2024年1月，我们报告了在HAE患者中进行的3期OASIS-HAE研究的阳性背线数据。这项研究达到了其主要的疗效终点，在接受每4周皮下注射80毫克多尼达洛生或Q4W的患者中，HAE发作率在统计上显著降低(p

2022年5月，我们启动了OASIS-Plus，这是一项多中心、开放标签的全球性研究，对大约110名患者进行了研究，这些患者要么以前接受过其他预防治疗，要么已经完成了OASIS-HAE。

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在2021年和2022年，我们报告了多尼达洛森在HAE患者中的第二阶段临床研究的阳性结果。在2022年和2023年，我们公布了Donidalorsen在HAE患者中进行的2期OLE研究的阳性结果。在为期13周的盲法、安慰剂对照的第二阶段研究中，他们每4周服用多尼达生80毫克，固定的13周给药期后，患者有资格参加OLE研究。在20名第二阶段研究参与者中，17人进入OLE研究，并处于固定的13周剂量期，每4周服用80毫克。从第17周到2年，患者进入了灵活的服药期，他们要么每4周服用多尼达生80毫克，每8周服用80毫克，要么每4周服用100毫克。在这两年中，皮下注射多尼达洛森的患者显示，在所有剂量组中，HAE发作率总体持续平均下降96%，从每月2.70次减少到0.06次。此外，所有接受多尼达生治疗的患者都报告说，在两年多的时间里，血管水肿生活质量问卷(AE-QOL)测量的生活质量在临床上有了有意义的改善。多尼达洛森在研究中具有良好的安全性和耐受性。

2023年9月和2024年2月，FDA和EMA批准Donidalorsen为孤儿药物。

2023年12月，我们授予大冢独家经营权，将donidalorsen在欧洲商业化。

佩拉卡森(Apo(A))(TQJ230) – 佩拉卡森(前IONIS-APO(A)--L_RX) 是一种研究中的LICA反义药物，我们设计的目的是抑制肝脏载脂蛋白(A)或载脂蛋白(A)的产生，为降低Lp(A)提供一种直接的方法。Lp(A)升高被认为是CVD的一个独立的遗传原因。Lp(A)水平是在出生时确定的，生活方式的改变，包括饮食和锻炼，不会影响Lp(A)水平。抑制肝脏中载脂蛋白(A)的产生会降低血液中Lp(A)的水平，从而有可能减缓或逆转高脂蛋白血症(A)患者的心血管疾病，这种情况下，个体的Lp(A)水平超过50 mg/dL，这是公认的心血管疾病风险阈值。我们认为反义技术非常适合于解决高脂蛋白血症(A)，因为它专门针对编码所有形式的载脂蛋白(A) 分子的RNA。据估计，有800多万人患有心血管疾病和脂蛋白(A)水平升高。

2019年12月，诺华公司于#年启动了Pelacarsen，LP(A)Horizon的3期研究患者 Lp(A)水平升高和既往心血管事件。LP(A)地平线为一项针对8000多名患者的全球性、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的心血管结局研究，旨在评估贝拉卡森的有效性、安全性和耐受性. 患者被用来治疗每月皮下注射80 mg的聚拉卡生。Lp(A)范围内的主要终点是发生第一个主要不良心血管事件或MACE的时间。2022年7月，我们宣布LP(A)Horizon研究已经完成招生。

2018年11月，在美国心脏协会(AHA)年会上，我们报告了佩拉卡森在高脂血症(A)患者中的第二阶段研究结果。在第二阶段研究中，我们观察到Lp(A)水平较基线有统计学意义的显著降低，且呈剂量依赖关系。在研究中接受最高剂量治疗的患者中，大约98%的患者的Lp(A)水平降低到推荐的心血管事件阈值以下(

2019年2月，诺华公司行使了许可佩拉卡森的选择权。因此，诺华公司负责全球开发、监管和商业化活动，以及佩拉卡森的成本。

2020年4月，FDA批准佩拉卡森快速通道指定用于治疗Lp(A)升高和心血管疾病的患者。2020年12月，中国国家医药品监督管理局药物评价中心批准对Pelacarsen进行突破性治疗。

齐尔加纳森-Zilganersen (前身为ION373)是我们设计的一种研究反义药物，旨在抑制胶质纤维酸性蛋白(GFAP)的产生。我们正在开发Zilganersen作为治疗AxD的潜在疗法，AxD是一种罕见的、进行性的和致命的神经系统疾病，会影响保护神经纤维的髓鞘。AxD是由基因中的功能增益突变引起的GFAP它的特点是渐进性退化，包括丧失技能和独立性，通常会导致儿童或成年早期死亡。

已经定义了两种主要类型的AxD。I型发病通常发生在四岁之前，患者可能会经历头部增大、癫痫发作、肢体僵硬、认知延迟或下降以及生长发育迟缓。II型发病通常发生在四岁之后，症状可能包括说话困难、吞咽和协调动作。AxD通常是致命的。有一些治疗方法可以缓解症状，但目前还没有疾病修正疗法可供患者使用。

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2021年4月，我们启动了一项针对AxD患者的Zilganersen关键研究，2023年9月，我们将Zilganersen推进到关键研究的第三阶段。Zilganersen的关键研究是一项在大约55名AxD患者中进行的多中心、双盲、安慰剂对照、多次递增剂量研究，旨在评估Zilganersen的有效性、安全性和耐受性。患者将接受为期60周的Zilganersen或安慰剂治疗，之后研究中的所有患者将接受为期60周的开放标签治疗期。主要终点是10米步行测试(或10 MWT)中与基线的变化。

在……里面2020年9月和2019年10月，FDA和EMA分别授予Zilganersen孤儿药物称号。此外，在2020年8月，FDA授予Zilganersen罕见的儿科称号。

乌勒夫纳森(FUS)-Ulefnersen (前身为ION363)是一种研究用反义药物，我们设计的目的是减少FUS蛋白的产生，以治疗由基因突变引起的ALS患者FUS吉恩。由于在FUS-ALS小鼠模型中反义介导的突变FUS蛋白的减少显示了防止运动神经元丢失的能力，因此假设FUS-ALS患者的FUS蛋白的减少将逆转或阻止疾病的进展。据估计，在G7国家中约有350名FUS-ALS患者。

2021年4月，我们启动了一项针对FUS-ALS患者的乌尔芬森的3期研究。乌利奈森的3期试验是一项全球性、多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，在大约75名患者中进行，旨在评估乌利奈森的有效性、安全性和耐受性。试验的第一部分由患者随机组成，分别在第一天、第28天和第85天接受乌尔非森或安慰剂的负荷方案，之后患者每季度给药，共61周，随后对进入第二部分的参与者进行12周的随访，对未进入第二部分的参与者进行40周的随访。第二部分是开放标签期，在此期间，所有参与试验的患者将在第四周接受乌利奈森或安慰剂的负荷方案，随后每12周一次，共85周。主要终点是通过联合秩次分析对修订的肌萎缩侧索硬化症功能评定量表(ALSFRS-R)、总分、因功能恶化而从第一部分抢救或停止进入第二部分的时间和呼吸机免协助生存(VAFs)的综合评估而测量的基线变化。

2023年8月和2023年9月，FDA和EMA分别授予ulefnersen孤儿药物称号。

托菲森(SOD1)(BIIB067) – 托菲森(前身为Ionis-SOD1_RX)是一种研究中的反义药物，我们设计的目的是抑制SOD1蛋白的产生，这种蛋白是众所周知的ALS的遗传原因。正如上面在我们的“上市药品”部分的“QALSODY”部分中所讨论的那样，Biogen还在评估tofersen用于治疗具有SOD1基因突变的症状前个体.

2021年4月，Biogen启动了一项名为ATLAS的Tofersen第三阶段研究，该研究针对具有SOD1基因突变的症状前患者。ATLAS是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，招募了大约150名受试者，旨在评估tofersen的有效性、安全性和耐受性。只有当患者达到定义的生物标记物阈值或进展到临床表现为SOD1-ALS时，才会给予tofersen治疗。

2016年9月和2016年8月，FDA和EMA分别授予tofersen孤儿药物称号。

2018年12月，Biogen行使了许可tofersen的选择权。因此，Biogen负责全球开发、监管和商业化活动，以及tofersen的成本。

比普罗韦森(乙肝病毒)(GSK3228836) – 比普罗韦森(前Ionis-乙肝病毒_RX)是我们设计的一种研究用反义药物，旨在抑制与乙肝病毒相关的病毒蛋白的产生。这些包括与感染和复制相关的蛋白质，包括乙肝表面抗原，或称乙肝表面抗原，它存在于急性和慢性感染中，与慢性乙肝感染者的不良预后有关。

乙肝病毒感染是一个严重的健康问题，可能导致重大的和潜在的致命健康状况，包括肝硬变、肝功能衰竭和肝癌。慢性乙肝病毒感染是世界上最常见的持续性病毒感染之一，每年影响近3亿人，导致约90万人死亡。目前可用的治疗方法虽然有效地减少了血液中循环的乙肝病毒，但并不能有效地抑制乙肝病毒抗原的产生和分泌，这与不良的预后和增加肝癌的风险有关。

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2023年1月，葛兰素史克启动了B井贝比罗韦森第三阶段计划患有疾病的患者慢性乙肝病毒。B井1和B井2是全球性、多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，每个研究招募超过500名患者。葛兰素史克设计这些研究是为了评估贝比罗韦森的有效性、安全性和耐受性。。这些武器将根据筛查时的乙肝表面抗原水平进行分层。主要终点是使用基线乙肝表面抗原实现功能性治愈的患者数量≤1000IU/mL。功能性治愈被定义为对HBVDNA的持续抑制(24周或更长时间)。

2022年6月，葛兰素史克公布了贝比罗韦森的2b阶段B-Clear研究的阳性结果在慢性乙肝病毒感染患者中。研究结果显示，部分慢性乙肝患者在贝吡韦森治疗结束后，其HBs-Ag和HBVdna持续清除达24周。贝比罗韦森每周给药300毫克，持续24周，第4天和第11天(治疗组1)给予负荷量，结果9%的接受NA治疗的患者和10%的未接受NA治疗的患者都达到了HBs Ag水平和HBVDNA水平低于LLOQ的初步结果。这被定义为持续应答，并在最后一次给药后观察了24周。基线HBs Ag水平较低的患者对贝比罗韦森的治疗效果最好，分别有16%和25%的患者在治疗组中达到了NA队列中的一个和非NA队列中的主要结果。此外，在2023年6月，葛兰素史克公布了对2b期B-Clear乙肝患者进行的贝比罗韦森完全应答患者的2期B-Sure长期随访研究的持久反应数据。比普罗韦森具有良好的安全性和耐受性，支持持续发展。

2023年10月，葛兰素史克在AASLD肝脏会议上报告了贝比罗韦森在慢性乙肝感染患者中的B-Together 2b期研究的数据。数据显示，在没有新开始的抗病毒治疗的情况下，在计划结束的聚乙二醇化干扰素序贯治疗后24周内，9-15%的患者达到了HBs Ag和HBVDNA低于LLOQ的初步结果。此外，所有达到主要终点的患者的基线乙肝表面抗原≤为3000IU/毫升。比普罗韦森具有良好的安全性和耐受性支持持续发展。

2019年8月，葛兰素史克在慢性乙肝患者的2a期贝比罗韦森研究取得阳性结果后，行使了许可我们的乙肝计划的选择权。因此，葛兰素史克负责全球开发、监管和商业化活动，以及乙肝病毒计划的成本。

2024年2月，FDA批准贝比罗韦森快速通道指定用于治疗慢性乙肝感染患者。

爱奥尼斯-FB-L_RX（IgAN）（RG6299） –爱奥尼斯-FB-L_RX是一种研究性LICA药物，我们设计用于抑制补体因子B或FB的产生和替代补体途径。遗传关联研究表明，补体旁路途径的过度作用与几种补体介导的包括IgAN在内的疾病。如下文在“IONIS-FB-L_RX在我们的“其他正在开发的药物”部分，我们也在开发IONIS-FB-L_RX为GA，继发于年龄相关性黄斑变性或AMD。

IgAN是损害肾脏过滤能力的炎症的最常见原因之一，并且是慢性肾脏疾病和肾衰竭。IgAN也被称为伯杰病，其特征在于IgA在肾脏中的沉积，导致炎症和组织损伤。

2023年4月，罗氏启动了一项 IONIS-FB-L_RX在IgAN患者中，称为想象。IMAGINATION是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，招募约430例患者，旨在评估IONIS-FB-L的疗效、安全性和耐受性_RX. 主要终点是从第37周时尿蛋白/肌酐比值（UPCR）基线。

2022年11月，我们公布了IONIS-FB-L II期开放标签研究的积极结果_RX在的IgAN患者中美国肾脏病学会的肾脏周。在II期研究中，包括前10例接受IONIS-FB-L治疗的患者的结果_RX，爱奥尼斯-FB-L_RX达到了24小时尿蛋白变化的主要终点，表明从基线到第29周，蛋白尿平均减少了44%。肾功能，以估计肾小球滤过率或EGFR来衡量，在研究中的所有患者中都保持不变。第二阶段研究的结果为Ionis-FB-L的潜力提供了概念证明_RX通过抑制补体Fb和替代补体途径治疗IgAN。此外，在2023年11月的ASN肾脏周上，我们公布了正在进行的第二阶段研究的新的积极中期结果，其中包括13名患者的结果。结果表明，爱奥尼斯-FB-L_RX有效和选择性地降低循环Fb、交替途径活动或AH50和尿补体BA。此外，爱奥尼斯-fb-L_RX减少治疗6个月后IgAN患者已建立的蛋白尿。第二阶段开放标签研究仍在进行中，将评估IONIS-FB-L_RX在大约25名IgAN患者中。爱奥尼斯-FB-L_RX 具有良好的安全性和耐受性，支持继续开发。

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2022年7月，罗氏行使了向IONIS-FB-L授权的选择权_RX在上述积极的第二阶段结果之后。因此，罗氏负责IONIS-FB-L的全球开发、监管和商业化活动以及成本_RX，除了针对IgAN患者的开放标签2期研究和针对GA患者的2期研究，我们正在进行这两项研究并提供资金。

我们的神经科药物正在开发中

我们拥有领先的神经学特许经营权，包括三种已获批准的治疗严重神经疾病的药物，以及针对广泛神经疾病的潜在研究疾病修改疗法的流水线。随着我们寻求扩大我们的全资渠道，我们专注于我们神经学特许经营权的四大支柱。我们首先关注两个领域：罕见的儿科神经病和痴呆症，并计划在未来进入神经肌肉和周围神经疾病和运动性疾病，然后是常见的神经疾病。我们最近将针对普恩病毒疾病的ION717添加到我们的流水线中，并计划在2024年底之前再增加三种药物。

齐尔加纳森-请参阅上文“我们的第三阶段管道”部分下的药物说明。

乌勒夫纳森-请参阅上文“我们的第三阶段管道”部分下的药物说明。

托菲森-请参阅上文“我们的第三阶段管道”部分下的药物说明。

ION717(PRNP) – ION717是我们设计的一种研究反义药物，旨在抑制PrP蛋白的产生，用于潜在的PrP疾病的治疗。PrP病是一种罕见的、致命的神经退行性疾病，由PrP的错误折叠引起，PrP在大脑中积累。Pron病患者通常会经历渐进性记忆障碍、个性改变、行动困难和丧失独立性。目前还没有有效的修改疾病的疗法来治疗普恩病毒病。在大多数情况下，患者会在症状出现后一年内死于病毒病。

2023年12月，我们启动了1/2期PrProfile，ION717在普鲁恩病患者中的研究。目前的研究是一项随机、多中心、双盲、安慰剂对照研究，在大约55名患者中进行，旨在评估鞘内注射多剂量ION717的安全性、耐受性和药代动力学。

IONIS-MAPT_RX (Tau)(BIIB080)-IONIS-MAPT_RX是一种研究中的反义药物，我们设计的目的是选择性地抑制大脑中微管相关蛋白tau(MAPT)或tau蛋白的产生。我们正在开发Ionis-MAPT_RX来治疗阿尔茨海默病，或称AD。

AD的主要特征是记忆力受损和行为改变，导致一个人无法独立进行日常活动。AD通常发生在生命的晚期，并可能在发病后5至20年内进展至死亡。

2022年12月，Biogen启动了Ionis-MAPT的第二阶段临床研究_RX在轻度认知障碍或因AD导致的轻度痴呆患者中。这项研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、剂量递增的研究，在大约735名患者中进行，旨在评估Ionis-MAPT的有效性、安全性和耐受性_RX管理的Intrathecally. 的主要终点是临床痴呆症评定量表总和从基线到第76周的变化。

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2023年3月，Biogen呈现NeW数据来自阿尔茨海默氏症和帕金森氏病国际会议上的1/2期研究。数据显示Ionis-MAPT_RX早期阿尔茨海默病患者脑脊液中可溶性tau蛋白的减少呈剂量依赖性和持续性。IONIS-MAPT_RX通过正电子发射断层扫描测量，也减少了聚集的tau病变，或宠物,在所有被评估的大脑复合体中。2023年10月，这些数据发表在JAMA。此外，2023年10月，Biogen在阿尔茨海默病临床试验(CTAD)会议上公布了1/2阶段研究的新数据。数据显示了有利于Ionis-MAPT的数值差异_RX大剂量Ionis-MAPT患者多项认知功能量表的研究_RX与接受安慰剂的匹配的外部对照患者相比，在整个多个递增剂量和长期延长期间。评估包括：临床痴呆评分(CDR-SB)、简易智力状态检查(MMSE)和功能活动问卷(FAQ)。

2021年7月，我们和Biogen报告了Ionis-MAPT 1/2期研究的阳性背线数据_RX在阿尔茨海默病协会国际会议(AAIC)上研究轻度AD患者。1/2期研究是Ionis-MAPT的盲法、随机、安慰剂对照、剂量递增研究_RX评价每月一次鞘内注射Ionis-MAPT的安全性和活性_RX在轻度AD患者中。研究表明，Ionis-MAPT_RX达到其在轻度AD患者中的安全性和耐受性的主要目标。这项研究表明，在三个月的治疗期间，脑脊液中tau蛋白的下降具有时间和剂量依赖性，并在治疗后的六个月内持续下降。IONIS-MAPT_RX具有良好的安全性和耐受性，支持持续发展。

2019年12月，Biogen行使了许可Ionis-MAPT的选择权_RX。Biogen负责Ionis-MAPT的全球开发、监管和商业化活动以及成本_RX.

ION859(LRRK2)(BIIB094)-ION859是我们设计的一种研究反义药物，旨在抑制富含亮氨酸重复蛋白2(LRRK2)的产生，作为帕金森氏病(PD)的潜在治疗方法。帕金森病是一种进行性神经退行性疾病，其特征是运动系统中的神经元丢失。帕金森病患者可能会经历震颤、失去平衡和协调、僵硬、运动减慢、言语改变，在某些情况下还会出现认知能力下降。帕金森病最终是致命的。

2019年8月，Biogen启动了一项1/2期研究，评估ION859在帕金森氏症患者中的应用。1/2期研究是一项全球性、多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，在大约80名患者中进行，旨在评估鞘内注射多次递增剂量的ION859的安全性、耐受性和活性。

ION859是在我们2013年与Biogen的战略神经学合作下开发的。

ION464(SNCA)(BIIB101)-ION464是一种研究中的反义药物，我们设计的目的是抑制α-突触核蛋白的产生，作为治疗帕金森病、多系统萎缩或MSA及相关突触核病的潜在疗法。α-突触核蛋白在PD和MSA患者的大脑中异常积聚，被认为是这些疾病的关键驱动因素之一。据信，减少α-突触核蛋白的产生将减少功能获得突变的毒性效应。

2020年7月，我们启动了一项1/2期研究，评估ION464在MSA患者中的应用。目前的研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，在大约40名患者中进行，旨在评估鞘内注射多个递增剂量的ION464的安全性和耐受性。

ION464是在我们2013年与Biogen的战略神经学合作下开发的。

ION541(ATXN2)(BIIB105)-ION541是一种研究性反义药物，我们设计的目的是减少ataxin-2或ATXN2蛋白的产生，用于潜在的ALS治疗。ATXN2的减少已被证明减少了TDP-43的毒性聚集，TDP-43是一种RNA结合蛋白，在大多数ALS患者中发现，包括大约90%没有ALS家族史的ALS患者。

2020年10月，生物遗传公司启动了一项评估ION541在ALS患者中应用的1/2期临床研究。本研究是一项随机、双盲、安慰剂对照研究，在大约110名患者中进行，旨在评估鞘内注射多个递增剂量的ION541的安全性、耐受性和药代动力学。

ION541是在我们2013年与Biogen的战略神经学合作下开发的。

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ION582(UBE3A)(BIIB121)-ION582是一种研究性反义药物，我们设计的目的是抑制UBE3A反义转录本或UBE3A-ATS的表达，以潜在地治疗Angelman综合征(AS)。AS是一种罕见的遗传性神经疾病，由母亲遗传的功能丧失引起UBE3A吉恩。通常出现在婴儿期，以智力残疾、平衡问题、运动障碍和衰弱的癫痫发作为特征。一些患者无法行走或说话。一些症状可以用现有的药物来控制；然而，还没有批准的疾病修正疗法。

2021年12月，我们启动了ION582在AS患者中的1/2期研究，HALOS。这项研究是一项开放标签剂量递增研究，招募了大约50名患者，旨在评估鞘内注射多个递增剂量的ION582的安全性、耐受性和活性。2023年11月，我们宣布光环研究已经完成招生。

2023年11月，我们在Angelman综合征基金会(FAST)峰会上展示了正在进行的1/2期研究的初步观察结果。数据显示，大约70%的患者表现出慢波脑电或EEG，增量活动减少，超过80%的患者表现出较快频率节律的增加。此外，大多数患者在SAS-CGI-C量表的总体功能方面显示出改善。大多数患者在贝利总评分上也有改善，贝利评分是对临床功能的直接评估。

2022年5月和2022年6月，FDA和EMA分别授予ION582孤儿药物称号。此外，2022年7月和2022年5月，FDA分别授予ION582快速通道称号和罕见儿科称号。

ION582是在我们2012年与生物遗传公司的神经学合作下开发的。

托米纳森(Tominesen) (RG6042) – Tominesen(前身为Ionis-HTT_RX)是一种研究反义药物，我们设计的目的是针对亨廷顿病(HD)的根本原因，通过减少所有形式的亨廷顿蛋白(HTT)的产生，包括其突变变体，或mHTT。HD是一种遗传性大脑疾病，会导致智力和身体控制力的进行性丧失。它是由胞嘧啶-腺嘌呤-鸟嘌呤，或CAG，三核苷酸序列在HTT吉恩。由此产生的突变HTT蛋白是有毒的，并逐渐破坏神经元。症状通常出现在30岁至50岁之间，并在10至25年内恶化。最终，虚弱的个体会死于肺炎、心力衰竭或其他并发症。目前，这种疾病还没有有效的治疗或治愈方法，目前可用的药物只能掩盖患者的症状，但不能减缓潜在的神经元丢失。

2023年1月，罗氏启动了第二阶段，HD2代，在25至50岁患有前驱症状和早期显性HD的患者中进行Tominesen的研究。Tominesen的第二阶段研究是一项多中心、双盲、安慰剂对照研究，在大约360名患者中进行，旨在评估Tominesen的有效性、安全性和耐受性。患者将在16个月内每16周接受托马森或安慰剂治疗，之后患者可能会在一项开放标签研究中接受托马森。主要终点是综合统一亨廷顿病分级量表(CUHDRS)中基线的变化(非美国)和总体功能容量，或TFC，(美国)在16个月的时候。

罗氏公司在HD患者中进行了3期研究，HD1代托马森。第三阶段研究是一项随机、多中心、双盲、安慰剂对照研究，共招募了791名参与者。2021年3月，根据独立数据监测委员会(IDMC)基于总体益处/风险评估的建议，罗氏宣布将在研究中停止给药。2022年1月，罗氏宣布了对HD1代研究的后期分析结果，表明托马明可能有利于疾病负担较低的年轻成年患者。

2015年12月和2015年3月，FDA和EMA分别授予托马森孤儿药物称号。此外，2018年8月，EMA授予Tominesen Prime称号。

2017年12月，罗氏行使了许可Tominesen的选择权。因此，罗氏负责全球开发、监管和商业化活动，以及Tominesen的成本。

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我们的心血管药物正在开发中

我们的心血管专营权包括针对心血管疾病主要风险因素的研究药物。

埃普朗特森-请参阅上文“我们的第三阶段管道”部分下的药物说明。

奥列扎森-请参阅上文“我们的第三阶段管道”部分下的药物说明。

佩拉卡森-请参阅上文“我们的第三阶段管道”部分下的药物说明。

费索莫森(Fesmersen)-Fesmer sen (前身为Ionis-Fxi-L_RX)是我们设计的一种研究用来抑制xi因子产生的山药。Xi因子是一种在肝脏中产生的凝血因子，对血栓的生长非常重要。血栓形成的特征是血管内形成血栓，可导致心脏病发作和中风。缺乏xi因子的人血栓栓塞事件的发生率较低，出血风险增加幅度较小。虽然目前可用的抗凝剂可降低血栓形成的风险，但医生将这些抗凝剂与出血增加联系在一起，这可能是致命的。通过抑制xi因子的产生，我们相信，在需要额外的安全和耐受性良好的抗血栓药物的情况下，异柳汞可用于治疗一些非急性形式的血栓形成。

2022年11月，拜耳公布了在ASN肾脏周血液透析中对终末期肾脏疾病(ESRD)患者进行Fesomsen的RE-THINC 2b期研究的阳性结果。在这项研究中，非索美生达到了它的主要终点，表明在24周的治疗中，大出血和临床相关的非大出血的发生率没有增加。在每4周服用一次的40毫克、80毫克和120毫克剂量的非索美生中，稳态FXI水平也实现了剂量依赖性和持续的中位数下降，分别为53.1%、72.2%和86.6%。随着FXI水平的降低，透析回路凝血和动静脉通路或动静脉通路、血栓形成的发生率显著降低，这两者都是探索性疗效终点。Fesmersen具有良好的安全性和耐受性，支持继续开发。

2022年11月，我们重新获得了之前于2017年2月授权给拜耳的Fesmersen的所有权利。

ION904(AGT) –ION904是一种研究中的下一代LICA药物，旨在抑制血管紧张素原的产生，以降低高血压患者的血压。ION904是针对AGT的后续药物，旨在实现与IONIS-AGT-L相比不那么频繁的给药_RX.

在2023年11月的AHA年会上，我们公布了ION904在轻中度高血压患者中服用一种或多种降压药至少一个月的第二阶段临床研究的阳性结果。与安慰剂相比，ION904显著降低了AGT水平。ION904具有良好的安全性和耐受性，支持继续开发。

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用于高患者需求的其他药物正在开发中

我们还拥有心血管和神经专营权之外的其他药物来满足患者的高需求，我们认为这些药物可能会为我们带来诱人的机会，包括我们的特殊稀有药物donidalorsen和sanablursen。

¹ 授予大冢在欧洲将Donidalorsen商业化的独家权利。

多尼达洛森-请参阅上文“我们的第三阶段管道”部分下的药物说明。

Sapablursen(TMPRSS6)-Sapablursen(前身为Ionis-TMPRSS6-L_RX)是我们设计的一种针对Tmprss 6基因调节海普西丁的产生，海普西丁是铁稳态的关键调节因子。通过调节海普西丁的表达，萨布吕森有可能对以缺铁为特征的疾病产生积极影响，如真性红细胞增多症或PV。

PV是一种罕见的疾病，由基因突变引起JAK2一种具有潜在致命性的基因，其特征是红细胞过多。这种生产过剩会导致血液变稠，从而增加患者患危及生命的血液凝块的风险，包括肺、心脏和脑中的血栓。PV患者还会出现严重的铁缺乏以及疲劳和认知功能受损等症状。目前还没有批准的针对PV的疾病修正治疗方法。

2022年1月，我们启动了一项第二阶段研究，评估Sapablursen对静脉输注依赖型PV(PD-PV)患者的疗效。第二阶段研究是一项多中心、随机、开放标签研究，在大约40名患者中进行，旨在评估萨布吕森的有效性、安全性和耐受性。主要终点是37周治疗期中，与基线和最后20周相比，抽血频率的变化。

2018年12月，我们在美国血液病学会年会上公布了我们在健康志愿者中进行的Sapablursen第一阶段研究的积极数据。第一阶段的研究显示，血清铁和血清转铁蛋白饱和度随着剂量的增加而降低。此外，我们观察到血清海普西丁的增加，并预测了血红蛋白的变化。萨巴布尔森具有良好的安全性和耐受性，支持继续开发。

2020年9月，FDA批准Sapablursen治疗真性红细胞增多症的快速通道。

比普罗韦森 – 请参阅“我们的”下的药物说明三期管道“上一节。

爱奥尼斯-FB-L_RX(IGAN) – 请参阅“我们的产品”下的药物说明三期管道“上一节。

ION224 （DGAT2） – ION 224是一种研究性LICA药物，我们设计用于减少二酰基甘油酰基转移酶2（DGAT 2）的产生，以治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者。NASH是一种以肝脏为特征的常见肝病脂肪变性、炎症和瘢痕形成，并可能导致CVD、肝癌、需要肝移植和过早死亡的风险增加。DGAT 2是一种酶，催化肝脏中甘油三酯合成的最后一步。减少生产因此，DGAT 2的表达应减少肝脏中的甘油三酯合成。在动物研究中，DGAT 2的反义抑制显著改善了肝脏脂肪变性，降低了血脂水平，并逆转了饮食诱导的胰岛素抵抗。

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）描述了从脂肪肝到NASH再到肝硬化到肝细胞癌NASH流行病学研究估计，全球人口中有13%至32%患有NAFLD，1.5%至6.5%患有NASH，高达10%的NASH患者进展为晚期肝病。目前没有用于治疗NASH的市售药物。

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NASH有时被认为是一种“沉默”的肝脏疾病，因为患有早期NASH的人感觉良好，即使他们开始在肝脏中积累脂肪，可能不知道自己患有这种疾病。然而，NASH可以发展成更严重的疾病，如肝硬化和肝衰竭。目前，肝移植是肝硬化患者此外，NASH已被证明是肝癌发展的主要风险因素。

2021年6月，我们启动了一项在以下患者中进行的ION 224 II期研究：确诊为非酒精性脂肪性肝炎2期研究是一项在约160例患者中开展的多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床研究旨在评估多种药物的疗效、安全性和耐受性，皮下剂量的ION 224对NASH组织学改善的影响。

爱奥尼斯-FB-L_RX – 爱奥尼斯-FB-L_RX（RG 6299）是一个我们设计了一种研究性LICA药物，用于抑制FB的产生和替代补体途径。遗传关联研究表明，替代补体途径的过度作用与发展相关几种补体介导的疾病，包括IgAN（参见上文“我们的三期管道用于讨论IgAN）和继发于AMD的GA。

AMD是发达国家中心视力丧失的主要原因。GA是AMD的一种高级形式。

2019年6月，我们启动了一项II期GOLDEN研究评价IONIS-FB-L_RX继发于AMD的GA患者。这项研究是一项随机、隐蔽、安慰剂对照研究，在大约330名患者中进行，旨在评估多次递增剂量的离子-FB-L的有效性、安全性和耐受性_RX对患有GA的成年人皮下注射。主要终点是49周GA区域与基线的绝对变化。2023年8月，我们宣布黄金学习已经完成招生。

2022年7月，罗氏行使了向IONIS-FB-L授权的选择权_RX在IgAN的第二阶段结果呈阳性之后。因此，罗氏负责IONIS-FB-L的全球开发、监管和商业化活动以及成本_RX，除了针对IgAN患者的开放标签2期研究和针对GA患者的2期研究，我们正在进行这两项研究并提供资金。

ION839(PNPLA3) – ION839(AZD2693)是一种研究中的LICA药物，我们设计的目的是抑制含有Patatin样磷脂酶结构域3或PNPLA3蛋白的生产。PNPLA3是一种存在于细胞内脂滴表面的蛋白质。研究表明，PNPLA3的常见基因突变与NASH风险的增加密切相关。突变的PNPLA3蛋白抵抗降解，导致它在脂滴表面堆积，扰乱了正常的脂滴降解过程，导致肝脏脂肪堆积增加，这是NASH的基本病理。

2023年3月，阿斯利康启动了ION839在以下患者中的2b期研究确认NASH患有纤维化，并携带PNPLA3突变。2b期研究是一项对大约180名患者进行的多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床研究旨在评估多种药物的疗效、安全性和耐受性，皮下剂量 ION839。主要终点是在治疗52周后，根据组织学，患者达到NASH消退而没有恶化纤维化的比例。

2018年4月，阿斯利康行使了授权ION839的选择权。因此，阿斯利康负责ION839的全球开发、监管和商业化活动以及成本。

我们的技术

三十年来，通过我们在科技方面的创新，我们提升了针对RNA的药物的知名度，并在新兴的基因医学领域寻求新的机会。我们最近的技术进步使我们能够推进计划，有可能延长剂量并将其输送到新的组织，如肌肉。除了我们的新型反义技术外，我们还增加了利用RNA干扰(RNAi)和潜在的基因编辑的能力，这使我们有可能向更多患有严重疾病的人提供药物。

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Ionis技术综述

目前在我们的临床流水线中的所有药物都使用我们的反义技术--一个发现一流和/或最佳药物的创新平台。反义药物针对的是RNA，它是将遗传信息从基因传递到细胞中蛋白质合成机制的中介。通过靶向RNA而不是蛋白质，我们可以使用反义技术来增加、减少或改变特定蛋白质的生产。我们的大多数反义药物都是为了与mRNA结合并抑制致病蛋白的产生。这些例子包括WAINUA、OLEZARSEN和DONIDALOSEN。SPINRAZA是一种反义药物，它通过调节RNA剪接来增加SMN蛋白的蛋白质生产，这对脊髓中负责神经肌肉功能的神经细胞的健康和生存至关重要。SMN蛋白在SMA患者中缺乏。我们的反义技术也广泛适用于许多额外的反义机制，包括减少有毒RNA。

除了反义技术，我们现在还使用小干扰RNA(SiRNA)技术来开发新药。与反义一样，siRNA药物以RNA为靶标，可以减少与疾病相关的特定蛋白质的产生。对于我们参与的每项计划，我们都会选择能够为我们所追求的指示提供最佳潜在产品配置文件的方法。

我们先进的LICA技术是我们开发的一种化学技术，它涉及到以高度特异的方式将一种名为配体的分子与细胞表面的受体结合在一起。由于这些受体通常只在某些细胞类型上被发现，LICA允许我们增加我们的反义药物的有效输送，与非结合的反义药物相比，我们对表达这些受体的某些细胞类型具有更高的特异性。我们目前对多个LICA药物和临床项目的数据进行了综合评估，表明我们针对肝脏靶点的LICA技术可以将效力提高20-30倍，而不是我们的非LICA反义药物。我们的LICA药物在临床试验中也一直表现出良好的安全性和耐受性，包括在我们的WAINUA(用于ATTRv-PN)、olzarsen(用于FCS患者)和donidalorsen(用于HAE)的第三阶段研究中。

新兴技术进步

我们最近的技术进步使我们能够创造更有效的药物，以适应更多潜在的靶点和组织类型。我们还实现了多元化我们在设计药物时可以使用的方法，以便接触到更多患有严重疾病的患者。今天，我们的药物和那些进入我们流水线的药物利用了我们的关键技术进步，包括我们的自行车LICA技术、siRNA技术和MSPA主干化学。通过我们的Metagenomi合作，我们增加了使用基因编辑的可能性，这可以修改DNA。

甲苯基磷酰胺主链化学

我们设计了MSPA主干化学物质，以提高治疗指数和耐用性。与我们使用的其他主干化学物质相比，它通过增加代谢稳定性来做到这一点。我们还表明，在某些情况下，它可以提高效力，并减少与蛋白质的非特异性相互作用，这些作用可能会导致不良影响，如促炎效应。我们目前有多个使用我们的MSPA主干的新计划，旨在提高临床前开发的有效性和耐用性。

自行车协作

2021年，我们与自行车治疗公司达成合作，我们预计可以将我们的LICA平台扩展到针对骨骼和心肌，并有可能跨越血脑屏障提供药物。自行车是小的双环肽，对蛋白质靶标具有很高的亲和力和选择性。我们与Bicycle的合作使我们能够利用与转铁蛋白受体1结合的自行车来促进组织特异性的寡核苷酸药物(反义和siRNAs)的输送。我们在2023年将我们的第一个自行车LICA计划推进到临床前开发。

基因编辑与元基因组协作

2022年，我们与Metagenomi合作，利用我们在RNA靶向治疗方面的广泛专业知识和Metagenomi多功能的下一代基因编辑系统，追求一系列经过验证的和新的基因靶点，目标是发现和开发新药。这些靶点有可能扩大患者的治疗选择。

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基因编辑利用被称为CaS酶的特定RNA引导的核酸酶来精确和永久地修改DNA序列。正因为如此，基因编辑有望提供长期的、可能是永久的治疗益处。

基因编辑与RNA靶向治疗具有很强的互补性和协同性。这两个平台依靠相同的核酸杂交原理来精确地将核酸酶靶向RNA，在RNaseH和siRNA药物的情况下，或在簇状规则间隔短回文重复序列的情况下，精确靶向DNA，或CRISPR-CAS系统。这使我们能够利用我们在核酸和修饰核酸化学方面的专业知识，目标是增强基因编辑的能力，以治疗那些治疗选择有限的疾病。

协作安排

我们已经与一批领先的全球制药公司建立了联盟。我们的合作伙伴包括以下公司，其中包括：阿斯利康、Biogen、葛兰素史克、诺华、大冢和罗氏。通过我们的合作伙伴关系，我们既获得了商业收入，也获得了广泛和可持续的研发收入基础，其形式包括许可费、预付款和里程碑付款。此外，我们有资格根据我们的合作伙伴关系获得版税。下面，我们将介绍我们合作协议中的重要条款。有关其他细节，包括其他财务信息，请参阅第四部分第15项，注4，协作安排和许可协议，在合并财务报表附注中。

战略伙伴关系

生物遗传研究

我们与Biogen有几个战略合作，重点是使用反义技术来推进神经疾病的治疗。这些合作结合了我们在创造反义药物方面的专业知识与生物遗传公司在开发神经疾病疗法方面的专业知识。我们开发了Biogen SPINRAZA，并授予其许可，这是我们批准的治疗SMA患者的药物。2023年4月，FDA批准加速批准QALSODY(Tofersen)在美国用于治疗SOD1-ALS患者。Biogen在我们2013年的战略神经学合作下开发了QALSODY。此外，我们和Biogen目前正在开发许多其他研究药物来治疗神经退行性疾病，包括治疗ALS、SMA、AS、AD和PD患者的药物。从成立到2023年12月31日，我们从Biogen合作中获得了超过38亿美元的付款。

脊髓性肌萎缩症的协作

SPINRAZA

2012年，我们与生物遗传公司签订了一项合作协议，开发并商业化SPINRAZA，这是一种针对SMA的RNA靶向疗法。我们从SPINRAZA的销售中获得从11%到15%不等的分级版税。我们从冷泉港实验室和马萨诸塞州大学获得了与SPINRAZA相关的独家授权专利。我们向冷泉港实验室和马萨诸塞大学支付SPINRAZA净销售额的较低个位数特许权使用费。根据我们的协议，生物遗传公司负责SPINRAZA的全球开发、监管和商业化活动以及成本。从一开始到现在2023年12月31日，我们在SPINRAZA 合作下确认了超过20亿美元的总收入，其中包括超过16亿美元的SPINRAZA特许权使用费收入和超过4.25亿美元的研发收入。

治疗SMA的反义新药

2017年，我们与Biogen签署了一项合作协议，以发现治疗SMA的反义新药。生物遗传研究公司有权在完成临床前研究后对这种合作产生的疗法进行许可。获得许可后，Biogen将负责此类疗法的全球开发、监管和商业化活动以及成本。

2021年，Biogen行使了许可ION306的选择权。Biogen 将独自承担与ION306的开发、制造和未来可能的商业化相关的成本和开支。如果包括ION306在内的新药获得上市批准，我们将从生物遗传公司获得开发和监管里程碑付款。

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在此合作期限内，我们有资格获得开发、监管和销售里程碑付款。此外，我们有资格从Biogen在此合作下成功商业化的任何产品的净销售额中获得从十几岁到20%范围内的分级版税。从成立到2023年12月31日，我们通过此协作产生了8500万美元的支付。

神经学合作

2018战略神经科

2018年，我们和Biogen进行了战略合作，为广泛的神经疾病开发新型反义药物。我们还签订了股票购买协议，或称SPA。因此，除了在此协作开始时的预付款之外，我们还收到了与SPA相关的付款。作为合作的一部分，Biogen获得了在10年内使用我们的反义技术开发这些疾病的治疗方法的独家权利。我们负责根据选定的靶点识别反义药物候选药物。在大多数情况下，Biogen将负责对所选药物进行启用IND的毒理学研究。生物遗传公司有权在完成启用IND的毒理学研究后许可所选药物。如果生物遗传公司行使其许可药品的选择权，它将承担该药品的全球开发、监管和商业化责任和成本。

对于此协作下的每种药物，我们都有资格获得许可费、开发里程碑付款和监管里程碑付款。此外，我们有资格从Biogen在此合作下成功商业化的任何产品的净销售额中获得高达20%范围的分级版税。我们目前正在此协作下推进多个计划。从成立到2023年12月31日，我们通过此合作产生了近11亿美元的支付。

2013战略神经病学

2013年，我们和Biogen建立了战略合作关系，专注于应用反义技术来推进神经退行性疾病的治疗。作为合作的一部分，生物遗传公司获得了使用我们的反义技术开发神经疾病疗法的独家权利，并有权授权通过这一合作产生的药物。在大多数情况下，我们负责药物发现和反义药物的早期开发，而Biogen在第二阶段概念验证后可以选择许可反义药物。2016年，我们扩大了合作范围，将我们将开展的其他研究活动包括在内。如果生物遗传公司行使其许可一种药物的选择权，它将承担该药物的全球开发、监管和商业化责任和成本。

在这一合作下，我们目前正在推进四种正在开发的研究药物，包括一种治疗帕金森氏症的药物(ION859)、两种治疗ALS的药物(QALSODY和ION541)以及一种治疗多系统萎缩的药物(ION464)。2018年，Biogen行使了许可我们的药物QALSODY的选择权，该药物于2023年4月获得FDA的加速批准，用于治疗SOD1-ALS成人患者。因此，生物遗传公司负责QALSODY的全球开发、管理和商业化活动以及成本。

根据协议条款，我们有资格获得根据此合作开发的所有药物的里程碑付款、许可费和特许权使用费，具体金额取决于生物遗传公司先进的分子形态。

在QALSODY的协作期内，我们有资格获得许可费、开发里程碑付款和监管里程碑付款。此外，我们有资格在QALSODY的净销售额上获得11%至15%的分级版税。

对于在此合作下被选中用于药物发现和开发的每个其他反义分子，我们有资格获得许可费、开发里程碑付款和监管里程碑付款。此外，我们有资格从Biogen在此合作下成功商业化的任何产品的净销售额中获得最多十几岁的分级版税。从创立到2023年12月31日，我们通过2013年的神经学战略合作获得了超过3.25亿美元的付款。

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2012神经科

2012年，我们和Biogen达成了一项合作协议，开发并商业化治疗神经退行性疾病的新型反义药物。我们负责通过完成这些药物的初步第二阶段临床研究来开发每一种药物。Biogen有权通过完成每个计划的第一阶段2研究，从每个计划中获得药物许可。在这一合作下，Biogen正在进行Ionis-MAPT_RX对于AD的研究，我们目前正在为AS推进ION582。如果生物遗传公司行使其许可一种药物的选择权，它将承担该药物的全球开发、监管和商业化责任和成本。2019年，Biogen行使了许可Ionis-MAPT的选择权_RX因此，Biogen负责Ionis-MAPT的全球开发、监管和商业化活动以及成本_RX.

