美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格10-K

(标记一)

截至本财政年度止12月31日, 2023

或

佣金文件编号001-41199

Amylyx Pharmaceuticals，Inc.

(注册人的确切姓名载于其章程)

注册人的电话号码，包括区号：(617) 682-0917

根据该法第12(B)条登记的证券：

根据该法第12(G)条登记的证券：无

如果注册人是《证券法》第405条所定义的知名资深发行人，则应勾选复选标记。是的， No ☒

如果注册人不需要根据《法案》第13条或第15（d）条提交报告，请勾选复选标记。 是的， No ☒

用复选标记表示注册人是否：(1)在过去12个月内(或注册人需要提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13或15(D)条要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内一直遵守此类提交要求。是 ☒ No ☐

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。YES☒ 无

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。

如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易所法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

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如果证券是根据该法第12(B)条登记的，应用复选标记表示登记人的财务报表是否反映了对以前发布的财务报表的错误更正。☐

用复选标记表示这些错误更正中是否有任何重述需要对注册人的任何执行人员在相关恢复期间根据第240.10D-1(B)条收到的基于激励的补偿进行恢复分析。☐

用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如《交易法》第12b-2条所定义)。是的☐不是☒

注册人非关联公司持有的有投票权和无投票权普通股的总市值，基于截至2023年6月30日纳斯达克全球精选市场普通股的收盘价，是$1.31十亿美元。

截至2024年2月12日，注册人发行的普通股数量为67,782,139.

目录表

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关于FO的特别说明RWARD-Look语句

本年度报告中的Form 10-K或年度报告包含前瞻性陈述，这些陈述是根据修订后的1933年《证券法》第27A节或修订后的《证券法》和修订后的1934年《证券交易法》第21E节或交易法中的安全港条款作出的。本年度报告中除有关历史事实的陈述外，其他所有陈述均为前瞻性陈述。在某些情况下，您可以通过“预期”、“相信”、“继续”、“可能”、“估计”、“预期”、“打算”、“可能”、“计划”、“潜在”、“预测”、“项目”、“应该”、“目标”、“将”或这些术语或其他类似术语的否定词来识别前瞻性陈述。这些陈述不是对未来结果或业绩的保证，涉及重大风险和不确定性。本年度报告中的前瞻性陈述包括但不限于以下明示或暗示的陈述：

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我们可能会不时提供有关我们的行业、一般商业环境和某些疾病的市场的估计、预测和其他信息，包括对这些市场的潜在规模和某些疾病的估计发病率和流行率的估计。基于估计、预测、预测、市场研究或类似方法的信息本身就会受到不确定因素的影响，实际事件、情况或数字，包括实际的疾病患病率和市场规模，可能与本年度报告中反映的信息大不相同。除非另有明确说明，否则我们从市场研究公司和其他第三方、行业、医疗和一般出版物、政府数据和类似来源准备的报告、研究调查、研究和类似数据中获得本行业、商业信息、市场数据、流行率信息和其他数据，在某些情况下应用我们自己的假设和分析，这些假设和分析在未来可能被证明不准确。

商标

仅为方便起见，本报告中提及我们的商标和商号时没有使用®和？符号，但此类提及不应被解释为我们不会根据适用法律最大限度地主张我们对这些商标和商号的权利。

第一部分

第1项。公事。

概述

Amylyx PharmPharmticals，Inc.(也称为Amylyx，We，Our或Us)是一家商业阶段的生物技术公司，其使命是结束神经退行性疾病造成的痛苦。十多年来，我们一直致力于肌萎缩侧索硬化症(ALS)和神经退行性疾病的研究，并在改变这些疾病的治疗方法方面取得了重大进展。

自2013年成立以来，我们已经从一家专注于解决神经退行性疾病患者需求的研究阶段公司转变为一家拥有多个适应症开发项目的商业企业。

我们的第一个商业化产品，AMX0035(苯丁酸钠[铅]和牛磺酸二醇[吐鲁索](在美国也称为RELYVRIO，在加拿大称为ALBRIOZA)是我们所知的第一种也是唯一一种ALS疗法，在同一临床试验中已被证明可以减缓疾病进展，帮助保持功能独立，并延长总生存期，副作用概况和口服给药普遍耐受性良好。AMX0035于2022年10月作为RELYVRIO在美国商业推出，并于2022年7月在加拿大以ALBRIOZA商业推出。自RELYVRIO和ALBRIOZA推出以来，截至2023年12月31日，我们已经产生了4.03亿美元的产品净收入。我们相信AMX0035有潜力成为一种广泛使用的ALS药物，并提供了一个机会，将ALS从一种以症状管理为标准的疾病转变为一种具有有意义的干预措施的疾病。此外，我们相信AMX0035有可能成为神经退行性疾病的基础疗法，这意味着它可以单独使用或与其他疗法一起使用，以改变广泛的神经退行性疾病的治疗范式。

我们致力于将AMX0035的好处带给全球20多万ALS患者。我们正在建设一个全球基础设施，以便在可能获得批准的其他司法管辖区将AMX0035商业化，并与世界各地的关键利益攸关方接触，探索获得AMX0035的机会，包括在欧盟和日本。

我们继续关注AMX0035治疗肌萎缩侧索硬化症的全球菲尼克斯第三阶段临床试验，这是一项在美国和欧洲临床地点进行的为期48周的随机、双盲、安慰剂对照试验，预计将在2024年第二季度或之前报告TOPLINE结果。如果来自菲尼克斯的数据是支持的，这将是第一次有两项临床试验证明了ALS的好处。我们相信，支持性的凤凰数据将进一步加快AMX0035的商业化推出和ALS治疗的转型。

除了肌萎缩侧索硬化症，我们认为使用AMX0035治疗其他神经退行性疾病有很强的科学依据。AMX0035旨在通过靶向内质网(ER)、压力和线粒体功能障碍来减缓或减轻神经变性，这两条相互连接的中枢通路导致神经变性。我们相信，我们专有的PB和Turso的组合及其各自的作用机制将使我们能够协同作用于异常细胞死亡，以比仅针对任何一种作用机制的治疗更好地预防神经退化。我们正在积极推进临床试验，以评估AMX0035在进行性核上性麻痹(PSP)和Wolfram综合征(WS)中的疗效。

我们致力于正在进行的研究，以确定ALS和其他神经退行性疾病的其他潜在治疗方法，我们还在开发AMX0114，一种反义寡核苷酸，用于治疗ALS患者。我们目前的渠道如下表所示。

我们的公司和团队

Amylyx建立在一个简单的、尚未回答的问题上：是什么导致神经元死亡？联席首席执行官乔希·科恩和贾斯汀·克利开始了他们揭开答案的旅程，他们建立了一家世界级的公司，致力于结束11年前的2013年进行性神经退行性疾病造成的痛苦。我们组建了一支拥有深厚的科学、临床、商业和领导经验的团队，并以生物技术专业知识为支撑，帮助实现我们的目标。我们的首席财务官James Frates作为Alkermes的首席财务官拥有20多年的经验。我们的首席医疗官Camille L.Bedrosian在制药行业建立成功的临床开发和翻译研究项目方面拥有近30年的经验，包括在Ultragenyx、Alexion和ARIAD制药公司担任首席医疗官。我们的首席技术运营官Tom Holmes在Biogen公司拥有超过25年的供应链、药品制造和项目管理领导经验。我们的首席法务官兼总法律顾问Gina M.Mazzariello在医疗保健行业拥有20多年的企业和商业法律经验，包括在Boehringer Inglheim USA，Inc.担任领导职位。我们的首席人力资源官Linda arcault带来了30多年的人员领导力和战略商业敏锐，最近她在Sunovion担任首席人力资源官。该团队带来了一系列独特的技能，特别适合推动AMX0035在ALS中的成功商业化，同时继续推进我们的管道，包括研究AMX0035的其他适应症，并在内部探索新的方法和化合物，并与领先的临床医生和研究人员合作。

我们的战略

我们的使命是有朝一日结束神经退行性疾病造成的痛苦。我们实现这一使命的战略的关键要素包括：

神经退行性疾病

预防神经退行性变是当今最重要的未得到满足的医疗需求之一。保护神经元健康的治疗方法的发展历来受到独特挑战的限制，包括对潜在生物学的不完美理解，以及缺乏将临床前研究中观察到的活动转化为临床试验结果。许多神经退行性疾病只有改善症状的治疗选择，没有批准的有意义地改变疾病进程的治疗方法。其他已经批准了疾病改变疗法的国家仍然需要更多的选择来进一步减缓疾病的进展和/或改善生存结果，但仍然没有得到满足。仍然迫切需要新的方法来解决大多数神经退行性疾病，特别是渐进性和严重的疾病，如ALS，PSP，WS和AD。

AMX0035治疗神经退行性疾病的背景和理论基础

与身体中大多数其他细胞定期死亡并作为健康功能的一部分被替换不同，成熟的神经元通常对细胞死亡具有抵抗力，通常不能再生。只有当多种应激因素被激活超过神经元的恢复能力时，神经元死亡才会被触发，这种情况在神经退行性疾病中常见。大多数神经退行性疾病具有复杂的病理生理机制，有多条途径参与并汇聚，最终导致神经元死亡。神经元中的这些病理变化中的很大一部分可能与内质网和线粒体功能障碍有关，后者影响脂质和蛋白质的新陈代谢和分泌，钙稳态和能量产生。这两种基本细胞结构的功能障碍与许多神经退行性疾病有关，突显了它们在维持神经元健康和生存方面的核心作用，并为AMX0035提供了理论基础，AMX0035旨在挽救内质网和线粒体功能，并保护和保存神经元。

AMX0035是一种双重未折叠蛋白反应或UPR-Bax凋亡抑制剂，是两种小分子的专利口服固定剂量组合：PB是一种减少UPR的小分子伴侣，防止UPR导致的细胞死亡；Turso是一种Bax抑制剂，通过凋亡减少细胞死亡。

通过对UPR的分解和通过抑制bax向线粒体膜外的移位，我们已经在多种模型中表明AMX0035可以在各种不同的条件和压力下保持神经元的存活，包括在体外培养神经变性、ER应激、线粒体功能障碍、氧化应激的模型和多种其它病症的疾病特异性模型，以及 体内ALS、AD和多发性硬化症或MS的模型。

我们设计了AMX 0035，通过同时缓解ER应激和线粒体功能障碍来减少神经元细胞死亡。PB已显示通过上调称为DJ-1的蛋白质（其是主伴侣调节剂）、募集其它伴侣蛋白质以及作为小分子伴侣来降低ER应激。TURSO是一种胆汁酸，已显示其通过掺入线粒体膜、减少BAX向线粒体膜的易位、降低线粒体渗透性和增加细胞的凋亡阈值来恢复线粒体生物能缺陷。通过我们的研究，我们确定了PB和TURSO的组合靶向这些关键的连接通路的特定比例，并在改善神经元细胞活力方面显示出协同活性 体外培养。在2022年，临床前数据显示，与单个化合物相比，PB和TURSO的组合潜在协同作用发表在同行评审的医学杂志上 临床与转化神经病学纪事。散发性ALS成人和无ALS成人的原代皮肤成纤维细胞的转录组学和代谢组学特征的这些数据表明，与单独使用苯丁酸钠或牛磺熊二醇（也称为ursodoxicoltaurine）相比，PB和TURSO组合对ALS相关途径中涉及的基因和代谢物具有更大和更明显的影响。然后，我们开发了AMX 0035作为待测试的优化口服制剂 体内临床上。

我们的临床前研究表明，PB和TURSO联合使用可以抑制细胞培养和动物模型中与神经退行性疾病相关的许多病理途径。例如以 体外培养在神经变性模型中，我们测试了PB和TURSO单独和组合预防氧化诱导的神经元死亡或细胞活力的潜在能力，其使用PrestoBlue试剂测量。在该实验中，将过氧化氢以足以杀死大约40%的神经元的浓度施加到大鼠原代皮层神经元。特定剂量的PB和TURSO单独保护免于一些神经元死亡，并且细胞活力达到约80%。然而，当这些大鼠原代皮层神经元与特定比例的PB和TURSO组合给药时，几乎100%的氧化诱导的神经元死亡被阻止。的结果 体外培养模型如下图所示。

此外，我们还观察到，在所有受试者中，给予特定比例的PB和TURSO都有益处。 体外培养ER应激、线粒体功能障碍、氧化应激的模型，以及ALS、AD、帕金森病、MS、弗里德赖希共济失调、原发性线粒体肌病和多种其它病症的疾病特异性模型。我们还进行了 体内此外，学术团体已经在ALS、AD、MS、帕金森病、亨廷顿病、PSP、多系统萎缩、X连锁肾上腺脑白质营养不良和各种其他模型中进行了用TURSO和/或PB进行单一疗法治疗的研究。我们相信这些证据共同支持使用这种组合来治疗神经退行性适应症，并促使我们在其他疾病适应症中开发AMX 0035。

AMX 0035治疗ALS

ALS概述

我们最初开发AMX 0035用于治疗ALS，这是一种持续进行的致命神经退行性疾病。ALS是由大脑和脊髓中的运动神经元死亡引起的，导致肌肉功能恶化，无法移动，说话，吞咽和进食，呼吸麻痹，最终死亡。在疾病的后期阶段，一个人可能需要持续的护理，轮椅以实现移动性，以及机械支持来交流，进食和呼吸。ALS仍然是普遍致命的，大约一半的患者在症状发作后不到3年的中位时间内死亡。

尽管被美国食品和药物管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）归类为罕见疾病，但ALS被认为是全球最常见的成人发病神经肌肉疾病之一。全世界至少有20万人被诊断患有ALS。根据公开资料，我们估计美国约有30，000名ALS患者，估计有30，000多名ALS患者位于欧盟和英国，估计有3，000名ALS患者位于加拿大。

超过90%的患者没有ALS家族史，称为“散发性”ALS。虽然其他开发方法试图解决ALS的遗传情况，但AMX 0035旨在针对ALS的所有情况，无论是散发性还是遗传性。大多数患有ALS的人年龄在40至70岁之间，诊断时的中位年龄为55岁。然而，这种疾病的病例确实发生在二十多岁和三十多岁的人群中。

在美国，新诊断为ALS的患者的医疗费用是巨大的，并且随着每个残疾里程碑而迅速增加。ALS患者的护理是密集的，需要医疗专业人员团队，特殊设备和日常活动的协助。护理人员往往被迫错过工作或放弃就业机会提供护理，导致财政紧张加剧。这种疾病还影响到病人的家庭，他们通常提供大部分的护理，这往往需要提供24小时护理。照顾者不断适应ALS疾病进展的需求需要大量的体力劳动和精神疲惫，特别是在疾病的晚期阶段。

考虑到一半被诊断为肌萎缩侧索硬化症的患者在症状出现后的中位数不到3年，很高比例的患者是最近被诊断出来的。一种能够延长ALS患者的独立性并减缓其身体功能丧失的疗法有可能增加能够继续与他们的疾病一起生活的人的数量。

肌萎缩侧索硬化症的重大需求未得到满足

肌萎缩侧索硬化症是一种由多种机制引起的异质性疾病，导致患者经历不同的发病和延迟诊断，肌肉功能的持续进展和丧失，以及生存时间的缩短。

针对多种致病途径、可以改善疾病、可以为患者提供功能和生存益处的ALS疗法，有一个重大的未得到满足的需求。AMX0035单独治疗以及与FDA批准的另外两种治疗ALS的药物联合使用，抗谷氨酸能药利鲁唑和自由基清除剂依达拉奉已被证明可以调节ALS的进程。在关键的临床试验中，利鲁唑与安慰剂相比，气管切开或死亡的时间更长，依达拉奉与安慰剂相比，功能保留时间更长。然而，仍然需要ALS疗法，既能保留功能，又能延长生存期，使患者能够在更长时间内保持更大的独立性。

由于ALS的多途径病理生理学，专家们一致认为，成功的治疗可能需要同时靶向多个关键的神经元死亡途径。有一个强有力的理论基础来针对这些关键途径的汇聚点进行治疗，包括在内质网和线粒体中，我们认为同时针对多条途径的治疗，如AMX0035，与新兴的ALS治疗范式相一致。

AMX0035治疗肌萎缩侧索硬化的临床研究进展

我们设计了来自Neals的领先ALS专家的意见，设计了我们的第二阶段半人马试验，以检测AMX0035和安慰剂之间的显著差异。该研究还为参与者提供了在试验期间继续使用现有的经批准的治疗方法利鲁唑和依达拉奉的选项。FDA于2017年9月批准AMX0035为治疗ALS患者的孤儿药物。2019年12月，我们宣布了我们的半人马试验的积极背线结果。这项试验达到了主要终点，我们在《新英格兰医学杂志》在2020年9月和在肌肉和神经杂志2020年10月。EMA于2020年4月授予AMX0035孤儿资格，用于治疗ALS患者。2021年第二季度，我们在加拿大提交了新药申请(NDS)，2021年第四季度在美国提交了新药申请(NDA)，2022年第一季度在欧洲提交了MAA。

2022年6月，AMX0035获得加拿大卫生部以ALBRIOZA为条件治疗ALS的上市授权，并于2022年7月在加拿大商业化推出ALBRIOZA。2022年9月，AMX0035获得FDA批准用于治疗成人ALS的RELYVRIO，我们于2022年10月在美国推出了RELYVRIO。

2023年10月，EMA的人用药品委员会(CHMP)确认了其对AMX0035的MAA最初的负面意见，AMX0035用于治疗欧盟成人ALS。这一决定是在CHMP对2023年6月通过的初步否定意见的正式复审程序结束后做出的。2024年1月，欧盟委员会确认采纳了CHMP的负面意见。我们继续专注于AMX0035治疗ALS的全球菲尼克斯第三阶段临床试验的完成，该试验是在我们于2021年11月提交MAA之前启动的。如果菲尼克斯表示支持，我们计划尽快再次寻求欧盟的批准。

