美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格10-K

(标记一)

☒ 根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条提交的年度报告

截至本财政年度止12月31日, 2023

或

☐ 根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条提交的过渡报告

的过渡期 至 .

委托文件编号：000-20859

Geron公司演讲

(注册人的确切姓名载于其章程)

注册人的电话号码，包括区号：(650) 473-7700

根据该法第12(G)条登记的证券：无

如果注册人是证券法规则405中定义的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示。是☒没有☐

用复选标记表示注册人是否不需要根据该法第13节或第15(D)节提交报告。是的☐不是 ☒

用复选标记表示注册人(1)是否在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13条或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内是否符合此类提交要求。是☒没有☐

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T法规第405条(本章232.405节)要求提交的每一份交互数据文件。是☒没有☐

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。

如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易所法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告的内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☒

如果证券是根据该法第12(B)条登记的，应用复选标记表示登记人的财务报表是否反映了对以前发布的财务报表的错误更正。☐

用复选标记表示这些错误更正中是否有任何重述需要对注册人的任何执行人员在相关恢复期间根据第240.10D-1(B)条收到的基于激励的补偿进行恢复分析。☐

用复选标记表示登记人是否为空壳公司(如该法第12b-2条所界定)。是，☐不是☒

注册人的非关联公司持有的有投票权和无投票权普通股的总市值约为#美元。1,394,546,000以注册人普通股2023年6月30日在纳斯达克全球精选市场的收盘价计算。在计算登记人的非关联公司持有的有投票权和无投票权普通股的总市值时，不包括登记人认定在该日是关联公司的每位高管、董事和股东持有的普通股。对于其他目的，这种关联地位的确定不一定是决定性的确定。

截至2024年2月23日，有546,059,309已发行普通股的股份。

目录

在本报告中，除非另有说明或上下文另有要求，否则“Geron”、“注册人”、“我们”和“我们的”指Geron Corporation（特拉华州公司）及其全资子公司、Geron UK Limited（英国公司）和Geron Netherlands，B. V.（荷兰），一家荷兰公司

前瞻性陈述

本10-K表格年度报告，包括10-K表格年度报告第一部分第1项中的“业务”和10-K表格年度报告第二部分第7项中的“管理层对财务状况和经营业绩的讨论和分析”，包含涉及风险和不确定性的前瞻性陈述，以及假设，如果这些假设从未实现或证明不正确，可能导致Geron Corporation或Geron或公司的结果与此类前瞻性陈述中明示或暗示的结果存在重大差异。除历史事实陈述外的所有陈述都可以被视为前瞻性陈述。在某些情况下，前瞻性陈述可以通过使用术语来识别，如“可能”，“预期”，“计划”，“打算”，“将”，“应该”，“项目”，“相信”，“预测”，“预期”，“估计”，“潜力”或“继续”或其否定词或其他类似术语。上述风险及不确定性包括但不限于与以下各项有关的风险及不确定性：（a）美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）是否可能对伊美司他治疗低风险或中1风险骨髓增生异常综合征或低风险MDS的新药申请（NDA）或上市许可申请（MAA）存在问题，延迟或阻止批准和潜在的商业推出;（b）我们是否能够继续开发imetelstat或将imetelstat推进到随后的临床试验，或者我们是否能够及时或根本获得监管机构批准或成功地将imetelstat商业化;（c）伊美司他是否可能导致或归因于可能进一步延迟或阻止临床试验开始和/或完成的不良事件，延迟或阻止其监管批准，或限制其商业潜力;（d）IMpactMF III期临床试验的R/R MF结果是否良好，其安全性和有效性是否令FDA和国际监管机构满意，以及我们预计的入组率和死亡事件发生率是否与实际发生率不同，这可能导致中期和最终分析晚于预期;（e）我们是否克服了所有的入组、临床、安全性、有效性、技术、科学、知识产权、生产和监管挑战，以获得财政资源，并满足预期的时间表和计划的里程碑;（f）如果imetelstat被批准上市和商业化，我们是否能够建立和维持有效的销售，营销和分销能力，获得足够的覆盖率和第三方支付者报销，并在市场上获得足够的接受度;（g）伊美司他是否实际上在患者中显示出疾病改善活性;（h）是否存在生产或供应足够数量的伊美司他的失败，这将延迟或不允许，预期的商业发布是否能够进行正在进行或计划中的临床试验;（i）我们是否能够获得并维持专利和专利期限延长所提供的排他性条款和范围、监管排他性，以及是否有经营自由;（j）由于竞争产品或其他原因，我们可能无法成功商业化imetelstat;（k）我们可能决定合作，而不是在美国或欧洲和其他国际市场独立商业化;（l）我们是否有足够资源履行我们的偿债责任及为我们的计划营运提供资金;（m）我们可能会寻求筹集大量额外资金，以完成imetelstat的开发和商业化，并满足所有预期的时间表和计划的里程碑，以及我们可能有困难或无法做到这一点;以及（n）美国或国际的整体经济、行业或政治气候的影响，以及宏观经济状况对我们的业务和业务前景、财务状况和经营业绩的影响;以及本文所述的其他风险，以及我们的证券交易委员会报告中不时描述的其他风险，包括但不限于第一部分“风险因素”中描述的因素，本年度报告第1A项的表格10-K。除法律要求外，Geron不承担任何义务更新这些前瞻性陈述以反映未来信息，事件或情况。

风险因素摘要

以下是使我们的普通股投资具有投机性或风险性的重要因素的摘要。重要的是，本摘要并未解决我们面临的所有风险和不确定性。您应该理解，不可能预测或确定所有这些因素。因此，您不应将本摘要视为对可能对我们的业务产生重大影响的所有潜在风险或不确定性的完整讨论。有关本风险因素摘要中概述的风险和不确定性以及我们面临的其他风险和不确定性的其他讨论，请参见本年报第一部分第1A项的“风险因素”，表格10-K。下文的摘要在其整体上受到对这些风险和不确定性的更全面讨论的限制。此外，我们在一个竞争激烈和迅速变化的环境中运营。新因素不时出现，无法预测所有这些因素对我们的业务、财务状况或经营业绩的影响。您应仔细考虑本年度报告第一部分第1A项“风险因素”中描述的风险和不确定性，作为您评估我们普通股投资的一部分。

Imetelstat开发相关风险

Imetelstat的监管批准和商业化相关风险

与遵守医疗保健法律相关的风险

Imetelstat生产相关风险

与我们的财务状况和额外融资需求有关的风险

与我们的负债有关的风险

与保护我们的知识产权相关的风险y

与竞争因素相关的风险

与信息技术系统、数据安全和数据隐私相关的风险

与我们普通股和财务报告相关的风险

非关联公司股份总市值的计算

为了计算非关联公司持有的普通股的总市值，如本年度报告10-K表格封面所述，我们假设除我们每名高管和董事持有的股份外，所有流通股均由非关联公司持有。对于5%或更多的股东，我们没有认为任何这样的股东是关联公司，因为缺乏事实和情况表明任何这样的股东对Geron行使或有能力行使任何控制权。这些假设不应被视为承认所有执行干事和董事实际上都是Geron的附属公司，或没有其他人可被视为Geron的附属公司。有关本公司行政人员、董事及主要股东持股情况的进一步资料，请参阅本年度报告第三部分第12项的表格10-K，作为参考。

第一部分

项目1.业务

公司概述

我们是一家晚期生物制药公司，正在寻求有潜力延长和丰富恶性血液病患者生活的治疗方法。我们正在研究的一流端粒酶抑制剂imetelstat利用诺贝尔奖获奖科学进行治疗，可能会改变这些疾病的潜在过程。

伊美司他的主要适应症是低风险MDS。2023年8月，我们用于治疗对红细胞生成刺激剂（ESA）无效或无效或不合格的低至中1风险MDS成人患者的输血依赖性贫血的NDA被美国接受，或美国，FDA进行审查，并指定了《处方药使用者费用法案》（PDUFA），行动日期为2024年6月16日。此外，FDA还计划于2024年3月14日召开咨询委员会会议，作为NDA审查的一部分。如果imetelstat被FDA批准商业化，我们预计imetelstat在美国的低风险MDS中的商业上市可能会在批准时发生。2023年9月，我们在欧洲提交了一份MAA，该MAA已得到EMA的验证，可用于与美国相同的拟定适应症。我们预计MAA的审查可于2025年初完成，如果获得欧盟委员会的批准，我们相信伊美司他将于2025年在欧盟上市。

我们的NDA和EMA提交是基于IMPERIAL 3期临床试验的阳性数据。该试验达到了≥ 8周输血独立率的主要终点和24周输血独立率的关键次要终点，证明了高度统计学显著性（即，p

除了较低风险的MDS，我们正在开发imetelstat用于治疗几种髓系血液恶性肿瘤，包括一项名为IMpactMF的III期临床试验，在Janus相关激酶抑制剂或JAK抑制剂治疗后复发或难治的中度-2或高风险骨髓纤维化患者中进行，或复发/难治性MF，总生存期或OS作为主要终点，目前正在招募患者。2023年11月，试验达到50%入组。根据我们目前对试验入组和事件（死亡）发生率的计划假设，我们预计IMpactMF的OS中期分析可能在2025年上半年进行，最终分析可能在2026年上半年进行。

我们还正在进行一项名为IMproveMF的1期联合治疗临床试验，用于一线中间-1，中间-2或高风险骨髓纤维化，或一线MF，目前正在招募患者，imetelstat正在进行一项名为IMpress的药物主导的2期临床试验，用于中间-2或高风险骨髓增生异常综合征，或高风险MDS，和急性髓性白血病，或AML，其中第一名患者于2023年6月接受治疗。

我们认为，来自IMPERI 3期和IMPERI 2期的积极数据，以及我们先前在复发性/难治性MF患者中进行的imetelstat 2期临床试验，提供了强有力的证据，证明imetelstat靶向端粒酶，以抑制恶性干细胞和祖细胞的不受控制的增殖，从而恢复骨髓和正常血细胞生成，这表明潜在的疾病修饰活性。我们认为这种疾病改变的潜力可以将imetelstat与目前批准的骨髓性血液恶性肿瘤治疗区分开来。

Imetelstat的商业计划

如果监管机构批准imetelstat在低风险MDS中上市，我们计划在美国将imetelstat商业化。我们的美国上市策略旨在为imetelstat、市场和公司做好准备，以确保广泛的报销，并在上市时为所有利益相关者提供无缝的客户体验。我们已经完成了几项长时间的活动，例如为imetelstat品牌名称获得全球商标;完成第三方物流，我们的分销网络和我们的患者支持提供商;以及加入经验丰富的商业和医疗事务领导团队。我们继续为美国进行商业化前的准备，例如，加强和/或建立公司流程和系统，以支持潜在的商业发射，完善我们在低风险MDS中的市场研究，参与市场营销，

商业访问/报销准备工作，以及招聘我们的销售队伍，我们预计将在2024年第一季度和第二季度进行。 我们将继续评估我们在欧洲推出伊美司他并使其商业化的潜在策略。根据我们对2031年定价和可寻址患者人群的内部估计，如果监管机构批准imetelstat在低风险MDS和复发/难治性MF中上市，我们认为imetelstat在美国和欧洲的潜在总可寻址市场机会约为70亿美元。其中低风险MDS约为35亿美元，复发性/难治性MF约为35亿美元。

血液系统恶性肿瘤中端粒酶抑制的背景和伊美司他

在人体内，组织的正常生长和维持通过细胞分裂发生。然而，大多数细胞只能分裂有限的次数，并且这种分裂次数受端粒长度的调节。端粒是位于染色体末端的脱氧核糖核酸或DNA序列的重复。它们作为保护帽，以保持染色体的稳定性和完整性，其中包含细胞的遗传物质。通常，细胞每次分裂时，端粒都会缩短。最终，它们收缩到一个临界的短长度，结果，细胞要么因凋亡而死亡，要么停止分裂和衰老。

端粒酶是一种自然产生的酶，它维持端粒并防止它们在细胞分裂期间缩短，例如必须保持永生才能维持正常健康的干细胞。端粒酶至少由两个基本成分组成：一个是与端粒结合的核糖核酸或RNA模板，另一个是具有逆转录酶活性的催化亚基，它将特定的DNA序列添加到染色体末端。2009年诺贝尔生理学或医学奖授予曾与Geron合作的伊丽莎白·H·布莱克本、卡罗尔·W·格雷德和杰克·绍斯塔克博士，以表彰他们发现染色体如何受到端粒和端粒酶的保护。

端粒酶在许多肿瘤细胞和恶性干细胞和前体细胞中上调，使驱动肿瘤生长和进展的恶性细胞持续和不受控制地增殖。我们认为，抑制端粒酶可能是治疗癌症的一种有吸引力的方法，因为它可能会限制恶性干细胞和前体细胞的增殖能力，这被认为是肿瘤生长和进展的重要驱动因素。我们和其他人在各种体外、体外和啮齿动物肿瘤模型中观察到抑制端粒酶的作用：(A)导致端粒缩短，(B)阻止不受控制的恶性细胞增殖和肿瘤生长。

恶性血液病或血癌根据前体细胞类型进行分类。髓系血液病是一种发生在髓系造血祖细胞中的癌症，如红血球、血小板的前体细胞和某些髓系白细胞，如粒细胞。髓系肿瘤包括骨髓增殖性肿瘤、MDS和AML。骨髓增生性肿瘤的例子包括慢性髓系白血病、原发性血小板增多症或ET、真性红细胞增多症和MF。这些髓系肿瘤不同于通常发生在淋巴系祖细胞谱系中的淋巴细胞性恶性肿瘤，如T淋巴细胞和B淋巴细胞的前体细胞。淋巴系恶性肿瘤的例子包括急性淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤。

许多髓系血液病，如ET、MF和MDS，已被证明是由恶性干细胞和前体细胞引起的，与正常健康细胞相比，这些细胞表达更高的端粒酶活性和更短的端粒。体外研究表明，端粒较短的肿瘤细胞可能对抑制端粒酶的抗增殖作用特别敏感。

IMetelstat：第一个进入临床开发的端粒酶抑制剂

我们的专利端粒酶抑制剂imetelstat是在Geron公司发现和开发的，旨在抑制端粒酶持续上调的恶性肿瘤细胞中的端粒酶。

Imetelstat是一种脂质连接的13聚体寡核苷酸，我们设计的目的是与端粒酶的RNA模板互补并与其高亲和力结合，从而直接抑制端粒酶的活性。Imetelstat不作为蛋白质翻译的反义抑制物。该化合物具有专有的硫代磷酰胺骨架，旨在提供对细胞核酸酶作用的抵抗，从而提高血浆和组织的稳定性，以及改善与其靶标的结合亲和力。为了提高imetelstat穿透细胞膜的能力，我们将寡核苷酸连接到一个脂质基团上。在无细胞检测中，imetelstat的半数抑制浓度为3-9 nM。患者的单剂量药代动力学显示，暴露于伊美他汀的剂量依赖地增加，具有血浆半衰期，这是将伊美司他的浓度或数量减少一半所需的时间，从4-5小时不等。动物研究和临床试验数据表明，伊美他汀在骨髓中的滞留时间较长，为0.19-0.51微米

患者在7.5 mg/kg剂量后41~45小时观察。非临床研究也表明，与正常祖细胞相比，imetelstat对恶性前体细胞的克隆性增殖具有相对优先的抑制作用。出于这些原因，imetelstat已被研究为一种潜在的恶性疾病治疗方法。

我们相信imetelstat是第一个进入临床开发的端粒酶抑制剂。我们完成的第一阶段试验评估了伊美司他的安全性、耐受性、药代动力学和药效学效果。我们建立了可耐受的剂量和给药计划，并在患者中实现了与动物模型中疗效所需的目标暴露相一致的目标暴露。以耐受剂量静脉注射伊美司坦后，端粒酶活性在正常骨髓造血细胞、恶性浆细胞、毛囊细胞和外周血单核细胞等不同类型的组织中均有明显抑制。剂量限制性毒性包括血小板减少或血小板计数减少，以及中性粒细胞减少或中性粒细胞计数减少。

Imetelstat潜在的疾病修饰活性

我们认为，imetelstat可能具有抑制恶性干细胞和前体细胞增殖的潜力，同时短暂地影响正常细胞。Imetelstat在ET患者中的2期试验或ET试验，以及在Mayo诊所进行的关于Imetelstat在MF患者中的试点研究或试点研究的早期临床数据表明，imetelstat以相对选择性的方式抑制被认为导致潜在疾病的恶性克隆的祖细胞，这表明了潜在的疾病修改活性。这些数据以两篇不同的文章发表在2015年9月号的《新英格兰医学杂志》.

临床发展

管线图

低风险骨髓增生异常综合征(MDS)

MDS是一组血液疾病，恶性前体细胞的增殖在骨髓中产生多个恶性细胞克隆，导致包括红细胞、白细胞和血小板在内的髓系细胞无序和无效的产生。在MDS中，骨髓和外周血细胞可能有异常或发育不良的细胞形态。MDS的临床特征通常是严重贫血或低红细胞计数和低血红蛋白。此外，其他外周血细胞减少症，或低数量的白细胞和血小板，可能导致危及生命的感染和出血。高达30%的MDS病例转化为AML，导致总体存活率较低。

MDS是最常见的髓系恶性肿瘤。据报道，美国约有6万人患有MDS，每年约有1.6万新病例报告

决策资源小组，MDS辛迪加报告2020、2021、2022。MDS主要是一种老年人疾病，确诊时的中位年龄约为70岁。根据国际预后评分系统，大多数患者，大约70%，在诊断时属于被认为是低风险的群体，该系统通过考虑一些疾病因素的存在，如细胞减少和细胞遗传学，将进展的相对风险和总体生存分配给AML。

慢性贫血是低风险MDS患者的主要临床问题。通常，这些患者接受ESA治疗，如促红细胞生成素或EPO。虽然ESA在大约50%的患者中提供了改善贫血的作用，但效果是暂时的，平均起效时间约为两年。一旦ESA对患者无效，HMA和来那度胺已被用于改善贫血，但效果有限，例如报道的≥8周红细胞输注独立性(RBC-TI)，在非Del5q低风险MDS患者中，阿扎替丁的发生率为17%，来那度胺的发生率为27%。2023年8月，Reblozyl或luspatercept被批准用于治疗患有非常低到中等风险的MDS的成年患者的贫血，这些患者以前没有使用过促红细胞生成剂或ESA-NAIVE，这些患者可能需要定期输血。2020年4月，luspatercept被批准用于ESA失败的低风险MDS患者的一个子组-那些有环状铁粒母细胞的患者。这类患者约占所有低风险MDS患者的15%至30%。大多数没有环状铁粒母细胞的患者，或者对ESA或其他可用的药物治疗不再有效的患者，由于低血红蛋白而变得依赖于红细胞输注。连续输注红细胞会导致血液和其他组织中铁的水平升高，而这是人体无法正常消除的。铁超载是一种潜在的危险状况。已发表的对MDS患者的研究表明，定期输血导致的铁超载与较差的总体存活率和较高的急性髓细胞白血病发病风险有关。

低风险MDS的3期IMerge试验

IMERGE是一项由两部分组成的2/3期临床试验，评估伊美司他(7.5 mg/kg剂量，每4周两小时静脉输注)对输血依赖型低风险MDS患者的疗效，这些患者在接受ESA之前的治疗后复发、难治性或不合格。为了符合IMERGE的资格，患者被要求依赖输血，定义为在进入试验前的16周内，在8周内至少需要4个单位的包装红细胞。

IMerge 3期是一项双盲、2：1随机、安慰剂对照的临床试验，基于与美国和欧洲监管机构的讨论，如果成功，旨在支持imetelstat在输血依赖型低风险MDS中注册。这项试验纳入了患有依赖输血的低风险MDS的患者，这些患者复发、对ESA无效或不符合ESA的条件，以前没有接受过去甲基化药物、HMA或来那度胺的治疗，并且是非Del(5q)。IMerge第三阶段在北美、欧洲、中东和亚洲的17个国家和地区的118个医疗中心进行。

IMERGE 3期的主要疗效终点是持续至少8周的红细胞输注独立率，定义为自进入试验以来的任何连续8周内未输注任何红细胞的患者的比例，或≥8周TI。IMerge 3期的关键次级终点包括RBC-TI持续至少24周的比率，或24周的TI，以及血液学改善红系或HI-E的比率，即血红蛋白在至少8周内比治疗前水平上升至少1.5g/dL，或在8周内与以前的RBC输注负担相比减少至少4个单位的RBC输注。其他次要终点包括RBC-TI的时间和持续时间；根据2006年国际工作组(IWG)的MDS标准，达到完全缓解(CR)或部分缓解(PR)的患者的比例；需要输注RBC的患者的比例和输血负担；需要使用髓系生长因子的患者的比例和剂量；使用几种经过验证的工具评估患者的生活质量变化；以及OS的评估和进展为AML的时间。

2023年1月，我们报告了IMerge 3期的正面结果。其他数据随后在2023年6月的欧洲血液学会年会、2023年12月的美国血液学会年会和《柳叶刀》2023年12月，总结如下。

共有178名患者参加了IMERGE第三阶段试验，患者按2：1的比例随机分为伊美司他(n=118)或安慰剂(n=60)，其中包括风险较低的多种MDS亚型和疾病负担较高的患者。该试验达到了≥8周TI率的主要终点和24周TI率的关键次要终点，显示出与安慰剂相比，使用imetelstat的结果具有统计意义和临床意义，没有新的安全信号，安全结果与之前的imetelstat临床试验一致。

与安慰剂相比，使用imetelstat的TI的持久性和应答率显著更高，总结如下：

此外，具有高度统计学意义(p

与安慰剂相比，接受伊美司他治疗的患者输注的红细胞单位数量在统计上显著减少，如下图所示。

此外，如下表所示，在较低风险MDS亚型中，伊美司他与安慰剂相比，观察到≥ 8周RBC-TI率具有统计学显著性（p

_________________

* Cochran Mantel Haenszel检验根据既往RBC输血负荷（≤6个单位或>6个单位RBC/8周）和基线IPSS风险评分（低或中等-1）分层

支持伊美司他改善疾病潜力的临床和分子证据包括：伊美司他≥ 8周TI应答者的中位TI持续时间为1年，这些患者的血红蛋白水平中位升高3.6 g/dL， >SF 3B 1、TET 2、DNMT 3A和ASXL 1突变的变异等位基因频率降低50%，如下图所示。

IMPERI 3期研究的安全性结果与既往在血液系统恶性肿瘤中进行的伊美司他临床试验一致，未发现新的安全性信号。下表列出了伊美司他或安慰剂组≥10%患者发生的最常见非血液学毒性。伊美司他治疗后肝功能检查或LFT的3级升高持续时间较短（中位数

_________________

*包括新冠肺炎、无症状新冠肺炎、新冠肺炎肺炎

最常见的血液毒性如下表所示。

伊美特司坦组和安慰剂组之间细胞减少的临床后果很低且相似，如下表所示。

_________________

*在3/4级血小板减少症的情况下，没有发生≥3级出血事件；在伊美他汀组：2例4级消化道出血患者，无关并已缓解，1例3级血尿，无关且已缓解

+使用imetelstat：3例感染3/4级，中性粒细胞减少3/4；3例均为败血症，只有1例被认为与感染有关。

**发生在第33天，持续8天；被调查者评估为可能与imetelstat有关；患者随后达到TI>40周，并在数据截止时仍在接受治疗

此外，如下表所示，与安慰剂相比，伊美他汀组细胞减少的中位持续时间更短，在4周内达到≤2级的百分比高于安慰剂组。

_________________

+18%的接受伊美司他治疗的患者接受了1次血小板输注的中位数；35%的患者接受了生长因子支持

*对经历3/4级细胞减少症的患者进行分析。分辨率由返回到2级或更低级别确定

伊美司他的AEs可以通过改变剂量来管理。大多数导致剂量改变的不良反应是3-4级中性粒细胞减少或血小板减少，使用伊美司他治疗的患者中有74%的患者因不良反应而改变了剂量。只有不到15%的患者因治疗紧急不良反应(TEAE)而停止治疗。由于TEAE导致的伊美司他停药通常发生在治疗的晚期(停药前的中位时间为21.1周；范围为2.3至44.0周)。

骨髓纤维化(MF)

MF是一种骨髓增生性肿瘤，是一种慢性血癌，骨髓中异常或恶性的前体细胞迅速增殖，导致瘢痕组织或纤维化形成。因此，骨髓中正常的血液产生受到损害，并可能转移到其他器官，如脾和肝脏，这可能导致它们显著增大。患有MF的患者可能存在循环中红细胞、白细胞或血小板的异常低或高，以及血液或骨髓中未成熟细胞的异常高。MF患者还可能出现令人虚弱的体质症状，如盗汗、疲劳、剧烈瘙痒或瘙痒、腹痛、发烧和骨痛。根据Decision Resources Group，利基和罕见疾病景观与预测2020年的数据，美国约有13,000名MF患者，每年约有3,000例新病例报告。

根据2011年动态国际预后评分系统Plus的定义，大约70%的MF患者被归类为中级或高风险疾病临床肿瘤学杂志文章。目前，JAK抑制剂治疗失败或不再有效的患者没有被批准进行药物治疗，MF患者在停用ruxolitinib后的中位生存期只有大约14-16个月，这是一个重要的未得到满足的医疗需求。

IMpactMF：正在进行的复发/难治性MF的3期临床试验

试行设计

IMpactMF是我们治疗复发/难治性MF的3期临床试验，是一项开放标签的2：1随机对照临床试验，旨在评估Imetelstat(每三周两小时以上静脉滴注9.4 mg/kg)在大约320名患者中的疗效。JAK抑制剂治疗后复发或对JAK抑制剂无效的患者被定义为在使用JAK抑制剂治疗至少六个月后出现脾反应或症状反应不足，包括至少两个月的最佳剂量JAK抑制剂。IMpactMF的最佳可用疗法或BAT控制臂排除了JAK抑制剂的使用。关于IMpactMF的试验设计，FDA敦促我们考虑增加第三个剂量臂，以评估较低的剂量和/或更频繁的剂量计划，这可能会通过确定毒性较低的方案和/或更有效的脾反应(试验的次要终点之一)来提高计划中的试验的成功机会。根据IMBark的数据，我们认为测试较低剂量的方案可能会导致imetelstat治疗组的中位OS较低，这是试验的主要终点。我们认为，现有数据也表明，降低剂量不会导致临床上有意义的毒性降低。出于这些原因，我们决定不在试验设计中增加第三个剂量臂，FDA也不反对我们建议的每三周9.4毫克/公斤的伊美司他剂量和时间表。我们的信念最终可能是错误的。因此，我们未能增加第三个给药分支可能会导致无法保持FDA和类似国际监管机构的监管许可，可能会导致试验失败，或者可能会推迟、限制或阻止FDA或类似国际监管机构对复发性/难治性MF的imetelstat的上市批准。

IMpactMF的主要疗效终点是OS。关键次要终点包括症状缓解;脾脏缓解;无进展生存期;完全缓解、部分缓解或临床改善，如国际骨髓增生性肿瘤研究和治疗工作组标准所定义;缓解持续时间;安全性;药代动力学;和患者报告的结局。IMpactMF在北美、南美、欧洲、澳大利亚和亚洲都有分支机构。

IMpactMF的设计功效>85%，可检测到死亡风险降低40%（风险比=0.60;单侧α =0.025）。OS的最终分析计划在计划入组试验的患者中超过50%死亡（称为事件）后进行。OS中期分析预计α消耗约为0.01，计划在最终分析的预计事件（死亡）总数约70%发生后进行。

IMpactMF的现状

IMpactMF于2020年12月开放进行患者筛选和入组。截至2023年12月31日，我们已将所有180家选定的研究中心开放供患者入组，我们将继续评估潜在的其他研究中心。2023年11月，试验达到50%入组。根据我们对试验入组和事件（死亡）发生率的计划假设，我们预计IMpactMF的OS中期分析可能在2025年上半年进行，最终分析可能在2026年上半年进行。由于这些分析是事件驱动的，并且不确定实际入组率和事件率是否反映当前的计划假设，因此可能会获得结果

与目前预期的时间不同。在中期分析时，如果符合预先规定的统计学OS标准，则我们预计这些数据可能支持伊美司他在复发性/难治性MF中的注册。根据方案规定的无效停止规则，如果在中期分析时不符合预先规定的OS标准，则试验将继续进行最终分析，预计将在大约一年后进行。

计划中的一项或两项分析的时间和成果取决于许多因素。此外，我们入组、开展和完成IMpactMF的能力取决于我们是否能够获得并保持监管机构和其他机构的相关许可，以入组、开展和完成试验，以及我们筹集额外资金以完成试验的能力。

在IMBark II期研究中观察到的总生存期和潜在疾病改善活性的改善

IMbark II期临床试验旨在评估复发性/难治性MF患者中伊美司他的两种给药方案（每三周静脉输注4.7 mg/kg或9.4 mg/kg）。IMbark的共同主要疗效终点是脾脏缓解率，定义为通过成像评估脾脏体积减少至少35%的患者比例，以及症状缓解率，定义为24周时总症状评分减少至少50%的患者比例。关键次要终点为OS和安全性。

我们之前报道了来自IMBark 2期临床试验的疗效和安全性结果，包括研究高剂量组患者的中位OS为28.1个月，几乎是医学文献中报道的中位OS 14-16个月的两倍。为了评价这种潜在获益，我们对IMbark中接受伊美司他9.4 mg/kg治疗的患者的OS进行了事后分析，并与根据真实世界数据（或RWD）计算的OS进行了比较，这些数据是在Moffitt癌症中心收集的，用于停用鲁索利替尼（一种JAK抑制剂）治疗的患者，随后接受BAT治疗。为了比较IMbark数据和RWD，使用IMbark临床方案中定义的入选和排除标准指南（如血小板计数和脾脏大小），从真实世界数据集中确定了一个与IMbark患者密切匹配的队列。两种倾向评分分析方法的计算结果显示，IMBark中接受伊美司他治疗的患者的中位OS为30.7个月，是接受BAT治疗的患者使用RWD的中位OS（12.0个月）的两倍多。这些分析还显示，与BAT治疗患者相比，伊美司他治疗患者的死亡风险降低65% - 67%。我们认为，这些分析表明，与RWD的密切匹配患者中的BAT相比，IMBark中接受伊美司他治疗的复发性/难治性MF患者的OS可能更长。然而，RWD和我们的临床试验数据之间的比较分析有几个局限性。例如，分析在治疗组之间就常用协变量建立了平衡，但未考虑可能影响分析结果的未测量和未知协变量。潜在偏倚由以下因素引入，例如，分析中纳入的患者选择、匹配过程中的错误分类、样本量小以及可能不代表真实治疗患者人群结局的估计值。出于这些和其他原因，应仔细和谨慎考虑此类比较分析和此类分析的任何结论，不应依赖于伊美司他治疗复发性/难治性MF（包括IMpactMF）的任何当前或潜在未来临床试验结果的证明性或预测性或指示性。

在IMbark，患者还经历了其他积极的临床结果，包括症状改善、脾缩小和骨髓纤维化改善。2020年6月，我们报告了IMbark的相关分析，结果显示，症状缓解、脾体积缩小和骨髓纤维化改善的患者有延长OS的趋势，并呈剂量依赖关系。此外，在IMbark中观察到的关键驱动因素突变的变异等位基因频率的减少和骨髓纤维化的改善也与OS的改善有关。我们认为，imetelstat在改善骨髓纤维化、潜在的生存益处、摩贝以及与imbark的相关性方面提供了强有力的证据，证明了imetelstat改善疾病的潜力，我们相信这将imetelstat与目前批准的治疗MF的方法区分开来。

在IMbark中观察到的安全性结果与之前的伊美他他治疗恶性血液病的临床试验一致，没有发现新的安全信号。在9.4 mg/kg的ARM中，可逆性和可控性的3/4级血小板减少症和中性粒细胞减少症分别为24/59例(41%)和19/59例(32%)，无显著临床后果。1/59例(2%)出现3级发热中性粒细胞减少症。3/59例(5%)出现3/4级出血。6/59例(10%)有3/4度感染。此外，在观察到的3/4级细胞减少症中，超过70%的患者在4周内经实验室评估降至2级或以下。