对于此协作下的每个计划，我们有资格获得许可费、开发里程碑付款和监管里程碑付款，以及第一阶段和第二阶段研究成本的加价。此外，我们有资格从Biogen在此合作下成功商业化的任何产品的净销售额中获得最多十几岁的分级版税。从成立到2023年12月31日，我们在此合作下产生了超过2.3亿美元的付款。

联合开发和商业化安排

阿斯利康

WAINUA(Eplontersen)合作

2021年，我们与阿斯利康签订了一项联合开发和商业化协议，以开发和商业化用于治疗ATTR的Eplontersen。2023年12月，FDA批准Eplontersen在美国的品牌名称为WAINUA，用于ATTRv-PN。我们正在与阿斯利康在美国联合开发和商业化WAINUA。我们最初授予阿斯利康独家在美国以外的地区商业化WAINUA的权利，但某些拉美国家除外。2023年7月，我们扩大了这些权利，将拉丁美洲包括在内。

这项合作包括针对特定地区的发展、商业和医疗事务费用分担条款。阿斯利康目前承担了与正在进行的全球第三阶段开发计划相关的55%的成本。阿斯利康负责美国的大部分商业和医疗成本，以及与将WAINUA推向美国以外市场相关的所有成本。

在合作期间，我们有资格获得预付款、许可费、开发和审批里程碑付款和销售里程碑付款。此外，对于在美国的销售，我们有资格获得高达20%的版税，对于在美国以外的销售，我们有资格获得从中到高的分级版税。从成立到2023年12月31日，我们在此合作下产生了超过4.25亿美元的付款，其中包括在美国批准WAINUA 的里程碑式付款和我们从成本分摊条款中获得的收入。

研究与开发合作伙伴

阿斯利康

除了我们与WAINUA的合作外，我们还与阿斯利康合作，专注于发现和开发心血管、肾脏和代谢性疾病的治疗方法，这是我们在2015年形成的。在我们的合作下，阿斯利康已经从我们那里获得了多种药物的许可。阿斯利康负责全球开发、监管和商业化活动，以及从我们那里获得许可的每种药物的成本。

在合作期间，我们有资格获得预付款、许可费、开发里程碑付款和监管里程碑付款。此外，我们有资格从阿斯利康根据本合作协议成功商业化的任何产品的净销售额中获得最高不超过十分之一的分级版税。从成立到2023年12月31日，我们通过此协作产生了超过3.4亿美元的支付。

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葛兰素史克

2010年，我们与葛兰素史克合作，利用我们的反义药物发现平台发现和开发针对严重和罕见疾病(包括传染病)的新药。在我们的合作下，葛兰素史克正在开发用于治疗慢性乙肝病毒感染的贝比罗韦森。2019年，在第二阶段取得积极结果后，葛兰素史克批准了我们的乙肝计划。葛兰素史克负责乙肝计划的所有全球开发、监管和商业化活动以及成本。

在合作期间，如果葛兰素史克成功开发和商业化贝比罗韦森，我们有资格获得预付款、许可费、开发里程碑付款、监管里程碑付款和销售里程碑付款。此外，我们有资格获得贝比罗韦森净销售额的分级版税，最高可达十几岁。从开始到2023年12月31日，我们已经通过乙肝计划合作获得了超过1.05亿美元的付款。

诺华公司

佩拉卡森协作

2017年，我们启动了与诺华的合作，以开发Pelacarsen并将其商业化。诺华负责开展和资助佩拉卡森的开发和监管活动，包括诺华于2019年启动的全球第三阶段心血管结果研究。

在合作期限内，我们有资格收到预付款、授权许可费、开发里程碑付款、监管里程碑付款和销售里程碑付款。我们还有资格在佩拉卡森的净销售额上获得十几岁至20%以下的分级版税。从开始到2023年12月31日，wE 在此协作下产生了超过2.75亿美元的付款。

治疗脂蛋白(A)引起的心血管疾病的新药

2023年8月，我们与诺华公司签订了一项合作和许可协议，以发现、开发和商业化一种用于脂蛋白(A)驱动的心血管疾病患者的新药。诺华公司独自负责下一代LP(A)疗法的开发、制造和潜在的商业化。

在合作期间，我们有资格获得预付款、发展里程碑付款、监管里程碑付款和销售里程碑付款。此外，我们有资格在净销售额上获得10%至20%的分级版税。从成立到2023年12月31日，我们通过此协作产生了6,000万美元的支付。

罗氏

亨廷顿病

2013年，我们与Hoffmann-La Roche Inc.和F.Hoffmann-La Roche Ltd(统称为Roche)达成了一项协议，基于我们的反义技术开发HD的治疗。根据协议，我们发现并开发了一种针对HTT蛋白的研究药物Tominesen。我们通过完成对患有早期HD的人进行的1/2期临床研究，开发了Tominesen。2017年，在完成1/2阶段研究后，罗氏行使了许可Tominesen的选择权。因此，罗氏负责托马森的所有全球开发、管理和商业化活动以及成本。

在合作期间，我们有资格获得许可费、开发里程碑付款、监管里程碑付款和托马森预付款销售里程碑付款。此外，每成功开发一种药物，我们都有资格获得里程碑式的付款。我们还有资格按此协作产生的任何产品的净销售额获得最多十几岁的分级版税。从成立到2023年12月31日，我们通过此合作产生了超过1.5亿美元的支付。

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爱奥尼斯-FB-L_RX针对补体介导的疾病

2018年，我们与罗氏达成合作协议，开发IONIS-FB-L_RX用于治疗补体介导的疾病。我们目前正在对爱奥尼斯-FB-L的两种疾病适应症进行第二阶段研究_RX，一个用于治疗IgAN患者，另一个用于治疗干性AMD晚期的GA患者。2023年4月，罗氏启动了Ionis-FB-L的第三阶段研究_RX在IgAN患者中。

在对IgAN患者进行第二阶段临床研究的阳性数据后，罗氏公司批准了Ionis-FB-L_RX在2022年。因此，罗氏负责IONIS-FB-L的全球开发、监管和商业化活动以及成本_RX，除了针对IgAN患者的开放式标签2期研究和针对GA患者的2期研究，我们正在进行这两项研究并提供资金。

在合作期间，我们有资格获得预付款、高级许可费、开发里程碑付款、监管里程碑付款和销售里程碑付款。此外，我们还有资格获得从高到20%的净销售额的分级版税。从成立到2023年12月31日，我们在此合作下产生了超过1.35亿美元的支付。

治疗阿尔茨海默病和亨廷顿病的RNA靶向药物

2023年9月，我们与罗氏达成协议，为治疗AD和HD的研究药物开发两个未披露的RNA靶向早期计划。根据协议，我们负责通过临床前研究推进这两个项目，罗氏负责临床开发、制造和商业化药物(如果它们获得监管部门的批准)。

在合作期限内，我们有资格获得预付款、发展里程碑付款和销售里程碑付款。此外，我们有资格在净销售额上获得最高为十几岁的分级版税。从开始到2023年12月31日，我们通过此协作获得了6,000万美元的付款。

商业化合作伙伴关系

大冢

2023年12月，我们与大冢药业株式会社达成协议，将多尼达洛森在欧洲商业化。我们负责多尼达洛森的持续开发。如果获得监管部门的批准，我们保留了在美国和世界其他地区将多尼达洛森商业化的权利。

在合作期限内，我们有资格获得预付款、监管里程碑付款和销售里程碑付款。此外，我们有资格根据donidalorsen在欧洲的净销售额获得20%至30%的分级版税。从成立到2023年12月31日，我们通过此协作产生了6,500万美元的支付。

PTC治疗公司

2018年8月，我们与PTC Treeutics签订了独家许可协议，将TegSEDI和WAYLIVRA在拉丁美洲和某些加勒比国家商业化。根据许可协议，我们有资格从PTC获得每种药物净销售额20%左右的版税。在2021年12月和20 23年9月，我们开始分别从PTC 收到TEGSEDI和WAYLIVRA销售的版税。

瑞典孤儿Biovitrum AB(Sobi)

通过与SOBI的分销协议，我们于2021年1月在欧洲开始将TEGSEDI和WAYLIVRA商业化，并于2021年4月在北美开始将TEGSEDI商业化。根据我们的协议，我们负责向Sobi提供成品库存，Sobi负责将每种药物销售给最终客户。作为交换，我们从SOBI为每种药品的净销售额赚取经销费。请参阅标题为概述，了解我们与Sobi的分销协议的进一步细节。

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技术增强协作

自行车治疗学

2020年，我们与自行车治疗公司或自行车公司签订了一项合作协议，并获得了许可其多肽技术的选项，以潜在地提高我们LICA药物的输送能力。2021年，我们行使了许可自行车技术的选择权。我们向自行车公司支付的技术许可费用包括对自行车公司的股权投资。

Metagenomi

2022年，我们与Metagenomi签订了一项合作和许可协议，以研究、开发和商业化最多四个初始基因靶点的研究药物，并在实现某些开发里程碑后，使用基因编辑技术再开发四个基因靶点。因此，我们向Metagenomi支付了许可其技术的费用，并将向Metagenomi支付选择基因靶标的一定费用。此外，我们将支付Metagenomi里程碑付款和特许权使用费，这取决于某些开发、监管和销售活动的实现。我们还将报销Metagenomi在合作下进行研究和药物发现活动的某些费用。

Vect-Horus

2023年12月，我们与Vect-Horus签署了一项许可协议，为我们提供全球独家许可，使用Vect-Horus的平台技术“VECTrans”为指定数量的靶点提供全球独家许可，用于系统地提供RNA靶向疗法，这种疗法可以跨越血脑屏障并针对中枢神经系统中的靶点。因此，我们向Vect-Horus支付了许可其技术的费用。此外，我们将支付Vect-Horus里程碑付款和特许权使用费，这取决于某些开发、监管和销售活动的实现。

其他协议

Alnylam制药公司

根据我们与Alnylam的协议条款，我们(与我们自己)共同向Alnylam授予我们与用于双链RNAi疗法的反义基序和机制以及寡核苷酸化学有关的专利权，Alnylam拥有授予双链RNAi平台子许可的独家权利。作为对此类权利的交换，Alnylam向我们支付了技术访问费、参与Alnylam合作计划的费用以及Alnylam未来的里程碑和特许权使用费。我们保留了单链反义治疗专利和有限数量的双链RNAi治疗靶点的独家权利，以及单链RNAi或单链RNAi治疗的所有权利。反过来，Alnylam非独家地向我们授权其与反义基序和机制以及寡核苷酸化学相关的专利权，以研究、开发和商业化单链反义治疗药物、单链RNAi治疗药物和研究双链RNAi化合物。我们还获得了在非排他性基础上开发和商业化针对有限数量的治疗靶点的双链RNAi疗法的许可证。此外，在2015年，我们和Alnylam建立了一个联盟，在联盟中我们交叉许可了知识产权。根据这一联盟，我们和Alnylam各自获得了四个治疗项目的独家许可权。Alnylam向我们授予了其化学、RNA靶向机制和针对四个目标的寡核苷酸目标特定知识产权的独家、版税许可，包括FXI和Apo(A)和另外两个目标。作为交换，我们向Alnylam授予了我们的化学、RNA靶向机制和针对其他四个目标的寡核苷酸目标特定知识产权的独家、特许权使用费许可。Alnylam还向我们授予了从2014年5月到2019年4月期间用于单链反义治疗的新平台技术的非独家版税许可。反过来，我们向Alnylam授予了从2014年5月到2019年4月期间用于双链RNAi疗法的新平台技术的非独家许可。

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制造业

我们自己生产用于研发或研发活动的大部分活性药物成分或原料药。我们还为我们批准的药物生产原料药和商业供应。我们投入了大量资源来开发提高制造效率和产能的方法。由于我们可以使用相同核苷酸构建块的变体和相同类型的设备来生产我们的寡核苷酸药物，我们发现，我们用于高效制造一种寡核苷酸药物的相同技术可以帮助改进我们其他药物的制造工艺。通过开发几种专利化学工艺来扩大我们的制造能力，我们已经大大降低了生产寡核苷酸药物的成本。例如，我们通过提高产量效率显著降低了原材料成本，同时提高了我们的药品制造能力。通过我们的内部研发计划和与外部供应商的合作，我们可以实现更高的效率和进一步的成本降低。

我们的制造工厂位于加利福尼亚州卡尔斯巴德26,800平方英尺的建筑内。我们在2017年买下了这栋楼。此外，我们还有一座25,800平方英尺的建筑，用于支持我们的制造活动。我们租赁此设施的租期将于2026年8月结束，并可选择将租期再延长五年。我们的制造设施接受FDA和国外同行的定期检查，以确保其运行符合当前的良好制造规范或cGMP要求。

作为我们合作的一部分，我们可能会同意为我们的合作伙伴制造临床试验材料和/或商业药物供应。例如，我们过去曾为阿斯利康、生物遗传、葛兰素史克和诺华生产临床试验材料，并为生物遗传提供商业药物。

我们相信，我们在自己的工厂或合同制造组织(CMO)拥有足够的制造能力，以满足我们当前的内部研究、开发和潜在的商业需求，以及我们根据与合作伙伴签订的现有研究、开发和商业材料协议承担的义务。我们和/或我们的CMO生产工艺性能我们的第三阶段药品的资格批次和审批前检验批次，可用于监管提交和等待监管批准的商业销售。我们相信，我们目前的CMO网络能够提供足够的数量来满足预期的商业需求。此外，我们继续评估与更多供应商的关系，以提高整体产能并使我们的供应链多样化。虽然我们相信有其他货源可以满足我们的商业需求，但如有必要，确定这些货源并与之建立关系可能会导致重大延误或材料额外成本。我们目前的CMO也可能出现供应中断的情况。

CMOs受FDA的cGMP要求和外国监管机构规定的其他规章制度的约束。我们依赖我们的CMO来持续遵守cGMP要求和适用的国外标准。

具体地说，我们为我们的商业药物和处于第三阶段开发的药物制定了以下条款。

SPINRAZA

生物遗传公司负责SPINRAZA的药品供应。

QALSODY

生物遗传公司负责QALSODY药品的供应。

怀努瓦

阿斯利康负责WAINUA的商业药物供应。我们的CMO为WAINUA的第三阶段计划提供原料药和成品药物。根据我们与阿斯利康的合作，我们将使用CMO为正在进行的临床试验、工艺性能鉴定批次和审批前检验批次制造和供应WAINUA。

Tegsedi和WAYLIVRA

对于TEGSEDI的商业药品供应，我们正在使用CMO生产原料药和成品。对于WAYLIVRA的商业药品供应，我们使用我们制造的原料药和CMO来生产成品。

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Olezarsen，Donidalorsen，Zilganersen，Ulefnersen

我们和/或我们的CMO已提供原料药和成品药品Olzarsen、donidalorsen、zilganersen和ulefnersen，我们相信通过完成每种药品的第三阶段计划，包括工艺性能合格批次和审批前检验批次，就足够了。我们计划利用我们与CMO的关系，在未来以具有竞争力的价格维持长期供应。

佩拉卡森

我们为佩拉卡森的三期计划提供原料药和成品药物。根据我们与诺华公司的合作，诺华公司将负责任何进一步的佩拉卡森药物供应。

比普罗韦森

我们为贝比罗韦森的第一阶段和第二阶段计划提供了API。根据我们与葛兰素史克的合作，葛兰素史克负责贝比罗韦森的任何进一步药物供应。

爱奥尼斯-FB-L_RX

我们为IONIS-FB-L提供了API_RX第一阶段和第二阶段的免疫球蛋白AN计划。根据我们与罗氏的合作，罗氏将负责Ionis-FB-L的任何进一步药物供应_RX程序。

商业运营

我们已经建立了销售和营销能力，以支持我们在美国的WAINUA商业发布，并预计近期将推出olzarsen和donidalorsen的商业发布。我们首先与阿斯利康建立了WAINUA的联合商业化合作伙伴关系，将我们在RNA靶向治疗方面的经验和对TTR淀粉样变性市场的深入了解与阿斯利康在药物开发和商业化方面的全球规模相结合，以实现市场渗透，造福患者。

随着奥沙生和多尼达生在美国的首次潜在独立商业推出，我们一直在完善我们的投资组合战略，并招聘具有销售、营销、患者教育、市场准入、投资组合规划和市场洞察、新产品商业战略和制药行业商业运营相关背景的经验丰富的专业人员。我们专注于开发一种独特的创新方法，将我们的药物带给患有严重疾病的患者。我们构建了核心能力和商业平台，能够根据需要进行扩展，以满足我们当前和未来的商业化需求。我们计划在接近每一次发布时建立我们的现场销售团队。

此外，我们最近与大冢签订了在HAE中使用donidalorsen的欧洲许可协议，其中我们将利用大冢强大的商业基础设施和罕见疾病的经验来接触欧洲的HAE患者。

医疗事务

我们建立了医疗事务能力，通过与关键利益攸关方的各种沟通渠道传播我们的药物信息，并提高对疾病的认识。我们的医疗事务职能负责资助和协调研究人员赞助的试验，向医疗保健提供者、医疗专业人员和患者传达科学和临床信息，并管理出版物。

知识产权

我们依靠专利、商标、商业秘密和专有技术来开发和保持在RNA靶向疗法方面的总体竞争地位，并保护我们在特定产品上的投资。为此，我们将我们的资源集中在知识产权上，为我们的公司带来价值。

特定产品的IP

我们的每一种药物在全球范围内都受到特定产品专利的保护，这些专利声称拥有我们药物的核苷酸序列和化学修饰，以及使用此类寡核苷酸实现细胞或临床终点的方法。我们在重要市场和/或国家为每一种正在开发的药物申请此类专利。我们还寻求最大化专利期。在某些情况下，专利期限可以延长，以弥补在监管审查期间丢失的期限的一部分。以下列出的到期日期不反映任何此类延期。

商业产品也受世界各地申请的商标保护。

目录表

上市产品

SPINRAZA与生存运动神经元2

专利

我们相信，SPINRAZA(Nusinesen)至少在2035年之前在美国和欧洲至少在2030年之前受到一系列专利的保护，不受仿制药竞争的影响。这些已颁发的专利包括：(I)获得马萨诸塞大学授权的具有SPINRAZA序列的反义化合物(独立于化学修饰)的专利，以及此类化合物用于治疗SMA的用途；(Ii)与冷泉港实验室的联合专利，声称针对SMN2的完全修饰的2‘-MOE化合物，包括SPINRAZA物质的精确组成和使用该组合物的方法；以及(Iii)使用此类化合物和组合物的剂量和治疗方法。有了生物遗传公司的SPINRAZA许可，我们将这些专利的权益转让给了生物遗传公司。下表列出了在美国和欧洲保护SPINRAZA的一些关键专利：

管辖权	专利号	标题	期满	索赔说明
美国	10,266,822	通过靶向SMN 2剪接位点抑制序列治疗脊髓肌萎缩症（SMA）	2025	使用具有序列SPINRAZA的寡核苷酸增加细胞中含有外显子7的SMN 2 mRNA的方法
美国	8,110,560	通过靶向SMN 2剪接位点抑制序列治疗脊髓肌萎缩症（SMA）	2025	使用具有SPINRAZA序列的反义寡核苷酸改变SMN 2的剪接和/或治疗SMA的方法
欧洲	1910395	用于调制SMN 2拼接的组合物和方法	2026	SPINRAZA的序列和化学（全2 '-MoE）
欧洲	3308788	用于调制SMN 2拼接的组合物和方法	2026	包含SPINRAZA的药物组合物
美国	7,838,657	通过靶向SMN 2剪接位点抑制序列治疗脊髓肌萎缩症（SMA）	2027	具有SPINRAZA序列的寡核苷酸
美国	8,361,977	用于调制SMN 2拼接的组合物和方法	2030	SPINRAZA的序列和化学（全2 '-MoE）
美国	8,980,853	用于调节受试者中SMN2剪接的组合物和方法	2030	施普利沙的给药方法
美国	9,717,750	用于调节受试者中SMN2剪接的组合物和方法	2030	给患者服用司匹拉唑的方法
欧洲	3449926	用于调节受试者中SMN2剪接的组合物和方法	2030	包括用于治疗SMA的SPINRAZA的药物组合物
欧洲	3305302	用于调节受试者中SMN2剪接的组合物和方法	2030	包括SPINRAZA在内的反义化合物用于治疗SMA
美国	9,926,559	用于调节受试者中SMN2剪接的组合物和方法	2034	治疗SMA的SPINRAZA剂量
美国	10,436,802	脊髓性肌萎缩症的治疗方法	2035	SPINRAZA给药方案治疗SMA

目录表

商标

“SPINRAZA”这个名称在世界各地受我们的商业合作伙伴生物遗传拥有的商标的保护。美国和欧洲商标详情如下：

管辖权	注册编号	标记
美国	5156572	SPINRAZA	_	(文字标记)
欧洲	013388145	SPINRAZA		(文字标记)
欧洲	014812291和015309941			(设计标志)

QALSODY与超氧化物歧化酶-1

专利

我们认为，QALSODY至少要到2035年才能在美国和欧洲受到仿制药竞争的保护。旨在保护QALSODY在其他外国司法管辖区的其他专利申请正在进行中。有了生物遗传的QALSODY许可，我们将这些专利的权益转让给了生物遗传。下表列出了一些保护QALSODY的关键专利在美国和欧洲：

管辖权	专利号	标题	期满	索赔说明
美国	10,385,341	调节SOD-1表达的组合物	2035	QALSODY的组成
美国	10,669,546	调节SOD-1表达的组合物	2035	应用QALSODY治疗SOD-1相关性神经退行性疾病的方法
美国	10,968,453	调节SOD-1表达的组合物	2035	应用QALSODY药物组合物治疗SOD-1相关性神经退行性疾病的方法
欧洲	3126499	调节SOD-1表达的组合物	2035	的组成QALSODY

商标

“QALSODY”这个名称在全球范围内受我们的商业合作伙伴Biogen拥有的商标保护。美国和欧洲的商标详情如下：

管辖权	注册编号	标记
美国	7164425	QALSODY	_	(文字标记)
美国	7116182			(设计标志)
欧洲	1542485	QALSODY		(文字标记)
欧洲	018517819			(设计标志)

目录表

怀努瓦和转甲状腺激素

专利

我们认为WAINUA(Eplontersen)至少要到2034年才能在美国和欧洲受到仿制药竞争的保护。正在申请更多专利，以在其他外国司法管辖区保护WAINUA。下表列出了在美国和欧洲保护WAINUA的一些关键专利：

管辖权	专利号	标题	期满	索赔说明
美国	10,683,499	用于调节TTR表达的组合物和方法	2034	eplontersen的组成
欧洲	3524680	用于调节TTR表达的组合物和方法	2034	eplontersen的组成

商标

“WAINUA”名称受我们的商业合作伙伴Astra Zeneca的商标保护。美国商标的详细信息为下面列出：

管辖权	申请编号：	标记
美国	98054331	怀努瓦	_	(文字标记)
美国	98228658			(设计标志)

TEGSEDI和甲状腺素运载蛋白

专利

我们认为，至少在2031年之前，TEGSEDI（inotersen）在美国和欧洲都不会受到仿制药竞争的保护。下表列出了保护TEGSEDI的一些关键专利在美国和欧洲：

管辖权	专利号	标题	期满	索赔说明
美国	8,101,743	甲状腺素运载蛋白表达的调节	2025	TEGSEDI的反义序列和化学
美国	8,697,860	诊断和治疗疾病	2031	TEGSEDI的组成
美国	9,061,044	甲状腺素运载蛋白表达的调节	2031	TEGSEDI的钠盐组成
美国	9,399,774	甲状腺素运载蛋白表达的调节	2031	通过给予TEGSEDI治疗甲状腺素运载蛋白淀粉样变性的方法
欧洲	2563920	甲状腺素运载蛋白表达的调节	2031	TEGSEDI的组成

商标

“TEGSEDI”这个名字在世界范围内受商标保护。以下是美国和欧洲商标的详细信息：

管辖权	注册编号	标记
美国	5740635	泰格塞迪	_	(文字标记)
欧洲	017224742	泰格塞迪		(文字标记)

目录表

WAYLIVRA与载脂蛋白C-III

专利

我们认为WAYLIVRA(Volanesorsen)至少在2034年之前在欧洲受到保护，不受仿制药竞争。我们已经在美国和欧洲获得了专利主张，因为使用了与人类apoC-III的广泛活性区域互补的反义化合物，包括WAYLIVRA的目标部位。我们还获得了授权专利，要求在美国和欧洲获得WAYLIVRA的特定序列和化学成分。下表列出了在美国和欧洲保护WAYLIVRA的一些关键专利：

管辖权	专利号	标题	期满	索赔说明
欧洲	1622597	载脂蛋白C-III的表达调控	2024	WAYLIVRA的反义序列和化学
欧洲	2441449	载脂蛋白C-III的表达调控	2024	WAYLIVRA靶向apo-CIII核苷酸区内杂交的反义化合物
欧洲	3002007	载脂蛋白C-III的表达调控	2024	用于治疗的与载脂蛋白CIII核酸互补的反义化合物
美国	9,157,082	载脂蛋白C-III(APOCIII)表达的调控	2032	使用apo-CIII反义化合物降低胰腺炎和乳糜粒微球血症及升高高密度脂蛋白的方法
美国	9,593,333	载脂蛋白C-III在脂蛋白脂酶缺陷型人群中的表达调控	2034	用降低甘油三酯水平的载脂蛋白CIII特异性抑制剂治疗脂蛋白脂肪酶缺乏症的方法
欧洲	2956176	载脂蛋白C-III在脂蛋白脂酶缺陷型人群中的表达调控	2034	包括WAYLIVRA在内的Apo-CIII特异性抑制剂用于治疗脂蛋白脂肪酶缺乏症

商标

“WAYLIVRA”这个名字在欧洲受商标保护。有关欧洲商标的详情如下：

管辖权		注册编号		标记
欧洲		016409609		WAYLIVRA		(文字标记)

第三阶段计划

Olezarsen和ApoC-III

我们认为，奥沙生至少在2034年之前不会受到美国和欧洲的仿制药竞争的影响。在其他外国司法管辖区正在申请更多的专利，以保护奥扎森。下表列出了在美国和欧洲保护olzarsen的一些关键专利。

管辖权	专利号	标题	期满	索赔说明
美国	9,163,239	调节载脂蛋白C-III表达的组合物和方法	2034	奥扎森的成分
欧洲	2991656	调节载脂蛋白C-III表达的组合物和方法	2034	奥扎森的成分

目录表

多尼达洛森与库尔德工人党

我们认为，至少在2035年之前，多尼达罗森在美国和欧洲都不会受到仿制药竞争的影响。在其他外国司法管辖区保护donidalorsen的其他专利申请正在进行中。下表列出了在美国和欧洲保护多尼达罗森的一些关键专利。

管辖权	专利号	标题	期满	索赔说明
美国	9,315,811	激肽释放酶(KLKB1)表达的调控方法	2032	血吸虫病的治疗方法
欧洲	2717923	激肽释放酶(KLKB1)表达的调控方法	2032	用于治疗炎症情况的化合物，包括HAE
美国	10,294,477	用于调节PKK表达的组合物和方法	2035	多尼达洛森的成分
欧洲	3137091	用于调节PKK表达的组合物和方法	2035	多尼达洛森的成分

Zilganersen和GFAP

我们相信齐尔甘纳森在美国受到保护，不受仿制药竞争至少到2041年。一项旨在保护Zilganersen的专利申请欧洲正在寻求从仿制药竞争中获得专利；从该申请颁发专利的有效期至少到2041年。下表列出了一个关键的已颁发专利保护齐尔甘纳森在美国，还有一份在欧洲待审的申请：

管辖权	专利号 (专利申请号：)	标题	期满	索赔说明
美国	11,786,546	用于调制GFAP的化合物和方法	2041	Zilganersen的组成
欧洲	(20846055.0)	用于调制GFAP的化合物和方法	2041	Zilganersen的成分

乌勒夫纳森和福斯

旨在保护ulefnersen免受仿制药竞争的专利申请正在美国和欧洲进行。由这些申请颁发的专利有效期至少到2040年。下表列出了一些旨在保护ulefnersen的关键未决专利申请在美国和欧洲：

管辖权	专利申请号：	标题	期满	索赔说明
美国	17/613,183	降低FUS表达的化合物和方法	2040	乌拉夫纳生的成分
欧洲	20815459.1	降低FUS表达的化合物和方法	2040	乌拉夫纳生的成分

目录表

Pelacarsen和Apo(A)

我们相信佩拉卡森在美国和欧洲受到保护，不受仿制药竞争至少要到2034年。其他外国司法管辖区正在寻求旨在保护佩拉卡森的额外专利保护。下表列出了一些关键的已授权专利保护贝拉卡森在美国和欧洲：

管辖权	专利号	标题	期满	索赔说明
美国	9,574,193	调节载脂蛋白(A)表达的方法和组合物	2033	通过在以p为靶点的Apo(A)的核苷酸区域内互补的寡核苷酸来降低Apo(A)和/或Lp(A)水平的方法埃拉卡森
美国	10,478,448	调节载脂蛋白(A)表达的方法和组合物	2033	靶向apo(A)核苷酸区域内的寡核苷酸互补治疗高脂血症的方法埃拉卡森
美国	9,884,072	调节载脂蛋白(A)表达的方法和组合物	2033	靶向Apo(A)核苷酸区域内互补的寡核苷酸
欧洲	2855500	调节载脂蛋白(A)表达的方法和组合物	2033	用于降低载脂蛋白（a）表达的哌拉卡因靶向的载脂蛋白（a）核苷酸区域内互补的寡核苷酸
美国	9,181,550	调节载脂蛋白（a）表达的组合物和方法	2034	P的组成埃拉卡森
欧洲	2992009	调节载脂蛋白（a）表达的组合物和方法	2034	哌拉克生的组成

乙型肝炎病毒（HBV）

我们认为贝匹罗韦生免受仿制药竞争在美国和欧洲至少要到2032年。目前正在寻求其他外国司法管辖区的专利保护，以保护贝匹罗韦生。在GSK获得bepirovirsen许可后，我们将这些专利的权益转让给GSK。该下表列出了一些关键的已授权专利，贝匹罗维尔森在美国和欧洲：

管辖权	专利号	标题	期满	索赔说明
美国	8,642,752	乙肝病毒的表达调控	2032	贝比罗韦生的组合物
欧洲	3505528	乙肝病毒的表达调控	2032	贝比罗韦生的组合物

爱奥尼斯-FB-L_RX和B因子

我们相信爱奥尼斯-FB-L_RX至少在2035年前不受美国和欧洲仿制药竞争的影响。额外的专利保护旨在保护爱奥尼斯-FB-L_RX在其他外国司法管辖区也在追查。下表列出了一些关键的已授权专利保护爱奥尼斯-FB-L_RX在美国和欧洲：

管辖权	专利号	标题	期满	索赔说明
欧洲	3043827	补体因子B的调节剂	2034	含有以下物质的反义寡核苷酸部分的化合物爱奥尼斯-FB-L_RX.
美国	10,280,423	调节补体因子B表达的组合物和方法	2035	的组成爱奥尼斯-FB-L_RX.
欧洲	3137596	调节补体因子B表达的组合物和方法	2035	的组成爱奥尼斯-FB-L_RX.

目录表

平台IP

除了为特定产品提供专有权的IP外，我们还追求为我们的核心技术提供专有权的IP 在寡核苷酸和RNA靶向治疗剂领域更广泛地应用。我们的核心技术专利包括化学修饰寡核苷酸以及利用这些化学修饰的设计。因为这些核心主张是不依赖于特定治疗靶点、核酸序列或临床适应症，它们可以达到几种产品。

化学修饰的核苷和寡核苷酸

我们的专利中最广泛适用的是要求保护修饰的核苷和包含修饰的我们将核苷掺入药物中以提高其疗效。以下是我们在美国和欧洲的一些此类专利：

管辖权	专利号	标题	期满	索赔说明
美国	7,399,845	6-修饰的双环核酸类似物	2027	cEt核苷和含有这些核苷类似物的寡核苷酸
美国	7,741,457	6-修饰的双环核酸类似物	2027	cEt核苷和含有这些核苷类似物的寡核苷酸
美国	8,022,193	6-修饰的双环核酸类似物	2027	含有cEt核苷类似物的寡核苷酸
欧洲	1984381	6-修饰的双环核酸类似物	2027	cEt核苷和含有这些核苷类似物的寡核苷酸
欧洲	2314594	6-修饰的双环核酸类似物	2027	含有cet核苷类似物的寡核苷酸及其使用方法
美国	7,569,686	双环核酸类似物的合成方法及化合物	2027	甜菜碱核苷的合成方法
欧洲	2092065	反义化合物	2027	含2‘-修饰和LNA核苷的Gapmer寡核苷酸
欧洲	2410053	反义化合物	2027	具有由2‘-MoE和双环核苷组成的翅膀的Gapmer寡核苷酸
欧洲	2410054	反义化合物	2027	5‘-翼含2’-修饰核苷，3‘-翼含双环核苷酸的Gapmer寡核苷酸
美国	9,550,988	反义化合物	2028	含BNA核苷和2‘-MoE核苷的Gapmer寡核苷酸
美国	10,493,092	反义化合物	2028	含有BNA核苷和2‘-MoE核苷和/或2’-OMe核苷的Gapmer寡核苷酸
欧洲	3067421	含有双环核苷酸的低聚化合物及其用途	2032	含有至少一个双环、一个2‘-修饰核苷和一个2’-脱氧核苷的Gapmer寡核苷酸
美国	11,629,348	连接修饰的寡核苷酸及其用途	2040	在GAP中的特定位置具有2-4个甲硫基磷酰胺核苷间连接的Gapmer寡核苷酸

目录表

配基结合反义(LICA)技术

我们还拥有新化学药物的专利权利，这些药物是为了增强反义药物对特定组织和细胞的靶向性，以改善药物的性能。我们设计的GalNAc LICA药物是为了提高肝脏靶点的效力。我们已经成功地获得了专利声明，涵盖了我们的LICA技术与任何修饰的寡核苷酸结合，包括缺口、双链siRNA化合物和完全修饰的寡核苷酸。以下是我们在这一类别中已颁发的专利的一些例子：

管辖权	专利号	标题	期满	索赔说明
美国	9,127,276	共轭反义化合物及其应用	2034	首选与任何基团的核苷结合的LICA，包括间隙分子、双链siRNA化合物和完全修饰的寡核苷酸
美国	9,181,549	共轭反义化合物及其应用	2034	优选的具有我们的首选连接基和可切割部分的连接物连接到任何低聚化合物或具有2‘-MoE 修饰或CET修饰的核苷
欧洲	2991661	共轭反义化合物及其应用	2034	首选与任何基团的核苷结合的LICA，包括间隙分子、双链siRNA化合物和完全修饰的寡核苷酸

制造业

我们还拥有专利，要求获得制造和纯化寡核苷酸及相关化合物的方法。这些专利要求提供改进寡核苷酸药物制造的方法，包括大规模寡核苷酸合成和提纯的方法。

政府监管

美国和其他国家/地区政府当局的监管是药品和服务开发、制造和商业化的重要组成部分。除了FDA和相关外国监管机构执行的法规外，我们还受《职业安全与健康法》、《环境保护法》、《有毒物质控制法》、《资源保护和回收法》以及其他现有和未来可能的联邦、州和地方法规的约束。

美国和外国政府当局的广泛监管管理着我们药品的开发、制造和销售。具体地说，我们的药品受美国FDA根据《联邦食品、药物和化妆品法》(FDCA)和其他法律以及我们开展业务的外国类似机构的一系列批准要求的约束。 FDCA和其他各种联邦、州和外国法规管理或影响我们药品的研究、测试、制造、安全、标签、储存、记录保存、批准、促销、营销、分销、审批后监测和报告、抽样、质量和进出口。州、地方和其他当局也对药品生产设施和程序进行监管。

我们的制造设施和CMO受到FDA和其他外国同行的定期检查，以确保它们符合cGMP要求。此外，每种新药的上市授权可能需要监管部门进行严格的生产前审批检查。批准后，对制造流程的更改有严格的规定，根据更改的重要性，更改可能需要事先获得FDA的批准。FDA的法规还要求调查和纠正与cGMP的任何偏差，并对我们和我们可能决定使用的任何第三方制造商提出报告和文件要求。

任何新药必须获得FDA批准，制造商才能在美国销售。为了获得批准，我们和我们的合作伙伴必须完成临床研究，准备NDA并提交给FDA。如果FDA批准一种药物，它将签发批准信，授权该药物的商业营销，并可能需要风险评估和缓解战略，或 REMS，以帮助确保该药物的好处超过潜在的风险。对REMS的要求可能会对我们药品的潜在市场和盈利能力产生重大影响。在外国司法管辖区，药品审批流程也同样苛刻。

目录表

定价和报销

对于任何批准的药品，药品在国内和国外的销售在一定程度上取决于可获得性和承保金额，以及包括政府和私人保健计划在内的第三方支付者的适当报销。确定付款人是否将为产品提供保险的过程可能与设置付款人将为该产品支付的偿还率的过程或使用该产品的程序分开。私人健康计划可能寻求通过实施覆盖范围和报销限制来管理我们药品的成本和使用。例如，第三方付款人可能会将承保范围限制在批准的清单或处方中的特定产品，其中可能不包括特定适应症的所有美国FDA批准的产品。此外，付款人决定为药品提供保险并不意味着将批准适当的报销率。此外，不同支付方的药品覆盖范围和报销情况可能有很大不同。第三方付款人决定承保某一特定药品，并不能确保其他付款人也会为该药品提供承保，或以适当的报销率提供承保。

除了药品和服务的安全性和有效性外，第三方付款人越来越多地挑战价格，审查药品和服务的医疗必要性和成本效益。为了获得可能被批准销售的任何药物的保险和报销，我们可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明我们的药物的医疗必要性和成本效益。这些研究将是获得监管部门批准所需研究的补充。如果第三方付款人不认为一种药物与其他可用的疗法相比具有成本效益，他们可能不会在批准后将该药物作为其计划下的一项福利支付，或者，如果他们这样认为，支付水平可能不足以销售此类药物以盈利。

在某些司法管辖区，政府还可能监管或影响我们药品的承保范围、报销和/或定价，以控制成本或影响使用。在欧洲共同体，各国政府通过其定价和报销规则以及对国家医疗保健系统的控制来影响药品价格，这些系统为消费者支付的大部分药品费用提供资金。一些司法管辖区实行正面清单和负面清单制度，在这种制度下，药品只有在政府同意报销价格后才能销售。为了获得报销或定价批准，其中一些国家可能需要完成临床研究，将特定候选药物的成本效益与当前可用的疗法进行比较。其他成员国允许公司固定自己的药品价格，但监控公司的利润。

如果政府和第三方付款人未能提供足够的保险和报销，我们获得监管部门批准用于商业销售的任何药品的适销性可能会受到影响。此外，美国和其他国家对成本控制措施的关注有所增加，我们预计将继续增加药品定价的压力。承保政策和第三方报销费率可能随时发生变化。即使我们获得监管部门批准的一种或多种药品获得了有利的承保范围和报销状态，未来也可能实施不太有利的承保政策和报销费率。

医疗改革

美国联邦和州政府以及外国政府继续提出并通过旨在控制或降低医疗成本的新立法和法规。例如，2021年7月，拜登政府发布了一项行政命令，名为《促进美国经济中的竞争》，其中有多项针对处方药的条款。为了回应拜登的行政命令，2021年9月9日，美国卫生与公众服务部(HHS)发布了一份报告，概述了药品定价改革的原则，并列出了国会可以采取的各种潜在立法政策，以及HHS可能采取的行政行动来推进这些原则。国会还在考虑可能导致报销减少的额外医疗改革措施，这可能会进一步加剧整个行业要求降低医疗产品价格的压力。

目录表

政府还加强了对制造商为其销售产品定价的方式的审查，这导致了努力提高药品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府计划的药品报销方法。例如，2022年8月，总裁·拜登签署了《2022年通胀削减法案》，其中包括旨在降低处方药成本的关键行动，并允许卫生与公众服务部谈判联邦医疗保险覆盖的某些单一来源药物的价格，并为此类药物设定价格上限，即所谓的最高公平价格。最高公平价格有重要的豁免，包括仅针对一种罕见疾病指定和批准的孤儿药物，以及医疗保险和医疗补助服务中心定义的医疗保险支出较低的药物。具体而言，为了遏制联邦医疗保险患者购买处方药的自付成本，根据爱尔兰共和军重新设计的D部分立法要求，除其他事项外，(1)D部分下的自付药物支出上限，(2)如果D部分和B部分承保药品的价格增长快于通货膨胀率，药品制造商需向联邦政府支付回扣；以及(3)药品制造商通过制造商折扣计划为D部分药品的灾难性承保阶段提供折扣。爱尔兰共和军允许卫生和公众服务部在最初几年通过指导而不是监管来实施其中许多规定。这些规定从2023财年开始逐步生效。2023年8月29日，卫生与公众服务部宣布了将接受价格谈判的前十种药物的清单，尽管联邦医疗保险药品价格谈判计划目前正面临法律挑战。为了回应拜登政府2022年10月的行政命令，卫生与公众服务部于2023年2月14日发布了一份报告，概述了由CMS创新中心测试的三种新模型，这些模型将根据它们降低药物成本、促进可获得性和提高医疗质量的能力进行评估。目前还不清楚这些模型是否会在未来的任何医疗改革措施中使用。此外，2023年12月7日，拜登政府宣布了一项倡议，利用《贝赫-多尔法案》规定的进入权来控制处方药的价格。2023年12月8日，国家标准与技术研究所发布了一份考虑行使进行权的机构间指导框架草案，征求意见，其中首次将产品价格作为机构决定行使进行权时可以使用的一个因素。虽然以前没有行使过入场权，但不确定在新框架下这一权利是否会继续下去。

联邦医疗保险和其他政府计划的任何报销减少都可能导致私人付款人的付款减少。我们未来的产品销售可能会受到价目表价格的额外折扣，形式为向340B覆盖的实体提供返点和折扣。联邦或州级别的340B计划或Medicare或Medicaid计划的更改，包括我们行业正在进行的诉讼的结果，可能会影响我们的产品价格和返点责任。

此外，处方药产品的分销受《药品供应链安全法》(DSCA)的约束，该法案在联邦一级监管处方药和处方药样品的分销和追踪，并为各州对药品分销商的监管设定了最低标准。DSCA要求确保分销中的责任，并识别假冒和其他非法产品并将其从市场上移除。

其他可能影响我们运营能力的医疗法律包括，例如：

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经《经济和临床健康信息技术法》修订的1996年联邦《健康保险可携带性和责任法案》，该法案管理某些电子医疗保健交易的进行，并保护受保护的健康信息的安全和隐私；

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管理健康信息隐私和安全的外国和州法律，如欧盟的一般数据保护条例(GDPR)和加利福尼亚州的加州消费者隐私法(CCPA)，其中一些法律比HIPAA更严格，许多法律在重大方面存在差异，可能不会产生相同的效果；以及

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医生支付阳光法案，要求药品、设备、生物制品和医疗用品制造商每年向HHS报告与向医生(定义为包括医生、牙医、验光师、足科医生和脊椎按摩师)、其他医疗保健提供者(如医生助理和护士从业人员)和教学医院支付和其他价值转移有关的信息，以及医生及其直系亲属持有的所有权和投资权益。

目录表

销售和市场营销

除FDA外，还有许多监管机构，包括在美国的医疗保险和医疗补助服务中心、HHS的其他部门、美国司法部以及类似的外国、州和地方政府机构，负责监管药品审批后的销售、促销和其他活动。如上所述，FDA监管其管辖范围内药品在批准前和批准后的所有广告和促销活动。只有FDA批准的那些与安全性和有效性相关的声明才可以用于标签。医生可能会开出合法获得的药物，用于药物标签上没有描述的用途，以及与测试和FDA批准的用途不同的用途。FDA不规范医生选择治疗的行为，但FDA的规定确实对制造商关于非标签使用的沟通施加了严格的限制。如果我们不遵守适用的FDA要求，我们可能会面临负面宣传、FDA的执法行动、纠正广告、同意法令以及FDA可以采取的所有民事和刑事处罚。促进药品的非标签使用也可能牵涉到下文所述的虚假声明法律。

在美国，销售、营销和科学/教育项目还必须遵守与医疗保健“欺诈和滥用”有关的各种联邦和州法律，包括反回扣法和虚假申报法。反回扣法规定，处方药制造商不得索要、提供、收受或支付任何报酬，以换取或诱导推荐业务，包括购买或开出特定药物的处方。由于法律规定的广泛性、有限的法定例外和监管安全港，以及缺乏法规形式的指导和极少的针对行业实践的法院裁决，我们的做法可能会受到反回扣或类似法律的挑战。此外，医疗改革立法加强了这些法律。例如，经2010年《医疗保健和教育和解法案》或《平价医疗法案》等修订的《患者保护和平价医疗法案》修改了联邦反回扣和医疗欺诈刑事法规的意图要求，以澄清个人或实体不需要实际了解本法规或具体意图即可违反该法规。此外，《平价医疗法案》澄清，政府可以断言，就虚假索赔法规而言，包括因违反联邦反回扣法规而产生的物品或服务的索赔构成虚假或欺诈性索赔。虚假报销法律禁止任何人在知情和自愿的情况下向第三方付款人(包括Medicare和Medicaid)提交虚假或欺诈性的报销药品或服务索赔、未按索赔提供的物品或服务的索赔，或对医疗上不必要的物品或服务的索赔。根据这些法律，我们与销售和营销我们的药品有关的活动可能会受到审查。此外，除其他事项外，HIPAA还禁止执行或试图执行骗取任何医疗福利计划的计划，或作出与医疗保健事项有关的虚假陈述。违反欺诈和滥用法律的行为可能会受到刑事和民事制裁，包括罚款和民事罚款，可能被排除在联邦医疗保健计划(包括联邦医疗保险和医疗补助)之外，以及公司诚信协议，这些协议对公司施加了严格的运营和监督要求。对执行干事和雇员也可以施加类似的制裁和处罚，包括根据所谓的“负责任的公司干事”原则对执行干事实施刑事制裁，即使在执行干事无意违法和不知道有任何不当行为的情况下也是如此。

鉴于如果被判有罪，公司和个人可能会受到重罚和罚款，因此对此类违规行为的指控往往会导致和解，即使被调查的公司或个人没有承认有任何不当行为。和解协议通常包括重大的民事制裁，包括罚款和民事罚款、公司诚信协议，还可能包括刑事处罚。如果政府指控或定罪我们或我们的高管违反了这些法律，我们的业务可能会受到损害。此外，私人也可以提起类似的诉讼。由于上述原因以及这些法律的广泛适用范围以及执法当局对这些法律的日益重视，我们的活动可能会受到挑战。如上所述，可能影响我们运营能力的其他医保法包括管理健康信息隐私和安全的类似州法律HIPAA，其中一些法律比HIPAA更严格，其中许多法律在重大方面彼此不同，可能不会产生相同的效果，以及医生支付阳光法案。此外，越来越多的州法律要求制造商向州报告定价和营销信息。其中许多法律对于遵守这些法律所要求的内容含糊不清。鉴于法律及其实施缺乏明确性，我们的举报行为可能会受到相关国家当局的处罚条款的约束。

即使在那些我们可能不直接负责药品推广和营销的国家，如果我们潜在的国际分销伙伴从事不适当的活动，可能会对我们产生不利影响。

如上所述，美国联邦和州政府以及外国政府继续提出并通过旨在控制或降低医疗成本的新立法和法规，包括旨在降低药品成本、促进可获得性和提高医疗质量的新模式，以及利用《贝赫-多尔法案》规定的参与权利控制处方药价格的举措。

目录表

《反海外腐败法》

美国《反海外腐败法》禁止包括我们在内的某些个人和实体直接或间接向任何外国政府官员承诺、支付、提出支付或授权支付任何有价值的东西，以获取或保留业务或不正当利益。如果我们违反《反海外腐败法》，可能会受到巨额民事和刑事处罚，并对我们的声誉、运营和财务状况造成不利影响。我们还可能面临退市和丧失出口特权等附带后果。此外，在许多其他国家/地区，开药的医疗保健提供者受雇于其政府，而药品的购买者是政府实体；因此，与这些处方者和购买者的任何交易都可能受到《反海外腐败法》的监管。不确定所有员工和第三方业务合作伙伴(包括我们的合同研究组织、合同制造组织、分销商、批发商、代理商、承包商和其他合作伙伴)是否遵守反贿赂法律。重要的是，我们不控制制造商和其他第三方代理的行为，尽管我们可能对他们的行为负责。

竞争

我们的总体业务

我们的一些药物可能会与现有的疗法争夺市场份额，我们正在开发的一些药物可能会在临床试验中争夺患者。此外，还有一些公司致力于基因药物的开发和利用这些技术开发药品。这些公司包括独立或联合行动的生物制药公司和大型制药公司。我们的药物与传统的小分子药物的区别在于它们的化学成分、它们在体内的运动方式、它们在体内的作用方式、给药技术和配方。

我们的商业药品和我们正在开发的药品面向众多市场。我们的药物针对的或可能获得营销授权的疾病将决定我们的竞争对手。对于我们的一些药品来说，一个重要的因素可能是竞争产品进入市场的时机。因此，我们能够开发药物的相对速度，完成临床试验和上市授权流程，以及向市场供应商业批量的药物是重要的竞争因素。我们预计将根据各种因素与批准销售的产品竞争，其中包括产品功效、安全性、作用机制、给药管理、营销和销售战略与战术、供应、价格和报销等。

我们包括竞争对手，已经过了第一阶段开发的潜在竞争对手，或者计划今年开始一项关键研究的潜在竞争对手。

SPINRAZA

我们认为以下药物是SMA适应症的SPINRAZA的竞争对手：

医学	公司	药品说明书⁽¹⁾	相位⁽¹⁾	管理路线⁽¹⁾
佐尔根斯马 (Onasemnogene Abparvovec)	诺华公司	通过替换缺失或不起作用的SMN1基因进行针对SMA遗传根本原因的基因治疗	批准用于2岁以下的儿童SMA患者	静脉输液
埃夫雷什迪 (Risplam)	罗氏	一种调节SMN2基因剪接的小分子药物	批准用于儿童和成人患者的SMA	口头的
OAV101 (Onasemnogene Abparvovec)	诺华公司	通过替换缺失或不起作用的SMN1基因进行针对SMA遗传根本原因的基因治疗	第三阶段	鞘内注射

(1)	摘自公开文件，包括各自的公司新闻稿、公司演示文稿和科学演示文稿。

目录表

QALSODY

我们认为以下药物可以在SOD1-ALS中与QALSODY竞争：

医学		公司		药品说明书⁽¹⁾		相位⁽¹⁾		管理路线⁽¹⁾
Ni-005/AP-101		神经免疫(AL-S制药)/礼来公司		一种靶向错折叠SOD1的人源性抗体		第二阶段		静脉输液

(1)	摘自公开文件，包括各自的公司新闻稿、公司演示文稿和科学演示文稿。

WAINUA和TEGSEDI

我们认为以下药物是ATTRv-PN和/或ATTR-CM的WAINUA和TEGSEDI的竞争对手和潜在的未来竞争对手：

医学	公司	药品说明书⁽¹⁾	相位⁽¹⁾	管理路线⁽¹⁾
Onpattro (帕西兰)	阿尔尼拉姆	一种含脂纳米粒抑制TTRmRNA的RNAi药物	在美国收到ATTR-CM的CRL ATTRv-PN在美国、欧盟、日本和部分其他市场获得批准	静脉输液
Vyndaqel/VynDamax (他法米地斯和他法米迪斯葡胺)	辉瑞公司	一种稳定TTR蛋白的小分子药物	在欧盟、日本和选定的其他市场获得ATTRv-PN、ATTR-CM的批准；适应症因地区而异	口头的
阿姆武特拉 (Vutrisiran)	阿尔尼拉姆	一种与GalNAc偶联的抑制TTRmRNA的RNAi药物	在美国、欧盟和日本批准用于ATTRv-PN，用于ATTR-CM的第三阶段	皮下注射
阿克拉米迪斯	桥接生物	结合并稳定血液中Ttr的小分子	在美国、欧盟和日本提交	口头的
NTLA-2001	英特尔/Regeneron	CRISPR候选治疗药物旨在降低循环TTR蛋白水平	第3阶段属性-CM	静脉输液
ALXN2220	阿斯利康	靶向和耗尽TTR蛋白作用的单抗IgG1	第3阶段属性-CM	静脉输液
NNC6019-0001	诺和诺德	一种通过抗体介导的吞噬作用清除淀粉样蛋白的单抗	第2阶段属性-CM	静脉输液