Centaur，我们在ALS中使用AMX0035的第二阶段试验

2020年9月和10月，我们公布了第二阶段随机、双盲、安慰剂对照的Centaur试验的详细结果。Centaur试验在25个Neals中心进行，评估了患有ALS的成年患者。关键的纳入标准是由修订的El Ecore标准定义的明确的ALS，该标准要求在至少三个定义的身体区域有各种临床体征和症状，定义为上下运动神经元体征，距离症状出现不到18个月，肺活量缓慢，或SVC大于60%。选择这些标准是为了选择一个同质的、进展迅速的患者群体，以潜在地增加观察治疗效果的可能性。参与者被允许继续接受他们选择的护理标准，包括利鲁唑和/或依达拉奉治疗。符合条件的参与者(n=137)被随机分成2对1接受AMX0035治疗，前三周每天给一个香包(每个香包包含1克Turso和3克PB)，如果耐受，则在24周的剩余治疗期间将剂量增加到每天两次，或匹配的安慰剂。两名参与者没有进行后续疗效评估，也没有被纳入疗效人群(改良意向治疗，或MITT，n=135)。这两名参与者被纳入安全人群(意向治疗，或ITT，n=137)。在为期24周的平行分组试验结束后，参与者有资格登记参加开放标签扩展(OLE)试验，在该试验中，所有参与者都被跟踪长达35个月，而参与者和医生仍然对原始治疗组视而不见。在完成Centaur试验随机阶段的参与者中，92%的人选择参加OLE。这个

OLE的第一个协议于2021年3月完成。使用PB-Turso组合和安慰剂的患者在随机化阶段和OLE中的实际治疗持续时间如下图所示：

Centaur试验的主要疗效结果衡量标准是ALSFRS-R总分的下降率。ALSFRS-R量表是ALS临床实践和临床试验中使用最广泛的ALS分级标准。它衡量患者的功能能力，分为四个领域：球(包括说话、流口水和吞咽)、精细运动(包括手写、切食物/处理器皿、穿衣和卫生)、大运动(包括在床上翻身、走路和爬楼梯)和呼吸(包括呼吸困难、矫形呼吸和呼吸功能不全)。ALSFRS-R量表降低1分可以反映患者独立性的严重限制，ALSFRS-R量表增加2分将与以下方面相关：

Centaur试验达到了它的主要终点，在24周内，随机服用AMX0035(n=87)的参与者与服用安慰剂(n=48)的参与者相比，临床下降率在统计上显著减少(p值为0.03)。这些结果表明，24周后，接受AMX0035治疗的患者在ALSFRS-R上的得分比接受安慰剂治疗的患者平均高2.32分，差异25%，如下图所示。在Neals进行和赞助的一项针对ALS临床医生和研究人员的调查中，目的是确定ALSFRS-R的减少多少百分比将被认为具有临床意义，ALSFRS-R总分的差异大于或等于20%是

被大多数接受调查的临床医生和研究人员认为具有临床意义。肌萎缩侧索硬化症专家最近发表的文章也表达了这样的观点，即单点差异可以被认为具有临床意义。

1.两名参与者没有进行后续疗效评估，也不包括在疗效人群中(修改后的治疗意向n=135)。

衡量无疾病进展的次要疗效结果是通过肢体等长力量准确测试(ATLIS)测量的肌肉力量下降，通过SVC测量的测试和肺功能，两者都表示为预测值和关键研究事件的百分比，包括死亡、永久机械通气和住院。神经细丝也作为生物学指标进行了测量。分析还表明，在ATLIS上测量的AMX0035治疗对上肢力量的保护具有统计学意义(p=0.042)，而对下肢的测量没有达到统计学意义(p=0.34)。这两个指标的平均值，称为ATLIS总分，倾向于AMX0035(p=0.11)。根据上腔静脉容量的测量，也有支持AMX0035治疗保留肺功能的趋势，数字差异为5.11%，尽管这在统计学上没有显著意义(p=0.076)。下表汇总了这些功效数据。此外，在为期24周的随机试验阶段，对包括死亡、永久机械通气和住院事件在内的关键研究事件进行了事件时间分析。由于参加Centaur试验的患者仅限于研究人员认为能够完成6个月随访的患者，所以在最初的24周随机试验阶段，预计很少会发生这种性质的事件。结果，在为期24周的随机试验阶段，我们观察到试验治疗组和对照组之间存在积极的，但没有统计学意义的差异。

这项研究。在为期24周的随机研究阶段，试验治疗组和对照组中观察到的神经丝血浆水平下降的速度在统计学上没有显著差异。

在Centaur试验中，测定了血浆中磷酸化神经丝重链的含量。在这一结果上，两组之间没有统计学上的显著差异。这一结果的局限性在于它是在血浆而不是脑脊液中测量的，而且这一结果与ALS的最终相关性仍在现场调查中。

值得注意的是，大多数参与者(77%)在进入研究时或之前正在接受利鲁唑或依达拉奉治疗，安慰剂组中接受依达拉奉治疗的比例(50%)高于AMX0035组(25%)。进行了预先指定的分析，以确定伴随药物的使用是否会影响结果。这些分析发现，无论基线使用联合药物(利鲁唑和/或依达拉奉)，AMX0035的S效应对主要结局的影响是一致的。

在Centaur试验(ITT分析)中随机抽取的所有受试者的总存活率(OS)进行了分析，并将最初随机服用AMX0035的患者(n=89)与随机服用安慰剂的患者(n=48)进行了比较。在这项特殊的分析中，每个参与者的生命状态都是通过参与者定位服务来衡量的，该服务使用截至2021年3月1日的美国社会保障死亡指数等来源，即使他或她没有继续服用OLE、停止研究药物、退出研究或失去随访。在随访期间，最初随机服用AMX0035的患者与最初随机服用安慰剂的患者相比，死亡风险降低了36%(风险比或HR为0.64；95%可信区间为0.42至1.00；p值为0.048)。中位生存期为23.5

如下图所示，之前随机服用AMX0035的组和之前随机服用安慰剂的组中的18.7个月(IQR11.7到31.3个月)分别为14.6到39.3个月和18.7个月。

我们还对AMX0035的生存数据进行了三次额外的事后分析，并进行了一次额外的事后生物标记物分析。这些分析包括以下内容：利用被称为保序结构失效时间模型(RPSFTM)的统计方法对交叉治疗的影响进行调整的分析；将Centaur试验中观察到的生存率与使用从ALS自然病史数据库派生的欧洲ALS治疗网络生存预测模型进行比较的分析；将Centaur治疗组观察到的生存率与来自ALS历史临床试验的匹配治疗天真参与者的生存率进行比较的分析；以及最后使用Centaur参与者的血浆样本对神经炎性生物标志物进行的分析。

2022年5月，使用RPSFTM的后期分析估计，最初随机服用AMX0035的参与者的中位生存期比最初随机服用安慰剂的参与者多9.7个月。RPSFTM是肿瘤学中经常使用的一种方法，用于解释安慰剂交叉。此外，在分组分析中，随机接受AMX0035并继续进入OLE阶段的参与者显示，与从未接受AMX0035治疗的参与者相比，他们的中位生存期延长了15个月。

欧洲ALS治愈网络(ENCALS)收集了1万多名ALS患者的数据，并使用这些数据创建了一个基于基线因素的预后模型，以预测患者的生存时间。Amylyx与该模型的发起人合作，预测了半人马座每个参与者的治疗天真的总体生存时间。将使用该模型生成的预测(治疗天真)生存数据与Centur研究中实际观察到的生存数据进行比较。在这项特殊的分析中，与预测组相比，随机服用AMX0035的参与者的中位生存期延长了9.9个月。

2023年10月，将半人马研究参与者的长期存活率与倾向性得分匹配的AMX0035天真倾向得分匹配的AMX0035进行比较的临时分析发表在同行评议的医学期刊上。临床与转化神经病学纪事。在这项分析中，我们观察到AMX0035组的中位总生存期延长了10.4个月。在临床试验开始时接受AMX0035治疗的参与者，这意味着他们都比开始服用安慰剂的参与者早了六个月开始使用AMX0035，并且服用的时间更长，他们看到了更大的生存益处。

2023年12月，使用Centaur试验参与者的血浆样本对神经炎性生物标志物进行的特殊分析发表在神经学、神经外科和精神病学杂志。结果是

研究显示，在24周的时间里，肌萎缩侧索硬化症的两个血浆神经炎性生物标记物YKL-40(也称为几丁质酶-3样蛋白1)和全身炎症生物标记物C反应蛋白(CRP)的血浆浓度显著降低，在Centaur试验的参与者中早在12周就观察到了降低。

我们还对Centaur试验数据进行了敏感性分析，包括联合等级检验，该检验表明，由于参与者死亡而导致的数据丢失，在估计主要功能结果时没有偏差。还进行了敏感性分析，以说明丢失数据和死亡或死亡等值事件。这些敏感性分析得出了与初步分析类似的结果。在为解释伴随用药而设计的敏感性分析中，初步分析和修正了伴随用药的分析的治疗效果大小是一致的。

AMX0035通常耐受良好，不良事件发生率与安慰剂基本相似。在接受AMX 0035的参与者中有97%（89人中的86人）和接受安慰剂的参与者中有96%（48人中的46人）报告了不良事件或AE，两组中AE的性质基本相似。下表显示了任一治疗组中最常发生（≥ 5%）的AE。由于ALS的进行性神经变性性质，许多这些AE（例如，肌无力、跌倒、呼吸困难、疲劳）可能归因于潜在的ALS疾病。任一治疗组中≥ 5%的患者发生的事件以及AMX 0035治疗组中发生频率高于安慰剂治疗组（≥ 2%的患者）的事件主要为胃肠道事件，这些事件为非严重事件，大多数为轻度事件，治疗3周后发生率显著下降。AMX 0035治疗组中共有19%的患者和安慰剂组中共有8%的患者因AE而终止参加试验。

最常见的AE为腹泻、腹痛、恶心、上呼吸道感染、便秘、肌无力、跌倒、头痛、头晕和病毒性上呼吸道感染。加拿大卫生部还注意到多涎的发生。与TURSO的已知安全性特征一致，与接受安慰剂的患者相比，接受AMX 0035的患者更频繁地发生腹泻和恶心。相比之下，肌肉无力、跌倒、便秘和头痛在接受安慰剂的患者中更常见。CENTAUR试验中观察到的AE总结见下表。

与安慰剂治疗组(18.8%)相比，AMX0035治疗组(12.4%的患者)名义上发生严重不良事件或SAE的频率较低。这一差异在很大程度上是由于与AMX0035治疗组(3.4%的患者)相比，安慰剂治疗组(8.3%的患者)呼吸衰竭等呼吸事件的发生率更高。肌萎缩侧索硬化症的疾病进展通常会导致呼吸衰竭，是肌萎缩侧索硬化症患者最常见的死亡原因。在Centaur试验中观察到的SAE汇总在下表中。

严重不良事件(SAE)

总体而言，在这项为期24周的双盲研究中，共有7名患者死亡，其中2名(占患者总数的4%)接受了安慰剂，5名(占总患者的6%)接受了AMX0035。调查人员认为，所有死亡病例都与AMX0035有关。与肌萎缩侧索硬化症患者最常见的死亡原因一致，研究期间的大多数死亡(七名患者中有四名)是由于呼吸衰竭(每组两名患者)。其他死亡原因(在AMX0035组中)包括拔管后声门上和声门下吸入(归因于吸入性肺炎)、憩室炎和继发于跌倒的硬膜下血肿。死亡当量定义为气管切开术或永久辅助通气术，或PAV。PAV定义为每天无创机械通气超过22小时，持续超过一周(7天)。在为期24周的研究中，安慰剂组中有1名患者(2%的患者)和AMX0035组中没有一名患者经历了相当于死亡的事件(即气管切开/PAV)。

2022年3月，我们宣布启动FDA授权的美国EAP，适用于符合特定参与资格标准的ALS患者。EAP随着RELYVRIO在美国的商业推出而停止。

我们相信，AMX0035是第一个在ALS患者中表现出在功能上有统计学意义的候选药物，通过ALSFRS-R中预先指定的平均速率变化来衡量，并在OS的长期分析中衡量，这两个结果都对ALS患者来说是重要的。总而言之，在我们的Centaur试验中，患者的功能有了统计上的显著改善，总存活率也有了统计上的显著改善，AMX0035被证明总体上耐受性良好。

AMX0035在肌萎缩侧索硬化中的临床开发计划

我们的AMX0035治疗肌萎缩侧索硬化症的全球菲尼克斯第三阶段临床试验是在美国和欧洲的临床地点进行的为期48周的随机、双盲、安慰剂对照试验，旨在提供进一步的数据，评估AMX0035治疗肌萎缩侧索硬化症的安全性和有效性。这项试验的登记工作于2022年3月在美国完成，在欧洲于2023年2月完成。我们于2023年2月宣布完成了菲尼克斯试验的登记工作，共有664人参加。我们预计将在2024年第二季度或之前报告菲尼克斯试验的背线结果。

在我们的菲尼克斯试验中，主要终点将是48周内生存率和ALSFRS-R总分进展以及48周内安全性和耐受性的综合衡量标准。我们的菲尼克斯试验的次要终点将是SVC、ALSAQ-40(提供主观健康指标以专门评估ALS患者的生活质量的问卷)、EQ5D-5L(标准的生活质量指标)、King‘s的下降(ALS的分期指标基于中枢神经系统或CNS的数量、受累区域以及胃造口或非侵入性机械通气的需求)和Mitos分期(可使用标准方法从ALSFRS-R评分中预期得出的功能性分期指标)、无通风生存和长期生存。凤凰城试验的关键纳入标准

包括临床确诊或临床上可能患有肌萎缩侧索硬化症的肌萎缩侧索硬化症患者(2-4个身体部位与肌萎缩侧索硬化症一致)，55%，以及利鲁唑/依达拉奉允许使用。

完成48周试验的欧洲参与者可以选择注册进入开放标签延期阶段。在这一阶段，所有参与者都接受了AMX0035，并对持续的安全性和有效性措施进行了评估。

由于我们到目前为止获得的营销批准可能是有限的，受限制或批准后要求的限制，我们可能需要在这些司法管辖区提供上市后支持。例如，作为我们在美国批准RELYVRIO的一部分，我们有上市后要求在小鼠和大鼠身上进行致癌研究，药物-药物相互作用研究，以及对肾脏或肝脏受损患者的研究。此外，AMX0035在加拿大的营销授权的条件之一是提供我们正在进行的菲尼克斯试验和其他其他计划或正在进行的研究的数据。菲尼克斯试验的结果可能会对我们的业务产生实质性影响。

我们还计划进行研究，进一步评估AMX0035在ALS患者中的安全性和有效性，包括在现实世界中的情况。这些合作研究包括单一中心体验和支付者数据库观察性研究等。

AMX0035在ALS中的商业化

我们相信，AMX0035在ALS中的全球商业机会是因为它是我们所知的第一种也是唯一一种ALS疗法，有助于减缓疾病进展，保持功能独立性，并在同一试验中延长总存活率。AMX0035一般耐受性良好，副作用可控，口服方便。AMX0035已被证明对临床上有意义的终点有重大影响，包括减少ALS患者首次住院和永久机械通气的时间。从发布到2023年12月31日，我们从AMX0035的销售中获得了4.03亿美元的产品净收入。

AMX0035用于治疗其他潜在的适应症

基于我们对疾病途径的广泛了解，我们相信AMX0035可以为多种疾病提供益处，包括AD、WS、帕金森病、亨廷顿病、PSP、多系统萎缩、原发性侧索硬化症、缺血性中风、多发性硬化症、Friedreich共济失调、Leigh综合征和Leber遗传性视神经病变。

我们根据支持AMX0035的S潜力的数据的强度、未得到满足的需求的紧迫性、在这些条件下进行临床试验的可行性、临床开发活动的效率和商业潜力，逐个适应症地对这些情况进行优先考虑。对于其中一些适应症，考虑到该公司已经在AMX0035上产生的数据，我们认为有可能直接进入第三阶段的安全性和有效性评估，这可能会允许快速开发路径。我们将优先考虑那些我们认为最有可能为患者带来好处和最快进入市场的适应症。

AMX0035治疗进行性核上性麻痹的临床研究进展

我们于2023年12月启动了Orion试验，这是AMX0035治疗PSP的全球关键3期试验。Orion是一项全球性、随机、双盲、安慰剂对照的3期临床试验，旨在评估AMX0035与安慰剂相比的有效性和安全性。大约600名参与者将在美国、加拿大、欧盟、英国和日本的大约100个地点登记，这将使我们预计这将是迄今为止规模最大的PSP临床试验。

主要疗效终点将评估从基线到第52周的疾病进展的变化，以28项进行性核上性麻痹评定量表(PSPRS)的总分来衡量，PSPRS是PSP临床试验中确定和验证的终点。

次级疗效终点是指以改良的10项PSPRS评分衡量的疾病进展，以及由运动障碍协会-统一帕金森病评定量表第二部分(MDS-UPDRS第二部分)衡量的日常生活活动的运动方面。探索性结果包括日常生活能力、认知功能、生活质量、总存活率、脑区域体积、神经元损伤/炎症的液体生物标志物和照顾者负担的变化。

安全性和耐受性将通过评估治疗紧急不良事件(TEAE)和严重不良事件(SAE)的频率来评估。预计2025年或2026年将公布背线结果。参与者完成

为期52周的随机、安慰剂对照试验阶段将可以选择登记参加Open Label延期，所有参与者都将获得AMX0035，最长可再延长一年。

猎户座是与全球主要学术领袖、PSP患者及其照顾者以及行业倡导组织合作设计和规划的。

PSP是一种零星的、罕见的成人起病的神经退行性疾病，影响行走和平衡、眼球运动、吞咽和言语。据报道，全球每10万人中就有7人感染这种疾病。患有PSP的人在首次诊断后的预期寿命为6至8年，PSP通常始于中晚期，并随着时间的推移迅速发展。目前还没有批准的治疗PSP的方法。