其他适应症

ImproveMF：治疗前线骨髓纤维化(Frontline MF)的1期联合临床试验

IMproveMF是一项由两部分组成的第一阶段临床试验，评估Imetelstat与Ruxolitinib联合治疗一线MF患者的疗效。这项试验的设计是使用贝叶斯最优间隔设计，以递增的剂量序列测试不同剂量的伊美他汀，每个剂量组有固定的患者数量。只有在患者可以耐受之前的剂量时，才会升级到下一个更高剂量的手臂。IMproveMF第一部分的主要目标是确定推荐的剂量方案，以供进一步评估。预计将有多达20名患者参加IMproveMF的第一部分，即IMproveMF第一部分。第一名患者于2022年8月接受IMproveMF的剂量治疗。

在确定了伊美司他和鲁索利替尼联合治疗的可耐受剂量方案后，计划进行IMproveMF第二部分，或IMproveMF第二部分，以评估该剂量方案的有效性和进一步评估该剂量方案的安全性。根据改进的MF第2部分，主要终点是安全性和症状响应率，定义为患者达到>24周时总症状评分下降50%。次要终点包括纤维化的变化；脾应答率，定义为患者达到>通过成像评估脾体积较基线减少35%；以及根据骨髓增生性肿瘤研究和治疗国际工作组标准定义的完全缓解、部分缓解或临床改善的患者数量。预计将有多达20名患者参加IMproveMF第二部分。

2024年1月，IMproveMF的安全评估小组(SET)评估了登记在IMproveMF的第二批患者的患者数据。没有发现剂量限制毒性，SET决定升级到第三剂量队列，立即生效。

印象：研究人员领导的高危骨髓增生异常综合征(高危MDS)和急性髓系白血病(AML)的第二阶段临床试验

与德国、法国和澳大利亚的研究人员合作，我们正在支持IMPRESS，这是一项由研究人员领导的针对高危MDS患者和复发/难治AML患者的imetelstat研究，使用去甲基化药物或HMA进行后处理。Impress研究中的第一名患者是在2023年6月服用的。

IMPRESS是一项开放标签的单臂2期临床试验，在三个临床地点进行。主要终点是根据2018年MDS国际工作组和欧洲白血病网络针对AML的标准的总体应答率。次要终点包括安全性、反应持续时间、无进展存活率和总存活率。此外，在IMPRESS的结果出来之前，我们计划支持一项名为端粒的研究人员领导的1/2期研究，用于复发/难治性AML，使用imetelstat和万乃馨或阿扎替丁的联合方法。

研究项目

临床前淋巴样恶性血液病

学术研究数据表明，与正常健康细胞相比，某些淋巴血液系统恶性肿瘤具有更高的端粒酶活性和更短的端粒。因此，我们认为端粒酶抑制方法在这种疾病背景下可能会有用。

基于这一科学假设，我们与MD Anderson癌症中心启动了一项临床前研究项目，以确定Imetelstat在淋巴系统血液系统恶性肿瘤中的潜在应用。这项研究的初步结果发表在血样在2022年11月。基于早期的结果，我们计划与MD Anderson癌症中心进一步合作，进行临床前研究，以评估伊美司他对淋巴系统恶性肿瘤的潜在治疗效果。

新一代端粒酶抑制剂的发现

我们已经启动了一项发现计划，以确定先导化合物可能是下一代口服端粒酶抑制剂。如果我们已经确定的线索被优化，我们可能会进行临床前实验，这些实验可能会作为未来潜在的临床测试的基础。发现研究是一个不确定和不可预测的过程。因此，这一发现努力的任何结果的时间和性质都很难预测。如果我们从这个发现计划中优化先导化合物，我们预计届时将提供我们努力的最新情况。

知识产权和排他性

知识产权，包括专利保护，对我们的业务非常重要。我们在美国和其他司法管辖区提交专利申请，我们还依靠商业秘密保护和合同安排来保护我们业务的各个方面。与可能寻求采用类似方法开发疗法的竞争对手相比，具有适当权利要求覆盖范围的可执行专利可以提供优势，因此imetelstat未来的商业成功，以及我们未来的成功，将在一定程度上取决于我们的知识产权战略。

我们的知识产权战略包括早期开发一项技术，如imetelstat，然后围绕产品机会进行几轮日益集中的创新，包括确定和定义特定的候选产品及其用途、制造工艺、产品配方以及治疗和管理方法。这一过程的结果是，正在开发的产品往往受到几个专利申请家族的保护，这些专利申请在开发过程中的不同时间提交，涵盖产品的不同方面。因此，较早提交的宽泛技术专利通常会在涵盖后期开发的专利之前到期，例如产品配方和治疗和给药方法，因此一种产品的专利到期可能会跨越数年。根据可获得专利保护的范围，专利覆盖范围也可能因国家而异。在某些国家，也有机会延长某一产品的专利覆盖范围，这进一步增加了专利有效期的确定的复杂性。

我们可能会不时地监控与我们业务相关的第三方在全球范围内提交的专利申请。根据这一监测，我们可以确定一项行动是否适合保护我们的商业利益。这类行动可以包括酌情谈判专利许可、对专利提出异议、对专利提出授权后审查请求或提出对专利申请或已发布专利的干扰声明请求。

本节提供的资料应结合本年度报告表格10-K第一部分第1A项“风险因素”中题为“与保护我们的知识产权有关的风险”一节加以审查。

Imetelstat

我们拥有imetelstat的全球权利。我们在美国、欧洲和其他国家拥有与imetelstat相关的专利。物质构成专利通常提供最具实质性的覆盖面，因此可能传达竞争优势。由于imetelstat仍在开发中，后续的创新和相关的专利申请可能会在较晚的到期日提供额外的专利覆盖范围。对海外专利申请的审查通常落后于美国的审查，特别是在案件首先在美国提起的情况下。在一些国家，可能会因涉及imetelstat的权利要求而获得某些专利的专利期延长，这可能会进一步延长专利期。

我们已经在美国、欧洲和其他国家颁发了专利，提供到2033年与imetelstat治疗MF和MDS有关的专利覆盖范围。我们还在美国、欧洲和其他国家拥有涵盖imetelstat物质组成的专利。

在美国，我们的物质组成专利覆盖范围延长至2025年12月，我们的MDS和MF治疗方法专利权将于2033年3月到期。根据1984年《药品价格竞争和专利期限恢复法案》（修订版）或《哈奇-韦克斯曼法案》的规定，在收到药品批准后，可能会延长专利期限（如有），以延长我们在美国的物质组成专利或MDS治疗方法专利的专利期限。

在欧洲和其他国家，我们的物质组成专利覆盖范围将于2024年9月到期，我们的MDS和MF治疗方法专利权将于2033年11月到期。我们在每个欧洲专利公约成员国的专利之一可能有资格根据欧洲理事会（EC）第469/2009号法规或欧洲SPC法规允许的补充保护证书（SPC）延长专利期限，例如我们的MDS治疗方法专利。我们与伊美司他有关的专利权还包括用于药物生产过程的试剂、治疗方法和试剂盒权利要求，其中某些专利权与其他实体共同拥有。

如果伊美司他的监管批准发生在专利到期后，我们可能无法获得该到期专利的任何专利期限延长，我们的专利权范围将受到限制。此外，如果我们寻求延长专利期限，我们可能不会获得任何此类专利期限延长和/或此类专利期限延长的适用期限可能少于五年。此外，在包括美国在内的一些国家，在这样的专利期限扩展下的权利要求的保护范围（如果有的话）不扩展到权利要求的全部范围，

仅限于经批准的产品组成。因此，如果我们在2024年上半年获得美国对低风险MDS中imetelstat的药物产品批准，我们可能会将我们在美国的产品成分索赔期限最长延长五年至2030年12月，这还有待美国专利商标局(USPTO)的批准。如果我们没有收到针对imetelstat的美国物质成分专利的专利期延长，我们的美国物质成分专利将于2025年12月到期。如果我们在2025年上半年获得欧洲对低风险MDS中imetelstat的药物产品批准，我们可能会将我们在EEA治疗MDS方法的专利最长延长五年，从2033年11月延长到2038年11月，这取决于欧洲专利局的批准。由于我们预计不会在2024年9月之前获得市场批准并提交SPC申请，因此我们的欧洲物质成分专利将在欧洲经济区(EEA)国家到期，我们必须依赖监管排他性和我们的治疗方法专利。如果我们没有足够的专利期来保护imetelstat，我们的财务业绩、业务和业务前景以及imetelstat的未来将受到实质性的不利影响，这可能会导致我们停止运营。

自2018年9月28日与Janssen Biotech，Inc.或Janssen签订的许可和合作协议或之前的合作协议终止之日起，我们重新获得了imetelstat的全球权利，并继续自行开发imetelstat。根据先行合作协议的终止条款，我们拥有根据先行合作协议开发的独家全球知识产权许可，用于进一步开发imetelstat，而对Janssen没有任何与该许可相关的经济义务。Janssen已将其根据优先合作协议开发的某些知识产权转让给我们。我们现在负责维护、起诉和起诉我们拥有的所有imetelstat知识产权的费用。

市场排他性与孤儿药品指定

一种药物要有资格被FDA指定为孤儿药物，该药物和疾病或状况都必须符合《孤儿药物法案》(ODA)和FDA实施条例中规定的某些标准。孤儿药物指定是由FDA的孤儿药物产品办公室授予的，目的是支持针对在美国影响少于20万人的服务不足或罕见疾病和患者群体的药物开发，或者，如果在美国，如果疾病或状况每年影响超过20万人，如果没有合理的预期，开发和制造药物的成本将从美国的销售中收回。孤儿药物指定使药物赞助商有资格获得官方发展援助的各种发展激励，包括，如果获得监管批准，具有七年市场排他性的潜力，但有某些有限的例外，以及合格临床测试的某些税收抵免。已获得孤儿药物指定的处方药产品的营销申请不受处方药使用费的限制，除非申请包括除罕见疾病或药物被授予孤儿药物指定条件外的其他疾病或状况的适应症。授予孤儿药物称号不会改变获得上市批准的标准监管要求和程序。药物的安全性和有效性必须通过充分和良好的对照研究来确定。孤儿药物排他性并不阻止FDA批准针对相同疾病或状况的不同药物，或针对不同疾病或状况的相同药物。

2015年6月和2015年12月，FDA分别批准imetelstat用于治疗MF和MDS的孤儿药物指定。

在美国，根据《哈奇-瓦克斯曼法案》，在药物产品获得批准后，新的化学实体有权获得四年的数据独占性和一年的市场独占性，对于第一个获得批准的药物，授予总共五年的独占性或NCE独占性。因此，如果我们在2024年上半年获得低风险MDS中imetelstat的药物产品批准，我们预计在2029年上半年之前，我们将根据哈奇-瓦克斯曼法案获得低风险MDS的独家经营权。此外，根据1983年的《孤儿药品法》，孤儿药物的指定在药物产品批准后的七年内授予指定适应症的市场排他性。因此，如果我们在2024年上半年获得imetelstat在美国用于低风险MDS的imetelstat的药品批准，我们预计在2031年上半年之前，我们可能会根据1982年的《孤儿药品法》在美国获得市场独家经营权。

此外，根据2012年FDA《安全与创新法案》，美国可能会将儿科药物延长6个月，延长至NCE专营期、孤儿药物专有期和专利期延长中任何一项下可用的最长展期或专有期。

在欧洲，欧盟委员会指定的孤儿药物为公司开发和销售治疗威胁生命或慢性衰弱的疾病的疗法提供了监管和财政激励，在欧洲联盟或欧盟，这种疾病的影响不超过每10,000人中就有5人，而且没有令人满意的治疗方法。在欧盟，孤儿药物指定也使一方有权获得财政激励，如降低费用或

免除费用，以及在产品开发阶段获得EMA的协议援助，并直接进入集中授权程序。此外，在药品批准后，将授予十年的市场排他性，这意味着欧盟通常不会批准另一种后来用于相同治疗适应症的类似药物的上市授权申请。如果不再符合孤儿药物指定标准，包括证明该产品有足够的利润，不足以证明维持市场排他性是合理的，则这一期限可缩短至六年。

2015年12月和2020年7月，EMA分别批准imetelstat用于治疗MF和MDS的孤儿药物指定。

在欧洲，根据欧洲联盟数据独占性指令2004/27/EC，在药品批准后，新的医药产品有权获得八年的数据独占性和两年的市场独占性，这赋予了第一个被批准的适应症总共十年的独占性。因此，如果我们在2025年上半年获得欧洲对低风险MDS的imetelstat的药物产品批准，我们预计将获得总计10年的低风险MDS的独家经营权，直到2035年上半年。另外，根据欧盟第141/2000号孤儿药物条例(EC)，孤儿药物的指定在每种孤儿疾病适应症的药物产品获得批准后的十年内授予市场独占权。因此，如果我们在2025年上半年获得欧洲对低风险MDS中imetelstat的药品批准，并维持孤儿药物指定，我们预计在2035年上半年之前，我们可能会在欧洲获得低风险MDS中imetelstat的市场独家经营权。此外，如果我们履行与欧洲药品管理局达成的儿科调查计划，根据欧洲儿科法规，这种市场独家经营权可能会再延长两年，这可能使我们能够在欧洲获得低风险MDS的imetelstat额外两年的市场独家经营权，直到2037年上半年。此外，如果我们在欧洲获得用于治疗复发/难治性MF的imetelstat的药物产品批准，并且我们保持孤儿药物名称，我们预计在药物产品批准后，我们可能在欧洲获得针对复发/难治性MF的十年独家经营权。

快速通道指定

快速通道指定提供了与FDA审查人员频繁互动的机会，以及在满足相关标准的情况下获得优先审查和滚动审查的资格。快速通道指定的目的是促进和加快制定和审查NDA，以解决严重或危及生命的疾病治疗中未得到满足的医疗需求。然而，快速通道指定并不意味着加快临床试验的进行，也不意味着监管要求不那么严格，也不能确保imetelstat获得上市批准或在任何特定时间框架内获得批准。此外，如果FDA认为来自imetelstat临床开发计划的数据不再支持该指定，它可能会撤回Fast Track指定。

2017年10月，FDA批准imetelstat快速治疗因低风险MDS而导致的输血依赖性贫血的成人患者，这些患者没有缺失5q染色体异常，也称为非del(5q)，并且对红细胞生成刺激剂或ESA的治疗无效或耐药(即处于IMerge阶段3的治疗人群)。

2019年9月，FDA授予imetelstat快速通道称号，用于治疗在JAK抑制剂治疗后病情复发或对JAK抑制剂治疗无效的中间-2或高危MF成人患者(即IMpactMF中的治疗人群)。

发牌

我们没有实质性的许可协议。我们拥有imetelstat的全球权利，它是在Geron发现和开发的。

制造业

生产imetelstat药物产品的典型步骤序列包括以下关键成分：

自2018年9月以来，我们已聘请第三方合同制造商，并重新建立了我们自己的制造供应链，以生产和供应额外数量的伊美司他，以满足当前和未来潜在临床试验和潜在商业用途的适用监管标准。

我们无法直接控制第三方人员或运营。这些第三方合同生产商和/或我们可能依赖的生产和/或供应伊美司他的任何其他第三方通常根据主供应协议逐个提案完成其服务，并且可能需要进行大量投资以实现足够的产能增加和成本降低，并实施成功进行3期临床试验和商业化生产所需的监管和合规标准。这些第三方合同制造商和/或我们可能依赖于生产和/或供应伊美司他的任何其他第三方可能无法实现此类产能增加、成本降低或监管和合规标准，即使他们做到了，这些成就也可能不是以商业上合理的成本实现的。我们负责与任何第三方合同生产商就伊美司他建立任何长期承诺或商业供应协议。本节提供的信息应在本年度报告表10-K第I部分第1A项“风险因素”下标题为“与伊美司他生产相关的风险”的章节中进行审查。

竞争

制药业和生物技术业的特点是竞争激烈，技术发展迅速，高度重视专利产品。虽然我们相信我们专有的寡核苷酸化学;与imetelstat，端粒和端粒酶相关的生物学机制的经验;迄今为止的临床数据表明imetelstat治疗的潜在疾病修饰活性;以及围绕骨髓恶性血液病潜在治疗开发的知识和专业知识为我们提供了竞争优势，我们面临着来自许多不同来源的竞争，包括主要制药公司，专业制药和生物技术公司、学术机构、政府机构以及公共和私人研究机构。如果获得批准，Imetelstat将与目前存在的、正在开发的或将来将开发的其他产品和疗法竞争，其中一些我们目前可能还不知道。

低风险MDS的竞争

目前治疗低风险MDS的标准治疗是使用ESA来解决患者的慢性贫血。一旦ESA不再有效，通常会进行连续输血，由于铁过载，这可能会对其他器官造成损害，导致生存期缩短。此外，使用其他最佳可用疗法对患者没有持久影响。

在较低风险MDS中，IMPERI 3期的阳性顶线结果描述了可能有意义和持久的输血独立性、MDS患者亚型间的活性以及伊美司他治疗可实现的潜在疾病改善活性。我们认为，与目前批准的产品以及目前正在临床开发的研究药物相比，这些关键特征是差异化因素。

如果批准用于治疗低风险MDS的商业销售，imetelstat将与许多现有疗法竞争，包括ESA和其他适用于贫血的造血生长因子;免疫调节剂，如Revlimid，（来那度胺），由Celgene Corporation，或Celgene，Bristol Myers Squibb Company，或BMS公司提供;低甲基化剂，例如Celgene和通用阿扎胞苷制造商的Vidaza（阿扎胞苷）; Otsuka America Pharmaceutical，Inc.的Dacogen（地西他滨）。和美国的其他制造商以及欧盟的Janssen; Astex Pharmaceuticals，Inc.的Inqovi（地西他滨和西达尿苷的口服组合），或Astex;和Reblozyl（luspatercept），TGF-β抑制剂，由Acceleron Pharma，Inc.，或Acceleron（被Merck & Co.收购，Inc.，或默克，于2021年11月），与Celgene合作。2023年8月，BMS宣布，luspatercept也被批准用于治疗可能需要定期输注RBC的极低至中危MDS的ESA初治成人患者的贫血。

目前在低风险MDS中处于3期开发的其他疗法，其中一些可能比伊美司他更早获得监管批准，包括roxadustat，一种缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂，由FibroGen，Inc.生产; Onureg（口服氮杂胞苷），由BMS生产;和Hengqu（het），一种口服非肽血小板生成素受体激动剂，由江苏恒瑞制药有限公司生产，公司

此外，还有多项针对低风险MDS开发的其他药物的1期和2期临床试验，包括但不限于：Lixte Biotechnology Holdings，Inc.的LB-100，一种PP 2A抑制剂; H3 B-8800，剪接体抑制剂，H3 Biomedicine，Inc.; KER-050，一种TGF-β抑制剂，Keros Therapeutics，Inc.，或Keros Therapeutics; TP-0184，

ALK2或ACVR1激酶，由Sumitomo Dainippon Pharma Oncology，Inc.；JAK2抑制剂，ilgiatinib(NS-018)，由日本新屋株式会社的美国子公司NS Pharma，Inc.或NS Pharma或NS Pharma；较低剂量的ASTX727，地西他滨和西达珠利定的口服制剂，ASTX727，由ASTEX公司；ASTX030，阿扎替丁和西达珠利定的口服制剂，由Astex公司；R289，白介素受体相关激酶1和4的口服抑制剂，或IRAK1/4，由Rigel制药公司；BMS公司的帕曲西普和来那度胺的联合治疗方案；Roxadustat，由FibroGen Inc.与luspatercept的联合治疗，由BMS公司；以及Humax-IL8(BMS-986253)，抗IL-8的单抗，由BMS和etavopivat，由诺和诺德公司的Forma治疗公司，口服小分子红细胞丙酮酸激酶激活剂，Canakinumab，白介素受体拮抗剂，诺华制药，以及AG946，下一代丙酮酸激酶-R激活剂，由Agios制药公司。

复发/难治性多发性骨髓瘤的竞争

目前治疗中间-2或高危MF的标准是使用JAK抑制剂来解决患者的症状。一旦JAK抑制剂失效或不再有效，就会使用各种最好的治疗方法，因为没有针对这一患者群体的批准治疗，而且中位数OS是在停用目前使用的主要JAK抑制剂后14至16个月。

在中级-2或高危复发/难治性MF中，来自IMBark的数据表明，使用imetelstat治疗具有潜在的疾病修改活性，以及在OS方面潜在的有意义的改善，这在与现实世界的数据比较中得到了支持。

如果被批准用于治疗MF，imetelstat将与目前批准的JAK抑制剂展开竞争：Incell Corporation或Incell的Jakafi(Ruxolitinib)和Celgene的Inrebic(Fedratinib)，以及CTI Biophma Corp.于2022年2月批准用于治疗血小板计数低于50×109/L和OJJAARA的中高危原发或继发性骨髓纤维化的激酶抑制剂Vonjo(帕利替尼)，或2023年9月批准用于治疗包括原发性或继发性MF(红细胞增多症和原发性血小板减少症)在内的中高危MF的激酶抑制剂莫洛替尼。在患有贫血的成年人中，由葛兰素史克或葛兰素史克。其他治疗MF的方法包括：用于治疗脾肿大、白细胞增多、血小板增多和体质症状的羟基尿素；用于治疗脾肿大和共存的细胞减少症的脾切除和脾照射；化疗；以及聚乙二醇化干扰素。治疗MF相关性贫血的药物包括ESA、雄激素、达那唑、皮质类固醇、沙利度胺和来那度胺。

目前在MF的第三阶段开发的其他疗法，其中一些可能比imetelstat更早获得监管部门的批准，包括GSK的JAK抑制剂Moelotinib；GSK的BET抑制剂Moelotinib加AZD5153；MorPhoSys AG的BET抑制剂pelabresb(CPI-0610)；AbbVie，Inc.的BCLXL、BCL-2和BCLW抑制剂Navitoclax；以及Incell的PI3K Delta抑制剂paraclisib。目前正在研究中的其他治疗MF的方法未来可能与imetelstat竞争，包括由F.Hoffmann-La Roche有限公司开发的抗纤维化抗体luspatercept；F.Hoffmann-La Roche，Ltd.的抗纤维化抗体RG6354；诺华公司的LCL-161；Kartos Treateutics公司的MDM2抑制剂KRT-232；Galecto Biotech公司的GB2064，LOXL2抑制剂；Actuate Treeutics公司的elralusib(9-ING-41)；KaryHarm治疗公司的核出口抑制物XPOVIO(Selexor)。Telios Pharma，Inc.的口服酪氨酸酶抑制剂TL-895；IMG-7289，LSD1的抑制剂，Imago Biosciences，Inc.；BCL-2/BCL-XL双重抑制剂APG-1252，Ascentage Pharma公司的APG-1252；NS Pharma公司的JAK2抑制剂ilgiatinib(NS-018)；Disk Management Inc.的DISC-0974，针对血凝蛋白(HJV)的单抗；Ker-050与ruxolitinib的组合，Keros治疗公司；CK0804，异基因T调节细胞抑制剂，由Cellenkos，Incell公司与Incell合作；TP-3654，PKink抑制剂，Sumitomo Pharma Co.，Ltd.；一种突变的CALR疫苗，一种基于多肽的疫苗，来自西奈山的伊坎医学院。

我们的许多竞争对手，无论是单独还是与他们的战略合作伙伴，都可能比我们拥有更多的财力、技术和人力资源，并在获得FDA和其他监管机构对治疗的批准和将这些治疗商业化方面拥有更多的经验。我们认为，imetelstat的商业成功取决于一系列因素，包括：产品功效和安全性；产品管理方法；制造成本；监管同意的时间和范围；承保和报销状况；价格；仿制药竞争水平；以及我们的专利地位。

较小的公司也可能被证明是重要的竞争对手，特别是通过与大公司和老牌公司的合作安排。我们预计，随着新公司探索治疗髓系血液病的方法，未来的竞争将会加剧，这可能会显著影响伊美司他的商业可行性。学术机构、政府机构和其他公共和私人研究组织也可以进行研究，寻求专利保护，并就

类似于伊美他他的产品的研究、临床开发和营销。这些公司和机构在招聘和留住合格的开发和管理人员以及获得与imetelstat计划相辅相成的技术方面与我们竞争。

如上所述，竞争对手可能会开发出比imetelstat更具商业价值或更实惠的产品，或者比我们使用imetelstat更早实现专利保护或产品商业化。竞争对手已经开发或正在开发具有或未来可能与imetelstat竞争的技术。其中一些产品可能具有完全不同的方法或方法，以实现类似或优于imetelstat所展示的治疗效果。竞争对手可能会开发比imetelstat更安全、更有效或成本更低的产品，或者更方便地给患者使用，因此对imetelstat构成严重的竞争威胁。此外，竞争对手的产品价格可能低于我们确定的imetelstat可接受的价格，可能会获得更好的第三方付款人覆盖范围和/或报销，或者可能比imetelstat更具成本效益。竞争对手的这种竞争产品或活动可能会使imetelstat过时，这可能会导致我们停止任何imetelstat的进一步开发或未来的商业化，这将严重和不利地影响我们的财务业绩、业务和业务前景以及imetelstat的未来，并可能导致我们停止运营。

政府监管

美国和其他国家政府当局的监管是影响imetelstat的开发、制造和未来潜在营销的一个重要因素。Imetelstat在商业化之前需要得到监管部门的监管批准。特别是，潜在的人类治疗产品，如imetelstat，必须经过严格的临床前和临床测试，以及欧洲和其他国家的FDA和类似监管机构的其他批准程序。联邦和州一级的各种政府法规也管理或影响与此类产品及其营销有关的测试、制造、安全、标签、储存、进口、出口、分销、销售和记录保存。获得这些批准以及随后遵守适当的法规和条例的过程需要花费大量的时间和金钱，而且不能保证批准会得到批准。此外，遵守有关个人信息和信息安全的政府法规需要花费大量的时间和财力。本节提供的资料应结合本年度报告表格10-K第一部分第1A项“风险因素”下题为“与Imetelstat的开发有关的风险”和“与Imetelstat的监管批准和商业化有关的风险”一节加以审查。

美国食品和药物管理局监管审批程序

在开始涉及人类的临床试验之前，新药物的临床前测试通常在实验室的动物身上进行，以评估候选产品的潜在疗效和安全性。这些试验的结果作为研究新药(IND)申请的一部分提交给FDA，该申请必须在开始人体临床试验之前生效。FDA可以在任何时候将IND置于临床搁置状态，这将阻止在IND下进行临床试验，直到IND赞助商解决了安全问题或问题，使FDA满意。

通常，临床评估涉及一个耗时且昂贵的三阶段试验过程。在第一阶段，临床试验是在少数健康志愿者或患有特定疾病的患者中进行的，以评估安全性和评估药物在体内的分布和新陈代谢模式。在第二阶段，对患有某种疾病的患者进行临床试验，以确定初步疗效、最佳剂量和安全的扩展证据。2期试验可以将研究治疗与对照臂进行比较，也可以不进行比较。如果使用，比较器通常包括标准护理治疗。来自第二阶段临床试验的安全性和有效性数据，即使是有利的，可能也不会为进入第三阶段临床试验提供足够的理由。在第三阶段，对患有目标疾病的患者进行大规模、多中心的对比试验，以提供足够的数据来证明FDA要求的有效性和安全性。FDA密切监测临床试验三个阶段的每个阶段的进展，并可酌情重新评估、更改、暂停或终止试验。人体临床试验必须在机构审查委员会的监督下进行，以保护人体受试者，并遵守良好临床实践或GCP法规和适用法律。候选药品的生产必须符合现行良好生产规范或cGMP以及适用法律的要求，即生产、包装和贴标签。

药物的临床前和临床测试结果以及完整的生产信息以保密协议的形式提交给FDA，供其在开始商业销售之前进行审查和批准。提交保密协议需要向FDA支付大量使用费，在某些情况下可以免除。在对NDA提交的回应中，FDA可能会批准该药物的商业化，强制

对其使用和标签的适应症的限制，包括以风险评估和缓解策略的形式，或者可以出具完整的回复信。即使保密协议获得批准，其赞助商也必须遵守持续和普遍的监管合规要求。

欧盟和其他监管审批程序

在美国以外的地区启动临床试验之前，必须提交临床试验申请，并由进行试验的国家/地区管理临床试验的适当监管机构进行审查。无论是否已获得FDA批准或批准，在欧盟和其他国家销售产品之前，都必须获得欧盟和其他国家可比监管机构的批准。主管监管机构可自行提出要求，并可拒绝批准，或在批准之前要求提供额外的数据，即使相关产品已获得FDA或其他当局的批准或批准。与FDA一样，欧盟和其他发达国家的监管机构对药品的审批过程也很漫长。在特定国家获得批准的过程各不相同，但通常遵循与FDA批准所述的相似的程序。在欧洲，欧洲药品管理局(EMA)和欧洲人用专利药品委员会(CHMP)为欧盟成员国提供了一种机制，以交流有关产品许可的所有方面的信息。欧盟已经建立了医疗产品评估的EMA，有一个集中的程序，对孤儿和肿瘤产品是强制性的，并授予在所有欧盟成员国有效的单一营销授权。

欺诈和滥用以及透明度法律和法规

我们还可能受到联邦政府以及我们开展业务的州和外国司法管辖区当局的额外监管和强制执行。这些额外的规定可能会影响我们目前和未来与医疗保健专业人员、主要调查人员、顾问、客户和第三方付款人的安排。此类法律包括但不限于州和联邦贿赂/反回扣法、虚假申报法、隐私和数据安全法以及医疗保健专业人员支付透明法。

联邦反回扣法规规定，任何个人或实体，包括处方药制造商(或代表其行事的一方)，在知情和故意的情况下，直接或间接地索要、接受、提供或支付任何旨在诱导业务推荐的报酬，包括购买、订购或租赁根据联邦医疗保健计划(如Medicare、Medicaid TRICARE和退伍军人健康管理局)可能支付的任何商品、设施、物品或服务，都是非法的。“报酬”一词被广泛解释为包括任何有价值的东西。几家法院将该法规的意图要求解释为，如果涉及薪酬的安排的任何一个目的是为了诱导转介，就违反了反回扣法规。经《保健和教育和解法案》修订的2010年《患者保护和平价医疗法案》，除其他外，《平价医疗法案》(ACA)等修订了联邦《反回扣条例》的意图要求，使个人或实体不再需要实际了解法规或违反的具体意图即可实施违规。

联邦民事和刑事虚假索赔和虚假陈述法，包括联邦民事虚假索赔法及其举报人或魁担允许个人代表政府提起诉讼以执行民事虚假索赔法案的条款，除其他事项外，禁止任何个人或实体在知情的情况下向包括Medicare和Medicaid在内的联邦计划提交或导致提交虚假或欺诈性的或未如声称的那样提供的项目或服务的索赔，以供支付或批准。根据这些法律，如果实体被认为通过向客户提供不准确的账单或编码信息、在标签外促销产品或提供医疗上不必要的服务或项目而“导致”提交虚假或欺诈性索赔，则实体可能被追究责任。此外，根据联邦民事虚假索赔法，包括因违反联邦反回扣法规而产生的物品或服务的索赔构成虚假或欺诈性索赔。向联邦政府提出或提出虚假、虚构或欺诈性索赔也可能提起刑事诉讼。

1996年的联邦健康保险携带和责任法案，或HIPAA，规定了刑事和民事责任，其中包括明知和故意执行或试图执行诈骗任何医疗福利计划的计划，包括私人第三方付款人，明知和故意挪用或窃取医疗福利计划，故意阻碍对医疗违规行为的刑事调查，以及明知和故意伪造、隐瞒或掩盖重大事实，或作出任何与提供或支付医疗福利、项目或服务有关的重大虚假、虚构或欺诈性陈述。

HIPAA经《健康信息技术促进经济和临床健康法案》及其实施条例修订后，对受法律约束的实体，如健康计划、医疗保健信息交换所和为其提供涉及个人可识别健康信息的服务的特定医疗保健提供者及其业务伙伴及其分包商，施加了保护个人可识别健康信息的隐私、安全、传输和违规报告的义务，包括强制性合同条款。HITECH还创建了新的民事罚款等级，修订了HIPAA，使民事和刑事处罚直接适用于商业伙伴，并赋予州总检察长新的权力，可以向美国联邦法院提起民事诉讼，要求损害赔偿或禁制令，以执行联邦HIPAA法律，并寻求与提起联邦民事诉讼相关的律师费和费用。

