目录表

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美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格：20-F

(标记一)

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或

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截至本财年的12月31日, 2023

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或

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或

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需要这份空壳公司报告的事件日期：

过渡时期， 到

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委托文件编号：001-41359

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贝利特生物科技公司

(注册人的确切姓名载于其章程)

开曼群岛

(成立为法团的司法管辖权)

12750高崖驱动套房475，

圣地亚哥,钙92130

(主要执行办公室地址)

林雨欣

电话：+1-858-246-6240

电子邮件：邮箱：Tomlin@beliteBio.com

寄往上述公司的地址

(公司联系人姓名、电话、电子邮件和/或传真号码及地址)

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根据该法第12(B)款登记或将登记的证券：

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*不用于交易，仅与美国存托股份在纳斯达克资本市场上市有关。

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根据该法第12(G)款登记或将登记的证券：

无

(班级名称)

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根据该法第15(D)款负有报告义务的证券：

无

(班级名称)

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注明截至年度报告所涵盖的营业时间结束时，发行人所属各类股本或普通股的流通股数量。

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29,149,444普通股，每股票面价值0.0001美元，截至2023年12月31日。

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用复选标记表示注册人是否为证券法规则第405条所定义的知名经验丰富的发行人。

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☐ 是☒ 不是

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如果此报告是年度报告或过渡报告，请用复选标记表示注册人是否不需要根据1934年《证券交易法》第13或15(D)节提交报告。

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☐ 是☒ 不是

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用复选标记表示注册人(1)是否在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短期限内)提交了1934年《证券交易法》第13节或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内是否符合此类提交要求。

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☒ 是 ☐ 不是

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用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或注册人需要提交和张贴此类文件的较短时间内)以电子方式提交并张贴在其公司网站上(如果有)，根据S-T法规第405条规定必须提交和张贴的每个互动数据文件。

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☒ 是 ☐ 不是

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用复选标记表示注册者是大型加速文件服务器、加速文件服务器、非加速文件服务器还是新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中对“大型加速申报公司”、“加速申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。

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如果一家新兴成长型公司按照美国公认会计原则编制其财务报表，用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守†根据交易法第(13)(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

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†“新的或修订的fi财务会计准则”是指财务会计准则委员会在2012年4月5日之后发布的对其会计准则法典fi出版物的任何更新。

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用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)节对其财务报告内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☐

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如果证券是根据该法第12(B)条登记的，应用复选标记表示登记人的财务报表是否反映了对以前发布的财务报表的错误更正。☐

用复选标记表示其中是否有任何错误更正是需要对任何注册人收到的基于激励的补偿进行恢复分析的重述’在有关的恢复期内，根据§240.10D-1(B)。☐

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用复选标记表示注册人在编制本文件所包括的财务报表时使用了哪种会计基础：

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如果在回答前一个问题时勾选了“其他”，则用复选标记表示登记人选择遵循哪个财务报表项目。

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☐第1项17 ☐项目18

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如果这是一份年度报告，请用复选标记标明注册人是否为空壳公司(如《交易法》第12B-2条所定义)。

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☐ 是☒ 不是

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目录

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关于这份年报

除另有说明或文意另有所指外，本年度报告表格20-F(“年度报告”)中提及：

除另有说明外，本年度报告中提供的所有财务信息均根据美国公认会计准则编制。任何表格中所列金额的合计和总和之间的任何差异都是由于舍入造成的。除另有说明或文意另有所指外，本年度报告中提及的某一会计年度的财务及营运数据，均指本公司截至该年度12月31日止的会计年度。

我们的报告货币是美元。公司设在美国和香港的子公司的本位币为美元。公司位于澳大利亚的子公司的本位币为澳元，位于中国的公司的子公司的本位币为人民币。除特别说明外，本年度报告中所有澳元对美元和美元对澳元的折算均按0.6833澳元至1.00美元的汇率进行，本年度报告中人民币对美元及美元对人民币的所有折算均按人民币7.082元至1.00美元的汇率进行。我们不表示任何澳元或美元金额可能已经或可能以任何特定汇率转换为美元或澳元。

商标、服务标记和商号

《贝利特传》和《贝利特传》倍亮生物名称和徽标是我们的商标、商号和服务标志。本年度报告中出现的其他商标、商号和服务标志均为其各自所有者的财产。我们不打算使用或展示其他公司的商标和商号，以暗示与任何其他公司的关系，或任何其他公司对我们的支持或赞助。

仅为方便起见，本年度报告中提及的商标、服务标志、徽标、版权和商号均不含®和™符号。此类引用并不以任何方式表明，我们不会根据适用法律最大限度地主张我们或适用许可人对这些商标、服务标记、徽标、版权和商号的权利，或者适用所有者不会主张其对这些商标、服务标记、徽标、版权和商号的权利。本年度报告包含其他公司的其他商标、服务标志、徽标、版权和商号，这些都是其各自所有者的财产。据我们所知，本年度报告中出现的所有商标、服务标志、徽标、版权和商号均为其各自所有者的财产。我们不打算使用或展示其他公司的商标、服务标志、徽标、版权或商号，以暗示我们与任何其他公司的关系，或任何其他公司对我们的支持或赞助。

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有关前瞻性陈述的警告性陈述

本年度报告包含1995年《私人证券诉讼改革法》所指的前瞻性陈述，这些陈述可能涉及重大风险和不确定性。除本年度报告中包含的有关历史事实的陈述外，本年度报告中包含的所有陈述，包括有关我们未来的经营结果和财务状况、业务战略、预期产品、产品批准、研发成本、未来收入、成功的时机和可能性、未来经营的计划和目标、预期产品的未来结果和前景、管理计划和目标的陈述，均为前瞻性陈述。这些表述涉及已知和未知的风险、不确定性和其他重要因素，可能导致我们的实际结果、业绩或成就与前瞻性表述中明示或暗示的任何未来结果、业绩或成就大不相同。

在某些情况下，您可以通过“预期”、“相信”、“考虑”、“继续”、“可能”、“估计”、“预期”、“打算”、“可能”、“计划”、“潜在”、“预测”、“计划”、“应该”、“目标”、“将”或“将”或这些术语的否定或其他类似表述来识别前瞻性陈述，尽管并不是所有前瞻性声明都包含这些词语。

本年度报告中的前瞻性陈述包括有关以下方面的陈述：

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这些前瞻性陈述主要基于我们目前对我们的业务、我们经营的行业以及我们认为可能影响我们的业务、财务状况、经营结果和前景的财务趋势的预期和预测，这些前瞻性陈述不是对未来业绩或发展的保证。这些前瞻性表述仅代表截至最后实际可行日期的情况，受本年度报告第I部分“主要信息-D.风险因素”中所述的大量风险、不确定性和假设以及我们提交给美国证券交易委员会的其他文件中概述的其他风险的影响。由于前瞻性陈述固有地受到风险和不确定性的影响，其中一些风险和不确定性是无法预测或量化的，因此您不应依赖这些前瞻性陈述作为对未来事件的预测。我们的前瞻性陈述中反映的事件和情况可能无法实现或发生，实际结果可能与前瞻性陈述中预测的结果大不相同。我们通过这些警告性声明来限定我们所有的前瞻性声明。除适用法律另有要求外，我们不打算公开更新或修改本文中包含的任何前瞻性陈述，直到我们发布本年度报告之后，无论是由于任何新信息、未来事件或其他原因。

此外，“我们相信”的声明和类似的声明反映了我们对相关主题的信念和意见。这些陈述是基于我们截至最后可行日期所获得的信息，虽然我们认为这些信息构成了此类陈述的合理基础，但此类信息可能是有限或不完整的，我们的陈述不应被解读为表明我们已对所有可能获得的相关信息进行了详尽的调查或审查。这些陈述本质上是不确定的，提醒您不要过度依赖这些陈述。

市场和行业数据

本年度报告中使用的行业、市场和竞争地位数据来自我们自己的内部估计和研究，以及独立的市场研究、行业和一般出版物和调查、政府机构和公开可获得的信息，以及第三方进行的研究、调查和研究。内部估计是根据行业分析师和第三方来源发布的公开信息、我们的内部研究和我们的行业经验得出的，并基于我们基于该等数据以及我们对我们的行业和市场的了解而做出的假设，我们认为这些假设是合理的。在某些情况下，我们没有明确提及这些数据的来源。在这方面，当我们在任何段落中提到这类数据的一个或多个来源时，除非另有明文规定或上下文另有要求，否则应假定同一段落中出现的这类其他数据来自相同的来源。此外，虽然我们相信本年报所载的行业、市场和竞争状况数据是可靠的，并基于合理的假设，但该等数据包含风险和不确定因素，并可能会因各种因素而有所改变，包括“第3项.主要资料--风险因素”所述的因素。这些因素和其他因素可能导致结果与独立各方和我们所作估计中的结果大相径庭。

风险因素摘要

我们的业务受到许多风险的影响，如果实现这些风险，可能会对我们的业务、财务状况、运营结果、现金流和流动性产生重大影响。这些风险在标题为“Item”的章节中有更详细的讨论 3.关键信息—D.本年度报告的“风险因素”。我们的主要风险包括以下几点：

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第I部分

第1项。董事、高级管理人员和顾问的身份

不适用。

第二项。报价统计数据和预期时间表

不适用。

第三项。关键信息

A.[已保留]

B.资本化和负债化

不适用。

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C.提供和使用收益的原因

不适用。

D.风险因素

在评估我们的公司和业务时，除了本年度报告和我们提交给美国证券交易委员会的其他文件中列出的其他信息外，还应该仔细考虑以下风险因素。投资我们的美国存托凭证涉及高度风险。如果实际发生以下任何风险，我们的业务、财务状况、经营业绩和未来增长前景都可能受到重大不利影响。

与我们候选产品的发现、开发和商业化相关的风险

我们的业务高度依赖于我们的主要候选产品Tinlarebant(a/k/a LBS-008)的成功。如果我们无法单独或通过合作开发、获得营销批准或成功实现Tinlarebant的商业化，或者如果我们在这样做的过程中遇到重大延误，我们的业务可能会受到损害。

我们目前没有获准商业销售的产品，可能永远无法开发出适销对路的产品。我们的业务和未来的成功在很大程度上取决于我们开发、获得监管部门批准，然后成功地将我们的主要候选产品Tinlarebant商业化的能力。这可能会使对我们公司的投资比类似公司风险更大，这些公司有多个候选产品处于活跃的后期开发阶段，这些公司可能能够更好地承受领先候选产品的失败。

此外，如果替拉贝特没有获得治疗常染色体隐性遗传性Stargardt病(STGD1)的批准，这是我们目前正在探索的初步迹象，我们将花费大量时间和财力，而没有收到投资回报。因此，如果Tinlarebant没有获得批准或未能实现盈利并获得市场认可，我们的业务、运营结果和财务状况将受到不利影响。

替拉贝特的成功取决于几个因素，包括以下几个因素：

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如果我们不能及时或根本实现这些因素中的一个或多个，其中许多因素是我们无法控制的，我们可能会遇到重大延误，或者无法获得监管部门的批准或将替拉贝坦商业化。即使获得了监管部门的批准，我们也可能永远无法成功地将替拉贝特商业化。因此，我们可能无法通过出售Tinlarebant产生足够的收入来继续我们的业务。

我们可能会分配有限的资源来追求特定的候选产品、适应症，包括替拉贝特的任何其他适应症，而不是利用现有或未来的候选产品、适应症或技术，这些候选产品、适应症或技术可能后来被证明更有利可图，或者成功的可能性更大。

由于我们的财务和管理资源有限，我们打算专注于开发我们认为最有可能成功的特定适应症的候选产品，无论是在市场批准方面还是在商业化方面。因此，我们可能会放弃或推迟寻求其他候选产品的机会，或以后可能被证明具有更大商业潜力或更大成功可能性的其他适应症或技术。我们的资源分配决策可能会导致我们无法利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。我们在当前和未来的研究和开发计划以及特定适应症的候选产品上的支出可能不会产生任何商业上可行的候选产品。此外，如果我们没有准确评估特定候选产品或技术的商业潜力或目标市场，我们可能会通过合作、许可或其他版税安排放弃对该候选产品或技术的宝贵权利，而保留该候选产品或技术的独家开发和商业化权利对我们更有利。例如，我们正在开发我们的主要候选产品替拉贝特，最初用于治疗STGD1和萎缩性老年性黄斑变性(AMD)，通常称为地理性萎缩或GA。我们还在考虑替拉贝特的其他一些适应症，包括治疗非酒精性脂肪性肝炎。我们不能保证与其他预期的适应症相反，STGD1或GA的治疗将是替拉贝特最有利可图的适应症。这可能导致我们无法及时或根本无法利用我们主要候选产品的真正市场潜力。

尽管我们的大量努力将集中在现有候选产品的持续临床测试、潜在批准、制造和商业化上，但我们业务的成功在一定程度上取决于我们识别、许可、发现、开发或商业化其他候选产品或新技术的能力。确定新产品候选和技术的研究工作需要大量的技术、财力和人力资源。虽然我们目前没有从事这类活动，但我们今后可能寻求通过许可证内安排扩大我们的毒品管道。我们可能最终会将我们的努力和资源集中在潜在的候选产品和技术上，而这些最终被证明是不成功的。我们的研究和未来的任何许可工作可能无法识别、发现或许可适用于临床开发和商业化的新产品候选和技术，原因包括但不限于以下几点：

因此，不能保证我们将成功识别和开发新的候选产品或技术，或为我们的候选产品提供额外的治疗机会，无论是通过内部研究还是未来的许可工作，这可能会对我们未来的增长和前景产生重大不利影响。

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临床开发涉及一个漫长而昂贵的过程，结果不确定，早期研究的结果可能不能预测未来的研究结果。

每个候选产品都有失败的风险。临床测试费用昂贵，难以设计和实施，可能需要数年时间才能完成，其结果本身也不确定。很难预测我们的任何候选产品何时或是否会在人体上证明有效和安全，或者是否会获得监管部门的批准，而且在临床前和临床开发过程中的任何时候都可能发生失败。在获得监管部门对任何候选产品销售的监管批准之前，我们的候选产品必须完成临床前研究，然后进行广泛的临床试验，以证明我们的候选产品在人体上的安全性和有效性。

我们候选产品的临床前研究和临床试验的结果可能不能预测后期临床试验的结果。临床试验后期阶段的候选产品可能无法显示出预期的安全性和有效性，尽管已经通过临床前研究和初步临床试验取得进展，尽管研究、设计和实施的科学性很严格。在一些情况下，由于许多因素，同一候选产品的不同研究在安全性和/或疗效结果上可能存在显著差异，这些因素包括但不限于个别患者情况的差异，包括遗传差异，以及其他复合因素，如其他药物或先前存在的医疗条件。生物制药行业的许多候选产品在高级临床试验中由于缺乏疗效或不良安全性而遭受重大挫折，尽管在早期的研究中取得了良好的结果。此外，临床前和临床数据往往容易受到不同解释和分析的影响，许多公司认为他们的候选产品在临床前研究和临床试验中表现令人满意，但仍未能获得监管部门对其候选产品的批准。

在我们进行的任何研究中，结果可能与早期的研究不同，因为此类研究涉及更多的临床试验地点和更多的国家和语言。临床实践在全球范围内各不相同，不同地区和国家的不同监管机构就获得上市批准所需的数据提供的指导缺乏协调，这使得设计全球研究变得越来越复杂。不同国家不同的监管审批要求可能会使我们更难进行统一的全球研究，这可能会导致我们的临床试验增加开发成本和营销延迟或不可行。此外，FDA可能会认定，在外国受试者身上获得的临床试验结果不足以代表在美国患者身上获得的结果，因此不支持在美国批准NDA。

特别是，如果我们在开始、完成或终止任何替拉贝特的临床试验时遇到延误，替拉贝特的商业前景可能会受到损害，我们从替拉贝特获得产品收入的能力也将被推迟。此外，完成临床试验的任何延误都将增加我们的成本，减缓替拉贝特的开发和审批过程，并危及我们开始产品销售和创造收入的能力。任何这些情况都可能严重损害我们的业务、财务状况和前景。此外，许多导致或导致临床试验开始或完成延迟的因素，最终也可能导致丁拉贝特被拒绝获得监管部门的批准。

我们所有的候选产品都处于临床前或临床开发阶段。如果我们无法完成临床开发并获得监管部门的批准，最终将我们的候选产品商业化，或者如果我们在这方面遇到重大延误，我们的业务、财务状况、运营结果和前景将受到实质性损害。

我们所有的候选产品仍在开发中。我们从候选产品中创造收入的能力取决于监管部门的批准和此类产品的成功商业化。我们不能保证我们能够及时或完全获得现有候选产品的监管批准，即使我们获得监管批准，我们也可能无法成功地将我们的候选产品商业化。我们的每个候选产品都需要额外的临床前和/或临床开发、多个司法管辖区的监管批准、商业制造供应和产能的发展、大量投资和重大营销努力，才能从产品销售中获得任何收入。

我们候选产品的成功将取决于几个因素，包括但不限于以下因素：

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在一个或多个司法管辖区为我们现有和未来的候选产品获得监管批准并最终实现商业成功的任何重大延误或无法，都将对我们的业务造成实质性损害，我们可能无法产生足够的收入和现金流来继续我们的业务，包括因新冠肺炎或其他疫情而导致的延误，这可能会进一步对我们的业务造成实质性损害。因此，我们的财务状况、经营结果和前景将受到实质性和不利的损害。

如果我们在临床试验中招募和留住患者时遇到延误或困难，我们的临床开发进度和我们获得必要的监管批准可能会推迟或受到其他不利影响。

根据他们的方案及时完成临床试验，除其他外，取决于我们招募足够数量的患者的能力，这些患者将留在研究中，直到研究结束。如果我们无法根据FDA、TGA、NMPA、EMA和任何其他适用的类似监管机构的要求，找到并招募足够数量的合格患者参与这些研究，或者如果由于竞争激烈的临床登记环境而导致符合条件的患者的登记延迟，我们可能无法启动或继续我们产品候选产品的临床试验。即使一旦登记，我们也可能无法留住足够数量的患者来完成我们的任何试验。无法招募足够数量的符合我们临床试验适用标准的患者将导致重大延误，并可能要求我们完全放弃一项或多项临床试验。如果患者因新冠肺炎或其他流行病、旅行或医疗机构政策限制、与生物制药行业相关的不良事件的负面宣传或其他原因而不愿参加我们的临床试验，则招募患者、进行研究和获得监管部门对我们候选产品的批准的时间可能会推迟。即使我们能够在我们的临床试验中招募足够数量的患者，患者登记的延迟也可能导致开发成本增加，推迟我们的候选产品，推迟测试我们候选产品的有效性，或者完全终止临床试验。

患者登记参加我们的临床试验可能会受到其他因素的影响，包括但不限于以下因素：

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此外，我们在任何外国成功启动、登记和完成临床试验的能力都会受到在外国开展业务所独有的许多风险的影响，包括：

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此外，我们的临床试验可能会与其他临床试验争夺与我们的候选药物在同一治疗领域的候选药物，而这一竞争将减少我们可以使用的患者的数量和类型，因为一些可能选择参加我们的试验的患者可能会选择参加由我们的竞争对手之一进行的试验。由于合格的临床研究人员和临床试验地点的数量有限，我们预计将在一些竞争对手使用的相同临床试验地点进行我们的一些临床试验，这将减少可供我们在这些临床试验地点进行临床试验的患者数量。此外，新冠肺炎或其他流行病可能会对我们的招生产生影响。例如，由于新冠肺炎或其他流行病而产生的政府订单和站点政策可能会导致一些患者不愿意或无法前往研究地点、参加我们的研究或遵守临床试验协议，如果隔离措施阻碍患者流动或中断医疗服务，或影响我们所依赖的第三方和CRO的员工队伍，则可能对我们进行临床前研究、招募和留住患者参加我们的临床试验、在预期时间段内对我们的候选产品进行临床试验或完成此类研究的能力以及我们最终获得监管部门批准的能力产生不利影响。如果我们难以招募足够数量的患者或找到更多临床试验地点来按计划进行临床试验，我们可能需要推迟、限制或终止正在进行或计划中的临床试验，其中任何一项都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。因此，我们公司的价值可能会下降，我们获得额外融资的能力可能会受到损害。

如果我们候选产品的临床试验未能证明令监管机构满意的安全性和有效性，或者没有产生积极的结果，我们可能会在完成或最终无法完成我们候选产品的开发和商业化过程中产生额外的成本或经历延迟。

在获得监管机构批准销售我们的候选产品之前，我们必须进行广泛的临床试验，以证明我们的候选产品在人体上的安全性和有效性。在临床试验期间或临床试验的结果中，我们可能会遇到许多意想不到的事件，这些事件可能会推迟或阻止我们获得监管部门的批准或将我们的候选产品商业化，包括但不限于：

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如果我们被要求对我们的候选产品进行超出我们目前计划的额外临床试验或其他测试，如果我们无法成功完成对我们的候选产品的临床试验或其他测试，如果这些研究或测试的结果不呈阳性或仅呈轻微阳性，或者如果它们引起安全问题，我们可能会(I)延迟获得对我们的候选产品的监管批准；(Ii)获得批准的适应症或患者群体并不像预期或期望的那样广泛；(Iii)根本不能获得监管批准；(Iv)在获得监管批准后将该药物从市场上移除；(V)须遵守额外的上市后测试规定；(Vi)须受药物分销或使用方式的限制；或(Vii)无法获得药物使用的补偿。许多导致临床试验延迟开始或完成的因素最终也可能导致我们的候选产品被拒绝监管部门的批准。此外，FDA、TGA、NMPA、EMA或其他监管机构可能不同意我们的临床试验设计或我们对临床试验数据的解释，或者即使在对我们的临床试验设计进行审查和评论后，也可能更改审批要求。

我们的临床试验在多个司法管辖区进行，这可能会使我们受到延误和费用的影响。

我们目前正通过第三方CRO在多个司法管辖区进行临床试验，如美国、英国、德国、荷兰、法国、比利时、瑞士、澳大利亚、台湾、香港和中国等，并预计进一步扩展到其他司法管辖区(有关我们目前的临床试验计划，请参阅第76页开始的“本公司-B业务概述”第4项)。在多个司法管辖区进行临床试验存在固有的风险，这可能会使我们受到延误和费用的影响，例如：

我们的候选产品可能会导致严重的不良、不良或不可接受的副作用，或具有可能延迟或阻止其监管批准、限制已批准标签的商业形象和/或在监管批准后导致重大负面后果(如果有的话)的其他特性。

与药品的一般情况一样，我们的候选产品可能会产生严重的不良、不良或不可接受的副作用，可能会导致我们或监管机构中断、推迟或停止临床试验，并可能导致更严格的标签，FDA、TGA、NMPA、EMA或其他类似监管机构的监管批准延迟或拒绝，或者我们的临床方案甚至我们的开发计划发生重大变化。我们未来的临床前研究和临床试验的结果可能会揭示严重不良事件的严重程度或流行率很高，令人无法接受。在这种情况下，我们的研究可能会暂停或终止，FDA、TGA、NMPA、EMA或其他类似的监管机构可以命令我们停止进一步开发或拒绝批准我们的任何或所有目标适应症的候选产品。与我们的候选产品相关的不良事件可能会影响患者招募或受试者完成研究的能力，并可能导致潜在的责任索赔。这些情况中的任何一种都可能严重损害我们的声誉、业务、财务状况和前景。

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此外，如果发现我们未来批准的任何候选产品所造成的严重不良、不良或不可接受的副作用，可能会导致潜在的重大负面后果，包括但不限于：

这些事件中的任何一种都可能阻止我们实现或保持市场对任何获得批准的特定候选产品的接受程度，并可能严重损害我们的业务、运营结果和前景。

此外，将我们的候选产品与其他疗法一起使用可能会导致独特的不良事件，与单独使用我们的候选产品的不良事件相比，这些不良事件可能会加剧。我们的研究结果可能显示不良事件的严重程度或流行率很高，令人无法接受。这些类型的不良事件可能是由我们的候选产品引起的，可能会导致我们或监管机构中断、推迟或停止临床试验，并可能导致更具限制性的适应症或FDA、TGA、NMPA、EMA或其他类似监管机构的监管批准延迟或拒绝。

临床前研究和早期临床试验的结果可能不能预测未来的临床试验结果。

临床前研究和早期临床试验的结果可能不能预测后来临床试验的成功，临床试验的中期结果也不一定预示着未来临床试验的成功。制药和生物技术行业的许多公司在早期开发取得积极成果后，在后期临床试验中遭受了重大挫折，我们可能会面临类似的挫折。临床试验的设计可以确定其结果是否支持产品的批准，而临床试验设计中的缺陷可能在临床试验进展良好之前不会变得明显。我们在设计临床试验方面经验有限，可能无法设计和执行临床试验来支持上市批准。此外，临床前和临床数据往往容易受到不同解释和分析的影响。许多公司认为他们的候选产品在临床前研究和临床试验中表现令人满意，但仍未能获得候选产品的营销批准。即使我们或任何未来的合作伙伴认为我们候选产品的临床试验结果值得上市批准，FDA、TGA、NMPA、EMA或其他类似的监管机构也可能不同意，可能不会批准我们的候选产品上市。

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在一些情况下，由于许多因素，同一候选产品的不同临床试验之间的安全性或有效性结果可能存在显著差异，包括方案中规定的试验程序的变化、患者群体的大小和类型的差异、给药方案和其他临床试验方案的变化和遵守情况以及临床试验参与者的退学率。如果我们在候选产品的临床试验中没有收到积极的结果，我们最先进的候选产品的开发时间表和监管批准以及商业化前景将受到负面影响，相应地，我们的业务和财务前景也将受到负面影响。

生物制药产品的制造是一个复杂的过程，需要大量的专业知识和资本投资，如果我们在建立临床或商业规模的制造能力或未来产品的制造方面遇到问题，我们的业务可能会受到影响。

我们目前没有cGMP的制造能力，我们完全依赖第三方承包商来生产我们临床试验的候选产品。生物制药产品的制造是一个复杂的过程，部分原因是严格的监管要求。如果我们不能找到合适的生产地点或合适的合作者来开发我们的制造基础设施，或者不能及时这样做，这可能会导致我们候选产品的临床供应以及一旦获得监管和营销批准后我们候选产品的商业生产出现重大延误。反过来，这可能会推迟我们的临床试验，对我们最终获得监管部门批准的能力产生负面影响，并对未来的任何商业化计划造成实质性损害。

此外，在制造过程中可能会由于各种原因而出现问题，包括但不限于：设备故障、未遵守特定协议和程序、原材料问题(包括短缺)、全球供应链问题、与建造新设施或扩建任何未来制造设施有关的延误、包括因监管要求而改变生产地点和限制制造能力、所生产产品种类的变化、原材料价格上涨、可能阻碍持续供应的实际限制、人为或自然灾害以及环境因素。例如，尽管我们没有经历过由于新冠肺炎疫情造成的物质供应中断，但我们不能保证未来不会因为任何其他流行病、流行病或其他公共卫生危机、自然灾害或其他灾难而发生供应中断。如果一批未来的产品在生产过程中出现问题，这批未来的产品可能不得不报废，我们可能会遇到产品短缺或产生额外费用。这以及在制造过程中可能出现的问题，除其他外，可能会导致显著的额外成本和/或延迟、收入损失、对客户关系的损害、调查原因所花费的时间和费用，以及其他批次或产品的类似损失(视原因而定)。如果在产品投放市场之前没有发现问题，也可能会招致召回和产品责任成本。

我们从未获得过候选产品的营销批准，我们可能无法获得或延迟获得任何候选产品的营销批准。

我们从未获得过候选产品的市场批准。FDA、TGA、NMPA、EMA或其他类似的监管机构可能拒绝接受我们为我们的候选产品提交的任何NDA进行实质性审查，或者可能在审查我们的数据后得出结论，认为我们的申请不足以获得我们的候选产品的上市批准。如果FDA、TGA、NMPA、EMA或其他类似的监管机构不接受或批准我们的任何候选产品的NDA，可能会要求我们进行额外的临床试验、临床前研究或制造验证研究，并提交数据，然后它才会重新考虑我们的申请。根据这些或任何其他所需试验或研究的范围，我们提交的任何保密协议或申请的批准可能会推迟几年，或者可能需要我们花费比我们可用的资源更多的资源。FDA、TGA、NMPA、EMA或其他类似的监管机构也可能认为，如果进行并完成额外的试验或研究，可能不足以批准我们的NDA。

在获得营销批准方面的任何延误或无法获得，都将阻止我们将候选产品商业化、创造收入以及实现和维持盈利能力。如果出现上述任何一种情况，我们可能会被迫放弃为候选产品所做的开发工作，这可能会严重损害我们的业务。

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即使我们的任何候选产品获得了营销批准，我们或其他人也可能会在以后发现该产品不如之前认为的有效，或者引起以前没有确定的不良副作用，这可能会危及我们或任何未来合作伙伴营销该产品的能力。

我们候选产品的临床试验是在精心定义的同意进入临床试验的患者组中进行的。因此，我们的临床试验或任何未来合作伙伴的临床试验可能表明候选产品的明显积极效果大于实际积极效果(如果有的话)，或者无法识别不良副作用。如果在候选产品获得批准后，我们或其他人发现该产品不如之前认为的有效，或导致先前未确定的不良副作用，则可能发生以下任何不良事件：

任何这些事件都可能损害我们的业务和运营，并可能对我们的美国存托股份价格产生负面影响。

我们的候选产品可能无法获得医生、患者、患者权益团体、第三方付款人和医学界其他人为商业成功所必需的市场接受度。

即使我们的候选产品获得了监管部门的批准，它们也可能无法获得医生、患者、患者权益团体和医学界其他人的足够市场接受度。教育医生、患者、患者权益团体和第三方付款人了解我们的候选产品的好处可能需要大量资源，而且可能不会成功，而且医生和患者可能更喜欢其他候选药物或产品。如果我们的候选产品没有达到足够的接受度，我们可能不会从销售我们的药物或候选产品中获得大量收入，也可能无法盈利。

当我们的候选产品被批准用于商业销售时，市场对它们的接受程度将取决于许多因素，包括但不限于以下因素：

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我们面临着激烈的竞争、快速的技术变革，以及我们的竞争对手可能在我们之前或比我们更成功地发现、开发或商业化药物，或者开发类似、更先进或比我们更有效的疗法，每一种都可能对我们的财务状况以及我们成功地营销或商业化我们的候选产品的能力产生不利影响。

新药的开发和商业化竞争激烈，生物制药行业受到快速而重大的技术变革的影响。我们在候选产品方面面临竞争，未来我们可能寻求开发或商业化的任何候选产品都将面临来自世界各地各种规模的公司的竞争，包括主要和专业制药公司以及仿制药公司。具体地说，我们的一些竞争对手正在对治疗与替拉贝特相同适应症的候选产品进行临床试验。潜在的竞争对手还包括学术机构、政府机构和其他进行研究、寻求专利保护并为研究、开发、制造和商业化建立合作安排的公共和私人研究组织。

我们的许多竞争对手比我们拥有更多的财力、技术、人力和其他资源，例如更多的研发人员和经验丰富的营销和制造部门，以及在开发和监管审批过程中更多的经验。生物技术和制药行业的合并和收购可能会导致更多的资源集中在我们的竞争对手身上。因此，这些公司可能会比我们更快地从FDA、TGA、NMPA、EMA或其他类似的监管机构获得监管批准，并可能在销售和营销他们的产品方面更有效。例如，美国国家药品监督管理局最近加快了对治疗高度未得到满足的医疗需求的疾病的药物的市场审批。特别是，国家药品监督管理局可以审查和批准近十年来在美国、欧盟或日本获得监管市场批准的药物，而不需要在中国进行进一步的临床试验。这可能会导致来自已经在其他司法管辖区获得批准的药物的潜在竞争加剧。规模较小或处于早期阶段的公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型老牌公司的合作安排。我们的竞争对手还在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验场地和临床试验的患者登记，以及在获取与我们的药物开发计划互补或必要的技术方面与我们竞争。

我们的竞争对手可能会在独家基础上成功开发、收购或许可比我们可能开发的任何候选产品更有效、更安全或成本更低的产品，或者可能比我们更早实现专利保护、监管批准、产品商业化和市场渗透。此外，我们的竞争对手开发的技术可能会使我们的潜在候选产品不经济或过时，我们可能无法成功地向竞争对手营销我们的候选产品。我们竞争对手的产品供应可能会限制我们可能开发和商业化的任何候选产品的需求和我们能够收取的价格。

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虽然我们的某些员工在发布和营销候选产品方面的经验有限，但我们可能无法有效地建立和管理销售网络，也无法从第三方合作伙伴的销售网络中获益。

我们目前没有销售、营销或商业产品分销能力。随着时间的推移，我们可能会发展一支内部营销组织和销售队伍，这将需要大量的资本支出、管理资源和时间。我们将不得不与其他生物制药公司竞争，以招聘、聘用、培训和留住营销和销售人员。

如果我们不能或决定不为我们开发的任何或所有药物建立内部销售、营销和商业分销能力，或在特定地区或市场，我们可能会寻求有关此类药物在该地区或市场的销售和营销的合作安排。然而，我们不能保证我们能够建立或维持这样的合作安排，或者如果我们能够做到这一点，他们将拥有有效的销售队伍。我们获得的任何收入都将取决于这些第三方的努力，而这可能不会成功。我们可能对这些第三方的营销和销售活动几乎没有控制权，而且我们的产品销售收入可能比我们自己将候选产品商业化的收入要低。我们在寻找第三方来协助我们的候选产品的销售和营销工作时也将面临竞争，这可能导致合作安排的条款不是最优的。

不能保证我们能够发展内部销售和商业分销能力，或与第三方合作伙伴建立或维护关系，以成功地将任何产品商业化，因此，我们可能无法产生产品销售收入。

即使我们能够将任何经批准的候选产品商业化，我们的候选产品在某些细分市场上的报销可能会受到限制或无法获得，并且我们可能会受到不利的定价法规的约束，这可能会损害我们的业务。

监管新治疗产品的监管审批、定价和报销的法规因国家而异。一些国家要求药品的销售价格获得批准后才能上市。在许多国家，定价审查期从批准上市或许可后开始。在一些非美国市场，即使在获得初步批准后，处方药定价仍受到政府的持续控制。因此，我们可能会在特定国家获得药品的监管批准，但随后会受到价格法规的约束，这些法规会推迟该药物的商业推出，并对我们在该国家销售该药物所能产生的收入产生负面影响。不利的定价限制可能会阻碍我们收回在一个或多个候选产品上的投资的能力，即使我们的候选产品获得了监管部门的批准。

我们成功地将任何药物商业化的能力还将在一定程度上取决于政府卫生行政当局、私人健康保险公司和其他组织对这些药物和相关治疗的报销程度。政府当局和第三方付款人，如私人健康保险公司和健康维护组织，决定他们将支付哪些药物并建立报销水平。全球医疗行业的一个主要趋势是成本控制。政府当局和这些第三方付款人试图通过限制特定药物的覆盖范围和报销金额来控制成本。越来越多的第三方付款人要求公司在标价的基础上向他们提供预定的折扣，并对医疗产品的定价提出挑战。我们不能确定我们商业化的任何药物是否可以报销，如果可以报销，报销水平是多少。报销可能会影响我们获得监管批准的任何药物的需求或价格。我们某些药物的报销可能特别困难，因为在医生监督下使用的药物往往价格较高。如果无法获得报销或仅限于有限的级别，我们可能无法成功地将我们成功开发的任何候选产品商业化。

在获得批准的候选产品的报销方面可能会有很大的延误，覆盖范围可能比FDA、TGA、NMPA、EMA或其他类似监管机构批准候选产品的目的更有限。此外，有资格获得补偿并不意味着任何药物在所有情况下都会得到支付，或者支付的费率将覆盖我们的成本，包括研究、开发、制造、销售和分销。如果适用，新药的临时付款也可能不足以支付我们的成本，并且可能不会成为永久性的。付款率可能会因药物的使用和临床环境的不同而有所不同，可能是基于已经报销的低成本药物所允许的付款，并可能被并入其他服务的现有付款中。药品净价可能会通过政府医疗保健计划或私人付款人要求的强制性折扣或回扣，以及未来任何限制从可能以低于美国价格销售的国家进口药品的法律的弱化来降低。我们无法迅速从政府资助和私人支付人那里获得任何未来批准的产品候选产品的承保范围和有利可图的付款费率，这可能会对我们的业务、我们的经营业绩和我们的整体财务状况产生实质性的不利影响。

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我们不时宣布或公布的初步、中期或“顶线”数据可能会随着更多数据的出现而发生变化，并受到审计和核实程序的约束，这可能会导致最终数据发生重大变化。

有时，我们可能会公布临床试验的初步、中期或“一线”数据。来自这种中期分析的积极的初步数据可能不能预测这种试验的后续或总体结果。初步数据面临这样的风险，即随着更多数据的出现，一个或多个结果可能会发生实质性变化。此外，初步数据面临这样的风险，即随着患者登记的继续和更多患者数据的获得，一个或多个临床结果可能会发生实质性变化。因此，任何正在进行的临床试验中的阳性初步结果可能不能预测已完成的试验中的这些结果。我们还作出假设、估计、计算和结论，作为我们数据分析的一部分，我们可能没有收到或没有机会全面评估所有数据。因此，我们报告的初步数据可能与相同临床试验的未来结果不同，或者一旦收到更多数据并进行充分评估，不同的结论或考虑因素可能会使这些结果合格。初步数据仍需接受审计和核查程序，这可能会导致最终数据与我们以前公布的初步数据有很大不同。因此，在最终数据可用之前，应谨慎查看初步数据。与初步数据相比，最终数据的重大不利变化可能会严重损害我们的业务前景。

我们在研发过程中收集的数据和信息可能不准确或不完整，这可能会损害我们的业务、声誉、财务状况和运营结果。

我们从我们的临床前研究和临床试验中收集、汇总、处理和分析数据和信息。我们还在确定一个有前途的候选产品后进行大量的信息收集。由于医疗保健行业的数据来源分散、格式不一致、通常不完整且发展迅速，因此医疗保健行业收集或访问的数据的整体质量经常受到挑战，有意或无意地缺失或遗漏的数据的程度或数量可能是实质性的，而且我们在监控和审计数据质量时经常发现数据问题和错误。如果我们在获取、输入或分析这些数据时出错，我们推进候选产品开发的能力可能会受到严重损害，我们的业务、前景和声誉可能会受到影响。

我们还从事为我们的候选产品的开发和商业化所需的监管批准的采购，我们管理这些产品并向政府实体提交数据。这些流程和提交受到复杂的数据处理和验证政策和法规的管理。尽管有这样的政策和法规，我们不时宣布或公布的临床试验的临时、主要或初步数据可能会随着更多患者数据的获得而发生变化，并受到审计和验证程序的约束，可能会导致最终数据发生重大变化，在这种情况下，我们可能会对得出结论认为我们存储、处理、提交、交付或显示健康信息或其他数据是错误或错误的客户、法院或政府机构承担责任。尽管我们维持临床试验的保险范围，但这一范围可能被证明是不充分的，或者可能不再以可接受的条款向我们提供，如果有的话。即使不成功的索赔也可能导致大量成本和管理时间、注意力和资源的转移。对我们提出的未投保或保险不足的索赔可能会损害我们的业务、财务状况和经营结果。

此外，我们依赖CRO和其他第三方来监控和管理我们正在进行的一些临床前研究和临床试验的数据，并仅控制他们活动的某些方面。如果我们的任何CRO或其他第三方在数据准确性或完整性方面没有达到我们的标准，这些临床前研究和临床试验的数据可能会因此受到损害，我们对这些方的依赖不会解除我们的监管责任。有关详细讨论，请参阅下面的“-与我们对第三方的依赖相关的风险 - ”，因为我们依赖第三方进行临床前研究、临床试验、代工制造药物和药物产品，并提供与产品开发、监管提交和商业化相关的其他重要服务，如果我们失去与这些第三方的关系，或者如果他们未能成功履行合同职责、遵守适用法律或在预期的截止日期前完成，我们可能无法获得监管部门对我们的候选产品的批准或将其商业化，我们的业务可能会受到实质性损害“。

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我们候选产品的目标患者人群的发病率和流行率是基于估计和第三方来源。如果我们的产品获得批准，候选产品的市场机会可能比我们预期的要小。

我们预计最初将寻求批准替拉贝特用于STGD1的治疗。我们对STGD1患者数量和这些患者中将从Tinlarebant治疗中受益的患者比例的预测基于我们的信念和估计，包括第三方发布的数据，包括科学文献、患者基础和公开可用的数据库，以及内部生成的数据和假设。虽然我们相信我们的市场规模信息总体上是可靠的，但此类信息本质上是不准确的，依赖于我们和第三方对我们目标市场的预测、假设和估计，这些预测、假设和估计必然受到各种因素(包括本年度报告中描述的因素)的高度不确定性和风险的影响。如果这些第三方或内部生成的数据被证明是不准确的，或者我们在基于这些数据的预测、假设或估计中出现错误，我们的潜在目标市场机会和/或我们未来的增长率可能会低于我们目前的估计。此外，新的消息来源可能会显示估计的患者数量发生变化，患者数量可能会低于预期。此外，我们当前计划或未来产品候选的潜在可寻址患者群体可能是有限的。因此，本年度报告中包含的有关我们潜在市场机会大小的信息不应被视为我们未来增长的指示。

我们候选产品的最终市场机会将取决于与FDA、TGA、NMPA、EMA和任何其他适用的外国可比监管机构商定的候选产品的最终标签、医学界和患者准入的接受度、潜在的竞争以及药品定价和报销。即使我们为任何候选产品获得了相当大的市场份额，如果获得批准，如果潜在目标人群很少，如果没有获得额外适应症的营销批准，我们可能永远无法实现盈利，这可能会严重损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

针对我们的产品责任诉讼可能会转移我们的资源，导致我们承担大量责任，并限制我们可能开发的任何产品的商业化。

尽管我们从临床试验参与者那里获得了适当的知情同意，但我们仍面临着由于我们的候选产品进行临床测试而导致的产品责任索赔的固有风险。如果我们或任何未来的合作者商业化销售我们或他们可能开发的任何产品，我们将面临更大的风险。例如，如果我们开发的任何产品据称在临床测试、制造、营销或销售过程中造成伤害或被发现不适合，我们可能会被起诉。任何此类产品责任索赔可能包括对制造缺陷、设计缺陷、未能就产品固有危险发出警告、疏忽、严格责任或违反保修的指控。根据州消费者保护法，索赔也可以主张。如果我们不能成功地在产品责任索赔中为自己辩护，我们可能会招致重大责任或被要求限制我们候选产品的商业化。

