目录表

美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区20549

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表格10-K

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截至本财政年度止12月31日, 2023

或

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过渡时期， 到

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委托文件编号：001-36294

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uniQure N.V.

(注册人的确切姓名载于其章程)

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这个荷兰

(注册成立或组织的司法管辖权)

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Paasheuvelweg 25,

1105 BP阿姆斯特丹，The 荷兰

(主要行政办公室地址)(邮政编码)

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+31-20-240-6000

(注册人的电话号码，包括区号)

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根据该法第12(B)条登记的证券：

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根据该法第12(G)条登记的证券：无

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如果登记人是《证券法》第405条规定的知名的经验丰富的发行人，则用复选标记勾选。 是的 ☐ 不是 ☒

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如果不要求注册人根据法案第13条或第15（d）条提交报告，则勾选。 是的 ☐ 不是 ☒

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用复选标记表示注册人(1)是否在过去12个月内(或在要求注册人提交此类报告的较短期限内)提交了1934年《证券交易法》第13条或第15(D)条要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内一直遵守此类提交要求。是 ⌧不是◻

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用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则405(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是 ☒不是☐

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用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。见《交易法》第12b-2条中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。

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如果是一家新兴成长型公司，请通过复选标记表明注册人是否选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易法》第13（a）节规定的任何新的或修订的财务会计准则。 ☐

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用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告的内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。 ☒

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如果证券是根据该法第12(B)条登记的，应用复选标记表示登记人的财务报表是否反映了对以前发布的财务报表的错误更正。☐

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用复选标记表示这些错误更正中是否有任何重述需要对注册人的任何执行人员在相关恢复期间根据第240.10D-1(B)条收到的基于激励的补偿进行恢复分析。☐

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勾选注册人是否为空壳公司（定义见法案第12 b-2条）。 是的 ☐不是⌧

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截至2023年6月30日，登记人的非关联公司持有的有投票权和无投票权普通股的总市值为$546.67亿美元，基于截至2023年6月30日在纳斯达克全球精选市场报告的收盘价。

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截至2024年2月23日，注册人拥有47,838,275普通股，面值0.05欧元，已发行。

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通过引用并入的文件如下：

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注册人2024年度股东大会的最终代理声明的部分将不迟于2024年4月29日提交给证券交易委员会，并以引用方式并入本年度报告的第三部分。

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目录

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关于前瞻性陈述的特别警示通知

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这份Form 10-K年度报告包含联邦证券法定义的“前瞻性陈述”。前瞻性陈述基于我们目前对未来事件的预期，其中许多陈述可以使用诸如“相信”、“预期”、“预期”、“计划”、“可能”、“将”、“项目”、“继续”、“估计”、“潜在”、“机会”等术语来识别。这些前瞻性陈述涉及已知和未知的风险、不确定性和其他因素，可能导致我们的实际结果、活动水平、业绩或成就与这些前瞻性陈述明示或暗示的信息大不相同。这些前瞻性陈述包括但不限于：我们为未来业务提供资金的能力；我们的财务状况、收入、成本、支出、现金用途和资本需求；我们对额外融资的需求或我们现有现金资源足以满足我们的运营需求的时间段；我们研发活动、临床前和临床试验的成功、进展、数量、范围、成本、持续时间、时间或结果，包括启动或完成任何临床前研究和临床试验结果的时间，或提交、审查或批准任何监管申报的时间；我们的战略、前景、计划、目标、期望、预测或目标；我们与第三方合作的成功；我们识别和开发新产品候选和技术的能力；我们的知识产权地位；我们的商业化、营销和制造能力和战略；我们对未来费用和额外融资需求的估计；我们识别、招聘和留住关键人员的能力；我们的财务业绩；与我们行业竞争对手相关的发展和预测；以及我们的流动性和营运资本要求。

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尽管我们相信本年度报告10-K表格中包含的每个前瞻性陈述都有合理的基础，但此类陈述仅是基于管理层当前观点和假设的预测，涉及风险和不确定因素，实际结果可能与预测或暗示的结果大相径庭。我们已知的可能对我们的业务、运营、行业、财务状况或未来财务表现产生实质性不利影响的最重要因素包括但不限于临床结果以及我们计划的开发和时间安排，这些因素可能不支持我们候选产品的进一步开发；监管机构的行动，这可能会影响临床试验的启动、时间和进度；我们继续建设和维护实现我们目标所需的公司基础设施和人员的能力；我们管理当前和未来临床试验和监管流程的有效性；基因疗法的持续开发和接受；我们在临床试验中展示基因疗法候选药物的治疗益处的能力；我们获得、维护和保护知识产权的能力；我们针对侵权者强制执行我们的专利并针对第三方的挑战保护我们的专利组合的能力；我们为我们的运营提供资金并在需要时筹集额外资本的能力；来自为类似用途开发疗法的其他公司的竞争；全球经济不确定性、通胀上升、利率上升或市场中断对我们业务的影响；以及本10-K表格年度报告第I部分第1A项“风险因素”中讨论的那些因素，以及其他可能在我们提交给美国证券交易委员会(“美国证券交易委员会”)的其他文件或出现此类前瞻性表述的文件中不时识别的其他因素。在做出投资决定之前，你应该仔细考虑这些信息。

您不应过分依赖这些前瞻性陈述，这些陈述仅反映了它们作出之日的情况。我们的实际结果或经验可能与前瞻性陈述中预期的和历史结果大不相同，因为本年度报告中描述的风险和不确定性在Form 10-K表格中描述，包括第一部分第1A项。“风险因素”，以及我们可能认为无关紧要或目前没有预料到的其他因素。这些警示性声明应与我们未来可能做出的任何书面或口头前瞻性声明一起考虑，或者可能向美国证券交易委员会提交或提供。我们没有义务在以10-K表格形式提交本年度报告后公开发布对这些前瞻性陈述的任何修订，以反映后来的事件或情况或反映意外事件的发生。可归因于我们的所有前瞻性陈述都明确地受到这些警告性声明的限制。

此外，关于我们的所有前瞻性陈述，我们要求1995年私人证券诉讼改革法中包含的前瞻性陈述的安全港的保护。

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汇总风险因素

以下是与投资我们的普通股相关的主要风险摘要，无论是投机性的还是风险性的。这一总结并没有解决我们面临的所有风险。关于本风险因素摘要中概述的风险以及我们面临的其他风险的其他讨论见下文“项目1A”的标题。风险因素“.

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第I部分

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除文意另有所指外，本报告中提及的“uniQure”、“公司”、“我们”、“我们”和“我们”以及类似名称均指uniQure N.V.和我们的子公司。

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项目1.业务。

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概述

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我们是基因治疗领域的领先者，寻求为患有罕见和其他破坏性疾病的患者提供具有潜在疗效的单一治疗。我们正在推进创新基因疗法的重点流水线，包括我们治疗亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化症(ALS)、难治性内侧颞叶癫痫(MTLE)和Fabry病的临床候选药物。我们自行开发的HEMGENIX®是一种治疗血友病B的基因疗法，已获得美国食品和药物管理局(FDA)和欧洲药品管理局(EMA)的商业化批准。在经过十多年的研究和临床开发之后，HEMGENIX®获得批准，这是基因治疗领域的一个重要里程碑，并为血友病B患者带来了一种新的治疗方法。我们将HEMGENIX®授权给CSL BEHRING LLC(“CSL BEHRING”)，负责其商业化。我们正在为CSL Behring制造HEMGENIX®，并有权获得产品净销售额的特定里程碑付款和特许权使用费，其中一部分于2023年出售给一家特许权使用费收购公司，以换取预付现金。

我们相信，我们经过验证的技术平台和制造能力为我们提供了独特的竞争优势，包括降低开发风险、成本和上市时间的潜力。我们在自己的设施中生产我们的腺相关病毒基因疗法，采用专有的、符合当前良好制造规范(GMP)的制造工艺。我们相信，我们位于马萨诸塞州列克星敦的工厂是世界领先的、最多功能的基因治疗制造工厂之一。

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以下是我们主要开发计划的摘要：

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最新候选产品开发

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亨廷顿舞蹈症项目（AMT-130）

AMT-130是我们用于治疗亨廷顿舞蹈症的新型基因治疗候选药物，它利用我们专有的基因沉默miQURE平台，并结合了携带专门设计用于沉默亨廷顿基因和潜在高毒性外显子1蛋白片段的miRNA的AAV载体。

我们目前正在美国进行一项AMT-130的多中心随机、对照和盲法I/II期临床试验，其中26名早期表现为亨廷顿舞蹈症的患者已入组。该试验的低剂量队列包括10名患者，其中6名患者接受AMT-130治疗，4名患者接受模拟手术。高剂量队列包括16名患者，其中10名患者接受AMT-130治疗，6名患者接受模拟手术。接受模拟手术的高剂量队列中的患者可以选择在12个月后交叉，如果他们符合研究的入选标准。2022年7月，我们开始交叉高剂量队列中接受模拟外科手术的患者。高剂量队列的6例对照患者中有4例已交叉接受治疗（3例患者接受高剂量，1例患者接受低剂量）。高剂量队列中剩余的2例对照患者不符合研究的所有入选标准，不符合交叉条件。所有四名交叉患者接受短期免疫抑制治疗，同时给予AMT-130。

我们还在欧盟和英国进行了一项开放标签的Ib/II期研究，该研究招募了13名患者，这些患者具有与美国研究相同的亨廷顿病早期表现标准。这些患者中有6名在初始低剂量队列中接受AMT-130治疗，7名患者在随后的高剂量队列中接受治疗。

我们于2022年3月在美国完成了AMT-130 I/II期临床试验的前两个队列的所有26名患者的入组。2022年6月，我们公布了正在进行的美国AMT-130 I/II期临床试验低剂量队列中10名患者的初步安全性和生物标志物数据。2023年6月，我们公布了AMT-130美国I/II期临床试验的额外中期数据，包括对26名入组患者长达24个月的随访。

2023年12月，我们公布了更新的中期数据，包括对参加正在进行的美国和欧洲I/II期临床试验的39名患者进行长达30个月的随访，详见下文“-抗亨廷顿舞蹈病药物AMT-130的研制“.美国和欧洲合并的中期数据截止日期为2023年9月30日，不包括在12个月核心研究期后交叉接受AMT-130治疗的对照患者的结局或生物标志物数据。

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肌萎缩性侧索硬化症项目（AMT-162）

于二零二三年一月，我们宣布与Apic Bio，Inc.订立全球授权协议。（“Apic Bio”）进行一次性鞘内给药的研究性基因疗法，用于治疗由超氧化物歧化酶1（“SOD 1”）突变引起的ALS，这是一种快速进展的罕见运动神经元疾病，导致日常功能丧失，并且是一致致命的（以前称为APB-102）。ALS的SOD 1基因突变约占这种致命疾病所有遗传形式的五分之一。APB-102由重组AAVrh 10载体组成，该载体表达设计用于敲低SOD 1表达的miRNA，目的是减缓或潜在逆转SOD 1突变患者的ALS进展。

FDA已批准APB-102的IND申请，并授予孤儿药和快速通道指定。

其他业务发展

重组

2023年10月，我们宣布实施重组计划(简称《重组》)。作为重组的结果，我们停止了对当时一半以上现有研究项目的投资，包括用于治疗帕金森氏症的AMT-210，以及某些其他技术项目。重组后，我们正在优先推进我们的临床阶段计划，包括上面流水线图形中引用的项目，以进行临床概念验证。由于重组于2023年12月完成，我们裁员约20%，并关闭了位于马萨诸塞州列克星敦的研究实验室。作为重组的一部分，我们将所有良好制造规范(“GMP”)生产整合到我们的列克星敦制造工厂，并将工艺和分析开发整合到我们位于荷兰阿姆斯特丹的工厂。此外，我们还任命理查德·波特博士担任我们的首席商务和科学官，自2023年10月起生效。

特许权使用费融资协议

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于2023年5月，吾等与hemB SPV，L.P.(“买方”)订立特许权使用费购买协议(“特许权使用费购买协议”)，根据吾等于2020年6月与CSL Behring订立的商业化及许可协议(“商业化及许可协议”)，出售CSL Behring应向吾等收取的部分特许权使用费。*根据特许权使用费融资协议的条款，吾等收到一笔预付款375,000,000美元，以换取买方享有CSL Behring的HEMGENIX®全球净销售额的最低特许权使用费级别的权利，以支付应付给吾等的若干当前和未来特许权使用费。如果2024年HEMGENIX®的净销售额超过预先指定的门槛，我们还有资格根据特许权使用费融资协议获得额外的2,500万美元里程碑付款。根据中超贝林协议的条款，我们保留了所有其他特许权使用费以及总计13亿美元的合同里程碑的权利。见附注14，“特许权使用费融资协议“获取有关特许权使用费购买协议条款和根据该协议支付款项的其他信息。

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我们的使命和战略

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我们的使命是提供治愈的、一次性给药的基因组药物，改变患者的生活。我们的目标是建立一家行业领先的、完全整合的全球公司，利用其技术和专有制造平台，向有严重未得到满足的医疗需求的患者提供这些药物。我们实现这一使命的战略是：

推进AMT-130的研制， 一种治疗亨廷顿病的潜在的一次性基因治疗方法。AMT-130是第一个进入临床开发的基于AAV的亨廷顿病基因疗法。它由携带专门为沉默Huntingtin基因而定制的人造miRNA的aav5载体组成，并利用我们专有的miQURE™沉默技术。AMT-130的治疗目标是抑制突变的HTT蛋白的产生。我们招募了39名患者参加我们的美国I/II期和欧洲Ib/II期临床试验。我们在2022年6月、2023年6月和2023年12月公布了这些临床试验的初步结果。总之，这些研究旨在确定AMT-130的安全性、概念验证和最佳剂量。

2023年11月，我们开始招募第三个队列，以进一步研究两种剂量与围手术期免疫抑制相结合的情况，重点评估近期安全性。多达12名患者将在这一队列中接受治疗，所有患者都将使用目前已建立的立体定向神经外科分娩程序接受AMT-130。我们打算使用我们正在进行的临床试验中的这些额外数据来确定我们针对AMT-130的监管和正在进行的临床开发战略。

推进我们的临床阶段基因治疗候选者的流水线。我们的候选产品的IND 用于治疗MTLE的AMT-260、用于SOD1-ALS的AMT-162和用于治疗Fabry病的AMT-191于2023年被FDA接受。我们已经启动了这三个项目的临床试验，目的是产生初步的安全性和耐受性数据，并产生临床概念验证。

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支持HEMGENIX的商业化和全球扩张®. HEMGENIX®是FDA和EMA批准的用于治疗重度和中度血友病B患者的一次性基因疗法吗？2020年，我们向HEMGENIX授予了商业权®至中超贝林.我们将为CSL Behring提供HEMGENIX® 很多年了

优先发展下一代AAV衣壳和新型货物技术。我们正在开发的技术有可能提高我们候选产品的安全性和有效性，并扩大我们基因疗法对更广泛疾病和患者的适用性。这些技术包括下一代递送方法，例如可能能够改善中枢神经系统（“CNS”）转导和穿过血脑屏障的智能AAV衣壳，以及新型货物技术，例如miQURE，我们的一次性施用的基因沉默平台，linkQURE以组合多种miRNA来抑制不同的基因，以及用于同时沉默疾病基因和用健康基因替换的goQURE。

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中枢神经系统疾病

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亨廷顿氏病

亨廷顿舞蹈症和市场背景

亨廷顿氏病是一种严重的遗传性神经退行性疾病，导致肌肉协调性丧失、行为异常和认知能力下降，通常导致12至15年的身体和精神完全恶化。发病后的中位生存时间为15至18年（范围：5至>25年）。亨廷顿氏病是由编码一种称为亨廷顿蛋白（“HTT”）的蛋白质的单个基因中的遗传缺陷引起的。亨廷顿氏病的估计患病率为每10万人中有3至7人，男性和女性相似，因此被认为是一种罕见疾病。亨廷顿氏病的突变携带者可以在发病前几十年被识别出来。目前没有可用的治疗可以延迟疾病的发作或减缓疾病的进展。虽然有一些对症治疗，但它们只是暂时有效，尽管有显著的副作用。

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抗亨廷顿舞蹈病药物AMT-130的研制

AMT-130是我们用于治疗亨廷顿舞蹈症的新型基因治疗候选物。AMT-130利用我们专有的基因沉默miQURE平台，并整合了一个携带miRNA的AAV载体，该miRNA专门设计用于沉默亨廷顿基因和潜在的高毒性外显子1蛋白片段。

我们目前正在美国进行AMT-130的I/II期临床试验，并在欧盟进行Ib/II期研究。这些研究旨在确定AMT-130的安全性、概念验证和最佳剂量。 AMT-130已获得FDA的孤儿药和快速通道指定，以及EMA的孤儿药产品指定。

我们对AMT-130的目标是开发具有以下特征的基因疗法：

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2022年3月21日，我们宣布完成了在美国进行的AMT-130随机、双盲、I/II期临床试验的前两个队列的所有26名患者的入组。接受治疗的患者接受了AMT-130的单次给药，使用MRI引导的对流增强立体定向神经外科手术递送直接进入纹状体（尾状核和壳核）。该试验包括一个为期12个月的盲态期，随后是为期5年的非盲态长期随访。低剂量队列包括10名患者，其中6名患者接受了AMT-130治疗，4名患者在2020年6月19日至2021年4月5日期间接受了模拟手术。高剂量队列包括16名患者，其中10名患者接受了AMT-130治疗，6名患者在2021年6月13日至2022年3月21日期间接受了模拟手术。2022年7月，我们开始交叉高剂量队列中接受模拟外科手术的患者。高剂量队列的6例对照患者中有4例已交叉接受治疗（3例患者接受高剂量，1例患者接受低剂量）。高剂量队列中剩余的2例对照患者不符合研究的所有入选标准，不符合交叉条件。所有四名交叉患者接受短期免疫抑制治疗，同时给予AMT-130。

2022年6月23日，我们宣布在欧洲进行的开放标签Ib/II期研究中，低剂量队列中的所有6名患者和高剂量队列中的9名患者中的5名患者均接受了AMT-130治疗。

2022年8月8日，我们宣布自愿推迟AMT-130高剂量程序，原因是接受较高剂量AMT-130治疗的14名患者中有3名报告了疑似非预期严重不良反应（“SUSAR”）。2022年10月，在完成全面的安全性调查后，DSMB建议以较高剂量的AMT-130恢复治疗。所有3例患者报告的SUSAR均完全消退。在调查之后，我们增加了额外的风险缓解程序，包括在施用AMT-130后的前两周期间更密切地监测患者，以及手术后7天的亲自访问。DSMB建议由主治医生酌情决定是否使用免疫抑制剂。

2022年6月23日，我们公布了低剂量队列入组的10名患者的安全性和生物标志物数据。在低剂量队列患者的12个月随访时：

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2023年6月21日，我们公布了参加正在进行的AMT-130美国I/II期临床试验的26名患者的中期数据，包括长达24个月的随访。来自交叉患者的疗效和生物标记物数据不包括在以下摘要中。

2023年12月19日，我们宣布了最新的中期数据，包括对参加正在进行的美国和欧洲I/II期临床试验的39名患者长达30个月的随访：

安全性和耐受性

我们认为AMT-130总体上耐受性良好，在接受较低剂量6x10治疗的患者中安全性可控。¹²载体基因组和更高剂量的6x10¹³载体基因组。治疗组中最常见的不良事件与手术操作有关。

低剂量组有4例与AMT-130无关的严重不良事件(SAE)(术后妄想、重度抑郁、自杀意念和鼻出血)，高剂量组有6例与AMT-130无关的严重不良事件(腰背痛、体温过低、术后血肿、腰穿后综合征、肺栓塞)和1例SAE(深静脉血栓)。此外，在高剂量队列中有4例与AMT-130相关的SAE(中枢神经系统炎症(n=3)和严重头痛(n=1)，回顾起来也可归因于中枢神经系统炎症。

有症状的中枢神经系统炎症患者经糖皮质激素治疗后有所改善。此外，6名大剂量患者在手术前接受了类固醇治疗，同时服用了AMT-130，以降低炎症风险。

探索性疗效数据

将每个剂量组中接受治疗的患者的临床和功能测量与基线测量进行比较，并与对照组(最长12个月)和非同时标准匹配的自然病史队列进行比较。自然病史队列是我们与治疗亨廷顿病倡议(CHDI)合作开发的，使用Track-HD对早期亨廷顿病患者的自然病史研究。队列包括符合我们的临床试验纳入标准的31名患者，这些标准包括：i)总功能容量，ii)诊断分类水平和(Iii)最小纹状体体积。

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生物标志物与体积成像数据

NFL：低剂量队列的平均脑脊液NFL在30个月内保持在基线以下，比基线低6.6%。高剂量组的平均脑脊液NFL也进一步下降，在18个月时接近基线。这些数据表明，与基于自然病史数据的脑脊液NFL预期的基线相比，神经退行性变有所减少。正如预期的那样，所有接受AMT-130治疗的患者都经历了与手术相关的脑脊液NFL的一过性增加，在手术后大约一个月达到顶峰，之后下降。这些短暂的增加不是剂量依赖性的。

MHTT：鉴于AMT-130直接在大脑深处给药，mHTT在脑脊液中的药效学被认为不能在目标脑区具有实质性的代表性。与基线相比，在脑脊液样本中测量的mHTT水平的平均变化仍然是可变的，并受到接近或低于定量下限的基线水平的影响。

总脑容量应用AMT-130治疗的患者在手术后观察了总脑体积的变化，并有低于自然病史的趋势。根据NFL的测量，体积变化似乎没有临床意义，也没有与神经变性的长期增加相关。

2023年11月，我们开始招募第三个队列，以进一步研究两种剂量与围手术期免疫抑制相结合的情况，重点评估近期安全性。多达12名患者将在这一队列中接受治疗，所有患者都将使用目前已建立的立体定向神经外科分娩程序接受AMT-130。

颞叶癫痫计划(AMT-260)

颞叶癫痫疾病及市场背景

仅在美国和欧盟，TLE就影响了大约100万人，其中约30万美国患者没有得到足够的抗癫痫药物治疗，被认为是难治性的。24万名美国难治性TLE患者的内侧颞叶(海马体)有病变，表现为硬化、萎缩或疤痕形成。近侧TLE(“MTLE”)通常由脑损伤、感染或长期热性发作引起，可导致海马区过度兴奋和反复发作，随着时间的推移可进一步损害海马体。难治性MTLE患者的生活质量较差，寿命缩短。 难治性患者的手术治疗是肺叶切除术或激光组织消融术，但只有1-2%的符合条件的患者接受了手术。

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我们研制的AMT-260治疗颞叶癫痫

2021年7月，我们收购了uniQure France SAS(“uniQure France”，前身为Corlive Treateutics SAS)及其现在称为AMT-260的主要计划，用于治疗难治性MTLE。AMT-260是基于uniQure France SAS在2019年成立后从两家继续与我们合作的法国研究机构获得的某些专利的独家许可而开发的。

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AMT-260是使用AAV 9载体的基因疗法。使用AAV 9递送影响GRIK 2基因在人类中表达的任何序列已经从Regenxbio Inc（“Regenxbio”）独家许可。

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AMT-260采用miRNA沉默技术来靶向抑制MTLE患者海马中异常表达的含GluK 2的红藻氨酸受体。

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2021年10月，我们在欧洲基因与细胞治疗学会（“ESGCT”）上展示了AMT-260的临床前数据。AMT-260降低了 皮质神经元中的GluK 2，减少癫痫临床前模型中的癫痫样活动和过度运动，并阻断MTLE患者器官型切片中的癫痫样放电.

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于2022年7月，我们在非人类灵长类动物中为MTLE的基因治疗候选药物启动IND启动GLP毒理学研究。

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2023年9月5日，我们宣布FDA已批准AMT-260的IND申请。首次人体I/IIa期临床试验将在美国进行，包括两个部分。第一部分是一项多中心、开放标签试验，两个剂量队列各有6名患者，以评估AMT-260在难治性MTLE患者中的安全性、耐受性和疗效的首次体征。第二部分预期为随机对照试验，以产生概念验证（“POC”）数据。

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肌萎缩性侧索硬化症（“ALS”）

ALS疾病和市场背景

ALS通常被称为Lou Gehrig病，是一种进行性和致命的神经肌肉疾病，大多数ALS患者在接受诊断后2至5年内死亡。家族性ALS是一种遗传性疾病，占病例的5-10%，而其余病例（散发性ALS）没有明确的病因。ALS影响所有种族和民族的人;然而，某些人口统计学特征的人（高加索人，男性，非西班牙裔和60岁或以上的人）和那些有ALS家族史的人更有可能发展这种疾病。

ALS影响美国约17，800至31，800名成年人，欧洲成年人数量相似。流行率研究的证据表明，流行率和发病率在不同地区和种族之间可能有很大差异。大多数病例是散发的（“sALS”），但发现约10%具有家族性，即，显性遗传原因（“fALS”）。fALS可由多种基因突变引起，包括9号染色体开放阅读框72 (“C9 ORF 72”）、SOD 1、酪氨酰-DNA磷酸二酯酶2等。

导致ALS的最常见的基因突变是9号染色体开放阅读框72中的G4 C2六核苷酸重复扩增 (“C9 ORF 72”）基因。六核苷酸扩增导致核糖核酸（“RNA”）聚集体的形成和最终导致神经元死亡的有毒二肽的产生。据估计，美国和欧洲每年约有600起事件。

导致ALS的另一种基因突变是超氧化物歧化酶1（“SOD 1”）中的致病性突变。SOD 1是一种负责催化有毒超氧化物为过氧化氢和分子氧的酶。虽然疾病的确切机制尚不清楚，但据信SOD 1功能的毒性获得导致运动神经元的氧化应激和细胞死亡。目前已鉴定出100多种致病性SOD-1。突变集中在蛋白质的几个区域。突变可以是显性和隐性的。最常见的突变发生在D90 A、G93 A、A4 H和D46 R基因中。

具有不同突变的患者以不同的速率进展。据估计，美国和欧洲每年约有300起事件。

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AMT-162治疗ALS-SOD_1的研制

2023年1月31日，我们宣布与Apic Bio达成一项全球许可协议，用于治疗由SOD 1突变引起的ALS（以前称为APB-102）的新型一次性鞘内基因治疗。FDA已批准APB-102的IND，并授予其孤儿药和快速通道称号。APB-102由重组AAVrh 10载体组成，该载体表达设计用于敲低SOD 1表达的miRNA，目的是减缓或潜在逆转SOD 1突变患者的ALS进展。

AMT-161治疗ALS -C9 ORF 72的研究进展

AMT-161是一种一次性的脑脊液内注射AAV基因疗法，针对重复扩展的C9ORF72等位基因，以降低有毒RNA聚集并防止二肽蛋白形成。AMT-161使用我们的miQURE和linQURE基因沉默技术来靶向C9ORF72的毒性正义和反义等位基因，作为一种潜在的ALS治疗方法。

阿尔茨海默病(AMT-240)

阿尔茨海默病与市场背景

阿尔茨海默病会导致记忆力丧失和痴呆症，是最常见的神经退行性疾病。人类遗传学研究表明，载脂蛋白E(APOE)基因是阿尔茨海默病发病机制中的重要因素，APOE由三种结构和功能不同的主要亚型组成。APOE4亚型与阿尔茨海默病的早期发病有关，而APOE2和APOE3的变种具有保护性作用。

我们开发的治疗阿尔茨海默病的AMT-240药物

AMT-240是我们用于治疗常染色体显性遗传性阿尔茨海默病的临床前候选产品。AMT-240是一种一次性脑脊液注射AAV基因疗法，可过表达保护性APOE变体，无论是否带有miQure，旨在敲除有毒的APOE4变体。它最初的目标是治疗常染色体显性遗传性阿尔茨海默病患者，但可能对更广泛的患者群有效。

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肝病

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血友病B(HEMGENIX)®或第四纪dezparvovec)

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血友病B病及市场背景

血友病B是一种罕见的终生出血性疾病，由单一基因缺陷引起，导致凝血因子IX的产生不足，凝血因子IX是一种主要由肝脏产生的蛋白质，帮助血栓形成。中到重度血友病B的治疗方法包括预防性输注凝血因子IX替代疗法，以暂时替代或补充低水平的凝血因子，虽然这些疗法有效，但血友病B患者必须遵守严格的终生输液计划。由于这种疾病，他们可能仍然会经历自发性出血发作以及活动受限、关节损伤或剧烈疼痛。对于合适的患者，HEMGENIX®允许血友病B患者产生他们自己的凝血因子IX，这可以降低出血的风险。

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CSL Behring协作

2020年6月24日，我们签订了CSL Behring协议，根据该协议，CSL Behring获得了HEMGENIX的独家全球权利®。该交易于2021年5月6日全面生效。

除非按下文所述提前终止，否则CSL Behring协议将在各个国家的基础上继续，直到一个国家的特许权使用费期限届满。专利权使用费期限在一个国家/地区到期，以下列时间为准：(A)产品在该国家/地区的首次商业销售后15年，(B)该产品在该国家/地区的监管排他性到期，(C)涵盖该产品的特定许可专利在该国家/地区的所有有效权利主张到期。如果另一方的重大违约没有在指定的治愈期限内得到纠正，我们或CSL Behring均可终止CSL Behring协议。此外，如果CSL Behring在任何一组主要国家/地区首次获得产品的监管批准后，在一段较长的时间内未能将该产品商业化(除某些特定原因外)，并且该失败在指定的治愈期限内未被治愈，则我们可以终止CSL Behring协议。为了方便起见，中超贝林也可能终止中超贝林协议。

在2022年3月和4月，我们收到了CSL Behring因CSL Behring提交HEMGENIX营销申请而欠我们的总计5500万美元®2022年3月在欧盟和2022年4月在美国。

2023年6月，CSL Behring在美国首次销售该产品，2023年7月，我们从CSL Behring获得了1.0亿美元的付款。

我们还与CSL Behring签订了一项开发和商业供应协议，根据该协议，我们将向CSL Behring供应产品。根据合同，我们有义务提供产品，直到这些能力转移到CSL Behring或其指定的合同制造组织。2022年9月6日，CSL Behring通知我们，它打算在未来几年转让与以下相关的制造技术HEMGENIX® 由CSL Behring指定的第三方合同制造商。

法布里病计划(AMT-191)