临床前数据支持AMX0035固定剂量组合中的两个小分子苯丁酸钠PB和牛磺酸二醇Turso治疗PSP的潜力。在各种各样的体外培养实验中，苯丁酸钠上调和招募伴侣蛋白，稳定蛋白质折叠，减少内质网应激和未折叠的蛋白质反应，这可导致细胞凋亡，如果压力是压倒性的。PSP的研究表明，PSP中的未折叠蛋白反应在疾病影响区域被激活，遗传证据表明这种激活不是保护性反应，而是PSP发生的危险因素。Turso通过减少细胞死亡调节因子Bax的易位来稳定线粒体膜，从而改善线粒体功能和能量产生，并提高细胞凋亡阈值。在PSP中，来自PSP患者的胞质细胞系以及来自PSP患者的神经元都显示出线粒体功能的损害。

PSP以异常的tau包裹体为特征，因此也被称为tau病。与其他神经退行性疾病类似，PSP的病理生理变化是多因素的，一些遗传和环境因素可能导致tau功能障碍和聚集。多种途径，包括基因突变、内质网应激和未折叠蛋白反应的激活、线粒体功能障碍和神经炎症被认为是tau功能障碍和聚集的原因。根据AMX0035治疗AD的第二阶段飞马试验的临床前数据和生物标记物分析，AMX0035被证明显著降低tau和其他神经变性标记物的水平。

AMX0035治疗WS的临床研究进展

我们于2020年11月宣布，FDA批准AMX0035为治疗WS的孤儿药物。2023年3月，我们完成了AMX0035治疗WS的第二阶段临床试验的现场激活，2023年4月，我们宣布第一名参与者接受了剂量。这项试验是一项探索性的开放标签生物学研究，评估AMX0035的安全性和耐受性的效果，以及内分泌、神经和眼科功能的各种指标。我们预计2024年试验的TOPLINE结果。

圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员与Amylyx合作，发表了临床前数据，探索AMX0035作为一种治疗WS的新方法的潜力。这些数据发表在同行评议的临床研究杂志确定了WFS1基因的致病变异(WFS1 c.1672C>T，p.R558C)，为进一步的基因型-表型分析提供了平台，并为AMX0035在WS的治疗开发提供了初步的概念验证。这项研究表明，IPSC衍生的WS模型可以提供一个与临床观察相关的基因型-表型关系模型。与AMX0035相关的研究要点包括：
 

WS是一种常染色体隐性遗传性神经退行性疾病，以儿童期起病的糖尿病、视神经萎缩和神经变性为特征。WS的常见表现包括糖尿病、视神经萎缩、中枢性尿崩症、感音神经性耳聋、神经源性膀胱和进行性神经功能障碍。WS的预后

贫穷，许多患有这种疾病的人因严重的神经残疾而过早死亡。WS是一种罕见的、危及生命的儿科疾病，被认为是由WS WFS1基因(或WFS1)的变异引起的，在一小部分患者中，由CDGSH铁硫域蛋白2CISD2基因(或CISD2)的致病变异引起。目前还没有被批准用于WS的药物。

WS似乎是内质网应激的一种疾病。WFS1编码并产生重要的wolframin蛋白，该蛋白似乎参与了内质网调控过程。WFS1缺乏导致慢性内质网应激和UPR。WFS1还负性调节UPR分子激活转录因子6(ATF6)，导致细胞死亡。此外，最近的一项研究表明，WFS1通过线粒体相关的ER膜(MAM)将钙离子从内质网转运到线粒体，从而影响线粒体的功能。

AMX0035靶向WS的中心通路，包括UPR，并在各种WS模型中显示出有益的效果，包括细胞模型和患者来源的细胞系模型。例如，为了在WS的背景下测试AMX0035在内质网应激调节中的潜在作用，PB、Turso和AMX0035的效果被测试在体外培养野生型和WFS1缺陷的胰岛β细胞系模型。在这些细胞中，与对照组相比，只有AMX0035，而不是PB或TURSO单独能够显著阻止衣霉素诱导的WFS1缺陷胰岛β细胞系的细胞死亡，caspase3/7活性测定(p=0.017)。此外，还研究了PB和Turso的组合。体外培养在人类患者来源的神经前体细胞中，WFS1存在突变，导致WS。与对照条件相比，PB和Turso单独应用时均能抑制三种不同的人类细胞系中的细胞死亡，并且与PB或Turso单独处理相比，PB和Turso的联合应用显著降低了三个单独的患者来源的WS细胞株的细胞死亡水平，这些细胞分化为患者来源的神经前体细胞。因此，在WS的相关模型中，观察到与对照组或PB或Turso单独处理相比，AMX0035具有降低细胞死亡的协同效应。基于这些原因，我们认为AMX0035是一种很有前途的WS临床候选药物。

AMX0035治疗AD的临床研究进展

2021年，我们完成并报告了我们的Pegasus第二阶段试验的结果，评估了AMX0035在晚期轻度认知障碍(MCI)或早至中度痴呆患者中的安全性、耐受性和活动度。这项试验的目的是收集与AD和其他神经退行性疾病相关的生物标记物数据，并帮助我们决定在AD中开发AMX0035。

Pegasus试验是一项随机、安慰剂对照的第二阶段试验，共有95名美国参与者参加。患者被随机分为3到2组，分别接受AMX0035、一个香包(每个香包包含1克Turso和3克PB)治疗，在24周内每天服用两次，或匹配的安慰剂。

Pegasus试验的首席研究员Steven Arnold博士在2021年第四季度举行的阿尔茨海默病临床试验会议(CTAD)上展示了Pegasus试验的主要结果。根据这些TOPLINE结果，AMX0035总体耐受性良好，约80%的患者在AMX0035 ARM的试验中完成了剂量。安全效果如下图所示。与Centaur试验中一样，服用AMX0035的患者中有更高比例的患者出现胃肠道不良事件。然而，在Pegasus试验中，没有SAE被归因于AMX0035。

这项为期6个月的试验没有评估AMX0035和安慰剂手臂在认知、功能或成像方面的差异。

该试验的探索性目标是测量AMX0035治疗对所有志愿者脑脊液中淀粉样蛋白1-42、淀粉样蛋白1-40、总tau(t-tau)、苏氨酸181磷酸化tau(Ptau 181)、神经元损伤标志物、线粒体氧化还原和功能标志物以及神经炎症的影响。

虽然功能磁共振分析仍在进行中，但在本试验中，各剂量组之间没有观察到任何疗效终点的显著差异(p>0.05)。关键疗效结果如下图所示：

a海马体的体积成分基于标准的ADNI MRI算法，但也通过统计分析计划中包括的其他MRI算法进行了评估，并得出了类似的结果。

在试验中观察到对AD感兴趣的多个生物标志物的显著影响。在脑脊液中，AMX0035组的tau蛋白181的表达显著减少(p

我们相信，试验的生物标记物和成像结果已经有了实质性的改善，并将继续为我们了解AMX0035对与AD进展相关的神经退行性变路径的影响提供信息。我们继续使用这些结果来评估我们的AMX0035在AD和其他潜在适应症中的临床开发战略，并为其提供参考。我们目前正在评估这些数据，并与科学顾问讨论Pegasus试验的结果，同时我们正在考虑在我们的临床开发战略中开发治疗AD的AMX0035的潜在下一步。

AMX0035新剂型治疗肌萎缩侧索硬化的临床研究进展

我们正在研究AMX0035的一种新的味觉掩蔽配方。这一提法可能会产生新的知识产权。

AMX0114治疗肌萎缩侧索硬化的临床研究进展

我们认为，ALS的治愈将需要一种联合的方法，针对与疾病发病机制有关的多种细胞途径。作为这项工作的一部分，我们正在研究AMX0114，一种反义寡核苷酸，旨在针对编码Calain-2的基因，该基因是轴突(沃勒)变性途径的关键贡献者。

轴突变性已被认为是ALS和其他神经退行性疾病的临床表现和发病机制的关键早期因素。钙依赖的蛋白水解酶Calain-2的激活被认为是轴突变性的关键效应因子。Calain-2在ALS动物模型中的治疗作用，以及在ALS中被广泛研究的生物标志物--Calain-2在切割神经丝中的作用，以及死后ALS组织中Calain-2及其裂解产物水平升高的发现，已被认为与ALS的发病机制有关。

到目前为止已完成的临床前研究表明，AMX0114实现了有效、剂量依赖和持久的基因敲除CAPn2人运动神经元的mRNA表达和calain-2蛋白水平。此外，AMX0114治疗降低了IPSC来源的人类运动神经元在神经毒性损伤后的细胞外神经丝轻链(NFL)水平，AMX0114治疗提高了携带ALS连锁致病TDP-43突变的IPSC来源的人类运动神经元的存活率。

AMX0114正在通过研究性新药或IND使能研究取得进展，我们预计将于2024年提交IND并进入临床。

肌萎缩侧索硬化症综合诊断生物标志物的研制

患有肌萎缩侧索硬化症的人花了大约三分之一的病程来寻找诊断。肌萎缩侧索硬化症诊断延迟的关键驱动因素之一是缺乏可靠、有效的生物标志物来辅助诊断。支持早期诊断的技术对于推进ALS的护理和治疗以及缓解ALS患者及其家人在漫长的诊断过程中所经历的重大心理压力至关重要。

我们正在努力开发一种新的复合生物标记物，目的是促进ALS的早期诊断。一项试点研究正在进行中，它将提供关于假定生物标记物性能的信息，确定候选生物标记物，并为后续验证研究的设计提供信息。

患者代言人

肌萎缩侧索硬化症和其他神经退行性疾病的患者倡导格局是一个庞大而复杂的综合网络，涵盖了国际、多区域和特定国家一级的群体。我们已经在国际层面上通过这些复杂的网络建立了可信和值得信赖的合作伙伴关系，目前我们的重点是美国、加拿大、欧洲和亚太地区的ALS倡导团体。

与关键的倡导团体合作对我们的使命至关重要，因为患有这些神经退行性疾病的人及其家人是我们所做一切的中心。这始于对我们的科学、数据和发展计划的透明沟通和认识。我们寻求确保这些倡导团体知情，能够回答其选民的问题，并适当地倡导使其社区受益的机会和政策。

竞争

生物技术和制药行业的特点是技术进步迅速，竞争激烈，并强调专利产品。我们面临着来自许多不同来源的潜在竞争，包括主要和专业制药和生物技术公司、学术研究机构、政府机构以及公共和私人研究机构。我们成功开发和商业化的任何候选产品，包括AMX0035，都可能与当前的疗法和未来可能推出的新疗法竞争。我们相信，影响我们任何候选产品成功的关键竞争因素将包括疗效、安全性、剂量、成本、促销支持的有效性和知识产权保护。

我们的许多竞争对手，无论是单独或与合作伙伴合作，在研发、临床前试验、临床试验、制造和营销方面的财力和专业知识都比我们多得多。未来的合作和并购可能会导致资源进一步集中在数量较少的竞争对手中。我们的竞争对手也可能比我们更快地获得FDA或其他监管机构对其产品的批准，这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位，或者使我们的开发变得更加复杂。这些竞争对手还可能为临床试验争夺类似的合格科学和管理人才库、地点和患者群体，以及为我们的计划补充或必要的技术。

供应和制造

我们依赖并预计在可预见的未来将继续依赖第三方合同生产组织（CMO），以按照现行药品生产质量管理规范（cGMP）要求生产AMX 0035和AMX 0114，用于商业供应以及在我们组织成员的指导下用于临床试验。对于AMX 0035，我们使用两种活性药物成分，即API，PB和TURSO，它们是由第三方制造商生产并发布给我们的。我们为这些原料药签订了长期、单一来源的供应协议，包括授权这些供应商参考相关药物主文件。我们有单一来源的安排，在已建立的CMO生产和包装原料药，用于商业供应，临床试验和其他潜在需求。我们在Patheon Inc.生产AMX 0035原料药，或Patheon，赛默飞世尔科技公司的子公司，位于加拿大Whitby。我们已经扩大了我们的第三方制造能力，我们相信这将继续支持商业需求，并已签订协议，涵盖AMX 0035的制造到2025年。生产后，将原料药送至位于Rockford，IL的PCI Pharma Services进行一级和二级包装。当我们放眼美国以外的市场时，我们计划增设更多生产及分销地点，以配合本地市场的需求。此外，我们采用基于风险的方法，根据需要增加生产场地。

我们已经建立了一支由制药行业技术运营负责人组成的团队。该团队拥有丰富的技术、制造、分析、质量、监管(包括cGMP)和项目管理经验，可以监督我们的第三方制造商并保持质量和监管合规性。此外，该团队的成员还参与了全球罕见疾病产品的商业化和推出工作。随着商业化的继续，我们计划继续建立我们的技术运营团队。

我们还拥有与受监管行业一致的质量管理体系，该体系概述了管理我们的CMO监督的标准操作政策和程序。

与Patheon达成制造协议

2019年11月，我们与Patheon，Inc.或Patheon签订了主制造服务协议或制造协议，根据该协议，Patheon为我们提供cGMP制造、质量控制、质量保证、稳定性测试、包装和相关服务。我们已根据《制造协议》签署了一份初步产品协议，其中包括AMX0035。制造协议的初始期限将于2025年12月结束，如果存在有效的产品协议，则将自动续签，续期期限将在最后一个有效的产品协议终止时结束。涵盖AMX0035的产品协议的初始期限将于2025年12月结束，并自动续订两年的连续期限，除非任何一方事先通知其不打算审查。
 

我们可以终止制造协议或任何产品协议：如果任何政府或监管机构永久阻止我们在加拿大、欧盟或美国销售AMX0035(如果获得批准)，或者如果我们不再打算订购制造服务，如果我们打算订购制造服务，如果AMX035‘S’停止在市场上销售，我们可以提前30天书面通知。Patheon可提前30天书面通知终止制造协议项下的任何产品协议，前提是我们在产品协议期限内连续12个月预计产品数量为零。此外，如果在Patheon因不付款而暂停制造服务后30天内没有收到全额付款，或者在某些情况下，如果我们转让制造协议或产品协议下的任何权利，Patheon可以在九个月前发出书面通知，终止制造协议或任何产品协议。此外，任何一方均可因故终止制造协议或任何产品协议，包括另一方未治愈的实质性违约，以及在另一方无力偿债或破产的情况下，经书面通知终止。

与CU Chemie签订的供应协议

于2019年10月，吾等与CU Chemie Utikon，GmbH或CU Chemie(SEQENS集团的分公司)订立供应协议，据此，CU Chemie同意以非独家方式向吾等供应原料药PB，以用于制造AMX0035。该协议的初始期限为五年，除非提前终止，否则将自动续签连续两年的期限。期满后，为方便起见，任何一方可提前三个月书面通知终止协议。此外，任何一方在另一方未治愈的实质性违约的情况下或在另一方破产或破产的情况下，均可终止协议。

与洲际交易所签订的供应协议

2023年8月，我们与ICE S.p.A.或ICE(以前的Prodotti Chimici e Alimentari S.p.A.)签订了一项商业供应协议，根据该协议，ICE同意独家向我们供应我们用于制造AMX0035的牛磺酸脱氧胆酸原料药。该协议包含了某些最低购买量要求。该协议的初始期限将于2028年12月结束，并可由联合指导委员会决定续签。任何一方在另一方无力偿债或破产的情况下，或在另一方违约未得到纠正的情况下，均可终止协议。

知识产权

虽然PB和Turso分子并不是我们的专利，但我们拥有涵盖AMX0035的专利和专利申请，包括AMX0035本身的固定剂量组合。

知识产权在我们的领域和一般的制药行业都至关重要。我们的商业成功在一定程度上取决于我们获得保护AMX0035及其用途以及任何未来产品的知识产权的能力

候选人。我们寻求保护和加强对我们的业务和AMX0035的发展具有重要商业意义的专有技术、发明和改进，特别是通过寻求、维护和捍卫美国和外国的专利权。

我们正在积极建立我们治疗领域的知识产权组合，包括围绕AMX0035和AMX0114。我们目前的专利组合包括八个专利系列。在这八个系列中，我们目前总共拥有122项针对我们技术的已发布专利和未决专利申请，其中包括AMX0035。目前，我们的专利组合包括6项已颁发的美国专利、58项已颁发的外国专利、14项未决的美国专利申请和44项未决的外国专利申请。我们已发布的专利和待处理的申请涵盖苯丁酸酯化合物和胆汁酸(如TUDCA)的相对数量，我们已发布和未决的一些索赔涵盖了这两种药物的特定比例。

我们最早的专利家族涉及胆汁酸和苯丁酸酯化合物(包括Turso和4-PBA)的组合物，以及使用这些组合物在细胞水平上治疗神经退行性疾病及其相关原因的方法。这一系列包括4项已授权的美国专利和58项已授权的外国专利(包括在我们已授权的欧洲专利生效的国家/地区的权利)。我们在国外获得专利的司法管辖区包括阿尔巴尼亚、奥地利、澳大利亚、波斯尼亚和黑塞哥维那、比利时、保加利亚、中国、克罗地亚、塞浦路斯、捷克共和国、丹麦、爱沙尼亚、欧盟、芬兰、法国、德国、希腊、香港、匈牙利、爱尔兰、冰岛、意大利、日本、立陶宛、拉脱维亚、澳门、马其顿、马耳他、摩纳哥、黑山、荷兰、挪威、波兰、葡萄牙、罗马尼亚、圣马力诺、塞尔维亚、斯洛文尼亚、斯洛伐克、韩国、西班牙、瑞典、瑞士、土耳其和英国。我们还在澳大利亚、加拿大、欧盟、澳门、日本、韩国、美国和其他司法管辖区等待专利申请。在这个家族中，我们有在美国(美国专利号11,071,742，于2021年7月27日发布)和澳大利亚发布的物质构成索赔。这些已颁发的专利以及该家族颁发的其他专利最早可能在2033年12月开始到期。

我们的第二个专利系列涉及苯丁酸酯化合物和胆汁酸(包括Turso和4-PBA)的特定组合物及其制造方法。该家族包括两项已获授权的美国专利。我们在美国、欧盟和其他司法管辖区也有这一系列的专利申请正在审理中。在这一系列中，我们有在美国、阿根廷、澳大利亚、巴西、加拿大、中国、欧盟、香港、以色列、日本、韩国、墨西哥和台湾提交的申请中待决的事项索赔的构成。这个家族颁发的专利和其他专利最早可能在2040年7月开始到期。