无论是非曲直或最终结果如何，责任索赔都可能对我们的业务和前景造成重大负面影响，包括但不限于：

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我们目前为我们的临床试验投保责任保险。虽然我们承保此类保险，但任何针对我们的索赔都可能导致法院判决或和解的金额不在我们保险的全部或部分承保范围内，或者超出我们的保险范围。我们的保险单还包含各种例外，我们可能会受到特殊责任索赔的影响，而我们没有承保范围。我们将不得不支付任何由法院裁决或在和解协议中达成的超出我们承保范围限制或不在我们保险覆盖范围内的金额，而我们可能没有或能够获得足够的资本来支付这些金额。此外，如果我们不能成功地为自己辩护，我们可能会招致重大责任，并被要求暂停或推迟我们正在进行的临床试验。即使是成功的防御也需要大量的财政和管理资源。

非法和/或平行进口和假冒药品可能会减少对我们未来批准的候选产品的需求，并可能对我们的声誉和业务产生负面影响。

从政府价格管制或其他市场动态导致价格较低的国家非法进口竞争产品，可能会对我们未来批准的候选产品的需求产生不利影响，进而可能对我们在美国、中国、澳大利亚和其他我们计划将产品商业化的国家的销售和盈利能力产生不利影响。根据美国、澳大利亚和中国的现行法律，未经批准的外国进口处方药是非法的。然而，随着患者和其他客户获得这些价格较低的进口产品的能力继续增长，非法进口可能会继续发生，甚至增加。此外，从价格较低的市场(称为平行进口)向价格较高的市场的跨境进口可能会损害我们未来药品的销售，并对一个或多个市场的定价造成商业压力。此外，政府当局可能会扩大消费者从美国、澳大利亚、中国或我们运营或预期运营的其他国家进口我们未来批准的产品或竞争产品的低价版本的能力。未来任何增加消费者从美国、中国、澳大利亚或我们运营的其他国家/地区获得低价药品的立法或法规，都可能对我们的业务产生实质性的不利影响。

在药品市场上分销或销售的某些产品可能在没有适当许可证或批准的情况下制造，或者在其内容或制造商方面被欺诈性地贴上错误标签。这些产品通常被称为假冒药品。假冒药品管制和执法系统，特别是在发展中市场，可能不足以阻止或消除仿制我们产品的假冒药品的制造和销售。由于假冒药品在许多情况下与正品药品外观非常相似，但通常以较低的价格出售，因此我们产品的假冒产品可能很快就会侵蚀对我们未来批准的候选产品的需求。

此外，假冒药品预计不会符合我们严格的制造和测试标准。接受假冒药品的患者可能面临一系列危险的健康后果。我们的声誉和业务可能会因为以我们的品牌销售的假冒药品而受到损害(S)。此外，仓库、工厂或运输途中的库存被盗，储存不当，并通过未经授权的渠道销售，可能会对患者安全、我们的声誉和我们的业务造成不利影响。

与我们的财务状况和额外资本需求相关的风险

自成立以来，我们记录了来自经营活动的现金净流出。尽管我们已经完成了首次公开募股，但我们将需要获得额外的融资来为我们的运营提供资金。如果我们无法获得这样的融资，我们可能无法完成我们候选产品的开发和商业化。

自成立以来，我们的业务消耗了大量现金。到目前为止，我们主要通过首次公开发行、后续发行、认股权证、自动取款机发售计划、私募我们的可转换优先股和发行可转换本票的收益来为我们的业务提供资金。截至2021年、2022年和2023年12月31日止年度，我们经营活动中使用的现金净额分别约为750万美元、1150万美元和2980万美元。

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我们预计与我们正在进行的活动相关的费用将会增加，特别是当我们对我们的候选产品启动新的临床试验、启动新的研究和临床前开发工作并寻求营销批准时。此外，如果我们的任何候选产品获得市场批准，我们可能会产生与产品销售、营销、制造和分销相关的巨额商业化费用，因为此类销售、营销、制造和分销不是未来合作伙伴的责任。此外，作为一家上市公司，我们已经并预计将继续产生与运营相关的额外成本。因此，我们将需要获得与我们的持续业务有关的大量额外资金。由于资本市场环境、公司估值或竞争对手的进展，我们为运营提供资金的融资可能会受到不利影响、延迟或无法筹集。如果我们无法在需要时或在有吸引力的条件下筹集资金，我们可能会被迫推迟、减少或取消我们的研发计划或任何未来的商业化努力。

我们手头现有的现金将不足以为我们计划进行的所有努力提供资金，也不足以为我们任何候选产品的开发完成提供资金。因此，我们将被要求通过公开或私募股权发行、债务融资、合作和许可安排或其他来源获得更多资金。我们没有任何承诺的外部资金来源。我们可能无法以可接受的条款获得足够的额外融资，或者根本不能。

我们未能在需要时筹集资金，将对我们的财务状况和我们实施业务战略的能力产生负面影响。

我们现有的现金将不足以使我们能够履行我们的短期义务或长期计划，包括临床流水线产品的商业化，如果获得批准，或启动或完成未来的临床试验。我们未来的短期和长期拨款需求，将视乎多项因素而定，包括：

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我们的经营历史有限，没有药品商业化的历史，这可能会使我们很难评估我们未来的生存前景。

我们是一家全球临床阶段的生物制药公司，运营历史有限，没有药物产品商业化的历史。到目前为止，我们的业务仅限于为我们的公司提供资金和人员，开发我们的技术，并为我们的候选产品进行临床前研究和临床试验。我们还没有证明有能力成功地为我们的候选产品获得营销批准或将其商业化，或者以足以供应商业市场的规模生产我们的候选产品。我们没有任何获准商业销售的产品，也没有从产品销售中获得任何收入。因此，如果我们有更长的经营历史和/或市场上批准的产品，对我们未来成功或生存能力的任何预测可能都不会像它们所能做到的那样准确。

我们有限的经营历史以及我们尚未将药品商业化的事实，特别是考虑到我们经营的药物研发行业的快速发展以及我们遇到的不断变化的监管和市场环境，可能会使我们很难评估我们未来的业绩前景。因此，对我们未来业绩或生存能力的任何评估都会受到重大不确定性的影响。在我们寻求向能够支持商业活动的公司转型的过程中，我们将遇到快速发展领域中处于早期阶段的公司经常遇到的风险和困难。

随着我们继续发展业务，我们预计，由于各种因素，我们的财务状况和经营业绩可能会因各种因素而逐个季度和每年大幅波动，其中许多因素是我们无法控制的。因此，您不应依赖任何特定半年度或年度期间的结果作为未来经营业绩的指标。

我们自成立以来一直出现净亏损，并预计在可预见的未来我们将继续出现净亏损，可能永远不会实现或保持盈利。如果我们无法实现或维持盈利，我们的美国存托凭证的市场价值可能会下降。

自成立以来，我们每年都发生重大的净运营亏损。我们预计至少在未来几年内，净营业亏损将继续大幅增加。截至2021年、2022年及2023年12月31日止年度，我们的净亏损分别约为970万美元、1260万美元及3160万美元。截至2023年12月31日，我们的累计赤字约为7150万美元。我们没有从产品销售中获得任何收入，也没有完成任何候选产品的开发，也可能永远不会有候选产品被批准商业化。到目前为止，我们主要通过私募和在首次公开募股中出售我们的美国存托凭证来为我们的业务提供资金。我们将几乎所有的财政资源和努力投入到研究和开发中，包括临床前研究和临床试验。我们的净亏损可能会在每个季度和每年都有很大的波动。净亏损和负现金流已经并将继续对我们的股东权益和营运资本产生不利影响。

我们预计我们的费用将大幅增加，如果我们：

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为了实现并保持盈利，我们必须开发具有巨大市场潜力的候选产品，并最终将其商业化。这将要求我们在一系列具有挑战性的活动中取得成功，包括完成我们的候选产品的临床前测试和临床试验，并获得营销批准，直接或通过合作制造、营销和销售我们可能获得营销批准并满足任何上市后要求的候选产品。我们可能不会在任何一项或所有这些活动中取得成功，即使我们成功了，我们也可能永远不会产生足以实现盈利的可观或足够大的收入。在试图成为并保持盈利的过程中，我们可能会遇到不可预见的费用、困难、复杂情况、延误和其他可能对我们的业务产生不利影响的未知因素。我们未来净亏损的规模将在一定程度上取决于我们未来支出的增长率、我们产生收入的能力以及我们从第三方收到或支付的付款时间和金额。如果我们的任何候选产品在临床前研究或临床试验期间失败，或者没有获得监管部门的批准，或者即使获得批准，也无法获得市场认可，我们的业务可能无法盈利。即使我们在未来实现盈利，我们也可能无法在之后的几个时期保持盈利。我们之前的亏损和预期的未来亏损已经并将继续对我们的营运资本和我们公司的价值产生不利影响。这可能会削弱我们筹集未来资本、保持我们的研发努力、继续商业化努力、扩大我们的业务或以其他方式继续运营的能力，并可能损害我们在市场上的竞争地位。我们公司价值的下降也可能导致您的全部或部分投资损失。

我们使用净营业亏损结转的能力可能会受到限制。

截至2021年12月31日、2022年12月31日和2023年12月31日，我们的子公司在美国联邦和州税收方面的净营业亏损分别约为400万美元、670万美元和500万美元。在2018年1月1日之前发生的联邦净营业亏损60.3万美元将于2036年至2037年开始到期。其余300万美元的联邦净营业亏损结转，不得超过应税收入的80%，不会到期。本公司结转的国家净营业亏损约为140万美元，将于2036年至2038年开始到期。我们利用净营业亏损的时间和方式可能会受到有关所有权变更的税收规则的限制，而未来应税收入的缺乏可能会对我们在净营业亏损到期前利用净营业亏损的能力产生不利影响。一般来说，一个国家的净营业亏损不能用来抵消任何其他国家的收入，一个州的净营业亏损不能用来抵消任何其他州的收入。因此，我们可能会在某些司法管辖区缴税，即使我们在其他司法管辖区有未使用的净营业亏损。此外，在我们开展业务的每个司法管辖区，我们利用该司法管辖区产生的净营业亏损或税收抵免结转的能力可能有其自身的限制。这些限制可能会增加我们在美国联邦、州或外国的所得税负担。

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筹集额外资本可能会对我们的美国存托凭证持有者和股东造成稀释，限制我们的运营，或要求我们放弃对我们的技术或候选产品的权利。

我们可能会通过股票发行、债务融资、合作、许可安排、战略联盟、政府拨款或补贴的组合来寻求额外资金。在我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本的情况下，您的所有权权益将被稀释，条款可能包括清算或其他优惠，对您作为我们美国存托凭证持有人的权利产生不利影响。产生额外债务或发行某些股权证券可能会导致固定支付义务增加，还会导致某些限制性契约，例如我们产生额外债务或发行额外股本的能力受到限制，我们获取或许可知识产权的能力受到限制，以及其他可能对我们开展业务的能力产生不利影响的运营限制。此外，额外股权证券的发行或此类发行的可能性可能会导致我们的美国存托凭证的市场价格下跌。

如果我们为了筹集资金而达成合作或许可安排，我们可能被要求接受不利条款，包括以不利条款向第三方放弃或许可我们对技术、未来收入来源、研究项目或候选产品的某些权利，否则我们将寻求自行开发或商业化，或为未来可能达成更有利条款的潜在安排预留。

与我们候选产品的监管审批和营销相关的风险以及其他法律合规性问题

FDA、TGA、NMPA、EMA和其他类似监管机构的监管审批过程非常耗时，而且可能会随着时间的推移而演变，如果我们最终无法为我们的候选产品获得监管批准，我们的业务将受到实质性损害。

获得FDA、TGA、NMPA、EMA和其他类似监管机构的批准所需的时间本质上是不确定的，取决于许多因素，包括监管机构的大量自由裁量权。通常，此类批准需要数年时间才能在临床前研究和临床试验开始后获得，时间可能会根据各种因素而有很大不同，包括所涉及的候选产品的类型、复杂性和新颖性。此外，批准政策、法规或获得批准所需的临床数据的类型和数量可能会在候选产品的临床开发过程中发生变化，并可能因司法管辖区而异，其中每一项都可能导致监管审查的延误。但是，对于我们现有的候选产品或我们可能发现、许可或收购并寻求在未来开发的任何候选产品，我们不能保证我们能够及时或根本获得监管部门的批准。我们的候选产品可能没有效果，可能只有中等效果，或者可能被证明具有严重的不良、不良或不可接受的副作用、毒性或其他可能阻止监管批准或阻止或限制商业使用的特征。

我们的候选产品可能会因为许多原因而延迟或无法获得FDA、TGA、NMPA、EMA或类似监管机构的监管批准，包括但不限于以下原因：

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FDA、TGA、NMPA、EMA或类似的监管机构可能需要更多信息，包括额外的临床前或临床数据，以支持批准，这可能会推迟或阻止批准和我们的商业化计划。即使我们获得批准，监管机构也可能批准我们的任何候选产品，其适应症比我们要求的更少或更有限，批准与否取决于昂贵的上市后临床试验的表现，或者批准某个候选产品的迹象不符合该候选产品成功商业化的要求。上述任何一种情况都可能对我们的候选产品的商业前景造成实质性损害。

医药产品的研究、开发、制造和商业化的所有实质性方面都受到严格监管。

我们打算开展制药行业活动的所有司法管辖区都对这些活动进行了非常深入和详细的监管。我们最初打算将业务重点放在美国、英国、澳大利亚、台湾、欧洲和中国等主要市场。这些司法管辖区严格监管制药业，在这样做的过程中，它们采用了大致相同的监管策略，包括对产品开发和批准、制造、营销、销售和分销的监管。然而，监管制度存在差异，这给我们这样计划在这些地区开展业务的公司带来了更复杂、成本更高的监管合规负担。

获得监管批准和遵守适当的法律和条例的过程需要花费大量的时间和财力。在产品开发过程和审批过程中的任何时候，或在批准之后的任何时候，如果申请人没有遵守适用的要求，可能会受到行政或司法处罚。这些制裁可能包括：拒绝批准待决申请；撤回批准；吊销执照；临床持有；自愿或强制性产品召回；产品扣押；完全或部分暂停生产或分销；禁令；罚款；拒绝政府合同；提供归还；接受退还；或其他民事或刑事处罚。不遵守这些规定可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

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FDA、TGA、NMPA、EMA和任何其他监管机构可以积极执行禁止推广用于标签外用途的药物的法律法规。

如果我们的任何候选产品获得批准，并且我们被发现不正当地推广这些产品的标签外用途，我们可能会承担重大责任。FDA、TGA、NMPA、EMA和其他监管机构严格监管可能对处方产品(如我们的候选产品)提出的促销主张，如果获得批准。特别是，产品不得用于未经FDA、TGA、NMPA、EMA或其他监管机构批准的用途，如产品在适用司法管辖区的批准标签中所反映的(S)。如果我们获得了候选产品的营销批准，医生可能会以与批准的标签不一致的方式给他们的患者开处方。如果我们被发现推广了这种标签外的使用，我们可能会承担重大责任。例如，美国联邦政府成功地对涉嫌不当推广标签外使用的公司进行了巨额民事和刑事罚款和惩罚，并禁止几家公司从事标签外推广。美国联邦政府还成功地执行了同意法令、暂缓起诉协议和禁令，根据这些禁令，特定的促销行为被改变或限制，并密切监测合规情况。如果我们不能成功地管理我们的候选产品的推广，如果获得批准，我们可能会承担重大责任，这将对我们的业务和财务状况产生实质性的不利影响。

即使我们在一个司法管辖区获得我们的候选产品的批准，我们也可能永远不会在任何其他司法管辖区获得批准或将其商业化，这将限制我们实现我们候选产品的最大市场潜力的能力。

我们不能在美国、澳大利亚、中国、欧洲或美国以外的其他司法管辖区将候选产品商业化，除非首先获得FDA、TGA、NMPA、EMA或类似的外国监管机构的监管批准。在美国国内外，开发、获得监管部门对候选产品的批准并将其商业化的过程漫长、复杂、成本高昂，可能不会获得批准。在一个国家进行的临床试验可能不会被其他国家的监管机构接受，在一个国家获得监管批准并不意味着将在任何其他国家获得监管批准。审批流程因国家而异，可能涉及额外的产品测试和验证以及额外的行政审查期。即使我们的候选产品在一个司法管辖区成功获得监管批准，我们仍需要在我们计划销售该产品的任何其他司法管辖区寻求批准。任何与在一个司法管辖区批准和销售的产品有关的安全问题、产品召回或其他事件都可能影响这些产品在其他司法管辖区的批准。此外，在一个司法管辖区未能获得批准，可能会对我们在其他地方获得批准的能力产生负面影响。

寻求外国监管机构的批准可能会给我们带来困难和增加成本，并需要额外的临床前研究或临床试验，这可能是昂贵和耗时的。各国的监管要求可能有很大差异，可能会推迟或阻止我们的产品在这些国家推出。我们没有任何候选产品在任何司法管辖区获得批准销售，包括在国际市场，我们的大多数员工在获得国际市场监管批准方面的经验有限。如果我们未能遵守国际市场的监管要求，或未能获得和保持所需的批准，或者如果国际市场的监管批准被推迟，我们候选产品的目标市场将会减少，我们实现我们开发的任何候选产品的最大市场潜力的能力将受到不利影响。

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在美国以外产生的临床数据的适用性取决于FDA对其在美国支持批准的适用性。如果FDA或类似的监管机构不接受此类试验的数据，我们的开发计划可能会被推迟，这可能会对我们的业务造成实质性损害。

我们支持我们的主要候选产品的某些临床试验已经并将继续在澳大利亚、中国和台湾等其他国家或地区进行，我们或任何未来的合作伙伴可能会选择为我们的候选产品在美国以外进行一项或多项临床试验或此类临床试验的一部分。FDA或类似的外国监管机构接受在美国或其他司法管辖区以外进行的临床试验的研究数据可能会受到某些条件的限制，也可能根本不会被接受。如果外国临床试验的数据打算作为在美国上市批准的唯一依据，FDA通常不会仅根据外国数据批准申请，除非(I)这些数据适用于美国人口和美国医疗实践；(Ii)试验是由具有公认能力的临床研究人员进行的，并符合CGCP规定；以及(Iii)如果数据可以被认为是有效的，而不需要FDA进行现场检查，或者如果FDA认为有必要进行这种检查，FDA可以通过现场检查或其他适当的手段来验证数据。此外，即使外国研究数据不打算作为批准的唯一依据，FDA也不会接受这些数据作为上市批准申请的支持，除非研究设计良好，并根据CGCP要求进行了良好的操作，并且FDA能够在认为必要时通过现场检查来验证研究数据。许多外国监管机构也有类似的审批要求。此外，此类外国审判将受进行审判的外国司法管辖区适用的当地法律管辖。不能保证FDA或任何类似的外国监管机构会接受在美国或适用司法管辖区以外进行的试验数据。如果FDA或任何类似的外国监管机构不接受这些数据，将导致需要额外的试验，这可能是昂贵和耗时的，并可能导致我们可能开发的当前或未来的候选产品在适用的司法管辖区无法获得商业化批准。

我们或任何未来的合作伙伴可能无法获得我们候选产品的孤儿药物指定或孤儿药物独家经营权，即使我们这样做了，这种排他性也可能不会阻止FDA或EMA批准其他竞争产品。

包括美国和欧洲在内的一些司法管辖区的监管机构可能会将患者人数相对较少的药物指定为孤儿药物。Tinlarebant已经在美国和欧洲获得了孤儿药物指定，这分别规定了STGD1获得批准的7年和10年的市场排他性。丁拉贝兰特还在美国获得了罕见的儿科疾病称号。我们或任何未来的合作伙伴可能会为其他候选产品寻求孤儿药物指定，但可能无法获得此类指定。

即使我们或任何未来的合作伙伴获得候选产品的孤儿药物指定，我们或他们也可能无法获得该候选产品的孤儿药物排他性。通常情况下，具有孤儿药物名称的产品只有在获得其具有这种名称的适应症的第一次上市批准时才有权获得孤儿药物独家经营权，在这种情况下，FDA将被禁止批准同一产品在该适应症下的另一次营销申请，EMA将被禁止在适用的专营期内接受“类似医药产品”的申请或授予其营销授权。适用的专营期在美国为七年，在欧洲为十年。如果一种药物不再符合孤儿药物指定的标准，或者如果该药物的利润足够高，以至于市场排他性不再合理，那么欧洲的排他性期限可以缩短到六年。如果FDA或EMA确定指定请求存在重大缺陷，或者如果制造商无法保证足够数量的药物来满足患有罕见疾病或疾病的患者的需求，则可能会失去孤儿药物的排他性。

即使我们或任何未来的合作者获得了一种产品的孤立药物排他性，这种排他性也可能无法有效地保护该产品免受竞争，因为不同的药物可以被批准用于相同的条件，并且只有第一个获得批准的申请者才能获得市场排他性的好处。此外，如果竞争对手的药物在欧洲比我们更早获得上市批准，并且被EMA视为我们任何候选产品的“类似医药产品”，则我们可能无法获得该候选产品的孤立药物独家经营权。即使在一种孤儿药物获得批准后，如果FDA得出结论认为，后一种药物在临床上更优越，因为它被证明更安全、更有效，或者对患者护理做出了重大贡献，FDA随后也可以批准同样的药物治疗相同的疾病。此外，在美国和欧洲，如果一种不同的药物随后被批准上市，与我们获得上市批准的任何候选产品的适应症相同或相似，我们可能会面临更激烈的竞争，失去市场份额，而不考虑孤立药物的排他性，这只会防止相同适应症的“相同”药物获得批准。

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我们已经从FDA获得了用于治疗STGD1的替拉贝特的快速通道指定。然而，指定替拉贝坦的快速通道实际上可能不会导致更快的开发或监管审查或批准过程。

2022年5月，我们获得了治疗STGD1的替拉贝特的快速通道指定。如果一种产品用于治疗严重疾病，而非临床或临床数据表明有可能解决这种疾病未得到满足的医疗需求，则产品赞助商可以申请FDA快速通道认证。尽管我们已经获得了用于治疗STGD1的Tinlarebant的快速通道指定，但快速通道指定并不确保我们将获得上市批准或在任何特定时间范围内获得批准。与传统的FDA程序相比，我们可能不会经历更快的开发或监管审查或批准过程，因为指定机架的速度更快。此外，如果FDA认为我们的临床开发计划的数据不再支持快速通道指定，它可能会撤回该指定。此外，快速通道指定本身并不能保证符合FDA优先审查程序的资格。

尽管我们已经并可能进一步在美国为我们的某些候选产品寻求快速的监管审批途径，但他们可能没有资格获得加速开发，或者如果他们确实有资格获得加速开发，这实际上可能不会带来更快的开发或监管审查或审批过程。

除了Tinlarebant治疗STGD1的快速通道指定之外，尽管我们相信可能有机会通过FDA的一个或多个快速计划加快我们某些候选产品的开发，并且我们可能会执行一个或多个这些快速计划，但我们不能确定任何此类候选产品是否有资格参加此类计划，或者我们是否能够保持此类资格。

如果我们为我们的任何候选产品申请任何加速计划，FDA可能会确定该候选产品、其建议的适应症或我们临床开发计划的其他方面不符合此类加速计划的条件。即使我们成功地获得了任何加速计划的认证或访问权限，我们也可能不会体验到比传统FDA程序更快的开发时间或更快的审查或批准。如果FDA认为我们的临床开发计划的数据不再支持该指定，或者如果FDA以其他方式发现不再满足相关标准，则FDA也可能撤回对加速计划的访问。此外，任何快速审查程序的资格并不确保我们最终将获得监管部门对我们的任何候选产品的批准。

即使我们的候选产品获得了监管机构的批准，我们也将受到持续的监管义务和持续的监管审查的约束，这可能会导致大量的额外费用，如果我们没有遵守监管要求或我们的候选产品出现了意想不到的问题，我们可能会受到惩罚。

即使在获得FDA、TGA、NMPA、EMA或类似监管机构的监管批准后，我们的候选产品仍将受到持续的监管要求的约束，这些要求涉及制造过程、标签、包装、分销、不良事件报告、储存、广告、促销、记录数据管理和提交安全性、有效性和其他上市后信息。这些要求包括提交安全和其他上市后信息和报告、注册、随机质量控制测试、遵守任何CMC、变化、继续遵守cGMP和cGCP，以及为续签许可证而进行的潜在批准后研究。违反与处方药推广相关的联邦食品、药物和化妆品法案(FDCA)可能会导致FDA采取执法行动并进行调查，指控其违反了联邦和州医疗保健欺诈和滥用法律以及州消费者保护法。

我们为我们的候选产品获得的任何监管批准也可能受到该药物可能上市的已批准指示用途的限制或批准条件的限制，或包含可能代价高昂的上市后研究的要求，包括监测和监测药物安全性和有效性的第四阶段研究。

此外，一旦一种药物获得FDA、TGA、NMPA、EMA或类似的上市监管机构的批准，随后可能会发现该药物存在以前未知的问题，包括第三方CMO或制造工艺的问题，或未能遵守监管要求。如果上述任何一种情况发生在我们的药品上，除其他事项外，可能导致：

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政府对涉嫌违法的任何调查都可能需要我们花费大量的时间和资源，并可能产生负面宣传。此外，监管政策可能会改变，或可能会颁布额外的政府法规，以阻止、限制或推迟对我们候选产品的监管批准。如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者我们无法保持监管合规，我们可能会失去我们已经获得的监管批准，可能无法实现或维持盈利，这反过来可能会严重损害我们的业务、财务状况和前景。

FDA和其他政府机构的资金不足可能会阻碍他们聘用和留住关键领导层和其他人员的能力，阻止新产品的及时开发或商业化，或者以其他方式阻止这些机构履行我们业务运营可能依赖的正常业务职能，这可能会对我们的业务产生负面影响。

FDA和类似的监管机构(在某些司法管辖区是医院)接受申请、审查和批准新产品的能力可能会受到各种因素的影响，包括政府预算和资金水平、雇用和留住关键人员以及接受用户费用支付的能力，以及法定、监管和政策变化。因此，近几年来，该机构的平均审查时间一直在波动。此外，政府对我们行动可能依赖的其他政府机构的资助，包括那些为研发活动提供资金的机构，受到政治进程的影响，这一进程本质上是不稳定和不可预测的。

FDA和类似监管机构的中断也可能会减缓新药被必要的政府机构审查和/或批准所需的时间，这将对我们的业务产生不利影响。例如，最近几年，包括2018年和2019年，美国政府多次关门，FDA等某些监管机构不得不让关键员工休假，停止关键活动。另外，为了应对新冠肺炎疫情，美国食品药品监督管理局推迟了对外国制造设施和产品的大部分检查，推迟了对国内制造设施的例行监督检查，并只召开了电话会议。针对新冠肺炎疫情，美国以外的监管机构可能会采取类似的限制或其他政策措施。如果政府长期停摆，可能会严重影响FDA及时审查和处理我们提交的监管文件的能力，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。此外，作为一家上市公司，未来政府的关闭可能会影响我们进入公开市场并获得必要资本的能力，以便适当地资本化和继续我们的业务。

此外，为了应对新冠肺炎疫情，多家公司在2020年和2021年宣布收到完整的回复信，原因是美国食品和药物管理局无法完成对其申请的规定检查。截至2021年5月，美国食品和药物管理局指出，它正在继续确保根据其用户收费性能目标，及时审查正在进行的新冠肺炎大流行期间的医疗产品申请，并进行关键任务的国内外检查，以确保制造设施符合美国食品和药物管理局的质量标准。然而，FDA可能无法继续目前的步伐，审查时间表可能会延长，因此FDA可能无法在审查期间完成此类必要的检查。美国以外的监管机构可能会采取类似的限制或其他政策措施来应对新冠肺炎疫情，并可能会在监管活动中遇到延误。

2023年1月30日，拜登政府宣布，将于2023年5月11日终止与新冠肺炎相关的公共卫生紧急声明。2023年1月31日，美国食品药品监督管理局表示，将很快发布联邦登记通知，描述公共卫生突发事件的终止将如何影响该机构的新冠肺炎相关指南，包括临床试验指南及其更新。目前，尚不清楚这些发展将如何影响我们开发和商业化我们的候选产品的努力。

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如果政府长期停摆或发生其他中断，可能会严重影响FDA及时审查和处理我们提交的监管文件的能力，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。未来的停摆或其他中断也可能影响其他政府机构，如美国证券交易委员会，这也可能通过推迟对我们的公开备案文件的审查(如果有必要的话)以及我们进入公开市场的能力来影响我们的业务。

当前和未来的法律可能会增加我们和任何未来的合作伙伴获得我们候选产品的营销批准并将其商业化的难度和成本，并影响我们或他们可能获得的价格。

在美国和某些其他司法管辖区，有关医疗保健系统的立法和法规变更以及拟议的变更可能会阻止或推迟我们的候选产品的上市审批，限制审批后的活动，并影响我们销售任何获得营销审批的候选产品的盈利能力。

例如，经2010年《医疗保健和教育和解法案》修订的《患者保护和平价医疗法案》，统称为ACA，是一项全面的法律，旨在扩大获得医疗保险的机会，减少或限制医疗支出的增长，加强针对欺诈和滥用的补救措施，增加医疗保健和医疗保险行业的新透明度要求，对医疗行业征收新的税费，并实施额外的医疗政策改革。ACA中对我们的候选产品具有重要意义的条款如下：

已经提出了立法和监管建议，以扩大批准后的要求，限制药品的销售和促销活动，并控制药品不断上涨的市场价格。我们不能确定是否会颁布额外的立法变化，或FDA的法规、指导或解释是否会改变，这些变化对我们候选产品的上市批准(如果有的话)可能产生什么影响，或者定价策略是否会受到限制。此外，美国国会对FDA审批过程的更严格审查可能会显著推迟或阻止上市审批，并使我们受到更严格的产品标签和上市后条件和其他要求的约束。

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与我们的知识产权有关的风险

如果我们无法为我们的候选产品获得并维护专利和其他知识产权保护，或者如果获得的此类知识产权的范围不够广泛，第三方可能会开发和商业化与我们相似或相同的产品和技术，并与我们直接竞争，我们成功将任何产品或技术商业化的能力可能会受到不利影响。

我们的成功在很大程度上取决于我们通过获得、维护、捍卫和执行我们的知识产权(包括专利权)来保护我们的专有技术和产品免受竞争的能力。截至最后实际可行日期，我们拥有、共有和授权的专利组合包括23项已授权的美国专利(包括允许的申请)、6项待决的美国专利申请、21项已授权的外国专利(包括允许的申请)和33项待决的外国专利申请，为美国和中国等地区提供保护。我们通过提交专利申请，并要求我们的许可方依靠商业秘密或药品监管保护或采用这些方法的组合，在美国、欧盟、中国、日本、韩国、台湾、加拿大、澳大利亚、印度和其他国家或地区提交许可专利申请，寻求并打算寻求保护我们认为具有商业重要性的候选产品和技术。这一过程既昂贵又耗时，我们可能无法以合理的成本或及时地在所有司法管辖区提交和起诉所有必要或可取的专利申请。我们也有可能在获得专利保护为时已晚之前，无法确定我们的研发成果中可申请专利的方面。

生物技术和制药公司的专利地位通常高度不确定，涉及复杂的法律和事实问题，近年来一直是许多诉讼的主题。因此，我们的专利权的颁发、范围、有效性、可执行性和商业价值都具有高度的不确定性。我们拥有、共同拥有和授权的未决和未来专利申请可能不会导致颁发保护我们的技术或候选产品的专利，或有效阻止其他公司将竞争技术和候选产品商业化的专利。专利审查过程可能要求我们缩小我们拥有的、共同拥有的和许可中的未决和未来专利申请的权利要求范围，这可能会限制可能获得的专利保护范围。我们不能保证与我们拥有的、共同拥有的和许可内的专利和专利申请有关的所有潜在相关的现有技术都已找到。如果存在这样的现有技术，它可以使专利无效或阻止专利申请作为专利发布。

即使这些申请中的任何一项确实颁发了专利，也不能保证第三方不会质疑它们的有效性、可执行性或范围，这可能会导致专利权利要求缩小或无效，也不能保证我们将在这些专利中获得足够的权利要求范围，以防止第三方与我们的候选产品竞争。我们可能会受到干扰，各方间审查、授权后审查、单方面复审、派生、反对或类似的其他挑战我们或他人专利权的程序。任何此类诉讼中的不利裁决可能会缩小我们专利权的范围或使其无效，允许第三方将我们的技术或候选产品商业化并与我们直接竞争，或者导致我们无法在不侵犯第三方专利权的情况下制造或商业化我们的候选产品。因此，即使我们拥有、共同拥有和许可的专利申请以专利的形式发布，它们也不会以能够为我们提供任何有意义的保护、阻止竞争对手与我们竞争或以其他方式为我们提供任何竞争优势的形式发布。

我们的竞争对手可能能够通过以非侵权方式开发类似或替代技术或候选产品来绕过我们拥有的、共同拥有的和许可中的专利。专利的颁发对于其范围、有效性或可执行性并不是决定性的，我们拥有的、共同拥有的和许可内的专利可能会在美国和其他国家的法院或专利局受到挑战。此类挑战可能导致专利主张缩小、无效或无法执行，这可能会限制我们阻止或阻止他人使用类似或相同的候选技术和产品或将其商业化的能力，或者限制我们的技术和候选产品的专利保护期限。鉴于新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护此类资产的专利可能在此类资产商业化之前或之后不久到期。因此，我们的专利组合可能没有为我们提供足够的权利，以排除其他公司将与我们相似或相同的候选产品商业化。

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美国和其他国家专利法或专利法解释的变化可能会降低我们拥有的、共同拥有的和许可内的专利的价值，或者缩小我们的专利保护范围。根据2011年颁布的《美国发明法》，美国在2013年初采用了这种先提交申请的制度，而不是之前的制度，根据这种制度，最先做出所要求的发明的人可以获得专利。假设满足可专利性的其他要求，第一个提交专利申请的人就有权获得专利。科学文献中的发现发表往往落后于实际发现，美国和其他司法管辖区的专利申请通常在申请18个半月后才发表，有时甚至根本不发表。因此，我们不能确定我们或我们的许可人是第一个在我们拥有、共同拥有和许可内的专利或未决专利申请中提出所要求的发明的人，或者我们或我们的许可人是第一个为此类发明申请专利保护的人。

我们依赖于从第三方获得许可的知识产权，我们当前和未来的许可方可能并不总是按照我们的最佳利益行事。如果我们未能履行我们在知识产权许可下的义务，如果许可终止或出现与这些许可有关的纠纷，我们可能会失去对我们的业务至关重要的重大权利。

我们依赖于从别人那里获得许可的专利、技术诀窍和专有技术。我们与哥伦比亚大学签署了一项独家许可协议，根据该协议，我们获得了对我们的业务所必需的知识产权的权利，我们可能会在未来签订其他许可协议。我们与哥伦比亚大学的现有许可协议对我们施加了，我们预计未来任何我们许可知识产权的许可协议都将对我们施加各种开发、监管和/或商业尽职调查义务，要求我们及时实现开发里程碑，我们有义务定期报告我们的进展情况，并及时支付里程碑付款和/或版税和其他义务。如果我们未能履行我们在这些协议下的义务，并且我们的许可方不同意调整必须达到里程碑的最后期限，或者我们受到破产相关程序的约束，许可方可能有权将我们的独家许可转换为非独家许可，无权再许可或终止许可，在这种情况下，我们将无法开发或销售许可涵盖的产品。

如果我们或我们的许可方未能充分保护我们获得许可的知识产权，我们将候选产品商业化的能力可能会受到影响。我们无法完全控制我们的授权内专利和专利申请的维护、起诉和诉讼，并可能对未来可能授权内的知识产权进行有限的控制。例如，我们不能确定我们的许可人的维护和起诉等活动已经或将会按照我们的观点或符合适用的法律和法规进行，或将产生有效和可强制执行的专利和其他知识产权。只要我们不质疑任何许可专利或申请的有效性、范围或可执行性，我们的许可方必须与我们协商，并随时向我们通报所有许可专利和申请的状态。我们的许可人的侵权诉讼或辩护活动也有可能不如我们自己进行的那样激烈，或者可能不符合我们的最佳利益。

此外，我们向第三方许可知识产权或技术的协议很复杂，此类协议中的某些条款可能会受到多种解释的影响。任何可能出现的合同解释分歧的解决可能会缩小我们认为是我们对相关专利、专有技术和专有技术的权利的范围，或者增加我们认为是我们在相关协议下的财务或其他义务。根据许可协议，我们与我们的许可人之间可能发生的知识产权纠纷可能包括以下方面的纠纷：

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如果围绕我们许可的知识产权的纠纷妨碍或损害我们以合理条款维持当前许可安排的能力，我们可能无法成功开发受影响的技术或候选产品并将其商业化。因此，我们知识产权许可证的任何终止或争议都可能导致我们失去开发和商业化我们的候选产品的能力，或者我们可能会失去其他重要的权利，其中任何一项都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

如果我们未能履行我们与第三方的专利许可义务，我们可能会失去对我们的业务至关重要的许可权。

我们与哥伦比亚大学签署了一项独家许可协议，根据该协议，我们对关键专利和专利申请进行许可，以进行我们候选产品的营销和销售。我们与哥伦比亚大学签订的现有许可协议对我们施加了各种勤奋、里程碑付款、特许权使用费、保险和其他义务。如果我们未能履行这些义务，我们的许可人可以选择将许可从独家许可转换为非独家许可，但无权再许可或对第三方专利侵权者提起法律诉讼或终止许可，在这种情况下，我们将无法开发或营销此类许可知识产权所涵盖的产品。终止这些协议或减少或取消我们在这些协议下的权利，或限制我们在符合我们业务利益的情况下自由转让或再许可我们在此类协议下的权利的能力，可能会阻碍、推迟或禁止依赖此类协议的一个或多个候选产品的进一步开发或商业化。

我们可能对这些许可内专利和专利申请、活动或可能与我们许可内知识产权相关的任何其他知识产权的维护和起诉拥有有限的控制。例如，我们不能确定我们的许可方的此类活动已经或将会遵守适用的法律和法规，或将导致有效和可强制执行的专利和其他知识产权。

通过美国政府资助的项目发现的知识产权可能会受到联邦法规的约束，如“游行”权利、某些报告要求以及对美国公司的偏好。遵守这些规定可能会限制我们的专有权，并限制我们与非美国制造商签订合同的能力。

我们已获得许可的和共同拥有的专利以及未决的专利申请都是通过使用美国政府资金产生的，我们可能会在未来获得或许可通过使用美国政府资金或赠款产生的知识产权。根据1980年的《贝赫-多尔法案》，美国政府对由政府资助开发的发明拥有某些权利。美国政府的这些权利包括将发明用于任何政府目的的非排他性、不可转让、不可撤销的全球许可。此外，在某些有限的情况下，美国政府有权要求我们向第三方授予上述任何发明的独家、部分独家或非独家许可，如果它确定：(1)尚未采取足够的步骤将发明商业化；(2)为了满足公共卫生或安全需求，政府行动是必要的；或(3)政府行动是必要的，以满足联邦法规对公共使用的要求(也称为“游行权利”)。如果美国政府在我们未来的知识产权中行使通过使用美国政府资金或赠款产生的进行权，我们可能会被迫许可或再许可我们开发的知识产权，或者我们以对我们不利的条款许可，并且不能保证我们会因行使此类权利而获得美国政府的补偿。如果授予人没有向政府披露发明，或者没有在规定的期限内提交知识产权登记申请，美国政府也有权获得这些发明的所有权。最近，政府发布了一份框架草案，机构在决定行使其游行权利征求公众意见时可能会使用该草案，因此，决定何时行使游行权利的框架可能会改变。在政府资助的计划下产生的知识产权也受到某些报告要求的约束，遵守这一要求可能需要我们花费大量资源。此外，美国政府要求任何包含任何这些发明的产品或通过使用任何这些发明而生产的产品都必须基本上在美国制造。如果知识产权的所有者或受让人能够证明已经做出了合理但不成功的努力，以类似的条款向潜在的被许可人授予许可，而这些许可可能会在美国进行大量生产，或者在这种情况下，国内制造在商业上不可行，那么提供资金的联邦机构可能会放弃对美国工业的这种偏好。这种对美国工业的偏爱可能会限制我们与非美国产品制造商就此类知识产权涵盖的产品签订合同的能力。

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我们在某些专利方面只享有有限的地理保护，可能无法在世界各地保护我们的知识产权。

在全球所有国家提交和起诉我们的专利申请以及保护我们的候选产品专利的费用可能高得令人望而却步。竞争对手可以在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发他们自己的候选产品，此外，还可以将其他侵权候选产品出口到我们拥有专利保护的地区，但执法权没有美国那么强。这些候选产品可能会与我们的候选产品竞争，而我们拥有的、共同拥有的和许可内的专利或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止他们竞争。

一些司法管辖区的法律对知识产权的保护程度不如美国的法律或规章制度，许多公司在这些司法管辖区保护和捍卫此类权利时遇到了重大困难。某些国家的法律制度，特别是某些发展中国家的法律制度，在专利、商业秘密和其他知识产权保护的执行方面不如其他司法管辖区，这可能使我们难以阻止在某些司法管辖区普遍、特别是在某些司法管辖区侵犯我们拥有的、共同拥有的和许可内的专利或营销竞争产品候选产品的行为。在其他司法管辖区强制执行我们的专利权的诉讼，无论是否成功，都可能导致巨额成本，并将我们的努力和注意力从我们业务的其他方面转移，可能会使我们的专利面临被无效或狭义解释的风险，我们拥有、共同拥有和授权的专利申请可能不会作为专利发布，并可能引发第三方对我们提出索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有的话)可能没有商业意义。因此，我们在世界各地执行我们的知识产权的努力可能不足以从我们开发的知识产权中获得显著的商业优势。此外，虽然我们打算在我们预期的重要市场保护我们的知识产权，但我们不能确保我们能够在我们可能希望营销我们的候选产品的所有司法管辖区启动或保持类似的努力。因此，我们在这些国家保护我们的知识产权的努力可能不充分，这可能会对我们在所有预期的重要国外市场成功地将我们的候选产品商业化的能力产生不利影响。如果我们在保护知识产权方面遇到困难，或因其他原因而无法有效保护对我们的业务至关重要的知识产权，这些权利的价值可能会降低，我们可能会面临来自这些司法管辖区其他人的额外竞争。

一些国家也有强制许可法，根据这些法律，专利权人可能会被强制向第三方授予许可。此外，一些国家限制专利对政府机构或政府承包商的可执行性。在这些国家，专利权人的补救措施可能有限，这可能会大大降低这类专利的价值。如果我们被迫向第三方授予与我们业务相关的任何专利的许可，我们的竞争地位可能会受到损害。

对第三方强制执行我们的知识产权也可能导致这些第三方对我们提起其他反诉，这可能会导致辩护成本高昂，并可能要求我们支付巨额损害赔偿、停止销售某些药物或签订许可协议并支付使用费(这在商业上合理的条款下可能是不可能的，或者根本不可能)。