联邦医生支付阳光法案要求某些根据联邦医疗保险、医疗补助或儿童健康保险计划可以支付的药品、器械、生物制品和医疗用品的制造商每年向联邦医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)报告与向医生(定义包括医生、牙医、验光师、足科医生和脊椎按摩师)、其他医疗保健专业人员(如医生助理和护士从业人员)、以及与医生及其直系亲属持有的所有权和投资利益相关的信息。

类似的州和外国法律法规，如州反回扣和虚假索赔法，可能适用于涉及由非政府第三方付款人(包括私营保险公司)报销的医疗保健项目或服务的销售或营销安排和索赔。此外，我们可能会受到国家和外国法律的约束，这些法律要求制药公司遵守制药行业的自愿合规指南和某些行业合规指南文件。此外，我们可能受制于州和外国法律，要求药品制造商或其他制药公司报告与向医生、其他医疗保健提供者和医疗保健实体支付和以其他方式转移价值或营销支出有关的信息，以及州、外国和当地法律，要求注册药品销售代表；州和外国法律，要求报告与药品定价有关的信息；管理个人信息(包括密钥编码数据和健康信息)隐私和安全的州、联邦和外国法律，包括欧盟的一般数据保护条例，或欧盟GDPR，其中许多法律在很大程度上彼此不同，从而使合规工作复杂化。

如果我们的业务被发现违反了上述或任何其他可能适用于我们的医疗监管法律，我们可能会受到重大处罚，包括施加重大民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、交还、监禁、可能被排除在联邦医疗保险、医疗补助和其他联邦医疗保健计划之外、声誉损害、利润和未来收益减少、额外的报告要求和监督(如果我们受到公司诚信协议或类似协议的约束，以解决有关违反这些法律的指控)，以及削减我们的业务，其中任何一项都可能对我们的业务运营能力和我们的运营结果产生不利影响。防御任何此类行动都可能是昂贵、耗时的，可能需要大量的财政和人力资源。因此，即使我们成功地抵御了任何可能对我们提起的此类诉讼，我们的业务也可能受到损害。

数据隐私和安全

在正常的业务过程中，我们可能会处理个人或敏感数据。因此，我们正在或可能受到许多数据隐私和安全义务的约束，包括与数据隐私和安全相关的联邦、州、地方和外国法律、法规、指导方针和行业标准。确保我们目前和未来的业务安排符合适用的数据隐私和数据安全法律法规的努力将涉及大量成本。例如，外国数据隐私和安全法律(包括但不限于欧盟GDPR和英国GDPR)对受这些法律约束的实体规定了严格、重大和复杂的合规义务。例如，欧盟GDPR对数据当事人同意实施了更高和更程序化的标准，要求实施和维护个人数据的技术和组织保障措施，要求向相关监管机构发出违反数据的通知，并要求在某些情况下在英国和/或欧盟任命代表。外国隐私法，如欧盟GDPR，也对将个人数据转移到适用司法管辖区之外实施了严格的规则。此外，欧盟GDPR规定了对违规行为的重大处罚(如对个人数据处理的限制或禁止)和巨额罚款，包括可能被处以高达2000万欧元或违规公司全球年收入4%的罚款，两者以金额较大者为准。此外，我们预计美国将继续有新的拟议数据隐私和安全法律、法规和行业标准。例如，2018年加州消费者隐私法案(CCPA)对承保业务施加了许多义务。尽管CCPA豁免了某些数据(例如在临床试验中处理的某些数据)，但CCPA在适用于我们的业务和运营的范围内，可能会增加我们的合规成本和与个人数据相关的潜在责任

我们保持对加州居民的关注。 CCPA规定了对数据泄露行为的民事处罚和私人诉权，其中可能包括裁决法定损害赔偿。未能或被认为未能遵守所有适用的义务可能会导致执法行动、罚款、诉讼和其他后果。请参阅标题为我们受到严格和不断变化的美国和外国法律、法规、规则、合同义务、行业标准、政策和其他与数据隐私和安全相关的义务的约束。我们实际或被认为未能履行此类义务可能导致监管调查或行动；诉讼(包括集体诉讼)和大规模仲裁；罚款和处罚；我们业务运营的中断；声誉损害；收入和利润损失；以及其他不利的业务影响。在本年度报告表格10-K第I部分的“风险因素”项下，查阅有关我们可能受其约束的法律和法规的更多信息，以及与这些法律和法规相关的对我们业务的风险。

承保和报销

任何获得监管部门批准的候选产品的覆盖范围和报销状态都存在重大不确定性。在美国和其他国家的市场，imetelstat的销售如果被批准用于商业销售，将在一定程度上取决于第三方付款人为imetelstat提供保险的程度和建立足够的补偿水平。

在美国，第三方付款人包括联邦和州医疗保健计划、政府当局、私人管理的医疗保健提供者、私人健康保险公司和其他组织。关于应提供的补偿范围和数额的决定是在逐个计划基础上作出的。第三方付款人的报销可能取决于许多因素，包括第三方付款人确定一种产品是安全、有效和医学上必要的；适合特定患者；具有成本效益；得到同行评审的医学期刊的支持；包括在临床实践指南中；以及既不是美容产品，也不是实验产品，也不是研究产品。第三方付款人也可以要求在报销我们的治疗之前完成或失败某些系列的治疗。关于新药报销的主要决定通常由CMS做出。CMS决定产品是否以及在多大程度上将在联邦医疗保险下得到覆盖和报销，而私人支付者往往在很大程度上遵循CMS。第三方支付者决定他们将覆盖哪些产品和程序，并建立报销级别。第三方付款人正在越来越多地挑战价格，审查医疗必要性，审查医疗药品和医疗服务的成本效益，同时质疑其安全性和有效性。这样的付款人可能会将覆盖范围限制在批准的清单上的特定药物产品，也被称为处方集，其中可能不包括FDA批准的特定适应症的所有药物。我们可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明除获得FDA批准所需的费用外，伊美司他的医疗必要性和成本效益。尽管如此，imetelstat可能不被认为是医学上必要的或成本效益高的。此外，确定第三方付款人是否将为药品提供保险的程序可以与确定药品价格或确定这种付款人将为药品支付的偿还率的程序分开。付款人决定为药品提供保险并不意味着将批准适当的报销率。此外，一个付款人决定为药品提供保险并不能保证其他付款人也会为该药品提供保险，因为在美国，第三方付款人之间没有统一的保险和报销政策。可能没有足够的第三方报销来使我们能够维持足够的价格水平，以实现我们在imetelstat的投资的适当回报。即使第三方付款人覆盖特定的产品或程序，由此产生的报销付款率也可能不够高。承保政策和第三方付款人报销费率可能会发生变化。因此，即使获得了有利的覆盖和报销状态，未来也可能实施不太有利的覆盖政策和报销费率。这些第三方付款人正在越来越多地减少医疗产品、药品和服务的承保和报销。此外，美国政府、州立法机构和外国政府继续实施成本控制计划，包括价格控制、对覆盖范围和补偿的限制以及对仿制药替代的要求。采取价格控制和成本控制措施，以及在现有控制和措施的司法管辖区采取更具限制性的政策，可能会进一步限制任何产品的销售。任何产品的第三方报销减少或第三方付款人决定不承保产品都可能减少对该产品的需求，并对未来的销售产生实质性的不利影响。

医疗改革

在美国，关于特殊药物定价做法的立法和执法兴趣一直在增加。具体地说，美国国会最近进行了几次调查、总统行政命令以及联邦和州立法活动，旨在提高药品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，降低联邦医疗保险下的药品成本，以及改革政府计划的药品报销方法。在联邦层面，2021年7月，拜登政府发布了一项行政命令，名为“促进美国经济中的竞争”，其中有多项针对处方药的条款。作为对拜登行政命令的回应，2021年9月9日，

HHS发布了一份应对高药价的综合计划，其中概述了药品定价改革的原则，并列出了国会可以推行的各种潜在立法政策，以推进这些原则。2022年8月16日，总裁·拜登签署了《2022年通货膨胀率降低法案》，使之成为法律，其中包括：(I)指示卫生和公众服务部就联邦医疗保险覆盖的某些高支出、单一来源的药品和生物制品的价格进行谈判，并通过提供不等于或低于法律规定的此类药品和生物制品的协商的“最高公平价格”的价格，对药品制造商处以民事罚款和潜在的消费税，以及(Ii)对联邦医疗保险B部分或联邦医疗保险D部分覆盖的某些药品和生物制品征收回扣，以惩罚超过通胀的价格上涨。爱尔兰共和军允许卫生和公众服务部在最初几年通过指导而不是监管来实施其中许多规定。这些规定从2023财年开始逐步生效。2023年8月29日，HHS宣布了将接受价格谈判的前十种药物的清单，尽管联邦医疗保险药品价格谈判计划目前受到法律挑战。目前尚不清楚爱尔兰共和军将如何实施，但可能会对制药业产生重大影响。作为对拜登政府2022年10月行政命令的回应，2023年2月14日，HHS发布了一份报告，概述了由CMS创新中心测试的三种新模型，这些模型将根据它们降低药物成本、促进可获得性和提高医疗质量的能力进行评估。目前还不清楚这些模型是否会在未来的任何医疗改革措施中使用。此外，2023年12月7日，拜登政府宣布了一项倡议，通过使用《贝赫-多尔法案》下的进入权来控制处方药的价格。2023年12月8日，美国国家标准与技术研究所发布了一份考虑行使进行权的机构间指导框架草案，征求意见，其中首次将产品价格作为机构决定行使进行权时可以使用的一个因素。虽然以前没有行使过游行权利，但在新的框架下，这种权利是否会继续下去还不确定。此外，在州一级，立法机构越来越多地通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制以及营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，还鼓励从其他国家进口和批量购买。

美国和一些外国司法管辖区正在考虑或已经颁布了立法和监管提案，以控制医疗成本，以及提高质量和扩大准入。例如，2010年3月，ACA签署成为法律，其中包括一些对生物制药行业重要的条款。ACA的某些方面受到了司法和国会的挑战。例如，2021年6月17日，美国最高法院驳回了一项基于程序理由的挑战，该挑战辩称，ACA整体上是违宪的，因为“个人授权”被国会废除了。此外，在美国最高法院做出裁决之前，总裁·拜登于2021年1月28日发布了一项行政命令，启动了一个特殊的投保期，目的是通过ACA市场获得医疗保险。行政命令还指示某些政府机构审查和重新考虑限制获得医疗保健的现有政策和规则，包括重新审查医疗补助示范项目和豁免计划，包括工作要求，以及通过医疗补助或ACA获得医疗保险覆盖范围造成不必要障碍的政策。此外，爱尔兰共和军还将为在ACA市场购买医疗保险的个人提供增强的补贴，直至2025年。从2025年开始，爱尔兰共和军还通过显著降低受益人的最大自付成本和创建新的制造商折扣计划，消除了联邦医疗保险D部分计划下的“甜甜圈漏洞”。ACA有可能在未来受到司法或国会的挑战。我们预计，未来可能采取的其他医疗改革措施可能会导致更严格的覆盖标准和更低的报销，并对imetelstat可能收取的价格造成额外的下行压力。目前尚不清楚任何此类医疗改革措施将如何影响制药业。

此外，自ACA颁布以来，还提出并通过了其他立法修改。例如，2011年8月颁布了《2011年预算控制法》，除其他外，设立了赤字削减联合特别委员会，向国会建议削减开支的建议。赤字削减联合特别委员会没有实现2012至2021财年至少1.2万亿美元的赤字削减目标，从而触发了该立法对几个政府项目的自动削减。这包括每个财年向提供者支付的联邦医疗保险总额减少高达2%，从2013年4月1日开始生效，由于随后对法规的立法修订，除非采取额外的国会行动，否则将一直有效到2032年。此外，2013年1月，2012年的《美国纳税人救济法》签署成为法律，其中包括减少了对包括医院和影像中心在内的几家医疗服务提供者的医疗保险支付。最近，美国政府加强了审查，以控制不断上涨的医疗成本。

关于我们的执行官员的信息

下表列出了截至2024年1月31日关于我们的执行干事和其他管理层成员的某些信息：

John A. Scarlett，医学博士自2011年9月起担任董事首席执行官及首席执行官，自2012年1月起出任董事董事长，并于2018年12月获委任为董事局主席。2016年6月至2022年6月，斯嘉丽博士担任生物制药公司CytomX Treateutics，Inc.的董事成员，该公司专注于开发用于癌症治疗的抗体疗法。从2015年2月到2021年8月被生物制药公司Amyrt Pharma plc收购之前，他也是Chiasma，Inc.的董事成员。Chiasma，Inc.是一家专注于将可注射药物转化为口服药物的生物制药公司。在加入Geron之前，斯嘉丽博士从2009年2月开始担任私人持股的肿瘤学生物制药公司Proteolix，Inc.的首席执行官兼董事会成员总裁，直到2009年11月被肿瘤学生物制药公司Onyx PharmPharmticals，Inc.收购。从2002年2月到2008年10月被伊普森收购为止，斯嘉丽博士一直担任内分泌学生物制药公司特西卡公司的首席执行官和董事会成员，并在2002年2月至2007年2月担任该公司的总裁。1993年3月至2001年5月，斯嘉丽博士担任总裁和首席执行官的人口普查药物开发公司。1995年，他与他人共同创立了Covance Biotech Services，Inc.，这是一家签约生物制药制造公司，从成立到2000年一直担任该公司的董事会成员。1991年至1993年，斯嘉丽博士领导北美临床开发中心，并在诺和诺德制药公司担任医学和科学事务高级副总裁。诺和诺德制药公司是诺和诺德制药公司的全资子公司。斯嘉丽博士在厄勒姆学院获得化学学士学位，在芝加哥大学普利兹克医学院获得医学博士学位。

米歇尔·罗伯逊自2023年9月起担任我们的执行副总裁总裁，首席财务官兼财务主管。在加入Geron之前，她曾在2020年1月至2023年5月期间担任CRISPR基因组编辑公司Editas Medicine，Inc.的首席财务官兼财务主管。在此之前，她在2018年至2020年担任Momenta制药公司的首席财务官，当时Momenta被强生收购。在加入Momenta之前，Robertson女士担任过多个不断增加的商业财务职务，包括2015年至2016年从Baxter International Inc.剥离出来的Baxalta Inc.肿瘤学财务副总裁总裁；2012年至2015年Ironwood PharmPharmticals，Inc.财务规划与分析及运营卓越主管；以及Genzyme Corporation(被赛诺菲收购)的各种财务和商业运营职务。她目前还担任上市生物制药公司Verastem，Inc.的董事会成员和审计委员会主席。罗伯逊女士拥有本特利大学的金融学士学位和会计与管理学士学位。

Faye Feller，医学博士自2022年7月起担任我们的常务副主任总裁，首席医疗官。此前，她自2019年4月加入Geron以来，一直担任我们的临床开发部副总裁。在这一角色中，Feller博士在Geron的3期临床试验的设计和执行中发挥了战略作用，作为Geron和我们的临床研究人员之间的主要医学联络点，并领导了数据准备工作，供数据监测委员会进行评估。在加入Geron之前，Feller博士是全球制药公司Janssen Research and Development，LLC(Janssen)的高级董事高级研究员，并在2015年2月至2019年3月期间担任Janssen早期和晚期开发资产的多项临床试验的复合带头人和研究责任医生。在加入Janssen之前，Feller博士在2013年7月至2015年2月期间在纽约纪念斯隆-凯特琳癌症中心的白血病部门担任讲师。她从纽约获得了学士学位。

大学毕业，西奈山医学院医学博士。她在西奈山医院完成了内科住院医师资格，并在纪念斯隆·凯特琳癌症中心完成了肿瘤学研究员学位。

Andrew J. Grethlein博士自2019年1月起担任我们的执行副总裁首席运营官总裁。在此之前，他曾在2014年7月至2019年1月担任我们的执行副总裁总裁，负责开发和技术运营。他于2012年9月加入杰龙，担任执行副总裁总裁，负责技术运营。在加入Geron之前，Grethlein博士于2010年1月至2012年9月在生物制药公司Inspiration BiopPharmticals担任执行副总裁总裁兼首席运营官。2008年10月至2010年1月，Grethlein博士在全球专业制药公司益普森担任生物技术和血液学投资组合管理团队负责人高级副总裁。他在益普森的职责包括规划和执行血液治疗领域的产品和产品组合开发的全球战略。2003年至2008年，Grethlein博士在以内分泌学为导向的生物制药公司Tercica，Inc.担任制药运营部门的高级副总裁，他是负责公司战略、业务规划和公司运营的高级管理团队成员，负责所有制造和质量职能。在加入Tercica之前，Grethlein博士于1997年至2003年在生物技术公司Elan Corporation担任过多个职位，包括南旧金山制药业务部门的高级董事。从1995年到1997年，Grethlein博士在雅典娜神经科学公司担任生物制品开发和制造经理。在此之前，他曾在密歇根生物技术研究所担任过多个工程职位，该研究所是一家非营利性技术研究和商业发展公司。Grethlein博士在西蒙洛克早期学院获得文科硕士学位，在贝茨学院获得生物学学士学位，在密歇根州立大学获得化学工程硕士和博士学位。

阿尼尔·卡普尔自2019年12月起担任我们的执行副总裁总裁、企业战略和首席商务官。在加入Geron之前，Kapur先生于2018年2月至2019年11月担任临床阶段生物制药公司Actdium PharmPharmticals，Inc.的首席商务官。2016年10月至2018年2月，卡普尔先生在全球生物制药公司百时美施贵宝公司担任副总裁总裁，负责全球肿瘤商业化的早期资产、生物标记和外部创新。从2015年11月至2016年7月被Shire plc收购之前，卡普尔先生在生物制药公司Baxalta，Inc.新成立的肿瘤学部门担任商业和投资组合战略全球主管总裁副主任。在加入Baxalta之前，Kapur先生在强生(Janssen)的扬森制药公司任职的15年中，担任过营销和销售领导职务，职责越来越大。作为杨森全球商业战略组织血液学特许经营部商业主管总裁副主管，他领导了商业战略的制定和执行，并推出了市场开发、后期开发和早期流水线资产(包括imetelstat)的计划。在杨森任职期间，卡普尔最受认可的成就之一是成功地在全球推出了两种变革性的重磅炸弹血液肿瘤药物Imbrovica和Darzalex。卡普尔自2022年10月以来一直担任处于发展阶段的生物制药公司Verastem，Inc.的董事会成员。卡普尔先生拥有印度比拉理工学院的工程学士学位、路易斯安那理工大学的工业工程硕士学位和杜克大学福库商学院的工商管理硕士学位。

Scott A.塞缪尔先生自2023年8月起担任我司常务副主任、首席法务官兼秘书总裁。在加入Geron之前，Samuels先生在2023年3月至5月期间担任Prilenia Treateutics，Inc.的首席法务官和首席合规官，Prilenia Treateutics，Inc.是一家临床阶段的生物技术公司，专注于减缓神经退行性疾病和神经发育障碍的进展。在此之前，他于2017年5月至2022年7月担任百济神州有限公司总法律顾问高级副总裁，在那里他建立了一支庞大的全球法律和合规团队，监督了三种内部开发的药物产品在美国、欧洲和中国的推出以及全球医疗合规计划的开发，并领导了与安进、诺华制药和Celgene(现为百时美施贵宝)的关键战略交易。在加入百济神州之前，塞缪尔先生在ARIAD制药公司担任助理总法律顾问和代理总法律顾问，负责公司的法律事务，包括美国证券交易委员会合规和公司治理，以及在ARIAD被武田收购之前的主要许可和分销协议。塞缪尔还在明茨律师事务所、莱文律师事务所、科恩律师事务所、费里斯律师事务所、格洛夫斯基律师事务所和颇受尊敬的全国性律师事务所Popeo，P.C.从事企业和生命科学业务，从事了17年的法律工作。塞缪尔先生在康奈尔大学获得哲学学士学位，在乔治梅森大学法学院获得法学博士学位。

Melissa A.凯利·贝尔斯自2021年12月以来，一直担任我们的执行副总裁总裁、业务运营和首席联盟官。在此之前，她于2019年1月至2021年12月担任我们的执行副总裁总裁，于2019年1月至2021年12月担任首席商务官，于2014年2月至2019年1月担任业务发展及投资组合及联盟管理部门的执行副总裁总裁，并于2012年9月至2014年2月担任我们的投资组合及联盟管理部门的高级副总裁。Behars女士于1998年11月加入Geron，担任董事

企业发展。从那时起，她还担任过多个管理职位，包括研发技术部总经理、企业发展部总裁副经理、肿瘤科治疗开发部高级副总裁和战略投资组合管理部高级副总裁。从1990年到1998年，Behars女士在生物技术研究和开发公司Genetics Institute，Inc.工作，最初担任助理财务主管，然后担任董事临床前运营助理，负责临床前开发职能的所有业务开发、监管和项目管理活动。贝尔斯女士拥有波士顿学院的学士学位和巴布森学院的工商管理硕士学位。

爱德华·E·科瓦尔自2021年12月起担任我司执行副总裁、首席商务官总裁。从2020年到2021年，他曾担任ZebiAI Treeutics的首席商务官，这是一家从X-Chem，Inc.剥离出来的公司，目的是发现和开发基于新型机器学习技术的先进药物发现计划，直到2021年4月被临床阶段精确药物公司Relay Treateutics，Inc.收购。在剥离ZebiAI之前，从2013年到2020年，他在药物发现公司X-Chem，Inc.担任企业发展部高级副总裁，在那里他完成了与跨国制药公司的多笔交易，项目涉及肿瘤学、血液学/肿瘤学、炎症、传染病和罕见疾病。从2012年到2015年，科瓦尔先生担任独立的企业和业务发展顾问，为多家私营和上市生物科技公司提供合作和筹资方面的建议。科瓦尔先生1992年至2012年的制药经验包括在诺华制药公司(诺华制药公司)、默克公司(制药公司)和CHIRON公司(制药公司)担任的业务和公司发展、战略规划、联盟管理和财务评估和分析方面的职务，在那里他完成了谈判，并执行和管理了多个战略企业伙伴关系和联盟。科瓦尔拥有理学硕士学位。伦斯勒理工学院获得工程学学士学位，麻省理工学院斯隆管理学院获得工商管理硕士学位。

香农·T·奥达姆自2024年1月起担任本报首席人民官高级副总裁。此前，她自2019年6月加入Geron以来，一直担任我们的人力资源部副总裁。在加入杰龙之前，奥达姆女士曾在临床阶段的生物技术公司BioElectron Technology Corp.担任人力资源部副总裁总裁，在那里她通过精简组织设计架构创建并执行了统一的愿景，设计了领导力发展计划以推动未来增长所需的技能，并领导并执行了人力资源运营。2017年5月至2018年7月，在2019年被PTC治疗公司收购之前。在此之前，奥达姆曾在2007年至2017年期间在跨国专业服务公司普华永道担任多个人力资本职位。在普华永道任职期间，奥达姆女士曾担任硅谷多元化和包容性主管、审计人力资源主管以及普华永道卓越教练中心的高管教练。奥达姆女士拥有加州州立大学弗雷斯诺分校的犯罪学学士学位，旧金山大学的组织发展硕士学位，以及哈德逊教练学院的高管教练证书。

人力资本

企业价值观

培育和维护强大、健康的文化是一个关键的战略重点。我们的企业价值观是真实、负责、卓越、正直和尊重，我们致力于建立支持这些价值观的企业文化。这些价值观反映了我们是谁，以及我们的员工与彼此、我们的合作伙伴和我们的股东互动的方式，是指导我们做出决定、管理我们内部和外部关系的基本原则，并阐明了我们的立场和我们是谁。这些价值观决定了我们交互、工作和沟通的方式，我们如何解决冲突，以及最终我们如何努力使Geron成功。我们是真实的，有真诚和真实的善意互动。我们是负责任的，对我们的行为负责，包括决策，以及它们对Geron的影响。我们是优秀的，有着坚持不懈的高标准。我们有诚信，要求我们的员工在任何情况下都要有道德的行为，并要求其他人也是如此。我们鼓励员工践行我们的核心价值观，并与希望加入我们团队的潜在候选人讨论我们的核心价值观。我们相信，这是帮助我们的文化保持强大和独特的重要一步。

我们优秀的专业团队是我们公司的基础，并为我们的患者取得历史和未来的成就提供动力。我们认为员工的智力资本是我们业务的重要推动力，也是我们未来机会的关键。截至2023年12月31日，我们有141名全职员工。我们的员工中有20人拥有博士学位，63人拥有其他高级学位。在目前的员工总数中，67名员工从事或直接支持我们的研发活动，74名员工从事商业、医疗事务、业务发展、法律、财务、人力资源、信息技术和行政管理。每一位员工都在推动我们的目标和影响我们全面实现开发和商业化imetelstat的目标的进程中发挥着至关重要的作用。

除了我们的员工基础外，我们已经并预计将继续与在临床科学、生物统计学、临床运营、药物警戒、质量、制造和监管事务等多个领域具有经验的药物开发专业人员、临床医生、律师和监管专家签订咨询协议。截至2023年12月31日，我们约有122名顾问。

为了成功完成我们的使命，我们必须吸引、招聘、留住、培养和激励支持我们的业务和运营所需的合格的临床、非临床、科学、制造、监管、管理和其他人员。作为一家在旧金山湾区和新泽西州北部设有办事处的生物技术公司，我们在竞争激烈的行业和地理位置上为员工人才而运作。2023年，我们进行了广泛的招聘工作，以寻找和面试一批有才华的、多样化的候选人，并通过显著扩大员工基础来增强我们的能力。我们增加了46名员工，其中23人是我们商业团队的一部分，如果获得批准，预计将在实施我们的imetelstat商业化计划中发挥关键作用。我们维护着一个全面的衡量标准，包括招聘效率、多样性、公平和包容性指标、员工敬业度分数、总奖励基准、内部培训的参与率和满意度分数、离职率和离职面试结果，以指导我们的人力资本管理工作。

我们相信，通过培育我们的工作场所文化、提供有竞争力的薪酬和福利计划以及支持员工职业发展和相关管理培训，我们在竞争激烈的劳动力市场吸引高技能和有才华的员工的能力得到增强。为此，我们继续投入资源和精力，成为一名理想的雇主--吸引和吸引具有创新精神、好奇心、上进心、勤奋、合作以及最高诚信和道德的个人。这里介绍了我们在这一领域的一些主要努力以及对我们人力资本资产的总体管理。

薪酬和福利

我们的薪酬理念是提供在我们争夺人才的生物技术和制药行业具有竞争力的薪酬和福利。我们密切监控我们的薪酬计划，并每年对其进行审查，为我们的所有员工提供我们认为具有竞争力的薪酬与健康、福利和退休福利的组合。我们为所有员工提供的薪酬方案包括具有市场竞争力的基本工资、有资格获得年度绩效奖金和股权补助。年度现金红利机会和股权薪酬占总薪酬的百分比根据责任水平而增加。任何实际的奖金支付都是基于个人业绩和公司业绩的组合。根据计划条款和条件，所有正式身份的全职员工都有资格参加我们的综合福利计划。计划选择包括医疗、牙科、视力、人寿保险、灵活的支出账户、短期和长期残疾保险、具有酌情匹配雇主缴费的401(K)退休储蓄计划，以及员工股票购买计划。我们还为正式身份的全职员工提供慷慨的休假计划，包括假期、病假、假期和某些生活事件的带薪假期。

每年，我们都会按职位和级别对我们的薪酬进行详细审查，并进行必要的调整，以确保我们继续提供有竞争力的薪酬。与加州的薪酬透明法(SB 1162)一起，从2023年1月1日开始，我们已经公布了加州所有职位公告的薪酬范围，并寻求遵守其他州的薪酬披露要求。

多元化、包容性与企业文化

我们重视工作场所的多样性，包括个人背景、视角、经验和其他特征的多样性，如性别、性别认同、种族、性取向、年龄和代表性不足的社区--这不仅是因为这是正确的做法，而且因为我们相信这样做可以增强我们的企业文化，是我们长期成功的关键。截至2023年12月31日，我们担任管理职务的员工中约有56%是女性，执行管理层中约有48%是女性，副总裁及以上。

在2023年期间，我们进一步发展了我们的混合劳动力计划，提供了各种虚拟和面对面的协作机会，如领导力培训和教练资源。自2021年以来，我们利用以同行为中心的员工认可计划，使员工能够倡导我们的工作场所文化和价值观，并促进对同行的直接赞扬。此外，我们还实施了一项奖励计划，使经理们能够表彰表现出色的员工。

此外，我们以开放的文化为荣，尊重同事，重视员工的健康和福祉，并促进职业发展。我们通过各种方式支持员工的成长和发展，包括团体培训、个人指导和指导、出席会议和退还学费。我们的管理层每年进行员工敬业度调查，并就人力资本管理主题向董事会提交报告，包括企业文化、多元化、公平和包容性、员工发展和留住，以及薪酬和福利。同样，我们的董事会定期就与这些事项有关的重要决策提供意见，包括与员工薪酬和福利、人才保留和发展有关的决策。

沟通和参与

我们认为，使我们有别于其他公司的部分原因是我们的文化，特别是我们对提供及时和透明的沟通以及创造强烈的归属感和包容性的关注。2023年，在经历了近三年的新冠肺炎疫情后，我们能够重新参与定期的办公室内会议和互动，以及办公室内培训和发展机会，以鼓励跨职能的团队建设和协作，我们的许多团队在此期间举行集体午餐和晚餐。我们举办了夏季竞赛，鼓励员工分享夏季旅行经验和特殊活动，建立融洽的关系并加强员工关系，我们还举办组织和团队特定的假日活动，以促进员工之间的联系。我们通过每季度召开一次全体员工会议、每半个月向员工发送时事通讯、在我们的内联网和外向型社交媒体网站(如LinkedIn)上发布社交媒体帖子，以及与我们的首席执行官和其他高级管理层成员定期聊天，与员工分享信息和新闻。我们每年都会对员工进行调查，以衡量他们对公司的敬业度。尽管我们在新冠肺炎疫情中面临挑战，但在过去三年中，我们的员工敬业度得分保持相对稳定。这些调查每年都提供丰富的反馈，帮助我们继续发展我们的文化，并使Geron成为一个很好的工作场所。

健康、健康和安全

除了新冠肺炎疫情期间与健康和安全相关的具体支持外，我们还继续开展其他促进员工整体健康和健康的活动，包括某些健康成本的报销、员工援助计划的外部支持以及心理健康服务，其中包括为员工及其家属(包括高中和大学年龄的孩子)提供治疗和/或指导。

我们的任何员工都不受集体谈判协议的约束，也不受工会或工会的代表。我们认为我们与员工的关系很好。

公司和可用信息

Geron公司于1990年11月28日在特拉华州注册成立。Geron UK Limited于2021年9月29日在英国注册成立。Geron荷兰公司于2023年2月17日在荷兰注册成立。我们的主要执行办公室位于加利福尼亚州福斯特市94404号Suit250，Hillsdale Blvd.919E.，电话号码是650473 7700。我们的网站地址是http://www.geron.com.