我们的第三个专利系列针对治疗肌萎缩侧索硬化症的特殊症状和/或通过苯丁酸酯化合物和胆汁酸(包括Turso和4-PBA)的组合来减少相关不良事件的方法。我们在美国、欧盟和其他司法管辖区有这一系列的专利申请正在审理中。目前，我们在这个家庭中没有任何悬而未决的事项索赔。尽管该系列尚未颁发专利，但我们预计该系列颁发的专利的有效期将至少延长至2040年8月。

我们的第四个专利系列针对的是使用苯丁酸酯化合物和胆汁酸(包括苯丁酸钠和Turso)的组合治疗阿尔茨海默病和其他进行性核上性麻痹的方法。我们在阿根廷、台湾有这一系列正在处理的专利申请，以及专利合作条约(PCT)申请。尽管该系列尚未颁发专利，但我们预计该系列颁发的专利的有效期将至少延长至2042年11月。

我们的第五个专利系列针对的是将其他治疗药物(包括细胞色素P450的底物、治疗指数较窄的药物和有机阴离子转运体1(OAT1)的底物)与苯丁酸酯化合物和胆汁酸(包括苯丁酸钠和Turso)的组合一起使用的方法。我们在美国、阿根廷、台湾有这一系列的专利申请正在申请中，还有一项专利合作条约(PCT)申请。尽管该系列尚未颁发专利，但我们预计该系列颁发的专利的有效期将至少延长至2042年3月。

我们的第六个专利系列针对的是特鲁索和苯丁酸钠给药后的药代动力学特征。我们在美国、阿根廷、台湾有这一系列的专利申请正在申请中，还有一项专利合作条约(PCT)申请。尽管该系列尚未颁发专利，但我们预计该系列颁发的专利的有效期将至少延长至2042年5月。

我们的第七个专利系列针对的是将其他治疗药物(包括胆盐外排泵(BSEP)的抑制剂)与苯丁酸酯化合物和胆汁酸(包括苯丁酸钠和Turso)的组合一起使用的方法。我们在美国、阿根廷、台湾有这一系列的专利申请正在申请中，以及

专利合作条约(PCT)申请。尽管该系列尚未颁发专利，但我们预计该系列颁发的专利的有效期将至少延长至2042年5月。

我们的第八个专利家族针对的是针对calain-2转录本的寡核苷酸。我们在美国有这一系列正在处理的专利申请，以及专利合作条约(PCT)申请。尽管该系列尚未颁发专利，但我们预计该系列颁发的专利的有效期将至少延长至2043年5月。

我们不能确保我们的任何未决专利申请或我们未来可能提交的任何专利申请都会被授予专利。此外，我们不能确定我们现有的任何专利或未来可能授予我们的任何专利在保护我们的商业产品方面是否具有商业用途。最后，我们不能确定我们已授予的专利以及未来授予我们的任何专利在诉讼或行政程序后是否被认定为有效和/或可强制执行。

2021年1月，布鲁切蒂尼S.r.l.莱德尔和凯勒专利合作伙伴MBB分别向欧洲专利局提交了对我们颁发的欧洲专利EP2978419的异议。在更高的水平上，该专利要求使用胆汁酸和苯丁酸酯化合物治疗神经退行性疾病(及其原因或条件)的各种方法。反对党部门在2022年6月2日的口头诉讼中维持了欧洲专利EP2978419的授权。反对党分区的决定已成为最终决定，EP2978419保持不变。EP2978419已被选择退出统一专利法院的管辖权，自2023年4月26日起生效。

个别专利的期限取决于获得专利的国家的法律期限。在我们提交申请的大多数国家，专利期为自第一份要求优先权的非临时申请提交之日起20年。在美国，专利期限可以通过专利期限调整来延长，这可以补偿专利权人因美国专利商标局在授予专利时的行政延误而造成的损失，或者如果一项专利因之前提交的专利而被最终放弃，则专利期限可能会缩短。在美国，根据哈奇-瓦克斯曼法案，涵盖FDA批准的药物的专利期限也可能有资格延长至多五年，该法案旨在弥补FDA监管审查过程中失去的专利期限。专利期限延长的长度是根据监管审查所需的时间长度计算的。根据《哈奇-瓦克斯曼法案》延长的专利期不得超过自产品批准之日起计的14年，而且只能延长一项适用于经批准药物的专利。此外，一项专利只能展期一次，因此，如果一项专利适用于多个产品，则只能基于一个产品展期。欧洲和某些其他外国司法管辖区也有类似的规定，以延长涵盖经批准的药物的专利的期限。经过RELYVRIO在美国的批准后，我们已经为我们的产品和/或其使用方法的某些已颁发的美国专利申请了专利期限延长。

我们还依靠商标、商业秘密、技术诀窍、持续技术创新、保密协议和发明转让协议来发展和维护我们的专有地位。保密协议旨在保护我们的专有信息，发明转让协议旨在授予我们对由我们的员工、顾问或其他第三方为我们开发的技术的所有权。我们通过维护我们场所的物理安全以及我们的信息技术或IT系统的物理和电子安全，寻求保护我们的数据和商业秘密的完整性和保密性。虽然我们对我们的协议和安全措施有信心，但其中任何一项都可能被违反，我们可能没有足够的补救措施。此外，我们的商业秘密可能会被竞争对手知晓或独立发现。

我们的商业成功在一定程度上还取决于我们在不侵犯他人所有权的情况下运营的能力，以及防止他人侵犯我们的所有权的能力。本年度报告题为“风险因素--与我们的知识产权有关的风险”的项目1A对与知识产权有关的风险进行了全面讨论。

我们已经对AMX0035在某些地方和某些司法管辖区的专利版图进行了搜索，根据这些搜索和我们的分析，我们没有发现任何我们认为有效且可以成功断言的已颁发专利，以阻止我们将AMX0035商业化的能力。

欧洲专利EP3016654名为“用于治疗神经退行性疾病的牛磺酸脱氧胆酸(TUDCA)”，由布鲁塞尔公司拥有。这项专利涉及Turso在治疗哺乳动物ALS中的使用。欧洲专利局(EPO)对授予EP3016654提出了反对意见，要求EPO撤销EP3016654。欧洲专利局于2019年11月18日发布了一份初步意见，发现至少EP3016654的主要说法缺乏新颖性。2021年6月11日，在欧洲专利局反对部举行了口头程序。在

口头程序结束后，反对党宣布决定撤销EP3016654的所有索赔。已经发布了一份书面裁决；然而，布鲁切蒂尼已向上诉委员会上诉反对党分部的决定。布鲁切蒂尼的上诉已于2022年6月7日提出回应，要求驳回上诉，并维持反对党分部撤销EP3016654所有索赔的决定。上诉委员会已发出传票，要求在2023年5月24日出席口头聆讯。口头审理将于2024年6月5日举行。

政府监管

FDA和州和地方司法管辖区以及其他国家和地区的类似监管机构，包括加拿大和欧盟成员国，对参与药物临床开发、制造、营销和分销的公司提出要求，例如我们正在开发的那些公司。这些机构和其他联邦、州和地方实体对我们的候选产品的研发、测试、制造、质量控制、安全、有效性、标签、储存、记录保存、批准、广告和促销、分销、批准后监测和报告、抽样和进出口等方面进行监管。

美国政府对药品的监管

在美国，FDA根据联邦食品、药物和化妆品法案(FDCA)及其实施条例对药品进行监管。获得监管批准和随后遵守适用的联邦、州、地方和外国法规和条例的过程需要花费大量的时间和财政资源。在产品开发过程、批准过程或批准后的任何时间，如果申请人未能遵守适用的美国要求，可能会受到各种行政或司法制裁，例如FDA拒绝批准未决的NDA、撤回批准、实施临床搁置、发布警告信、产品召回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、拒绝政府合同、恢复原状、退还、退还或民事或刑事处罚。

FDA在一种药物可以在美国上市之前所需的程序通常包括以下几个方面：

临床前研究

临床前研究包括对产品化学、毒性和配方的实验室评估，以及体外培养和动物研究，以评估潜在的安全性和有效性。临床前研究的进行受到联邦法规和要求的约束，包括安全/毒理学研究的良好实验室操作规程。

IND赞助商必须将临床前试验的结果与生产信息、分析数据和任何可用的临床数据或文献以及临床研究计划等一起提交给FDA，作为IND的一部分。IND是FDA授权给人类使用研究产品的请求，必须在人体临床试验开始之前生效。一些临床前试验，例如生殖不良事件和致癌性的动物试验，即使在IND提交之后也可能继续进行。IND在FDA收到后30天自动生效，除非在此之前FDA对一项或多项拟议的临床试验提出担忧或问题，并将临床试验搁置。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题。因此，提交IND可能不会导致FDA允许启动临床试验。

临床试验

临床试验涉及在符合CGCP要求的合格研究人员的监督下给人类受试者服用正在研究的新药，其中包括要求所有研究对象以书面形式提供他们参与任何临床试验的知情同意书。临床试验是在详细说明试验目标、用于监测安全性的参数和将要评估的有效性标准的方案下进行的。作为IND的一部分，必须向FDA提交每项临床试验的方案和任何后续的方案修正案。此外，代表参与临床试验的每个机构的IRB必须在该机构启动任何临床试验计划之前审查和批准该计划。IRB还必须审查和批准必须提供给每个临床试验受试者或其法律代表的知情同意书，并必须监督临床试验直到完成。

有关某些临床试验的信息必须在特定的时间框架内提交给美国国立卫生研究院(NIH)，以便在其www.Clinicaltrials.gov网站上公开传播。作为临床试验注册的一部分，与临床试验的产品、患者群体、调查阶段、研究地点和研究人员以及其他方面有关的信息被公开。虽然赞助商有义务在试验完成后披露其临床试验结果，但在某些情况下，结果的披露可能会推迟到试验完成日期后长达两年。未能及时注册所涵盖的临床研究或提交法律规定的研究结果可能会导致民事罚款，还会阻止违规方获得联邦政府未来的拨款。NIH关于ClinicalTrials.gov注册和报告要求的最终规则于2017年生效，NIH和FDA最近都表示，政府愿意开始对不符合要求的临床试验赞助商执行这些要求。

人体临床试验通常分三个连续阶段进行，这三个阶段可能会重叠，也可能会合并：

批准后试验，有时被称为4期临床试验，可能在最初的上市批准后进行。这些试验用于从预期治疗适应症的患者的治疗中获得额外的经验。在某些情况下，FDA可能会强制要求进行4期临床试验，作为批准NDA的条件。

详细说明临床试验结果的进展报告必须至少每年提交给FDA，如果发生SAE，则更频繁地提交。对于严重和意外的可疑不良事件、来自其他研究或动物或动物的发现，必须向FDA和调查人员提交书面IND安全报告体外培养与方案或研究人员手册中列出的测试相比，表明对人类受试者有重大风险的测试，以及任何临床上重要的严重疑似不良反应发生率的增加。赞助商必须在15个历日内提交IND安全报告，在赞助商确定该信息有资格报告后。赞助商还必须将任何意外情况通知FDA

在发起人最初收到信息后七个历日内发生致命或危及生命的疑似不良反应。

第一阶段、第二阶段和第三阶段试验可能不会在任何指定的期限内成功完成，或者根本不会成功完成。此外，FDA或赞助商可随时以各种理由暂停或终止临床试验，包括发现研究对象面临不可接受的健康风险。同样，如果一项临床试验不是按照该委员会的要求进行的，或者如果该药物对患者造成了意想不到的严重伤害，IRB可以暂停或终止对其所在机构的临床试验的批准。此外，一些临床试验由临床试验赞助商组织的一个独立的合格专家小组监督，该小组被称为数据安全监测委员会或委员会。该小组根据对试验的某些数据的访问，授权试验是否可以在指定的检查点进行。

在临床试验的同时，公司通常会完成额外的动物研究，还必须开发关于药物化学和物理特性的更多信息，并根据cGMP的要求最终确定商业批量生产产品的工艺。制造过程必须能够始终如一地生产高质量的批次产品，此外，公司还必须开发方法来测试最终产品的特性、强度、质量和纯度。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明药物在保质期内不会发生不可接受的变质。

扩大获得用于治疗的研究药物的机会

扩大使用，有时被称为“同情使用”，是在临床试验之外使用研究产品，在没有可比或令人满意的替代治疗方案的情况下，治疗患有严重或立即危及生命的疾病或条件的患者。与扩大准入相关的规则和条例旨在改善可能受益于研究疗法的患者获得研究产品的机会。FDA的法规允许公司或治疗医生在以下情况下使用IND下的研究产品用于治疗目的：个别患者(在紧急情况下和非紧急情况下治疗的单患者IND申请)；中等规模的患者群体；以及根据治疗方案或治疗IND申请使用研究产品的较大人群。

当考虑以治疗患者或一组患者为目的的试验用药品扩大使用IND申请时，申办者和治疗医生或研究者将在以下所有标准均适用时确定适用性：患者患有严重或立即危及生命的疾病或病症，并且没有可比或令人满意的替代疗法来诊断，监测，或治疗疾病或病症;潜在的患者受益证明治疗的潜在风险是合理的，并且潜在风险在待治疗的背景或病症中并非不合理;研究药物在所要求治疗中的扩展使用不会干扰研究药物的启动、实施或完成可能支持产品上市批准或以其他方式损害产品潜在开发的临床研究。

赞助商没有义务将其药品提供给更多的人获得；然而，根据2016年通过的《21世纪治疗法》的要求，如果赞助商有关于如何应对扩大获得的请求的政策，它必须公开该政策。赞助商必须在2期或3期试验启动较早的时候，或在研究药物或生物药物被指定为突破性疗法、快速通道产品或再生医学高级疗法后15天内公开提供此类政策。

此外，2018年5月30日，《审判权法案》签署成为法律。除其他事项外，该法律还为某些患者提供了一个联邦框架，允许他们使用某些已经完成第一阶段临床试验并正在进行调查以获得FDA批准的研究产品。在某些情况下，符合条件的患者可以在不参加临床试验和根据FDA扩大准入计划获得FDA许可的情况下寻求治疗。根据《试用权法案》，制造商没有义务将其研究产品提供给符合条件的患者。

NDA提交和上市审批

假设成功完成所需的临床测试，临床前和临床研究的结果连同与产品的化学、制造、控制和拟议的标签等相关的详细信息一起提交给FDA，作为NDA的一部分，请求批准将该产品用于一个或多个市场

有迹象表明。在大多数情况下，提交保密协议需要缴纳高额的申请使用费。FDA最初会审查保密协议的完整性，然后才会接受它的“备案”。根据FDA的程序，该机构在收到NDA后有60天的时间来决定是否接受申请备案，这是基于该机构确定申请足够完整，可以进行实质性审查的门槛。根据目前生效的处方药使用费法案(PDUFA)指南，FDA的目标是自标准NDA提交之日起10个月内，让新的分子实体审查提交并采取行动，以及自优先审查的新分子实体NDA提交之日起6个月内。因此，自NDA提交给FDA之日起，这一审查过程通常分别需要12个月和8个月的时间。FDA并不总是满足其PDUFA标准或优先NDA的目标日期，审查过程经常因FDA要求提供更多信息或澄清而延长。FDA审查保密协议，除其他事项外，确定药物对于其预期用途是否安全有效(S)，后一确定是基于大量证据。这一发现可以根据两项充分和良好控制的研究来证实，或者在某些情况下，基于一项非常有说服力的单一、大型、多中心、充分和良好控制的研究，或者来自一项充分且控制良好的研究和验证性证据。FDA的法规和指南还允许在罕见和致命疾病的背景下对不确定性有更大的灵活性和容忍度。FDA还评估制造、加工、包装或持有产品的设施是否符合旨在确保产品持续安全、质量和纯度的标准。

此外，根据修订后的2003年《儿科研究公平法》，某些新药或新药补充剂必须包含足够的数据，以评估该药物在所有相关儿科亚群中声称的适应症的安全性和有效性，并支持对该产品安全有效的每个儿科亚群的剂量和给药。FDA可以主动或应申请人的要求，批准推迟提交部分或全部儿科数据，直到批准该产品用于成人，或完全或部分免除儿科数据要求。计划为一种药物提交营销申请的赞助商必须在第二阶段会议结束后60天内提交初步儿科研究计划，如果没有此类会议，则在启动第三阶段或第二/3阶段研究之前尽早提交初步儿科研究计划。最初的儿科研究计划必须包括赞助者计划进行的一项或多项儿科研究的大纲，包括研究目标和设计、年龄组、相关终点和统计方法，或不包括此类详细信息的理由，以及任何要求推迟儿科评估或全部或部分免除提供儿科研究数据和支持信息的要求。FDA和赞助商必须就儿科研究计划达成协议。如果需要根据从临床前研究、早期临床试验和/或其他临床开发计划收集的数据考虑儿科计划的变化，赞助商可以随时提交对商定的初始儿科研究计划的修正案。PREA不适用于已被授予孤儿药物指定的适应症的药物。

FDA在接受备案之前，在提交后的头60天内对所有NDA进行初步审查，以确定它们是否足够完整，可以进行实质性审查。FDA可能会要求提供更多信息，而不是接受保密协议的申请。在这种情况下，申请必须连同附加信息一起重新提交。重新提交的申请在FDA接受备案之前也要进行审查。一旦提交的申请被接受，FDA就开始进行深入的实质性审查。

FDA可以将新药或提出安全性或有效性难题的药物的申请提交咨询委员会。咨询委员会是由包括临床医生和其他科学专家在内的独立专家组成的小组，负责审查、评估并就是否应批准申请以及在何种条件下提出建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出决定时会仔细考虑这些建议。