法布里病与市场背景

Fabry病是一种进行性、遗传性、多系统的溶酶体贮积性疾病，以特定的神经、皮肤、肾脏、心血管、耳蜗前庭和脑血管表现为特征。法布里病是由一种编码一种名为α-半乳糖苷酶A的蛋白质的基因缺陷引起的。Gla蛋白是分解Gb3和lyso-Globotriaosylsphingosine(“lyso-Gb3”)所必需的酶。在患有Fabry病的患者中，Gb3和lyso-Gb3积聚在全身的各种细胞中，导致疾病的进行性临床症状和体征。目前的治疗方案包括两周一次的静脉酶替代疗法，对晚期肾脏或心脏病患者通常没有治疗益处。研究还表明，大多数男性患者会产生抗体，抑制GLA蛋白，干扰治疗效果。

法布里病有两种主要的疾病表型：1型“经典型”和2型“晚发型”亚型。两者都会导致肾功能衰竭和/或心脏病，以及过早死亡。1型男性很少或根本没有功能性的a-GalA酶活性(

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我们研制的治疗法布里病的AMT-191

2020年9月，我们选择了一种治疗Fabry病的先导基因治疗候选药物(AMT-191)。领先的候选方案是在我们专有的强大的肝脏特异性启动子的控制下，整合GLA转基因的一次性AAV5基因疗法。

2021年10月，我们在ESGCT上公布了AMT-191的临床前数据，证实了在Fabry小鼠模型中的有效性和交叉校正，肝脏、肾脏、心脏和大脑中的伽马亚麻酸增加，并进行了标准化。主要靶器官中溶酶糖三糖神经酰胺-3水平。

2023年11月29日，我们宣布FDA已经批准了IND对AMT-191的申请，首例人类I/IIa期临床试验将在美国进行。这项多中心、开放标签的临床试验由两个剂量递增的队列组成，每个队列三名患者，以评估AMT-191在Fabry病患者中的安全性、耐受性和有效性。三名患者将在最初的剂量中服用。如果没有发现剂量限制毒理学，剂量将会上升。如果三名初始患者中的一名发生了剂量限制毒理学，将以相同的剂量水平招募另外三名患者。如果队列中没有其他患者经历剂量限制毒理学，剂量将会上升。将在治疗后三个月和六个月进行评估。他说：

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新技术开发

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我们正在寻求开发下一代技术，目标是进一步提高基于AAV的基因疗法的潜力，以治疗患有衰弱疾病的患者。我们专注于以AAV为基础的基因治疗的每个关键组成部分的创新技术，包括：(1)衣壳，即包裹靶向脱氧核糖核酸(“DNA”)的外层病毒蛋白外壳；(2)货物，包括转基因或治疗性基因、启动子或驱动转基因表达的DNA序列；以及(3)给药技术。

我们致力于设计和筛选具有以下潜力的新型AAV衣壳：(I)更高的生物效力；(Ii)改善生物分布，包括更多的细胞转导和更高的细胞特异性；(Iii)增强安全性；以及(Iv)制造效率。我们相信，我们在载体工程方面拥有重要的专业知识，并使用理性和定向进化方法创造了前景看好的基因工程衣壳。

我们还展示了交付能够沉默或抑制致病基因的工程DNA结构的能力。我们的miQURE基因沉默平台基于冷泉港实验室(“CSHL”)的独家许可技术，旨在降解突变基因，而不会产生靶外毒性，并通过二次外切体介导的传递诱导整个靶器官中突变基因的沉默。基于miQURE的候选基因治疗，如AMT-130，结合了专有的治疗性miRNA结构，可以使用AAVs递送，以潜在地提供长期的活性。基于miQURE的基因治疗的临床前研究已经证明了几个重要的优点，包括提高了组织特异性，改善了核和细胞质基因的降低，并且没有与影响细胞miRNA或信使RNA转录组相关的脱靶效应。 对现有的miQURE基因沉默策略进行了扩展，将多个miRNA分子连接在一个单一的结构中，产生了新的linQURE平台。

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商业规模的制造能力

以高质量和商业规模可靠地生产我们的产品和候选产品的能力对于我们基于AAV的基因疗法的开发至关重要。除AMT-260和AMT-162外，我们使用我们专有的杆状病毒表达载体系统在荷兰阿姆斯特丹工厂（“阿姆斯特丹工厂”）或我们获得商业许可的马萨诸塞州列克星敦生产工厂（“列克星敦工厂”）生产基因疗法。我们相信，我们的集成制造和工艺开发能力为我们提供了几个潜在的优势，包括：

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我们的 知识产权

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我们努力保护我们认为对我们的业务至关重要的专有技术，包括在美国寻求并维持专利保护，欧洲和其他国家的基因疗法的新成分，这些基因疗法的化学和生产工艺，这些成分在基因疗法中的使用，我们的技术平台，以及其他发明和相关技术。我们还依靠商业秘密、安全措施和对专有信息的仔细监控来保护我们业务中不受专利保护或我们认为不适合专利保护的方面。

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我们预期，我们成功的可能性将大大提高，因为我们有能力为与我们业务相关的商业上重要的技术、发明和专有技术获得并维持专利和其他专有保护，捍卫并执行我们的专利，维持我们使用第三方拥有的知识产权的许可，保护我们的商业秘密的机密性，并且在不侵犯第三方的有效和可执行的专利和其他所有权的情况下运营。我们还依靠专业知识、持续的技术创新和许可机会来开发、加强和保持我们在基于AAV的基因疗法领域的专有地位。

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在某些情况下，我们依赖第三方的专利或专有技术来开发和商业化我们的产品。我们必须以商业上合理的条款从此类第三方获得许可，否则我们的业务可能会受到损害，甚至是实质性的损害。例如，我们从第三方获得治疗性基因盒的基本部分以及我们使用的主要AAV载体和我们生产工艺的关键要素的许可。我们预计，我们将需要许可证，以额外的技术在未来。

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由于世界各地的大多数专利申请在最早的优先权日之后的18个月内是保密的，而且由于科学和专利文献中的发现往往滞后于实际发现，我们不能确定我们是第一个发明或申请我们正在申请的专利申请所涵盖的发明的人。此外，我们可能必须参与美国或外国司法管辖区专利局的授予后程序，例如异议、复审或干涉，在这些程序中，我们发明的专利性或优先权受到质疑。即使最终结果对我们有利，此类诉讼也可能导致巨额成本。有关我们知识产权相关风险的更多信息，请参见第1A项， 风险因素-与我们的知识产权有关的风险，在这份Form 10-K年度报告中。

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我们的知识产权组合包括拥有和许可内的专利、版权、许可证、商标、商业秘密和其他知识产权。

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专利组合

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我们的基因治疗项目受到针对我们技术各个方面的专利和专利申请的保护。例如，我们的基因治疗计划受到专利和专利申请的保护，专利申请的物质组成或使用方法声明涵盖治疗基因、启动子、病毒载体衣壳或这些技术的其他特定部分。我们还寻求对我们制造过程的核心方面的保护，特别是关于我们在昆虫细胞中AAV载体的杆状病毒表达系统。此外，我们已经提交了制造专利申请，针对物质和制造工艺的替代成分提出权利要求，以寻求更好的保护，免受竞争对手的攻击。

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我们在欧洲和美国为我们具有商业重要性的技术提交了最初的专利申请。对于相同的技术，我们通常在一年内根据PCT提交国际专利申请。我们还可能在加拿大、澳大利亚、日本、中国、印度、以色列、南非、新西兰、韩国和欧亚大陆以及巴西和墨西哥等南美司法管辖区寻求当地的专利保护，通常是在个案的基础上。

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截至2023年12月31日，我们的知识产权组合包括123项已颁发专利(包括30项美国专利和14项欧洲专利局(EPO)授予的专利)和129项待决专利申请(包括23项美国专利申请和31项欧洲专利局专利申请)。这些专利涉及各种技术，包括我们正在开发的候选产品以及我们的制造和技术平台。

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我们的专利组合与我们的关键开发计划相关

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血友病B计划(HEMGENIX®)

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我们拥有一系列专利，包括专利和专利申请，旨在将人类凝血因子IX(HFIX)的Padua突变用于etranacogene dezparvovec的基因治疗。根据CSL Behring协议，CSL Behring获得了etranacogene dezparvovec的独家全球权利，并根据其义务负责起诉和执行相关专利组合。有关CSL贝林合作的更多信息，请参阅“肝脏相关疾病-血友病B”(hemgenix®或etranacogene dezparvovec)。

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亨廷顿病计划(AMT-130)

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我们拥有三个针对亨廷顿病基因治疗的专利家族，包括AMT-130及其配方。这个miQURE基因沉默技术平台旨在降解致病基因，而不会产生靶外毒性，并通过二次外切体介导的传递诱导整个靶器官的沉默。

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颞叶癫痫(AMT-260)

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我们共同拥有三个针对TLE基因治疗的专利家族，其中包括AMT-260，其他所有者已将其权利独家授权给我们。此外，我们是针对GluK2/Gluk5拮抗剂及其在TLE中的用途的另外两个专利系列的独家许可获得者。

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肌萎缩侧索硬化症(AMT-162)

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我们已经获得了针对ALS基因治疗的两个专利家族的独家许可，其中包括AMT-162。

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法布里病(AMT-191)

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我们拥有针对强大的肝脏特异性启动子的专利家族，包括我们的Fabry产品AMT-191的基因治疗中存在的启动子。此外，我们拥有针对AMT-191静脉输液配方的专利系列。

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许可证

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我们已经从第三方获得了在我们的产品和开发计划中使用的一系列专利和其他技术的独家或非独家权利，如下所述。我们与这些第三方达成的协议通常授予我们制造、使用、销售、提供销售和进口被许可专利权涵盖的产品的许可，以换取我们支付预付金额、年费、版税、我们从被许可人那里获得的金额的某个百分比，以及在实现指定的开发、法规或商业里程碑时的付款。其中一些协议规定了我们必须用来开发和商业化特许产品的努力的程度。协议一般在被许可专利的最后一项有效权利要求到期时失效。如果我们严重违反了我们的义务，并且未能在指定的补救期限内纠正违约，每个许可方都可以终止适用的协议。

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用于多个程序的许可技术

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我们在多个项目中使用了来自第三方来源的技术，如下所述。

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冷泉港实验室

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2015年，我们与CSHL达成了一项许可协议，CSHL向我们授予了独家、可再许可的许可，以开发和商业化CSHL的某些与RNAi相关的专利技术，用于治疗或预防亨廷顿病。我们在2018年将与CSHL的许可协议范围扩大到亨廷顿氏病之外，包括现场所有中枢神经系统疾病的诊断、治疗或预防。根据修订的许可协议，CSHL向我们授予了开发和商业化针对肝病、神经肌肉疾病和心血管疾病领域其他疾病分类的治疗产品的独家许可，我们随后将这些产品添加到我们的流水线中。

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根据这份经修订的许可协议，授权产品的年费、开发里程碑付款和未来净销售额的个位数特许权使用费将支付给CSHL。被许可专利的标准20年专利期将于2031年到期。

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蛋白质科学

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2016年，我们修改了与蛋白质科学公司签订的使用ITS的现有许可合同ExpresSF+用于人类治疗和预防(流感除外)的昆虫细胞系和相关技术，为我们提供基于AAV的基因治疗领域的技术的免版税、永久权利和许可证。

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用于特定开发计划的技术

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血友病B计划(HEMGENIX®)

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帕多瓦

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2017年4月，我们与西米奥尼博士签订了一项转让和许可协议(“帕多瓦转让”)。根据Padua的转让，我们从西米奥尼博士那里获得了一个专利家族的所有权利、所有权和权益，该家族涵盖了携带R338L突变的FIX基因变体(FIX-Padua；“Padua IP”)。根据Padua的转让，我们还获得了Padua IP中包含的某些专有技术的许可。我们向西米奥尼博士提供了初始许可费和过去费用的报销。根据协议，在完成与Padua IP开发有关的某些里程碑式事件后，可能会支付额外的款项，或者作为某些收入的一定百分比的版税。我们已经将PADUA IP的许可证重新授予了西米奥尼博士，用于治疗或诊断改良的凝血因子IX蛋白(与基因治疗相关的除外)，以及任何非商业性研究目的的应用。我们已同意赔偿西米奥尼博士因我们研究、开发、制造或商业化使用PADUA IP的任何产品而提出的索赔，但须符合某些条件。除非根据PADUA转让的条款终止，否则PADUA转让将继续有效，直至(I)PADUA知识产权内最后一项专利的到期日和(Ii)PADUA转让项下的付款义务到期两者中较晚的一个为止。

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圣犹大儿童研究医院

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2008年，我们与圣犹大儿童研究医院(圣犹大)签订了许可协议，并于2012年进行了修订。根据本许可协议，圣犹大授予我们独家许可，并有权再许可与在基因治疗载体中表达hFIX相关的专利权，以制造、进口、分销、使用含有血友病B基因治疗或预防领域有效专利主张所涵盖的hFIX的产品并将其商业化。此外，我们有权优先就圣犹大提交的任何专利申请进行谈判，以改进我们获得的专利权。美国专利权将于2028年到期，欧洲专利将于2025年到期。

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我们已同意向圣犹大支付相当于我们或我们的再许可人对许可专利权所涵盖产品的净销售额的较低个位数百分比的使用费，以及我们从再许可人那里获得的某些金额的一部分，范围从中位数的个位数百分比到十几岁的两位数百分比。关于我们与CSL Behring的合作，我们已经与St.Jude达成协议，将我们从CSL Behring获得的某些金额作为分许可收入进行分配，这相当于此类金额的低至个位数百分比。

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本协议将继续有效，直到本协议项下的任何许可产品没有到期的进一步付款，或者我们或圣犹大行使我们的权利终止它。圣犹大可以在与我们破产有关的特定情况下终止协议。为方便起见，我们可随时终止协议，但须遵守指定的通知期。

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颞叶癫痫(AMT-260)

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雷根斯比奥

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2020年6月，uniQure France SAS与Regenxbio签订了一项协议，随后于2021年6月进行了修订，以独家(在使用AAV9表达组2根据Regenxbio对欧盟专利申请19185533.7(“前景专利”)和相关专利的权益，以及涵盖合作期间开发的发明的专利，以及与AAV9相关的某些专利和诀窍，可再许可的、有版税负担的全球许可。许可证还包括根据外地许可证协议合作开发的非排他性使用许可前景专利和某些相关专利专有技术的权利。该许可还包括保留和返还许可的权利，这些权利允许RegenxBio及其上游许可人为任何研究、开发、商业化或其他目的而使用受许可协议约束或根据许可协议创造的某些专利、发明和专有技术(前景专利除外)。

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根据协议，支付义务包括对净销售额支付个位数中位数到低两位数的特许权使用费，以及向Regenxbio支付与临床试验、商业化和净销售额相关的数千万美元左右的里程碑式付款。该协议还要求再许可费在较低的两位数范围内。只要协议有效，在使用任何许可专利或专有技术销售许可产品时，都要支付使用费。如果许可产品在许可终止后销售，则在协议终止后，可能仍需根据许可支付版税和里程碑付款。根据协议，uniQure France SAS有一定的勤勉义务，Regenxbio有与制造技术的临床前开发相关的某些义务。

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插入传输

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2020年1月，uniQure France SAS与Inserm Transfer SA(也是法国国家健康和医学研究所的代表)和La Societe Satt Aquiaine(交易对手统称为“Inserm Transfer”)签订了许可协议。根据许可协议，UnQure France SAS在预防和治疗癫痫领域的欧洲专利申请13306265.3项下，以及在所有人类用途领域的欧洲专利申请19185533.7(由Regenxbio共同拥有)中，获得了独家的、可再许可的、版税负担的全球许可。UnQure France SAS还根据Inserm根据协议可能开发的领域的某些专有技术，获得了非独家的、可再许可的、有特许权使用费的全球许可证。根据协议，Inserm保留用于教学、学术和/或研究目的的某些权利。

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根据协议，支付义务包括许可产品净销售额的低个位数特许权使用费、与临床试验和监管批准里程碑相关的里程碑式付款，以及总计数百万欧元的低至个位数的许可产品。该协议还要求再许可费在低至中两位数的范围内，这取决于这种再许可的时间。支付特许权使用费的义务延长到专利权到期后的较晚时间、任何监管排他期以及自许可产品首次商业销售起计10年。

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肌萎缩侧索硬化症(AMT-162)

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APIC Bio

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2023年1月，我们宣布，我们已与Apic Bio签订了一项全球许可协议，对由SOD-1突变引起的ALS进行一次性鞘内管理的研究性基因疗法，据此，我们获得了Apic Bio在某些许可技术下的独家全球许可(包括根据与美国某家学术机构的独家许可协议授予Apic Bio的权利的再许可)，以开发、制造和商业化任何含有许可构建体(包括APB-102，表达SOD1靶向microRNA的特定构建体或编码沉默SOD1表达的microRNA的AAV)的产品，在任何剂量强度下，适用领域内的配方、浓度或给药方法。我们向Apic Bio支付了1000万美元的现金。此外，我们将在获得美国和欧洲监管部门的批准和预先指定的年度净销售额后，向Apic Bio支付高达4300万美元的里程碑费用，并对净销售额支付从中位数到低两位数的分级特许权使用费。

商业秘密

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除了专利和许可证，我们还依靠商业秘密和技术诀窍来发展和保持我们的竞争地位。例如，我们制造基因疗法的过程中的重要方面是基于未获专利的商业秘密和技术。我们寻求保护我们的专有技术和工艺，并通过与我们的员工、顾问、科学顾问、承包商和商业合作者签订保密协议和发明转让协议，部分地获得和维护某些技术的所有权。我们亦致力保障我们的资料、商业秘密和专有技术的完整性和保密性，方法是维持我们处所的实体安全，以及我们的资讯科技系统的实体和电子安全。

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商标

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我们有许多重要的注册商标，包括“uniQure”，我们已经在包括美国和欧盟在内的各个司法管辖区注册了这些商标。我们可能会在适当的时候为其他候选产品和技术寻求商标保护。

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竞争

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生物技术和制药行业，包括基因治疗领域，其特点是技术快速进步、竞争激烈和对知识产权的高度重视。我们面临着来自许多不同来源的激烈竞争，包括大型和专业制药和生物技术公司、学术研究机构和政府机构以及公共和私人研究机构。

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我们面临着来自大型制药公司、专业制药公司和生物技术公司、大学和其他研究机构以及正在开发和商业化药品的政府机构的全球竞争。我们的主要竞争对手专注于开发各种适应症的治疗药物，其中包括辉瑞、Freeline治疗公司、Intellia治疗公司、Sangamo生物科学公司、旅行者治疗公司、Passage Bio公司、罗氏公司、PTC治疗公司、Prilenia治疗公司、Combigene公司、明爱治疗公司、Alnylam公司、浪潮生命科学公司、拜耳公司(AskBio)、Amicus治疗公司、4D分子治疗公司、赛诺菲、Idorsia、Amicus、Spark、武田、Chiesi、北海康成制药、Abeona、Annexon、Vico、Alexion(AZ)、Neurona、Combigene、NeuExcell、EpiBlok、Biogen、Ionis、Eisai和Lexeo、

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我们还与现有的护理、治疗和对症治疗标准以及任何新疗法和新技术展开竞争，这些新疗法和新技术可能在未来可用于我们的目标适应症。

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我们的许多现有或潜在竞争对手，无论是单独或与他们的合作伙伴，在研发、制造、临床前测试、进行临床试验、监管事务和营销获得批准的产品方面，都比我们拥有更多的财力和专业知识。制药、生物技术和基因治疗行业的合并和收购可能会导致更多的资源集中在我们的少数竞争对手身上。规模较小或处于初创阶段的公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。这些竞争对手还在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验场地和临床试验的患者登记，以及在获取与我们的计划互补或必要的技术方面与我们竞争。

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影响我们所有计划成功的关键竞争因素可能是它们的有效性、安全性、便利性、价格以及政府和其他第三方付款人是否可以报销。我们还认为，由于我们目标的孤儿适应症患者人数较少，率先进入市场将是一个重要的竞争优势。我们相信，我们在载体和制造技术方面的优势将使我们能够在许多指标上领先于我们的竞争对手进入市场，并有可能通过成为第一个或在人口较多、拥有差异化产品的市场上夺得这些指标的市场。

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政府监管与报销

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美国、欧盟和其他国家的政府当局对药品、生物制品和医疗器械的审批、研究、开发、非临床和临床试验、制造(包括任何制造变更)、包装、储存、记录保存、标签、广告、促销、分销、营销、审批后监测和报告、报销以及进出口等方面进行了广泛的监管。我们相信，我们所有的候选产品都将作为生物制品或生物制品受到监管，特别是作为基因疗法，并将受到美国和外国法律的此类要求和法规的约束。对于美国和欧盟以外的其他国家，营销审批、定价和报销要求因国家而异。如果我们未能遵守适用的监管要求，我们可能会受到民事处罚、拒绝批准待决的申请、暂停或撤回监管批准、产品召回、扣押产品、运营限制和刑事起诉。

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美国的监管

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在美国，FDA根据公共卫生服务法(PHSA)和联邦食品、药物和化妆品法(FDCA)以及实施这些法律的法规和指南对生物制品进行监管。这些法律和监管指导不断演变。例如，美国国会和总裁近年来在预防和报告毒品短缺、供应链安全和促进美国国内制造方面采取了各种行动。FDA还不断发布不具约束力的指导文件，提供FDA对其法律和法规的解释，以及FDA对科学问题和问题的处理方法。

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获得监管批准并确保遵守适用的法规和监管要求需要花费大量的时间和财力，包括为向FDA提出申请支付使用费。我们目前所有的候选产品都受到FDA作为生物制品的监管。申请批准在美国销售和分销一种新的生物制剂的申请人通常必须满足以下条件：

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IND在美国的人类临床研究

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在美国或在IND下启动临床研究之前，研究产品赞助商必须首先完成非临床研究。非临床研究包括化学、药理、毒性和产品配方的实验室评估，以及评估潜在安全性和有效性的动物研究。这类研究通常必须按照FDA的GLP进行。

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临床试验涉及在合格研究人员的监督下，根据当前的GCP要求，对人类受试者进行研究生物学管理，其中包括知情同意、研究进行和IRB审查和批准的要求。如果一项研究涉及儿童，还必须考虑特殊的临床试验伦理因素。每项临床试验的方案和任何后续方案修正案必须作为IND的一部分提交给FDA。赞助商将被要求向FDA提供多样性行动计划。IND包括非临床研究报告，以及制造信息、分析数据、任何可用的临床数据或文献，以及建议的临床研究方案等。IND生效之前，即FDA收到IND 30天后，临床试验才能在美国进行。FDA可以提出与IND的一个或多个组件相关的担忧或问题，如果FDA在审查期间确定研究对象将面临重大疾病或伤害风险，则将IND置于临床搁置状态。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题。出于安全考虑或不遵守规定，FDA也可以在试验前或试验期间的任何时候强制实施临床暂停。

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方案和知情同意文件以及其他主题通信也必须得到继续监督该试验的IRB的批准。在基因治疗研究的情况下，除IRB外，地方一级的IBC还可以审查和保持对特定研究的监督。FDA、IRB和IBC或赞助商可随时以各种理由暂停或终止临床试验，包括发现研究对象面临不可接受的健康风险或研究要求未得到满足。

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此外，一些临床试验由临床试验赞助商组织的一个独立的合格专家小组监督，该小组定期审查积累的数据，并就试验的持续安全性向研究赞助商提供建议。该小组还可以审查中期数据，以评估临床试验的持续有效性和科学价值。该小组在临床试验期间获得对非盲化数据的特殊访问，并可建议发起人停止、暂停或以其他方式修改临床试验。

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有关某些临床试验的信息，包括结果，必须在特定的时间框架内提交，才能在ClinicalTrials.gov网站上列出。用于诊断、监测或治疗一种或多种严重疾病或状况的研究产品的赞助商或分销商还必须拥有一项公开可用的政策，以评估和回应扩大准入的请求。调查人员还必须向临床试验赞助商提供某些信息，以允许赞助商向FDA披露某些财务信息。

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后续临床方案和修正案也必须提交给有效的IND，但不受对原始IND施加的30天审查期的限制。详细说明临床试验结果的进度报告也必须至少每年提交给FDA和IRB，如果发现严重的不良事件或其他重要的安全信息，则更频繁地提交进度报告。一旦新的方案或修正案被提交给有效的IND，在FDA发表评论或提供反馈之前可能会有一段较长的时间，这是一个风险。这可能导致需要修改正在进行的临床试验，以纳入该反馈，甚至是临床试验的搁置。还有一种风险是，一旦提交了BLA，FDA可能不会提供评论或反馈，但最终可能不同意研究的设计。

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人体临床试验通常分三个连续阶段进行，这三个阶段可能会重叠，也可能会合并：

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最近的立法进一步建立了一个新的计划，可以用来促进未来的营销应用和开发计划后的第一个产品批准。具体地说，2023年《综合拨款法》确立了一项计划，根据该计划，被纳入或被批准的药物或生物制品使用的平台技术可被指定为平台技术，前提是满足某些条件，在这种情况下，可加快使用此类技术的后续产品的开发和批准。

此外，根据《儿科研究公平法》(“PREA”)，一种新的活性成分、适应症、剂型、给药方案或给药途径的BLA或BLA补充剂必须包含足以评估该产品在所有相关儿科亚群中声称的适应症的安全性和有效性的数据，并支持该产品对每个安全有效的儿科亚群的剂量和给药。FDA可以主动或应申请人的要求，批准推迟提交部分或全部儿科数据，直到批准该产品用于成人，或完全或部分免除儿科数据要求。孤儿产品也不受PREA要求的影响。

用于进行人体临床试验的研究药物和生物制品的制造受cGMP要求的约束。进口到美国的研究药物和生物制品以及活性成分和治疗物质也受到FDA的监管。此外，调查产品在美国以外的出口受接受国的监管要求以及根据FDCA的美国出口要求的约束。

在临床试验的同时，公司通常完成额外的非临床动物研究，还必须开发关于候选产品的化学和物理特性的额外信息，并根据cGMP要求最终确定商业批量生产产品的工艺。生产工艺必须能够持续生产候选产品的质量批次，除其他外，生产商必须开发用于检测最终产品的鉴别、规格、质量、效价和纯度的方法。此外，必须选择和测试适当的包装，必须进行稳定性研究，以证明候选产品在其有效期内不会发生不可接受的劣化。

基因治疗产品的监管和FDA指南

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FDA已经并将继续发布关于基因疗法开发和商业化的各种指导文件。其中包括对基因疗法的适当临床前和非临床评估的指导;化学，制造和控制;临床试验的设计和实施;基于病毒或细菌的基因疗法的脱落研究的设计和分析;支持IND或BLA申请的测量产品效力的测试的适当设计;以及通过相关监管报告的长期随访观察暴露于基因治疗的受试者和患者中的延迟不良反应的措施。FDA还发布了用于治疗神经退行性疾病、罕见病和血友病的基因疗法开发指南，因为此类产品可能面临特殊挑战。

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一定的 基因治疗研究也受国立卫生研究院的涉及重组DNA分子的研究指南（“NIH指南”）的约束。NIH指南包括IBC对研究的审查。IBC评估研究是否符合NIH指南，评估研究的安全性，并确定对公共卫生或环境的任何潜在风险。

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符合cGMP要求

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生物制品生产商必须遵守适用的cGMP法规，包括质量控制和质量保证以及记录和文件的保存。制造商和其他参与此类产品制造和分销的人也必须向FDA和某些州机构注册其机构，并向FDA提供在这些机构制造的产品清单。最近，必须提交给FDA的有关制造产品的信息通过冠状病毒援助，救济和经济安全或CARES法案扩大，包括前一年生产的药物数量。政府机关可能会定期突击检查和远程监管评估，以确保符合cGMP和其他法律。发现不合规可能导致FDA对产品、制造商或已批准BLA的持有者施加限制，并可能延伸到要求产品从市场撤回、召回、关闭、强制执行信函等后果。不符合适用的制造要求也可能需要昂贵的纠正和预防措施。除非FDA确定生产工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在要求的质量标准范围内持续生产，否则FDA不会批准申请。

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FDA计划加快产品开发

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FDA有几个加快产品开发的计划，包括快速通道指定和突破性治疗指定。这些都在FDA的具体指南中进行了概述。根据快速通道计划，生物候选的赞助商可以在候选产品的IND提交的同时或之后，要求FDA将特定适应症的产品指定为快速通道产品。为了有资格获得快速通道认证，FDA必须确定候选产品旨在治疗严重或危及生命的疾病或状况，并证明有可能满足未得到满足的医疗需求。临床或非临床数据可以证明这一点。如果获得批准，好处包括与FDA更大的互动，以及可能对BLA的部分进行滚动审查。在某些情况下，Fast Track产品可能有资格获得加速审批或优先审查。

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此外，根据2012年颁布的《食品和药物管理局安全与创新法案》的规定，赞助商可以请求指定候选产品作为突破性疗法。突破性疗法被定义为一种产品，其目的是单独或与一种或多种其他产品联合治疗严重或危及生命的疾病或状况，初步临床证据表明，该产品可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法显著的改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果。被指定为突破性疗法的产品有可能符合滚动审查的条件，以及最早从第一阶段试验开始就高效开发计划提供密集指导，以及FDA承诺让高级管理人员和经验丰富的审查人员参与主动协作的跨学科审查。

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被研究的生物制品在治疗严重或危及生命的疾病方面的安全性和有效性，以及提供比现有治疗方法更有意义的治疗效果的生物制剂可能会获得加速批准，这意味着FDA可能会根据合理地可能预测临床益处的替代终点，或者根据可以比不可逆转的发病率或死亡率更早地测量的临床终点，合理地可能预测对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的影响，来批准该产品，同时考虑到疾病的严重性、稀有性或流行率以及替代疗法的可用性或缺乏。在此基础上批准的生物候选药物必须遵守严格的上市后遵从性要求，包括完成4期或批准后临床试验，以确认对临床终点的影响。在批准加速批准产品的日期之前，FDA必须具体说明所需的批准后研究的条件，包括登记目标、研究方案、里程碑和目标完成日期。FDA还可能要求在FDA批准产品加速审批之前开始验证性的第4阶段研究。所需的第4阶段验证性研究的进展报告必须在批准后每180天提交给FDA。不进行必要的批准后研究，或在上市后研究期间确认临床益处，将允许FDA使用法定定义的简化程序，迅速将药物或生物从市场上撤回。未进行所需的第四阶段验证性研究或未尽职进行此类研究，以及未提交所需的最新报告，赞助商将受到处罚。所有根据加速法规批准的候选药物或生物的宣传材料都必须经过FDA的事先审查。近年来，加速审批途径受到了FDA和公众的严格审查。因此，FDA在批准加速批准方面可能更加保守，或者，如果获得批准，如果临床疗效没有得到确认，可能更倾向于撤回批准。