我们向美国证券交易委员会或美国证券交易委员会提交或以电子方式提交Form 10-K年度报告、Form 10-Q季度报告、Form 8-K当前报告以及根据1934年《证券交易法》(经修订)第13(A)或15(D)节或交易法提交或提交的这些报告的修正案。

在我们向美国证券交易委员会提交或提供这些报告后，我们在合理可行的范围内尽快通过我们网站“投资者与媒体”页面上的“美国证券交易委员会备案”选项卡免费提供这些报告的副本。

本公司网站包含或可通过本公司网站访问的信息不会纳入本年度报告(Form 10-K)或我们提交给美国证券交易委员会的任何其他报告或文件中，也不会成为本报告的一部分，对本公司网站的任何提及仅是非主动的文字参考。

第1A项。RISK因素

我们在一个动态和快速变化的环境中运营，其中包含许多风险和不确定因素，这些风险和不确定性可能会对我们的业务、财务状况或运营结果产生重大不利影响。您应仔细考虑以下描述的风险和不确定性，以及本10-K表格年度报告中包含的所有其他信息。我们的业务面临重大风险和不确定性，以下描述的风险和不确定性可能不是我们面临的唯一风险和不确定性。我们目前不知道或我们目前认为无关紧要的其他风险和不确定因素也可能严重损害我们的业务、财务状况或经营结果。如果这些风险或不确定性发生，我们的业务、财务状况或经营结果可能会受到影响，我们普通股的市场价格可能会下降，您可能会失去对我们普通股的全部或部分投资。

与开发亚美他汀类药物有关的风险

我们未来的成功完全取决于我们唯一的候选产品伊美司他，我们无法确定我们是否能够继续开发伊美司他或将伊美司他推进到后续的临床试验中，或者我们是否能够及时获得监管机构的批准或将伊美司他商业化。

Imetelstat是我们唯一的候选产品，我们完全依赖于它的成功。我们开发imetelstat并将其商业化的能力受到重大风险和不确定性的影响，其中包括我们以下方面的能力：

如果我们无法成功实现这些目标并克服我们在伊美司他的研究、开发、生产和潜在商业化过程中可能遇到的其他挑战，我们可能被迫放弃伊美司他的开发和/或计划商业化，这将严重损害我们的业务、前景和我们筹集额外资本的能力，并可能导致我们停止运营。

我们的伊美司他临床试验可能因各种原因而中断、延迟、终止或放弃，这可能对我们的财务业绩、业务和业务前景以及伊美司他的未来产生严重不利影响。

我们的临床试验的开展和完成可能因各种原因而中断、延迟或放弃，包括与以下相关的临床试验失败、暂停、终止或延迟：

任何这些事件的失败或延迟可能会对我们进行或完成我们或我们的研究者正在进行的临床试验，或开始、进行和完成未来潜在的伊美司他临床试验的能力产生不利影响，这可能会增加开发成本，或中断、进一步延迟或停止我们对伊美司他的开发或潜在商业化，其中任何一项都可能对我们的财务业绩、业务和业务前景以及imetelstat的未来产生严重不利影响。

伊美司他可能导致或已归因于不良或非预期副作用或其他不良事件，可能进一步延迟或阻止伊美司他临床试验的开始和/或完成，延迟或阻止其监管批准，或限制其商业潜力。

Imetelstat可能会导致或已将其归因于不良或意外副作用或其他影响其安全性或有效性的不良事件，这些副作用或不良事件可能会中断、进一步推迟或暂停imetelstat当前或潜在的未来临床试验，以及我们扩大的Access计划。在这方面，在先前和正在进行的临床试验中观察到的不良事件和剂量限制毒性包括：

如果imetelstat或我们的Expanded Access计划的任何临床试验中的患者出现类似或更严重的不良事件，或新的或不寻常的不良事件，或者FDA或其他类似的国际监管机构确定imetelstat临床试验中的疗效和安全性数据不足以支持患者继续接受治疗，则FDA或其他类似的国际监管机构可能会像2014年3月发生的那样，暂停一种或多种用于imetelstat的IND的临床应用。如果发生这种情况，imetelstat的一项或多项临床试验以及任何潜在的商业化努力都将显著延迟或可能终止，这可能会导致我们停止运营。例如，我们知道在我们的IMpactMF临床试验中有一例患者患有与潜在的进行性骨髓衰竭相关的骨髓纤维化，他死于发热性中性粒细胞减少症、肺出血和双侧肺炎，在报道时，研究人员与imetelstat有关。如果我们、FDA或类似的国际监管机构在任何临床试验中确定imetelstat的此类毒性或其他安全问题，导致不可接受的益处-风险概况，则：

此外，临床试验根据其性质检验了潜在治疗方法在潜在未来患者群体样本中的效果。因此，目前和未来使用imetelstat进行的临床试验可能不会揭示使用imetelstat治疗的患者可能经历的所有可能的不良事件。由于正在进行的临床试验和我们的扩大准入计划中的其余患者继续接受imetelstat治疗，可能会观察到其他或更严重的毒性或安全问题，将继续评估imetelstat的益处-风险概况，包括肝毒性、严重红细胞减少症、致命出血伴或不伴任何相关的血小板减少症、患者受伤或死亡的风险。

这些事件的发生可能会中断、进一步推迟或停止任何开发，从而影响或阻止imetelstat潜在的监管批准和商业化，以及增加开发imetelstat的成本，这将对我们的运营结果、财务状况和筹集额外资本的能力、业务前景和imetelstat的未来产生严重的不利影响，任何这些都可能导致我们停止运营。

我们从之前的非临床研究和临床试验中披露的结果和数据可能不能预测在以后的临床试验中是否成功，我们不能向您保证，任何正在进行的或未来的imetelstat临床试验将导致类似的结果和数据，从而有可能使我们获得任何监管批准。

临床试验的设计可以决定其结果是否支持产品的监管批准，而试验设计中的缺陷可能在临床试验进展良好之前或在试验完成后的审批过程中才会变得明显。被认为适合于监管批准的临床试验设计包括足够大的样本量，具有适当的统计能力，以及适当的偏差控制，以允许对结果进行有意义的解释。较小样本量的imetelstat临床试验的初步结果可能会受到治疗对少数人的影响的不成比例的影响，这限制了在更广泛的社区推广结果的能力，使样本量较小的临床试验的试验结果比患者数量较多的试验更不可靠。因此，在未来的任何临床试验中，imetelstat是否会取得统计上的显著效果可能不那么确定。

此外，在非临床试验和早期临床试验中的成功，包括第二阶段临床试验，如IMbark，不能确保后来的临床试验将会成功，也不能预测最终的临床试验结果。此外，尽管我们在2023年1月报告了IMerge第三阶段的正面结果，但这并不能确保imetelstat的任何其他临床试验将取得成功。尽管通过非临床研究和初步临床试验取得了进展，但imetelstat的后期临床试验可能无法显示出可接受的益处-风险概况。生物制药行业的许多公司在后来的临床试验中经常遭受重大挫折，即使在早期的非临床研究或临床试验中取得了有希望的结果。

一般来说，患者人数更多或治疗时间更长的3期临床试验可能无法复制在早期临床试验中观察到的疗效和安全性结果，如IMpactMF，如果这种情况发生在IMpactMF中，这将对imetelstat未来的发展前景产生不利影响，从而影响imetelstat在复发/难治性MF中的潜在商业化，这将对我们的运营结果、财务状况和筹集额外资本的能力、业务前景和imetelstat的未来产生严重的不利影响，任何这些都可能导致我们停止运营。

此外，非临床和临床数据往往容易受到不同解释和分析的影响。在某些情况下，由于许多因素，imetelstat的不同临床试验之间可能存在显著的差异，包括试验方案中规定的试验程序的变化，患者群体的大小和类型的差异，以及剂量方案的变化和遵守。例如，尽管发表在2021年9月刊的《血液学年鉴》上的IMbark数据与紧密匹配的真实世界数据(RWD)的统计分析表明，与使用紧密匹配的患者RWD的BAT相比，使用imetelstat治疗的复发/难治性MF患者的总体存活率可能更高，但RWD和我们的临床试验数据之间的这种比较分析有几个局限性。例如，分析在处理组之间建立了关于常用协变量的平衡，但没有考虑可能影响分析结果的未测量和未知协变量。潜在的偏差是由因素引起的，这些因素包括，例如，分析中包括的患者的选择，匹配过程中的错误分类，小样本大小，以及可能不代表真正接受治疗的患者群体的结果的估计。如果在当前或潜在的未来imetelstat临床试验中未能取得支持积极效益-风险状况的结果，将中断、进一步推迟或停止任何开发，并因此阻止潜在的监管批准和imetelstat的商业化，这将对我们的运营结果、财务状况和筹集额外资本的能力、业务前景和imetelstat的未来产生严重的不利影响。

此外，初步数据是以对当时可获得的数据的初步分析为基础的，在对与特定研究或试验有关的数据进行更全面的审查后，结果和相关的调查结果和结论可能会发生变化。我们还作出假设、估计、计算和结论，作为我们数据分析的一部分，我们可能没有收到或没有机会全面和仔细地评估所有数据。来自当前或潜在未来临床试验的额外或最新的安全性和有效性数据可能会导致利益-风险情况，这不证明在特定患者群体中继续开发和/或潜在的监管批准是合理的，或者根本没有理由。IMpactMF报告的任何数据都可能与IMbark之前报告的数据大不相同，也可能不那么积极。因此，报告的数据应该仔细和谨慎地考虑，而不是依赖于作为未来临床结果的指示。这样的额外数据可能会导致较低的

收益-风险情况比最初预期的要好，这可能会阻碍IMpactMF、IMproveMF或Impress的潜在成功，或者导致我们完全放弃imetelstat的进一步开发。

最重要的结果和数据可能与同一研究的未来结果不同，或者一旦收到并充分评估了其他数据，不同的结论或考虑因素可能会使这些结果合格。此外，随着处于IMerge 3期的其余患者在试验的延长阶段继续接受治疗和随访，并评估较长期的结果，这些更多和更成熟的数据可能会以不利的方式改变imetelstat的益处-风险状况，包括总体存活率。与初步、中期或营收数据相比，未来业绩中的重大不利差异可能会严重和不利地影响我们的财务业绩、业务和业务前景以及imetelstat的未来，包括imetelstat的潜在商业化，并可能导致我们停止运营。

我们依靠第三方来进行我们目前和未来潜在的伊美司他临床试验。如果这些第三方未能成功履行其合同义务或满足预期的最后期限，我们可能无法继续开发，获得监管批准或商业化imetelstat。

我们没有能力独立进行临床试验。因此，我们依靠医疗机构、临床研究人员、合同实验室和其他第三方，如CRO、服务提供商、供应商、供应商和顾问来进行imetelstat的临床试验。我们与第三方签约执行我们目前和未来可能进行的imetelstat临床试验或由研究人员赞助的试验，这些第三方在这些试验的进行以及随后的数据收集和分析中发挥着关键作用。然而，这些第三方不是我们的员工，除了合同职责和义务外，我们控制他们的业绩或他们投入imetelstat的资源的数量或时间的能力有限。例如，我们保留了CRO来支持我们的imetelstat临床开发活动，如果我们的CRO未能履行其合同义务，或者与我们的CRO就其业绩质量或其他事项发生纠纷，可能会进一步推迟或停止我们的imetelstat临床开发活动。这些第三方也可能与其他商业实体有关系，其中一些可能会与我们竞争。在某些情况下，这些第三方可以在没有原因的情况下立即发出书面通知而终止与我们的协议。

尽管我们依赖第三方进行imetelstat临床试验，但我们仍有责任确保每一项临床试验都按照其研究计划和方案以及适用的法律进行。此外，FDA和类似的国际监管机构要求我们遵守GCP关于进行、监测、记录和报告临床试验结果的规定和标准，以确保数据和结果在科学上可信和准确，并保护参与临床试验的患者的权利、完整性和机密性，包括充分了解潜在的风险。监管机构通过定期检查试验赞助商、主要调查人员和试验地点来执行这些GCP要求。如果我们或我们的任何CRO未能遵守适用的GCP要求，在我们的临床试验中产生的临床数据可能被认为是不可靠的，FDA或类似的国际监管机构可能会要求我们在批准任何监管批准申请之前进行额外的临床试验。我们不能向您保证，在特定监管机构进行检查后，该监管机构将确定我们的任何临床试验是否符合GCP或其他适用法规。此外，我们的临床试验必须使用根据适用的GMP法规生产的imetelstat进行。我们不遵守这些规定可能需要我们重复临床试验，这将进一步推迟任何监管批准的过程。我们遵守这些法规和标准的能力可能取决于第三方的活动，如果他们未能按照合同义务和法律要求履行职责，我们的imetelstat的开发可能会中断、进一步推迟或停止。如上所述，我们或第三方的任何失败都将对我们的运营结果、财务状况和筹集额外资本的能力、业务前景和imetelstat的未来产生严重的不利影响，包括imetelstat的潜在商业化，任何这些都可能导致我们停止运营。

此外，临床试验的执行以及随后产生的数据的汇编和分析，包括对IMpactMF的中期和最终分析，需要各方之间的协调。为了有效和高效地履行这些职能，这些各方必须相互沟通和协调。如果第三方获取、汇编或分析的临床数据的质量或准确性因他们未能遵守我们的临床试验方案、GCP或GMP要求或任何其他原因而受到影响，我们可能需要与替代第三方达成新的安排，这将导致延迟，并且可能是困难、昂贵或不可能的。

更换或增加CRO、调查人员、供应商和其他第三方涉及额外的成本和延误，因为与新的CRO敲定合同和他们开始工作所需的时间很长。尽管我们谨慎地管理与CRO、调查人员、供应商和其他第三方的关系，但我们和任何

尽管如此，这些第三方在未来可能会遇到挑战或延误，这可能会对我们的业务、业务前景和imetelstat的未来产生实质性和不利的影响。

此外，我们临床试验的某些主要研究者不时担任我们的科学顾问或咨询师，并就此类服务收取报酬。在某些情况下，我们可能需要向FDA报告其中的一些关系。FDA可能会得出结论，我们与主要研究者之间的财务关系造成了利益冲突或以其他方式影响了试验的进行。因此，FDA可能会质疑在适用的临床试验机构生成的数据的完整性，并可能危及临床试验本身的效用。这可能导致FDA批准或拒绝任何申请，并可能最终导致伊美司他的批准被拒绝。

我们不控制当前或未来任何潜在的以药物为主导的临床试验的开展，这些试验的数据可能显示与伊美司他相关的边际疗效和/或临床相关安全性问题，导致不利的获益-风险评估，可能对我们正在进行的临床试验、我们的伊美司他开发项目整体和/或伊美司他的批准前景产生重大不利影响。

我们不控制制药商主导的临床试验、IMpress或任何潜在的未来制药商主导的试验的设计或管理，也不控制进行这些临床试验所需的任何IND或国际等同申请的提交、批准或维护。此外，我们无法控制任何此类药物主导的临床试验数据的时间和报告。延迟及时完成或报告任何潜在的未来药物主导的临床试验的数据可能会对我们进一步开发imetelstat或将imetelstat推进到后续临床试验的能力产生重大不利影响。

与公司申办的临床试验相比，研究者主导的临床试验可能在不太严格的临床标准下进行。因此，监管机构可能会密切审查从这些药物主导的临床试验中收集的数据。此外，任何以药物为主导的临床试验都可能显示出边际疗效和/或临床相关安全性问题，这可能会延迟、限制或排除伊美司他在任何适应症（包括低风险MDS）中的进一步临床开发或上市批准。如果任何以药物为主导的临床试验的结果引起了关于伊美司他的安全性或其他问题，监管机构可能会质疑此类以药物为主导的临床试验的结果，或质疑我们任何临床试验的结果。如2014年3月所发生的情况，未来以药物为主导的临床试验产生的安全性问题可能导致FDA或其他类似国际监管机构对伊美司他IND进行部分或全部临床搁置，这将进一步延迟或阻止我们推进伊美司他的进一步临床开发，将延迟或阻止伊美司他的任何上市批准，并可能导致我们停止伊美司他的开发，任何一种情况都将严重损害我们的业务和前景，包括伊美司他的潜在商业化，并可能导致我们停止运营。

Imetelstat的监管批准和商业化相关风险

我们无法获得和维持监管机构的许可和批准，以继续伊美司他的临床开发和潜在的商业化，这将严重影响伊美司他的未来价值，以及我们的业务和业务前景，并可能导致我们停止运营。

美国的联邦、州和地方政府以及其他国家的政府都有管理药物研发的重要法规，可能会阻止我们成功进行开发工作或潜在的商业化imetelstat。延迟获得或未能保持监管许可和批准，或限制此类许可或批准的范围，可能：

任何此类事件的发生都将严重损害我们的业务、业务前景，包括imetelstat的任何潜在商业化，以及imetelstat的未来价值，并可能导致我们停止运营。

如果我们无法获得监管部门对imetelstat的批准并成功将其商业化，或者在这方面遇到重大延误，我们的业务将受到严重损害。

无论是在美国还是在其他国家，获得上市批准的过程都是漫长、昂贵和不确定的。如果获得批准，可能需要很多年才能获得批准，而且可能会根据各种因素而有很大的不同，包括所涉及的候选产品的类型、复杂性和新颖性。在大量正在开发的药物中，只有一小部分完成了监管审批程序并成功商业化。此外，漫长的审查过程以及未来临床试验结果的不可预测性可能会导致Imetelstat在低风险MDS、复发/难治性MF或任何其他适应症中延迟获得或无法获得监管部门的批准，这将严重损害我们的业务、业务前景，包括imetelstat的潜在商业化，以及imetelstat的未来价值，并可能导致我们停止运营。

要获得上市批准，需要向监管机构提交每个治疗适应症的大量非临床和临床数据和支持信息，以确定令监管机构满意的候选产品的安全性和有效性，以及有关产品制造过程的信息，以及监管机构通过在美国提交保密协议和在欧洲提交MAA对制造设施进行的任何检查。尽管FDA已经接受了我们用于治疗低风险MDS成人患者输血依赖贫血的NDA作为标准审查，这些患者对ESA没有反应或失去反应或不符合ESA的资格，而且EMA已经针对相同的建议适应症验证了我们的Imetelstat的MAA，但不能保证我们将及时或根本不能获得FDA或欧盟委员会的监管批准，将imetelstat商业化。此外，由于非临床和临床数据往往容易受到不同解释和分析的影响，包括FDA和EMA在内的监管机构可能不同意我们对数据的解释，并可能需要额外的临床测试和/或已完成的临床或非临床试验的进一步分析，然后我们才能获得监管部门的批准并开始将imetelstat商业化，如果有的话，其中任何一项都可能导致我们的成本增加，延迟或限制我们的创收能力，并对我们的商业前景产生不利影响。例如，在预期的FDA肿瘤学药物咨询委员会会议上，FDA将公布对我们的数据的审查，这可能与我们对数据的解释有实质性的不同。此外，许多赞助商在咨询委员会的讨论和投票过程中经历了股价的波动，尽管FDA没有义务遵循咨询委员会的意见。

此外，在IMerge阶段3，我们将最后一位患者入选后的随访期从15个月缩短到12个月，以使初步分析的临床截止日期更早。尽管我们在2023年1月报告了IMerge第三阶段的阳性顶线结果，但我们决定缩短最后一名患者入选后的随访期，可能会导致在12个月的临床截止日期被排除在初步分析之外后可能发生的进一步临床反应。将这些未来数据排除在初步分析之外可能会降低总体疗效结果，包括输液独立性的持久性，否则可能会推迟、限制或阻止FDA或类似的国际监管机构在低风险MDS中上市批准imetelstat，或者在批准任何监管批准在低风险MDS中上市之前，需要进行额外的临床试验和进一步的测试。

尽管我们在2023年1月报告了IMerge第三阶段的正面结果，但这些结果并不一定预示着imetelstat在其他适应症和其他关键试验中的活性，这些试验可能需要支持向FDA或类似的国际监管机构申请此类其他适应症，例如来自IMpactMF。

这些事件中的任何一种都可能导致imetelstat的进一步开发、获得监管批准或商业化失败，这将严重和不利地影响我们的业务和业务前景，并可能导致我们停止运营。

此外，关于IMpactMF的试验设计，FDA敦促我们考虑在试验中增加第三个给药臂，以评估较低的剂量和/或更频繁的给药计划，这可能会通过确定毒性较低的方案和/或更有效的脾反应来提高试验的成功机会，这是试验的次要终点之一。根据IMBark的数据，我们认为测试较低剂量的方案可能会导致imetelstat治疗组的中位OS较低，这是试验的主要终点。现有数据还表明，降低剂量不会导致临床上有意义的毒性降低，因此，我们决定不在试验设计中增加第三个剂量臂，FDA也不反对我们提议的每三周9.4毫克/公斤的伊美司他剂量和时间表。我们的信念最终可能是错误的。因此，我们没有增加第三个给药臂可能会导致无法保持FDA和类似国际监管机构的监管许可，可能会导致试验失败，或者可能会延迟、限制或阻止

FDA或类似的国际监管机构批准imetelstat用于复发/难治性MF的上市。

Imetelstat必须获得所有相关监管部门的批准，才能在美国或其他国家上市。监管机构在审批过程中拥有相当大的自由裁量权，可以推迟、限制或拒绝批准imetelstat，或要求我们进行额外的非临床或临床试验，或出于多种原因放弃计划，包括：

此外，近年来，在新药审批程序方面，FDA和类似的国际监管机构受到了越来越多的公众和政治审查，因此，监管机构在审查新药监管提交文件时，可能会采用更严格的监管标准，特别是在药品安全方面。

我们最终获得的任何营销批准都可能是有限的，或受到限制或批准后承诺的约束，这些限制或批准后的承诺会增加我们的成本或使imetelstat在商业上不可行，这将损害imetelstat的未来价值以及我们的业务和业务前景。

监管当局也可能不批准对药物成功商业化所必需或可取的标签声明，如imetelstat。例如，监管当局可能不同意我们对imetelstat的疾病修改特性的信念，未来我们可能获得的imetelstat的监管许可(如果有的话)可能限制在比我们可能要求的更少或更窄的适应症上，或者可能被批准。

取决于上市后研究的表现，这些研究可能会对imetelstat的分发或使用施加进一步的要求或限制，例如将处方限制在某些经过专门培训的医生或医疗中心，将治疗限制在符合某些安全使用标准的患者，以及要求接受治疗的患者登记注册。这些限制和限制可能会限制imetelstat的市场规模，并影响第三方付款人的报销。未来的监管许可，如果有的话，可能只限于较少的患者群体，或者可能需要不同的药物配方或不同的制造工艺，而不是我们未来可能决定寻求的。

此外，如果我们以前的合作伙伴在我们承担对imetelstat计划的赞助之前未能遵守适用的监管指南，或在监管当局要求时提供信息，可能会导致对我们的行政或司法制裁，包括警告信、民事和刑事处罚、禁令、产品扣押或拘留、产品召回、完全或部分暂停制造活动，以及可能拒绝批准任何NDA，包括低风险MDS中的imetelstat的NDA。

获得imetelstat所需批准的任何延迟或未能获得批准，或我们未来可能获得的任何监管批准的限制(如果有)，都可能减少imetelstat的潜在商业用途，以及对imetelstat的潜在市场需求，从而导致我们从imetelstat的任何商业化中获得的收入减少，其中任何一项都将严重和不利地影响我们的财务业绩和筹集额外资本的能力、我们普通股的价格、我们的业务和业务前景，包括imetelstat的潜在商业化，以及imetelstat的未来，并可能导致我们停止运营。

我们可能获得的任何伊美司他监管批准都可能受到限制，如果我们未能遵守监管要求或伊美司他出现意外问题，我们可能会受到处罚或产品撤回。



我们可能获得的对imetelstat的任何监管批准都可能受到限制或批准条件的限制，这些限制或条件可能需要可能代价高昂的上市后临床试验或监测，以监测候选药物的安全性和有效性。此外，imetelstat和与imetelstat相关的制造工艺和设施、批准后的临床数据、标签、广告和促销活动将受到FDA和类似监管机构的持续要求和审查。这些要求包括提交安全和其他上市后信息和报告、注册要求、与质量控制、质量保证和相应的记录和文件维护相关的现行良好制造规范(CGMP)要求，以及关于与医疗保健专业人员的促进互动的要求。

不遵守这些监管要求或后来发现imetelstat、我们的制造商或imetelstat的制造工艺存在以前未知的问题，可能会导致采取以下行动：限制imetelstat的制造、分销或使用；限制标签或营销；要求进行上市后研究或临床试验；警告信；从市场上撤回imetelstat；拒绝批准我们未决的监管申请，或我们可能提交的已批准申请的任何补充；召回；暂停或终止正在进行的临床试验；罚款、归还或返还利润或收入；拒绝允许进口或出口imetelstat；产品扣押或扣留；禁制令或施加民事或刑事处罚；以及不良宣传。

政府对涉嫌违法的任何调查都可能需要我们花费大量时间和资源来回应，并可能产生负面宣传。此外，FDA的法规、政策或指导可能会发生变化，可能会颁布新的或附加的法规或政府法规，以阻止或推迟对我们的候选产品的监管批准，或者进一步限制或规范批准后的活动。我们也无法预测美国或国外悬而未决或未来的立法或行政行动可能产生的不利政府监管的可能性、性质或程度。



如果我们无法履行任何监管机构可能应用于imetelstat的批准和商业化的任何潜在审批后承诺，或者无法适应现有监管要求的变化或采用新的监管要求或政策，可能会对我们的业务和imetelstat的持续监管批准产生负面影响。在这种情况下，我们或我们各自的临床研究人员可能会受到上述行动的影响，包括失去imetelstat的上市批准，这将严重和不利地影响我们的业务和业务前景，包括imetelstat的潜在商业化和imetelstat的未来，并可能导致我们停止运营。

如果imetelstat被批准商业化，而我们无法建立和保持有效的销售、营销和分销能力，或与第三方达成协议将imetelstat商业化，那么如果imetelstat获得批准，我们将无法成功将其商业化。

我们需要完成大量的准备工作，为imetelstat未来的任何潜在商业化做好准备，我们正在建立销售、营销和分销能力。作为一家公司，我们没有销售和营销产品的经验。为了推动imetelstat获得潜在的市场批准和商业化，我们将被要求在获得任何市场批准之前，完成我们的商业化准备活动，包括在我们销售imetelstat所需的地方获得和维护国家许可证，并继续产生相关费用。除其他外，这些活动包括建立一支内部营销和销售队伍，这将继续需要大量的资本支出、管理资源和时间。我们将不得不与其他公司竞争，以招聘、聘用、培训和留住合格的营销和销售人员。如果我们不能为imetelstat未来可能的商业化做好充分的准备，如果获得营销授权，我们可能无法产生产品收入。

建立我们自己的销售、营销和分销能力，以及与第三方达成提供这些服务的安排，都存在风险。例如，招聘和培训一支销售队伍既昂贵又耗时，可能会推迟任何产品的发布。如果我们招募销售和营销人员并建立分销能力的imetelstat的商业推出因任何原因而推迟或没有发生，我们将过早或不必要地产生这些商业化费用，这将是代价高昂的。即使imetelstat被批准用于风险较低的MDS，我们也能够建立自己的销售和营销能力，imetelstat将是一种新上市的药物。如果我们不能有效地培训销售人员并为他们配备合规和有效的材料，我们成功实现imetelstat商业化的努力可能会受到不利影响，这将对我们的业务、业务前景和imetelstat的未来价值产生负面影响。

如果我们与第三方达成协议，进行销售、营销和分销等商业化服务，我们将依赖这些第三方的努力，我们销售imetelstat的销售收入或此类销售给我们的利润可能会低于我们自己营销和销售imetelstat的情况。此外，我们可能无法成功地与第三方达成将imetelstat商业化的安排，或者可能无法以对我们有利的条款这样做。在达成第三方商业化安排时，我们获得的任何收入将取决于第三方的努力，我们不能向您保证，这些第三方将建立足够的商业化能力或投入必要的资源和注意力有效地将imetelstat商业化。我们在寻找第三方协助我们将imetelstat商业化的过程中也面临着竞争。

如果我们获得监管部门的批准，我们无法成功地建立和维持imetelstat的有效商业化能力，这将严重和不利地影响我们的财务业绩、业务和业务前景，包括imetelstat的潜在商业化，以及imetelstat的未来。

如果我们不能为imetelstat获得可接受的价格或充分的补偿，imetelstat的使用可能会受到严重限制。

如果获得批准，imetelstat能否成功商业化，将在很大程度上取决于能否获得可接受的价格，以及患者能否从第三方付款人那里获得保险和足够的补偿。政府支付者，如Medicare和Medicaid计划，以及其他第三方支付者，如私人健康保险公司和健康维护组织，决定他们将覆盖哪些药物和报销水平。假设我们通过第三方付款人获得imetelstat的保险，由此产生的报销付款率可能不够高，或者可能需要患者认为不可接受的高得令人无法接受的共同支付。如果imetelstat被批准用于商业销售，患者不太可能使用它，除非提供保险，并且报销足以支付其全部或很大一部分费用。因此，覆盖范围和足够的报销将是新产品接受度的关键。

政府当局和其他第三方付款人正在开发越来越复杂的方法来控制医疗成本，例如通过限制特定药物的覆盖范围和报销金额。第三方付款人越来越多地要求制药公司向他们提供预定的标价折扣，作为覆盖范围的条件，正在使用限制性处方和首选药品清单，以在竞争类产品中利用更大的折扣，并对医疗产品的定价提出挑战。《2022年通胀削减法案》或《通胀降低法案》包括几项条款，旨在降低参加联邦医疗保险的人的处方药成本，并减少联邦政府的药品支出，这最终可能会

如果获得监管部门的批准，会对imetelstat的定价产生负面影响。然而，医疗保险药品定价谈判计划的法律条款目前正受到法律的挑战。此外，美国的第三方付款人对药品的承保和报销没有统一的政策要求。因此，承保范围确定过程通常是一个耗时且成本高昂的过程，需要我们为每个支付者单独使用imetelstat提供科学和临床支持，但不能保证承保范围和充分的报销将得到一致或首先获得。

如果批准用于商业销售，我们不能确定imetelstat是否可以获得保险和补偿，如果可以补偿，补偿水平将是多少。对于新批准的药物，在获得保险和报销方面也可能会出现重大延误，而且保险范围可能比FDA或类似国际监管机构批准药物的目的更有限。如果获得市场批准，承保范围和报销可能会影响对imetelstat的需求或价格。如果无法获得保险和报销，或者报销仅限于有限的水平，即使获得营销批准，我们也可能无法成功地将imetelstat商业化，这将对我们的业务和业务前景产生负面影响。

尽管在美国和欧盟，imetelstat已被批准用于治疗MF和MDS，但这些指定可能不会被保留，这将消除与孤儿药物指定相关的好处，包括潜在的市场排他性，这可能会导致imetelstat商业化的销售收入减少(如果有的话)，并可能损害我们的业务和业务前景。

FDA于2015年6月将治疗MF和MDS的孤儿药物指定给imetelstat，欧盟委员会于2015年12月批准imetelstat治疗MF，并于2020年7月批准Imetelstat治疗MDS。将imetelstat指定为孤儿药物并不保证任何监管当局将加快对imetelstat的监管审查或最终批准imetelstat，也不限制任何监管当局在imetelstat获得任何独家上市批准之前，向与imetelstat具有相同适应症的其他公司的候选产品授予孤儿药物指定的能力。

我们可能会因为某些原因失去孤儿药物的排他性，包括如果FDA或欧盟委员会确定孤儿药物指定请求存在重大缺陷，或者如果我们不能确保足够数量的imetelstat来满足MF或MDS患者的需求。未能保持孤儿指定地位，或未能同意和完成任何商定的儿科计划，将导致无法获得或失去这种监管排他性。

即使我们维持imetelstat的孤儿药物排他性，这种排他性也可能不能有效地保护imetelstat免受所有竞争，因为具有不同活性部分的不同药物可以被批准用于相同的疾病。即使在一种孤儿药物产品获得批准后，如果FDA或欧盟委员会得出结论认为后一种药物更安全、更有效，或者对患者护理做出了重大贡献，则FDA或欧盟委员会随后可以批准具有相同活性部分的不同药物用于相同的疾病。如果imetelstat获得上市批准，任何这些事件的发生都可能导致imetelstat销量下降，并可能损害我们的业务和业务前景。此外，指定孤儿药物既不会缩短imetelstat的开发时间，也不会缩短监管审查时间，也不会在监管审查或批准过程中给imetelstat带来任何优势。

尽管imetelstat已获得FDA对MDS和MF的快速通道指定，但这并不能保证上市批准，也可能不会导致更快的开发、监管审查或批准过程。

2017年10月，FDA授予imetelstat快速通道称号，用于治疗因非del(5q)低风险MDS而患有输血依赖低红细胞计数或贫血的成年患者，以及那些对ESA治疗无效或耐药的患者。2019年9月，FDA批准imetelstat快速通道指定用于治疗复发/难治性MF的成人患者。

快速通道指定提供了与FDA审查人员频繁互动的机会，以及在满足相关标准的情况下获得优先审查的资格，以及对赞助商的NDA进行滚动审查。快速通道指定的目的是促进和加快制定和审查NDA，以解决严重或危及生命的疾病治疗中未得到满足的医疗需求。然而，快速通道指定并不意味着加快临床试验的进行，也不意味着监管要求不那么严格，也不确保任何imetelstat NDA将获得批准或任何批准将在任何特定的时间框架内获得批准。此外，如果FDA认为来自imetelstat临床开发计划的数据不再支持该指定，它可能会撤回对任何适应症的Fast Track指定。