FDA还可以要求提交风险评估和缓解战略，或REMS，如果它确定有必要提交REMS，以确保药物的好处大于其风险，并确保药物的安全使用。RMS可以包括一个或多个元素，包括药物指南、医生沟通计划、患者包插入和/或确保安全使用的元素，例如受限分发方法、患者登记或其他风险最小化工具。FDA根据具体情况确定对REMS的要求以及具体的REMS条款。如果FDA得出结论认为需要REMS，NDA的赞助商必须提交一份建议的REMS。如果需要，FDA将不会在没有REMS的情况下批准NDA。

在批准保密协议之前，FDA通常会检查生产产品的一个或多个设施。FDA不会批准申请，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的范围内一致生产。

规格。此外，在批准NDA之前，FDA可能会检查一个或多个临床试验地点，以确保符合CGCP要求。

在评估了NDA和所有相关信息后，包括咨询委员会的建议(如果有)以及关于制造设施和临床试验地点的检查报告，FDA可能会出具批准信，在某些情况下，可能会出具完整的回复信。一封完整的回复信通常包含为了确保NDA的最终批准而必须满足的特定条件的声明，并可能需要额外的临床或临床前测试，以便FDA重新考虑申请。如果发出了完整的回复信，申请人可以重新提交保密协议，解决信中确定的所有不足之处，或者撤回申请。即使提交了这一补充信息，FDA最终也可能决定该申请不符合批准的监管标准。如果这些条件得到了FDA的满意，FDA通常会签发一封批准信。批准函授权该药物的商业营销，并提供特定适应症的具体处方信息。

即使FDA批准了一种产品，它也可以限制批准的产品使用适应症，要求在产品标签中包括禁忌症、警告或预防措施，要求进行批准后的研究，包括第四阶段临床试验，以在批准后进一步评估药物的安全性，要求测试和监督计划在产品商业化后对产品进行监控，或施加其他条件，包括分销和使用限制或REMS下的其他风险管理机制，这可能会对产品的潜在市场和盈利能力产生重大影响。FDA可以根据上市后研究或监测计划的结果，阻止或限制产品的进一步营销。在批准后，对批准的产品的某些类型的更改，如增加新的适应症、制造更改和额外的标签声明，将受到进一步的测试要求和FDA的审查和批准。

孤儿药物的指定和排他性

根据《孤儿药品法》，FDA可以授予用于治疗罕见疾病或状况的药物产品的孤儿称号，这种疾病或状况通常是一种影响以下两种情况的疾病或状况：(I)在美国少于200,000人，或(Ii)在美国超过200,000人，并且没有合理的预期在美国开发和提供针对此类疾病或状况的产品的成本将从该产品的销售中收回。公司必须在提交保密协议之前申请孤儿药物指定。如果这一请求被批准，FDA将披露治疗剂的身份及其潜在用途。指定孤儿药物不会在监管审查和批准过程中传递任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。

如果具有孤儿状态的产品获得了FDA对其具有此类指定的疾病或条件的第一次批准，或在其指定的罕见疾病或条件下的选定适应症或使用，则该产品有权获得孤儿产品独家经营权。孤立产品排他性意味着FDA可能在七年内不批准任何其他申请，以相同的适应症销售同一产品，除非在某些有限的情况下。如果一种被指定为孤儿药物的药物最终获得了上市批准，其适应症的范围比它指定的范围更广，它可能没有资格获得排他性。在某些情况下，孤儿专利不会阻止另一种产品的批准，包括如果具有相同适应症的相同有效成分的后续产品被证明在更好的疗效或安全性基础上在临床上优于批准的产品，或者对患者护理做出重大贡献，或者如果拥有孤儿药物专利的公司无法满足市场需求。此外，FDA可以批准一种以上的产品用于同一孤儿适应症或疾病，只要这些产品含有不同的有效成分。此外，竞争对手可能因孤儿药物具有排他性的适应症而获得不同产品的批准，或获得相同产品但孤儿药物具有排他性的不同适应症的批准。美国立法者最近还提出了一种可能性，即可能需要对《孤儿药物法案》进行监管或立法修改，以促进竞争。这包括引入立法，如果通过成为法律，将要求我们向FDA证明，在面临竞争以保持我们的排他性时，AMX0035在经济上是不可行的。

加快发展和优先审查方案

FDA维持着几个旨在促进和加快新药开发和审查的计划，以满足在治疗严重或危及生命的疾病或条件方面未得到满足的医疗需求。这些计划包括快速通道指定、突破性治疗指定、优先审查指定和加速批准，这些计划的目的是加快重要新药的开发或审查，以便比FDA标准的开发和审查程序更早地将它们提供给患者。

FDA有一个FastTrack计划，旨在加快或促进审查符合某些标准的新药的过程。具体地说，如果新药旨在治疗严重或危及生命的疾病，并且临床前或临床数据表明有可能解决这种疾病未得到满足的医疗需求，则有资格获得快速通道指定。快速通道指定既适用于产品，也适用于正在研究的特定适应症。赞助商可以在获得NDA批准之前的任何时间要求FDA将该产品指定为快速通道状态，但最好不晚于NDA前的会议。快速通道指定为赞助商在临床前和临床开发期间与FDA互动提供了更多机会，此外，一旦提交营销申请，该机构还可能进行滚动审查，这意味着该机构可以在赞助商提交完整申请之前审查部分营销申请，以及下文讨论的优先审查。

此外，如果一种药物单独或与一种或多种其他药物或生物制品联合用于治疗严重或危及生命的疾病，并且初步临床证据表明，该产品可能在一个或多个临床重要终点显示出比目前批准的疗法有实质性改善，则该药物可能有资格被指定为突破性疗法。突破性治疗指定的好处包括与快速通道指定相同的好处，以及FDA的密集指导，以确保有效的药物开发计划。如果一种产品治疗了一种严重或危及生命的疾病，并且如果获得批准，与现有的治疗方法相比，它将在安全性和有效性方面提供显著的改进，那么它也可能有资格接受优先审查。FDA在提交营销申请时，根据具体情况确定与其他现有疗法相比，拟议药物是否代表着在治疗、预防或诊断疾病方面的显著改善。FDA将尝试将额外的资源用于评估被指定为优先审查的新药申请，以努力促进审查，并将FDA对新分子实体的NDA采取行动的目标从提交之日起10个月缩短至6个月。

如果一种产品治疗严重或危及生命的疾病或状况，通常提供了比现有疗法有意义的优势，并显示出对合理地可能预测临床益处的替代终点的影响，或者对可以比不可逆转的发病率或死亡率(IMM)更早测量的临床终点，合理地很可能预测对IMM或其他临床益处的影响，则该产品也有资格获得加速批准。作为加速批准的条件，FDA可以要求赞助商尽职进行充分和受控的上市后验证性试验，根据2022年食品和药物综合改革法案(FDORA)，FDA现在被允许酌情要求此类试验在批准之前或在批准加速批准之日后的特定时间段内进行。根据FDORA，FDA还增加了加快程序的权力，例如，如果验证性试验未能验证产品的预期临床益处，则可以撤回在加速批准下批准的药物或适应症的批准。此外，除非该机构另有通知，否则FDA通常要求对考虑加速批准的产品的促销材料进行预先批准，这可能会对该产品的商业推出时间产生不利影响。

即使一种产品符合这些计划中的一个或多个，FDA也可以在以后决定该产品不再符合资格条件，或者决定FDA审查或批准的时间段不会缩短。快速通道指定、突破性治疗指定和优先审查指定不会改变批准的标准，但可能会加快开发或审查过程。获得加速批准的药品还必须符合与获得传统批准的药品相同的安全和有效性法定标准。

美国的非专利排他性

FDCA中的数据排他性条款可能会推迟某些后续申请的提交或批准。FDCA为第一个获得NCE保密协议批准的申请者提供了五年的美国境内数据独占期。如果FDA以前没有批准过任何其他含有相同活性部分的新药，那么药物就是NCE，活性部分是负责药物物质作用的分子或离子。在排他期内，如果申请人不拥有或拥有法定权利参考批准所需的所有数据，FDA可能不接受对该药物的仿制药的ANDA或该药物的另一种版本的505(B)(2)NDA进行审查。但是，如果后续申请包含专利无效或不侵权的证明，则可以在四年后提交。

FDA此前的立场是，如果固定剂量组合产品中的活性部分之一先前已在药物产品中获得批准，则NCE排他性不可用于该组合产品。然而，在2014年10月，FDA改变了这一立场，发布了最终指导意见，规定如果固定剂量组合产品的申请包含具有单一新活性部分的药物物质，即使该固定剂量组合产品也包含具有先前批准的活性部分的药物物质，则该申请将有资格获得5年的NCE排他性。

如果FDA认为申请人进行或赞助的新的临床研究(生物利用度研究除外)对于批准申请是必不可少的，FDCA还为NDA、505(B)(2)NDA或现有NDA的补充提供三年的市场排他性，例如现有药物的新适应症、剂量或强度。这三年的专营期仅涵盖与新的临床研究相关的使用条件，并不禁止FDA批准不参考受保护临床数据的后续申请。五年和三年的排他性不会推迟提交或批准完整的保密协议。然而，提交完整的保密协议的申请人将被要求进行或获得参考所有必要的临床前研究和充分和良好控制的临床试验的权利，以证明安全和有效。

儿科排他性是美国监管市场排他性的另一种类型。如果获得儿科排他性，所有制剂、剂型以及有效部分和专利条款的适应症的现有监管排他性期限将增加6个月。这项为期六个月的专营权可在根据FDA发布的此类试验的“书面请求”自愿完成儿科试验的基础上授予，条件是在授予儿科专营权时，还有不少于九个月的期限。

审批后要求

根据FDA批准生产或分销的药品须受到FDA普遍和持续的监管，其中包括与记录保存、定期报告、产品抽样和分销、广告和促销以及报告产品不良反应有关的要求。在批准后，对批准的产品的大多数更改，如增加新的适应症或其他标签声明，都必须事先得到FDA的审查和批准。对于任何市场产品，都有持续的、每年的使用费要求。

FDA可能会提出一些批准后要求作为NDA批准的条件。例如，FDA可能要求进行上市后测试，包括4期临床试验和监督，以进一步评估和监测产品在商业化后的安全性和有效性。

FDA的规定要求产品在特定的设施中生产，并符合cGMP规定，该规定要求除其他外，质量控制和质量保证、记录和文件的维护以及调查和纠正与cGMP的任何偏差的义务。此外，药品制造商和其他参与生产和分销经批准的药品的实体，包括那些供应药品、成分和成分的实体，必须向FDA和州机构登记其机构，并接受FDA和这些州机构的定期突击检查，以确保符合cGMP要求。此外，2013年颁布了《药品供应链安全法案》，目的是建立一个电子系统，以识别和追踪在美国分销的某些处方药和生物制品。DSCSA要求药品制造商、批发商和分销商在2023年11月结束的10年内承担分阶段和资源密集型的义务。FDA设定了从2023年11月到2024年11月的一年稳定期，让贸易伙伴继续建立和验证可互操作的系统和流程，以满足DSCSA的某些要求。该法律的要求包括对可疑产品进行检疫和迅速调查，以确定其是否为非法产品，向贸易伙伴和FDA通报任何非法产品，以及遵守产品跟踪和追踪要求。对制造工艺的更改受到严格监管，通常需要FDA事先批准才能实施。FDA法规还要求调查和纠正与cGMP要求的任何偏差，并对赞助商和赞助商可能决定使用的任何第三方制造商提出报告和文件要求。因此，制造商必须继续在生产和质量控制方面花费时间、金钱和精力，以保持cGMP合规性。

一旦一种药物获得批准，如果不能保持对监管要求和标准的遵守，或者如果产品上市后出现问题，FDA可以撤回批准，例如，如果基于申请中没有包含的临床经验的新证据，或者在申请获得批准后FDA才能获得，缺乏实质性证据表明批准的产品将具有其标签中规定、推荐或建议的使用条件下声称或表示的效果。赞助商也可以出于类似的原因自愿将其批准的产品从市场上撤回。产品后来发现以前未知的问题，包括预料不到的严重程度或频率的不良事件，或制造过程，或未能遵守法规要求，可能导致强制修订批准的标签以添加新的安全信息；强制实施上市后研究或临床试验以评估新的安全风险；或强制分销

或REMS计划下的其他限制。批准或营销方面的任何这些限制都可能限制产品的商业推广、分销、处方或分发。除其他外，其他潜在后果包括：

FDA对投放市场的产品的营销、标签、广告和促销进行严格监管。制造商和代表制造商行事的任何第三方只能针对经批准的适应症并以与产品经批准的标签一致的方式推广药物。FDA和其他机构积极执行禁止推广标签外用途的法律法规，被发现不当推广标签外用途的公司可能会承担重大责任。

美国其他医保法

医疗保健提供者、医生和第三方付款人将在我们获得上市批准的药品的推荐和处方中发挥主要作用。与第三方付款人、医疗保健提供者和医生以及患者和其他第三方就产品的临床研究、销售、营销和推广以及相关活动达成的安排，一旦获得批准，可能会使制药商面临广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗保健法律和法规。在美国，这些法律包括但不限于州和联邦反回扣、虚假声明、医生透明度以及患者数据隐私和安全法律法规，包括但不限于以下内容：

由于这些法律的广泛性，以及现有的法定例外和监管安全港的狭窄，制药商的一些商业活动可能会受到一项或多项此类法律的挑战。确保商业安排符合适用的医保法的努力涉及大量成本。政府和执法当局可能会得出结论，认为药品制造商的商业行为不符合解释适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的当前或未来的法规、法规或判例法。如果针对制药制造商提起任何此类诉讼，而该公司未能成功地为自己辩护或维护自己的权利，这些诉讼可能会对其业务产生重大影响，包括施加重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、交还、监禁、罚款、可能被排除在参与联邦医疗保险、医疗补助和其他联邦医疗保健计划之外、如果我们受到诚信和监督协议的约束，以解决违规指控、合同损害、声誉损害、利润和未来收益减少以及业务缩减，这些都可能对制药制造商的业务运营能力和运营结果产生不利影响。此外，任何药品在美国以外的商业化也可能受到上述医疗保健法和其他外国法律的外国等价物的约束。

在美国，许多联邦和州法律法规，包括州数据泄露通知法、州和联邦健康信息隐私法以及联邦和州消费者保护法，管理着与健康相关的个人信息和其他个人信息的收集、使用、披露和保护。例如，加州最近颁布了《加州消费者隐私法》(California Consumer Privacy Act，简称CCPA)，为加州消费者创造了新的个人隐私权(如法律所定义)，并对处理消费者或家庭个人数据的实体规定了更多的隐私和安全义务。CCPA将要求覆盖的公司向消费者提供有关其数据收集、使用和共享做法的某些披露，并为受影响的加州居民提供选择退出某些个人信息销售或转移的方法。CCPA于2020年1月1日生效，加利福尼亚州总检察长提交了各种版本的最终法规。自2020年7月1日以来，加利福尼亚州总检察长有权对违规者采取执法行动。此外，加州隐私法《加州隐私权法案》于2020年11月3日由加州选民通过，并于2023年1月1日生效。CPRA在处理和存储个人信息方面规定了额外的义务。我们将继续监测与CPRA相关的发展，并预计与CPRA合规相关的额外成本和费用。美国其他州也在考虑制定综合性隐私立法(科罗拉多州、康涅狄格州、犹他州和弗吉尼亚州已经通过了另外一项法律)，行业组织经常在这些领域采用和倡导新标准。虽然经CPRA修改的CCPA包含了涉及HIPAA下的PHI的某些活动的例外情况，但我们还不能确定CCPA、CPRA或其他此类未来法律、法规和标准可能对我们的业务产生的影响，因为这些法律要么还不适用于我们，要么还没有生效。

如果我们决定进行临床试验或继续在我们正在进行的或未来的临床试验中招募受试者，根据州和联邦法律或其他义务，我们可能会受到额外的隐私限制。我们还可能受制于其他国家/地区的法律，包括欧洲的一般数据保护条例。

美国当前和未来的医疗改革立法

无论是国内还是国外，无论是政府还是私人，支付方都在开发越来越复杂的方法来控制医疗成本，而这些方法并不总是专门适用于新技术，如基因疗法和针对罕见疾病的疗法，如我们正在开发的那些。在美国和某些外国司法管辖区，医疗保健系统的立法和监管发生了许多变化，可能会影响我们销售产品的盈利能力。特别是，2010年，经2010年《医疗保健和教育和解法案》(或统称《ACA》)修订的《患者保护和平价医疗法案》颁布，除其他外，使生物产品受到低成本生物仿制药的潜在竞争；增加了大多数制造商在医疗补助药品退税计划下欠下的最低医疗补助退税；将医疗补助药品退税计划扩大到使用登记在医疗补助管理的护理组织中的个人的处方；要求制造商对某些品牌处方药征收新的年费和税费；创建了联邦医疗保险D部分承保缺口折扣计划，根据该计划，制造商必须同意在其承保间隔期内，向符合条件的受益人提供适用品牌药品谈判价格的70%的销售点折扣，作为制造商的门诊药物纳入联邦医疗保险D部分承保的条件；并为增加联邦政府比较有效性研究的计划提供激励。

自颁布以来，对ACA的某些方面提出了许多司法、行政、行政和立法方面的挑战。例如，总裁·拜登发布了多项行政命令，试图降低处方药成本。尽管其中一些措施和其他拟议中的措施可能需要通过额外的立法获得授权才能生效，拜登政府可能会撤销或以其他方式改变这些措施，但拜登政府和国会都表示，他们将继续寻求新的立法措施来控制药品成本。此外，自ACA颁布以来，美国还提出并通过了其他立法修改。2011年的预算控制法和随后的立法等，为国会削减开支创造了措施，其中包括每财年向提供者支付的医疗保险总额减少2%，这一措施将一直有效到2031年。2012年的《美国纳税人救济法》进一步减少了向包括医院和癌症治疗中心在内的几家医疗服务提供者支付的联邦医疗保险，并将政府追回向医疗服务提供者支付的多付款项的诉讼时效从三年延长到五年。从2024年1月1日起，《2021年美国救援计划法案》取消了针对单一来源和创新者多源药物的法定医疗补助药品回扣上限，目前该上限设定为药品制造商平均价格的100%。由于2010年的法定现收现付法案、2021年美国救援计划法案以及后续立法导致的预算赤字估计增加，在没有进一步立法的情况下，从2025年开始，向提供者支付的医疗保险金额将进一步减少。 这些法律和法规可能导致医疗保险和其他医疗保健资金的进一步减少，并以其他方式影响我们可能获得监管批准的任何候选产品的价格，或开出或使用任何此类候选产品的频率。

