且通常昂贵且耗时。竞争对手可能会侵犯我们当前或未来的专利，如果此类专利发布，或者我们可能被要求对侵犯或其他未经授权使用知识产权的索赔进行抗辩。即使解决方案对我们有利，与知识产权索赔相关的诉讼或其他法律程序也可能导致我们产生巨额费用，并可能分散我们的科学和管理人员的正常责任。此外，由于知识产权诉讼需要大量的披露，在这类诉讼期间，我们的一些机密信息可能会因披露而被泄露。此外，可能会公布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果，如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生重大不利影响。此类诉讼或诉讼可能会对我们的财务业绩产生重大不利影响，并减少可用于开发活动或任何未来销售、营销或分销活动的资源。
我们可能没有足够的财政或其他资源来适当地进行此类诉讼或法律程序。我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承担这类诉讼或诉讼的费用，因为他们有更多的财政资源。因此，尽管我们做出了努力，但我们可能无法阻止第三方侵犯、挪用或成功挑战我们的知识产权。专利诉讼或其他诉讼的发起和继续所产生的不确定性可能会对我们在市场上的竞争能力产生重大不利影响。
我们一直受到指控，声称我们、我们的员工或我们的顾问错误地使用或披露了其他方的所谓商业秘密，我们未来可能会面临此类指控，或者声称拥有我们认为是我们自己的知识产权的索赔。
我们的某些员工或顾问现在或以前受雇于大学或其他生物技术或制药公司，包括潜在的竞争对手，我们已经并可能在未来签订协议，为有限的目的保护我们的第三方知识产权。尽管我们努力遵守我们获得第三方知识产权的协议条款，并确保我们的
如果员工和顾问在为我们工作时不使用他人的专有信息或专有技术，我们可能会被指控这些个人或我们使用或披露了第三方或员工或顾问的现任或前任雇主的知识产权，包括商业秘密或其他专有信息。例如，正如本年度报告(Form 10-K)第二部分第8项所载合并财务报表附注7所述，我们于2022年4月与PeriphaGen，Inc.达成和解协议，后者涉嫌违约和挪用商业秘密。如果我们不能成功地为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们可能会受到禁令的约束，并可能失去宝贵的知识产权或人员。此外，任何此类诉讼或其威胁都可能对我们雇用新员工或与独立承包商签订合同的能力产生不利影响。关键人员或他们的工作产品的流失可能会阻碍或阻止我们将VYJUVEK或我们的候选产品商业化的能力，这可能会对我们的业务、运营结果和财务状况产生不利影响。即使我们成功地对这类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层的注意力。
虽然我们的政策是要求可能参与知识产权概念的我们的员工和承包商签署协议，将此类知识产权转让给我们，但当与实际上构思我们视为自己的知识产权的每一方充分和充分地执行此类协议时，可能会出现不可预见的复杂情况。这类复杂情况的例子可能包括，例如，当我们获得向我们转让知识产权的协议时，知识产权转让可能不是自动执行的，或者转让协议可能被违反。这种复杂的情况可能会导致我们被迫对第三方或现任和前任员工提出索赔，或为他们可能对我们提出的索赔进行辩护，以确定我们认为的知识产权的所有权。此外，与我们签署协议的个人可能对第三方(如学术机构)负有预先存在的或相互竞争的义务，因此与我们达成协议可能不足以充分完善该个人开发的发明的所有权。有关知识产权所有权的纠纷可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。
美国专利法的变化可能会降低专利的整体价值，从而削弱我们保护VYJUVEK或我们的候选产品的能力。
专利改革立法可能会增加围绕专利申请的起诉以及专利申请的执行或保护的不确定性和成本。例如，2011年9月，《莱希-史密斯美国发明法》或《莱希-史密斯法案》签署成为法律。Leahy-Smith法案包括对美国专利法的几项重大修改，包括影响专利申请起诉方式的条款，以及改变关于专利诉讼的策略。这些条款还将美国从“先发明”制度转变为“先申请”制度，允许在专利诉讼期间第三方向美国专利商标局(“USPTO”)提交现有技术，并规定了通过USPTO管理的各种授权后程序攻击专利有效性的额外程序。由于专利改革立法可能会给专利起诉和诉讼过程带来严重的不确定性，目前尚不清楚未来的专利改革立法将对我们的业务运营产生什么影响。然而，这样的未来立法及其实施可能会增加围绕我们专利申请的起诉以及任何已颁发专利的执行或保护的不确定性和成本，所有这些都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。
此外，由于美国联邦巡回上诉法院和美国最高法院裁决的先例专利案件的性质不断演变和不断变化，从事生物制品和药品的开发和商业化的公司的专利地位尤其不确定。我们不能向您保证，我们为我们的技术和产品候选寻求专利保护的努力不会受到未来法院裁决或USPTO发布的指导或程序变化的负面影响。这些决定，以及美国专利商标局发布的任何指导意见(或其变化)，可能会对我们现有的专利组合以及我们未来保护和执行知识产权的能力产生实质性的不利影响。
如果我们的商标和商号没有得到充分的保护，那么我们可能无法在我们感兴趣的市场上建立起知名度，我们的业务可能会受到不利影响。
虽然我们已经注册了我们的某些商标和商号，但它们可能会受到挑战、侵犯、规避或被宣布为通用商标，或被认定为侵犯了其他商标。我们可能无法保护我们对这些商标和商品名称的权利，这些商标和商品名称对于在我们感兴趣的市场中建立潜在合作伙伴或客户的知名度非常重要。有时，竞争对手可能会采用与我们类似的商品名称或商标，从而阻碍我们建立品牌标识的能力，并可能导致市场混乱。还可能有其他注册商标或商号的所有者提出的潜在商号或商标侵权索赔，这些商标或商号包含我们的注册或未注册商标或商号的变体。从长远来看，如果我们不能根据我们的商标和商号建立名称认可，那么我们可能无法有效竞争，我们的业务可能会受到不利影响。我们执行或保护与专利、商标、商业秘密、域名、版权或其他知识产权相关的专有权的努力可能是无效的，可能会导致大量成本和资源转移，并可能对我们的财务状况或运营结果产生不利影响。
知识产权和监管排他性权利不一定能解决所有潜在威胁。
我们的知识产权目前和未来提供的保护程度是不确定的，因为知识产权具有局限性，可能无法充分保护我们的业务或使我们能够保持竞争优势。例如：
•其他人可能能够制造类似于我们批准的产品或我们的任何候选产品的基因治疗产品，但这些产品不在我们现有专利或我们未来可能拥有或许可的专利的权利要求范围内；
•我们，或任何未来的许可合作伙伴或合作者，可能不是第一个提交涉及相关技术某些方面的专利申请的公司；
•其他公司可能独立开发类似或替代技术，或复制我们的任何技术，可能不属于我们当前或未来发出的索赔的范围，从而不侵犯我们的知识产权；
•我们已提交的或未来的专利申请有可能不会产生已颁发的专利；
•我们目前拥有或将来可能拥有权利的已颁发专利可能被认定为无效或不可强制执行，包括由于第三方或我们的竞争对手的法律挑战；
•其他人可能有权以非排他性的方式获得任何未来授予我们的知识产权；
•我们的竞争对手可能会在我们没有专利权或没有专利权的国家进行研究和开发活动，然后利用从这些活动中获得的信息来开发有竞争力的产品，在我们的主要商业市场销售；
•我们可能不会开发其他可申请专利的专有技术；
•他人的专利或其他知识产权可能会对我们的业务产生不利影响；以及
•我们可以选择不提交涉及我们某些商业秘密或专有技术的专利申请，而第三方随后可能会提交涉及此类知识产权的专利。
如果发生任何此类事件，都可能严重损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。
与我们的财务状况和额外资本需求相关的风险
我们过去遭受了净亏损，可能无法维持盈利。
尽管我们在截至2023年12月31日的一年中创造了净收益，但自成立以来，我们一直存在经常性亏损和运营现金流为负的情况。我们向运营盈利的过渡取决于我们是否有能力(I)在美国成功地将VYJUVEK商业化，并获得必要的监管批准以将VYJUVEK在美国以外的地方商业化，然后在美国以外的地方成功地将VYJUVEK商业化，以及(Ii)完成我们具有巨大市场潜力的候选产品的开发并获得必要的监管批准。到目前为止，我们已经投入了几乎所有的努力来(I)研究和开发我们的基因治疗平台、候选产品和我们的制造基础设施，以及最近(Ii)VYJUVEK在美国的商业化。我们预计在可预见的未来将继续产生巨额费用，我们的运营业绩可能会在每个季度大幅波动。我们预计，在下列情况下，我们的费用将大幅增加：
•在美国制造、营销和销售我们的主导产品VYJUVEK，并为美国以外的监管批准做好准备，如果获得批准，则在这些地区将VYJUVEK商业化；
•继续我们当前候选产品的研究、临床前研究和临床开发，包括我们当前的临床试验和计划中的临床试验；
•启动临床前研究和临床试验，为我们未来可能追求的任何其他候选产品；
•为我们的产品在美国、欧盟和其他关键地区的候选产品准备监管审批；
•继续运营我们的内部商业规模当前良好的制造实践，或CGMP，制造设施，ANCORIS和ASTRA；
•为VYJUVEK的商业销售和我们的候选产品的临床试验或潜在的商业销售制造材料；
•进一步发展我们的基因治疗平台；
•进一步建立我们的销售、营销和分销基础设施，将VYJUVEK和我们可能获得市场批准的候选产品商业化；
•发展、维持、扩大和保护我们的知识产权组合；以及
•收购或许可其他候选产品和技术。
为了保持盈利，我们必须在一系列具有挑战性的活动中取得成功，包括为我们的候选产品设计、启动和完成临床试验，开发、验证和维护商业规模的制造流程，获得营销批准，制造、营销和销售VYJUVEK和我们可能获得营销批准的任何候选产品，以及满足任何上市后要求。如果我们被要求停止开发我们的任何候选产品，如果VYJUVEK没有获得美国境外的监管批准，或者我们的任何候选产品没有获得监管批准，或者如果VYJUVEK或我们的任何候选产品(如果获得批准)未能获得市场对任何迹象的足够接受，我们保持盈利的能力、我们的业务前景和财务状况可能会受到重大不利影响。此外，如果我们决定利用VYJUVEK或我们目前的任何候选产品的任何成功来开发其他产品机会，我们可能不会成功。在任何这种情况下，我们的业务都可能受到实质性的不利影响。
我们目前有一种产品，VYJUVEK，得到了FDA的批准，还有几种候选产品处于临床试验阶段。但是，我们可能永远不会开发、收购或许可其他候选产品。我们可能永远不会从我们的任何候选产品中获得收入。我们可能无法维持或提高季度或年度的盈利能力。如果我们不能保持盈利，将降低公司的价值，并可能削弱我们筹集资金、维持研发努力、扩大业务或继续运营的能力。我们公司价值的下降也可能导致股东损失全部或部分投资。
由于与药品和生物开发相关的众多风险和不确定性，我们无法准确预测增加费用的时间或金额。如果FDA、EMA或其他监管机构要求我们在当前预期之外进行研究，或者如果在完成我们的临床试验或我们的候选产品开发方面出现任何延误，我们的费用可能会增加，来自开发候选产品的潜在收入可能会推迟。
我们可能需要筹集更多资金来维持和扩大我们对VYJUVEK的商业化能力，并完成我们候选产品的开发并获得必要的监管批准。这样的资金可能不会以可接受的条件获得，或者根本不会。如果在需要时不能获得必要的资金，可能会迫使我们推迟、限制或终止某些产品开发努力或其他操作。
为了完成为我们的候选产品获得监管批准的过程，并继续建设我们认为对于成功将VYJUVEK商业化和将我们的候选产品商业化所必需的制造、销售、营销和分销基础设施，如果获得批准，我们可能需要大量额外资金。我们预计将继续产生与VYJUVEK的销售、医疗事务、营销、制造和分销相关的巨额费用。此外，如果我们的候选产品获得市场批准，我们预计将产生与产品销售、医疗事务、营销、制造和分销相关的大量额外费用。我们可能需要额外的资金来完成我们候选产品的开发，并将任何此类批准的产品商业化。我们未来的资本需求将取决于许多因素，包括：
•VYJUVEK产生足够收入的能力；
•VYJUVEK的产品销售、医疗事务、营销、制造和分销成本；
•VYJUVEK在美国境外寻求监管批准的结果、时间和成本；
•VYJUVEK在美国境外所需的任何临床试验的进度、时间、结果和成本；
•我们目前和计划中的B-VEC、KB105、KB301、KB407、KB707和KB408临床试验的进度、时间、结果和成本；
•继续开发和提交KB104和其他候选产品的IND申请；
•我们未来可能追求的任何候选产品的药物发现、实验室测试、制造、临床前研究和临床试验的启动、范围、进展、时间、成本和结果；
•维护我们自己的商业规模CGMP制造设施的成本；
•为我们的任何候选产品寻求监管批准的结果、时间和成本；
•如有必要，与第三方供应商或制造商的制造工艺开发和评估有关的费用；
•未来活动的成本，包括产品销售、医疗事务、市场营销、制造和分销，如果我们获得任何当前和未来候选产品的营销批准；
•我们候选产品的费用，如果获得批准，将由健康维护、管理医疗、药房福利和类似的医疗管理组织支付，或由政府当局、私人健康保险公司和其他第三方付款人报销；
•根据收到的市场批准，如果有的话，从商业销售我们的当前和未来的候选产品收到的收入；
•任何当前或未来合作、分销、许可、咨询或其他安排的条款和时间；
•与任何专利或其他知识产权的许可、申请、起诉、维护、辩护和执行有关的我们可能被要求支付或我们可能收到的任何付款的金额和时间，包括根据我们的许可协议我们有义务支付的里程碑和使用费以及专利诉讼费用；
•我们的许可协议的条款(如果有)，以及我们在这些协议下实现的里程碑；
•我们是否有能力以优惠的条款建立和维护协作和许可；以及
•我们获得或许可其他候选产品和技术的程度。
确定候选产品以及进行临床前测试和临床试验是一个耗时、昂贵和不确定的过程，需要数年时间才能完成，我们可能永远无法生成必要的数据或结果，以便为正在开发的候选产品或未来的候选产品获得营销批准和实现产品销售。收入将来自VYJUVEK，直到我们有另一个候选产品获得营销批准。因此，我们可能需要继续依赖额外的融资来实现我们的业务目标。任何额外的筹款努力可能会转移我们的管理层对他们日常活动的注意力，这可能会对我们开发和商业化我们的候选产品的能力产生不利影响。此外，任何融资条款可能会对我们股东的持股或权利产生不利影响，而我们发行额外证券(无论是股权或债务)，或发行此类证券的可能性，可能会导致我们股票的市场价格下跌。出售额外的股本或可转换证券将稀释我们所有的股东。现有股东可能不同意我们的融资计划或此类融资的条款。我们可能无法以可接受的条款获得足够的额外融资，或者根本不能。额外融资的条款可能会受到其他因素的影响，包括一般市场状况、市场对我们批准的产品VYJUVEK和候选产品的看法、我们的增长潜力以及我们普通股的每股市场价格。见“筹集额外资本可能会导致我们普通股的价格下跌，并对我们的股东造成稀释，限制我们的业务或要求我们放弃权利。”
税法的变化可能会对我们的业务和财务状况产生不利影响
我们受制于美国和我们运营所在的外国司法管辖区不断变化和复杂的税法。新的收入、销售、使用或其他税收法律、法规、规则、法规或条例可能随时颁布，或对我们不利的解释、更改、修改或应用，其中任何一项都可能对我们的业务运营和财务业绩产生不利影响。税法的变化(可以追溯适用)可能会对我们和我们的股东造成不利影响。近年来，这些变化已经发生，未来可能会发生变化，这可能会对我们的业务、现金流、财务状况和经营业绩产生实质性的不利影响。
我们使用净营业亏损结转和某些税收抵免结转的能力可能会受到限制。
我们有美国联邦和州的净营业亏损结转，可以用来减少未来的应税收入。在2017年12月31日之后开始的纳税年度产生的联邦净营业亏损结转可以无限期结转，但限于抵消任何纳税年度应纳税所得额的80%。我们的其他联邦净营业亏损结转和我们的州净营业亏损结转将于2037年到期。我们还有联邦研发税收抵免，可以用来抵消未来的税收义务，从2039年开始到期。我们还有联邦孤儿药品税收抵免，可以用来抵消未来的税收义务，这些税收义务将于2039年到期。
根据修订后的1986年《国内税法》第382和383条，我们所有权的变化可能会限制我们每年可用来抵消我们未来应纳税收入的净营业亏损结转和税收抵免结转的金额。这一限制一般适用于我们公司所有权在三年内累计变化超过50%的情况。任何此类限制都可能大大降低我们在净营业亏损结转和税收抵免结转到期前利用它们的能力。根据第382和383条的规定，自我们成立以来发生的私募和其他交易，以及我们的首次公开募股，可能会触发此类所有权变更。任何此类限制，无论是由于首次公开募股、之前的私募、出售
我们现有股东持有我们的普通股或我们额外出售我们的普通股，都可能对我们未来几年的经营业绩产生重大不利影响。
我们有限的经营历史可能会使您难以评估我们业务迄今的成功程度，也难以评估我们未来的生存能力。
我们于2016年开始运营。到目前为止，我们的努力主要与公司的组织和人员配备、业务规划、筹集资金、开发我们的载体平台和相关技术、确定潜在的基因治疗产品候选产品、进行临床前研究和临床试验、扩大我们的制造能力、获得FDA对VYJUVEK的批准以及将VYJUVEK商业化有关。因此，如果我们有更多的开发和商业化基因治疗产品的经验，您对我们未来的成功、业绩或生存能力的任何预测都可能不那么准确。
我们预计，由于各种因素，我们的财务状况和经营业绩将继续在每个季度和每年波动，其中许多因素是我们无法控制的。我们正在从一家专注于研发的公司过渡到一家从事商业活动的公司。我们可能会遇到意想不到的费用、困难、复杂和拖延，在这样的过渡中可能不会成功。因此，您不应依赖任何特定季度或年度的结果作为未来经营业绩的指标。
与我们普通股所有权相关的风险
我们的首席执行官兼董事会主席，我们的创始人总裁，研发和董事将有能力对提交给股东批准的所有事项施加重大影响。
截至2023年12月31日，我们的首席执行官兼董事会主席Krish S.Krishnan和我们的创始人总裁(研发人员)和董事的创始人Suma M.Krishnan合计实益拥有的股份约占我们已发行普通股的14%。因此，他们将能够在很大程度上影响提交给我们股东批准的所有事项，以及我们的管理和事务。例如，这些人将在很大程度上影响董事的选举和对任何合并、合并或出售我们全部或几乎所有资产的批准。这种投票权的集中可能会推迟或阻止对我们公司的收购，条件是其他股东可能希望或导致我们公司的管理层，而我们的公众股东不同意。
如果证券分析师发表对我们股票的负面评价，我们的股票价格可能会下跌。
我们普通股的交易市场在一定程度上依赖于行业或金融分析师发布的关于我们或我们业务的研究和报告。如果跟踪我们业务的证券分析师下调了他们对我们股票的评估，我们的股票价格可能会下跌。如果这些分析师中的一位或多位不再跟踪我们的股票，我们可能会失去我们股票在市场上的可见度，这反过来可能会导致我们的股价下跌。
筹集额外资本可能会导致我们普通股的价格下跌，并对我们的股东造成稀释，限制我们的业务或要求我们放弃权利。
在此之前，如果我们能够产生可观和持续的产品收入，我们预计将通过私募和公开股权发行、债务融资、合作、战略联盟和许可安排的组合来满足我们的现金需求。作为此类融资活动的一部分，我们可能会发行额外的普通股或限制性证券，任何此类发行都可能对我们当时的现有股东产生稀释效应。在公开市场上出售大量我们的普通股，或出售这些股票，可能会对我们普通股的价格产生不利影响。
债务的产生将导致固定支付义务和我们的部分运营现金流(如果有的话)专门用于支付此类债务的本金和利息，我们可能需要同意某些限制性契约，例如对我们产生额外债务的能力的限制、对我们获取、销售或许可知识产权的能力的限制，以及可能对我们开展业务的能力产生不利影响的其他运营限制。
如果我们无法在需要时通过股权或债务融资筹集额外资金，而是通过营销和分销协议或其他合作、战略联盟或与第三方的许可安排来筹集额外资本，我们可能不得不放弃对我们当前和未来的候选产品、技术、未来收入流或发现计划的某些有价值的权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可证。
我们普通股的价格可能会波动很大，这可能会给我们普通股的持有者带来重大损失。
我们普通股的价格一直并可能继续波动。股票市场总体上，特别是生物制药或制药公司的市场经历了极端的波动，这种波动往往与这些公司的经营业绩无关。由于这种波动性，股东可能无法出售
他们的普通股价格等于或高于他们支付的价格。我们普通股的市场价格可能受到许多因素的影响，包括：
•我们成功地将VYJUVEK商业化的能力；
•我们成功进行和进行临床试验的能力；
•我们的候选产品或我们的竞争对手的临床试验结果；
•我们有能力为我们的候选产品获得监管机构的批准，以及我们有能力成功地将我们批准的任何候选产品商业化；
•有竞争力的产品或技术的成功；
•合作的开始或终止；
•美国和其他国家的法规或法律发展；
•关键人员的招聘或离职；
•与VYJUVEK或我们的任何候选产品或临床开发计划相关的费用水平；
•我们努力发现、开发、获取或授权其他候选产品的结果；
•关于财务结果、发展时间表或证券分析师建议的估计的实际或预期变化；
•我们无法为VYJUVEK和任何其他经批准的产品制造足够的产品供应，或无法以可接受的价格生产；
•与包括专利申请在内的专有权和已颁发专利有关的争议或其他发展；
•我们为我们的候选产品和技术获得专利保护的能力；
•重大诉讼，包括专利或股东诉讼；
•我们的财务业绩或那些被认为与我们相似的公司的财务业绩差异；
•改变医疗保健支付制度的结构；
•制药和生物技术部门的市场状况；
•一般经济、工业和市场情况；以及
•“风险因素”一节中描述的其他因素。
如果我们未能保持对财务报告的有效内部控制，我们可能无法准确报告我们的财务结果，这可能会对投资者对我们公司的信心产生不利影响，从而影响我们普通股的价值。