获得和维护我们的专利保护有赖于遵守政府专利机构提出的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。

任何已颁发专利的定期维护费和年金费应在专利有效期内支付给美国专利商标局和外国专利代理机构。此外，美国专利商标局和其他外国专利机构要求在专利申请过程中遵守一些程序、文件、费用支付和其他类似条款。在某些情况下，我们依赖我们的许可方采取必要的行动来遵守与我们许可的知识产权有关的这些要求。虽然在许多情况下，疏忽不支付此类费用或不遵守此类规定可以通过支付滞纳金或通过适用规则的其他方式予以补救，但在某些情况下，这种不遵守将导致专利或专利申请的放弃或失效，以及在相关法域中专利权的部分或全部丧失。可能导致专利或专利申请被放弃或失效的不合规事件包括未能在规定的时限内对官方行动作出回应，以及未支付费用和未能在规定的时限内适当地使正式文件合法化和提交。如果我们或我们的许可人未能保留涵盖我们候选产品的专利和专利申请，或者如果我们或我们的许可人允许放弃或失效我们拥有、共同拥有或许可的专利或专利申请，我们的竞争对手可能会进入市场，这将损害我们的竞争地位，并可能削弱我们在任何迹象下成功将我们的候选产品商业化的能力。

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新冠肺炎或其他流行病可能会削弱我们和我们的许可人遵守政府专利机构施加的这些程序、文件提交、费用支付和其他要求的能力，这可能会对我们为我们的产品和候选产品获得或维护专利保护的能力产生实质性的不利影响。

我们未来拥有的、共同拥有的或许可中的专利的条款可能不足以在某些司法管辖区有效保护我们的候选产品和业务。

在我们提交专利申请的许多国家，已发布专利的有效期通常是自适用国家非临时专利申请的最早要求提交日期起20年。尽管可能会有各种延期，但专利的有效期及其提供的保护是有限的。即使我们获得了涵盖我们候选产品的专利，我们仍然可能对来自其他公司的竞争持开放态度，以及一旦一种药物的专利有效期到期，我们仍可能面临仿制药的竞争。举例来说，虽然中国就含有新化学成分的新药的监管数据保护订立专利规例，但目前并无其他明确机制为中国其他药物提供专利期延长或专利联系。因此，一种成本更低的仿制药可能会更快地上市。有关我们产品在中国的仿制药竞争的更多信息，请参阅下面的“与我们的知识产权相关的风险 - 专利链接、专利期限延长和数据的不确定性以及NMPA批准的药品的市场排他性可能会增加与我们产品在中国的早期仿制药竞争的风险”。这些因素可能导致我们在与中国类似的司法管辖区对仿制药竞争的保护弱于我们在其他司法管辖区(如美国)的保护。此外，我们预计将在中国或类似司法管辖区获得的专利，可能没有资格因在临床试验和监管审查过程中丢失的专利期而获得延长。

如果我们无法获得专利期限的延长，或者如果此类延长的时间少于要求的时间，我们的竞争对手可能会在我们的专利到期后获得竞争产品的批准，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能会因此受到实质性损害。

如果FDA或类似的外国监管机构批准了我们任何获得上市批准的产品的仿制药版本，或者这些机构在批准我们产品的仿制药版本之前没有给予我们的产品适当的数据独占期，我们产品的销售可能会受到不利影响。

一旦NDA获得批准，其涵盖的产品将成为FDA出版物“已批准的具有治疗等效性评估的药物产品”或橙皮书中的“参考清单药物”。制造商可以通过在美国提交简化的新药申请或ANDA来寻求参考清单药物的仿制药版本的批准。为了支持ANDA，仿制药制造商不需要进行临床试验。相反，申请人通常必须证明其产品具有与参考清单药物相同的有效成分(S)、剂型、强度、给药途径、使用条件或标签，并且仿制药与参考清单药物具有生物等效性，即其在体内的吸收速度和程度相同。仿制药推向市场的成本可能比参考上市的药物低得多，生产仿制药的公司通常能够以更低的价格提供这些产品。因此，在推出仿制药之后，任何品牌产品或参考清单药物的销售额的很大一部分通常可能会流失到仿制药。

FDA可能不会批准仿制药的ANDA，直到参考清单药物的任何适用的非专利专有期到期。联邦食品、药物和化妆品法案(FDCA)为含有新化学实体(NCE)的新药提供了五年的非专利专有期。具体地说，在已经授予这种排他性的情况下，ANDA在五年期满之前不得向FDA提交ANDA，除非提交的材料附有第四段证明，证明涵盖参考清单药物的专利要么无效，要么不会受到仿制药的侵犯，在这种情况下，申请人可以在参考清单药物获得批准四年后提交申请。目前尚不清楚FDA是否会将我们候选产品中的活性成分视为NCE，因此，如果它们获得批准，将给予它们五年的NCE数据排他性。如果我们开发的任何产品没有获得五年的NCE排他性，FDA可以在批准日期三年后批准该产品的仿制药版本，条件是ANDA申请人必须证明我们的产品在橙皮书中列出的任何专利。制造商可能会在适用的营销排他期到期后寻求推出这些非专利产品，即使我们的产品仍然拥有专利保护。

我们的产品可能面临来自仿制版产品的竞争，这可能会对我们未来的收入、盈利能力和现金流产生负面影响，并极大地限制我们从这些候选产品中获得投资回报的能力。

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国家药品监督管理局批准的药品的专利链接、专利期限延长和数据以及市场排他性的不确定性可能会增加我们在中国与我们的产品早期仿制药竞争的风险。

在美国，经药品价格竞争和专利期限恢复法案或哈奇-瓦克斯曼法案修订的联邦食品、药物和化妆品法案提供了专利期限恢复的机会，这意味着专利期限最多延长五年，以反映在产品开发和FDA监管审查过程的某些部分丢失的专利期限。《哈奇-瓦克斯曼法案》也有专利关联的程序，根据该程序，FDA将在后续申请人与专利持有人或被许可人之间的诉讼悬而未决期间暂停批准某些后续申请，通常为期30个月。最后，《哈奇-瓦克斯曼法案》规定了可以阻止提交或批准某些后续营销申请的法定排他性。例如，联邦法律规定，第一个获得新化学实体批准的申请人在美国境内有五年的排他期，如果申请人被要求进行新的临床研究以获得修改的批准，则有三年的排他期，以保护先前批准的活性成分的某些创新。同样，美国《孤儿药物法》为治疗罕见疾病的某些药物提供了七年的市场排他性，FDA将候选产品指定为孤儿药物，该药物被批准为指定的孤儿适应症。这些条款旨在促进创新，可以在FDA批准创新产品上市后的一段时间内阻止竞争对手的产品进入市场。

根据FDA对我们可能开发的任何候选产品的上市审批程序的时间、持续时间和细节，我们拥有的、共同拥有的或授权内的一项或多项美国专利，如果获得批准，可能有资格根据《哈奇-瓦克斯曼法案》获得有限的专利期延长。哈奇-瓦克斯曼法案允许专利展期最长为五年，作为对临床试验和FDA监管审查过程中失去的专利期的补偿。一项专利期限的延长不得超过自药品批准之日起共计1400年的时间，只能延长一项专利，并且只能延长涉及批准的药物、其使用方法或者其制造方法的权利要求。延长专利期限的申请需要得到美国专利商标局(USPTO)和FDA的批准。但是，我们可能因为在测试阶段或监管审查过程中未能进行尽职调查、未能在适用的最后期限内提出申请、未能在相关专利到期前提出申请或未能满足适用的要求等原因而无法获得延期。此外，专利保护的适用期限或范围可能比我们要求的要短。如果我们无法获得特定专利的专利期延长，或者任何此类延长的期限比我们要求的要短，我们有权独家销售我们的药物的期限将会缩短，我们的竞争对手可能会更早获得竞争药物的批准，我们的创收能力可能会受到实质性的不利影响。

然而，在中国，关于专利期延长、专利联动和数据独占性(简称监管数据保护)的法律仍在制定中。因此，一种成本更低的仿制药可以更快地上市。中国监管机构提出了将专利关联和数据独占性纳入中国监管制度的框架，以及建立专利期限延长试点计划的框架。根据美国政府与Republic of China人民政府于2020年1月15日签订的《经济贸易协定》，中国政府承诺提供专利期延长，以补偿在授予专利或医药产品上市审批过程中出现的不合理延误。2020年10月，全国人民代表大会常务委员会颁布了新修订的《中华人民共和国专利法》，并于2021年6月起施行。新修订的《中华人民共和国专利法》增加了专利衔接和专利期延长的规定。然而，考虑到新修订的《中华人民共和国专利法》相对较新，如何实施尚不清楚，当局对其解释和实施存在很大的不确定性。这些因素导致我们在中国的仿制药竞争中对我们的保护弱于我们在美国的保护。如果我们无法获得专利期限的延长，或者任何此类延长的期限比我们要求的要短，我们的竞争对手可能会在我们的专利到期后获得竞争产品的批准，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到实质性损害。

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目录表

专利法的改变可能会降低专利的整体价值，从而削弱我们保护候选产品的能力。

与其他生物制药公司一样，我们的成功在很大程度上依赖于知识产权，特别是专利权。在生物制药行业获得和实施专利既涉及技术上的复杂性，也涉及法律上的复杂性，因此成本高昂、耗时长，而且具有内在的不确定性。此外，美国最近颁布并正在实施范围广泛的专利改革立法。美国最高法院最近的裁决缩小了某些情况下可获得的专利保护范围，并在某些情况下削弱了专利所有者的权利。除了对我们未来获得专利的能力的不确定性增加之外，这种事件的结合也造成了对一旦获得专利的价值(如果有的话)的不确定性。根据美国国会、联邦法院和美国专利商标局的决定，管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，从而削弱我们获得新专利或强制执行我们现有的专利和未来可能获得的专利的能力。

例如，美国发明法包括一些重大变化，这些变化将影响专利申请的起诉方式，也可能影响专利诉讼。这些措施包括允许第三方在专利诉讼期间向美国专利商标局提交先前技术，以及由美国专利商标局管理的授权后程序(包括授权后审查、当事各方之间的审查和派生程序)攻击专利有效性的额外程序。由于USPTO程序中的证据标准低于美国联邦法院宣布专利权利要求无效所需的证据标准，第三方可能会在USPTO程序中提供足以使USPTO裁定权利要求无效的证据，即使同样的证据如果首先在地区法院诉讼中提交将不足以使权利要求无效。因此，第三方可能试图使用USPTO程序来使我们拥有的、共同拥有的和许可中的专利权利要求无效，如果第三方首先作为地区法院诉讼中的被告提出质疑，这些权利要求不会无效。因此，美国发明法及其实施可能会增加围绕我们拥有、共同拥有和许可的专利申请的起诉以及这些专利申请的专利申请的执行或保护的不确定性和成本，所有这些都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

尽管我们不认为我们目前拥有的、共同拥有的和授权中的专利以及可能从我们拥有的、共同拥有的和授权中的针对我们的候选产品的待决专利申请中发布的任何专利，如果以其当前悬而未决的形式发布，将根据美国国会、联邦法院和USPTO最近的任何决定被认定为无效，但我们无法预测他们未来的决定可能如何影响我们专利权的价值。外国司法管辖区的法律可能会有类似的变化，可能会影响我们专利权或其他知识产权的价值。

如果我们不能保护我们的商业秘密的机密性，我们的商业和竞争地位将受到损害。

除了专利，我们还依靠非专利的商业秘密、技术诀窍和持续的技术创新来发展和保持我们的竞争地位。我们寻求保护这一商业秘密和机密信息，部分是通过与能够接触到这些信息的各方签订保密协议，如我们的员工、公司合作者、外部科学合作者、赞助研究人员、CMO、顾问、顾问和其他第三方。我们还与我们的员工和顾问签订保密和发明或专利转让协议。然而，这些各方中的任何一方都可能违反此类协议并披露我们的专有信息，我们可能无法就此类违规行为获得足够的补救措施。强制执行一方非法披露或挪用商业秘密的主张可能是困难、昂贵和耗时的，结果是不可预测的。如果我们的任何商业秘密被竞争对手或其他第三方合法获取或独立开发，我们将无权阻止他们使用该技术或信息与我们竞争，我们的竞争地位将受到损害。此外，我们还面临着网络犯罪的风险。例如，有人可以侵入我们的信息网络，非法获取我们的专有信息，包括我们的商业秘密。即使我们成功地起诉了这类索赔，所判给的任何补救措施也可能不足以完全补偿我们的不当披露或挪用。此外，美国国内外的一些法院不太愿意或不愿意保护商业秘密。

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目录表

我们还可能受到以下指控：我们的员工、顾问或顾问错误地使用或披露其前雇主所谓的商业机密，或者声称拥有我们认为是我们自己的知识产权。

我们的许多员工、顾问和顾问，包括我们的高级管理层，都曾受雇于其他生物技术或制药公司或与之签约，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。其中一些员工、顾问和顾问，包括我们的高级管理层成员，签署了与以前的雇佣相关的所有权、保密和竞业禁止协议。尽管我们努力确保我们的员工在为我们工作时不使用他人的专有信息或专有技术，但我们可能会受到指控，即我们或这些员工使用或披露了任何此类个人的前雇主的知识产权，包括商业秘密或其他专有信息。我们不知道有任何与这些事项或与我们高级管理层的协议有关的威胁或悬而未决的索赔，但未来可能需要提起诉讼来抗辩此类索赔。如果我们不能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员。即使我们成功地对这类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层的注意力。此外，虽然我们通常要求可能参与知识产权开发的员工、顾问和承包商签署将此类知识产权转让给我们的协议，但我们可能无法与事实上开发我们视为自己的知识产权的每一方执行此类协议，此外，知识产权转让可能不是自动执行的，或者转让协议可能被违反，每一项协议都可能导致我们就此类知识产权的所有权向我们提出索赔或对我们提出索赔。如果我们不能起诉或为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权。即使我们成功地起诉或抗辩此类索赔，诉讼也可能导致巨额费用，分散我们的管理层和科学人员的注意力，并对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

我们可能会受到质疑我们专利和其他知识产权发明权的索赔。

我们可能会受到前雇员、合作者或其他第三方作为发明人或共同发明人对我们的专利权、商业秘密或其他知识产权的利益的指控。例如，我们可能会因为顾问或其他参与开发我们的治疗计划和我们可能开发的其他专有技术的人的义务冲突而产生库存纠纷。诉讼可能是必要的，以对抗这些和其他挑战发明权或我们的专利权、商业秘密或其他知识产权的索赔。如果我们未能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权，例如对我们的治疗程序和我们可能开发的其他专有技术非常重要的知识产权的独家所有权或使用权。即使我们成功地对此类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散我们管理层和其他员工的注意力。上述任何一项都可能对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。

知识产权诉讼可能会导致不利的宣传，这可能损害我们的声誉并导致我们的美国存托凭证的市场价格下降，而此类诉讼的任何不利结果可能会限制我们的研发活动和/或我们将候选产品商业化的能力。

在任何知识产权诉讼过程中，可能会公布听证结果、动议裁决和诉讼中的其他临时程序。如果证券分析师或投资者认为这些声明是负面的，我们候选产品、未来药物、计划或知识产权的感知价值可能会降低。因此，我们的美国存托凭证的市场价格可能会下降。这样的声明还可能损害我们的声誉或我们候选产品的市场，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

如果发生知识产权诉讼，我们不能保证我们会胜诉，即使对我们不利的案件是软弱或有缺陷的。如果第三方成功地向我们主张他们的知识产权，可以通过法院或我们与原告之间的和解协议来禁止使用某些技术或禁止将我们的候选产品商业化。此外，如果我们不能成功地就我们侵犯、挪用或以其他方式侵犯他人专利或其他知识产权的指控进行辩护，我们可能会被迫向原告支付巨额损害赔偿金。此外，我们可能需要获得知识产权所有者的许可，才能继续我们的研究和开发活动或将任何由此产生的产品商业化。我们可能无法以商业上可接受的条款获得必要的许可证，或者根本无法获得。这在技术上或商业上可能是不可行的，可能会降低我们的产品的竞争力，或者可能会推迟或阻止我们的产品投放市场。上述任何一项都可能限制我们的研发活动，限制我们将一个或多个候选产品商业化的能力，或者两者兼而有之。

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我们的大多数竞争对手都比我们大，拥有更多的资源。因此，他们很可能比我们更长时间地承受复杂的知识产权诉讼的费用。此外，与诉讼相关的不确定性可能会对我们筹集进行临床试验所需资金、继续我们的内部研究活动、获得未来所需技术的许可或达成战略合作以帮助我们将我们的候选产品推向市场的能力产生实质性的不利影响。

此外，未来的任何知识产权诉讼、干预或其他行政诉讼都将导致我们人员的额外费用和分心。此类诉讼或诉讼中的不利结果可能使我们或任何未来的战略合作伙伴失去我们的专有地位，使我们承担重大责任，或要求我们寻求可能无法按商业上可接受的条款获得的许可证，如果根本没有的话，每一项都可能对我们的业务产生实质性的不利影响。

我们可能无法识别相关的第三方专利，或可能错误地解释第三方专利的相关性、范围或到期时间，这可能会对我们开发和营销我们的产品和候选产品的能力产生不利影响。

我们不能保证我们的任何专利搜索或分析，包括相关专利的识别、专利权利要求的范围或相关专利的到期，都是完整或彻底的，我们也不能确保我们已经识别了美国和海外与我们当前和未来的产品和候选产品商业化相关或必要的每一项第三方专利和未决专利申请。专利权利要求的范围取决于对法律的解释、专利中的书面披露和专利的起诉历史。我们对专利或未决专利申请的相关性或范围的解释可能是不正确的，这可能会对我们销售产品的能力产生负面影响。我们可能会错误地确定我们的产品或候选产品不在第三方专利的覆盖范围内，或者可能会错误地预测第三方未决的专利申请是否会提出相关范围的权利要求。我们对美国或国外任何我们认为相关的专利的到期日的确定可能是不正确的，如果我们不能识别和正确解释相关专利，可能会对我们开发和营销产品的能力产生负面影响。上述任何一项都可能对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。

关于我们的候选产品或我们未来产品的销售或使用侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方专利或其他知识产权的索赔可能导致代价高昂的诉讼，或者可能需要大量时间和金钱来解决，即使诉讼得以避免。

我们不能保证我们的候选产品或我们未来产品的销售或使用不会、也不会在未来侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方专利或其他知识产权。第三方可能会声称我们侵犯了他们的专利权或盗用了他们的商业秘密，或者我们以其他方式侵犯了他们的知识产权，无论是在我们进行研究的方式上，还是在我们已经开发或正在开发的化合物的使用或制造方面。我们计划在其中运营的各个市场都面临着频繁和广泛的专利和其他知识产权诉讼。一些索赔人可能拥有比我们多得多的资源，并可能比我们能够在更大程度上和更长时间内承受复杂的知识产权诉讼费用。第三方可能对我们或我们同意赔偿的其他方提起诉讼，这些诉讼可能基于现有的知识产权，也可能基于未来出现的知识产权。

我们也有可能未能识别或未来可能无法识别第三方持有的涵盖我们候选产品的相关专利或专利申请。在科学或专利文献中发表的发现往往落后于实际的发现。因此，我们不能确定我们或我们的许可人是第一个发明或第一个就我们的候选产品或其用途提交专利申请的人，或者我们的候选产品不会侵犯目前已发布或未来发布的专利。如果第三方也提交了涉及我们的候选产品或类似发明的专利申请，则我们拥有的、共同拥有的或许可中的专利申请可能被视为竞争申请，最终可能不会发布。此外，已公布的待决专利申请可以在受到某些限制的情况下，在以后进行修改，以涵盖我们的产品或其用途。

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目录表

如果第三方对我们提出专利侵权索赔，即使我们认为此类第三方索赔没有法律依据，有管辖权的法院也可以裁定这些第三方专利是有效的、可执行的和被侵犯的，任何此类专利的持有者可能能够阻止我们将适用产品商业化的能力，除非我们获得了适用专利的许可，或者直到该等专利到期或最终被确定为无效或不可执行。同样，如果有管辖权的法院持有任何第三方专利，以涵盖我们的组合物、配方或治疗、预防或使用方法的方方面面，则任何此类专利的持有者可能能够阻止我们开发适用产品并将其商业化的能力，除非我们获得了许可证，或者直到该专利到期或最终被确定为无效或不可执行。此外，如果我们被发现侵犯了第三方的专利权，为此类索赔辩护将导致我们产生大量费用，并可能导致我们支付大量损害赔偿。如果我们被发现故意侵犯这些权利，这些损害可能包括增加的损害赔偿和律师费。为了避免或解决与第三方的任何专利或其他知识产权有关的潜在索赔，我们可能选择或被要求向第三方寻求许可，并被要求支付许可费或使用费或两者兼而有之，这可能是一笔可观的费用。这些许可证可能不以可接受的条款提供，或者根本不提供。即使我们能够获得许可，这些权利也可能是非排他性的，这可能会导致我们的竞争对手获得相同的知识产权。最终，如果由于实际或威胁的专利或其他知识产权索赔，我们无法以可接受的条款获得许可，我们可能会被阻止将候选产品商业化，或通过法院命令或其他方式被迫修改或停止我们业务运营的某些或全部方面。此外，我们可能会被判对侵犯知识产权的索赔造成的重大金钱损失负有责任。

对专利侵权、挪用商业秘密或其他侵犯知识产权的指控进行辩护，无论结果如何，都可能代价高昂且耗时。此外，由于知识产权诉讼需要大量的披露，在这类诉讼期间，我们的一些机密信息可能会因披露而被泄露。因此，即使我们最终胜诉，或在早期阶段达成和解，此类诉讼也可能给我们带来大量意想不到的损失。任何针对我们的侵犯、挪用或其他侵犯知识产权的索赔都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

如果在法庭上受到质疑，涉及我们一个或多个候选产品的已颁发专利可能被认定为无效或不可执行。

尽管我们采取措施获取和维护与我们的候选产品相关的专利和其他知识产权，但我们的知识产权可能会受到挑战或无效。例如，如果我们要对第三方提起法律诉讼，以强制执行涵盖我们候选产品之一的专利，被告可以反诉我们拥有的、共同拥有的或许可内的专利无效和/或不可强制执行。质疑有效性的理由可能是据称未能满足几项法定要求中的任何一项，例如，缺乏新颖性、明显、无法实施、缺乏足够的书面说明或明显的双重专利。不可执行性主张的理由可能是，与专利起诉有关的人在起诉期间向美国专利商标局、国家知识产权局或国家知识产权局或适用的外国对应机构隐瞒了相关信息，或做出了误导性声明。尽管我们和我们的许可方认为我们的专利诉讼是按照诚实和善意的义务进行的，但在专利诉讼期间做出无效和不可执行的法律断言后的结果是不可预测的。如果被告在无效和/或不可强制执行的法律主张上获胜，我们可能会失去对候选产品的至少部分甚至全部专利保护。即使被告没有在法律上主张无效和/或不可强制执行，我们拥有的、共同拥有的或未授权的专利主张也可能被解释为限制我们对被告和其他人执行此类主张的能力。即使我们认定侵权行为成立，法院也可能决定不对进一步的侵权活动授予禁制令，而只判给金钱损害赔偿，这可能不是足够的补救措施。此外，如果我们拥有、共同拥有或许可的专利所提供的保护的广度或强度受到威胁，可能会阻止公司与我们合作，对我们当前或未来的候选产品进行许可、开发或商业化。任何专利保护的丧失都可能对我们的一个或多个候选产品和我们的业务产生实质性的不利影响。

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即使解决方案对我们有利，与知识产权索赔相关的诉讼或其他法律程序也可能导致我们产生巨额费用，并可能分散我们人员的正常责任。此外，可能会公布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果，如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生重大不利影响。此类诉讼或诉讼可能大幅增加我们的运营亏损，并减少可用于开发活动或任何未来销售、营销或分销活动的资源。我们可能没有足够的财政或其他资源来适当地进行此类诉讼或诉讼程序。我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承担这类诉讼或法律程序的费用，因为他们有更多的财政资源和更成熟和发展的知识产权组合。专利诉讼或其他诉讼的发起和继续所产生的不确定性可能会对我们在市场上的竞争能力产生重大不利影响。此外，由于知识产权诉讼需要大量的披露，在这类诉讼期间，我们的一些机密信息可能会因披露而被泄露。

我们可能无法成功地通过收购和许可证内获得或维护我们的开发流程所需的权利。

由于我们的某些候选产品的开发在未来可能涉及使用由第三方持有的专有权，因此我们业务的增长可能在一定程度上取决于我们获得和维护许可证或使用这些专有权的其他权利的能力。

我们可能无法从我们确定的第三方获取或许可任何成分、使用方法或其他知识产权。第三方知识产权的许可和收购是一个竞争领域，一些较成熟的公司也在采取我们可能认为有吸引力或必要的第三方知识产权许可或收购战略。这些老牌公司可能比我们更具竞争优势，因为它们的规模、现金资源以及更强的临床开发和商业化能力。此外，将我们视为竞争对手的公司可能不愿将权利转让或许可给我们。我们也可能无法以使我们的投资获得适当回报的条款许可或获取第三方知识产权，或者根本无法。如果我们不能成功地获得所需的第三方知识产权或保持我们现有的知识产权，我们可能不得不放弃相关候选产品的开发，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生重大不利影响。

如果我们的商标和商号没有得到充分的保护，我们可能无法在我们感兴趣的市场上建立知名度，我们的竞争地位可能会受到不利影响。

截至最后可行日期，我们拥有一个在美国的注册商标，一个在欧盟的注册商标，一个在英国的注册商标，三个在中国的注册商标，一个在香港的注册商标，一个在日本的注册商标，以及一个在加拿大的注册商标。我们可能无法在我们认为对我们非常重要的地区获得商标保护。此外，我们的任何商标或商号，无论是否注册，都可能被质疑、反对、侵权、取消、规避或宣布为通用商标，或被认定为侵犯了其他商标(如适用)。我们可能无法保护我们对这些商标和商品名称的权利，我们将需要这些权利来建立我们感兴趣市场中潜在合作者或客户的知名度。从长远来看，如果我们不能根据我们的商标和商号建立名称认可，我们可能无法有效竞争，我们的业务可能会受到不利影响。

知识产权不一定能保护我们免受对我们竞争优势的所有潜在威胁。

我们的知识产权所提供的未来保护程度是不确定的，因为知识产权具有局限性，可能无法充分保护我们的业务，或使我们能够保持竞争优势。以下示例是说明性的：

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上述对我们竞争优势的任何威胁都可能对我们的业务和未来前景产生实质性的不利影响。

与我们的行业、业务和运营相关的风险

如果我们未能实施和维持有效的内部控制制度，我们可能无法准确报告我们的经营结果、履行我们的报告义务或防止欺诈，投资者信心和我们的美国存托凭证的市场价格可能会受到重大不利影响。

根据萨班斯-奥克斯利法案第404节，我们的管理层必须从我们的第二份年度报告开始提交一份关于我们财务报告的内部控制的报告。此外，当我们失去“新兴成长型公司”的地位，达到加速申报的门槛时，我们的独立注册会计师事务所将被要求证明我们对财务报告的内部控制的有效性。管理管理层评估我们对财务报告的内部控制必须达到的标准的规则很复杂，需要大量的文件、测试和可能的补救措施。为了符合《交易法》中作为一家报告公司的要求，我们需要升级我们的信息技术系统，实施额外的财务和管理控制，报告系统和程序，并聘请额外的会计和财务人员。如果我们或我们的审计师无法断定我们对财务报告的内部控制是有效的，投资者可能会对我们的财务报告失去信心，我们的美国存托凭证的交易价格可能会下降。

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截至2023年12月31日止年度，本公司及其独立注册会计师事务所对财务报告的内部控制并无重大弱点或重大缺陷。“重大缺陷”是指财务报告内部控制的缺陷或缺陷的组合，使得公司年度或中期财务报表的重大错报有合理的可能性不会得到及时防止或发现。查明的重大弱点与我们缺乏建立风险评估程序和内部控制框架的正式政策和程序有关。

如果我们未能保持财务报告内部控制的充分性，因为这些标准会不时被修改、补充或修订，我们可能无法持续地得出结论，即我们根据第404条对财务报告进行了有效的内部控制。由于其固有的局限性，不能保证内部控制系统能够检测出我们公司内的所有错误或舞弊事件。如果我们未能维持有效的内部控制环境，可能会导致我们的财务报表出现重大错报，并可能削弱我们及时遵守适用的财务报告要求和相关监管文件的能力。因此，我们的业务、财务状况、经营结果和前景，以及美国存托凭证的交易价格可能会受到不利影响。此外，对财务报告的无效内部控制可能会使我们面临更大的欺诈或滥用公司资产的风险，并可能使我们面临从我们上市的证券交易所退市、监管调查和民事或刑事制裁。我们还可能被要求重述我们之前几个时期的财务报表。

我们未来的成功取决于我们吸引、留住和激励高级管理人员和合格的科学员工的能力。

我们高度依赖研发团队成员以及管理层主要成员的专业知识。我们已经与我们的高管签订了雇佣协议，但他们中的每一位都可以在事先书面通知或不事先书面通知的情况下随时终止与我们的雇用。此外，我们目前没有为我们的任何高管或其他关键人员提供“关键人”保险。

招聘、留住和激励合格的管理、科学、临床、制造以及销售和营销人员也将是我们成功的关键。失去高管或其他关键员工的服务可能会阻碍我们研发和商业化目标的实现，并严重损害我们成功实施业务战略的能力。此外，更换高管和关键员工可能很困难，可能需要很长一段时间，因为我们行业中拥有成功开发、获得监管批准和商业化所需技能和经验的个人数量有限。从这个有限的人才库中招聘的竞争非常激烈，考虑到众多生物制药公司之间对类似人员的竞争，我们可能无法以可接受的条件聘用、培训、留住或激励这些关键人员。我们还面临着从大学和研究机构招聘科学和临床人员的竞争。此外，作为一家上市公司，我们的管理层将被要求投入大量时间来实施新的合规举措，这可能需要我们招聘更多的管理人员。

对技术人才的竞争非常激烈，特别是在生物技术行业。我们面临着来自其他公司、大学、公共和私人研究机构以及其他组织的人员竞争。这种竞争可能会限制我们以可接受的条件聘用和留住高素质人员的能力，或者根本不能。鉴于众多生物技术公司之间对类似人员的竞争，我们可能无法以可接受的条件吸引和留住这些人员。此外，我们依靠顾问和顾问，包括科学和临床顾问，帮助我们制定我们的研发和商业化战略。我们的顾问和顾问可能会被聘用，或者可能会根据与其他实体的咨询或咨询合同做出承诺，这可能会限制我们对他们的可用性。

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如果我们没有在我们宣布和预期的时间框架内实现预期的开发和商业化目标，我们的任何候选产品的商业化都可能被推迟，我们的业务将受到损害。

出于计划的目的，我们有时会估计各种科学、临床、法规和其他产品开发目标的完成时间。这些里程碑可能包括我们对科学研究和临床试验的开始或完成、监管提交或商业化目标的期望。我们可能会不时地公开宣布其中一些里程碑的预期时间，例如完成正在进行的临床试验、启动其他临床试验、收到监管部门的批准或产品的商业发布。其中许多里程碑的实现可能不是我们所能控制的。所有这些里程碑都是基于各种假设，这些假设可能会导致里程碑的实现时间与我们的估计相差很大，包括：

如果我们不能在我们预期的时间框架内实现宣布的里程碑，我们的任何候选产品的商业化可能会被推迟，我们的业务、运营结果、财务状况和前景可能会受到不利影响。

我们的员工、独立承包商、顾问、合作者和合同研究组织可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求，这可能会给我们造成重大责任并损害我们的声誉。

我们面临的风险是，我们的员工、独立承包商、顾问、合作者和合同研究组织可能从事欺诈或其他不当行为，包括故意未能遵守FDA或类似非美国监管机构的法规、向FDA或类似的非美国监管机构提供准确信息、未遵守我们制定的制造标准、未遵守联邦和州医疗欺诈和滥用法律法规以及由可比非美国监管机构制定和执行的类似法律法规、未能准确报告财务信息或数据或向我们披露未经授权的活动。此类不当行为还可能涉及不当使用在临床试验过程中获得的信息，这可能导致监管制裁和对我们的声誉造成严重损害。识别和阻止不当行为并不总是可能的，我们为发现和防止这种行为而采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，或保护我们免受政府调查或其他行动或诉讼，这些调查或诉讼是由于未能遵守此类法律、标准或法规而引起的。如果对我们采取任何此类行动，而我们没有成功地为自己辩护或维护自己的权利，这些行动可能会对我们的业务和业务结果产生重大影响，包括施加巨额罚款或其他制裁。

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我们可能需要扩大组织的规模和能力，并且在管理我们的增长时可能会遇到困难。

截至2023年12月31日，我们的研发团队已扩大到13名员工，其中8名员工负责我们的临床运营。我们现在只是偶尔咨询我们最终控股股东的少数几名员工，就我们公司的一些临床操作提供建议。为了执行我们的业务计划，我们预计将需要大幅增加我们的员工和顾问的数量以及我们的业务范围，特别是在研发、监管事务和业务发展领域。我们未来的财务业绩以及我们将候选产品商业化并有效竞争的能力，在一定程度上将取决于我们有效管理未来增长的能力。为了管理我们预期的未来增长，我们将需要继续实施和改进我们的管理、运营和财务系统，扩大我们的设施，并继续招聘和培训更多合格的人员。由于我们的财力有限，我们可能无法有效地管理我们业务的扩张，也无法招聘和培训更多合格的人员。我们业务的扩张可能会导致巨大的成本，并可能转移我们的管理和业务发展资源。任何无法管理增长的情况都可能推迟我们业务计划的执行或扰乱我们的运营，并对我们的业务产生实质性的不利影响。

此外，我们目前并在可预见的未来将继续在很大程度上依赖某些独立组织、顾问和顾问提供某些服务。不能保证这些独立组织、顾问和顾问的服务在需要时会继续及时提供给我们，也不能保证我们能找到合格的替代者。此外，如果我们无法有效地管理我们的外包活动，或者如果顾问提供的服务的质量或准确性因任何原因而受到影响，我们的临床试验可能会被延长、推迟或终止，我们可能无法获得监管机构对我们的候选产品的批准或以其他方式促进我们的业务。我们不能保证我们能够以经济合理的条件管理现有的顾问或找到其他称职的外部承包商和顾问。

如果我们不能通过雇佣新员工和扩大我们的顾问和承包商团队来有效地扩大我们的组织，我们可能无法成功地执行进一步开发和商业化我们的候选产品所需的任务，因此可能无法实现我们的研究、开发和商业化目标。

我们的保险范围有限，任何超出我们保险范围的索赔都可能导致我们招致巨额费用和资源转移。

我们维持适用法律法规所要求的保险单，以及基于我们对我们的运营需求和行业实践的评估而提供的保险。我们还为我们的临床试验以及某些其他类型的保险提供责任保险。我们的保险覆盖范围可能不足以涵盖产品责任、固定资产损坏或员工受伤的任何索赔。超出我们保险范围的对我们的设施或人员的任何责任或损坏，或由其造成的任何责任或损坏，都可能导致我们招致巨额成本和资源转移。

金融市场和经济状况的混乱可能会影响我们筹集资金的能力。

由于信贷市场恶化和相关的金融危机，以及各种其他因素，包括证券价格的剧烈波动、流动性和信贷供应的严重减少、某些投资的评级下调以及其他投资的估值下降，全球经济可能出现急剧下滑。在过去，各国政府采取了前所未有的行动，试图通过向金融市场提供流动性和稳定性来应对和纠正这些极端的市场和经济状况。如果这些行动不成功，不利的经济状况可能会对我们在必要时以可接受的条件或根本不需要的方式筹集资金的能力造成重大影响。

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此外，包括美国和中国在内的一些世界主要经济体的央行和金融当局采取的扩张性货币和财政政策的长期效果存在相当大的不确定性。人们一直担心中东、欧洲和非洲的动乱和恐怖主义威胁，以及涉及乌克兰、叙利亚和朝鲜的冲突。还有人对美国与中国之间的贸易争端以及中国与其他亚洲国家之间的关系表示担忧，这可能会导致或加剧这些国家之间在领土争端方面的潜在冲突。此外，英国于2016年6月23日就其欧盟成员国身份举行了全民公投，英国多数选民投票决定退出欧盟(俗称《脱欧》)。英国退欧可能会对欧洲和全球经济和市场状况产生不利影响，并可能导致全球金融和外汇市场的不稳定。

最近，新冠肺炎疫情的爆发引发了全球金融市场的波动，并可能导致全球经济放缓。有关新冠肺炎疫情的潜在影响的详细讨论，请参阅下面的“-与我们的行业、业务和运营相关的风险 - 业务中断可能严重损害我们未来的收入和财务状况，并增加我们的成本和支出”。目前尚不清楚这些挑战和不确定性以及新冠肺炎疫情引发的问题能否得到遏制或解决，从长远来看，它们最终可能对全球政治和经济状况产生什么影响。

如果不能续签我们目前的租约，或为我们的租赁物业找到理想的替代方案，可能会对我们的业务造成实质性的不利影响。

我们为我们的办公室和实验室租用物业。请参阅“项目” 4.有关公司的资料—D.物业、厂房和设备“，从第131页开始，了解我们租赁物业的更多详细信息。我们可能无法以商业上合理的条款或根本无法在当前期限届满时成功延长或续签此类租约，因此可能被迫搬迁受影响的业务。这可能会扰乱我们的运营并导致巨额搬迁费用，这可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生不利影响。此外，我们还与其他企业竞争某些地点或合适大小的场所。因此，即使我们可以延长租约或续约，租金支付可能会大幅增加，因为对租赁物业的需求很高。此外，我们可能无法为我们目前的租赁物业找到合适的替代地点，因为我们的业务继续增长，如果不能重新安置受影响的业务，可能会对我们的业务和运营产生不利影响。

如果我们从事未来的收购或战略合作，这可能会增加我们的资本金要求，稀释您对我们美国存托凭证的投资价值，导致我们产生债务或承担或有负债，并使我们面临其他风险。

我们可能会评估各种收购和战略合作，包括许可或收购互补产品、知识产权、技术或业务。任何潜在的收购或战略合作都可能带来许多风险，包括但不限于：

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此外，如果我们进行收购，我们可能会发行稀释性证券，承担或产生债务，产生巨额一次性费用，并收购可能导致重大未来摊销费用的无形资产。此外，我们可能无法找到合适的收购机会，这可能会削弱我们发展或获得可能对我们的业务发展至关重要的技术或产品的能力。

我们所在司法管辖区的税法可能会对我们的业务和我们的税务结果产生不利影响。

适用于我们商业活动的税法可能会发生变化，也会有不确定的解释。我们的税务状况可能会因税率、法律、惯例、条约或法规的变化或我们所在司法管辖区当局对其解释的变化而受到不利影响。

此外，我们还通过我们在不同税务管辖区的子公司开展业务。虽然我们相信我们的经营符合适用的转让定价法律，并打算继续这样做，但我们的转让定价程序对适用的税务机关并不具有约束力。如果我们经营业务的任何司法管辖区的税务机关成功挑战我们的转让价格不反映公平交易，他们可能会要求我们调整转让价格，从而重新分配我们的收入，以反映这些修订后的转让价格，这可能会导致我们承担更高的纳税义务。此外，税务机关可以断言，我们在我们认为没有建立应税联系的司法管辖区内应纳税，如果成功，这种断言可能会增加我们在一个或多个司法管辖区的预期纳税义务。这种情况可能会对我们的财务状况、经营业绩和现金流产生不利影响。

如果我们、我们的CRO或我们的其他承包商或顾问未能遵守环境、健康和安全法律法规，我们可能会受到罚款或处罚，或产生成本，这可能会对我们的业务成功产生实质性的不利影响。

我们和第三方，如我们的CRO或其他承包商或顾问，受到许多环境、健康和安全法律和法规的约束，包括管理实验室程序以及危险材料和废物的处理、使用、储存、处理和处置的法律和法规。我们的行动可能涉及使用危险和易燃材料，包括化学品以及放射性和生物材料。我们的业务还会产生危险废物产品。我们通常与第三方签订合同，处理这些材料和废物。我们不能消除这些材料造成污染或伤害的风险。如果我们使用危险材料造成污染或伤害，我们可能要对由此造成的任何损害负责，任何责任都可能超出我们的资源范围。我们还可能产生与民事或刑事罚款和处罚相关的巨额费用。

此外，我们可能会被要求支付巨额费用，以遵守当前或未来的环境、健康和安全法律法规。这些现行或未来的法律法规可能会损害我们的研究、开发或生产努力。不遵守这些法律法规也可能导致巨额罚款、处罚或其他制裁。

我们的内部计算机系统，或我们的CRO或其他承包商或顾问使用的系统，可能会出现故障或出现安全漏洞，这可能会导致我们对候选产品的开发造成实质性中断。

尽管采取了安全措施，但我们的内部信息技术系统以及我们的合作者、承包商和顾问的系统很容易受到内部或外部事件的破坏，例如计算机病毒、未经授权的访问、自然灾害、恐怖主义、战争以及电信和电子故障，这些事件危及系统的机密性、完整性和可用性。尽管据我们所知，到目前为止，我们还没有经历过任何重大的系统故障或安全漏洞，但如果发生这样的事件并导致我们的运营中断，可能会导致我们的开发计划和业务运营的重大中断。例如，已完成或未来临床试验的临床试验数据丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。同样，我们部分依赖我们的第三方研究机构合作者来研究和开发我们的候选产品，并依赖其他第三方来制造我们的候选产品并进行临床试验，而与他们的计算机系统相关的类似事件也可能对我们的业务产生重大不利影响。

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在我们的正常业务过程中，我们收集和存储敏感数据，其中包括关于我们员工的个人身份信息、知识产权和专有业务信息。此外，在进行临床试验时，我们的CRO将收集和存储敏感数据，如受法律保护的患者健康信息。我们利用现场系统和外包供应商来管理和维护我们的应用程序和数据。这些应用程序和数据包含各种业务关键信息，包括研发信息、商业信息以及商业和金融信息。由于信息系统、网络和其他技术对我们的许多经营活动至关重要，我们公司或向我们提供信息系统、网络或其他服务的供应商的关闭或服务中断会带来越来越大的风险。此类中断可能是由计算机黑客、网络钓鱼攻击、勒索软件、计算机病毒、蠕虫和其他破坏性或破坏性软件的传播、拒绝服务攻击和其他恶意活动以及停电、自然灾害(包括极端天气)、恐怖袭击或其他类似事件造成的。此类事件可能导致数据丢失、系统和数据损坏，并使我们无法使用关键业务系统或访问运营业务所需的重要数据，包括进行研发、获得监管机构对我们的候选产品的批准或制造和销售我们的产品。我们的合作者、承包商或顾问可能面临类似的风险，他们系统的服务中断或安全漏洞可能会对我们的安全造成不利影响，使我们无法访问重要的系统、产品、原材料、组件、服务或信息，或暴露我们的机密数据。此外，系统冗余可能无效或不足，我们的灾难恢复规划可能不足以涵盖所有可能发生的情况。重大事件可能导致我们的运营中断、声誉受损或收入损失。此外，我们可能没有足够的保险范围来补偿与此类事件相关的任何损失。