此外，自ACA颁布以来，美国还提出并通过了其他立法修改。2011年的预算控制法和随后的立法等，为国会削减开支创造了措施，其中包括每财年向提供者支付的医疗保险总额减少2%，这一措施将一直有效到2031年。2012年的《美国纳税人救济法》进一步减少了向包括医院和癌症治疗中心在内的几家医疗服务提供者支付的联邦医疗保险，并将政府追回向医疗服务提供者支付的多付款项的诉讼时效从三年延长到五年。从2024年1月1日起，《2021年美国救援计划法案》取消了针对单一来源和创新者多源药物的法定医疗补助药品回扣上限，目前该上限设定为药品制造商平均价格的100%。由于2010年的法定现收现付法案、2021年美国救援计划法案以及后续立法导致的预算赤字估计增加，在没有进一步立法的情况下，从2025年开始，向提供者支付的医疗保险金额将进一步减少。 这些法律和法规可能导致医疗保险和其他医疗保健资金的进一步减少，并以其他方式影响我们可能获得监管批准的任何候选产品的价格，或开出或使用任何此类候选产品的频率。

2022年《降低通货膨胀法案》(IRA)包括了几项可能对我们的业务产生不同程度影响的条款，其中包括从2025年开始将联邦医疗保险D部分受益人的自付支出上限从7,050美元降至2,000美元，从而有效消除覆盖差距的条款；对联邦医疗保险D部分下的某些药物施加新的制造商财务责任，允许美国政府就某些高成本药物和生物制品的联邦医疗保险B部分和D部分价格上限进行谈判，而不存在仿制药或生物相似竞争；要求公司为某些价格增长快于通胀的药品向联邦医疗保险支付回扣；并将HHS回扣规则的实施推迟到2032年1月1日，该规则将限制药房福利经理可以收取的费用。此外，根据IRA，孤儿药物不受联邦医疗保险药品价格谈判计划的影响，但前提是它们有一个孤儿名称，并且唯一批准的适应症是针对该疾病或状况的。如果一种产品获得了多个孤儿称号或有多个批准的适应症，它可能没有资格获得孤儿药物豁免。爱尔兰共和军的实施目前受到正在进行的诉讼的影响，这些诉讼质疑爱尔兰共和军的医疗保险药品价格谈判计划的合宪性。爱尔兰共和军对我们的业务和整个医疗行业的影响尚不清楚。

加拿大审批流程

在加拿大，我们的小分子产品候选产品和我们的研究和开发活动主要受《食品和药物法》及其下的规则和法规的监管，这些法规由加拿大卫生部执行。除其他事项外，加拿大卫生部对药品的研究、开发、测试、批准、制造、包装、标签、储存、记录保存、广告、促销、分销、营销、批准后监测以及进出口进行监管。根据加拿大法律，药品审批程序要求对制造设施发放许可证，对产品进行严格控制的研究和测试，在批准药品商业化销售之前，政府审查和批准实验结果。监管机构通常还要求在任何药物产品的制造、非临床开发和临床开发中分别遵循严格和具体的标准，如cGMP、良好实验室实践或GLP和持续良好临床实践或CGCP。在加拿大获得监管批准的过程，以及随后遵守适用的法规和条例，都需要花费大量的时间和财力。有关详细信息，请参阅“风险因素”。

在加拿大进行药品审批所需的主要步骤如下：

非临床安全性药理学和毒理学研究

进行非临床研究体外培养并在动物中评估药代动力学、新陈代谢和可能的毒性效应，以在临床研究和整个开发过程中给药之前提供候选药物安全性的证据。此类研究是根据适用的法律和普洛斯进行的。

临床试验

与美国类似的法规适用于加拿大的临床试验。在加拿大，当临床试验在加拿大进行时，研究伦理委员会(REBS)被用于审查和批准临床试验计划。对于涉及给人类受试者服用研究用新药的临床试验，必须向加拿大卫生部提出申请并获得批准，然后才能在加拿大的地点开始试验。根据CGCP的要求，试验是在合格的调查人员的监督下进行的，在大多数情况下是一名医生。临床试验是根据详细说明试验目标、试验程序、用于监测安全性的参数和要评估的疗效标准以及统计分析计划等的方案进行的。由受试者签署的方案和知情同意书由试验地点所属的REB审查和批准。人类

新药的临床试验通常分三个连续的阶段进行，即第一阶段、第二阶段和第三阶段，正如上文在美国政府监管的背景下所讨论的那样。与FDA类似，加拿大卫生部也接受外国临床试验数据，以支持营销申请。此外，用于进行人体临床试验的研究药物的制造受到cGMP要求的约束。

新药提交

在加拿大，如果加拿大卫生部同意，在成功完成第三阶段临床试验或早期试验后，赞助新药的公司将收集与该产品的药理、化学、制造和控制相关的所有非临床和临床数据以及其他测试，并将其作为NDS的一部分提交给加拿大卫生部。

加拿大卫生部不会批准新药，除非符合cGMP-规范生产的质量体系-令人满意，而且NDS包含的数据提供了大量证据，证明该药物在所研究的适应症和剂量下是安全有效的。如果加拿大卫生部对NDS包含足够的信息感到满意，那么可能会批准新药的上市授权。在加拿大，新药的上市授权被称为合规通知，或NOC。
 

生成数据以纳入NDS所需的测试以及NDS的批准流程需要大量时间、精力和财政资源，可能需要数年时间才能完成。这对于确保产品的有效性、安全性和质量是必要的。从非临床和临床试验中获得的数据并不总是结论性的，可能会受到不同解释的影响，这可能会延迟、限制或阻止监管批准。加拿大卫生部可能不及时批准NDS，或根本不批准。在加拿大，NDS需要缴纳使用费，这些费用通常每年增加，以反映通货膨胀。
 

加拿大卫生部有权在对一种治疗严重、危及生命或严重虚弱的疾病或状况的新药进行NDS审查后，授予有条件的上市批准。符合条件通知(NOC/C)可在以下情况下被批准：根据现有数据，根据现有数据，有可能提供(I)对目前没有在加拿大销售的药物的疾病或疾病的有效治疗、预防或诊断，或(Ii)显著提高疗效和/或显著降低风险，从而改善针对在加拿大销售的药物不能充分管理的疾病或疾病的现有治疗、预防或诊断试剂，从而改善总体益处/风险概况。当授予NOC/c时，获得NOC/c的公司必须对加拿大卫生部做出某些承诺，其中通常包括要求向加拿大卫生部提供确认性数据，以支持新药的安全使用和疗效。
 

即使加拿大卫生部批准了候选产品，它也可以限制候选产品的批准适应症，要求在产品标签中包括禁忌症、警告或预防措施，要求进行批准后的研究，包括第四阶段临床试验，以进一步评估批准后药物的安全性，要求测试和监督计划，以监测商业化后的产品，或施加其他条件，包括分销限制或其他风险管理机制。
 

加拿大卫生部可能会根据上市后研究或监测计划的结果，阻止或限制产品的进一步营销。批准后，对批准的产品的某些类型的更改，如增加新的适应症、制造更改和额外的标签声明，在实施更改之前，需要接受进一步的测试要求、通知和审查和批准。此外，如果出现新的安全信息，可能需要额外的测试和/或监管通知，或者加拿大卫生部可能要求更新产品标签，从而影响批准的适应症的范围或临床使用的其他条件。

欧盟审批程序

欧盟对医药产品的审批流程与美国大致相同。它需要令人满意地完成临床前研究，并进行充分和受控的临床试验，以确定产品对每个拟议适应症的安全性和有效性。它还要求向MAA的相关主管当局提交，并由这些当局授予营销授权，然后该产品才能在

欧盟英国脱离欧盟后，需要单独的营销授权才能将医药产品投放英国市场(根据北爱尔兰议定书，欧盟监管框架继续适用于北爱尔兰，欧盟集中授权继续得到承认)。2024年1月，新医药产品的开发商现在可以根据药品和保健产品监管机构(MHRA)的国际认可程序(IRP)提交申请。IRP将向已经获得MHRA指定参考监管机构之一批准的产品开放，该监管机构包括美国和加拿大。

临床试验批准

2014年4月，欧盟通过了新的临床试验条例(EU)第536/2014号，该条例于2022年1月31日取代了临床试验指令2001/20/EC。新法规的暂时性条款规定，到2025年1月31日，所有正在进行的临床试验必须过渡到新法规。这项新规定彻底改革了欧盟的临床试验审批制度。具体地说，它直接适用于所有成员国(这意味着不需要在每个成员国制定国家实施立法)，旨在简化和简化欧盟临床试验的批准。新条例的主要特点包括：通过临床试验信息系统(CTIS)通过单一入口点简化申请程序；为申请准备和提交一套单一文件，以及简化临床试验发起人的报告程序；临床试验申请评估的统一程序分为两部分(第一部分包含科学和医药产品文件，第二部分包含国家和患者层面的文件)。第一部分通过欧盟所有成员国或欧盟成员国主管当局的协调审查进行评估，其中已提交临床试验授权申请(有关成员国)参考成员国编写的报告草案。第二部分由每个有关成员国单独评估。已经为临床试验申请的评估设定了严格的最后期限。

欧盟的顶级称号

2016年3月，EMA发起了一项倡议，以促进适应症候选产品的开发，这些适应症通常很罕见，目前很少或没有治疗方法。优先药物（PRIME）计划旨在鼓励未满足医疗需求领域的药物开发，并对代表实质性创新的产品进行加速评估，其中上市许可申请将通过集中程序进行。合格产品必须针对医疗需求未得到满足的疾病（欧盟没有令人满意的诊断、预防或治疗方法，或者如果有，新药将带来重大的治疗优势），并且必须证明通过引入新的治疗方法或改进现有方法来解决未得到满足的医疗需求的潜力。中小型企业的产品可能比大公司更早有资格加入PRIME计划。获得PRIME认定的候选产品的申办者可获得许多益处，包括但不限于与EMA进行早期和主动的监管对话，经常讨论临床试验设计和其他开发计划要素，以及在提交档案后加速MAA评估。重要的是，在PRIME计划的早期任命了来自EMA CHMP或高级治疗委员会的专门联系人和特别报告员，以促进EMA委员会层面对产品的了解。启动会议启动了这些关系，并包括EMA的多学科专家团队，为整体开发和监管策略提供指导。

固定剂量复方制剂指南

与FDA一样，EMA也发布了指导方针，以解决固定剂量组合产品的审查和批准问题。本EMA关于固定复方制剂药物临床开发的指导原则于2017年10月1日生效。任何固定复方制剂的基本科学要求是证明复方制剂的药理学和医学依据，并建立所有活性物质对预期治疗效果（疗效和/或安全性）的相关贡献以及复方制剂在目标适应症中的积极获益-风险的证据基础。对于涉及两种活性成分初始组合的产品，EMA指出，支持初始治疗固定组合药品申请的临床疗效/安全性研究设计将取决于其原理，特别是与使用单一活性物质相比，达到更优疗效或改善安全性。在已经确定单药治疗不足以、不适当或不符合伦理以达到预期治疗效果的情况下，应很容易证明联合治疗的初始使用是合理的（例如， HIV）。

营销授权

为了获得产品在欧洲经济区（即，欧盟以及冰岛、列支敦士登和挪威）或欧洲经济区（EEA），申请人必须根据EMA管理的集中程序或欧盟成员国主管当局管理的程序之一（分散程序、国家程序或相互承认程序）提交MAA。上市许可仅可授予在EEA设立的申请人。第1901/2006号法规（EC）规定，在获得欧盟上市许可之前，申请人必须证明符合EMA批准的儿科研究计划（PIP）中包含的所有措施，涵盖儿科人群的所有子集，除非EMA已授予（1）产品特定豁免，（2）类别豁免或（3）PIP中包含的一项或多项措施的延期（例如，当由于产品可能对儿童无效或不安全而不需要或不适合该数据时，产品预期治疗的疾病或病症仅发生在成年人群中，或当产品不代表对儿科患者的现有治疗的显著治疗益处时）。根据PIP进行的儿科临床试验的结果（即使这些结果是阴性的）获得上市许可的产品有资格获得6个月的补充保护证书或SPC延长（前提是在提交产品SPC申请的同时或在SPC到期前2年的任何时间提出此类延长申请）。

集中程序规定由欧盟委员会授予在整个欧洲经济区有效的单一上市许可。根据第726/2004号法规（EC），集中程序对特定产品是强制性的，包括通过某些生物技术工艺生产的药物、指定为孤儿药的产品、先进治疗药物（即基因疗法、体细胞疗法和组织工程医药产品）和含有新活性物质的产品，用于治疗某些疾病，包括艾滋病毒、艾滋病、癌症、神经退行性疾病、糖尿病、自身免疫和其他免疫功能障碍以及病毒性疾病。对于含有用于治疗其他疾病的新活性物质的产品和高度创新的产品或集中工艺符合公共卫生利益的产品，集中程序是可选的。在某些其他情况下，经申请人请求，也可使用集中程序。我们预计，对于我们正在开发的候选产品，集中程序将是强制性的。

在中央程序下，CHMP负责对产品进行初步评估，并负责几项授权后和维护活动，例如评估对现有营销授权的修改或扩展。根据中央程序，在申请人提供补充资料或书面或口头解释以回答《气候变化管理计划》的问题时，评估重大影响评估的最长时限为210天，不包括计时器停顿。停止计时可能会大大延长评估MAA的时间框架，使其超过210天。在特殊情况下，当从公共卫生的角度，特别是从治疗创新的角度来看，一种医药产品具有重大利益时，CHMP可能会给予加速评价。如果CHMP接受这一请求，210天的时限将减少到150天(不包括时钟停顿)，但如果CHMP认为不再适合进行加速评估，它可能会恢复到中央程序的标准时限。在这一期限结束时，CHMP就是否应该批准与医药产品有关的销售授权提供科学意见。如果CHMP给出了肯定的意见，EMA将该意见和支持文件一起提供给欧盟委员会，后者做出授予营销授权的最终决定，授权在收到EMA建议后67天内发出。

欧盟委员会可能会批准所谓的“特殊情况下的营销授权”。此类授权适用于申请人能够证明其在正常使用条件下无法提供有关有效性和安全性的全面数据的产品，原因是：(I)相关产品的适应症非常罕见，无法合理地期望申请人提供全面的证据；(Ii)在目前的科学知识状态下，无法提供全面的信息；或(Iii)收集此类信息将违反公认的医学道德原则。因此，在特殊情况下，可在某些特定义务的约束下批准营销授权，这些义务可能包括：

在特殊情况下，上市授权须接受年度审查，以在年度重新评估程序中重新评估风险与收益的平衡。授权的延续与年度重新评估有关，负面评估可能会导致营销授权被暂停或撤销。然而，在特殊情况下，医药产品的上市授权的续期遵循与“正常”销售授权相同的规则。因此，在特殊情况下的营销授权最初为五年，之后授权将无限期地生效，除非EMA决定安全理由值得再延长一次五年。

与集中授权程序不同，分散营销授权程序需要单独向产品销售所在的每个欧盟成员国的主管当局提出申请，并由其单独批准。这一申请与将通过中央程序提交给环境管理机构进行授权的申请相同。欧盟参考成员国在收到有效申请后120天内编写评估草案和相关材料草稿。由此产生的评估报告将提交给有关欧盟成员国，这些成员国必须在收到评估报告和相关材料后90天内决定是否批准该报告和相关材料。如果有关欧盟成员国出于对公众健康的潜在严重风险的担忧而不能批准评估报告和相关材料，争议内容可提交欧盟委员会，其决定对所有欧盟成员国具有约束力。

相互承认程序的基础同样是欧盟成员国的主管当局接受欧盟其他成员国的主管当局对某一医药产品的销售授权。国家营销授权的持有者可以向欧盟成员国的主管当局提交申请，要求该主管部门承认另一个欧盟成员国的主管当局提供的营销授权。

有条件营销授权

欧盟委员会还可以在获得申请全面营销授权所需的全面临床数据之前，批准所谓的“有条件营销授权”。对于用于治疗、预防或诊断严重衰弱或危及生命的疾病(包括被指定为孤儿药品的药物)或在公共卫生紧急情况下的候选产品，如果(I)候选产品的风险-效益平衡是积极的，(Ii)在授权后申请人很可能能够提供所需的全面临床试验数据，(Iii)该产品满足了未得到满足的医疗需求，以及(Iv)相关医药产品立即上市对公众健康的好处超过了仍需要额外数据这一事实所固有的风险，则可授予此类有条件营销授权。有条件的销售许可可包含销售许可持有人必须履行的具体义务，包括完成正在进行的或新的研究以及收集药物警戒数据的义务。有条件营销授权的有效期为一年，如果风险-收益平衡保持为正，并在评估了附加或修改的条件和/或特定义务的必要性后，可以每年续签。上述集中程序的时间表也适用于CHMP对有条件营销授权申请的审查。一旦上市授权持有人履行了规定的义务，并且完整的数据证实药品的益处继续大于其风险，有条件的营销授权就可以转换为标准的集中营销授权(不再受特定义务的约束)。

欧盟的监管数据保护

在欧盟，根据完整和独立的数据包批准的创新医药产品在获得营销授权后，有资格获得八年的数据独家经营权，并有另外两年的市场独家经营权。如果授予数据排他性，则在欧盟首次授权参考产品之日起的八年内，如果授予这些创新产品的仿制药或生物仿制药授权，申请人在申请仿制药或生物相似产品营销授权时，不得参考参考产品档案中包含的创新者的临床前和临床试验数据。在额外的两年市场排他期内，可以提交和授权仿制药或生物相似的MAA，并可以参考创新者的数据，但在市场排他性到期之前，任何仿制药或生物相似的药品都不能投放欧盟市场。如果在这十年的头八年中，营销授权持有人获得了对一个或多个新治疗适应症的授权，那么整个十年的期限将延长到最多11年，而在授权之前的科学评估中，这些适应症被认为与现有疗法相比可以带来显著的临床益处。即使一种化合物被认为是一种创新的医疗产品，从而创新者获得了规定的数据独占期，另一家公司