我们的管理层负责建立和维持对财务报告的充分内部控制，并根据经修订的2002年萨班斯-奥克斯利法案(“萨班斯-奥克斯利法案”)第404条，要求独立审计师评估我们对财务报告的内部控制的有效性。我们不能保证未来不会发现与我们遵守萨班斯-奥克斯利法案第404条的规定有关的重大弱点。任何重大缺陷的存在都将妨碍管理层和我们的独立审计师得出结论，即我们对财务报告保持有效的内部控制。我们的管理层可能需要投入大量的时间和费用来补救任何可能被发现的重大弱点，并且可能无法及时补救任何重大弱点。我们对财务报告的内部控制存在任何重大缺陷也可能导致我们的财务报表出现错误，要求我们重新陈述财务报表，导致我们无法履行报告义务，并导致投资者对我们报告的财务信息失去信心，所有这些都可能导致我们普通股的市场价格下跌。
我们公司章程文件和特拉华州法律中的条款可能会使收购我们变得更加困难，这可能对我们的股东有利，并可能阻止我们的股东试图更换或撤换我们目前的管理层。
我们公司章程和公司章程中的条款可能会阻止、推迟或阻止股东可能认为有利的对我们的合并、收购或其他控制权的变更，包括股东可能从其股票中获得溢价的交易。这些条款还可能限制投资者未来可能愿意为我们普通股支付的价格，从而压低我们普通股的市场价格。此外，由于我们的董事会负责任命我们管理团队的成员，这些规定可能会阻碍或阻止
股东通过增加股东更换董事会成员的难度来更换或撤换现有管理层的任何企图。除其他外，这些条款包括：
•建立一个分类的董事会，不是所有董事会成员都是一次选举产生的；
•经董事会决议后，方可变更本公司授权的董事人数；
•限制股东从董事会罢免董事的方式；
•制定股东提议的提前通知要求，可在股东会议和董事会提名中采取行动；
•要求股东的行动必须在正式召开的股东大会上进行，并禁止股东在书面同意下采取行动；
•限制谁可以召开股东大会；
•授权我们的董事会在没有股东批准的情况下发行优先股，这可能被用来制定一项股东权利计划，或所谓的“毒丸”，旨在稀释潜在敌意收购者的股权，有效地防止未经我们董事会批准的收购；以及
•要求我们所有股东有权投票修改或废除我们章程的某些条款时，需要获得至少80%的股东的批准。
此外，由于我们是在特拉华州注册成立的，我们受特拉华州公司法第203条的规定管辖，该条款禁止持有我们已发行有表决权股票超过15%的人在交易日期后三年内与我们合并或合并，除非合并或合并以规定的方式获得批准。
我们在使用我们的现金、现金等价物和有价证券方面拥有广泛的自由裁量权，可能无法有效地使用它们。
我们的管理层在运用我们的现金、现金等价物和有价证券方面拥有广泛的自由裁量权，可以以不会改善我们的运营结果或提高我们普通股价值的方式使用这些资金。如果我们的管理层未能有效地使用这些资金，可能会导致财务损失，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响，导致我们的普通股价格下跌，并推迟我们候选产品的开发。在使用之前，我们可能会以不产生收入或贬值的方式投资我们的现金和现金等价物。
由于我们预计在可预见的将来不会为我们的普通股支付任何现金股息，资本增值(如果有的话)将是股东唯一的收益来源。
我们从未宣布或支付过普通股的现金股息。我们目前打算保留我们未来的所有收益，为我们业务的增长和发展提供资金。此外，未来任何债务协议的条款可能会阻止我们支付股息。因此，我们普通股的资本增值(如果有的话)将是股东在可预见的未来唯一的收益来源。
增发普通股可能会导致我们普通股的价格下跌，并对我们的股东造成稀释。
如果我们通过发行更多普通股或可转换为普通股或可交换或可行使普通股的证券来筹集额外资本，我们现有的股东可能会经历严重的稀释。此外，如果我们增发普通股或可转换为普通股的工具，我们普通股的交易价格可能会下降。我们无法预测我们是否会通过发行普通股或可转换为或可交换或可执行的普通股的股票来筹集额外资本，未来发行的任何股票的规模，或它们可能对我们普通股的市场价格产生的影响。我们还有股票期权、限制性普通股、限制性股票单位和未偿还的绩效股票单位，我们预计将向董事和员工发放额外的股权奖励。发行受限普通股、行使未偿还期权时的普通股、归属受限股单位时的普通股或归属绩效股单位时的普通股将会稀释，并可能导致我们普通股的市场价格下跌。如果我们未来发行优先股，该优先股的持有者可能会获得比我们现有股东更好的权利，如清算和其他优先股，否则我们普通股的市场价格可能会受到不利影响。
项目1B。未解决的员工评论。
没有。
项目1C。网络安全。
网络安全是我们整体风险管理方法的关键组成部分。我们的网络安全政策、标准和实践被整合到我们的企业风险管理方法中，而网络安全风险是我们董事会(“董事会”)监督的核心企业风险之一。我们通常通过跨职能、多层次的方法应对网络安全威胁，具体目标是：(I)识别、预防和减轻对公司的网络安全威胁；(Ii)保护我们收集和存储的信息的机密性、安全性和可用性；(Iii)保护公司的知识产权；(Iv)维护客户、供应商和其他第三方的信心；以及(V)在必要时适当公开披露网络安全风险和事件。
网络安全风险管理与策略
我们的网络安全计划侧重于以下领域：
•警觉：我们的网络安全威胁行动全天候运作，具体目标是识别、预防和缓解网络安全威胁，并根据我们既定的事件响应和恢复计划应对网络安全事件。
•系统安全措施：我们部署的系统安全措施旨在保护公司的信息系统免受网络安全威胁，包括防火墙、入侵防御和检测系统、反恶意软件功能和访问控制，并通过持续的漏洞评估和网络安全威胁情报进行评估和改进。
•第三方风险管理：我们坚持全面、基于风险的方法来识别和监督第三方带来的网络安全风险，包括公司系统的供应商、服务提供商和其他外部用户，以及第三方系统在发生影响这些第三方系统的网络安全事件时可能对我们的业务造成不利影响的第三方系统。
•培训：我们定期为员工提供有关网络安全威胁的强制性培训，以加强公司的信息安全政策、标准和实践。
•事件响应和恢复计划：我们建立并维护了事件响应和恢复计划，以应对公司对网络安全事件的响应和从网络安全事件中恢复，并定期测试和评估此类计划。
•沟通、协调和披露：我们利用跨职能的方法来应对网络安全威胁的风险，让公司技术、运营、法律、财务和其他关键业务部门的管理人员以及董事会成员参与有关网络安全威胁和事件的持续对话，同时还实施控制和程序，以便管理层能够及时做出关于此类事件的披露和报告的决定。
我们管理网络安全威胁风险的战略的一部分是评估和测试我们网络安全措施的有效性。我们聘请第三方对我们的网络安全措施进行评估，并根据评估提供的信息根据需要调整我们的网络安全措施。
治理
该委员会监督网络安全威胁的风险管理。审计委员会定期收到关于网络安全的情况介绍和报告，其中涉及一系列广泛的主题，还收到关于任何重大或可能成为重大事件的网络安全事件的及时和及时信息，以及关于这类事件的持续最新情况，直至该事件得到解决。董事会至少每年一次与公司信息技术副总裁总裁讨论公司的网络安全风险管理方法，总裁是主要负责监督公司网络安全的管理层成员，与公司其他业务领导人合作，包括首席执行官、首席会计官、总法律顾问和人力资源主管。我们的信息技术副总裁总裁在信息技术和信息安全领域担任了超过28年的各种职务，包括担任过几家上市公司的首席信息安全官。他拥有电气工程和计算机科学的本科和研究生学位，并在其职业生涯中获得了许多信息安全专业认证。
网络安全威胁，包括之前任何网络安全事件造成的威胁，没有或合理地可能影响公司，包括其业务战略、运营结果或财务状况。
项目2.财产
截至2023年12月31日，我们在宾夕法尼亚州匹兹堡租用了约54,000平方英尺的实验室和办公空间，用于我们的研发和制造工作。约7,000平方英尺办公空间的租约将于2024年9月到期，剩余综合实验室和办公空间的租约将于2031年10月到期。
截至2023年12月31日，我们还在马萨诸塞州波士顿租赁了额外的美国办公空间，在瑞士祖格和荷兰阿姆斯特丹租赁了欧洲办公空间。
2019年12月，我们为我们位于宾夕法尼亚州匹兹堡地区的第二个商业基因治疗设施(ASTRA)签订了租赁协议，其中包含购买该建筑的选择权。于2021年1月，吾等与俄亥俄州有限责任公司Northfield I，LLC订立购销协议(“PSA”)以收购ASTRA，相关收购于2021年3月完成。2021年6月，我们与怀廷-特纳承包公司(“怀廷-特纳”)签订了《标准施工合同格式》和相应的《施工合同一般条件》，根据该合同，怀廷-特纳建造和管理ASTRA的施工。该设施于2023年建成并验证。有关这项交易的更多信息，请参阅本年度报告第8部分第8部分表格10-K中的合并财务报表附注8。
项目3.法律诉讼
本年度报告表格10-K第二部分第8项所载的合并财务报表附注7所载的资料以引用方式并入本第3项。
第4项矿山安全信息披露
不适用。
第II部
第5项注册人普通股市场、相关股东事项和发行人购买股权证券。
市场信息
我们的普通股在纳斯达克全球精选市场交易，代码为KRYS。
纪录持有人
截至2024年2月19日，我们的普通股有两个登记在册的股东。股东的实际数量超过了记录持有人的数量，包括作为受益者的股东，但其股票是由经纪人和其他被提名人以街头名义持有的。这一数量的登记持有人也不包括其股份可能由其他实体以信托形式持有的股东。
股利政策
我们从未宣布或支付过我们股本的现金股息。我们目前打算保留任何未来的收益，用于我们业务的运营和增长，在可预见的未来不打算宣布或支付任何现金股息。任何进一步决定派发股本股息的决定，将由我们的董事会酌情决定，并受适用法律的制约，并将取决于我们的财务状况、经营结果、资本要求、一般业务状况以及我们董事会认为相关的其他因素。
发行人或关联购买者购买股权证券
在截至2023年12月31日的三个月内，没有回购普通股。
出售未登记的证券
过去三年，除先前在Form 10-Q季度报告和当前Form 8-K报告中披露的情况外，我们没有出售任何未注册的证券。
股票表现图表
下图比较了从2018年12月31日开始至2023年12月31日，对公司普通股、纳斯达克综合指数和纳斯达克生物技术指数进行的100美元投资的指数累计总回报。图表假设我们在2018年12月31日的收盘价为20.78美元
每股作为我们普通股的初始价值用于索引目的。图表上的点表示截至所示月份的最后一个营业日的表现。
下图所示的比较基于历史数据。我们警告，下图中显示的股价表现不一定表明，也不打算预测我们普通股的潜在未来表现。
本业绩图表不应被视为“征集材料”，也不应被视为根据交易法第18节向美国证券交易委员会“备案”，或通过引用被纳入Krystore Biotech，Inc.根据证券法或交易法提交的任何申报文件，除非我们通过引用明确地将其纳入此类申报文件。我们普通股的过去业绩并不预示着未来的业绩。
第六项。[已保留]
第七项：管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析。
以下资料应与本年度报告所载的合并财务报表及其相关附注一并阅读。除了历史信息外，本报告还包含涉及风险和不确定因素的前瞻性陈述，这些风险和不确定性可能会使我们的实际结果与前瞻性陈述中讨论的计划和结果大不相同。我们鼓励你审查题为项目1A的各节中讨论的风险和不确定因素。“风险因素”和“前瞻性陈述”包含在本年度报告10-K表格的开头。风险和不确定性可能导致实际结果与前瞻性陈述中的预测或历史结果和趋势中隐含的结果大不相同。我们提醒读者，不要过度依赖我们所作的任何前瞻性陈述，这些陈述只反映了它们发表之日的情况。我们不承担任何义务，除非法律和美国证券交易委员会(美国证券交易委员会)的规则明确要求我们公开更新或修改任何此类声明，以反映我们的预期或此类声明可能基于的事件、条件或情况的任何变化，或可能影响实际结果与前瞻性声明中所述内容的可能性。
本10-K表的这一部分一般讨论2023年、2022年和2021年的项目，以及2023年和2022年以及2022年和2021年之间的年度比较’S的经营业绩和现金流。
概述
我们是一家完全整合的商业阶段生物技术公司，专注于基因药物的发现、开发和商业化，以治疗具有高度未得到满足的医疗需求的疾病。使用我们基于工程HSV-1的专利基因治疗技术平台，我们创建了能够有效地将治疗性转基因运送到多器官系统中感兴趣的细胞的载体。然后，细胞自身的机制转录和翻译编码的效应器，以治疗或预防疾病。我们在医疗保健专业人员的办公室或患者家中为非侵入性或微创给药途径制定我们的载体。我们的目标是开发易于使用的药物，极大地改善患有罕见和严重疾病的患者的生活。我们的创新技术平台由经过FDA检验的内部商业规模现行良好制造规范(“CGMP”)制造设施和第二个完成且合格的商业规模CGMP设施支持，以支持未来的扩张。参考第一部分，项目1--业务有关我们的美国食品和药物管理局(FDA)批准的产品VYJUVEK的更多信息®、临床开发流水线和研究计划，以及我们候选产品的状况。
亮点和最新发展
VYJUVEK(beremagene gepaec-svdt或B-VEC；在美国以外称为B-VEC)
2023年5月，FDA批准B-VEC用于治疗6个月或以上患有营养不良性大疱性表皮松解症(DEB)的患者。FDA的批准在一定程度上是基于我们的关键3期临床试验，这是一项随机、双盲、患者内部安慰剂对照的多中心研究，表明B-VEC耐受性良好，并显著改善了DEB患者的伤口闭合。我们注册的第三阶段B-VEC试验的临床数据发表在《新英格兰医学杂志》在2022年12月。B-VEC在美国以VYJUVEK的名称上市，是FDA批准的第一种也是唯一一种治疗隐性和显性DEB的纠正药物。VYJUVEK可以由医疗保健专业人员在医疗保健专业人员或家庭环境中进行管理。
我们于2023年第二季度在美国推出了VYJUVEK。截至2023年12月31日的一年，VYJUVEK的净产品收入为5070万美元。
自推出以来，我们在确保VYJUVEK的准入和报销方面取得了稳步进展，并从覆盖美国93%以上的商业和医疗补助生活的计划中获得了积极的政策或保险决定。2024年1月，我们宣布，美国联邦医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)已为VYJUVEK分配了永久且特定于产品的J代码(J3401)，自2024年1月1日起生效。
我们寻求使患者在开始和继续接受VYJUVEK治疗时的体验尽可能无缝。自推出以来，基础设施已经到位，患者可以在家中由医疗保健提供商(HCP)进行治疗，从而减少了定期前往诊所或医院的需要。水晶石连接TM，我们的美国内部患者服务呼叫中心自FDA批准以来一直活跃，帮助有兴趣访问VYJUVEK的患者、护理人员和HCP。我们还继续通过我们的DecodeDEB计划提供免费的基因检测。到2023年底，患者每周接受一次VYJUVEK治疗的依从性达到96%。
我们继续开展开发和商业化活动，以最大限度地扩大在美国和全球范围内获得B-VEC的机会。FDA批准后的最新亮点摘要如下：
•2023年12月，B-VEC被日本厚生劳动省授予治疗DEB的孤儿药物称号或ODD地位，这一称号为孤儿药物开发提供了具体好处，包括优先审查申请、延长注册有效期和降低开发成本。我们预计将于2024年下半年向日本药品和医疗器械厅(PMDA)提交我们的日本新药申请，从而在2025年获得潜在的授权
•2023年10月，我们向欧洲药品管理局(EMA)提交了一份营销授权申请(MAA)，要求B-VEC用于治疗出生后患者的DEB。2023年11月，我们接到通知，MAA已经通过验证，目前正在接受人用药品委员会的审查。我们预计EMA将在2024年下半年就我们的MAA做出决定。
•2023年7月，日本PMDA正式接受了B-VEC的开放标签扩展(OLE)研究。在被接受之后，我们发起了日本OLE研究并完成了研究注册。共有5名日本DEB患者入选。这项研究的详细内容可在jrct.niph.go.jp上找到，JRCT ID为jRCT2053230075。本网站上的任何内容不得视为通过引用而纳入本Form 10-K年度报告。
•2023年4月，我们公布了同情地使用B-VEC作为眼药水治疗一名患有DEB眼部并发症的患者的临床数据。数据首次于2023年4月在视觉和眼科研究协会2023年年会上公布，随后发表在《新英格兰医学杂志》在2024年2月。术后3个月角膜完全愈合，术后8个月视力由手活动提高到20/25，患者对B-VEC耐受性良好。基于这些早期临床证据表明，同情使用的安全性和潜在益处，我们在2024年第一季度开始与FDA讨论，以协调眼部B-VEC的潜在临床开发路径。
•2024年1月，美国专利商标局(USPTO)颁发了美国专利11,865,148号，涵盖了使用复制不具备复制能力的HSV-1将人类转基因送入眼睛的方法。这项专利涵盖了B-VEC对眼睛的给药，以及我们基于HSV-1的平台的新应用，即通过多种给药途径将遗传物质输送到眼睛，以潜在地治疗遗传性眼病。该专利将于2037年到期。有关我们的知识产权和已颁发专利的更多信息，请参阅第一部分，第1项-业务。
•2024年2月，FDA同意了我们在大约10名患者中进行的单臂开放标签研究，以使B-VEC眼药水能够被批准用于治疗被认为影响超过25%的DEB患者的眼部并发症。我们计划在2024年下半年启动这项研究。
管道
•KB407是我们新型载体的吸入(雾化)制剂，旨在提供两份全长囊性纤维化跨膜电导调节因子(CFTR)转基因治疗囊性纤维化(“CF”)，这是一种由CFTR蛋白缺失或突变引起的严重罕见肺部疾病。2022年8月，我们宣布FDA已经接受了我们的研究新药(IND)申请，以在临床试验中评估KB407治疗囊性纤维化患者。2023年7月，我们给评估KB407的第一期珊瑚-1研究中的第一位患者开了药，KB407通过雾化器提供，用于治疗CF患者。COALL-1研究是一项KB407在CF患者中的多中心剂量递增试验，无论他们的潜在基因如何。2023年第四季度，我们完成了珊瑚-1研究的第一个队列，没有严重或严重的不良事件，2024年1月，我们开始了三个队列中的第二个队列的剂量。第一阶段研究的详细信息可在www.Clinicaltrials.gov上找到，NCT识别符为NCT05504837。本网站上的任何内容不得视为通过引用而纳入本Form 10-K年度报告。2023年1月，欧盟委员会批准了KB407的孤儿称号，用于治疗CF。
•KB408是我们新型载体的吸入(雾化)配方，旨在提供两个SERPINA1转基因副本，编码正常人类α-1抗胰蛋白酶蛋白，用于治疗α-1抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)。2023年9月，FDA接受了我们的IND申请，在治疗AATD患者的临床试验中评估通过雾化吸入的KB408。2024年2月，该公司为KB408第一阶段蛇纹石-1试验中的第一名患者服用了治疗阿尔法-1抗胰蛋白酶缺乏症的药物。蛇纹碱-1是一项在具有Pi*ZZ基因的AATD成人患者中进行的1期开放标签、单剂递增研究。KB408的三个计划剂量水平将在多达12名患者中进行评估，以评估KB408的安全性、耐受性和机制证明。随着剂量的增加，第1组和第2组将主要关注安全性，第3组将通过支气管镜检查在最高剂量下评估肺部的药效学活性。我们正在与阿尔法-1基金会及其治疗发展网络密切合作，进行蛇形-1研究，并打算在2024年下半年公布该研究的中期数据。FDA于2023年9月授予KB408治疗AATD的ODD。我们在2023年10月举行的欧洲基因和细胞治疗学会大会上公布了KB408的临床前药理学数据。
•KB707是一种可修复的免疫疗法，旨在将编码人IL-2和IL-12的基因输送到肿瘤微环境中，并促进全身免疫介导的肿瘤清除。KB707的两种制剂正在开发中，一种是用于经皮注射的溶液制剂，另一种是用于肺部给药的吸入(雾化)制剂。2023年7月，FDA批准KB707瘤内快速通道指定用于治疗局部复发/难治性局部晚期或转移性黑色素瘤，并接受我们的IND申请，在治疗局部晚期或转移性实体瘤患者的临床试验中评估KB707瘤内。这项名为OPAL-1的研究是一项开放标签、多中心、单一疗法、剂量递增和扩展的第一阶段研究，纳入患有局部晚期或转移性实体肿瘤的患者，这些患者复发或对标准治疗无效，至少有一个可测量和可注射的肿瘤可通过经皮途径进入。我们在2023年10月给Opal-1研究中的第一名患者开了药，招募工作正在进行中。第一阶段研究的详细信息可在www.Clinicaltrials.gov上找到，NCT识别符为NCT05970497。本网站上的任何内容不得视为通过引用而纳入本Form 10-K年度报告。我们在2023年11月举行的癌症免疫治疗学会年会上展示了使用KB707的小鼠等价物在同基因小鼠模型中产生的临床前疗效数据。
•2024年1月，FDA接受了对我们IND申请的修正案，以评估吸入KB707治疗局部晚期或转移性肺部实体瘤患者的临床试验。我们计划在2024年上半年启动这项开放标签、多中心、单一疗法、剂量递增和扩展的第一阶段研究-蓝晶石-1。第一阶段研究的详细信息可在www.Clinicaltrials.gov上找到，NCT识别符为NCT06228326。本网站上的任何内容不得视为通过引用而纳入本Form 10-K年度报告。吸入型KB707还于2024年2月获得FDA的Fast Track称号，用于治疗复发或对标准护理治疗无效的实体肿瘤肺转移患者。
•2023年10月，USPTO发布了美国专利11,779,660号，涵盖了含有编码IL-2和IL-12的工程HSV构建体的物质组合物，包括KB707。该专利将于2042年到期。有关我们的知识产权和已颁发专利的更多信息，请参阅第一部分，第1项-业务。
•KB105是一种局部凝胶，含有我们的新型载体，旨在传递两个拷贝的TGM1编码人酶转谷氨酰胺酶-1(TGM1)的转基因)治疗TGM1缺乏症 常染色体隐性遗传性先天性鱼鳞病，由TGM1蛋白缺失或突变引起的一种严重的罕见皮肤病。一项随机、安慰剂对照的1/2期研究正在进行中。2021年7月1日，我们宣布了第一阶段试验的完整数据，显示重复局部KB105剂量继续被良好耐受性，没有不良事件或免疫反应的证据。1/2期研究的详细信息可在www.Clinicaltrials.gov上找到，NCT识别符为NCT04047732。本网站上的任何内容不得视为通过引用而纳入本Form 10-K年度报告。我们计划在2024年晚些时候恢复参加这项试验的第二阶段。2023年8月，美国专利商标局颁发了美国专利11,717,547号，这是与KB105相关的第二项物质组成和使用方法专利。该专利将于2039年到期。有关我们的知识产权和已颁发专利的更多信息，请参阅第一部分，第1项-业务。