(1)	摘自公开文件，包括各自的公司新闻稿、公司演示文稿和科学演示文稿。

WAYLIVRA和OLEZARSEN

我们认为以下药物可以在FCS和SHTG方面与WAYLIVRA和OLEZARSEN竞争：

医学	公司	药品说明书⁽¹⁾	相位⁽¹⁾	管理路线⁽¹⁾
ARO-APOC3 (Plozasiran)	箭头	利用靶向RNAi分子平台靶向APOCIII	第三阶段FCS，二期SHTG	皮下注射
Pegozafermin	89Bio	FGF21模拟	三期SHTG	皮下注射

(1)	摘自公开文件，包括各自的公司新闻稿、公司演示文稿和科学演示文稿。

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多尼达洛森

我们认为以下药物可以与多尼达洛生竞争，作为HAE患者的预防性治疗：

医学	公司	药品说明书⁽¹⁾	相位⁽¹⁾	管理路线⁽¹⁾
塔赫日罗 (Lanadelumab-Flyo)	武田	一种抑制血浆激肽释放酶活性的单抗	批准用于两岁及以上的HAE患者	皮下注射
辛瑞兹 (C1酯酶抑制剂)	武田	一种调节炎症和凝血的人类血浆蛋白	批准用于六岁及以上的HAE患者	静脉输液
奥拉德约 (Berotralstat)	生物晶体	口服血浆激肽释放酶抑制剂	批准用于12岁及以上的HAE患者	口头的
海加尔达 (C1酯酶抑制剂)	中超贝林	C1酯酶抑制剂	批准用于6岁及以上的HAE患者	皮下注射
Garadacimab	中超贝林	抗凝血因子XIIa单抗的研制	正在接受美国和欧盟的监管审查	皮下注射

洗涤剂	法尔瓦里斯	口服B2受体拮抗剂	第二阶段	口头的
STAR-0215	阿斯特丽亚	一种血浆激肽释放酶的单抗抑制剂	第二阶段	皮下注射
NTLA-2002	英特尔利亚	CRISPR治疗候选药物旨在使激肽释放酶B1基因失活	阶段1/2	静脉输液

(1)	摘自公开文件，包括各自的公司新闻稿、公司演示文稿和科学演示文稿。

齐尔加纳森

我们认为目前还没有针对AxD的临床药物开发。

乌勒夫纳森

我们认为目前还没有针对FUS-ALS的药物处于临床开发阶段。

佩拉卡森

我们认为，在LP（a）升高的CVD患者中，以下药物可与pelacarsen竞争：

医学	公司	药品说明书⁽¹⁾	相位⁽¹⁾	管理路线⁽¹⁾
奥尔帕西兰	安进/箭头	设计用于降低Lp（a）的RNAi治疗剂	第三阶段	皮下注射
泽拉西兰	沉默	设计用于降低Lp（a）的RNAi治疗剂	第二阶段	皮下注射
Lepodisiran	莉莉	设计用于降低Lp（a）的RNAi治疗剂	第二阶段	皮下注射
Muvalaplin	莉莉	降低Lp(A)的小分子疗法	第二阶段	口头的

(1)	摘自公开文件，包括各自的公司新闻稿、公司演示文稿和科学演示文稿。

目录表

比普罗韦森

我们认为以下药物可能会在乙肝病毒方面与贝比罗韦森竞争：

医学	公司	药品说明书⁽¹⁾	相位⁽¹⁾	管理路线⁽¹⁾
Elebsiran (VIR-2218)	VIR Biotech/Alnylam	RNAi治疗降低乙肝病毒抗原	第二阶段	皮下注射
吸入性 (AB-729)	山杨梅	RNAi治疗降低乙肝病毒抗原	第二阶段	皮下注射
Xalnesiran	罗氏	RNAi治疗降低乙肝病毒抗原	第二阶段	皮下注射

(1)	摘自公开文件，包括各自的公司新闻稿、公司演示文稿和科学演示文稿。

爱奥尼斯-FB-L_RX

我们认为以下药物可以与I竞争ONIS-FB-L_RX在伊甘岛：

医学	公司	药品说明书⁽¹⁾	相位⁽¹⁾	管理路线⁽¹⁾
塔佩约(布地奈德)	卡里迪塔斯	一种糖皮质激素可减少成人原发性IgA肾病患者的蛋白尿	已批准用于IgAN	口头的
菲尔斯帕里 (斯巴森坦语)	导线	内皮素和血管紧张素II受体拮抗剂减少成人原发性IgA肾病患者的蛋白尿	已批准用于IgAN	口头的
阿特拉森坦	诺华(Chinook)	内皮素A受体拮抗剂	第三阶段(IgAN)	口头的
伊普塔科潘	诺华(Chinook)	替代补体途径的B因子抑制物	第三阶段(IgAN)	口头的
日加基巴特	诺华(Chinook)	一种抗APRIL的单抗	第三阶段(IgAN)	皮下注射
西贝普利姆单抗	大冢(维斯特拉)	一种抑制APRIL的人源化IgG2单抗	第三阶段(IgAN)	静脉输液
阿他西普	维拉	BLyS和APRIL双重抑制因子的重组融合蛋白	第三阶段(IgAN)	皮下注射
Ravulizumab	阿斯利康(AstraZeneca)	人源化补体因子5单抗的研制	第二阶段(IgAN)	皮下注射
维莫可班	阿斯利康(AstraZeneca)	补体因子D抑制剂	第二阶段(IgAN)	口头的
费尔扎尔塔玛布	HI-Bio	一种针对CD38的单抗	第二阶段(IgAN)	静脉输液

(1)	摘自公开文件，包括各自的公司新闻稿、公司演示文稿和科学演示文稿。

目录表

我们认为以下药物可以与I竞争ONIS-FB-L_RX在GA中：

医学	公司	药品说明书⁽¹⁾	相位⁽¹⁾	管理路线⁽¹⁾
艾弗维(阿瓦辛卡普塔)	Iveric Bio	一种补体C5抑制剂被批准用于继发于AMD的GA	批准(GA)	玻璃体内
赛福瑞(PEGCETACOPLE)	阿佩利斯	一种补体C5抑制剂被批准用于继发于AMD的GA	批准(GA)	玻璃体内
廷拉邦	贝利特生物	小分子RBP 4拮抗剂	第3阶段（GA）	口头的
丹尼旺	亚历克西翁	D因子抑制剂	第2阶段（GA）	口头的
PPY988（GT005）	诺华公司	编码人补体因子I的基因治疗	第2阶段（GA）	眼内
AVD-104	阿维塞达	一种拟糖化纳米颗粒	第2阶段（GA）	玻璃体内
ANX007	Annexon Bio	A片段抗原结合(FAB)抗体	第2阶段（GA）	玻璃体内

(1)	摘自公开文件，包括各自的公司新闻稿、公司演示文稿和科学演示文稿。

公司责任和环境、社会和治理倡议

我们相信，负责任和可持续的运营为我们的公司和我们的利益相关者创造了长期价值。我们认识到企业责任(CR)以及环境、社会和治理(ESG)计划的重要性，因为它与我们的业务战略和风险评估相关。在2023年，我们继续发展我们的CR计划，在我们的基础上再接再厉，进一步明确我们的战略方向。这包括完成我们的第一个CR重要性评估，更新我们的CR框架以更好地专注于我们的ESG优先事项，以及制定目标以推动和衡量我们的业绩。

我们于2021年开始报告CR指标，并自那时以来一直在扩大披露。2023年，我们确立了三大战略CR 支柱，我们认为这三大支柱对我们的业务最为重要：

IONIS企业责任战略支柱

创新，改善生活患有严重疾病的人	增强我们的员工和社区	运营中负责任和可持续地
我们在整个行业进行创新，不知疲倦地工作，为患有严重疾病的人发现、开发和交付重要的新药。	我们致力于培养一种包容的文化，推动卓越、拥抱多样性并支持我们的社区。	我们秉承诚信经营，通过环境管理、负责任的业务实践和利益相关者互动，帮助所有人创造更美好、更可持续的未来。
• 创新与研发 • 可获得性和负担能力 • 患者的倡导和参与	• 职场文化、人才吸引与发展 • 多样性、公平性和包容性 • 社会影响和社区参与	• 环境可持续性 • 治理与廉洁 • 数据隐私与网络安全

我们的CR计划是由我们的首席执行官和执行级CR指导委员会或CR委员会推动的。CR Committee 由公司关键职能部门的高级领导组成，包括法律、财务、投资者关系、人力资源、研发、制造、商业、合规和公司事务。2023年，我们扩大了CR委员会，将更广泛的高层领导包括在内，以确保我们继续制定正确的计划和政策。

CR委员会是我们治理框架的一部分，它定义了责任，并确保我们拥有正确的系统和控制来监督整个业务的道德和可持续运营。我们的董事会监督我们的整体CR战略和重大ESG风险和机会的管理，并至少每年一次从CR委员会收到与公司治理和公司责任相关的最新信息。2023年，提名、治理和审查委员会开始负责公约与建议委员会和ESG的相关事项。

目录表

我们期待我们的利益相关者和第三方框架，如可持续会计准则委员会、医疗保健-生物技术和制药标准以及气候相关财务披露特别工作组，为我们的方法和披露提供信息。

我们将在我们的2023年CR报告中分享更多关于我们更新的CR框架、目标和ESG倡议的详细信息，该报告将于2024年4月发布，并可在我们的网站上找到。报告或我们网站上的任何内容不得被视为通过引用而并入本Form 10-K年度报告。

员工与人力资本

截至2024年2月15日，我们拥有927名员工，其中绝大多数居住在美国。我们的大量管理和专业员工都曾在制药、生物技术或医疗产品公司工作过。根据Radford-an怡安休伊特公司发布的一项调查，我们2023年的平均员工流失率为7%，而同期生命科学和医疗器械公司的流动率为23%。鉴于我们技术的独特性和复杂性，留住优秀长期服务员工的知识和经验至关重要。我们员工的经验和资历对我们未来的成功至关重要，对我们迄今取得的成功也是如此。

集体谈判协议不包括我们的任何员工，管理层认为与我们的员工关系良好。我们相信，未来将由优秀的人才决定，我们致力于招聘、发展、激励和奖励他们。

我们鼓励您访问我们的网站，了解有关我们的人力资本计划和计划的更多详细信息。我们网站上的任何内容不得被视为通过引用纳入本Form 10-K年度报告中。

优势

我们根据员工的责任和成就对他们进行个人奖励。我们为员工提供有竞争力的薪酬和福利。除了工资和奖金计划外，我们还提供：

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全面的医疗、牙科和视力保险；

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401(K)匹配；

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股票期权、RSU和员工股票购买计划，或ESPP；

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休假、节假日、病假和带薪志愿服务；

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健康计划；

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灵活的支出满足了健康和日托护理的需要；

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家庭护理福利；

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人寿保险、AD&D保险和长期伤残保险覆盖范围；以及

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员工援助计划，或EAP。

我们通过加薪、股权奖励、晋升和奖金机会来表彰成就。

薪酬公平

我们致力于为员工支付公平的薪酬，无论他们的性别、种族、种族、年龄或其他个人特征如何。为了确保我们实现承诺，我们根据市场数据对薪酬进行基准和评估，并考虑员工的角色和经验、员工的绩效和内部公平等因素。我们还定期审查我们的薪酬做法，包括员工总数和员工个人，以确保我们的薪酬公平公正。

我们每年监测我们的薪酬公平状况和市场竞争力，并执行薪酬公平分析，按性别、种族、种族和年龄审查薪酬公平。我们的2023年薪酬公平性分析证实，无论性别、民族、种族或年龄，相同或类似工作的薪酬在统计上没有显著差异。

多样性、公平性和包容性

在IONIS，我们鼓励员工队伍的多元化。人类潜能和生产力的偏见障碍与我们的价值观格格不入。我们认识到，为了充分发挥我们员工的潜力，我们必须培养一种包容的文化，让所有员工都感到有能力在一个重视不同视角的环境中做出充分贡献，从而产生更好的想法和更多的创新。我们有几个由员工领导的资源小组，致力于多元化的不同方面，以及多元化的管理团队和董事会。

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培训与发展

我们设计的培训和发展计划旨在帮助员工获取重要的Ionis知识并培养在Ionis取得成功的技能。我们从新员工到高级领导者的所有培训都集中在IONIS文化和核心原则上，并学习我们所说的“以IONIS方式工作”的含义。

我们使员工能够在IONIS建立有价值的职业生涯，这是由一种偏向行为的文化推动的，这种文化鼓励员工的个人和专业成长。IONIS提供强大的培训机会，为每个员工提供课程和活动，无论其级别或职能如何。此外，员工还可以访问Ionis的学习和发展库，其中包含有关职业发展和规划的重要信息。通过支持我们的员工，我们知道每一个职业发展里程碑都能使我们继续取得成功。

关于我们的执行官员的信息

以下是截至2024年2月15日有关我们高管的某些信息：

名字	年龄	职位
布雷特·P·莫尼亚博士	62	首席执行官
约瑟夫·T·巴罗迪	46	执行副总裁兼首席商务官
布莱恩·伯克勒	58	总裁常务副总裁，企业与发展运营部
C.Frank Bennett，博士	67	常务副主任总裁，首席科学官
Onaiza Cadoret-Manier	59	执行副总裁总裁，首席全球产品战略和运营官
理查德·S·盖里，博士。	66	常务副总监总裁，首席开发官
伊丽莎白·L·霍根	62	常务副财务兼首席财务官总裁
帕特里克·R·奥尼尔，Esq.	50	首席法务官、总法律顾问兼公司秘书
尤金·施奈德医学博士	51	常务副主任总裁，首席临床开发和运营官
埃里克·E·斯威兹博士	58	总裁常务副研究员，研究

布雷特·P·莫尼亚博士

首席执行官

莫妮亚博士于2020年1月晋升为首席执行官。2018年1月至2019年12月，莫妮娅博士担任首席运营官。2012年1月至2018年1月，莫妮娅博士担任高级副总裁。2009年2月至2012年1月，莫尼娅博士担任我们的副总裁，负责药物发现和企业发展；从2000年10月至2009年2月，他担任我们的总裁副主任，负责临床前药物发现。从1989年10月到2000年10月，他在我们的分子药理学部门担任过各种职位。

约瑟夫·T·巴罗迪，M.A.，M.B.A.，M.S.

执行副总裁兼首席商务官

巴罗迪先生自2022年1月起担任IONIS执行副总裁兼首席商务官总裁。在加入Ionis之前，Baroldi先生是Avidity Biosciences的首席运营官，这是一家专注于基于寡核苷酸疗法的生物技术公司。在加入Avidity之前，Baroldi先生是IONIS的业务发展副总裁总裁，从2009年到2020年，他在那里担任了几个不断增加的职责。巴罗迪还曾在Gen-Probe Inc.担任过战略规划和科学研究方面的职位。

布莱恩·伯克勒

总裁常务副总裁，企业与发展运营部

自2022年3月以来，Birchler先生一直担任IONIS执行副总裁总裁，负责企业和发展运营。2008年1月至2022年3月，伯克勒先生担任我们的高级副总裁，药物开发运营。2005年1月至2008年1月，担任我司药物开发运营部总裁副主任；2003年1月至2005年1月，任我司开发化学与运营部总裁副主任。Birchler先生于1995年加入Ionis，担任高级科学家/高级研究助理。在加入IONIS之前，Birchler先生受雇于CIBA Vision Corp.和Burroughs Wellcome PharmPharmticals担任各种工程、开发和商业职位。

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C.Frank Bennett，博士

常务副主任总裁，首席科学官

贝内特博士自2020年4月以来一直担任IONIS的执行副总裁总裁，担任首席科学官。2020年1月，班尼特博士被提升为首席科学官。2006年1月至2019年12月，班尼特博士担任高级副总裁，反义研究。1995年6月至2006年1月，贝内特博士担任我司副研究员总裁。从1993年3月到1995年6月，他是董事，分子药理学，从1992年5月到1993年3月，他是我们分子和细胞生物学系的董事副主任。在1989年加入Ionis之前，Bennett博士受雇于SmithKline和法国实验室，担任各种研究职位。他是火烈鸟治疗公司的董事会成员和遗传病基金会的外部成员。

ONAIZA Cadoret-Manier

执行副总裁总裁，首席全球产品战略和运营官

Cadoret-Manier女士自2022年2月以来一直担任IONIS执行副总裁总裁，首席产品战略和运营官。2020年4月至2022年2月，卡多雷特-马尼尔女士担任我司常务副总裁，首席企业发展和商务官。Cadoret-Manier女士于2020年1月加入IONIS，担任首席企业发展和商务官。在加入IONIS之前，从2018年到2019年，Cadoret-Manier女士是早期检测基因组公司Grail Biosciences的首席商务官。在加入Grail之前，卡多雷特-马尼尔是基因泰克呼吸专营部的总裁副总裁，她于2011年至2018年在那里工作。Cadoret-Manier女士还担任过多个高级管理职位，负责监管Genentech、辉瑞和Amylin制药公司众多疾病领域的企业战略、联盟以及营销和销售。

理查德·S·盖里，博士。

常务副总监总裁，首席开发官

Geary博士自2021年1月起担任IONIS执行副总裁兼首席开发官总裁。2020年4月至2020年12月， Geary博士担任我们的常务副总裁总裁开发部，2008年8月至2020年3月担任我们的高级副总裁开发部。2003年8月至2008年8月，Geary博士担任我们的副总裁，临床前开发。从1995年11月至2003年8月，他在临床前开发部担任过各种职位。在1995年加入IONIS之前，Geary博士是西南研究院应用化学系生物分析和临床前药物动力学组的高级研究科学家和小组组长。

伊丽莎白·L·霍根

常务副财务兼首席财务官总裁

胡根女士自2020年4月以来一直担任IONIS执行副总裁总裁和首席财务官。2013年1月至2020年3月，侯根女士担任我们的财务兼首席财务官高级副总裁。2007年1月至2012年12月，侯根女士担任我们的副财务兼首席会计官总裁；2000年5月至2007年1月，她担任我们的副财务总裁。在2000年加入IONIS之前，霍根女士是上市生物技术公司分子生物系统公司的董事财务主管兼首席财务官。

帕特里克·R·奥尼尔，Esq.

首席法务官、总法律顾问兼公司秘书

奥尼尔自2021年9月以来一直担任Ionis的首席法务官和总法律顾问。奥尼尔先生还担任我们的公司秘书。2020年3月至2021年9月，奥尼尔先生担任我们的执行副总裁总裁、法律总法律顾问兼首席合规官。2013年1月至2020年3月，奥尼尔先生担任我们的高级副总裁法律和总法律顾问。2010年9月至2013年1月，奥尼尔先生担任我司副法律顾问总裁，2009年1月至2010年9月，任我司副总裁法律及高级交易顾问。从2001年10月到2009年1月，他在我们的法律部担任过各种职务。在加入IONIS之前，奥尼尔先生是Cooley LLP的合伙人。

目录表

尤金·施奈德医学博士

常务副主任总裁，首席临床开发和运营官

施耐德博士自2023年9月以来一直担任IONIS执行副总裁总裁和首席临床开发和运营官。 2021年1月至2023年9月，施耐德博士担任IONIS执行副总裁总裁和首席临床开发官。2018年8月至2020年12月，施耐德博士担任我们的临床开发负责人高级副总裁。从2015年4月至2018年7月，施耐德博士担任我们的副主任总裁，临床发展，重症和罕见病。施耐德博士于2013年12月加入IONIS，担任董事临床开发部主管。施耐德博士在临床开发方面拥有20年的经验，主要是在罕见疾病领域。在加入IONIS之前，施耐德博士是新奥生物制药公司和Biovail Technologies Ltd.的董事高级医务人员。

埃里克·E·斯威兹博士

总裁常务副研究员，研究

自2020年4月以来，Swayze博士一直担任IONIS的执行副总裁总裁研究部，负责领导临床前反义药物发现和反义技术研究。2020年1月，斯威兹博士晋升为研究院高级副总裁。在此之前，Swayze博士是IONIS化学和神经科学药物研发部门的总裁副总裁，负责监督多个项目进入临床开发的进程。他于1994年加入Ionis，并为关键技术进步做出了贡献，包括Ionis的2.5代化学和LICA技术。

第1A项。风险因素

投资我们的证券涉及高度风险。您应仔细考虑以下信息本公司已就下述风险，连同本报告及其他公开文件所载的其他资料，评估本公司的业务。如果实际发生以下任何风险，我们的业务可能会受到重大损害，我们的财务状况及经营业绩可能受到重大不利影响。因此，我们证券的交易价格可能会下跌，您可能会损失全部或部分投资。

与我们药品商业化相关的风险

作为一家公司，我们在药品商业化方面的经验有限，我们将不得不继续投入大量资源，发展我们的能力。如果我们无法建立有效的营销、销售、市场准入、分销和相关职能，或与第三方签订协议以使我们的药品商业化，我们可能无法产生收入我们的药物。

我们目前依赖第三方来实现上市药品的商业化，作为一家公司，我们在我们必须努力实现药品商业化，并将不得不继续投入大量财政和管理资源，以发展成功实现药品商业化所需的基础设施。构建过程中存在重大风险，管理销售组织，包括我们雇用、留住和激励合格人员、产生足够的销售线索、为销售和营销人员提供充分培训以及有效管理地理位置分散的销售和营销团队。我们还需要继续扩大现有的内部支持功能，以帮助我们的商业化工作，特别是监管事务和医疗事务。未能有效构建或维护成功地将我们的药品商业化所需的基础设施，包括我们的销售、营销、市场准入、分销和相关能力，或扩大我们现有的支持职能，可能会对我们从我们的药此外，如果我们选择依赖第三方协助我们将我们的药物商业化，我们可能无法以可接受的财务条款进行合作或聘请顾问或外部服务提供商，或者根本无法进行合作或聘请顾问或外部服务提供商。如果我们继续聘请第三方协助我们将我们的药物商业化，我们的产品收入和盈利能力可能会低于我们自己将这些药物商业化的情况。

如果市场不接受我们的药物，包括我们的商业药物和我们正在开发的药物，我们不太可能产生可观的收入或持续盈利。

即使我们的药品获得上市许可，我们的成功也将取决于医学界、患者和第三方付款人接受我们的药物在医学上是有用的，具有成本效益，安全和方便。即使FDA或外国监管机构授权我们或我们合作伙伴的药物进行商业化，医生也不得开我们的药物进行治疗患者此外，我们和我们的合作伙伴可能无法成功地将其他药物商业化。

目录表

此外，在我们或我们的合作伙伴将来可能销售我们的药品的许多市场中，如果我们或我们的合作伙伴无法达成一致如果我们与政府或其他第三方付款人就我们的药品价格进行协商，我们可能无法在该市场销售我们的药品。同样，政府或第三方付款人的成本控制举措可以减少我们的药品价格或增加患者共同保险的水平，使我们的药品，包括我们的商业药品和我们正在开发的药品，在经济上不可行。如果我们的任何药品的价格因任何因为这会减少我们在这类药物上的收入。例如，Biogen过去曾披露，SPINRAZA收入下降的部分原因是美国和某些世界其他市场的定价较低。

我们的药品（包括我们的商业药品和正在开发的药品）的市场接受程度取决于一些因素，包括：

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上市许可的接收和范围;

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在医疗界和病人中建立和展示我们药物的功效和安全性，以及它们相对于竞争产品的潜在优势;

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与其他可用疗法相比，我们的药物的成本和有效性;

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我们药物给药方案的患者便利性;以及

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政府和第三方付款人的报销政策。

根据我们的药品概况，医生、患者、患者权益倡导者、付款人或一般医学界可能不接受或使用我们或我们的合作伙伴可能开发的任何药物。

例如，TEGSEDI需要定期进行血液和尿液监测，在美国只能通过风险评估和缓解策略或REMS计划。此外，在美国，替格赛地的产品标签中有血小板减少症和肾小球肾炎的黑框警告。TEGSEDI在美国市场的主要外部竞争对手是patisiran和vutrisiran，均由Alnylam Pharmaceuticals，Inc. patisiran和vutrisiran均无黑框警告，也不需要使用REMS程序。此外，欧盟或EU的WAYLIVRA产品标签要求常规血液监测.在每种情况下，这些标签要求都对我们吸引和留住这些药物患者的能力产生了负面影响。

如果政府或其他第三方付款人不能为我们的药品，包括我们的商业药品和正在开发的药品提供足够的承保范围和付款费率，我们的收入将受到限制。

在国内外市场，我们当前和未来产品的销售将在一定程度上取决于承保范围的可用性和第三方付款人的报销。在美国，符合我们的药物目标患者群体的大多数患者的医疗保健得到了联邦医疗保险覆盖范围、其他政府医疗计划(如联邦医疗补助计划)、管理型医疗保健提供者、私人医疗保险公司和其他组织的支持。覆盖范围的决定可能取决于临床和经济标准，当更成熟或更低成本的治疗替代药物已经可用或随后可用时，这些标准不利于新药。假设保险获得批准，由此产生的报销付款率可能不足以使我们的药品负担得起。即使获得了有利的覆盖状态和足够的报销费率，未来也可能实施不太有利的覆盖政策和报销费率。因此，我们的商业药品和开发中的药品将面临来自其他疗法和药品的竞争，争夺有限的财政资源。此外，我们或我们的合作伙伴可能需要进行上市后研究，以证明任何未来产品的成本效益，以满足第三方支付者。这些研究可能需要我们投入大量的管理时间以及财政和其他资源。此外，第三方付款人可能永远不会认为我们未来的产品具有成本效益，并且可能无法获得足够的第三方保险和报销，以使我们能够保持足以实现产品开发投资适当回报的价格水平。

第三方支付者，无论是国外的还是国内的，或者是政府的还是商业的，都在开发越来越复杂的方法来控制医疗成本。此外，在美国，第三方付款人之间没有统一的药品保险和报销政策。因此，不同支付方的药品覆盖范围和报销情况可能有很大不同。例如，《平价医疗法案》(Affordable Care Act，简称ACA)于2010年3月通过，极大地改变了政府和私营保险公司为医疗保健融资的方式，并继续对美国制药业产生重大影响。ACA的某些方面受到了司法和国会的挑战，以及废除或取代ACA的某些方面的努力。目前尚不清楚未来的诉讼和医疗改革措施将如何影响ACA和我们的业务。

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此外，我们认为，未来的保险、报销和定价可能会在美国和国际市场受到更多限制。在美国，最近的医疗改革措施导致了联邦医疗保险和其他医疗保健资金的减少，美国国会最近进行了几次调查、立法和行政命令，旨在降低药品价格、增加竞争(包括通过加强对仿制药和生物相似药的支持)、降低患者的自付药品成本、减少药房福利经理的价差定价做法，并促进科学创新，以促进更好的医疗保健和改善健康。此外，《2022年通胀削减法案》(IRA)包括旨在降低处方药成本的关键行动，并允许卫生与公众服务部就联邦医疗保险覆盖的某些单一来源药物的价格进行谈判，并为此类药物设定价格上限。具体地说，为了遏制医疗保险患者自掏腰包购买处方药的费用，《爱尔兰共和法》下的D部分重新设计立法要求，除其他事项外，(1)D部分规定的自付药品支出上限，(2)如果D部分和B部分涵盖的药品价格增长快于通货膨胀率，制药商应向联邦政府支付回扣，以及(3)药品制造商通过制造商折扣计划为D部分药品的灾难性承保阶段提供折扣。爱尔兰共和军允许卫生和公众服务部在最初几年通过指导而不是监管来实施其中许多规定。这些规定从2023财年开始逐步生效。 2023年8月29日，卫生与公众服务部公布了将接受价格谈判的前十种药物的清单，尽管联邦医疗保险药品价格谈判计划目前正面临法律挑战。为了回应拜登政府2022年10月的行政命令，卫生与公众服务部于2023年2月14日发布了一份报告，概述了由CMS创新中心测试的三种新模型，这些模型将根据它们降低药品成本、促进可获得性和提高医疗质量的能力进行评估。目前还不清楚这些模型是否会在未来的任何医疗改革措施中使用。此外，2023年12月7日，拜登政府宣布了一项倡议，利用《贝赫-多尔法案》下的引入权来控制处方药的价格。2023年12月8日，国家标准与技术研究所发布了一份考虑行使进行权的机构间指导框架草案，征求意见，其中首次将产品价格作为机构决定行使进行权时可以使用的一个因素。虽然以前没有行使过游行权利，但在新的框架下，这种权利是否会继续下去还不确定。目前尚不清楚这些选定的模式或类似的政策举措是否或如何影响未来的处方药定价。

联邦医疗保险和其他政府计划报销的任何减少都可能导致私人付款人支付的类似减少。我们未来的产品销售可能会受到价目表价格的额外折扣，其形式是根据公共卫生服务法案340B药品定价计划向承保实体提供的回扣和折扣。340B计划或联邦或州级别的联邦医疗保险或医疗补助计划的更改，包括我们行业正在进行的诉讼的结果，可能会影响我们的产品价格和返点责任。

在州一级，立法机构越来越多地通过立法并实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制以及营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。例如，2024年1月5日，FDA批准了佛罗里达州第804条进口计划(SIP)的提案，即从加拿大进口某些药物，用于特定的州医疗保健计划。目前尚不清楚这一计划将如何实施，包括将选择哪些药物，以及它是否会在美国或加拿大受到法律挑战。其他州也提交了正在等待FDA审查的SIP提案。任何此类批准的进口计划在实施后，可能会导致这些计划涵盖的产品的药品价格更低。第三方承保和药品报销可能无法在美国或国际市场获得或得到足够的补偿，这将对我们产品的潜在商业成功、我们的收入和利润产生负面影响。

如果我们或我们的合作伙伴不能有效竞争，我们的药品，包括我们的商业药品和正在开发的药品，将不会产生显著的收入。

我们的竞争对手在世界各地从事药物研发，数量众多，其中包括大型制药公司和专业生物制药公司。此外，其他公司也在致力于开发针对RNA的技术。我们的竞争对手可能会成功地开发出以下药物：

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价格比我们的药品低；

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由政府和其他第三方付款人报销比我们的药品更优惠；

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比我们的药物更安全；

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比我们的药物更有效；或

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比我们的药用起来更方便。

这些竞争性的发展可能会使我们的药品，包括我们的商业药品和正在开发的药品，过时或不具竞争力。

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我们的某些合作伙伴正在单独或与包括我们的竞争对手在内的其他合作伙伴合作开发其他技术或开发其他药物，以治疗我们自己的合作计划所针对的一些相同的疾病。竞争可能会对合作伙伴对我们药品的关注和承诺产生负面影响，因此，可能会推迟或以其他方式对我们药品的商业化产生负面影响，包括我们的商业药品和正在开发的药品。

我们的许多竞争对手比我们拥有更多的财力、技术和人力资源。此外，许多这些竞争对手在进行新药品的临床前测试和人体临床研究、获得FDA和其他监管授权以及将此类产品商业化方面拥有比我们丰富得多的经验。因此，我们的竞争对手可能比我们更早成功地获得产品的监管授权，或者更成功地将他们的产品商业化。

有几家制药和生物技术公司在某些地理市场从事产品的开发或商业化目标也是我们正在开发的产品的目标。例如：

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奥奈莫诺明、阿贝帕沃韦克和利斯匹兰与司匹拉沙竞争；

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Taldegrobep alfa、Evrysdi+GYM329和NMD670可与SPINRAZA竞争；

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PATSISRAN、TAMFAMIDIS、TAMFAMIDIS GROLUMINE和Vutrisiran与TEGSEDI和WAINUA竞争；

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Acoramidis、NTLA-2001和NNC6019-0001可与TegSEDI和WAINUA竞争；

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Aro-APOC3和pegozafermin可与WAYLIVRA和OLEZARSEN竞争；

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Lanadelumab-Flyo，c1酯酶抑制剂，berotralstat，c1酯酶抑制剂皮下，garadacimab，去污剂，NTLA-2002和STAR-0215可与多尼达洛森竞争；

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奥尔帕西兰Zelsiran、Lepodisiran和Muvalaplin可以与佩拉卡森竞争；

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Ni-005/AP-101可与QALSODY竞争；

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α、VIR-3434±VIR-2218±α、VIR-2218+BRII-179、NI-204VIR-2218+GS-9688+nivolumab、AB-729、imdusiran+peg-ifna-2α+NA、xalnesiran+RG6084+na、xalnesiran+NA、xalnesiran+peGIFN+na、xalnesiran+ro7049389+na、xalnesiran+ruzolimod+na、ro7049389+ruzolimod+na；

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布地奈德、司帕森坦、阿特拉森坦、伊帕科潘、齐加基巴特、西贝普伦利姆单抗、阿替西普、拉维珠单抗、维莫可班、非扎他单抗、泊维替康、阿瓦辛卡普塔、聚乙二醇胺、聚乙二醇胺、替拉贝坦、丹科潘、GT005、AVD-104和ANX007可与爱奥尼斯-L竞争_RX.

鞘内注射SPINRAZA是一种反义药物，被50多个国家批准用于治疗所有年龄段的SMA患者。具体地说，SPINRAZA面临着来自onasemnogene abeparvovec的竞争，onasemnogene abeparvovec是一种基因疗法产品，于2019年5月在美国和欧盟分别于2020年5月和2020年5月获得批准，Risplam是一种治疗SMA的口服产品，分别于2020年8月和2021年3月在美国和欧盟获得批准。生物遗传公司过去曾披露，由于竞争加剧导致需求减少，SPINRAZA的收入下降，SPINRAZA未来的销售可能会受到竞争产品的不利影响。

此外，正在开发与我们正在开发的药物针对相同患者群体的药物的公司可能会与我们竞争，以招募此类药物的临床试验参与者，这可能会使我们更难完成这些临床试验的登记.

我们的药品在获得批准后可能会受到监管限制。

药品获得批准后，我们和我们的合作伙伴必须遵守有关药品生产、营销和分销的全面政府法规。有关处方药的宣传信息必须与产品批准的标签中的信息一致。我们或我们的合作伙伴可能无法获得成功商业化我们的药品(包括我们的商业药品和正在开发的药品)所必需或所需的标签声明。

FDA和外国监管机构有权通过产品标签对批准的药品以及广告、促销和分销活动施加重大限制。例如：

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在美国，TEGSEDI的标签包含对血小板减少症和肾小球肾炎的方框警告；

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TEGSEDI需要定期监测血液和尿液；以及

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在美国，TEGSEDI只能通过REMS计划获得。

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处方药只能按照批准的标签，按照批准的适应症(S)进行推广。FDA和其他监管机构积极执行禁止推广标签外用途的法律和法规，被发现不当推广标签外用途的公司可能会承担重大责任。

此外，一旦获得批准，FDA或外国监管机构可能会以批准后的临床研究或患者监测的表现为条件进行批准，这可能既耗时又昂贵。例如，关于WAYLIVRA在欧盟的有条件上市批准，我们需要进行一项授权后安全性研究，以评估WAYLIVRA对服用WAYLIVRA的FCS患者的血小板减少和出血的安全性。如果此类上市后研究的结果不令人满意，FDA、欧盟或其他外国监管机构可能会撤回营销授权，或者可能会以我们或我们的合作伙伴的承诺为条件继续营销，这些承诺的履行可能代价高昂且耗时。

如果我们或其他人在我们的任何药品上市后发现副作用，或者如果我们、我们的CMO或我们的合作伙伴在监管批准后出现制造问题，或者如果我们、我们的CMO或我们的合作伙伴未能遵守监管要求，我们或我们的合作伙伴可能会失去监管批准并被迫从市场上撤回产品，需要进行额外的临床研究，产品的营销、分销或制造受到限制，和/或更改我们药品的标签。

我们依赖与生物遗传公司的合作来开发SPINRAZA和QALSODY并将其商业化。

我们已经与生物遗传公司达成了单独的合作安排，以开发SPINRAZA和QALSODY并将其商业化。我们加入这些协作主要是为了：

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为我们的SPINRAZA和QALSODY开发活动提供资金；

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寻求并获得监管部门对SPINRAZA和QALSODY的批准；以及

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成功地将SPINRAZA和QALSODY商业化。

我们正在依靠生物遗传公司获得SPINRAZA和QALSODY的额外监管批准，为SPINRAZA和QALSODY产生额外的临床数据，制造SPINRAZA和QALSODY，并成功地将SPINRAZA和QALSODY商业化。一般来说，我们无法控制Biogen为我们的合作投入的资源的数量和时间。如果生物遗传未能进一步开发SPINRAZA或QALSODY，获得SPINRAZA或QALSODY的额外监管批准，生产SPINRAZA或QALSODY，或成功将SPINRAZA或QALSODY商业化，或者如果生物遗传在上述任何方面的努力无效，则SPINRAZA或QALSODY的收入将受到负面影响。

此外，由于各种原因，我们与生物遗传公司的合作可能不会继续下去。生物遗传可以随时终止我们的合作。如果Biogen停止开发或商业化SPINRAZA或QALSODY，我们将不得不寻求或花费额外的资金，SPINRAZA或QALSODY的商业化可能会受到损害。

我们依赖于与阿斯利康的合作，共同开发WAINUA并将其商业化。

我们已经与阿斯利康达成合作安排，开发WAINUA并将其商业化。根据合作协议的条款，我们和阿斯利康将在美国共同开发和共同商业化WAINUA，阿斯利康将拥有在所有其他国家/地区将WAINUA商业化的独家权利。作为一家公司，我们没有共同商业化安排的经验。我们也无法控制阿斯利康为我们的合作投入的资源的数量和时间，特别是在美国以外。如果WAINUA的联合商业化安排因任何原因未能成功，WAINUA可能无法达到我们的商业目标，我们对WAINUA的收入可能会受到限制。

此外，由我们和阿斯利康组成的联合指导委员会或JSC，以及各个小组委员会，根据双方协议，监督和协调WAINUA在美国的开发、制造、商业化和其他开发活动。如果任何小组委员会不能就其各自职权范围内的任何事项达成一致意见，可将该事项提交联委会解决。如果JSC不能就任何特定问题达成共同协议，这可能会推迟我们开发WAINUA或将其商业化的能力。

目录表

如果我们不能成功地扩大我们的制造能力，或者不能生产我们的药品，或者无法与第三方签订合同，以使我们能够向买家收取具有竞争力的价格生产我们的药品，我们就不能有利可图地销售我们的产品。

要成功地将我们的任何药品商业化，我们需要单独或通过第三方制造商优化和管理大规模的商业制造能力。随着我们药物开发和商业流水线的增加和成熟，我们将对临床试验和商业制造能力有更大的需求。而当我们相信我们目前的能力和通过第三方制造商获得的能力支持我们的制造需求。现在，重要的是在未来扩展我们的制造基础设施，这可能需要大量支出。如果我们不能成功地执行此扩展，可能会限制我们未来满足制造要求和商业目标的能力。

此外，我们在制造以我们的药物为代表的化学类别的药物产品方面经验有限，这些药物被称为寡核苷酸，用于系统给药的商业规模。我们用来生产药品的某些资本设备和原材料的供应商为数不多，其中一些供应商将需要扩大生产规模，以满足我们预计的商业生产需求。此外，我们必须继续改进我们的制造工艺，以使我们能够降低药品成本。我们或我们的合作伙伴可能无法以生产商业成功产品所需的成本或数量生产我们的药品。

制造商，包括我们，必须遵守FDA的cGMP法规和外国的类似法规，适用的监管机构通过设施检查计划执行这些法规。我们、我们的合作伙伴和我们的合同制造商可能不遵守或保持遵守cGMP或类似的外国法规。不遵守规定可能会显著延迟或阻止收到我们药品的上市授权，包括对我们的商业药品和正在开发的药品的授权，或者可能导致授权后的执法行动，从而可能限制我们的药品(包括我们的商业药品和正在开发的药品)的商业成功。

我们依赖第三方制造商为TegSEDI和WAINUA提供药物物质和药物产品，为WAYLIVRA提供药物产品。我们自身或第三方商业制造能力的任何延迟或中断都可能限制我们药品的商业成功。

与我国药品开发和监管审批有关的风险

如果我们或我们的合作伙伴未能获得监管部门对我们的药品的批准以及我们的商业药品的额外批准，我们或我们的合作伙伴将无法在适用的市场上销售这些药品。

我们不能保证我们的任何药物都将被认为是安全有效的，或者将被批准商业化。此外，我们的商业药物可能不会在其他市场或其他适应症获得批准。我们和我们的合作伙伴必须进行耗时、广泛和昂贵的临床研究，以证明我们每种药物的安全性和有效性，然后它们才能获得批准或获得额外的销售批准。我们和我们的合作伙伴必须按照FDA的规定和其他国家的类似规定进行这些研究。

我们和我们的合作伙伴可能无法及时获得必要的监管批准，如果我们的药物真的获得了批准的话。监管部门可能不会批准我们的药品在其他市场上市或我们的商业药品进入其他市场或用于其他适应症。如果FDA或其他监管机构认为我们或我们的合作伙伴没有充分证明我们的任何药物，包括我们的商业药物或正在开发的药物的安全性或有效性，当局将不会批准特定药物或将要求进行额外的研究，这可能会耗时且昂贵，并推迟或损害药物的商业化。例如，2018年8月，我们收到了FDA关于WAYLIVRA新药申请的完整回复信，其中FDA确定，在我们的临床开发计划中，WAYLIVRA发现的安全性问题超过了甘油三酯降低FCS患者的预期好处。我们还在2018年11月收到了加拿大卫生部针对WAYLIVRA发出的不合规撤销函或非W通知。

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FDA或其他类似的外国监管机构可以出于许多原因推迟、限制或拒绝批准一种药物，包括：

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这些权威机构可能不同意我们临床研究的设计或实施；

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我们或我们的合作伙伴可能无法向FDA或其他监管机构证明一种药物在任何适应症下都是安全有效的；

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这些机构可能不接受在临床实践不足的临床机构进行的研究或在医疗标准可能与美国不同的国家进行的临床数据；

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我们或我们的合作伙伴可能无法证明我们的药物的临床和其他益处超过其安全风险以支持批准；

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这些权威机构可能不同意对临床前或临床研究数据的解释；

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这些当局可能会发现为我们的药品生产临床和商业用品的第三方制造商的制造工艺或设施存在缺陷；以及

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此类机构的审批政策或法规或其在临床开发期间对我们或我们的合作伙伴的事先指导可能会发生重大变化，导致我们的临床数据不足以获得批准。

未获得我们正在开发的药品的营销授权，或未获得其他商业药品的营销授权，或这些授权的延迟，可能会阻止或推迟药物的商业推出，因此可能会对我们从产品销售中获得收入的能力产生负面影响。

如果临床测试结果表明我们的任何药物不适合商业使用，我们可能需要放弃一个或多个药物开发计划。

药物发现和药物开发具有内在风险，药物历史失败率较高。反义药物是一种相对较新的治疗方法。如果我们不能证明我们的药物在预期的适应症中对人类使用是安全有效的(S)，我们可能需要放弃我们的一个或多个药物开发计划。

即使我们的药物在临床前和人类临床研究中取得成功，这些药物在后期临床研究中也可能不会成功。

临床前或初步人类临床研究的成功结果，包括我们正在开发的一些药物的第二阶段结果，可能无法预测后续临床研究的结果。如果我们在第三阶段临床研究中的任何药物在具有目标适应症的患者中没有显示出足够的疗效，或者如果此类研究因任何其他原因而停止，可能会对我们这些药物的开发和商业化目标产生负面影响，我们的股票价格可能会下跌。

在过去，我们曾投资于未达到第三阶段研究中主要临床终点的药物的临床研究或因其他原因而停止使用的药物。例如，2021年10月，Biogen报告称，QALSODY没有达到3期Valor研究的主要临床终点；然而，在疾病活动性和临床功能的多项二级和探索性测量中，出现了有利于QALSODY的趋势。此外，在2021年3月，罗氏决定停止第三代HD1研究中的托马森在显性亨廷顿病患者中的剂量，这是基于非盲目独立数据监测委员会对第三阶段研究数据进行的预先计划审查的结果。类似的结果可能会出现在我们其他药物的临床研究中。

有许多因素可能导致临床研究失败或延迟，包括：

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临床研究可能产生否定或不确定的结果；

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监管机构可能会要求我们暂停、暂停或终止不符合监管要求的临床研究；

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我们、我们的合作伙伴、FDA或外国监管机构可能会因药物对受试者的不良副作用或在试验中缺乏疗效而暂停或终止临床研究；

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我们或我们的合作伙伴可能决定或监管机构可能要求我们进行额外的临床前试验或临床研究；

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我们临床研究的入学人数可能比我们预期的要慢；

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我们或我们的合作伙伴，包括我们依赖的独立临床研究人员、合同研究组织和其他第三方服务提供商，可能无法在足够数量的研究地点确定、招聘或培训合适的临床研究人员，或在临床研究中及时招收足够数量的研究对象；

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预期选址的机构审查委员会可能不批准或推迟对该研究的批准；

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参加临床研究的人后来可能会因为不良事件、他们对参与研究没有好处的感觉、对临床研究过程的疲劳或个人问题而退出；

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临床研究地点可能偏离研究方案；

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我们临床研究的成本可能比我们预期的要高；

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我们的合作伙伴可能决定不行使任何现有选项，为我们的药物授权和进行额外的临床研究；以及

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我们进行临床研究所需的药品或其他材料的供应或质量可能不足、不足或延迟。

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此外，FDA或其他监管机构可以要求提供更多信息或承诺，然后我们才能开始或继续进行临床研究、修改方案、加强安全监控、提供更多产品标签信息和批准后承诺。这与WAYLIVRA在欧盟获得有条件的上市批准有关，因为欧盟委员会要求我们进行一项授权后的安全性研究，以评估WAYLIVRA对服用WAYLIVRA的FCS患者的血小板减少和出血的安全性。此外，在加速批准下，FDA要求完成正在进行的QALSODY第三阶段试验，以确认QALSODY的临床益处。

此外，我们的商业药物在化学上彼此相似。因此，我们对其中一种药物的安全性观察可能会对我们正在开发的另一种药物产生影响，或被监管机构认为会对我们正在开发的其他药物产生影响。这可能会导致FDA或其他监管机构提出问题或采取行动，可能会损害或推迟我们开发和商业化我们的药物的能力，或增加我们的成本。我们临床研究中的任何失败或延误都可能降低我们药物的商业潜力或生存能力。

我们依赖第三方对我们的药品进行临床研究，如果这些方未能履行其义务可能会对我们的开发和商业化计划产生不利影响。

我们依靠独立的临床研究者、合同研究组织和其他第三方服务提供商来执行我们的我们的药物的临床研究，并希望在未来继续这样做。例如，我们使用临床研究组织，如Icon Clinical Research Limited，Medpace，Inc.，Parexel International Corporation、Syneos Health，Inc.和 Thermo Fisher Scientific Inc.用于我们药物的临床研究，包括WAINUA治疗ATTR-CM、donidalorsen、olezarsen、ulefnersen和zilganersen。我们在很大程度上依赖这些方来成功执行我们的临床他们的研究，但不控制他们的活动的许多方面。例如，研究者不是我们的员工，但我们有责任确保这些研究者按照一般研究计划和批准的研究方案。第三方可能无法按计划完成活动，或者可能无法按照监管要求或我们规定的方案开展我们的临床研究。例如，我们的一些关键供应商过去曾经历过劳动力短缺，这影响了他们为我们的某些临床试验提供服务的能力。这些第三方随后未能履行其义务，或我们的与此类第三方的关系可能会延迟或阻止我们的药物的开发、上市许可和商业化。

此外，虽然我们在乌克兰或加沙没有任何临床试验地点，但我们在俄罗斯和以色列的临床试验地点数量有限，可能会受到俄罗斯和乌克兰之间持续的战争以及以色列及周边地区军事冲突的实质性影响，以及全球各种参与者或东欧和中东集体冲突的相关政治或经济反应和反制措施，并可能导致在这些地区登记或完成我们的临床试验的困难。此外，美国及其欧洲盟友对俄罗斯实施了重大制裁，包括地区禁运、全面封锁制裁和其他针对俄罗斯主要金融机构的限制。美国政府还表示，未来将考虑实施额外的制裁和其他类似措施。我们在俄罗斯进行临床试验的能力可能会受到适用制裁法律的限制，这将要求我们寻找替代试验地点，并可能增加我们的成本并推迟我们某些药物的临床开发。

由于企业合作是我们为推进和商业化我们的开发计划提供资金的战略的重要组成部分，如果我们的任何合作伙伴未能为我们的合作计划提供资金，或者如果我们无法获得更多合作伙伴，我们可能不得不推迟或停止我们的药物开发计划的进展。

到目前为止，企业合作在我们的战略中发挥了重要作用，以资助我们的发展计划并增加关键的发展资源。我们计划继续依靠更多的合作安排来开发我们的一些非合作药物并将其商业化。然而，我们可能无法就这些药物项目达成有利的合作安排。如果我们不能继续获得更多的合作伙伴，我们的收入可能会减少，我们的药品开发可能会受到影响。

我们的企业合作伙伴正在开发和资助我们开发流程中的许多药物。例如，我们依赖：

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阿斯利康联合开发和资助WAINUA；

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诺华公司为佩拉卡森的开发和提供资金；

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葛兰素史克用于贝比罗韦森的开发和资金；以及

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罗氏为IONIS开发和提供资金-FB-L_RX.