我们可能会因公司和供应商的信息系统和网络中维护的信息(包括员工和患者的个人信息以及公司和供应商的机密数据)被盗用、误用、泄露、篡改或故意或意外泄露或丢失而面临风险。此外，外部各方可能试图渗透我们或我们供应商的系统，或以欺诈手段诱使我们的人员或我们供应商的人员披露敏感信息，以便访问我们的数据和/或系统。像其他公司一样，我们可能会遇到对我们数据和系统的威胁，包括恶意代码和病毒、网络钓鱼、商业电子邮件泄露攻击或其他网络攻击。随着时间的推移，这些威胁的数量和复杂性可能会增加。如果我们的信息技术系统或供应商的信息技术系统发生重大破坏，市场对我们安全措施有效性的看法可能会受到损害，我们的声誉和信誉可能会受到损害。我们可能被要求花费大量的资金和其他资源来应对这些威胁或入侵，修复或更换信息系统或网络，并可能遭受经济损失或宝贵的机密信息的损失。此外，我们可能会受到监管行动和/或个人和团体在私人诉讼中提出的索赔，这些诉讼涉及与数据收集和使用做法和其他数据隐私法律和法规有关的隐私问题，包括对滥用或不当披露数据的索赔，以及不公平或欺骗性的做法。我们正在采取措施，并计划继续采取措施，开发和维护旨在防止、识别和减轻这些事件发生的系统和控制措施。这些系统、控制和程序的开发和维护费用高昂，需要随着技术变化和克服安全措施的努力变得日益复杂而不断监测和更新。此外，尽管我们作出了努力，但不能完全消除发生这些事件的可能性。随着我们将更多的信息系统外包给供应商，与付款人和患者进行更多的电子交易，以及更多地依赖基于云的信息系统，相关的安全风险将会增加，我们将需要花费额外的资源来保护我们的技术和信息系统。此外，不能保证我们的内部信息技术系统或我们的合作者、承包商或我们的顾问为实施足够的安全和控制措施所做的努力，是否足以在系统发生故障时保护我们免受故障、服务中断、数据恶化或丢失，或在发生网络攻击、安全漏洞、工业间谍攻击或内部威胁攻击时防止数据被盗或损坏，这些攻击可能对我们的业务和运营产生不利影响和/或导致关键、专有、私人、机密或其他敏感数据的丢失或暴露，这可能导致我们的财务、法律、商业或声誉损害。

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如果不遵守与隐私或数据安全相关的现有或未来法律法规，可能会导致政府采取执法行动，这可能包括民事或刑事罚款或处罚、私人诉讼、其他责任和/或负面宣传。遵守或不遵守此类法律可能会增加我们产品的成本，可能会限制产品的使用或采用，否则可能会对我们的经营业绩和业务产生负面影响。

全球个人信息的收集、使用、保护、共享、转移和其他处理的监管框架正在迅速演变，在可预见的未来可能仍然不确定。事实上，在我们开展业务的每个司法管辖区，监管当局都已经实施并正在考虑多项关于个人数据保护的立法和监管建议。此外，数据保护法在适用于我们的司法管辖区的解释和适用往往是不确定和不断变化的。因此，我们面临着对任何此类要求的确切解释的不确定性，我们可能无法成功实施数据保护当局或法院在解释新法律时所要求的所有措施。

在美国，有各种各样的数据保护法律适用于我们的活动，州和联邦各级的各种执法机构可以根据一般的消费者保护法审查公司的隐私和数据安全问题。联邦贸易委员会和州总检察长都在积极审查对消费者的隐私和数据安全保护。例如，在州一级，加利福尼亚州颁布了消费者隐私法，简称CCPA，该法案于2020年1月1日生效。CCPA除其他外，为覆盖的公司创造了新的数据隐私义务，并为加州居民提供了新的隐私权，包括选择不披露其信息的权利。CCPA还为某些数据泄露创建了具有法定损害赔偿的私人诉权，从而潜在地增加了与数据泄露相关的风险。其他许多州也在考虑类似的立法。在联邦一级，经《健康信息技术和临床健康法》及其实施条例修订的1996年《健康保险可携带性和责任法》(HIPAA)对个人可识别健康信息的隐私、安全和传输提出了某些要求。包括安全违规通知法、健康信息隐私法和消费者保护法在内的众多法律法规规范着与健康有关的个人信息和其他个人信息的收集、使用、披露和保护。鉴于这些法律的多变性和不断演变的状态，我们面临着对新要求的确切解释的不确定性，我们可能无法成功实施监管机构或法院在其解释中所要求的所有措施。

欧洲的监管当局已经实施并正在考虑一些关于数据保护的立法和监管建议。例如，于2018年5月生效的《一般数据保护条例》(EU)2016/679，或GDPR，对受GDPR约束的公司(如我们)提出了广泛的严格要求，包括但不限于以下要求：拥有处理与可识别个人有关的个人信息并将此类信息转移到欧洲经济区以外(包括美国)的法律依据，向这些个人提供处理其个人信息的细节，确保个人信息安全，与处理个人信息的第三方签订数据处理协议，回应个人对其个人信息行使权利的请求，向主管的国家数据保护机构和受影响的个人报告涉及个人数据的安全漏洞并进行记录保存。GDPR大幅增加了我们在任何不遵守规定的情况下可能受到的处罚，包括对某些相对较轻的罪行处以高达1000万欧元或我们全球年营业额总额的2%的罚款，对较严重的罪行处以高达2000万欧元或我们全球年营业额总额的4%的罚款。鉴于新法律，我们面临着对新要求的确切解释的不确定性，我们可能无法成功实施数据保护当局或法院在解释新法律时所要求的所有措施。欧洲联盟成员国的国家法律正在进行调整，以适应GDPR的要求。由于GDPR在某些事项上特别给予成员国灵活性，国内法可能会部分偏离GDPR，并因国而异地施加不同的义务，导致额外的复杂性和不确定性。

我们还受英国数据保护制度的约束，该制度施加了与GDPR和类似处罚规定的义务不同但类似的义务，包括高达1,750万GB的罚款或违规公司上一财政年度全球年收入的4%，以金额较大者为准。随着我们继续扩展到其他国家和司法管辖区，我们可能会受到额外的法律和法规的约束，这些法律和法规可能会影响我们开展业务的方式。

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在中国，我们受制于未来可能会变得更加严格的患者机密医疗信息的使用和披露的法律法规，包括对医疗数据转移的限制(例如，个人信息保护法和数据跨境转移安全评估办法)。在中国，我们也受中国《网络安全法》及相关规定的约束。与这些主题相关的中国法律法规不断演变，并不总是明确的，我们为遵守这些法律、法规和行业标准而采取的措施可能并不总是有效的。如果中国的隐私或网络安全制度变得更加严格，我们可能需要实施额外的保障措施和系统，这可能会代价高昂，并导致我们在中国的业务中断。

此外，世界其他国家和地区(如澳大利亚和台湾)的隐私法律和法规正变得更加严格，可能会对我们的业务提出额外要求，某些司法管辖区已经实施了可能成本高昂且难以满足的数据本地化法律。我们不能确定这些法律法规将如何解释、执行或应用于我们的运营。除了与执法活动和潜在合同责任相关的风险外，我们为遵守不断变化的法律和法规所做的持续努力可能代价高昂，需要不断修改我们的政策、程序和系统。

我们预计，我们将继续面临不确定性，即我们为遵守全球数据保护、隐私和安全法律规定的不断变化的义务所做的努力是否足够。如果我们未能或被认为未能遵守适用的法律和法规，可能会导致声誉受损或政府实体、个人或其他人对我们提起诉讼或采取行动。这些诉讼或行动可能使我们受到重大的民事或刑事处罚、损害赔偿、禁令救济和负面宣传，导致某些个人信息的延迟或停止转移或没收，要求我们改变我们的商业做法，增加我们的成本，并以其他方式对我们的业务、前景、财务状况和运营结果造成实质性损害。此外，我们目前和未来与客户、供应商、药品合作者和其他第三方的关系可能会受到针对我们的任何诉讼或行动的负面影响，或者根据适用法律强加给他们的当前或未来的数据保护义务。此外，如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序丢失或损坏，或者不适当地披露机密或专有信息，我们可能会招致重大的法律和财务风险以及声誉损害，这可能会对我们的候选产品和我们的业务的发展产生不利影响。

业务中断可能会严重损害我们未来的收入和财务状况，并增加我们的成本和支出。

自然灾害、战争或恐怖主义行为或其他我们无法控制的因素可能会对我们开展业务或无论我们进行研究的地区的人民的经济、基础设施和生计产生不利影响。我们的业务可能面临以下威胁：洪水、地震、沙尘暴、暴风雪、火灾或干旱、电力、水或燃料短缺、信息管理系统故障、故障或崩溃、意外维护或技术问题，或者可能受到潜在战争或恐怖袭击的影响，或公共卫生威胁和流行病，包括与新冠肺炎疫情相关的全球健康担忧。严重的自然灾害可能导致生命损失、人员受伤、资产破坏以及我们的业务和运营中断。战争或恐怖主义行为或公共卫生威胁也可能伤害我们的员工，造成生命损失，扰乱我们的商业网络，摧毁我们的市场。任何这些因素和其他我们无法控制的因素都可能对整体商业情绪和环境产生不利影响，在我们开展业务的地区造成不确定因素，导致我们的业务以我们无法预测的方式受到影响，并对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大和不利的影响。

例如，新冠肺炎疫情导致许多政府采取措施，通过隔离、严格的旅行限制、加强边境审查等措施来减缓疫情的传播。疫情爆发和政府采取的应对措施对企业和商业产生了直接和间接的重大影响，因为出现了劳动力短缺；供应链中断；设施和生产暂停；对医疗服务和用品等某些商品和服务的需求激增，而对旅行等其他商品和服务的需求下降。

我们还可能因新冠肺炎或其他流行病而面临中断，这些中断会影响我们采购研发活动所必需的物品的能力，例如包括制造我们的候选产品所用的原材料以及我们临床试验的实验室和临床用品。如果我们遇到供应问题，我们的临床试验计划和业务运营可能会受到不利影响。

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对新冠肺炎或其他流行病的应对可能会重新分配监管和知识产权事务方面的资源，从而对我们推进监管审批和保护知识产权的能力产生不利影响。此外，由于旨在限制面对面互动的措施，我们可能会面临监管会议和获得监管批准的障碍，这可能会对监管机构采取所有必要步骤授予监管批准的能力产生不利影响，并可能导致监管机构推迟对我们提交的监管申请采取行动，包括监管机构对设施进行检查的限制或延迟，这可能会影响审批时间表。

新冠肺炎或其他疫情对我们临床试验中招募或留住患者或我们的供应商为我们的候选产品提供材料的能力产生的任何负面影响都可能导致临床试验活动的进一步延误，这可能会对我们获得监管机构批准并将我们的候选产品商业化的能力产生实质性的不利影响，增加我们的运营费用，影响我们筹集额外资本的能力，并对我们的财务业绩产生实质性的不利影响。

新冠肺炎疫情或其他流行病或流行病对我们业务的影响程度将取决于未来的事态发展，这些事态发展具有很高的不确定性，且无法预测，例如疫情的持续时间、新冠肺炎或其他流行病的严重性或遏制和治疗新冠肺炎或其他流行病的行动的有效性，尤其是在美国及我们或我们的第三方供应商、临床试验地点、CRO和CMO开展业务的其他地区。我们目前无法预测任何潜在业务关闭或中断的范围和严重程度。然而，如果我们或与我们接触的任何第三方遭遇关闭或其他业务中断，我们按照目前计划的方式和时间表开展业务的能力可能会受到实质性的负面影响，这可能会对我们的业务、我们的运营结果和财务状况产生重大不利影响。

我们受制于有关监管事项、公司治理和公开披露的法律法规的变化，这既增加了我们的成本，也增加了违规风险。

我们正在或将受到各种监管机构制定的规则和法规的约束，例如，因为我们是一家上市公司，美国证券交易委员会或美国证券交易委员会负责保护投资者和监督其证券上市的公司，开曼群岛、台湾、中国大陆和澳大利亚的各种监管机构，以及适用法律下不断演变的新监管措施。我们遵守新的和不断变化的法律法规的努力已经并可能继续导致一般和行政费用的增加，以及管理时间和注意力从创收活动转移到合规活动。此外，现有监管要求可能会出现意想不到的变化。任何不遵守现行法规要求的行为都可能严重影响我们将候选产品商业化并从中获得收入的能力。如果实施监管制裁或撤销监管批准，我们公司的价值和我们的经营业绩将受到不利影响。

此外，由于这些法律、法规和标准有不同的解释，随着新指南的出台，它们在实践中的应用可能会随着时间的推移而演变。这一变化可能会导致合规事项的持续不确定性，以及持续修订我们的披露和治理做法所需的额外成本。如果我们不处理和遵守这些规定以及任何随后的变化，我们可能会受到惩罚，我们的业务可能会受到损害。

我们已经并将继续根据我们的股权激励计划授予期权和其他类型的奖励，这可能会导致我们现有股东和美国存托凭证持有人的基于股票的薪酬支出增加和摊薄。

我们已经通过了Belite Bio，Inc.修订和重启的股票激励计划，或2020年的股票激励计划，以及2022年的绩效激励计划，目的是向员工、董事和顾问授予基于股票的薪酬奖励，以激励他们的业绩，并使他们的利益与我们的一致。我们已经终止了根据2020年股票激励计划授予额外奖励的权力，未来所有奖励将根据2022年业绩激励计划授予。于最后实际可行日期，合共1,593,389股及2,691,032股普通股的购股权已授出，并已根据2020年股权激励计划及2022年业绩激励计划发行。截至最后实际可行日期，2022年绩效激励计划尚未授予或未颁发任何奖励。见“项目6.董事、高级管理人员和雇员--薪酬--份额激励计划”。

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我们相信，发放股份薪酬对我们吸引和留住关键人员和员工的能力具有重要意义，我们将在未来继续向员工发放股份薪酬。因此，我们与股票薪酬相关的费用可能会增加，这可能会对我们的运营业绩产生不利影响。此外，授予以股份为基础的补偿将导致我们现有股东的稀释，包括我们的美国存托凭证的任何持有人。我们可能会不时重新评估适用于我们现行有效股权激励计划下的授予的归属时间表、禁售期、行使价格或其他关键条款。如果我们选择这样做，我们可能会经历以股份为基础的薪酬费用的实质性变化。

如果我们不遵守美国和外国的某些反腐败、反洗钱、出口管制、制裁和其他贸易法律法规，我们可能会面临严重的后果和巨额费用，可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响，我们的声誉可能会受到损害。

除其他事项外，美国和外国的反腐败、反洗钱、出口管制、制裁和其他贸易法律法规，统称为贸易法，禁止公司及其员工、代理人、临床研究组织、法律顾问、会计师、顾问、承包商和其他合作伙伴授权、承诺、提供、提供、招揽或直接或间接接受公共或私营部门收款人的腐败或不当付款或任何其他有价值的东西。特别是，《反海外腐败法》一般禁止我们为了获得或保留业务而向非美国官员付款。我们还受其他司法管辖区的反贿赂和腐败法律的约束。我们与政府机构或政府附属医院、大学和其他组织的官员和员工有直接或间接的互动。我们还有大量的非美国活动，我们预计这些活动将随着时间的推移而增加。我们计划聘请第三方进行临床试验和/或获得必要的许可、许可证、专利注册和其他监管批准，我们可能要为我们的人员、代理或合作伙伴的腐败或其他非法活动承担责任，即使我们没有明确授权或事先知道此类活动。此外，在许多其他国家，开药的医疗保健提供者受雇于其政府，而药品的购买者是政府实体；因此，我们与这些处方者和购买者的交易受到贸易法的监管。

尽管我们有旨在确保我们、我们的员工和我们的代理遵守贸易法的政策和程序，但不能保证这些政策或程序将阻止我们的代理、员工和中介机构从事贿赂活动。不遵守贸易法可能会扰乱我们的业务，并导致严厉的刑事和民事处罚，包括监禁、刑事和民事罚款、吊销我们的出口许可证、暂停我们与政府做生意的能力、拒绝对我们的产品进行政府报销和/或被排除在参与政府医疗保健计划之外，以及声誉损害。其他补救措施可能包括进一步改变或加强我们的程序、政策和控制措施，以及可能的人事变动和/或纪律处分，其中任何一项都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和流动性产生重大不利影响。我们还可能受到任何有关我们违反此类法律的指控的不利影响。

我们的业务可能面临汇兑风险。

我们在国际上开展业务，并在多个司法管辖区进行临床试验，因此我们在多个司法管辖区以当地货币计价的费用与我们赞助的临床试验、为我们的临床试验购买药物产品、工艺开发以及起诉和维护我们的知识产权组合等相关费用。因此，我们面临外币兑换风险，因为我们的经营业绩和现金流受到外币汇率波动的影响。根据我们的业务决策，我们对这类风险的敞口可能会发生变化，具体取决于：

如果这些风险中的任何一个成为现实，这可能会对我们的业务、前景、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。

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我们的流动资金、业务和财务状况可能会因近期银行业的动荡、金融市场的状况或金融机构的负面表现而受到不利影响。

2023年3月10日，加州金融保护和创新部关闭了硅谷银行(SVB)，并任命联邦存款保险公司(FDIC)为接管人。2023年3月12日，财政部、美联储和FDIC联合发布了一份声明，根据一项系统性风险例外，SVB的储户将可以提取他们的资金，即使是那些超过标准FDIC保险限额的储户。截至2023年3月10日，我们的大部分现金和现金等价物余额都在SVB持有。我们于2023年3月13日重新获得在SVB的存款，并在董事会的指示下，将SVB的大部分余额转移到我们在美国其他较大的全国性银行和美国以外的其他银行的银行账户。

我们的可用现金和现金等价物存在我们的运营账户中，存放在信誉良好的金融机构或由信誉良好的金融机构管理。我们运营账户中的现金金额超过了FDIC的保险限额。虽然我们定期监控我们的账户并适当调整余额，但如果基础金融机构倒闭、资不抵债或受到金融市场其他不利条件的影响，我们对这些账户的访问可能会受到负面影响。美国和全球金融服务机构的运营是相互关联的，特定机构的业绩和财务实力受到快速变化的影响，其时间和程度无法得知。到目前为止，我们的经营账户中持有的现金或存款没有出现任何损失；然而，我们不能保证我们在经营账户中持有的现金或我们投资的现金和现金等价物不会受到金融市场不利条件或金融机构负面表现的影响。

此外，如果与我们有银行关系的任何银行和金融机构在未来因影响银行系统的动荡的金融状况而进入破产或破产，我们可能无法获得或失去部分或全部现有现金和现金等价物，只要这些资金没有得到FDIC的保险或以其他方式保护。我们获取现金和现金等价物的能力的任何延误(或部分或全部此类资金的损失)可能会对我们的运营和财务状况产生重大不利影响，并导致我们需要比计划更早地寻求额外资本。任何此类事件的发生也可能使我们更难获得股权或债务融资，而且可能无法以合理的条款获得额外的股权或债务融资；获得股权或债务融资的困难可能会对我们的财务状况以及我们继续增长业务的能力产生重大不利影响。

中国政府的政治和经济政策或中国与美国的关系的变化可能会对我们的业务、财务状况、经营业绩和我们的美国存托凭证的市场价格产生实质性的不利影响。

2022年9月，我们获得国家药品监督管理局批准，在中国启动丁拉贝特对青少年STGD1期患者的3期临床试验。由于我们已聘请CRO在中国进行替拉贝特的临床试验，我们的财务状况和经营结果可能会受到中国经济、政治和法律发展的影响。中国经济在许多方面与大多数发达国家的经济不同，包括政府参与的程度、发展水平、增长速度、外汇管制和资源配置。虽然中国政府采取措施强调利用市场力量进行经济改革，减少生产性资产的国有所有权，并建立完善的企业法人治理结构，但中国的相当大一部分生产性资产仍归政府所有。此外，中国政府继续通过实施产业政策在监管产业发展方面发挥重要作用，此类规则和政策的执行做法可能在几乎没有事先通知的情况下迅速发生变化。中国政府还通过配置资源、控制外币债务的支付、制定货币政策、监管金融服务和机构以及向特定行业或公司提供优惠待遇，对中国的经济增长进行重大控制。

虽然中国经济在过去40年中经历了显著的增长，但无论是在地理上还是在不同的经济部门之间，增长都是不平衡的。中国政府实施了鼓励经济增长和引导资源配置的各种措施。其中一些措施可能有利于整个中国经济，但也可能对我们产生负面影响。我们的业务、财务状况和经营结果可能会因政府对资本投资的控制或适用于我们的税收法规的变化而受到重大不利影响。

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此外，中国政府过去采取了一些措施来控制经济增长的速度。这些措施可能会导致中国的经济活动减少，这可能会对我们的业务和经营业绩产生不利影响。更广泛地说，如果从国内或国际投资的角度来看，中国的营商环境恶化，我们在中国的业务也可能受到不利影响。由于我们已经在中国启动了替拉贝特的临床试验，未来任何中国、美国或其他法律法规如果限制在中国有广泛业务的公司的融资或其他活动，可能会对我们的业务和运营结果产生不利影响。如果从国内或国际投资的角度来看，中国的商业环境恶化，或者如果中国与美国或其他政府的关系恶化，中国政府可能会干预我们的运营，我们在中国和美国的业务，以及我们的美国存托凭证的市场价格也可能受到不利影响。

美国和中国法规的变化可能会对我们的业务、我们的经营业绩、我们的融资能力以及我们的美国存托凭证的市场价格产生不利影响。

美国政府发表的声明和采取的某些行动导致了美国和国际关系的变化，并将影响与美国或中国有联系的公司，包括对中国制造的某些产品征收几轮关税，对中国实施某些制裁和限制，并发表声明，表示加强对在中国有重要业务的公司的审查。目前尚不清楚是否会通过新的立法、行政命令、关税、法律或法规，以及新的立法、行政命令、关税、法律或法规将在多大程度上通过，也不清楚任何此类行动将对与美国或与中国、我们的行业或我们有重大联系的公司产生什么影响。我们在美国和中国都有临床活动和业务运营。政府在跨境关系和/或国际贸易方面的任何不利政策，包括对在中国有重要业务的公司加强审查、资本管制或关税，都可能影响我们药品的竞争地位、科学家和其他研发人员的聘用、对我们药品的需求、与药品开发相关的原材料的进出口、我们的融资能力、我们的美国存托凭证的市场价格或阻止我们在某些国家销售我们的药品。此外，美国证券交易委员会已经发布了一些声明，主要针对在中国有大量业务的公司。例如，2021年7月30日，美国证券交易委员会主席加里·詹斯勒就中国最近的事态发展发表了一份关于投资者保护的声明，根据声明，詹斯勒表示，他已要求美国证券交易委员会员工对中国业务重大的公司的备案文件进行有针对性的额外审查。声明还提到了具有可变利益实体(VIE)结构的公司固有的风险。我们没有VIE结构，也没有受到限制的外国投资行业。然而，公司提交给美国证券交易委员会的定期报告和其他文件可能会受到美国证券交易委员会的加强审查，这种额外的审查可能会影响我们在美国有效融资的能力。

针对美国证券交易委员会2021年7月30日的声明，中国证监会于2021年8月1日宣布，“我们认为，中美两国监管机构应本着相互尊重、相互合作的原则，继续加强沟通，妥善解决中国赴美上市公司的监管问题，以形成稳定的政策预期，为市场创造良性的规则和框架。”尽管中国证监会将继续与包括投资者、公司和相关部门在内的不同利益相关者密切合作，进一步促进政策和实施措施的透明度和确定性，但它强调，它一直以来都是开放的，让公司根据相关法律法规选择在国际或国内市场上市。

如果实施任何新的立法、行政命令、关税、法律和/或法规，如果重新谈判现有的贸易协定，如果美国或中国政府因最近的美中紧张局势而采取报复行动，或者如果中国政府对在美国进行的证券发行施加更多监督和控制，这些变化可能会对我们的业务、财务状况和运营结果、我们筹集资金的能力以及我们的美国存托凭证的市场价格产生不利影响。

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中国政府可能随时干预或影响我们的业务，这可能导致我们的业务发生实质性变化，并对我们的美国存托凭证的价值产生重大不利影响。

中国政府对我们的业务行为拥有重要的监督和自由裁量权，并可能在政府认为适合进一步的监管、政治和社会目标时干预或影响我们的运营。2021年，中国政府发布了新政策，对教育和互联网行业等某些行业产生了重大影响，我们不能排除未来发布有关我们行业的法规或政策，可能要求我们寻求中国当局的许可才能继续经营我们的业务，对我们的业务、财务状况和运营结果产生不利影响。此外，中国政府近年来发表的声明表明，政府有意加强对在中国拥有重要业务的公司在海外市场进行的发行，以及外国投资中国发行人的监督和控制。虽然截至最后实际可行日期，吾等预计不会受到上述声明的重大影响，但中国政府一旦采取任何此类行动，可能会显著限制或完全妨碍我们向投资者提供或继续提供美国存托凭证的能力，并可能导致我们的美国存托凭证的价值大幅下跌或变得一文不值。

我们受制于中国医药行业不断变化的法律和监管要求，中国政府颁布的新法律、规则和法规可能会对我们的盈利能力产生不利影响，或给我们带来额外的合规负担。

根据国家药品监督管理局的规定，我们在中国设立了一家子公司，目的是作为与我们在中国的候选药物相关的计划临床试验的申请人。在2022年9月获得国家药品监督管理局批准在青少年STGD1期患者中启动替拉贝特的3期临床试验后，我们委托CRO在中国进行了替拉贝特的临床试验。由于我们已选择在中国进行临床试验，因此我们必须遵守与我们的临床试验和相关操作有关的中国相关法律法规。

中国的制药业受到政府的广泛监管和监督，并受到政府各部门的监督。特别是，目前的监管框架基本上涉及制药公司业务的方方面面，包括批准、生产、发牌、认证要求和程序、定期续期和重新评估程序、新药注册、质量控制、药品定价和环境保护。不能保证我们行业的法律框架、许可和认证要求或执法趋势不会以可能导致合规成本增加的方式发生变化，也不能保证我们会成功地应对这些变化。我们还可能面临政府有利政策的不利变化以及政府对制药行业引入不利政策的风险。我们为遵守这些法律法规而产生的成本可能会大幅增加我们的总成本，并减少任何潜在利润。任何违反这些法律、规则或法规的行为，或者我们未能获得任何所需的批准或许可，都可能导致巨额罚款、刑事制裁、吊销运营许可证、关闭我们的设施以及采取整改措施的义务。

除了适用于生物技术或制药公司的特定行业法律法规外，我们还可能受到中国其他监管部门颁布或实施的有关网络安全和数据保护的法律法规的约束。中国的监管部门已经实施了，并可能考虑实施有关数据保护的额外立法。例如，2017年6月生效的中国的《网络安全法》，开创了中国首个国家级数据保护法--针对网络运营商，这可能包括中国内部所有通过互联网或其他信息网络提供服务的组织。预计将在《网络安全法》的框架下采取各种法规、指导方针和其他措施。其中一些措施的草案现在已经公布，包括中国网信办2017年和2019年发布的跨境转移规则草案，该草案一旦颁布，可能需要安全审查，然后才能将人类健康相关数据转移出中国。此外，全国人民代表大会常务委员会Republic of China于2021年6月10日颁布了《人民Republic of China数据安全法》，并于2021年9月1日起施行。《数据安全法》对从事数据处理活动的实体和个人规定了数据安全和隐私义务，并引入了数据分类和分级保护制度。2021年8月颁布并于2021年11月1日生效的个人信息保护法也包括了类似的安全评估机制，用于监督某些个人信息的跨境转移。

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根据《网络安全法》和《数据安全法》，由于我们选择在中国进行临床试验，(I)我们可能被要求建立和维护一套全面的数据和网络安全管理系统，使我们能够监控和适当应对数据安全和网络安全风险；(Ii)我们可能需要分类并采取适当措施来应对因我们的数据处理活动和网络使用而造成的风险；以及(Iii)我们可能有义务通知受影响的个人和适当的中国监管机构，并对任何数据安全和网络安全事件做出回应。建立和维护这样的系统需要大量的时间、精力和成本，我们可能无法完全按照需要建立和维护这样的系统，以确保遵守我们的法律义务。尽管我们进行了投资，但此类系统可能不能完全保护我们，或使我们能够适当地应对或缓解我们面临的所有数据安全和网络安全风险或事件。我们还可能被要求向监管机构披露有关我们处理重要数据的业务敏感或网络安全敏感细节，并可能需要通过政府安全审查或获得政府批准，以便与离岸接受者(包括外国许可人)共享重要数据，或与中国以外的司法和执法部门共享存储在中国中的数据。如果中国以外的司法和执法当局要求我们提供存储在中国中的数据，并且披露这些数据可能需要经过安全审查或中国政府相关部门的事先批准，我们可能无法满足外国当局的要求。潜在的法律义务冲突可能会对我们在中国内外的业务产生不利影响。

此外，2021年12月28日，中国的最高网络空间监管机构中国网络安全管理局等12个部门联合发布了修订后的《网络安全审查办法》，即修订后的《网络安全审查办法》，并于2022年2月15日起施行。根据修订后的网络安全审查措施，需要接受网络安全审查以评估数据处理活动产生的国家安全风险的实体的范围将扩大到包括所有购买网络产品和服务的关键信息基础设施运营商，以及所有进行影响或可能影响国家安全的数据处理活动的数据处理者。此外，修订后的网络安全审查办法要求，所有在外国维护或存储100多万用户个人信息并进行证券公开上市的实体都将被要求通过网络安全审查。

此外，2022年7月7日，中国网络安全管理局发布了《数据跨境转移安全评估办法》，自2022年9月1日起施行，规定数据处理者有下列情形之一的，需申请跨境数据转移安全评估：(一)数据处理者在境外提供重要数据；(二)数据处理者在境外提供个人信息的数据处理者或者关键信息基础设施运营者提供个人信息；(Iii)自上一年度1月1日至今，数据处理者在境外提供了总计10万人的个人信息或1万人的敏感个人信息；或(Iv)中国网络安全管理局规定的其他需要申报跨境转移数据的安全评估的情况。

为了遵守这些要求，在中国建立本地数据中心、进行安全评估或获得中国政府的必要批准，以便将此类受控信息和数据传输到中国境外，可能会显著增加我们的运营成本，或者导致我们在中国内外的业务运营延迟或中断。我们预计，不断变化的国家安全法律制度的监管解释和执行将导致运营和合规成本的增加，并将要求我们持续监控，并在必要时对我们的运营、政策和程序进行更改。

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关于中国法律、规则和法规的解释和执行存在不确定性。

由于我们选择在中国的青少年STGD1期患者中进行替拉贝特的临床试验，我们的某些临床研究和开发活动受到中国相关监管部门的监督。中国法律制度是以成文法规为基础的大陆法系，与普通法制度不同，以前的法院判决只能作为参考，具有有限的先例价值。此外，中国的成文法规往往是原则性的，需要执法机构做出详细的解释，以进一步适用和执行此类法律。自1979年以来，中国政府在外商投资、公司组织和治理、商业、税收和贸易等经济事务方面发展了一套全面的法律、规则和法规体系。然而，这些法律、规则和法规的解释和执行存在不确定性，可能不像其他较发达的司法管辖区那样具有一致性或可预测性。由于这些法律和法规随着不断变化的经济和其他条件而不断演变，而且由于已公布的案例数量有限，并且其不具约束力，因此对中国法律和法规的任何特定解释可能不是最终的。此外，我们无法预测中国法律制度和监管结构未来发展的影响。对我们的合同、财产和程序权利以及我们由主管监管机构许可、批准或授予的权利的这种不可预测性可能会对我们的业务产生不利影响，并阻碍我们继续运营的能力。此外，中国的法律制度在一定程度上基于政府政策和内部规则，其中一些没有及时公布(如果有的话)，并且可能具有追溯效力。因此，我们可能直到这些违规行为发生后才意识到违反了这些政策和规则。此外，根据这些法律、规则和法规为我们和我们的投资者提供的法律保护可能是有限的。

此外，中国的任何行政或法院诉讼都可能旷日持久，造成大量成本和资源分流和管理注意力的转移。由于中国的行政和法院当局在解释和实施法定和合同条款方面拥有重大的酌情决定权，因此，评估行政和法院诉讼的结果以及我们享有的法律保障水平，可能比在更发达的法律制度中更难。这些不确定性可能会阻碍我们执行我们已经签订的各种合同的能力，并可能对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。

最近，中国监管机构宣布了旨在向中国政府提供更多监管的监管行动，以加强对中国经济部门的监督，包括在中国拥有大量用户的营利性教育部门和技术平台。尽管生物科技行业在中国已受到严格监管，且迄今并无迹象显示该等行动或监管适用于我们这样的公司，但中国政府未来可能会采取对中国的商业环境和金融市场产生重大不利影响的监管行动，因为它们涉及我们、我们经营业务的能力、我们的流动资金和我们获得资本的渠道。

我们可能会受到限制，不能将我们的科学数据转移到国外。

2018年3月17日，中华人民共和国国务院办公厅颁布了《科学数据管理办法》，即《科学数据办法》，对科学数据的广义定义和科学数据管理的相关规则进行了规定。凡涉及国家秘密的科学数据，中国的企业必须报经政府批准，方可转移到境外或外方。此外，任何进行至少部分由中国政府资助的研究的研究人员，都必须提交相关科学数据，以供该研究人员所属实体管理，然后才能在任何外国学术期刊上发表该等数据。目前，由于国家秘密的定义不明确，无法保证我们将科学数据(如我们未来在中国内部进行的临床前研究或临床试验的结果)发送到国外，或发送给我们在中国的外国合作者，总是能获得相关批准。

如果我们不能及时获得必要的批准，或者根本不能，我们未来对候选产品的研究和开发可能会受到阻碍，这可能会对我们的业务、经营业绩、财务状况和前景产生实质性的不利影响。如果相关政府当局认为我们的科学数据传输违反了《科学数据措施》的要求，我们可能会受到这些政府当局的具体行政处罚。

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与我们对第三方的依赖有关的风险

由于我们依赖第三方进行临床前研究、临床试验、合同生产药物物质和药物产品，并提供与产品开发、法规提交和商业化相关的其他重要服务，如果我们失去与这些第三方的关系，或者如果他们未能成功履行合同职责、遵守适用法律或在预期的最后期限前完成，我们可能无法获得监管部门对我们的候选产品的批准或将其商业化，我们的业务可能会受到实质性损害。

我们一直依赖并计划继续依赖第三方CRO来监控和管理我们正在进行的一些临床前研究和临床试验的数据。我们依赖这些方来执行我们的临床前研究和临床试验，并且只控制他们活动的某些方面。然而，我们有责任确保我们的每一项研究都是按照适用的协议和法律、法规和科学标准进行的，我们对CRO的依赖不会免除我们的监管责任。

如果发生重大违约，我们的CRO有权终止与我们的协议。如果我们与第三方CRO的任何关系终止，我们可能无法(I)与替代CRO达成安排，或以商业合理的条款这样做，或(Ii)无法满足我们期望的临床开发时间表。此外，当新的CRO开始工作时有一个自然的过渡期，新的CRO可能不会提供与原始提供商相同类型或级别的服务，因此我们的临床试验数据可能会受到影响。还需要将相关技术转移到新的CRO，这可能需要时间，并进一步推迟我们的开发时间表。

除了根据我们与CRO达成的协议可获得的补救措施外，我们无法控制CRO是否将足够的时间和资源投入到我们正在进行的临床、非临床和临床前研究中。如果我们的CRO未能成功履行其合同职责或义务或满足预期的截止日期，或者我们的CRO未能遵守我们的临床规程、新冠肺炎或其他大流行对其运营的影响、监管要求或其他原因而导致他们获得的临床数据的质量或准确性受到影响，我们的临床试验可能会被延长、推迟或终止，我们可能无法获得监管部门的批准或将我们的候选产品成功商业化。因此，我们的运营结果和我们候选产品的商业前景将受到损害，我们的成本可能会增加。反过来，我们创造收入的能力可能会被推迟或受到影响。

由于我们依赖第三方，我们履行这些职能的内部能力是有限的。外包这些职能涉及某些风险，第三方可能无法按照我们的标准执行，可能无法及时产生结果，或者可能根本无法执行。此外，使用第三方服务提供商要求我们向这些第三方披露我们的专有信息，这可能会增加此类信息被挪用的风险。我们目前的员工数量有限，这限制了我们可用于识别和监控第三方服务提供商的内部资源。如果我们未来无法识别并成功管理第三方服务提供商的业绩，我们的业务可能会受到不利影响。尽管我们谨慎地管理与CRO的关系，但不能保证我们在未来不会遇到类似的挑战或延误，而且此类挑战或延误可能会对我们的业务、财务状况和前景产生实质性的不利影响。

由于我们依赖第三方进行临床前研究和临床试验，如果这些第三方不遵守适用的法规要求，我们的业务可能会受到损害。

我们和我们的CRO必须遵守CGCP、当前良好的实验室实践或cGLP，以及FDA、TGA、NMPA、EMA、国际协调会议或ICH以及类似的外国监管机构对我们临床开发中的所有候选产品执行的其他法规和指南。监管机构通过定期检查研究赞助商、调查人员和研究地点来执行这些CGCP、cGLP或其他监管要求。如果我们或我们的任何CRO未能遵守适用的CGCP、cGLP或其他法规要求，在我们的临床前研究和临床试验中产生的相关数据可能被认为是不可靠的，FDA、TGA、NMPA、EMA或其他类似的监管机构可能会要求我们在批准我们的上市申请之前进行额外的临床试验。不能保证在特定监管机构进行检查后，该监管机构将确定我们的临床试验是否符合CGCP要求。此外，我们的临床试验必须使用候选产品或根据cGMP要求生产的产品进行。如果不遵守这些规定，我们可能需要重复临床前研究和临床试验，这将推迟监管部门的批准过程。

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我们依赖第三方为我们的生产活动提供药品原料。此类药物原料缺乏供应或成本大幅增加，可能会损害我们的业务。

生物制药产品的制造是复杂的，需要大量的专业知识和资本投资，包括开发先进的制造技术和工艺控制。目前，我们用于生产活动的药品原材料由多个来源的供应商供应，我们与其中一家供应商签订了长期产能安排。我们相信我们的供应商有足够的能力满足我们对药品原料的需求。此外，我们认为，有足够的替代来源来提供这种供应。然而，如果供应中断或此类药物材料的成本大幅增加，我们的业务将受到实质性损害，这是有风险的。例如，新冠肺炎或其他疫情可能对活性成分或其他原材料的生产和供应产生广泛影响，并导致潜在的供应短缺。如果我们或我们的第三方制造商遇到有效成分或其他原材料供应短缺的情况，无论是由于新冠肺炎还是其他原因，我们可能无法继续向客户供应足够水平的我们的药品，这将对我们的业务和运营结果产生负面影响。

我们希望寻求建立合作，如果我们不能在商业合理的条件下建立合作，我们可能不得不改变我们的开发和商业化计划。

我们可能会结成或寻求战略联盟，建立合资企业或合作关系，或与第三方达成许可协议，我们相信这将补充或加强我们关于我们的候选产品和未来可能开发的任何候选产品的开发和商业化努力。这些关系中的任何一项都可能要求我们产生经常性或非经常性费用和其他费用，增加我们的近期和长期支出，发行稀释我们美国存托凭证价值的证券，或扰乱我们的管理和业务。此外，我们在寻找合适的战略合作伙伴方面面临着激烈的竞争，谈判过程既耗时又复杂。此外，我们为我们的候选产品建立战略协作或其他替代安排的努力可能不会成功，因为它们可能被认为处于协作努力的开发阶段太早，第三方可能不认为我们的候选产品具有展示安全性和有效性的必要潜力。如果我们与第三方合作开发和商业化候选产品，我们可以预期将对该候选产品未来成功的部分或全部控制权让给第三方。

此外，涉及我们候选产品的协作还会面临其他风险，包括但不限于以下风险：

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因此，如果我们达成合作协议或许可我们的药品，如果我们不能成功地将这些合作或许可与我们现有的运营和公司文化整合在一起，我们可能无法实现此类交易的好处，这可能会推迟我们的时间表或以其他方式对我们的业务产生不利影响。

如果我们不能及时、按可接受的条款或根本不能与合适的合作伙伴达成协议，我们可能不得不缩减候选产品的开发，减少或推迟其开发计划或我们的一个或多个其他开发计划，推迟其潜在的商业化或缩小任何销售或营销活动的范围，或者增加我们的支出，并自费进行开发或商业化活动。如果我们选择自己资助和从事开发或商业化活动，我们可能需要获得更多的专业知识和额外的资本，而这些可能是我们无法接受的条件或根本无法获得的。如果我们未能达成合作，并且没有足够的资金或专业知识来开展必要的开发和商业化活动，我们可能无法进一步开发我们的候选产品或将它们推向市场并产生产品销售收入，这将损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

协作的谈判和记录既复杂又耗时。此外，最近大型制药公司之间的业务合并数量很大，导致未来潜在合作伙伴的数量减少。

我们未来达成的任何合作协议可能会对我们进行潜在合作或以其他方式开发特定候选产品的能力进行限制。我们可能无法在及时的基础上、以可接受的条款谈判合作，甚至根本无法谈判。如果我们无法做到这一点，我们可能不得不减少我们正在寻求合作的候选产品的开发，减少或推迟其开发计划或我们的一个或多个其他开发计划，推迟其潜在的商业化或缩小任何销售或营销活动的范围，或者增加我们的支出并自费进行开发或商业化活动。

与我们美国存托凭证相关的风险

新颁布的《外国公司问责法》和美国参议院通过的《加快外国公司问责法》都呼吁在评估新兴市场公司的审计师资格时，对新兴市场公司实施更多、更严格的标准，特别是不受PCAOB检查的非美国审计师。这些事态发展可能会增加我们在纳斯达克资本市场上市的不确定性，如果PCAOB确定它无法检查或全面调查我们的审计师，纳斯达克可能会决定将我们的证券退市。

作为美国对获取审计和其他目前受国家法律保护的信息的持续监管重点的一部分，2019年6月，一个由两党议员组成的小组在美国参众两院提出了法案，如果该法案获得通过，将要求美国证券交易委员会保留一份上市公司名单，对于这些发行人，PCAOB无法全面检查或调查外国会计师事务所的审计工作。拟议的《确保境外上市公司在我们的交易所上市的质量信息和透明度(公平)法》规定了对这些发行人的更高披露要求，并从2025年开始，对连续三年列入美国证券交易委员会名单的发行人从美国证券交易委员会等美国国家证券交易所退市。目前尚不清楚这项拟议的立法是否会获得通过。此外，美国政府内部最近一直在讨论是否可能限制或限制中国的公司进入美国资本市场。