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即使一种产品符合这些计划中的一个或多个，FDA也可以在以后决定该产品不再符合资格条件，或者决定FDA审查或批准的时间段不会缩短。

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提交一份《大同法》

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非临床和临床研究的结果，以及与产品的化学、制造、控制和拟议的标签等相关的详细信息，作为BLA的一部分提交给FDA，要求获得一个或多个适应症的产品营销许可证。提交BLA需要缴纳申请使用费，但被指定为孤儿的产品不需要缴纳BLA申请费。获得批准的BLA的赞助商还需缴纳计划的年度使用费。如果符合某些标准，孤儿产品也可以免收计划费。这些费用通常每年都会增加。根据《处方药使用费法案》(PDUFA)，FDA已同意在审查BLAS时设定具体的绩效目标。

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大多数此类申请应在备案受理之日起10个月内(通常为备案之日后60天)进行审查，大多数优先审查产品申请应在备案受理日起6个月内(通常为备案之日后60天内)进行审查。可以将优先审查指定分配给用于治疗严重疾病的候选产品，如果获得批准，将在治疗、诊断或预防严重疾病的安全性或有效性方面提供显著改进。

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FDA可能会拒绝提交申请并要求提供更多信息。在这种情况下，必须使用附加信息重新提交申请。在FDA接受审查之前，重新提交的申请还需要对内容进行评估。一旦提交的材料被接受，FDA就开始进行深入的实质性审查。FDA将为该产品指定最终决定的日期(“PDUFA行动日期”)，但可以延长这一日期，以完成对产品申请的审查或考虑在申请审查期间提交的额外信息。PDUFA的行动日期只是一个目标，因此，FDA并不总是满足其PDUFA日期。

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FDA还可能将某些申请提交给咨询委员会。在批准没有任何有效成分(包括任何有效成分的酯或盐)的候选产品之前，FDA必须将该候选产品提交给外部咨询委员会，或者在行动信中提供FDA没有将该候选产品提交给咨询委员会的原因摘要。如果FDA认为咨询委员会的专业知识将是有益的，FDA也可以将其他候选产品推荐给咨询委员会。咨询委员会通常是一个由临床医生和其他专家组成的小组，他们审查、评估申请，并就是否应该批准申请以及在什么条件下提出建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出决定时会仔细考虑这些建议。

FDA审查申请，以确定候选产品是否符合该机构的批准标准，以及制造方法和控制是否足以确保和保持产品的特性、强度、质量、效力和纯度。在批准营销申请之前，FDA通常会检查或对生产该产品的一个或多个设施进行远程监管评估。FDA将不会批准申请，除非它确定制造工艺和设施，包括合同制造商和分包商，符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格下一致生产。此外，在批准上市申请之前，FDA将检查或对一个或多个临床试验地点进行远程监管评估，以确保符合良好的临床实践(GCP)。

在评估了营销申请和所有相关信息后，包括咨询委员会的建议(如果有)以及关于制造设施和临床试验地点的检查和远程监管检查报告，FDA可能会发布批准信或完整的回复信。批准函授权该生物制品的商业营销，并提供特定适应症的具体处方信息。一封完整的回复信通常会概述提交文件中的不足之处，并可能需要大量额外的测试或信息，以便FDA重新考虑申请。即使提交了这一补充信息，FDA最终也可能决定该申请不符合批准的监管标准。如果这些不足之处在重新提交BLA时得到了FDA满意的解决，FDA将发出批准信。许多药物申请在FDA审查的第一个周期内收到来自FDA的完整回复信。

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如果FDA批准了一种产品，它可能会限制该产品的批准适应症；要求在产品标签中包括禁忌症、警告或预防措施，包括盒装警告；要求进行批准后的研究，包括第四阶段临床试验和确保收集人群代表性数据的试验，以在批准后进一步评估生物的有效性和安全性；或要求测试和监督计划在产品商业化后对其进行监控。FDA可以根据上市后研究或监测项目的结果，阻止或限制产品的进一步营销。FDA也可能不批准成功商业化和营销所必需的标签声明。

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除了上述批准条件外，FDA还可能要求提交REMS，以确保候选产品的好处大于风险。REMS计划可能包括用药指南、医生沟通计划和确保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登记或其他风险最小化工具。还必须每隔一段时间对可再生能源管理系统进行评估。在产品批准后，如果发现新的安全信息，FDA也可能要求进行REMS，并且FDA确定有必要进行REMS，以确保产品的好处大于风险。在指南中，FDA表示，在审查基因疗法的BLA期间，它将评估是否有必要进行REMS。FDA批准的几种基因治疗产品需要大量的REMS，其中包括对分配医院和诊所认证、培训、不良事件报告、文档以及赞助商进行的审计和监测等条件的要求。像这样的REMS实施起来既昂贵又繁重，医院、诊所和医疗保健提供者也很难遵守。

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生物仿制药与排他性

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2009年生物制品价格竞争和创新法案(“BPCIA”)修订了PHSA，授权FDA根据PHSA第351(K)条批准生物仿制药。根据BPCIA，制造商可以申请与先前批准的生物制品或参考产品生物相似或可互换的生物制品的许可证。FDA要批准生物相似产品，必须发现它与参考产品高度相似，尽管在临床上没有活性成分的微小差异，并且参考产品和建议的生物相似产品在安全性、纯度或效力方面没有临床上有意义的差异。互换性的发现要求产品被确定为与参考产品生物相似，并且可以预期该产品产生与参考产品相同的临床结果，并且对于多次给药的产品，可以在先前给药后切换生物和参考生物，而不会增加安全风险或相对于独家使用参考生物而降低疗效的风险。

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生物相似产品的申请在参考产品获得批准四年后才能提交给FDA，而它可能要在参考产品获得批准后12年才能获得批准。这些排他性条款只适用于生物相似的公司，而不适用于依赖自己的数据并提交完整BLA的公司。此外，这种排他性也不是没有限制的。经批准的BLA的某些更改和补充，以及由同一赞助商、制造商、许可方、感兴趣的前任或其他相关实体提交的后续申请，不符合12年排他期的条件。此外，生物制品在美国的12年专营期一直存在争议，未来可能会缩短。

PHSA还包括保护具有专利保护的参考产品的条款。生物相似产品发起人和参考产品发起人可以交换某些专利和产品信息，以确定是否应该对专利提出法律挑战。根据围绕交换的信息的谈判结果，参考产品赞助商可以对生物相似产品赞助商提起专利侵权诉讼和禁令诉讼。生物相似的申请人也可以提起诉讼，要求对该专利作出宣告性判决。

FDA维护着一份经过批准的生物制品清单，通常被称为紫皮书。该列表包括产品名称、许可日期和任何监管排他性期限。在生物相似产品和参考产品赞助商之间交换专利信息后，参考产品赞助商还必须向FDA提供交换的专利信息和专利有效期。FDA随后将这一信息发布在《紫皮书》上。

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为了增加药品和生物制品市场的竞争，国会、行政部门和FDA已经采取了一定的立法和监管步骤。例如，FDA最终确定了一项促进生物制品进口的指南。此外，2020年《进一步综合拨款法》包括规定，经批准的生物产品的赞助商，包括那些受REMS约束的生物产品的发起人，应在规定的时限内、以足够的数量和在商业上合理的市场条件下，向开发生物相似产品的人提供经批准的产品样本。如果不这样做，经批准的产品赞助商将面临民事诉讼、处罚以及律师费和民事诉讼费用的责任。这项法案还包括与共享和单独的REMS计划有关的条款。

孤儿药品排他性

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根据1983年的《孤儿药品法》，如果一种生物制品旨在治疗一种在美国影响不到20万人的罕见疾病或疾病，或者在没有合理预期在美国开发和生产用于治疗该疾病或状况的生物制品的成本将从该产品的销售中收回的情况下，FDA可以将该生物制品指定为孤儿药物。此外，如果FDA已经批准了一种产品，而FDA认为该产品与已经批准的产品相同，并且打算用于相同的适应症，则赞助商必须提出一个可信的假设，说明临床优势才能获得孤儿药物指定。必须证明这一假设才能获得孤儿排他性。关于基因疗法，FDA已经发布了一份具体的指导意见，说明该机构如何解释其一致性规定。具体地说，FDA认为两种产品是否相同将取决于产品的转基因表达、病毒载体组和变体，以及可能有助于治疗效果的其他产品功能。一般来说，微小的产品差异不会导致发现两种产品不同，FDA会在个案的基础上考虑一些因素。FDA的任何一致性确定都可能影响我们获得候选产品批准的能力，以及获得或保留孤儿药物排他性的能力。

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如果一种被指定为孤儿的产品获得了FDA的第一次批准，它可能会被授予七年的市场排他性，这意味着FDA可能在七年内不批准同一产品的同一适应症的任何其他申请，除非证明了临床优势。竞争对手可能获得不同产品对该孤立产品具有排他性的适应症的批准，并可能获得对同一产品但不同适应症的批准。值得注意的是，2021年的一项司法裁决，Catalyst Pharms，Inc.诉Becera案, 14 F. 4^这是1299(第11届CIR 2021)，挑战并推翻了FDA关于该药物孤儿产品独家范围的决定，首页>根据这一决定，Firdapse的孤儿药物排他性阻止了另一家公司对同一药物的申请的批准，该药物针对的是被授予孤儿药物指定的整个疾病或病症，而不仅仅是获得批准的疾病或病症。然而，在2023年1月的一份联邦登记通知中，FDA表示，它打算继续适用其将孤儿药物排他性范围与药物被批准用于的用途或适应症捆绑在一起的规定。孤儿药物排他性的确切范围可能是一个不断演变的领域。

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孤儿药物的指定不会改变FDA的产品批准标准。然而，FDA的法规在满足此类批准标准方面提供了灵活性，以便FDA可以在确定批准和开发计划所需数据的种类和数量时做出科学判断。根据FDA于2023年发布的指导意见，[t]他的灵活性从开发的早期阶段扩展到设计充分和受控良好的临床研究，以证明有效性，支持上市批准，并建立预期用途所需的安全数据。“FDA表示，它“致力于帮助赞助商创建成功的药物开发计划，以应对每种疾病带来的特殊挑战。”

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儿科排他性

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根据2003年的《儿科研究公平法》，儿科专营权规定在美国任何现有的监管专有权的期限上附加额外6个月的市场保护，包括孤儿专营权和参考生物专有权。如果FDA向赞助商发出儿科研究的书面请求，赞助商在收到书面请求后提交最终研究报告，并满足FDA书面请求中的条款和时间表，则可以授予这六个月的排他性。

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再生性高级治疗指定

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21世纪^ST 《世纪治愈法案》于2016年12月成为法律，并根据第3033条制定了一项新计划，其中FDA有权将产品指定为再生医学高级疗法（“RMAT”）。符合以下条件的药物有资格获得RMAT认定：1）它是一种再生医学疗法，是一种细胞疗法、治疗性组织工程产品、人类细胞和组织产品，或使用此类疗法或产品的任何组合产品，但已根据PHSA第361条进行监管的产品除外; 2）该药物旨在治疗、改变、逆转或治愈严重或危及生命的疾病或病症;以及3）初步临床证据表明该药物具有解决此类疾病或病症的未满足的医疗需求的潜力。RMAT认定申请必须与IND一起提交，或作为对现有IND的修订。FDA将在提交后60天内确定产品是否符合RMAT认定条件。RMAT认证的优势包括快速通道和突破性治疗认证计划的所有好处，包括与FDA的早期互动。这些早期互动可用于讨论潜在的替代或中间终点，以支持加速批准。2019年，FDA在指南中指出，对细胞或组织产生持续影响的人类基因疗法，包括转基因细胞，可能符合再生疗法的定义。

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FDA对伴随诊断和其他组合产品的监管

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我们可能会寻求开发伴随诊断，用于识别我们认为对我们的基因疗法有反应的患者。同样，我们的候选产品可能需要交付设备。如果生物制品预期与医疗器械（如药物输送器械或体外诊断器械）联合使用，则可将其作为组合产品进行监管。对于组合产品，生物和器械组件在一起使用时必须安全有效，产品标签必须反映其组合用途。在某些情况下，医疗器械组件可能需要单独提交上市前申请。此外，在其研究中使用试验用器械的临床试验申办者必须遵守FDA的试验用器械豁免规定。如果设备组件（例如，体外诊断器械）未与药物组分一起包装，且未作为组合产品获得FDA授权，或未作为医疗器械获得批准或许可，则器械组分必须符合适用于医疗器械的FDA一般控制，包括企业注册、器械列表、器械标签、唯一器械标识符、质量体系法规、医疗器械报告，以及报告更正和清除要求。 如果器械组件与药物组件一起包装（例如，给药装置），则仅适用于医疗器械的某些FDA一般控制（假设制造商的质量体系符合cGMP）。

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如果生物制品的安全性或有效性取决于诊断结果，FDA可能要求体外伴随诊断器械和生物制品同时获得FDA授权，并在标签上说明两种产品的共同使用。伴随诊断器械所需的上市前提交类型将取决于FDA器械分类。归类为III类的高风险器械需要上市前批准（“PMA”）申请;归类为II类的中等风险器械通常需要510（k）上市前通知。重新分类申请可用于FDA先前未分类的新型器械（因此自动归类为III类），但风险较低或中等（由于应用了特殊控制措施），因此归类为II类。除某些有限情况外，如果器械未同时获得FDA批准或许可，则FDA通常不会批准依赖于伴随诊断器械使用的生物制品。如果体外诊断器械符合实验室开发测试（“LDT”）的定义，则其也可能受到FDA执法自由裁量权的约束，不符合FDCA。 然而，最近的监管和立法提案可能会导致FDA积极监管LDT。

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审批后要求

根据FDA批准生产或分销的任何产品均受到FDA的普遍和持续监管，其中包括与生产、记录保存和报告相关的要求，包括不良经验报告、偏差报告、短缺报告和定期报告、产品抽样和分销、广告、营销、促销、某些电子记录和签名，以及作为批准条件的批准后义务，如4期临床试验、REMS和监测，以评估商业化后的安全性和有效性。

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批准后，对已批准产品的大多数变更，如增加新的适应症或其他标签声明，都要经过FDA的事先审查和批准。对于已批准的产品，也有持续的年度计划用户费用要求，不包括符合某些标准的孤儿产品。如果公司未能遵守监管标准，如果公司在首次上市后遇到问题，或者如果随后发现了以前未发现的问题，监管机构可能会撤销产品批准，要求修改标签或要求产品召回等行动。

对制造工艺的更改受到严格监管，通常需要FDA事先批准或通知才能实施。事实上，FDA在2023年发布了一份专门关于证明产品可比性的指导意见，以及管理和报告研究中和许可的细胞和基因治疗产品的制造变化。FDA的规定还要求调查和纠正与cGMP和规范的任何偏差，并对赞助商和赞助商可能决定使用的任何第三方制造商提出报告和文件要求。因此，制造商必须继续在生产和质量控制上花费时间、金钱和精力，以保持cGMP合规性。

FDA还对投放市场的产品的营销、标签、广告和促销进行严格监管。一家公司只能做出与FDA批准的标签一致的与产品相关的广告和促销声明。医生在其独立的专业医疗判断中，可以为未经批准的适应症开出合法可用的产品，这些适应症在产品标签中没有描述，与测试的不同，并已获得FDA的批准。然而，生物制药公司被要求仅针对经批准的适应症并以与经批准的标签的规定一致的方式宣传其产品。公司还必须在其广告和促销文章中提供关于产品风险的充分平衡信息。2023年，FDA在广告和促销领域采取了几项行动，包括发布关于直接面向消费者的广告中风险和功效披露的最终规则和指南，以及关于传播有关经批准产品的标签外科学信息的指南。FDA和其他机构积极执行禁止推广标签外用途的法律和法规，被发现不当推广标签外用途的公司可能面临重大责任，包括但不限于，根据FDCA和虚假索赔法案，被排除在联邦医疗保健计划之外的刑事罚款和民事处罚，公司诚信协议下的强制性合规计划，暂停和禁止政府采购和非采购计划，以及拒绝根据现有政府合同下达订单。

此外，颁布的《药品质量和安全法》(DQSA)对生物制药产品的赞助商施加了与产品跟踪和追踪有关的义务。在这项立法的要求中，赞助商被要求向产品所有权转让的个人和实体提供有关产品的某些信息，被要求在产品上贴上产品标识，并被要求保留有关产品的某些记录。赞助商向随后的产品所有人转让信息也必须以电子方式进行，并将被要求在包装一级实现可互操作的电子产品追踪。赞助商还必须核实购买赞助商产品的人是否获得了适当的许可。此外，根据这项立法，制造商有产品验证责任，以及与假冒、转移、盗窃和故意掺假的产品有关的调查、检疫、处置和通知责任，这些产品会导致严重的健康后果或对人类造成死亡，以及作为欺诈性交易对象的产品或以其他方式不适合分销的产品，从而合理地可能导致严重的健康后果或死亡。通过这项立法，还对生物制药产品供应链中的其他公司，如分销商和分销商，以及某些赞助商、被许可人和附属公司，施加了类似的要求。

后来发现以前未知的产品问题，包括预料不到的严重程度或频率的不良事件，或制造过程，或在批准之前或之后未能遵守监管要求，可能会导致重大的监管行动。此类行动可能包括拒绝批准待决申请、暂停或撤销许可证或批准、实施临床暂停或终止临床试验、警告信、无标题信件、网络信件、修改宣传材料或贴标签、提供纠正信息、施加上市后要求，包括需要额外检测、实施分销或根据可再生能源管理制度实施其他限制、产品召回、产品扣押或拘留、拒绝允许进口或出口、完全或部分暂停生产或分销、FDA禁令、禁令、同意法令、企业诚信协议、暂停和禁止政府采购和非采购计划、拒绝现有政府合同下的订单，排除参加联邦和州医疗保健计划、恢复原状、归还、民事处罚、刑事起诉，包括罚款和监禁，以及不良宣传，以及其他不利后果。

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生物制品的其他控制措施

为了帮助降低引入外来制剂的增加风险，PHSA强调了对属性无法准确定义的产品进行制造控制的重要性。PHSA还授权FDA在公共卫生存在危险的情况下立即暂停许可证，在出现短缺和关键公共卫生需求时准备或采购产品，并授权制定和执行法规，以防止传染病在美国和各州之间引入或传播。

在BLA获得批准后，作为批准的条件，该产品也可能受到正式批次发布的影响。作为制造过程的一部分，制造商被要求对产品的每一批进行某些测试，然后才能发布供分销。如果产品必须由FDA正式发布，制造商将向FDA提交每批产品的样品，以及显示制造商对该批次进行的所有测试结果的发布协议。FDA还可能对一些产品的批次进行某些验证性测试，然后再放行批次供制造商分销。

此外，FDA还进行与生物制品的安全性、纯度、效力和有效性监管标准相关的实验室研究。

专利期恢复

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如果获得批准，生物制品也可能有资格获得美国专利期的恢复。如果及时向美国专利商标局提出专利期限恢复申请并获得批准，则专利期限恢复将之前未延长的单个未到期专利的专利寿命延长最多五年。延期产品的专利总寿命自产品批准之日起不得超过14年。根据先前的限制，延长期限的计算方法是从IND生效日期到首次提交完整的营销申请的时间的一半，以及从提交营销申请到批准的所有时间。这一期限也可以缩短申请人没有尽职调查的任何时间。

反回扣条款和其他欺诈和滥用规定

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联邦反回扣法规是一项刑事法规，除其他事项外，禁止明知和故意直接或间接、公开或隐蔽地以现金或实物形式提供、支付、索取或接受报酬，以诱使或作为购买、租赁、订购或安排购买、租赁或订购根据Medicare、Medicaid或其他联邦资助的医疗计划可报销的任何医疗项目或服务的回报。“报酬”一词被广泛解释为包括任何有价值的东西。反回扣法规被解释为适用于生物制药行业成员与处方者、购买者和处方经理之间的安排。受益人诱导民事货币惩罚法对生物制药业和联邦医疗保健计划受益人之间的互动施加了类似的限制。《反回扣条例》有某些法定例外和监管避风港，以保护一些常见活动免受起诉。例外和避风港的范围很窄，涉及可能被指控旨在诱导或奖励处方、购买或推荐的报酬的做法，如果不符合例外或避风港的资格，可能会受到审查。没有满足特定适用的法定例外或监管安全港的所有要求，并不意味着这种行为本身就是《反回扣条例》所规定的非法行为。取而代之的是，将根据对其所有事实和情况的累积审查，逐案评估这一安排的合法性。

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几家法院将该法规的意图要求解释为，如果涉及薪酬的安排的任何一个目的是诱导或奖励联邦医疗保健计划业务的推荐，包括购买联邦医疗保健计划支付的产品，则违反了该法规。经修订的2010年《患者保护和平价医疗法案》(“ACA”)将《反回扣法规》中的意图要求修改为更严格的标准，使个人或实体不再需要实际了解该法规或违反该法规的具体意图即可实施违规。此外，ACA还规定，违反联邦反回扣法规的行为是政府或举报人声称，就联邦民事虚假索赔法案而言，就此类违规行为导致的物品或服务的付款向联邦医疗保健计划提交的补偿索赔本身构成虚假或欺诈性索赔的理由。卫生与公众服务部(“HHS”)于2020年11月颁布了一项关于安全港的法规，分两个阶段生效。首先，该规定将以下有限类别的薪酬排除在“薪酬”定义之外：(A)药房福利经理(“PBM”)对联邦医疗保险D部分或医疗补助管理保健组织计划下的计划发起人的回扣或其他降价，反映在销售点降价和(B)PBM服务费。其次，该规定明确规定，根据联邦医疗保险D部分向计划发起人提供的回扣，无论是直接回扣到联邦医疗保险D部分下的计划发起人，还是通过PBM间接回扣，都不会受到反回扣法规折扣安全港的保护。2022年的《通货膨胀率降低法案》将暂停实施、管理或强制执行这一最终规则的期限延长至2032年1月1日。

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联邦民事虚假索赔法案禁止任何人故意向联邦政府提交或导致提交虚假或欺诈性的付款或批准索赔，故意制作、使用或导致制作或使用与向联邦政府的虚假或欺诈性索赔有关的虚假记录或陈述，或逃避、减少或隐瞒向联邦政府付款的义务。索赔包括对提交给美国政府的金钱或财产的“任何请求或要求”。《民事虚假索赔法》被用来主张基于回扣和其他不正当转介、不正确报告政府定价指标(如最佳价格或平均制造商价格)、在详细说明服务提供商时不当使用联邦医疗保险提供商或供应商编号、在产品标签上不当宣传未经FDA明确批准的标签外用途以及关于产品、合同要求和提供的服务的失实陈述的指控。此外，私人付款人一直在提起后续诉讼，指控欺诈性失实陈述，尽管在这些案件中确定责任和损害赔偿比根据FCA更困难。根据《民事虚假申报法》，欺诈意图不是确定责任的必要条件。相反，故意忽视所提供信息的真实或虚假，或鲁莽地无视该信息的真实或虚假的行为，可能是虚假的。《民事虚假申报法》诉讼可以由政府提起，也可以由私人代表政府提起，称为“Qui-tam”诉讼。如果政府决定干预Qui Tam诉讼并在诉讼中获胜，个人将分享任何损害赔偿、罚款或和解基金的收益。如果政府拒绝干预，个人可能会单独起诉。民事FCA规定，对每一项虚假索赔，如发票或药房索赔，规定三倍的损害赔偿和民事处罚，总计可达数千万甚至数亿美元。出于这些原因，自2004年以来，《虚假索赔法》针对生物制药公司的诉讼在数量和广度上都大幅增加，导致了几起涉及某些销售行为和推广标签外用途的重大民事和刑事和解，和解金额高达30亿美元。民事虚假索赔法案可能进一步对已知的联邦医疗保险或医疗补助多付款项施加责任，例如，由于低估回扣金额而导致的多付款项，但在发现多付款项后60天内未退还，即使多付款项不是由虚假或欺诈性行为造成的。此外，违反FCA的民事判决可能导致被排除在联邦医疗保健计划之外，暂停和禁止参加政府采购和非采购计划，并拒绝根据现有政府合同下达订单。大多数州也有类似于联邦反回扣法规和民事虚假索赔法案的法规，适用于根据医疗补助和其他州计划报销的物品和服务，或者在几个州，无论付款人如何都适用。

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政府可根据《刑事虚假申报法》进一步起诉构成虚假申索的行为。刑事虚假索赔法禁止在明知此类索赔是虚假、虚构或欺诈性的情况下向政府提出或提出索赔，而且与民事虚假索赔法不同，它要求提供提交虚假索赔的意图证据。

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民事罚款法是另一项可能的法规，根据该法规，生物制药公司可能会受到强制执行。除其他事项外，民事罚款法规对任何被确定故意向或导致向联邦医疗保健计划提出索赔的人处以罚款，而该人知道或应该知道该索赔是为了一项没有如所声称的那样提供的项目或服务，或者是虚假或欺诈性的。

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通过Medicaid或Medicare支付或报销处方药需要赞助商向Medicare和Medicaid服务中心(CMS)提交经证明的价格信息。医疗补助药品回扣法规要求赞助商计算和报告价格点，这些价格点用于确定各州和联邦政府之间分摊的医疗补助制造商回扣付款，以及某些疗法的医疗补助支付率。对于根据联邦医疗保险B部分支付的治疗药物，赞助商还必须计算并报告他们的平均销售价格，该价格用于确定联邦医疗保险B部分的支付率。此外，医疗补助覆盖的治疗药物将受到额外的通胀惩罚，这可能会大幅增加回扣支付。对于某些产品，包括根据BLA批准的产品(包括生物仿制药)，退伍军人医疗法案(VHCA)要求赞助商计算并向退伍军人事务部(VA)报告一个不同的价格，称为非联邦平均制造商价格，用于确定可向某些联邦机构收取的最高价格，称为联邦最高价格(FCP)。与医疗补助退税金额一样，FCP也包括通胀处罚。国防部的一项规定要求赞助商在由TRICARE计划支付时，对零售药店分发的治疗药物提供这种折扣。所有这些价格报告要求都会产生向政府提交虚假信息的风险，可能会导致FCA承担责任，并被排除在其中某些项目之外。

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VHCA还要求参与医疗补助计划的承保疗法的赞助商与退伍军人管理局签订联邦供应时间表合同，通过这些合同，他们的承保疗法必须出售给FCP的某些联邦机构。这需要遵守适用的联邦采购法律和法规，包括提交商业销售和定价信息，并使公司受到合同补救以及行政、民事和刑事制裁。此外，VHCA要求参与医疗补助的赞助商同意根据赞助商报告的医疗补助定价信息，向340B计划下的某些公共卫生服务受资助者和其他安全网医院和诊所提供不同的强制性折扣。340B计划拥有自己的监管权力，可以对违规行为实施制裁，裁决采购实体对赞助商提出的多收费用索赔，并对多收费用的情况实施民事罚款。

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1996年的联邦《健康保险可携带性和责任法案》(HIPAA)也制定了联邦刑法，其中禁止明知和故意执行或试图执行计划，以虚假或欺诈性的借口、陈述或承诺的方式诈骗或获取医疗福利计划拥有或保管或控制的任何金钱或财产，无论付款人是公共还是私人的，在提供或支付医疗福利时，明知和故意挪用或窃取医疗福利计划，自愿阻碍对医疗保健罪行的刑事调查，以及明知和故意伪造、隐瞒、隐瞒或控制医疗福利计划或以任何诡计或手段掩盖与医疗保健事宜有关的医疗福利、物品或服务的交付或支付有关的重大事实或作出任何重大虚假陈述。此外，ACA修改了HIPAA下某些刑法的意图要求，使个人或实体不再需要实际了解法规或违反法规的具体意图，即可实施违规。

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此外，作为ACA的一部分，联邦政府颁布了《医生支付阳光法案》。根据联邦医疗保险、医疗补助或儿童健康保险计划(某些例外情况)可以获得付款的药品、生物制品和设备的制造商必须每年向CMS报告支付给承保受保人或应承保受保人要求进行的某些付款和其他价值转移，受保人是在美国和美国教学医院获得执照的医生(根据社会保障法的定义)、医生助理、护士执业人员、临床护士专家、注册护士麻醉师和注册助产士，以及医生及其直系亲属持有的所有权和投资权益。向教学医院的主要研究人员和研究机构支付的临床试验费用也包括在本法范围内。所报告的信息由CMS公开提供。未能提交所需信息可能会导致民事罚款。如果这项联邦法律没有先发制人，目前有几个州还要求报告营销和促销费用，以及向医疗保健专业人员和组织支付的礼物和付款。州立法还可以禁止赠送和各种其他与营销有关的活动，或要求公开张贴信息。某些州还要求公司实施合规计划。

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此外，我们可能受到联邦政府和我们开展业务所在州的数据隐私和安全法规的约束。经《健康信息技术促进经济和临床健康法案》(“HITECH法案”)修订的HIPAA及其各自的实施条例对所涵盖的实体提出了与隐私、安全和传输某些可单独识别的健康信息(称为受保护的健康信息)相关的某些要求。除其他事项外，HITECH法案及其实施条例规定，HIPAA的安全标准和某些隐私标准直接适用于商业伙伴，其定义为代表覆盖实体为HIPAA监管的职能或活动创建、接收、维护或传输受保护的健康信息的个人或组织。HITECH法案还加强了可能对覆盖的实体、商业伙伴和个人施加的民事和刑事制裁，并赋予州总检察长新的权力，可以向联邦法院提起民事诉讼，要求损害赔偿或禁制令，以执行联邦HIPAA法律，并寻求与提起联邦民事诉讼相关的律师费和费用。HIPAA关于受保护实体出于研究目的披露受保护健康信息的隐私规则可能适用于基因治疗研究。此外，其他联邦和州法律，如加州消费者隐私法和州安全违规通知法，可能会在某些情况下管理健康和其他信息的隐私和安全，其中许多法律在很大程度上彼此不同，从而使合规工作复杂化。