目录表

如果这些制药公司中的任何一家停止开发和资助这些药物，我们的业务可能会受到影响，我们可能没有或愿意投入可用的资源来自行开发这些药物。我们的合作者可以在某些情况下终止与我们的关系，其中许多情况不是我们所能控制的。例如，在2022年，辉瑞和拜耳决定分别停止vupanorsen和fesmersen的临床开发计划。

即使有来自公司合作伙伴的资金，如果我们的合作伙伴不能有效地履行我们与他们达成的协议规定的义务，也会推迟或停止我们的药物开发和商业项目的进展。

除了接受资助外，我们还与第三方达成合作安排，以：

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进行临床研究；

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寻求并获得营销授权；以及

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制造和商业化我们的药品。

一旦我们获得进一步开发和商业化我们的药物开发计划的合作安排，例如我们与阿斯利康、Biogen、葛兰素史克、诺华、大冢和罗氏的合作，这些合作可能不会继续或导致药品商业化，或者可能不会像我们预期的那样快速进展。

例如，阿斯利康、生物遗传、葛兰素史克、诺华、大冢或罗氏等合作伙伴可以确定符合其财务利益：

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寻求替代技术或开发替代产品，这些产品可能与作为与我们合作的一部分的药物具有竞争力；

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追求更优先的计划或改变其自身发展计划的重点；或

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选择将更少的资源投入到我们的药品上，而不是它自己的药品上。

如果发生其中任何一种情况，可能会影响我们合作伙伴与我们合作的承诺，并可能推迟或以其他方式负面影响我们的药物的商业化，包括QALSODY、SPINRAZA、WAINUA、BEPIPROVERSEN、DONIDALOSEN、IONIS-FB-L_RX还有佩拉卡森。

我们可能无法从我们的药物的孤儿药物指定中受益。

在美国，根据《孤儿药品法》，如果一种药物旨在治疗美国境内影响少于200,000人的罕见疾病或疾病，FDA可以将其指定为孤儿药物。孤儿药物指定不会在监管审查和审批过程中传递任何优势，也不会缩短监管审批过程的持续时间，但它可以提供财政激励，如税收优惠和用户费用减免，以及更长的监管排他期。FDA已经批准olzarsen用于治疗FCS患者，ulefnersen用于治疗FUS-ALS患者，ION582用于治疗Angelman综合征患者的孤儿药物指定。FDA和EMA已经批准WAINUA用于治疗ATTR患者，DONIDALOSEN用于治疗HAE患者，TEGSEDI用于治疗ATTRv-PN患者，WAYLIVRA用于治疗FCS患者，Tominesen用于治疗HD患者，ION356用于治疗Pelizaeus-Merzbacher病患者。此外，EMA已批准WAYLIVRA用于治疗FPL患者的孤儿药物。即使已被指定为孤儿药物的药物获得批准，如果FDA或EMA确定指定请求存在重大缺陷，或者如果我们不能保证有足够数量的适用药物来满足患有罕见疾病或疾病的患者的需求，或者如果竞争对手能够以更安全或更有效的形式获得相同药物的批准，或者能够对患者护理做出重大贡献，我们也可能失去孤儿药物的独家经营权。如果我们失去任何一种药物的孤儿药物排他性，我们可能面临更激烈的竞争，并失去此类药物的市场份额。

目录表

与我们的业务整体相关的风险

与我们的财务状况有关的风险

如果我们不能及时获得资金，我们可能需要削减或放弃一些计划。

我们的许多药物正在进行临床研究，或处于研究和开发的早期阶段。我们的大多数项目在成功商业化之前，将需要大量额外的研究、开发、制造、临床前和临床试验、营销授权、临床前活动以及大量额外资源的投入。此外，随着我们将更多的药品自行商业化，我们将需要投入大量的财政资源来继续开发成功将我们的药品商业化所需的基础设施，包括扩大我们的制造能力。所有这些活动都需要大量现金。截至2023年12月31日，我们拥有总计23亿美元的现金、现金等价物和短期投资。如果我们或我们的合作伙伴不能实现我们的目标，成功地将我们的药品(包括我们的商业药品)商业化，或许可某些药品和专有技术，我们未来将需要额外的资金。我们未来的资本需求将取决于许多因素，例如：

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成功地将我们的商业药品商业化；

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我们正在开发的药物的概况和推出时间；

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现有协作关系的变化以及我们建立和维持额外协作安排的能力；

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在我们的研究、药物发现和开发计划方面继续取得科学进步；

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我们项目的规模以及临床前和临床研究的进展；

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获得上市授权所需的时间和成本；

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相互竞争的技术和市场发展，包括其他国家推出针对我们市场的新疗法；以及

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我们的制造要求和满足这些要求的能力。

如果我们需要额外的资金，我们可能需要通过公共或私人融资来筹集资金。附加融资可能无法在可接受的条款下获得，或者根本无法获得。如果我们通过发行股权证券筹集更多资金，现有股东的股份将被稀释，价格以及我们其他证券的价格可能会下降。如果没有足够的资金或不能以可接受的条款提供资金，我们可能不得不削减一个或多个研究、药物发现或开发计划或商业运营。或者，我们可以通过与合作伙伴或其他合作伙伴的安排获得资金，这可能需要我们放弃某些技术或药品的权利。

我们已经蒙受了损失，如果我们未来不能持续实现盈利，我们的业务将受到影响。

由于药物发现和开发在商业化之前需要大量的准备时间和资金，自1989年1月成立以来，我们的支出一般都超过了我们的收入。截至2023年12月31日，我们的累计赤字约为18亿美元，股东权益约为4亿美元。从历史上看，我们的大部分收入来自合作安排，包括来自版税和研发收入的商业收入，以及来自研究拨款和出售或许可我们的专利的额外收入，以及利息收入。我们现在和在可预见的未来都需要投入大量的财政资源来发展我们自己将药物商业化的能力，并预计我们未来的收入将主要来自商业销售。如果我们不能从商业销售中赚取可观的收入，我们未来可能会出现更多的运营亏损，这可能会限制我们成功开发更多药物或维持未来盈利的能力。

根据我们与Royalty Pharma的特许权使用费货币化协议，我们可能无权获得额外的里程碑付款。

2023年1月，我们与Royalty Pharma Investments签订了一项特许权使用费购买协议。除了我们在成交时收到的5亿美元之外，该协议还向我们提供了高达6.25亿美元的里程碑付款。然而，这些额外的里程碑付款取决于与监管部门批准或商业销售佩拉卡森有关的某些条件的满足，在某些情况下，需要在特定的最后期限之前完成。如果我们在适用的最后期限前未能满足这些条件，或者如果我们未能履行本协议下的义务或违约，则向我们支付的实际额外付款金额可能会大大低于本协议项下的最高金额。

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与我们的知识产权有关的风险

如果我们不能保护我们的专利权或其他所有权，其他人可能会更有效地与我们竞争。

我们的成功在很大程度上取决于我们是否能够继续开发、保护和维护专有产品和服务的知识产权。但是，我们可能无法在美国或其他国家/地区获得任何未决专利申请的授权专利，并且我们可能无法获得、维护或强制执行我们的专利和其他知识产权，这些都可能影响我们的有效竞争能力。此外，我们已颁发的任何专利的范围可能都不够广泛，不足以为我们提供竞争优势。此外，其他方可能会成功挑战、无效或规避我们已颁发的专利或授权给我们的专利，从而使我们的专利权不会造成有效的竞争障碍或收入来源。

我们不能确定美国专利商标局或美国PTO、美国的法院或外国的专利局和法院会将我们的专利和申请中涉及我们的商业药物或任何正在开发的药物的权利要求视为可申请专利。使用方法专利保护产品按特定方法使用。这种类型的专利不会阻止竞争对手制造和销售与我们的产品相同的产品，而这一指示超出了专利方法的范围。此外，即使竞争对手没有针对我们的目标适应症积极推广他们的产品，医生也可能在标签外开出这些产品的处方。尽管标签外的处方可能会侵犯或助长对使用方法专利的侵权，但这种做法很常见，而且即使通过法律行动也很难防止这种侵权。

如果我们或任何许可方合作伙伴失去或无法获得我们的商业药物或正在开发的任何药物的专利保护，可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

知识产权诉讼可能代价高昂，并阻止我们继续进行我们的项目。

我们必须不时地捍卫我们的知识产权。如果我们卷入知识产权纠纷，我们可能需要提起诉讼来捍卫我们的权利或向他人主张我们的权利。争端可能涉及仲裁、诉讼或由美国专利办公室、国际贸易委员会或外国专利当局宣布的程序。即使解决方案对我们有利，与知识产权索赔相关的诉讼或其他法律程序可能会导致我们产生巨额费用，并可能分散我们的技术和管理人员的正常责任。此外，可能会公布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果，如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生重大不利影响。

如果第三方声称我们的药品或技术侵犯了其专利或其他知识产权，我们可能不得不停止生产重要的产品或产品线、更改我们的产品和流程、支付许可费或停止某些活动。我们可能无法以优惠条款获得所需知识产权的许可，如果有的话。生物技术行业有许多已颁发或申请的专利，我们可能不知道其他人持有的专利或专利申请与我们的业务相关。这一点尤其正确，因为美国的专利申请是在前18个月秘密提交的。此外，生物技术专利的有效性和广度涉及复杂的法律和事实问题，这些问题仍然存在重要的法律问题。

产品责任相关风险

我们面临潜在的产品责任索赔，我们可能无法在未来以合理的费率获得针对这些索赔的保险。

我们的业务使我们面临潜在的产品责任风险，这些风险存在于治疗产品的测试、制造、营销和销售，包括与我们的商业药物和正在开发的药物相关的潜在产品责任索赔。我们有临床研究保险和商业产品责任保险。但是，此保险覆盖范围可能不足以支付对我们的索赔，或者我们可以接受的费用(如果有的话)。无论其优点或最终结果如何，产品责任索赔都可能导致对我们药品的需求减少、对我们声誉的损害、临床研究志愿者的退出和收入损失。因此，无论我们是否投保，产品责任索赔或产品召回都可能导致重大损失。

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与我们的人员相关的风险

关键人员的流失，或无法吸引和留住高技能人才，可能会使我们的业务运营变得更加困难，并降低我们成功的可能性。

我们依赖于我们管理层的主要成员和科学人员，随着我们自己走向药品商业化，我们将变得越来越依赖我们商业团队的主要成员。我们没有与我们的任何员工签订会阻止他们离开我们的雇佣协议。失去我们的管理层、关键的科学或商业员工可能会减缓重要研发或商业目标的实现。我们招聘和保留合格的科学人员进行研究和开发工作，以及招聘和保留合格的营销、销售、市场准入、分销和相关人员将我们的药品商业化，这对我们的成功也至关重要。我们可能无法以可接受的条件吸引和留住技术和经验丰富的人员，因为许多制药和医疗保健公司、大学和非营利性研究机构对经验丰富的人员进行了激烈的竞争。此外，未能在临床研究或将我们的药品商业化方面取得成功，可能会使招聘和留住合格人员面临更大挑战.

与流行病、气候变化和其他事件有关的风险

我们的业务可能受到流行病、气候变化、极端天气事件、地震、战争、国内或政治动荡的不利影响，恐怖主义或其他灾难性事件。

在我们或我们的合作伙伴将我们的药品商业化的地区，我们的业务可能会受到流行病的不利影响，临床试验中心或其他业务运营的集中，并可能导致我们所依赖的第三方制造商和合同研究组织的运营中断。例如，我们的一些临床试验的入组因新型冠状病毒疫情而延迟。

近年来，极端天气事件和不断变化的天气模式变得更加普遍。因此，我们可能会暴露于各种自然灾害或极端天气风险，如飓风、龙卷风、火灾、干旱、洪水或气候变化对环境的影响可能导致的其他事件。气候变化的潜在影响还可能包括与额外的监管要求和减少能源、水使用和温室气体排放的投资相关的运营成本增加。此外，我们目前的大部分研究和临床用品都是在制造业中生产的位于加利福尼亚州卡尔斯巴德的工厂。我们在第三方合同制造商处生产TEGSEDI、WAINUA和WAYLIVRA的成品制剂。Biogen生产SPINRAZA和QALSODY的成品制剂。设施和我们、我们的合作伙伴和我们的合同制造商用于研究、开发和生产我们的药品的设备更换成本高昂，可能需要大量的准备时间来维修或更换。

我们的设施或我们的合作伙伴或合同制造商的设施可能会受到自然灾害或我们无法控制的其他事件的损害，例如地震、战争、内乱或政治动乱、蓄意破坏行为、恐怖主义或火灾和爆炸等工业事故，无论是由于人为还是设备错误，以及如果此类设施受到灾难或其他事件的影响，我们的开发和商业化努力将被推迟。虽然我们拥有财产损失和业务中断保险，但该保险可能不足以覆盖我们所有的潜在损失，并且可能不会继续以可接受的条件提供给我们，或者根本不提供。此外，我们的开发和商业化活动可能会受到包括FDA在内的美国政府关闭的损害或延迟。

与网络安全、社交媒体和人工智能相关的风险

我们依赖于信息技术系统、基础设施和数据，这使我们面临数据安全风险。

我们依赖自己和第三方的信息技术系统、基础架构和数据（包括移动技术），经营我们的生意。我们的计算机系统的数量和复杂性可能使它们容易受到服务中断或破坏，数据完整性破坏，恶意入侵或随机攻击。同样，数据隐私或安全员工或其他人的事件或违规行为可能会造成敏感数据（包括我们的知识产权、商业秘密或员工、患者、客户或其他业务合作伙伴的个人信息）暴露给未经授权的人或公众。网络攻击的频率、复杂程度和强度都在增加，尤其是随着公司（包括我们）在COVID-19疫情期间及之后转移到更远程的工作结构。此外，数量在地缘政治紧张或国家之间不稳定的时期，包括东欧和中东正在发生的冲突，全球网络安全事件的频率可能会增加。

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网络攻击可能包括部署有害恶意软件、拒绝服务、社会工程和其他影响服务的手段可靠性和威胁数据的机密性，完整性和可用性。我们的业务合作伙伴面临类似的风险，其系统的任何安全漏洞都可能对我们的安全状况产生不利影响。导致披露或修改或阻止访问患者信息，包括个人身份信息或受保护的健康信息，可能会损害我们的声誉，延迟我们的药物开发进度，迫使我们遵守联邦和州的违规通知法律和外国法律的同等规定，使我们受到经济处罚和强制性的、昂贵的纠正措施，要求我们验证数据库内容的正确性，否则使我们诉讼或保护个人数据的法律法规规定的其他责任，其中任何一项都可能破坏我们的业务并导致成本增加或收入损失。此外，访问机密信息的移动设备的普遍使用信息的安全增加了数据安全漏洞的风险，这可能导致机密信息、商业秘密或其他知识产权的丢失。虽然我们已经并将继续投资于保护我们的数据和信息技术基础设施，我们的努力可能无法防止服务中断或识别我们系统中可能对我们的业务和运营产生不利影响并导致关键或敏感信息丢失的漏洞，可能对我们造成财务、法律、业务或声誉损害。

社交媒体平台和基于人工智能的软件的使用越来越多，带来了新的风险和挑战。

社交媒体越来越多地被用来交流我们的药物和我们的疗法旨在治疗的疾病。生物制药行业的社交媒体实践在继续发展，与此类使用相关的法规并不总是明确的，并造成了不符合适用于我们业务的法规的不确定性和风险。此外，还存在以下风险：在社交媒体上不适当地披露敏感信息或负面或不准确的帖子或评论。我们也可能在社交媒体上遇到关于我们的公司、管理或药品的批评。我们的声誉可能会因负面宣传或在社交媒体平台或类似媒体上发布有关我们的不良信息而受损，我们可能无法逆转这些信息。如果发生任何此类事件或我们未能遵守适用的法规，我们可能会承担责任、面临限制性监管行动或对我们的业务造成其他损害。

此外，基于人工智能或AI的软件的使用正越来越多地被用于生物制药行业。使用基于人工智能的软件可能会导致机密专有信息的泄露，这可能会影响我们实现知识产权利益的能力。

与我们的证券和全球信贷市场有关的风险

如果我们的计划没有像预期的那样取得进展，我们的证券价格可能会下降。

出于规划目的，我们估计并可能披露各种临床、法规和其他里程碑的时间，例如我们预计某种药物将进入临床试验的时间、我们预计完成临床研究的时间、我们预计提交申请或获得营销授权的时间，或者我们或我们的合作伙伴计划将药物商业化推出的时间。我们的估计是基于目前的事实和各种假设，其中许多都不是我们所能控制的。如果我们没有实现与我们或我们投资者或证券分析师的预期一致的里程碑，包括与我们的商业药品和正在开发的药品相关的里程碑，我们证券的价格可能会下降。

如果我们证券的价格继续高度波动，这可能会使您的投资更难变现，并可能增加您蒙受损失的风险。

我们普通股的市场价格，就像许多其他生物制药公司的证券一样，一直并可能继续高度波动。我们普通股价格的这些波动可能会对我们证券的交易价格产生重大影响。在2023年12月31日之前的12个月中，我们普通股的收盘价从每股52.27美元到32.69美元不等。许多因素可能会影响我们证券的市场价格，例如，我们经营业绩的波动、我们或我们的竞争对手宣布的合作、临床研究结果、技术创新或正在开发的新产品、我们批准的药品的商业成功、政府法规、营销授权、付款人报销政策的变化、专利或其他专有权利的发展以及公众对我们药品安全性的担忧。

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无论我们的经营业绩如何，广泛的市场因素都可能对我们普通股的市场价格造成实质性损害。例如，最近发生的事件，如新冠肺炎疫情、东欧和中东持续的冲突以及硅谷银行的倒闭，导致全球金融市场中断，导致我们普通股的交易价格波动加剧。此外，行业因素可能会对我们普通股的市场价格造成实质性损害。纳斯达克，尤其是生物技术公司的市场，历史上经历过极端的价格和数量波动，往往与受影响公司的经营业绩无关或不成比例。这些股票和我们的股票的交易价格和估值可能无法预测。投资者对生物技术或制药股或投资者认为与我们相似的其他公司的股票、生物技术和制药市场或一般股票市场的机会失去信心，可能会压低我们的股价，无论我们的业务、前景、财务状况或运营结果如何。

我们的公司证书、章程、可转换票据文件、看涨差价对冲交易文件和特拉华州法律中的条款可能会阻止股东从其股票中获得溢价。

我们的公司注册证书规定了董事会成员的保密条款。我们的证书还包括一项条款，该条款要求至少662/3%的我们有表决权的股东批准与任何持有我们15%或以上有表决权股票的股东的合并或某些其他业务交易，或由任何持有15%或更多有表决权股票的股东提出的合并或其他业务交易，除非某些董事批准了交易或满足某些最低价格标准和其他程序要求。

我们的公司注册证书还要求我们的股东必须在正式召开的年度或特别股东会议上采取任何要求或允许采取的行动，不得经书面同意。此外，只有我们的董事会、董事长或首席执行官才能召集我们的股东特别会议。我们在过去和未来可能会实施股东权利计划，也被称为毒丸计划，这可能会使第三方以敌意基础收购我们的公司是不经济的。此外，我们的董事会有权确定优先股的权利和偏好，并发行优先股的股票，这可能会延迟或阻止我们公司控制权的变更，而不需要我们的股东采取行动。

我们可转换优先票据的条款可能会使第三方更难或更昂贵地收购我们。在发生构成根本变化的某些交易时，票据持有人将有权选择要求我们回购其全部或部分票据，这可能会阻止某些类型的交易，在这些交易中，我们的股东可能会获得高于当时市场价格的股票溢价。

2023年，我们完成了5.75亿美元1.75%债券的发行，并用发行1.75%债券的净收益中的4.882亿美元回购了我们0.125%债券中的5.044亿美元。2021年，我们完成了6.325亿美元的0%债券发行，并用发行0%债券的部分净收益回购了2.479亿美元的1%债券，价格为2.57亿美元。2019年，我们与某些新投资者和现有1%债券的某些持有人签订了私下协商的交换和/或认购协议，将我们1%债券中的3.756亿美元交换为我们0.125%债券中的4.393亿美元，并发行我们0.125%债券中的1.095亿美元。此外，关于我们的0%债券和0.125%债券的定价，我们进行了看涨价差交易，在这些交易中，我们购买了票据对冲并出售了认股权证。终止或解除赎回价差交易可能需要我们根据这些协议向交易对手支付大量款项，或者可能会提高我们的股价。终止或解除此类协议可能产生的成本或股票价格的任何上涨可能会使收购我们公司的成本对购买者来说明显更高。

这些条款以及特拉华州法律，包括《特拉华州公司法》第203条和我们的其他协议，可能会阻止某些类型的交易，否则我们的股东可能会因其股票获得高于当时市场价格的溢价，并可能限制我们的股东批准他们认为可能符合他们最佳利益的交易的能力。

未来我们普通股在公开市场上的销售可能会对我们证券的交易价格产生不利影响。

未来在公开市场上大量出售我们的普通股，或认为此类出售可能发生，可能会对我们证券的交易价格产生不利影响。例如，截至2023年12月31日，我们可能会在转换我们的1.75%债券、0%债券和0.125%债券时发行约2,820万股普通股。关于发行0.125%债券和0.125%债券，我们达成了若干认购价差交易，分别涉及1,090万股和660万股，我们预计将会在任何转换时抵消普通股持有者的稀释这些音符。此外，o在预留股份中，有6,100,000股预留供我们已回购并目前由我们以国库形式持有的0.125%债券转换时发行(因此不会稀释)。因此，如果我们选择转换我们持有的0.125%的国库票据，我们预计在结算相关的可转换票据对冲时，我们将获得最多610万股股份(不会因转换以国库持有的0.125%的票据而造成任何额外的稀释)。然而，可转换票据对冲的反稀释效果被我们就发行0%和0.125%的票据订立的某些权证交易所抵消。这些股票中的任何一股加入公开市场都可能对我们的证券价格产生不利影响。

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此外，根据我们就我们的0%债券和0.125%债券的定价达成的赎回价差交易，交易对手可能会在票据转换或到期时或之前不时修改其对冲头寸，通过买卖我们的普通股、我们的其他证券或他们可能希望在此类对冲中使用的其他工具(包括场外衍生品工具)的股票来修改其对冲头寸，这可能会对该等票据的转换价值产生负面影响，并对我们普通股的交易价格产生不利影响。赎回价差交易预计将在我们的0%债券或0.125%债券的任何转换时减少对普通股持有人的潜在摊薄，或抵消我们需要支付的超过转换后 0%或0.125%债券本金的任何现金付款。然而，如果我们普通股的每股市值超过认股权证的适用执行价格，认股权证交易可能会单独产生稀释效应。

全球信贷市场以及金融服务和其他行业的负面状况可能会对我们的业务、财务状况或股票价格产生不利影响。

全球信贷和金融市场最近经历了极端的波动和中断，包括新冠肺炎疫情、东欧和中东持续的冲突以及硅谷银行的倒闭。这些中断可能导致流动性和信贷供应严重减少，消费者信心下降，经济增长放缓，失业率上升，经济稳定性不确定。不能保证信贷和金融市场的进一步恶化以及对经济状况的信心不会发生。如果当前的股权和信贷市场恶化，可能会使任何必要的债务或股权融资变得更加困难、成本更高、稀释程度更高。如果不能以有利的条件及时获得任何必要的融资，可能会对我们的运营、增长计划、财务业绩或股价产生重大不利影响。此外，我们的保险公司和涵盖我们业务方方面面的保单可能会变得财务不稳定，或者可能不足以弥补我们的任何或全部损失，并且可能无法继续以可接受的条款向我们提供服务，或者根本不能。

与经营我们的业务和在国际上营销我们的药品相关的各种风险可能会对我们的业务产生不利影响。除了我们在美国的业务外，我们还在欧盟、加拿大、拉丁美洲和某些加勒比国家将TEGSEDI商业化，在欧盟、拉丁美洲和某些加勒比国家将WAYLIVRA商业化。我们面临着与我们的国际业务相关的风险，包括可能对我们的业务不利的监管、定价和报销、政治、税收和劳动力条件，这可能会损害我们的业务。由于我们有国际业务，我们面临着与国际商业活动相关的许多风险，包括:

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遵守对我们的药品和外籍员工的不同或意想不到的法规要求；

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与管理多个付款人报销制度、政府付款人或患者自付系统相关的复杂性；

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在人员配置和管理海外业务方面遇到困难；

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在某些情况下，更加依赖第三方分销商或战略合作伙伴的商业化努力和合规；

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外国政府的税收、法规和许可要求；

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美国和外国政府的关税、贸易和出口限制、价格和外汇管制以及其他监管要求；

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反腐败法，包括《反海外腐败法》或《反海外腐败法》，以及外国司法管辖区的类似法律；

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经济疲软，包括通货膨胀、自然灾害、战争、恐怖主义事件、政治不稳定或公共卫生问题或流行病，特别是外国或全球；

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货币汇率波动，这可能导致运营费用增加和收入减少，以及与在另一个国家开展业务有关的其他义务。

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遵守税务、就业、隐私、移民和劳工法律、法规和员工在国外居住或旅行的限制；

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劳工骚乱比美国更常见的国家的劳动力不确定性；以及

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外交和贸易关系的变化。

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我们在美国以外的业务活动受《反海外腐败法》以及我们所在国家/地区的类似反贿赂或反腐败法律、法规或规则的约束，包括英国《2010年反贿赂法》。在许多其他国家，开药的医疗保健提供者受雇于其政府，而药品的购买者是政府实体；因此，与这些处方者和购买者的任何交易都可能受到《反海外腐败法》的监管。不能确定所有员工和第三方业务合作伙伴(包括我们的合同研究组织、合同制造组织、分销商、批发商、代理商、承包商和其他合作伙伴)是否会遵守反贿赂法律。重要的是，我们不控制制造商和其他第三方代理的行为，尽管我们可能对他们的行为负责。违反这些法律可能会导致民事或刑事制裁，包括罚款、刑事处罚和返还过去的利润，这可能会对我们的业务和财务状况产生不利影响。

与守法有关的风险

我们的业务受到广泛的法律和监管要求的影响，影响到医疗保健行业。

我们的业务受到影响医疗保健行业的广泛法律和监管要求的约束，包括联邦和州的反回扣法、虚假申报法、透明度法，如联邦阳光法案，以及医疗信息隐私和安全法律，这些法律随时可能发生变化。政府当局可能会得出结论，我们的业务实践可能不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的现行或未来法规、法规或判例法。对违反适用的医疗保健法律法规的处罚可能包括：重大民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、交还、罚款、监禁、将产品排除在政府资助的医疗保健计划(如Medicare和Medicaid)之外，以及额外的报告要求和监督如果我们签订公司诚信协议或类似协议来解决有关违反这些法律的指控的话。此外，违规行为还可能导致声誉损害、利润减少和未来收益。

由于我们使用生物材料、危险材料、化学品和放射性化合物，如果我们不遵守保护环境、健康和人类安全的法律，我们的业务可能会受到不利影响。

我们的研究、开发和制造活动涉及使用潜在有害的生物材料以及可能危害人类健康和安全或环境的材料、化学品和各种放射性化合物。我们在加利福尼亚州卡尔斯巴德的设施中储存了大部分这些材料和使用它们产生的各种废物，等待最终的使用和处置。我们不能完全消除污染的风险，因为污染可能导致：

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中断我们的研究、开发和制造努力；

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伤害我们的员工和其他人；

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破坏环境，造成昂贵的清理工作；以及

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联邦、州和地方法律法规规定的健康和人身安全责任，以及这些材料和由此产生的废物的使用、储存、搬运和处置。

在这种情况下，我们可能要对由此产生的任何损害承担责任，任何责任都可能超出我们的资源范围。尽管我们为污染责任投保了我们认为在商业上合理的金额和类型，但我们保单的承保范围或承保范围可能不够充分。如果我们的损失超出了我们的保险范围，我们的财务状况将受到不利影响。

我们的业务受到不断变化的公司治理和公开披露法规的约束，这既增加了我们的成本，也增加了违规的风险。

我们每年都需要评估我们的内部控制系统，以允许管理层根据萨班斯-奥克斯利法案第404条的要求报告我们的内部控制，并让我们的独立注册会计师事务所证明我们的内部控制。因此，我们继续产生额外的费用，并将我们管理层的时间转移到遵守这些规定上。此外，如果我们不能继续及时遵守第404条的要求，我们可能会受到美国证券交易委员会、上市公司会计监督委员会或纳斯达克全球精选市场等监管机构的制裁或调查。任何此类行动都可能对我们的财务业绩和我们普通股的市场价格产生不利影响。

美国证券交易委员会和其他监管机构继续采用新的规章制度，并对现有规定进行额外更改，要求我们遵守。2010年7月，《多德-弗兰克华尔街改革与保护法》或《多德-弗兰克法案》颁布，2022年8月，美国证券交易委员会根据《多德-弗兰克法案》通过了与“薪酬话语权”和代理访问相关的额外规章制度。股东激进主义、当前的政治环境以及当前高度的政府干预和监管改革可能会导致大量新的法规和披露义务，这已经并可能在未来导致额外的合规成本，并影响我们运营业务的方式。

目录表

与税收有关的风险

我们使用净营业亏损结转和某些其他税收属性的能力可能会受到限制。

根据修订后的1986年《国内收入法》或该法典，一般允许公司扣除从上一个纳税年度结转的净营业亏损(或NOL)。根据守则，我们可以结转我们的NOL来抵消我们未来的应税收入，如果有的话，直到该等NOL使用或到期为止。其他未使用的税收属性也是如此，例如税收抵免。

根据当前的美国联邦所得税法，在2017年12月31日之后的纳税年度产生的美国联邦NOL可以无限期结转，但此类美国联邦NOL的扣除额限制在应纳税所得额的80%。目前尚不确定各州是否以及在多大程度上将符合当前的美国联邦所得税法，在此期间，各州可能会暂停或以其他方式限制将NOL用于州所得税目的。

此外，根据《守则》第382条和第383条以及州法律的相应规定，如果一家公司在三年内经历了股权所有权按价值计算的超过50个百分点的累计变化，则公司使用变更前净资产结转和其他变更前税收属性来抵消变更后收入或税款的能力可能受到限制。我们未来可能会经历所有权的变化，因为我们的股票所有权随后发生了变化，其中一些可能不是我们所能控制的。如果所有权发生变更，而我们使用NOL结转或其他税收属性的能力受到实质性限制，则会有效增加我们未来的纳税义务，从而损害我们未来的经营业绩。由于我们在2020年与Akcea Treateutics，Inc.合并，或Akcea合并，我们受单独退货限制年或SRLY规则的约束。根据SRLY规则，我们对Akcea合并前净资产和税收抵免结转的使用仅限于Akcea贡献给我们综合应税收入的收入金额。Akcea合并前的税收属性不能用于抵消Ionis为我们的综合应税收入贡献的任何收入。此外，在州一级，可能会有暂停或以其他方式限制使用NOL的时期，这可能会加速或永久增加州应缴税款。

我们未来的应税收入可能会受到税收法律、法规和条约变化的影响。

税收法律、条约或法规的变化，或它们对我们经营业务的任何国家的解释，都可能对我们产生重大影响。

我们可能要承担额外的税负。

我们受到美国联邦、州、地方和外国的美国的所得税，销售税外国司法管辖区的预扣税和交易税。在评估我们的税务状况和我们的全球税项拨备时，需要作出重大判断。在正常业务过程中，有许多活动和交易的最终税务厘定是不确定的。此外，我们的纳税义务和实际税率可能会受到相关税务、会计和其他法律变化的不利影响，法规、原则和解释，包括与所得税关系相关的法规、原则和解释，通过在我们的法定税率较低且收益高于预期的司法管辖区确认税收损失或低于预期收益，本公司的递延税项资产及负债的估值变动，或因外币汇率变动或因本公司的递延税项资产及负债估值变动而产生。我们可能会在不同的司法管辖区接受审计，这些司法管辖区可能向我们征收附加税、销售税和增值税。虽然我们相信我们的税务估计是合理的，但任何税务审计或诉讼的最终决定可能与我们的历史税务规定有重大差异，应计费用，这可能对我们的经营业绩或现金流在确定期间产生重大不利影响.

项目1B。未解决的员工意见

不适用。

项目1C。网络安全

风险管理和战略

我们实施并维护了各种信息安全流程，旨在检测、响应、恢复和保护我们的技术生态系统免受网络安全威胁。这些流程旨在识别、评估和管理网络安全威胁可能导致的重大风险，并适用于我们的关键技术，包括网络、第三方托管服务、通信系统、硬件、软件和关键数据，包括知识产权和专有、战略性或竞争性机密信息。

目录表

我们的信息技术部门由我们的信息技术部门高级副总裁领导，通过在某些环境和系统中使用各种手动和自动化工具以及其他方法来监控和评估我们的威胁环境，从而帮助检测、响应和管理网络安全威胁和风险，例如：

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分析某些威胁和行为者的报告；

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对威胁环境进行扫描；

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评估我们和我们行业的风险状况；

●

评估向我们报告的某些威胁；

●

进行内部和外部审计；

●

对某些内部和外部威胁进行威胁评估；以及

●

进行漏洞评估以识别漏洞。

根据环境和系统的不同，我们实施并维护各种技术、物理和组织措施、流程、标准和政策，旨在管理和减轻网络安全威胁对我们关键技术造成的重大风险，例如：

●

事故应急预案；

●

灾难恢复/业务连续性计划；

●

风险评估；

●

对某些数据进行加密；

●

某些系统的网络安全和访问控制；

●

人身安全；

●

资产管理、跟踪和处置；

●

系统监控；以及

●

员工培训。

我们对网络安全威胁的重大风险的评估和管理已整合到公司的整体风险管理流程中。例如，网络安全风险被评估为公司企业风险管理计划的一个组成部分。此外，我们还制定了一套流程，通过该流程，我们的高级管理层将评估网络安全威胁对我们整体业务目标造成的重大风险，并向董事会审计委员会报告某些网络安全事件，该委员会将评估我们的整体企业风险。

我们使用第三方服务提供商在整个业务中执行各种功能，例如应用程序提供商和托管公司。我们使用第三方服务提供商随时协助我们识别、评估和管理来自网络安全威胁的重大风险，例如，包括法律顾问、网络安全顾问、网络安全软件提供商、渗透测试公司和法医调查人员。

有关可能对公司产生重大影响的网络安全威胁的风险以及如何实现这些风险的说明，请参阅第1部分第1A项下的我们的风险因素。本年度报告中的10-K表格中的风险因素，包括标题为“我们依赖信息技术系统、基础设施和数据，这使我们面临数据安全风险.”

治理

我们的董事会将公司的网络安全风险管理作为其总体监督职能的一部分。董事会审计委员会负责监督公司的网络安全风险管理流程，包括监督和缓解来自网络安全威胁的风险。

我们的网络安全风险评估和管理流程是由我们的高级副总裁总裁实施和维护的，他是一名拥有医疗和数字认证的信息技术专业人员，拥有超过25年的相关经验，以及我们信息技术部门的其他员工，他们是经过认证的安全专业人员，具有相关经验。

我们的信息技术总监高级副总裁负责聘请合适的人员，帮助将网络安全风险考虑纳入公司的整体风险管理战略，向相关人员传达关键的优先事项，帮助准备网络安全事件，批准网络安全流程，以及审查安全评估和其他安全相关报告。

我们的网络安全事件响应计划旨在根据情况将网络安全事件上报给我们的高级管理团队和董事会审计委员会。作为这一过程的一部分，董事会审计委员会定期收到我们的信息技术部高级副总裁关于公司重大网络安全威胁和风险以及公司为应对这些威胁和风险而实施的流程的报告。

目录表

项目2.财产

截至2024年2月15日，以下是我们运营的主要设施：

属性说明	位置	正方形素材	拥有或租赁	初始租赁学期结束日期	租赁扩展选项
实验室和办公空间设施	加利福尼亚州卡尔斯巴德	176,300	租赁	2037	延长两年、五年的选项
办公和会议空间设施	加利福尼亚州卡尔斯巴德	74,000	租赁	2037	延长两年、五年的选项
制造设施	加利福尼亚州卡尔斯巴德	26,800	拥有
制造支持设施	加利福尼亚州卡尔斯巴德	25,800	租赁	2026	延长一年、五年的选项
办公空间设施	马萨诸塞州波士顿	14,300	租赁	2029	延长一年、五年的选项
办公空间设施	加利福尼亚州卡尔斯巴德	5,800	租赁	2027	无
仓库设施	加利福尼亚州卡尔斯巴德	4,200	租赁	2028	无
办公空间设施	爱尔兰都柏林	3,900	租赁	2025	无
		331,100

我们相信，在可预见的未来，我们目前和未来的设施将是足够的。请参阅第四部分第15节附注7长期债务和承诺，在合并财务报表附注有关房地产交易的详细信息。

项目3.法律诉讼

关于法律程序的详情，见第四部分第15项附注11法律诉讼，在合并财务报表附注中。

项目4.矿山安全信息披露

不适用。

目录表

第II部

项目5.注册人的市场’普通股、相关股东事项与发行人购买股权证券

市场信息与红利

我们的普通股通过纳斯达克全球精选市场公开交易，股票代码为“IONS”。截至2024年2月15日，我们的普通股约有476名股东。因为我们的许多股票是由经纪人和其他由于这些机构代表股东，我们无法估计这些记录持有人所代表的股东总数。

我们从未支付股息，并且预计在可预见的未来不会支付任何股息。

性能图表（1）

下面列出的表格和图表比较了2018年12月31日在我们共同的纳斯达克综合指数（总回报）和纳斯达克生物技术指数。总回报假设股息再投资。

* 2018年12月31日投资于股票或指数的100美元，包括股息再投资。截至12月31日的财政年度。

目录表

五年累计总回报比较

在爱奥尼斯制药公司中，纳斯达克综合指数，

纳斯达克生物技术指数

	12月-18日		12月19日		12月-20日		12月-21日		12月-22日		12月-23日
爱奥尼斯制药公司	$	100.00	$	111.75	$	104.59	$	56.29	$	69.87	$	93.58
纳斯达克综合指数	$	100.00	$	136.69	$	198.10	$	242.03	$	163.28	$	236.17
纳斯达克生物技术指数	$	100.00	$	125.11	$	158.17	$	158.20	$	142.19	$	148.72

___________

(1)	本节不是“征集材料”，不被视为在美国证券交易委员会“备案”，不受交易法第18条的责任约束，也不会以引用的方式并入我们根据证券法或交易法提交的任何文件中，无论这些文件是在本文件日期之前或之后提交的，也不考虑在任何此类文件中使用的任何一般合并语言。

项目6.保留

项目7.管理’关于财务状况和经营成果的讨论与分析

本财务回顾展示了我们在截至2023年12月31日的两年中的每一年的经营业绩，以及截至2023年12月31日的财务状况。请参阅我们的2022年10-K表格，了解2022年与2021年相比的经营业绩。除本文包含的历史信息外，以下讨论的包含受已知和未知风险、不确定性和其他因素影响的前瞻性声明，这些风险、不确定性和其他因素可能会导致我们的实际结果与此类前瞻性声明中明示或暗示的结果大不相同。我们在整个报告中，特别是在本报告第一部分项目1A下讨论了这种风险、不确定因素和其他因素，风险因素。此外，以下审查应与本报告第二部分第8项所列的合并财务报表所列信息和合并财务报表的相关附注一并阅读。

概述

正如我们在本报告第一部分的业务概述中指出的那样，三十年来，我们发明了药物，我们相信这些药物会给患有严重疾病的人带来更好的未来。今天，作为RNA靶向药物的先驱，我们继续推动RNA疗法的创新。我们目前有五种上市药物：SPINRAZA、QALSODY、WAINUA、TEGSEDI和WAYLIVRA。我们还在神经学、心脏病学和其他患者需求较高的领域拥有丰富的创新后期和中期渠道。我们目前有9种药物处于第三阶段开发，还有多种药物处于早期和中期开发阶段。请参阅第一部分第1项，业务，了解更多有关我们的业务和我们药品的关键发展的详细信息。

经营成果

下面我们列出了2023年与2022年相比的运营结果。有关2022年与2021年的运营结果，请参阅我们的2022年Form 10-K。下表提供了我们2023年和2022年合并业务报表的精选摘要信息(单位：百万)：

	截至十二月三十一日止的年度：
	2023			2022

总收入	$	787.6		$	587.4
总运营费用	$	1,141.4		$	997.6
运营亏损	$	(353.7	)	$	(410.2	)
净亏损	$	(366.3	)	$	(269.7	)
现金、现金等价物和短期投资	$	2,331.2		$	1,986.9

目录表

收入

2023年总收入为7.876亿美元，而2022年为5.874亿美元，包括以下内容(以百万为单位)：

	截至十二月三十一日止的年度：
	2023		2022
收入：
商业收入：
SPINRAZA版税	$	240.4	$	242.3
其他商业收入：
TegSEDI和WAYLIVRA收入，净额		34.9		30.1
许可和其他特许权使用费收入		33.3		31.0
其他商业收入总额		68.2		61.1
商业总收入		308.6		303.4
研发收入：
从预付款中摊销		125.3		68.6
里程碑付款		100.5		74.0
许可证费		116.8		37.0
其他服务		10.0		27.6
协作协议收入		352.6		207.2
WAINUA联合开发收入		126.4		76.8
研发总收入		479.0		284.0
总收入	$	787.6	$	587.4

与2022年相比，2023年的商业收入相对稳定。2023年的商业收入包括来自SPINRAZA 版税的2.4亿美元，与2022年相比相对持平。我们2023年的商业收入还包括QALSODY美国产品销售的版税。

与2022年相比，我们在2023年的研发收入有所增加，这主要是由于我们的管道和技术继续取得成功。因此，我们获得了可观的合作伙伴付款，包括阿斯利康为FDA批准WAINUA在美国使用ATTRv-PN支付的5,000万美元，阿斯利康为授权ION826支付的3,600万美元，以及我们与大冢、罗氏和诺华的新合作支付的款项。

WAINUA(Eplontersen)与阿斯利康合作

我们截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度财务业绩反映了我们与阿斯利康合作开发WAINUA并将其商业化用于治疗Attr的成本分摊拨备。根据合作协议的条款，阿斯利康目前支付了正在进行的全球第三阶段开发计划相关成本的55%。由于我们正在牵头并进行第三阶段开发计划，我们将阿斯利康负责的55%的成本分摊资金扣除我们在阿斯利康开发费用中的份额确认为研发收入，同期我们产生了相关的开发费用。

由于阿斯利康负责美国的大部分医疗事务和商业成本，以及与将WAINUA推向美国以外市场相关的所有成本，我们确认从阿斯利康获得的与这些活动相关的成本分摊资金是我们医疗事务和商业化费用的减少，我们分别将其归类为研发和销售、一般和行政费用，或SG&A费用。我们预计，随着WAINUA在我们与阿斯利康的合作下走向市场，我们的医疗事务和商业化费用将会增加。

下表列出了这项合作下的收入和支出信息(以百万为单位)：

	截至十二月三十一日止的年度：
	2023		2022
WAINUA联合开发收入	$	126.4	$	76.8
与WAINUA三期开发费用相关的研发费用		150.8		147.1
WAINUA的医疗费用		4.1		2.0
WAINUA的商业化费用		15.6		2.6

目录表

我们在2023年的WAINUA联合开发收入包括从阿斯利康获得的5000万美元的里程碑式付款，这笔付款是FDA在美国批准WAINUA用于ATTRv-PN时获得的。

运营费用

下表列出了有关业务费用的信息(以百万为单位)：

	截至十二月三十一日止的年度：
	2023		2022
营业费用，不包括与股权奖励相关的非现金薪酬费用	$	1,035.7	$	897.3
与股权奖励相关的非现金薪酬支出		105.7		100.3
总运营费用	$	1,141.4	$	997.6

与2022年相比，我们的运营支出(不包括与股权奖励相关的非现金薪酬支出)在2023年有所增加，主要是由于某些一次性成本，包括与租赁退出相关的非现金费用和我们向Vect-Horus支付的许可费。我们的研发费用随着我们流程的推进而增加，其中包括与我们的临床研究相关的成本增加，因为我们的大多数3期研究在2023年底要么已经完全纳入，要么即将完全纳入。由于与WAINUA、olzarsen和donidalorsen的发布准备活动相关的费用，我们的SG&A费用增加。

为了分析和比较我们与其他类似公司的运营结果，我们认为将与股权奖励相关的非现金薪酬费用从我们的运营费用中剔除是很重要的。我们认为，与股权奖励相关的非现金薪酬支出并不代表我们的经营业绩或运营现金流。此外，我们内部评估不包括它的运营的绩效。

销售成本

我们的销售成本包括与我们的商业收入相关的成本，其中包括制造成本，包括某些固定的成本、运输和运费、与制造和分销TEGSEDI和WAYLIVRA相关的间接间接管理成本以及某些相关的期间成本。

下表列出了有关销售成本的信息(单位：百万)：

	截至十二月三十一日止的年度：
	2023		2022
销售成本，不包括与股权奖励相关的非现金薪酬支出	$	8.7	$	13.4
与股权奖励相关的非现金薪酬支出		0.4		0.7
销售总成本	$	9.1	$	14.1

研究、开发和专利费用

我们的研发和专利费用包括药物发现、药物开发、医疗事务、制造和开发化学和研发支持费用。

下表列出了有关研究、开发和专利费用的信息(单位：百万)：

	截至十二月三十一日止的年度：
	2023		2022
研究、开发和专利费用，不包括与股权奖励有关的非现金补偿费用	$	821.7	$	759.4
与股权奖励相关的非现金薪酬支出		77.9		73.7
研究、开发和专利费用总额	$	899.6	$	833.1

目录表

药物发现

我们使用我们的专有技术来生成有关基因功能的信息，并确定基因作为药物发现目标的价值。我们使用这些信息来指导我们自己和我们合作伙伴的药物发现研究。药物发现也是负责推进我们核心技术的职能。该职能还负责对补充技术进行投资，以扩大我们的技术覆盖范围。

下表列出了有关药物研发费用的信息(以百万为单位)：

	截至十二月三十一日止的年度：
	2023		2022
药物发现费用，不包括与股权奖励有关的非现金补偿费用	$	125.6	$	181.3
与股权奖励相关的非现金薪酬支出		16.2		16.2
药物研发总费用	$	141.8	$	197.5

与2022年相比，2023年的药物发现费用，不包括与股权奖励相关的非现金补偿费用。2022年，我们为Metagenomi的基因编辑技术授权使用了8000万美元。

药物开发

下表列出了药物开发费用，包括我们销售的药品和我们为此产生了重大成本的第三阶段开发费用 (以百万为单位)：

	截至十二月三十一日止的年度：
	2023		2022
怀努瓦	$	115.5	$	103.9
Tegsedi和WAYLIVRA		8.1		10.6
奥列扎森		138.3		68.1
多尼达洛森		24.9		14.1
齐尔加纳森		8.4		5.6
乌勒夫纳森		10.8		8.4
其他发展项目		101.0		123.5
开发管理费用		123.3		92.0
药物开发总额，不包括与股权奖励有关的非现金补偿费用		530.3		426.2
与股权奖励相关的非现金薪酬支出		34.5		31.5
药品开发总费用	$	564.8	$	457.7

与2022年相比，我们的开发费用(不包括与股权奖励相关的非现金薪酬费用)在2023年有所增加，这主要是由于我们推进了后期流程，以及我们的许多阶段3学习全部或几乎全部注册。

此外，随着我们从试验中获得结果，我们可能会选择停止对某些适应症的某些候选药物的临床试验，以便将我们的资源集中在更有前途的候选药物或适应症上。当我们的药物处于一期或二期临床试验时，它们处于一种动态状态，在这种状态下，我们可以针对每种药物调整发展战略。尽管我们可能会将一种药物定性为“处于第一阶段”或“处于第二阶段”，但这并不意味着我们正在用专门的资源进行单一的、定义明确的研究。这意味着我们正在不断地在药物之间转移资源。因此，我们在特定时期内在每种药物上的花费通常是保持药物在临床开发中进步所需的函数，而不是我们认为最重要的药物。例如，开始一项新研究所需的人数很多，继续进行一项研究所需的人数并不多，而完成一项研究所需的人数很多。然而，这种波动并不表明我们的重点从一种药物转移到另一种药物，也不能用来准确预测每种药物的未来成本。由于我们总是有许多处于临床前和临床研究不同阶段的药物，从药物到药物的费用波动在很大程度上相互抵消。如果我们与一种药物合作，它可能会影响试验的规模、时间、总成本和相关成本的时间。

目录表

医疗事务

我们的医疗事务职能负责资助和协调研究人员赞助的试验，向医疗保健提供者、医疗专业人员和患者传达科学和临床信息，并管理出版物。

下表列出了医疗费用信息(单位：百万)：

	截至十二月三十一日止的年度：
	2023		2022
医疗费用，不包括与股权奖励相关的非现金补偿费用	$	19.5	$	15.9
与股权奖励相关的非现金薪酬支出		3.4		2.0
医疗事务费用总额	$	22.9	$	17.9

医疗事务费用，不包括与股权奖励相关的非现金补偿费用，2023年比2022年有所增加，因为我们继续推进后期流程.