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2020年5月20日，美国参议院通过了《外国公司问责法案》，其中包括要求美国证券交易委员会识别其审计工作由审计师执行的发行人，而PCAOB由于审计师当地司法管辖区的非美国当局施加的限制而无法完全检查或调查这些发行人。美国众议院于2020年12月2日通过了HFCAA，HFCAA于2020年12月18日签署成为法律。此外，2020年7月，美国总裁金融市场工作组发布建议，建议行政部门、美国证券交易委员会、美国上市公司会计准则委员会或其他联邦机构和部门对在美上市的中国公司及其审计公司采取行动，以保护在美投资者。作为回应，2020年11月23日，美国证券交易委员会发布了指导意见，强调了与投资中国发行人相关的某些风险(及其对美国投资者的影响)，并总结了美国证券交易委员会建议中国发行人就此类风险进行的加强披露。2021年3月24日，美国证券交易委员会通过了关于实施HFCAA某些披露和文件要求的暂行最终规则。公司将被要求遵守这些规则，如果美国证券交易委员会根据美国证券交易委员会随后建立的程序将该公司确定为一年(如暂行最终规则中所定义的)为“未检验”的公司。美国证券交易委员会正在评估如何落实HFCAA的其他要求，包括上述禁止上市和交易的要求。

根据HFCAA，如果我们的审计师连续三年没有接受PCAOB的检查，我们的证券可能被禁止在纳斯达克或其他美国证券交易所交易，这最终可能导致我们的美国存托凭证被摘牌。此外，2021年6月22日，美国参议院通过了《加快外国公司问责法案》，如果该法案获得通过，将修改HFCAA，并要求美国证券交易委员会禁止发行人的证券在任何美国证券交易所交易，前提是其审计师连续两年而不是三年没有接受PCAOB的检查。

2021年9月22日，PCAOB通过了实施HFCAA的最终规则，该规则为PCAOB提供了一个框架，供PCAOB根据HFCAA的设想，确定董事会是否因为位于外国司法管辖区的一个或多个当局的立场而无法检查或调查位于该司法管辖区的完全注册的会计师事务所。

2021年12月16日，PCAOB发布了一份报告，确定由于总部位于中国和香港的PCAOB注册会计师事务所的职位，它无法完全检查或调查这两个司法管辖区的注册会计师事务所。

2022年12月15日，PCAOB董事会裁定，PCAOB能够完全进入总部设在中国和香港的注册会计师事务所进行检查和调查，并撤销了先前的相反决定。

我们的前审计师Friedman LLP(“Friedman”)和我们现任审计师Marcum Asia CPAS LLP(“Marcum Asia”)均为美国上市公司会计准则委员会的独立注册会计师事务所，且总部设在纽约州纽约，根据美国法律，PCAOB必须接受PCAOB的定期检查，以评估他们是否符合美国法律和专业标准。弗里德曼和马库姆都接受了PCAOB的定期检查，弗里德曼和马库姆亚洲公司都不受PCAOB于2021年12月16日宣布的裁决的约束。然而，PCAOB是否会继续对总部设在中国和香港的PCAOB注册会计师事务所进行完全令其满意的检查和调查，这存在不确定性，并取决于我们和我们的审计师控制的许多因素，包括中国当局的立场。预计未来PCAOB将继续要求对总部位于中国和香港的会计师事务所进行全面的检查和调查，并表示已于2023年初及以后恢复定期检查。根据HFCAA的要求，PCAOB必须每年就其对中国和香港的会计师事务所进行全面检查和调查的能力做出决定。如果PCAOB再次因中国或香港的任何当局的立场而阻碍在这两个司法管辖区的检查和调查，PCAOB将在适当时根据HFCAA作出决定。

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此外，我们不能向您保证，纳斯达克或监管机构在考虑了我们的审计师的审计程序和质量控制程序的有效性、人员和培训的有效性，或者与我们的财务报表审计相关的资源、地理范围或经验是否充足后，是否会对我们应用其他更严格的标准。审计委员会对中国以外的一家独立注册会计师事务所进行的检查有时会发现这些审计师的审计程序和质量控制程序存在缺陷，这些缺陷可能会作为检查过程的一部分加以解决，以提高未来的审计质量。行预咨委会没有对中国进行的审计工作进行检查，妨碍了行预咨委会定期评价审计员的审计及其质量控制程序。因此，只要我们审计师工作底稿的任何组成部分位于或成为中国，此类工作底稿将不受PCAOB的检查。因此，投资者将被剥夺这种PCAOB检查的权利，这可能导致我们进入美国资本市场的限制或限制。

此外，如果PCAOB确定它将来无法检查或全面调查我们的审计师，纳斯达克可能会决定将我们的证券退市。如果我们的美国存托凭证退市，我们的美国存托凭证持有人将被迫出售其美国存托凭证或将其转换为我们的普通股。我们的美国存托凭证的市场价格可能会受到不利影响，原因是这些行政或立法行动对在美国上市的中国拥有重要业务的公司产生预期的负面影响，以及投资者对这些公司的负面情绪，无论这些行政或立法行动是否实施，也无论我们的实际经营业绩如何。

如果我们不能建立和保持对财务报告的适当内部控制，我们编制准确财务报表或遵守适用法规的能力可能会受到损害。

根据《萨班斯-奥克斯利法案》第404节，申报公司一般须由其管理层提交一份关于该公司财务报告内部控制的报告，包括由该公司的独立注册会计师事务所出具的财务报告内部控制证明报告。然而，尽管我们仍然是一家新兴的成长型公司，我们将不会被要求包括由我们的独立注册会计师事务所发布的关于财务报告的内部控制的认证报告。财务报告的内部控制存在重大缺陷可能会导致财务报表错误，进而可能导致我们的财务报告错误和/或财务报告延迟，这可能需要我们重述我们的经营业绩。在评估我们遵守萨班斯-奥克斯利法案第404条的情况时，我们可能找不到我们的内部控制中的一个或多个重大弱点。为了保持和提高我们对财务报告的披露控制和程序以及内部控制的有效性，我们将需要花费大量资源并提供重要的管理监督。对我们的内部控制实施任何适当的改变可能需要对我们的董事和员工进行具体的合规培训，需要大量成本来修改我们现有的会计制度，需要相当长的时间才能完成，并转移管理层对其他业务事项的注意力。然而，这些变化可能不能有效地维持我们内部控制的充分性。

如果我们不能得出结论认为我们对财务报告进行了有效的内部控制，投资者可能会对我们的经营业绩失去信心，美国存托凭证的价格可能会下降，我们可能会受到诉讼或监管执法行动的影响。此外，如果我们无法满足萨班斯-奥克斯利法案第404节的要求，美国存托凭证可能无法继续在纳斯达克资本市场上市。

由于我们的主要股东林生物科学国际有限公司S在本公司的重大股份所有权地位，林生物科学国际有限公司能够影响公司事务，我们的主要股东与我们之间可能会产生利益冲突。

于最后实际可行日期，吾等的主要股东林氏生物科学国际有限公司实益拥有吾等约57.46%的已发行普通股。由于我们在本公司的重大股权地位，我们的主要股东可能对选举董事和批准重大合并、收购、战略合作或其他业务合并交易等事项施加重大影响。这种所有权集中也可能阻碍、推迟或阻止本公司控制权的变更，这可能会产生双重影响，即剥夺我们的股东在出售本公司时获得普通股溢价的机会，并降低美国存托凭证的价格。即使遭到包括美国存托凭证持有人在内的其他股东的反对，我们也可能采取这些行动。此外，这些人可能会将商业机会从我们那里转移到他们自己或其他人身上。

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我们的主要股东和我们之间可能会在一些与我们持续的关系相关的领域出现利益冲突。在本年度报告所述期间，我们对主要股东的财务贡献并不重大，我们的主要股东可能会不时作出其认为最符合其整体业务利益的战略决定，这可能与我们自己做出的决定不同。我们的主要股东关于我们或我们的业务的决定可能有利于我们的主要股东，这不一定与我们的利益和我们其他股东的利益一致。我们的主要股东可能会做出决定，或遭遇不利的趋势，这可能会中断或中断我们与主要股东的合作。尽管我们是一家独立的上市公司，并有一个由独立非执行董事组成的审计委员会来审查和批准所有拟议的关联方交易，包括我们的主要股东与我们之间的交易，但我们可能无法解决所有潜在的利益冲突，即使我们这样做，决议对我们的好处也可能不如我们与非控股股东打交道。

我们的美国存托凭证的市场价格可能会波动，这可能会给您造成重大损失。

自从美国存托股份在纳斯达克上市以来，我们的美国存托凭证的交易价从每纳斯达克8.87美元到48.01美元不等。我们的美国存托凭证的交易价格可能会随着各种因素的变化而波动，其中许多因素是我们无法控制的。股票市场，特别是较小的制药和生物技术公司的市场经历了极端的波动，这种波动往往与特定公司的经营业绩无关，包括由于机构投资者和散户投资者的卖空。由于这种波动，您可能无法以购买美国存托凭证的价格或高于购买美国存托凭证的价格出售您的美国存托凭证，您可能会损失部分或全部投资。

除了市场和行业因素外，由于特定的商业原因，我们的美国存托凭证的价格和交易量可能会非常不稳定，包括但不限于：

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我们预计，在我们能够将我们的药物流水线商业化之前，推动我们ADS市场价格的主要因素可能是我们的研发努力的结果、我们各种测试、研究的结果以及我们的整体临床表现。然而，总的来说，股票市场以及制药和生物技术公司不时经历极端的价格和交易量波动，这些波动往往与这些公司的临床和/或经营业绩无关或不成比例。无论我们的实际经营业绩如何，广泛的市场和行业因素都可能对我们的美国存托凭证的市场价格产生负面影响。此外，目前金融市场的波动和我们无法控制的相关因素可能会导致我们的美国存托凭证的市场价格迅速和意外地下降。

我们可能面临证券集体诉讼的风险增加，这是昂贵的，可能会转移管理层的注意力。

在过去，上市公司的股东经常在公司证券的市场价格出现不稳定时期后对该公司提起证券集体诉讼。这一风险与我们尤其相关，因为生物技术和生物制药公司在最近几年经历了大幅的股价波动。如果我们卷入集体诉讼，可能会将我们管理层的大量注意力和其他资源从我们的业务和运营中转移出来，这可能会损害我们的运营结果，并要求我们产生巨额诉讼抗辩费用。任何此类集体诉讼，无论胜诉与否，都可能损害我们的声誉，并限制我们未来筹集资金的能力。此外，如果对我们提出的索赔成功，我们可能被要求支付巨额损害赔偿金。

如果证券或行业分析师没有发表关于我们业务的研究或报告，或者如果他们对美国存托凭证的建议发生了不利的改变，美国存托凭证的市场价格和交易量可能会下降。

美国存托凭证的交易市场受到行业或证券分析师发布的关于我们业务的研究或报告的影响。如果跟踪我们的一位或多位分析师下调了美国存托凭证的评级，美国存托凭证的市场价格可能会下跌。如果其中一位或多位分析师停止跟踪我们，或未能定期发布有关我们的报告，我们可能会失去在金融市场的可见度，这反过来可能导致美国存托凭证的市场价格或交易量下降。

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卖空者使用的技巧可能会压低我们美国存托凭证的市场价格。

卖空是指出售卖家并不拥有的证券，而是从第三方借入的证券，目的是在以后回购相同的证券，然后返还给贷款人。卖空者希望从出售借入的证券和购买置换股票之间的证券价值下降中获利，因为卖空者预计在购买时支付的价格低于在出售中收到的价格。由于股票价格下跌符合卖空者的最佳利益，许多卖空者发布或安排发布对相关发行人及其业务前景的负面评论，以制造负面市场势头，并在卖空股票后为自己创造利润。在过去，这些做空攻击曾导致股票在市场上抛售。

大部分审查和负面宣传都集中在对财务报告缺乏有效的内部控制的指控上，导致财务和会计违规和错误，公司治理政策不充分或缺乏遵守，在许多情况下，还有欺诈指控。因此，其中许多公司目前正在对这些指控进行内部和外部调查，并在此期间受到股东诉讼和/或美国证券交易委员会执法行动的影响。

目前尚不清楚，如果发生这种负面宣传，会对我们产生什么影响。如果我们成为任何不利指控的对象，无论这些指控被证明是真是假，我们可能不得不花费大量资源来调查这些指控和/或为自己辩护。虽然我们会强烈防御任何此类卖空者攻击，但我们可能会受到言论自由原则、适用的州法律或商业保密问题的限制，无法对相关卖空者进行攻击。这种情况可能既昂贵又耗时，并可能分散我们管理层的注意力，使其无法发展业务。即使这些指控最终被证明是毫无根据的，针对我们的指控也可能严重影响其业务运营和股东权益，对我们美国存托凭证的任何投资可能会大幅减少或变得一文不值。

本公司大量美国存托凭证的出售或可供出售，或预期可供出售或可供出售，可能会对其市场价格产生不利影响。

在公开市场上大量出售我们的美国存托凭证，或认为这些出售可能会发生，可能会对我们的美国存托凭证的市场价格产生不利影响，并可能严重削弱我们未来通过股权发行筹集资金的能力。截至最后实际可行日期，已发行的美国存托凭证共有13,887,404股(相当于13,887,404股普通股)。我们无法预测我们的主要股东或任何其他股东持有的证券的市场销售或这些证券未来可供销售的情况对我们的美国存托凭证的市场价格会产生什么影响(如果有的话)。

美国存托凭证是股权，从属于我们现有和未来的债务以及我们未来可能发行的任何优先股。

美国存托凭证是我们的股权，不构成负债。因此，就可用来偿付吾等的债权的资产而言，美国存托凭证排名次于对吾等的所有债务和其他非股权债权，包括在对吾等的清算中。此外，我们美国存托凭证的持有人可能享有我们的优先股或存托股份持有人的优先股息和清算权，这些优先股或存托股份代表当时已发行的优先股。

我们的董事会被授权发行额外类别或系列的优先股，而不需要股东采取任何行动。董事会亦有权在未经股东批准的情况下，厘定任何该等类别或系列可能发行的优先股的条款，包括投票权、股息权，以及有关股息或在我们解散、清盘及清盘时的美国存托凭证的优惠权及其他条款。如果我们在未来发行的优先股在支付股息方面优先于我们的美国存托凭证，或者在我们的清算、解散或清盘时，或者如果我们发行带有投票权的优先股稀释我们的美国存托凭证的投票权，我们的美国存托凭证持有人的权利或我们的美国存托凭证的市场价格可能会受到不利影响。

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美国存托凭证持有人的权利比股东少，而且美国存托凭证持有人的投票权受到存款协议条款的限制。

美国存托凭证持有人并不拥有与我们股东相同的权利，只可根据存款协议的规定行使与相关普通股有关的投票权。作为本公司美国存托凭证持有人，阁下并无任何直接权利出席本公司股东大会或在该等大会上投票。作为美国存托股份持有人，只能按照存管协议的规定，通过向存托机构发出投票指令，间接行使标的普通股所承载的表决权。根据存款协议，您只能按照存款协议中规定的方式向受托管理人发出投票指示，方可投票。在收到您的投票指示后，托管银行将尽可能按照您的指示对您的美国存托凭证相关普通股进行投票。如果我们要求您的指示，那么在收到您的投票指示后，托管机构将尝试根据这些指示对标的普通股进行投票。如果我们不指示托管人征求您的指示，托管人仍然可以按照您的指示投票，但它不是必须这样做。除非阁下于股东大会记录日期前撤回股份，并成为该等股份的登记持有人，否则阁下将不能就相关普通股直接行使投票权。根据我们第三次修订及重述的组织章程大纲及细则，召开股东大会所需的最短通知期为历日的七(7)天；但在特定情况下，可在短时间内召开股东大会。当召开股东大会时，阁下可能未收到足够的大会预先通知，以撤回阁下的美国存托凭证相关普通股，并成为该等股份的登记持有人，以便阁下出席股东大会，并就将于股东大会上审议及表决的任何特定事项或决议案直接投票。此外，根据吾等第三次经修订及重述的组织章程大纲及细则，为厘定哪些股东有权出席任何股东大会并于任何股东大会上投票，吾等董事可将股东大会通告发出日期定为记录日期，而该记录日期的设定可能会阻止阁下于记录日期前提取阁下的美国存托凭证相关普通股及成为该等股份的登记持有人，以致阁下将不能出席股东大会或直接投票。如果我们征求您的指示，寄存人将通知您即将进行的投票，并将安排将我们的投票材料递送给您。我们已同意在股东大会召开之前充分发出存管通知。然而，我们不能向您保证，您将及时收到投票材料，以确保您能够指示托管机构投票您的美国存托凭证所代表的标的股票。此外，保管人及其代理人对未能执行投票指示或其执行您的投票指示的方式不承担任何责任。这意味着您可能无法行使您的权利来指示您的美国存托凭证相关普通股的投票方式，如果您的美国存托凭证相关普通股没有按照您的要求投票，您可能无法获得法律补救。此外，以美国存托股份持有者的身份，你将无法召开股东大会。除非在有限的情况下，我们的美国存托凭证的托管人将给予我们一个酌情的委托书，如果您不向托管人发出投票指示，这可能会对您的利益产生不利影响，我们将授权我们对您的美国存托凭证相关的普通股进行投票。

根据美国存托凭证的存托协议，如果您不向托管机构发出投票指示，托管机构将授权我们在股东大会上对您的美国存托凭证相关的普通股进行投票，除非：

这项全权委托书的效果是，您不能阻止您的美国存托凭证所涉及的我们的普通股被投票，除非在上述情况下。这可能会使股东更难影响我们公司的管理层。我们普通股的持有者不受这项全权委托的约束。

此外，如果以举手方式表决，根据存托协议的条款，托管银行将按照从提供及时投票指示的大多数美国存托凭证持有人那里收到的投票指示，对当时存放的所有普通股进行表决(或促使托管人投票)，这可能导致某些美国存托股份持有人持有的美国存托凭证相关普通股以与美国存托股份持有人投票指示相反的方式进行表决。

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目录表

美国存托凭证的托管机构有权向美国存托凭证持有人收取各种服务的费用，包括年度服务费。

美国存托凭证的托管人有权就各种服务向美国存托凭证持有人收取费用，包括在存放普通股时发行美国存托凭证、注销美国存托凭证、派发现金股息或其他现金分派、根据股份股息分配美国存托凭证或其他免费股份、派发美国存托凭证以外的证券及支付年度服务费。如果是存托机构向存托信托公司(DTC)发行的美国存托凭证，则DTC参与者将按照DTC参与者当时有效的程序和做法，向适用的受益人账户收取费用。

我们有相当大的自由裁量权来决定如何使用我们首次公开募股的净收益，并可能以您可能不同意的方式使用它们，或者最终可能不会产生有利的回报或提高ADS的价格。

尽管我们目前打算按照本年度报告中“对证券持有人权利的重大修改和收益的使用-E.收益的使用”中所述的方式使用我们首次公开募股的净收益，但我们的管理层在决定如何应用我们的首次公开募股净收益时将拥有相当大的自由裁量权，我们可以以美国存托凭证持有人可能不同意或最终不会产生有利回报的方式使用我们首次公开募股的净收益。由于将决定我们使用首次公开募股的净收益的因素的数量和可变性，我们对这些收益的使用可能与我们目前的计划有很大不同。此外，在运用首次公开招股所得款项时，根据中国法律和法规，我们只能通过贷款或出资向我们的中国子公司提供资金。如符合适用的政府注册及审批规定，吾等可向我们的中国附属公司提供公司间贷款或向我们的中国附属公司作出额外出资，以资助其研发、资本开支或营运资金。我们不能向您保证，我们将能够及时获得这些政府注册或批准，如果有的话。此外，如果我们选择将资金分配给我们的中国子公司，或者如果我们希望重新分配这些资金，我们的中国子公司将必须遵守各种中国法律和法规。

如果我们的管理层未能有效地使用这些资金，可能会对我们的业务、财务状况和经营业绩产生重大不利影响。在做出投资决定之前，您将没有机会评估我们首次公开募股的净收益是否得到了适当的使用。您必须依赖我们管理层对我们首次公开募股的净收益的应用做出的判断。我们不能保证这些净收益将用于最终产生良好回报或提高我们美国存托股份价格的方式，也不能保证这些净收益将仅用于产生收入或增值的投资。

您参与未来任何配股发行的权利可能会受到限制，这可能会导致您所持股份的稀释。

我们可能会不时向我们的股东分配权利，包括购买我们证券的权利。但是，我们不能在美国向您提供权利，除非我们根据证券法登记与权利相关的权利和证券，或者可以豁免登记要求。根据存款协议，除非将分发给美国存托股份持有人的权利和标的证券均已根据证券法登记或根据证券法豁免登记，否则托管银行不会向您提供权利。我们没有义务就任何此类权利或证券提交注册声明，或努力使此类注册声明被宣布为有效，并且我们可能无法根据证券法建立必要的注册豁免。如果保管人不分配权利(如果有的话)，它可以根据保管人协议，在可能的情况下出售这些权利，或者允许这些权利失效。因此，您可能无法参与我们的配股发行，并可能经历您所持股份的稀释。

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目录表

如果存托机构认为向你提供现金股息不切实际，你可能得不到现金股息。

只有当我们决定就普通股派发股息时，托管银行才会向美国存托凭证支付现金股息，而我们目前没有任何计划向我们的普通股支付任何股息。在有分派的情况下，我们的美国存托凭证的托管人已同意向您支付其或托管人从我们的普通股或其他已存款证券上收到的现金股息或任何其他分派，然后根据存款协议扣除其费用和支出。您将获得与您的美国存托凭证所代表的普通股数量成比例的这些分配。但是，如果保管人认定向任何美国存托凭证持有人提供分销是非法的，则该保管人不承担责任。例如，如果美国存托凭证的持有人发行的证券需要根据《证券法》进行登记，但在适用的豁免登记下并未进行适当登记或分发，则向该证券持有人进行分销将是违法的。保管人还可以酌情决定，向任何美国存托凭证持有人提供分配是不公平或不切实际的。例如，保管人可以确定通过邮寄分发某些财产是不可行的，或者某些分发的价值可能低于邮寄这些财产的费用。在这些情况下，保管人可能决定不将此类财产分配给您。我们没有义务根据美国证券法登记任何可能通过此类分配获得的美国存托凭证、普通股、权利或其他证券的发行。我们也没有义务采取任何其他行动，允许向美国存托凭证持有人分发美国存托凭证、普通股、权利或任何其他东西。这意味着，如果我们对您进行的普通股分配是非法或不切实际的，您可能不会收到我们对普通股进行的分配或普通股的任何价值。这些限制可能会导致我们的美国存托凭证的价值大幅下降。

您可能会受到转让您的美国存托凭证的限制。

您的美国存托凭证可以在托管人的账簿上转让。然而，保管人可在其认为与履行其职责有关的情况下随时或不时地关闭其账簿。托管人可能出于多种原因不时关闭账簿，包括与配股等公司活动有关的情况，在此期间，托管人需要在特定期限内在其账面上保留确切数量的美国存托股份持有人。托管人还可以在紧急情况下、周末和公共节假日结清账簿。当我们的股票登记簿或托管人的账簿关闭时，或者如果我们或托管人认为由于法律或任何政府或政府机构的任何要求、或根据存款协议的任何规定或任何其他原因，我们或托管人认为这样做是可取的，托管人可以拒绝交付、转让或登记美国存托凭证的转让。

我们的股东获得的某些对我们不利的判决可能无法强制执行。

我们是一家在开曼群岛注册成立的豁免有限责任公司。我们的大多数董事和高管以及本年度报告中点名的一些专家都是美国以外国家的国民和/或居民，这些人的很大一部分资产可能位于美国以外。因此，如果您认为您的权利受到美国联邦证券法或其他方面的侵犯，您可能很难或不可能在美国对我们或这些个人提起诉讼。于最后实际可行日期，本公司并无高级管理人员、董事或其他高级管理人员位于中国。即使您成功提起此类诉讼，开曼群岛的法律也可能使您无法执行针对我们的资产或我们董事和高级管理人员的资产的判决。

你可能会面对困难在保护您的利益方面，您通过美国法院保护您的权利的能力可能有限，因为我们是根据开曼群岛法律注册成立的。

我们是一家根据开曼群岛法律注册成立的豁免有限责任公司。吾等的公司事务受(其中包括)经不时修订的本公司组织章程大纲及章程细则、开曼群岛公司法(经修订)及开曼群岛普通法管辖。根据开曼群岛法律，股东对我们的董事采取行动的权利、我们的小股东的行动以及我们的董事对我们的受托责任在很大程度上受开曼群岛普通法的管辖。开曼群岛的普通法部分源于开曼群岛相对有限的司法判例以及英格兰的普通法，英格兰法院的裁决对开曼群岛的法院具有说服力，但不具约束力。根据开曼群岛法律，我们股东的权利和董事的受托责任并不像美国某些司法管辖区的法规或司法先例那样明确确立。特别是，开曼群岛的证券法体系不如美国发达。与开曼群岛相比，美国的一些州，如特拉华州，拥有更完善的公司法机构和司法解释。此外，开曼群岛的公司可能没有资格在美国联邦法院提起股东派生诉讼。

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目录表

像我们这样的开曼群岛公司的股东，根据开曼群岛法律，除了这些公司通过的组织章程大纲和章程细则以及任何特别决议，以及这些公司的抵押和抵押登记簿外，没有查看公司记录或获得这些公司成员登记册副本的一般权利。开曼群岛公司注册处处长须提供本公司现任董事(及(如适用)本公司现任候补董事)名单，供任何人士在缴付费用后查阅。根据我们的组织章程大纲和章程细则，我们的董事有权决定是否以及在什么条件下，我们的股东可以查阅我们的公司记录，但没有义务向我们的股东提供这些记录。这可能会使您更难获得所需的信息，以确定股东动议所需的任何事实，或就委托书竞争向其他股东征集委托书。

由于上述原因，公众股东在面对我们的管理层、董事会成员或控股股东采取的行动时，可能比作为在美国注册成立的公司的公众股东更难保护自己的利益。

你的权利是追求对作为美国存托凭证持有人的保管人的债权受存款协议条款的限制。

根据存托协议，任何因存托协议或因存托协议或因存托协议而拟进行的交易或因拥有存托凭证而引起或涉及存托凭证的诉讼或法律程序只能在纽约州或纽约州的州或联邦法院提起，而阁下作为吾等美国存托凭证的持有人，将不可撤销地放弃对任何该等诉讼提出的任何反对意见，并不可撤销地接受该等法院在任何该等诉讼或诉讼中的专属司法管辖权。

尽管仲裁条款并不禁止您根据《证券法》或《交易法》向州或联邦法院提出索赔，但保管人可自行决定要求提交根据存款协议所述条款进行的仲裁，并最终通过仲裁解决因存款协议而产生的任何争议或分歧。有关更多信息，请参阅“美国存托股份说明”。

美国存托凭证持有者可能无权对根据存款协议提出的索赔进行陪审团审判，这可能会导致任何此类诉讼中的原告(S)获得不太有利的结果。

管理代表我们普通股的美国存托凭证的存托协议规定，在托管银行有权要求将申索提交仲裁的情况下，纽约市的联邦或州法院拥有专属司法管辖权来审理和裁决根据存款协议产生的索赔，在法律允许的最大范围内，美国存托股份持有人放弃对他们可能对我们或托管机构提出的、或与我们的普通股、美国存托凭证或存款协议相关的任何索赔，包括根据美国联邦证券法提出的任何索赔，进行陪审团审判的权利。

如果我们或保管人反对基于放弃的陪审团审判要求，法院将根据适用的州和联邦法律，根据案件的事实和情况确定放弃是否可强制执行。据我们所知，合同纠纷前陪审团对根据联邦证券法提出的索赔的审判豁免的可执行性尚未得到美国最高法院的最终裁决。然而，我们认为，合同规定的争议前陪审团免审条款一般是可执行的，包括根据管辖保证金协议的纽约州法律。在决定是否执行合同中的争议前陪审团审判豁免条款时，法院通常会考虑一方当事人是否在知情、明智和自愿的情况下放弃了接受陪审团审判的权利。我们认为，存款协议和美国存托凭证就是这种情况。建议您在投资美国存托凭证之前，就陪审团豁免条款咨询法律顾问。

如果您或美国存托凭证的任何其他持有人或实益拥有人就存款协议或美国存托凭证下产生的事项，包括根据联邦证券法提出的索赔，向我们或托管银行提出索赔，您或该其他持有人或实益拥有人可能无权就此类索赔进行陪审团审判，这可能会限制和阻止针对我们和/或托管银行的诉讼。如果根据存款协议对我们和/或托管人提起诉讼，只能由适用的初审法院的法官或法官审理，这将根据不同的民事程序进行，并可能导致与陪审团审判不同的结果，包括在任何此类诉讼中可能对原告不利的结果。

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目录表

然而，如果这一陪审团审判豁免条款不被执行，只要法庭诉讼继续进行，它将根据陪审团审判的存款协议的条款进行。存款协议或美国存托凭证的任何条件、规定或规定均不能免除我们或受托人遵守证券法和交易法的义务。

我们的组织章程大纲和章程细则包含反收购条款，可能会对我们普通股和美国存托凭证持有人的权利产生重大不利影响。

我们的组织章程大纲和章程细则包含某些条款，可能会限制其他人获得对我们公司的控制权，包括授权我们的董事会不时设立一个或多个系列优先股而无需我们的股东采取行动，并就任何系列优先股确定该系列的条款和权利。这些规定可能会阻止第三方寻求在要约收购或类似交易中获得对我们公司的控制权，从而剥夺我们的股东以高于当前市场价格的溢价出售其股份的机会。

我们是一家国外规则所指的私人发行人受《交易法》管辖，因此，我们不受适用于美国国内上市公司的某些条款的约束。

由于我们根据《交易法》有资格成为外国私人发行人，因此我们不受美国证券规则和法规中适用于美国国内发行人的某些条款的限制，包括：

我们将被要求在每个财政年度结束后的四个月内以Form 20-F的形式提交年度报告。此外，我们打算每半年发布一次我们的业绩作为新闻稿，根据纳斯达克股票市场的规则和规则发布。有关财务业绩和重大事件的新闻稿也将以Form 6-K的形式提供给美国证券交易委员会。然而，与美国国内发行人要求向美国证券交易委员会提交的信息相比，我们被要求向美国证券交易委员会备案或提供的信息将没有那么广泛和及时。因此，您可能无法获得与您投资美国国内发行人时相同的保护或信息。

我们可以输掉我们的外国私人发行人的地位，这可能会导致大量的额外成本和开支。

如上所述，我们是一家外国私人发行人，因此，我们不需要遵守《交易法》的所有定期披露和当前报告要求。外国私人发行人地位的确定每年在发行人最近完成的第二财季的最后一个营业日进行，因此，将在2024年6月30日对我们进行下一次确定。例如，如果在适用的确定日期，超过50%的普通股由美国居民直接或间接持有，而我们未能满足维持我们的外国私人发行人地位所需的额外要求，我们将失去外国私人发行人地位。如果我们在2024年6月30日失去外国私人发行人身份，我们将被要求从2025年1月1日起向美国证券交易委员会提交美国国内发行人表格的定期报告和注册声明，这些表格比外国私人发行人可用的表格更详细、更广泛。我们还必须强制遵守美国联邦委托书的要求，我们的高管、董事和主要股东将受到《交易法》中短期利润披露和追回条款的约束。此外，我们将失去依赖豁免《纳斯达克股票市场上市规则》某些公司治理要求的能力。作为一家非外国私人发行人的美国上市上市公司，我们将产生大量额外的法律、会计和其他费用，否则我们作为外国私人发行人就不会产生这些费用。

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目录表

作为在开曼群岛注册成立的获豁免公司，我们获准在企业管治事宜上采用某些与纳斯达克企业管治上市标准大相径庭的母国惯例。与我们完全遵守纳斯达克公司的做法相比，这些做法为股东提供的保护可能会更少治理上市标准。

作为开曼群岛豁免在纳斯达克上市的公司，我们受到纳斯达克公司治理上市标准的约束。然而，纳斯达克允许像我们这样的外国私人发行人遵循其母国的公司治理做法。开曼群岛(我们的祖国)的某些公司治理做法可能与纳斯达克公司治理上市标准有很大不同。例如，我们不需要：

如果我们选择在公司治理要求方面遵循本国的做法，如上述事项，我们的股东获得的保护可能会少于适用于美国国内发行人的纳斯达克公司治理上市标准。

作为一家“受控公司”，我们不受纳斯达克某些公司治理要求的约束，这可能导致我们的独立董事不像我们不是受控公司时那样有影响力。

我们是纳斯达克证券市场规则所定义的“受控公司”，因为我们的一位股东持有我们超过50%的投票权。因此，只要我们仍然是该规则定义的受控公司，我们就可以豁免、我们的股东通常没有享受到纳斯达克的一些公司治理要求，包括：

我们打算利用受控公司可以获得的公司治理豁免。因此，您可能得不到对受这些公司治理要求约束的公司的股东提供的相同保护。

因为我们预计在可预见的未来不会派发股息，您必须依靠我们的美国存托凭证的价格升值来获得您的投资回报。

我们目前打算保留大部分(如果不是全部)可用资金和未来的任何收益，为我们业务的发展和增长提供资金。因此，我们预计在可预见的未来不会派发任何现金股息。因此，您不应依赖对美国存托凭证的投资作为未来股息收入的来源。

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目录表

根据开曼群岛法律的某些要求，我们的董事会完全有权决定是否派发股息。此外，我们的股东可以通过普通决议宣布派息，但任何股息不得超过我们董事建议的金额。根据开曼群岛法律，开曼群岛公司可从利润或股票溢价账户中支付股息，但在任何情况下，如果这会导致公司无法偿还在正常业务过程中到期的债务，则不得支付股息。即使我们的董事会决定宣布和支付股息，未来股息的时间、金额和形式(如果有)将取决于我们未来的经营业绩和现金流、我们的资本需求和盈余、我们从子公司获得的分派金额(如果有)、我们的财务状况、合同限制和董事会认为相关的其他因素。因此，您在美国存托凭证的投资回报可能完全取决于美国存托凭证未来的任何价格升值。不能保证美国存托凭证会升值，甚至维持您购买美国存托凭证时的价格。你在美国存托凭证上的投资可能得不到回报，甚至可能失去你在美国存托凭证上的全部投资。

我们期望 BE被归类为被动型外国投资公司，这可能会给我们的美国存托凭证或普通股的美国投资者带来不利的美国联邦所得税后果。

根据目前对我们的总收入和总资产价值(包括商誉)和我们经营业务的方式的估计，虽然我们不认为我们在截至2023年12月31日的纳税年度内是美国联邦所得税目的被动外国投资公司(“PFIC”)，但我们预计本纳税年度我们可能是被动外国投资公司。

就美国联邦所得税而言，非美国公司是指在下列任何课税年度(在计入其拥有至少25%权益的子公司的收入和资产后)：(I)至少75%的总收入是“被动”收入，如来自金融投资的利息和收入(“收入测试”)或(Ii)至少50%的平均资产价值(通常按季度确定)由产生或被持有以产生被动收入的资产组成(“资产测试”)。就资产测试而言，任何现金和现金等价物(如银行存款)将被视为被动资产，商誉应被视为与产生或打算产生主动收入的活动相关的主动资产。在确定我们总资产的平均百分比价值时，我们资产的总价值通常被视为等于我们的市值(由我们未偿还股本的总价值确定)加上我们的负债。例如，如果在我们持有大量现金和现金等价物的同时，我们的市值大幅下降，或者如果我们和我们的子公司从投资我们首次公开募股筹集的现金部分获得的毛收入与我们业务运营的毛收入相比是可观的，那么我们在任何纳税年度都可以成为PFIC。

如果我们在任何课税年度被视为PFIC，那么美国投资者可能会受到不利的美国联邦所得税后果的影响(无论我们是否继续是PFIC)，包括增加处置收益和某些“超额分配”的纳税义务，以及额外的报告要求。

由于我们相信我们可能是本课税年度的私人投资公司，我们期望在我们的网站(https://belitebio.com/).)上为我们的股东提供必要的资料，以便就本课税年度进行合格的选举基金选举(“优质教育基金选举”)。就我们的股票进行QEF选举的美国持有者，无论我们是否进行分配，都必须按比例包括我们当前收入的一部分。对于我们是或可能是PFIC的每个课税年度，我们将努力向您提供一份PFIC年度信息声明，其中包含您就我们进行QEF选举所需的信息。或者，美国持有者也可以进行按市值计价的选择，前提是我们的股票构成了《准则》下的“有价证券”，这通常避免了上文所述的PFIC地位的不利后果，但要求美国持有者每年将我们股票的任何价值增加作为普通收入报告(以及通常允许扣除我们股票价值的任何减少)。

此外，如果我们被确定为PFIC，美国持有人通常将被视为拥有我们在我们的任何直接或间接子公司中拥有的比例数量(按价值计算)的股份，这些子公司也是PFIC，每个都将受到类似的不利规则的约束，涉及从此类较低级别的PFIC的分配或处置，在每种情况下，就像该美国持有人直接持有此类股份一样(即使该美国持有人没有直接获得此类分配或处置的收益)。我们将努力促使任何较低级别的PFIC向美国持有人提供关于较低级别的PFIC进行或维持QEF选举所需的信息。然而，不能保证我们将及时了解任何此类较低级别的PFIC的状况。

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美国投资者应咨询他们的税务顾问，咨询我们在任何课税年度的PFIC地位，以及PFIC规则在投资我们的美国存托凭证或普通股方面的潜在应用，包括对我们进行QEF选举或按市值计价选举的可用性和可行性，以及PFIC规则对我们的任何子公司的应用。详情见“项目10.补充资料--美国联邦所得税考虑事项 - 被动型外国投资公司”。

我们是证券法意义上的新兴成长型公司，可能会利用某些降低的报告要求。

我们是JOBS法案中定义的“新兴成长型公司”，我们可以利用适用于其他非新兴成长型公司的上市公司要求的某些豁免，包括最重要的是，只要我们仍然是一家新兴成长型公司，我们就不需要遵守2002年萨班斯-奥克斯利法案第404节的审计师认证要求。因此，如果我们选择不遵守此类审计师认证要求，我们的投资者可能无法获得他们认为重要的某些信息。

《就业法案》还规定，新兴成长型公司不需要遵守任何新的或修订的财务会计准则，直到私营公司被要求遵守这种新的或修订的会计准则的日期。根据《就业法案》，我们选择利用这一延长过渡期的好处，遵守新的或修订的会计准则。因此，我们的经营业绩和财务报表可能无法与采用新的或修订的会计准则的其他公司的经营业绩和财务报表相比较。

我们将一直是一家新兴的成长型公司，直到(A)财政年度的最后一天，在此期间，我们的年度总收入至少为12.35亿美元；(B)在我们首次公开募股完成五周年后的财政年度的最后一天；(C)在之前的三年期间，我们发行了超过10亿美元的不可转换债务；以及(D)在本财年的最后一天，根据修订后的1934年《证券交易法》或《交易法》，如果截至我们最近完成的第二财季的最后一个营业日，非关联公司持有的美国存托凭证的市值超过7亿美元，我们将被视为“大型加速申报机构”。一旦我们不再是一家新兴的成长型公司，我们将无权享受上文讨论的就业法案中规定的豁免。

我们无法预测投资者是否会因为我们可能依赖这些豁免而发现我们的美国存托凭证吸引力下降。如果一些投资者因此发现我们的美国存托凭证吸引力下降，我们的美国存托凭证的交易市场可能会变得不那么活跃，我们的美国存托凭证的价格可能会更加波动。

作为一家上市公司，我们的成本增加了，而且在我们不再具备“新兴成长型公司”的资格后，还会进一步增加成本。

作为美国的一家上市公司，我们承担了大量的法律、会计和其他费用，这是我们作为一家私人公司不会发生的。2002年的萨班斯-奥克斯利法案，以及随后由美国证券交易委员会和纳斯达克股票市场实施的规则，对上市公司的公司治理做法提出了各种要求。作为一家上一财年营收低于12.35亿美元的公司，根据《就业法案》，我们有资格成为一家新兴成长型公司。新兴成长型公司可以利用特定的减少报告和其他一般适用于上市公司的要求。这些条款包括在评估新兴成长型公司对财务报告的内部控制时，豁免2002年萨班斯-奥克斯利法案第2404节规定的审计师认证要求，以及允许推迟采用新的或修订的会计准则，直到这些准则适用于私人公司。

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目录表

我们预计这些规章制度将增加我们的法律和财务合规成本，并使一些企业活动更加耗时和成本高昂。在我们不再是一家“新兴成长型公司”后，我们预计将产生巨额开支，并投入大量的管理努力，以确保遵守2002年萨班斯-奥克斯利法案第404节的要求以及美国证券交易委员会的其他规则和规定。例如，作为一家上市公司，我们增加了独立董事的数量，并在内部控制和披露控制程序方面采取了额外的政策。我们还预计，作为一家上市公司，我们将更难和更昂贵地获得董事和高级管理人员责任保险，我们可能被要求接受降低的保单限额和承保范围，或者产生更高的成本来获得相同或类似的承保范围。此外，我们还产生了与上市公司报告要求相关的额外成本。我们也可能更难找到合格的人来担任我们的董事会成员或执行董事。我们目前正在评估和监测与这些规章制度有关的发展，我们不能以任何程度的确定性预测或估计我们可能产生的额外成本金额或此类成本的时间。

第四项。关于该公司的信息

A.公司的历史与发展

2018年3月27日，Belite Bio，Inc.作为一家豁免有限责任公司在开曼群岛注册成立。我们的法定名称是Belite Bio，Inc，我们的商业名称是Belite Bio。我们致力于针对重大未得到满足的需求的新疗法的研究和开发。我们在开曼群岛的注册办事处地址位于开曼群岛KY1-1104大开曼Ugland House邮政信箱309号Maples企业服务有限公司办公室。我们的主要执行办公室位于12750 High Braff Drive Suite475，加利福尼亚州圣地亚哥，邮编92130。我们在那个地址的电话号码是+1-858-246-6240。Puglisi&Associates，或Puglisi，是我们在美国的法律程序服务代理。普格利西的地址是特拉华州纽瓦克图书馆大道850号，204号套房，邮编：19711。

2016年6月，我们的最终控股股东(即我们的主要股东林生物科学国际有限公司的唯一股东)台湾上市公司(股票代码：6696.TW)在特拉华州成立了Belite Bio Holdings Corp.(前身为Lin BioScience Holdings Corporation)和Belite Bio，LLC(前身为Lin BioScience，LLC)。贝利特生物控股公司是一家中间控股公司，拥有贝利特生物有限责任公司100%的股权，该公司主要从事Tinlarebant(a/k/a LBS-008)和LBS-009的研发。

2018年3月，作为重组的一部分，林生物科学股份有限公司成立了本公司(前身为林生物科学股份有限公司)。在开曼群岛，作为其全资子公司Lin Bioscience International Ltd.的子公司。

2018年6月，作为重组的一部分，林生物科学国际有限公司从林生物科学股份有限公司手中收购了贝利特生物控股公司的全部股权，然后于2018年7月将贝利特生物控股公司的全部股权出让给我们。此次出资后，贝利特生物控股公司成为我们的全资子公司，后者又拥有贝利特生物有限责任公司100%的股权。