•KB104是我们的新型载体的局部凝胶配方，旨在传递两个拷贝的Spink5转基因编码丝氨酸蛋白酶抑制剂Kazal-5(“SPINK5”)用于治疗Netherton综合征，这是一种由SPINK5蛋白缺失或突变引起的衰弱常染色体隐性皮肤病。FDA已批准KB104罕见的儿科指定用于治疗Netherton综合征。我们计划提交IND申请，并在KB105第二阶段研究启动后，启动KB104治疗Netherton综合征患者的临床试验。2023年5月，USPTO颁发了美国专利11,642,384号，涵盖了含有复制缺陷HSV构建体编码的物质的组成Spink5，包括KB104。该专利将于2039年到期。有关我们的知识产权和已颁发专利的更多信息，请参阅第一部分，第1项-业务。
•KB301是我们用于皮内注射的新型载体的溶液配方，旨在传递两个副本COL3A1转基因解决细胞外基质中蛋白质水平下降或受损引起的皮肤老化或受损迹象，包括III型胶原。2023年4月，我们的全资子公司Jeune Aesthetics，Inc.(“Jeune Aesthetics”)发起并治疗了珍珠-1队列3临床研究的第一个受试者。PEARL-1 Cohort 3研究是一项开放标签研究，旨在评估不同剂量的KB301在多达20名受试者的静息状态下改善侧眼角线(LCL)的效果。2024年1月，Jeune Aesthetics发起了PEARE-1 Cohort 4临床研究，这是一项开放标签研究，旨在评估KB301改善多达20名受试者的动态皱纹。这些研究同时进行，Jeune Aesthetics预计将在2024年上半年公布两个队列的结果。在这项研究完成后，Jeune美学公司计划启动KB301的第二阶段研究。第一阶段研究的详细信息可在www.Clinicaltrials.gov上找到，NCT识别符为NCT04540900。本网站上的任何内容不得视为通过引用而纳入本Form 10-K年度报告。Jeune Aesthetics在临床前开发的不同阶段还有其他几种美容药物候选产品。
2023年商业亮点
•2023年8月，我们以1亿美元的价格出售了我们的罕见儿科疾病优先审查凭证，或PRV。PRV被授予与FDA加速批准VYJUVEK用于治疗6个月及以上患者的DEB有关。
•2023年8月，我们开始在我们的第二个商业规模的CGMP生物制品制造工厂ASTRA进行研发运营，该工厂占地155,000平方米。英国《金融时报》最先进的CGMP设施，具有全面的端到端功能。
•2023年5月，在我们获得FDA对VYJUVEK的批准后不久，我们以每股92.50美元的价格向某些经认可的投资者发行和出售了1,729,729股普通股(“管道”)。这条管道的净收益约为1.6亿美元。我们于2023年7月向美国证券交易委员会备案了转售管道发行普通股股份的登记。
•2023年3月6日，我们宣布任命凯瑟琳·马扎科为我们的董事会成员。
财务概述
产品收入
在FDA于2023年5月批准VYJUVEK后，我们开始在全美范围内对该产品进行商业营销和销售，并于2023年第三季度开始确认收入。由于许多原因，我们未来的收入将在每个季度之间波动，包括任何此类销售的不确定时间和金额。
我们已签约将VYJUVEK销售给有限数量的专业药房提供商(“SP”)，这些提供商混合药物并由医疗保健专业人员在患者家中给患者管理，并通过专业分销商(“SD”)销售给医院和门诊诊所，患者在医疗保健专业人员的办公室给患者用药。我们确认为VYJUVEK销售收入的交易价格包括可变对价估计，其中包括我们合同中提供的折扣、退货、共同支付援助和返点。有关更多信息，请参阅我们的合并财务报表附注2。
销货成本
我们确认与VYJUVEK制造相关的直接和间接成本的货物销售成本。这些成本包括制造成本、人员成本，包括基于库存的薪酬、设施成本和其他间接间接管理成本。货物销售成本还可能包括与某些制造服务和库存调整费用有关的期间成本。
在2023年5月获得FDA批准之前，与VYJUVEK制造相关的成本被计入研发费用。因此，2023年销售的库存成本的一部分在FDA批准之前支出。
研究和开发费用
研发费用主要包括推进我们的临床前和临床候选人所产生的成本，其中包括：
•根据与开展我们临床前活动的合同制造组织(“CMO”)、顾问和其他供应商的协议而发生的费用；
•获取、开发和制造临床试验材料和实验室用品的成本；
•设施费用、折旧和其他费用，其中包括设施和其他用品的租金和维修的直接费用；
•工资相关费用，包括基于股票的薪酬费用。
我们将内部研发成本按发生的金额计入运营费用。我们根据供应商向我们提供的对完成特定任务的进度的评估，为研发活动支出第三方成本，例如临床前和临床材料的制造、灌装/成品和稳定性测试。我们预计，随着我们继续生产临床前和临床材料，管理我们候选产品的临床试验并寻求监管部门的批准，以及扩大我们的产品组合，我们的研发费用将会增加。在短期内，我们预计我们的研发费用将增加，因为我们继续进行日本的B-VEC OLE研究，继续我们的KB407、KB408和肿瘤内KB707的第一阶段试验，启动我们的吸入KB707的第一阶段试验，恢复KB105第1/2阶段临床试验的剂量，完成KB301的第一阶段队列3和4并启动KB301的第二阶段试验，开始我们的眼科B-VEC的开放标签研究，并为我们的其他候选产品产生临床前费用。由于与产品相关的众多风险和不确定性
我们无法确定临床试验的持续时间、成本和时间，因此，完成临床试验的实际成本可能超过预期成本。
销售、一般和行政费用
销售、一般及行政开支主要包括薪金及其他相关成本，包括行政、商业、业务发展及其他行政职能人员的股票薪酬。销售、一般和行政费用还包括与公司和知识产权相关的法律费用、咨询和会计服务、设施相关成本以及与获得和维护专利相关的费用相关的专业费用。其他销售、一般和行政成本包括差旅费用、患者探视计划费用、管理服务费和其他销售费用，其中包括运输、运输和手续费。
我们预计，未来我们的销售、一般和管理费用将会增加，以支持我们候选产品的持续研究和开发。这些增加可能包括增加的保险费、与雇用更多人员有关的费用以及向外部顾问、律师和会计师支付的费用，以及其他费用。此外，我们预计我们将继续增加我们的工资和人员成本以及其他费用，以支持B-VEC在全球的商业化。
Astra资本支出
2021年3月，我们完成了购买为容纳我们的第二个CGMP设施ASTRA而建造的建筑。我们在2023年3月获得了ASTRA的永久占用许可证，允许使用该建筑的某些部分，随后将ASTRA的一部分投入使用。该设施的鉴定工作于2023年晚些时候完成，我们开始了研发业务。我们在2023年发生了与ASTRA建设相关的大量资本支出，并预计在该设施的整个运营寿命内将继续产生与ASTRA相关的资本支出。
出售优先审查代金券的收益
出售优先审查代金券的收益与我们收到的与FDA批准VYJUVEK有关的罕见儿科PRV的销售收益有关。
利息和其他收入
利息和其他收入主要包括从我们的现金、现金等价物和投资中获得的收入。
利息支出
利息支出主要包括已确认的非现金利息支出，用于支付与ASTRA购买结束时支付的现金对价相当的余额，以适应财务义务。
关键会计政策与重大判断和估计
我们管理层对我们财务状况和经营结果的讨论和分析是以我们的财务报表为基础的，这些报表是根据美国公认会计原则或GAAP编制的。按照公认会计原则编制财务报表要求我们作出影响财务报表和附注所报告金额的估计和假设。我们持续评估估计，包括但不限于与收入确认相关的可变代价、基于股票的薪酬支出、应计支出、金融工具的公允价值以及在期内递延所得税计算中计入的估值拨备。我们的估计是基于历史经验和我们认为在当时情况下合理的其他特定市场或其他相关假设。实际结果可能与这些估计或假设大不相同。
虽然我们的重要会计政策在本年度报告(Form 10-K)中其他地方的财务报表附注中有更详细的描述，但我们认为以下会计政策对我们编制财务报表时使用的判断和估计最关键。
收入确认
在FDA于2023年5月批准VYJUVEK后，我们开始了商业营销，并于2023年第三季度进行了第一次产品销售。ASC 606 与客户签订合同的收入要求我们对合同中包含的可变对价进行估计，并将其包括在交易价格中。
产品收入净额在交付和将控制权转移给客户时按净销售价格或交易价格记录，并包括可变对价估计，这是由于公司与其客户之间的合同中提供的折扣、回扣、共同支付援助和退货所产生的。
–即时支付折扣：作为即期付款的奖励，我们向交易对手提供现金折扣。我们使用最可能金额法估计应计的即时支付折扣。我们预计所有符合条件的交易对手都将遵守合同条款，以赚取折扣。我们将折扣记录为应收账款、净额和收入减少的备抵。
–政府回扣：我们参加了某些政府退税计划，包括医疗补助、医疗保险和Tricare。我们使用期望值方法估计应计的政府退税。我们根据将开给合格患者的VYJUVEK的估计百分比、估计返点百分比和将开给合格患者的分销渠道中的估计库存水平来应计估计回扣，并将回扣记录为收入的减少。应计政府回扣计入综合资产负债表中的其他应计负债。对于联邦医疗保险，该公司还根据联邦医疗保险D部分计划下处方药覆盖缺口中的患者数量估计应计负债。
–商业返点：我们参加某些商业回扣计划。在这些回扣计划下，我们向该计划的商业实体或第三方管理员支付回扣。应计商业回扣使用期望值方法估算。我们根据合同价格、将开给合格患者的VYJUVEK的估计百分比和分销渠道中的估计库存水平来累积估计回扣，并将回扣记录为收入的减少。应计商业回扣计入综合资产负债表中的其他应计负债。
–CoPay援助：该公司在允许共同支付援助的州为符合条件的患者提供共同支付援助，帮助他们履行对保险提供商的共同支付义务。该公司通过第三方供应商向药房报销这一折扣。本公司使用期望值方法估算共同支付援助成本。这一估计是基于合同价格、将开给合格患者的VYJUVEK的估计百分比、根据第三方供应商的报告支付的平均援助以及分销渠道中的估计库存水平。共同支付援助费用作为收入减少额入账，并在合并资产负债表的其他应计负债中应计。
–产品退货：我们向SPS和SDS提供仅与收到时发现的产品损坏或缺陷相关的有限退货权利，因此我们期望最低限度的退货。估计退货时考虑了几个因素，包括这些有限的产品退货权、历史退货活动和其他相关因素。截至2023年12月31日的一年没有回报。
可变对价被估计并降低交易价格，以反映我们根据合同条款对我们有权获得的对价金额的最佳估计，并在确认相关产品收入的同一时期内被记录。交易价格中包含的可变对价金额可能受到限制，只有在被认为未来期间确认的累计收入金额可能不会发生重大逆转的情况下，才会包含在净销售价格中。最终收到的实际对价金额可能与我们的估计不同。如果未来的实际结果与我们的估计不同，我们将在这些差异已知的时间段内调整这些估计。
应计研究与开发费用
作为编制财务报表过程的一部分，我们需要估计我们应计的研发费用、预付资产和其他流动负债。这一过程包括审查未结合同和承诺，与我们的人员沟通以确定已为我们提供的服务，并在我们尚未收到发票或以其他方式通知实际成本时，估计所执行的服务水平和服务产生的相关成本。我们的大多数服务提供商每月都会为我们提供的服务或在达到合同里程碑时向我们开出欠款发票。我们根据我们当时所知的事实和情况，在我们的财务报表中对截至每个资产负债表日期的应计研发费用和其他流动负债进行估计。应计研发费用、预付资产和其他流动负债的例子包括支付给合同制造商的与生产临床前和临床试验材料有关的费用。
我们根据与代表我们生产临床材料的实体签订的合同所提供的服务的估计，记录与临床制造相关的费用。这些协议的财务条款有待谈判，不同的合同各不相同，可能导致付款不均衡。根据这类合同支付的款项在很大程度上取决于成功完成与药品生产有关的许多单独任务。在应计服务费时，我们估计将提供服务的时间段，以及每段时间内实际提供的服务。如果未来的实际结果与我们的估计不同，我们将在这些差异已知的时间段内调整这些估计。
基于股票的薪酬
我们已经应用了财务会计准则委员会会计准则编纂的公允价值确认条款，或ASC，主题718。薪酬--股票薪酬(“ASC 718”)，以说明基于股票的薪酬。我们确认与授予股票期权相关的补偿成本，该补偿成本基于授予日授予股票期权的估计公允价值。下面描述的是我们用来衡量基于股票的薪酬费用的方法。
ASC 718要求所有基于股票的支付，包括股票期权和限制性股票的授予，都必须根据授予日期的公允价值在经营报表中予以确认。补偿支出按授予日相关服务期(通常为归属期限)的公允价值以直线基础确认。
确定要记录的股票补偿金额需要我们对股票奖励在其计量日期的公允价值进行估计。我们确认在必要的服务期内的基于股票的补偿费用，这是奖励的归属期。计算股票奖励的公允价值需要我们做出假设。我们使用布莱克-斯科尔斯期权定价模型来评估我们的股票期权奖励。使用这种估值方法需要我们对普通股的波动性、接近我们股票期权预期期限的无风险利率和我们的预期股息收益率做出假设。一旦我们获得了足够的历史波动率数据，我们就不再使用具有代表性的同行组，从2021年第四季度起，我们只使用我们自己的历史波动率数据来估计预期波动率，因为现在有足够的关于我们自己股价波动性的历史信息。我们采用简化方法计算出《美国证券交易委员会职工会计公报》第107号所规定的预期期限。基于股份的支付。由于我们没有足够的历史股票期权活动数据来提供合理的基础来估计授予员工的股票期权的预期期限。我们使用零股息率，因为我们从未支付过现金股息，目前也没有支付现金股息的意图。每笔赠款使用的无风险利率是基于预期寿命相似的工具在授予时生效的美国国债收益率曲线。
经营成果
截至2023年、2022年及2021年12月31日的年度
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至2013年12月31日的年度， | | 变化 |
| (单位：千) | 2023 | | 2022 | | 2021 | | 2023 vs. 2022 | | 2022 vs. 2021 |
产品收入，净额 | $ | 50,699 | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | 50,699 | | | $ | — | |
| 费用 | | | | | | | | | |
销货成本 | 3,094 | | | — | | | — | | | 3,094 | | | — | |
| 研发 | 46,431 | | | 42,461 | | | 27,884 | | | 3,970 | | | 14,577 | |
| 销售、一般和行政 | 98,401 | | | 77,735 | | | 40,391 | | | 20,666 | | | 37,344 | |
| 诉讼和解 | 12,500 | | | 25,000 | | | — | | | (12,500) | | | 25,000 | |
| 总运营费用 | 160,426 | | | 145,196 | | | 68,275 | | | 15,230 | | | 76,921 | |
| 运营亏损 | (109,727) | | | (145,196) | | | (68,275) | | | 35,469 | | | (76,921) | |
其他收入(费用) | | | | | | | | | |
出售优先审查代金券的收益 | 100,000 | | | — | | | — | | | 100,000 | | | — | |
| 利息和其他收入，净额 | 22,624 | | | 5,221 | | | 197 | | | 17,403 | | | 5,024 | |
| 利息支出 | — | | | — | | | (1,492) | | | — | | | 1,492 | |
所得税前收入(亏损) | 12,897 | | | (139,975) | | | (69,570) | | | 152,872 | | | (70,405) | |
所得税费用 | (1,965) | | | — | | | — | | | (1,965) | | | — | |
净收益(亏损) | $ | 10,932 | | | $ | (139,975) | | | $ | (69,570) | | | $ | 150,907 | | | $ | (70,405) | |
产品收入，净额
由于VYJUVEK在2023年5月19日获得FDA批准后的初步销售，截至2023年12月31日的年度的产品收入净额为5070万美元，而截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度为零。到目前为止，我们所有的产品收入都来自美国。
销货成本
由于VYJUVEK在2023年5月19日获得FDA批准后首次销售，截至2023年12月31日的年度的销售成本为310万美元，而截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度的销售成本为零。在.之前
在2023年5月获得FDA对VYJUVEK的批准后，与VYJUVEK制造相关的成本被计入研发费用。因此，2023年销售的库存成本的一部分在FDA批准之前支出。
研究和开发费用
与截至2022年12月31日的年度相比，截至2023年12月31日的年度研发费用增加了约400万美元。研究和开发费用增加是由于工资相关费用增加580万美元，这主要是由于为支持整体增长而增加的人员，其中包括基于股票的薪酬增加220万美元，折旧增加220万美元，以及主要由于设施费用增加而增加的其他研究和开发费用约42.8万美元。这些增长被临床前、临床和商业前制造减少200万美元所部分抵消，这是因为在FDA批准后与VYJUVEK的制造相关的成本被记录为库存，以及在一段时间内为我们产品的计划生产而购买的原材料和实验室用品的接收减少，间接费用分配减少到库存130万美元，以及外包研发成本减少120万美元。
在截至2022年12月31日的一年中，研发费用比截至2021年12月31日的一年增加了1460万美元。研发开支增加是由于薪酬相关开支增加890万美元，这主要是由于支持整体增长的人员增加所致，其中包括基于股票的薪酬增加450万美元，外包研发活动增加230万美元，临床前、临床和商业前制造活动增加100万美元，以及主要由于折旧和许可费增加而增加的其他研究和开发费用240万美元。
下表汇总了截至2023年12月31日、2023年12月31日、2022年12月31日和2021年12月31日的年度按候选产品或计划划分的研发费用，以及按类型划分的未分配费用：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至2013年12月31日的年度， | | 变化 |
| (单位：千) | | 2023 | | 2022 | | 2021 | | 2023 vs. 2022 | | 2022 vs. 2021 |
KB103(1) | | $ | 9,039 | | | $ | 8,096 | | | $ | 6,204 | | | $ | 943 | | $ | 1,892 |
| KB105 | | 282 | | | 276 | | | 74 | | | 6 | | 202 |
| KB407 | | 1,668 | | | 1,895 | | | 987 | | | (227) | | 908 |
| KB301 | | 460 | | | 1,312 | | | 1,217 | | | (852) | | 95 |
| KB707 | | 3,828 | | | 400 | | | — | | | 3,428 | | 400 |
| 其他皮肤科课程 | | 2 | | | 500 | | | 789 | | | (498) | | (289) |
| 其他呼吸系统项目 | | 1,043 | | | 972 | | | 280 | | | 71 | | 692 |
| 其他美学节目 | | 91 | | | 114 | | | 16 | | | (23) | | 98 |
| 其他研究项目 | | 638 | | | 876 | | | 799 | | | (238) | | 77 |
| 其他发展计划 | | 939 | | | 645 | | | 708 | | | 294 | | (63) |
| 基于股票的薪酬 | | 10,051 | | | 7,897 | | | 3,435 | | | 2,154 | | 4,462 |
其他未分配的制造费用(2) | | 12,550 | | | 15,036 | | | 9,207 | | | (2,486) | | 5,829 |
其他未分配费用(3) | | 5,840 | | | 4,442 | | | 4,168 | | | 1,398 | | 274 |
| 研发费用 | | $ | 46,431 | | $ | 42,461 | | $ | 27,884 | | $ | 3,970 | | $ | 14,577 |
(1)截至2023年12月31日止的年度, KB103费用包括审批前活动成本，上市后研究成本和海外临床前和临床试验成本、许可和监管成本。
(2)未分配的制造费用包括分摊的商业化前制造成本，主要涉及原材料、合同制造、合同测试、工艺开发、质量控制和质量保证活动，以及在我们的临床前和临床开发计划中支持多种候选产品开发的其他制造成本。
(3)其他未分配的费用包括租金、仓储、折旧和其他与设施相关的成本，我们没有分配给我们的各个候选产品。
如上所述，与截至2022年12月31日的年度相比，截至2023年12月31日的年度研发费用增加了约400万美元。KB103的费用增加了94.3万美元，这是因为支持VYJUVEK的审批前活动的工资相关费用增加，临床试验成本，许可证和监管成本，与海外临床试验和监管机构备案相关的成本，以及分配的研究和
开发费用。KB707的支出增加了340万美元，原因是与工资相关的成本增加，以及为第一阶段临床试验做准备的合同研究成本增加。基于股票的薪酬增加了220万美元，原因是内部资源增加，以支持整体研发增长。此外，其他未分配费用增加140万美元，主要原因是折旧费用增加，但分配给库存的租金费用减少抵消了这一增加。这些增加被以下因素部分抵销：其他未分配制造费用减少250万美元，原因是在FDA批准后，与VYJUVEK制造相关的成本被记录为库存，以及用于计划生产我们的产品和候选产品的原材料在一段时间内减少，KB301费用减少852,000美元，由于临床研究成本的时间安排，KB301费用减少，以及由于合同制造费用减少，其他皮肤病计划支出减少498,000美元。