制造与开发化学

我们制造和开发化学功能的支出主要包括人员成本、用于制造寡核苷酸的专用化学品、用于支持监管批准的验证批次、实验室用品和外部服务。我们的制造和开发化学部门负责为药物开发和我们的合作伙伴提供药品供应。我们的制造程序包括测试，以满足良好的实验室和良好的制造实践要求。

下表载列有关生产及开发化学品开支的资料（以百万计）：

	截至十二月三十一日止的年度：
	2023		2022
制造和开发化学品费用，不包括与股权奖励相关的非现金补偿费用	$	65.3	$	76.2
与股权奖励相关的非现金薪酬支出		8.8		9.9
生产和开发化学品总费用	$	74.1	$	86.1

制造和开发化学费用，不包括与股权奖励有关的非现金薪酬开支于二零二三年较二零二二年减少。2022年，我们生产了更多的原料药，以支持WAINUA、olezarsen和donidalorsen的上市准备活动。请参阅节标题，制造业第一部分第1项，业务，以获取有关我们发生的活动和成本类型的更多详细信息在我们的生产过程中。

研发支持

在我们的研究、开发和专利费用中，我们包括支持成本，例如建筑物的租金、维修和维护，以及设备、公用设施、实验室设备和设施折旧、知识产权摊销、信息技术成本、采购成本和废物处理成本。我们称这些费用为研发支持费用。

下表载列研发支持开支的资料（百万元）：

	截至十二月三十一日止的年度：
	2023		2022
人员成本	$	27.2	$	21.2
入住率		28.7		19.2
咨询		4.8		0.8
专利费		4.3		4.7
保险		3.6		3.8
计算机软件和许可证		2.7		1.9
其他		9.7		8.2
研发支持费用总额，不包括与股权奖励相关的非现金薪酬费用		81.0		59.8
与股权奖励相关的非现金薪酬支出		15.0		14.1
研发支持费用总额	$	96.0	$	73.9

目录表

与2022年相比，2023年不包括与股权奖励相关的非现金薪酬支出的研发支持费用有所增加。增加的主要原因是入住率、人员和咨询成本的增加，以支持我们的管道和技术的发展。2022年10月，我们为位于加利福尼亚州卡尔斯巴德的总部执行了一项出售和回租交易。因此，从2022年第四季度开始，我们的占用成本增加，因为我们开始产生这些设施的租金费用。

销售、一般和行政费用

SG&A费用包括与我们药品的预商业化和商业化活动相关的人员和外部成本，以及支持我们的公司、员工和股东的成本，包括法律、人力资源、投资者关系和财务。此外，我们在SG&A费用中包括支持上述公司职能所需的建筑物和设备的租金、维修和维护费用、折旧和水电费。我们还包括我们根据与SPINRAZA和QALSODY相关的内部许可协议所欠的费用。

下表列出了有关SG&A费用的信息(单位：百万)：

	截至十二月三十一日止的年度：
	2023		2022
销售、一般和行政费用，不包括与股权奖励有关的非现金补偿费用	$	205.1	$	124.4
与股权奖励相关的非现金薪酬支出		27.5		25.9
销售、一般和行政费用合计	$	232.6	$	150.3

与2022年相比，2023年SG&A费用(不包括与股权奖励相关的非现金薪酬费用)有所增加，主要原因是与我们的WAINUA、OLEZARSEN和DONIDALOSEN的市场活动相关的费用增加。此外，当我们在2023年8月终止一项针对西装的建造租赁协议时，我们记录了一笔2000万美元的一次性费用。请参阅第四部分第15项注7、长期债务和承诺，在合并财务报表附注有关租赁终止的进一步细节.

投资收益

2023年的投资收入为8900万美元，而2022年为2530万美元。投资收入的增加主要是由于与我们的债务证券投资相关的利率上升与2022年相比，2023年我们可用于投资的现金增加。我们的现金余额增加的原因是，我们在2023年1月从我们与Royalty Pharma(或Royalty Pharma)的特许权使用费购买协议中收到了5.0亿美元的预付款，我们在2023年6月从债券发行中获得的净收益以及来自合作伙伴的付款。2023年我们的0.125%债券本金回购5.044亿美元，部分抵销了这些增加。

利息支出

下表列出了有关利息支出的信息(单位：百万)：

	截至十二月三十一日止的年度：
	2023		2022
可转换优先票据：
债务发行成本的非现金摊销	$	5.9	$	5.3
应付现金利息支出		6.4		0.7
初级研发和制造设施的抵押利息		0.4		2.1
利息支出总额	$	12.7	$	8.1

2023年，我们完成了5.75亿美元的1.75%债券的发行，并回购了5.044亿美元的0.125%债券的本金。因此，从2023年第二季度开始，我们与可转换票据相关的利息支出增加，因为我们开始为1.75%的票据产生利息支出。

目录表

与销售未来特许权使用费相关的利息支出

我们记录了$68.8由于Royalty Pharma交易，我们向Royalty Pharma出售了我们未来SPINRAZA和Pelacarsen特许权使用费的少数股权，预付款为5亿美元，未来潜在付款为6.25亿美元，这笔利息支出与2023年销售未来特许权使用费有关。参考第四部分，第15项，注7，长期债务和承诺，在合并财务报表附注中了解更多细节。

投资损失

我们在2023年和2022年分别录得190万美元和730万美元的投资亏损。我们投资损失的期间波动主要是由我们在上市和私人持股的生物技术公司投资的公允价值变化推动的。

房地产销售收益

2022年，我们完成了与一家房地产投资者的买卖协议，其中我们以2.634亿美元的总购买价出售并租回了位于加利福尼亚州卡尔斯巴德的总部的设施，2022年录得1.501亿美元的收益，导致所得税支出880万美元。请参阅第四部分第15项附注7长期债务和承诺，了解有关这笔交易的进一步细节。

其他收入(费用)

2023年，我们完成了5.75亿美元的1.75%债券的发行，并用净收益中的4.882亿美元回购了5.044亿美元的0.125%债券的本金。作为这些回购的结果，我们在2023年记录了提前偿还债务的1,340万美元收益，这反映了我们为回购0.125%债券部分支付的金额与我们回购债务时负债的账面净余额之间的差额。参考第四部分第15项附注7长期债务和承诺，在综合财务报表附注，了解有关我们可转换债务的进一步详情。

所得税支出(福利)

我们记录的2023年所得税支出为3230万美元，而2022年为1170万美元。

尽管我们全年税前亏损，但我们所得税支出的主要驱动因素涉及要求纳税人根据美国国税法(IRC)第174节从2022年开始根据2017年减税和就业法案(TCJA)在五年内摊销研发支出，以及与Royalty Pharma达成的特许权使用费购买协议的影响，我们将该协议反映为应税销售，要求我们将销售所得扣除当前可扣除的发行成本，作为2023年的应税收入。使用我们的研发税收抵免可部分抵消由此产生的纳税义务。

与2022年相比，2023年所得税支出的增加主要与Royalty Pharma交易的影响有关。

我们继续对我们所有的递延税净资产保持全额估值津贴。

净亏损和每股净亏损

我们在2023年产生了3.663亿美元的净亏损，而2022年为2.697亿美元。与2022年相比，我们2023年的净亏损有所增加，主要原因是以上各节讨论的因素. 2023年基本和稀释后每股净亏损为2.56美元，而2022年为1.90美元。

目录表

流动性与资本资源

我们的运营资金主要来自研究和开发合作协议。我们的运营资金也来自SPINRAZA和QALSODY特许权使用费的商业收入以及TEGSEDI和WAYLIVRA的商业收入。此外，我们预计从2024年开始将从WAINUA 版税中获得商业收入。从我们成立到12月31日，2023年，我们的收入约为72亿美元在收入方面。我们还通过出售股权证券、发行长期债券和出售未来的特许权使用费为我们的运营提供资金。从我们成立之日起一直到2023年12月31日，我们已经筹集了大约美元的净收益2.1 10亿美元，来自出售我们的股权证券。此外，从我们的成立到现在2023年12月31日，我们已经借了大约$2.7根据长期债务安排，我们获得了5亿美元的长期债务安排，并从出售未来特许权使用费中获得5亿美元的收益，以资助我们的部分业务。

我们的现金、现金等价物和短期投资、营运资本和长期债务从2022年增加到2023年。如上所述，我们在2023年回购了5.044亿美元的0.125%债券本金。2023年第三季度，我们完成了一笔房地产交易，获得了3240万美元。2023年第二季度，我们发行了5.75亿美元1.75%的债券(将于2028年6月到期)。2023年第一季度，我们与Royalty Pharma签订了特许权使用费购买协议，并记录了与未来特许权使用费销售相关的相应长期负债，从而收到了5.0亿美元的预付款。

下表汇总了截至2023年12月31日的我们的合同义务，不包括我们与未来特许权使用费销售相关的责任。该表提供了债务到期时间的细目。我们在中更详细地描述了我们的债务的主要组成部分第四部分第15项附注7长期债务和承诺，在合并财务报表附注.

合同义务	按期间到期的付款 (单位：百万)
(所选余额如下所述)	总计		不到1年		1年以上
1.75%债券(应付本金及利息)	$	620.3	$	10.1	$	610.2
0%票据(应付本金)		632.5		—		632.5
0.125厘债券(应付本金及利息)		44.6		44.6		—
房屋抵押贷款付款(应付本金和利息)		10.2		0.5		9.7
经营租约		279.5		20.4		259.1
其他债务(应付本金和利息)		0.8		0.1		0.7
总计	$	1,587.9	$	75.7	$	1,512.2

我们的合同义务主要由我们的可转换债务组成。此外，我们还有设施抵押、设施租赁、设备融资安排和其他义务。我们相信，我们的现金、现金等价物和短期投资，以及未来的现金计划，将足以为我们计划的业务和这些义务提供资金。我们没有，目前也没有进行任何表外安排(如美国证券交易委员会规则所定义)。

可转换债券和看涨期权价差

请参阅我们第四部分第15项附注1中的可转换债务和催缴价差会计政策。组织结构与重大会计政策，及附注7，长期债务和承诺，在每种可转换债务工具的重要条款的综合财务报表附注中。

运营设施

参考第四部分，第15项，注7，长期债务和承诺，在合并财务报表附注有关我们的运营设施的更多详细信息。

经营租约

参考第四部分，第15项，注7，长期债务和承诺，在合并财务报表附注有关我们经营租约的进一步详情，请参阅.

目录表

专利权使用费收入货币化

2023年1月，我们与Royalty Pharma签订了一项特许权使用费购买协议，将我们未来SPINRAZA和 Pelacarsen特许权使用费的一部分货币化，根据我们与Biogen和Novartis的协议，我们有权获得这些特许权使用费。参考第四部分，第15项，注7，长期债务和承诺，在合并财务报表附注有关此协议的更多详细信息。

其他义务

除了合同义务外，截至2023年12月31日，我们还有未完成的采购订单，用于购买服务、资本设备和材料，作为我们正常业务过程的一部分。

我们可能会与合作伙伴进行额外的合作，从而为我们带来额外的收入，并且我们可能会产生与我们可能签订的任何新协议下的义务相关的额外现金支出。我们目前打算使用我们的现金、现金等价物和短期投资为我们的活动提供资金。然而，我们也可能寻求其他融资方式，如增发普通股、发行债务工具、对现有债务进行再融资、确保信用额度或执行特许权使用费货币化协议。我们是否使用现有的资本资源或选择获得融资将取决于各种因素，包括我们业务未来的成功、当前的利率环境和总体金融市场状况。

关键会计估计

我们按照美国公认的会计原则编制我们的综合财务报表。因此，我们根据我们掌握的信息，作出我们认为合理的估计、判断和假设。每个季度，我们的高级管理层都会与董事会的审计委员会一起审查此类估计的制定、遴选和披露。在接下来的段落中，我们描述了与这些关键会计估计相关的具体风险，我们警告，未来事件很少会完全按照人们的预期发展，最佳估计可能需要进行调整。中概述了我们的重要会计政策第四部分，第15项，注1，组织结构和重大会计政策，在合并财务报表附注中。

以下是我们的重要会计估计，我们认为这些估计对于全面理解和评估我们报告的财务结果是最关键的：

●

评估收入确认和相关递延收入的适当性；

●

确定未开具账单的临床前研究和临床开发活动的适当成本估算；以及

●

评估我们的专利权使用费购买协议下预期未来专利权使用费支付的适当估计

以下是对我们的关键会计估计的描述。

收入确认

我们从几个来源获得收入。我们的判断和估计因收入来源的不同而不同。在合同开始时，我们分析我们的合作安排，以评估此类安排是否涉及双方进行的联合经营活动，这些各方既是活动的积极参与者，又面临重大风险和回报，这取决于此类活动的商业成功，因此属于会计准则编纂或ASC主题808的范围，协作安排、或ASC 808。对于包含多个元素的ASC 808范围内的协作安排，我们首先确定协作的哪些元素反映供应商-客户关系并且因此在ASC 606的范围内，与客户签订合同的收入。当我们确定协作的要素不能反映供应商与客户的关系时，我们会始终应用我们通过类比权威会计文献而做出的合理的策略选择。

以下是我们对收入做出的关键会计估计的摘要。

目录表

合作协议下的研究和开发收入

我们确认来自众多合作协议的研发收入。我们的协作协议通常包含多个要素，或性能义务，包括技术许可证或获取技术许可证、研发服务和制造服务的选项。在签订合作协议时，我们需要做出以下判断：

●

确定协议中包含的履约义务

我们对什么构成单独履行义务的评估要求我们适用判断。具体地说，我们必须确定合同要求我们提供哪些商品和服务是不同的。

●

确定交易价格，包括任何可变对价

为了确定交易价格，我们审查了根据协议我们有资格赚取的对价金额。我们通常不会将未来可能收到的任何付款包括在我们的初始交易价格中，因为付款通常不太可能，因为它们取决于未来的某些事件。我们重新评估每个报告期的总交易价格，以确定我们是否应在交易价格中包含已成为可能的额外付款。

●

将交易价格分配给我们的每一项履约义务

当我们将交易价格分配给多个履约义务时，我们会估计每个履约义务的相对独立销售价格，因为我们通常不会单独销售我们的商品或服务。相对独立销售价格的估计要求我们在某些情况下做出重大判断。例如，当我们在协议开始时交付许可证时，我们使用评估方法，如免版税方法来评估许可证的价值。根据这种方法，我们需要进行估算，包括：未来销售额、未来产品的版税、合同里程碑、费用、所得税和贴现率。此外，当我们估计研发服务的销售价格时，我们会进行估计，包括：我们将在服务上花费的内部小时数、我们和第三方将执行的工作成本以及我们将使用的临床试验材料的成本。

我们在每个期间确认的研发收入包括几种类型的收入，包括预付款摊销、里程碑付款、许可费和其他在我们履行业绩义务期间立即确认或摊销的服务。每一种类型的收入都需要我们做出不同的判断和估计。

预付款的研发服务

我们在提供研发服务时确认摊销预付款带来的收入。我们使用输入法来估计收入金额以确认每个期间。此方法要求我们估计完成我们的研发服务绩效义务预计产生的总成本或完成我们的研发服务绩效义务所需的总工作量。如果我们改变我们的估计，我们可能不得不调整我们的收入。

里程碑付款

在确认与里程碑付款相关的收入时，我们通常会做出以下判断和估计：

●

是否有可能进行里程碑式付款(在上面的“确定交易价格，包括任何可变对价“);

●

里程碑付款是否与我们正在提供的服务有关，或者我们的合作伙伴是否正在提供服务；

●

如果我们提供服务，我们在我们的估计业绩期间确认收入的方式类似于预付款的摊销(上文在“预付款的研发服务”一节中讨论)；以及

●

相反，当我们的合作伙伴完成里程碑活动并且我们没有绩效义务时，我们会完全确认我们根据合作伙伴的活动获得的里程碑式付款。

许可证费

当我们为临床开发中的药物授予许可时，我们通常将我们在向合作伙伴交付许可时确定为许可的相对独立销售价格的总金额确认为研发收入。请参阅第四部分第15项附注1组织结构与重大会计政策, 在合并财务报表附注我们在上面的“将交易价格分配给我们的每项履行义务”一节中详细讨论了我们对许可证的相对独立销售价格所做的估计。

目录表

临床开发成本的估计负债

我们在世界各地的临床地点有许多正在进行临床前研究和/或临床试验的药物。这些成本主要涉及第三方临床管理成本、实验室和分析成本、毒理学研究和研究人员补助金。我们使用有关研究和患者活动的假设以及基于与服务提供商签订的合同费用确定的这些活动的相关预期费用来估计我们的负债。我们使用的假设代表了我们在计提时对活动和费用的最佳估计，并涉及固有的不确定性和我们判断的应用。结算后，这些成本可能与我们合并财务报表中的应计金额存在实质性差异。我们的历史应计项目估计与我们的实际金额没有实质性差异。

截至2023年12月31日，假设我们对临床前和临床开发成本的负债增加10%，将导致我们扣除所得税优惠和应计负债前的亏损增加约1,060万美元。

与销售未来特许权使用费有关的责任

2023年1月，我们与Royalty Pharma签订了一项特许权使用费购买协议，将我们未来SPINRAZA和 Pelacarsen特许权使用费的一部分货币化，根据我们与Biogen和Novartis的协议，我们有权获得这些特许权使用费。根据我们与Royalty Pharma达成的协议，我们使用当前对协议下预期未来专利使用费支付的估计来计算与销售未来专利使用费、有效利率和相关利息支出相关的负债，并根据负责药品商业化的合作伙伴的内部预测和信息定期进行重新评估。根据协议，Royalty Pharma将获得的金额是基于我们目前商业化的药物SPINRAZA和目前尚未商业化的候选产品Pelacarsen的销售额。因此，我们估计的与未来Pelacarsen收入预测相关的还款金额包含更多主观估计，我们认为这可能会导致未来估计的较大变化。如果我们的估计发生重大变化，我们将前瞻性地调整实际利率和相关利息支出。

有许多因素可能会对未来特许权使用费支付的金额和时间产生重大影响，特别是诺华对Pelacarsen的支付，并可能导致我们对未来向Royalty Pharma支付特许权使用费的估计发生变化，其中大多数因素不在我们的控制范围之内。这些因素包括但不限于监管机构的批准和佩拉卡森的商业销售、竞争产品或其他重大事件。这些因素和其他事件或情况可能会导致佩拉卡森销售的特许权使用费支付减少，这将导致我们的非现金特许权使用费收入和协议有效期内的非现金利息支出减少。相反，如果佩拉卡森的销售额超过我们估计的金额，我们记录的非现金特许权使用费收入和非现金利息支出在整个安排期限内将更大。

第7A项。关于市场风险的定量和定性披露

我们主要因我们对某些短期投资的投资而受到利率变化的影响。我们主要将多余的现金投资于美国财政部以及信誉良好的金融机构、公司和信用评级较高的美国政府机构的高流动性短期投资。我们通常在各自票据的期限内持有我们的投资。我们不利用衍生金融工具、衍生商品工具或其他市场风险敏感工具、头寸或交易来管理利率变化的风险敞口。因此，我们相信，虽然我们持有的证券会受到该等证券发行人财务状况的影响，但我们不会因利率、外币汇率、商品价格、股票价格或其他影响市场风险敏感型工具的市场变化而产生任何重大风险。2023年12月31日在可预见的将来，不会因这些变化而承担任何重大风险。.

项目8.财务报表和补充数据

我们将我们的合并财务报表和本项目所需的补充资料作为附件存档，并将其列在项目 15(A)(1)和(2)下，并将其并入本文作为参考。

项目9.会计和财务披露方面的变更和与会计师的分歧

没有。

目录表

第9A项。控制和程序

披露控制和程序

吾等维持披露控制及程序(定义见1934年证券交易法(经修订)下的第13a-15(E)及15d-15(E)规则)，旨在确保吾等须在交易法报告中披露的信息在美国证券交易委员会规则及表格指定的时间段内被记录、处理、汇总及报告，并累积此类信息并传达至我们的管理层，包括我们的首席执行官及首席财务官(视情况而定)，以便及时就所需披露作出决定。我们设计并评估了我们的披露控制和程序，认识到任何控制和程序，无论设计和操作多么良好，都只能提供合理的保证，而不是实现预期控制目标的绝对保证。

截至本报告所涵盖的10-K表格期末，我们在包括首席执行官和首席财务官在内的管理层的监督和参与下，对我们的披露控制和程序进行了评估。根据我们的评估，我们的首席执行官和首席财务官得出结论，截至2023年12月31日，我们的披露控制和程序是有效的。

管理’S关于财务报告内部控制的报告

我们的管理层负责建立和维护对财务报告的充分内部控制，如交易所法案规则13a-15(F)所定义。我们对财务报告的内部控制是在我们的首席执行官和首席财务官的监督下设计的，旨在为财务报告的可靠性提供合理保证，并根据美国公认会计原则为外部目的编制我们的财务报表。

截至2023年12月31日，我们根据特雷德韦委员会赞助组织委员会(COSO)发布的2013年“内部控制-综合框架”下的财务报告有效内部控制标准，在包括首席执行官和首席财务官在内的管理层的监督和参与下，评估了我们财务报告内部控制的有效性。基于这一评估，我们的管理层得出结论，截至2023年12月31日，我们对财务报告保持了有效的内部控制。

独立注册会计师事务所安永会计师事务所审计了截至2023年12月31日我们对财务报告的内部控制的有效性，如其认证报告中所述，该报告包括在本报告的其他部分。

财务报告内部控制的变化

上述评估并未发现我们的财务报告内部控制在最近一个财政季度内发生了任何变化，这对我们的财务报告内部控制产生了重大影响，或有合理的可能性产生重大影响。

目录表

独立注册会计师事务所报告

致Ionis制药公司的股东和董事会。

财务报告内部控制之我见

我们根据特雷德韦委员会赞助组织委员会发布的《内部控制-综合框架(2013年框架)》(COSO标准)中建立的标准，对爱奥尼斯制药有限公司截至2023年12月31日的财务报告内部控制进行了审计。我们认为，根据COSO标准，截至2023年12月31日，Ionis PharmPharmticals，Inc.(本公司)在所有重要方面都对财务报告进行了有效的内部控制。

我们还按照美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)的标准审计了本公司截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日的综合资产负债表、截至2023年12月31日的三个年度的相关综合经营报表、全面亏损、股东权益和现金流量以及相关附注，我们于2024年2月21日的报告就此发表了无保留意见。

意见基础

本公司管理层负责维持有效的财务报告内部控制，并对随附的《管理层财务报告内部控制报告》所载财务报告内部控制的有效性进行评估。我们的责任是根据我们的审计对公司财务报告的内部控制发表意见。我们是一家在PCAOB注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会和PCAOB的适用规则和法规，我们必须与公司保持独立。

我们是按照PCAOB的标准进行审计的。

我们的审计包括了解财务报告的内部控制，评估存在重大弱点的风险，根据评估的风险测试和评估内部控制的设计和运作有效性，以及执行我们认为在情况下必要的其他程序。我们相信，我们的审计为我们的意见提供了合理的基础。

财务报告内部控制的定义及局限性

公司对财务报告的内部控制是一个旨在根据公认会计原则对财务报告的可靠性和为外部目的编制财务报表提供合理保证的过程。公司对财务报告的内部控制包括下列政策和程序：(1) 与保存合理详细、准确和公平地反映公司资产的交易和处置的记录有关的政策和程序；(2)提供合理的保证，即交易被记录为必要的，以便根据公认的会计原则编制财务报表，并且公司的收入和支出仅根据公司管理层和董事的授权进行；以及(3)提供合理保证，防止或及时发现可能对财务报表产生重大影响的未经授权获得、使用或处置公司资产的行为。

由于其固有的局限性，财务报告的内部控制可能无法防止或发现错误陈述。此外，对未来期间进行任何有效性评估的预测可能会因为条件的变化而出现控制不足的风险，或者对政策或程序的遵守程度可能会恶化。

/S/安永律师事务所

加利福尼亚州圣地亚哥

2024年2月21日

目录表

项目9B。其他信息

交易计划

在截至2023年12月31日的季度内，我们的高级管理人员和董事(定义见《交易法》第16a-1(F)条)或第16条高级管理人员和董事通过或终止了购买或出售我们证券的合同、指示或书面计划，如下表所示。

*	旨在满足交易法第10条第5 -1款（c）项规定的积极抗辩条件的合同、指示或书面计划。

**	《交易法》S-K条例第408(C)项所定义的非规则10b5-1交易安排。

行动

日期

交易安排

总股份数

待售

到期日

规则10B5-1*

非规则10b5-1**

约瑟夫·温德, 董事会成员

收养

2023年11月30日

104,079

2025年2月28日

项目9C。关于妨碍检查的外国司法管辖区的披露

不适用。

第三部分

项目10.董事、高级管理人员和公司治理

我们从“董事选举”标题下的信息中引用了这一项目所要求的有关董事和审计委员会的信息，特别是包括我们的最终委托书中包含的“提名、治理和审查委员会”和“审计委员会”下的信息，我们将在财政年度结束后120天内向美国证券交易委员会提交这份最终委托书。2023年12月31日，或委托书。

我们将有关我们高管的信息包含在标题为：关于我们的执行官员的信息，在本报告中的表格10-K的第1项标题为“业务”。

我们通过引用将标题为“道德准则 ”的信息中有关我们道德准则的必要信息纳入其中。和商业行为”中所载的代理声明。我们的道德和商业行为准则公布在我们的网站www.ionispharma.com⁽¹⁾.我们打算就的任何修订或豁免进行所有必要的披露我们网站上的道德和商业行为准则的规定。

___________

(1)	包含在我们网站上或链接到我们网站的任何信息都不是本表格10-K的一部分。

拖欠款项第16(A)条报告

本报告第一部分第1项载有关于我们执行干事的资料。我们通过引用纳入所需信息本项目涉及遵守《交易法》第16（a）条，来自委托书中所载“第16（a）条违规报告”标题下的信息。

项目11.高管薪酬

我们通过引用将此项目所需的信息并入标题为“高管薪酬"的信息中， “薪酬委员会连锁和内幕参与”和“薪酬委员会报告”包含在委托书中。

目录表

项目12.某些实益所有人的担保所有权和管理层及有关股东事项

我们通过引用将此项目所需的信息合并到标题“某些安全所有权 ”下的信息中。受益所有者和管理层”载于委托声明。

根据股权补偿计划获授权发行的证券

下表列出了有关未行使的期权和根据我们的权益保留用于未来发行的股份的信息截至2023年12月31日的薪酬计划。

计划类别	股份数量在锻炼时发放未完成选项的数量	加权平均行使价格：未平仓期权		股份数量保持可用对于未来的发行
股东批准的股权补偿计划(A)	14,090,732	$	48.43	9,976,286	(b)
总计	14,090,732	$	48.43	9,976,286

________________

(a)	包括五个IONIS计划：1989年股票期权计划、修订和重新修订的2002年非员工董事股票期权计划、2011年股权激励计划、2020年股权激励计划和员工股票购买计划，或ESPP。

(b)	截至2023年12月31日，这些股票中，有386,792股可根据ESPP购买。

关于我们的股权补偿计划的更多细节，包括对每个计划的说明，请参阅第四部分第15项附注8股东权益，在合并财务报表附注中。

第13项：某些关系和关联交易，以及董事独立性

吾等将本项目所需资料并入委托书声明内“有关董事会及公司管治的资料”及“若干关系及相关交易”项下的资料，作为参考。

项目14.首席会计师费用和服务

我们通过引用将本项目所需的信息并入委托书中“批准遴选独立审计员”的标题下的信息。

第四部分

项目15.物证、财务报表附表

(A)(1)财务报表索引

我们在本报告F-1页开始的单独一节中提交了本项目所需的合并财务报表。

(A)(2)财务报表明细表索引

我们省略了这些明细表，因为它们不是必需的，或者不适用，或者所需的信息显示在合并的财务报表或附注中。

（a）（3）展品索引

目录表

展品索引

展品编号			文件说明
2.1			Akcea Therapeutics，Inc.之间的合并协议和计划，日期为2020年8月30日，Ionis Pharmaceuticals，Inc. Avalanche Merger Sub，Inc.，作为2020年8月31日提交的注册人表格8-K当前报告的附件提交，并通过引用并入本文。
3.1			1991年6月19日提交的修订和重述的公司注册证书，作为注册人截至2017年12月31日的10-K表格年度报告的附件提交，并以引用方式并入本文。
3.2			重新注册证书的修订证书，已提交作为2014年4月25日提交的2014年度股东大会注册人年度会议通知和代理声明的证据，并通过引用并入本文。
3.3			重新注册证书的修订证书，作为 2015年12月18日提交的注册人表格8-K的当前报告的附件，并通过引用并入本文。
3.4			修订及重新制定附例作为证物提交给注册人于2021年3月29日提交的表格8-K的当前报告，并以引用方式并入本文。
4.1			注册人的证券说明作为证物提交给注册人截至2021年12月31日止年度的10-K表格年度报告，并以引用方式并入本文。
4.2			C系列初级参与优先股指定证书，作为2000年12月13日提交的注册人的表格8-K上的当前报告的附件提交，并通过引用并入本文。
4.3			普通股证书样本，作为注册人截至2017年12月31日的年度10-K表格年度报告的证物，并通过引用并入本文。
4.4			承诺书，日期为2019年12月19日，由注册人和作为受托人的美国银行全国协会之间签署，包括2024年到期的0.125%可转换优先票据的格式，作为注册人于2019年12月23日提交的8-K表格当前报告的证物，并通过引用并入本文。
4.5			2024年到期的可转换优先票据的交换和/或认购协议格式，作为注册人于2019年12月12日提交的8-K表格当前报告的证物，并通过引用并入本文。
4.6			可转换票据对冲交易确认表格对于2024年到期的可转换优先票据，作为注册人于2019年12月12日提交的8-K表格当前报告的证物，并通过引用并入本文。
4.7			认股权证交易确认书表格2024年到期的可转换优先票据，作为注册人于2019年12月12日提交的8-K表格当前报告的证物，并通过引用并入本文。
4.8			债券，日期为2021年4月12日，由注册人和作为受托人的美国银行全国协会之间签署，包括2026年到期的0%可转换优先票据的形式作为注册人于2021年4月13日提交的8-K表格当前报告的证据提交，并通过引用并入本文。
4.9			2026年到期的可转换优先票据认股权证确认书表格，作为注册人2021年4月13日提交的8-K表格当前报告的证据提交，并通过引用并入本文。
4.10			2026年到期的可转换优先票据的可转换票据对冲确认表格作为注册人于2021年4月13日提交的8-K表格当前报告的证据提交，并通过引用并入本文。
4.11			注册人和作为受托人的美国银行信托公司之间的契约，日期为2023年6月12日，包括2028年到期的1.75%全球票据的形式，作为注册人于2023年6月12日提交的8-K表格当前报告的证物，并通过引用并入本文。
10.1*			第二次修订非员工董事薪酬政策，作为注册人截至2023年3月31日季度的10-Q表格季度报告的证据提交，并通过引用并入本文。
10.2*			注册人于2022年3月17日修订和重新启动的离职福利计划，作为注册人截至2022年3月31日季度的10-Q表格季度报告的证物，并通过引用并入本文。
10.3			注册人与其董事及行政人员订立的赔偿协议格式及有关附表
10.4			员工保密信息和发明协议表，作为注册人截至2017年12月31日的10-K表年度报告的证物提交，并通过引用并入本文。
10.5*			注册人修改和重新制定的2000年员工股票购买计划，作为注册人于2019年3月26日提交的8-K表格当前报告的证物，并通过引用并入本文。
10.6*			注册人修订和重新启动2002年非雇员董事股票期权计划，在注册人截至2023年3月31日的季度10-Q表格中作为证据提交，并通过引用并入本文。
10.7*			根据Ionis制药公司授予的期权的期权协议格式2002年修订和重订的非雇员董事股票期权计划，作为注册人截至2022年12月31日年度10-K表格年度报告的证物，并通过引用并入本文。

目录表

10.8*	根据Ionis PharmPharmticals，Inc.修订和重新执行的2002年非雇员董事股票期权计划授予的限制性股票单位授予通知和限制性股票单位协议的格式。作为注册人截至2023年3月31日的季度的Form 10-Q季度报告的证物，并通过引用并入本文。
10.9*	修订和重新启动Ionis制药公司2011年股权激励计划，作为2021年4月23日提交的注册人2021年股东年会通知和委托书的证物，并通过引用并入本文。
10.10*		2011年股权激励计划下的期权协议格式，在注册人提交的截至2022年12月31日的10-K表格年度报告中作为证据提交，并通过引用并入本文。
10.11*		2011年股权激励计划授予的限制性股票单位的时间授予限制性股票单位协议的格式，作为注册人截至2022年12月31日年度10-K表格年度报告的证物，并通过引用并入本文。
10.12*		2011年股权激励计划下于2023年1月1日前授予的基于绩效的限制性股票单位授予通知和绩效限制性股票单位协议的格式, 作为注册人截至2021年12月31日的年度10-K表格年度报告的证物提交，并通过引用并入本文。
10.13*		根据2011年股权激励计划于2023年1月1日开始授予的基于绩效的限制性股票单位授予通知和基于绩效的限制性股票单位协议的格式，作为注册人截至2022年12月31日的年度10-K表格年度报告的证物，并通过引用并入本文。
10.14*		Ionis制药公司2020年股权激励计划，作为2020年12月31日提交的注册人登记声明S-8表的证物，并通过引用并入本文。
10.15*		根据Ionis PharmPharmticals，Inc.2020股权激励计划授予的期权的全球期权协议格式，作为2020年12月31日提交的注册人S-8表格注册说明书的证物，并通过引用并入本文。
10.16*		根据Ionis PharmPharmticals，Inc.2020股权激励计划授予的限制性股票单位的全球限制性股票单位协议格式，作为2020年12月31日提交的注册人S-8表格注册说明书的证物，并通过引用并入本文。
10.17*		Ionis制药公司2020年股权激励计划下授予的期权的限制性股票单位授予通知、股票期权授予通知和股票期权行使通知的表格，作为证据提交于2020年12月31日提交的注册人S-8表格注册说明书中，并通过引用并入本文。
10.18		Ionis Faraday LLC与UBS AG之间的贷款协议日期为2017年7月18日，作为注册人于2017年7月21日提交的8-K表格当前报告的证物，并通过引用并入本文。
10.19		注册人与瑞银股份公司于2017年7月18日签署的担保，作为注册人于2017年7月21日提交的8-K表格当前报告的证物，并通过引用并入本文。
10.20		Ionis Gazelle，LLC与2850 2855&2859 Gazelle Owner(DE)LLC之间的买卖协议日期为2022年10月20日，作为注册人截至2022年12月31日年度10-K表格年度报告的证物，并通过引用并入本文。本展品的部分内容已被省略，因为它们(I)不是实质性的，(Ii)是注册人视为私人或机密的类型。
10.21		注册人与Oxford I Asset Management USA Inc.签订的买卖协议日期为2022年10月20日，作为注册人截至2022年12月31日年度10-K表格年度报告的证物，并通过引用并入本文。本展品的部分内容已被省略，因为它们(I)不是实质性的，(Ii)是注册人视为私人或机密的类型。
10.22		注册人与Oxford I Asset Management USA Inc.之间的买卖协议的第一修正案，日期为2023年6月15日截至2022年10月20日，提交为注册人截至2023年6月30日季度的Form 10-Q季度报告的附件，并通过引用并入本文.
10.23		注册人与2850 2855和2859瞪羚所有者(DE)有限责任公司于2022年10月20日签订的租赁协议，作为注册人截至2022年12月31日年度10-K表格年度报告的证物，并通过引用并入本文。本展品的部分内容已被省略，因为它们(I)不是实质性的，(Ii)是注册人视为私人或机密的类型。
10.24		注册人与第21和22号地段业主(DE)有限责任公司于2023年8月21日签订的修订和重新签署的租赁协议，作为注册人截至2023年9月30日的季度10-Q表格季度报告的证物，并通过引用并入本文。本展品的某些部分已被省略，因为它们(I)不是实质性的，(Ii)是注册人视为私人或机密的类型。

目录表

10.25		日期为2023年11月6日的第一修正案修订并重新签署了注册人与第21和22号地段所有者(DE)有限责任公司之间日期为的租赁协议，日期为2023年8月21日。
10.26		截至2022年10月20日，由Ionis Gazelle，LLC，Wells Fargo Bank，National Association，作为受托人，为UBS商业抵押信托2017-C3，商业抵押直通证书，2017-C3系列和美国银行信托公司，National Association注册持有人签订的失败承诺和安全协议，作为注册人截至2022年12月31日年度10-K表格年度报告的证物，并通过引用并入本文。本展品的部分内容已被省略，因为它们既不是实质性的，也是注册人视为私人或机密的类型。
10.27		Ionis Gazelle，LLC，DHC UBSCM 17 C3继承者借款人-R，LLC，Wells Fargo Bank，National Association作为受托人，为UBS商业抵押信托2017-C3，商业抵押直通证书，2017-C3系列，Midland Loan Services，PNC Bank，National Association的分支机构签订的截至2022年10月20日的失败转让、假设和解除协议，作为注册人截至2022年12月31日年度10-K表格的年度报告的证物，并通过引用并入本文。
10.28		Ionis Gazelle，LLC、美国银行信托公司、全国协会、美国银行协会之间于2022年10月20日签署的失败账户协议，作为UBS商业抵押信托2017-C3、商业抵押直通证书2017-C3和米德兰贷款服务(PNC Bank，National Association)的登记持有人的受托人，作为注册人提交的截至2022年12月31日的10-K表格年度报告的证物，并通过引用并入本文。本展品的部分被省略，因为它们(I)不是实质性的，(Ii)注册人视为私人或机密的类型。
10.29		注册人与马萨诸塞大学于2010年1月14日签订的独家许可协议，作为注册人截至2014年9月30日的季度10-Q表季度报告的证物，并通过引用并入本文。本展览的部分内容已被省略，并单独向美国证券交易委员会提交了保密处理请求。
10.30		注册人与葛兰素史克集团有限公司于2010年3月30日签订的研究、开发及许可协议，作为注册人截至2010年3月31日季度的10-Q表格季度报告的证物，并通过引用并入本文。本展览的部分内容已被省略，并单独向美国证券交易委员会提交了保密处理请求。
10.31		注册人与葛兰素史克集团有限公司于2011年5月11日签署的《研究、开发和许可协议》的第1号修正案，作为注册人截至2011年6月30日季度的10-Q表格季度报告的证物，并通过引用并入本文。本展览的部分内容已被遗漏，并已单独提交给美国证券交易委员会，并请求保密处理。
10.32		注册人与葛兰素史克集团有限公司之间的研究、开发和许可协议修正案2，日期为2012年10月30日，作为注册人截至2012年12月31日的年度10-K表格年度报告的证物，并通过引用并入本文。本展览的部分内容已被遗漏，并已单独提交给美国证券交易委员会，并请求保密处理。
10.33		注册人与葛兰素史克集团有限公司之间于2013年7月10日签订的研究、开发和许可协议的第3号修正案，作为注册人截至2014年6月30日的季度10-Q季度报告的证物，并通过引用并入本文。本展览的部分内容已被遗漏，并已单独提交给美国证券交易委员会，并请求保密处理。
10.34		注册人与葛兰素史克集团有限公司之间的研究、开发和许可协议修正案4，日期为2014年4月10日，作为注册人截至2014年6月30日的季度10-Q季度报告的证物，并通过引用并入本文。本展览的部分内容已被遗漏，并已单独提交给美国证券交易委员会，并请求保密处理。
10.35		注册人葛兰素史克集团有限公司和葛兰素史克知识产权发展有限公司之间的研究、开发和许可协议修正案#5，日期为2014年6月27日，作为注册人截至2014年6月30日的季度10-Q表季度报告的证物，并通过引用并入本文。本展览的部分内容已被遗漏，并单独向美国证券交易委员会提交了保密处理请求。
10.36		注册人葛兰素史克集团有限公司和葛兰素史克知识产权发展有限公司之间的研究、开发和许可协议修正案#6，日期为2015年9月2日，作为注册人截至2015年9月30日季度的Form 10-Q季度报告的证物，并通过引用并入本文。本展览的部分内容已被遗漏，并单独向美国证券交易委员会提交了保密处理请求。
10.37		注册人葛兰素史克集团有限公司和葛兰素史克知识产权发展有限公司之间的研究、开发和许可协议修正案#7，日期为2016年3月4日，作为注册人截至2016年3月31日的季度10-Q表季度报告的证物，并通过引用并入本文。本展览的部分内容已被遗漏，并单独向美国证券交易委员会提交了保密处理请求。

目录表

10.38	注册人葛兰素史克集团有限公司和葛兰素史克知识产权发展有限公司之间的研究、开发和许可协议修正案#8，日期为2019年7月29日，作为注册人截至2019年9月30日季度的Form 10-Q季度报告的证物，并通过引用并入本文。本展品的部分被省略，因为它们既不是实质性的，也是注册人视为私人或机密的类型。
10.39	修订和重新签署了2011年10月26日注册人与冷泉港实验室之间的合作和许可协议，作为注册人截至2014年9月30日的季度10-Q表季度报告的证物，并通过引用并入本文。本展览的部分内容已被省略，并单独向美国证券交易委员会提交了保密处理请求。
10.40	2014年3月14日修订和重新签署的注册人与冷泉港实验室之间的合作和许可协议修正案，作为注册人截至2014年9月30日的季度10-Q表季度报告的证物，并通过引用并入本文。本展览的部分内容已被省略，并单独向美国证券交易委员会提交了保密处理请求。
10.41	注册人与Biogen IDEC International Holding Ltd.于2012年1月3日签订的开发、选择权及许可协议，作为注册人截至2012年3月31日的季度10-Q表季度报告的证物，并通过引用并入本文。本展览的部分内容已被遗漏，并已单独提交给美国证券交易委员会，并请求保密处理。
10.42		注册人与Biogen Idec International Holding Ltd.于2014年12月15日签署的开发、选择权和许可协议修正案1，作为注册人截至2014年12月31日年度10-K表格年度报告的证物，并通过引用并入本文。本展览的部分内容已被遗漏，并已单独提交给美国证券交易委员会，并请求保密处理。
10.43		注册人与阿斯利康公司于2012年12月7日签署的合作、许可和开发协议，作为注册人截至2012年12月31日的年度10-K表格年度报告的证物，并通过引用并入本文。本展览的部分内容已被省略，并单独向美国证券交易委员会提交了保密处理请求。
10.44		注册人与阿斯利康公司之间的合作、许可和开发协议修正案1，日期为2013年8月13日，作为注册人截至2013年9月30日的季度10-Q表季度报告的证物，并通过引用并入本文。本展览的部分内容已被省略，并单独向美国证券交易委员会提交了保密处理请求。
10.45		注册人与阿斯利康公司于2014年10月15日签署的合作、许可和开发协议的第2号修正案，作为注册人截至2014年12月31日年度10-K表格年度报告的证物，并通过引用并入本文。本展览的部分内容已被遗漏，并已单独提交给美国证券交易委员会，并请求保密处理。
10.46		注册人与阿斯利康公司于2016年1月18日签署的合作、许可和开发协议的第3号修正案，作为注册人截至2016年3月31日的季度10-Q季度报告的证物，并通过引用并入本文。本展览的部分内容已被遗漏，并已单独提交给美国证券交易委员会，并请求保密处理。
10.47		注册人与阿斯利康公司之间的合作、许可和开发协议的第4号修正案，日期为2018年10月18日，作为注册人截至2018年12月31日年度10-K表格年度报告的证物，并通过引用并入本文。本展览的部分内容已被遗漏，并已单独提交给美国证券交易委员会，并请求保密处理。
10.48		注册人、F.Hoffmann-La Roche Ltd和Hoffman-La Roche Inc.之间的HTT研究、开发、期权和许可协议，日期为2013年4月8日，作为注册人截至2023年3月31日季度的10-Q表格季度报告的证物，并通过引用并入本文。本展品的部分已被省略，因为它们(I)不是实质性的，(Ii)是注册人视为私人或机密的类型。
10.49		注册人F.Hoffmann-La Roche Ltd与Hoffmann-La Roche Inc.于2015年1月9日签署的HTT研究、开发、期权和许可协议修正案1作为注册人截至2015年3月31日的季度10-Q表的季度报告的证物，并通过引用并入本文。本证物的部分内容已被遗漏，并单独向美国证券交易委员会提交了保密处理请求。
10.50		注册人与Alnylam制药公司于2015年1月8日签订的第二次修订和重新签署的战略合作和许可协议，作为注册人截至2015年3月31日季度的Form 10-Q季度报告的证物，并通过引用并入本文。本展览的部分内容已被遗漏，并已单独提交给美国证券交易委员会，并请求保密处理。