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许多州还通过了类似于上述每一项联邦法律的法律，这些法律的范围可能更广，适用于任何第三方付款人(包括商业保险公司)报销的项目或服务。某些州的法律也对赞助商使用处方者可识别的数据进行了监管。某些州还要求实施商业合规计划，并遵守制药业的自愿合规指南和联邦政府颁布的适用合规计划指南，或以其他方式限制向医疗保健提供者和其他潜在转介来源支付或提供其他有价值的物品；对营销做法施加限制；或要求赞助商跟踪并向医生和其他医疗保健提供者和实体报告与付款、礼物和其他有价值物品有关的信息。最近，各州已经颁布或正在考虑立法，旨在使药品价格更加透明，并阻止对生物制药公司提出报告要求的大幅涨价。这些法律可能会对我们未来的销售、营销和其他促销活动施加行政和合规负担，从而影响我们的销售、营销和其他促销活动。这类法律通常还会对每一起举报违规行为施加巨额民事罚款，这些罚款很快就会累积到数千万美元。

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如果我们的运营被发现违反了上述任何法律或法规或适用于我们的任何其他法律，我们可能会受到惩罚或其他执法行动，包括重大民事罚款、损害赔偿、刑事罚款、交还、监禁、禁止参与政府医疗保健计划、企业诚信协议、暂停和禁止政府采购和非采购计划、拒绝根据现有政府合同订购订单、声誉损害、利润减少和未来收益减少，以及削减或重组我们的业务，任何这些都可能对我们的业务产生不利影响。

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美国《反海外腐败法》

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我们所受的美国《反海外腐败法》规定了某些记录保存要求，并禁止公司和个人从事某些活动以获得或保留业务或影响以官方身份工作的人。向任何外国政府官员、政府工作人员、政党或政治候选人支付、提出支付或授权支付任何有价值的东西，以试图获得或保留业务或以其他方式影响以官方身份工作的人，都是非法的。

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承保范围、定价和报销

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控制医疗费用已成为联邦、州和外国政府的优先事项，药品价格一直是这一努力的重点。第三方付款人和独立的非营利性医疗研究机构，如临床和经济审查研究所，也越来越多地挑战医疗产品和服务的价格，并审查医疗产品和服务的医疗必要性、预算影响和成本效益，以及它们的安全性和有效性。如果这些第三方付款人不认为产品与其他可用疗法和/或护理标准相比具有成本效益，他们可能不会在批准后将该产品作为其计划下的福利覆盖，或者，如果他们这样认为，可能需要包括事先授权和分步实施在内的措施，可能会谈判或要求制造商回扣，和/或支付水平可能不足以让公司销售其产品以盈利。美国联邦、州政府和外国政府对实施成本控制计划以限制政府支付的医疗成本的增长表现出了极大的兴趣，这些计划包括价格控制、对覆盖范围和报销的限制以及用仿制药替代品牌处方药的要求。在这方面，例如，2020年11月27日，CMS发布了一项临时最终规则，实施最惠国支付模式，根据该模式，某些联邦医疗保险B部分药物和生物制品的报销将基于反映经济合作与发展组织(OECD)任何非美国成员国的最低人均国内生产总值(GDP)调整(“GDP调整”)价格，其人均GDP至少为美国人均GDP的60%。虽然这一规定现在已经被废除，但政府对某些医疗保险药品定价的谈判仍然是最近拟议立法的重点。2011年的《预算控制法案》(Budget Control Act)等法案为国会削减开支制定了措施。赤字削减联合特别委员会未能达到所需的赤字削减目标，引发了立法自动削减到几个政府计划。这包括每一财年向提供商支付的联邦医疗保险总额减少高达2%。虽然总裁拜登之前签署了一项立法，在2021年底之前取消这一减免，但在2022年4月1日至6月30日期间实施了1%的付款调整，2%的付款调整从2022年7月1日开始生效。采取额外的医疗改革控制和措施，以及在现有控制和措施的司法管辖区收紧限制性政策，可能会限制药品支付。

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因此，如果政府和第三方付款人选择提供低覆盖和低报销，任何获得监管批准用于商业销售的产品的适销性可能会受到影响。此外，美国对管理性医疗的日益重视已经增加，并将继续增加药品定价的压力。关于是否承保我们的任何产品、承保范围和报销金额的决定都是以计划为基础的。此外，美国没有统一的承保和报销政策，不同支付方的承保和报销可能会有很大差异。承保政策、第三方报销费率和药品定价规定可能随时发生变化。特别是，ACA包含可能降低药品盈利能力的条款，例如，增加销售给Medicaid计划的药品的回扣，将Medicaid回扣扩大到Medicaid管理的医疗保健计划，对某些Medicare Part/D受益人强制折扣，以及根据制药公司在联邦医疗计划销售中的份额收取年费。目前和拟议的其他多项立法和监管努力需要并可能在未来要求支付更多的制造商回扣，并实施降低药品价格的机制。即使获得监管批准的一个或多个产品获得了有利的承保和报销状态，未来也可能实施不太有利的承保政策和报销费率。

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欧盟的监管

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欧盟对药品及其制造商的产品开发、监管审批过程和安全监控的程序与美国大致相同。因此，上面讨论的许多问题在欧盟的情况下也同样适用。此外，药品受到欧盟各成员国广泛的价格和报销规定的约束。2022年1月31日，欧盟536/2014临床试验法规(以下简称CTR)取代了修订后的《临床试验指令2001/20/EC》(以下简称CTD)，为欧盟临床试验的审批提供了一套制度。CTR直接适用于所有会员国，不需要国家执行。虽然对于仅在一个国家进行的试验，必须获得欧盟成员国的主管国家当局的批准，在该国家进行临床试验才能在欧盟境内进行跨境试验，但可以通过单一的统一电子提交，并对在多个成员国进行的临床试验进行单一的评估程序。此外，只有在主管伦理委员会对临床试验申请(“CTA”)发表了积极的意见后，才能开始临床试验，该意见必须由研究用药品档案提供支持，该档案包含CTR和成员国相应的国家法律规定的支持信息，并在适用的指导文件中进一步详细说明。对于由或含有转基因生物(“转基因生物”)的先进治疗研究医疗产品(“ATIMP”)，就像我们的产品一样，转基因生物使用和释放的环境和生物安全方面的额外批准需要转基因主管当局的额外批准，而且成员国已经以不同的方式执行了转基因指令；要么遵循关于“受控使用”的指令(指令2009/41/EC)，要么遵循关于“故意释放”的指令(指令2001/18/EC)。因此，在一些欧盟成员国，转基因申请必须在提交CTA之前获得批准，在一些国家必须在CTA批准之后批准，在一些国家必须同时批准。

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临床试验的发起人或其法定代表人必须位于欧洲经济区(“EEA”)。欧洲监管机构和伦理委员会还要求在研究期间提交不良事件报告和最终研究报告的副本。根据CTR，成员国可以免除对非欧盟居民保荐人的法律代表的要求，前提是有驻欧洲经济区的联络人。

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根据《临床试验信息系统》，引入一个名为临床试验信息系统的新数据库，要求赞助商上传所有数据，包括初步临床试验申请数据和文件，并将其提交给临床试验信息系统，这些数据是公开的，几乎没有例外。这意味着在整个开发过程中数据透明，赞助商在提交时负有保护患者机密性的责任。

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上市审批

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欧盟监管制度下的销售批准可以通过集中或分散的程序获得。集中化程序的结果是授予对所有27个欧盟成员国有效的单一营销授权。根据经修订的(EC)第726/2004号条例，通过特定生物技术过程开发的药物和经修订的(EC)第1394/2007号条例所界定的高级治疗药物产品必须实行集中程序。含有一种新的活性物质的人用药物，其治疗适应症是治疗特定疾病，包括但不限于获得性免疫缺陷综合征、神经退行性疾病、自身免疫疾病和其他免疫功能障碍，以及根据修订的(EC)第141/2000号条例指定为孤儿药物的药物，也属于集中程序的强制性范围。由于我们专注于基因疗法，属于高级治疗药物(ATMP)和孤儿适应症的类别，我们的产品和候选产品将需要经过集中程序。

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在上市授权申请(MAA)中，申请人必须正确和充分地证明药物的质量、安全性和有效性。已经发布了EMA将考虑的与开发和评估ATMP相关的因素的指导意见，其中包括确定ATMP的特征所需的非临床研究；应在MAA中提交的制造和控制信息；以及监测患者和评估ATMP的长期疗效和潜在不良反应所需的批准后措施。虽然这些指南不具有法律约束力，但我们相信，为了获得和保持对我们任何候选产品的批准，我们的遵守实际上是必要的。根据中央程序对重大影响评估进行评估的最长时限为收到有效申请后210天，但申请人在此期间处理环境影响评估问题的时间暂停。

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可以通过对一种可能满足未得到满足的需求的药物给予有条件的授权来加快市场准入，只要该产品的利益-风险平衡是积极的，就可以给予这种授权。如果申请人能够提供全面的数据，并且该医药产品立即上市对公众健康的好处超过了由于需要进一步数据而带来的风险，则利益-风险平衡可能是积极的。此类授权的有效期为一年，可每年续签。持有者将被要求完成具体的义务(正在进行的或新的研究，在某些情况下还包括额外的活动)，以期提供全面的数据，确认收益-风险平衡是积极的。一旦获得了产品的全面数据，营销授权就可以转换为标准的营销授权(不受特定义务的约束)。最初，有效期为5年，但可以续签，有效期不限。有条件授权的申请者可以通过科学建议或礼仪协助与环境管理协会进行早期对话，并在提交销售授权申请之前很久就讨论他们的发展计划。可以包括其他利益攸关方(例如，卫生技术评估机构)。

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此外，优先药物(“PRIME”)计划旨在支持针对未得到满足的医疗需求的药物的开发，这些药物可能提供比现有治疗方法更大的治疗优势，或使没有基于早期临床数据的治疗选择的患者受益。这一自愿计划的基础是加强与有希望的药物开发商的互动和早期对话，以优化开发计划并加快评估，以便这些药物可以更早地到达患者手中。早期对话和科学建议还确保患者只参与旨在提供应用所需数据的试验，充分利用有限的资源。

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欧盟还规定了一套监管数据和市场排他性制度。根据经修订的(EC)第726/2004号条例第14(11)条和经修订的2001/83/EC指令第2001/83/EC号指令第10条，在获得上市授权后，根据完全独立的数据包批准的新化学实体将受益于八年的数据独占和额外两年的市场独家。数据排他性防止欧盟的监管当局在产品首次投放到欧洲经济区市场的八年期间内参考创新者的数据来评估通用(缩写)应用。在额外的两年市场专营期内，可以提交仿制药上市授权，并可以参考创新者的数据，但在市场专营权到期之前，任何仿制药都不能上市。如果在这十年的头八年中，营销授权持有者获得了对一个或多个新治疗适应症的授权，那么整个十年的期限将延长到最多十一年，这些新的治疗适应症在授权之前的科学评估中被认为与现有疗法相比能够带来显著的临床益处。即使一种化合物被认为是一种新的化学实体，创新者可以获得数据排他期，但另一家公司也可以销售该药物的另一种版本，前提是该公司获得了基于MAA的营销授权，该MAA具有药物试验、临床前试验和临床试验的完整独立数据包。EMA还为生物仿制药和特定类别的生物制品发布了全面可比性练习指南。根据欧盟委员会关于修订欧盟药品立法的建议，数据保护的标准期限可从八年缩短至六年，但如果满足特定标准，则可延长最多四年：即，如果新产品在所有欧盟成员国均可获得，则增加两年；如果产品满足未满足的医疗需求，则增加六个月；如果支持临床试验的新化学实体使用基于EMA科学建议的循证比较器，则增加六个月；如果在授权后的数据保护期内，上市授权(“MA”)持有者获得了与现有疗法相比具有显著临床益处的额外治疗适应症的授权，则可获得额外一年的授权(取代当前制度下可用的额外一年的营销保护)。*额外的市场独家保护期(如上所述)将在数据保护期届满后保留为两年。这些建议将继续进行讨论，因此不能确定何时以及以何种形式通过新的立法。

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根据经修订的(EC)第141/2000号条例第3条(《孤儿药物条例》(ODR))，如果一种产品旨在诊断、预防或治疗在提出申请时影响到欧洲共同体(EC)每10,000人中不超过5人的危及生命或慢性衰弱的疾病，则该产品可受益于孤儿药物状态。这种地位的主要好处是，一旦获得批准，就有10年的市场排他性，防止具有类似适应症的类似药物随后获得批准，尽管在某些情况下，这一期限可缩短至6年，包括如果产品的利润足够高，不足以成为维持市场排他性的理由。根据拟议的新立法，除了针对高度未得到满足的医疗需求的孤儿药物外，目前的10年期限将缩短至9年。在以下情况下，这些期限可以延长一年：新产品在所有欧盟成员国均可获得；或者在孤儿专营期到期前至少两年，孤儿MA持有者获得MA，以获得针对不同孤儿情况的一个或多个进一步治疗适应症。

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根据修订后的(EC)第1901/2006号条例，附加规则适用于儿科用药品。潜在的奖励措施包括将根据(EC)第469/2009号条例颁发的任何补充保护证书延长六个月，但在根据网上解决将相关产品指定为孤儿药品的情况下则不包括在内。相反，根据修订后的(EC)第141/2000号条例，被指定为孤儿药品的药品可享受延长10年的市场专营期至12年，但须遵守适用于孤儿药品的条件。拟议的新立法将保留6个月的SPC延期，但将有明确的义务将具有儿科适应症的授权产品投放到每个销售成人演示文稿的成员国的市场上。此外，根据拟议的立法，目前针对孤儿产品的儿科适应症的两年市场独占权的单独奖励将不再适用。

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制造和推广

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根据欧盟委员会指令2003/94/EC(已被纳入成员国的国家法律)，研究用药品和经批准的药品的生产必须获得单独的制造商许可证，并且必须严格遵守cGMP要求，该要求规定了药品制造、加工和包装所使用的方法、设施和控制措施，以确保其安全性和身份。制造商必须至少有一名合格的人员长期和持续地为他们所用。合格人员最终负责证明投放市场的每一批成品都是按照cGMP和上市授权或研究药品档案中规定的规格生产的。通过对设施进行强制性登记和对这些设施进行检查来执行cGMP要求。不遵守这些要求可能会中断供应并导致延误、意外成本和收入损失，并使申请人面临潜在的法律或监管行动，包括但不限于警告信、暂停生产、扣押产品、禁令行动或可能的民事和刑事处罚。

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广告

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在欧盟，处方药的推广受到严格的监管和控制，包括禁止直接面向消费者的广告。所有药品广告必须与产品批准的产品特性摘要一致，真实、准确、平衡，不得误导。禁止在药品审批前或药品标签外做广告。一些司法管辖区要求处方药的所有宣传材料都必须经过内部或监管部门的事先审查和批准。

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其他监管要求

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医药产品的上市授权持有人因其作为上市授权持有人(“MAH”)的身份，在法律上有义务履行几项义务。MAH可以将相关任务的执行委托给第三方，例如分销商或营销合作者，只要这种授权有适当的文件记录，并且MAH保持法律责任和责任。

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MAH的义务包括：

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我们可能会以自己的名义持有未来为我们的候选产品授予的任何营销授权，或者指定一家附属公司或合作伙伴代表我们持有营销授权。任何MAH未能遵守这些义务都可能导致针对MAH的监管行动，并最终威胁到我们将产品商业化的能力。

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报销

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在欧洲联盟，私营和公共健康保险公司的定价和补偿机制在很大程度上因国家而异，甚至在国家内部也不尽相同。在公共系统方面，标准药品的报销由立法机构或国家主管部门制定的指导方针决定。一些法域实行正面清单和负面清单制度，只有在商定了补偿价格后，才能销售产品。其他成员国允许公司确定其药品的价格，但监测和控制公司利润，并可能限制或限制报销，并可能包括对政府的追溯回扣。总体上，医疗成本，特别是处方药的下行压力变得非常大。因此，对新产品的进入设置了越来越高的壁垒，一些欧盟国家要求完成将特定候选产品的成本效益与现有疗法进行比较的研究，以获得补偿或定价批准。特殊的定价和报销规则可能适用于孤儿药品。

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与任何药物一样，将孤儿药物纳入报销制度往往侧重于患者和医疗保健系统的医疗有用性、需求、质量和经济利益。接受任何医疗产品的报销可能会伴随着成本、用途以及通常的数量限制，这些限制同样可能因国家而异。此外，可能适用基于成果的报销规则或协议。最近，一个程序已经正式确定，允许赞助商接受来自EMA和相关的国家卫生技术评估(HTA)机构的关于旨在支持上市批准的关键临床研究的平行建议。第四纪的dezparvovec也遵循了这一过程。

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《孤儿药品管理条例》

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我们已被授予治疗血友病B的etranacogene dezparvovec和治疗亨廷顿氏病的AMT-130的孤儿药物独家经营权，但须遵守适用于欧盟孤儿药物独家经营权的条件。经修订的(EC)第141/2000号条例规定，如果一种药物的赞助商能够证明：

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(EC)第847/2000号条例对执行将一种药物指定为孤儿药物的标准作出了进一步规定。在提交上市许可申请之前，必须在药物开发的任何阶段提交将药物指定为孤儿药物的申请。

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如果根据修订后的(EC)第726/2004号条例，就一种孤儿药物授予了欧盟范围内的社区营销授权，则在10年内，欧盟和成员国将不再接受另一项针对类似药物的营销授权申请，或授予营销授权，或接受延长同一治疗适应症的现有营销授权的申请。

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但是，如果在第五年结束时确定有关药物不再符合指定孤儿药物的标准，换言之，根据现有证据证明该产品利润足够，不足以证明维持市场排他性是合理的，则这一期限可缩短至六年。尽管有上述规定，在下列情况下，对于相同的治疗适应症，可向类似药物授予上市授权：

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条例(EC)第847/2000号规定了类似药物和临床优势的概念的定义，这些概念在随后的欧盟委员会指南中得到了扩展。欧洲联盟为孤儿药物提供的其他激励措施包括财政激励措施，如减少费用或免除费用以及方案援助。孤儿药物指定不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。注上述拟议的立法如果实施，将影响未来的孤儿保护。

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人力资本资源

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截至2023年12月31日，我们共有480名员工，其中239人在荷兰，221人在美国，20人在其他欧洲国家。员工在业务、临床开发、临床前和技术以及一般和行政职能之间的分配情况如下：

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截至2023年12月31日，我们有170名雇员拥有医学博士学位。或博士或外国同等学历。2017年，我们在荷兰成立了工作委员会。我们的员工不受集体谈判协议或其他劳工组织的约束。我们相信，我们与所有员工以及荷兰的工会都保持着良好的关系。

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我们的价值观是：

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我们的员工是我们持续成功的关键组成部分。我们致力创造一个互相尊重、回报丰厚及包容的工作环境，让员工能够进一步发扬我们的价值观，从而最大限度地发挥人力资源的潜力。我们的文化发展是我们年度企业目标的一部分。我们投资了大量的学习机会，专注于个人，管理和团队发展以及其他举措，以支持我们的员工并建立我们的文化。于二零二一年，我们开展活动，以在环境、社会及管治（“环境、社会及管治”）框架内协调我们的各项持续活动及措施。

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附加信息

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uniQure B. V.（以下简称“本公司”）于2012年1月9日根据荷兰法律注册成立为一家私人有限责任公司（besloten vennootschap met beperkte aansprakelijkheid）。我们是基因治疗领域的领导者，并寻求为患有罕见和其他毁灭性疾病的患者提供具有潜在治愈效果的单一治疗。我们的业务成立于1998年，最初通过我们的前身公司Amsterdam Molecular Therapeutics Holding N.V（“AMT”）运营。2012年，AMT进行了公司重组，uniQure B. V.收购了AMT的全部业务和资产，并完成了与AMT股东的股权交换。自2014年2月10日起，与首次公开募股有关，我们转换为有限责任上市公司（naamloze vennootschap），并将其法定名称从uniQure B. V.更改为uniQure N. V.。

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我们在荷兰商会（Kamer van Koophandel）的贸易注册处注册，编号为54385229。我们的总部位于荷兰阿姆斯特丹，其注册办事处位于Paasheuvelweg 25，Amsterdam 1105 BP，the Netherlands，电话号码为+31 20 240 6000。

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我们的网站地址是www.tagre.com。我们通过我们的投资者网站免费提供我们的10-K表年度报告，10-Q表季度报告和8-K表当前报告，我们股东大会的代理声明，以及这些报告的任何修订，在我们以电子方式向SEC提交这些材料或向SEC提供这些材料后，我们会在合理可行的情况下尽快提供这些材料。美国证券交易委员会在www.sec.gov上设有一个网站，其中包含有关UniQure和其他以电子方式向美国证券交易委员会提交的发行人的报告、代理和信息声明以及其他信息。

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我们目前通过向SEC提交的文件、新闻稿、公开电话会议、网络广播或我们的投资者关系网站（www. investors-media）向投资者和其他人公布重要信息。通过我们网站的“投资者与新闻编辑室：公司治理”页面，还可以获得我们董事会（“董事会”）审计、薪酬、提名和公司治理委员会的章程，以及我们的商业行为和道德准则的副本，可在www.example.com上查阅uniqure.com/investors-media/corporate-governance我们网站上的信息不是本10-K表格年度报告或向SEC提交的任何其他文件的一部分，也不应被视为通过引用并入本年度报告。

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项目1A. 危险因素

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投资于我们的普通股涉及高度风险。在决定投资于我们的普通股之前，您应仔细考虑有关这些风险的以下信息，以及本年度报告其他地方的其他信息，包括我们的财务报表及其相关附注。我们所处的行业充满活力和快速变化，涉及众多风险和不确定性。下文所述的风险和不确定性并非我们面临的唯一风险和不确定性。其他风险和不确定性，包括我们目前认为不重要的风险和不确定性，可能会损害我们的业务。如果下文讨论的任何风险实际发生，我们的业务、财务状况、经营业绩或现金流可能会受到重大不利影响。这可能会导致我们的证券价值下降，您可能会损失全部或部分投资。

与我们的候选产品开发相关的风险

我们依赖于我们的领先候选产品AMT-130在临床开发中的成功，AMT-130用于治疗亨廷顿病。AMT-130在临床开发中的失败、与其调控途径相关的挑战，或者它无法证明足够的有效性来保证进一步的临床开发，都可能对我们的业务产生不利影响。

我们已经投入了相当一部分的开发努力和财政资源来开发我们的领先临床候选产品AMT-130。2023年12月，我们宣布了我们正在进行的AMT-130 I/II期临床试验的最新中期数据，包括当时在美国和欧洲登记参加我们试验的39名患者30个月的随访数据。我们还宣布了继续招募第三组研究AMT-130的计划，结合围手术期免疫抑制来评估近期安全性，同时我们计划启动与FDA和EMA的监管互动，以讨论AMT-130持续开发的中期数据和战略。

有许多因素可能会阻碍或以其他方式负面影响我们AMT-130的进一步开发，包括但不限于患者安全问题、我们未能证明足够的临床疗效或反应数据的持久性以保证进一步开发、我们招募患者能力的延迟或向监管机构提出的挑战。这些因素中的任何一个或组合都可能迫使我们停止或停止正在进行的AMT-130临床试验。在亨廷顿病等罕见疾病的药物开发背景下，其中某些风险因素会增加，其中非传统研究设计被用来证明有效性和安全性，包括开放标签研究、单臂研究、利用主动比较器或自然病史数据的研究、生物标记物或其他形式的替代终点，这可能是因为设计和进行进展缓慢且影响小患者群体的严重疾病临床试验所固有的挑战。例如，在我们与FDA和EMA互动的过程中，监管机构可能不同意我们对迄今收到的临时安全性和有效性数据的解释。由于AMT-130基于我们的新型基因治疗技术，我们无法预测监管机构将如何解读我们的数据，他们是否会同意我们的临时结论或试验设计，或者这些数据是否可能被用于后期或注册试验。这些监管机构可能会要求我们在现有临床试验的基础上对AMT-130进行额外的随机研究，这将是昂贵的，并将显著推迟AMT-130的潜在批准。我们可能无法投入足够的资金来支持AMT-130的额外临床研究，在这种情况下，我们可能需要为AMT-130找到一个开发合作伙伴。这样的合作伙伴关系可能无法获得，在这种情况下，我们可能无法为AMT-130计划提供全部资金。

如果AMT-130由于我们技术的任何潜在问题而在开发中失败，那么我们可能需要停止开发基于相同新的治疗方法的其他候选产品。我们不能确定AMT-130或我们的任何候选产品将在临床试验中成功或获得监管部门的批准。如果我们被要求或如果我们选择停止开发AMT-130或任何其他未来的候选产品，或者如果其中任何一个未能获得监管部门的批准或获得足够的市场接受度，我们可能会被阻止或显著延迟实现盈利，我们的业务将受到不利影响。

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目录表

我们已经并可能在未来遇到临床试验进展的延迟和障碍，或者无法证明我们候选产品的安全性和有效性。

药物开发是昂贵的、耗时的，而且结果不确定。我们的候选产品处于临床或临床前开发的不同阶段，这些计划中的每一个都有明显的失败或延迟风险。我们目前正在美国和欧洲进行AMT-130的I/II期临床试验，AMT-130是我们用于治疗亨廷顿病的研究性基因疗法。我们还正在推进其他三种候选产品的临床开发--用于治疗难治性内侧颞叶癫痫的AMT-260、用于治疗SOD1-ALS的AMT-162和用于治疗Fabry病的AMT-191。

我们过去经历过临床挫折，未来可能会遇到挫折。例如，当我们的HEMGENIX®临床试验在一名患者被初步诊断为肝细胞癌后，从2020年12月被FDA临床搁置到2021年4月，我们经历了一次非实质性但意想不到的延迟。同样，在2022年7月至10月期间，由于我们自愿推迟了对三名患者疑似意外严重不良反应的安全性调查，我们的AMT-130治疗亨廷顿病的Ib/II期临床试验出现了意外延迟。

一个或多个临床试验的失败可能发生在任何阶段，原因多种多样，我们无法准确预测，也不是我们所能控制的。可能妨碍成功或及时完成临床开发以及候选产品审批的事件包括但不限于：

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在获得监管部门批准销售我们的候选产品之前，我们必须进行广泛的临床试验，以证明候选产品在人体上的安全性和有效性。这样的试验和监管审查和批准需要多年时间。我们无法预测我们的任何临床试验何时或是否会证明候选产品对人体有效或安全。

如果我们的临床试验结果不是决定性的，或未能达到监管批准所需的统计显著性水平，或者如果存在安全问题、对反应耐久性的担忧或与我们的候选产品相关的其他不良事件，我们可能会：

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由于我们正在开发的基因疗法的性质，监管机构可能还会要求我们证明长期的基因表达、临床有效性和安全性，这可能需要额外或更长时间的临床试验，而我们可能无法达到监管机构的标准。

我们招募患者进行临床试验的能力严重依赖于第三方，如临床试验地点。临床试验地点可能没有建立足够的基础设施来处理我们的基因治疗产品、相关手术或其他产品管理手段的管理，或者可能难以找到符合条件的患者参加临床试验，这可能会推迟或阻碍我们计划的试验。此外，我们或我们的任何合作者可能无法找到并招募足够的合格患者来参与FDA、EMA或美国和欧盟以外的类似监管机构要求的这些试验。这可能导致我们无法启动或继续对我们的候选产品进行临床试验，或者可能导致我们完全放弃一项或多项临床试验。由于我们的计划专注于治疗患有罕见或孤儿或超孤儿疾病的患者，考虑到涉及的患者人数较少，以及某些适应症中治疗资格所需的特定年龄范围，我们招募符合条件的患者参加这些试验的能力可能有限或比我们预期的要慢。此外，我们的潜在竞争对手，包括主要的制药、专业制药和生物技术公司、学术机构和政府机构以及公共和私人研究机构，可能会寻求开发竞争疗法，这将进一步限制可用于我们研究的小患者池。此外，患者可能不愿参加基因治疗试验。

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如果有其他可用或可能因各种原因而可用的治疗方法，包括但不限于，对新疗法(如基因疗法)的安全性或有效性的不确定性，以及基因疗法疗法的治疗可能会由于治疗后和治疗后形成抗体而阻止未来的基因疗法治疗。

任何不能成功启动或完成临床前和临床开发的情况都可能导致我们的额外成本，或削弱我们获得市场批准、从产品销售中创造收入或获得监管和商业化里程碑和特许权使用费的能力。此外，如果我们对我们的候选产品进行制造或配方更改，包括使用的矢量或制造工艺的更改，我们可能需要进行额外的研究，以将我们修改后的候选产品与早期版本联系起来。任何此类制造或配方更改也可能对候选产品的性能产生不利影响。临床试验延迟还可能缩短我们拥有将候选产品商业化的独家权利的任何期限，或允许我们的竞争对手在我们之前将产品推向市场，这可能会削弱我们成功将候选产品商业化的能力，并可能对我们的业务、财务状况和运营结果造成实质性损害。

我们在早期临床试验中的进展可能不能预测晚期临床试验的长期疗效，我们在一种候选产品的试验中的进展可能不能预测其他候选产品的试验进展。

我们的候选产品可能无法在临床开发的后期阶段显示出所需的安全性和有效性，尽管我们已经成功地通过了初步临床研究。例如，AMT-130的早期临床试验结果可能不能预测后期试验的结果。AMT-130是我们针对亨廷顿病的候选产品。在某些情况下，由于许多因素，同一候选产品的不同临床试验之间的安全性或有效性结果可能存在显著差异，包括方案中规定的试验程序的变化、患者群体的大小和类型的差异、临床试验方案的变化和遵守以及临床试验参与者的退学率。此外，如果我们的任何临床试验的设计出现问题，我们的结果可能会受到影响。在临床试验进入后期阶段之前，我们可能不会发现这样的缺陷。候选产品的变化，无论是由于监管反馈或临床试验程序和方案的变化，也可能影响它们在后续研究中的表现。