重组前后，我们连同我们的附属公司实际上由同一股东控制，因此重组被视为根据会计准则编撰(“ASC”)805-50-25对共同控制下的实体进行资本重组。根据美国会计准则第805-50-45-5条，我们和我们子公司的合并已按历史成本在随附的合并财务报表中入账。

2018年8月，Belite Bio Holdings Corp.在澳大利亚成立了RBP4 Pty Ltd，作为其在澳大利亚进行临床试验和退税的全资子公司。

2021年6月，我们在香港成立了百利特生物(香港)有限公司，作为全资子公司，我们于2021年8月在上海成立了百利特生物(上海)有限公司，并于2021年8月成立了中国，目的是在中国对我们的候选产品进行临床试验。

2022年4月，我们将所持美国存托凭证在纳斯达克资本市场挂牌上市，代码为BLTE。

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目录表

于2022年4月首次公开发售完成后，本公司向Benchmark Company，LLC(“Benchmark”)发出承销商代表认股权证，以购买相当于150,000股美国存托凭证(“代表认股权证”)的若干美国存托凭证。代表的认股权证的行使价相当于每份美国存托股份7.5美元，可行使至2022年11月3日生效日期后的2027年4月28日。代表的授权书也可以在无现金的基础上行使。

于2023年6月，吾等完成了(I)2,000,000股美国存托凭证的后续发售，每股相当于本公司一股普通股，每股面值0.0001美元，总所得款项为3,000,000美元；及(Ii)认股权证以购买本公司2,000,000股普通股，行使期为五年，行使价为每股18.00美元。截至本年度报告日期，购买894,022份美国存托凭证的认股权证仍未结清，并可于本年度报告日期行使。

于2023年6月16日，吾等与SVB Securities LLC及Cantor Fitzgerald&Co.(统称为“销售代理”)就不时透过“市场发售”(ATM)计划发售及出售本公司以美国存托凭证代表的普通股订立销售协议，以SVB Securities LLC及Cantor Fitzgerald&Co.为销售代理，总发行价最高可达1亿美元。销售协议规定，公司向SVB Securities LLC和Cantor Fitzgerald&Co.支付根据销售协议进行的每笔美国存托凭证销售总收益的3.0%的佣金。自动柜员机发售中美国存托凭证的发售是根据本公司于2023年5月30日由美国证券交易委员会宣布生效的F-3表格的搁置登记声明、表格中日期为2023年5月30日的基本招股说明书以及日期为2023年6月16日的与自动柜员机发售相关的招股说明书补编作出的。截至2023年12月31日，我们通过ATM计划售出了731,843张美国存托凭证，并从此类销售中获得了2740万美元的净收益。

美国证券交易委员会维护一个互联网网站，其中包含以电子方式向美国证券交易委员会提交的报告、委托书和信息声明以及其他有关发行人的信息Www.sec.gov。您也可以在我们的网站地址上找到信息Belitebio.com。本公司的网站以及本公司网站所载或可通过本网站获取的信息不构成本年度报告的一部分。我们在本年度报告中包括我们的网站地址，仅作为不活跃的文本参考。

B.业务概述

概述

我们是一家临床阶段的生物制药药物开发公司，专注于针对视网膜退行性眼病开发新的疗法，这些疾病具有重大的医疗需求，例如(I)萎缩性年龄相关性黄斑变性(AMD)，通常被称为晚期干性AMD的地理萎缩(GA)，以及(Ii)常染色体隐性遗传性Stargardt病1型，或STGD1，这两种疾病都会导致进行性失明导致永久性失明。我们的药物开发流程中还包括一种小分子口服化合物，用于治疗代谢性疾病，如非酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝炎、2型糖尿病和痛风。

丁拉贝拉宁(LBS-008)

我们的主要候选产品替拉贝特(a/k/a LBS-008)是一种每天口服一次的片剂，旨在为STGD1和GA患者维持视网膜组织的健康和完整性提供早期干预。目前，没有FDA批准的治疗STGD1的药物，也没有批准的口服治疗GA的药物。因此，如果获得批准，替拉贝特将成为一种新的口服疗法，解决了STGD1和GA中未得到满足的医疗需求。

在STGD1和GA中，双维A类毒素的积累与视网膜疾病的进展有关。双维A酸类化合物来源于循环中的视黄醇。因此，在STGD1和GA患者中，假设减少视黄醇向眼睛的输送可能会减少双维A类物质的积累，减缓疾病的进展。

将视黄醇输送到眼睛的唯一载体蛋白是血清视黄醇结合蛋白4，或RBP4。在我们的RBP4知识产权组合或RBP4 IP组合的基础上开发出来的替拉贝特旨在成为一种强大且可逆的RBP4拮抗剂。作为一种RBP4拮抗剂，替拉贝特减少了进入视觉周期的视黄醇的数量，从而减少了双维A类毒素的形成，最终将保持视网膜的健康。我们持有哥伦比亚大学RBP4IP组合的全球独家许可，其中包含针对全球主要制药市场(包括美国、欧盟、中国、澳大利亚、日本、韩国和印度)受专利保护的400多种结构不同的RBP4拮抗剂的披露。

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替拉贝特被设计成以RBP4为靶点，作为一种手段来维持减少的视黄醇向眼睛的输送，并减少双维甲酸在眼组织中的积累。我们现有的数据表明，这种治疗方法可能会减缓STGD1患者的疾病进展和视力丧失，这种疾病与GA有很强的病理生理学相似之处。在临床试验中，替拉贝特展示了一种靶向特异性和有效性，我们相信这对STGD1和GA患者可能具有临床意义。

为了支持替拉贝特的临床开发，截至2020年年中，我们已经在美国40名健康成人受试者中完成了一项第一阶段单一上升剂量(SAD)研究，在39名健康成人受试者中完成了一项第一阶段SAD研究，并在32名健康成人受试者中完成了一项第一阶段多剂量上升剂量(MAD)研究澳大利亚。这些研究共涉及111名健康的成年受试者，评估替拉贝特的安全性、毒性、药代动力学或PK，以及药效学或PD。

为了支持替拉贝特在STGD1中的临床开发，在完成上述研究后，澳大利亚和台湾地区启动了一项针对青少年STGD1受试者的开放标签、剂量发现1b/2阶段临床试验。研究设计包括两个部分：1b阶段是一项为期1个月的剂量发现研究，纳入了11名青少年STGD1受试者；第2阶段是1b阶段的两年延伸部分，其中11名参与1b阶段的STGD1受试者滚动到第2阶段。在第二阶段研究中，另外两名青少年STGD1受试者被纳入，总共有13名青少年STGD1受试者。来自1b期部分的PD数据表明，在重复给药期间，丁拉贝特可以实现相对于基准值的持续平均RBP4降低70%以上。对于这项研究的第二阶段，我们已经获得了24个月的治疗数据，我们认为这些数据显示持续较低的自体荧光或DDAF，病变生长。有关更多信息，请参阅下面的“-STGD1中的1b/2期临床试验”。

基于1b/2期研究的数据，我们已经在青少年STGD1患者中启动了名为“Dragon”的3期临床试验。这项研究是一项多中心、随机、双掩蔽、安慰剂对照研究，旨在评估替拉贝特治疗青少年STGD1期患者的安全性和有效性。这项研究已在美国、英国、德国、荷兰、法国、比利时、瑞士、中国、中国香港特区、中国台湾地区和澳大利亚启动，并已完成了104名受试者的登记。有关更多信息，请参阅下面的“-STGD1中的第三阶段临床试验”。我们还可能考虑在青少年STGD1患者中启动更多的临床研究，以期促进我们未来在日本或其他司法管辖区申请NDA，因为当地监管机构要求覆盖特定人口/类别下的对象，或我们的管理团队认为必要和适当的情况下。

为了支持替拉贝特在GA中的临床开发，除了上述截至2020年年中完成的第1阶段研究外，我们最近还完成了针对老年健康成年人的1b阶段剂量寻找研究，以确定与GA患者年龄和体重指数相似的受试者的合适剂量。这项研究是一项开放标签、平行、单剂量的临床试验，旨在评估50岁至85岁的健康受试者服用替拉贝特的PK和PD。我们确定了一个剂量，我们认为该剂量能产生预期的针对RBP4的PD效应。

我们在2022年11月向FDA确认了我们在GA患者中进行的3期研究的临床试验设计。本研究旨在评估替拉贝特治疗干性AMD相关GA患者的安全性和有效性。在2023年1月向FDA提交IND修正案后，我们在2023年7月随机选择了这项第三阶段研究中的第一个受试者，命名为“Phoenix”。菲尼克斯是一项多中心、随机、双掩蔽、安慰剂对照研究。有关更多信息，请参阅下面的“--地理萎缩的3期临床试验”。

STGD1是一种罕见的单基因幼年型黄斑营养不良，其特征是有毒的维生素A副产物或副产物双维A类化合物和细胞碎片或脂褐素异常和过度积聚，在视网膜组织死亡和视力丧失之前。虽然STGD1是一种孤儿疾病，但它是最常见的青少年黄斑变性。干性AMD是一种异质性疾病，由年龄、遗传和环境因素(如饮食和吸烟)之间的复杂相互作用引起，但其病理和病程与STGD1非常相似，特别是在中晚期。目前，没有FDA批准的STGD1治疗方法，也没有FDA批准的口服GA治疗方法。因此，如果获得批准，替拉贝特将成为一种新的口服疗法，解决了STGD1和GA中未得到满足的医疗需求。

2022年5月，Tinlarebant在美国获得了治疗STGD1的快速通道指定。

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2017年9月，替拉贝特在美国获得了治疗STGD1的孤儿药物指定，这使其有权获得市场独家经营权，因此美国食品和药物管理局(FDA)在7年内不得批准同一产品的同一适应症的任何其他申请，除非在非常有限的情况下。有关更多信息，请参阅“法规 - 美国法规 - 保密协议提交和审查 - 孤儿药物指定和排他性”。Tinlarebant还获得了在欧洲治疗STGD1的孤儿称号，这使它有权获得10年的市场独占期，在某些情况下可能会减少。在这段市场独占期内，欧洲药品管理局、欧盟委员会或成员国都不能接受“类似医药产品”的申请，也不能批准其上市。有关更多信息，请参阅“法规 - 欧洲法规 - 孤儿指定和排他性”。此外，替拉贝特于2024年2月在日本获得了治疗STGD1的孤儿药物指定。这使其有权获得长达10年的复审期，其运作方式类似于现有药物的市场排他期。有关更多信息，请参阅“法规 - 日本法规 - 孤儿药物名称”。

此外，Tinlarebant在美国获得了罕见的儿科疾病称号，可能有资格获得优先审查代金券。如果赞助商开发了一种治疗罕见儿科疾病的药物，并且该药物获得批准，则可以向赞助商授予优先审查优惠券。优先审查凭证允许任何候选产品的后续NDA或生物许可证申请的赞助商将FDA的审查目标从10个月加快到6个月。优先审查券可能会出售给其他寻求加快药品审查的公司。有关更多信息，请参阅“法规 - 美国法规 - 保密协议提交和审查 - 罕见儿科疾病指定和优先审查凭证”。在过去三年中，优先审查代金券以大约1.03亿美元的中等价格出售。如果我们或被再许可人选择出售优先审查凭证，我们或该再被许可人将有义务向哥伦比亚大学支付我们或该再被许可人根据哥伦比亚许可协议从任何此类销售中获得的收入的较低两位数百分比。如果我们或再被许可人在收到优先审查券后一年内没有销售，我们有义务根据许可产品的净销售额向哥伦比亚大学支付赚取的版税将增加1%。有关更多信息，请参阅“ - 知识产权 - Patents - 与纽约市哥伦比亚大学受托人的专利许可协议”。

替拉贝特于2011年被美国国立卫生研究院(NIH)神经治疗蓝图网络(BPN)选为治疗干性AMD的有前景的候选药物。BPN成立于2004年，旨在促进小分子神经治疗开发，根据一项里程碑式的合作协议计划，将赠款资金、行业标准科学专业知识和合同资源独特地结合在一起。BPN选择临床候选药物的标准基于申请者药物开发计划的多个特征，包括：1)强大的生物学基础，2)治疗疾病的新靶点，3)目标与疾病的强有力的数据联系，4)临床前药效学效果和有效性的展示，5)临床的可行路径，以及6)无障碍的知识产权。替拉贝特由BPN资助，从早期发现到美国的SAD临床试验第一阶段。

在英国国家健康研究所(NIHR)2018年发表的一份系统评估报告中，替拉贝特使用的作用机制已被确认为STGD1和干性AMD临床开发的优先事项，并被推荐为临床开发的优先事项。NIHR由英国卫生和社会保障部资助，专注于早期翻译研究、临床研究和应用健康和社会护理研究，目的是支持和提供世界领先的健康和社会护理研究，以改善人们的健康和福祉，促进经济增长。NIHR在2018年筛选了7948篇文章，对干性AMD和STGD1的治疗进行了系统审查。它的主要发现包括，研究重点应该放在这两种疾病的早期阶段(在视力受损之前)，而且两种疾病最有希望的治疗方法似乎是预防脂褐素和双维A酸类积聚。因此，NIHR推荐了替拉贝特使用的RBP4抑制机制，作为一种有前景的干性AMD和STGD1的治疗方法。

目前，没有FDA批准的STGD1治疗方法，也没有FDA批准的口服GA治疗方法。STGD1和GA的治疗竞争格局包括几家正在为其候选产品进行临床开发的公司。根据Clinicaltrials.gov上提供的信息，截至最后可行日期，我们了解到Tinlarebant 3期STGD1临床研究是STGD1正在进行的唯一3期临床试验。在GA，还有另外三家美国公司正在推进治疗，其中一家公司目前处于第三阶段开发，两家公司已经完成第三阶段开发，并获得FDA对玻璃体内注射治疗剂的药物批准。

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健康成人受试者的临床试验

为了支持替拉贝特的临床开发，我们在美国的40名健康成人受试者中完成了一项随机、双盲、安慰剂对照的1期SAD研究，在39名健康成人受试者中完成了一项随机、双盲、安慰剂对照的1期SAD研究，在澳大利亚的32名健康成人受试者中完成了1项随机、双盲、安慰剂对照的MAD研究。这些研究是为了确认在禁食/喂养条件下，在单次递增剂量(美国为10-50毫克；澳大利亚为25-400毫克)/多个递增剂量(澳大利亚为5-25毫克)范围内，替拉贝特在健康成年受试者中的安全性、毒性、PK和PD。

在美国的SAD研究中，我们发现单剂10-50毫克的替拉贝特耐受性良好，平均血清RBP4水平比基线降低了约70%。RBP4血药浓度的降低程度随替拉贝特剂量的增加而增加。这项研究还比较了在进食和不进食的情况下服用替拉贝特的剂量，这些剂量没有显示出剂量对食物的影响。

在澳大利亚的SAD研究中，我们发现单剂25-400毫克的替拉贝特耐受性良好，平均RBP4水平比基线降低了70%以上。在100毫克的队列中，有一名受试者经历了与药物有关的轻度一过性黄视的不良事件。那次事件在48小时内得到了解决。丁拉贝拉特的血药浓度与RBP4抑制呈正相关。

在澳大利亚的MAD研究中，我们发现所有剂量水平都可以很好地耐受，并确定了将血清RBP4从基线水平降低70%以上的最佳每日剂量。报告的大多数药物相关不良事件严重程度较轻，最常见的药物相关不良事件是无症状延迟暗适应，即DDA，它没有显示出剂量比例，反映了眼睛中维生素A水平的下降，这是替拉贝兰的预期效果。没有死亡、严重或严重不良事件的报告。安全审查委员会(SRC)在审查了每个剂量水平的安全数据概况后，批准了剂量升级。

此外，为了进一步支持替拉贝特在GA中的临床开发，我们还完成了一项开放标签、平行、单剂的1b阶段剂量发现研究，以评估澳大利亚16名年龄在50岁至85岁之间的健康成年人的PK和PD。通过这项研究，我们确定了年龄和体重指数与GA患者相似的受试者的最佳剂量。

斯塔加特病

在STGD1中，我们正在开发替拉贝特，作为一种口服、每天一次的片剂疗法，通过破坏维生素A(视黄醇)与RBP4的结合来靶向RBP4，从而减少视黄醇向眼睛的输送，并减少有毒维生素A副产物的积累。

STGD1是一种遗传性幼年型黄斑变性，目前还没有批准的治疗方法。这种疾病是由ABCA4基因突变引起的，这种突变导致有毒的维生素A副产物双维A类化合物加速形成和积累。在人体组织中发现的最显著的双维A酸被称为A2E(N-视黄醛-N-视黄乙醇胺)。A2E在眼组织中的积聚会导致视网膜细胞进行性死亡和永久性失明。已经在STGD1患者中发现了500多个ABCA4基因突变。一些STGD1患者在20岁时出现严重的视力障碍。STGD1的患病率估计为每10,000人中有1人。根据这一估计，大约有3万美国公民受到STGD1的影响。这一估计既包括成人也包括儿童。虽然没有关于STGD1在其他国家流行的全面流行病学数据，但其他国家，如欧洲和亚洲国家的流行病学文献引用了STGD1患病率的估计为每10,000人中有1人。

STGD1的1b/2期临床试验

我们已经完成了在11名青少年STGD1受试者中进行的1b/2阶段开放标记剂量发现研究的1b阶段部分，该研究已经扩展到台湾和澳大利亚的13名青少年STGD1受试者的为期两年的第二阶段研究。

1b阶段是一项剂量发现研究，旨在确定丁拉贝特的最佳剂量，并评估青少年STGD1受试者的安全性、耐受性、PK和PD，治疗周期为两个周期，每天服用丁拉贝特14天(每天治疗28天)，并进行14天的随访期。与基准值相比，确定了有效的日剂量，可使RBP4平均减少70%以上。

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对于这项研究的第二阶段，我们已经获得了截至最后可行日期的12名受试者的24个月治疗数据。最终的24个月数据继续证明Tinlarebant的安全性，并显示在两年的治疗期间，与ProgStar参与者相比，DDAF皮损增长持续较低。视网膜成像显示，12名受试者中有5名在接受替拉贝特治疗24个月后仍未出现视网膜萎缩性病变(指的是肯定的自体荧光降低或DDAF)。在研究期间，大多数受试者的视力稳定下来，经过24个月的治疗后，平均失去了5个字母(失去了

注：

*进步之星队列中只有50名患者(18岁的≤)被纳入分析，因为有一名受试者有不可分级的筛查FAF数据

1.Strauss RW，Ho A，Muñoz B等人。进步之星报告第1号：眼科。2016；123(4)：817-28。

2.Strauss RW，Muñoz B，Ho A等人。进步之星第9号报告《美国医学会眼科杂志》。2017；135(11)：1232-1241。

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STGD1中的3期临床试验

基于1b/2期研究的数据，我们已经在青少年STGD1患者中启动了名为“Dragon”的3期临床试验。这项研究是一项多中心、随机、双掩蔽、安慰剂对照研究，旨在评估替拉贝特治疗青少年STGD1期患者的安全性和有效性。这项研究已在美国、英国、德国、荷兰、法国、比利时、瑞士、中国、中国香港特区、中国台湾地区和澳大利亚开始。这项研究包括筛查期、治疗期和随访期。在我们于2023年3月27日与FDA举行的C型会议上，我们与FDA确认，至少有90名年龄在12岁至20岁之间的受试者将以2：1随机(主动：安慰剂)的方式进入这项研究。与安慰剂相比，Dragon试验的主要终点将基于DDAF病变增长率从基线到第24个月的放缓。安全性和耐受性也将在临床研究期间进行评估。预计将在研究的中期进行疗效和安全性的中期分析。截至最后可行日期，我们已经完成了本次试验的招募工作，共招募了104名受试者。请参阅项目3-关键信息-D.风险因素-与我们的行业、业务和运营相关的风险，以进一步讨论我们在成功开发和商业化我们的候选产品时所面临的风险。

在我们正在进行的临床试验中，我们打算将重点放在青少年患者身上，因为使用这种患者群体 - 会带来几个好处，即在更严重和快速进展的疾病的背景下建立概念验证(即，与成人或较晚发病的患者相比，青少年患者的STGD1疾病进展更快)，以及获得批准后很容易扩展到更大的成年STGD1人群的能力(即，成人可以接受儿科和/或青少年的药物批准，但儿科和/或青少年人口出于安全考虑不接受成人药物批准)。

地理性萎缩

由于STGD1和GA的病理生理学非常相似，我们预计替拉贝特对GA患者的治疗效果与STGD1患者观察到的疗效相当。

AMD是一种与年龄相关的黄斑变性。AMD最常用的分类系统是年龄相关眼病研究或AREDS分类系统，该系统指定以下类别：

“湿性”AMD约占所有AMD病例的10%。AMD的其他阶段，包括GA，统称为干性AMD，约占所有AMD病例的90%。目前，没有FDA批准的口服治疗GA，也没有FDA批准的除GA之外的其他干性AMD的治疗方法。重要的是，干性AMD是老年人视力丧失的主要原因。因此，在治疗干性AMD患者方面有一个重要的未得到满足的医疗需求。据估计，美国有2000万AMD患者，全球AMD患者超过1.96亿人，全球直接医疗成本估计为2550亿美元。

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早期干性AMD的疾病进展非常缓慢。美国验光协会报告称，大多数人在大约10年的时间里经历了从诊断到法律失明的过程。因此，研究疗法一直针对干性AMD的中晚期治疗，进展比早期进展更快。与STGD1不同，干性AMD被认为具有非常不同的病因，已经探索了各种治疗方法来减缓干性AMD的疾病进展。中间型AMD的一个重要特征是脂褐素和双维A酸类毒素的异常和过度积聚，类似于STGD1。在干性AMD的这些阶段，视网膜病变(即GA)在所有侧面都被自体荧光环环绕，该环以离心式的方式扩张，随后病变扩张到自体荧光区。活体内对中间AMD眼睛的自体荧光区的分析显示，激发峰值和荧光发射与双维A类毒素的光谱特性一致。因此，中晚期干性AMD的临床表现和生化特征表明，针对降低双维A类毒素水平的治疗可能有效地减缓疾病的进展。

地理萎缩的第三阶段临床试验

我们于2022年11月与FDA确认了我们在GA患者中进行的3期研究的临床试验设计。在2023年1月向FDA提交IND修正案后，我们已经在最后可行的日期启动了这项名为“菲尼克斯”的第三阶段研究。菲尼克斯是一项多中心、随机、双掩蔽、安慰剂对照研究，旨在评估替拉贝特在GA受试者中的安全性和有效性。

菲尼克斯试验包括筛查期、治疗期2年和随访期。大约430名受试者以2：1的随机化方式进行登记(有效：安慰剂)。与安慰剂相比，菲尼克斯试验的主要终点将基于萎缩性病变增长速度从基线到第24个月的放缓。安全性和耐受性也将在临床研究期间进行评估。预计将在研究的中期进行疗效和安全性的中期分析。这项研究的第一个受试者于2023年7月登记。截至最后可行日期，我们已为这项试验招募了56名受试者。请参阅项目3-关键信息-D.风险因素-与我们的行业、业务和运营相关的风险，以进一步讨论我们在成功开发和商业化我们的候选产品时所面临的风险。

健康成人受试者的1b期临床试验(澳大利亚的单剂量递增研究)

2022年11月，我们获得批准，开始在澳大利亚健康成人受试者中开始一项开放标签、平行、单剂量、1b期剂量发现研究。截至最后可行日期，我们已经完成了这项1b期研究，旨在评估16名年龄在50岁至85岁之间的健康成年受试者对替拉贝特的PK和PD。通过这项研究，确定了年龄和体重指数与GA患者相似的受试者的最佳剂量。

LBS-009

LBS-009是一种针对肝脏疾病的抗RBP4口服疗法，包括NAFLD、NASH和T2D。

当过多的脂肪积累损害肝脏时，就会发生非酒精性脂肪肝。根据联合国人口司公布的数据，我们认为，据估计，全球约有18亿成人患者患有非酒精性脂肪肝。随着时间的推移，肝脏损伤和相关的炎症可能会导致NASH的发展，据估计，仅在美国就有900多万成人患者受到影响。随着疾病的发展，它可能会导致肝硬化，最终导致完全肝功能衰竭。NAFLD和NASH是一种日益增长的未得到满足的需求，目前还没有FDA批准的治疗方法。

T2D是一种慢性疾病，当身体不能有效利用胰岛素时发生，胰岛素是一种调节血糖水平的激素。T2D对健康的影响是深远的，可能会对眼睛、心脏、血管、肾脏和神经造成损害。根据国际糖尿病联合会的数据，T2D正在上升，2021年全球约有5.36亿成人患者。

LBS-009是一种旨在与视黄醇竞争RBP4结合的小分子。当与LBS-009结合时，RBP4不能再与转甲状腺激素或TTR形成大分子量复合体。

因此，RBP4/LBS-009复合体将通过肾过滤从循环中去除。我们相信，用LBS-009系统地调节RBP4的浓度对于治疗患有代谢相关疾病的患者具有显著的治疗潜力，包括NAFLD、NASH和T2D。

LBS-009目前处于临床前开发阶段。

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我们的管理和临床咨询委员会

我们的管理团队和眼科临床顾问委员会在多个治疗领域和新药开发方面拥有丰富的经验和能力。我们的眼科临床咨询委员会成员包括黄斑变性领域的主要意见领袖，如斯坦福大学眼科教授权阮，医学博士Hendrik P.N.Scholl，医学博士，巴塞尔大学分子和临床眼科研究所教授兼眼科主任Hendrik P.N.Scholl，医学博士，Moorfield眼科医院眼科顾问兼伦敦大学学院眼科教授Michel Michaelides，医学博士，墨尔本大学眼科教授兼澳大利亚眼科研究中心副主任Frank Holz，医学博士Robyn Gumer和澳大利亚眼科研究中心副主任Frank Holz。波恩大学。我们的管理团队和眼科临床顾问委员会与我们的独家技术平台相结合，将使我们的药物能够针对美国和世界各地的高危患者量身定做，这些患者在黄斑变性领域无法获得必要的治疗。

我们的节目

我们的主要候选产品替拉贝坦(a/k/a LBS-008)是一种RBP4拮抗剂。我们正在开发替拉贝特作为STGD1和GA的日常口服治疗药物。

下表汇总了有关替拉贝特临床计划的主要信息：

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研发与技术

视网膜是一层薄薄的神经组织，位于眼睛的后部内壁。视网膜内有两种类型的光敏细胞，称为光感受器。视杆和视锥细胞赖以正常运作的感光化学分子是由一种名为视网膜色素上皮(RPE)的底层组织提供的。RPE通过从血液中提供其他营养物质，并通过吞噬过程中摄取废弃的杆状和锥体末端来维持光感受器的健康和生存能力。吞噬过程特别重要，因为它有助于清除维生素A和其他细胞物质的有毒代谢物，这些物质由于长期光照而变得严重氧化。在正常的生理条件下，这些代谢物从光感受器中被移除，并转移到RPE进行解毒和回收。理论上，在倾向于患AMD的个体的子集内，移除和/或回收过程可能会受到损害。在这种情况下，维生素A代谢物停留在光感受器内，并自发地与其他细胞物质反应，产生化学稳定的有毒实体。这些毒素然后通过吞噬的正常生理过程进入RPE，不可避免地毒害RPE。RPE内积累的毒素主要来自维生素A。因此，降低眼睛内循环的维生素A水平有望减轻RPE上的毒性负担。利用一种证明脂褐素和基于维生素A的毒素过度积累的动物模型，即A2E，来确定调节维生素A进入RPE是否将是一种有效的治疗方法。

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行动机制

STGD1和干性AMD的特征都是早期异常积聚脂褐素和细胞毒性双维A酸。已在人类脂褐素中发现的最丰富的自体荧光双维A酸被称为A2E(N-视黄醛-N-视黄乙醇胺)，这是一种自发形成的复合体，由两个视网膜分子和一个乙醇胺分子组成。细胞和动物模型对A2E潜在毒性的研究表明，这种化合物具有很高的毒性，并能通过多种机制以浓度依赖的方式杀死RPE细胞。由于A2E和相关的双维A类化合物来自维生素A(即它们是正常视觉周期功能的副产品)，治疗方法侧重于降低眼睛中维生素A(视黄醇)的水平。一种已经有效地减少STGD1(即ABCA4)小鼠模型中的A2E和脂褐素的方法^−/−/Rdh8^−/−(老鼠)是基于减少饮食中的视黄醇向眼睛的输送。在小鼠模型中，替拉贝特(a/k/a LBS-008)显著减少了双维A类毒素积聚，这种毒素已知会导致STGD1，并与干性AMD的进展有关。重要的是，ABCA4的治疗^−/−/Rdh8^−/−服用替拉贝特的小鼠还防止了光感受器的丢失，据信这是由过量的双维A毒素引起的。

替拉贝特是一种有效的口服小分子RBP4拮抗剂，专门设计用于减少视黄醇向眼睛的输送，作为一种治疗方法，以减少细胞毒性双维A类物质的积累，保持视网膜组织的完整性，最终减缓或防止视力丧失。视黄醇输送到RPE需要RBP4，RPE表达一种特定的RBP4受体(STRA6)来调节维生素A的摄取。其他肝外组织不需要输送与RBP4结合的视黄醇，也不表达RBP4受体。这些组织能够吸收与脂蛋白、甘油三酯和白蛋白等非特异性载体结合的维生素A。

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STGD1和中晚期干性AMD的病理生理学相似性

早期 体内STGD1患者的脂褐素检测显示出一种定位于RPE的本征自体荧光。对STGD1患者死后视网膜组织的全面生化分析表明，含有高浓度的双维A类化合物(基于维生素A的二聚体)，由于这些化合物的光吸收和发光特性，这些化合物可能会向脂褐素发出自发荧光。因此，STGD1中脂褐素固有的自身荧光特性可以归因于脂褐素颗粒中含有高浓度的荧光维生素A副产物。重要的是，这一独特的功能允许临床医生使用眼底自发荧光或Faf摄影来诊断和监测STGD1患者视网膜疾病的程度。在最近一项关于儿童期发病的STGD1(n=71名受试者；平均发病年龄9.6±3.4岁)的前瞻性队列研究中，FAF摄影被发现是一种强有力的结构性结果衡量标准。在同一项研究中，在儿童期发病的疾病中观察到了很高的进展率，使得这种STGD1亚型非常适合作为临床试验的优先考虑因素。

另一个正在考虑的替拉贝特适应症是GA用于干性AMD。这一额外的适应症是基于STGD1和GA之间强烈的病理生理学相似性而选择的，其中包括以维生素A为基础的毒素和细胞碎片在眼组织中的异常和过度积累。

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下图显示了一组来自晚发性STGD1患者(上图)和一名GA患者(下图)的FAF图像。这些图像是在基线和随后的4个时间点拍摄的，分别为STGD1和GA的57个月和55个月。在STGD1患者和GA患者的每一张图像中，中心病变周围都有自体荧光，这与A2E和相关的双维A酸类化合物的激发/发射特性一致。在每个患者中，从基线开始的疾病进展模式显示，随着自体荧光强度和面积的增加，受损组织也随之增加。此外，在GA患者中，可以清楚地看到自体荧光区进入受损组织的‘进化’。同样重要的是要注意，在每种疾病中，视力的丧失并不伴随着受损组织的扩张。这是由于在这两种疾病中都出现了中心凹节制的现象，这种现象保留了视网膜中央的一小块组织，这一区域负责赋予高视力。此外，当病变侵入中心凹时，STGD1和GA患者倾向于使用“偏心固定”，即中心凹周边区域(非病变视网膜)用于阅读和高视力。

芬雷替尼的概念验证

我们对降低血清RBP4将是STGD1和GA的可行治疗方法的信心来自于对这些疾病自然疾病进展史的前瞻性临床分析，以及在患有GA的干性AMD患者中进行的为期2年的第二阶段概念验证研究的结果。之所以选择Fenretinide进行研究，是因为在各种临床肿瘤学研究中，在接受Fenretinide治疗的受试者中观察到了一种显著的副作用--血清RBP4-视黄醇的剂量依赖性降低，这是因为它的结构和化学结构与视黄醇相似。

芬维奈德(N-(4-羟基苯基)维甲酰胺；也称为4-HPR)是所有-运输维甲酸(ATRA)于20世纪60年代末首次合成，是一种抗肿瘤药物。GA Fenretinide第二阶段研究是一项随机、双盲、安慰剂对照研究，246名受试者随机分为三个治疗组之一：安慰剂、100毫克或300毫克。在这项研究中，在300毫克组的受试者中，当≤的RBP4水平达到1微米，相当于RBP4减少了大约70%时，受试者的平均下降幅度为0.33毫米²与安慰剂组受试者相比，每年皮损增长率为1.70 mm²/年vs.2.03毫米²/年)。然而，由于其生物利用度较差，与替拉贝特相比，对RBP4的亲和力显著降低，因此效力较弱，只有一小部分GA受试者达到了标准。基于这一数据，我们认为RBP4在基线基础上持续下降70%将提供最大的治疗收益潜力，因此，代表着未来临床研究中要达到的“治疗门槛”，旨在减少A2E和相关的双维甲酸的积累，作为保护视网膜组织和功能视力的一种手段。

长期抑制RBP4的安全性

1987年3月，启动了第三阶段试验，以评估使用非维甲酸的为期5年的治疗方案在减少30-70岁早期乳腺癌患者对侧或第二同侧乳腺癌方面的效果，这些患者在初次治疗后没有接受系统治疗。截至1998年7月，共有2867名可评估对象完成了干预期。

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女性被随机分配到不接受治疗(1435名受试者)或接受5年非维甲酸治疗(1432名受试者)。芬维替尼是在明胶胶囊(200毫克)中服用的，在周末有两天的禁药假期，每天在晚餐时服用。与基线相比，服用非维甲酸期间，血浆视黄醇水平平均下降约71%(范围：61% - 88%)(P

在乳房疾病复发方面，该试验显示，该化合物对绝经前女性可能有好处，而在绝经后女性则有相反的趋势。安全性评估的终点是发生延迟暗适应或DDA、皮肤病、胃肠道症状、眼表疾病和实验室指标异常。

对安全性数据的综合分析显示，最常见的不良事件是DDA(累积发生率19.0%)和皮肤病(18.6%)。较少见的不良反应是胃肠道症状(13.0%)和眼表疾病(10.9%)。相比之下，对照组的DDA发生率为2.9%，皮肤病为2.9%，胃肠道症状为5.4%，眼表疾病为3.2%。在非维甲酸治疗期间出现的症状往往会随着时间的推移而恢复。在实验室数据异常的发生方面，组间没有差异。总体而言，只有63例(4.4%)的治疗中断是由不良事件引起的。

这项研究的研究人员指出，鉴于研究涉及的受试者数量众多，而且该药物的长期(即超过5年)服用，可以认为芬维甲尼耐受性的经验是合理的令人放心的。观察到的临床症状通常不太重要，倾向于自发恢复，在少数病例中需要永久停止治疗。

斯塔加特病

背景

常染色体隐性遗传性STGD1是一种少见的单基因幼年型黄斑营养不良，其特征是有毒的维生素A副产物和细胞碎片异常和过度积聚，导致视网膜组织死亡和视力丧失。STGD1是最常见的遗传性视网膜营养不良，大约每10,000人中就有1人受到影响。这一患病率计算出美国约有30,000名STGD1患者。这种疾病通常在很小的时候就被诊断出来，通常从儿童或青春期开始，其特点是视网膜组织内的损害会导致严重的不可逆转的视力丧失，在很小的时候就会逐渐导致法律定义的失明。发病年龄较大(>20岁)与疾病进展较慢有关。目前还没有FDA批准的治疗STGD1的方法。

受STGD1影响的个体在视网膜特异的ATP结合盒或ABC转运蛋白基因中存在突变，称为。ABCA4。这个ABCA4该基因编码一种依赖于ATP的转运蛋白，称为ABCA4，或称Rim蛋白。这种蛋白质驻留在视杆和视锥感光盘膜的边缘，在那里它从视网膜中移除光活化或“漂白”的视觉生色团(全反式视网膜)，允许视网膜脱氢酶(RDH8)解毒，这反过来又允许在潜在的RPE中循环。RPE的主要功能是提供新陈代谢和营养支持，以维持视网膜的健康和完整。RPE与视杆和视锥感光细胞外部节段的密切联系促进了这一功能。

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目录表

RPE将食物中的维生素A从血液循环中传递，以及在光照后从视网膜释放的回收视黄醇，转化为视觉发色团(11顺式视网膜)。然后视觉生色团被转移到视网膜，以维持视网膜的光敏感度和功能。饲料中维生素A的酶促转化为光敏的视觉发色团是一个独特的过程，只发生在视网膜色素上皮细胞中，而ABCA4蛋白在这一过程中起着关键作用 - 见下图。

维生素A(又名视黄醇或全反式视黄醇)在视觉周期中的处理始于循环中的视黄醇输送到RPE。RBP4-视黄醇-TTR三元复合体被呈现给位于RPE基底面的RBP4受体。RBP4-TTR载体用于溶解视黄醇并产生大分子尺寸的复合体，该复合体在肾脏中抵抗消除。进入RPE后，视黄醇经历一系列的酶反应，产生视觉发色团11-顺式视网膜。视觉生色团被输送到视网膜，在那里它与视蛋白结合形成光敏感的视觉色素--视紫红质。视紫红质的光激活释放了由ABCA4蛋白运输出视网膜的全反式视网膜。

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在缺乏功能ABCA4蛋白的情况下，视网膜在光感受器外节内聚集，在那里产生破坏膜的活性氧物种，也会自发地与细胞脂和其他视黄醛分子反应。这些被称为双维A酸的视网膜-视网膜物种和氧化膜通过正常的昼夜吞噬过程进入RPE，在那里它们逐渐积累。据推测，这些化合物在RPE吞噬素体中达到临界质量，导致RPE代谢活动的功能障碍，导致脂褐素早期加速积累，从而严重损害RPE滋养视网膜的能力。

STGD1型的症状

消息来源：https://makariwellness.com/stargardt-disease/

临床前概念验证

ABCA4−/−/RDH8−/−STGD1型小鼠模型

在ABCA4−/−/Rdh8−/−双基因敲除小鼠模型中，每天给药约25 mg/kg，连续12周。与未经治疗的双基因敲除小鼠相比，接受Tinlarebant治疗的双基因敲除小鼠的RBP4平均减少了约90%，并导致A2E减少了约80%，A2E已知会导致STGD1，并与干性AMD的进展有关。

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目录表

重要的是，未经治疗的ABCA4-/-/RDH8-/-小鼠的外核层(ONL)厚度显著低于接受替拉贝特治疗的双基因敲除小鼠。干性AMD和STGD1的黄斑变性与ONL变薄有关，这表明光感受器细胞的丢失，这被认为是由过量的双维甲酸毒素引起的。

临床发展

截至最后可行日期，我们已经完成了来自美国、英国、德国、荷兰、法国、比利时、瑞士、中国、香港、台湾和澳大利亚的青少年STGD1期临床试验的招募工作。我们已经获得了我们在青少年STGD1受试者中进行的替拉贝特第二阶段临床试验的24个月数据。此前，我们于2021年底在青少年STGD1受试者中完成了替拉贝特的1b期临床试验，并于2020年年中在健康成人受试者中完成了两次替拉贝特的1期临床试验。

STGD1中的第三阶段临床试验

基于1b/2期研究的数据，我们已经在青少年STGD1患者中启动了名为“Dragon”的3期临床试验。这项研究是一项多中心、随机、双掩蔽、安慰剂对照研究，旨在评估替拉贝特治疗青少年STGD1期患者的安全性和有效性。这项研究已在美国、英国、德国、荷兰、法国、比利时、瑞士、中国、中国香港特区、中国台湾地区和澳大利亚开始。这项研究包括筛查期、治疗期和随访期。在我们于2023年3月27日与FDA举行的C型会议上，我们与FDA确认，至少有90名年龄在12岁至20岁之间的受试者将以2：1随机(主动：安慰剂)的方式进入这项研究。与安慰剂相比，Dragon试验的主要终点将基于DDAF病变增长率从基线到第24个月的放缓。安全性和耐受性也将在临床研究期间进行评估。预计将在研究的中期进行疗效和安全性的中期分析。截至最后可行日期，我们已为这项试验招募了104名受试者。请参阅项目3-关键信息-D.风险因素-与我们的行业、业务和运营相关的风险，以进一步讨论我们在成功开发和商业化我们的候选产品时所面临的风险。

STGD1中的1b/2期临床试验

我们于2020年年中在澳大利亚和台湾启动了一项开放标签、剂量发现的1b/2期临床试验，用于青少年STGD1患者。研究设计包括两个部分：阶段1b和阶段2。我们已经完成了对11名青少年STGD1受试者的1b阶段研究，这是一项为期两年的第二阶段研究，包括13名澳大利亚和台湾的青少年STGD1受试者。本研究预计招收10名受试者。截至最后可行日期，已完成1b阶段治疗的11名受试者和已完成24个月治疗的12名受试者的数据可供参考。

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第1b阶段是一项剂量发现研究，旨在确定丁拉贝特的最佳剂量，并评估青少年STGD1患者的安全性、耐受性、PK和PD，治疗周期为两个周期，每天服用丁拉贝特14天(每天治疗28天)，并进行14天的随访期。第二阶段包括为期2年的治疗期和1个月的随访期。在研究的第二阶段，除了监测安全性和耐受性，我们的目标是监测PK和PD生物标记物(RBP4和视黄醇)以及使用各种视网膜成像方式(包括DDAF、QDAF、SD-OCT和微视野)的治疗效果、BCVA的变化，以及RBP4水平的变化与病变生长速度之间的关系。此外，成立了一个安全审查委员会(SRC)和一个独立的数据和安全监测委员会(DSMB)来监测这项研究的第1b阶段，以评估所有的安全性、毒性和剂量反应数据，并为第二阶段使用的适当剂量提供建议。该委员会在整个第二阶段研究中监测了安全性和有效性的趋势。

功效结果

青少年STGD1受试者在1b阶段的PD曲线显示，与基准值相比，RBP4平均减少了约80%。这种PD效应在28天的每日给药期内一直保持不变。停药14天后，平均RBP4水平恢复到基线水平。在本研究中，血浆中替拉贝特的浓度与RBP4的降低呈正相关。在相同剂量方案下，从健康成人和青少年STGD1受试者身上获得的药效学曲线显示，RBP4的剂量依赖关系相似，停药后RBP4恢复到基线水平。

青少年STGD1受试者血浆RBP4的平均降低(1b期)