目录表

10.51		注册人与Alnylam PharmPharmticals，Inc.于2015年7月13日修订和重新签署的第二份战略合作和许可协议的第一修正案，作为注册人截至2015年9月30日季度的Form 10-Q季度报告的证物，并通过引用并入本文。本展览的部分内容已被遗漏，并单独向美国证券交易委员会提交了保密处理请求。
10.52		注册人与阿斯利康公司于2015年7月31日签署的战略合作协议，作为注册人截至2015年9月30日季度的Form 10-Q季度报告的证物，并通过引用并入本文。本展览的部分内容已被省略，并单独向美国证券交易委员会提交了保密处理请求。
10.53		注册人与阿斯利康公司之间的战略合作协议的第1号修正案，日期为2018年10月18日，作为注册人截至2018年12月31日年度10-K表格年度报告的证物，并通过引用并入本文。本展览的部分内容已被遗漏，并已单独提交给美国证券交易委员会，并请求保密处理。
10.54		4月30日第2号修正案，2020注册人与阿斯利康公司之间于2015年7月31日签署的战略合作协议，作为注册人截至2020年6月30日季度的10-Q表格季度报告的证物，并通过引用并入本文。此展品的部分被省略，因为它们(I)不是材料，(Ii)是注册人视为私人或机密的类型。
10.55		12月17日第3号修正案，2020注册人与阿斯利康公司之间于2015年7月31日签署的战略合作协议，作为注册人截至2020年12月31日年度10-K表格年度报告的证物，并通过引用并入本文。此展品的部分被省略，因为它们都是 (I)不重要的，(Ii)注册人视为私人或机密的类型。
10.56		阿克萨治疗公司和诺华制药股份公司之间的战略合作、期权和许可协议，日期为2017年1月5日，作为证据提交给阿克萨治疗公司的S表S-1，于2017年3月27日提交，并通过引用并入本文。
10.57		阿克萨治疗公司和诺华制药股份公司于2019年2月22日签订的战略合作、期权和许可协议的第1号修正案，作为证据提交给阿克萨治疗公司截至2019年3月30日的10-Q表格季度报告，并通过引用并入本文。
10.58		注册人、Akcea治疗公司和诺华制药公司之间的股票购买协议日期为2017年1月5日，作为注册人截至2017年3月31日的季度10-Q表格季度报告的证物，并通过引用并入本文。
10.59		注册人与Biogen MA Inc.之间的研究合作、选择权和许可协议。日期为2017年12月19日，作为注册人截至2017年12月31日年度10-K表格年度报告的证物，并通过引用并入本文。本展览的部分内容已被省略，并单独向美国证券交易委员会提交了保密处理请求。
10.60		注册人和Biogen MA Inc.之间的新战略神经学药物发现和开发合作、选项和许可协议。，作为注册人截至2018年6月30日的10-Q表格季度报告的证物，并通过引用并入本文。本证物的部分内容已被遗漏，并单独向美国证券交易委员会提交了保密处理请求。
10.61		注册人与Biogen MA Inc.之间的新战略神经学药物发现和开发合作、选择和许可协议的第1号修正案，日期为2019年8月16日，作为注册人截至2019年9月30日季度的Form 10-Q季度报告的证物，并通过引用并入本文。本展品的部分被省略，因为它们既不是实质性的，也是注册人视为私人或机密的类型。
10.62		12月31日的附函，2020根据注册人和Biogen MA Inc.于2018年4月19日签订的新战略神经学药物发现和开发合作、选项和许可协议，作为注册人截至2020年12月31日年度10-K表格年度报告的证物，并通过引用并入本文。本展品的部分被省略，因为它们既不是实质性的，也是注册人视为私人或机密的类型。
10.63		注册人F.Hoffmann-La Roche Ltd和Hoffmann-La Roche Inc.之间的B因素开发合作、选择权和许可协议，日期为2018年10月9日，作为注册人截至2018年12月31日年度10-K表格年度报告的证物，并通过引用并入本文。本展览的部分内容已被遗漏，并单独向美国证券交易委员会提交了保密处理请求。

目录表

10.64		7月8日的第一修正案，2022B因素注册人F.Hoffmann-La Roche Ltd和Hoffmann-La Roche Inc.之间的开发、合作、期权和许可协议。，日期为2018年10月9日，作为注册人截至2022年6月30日的季度10-Q表季度报告的证物。此展品的部分已被省略，因为它们(I)不是实质性的，(Ii)注册人将其视为私人或机密类型。
10.65		第二次修订和重新修订了注册人与Biogen MA Inc.之间的战略神经学药物发现和开发合作、选项和许可协议，日期为2018年10月17日，作为注册人截至2018年12月31日年度10-K表格年度报告的证物，并通过引用并入本文。本展览的部分内容已被遗漏，并单独向美国证券交易委员会提交了保密处理请求。
10.66		注册人与Biogen MA Inc.于2016年10月28日签署的信函协议，作为注册人截至2016年12月31日年度10-K表格年度报告的证物，并通过引用并入本文。本展览的部分内容已被省略，并单独向美国证券交易委员会提交了保密处理请求。
10.67		对注册人和Biogen MA Inc.之间的战略神经学药物发现和开发合作、选择和许可协议进行第二次修订和重新修订的第1号修正案，日期为2019年5月2日，作为注册人截至2019年6月30日季度的Form 10-Q季度报告的证物，并通过引用并入本文。
10.68		注册人与诺华制药公司之间的合作和许可协议，日期为2023年8月2日，提交为注册人截至2023年9月30日季度的Form 10-Q季度报告的附件，通过引用并入本文。本展品的部分被省略，因为它们既不是实质性的，也是注册人视为私人或机密的类型。
10.69		注册人、F.Hoffmann-La Roche Ltd.和Hoffmann-La Roche Inc.之间的研究、开发和许可协议，日期为2023年9月26日，提交为注册人截至2023年9月30日季度的Form 10-Q季度报告的附件，通过引用并入本文。本展品的部分被省略，因为它们既不是实质性的，也是注册人视为私人或机密的类型。
10.70	6月11日的附函，2020对于注册人和Biogen MA Inc.于2018年10月17日签署并重新修订和重新签署的战略神经病学药物发现和开发合作、选择权和许可协议，作为注册人截至2020年6月30日季度的Form 10-Q季度报告的证物，并通过引用并入本文。本展品的部分被省略，因为它们既不是实质性的，也是注册人视为私人或机密的类型。
10.71	注册人与BicycleTX Limited于2021年7月9日签订的合作与许可协议，作为注册人截至2021年9月30日的Form 10-Q季度报告的证物，并通过引用并入本文。这个展品的一些部分被省略了，因为它们既不重要，又不重要。注册人视为私有或机密的类型.
10.72	12月17日第1号修正案，2021于2021年7月9日注册人与BicycleTX Limited之间的合作及许可协议，提交为注册人截至2021年12月31日的年度10-K表格年度报告的附件，并通过引用并入本文。本展品的部分被省略，因为它们既不是实质性的，也是注册人视为私人或机密的类型。
10.73	7月28日第2号修正案，2022于2021年7月9日注册人与BicycleTx Limited之间的合作及许可协议，提交为注册人截至2022年9月30日季度的Form 10-Q季度报告的附件，通过引用并入本文。本展品的部分被省略，因为它们既不是实质性的，也是注册人视为私人或机密的类型。
10.74	注册人与自行车Tx有限公司于2021年7月9日签订的合作及许可协议的第3号修正案，日期为2023年4月27日，提交为注册人截至2023年6月30日季度的Form 10-Q季度报告的附件，通过引用并入本文。本展品的部分被省略，因为它们既不是实质性的，也是注册人视为私人或机密的类型。
10.75	修订和重新签署了注册人和Biogen MA Inc.于2021年7月12日签署的神经病学药物发现和开发合作、选择和许可协议。，作为注册人截至2021年9月30日季度的Form 10-Q季度报告的证物，并通过引用并入本文。本展品的部分被省略，因为它们既不是实质性的，也是注册人视为私人或机密的类型。
10.76	Akcea治疗公司和阿斯利康公司之间的合作和许可协议，日期为2021年12月6日，提交为注册人截至2021年12月31日的年度10-K表格年度报告的附件，并通过引用并入本文。本展品的部分被省略，因为它们既不是实质性的，也是注册人视为私人或机密的类型。

目录表

10.77		2023年6月29日的书面协议，涉及Akcea治疗公司与阿斯利康公司之间于2021年12月6日的合作和许可协议，提交为注册人截至2023年6月30日季度的Form 10-Q季度报告的附件，并通过引用并入本文。本展品的部分被省略，因为它们既不是实质性的，也是注册人视为私人或机密的类型。
10.78		注册人与Metagenomi，Inc.之间的合作和许可协议日期为2022年11月10日，作为注册人截至2022年12月31日年度10-K表格年度报告的证物，并通过引用并入本文。此展品的部分被省略，因为它们都是 (I)不重要的，(Ii)注册人视为私人或机密的类型。
10.79		注册人、Akcea治疗公司和Royalty Pharma Investments 2019 ICAV之间的特许权使用费购买协议，日期为2023年1月9日，作为注册人截至2022年12月31日年度10-K表格年度报告的证物，并通过引用并入本文。本展品的部分内容被省略，因为它们(I)不是实质性的，(Ii)注册人将其视为私人或机密类型。
10.80		注册人和大冢制药株式会社之间的许可协议。日期为2023年12月15日。本展品的部分内容已被省略，因为它们(I)不是实质性的，(Ii)注册人将其视为私人或机密类型。
21.1		注册人的子公司名单。
23.1		独立注册会计师事务所同意。
24.1		授权书-包括在本年度报告的10-K表格签名页上。
31.1		首席执行官根据18 U.S.C.根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第302条通过的第1350条。
31.2		首席财务官根据18 U.S.C.根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第302条通过的第1350条。
32.1+		认证依据18 U.S.C.根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第906条通过的第1350条。
97		注册人的修订和重申的回赠政策
101		以下财务报表来自Ionis Pharmaceuticals，Inc.截至2023年12月31日止年度的10-K表格年度报告，采用扩展商业报告语言（XBRL）格式：（i）合并资产负债表，（ii）合并经营报表， (iii)综合全面收益（亏损）表，（iv）综合股东权益表，（v）综合现金流量表，及（vi）综合财务报表附注（详情标记）。
104		封面交互式数据文件（iXBRL格式，包含在附件101中）。

*	表示根据第14（c）项的要求，作为本报告附件提交的管理补偿计划和安排。

+	本证明书被视为未按照1934年证券交易法第18条（经修订）的规定提交，或第133条，也不应被视为通过引用并入根据133年证券法（经修订）或1934年证券交易法（经修订）提交的任何文件。

目录表

签名

根据《1934年证券交易法》第13条或第15（d）条的要求，注册人已于表格10-K须由下述签署人代其签署，并于21^ST2024年2月的一天。

	爱奥尼斯制药公司

	发信人：	/s/ Brett P. MONIA
		布雷特·P·莫尼亚博士
		首席执行官(首席行政官)

授权委托书

请注意，以下签名的每个人构成并任命布雷特·P·莫妮亚和伊丽莎白·L·霍根，或他们中的任何一人，他们中的任何一个都有权以任何和所有身份替代他或她，签署对本报告的任何修改，并将其连同证物和其他与此相关的文件提交给美国证券交易委员会，在此批准并确认所有上述事实上的律师，或他或她的替代律师，可凭藉本条例作出或安排作出。

根据1934年《证券交易法》的要求，本报告已由以下人员以注册人的身份在指定日期代表注册人签署。

签名	标题	日期

/s/ Brett P. MONIA	董事和首席执行官	2024年2月21日
布雷特·P·莫尼亚博士	(首席行政官)

/S/伊丽莎白·L·霍根	常务副财务兼首席财务官总裁	2024年2月21日
伊丽莎白·L·霍根	(首席财务会计官)

/发稿S/约瑟夫·洛斯卡尔佐	董事会主席	2024年2月21日
Joseph Loscalzo，医学博士，博士

/s/ Spencer R.贝瑟尔森	董事	2024年2月21日
斯宾塞河Berthelsen，医学博士

/s/ ALLENE M.迪亚兹	董事	2024年2月21日
阿琳·M·迪亚兹

/s/ Michael Hayden	董事	2024年2月21日
Michael Hayden，CM OBC MB ChB PhD FRCP（C）FRSC
/s/ Joan E.赫尔曼	董事	2024年2月21日
琼·E赫尔曼

约瑟夫·克莱因	董事	2024年2月21日
约瑟夫·克莱恩，第三部

/S/B.林恩·帕肖尔	董事	2024年2月21日
B.林恩·帕肖尔，J.D.

/S/约瑟夫·H·文德		领衔独立董事		2024年2月21日
约瑟夫·H·温德

/发稿S/迈克尔·杨		董事		2024年2月21日
杨致远

目录表

爱奥尼斯制药公司

合并财务报表索引

	页面
独立注册会计师事务所报告(PCAOB ID42)	F-2
合并资产负债表在2023年12月31日和2022年12月31日	F-4
合并业务报表截至2023年12月31日、2022年及2021年12月31日止年度	F-5
合并全面损失表截至2023年12月31日、2022年及2021年12月31日止年度	F-6
股东权益合并报表截至2023年12月31日、2022年及2021年12月31日止年度	F-7
合并现金流量表截至2023年12月31日、2022年及2021年12月31日止年度	F-8
合并财务报表附注	F-9

F-1

目录表

独立注册会计师事务所报告

致Ionis制药公司的股东和董事会。

对财务报表的几点看法

我们审计了Ionis PharmPharmticals，Inc.(本公司)截至2023年12月31日和2022年12月31日的合并资产负债表、截至2023年12月31日期间每一年的相关合并经营报表、全面亏损、股东权益和现金流量以及相关附注(统称为“合并财务报表”)。我们认为，综合财务报表在所有重要方面都公平地反映了公司在2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日的财务状况，以及截至2023年12月31日的三个年度的经营结果和现金流量，符合美国公认会计原则。

我们还根据美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)的标准，根据特雷德韦委员会赞助组织委员会发布的《内部控制-综合框架(2013框架)》中确立的标准，对公司截至2023年12月31日的财务报告进行了内部控制审计，我们于2024年2月21日发布的报告对此发表了无保留意见。

意见基础

这些财务报表由公司管理层负责。我们的责任是根据我们的审计对公司的财务报表发表意见。我们是一家在PCAOB注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会和PCAOB的适用规则和法规，我们必须与公司保持独立。

我们是按照PCAOB的标准进行审计的。这些标准要求我们计划和执行审计，以获得关于财务报表是否没有重大错报的合理保证，无论是由于错误还是欺诈。我们的审计包括执行评估财务报表重大错报风险的程序，无论是由于错误还是欺诈，以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查与财务报表中的数额和披露有关的证据。我们的审计还包括评估管理层使用的会计原则和作出的重大估计，以及评估财务报表的整体列报。我们相信，我们的审计为我们的观点提供了合理的基础。

关键审计事项

下文所述的关键审计事项是指已向审计委员会传达或要求传达给审计委员会的当期财务报表审计所产生的事项：(1)涉及对财务报表具有重大意义的账目或披露；(2)涉及我们特别具有挑战性的、主观或复杂的判断。关键审计事项的传达不会以任何方式改变我们对合并财务报表的整体意见，我们也不会通过传达下面的关键审计事项，就关键审计事项或与其相关的账目或披露提供单独的意见。

		临床开发成本的估计负债
有关事项的描述		截至2023年12月31日，该公司累积了1.06亿美元的临床开发费用。如综合财务报表附注1所述，本公司根据截至资产负债表日已发生但尚未开具发票的第三方临床管理成本、实验室和分析成本、毒理学研究和研究人员补助金的成本估计，记录临床试验活动的成本。该公司根据与服务提供商签订的合同费用，使用有关研究和患者活动的假设以及这些活动的相关预期费用来估计其负债。审核公司临床和合同研究组织成本的应计项目尤其复杂，因为估算应计项目所需的信息来自多个来源。此外，在某些情况下，需要判断在报告所述期间收到的服务的性质和水平，因为供应商开具发票的时间和模式与提供的服务水平不符，供应商开具发票的时间和模式可能会出现延误。

F-2

目录表

我们是如何在审计中解决这个问题的

我们对设计进行了了解并对设计进行了评估，并测试了对应计临床开发费用进行控制的操作有效性。这包括对管理层对假设的评估以及作为累积临床开发费用估计基础的数据的准确性的控制。

为了测试公司应计临床开发费用的准确性，我们执行了审计程序，其中包括：获取重大临床试验所进行的研究和开发活动的支持证据。我们通过与会计和临床项目经理的会议确认了重大临床开发费用的状况。我们将样本交易的成本与相关发票和合同进行了比较，并检查了后续付款样本以评估应计临床开发费用的准确性，并将结果与本年度应计费用进行了比较。

		未来特许权使用费交易中特许权使用费医药销售的会计处理
有关事项的描述		如综合财务报表附注7所述，于2023年1月，本公司订立一项特许权使用费购买协议，以将本公司根据现有协议有权享有的未来SPINRAZA及Pelacarsen特许权使用费的一部分货币化。因此，该公司收到了5亿美元的预付款。该公司将未来特许权使用费的销售作为一项负债进行会计处理。本公司根据对协议期限内未来特许权使用费支付的估计，确定用于记录利息支出的实际利率。截至2023年12月31日，与销售未来特许权使用费相关的负债账面价值为5.14亿美元。审计本公司与未来特许权使用费销售相关的负债是复杂的，这是因为根据协议预测预期特许权使用费支付所需的主观判断，以及解决这些问题所需的审计工作的性质和程度。具体地说，由于它与目前尚未商业化的候选产品Pelecarsen有关，这些估计包括市场渗透率、成功概率和销售价格等重要假设，这些假设受到对未来市场状况的预期的影响。

我们是如何在审计中解决这个问题的

我们了解了情况，对设计进行了评估，并测试了对公司估算未来特许权使用费支付金额和时间的流程进行控制的操作有效性。

为了测试负债余额和确认的利息支出金额，我们的审计程序包括评估使用的方法以及评估公司在其有效利息模型中使用的重要假设和基础数据。我们将未来版税支付估计中的重要假设与当前行业和市场趋势进行了比较。我们根据摊销时间表和使用有效利息法估计的特许权使用费重新计算了本年度的利息支出，并进行了敏感性分析，以评估假设变化将导致的实际利率和相关利息支出的变化。

/s/ 安永律师事务所

自1989年以来，我们一直担任该公司的审计师。

加利福尼亚州圣地亚哥

2024年2月21日

F-3

目录表

爱奥尼斯制药公司

合并资产负债表

(单位：千，共享数据除外)

	十二月三十一日，
	2023			2022

资产
流动资产：
现金和现金等价物	$	399,266		$	276,472
短期投资		1,931,935			1,710,397
应收合同		97,778			25,538
盘存		28,425			22,033
其他流动资产		184,449			168,254
流动资产总额		2,641,853			2,202,694
财产、厂房和设备、净值		71,043			74,294
使用权资产		171,896			181,544
存款和其他资产		105,280			75,344
总资产	$	2,990,072		$	2,533,876
负债及股东’股权
流动负债：
应付帐款	$	26,027		$	17,921
应计补偿		67,727			49,178
应计负债		147,894			140,101
应付所得税		2,151			6,249
0.125百分比可转换优先票据，净额		44,332			—
递延合同收入的当期部分		151,128			90,577
其他流动负债		8,831			7,535
流动负债总额		448,090			311,561
长期递延合同收入		241,184			287,768
1.75百分比可转换优先票据，净额		562,285			—
0百分比可转换优先票据，净额		625,380			622,242
0.125百分比可转换优先票据，净额		—			544,504
与销售未来特许权使用费有关的负债，净额		513,736			—
长期租赁负债		170,875			178,941
长期债务		41,836			15,973
总负债		2,603,386			1,960,989
股东权益：
普通股，$0.001 面值；300,000,000授权股份，144,340,526和142,057,736已发行和流通股于12月31日 2023和12月31日，2022，分别为		144			142
额外实收资本		2,215,098			2,059,850
累计其他综合损失		(32,645	)		(57,480	)
累计赤字		(1,795,911	)		(1,429,625	)
股东权益总额		386,686			572,887
总负债和股东权益	$	2,990,072		$	2,533,876

请参阅随附的说明。

F-4

目录表

爱奥尼斯制药公司

合并业务报表

(以千为单位，每股金额除外)

	截至十二月三十一日止的年度：
	2023			2022			2021

收入：
商业收入：
SPINRAZA版税	$	240,379		$	242,314		$	267,776
其他商业收入		68,212			61,044			74,619
商业总收入		308,591			303,358			342,395
研发收入：
协作协议收入		352,657			207,222			468,061
WAINUA联合开发收入		126,399			76,787			—
研发总收入		479,056			284,009			468,061
总收入		787,647			587,367			810,456

费用：
销售成本		9,133			14,116			10,842
研究、开发和专利		899,625			833,147			643,453
销售、一般和行政		232,619			150,295			186,347
总运营费用		1,141,377			997,558			840,642

运营亏损		(353,730	)		(410,191	)		(30,186	)

其他收入(支出)：
投资收益		89,041			25,331			10,044
利息支出		(12,660	)		(8,122	)		(9,349	)
与销售未来特许权使用费有关的利息支出		(68,797	)		—			—
投资收益(亏损)		(1,914	)		(7,333	)		10,103
出售房地产资产的损益		(161	)		149,604			—
其他收入(费用)		14,256			(7,274	)		(9,760	)

所得税前亏损福利(费用)		(333,965	)		(257,985	)		(29,148	)

所得税优惠(费用)		(32,321	)		(11,737	)		551

净亏损	$	(366,286	)	$	(269,722	)	$	(28,597	)

每股基本和摊薄净亏损	$	(2.56	)	$	(1.90	)	$	(0.20	)
用于计算每股基本和摊薄净亏损的股份		143,190			141,848			141,021

请参阅随附的说明。

F-5

目录表

爱奥尼斯制药公司

综合全面损失表

(单位：千)

	截至十二月三十一日止的年度：
	2023			2022			2021


净亏损	$	(366,286	)	$	(269,722	)	$	(28,597	)
投资未实现收益(亏损)，税后净额		24,484			(24,395	)		(11,486	)
货币换算调整		351			(417	)		(111	)
综合损失	$	(341,451	)	$	(294,534	)	$	(40,194	)

请参阅随附的说明。

F-6

目录表

爱奥尼斯制药公司

股东合并报表’股权

(单位：千)

	普通股					其他内容			累计其他			累计			总离子数股东’
描述	股票			金额		实收资本			综合损失			赤字			权益
截至12月31日的结余，2020		140,366		$	140	$	1,895,519		$	(21,071	)	$	(1,131,306	)	$	743,282
净亏损		—			—		—			—			(28,597	)		(28,597	)
未实现亏损变动，税后净额		—			—		—			(11,486	)		—			(11,486	)
外币折算		—			—		—			(111	)		—			(111	)
发行与员工股票计划相关的普通股		1,132			1		11,563			—			—			11,564
发行认股权证		—			—		89,752			—			—			89,752
购买票据套期保值		—			—		(136,620	)		—			—			(136,620	)
基于股票的薪酬费用		—			—		120,678			—			—			120,678
支付与归属员工股票奖励和行使员工股票期权有关的预扣税款		(288	)		—		(16,725	)		—			—			(16,725	)
截至12月31日的结余，2021		141,210		$	141	$	1,964,167		$	(32,668	)	$	(1,159,903	)	$	771,737
净亏损		—			—		—			—			(269,722	)		(269,722	)
未实现亏损变动，税后净额		—			—		—			(24,395	)		—			(24,395	)
外币折算		—			—		—			(417	)		—			(417	)
发行与员工股票计划相关的普通股		1,194			1		6,372			—			—			6,373
基于股票的薪酬费用		—			—		100,264			—			—			100,264
支付与归属员工股票奖励和行使员工股票期权有关的预扣税款		(346	)		—		(10,953	)		—			—			(10,953	)
截至12月31日的结余，2022		142,058		$	142	$	2,059,850		$	(57,480	)	$	(1,429,625	)	$	572,887
净亏损		—			—		—			—			(366,286	)		(366,286	)
未实现收益变动，税后净额		—			—		—			24,484			—			24,484
外币折算		—			—		—			351			—			351
发行与员工股票计划相关的普通股		2,283			2		49,439			—			—			49,441
基于股票的薪酬费用		—			—		105,809			—			—			105,809
截至12月31日的结余，2023		144,341		$	144	$	2,215,098		$	(32,645	)	$	(1,795,911	)	$	386,686

请参阅随附的说明。

F-7

目录表

爱奥尼斯制药公司

合并现金流量表

(单位：千)

	截至十二月三十一日止的年度：
	2023			2022			2021

经营活动：
净亏损	$	(366,286	)	$	(269,722	)	$	(28,597	)
对净亏损与经营活动提供(用于)现金净额的调整：
折旧		10,292			14,328			15,487
经营性租赁使用权资产摊销		9,647			5,362			1,721
其他资产的摊销		2,559			2,415			2,352
投资溢价(折价)摊销净额		(28,885	)		7,389			17,776
债务发行成本摊销		6,330			5,373			4,958
与销售特许权使用费相关的非现金特许权使用费收入		(44,628	)		—			—
与出售未来特许权使用费有关的非现金利息		68,238			—			—
基于股票的薪酬费用		105,809			100,264			120,678
提前偿还债务的损失(收益)		(13,389	)		—			8,627
与处置财产、厂房和设备有关的非现金损失		16,649			531			—
房地产资产销售损失(收益)		161			(150,135	)		—
投资损失(收益)		1,589			224			(1,092	)
与其他资产相关的非现金损失		1,661			2,030			2,707
经营性资产和负债变动情况：
应收合同		(72,059	)		36,358			14,308
盘存		(6,392	)		2,773			(2,841	)
其他流动和长期资产		(29,840	)		(24,682	)		(877	)
应付帐款		8,119			1,094			(6,000	)
所得税		(4,098	)		6,213			(280	)
应计补偿		18,549			10,368			(26,918	)
应计负债和其他流动负债		(5,506	)		46,695			(8,381	)
递延合同收入		13,967			(71,248	)		(82,829	)
经营活动提供(用于)的现金净额		(307,513	)		(274,370	)		30,799
投资活动：
购买短期投资		(1,770,814	)		(1,485,772	)		(1,124,193	)
出售短期投资所得收益		1,584,676			989,152			1,344,185
购买房产、厂房和设备		(23,805	)		(15,721	)		(11,955	)
出售房地产资产的收益		22			254,083			—
许可证和其他资产的购置，净额		(4,206	)		(4,378	)		(5,946	)
购买战略投资		—			—			(7,185	)
投资活动提供(用于)的现金净额		(214,127	)		(262,636	)		194,906
融资活动：
股权收益，净额		49,442			6,373			11,565
支付与归属员工股票奖励和行使员工股票期权有关的预扣税款		—			(10,953	)		(16,725	)
发行债券所得收益1.75百分比可转换优先票据		575,000			—			—
1.75百分比可转换优先票据的发行成本		(14,175	)		—			—
回购美元504.4 百万美元本金0.125百分比可转换优先票据		(487,943	)		—			—
出售未来特许权使用费的收益		500,000			—			—
支付与销售未来特许权使用费有关的交易费用		(10,434	)		(29	)		—
房地产交易收益		32,352			—			—
发行债券所得收益0百分比可转换优先票据		—			—			632,500
0百分比可转换优先票据的发行成本		—			—			(15,609	)
回购美元247.9 百万美元本金1百分比可转换优先票据		—			—			(256,963	)
偿还剩余的本金金额1百分比到期可转换优先票据		—			—			(61,967	)
发行认股权证所得款项		—			—			89,752
购买票据套期保值		—			—			(136,620	)
债务本金偿付		(160	)		(50,686	)		—
融资活动提供(用于)的现金净额		644,082			(55,295	)		245,933
汇率对现金的影响		352			(418	)		(111	)
现金及现金等价物净增(减)		122,794			(592,719	)		471,527
年初现金及现金等价物		276,472			869,191			397,664
年终现金及现金等价物	$	399,266		$	276,472		$	869,191

现金流量信息的补充披露：
支付的利息	$	6,512	$	2,898	$	4,778
已缴纳的所得税	$	48,334	$	5,010	$	38
非现金投资和融资活动的补充披露：
以租赁负债换取的使用权资产	$	—	$	168,931	$	6,641
资本和专利支出的应计金额	$	172	$	4,767	$	705

请参阅随附的说明。

F-8

目录表

爱奥尼斯制药公司

合并财务报表附注

1.组织机构和重大会计政策

陈述的基础

在我们的合并财务报表中，我们包括Ionis PharmPharmticals，Inc.的账目以及我们的全资子公司Akcea Treateutics，Inc.及其全资子公司(“我们”、“我们”或“我们”)的合并结果。

组织和商业活动

我们于1989年1月10日在加利福尼亚州注册成立。随着我们的首次公开募股，我们于1991年4月重组为特拉华州的一家公司。我们主要是利用反义技术开发人类治疗药物。2015年12月，我们从ISIS制药公司更名为Ionis制药公司。

预算的使用

我们按照美国公认的会计原则编制我们的合并财务报表，该原则要求我们做出影响合并财务报表和附注中报告金额的估计和假设。实际结果可能与我们的估计不同。

收入确认

我们一般在履行所有合同义务并合理确定收回由此产生的应收账款时确认收入。我们通常有权在确认收入之前向客户开具账单并从客户那里收到付款。在确认收入之前收到客户付款的情况下，我们将递延收入内的金额计入我们的综合资产负债表。

在合同开始时，我们分析我们的合作安排，以评估此类安排是否涉及双方进行的联合经营活动，这些各方都是活动的积极参与者，并面临重大风险和回报，取决于此类活动的商业成功，因此属于ASC主题808的范围。协作安排，或ASC 808。ASC808没有涉及协作安排的确认和衡量，而是建议公司使用其他权威的会计文献。适用于ASC范围内的协作安排808包含多个元素，我们第一确定协作的哪些要素反映了供应商与客户的关系，因此属于ASC的范围606, 与客户签订合同的收入。当我们确定协作的要素不能反映供应商与客户的关系时，我们通过类比权威会计文献，始终如一地应用我们做出的合理且合理的策略选择.

我们根据每个单独活动的性质，对损益表分类进行评估，以列报与协作安排中的多个活动相关的其他参与者的应付或欠款。例如，在WAINUA与阿斯利康的合作中，我们将从阿斯利康获得的用于共同开发活动的资金确认为收入；而我们将与共同商业化活动和共同医疗事务活动相关的向阿斯利康支付的成本分摊款项和从阿斯利康支付的成本分摊款项分别确认为销售、一般和行政、或SG&A、费用和研发、或研发、费用，。

确认收入的步骤

对于我们根据ASC 606核算的合同关系的元素，我们使用五步流程来确定我们应该确认的收入金额以及我们应该确认它的时间。五个步骤的过程如下：

确定合同

会计规则要求我们首先确定我们是否与合作伙伴签订了合同，包括确认我们满足以下每个标准：

●

我们和我们的合作伙伴批准了合同，我们都承诺履行我们的义务；

●

我们已经确定了我们的权利、我们合作伙伴的权利和付款条件；

●

我们的结论是，该合同具有商业实质，这意味着我们未来现金流的风险、时间或金额预计将因该合同而发生变化；以及

●

我们相信对价是有可能收回的。

F-9

目录表

确定履约义务

接下来，我们确定我们的履约义务，它代表了我们根据合同要求提供的不同商品和服务。

我们可能会签订一项协作协议，在该协议中，我们将向我们的合作伙伴提供未来许可药物的选项。我们还可能向我们的合作伙伴提供一个选项，要求我们在未来提供其他商品或服务，如活性药物成分或原料药。我们在协议开始时评估这些选项是否为实质性权利。如果我们确定一项期权是一项实质性权利，我们将把该期权视为单独的履行义务。当合作伙伴行使其许可药品的选择权时，如果该药品在协议开始时未被确定为实质性权利，或者要求额外的商品或服务，则我们会为该项目确定新的履行义务.

在某些情况下，我们在协议开始时提供许可证。如果我们确定我们的合作伙伴完全使用了许可证，并且我们在交付后没有与许可证相关的任何额外的实质性履行义务，则我们将许可证视为单独的履行义务。

确定成交价

然后，我们通过审核根据协作协议有资格获得的对价金额(包括任何可变对价)来确定交易价格。根据我们的协作协议，对价通常包括预付款形式的固定对价和潜在里程碑付款、许可费和版税形式的可变对价。在协议开始时，我们的交易价格通常只包括预付款。我们通常不会在初始交易价格中包括未来可能收到的任何付款，因为付款是不可能的，并且取决于未来的某些事件。我们在每个报告期重新评估交易总价，以确定我们是否应该在交易价格中包括额外的付款。

里程碑付款是我们最常见的可变考虑类型。我们使用最可能的金额方法确认里程碑付款因为我们要么会收到里程碑付款，要么不会，这使得潜在的里程碑付款成为一个二元事件。最可能的金额方法要求我们确定赚取里程碑付款的可能性。一旦我们有可能实现里程碑事件，我们将在交易价格中包括里程碑付款。大多数情况下，在我们或我们的合作伙伴实现里程碑事件之前，我们不认为我们的里程碑付款是可能的，因为我们的大多数里程碑付款取决于不在我们控制范围内的事件和/或通常基于内在不确定的科学进步。

分配成交价

接下来，我们将交易价格分配给我们的每一项履约义务。当我们不得不将交易价格分配给超过一对于履约义务，我们估计每项履约义务的相对销售价格，因为我们通常不会单独销售我们的商品或服务。然后，我们根据相对独立销售价格将交易价格分配给每个履约义务。我们不会在协议开始后重新分配交易价格，以反映独立销售价格的后续变化。

我们可能会与一名第三一方，独立的评估专家，帮助我们确定我们在协议开始时交付许可的协作的独立销售价格。我们使用评估方法(如免版税方法)估计这些许可证的独立售价。在这种方法下，我们估计许可证的收入(扣除税收)。然后，我们将预测收入折现为现值。我们用来确定许可证的预计收入的重要输入可能包括:

●

预计未来产品销售额；

●

估计我们可能从未来的产品销售中获得的版税；

●

估计我们可能收到的合同里程碑付款；

●

估计我们可能产生的费用；

●

估计的所得税；以及

●

折扣率。

F-10

目录表

我们通常通过使用执行特定服务的成本的内部估计来估计研发服务的销售价格。我们用于确定研发服务销售价格的重要投入包括：

●

预计我们将在内部花费多少小时执行这些服务；

●

我们将进行的工作的估计成本；

●

我们将会与第三者签订合约进行工程的预计成本；及

●

我们将使用的API的预计成本。

为了确定我们执行的研发服务的独立销售价格和我们将提供的API，会计指导要求我们包括合理利润率的加价。

确认收入

我们确认的收入是一的二方式，随着时间的推移或在某个时间点。当我们随着时间推移履行我们的绩效义务，而我们的合作伙伴随着时间推移而获得收益时，我们就会随着时间推移确认收入。例如，我们在提供研发服务时会随着时间的推移确认收入。我们在合作伙伴在特定时间点收到对某项物品的全部使用的时间点确认收入。例如，我们在向合作伙伴交付许可证或API时确认收入。

对于我们随着时间的推移认识到的研发服务，我们使用输入法来衡量我们的进展。我们使用的输入方法基于我们为履行绩效义务而花费的努力或产生的成本。我们估计我们花费的工作量，包括我们估计完成活动所需的时间，或我们在给定时间段内产生的成本，相对于为履行履行义务而估计的总工作量或成本。这就是我们乘以交易价格的百分比，以确定我们在每个时期确认的收入金额。这种方法要求我们做出大量的估计，并使用重要的判断。如果我们的估计或判断在合作过程中发生变化，它们可能会影响我们在当前和未来期间确认的收入的时间和金额。

我们在交易对手销售相关产品期间确认特许权使用费收入，并确认相关收入，在某些情况下，这可能需要我们估计我们的特许权使用费收入。

根据我们与瑞典孤儿Biovitrum AB或Sobi的分销协议，我们得出结论，我们的履约义务是在协议期限内向Sobi提供服务，其中包括向Sobi提供成品库存。我们还负责维护TegSEDI和WAYLIVRA在主要市场的营销授权，并领导每种药物的全球商业战略。我们认为这一履行义务是一系列基本相同的截然不同的活动。因此，当我们向SOBI交付成品库存时，我们将SOBI为库存支付给我们的价格确认为收入。我们还根据Sobi对TegSEDI和WAYLIVRA的净销售额确认分销费用收入。根据我们与Sobi的协议，Sobi通常没有返回权。

对协议的修订

我们会不时修改我们的合作协议。发生这种情况时，我们需要评估以下项目，以确定修正案的会计处理：

如果额外的货物和/或服务有别于原协议中的其他履约义务；以及

如果商品和/或服务是以独立售价出售的。

如果我们得出结论，修正案中的商品和/或服务与原始协议中的履约义务不同，并且以独立的销售价格计算，我们将把修正案作为单独的协议来处理。如果我们得出结论认为产品和/或服务不是独立的，并且以独立的销售价格出售，则我们会评估剩余的产品或服务是否与已提供的产品或服务不同。如果货物和/或服务不同于我们已经提供的货物和/或服务，则我们将原始协议中的剩余交易价格和修改后的额外交易价格分配给剩余的货物和/或服务。如果货物和/或服务与我们已经提供的没有区别，我们将更新我们的单一履约义务的交易价格，并将我们估计收入的任何变化确认为累积效果调整。

F-11

目录表

多个协议

有时，我们可能会在同一时间或几乎同时与同一合作伙伴签订不同的协议。我们对此类协议进行评估，以确定我们是否应将它们单独视为不同的安排，或者是否应将单独的协议合并在一起进行说明。我们评估以下各项以确定协议的会计处理：

●

谈判达成的协议是否只有一个目标；

●

一份合同中的对价金额是否取决于另一份协议的价格或履行情况；或

●

协议项下承诺的货物和/或服务是否为单一履约义务。

我们的评估涉及重大判断，以确定一组协议是否可能密切相关，以至于会计指导要求我们将它们作为一项综合安排进行核算。

请参阅附注4，协作性安排和许可协议，以进一步讨论我们与Biogen的2018年战略神经学合作，其中包括我们同时谈判并相互考虑的多项协议。

应收合同

我们的合同应收余额是指我们已向我们的合作伙伴或客户开出帐单，并无条件地为我们交付的货物或我们提供的服务而欠我们的金额。当我们根据时间推移向合作伙伴或客户开具付款条款时，我们认为应收合同是无条件的。我们通常在一小时内收到付款季向我们的合作伙伴或客户付款.

截至2023年12月31日，大约87.8我们合同应收账款的百分比来自一重要客户。截至2022年12月31日，大约82.5我们合同应收账款的百分比来自一重要客户。

未开票的SPINRAZA版税

我们未开票的SPINRAZA特许权使用费代表我们有权在我们有资格向Biogen 开具SPINRAZA特许权使用费的账单之前收到Biogen的考虑。我们将这些未开账单的金额计入我们合并资产负债表中的其他流动资产中。

递延收入

在我们向合作伙伴提供服务或转移货物的义务之前，我们通常有权向我们的客户开具账单并从客户那里收到付款。在这些情况下，我们将递延收入金额包括在我们的合并资产负债表中。在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度内，我们确认78.2百万美元和美元73.5每个相应期间从我们的期初递延收入余额中获得的收入的百万美元。有关进一步讨论，请参阅上文我们的收入确认政策。

销售成本

我们的销售成本包括与我们的商业收入相关的成本，包括制造成本、运输和运输成本以及与我们产品的制造和分销相关的间接管理成本。我们还可能将与制造服务和库存调整相关的某些期间成本计入销售成本。

研究、开发和专利费用

我们的研发和专利费用包括工资、福利、设施、用品、外部服务、临床试验和制造成本、专利和其他与我们的研发业务直接相关的费用。我们在产生研发成本时就会支出这些成本。当我们在提供服务之前为研发服务付款时，我们将这些金额作为预付资产记录在我们的合并资产负债表中，并在提供服务时计入费用。研发费用中包括的部分成本是与我们的合作伙伴协议相关的成本。在2023年、2022年和2021年，专利费用为4.3百万，$4.7百万美元和美元5.3分别为100万美元。

F-12

目录表

所得税

我们使用资产负债法来核算所得税，这要求确认递延税项资产和负债已在我们的财务报表或纳税申报表中确认的事件的预期未来税务后果。此外，递延税项资产计入利用净营业亏损和研发信贷结转的未来利益。我们在必要时记录估值准备金，以将我们的递延税项净资产减少到预期变现的金额。

我们采用权威会计准则，规定了财务确认和计量属性的门槛和计量属性，并对纳税申报表中已采取或预期采取的纳税头寸进行计量。我们根据两个步骤确认不确定税收头寸的负债。第一步是评估税务状况以供确认，方法是确定现有证据的权重是否表明该状况更有可能在审计中得到维持，包括相关上诉或诉讼程序的解决(如果有的话)。第二步要求我们估计和衡量税收优惠作为最终和解时可能实现的50%以上的最大金额。

我们必须使用重大判断来评估我们不确定的税务状况和确定我们的所得税拨备。尽管我们相信我们的准备金是合理的，但我们不能保证这些事项的最终税收结果与我们在历史所得税拨备和应计项目中反映的结果不会不同。我们调整这些准备金以应对不断变化的事实和情况，例如结束税务审计或改进估计。如果该等事项的最终税务结果与所记录的金额不同，该等差异可能会影响我们作出该等厘定期间的所得税拨备。

我们还被要求使用重大判断来确定针对我们的递延税项资产记录的任何估值拨备。在评估估值拨备的需要时，我们会考虑所有可用证据，包括递延税项负债的预定冲销、过往经营业绩、税务筹划策略的可行性及对未来应课税收入的估计。我们对未来应税收入的估计是基于与我们的计划一致的假设。我们使用的假设代表我们的最佳估计，涉及固有的不确定性和我们判断的应用。如果实际金额与我们的估计不同，我们确认的税费和负债金额可能会受到重大影响。我们记录了一项估值准备金，以将我们的递延税净资产余额减少到我们认为更有可能实现的金额。

每股基本和稀释后净亏损

每股基本净亏损

我们计算每股基本净亏损的方法是将净亏损除以我们在期间发行的普通股的加权平均数量。

稀释后每股净亏损

于截至2023年12月31日、2022年及2021年12月31日止年度，本公司录得净亏损；因此，我们没有将稀释普通股等值股份计入每股摊薄净亏损，因为这会产生反摊薄的影响。以下普通股将对每股净亏损产生反稀释作用：

●

0百分比可转换优先票据，或0%注：

●

注意与以下项目相关的对冲0%注：

●

0.125百分比可转换优先票据，或0.125%注：

●

注意与以下项目相关的对冲0.125%注：

●

稀释性股票期权；

●

未授予的限制性股票单位，或RSU；

●

未归属的业绩限制性股票单位；以及

●

员工股票购买计划，或ESPP。

截至2023年12月31日止年度，1.75可转换优先票据百分比，或1.75%Notes，也会对每股净亏损产生反稀释效果。

此外，截至2023年12月31日、2022年和2021年，我们拥有与我们的0%备注和0.125未偿还票据百分比。当报告期内我们普通股的每股平均市场价格超过认股权证的执行价格时，我们将把根据这些认股权证发行的股计入稀释后每股收益的计算中。

F-13

目录表

基于股票的薪酬费用

我们根据授予日奖励的估计公允价值来衡量股权分类奖励的基于股票的薪酬支出，主要与股票期权、RSU、PRSU和我们ESPP项下的股票购买权有关。我们确认在我们的综合运营报表中，我们最终预计将在必要的服务期间内作为基于股票的薪酬支出授予的奖励部分的价值。我们在授予时减少估计没收的基于股票的补偿费用，如果实际没收与估计的不同，我们会在随后的时间段进行修改。

我们使用加速多期权方法确认ESPP下授予的股票期权、RSU、PRSU和股票购买权的补偿费用。根据加速多重期权方法(也称为分级归属方法)，我们确认每个单独归属的奖励部分在必要服务期内的补偿费用，就好像奖励实质上是多个奖励一样，这导致费用在归属期间预先承担。

股票期权和股票购买权：

我们使用布莱克-斯科尔斯模型来估计根据我们的ESPP授予的股票期权和股票购买权的公允价值。在授予日期，我们使用我们的股票价格和有关多个变量的假设来确定股票支付奖励的估计公允价值。这些变量包括但不限于我们在奖励期间的预期股价波动，以及实际和预期的员工股票期权行使行为。授予的股票期权的预期期限代表我们预计它们将未偿还的时间段。在历史上，我们根据历史行权模式估计授予期权的预期期限。2021年，我们的薪酬委员会批准了2011年股权激励计划和2020年股权激励计划的修正案，将根据这些计划授予的股票期权的合同期限从七年了至十年适用于2022年1月1日及以后授予的股票期权。我们确定，我们不能依靠我们的历史行权数据作为估计在此更改后授予员工的股票期权的预期寿命的基础，因为合同条款发生了变化，而我们没有其他方法来合理估计未来的行权行为。因此，我们使用简化方法来确定截至 2023年12月31日和2022年12月31日的年度授予员工的股票期权的预期寿命。在简化的方法下，我们计算的预期期限是期权的归属时间和合同期限的平均值。随着我们获得更多历史信息，我们将过渡到根据我们的历史练习模式计算我们的预期期限。

RSU的：

RSU的公允价值是基于我们普通股在授予之日的市场价格。我们授予员工的RSU每年在四年制句号。我们在2020年6月之前授予董事会的RSU每年在四年制句号。我们在2020年6月后授予董事会的RSU在一年.