制药和生物技术行业的一些公司在后期临床试验中遭受了重大挫折，即使在早期临床试验中取得了令人振奋的结果。如果更多的患者在我们的临床试验中没有获得阳性结果，如果结果不可重现，或者如果我们的产品随着时间的推移活性减弱，我们的候选产品可能不会获得FDA、EMA或类似监管机构的批准。从临床前和临床活动中获得的数据会受到不同的解释，这可能会推迟、限制或阻止监管部门的批准。此外，我们可能会因为许多因素而遇到监管延误或拒绝，包括产品开发期间监管政策的变化。在较大患者群体的后期临床试验中，如果不能通过证明我们产品的安全性和有效性来确认早期试验的有利结果，可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。

随着更多数据的出现，不时宣布或公布的研究或试验的临时或初步数据可能会发生变化，并受到审计和核实程序的限制，这可能会导致最终数据发生重大变化。

我们不时公开披露临床前研究和临床试验的中期或初步数据，这些数据基于对当时可用数据的初步分析，结果和相关发现和结论可能会在对数据、特定研究或试验进行更全面的审查后发生变化。作为初步或中期数据分析的一部分，我们也会做出假设、估计、计算和结论，而我们当时可能没有收到或没有机会评估所有数据。因此，我们报告的中期或初步数据可能与相同研究的未来结果不同，或者一旦收到更多数据并进行充分评估，不同的结论或考虑因素可能会使这些结果合格。临时或初步数据仍须接受审计和核实程序，这可能会导致最终数据与我们以前公布的初步数据大不相同。因此，在获得最终数据之前，应谨慎看待初步或中期数据。

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我们还不时地披露我们临床前研究和临床试验的中期数据。例如，在2023年12月，我们宣布了我们正在进行的AMT-130 I/II期临床试验的最新中期数据，同时我们预计我们将在未来提供有关AMT-130的更多临床更新。我们可能完成的临床试验的中期数据面临这样的风险，即随着患者登记的继续和更多患者数据的获得，一个或多个临床结果可能会发生实质性变化。中期数据和最终数据之间的重大差异可能会严重损害我们的业务。

包括监管机构在内的第三方可能不接受或同意我们的假设、估计、计算、结论或分析，或者可能以不同的方式解释或权衡数据的重要性，这可能会影响特定计划的价值、特定候选产品或产品的批准或商业化，以及我们公司的总体情况。例如，我们计划在2024年上半年启动监管互动，讨论我们正在进行的AMT-130 I/II期临床试验的美国和欧洲数据，以及持续开发AMT-130的潜在战略。这些监管机构可能不同意我们正在进行的AMT-130临床试验的临时数据所依据的假设、估计、计算、结论或分析，或者我们关于正在进行的AMT-130开发的任何未来建议。即使支持这种监管相互作用的数据提示临床反应，反应的持久性可能不会随着时间的推移而持续，或者可能不足以支持监管批准。

此外，我们选择公开披露的有关特定研究或临床试验的信息通常是基于广泛的信息，您或其他人可能不同意我们确定的重要信息或其他适当的信息包含在我们的披露中。我们决定不披露的任何信息最终可能会被您或其他人认为对未来关于特定候选产品或我们业务的决策、结论、观点、活动或其他方面具有重要意义。如果我们报告的初步或中期数据与最终结果不同，或者如果包括监管部门在内的其他人不同意得出的结论，我们获得候选产品并将其商业化的能力可能会受到损害，这可能会严重损害我们的业务。

我们正在使用未经科学验证的探索性生物标志物和其他数据，我们对这些数据的依赖可能会导致我们低效地引导我们的资源。

我们正在利用实验生物标记物，或生物标记物，努力促进我们的药物开发和优化我们的临床试验。生物标记物是蛋白质或其他物质，可以作为特定细胞过程的指示器，或作为患者对药物产品给药的生物学反应的证据。例如，在我们正在进行的AMT-130临床试验中，我们正在测量脑脊液中的NFL作为神经退化的潜在指标，以及脑脊液中mHTT的药效学和使用AMT-130治疗的患者的总脑体积的变化。

虽然我们相信这些生物标志物和数据可能对我们有用，包括评估我们的候选产品是否通过其假定的作用机制产生预期效果，改善患者选择和监测患者遵守试验方案，但这些生物标志物和数据尚未经过科学验证，并被认为是我们试验中使用的实验性产品。如果我们对生物标记物的理解和使用是不准确或有缺陷的，或者如果我们对NFL和mHTT等特定生物标记物的依赖是错误的，那么我们可能无法实现使用这些数据的任何好处，还可能导致我们低效地投入时间和财力试图开发不合适的候选药物。

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我们可能不会成功地利用我们的基因治疗技术平台来建立更多候选产品的管道，或者以其他方式利用我们的研究和技术来保持竞争力。

我们战略的一个要素是利用我们的基因治疗技术平台来扩大我们的产品线，并通过我们自己或与合作者一起进行临床前和临床开发来改进我们的候选产品。到目前为止，我们只成功地获得了一种产品HEMGENIX®的监管批准，这是我们治疗血友病B的基因疗法，分别于2022年11月和2023年2月获得美国食品和药物管理局的商业化批准。AMT-130是我们用于治疗亨廷顿病的研究中的基因疗法候选药物，该药物利用我们专有的基因沉默miQURE平台，并结合了携带专为沉默Huntingtin基因和潜在剧毒的外显子1蛋白片段而设计的miRNA的AAV载体，该外显子1蛋白片段目前正在美国和欧洲进行I/II阶段研究。除AMT-130外，我们还在开发其他研究基因疗法，包括用于治疗MTLE的AMT-260、用于治疗SOD1ALS的AMT-162和用于治疗Fabry病的AMT-191。尽管我们目前有一系列处于不同开发阶段的计划，包括批准的产品，但我们可能无法确定或开发安全有效的候选产品。即使我们成功地继续建立我们的流水线，我们确定的潜在候选产品可能不适合临床开发。

确定新产品候选产品的研究计划需要大量的技术、财政和人力资源。由于开发我们的候选产品需要大量资源，我们必须决定要追求和推进哪些候选产品，以及分配给每个候选产品的资源。例如，由于重组，我们停止了对我们以前的某些研发项目的投资，包括用于治疗帕金森氏症的AMT-210和某些其他技术项目，取而代之的是优先考虑我们的早期临床阶段项目，包括AMT-130、AMT-260、AMT-162和AMT-191。

我们关于将研究、开发、协作、管理和财务资源分配给特定候选产品的决定，包括源于我们重组的决定，可能不会导致任何可行的商业产品的开发，并可能从更好的机会中转移资源。我们或任何合作者可能会将我们的努力和资源集中在最终被证明不成功的潜在计划或产品候选上。如果我们不继续基于我们的技术成功地开发和商业化候选产品，我们可能会在未来时期面临获得产品收入的困难，这可能会对我们的业务、运营结果和财务状况造成重大损害，并对我们的股价产生重大不利影响。

我们的业务发展战略取决于我们是否有能力通过内部许可获得关键技术的权利，并通过外部许可支持我们的产品流水线的开发，这些努力可能不会成功。

我们可能会不时地通过战略性交易扩大我们的产品线，这些交易涉及对关键技术的授权，包括那些与基因传递、基因和基因盒相关的技术。例如，在2021年7月，我们收购了uniQure France(前身为Corlive Treateutics SAS)及其主要项目，现在称为AMT-260，用于治疗难治性MTLE。AMT-260是基于UnQure France从两家继续与我们合作的法国研究机构获得的某些专利的独家许可而开发的。法国UnQure公司还获得了RegenxBioInc.的独家许可，可以将AAV9用于任何影响GRIK2基因在人类体内表达的序列的传递。尽管我们努力扩大我们的产品线，但药物开发的成本仍然很高，药物开发过程的失败率也很高。为了资助我们现有的一些候选产品的开发，我们可能会寻求将我们的一些候选产品或技术授权给其他制药或生物技术公司或其他第三方。这种外发许可的目的将是以预付款或里程碑付款或特许权使用费的形式产生非稀释资金。此类决定将在有机会或需要时逐一作出。

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我们业务未来的成功将在很大程度上取决于我们在现有和未来候选产品方面的业务开发努力，包括我们获得额外产品候选或技术的内部许可或以其他方式获得权利的能力，特别是通过我们与学术研究机构的合作，以及我们超过许可产品候选和技术的能力，对于这些产品和技术，与外部各方的合作构成我们业务战略的一部分。但是，我们可能无法以可接受的条款或根本无法从第三方获得任何此类候选产品或技术的许可或权利。基因治疗技术的授权和收购是一个竞争激烈的领域，更多的老牌公司也在寻求授权或收购我们可能认为有吸引力的候选产品或技术的战略。这些老牌公司可能比我们更具竞争优势，因为它们的规模、现金资源以及更强的临床开发和商业化能力。此外，将我们视为竞争对手的公司可能不愿将权利授权给我们。此外，我们可能无法在我们的重点领域内确定合适的候选产品或技术。如果我们不能成功地获得合适的候选产品或技术的权利，我们的业务、财务状况和前景可能会受到影响。

同样，不能保证我们会产生适合Out许可或对潜在合作伙伴有吸引力的候选产品，即使我们这样做了，也不能保证我们会成功地识别潜在的被许可方，并在需要时以令人满意的条款成功谈判此类合作。我们在业务开发方面的任何失败都可能严重影响我们为业务融资和支持产品线开发的能力。他说：

负面舆论和加强对基因治疗和基因研究的监管审查可能会损害公众对我们候选产品的看法，或者对我们开展业务或为我们的候选产品获得营销批准的能力产生不利影响。

基因治疗仍然是一项新技术。我们的技术利用来自病毒的媒介，这些病毒可能被认为不安全或可能导致不可预见的不良事件。 公众的认知可能会受到基因疗法不安全的说法的影响，基因疗法可能最终不会获得公众或医学界的接受。癌症风险仍然是基因治疗的一个问题，我们不能保证在我们计划或未来的任何临床研究中接受治疗的患者不会因为使用我们的候选产品而患上癌症。此外，由于遗传物质或用于携带遗传物质的产品的其他成分的持续生物活性，接触基因治疗产品后存在延迟不良事件的潜在风险。

公众和医学界对我们的任何基因疗法的采用将取决于其他因素，包括与其他疗法相比的管理容易程度，以及如果我们的疗法不能治愈疾病，我们的疗法在多大程度上成功地减缓了疾病的进展。例如，对候选产品的管理需要漫长而复杂的手术，可能会影响产品的接受度。特别是，我们的成功将取决于专门治疗我们产品所针对的遗传性疾病的医生，他们开出的治疗方案涉及使用我们的产品来替代或补充他们熟悉的、可能有更多临床数据的现有治疗方法。

政府对基因疗法的更严格监管或负面舆论可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响，并可能延迟或损害我们候选产品的开发和商业化，或对我们可能开发的任何产品的需求。例如，早期的基因治疗试验导致了几个广为人知的不良事件，包括使用其他载体的其他试验中出现的白血病和死亡病例。

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我们的临床试验或涉及基因治疗产品或我们竞争对手产品的其他临床试验中的严重不良事件，即使最终不是相关候选产品所致，以及由此产生的宣传，可能会导致政府监管增加，公众对我们的负面看法不利，我们候选产品的测试或批准可能会出现监管延误，对获得批准的候选产品的标签要求更加严格，以及对我们获得上市批准的任何产品的需求减少。少数患者在AMT-060(HEMGENIX®)、etranacogene dezparvovec(AMT-061)和AMT-130的临床试验中经历了严重的不良事件。然而，我们临床试验中的不良事件或由第三方进行的不良事件(即使最终不能归因于我们的候选产品)，以及由此产生的宣传，可能会导致我们的临床试验延迟、暂停或终止、政府监管增加、公众看法不良、医学界未能接受和开出基因疗法、我们候选产品的测试或批准可能出现监管延迟、对获得批准的候选产品提出更严格的标签要求，以及对任何此类候选产品的需求减少。如果这些事件中的任何一个发生，都可能对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。

我们的某些候选产品可能需要医疗设备进行产品管理和/或诊断，从而导致我们的候选产品被视为组合产品或需要获得额外的监管批准。这可能会导致需要遵守额外的监管要求。如果我们无法满足这些监管要求，我们可能会被推迟或无法获得产品批准。

我们的某些候选产品需要用于给药的医疗设备，例如AMT-130和AMT-260，每种设备都需要立体定向磁共振成像引导导管。我们的其他候选产品也可能需要使用配套的诊断设备来确认特定基因或其他生物标记物的存在。此外，我们的某些候选产品，包括AMT-130和AMT-260，可能需要使用免疫抑制剂来减少与给药相关的炎症反应。

我们的候选产品可能会被认为是组合产品，这可能需要遵守FDA的研究设备法规，单独提交医疗设备组件的营销申请，证明我们的候选产品与医疗设备组合使用时是安全有效的，与医疗设备交叉标记，并遵守FDA的某些设备法规。如果我们不能遵守FDA的设备法规，如果我们不能有效地与适用的医疗设备制造商合作，如果我们或任何合作伙伴无法获得FDA对适用医疗设备所需的任何许可或批准，或者如果我们无法证明我们的候选产品在与适用的医疗设备一起使用时是安全有效的，我们可能会推迟或可能永远无法获得FDA对我们的候选产品的批准，这将对我们的业务造成重大损害。

此外，我们的某些递送方式，例如将候选产品直接递送到大脑，可能需要大量的时间以及医生的能力和技能。如果医生无法有效地将我们的候选产品交付到适用的作用地点，或者如果交付方式太难，或者如果不愿使用超出护理标准的免疫抑制剂来治疗因使用我们的疗法而引起的免疫反应，我们可能永远无法获得对我们候选产品的批准，可能会延迟获得批准，或者在获得批准后，医生可能不会采用我们的候选产品，这些情况中的任何一种都可能对我们的业务造成实质性损害。

与我们的制造相关的风险

我们的制造设施受到重要的政府法规和批准的约束。如果我们不遵守这些规定或维持这些批准，我们的业务可能会受到实质性损害。

除了AMT-260和AMT-162之外，我们在列克星敦设施使用专有的杆状病毒表达载体系统生产我们的基因疗法。我们的列克星敦工厂是我们生产HEMGENIX®的地方，它受到食品和药物管理局、欧盟成员国和其他监管机构的持续监管和定期检查，以确保符合cGMP和其他要求。任何未能遵守并记录我们遵守此类cGMP法规或其他法规要求的行为都可能导致商业销售或临床研究产品供应的重大延迟，可能导致临床研究的终止或搁置，或者可能延迟或阻止提交或批准我们产品的营销申请。

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不遵守适用法规也可能导致FDA、欧盟成员国或其他适用当局采取各种行动，包括：

对生产过程的不良控制还可能导致引入外来制剂或其他污染物，或无意中改变候选产品的性能或稳定性，这些变化在最终产品测试中可能无法检测到，并可能对临床研究或患者安全或疗效产生不利影响。此外，如果我们的制造设施不能满足监管要求，我们可能需要实施昂贵且耗时的补救行动。上述任何一项都可能对我们的业务、财务状况和经营结果造成实质性损害。

此外，如果我们不能为临床研究或最终商业化生产足够数量的候选产品，或者如果我们不能生产与我们对CSL贝灵的制造和供应义务相一致的足够数量的HEMGENIX®，我们的开发计划和商业前景将受到损害。如果我们不能按照适用的法规要求生产足够数量的药物物质和产品，我们可能需要与第三方签订合同才能生产，在这种情况下，第三方制造商可能无法以优惠条款或根本不提供给我们。添加新的制造商可能还需要FDA、EMA、欧盟和其他监管机构的批准，而我们可能无法获得这些批准。

我们可能会遇到产能、生产或技术转让方面的挑战，这可能会导致我们的开发或商业化时间表延迟，或者以其他方式对我们的业务产生不利影响。

我们的专利制造工艺利用昆虫细胞和杆状病毒来生产基于AAV的基因疗法，这是非常复杂的，经常受到变异或生产困难的影响。我们的任何制造过程中的问题，即使是与标准过程的微小偏差，都可能导致产量不足、产品缺陷或制造失败，从而导致患者不良反应、批量故障、库存不足、产品召回和产品责任索赔。此外，我们可能无法根据需要和期望的时间表扩大部分或全部制造流程，以满足我们临床产品线的需求，这可能会导致监管审批延迟，无法生产足够数量的临床或商业产品，或以其他方式对我们的业务产生不利影响。

与大多数生物制品和药物相关的制造过程中常见的因素也可能导致我们的生产中断，包括但不限于原材料短缺和其他供应链挑战、原材料故障、原材料定价控制有限、生长介质故障、设备故障、与房地产租赁和其他合同义务相关的维修成本、设施污染、劳工问题、自然灾害、公用事业服务中断、公共健康危机、恐怖活动、战争或不可抗力事件以及超出我们控制范围的天灾。我们还可能在聘用和留住操作我们的制造设施、工艺和测试所需的经验丰富的专业人员方面遇到问题，这可能会导致我们的生产延迟或难以保持遵守适用的法规要求。

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我们在我们的列克星敦工厂生产HEMGENIX®，该工厂经过优化，以满足我们根据CSL贝林合作的商业制造和供应义务。HEMGENIX®的这种优化和专用能力可能会限制我们制造其他候选产品或其组件以支持我们或第三方的开发计划的能力。根据我们在中超贝灵合作下的义务，制造HEMGENIX®的成本很高，需要投入大量的公司资源。*2022年9月，CSL Behring通知我们，它打算在未来几年将与HEMGENIX®相关的制造技术转让给CSL Behring指定的第三方合同制造商。在中士贝灵确定并指定一家能够支持HEMGENIX®商业需求的新制造商之前，我们将继续产生与我们的制造和供应义务相关的巨额成本。在这种转移之后，我们在调整我们的列克星敦工厂以满足HEMGENIX®以外的产品的制造和供应需求方面可能会遇到挑战，这些需求是由于产能过剩或我们适应新工艺的能力等原因造成的。与我们的制造工艺或设施有关的任何问题或限制，包括我们对CSL Behring的现有商业供应和制造义务，都可能使我们成为学术研究机构和其他各方吸引力较低的合作伙伴，这可能会限制我们获得更多有吸引力的开发计划或资金来源，导致我们的临床开发或营销计划延迟，并对我们的业务造成实质性损害。

我们目前依赖并预计将继续依赖第三方为我们的某些候选产品进行产品制造，这些第三方的表现可能不会令人满意。

我们目前依赖，并预计将继续依赖第三方来生产我们的一些临床前研究和计划的临床试验材料，因此，我们只能控制他们活动的某些方面。我们和我们的合同制造商用来生产我们的某些候选产品的设施必须由FDA根据我们向FDA提交BLA后进行的检查进行审查。我们不控制合同制造合作伙伴的制造过程，并且完全依赖合同制造合作伙伴在生产我们的产品和非内部制造的候选产品时遵守cGMP。如果我们或我们的合同制造商不能成功地生产符合我们的规格和FDA或其他监管机构的严格监管要求的材料，我们将无法获得和/或保持对我们由第三方制造的产品的监管批准。此外，我们无法控制我们的合同制造商保持足够的质量控制、质量保证和合格人员的能力。如果FDA或类似的外国监管机构不批准这些设施用于生产我们的候选产品，或者如果它在未来撤回任何此类批准，我们可能需要寻找替代第三方制造商，这些制造商可能无法获得，如果获得批准，这将严重影响我们开发、获得监管批准或营销我们的候选产品的能力。

我们使用病毒、化学品和其他潜在危险材料要求我们遵守监管要求，并使我们面临重大潜在责任。

我们的开发和制造过程涉及使用病毒、化学品、其他潜在危险材料和产生废物。因此，我们受制于美国和荷兰的国家、联邦、州和地方法律法规，管理这些材料的使用、制造、分销、储存、搬运、处理和处置。除了确保安全处理这些材料外，我们还加强了对其中许多代理人的保障和安保措施，包括控制实体和接触这些材料的人员的准入和筛查，以及建立一个全面的国家登记实体数据库。如果发生事故或未能遵守环境、职业健康和安全以及出口管制法律法规，我们可能需要对由此造成的损害承担责任，任何此类责任都可能超出我们的资产和资源，并可能对我们的业务、财务状况和运营结果造成实质性损害。

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如果我们不能验证我们的制造工艺和方法，或开发新的工艺和方法来满足我们的产品供应需求和义务，我们的资源可能会受到不利影响。

这些问题包括生产成本和产量方面的困难、质量控制(包括产品的稳定性和有效性)、质量保证测试、操作员错误、合格人员短缺以及遵守严格执行的联邦、州和外国法规。过去，我们生产的某些批次的候选产品用于非临床、临床和过程验证目的，但没有满足我们所有预先指定的质量参数。为了满足我们预期的未来生产需求和我们对基因治疗产品候选产品的监管备案时间表，我们将需要完成对每个项目的制造工艺和方法的验证，我们可能需要开发和验证新的或更大规模的制造工艺和方法。如果我们无法根据预先指定的质量参数和适用的监管标准持续生产我们的候选基因治疗产品或任何经批准的产品，则可能会对我们验证我们的制造工艺和方法、满足我们的生产需求、提交BLA或其他监管文件、开发我们的其他专有计划、节省我们的现金或根据我们与第三方的协议接受财务付款的能力造成不利影响。

与监管部门批准我们的产品相关的风险

我们无法预测我们何时或是否会获得市场批准，将我们的候选产品商业化。

我们候选产品的开发和商业化，包括它们的设计、测试、制造、安全、功效、纯度、记录保存、标签、储存、批准、广告、促销、销售和分销，都受到FDA和美国其他监管机构、欧盟成员国的EMA和其他监管机构以及其他司法管辖区类似监管机构的全面监管。未能在特定司法管辖区获得候选产品的营销批准将阻止我们在该司法管辖区将候选产品商业化，我们的创收能力将受到严重损害。

我们的产品在美国、欧盟和其他国家的候选产品获得市场批准的过程非常昂贵，如果获得批准的话，可能需要很多年的时间。开发期间市场审批政策的变化，附加法规或法规的变化，或对每个提交的产品申请的监管审查的变化，都可能导致申请的批准或拒绝的延迟。监管机构也可能在完成对我们或我们的合作伙伴提交的任何营销申请的审查方面受到延误。监管机构在审批过程中拥有相当大的自由裁量权，可能拒绝接受任何申请，可能会决定我们的数据不足以获得批准，可能需要额外的临床前、临床或其他研究，并且可能无法及时完成审查。此外，我们最终获得的任何上市批准可能只适用于有限的适应症，或者受到严格的标签或其他限制或批准后的承诺，从而使批准的产品在商业上不可行。

我们的产品作为基因疗法的地位加剧了与上市审批过程相关的风险。

我们相信，我们目前的所有候选产品都将被适用的监管机构视为基因治疗产品。虽然美国有几种候选基因治疗产品正在开发中，但到目前为止，FDA只批准了有限数量的基因治疗产品。因此，像FDA这样的监管机构在审查和批准基因治疗产品的营销申请方面经验有限，这可能会对我们候选产品的批准前景产生不利影响。

FDA和EMA在对基因治疗治疗的监管方面都表现出了谨慎，对基因治疗和基因测试的伦理和法律担忧可能会导致对我们候选产品的开发和商业化的额外监管或限制，这是难以预测的。FDA和EMA已经发布了与基因治疗产品相关的各种指导文件，在我们获得美国或欧盟的监管批准之前，这些文件可能适用于我们的候选产品。对基因治疗产品的严格监管审查可能会导致延迟和成本增加，并可能最终导致任何基因治疗产品无法获得批准。现有基因疗法的经验，包括任何突发的不良反应，也可能影响FDA和EMA对我们的产品和候选产品的看法，使其更难获得或维持监管批准。

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影响基因治疗的监管要求经常发生变化，并在继续演变，美国联邦和州一级的机构以及国会委员会和外国政府有时都表示有兴趣进一步监管生物技术。在美国，与基因治疗发展相关的变化很多。例如，FDA发布了一些关于人类基因治疗开发的指导文件，并继续发布指导文件，其中一份专门针对血友病的人类基因治疗，一份专门针对神经退行性疾病，另一份专门针对罕见疾病。此外，欧盟委员会在2013年初就欧盟监管先进治疗药物产品(包括基因治疗产品)的立法的应用进行了公众咨询，这可能会导致我们向EMA提交的数据发生变化，以便我们的候选产品获得监管部门的批准，或者改变可能与成本增加相关的产品跟踪、处理和分销的要求。此外，参与审查进程的不同机构之间的不同科学意见可能会导致拖延，需要额外的资源，并最终导致拒绝。

这些监管机构、委员会和咨询小组及其颁布的新法规和指南可能会延长监管审查过程，要求我们进行额外的研究，增加我们的开发成本，导致监管立场和解释的变化，推迟或阻止我们候选产品的批准和商业化，或者导致重大的批准后限制或限制。延迟或未能获得将潜在产品推向市场所需的监管批准，或获得监管批准的意外成本，可能会降低我们产生足够产品收入以维持业务的能力。

我们可能会使用特定的专门途径来开发我们的候选产品或寻求监管部门的批准。我们可能没有资格通过这些途径，或者这些途径可能最终不会加快审批时间或导致产品候选审批。

我们已经获得并可能在未来为我们的候选产品寻求一个或多个快速通道指定、突破性治疗指定、RMAT指定、Prime方案访问或优先审查指定。快速通道产品指定旨在促进临床开发和加快对旨在治疗严重或危及生命的疾病的药物的审查，这些药物显示出满足未得到满足的医疗需求的潜力。突破性疗法被定义为一种药物，其目的是单独或与一种或多种其他药物联合治疗严重或危及生命的疾病或状况，其中初步临床证据表明，该药物可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法显著的改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果。RMAT的指定是为了加快再生先进疗法的批准。优先审查指定旨在加快FDA对治疗严重疾病的药物产品的上市申请审查时间表，如果获得批准，将显著提高安全性或有效性。Prime是EMA提供的一项计划，类似于FDA的突破性治疗指定，旨在加强对针对未得到满足的医疗需求的药物开发的支持。

对于已被指定为快速通道产品、RMAT或突破性疗法或获准使用Prime方案的药物和生物制品，监管机构和试验赞助商之间的互动和沟通有助于确定临床开发的最有效途径。快速通道产品、RMAT产品或突破性疗法的赞助商也可以滚动提交营销申请，这意味着FDA可以在赞助商向FDA提交完整的申请之前审查营销申请的部分，前提是赞助商在提交营销申请的第一部分时支付使用费，而FDA批准提交剩余部分的时间表。对于获得优先审查指定的产品，FDA的营销申请审查目标被缩短至6个月，而标准审查为10个月。

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指定为快速通道产品、突破性治疗、RMAT、Prime或优先审查产品由监管机构自行决定。因此，即使我们认为我们的某个候选产品符合相关标准，该机构也可能不同意，而是决定不做出这样的指定。在任何情况下，与根据传统监管程序考虑批准的药物相比，收到候选产品的此类指定可能不会导致更快的开发过程、审查或批准，也不能确保该机构最终批准上市。此外，FDA可能会在以后决定这些产品不再符合快速通道产品、RMAT或突破性疗法的适用条件，或者对于优先审查产品，决定不缩短FDA审查或批准的期限。此外，在美国，FDA预计，拥有这些计划下产品的赞助商将为更快的发展步伐做好准备，包括在制造或任何组合医疗设备方面，如伴随诊断。如果我们无法满足这些期望，我们可能无法充分利用这些计划的某些优势。

被研究的生物制品在治疗严重或危及生命的疾病方面的安全性和有效性，以及提供比现有治疗方法有意义的治疗益处的药物，可能会得到FDA的加速批准，这意味着FDA可能会根据合理地可能预测临床益处的替代终点，或者合理地可能预测对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的影响的临床终点来批准候选产品。即使我们确实有资格获得加速批准，我们也可能无法成功满足上市后合规要求，或未能进行所需的批准后研究，或未能在上市后研究期间确认临床益处，这可能导致FDA将我们的产品从市场上召回。近年来，加速审批途径受到了FDA和公众的严格审查。因此，FDA是否会在批准加速批准方面更加保守，或者如果批准了，如果临床疗效没有得到确认，更容易撤回批准，这一点还不确定。不能保证与FDA或类似的外国当局的监管互动将导致我们有能力为我们的候选产品利用任何专门的审批途径。

我们未能获得或维持我们寻求这种地位的任何候选产品的孤立产品独家经营权，这可能会限制我们的商业机会，如果我们的竞争对手能够在我们之前获得孤立产品独家经营权，我们可能在很长一段时间内无法获得竞争产品的批准。

包括美国和欧盟在内的一些司法管辖区的监管机构可能会将患者人数相对较少的药物指定为孤儿药物。虽然我们的某些候选产品，包括AMT-130，已经获得了孤儿药物称号，但不能保证我们将来能够获得这样的称号。FDA可以为同一化合物或活性分子以及同一适应症的多个赞助商授予孤儿称号。如果其他赞助商在我们之前获得FDA对此类产品的批准，我们将在至少七年内被禁止在美国推出用于孤儿适应症的产品，除非我们能够证明临床优势。

此外，虽然孤儿药物指定既不会缩短开发或监管审查时间，也不会在监管审查或批准过程中给候选产品带来优势，但通常情况下，如果具有孤儿药物指定的产品随后获得相关适应症的首次上市批准，该产品有权享有一段市场排他期，这将阻止FDA或EMA在此期间批准同一药物的同一适应症的另一营销申请。然而，如果FDA或EMA得出结论认为后一种药物在临床上更安全或更有效，或者对患者护理有重大贡献，则FDA和EMA随后可以批准类似药物或相同药物在第一种产品的市场排他期内用于相同的适应症。在美国的孤儿排他性也不妨碍FDA批准另一种被认为与我们的不同适应症候选产品相同的产品或同一孤儿适应症的不同产品。如果与我们的产品相同的另一种产品被批准用于不同的适应症，则第三方付款人可能会对标签外的产品进行报销，即使没有指明为孤立情况。此外，在美国，孤儿药物排他性的确切范围目前还不确定，而且由于最近的一项法院裁决而不断演变。

如果FDA或EMA确定指定请求存在重大缺陷，或者如果制造商无法保证足够数量的药物来满足患有罕见疾病或疾病的患者的需求，或者如果有资格在这些市场接受药物的患者的发病率和流行率大幅增加，则可能失去孤儿药物的排他性。无法获得或未能为我们的候选产品保持足够的产品独家经营权，可能会对我们的业务前景、运营结果和财务状况产生重大不利影响。