研发费用增加1,460万美元止年度 2022年12月31日与当年相比截至2021年12月31日。KB103的费用增加了190万美元，这主要是由于与OLE研究相关的工资支出和临床试验成本增加所致。由于工资费用和临床前成本的增加，KB407的费用增加了90.8万美元。由于合同研究费用增加，其他呼吸系统费用增加了692000美元。KB707的支出增加了40万美元，主要与支持初步研究活动的工资有关。基于股票的薪酬增加的原因是内部资源增加了450万美元，以支持整体研发增长。未分配的制造费用增加了580万美元，这主要是因为收到了为运行我们的产品而计划的制造所购买的原材料。
销售、一般和行政费用
与截至2022年12月31日的年度相比，截至2023年12月31日的年度销售、一般和行政费用增加了2070万美元。销售、一般和行政支出增加的主要原因是与薪资有关的费用增加了约1,510万美元，这主要是由于为支持整体增长而增加的人员，其中包括基于股票的薪酬增加了约450万美元，与推出VYJUVEK有关的销售费用增加了170万美元，信息技术基础设施费用增加了210万美元，与软件有关的费用增加了130万美元，差旅费用增加了110万美元，赞助商增加了42.5万美元，法律费用净额增加了381000美元，其中包括诉讼收益减少57万美元，法律和专业费用减少189 000美元，其他销售、一般和行政费用增加676 000美元，主要是由于折旧和租金费用增加，抵消了这一减少额。这些增加被商业准备费用减少120万美元、医疗事务费用减少46.6万美元和业务发展费用减少42.8万美元部分抵消。
与截至2021年12月31日的年度相比，截至2022年12月31日的年度的一般和行政费用增加了3730万美元。一般和行政支出增加的主要原因是与薪金有关的支出增加约2 880万美元，这主要是由于为支持总体增长而增加的人员，其中包括基于股票的薪酬增加约1 340万美元，商业准备费用增加约570万美元，医疗费用增加58.1万美元，差旅费用增加53.6万美元，以及其他行政费用增加290万美元，主要原因是水电费、信息技术费用和会议费增加。这些增加被法律费用净额减少120万美元部分抵消，其中包括法律和专业费用减少280万美元，但主要是由于PeriphaGen诉讼的和解，诉讼收益减少了约160万美元。
诉讼和解
截至2023年12月31日和2022年12月31日止年度的诉讼和解金额分别为1,250万美元和2,500万美元，其中包括与PeriphaGen的诉讼和解金额。有关更多信息，请参阅本表格10-K所列合并财务报表附注7中的“法律诉讼”。
出售优先审查代金券的收益
截至2023年12月31日止年度，出售优先审查凭证的收益为1亿美元，与出售我们的罕见儿科PRV有关，该PRV因FDA批准VYJUVEK而授予本公司。
其他收入(费用)
截至2023年、2022年及2021年12月31日止年度的利息及其他收入分别为2260万美元、520万美元及19.7万美元，包括我们投资到期的已实现收益、我们现金、现金等价物及投资赚取的利息收入。
截至2023年、2022年和2021年12月31日止年度的利息支出分别为零、零和150万美元。2021年利息开支与截至2021年12月31日止年度为租赁负债而建造的财务责任增加有关。
所得税费用
截至2023年、2022年和2021年12月31日止年度的所得税费用分别为200万美元、零和零。于二零二三年，所得税开支涉及与PRV销售及我们于该等司法管辖区的初步商业活动有关的美国州及联邦税项。有关更多资料，请参阅本表格10-K所载综合财务报表附注之附注11。
流动性与资本资源
概述
于2023年12月31日，我们的现金、现金等价物及短期投资结余约为5.322亿元。自开始运营以来，我们一直遭受运营亏损。截至2023年12月31日止年度的净收入为1，090万美元，截至2022年及2021年12月31日止年度的净亏损分别为1. 40亿美元及6，960万美元。截至2023年12月31日，我们的累计赤字为2.698亿美元。与我们以前的公开和私人发行和出售PRV筹集的净收益，我们相信我们的现金，现金等价物和短期投资将足以让我们为我们的业务提供资金至少12个月，从本表格10-K的提交日期。
我们向运营盈利能力的过渡取决于VYJUVEK的持续成功商业化以及我们候选产品的成功开发，批准和商业化以及足以支持我们成本结构的收入水平的实现。此外，我们预计在满足监管和质量标准、维持产品和临床试验以及进一步围绕我们当前和未来的候选产品开展工作方面会产生越来越多的成本。我们打算通过手头现金和现金等价物、出售VYJUVEK产生的收入、出售股权、债务融资为未来运营提供资金，我们还可能通过与战略合作伙伴或其他来源的安排寻求额外资本。
与临床试验相关的成本可能无法预测，因此无法保证我们将有足够的资金来资助我们对KB 105、KB 407、KB 301、KB 707的持续临床研究或我们计划的其他候选产品的临床和临床前研究或我们的运营。此外，我们预计未来收入将因多种原因而在不同时期波动，包括任何产品销售的时间和数量不确定。虽然我们正在建设我们的内部载体制造能力，但我们的一些制造活动将外包给第三方。此外，我们目前利用第三方合同研究组织开展我们的一些临床开发活动。在我们寻求获得候选产品的监管批准时，我们预计在准备产品销售、营销、商业制造、包装、标签和分销时，将继续产生大量的制造和商业化费用。此外，根据我们与PeriphaGen达成的和解协议，我们将需要在累计销售总额达到1亿美元、累计销售总额达到2亿美元和累计销售总额达到3亿美元时支付三笔1250万美元的或有里程碑付款。我们的资金可能不足以使我们进行关键的临床试验，寻求营销批准或商业推出KB 104，KB 105，KB 407，KB 408，KB 301，KB 707或任何其他候选产品。因此，为了获得这些或任何其他候选产品的营销批准并将其商业化，我们可能需要通过公开或私募股权发行、债务融资、合作和许可安排或其他来源获得更多资金。我们可能无法以可接受的条件获得足够的额外资金，如果有的话。我们未能在需要时筹集资金，可能会对我们的财务状况及我们推行业务策略的能力产生负面影响。
营运资本要求
我们的主要资本用途是，我们预计在不久的将来将继续是，补偿和相关费用，临床前和临床材料的制造成本，监管费用，第三方临床试验研发服务，实验室和相关用品，销售费用，制造我们的商业产品的成本，法律费用，支付给PeriphaGen的结算金额和一般管理费用。为了完成我们的任何候选产品获得监管批准的过程，并建立我们认为将我们的候选产品商业化所必需的销售、制造、营销和分销基础设施，如果获得批准，我们可能需要大量额外资金。
我们对运营资本需求的预测是基于可能被证明是不正确的假设，我们可能会比预期更快地使用所有可用的资本资源。由于与医药产品的研究、开发和商业化相关的众多风险和不确定性，我们无法估计我们运营资本需求的确切金额。我们未来的资金需求将取决于许多因素，包括但不限于：
•将我们的主导产品VYJUVEK商业化和营销所需的成本；
•我们目前候选产品的临床试验的进度、时间和成本；
•VYJUVEK的制造进度、时间和成本以及VYJUVEK商业销售的收入；
•为当前和未来的候选产品继续开发和提交IND申请；
•我们未来可能进行的任何候选产品的药物发现、实验室测试、制造、临床前研究和临床试验的启动、范围、进度、时间、成本和结果；
•维护我们自己的商业规模CGMP制造设施的成本；
•寻求监管批准的结果、时间和成本；
•与第三方制造商的制造工艺开发和评估相关的成本；
•VYJUVEK和我们的候选产品的费用，如果获得批准，将由健康维护、管理医疗、药房福利和类似的医疗管理组织支付，或由政府当局、私人医疗保险公司和其他第三方付款人报销；
•我们当前和未来候选产品的商业化活动的成本，如果我们获得此类候选产品的营销批准，包括建立产品销售、医疗、营销、分销和制造能力的成本和时机；
•根据收到的市场批准，如果有的话，从商业销售我们的当前和未来的候选产品收到的收入；
•我们未来可能建立的任何合作、许可、咨询或其他安排的条款和时间；
•与任何专利或其他知识产权的许可、申请、起诉、维护、辩护和执行有关的我们可能被要求支付或我们可能收到的任何付款的金额和时间，包括根据我们的许可协议我们有义务支付的里程碑和特许权使用费以及专利诉讼费用；
•我们目前的许可协议仍然有效，以及我们在这些协议下实现了里程碑；
•我们是否有能力以优惠的条款建立和维护协作和许可；以及
•我们可以在多大程度上收购或许可其他候选产品和技术。
我们可能需要获得大量额外资金，才能获得监管部门的批准，并将我们的候选产品商业化。在我们通过出售普通股、可转换证券或其他股权证券筹集额外资本的情况下，我们现有股东的所有权权益可能会被大幅稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他可能对我们现有股东的权利产生不利影响的优惠。此外，债务融资(如果可行)将导致固定支付义务增加，并可能涉及一些协议，其中包括限制我们采取具体行动的能力的限制性契约，例如招致额外债务、进行资本支出或宣布股息，这些可能对我们开展业务的能力产生不利影响。如果我们无法在需要时或以有吸引力的条款筹集资金，我们可能会被迫大幅推迟、缩减或停止我们候选产品的开发或商业化，在比其他情况更可取的更早阶段寻找合作伙伴，或者以比其他条件更不利的条款寻找合作伙伴，并放弃或许可我们对我们候选产品的权利，否则我们将寻求开发或商业化自己。
合同义务
经营租约
经营租赁支付是指我们对我们位于宾夕法尼亚州匹兹堡的公司总部、位于马萨诸塞州波士顿的办公地点、在瑞士和荷兰的办公地点以及与我们的第二个CGMP制造工厂ASTRA相关的地面租赁做出的未来最低租金承诺。截至2023年12月31日，我们的经营租赁义务的未来付款总额为1,620万美元，其中150万美元将在未来12个月内到期，其余款项将根据各自的租赁条款到期。有关租赁的更多详细信息，请参阅本年度报告Form 10-K中包含的合并财务报表附注8。
临床供应和产品制造协议
我们在正常业务过程中与CRO、CMO和其他第三方就临床前研究、临床试验以及测试和制造服务达成各种协议。根据这些协议中的某些协议，我们有义务支付里程碑式的付款。根据这些协议，截至2023年12月31日的估计剩余承诺约为170万美元，预计全部将在未来12个月内到期。
Astra合同义务
我们已经与各种第三方签订了合同，以完成我们的第二个CGMP设施ASTRA并使其合格。这些合同通常要求在实现某些里程碑时支付服务费或材料费。截至2023年12月31日的估计剩余承诺额为820万美元，预计全部将在未来12个月内到期。
现金流
下表汇总了我们的现金来源和用途(以千计)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至2013年12月31日的年度， |
| | 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 用于经营活动的现金净额 | $ | (88,804) | | | $ | (100,569) | | | $ | (47,938) | |
投资活动提供(用于)的现金净额 | 82,638 | | | (114,083) | | | (226,770) | |
| 融资活动提供的现金净额 | 202,750 | | | 35,347 | | | 347,685 | |
| 汇率变动对现金及现金等价物的影响 | (156) | | | (41) | | | — | |
| 现金净变动额 | $ | 196,428 | | | $ | (179,346) | | | $ | 72,977 | |
经营活动
于截至2023年12月31日止年度的经营活动中使用的现金净额为8880万美元，主要包括经非现金项目调整后的净收益1,090万美元及6,190万美元，主要包括出售稀有儿科PRV的收益1.0亿美元、基于股票的薪酬开支3,990万美元、投资已实现收益510万美元、折旧及摊销370万美元、其他非现金项目45.1万美元以及营运资本净额增加所使用的现金约3,790万美元。
2022年12月31日年度在经营活动中使用的现金净额为1.006亿美元，主要包括经非现金项目调整后的1.4亿美元净亏损3660万美元，主要包括基于股票的薪酬支出3320万美元和折旧及摊销410万美元，以及由净营运资本减少提供的现金约280万美元。
2021年12月31日的经营活动中使用的现金净额为4790万美元，主要包括经非现金项目调整后的净亏损6960万美元和1910万美元，主要包括1530万美元的基于股票的薪酬支出、280万美元的折旧和摊销以及150万美元的利息支出，以及由净营运资本减少提供的现金约250万美元。
投资活动
截至2023年12月31日的年度，投资活动提供的现金净额约为8260万美元，主要包括出售罕见的儿科PRV的1.0亿美元收益，5.032亿美元投资到期收益，5.088亿美元可供出售投资证券的购买，以及1180万美元的支出，用于扩建我们的ASTRA设施，改善新的办公空间，以及购买计算机和实验室设备。
在截至2022年12月31日的一年中，用于投资活动的现金净额约为1.141亿美元，主要包括购买3.188亿美元的可供出售投资证券，以及用于扩建我们的ASTRA设施、改善新写字楼租赁以及购买计算机和实验室设备的支出5300万美元，但部分被投资到期收益2.577亿美元所抵消。
截至2021年12月31日的一年，用于投资活动的现金净额约为2.268亿美元，主要包括购买1.905亿美元的可供出售投资证券，以及用于扩建我们的ASTRA设施、改善新办公空间的租赁以及购买计算机和实验室设备的支出6830万美元，部分被投资到期所得的3200万美元所抵消。
融资活动
截至2023年12月31日止年度，融资活动提供的现金净额为2.028亿美元，主要包括私募股权发行所得收益160.0,000,000美元和主要来自行使股票期权的收益4,350万美元，部分被用于结算既有限制性股票奖励的员工预扣税支付的749,000美元所抵销。
在截至2022年12月31日的一年中，融资活动提供的现金净额为3530万美元，主要来自通过我们的市场股权发行计划(“ATM”)以加权平均价每股69.00美元公开发行434,782股普通股的收益。扣除承销折扣和约90万美元的佣金后，我们从此次发行中获得的净收益为2910万美元。此外，我们收到了700万美元与行使和结算员工股票期权和限制性股票奖励有关的收益，被为结算限制性股票奖励而支付的64.9万美元税款所抵消。
截至2021年12月31日的年度，融资活动提供的现金净额为3.477亿美元，主要来自后续公开发行2211,538股普通股的收益，包括承销商以每股65.00美元购买的288,461股普通股和2866,667股普通股，包括承销商以每股75.00美元购买的20万股普通股。扣除承销折扣和佣金约2,150万美元，以及应付其他发售费用425,000美元后，我们的发售所得款项净额为3.368亿美元。
近期会计公告
见本公司合并财务报表附注2。
第7A项。关于市场风险的定性和定量披露
截至2023年12月31日，我们拥有约5.322亿美元的现金、现金等价物和短期投资，主要包括货币市场基金、商业票据、公司债券和政府机构证券。对这些金融工具的投资是按照一项投资政策进行的，该政策规定了我们可能考虑投资的证券的类别、分配和评级。我们投资活动的主要目标是保住本金，同时在不显著增加风险的情况下最大化我们获得的收入。我们投资的一些金融工具可能受到市场风险的影响。这意味着，现行利率的变化可能会导致这些工具的价值波动。例如，如果我们购买了一种以固定利率发行的证券，而当时的利率后来上升了，那么该证券的价值可能会下降。为了尽量减少这种风险，我们打算维持一个投资组合，其中可能包括现金、现金等价物和可供出售的各种证券的短期投资证券，这些证券可能包括货币市场基金、政府和非政府债务证券以及商业票据，所有这些证券的到期日都不同。根据我们目前的投资组合，我们认为我们的经营业绩或我们的财务状况不会因利率立即变化10%而受到重大影响。
截至2023年12月31日，我们已在欧洲和澳大利亚建立了业务，并持有瑞士法郎、欧元和澳元现金。我们面临以上述外币进行交易所产生的汇率风险，但我们的海外业务目前对我们的业务并不重要。我们不相信我们的经营业绩或财务状况会因外币汇率即时变动10%而受到重大影响。
我们不为投机交易目的持有或发行衍生工具、衍生商品工具或其他金融工具。此外，我们不认为我们的现金、现金等价物和短期投资有重大违约或流动性不足的风险。虽然我们相信我们的现金、现金等价物和短期投资不包含过度风险，但我们不能绝对保证我们未来进行的任何投资不会受到市场价值不利变化的影响。我们的现金、现金等价物和短期投资按公允价值入账。
项目8.财务报表和补充数据
财务报表索引
| | | | | |
独立注册会计师事务所报告 (毕马威，LLP, 宾夕法尼亚州匹兹堡(美国公司)，PCAOB ID号185) (迈耶·霍夫曼·麦肯P.C., 加利福尼亚州圣地亚哥，PCAOB ID号199) | F-2 |
| | |
截至2023年12月31日和2022年12月31日的合并资产负债表 | F-4 |
| | |
截至2023年12月31日、2022年12月31日和2021年12月31日止年度的综合经营及全面收益(亏损)报表 | F-5 |
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截至2023年12月31日、2022年12月31日和2021年12月31日止年度的股东权益综合报表 | F-6 |
| | |
截至2023年12月31日、2022年12月31日和2021年12月31日止年度的合并现金流量表 | F-7 |
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合并财务报表附注 | F-8 |
独立注册会计师事务所报告
致股东和董事会
克里斯特尔生物技术公司：
对新一轮金融危机的看法 合并财务报表
我们审计了Krystore Biotech公司及其子公司(本公司)截至2023年12月31日和2022年12月31日的合并资产负债表，截至2023年12月31日的两年期间各年度的相关综合经营报表和全面收益(亏损)、股东权益和现金流量，以及相关附注(统称为综合财务报表)。我们认为，综合财务报表在所有重要方面都公平地反映了公司截至2023年12月31日和2022年12月31日的财务状况，以及截至2023年12月31日的两年期间每年的经营结果和现金流量，符合美国公认会计原则。
我们还根据美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)的标准，根据特雷德韦委员会赞助组织委员会发布的《内部控制-综合框架(2013)》中确立的标准，对公司截至2023年12月31日的财务报告内部控制进行了审计，我们2024年2月26日的报告对公司财务报告内部控制的有效性发表了无保留意见。
意见基础
这些合并财务报表由公司管理层负责。我们的责任是根据我们的审计对这些合并财务报表发表意见。我们是一家在PCAOB注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会和PCAOB的适用规则和法规，我们必须与公司保持独立。
我们是按照PCAOB的标准进行审计的。这些准则要求我们计划和执行审计，以获得关于合并财务报表是否没有重大错报的合理保证，无论是由于错误还是舞弊。我们的审计包括执行评估合并财务报表重大错报风险的程序，无论是由于错误还是欺诈，以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查关于合并财务报表中的金额和披露的证据。我们的审计还包括评价管理层使用的会计原则和作出的重大估计，以及评价合并财务报表的整体列报。我们相信，我们的审计为我们的观点提供了合理的基础。
关键审计事项
关键审计事项指在对合并财务报表进行当期审计时产生的、已传达或要求传达给审计委员会的事项：(1)涉及对综合财务报表具有重大意义的账目或披露；(2)涉及我们特别具有挑战性的、主观的或复杂的判断。我们确定不存在关键的审计事项。
/s/毕马威律师事务所
自2022年以来，我们一直担任公司的审计师。
匹兹堡，宾夕法尼亚州
2024年2月26日
独立注册会计师事务所报告
提交给董事会和
克里斯特尔生物技术公司的股东：
对财务报表的几点看法
本公司已审核所附Krystore Biotech，Inc.(“本公司”)截至2021年12月31日止年度的综合经营报表及全面亏损、股东权益及现金流量，以及相关附注(统称“财务报表”)。我们认为，这些财务报表在所有重要方面都公平地反映了公司截至2021年12月31日的年度的经营结果及其现金流量，符合美国公认的会计原则。
意见基础
这些财务报表由公司管理层负责。我们的责任是根据我们的审计对公司的财务报表发表意见。我们是一家在美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会和PCAOB的适用规则和法规，我们必须与公司保持独立。
我们是按照PCAOB的标准进行审计的。这些标准要求我们计划和执行审计，以获得关于财务报表是否没有重大错报的合理保证，无论是由于错误还是舞弊。我们的审计包括执行评估财务报表重大错报风险的程序，无论是由于错误还是欺诈，以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查与财务报表中的数额和披露有关的证据。我们的审计还包括评价管理层使用的会计原则和作出的重大估计，以及评价财务报表的整体列报。我们相信，我们的审计为我们的观点提供了合理的基础。
我们自2017年以来一直担任本公司的审计师，该审计于2022年结束。
书名/作者声明：[by]/Mayer Hoffman McCann P.C.