注：这些数据代表了澳大利亚网站上6名受试者的平均资料。由于新冠肺炎在台湾临床现场的限制，无法收集其余5名台湾受试者的数据。

在完成1b阶段部分后，确定了最佳的每日剂量，与基准值相比，该剂量能够实现平均RBP4降低70%以上。

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对于这项研究的第二阶段，我们已经获得了截至最后可行日期的12名受试者的24个月治疗数据。最终的24个月数据继续证明Tinlarebant的安全性，并显示在两年的治疗期间，与ProgStar参与者相比，DDAF皮损增长持续较低。视网膜成像显示，12名受试者中有5名在接受替拉贝特治疗24个月后仍未出现视网膜萎缩性病变(指的是肯定的自体荧光降低或DDAF)。在研究期间，大多数受试者的视力稳定下来，经过24个月的治疗后，平均失去了5个字母(失去了

注：

*进步之星队列中只有50名患者(18岁的≤)被纳入分析，因为有一名受试者有不可分级的筛查FAF数据

1.Strauss RW，Ho A，Muñoz B等人。进步之星报告第1号：眼科。2016；123(4)：817-28。

2.Strauss RW，Muñoz B，Ho A等人。进步之星第9号报告《美国医学会眼科杂志》。2017；135(11)：1232-1241。

第1B阶段安全结果

1b期研究的初步安全性结果显示，报告的唯一与药物相关的不良事件是DDA(即调整到昏暗环境所需时间的延迟)、黄视/色觉(即视野中的瞬时色调)，均由11名受试者中的7名(或63.6%)报告，以及由11名患者中的1名(或9.1%)报告的夜视障碍，均被评级为轻度。所有这些不良事件都随着1b期研究结束时停止治疗而得到解决。

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一过性DDA、夜视障碍和黄视/色视的报道是可以预见的，这与替拉贝特的作用机制是一致的。值得注意的是，大多数DDA病例需要通过实验室测量(暗适应测量)来确认，因为许多受试者没有症状。没有死亡报告，也没有严重或严重不良事件的报告。此外，没有与生命体征、体检或心电图相关的临床显著发现。

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第二阶段安全结果

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第二阶段研究的24个月安全性结果显示，报告的唯一确定和可能与药物相关的不良事件是DDA，13名受试者中有9名(69.2%)报告了DDA，13名受试者中有10名(76.9%)报告了黄视/色视，13名受试者中有1名(7.7%)报告了夜视障碍，13名受试者中有1名(7.7%)报告了FM100测试(色觉和颜色知觉的测试)的错误分数，13名受试者中有1名(7.7%)报告了间歇性头痛，而且都被评为轻度。没有死亡报告，也没有严重或严重不良事件的报告。此外，没有与生命体征、体检或心电图相关的临床显著发现。

地理性萎缩

背景

老年性黄斑变性(AMD)是50岁以上人群中常见的一种眼病。由于黄斑变薄，它会导致中央视力模糊或降低。黄斑是视网膜的一部分，负责在你的直接视线内保持清晰的视力。

干性黄斑变性的症状

资料来源：Https://www.ncBi.ie/支持-yOU/EVEryday-living/eye-conditions/age-related-macular-退化--和/

根据AREDS建立的分类系统，AMD有四个阶段，所有阶段都可能发生在单眼或双眼：

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“湿性”AMD约占所有AMD病例的10%。AMD的其他阶段，包括GA，统称为干性AMD，约占所有AMD病例的90%。目前，没有FDA批准的口服治疗GA，也没有FDA批准的除GA之外的其他干性AMD的治疗方法。

临床发展

2023年1月，我们在澳大利亚完成了一项在健康成人受试者中进行的1b阶段剂量发现研究，这是一项开放标签、平行、单剂量的临床试验，旨在评估15名年龄在50岁至85岁之间的健康成年受试者的替拉贝特的PK和PD。

地理萎缩的第三阶段临床试验

我们在2022年11月向FDA确认了我们在GA患者中进行的3期研究的临床试验设计。在2023年1月向FDA提交IND修正案后，我们已经在最后可行的日期启动了这项名为“菲尼克斯”的第三阶段研究。菲尼克斯是一项多中心、随机、双掩蔽、安慰剂对照研究，旨在评估替拉贝特在GA受试者中的安全性和有效性。

菲尼克斯试验包括筛查期、治疗期2年和随访期。大约430名受试者以2：1随机化(有效：安慰剂)的方式登记参加这项研究。与安慰剂相比，菲尼克斯试验的主要终点将基于萎缩性病变增长速度从基线到第24个月的放缓。安全性和耐受性也将在临床研究期间进行评估。预计将在研究的中期进行疗效和安全性的中期分析。这项研究的第一个受试者于2023年7月登记。请参阅项目3-关键信息-D.风险因素-与我们的行业、业务和运营相关的风险，以进一步讨论我们在成功开发和商业化我们的候选产品时所面临的风险。

健康成人受试者的临床试验

健康成人受试者的1期临床试验(澳大利亚的单剂量和多剂量递增剂量研究)

我们于2020年7月至2020年7月在澳大利亚完成了71名健康成年受试者的随机、双盲、安慰剂对照、单剂量和多剂量递增剂量丁拉贝兰的1期试验。39例(其中安慰剂10例)和32例(其中安慰剂8例)健康成年受试者分别接受单次递增剂量和多次递增剂量。样本量的选择是基于临床和实际的考虑。

我们的主要结果是在禁食条件下评估单剂量递增剂量(从25-400毫克)和多个递增剂量水平(从5-25毫克)丁拉贝拉班的安全性和毒性(与药物相关的不良事件及其严重程度/频率)、PK和PD生物标志物(RBP4和视黄醇)。

此外，还成立了SRC，以监测和评估第一阶段SAD和MAD研究的安全数据。

功效结果

在SAD研究中，我们发现单次服用25-400 mg替拉贝特耐受性良好，平均RBP4水平比基线降低了70%以上。丁拉贝拉特的血药浓度与RBP4抑制呈正相关。

在研究的MAD部分也观察到了类似的结果。所有剂量水平的耐受性都很好，与基准值相比，每天的剂量可使RBP4平均减少约80%。

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健康成人受试者血浆RBP4的平均降低(1期MAD，不包括安慰剂)

安全结果

所有单一上升剂量水平均耐受性良好，包括高达400毫克的单一上升剂量水平。在100毫克的队列中，有一名受试者经历了与药物有关的轻度一过性黄视的不良事件。那次事件在48小时内得到了解决。

研究中SAD部分与药物相关的不良事件

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所有多个递增剂量水平也都耐受性良好。报告的大多数药物相关不良事件严重程度较轻，最常见的药物相关不良事件是无症状的DDA，它没有显示出剂量比例，反映了眼睛中维生素A水平的下降，这是替拉贝特的预期效果。没有死亡、严重或严重不良事件的报告。SRC在审查了每个剂量水平的安全数据概况后，批准了剂量升级。

研究中与药物相关的不良事件

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健康成人受试者的第一阶段临床试验(美国的单剂量递增研究)

2020年5月，我们在美国40名(包括10名安慰剂)健康成年受试者中完成了丁拉贝兰的随机、双盲、安慰剂对照、单次递增剂量第一阶段试验。我们的主要结果是评估在禁食和进食条件下，在单次递增剂量范围内(10-50 mg)丁拉贝拉班的安全性和毒性(与药物相关的不良事件及其严重程度/频率)、PK和PD生物标记物(RBP4和视黄醇)。

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功效结果

我们发现，单剂10-50毫克的替拉贝特耐受性良好，平均血清RBP4水平比基线降低了约70%。口服单剂量替拉贝特后，RBP4水平在服药后24-48小时内降至最低。此后，RBP4水平增加，与安慰剂受试者相比，一般在服药后第12天恢复到基线水平。RBP4血药浓度的降低程度随替拉贝特剂量的增加而增加。这项研究还比较了在进食和不进食的情况下服用替拉贝特的剂量，这些剂量没有显示出剂量对食物的影响。

安全结果

在这项单一的递增研究中，所有剂量水平都耐受性良好。在这项第1阶段的研究中，没有报告与药物相关的不良事件。

健康成人受试者的1b期临床试验(澳大利亚的单剂量递增研究)

2022年11月，我们获得批准，开始在澳大利亚健康成人受试者中开始一项开放标签、平行、单剂量、1b期剂量发现研究。截至最后可行日期，我们已经完成了这项1b期研究，旨在评估16名年龄在50岁至85岁之间的健康成年受试者对替拉贝特的PK和PD。通过这项研究，确定了年龄和体重指数与GA患者相似的受试者的最佳剂量。

用于NAFLD/NASH和T2D的LBS-009

LBS-009是一种针对肝脏疾病的抗RBP4口服疗法，包括NAFLD、NASH和T2D。

目前，许多正在研究的化合物都集中在与新陈代谢、炎症和纤维化相关的途径上，但它们表现出不同程度的疗效，结果往往相互矛盾。NAFLD和NASH是一种日益增长的未得到满足的需求，目前还没有FDA批准的治疗方法。

RBP4由肝脏和脂肪组织分泌，最近在胰岛素抵抗和肝病的临床前模型中被确定为促炎细胞因子。因此，目前正在研究RBP4作为人类代谢性疾病的临床生物标志物。临床研究发现，循环中RBP4水平升高、糖耐量受损和NAFLD之间存在显著关联。过量表达RBP4的转基因小鼠有更高的胰岛素抵抗发生率，NAFLD和NASH并存，临床前报告表明，调节循环中RBP4的水平将改善胰岛素抵抗，减少肝脏脂肪堆积。LBS-009是一种旨在与视黄醇竞争结合RBP4的小分子。当RBP4与LBS-009结合后，不能再与转甲状腺素形成大分子量复合体。因此，RBP4/LBS-009复合体将通过肾过滤从循环中去除。

使用LBS-009进行的初步帕金森病研究表明，在单次给药后，健康大鼠的RBP4水平下降了85%。已经在ob/ob高脂饮食诱导的代谢性疾病小鼠模型中进行了疗效研究。使用LBS-009治疗可显著降低循环和脂肪组织中的RBP4浓度，从而改善胰岛素活性和糖耐量。这些研究中的小鼠每天服用LBS-009长达16周，没有观察到任何不良反应。我们认为，通过治疗拮抗RBP4并降低其在血液中的浓度，我们可以减轻脂肪组织中RBP4的局部浓度，减少炎症，从而改善代谢表型。在临床前研究中，LBS-009已显示出改善转基因小鼠脂肪变性的能力，提示RBP4与LBS-009的拮抗作用可能成为治疗NASH的潜在药物。

研究与开发治理

药品的研发是一个漫长而昂贵的过程。我们通过内部研究项目启动流程以及临床前和临床开发计划，为我们研发活动的所有阶段制定了研发政策。我们的研发政策使我们的高级管理层能够持续监督和监督我们公司的研发活动，以遵守适用的法律、法规、规则、指导方针和内部政策。

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我们的内部发现、研究和开发团队专注于在我们的黄斑变性和年龄相关代谢性疾病的核心治疗领域识别小分子化合物。我们研发过程的启动是从确定和建立一个研究项目开始的。在这一初步过程结束后，研究项目团队将生成一份内部项目报告，其中包括项目背景、意义、发展历史和研究现状、作用机制、PK、PD、临床应用、安全性、药物相互作用和市场分析等主题。

我们一直依赖并计划继续依赖第三方CRO来监控和管理我们正在进行的一些临床前研究和临床试验的数据。我们遵循最高的行业标准来选择将进行服务的CRO，以满足FDA和其他监管要求。

制造和供应

我们目前依赖高质量的合同制造商来帮助生产我们的候选产品的临床前和临床供应。我们组建了一支在化学领域拥有丰富经验的经验丰富的内部团队，以推动和帮助监控我们的CMO流程和任何外部扩大生产。我们的内部团队监控我们合同制造商的研发学习材料的制造活动，以确保符合当地和国际cGMP和适用的法规。目前的制造流程已经扩大，以支持NDA提交批次的制造。

知识产权

我们的商业成功在很大程度上取决于我们为我们的候选产品、技术、发明、商业秘密和其他诀窍获取和维护知识产权和其他专有保护的能力，以及我们捍卫和执行我们的知识产权或专有权利(包括我们已经或可能从我们拥有的、共同拥有的或许可的专利申请中颁发的任何专利)的能力，保护我们的商业秘密，并在不侵犯、挪用或以其他方式侵犯其他方的有效和可执行的知识产权和专有权利的情况下运营。除其他方法外，我们通过在美国和外国司法管辖区许可或提交与我们的专有技术、发明和改进有关的专利申请来保护我们的专有和知识产权地位，这些专利申请对我们的业务发展和实施至关重要。我们还寻求通过与第三方的合同义务来保护我们的商业秘密、技术诀窍和持续的技术创新。

专利

我们已经开发了我们的主要候选产品Tinlarebant(a/k/a LBS-008)，该技术基于我们从纽约市哥伦比亚大学受托人或哥伦比亚大学获得独家许可的技术，该许可协议是我们与哥伦比亚大学签订的许可协议，该协议是我们的主要股东林生物科学国际技术有限公司分配给我们的。许可协议已经修改了五次，最近一次修改是在2022年2月4日。截至最后可行日期，根据我们与哥伦比亚大学的许可协议，授权内的知识产权，包括共同所有的专利和专利申请，包括14个有效的专利系列，其中包括23项已颁发的美国专利(包括允许的申请)和5项未决的美国专利申请，包括原始申请、延期申请和分部申请。这些家属还包括许多外国同行，他们在欧洲、中国、日本、韩国、澳大利亚和其他地方已经批准或悬而未决的索赔。这些许可的专利权涉及物质的使用、制造和组成方法，包括已颁发的专利，这些专利要求列举一类针对我们的先导化合物Tinlarebant的化合物，特别是Tinlarebant。就我们的物质组成专利的关键系列而言，这些专利包括替拉贝特和LBS-009的化合物，以及结构类似的衍生物，以及它们在眼科和代谢适应症中的使用方法。这些已颁发的专利涵盖Tinlarebant和LBS-009，预计将在2034年至2035年之间到期，不会有任何专利期延长。

除了从哥伦比亚大学获得许可的知识产权，截至最后可行日期，我们拥有和共同拥有六个有效的专利家族，其中包括五项已颁发的美国专利(包括允许的申请)和三项未决的美国专利申请，包括临时申请。这些专利家族还包含许多外国同行，在欧洲、中国、韩国、澳大利亚、日本、印度、台湾和其他地方已批准或正在审理的权利要求。这些专利权涉及使用方法、配方、伴随诊断和视觉功能评估方法。这些专利申请颁发的任何专利预计都将在2038年至2043年之间到期，而不会对专利期限进行任何调整或延长。

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许可内专利和专利申请

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共同所有的专利和专利申请

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贝利特拥有的专利或专利申请

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个人颁发的专利的期限取决于获得专利的国家的专利法律期限。在我们提交申请的大多数国家，包括美国，专利期限是自非临时专利申请的最早提交日期起20年。因此，专利的有效期及其提供的保护是有限的，一旦我们已颁发的专利的专利期到期，我们可能面临竞争，包括来自其他竞争技术的竞争。如果FDA批准了因FDA监管审查期间而失去的部分有效期限，则涵盖药物或生物制品的专利期限也有资格获得专利期限延长，但须受某些限制并满足法定和监管要求。任何此类专利期限的延长不得超过五年，每个经批准的产品只能延长一项专利，展期不得超过自批准之日起14年的总专利期，只有涉及经批准的药物或生物制品、其使用方法或其制造方法的权利要求才可以延长。如果我们未能在测试阶段或监管审查过程中进行尽职调查、未能在适用的最后期限内提出申请、未能在相关专利到期前提出申请或未能满足适用的要求，我们可能不会获得延期。此外，延期的长度可能比我们要求的要短。未来，我们预计将根据每个候选产品的临床试验时间和其他因素，为涵盖我们候选产品的某些已颁发专利申请延长专利期限。不能保证我们将从任何专利期限的任何延长或有利的调整中受益。因此，我们拥有、共同拥有和许可的专利组合可能无法为我们提供足够的权利，以排除其他公司将与我们相似或相同的产品商业化。更多信息，见题为“第3项--关键信息--D.风险因素：与我们的知识产权有关的 - 风险”一节。

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与纽约市哥伦比亚大学受托人达成的专利许可协议

2016年9月，我们的最终控股股东Lin BioScience，Inc.与哥伦比亚大学签订了一项协议(经修订，即《哥伦比亚许可协议》)，根据哥伦比亚大学持有的特定专利权，获得独家全球许可，以开发所有领域许可专利权所涵盖的产品并将其商业化。哥伦比亚许可协议被转让给林生物科学国际有限公司，随后于2018年转让给我们。于2022年10月，吾等与全资附属公司Belite Bio(HK)Limited(“Belite HK”)订立认购协议，以转让吾等根据与纽约市哥伦比亚大学(“Columbia University”)受托人订立的独家许可协议项下的权利、所有权、权益及义务，作为认购Belite HK普通股的代价。上述对Belite HK的转让旨在优化本公司的税务结构，并在本公司未来订立任何分许可或合作的情况下，以满足开曼群岛法律下的经济实质要求。这项任务不会影响我们的业务和运营。

根据哥伦比亚许可协议授予我们的专利权包括已颁发的专利，这些专利要求背诵一类针对我们计划中的先导化合物Tinlarebant的化合物，并特别背诵Tinlarebant。

根据哥伦比亚许可协议，我们就协议的执行一次性支付了250万美元的许可费。我们将有义务每年向哥伦比亚大学支付至少250万美元的版税：(I)在许可产品首次商业销售的第二、三和四周年期间每年支付250万美元；(Ii)从许可产品首次商业销售的五周年开始，每年支付至少500万美元。我们还有义务向哥伦比亚大学支付基于我们及其附属公司和分许可人对每个许可产品的净销售额的个位数赚取的版税。最低特许权使用费支付将计入同一日历年度内应计的应得特许权使用费。许可协议规定，如果实现了某些里程碑，我们有义务使用商业上合理的努力来研究、发现、开发和营销用于商业销售和分销的许可产品，并在一定的时间框架内实现某些开发和监管批准里程碑。我们还有义务定期向哥伦比亚大学通报我们在实现这些里程碑方面的进展。如果不能实现任何这样的里程碑，将构成对哥伦比亚许可协议的违反。如果我们向哥伦比亚大学支付所需费用，我们将获准延期6个月。于最后实际可行日期，吾等已遵守哥伦比亚许可协议下的开发及监管审批里程碑，并无要求延期。如果在第一阶段试验完成后，临床或法规发展出现我们认为会影响任何里程碑的及时实现的不可预见的变化，我们可能会请求哥伦比亚大学延长该里程碑的期限，该延期不会被无理扣留或推迟。如果哥伦比亚大学不同意延长最后期限以达到里程碑，并且我们因未能及时达到里程碑或支付里程碑或版税而违反规定，哥伦比亚大学可以选择将我们的许可转换为非独家许可，但无权再许可或对第三方专利侵权者提起法律诉讼或终止我们的许可。我们还有义务向哥伦比亚大学支付总额高达2000万美元的款项，这是基于实现特定的开发和监管批准里程碑，以及根据第一个许可产品达到指定的累计销售里程碑，金额高达2500万美元。此外，我们有义务向哥伦比亚大学支付我们从再被许可人那里获得的收入的特定部分(特许权使用费除外)，以及我们或再被许可人从我们或再被许可人出售优先审查凭证所获得的低两位数收入的一个较低百分比。如果我们或再被许可人在收到后一年内没有销售优先审查券，我们有义务根据许可产品的净销售额向哥伦比亚大学支付的赚取的版税将增加1%。从成立到2023年12月31日，我们已经向哥伦比亚大学支付了100万美元，这是由于我们完成了第一阶段临床试验而触发的哥伦比亚许可协议。我们相信我们遵守了许可证的条款。

我们根据《哥伦比亚许可协议》对特定国家/地区的每种许可产品承担的义务延长至哥伦比亚大学授予的涵盖该许可产品在该国家/地区的最后一项到期专利到期之日，即该许可产品在该国家/地区首次商业销售后20年，或监管机构授予的任何市场排他期届满后20年。哥伦比亚大学授权的最后一项到期专利预计将于2039年到期，不会进行任何专利期限调整或延长。

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目录表

如果我们违反协议并且未能在指定的治愈期限内纠正我们的违规行为，或者发生特定的破产、资不抵债和清算事件，或者如果我们发起诉讼质疑任何许可专利的有效性或可执行性，哥伦比亚大学有权终止协议。为方便起见，我们有权在60天前通知哥伦比亚大学随时终止协议。在终止的情况下，我们已向哥伦比亚大学授予免版税的全球非独家许可，以制造、使用和销售我们根据《哥伦比亚许可协议》许可的、或从其材料或技术信息派生的、我们已提交专利申请或获得专利的专利主张所涵盖的产品。

商业秘密

除了专利之外，在某些情况下，我们可能会依靠非专利的商业秘密、技术诀窍和持续的技术创新来发展和保持我们的竞争地位。然而，商业秘密和技术诀窍可能很难保护。我们寻求通过与我们的科学顾问、员工、顾问、合作者和其他第三方签订保密协议，以及与我们的顾问和员工签订发明转让协议来保护我们的专有信息。

商标和域名

截至最后可行日期，我们拥有一个在美国的注册商标，一个在欧盟的注册商标，一个在英国的注册商标，三个在中国的注册商标，一个在香港的注册商标，一个在日本的注册商标，以及一个在加拿大的注册商标。我们在世界其他地方没有任何商标申请待决。

截至2023年12月31日，我们已经注册了以下域名：tinlarebant.com、tinlarebant.net、tinlarebant.org、beliteBio.com和beliteBio.com.tw。

竞争

我们的行业竞争激烈，发展迅速，并会发生重大变化。尽管我们相信我们在识别、研究和开发创新疗法方面的核心能力以及我们管理团队的监管和商业化专业知识为我们提供了独特的竞争优势，但我们面临着来自世界各地各种规模的公司的激烈竞争，包括大型和专业制药公司、仿制药公司、学术机构、政府机构和研究机构。

我们的许多竞争对手比我们拥有更多的资源，包括更多的资金、技术能力和人力资源，以及在开发和监管审批过程中的更多经验。我们行业的合并和收购可能会导致更多的资源集中在数量较少的竞争对手身上。如果我们的竞争对手开发或销售比我们当前或未来的候选产品更有效、更安全或成本更低的新型疗法或其他产品，或者比我们获得候选产品批准的速度更快地获得监管部门的批准，我们的商业机会可能会减少或消失。

目前，没有FDA批准的STGD1治疗方法，也没有FDA批准的口服GA治疗方法。STGD1和GA的治疗竞争格局包括几家正在为其候选产品进行临床开发的公司。根据Clinicaltrials.gov上提供的信息，截至最后可行日期，我们了解到Tinlarebant 3期STGD1临床研究是STGD1正在进行的唯一3期临床试验。在GA，还有另外三家美国公司正在推进治疗，其中一家公司目前处于第三阶段开发，两家公司已经完成第三阶段开发，并获得FDA对玻璃体内注射治疗剂的药物批准。

监管

我们受制于美国、欧洲的各种法律(包括在欧盟和英国均适用的法律)以及涉及我们业务多个方面的中国法律、规则和法规。这一部分概述了适用于我们目前在美国、欧盟和中国境内的业务活动并影响向我们股东支付股息的最重要的法律和法规。

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美国监管机构

政府管制与产品审批

美国食品和药物管理局(FDA)和美国联邦、州和地方各级的其他监管机构对药品的研究、开发、测试、制造、质量控制、进出口、安全、有效性、标签、包装、储存、分销、记录保存、批准、广告、促销、营销、批准后监控和批准后报告等方面进行了广泛的监管。与第三方承包商一起，我们被要求满足我们希望进行研究或寻求批准或许可我们候选产品的国家/地区监管机构的各种临床前、临床和商业批准要求。在美国和外国司法管辖区获得监管批准的程序，以及随后遵守适用的法律和法规以及其他监管机构的程序，都需要花费大量的时间和财力。

不遵守适用的法律和法规要求，可能会使赞助商、申请人或营销者面临行政或司法执法行动。这些行动可能包括FDA暂停或终止临床试验、FDA拒绝批准待决的申请或补充申请、撤回批准、“警告信”(FDA向制造商或其他组织发出的官方信息，通知其在受联邦监管的活动中违反了某些规定)或“无题信函”(FDA的初始信函，指出违规行为不符合警告信的监管重要性门槛并要求更正违规行为)、产品召回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、进口拘留、禁令、罚款、拒绝政府合同、恢复原状、利润返还，或由FDA、司法部、司法部或其他政府实体提起的民事或刑事调查和处罚。

药品许可的审批

FDA主要根据联邦食品、药物和化妆品法案(FDCA)、公共卫生服务法及其相关的实施条例来监管药品。我们的候选产品必须通过新药申请或NDA程序获得FDA的批准，然后才能在美国合法上市。FDA在一种药物可以在美国上市之前所需的程序通常包括以下几个方面：

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除了药物的具体要求外，不同监管物品的组合，例如药物和设备(例如，药物输送系统或伴随诊断)也可能导致需要考虑的各种附加要求，如FDCA的设备和组合产品要求及其关于调查、营销和上市后要求的实施条例。

开发足以支持NDA批准的数据和其他信息需要大量的时间、精力和财力，我们不能确定我们的候选产品是否会及时获得批准(如果有的话)。每隔一段时间，当局便会制定新的法例，以显著改变有关FDA所监管产品的测试、批准、制造和市场推广的法定条文。除了新的立法外，FDA的法规和政策经常被该机构以可能对我们的业务和我们的候选产品产生重大影响的方式进行修订或解释。无法预测是否会颁布进一步的立法变化，或者FDA的法规、指南、政策或解释是否会改变，或者这些变化的影响(如果有的话)可能会是什么。

临床前发展

支持NDA所需的数据是在两个不同的发展阶段产生的：临床前和临床。对于新的化学实体或NCE，临床前开发阶段通常涉及合成活性成分、开发配方和确定制造工艺、评估纯度和稳定性，以及在实验室进行支持后续临床测试的非人类毒理学、药理学和药物代谢研究。临床前研究的进行必须符合联邦法规，包括cGLP。赞助商必须将临床前研究的结果与生产信息、分析数据、任何可用的临床数据或文献以及拟议的临床方案一起提交给FDA，作为其IND的一部分。IND提交的文件的中心焦点是总体调查计划和人体研究的议定书(S)。IND是FDA授权给人类使用研究产品的请求。IND提交的文件的中心焦点是总体调查计划和人体研究的议定书(S)。IND作为FDCA的豁免，允许未经批准的药物在州际商业中运输，用于临床研究。这种授权必须在州际运输之前获得。任何后续的议定书修正案必须作为IND的一部分提交给FDA，FDA必须允许对IND的这些修正案在执行之前生效。通常，赞助商还需要在获得IND并开始人类临床试验后进行额外的动物研究，这通常被称为“临床前”或“非临床”试验，即使它与临床开发阶段平行进行。

临床发展

在IND生效之前，受FDA管辖的人体临床试验不得开始。IND在FDA收到后30天自动生效，除非FDA在30天内对拟议的临床试验提出安全担忧或问题。在这种情况下，IND可能会被临床搁置，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题或问题。因此，提交IND可能会导致FDA授权开始临床试验，也可能不会。

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FDA还可以在IND下的临床试验开始后对此类研究实施临床搁置或部分临床搁置。临床搁置是FDA向赞助商发布的命令，要求推迟拟议的临床研究或暂停正在进行的研究。部分临床搁置是指仅延迟或暂停IND要求的部分临床工作。例如，不允许特定协议或协议的一部分继续进行，而其他协议可能会这样做。在实施临床搁置或部分临床搁置后不超过30天，FDA将向赞助商提供关于搁置基础的书面解释。在发布临床搁置或部分临床搁置之后，只有在FDA通知赞助商调查可能继续进行后，才能恢复调查。FDA将根据赞助商提供的信息来确定是否纠正了之前提到的缺陷，或者以其他方式使FDA满意，即调查可以继续进行。

临床研究涉及根据CGCP规定，在合格研究人员的监督下，将研究产品给人类受试者服用。临床研究是根据协议进行的，其中详细说明了研究的目标、用于监测安全性的参数和要评估的有效性标准。在产品开发期间进行的每个后续临床试验和后续的任何方案修改都必须单独提交给现有的IND。

赞助商可以选择，但不是必需的，在IND下进行外国临床试验。当在IND下进行外国临床试验时，除非放弃，否则必须满足FDA的所有IND要求。如果国外临床试验不是在IND下进行的，赞助商必须确保研究符合CGCP规定，以便将该研究用作IND或上市批准申请的支持，包括独立伦理委员会的审查和批准以及受试者的知情同意。此外，建议进行临床试验的每个地点的IRB必须在该地点开始临床试验之前审查和批准任何临床试验的计划，并必须监督研究直到完成。一些研究还包括由临床试验赞助商组织的一个独立的合格专家小组的监督，该小组被称为数据安全监测委员会，或称DSMB。DSMB根据对研究的某些数据的访问，授权研究是否可以在指定的检查点进行，如果DSMB确定对受试者存在不可接受的安全风险，或基于其他理由，如没有疗效证明，则可以停止临床试验。可根据不断变化的业务目标和/或竞争环境提出暂停或终止的其他理由。还有关于向公共注册机构报告正在进行的临床试验和临床试验结果的要求。

此外，如果在非美国人群中进行临床研究，FDA是否接受临床试验结果将取决于参加研究的非美国人群是否与指定的美国人群足够相似，从而使试验结果能够公平地代表美国人群的预期结果。同样的问题也可能出现在跨国试验中，在这些试验中，非美国网站正在登记的受试者将成为提交给FDA的数据的一部分。

出于药物审批的目的，临床试验通常按以下顺序进行，这些阶段可能会重叠或合并：

在某些情况下，FDA可能会要求，或者公司可能会自愿在产品获得批准后进行额外的临床试验，以获得有关该产品的更多信息，有时被称为“第四阶段”研究。这种批准后研究，如果适用，在初步批准后进行，通常是为了开发与该产品的生物学特性和预期治疗适应症患者的治疗有关的额外数据和信息。

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详细说明临床试验结果的进展报告必须至少每年提交给FDA，如果发生严重的不良事件，则更频繁地提交。此外，对于下列任何情况，必须向FDA提交IND安全性报告：疑似严重和意想不到的不良反应；流行病学研究结果、多项研究的汇集分析、动物或体外试验或其他临床试验，无论是否在IND下进行，也无论是否由赞助商进行，表明暴露于该药物的人体存在重大风险；以及严重可疑不良反应的发生率高于方案或研究人员手册中列出的此类比率的任何临床重要增加，该手册是一份综合文件，概述了在临床和非临床试验期间获得的有关研究产品的信息。

第一阶段、第二阶段和第三阶段临床试验中的每一项都可能在任何指定的期限内无法成功完成，或者根本不能成功完成。此外，FDA或赞助商可随时以各种理由暂停或终止临床试验，包括发现研究患者面临不可接受的健康风险。同样，如果临床试验不是按照IRB的要求进行的，或者如果药物与患者受到意外的严重伤害有关，IRB可以暂停或终止对其所在机构或其所代表机构的临床试验的批准。此外，如果临床试验由数据安全监测委员会监督，数据安全监测委员会将根据对研究中某些数据的访问情况，授权研究是否可以在指定的检查点进行。

在临床开发期间，赞助商通常会改进药物的适应症和终点。对于基于患者报告的结果(PRO)和观察者报告的结果(ORO)的终点，过程通常是一个迭代的过程。FDA已经发布了关于评估PRO仪器的框架的指导意见。尽管FDA可能会在临床开发过程中提供优化PRO和ORO仪器的建议，但FDA通常会在审查药物之前保留最终判断。

在临床试验的同时，公司必须开发关于药物化学和物理特性的更多信息，并根据cGMP要求最终确定商业批量生产产品的工艺。生产过程必须能够始终如一地生产高质量的候选产品批次，cGMP除其他外，还规定了广泛的程序、实质性和记录保存要求，以确保和保持最终药物产品的长期稳定性和质量。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明候选产品在保质期内不会发生不可接受的变质。在开发过程中，特别是在第二阶段之后，药物产品的任何变化都可能引发关于变化对研究结果的影响的问题，以及是否可以推断结果以支持批准寻求批准的最终成品剂型。

在临床开发过程中，早期阶段的药物结果可能是有希望的，但不能假设后续阶段的开发将会成功。事实上，早期数据有希望的药物最终无法显示出足够的有效性或安全性来支持后期开发阶段的批准，这是经常发生的情况。

保密协议的提交和审查

研究完成后，分析研究结果和数据以评估安全性和有效性。临床前研究和临床试验的结果随后作为保密协议的一部分提交给FDA，连同药物的拟议标签、将用于确保药物质量的制造工艺和设施的信息、对药物化学进行的分析测试结果以及其他相关信息。NDA是一份上市药物的批准申请，必须包含充分的安全性和有效性证据，这一点已被广泛的临床前和临床试验所证明。数据可能来自公司赞助的临床试验，旨在测试一种药物的安全性和有效性，或者来自许多替代来源，包括研究人员发起的研究。为了支持上市批准，提交的数据必须在质量和数量上足够，以确定研究药物产品的安全性和有效性，使FDA满意。

此外，根据经修订和重新授权的2003年《儿科研究平等法》，某些新药或其补充剂必须包含足以评估药物在所有相关儿科亚群中声称的适应症的安全性和有效性的数据，并支持对药物安全有效的每个儿科亚群的剂量和给药。FDA可以主动或应申请人的要求，批准推迟提交部分或全部儿科数据，直到批准该产品用于成人，或完全或部分免除儿科数据要求。

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根据PDUFA，每一份保密协议通常都必须伴随着一笔可观的应用程序使用费。FDA每年调整PDUFA用户费用。在某些情况下，可豁免或减免费用，包括雇员人数少于500人的小型企业首次提出申请的申请费可获豁免；在评估一项申请是否符合“首次申请”的资格及计算雇员人数时，会考虑提交保密协议的小型企业的附属公司。此外，对于被指定为孤儿药物的产品，不对NDA评估使用费，除非该产品还包括非孤儿适应症。

FDA在接受提交的所有NDA申请之前对其进行审查，并可能要求提供更多信息，而不是接受NDA申请。FDA在收到NDA后60天内对NDA进行初步审查，并通过74天通知赞助商^这是在FDA收到提交材料的第二天，以确定申请是否足够完整，允许进行实质性审查。一旦提交的申请被接受，FDA就开始对NDA进行深入审查。根据FDA在PDUFA下商定的目标和政策，FDA有十个月的时间完成对标准保密协议的初步审查并回应申请人，以及自提交日期起有六个月的时间完成“优先审查”保密协议。FDA并不总是达到其PDUFA标准和优先审查NDA的目标日期，而且FDA要求提供更多信息或澄清的要求往往会显著延长审查过程。

在接受NDA提交以供备案后，FDA审查NDA，以确定建议的药物对于其预期用途是否安全有效，以及该药物是否按照cGMP生产，以确保和保存该药物的身份、强度、质量、纯度和疗效。FDA可能会将提出安全性或有效性难题的新药或候选产品的申请提交给咨询委员会。通常，咨询委员会由一个小组组成，小组成员包括临床医生和其他专家，他们将审查、评估申请，并就是否应该批准申请以及如果应该批准，在什么条件下批准提出建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出决定时会仔细考虑这些建议，并通常遵循这些建议。FDA可能会重新分析临床试验数据，这可能会导致FDA和我们在审查过程中进行广泛的讨论。

在批准NDA之前，FDA通常会对新药的生产设施进行批准前检查，以确定它们是否符合cGMP。FDA将不会批准该药物，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保在所要求的规格内一致地生产该药物。此外，在批准NDA之前，FDA还可能审计临床试验的数据，以确保符合CGCP要求。在FDA对将生产该药品和/或其原料药的申请、制造工艺和生产设施进行评估后，它可以发出批准函或完整的回复信。批准函授权该药物的商业营销，并提供特定适应症的具体处方信息。一封完整的回复信表明申请的审查周期已经完成，申请尚未准备好批准。一封完整的回复信通常描述FDA确定的NDA中的所有具体缺陷。完整的回复函可能需要额外的临床数据和/或额外的关键临床试验(S)，和/或与临床前研究或临床试验或制造相关的其他重要、昂贵和耗时的要求。如果发出了完整的回复信，申请人可以重新提交保密协议，解决信中确定的所有不足之处，或者撤回申请。即使提交了这样的数据和信息，FDA也可能最终决定NDA不符合批准标准。从临床试验中获得的数据并不总是决定性的，FDA对数据的解释可能与我们对相同数据的解释不同。

如果一种药物获得上市批准，批准可能仅限于特定的疾病和剂量，或者使用适应症可能会受到限制。此外，FDA可以要求在药品标签中包括某些禁忌症、警告或预防措施，或者可以将对拟议标签的其他更改、制定足够的控制和规范或承诺进行上市后测试或临床试验和监测以监测批准药物的效果作为批准NDA的条件。例如，FDA可能要求进行第四阶段测试，其中包括旨在进一步评估药物安全性和有效性的临床试验，并可能要求测试和监督计划，以监测已商业化的批准药物的安全性。FDA还可能在批准时设置其他条件，包括要求REMS以确保药物或生物制品的好处大于其风险。如果FDA得出结论认为需要REMS，NDA的赞助商必须提交建议的REMS，FDA将不会批准没有REMS的NDA，该机构已确定该机构是可接受的。REMS可以包括药物指南、医生沟通计划或确保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登记和其他风险最小化工具。批准或营销方面的任何这些限制都可能限制药物的商业推广、分销、处方或分发。药品审批可能会因不符合监管标准或在最初上市后出现问题而被撤回。

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第505（b）（2）节NDA

大多数新药产品的新开发审批是以两项或两项以上充分和控制良好的临床试验为基础的，这些试验必须为某一特定适应症的拟议新产品提供充分的有效性证据，并证明其安全性(尽管在某些情况下，新产品开发评估可能基于一项充分且控制良好的临床试验和确认性证据)。这些申请是根据FDCA第505(B)(1)条提交的。然而，根据FDCA第505(B)(2)节，FDA被授权批准一种替代类型的NDA。这种类型的申请允许申请人部分依赖FDA之前对类似产品的安全性和有效性的发现，或发表的文献。具体地说，第505(B)(2)条适用于药物的国家发展机构，该药物的调查旨在表明该药物是否安全和有效，并由申请人赖以批准申请，而该调查“不是由申请人或为申请人进行的，并且申请人没有从进行调查的人或为其进行调查的人那里获得转介或使用的权利”。

第505(B)(2)条授权FDA部分根据FDA之前的决定批准NDA，而不是仅仅根据申请人开发的安全性和有效性数据。根据第505(B)(2)条提交的NDA可能为FDA批准新的或改进的配方或先前批准的产品的新用途提供了一种替代的、可能更快捷的途径。如果505(B)(2)的申请人能够确定依赖FDA之前的批准在科学上是合适的，申请人可以消除对新产品进行某些临床前研究或临床试验的需要。然而，FDA可能会要求申请者进行额外的研究或测量，以支持与之前批准的产品相比的变化(S)。然后，FDA可以批准所有或部分已批准参考产品的标签适应症的新产品候选，以及申请人第505(B)(2)节寻求的任何新适应症。

儿科研究

随着2012年《食品和药物管理局安全与创新法案》的颁布，赞助商如果计划为一种包括新活性成分、新适应症、新剂型、新给药方案或新给药途径的药物提交营销申请(或申请的补充)，也必须在第二阶段会议结束后60天内或赞助商与FDA达成一致的情况下提交初步儿科研究计划或PSP，除非该药物是为了说明已被授予孤儿资格的药物。在没有第2阶段结束会议的情况下，赞助商应在可行的情况下尽早但在启动作为初始PSP主题的药物的任何第3阶段研究或任何第2阶段和第3阶段合并研究之前提交初步PSP。最初的PSP必须包括赞助者计划进行的一项或多项儿科研究的概要，包括研究目标和设计、年龄组、相关终点和统计方法，或不包括此类详细信息的理由，以及任何要求推迟儿科评估或完全或部分免除提供儿科研究数据和支持信息的要求。FDA和赞助商必须就PSP达成一致。如果需要根据从临床前研究、早期临床试验和/或其他临床开发计划收集的数据考虑儿科计划的变化，赞助商可以随时提交对商定的初始PSP的修正案。

孤儿药物的指定和排他性

根据《孤儿药品法》，如果一种药物产品打算用于治疗一种罕见的疾病或疾病(通常意味着它在美国影响不到20万人，或者在没有合理预期在美国开发和生产用于治疗该疾病或疾病的药物产品的成本将从该产品的销售中收回的情况下)，FDA可以将该药物产品指定为“孤儿药物”。公司必须在提交保密协议之前申请孤立产品指定。如果这一请求被批准，FDA将公开披露治疗剂的身份及其潜在用途。孤儿产品指定不会在监管审批过程中传达任何优势，也不会缩短监管审批流程的持续时间，但该产品将有权获得孤儿产品独家经营权，自批准之日起为期七年。然而，如果被指定为孤儿产品的药物或药品最终获得了上市批准，其适应症的范围比其孤儿产品申请中指定的范围更广，则该药物或药品可能无权获得独家经营权。

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在孤立产品独占期内，根据FDA的规定，竞争对手可能不会获得相同适应症的相同药物的批准，除非在有限的情况下。特别是，21 CFR 316.31(B)条规定，孤儿药物排他性“仅保护经批准的指定药物的适应症或使用”。然而，在一项法院裁决中，Catalyst Pharms.，Inc.诉Becera (触媒)，1299年《联邦判例汇编》第14卷(第11巡回法庭2021年)，关于治疗Lambert-Eaton肌无力综合征(LEMS)的某些药物产品，美国第11巡回上诉法院裁定，《孤儿药品法》(第21 US C.360cc(A))明确取消了FDA的解释，根据法规，孤儿排他性将阻止同一药物被批准用于“相同的疾病或条件”，而不是“相同的适应症”。鉴于一种药品的适应症可能只包括一种“疾病或状况”的一个子集(例如，仅某些年龄段)，触媒该决定表明，孤儿排他性比FDA在法规中的解释更广泛。2023年1月24日，FDA在88岁发布的通知中宣布《联邦登记册》4086尽管它遵循了触媒要求批准受该案件影响的特定药物的法院被搁置(由于触媒法院对孤儿药物排他性的解释)，FDA将“继续适用其将孤儿药物排他性的范围与药物被批准用于的用途或适应症捆绑在一起的规定，适用于该命令范围以外的事项”。所反映的明显的意见分歧触媒法院和FDA的通知给孤儿产品独家经营的范围带来了一些不确定性。

目前，根据FDA的规定，FDA将在七年的孤立产品排他期内批准竞争对手的产品的情况包括另一赞助商对相同药物产品和适应症的申请被证明比之前批准的药物“在临床上更好”的情况。在这种情况下，临床优势是指该药物在更有效、更安全或对患者护理做出重大贡献方面，在已获批准的药物之上提供了显著的治疗优势。

孤儿药物指定的其他好处包括相关纳税年度合格临床试验费用的25%的税收抵免，以及免除《处方药使用费法案》(PDUFA)申请费(如果申请需要临床数据，2024财年申请费用约为405万美元)，除非申请还包括非孤儿适应症。此外，在获得批准后，有可能获得特定年度的PDUFA年度计划使用者费用豁免(2024财年约为41.7万美元)，前提是该药物符合适用于豁免申请的公共卫生要求，并且该药物拥有或获得许可，并由全球总收入低于5000万美元的公司营销。