如果不能继续遵守政府法规，可能会推迟或阻止imetelstat的潜在商业化。

经批准的产品及其制造商将受到持续审查，发现产品或其制造商存在以前未知的问题可能会导致对该产品或制造商的限制，包括进口限制、扣押和从市场上撤回该产品。如果获准用于商业销售，未来imetelstat的销售将受到与许多事项有关的政府监管，包括以下程序：

如果我们无法遵守这些法规，我们从伊美司他商业化中赚取潜在收入的能力（如有）将受到重大不利影响。

此外，如果伊美司他在获得上市批准后导致严重或非预期副作用或与其他安全性风险相关，则可能导致许多潜在的重大负面后果，包括但不限于：

这些事件中的任何一个都可能阻止我们实现或维持市场对imetelstat的接受，或者可能大幅增加imetelstat商业化的成本和费用，这反过来可能会延迟或阻止我们从imetelstat的销售中产生任何收入。

此外，FDA严格监管可能对药品做出的促销声明。特别是，产品不得用于未经FDA批准的用途，如产品批准的标签所示。FDA和其他机构积极执行法规，禁止推广任何用于标签外用途的药物产品。如果我们被发现不适当地推广伊美司他的标签外使用，我们将受到重大的民事、刑事和行政处罚，这将抑制我们将伊美司他商业化并产生收入的能力，要求我们花费大量的时间和资源进行回应，并产生负面宣传。执法行动包括：

实施任何此类处罚或其他商业限制，包括外国监管机构实施的同等处罚或商业限制，将严重影响我们的财务业绩、业务和业务前景，包括伊美司他的潜在商业化以及伊美司他的未来，并可能导致我们停止运营。

我们正在寻求监管机构批准在欧洲销售imetelstat，因此，我们可能会遇到与美国以外的市场营销相关的额外风险，这将对我们的业务产生重大不利影响。

我们正在寻求监管机构批准在欧洲销售伊美司他，可能会面临额外的风险，包括如果获得欧盟委员会的监管批准，与美国以外经营相关的风险，例如：

这些风险以及与国际业务相关的其他风险可能会对我们实现或维持盈利业务的能力产生重大不利影响。

监管框架和未来立法的不确定性可能会导致国际多中心临床试验的执行、通过药物警戒计划监测不良事件、评估新医药产品的益处-风险概况以及确定跨不同司法管辖区的上市授权。现有法规的变化可能会大大增加从临床开发到产品在欧盟的营销授权和商业化的时间，并增加我们的成本。我们无法预测这些变化和未来监管对我们的业务或运营结果的影响。

如果我们未能遵守联邦、州和国际医疗保健法律，包括欺诈和滥用、透明度以及健康信息隐私和安全法律，我们可能面临重大处罚，我们的业务、经营业绩、财务状况和前景可能受到不利影响。

我们的业务运营以及与调查人员、医疗专业人员、顾问、第三方付款人和客户的当前和未来安排，可能会使我们面临广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗法律法规，包括联邦和州欺诈和滥用法律，包括反回扣和虚假索赔法律；数据隐私和安全法律，包括经《经济和临床健康信息技术法案》修订的《健康保险携带和责任法案》，或HIPAA；以及与向医生、其他医疗保健专业人员和教学医院支付和/或其他价值转移相关的透明度法律。如果获得营销许可，这些法律可能会约束我们开展业务的业务或财务安排和关系，包括我们如何研究、营销、销售和分销imetelstat。有关适用的联邦和州医疗保健法律和法规下可能影响我们的运营能力的限制的详细信息，请参阅项目1“商业-政府法规-欺诈和滥用以及透明度法律和法规”。

联邦和州执法机构加强了对医疗保健公司与医疗保健提供者之间互动的审查，这导致了医疗保健行业的一系列调查、起诉、定罪和和解。如果我们的运营被发现违反了任何这些或任何其他可能适用于我们的医疗保健和隐私相关监管法律，我们的业务运营能力和运营结果可能会受到以下方面的不利影响：

防御任何此类行动都可能是昂贵、耗时的，可能需要大量的财政和人力资源。因此，即使我们成功地抵御了任何可能对我们提起的此类诉讼，我们的业务也可能受到损害。

Imetelstat生产相关风险

如果我们未能建立和/或维持制造供应链，为未来的临床和商业用途适当和充足地供应imetelstat，将导致临床试验的进一步延迟或停止，以及我们获得监管部门批准的能力的延迟，并影响我们将imetelstat商业化的能力，我们的业务和业务前景可能会受到严重损害，我们可能会停止运营。

Imetelstat的制造必须符合当前和潜在的未来临床试验和潜在商业用途的适用法规标准。制造imetelstat的过程很复杂，并面临几个风险，包括：

由于这些和其他风险，我们可能无法建立和/或维护能够为我们的临床试验、我们的扩展接入计划和未来潜在的商业用途提供imetelstat的制造基础设施和供应链，这将延迟或导致此类当前或潜在的未来临床试验、潜在的监管批准和imetelstat的商业化，并造成财务和声誉损害。

如果生产imetelstat的第三方不能按需要执行，imetelstat的临床和商业供应将受到限制，我们可能无法进行或完成当前或潜在的未来imetelstat临床试验，或在未来将imetelstat商业化。

我们的imetelstat制造供应链依赖，并将继续完全依赖第三方制造商执行与imetelstat有关的某些工艺开发或其他技术和科学工作，以及供应原料和制造药品物质和药品。虽然我们已经与第三方建立了制造imetelstat的安排，但我们的制造供应链高度专业化，因此我们依赖一小部分第三方制造商供应原料、药品和药品。如果这些第三方制造商不能及时履行职责并遵守所有法规要求，或根本不能做到这一点，可能会进一步推迟，或许会在很大程度上阻碍我们自主开发imetelstat的能力，增加我们的成本，并以其他方式对我们的财务业绩、业务和业务前景产生负面影响。在这方面，FDA最近对我们的一家第三方制造商进行的检查发现，制造商的流程和设施中存在某些缺陷，虽然这些缺陷与imetelstat的生产没有直接关系，但如果制造商不采取补救措施，可能会影响制造商生产和交付产品(包括imetelstat)的能力，并可能导致药品供应延迟或短缺，或者无法生产或运输非临床和临床活动及商业化所需的药品供应。我们预计将依赖第三方制造商生产和交付足够数量的imetelstat和其他材料，以及时支持临床试验和潜在的商业化，并遵守适用的法规要求。我们对这些第三方人员或业务没有直接控制权。依赖这些第三方制造商会面临许多风险，包括：

这些风险中的每一个都可能导致药品供应延迟或短缺，或无法生产或运输非临床和临床活动所需的药品供应，以及商业化，这可能严重和不利地影响我们的财务业绩、业务和业务前景以及imetelstat的未来，并造成声誉损害。

此外，第三方制造商和/或任何其他制造商可能需要进行大量投资，以实现足够的产能增加和成本降低，并实施成功的3期临床试验和imetelstat商业生产所必需的监管和合规标准。这些第三方制造商可能不愿意或不能实现这样的产能增加、成本降低或监管和合规标准，即使他们这样做了，这些成就也可能不是以商业合理的成本实现的。由于固有的技术复杂性以及潜在制造商的数量有限，更换制造商可能需要很长时间，也很困难。我们可能很难或根本不可能在可接受的条件下找到替代制造商。

与我们的财务状况和额外融资需求有关的风险

如果我们不能获得更多资本，将迫使我们进一步推迟、减少或取消imetelstat的开发和未来可能的商业化，其中任何一项都将严重和不利地影响我们的财务业绩、业务和业务前景，并可能导致我们停止运营。

成功的药物开发和商业化需要大量资金。截至2023年12月31日，我们拥有约3.781亿美元的现金、现金等价物、限制性现金以及流动和非流动有价证券。根据我们目前的运营计划以及我们对imetelstat在美国低风险MDS中可能获得批准和商业推出的时间的假设，我们相信，我们现有的现金、现金等价物、当前和非当前可销售证券，加上如果获得批准，在美国销售imetelstat的预计收入、行使未偿还认股权证的潜在收益以及根据贷款协议可能出现的未来提款，将足以满足我们到2025年第三季度的预期运营需求。如果获得监管部门的批准，我们能否从imetelstat在美国的销售中获得收入，取决于我们能否建立销售和营销能力，并在市场上获得认可，而我们可能无法及时做到这一点，甚至根本无法做到这一点。此外，我们无法肯定地预测剩余的未偿还认股权证是否以及在多大程度上将被行使为现金，或贷款协议下的额外资金的时间或可获得性(如果有的话)。吾等是否有能力提取贷款协议项下的任何剩余部分，须视乎吾等是否达到若干监管里程碑及是否符合若干资本化要求，以及由Hercules及SVB组成的投资委员会是否批准最后2,500万美元的款项而定。此外，即使imetelstat在风险较低的MDS中获得批准，并被我们在美国商业化，并且我们能够全额提取贷款协议下的剩余部分，我们仍将需要大量额外资金来进一步推进imetelstat计划，包括完成我们正在进行的临床试验和任何潜在的未来临床试验，以及进行必要的临床、监管和潜在的商业化活动，以潜在地将imetelstat推向市场，用于复发/难治的MF和我们正在追求或可能追求的任何其他适应症，以及我们对额外资金的需求

可能会比计划的更早出现。如果不能及时获得足够的资金，我们可能无法进一步开发imetelstat或将其商业化，这将严重损害我们的业务，我们可能会停止运营。

由于任何临床活动和/或监管审批过程的结果高度不确定，我们无法合理估计我们可能进行的任何开发活动是否会成功；我们是否会在我们追求的任何适应症中获得监管部门对imetelstat的批准，包括在低风险的MDS中；或者，如果获得批准，我们是否能够有效地将imetelstat商业化(如果有的话)。我们可能永远不会收回我们在imetelstat开发项目上的投资，这将对我们的财务状况以及我们的业务和业务前景产生不利影响，并可能导致我们停止运营。此外，我们的计划和时间预期可能会受到宏观经济或其他全球状况的影响而进一步推迟或中断，包括通胀、利率上升、经济衰退前景、银行倒闭和其他金融体系中断、国内或政治动荡、军事冲突、流行病或其他健康危机以及供应链和资源问题造成的影响。此外，我们未来的资本需求很难预测，并会视乎很多因素而定，包括：

在我们能够从imetelstat产生足够的收入来满足我们的现金需求之前，我们预计将通过公开或私募股权发行、债务融资、合作、战略联盟、许可安排和其他营销和分销安排来为未来的现金需求提供资金，而这可能是不可能的。此类融资来源的可用性可能会受到我们临床试验的任何进一步延迟、监管发展或本节中描述的其他风险的负面影响。

通过公共或私人债务或股权融资进行的额外融资，包括根据与B.Riley Securities，Inc.或B.Riley签订的2023年销售协议，贷款协议下可提供的高达4500万美元的剩余部分，取决于某些临床和监管里程碑的实现以及某些资本化和其他要求的满足，以及由Hercules和SVB组成的投资委员会对最后2500万美元的批准；资本租赁交易或其他融资来源可能无法以可接受的条款获得，或者根本不能获得。我们可能无法筹集股权资本，或者可能被迫在股价或其他条款下这样做，这可能会导致我们股东的所有权被大幅稀释。由于宏观经济或其他全球条件的影响，如通货膨胀、利率上升、衰退前景、政府关门、银行倒闭和金融系统的其他干扰、国内或政治动乱、军事冲突、流行病或其他健康危机以及供应链和资源问题，公共和私人债务和股票市场对拟议融资的接受度受到总体经济、市场和政治环境不确定性的极大影响，未来可能会受到其他不可预测且我们无法控制的因素的影响。这些影响增加了市场的波动性，并可能导致全球金融市场的严重长期混乱，这可能会降低或消除我们通过融资筹集额外资金的能力，并可能对我们筹集这些资金的条款产生负面影响。同样，这些宏观经济状况造成了资本市场的极端波动和混乱，预计将对全球经济产生进一步的影响。如果股票和信贷市场恶化，包括由于宏观经济或其他全球条件，如通货膨胀、利率上升、经济衰退前景、政府关门、银行倒闭和金融系统的其他干扰、国内或政治动乱、军事冲突、流行病或其他健康危机以及供应链和资源问题，可能会使任何必要的债务或股权融资更难及时或以有利条件获得，成本更高或更具稀释作用。如果我们无法为imetelstat筹集更多资金或与第三方合作伙伴建立替代合作安排，imetelstat的开发和潜在的商业化可能会进一步推迟、更改或放弃，这可能会导致我们停止运营。

此外，由于市场状况或战略考虑，我们可能会寻求额外的资本，即使我们认为我们有足够的资金用于当前或未来的运营计划。由于总体经济、市场和政治环境的不确定性，我们可能会确定有必要或适当地主动筹集额外资金，以满足较长期的预期运营计划。在我们通过出售股权或可转换债务证券(包括根据2023年销售协议)筹集额外资本的范围内，您作为股东的所有权权益可能会被稀释，并且条款可能包括清算或其他对您作为股东的权利产生重大不利影响的优惠。此外，根据我们的贷款协议或可能根据与不同贷款人的新安排，我们已经并可能在未来从机构和商业银行来源借入额外资本，为imetelstat的发展和我们未来的增长提供资金。我们可以根据贷款协议等协议的条款借入资金，这些协议包括限制性契约，包括限制或限制我们采取具体行动的能力的契约，如招致额外债务、进行资本支出或宣布股息。此外，如果我们通过与第三方的联盟、合作或许可安排筹集额外资金，我们可能不得不放弃对imetelstat或我们的技术的宝贵权利，或者以对我们不利的条款授予许可。

我们不能向您保证，我们现有的资本资源、未来的利息收入、未来销售imetelstat的收入(如果获得批准)、我们普通股未来的潜在销售(包括2023年销售协议下的普通股)以及贷款协议下剩余部分的未来可能提款(如果有)将足以为我们的运营计划提供资金。此外，虽然我们没有在SVB持有现金存款或证券，但如果其他银行和金融机构因影响银行体系和金融市场的财务状况或其他原因而进入破产程序、资不抵债或以其他方式倒闭，我们获得现金、现金等价物和有价证券的能力可能会延迟或被阻止，这可能会对我们的业务、业务前景和财务状况产生重大不利影响。

我们目前没有产品收入来源，可能永远不会盈利。

尽管过去我们根据以前的许可和协作协议收到了许可和其他付款，但我们目前没有任何实质性的创收许可或协作协议，也没有任何产品被批准商业化，也从未从产品销售中获得任何收入。此外，自1990年开始运营以来，我们每年都出现运营亏损，只有一家除外。截至2023年12月31日，我们的累计赤字约为16亿美元。亏损主要来自与我们的研究和开发活动相关的成本，以及与我们的运营相关的一般和行政成本。

到目前为止，我们几乎所有的收入都是根据合作协议和里程碑支付的，版税和我们许可协议的其他收入。我们与人类端粒酶逆转录酶(HTERT)技术相关的许可协议已到期或因相关hTERT专利到期而终止，不会产生任何进一步的收入。我们没有正在进行的与imetelstat相关的合作，目前也没有计划达成任何能够带来收入的企业合作、合作伙伴或许可协议，尽管我们可能会在适当的时候寻找一个或多个合作伙伴来协助我们潜在的imetelstat的开发和商业化，特别是在美国以外的地区，并为此类活动提供资金。

我们还预计，在可预见的未来，随着我们为我们的运营和imetelstat临床开发活动和研究计划提供资金，并为imetelstat的潜在商业化做准备，我们还将经历更多的负现金流。这将导致我们的营运资本、总资产和股东权益减少。我们将需要创造可观的收入，以实现持续的未来盈利能力。我们可能永远不会实现持续的未来盈利能力。即使我们未来真的实现盈利，我们也可能无法维持或提高季度或年度的盈利能力。我们未能实现持续的未来盈利能力，可能会对我们普通股的市场价格和我们维持运营的能力产生负面影响。

与我们的负债有关的风险

我们的债务水平和偿债义务可能会对我们的财务状况产生不利影响，并可能使我们更难为我们的业务提供资金。

截至2023年12月31日，贷款协议项下的未偿还本金总额为8000万美元。根据贷款协议，吾等可动用的其余4,500万美元款项如下：(A)首笔2,000万元剩余款项可于2024年12月15日之前发放，但须视乎达到某一监管里程碑及满足若干资本化要求而定；及(B)第二笔剩余款项2,500万美元可于2024年12月31日前发放，但须经由Hercules及SVB组成的投资委员会批准。如果不能达到所需的监管里程碑并满足某些资本化和其他要求，我们将没有资格提取第一批剩余资金。如果我们没有得到投资委员会的批准，我们将没有资格根据贷款协议提取第二笔剩余部分的资金。此外，在吾等考虑动用贷款协议项下任何剩余部分(如有)前，吾等必须首先确信吾等将可从未来的其他资金来源，例如商业收入或股权资本市场或债务资本市场获得资金，以偿还任何我们可能无法偿还的额外本金，在此情况下，吾等的流动资金及为吾等业务提供资金的能力可能会大幅受损。

贷款协议下的所有债务以我们的几乎所有资产为抵押，不包括知识产权，知识产权受负质押的约束。此外，贷款协议的条款对我们的经营和财务灵活性施加了限制，并限制或禁止我们处置某些资产、改变我们的业务线以及从事其他重大交易的能力。这种债务可能会为我们带来额外的融资风险，特别是如果我们的业务或当前的金融市场状况不利于在到期时偿还或再融资未偿债务。如果我们能够提取贷款协议下的任何剩余部分，我们的债务将会增加，这将进一步增加我们无法偿还或在到期时为我们的未偿还债务进行再融资的风险。

我们的负债也可能产生重要的负面后果，包括：

此外，我们可能会在未来借入额外资本，以资助imetelstat的开发和我们的未来增长，包括根据贷款协议或可能根据与不同贷款人的新安排。在我们目前的债务水平上增加额外的债务，上述风险可能会增加。

贷款协议的条款对我们的经营及财务灵活性施加限制。

贷款协议对我们施加了运营和其他限制。此类限制将影响，并在许多方面限制或禁止我们的能力和任何未来子公司的能力，除其他外：

贷款协议还包含金融契约，包括我们必须保持最低现金余额。违反任何此等限制性契诺或贷款协议的任何其他条款，将加速我们偿还贷款协议下的债务的责任，这可能会对我们的业务、业务前景和财务状况产生重大不利影响。

我们可能没有足够的现金来支付到期债务的利息或本金。

我们是否有能力按计划偿还债务或为我们的债务进行再融资，取决于我们未来的表现和筹集额外现金来源的能力，这受到经济、金融、竞争和其他我们无法控制的因素的影响。如果我们无法产生足够的现金来偿还债务，我们可能会被要求采取一个或多个替代方案，例如出售资产、重组债务或以可能繁琐或高度稀释的条款获得额外的股本。如果我们希望对我们的债务进行再融资，我们是否有能力做到这一点，将取决于当时资本和贷款市场的状况以及我们的财务状况。我们可能无法从事这些活动中的任何一项，或以理想的条件从事这些活动，这可能导致我们的债务违约。

未能履行贷款协议项下吾等现时及未来的债务责任或未能遵守贷款协议中的若干契诺可能会导致违约事件，而违约事件的发生及持续使Hercules及SVB有权要求立即偿还贷款协议项下所有未清偿的债务，并对吾等及担保贷款协议的抵押品行使补救。这些违约事件包括：

如果发生违约，Hercules和SVB可以加快偿还贷款协议下的所有到期金额。在这种情况下，我们可能没有足够的可用现金或能够通过股权或债务融资筹集额外资金，以偿还这种加速时的债务。在这种情况下，我们可能被要求推迟、限制、减少或终止imetelstat的开发或潜在的商业化努力，或授予他人开发和销售imetelstat的权利。Hercules和SVB还可以行使其权利，接管和处置担保贷款协议的抵押品，该抵押品基本上包括我们除知识产权以外的所有财产。任何这些事件都可能对我们的业务、财务状况和经营结果造成重大不利影响。

与保护知识产权有关的风险

如果我们不能在美国和其他国家获得并维持对imetelstat的足够的知识产权保护，我们的竞争对手可能会开发和商业化与imetelstat类似或相同的产品，我们成功将imetelstat商业化的能力可能会受到不利影响。

保护我们的专有技术对我们的业务至关重要。我们的成功以及我们计划的未来开发和imetelstat商业化的成功将取决于我们通过专利和其他知识产权保护我们的技术和imetelstat的能力。我们的成功将在一定程度上取决于我们在美国和其他国家获得、维护、强制执行和延长我们的专利并保护商业秘密的能力。

专利的颁发对于其发明性、范围、有效性或可执行性并不是决定性的，我们的专利可能会在美国和其他国家的法院或专利局受到挑战。此类挑战可能导致排他性的丧失或专利主张的缩小、无效或无法执行，这可能会限制我们阻止他人使用imetelstat或我们的技术或将其商业化的能力，和/或限制imetelstat和我们的技术的专利保护期限。如果我们未能成功获取、维护、强制执行和扩展我们的专利和其他知识产权，或未能让我们的许可方维护我们已许可的知识产权，imetelstat和/或我们的技术的价值将受到不利影响，我们可能无法进一步开发imetelstat或可能将其商业化。

虽然我们有保护imetelstat用于治疗某些疾病的使用方法专利，但这类专利并不阻止仿制药竞争对手在我们的物质构成专利或其专利期延长到期后，为超出我们批准使用范围的指示而制造和销售与imetelstat相同的产品。此外，即使竞争对手没有针对我们批准的适应症积极推广他们的产品，医生也可能在标签外开出或使用这些仿制药，这将导致我们的销售额下降。

我们与imetelstat相关的知识产权的损失或损害可能会进一步推迟或停止正在进行的或未来可能进行的imetelstat临床试验和任何监管批准申请，并可能进一步推迟或阻止我们未来对imetelstat的任何开发或商业化。此外，如果imetelstat被批准用于商业销售，这种知识产权的损失可能会削弱我们将其他人排除在与imetelstat相似或相同的产品商业化之外的能力，从而导致我们的销售额下降。任何此类事件的发生都将对我们的财务业绩、业务和业务前景以及imetelstat的未来产生重大和不利的影响，并可能导致我们停止运营。

获得和维护我们的专利权取决于遵守政府专利机构提出的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。

美国专利商标局或专利局和其他国家/地区的各种政府专利机构要求遵守许多关于专利和/或专利申请的程序、文件、费用支付、定期维护费、续期费、年金费和各种其他政府费用。不在规定的期限内对官方行动作出回应，以及不支付维持费、续期费和年金费等费用，可能会导致专利或专利申请被放弃或失效，导致在司法管辖区内部分或全部丧失专利权。在这种情况下，潜在的竞争对手可能会以imetelstat或类似产品进入市场，这种情况可能会损害我们的财务状况、业务和业务前景以及imetelstat的未来。此外，如果我们负责专利诉讼和维护授权给我们或与我们共同拥有的专利权，上述任何一项都可能使我们对适用的专利所有人或专利共同所有人承担责任。

专利条款可能不足以在足够长的时间内保护我们在imetelstat上的竞争地位。

专利的寿命是有限的。在美国，专利的自然失效时间通常是其第一个有效的非临时申请日期后20年。鉴于imetelstat的开发、测试和监管审查所需的时间，保护imetelstat的专利可能会在imetelstat商业化之前到期。因此，我们的知识产权可能没有为我们提供足够的权利，以排除其他人将类似或相同于imetelstat的产品商业化。

在美国，《哈奇-瓦克斯曼法案》允许每种批准的产品有一项专利可以在正常到期后获得最多五年的专利期延长。专利期延长的长度通常为

计算方式为临床试验期的一半加上FDA审查NDA期间的整个时间，减去我们在这些时间段内的任何延迟时间。专利期的延长也有限制，从药品批准之日起不超过14年。根据哈奇-瓦克斯曼法案，只有一项美国专利有资格延长专利期。我们计划向专利局申请延长一项或多项专利的期限(S)。一旦专利局和FDA确定了每一项拟议的合格专利的展期，我们将选择一项要展期的专利。目前，专利局对延长专利期限的批准和批准延长期限的通知最长可发生在提交延长专利期限申请后的五年内。因此，只有在专利局进行了这样的沟通之后，我们才会决定延长具体的专利。

类似的扩展在美国以外的某些国家和地区也可以使用，例如在日本和欧洲，作为补充保护证书或SPC。如果我们选择并被授予最近提交和发布的专利的专利期延长，我们可能不会从可能的专利期延长中获得全部好处，如果有的话。我们也可能根本不被授予专利期延长，因为例如，未能在适用期限内申请，未能在相关专利到期前申请，或未能满足众多适用要求中的任何一项。此外，适用当局，包括美国的FDA和专利局，以及其他国家/地区的任何同等监管机构，可能不同意我们对此类延期是否可用的评估，可能拒绝批准我们的专利延期，或可能批准比我们要求的更有限的延期。如果我们没有申请适用的专利期延长或调整，我们将有更有限的时间来执行我们授予的专利权。如果我们寻求延长专利期限，我们可能不会获得任何此类专利期限的延长，和/或此类专利期限延长的适用期限可能少于五年。此外，在包括美国在内的一些国家，这种专利期延长的权利要求的保护范围(如果有的话)并不延伸到权利要求的全部范围，而限于经批准的产品组成，对于治疗方法专利，仅限于经批准的适应症。因此，例如，如果我们没有收到监管机构批准的imetelstat的美国物质组成专利的专利期延长，我们的美国物质组成专利将于2025年12月到期。如果我们没有足够的专利期来保护imetelstat，我们的财务业绩、业务和业务前景以及imetelstat的未来将受到实质性的不利影响，这可能会导致我们停止运营。

在欧洲和其他国家，我们的物质成分专利覆盖范围将于2024年9月到期，我们针对MDS和MF的治疗方法专利权将于2033年11月到期。我们的治疗方法专利在收到药品批准后，可能有资格根据欧洲理事会(EC)第469/2009号法规或欧洲SPC法规允许的补充保护证书或SPC延长专利期，例如，我们的MDS治疗方法专利。由于我们预计不会在2024年9月之前获得市场批准并提交SPC申请，因此我们的欧洲物质成分专利将在欧洲经济区(EEA)国家到期，我们必须依赖监管排他性和我们的治疗方法专利。

如果在不允许临时延长专利期限的国家/地区对imetelstat进行监管批准，就像许多国家和地区(包括欧洲)的情况一样，我们将无法获得该过期专利的任何专利期限延长，我们的专利权期限可能会受到限制。如果我们没有足够的专利寿命来保护imetelstat，我们的财务业绩、业务和业务前景以及imetelstat的未来将受到实质性和不利的影响，这可能导致我们停止运营。

此外，还有关于批准的具有治疗等效性评价的药物产品或橙色手册中专利清单的规定。如果我们提交一项专利在橙皮书中上市，FDA可能会拒绝列出该专利，或者仿制药制造商可能会对上市提出质疑。如果imetelstat被批准用于商业销售，并且涵盖imetelstat的适当专利没有在Orange Book中列出或随后从Orange Book中删除，仿制药制造商将不需要提前通知我们任何向FDA提交的缩写NDA，以获得销售imetelstat的仿制版本的许可。上述任何一项都可能损害我们的竞争地位、业务、财务状况、经营结果和前景。

美国或国际专利法的变化或此类专利法的解释可能会降低我们专利的总体价值，从而削弱我们保护我们的技术和imetelstat的能力。

包括我们在内的制药和生物制药公司的专利地位非常不确定，涉及复杂的法律和技术问题。特别是，美国和其他国家的生物技术和制药专利的法律原则正在演变，我们能够在多大程度上获得专利覆盖以保护我们的技术和imetelstat，或强制执行或捍卫已发布的专利，都是不确定的。

美国最高法院就

近年来发生了几起专利案件，在某些情况下缩小了专利保护的范围，在某些情况下削弱了专利权人的权利。根据国会、联邦法院和专利局的行动，管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，从而削弱我们获得新专利或强制执行现有专利或未来可能获得的专利的能力。同样，其他国家或司法管辖区专利法和法规的变化，或执行它们的政府机构的变化，或相关政府当局执行专利法律或法规的方式的变化，可能会削弱我们获得新专利或实施我们现有专利或未来可能获得的专利的能力。这些事件的发生和/或我们imetelstat专利权的重大损害将严重和不利地影响我们的财务业绩、业务和业务前景以及imetelstat的未来，这可能会导致我们停止运营。

作为AIA的结果，2013年3月，美国过渡到第一发明人到申请制度，在这种制度下，假设满足可专利性的其他要求，第一个提交专利申请的发明人有权获得专利。然而，由于科学或专利文献中发现的公布往往落后于实际发现至少几个月，有时甚至几年，所以在提交专利申请时，我们无法确定我们在专利申请中指定的发明人或申请人是第一个发明其中披露的发明的人或实体，或者是第一个为这些发明提交专利申请的人或实体。因此，我们保护可专利知识产权的能力在一定程度上取决于我们能否率先就我们的发明或由我们以前的合作伙伴开发并分配给我们的发明提交专利申请，以便将来开发、商业化和制造imetelstat。因此，如果我们不是第一个申请专利的发明人，我们可能无法为我们认为可申请专利的发现获得专利，而且我们认为这些发现对imetelstat的未来成功具有重要意义。出于任何目的，包括进一步开发或改进一项发明，延迟提交专利申请可能会导致专利权丧失的风险。

2012年，欧洲专利一揽子计划或欧盟专利一揽子计划获得批准，并包括旨在提供单一泛欧统一专利的法规，以及新的欧洲统一专利法院或UPC，用于欧洲专利诉讼。欧盟专利一揽子计划于2023年2月获得批准，目前涵盖若干欧盟国家。自2023年6月1日起，所有欧洲专利，包括在批准之前发布的专利，默认情况下自动属于UPC的管辖范围，并允许获得泛欧禁令的可能性，并有可能在UPC参与的UPC国家中被中央撤销。根据欧盟专利一揽子计划，专利持有人可以在2023年6月1日之后的最初七年过渡期内，逐个专利地“选择退出”UPC。在欧盟专利一揽子计划生效后收到授予通知的欧洲专利申请的所有者，对于UPC缔约国来说，可以获得统一专利或在国家一级确认专利并提出退出要求。欧盟专利包可能会增加我们已颁发的欧洲专利和未决申请的执行或辩护的不确定性和成本。对未来欧洲专利申请战略的全面影响以及我们在成员国和/或UPC中发布的欧洲专利的执行或辩护尚不清楚。

在全世界所有国家申请、起诉、维护、捍卫和执行imetelstat和我们技术的专利将是极其昂贵的，我们在美国以外的一些国家的知识产权不如在美国的广泛。因此，即使在我们寻求专利保护的国家，也不能保证任何专利将发布涵盖imetelstat和我们技术的权利要求。

我们可能无法在美国或全球范围内保护我们的知识产权，对我们拥有或许可的专利权的挑战将导致昂贵且耗时的法律诉讼，这可能会阻止或限制伊美司他的开发或潜在商业化。

我们的专利或我们已许可的专利权，包括我们可能就过去或未来合作者的发明寻求的专利权，可能会通过行政或司法程序受到质疑，这可能导致重要专利权的丧失。例如，如果在AIA实施之前，有多个当事人在专利申请中为同一技术寻求美国专利保护，专利局可能会宣布干涉程序，以确定专利应授予的当事人。专利干涉通常是复杂的、争议性很强的法律程序，可上诉。它们通常费用昂贵，时间长，可能导致专利发放的严重拖延。我们的未决专利申请或我们已颁发的专利，或我们已授权和可能从他人处授权的专利，可能会被卷入干涉诉讼，或通过授权后审查程序或诉讼受到质疑，其中任何一种都可能延迟或阻止专利的颁发，或导致已颁发专利权的丧失。我们可能无法从我们过去或未来的合作者那里获得支持我们专利权所需的信息，这可能导致我们失去重要的专利权。