加利福尼亚州圣地亚哥
2022年2月28日
克里斯特尔生物技术公司。
合并资产负债表
| | | | | | | | | | | | | | |
| (以千为单位，股票和面值数据除外) | 十二月三十一日，
2023 | | 十二月三十一日，
2022 | |
| | | | |
| 资产 | | | | |
| 流动资产 | | | | |
| 现金和现金等价物 | $ | 358,328 | | | $ | 161,900 | | |
| 短期投资 | 173,850 | | | 217,271 | | |
应收账款净额 | 42,040 | | | — | | |
库存 | 6,985 | | | — | | |
| 预付费用和其他流动资产 | 6,706 | | | 4,608 | | |
| 流动资产总额 | 587,909 | | | 383,779 | | |
| 财产和设备，净额 | 161,202 | | | 161,684 | | |
| 长期投资 | 61,954 | | | 4,621 | | |
| 使用权资产 | 7,027 | | | 8,042 | | |
| 其他非流动资产 | 263 | | | 324 | | |
| 总资产 | $ | 818,355 | | | $ | 558,450 | | |
| 负债与股东权益 | | | | |
| 流动负债 | | | | |
| 应付帐款 | $ | 4,132 | | | $ | 3,981 | | |
| 租赁负债的当期部分 | 1,474 | | | 1,561 | | |
| 应计费用和其他流动负债 | 27,488 | | | 23,305 | | |
| | | | |
| 流动负债总额 | 33,094 | | | 28,847 | | |
| 租赁责任 | 6,620 | | | 7,372 | | |
| | | | |
| 总负债 | 39,714 | | | 36,219 | | |
承付款和或有事项(附注7) | | | | |
| 股东权益 | | | | |
普通股；美元0.00001票面价值；80,000,00012月31日授权的股票，
2023年和2022年；28,236,673和25,763,743分别于2023年、2023年和2022年12月31日发行和发行的股份 | — | | | — | | |
| 额外实收资本 | 1,047,830 | | | 803,718 | | |
累计其他综合损益 | 638 | | | (728) | | |
| 累计赤字 | (269,827) | | | (280,759) | | |
| 股东权益总额 | 778,641 | | | 522,231 | | |
| 总负债和股东权益 | $ | 818,355 | | | $ | 558,450 | | |
附注是这些合并财务报表的组成部分。
克里斯特尔生物技术公司。
合并经营表和全面损益表(亏损)
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至的年度
十二月三十一日， | |
| (以千为单位，不包括每股和每股数据) | 2023 | | 2022 | | 2021 | |
产品收入，净额 | $ | 50,699 | | | $ | — | | | $ | — | | |
| 费用 | | | | | | |
销货成本 | 3,094 | | | — | | | — | | |
| 研发 | 46,431 | | | 42,461 | | | 27,884 | | |
销售、一般和行政 | 98,401 | | | 77,735 | | | 40,391 | | |
| 诉讼和解 | 12,500 | | | 25,000 | | | — | | |
| 总运营费用 | 160,426 | | | 145,196 | | | 68,275 | | |
| 运营亏损 | (109,727) | | | (145,196) | | | (68,275) | | |
其他收入(费用) | | | | | | |
出售优先审查代金券的收益 | 100,000 | | | — | | | — | | |
| 利息和其他收入，净额 | 22,624 | | | 5,221 | | | 197 | | |
| 利息支出 | — | | | — | | | (1,492) | | |
所得税前收入(亏损) | 12,897 | | | (139,975) | | | (69,570) | | |
所得税费用 | (1,965) | | | — | | | — | | |
净收益(亏损) | 10,932 | | | (139,975) | | | (69,570) | | |
可供出售证券和其他证券未实现收入（损失） | 1,366 | | | (565) | | | (169) | | |
综合收益(亏损) | $ | 12,298 | | | $ | (140,540) | | | $ | (69,739) | | |
| | | | | | |
| 每股普通股净收益(亏损)： | | | | | | |
| 基本信息 | $ | 0.40 | | | $ | (5.49) | | | $ | (3.13) | | |
| 稀释 | $ | 0.39 | | | $ | (5.49) | | | $ | (3.13) | | |
| | | | | | |
| 加权平均已发行普通股： | | | | | | |
| 基本信息 | 27,154,190 | | | 25,491,721 | | | 22,196,846 | | |
| 稀释 | 27,751,809 | | | 25,491,721 | | | 22,196,846 | | |
附注是这些合并财务报表的组成部分。
克里斯特尔生物技术公司。
股东权益合并报表
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| (以千为单位，股票除外) | 普通股 | | 其他内容
已缴费
资本 | | 累计 其他 全面 收入(亏损) | | 累计
赤字 | | 总计
股东的
权益 | |
| | 股票 | | 金额 | | | | | |
2021年1月1日的余额 | 19,714,220 | | | $ | — | | | $ | 363,292 | | | $ | 6 | | | $ | (71,214) | | | $ | 292,084 | | |
| 普通股发行，净额 | 5,493,765 | | | — | | | 355,628 | | | — | | — | | 355,628 | | |
| 基于股票的薪酬费用 | — | | — | | 15,603 | | | — | | — | | 15,603 | | |
| 未实现投资和其他损失（1） | — | | — | | — | | (169) | | | — | | (169) | | |
| 净亏损 | — | | — | | — | | — | | (69,570) | | | (69,570) | | |
| 2021年12月31日的余额 | 25,207,985 | | | $ | — | | | $ | 734,523 | | | $ | (163) | | | $ | (140,784) | | | $ | 593,576 | | |
| 普通股发行，净额 | 573,637 | | | — | | | 36,063 | | | — | | | — | | | 36,063 | | |
| 交回税款及没收的股份 | (17,879) | | | — | | | (649) | | | — | | | — | | | (649) | | |
| 基于股票的薪酬费用 | — | | | — | | | 33,781 | | | — | | | — | | | 33,781 | | |
| 未实现投资和其他损失（1） | — | | | — | | | — | | | (565) | | | — | | | (565) | | |
| 净亏损 | — | | | — | | | — | | | — | | | (139,975) | | | (139,975) | | |
| 2022年12月31日的余额 | 25,763,743 | | | $ | — | | | $ | 803,718 | | | $ | (728) | | | $ | (280,759) | | | $ | 522,231 | | |
| 普通股发行，净额 | 2,482,481 | | | — | | | 203,682 | | | — | | | — | | | 203,682 | | |
交回税款的股份 | (9,551) | | | — | | | (749) | | | — | | | — | | | (749) | | |
| 基于股票的薪酬费用 | — | | | — | | | 41,179 | | | — | | | — | | | 41,179 | | |
投资和其他未实现收益（1） | — | | | — | | | — | | | 1,366 | | | — | | | 1,366 | | |
净收入 | — | | | — | | | — | | | — | | | 10,932 | | | 10,932 | | |
| 2023年12月31日余额 | 28,236,673 | | | $ | — | | | $ | 1,047,830 | | | $ | 638 | | | $ | (269,827) | | | $ | 778,641 | | |
(1)包括外币兑换损失，661,000美元78千元，一元之利。7截至2023年、2022年及2021年12月31日止年度，本集团的资产净值分别为1，000，000港元及1，000，000港元。
附注是这些合并财务报表的组成部分。
克里斯特尔生物技术公司。
合并现金流量表
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度， |
| (单位：千) | 2023 | | 2022 | | 2021 | |
| 经营活动 | | | | | | |
净收益(亏损) | $ | 10,932 | | | $ | (139,975) | | | $ | (69,570) | | |
将净收益(亏损)与经营活动中使用的现金净额进行调整 | | | | | | |
出售优先审查代金券的收益 | (100,000) | | | — | | | — | | |
折旧 | 5,007 | | | 2,643 | | | 1,849 | | |
(累加)摊销 | (1,278) | | | 1,412 | | | 920 | | |
| 基于股票的薪酬费用 | 39,933 | | | 33,230 | | | 15,319 | | |
| 固定资产处置损失 | 27 | | | 72 | | | — | | |
| 非现金利息支出 | — | | | — | | | 1,492 | | |
已实现的投资收益 | (5,092) | | | (570) | | | — | | |
| 其他，净额 | (451) | | | (192) | | | (454) | | |
| 经营性资产和负债的变动 | | | | | | |
应收账款 | (42,040) | | | — | | | — | | |
库存 | (4,475) | | | — | | | — | | |
| 预付费用和其他流动资产 | (908) | | | (311) | | | (691) | | |
| 其他非流动资产 | (64) | | | (150) | | | 65 | | |
| 租赁责任 | (829) | | | (647) | | | (285) | | |
| 应付帐款 | (101) | | | (1,254) | | | 712 | | |
应计回扣 | 5,977 | | | — | | | — | | |
| 应计费用和其他流动负债 | 4,558 | | | 5,173 | | | 2,705 | | |
| 用于经营活动的现金净额 | (88,804) | | | (100,569) | | | (47,938) | | |
| | | | | | |
| 投资活动 | | | | | | |
出售优先审查代金券所得款项 | 100,000 | | | — | | | — | | |
| 购置财产和设备 | (11,799) | | | (52,979) | | | (68,336) | | |
| 购买投资 | (508,776) | | | (318,781) | | | (190,462) | | |
投资到期日 | 503,213 | | | 257,677 | | | 32,028 | | |
投资活动提供(用于)的现金净额 | 82,638 | | | (114,083) | | | (226,770) | | |
| | | | | | |
| 融资活动 | | | | | | |
普通股发行，扣除发行成本 | 203,499 | | | 35,996 | | | 355,645 | | |
| 与结算限制性股票奖励有关的税款 | (749) | | | (649) | | | — | | |
ASTRA建造到诉讼责任的偿还 | — | | | — | | | (7,960) | | |
| 融资活动提供的现金净额 | 202,750 | | | 35,347 | | | 347,685 | | |
| | | | | | |
| 汇率变动对现金及现金等价物的影响 | (156) | | | (41) | | | — | | |
| | | | | | |
| 现金和现金等价物净变化 | 196,428 | | | (179,346) | | | 72,977 | | |
| | | | | | |
| 年初现金及现金等价物 | 161,900 | | | 341,246 | | | 268,269 | | |
| 年终现金及现金等价物 | $ | 358,328 | | | $ | 161,900 | | | $ | 341,246 | | |
| | | | | | |
| 非现金投融资活动的补充披露 |
| 财产和设备的未付购置款 | $ | 8,602 | | | $ | 14,927 | | | $ | 15,363 | | |
| 使用权资产的初始确认 | $ | — | | | $ | 1,556 | | | $ | 4,396 | | |
| | | | | | |
| | | | | | |
附注是这些合并财务报表的组成部分。
克里斯特尔生物技术公司。
合并财务报表附注
1. 组织
Krystore Biotech，Inc.(公司、我们或其他类似的代词)于2016年4月开始运营。2017年3月，公司从加利福尼亚州的有限责任公司转变为特拉华州的C公司，并从Krystore Biotech LLC更名为Krystore Biotech，Inc.。2018年6月，公司在澳大利亚注册了一家全资子公司，目的是在澳大利亚进行临床前和临床研究。2019年4月，本公司在特拉华州的全资子公司Jeune Aesthetics，Inc(“Jeune Aesthetics”)注册成立了Jeune Aesthetics，Inc.，目的是进行美容皮肤状况的临床前和临床研究。2022年1月、2022年8月、2022年12月和2023年8月，公司分别在瑞士、荷兰、法国和德国成立了全资子公司，以便在欧洲建立初步业务，将公司的产品线商业化。
我们是一家完全整合的商业化生物技术公司，专注于基因药物的发现、开发和商业化，以治疗高度未满足医疗需求的疾病。我们的第一个商业产品，VYJUVEK®，于2023年5月19日获得FDA批准用于治疗DEB，随后我们开始了美国商业上市。VYJUVEK是FDA批准用于治疗DEB的第一种药物。
使用我们基于工程HSV-1的专利基因治疗技术平台，我们创建了有效将治疗性转基因递送到多个器官系统中感兴趣的细胞的载体。然后，细胞自身的机制转录并翻译编码的效应物以治疗或预防疾病。我们在医疗保健专业人员的办公室或在患者家中由医疗保健专业人员制定非侵入性或微创给药途径的载体。我们的目标是开发易于使用的药物，以显着改善患有罕见和严重疾病的患者的生活。我们的创新技术平台由一个经FDA检查的商业规模现行药品生产质量管理规范（“CGMP”）生产设施和第二个已完成且合格的商业规模CGMP设施支持，以支持未来的扩张。
流动性
截至2023年12月31日，公司累计赤字为美元。269.8百万美元。我们向运营盈利的过渡取决于VYJUVEK的持续成功商业化，以及我们其他候选产品的成功开发、批准和商业化，以及实现足以支持公司成本结构的收入水平。管理层打算通过其手头现金和现金等价物、出售VYJUVEK产生的收入、出售股权和债务融资为未来的运营提供资金，并可能通过与战略合作伙伴的安排或其他来源寻求额外资本。不能保证将以公司可接受的条款提供额外资金(如果有的话)。
该公司面临生物技术行业公司常见的风险，包括但不限于候选产品在临床和临床前研究中失败、竞争对手对候选产品的开发或其他技术创新、对关键人员的依赖、对专有技术的保护、对政府法规的遵守以及候选产品商业化的能力。该公司预计，在VYJUVEK可能获得全球监管机构批准之前，进一步推进其流水线和扩大其商业化能力将产生巨额成本。该公司认为，其现金、现金等价物和大约#美元的短期投资532.2截至2023年12月31日的100万美元将足以使公司为其计划的运营提供资金，至少在本年度报告以10-K表格的日期起计的12个月内。
2. 重要会计政策摘要
陈述的基础
所附综合财务报表乃按照美国公认会计原则(“公认会计原则”)编制。所有公司间余额和交易均已在合并中冲销。某些上期金额已重新分类，以符合本期列报。重新分类的金额不会影响公司以前报告的财务状况或经营结果。
预算的使用
按照公认会计准则编制合并财务报表要求管理层作出估计和假设，以影响合并财务报表和附注中报告的金额。实际结果可能与这些估计大相径庭。管理层在制定估算时考虑了许多因素，
在编制这些财务报表时使用的假设。管理层必须在这一过程中做出重大判断。此外，其他因素可能会影响估计，包括：预期的业务和运营变化、与编制估计时使用的假设相关的敏感性和波动性，以及历史趋势是否预期能代表未来趋势。估算过程通常可能会对最终的未来结果产生一系列潜在的合理估算，管理层必须选择一个在该合理估算范围内的数额。如果未来的实际结果与公司的估计不同，公司将在知道这些差异的时间段内调整这些估计。估计用于以下领域，其中包括：与收入确认相关的可变对价、基于股票的薪酬支出、应计支出、金融工具的公允价值以及包括在递延所得税计算中的估值拨备。
细分市场和地理信息
经营分部乃指主要经营决策者或决策小组在决定如何分配资源及评估表现时，可获得独立离散资料以供评估之企业组成部分。公司和公司的主要经营决策者查看公司的运营和管理其业务， 一经营分部，即医药产品开发及商业化业务。
现金、现金等价物和投资
现金及现金等价物包括货币市场基金及银行存款。现金等价物被定义为短期、高流动性的投资，购买之日起原到期日为90天或更短。
到期日少于一年的投资在合并资产负债表中被分类为短期投资，包括商业票据、公司债券和美国政府机构证券。到期日超过一年的投资于综合资产负债表分类为长期投资，包括公司债券及美国政府机构证券。应计投资利息也列为短期投资。
由于我们的整个投资组合被视为可用于当前业务，我们将所有投资分类为可供出售证券。可供出售证券按公平值列账，未变现收益及亏损于累计其他全面收益（亏损）内呈报，其为综合资产负债表内股东权益的独立组成部分。购买时产生的任何溢价摊销至最早赎回日期，而购买时产生的任何折让则累计至到期日。溢价及折让的摊销及增加于综合经营及全面收益（亏损）表内的利息及其他收入净额入账。
金融工具的公允价值
公平值定义为市场参与者于计量日期在有序交易中出售资产所收取或转让负债所支付之价格。厘定公平值所用输入数据按其可靠性及优先用途划分优先次序之三级架构如下：
•第1级- 根据相同资产或负债在活跃市场的报价进行估值。
•二级- 根据类似资产及负债于活跃市场的报价、相同或类似资产及负债于不活跃市场的报价或其他可观察或可由可观察市场数据证实的输入数据进行的估值。
•第三级- 基于对公允价值计量而言属重大且不可观察的输入数据的估值。
倘估值乃基于市场上较少可观察或不可观察之模式或输入数据，则厘定公平值需要作出更多判断。因此，本公司于厘定公平值时所作出的判断程度最大者为分类为第三级的工具。金融工具于公平值层级内之层级乃基于对公平值计量属重大之任何输入数据之最低层级。
于所呈列期间，本公司所用估值方法并无重大变动。于任何呈列期间，第一级、第二级及第三级之间并无转拨。
包括现金及现金等价物、投资、应收账款、净额、预付费用和其他流动资产、应付账款、应计费用和其他流动负债在内的金融工具的账面价值是对公允价值的合理估计，主要是由于其到期时间较短。
我们的可供出售、短期和长期投资，包括商业票据、公司债券和美国政府机构证券，被视为第2级金融工具。第二级金融资产的公允价值
使用可在市场上观察到的输入数据或可主要从可观察的市场数据（例如类似证券的定价、最近执行的交易、带有收益率曲线的现金流模型和基准证券）得出或得到其证实的输入数据确定。此外，第二级金融工具乃使用与同类金融工具的比较及使用可随时观察的市场数据作为基准的模型进行估值。
收入确认
该公司已签订合同，将VYJUVEK出售给数量有限的专业药房供应商（“SP”），这些供应商将药物混合并由医疗保健专业人员在患者家中给患者服用，并通过单一的专业分销商（“SD”）将其出售给医院和门诊诊所，患者在医疗保健专业人员的办公室接受药物治疗。本公司订立第三方物流分销协议，以委聘物流代理（“第三方物流代理”）向其客户分销本公司的产品。第三方物流代理为公司提供服务，包括存储，运输和分销，处理产品退货，以及客户服务，订单到现金和物流支持。本公司与第三方物流代理的关联公司（标题公司）就第三方物流协议订立标题模式修订（标题修订），以便标题公司可购买及取得产品的所有权，并将产品出售予已订约向本公司购买产品的SP或已订约向本公司客户交付产品的SD。尽管根据《所有权修正案》，所有权公司拥有产品的所有权，但交易的经济实质规定，所有权公司不承担损失风险，也不参与产品所有权的重大风险和回报。 标题公司也缺乏控制、指导产品使用和从产品中获得基本上所有剩余利益的能力。因此，本公司不会确认转让货物的收入，直至货物从标题公司出售给SP或由SD交付。收入于产品控制权转移至客户时确认。