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我们专注于开发基因疗法，这使得我们很难确定孤儿药物制度对我们的候选产品的可用性和实用性。有关孤儿产品的监管标准正在演变，特别是在基因治疗方面。例如，在美国，为了确定临床优势，两种基因疗法是否被认为是相同的，是通过针对基因疗法的最终指导文件进行更新的，并取决于许多因素，包括表达的转基因、载体和其他产品或产品候选特征。根据产品的不同，两种产品最终是否被认为是相同的，可能由FDA根据具体情况来决定，这使得很难预测FDA何时能够使产品的批准生效，以及排他期是否会有效地阻止竞争对手寻求销售与我们相同或相似的产品用于相同的预期用途。因此，我们的任何一种基因疗法是否会被认为与另一种产品或候选产品相同还不确定。

在适当的情况下，我们打算为我们的候选产品寻求可用的监管排他性期限。然而，我们不能保证我们将获得这些监管独占期，也不能保证我们将能够保持这些独占期。

FDA给予产品赞助商一定的监管排他性期限，在此期间，FDA可能不批准，在某些情况下，也可能不接受竞争药物的某些营销申请。例如，生物制品赞助商可能自批准之日起有资格获得12年的排他性，被指定为孤儿药物的药物有7年的排他性，和/或在提交FDA要求的儿科数据的任何现有排他期的基础上增加6个月的排他期。虽然我们打算申请我们可能有资格获得的所有市场独家经营期，但不能保证我们将获得任何此类市场独家经营期。例如，监管机构可能因为各种原因确定我们的候选产品没有资格获得监管排他期，包括FDA确定BLA批准不构成该产品的第一次许可。此外，在某些情况下，FDA可能会撤销市场专营期。因此，即使我们被批准，也不能保证我们能够保持一段时间的市场独家经营权。在被指定为孤儿的情况下，还可以享受其他福利，如税收抵免和免除使用费。如果我们不能获得或保持孤儿药物指定或我们可能有权获得的任何市场独占期，我们可能会受到实质性的伤害，因为我们可能会受到更激烈的市场竞争，并可能失去与计划相关的好处。也有可能的是，排他性时期不能充分保护我们的候选产品免受竞争。例如，即使我们从FDA获得了12年的排他性，其他申请者仍然可以通过完整的BLA提交和获得对我们候选产品版本的批准。

如果我们不获得或维持市场独占期，我们可能会比预期更早地面临竞争。例如，在美国，这可能意味着一个竞争性的生物类似药产品可能能够申请FDA并获得批准，无论是作为我们产品之一的生物类似药，还是作为一个可互换的产品。这可能需要我们在可行的范围内进行昂贵而耗时的专利诉讼，或为生物类似药申请人提起的诉讼进行辩护，以获得宣告性判决。如果生物类似药产品进入市场，它可能会取代我们的候选产品之一，特别是如果它以较低的价格提供。

也有可能，在我们获得候选产品的批准时，有关排他性的监管法律和政策可能已经发生变化。例如，一直在努力将美国的独家经营期缩短到更短的时间。未来的拟议预算、国际贸易协定和其他安排或提案可能影响专营期。

如果我们的任何候选产品获得监管批准，我们和/或我们的合作伙伴将受到广泛的监管要求。未能履行和遵守适用的监管要求可能导致对我们的业务不利的监管执法行动。

在任何监管批准后，FDA和EMA可能会对产品实施某些批准后要求。具体而言，任何批准的产品都将受到有关产品设计、测试、制造、安全性、有效性、记录保存、标签、储存、批准、广告、促销、销售和分销的持续和全面的监管。监管机构还可能要求进行上市后测试（称为第4阶段测试）、风险评估和缓解策略以及监督，以监测已批准产品的影响，或对可能限制产品分销或使用的批准设置条件。未能遵守任何这些要求可能会导致监管，行政或其他执法行动，这将对我们的业务不利。

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例如，FDA和其他政府机构密切监管批准产品的批准后营销和推广，包括标签外推广，行业赞助的科学和教育活动以及互联网和社交媒体。批准的产品只能用于批准的适应症，并符合批准的标签规定。不遵守监管宣传标准可能导致这些机构对我们采取行动。

此外，如果一家公司通过加速批准途径获得FDA对产品的批准，该公司将被要求进行上市后验证性试验，以验证和描述支持全面批准的临床益处。FDA可以要求在FDA批准产品加速批准之前开始该确证性试验。上市后研究不成功或未能完成此类研究可能导致FDA使用法定简化流程加速撤回产品的上市批准。

对已批准申请中确定的某些条件的变更，包括标签、适应症、生产工艺或设施的变更，可能需要在实施变更之前提交给FDA或EMA（如适用）并获得其批准。新适应症的新药申请（“NDA”）/BLA或MAA补充通常需要与原始申请相似的临床数据。适用监管机构将使用与审查NDA/BLA和MAA类似的程序和行动审查此类补充。

上市批准后，需要报告不良事件并提交定期报告。如果公司未能遵守监管标准，如果公司在首次上市后遇到问题，或者如果随后发现了以前未发现的问题，监管机构可能会撤销产品批准或要求产品召回，以及采取其他执法行动。

此外，批准后产品的生产、检测、包装、标签和分销需要继续符合cGMP。包括我们在内的药品和生物制品制造商及其某些分包商需要接受FDA或EMA的定期突击检查，以确保其符合cGMP。因此，制造商必须继续在生产和质量控制领域花费时间、金钱和精力，以保持符合cGMP。此外，美国的处方药制造商必须遵守《药品供应链安全法》的适用规定，提供和接收产品跟踪信息，保持适当的许可证，确保他们只与其他适当许可的实体合作，并制定程序来识别和妥善处理可疑和非法产品。 如果我们或我们的任何承包商无法遵守适用于药品制造商的要求，我们或他们可能会受到监管执法，或可能需要进行召回或采取其他纠正措施，这可能会对我们或我们的产品造成重大损害。

当我们与第三方合作开发、批准和营销产品时，此类第三方将与我们一样遵守相同的监管义务。然而，由于我们不会控制适用第三方的行为，我们将依赖他们履行其合同和监管义务。因此，我们的任何合作伙伴采取的行动都可能对我们的业务产生重大不利影响。

与商业化相关的风险

如果我们或我们的商业合作伙伴无法成功地将我们的候选产品商业化或在此过程中出现重大延误，我们的业务可能会受到重大损害。

我们从候选产品中获得收入的能力将取决于候选产品的成功开发和最终商业化。我们候选产品的成功将取决于许多因素，包括：

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即使我们的候选产品获得批准，它们也可能受到限制，使商业化变得困难。产品销售的指定用途和人群可能会受到限制。它们还可能受到其他批准条件的制约，可能包含重要的安全警告，包括盒装警告、禁忌症和预防措施，可能不会通过成功商业化所必需或需要的标签声明获得批准，或者可能包含昂贵的上市后测试和监督要求，或其他要求，包括提交风险评估和缓解战略(“REMS”)以监测产品的安全性或有效性。未能实现或实施上述任何要素都可能导致重大延误或无法成功地将我们的候选产品商业化，这可能会对我们的业务造成实质性损害。

我们基因疗法的受影响人群可能比我们或第三方目前预计的要少，这可能会影响我们潜在市场的规模。

我们对患有我们正在寻求治疗的疾病的人数的预测，以及有可能从我们的疗法治疗中受益的这些疾病患者的子集，是基于我们对这些疾病的了解和理解的估计，可能会发生变化。这些疗法的总潜在市场机会将取决于许多因素，包括最终标签中包括的诊断和治疗标准(如果被批准在特定适应症中销售)、医学界的接受度、患者同意、患者准入以及产品定价和报销等因素。

流行率估计往往基于不准确和可能不适当的信息和假设，方法是前瞻性和投机性的。例如，我们某些基于AAV的基因疗法的潜在市场可能会受到针对衣壳的中和抗体的流行的影响，衣壳是我们基因治疗结构的一个组成部分。具有特定衣壳抗体的患者可能没有资格接受包括该特定衣壳的基因治疗。此外，患者在服用该产品后可能会产生中和抗体，这可能会使患者不符合后续剂量的条件。使用此类数据支持可寻址的市场估计涉及风险和不确定因素，并可能根据各种因素发生变化。我们的估计可能被证明是不正确的，新的研究和信息可能会改变我们寻求解决的疾病的估计发病率或流行率。我们目标疾病的患者数量可能会低于预期，或者可能无法接受我们的产品治疗，报销可能不足以维持所有正在研究的亚人群的生存业务，或者新患者可能变得越来越难以识别或接触，任何这些都可能对我们的运营结果和业务产生不利影响。

我们寻求提供的任何经批准的基因疗法都可能无法达到医生、患者、第三方付款人和医学界其他人为商业成功所必需的市场接受度。

医生可能不愿接受基因治疗作为一种治疗选择，或者在可行的情况下，选择继续依赖现有的治疗方法。未来获得上市批准的任何我们的候选产品的市场接受度将取决于许多因素，包括：

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如果我们获得监管批准的基因疗法因上述任何原因或任何原因而未能获得市场认可，可能会阻碍我们重新获得在该基因疗法和其他基因疗法方面的大量投资的能力，并可能对我们的业务、财务状况和经营业绩产生重大不利影响。

如果我们候选产品的市场机会比我们认为的要小，我们的产品收入可能会受到不利影响，我们的业务可能会受到影响。

我们的研究和产品开发重点是严重遗传病和孤儿病的治疗。我们对患有这些疾病的人数以及有可能从我们的候选产品治疗中受益的患有这些疾病的人群的子集的理解都是基于估计。这些估计数可能被证明是不正确的，新的研究可能会降低这些疾病的估计发病率或流行率。美国的患者数量，欧盟和其他地区的风险可能低于预期，可能不适合使用我们的产品进行治疗，或患者可能越来越难以识别和接触，任何一种情况都可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生不利影响。

此外，有几个因素可能导致接受其他潜在产品的实际患者人数少于潜在的可寻址市场。这些问题包括在许多不发达市场，新疗法缺乏广泛供应，而且报销有限。此外，直至治疗时疾病进展的严重程度，特别是在某些退行性病症中，可能会降低基因疗法所赋予的治疗益处。最后，某些患者的免疫系统可能会阻止某些基因治疗产品成功递送到靶组织，从而限制治疗结果。

与基因检测相关的伦理、法律和社会问题可能会减少对我们获得上市批准的任何基因治疗产品的需求。

在接受某些基因治疗之前，患者可能需要接受基因检测。基因检测引起了人们对基因检测所提供信息的适当利用和保密性的关切。用于评估一个人患慢性病的可能性的基因测试使公众的注意力集中在保护患者潜在基因信息隐私的必要性上。例如，有人表示担心，保险公司和雇主可能利用这些测试进行基于基因信息的歧视，从而阻碍消费者接受基因测试。这可能导致政府当局限制基因检测，或要求限制或管制基因检测的使用，特别是对于那些没有已知治愈方法的疾病。这些情况中的任何一种都可能减少对我们获得上市许可的任何产品的需求。

如果我们或我们的商业合作伙伴获得批准在美国以外的地区商业化我们的任何候选产品，与国际业务相关的各种风险可能对我们的业务产生重大不利影响。

我们预计，在美国以外的地区商业化我们的任何候选产品时，我们将面临额外的风险，包括：

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我们面临着巨大的竞争，其他人可能会在我们之前发现、开发或商业化竞争产品，或者比我们更成功。

包括基因疗法在内的新生物技术和生物制药产品的开发和商业化竞争激烈。我们可能面临来自全球大型和专业制药公司和生物技术公司的激烈竞争，这些公司目前正在营销和销售产品或正在开发用于治疗罕见疾病的产品。潜在的竞争者还包括学术机构、政府机构和其他从事研究、寻求专利保护以及建立研究、开发、制造和商业化合作安排的公共和私人研究组织。近年来，对基因治疗作为一种治疗方法的商业和科学兴趣以及财政投资显著增加，这加剧了该领域的竞争。

我们面临着来自大型制药公司、专业制药公司和生物技术公司、大学和其他研究机构以及正在开发和商业化药品的政府机构的全球竞争。我们的主要竞争对手专注于开发各种适应症的疗法，包括辉瑞、Freeline Therapeutics、Intellia Therapeutics、Sangamo Biosciences、Voyager Therapeutics、Passage Bio、罗氏、PTC Therapeutics、Prilenia Therapeutics、CombiGene、Caritas Therapeutics、Alnylam、Wave Life Sciences、Bayer AG（AskBio）、Amicus Therapeutics、4D Molecular Therapeutics、赛诺菲、Idorsia、Amicus、Spark、武田、Chiesi、CANbridge、Abeona、Annexon、Vico、Alexion（AZ）、Neurona、Combigene、NeuExcell、EpiBlok、Biogen、ionis、Pastai和Lexeo。

如果我们的竞争对手开发出比我们开发的产品更安全、更有效、副作用更少或更不严重、更方便或更便宜的产品并将其商业化，我们的商业机会可能会减少或消除。我们的竞争对手也可能比我们更快地获得FDA、EMA或其他监管机构对其产品的批准，这可能导致我们的竞争对手在我们进入市场之前就建立了强大的市场地位。如果竞争对手收到任何阻止我们候选产品的监管排他性，竞争对手的批准也可能阻止我们进入市场。由于我们预计基因治疗患者通常只需要一次给药，因此我们认为，第一个进入市场用于特定适应症的基因治疗产品将可能享有显著的商业优势，并可能在适用的孤儿药制度下获得市场独占权。

许多与我们竞争或未来可能竞争的公司在研发、制造、临床前测试、进行临床试验、获得监管批准和销售批准产品方面的财务资源和专业知识要比我们多得多。此外，为精简产品组合而采取的与重组有关的行动可能会妨碍我们保持竞争力的能力。制药和生物技术行业的合并和收购可能会导致更多的资源集中在少数竞争对手身上。较小的公司和其他处于早期阶段的公司也可能证明是重要的竞争者，特别是通过与大型和老牌公司的合作安排。这些第三方在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验场所和临床试验的患者登记以及获取补充或必要的技术方面与我们竞争。

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与我们对第三方的依赖相关的风险

我们依赖并预计将继续依赖第三方来开展、监督和监测我们的临床前研究和临床试验，这些第三方的表现可能不令人满意，包括未能在开展和完成此类试验的最后期限前完成或未能遵守监管要求。

我们依靠第三方、研究中心和其他机构来开展、监督和监测我们候选产品的临床前和临床试验，目前不计划独立开展任何其他潜在候选产品的临床或临床前试验。我们希望继续依靠第三方，如CRO、临床数据管理组织、医疗和科学机构以及临床和临床前研究者，来开展我们的临床前研究和临床试验。

虽然我们对这些第三方的活动有协议，但我们对他们的实际表现和活动的影响和控制有限。例如，我们的第三方服务提供商不是我们的员工，除了根据我们与此类第三方达成的协议向我们提供的补救措施外，我们无法控制他们是否为我们正在进行的临床、非临床和临床前项目投入了足够的时间和资源。如果这些第三方未按照法规要求或我们声明的规程成功履行合同职责、在预期期限内完成或进行我们的临床前研究或临床试验，如果它们需要更换，或者如果他们获得的数据的质量或准确性因未能遵守我们的方案、法规要求或其他原因而受到损害，我们的试验可能会被重复、延长、延迟或终止，我们可能无法获得或可能延迟获得我们候选产品的营销批准，我们可能无法成功地将我们的候选产品商业化，或者可能会推迟。或者我们或他们可能会受到监管执法行动的影响。因此，我们的运营结果和我们候选产品的商业前景将受到损害，我们的成本可能会增加，我们创造收入的能力可能会被推迟。如果我们未来无法成功识别和管理第三方服务提供商的业绩，我们的业务可能会受到实质性和不利的影响。我们的第三方服务提供商也可能与其他实体有关系，其中一些可能是我们的竞争对手，他们可能还在为这些实体进行试验或其他治疗开发活动，这可能会损害我们的竞争地位。

我们对这些第三方发展活动的依赖减少了我们对这些活动的控制。然而，我们有责任确保我们的每项研究都是按照适用的协议、法律、法规和科学标准进行的，我们对第三方的依赖不会免除我们的监管责任。例如，我们将继续负责确保我们的每一项试验都按照试验的总体调查计划和方案进行。我们还必须确保我们的临床前试验是根据GLP进行的。此外，FDA和类似的外国监管机构要求我们遵守GCP进行、记录和报告临床试验结果的规定，以确保数据和报告的结果是可信和准确的，并保护试验参与者的权利、完整性和机密性。监管机构通过对试验赞助商、临床和临床前研究人员以及试验地点的定期检查来执行这些要求。如果我们或我们的任何第三方服务提供商未能遵守适用的GCP或其他监管要求，我们或他们可能会被强制执行或采取其他法律行动，我们的试验中产生的数据可能被认为是不可靠的，FDA或类似的外国监管机构可能会要求我们进行额外的研究。

此外，如果我们的第三方调查人员的某些财务利益超过某些财务门槛或满足其他标准，我们将被要求报告这些利益。FDA或类似的外国监管机构可能会质疑那些由可能存在利益冲突的调查人员进行的临床试验数据的完整性。

我们不能保证，在特定监管机构检查后，该监管机构将确定我们的任何试验符合适用的监管要求。此外，我们的临床试验必须使用在GMP条件下生产的候选产品进行。如果不遵守这些规定，我们可能需要重复临床试验，这将推迟监管部门的批准过程。我们还被要求在指定的时间范围内注册某些临床试验，并将某些已完成的临床试验的结果发布在政府赞助的数据库ClinicalTrials.gov上。如果不这样做，可能会导致执法行动和负面宣传。

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与进行或以其他方式协助我们的临床或临床前研究的第三方的协议可能会因各种原因而终止，包括第三方未能履行。如果我们与这些第三方的任何关系终止，我们可能无法与其他供应商达成安排，或以商业上合理的条款这样做。更换或增加额外的第三方涉及额外成本，并需要管理时间和重点。此外，当新的第三方开始工作时，有一个自然的过渡期。因此，如果我们需要达成替代安排，可能会推迟我们的产品开发活动，并对我们的业务产生不利影响。尽管我们谨慎地处理与第三方的关系，但不能保证我们在未来不会遇到挑战或延误，也不能保证这些延误或挑战不会对我们的业务、财务状况和前景以及运营结果产生实质性的不利影响。

我们还依赖其他第三方为我们进行的临床和临床前试验储存和分销我们的产品。我们经销商的任何业绩失误都可能推迟我们候选产品的开发、营销批准或商业化，产生额外的损失，并剥夺我们潜在的产品收入。

我们的开发计划的重要方面依赖于第三方。如果这些各方不能成功履行，或者如果我们无法达成或维持关键的合作或其他合同安排，我们的业务可能会受到不利影响。

我们过去曾与其他公司和学术研究机构就我们开发计划的重要内容进行合作，并预计未来也会进行合作。我们进行的任何协作都可能带来几个风险，包括：

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如果任何协作未能成功开发产品并将其商业化，或者如果协作者终止了与我们的协议，我们可能无法在该协作下获得未来的研究资金、里程碑或版税付款，并且我们可能无法获得协作的重要技术和功能。此处描述的与产品开发、监管批准和商业化相关的所有风险也适用于任何开发合作者的活动。

与我们的知识产权有关的风险

我们依赖第三方的知识产权许可，此类许可可能不提供足够的权利，可能会有多种解释，或者未来可能无法以商业合理的条款或根本无法获得，并且我们的许可人可能无法获得并维护对我们从他们那里许可的技术或产品的专利保护。

我们目前严重依赖第三方的专利技术许可，这些技术对我们的技术和产品的开发非常重要或必要，包括与我们的制造工艺、我们的载体平台、我们的基因盒以及我们正在使用的感兴趣的治疗基因相关的技术。这些许可证和其他许可证可能不会提供在所有相关使用领域使用此类技术的足够权利。我们的开发计划可能需要的其他第三方技术的许可可能不会在未来获得，或者可能不会以商业合理的条款获得，这可能会对我们的业务和财务状况产生重大不利影响。

在某些情况下，我们可能没有或已经放弃了控制专利申请的准备、提交和起诉的权利，或者维护专利的权利，包括我们拥有的或从第三方获得许可的技术。此外，我们与许可人的一些协议要求我们在执行专利权之前获得许可人的同意，而我们的许可人可能拒绝或可能不及时提供这种同意。因此，我们不能确定这些专利和申请是否会以符合我们业务最大利益的方式被起诉和执行，这可能会对我们因该等专利而应得的任何收入产生重大影响。此外，如果向我们许可专利的第三方未能维护这些专利，或失去这些专利的权利，我们获得许可的权利可能会减少或取消。

我们与第三方的知识产权许可可能会在合同解释上产生分歧，这可能会缩小我们对相关知识产权或技术的权利范围，或增加我们对许可人的财务或其他义务。 我们向第三方许可知识产权或技术的协议很复杂，此类协议中的某些条款可能会受到多种解释的影响。任何可能出现的合同解释分歧的解决可能会缩小我们认为是我们对相关知识产权或技术的权利的范围，或者增加我们认为是相关协议下我们的财务或其他义务，这两种情况中的任何一种都可能对我们的业务和财务状况产生实质性的不利影响。

如果我们未能履行我们与第三方在知识产权许可中的义务，我们可能会失去对我们的业务至关重要的权利。

我们与第三方的许可安排可能会对我们施加勤奋、开发和商业化时间表、里程碑付款、特许权使用费、保险和其他义务。如果我们不履行这些义务，我们的交易对手可能有权部分或全部终止这些协议，在这种情况下，我们可能无法开发、制造或销售这些协议涵盖的任何产品，或者可能面临协议规定的其他处罚。这种情况可能会对根据任何此类协议开发的候选产品的价值产生重大不利影响，或者可能导致我们业务的声誉受损。终止这些协议或减少或取消我们在这些协议下的权利可能会导致我们不得不以不太有利的条款谈判新的或修订的协议，或者导致我们失去这些协议下的权利，包括我们对重要知识产权或技术的权利。

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如果我们无法为我们的技术和产品获得并保持专利保护，或者如果专利保护的范围不够广泛，我们成功将产品商业化的能力可能会受到损害。

我们部分依赖多种形式的知识产权，包括授权和拥有的专利来保护我们的知识产权。我们的成功在很大程度上取决于我们在美国获得和维持这种保护的能力，欧盟和其他国家，部分通过提交与我们的新技术和候选产品相关的专利申请。我们的专利可能不会为我们提供任何有意义的商业保护，阻止竞争对手与我们竞争，或以其他方式为我们提供任何竞争优势。我们目前拥有的专利在未来可能会受到专利异议或类似诉讼的影响。此外，专利申请过程是昂贵的，耗时的，不确定的，在某些情况下，我们已经选择，并在未来我们可能会选择，不提交和起诉所有必要的或可取的专利申请。例如，CSL Behring于2023年10月11日承担了我们在加拿大、英国、荷兰和美国的某些专利案件中有关etranacogene laparvovec许可权利的辩护。这些异议和未来的专利异议可能会导致某些权利要求或整个专利的范围丧失，并且就CSL协议项下的权利而言，可能会影响CSL成功实现HEMGENIX®的商业化，进而可能会对我们的财务状况产生负面影响。此外，我们的竞争对手可能能够以非侵权方式开发类似或替代技术或产品，从而规避我们拥有或许可的专利。

成功挑战我们的专利可能会导致失去排他性或自由运作，或专利权利要求全部或部分被缩小、无效或不可执行，这可能会限制我们或我们的许可证持有人阻止他人使用或商业化类似或相同技术和产品的能力，或限制我们技术和产品的专利保护期限。

我们也可能无法在获得专利保护为时已晚之前确定我们的研究和开发成果的可专利方面。此外，考虑到新候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。因此，我们拥有和许可的专利组合可能无法为我们提供足够的权利，以排除其他人将与我们类似或相同的产品商业化。

生物技术和制药公司的专利地位一般来说是高度不确定的，涉及复杂的法律和事实问题，近年来一直是许多诉讼的主题。此外，外国的法律可能无法像美国法律那样保护我们的权利。例如，欧盟专利法在人体治疗方法的可专利性方面比美国法律更加有限。科学文献中的发现往往滞后于实际发现，美国和其他司法管辖区的专利申请通常在优先权日期后18个月才公布，或者在某些情况下根本不公布。因此，我们无法确定我们是否是第一个做出发明的人，或者我们是否是第一个为我们拥有或许可的专利或正在申请的专利申请中的发明申请专利保护的人。因此，我们的专利权的颁发、范围、有效性、可撤销性和商业价值具有高度不确定性。我们正在申请的和未来的专利申请可能不会导致专利被颁发，以保护我们的技术或产品的全部或部分，或有效地防止他人将竞争性技术和产品商业化。欧盟、美国或其他国家的专利法或专利法解释的变化可能会降低我们专利的价值或缩小我们专利保护的范围。我们无法为我们的任何一种产品获得和维持适当的专利保护，可能会对我们的业务、财务状况和经营业绩产生重大不利影响。

我们可能会卷入保护或执行我们的专利或其他知识产权的诉讼，或者第三方可能会对我们主张其知识产权，这可能是昂贵的，耗时的和不成功的。

竞争对手可能会侵犯我们拥有或授权的专利或其他知识产权。为了对抗侵权或未经授权的使用，我们可能会被要求提出侵权索赔，这可能是昂贵和耗时的。任何诉讼程序中的不利结果可能会使我们的一项或多项专利面临被无效、以更狭隘的修改形式维护或狭义解释的风险。

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即使解决方案对我们有利，与知识产权索赔相关的诉讼或其他法律程序也可能导致我们产生巨额费用，增加我们的运营亏损，减少可用资源，并可能分散我们的技术和管理人员的正常责任。此外，可能会公布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果，这可能会对我们的普通股价格产生不利影响。

第三方可能会提起法律诉讼，指控我们侵犯了他们的知识产权，其结果将是不确定的，并可能对我们的业务成功产生实质性的不利影响。例如，在美国以外，我们拥有的两项专利受到专利反对。如果这些或未来的反对成功，或者如果我们被发现以其他方式侵犯了第三方的知识产权，我们可能被要求获得该第三方的许可，以继续开发和营销我们的产品和技术。我们可能无法以商业上合理的条款或根本无法获得所需的许可证。即使我们能够获得许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手能够访问向我们许可的相同技术。我们可能会被迫(包括法院命令)停止将侵权技术或产品商业化，或以其他方式停止使用相关知识产权。此外，如果我们被发现故意侵犯专利，我们可能被判承担金钱损害赔偿责任，包括三倍损害赔偿和律师费。侵权的发现可能会阻止我们将候选产品商业化，或者迫使我们停止或实质性修改我们的一些业务运营，这可能会对我们的业务造成实质性损害。声称我们盗用了第三方的机密信息或商业秘密，可能会对我们的业务产生类似的负面影响。

此外，与知识产权索赔有关的法律程序，无论是否具有法律依据，都是不可预测的，通常代价高昂且耗时，可能会从我们的核心业务中转移大量资源，包括分散我们的技术和管理人员的正常职责。此外，由于知识产权诉讼需要大量的披露，在这类诉讼期间，我们的一些机密信息可能会因披露而被泄露。

例如，我们知道第三方拥有的专利或专利申请与我们仍在开发中的程序的某些方面相关。在某些情况下，由于我们尚未确定这些程序的最终制作方法、给药方法或治疗成分，因此我们无法确定是否需要这些第三方职位下的权利。此外，在某些情况下，我们认为这些专利的权利要求无效或未被侵犯，或将在商业化之前到期。然而，如果需要此类专利并被发现是有效的和被侵犯的，我们可能会被要求获得许可，而这些许可可能不是以商业合理的条款提供的，或者停止或推迟某些候选产品的商业化，或者改变我们的程序以避免侵权。

如果我们不能保护我们的专有信息和专有技术的机密性，我们的技术和产品的价值可能会受到不利影响。

除了寻求专利保护外，我们还依赖其他专有权利，包括保护商业秘密、专有技术以及机密和专有信息。为了对我们的商业秘密和专有信息保密，我们与我们的员工、顾问、合作者和其他有权访问我们商业秘密的第三方签订保密协议。我们与员工的协议还规定，个人在为我们提供服务时构思的任何发明都将是我们的专有财产。然而，我们可能不会在所有情况下获得这些协议，与我们有这些协议的个人可能不遵守他们的条款。知识产权的转让可能不是自动执行的，或者转让协议可能被违反，我们可能被迫向第三方提出索赔，或为他们可能对我们提出的索赔辩护，以确定我们认为是我们的知识产权的所有权。此外，在未经授权使用或披露我们的商业秘密或专有信息的情况下，即使获得这些协议，也可能无法提供有意义的保护，特别是对我们的商业秘密或其他机密信息。如果我们的员工、顾问或承包商在为我们工作时使用第三方拥有的技术或专有技术，我们与这些第三方之间可能会就相关发明的权利产生争议。

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在未经授权使用或披露我们的机密信息，包括违反我们的保密协议的情况下，可能没有足够的补救措施。强制执行一方非法披露或挪用商业秘密的主张是困难、昂贵和耗时的，结果是不可预测的。此外，美国国内外的一些法院不太愿意或不愿意保护商业秘密。如果我们的任何商业秘密是由竞争对手或其他第三方合法获取或独立开发的，我们将无权阻止他们使用该技术或信息与我们竞争。竞争对手或其他第三方泄露我们的商业秘密或独立开发我们的商业秘密，将损害我们的竞争地位，并可能对我们的业务、财务状况、经营业绩、股票价格和前景造成重大损害。

我们对第三方的依赖可能要求我们分享我们的商业秘密，这可能会增加竞争对手发现这些秘密或我们的商业秘密被挪用或披露的可能性。

由于我们不时与各种组织和学术研究机构合作推进我们的基因治疗平台，我们有时必须与他们分享商业秘密。我们寻求通过在开始研究或披露专有信息之前与我们的合作者、顾问和顾问签订保密协议、材料转让协议、合作研究协议、咨询协议或其他类似协议来部分保护我们的专有技术。这些协议通常限制第三方使用或披露我们的机密信息(如商业秘密)的权利。尽管在与第三方合作时采用了合同条款，但共享商业秘密和其他机密信息的需要增加了此类商业秘密被我们的竞争对手知晓、被无意中纳入其他人的技术中、或在违反这些协议的情况下被披露或使用的风险。鉴于我们的专有地位在一定程度上基于我们的专有技术和商业秘密，竞争对手发现我们的商业秘密或其他未经授权的使用或披露将损害我们的竞争地位，并可能对我们的业务产生重大不利影响。