然而，如果该公司获得基于MAA的营销授权，并拥有完整和独立的药物测试、临床前测试和临床试验数据包，也可以销售该产品的另一个版本。

授权期和续期

上市授权书的初始有效期原则上为五年。营销授权可在五年后根据EMA(针对中央授权的产品)或相关欧盟成员国的主管当局(针对国家授权的产品)对风险-收益平衡的重新评估而续签。为此，上市授权书持有人必须在上市授权书失效前至少九个月，向EMA或主管当局提供关于质量、安全和功效的文件的综合版本，包括自授予营销授权书以来引入的所有变化。欧盟委员会或欧盟成员国主管当局可基于与药物警戒有关的正当理由，决定继续进行为期五年的上市授权期。一旦随后最终续签，上市授权的有效期为无限期。任何授权之后，如果没有在授权后三年内将药品实际投放到欧盟市场(如果是集中式程序)或授权欧盟成员国的市场(对于国家授权的产品)，或者如果产品连续三年从市场上移除，则不再有效(所谓的日落条款)。

孤儿药物的指定和排他性

根据(EC)第847/2000号条例实施的条例(EC)第141/2000号规定，一种医药产品可被欧盟委员会指定为孤儿医药产品，前提是其赞助商能够证明：(1)该产品旨在诊断、预防或治疗危及生命或慢性衰弱的疾病；(2)或者(I)当提出申请时，这种情况在欧盟影响不超过万分之五；或(Ii)如果没有激励措施，该产品在欧盟的销售不太可能产生足够的回报，以证明其开发所需的投资是合理的；以及(3)没有欧盟授权的令人满意的诊断、预防或治疗有关疾病的方法，或者，如果有这种方法，产品将对受该疾病影响的人有重大好处。

一旦获得授权，孤儿药品有权在所有欧盟成员国享有十年的市场排他性，并在开发和监管审查过程中获得一系列其他好处，包括为研究方案提供科学援助，通过集中营销授权程序进行授权，以及减少或取消注册和营销授权费用。在市场排他期内，只有在下列情况下，才能批准具有相同孤儿适应症的“类似医药产品”的上市许可：(I)原孤儿医药产品的销售授权人同意授权第二个孤儿医药产品；(Ii)原始孤儿医药产品的制造商无法供应足够数量的产品；或(Iii)第二个产品被确定为比原来的孤儿医药产品更安全、更有效或在临床上更好。“类似医药产品”的定义是含有与批准的孤儿医药产品中所含的一种或多种类似活性物质的医药产品，其目的是用于相同的治疗适应症。此外，如果在第五年结束时确定该产品不再符合指定孤儿的标准，则可将市场专营期缩短至六年，因为例如，最初的孤儿医药产品的利润足够高，不足以证明维持市场专有性是合理的。

获得营销授权后的监管要求

如果一种医药产品在欧盟获得授权，营销授权的持有者必须遵守适用于医药产品的制造、营销、推广和销售的一系列要求。这些措施包括：

上述欧盟规则一般适用于欧洲经济区。

欧盟监管框架的改革

欧盟委员会在2023年4月提出了立法提案，如果得到实施，将取代欧盟目前对所有药品(包括治疗罕见疾病和儿童的药品)的监管框架。欧盟委员会已将立法提案提交给欧洲议会和欧洲理事会进行审查和批准。2023年10月，欧洲议会公布了对立法提案提出修正案的报告草案，欧洲议会将对此进行辩论。一旦欧盟委员会的立法建议获得批准(修改或不修改)，它们将被采纳为欧盟法律。

欧洲经济区和英国的数据保护法规

收集、使用、披露、转移或以其他方式处理欧洲经济区中个人的个人数据，包括个人健康数据，受欧盟一般数据保护条例或欧盟GDPR的约束，对英国个人个人数据的类似处理受英国一般数据保护条例或英国GDPR和英国2018年数据保护法的约束。在本年度报告中，除非另有说明，否则GDPR指的是欧盟GDPR和英国GDPR。GDPR的范围很广，对处理个人数据的公司提出了许多要求，包括与处理健康和其他敏感数据、征得与个人数据有关的个人的同意、向个人提供有关数据处理活动的信息、实施保障措施以保护个人数据的安全和机密性、就数据泄露提供通知，以及在聘用第三方处理者时采取某些措施等方面的要求。GDPR还对向欧洲经济区/英国以外的国家(包括美国)转移个人数据实施了严格的规则，并允许数据保护当局对违反GDPR的行为处以巨额罚款，包括可能高达2000万欧元(1,750万英镑)或全球年收入的4%的罚款，以金额较大者为准。GDPR还赋予数据主体和消费者协会一项私人诉讼权利，可以向监管当局提出投诉，寻求司法补救，并就违反GDPR造成的损害获得赔偿。遵守GDPR将是一个严格和耗时的过程，可能会增加做生意的成本，或者要求公司改变其商业做法，以确保完全遵守。

英国脱欧与英国的监管框架

英国于2020年1月31日正式脱离欧盟(俗称脱欧)，欧盟与英国缔结贸易与合作协定，简称TCA，自2021年1月1日起临时适用，自2021年5月1日起正式适用。TCA包括有关药品的具体条款，其中包括相互承认GMP，检查药品的制造设施和发布的GMP文件，但没有规定大规模相互承认英国和欧盟的药品法规。目前，英国已通过《2012年人类药品条例》(经修订)(根据《北爱尔兰议定书》，欧盟监管框架继续适用于北爱尔兰)实施欧盟关于医药产品营销、推广和销售的立法。因此，除新的欧盟临床试验规例外，英国的规管制度大致上与欧盟的规管制度一致，但由于英国的规管制度独立于欧盟，而《药物管制法》亦没有就英国和欧盟的药剂业立法作出相互承认的规定，因此这些制度日后可能会有更大的分别。然而，尽管根据TCA没有批发承认欧盟药品立法，但在下文提到的将由英国药品监管机构MHRA从2024年1月1日起实施的新框架下，MHRA表示，在考虑英国营销授权的申请时，它将考虑EMA(和某些其他监管机构)批准营销授权的决定。

2023年2月27日，英国政府和欧盟委员会宣布了一项原则性的政治协议，以一套新的安排取代北爱尔兰议定书，即被称为《温莎框架》的安排。这一新框架从根本上改变了《北爱尔兰议定书》下的现有制度，包括英国对医药产品的监管。特别是，MHRA将负责批准所有医药产品

在英国市场(即英国和北爱尔兰)，EMA将不再在批准运往北爱尔兰的医药产品方面发挥任何作用。MHRA将授予在英国销售的所有医药产品在英国范围内的单一营销授权，使产品能够在英国各地以单一包装和单一授权销售。2023年3月24日，欧盟-英国联合委员会批准了温莎框架，因此英国政府和欧盟将制定立法措施，使其成为法律。2023年6月9日，MHRA宣布，温莎框架的药品方面将从2025年1月1日起适用。

MHRA已经对国家许可程序进行了改变，包括优先获得将使患者受益的新药的程序，加快评估程序，以及新产品和生物技术产品的新评估路线。所有现有的欧盟中央授权产品的营销授权于2021年1月1日自动转换(原始)为英国的营销授权。自2024年1月1日以来，已经建立了批准营销授权的新框架，根据该框架，MHRA在决定新的英国营销授权的申请时，可能会考虑EMA和某些其他监管机构就批准营销授权所做的决定。在英国，现在没有上市前的授权孤儿称号。取而代之的是，MHRA与相应的MAA同时审查孤儿指定申请。这些标准基本上是相同的，但是为英国市场量身定做的，即英国(而不是欧盟)这种疾病的流行率不得超过万分之五。如果被授予孤儿称号，市场独占期将从该产品在英国首次获得批准之日起设定。

批准产品的定价决策

在欧盟，不同国家的定价和补偿方案差别很大。一些国家规定，只有在商定了补偿价格之后，才能销售产品。一些国家可能要求完成额外的成本效益评估，将特定候选产品的成本效益与目前可用的疗法或所谓的卫生技术评估进行比较，以获得报销或定价批准。例如，欧盟成员国可以选择限制其国家健康保险制度提供报销的产品范围，并控制供人使用的医疗产品的价格。欧盟成员国可以批准一种产品的具体价格，也可以对将该产品投放市场的公司的盈利能力采取直接或间接控制制度。其他欧盟成员国允许公司固定自己的产品价格，但监测和控制处方量，并向医生发布指导以限制处方。最近，欧盟许多国家增加了药品要求的折扣金额，随着各国试图管理医疗支出，这些努力可能会继续下去，特别是在欧盟许多国家经历严重财政危机和债务危机的情况下。总体上，医疗保健成本，特别是处方药的下行压力变得很大。

因此，对新产品的进入设置了越来越高的壁垒。政治、经济和监管方面的事态发展可能会使定价谈判进一步复杂化，在获得补偿后，定价谈判可能会继续进行。欧盟各成员国使用的参考定价以及平行贸易，即低价和高价欧盟成员国之间的套利，可以进一步降低价格。不能保证任何对药品实行价格管制或报销限制的国家，如果在这些国家获得批准，将允许对任何产品作出有利的报销和定价安排。

日本审批流程

日本政府对药品的监管

日本的药品监管框架以各种法律法规为基础，主要由《药品和医疗器械法》(简称《PMD法》)组成。卫生、劳工和福利部是监督药品和医疗器械的开发、制造和商业化的主要监管机构，并指导和监督药品和医疗器械公司确保产品质量和安全。药品和医疗器械管理局(“PMDA”)是与卫生部合作的监管机构，以确保产品的安全性、有效性和质量。PMDA被授权对药品和医疗器械的临床试验和上市授权申请进行科学审查；并监测其上市后的安全性。药品监督管理局还负责为因药品和医疗器械引起的药物不良反应的患者提供补偿。

总体而言，作为国际协调会议(“ICH”)的成员，日本的药品法规基本上与美国和欧盟的相似。进行非临床研究是为了证明新的化学或生物物质的健康安全性。非临床研究必须遵循反映经济合作与发展组织要求的日本良好实验室实践(GLP)原则。目前，日本和欧盟对GLP有相互承认的协议，生成的符合欧盟要求的数据将被日本当局接受。与美国没有类似的协议。

在日本的临床试验必须按照基于ICH良好临床实践指南或GCP的日本法规进行。如果临床试验的赞助商没有在日本境内成立，它必须在日本国内指定一个实体作为其看守人，该实体应该被授权代表赞助商行事。赞助商必须购买临床试验保险，并根据行业协议，为试验造成的伤害制定共同的赔偿政策。在人体临床研究开始之前，赞助商必须完成对研究产品的安全性的评估，并经参与机构的IRB同意，提前向当局提交临床试验通知和临床试验方案。当当局对通知不予置评时，发起人可以继续进行临床试验。对试验方案或提交的其他信息的任何重大改变都必须得到IRB的批准并通知当局。临床试验中使用的药品必须按照GMP生产。

要在日本销售一种药物，我们必须获得监管部门的批准。要获得研究药物的监管批准，我们必须提交新药申请。新药应用的评估是基于对产品的风险-效益平衡的评估，评估的基础是关于产品质量、安全性和有效性的科学标准。临床数据的数量和质量是批准决定的关键决定因素。海外产生的临床试验数据被接受为符合ICH建议的数据包的一部分。通常，需要在日本参与者中进行临床试验，以确保数据对日本人口是可外推的。PMDA负责数据合规性审查、良好临床实践的现场检查以及符合当前良好制造实践的审计和详细数据审查。一旦审查组织完成审查，该事项将由专家咨询委员会审议，政府根据委员会的积极建议予以批准。

孤儿药物的指定和排他性

如果该产品是为治疗某些“难治性疾病”或患者规模被限制在50,000名以下的患者而设计的，我们可能能够获得指定为孤儿药物产品，如果它证明它满足了高度的医疗需求。被指定为孤儿药物的药品有权获得财政援助、研究费用税收减免、申请和咨询费减免、PMDA的指导和建议、优先审查，以及将药品的复审期延长至最长10年。在计算该产品的药品价格时，还将适用新药创设保费。

加快发展和优先审查方案

在标准审查制度下，整个审批过程需要12个月的时间。卫生部为特别重要和创新的药物引入了几个加速开发或审查计划，至少包括：

对新冠肺炎等可能严重影响公众健康的疾病传播所需产品实行特殊审批制度。这是为了在有限的情况下使用，没有其他可用的治疗方法，并且该产品已被批准在某些外国使用。有快速审批审查程序、GMP审查、国家认证、集装箱、包装和标签等特殊例外。

《药品经营许可证》

除了批准要求外，还必须拥有适当类别的许可证，制造商才能在日本进行商业分销。要获得许可证，制造商或销售商至少必须雇用某些制造、营销、质量和安全人员。药物制造/销售业务的发牌规定包括委任一名药剂师的一般药物市场合规主任等，以及遵守品质控制的良好品质守则和上市后安全监察的良好警觉守则。

只拥有产品批准的非日本公司可以在日本指定适当的许可证持有人以商业方式分销产品，而不是自行分销。许可证的有效期为五年。PMD法案要求在向日本进口和销售在其他国家生产的药品时获得营销授权许可证。它还要求外国制造商的每个制造地点都必须经过认证，成为在日本销售的药品制造地点。

监管排他性

上市许可持有者必须对新药进行上市后调查，以便卫生部在批准上市后的一段特定时期内，通过重新审查来重新确认有效性和安全性，一般至少为六年。风险管理计划的概念已纳入复审。在这方面，仿制药的申请在复审完成之前不能提交。在此期间，品牌产品不受仿制药的影响。

无论哪种药物，如果部长认为特别有必要延长，卫生部可将复审期限延长至不超过10年。一般来说，含有新活性成分的药物将获得8年的复审期，新给药途径的药物将获得6年的复审期。在这方面，儿科药物没有具体的期限，但复审期限可以根据需要延长(不超过10年)，以收集儿科用药剂量或用法复审所需的临床数据。

知识产权保护

专利期一般为自申请之日起20年。但因保障药品、再生医学产品安全等法律法规不能实施的，专利期限最长可延长5年。还有Orange Book，其中列出了有关药品审批的信息；然而，这不是美国式的专利联系。卫生部不会批准仿制药，直到原药的物质专利或应用专利到期，有效成分的生产成为可能。

定价决策

该产品需要获得定价批准，才能申请医疗保险的赎回。一旦获得批准并上市，药品还将根据良好生产规范的标准，在上市后定期对安全和质量保持警惕。在日本，国家健康保险系统维护着一份药品价目表，其中规定了哪些药品有资格获得报销，并由厚生劳动省确定该价目表上产品的价格。在市场批准后，制造商或销售商开始与MHLW就补偿价格进行谈判，补偿价格通常在60至90天内确定。从历史上看，日本每年进行两次预定的价格调整，以此作为一种降低成本的方法，但最近，在这两年之间进行了额外的调整。然而，被认为是创新或有用的、被指定为儿科使用的新产品，或者针对孤儿或小人口疾病的新产品，可能有资格获得定价溢价。政府还促进了仿制药的使用，只要有可能。

世界其他地区的监管

对于加拿大、欧盟和美国以外的其他国家，如中东、非洲、拉丁美洲或亚洲国家，对进行临床试验、产品许可、定价和报销的要求因国家而异。此外，临床试验必须根据GCP要求以及源于《赫尔辛基宣言》的适用法规要求和伦理原则进行。

如果我们未能遵守适用的外国监管要求，我们可能面临罚款、暂停或撤回监管批准、产品召回、产品扣押、经营限制和刑事起诉等。

承保和报销

新药产品的成功商业化在一定程度上取决于政府卫生行政部门、私营健康保险公司和其他组织对这些药物产品的报销程度。在美国，政府当局和第三方付款人，如私人健康保险公司和健康维护组织，决定他们将为哪些药物产品买单，并建立报销水平。政府和私人付款人的可获得性和报销范围是大多数患者能够负担得起药物的关键

产品。药品的销售在很大程度上取决于国内外药品成本由健康维护、管理保健、药房福利和类似的医疗管理组织支付的程度，或由政府卫生行政当局、私人健康保险公司和其他第三方付款人报销的程度。

美国医疗保健行业和其他地方的一个主要趋势是成本控制。政府当局和第三方付款人试图通过限制特定药品的覆盖范围和报销金额来控制成本。第三方付款人正在越来越多地挑战价格，审查医疗必要性，审查医疗产品、疗法和服务的成本效益，同时质疑它们的安全性和有效性。为我们的产品获得报销可能特别困难，因为品牌药物和在医生监督下使用的药物往往价格较高。我们可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明我们产品的医疗必要性和成本效益，以及获得FDA和外国批准所需的成本。这些研究可能会导致我们开发的产品的延迟或不利覆盖范围。我们的候选产品可能不被认为是医学上必要的或具有成本效益的。从政府或其他第三方付款人那里获得产品的承保和报销批准是一个既耗时又昂贵的过程，这可能需要我们向每个付款人提供支持科学、临床和成本效益的数据，以便在逐个付款人的基础上使用我们的产品，但不能保证获得保险和足够的报销。付款人决定为产品提供保险并不意味着将批准足够的偿还率。此外，一个付款人决定为一种产品提供保险并不能保证其他付款人也会为该产品提供保险。可能无法获得足够的第三方报销，使我们能够维持足够的价格水平，以实现其在产品开发方面的投资的适当回报。如果无法获得报销或仅提供有限级别的报销，我们可能无法成功将我们成功开发的任何候选产品商业化。