公司根据ASC Topic 606确认产品收入， 来自客户合同的收入（“主题606”）。 根据606主题，公司必须完成以下五个步骤：
(i)识别与客户订立的合约;（ii）识别合约中的履约责任;（iii）厘定交易价格，包括可变代价（如有）;（iv）将交易价格分配至合约中的履约责任;及（v）于实体履行履约责任时确认收入。
本公司于客户取得产品控制权时确认收入，该控制权发生于交付予客户后的某个时间点。与创收活动同时征收的销售税和其他税不计入收入。收入按本公司预期就转让VYJUVEK而收取的代价金额计量，一般按价目表或固定价格减去退货、共付额援助、回扣及折扣的津贴计算。本公司的付款条件一般为 80从发票日期算起。
可变考虑事项
产品收入净额于向客户交付及转移控制权时按销售净额或交易价格入账，并包括对可变代价的估计，该等可变代价来自我们合约内提供的折扣、回扣及退货。
–即时支付折扣：为鼓励及时付款，本公司向交易对手提供现金折扣。本公司使用最可能金额法估计应计即时支付折扣。本公司预期所有合资格交易对手将遵守合约条款以赚取折扣。本公司将折扣记作应收账款净额的备抵和收入减少。
–政府回扣：该公司参与了某些政府退税计划，包括医疗补助，医疗保险和Tricare。本公司使用预期价值法估计应计政府回扣。本公司根据将处方给合格患者的VYJUVEK的估计百分比、将处方给合格患者的估计回扣百分比和分销渠道中的估计库存水平计提估计回扣，并将回扣记录为收入减少。应计政府回扣入账列作收入扣减，并计入综合资产负债表的其他应计负债。对于医疗保险，公司还根据医疗保险D部分计划下处方药覆盖缺口中的患者数量估计应计负债。
–商业返点：该公司参与某些商业回扣计划。根据这些回扣计划，公司向商业实体或计划的第三方管理员支付回扣。应计商业回扣使用预期价值法估计。本公司根据合同价格、将向合格患者开具的VYJUVEK的估计百分比以及分销渠道中的估计库存水平计算估计回扣。应计商业回扣入账列作收入扣减，并计入综合资产负债表的其他应计负债。
–CoPay援助：该公司在允许共同支付援助的州为符合条件的患者提供共同支付援助，帮助他们履行对保险提供商的共同支付义务。该公司通过第三方供应商向药房报销这一折扣。本公司使用期望值方法估算共同支付援助成本。这一估计是基于合同价格、将开给合格患者的VYJUVEK的估计百分比、根据第三方供应商的报告支付的平均援助以及分销渠道中的估计库存水平。共同支付援助费用作为收入减少额入账，并在合并资产负债表的其他应计负债中应计。
–产品退货：本公司向SPS和SDS提供仅与收到时发现的产品损坏或缺陷相关的有限退货权，因此本公司期望最低限度的退货。估计退货时考虑了几个因素，包括这些有限的产品退货权、历史退货活动和其他相关因素。截至2023年12月31日的一年没有回报。
可变代价被估计并降低交易价格，以反映本公司根据合同条款对本公司有权获得的对价金额的最佳估计，并在确认相关产品收入的同一时期内入账。交易价格中包含的可变对价金额可能受到限制，只有在被认为未来期间确认的累计收入金额可能不会发生重大逆转的情况下，才会包含在净销售价格中。最终收到的实际对价金额可能与公司的估计不同。如果未来的实际结果与公司的估计不同，公司将在知道这些差异的时间段内调整这些估计。
销货成本
销售成本包括与VYJUVEK制造相关的直接和间接成本。这些成本包括制造成本、人员成本(包括基于库存的薪酬)、设施成本和其他间接间接管理成本。货物销售成本还可能包括与某些制造服务和库存调整费用有关的期间成本。
应收帐款
应收账款是在扣除及时付款折扣、退货和信用损失准备后入账的。该公司通过考虑可能影响客户支付能力的信用质量、应收账款余额的年龄和当前经济状况等因素来估计信贷损失准备金。截至2023年12月31日，本公司交易对手的信用状况被认为是良好的，因此没有记录信用损失准备金。
信用风险和表外风险集中
使公司面临信用风险的金融工具主要包括现金和现金等价物、短期投资、长期投资和应收账款净额。本公司与优质金融机构保持现金及现金等价物余额，因此，本公司相信该等基金的信贷风险最低。如果金融机构违约，本公司将面临信用风险，只要综合资产负债表上记录的金额超过保险限额。本公司并未在该等账户中经历任何信贷损失，亦不相信其在该等资金上存在任何重大信贷风险。该公司的应收账款、净额和可交易证券主要由美国政府机构证券和国债、公司债券和商业票据组成，有可能使公司面临集中的信用风险。本公司在截至2023年12月31日的年度内只有一名客户，不是截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度产品收入。本公司没有存在表外亏损风险的金融工具。
盘存
当未来的经济效益有望实现时，该公司将与产品相关的库存成本资本化。这些成本包括原材料成本、制造相关成本、人员成本(包括基于库存的薪酬)、设施成本和其他间接间接管理成本。在2023年5月获得FDA批准用于VYJUVEK之前，该公司将与用于临床和商业前目的库存相关的成本直接计入研发费用。在FDA批准VYJUVEK之后，公司开始资本化与商业化产品相关的库存、待售生产过程中的库存以及用于制造库存的原材料。
该公司以先进先出(“FIFO”)为基础，以成本和可变现净值较低的价格对其库存进行估值。本公司调整任何超额、陈旧或滞销存货在确认期间的可变现净值。截至2023年12月31日、2022年12月31日和2021年12月31日的年度，有不是库存减记。请参阅注释6。
财产和设备，净额
财产和设备净额按成本减去累计折旧计算。不能改善或延长相关资产寿命的维护和维修在发生时计入运营费用，而主要增建和改造的成本则计入资本化。出售时，相关成本和累计折旧将从账目中扣除，任何由此产生的收益或损失都将计入经营结果。折旧采用直线法记录各自资产的估计使用年限，具体如下：
| | | | | |
建筑和建筑改进 | 7 - 47年份 |
| 计算机设备和软件 | 3 - 7年份 |
制造设备 | 3 - 20年份 |
实验室设备 | 3 - 15年份 |
| 家具和固定装置 | 3 - 7年份 |
| 租赁权改进 | 剩余使用年限或剩余租赁年限中较短的一个 |
本公司会持续检讨其物业及设备的估计使用年限。在评估使用年限时，本公司会考虑资产的功能有效时间、有关技术是否继续适用，以及考虑其他竞争和经济因素。如果评估显示资产的使用期限将比先前预期的更短或更长，则资产的使用寿命将进行调整，从而导致估计发生变化。估计的变动按资产在其经修订的剩余可用年限内的现行账面价值折旧，以前瞻性方式计入。
在建工程(“CIP”)在资产投入使用前不计折旧。
长期资产减值准备
当事件或环境变化显示资产的账面价值可能无法收回时，本公司评估长期资产的潜在减值。当事件和情况表明(“触发事件”)资产的账面净值可能无法从其使用和最终处置产生的预计未贴现的未来现金流量中收回时，我们审查长期资产的账面净值的可回收性。在触发事件发生且未贴现的预期未来现金流量低于账面净值的情况下，我们确认减值损失等于账面净值超过资产公允价值的金额。待处置的长期资产以账面值或公允价值减去出售成本中较低者为准。该公司拥有不是T在截至2023年12月31日、2022年和2021年12月31日的年度内经历任何触发事件或确认任何减值损失。
租契
本公司根据财务会计准则委员会(FASB)会计准则编纂(ASC)主题842对其租赁协议进行会计处理，租契。使用权租赁资产代表在租赁期内使用标的资产的权利，租赁负债代表因租赁而产生的支付租赁款项的承诺。使用权租赁资产和义务根据租赁期内剩余租赁付款的现值确认。由于本公司现有租赁协议没有提供隐含利率，且本公司没有任何外部借款，因此本公司采用基于租赁开始时可获得的信息的估计增量借款利率来确定租赁付款的现值。经营租赁费用在租赁期内以直线基础确认。可变租赁费用在产生付款义务的期间确认。此外，本公司亦已作出会计政策选择，将初始年期为十二个月或以下的租赁从其综合资产负债表中剔除，并将其经营租赁的租赁及非租赁组成部分作为单一组成部分入账。
研究和开发费用
研究和开发成本计入进行研究和开发活动所发生的费用。这些成本包括员工薪酬成本、设施和管理费用、临床前和临床活动、临床制造成本、合同管理服务、监管和其他相关成本。
该公司根据与生产本公司正在进行的临床前和临床研究中使用的材料的研究组织和制造组织签订的合同所提供的服务，估算合同研究和制造费用。今后收到的用于研究和发展活动的货物或服务的预付款不予退还，并将其资本化。资本化金额在相关货物交付或提供服务时计入费用。
在应计服务费时，本公司估计将提供服务的时间段和每段时间需要花费的努力程度。这些估计是基于与第三方服务提供商的沟通以及该公司使用每个资产负债表日期可获得的信息对应计费用的估计。如果实际执行服务的时间或努力程度与估计不同，本公司将相应调整应计项目。
基于股票的薪酬费用
本公司适用FASB ASC主题718的公允价值确认条款，薪酬--股票薪酬(“ASC 718”)，以说明基于股票的薪酬。与授予股票期权有关的补偿成本以授予日授予的估计公允价值为基础。
ASC 718要求所有基于股票的支付，包括股票期权和限制性股票的授予，都必须根据授予日期的公允价值在综合经营报表和全面收益(亏损)中予以确认。股票期权、限制性股票奖励和限制性股票单位的补偿费用按授予日相关服务期(通常为归属期限)的公允价值以直线基础确认。基于业绩的限制性股票单位的补偿费用被确认为在奖励的服务期内可能归属的奖励。管理层每季度估计在最终达到业绩标准之前可能授予的基于业绩的限制性股票单位的数量。
该公司使用Black-Scholes期权定价模型估算其股票期权的公允价值，该模型需要输入主观假设，包括：(I)预期股价波动率；(Ii)预期授予期限；(Iii)无风险利率；以及(Iv)预期股息。在2021年，一旦公司拥有足够的历史波动率数据，公司就不再使用具有代表性的同行组，而是开始在估计预期波动率时只使用自己的历史波动率数据。
本公司使用“简化”方法估计其股票期权的预期期限，即预期期限等于期权的既得期限和原始合同条款的算术平均值。无风险利率基于到期日与相关奖励的预期期限相称的美国国债。该公司从未支付过股息，也不希望在可预见的未来支付股息。本公司对发生的没收行为进行核算。在财务报表中确认的基于股票的补偿费用是基于预计服务条件将得到满足的奖励。
所得税
截至2023年12月31日、2023年12月31日、2022年12月31日和2021年12月31日的年度，所得税按照FASB ASC主题740记录，所得税(“ASC 740”)，其中使用资产和负债法计提递延税项。在此方法下，我们就财务报表账面金额与资产及负债的计税基准之间的暂时性差异所产生的预期未来税务后果记录递延税项资产及负债，采用预期于差异逆转时生效的已制定税率。如有需要将递延税项净资产减至最有可能变现的数额，则会提供估值免税额。根据现有证据，我们目前无法支持我们的递延税项资产更有可能在未来得到利用的确定。因此，我们记录了截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日的全额估值津贴。我们打算维持估值津贴，直到有足够证据支持其逆转。
根据ASC 740的规定，本公司对不确定的税务头寸进行会计处理。当存在不确定的税收头寸时，本公司确认税收头寸的税收优惠，以使其更有可能实现。关于税收优惠是否更有可能实现的决定，是基于税收状况的技术优点以及对现有事实和情况的考虑。截至2023年12月31日、2023年12月31日及2022年12月31日，本公司并无任何重大不确定税务头寸。
本公司可能会确认与所得税支出中不确定税位相关的利息和罚金。截至2023年、2023年和2022年12月31日，公司拥有不是与不确定的税务状况有关的应计利息或罚款以及不是金额已在公司的综合经营报表和全面收益(亏损)中确认。
综合收益(亏损)
综合收益(亏损)被定义为一段时期内来自非所有者来源的交易导致的权益变化。可供出售证券的未实现收益或亏损是其他综合收益或亏损的组成部分，并在扣除税项后列报。我们记录了从其他全面损益到利息和其他收入的重新分类，净额计入综合经营报表和与出售可供出售证券的已实现收益相关的全面收益(亏损)。
该公司每季度审查其证券，以确定是否发生了非临时性减值。本公司确定，在截至2023年12月31日、2022年和2021年12月31日的年度内，除临时性减值外，没有其他减值。
近期会计公告
2023年12月，FASB发布了ASU 2023-09“所得税(主题740)：所得税披露的改进”.本指南旨在提高所得税披露的透明度和实用性，并提供全面的所得税信息，特别是与美国和外国司法管辖区的税率调节和所得税支付有关的信息。该新准则将于二零二四年十二月十五日之后开始的财政年度生效，并可选择追溯应用。也允许提前收养。目前，该公司正在评估这一指导对其合并财务报表披露的潜在影响。
于2023年11月，FASB发布会计准则更新（“ASU”）第2023-07号： 对可报告分部披露的改进.此新准则要求公共实体每年及于中期期间披露重大分部开支及额外分部项目，并提供现时每年所要求的所有呈报分部损益资料及资产。该准则亦要求披露首席营运决策者的职衔及职位。该准则并无改变公共实体识别其经营分部、将其汇总或应用量化门槛以厘定其可呈报分部的方式。新准则适用于2023年12月15日之后开始的财政年度及2024年12月15日之后开始的中期期间，并允许提前采纳。本公司已确定其作为单一分部运营，因此，我们预计该ASU将对我们披露的信息产生最低程度的影响，并且不会影响我们的合并资产负债表、合并经营和全面收益（亏损）报表、合并股东权益报表或合并现金流量表。
没有最近采用的会计公告对公司的合并财务报表产生重大影响，也没有其他最近发布的会计公告预计将对公司的合并财务报表产生重大影响。
3. 收入确认
该公司开始在美国各地进行VYJUVEK的商业营销和销售，并于2023年开始确认收入。截至2023年、2022年、2021年12月31日止年度，本公司确认净产品收入为 50.7300万，零，以及零，分别。应收账款，净余额为 42.01000万美元和零分别截至2023年、2023年和2022年12月31日。
下表概述截至2023年12月31日止年度的津贴及折扣变动（以千元计）：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 返点 | | 立即支付 | | 其他应计费用 | | 总计 | |
截至2022年12月31日的余额 | $ | — | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | — | | |
规定 | 5,990 | | | 1,164 | | | 323 | | | 7,477 | | |
付款/贷方 | (13) | | | (306) | | | (44) | | | (363) | | |
余额，截至2023年12月31日 | $ | 5,977 | | | $ | 858 | | | $ | 279 | | | $ | 7,114 | | |
4. 普通股股东每股净收益(亏损)
普通股股东应占每股基本净收入(亏损)的计算方法为：普通股股东应占净收益(亏损)除以当期已发行加权平均股份，不考虑普通股等价物。普通股股东应占每股摊薄净收益(亏损)的计算方法是将净收益(亏损)除以当期已发行普通股和普通股等价物的加权平均数。普通股等价物包括行使股票期权和授予限制性股票奖励时可发行的普通股、限制性股票单位和基于业绩的限制性股票单位。
有几个896,745, 3,582,181，以及2,043,179以股票期权形式发行的普通股等价物和零, 66,600，以及98,800分别截至2023年、2022年和2021年12月31日的未归属限制性股票奖励，这些奖励已被排除在普通股稀释净收益(亏损)的计算之外，因为它们的影响将是反稀释的。
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度， |
| (以千为单位，不包括每股和每股数据) | | 2023 | | 2022 | | 2021 | |
| | | | | |
| 分子： | | | | | | | |
| 净收益(亏损) | | $ | 10,932 | | | $ | (139,975) | | | $ | (69,570) | | |
| 分母： | | | | | | | |
加权平均基本普通股 | | 27,154,190 | | | 25,491,721 | | | 22,196,846 | | |
股票期权和非既得性限制性股票的稀释效应 | | 597,619 | | | — | | | — | | |
*加权平均稀释普通股 | | 27,751,809 | | | 25,491,721 | | | 22,196,846 | | |
| | | | | | | |
每股普通股净收益(亏损)-基本 | | $ | 0.40 | | | $ | (5.49) | | | $ | (3.13) | | |
每股普通股净收益(亏损)-摊薄 | | $ | 0.39 | | | $ | (5.49) | | | $ | (3.13) | | |
5. 公允价值工具
下表显示了公司截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日按重要投资类别划分的现金、现金等价物和可供出售证券(单位：千)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 2023年12月31日 |
| | 摊销成本 | | 毛收入
未实现
收益 | | 毛收入
未实现
损失 | | 总交易会
价值 | | 现金和现金
等价物 | | 短期 适销对路 证券(1) | | 长期的 适销对路 证券(2) |
| 1级： | | | | | | | | | | | | | |
| 现金和现金等价物 | $ | 358,328 | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | 358,328 | | | $ | 358,328 | | | $ | — | | | $ | — | |
| 小计 | 358,328 | | | — | | | — | | | 358,328 | | | 358,328 | | | — | | | — | |
| 第2级： | | | | | | | | | | | | | |
| 商业票据 | 17,124 | | | 5 | | | (1) | | | 17,128 | | | — | | | 17,128 | | | — | |
| 公司债券 | 111,824 | | | 407 | | | (27) | | | 112,204 | | | — | | | 70,996 | | | 41,208 | |
美国政府机构证券和国债 | 106,079 | | | 423 | | | (30) | | | 106,472 | | | — | | | 85,726 | | | 20,746 | |
| 小计 | 235,027 | | | 835 | | | (58) | | | 235,804 | | | — | | | 173,850 | | | 61,954 | |
| 总计 | $ | 593,355 | | | $ | 835 | | | $ | (58) | | | $ | 594,132 | | | $ | 358,328 | | | $ | 173,850 | | | $ | 61,954 | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 2022年12月31日 |
| | 摊销成本 | | 毛收入
未实现
收益 | | 毛收入
未实现
损失 | | 总交易会
价值 | | 现金和现金
等价物 | | 短期 适销对路 证券(1) | | 长期的 适销对路 证券(2) |
| 1级： | | | | | | | | | | | | | |
| 现金和现金等价物 | $ | 161,900 | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | 161,900 | | | $ | 161,900 | | | $ | — | | | $ | — | |
| 小计 | 161,900 | | | — | | | — | | | 161,900 | | | 161,900 | | | — | | | — | |
| 第2级： | | | | | | | | | | | | | |
| 商业票据 | 63,624 | | | 5 | | | (23) | | | 63,606 | | | — | | | 63,606 | | | — | |
| 公司债券 | 82,241 | | | 13 | | | (419) | | | 81,835 | | | — | | | 77,214 | | | 4,621 | |
美国政府机构证券和国债 | 76,683 | | | 161 | | | (393) | | | 76,451 | | | — | | | 76,451 | | | — | |
| 小计 | 222,548 | | | 179 | | | (835) | | | 221,892 | | | — | | | 217,271 | | | 4,621 | |
| 总计 | $ | 384,448 | | | $ | 179 | | | $ | (835) | | | $ | 383,792 | | | $ | 161,900 | | | $ | 217,271 | | | $ | 4,621 | |
(1)公司的短期有价证券将于年到期一年或者更少。
(2)公司的长期有价证券在一年和两年.