根据AIA，2013年3月16日或之后提交的专利申请之间的干扰程序已被其他类型的程序取代，包括派生程序。AIA还包括授权后审查程序，使美国专利受到类似于欧洲异议的授权后审查程序，例如 各方间审查，或知识产权，涵盖商业方法授予后审查和其他授予后审查。这适用于我们的所有美国专利以及我们已经授权和可能从他人处授权的专利，即使是在2013年3月16日之前授权的专利。第三方可以试图利用专利局的程序来使专利权利要求无效，如果第三方首先在地区法院诉讼中作为被告提出质疑，这些专利权利要求就不会无效。因此，我们拥有或许可的美国专利可能会受到授予后审查程序以及其他形式的审查和重新审查。此外，AIA下的知识产权程序允许任何人，无论他们是否被指控侵犯有关专利，例如与对冲基金有关的实体，质疑某些专利的有效性。我们的伊美司他专利权的重大减值将严重影响我们的财务业绩、业务和业务前景以及伊美司他的未来，这可能导致我们停止运营。

某些司法管辖区，如欧洲、新西兰和澳大利亚，允许对已授予的专利或拟授予的专利提出异议。由于我们寻求实现伊美司他的潜在全球商业化，因此确保专利保护和在美国境外运营的自由对我们的业务至关重要。异议程序需要大量的时间和成本，如果我们不成功或无法承诺这些类型的资源来保护我们的imetelstat专利权，我们可能会失去我们的专利权，我们可能会被阻止或限制imetelstat的开发和商业化。

许多公司在美国以外的司法管辖区保护和捍卫知识产权时遇到了严重的问题。某些国家的法律制度，特别是某些发展中国家的法律制度，不赞成强制执行专利、商业秘密和其他知识产权保护，特别是与生物技术和医药产品有关的保护，这可能使我们难以阻止侵犯我们专利或以侵犯我们专有权的方式营销竞争产品。例如，美国以外的许多国家都有强制许可法，根据这些法律，专利所有者必须向第三方授予许可。在美国以外的司法管辖区强制执行我们的专利权的诉讼程序可能会导致巨额成本，并将我们的努力和注意力从我们业务的其他方面转移，并可能使我们的专利面临被无效或狭义解释的风险。

随着越来越多的组织在端粒酶生物学和血液恶性肿瘤领域从事科学研究和产品开发，我们的专利或我们获得许可的专利通过专利干扰、派生程序、知识产权、授权后程序、反对、复审、诉讼或其他手段受到挑战的风险可能会增加。通过这些程序挑战我们的专利将是极其昂贵和耗时的，即使结果对我们有利。专利纠纷的不利结果可能会严重损害我们进一步开发或商业化imetelstat的能力，或者可能会对我们的业务产生实质性的不利影响，并可能导致我们停止运营，具体方式如下：

我们可能会受到辩护成本高昂的侵权索赔，此类索赔可能会限制我们使用有争议的技术的能力，并阻止我们进行imetelstat的研究、开发、制造或商业化。

Imetelstat的商业成功将取决于我们在不侵犯或以其他方式侵犯第三方知识产权和其他专有权利的情况下研究、开发、制造、营销和销售imetelstat的能力。在生物技术和制药行业有相当多的知识产权诉讼，许多制药公司，包括潜在的竞争对手，拥有大量的专利组合。由于我们无法了解可能与imetelstat及其用途有关的所有知识产权，我们不能肯定地知道imetelstat或其预期的商业化不会也不会侵犯或以其他方式侵犯任何第三方的知识产权。例如，我们知道某些第三方已经或可能正在起诉可能与imetelstat相关的专利和专利权，虽然我们认为这些专利将在imetelstat能够商业化之前到期和/或这些专利无效和/或不会失效。

如果因制造、使用或销售imetelstat而受到侵权，这些专利的所有者(S)可能会在未来向我们提出索赔。

如果我们的技术侵犯他人的权利或要求使用由第三方控制的发现和技术，我们可能会被阻止进行imetelstat的研究、开发、制造或商业化，或者可能被要求从此类第三方获得解锁许可，开发替代的非侵权技术，而我们可能无法以可接受的成本或可接受的条款做到这一点，或者根本无法停止imetelstat的开发。如果我们无法成功解决侵权索赔，我们可能会受到禁令的约束，该禁令将阻止我们潜在地将imetelstat商业化，并可能要求我们支付巨额损害赔偿金。此外，虽然我们过去的合作协议已经终止，但我们仍然对某些合作者负有赔偿义务，包括第三方专利侵权索赔。

除了侵权索赔外，未来我们还可能面临与知识产权有关的其他索赔，例如我们挪用第三方商业秘密的索赔。如果我们成功地继续开发imetelstat，我们预计会看到其他公司做出更多努力，获得涵盖imetelstat的专利。因此，我们的成功在很大程度上取决于我们在不侵犯专利和他人专有权利的情况下运营的能力。

我们可能会意识到第三方控制的发现和技术对进一步开发或制造imetelstat是有利的或必要的。在这种情况下，我们可以在需要或机会出现时启动其他技术的许可谈判。我们可能无法以商业上有利的条款获得从事imetelstat的研究、开发、制造或商业化所需的技术许可，或者根本无法获得许可，或者此类许可可能因某些原因而终止，包括由于我们未能履行此类许可项下的任何实质性义务。如果我们没有获得必要的许可，或者如果这种许可被终止，我们可能需要重新设计这些技术或获得替代技术的权利，这可能是不可能的，即使可能，也可能导致imetelstat的开发工作进一步拖延，并可能增加imetelstat的开发和/或生产成本。在我们无法许可必要技术的情况下，我们可能会受到诉讼，并被阻止进行imetelstat的研究、开发、制造或商业化，这将对我们的业务产生实质性和不利的影响。如果我们不能获得从事imetelstat研究、开发、制造或商业化所需的替代技术的权利或任何技术的许可证，将进一步推迟imetelstat的当前和潜在的未来临床试验以及任何获得监管部门批准的申请，削弱我们销售imetelstat的能力(如果获得批准)，从而导致我们的imetelstat销量下降。任何此类事件的发生都将对我们的业务造成实质性的不利影响，并可能导致我们停止运营。

我们正在为imetelstat的商业商标在美国和美国以外的司法管辖区寻求注册商标，如果不能获得和维护这样的注册，可能会对我们的业务产生不利影响。

我们已经为imetelstat获得了一个商业商标的全球商标。在商标注册过程中，我们可能会收到拒绝或无法维护此类注册。尽管我们有机会对这些拒绝作出回应，但我们可能无法克服这种拒绝。此外，可能会对我们的商标提起反对或取消诉讼，我们的商标可能无法继续存在。如果构成我们商业名称国际注册或IR基础的美国申请在IR的前5年内被拒绝、撤回或放弃，我们将失去IR注册，这可能会对我们的业务产生不利影响。我们的产品商标得到了EMA的批准和FDA的临时批准。如果FDA或EMA拒绝该商标，我们可能需要花费额外的时间和资源来努力确定一个合适的替代名称，该名称将符合适用的商标法，不侵犯第三方的现有权利，并为FDA和EMA所接受。

我们可能会与过去或未来的合作者(S)就我们、调查人员、科学顾问、研究合作者或其他人的知识产权发明权、所有权或使用权以及出版物发生纠纷。此类纠纷可能会削弱我们获得专利保护或保护我们专有信息的能力，无论是哪种情况，都可能对我们的业务产生重大影响。

根据研究、材料转让或其他合作协议发现的发明，在某些情况下可能由我们和此类协议的另一方共同拥有，在其他情况下可能是任何一方的专有财产。在某些情况下，可能很难确定是谁发明和拥有一项特定发明，或者该发明是否是共同拥有的，并可能就这些发明的清单、所有权和使用产生争议。这些纠纷可能代价高昂且耗时，如果我们无法保护或许可这些发明的权利，不利的结果可能会对我们的业务产生重大不利影响。此外，临床试验研究人员、科学顾问和研究合作者通常有合同

发布数据和其他专有信息的权利，但须经试验赞助商审查。我们或调查人员、科学顾问、以前的员工、研究合作者或其他人发表的出版物，无论是在获得许可或违反他们与我们或我们过去或未来的合作者的协议条款的情况下发表的，都可能会削弱我们获得专利保护或保护专有信息的能力，这将对我们的业务产生重大不利影响，并可能导致我们停止运营。

对我们的业务至关重要的许多信息和专有技术是不可申请专利的，我们可能无法阻止其他人获得这些信息并建立具有竞争力的企业。

我们依靠商业秘密来保护我们的专有技术，特别是在我们认为专利保护不合适或不可行的情况下。我们试图通过与员工、顾问、合作者和承包商签订保密协议来部分保护我们的专有技术。然而，我们不能保证这些协议不会被违反，我们对任何违规行为都有足够的补救措施，或者我们的商业秘密不会被竞争对手知道或独立发现，任何这些都会严重损害我们的业务。

2016年5月，《保护商业秘密法2016》或《保护商业秘密法》颁布，为挪用商业秘密提供了联邦理由。根据DTSA，雇主不得在DTSA下提起的商业秘密纠纷中向雇员或承包商收取更高的损害赔偿金或律师费，除非遵守某些先进的规定。我们不能保证我们与员工和承包商的现有协议包含通知条款，使我们能够在根据DTSA提起的任何挪用商业秘密纠纷的情况下寻求更高的损害赔偿或律师费。

与管理我们的增长和其他业务运营相关的风险

我们可能无法成功地留住或招聘关键人员来支持imetelstat的开发和未来的潜在商业化，或者以其他方式成功地管理我们的增长。

我们能否在未来成功开发imetelstat并有可能将imetelstat商业化，在很大程度上取决于我们的执行干事和主要工作人员的技能、经验和努力。此外，我们需要招聘、维持、激励和整合更多具有临床科学、生物统计学、临床运营、药物警戒、质量、制造、监管事务、医疗事务、法律事务、合规、市场准入、定价、商业运营、销售和营销方面的专业知识和经验的人员，使我们能够进一步开发imetelstat并可能实现其商业化。

我们面临着来自众多制药、生物制药和生物技术公司以及学术和其他研究机构对合格人才的激烈竞争，而我们地理区域的竞争尤为激烈。与我们的开发以及imetelstat的潜在批准和商业化相关的重大风险和不确定性，以及关于我们未来业务生存能力的风险和不确定性，可能会对我们留住和招聘合格人员的能力产生不利影响。我们还可能面临比预期更高的人事成本，以便由于合格申请者短缺而吸引新的人员，或者由于生物技术部门的机会增加而保持我们现有的管理和人员。如果我们不能成功地留住、激励和激励我们现有的人员，或在未来以可接受的条件吸引、同化和留住其他高素质的人员，我们进一步开发和潜在商业化imetelstat的能力将受到损害，我们的业务和我们普通股的价格将受到不利影响。

此外，我们的人员目前在多个司法管辖区履行职责，如果我们无法或未能遵守这些司法管辖区的雇佣、税收、福利和其他法律，我们可能面临处罚、罚款或诉讼。

我们未来的财务业绩以及我们开发、制造和商业化imetelstat的能力将部分取决于我们有效管理未来任何增长的能力。我们的管理层可能不得不转移财务和其他资源，并投入大量时间来管理增长活动，如加强业务、财务和管理流程和系统。如果我们不能有效地管理我们业务的扩张，我们可能会遇到基础设施和遵守适用的法律和法规要求和法规的能力薄弱、运营错误或缺陷、失去商业机会、员工流失以及剩余员工生产率下降的情况。

如果我们寻求为imetelstat建立潜在的未来合作安排，我们可能无法以可接受的条件建立这种合作安排，甚至根本无法建立这种合作安排，并可能不得不推迟、改变或放弃我们的imetelstat开发和商业化计划。

我们打算广泛开发用于血液恶性肿瘤的imetelstat，并有可能在美国和欧盟商业化、营销和销售imetelstat。我们可能会在适当的时候寻求一个或多个合作伙伴，以协助我们潜在的imetelstat的开发和商业化，特别是在欧盟和美国以外的其他地区，并为此类活动提供资金。我们在寻找合适的合作伙伴方面面临着激烈的竞争，而这些潜在的合作安排是复杂的，谈判、记录和实施起来既费时又费时。我们寻求和建立潜在合作安排的能力可能会受到以下因素的影响：imetelstat在美国和/或欧盟风险较低的MDS中的市场审批延迟，IMpactMF报告结果的延迟，以及我们知识产权组合的专利期和imetelstat的市场独家经营权。我们可能无法在可接受的条件下建立合作安排，或者根本不能。在这方面，与第三方的合作安排可能要求我们放弃物质权利，包括来自潜在商业化的收入，或承担我们必须提供资金或以其他方式支持的实质性持续发展义务。

如果我们无法就合作安排进行谈判，我们可能不得不：

我们在英国和荷兰设立了子公司，这使我们面临额外的成本和风险。

我们在英国和荷兰设立的全资子公司使我们面临与在美国以外开展业务相关的某些额外成本和风险，包括：

此外，我们在英国和荷兰的国际业务使我们受到英镑、欧元和美元之间货币汇率波动的影响。鉴于货币汇率的波动性，不能保证我们将能够有效地管理货币交易和/或兑换风险。到目前为止，我们还没有签订衍生工具来抵消外汇波动的影响，因为外汇波动可能会对我们的财务状况和经营业绩产生不利影响。

我们可能无法以商业上合理的条款获得或维持足够的保险，或针对潜在责任提供足够的保险，以保护自己免受产品责任索赔或与临床试验行为有关的索赔，或与数据保护有关的索赔。

我们的业务使我们面临潜在的产品责任和其他风险，这些风险存在于人类治疗产品的测试、制造和营销中。我们可能会受到产品责任索赔或与临床试验行为或imetelstat的潜在商业化有关的索赔，如果有的话，包括如果使用

据称，imetelstat有受伤的患者，例如与使用imetelstat有关的任何肝毒性或出血事件造成的伤害。我们目前有有限的产品责任和临床试验责任保险，我们可能无法为imetelstat的潜在商业化(如果有的话)或我们当前或未来任何可能的imetelstat临床试验维持这类保险。此外，由于imetelstat潜在商业化的高风险和不确定性、临床试验以及我们商业活动的高昂保险成本，这类保险可能会变得过于昂贵，我们无法负担。我们可能无法在我们进行当前或未来临床试验的所有司法管辖区获得或维持临床试验保险。此外，商业责任、产品责任和网络安全保险正变得越来越昂贵，特别是对生物技术和制药公司来说，而为生物技术和制药公司提供保险的保险公司池正在变得越来越少，这使得我们更难以合理的价格为我们的商业活动获得保险，或者根本不难。如果我们无法在未来以可接受的条款为我们的业务活动获得或维持产品责任、临床试验责任、网络安全或其他保险，或无法为潜在责任提供足够的保险，将对我们的业务产生重大不利影响，并可能导致我们停止开发imetelstat。

过去，我们和我们的某些高管曾在证券集体诉讼和股东衍生品诉讼中被列为被告。未来可能提起的类似或相关诉讼，可能会导致重大损害赔偿，转移管理层的时间和注意力，并对我们的运营结果产生重大不利影响。任何这样的诉讼，或我们所面临的其他诉讼，辩护或追究的代价都将是高昂的，而且其结果也不确定。

与证券相关的集体诉讼和/或衍生品诉讼经常针对证券市场价格波动的公司，包括生物技术和生物制药公司。这一风险与我们特别相关，因为我们经常在与我们的活动相关的情况下经历重大的股价波动。2020年，针对我们和我们的某些官员提起了三起证券集体诉讼。其中一起诉讼被自愿驳回。另外两起诉讼是在美国加利福尼亚州北区地区法院提起的，由最高法院合并。2022年9月，双方同意和解，并签订了和解规定和协议，有待法院批准。法院于2023年9月28日最终批准和解，并于2023年10月3日作出最终判决。在2020年和2021年，向多个法院提起了七起股东派生诉讼，将我们当时的某些现任官员和我们董事会的某些现任和前任成员列为被告。2023年5月17日，特拉华州衡平法院批准了摆在其面前的衍生品案件的和解方案，该案因存在偏见而被驳回。随后，其余每一起衍生案件都被有偏见地驳回。

虽然我们已经解决了这些诉讼，但可能会就这些相同或其他事项提起更多诉讼，或收到股东的指控，并将我们和/或我们的高级管理人员和董事列为被告。这类诉讼和任何其他相关诉讼都受到固有不确定性的影响，实际的辩护和处置成本将取决于许多未知因素。我们可能会被迫花费大量资源来为任何额外的诉讼辩护，而我们可能不会获胜。此外，我们已经并可能继续产生与此类诉讼相关的大量法律费用和费用。对我们的管理层来说，监控、发起和防范法律行动非常耗时，成本可能很高，可能会削弱我们将内部资源充分集中在业务活动上的能力。我们可能会被迫在未来任何潜在的诉讼中花费大量资源，而我们可能不会在此类诉讼中获胜。此外，在我们的保险覆盖范围内，我们可能不会成功地驳回或解决任何此类诉讼。

在类似或相关诉讼中做出有损我们利益的决定，可能导致支付巨额损害赔偿金，或可能被罚款，并可能对我们的业务、我们的股票价格、现金流、运营结果和财务状况产生重大不利影响。

我们可能会受到第三方诉讼的影响，这样的诉讼将是昂贵的辩护或诉讼，其结果也不确定。

我们的业务可能会使我们与我们的被许可人、许可人或与我们有合同或其他业务关系的其他人发生冲突，或者与我们的竞争对手或其他与我们利益不同的人发生冲突。当我们寻求扩大人力资源时，我们可能会遇到与雇佣有关的纠纷。我们可能会与我们为支持我们的imetelstat临床开发活动而聘请的CRO，或者与服务提供商、供应商、制造商、供应商或顾问等其他第三方发生性能或其他纠纷，这可能会导致当前和潜在的未来临床试验进一步推迟或停止，否则将进一步严重推迟我们开发或潜在商业化imetelstat的能力。如果我们不能

为了以令各方满意的条件解决这些冲突，我们可能会卷入由我们提起或针对我们提起的诉讼。

诉讼受到内在不确定性的影响，而辩护和处置成本取决于许多未知因素。尽管有保险，我们可能会招致与诉讼相关的大量法律费用和费用。诉讼可能导致对我们不利的判决，要求我们支付损害赔偿金，禁止我们从事某些活动，或以其他方式负面影响我们的法律或合同权利，这可能对我们的业务产生重大不利影响。此外，这类诉讼固有的不确定性可能导致我们的股票价格波动加剧，我们的股东对我们证券的投资价值下降。

我们受到美国和某些外国进出口管制、制裁、禁运、反腐败法和反洗钱法律法规的约束。遵守这些法律标准可能会削弱我们在国内和国际市场上的竞争能力。我们可能会因违规行为面临刑事责任和其他严重后果，这可能会损害我们的业务。

在我们开展活动的国家，我们受到出口管制和进口法律法规以及其他国家和国家的反贿赂和反洗钱法律的约束。反腐败法被广泛解读，禁止公司及其员工、代理人、承包商和其他合作者授权、承诺、提供或直接或间接向公共或私营部门的接受者支付不当款项或任何其他有价值的东西。我们可能会聘请第三方在美国境外销售我们的产品、进行临床试验和/或获得必要的许可、许可证、专利注册和其他监管批准。我们与政府机构或政府附属医院、大学和其他组织的官员和员工有直接或间接的互动。我们可能要为员工、代理、承包商和其他合作者的腐败或其他非法活动负责，即使我们没有明确授权或实际了解这些活动。任何违反上述法律和法规的行为都可能导致重大的民事和刑事罚款和处罚、监禁、丧失进出口特权、取消资格、重新评估税收、违反合同和欺诈诉讼、名誉损害以及其他后果。

与竞争因素相关的风险

如果我们的竞争对手开发出比imetelstat更好或更具成本效益的产品、候选产品或技术，这将严重影响imetelstat的开发和商业可行性，这将严重和不利地影响我们的财务业绩、业务和业务前景以及imetelstat的未来，并可能导致我们停止运营。

制药和生物技术行业的特点是激烈和动态的竞争，技术进步迅速，对专利产品的重视程度很高。虽然我们相信我们拥有专利的寡核苷酸化学；与imetelstat、端粒和端粒酶相关的生物机制的经验；迄今的临床数据；以及围绕髓系血液病潜在治疗方法开发的知识和专业知识为我们提供了竞争优势，但我们面临着来自许多不同来源的竞争，包括主要制药、专业制药和生物技术公司、学术机构、政府机构以及公共和私营研究机构。如果获得批准，imetelstat将与目前存在、正在开发或未来将开发的其他产品和疗法竞争，其中一些我们目前可能还不知道。有关imetelstat在我们的低风险MDS和复发/难治性MF的领先适应症中可能面临的竞争的描述，请参阅第1项，“商业竞争”。

我们的许多竞争对手，无论是单独还是与他们的战略合作伙伴，都可能比我们拥有更多的财力、技术和人力资源，并在获得FDA和其他监管机构对治疗的批准和将这些治疗商业化方面拥有更多的经验。

竞争对手可能会开发出比imetelstat更具商业价值或更实惠的产品，或者比我们使用imetelstat更早或更长时间实现专利保护或产品商业化。其中一些产品可能具有完全不同的方法或方法，以实现类似或优于imetelstat所展示的治疗效果。竞争对手可能会开发比imetelstat更安全、更有效或成本更低的产品，或者更方便地给患者使用。此外，竞争对手的产品价格可能低于我们确定的imetelstat可接受的价格，可能会获得更好的第三方付款人覆盖范围和/或报销，或者可能比imetelstat更具成本效益。竞争对手的这种竞争性产品或活动可能会使imetelstat过时，这可能会导致我们停止任何imetelstat的进一步开发或未来的商业化，这将严重和不利地影响我们的

财务结果、业务和业务前景以及imetelstat的未来，并可能导致我们停止运营。

为了在商业上取得成功，imetelstat必须被医疗保健社区接受，而医疗保健社区采用新技术和产品的速度可能非常慢，或者不能接受。

即使批准上市，imetelstat也可能无法获得市场认可，或者我们认为可能获得的潜在美国或国际收入，因为医院、医生、患者或医学界可能决定不接受和使用imetelstat。如果被批准用于商业销售，imetelstat将与一些由主要制药公司制造和销售的常规和广泛接受的药物和疗法竞争。市场对imetelstat的接受程度将取决于若干因素，包括：

与已有的或标准护理疗法或新开发的治疗髓系恶性血液病的疗法相比，我们可能无法证明伊美司他有任何治疗或经济上的优势。第三方付款人可能会决定，imetelstat对髓系恶性血液病的临床结果可能提供的任何潜在好处，都不足以证明imetelstat的治疗成本是合理的。如果医疗界出于上述任何原因或任何其他原因不接受imetelstat，我们进一步开发或潜在商业化imetelstat的能力可能会受到负面影响或完全被排除在外，这将严重和不利地影响我们的业务和业务前景。

如果imetelstat的市场机会比我们认为的要小，我们的潜在收入可能会受到不利影响，我们的业务可能会受到影响。

我们最初开发imetelstat的重点是低风险MDS和复发/难治性MF的先导适应症。如果imetelstat在这些适应症中被批准，可寻址的患者群体是基于我们的估计。这些估计来自各种来源，包括科学文献、诊所调查、患者基金会和市场研究，可能被证明是不正确的。此外，来自我们或其他人的新信息可能会改变这些适应症的估计发病率或流行率。

对imetelstat的任何监管批准将仅限于我们的临床试验中检查的治疗适应症，并由FDA和类似的国际监管机构确定，这将不允许我们针对未经这些监管机构明确批准的任何其他适应症销售imetelstat。此外，imetelstat的潜在可寻址患者群体最终可能无法接受imetelstat的治疗。即使我们获得了对imetelstat的监管批准，这种批准也可能是以标签限制为条件的，这些限制实质上限制了可寻址的患者群体。

我们的市场机会也可能受到我们能够为imetelstat实现的定价(如果获得批准)、我们的知识产权和许可证的质量和到期、适应症中imetelstat治疗的持续时间以及未来进入市场的竞争对手治疗的限制。如果我们的任何估计被证明是不准确的，我们或任何潜在的未来合作伙伴开发的imetelstat的市场机会可能会大大减少，这将对我们的业务和业务前景产生重大不利影响。

在美国和美国以外采取的医疗政策变化和医疗改革可能会对我们的业务和财务业绩产生不利影响。

在美国和美国以外的一些司法管辖区，有关医疗保健系统的立法和监管方面的一些变化和拟议中的变化可能会影响我们的业务。总体而言，鉴于处方药和生物制品成本的上升，美国对药品定价(包括特殊药品定价实践)的立法和执法兴趣一直在增加。具体地说，美国国会进行了调查，联邦和州立法活动旨在提高药品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，降低联邦医疗保险下的药品价格，以及改革政府对药品和生物制品的报销方法。有关这些立法和法规变化以及可能影响我们运营能力的有关医疗保健系统的拟议变化的详细信息，请参阅项目1“业务-报销和医疗改革”。

如果未来的立法直接实施政府价格控制和准入限制，可能会对我们的业务和财务业绩产生重大不利影响。管理医疗组织以及医疗补助和其他政府机构继续寻求价格折扣。在州一级，立法机构越来越多地通过立法并实施旨在控制药品和生物产品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制以及营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，还鼓励从其他国家进口和批量购买。由于当前经济和市场动态的波动性，我们无法预测任何不可预见或未知的立法、监管、付款人或政策行动的影响，这些行动可能包括成本控制和医疗改革措施。如果获得批准，这种政策行动可能会对未来imetelstat的全球销售产生实质性的不利影响。

与信息技术系统有关的风险，

数据安全和数据隐私

如果我们的信息技术系统或数据或我们所依赖的第三方的系统或数据受到或被破坏，我们可能会经历这种损害所产生的不利后果，包括但不限于监管调查或行动；诉讼；罚款和处罚；我们的业务运营中断，包括我们的临床试验；声誉损害；收入和利润的损失；以及其他不利后果。

在我们的正常业务过程中，我们(以及我们依赖的第三方)收集、接收、存储、使用、传输、访问、保护、保护、处理、传输、披露或以其他方式处理(通常称为处理)专有、机密和敏感数据，包括个人数据(如与健康相关的数据和参与者研究相关数据)、知识产权和商业秘密(统称为敏感信息)。此外，我们依赖第三方服务提供商为我们提供的信息技术系统建立和维护适当的信息技术和数据安全保护，以运行我们的关键业务系统，包括基于云的基础设施和系统、员工电子邮件以及数据存储和管理系统。然而，除了合同义务和义务外，我们控制或监督第三方与此类事项相关的保障措施和行动的能力有限，而且这些第三方可能没有足够的信息安全措施。此外，如果我们的第三方服务提供商未能履行其对我们的隐私或安全相关义务，我们可能有权获得损害赔偿，但任何赔偿都可能不足以弥补我们的损害，或者我们可能无法追回此类赔偿。我们的大多数员工远程工作，导致我们的信息技术系统和数据的风险增加，因为员工在我们的办公场所和网络之外使用网络连接、计算机和设备，包括在家中、在途中和在公共场所工作。

此外，访问我们敏感信息的移动设备的普遍使用增加了安全事件的风险。

未来或过去的业务交易(如收购或整合)可能使我们面临更多的网络安全风险和漏洞，因为我们的系统可能会受到收购或整合实体的系统和技术中存在的漏洞的负面影响。此外，我们可能会发现在对这些被收购或整合的实体进行尽职调查时没有发现的安全问题，并且可能很难将公司整合到我们的信息技术环境和安全计划中。

我们的信息技术系统，包括我们远程工作环境中的系统，以及我们所依赖的第三方的系统，可能容易受到不断变化的威胁。这些威胁很普遍，而且还在继续增加，并来自各种来源，如传统的“黑客”、威胁行为者、“黑客行动派”、有组织的犯罪威胁行为者或内部不良行为者、人员(如通过盗窃、错误或滥用)、复杂的民族国家和民族国家支持的行为者。这些威胁包括但不限于社会工程攻击、恶意代码或恶意软件、未经授权的入侵、拒绝服务攻击、人员不当行为或错误、勒索软件攻击、供应链攻击、软件漏洞、计算机病毒、服务器故障、软件、硬件或数据中心故障、数据或其他信息技术资产的丢失、自然灾害、恐怖主义、战争、电信和电子故障以及人工智能或人工智能增强或促成的攻击，以及其他类似威胁。特别是，勒索软件攻击正变得越来越普遍和严重，可能导致运营严重中断、数据和收入损失、声誉损害和资金挪用。如果我们遇到这样的攻击，勒索付款可能会减轻勒索软件攻击的负面影响，但我们可能不愿意或无法支付此类付款，例如，由于适用的法律或法规禁止此类付款。同样，供应链攻击和针对临床试验站点以及监管和卫生当局的攻击在频率和严重性上有所增加，我们不能保证我们供应链或第三方合作伙伴供应链中的第三方和基础设施、或临床试验站点和监管及卫生当局的基础设施和基础设施没有受到损害，或者它们不包含可被利用的缺陷或漏洞，这些缺陷或漏洞可能导致我们的信息技术系统(包括与imetelstat相关的系统)或支持我们以及向我们提供的服务的第三方信息技术系统受损或中断。这些威胁中的任何一项都可能导致敏感信息的未经授权、非法或意外丢失、损坏、访问、修改、破坏、更改、获取或泄露，例如临床试验数据或信息、知识产权、专有业务数据和个人数据。我们试图防范此类安全事件的成本可能很高，包括可能需要我们修改业务，虽然我们已经实施了旨在保护我们的信息技术系统并识别和补救漏洞的安全措施，但此类措施可能不会成功。我们可能会花费大量资源或修改我们的业务活动(包括我们的临床试验活动)，以试图防范安全事故。我们将来可能无法发现我们的信息技术系统中的漏洞，因为这些威胁和技术经常变化，性质复杂，可能要在安全事件发生后才能检测到。无法补救的高风险或严重漏洞会给我们的业务带来重大风险。

如果我们或我们依赖的第三方经历了或被认为经历了违规，我们可能会经历不利的后果。这些后果可能包括：政府执法行动(例如，调查、罚款、处罚、审计和检查)、我们的运营中断，包括我们的imetelstat开发计划中断、处理敏感数据的中断或限制(这可能导致延迟获得或我们无法获得监管批准，并显著增加我们恢复或复制数据的成本)、声誉损害、诉讼(包括集体诉讼索赔)、赔偿义务、负面宣传、经济损失和其他损害。此外，此类违规行为可能需要公开通知违规行为。此类披露代价高昂，披露或不遵守此类要求可能会导致不良后果。

除了经历安全事件外，第三方还可能从公共来源、数据经纪人或其他方式收集、收集或推断有关我们的敏感信息，这些信息会泄露有关我们组织的竞争敏感细节，并可能被用来破坏我们的竞争优势或市场地位。此外，由于我们的员工、人员或供应商使用生成性人工智能技术或与之相关，公司的敏感信息可能会泄露、披露或泄露。

我们与相关利益相关者签订的许多合同都包括与保护敏感信息有关的义务，违反合同可能导致这些利益相关者向我们提出索赔。不能保证我们合同中的责任限制将是可强制执行的或充分的，或以其他方式保护我们免受与我们的数据隐私和安全义务有关的责任、损害或索赔。此外，未能维持与数据安全违规和总体网络安全相关的有效内部会计控制，可能会影响我们编制及时准确财务报表的能力，并可能使我们受到监管机构的审查。

我们受到严格且不断变化的美国和外国法律、法规、规则、合同义务、行业标准、政策和其他与数据隐私和安全相关的义务的约束。我们实际或被认为未能履行此类义务可能导致监管调查或行动；诉讼；罚款和处罚；我们的业务运营中断；声誉损害；收入和利润损失；以及其他不利的业务影响。

在正常业务过程中，我们处理个人数据和其他敏感数据，包括专有和机密的商业数据、商业秘密、知识产权、临床试验参与者数据和其他敏感第三方数据。因此，我们受制于或受众多数据隐私和安全义务的影响，例如联邦、州、地方和外国法律、法规、指南、行业标准、外部和内部隐私和安全政策、合同以及其他管理个人数据处理的义务。这些义务可能会改变，有不同的解释，在不同的法域或冲突中可能是不一致的。全球数据保护格局正在迅速演变，在可预见的未来，实施标准和执法做法可能仍然不确定。这种变化可能会在我们的业务中造成不确定性；影响我们或我们的合作者、服务提供商和承包商在某些司法管辖区运营或收集、存储、传输、使用和共享个人数据的能力；需要接受我们合同中更繁重的义务；导致责任；或给我们带来额外成本。这些义务可能需要对我们的信息技术、系统和实践以及代表我们处理个人数据的任何第三方的信息技术、系统和实践进行更改。此外，这些义务可能要求我们改变我们的商业模式。