PRSU的：

从2020年开始，我们将PRSU奖励添加到我们首席执行官Brett Monia博士的薪酬中。从2022年开始，我们在其他第16部门官员的薪酬中增加了个PRSU奖励。根据我们在2020年至2022年授予的PRSU条款，三分之一其中一个PRSU可以在三不同的表演期分布在三年批出日期后(即一年制自授予之日起至授予之日一周年止的期间；两年制自授权日起至授权日两周年止的期间；三年制自授出日起至授出日三周年止的期间)，以吾等与同业集团相比的相对总股东回报或TSR为基础，并于适用的履约期结束时计算。根据赠款的条款不是保证要归属的PRSU数量，并且在每个绩效周期结束时将归属的PRSU的实际数量可能在以下任意位置零至150目标数量的百分比取决于我们的相对TSR。这些PRSU奖项还包括一个替代方案三年制支付机制，或替代计算，根据该机制，我们必须在最终结束时计算替代支付三年制测算期假设奖励下所有股票的唯一测算期为三年制句号。如果备选计算大于三年，然后，这种PRSU奖励将支付，以实现根据替代计算应支付的股份数量。

根据我们在2023年授予的PRSU条款，100百分比的PRSU可以在年末授予三年制绩效期间基于我们与同行公司集团相比的相对TSR，并在绩效期间结束时进行衡量。根据赠款条款，不是保证授予的PRSU数量，在每个绩效期间结束时将授予的PRSU的实际数量可能在零至200目标数量的百分比取决于我们的相对TSR。

我们使用蒙特卡罗模型来确定PRSU的公允价值，因为业绩目标是基于我们的相对TSR，这代表市场状况。我们将这些奖励的授予日期公允价值确认为基于股票的补偿费用，在归属期间采用加速多重期权方法。

F-14

目录表

请参阅附注8，股东权益，有关我们基于股票的薪酬计划的其他信息。

信用风险集中

可能使我们面临集中信用风险的金融工具主要包括现金等价物、短期投资和应收账款。我们将现金等价物和短期投资放在信誉良好的金融机构。我们主要将多余的现金投资于美国财政部、金融机构、公司和美国政府机构的商业票据和债务工具，这些机构的信用评级很高，穆迪、标准普尔、S和惠誉的投资级评级分别为A-1、P-1或F-1或以上。我们已经制定了关于多样化和到期日的指导方针，以保持安全性和流动性。我们定期审查和修改这些指导方针，以最大限度地提高收益率和利率的趋势，而不会损害安全性和流动性。

公允价值计量

我们已估计金融工具的公平值。报告的现金、应收账款、应付账款和应计费用由于到期日较短，与公允价值接近。我们根据相同或类似工具的市场报价，按其估计公平值报告投资证券。

我们采用三层公平值架构，以区分公平值计量所用输入数据的优先次序。这些层包括：级别1，定义为可观察的输入数据，例如相同资产在活跃市场的报价，包括我们的货币市场基金和归类为可供出售证券的国库证券，以及我们在公开市场的股本证券投资生物技术公司;第2级，定义为除活跃市场报价以外的直接或间接可观察的输入数据，包括我们的固定收益证券和分类为可供出售的商业票据证券;第三级，定义为不可观察的输入数据，其中很少或没有市场数据存在，因此要求我们制定自己的假设。我们将大部分证券归类为二级证券。我们获得2级投资的公允价值从我们的托管银行或从专业的定价服务。我们通过了解托管银行或专业定价服务提供商使用的定价模型并比较该公允价值来验证我们的第2级投资的公允价值以可观察市场价格为基础的公允价值。

现金、现金等价物和投资

当我们购买时，我们将所有到期日为三个月或更短的流动投资视为现金等价物。我们的短期投资的初始到期日为自购买之日起三个月以上。我们将短期债务投资归类为“可供出售”，并根据财政期最后一天的价格按公允市值进行计价。相同或相似的物品。我们将债务证券的未实现收益和损失记录为全面收益（损失）的单独组成部分，并将已实现收益和损失净额计入合并报表中的投资收益（损失）。运营我们采用个别确认法确定证券销售成本。

我们还对公共和私营生物技术公司进行了不到20%的股权投资，这些投资是我们作为技术许可或合作伙伴协议。于二零二三年十二月三十一日，我们持有于三上市公司和七私人控股公司。

我们必须以公允价值计量和记录我们的股权投资，并在我们的合并业务报表。我们按上市公司的上市股价将我们于上市公司的股权投资入账。我们对私人控股公司的股权投资按成本减去减值，加上或减去由此产生的变化进行核算同一发行人的相同或类似投资在有序交易中的可观察价格变动。

盘存

根据先进先出原则，我们在合并资产负债表中以成本或可变现净值的较低者反映库存方法或FIFO。我们将购买用于生产药品的原材料的成本资本化，因为在我们使用这些原材料之前，它们具有替代的未来用途，我们称之为临床原材料。我们在中包括我们根据合同条款为合作伙伴生产的药品的库存原材料成本，以及我们主要用于临床开发活动和药品的库存原材料成本。我们可以在多种产品中使用每种原材料，因此，每一种原料都具有未来的经济价值，而不依赖于任何一种药物的发展状况。例如，如果我们的一种药物失败了，我们可以用这种药物的原材料来制造我们的其他药物。我们当我们开始为某一特定药物生产原料药时，如果该药物尚未获得监管机构批准上市，则将这些成本作为研发费用支出。我们的原材料-商业库存包括用于我们商业的API 药我们将材料、劳动力和管理费用资本化，作为我们原材料-商业库存的一部分。

F-15

目录表

我们定期检查库存，并将我们认为滞销或过时的项目的账面价值降低到其估计值根据预测需求与现有数量的比较得出的可变现净值。在估计可变现净值时，我们考虑了几个因素，包括库存的保质期、正在开发的药物的替代用途以及历史注销。

物业、厂房及设备

我们按成本计算物业、厂房及设备，并按其估计使用年期以直线法计提折旧，我们将其确定为（以年为单位）：

	估计数
	有用的寿命
计算机软件、实验室、制造和其他设备	3至10
建筑、建筑改良和建筑系统	15至40
土地改良	20
租赁权改进	5至15
家具和固定装置	5至10

我们使用估计可使用年期或剩余租赁期中的较短者对租赁物业装修进行折旧。我们评估长期我们会至少每季度及每当有事件或情况变化显示我们可能无法收回该等资产的账面值时，就资产（包括物业、厂房及设备）进行减值测试。

应计负债

可转债

我们将我们的每一个可转换债务工具作为单一会计单位，负债，因为我们得出结论，转换功能不需要作为ASC 815-15下的衍生工具进行分叉，并且我们没有以大幅溢价发行可转换债务工具。我们记录债务发行成本于发行时于我们的综合资产负债表中列为反向负债，并使用实际利率于可换股债务工具的合约期内摊销。这个于综合资产负债表呈列的可换股优先票据结余指各可换股债务工具的本金结余减债务发行成本。

截至2023年12月31日，我们有三发行在外的可转换优先票据， 1.75%票据，于二零二八年六月到期，我们的 0%票据，于2026年4月到期，以及我们 0.125%票据，将于2024年12月到期。请参阅注7，长期债务和承诺，了解有关我们的可转换优先票据的更多细节。

呼叫扩展

在发布我们的0% 备注和0.125%票据分别在2021年4月和2019年12月，我们进行了看涨价差交易，其中包括购买票据对冲和卖出权证。我们将票据套期保值和认股权证作为独立的金融工具进行会计处理，并将每种工具作为单独的会计单位处理。我们使用ASC主题480中包含的指导确定票据对冲和认股权证不符合负债的定义；因此，我们使用Derivatives 与套期保值--实体自有权益合约ASC主题815中包含的会计指南。我们确定票据对冲和认股权证符合衍生品的定义，与我们的股票挂钩，并符合在股东权益中归类的标准。我们在综合资产负债表中记录了票据对冲支付的总金额和认股权证的收到总金额作为额外实收资本。我们重新评估在每个报告期继续对股东权益中的票据对冲和认股权证进行分类的能力。

F-16

目录表

与销售未来特许权使用费有关的责任

2023年1月，我们与Royalty Pharma Investments或Royalty Pharma签订了一项特许权使用费购买协议，将我们未来SPINRAZA和Pelacarsen特许权使用费的一部分货币化，根据我们与Biogen和Novartis的协议，我们有权分别获得这些特许权使用费。请参阅注7，长期义务和承诺，以了解该协议的进一步细节。

我们按照有效利率法核算相关的利息支出，同时继续确认交易对手销售相关产品和确认相关收入期间的全额特许权使用费收入。

我们使用我们对协议下预期未来使用费支付的当前估计，根据负责药品商业化的合作伙伴的内部预测和信息，定期重新评估与销售未来特许权使用费、有效利率和相关利息支出相关的负债。如果我们的估计发生重大变化，我们将对实际利率和相关利息支出进行前瞻性调整。

租契

我们在一开始就确定一项安排是否包含租约。我们目前只有运营租约。我们在每次租赁开始时确定租赁期限，在某些情况下，如果我们得出结论认为我们可以合理地确定行使续订选项，则我们的租赁期限可能包括续订选项。当我们行使之前未包括在初始租赁期限中的租赁选择权时，我们会重新评估新租赁期限的使用权资产和租赁负债。

由于我们的租赁不提供隐含在租赁中的利率，因此我们使用递增借款利率，基于截至租赁开始日期或租赁选项延期日期的可用信息来确定未来付款的现值。我们在预期租赁期限内以直线方式确认最低租赁付款的租金费用。我们的租赁不包括重大可变或或有租赁付款。我们在产生费用的期间确认期间费用，如公共区域维护费用。

细分市场信息

我们作为一个单独的部门运营，因为我们的首席决策者在汇总的基础上审查运营结果，并且将我们的运营作为单人运营部门。

近期发布的会计准则

2023年11月，财务会计准则委员会(FASB)发布了关于分部报告的最新指导意见。该指导要求具有单一可报告部门的上市公司提供ASC 280要求的所有披露，细分市场报告。此外，指引要求上市公司在中期报告中包括目前年度报告中要求的与可报告部门的损益和资产有关的所有披露。此更新适用于2023年12月15日之后的年度期间和2024年12月15日之后的过渡期。该指导意见在财务报表列报的所有期间都以追溯方式适用，除非这是不可行的。允许尽早采用本指南。我们目前计划在2024年年报中采用Form 10-K的年度报告要求。我们计划在2025年第一季度采用Form 10-Q季度报告中的中期报告要求。

2023年12月，FASB发布了关于所得税披露的最新指导意见。新的指导意见要求公司提供与所得税税率对账和所得税缴纳相关的额外分类信息。此外，该指引取消了与不确定的税务状况和未确认的递延税项负债有关的某些现有披露要求。此更新适用于2024年12月15日之后的年度期间。允许尽早采用本指南。我们目前计划在我们2025年的Form 10-K年度报告中采用这一指导方针。

我们预计最近发布的任何其他会计准则不会对我们的财务业绩产生实质性影响。

F-17

目录表

2.补充财务数据

盘存

我们的库存包括以下内容(以千计)：

	十二月三十一日，
	2023		2022
原材料：
原材料--临床	$	20,985	$	17,061
原材料-商业		1,809		2,699
原材料总量		22,794		19,760
Oracle Work in Process		5,477		2,109
成品		154		164
总库存	$	28,425	$	22,033

物业、厂房及设备

我们的财产、厂房和设备包括以下内容(以千计)：

	十二月三十一日，
	2023			2022
计算机软件、实验室、制造和其他设备	$	79,885		$	74,351
建筑、建筑改良和建筑系统		41,228			41,158
租赁权改进		28,276			28,357
家具和固定装置		9,844			9,575
		159,233			153,441
减去：累计折旧		(96,759	)		(87,716	)
		62,474			65,725
土地		8,569			8,569
*总计	$	71,043		$	74,294

应计负债

我们的应计负债包括以下(以千计)：

	十二月三十一日，
	2023		2022
临床费用	$	105,967	$	116,460
许可内费用		7,454		7,945
商业费用		4,875		3,498
其他杂项费用		29,598		12,198
应计负债总额	$	147,894	$	140,101

F-18

目录表

3.收入

在截至12月31日的年度内，2023, 2022和到2021年，我们的收入包括以下内容(单位：千)：

	截至十二月三十一日止的年度：
	2023		2022		2021
收入：
商业收入：
SPINRAZA版税	$	240,379	$	242,314	$	267,776
其他商业收入：
TegSEDI和WAYLIVRA收入，净额		34,913		30,051		55,500
许可和其他特许权使用费收入		33,299		30,993		19,119
其他商业收入总额		68,212		61,044		74,619
商业总收入		308,591		303,358		342,395
研发收入：
协作协议收入		352,657		207,222		468,061
WAINUA联合开发收入		126,399		76,787		—
研发总收入		479,056		284,009		468,061
总收入	$	787,647	$	587,367	$	810,456

收入来源

以下是收入来源以及我们通常确认收入的时候。

商业收入：SPINRAZA特许权使用费和授权以及其他特许权使用费收入

我们主要以SPINRAZA净销售额的特许权使用费支付的形式赚取商业收入。我们从QALSODY的净销售额中赚取版税收入，这包括在许可和其他版税收入中。

商业收入：TegSEDI和WAYLIVRA收入，净额

根据我们的经销协议，我们从TegSEDI和WAYLIVRA销售中获得商业收入索比。此外，我们还从以下公司获得版税PTC治疗国际有限公司，或PTC，销售TEGSEDI和WAYLIVRA 。请参阅附注4，协作安排和许可协议，了解我们与SOBI和PTC的商业化合作伙伴关系的详细信息。

合作协议下的研发收入

我们签订合作协议，以独家或非独家的方式许可和销售我们的技术。我们的协作协议通常包含多个要素或履行义务，包括技术许可或获取技术许可、研发服务和制造服务的选项。

预付款：当我们签订协作协议并收到预付款时，如果我们唯一的履约义务是我们将在未来提供的研发服务，我们通常会将整个预付款记录为递延收入。我们在提供研发服务时，将预付款摊销到收入中。

里程碑付款：在可能的情况下，我们将可变对价计入交易价格。我们通常在达成交易价格时将研发服务的里程碑付款计入交易价格。我们在实现这些里程碑式的付款时将其包括在内，因为触发这些付款的研发过程通常存在相当大的不确定性。同样，一旦药品获得适用监管机构的批准，我们会将审批里程碑付款包括在交易价格中。我们将根据会计规则允许的基于销售的版税例外，在实现里程碑的期间确认基于销售的里程碑付款。

我们承认与我们在绩效期间的持续绩效义务有关的里程碑付款。例如，当我们根据协作协议从合作伙伴获得推进临床研究的里程碑付款时，如果里程碑与持续的研发服务绩效义务有关，我们会将里程碑付款添加到交易价格中，并在我们的估计绩效期间确认与里程碑付款相关的收入。如果我们已经部分完成了履约义务，则在将里程碑付款添加到交易价格中的期间内，我们会记录累计效果调整。

F-19

目录表

相反，当我们的合作伙伴达到里程碑事件并且我们没有绩效义务时，我们完全认可我们根据合作伙伴的活动获得的里程碑式付款。

许可证费：当我们将许可证交付给完全使用许可证的合作伙伴时，我们将确定为许可证的相对独立销售价格的总金额确认为收入，并且我们在交付后没有任何与许可证相关的额外履行义务。

再许可费：我们在已经许可我们的技术的一方将技术进一步许可给另一方的期间确认再许可费收入，因为我们没有任何与再许可相关的履行义务。

WAINUA(Eplontersen)与阿斯利康合作

2021年12月，我们与阿斯利康签订了一项联合开发和商业化协议，以开发和商业化用于治疗转甲状腺素淀粉样变性(ATTR)的WAINUA 。我们与阿斯利康共同开发并准备在美国将WAINUA商业化。我们最初授予阿斯利康在美国以外地区商业化WAINUA的独家权利，但某些拉美国家/地区除外。2023年7月，我们扩大了这些权利，将拉丁美洲包括在内。根据协议条款，我们收到了一美元200 2021年预付款达到100万。

我们根据ASC 808评估了我们的WAINUA合作，并确定了四材料组成部分：(I)我们于2021年授予阿斯利康的许可证；(Ii)我们和阿斯利康正在进行的共同开发活动；(Iii)我们和阿斯利康正在进行的共同商业化活动；以及(Iv)我们和阿斯利康正在进行的共同医疗事务活动。

我们确定，对于我们授予阿斯利康的许可证，我们在ASC 606的范围内存在供应商-客户关系，因此我们有一履行义务。对于我们唯一的履约义务，我们确定交易价格为$200我们收到了一百万的预付款。我们在2021年确认了全额预付款，因为在我们向阿斯利康交付许可证后，我们没有任何剩余的履约义务。

我们还得出结论，共同开发活动、共同商业化活动和共同医疗事务活动属于ASC 808的范围，这是因为我们和阿斯利康是合作活动的风险和收益的积极参与者，因此没有供应商-客户关系。阿斯利康目前负责55与正在进行的全球第三阶段开发计划相关的成本的百分比。由于我们领导的是第三阶段开发计划，我们做出了会计政策选择，将阿斯利康的成本分摊资金确认为非客户收入，扣除我们在阿斯利康开发费用中的份额，我们在同一时期产生了相关的开发费用。由于阿斯利康负责美国的大部分商业和医疗事务成本，以及与将WAINUA推向美国境外市场相关的所有成本，因此我们做出了一项会计政策选择，将我们从阿斯利康获得的与商业和医疗事务相关的成本分摊资金分别确认为我们的SG&A费用和研发费用的减少。

4.协作安排和许可协议

战略伙伴关系

生物遗传研究

我们与Biogen有几个战略合作，重点是使用反义技术来推进神经疾病的治疗。我们开发并授权了Biogen SPINRAZA，这是我们批准的治疗脊髓性肌萎缩症(SMA)患者的药物。在我们2013年的战略神经学合作下，Biogen开发了我们的药物QALSODY(Tofersen)，该药物在美国获得了加速批准，用于治疗超氧化物歧化酶1肌萎缩侧索硬化症(SOD1-ALS)患者。此外，我们和Biogen目前正在开发许多其他用于治疗神经退行性疾病的研究药物，包括治疗肌萎缩侧索硬化症(ALS)、SMA、Angelman综合征(AS)、阿尔茨海默病(AD)和帕金森病(PD)的药物。除了这些药物外，我们与Biogen 的合作还包括一项针对广泛神经疾病的实质性研究流水线。从成立到2023年12月31日，我们已收到近3.8从我们的生物遗传合作中获得10亿美元，包括支付购买我们的股票。

F-20

目录表

脊髓性肌萎缩症的协作

SPINRAZA

2012年，我们与 Biogen开发并商业化SPINRAZA。从创始到 2023年12月31日，我们赚了超过$2.1在我们的SPINRAZA合作下，总收入达10亿美元，其中包括超过10亿美元的收入。1.6从SPINRAZA版税中获得的收入超过10亿美元，425亿元的R&D收入。我们收到的分级版税范围为 11百分比至15百分比SPINRAZA的净销售额。我们拥有的SPINRAZA相关独家授权专利冷泉港实验室和马萨诸塞大学。我们向冷泉港实验室和马萨诸塞大学支付SPINRAZA净销售额的低个位数版税。Biogen负责所有全球开发， SPINRAZA的监管和商业化活动及成本。我们在2016年完成了我们合作下的履约义务.

于2023年，我们与Royalty Pharma订立特许权使用费购买协议，据此Royalty Pharma获得 25从2023年到2027年，我们的SPINRAZA特许权使用费将增加到 452028年的特许权使用费，最高可达$1.5亿元的年销售额。版税在向Royalty Pharma支付的SPINRAZA特许权使用费总额达到美元后，Pharma在SPINRAZA的特许权使用费权益将归还给我们。475百万或$550这取决于美国食品和药物管理局（FDA）批准诺华正在开发的pelacarsen的时间和发生。参见附注7，长期债务和承诺，以便进一步讨论这一协议。

治疗SMA的新型反义药物

2017年，我们与 Biogen至识别治疗SMA的新型反义药物. 在完成临床前问题研究获得许可后，Biogen 将负责此类疗法的全球开发、监管和商业化活动以及成本.

在本合作，我们收到了一份 $25百万Biogen的预付款在 2021、Biogen 行使其选择权许可ION306，我们在这次合作中发现，我们赚了$60万元的许可费支付。我们将这笔款项全额确认为收入，Biogen充分使用了许可证，而没有我们的任何持续参与。Biogen是全权负责与ION 306的开发、制造和未来潜在商业化相关的成本和费用。我们在此合作下并无任何剩余履约责任。如果有新药，包括ION，我们将从Biogen获得开发和监管里程碑付款。306，推进上市审批。

在合作期间，我们有资格获得高达$555如果Biogen推进ION 306，这是由高达$45从发展里程碑付款中获得百万美元，最高可达$110百万美元的监管里程碑付款，最高可达400百万美元的销售里程碑付款。此外，我们有资格获得分级版税从十几岁到十几岁年中-20百分比范围在此合作下，Biogen成功实现商业化的任何产品的净销售额。从开始到2023年12月31日，我们收到了85在此合作下的付款金额为百万美元。我们将实现高达$的下一次付款45百万在这项合作下启动第三阶段试验。

神经学合作

2018战略神经科

2018年，我们和Biogen达成了战略合作，为广泛的神经疾病开发新型反义药物。我们还签订了股票购买协议，或称SPA。作为合作的一部分，Biogen获得了使用我们的反义技术为这些疾病开发治疗方法的独家权利10好几年了。我们负责根据选定的靶点识别反义候选药物。在大多数情况下，生物遗传公司将负责对所选药物进行IND毒理学研究。Biogen拥有许可所选药物的选项在它完成启用IND的毒理学研究之后。如果生物遗传公司行使其许可药品的选择权，它将承担该药品的全球开发、监管和商业化责任和成本。

在这次合作开始时，我们收到了$1来自Biogen的10亿美元，其中包括625百万美元购买我们的股票25现金溢价百分比和$375一百万美元的预付款。

F-21

目录表

对于此合作下的每种药物，wE有资格获得最高$270百万美元，其中包括一美元15百万许可费，最高可达$105百万美元的发展里程碑付款，最高可达150百万美元的监管里程碑付款。此外，我们有资格获得分级版税一直到20百分比范围在此合作下，Biogen成功实现商业化的任何产品的净销售额。 WE目前正在此协作下推进多个计划。从成立到2023年12月31日，我们已经收到了近1.1在这一合作下的付款，包括购买我们的股票的付款。我们将实现高达$的下一次付款15如果生物遗传公司许可一种药物，将达到100万在这一合作下。

我们认为协作协议和SPA是同时谈判的，并且是在相互考虑的情况下进行的。根据这些事实和情况，我们得出结论，我们应该综合评估协定的规定。WE已确定一履行义务，即为生物遗传公司提供研发服务。我们将交易价格确定为$552百万美元，其中包括$375来自预付款的百万美元和$177支付Biogen购买我们普通股所支付的溢价。我们通过使用SPA中声明的保费并应用缺乏适销性折扣来确定我们收到的保费的公允价值。我们在溢价的估值中计入了缺乏市场适销性折扣，因为Biogen 收到了我们普通股的限制性股票。我们将交易价格分配给我们的单一履约义务。

从开始到2023年12月31日，我们已包括$623百万在中的预付款和里程碑付款中，此协作项下我们的研发服务绩效义务的交易价格，包括$7.5我们在2023年第四季度实现了百万级里程碑付款。这笔里程碑式的付款没有创建新的绩效义务，因为它是我们原始研发服务绩效义务的一部分。因此，在我们实现里程碑付款期间，我们将这笔金额包括在我们的研发服务履约义务的交易价格中。我们正在确认我们的研发服务绩效义务的收入我们根据我们履行绩效义务的努力，相对于我们预期履行绩效义务的总努力来提供服务。我们目前估计，我们将在2028年6月合同期限结束时履行我们的履约义务。

2013战略神经病学

我们目前正在推进四在此合作下正在开发的研究药物，包括a帕金森氏病药物(ION859)，二ALS药物(QALSODY和ION541)和a 治疗多系统萎缩的药物(ION464)。2018年，Biogen行使了许可我们的药物QALSODY的选择权，该药物于2023年4月获得FDA的加速批准，用于治疗SOD1-ALS成人患者。因此，生物遗传研究公司负责QALSODY的全球开发、监管和商业化活动以及成本。

根据协议条款，我们收到一笔预付款#美元。100根据这一合作开发的所有药物，他们都有资格获得里程碑式的付款、许可费和特许权使用费，具体金额取决于Biogen公司先进的分子形态。

在QALSODY的合作期限内，我们有资格获得近110百万美元，其中包括一美元352018年Biogen 从我们那里获得QALSODY许可时收到的百万许可费，$18百万美元的发展里程碑付款，最高可达55百万美元的监管里程碑付款。此外，我们有资格获得分级版税，范围为11百分比至15QALSODY净销售额的百分比。我们将实现QALSODY的下一个里程碑付款$20如果欧洲药品管理局(EMA)批准Biogen的营销授权申请或MAA， QALSODY申请。

对于在此合作下被选中用于药物发现和开发的每个其他反义分子，我们有资格获得最高约$260百万美元，其中包括一美元70百万许可费，最高可达$60百万美元的发展里程碑付款，最高可达130百万美元的监管里程碑付款。此外，我们有资格从Biogen在此合作下成功商业化的任何产品的净销售额中获得最多十几岁的分级版税。从成立到2023年12月31日，我们已经收到了超过325根据我们2013年的战略神经学合作，支付了100万美元。我们将实现下一笔付款$70如果生物遗传公司在此合作下许可一种药物，将达到100万美元。

F-22

目录表

在我们2013年战略神经病学合作的开始，我们确定了一履行义务，即为Biogen提供研发服务。在开始时，我们将交易价格确定为100我们收到的预付款为100万美元，并将其分配到我们的单一履约责任。当我们为研发服务支付里程碑式的款项时，我们会将这些款项纳入我们的我们的研发服务履约义务的交易价格。我们确认研发服务履约义务的收入是基于我们履行履约义务的努力相对于我们预期履行履约责任. 2020年，我们完成了剩余的研发服务和确认与该履约义务相关的剩余收入。从成立到2020年完成研发服务履约责任，我们计入了$145我们的研发服务履约义务的交易价格中支付的总金额为200万美元。

在此合作下，我们还产生了额外的我们得出的结论是，这些付款不属于我们的研发服务履约义务的一部分。我们在产生付款的相应期间全额确认了每笔付款，因为我们对各自的付款。例如，在2023年，我们获得了 $16 百万当FDA批准Biogen的新药申请（或NDA）时，Biogen支付了里程碑付款，我们完全承认了这一点，因为我们没有任何与此里程碑付款相关的剩余履约义务。

2012神经科

根据协议条款，我们收到了一笔预付款支付$30万对于此下的每个计划，合作，我们有资格获得高达$210 百万美元，其中包括高达$的许可费70 百万，最高可达$10百万美元的发展里程碑付款，最高可达130百万美元的监管里程碑付款，外加第一阶段和第二阶段研究的成本估计加价。此外，我们有资格从每种药物的净销售额中获得不超过十几岁的分级版税。二程序。从一开始到现在2023年12月31日，我们已经收到了超过$230此协作下的付款为100万美元，其中包括392023年，我们从生物遗传公司获得了100万美元的里程碑式付款，用于推动ION582的发展，并获得了10我们从Biogen获得了百万美元的里程碑式付款 IONIS-MAPT_RX在2022年期间。我们将实现下一笔付款$70 如果Biogen在此合作下许可ION582，则为100万美元。

当我们开始开发Ionis-MAPT时_RX和ION582，我们确定了二作为我们每种药物的开发工作的单独的绩效义务。我们根据履行履约义务的努力提供的服务确认收入，相对于预期履行履约义务的总努力。2022年，我们完成了Ionis-MAPT的研发服务绩效义务_RX。从开始到2023年12月31日，我们已经包括了$57我们的Ionis-MAPT成交价为100万美元_RX发展履约义务，包括#美元19.5我们在2020年从Biogen获得了数百万笔里程碑式的付款，当时我们推出了Ionis-MAPT_RX。从开始到2023年12月31日，我们已经包括了$68ION582开发履约义务交易价格中的里程碑付款百万美元，包括美元392023年期间，我们从Biogen收到了100万美元的里程碑式付款，以推动ION582的发展。

在截至2023年、2022年和2021年12月31日的年度中，我们从与生物遗传公司的关系中获得了以下收入(以千为单位，但百分比除外)：

	截至十二月三十一日止的年度：
	2023			2022			2021
我们与Biogen的关系带来的收入	$	350,146		$	366,696		$	428,784
占总收入的百分比		44	%		62	%		53	%

我们的截至12月31日的综合资产负债表, 2023和2022包括递延收入 $307.4百万美元和美元351.2百万美元，分别与我们与生物遗传公司的关系有关。

F-23

目录表

联合开发和商业化安排

阿斯利康

WAINUA(Eplontersen)合作

在合作期限内，我们有资格获得最高$3.610亿美元，其中包括200百万美元的预付款，澳元20百万许可费，最高可达$485百万美元的开发和审批里程碑付款，最高可达2.910亿美元的销售里程碑付款。该协议包括针对特定地区的开发、商业和医疗事务成本分担条款。此外，我们有资格获得最多年中20百分比在美国销售的版税和在美国以外销售的分级版税从开始到2023年12月31日，我们已经收到了近100美元360在此合作下的付款金额为百万美元。我们将实现下一笔付款$30在监管机构批准WAINUA在欧盟进行ATTRv-PN后，根据此合作。

我们根据ASC 808评估了我们的WAINUA合作，并确定了四材料组成部分：(I)我们于2021年授予阿斯利康的许可证；(Ii)我们和阿斯利康将进行的共同开发活动；(Iii)我们和阿斯利康将进行的共同商业化活动；以及(Iv)我们和阿斯利康将进行的共同医疗事务活动。

我们确定，对于我们授予阿斯利康的许可证，我们在ASC 606的范围内存在供应商-客户关系，因此我们有一履行义务。对于我们唯一的履约义务，我们确定交易价格为$200我们于二零二一年收到的预付款为100万美元。在2023年，我们赚了$20当我们将WAINUA的拉丁美洲权利授权给阿斯利康时，我们支付了100万美元的许可费。我们全额确认了这些付款，因为我们没有任何剩余绩效在我们向阿斯利康交付许可证后，

我们还得出结论，共同开发活动、共同商业化活动和共同医疗事务活动在 ASC 808的范围，因为我们和阿斯利康是积极参与者，暴露于合作活动的风险和收益。阿斯利康目前负责 55与正在进行的全球第三阶段开发计划相关的成本的百分之。由于我们正在领导第三阶段的开发计划，我们将以下项目确认为收入： 55阿斯利康在我们发生相关开发费用的同一时期负责的成本分摊资金的%。由于阿斯利康负责对于美国的大部分商业和医疗事务成本以及将WAINUA推向美国以外市场的所有相关成本，我们将从阿斯利康获得的与这些活动相关的成本分摊资金视为我们的商业和医疗费用。在2023年，我们赚了$50当FDA在中批准WAINUA用于ATTRv-PN时，我们将该里程碑付款全额确认为联合开发收入，因为我们没有任何与里程碑付款相关的剩余履约义务。

研究与开发合作伙伴

阿斯利康

在合作期间，我们有资格获得高达$3.410亿美元，其中包括65100万美元的预付款，最高可达290许可证费用高达100万美元，865百万在发展里程碑付款和高达$2.2亿美元的监管里程碑付款。此外，我们有资格获得分层根据本合作协议，阿斯利康成功商业化的任何产品的净销售额的特许权使用费最高可达10%。从成立到2023年12月31日，我们已经收到了超过$300在此项下支付的百万美元协作我们将实现下一次付款$10如果阿斯利康在这项合作下开发出一种药物，.

F-24

目录表

在这次合作开始时，我们确定了一绩效义务，即为阿斯利康提供研发服务。我们把成交价定为美元。65我们收到了一百万的预付款，我们把它分配给了我们的单一履约义务。我们在履行服务时确认了研发服务绩效义务的收入是基于我们履行这一绩效义务的努力相对于我们预期履行绩效义务的总努力。我们完成我们的履约义务年2021年。随着我们的研发服务实现了里程碑式的付款，我们将这些金额计入了我们的研发服务绩效义务的交易价格中。从开始到完成我们的履约义务，我们已包括$90以百万美元的交易价格支付我们的研发服务履约义务。

在此合作下，我们还产生了额外的付款，我们认为这些付款不是我们研发服务绩效义务的一部分。我们在产生付款的相应期间全额确认了每笔付款，因为付款是不同的，我们对各自的付款没有任何履约义务。例如，在2023年，我们赚取了 $36当阿斯利康从我们那里获得ION826许可时，支付了100万美元。我们在2023年全额确认了这笔付款，因为在我们将许可证交付给阿斯利康后，我们没有任何剩余的履约义务。

在截至2023年、2022年和2021年12月31日的年度内，我们从与阿斯利康的关系中获得了以下收入(以千为单位，但百分比除外)：

	截至十二月三十一日止的年度：
	2023			2022			2021
我们与阿斯利康的关系带来的收入	$	202,236		$	79,160		$	254,591
占总收入的百分比		26	%		13	%		31	%

我们做到了不是截至2023年12月31日和2022年12月31日，我们与阿斯利康的关系没有任何递延收入。

葛兰素史克

2010年，我们与葛兰素史克合作，利用我们的反义药物发现平台发现和开发针对严重和罕见疾病(包括传染病)的新药。在启动协作时，我们收到了$的预付款35 百万。在我们的合作下，葛兰素史克正在开发用于治疗慢性乙肝病毒感染或乙肝病毒感染的贝比罗韦森。2019年，在第二阶段结果呈阳性后，葛兰素史克批准了我们的乙肝病毒计划。葛兰素史克负责乙肝病毒计划的所有全球开发、监管和商业化活动以及成本。

在合作期限内，我们有资格获得近260百万美元，其中包括一美元25百万许可费，最高可达$42.5百万美元的发展里程碑付款，最高可达美元120 百万美元的监管里程碑付款，最高可达70如果葛兰素史克成功开发和商业化贝培罗韦森，销售里程碑付款将达到100万美元。此外，我们有资格获得贝比罗韦森净销售额的分级版税，最高可达十几岁。从成立到2023年12月31日，我们已经收到了超过105100万美元的预付款和与乙肝病毒计划相关的付款。

我们在2015年完成了研发服务绩效义务，因此我们与葛兰素史克的合作没有任何剩余的绩效义务。然而，随着葛兰素史克推进乙肝计划，我们仍然可以赚取额外的付款和版税。2023年，我们赚了一美元当葛兰素史克启动bepirovirsen第三阶段计划时，获得了100万美元的里程碑付款。我们在2023年将这笔里程碑付款确认为全额研发收入，因为我们没有任何与里程碑付款相关的剩余业绩义务。我们将实现下一笔付款$15如果FDA接受贝比罗韦森的NDA申请进行审查，则为100万美元。

在截至2023年、2022年和2021年12月31日的年度内，我们从与葛兰素史克的关系中获得了以下收入(以千为单位，但百分比除外)：

	截至十二月三十一日止的年度：
	2023			2022			2021
我们与葛兰素史克关系的收入	$	15,000		$	—		$	—
占总收入的百分比		2	%		0	%		0	%

我们做到了不是截至2023年12月31日和2022年12月31日，我们与GSK的关系没有任何递延收入。

F-25

目录表

诺华公司

佩拉卡森协作

2017年，我们启动了与诺华公司的合作，开发和商业化Pelacarsen。诺华负责开展和资助佩拉卡森的开发和监管活动，包括诺华于2019年启动的全球第三阶段心血管结果研究。

在合作期间，我们有资格获得高达$900百万美元，其中包括一美元75百万美元的预付款，澳元150百万许可费，一美元25百万发展里程碑付款，最高可达$290百万美元的监管里程碑付款，最高可达360百万美元的销售里程碑付款。我们也有资格获得十几岁到十几岁以下的分级版税20佩拉卡森净销售额的百分比范围。从创始到 2023年12月31日，我们已经收到了超过$275在此合作下的付款金额为百万美元。我们将实现下一笔付款$50如果FDA接受佩拉卡森的保密协议申请，就会有100万美元。

在这次合作中，我们与诺华公司达成了SPA。作为SPA的一部分，诺华购买了1.6百万股我们的普通股，价格为$100 2017年为100万。

在这次合作开始时，我们确定了四单独的履约义务：

●

为佩拉卡森提供研发服务；

●

为奥扎森提供研发服务；

●

空气污染指数；及

●

Olezarsen的API。

我们确定，每种药物的研发服务和每种药物的原料药都是不同的业绩义务。

我们把我们的成交价定为$108.4 百万美元，包括以下各项：

●

$75从预付款中获得百万美元；

●

$28.4为诺华公司在2017年以溢价购买我们的普通股支付的溢价；以及

●

$5.0如果诺华在未来购买我们的普通股，他们将支付潜在溢价。

我们根据每项履约义务的估计独立销售价格分配交易价格如下：

●

$64.0100万美元用于佩拉卡森的研发服务；

●

$40.1百万美元用于研发服务奥扎森;

●

$1.5交付Pelacarsen原料药1,000,000美元；以及

●

$2.8Olezarsen API下发费用：百万。

我们完成了对奥扎森和佩拉卡森的研发服务绩效义务2019年。因此，我们确认了分配给奥扎森和佩拉卡森的所有收入截至2019年底的研发服务。

我们在履行服务时确认了与研发服务相关的收入，以履行佩拉卡森和奥扎森的绩效义务基于我们履行绩效义务的努力相对于我们预期履行绩效义务的总努力.

如中所述生物源多杀菌素上一节，我们于2023年1月与Royalty Pharma签订了一项特许权使用费购买协议。根据协议，除了SPINRAZA特许权使用费的少数权益外，Royalty Pharma还将获得25未来对佩拉卡森支付的特许权使用费的百分比。请参阅注7，长期义务和承诺，以便进一步讨论这一协议。

治疗脂蛋白(A)引起的心血管疾病的新药

F-26

目录表

在合作期间，我们有资格获得高达$730百万美元，其中包括一美元60100万美元的预付款，最高可达155百万美元的发展里程碑付款，最高可达美元105 百万美元的监管里程碑付款，最高可达410百万美元的销售里程碑付款。此外，我们有资格获得分级版税，范围为10百分比至20净销售额的百分比。从成立到2023年12月31日，我们已经收到了60从我们在此合作下收到的预付款中获得100万美元。我们将实现下一笔付款$5如果我们在这项合作下指定一名发展候选者，将达到100万人。

在这次合作开始时，我们确定了一绩效义务，即为诺华公司提供研发服务。我们把成交价定为美元。602023年第四季度我们收到了100万的预付款。我们将交易价格分配给我们的单一履约义务。我们确认研发服务的收入我们根据履行绩效义务的努力提供服务，而不是按照预期履行绩效义务的总努力提供服务。我们目前估计，我们将在2024年6月研究期限结束时履行我们的履约义务。

在截至2023年、2022年和2021年12月31日的年度中，我们从与诺华的关系中获得了以下收入(以千计，但百分比除外)：

	截至十二月三十一日止的年度：
	2023			2022		2021
我们与诺华公司的关系带来的收入	$	30,194		$	237	$	25,526
占总收入的百分比		4	%	少于1%			3	%

我们截至2023年12月31日的综合资产负债表包括递延收入$30.0与我们与诺华公司的关系有关的100万美元。我们做到了不是截至2022年12月31日，我们与诺华的关系没有任何递延收入。

罗氏

亨廷顿病

在合作期间，我们有资格获得高达$395百万美元，其中包括一美元30百万美元的预付款，澳元45百万许可费，最高可达$70从发展里程碑付款中获得百万美元，最高可达$170百万美元的监管里程碑付款，最高可达80随着Tominesen的进步，销售里程碑付款达到100万美元。此外，我们有资格获得最高$136.5每成功开发一种药物，就会获得百万美元的里程碑式付款。我们还有资格从此协作产生的任何产品的净销售额中获得最多十几岁的分级版税。从成立到2023年12月31日，我们已经收到了超过150在此合作下的付款金额为百万美元。我们将实现下一笔付款$17.5 如果罗氏在此合作下推进一种药物，则为100万。

在这次合作开始时，我们确定了一绩效义务，即为罗氏提供研发服务。我们把成交价定为美元。30我们收到了100万的预付款，并将其分配到我们的单一履约义务中。随着我们的研发服务实现了里程碑式的付款，我们将这些金额包含在我们的研发服务履约义务的交易价格中。在截至2017年的业绩期间，我们确认了研发服务业绩义务的收入。

在此合作下，我们还产生了额外的付款，我们认为这些付款不是我们研发服务绩效义务的一部分。我们在产生付款的相应期间全额确认了每一笔付款，因为付款是不同的，我们对各自的付款没有任何履约义务。2021年，罗氏决定根据由非盲目独立数据监测委员会(IDMC)对第三阶段研究数据进行的预先计划审查的结果，在第三代托马因森对清单HD患者进行的HD1期研究中停止剂量。

2023年1月，罗氏公司启动了第二阶段，第二代HD2，对患有前驱症状或早期显性HD患者的托马森进行研究。罗氏基于HD1代研究的后期分析，将重点放在早期和年轻患者身上，这些分析表明托马宁可能会使这些患者受益。根据与罗氏的合作，我们没有任何与Tominesen相关的剩余业绩义务；但是，随着罗氏推进Tominesen，我们仍然可以赚取额外的付款和版税。

F-27

目录表

爱奥尼斯-FB-L_RX针对补体介导的疾病

2018年，我们与罗氏达成合作协议，以开发爱奥尼斯-FB-L_RX用于治疗补体介导的疾病。我们目前正在进行多项研究，二疾病适应症爱奥尼斯-FB-L_RX, 一用于治疗患有免疫球蛋白A或IgA、肾病或IgAN的患者，和一用于治疗GA患者，干性AMD的晚期。2023年4月，罗氏启动了IONIS-FB-L的3期研究_RX在IgAN患者中。

在患者中进行的II期临床研究获得了积极数据后对于IgAN，罗氏授权IONIS-FB-L_RX在……里面2022 为$35万因此，罗氏负责IONIS-FB-L的全球开发、监管和商业化活动以及成本_RX，除了针对IgAN患者的开放标签2期研究和针对GA患者的2期研究，我们正在进行这两项研究并提供资金。2022年，我们修改了我们的 ionis-fb-L_RX与罗氏的合作协议。这项修正案改变了我们在合作下可能收到的未来潜在的里程碑付款。我们确定不存在需要对我们之前确认的收入进行调整的变化。

在合作期限内，我们有资格获得超过$810百万美元，其中包括一美元75百万美元的预付款，澳元35百万许可费，最高可达$145百万美元的发展里程碑付款，最高可达美元279百万美元的监管里程碑付款，最高可达280百万美元的销售里程碑付款。此外，我们还有资格获得从高青少年到20百分比关于净销售额。从成立到2023年12月31日，我们已收到超过$135在此合作下的付款金额为百万美元。我们将实现高达$的下一次付款90如果罗氏晋级爱奥尼斯-FB-L，百万_RX在这一合作下。

在这次合作开始时，我们确定了一绩效义务，即为罗氏提供研发服务。从开始到2023年12月31日，我们已经包括了$97百万美元的预付款和里程碑付款此协作项下我们的研发服务绩效义务的交易价格，包括$22我们在2022年实现了一百万笔里程碑式的付款。我们确认我们的研发服务业绩义务的收入，因为我们基于我们履行业绩义务的努力，相对于我们预期履行业绩义务的总努力，来提供服务。我们目前估计我们将在年履行我们的履约义务2024年第四季度。

治疗阿尔茨海默病和亨廷顿病的RNA靶向药物

2023年9月，我们与罗氏达成了一项协议，将开发二治疗AD和HD的RNA靶向研究药物的早期计划未披露。根据协议，我们有责任推进二如果这些药物获得监管部门的批准，罗氏将负责这些药物的临床开发、生产和商业化。

在合作期间，我们有资格获得高达$625百万美元，其中包括一美元60100万美元的预付款，最高可达167百万美元的发展里程碑付款，最高可达398 百万美元的销售里程碑付款。此外，我们有资格在净销售额上获得最高为十几岁的分级版税。从成立到2023年12月31日，我们已经收到了60从我们在此合作下收到的预付款中获得100万美元。我们将实现下一笔 $7.5如果我们在这一合作下推进一种药物，将达到100万美元。

我们确认了二履行本新协议规定的义务，包括二不同的程序。我们确定交易价格为$602023年第四季度我们收到了100万的预付款。我们根据每个履约义务的估计独立销售价格分配了交易价格，如下所示：

●

$45用于AD研究药物的研发服务费用为100万英镑；以及

●

$15百万美元用于T的研发服务他是HD的调查医学。

我们正在确认我们的研发服务绩效义务的收入，因为我们基于我们为满足我们的绩效义务所做的努力，相对于我们预期履行绩效义务的总努力，来提供服务。我们目前估计，我们将在2024年3月和2025年3月分别为治疗AD和HD的研究药物的研究条款结束时履行我们的绩效义务。

在截至2023年、2022年和2021年12月31日的年度中，我们从与罗氏的关系中获得了以下收入(以千为单位，但百分比除外)：

	截至十二月三十一日止的年度：
	2023			2022			2021
我们与罗氏的关系带来的收入	$	48,838		$	67,202		$	17,241
占总收入的百分比		6	%		11	%		2	%

F-28

目录表

我们的截至12月31日的综合资产负债表, 2023和2022包括递延收入 $36.7百万美元和美元22.4分别与我们与罗氏的关系有关的100万美元。

商业化合作伙伴关系

大冢

在合作期间，我们有资格获得高达$185百万美元，其中包括一美元65100万美元的预付款，最高可达50百万美元的监管里程碑付款，最高可达70 百万美元的销售里程碑付款。此外，我们有资格获得分级版税，范围为20百分比至30净销售额的百分比。从成立到2023年12月31日，我们已经收到了65从我们在此合作下收到的预付款中获得100万美元。我们将实现下一笔 $15如果EMA接受根据这一合作在欧盟为Donidalorsen提交的MAA申请，则为100万欧元。

我们确认了二履行这项新协议下的义务，包括我们向大冢授予donidalorsen的许可和donidalorsen的研发服务。我们把成交价定为美元。652023年第四季度我们收到了100万的预付款。我们根据每项履约义务的估计独立销售价格分配交易价格如下：

●

$56Donidalorsen的许可证为100万美元；以及

●

$9用于多尼达罗森的研发服务。

我们基于履行绩效义务的努力提供服务，相对于预期履行绩效义务的总努力，确认研发服务绩效义务的收入。我们目前估计，我们将在2026年3月履行我们的业绩义务。

在截至2023年12月31日的一年中，我们从与大冢的关系中获得了以下收入(单位为千，但百分比除外)：

	截至十二月三十一日止的年度：
	2023
我们与大冢的关系带来的收入	$	56,480
占总收入的百分比		7	%

我们的截至12月31日的综合资产负债表, 2023包括递延收入#美元8.5 与我们与大冢的关系有关的百万美元。

PTC治疗公司

2018年，我们与PTC Treeutics签订了独家许可协议，将TegSEDI和WAYLIVRA在拉丁美洲和某些加勒比国家商业化。根据许可协议，我们有资格在年中从PTC获得版税。20百分比每种药物的净销售额范围。在2021年12月和20 23年9月，我们开始分别从PTC收到TEGSEDI和WAYLIVRA销售的版税.

瑞典孤儿Biovitrum AB(Sobi)

2021年，我们通过与Sobi的分销协议，开始在欧洲商业化TEGSEDI和WAYLIVRA，在北美商业化TEGSEDI。根据我们的经销协议，SOBI负责TEGSEDI和WAYLIVRA在欧洲的商业化以及TEGSEDI在北美的商业化。我们负责向SOBI提供成品库存，SOBI负责将每种药品销售给最终客户。根据我们与Sobi的协议，Sobi通常没有返回权。当我们将成品库存交付给SOBI时，我们将SOBI为库存支付的价格确认为收入。此外，我们还从Sobi的净销售额中赚取每种药物的分销费。

F-29

目录表

2023年10月，我们在北美的TEGSEDI分销协议终止。因此，我们目前正在将职责从SOBI移交给我们，以便继续为受影响的患者社区提供服务。2024年2月，我们开始了撤回TEGSEDI NDA的进程。

在截至2023年、2022年和2021年12月31日的年度中，我们从与Sobi达成的TEGSEDI在北美的分销协议中获得了以下收入(以千为单位，但百分比除外)：

	截至十二月三十一日止的年度：
	2023		2022			2021
我们与Sobi在北美的分销协议带来的TEGSEDI收入	$	2,646	$	4,004		$	7,443
占总收入的百分比	少于1%			1	%		1	%

技术增强协作

自行车治疗学

2020年，我们与自行车公司签订了一项合作协议，并获得了许可其多肽技术的选择权，以潜在地提高我们LICA药物的交付能力。在2021年，我们支付了42当我们行使我们的选择权许可自行车的技术，其中包括对自行车的股权投资时，我们的收入达到了100万美元。作为我们股票购买的一部分，我们与自行车公司达成了一项锁定协议，限制了我们将所持自行车股份交易为一年。2021年，我们记录了一美元7.2对我们在自行车公司获得的股份进行百万股权投资。我们认出了剩下的$34.82021年的研发费用为100万美元。

Metagenomi

2022年，我们与Metagenomi签订了一项合作和许可协议，以研究、开发和商业化研究中的药物，最高可达四最初的遗传目标，以及在实现某些发展里程碑时，四使用基因编辑技术的其他基因靶点。因此，我们支付了$80100万美元许可Metagenomi的技术，并将向Metagenomi支付某些选择基因靶标的费用。我们记录了$802022年，在从Metagenomi获得正在研究且当前没有替代用途的知识产权许可证后，作为研发费用支付100万美元。此外，我们将支付Metagenomi里程碑付款和版税，具体取决于某些开发、监管和销售活动的完成情况。我们还将报销Metagenomi在合作下进行研究和药物发现活动的某些费用。

其他协议

Alnylam制药公司

根据我们与Alnylam的协议条款，我们(与我们自己)共同向Alnylam授予我们与用于双链RNAi疗法的反义基序和机制以及寡核苷酸化学有关的专利权，Alnylam拥有授予双链RNAi平台子许可的独家权利。作为对此类权利的交换，Alnylam向我们支付了技术访问费、参与Alnylam合作计划的费用以及Alnylam未来的里程碑和特许权使用费。我们保留了单链反义治疗专利和有限数量的双链RNAi治疗靶点的独家权利，以及单链RNAi或单链RNAi治疗的所有权利。反过来，Alnylam非独家地向我们授权其与反义基序和机制以及寡核苷酸化学相关的专利权，以研究、开发和商业化单链反义治疗药物、单链RNAi治疗药物和研究双链RNAi化合物。我们还获得了在非排他性基础上开发和商业化针对有限数量的治疗靶点的双链RNAi疗法的许可证。此外，在2015年，我们和Alnylam建立了一个联盟，在联盟中我们交叉许可了知识产权。根据这一联盟，我们和Alnylam各自获得了独家许可权四治疗方案。Alnylam向我们授予了其化学、RNA靶向机制和针对特定目标的寡核苷酸知识产权的独家许可四目标，包括FXI和Apo(A)和二其他目标。作为交换，我们向Alnylam授予了我们的化学、RNA靶向机制和针对目标的寡核苷酸知识产权的独家、版税许可四其他目标。Alnylam还向我们授予了从2014年5月至2019年4月期间用于单链反义治疗的新平台技术的非独家许可。作为回报，我们向Alnylam授予了从2014年5月至2019年4月期间用于双链RNAi疗法的新平台技术的非独家版税许可。

F-30

目录表

在截至2023年、2022年和2021年12月31日的年度内，我们从与Alnylam的关系中获得了以下收入(单位为千，不包括百分比)：

	截至十二月三十一日止的年度：
	2023			2022			2021
我们与Alnylam的关系带来的收入	$	28,426		$	21,389		$	—
占总收入的百分比		4	%		4	%		0	%

我们做到了不是在2023年12月31日和2022年12月31日，我们与Alnylam的关系没有任何递延收入。

5.投资

下表汇总了截至2023年12月31日我们持有的可供出售证券的合同到期日：

一年或更少	68	%
之后一年但在两年	24	%
之后两年但在三年半	8	%
总计	100	%

如上所示，2023年12月31日， 92我们可供出售的证券中有1%的到期日两年.