有关公司公允价值计量的进一步讨论，请参阅这些合并财务报表的附注2。
6. 资产负债表组成部分
库存
截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日的库存分别包括以下内容(以千为单位)：
| | | | | | | | | | | |
| | 十二月三十一日，
2023 | | 十二月三十一日，
2022 |
原料 | $ | 3,154 | | | $ | — | |
在制品 | 3,204 | | | — | |
成品 | 627 | | | — | |
库存 | $ | 6,985 | | | $ | — | |
财产和设备，净额
截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日，财产和设备净额分别包括以下内容(以千计)：
| | | | | | | | | | | |
| | 十二月三十一日，
2023 | | 十二月三十一日，
2022 |
建筑和建筑改进 | $ | 111,180 | | | $ | — | |
| 租赁权改进 | 25,068 | | | 24,217 | |
制造设备 | 24,905 | | | 9,783 | |
| 在建工程 | 7,291 | | | 131,331 | |
实验室设备 | 2,339 | | | 2,089 | |
| 家具和固定装置 | 1,632 | | | 957 | |
| 计算机设备和软件 | 1,614 | | | 100 | |
| 总资产和设备 | 174,029 | | | 168,477 | |
累计折旧 | (12,827) | | | (6,793) | |
| 财产和设备，净额 | $ | 161,202 | | | $ | 161,684 | |
折旧费用为$5.0百万，$2.6百万美元和美元1.8截至2023年12月31日、2022年12月31日和2021年12月31日的年度分别为100万。
2023年3月27日，公司获得了其第二个商业规模的CGMP设施ASTRA的永久占用许可证，允许公司开始使用大楼的某些部分。因此，由于整个2023年都在进行资产鉴定，与ASTRA有关的大多数资产从在建工程改为租赁改善、制造设备、建筑物和建筑物改进、家具和固定装置或计算机设备和软件，因为确定资产已准备就绪，可供预期使用。由于某些设备尚不合格，公司将继续持有在建工程内的剩余资产，直到完成资格鉴定并准备好投入预期用途为止。
应计费用和其他流动负债
截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日，应计费用和其他流动负债分别包括以下内容(以千计)：
| | | | | | | | | | | |
| | 十二月三十一日，
2023 | | 十二月三十一日，
2022 |
| 应计薪资和福利 | $ | 8,778 | | | $ | 6,781 | |
应计回扣 | 5,977 | | | — | |
| 应计在建在建工程 | 5,182 | | | 11,452 | |
| 应计税 | 2,283 | | | 43 | |
| 其他流动负债 | 2,210 | | | 267 | |
| 应计专业费用 | 1,810 | | | 3,397 | |
| 应计临床前费用和临床费用 | 1,248 | | | 1,365 | |
| | | |
| | | |
| 总计 | $ | 27,488 | | | $ | 23,305 | |
7. 承付款和或有事项
与合同制造组织和合同研究组织签订的协议
公司在正常业务过程中与合同研究机构(“CRO”)、合同制造机构(“CMO”)和其他第三方就临床前研究、临床试验以及测试和制造服务订立各种协议。与CMOS的协议主要涉及制造我们的细胞库和病毒库，以及制造我们的无菌凝胶，该凝胶与内部生产的载体混合，作为VYJUVEK最终药物产品的一部分。与第三方的协议还可能包括研究和开发咨询活动、临床试验协议、存储、包装、标签和/或测试我们的商业前和临床阶段产品。根据其中某些合同，该公司有义务支付里程碑式的付款。在任何协议有效期内，公司还可能负责支付项目管理服务的月度服务费。根据这些协议，截至2023年12月31日的估计剩余承诺额约为#美元。1.7百万美元。根据这些协议，公司已产生研究和开发费用#美元5.2百万，$6.0百万美元和美元5.0截至2023年12月31日、2022年12月31日和2021年12月31日的年度分别为100万。
Astra合同义务
该公司已经与各种第三方签订了合同，以完成我们的第二个CGMP设施ASTRA并使其合格。截至2023年12月31日的估计剩余承诺额为$8.2 主要与截至2023年12月31日已完成并投入使用的设施的建筑装修和某些资格认证活动有关。
法律诉讼
于二零二零年五月，PeriphaGen，Inc.向美国宾夕法尼亚州西区地方法院提出针对本公司的投诉。（“PeriphaGen”）指控其违反合同和盗用商业机密。于二零二二年四月二十七日，本公司与PeriphaGen订立最终和解协议，而本公司向PeriphaGen支付预付款$25.0 于2022年4月28日，本集团就以下事项向PeriphaGen授出100万美元：（i）解除与PeriphaGen的商业秘密诉讼中的所有申索;（ii）收购若干PeriphaGen资产;及（iii）PeriphaGen就皮肤病学应用授出许可证。根据和解协议，于2023年6月15日，本公司向PeriphaGen额外支付$12.5 在FDA批准VYJUVEK后，和解协议要求公司支付 三额外的$12.5 百万美元或有里程碑付款100.0 累计销售总额，美元200.0 累计销售总额为100万美元，300.0 亿元的累计销售额。根据和解协议的定义，累计销售额应包括本公司及其附属公司和被许可人销售本公司产品的所有收入，如本公司在其年度10-K表格中所报告的那样。如果所有的里程碑都实现了，解决争议、收购某些资产和授予PeriphaGen许可证的总代价将为美元。75.01000万美元，其中37.5 百万已支付。
本公司录得结算款项$12.51000万，$25.01000万美元，以及零截至2023年、2022年及2021年12月31日止年度，分别于综合经营及全面收益（亏损）表的诉讼和解开支项下列账。由于截至2023年12月31日实现这些里程碑的不确定性，额外的或有里程碑付款被认为是不可能的，因此没有记录额外的应计费用。
该公司已收到零, $1.11000万，$1.6 截至2023年、2022年和2021年12月31日止财政年度的保险收益分别为100万美元。该等偿付已记录为抵销我们的法律费用，该等法律费用计入综合经营及全面收益（亏损）表的销售、一般及行政开支以及综合现金流量表的经营活动内。
8. 租契
租赁协议
于二零一六年五月，本公司就位于宾夕法尼亚州匹兹堡的实验室及办公室空间签订经营租约，租约于二零一六年六月开始，并计划于二零一七年十月届满（“二零一六年租约”）。2016年租约已多次修订，以增加租赁面积，目前约有 54,000平方英尺，包括符合GMP的商业规模生产设施（“ANCORIS”）。由于租赁修订，二零一六年租赁到期日已延长至二零三一年十月。于二零二二年九月，本公司修订二零一六年租赁（“短期修订”），以就额外办公空间增加一项为期12个月的租赁，自二零二二年十月开始，其后于二零二三年九月再次修订租赁，自二零二三年十月开始，并将租赁延长至二零二四年九月。短期修订增加了租赁面积约 7,000平方英尺到2024年9月。由于这些修订的短期性质和本公司的租赁会计政策，本公司没有记录使用权资产或相应的租赁负债。
于二零一九年十二月，本公司与Northfield I，LLC（“业主”、“Northfield”或“出租人”）就位于宾夕法尼亚州匹兹堡地区的第二家商业基因治疗设施（“ASTRA”）订立租赁协议（“ASTRA租赁”），初步租赁期于二零三五年十月届满。ASTRA租约包含一项选择权（“购买选择权”），可购买该建筑物、相关装修，并相应转让业主在其现有土地租约（“土地租约”）下的权利。
2020年10月，该公司收到通知，该建筑物的初步交付条件已经满足，包括建筑物外壳、内部楼板和外门的完工，该公司向业主发出了以约$购买ASTRA的意向通知。9.4 本集团将于二零一一年十二月三十一日（星期一）起计五个月内，以港币100万元（相当于港币100万元）之价格出售本集团之物业，惟须待订约方订立商业上合理之买卖协议。由于本公司能够行使其购买ASTRA的选择权，本公司获得了对ASTRA在建工程的控制权。该公司记录了$10.0 与业主产生的成本有关的百万CIP资产和相应的建造租赁负债，由先前的现金捐款$2.41000万美元。
于二零二一年一月，本公司与Northfield就ASTRA订立买卖协议（“买卖协议”），有关本公司于二零二零年十月行使的购买选择权，购买价为$9.4 万本公司持有约$1.5 根据现有的租赁协议，该公司向Northfield支付了100万美元的押金，并在交易结束时将这笔押金用作购买价格的贷方。于2021年2月，Northfield交付了大致完成的空间，并提供该空间供本公司使用，从而触发租赁开始。因此，该公司得出结论，这项交易不符合售后回租会计，因为它不符合销售的定义。由于控制权并未于租赁开始时转移至出租人，故该交易继续入账列作在建工程及融资责任。于2021年3月，收购已结束，本公司认为，由于楼宇内部尚未可作拟定用途，故将在建工程重新分类至楼宇及租赁物业装修并不恰当。从施工完成到购买结束，本公司确认了利息支出，以将财务义务增加到相当于购买结束时支付的现金对价的余额。该建筑物已于二零二三年十二月三十一日投入使用。有关与ASTRA相关的预期建筑成本的更多信息，请参阅上文“ASTRA合同义务”。
作为交易的一部分，由于获得了对ASTRA的控制权，该公司还成为了地面租赁的会计所有者。当PSA最终确定时，公司根据购买选择权转让了出租人的地面租赁，其中租赁付款基于每年支付的$82 千人，并受到累计 10%递增条款， 5直到2071年。
于2021年12月，本公司订立一项3马萨诸塞州波士顿办事处的一年租赁协议，自2022年1月开始，至2025年1月到期。
于二零二二年五月，本公司订立一项 16瑞士楚格办公室的一个月租赁协议，自2022年9月开始，至2023年12月结束。于二零二三年九月，本公司订立一项 12一个月的租赁，从2024年1月开始，到2024年12月到期。由于协议的短期性质和公司的租赁会计政策，公司没有记录使用权资产或相应的租赁负债。
截至2023年12月31日，本公司经营租赁项下的未来最低承诺如下（以千计）：
| | | | | |
| | 经营性租赁 |
| 2024 | $ | 1,539 | |
| 2025 | 1,277 | |
| 2026 | 1,277 | |
| 2027 | 1,300 | |
| 2028 | 1,325 | |
| 此后 | 9,438 | |
| 未来最低经营租赁付款 | $ | 16,156 | |
| 减去：利息 | (8,062) | |
| 租赁负债现值 | $ | 8,094 | |
与租赁有关的补充资产负债表信息如下：
| | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日，
2023 | | 十二月三十一日，
2022 |
| 经营租赁： | | | |
| 使用权资产 | $ | 7,027 | | | $ | 8,042 | |
| 租赁负债的当期部分 | 1,474 | | | 1,561 | |
| 租赁责任 | 6,620 | | | 7,372 | |
| 租赁总负债 | $ | 8,094 | | | $ | 8,933 | |
| 加权平均剩余租赁期限，以年为单位 | 12.3 | | 12.5 |
| 加权平均贴现率 | 9.5 | % | | 9.4 | % |
本公司租赁费用的构成如下：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度， | |
| 2023 | | 2022 | | 2021 | |
| 租赁费： | | | | | | |
| 经营租赁费用 | $ | 1,596 | | | $ | 1,532 | | | $ | 1,275 | | |
| 可变租赁费用 | 203 | | | 226 | | | 160 | | |
| 租赁总费用 | $ | 1,799 | | | $ | 1,758 | | | $ | 1,435 | | |
9. 大写
公开发售普通股
2021年12月，本公司完成了承销公开发行2,866,667普通股的股份，包括200,000承销商根据其购买额外股份的选择权购买的股份，以$75.00每股。该公司从此次发行中获得的净收益为$201.9扣除承保折扣和佣金约5,000,000美元12.92,000,000美元，以及公司应支付的其他发售费用$227几千美元。
2021年2月，公司完成了承销的公开发行2,211,538普通股的股份，包括288,461承销商根据其购买额外股份的选择权购买的股份，以$65.00每股。该公司从此次发行中获得的净收益为$134.9扣除承保折扣和佣金约5,000,000美元8.62,000,000美元，以及公司应支付的其他发售费用$198几千美元。
自动柜员机计划
于2020年12月31日，本公司与Cowen and Company，LLC(“Cowen”)就市场股权发售计划(“2020 ATM计划”)订立销售协议，根据该计划，本公司不时透过Cowen代理及/或委托人发行及出售其普通股股份，面值为$。0.0001每股，总发行价最高可达$150.02000万股(“配售股份”)。配售股份的发行及出售乃根据本公司于2020年5月4日提交美国证券交易委员会(“美国证券交易委员会”)的有效S-3表格“搁置登记书”(“2020年搁置登记书”)而作出。截至2022年12月31日止年度，本公司发行及出售434,782以加权平均价配售股份$69.00每股收益净额为$29.1在扣除大约美元的销售佣金后，900几千美元。
在截至2021年12月31日的年度内，262,500普通股是根据自动柜员机计划发行的，加权平均价为#美元。66.50每股收益净额为$16.9扣除承保折扣和佣金约5,000,000美元524万人，
公司的2020年货架登记声明于2023年5月4日到期，公司实施了一项新的市场股权发行计划，其条款与2020年自动取款机计划(“新自动取款机计划”)基本相同。因此，2023年5月8日，本公司与考恩公司签订了一项新的销售协议，发行和出售本公司普通股股票，总发行价最高可达$150.02,000,000股(“新配售股份”)，根据该等股份，考恩将担任本公司的代理人及/或委托人。新配售股份将根据本公司于2023年4月6日提交给美国证券交易委员会的S-3表格的有效搁置登记书以及a
2023年5月8日提交给美国证券交易委员会的有关新配售股份的招股说明书补充资料。在截至2023年12月31日的年度内，不是普通股是根据新的自动柜员机计划发行的，产生了$150.0根据新的自动取款机计划，可供发行的资金为100万美元。
2023年定向增发
2023年5月22日和2023年5月23日，公司出售1,720,100和9,629分别以私募方式向某些机构投资者配售普通股，价格为$92.50每股净收益合计为$160.01000万美元。此外，本公司与投资者订立注册权协议(“注册权协议”)，要求本公司于60登记私募发行的普通股股份转售的登记权协议之日起数日。2023年7月18日，公司向美国证券交易委员会备案了S-3ASR表格转售登记书，备案后即可生效。
10. 基于股票的薪酬
2017年，公司通过了2017年首次公开发行股票计划(“计划”)，该计划管理向员工、某些非员工顾问和董事发放股权奖励。最初，公司保留了900根据该计划发行千股，初始升华为激励股票期权900万股。在年度基础上，根据该计划可供发行的股票数量增加了相当于四截至上一历年最后一天的流通股总数的百分比。激励性股票期权的升华不受增持的影响。该公司历来向员工授予股票期权和限制性股票奖励。2023年2月，公司开始向部分员工发放限制性股票单位和绩效限制性股票单位。
股票期权
授予员工和非员工的期权按比例授予四年制授予公司董事的期间和股票期权可按比例归属于一-年份至三-年周期。股票期权的寿命是十年.
该公司授予435,280和2,130,500在截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日的年度内，分别向员工、非员工和董事授予股票期权。
下表汇总了公司的股票期权活动：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 库存
选项
杰出的 | | 加权的-
平均值
锻炼
价格 | | 加权的-
平均值
剩余
合同
寿命(年) | | 集料 固有的 价值 (单位：千人)。(1) | |
| 2022年1月1日的余额 | 2,043,179 | | | $ | 57.00 | | | 9.0 | | $ | 31,331 | | |
| 授与 | 2,130,500 | | | 64.14 | | | | | | |
| 已锻炼 | (138,855) | | | 50.47 | | | | | | |
| 取消或没收 | (438,892) | | | 59.22 | | | | | | |
| 过期 | (13,751) | | | 78.80 | | | | | | |
| 2022年12月31日的余额 | 3,582,181 | | | $ | 61.50 | | | 8.7 | | $ | 64,880 | | |
| 授与 | 435,280 | | | 92.14 | | | | | | |
| 已锻炼 | (752,752) | | | 58.15 | | | | | | |
| 取消或没收 | (658,117) | | | 64.29 | | | | | | |
| 过期 | — | | | — | | | | | | |
| 2023年12月31日的余额 | 2,606,592 | | | $ | 66.39 | | | 7.9 | | $ | 150,405 | | |
| 可于2023年12月31日行使 | 778,411 | | | $ | 57.20 | | | 6.9 | | $ | 52,048 | | |
(1)总内在价值代表我们普通股在2023年12月31日的收盘价与未偿还现金期权的行权价格之间的差额。
在截至2023年12月31日及2022年12月31日止年度内，行使的股票期权的总内在价值(公平市价超出行权价的数额)为#美元。43.81000万美元和300万美元2.9分别为2.5亿美元和2.5亿美元。
截至2023年12月31日及2022年12月31日止年度，授予雇员、非雇员及董事之购股权之加权平均授出日每股公允价值为$63.38及$44.50，分别为。
有一块钱68.5未确认的基于股票的薪酬支出，与员工、非员工和董事的期权有关，预计将在加权平均期间确认。2.4截至2023年12月31日。
本公司已在截至2023年12月31日、2023年、2022年和2021年12月31日的年度综合财务报表和综合收益(亏损)中记录了与发行股票期权奖励有关的基于股票的薪酬支出总额，具体如下(单位：千)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度， |
| | 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 研发 | $ | 8,942 | | | $ | 7,897 | | | $ | 3,434 | |
销售、一般和行政 | 24,988 | | | 23,551 | | | 10,235 | |
| 基于股票的薪酬总额 | $ | 33,930 | | | $ | 31,448 | | | $ | 13,669 | |
授予期权的公允价值是在授予之日使用Black-Scholes估值模型估计的，其中包括截至2023年12月31日、2022年和2021年12月31日的年度的加权平均假设：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度， |
| | 2023 | | 2022 | | 2021 | |
| 预期股价波动 | 73 | % | | 78 | % | | 72 | % | |
| 预计获奖期限(年) | 6.0 | | 6.2 | | 6.2 | |
| 无风险利率 | 3.96 | % | | 2.42 | % | | 1.10 | % | |
| 加权平均行权价 | $ | 92.14 | | | $ | 64.14 | | | $ | 66.88 | | |
| 罚没率 | — | % | | — | % | | — | % | |
| 股息率 | — | % | | — | % | | — | % | |
限制性股票奖
授予员工的限制性股票奖励(RSA)四年制句号。该公司授予不是分别于截至2023年12月31日、2023年12月31日及2022年12月31日止各年度向本公司员工发出RSA。
下表汇总了公司的RSA活动：
| | | | | | | | | | | |
| 股份数量 | | 加权平均
授予日期
公允价值 |
| 截至2021年12月31日的未归属RSA | 98,800 | | | $ | 78.89 | |
| 授与 | — | | | $ | — | |
| 既得 | (14,321) | | | $ | 78.89 | |
| 移交或没收 | (17,879) | | | $ | 78.89 | |
截至2022年12月31日的未归属RSA | 66,600 | | | $ | 78.89 | |
| 授与 | — | | | $ | — | |
| 既得 | (12,649) | | | $ | 78.89 | |
| 移交或没收 | (9,551) | | | $ | 78.89 | |
截至2023年12月31日的未归属RSA | 44,400 | | | $ | 78.89 | |
有一块钱2.0未确认的基于股票的薪酬支出与员工薪酬相关，预计将在加权平均期间确认。1.2截至2023年12月31日。
本公司在截至2023年12月31日、2023年、2022年和2021年12月31日的年度综合财务报表和综合收益(亏损)中记录了与RSA有关的以下基于股票的薪酬支出(单位：千)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， |
| 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 销售、一般和行政 | $ | 1,747 | | | $ | 1,782 | | | $ | 1,650 | |
| 基于股票的薪酬总额 | $ | 1,747 | | | $ | 1,782 | | | $ | 1,650 | |
限售股单位
授予员工的限制性股票单位(“RSU”)在四年制句号。该公司授予186,900和零分别于截至2023年、2023年及2022年12月31日止年度内，向本公司员工支付回购单位。
| | | | | | | | | | | |
| 股份数量 | | 加权平均
授予日期
公允价值 |
截至2022年12月31日的未归属RSU | — | | | |
| 授与 | 186,900 | | | $ | 81.91 | |
| 既得 | — | | | |
| 移交或没收 | (26,000) | | | $ | 81.91 | |
截至2023年12月31日的未归属RSU | 160,900 | | | $ | 81.91 | |
有一块钱10.4未确认的基于股票的薪酬支出，与员工的RRSU奖励有关，预计将在加权平均期间确认。3.2截至2023年12月31日。
公司在截至2023年12月31日、2023年、2022年和2021年12月31日的年度综合财务报表和综合收益(亏损)中记录了与RSU相关的基于股票的补偿费用，具体如下(单位：千)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， | | | | |
| 2023 | | 2022 | | 2021 | | | | | |
研发 | $ | 1,112 | | | $ | — | | | $ | — | | | | | | |
| 销售、一般和行政 | 1,427 | | | — | | | — | | | | | | |
| 基于股票的薪酬总额 | $ | 2,539 | | | $ | — | | | $ | — | | | | | | |
基于业绩的限制性股票单位
授予员工按比例授予的基于业绩的限制性股票单位(PSU)两年基于截至归属日期的持续服务以及达到本公司董事会薪酬委员会确定的特定监管和商业业绩标准。绩效标准将在颁发PSU奖的当年年底前完成。每个PSU代表在归属时获得一股公司普通股的权利。本公司根据PSU奖励的公允价值确认基于股票的薪酬支出，该公平价值与服务期内可能归属的奖励部分有关。管理层每季度估计可能授予的PSU数量，直到最终达到绩效标准时为止。截至2023年12月31日，公司认定100授予的PSU的%将有资格授予。
该公司授予60,000和零于截至2023年、2023年及2022年12月31日止年度内，向本公司员工发出PSU。
| | | | | | | | | | | |
| 股份数量 | | 加权平均
授予日期
公允价值 |
截至2022年12月31日的未归属PSU | — | | | |
| 授与 | 60,000 | | | $ | 81.91 | |
| 既得 | — | | | |
| 移交或没收 | (10,000) | | | $ | 81.91 | |
截至2023年12月31日的未归属PSU | 50,000 | | | $ | 81.91 | |
有一块钱2.4预计将在加权平均期间内确认的未确认的基于股票的薪酬支出中，有1.5亿与员工的PPSU奖励有关。1.2截至2023年12月31日。
公司在截至2023年12月31日、2023年、2022年和2021年12月31日的年度综合财务报表和综合收益(亏损)中记录了与PSU相关的基于股票的薪酬支出，具体如下(单位：千)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， |
| 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 销售、一般和行政 | $ | 1,717 | | | $ | — | | | $ | — | |
| 基于股票的薪酬总额 | $ | 1,717 | | | $ | — | | | $ | — | |
根据该计划，剩余可供授予的股份为1,509,438，并将激励性股票期权的上限定为22,786，2023年12月31日。
在FDA于2023年5月19日批准VYJUVEK后，公司开始资本化与VYJUVEK制造工作相关的人工成本分配相关的基于股票的薪酬。截至2023年、2023年、2022年及2021年12月31日止年度，公司资本为1.1300万，零，以及零分别在库存中。
从历史上看，该公司还将与我们制造设施建设工作相关的基于股票的薪酬部分资本化。截至2023年、2023年、2022年及2021年12月31日止年度，公司资本为162千美元，5511000美元，和1美元284财产和设备的基于股票的薪酬分别为1000美元.