在美国以外，越来越多的法律、法规和行业标准适用于数据隐私和安全。例如，欧盟的一般数据保护条例(GDPR)(EU)2016/679，或欧盟GDPR对个人数据的处理提出了严格的要求。根据欧盟GDPR，政府监管机构可能会暂时或最终禁止数据处理，如果发生违规行为，还会处以罚款。

此外，由于数据本地化要求或跨境数据流的限制，我们可能无法将个人数据从欧洲经济区和其他司法管辖区转移到美国或其他国家/地区。欧洲经济区和其他司法管辖区已颁布法律，要求数据本地化或限制将个人数据转移到其他国家。特别是，欧洲经济区和英国对向美国和其他其认为隐私法不完善的国家传输个人数据做出了重大限制。其他司法管辖区可能会对其数据本地化和跨境数据转移法采取类似严格的解释。尽管目前有各种机制可用于按照法律将个人数据从欧洲经济区和英国转移到美国，例如欧洲经济区和英国的标准合同条款、英国的国际数据转移协议/附录、以及欧盟-美国数据隐私框架及其英国扩展(允许转移到自我认证遵守并参与该框架的相关美国组织)，但这些机制受到法律挑战，不能保证我们能够满足或依靠这些措施将个人数据合法地转移到美国。如果我们没有合法的方式将个人数据从欧洲经济区、英国或其他司法管辖区转移到美国，或者如果合法转移的要求过于繁重，我们可能面临严重的不利后果，包括我们的业务中断或降级，需要以巨额费用将我们的部分或全部业务或数据处理活动转移到其他司法管辖区(如欧洲)，增加监管行动的风险，巨额罚款和处罚，无法转移数据和与合作伙伴合作，供应商和其他第三方，以及禁止我们处理或转移经营我们业务所需的个人数据的禁令。 一些欧洲经济区监管机构已阻止企业将个人数据转移出欧洲经济区，原因是该公司涉嫌违反了GDPR的跨境数据转移限制。

同样，我们预计美国将继续有与数据隐私和安全相关的新的拟议法律、法规和行业标准。例如，经HITECH修订的HIPAA对个人可识别健康数据的隐私、安全和传输提出了具体要求。此外，经2020年《加州隐私权法案》(CPRA)修订的2018年《加州消费者隐私法》(California Consumer Privacy Act)统称为CCPA，对适用该法案的企业施加了义务。这些义务包括但不限于，在隐私通知中提供具体披露，并向加州居民提供与其个人数据相关的某些权利。CCPA允许对不遵守规定的行为处以法定罚款。虽然CCPA包含临床试验数据的有限例外，但在可预见的未来，CCPA的实施标准和执法实践可能仍然不确定。此外，CPRA设立了加州隐私保护局来实施和执行CPRA，这可能会增加执法行动的风险，并适用于企业代表和员工的个人信息。其他州也颁布了数据隐私和安全法律。例如，弗吉尼亚州通过了消费者数据保护法，科罗拉多州通过了科罗拉多州隐私法，这两项法案都不同于CPRA，并于2023年生效。如果我们受到新的数据隐私和安全法律的约束，无论是在州一级还是在其他层面，针对我们的执法行动的风险可能会增加，因为我们可能会受到额外的义务的约束，可以对我们采取行动的个人或实体的数量可能会增加。

我们的员工和人员使用生成性AI技术来执行他们的工作，在生成性AI技术中披露和使用个人数据受各种隐私法和其他隐私义务的约束。各国政府已经通过并可能会通过更多的法律来规范生成性人工智能。我们使用这项技术可能会导致额外的合规成本、监管调查和行动以及诉讼。如果我们不能使用生成性人工智能，它可能会降低我们的业务效率，并导致竞争劣势。

除了数据隐私和安全法律外，我们可能在合同上受到行业组织采用的行业标准的约束，并可能在未来受到此类义务的约束。我们还可能受到与数据隐私和安全相关的其他合同义务的约束，我们遵守这些义务的努力可能不会成功。我们可能会发布隐私政策、营销材料和其他声明，例如遵守与数据隐私和安全有关的某些认证或自律原则。如果这些政策、材料或声明被发现对我们的做法有缺陷、缺乏透明度、欺骗性、不公平或不实，我们可能会受到调查、监管机构的执法行动或其他不利后果。

我们有可能在未来未能或被视为未能遵守适用的数据隐私和安全义务。此外，尽管我们尽了最大的合规努力，但如果我们依赖的人员或第三方未能履行此类义务，我们可能无法成功实现合规，这可能会对我们的业务运营和合规状况产生负面影响。如果我们或我们所依赖的第三方未能或被认为未能解决或遵守数据隐私和安全义务，我们可能面临严重后果。这些后果可能包括但不限于：政府执法行动；诉讼；额外的报告要求和/或监督；禁止处理个人数据；命令销毁或不使用个人数据；以及监禁公司官员。任何此类事件都可能对我们的声誉、业务或财务状况产生重大不利影响，包括但不限于：我们业务运营的中断或停顿，包括相关的临床试验；无法处理个人数据或在某些司法管辖区运营；开发imetelstat或将其商业化的能力有限；花费时间和资源为任何索赔或调查辩护；负面宣传；或我们业务的修订或重组。此外，我们或我们的供应商获取信息的临床试验参与者或研究对象，以及与我们共享此信息的提供商，可能会在合同上限制我们使用和披露信息的能力。

与我们普通股和财务报告相关的风险

从历史上看，我们的股票价格波动很大，你的投资可能会贬值。

从历史上看，我们的股价一直非常不稳定。从2014年1月1日到2023年12月31日，我们的股票交易价格最高为每股6.38美元，最低为每股0.89美元。在2023年1月1日至2023年12月31日期间，该公司股价在每股3.84美元的高点和1.68美元的低点之间波动。我们普通股的重大市场价格波动是由多种因素造成的，未来可能会受到影响，包括：

我们的章程、章程和特拉华州法律中的条款可能会抑制对我们的潜在收购要约，这可能会对我们普通股的市场价格产生不利影响，和/或阻止我们普通股持有人从他们认为可能是收购和收购的积极方面受益。

我们的章程文件和章程的条款可能会使第三方更难获得对我们的控制权，并可能阻止我们的管理层发生变化，包括以下条款：

此外，我们的公司注册证书授权我们的董事会发行最多3,000,000股非指定优先股，并决定或更改授予或引入这些股票的权利、优惠、特权和限制，而无需我们的股东进一步投票或采取行动。优先股的发行可能会推迟或阻止控制权交易的变更，而无需我们的股东采取进一步行动。因此，我们普通股的市场价格可能会受到不利影响。

如果在未来，我们发行的优先股在支付股息或清算、解散或清盘时优先于我们的普通股，或者如果我们发行的优先股具有投票权，稀释了我们普通股的投票权，我们普通股持有人的权利或我们普通股的市场价格可能会受到不利影响。

特拉华州法律的条款还可能抑制对我们的潜在收购要约，或阻止我们进行商业合并。此外，我们与高管签订了个人遣散费协议，并制定了全公司范围的遣散费计划，其中任何一项都可能要求潜在收购者支付更高的价格。无论是整体还是个别，这些条款可能会阻止我们普通股的持有者从他们认为是收购和收购的积极方面中受益，包括可能从这些类型的交易中实现更高的投资回报率。

我们修订和重述的章程中的独家法院条款可能会限制我们的股东在与我们或我们的任何董事、高级管理人员或员工或导致此类索赔的任何发行的承销商发生纠纷时获得有利的司法论坛的能力，这可能会阻碍与此类索赔相关的诉讼。

我们修订和重述的附例规定，除非我们同意选择替代法院，否则特拉华州衡平法院(或者，如果且仅如果特拉华州衡平法院没有主题管辖权，位于特拉华州境内的任何州法院，或者如果且仅如果所有此类州法院都没有主题管辖权，特拉华州联邦地区法院)将是以下唯一和独家论坛：

此外，《证券法》第22条规定，联邦法院和州法院对为执行修订后的《1933年证券法》或《证券法》或其下的规则和条例所产生的任何义务或责任而提出的所有索赔具有同时管辖权。我们修订和重述的附例规定，在法律允许的最大范围内，美利坚合众国联邦地区法院将成为解决根据证券法或联邦论坛条款提出的诉讼因由的任何申诉的独家论坛，包括针对该申诉中点名的任何被告提出的所有诉讼因由。为免生疑问，本条文旨在使吾等、吾等的高级职员及董事、任何招股承销商，以及任何其他专业实体(其专业授权该人士或实体所作的声明，并已准备或证明作为招股基础的文件的任何部分)受惠，并可强制执行本条文。联邦论坛条款的适用意味着，我们的股东为执行《证券法》所产生的任何义务或责任而提起的诉讼必须在联邦法院提起，而不能在州法院提起，我们的股东不能放弃遵守联邦证券法及其下的规则和法规。

虽然特拉华州法院已经确定这种选择的法院条款在表面上是有效的，几个州初审法院已经执行了这些条款，并要求主张《证券法》索赔的诉讼必须在联邦法院提起，但不能保证上诉法院会确认这些条款的可执行性，而且股东仍然可以寻求在专属法院条款指定的地点以外的地点提出索赔。在这种情况下，我们希望大力主张我们修订和重述的章程中的独家论坛条款的有效性和可执行性。这可能需要与在其他司法管辖区解决此类诉讼相关的大量额外费用，这些费用可能由股东承担，而且不能保证这些规定将由该等其他司法管辖区的法院执行。

任何个人或实体购买或以其他方式收购或持有我们的任何证券的任何权益，应被视为已通知并同意我们修订和重述的章程中的独家论坛条款，包括联邦论坛条款。这些条款可能会限制股东在司法法院提出其认为有利于与我们或我们的任何董事、高级管理人员或其他员工、或我们的股东或任何导致此类索赔的发行的承销商发生纠纷的索赔的能力，这可能会阻止

尊重这类主张。此外，如果法院发现我们的附例中包含的专属法院条款在诉讼中不适用或不可执行，我们可能会在其他司法管辖区产生与解决此类诉讼相关的额外费用，这可能会对我们的业务和财务状况产生重大和不利的影响。

在可预见的未来，我们不打算为我们的普通股支付现金股息。

我们预计在可预见的未来不会为我们的普通股支付现金股息。任何现金股息的支付将取决于我们的财务状况、经营结果、资本要求和其他因素，并将由我们的董事会酌情决定。此外，我们的贷款协议条款禁止我们支付股息，未来的任何债务协议可能继续阻止我们支付股息。因此，在可预见的未来，我们普通股的资本增值(如果有的话)将是我们股东的唯一收益来源。

我们的员工、独立承包商、主要研究人员、临床试验地点、合同研究组织、顾问或供应商可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守法规标准和要求。

我们面临着我们的员工、独立承包商、主要调查人员、临床试验地点、CRO、顾问或供应商可能从事欺诈性或其他非法活动的风险。这些各方的不当行为可能包括故意、鲁莽和/或疏忽的行为或向我们披露违反FDA或类似国际监管机构规定的未经授权的活动，包括要求报告真实、完整和准确信息的法律；制造标准；医疗欺诈和滥用法律法规；或要求真实、完整和准确报告财务信息或数据的法律。具体地说，医疗保健行业的销售、营销和商业安排受到旨在防止欺诈、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律法规的约束。这些法律法规可能会限制或禁止广泛的定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户激励计划和其他商业安排。

受这些法律约束的活动还涉及在临床试验过程中获得的信息的不当使用或虚假陈述，或者在我们的非临床研究或临床试验中创建欺诈性数据，这可能导致监管制裁和我们的声誉受到严重损害。我们并不总是能够识别和阻止我们的员工和第三方的不当行为，我们为发现和防止此类活动而采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，或保护我们免受政府调查或其他行动或诉讼，这些调查或诉讼是由于未能遵守此类法律或法规而引起的。此外，我们还面临这样的风险，即有人可能会指控此类欺诈或其他不当行为，即使没有发生。如果对我们提起任何此类诉讼，而我们未能成功地为自己辩护或维护自己的权利，这些行动可能会通过以下方式对我们的业务、财务状况、运营结果或前景产生不利影响：

如果不能按照2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第404条的规定实现和维持有效的内部控制，可能会对我们的业务和股票价格产生重大不利影响。

2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第404条，或第404条，要求我们为财务报告建立和维护适当的内部控制结构和程序。我们的10-K表格年度报告必须包含管理层对财务报告内部控制有效性的年度评估，并必须包括披露我们发现的财务报告内部控制的任何重大弱点。此外，我们的独立注册会计师事务所必须每年就我们对财务报告的内部控制的有效性提供意见。

第404条的要求是持续的，也适用于未来几年。我们预计，随着业务的发展，我们对财务报告的内部控制将继续发展，包括我们准备推出imetelstat并将其商业化。尽管我们致力于继续改进我们的内部控制流程，我们将继续勤奋和积极地审查我们的财务内部控制

为了确保遵守第404条的要求，任何控制系统，无论设计、操作和评估得多么好，都只能提供合理的、而不是绝对的保证，保证其目标的实现。因此，我们不能向您保证重大弱点或重大缺陷今后不会存在或不会被发现，特别是考虑到我们越来越依赖远程工作人员。如果出现重大弱点或其他重大缺陷，这些弱点或缺陷可能导致对我们的经营结果的错误陈述、我们财务报表的重述、我们股票价格的下跌或对我们的业务、声誉、经营结果、财务状况或流动性的其他重大不利影响。

对我们或我们的客户不利的税收法律或法规的变化可能会对我们的业务、现金流、财务状况或经营结果产生重大不利影响。

新的收入、销售、使用、消费税或其他税收法律、法规、规则、法规或条例可能随时颁布，这可能会影响我们国内和国外销售和收益的税收处理。任何新的税收都可能对我们的国内和国际业务运营以及我们的业务和财务状况产生不利影响。此外，现有的税收法律、法规、规则、法规或条例可能被解释、更改、修改或适用于我们。美国国税局和其他税务机关未来对此类立法的指导可能会对我们产生不利影响，此类立法的某些方面可能会在未来被废除或修改，这可能会对我们产生不利影响。例如，《降低通货膨胀法案》中的条款将影响美国联邦政府对公司的所得税，包括对某些大公司的账面收入征收最低税率，以及对公司回购此类股票的某些公司股票回购征收消费税。公司税率的变化、与我们美国业务相关的递延税项净资产的变现、来自其他国家/地区的收益的征税、费用的扣除或未来的税制改革立法可能会对我们的递延税项资产的价值产生重大影响，可能会在当前或未来的纳税年度产生重大的一次性费用，并可能增加我们未来的美国税费。

例如，从2022年1月1日起，研究和实验费用必须出于税收目的进行资本化，对于在美国进行的研究活动，必须在五年内摊销，对于在美国以外进行的研究活动，必须在十五年内摊销，而不是在发生的年份扣除。除非这一条款被国会推迟、修改或废除，或者美国财政部发布法规缩小其适用范围，否则我们未来的纳税义务可能会增加，这可能会损害我们的经营业绩。这一条款的影响将取决于多个因素，包括我们产生的研究和实验费用的金额，我们是否获得足够的收入来充分利用这些扣减，以及我们是否在美国境内或境外进行我们的研究和实验活动。

我们使用我们的净营业亏损结转和某些其他税务属性的能力可能是有限的。

我们的净营业亏损结转可归因于2018年1月1日之前开始的纳税年度，可能到期时未使用，也无法用于抵消未来的所得税负债。此外，根据美国现行的联邦所得税法，在2017年12月31日之后的应纳税年度发生的联邦净营业亏损可以无限期结转，但此类联邦净营业亏损的扣除额不得超过应税收入的80%。

根据修订后的1986年《国内税法》第382和383条以及州法律的相应条款，如果一家公司经历了一次“所有权变更”，通常定义为在三年期间其股权所有权累计变化超过50个百分点(按价值计算)，该公司使用变更前净营业亏损结转和其他变更前税收属性(如研发税收抵免)来抵销变更后应纳税所得额的能力可能是有限的。我们股票所有权的变化，其中一些不在我们的控制范围内，可能已经导致或其他未来的变化可能导致所有权变化。如果适用限制，我们在未来期间对国内净营业亏损和税收抵免结转的部分使用可能会受到限制，部分结转可能在可用于减少未来所得税负债之前到期，这可能会对我们的财务状况造成不利影响。在州一级，可能会有一段时间暂停使用或以其他方式限制使用净营业亏损结转，这可能会加速或永久增加州应缴税款。目前也不确定各州是否以及在多大程度上会遵守美国现行的联邦所得税法。

项目1B。未解决问题D工作人员评论

没有。

项目1C。网络安全

风险管理和战略

我们经营生物制药行业，这是一个高度监管的行业，面临各种网络安全风险，可能对我们的业务、财务状况和运营结果产生不利影响，包括知识产权盗窃；欺诈；敲诈勒索；对员工或客户的伤害；我们临床试验、制造或供应链的中断；违反隐私法和其他诉讼和法律风险；以及声誉风险。我们的信息技术系统主要依赖于业界领先的第三方和基于云的基础设施，因此依赖于这些第三方自己的网络安全风险管理实践和战略。我们实施并维护了各种信息安全流程，旨在识别、评估和管理对我们的关键计算机网络、第三方托管服务、通信系统、硬件和软件以及我们的关键数据造成的网络安全威胁的重大风险，包括临床试验数据、知识产权、专有、战略性、财务或竞争性的机密信息，以及个人数据(“信息系统和数据”)。

我们采取基于风险的方法来识别和评估可能影响我们的业务、信息系统和数据的网络安全威胁和风险。我们的信息技术人员帮助识别、评估和管理我们的网络安全威胁和风险，并通过监控和评估我们的威胁环境来支持我们识别和评估来自网络安全威胁的风险。我们使用各种方法和工具来识别、评估和管理网络安全威胁和风险，例如，包括自动化工具、行业报告、第三方威胁评估和渗透测试。此外，我们对静态数据进行加密，并维护网络安全控制，如防火墙和虚拟专用网络。我们还进行计算机化的系统监测和出入控制，包括与人员入职和离岗相关的资产管理、跟踪和处置。我们维护网络安全保险。

根据环境的不同，我们实施和维护各种技术、物理和组织措施、流程、标准和政策，旨在管理和减轻我们的信息系统和数据受到的网络安全威胁带来的重大风险。例如，我们实施并维护了事件响应计划，并利用旨在维护电子邮件安全的自动化工具。我们还实施了计算机化系统安全和密码政策，定义了访问由我们管理和控制的计算机系统的安全性，并实施了计算机化系统事故管理程序，以解决受监管的计算机化系统中可能影响主题安全、产品质量和数据完整性的任何计划外问题。我们定期举行有我方人员参加的网络安全事件桌面培训演习，并计划在2024年开展类似的培训。

我们对网络安全威胁的重大风险的评估和管理已纳入我们的整体风险管理流程。例如，我们的信息技术主管评估来自网络安全威胁的重大风险，并定期向我们的审计委员会报告，该委员会评估我们的整体企业风险。我们使用第三方服务提供商来帮助我们不时识别、评估和管理网络安全威胁带来的重大风险，例如，包括CrowdStrike等网络安全软件提供商、Mimecast等网络安全服务提供商、渗透测试公司、审计师和包括法律顾问在内的专业服务公司。这些关系使我们能够利用专业知识和洞察力，使我们的网络安全战略和流程与行业最佳实践保持一致。

我们依赖第三方服务提供商在整个业务中执行各种功能，如合同制造组织、合同研究组织、供应商和顾问。如果我们成功获得监管部门的批准，将imetelstat商业化，我们将依靠第三方物流组织和分销商来分销imetelstat。我们对受监管的供应商进行质量审计，通常包括对这些供应商的信息技术系统进行评估，并对供应商施加与信息安全有关的适当合同义务。根据所提供服务的性质、所涉信息系统和数据的敏感性以及提供商的身份，我们的努力可能涉及不同级别的评估，旨在帮助识别与提供商相关的网络安全风险，并将与网络安全相关的合同义务强加给提供商。

我们没有遇到对我们的业务、运营或财务状况造成实质性损害的网络安全挑战。

有关可能对我们造成重大影响的网络安全威胁的风险以及它们如何做到这一点的说明，请参阅第1部分第1A项下的风险因素。本Form 10-K年度报告中的风险因素，包括“与信息技术系统、数据安全和数据隐私相关的风险。”

治理

我们的董事会将我们的网络安全风险管理作为其一般监督职能的一部分。我们董事会的审计委员会负责监督我们的网络安全风险管理程序，包括监督和缓解来自网络安全威胁的风险。

我们的审计委员会，以及我们的首席财务官、首席法务官和其他适当的执行管理层成员，定期收到我们的信息技术主管关于我们的重大网络安全威胁和风险以及我们为应对这些威胁和风险而实施的流程的报告。审计委员会还定期收到与网络安全威胁、风险和缓解有关的各种情况介绍。

风险管理人员

我们负责网络安全风险评估和管理流程的信息技术人员由我们执行管理层的某些成员管理，包括我们的首席财务官。与我们的执行管理层一起，我们的信息技术人员负责聘用适当的人员，帮助将网络安全风险考虑纳入我们的整体风险管理战略，并向相关人员传达关键优先事项。我们寻求招聘具有适当技能的信息技术人员，以帮助我们为网络安全事件做好准备，批准网络安全流程，并审查安全评估和其他与安全相关的报告。

我们的网络安全事件应对计划旨在根据情况将某些网络安全事件上报给管理层成员，包括执行管理层。在适当的时候，鉴于任何潜在的网络安全事件的性质，我们的执行管理层与我们的事件响应团队合作，帮助我们缓解和补救他们收到通知的网络安全事件，并向个人或监管机构发出任何法律要求的通知，包括根据1934年修订的《证券交易法》进行任何必要的披露。

项目2.P马戏团

于二零一九年四月，我们就位于新泽西州帕西帕尼3 Sylvan Way的办公室订立经营租赁协议或新泽西租赁。新泽西州租约的初始期限为11年，可选择延长5年，并可选择一次性终止新泽西州租约，无需理由。研发租赁开始日期的一个月周年。新泽西租约于二零一九年十月一日开始，我们于该日控制办公室空间。

于2019年10月，我们就位于加利福尼亚州福斯特城东希尔斯代尔大道919号的办公室订立经营租赁协议或福斯特城租赁。Foster City租约的初始期限为87个月，可选择延长五年。Foster City租约于二零二零年三月十日开始，我们于该日控制办公室空间。

项目3.法律法律程序

有关法律诉讼的资料，请参阅本年报10-K表格综合财务报表附注中的附注6“承担及或有事项”。

项目4.地雷安全信息披露

不适用。

部分第二部分：

项目5.注册人的普通股、相关股份及债券市场TOCKHOLDER Matters与发行人购买股权证券

市场信息

我们的普通股在纳斯达克全球精选市场以GERN代码报价。截至2024年2月23日，我们的普通股约有451名股东。这一数字不包括银行、经纪人和其他金融机构登记持有的“街道名称”或受益持有人。

股利政策

我们从未就股本支付现金股息，亦不预期在可预见的未来支付现金股息，但打算保留我们的资本资源以再投资于我们的业务。董事会将酌情决定未来是否派付现金股息，并将取决于我们的财务状况、经营业绩、资本要求及董事会认为相关的其他因素。

最近出售的未注册证券

于截至2023年12月31日止年度内，本公司并无未经登记出售股权证券。

第六项。[已保留]

项目7.管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析

以下讨论应结合本年度报告第I部分第1项“业务”一节以及本年度报告第II部分第8项所载的经审计财务报表及其附注阅读。所提供的资料应结合本年度报告第I部分第1A项“风险因素”下“与Imetelstat的开发有关的风险”和“与Imetelstat的监管批准和商业化有关的风险”一节审查所提供的资料。

公司概述

摘要

我们是一家晚期生物制药公司，正在寻求有潜力延长和丰富恶性血液病患者生活的治疗方法。我们正在研究的一流端粒酶抑制剂imetelstat利用诺贝尔奖获奖科学进行治疗，可能会改变这些疾病的潜在过程。

我们对imetelstat的主要适应症是低风险或中等风险的骨髓增生异常综合征，或低风险的MDS。2023年8月，我们的新药申请(NDA)被美国或美国食品和药物管理局(FDA)接受审查，并指定了处方药使用费法案(PDUFA)，行动日期为2024年6月16日。该申请用于治疗患有中低风险MDS的成年患者的输血依赖性贫血，这些患者对红细胞生成刺激剂(ESA)没有反应或失去反应，或没有资格接受ESA。此外，FDA还计划在2024年3月14日召开咨询委员会会议，作为NDA审查的一部分。如果imetelstat被FDA批准商业化，我们预计imetelstat在美国风险较低的MDS中的商业推出可能会在批准时进行。2023年9月，我们在欧洲提交了营销授权申请，即MAA，并通过了欧洲药品管理局(EMA)对imetelstat的审查，以获得与美国相同的拟议适应症。我们预计对MAA的审查将于2025年初完成，如果获得欧盟委员会的批准，我们相信欧盟将于2025年推出imetelstat的商业应用。

我们的NDA和EMA申请是基于IMerge 3期临床试验的积极数据。试验达到了≥8周输血独立率的主要终点和24周输血独立率的关键次要终点，显示出极显著的统计学意义(即p

在试验中观察了关键亚型的疗效结果，包括环状铁母细胞阳性或RS阳性、环状铁母细胞阴性或RS阴性的患者；基线输血负荷高和非常高的患者；以及根据国际预后评分系统(IPSS)归类为低风险或中等风险的患者。与先前的临床经验一致，最常见的严重不良事件主要是短暂的、可控的血小板减少和中性粒细胞减少。

除了风险较低的MDS外，我们还在开发用于治疗几种髓系恶性血液病的imetelstat，包括一项名为IMpactMF的3期临床试验，用于治疗复发/难治性MF，以总存活率或OS为主要终点，目前正在招募患者。2023年11月，试点达到50%的入学率。根据我们目前对试验中登记人数和事件(死亡)率的规划假设，我们预计IMpactMF中对OS的中期分析可能会在2025年上半年进行，最终分析可能会在2026年上半年进行。

我们还正在进行一项名为IMproveMF的1期联合治疗临床试验，用于一线中间-1，中间-2或高风险骨髓纤维化，或一线MF，目前正在招募患者，imetelstat正在进行一项名为IMpress的药物主导的2期临床试验，用于中间-2或高风险骨髓增生异常综合征，或高风险MDS，和急性髓性白血病，或AML，其中第一名患者于2023年6月接受治疗。

我们认为，IMerge 3期和IMerge 2期的阳性数据，以及我们先前在使用Janus相关激酶抑制剂或JAK抑制剂或复发/难治性MF治疗后复发或难治的Intermediate-2或高危骨髓纤维化患者中进行的imetelstat的第二阶段临床试验，提供了强有力的证据，表明imetelstat以端粒酶为靶点，抑制恶性干细胞和祖细胞的不受控制的增殖，从而能够恢复骨髓和正常血细胞生产，这表明了潜在的疾病修改活性。我们相信，这种疾病改良的潜力可以将伊美司他与目前批准的治疗髓系恶性血液病的方法区分开来。

财务概述

自我们成立以来，我们主要通过出售股权证券、有价证券的利息收入以及根据我们的合作和许可安排收到的付款来为我们的运营提供资金。截至2023年12月31日，我们拥有约3.781亿美元的现金、现金等价物、受限现金以及流动和非流动有价证券，长期债务本金余额为8000万美元。

2023年1月10日，我们完成了68,007,741股普通股的承销公开发行，以及购买25,000,000股普通股的预资金权证，即2023年预资金权证。扣除承销折扣和我们支付的其他发行费用后，本次发行的现金净收益约为2.133亿美元。此外，在截至2023年12月31日的年度内，我们从行使未偿还认股权证中获得1.059亿美元的现金收益。

2021年6月，根据与Hercules Capital，Inc.和硅谷银行的贷款协议A部分，我们提取了剩余的1,000万美元。硅谷银行是First-Citizens Bank&Trust Company(联邦存款保险公司的收购继承人，成为硅谷桥银行的接管人(硅谷银行的继任者))或SVB的一个部门。在2021年8月，我们修订了贷款协议，以调整贷款协议下与B部分相关的某些临床里程碑的时间门槛。此外，根据贷款协议的第一修正案，自2022年6月1日起，最低现金契约要求从2,500万美元增加到3,000万美元，执行某些正在执行的许可交易所需的最低现金契约从3,000万美元增加到3,500万美元。

于2021年12月，我们提取了与Hercules及SVB订立的贷款协议乙批项下的15. 0百万元。

2022年6月30日，我们对贷款协议进行了第二次修订。根据第二项修订，本金总额由7,500万元增至1.25亿元，本金可分多批发放，但须受若干条款及条件规限。

2023年12月14日，我们对贷款协议进行了第三次修订。在第三项修订生效后，根据定期贷款安排提取并可供吾等动用的本金总额仍为1.25亿元，该等本金可分多批发放，但须受若干条款及条件所规限。第三项修正案还规定：(I)第四批定期贷款从1,000万美元增加到3,000万美元；(Ii)5批2,000万美元定期贷款的承诺期延长至2024年12月15日，这笔承诺期取决于监管里程碑的实现和某些资本化要求的满足；(Iii)

未偿还贷款已减少至：(X)9.0%，或(Y)(A)最优惠利率(如《华尔街日报》报道)减4.5%加(B)9.0%之和；及(Iv)定期贷款的只计息期已延长至2024年6月30日，并可在达到监管和财务里程碑并满足某些资本化要求后进一步延长至2024年12月31日。关于第三次修订，在第三次修订生效日，我们借入并收到了整个第四批定期贷款，金额为3,000万美元。在落实该等借款后，贷款协议项下的未偿还本金金额为8,000万元。截至2024年2月23日，根据贷款协议，剩余部分最高可达4500万美元，但受某些条件的限制。有关贷款协议的其他资料，请参阅本年度报告综合财务报表附注中有关债务的附注8(表格10-K)。

到目前为止，我们几乎所有的收入都是根据合作协议支付的，以及里程碑、特许权使用费和我们许可协议的其他收入。我们目前没有产品收入来源。自1990年成立以来，我们发生了重大的净亏损，主要原因是与我们的研究和开发活动相关的成本以及与我们的业务相关的一般和行政成本。截至2023年12月31日，我们的累计赤字约为16亿美元。

未来亏损、未来收入和任何潜在未来盈利的重要性将主要取决于我们唯一的候选产品imetelstat在临床和商业上的成功。无论如何，在可能获得美国和其他国家的监管批准之前，imetelstat可能需要进行大量额外的临床测试。我们预计，随着我们继续支持imetelstat开发计划，包括IMpactMF、IMproveMF和Impress的实施和完成，以及imetelstat在低风险MDS中潜在的美国商业化，未来一段时间内，研发费用、一般和管理费用以及亏损将大幅增加，这还有待监管部门的批准。

根据我们目前的运营计划以及我们对imetelstat在美国低风险MDS中可能获得批准和商业推出的时间的假设，我们相信，我们现有的现金、现金等价物、当前和非当前可销售证券，加上如果获得批准，在美国销售imetelstat的预计收入、行使未偿还认股权证的潜在收益以及根据贷款协议可能出现的未来提款，将足以满足我们到2025年第三季度的预期运营需求。如果获得监管部门的批准，我们能否从imetelstat在美国的销售中获得收入，取决于我们能否建立销售和营销能力，并在市场上获得认可，而我们可能无法及时做到这一点，或者根本无法做到这一点。此外，我们无法肯定地预测剩余的未偿还认股权证是否以及在多大程度上将被行使为现金，或贷款协议下的额外资金的时间或可获得性(如果有的话)。吾等是否有能力提取贷款协议项下的任何剩余部分，须视乎吾等是否达到若干监管里程碑及是否符合若干资本化要求，以及由Hercules及SVB组成的投资委员会是否批准最后2,500万美元的款项而定。此外，即使imetelstat在风险较低的MDS中获得批准，并被我们在美国商业化，并且我们能够全额动用贷款协议下的剩余部分，我们仍将需要大量额外资金来进一步推进imetelstat计划，包括完成我们正在进行的临床试验，以及进行必要的临床、监管和潜在的商业化活动，以潜在地将imetelstat推向复发/难治性MF和任何其他未来适应症的市场，我们对额外资金的需求可能会比计划的更早出现。如果不能及时获得足够的资金，我们可能无法进一步开发imetelstat或将其商业化，这将严重损害我们的业务，我们可能会停止运营。