此外，这些协议通常限制我们的合作者、顾问和顾问发布可能与我们的商业秘密相关的数据的能力。我们的学术合作者通常有权发布数据，如果我们事先得到通知，并可能推迟发布指定的时间，以确保我们的知识产权产生的合作。在其他情况下，出版权由我们独家控制，尽管在某些情况下，我们可能与其他各方共享这些权利。我们还开展联合研发计划，这可能要求我们根据研发合作伙伴关系或类似协议的条款分享商业秘密。美国国内外的一些法院不太愿意或不愿意保护商业秘密。如果我们的任何商业秘密是由竞争对手合法获取或独立开发的，我们将无权阻止他们或他们的通信者使用该技术或信息与我们竞争。

知识产权不一定能解决我们的竞争优势所面临的所有潜在威胁。

我们的知识产权所提供的未来保护程度是不确定的，因为知识产权具有局限性，可能无法充分保护我们的业务或使我们能够保持竞争优势。例如：例如：

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任何此类事件的发生都可能严重损害我们的业务。

与定价和报销相关的风险

我们和我们的商业合作伙伴面临着与HEMGENIX®和我们可能获得营销批准的其他候选产品的保险覆盖范围、定价和报销相关的不确定性。

我们预计，使用我们的候选产品进行治疗的成本将会很高。我们预计，大多数患者及其家人将无法自己支付我们的产品费用。如果没有政府卫生行政部门、私人健康保险公司和其他组织等第三方支付者的报销，我们的候选产品将没有商业上可行的市场。即使有商业上可行的市场，如果第三方报销水平低于我们的预期，大多数患者可能无法负担我们产品的治疗费用，我们的收入和毛利率将受到不利影响，我们的业务将受到损害。

政府当局和其他第三方付款人，如私人健康保险公司和健康维护组织，决定他们将支付哪些药物，并随后确定报销水平。报销制度因国家和地区的不同而有很大差异，必须逐个国家获得报销批准。政府当局和第三方付款人试图通过限制特定药物和程序的覆盖范围和报销金额，以及谈判或要求支付制造商回扣来控制成本。越来越多的第三方付款人要求制药公司在标价的基础上向他们提供预定的折扣，对特定治疗的使用决定施加影响，并限制覆盖的适应症。

此外，支付方法可能会受到医疗保健立法和监管举措的影响。例如，医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)的医疗保险和医疗补助创新中心可以开发新的支付和交付模式，例如捆绑支付模式。此外，最近政府加强了对制造商为其销售产品定价的方式的审查，导致美国国会进行了几次调查，并提出并颁布了联邦和州立法，旨在提高药品定价的透明度，降低政府支付者计划下处方药的成本，并审查定价与制造商患者援助计划之间的关系。最近的一次是在2022年8月16日，《2022年通胀削减法案》(IRA)签署成为法律。除其他事项外，爱尔兰共和军要求某些药品的制造商与联邦医疗保险进行价格谈判(谈判计划第一年的最高公平价格最初适用于2026年)，价格可以谈判，但有上限；根据联邦医疗保险B部分和联邦医疗保险D部分对某些药品征收回扣，以惩罚超过通胀的价格上涨(首次将于2023年到期)；并用新的折扣计划取代D部分覆盖缺口折扣计划(从2025年开始)。我们预计未来将采取更多的美国联邦医疗改革措施，其中任何一项都可能限制美国联邦政府为医疗保健产品和服务支付的金额，这可能会导致对我们候选产品的需求减少或额外的定价压力，并可能严重损害我们的业务。

美国各州也越来越多地通过立法并实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入和营销成本披露的限制以及透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。法律规定的对第三方付款人支付金额的价格控制或其他限制可能会严重损害我们的业务。此外，地区医疗当局和个别医院越来越多地使用招标程序来确定哪些药品和哪些供应商将被纳入其处方药医疗保健计划。这可能会减少对我们候选产品的最终需求，或者给我们的产品定价带来压力。此外，第三方付款人和政府当局对参考定价系统以及公布折扣和标价越来越感兴趣。违反这些要求的处方药和生物制品将被列入公开名单。这些改革可能会降低对我们候选产品的最终需求，或者给我们的产品定价带来压力，并可能严重损害我们的业务。

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在欧盟，如果获得批准，类似的政治、经济和监管发展可能会影响我们将候选产品有利可图地商业化的能力。除了对价格和成本控制措施的持续压力外，欧盟或成员国层面的立法发展可能会导致显著的额外要求或障碍，这可能会增加我们的运营成本。在欧盟提供医疗服务，包括建立和运营医疗服务，以及药品的定价和报销，几乎完全是国家法律和政策的问题，而不是欧盟的法律和政策。在这方面，各国政府和保健服务提供者在提供保健以及产品定价和补偿方面有不同的优先事项和办法。然而，总的来说，大多数欧盟成员国的医疗预算限制导致了对相关医疗服务提供商对药品定价和报销的限制。再加上希望开发和营销产品的欧盟和国家监管负担不断增加，这可能会阻止或推迟我们候选产品的上市审批，限制或监管审批后的活动，并影响我们将候选产品商业化的能力(如果获得批准)。在美国和欧盟以外的市场，报销和医疗保健支付制度因国家而异，许多国家对特定产品和疗法设定了价格上限。

我们无法预测美国、欧盟或任何其他司法管辖区未来的立法或行政或司法行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。如果我们或我们可能接触的任何第三方缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果我们或该等第三方无法保持监管合规性，我们的候选产品可能会失去可能已获得的任何监管批准，我们可能无法实现或维持盈利。

新药的定价审查期和定价谈判需要相当长的时间，结果也不确定。定价审查和谈判通常只有在收到监管机构的营销批准后才开始，一些当局要求产品的销售价格获得批准后才能上市。在一些市场，特别是欧盟国家，处方药定价仍然受到政府的持续直接控制和药品报销计划的控制，即使在获得初步批准并可能实施降价之后。如果产品被认为不符合成本效益或制药公司的利润过高，则作为国家卫生系统的一部分，医疗产品的价格也可能受到不同的价格控制机制或限制。此外，某些国家的定价和报销决定可能会导致其他国家的强制性降价或额外的报销限制。由于这些限制，我们可能获得上市批准的任何候选产品可能会受到价格法规的约束，这些法规会推迟或禁止我们或我们的合作伙伴在特定司法管辖区进行产品的商业发布。此外，我们或任何协作者可能会选择降低我们产品的价格，以增加获得报销批准的可能性。如果国家规定的价格不足以让我们或任何合作者产生利润，我们或任何合作者可以拒绝在这些国家推出产品或将产品从市场上撤回。如果定价不令人满意，或者价格下降，我们的业务可能会受到损害，可能是实质性的。如果我们不能获得并维持第三方付款人对我们产品的足够覆盖和报销水平，我们营销和销售我们产品的能力可能会受到不利影响，我们的业务可能会受到损害。

由于我们的目标孤儿适应症的可寻址市场普遍有限，以及我们的疗法在一次给药中提供治疗益处的潜力，我们面临着与我们的候选产品相关的不确定性。

孤立适应症的相对较小的市场规模以及单一给药带来的长期治疗益处的潜力给我们的候选产品的定价、审查和谈判带来了挑战，我们可能会获得营销授权。我们的大多数候选产品针对的是患者人数相对较少的罕见疾病。如果相对于这些小市场，我们无法获得足够的报销水平，我们支持我们的开发和商业基础设施以及成功营销和销售我们可能获得营销批准的候选产品的能力可能会受到不利影响。

我们还预计，我们的许多或所有候选基因治疗产品可能会提供长期的潜在疗效，只需一次给药。这与许多其他药物疗法不同，其他药物疗法通常需要延长疗程或频繁给药。因此，政府和其他付款人可能不愿提供我们在实施基因疗法时寻求的显著水平的补偿，或者可能寻求将补偿与随着时间的推移持续治疗益处的临床证据捆绑在一起。此外，在某些情况下，我们的候选产品可能需要多次使用，这可能会使这些治疗的定价和报销进一步复杂化。此外，考虑到这些疗法的预期成本，政府和其他支付者在做出覆盖决定时可能会特别严格。这些因素可能会限制我们的商业成功，并对我们的业务造成实质性损害。

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与我们的财务状况和额外资本需求相关的风险

我们在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度出现净亏损，在前几年发生了重大亏损，预计本年度和未来几年将出现亏损，可能永远不会实现或保持盈利。

我们在截至2023年12月31日的财年净亏损3.085亿美元，在截至2022年12月31日的财年净亏损1.268亿美元。在截至2021年12月31日的一年中，我们产生了3.296亿欧元的收益；然而，这种收益主要归因于CSL Behring的一次性许可证收入。在2021年之前的几年里，我们遭受了重大损失。截至2023年12月31日，我们的累计赤字为8.904亿美元。过去，我们主要通过出售股权证券和可转换债务、风险贷款、合作伙伴的预付款，以及政府机构的补贴和赠款以及服务费来为我们的运营提供资金。我们预计2024年和2027年第二季度的运营资金主要来自我们现有的现金、现金等价物和现金资源。我们基本上把所有的财政资源和努力都投入到研究和开发上，包括临床前研究和临床试验。我们预计未来几年将继续产生巨额费用和亏损，我们的净亏损可能会在不同季度和年度之间大幅波动。我们预计，在可预见的未来，我们将继续出现净亏损，因为我们：

虽然我们预计，由于重组，我们将实现一些成本节约，并减少我们的运营费用，但我们可能永远不会成功地大幅减少我们的运营费用，即使我们这样做了，也可能永远不会产生足以实现或维持盈利的收入。即使我们确实实现了盈利，我们也可能无法维持或提高季度或年度的盈利能力。如果我们不能实现并保持盈利，将会削弱公司的价值，并可能削弱我们筹集资金、扩大业务、保持研发努力、使产品多样化，甚至继续运营的能力。

我们将需要筹集额外的资金来推进我们候选产品的开发，这些产品可能无法以可接受的条款提供，或者根本不能提供。未能在需要时获得资金可能迫使我们推迟、限制或终止我们的产品开发努力或其他业务，这可能对我们的业务、财务状况、运营结果和现金流产生重大不利影响。

我们预计将产生与我们正在进行的活动相关的大量费用，我们将需要获得大量额外资金，以便为我们产品线的开发提供资金，并支持我们的持续运营。此外，我们对融资需求的估计是基于可能被证明是错误的假设，我们可以比目前预期的更早使用我们的资本资源。

我们可能无法在需要时获得足够的资本，或者可能无法以可接受的条款获得资金。我们获得额外债务融资的能力可能会受到我们根据2023年修订后的大力神融资机制以及我们向大力神承诺将我们几乎所有资产作为抵押品而订立的契约的限制。我们获得额外股权融资的能力可能会受到我们股东批准发行额外股本的意愿的限制。如果我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本，我们股东的所有权权益可能会被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他优惠，对我们普通股持有人的权利产生不利影响。

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如果我们通过与第三方合作、战略联盟、营销、分销或许可安排来筹集额外资金，我们可能不得不发行额外股本、放弃对我们的技术、未来收入流、产品或候选产品的宝贵权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可证。如果我们无法在需要时或在有吸引力的条件下筹集资金，我们可能会被迫推迟、减少或进一步取消我们的研发计划或任何未来的商业化努力，这将对我们的财务状况、运营结果和现金流产生负面影响。

我们现有的和未来的任何债务都可能对我们的业务运营能力产生不利影响。

截至2023年12月31日，根据2023年修订贷款安排，我们有1.0亿美元的未偿还借款本金，我们必须在2027年1月全额偿还。如果我们不能在2027年1月到期日之前对2023年修订贷款机制进行再融资，我们可能无法从现有的现金、现金等价物和现金资源中为2027年第二季度的运营提供资金。除了从大力神借款之外，我们未来可能还会承担额外的债务。我们现有的贷款义务，以及我们未来可能产生的其他类似义务，可能会产生重大的不利后果，包括：

我们可能没有足够的资金，可能无法安排额外的融资来支付我们现有贷款义务下的到期金额。如果不付款或不遵守2023年修订融资机制下的其他契约，可能会导致违约和加速到期金额。根据2023年修订后的融资安排，有理由预计会对我们的业务、运营、资产或状况产生重大不利影响的事件的发生是违约事件。如果发生违约事件，贷款人加快了到期金额，我们可能无法加速付款，贷款人可以寻求强制执行抵押品的担保权益，以确保此类债务，这基本上包括我们的所有资产。

我们的2023年修订的贷款利率是浮动的，下限是固定的。美国联邦储备委员会(Federal Reserve)已经提高了利率，未来可能还会进一步提高利率，以应对最近高通胀的影响。美联储提高利率已经并可能在未来导致最优惠利率上升，这已经并可能在未来增加我们的偿债义务。这类债务的大幅增加可能会对我们的财务状况或经营业绩产生负面影响，包括可用于偿还债务的现金，或导致未来借款成本增加。

我们的业务发展战略可能不会产生预期的现金流，或者可能导致额外的成本和挑战。

2021年7月，我们收购了uniQure France及其针对耐火材料MTLE的主导计划，现在称为AMT-260，并可能不时地进行与我们的业务发展目标一致的战略交易。任何收购或战略交易都可能使我们面临未知的责任和风险，我们可能会产生必要的额外成本和支出，以解决被收购公司未能遵守法律和政府规章制度的问题。我们可能会产生与使我们的业务实践和运营与被收购公司的业务做法和运营相一致所需的资源相关的额外成本。此外，我们不能确定任何收购或战略交易的预期或预期收益是否会及时实现(如果有的话)。

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与其他法律合规事项相关的风险

我们与员工、客户和第三方的关系受适用的法律和法规的约束，任何不遵守这些法律和法规的行为都可能对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。

医疗保健提供者、医生、其他从业者和第三方付款人将在推荐和处方我们获得市场批准的任何产品时发挥主要作用。我们未来与第三方付款人和客户的安排可能会使我们面临广泛适用的反贿赂法律，包括《反海外腐败法》，以及欺诈和滥用以及其他美国和国际医疗保健法律法规，这些法律和法规可能会限制我们能够营销、销售和分销我们获得营销批准的任何产品的业务或财务安排和关系。

确保我们与第三方的业务安排符合适用的法律和法规的努力可能会涉及巨额成本。如果我们的业务或我们的合作者、分销商或其他第三方代理的活动被发现违反了任何这些法律或可能适用于我们的任何其他政府法规，我们可能会受到重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、监禁、被排除在政府资助的医疗保健计划之外，以及我们的业务将被削减或重组。

此外，我们还受到各种劳动和就业法律法规的约束。这些法律和法规涉及就业歧视、工资和工时法、提供用餐和休息时间或其他福利的要求、家庭假规定、雇员和独立承包人分类规则、关于某些雇员的工作条件和住宿的要求、公民身份或工作授权和相关要求、保险和工人补偿规则、医疗保健法、日程安排通知要求以及反歧视和反骚扰法。遵守这些法律和法规，包括正在进行的变化，使我们承担巨额费用和不遵守可能使我们承担重大责任。特别是，我们受到萨班斯-奥克斯利法案举报人报复以及就业歧视和报复的指控，我们未来可能会受到不遵守类似或其他法律法规的更多指控。

与涉嫌或实际违反上述任何规定相关的成本可能是巨大的，可能会对我们的声誉造成不可弥补的损害，或者对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。

在我们开展业务的不同司法管辖区，我们必须遵守有关数据保护的法律。此类数据保护制度的实施是复杂的，如果我们未能完全遵守，我们可能会受到惩罚，这可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生不利影响。

许多国家、国际和州法律规范健康信息以及其他个人和私人信息的隐私和安全。它们往往在很大程度上不同。例如，欧盟通过了一项全面的数据保护法，名为《欧盟通用数据保护条例》，于2018年5月生效。英国在退出欧盟后，通过英国一般数据保护条例(统称为欧盟一般数据保护条例，以及欧盟和英国相关的电子隐私法律，简称GDPR)，将欧盟一般数据保护条例纳入其国内法律。GDPR与英国(包括2018年数据保护法)和欧盟成员国管理个人数据处理的国家立法一起，对收集、使用、分析和传输个人信息的能力施加了严格的义务和限制，包括来自临床试验和不良事件报告的健康数据。

在许多情况下，GDPR适用于我们的义务可能包括：征得个人资料相关个人的(选择加入)同意；向个人提供GDPR规定的数据处理通知；遵守关于将个人数据转移出欧盟或英国(视情况而定)(包括转移到美国)的限制；实施和维护数据保护政策和程序；限制某些创新技术的使用；在紧迫的时间范围内向监管当局和受影响的个人提供违反数据安全的通知；以及实施安全和保密措施。不同欧盟成员国和英国的监管当局可能会对GDPR和国家法律做出不同的解释，并施加额外的要求。经常更新或以其他方式修订关于执行和合规做法的指南。所有这些都增加了处理个人信息和遵守GDPR的复杂性。

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GDPR允许欧盟和英国监管当局对违规行为处以高达2000万欧元和相关企业集团全球年度总收入4%的罚款。(英国GDPR下的GBP中也有类似的上限。)欧盟和英国的监管当局可能会直接对不合规实体和/或不合规实体的母公司征收此类罚款。监管当局还拥有其他广泛的权力，包括对我们的设施和系统进行突击检查(所谓的“黎明突袭”)，以及向我们发出“停止处理”命令。除了监管执法行动外，个人可以对我们提起私人诉讼(包括潜在的团体或代表诉讼)。GDPR没有对个人可追回的赔偿金额或损害赔偿设定法定上限。

总体而言，GDPR合规的巨大成本、GDPR下的监管执法行动和私人诉讼的风险、GDPR以及世界各地与健康信息和其他个人和私人数据的隐私和安全相关的其他监管计划施加的其他负担可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生不利影响。

产品责任诉讼可能会导致我们承担重大责任，并限制我们的疗法的商业化。

我们面临着与人体临床试验中候选产品测试和产品销售相关的产品责任固有风险。如果我们不能成功地为我们的候选产品或产品或用于将其用于患者的程序造成伤害的索赔进行辩护，我们将承担重大责任。无论法律依据或最终结果如何，责任索赔可能导致：

根据进行临床试验的国家，我们目前持有的保险范围为每次50万欧元至1000万欧元。该等承保范围可能不足以涵盖我们可能招致的所有责任。随着临床试验的扩大，我们可能需要增加保险范围。此外，保险费用越来越高。我们可能无法以合理的成本或足以满足任何可能产生的责任的金额维持保险范围。如果保险范围不足以覆盖我们可能产生的责任，则可能对我们的业务、财务状况和经营业绩产生重大不利影响。

医疗保健立法和监管改革措施可能对我们的财务运营产生重大不利影响。

我们的行业受到高度监管，法律的变化可能会对我们的业务、运营或财务业绩产生不利影响。经《医疗保健和教育和解法案》（PPACA）修正的《患者保护和平价医疗法案》是一项全面措施，旨在扩大美国的医疗保健覆盖面，主要是通过对雇主和个人实施医疗保险授权以及扩大医疗补助计划。法律的一些规定可能会影响我们，并增加我们的某些成本。

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此外，自《防止和惩治腐败法》颁布以来，还通过了其他立法修改。这些变化包括医疗保险支付给供应商的每财政年度2%的总削减，于2013年4月1日生效，国会随后延长了这些削减的有效期。虽然拜登总统此前签署了立法，暂时取消了到2021年底的这一削减，但从2022年4月1日至6月30日实施了1%的付款调整，2%的付款调整从2022年7月1日开始生效。2013年1月，奥巴马总统签署了《2012年美国纳税人救济法》，其中包括进一步减少对几种类型的提供者的医疗保险支付，并将政府向提供者收回多付款项的时效期限从三年延长到五年。这些法律可能导致医疗保险和其他医疗保健资金的额外减少，这可能对我们的客户以及我们的财务运营产生重大不利影响。

我们预计，PPACA以及未来可能采取的其他医疗改革措施可能会导致更严格的覆盖标准，并对我们的产品的定价和客户可能获得的报销造成额外的下行压力，并增加制造商的回扣。此外，已经存在，并可能继续存在，司法和国会对PPACA的某些方面的挑战。例如，2017年的美国减税和就业法案包括一项条款，从2019年1月1日起废除“平价医疗法案”对某些未能在一年的全部或部分时间内保持合格健康保险的个人实施的基于税收的分担责任支付，通常被称为“个人授权”。对PPACA、其实施条例和指导及其政策的其他立法和监管变更在118年仍然是可能的^这是美国国会和拜登政府。然而，目前尚不清楚任何新的立法或法规可能如何影响我们获得监管批准的任何候选产品的价格。医疗保险和其他政府项目的任何报销减少都可能导致私人付款人的付款减少。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻止我们产生收入，实现盈利或将我们的产品商业化。

我们的未来生长可能在一定程度上取决于我们打入市场的能力美国和欧洲以外的地区在这种情况下，我们将面临额外的监管负担以及其他风险和不确定性。

我们未来的盈利能力可能在一定程度上取决于我们将当前或未来的候选药物在国外市场商业化的能力，而我们可能依赖于合作s与第三方合作。我们不被允许销售或推广我们的任何药物候选人在我们获得该外国市场相关监管机构的监管批准之前。在许多其他项目中获得单独的监管批准司法管辖区我们必须遵守众多和不同的监管要求司法管辖区关于安全性和有效性，以及对我们候选药物的临床试验、制造、商业销售、定价和分销等方面的管理，我们无法预测在这些司法管辖区的成功。

我们的内部计算机系统，或我们的合作者或其他承包商或顾问的系统，可能会出现故障或遭遇安全漏洞，这可能会导致我们的产品开发计划受到实质性破坏。

我们的内部计算机系统以及我们当前和未来的任何合作者以及其他承包商或顾问的计算机系统都容易受到计算机病毒、未经授权的访问、自然灾害、恐怖主义、战争、电信和电气故障的破坏。我们的信息技术系统的规模和复杂性，以及我们的合作者、承包商和顾问的系统，以及这些系统上存储的大量机密信息，使这些系统容易受到服务中断或安全漏洞的攻击，原因是我们的员工、第三方供应商和/或业务合作伙伴的疏忽或故意行为，或者恶意第三方的网络攻击。网络攻击的频率、复杂性和强度都在增加，而且越来越难被发现。网络攻击可能包括部署有害的恶意软件、勒索软件、拒绝服务攻击、社会工程和其他手段，以影响服务可靠性并威胁信息的机密性、完整性和可用性。网络攻击还可能包括网络钓鱼或电子邮件欺诈，以导致付款或信息被传输给非预期的收件人。我们的混合远程工作政策可能会增加我们对此类风险的脆弱性。

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虽然我们在过去经历并解决了系统故障、网络攻击和安全漏洞，但到目前为止，我们还没有经历过导致我们运营重大中断的系统故障、事故、网络攻击或安全漏洞。在未来，这类事件可能会对我们的开发计划和业务运营造成实质性的破坏，无论是由于我们的商业机密、数据或其他专有信息的丢失，还是由于其他类似的破坏。此外，任何此类导致未经授权访问、使用或泄露个人信息的事件，包括有关我们患者或员工的个人信息，都可能损害我们的声誉，导致我们不遵守联邦和/或州违反通知法律和外国同等法律，并以其他方式使我们根据保护个人信息隐私和安全的法律和法规承担责任。安全漏洞和其他不适当的访问可能很难检测到，在识别它们方面的任何延误都可能导致上述类型的危害增加。我们可能需要投入大量资源来防范安全漏洞，或者解决网络攻击或安全漏洞造成的问题。虽然我们已经实施了安全措施来保护我们的信息技术系统和基础设施，但不能保证这些措施将防止可能对我们的业务产生不利影响的服务中断或安全漏洞，以及我们的产品和候选产品的进一步开发和商业化可能会被推迟。

见第I部分，项目1C，网络安全，以获取有关我们的网络安全风险管理、战略和治理的更多信息。

气候变化以及企业责任计划，包括环境、社会和治理（ESG）事宜，可能会给我们的业务带来额外成本，并使我们面临新的风险。

温室气体可能对全球气温、天气模式以及极端天气和自然灾害的频率和严重程度产生不利影响。此类事件可能对我们的业务产生负面影响。对气候变化影响的关注可能导致新的或额外的立法和监管要求，以减少或减轻气候变化对环境的影响，这可能导致税收、运输成本和公用事业等费用的增加。此外，自然灾害和极端天气条件可能会影响我们设施的生产力、临床试验中患者遵守试验方案或进入临床试验场所的能力、我们供应链的运作或消费者的购买模式。任何该等事件的发生均可能对我们的业务造成重大不利影响。

环境、社会及管治及可持续发展计划继续吸引政治及社会关注，并已促成现有及待订立的国际协议，以及国家、区域及地方立法、监管措施、报告义务及政策变动。在我们开展业务的一些国家，社会压力越来越大，要求限制温室气体排放以及其他专注于气候变化的全球倡议。该等协议及措施（包括巴黎气候协定）可能要求或可能导致未来立法、监管措施或政策变动，从而需要营运变动、税项或购买排放信用额以减少我们营运产生的温室气体排放，这可能需要我们投入额外资源以遵守该等措施，并导致大量资本开支。此外，对环境、社会及管治事宜的关注日益增加，导致政府调查、公共及私人诉讼，可能增加我们的成本或对我们的业务或经营业绩造成不利影响。

此外，向投资者提供公司治理及相关事项信息的组织已制定评级流程，根据ESG和可持续性指标评估公司和投资基金。投资者使用这些评级来告知其投资和投票决定。不利的ESG评级可能导致投资者对我们的负面情绪增加，这可能对我们的证券价格以及我们获得资金的渠道和成本产生负面影响。 此外，投资者，特别是机构投资者，使用这些分数将公司与同行进行比较，如果公司被认为落后，则采取行动追究这些公司及其董事会的责任。董事会多元化是一个ESG主题，尤其受到投资者、股东、立法者和上市交易所的高度关注。某些州已通过法律，要求公司在董事会中满足某些性别和种族多样性要求。如果我们的企业责任计划或目标不符合我们的投资者、股东、立法者、上市交易所或其他支持者设定的标准，或者如果我们无法获得第三方评级服务的可接受的ESG或可持续发展评级，我们可能会面临声誉受损。

气候变化或任何或所有该等环境、社会及管治及可持续发展措施的影响可能导致重大营运变动及开支、减少对我们产品的需求、损害我们的声誉，并可能对我们的业务、财务状况及经营业绩造成重大不利影响。

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与员工事务和管理我们的增长相关的风险

我们未来的成功取决于我们留住关键高管、技术人员和其他员工的能力，以及吸引、留住和激励合格人员的能力。

我们未来的增长和成功将在很大程度上取决于我们吸引、留住、管理和激励员工的持续能力。我们高级管理层任何成员的服务的损失或无法雇用或留住有经验的管理人员可能会对我们执行业务计划的能力产生不利影响，并损害我们的经营业绩。我们高度依赖招聘、培训、留住和激励关键人员来领导我们的研发、临床操作和制造工作。尽管我们已与主要人员订立雇佣协议，但彼等各自可于短时间内终止雇用。我们并无为任何高级管理人员或雇员购买关键人士保险。

失去主要员工的服务可能会阻碍我们实现研发目标，并严重损害我们成功实施业务战略的能力。此外，更换高级管理人员和关键员工可能很困难，可能需要很长时间，因为我们行业中具有成功开发基因治疗产品所需的技能和经验的广度和深度的个人数量有限。

制药领域对合格人员的竞争非常激烈，可招聘的合格潜在员工数量有限。由于竞争激烈，我们可能无法继续吸引及挽留业务发展所需的合资格人才或招聘合适的替代人员。如果我们无法继续吸引和留住高素质的人才，我们开展业务的能力可能会受到损害，我们的增长战略可能会受到限制。

此外，我们依赖我们的员工、承包商、顾问、供应商和其他与我们有关系的人在法律要求下进行道德行为。任何员工或其他此类第三方未能在适用的法律、法规、协议、守则和其他要求的范围内行事，或此类人员的任何不当行为、非法行为或不作为，都可能对我们的业务造成实质性损害。

我们根据我们的战略重点重组业务的行动可能不会像预期的那样有效，可能不会为我们节省成本，可能会扰乱我们的业务.