罕见儿科疾病指定和优先审查凭证

根据FDCA的规定，FDA鼓励开发符合“罕见儿科疾病”定义的药物，“罕见儿科疾病”的定义是指一种严重或危及生命的疾病，其严重或危及生命的表现主要影响从出生到18岁的个人，这种疾病在美国影响不到20万人，在美国影响超过20万人，而且没有合理的预期，在美国开发和制造治疗此类疾病或疾病的药物的成本将来自在美国销售此类药物。罕见儿科疾病候选产品的赞助商可能有资格获得代金券，该代金券可用于在罕见儿科疾病药物产品批准日期后获得后续人类药物申请的优先审查，称为优先审查凭证或PRV。赞助商可以在提交NDA之前要求FDA指定罕见的儿科疾病。一种罕见的儿科疾病指定并不保证赞助商在其NDA批准后会收到PRV。此外，选择不提交罕见儿科疾病指定请求的赞助商，如果他们在最初的营销申请中请求这样的凭单，并且满足所有资格标准，则在其营销申请获得批准后仍可以收到PRV。如果收到PRV，它可能会被出售或转让不限次数。此外，如果获奖的罕见儿科疾病产品在批准之日起365天内没有在美国销售，FDA可能会吊销任何罕见儿科疾病优先审查凭单。国会已将PRV计划延长至2026年9月30日，并有可能在2026年9月30日之后批准PRV。不能保证PRV计划的重新授权，国会最近决定让另一个PRV计划(用于医疗对策)在2023年9月30日失效就是明证。

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审批后要求

根据FDA批准生产或分销的任何产品均受FDA普遍和持续的监管，其中包括与监测、记录保存、注册和上市、定期报告、报告某些偏差和不良经历有关的要求，向监管机构提供最新的安全和疗效信息，药品抽样和分销要求，以及遵守适用的促销和广告要求。在批准后，对批准的产品的大多数更改，如增加新的适应症或其他标签声明，都要经过FDA的审查和批准。还有持续的使用费要求，根据这一要求，FDA对批准的NDA中确定的每种产品进行年度计划费用评估。

FDA的法规还要求批准的产品必须在特定的批准设施中生产，并符合cGMP。我们目前使用合同生产组织或CMO来生产我们临床试验中使用的药物，并预计根据cGMP规定依赖第三方生产我们的产品的商业批量。使用CMO、实验室或包装商的NDA持有者负责选择和监督合格的公司，在某些情况下，还负责这些公司的合格供应商。这些制造商必须遵守cGMP法规，其中除其他外，要求质量控制和质量保证以及相应的记录和文件的维护，并有义务调查和纠正任何与cGMP不符的情况。药品制造商和他们的第三方承包商被要求向FDA和某些州机构登记他们的工厂。这些机构受到FDA和某些州机构的例行和定期突击检查，以确保符合cGMP和数据完整性要求，这些要求规定了某些程序和文件要求，以确保制造和产品的质量。在我们公司或在CMOS，任何对FDA检查活动的干扰都可能导致重大处罚。FDA在现场检查期间越来越多地观察到涉及数据完整性的cGMP违规行为，调查数据完整性要求的遵守情况是其监督的一个重要重点。关于数据完整性的要求除其他外包括：确保数据完整和安全的控制；要求在执行时记录活动；审计跟踪功能；要求授权访问和限制；经验证的计算机系统；审查记录的准确性、完整性和遵守既定标准。

批准后对制造过程的更改，包括生产地点的更改，都受到严格的监管，并且根据更改的重要性，可能需要FDA批准才能实施。FDA的规定还要求调查和纠正任何偏离cGMP的情况，并对我们和我们可能决定使用的任何第三方CMO提出报告要求。因此，制造商必须继续在生产和质量控制领域花费时间、金钱和精力，以保持对cGMP的遵守、数据完整性、药物警戒(即、上市后安全报告义务)以及监管合规性的其他方面。

如果没有遵守监管要求和标准，或者如果产品上市后出现问题，FDA可能会撤回产品批准。产品后来发现以前未知的问题，包括预料不到的严重程度或频率的不良事件，或制造过程，或未能遵守监管要求，可能导致修订批准的标签以添加新的安全信息；实施批准后研究或临床试验以评估新的安全风险；或根据REMS实施分销或其他限制。其他潜在后果包括：

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FDA对投放市场的处方药产品的营销、标签、广告和促销进行严格监管。一家公司只能提出那些与安全性和有效性、身份、强度、质量、纯度和效力有关的声明，这些声明是FDA批准的并符合批准的标签的规定。在药物获得批准之前，禁止对产品的安全性或有效性进行促销宣传。经批准后，产品通常不能用于未经FDA批准的用途，这反映在产品的处方信息中。在美国，医疗保健专业人员通常被允许开出药物标签上没有描述的此类用途的药物，即所谓的标签外用途，因为FDA不监管药品实践。然而，FDA的规定对制造商的沟通施加了严格的限制，禁止推广标签外的使用。在非常具体、狭隘的条件下，可能允许制造商从事关于标签外信息的非宣传、非误导性传播，例如根据FDA的良好转载实践或主动要求原则分发科学或医学期刊信息。

如果一家公司被发现促进了标签外的使用，它可能会受到FDA、美国司法部或卫生与公众服务部监察长办公室以及其他联邦和州当局的不利公关和行政和司法执法。这可能会使一家公司受到一系列可能产生重大商业影响的处罚，包括民事和刑事罚款，以及实质性限制公司促销或分销产品的方式的协议。联邦政府对涉嫌不当促销的公司处以巨额民事和刑事罚款，并要求这些公司签订同意法令和永久禁令，根据这些法令改变或限制特定的促销行为。在其他法律理论中，可以根据一种理论寻求惩罚，即标签外的促销会导致提交违反州和联邦虚假索赔法律的未经批准的使用的索赔。

其他监管事项

药品批准后的制造、销售、推广和其他活动也受到除FDA之外的许多监管机构的监管，包括在美国的医疗保险和医疗补助服务中心、卫生与公众服务部的其他部门、受控物质药品监督管理局、消费品安全委员会、联邦贸易委员会、职业安全与健康管理局、环境保护局以及州和地方政府。制药商的活动受到联邦和州法律的约束，这些法律旨在防止医疗保健行业的“欺诈和滥用”。这些法律一般限制制造商与医疗保健提供者或医疗保健行业其他参与者之间的财务互动，要求向政府和公众披露此类互动，并管理有关医疗保健产品报销的各种事项。其中许多法律法规的要求含糊不清，或者需要行政指导才能实施。制药商还被要求根据政府医疗保健计划或向某些政府和私人购买者提供折扣或回扣，以便获得联邦医疗保健计划(如医疗补助)的保险。参与这类计划可能需要跟踪和报告某些药品的价格。如果没有准确地报告这样的价格，制造商将受到罚款和其他处罚。此外，任何受控物质的处理必须符合美国受控物质法案和受控物质进出口法案。药品必须符合美国《毒物预防包装法》中适用的儿童保护包装要求。制造、销售、促销和其他活动也可能受到联邦和州消费者保护以及不正当竞争法律的约束。

处方药和生物制品的分销受《药品供应链安全法》的约束，该法要求制造商和其他利益攸关方遵守产品识别、跟踪、验证、检测和响应、通知和许可要求。此外，《处方药营销法》及其实施条例和州法律对处方药产品样品的分销进行了限制，《药品供应链安全法》规定了确保分销责任的要求，并要求从市场上识别和清除可能是假冒、被盗、受污染或其他有害的处方药和生物制品。

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Hatch-Waxman保护和儿科专有性

专利期恢复

在获得批准后，相关药物或生物制品专利的所有者可以申请最长五年的专利延期，以恢复在产品开发和FDA审查NDA期间丢失的部分专利期，如果申请获得批准是根据《哈奇-瓦克斯曼法案》首次允许商业营销或使用含有原料药的药物。允许的专利期限延长按产品测试阶段(IND和NDA提交之间的时间)的一半计算，以及所有审查阶段(NDA提交和批准之间的时间)的一半计算，最长不超过五年。如果FDA确定申请人没有经过尽职调查寻求批准，时间可以缩短。展期后的总专利期不得超过自FDA批准该产品之日起14年。只有一项专利声称每个批准的产品有资格恢复，专利持有人必须在批准后60天内申请恢复。美国专利商标局与FDA协商，审查和批准专利期限恢复的申请。

对于在申请阶段可能到期的专利，专利权人可以请求临时专利延期。临时专利延期将专利期限延长一年，最多可续展四次。每授予一项临时专利延期，批准后专利延期将减少一年。美国专利商标局的董事必须确定，正在寻求专利延期的专利所涵盖的候选产品很可能获得批准。临时专利延期不适用于尚未提交保密协议的候选产品。

专利清单和橘子书

在通过NDA寻求药物批准时，申请人被要求向FDA列出其权利要求涵盖NDA药物产品的每一种药物物质、药物产品和使用方法专利。一旦国家药品监督管理局批准，该药物申请中列出的每一项专利都将在FDA批准的具有治疗等效性评估的药物产品中公布，通常被称为橙皮书。反过来，橙皮书中列出的药物可以被潜在竞争对手引用为参考上市药物(RLD)，以支持简化新药申请或ANDA的批准，或505(B)(2)NDA，后者依赖RLD的批准来支持自己的申请。在某些情况下，专利上市的基础可能会受到第三方的质疑，例如联邦贸易委员会(FTC)最近采取的行动，质疑某些上市专利的准确性或相关性，以解决FTC认为是反竞争的橙书上市做法。

ANDA规定销售的药物产品具有与所列药物相同强度和剂型的相同活性成分，并已通过生物等效性测试证明在治疗上与所列药物相同。除了生物等效性测试的要求外，ANDA申请者不需要进行非临床或临床测试(潜在的生物等效性研究之外)，也不需要提交结果来证明其药物产品的安全性或有效性。以这种方式批准的药物通常被称为上市药物的“仿制等价物”，并且通常可以由药剂师根据各种州法律为原始上市药物开出的处方来替代。A 505(B)(2)非专利药品通常用于在剂型、标签或其他性质上与RLD有多一个不同的地方，但申请人仍可依赖FDA关于RLD的事先批准决定来支持505(B)(2)非专利药品的安全性和/或有效性。

ANDA或505(B)(2)的NDA申请人必须向FDA证明FDA的橙皮书中列出的RLD的任何专利。具体来说，申请人必须证明：(一)未提交所要求的专利信息；(二)上市专利已到期；(三)上市专利未到期，但将于特定日期到期，并在专利到期后寻求批准；或(四)上市专利无效或不会受到新产品的侵犯。ANDA申请人也可以选择提交第八部分声明，证明其建议的ANDA标签不包含或雕刻任何与专利使用方法有关的语言，而不是证明列出的使用方法专利。

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如果申请人没有挑战所列专利，ANDA或505(B)(2)NDA将在所有要求参考产品的所列专利到期之前不会获得批准。新产品不会侵犯已获批准产品的上市专利或此类专利无效的认证称为第四款认证。如果ANDA或505(B)(2)NDA申请人已向FDA提供了第四段认证，则一旦FDA接受ANDA或505(B)(2)NDA的备案，申请人还必须向NDA和专利持有人发送第四段认证的通知。然后，NDA和专利持有人可以针对第四款认证的通知提起专利侵权诉讼。在收到第四款证明后45天内提起专利侵权诉讼，自动阻止FDA批准ANDA或505(B)(2)NDA，直到(I)30个月(或者，如果RLD是NCE，并且专利侵权诉讼是在NCE独家经营的第五年，自RLD批准之日起7.5年内提起)，或法院可能命令的更短或更长的期限，因为诉讼的任何一方未能合理地配合加快诉讼；(Ii)专利到期；(Iii)诉讼的和解；或(Iv)侵权案件中有利于ANDA或505(B)(2)NDA申请人的决定。

ANDA或505(B)(2)和NDA也将在参考产品的橙皮书中列出的任何适用的非专利市场独占权到期之前不会获得批准。

市场排他性

一旦NDA批准NCE，即不包含FDA在任何其他NDA中批准的有效部分的药物，该药物将获得五年的市场排他性，在此期间FDA不能获得任何ANDA或505(B)(2)寻求使用NDA作为其RLD的NDA的批准。药物的某些变化，例如在包装插入中增加新的适应症，与FDA不能批准ANDA或505(B)(2)寻求批准使用NDA作为其RLD的NDA的三年排他期有关。

如果提交了第IV段认证，则可以在NCE排他性到期前一年提交ANDA或505(B)(2)NDA。如果Orange Book中没有列出的专利，则可能没有第四段认证，因此，在排他期到期之前，不能提交ANDA或505(B)(2)。

儿科排他性

FDCA的另一项条款为“儿科专有权”提供了一个潜在的机会，如果获得批准，将使现有的专有期和专利条款增加六个月。这一为期六个月的排他性从其他排他性保护或专利期结束时开始，可以根据FDA发布的此类研究的“书面请求”自愿完成儿科研究来授予。在某些情况下，相同的研究可以同时满足PREA和儿科排他性要求，而在其他情况下，可能要求研究新的适应症或与正在寻求或已经批准的初始NDA批准的其他差异。

FDA加快项目和特别协议评估

FDA针对严重疾病的加速计划和指定，如快速通道、突破治疗、优先审查和加速批准，旨在尽可能快地提供某些药物。

申请者必须向FDA申请快速通道指定，FDA提供了一个过程，以促进药物的开发和加快对旨在治疗严重疾病和满足未满足需求的药物的审查。该请求可以在药物开发过程中的任何时候发起。FDA将审查这一请求，并在60天内根据该药物是否在严重情况下满足未满足的医疗需求做出决定。获得Fast Track指定资格的药物有资格获得以下部分或全部资格：(I)与FDA更频繁地举行会议，讨论药物的开发计划，并确保收集支持药物批准所需的适当数据；(Ii)FDA就拟议临床试验的设计和生物标记物的使用等问题更频繁地书面通信；(Iii)加速批准和优先审查，如果满足相关标准；以及(Iv)滚动审查，根据这一审查，该机构可以在申请完成之前启动对Fast Track产品NDA部分内容的审查。如果申请者提供了提交剩余信息的时间表，并且申请者支付了适用的使用费，则可以进行滚动审查。然而，FDA对快速通道申请的PDUFA审查期直到提交NDA的最后一部分才开始。

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根据突破性疗法授权，如果一种药物单独或与一种或多种其他药物联合用于治疗严重或危及生命的疾病，并且初步临床证据表明，该药物可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法有实质性改善，则该药物可能有资格被指定为突破性疗法。向FDA提交的每一项药物申请都受到优先审查指定的考虑，即使申请人没有提出要求。FDA在收到原始NDA后60天内通知申请人优先审查指定。将一种药物指定为“优先”并不改变批准的科学/医学标准或批准所需的证据的质量。优先审查确实缩短了FDA审查NDA的计划时间(与10个月的标准审查相比，从6个月缩短了6个月)。

如果FDA发现相关标准不再符合，FDA可能会在任何时候撤销快速通道、突破疗法和优先审查状态。

根据其加速审批授权，FDA可以批准用于满足未满足需求的严重疾病或状况的产品，包括Fast Track产品，如果发现该产品对被认为可预测临床益处的标记物中的替代终点有影响。FDA还可以根据加速审批权批准一种产品，如果该产品被发现对治疗效果指标中的中间终点有影响，并被认为合理地可能预测临床益处。支持加速批准的终点证据可能是流行病学、病理生理学、治疗学和药理学或基于生物标记物的使用。如果研究未能验证临床益处或没有证明足够的临床益处来证明与药物相关的风险是合理的，则可以撤回加速批准或改变药物的标签适应症。

联邦食品、药物和化妆品法案指示FDA根据赞助商的书面请求与赞助商会面，目的是就临床试验的设计和规模达成协议，这些临床试验旨在构成NDA中疗效声明的主要依据。如果达成协议，FDA将把协议简化为书面形式，并将其纳入行政记录。这项协议被称为特别协议评估，或SPA。虽然FDA关于spa的指南规定，有文件记录的spa应被视为对审查部门具有约束力，但如果适用某些例外情况，FDA有权更改其评估。例外包括在方案评估时尚未认识到的公共卫生问题，对后来曝光的安全性或有效性测试至关重要的重大科学问题的确定，赞助商未能遵循商定的方案，或FDA对被确定为错误的数据、假设或信息的依赖。

在与FDA举行第三阶段前期会议后，可以请求SPA请求。它允许FDA和赞助商就第三阶段研究的研究设计达成一致，其疗效结果将成为NDA的基础。不能保证我们将要求或能够获得并维护我们的任何候选产品的快速通道指定、突破性治疗指定、优先审查指定、加速批准指定或特别协议评估。

临床试验信息的披露

包括处方药在内的某些FDA监管产品的临床试验的赞助商必须在美国国家卫生研究院维护的公共网站上注册并披露某些临床试验信息。作为注册的一部分，与产品、患者群体、研究阶段、临床试验地点和调查员以及临床试验的其他方面相关的信息将被公开。如果候选产品最终获得批准，赞助商也有义务在完成后披露这些临床试验的结果，而这些临床试验的结果将推迟到获得批准后才公布。竞争对手可以使用这些公开的信息来获取有关正在进行的开发计划的设计和进度的知识。

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美国医疗保健法规

药品承保和报销

对于我们可能获得监管批准的任何产品的覆盖范围和报销状态，都存在很大的不确定性。在美国，我们可能获得监管部门批准进行商业销售的任何产品的销售将在一定程度上取决于承保范围和第三方付款人的报销。第三方付款人包括政府当局、管理医疗服务提供者、私人健康保险公司和其他组织。第三方付款人制定药品的承保和报销政策，我们可能获得监管部门批准进行商业销售的任何产品的适销性取决于这些支付者的承保政策和报销费率。第三方付款人可以将承保范围限制在已批准的列表或配方表上的特定产品，如果获得批准，这些产品可能不包括我们的一个或多个候选产品。除了成本效益、安全性和有效性之外，第三方支付者与监管机构和其他人一起，越来越多地挑战药品和医疗服务的价格。此外，美国没有统一的保险和报销政策。第三方支付者在设置自己的承保范围和报销政策时通常依赖于联邦医疗保险承保政策和支付限制，但除了联邦医疗保险确定之外，也有自己的方法和审批流程。因此，不同支付方的承保范围和报销费率可能有很大差异。

此外，获得保险和适当的补偿是一个既耗时又昂贵的过程。我们可能被要求单独向每个第三方付款人提供使用任何产品的科学和临床支持，但不保证会获得批准，我们可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明我们产品的成本效益。我们不能确定我们的候选产品是否会被第三方付款人视为具有成本效益。这一过程可能会推迟市场对我们可能获得批准的任何候选产品的接受，并可能对我们未来的收入和经营业绩产生负面影响。

其他美国医保法和合规性要求

我们的业务可能受到联邦政府和我们开展业务所在州的医疗欺诈和滥用监管和执法，特别是在我们的一个或多个产品获得第三方报销的情况下。可能影响我们运营能力的医疗欺诈和滥用法律法规包括但不限于：

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我们将被要求花费大量的时间和金钱来确保我们与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规。即使到那时，政府当局可能会得出结论，我们的业务做法不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的现行或未来法规、法规或判例法。如果政府当局发现我们的运营违反了任何这些法律或任何其他可能适用于我们的政府法规，我们可能会面临重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、交还、个人监禁、被排除在政府资助的医疗保健计划(如Medicare和Medicaid)之外，以及额外的报告义务和监督，如果我们受到公司诚信协议或其他协议的约束，以解决有关违反这些法律的指控，并且我们可能被要求缩减或重组我们的业务。此外，我们预计将继续有联邦和州法律法规被提出和实施，这可能会影响我们的运营和业务。此外，我们在美国以外开发的任何候选产品的批准和商业化也可能使我们受到上述医疗保健法和其他外国法律的外国等价物的约束。未来与医疗欺诈和滥用法律或执法有关的立法或法规(如果有的话)可能会在多大程度上获得通过，或者这些立法或法规将对我们的业务产生什么影响，目前尚不确定。

医疗改革

在美国，关于医疗保健系统的几项立法和监管改革以及拟议的改革已经并将继续进行，这些改革可能会阻止或推迟候选产品的上市审批，限制或规范审批后的活动，并影响获得营销批准的候选产品的有利可图销售的能力。在美国的政策制定者和付款人中，有很大的兴趣推动医疗保健系统的变革，其既定目标是控制医疗成本、提高质量和/或扩大准入。经《医疗保健和教育和解法案》修订的《患者保护和平价医疗法案》，统称为2010年3月颁布的《平价医疗法案》，极大地改变了政府和私营保险公司的医疗融资和提供方式。除其他外，《平价医疗法案》包括以下条款：

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自颁布以来，《平价医疗法案》的某些方面受到了许多司法、行政、行政和立法方面的挑战，我们预计未来还将对《平价医疗法案》提出更多挑战和修正案。《平价医疗法案》的各个部分目前正在美国最高法院受到法律和宪法的挑战，国会议员提出了几项旨在大幅修订或废除《平价医疗法案》的立法。平价医疗法案的实施正在进行中，该法案似乎可能会继续对药品定价施加下行压力，特别是在联邦医疗保险计划下，还可能增加我们的监管负担和运营成本。与《平价医疗法案》相关的诉讼和立法可能会继续下去，带来不可预测和不确定的结果。

此外，自《平价医疗法》颁布以来，还提出并通过了其他立法修订。2011年8月2日，2011年《预算控制法》签署成为法律，其中除其他外，包括将医疗保险支付给提供者的总减幅为每财年2%，该法案于2013年4月1日生效，由于对该法案的后续立法修正案，除非国会采取额外行动，否则该法案将在2032年前6个月继续有效。由于新冠肺炎疫情，这些削减在2020年5月1日至2022年3月31日期间暂停，并于2022年4月1日再次分阶段实施(2022年4月1日至2022年6月30日期间，削减1%生效，2022年剩余时间削减2%)。2023年综合拨款法案部分缓解了原定于2023年1月1日开始的更严重的医疗保险减薪；2023年医生支付率降低了2%，2024年降低了3.4%。2013年1月2日，2012年《美国纳税人救济法》签署成为法律，其中包括减少向包括医院在内的几家医疗服务提供者支付的医疗保险，并将政府向提供者追回多付款项的诉讼时效从三年延长到五年。

此外，支付方法可能会受到医疗保健立法和监管举措的影响。例如，CMS可能会开发新的支付和交付模式，如捆绑支付模式。此外，最近政府对制造商为其商业产品定价的方式进行了更严格的审查，导致国会进行了几次调查，并提出并颁布了州和联邦立法，旨在提高产品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府对药品的计划补偿方法。值得注意的是，2022年8月16日，总裁·拜登签署了《2022年降通胀法案》(IRA)，纳入了《重建更好法案》的许多关键条款。处方药价格改革是这项具有里程碑意义的立法的焦点，该立法纳入了过去十年提出的许多建议，以全面改革联邦医疗保险计划下的药品成本。该法律的主要条款允许CMS在五年内为越来越多的药品谈判D部分药品价格，用新的制造商退款计划取代Medicare承保缺口折扣计划，以不受谈判限制的药品，并重新设计D部分福利，以消除承保差距，并重新调整支付者、制造商、政府和患者在承保的初始和灾难性阶段的成本责任(从2025年开始，自付成本上限为2,000美元)。此外，法律还惩罚药品制造商的价格涨幅超过通货膨胀率(适用于联邦医疗保险D/B部分下的产品)。

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在爱尔兰共和军之前，联邦政府多年来一直试图改革和/或控制药品定价。例如，在联邦一级，上届政府的2021财年预算提案包括1350亿美元的津贴，以支持寻求降低药品价格、增加竞争、降低患者自付药品成本以及增加患者获得成本较低的仿制药和生物相似药物的立法提案。拜登政府表示，将继续寻求新的立法和/或行政措施来控制药品成本。医疗保险和其他政府计划报销的任何减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。

在州一级，立法机构越来越多地通过立法并实施旨在控制药品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入和营销成本披露的限制以及透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。

此外，2018年5月30日，《审判权法案》签署成为法律。除其他事项外，这项法律还为某些患者提供了一个联邦框架，让他们可以获得某些试验性新药产品，这些产品已经完成了第一阶段临床研究，正在进行调查，等待FDA的批准。在某些情况下，符合条件的患者可以在不参加临床研究和根据FDA扩大准入计划获得FDA许可的情况下寻求治疗。根据《试用权法案》，药品制造商没有义务将其药品提供给符合条件的患者。如果我们获得在美国销售候选产品的批准，任何对药品制造商不利的医疗改革，包括但不限于任何可能实施的影响Medicare、Medicaid或其他公共资金或补贴医疗计划的重大支出削减和/或可能对我们的运营结果征收的任何重大税收或费用，都可能对我们的运营结果产生不利影响。

进一步医疗改革的另一个潜在领域是340B药品定价计划，该计划由国会于1992年创建，目的是“尽可能扩大稀缺的联邦资源，接触到更多符合条件的患者，并提供更全面的服务。”鼓励药品制造商参与这一计划，因为任何希望其药品纳入联邦医疗补助计划的制造商还必须向340B覆盖的实体提供折扣，其中包括必须遵守某些资格标准才能参与的各种医疗保健实体。这项计划要求药品制造商以大幅折扣的价格向符合条件的实体提供门诊药品，这可以节省20%-50%或更多。

随着更多的实体参与该计划，因此有更多的患者有资格获得340B药物，340B计划的增长速度继续加快。覆盖实体通过340B计划购买的药品价值同比呈指数级增长，2022年的数据显示，通过340B计划购买的折扣药品达到每年约537亿美元。在过去的十年里，药品制造商一直公开反对340B计划，因为该计划经历了显著的增长，这对应着制造商更大的收入损失潜力。由于制造商在诉讼中挑战了一些咄咄逼人的涵盖实体做法(成败参半)，立法改革提案寻求参与实体的更大透明度和问责制，因此有高度的法律、立法和公众审查。尽管如此，业界的普遍共识是，该计划将长期有效，并有合理的预期，即随着计划的增长进一步侵蚀制造商的收入，它将继续对制造商的财务业绩产生实质性影响。

欧洲法规

政府管制与产品审批

为了在美国境外营销任何产品，公司还必须遵守其他国家和司法管辖区在质量、安全性和有效性以及对产品的临床试验、营销授权、商业销售和分销等方面的众多不同的监管要求。无论是否获得FDA对产品的批准，申请人都需要获得类似外国监管机构的必要批准，才能在这些国家或司法管辖区开始该产品的临床试验或营销。欧盟和联合王国的生物医药产品审批程序总体上遵循与美国相同的原则。这类产品在上市前和上市后都受到欧洲联盟和国家各级监管机构的广泛监管。

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临床试验批准

与美国类似，欧盟和英国的非临床和临床研究的各个阶段都受到严格的监管控制。

根据临床试验法规EU 536/2014(“CTR”)，欧盟已实施临床试验审批和进行制度。根据这一新系统，申请者必须通过名为临床试验信息系统(CTIS)的单一在线平台提交一份在线申请，以获得在几个欧盟成员国进行临床试验的批准。对于在2022年1月31日至2023年1月31日期间申请的新临床试验，该系统是可选的，对于2023年1月31日之后提交的所有新临床试验，该系统是强制性的。此外，申请人只有在主管伦理委员会发表了赞成的意见后，才能在特定地点开始临床试验。临床试验申请必须附有一份研究用药品档案，其中包含CTR规定的支持信息，并在适用的指导文件中进一步详细说明。

CTIS数据库有一个公共网站，其中包括在新系统下在欧盟进行的每项临床试验的各种细节，包括申请授权进行临床试验，以及监管或道德机构的任何审查。《药品管制条例》要求数据库中存储的所有信息都必须公开，除非根据《条例》获得豁免，以保护：(A)个人数据；(B)商业机密信息，特别是药品的上市授权状况，除非存在压倒一切的公共利益；(C)成员国之间在编写评估报告时的保密沟通；或(D)成员国对临床试验的监督。

根据《临床试验规则》，临床试验的赞助商必须在试验结束后1年内(包括第I期试验)发表临床试验的摘要结果；以及(B)在临床试验过程中产生的数据的临床研究报告在给予相关的上市授权后30个月内发表。特殊规则将适用于CRT以外的儿科研究。特别是，在欧洲联盟有效的上市授权的持有者是涉及儿科人群的临床试验的赞助商，必须在有关研究完成后六个月内向主管当局提交所述试验的结果。

根据旧立法框架批准的临床试验，即临床试验指令2001/20/EC和关于GCP的指令2005/28/EC，都是通过欧盟成员国的国家立法实施的，在2025年1月31日之前将继续由旧立法框架管理。2025年1月31日之后，CTR将自动开始适用于这些临床试验。

欧盟的顶级称谓

2016年3月，EMA发起了一项倡议，以促进开发适应症的候选产品，这些适应症往往很罕见，目前几乎没有治疗方法。优先药品计划或Prime计划旨在鼓励在未得到满足的医疗需求领域开发药物，并对在中央程序下审查的代表重大创新的产品提供加速评估。来自中小型企业的产品可以根据令人信服的非临床数据和初步临床试验的耐受性数据，申请提前加入Prime计划。具有Prime称号的候选产品的赞助商将获得许多好处，包括但不限于，及早与EMA进行积极主动的监管对话，频繁讨论临床试验设计和其他开发计划要素，以及在提交档案后加快营销授权申请评估。重要的是，人类医药产品委员会(CHMP)的专职EMA联系人和报告员在Prime计划的早期就被任命，以促进EMA委员会层面对产品的更多了解。启动会议启动了这些关系，并包括EMA的一个多学科专家团队，以提供关于总体发展和监管战略的指导。

营销授权

要在欧盟监管制度下获得生物医药产品的营销授权，申请人必须提交营销授权申请，或MAA，要么根据EMA管理的中央程序，要么根据欧盟成员国主管当局管理的程序之一：分散程序、国家程序或相互承认程序。营销授权只能授予在欧盟设立的申请人。

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中央程序规定由欧盟委员会授予对所有欧洲联盟成员国以及欧洲经济区国家冰岛、列支敦士登和挪威有效的单一营销授权。根据第726/2004号(EC)号条例，对特定产品，包括某些生物技术生产的药品、被指定为孤儿药品的产品、高级治疗产品和含有用于治疗某些疾病的新活性物质的产品，包括用于治疗病毒疾病和癌症的产品，必须实行集中程序。对于那些不强制使用集中程序的产品，申请人可以选择使用集中程序，条件是该产品含有欧盟尚未批准的新活性物质，或者申请人可以证明该产品构成了重大的治疗、科学或技术创新，或者对其进行集中程序符合欧盟一级患者的利益。

在中央程序下，CHMP负责对产品是否符合所要求的质量、安全和功效要求，以及产品是否具有积极的益处/风险概况进行初步评估。根据欧洲联盟的中央程序，对MAA进行评估的最长时限是自收到有效MAA之日起210天，不包括申请人在回答CHMP问题时提供补充信息或书面或口头解释的时间。时钟停止可能会大大延长评估MAA的时间框架，远远超过210天。如果CHMP给出了肯定的意见，它会将意见与支持文件一起提供给欧盟委员会，后者将在收到EMA的建议后67个月内发出营销授权的最终决定。在特殊情况下，当从公共卫生的角度，特别是从治疗创新的角度来看，一种医药产品具有重大意义时，CHMP可以批准加速评估。如果CHMP接受这样的请求，评估的时间框架将减少到150天(不包括时钟停顿)，但如果确定申请不再适合进行加速评估，CHMP可能会恢复到集中程序的标准期限。

对于不属于集中程序的强制范围的产品，可以获得国家营销授权，这些授权由欧盟成员国的主管当局颁发，仅覆盖其各自的领土。如果一种产品已经被授权在欧盟成员国销售，这种国家营销授权可以通过相互承认程序在另一个欧盟成员国得到承认。如果该产品在申请时尚未在任何成员国获得国家营销授权，它可以通过分散程序在欧盟各成员国同时获得批准。与集中化程序一样，欧盟成员国的主管当局在批准销售授权之前，根据有关产品质量、安全性和有效性的科学标准，评估产品的风险-效益平衡。

儿科研究

在欧盟获得营销授权之前，开发新药品的公司必须与EMA的儿科委员会或PDCO就儿科调查计划或PIP达成一致，并必须根据该PIP进行儿科临床试验，除非适用豁免(例如，因为相关疾病或状况仅发生在成人中)。PIP规定了生成数据以支持正在寻求上市授权的药物的儿科适应症的时间和建议的措施。产品的MAA必须包括根据PIP进行的儿科临床试验的结果，除非适用豁免，或者PDCO已批准推迟实施PIP的部分或全部措施，在这种情况下，儿科临床试验必须在商定的较晚日期完成。获得根据PIP进行的儿科临床试验结果的上市授权的产品，有资格根据补充保护证书(如果在批准时有效)将保护延长六个月，即使试验结果不支持儿科适应症，只要结果包括在产品特征摘要中，如果合适，也包括在医药产品的包装传单中。在孤儿药品的情况下，可以将孤儿市场的专有权延长两年。这一儿科奖励受到特定条件的制约，在开发和提交符合PIP的数据时不会自动获得。

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数据和营销排他性

欧盟还为数据和市场排他性提供了机会。在欧盟获得营销授权后，创新医药产品一般将获得八年的数据独占和额外的两年的市场独家。数据排他性阻止监管当局接受仿制药、杂交简化药或生物相似申请者的MAA，这些申请人在欧盟申请仿制药、杂交简化药或生物相似产品的上市授权时，寻求依赖参考产品档案中包含的创新者的临床前和临床试验数据，自参考产品在欧盟首次获得授权之日起为期八年。在额外的两年市场排他期内，可以提交仿制药或生物相似的MAA，创新者的数据可能会被参考和依赖，但在额外的两年市场排他期到期之前，任何仿制药或生物相似产品都不能上市。如果在这十年的前八年中，营销授权持有人获得了对一个或多个新治疗适应症的授权，而在授权前的科学评估期间，认为该适应症与现有疗法相比能带来显著的临床益处，则整个十年的期限将延长至最多十一年。即使一种化合物被认为是一种新的化学实体，从而创新者获得了规定的数据独占期，如果另一家公司获得了基于MAA的营销授权，该公司拥有包括临床前试验和临床试验在内的完整独立数据包，该公司也可以销售该产品的另一个版本。

欧盟和其他司法管辖区的专利期延长

欧盟还规定通过补充保护证书(SPC)延长专利期。获得SPC的规则和要求与美国类似。最高人民法院可以将专利的有效期在原定期满后延长至多五年。在某些情况下，如果获得儿科奖励，这些期限可以再延长六个月，下文将详细说明。尽管SPC在整个欧盟都可以获得，但赞助商必须在各国的基础上申请。在欧盟以外的某些其他外国司法管辖区也存在类似的专利期延长权。

授权期和续期

原则上，营销授权的有效期为五年，并可在五年后根据EMA或授权成员国的主管当局对风险-收益平衡的重新评估续签。为此，销售授权书持有人必须在销售授权书失效前至少六个月向EMA或成员国主管当局提供关于质量、安全和功效的文件的综合版本，包括自授予营销授权书以来引入的所有变化。一旦续签，上市授权的有效期为无限期，除非欧盟委员会或主管当局基于与药物警戒有关的正当理由决定继续进行一次额外的五年续期。任何授权后，如果没有在授权失效后三年内将药品投放欧盟市场(在集中程序的情况下)或在授权成员国的市场上投放药品，则无效。

市场认可后的监管要求

在获得批准后，上市授权的持有者必须遵守适用于医药产品的制造、营销、推广和销售的一系列要求。这些措施包括遵守欧洲联盟严格的药物警戒或安全报告规则，根据这些规则，可以实施授权后研究和额外的监测义务。此外，授权产品的制造还必须严格遵守欧洲药品管理局的cGMP要求和欧盟其他监管机构的类似要求，这些要求规定了药品制造、加工和包装所使用的方法、设施和控制措施，以确保其安全性和身份。最后，欧盟对授权产品的营销和推广，包括行业赞助的继续医学教育和面向医药产品处方者和/或普通公众的广告，都有严格的管理。欧盟禁止向患者宣传仅限处方药的药品。

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孤儿指定和排他性

被指定为孤儿提供了一系列好处，包括费用减免、监管援助，以及申请欧盟集中营销授权的可能性。一种孤儿药物的销售授权将导致十年的市场排他期。在此市场排他期内，欧洲药品管理局、欧盟委员会或任何成员国不得接受相同或“类似医药产品”的申请，或给予其营销授权，除非适用减损。“类似医药产品”的定义是含有与批准的孤儿医药产品中所含的一种或多种类似活性物质的医药产品，其目的是用于相同的治疗适应症。但是，如果在第五年结束时确定该产品不再符合孤儿指定标准，则授权治疗适应症的市场专营期可缩短至六年，因为例如，该产品的利润足够高，不足以证明市场专有性是合理的。

欧盟指定孤儿药物的标准原则上与美国相似。条例(EC)第141/2000号和条例(EC)第3847/2000号规定，产品可被欧盟委员会指定为孤儿药物，前提是其赞助商能够证明：该产品旨在诊断、预防或治疗以下情况：(1)在提出申请时，欧洲联盟内每10,000人中就有不超过5人患有危及生命或慢性衰弱的疾病；或(2)在欧洲联盟，威胁生命、严重虚弱或严重和慢性的疾病，如果没有激励措施，该药物在欧盟的销售不太可能产生足够的回报，证明必要的投资是合理的。对于上述两种情况中的任何一种，申请者必须证明，欧洲联盟授权没有令人满意的诊断、预防或治疗有关疾病的方法，或者，如果存在这种方法，药物将对受该疾病影响的人产生重大益处。

孤儿药物有资格获得财政奖励，如欧洲联盟及其成员国为支持孤儿药物的研究、开发和获得而提供的降低费用或减免费用。在申请上市许可之前，必须提交孤儿指定申请。如果被指定为孤儿，申请人将有资格获得MAA的全部或部分费用减免。孤儿指定不会在监管审查和批准过程中传递任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。

儿科排他性

如果申请人在所有欧盟成员国获得上市授权，或获得欧盟委员会在集中程序中授予的上市授权，并且在PIP中商定的针对儿科人群进行的研究结果包括在产品信息中，即使它们不支持儿科适应症，该药物也有资格通过延长最高专利保护期限获得额外六个月的合格专利保护期。如果该医药产品是孤儿医药产品，则将孤儿市场专营权的十年延长两年。

英国脱欧与英国的监管框架

英国于2020年1月31日正式脱离欧盟。有一段过渡期，在此期间欧盟法律继续在英国适用，这段过渡期于2020年12月31日结束。英国和欧盟签署了欧盟-英国贸易与合作协定，该协定于2021年1月1日暂时适用，随后得到英国和欧盟的批准，并于2021年5月1日生效。该协议详细说明了英国和欧盟在医药产品方面的关系将如何运作，特别是在良好制造规范方面；然而，仍有许多不确定因素。由于英国的医疗产品规管架构涵盖医疗产品的品质、安全性及疗效、临床试验、市场推广授权、商业销售及分销等事宜，均源自欧盟的指示及规例，因此，英国现行的规管架构与欧盟的架构大致相同，只是有一些细小的差异。欧盟临床试验条例(上文详细描述)于2022年1月31日生效，不适用于英国，但适用于北爱尔兰(由于《北爱尔兰议定书》)。

然而，在英国退欧后，英国政府可以自由采用可能与欧盟法律背道而驰的法律。这可能会对英国未来适用于产品的监管制度和产品候选的批准产生实质性影响。从长远来看，英国退欧将如何影响英国对产品候选和产品的监管要求，仍有待观察。与此同时，英国药品和医疗器械监管机构药品和医疗保健产品监管机构发布了针对行业和组织的详细指南。

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定价和报销环境

即使一种医药产品在欧盟或英国获得营销授权，也不能保证及时或根本不能保证对该产品的报销。药品的定价和报销是各国的事。每个国家都可以自由地限制其国家健康保险制度提供报销的医疗产品的范围，并控制供人使用的医疗产品的价格和报销水平。每个国家可以批准医药产品的具体价格或补偿水平，或者对负责将医药产品推向市场的公司的盈利能力采取直接或间接控制制度，包括基于数量的安排、回扣、上限和参考定价机制。

《中华人民共和国条例》

《中华人民共和国药品管理条例》

全国人大常委会颁布的《中华人民共和国药品管理法》和国务院公布的《药品管理法实施办法》或《药品管理法实施办法》共同确立了中国药品管理的法律框架，包括新药的研究、开发和制造。《药品管理法》适用于从事药品的开发、生产、贸易、应用和监督管理的单位和个人，对医疗机构的药品生产企业、药品贸易公司、药品制剂以及药品的开发、研究、制造、分销、包装、定价、广告等方面的管理进行规范，并提供管理框架。而药品管理法实施办法则对药品管理法作出了详细的实施规定。

最近于2019年12月生效的药品管理法修正案给药品监督管理体制带来了一系列变化，包括但不限于明确了药品上市授权人制度，根据该制度，每个上市授权人应承担其药品的非临床试验、临床试验、制造和营销、上市后研究、监测、报告和处理其药品的任何不良反应的责任。修正案还规定，国家支持具有临床价值和对人类疾病有特效或特效的药物创新，鼓励开发具有新的治疗机制和对人体具有多靶点、系统调控和干预功能的药物，促进药物的技术进步。此后，国家药品监督管理局颁布了修订后的《药品管理法》的两个关键实施条例：(一)修订后的《药品注册管理办法》和(二)修订后的《药品生产监督管理办法》。这两项规定都于2020年7月1日生效。国家药品监督管理局还于2020年6月颁布了《化学品注册分类和申请数据要求》，作为药品分类的实施细则。

我们的非临床研究、临床试验和新药生产都必须遵守上述规定。

监管机构和最近的政府重组

中国的药品和医疗器械设备由国家药品监督管理局(前身为中国食品药品监督管理局)在全国范围内进行监测和监管，地方省级医疗产品行政主管部门负责本行政区域内的药品监督管理。根据2018年3月第十三届全国人民代表大会第一次会议关于全国人大提出的国务院机构改革建议的决定，国家市场监管总局不再是一个独立机构，由新成立的国家市场监管总局(SAMR)履行职责，负责消费者保护、广告、反腐败、价格、公平竞争和知识产权等领域的各种机构已合并为SAMR。

然而，国家药品监督管理局仍然是药品监管的首席机构，并执行与中国食品药品监督管理局相同的法律、法规、规则和指导方针，国家药品监督管理局监管药品生命周期的几乎所有关键阶段，包括非临床试验、临床试验、上市审批、制造、广告和促销、分销和药物警戒(即，(上市后安全报告义务)。药物评价中心，或CDE，仍然隶属于NMPA，对每种药物和生物应用的安全性和有效性进行技术评估。