如果被美国以外的监管机构批准上市，我们可能会为这些地区寻找潜在的商业化合作伙伴。在FDA或类似的国际监管机构批准imetelstat用于低风险MDS的营销之前，如果有的话，我们不能开始商业化。

关键会计政策和估算

我们的综合财务报表是根据美利坚合众国普遍接受的会计原则编制的。在编制我们的合并财务报表时，管理层需要做出影响资产、负债、收入和费用报告金额的估计和假设。我们的估计是基于我们的历史经验和我们认为在这种情况下合理的各种其他因素，这些因素的结果构成了对携带的判断的基础

从其他来源看不出来的资产和负债的价值。在不同的假设和条件下，实际结果可能与这些估计值不同。

本年度报告综合财务报表附注1(Form 10-K)描述了编制综合财务报表所使用的重要会计政策。其中某些重要的会计政策对于理解和评估我们报告的财务结果很重要。

临床试验应计费用

我们目前的imetelstat临床试验得到了CRO和其他供应商的支持。CRO为提供的服务开具发票的时间可以推迟。我们应计与CRO活动有关的服务成本，包括管理、监测成本、项目管理成本和调查员费用。我们根据每项试验完成的工作量，对CRO进行的临床试验活动应计费用。我们与我们的CRO保持定期沟通，以评估我们应计的合理性。到目前为止，记录的实际临床试验费用和应计临床试验费用之间的差异并不是实质性的，并在它们被知道的时期进行了调整。然而，如果我们在给定的时间点错误地累积了与CRO服务相关的活动水平，我们可能需要在未来的时间段记录重大调整。

经营成果

我们的经营业绩在不同时期都有波动，未来可能会继续波动。任何时期的经营结果可以与任何其他时期的经营结果无关。因此，不应将历史业绩视为未来经营业绩的指示性指标。

Imetelstat的销售收入取决于获得监管部门的批准，以便在美国和其他国家将imetelstat商业化。我们面临行业内和我们开发阶段的公司共同面临的风险，包括但不限于研究和开发工作中固有的风险，包括imetelstat的开发、制造、监管批准和商业化；非临床和临床试验结果或监管批准或许可的不确定性；我们对imetelstat的未来发展，包括可能导致imetelstat的益处-风险概况变得不可接受的任何未来疗效或安全结果；不确定和不可预测的药物研究和发现过程；解决由于宏观经济或其他全球条件造成的中断和/或延迟，例如通货膨胀、利率上升、经济衰退前景、银行倒闭和其他金融系统中断、国内或政治动荡、军事冲突、流行病或其他健康危机、供应链和资源问题；我们对大量额外资本的需求；对我们专利和专有权利的强制执行；对我们的CRO、合同制造组织或CMO、顾问、被许可人、调查人员和其他第三方的依赖；以及潜在的竞争。为了将imetelstat商业化，我们必须进行非临床试验和临床试验，以证明imetelstat的安全性和有效性，获得监管部门的批准或许可，并达成制造、分销和营销安排，以及获得市场接受。

收入

我们之前与涉及肿瘤学、诊断、研究工具和生物制品生产的公司签订了许可或合作协议，据此我们授予了我们的非imetelstat相关技术的某些权利。截至2020年12月31日，我们与hTERT技术相关的许可协议已因此类技术的专利到期而终止或到期。剩余的有效许可协议是与我们专业的寡核苷酸骨架化学相关的许可，以及涵盖单体合成的专利权，单体是寡核苷酸的基石。本许可证已于2021年4月终止。对于这些协议，我们有资格获得许可费、期权费用、里程碑付款和未来产品销售的特许权使用费，或它们的任何组合。截至2023年12月31日，我们所有的专利许可协议现已到期或终止，我们预计未来不会根据此类协议获得更多收入。然而，关于2013年将我们的人类胚胎干细胞资产，包括知识产权和专有技术，剥离给Lineage Cell Treateutics，Inc.(前身为BioTime，Inc.，收购了Asterias BioTreateutics，Inc.)，或Lineage，我们有权从使用我们剥离的知识产权的某些研究或商业产品的销售中获得版税。

在截至2023年12月31日和2022年12月31日的一年中，我们没有确认任何许可费收入，而在截至2021年12月31日的一年中，我们确认了与我们的各种协议相关的28,000美元的许可费收入。

在截至2023年、2022年和2021年12月31日的年度内，我们确认的特许权使用费收入分别为23.7万美元、59.6万美元和140万美元。特许权使用费收入反映了我们剥离的干细胞资产销售基于细胞的研究产品的估计特许权使用费。

未来的许可费和版税收入取决于是否签署了其他协议(如果有)，我们当前的许可协议与血统保持不变，许可的基本专利权仍然有效。我们预计2024年的特许权使用费收入将低于2023年，这是因为我们剥离的干细胞资产销售基于细胞的研究产品的特许权使用费减少。

研究和开发费用

在截至2023年、2022年和2021年12月31日的年度内，我们支持了imetelstat开发计划和与潜在的下一代端粒酶抑制剂相关的研究发现计划。对于imetelstat计划，我们产生了直接的外部、与人员相关的和其他研究和开发成本。在截至2023年、2022年和2021年12月31日的年度内，直接外部费用包括我们的CRO、顾问和其他临床相关供应商的成本，以及合同制造和质量活动的费用。与人员相关的费用主要包括工资和工资、基于股票的薪酬、工资税和参与持续研发工作的员工的福利。其他研究和开发费用主要包括与研究有关的间接费用，以及设施和其他用品的租金和维修费。

截至2023年12月31日、2022年和2021年12月31日止年度的研发费用如下：

与2022年相比，2023年研发费用的增加主要是由于imetelstat生产批次的时间安排导致制造成本增加，以及与增加员工人数有关的人员费用增加的净结果。

与2021年相比，2022年研发费用的增加主要是由于与增加员工人数有关的人员费用增加，以及与汇编和分析营收结果数据以及准备低风险MDS的监管提交相关的咨询成本增加的净结果，但部分抵消了因依美他汀生产批次的时间导致的制造成本下降，以及由于IMerge 3期患者数量减少而导致的临床试验费用减少的净结果。

我们预计未来的研究和开发费用将保持一致，因为我们支持IMpactMF、IMproveMF和Impress，以及IMerge 3期剩余患者的长期治疗和随访。与imetelstat开发相关的风险和不确定因素在本年度报告(Form 10-K)第一部分第1A项“风险因素”下的“与Imetelstat的监管批准和商业化相关”小节中讨论。我们无法在任何程度上确定imetelstat研究和开发项目的持续时间和完成成本、预计的完成日期，或者我们何时和在多大程度上从imetelstat的商业化和销售中获得现金流入(如果有的话)。

一般和行政费用

截至2023年、2022年和2021年12月31日的年度，一般和行政费用分别为6910万美元、4360万美元和2970万美元。

与2022年相比，2023年的一般和行政费用增加，主要是由于人员相关费用增加约1,900万美元，用于增加员工人数和与商业发射准备相关的费用，以及商业准备活动费用增加约970万美元；部分抵消了2023年法律费用的减少，主要与2022年第三季度我们与集体诉讼有关的和解部分录得的700万美元有关。我们预计，随着imetelstat计划的成熟和阶段性商业化活动的继续，未来一般和行政费用将会增加。

与2021年相比，2022年一般和行政费用的增加主要是由于商业准备活动的成本增加了约310万美元；由于增加了员工人数，与人事相关的费用增加了约540万美元；与我们的与集体诉讼和衍生诉讼相关的和解费用部分相关的约620万美元，扣除了2022年与2021年相比的法律费用净额；部分被160万美元的咨询费用减少所抵消。

利息收入

截至2023年、2022年和2021年12月31日的年度，利息收入分别为1820万美元、250万美元和52.7万美元。

与2022年相比，2023年利息收入的增长主要反映了有价证券投资组合的扩大，2023年1月完成的承销公开发行的现金收益净额和2023年认股权证的现金收益，以及购买有价证券的更高收益。未来赚取的利息将取决于我们有价证券投资组合的规模和现行利率。

与2021年相比，2022年利息收入的增长主要反映了更大的有价证券组合，2022年4月完成的承销公开发行收到了净现金收益，以及由于利率上升而产生的更高收益率。

利息支出

截至2023年、2022年和2021年12月31日的年度，利息支出分别为830万美元、690万美元和370万美元。

利息支出增加主要反映利率上升以及贷款协议项下本金债务余额增加。目前，我们有8000万美元的本金债务未偿。利息开支反映贷款协议项下欠下的利息，以及相关债务发行成本的摊销、采用有效利息方法的债务贴现以及定期费用的应计项目。

其他(亏损)收入，净额

除其他(亏损)收入外，截至2023年12月31日的年度净亏损2.3万美元，截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度收入分别为100万美元和110万美元。净其他(亏损)收入和支出主要反映与我们的现金运营账户和有价证券组合以及外币交易调整相关的银行费用。

在2022年第二季度，我们确认了约130万美元的其他收入，与我们保单下某些法律费用的报销有关。2021年第一季度，我们出售了在一家诊断公司的全部股权投资，包括外币换算调整在内，净实现收益120万美元。有关股权投资销售的更多信息，请参阅本年度报告10-K表格中关于公允价值计量的附注2-综合财务报表附注中的股权投资。净其他收入还包括与我们的现金运营账户和有价证券投资组合相关的银行费用。

流动性与资本资源

截至2023年12月31日，我们的现金、限制性现金、现金等价物和有价证券为3.781亿美元，而2022年12月31日为1.731亿美元。自2022年12月31日起，现金、限制性现金、现金等价物以及流动和非流动有价证券的增加主要是由于从2023年1月完成的普通股和预融资权证的包销公开发行中获得2.133亿美元的现金收益净额，从行使未偿还认股权证中获得1.059亿美元的现金收益，以及根据与Hercules和SVB的贷款协议获得的总计2970万美元的提款所致。

2023年，购买77,349,858股我们普通股的认股权证被行使，净现金收益约为1.059亿美元。这些认股权证是在2020年和2022年与我们证券的承销公开发行相关的。

截至2023年12月31日，根据与Hercules和SVB的贷款协议，我们的长期本金债务余额为8000万美元。2022年6月，我们与Hercules和SVB签订了贷款协议的第二次修订。根据第二项修订，本金总额由7,500万元增至1.25亿元。2023年12月14日，我们对贷款协议进行了第三次修订。

于实施第三项修订后，吾等根据贷款协议提取及剩余的本金总额仍为1.25亿美元，该等本金可分多批发放，惟须受若干条款及条件所规限。第三修正案还规定：(I)贷款协议第四部分从1,000万美元增加到3,000万美元，(Ii)贷款协议第五部分2,000万美元的承诺期延长至2024年12月15日，该承诺期须达到监管里程碑并满足某些资本化要求，(Iii)未偿还贷款的可变年利率已降至以下较大者：(X)9.0%，或(Y)(A)最优惠利率(如《华尔街日报》报道)减去4.5%，加(B)9.0%；以及(Iv)定期贷款的纯利息期限已延长至2024年6月30日，并可在达到监管和财务里程碑并满足某些资本化要求后进一步延长至2024年12月31日。关于第三次修订，在第三次修订生效日，我们借入并收到了整个第四批定期贷款，金额为3,000万美元。在落实该等借款后，经修订贷款协议项下的未偿还本金金额为8,000万美元。关于第三修正案的补充资料，见本年度报告综合财务报表附注中关于债务的附注8(表格10-K)。

2023年1月10日，我们完成了68,007,741股普通股的承销公开发行，以及购买25,000,000股普通股的预资金权证，即2023年预资金权证。扣除承销折扣和我们支付的其他发行费用后，本次发行的现金净收益约为2.133亿美元。

我们的投资政策是将现金投资于流动性强、投资级的证券，如计息货币市场基金、存单、美国国债、市政证券、政府和机构证券、公司票据和商业票据。我们的投资组合不包含次级抵押贷款、债务抵押债券、资产支持证券或拍卖利率证券的风险敞口的证券，到目前为止，我们还没有就我们的有价证券确认任何非临时性的减值费用，或者任何会影响我们的现金资源或流动性的公允价值总额的重大变化。到目前为止，我们还没有遇到无法获得我们投资的现金和现金等价物的情况；然而，我们获得投资的现金和现金等价物可能会受到金融和信贷市场不利条件的影响。

2020年9月4日，我们与B.Riley Securities，Inc.或B.Riley Securities签订了市场发行销售协议或2020年销售协议，根据该协议，我们能够选择发行和出售我们普通股的股票，总发行价最高可达1.00亿美元，发行数量和最低价格条款由我们不时通过B.Riley Securities作为我们的销售代理设定。B.莱利证券有资格根据协议获得相当于销售毛收入3.0%的总佣金。根据2020年销售协议，我们在2023年期间没有出售任何普通股。截至2023年9月4日，当2020年销售协议到期时，我们的普通股中约有7910万美元可根据2020年销售协议进行发行。根据2020年销售协议，将不再出售任何普通股。

2023年11月1日，我们与B.Riley Securities签订了新的At Market发行销售协议或2023年销售协议，根据该协议，我们可以选择发行和出售我们普通股的股票，总发行价最高可达1.00亿美元，发行数量和最低价格由我们通过B.Riley Securities作为我们的销售代理不时设定。我们已同意根据协议向B.Riley证券支付相当于销售毛收入3.0%的总佣金。到目前为止，还没有根据2023年销售协议出售普通股。

融资策略

我们可能会不时考虑通过新的合作安排、战略联盟和额外的股权和债务融资或从其他来源获得更多资金。我们将继续管理我们的资本结构，并考虑所有可能发生的融资机会，这可能会增强我们的长期流动性状况。任何此类资本交易可能与我们过去从事的交易相似，也可能不类似。不能保证任何这样的融资机会将以可接受的条件获得，如果真的有的话。

未来的资金需求

根据我们目前的运营计划以及我们对imetelstat在美国低风险MDS中可能获得批准和商业推出的时间的假设，我们相信，我们现有的现金、现金等价物、当前和非当前可销售证券，加上如果获得批准，在美国销售imetelstat的预计收入、行使未偿还认股权证的潜在收益以及根据贷款协议可能出现的未来提款，将足以满足我们到2025年第三季度的预期运营需求。如果获得监管部门的批准，我们能否从imetelstat在美国的销售中获得收入，取决于我们能否建立销售和营销能力，并在市场上获得认可，而我们可能无法及时做到这一点，甚至根本无法做到这一点。此外，我们无法肯定地预测剩余的未偿还认股权证是否以及在多大程度上将被行使为现金，或贷款协议下的额外资金的时间或可获得性(如果有的话)。吾等是否有能力提取贷款协议项下的任何剩余部分，须视乎吾等是否达到若干监管里程碑及是否符合若干资本化要求，以及由Hercules及SVB组成的投资委员会是否批准最后2,500万美元的款项而定。此外，即使imetelstat在风险较低的MDS中获得批准，并被我们在美国商业化，并且我们能够全额提取贷款协议下的剩余部分，我们仍将需要大量额外资金来进一步推进imetelstat计划，包括完成我们正在进行的临床试验和任何潜在的未来临床试验，以及进行必要的临床、监管和潜在的商业化活动，以潜在地将imetelstat推向市场，用于复发/难治性MF和我们正在追求或可能追求的任何其他适应症，我们对额外资金的需求可能会比计划的更早出现。如果不能及时获得足够的资金，我们可能无法进一步开发imetelstat或将其商业化，这将严重损害我们的业务，我们可能会停止运营。

由于任何临床活动和/或监管审批过程的结果高度不确定，我们无法合理估计我们可能进行的任何开发活动是否会成功；我们是否会在我们追求的任何适应症中获得监管部门对imetelstat的批准，包括风险较低的MDS；或者，如果获得批准，我们是否能够有效地将imetelstat商业化(如果有的话)。我们可能永远不会收回我们在imetelstat开发项目上的投资，这将对我们的财务状况以及我们的业务和业务前景产生不利影响，并可能导致我们停止运营。此外，我们的计划和时间预期可能会受到宏观经济或其他全球状况的影响而进一步推迟或中断，包括通胀、利率上升、经济衰退前景、银行倒闭和金融体系的其他中断、国内或政治动乱、军事冲突、流行病或其他健康危机以及供应链和资源问题。此外，我们未来的资本需求很难预测，并会视乎很多因素而定，包括：

在我们能够从imetelstat产生足够的收入来满足我们的现金需求之前，我们预计将通过公开或私募股权发行、债务或其他融资、合作、战略联盟、许可安排和其他营销和分销安排来为未来的现金需求提供资金，而这可能是不可能的。此类融资来源的可用性可能会受到我们临床试验和监管发展的任何进一步延误以及宏观经济或其他全球条件的负面影响，包括由通胀、利率上升、前景或衰退、银行倒闭和金融系统的其他中断、国内或政治动荡、军事冲突、流行病或其他健康危机以及供应链和资源问题造成的情况。

通过公共或私人债务或股权融资进行的额外融资，包括根据与B.Riley Securities的2023年销售协议，贷款协议下可用的剩余部分最多4,500万美元，取决于某些临床和监管里程碑的实现，以及某些资本化和其他要求的满足，以及由Hercules和SVB组成的投资委员会对最后2,500万美元的批准；资本租赁交易或其他融资来源可能无法以可接受的条款获得，或者根本不能获得。我们可能无法筹集股权资本，或者可能被迫在股价或其他条款下这样做，这可能会导致我们股东的所有权被大幅稀释。由于宏观经济或其他全球条件的影响，如通货膨胀、利率上升、衰退前景、政府关门、银行倒闭和金融系统的其他干扰、国内或政治动乱、军事冲突、流行病或其他健康危机、供应链和资源问题，公共和私人债务和股票市场对拟议融资的接受度受到总体经济、市场和政治环境不确定性的极大影响，未来可能会受到其他不可预测、我们无法控制的因素的影响。这些影响增加了市场的波动性，并可能导致全球金融市场的严重长期混乱，这可能会降低或消除我们通过融资筹集额外资金的能力，并可能对我们筹集这些资金的条款产生负面影响。同样，这些宏观经济状况造成了资本市场的极端波动和混乱，预计将对全球经济产生进一步的影响。如果股票和信贷市场恶化，包括由于宏观经济或其他全球状况的结果，如通货膨胀、利率上升、经济衰退前景、政府关门、银行倒闭和金融系统的其他中断、国内或政治动乱、军事冲突、流行病或其他健康危机以及供应链和资源问题，可能会使任何必要的债务或股权融资更难及时或以有利条件获得，成本更高，或更具稀释作用。如果我们无法为imetelstat筹集更多资金或与第三方合作伙伴建立替代合作安排，imetelstat的开发和潜在的商业化可能会进一步推迟、更改或放弃，这可能会导致我们停止运营。

此外，由于市场状况或战略考虑，我们可能会寻求额外的资本，即使我们认为我们有足够的资金用于当前或未来的运营计划。由于总体经济、市场和政治环境的不确定性，我们可能会确定有必要或适当地主动筹集额外资金，以满足较长期的预期运营计划。在我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本的范围内，包括根据2023年销售协议，您的

作为股东的所有权权益可能会被稀释，条款可能包括清算或其他对您作为股东的权利产生实质性不利影响的优惠。此外，根据我们的贷款协议或可能根据与不同贷款人的新安排，我们已经并可能在未来从机构和商业银行来源借入额外资本，为imetelstat的发展和我们未来的增长提供资金。我们可以根据贷款协议等协议的条款借入资金，这些协议包括限制性契约，包括限制或限制我们采取特定行动的能力的契约，如招致额外债务、进行资本支出或宣布股息。此外，如果我们通过与第三方的联盟、合作或许可安排筹集额外资金，我们可能不得不放弃对imetelstat或我们的技术的宝贵权利，或者以对我们不利的条款授予许可。

我们不能向您保证，我们现有的资本资源、未来的利息收入、未来可能出售imetelstat的收入(如果获得批准)、未来我们普通股的潜在销售(包括2023年销售协议下的普通股)以及未来可能提取的贷款协议下剩余部分的资金将足以为我们的运营计划提供资金。此外，虽然我们没有在SVB持有现金存款或证券，但如果其他银行和金融机构因影响银行体系和金融市场的财务状况或其他原因而进入破产程序、资不抵债或以其他方式倒闭，我们获得现金、现金等价物和有价证券的能力可能会延迟或被阻止，这可能会对我们的业务、业务前景和财务状况产生重大不利影响。

经营活动中使用的现金流量

2023年、2022年和2021年，用于经营活动的现金净额分别为1.677亿美元、1.274亿美元和9560万美元。2023年和2022年在经营活动中使用的现金净额的增加主要反映了与支持临床试验、IMerge阶段3、IMpactMF、IMproveMF和Impress相关的研发费用的支付增加，以及员工人数的增加。

投资活动中使用/提供的现金流

2023年用于投资活动的现金净额为1.803亿美元，这主要反映了购买率高于有价证券的到期日。2022年和2021年，投资活动提供的净现金分别为6,210万美元和7,190万美元，这主要反映出到期率高于购买有价证券。

在截至2023年12月31日的三年中，我们购买了约829,000美元的财产和设备，其中没有一项是通过设备融资安排提供资金的。

融资活动产生的现金流

2023年、2022年和2021年融资活动提供的净现金分别为3.62亿美元、8730万美元和4860万美元。2023年的融资活动主要反映了从2023年1月完成的普通股和预融资权证的包销公开发行中获得的现金收益净额2.133亿美元，来自行使未偿还权证的现金收益1.059亿美元，以及根据与Hercules和SVB的贷款协议提取的总提款2,970万美元。

2022年及2021年的融资活动主要反映于2022年4月完成的普通股、预筹资金认股权证及股票认购权证的包销公开发售所得现金收益净额6,990万美元；行使认股权证所得现金收益净额、根据2020年销售协议于2021年出售我们普通股所得现金收益净额及根据与Hercules及SVB订立的贷款协议于2021年提款总额2,500万美元。

材料现金需求

我们短期和长期的重要现金需求包括以下运营和制造支出，其中一部分包含合同或其他债务。我们计划用我们现有的财务资源为我们的物质现金需求提供资金，并可能考虑通过额外的股权和债务融资、新的合作安排、战略联盟或其他来源的组合来提供额外的资金。

运营支出

我们的现金和运营费用主要用于支付员工和顾问的工资，管理临床试验，确保imetelstat的充足供应，以及提供技术和设施基础设施

支持我们的运营。我们在2023年的研发费用为1.25亿美元，我们预计2024年我们对研发费用的投资将保持一致。2023年我们的一般和行政费用为6910万美元，我们预计2024年我们的一般和行政费用将增加，以支持我们的计划增长，这取决于FDA对imetelstat的批准。在长期基础上，我们计划根据我们的长期业务计划来管理未来的现金需求。

合同义务

我们在新泽西州和加利福尼亚州的办公设施的租约包含费率上升和我们可以延长租约的选项。我们的运营支出主要包括不可撤销运营租赁项下的债务。截至2023年12月31日，在我们的租赁期内，未来运营租赁支付总额为400万美元。有关本公司租赁责任的其他详情，请参阅本年报综合财务报表附注10-K中有关经营租赁的附注7。

截至2023年12月31日，根据与Hercules和SVB的贷款协议，我们的长期本金债务余额为8000万美元。2022年6月，我们与Hercules和SVB签订了贷款协议的第二次修订。根据第二项修订，本金总额由7,500万元增至1.25亿元。2023年12月14日，我们对贷款协议进行了第三次修订，借入并收到了3000万美元。在落实该等借款后，经修订贷款协议项下的未偿还本金金额为8,000万美元。关于第三修正案的补充资料，见本年度报告综合财务报表附注中关于债务的附注8(表格10-K)。

在正常业务过程中，我们与临床试验的CRO和临床及商业供应制造的CMO签订协议，并与其他供应商签订临床前研究、研究人员主导的试验和其他运营服务和产品的协议。我们不认为这些承诺是合同义务，因为我们通常可以在不到180天的事先书面通知的情况下随时取消合同。我们也有某些许可证内协议，要求我们在实现某些开发、监管或商业里程碑时向此类第三方支付里程碑。与或有里程碑付款有关的数额不被视为合同债务，因为它们取决于某些开发、监管批准和商业里程碑的成功实现，而这些开发、监管批准和商业里程碑可能无法实现。

制造和供应协议.

我们唯一的候选产品imetelstat需要很长的生产周期。因此，我们在供应链上进行了大量且往往是长期的投资，以确保我们有足够的药物产品来满足未来潜在的商业化要求以及临床试验需求。

第7A项。问：关于市场风险的虚假披露和定性披露

以下关于我们的市场风险披露的讨论包含前瞻性陈述。实际结果可能与前瞻性陈述中预测的结果大不相同。我们面临着信用风险和利率风险。我们不会将衍生金融工具用于投机或交易目的。

信用风险。我们目前将现金、受限现金、现金等价物和有价证券存放在美国的多家金融机构。在银行的存款可能超过为此类存款提供的保险金额。虽然我们监控我们经营账户中的现金余额并适当调整现金余额，但如果基础金融机构倒闭或可能受到金融市场其他不利条件的影响，这些现金余额可能会受到影响。可能使我们面临集中信用风险的金融工具主要包括现金等价物和有价证券。现金等价物和有价证券目前包括货币市场基金、美国政府支持的企业证券、商业票据和公司票据。我们的投资政策由我们董事会的审计委员会批准，限制了我们可以投资于任何一种类型的投资发行人的金额，从而降低了信用风险集中。我们通过我们的投资政策以及根据我们的政策定期审查我们的投资组合来限制我们的信贷和流动性风险。到目前为止，我们没有遇到任何损失或无法在我们的经营账户中获得现金，或在我们的投资组合中获得我们的现金等价物和有价证券。假设我们的现金等价物和有价证券的平均收益率下降1%，将对我们截至2023年12月31日的年度的利息收入造成非实质性影响。

利率风险。我们投资活动的主要目标是管理我们的有价证券投资组合，以保持本金和流动性，同时通过充分投资可用资金实现投资组合回报的最大化，而不会显著增加风险。为了实现这一目标，我们主要投资于广泛分散的固定利率投资，这些投资带有一定程度的利率风险。由于利率上升，固定利率证券的公允价值可能会受到不利影响。部分由于这些因素，我们未来的利息收入可能会因市场状况和利率的变化而低于预期，或者如果我们被迫出售可能因利率变化而导致公允价值下降的证券，我们可能会遭受本金损失。截至2023年12月31日，我们的现金等价物和有价证券的公允价值为3.781亿美元。这些投资包括在90天内到期的1680万美元现金等价物、不到一年内到期的2.637亿美元短期投资和一至两年内到期的4330万美元长期投资。我们主要将我们的有价证券组合投资于至少具有投资级评级的证券，以将利率和信用风险降至最低，并提供直接的资金来源。虽然利率的变动可能会影响有价证券投资组合的公允价值，导致未实现的收益或损失，但除非出售投资，否则此类收益或损失不会实现。由于我们投资的性质，主要是货币市场基金、美国政府支持的企业证券、商业票据和公司票据，我们得出的结论是，不存在重大利率风险敞口，市场利率1%的变动不会对我们投资组合的总价值产生重大影响。

项目8.财务状况NTS和补充数据

以下Geron公司及其合并子公司的财务报表及其相关附注以及独立注册会计师事务所安永会计师事务所的报告作为Form 10-K年度报告的一部分提交。

独立注册会计师事务所报告

致Geron公司股东和董事会

对财务报表的几点看法

我们审计了后附的杰龙株式会社（贵公司）于2023年12月31日和2022年12月31日的合并资产负债表，截至2023年12月31日止三个年度各年的相关合并经营报表、综合亏损报表、股东权益报表和现金流量报表以及相关附注（统称“合并财务报表”）。我们认为，合并财务报表在所有重大方面公允地列报了贵公司于2023年及2022年12月31日的财务状况，以及截至2023年12月31日止三个年度各年的经营业绩和现金流量，符合美国公认会计原则。

我们还根据上市公司会计监督委员会的标准进行了审计（美国）（PCAOB），公司截至2023年12月31日的财务报告内部控制，基于特雷德韦委员会赞助组织委员会发布的内部控制-综合框架中制定的标准（2013年框架），而我们于2024年2月28日的报告对此发表无保留意见。

意见基础

这些财务报表由公司管理层负责。我们的责任是根据我们的审计对公司的财务报表发表意见。我们是一家在PCAOB注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会和PCAOB的适用规则和法规，我们必须与公司保持独立。

我们是按照PCAOB的标准进行审计的。这些标准要求我们计划和执行审计，以获得关于财务报表是否没有重大错报的合理保证，无论是由于错误还是舞弊。我们的审计包括执行评估财务报表重大错报风险的程序，无论是由于错误还是欺诈，以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查与财务报表中的数额和披露有关的证据。我们的审计还包括评价管理层使用的会计原则和作出的重大估计，以及评价财务报表的整体列报。我们相信，我们的审计为我们的观点提供了合理的基础。
 

关键审计事项

下文所述的关键审计事项是指已向审计委员会传达或要求传达给审计委员会的当期财务报表审计所产生的事项：(1)涉及对财务报表具有重大意义的账目或披露；(2)涉及我们特别具有挑战性的、主观或复杂的判断。关键审计事项的传达不会以任何方式改变我们对综合财务报表的整体意见，我们不会通过传达下面的关键审计事项来就关键审计事项或与之相关的账目或披露提供单独的意见。

/s/ 安永律师事务所

自1992年以来，我们一直担任本公司的审计师。

加利福尼亚州圣何塞

2024年2月28日

独立注册会计师事务所报告

致Geron公司股东和董事会

财务报告内部控制之我见

我们根据特雷德韦委员会赞助组织委员会发布的《内部控制-综合框架》(2013年框架)(COSO标准)中确立的标准，审计了Geron Corporation截至2023年12月31日的财务报告内部控制。我们认为，根据COSO标准，Geron Corporation(本公司)截至2023年12月31日在所有重要方面都对财务报告进行了有效的内部控制。

我们还按照美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)的标准，审计了本公司截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日的综合资产负债表，截至2023年12月31日期间各年度的相关综合经营报表、综合亏损、股东权益和现金流量，以及2024年2月28日的相关附注和我们的报告，就此发表了无保留意见。

意见基础

本公司管理层负责维持有效的财务报告内部控制，并对随附的《管理层财务报告内部控制报告》所载财务报告内部控制的有效性进行评估。我们的责任是根据我们的审计，对公司财务报告的内部控制发表意见。我们是一家在PCAOB注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会和PCAOB的适用规则和法规，我们必须与公司保持独立。

我们是按照PCAOB的标准进行审计的。这些标准要求我们计划和执行审计，以获得合理的保证，以确定财务报告的有效内部控制是否在所有重要方面都得到了维护。

我们的审计包括了解财务报告的内部控制，评估存在重大弱点的风险，根据评估的风险测试和评估内部控制的设计和运作有效性，以及执行我们认为在情况下必要的其他程序。我们相信，我们的审计为我们的观点提供了合理的基础。

财务报告内部控制的定义及局限性

公司对财务报告的内部控制是一个程序，旨在根据公认的会计原则，为财务报告的可靠性和为外部目的编制财务报表提供合理保证。公司对财务报告的内部控制包括下列政策和程序：(1)关于保存合理详细、准确和公平地反映公司资产的交易和处置的记录；(2)提供合理的保证，即交易被记录为必要的，以便按照公认的会计原则编制财务报表，公司的收入和支出仅根据公司管理层和董事的授权进行；(三)提供合理保证，防止或及时发现可能对财务报表产生重大影响的未经授权收购、使用或处置公司资产。

由于其固有的局限性，财务报告的内部控制可能无法防止或发现错误陈述。此外，对未来期间进行任何有效性评估的预测都有可能因条件的变化而出现控制不足的风险，或者政策或程序的遵守程度可能会恶化。

/S/安永律师事务所

加利福尼亚州圣何塞

2024年2月28日

Geron公司

合并余额床单