11. 所得税
我们按司法管辖区划分的所得税前收入(亏损)包括：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， |
| 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 美国 | $ | 7,795 | | | $ | (135,691) | | | $ | (69,570) | |
| 外国 | 5,102 | | | (4,284) | | | — | |
| 所得税前收入(亏损) | $ | 12,897 | | | $ | (139,975) | | | $ | (69,570) | |
所得税拨备(福利)包括以下内容：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， |
| 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 联邦制 | $ | 125 | | | $ | — | | | $ | — | |
| 状态 | 1,702 | | | $ | — | | | $ | — | |
| 外国 | 138 | | | $ | — | | | $ | — | |
总税额拨备 | $ | 1,965 | | | $ | — | | | $ | — | |
我们截至2023年12月31日、2022年和2021年的财务报表中反映的按法定联邦和州所得税税率计算的本年度所得税支出(福利)与所得税支出的对账如下(以千为单位)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度， |
| | 2023 | | 2022 | | 2021 | |
按法定税率计算的联邦所得税支出(福利) | $ | 2,708 | | | $ | (29,395) | | | $ | (14,578) | | |
| 更改估值免税额 | (5,457) | | | 39,781 | | | 20,689 | | |
扣除联邦福利后的州所得税支出(福利) | 7,546 | | | (10,438) | | | (5,436) | | |
| 学分 | (4,458) | | | (3,167) | | | (1,259) | | |
股票薪酬 | (1,715) | | | 2,152 | | | 724 | | |
第162(M)条限制 | 2,674 | | | 620 | | | — | | |
GILTI | 623 | | | — | | | — | | |
| 其他不可扣除的费用 | 136 | | | 30 | | | (49) | | |
| 其他 | (92) | | | 417 | | | (91) | | |
税费总额 | $ | 1,965 | | | $ | — | | | $ | — | | |
本公司截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日的递延税项资产和负债的重要组成部分如下(以千计)：
| | | | | | | | | | | | | | |
| | 十二月三十一日， | | 十二月三十一日， | |
| | 2023 | | 2022 | |
| 递延税项资产： | | | | |
| 净营业亏损结转 | $ | 39,973 | | | $ | 52,569 | | |
| 股票薪酬 | 7,417 | | | 7,445 | | |
| | | | |
| 租赁责任 | 2,056 | | | 2,572 | | |
| | | | |
| 应计费用 | 2,091 | | | 2,206 | | |
第174节研发资本化 | 20,006 | | | 5,782 | | |
无形资产 | 9,755 | | | 8,342 | | |
| 学分 | 10,299 | | | 6,708 | | |
| 有价证券未实现亏损 | — | | | 192 | | |
| 递延税项资产总额 | 91,597 | | | 85,816 | | |
| 估值免税额 | (76,995) | | | (82,513) | | |
| 递延税项资产 | $ | 14,602 | | | $ | 3,303 | | |
| 递延税项负债： | | | | |
| 折旧 | (11,537) | | | (137) | | |
| 使用权资产 | (1,778) | | | (2,312) | | |
| 预付费用 | (1,090) | | | (854) | | |
有价证券的未实现收益 | (197) | | | — | | |
| 递延税项负债总额 | $ | (14,602) | | | $ | (3,303) | | |
| 递延税项净资产 | $ | — | | | $ | — | | |
本公司已对影响其递延税项资产变现的正面和负面证据进行评估。根据该公司的经营亏损历史，该公司得出的结论是，其递延税项资产的收益不太可能实现。据此，本公司已为截至2023年12月31日、2023年12月31日及2022年12月31日的递延税项资产提供全额估值准备。
截至2023年12月31日、2023年12月和2022年12月，该公司的联邦研发信贷结转约为$4.8百万美元和美元2.0分别为100万美元。如果不使用，结转的联邦税收抵免将于2039年开始到期。截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日，该公司还拥有约美元的孤儿药品税收抵免结转。5.5百万美元和美元4.4分别为100万美元。如果不使用，结转的孤儿药品税收抵免将于2039年开始失效。
截至2023年12月31日，公司已充分利用其国家研发信贷结转，截至2022年12月31日，公司拥有457千项国家研发信用结转。
截至2023年12月31日，该公司累积的美国联邦NOL结转金额约为$138.2百万美元。联邦NOL结转无限期可用来抵消未来的所得税债务，没有到期日。
截至2023年12月31日，该公司累积的美国国家NOL结转金额约为$186.0百万美元。州NOL可用于抵消未来的州所得税债务，并将于2037年开始到期。
根据《国税法》的规定，国税局和国家税务机关将对NOL结转进行审查和可能的调整。如果大股东的所有权权益在一年内发生某些累积变化，NOL结转可能会受到年度限制三年制超过的期间50%，分别由《国内收入法》第382节和第383节以及类似的国家规定定义。这可能会限制每年可用于抵消未来应税收入或纳税义务的税收属性的数量。
我们的综合资产负债表中没有确认与这些NOL相关的递延税项资产，因为它们已被估值准备金完全抵消。如果我们之前或将来有一个或多个第382条“所有权变更”，包括与我们的首次公开募股或其他发行相关的变更，或者如果我们没有产生足够的应税收入，即使我们实现盈利，我们也可能无法利用我们的NOL的很大一部分。
该公司在美国联邦和州一级以及在其开展业务活动的外国司法管辖区提交所得税申报单。联邦和州所得税申报单须接受截至2022年12月31日的纳税年度的税务审查。在本公司具有税务属性结转的情况下，产生该属性的纳税年度仍可经国税局或国家税务机关审核后在未来一段时间内进行调整。此外，该公司在其有业务运营的外国司法管辖区接受税务机关的税务审查。目前，该公司没有接受美国国税局或任何州或外国税务机关的审查。
12. 优先审查代金券的销售收益
2023年8月，本公司签订了一项销售罕见儿科疾病凭证(“PRV”)的协议，该凭证是在FDA批准VYJUVEK时授予本公司的。这笔交易于2023年8月完成，不受任何佣金或成交成本的限制。所得款项为$100.0由于出售PRV时并无账面值，出售PRV所得百万元记为出售本公司综合经营报表上优先审阅凭单的收益，以及出售本公司综合现金流量表上优先审阅凭单所得款项。
13. 后续事件
该公司对资产负债表日之后、财务报表发布之前发生的事件或交易进行评估，以确定需要披露的事项。该公司的结论是，没有发生需要在合并财务报表中确认或披露的后续事件。
第九项会计和财务披露方面的变更和分歧。
没有。
第9A项。控制和程序。
信息披露控制和程序的评估
在我们首席执行官和首席会计官的监督下，我们评估了截至2023年12月31日我们的披露控制和程序(如交易所法案规则13a-15(E)和15d-15(E)所定义)的有效性。根据评估，我们的首席执行官和首席会计官得出结论，我们的披露控制和程序自2023年12月31日起有效，以确保我们根据交易法提交或提交的报告中要求我们披露的信息在美国证券交易委员会规则和表格指定的时间段内得到记录、处理、汇总和报告。这些信息会被收集起来，并酌情传达给我们的管理层，包括我们的首席执行官和首席会计官，以便及时讨论所需披露的问题。在设计和评估我们的披露控制和程序时，管理层认识到，任何披露控制和程序，无论设计和操作多么良好，都只能为实现预期的控制目标提供合理的保证。此外，披露控制和程序的设计必须反映这样一个事实，即存在资源限制，要求管理层在评估可能的控制和程序相对于其成本的益处时作出判断。
管理层关于财务报告内部控制的报告
我们的管理层负责建立和维护对财务报告的充分内部控制，这一术语在《交易法》规则13a-15(F)和15d-15(F)中定义。我们的管理层根据中建立的标准，对截至2023年12月31日的财务报告内部控制的有效性进行了评估。内部控制--综合框架特雷德韦委员会赞助组织委员会发布的(2013)。
根据评估结果，管理层得出结论，我们对财务报告的内部控制自2023年12月31日起有效。截至2023年12月31日，我们对财务报告的内部控制的有效性已由独立注册会计师事务所毕马威审计，其报告包含在本文中。
对控制和程序的固有限制
我们的管理层，包括首席执行官和首席会计官，并不期望我们的披露控制和程序以及我们的内部控制能够防止所有错误和所有欺诈。无论控制系统的设计和运作有多好，都只能提供合理的保证，确保控制系统的目标得以实现。控制系统的设计反映了资源的限制；控制的好处必须相对于其成本加以考虑。由于所有控制系统都有固有的局限性，任何控制评估都不能绝对保证已经或将要检测到公司内的所有控制问题和舞弊事件。由于这些固有限制是财务报告程序的已知特点，因此有可能在程序中设计保障措施，以减少--尽管不是消除--这些风险。这些固有的局限性包括这样的现实，即决策中的判断可能是错误的，故障发生是因为简单的错误或错误。可以通过某些人的个人行为、两个或更多人的串通或通过控制的管理凌驾来规避控制。任何控制系统的设计在一定程度上都是基于对未来事件可能性的某些假设。虽然我们的披露控制和程序旨在为实现其目标提供合理的保证，但不能保证任何设计在所有未来条件下都能成功实现其所述目标。随着时间的推移，由于条件的变化或对政策或程序的遵守程度的恶化，控制可能变得不充分。由于具有成本效益的控制系统的固有限制，由于错误或欺诈而导致的错误陈述可能会发生，并且不会被发现。
我们打算持续审查和评估我们的披露控制和程序的设计和有效性，并随着时间的推移改进我们的控制和程序，并纠正我们未来可能发现的任何缺陷。虽然我们的首席执行官和首席会计官已得出结论，截至2023年12月31日，我们的披露控制和程序的设计是有效的，如《交易法》规则13a-15(E)所定义的，但未来影响我们业务的事件可能会导致我们大幅修改我们的披露控制和程序。
财务报告内部控制的变化
在截至2023年12月31日的三个月内，根据交易所法案规则13a-15(D)和15d-15(D)所要求的评估，我们对财务报告的内部控制没有发生任何变化，这对我们的财务报告内部控制产生了重大影响，或有合理的可能性对我们的财务报告内部控制产生重大影响。
独立注册会计师事务所报告
致股东和董事会
克里斯特尔生物技术公司：
财务报告内部控制之我见
我们根据特雷德韦委员会赞助组织委员会发布的《内部控制-综合框架(2013)》中确立的标准，对克里斯特尔生物技术公司及其子公司(本公司)截至2023年12月31日的财务报告内部控制进行了审计。我们认为，根据特雷德韦委员会赞助组织委员会发布的《内部控制-综合框架(2013)》中确立的标准，截至2023年12月31日，公司在所有实质性方面都保持了对财务报告的有效内部控制。
我们还按照美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)的标准审计了本公司截至2023年12月31日、2022年12月31日和2022年12月31日的综合资产负债表、截至2023年12月31日的两年期间各年度的相关综合经营报表和全面收益(亏损)、股东权益和现金流量以及相关附注(统称为综合财务报表)，我们于2024年2月26日的报告对该等综合财务报表表达了无保留意见。
意见基础
本公司管理层负责维持有效的财务报告内部控制，并负责评估财务报告内部控制的有效性，包括在随附的《管理层财务报告内部控制报告》中。我们的责任是根据我们的审计，对公司财务报告的内部控制发表意见。我们是一家在PCAOB注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会和PCAOB的适用规则和法规，我们必须与公司保持独立。
我们是按照PCAOB的标准进行审计的。这些标准要求我们计划和执行审计，以获得合理的保证，以确定财务报告的有效内部控制是否在所有重要方面都得到了维护。我们对财务报告的内部控制的审计包括了解财务报告的内部控制，评估存在重大弱点的风险，以及根据评估的风险测试和评估内部控制的设计和运作有效性。我们的审计还包括执行我们认为在这种情况下必要的其他程序。我们相信，我们的审计为我们的观点提供了合理的基础。
财务报告内部控制的定义及局限性
公司对财务报告的内部控制是一个程序，旨在根据公认的会计原则，为财务报告的可靠性和为外部目的编制财务报表提供合理保证。公司对财务报告的内部控制包括下列政策和程序：(1)关于保存合理详细、准确和公平地反映公司资产的交易和处置的记录；(2)提供合理的保证，即交易被记录为必要的，以便按照公认的会计原则编制财务报表，公司的收入和支出仅根据公司管理层和董事的授权进行；(三)提供合理保证，防止或及时发现可能对财务报表产生重大影响的未经授权收购、使用或处置公司资产。
由于其固有的局限性，财务报告的内部控制可能无法防止或发现错误陈述。此外，对未来期间进行任何有效性评估的预测都有可能因条件的变化而出现控制不足的风险，或者政策或程序的遵守程度可能会恶化。
/s/毕马威律师事务所
匹兹堡，宾夕法尼亚州
2024年2月26日
项目9B。其他信息。
无
项目9C。披露妨碍检查的外国司法管辖区。
不适用。
第三部分
项目10.董事、行政人员和公司治理
本条款所要求的信息在此引用我们的2024年最终委托书，该委托书将在2024年4月30日之前提交。
第11项.行政人员薪酬
本条款所要求的信息在此引用我们的2024年最终委托书，该委托书将在2024年4月30日之前提交。
第12项：某些实益所有人的担保所有权和管理层及相关股东事项。
本条款所要求的信息在此引用我们的2024年最终委托书，该委托书将在2024年4月30日之前提交。
第十三条某些关系和相关交易，以及董事的独立性。
本条款所要求的信息在此引用我们的2024年最终委托书，该委托书将在2024年4月30日之前提交。
项目14.首席会计师费用和服务。
本条款所要求的信息在此引用我们的2024年最终委托书，该委托书将在2024年4月30日之前提交。
第四部分
项目15.证物和财务报表附表
(a)列出作为报告一部分提交的下列文件：
(1)财务报表
对项目15这一部分的答复载于上文项目8下。
(2)财务报表附表。
所有附表都被省略，因为它们不是必需的，或者因为上文第8项下的财务报表或附注中提供了所需的资料。
(3)展品。
与本报告一同提交或以引用方式并入本文的证物清单可在本报告的《证物索引》中找到。
展品索引
| | | | | | | | |
展品
数 | | 描述 |
| | | |
| 3.1 | | 第二次修订和重新修订的Krystore Biotech，Inc.公司注册证书(通过参考2017年9月25日提交给美国证券交易委员会的公司当前报告8-K表的附件3.1并入) |
| 3.2 | | 修订和重新修订Krystore Biotech，Inc.的章程(通过引用并入公司于2017年9月25日提交给美国证券交易委员会的当前8-K表格报告的附件3.2) |
| 4.1 | | 普通股股票格式(参照本公司注册说明书第2号修正案附件4.1)S-1(注册商标)表格第333-220085号)，于2017年9月14日提交给美国证券交易委员会) |
| 4.2 | | 契约形式(包括债务证券形式)(参照公司注册说明书S-3表格附件4.5注册成立。第333-227632号)，于2018年10月1日提交给美国证券交易委员会) |
4.3 | | 普通股说明(引用公司2023年2月27日提交给美国证券交易委员会的10-K表格年度报告附件4.3) |
| 10.1# | | Krystore Biotech，Inc.与其每一位董事和高管之间的赔偿协议格式(通过参考公司S-1表格注册说明书第2号修正案附件10.1并入。第333-220085号)，于2017年9月14日提交给美国证券交易委员会) |
| 10.2# | | Krystore Biotech，Inc.和Krish S.Krishnan之间签订并于2017年7月1日生效的高管聘用协议(通过引用公司以表格S-1(REG.第333-220085号)，于2017年9月7日提交给美国证券交易委员会) |
| 10.3# | | Krystore Biotech，Inc.与Suma M.Krishnan签订并于2017年5月1日生效的高管聘用协议(通过引用公司以表格S-1(REG.第333-220085号)，于2017年9月7日提交给美国证券交易委员会) |
| 10.4# | | Krystore Biotech，Inc.和Kathryn A.Romano之间的高管聘用协议，2020年1月20日生效(通过参考2021年3月1日提交给美国证券交易委员会的公司10-K表格年度报告的附件10.4并入)
|
| 10.5# | | Krystore Biotech，Inc.和Andy Orth之间的高管聘用协议，2021年5月3日生效(通过参考2022年2月28日提交给美国证券交易委员会的公司10-K表格年度报告附件10.5并入) |
| 10.6# | | Krystore Biotech，Inc.2017年股票激励计划(通过引用本公司S-1(Reg.第333-220085号)，于2017年9月14日提交给美国证券交易委员会) |
| | | | | | | | |
展品
数 | | 描述 |
| 10.7# | | Krystore Biotech，Inc.2017年首次公开募股股票激励计划(引用本公司S-1(注册商标)表格注册说明书第2号修正案附件10.7第333-220085号)，于2017年9月14日提交给美国证券交易委员会) |
| 10.8# | | Krystore Biotech，Inc.2017年股票激励计划股票期权奖励公告(参照S-1(Reg.)第333-220085号)，于2017年9月14日提交给美国证券交易委员会) |
| 10.9# | | Krystore Biotech，Inc.2017年首次公开募股股票激励计划股票期权奖励公告(参照S-1(Reg.)第333-220085号)，于2017年9月14日提交给美国证券交易委员会) |
| 10.10 | | 租赁协议，日期为2016年5月26日，由Wharton Lending Associates，L.P.和Krystore Biotech，LLC签订(通过引用本公司以表格S-1(REG.第333-220085号)，于2017年9月7日提交给美国证券交易委员会) |
| 10.11 | | 第二次修订租赁协议，日期为2017年2月27日，由Wharton Lending Associates，L.P.和Krystore Biotech，LLC之间签署(通过引用本公司以表格S-1(REG.第333-220085号)，于2017年9月7日提交给美国证券交易委员会) |
| 10.12 | | 投资者权利协议，日期为2017年8月7日，由Krystore Biotech，Inc.与其附表A所列投资者签订(通过引用公司以表格S-1(REG.第333-220085号)，2017年8月21日提交给美国证券交易委员会) |
| 10.13 | | 对租赁协议的第三次修订，日期为2018年5月31日，由沃顿贷款人Associate，L.P.和Krystore Biotech，Inc.(通过引用2021年3月1日提交给美国证券交易委员会的公司10-K表格年度报告附件10.13并入)
|
| 10.14 | | 对租赁协议的第四次修订，日期为2018年10月22日，由Wharton Lending Associate，L.P.和Krystore Biotech，Inc.(通过参考2021年3月1日提交给美国证券交易委员会的Form 10-K年度报告附件10.14并入) |
| 10.15 | | 对租赁协议的第五次修订，日期为2018年12月10日，由Wharton Lending Associate，L.P.和Krystore Biotech，Inc.(通过参考2021年3月1日提交给美国证券交易委员会的Form 10-K年度报告附件10.15并入) |
| 10.16 | | Wharton Lending Associates，L.P.和Krystore Biotech，Inc.之间的租赁协议第六修正案和存储空间协议第一修正案，日期为2021年1月13日(通过引用2022年2月28日提交给美国证券交易委员会的公司Form 10-K年度报告附件10.17并入) |
| 10.17 | | 对租赁协议的第七次修订，日期为2021年5月11日，由Wharton Lending Associates，L.P.和Krystore Biotech，Inc.(通过参考2022年2月28日提交给美国证券交易委员会的Form 10-K年度报告附件10.18并入) |
| 10.18 | | 对租赁协议的第八次修订，日期为2021年7月21日，由Wharton Lending Associates，L.P.和Krystore Biotech，Inc.(通过参考2022年2月28日提交给美国证券交易委员会的Form 10-K年度报告附件10.19并入) |
| 10.19 | | 对租赁协议的第九次修订，日期为2022年1月4日，由Wharton Lending Associates，L.P.和Krystore Biotech，Inc.(通过参考2022年2月28日提交给美国证券交易委员会的Form 10-K年度报告附件10.20并入) |
| 10.20 | | Krystore Biotech，Inc.和Northfield I，LLC之间的买卖协议，日期为2021年1月29日。(参照附件10.1并入公司于2021年2月2日提交给美国证券交易委员会的当前8-K表格报告) |
| 10.21 | | 施工合同标准格式和与怀特纳承包公司签订的相应施工合同一般条件，日期为2021年6月30日(通过引用2021年8月9日提交给美国证券交易委员会的公司10-Q季度报告附件10.1并入) |
| | | | | | | | |
| 10.22 | | 2021年9月13日与怀廷-特纳承包公司签订的《施工合同标准格式及相应的施工合同一般条件》的保证最高价格修正案(通过引用附件10.1并入该公司于2021年9月16日提交给美国证券交易委员会的8-K表格当前报告的附件10.1) |
10.23# | | Krystore Biotech，Inc.2017年首次公开募股股票激励计划限制性股票奖励公告和限制性股票奖励协议(通过参考2023年2月27日提交给美国证券交易委员会的公司10-K年报附件10.23并入) |
10.24# | | 2017年首次公开招股股票激励计划下的限时限售股奖励协议表格(参照2023年5月8日提交给美国证券交易委员会的公司10-Q季报附件10.1并入) |
10.25# | | 2017年首次公开招股股票激励计划下的业绩限制性股票奖励协议表格(参照2023年5月8日提交给美国证券交易委员会的公司10-Q季报附件10.2并入) |
10.26 | | Krystore Biotech，Inc.和签名页上列出的机构投资者之间的证券购买协议，日期为2023年5月21日(通过引用2023年5月22日提交给美国证券交易委员会的公司当前8-K表格报告的附件10.1并入) |
10.27 | | Krystore Biotech，Inc.和签名页上列出的机构投资者之间的注册权协议，日期为2023年5月21日(通过引用2023年5月22日提交给美国证券交易委员会的公司当前8-K表格报告的附件10.2并入) |
| 16.1 | | 迈耶·霍夫曼·麦肯公司2022年5月26日致证券交易委员会的信(通过引用附件16.1并入公司当前的8-K表格报告，该表格于2022年5月26日提交给美国证券交易委员会)。 |
| 21.1* | | 克里斯特尔生物技术公司的子公司。 |
| 23.1* | | 毕马威有限责任公司同意 |
| 23.2* | | 梅耶尔·霍夫曼·麦肯的同意。 |
| 31.1* | | 首席执行官根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第302条提交定期报告的证明。 |
| 31.2* | | 首席会计官根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第302条认证定期报告。 |
| 32.1* | | 根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第906节通过的《美国法典》第18编第1350条对首席执行官和首席会计官的认证。 |
97.1* | | 高管激励薪酬补偿政策 |
| 101 | | (I)XBRL实例文档，(Ii)XBRL分类扩展模式文档，(Iii)XBRL分类扩展计算链接库文档，(Iv)XBRL分类扩展定义链接库文档，(V)XBRL分类扩展标签链接库文档，(Vi)XBRL分类扩展表示链接库文档。 |
| 104 | | 封面交互数据文件(格式为内联XBRL，包含在附件101中)。 |
*在此提交的文件。
##是指管理合同或补偿计划或安排。
项目16.表格10-K摘要
该公司已选择不包括摘要。
签名
根据《1934年证券交易法》第13条或第15（d）条（经修订）的要求，注册人已于2024年2月26日在宾夕法尼亚州匹兹堡市正式授权以下签名人代表其签署本报告。
| | | | | | | | | | | |
| KRYSTAL BIOTECH，INC. |
| | |
| 发信人： | | Krish S. Krishnan |
| | | 克里希·S Krishnan |
| | | 总裁与首席执行官 |
| | | |
| 发信人： | | 凯瑟琳·A.罗马诺 |
| | | 凯瑟琳·A罗马诺 |
| | | 首席会计官 |
通过这些陈述了解所有人，下面签名的每个人都构成并任命Krish S。Krishnan和/或Kathryn A.罗曼诺作为他或她的真实和合法的代理人和代理人，有充分的权力代替他或她，以他或她的名义，地点或代替，以任何和所有的身份，签署任何和所有的修改（包括生效后的修订），并将其连同附件和其他相关文件存档，与证券交易委员会，授予上述代理人和代理人充分的权力和权限，以尽可能充分地达到他或她本人可能或能够达到的所有意图和目的，特此批准和确认所有上述代理人和代理人或其替代人可以根据本协议合法地进行或导致进行。
根据1934年《证券交易法》的要求，本报告已由以下人员以登记人的身份在指定日期签署。
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| 签名 | | 标题 | 日期 |
| Krish S. Krishnan | | 总裁与董事首席执行官(首席执行官) | 2024年2月26日 |
| 克里希·S Krishnan | | |
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| 凯瑟琳·A.罗马诺 | | 首席会计官(首席财务官) | 2024年2月26日 |
| 凯瑟琳·A罗马诺 | | |
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| /S/苏玛·M·克里希南 | | 总裁，研发与董事 | 2024年2月26日 |
| 苏玛·M·克里希南 | | |
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| /S/Daniel S.Janney | | 董事 | 2024年2月26日 |
| Daniel·S·詹尼 | | | |
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| /S/迪诺·A·罗西 | | 董事 | 2024年2月26日 |
| 迪诺·A·罗西 | | | |
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| 撰稿/S/Kirti Ganorkar | | 董事 | 2024年2月26日 |
| 柯尔蒂·加诺卡尔 | | | |
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| 撰稿S/朱利安·甘戈利 | | 董事 | 2024年2月26日 |
| 朱利安·甘戈利 | | | |
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| /S/克里斯·梅森 | | 董事 | 2024年2月26日 |
| 克里斯·梅森 | | | |
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| /S/E.兰德·萨瑟兰 | | 董事 | 2024年2月26日 |
| E·兰德·萨瑟兰 | | | |
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/S/凯瑟琳·马扎科 | | 董事 | 2024年2月26日 |
凯瑟琳·马扎科 | | | |