我们所有的可供出售的证券都可以在我们目前的业务中使用。因此，我们将所有这些证券归类为流动资产，即使某些证券的声明期限可能超过资产负债表日期一年或更长时间。

我们投资于信用评级较高的债务证券，标准普尔、穆迪或惠誉的投资级评级分别为A-1、P-1或F-1或以上。

截至2023年12月31日，我们拥有不到20%的所有权权益在……里面七私营公司和三与我们有业务往来的上市公司.

以下是我们的投资摘要(单位：千)：

	摊销		未实现总额					估计数
2023年12月31日	成本		收益		损失			公允价值
可供出售的证券：
公司债务证券（1）	$	559,967	$	157	$	(2,625	)	$	557,499
美国政府机构发行的债务证券		224,711		64		(611	)		224,164
美国财政部发行的债务证券(1)		513,784		152		(1,889	)		512,047
美国各州发行的债务证券以及各州的政治分区		17,757		42		(113	)		17,686
期限不超过一年的证券总额		1,316,219		415		(5,238	)		1,311,396
公司债务证券		243,151		1,270		(692	)		243,729
美国政府机构发行的债务证券		110,138		547		(21	)		110,664
美国财政部发行的债务证券		294,873		1,239		(480	)		295,632
美国各州发行的债务证券以及各州的政治分区		3,466		7		(4	)		3,469
到期日超过一年的证券总数		651,628		3,063		(1,197	)		653,494
可供出售证券总额	$	1,967,847	$	3,478	$	(6,435	)	$	1,964,890
股权证券：
计入其他流动资产之公开买卖股本证券（2）	$	11,897	$	236	$	(5,832	)	$	6,301
计入按金及其他资产之私人持有证券（3）		23,115		25,001		(5,125	)		42,991
总股本证券	$	35,012	$	25,237	$	(10,957	)	$	49,292
可供出售及股本证券总额	$	2,002,859	$	28,715	$	(17,392	)	$	2,014,182

F-31

目录表

	摊销		未实现总额					估计数
2022年12月31日	成本		收益		损失			公允价值
可供出售的证券：
公司债务证券（1）	$	513,790	$	23	$	(4,365	)	$	509,448
美国政府机构发行的债务证券		133,585		—		(1,829	)		131,756
美国财政部发行的债务证券(1)		512,655		23		(5,124	)		507,554
美国各州发行的债务证券以及各州的政治分区		57,484		18		(686	)		56,816
其他市政债券		6,008		—		(14	)		5,994
期限不超过一年的证券总额		1,223,522		64		(12,018	)		1,211,568
公司债务证券		227,631		14		(10,143	)		217,502
美国政府机构发行的债务证券		34,339		—		(1,040	)		33,299
美国财政部发行的债务证券		245,030		—		(4,109	)		240,921
美国各州发行的债务证券以及各州的政治分区		18,314		116		(329	)		18,101
到期日超过一年的证券总数		525,314		130		(15,621	)		509,823
可供出售证券总额	$	1,748,836	$	194	$	(27,639	)	$	1,721,391
股权证券：
计入其他流动资产之公开买卖股本证券（2）	$	11,897	$	—	$	(1,358	)	$	10,539
计入按金及其他资产之私人持有股本证券（3）		23,115		17,257		—			40,372
总股本证券	$	35,012	$	17,257	$	(1,358	)	$	50,911
可供出售及股本证券总额	$	1,783,848	$	17,451	$	(28,997	)	$	1,772,302

________________

(1)	包括在我们的合并资产负债表

(2)	我们的公开交易股票证券包括在其他流动资产我们按公允价值确认公开交易的股本证券。截至2023年12月31日止年度，我们录得$4.2百万净额在我们的合并报表中未实现的损失与我们在上市公司投资的公允价值变动相关的业务。

(3)	我们的私人持有股本证券计入按金及其他资产。我们承认我们的私人持有的股本证券，成本减去减值，加上或减去因同一发行人相同或类似投资的有序交易中可观察到的价格变化而导致的变化，这是3级投入。在截至2023年12月31日的年度内，我们记录了一美元2.6由于我们在非上市公司的投资的公允价值变化，我们的综合经营报表中的未实现净收益为100万美元。

以下是我们认为暂时减值的投资摘要。2023年12月31日*(单位：千，投资数量除外)：

			不到12个月的暂时性损害					超过12个月的暂时性损害					临时合计减损
	数量投资		估计数公允价值		未实现损失			估计数公允价值		未实现损失			估计数公允价值		未实现损失
公司债务证券		297	$	323,708	$	(553	)	$	178,183	$	(2,764	)	$	501,891	$	(3,317	)
美国政府机构发行的债务证券		63		199,372		(246	)		14,777		(386	)		214,149		(632	)
美国财政部发行的债务证券		34		325,966		(1,031	)		131,000		(1,338	)		456,966		(2,369	)
美国各州发行的债务证券以及各州的政治分区		61		8,352		(17	)		7,888		(100	)		16,240		(117	)
临时减值证券总额		455	$	857,398	$	(1,847	)	$	331,848	$	(4,588	)	$	1,189,246	$	(6,435	)

我们认为，这些证券的价值下降是暂时的，主要与购买以来市场利率的变化有关，而不是与任何发行人的基础信用恶化有关。我们认为，更有可能的是，我们将能够持有价值下降到到期的债务证券。因此，我们打算持有这些证券至到期，并预计到期时完全收回我们债务证券的摊销成本基础。

F-32

目录表

6.公允价值计量

下表列出了我们在2023年12月31日、2023年和2022年持有的主要安全类型。我们定期以公允价值计量和列账。下表按我们用来确定各自证券的公允价值(以千计)的估值技术的公允价值层次中的级别分隔了每种证券类型：

	在… 2023年12月31日		报价在活跃的市场 (1级)		重要的其他人可观测输入 (2级)
现金等价物(1)	$	185,424	$	185,424	$	—
公司债务证券(2)		801,228		—		801,228
美国政府机构发行的债务证券(三)		334,828		—		334,828
美国财政部发行的债务证券(三)		807,679		807,679		—
美国各州和各州政治分区发行的债务证券(3)		21,155		—		21,155
包括在其他流动资产中的公开交易股权证券(5)		6,301		6,301		—
总计	$	2,156,615	$	999,404	$	1,157,211

	在… 2022年12月31日		报价在活跃的市场 (1级)		重要的其他人可观测输入 (2级)
现金等价物(1)	$	211,655	$	211,655	$	—
公司债务证券(4)		726,950		—		726,950
美国政府机构发行的债务证券(三)		165,055		—		165,055
美国财政部发行的债务证券(三)		748,475		748,475		—
美国各州和各州政治分区发行的债务证券(3)		74,917		—		74,917
其他市政债券(3)		5,994		—		5,994
包括在其他流动资产中的公开交易股权证券(5)		10,539		10,539		—
总计	$	1,943,585	$	970,669	$	972,916

________________

(1)	包括在我们合并资产负债表中的现金和现金等价物。

(2)	$33.0百万美元包括在现金和现金等价物中，差额包括在我们综合资产负债表中的短期投资中。

(3)	包括在我们综合资产负债表的短期投资中。

(4)	$11.0百万美元包括在现金和现金等价物中，差额包括在我们综合资产负债表中的短期投资中。

(5)	计入我们综合资产负债表中的其他流动资产。

可转换票据

我们的1.75%注释，0%备注和0.125%票据的公允价值为$661.1百万，$667.8百万美元和美元42.4分别为2023年12月31日的百万美元。我们根据这些票据的报价市场价格来确定票据的公允价值，这是二级衡量标准，因为这些票据不定期交易。

F-33

目录表

7.长期义务和承诺

我们长期债务的账面价值如下(以千计)：

	十二月三十一日，
	2023			2022
1.75% 可转换优先票据	$	562,285		$	—
0% 可转换优先票据		625,380			622,242
0.125% 可转换优先票据		—			544,504
与出售未来特许权使用费有关的责任		513,736			—
租赁负债		178,969			186,156
抵押贷款债务		8,859			8,998
其他义务		33,714			7,295
总计	$	1,922,943		$	1,369,195
减：当前部分		(8,831	)		(7,535	)
长期债务总额	$	1,914,112		$	1,361,660

截至2023年12月31日，我们的0.125% 票据被归类为流动负债，因为它将于2024年12月到期。

可转换债券和看涨期权价差

1.75% 可转换优先票据

2023年，我们完成了一项575.0 发行100万可转换优先票据，使用美元488.2发行债券所得款项净额的百万元1.75要回购的票据百分比$504.4百万美元的我们的本金0.125%备注。我们预计将用剩余的净收益来结清0.125仍未偿还的票据百分比。

在2023年12月31日，我们拥有以下内容1.75% 未偿还票据(百万，不包括利率和每股价格数据)：

	1.75%注释
未偿还本金余额	$	575.0
未摊销债务发行成本	$	12.7
到期日	2028年6月
利率		1.75	%
实际利率		2.3	%
每股换股价格	$	53.73
需转换的普通股总股份		10.7

0% 可转换高级票据和看涨期权价差

2021年，我们完成了一项632.5 发行100万可转换优先票据。我们用了$319.0发行债券所得款项净额的百万元0%票据支付剩余$309.9百万我们的主要结余 1% 2021年的笔记。

在2023年12月31日，我们拥有以下内容0%未偿还票据（以百万计，利率及每股价格数据除外）：

	0%注释
未偿还本金余额	$	632.5
未摊销债务发行成本	$	7.2
到期日	2026年4月
利率		0	%
实际利率		0.5	%
每股换股价格	$	57.84
每股有效转换价及赎回差价	$	76.39
需转换的普通股总股份		10.9

F-34

目录表

结合2021年的发行，我们达成了一项看涨价差交易，该交易包括购买票据对冲和出售认股权证，以尽量减少转换我们的 0%通过提高有效转化率获得的注释我们的价格 0%注释。我们把有效转换价格提高到了美元76.39标的股票的数量与我们的0%备注。呼叫传播花费了美元46.9100万美元，其中136.7 百万美元用于票据对冲购买，抵销了$89.8我们卖出认股权证赚了一百万美元。类似于我们的0%票据，我们的票据套期保值可能会有调整。此外，我们的票据套期保值可在转换0%备注。票据对冲将在到期时到期0% 备注，或2026年4月。票据对冲和权证是单独的交易，不是我们条款的一部分。0%备注。持有者：0%Notes 对票据对冲和认股权证没有任何权利。

我们将为票据对冲支付的金额和为认股权证收到的额外实收资本金额记录在我们的合并资产负债表中。请参阅注1，组织和重大会计政策，用于我们的呼叫价差会计政策。我们重新评估我们在每个报告期继续对股东权益中的票据对冲和认股权证进行分类的能力。

0.125% 可转换高级票据和看涨期权价差

2019年，我们与某些新投资者和某些持有者签订了私下协商的交换和/或认购协议我们1要交换的票据百分比$375.6 我们的1$的注释百分比439.3 我们的0.125%债券，并发行$109.5 我们的0.125%备注。

如上所述，在2023年，我们回购了$504.4 我们的0.125%备注。我们持有回购的股票0.125在国库中到期的票据的百分比。因此，我们的剩余本金余额0.125% 备注为$44.5此外，在截至2023年12月31日的一年中，我们录得13.4提前偿还债务带来的百万美元收益，我们在综合经营报表中将其记为其他收入。提前偿还债务的收益是回购我们的0.125%票据和我们完成回购时负债的账面净余额。

在2023年12月31日，我们拥有以下内容0.125每半年支付一次利息的未偿还票据百分比(单位：百万，不包括利率和每股价格数据)：

	0.125%注释
未偿还本金余额	$	44.5
未摊销债务发行成本	$	0.2
到期日	2024年12月
利率		0.125	%
实际利率		0.5	%
每股换股价格	$	83.28
每股有效转换价及赎回差价	$	123.38
转换的普通股总股份，不包括与 0.125%我们已回购并目前持有的债券		0.5

在发布我们的0.125%注：2019年，我们进行了一项看涨价差交易，该交易为包括购买票据对冲及出售认股权证，以尽量减少转换我们的债券后潜在经济摊薄的影响。 0.125% 通过提高我们的有效转换价格， 0.125%注释.我们把有效转换价格提高到了美元123.38标的股票的数量与我们的0.125%Notes.看涨期权价差使我们损失了美元。52.6百万，哪个$108.7百万美元用于票据对冲购买，抵消$56.1我们因出售搜查令类似于我们 0.125%注释，我们的票据对冲是可调整。此外，我们的票据对冲可于转换 0.125%注释.票据对冲将于 0.125%注释，或2024年12月.票据对冲及认股权证为独立交易，并非本公司 0.125%注释.持有人 0.125%注释对票据对冲和认股权证没有任何权利。

F-35

目录表

可换股优先票据的其他条款

这个1.75%, 0%和0.125%票据可在在某些条件下，在票据持有人的选择。我们可以根据自己的选择，以现金、普通股或两者的组合来解决票据转换问题。我们可能不会在到期前赎回票据，并且我们不必提供为他们提供偿债基金。票据持有人可能要求我们在发生某些基本变化时购买部分或全部票据，如管理票据的契约所述，购买价格等于 100购买债券本金的百分之，加上任何应计和未付利息。

截至2023年、2022年及2021年12月31日止年度，我们未偿还优先可换股票据的利息开支总额包括$5.9百万，$5.3百万美元和美元4.9与我们可转换票据的债务发行成本摊销有关的非现金利息支出分别为1,000,000,000美元。

融资安排

运营设施

2017年，我们以1美元的价格购买了我们主要研发设施所在的大楼79.4百万美元和我们的制造设施14.0百万美元。我们为购买这些产品提供了资金。二抵押贷款债务为$$的设施60.4共百万。我们的主要研发设施抵押贷款的利率是3.88百分比。我们的生产设施抵押贷款的利率为4.20百分比。在第一次五年在这两笔抵押贷款中，我们只被要求支付利息。我们从2022年开始支付本金。我们的制造设施抵押贷款将于2027年8月到期。我们在2022年偿还了我们的主要研发设施抵押贷款，同时还进行了销售和回租交易。

2022年，我们同时进入了二与房地产投资者签订的买卖协议。在同一时期，我们完成了第一笔交易，出售了位于加利福尼亚州卡尔斯巴德的总部的设施，其中包括我们的主要研发设施，收购价格为美元263.4百万美元。因此，我们取消了对相关土地和改善、建筑和建筑改进的确认，导致净收益 $150.1我们在综合经营报表中的其他收入中报告了100万欧元。我们用销售所得的一部分偿还了我们主要研发设施的未偿抵押债务$51.3百万美元。在这笔交易中，我们回租了我们的总部设施，初始租期为15年，可选择将租约延长至二附加条款五年每个人。

2023年8月，我们完成了第二笔交易，并转让了二我们总部附近的大量未开发土地以美元的价格出售给房地产投资者33百万美元。在这笔交易中，我们与同一房地产投资者签订了一项建造到西装的租赁协议，以租赁一座新的研发设施。出租人将开发和建设一座由研发和办公空间组成的新楼。我们将设计和建造租户改造，以定制设施的内部空间。我们将租用该设施，最初租期为#年15年，可选择将租约延长至二附加条款五年每个人。租约将在这个新设施的结构完成后开始。

由于大楼正在建设中，无法出租，我们无法完成ASC 842，租约项下的回租评估。因此，这块土地仍然留在我们的综合资产负债表中，我们将收益作为财务负债入账。当设施可用于租赁开始时，我们将根据售后回租会计指导重新评估交易。

债务到期日时间表

截至2023年12月31日的年度可转换和抵押债务到期日(包括固定和可确定利息)如下(以千为单位)：

2024	$	55,298
2025		10,657
2026		643,157
2027		10,509
2028		580,277
此后		8,462
债务总额和抵押贷款到期日	$	1,308,360
减去：列入其他流动负债的流动部分		(157	)
减去：固定和可确定的利息		(47,138	)
减去：债务发行成本		(20,061	)
债务总额	$	1,241,004

F-36

目录表

经营租约

卡尔斯巴德租约

我们租用与我们的制造设施相邻的设施，该设施拥有实验室和办公空间，用于支持我们的制造设施。我们以不可撤销的经营租赁方式出租这一空间。2020年，我们行使了延长租期的选择权，将租期从2021年6月延长至2026年8月。我们有一剩余选项，可将租约再延长一次五年制句号。

我们还在卡尔斯巴德租用了额外的办公空间和仓库空间。我们以不可取消的经营租赁方式出租这些空间。在 2022年，我们行使了延长办公空间租期的选择权，将租期从2023年1月延长至2027年5月。我们有不是延长此租约的剩余选项。我们在卡尔斯巴德的仓库租赁的初始期限是2028年，不是延长租约的选项。

如上面在标题为的部分中所讨论的，融资安排，我们租赁了我们的总部，其中包括我们的主要研发设施，作为2022年完成的销售和回租交易的一部分。我们总部设施的初始租期为15年，可选择将租约延长至二附加条款五年每个人。我们在租赁开始时确定，我们不能合理地确定我们是否会行使任何选项来延长租约。我们预计最初的租期租金总额约为#美元。280百万美元。与该公司合法所有权的转让有关二为了将大量未开发的土地转让给房地产投资者，我们与同一房地产投资者签订了按套建造租赁协议，该投资者将在这些地块上为我们建造一个新的研发设施。租约将在这个新设施的结构完成后开始。

海滨租赁

2022年，我们签订了一项按套建造的租赁协议，租赁将由出租人在加利福尼亚州海滨建造的开发化学和制造设施。我们在合并资产负债表中将与租户改进设计和开发相关的成本资本化为在建项目。2023年8月，我们与出租人达成了终止租赁协议的共同协议。因此，我们记录了一笔#美元的费用。20百万美元，主要与在建资产减值有关，SG&A费用在我们的综合经营报表中。

波士顿租赁公司

我们签订了位于马萨诸塞州波士顿的办公空间的运营租赁协议，该协议于2018年8月开始生效。我们正在以不可取消的运营租赁方式租赁此空间，初始租期在123几个月，并可选择将租期延长个额外五年制学期。根据租赁协议，我们收到了一份三个月免租期。

2022年，我们就位于马萨诸塞州波士顿的办公空间签订了转租协议。分租开始日期为2022年1月，当时写字楼已准备就绪，可供承租人入住。我们以不可撤销的经营性转租方式将此空间转租，转租期限终止。83分租开始日期后数个月：不是延长子租赁的选项。根据转租协议，我们提供了七个月免租期，从2022年1月开始。我们将在分租期内收到租赁付款，总额为$9.6百万美元。

我们签订了位于马萨诸塞州波士顿的另一个办公空间的运营租赁协议，该协议于2021年开始。我们正在以不可取消的运营租赁方式租赁此空间，租期为初始期限结束91租赁开始日期后的几个月，以及可选择将租赁延长至一个其他内容五年制术语。根据租赁协议，我们收到了一份七个月免租期，从2021年11月开始。我们在最初期限内支付的租金总额为$6.8百万美元。

当我们确定这些租赁的经营租赁使用权资产和租赁负债的租赁期时，我们没有将这些租赁的延期选择权包括在原始租赁期内，因为我们不能合理地确定我们是否会行使这些延期选择权。

与我们的运营租赁相关的金额如下(以百万美元计)：

	2023年12月31日
经营性租赁资产使用权	$	171.9
经营租赁负债	$	179.0
加权平均剩余租期	13.0年份
加权平均贴现率		6.9	%

F-37

目录表

在截至2023年12月31日、2022年和2021年的年度内，我们支付了20.1百万，$4.0百万美元和美元3.3我们的综合现金流量表中包含在经营活动中的租赁付款为100万欧元。

截至2023年12月31日，我们经营租赁负债的未来付款如下(以千为单位)：

	运营中租契
截至十二月三十一日止的年度：
2024	$	20,398
2025		20,645
2026		20,781
2027		20,800
2028		20,774
此后		176,138
最低租赁付款总额		279,536
减去：推定利息		(100,567	)
减：当前部分(包括在其他流动负债)		(8,094	)
长期租赁负债总额	$	170,875

房租费用是$23.1百万， $8.3百万美元和美元3.4截至2023年12月31日、2022年12月31日和2021年12月31日的年度分别为百万美元。

专利权使用费收入货币化

2023年1月，我们与Royalty Pharma Investments或Royalty Pharma签订了一项特许权使用费购买协议，将我们未来的SPINRAZA和Pelacarsen特许权使用费的一部分货币化，根据我们与Biogen和Novartis的协议，我们有权分别获得这两项特许权使用费。因此，我们收到了$的预付款。500百万美元，我们有资格获得最高$625百万美元的额外里程碑付款。根据协议条款，Royalty Pharma将获得25从2023年到2027年，我们的SPINRAZA特许权使用费支付的百分比，增加到452028年的特许权使用费，最高可达$1.510亿美元的年销售额。此外，Royalty Pharma将获得25对佩拉卡森支付的任何未来版税的百分比。特许权使用费制药公司在SPINRAZA的特许权使用费权益将在SPINRAZA向特许权使用费制药公司支付的特许权使用费总额达到或475百万或$550百万，取决于FDA批准佩拉卡森的时间和发生情况。

我们记录了预付款$500 作为与销售未来特许权使用费有关的负债，扣除交易成本#美元10.4百万美元，我们将使用实际利率法在安排的预计寿命内摊销。我们在交易对手销售相关产品期间确认特许权使用费收入，并确认相关收入。我们记录向版税支付的版税 Pharma作为减少责任。

我们根据对未来向Royalty Pharma支付的特许权使用费的估计，确定用于记录本协议下的利息支出的有效利率。自.起2023年12月31日，协议项下的估计实际利率为13.5百分比.

以下是截至本年度的与销售未来特许权使用费相关的责任摘要2023年12月31日(单位：千)：

出售未来特许权使用费的收益	$	500,000
向Royalty Pharma支付版税		(44,628	)
与销售未来特许权使用费有关的利息支出		68,238
截至2023年12月31日与销售未来特许权使用费有关的责任		523,610
与销售未来特许权使用费相关的发行成本		(10,434	)
截至2023年12月31日与未来特许权使用费销售相关的发行成本摊销		560
截至2023年12月31日与销售未来特许权使用费有关的净负债	$	513,736

有许多因素(其中大多数不在我们的控制范围内)可能会对生物遗传研究公司和诺华公司支付特许权使用费的金额和时间产生重大影响，并导致我们对未来向特许权使用费制药公司支付特许权使用费的估计发生变化。这些因素包括但不限于SPINRAZA的商业销售、监管机构的批准和Pelacarsen的商业销售、竞争产品或其他重大事件。

F-38

目录表

8.股东’权益

优先股

我们被授权发行最多15 百万股“空白支票”优先股。截至2023年12月31日，有不是已发行优先股的股份。我们已指定C系列初级参与优先股，但不是截至2023年12月31日的已发行或已发行股份。

普通股

在2023年12月31日和2022年，我们有300授权发行普通股100万股，其中144.3百万美元和142.1已发行和未偿还的债券分别为100万只和600万只。截至2023年12月31日，为未来发行保留的普通股总数为49.7百万美元。

在截至2023年12月31日、2022年和2021年的年度内，我们发布了2.3百万，1.2百万美元和1.1百万股普通股，分别用于股票期权的行使、限制性股票单位的归属和ESPP的购买。我们从这些交易中获得净收益美元49.4百万，$6.4 百万美元和$11.62023年、2022年和2021年分别为100万。

库存计划

1989年股票期权计划

1989年，我们的董事会通过了一项股票期权计划，股东随后批准了该计划，该计划经修订后，规定发行非限制性和激励性股票期权，用于购买最多20.0向我们的员工、董事和顾问发放100万股普通股。该计划将于2024年1月到期。1989股票期权计划，或1989计划，不允许我们授予股票红利或限制性股票奖励，并禁止我们重新定价该计划下任何未偿还的期权，除非我们的股东批准重新定价。期权归属于四年制句号，带有25年末可行使的百分比一年从授予之日起和余额按月按比例归属，此后期限为七年了。2023年12月31日，不是选项是未完成的，并且68根据1989年计划，可供将来授予的股票有4,000股。

2011股权激励计划

2011年，我们的董事会通过了股票期权计划，股东随后批准了该计划，该计划规定向我们的员工、董事和顾问发放股票期权、股票增值权、限制性股票奖励、限制性股票单位奖励和绩效现金奖励。2015年6月、2017年5月和2019年6月，在获得股东批准后，我们修改了2011年股权激励计划，或2011年计划，增加预留发行股份总数。我们增加了2011年股权激励计划下的可用股票数量，从5.5百万美元至11.02015年6月，从11.0百万美元至16.0在2017年5月和从16.0百万美元至23.02019年6月为100万。2021年6月，在得到股东的批准后，我们修改了我们的2011年计划。该修正案将根据2011年计划授权发行的普通股总数从23.0百万美元至29.7百万股，并增加可置换股份计算比率，股份储备将减少1.7根据全额奖励发行的每股普通股的股份（即，RSU或PRSU），并增加 1.7每股普通股从全价值奖。 2023年6月，在获得股东批准后，我们修改了我们的 2011年计划增加普通股股份总数根据2011年计划， 29.7 万 35.2百万美元。

该计划将于2031年6月到期。2011年计划不允许我们降低任何未行使股票期权或股票的行使价增值权或取消任何未行使的股票期权或股票增值权，这些股票期权或股票增值权的行使价或执行价高于普通股的当前公平市场价值，以换取现金或其他股票奖励，除非我们的股东们赞成这样的行动。目前，我们预计只授予股票期权，RSU和PRSU奖励给我们的员工，董事和顾问。期权归属于四年制句号，带有25年末可行使的百分比一年自授出日期起计，余额按月按比例归属，其后的期限为七年了. 2021年12月31日后授出的购股权的年期为十年. 我们已根据2011年计划向员工授予限制性股票单位奖励，该奖励每年在四年制期于2023年12月31日，共有 12.8百万未完成的期权，其中 8.7百万是可行使的， 3.3有100万个限制性股票单位奖悬而未决，以及8.0根据二零一一年计划，有一百万股股份可供日后授予。

F-39

目录表

根据2011年计划，我们可能会在控制权发生变化时或之后发布股票奖励，并进一步加快归属和可行使性。如果没有这样的规定，就不会出现这种加速。此外，我们实施了控制权变更和遣散费福利计划，为包括首席执行官和首席财务官以及副总裁在内的高管提供控制权变更和遣散费福利。如果一在开始的这段时间内，我们的执行官员或副总裁中的一位因正当理由被解雇或辞职三个月之前和结束12个月随着公司控制权的变更，受影响的员工的股票期权和RSU将加速授予截至终止日期的未偿还期权和RSU。

2020年股权激励计划

就2020年Akcea合并而言，我们假设Akcea 2015股权激励计划下的可用股份储备中的未分配部分。2020年，我们修改并重述了Akcea 2015股权计划，包括将该计划重新命名为Ionis PharmPharmticals，Inc.2020股权激励计划，或 2020计划。2020年计划规定发放最多2.6向我们在Akcea合并前为Akcea员工的员工、董事和顾问出售我们普通股的100万股。2021年第二季度，我们的薪酬委员会批准了2020年计划的修正案。修正案将根据2020年计划授权发行的普通股总数从大约2.6百万美元至1.6百万美元。我们假设2020年计划与Ionis重新收购Akcea治疗公司所有流通股有关，作为Akcea合并的一部分。

该计划将于2025年12月到期。2020计划不允许我们降低任何未偿还股票期权或股票增值权的行权价，或取消任何行使价格或执行价格高于普通股当前公平市价的未偿还股票期权或股票增值权，以换取现金或其他股票奖励，除非我们的股东批准此类行动。目前，我们预计只向符合条件的员工、董事和顾问授予股票期权和RSU奖励。期权归属于四年制句号，带有25年末可行使的百分比一年自授出日期起计，余额按月按比例归属，其后的期限为七年了. 2021年12月31日后授出的购股权的年期为十年。根据2020年计划，我们已向员工授予限制性股票单位奖励，该计划每年授予四年制期于2023年12月31日，共有 0.4百万未完成的期权，其中 0.1百万是可行使的， 0.2有100万个限制性股票单位奖悬而未决，以及1.0根据2020年计划，可供未来授予的股票数量为100万股。

根据2020年计划，我们可能会在控制权发生变化时或之后发布股票奖励，并进一步加快归属和可行使性。如果没有这样的规定，就不会出现这种加速。

2011年和2020年计划下的公司交易和控制权变更

如果发生某些重大公司交易，我们的董事会有权对2011和2020计划下的未偿还股票奖励采取以下一项或多项行动：

●

安排由尚存或收购的实体(或其母公司)承担、延续或替代股票奖励；

●

安排将适用于根据股票奖励发行的任何普通股的任何回购或回购权利转让给尚存或收购公司(或其母公司)；

●

加快股票奖励在股票奖励终止后的归属和可行使性；

●

安排适用于根据股票奖励发行的普通股的任何股份的任何回购或回购权利失效；

●

取消或安排取消在公司交易生效日期前未授予或未行使的股票奖励，以换取董事会全权酌情认为适当的现金代价(如有)；以及

●

安排交出股票奖励，以换取超过(A)股票奖励持有人在股票奖励行使时应获得的财产价值，超过(B)该持有人因行使股票奖励而应支付的任何行使价格的付款。

F-40

目录表

2002年度非雇员董事股票期权计划

2001年，我们的董事会通过了1992年非雇员董事股票期权计划的修订和重述，该计划规定向我们的非雇员董事发行非限制性股票期权和限制性股票单位，股东随后批准了这项修订和重述。由此产生的计划的名称是2002年非雇员董事股票期权计划，或2002年计划。2015年，在获得股东批准后，我们修改了2002年的计划，将预留发行的股票总数从1.2 百万到2.0百万美元。2020年，在得到股东的批准后，我们进一步修改了2002年的计划。修订内容包括：

●

根据该计划预留供发行的股份总数从2.0百万美元至2.8百万股；

●

减少该计划下的自动补偿金额；

●

修订已批出的新裁决的归属附表；及

●

计划期限的延长。

此计划下的选项到期10年从授予之日起。截至2023年12月31日，共有0.9有100万份期权未结清，其中0.9百万是可行使的， 40有1,000个限制性股票单位奖尚未颁发，以及0.5 根据2002年的计划，可供未来授予的股票有100万股。

员工购股计划

2009年，我们的董事会通过了ESPP的修订和重述，我们保留了一个额外的150,000据此发行的普通股。在2019年之前的每一年，我们都额外预留了 150,000ESPP的普通股导致总计3.2截至2023年12月31日，根据该计划授权的股份为100万股。ESPP 允许全职员工通过工资扣减(不能超过10每名员工薪酬的百分比) ，取较低者85购置期开始或每个购置期结束时公平市场价值的百分比。根据修订和重述的ESPP，员工必须持有他们购买的股票至少六个月从购买之日起算。在2023年，员工购买并向员工发放0.1 ESPP项下的百万股，加权平均价为$30.53每股。在2023年12月31日，有0.4根据 ESPP可供购买的股票数量为100万股。

股票期权活动

下表汇总了我们股票计划下截至2023年12月31日的年度的股票期权活动(单位为千，不包括每股和合同期限数据)：

	数的股份			加权平均运动量每股价格		平均值剩余合同条款 (年)		集料固有的价值
在2022年12月31日未偿还		14,970		$	50.57
授与		2,407		$	38.80
已锻炼		(1,444	)	$	45.06
取消/没收/过期		(1,842	)	$	55.90
截至2023年12月31日的未偿还债务		14,091		$	48.43		4.74	$	78,542
可于2023年12月31日行使		9,703		$	52.24		3.20	$	28,349

已授予期权的加权平均估计公允价值为#美元。19.72, $18.66及$24.35截至2023年12月31日、2022年12月31日及2021年12月31日止年度。截至2023年、2022年及2021年12月31日止年度内行使的期权总内在价值为$6.0百万，$1.4百万美元和美元2.5百万美元，我们在行使之日确定了这一数字。行使股票期权所收到的现金数额为#美元。65.1百万，$3.6百万美元和美元8.5截至2023年12月31日、2022年和2021年12月31日的年度分别为100万美元。截至2023年12月31日止年度，已行使期权的加权平均公允价值为$49.23。截至2023年12月31日，与非既得股票期权相关的未确认薪酬总成本为$36.6百万美元。我们预计在加权平均期间内确认这一成本1.1好几年了。我们将调整未确认补偿总成本，以应对未来估计没收的变化。

F-41

目录表

限制性股票单位活动

下表汇总了截至2023年12月31日的年度RSU活动(单位为千，不包括每股数据)：

	数的股份			加权平均赠与日期交易会每股价值
截至2022年12月31日未归属		2,766		$	48.30
授与		1,707		$	40.51
既得		(1,055	)	$	51.64
取消/没收		(179	)	$	42.90
截至2023年12月31日未归属		3,239		$	43.40

截至2023年12月31日、2022年及2021年12月31日止年度，已批出的回购单位的加权平均批出日期公允价值为$。40.51, $36.14及$57.02分别为每个RSU。截至2023年12月31日，与RSU相关的未确认补偿成本总额为$53.7百万美元。我们预计在加权平均期间内确认这一成本1.3 年。我们将调整未确认补偿总成本，以应对未来估计没收的变化。

业绩限制性股票单位活动

下表汇总了截至2023年12月31日的PRSU活动(单位为千，不包括每股数据)：

	数的股份			加权平均赠与日期交易会每股价值
截至2022年12月31日未归属		143		$	52.59
授与		158		$	57.43
既得		(75	)	$	52.43
截至2023年12月31日未归属		226		$	56.04

截至2023年12月31日、2022年及2021年12月31日止年度，已批出的PRSU的加权平均批出日期公允价值为#美元。57.43, $42.28及$77.17分别根据PRSU。截至2023年12月31日，与PRSU相关的未确认补偿成本总额为#美元4.4百万美元。我们预计在加权平均期间内确认这一成本1.4 年。我们将调整未确认补偿总成本，以应对未来估计没收的变化。

基于股票的薪酬费用和估值信息

下表汇总了截至2023年12月31日、2022年12月31日和2021年12月31日的年度基于股票的薪酬支出(单位：千)：

	截至十二月三十一日止的年度：
	2023		2022		2021
销售成本	$	499	$	533	$	456
研究、开发和专利		77,826		73,704		87,522
销售、一般和行政		27,484		26,027		32,700
总计	$	105,809	$	100,264	$	120,678

请参阅注1，组织和重要会计政策，了解我们如何根据ESPP确定授予的股票期权、RSU、PRSU和股票购买权的公允价值。

F-42

目录表

在截至2023年12月31日、2022年和2021年的年度中，我们在布莱克-斯科尔斯计算中使用了以下加权平均假设：

员工股票期权：

	截至十二月三十一日止的年度：
	2023			2022			2021
无风险利率		3.8	%		2.1	%		0.6	%
股息率		0.0	%		0.0	%		0.0	%
波动率		46.8	%		54.5	%		54.0	%
预期寿命	6.3年份			6.3年份			4.9年份

董事股票期权董事会：

	截至十二月三十一日止的年度：
	2023			2022			2021
无风险利率		3.8	%		2.9	%		1.2	%
股息率		0.0	%		0.0	%		0.0	%
波动率		52.7	%		56.2	%		55.9	%
预期寿命	7.7年份			7.4年份			7.3年份

ESPP：

	截至十二月三十一日止的年度：
	2023			2022			2021
无风险利率		5.3	%		1.2	%		0.1	%
股息率		0.0	%		0.0	%		0.0	%
波动率		36.0	%		50.1	%		42.4	%
预期寿命	6个月			6个月			6个月

无风险利率。我们以适用于我们股票期权计划或ESPP期限的观察利率为无风险利率假设的基础。

股息收益率。我们的股息收益率假设基于我们的历史和对股息支出的预期。我们过去没有分红，未来也不指望分红。

波动性。我们在Black-Scholes模型中使用了股票历史股价波动率的平均值。我们根据奖励的预期期限计算了历史股票波动率。

预期寿命。我们授予的股票期权的预期期限代表我们预计它们将未偿还的时间段。在历史上，我们根据实际和预测的行权模式来估计我们授予的期权的预期期限。2021年，我们的薪酬委员会批准了2011年股权激励计划和2020年股权激励计划的修正案，将根据这些计划授予的股票期权的合同期限从七至十年适用于2022年1月1日及以后授予的股票期权。我们确定，我们不能依靠我们的历史行使数据作为估计此次变更后授予员工的股票期权预期寿命的基础，因为合同条款发生了变化，而我们没有其他手段来合理估计未来的行使行为。因此，我们使用简化方法来确定截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度内授予员工的股票期权的预期寿命。在简化方法下，我们将预期期限计算为期权的归属时间和合同期限的平均值。随着我们获得更多的历史信息，我们将过渡到基于我们的历史练习模式计算我们的预期术语。

没收。我们减少了估计没收的基于库存的补偿费用。我们在授予时估计没收，如果实际没收与该估计不同，如有必要，我们将在随后的时间内进行修订。我们根据历史经验来估计罚没。

F-43

目录表

9.所得税

所得税前亏损包括(以千计)：

	截至十二月三十一日止的年度：
	2023			2022			2021
美国	$	(334,707	)	$	(258,493	)	$	(29,966	)
外国		742			508			818
所得税前亏损	$	(333,965	)	$	(257,985	)	$	(29,148	)

我们的所得税支出(福利)如下(以千计)：

	截至十二月三十一日止的年度：
	2023			2022		2021
当前：
联邦制	$	35,861		$	10,522	$	(200	)
状态		(3,687	)		1,129		(690	)
外国		147			86		339
当期所得税支出(福利)总额		32,321			11,737		(551	)

延期：
联邦制		—			—		—
状态		—			—		—
递延所得税优惠总额		—			—		—
所得税支出(福利)合计	$	32,321		$	11,737	$	(551	)

我们的所得税费用(福利)不同于将美国联邦法定税率应用于所得税前亏损所计算的金额。差额的来源和税收影响如下(单位：千)：

	截至十二月三十一日止的年度：
	2023					2022					2021
税前亏损	$	(333,965	)			$	(257,985	)			$	(29,148	)

法定费率		(70,133	)	21.0	%		(54,177	)	21.0	%		(6,121	)	21.0	%
扣除联邦福利的州所得税净额		(22,597	)	6.8	%		(13,622	)	5.3	%		4,278		(14.7	)%
外国		(22	)	0.0	%		(49	)	0.0	%		143		(0.5	)%
估值免税额净变动		175,388		(52.5	)%		104,951		(40.7	)%		2,885		(9.9	)%
债务交易损失		—		—			—		—			262		(0.9	)%
税收抵免		(67,131	)	20.1	%		(39,729	)	15.4	%		(23,198	)	79.6	%
递延税额调整		4		0.0	%		(20	)	0.0	%		(24	)	0.1	%
税率变动		1,023		(0.3	)%		(3,091	)	1.2	%		12,838		(44.0	)%
不可扣除的补偿		3,814		(1.1	)%		3,023		(1.2	)%		5,085		(17.4	)%
其他不可扣除的项目		327		(0.1	)%		57		0.0	%		84		(0.3	)%
外国派生的无形收入福利		(7,493	)	2.2	%		—		—			—		—
基于股票的薪酬		19,546		(5.9	)%		14,030		(5.4	)%		4,720		(16.2	)%
其他		(405	)	0.1	%		364		(0.1	)%		(1,503	)	5.1	%
有效率	$	32,321		(9.7	)%	$	11,737		(4.5	)%	$	(551	)	1.9	%

递延所得税反映了用于财务报告目的的资产和负债的账面金额与用于所得税目的的金额之间的临时差异的净税收影响。

F-44

目录表

截至2023年12月31日和2022年12月31日，我们递延税项资产和负债的重要组成部分如下(以千计)：

	截至十二月三十一日止的年度：
	2023			2022
递延税项资产：
净营业亏损结转	$	77,964		$	87,802
税收抵免		239,962			277,436
递延收入		71,683			85,700
基于股票的薪酬		77,468			86,983
无形资产和资本资产		104,380			104,649
可转债		16,849			34,384
资本化研究与开发费用		238,738			119,635
长期租赁负债		43,718			45,612
出售未来的特许权使用费		144,608			—
其他		10,343			15,813
递延税项资产总额	$	1,025,713		$	858,014

递延税项负债：
固定资产		(4,166	)		(4,475	)
使用权资产		(42,007	)		(44,504	)
其他		(1,910	)		(313	)
递延税项净资产	$	977,630		$	808,722
估值免税额		(977,630	)		(808,722	)
递延税项资产和负债净额	$	—		$	—

我们定期评估我们的递延税项资产，以确定由于事实或情况的变化，如预期未来税前收益、税法、与税务机关的互动以及判例法的发展变化，对估值准备的调整是否合适。在进行这一评估时，我们依赖于我们最近的税前收益历史。我们的重大假设是我们对未来税前收益的预测，以及递延税项资产和负债所代表的未来扣减和收入的性质和时间，所有这些都涉及行使重大判断。尽管我们相信我们的估计是合理的，但我们必须使用重大判断来确定针对我们的递延税项资产记录的适当估值备抵金额。

我们的估价免税额增加了$169从2022年12月31日到2023年12月31日，这一增长主要是由于我们用于资本化研发费用的递延税项资产的增加和未来特许权使用费的销售。

截至2023年12月31日，我们有联邦和州，主要是加利福尼亚州，纳税净运营亏损结转$242.8百万美元和美元398.8分别为100万美元。我们的联邦税收损失结转是无限期的。我们的加州税收损失结转将于2032年开始到期。截至2023年12月31日，我们还拥有联邦和加州研发税收抵免结转$169.7百万美元和美元124.4分别为100万美元。我们的联邦研发税收抵免结转将于2038年开始到期。我们的加州研发税收抵免结转无限期可用。我们2023年的当前税收支出包括大约5美元的收益3.2与利用州税收损失结转有关的100万美元，主要是加利福尼亚州。

净营业亏损和税收抵免结转的使用可能受到年度限制，原因是所有权变更经修订的1986年国内税法规定的限制，以及类似的国家规定。年度限额可能会导致净营业亏损和使用前的信用到期。

我们分析我们在提交所得税申报单的所有美国联邦、州和外国司法管辖区的申报头寸，以及这些司法管辖区的所有开放纳税年度，以确定我们的任何所得税申报单是否有任何不确定的纳税头寸。我们认识到不确定的纳税状况对相关税务机关在审计时更有可能承受的最大金额所得税申报单的影响。我们不承认不确定的所得税头寸，如果他们有低于50%的可能性适用的税务机关维持我们的立场。

F-45

目录表

下表汇总了我们未确认的税收优惠总额(单位：千)：

	截至十二月三十一日止的年度：
	2023			2022			2021
未确认税利期初余额	$	56,567		$	55,085		$	54,163
诉讼时效失效减少额		(14,993	)		—			—
前期税务头寸减少额		(737	)		(267	)		(695	)
增加上期税务头寸		429			259			263
增加本期税务头寸		2,032			1,490			1,354
未确认税收优惠期末余额	$	43,298		$	56,567		$	55,085

2023年12月31日、2022年12月31日和2021年12月31日的未确认税收优惠余额包括#美元0.3百万，$6.2百万美元和美元6.2如果我们确认，这可能会影响我们的有效税率，取决于我们剩余的估值免税额。

我们估计，我们的未确认税收优惠总额的余额可能合理地减少约#美元。7.6在未来12个月内，由于基本税收状况的诉讼时效失效，主要与某些资本化的国家研发支出的摊销有关。

我们在所得税支出中确认与所得税相关的利息和/或罚款。在截至2023年、2022年和2021年12月31日的年度内，我们确认了0.1百万，$0.8百万美元和美元0.5与未确认税收优惠总额相关的应计利息和罚款分别为100万欧元。

我们需要在美国和各州纳税，外国司法管辖区。2020年至2022年的美国纳税年度仍将接受审查，2019年至2022年的纳税年度仍将接受主要州税务管辖区（主要是加利福尼亚州）的审查，尽管净营业亏损和信贷如果这些期间之前产生的结转已在开放期间使用或在未来期间使用，则仍可以在国内税收署或州税务机关检查后进行调整.

10.就业福利

我们有员工401（k）工资延期计划，涵盖所有员工。员工可以通过预扣的百分比来进行缴款。他们的工资高达国税局的年度限额$22,500及$30,000在2023年，对于50岁以下的员工和50岁或以上的员工，分别我们大约赚了$7.1百万，$5.6 百万美元和$5.5截至2023年、2022年及2021年12月31日止年度的等额供款分别为1，000，000港元。

11.法律诉讼

我们不时涉及日常业务过程中产生的法律诉讼。我们定期评估每项法律事务的状况，并评估我们的潜在财务风险。倘我们认为任何法律程序可能产生潜在亏损，且我们可合理估计有关金额，则我们就估计亏损计提负债。的结果任何法律程序都不能事先确定。因此，我们须运用重大判断以厘定亏损的可能性及亏损金额是否可合理估计。我们对潜在负债的评估和我们记录的应计金额仅基于我们当时可获得的信息。当获得更多信息时，我们会重新评估与法律诉讼相关的潜在责任，并可能修改我们的估计。

概无我们作为其中一方或涉及我们的物业的未决重大法律诉讼。

F-46

目录表

12.第四季度财务数据（未经审计）

以下财务信息反映了管理层认为必要的所有正常的经常性调整以公平地陈述中期业绩。2023年和2022年第四季度数据汇总如下（以千计，每股数据除外）。

截至12月31日的三个月，	2023			2022
收入(1)	$	324,505		$	151,890
业务费用（2）	$	330,627		$	359,909
运营亏损	$	(6,122	)	$	(208,019	)
净亏损（3）	$	(9,263	)	$	(52,430	)
每股基本净亏损（4）（5）	$	(0.06	)	$	(0.37	)
每股摊薄净亏损(4)(6)	$	(0.06	)	$	(0.37	)

________________

(1)	与2022年同期相比，截至2023年12月31日的三个月的收入有所增加，主要原因是50当FDA批准WAINUA在美国使用ATTRv-PN时，我们从阿斯利康获得了百万美元的里程碑付款，$36我们在阿斯利康授权ION826时获得的百万美元付款，以及我们在2023年第四季度从我们与大冢、罗氏和诺华的新合作中收到的预付款中确认的收入。

(2)	与2022年同期相比，截至2023年12月31日的三个月的运营费用较低，主要原因是802022年第4季度，我们为与Metagenomi的合作支付了100万英镑的预付款。

(3)	截至2022年12月31日的三个月，我们的净亏损包括$150.1我们从加州卡尔斯巴德总部的出售和回租交易中确认了100万美元的收益。

(4)	我们独立计算年内每个季度每股净亏损这一年。

(5)	如注1所述，组织结构和重大会计政策，我们计算每股基本净亏损的方法是将总净亏损除以期间已发行普通股的加权平均数量。

(6)	我们在2023年第四季度和2022年发生了净亏损。因此，我们在计算每股摊薄净亏损时没有计入稀释性普通股等值股份，因为这会产生反摊薄的影响。

F-47

特拉华州		33-0336973
(注册成立或组织的国家或其他司法管辖区)		(税务局雇主身分证号码)

2855瞪羚法院, 卡尔斯巴德, 钙		92010
(主要行政办公室地址)		(邮政编码)

每个班级的标题		交易符号		注册的每个交易所的名称
普通股，面值为.001美元		“离子”		纳斯达克股市有限责任公司

大型加速文件服务器 ☒		加速文件管理器☐

非加速文件管理器☐		较小的报告公司☐
		新兴成长型公司☐

第一部分
		页面
第1项。	业务	4
第1A项。	风险因素	49
项目1B。	未解决的员工意见	65
项目1C。	网络安全	65
第二项。	属性	67
第三项。	法律诉讼	67
第四项。	煤矿安全信息披露	67

第II部

第五项。	注册人普通股、相关股东市场事项及发行人购买股本证券	68
第六项。	已保留	69
第7项。	管理层对财务状况的讨论和分析经营业绩	69
第7A项。	关于市场风险的定量和定性披露	79
第八项。	财务报表和补充数据	79
第九项。	会计师在会计和方面的变化和分歧财务披露	79
第9A项。	控制和程序	80
项目9B。	其他信息	82
项目9C。	关于阻止检查的外国司法管辖区的披露	82

第三部分

第10项。	董事、高管与公司治理	82
第11项。	高管薪酬	82
第12项。	某些受益所有人和管理层的担保所有权及相关股东事项	83
第13项。	某些关系和相关交易，以及董事的独立性	83
第14项。	首席会计师费用及服务	83

第四部分

第15项。	展示、财务报表明细表	83

签名		91