2023年10月，我们开始重组，以重新确定我们的开发候选人组合的优先顺序，节省财务资源，并更好地使我们的员工队伍与当前的业务需求保持一致。我们在执行这些努力时可能会遇到挑战，这些挑战可能会影响我们的财务业绩。

尽管我们相信这些行动将降低运营成本，但我们不能保证重组将实现或保持目标效益，或者即使实现了这些效益，也足以满足我们的长期期望。由于重组，我们将在短期内产生额外成本，包括员工过渡、通知期和遣散费、员工福利和相关便利成本的现金支出。与重组的持续影响相关的其他风险包括：员工自然减员超过我们预期的有效裁员和对员工士气的不利影响(实际或预期的股权奖励价值下降也可能进一步加剧)、管理层注意力的转移、对我们作为雇主的声誉的不利影响(这可能使我们未来更难招聘和留住新员工)、潜在的人员不足以及由于失去合格员工或其他运营挑战而可能无法或延迟实现发展目标。如果我们没有及时或根本没有意识到我们重组努力的预期好处，我们的业务、运营结果和财务状况可能会受到不利影响。

与我们普通股相关的风险

我们普通股的价格过去一直是，将来也可能是波动很大的。

我们的股价一直并可能在未来波动。从2014年2月4日我们的普通股在纳斯达克全球精选市场开始交易到2024年2月23日，我们普通股的销售价格从82.49美元的高点到4.72美元的低点不等。2024年2月23日的收盘价为每股普通股6.32美元。

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近年来，股票市场，特别是小型生物制药公司的股票市场经历了重大的价格和数量波动，这些波动往往与股票经历这些价格和数量波动的公司的经营业绩变化无关或不成比例。我们普通股的市场价格可能受多种因素影响，包括：

在公司证券的市场价格出现这种波动之后，经常会对该公司提起证券集体诉讼。由于我们股价的潜在波动性，我们未来可能成为证券诉讼的目标。此外，尽管我们的公司章程中有保护性条款，并且根据荷兰公司法，我们可以获得保护性条款，但如果我们的市场估值被维权投资者认为不能反映我们普通股的内在价值，则市场波动可能导致股东维权行为增加。与我们的战略方向相冲突或寻求改变董事会组成的活动可能对我们的经营业绩和财务状况产生不利影响。证券诉讼或股东维权行动可能导致大量成本，并转移管理层的注意力和资源。

我们的董事、执行官和主要股东，如果他们选择共同行动，将继续对提交给股东批准的事项拥有很大程度的控制权。

于2023年12月31日，我们的董事、行政人员及持有我们已发行普通股5%以上的主要股东合共实益拥有我们约26. 6%的已发行股份（包括就购买普通股的可行使购股权而将予发行的该等股份）。因此，如果这些股东选择共同行动，他们实际上可能能够控制提交给我们股东批准的许多事项，以及我们的管理和事务。例如，如果这些人选择共同行动，他们可以控制董事会的选举以及任何合并、整合或出售我们全部或绝大部分资产的批准。该等股东的利益可能与我们其他股东的利益不同，并可能产生利益冲突。

我们的公司章程或荷兰公司法的规定可能会阻止对我们有利的收购出价，并阻止或挫败任何取代我们董事会的企图。

根据荷兰法律，在荷兰成文法和判例法规定的范围内，可以采取和允许采取各种保护措施。我们公司章程的某些条款可能会使第三方更难获得我们的控制权或改变我们的董事会。这些规定包括：

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此外，根据荷兰公司法，如果出现主动收购要约或某些股东激进主义，我们的董事会可以启动长达250天的冷静期。在冷静期内，除非经董事会提议，否则股东大会将不能罢免、暂停或委任董事（或修改公司章程中处理该等事项的条文）。

我们预计在可预见的未来不会有红利。

自成立以来，我们没有支付任何股息。即使未来的业务导致可分配利润的显着水平，我们目前打算这些盈利，如果有的话，将再投资于我们的业务，股息将不会支付，直到我们有一个既定的收入流，以支持持续的股息。因此，股东不能依赖来自我们普通股的股息收入，而投资于我们普通股的任何回报将可能完全取决于我们普通股价格的任何未来升值。

如果我们未能维持有效的内部监控系统，我们可能无法准确地报告我们的经营业绩或防止欺诈或未能履行我们的报告义务，投资者信心和我们普通股的市场价格可能会受到重大不利影响。

如果我们未能保持对财务报告的内部控制的充分性，我们可能无法持续得出结论，认为我们对财务报告拥有有效的内部控制。如果我们未能对财务报告保持有效的内部控制，我们的财务报表可能会出现重大错误陈述，无法履行我们的报告义务，这可能会导致投资者对我们报告的财务信息失去信心。这可能反过来限制我们进入资本市场，损害我们的经营业绩，并导致我们普通股的交易价格下降。此外，对财务报告的无效内部控制可能会使我们面临欺诈或滥用公司资产的风险增加，并使我们可能从纳斯达克全球精选市场退市，监管调查以及民事或刑事制裁。在可预见的未来，我们的报告和合规义务可能会对我们的管理、运营和财务资源以及系统造成重大压力。

我们过去有资格，未来也可能有资格成为被动外国投资公司，这可能会给美国持有者带来不利的美国联邦所得税后果。

在美国境外成立的公司，在任何课税年度，如果其总收入的至少75%是被动收入，或平均至少50%的资产总值可归因于产生被动收入的资产或被持有以产生被动收入的资产，则出于美国联邦所得税的目的，通常将被归类为被动外国投资公司(“PFIC”)。为此目的的被动收入一般包括股息、利息、特许权使用费、租金以及商品和证券交易的收益。根据我们总资产的平均价值、现金和现金等价物以及普通股的价格，我们预计2023年将被归类为美国联邦所得税的PFIC。我们在任何课税年度的地位将视乎我们每年的资产和活动而定，由于这是在每个课税年度结束后每年作出的事实决定，因此不能保证我们在未来的课税年度仍有资格成为私人投资公司。我们资产的市值可能在很大程度上参考我们普通股的市场价格来确定，普通股的市场价格可能会波动，而且鉴于生物技术公司的市场价格特别不稳定，可能会有相当大的波动。如果我们被视为本课税年度或未来任何课税年度的PFIC，美国持有人将被要求提交该年度的年度信息申报表，无论该美国持有人在该年度处置了任何普通股还是收到了任何与普通股有关的分配。在某些情况下，美国持有人可能能够做出某些税务选择，以减轻PFIC地位的不利影响；然而，要做出这样的选择，美国持有人通常必须由我们提供关于该公司的信息，我们不打算提供此类信息。

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目录表

与PFIC相关的美国联邦所得税规则很复杂。我们敦促美国持有人就我们股票的购买、所有权和处置咨询他们的税务顾问，我们被视为PFIC对他们的可能影响(包括是否有适用的选举，做出任何这样的选择在他们的特定情况下是否可取)，以及与我们的股票购买、所有权和处置相关的适用于这些持有人的联邦、州、地方和外国税收考虑因素。

美国或其他外国的任何判决都可能很难在荷兰对我们执行。

尽管出于美国证券交易委员会报告的目的，我们是作为美国国内申请者进行报告的，但我们是根据荷兰法律组织和存在的。我们的一些董事会成员和高级管理人员居住在美国境外。此外，我们的很大一部分资产位于美国境外。因此，股东可能无法在美国境内向这些人送达诉讼程序，或在美国法院执行对他们或我们不利的判决，包括基于美国联邦证券法民事责任条款的判决。此外，目前尚不清楚荷兰法院是否会在完全基于美国联邦证券法的原始诉讼中向我们或我们的任何董事会成员施加民事责任，并提交给荷兰有管辖权的法院。

美国和荷兰目前没有一项条约，规定相互承认和执行除仲裁裁决以外的民商事判决。因此，由美国法院作出的最终付款判决，无论是否完全基于美国证券法，都不会自动在荷兰得到承认或强制执行。为了获得在荷兰可执行的判决，被美国法院做出最终和决定性判决的一方将被要求向荷兰有管辖权的法院提出索赔。该方当事人可向荷兰法院提交美国法院作出的最终判决。如果荷兰法院认定美国法院的管辖权基于国际上可以接受的理由，并且遵守了适当的法律程序，荷兰法院原则上将使美国法院的判决具有约束力，除非该判决违反荷兰的公共政策原则。荷兰法院可能拒绝承认和执行惩罚性赔偿或其他裁决。此外，荷兰法院可以减少美国法院给予的损害赔偿金额，并仅在必要时才承认损害赔偿，以补偿实际损失或损害。美国法院在荷兰的判决的执行和承认完全受《荷兰民事诉讼法》的规定管辖。

因此，美国股东可能无法针对我们或我们的董事会成员或高级管理人员(他们是荷兰或美国以外国家的居民)执行在美国法院获得的任何民事和商业判决，包括根据美国联邦证券法作出的判决。

我们股东和董事的权利和责任受荷兰法律管辖，在某些重要方面不同于美国法律规定的股东权利和责任。

我们是一家上市公司(Naamloze Vennootschap)根据荷兰法律组织，我们的公司事务受我们的公司章程和管理在荷兰注册的公司的法律管辖。根据荷兰法律，我们股东的权利和我们董事会成员的责任与一些美国司法管辖区的法律不同。在履行职责时，荷兰法律要求我们的董事会成员考虑UnQure、其股东、员工和其他利益相关者的利益，而不仅仅是我们股东的利益(根据大多数美国司法管辖区的法律要求)。由于这些考虑，其中一些当事人可能会拥有与您作为股东的利益不同的利益，或除了您作为股东的利益之外的利益，我们的董事可能会采取不同于根据某些美国司法管辖区法律成立的公司采取的行动。

此外，根据我们的公司章程，在我们的董事会授权以股权融资方式发行我们的普通股之前，必须得到我们股东的批准。我们的股东不愿批准进一步发行普通股，可能会对我们筹集资本以及为发展计划和持续运营提供资金的能力产生不利影响。不能保证荷兰法律未来不会改变，也不能保证它将以美国公司法原则提供的类似方式保护投资者，这可能会对投资者的权利造成不利影响。

目录表

我们可能会受到 不稳定的市场和经济状况，如通货膨胀，这可能会对我们的业务、财务状况和股票价格产生负面影响。

通货膨胀、不稳定的能源成本、地缘政治问题、战争、不稳定的全球信贷市场和金融状况等市场状况可能导致一段时期的经济严重不稳定、流动性和信贷供应减少、对全球经济的预期降低以及未来全球经济增长放缓的预期。我们的业务和运营可能会受到这种不稳定的不利影响，包括任何这种通胀波动、经济低迷、动荡的商业环境以及持续不稳定或不可预测的经济和市场状况。通货膨胀尤其有可能增加我们的整体成本结构，从而对我们的流动性、业务、财务状况和经营结果产生不利影响。经济中通货膨胀的存在已经并可能继续导致更高的利率和资本成本、运输成本、供应短缺、劳动力成本增加、汇率疲软和其他类似的影响。由于通货膨胀，我们经历了，并可能继续经历我们整个业务的成本上升。虽然我们可能会采取措施缓解通胀的影响，但如果这些措施不奏效，我们的业务、财务状况、经营业绩和流动性可能会受到实质性的不利影响。即使这些措施是有效的，这些有益的行动何时影响我们的运营结果，以及何时发生成本通胀，可能会有所不同。

任何此类波动和中断都可能对我们或我们所依赖的第三方产生不利后果。如果经济和市场状况恶化或没有改善，可能会使未来的任何融资努力更难完成，成本更高，对我们的股东更具稀释作用。此外，由于我们的行业波动和整个行业的股票价值不断下降，投资者可能会寻求获得更稳定回报的非生物技术投资。如果不能及时或以有利的条件获得任何必要的融资，可能会对我们的运营、财务状况或股票价格产生重大不利影响，或者可能需要我们推迟或放弃开发或商业化计划。

如果证券或行业分析师停止发表或发表对我们业务不准确或不利的研究报告，我们的股价和交易量可能会下降。.

我们普通股的交易市场在一定程度上取决于证券或行业分析师发布的关于我们或我们业务的研究和报告。如果跟踪我们的一位或多位分析师下调了我们的普通股评级，或者发表了关于我们业务的不准确或不利的研究报告，我们的股价可能会下跌。如果这些分析师中的一位或多位停止对我们公司的报道或未能定期发布有关我们的报告，对我们股票的需求可能会减少，这可能会导致我们的股价和交易量下降。

如果我们不能在我们宣布和预期的时间范围内实现预期的开发和财务目标，我们候选产品的商业化可能会推迟，因此我们的股票价格可能会下跌。

我们估计完成各种科学、临床、监管和其他产品开发目标的时间，以及财务和其他与业务相关的里程碑。我们不时地公开宣布其中一些里程碑的预期时间，以及关于我们现金跑道的指导。这些里程碑可能包括开始或完成科学研究、临床试验、提交监管文件和与监管当局的互动，以及商业销售的批准时间表。所有这些里程碑都是基于各种可能被证明是不正确的假设。与我们的估计相比，我们实际实现这些里程碑的时间可能会有很大的差异，在许多情况下，原因超出了我们的控制。如果我们没有达到这些里程碑，包括那些公开宣布的里程碑，我们产品的开发和商业化可能会推迟，我们的业务可能会受到声誉损害，因此我们的股票价格可能会下跌。

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项目1B。未解决的员工评论。

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没有。

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项目1C。*网络安全。

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网络安全风险管理与策略

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我们认识到评估、识别和管理与网络安全威胁相关的重大风险的重要性，因为这一术语在S-K条例第106(A)项中定义。这些风险包括运营风险、知识产权被盗、欺诈、对与我们开展业务的员工或第三方的伤害以及违反数据隐私或安全法律的风险。

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识别和评估网络安全风险已纳入我们的整体风险管理系统和流程。与我们业务相关的网络安全风险是通过多方面的方法来识别和解决的，其中包括第三方评估、对我们的信息系统和信息技术安全的测试。为了防御、检测和应对网络安全事件，我们通过外部合作伙伴和内部安全工具的组合实现了对我们环境的定期监控，进行员工培训，监控与数据保护和信息安全相关的新法律和法规，并实施适当的变化。

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根据我们的网络安全风险管理政策和控制，我们已准备了包含几个组成部分的事件响应计划，包括：(I)聘请第三方安全运营中心对我们的系统进行定期漏洞扫描和技术监控；(Ii)检测和分析存在未经授权访问公司资产的风险的网络安全事件，包括对对我们的业务构成严重风险的事件进行升级和分类；(Iii)遏制、根除和数据恢复；以及(Iv)事件后分析。此类事件响应由我们的信息技术、金融、法律和合规团队的领导人监督。

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评估网络安全事件和数据事件，根据严重性进行评估，并确定响应和补救的优先顺序。根据我们的事件响应计划和相关政策，对事件进行评估以确定重要性以及运营和业务影响，并审查对隐私的影响。然后，我们的网络安全专业团队与技术和业务利益相关者协作，进一步分析公司面临的风险，并形成检测、缓解和补救策略。作为上述流程的一部分，我们定期聘请外部顾问来评估我们的内部网络安全计划以及对适用实践和标准的遵守情况。

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网络安全治理

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网络安全是我们风险管理流程的重要组成部分，也是我们董事会和管理团队关注的领域。我们的董事会已将监督网络安全威胁风险的责任委托给审计委员会。审计委员会成员定期收到高级管理层的最新信息，包括我们的信息技术、法律和合规团队的负责人关于网络安全事项的最新情况。这包括现有的和新的网络安全风险、关于管理层如何处理和/或减轻这些风险的信息、网络安全事件(如果有)以及关键信息安全举措的状况。

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尽管我们做出了网络安全努力，但我们可能无法成功防止或缓解可能对我们的业务产生实质性不利影响的网络安全事件。关于适用于我们的网络安全风险的讨论，见第一部分，项目1A，风险因素，标题下的“我们的内部计算机系统，或我们的合作者或其他承包商或顾问的系统，可能会出现故障或遭受安全漏洞，这可能导致我们的产品开发计划的实质性中断。” 在这份Form 10-K年度报告中。

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目录表

项目2. 特性.

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我们在美国马萨诸塞州列克星敦租赁了一个约100,000平方英尺的符合GMP资格的制造工厂。列克星敦制造工厂的租约经修订至今，将于2029年6月终止，并可能续签两个后续的五年期限。此外，我们还在马萨诸塞州列克星敦经营着约12,000平方英尺的多用途办公空间，租约将于2030年到期，可能会续签一个后续的五年期限。

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我们在荷兰阿姆斯特丹经营着约111,000平方英尺(7层)的多用途空间，该空间受租约的约束，经修订后，将于2032年终止，并可选择以五年为增量延长租约。到目前为止，我们已经就阿姆斯特丹工厂七层楼中的两层签订了分租合同。我们转租了阿姆斯特丹工厂另外约12,000平方英尺的空间，租约将于2028年10月到期。

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我们相信，我们的设施足以应付目前的需要，并相信日后会以商业上合理的条件，提供合适的替代用地。

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第三项：法律诉讼。

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没有。

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第四项矿山安全披露。

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不适用。

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目录表

第II部

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项目5.注册人普通股市场、相关股东事项和发行人购买股权证券

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我们的普通股在纳斯达克全球精选市场上市，代码为“QURE”。我们从未为我们的普通股支付过任何现金股息，我们预计在可预见的未来也不会支付现金股息。我们预计，在可预见的未来，我们将保留所有收益，以支持运营并为业务的增长和发展提供资金。

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股权证券的未登记销售

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在本年度报告Form 10-K所涵盖的期间内，我们并未发行任何未根据经修订的1933年证券法(下称“证券法”)注册的证券。

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发行人股份回购

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在本年度报告(Form 10-K)所涵盖的期间内，本公司并无购买任何普通股。

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持有者

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截至2024年2月23日，我们的普通股约有6名登记持有者。股东的实际数量超过了这一记录保持者的数量，包括作为实益所有者的股东，但其股票由经纪人和其他被提名者以街头名义持有。这一数量的登记持有人也不包括其股票可能由其他实体信托持有的股东。

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股票表现图表

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下图比较了我们的普通股在与纳斯达克综合指数(“MSCI”)表现对应的一段时期内的表现。^˄IXIC“)和纳斯达克生物技术指数(”^˄NBI“)。此图表假设2018年12月31日收盘后对我们的普通股、纳斯达克综合指数和纳斯达克生物技术指数的投资为100美元。根据适用的美国证券交易委员会规则，所有价值均假定对所有股息进行全额再投资；然而，到目前为止，我们的普通股尚未宣布分红。下图所示我们普通股的表现并不一定代表我们普通股的未来表现。

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本图表及相关信息不是“征集材料”，不被视为已在美国证券交易委员会“存档”，除非通过引用并入，否则不得通过引用将其并入我们根据证券法或1934年美国证券交易法(“交易法”)提交的任何文件中，无论这些文件是在本文件日期之前或之后作出的，也不会考虑此类文件中的任何一般合并语言。

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第6项：保留

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项目7.管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析

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以下管理层对财务状况和经营业绩的讨论和分析(“MD&A”)旨在帮助读者了解我们的经营业绩和财务状况。本MD&A是对我们的经审计的综合财务报表及其附注以及本10-K表格年度报告中包括的其他披露，包括在“风险因素”项下的披露的补充，并应与之一并阅读。我们的综合财务报表是根据美国公认会计原则(“美国公认会计原则”)编制的，除非另有说明，否则以美元列报。

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除本文包含的历史信息外，本MD&A中讨论的事项可能被视为前瞻性陈述。前瞻性陈述仅为基于管理层当前观点和假设的预测，涉及风险和不确定因素，实际结果可能与预测或暗示的结果大不相同。我们根据1995年《私人证券诉讼改革法》和其他联邦证券法中的安全港条款做出这样的前瞻性声明。“可能”、“预期”、“预期”、“估计”、“打算”等词语以及类似的表述(以及涉及未来事件、条件或情况的其他词语或表述)旨在识别前瞻性表述。

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概述

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我们是基因治疗领域的领先者，寻求为患有罕见和其他破坏性疾病的患者提供具有潜在疗效的单一治疗。我们正在推进创新基因疗法的重点流水线，包括我们治疗亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化症、难治性MTLE和法布里病的临床候选药物。我们自主开发的HEMGENIX®是一种治疗血友病B的基因疗法，于2022年11月获得美国食品和药物管理局的商业化批准，并于2023年2月获得美国食品药品管理局的批准。*2020年6月，我们签订了商业化和许可协议，将HEMGENIX®授权给CSL BEHRING，后者负责其商业化。我们正在为CSL贝灵制造HEMGENIX®，根据商业化和许可协议，我们有权获得特定的里程碑付款和净销售额的特许权使用费。于2023年5月，吾等订立特许权使用费购买协议，以出售CSL Behring根据商业化及许可协议应向吾等收取的部分特许权使用费。2023年10月5日，我们宣布对我们的研究和技术计划进行重组(见下文定义)。

业务发展

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以下是我们最近的重要业务发展摘要：

亨廷顿病计划(AMT-130)

我们目前正在美国进行一项AMT-130的多中心随机、对照和盲法I/II期临床试验，其中26名早期表现为亨廷顿舞蹈症的患者已入组。该试验的低剂量队列包括10名患者，其中6名患者接受AMT-130治疗，4名患者接受模拟手术。高剂量队列包括16名患者，其中10名患者接受AMT-130治疗，6名患者接受模拟手术。接受模拟手术的高剂量队列中的患者可以选择在12个月后交叉，如果他们符合研究的入选标准。2022年7月，我们开始交叉高剂量队列中接受模拟外科手术的患者。高剂量队列的6例对照患者中有4例已交叉接受治疗（3例患者接受高剂量，1例患者接受低剂量）。高剂量队列中剩余的2例对照患者不符合研究的所有入选标准，不符合交叉条件。所有四名交叉患者接受短期免疫抑制治疗，同时给予AMT-130。

目录表

我们还在欧盟和英国进行了一项开放标签的Ib/II期研究，该研究已经招募了13名患者，他们的早期表现标准与美国的研究相同。在最初的低剂量队列中有6名患者接受了AMT-130治疗，在随后的高剂量队列中有7名患者接受了治疗。

2023年11月，我们开始将患者纳入第三个队列，进一步研究两种剂量结合围手术期免疫抑制，重点评估近期安全性。多达12名患者将在这一队列中接受治疗，所有患者都将使用目前已建立的立体定向神经外科分娩程序接受AMT-130。

2023年6月，我们公布了参加正在进行的AMT-130美国I/II期临床试验的26名患者的中期数据，包括长达24个月的随访。*2023年12月，我们宣布了更新的中期数据，包括正在进行的AMT-130美国I/II期临床试验中登记的26名患者以及欧洲Ib/II期试验中登记的13名患者长达30个月的随访。“请看”商业-我们开发的治疗亨廷顿病的AMT-130获取有关这些临时数据和正在进行的AMT-130临床试验的更多信息。

肌萎缩侧索硬化症计划(AMT-162)

2023年1月31日，我们宣布，我们已经与Apic Bio达成了一项全球许可协议，用于一次性鞘内注射SOD1突变引起的ALS的研究基因治疗。

我们在2023年2月向Apic Bio支付了1000万美元的初步现金，这笔钱被确认为研发费用。如果AMT-162被批准在美国和欧洲商业化，我们欠Apic Bio的里程碑式付款高达4300万美元。

颞叶癫痫方案(AMT-260)

AMT-260是我们针对难治性MTLE的基因治疗候选药物。我们在2021年7月通过收购uniQure France SAS获得了AMT-260。2023年9月，在2023年8月批准了AMT-260的IND之后，我们向uniQure France SAS的前股东支付了1000万欧元(1060万美元)，以了结与我们2021年收购相关的里程碑式付款。

目录表

重组

2023年10月5日，我们宣布正在实施重组。作为重组的结果，我们停止了对超过一半的研究项目的投资，包括用于治疗帕金森氏症的AMT-210和某些技术项目。重组后，我们将优先推进我们的临床阶段计划，以进行临床概念验证。

作为重组的结果，我们裁减了大约20%的员工，并关闭了位于马萨诸塞州列克星敦的研究实验室。我们在2023财年末完成了重组，并产生了大约250万美元的成本，用于与员工遣散费相关的现金支出。我们还产生了与关闭列克星敦的一个研究实验室和相关固定资产相关的费用，这些固定资产的账面价值在2023年11月的停用日被确定为无法收回。作为重组的一部分，我们还将所有GMP生产整合到我们的列克星敦制造工厂，并将工艺和分析开发整合到我们荷兰阿姆斯特丹的工厂。

由于研究活动大幅减少，里卡多·多尔梅奇博士从2023年10月4日起辞去首席科学官一职。多尔梅奇博士在这一年中一直担任科学顾问。关于Dolmetsch博士的交接，公司董事会已任命现任首席业务官Richard Porter博士担任公司首席业务和科学官，从2023年10月5日起生效。

融资

特许权使用费融资协议

于2023年5月12日，吾等与买方订立特许权使用费融资协议。根据特许权使用费融资协议的条款，吾等收到一笔预付款375,000,000美元，以换取买方享有CSL Behring的HEMGENIX®全球净销售额的最低特许权使用费级别的权利，以支付应付给吾等的若干当前及未来特许权使用费。如果2024年HEMGENIX®的净销售额超过预先指定的门槛，我们还有资格根据特许权使用费融资协议获得额外的2,500万美元里程碑付款。买方将在第一个硬性上限日期之前获得预付款(或6.938亿美元)的1.85倍和2500万美元里程碑付款(如果已支付)的1.85倍，或者，如果没有达到该上限，则在2038年12月31日之前最高可获得预付款和里程碑付款(如果已支付)的2.25倍。如果2024年净销售额不超过预先指定的门槛，我们将有义务向买方支付2500万美元，但仅限于我们根据CSL贝林协议实现未来销售里程碑的范围。如果该里程碑付款不是来自CSL Behring，我们没有义务向买方支付任何金额。

根据中超贝林协议的条款，我们保留了所有其他特许权使用费以及总计13亿美元的合同里程碑的权利。

大力神修正案

订立特许权使用费融资协议后，吾等与Hercules于2023年5月12日修订了《2021年重订融资协议》。2023年修订后的贷款安排将到期日和仅限利息期限从2025年12月1日延长至2027年1月5日。

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债务证券投资

2023年7月和9月，我们将现金和现金等价物中的2.72亿美元和8700万欧元(截至投资日期总计3.664亿美元)投资于分别以美元和欧元计价的短期美国和欧洲政府债券。我们的投资政策要求我们投资于投资级信用评级最高的债券。截至2023年12月31日，这些债券的剩余到期日从不到一个月到七个月不等。我们将这些债券归类为持有至到期债券。

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目录表

CSL Behring协作

2023年6月，HEMGENIX的第一次销售在美国发生了®，2023年7月，我们收回了根据中超贝林协议欠我们的1亿美元。

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财务亮点

我们运营结果的主要组成部分包括：

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截至2023年12月31日，我们拥有617.9美元的现金及现金等价物和投资证券(2022年12月31日：392.8美元的现金及现金等价物和投资证券)。我们在2023年净亏损308.5美元，2022年净亏损126.8美元，2021年净收益3.296亿美元。截至2023年12月31日，我们的累计赤字为8.904亿美元(2022年12月31日：581.9美元)。

与截至2023年12月31日的年度相比，我们预计重组后我们的研究和开发费用将下降，直到此时我们决定将我们的一种候选基因治疗产品推进到后期临床开发。

关于上述数额的详细构成和分析，见下文“业务成果”。

关键会计政策和估算

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在根据美国公认会计原则和美国证券交易委员会颁布的规则和法规编制我们的合并财务报表时，我们会做出会对我们的净亏损/收益产生重大影响并影响某些资产、负债、收入和费用的报告金额以及相关披露的假设、判断和估计。在持续的基础上，我们评估我们的假设、估计和判断，包括与我们认为是我们的关键会计政策相关的假设、估计和判断。请参阅注释2“重要会计政策摘要”以获取我们重要会计政策的摘要。

我们的假设、判断和估计是基于历史经验和我们认为在当时情况下是合理的各种其他因素，这些因素的结果构成了对其他来源不清楚的资产和负债的账面价值作出判断的基础。在不同的假设、判断或估计下，实际结果可能与这些估计不同。我们还与我们董事会的审计委员会讨论我们的关键会计估计。

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我们认为以下是我们的关键会计估计：

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或有对价

在收购uniQure France SAS之日，我们记录了与可能支付给uniQure France SAS前股东的金额相关的或有对价。根据SPA应支付的金额取决于与TLE研究计划相关的某些里程碑的实现情况。或有对价于收购日按公允价值计量，公允价值变动于研发开支综合经营报表中确认。

或有对价的变化可能是由于估计里程碑的假设成绩和时间以及用于估计负债公允价值的贴现率发生变化：

目录表

截至2023年12月31日的或有对价负债的公允价值为4300万美元，截至2022年12月31日的公允价值为3530万美元。这一增长主要是由于在2023年8月批准了IND的AMT-260申请后，TLE进入临床开发的可能性增加到100%。如果截至2023年12月31日，我们假设TLE肯定(即100%可能性)进入后期开发和商业化，则或有对价负债的公允价值将从4300万美元增加到7590万美元。如果截至2023年12月31日，我们假设我们将停止开发TLE计划，那么我们就可以解除或有对价负债对收入的影响。

在以前的期间，我们认为以下是关键的会计估计，但已确定这些不再被认为是本年度的关键：

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与荷兰递延税项资产有关的估值免税额

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我们在荷兰需要缴纳公司税。自公司成立以来，根据公司税法，我们几乎所有年份都出现了净运营亏损。

截至2022年12月31日，根据荷兰税制结转的净营业亏损总额为2.64亿美元(2021年12月31日：2.285亿美元)。从历史上看，我们一直记录了全额估值津贴。我们评估所有积极和消极的证据，包括中超贝林协议的未来收入，以评估是否需要这样的全额估值津贴。我们得出的结论是，截至2022年12月31日，剩余的递延税项资产更有可能无法变现。如果我们在2022年12月31日公布了全部估值准备，那么在截至2022年12月31日的一年中，我们将记录高达7450万美元的递延税收收入。这不再被认为是一个关键的会计估计，因为预计来自CSL Behring协议的未来收入不会产生应纳税利润。

与中超Behring里程碑相关的收入确认

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在2020年6月24日(“签约日”)，我们签订了中超贝林协议。这笔交易于成交时生效。

截至交易结束，我们确定了与中超贝林协议相关的两项重大履约义务：

目录表

吾等决定，于截至2021年12月31日止年度内，我们收到的固定预付款项4.5亿美元及与完成全球权利转让(“额外契诺”)的若干可获偿还活动有关的1,240万美元，应分配给许可证销售。此外，我们的结论是，可变里程碑付款、销售里程碑付款和特许权使用费中的2.55亿美元也应分配给许可证销售业绩义务。我们确定许可证销售于2021年5月6日完成，当时我们转让了许可证，CSL Behring承担了该产品的开发和商业化的全部责任。在交易结束时，我们评估了潜在付款的金额和收到付款的可能性。我们使用最可能金额法来估计交易价格中包含的可变对价。由于我们无法控制监管和首个商业销售里程碑的实现，因此我们得出结论，所有潜在付款在成交时都受到限制。我们决定，只有在确认的累计收入不会出现重大逆转的情况下，我们才会确认与这些付款相关的收入。当销售里程碑有可能实现时，我们将在交易价格中包括与销售里程碑相关的付款，并在赚取这些费用后，我们将包括销售产品的版税。

于2022年3月及4月，我们收取与提交BLA及MAA相关的可变里程碑付款5，500万元，并已于截至2021年12月31日止年度记录为许可收入。截至2022年12月31日止年度，我们录得与HEMGENIX™首次销售相关的可变里程碑收入1亿美元，并于2023年7月收取该笔款项。我们不再认为这是一个关键的会计估计，因为我们目前不希望在未来两年内确认任何监管里程碑付款。与销售里程碑付款和特许权使用费相关的许可收入的确认不需要重大判断，因为我们将其确认为HEMGENIX™的销售。

最近采用的会计公告

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没有。

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经营成果

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下表提供了一个比较 截至二零二三年、二零二二年及二零二一年十二月三十一日止年度。

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