在许多国家，作为国家卫生系统的一部分，药品价格受到不同的价格控制机制的制约。一般来说，这种制度下的药品价格大大低于美国。其他国家允许公司固定自己的药品价格，但监测和控制公司的利润。因此，在美国以外的市场，药品的报销可能会比美国减少。

在美国，有关新药产品报销的主要决定通常由卫生与公众服务部下属的CMS做出。CMS决定新药产品是否以及在多大程度上将在联邦医疗保险下覆盖和报销，而私人支付者往往在很大程度上遵循CMS。然而，第三方付款人之间没有统一的药品保险和报销政策，不同付款人之间的药品保险和报销水平可能有很大差异。第三方付款人的承保范围和报销可能取决于许多因素，包括第三方付款人对使用药品是否符合以下条件的确定：

我们不能确保我们商业化的任何产品都有保险或报销，如果有保险和报销，报销水平是多少。覆盖范围也可能比FDA或类似的外国监管机构批准该产品的目的更有限。未来的保险和报销可能会受到更多的限制，例如事先授权的要求，以及美国和国际市场上孤儿药物产品报销率的变化。报销可能会影响我们获得监管部门批准的任何产品的需求或价格。

MMA建立了Medicare Part D计划，为Medicare受益人提供自愿处方药福利。根据D部分，联邦医疗保险受益人可以参加由私人实体提供的处方药计划，这些计划提供门诊处方药的保险。虽然所有联邦医疗保险药物计划必须至少提供联邦医疗保险设定的标准承保水平，但D部分处方药计划发起人不需要为所有D部分药物支付费用，每个D部分处方药计划可以开发自己的药物处方，确定它将覆盖哪些药物以及覆盖的级别或级别。然而，D部分处方药处方必须包括每个治疗类别和涵盖的D部分药物类别的药物，尽管不一定包括每个类别或类别的所有药物。D部分处方药计划使用的任何处方都必须由药房和治疗委员会开发和审查。政府支付的费用

处方药的一些成本可能会增加对我们获得上市批准的药物的需求。D部分处方药计划涵盖的任何我们产品的任何协商价格都可能低于我们可能获得的价格。此外，虽然MMA只适用于联邦医疗保险受益人的药品福利，但私人支付者在设定自己的支付率时往往遵循联邦医疗保险覆盖政策和支付限制。MMA造成的任何付款减少都可能导致非政府支付者付款的类似减少。

对于根据Medicaid或Medicare Part B计划获得联邦补偿或直接销售给美国政府机构的药品，制造商必须将折扣扩大到有资格参与340B药品定价计划的实体。给定产品所需的340B折扣是根据制造商平均价格(AMP)和制造商报告的医疗补助返点金额计算的。自2010年起，ACA扩大了有资格获得340B折扣定价的实体类型，尽管根据目前的法律状况，这些新符合条件的实体(儿童医院除外)将没有资格获得孤儿药品340B折扣定价。由于所需的340b折扣是基于制造商平均价格或AMP和医疗补助返点数据确定的，因此上述对Medicaid返点公式和AMP定义的修订可能会导致所需的340b折扣增加。2009年的《美国复苏和再投资法案》为联邦政府提供了资金，以比较同一疾病不同治疗方法的有效性。这项研究的计划于2012年由HHS、医疗保健研究和质量局和NIH公布，并定期向国会提交研究状况和相关支出的报告。尽管比较有效性研究的结果并不是为了授权公共或私人付款人的承保政策，但尚不清楚如果任何此类药物或它们打算治疗的情况是试验的主题，研究将对我们候选产品的销售产生什么影响(如果有的话)。也有可能的是，比较有效性研究表明竞争对手的药物有好处，这可能会对我们候选产品的销售产生不利影响。如果第三方付款人不认为我们的药物与其他可用的疗法相比具有成本效益，他们可能不会在批准后将我们的药物作为其计划下的一项福利覆盖，或者，如果他们这样认为，付款水平可能不足以让我们在有利可图的基础上销售我们的药物。

这些法律以及未来的州和联邦医疗改革措施可能会在未来通过，其中任何一项都可能导致联邦医疗保险和其他医疗保健资金的进一步减少，并以其他方式影响我们可能获得监管批准的任何候选产品的价格，或者任何此类候选产品的处方或使用频率。

在美国以外的许多国家，药品的定价受到政府的控制。例如，在欧盟，不同国家的定价和补偿方案差别很大。一些国家规定，只有在商定了补偿价格之后，才能销售产品。有些国家可能要求完成额外的成本效益评估，将特定疗法的成本效益与目前可用的疗法或所谓的卫生技术评估进行比较，以便获得报销或定价批准。其他国家可能允许公司为产品定价，但监控产品数量，并向医生发布指导意见，以限制处方。随着各国试图管理医疗支出，控制药品价格和使用的努力可能会继续下去。

员工与人力资本

截至2023年12月31日，我们拥有384名全职员工。在我们的员工队伍中，有151名员工直接从事研发工作，其余的提供行政、商业和运营支持。我们的员工中没有一个是工会代表，也没有集体谈判协议的覆盖范围。我们认为与员工的关系很好。

我们的人力资本对于帮助我们实现结束神经退行性疾病造成的痛苦的目标是不可或缺的。我们人力资本资源的目标包括，在适用的情况下，识别、招聘、留住、激励和整合我们现有和新增的员工。我们股权激励计划的主要目的是通过授予基于股票的薪酬奖励和基于现金的绩效奖金奖励来吸引、留住和激励选定的员工、顾问和董事。

可用信息

我们向美国证券交易委员会提交Form 10-K的年度报告、Form 10-Q的季度报告、Form 8-K的当前报告、委托书和其他信息。我们向美国证券交易委员会提交的文件可在美国证券交易委员会网站www.sec.gov上查阅。我们还在http://www.amylyx.com.上维护了一个网站我们在网站的投资者部分免费提供我们向美国证券交易委员会提交或提交的文件，包括我们的年度报告10-K表、季度报告

表格10-Q、表格8-K的最新报告以及对这些报告的任何证据和修正。我们在以电子方式将此类材料存档到美国证券交易委员会或向提供此类信息后，将在合理可行的范围内尽快提供这些信息。我们网站上的其他信息不是本报告或我们向美国证券交易委员会提交的任何其他报告的一部分。

环境、社会和治理(ESG)

驱动我们有一天结束神经退行性疾病造成的痛苦的使命的价值观是我们做生意的核心。我们对大胆、好奇心、参与度、责任感和真实性的承诺迫使我们成为国际社会负责任的一员。我们致力于更好地了解我们对世界的影响，我们在哪些方面做得很好，以及我们可以在哪里改进。2023年，我们成立了ESG委员会，领导这项工作，帮助我们在成长过程中正规化我们的环境、社会和治理之旅。该委员会向行政领导团队报告，由一个跨职能的员工团队组成。作为一家虚拟公司，我们认识到与供应商和供应商合作的重要性，这些供应商的做法表明了对可持续发展的承诺。随着我们最近的快速增长，我们现在已经实施了采购职能，并正在引入一个流程来评估新供应商的可持续性努力。

环境

作为一家公司，我们发展迅速。我们的许多员工选择远程工作，但我们已经在设施中实施了回收计划和自动照明等功能。Amylyx预计其合同制造、包装和供应合作伙伴将保持类似的ESG计划，符合当地法律和法规，并保留定期审计以审查这些计划的能力。尽管如此，我们承认在这一领域有工作要做，研究我们的环境影响将是我们未来工作的一部分。

社交

我们对人民的承诺体现在我们的核心价值观中，并反映在我们的行动中。我们致力于为神经退行性疾病患者发现和开发潜在的治疗方法。

患有我们关注的疾病的人是我们真正的北方，我们继续与肌萎缩侧索硬化症和其他神经退行性疾病社区密切合作。这包括征求他们对我们的临床试验设计和招募材料的意见，以及定期与这些个人和护理人员接触，听取他们对多个主题的反馈，包括获得多学科护理和获得批准的治疗的障碍。为了确保我们继续倾听和理解神经退行性疾病社区的需求，我们邀请个人在我们的全公司会议上每月分享他们的观点。我们也很自豪能在我们的宣传和其他外部材料中介绍ALS患者和他们的照顾者。在我们推进新的候选药物的过程中，我们致力于确保所有人都有平等的机会参加临床试验，特别是由不同性别、年龄、社会经济背景、肤色、种族等的人组成的临床试验。

在我们的产品获得批准并投入商业使用的地区，我们拥有一支专门的团队，可以提供包括教育和准入支持在内的一系列服务。对于符合条件的患者，我们提供经济支持计划，以帮助他们负担得起。

我们认为，要将有用的药物提供给大多数有资格获得药物的人，最好的方法是遵循每个国家的规则，通过监管程序。然而，在某些情况下，我们可能能够提供一种研究用药物，即使它尚未获得批准或仍在研究中，为某些本来无法获得治疗的人提供治疗机会。

作为雇主，多样性也很重要，包括在组织的最高层代表不同的观点和背景。我们的七位高管中有三位是女性。随着时间的推移，随着我们增加更多的成员，我们的董事会致力于增加多样性。目前，在我们的六名董事会成员中，有两名是女性，一名是种族多元化。我们已经在我们的网站上发布了董事会多样性矩阵。

我们关心员工的健康和福祉。我们提供：

治理

我们的董事会负责监督公司的业务和管理。作为我们治理实践的一部分，我们致力于高标准的道德标准，这反映在我们的商业行为和道德准则中，适用于我们的董事、高级管理人员、员工和指定代理。此代码发布在我们的公司网站上。我们有一位独立的董事长，我们的六名董事会成员中有四名是独立的。我们的审计委员会、提名委员会、公司治理委员会和薪酬委员会全部由独立董事组成。

第1A项。风险因素。

在评估我们的业务和前景时，除了本年度报告和我们提交给美国证券交易委员会的其他文件中列出的其他信息外，还应仔细考虑以下风险因素。投资我们的普通股涉及很高的风险。如果实际发生以下任何风险和不确定因素，我们的业务、前景、财务状况和经营结果都可能受到重大不利影响。下面描述的风险并不是详尽的，也不是我们面临的唯一风险。新的风险因素可能会不时出现，无法预测任何因素或因素组合可能对我们的业务、前景、财务状况和运营结果产生的影响。

风险因素摘要

与我们的财务状况和资金需求相关的风险

AMX0035或未来候选产品商业化的相关风险

与我们当前和未来候选产品的发现和开发相关的风险

与我们对第三方的依赖相关的风险

与我们的知识产权有关的风险

与我们的业务运营、员工事务和管理增长相关的风险

与我们普通股相关的风险

与我们的财务状况和资金需求相关的风险

我们过去遭受了重大损失，如果我们不能继续从我们批准的产品中产生足够的收入来支付我们的费用，未来可能会产生更多的损失。

对生物制药产品开发的投资具有很高的投机性，因为它需要大量的前期资本支出，并存在重大风险，即任何潜在的候选产品将无法证明足够的效果或可接受的安全状况，无法获得监管部门的批准，无法在商业上可行。我们已经投入了大量的资源在我们的产品开发工作以及RELYVRIO和ALBRIOZA的商业化方面，RELYVRIO已经获得FDA的批准，ALBRIOZA已经获得加拿大卫生部的有条件的营销授权，但我们只在有限的时期内从美国和加拿大的产品销售中获得了收入。我们将继续产生与临床开发、商业化、在更多司法管辖区和更多适应症的批准以及持续运营相关的巨额研发和其他费用。自成立以来，我们将我们的大部分财务资源和努力投入到研发中，包括临床前研究和临床试验，为商业化和商业化活动做准备。我们的财务状况和经营结果，包括我们的收入、支出和净收益(亏损)，可能会在每个季度和每年都有很大的波动。因此，您不应依赖任何季度或年度的业绩作为未来经营业绩的指标。此外，净亏损和负现金流已经并可能在未来对我们的股东权益和营运资本产生不利影响。截至2023年12月31日，我们的累计赤字为3.049亿美元。我们未来可能再次出现重大亏损，我们的财务业绩将高度依赖于RELYVRIO在美国和ALBRIOZA在加拿大的持续成功的商业销售。

我们预计，如果以下情况发生，我们的费用可能大幅增加：

我们将继续建设我们的基础设施，包括销售和营销、分销和制造能力，以支持AMX 0035在美国和加拿大的商业化。截至2023年12月31日，我们有384名全职员工。

如果FDA、加拿大卫生部、EMA或其他监管机构要求我们进行临床试验或进行除我们目前预期之外的其他研究，或者

在为AMX 0035或我们可能开发的任何其他当前或未来候选产品建立适当的生产安排或完成我们的临床试验或开发方面存在任何延迟。

我们确认产品销售收入的历史有限，可能无法实现或保持长期可持续的盈利能力。

我们创造收入和实现盈利的能力取决于我们成功完成产品开发并获得商业化所需的监管批准的能力，包括RELYVRIO在美国的商业化和ALBRIOZA在加拿大的商业化。我们确认产品销售收入的能力在很大程度上取决于我们在以下方面的成功：

除了美国的RELYVRIO和加拿大的ALBRIOZA外，我们还没有推出任何其他经过批准的产品用于商业销售。我们预计RELYVRIO和ALBRIOZA的商业化将继续产生巨大的成本，即使我们正在开发的另一种候选产品获准商业销售，我们预计也会产生与任何此类批准的候选产品商业化相关的巨额成本。即使我们已经开始从销售RELYVRIO和ALBRIOZA中获得收入，我们也可能无法实现或保持长期的可持续盈利能力，除非AMX0035在其他司法管辖区获得批准，或者我们目前或未来的候选产品的其他适应症或其他产品在未来获得批准。由于与这些活动相关的不确定性和风险，我们无法准确和准确地预测收入的时间和金额、任何未来亏损的程度或我们是否可能保持盈利。

我们未能保持盈利可能会压低我们普通股的市场价格，并可能削弱我们筹集资金、扩大业务、使产品多样化或继续运营的能力。如果我们像过去一样蒙受损失，投资者可能得不到任何投资回报，可能会失去全部投资。

我们的运营历史有限，目前只有一种商业产品AMX0035，在美国被称为RELYVRIO，在加拿大被称为ALBRIOZA，这可能会使我们很难评估我们未来的生存前景。

在过去的几年里，我们仍处于从临床阶段向商业阶段过渡的相对早期阶段。到目前为止，我们的业务主要限于组织、人员配备和为公司提供资金、筹集资金、开展研究和开发活动，包括临床前研究和临床试验，以及最近准备AMX0035并将其商业化。我们还没有证明有能力在长期持续的基础上创造可观的收入，或者进行成功的长期产品商业化所必需的销售和营销活动。2022年6月，AMX0035从加拿大卫生部获得了治疗肌萎缩侧索硬化症的条件的营销授权，其中一个条件是提供菲尼克斯试验和其他其他计划中的或正在进行的研究的数据。

2022年9月，AMX0035获得了FDA的上市授权，用于治疗成人ALS。2024年1月，欧盟委员会确认采纳了CHMP对AMX0035在欧盟有条件营销授权的MAA的负面意见。我们将继续专注于完成我们的全球菲尼克斯3期临床试验，并将提供更多关于AMX0035在ALS患者中的疗效和安全性的数据。如果菲尼克斯表示支持，我们计划尽快在欧盟寻求批准，尽管不能保证我们会获得这样的批准。

此外，作为我们在美国批准RELYVRIO的一部分，我们有上市后要求，ALBRIOZA已经在加拿大获得批准，但有条件，如果不满足，可能会削弱我们继续将AMX0035商业化的能力。在2022年9月7日FDA的外周和中枢神经系统药物咨询委员会关于AMX0035治疗ALS的第二次会议上，我们表示，如果我们的菲尼克斯试验不成功，我们将做对患者正确的事情，包括自愿将该产品从市场上下架。当凤凰卫视的数据可用时，我们将与监管部门进行磋商。监管部门还可能要求我们将AMX0035从市场上召回。作为我们在美国批准RELYVRIO的一部分，我们有上市后要求在小鼠和大鼠身上进行致癌性研究，在人类志愿者身上进行药物-药物相互作用研究，以及在肾脏或肝脏受损的受试者中进行研究。这些研究的结果，包括菲尼克斯试验和任何可能的退出，都可能对我们的业务产生实质性的不利影响。

此外，我们可能不满足加拿大卫生部规定的ALBRIOZA治疗ALS的营销授权的所有条件。如果我们未能做到这一点，我们可能会受到加拿大卫生部施加的额外条件的约束，或者我们可能不得不停止ALBRIOZA的商业化，这可能会影响我们的盈利前景。

在实现我们的业务目标时，我们可能会遇到不可预见的费用、困难、复杂情况、延误和其他已知或未知因素。因此，您应该考虑到我们的前景，考虑到成本、不确定性、延误和公司在早期商业阶段经常遇到的困难，特别是像我们这样的制药公司。如果我们在这些活动上有更长的运营历史，您对我们未来成功或生存能力的任何预测都可能不那么准确。

我们的季度和年度经营业绩未来可能会波动。因此，我们可能无法达到或超过研究分析师或投资者的预期，这可能会导致我们的股价下跌，并对我们的融资或融资能力产生负面影响，以及对我们作为独立公司的生存能力产生负面影响。

过去，我们的财务状况和经营业绩各有不同，未来由于各种因素，我们的财务状况和经营业绩将继续在季度和年度之间波动，其中许多因素是我们无法控制的。可能导致这些波动的与我们业务相关的因素包括以下因素，以及本年度报告中其他地方描述的其他因素：

由于这里提到的各种因素和其他因素，我们不应依赖我们之前任何季度或年度的业绩作为我们未来经营业绩的指标。

我们的财务业绩可能会在季度与季度之间以及年度与年度之间出现大幅波动，因此，我们的经营业绩的期间与期间比较可能无法很好地反映我们的未来业绩。在任何一个或多个特定季度，我们的经营业绩可能低于证券分析师或投资者的预期，这可能导致我们的股价下跌。我们的股票价格也可能因我们正在进行或未来的一项或多项临床试验的意外临床试验结果而下跌。

我们未来可能需要大量额外资金，以满足我们的财务需求并实现我们的业务目标。如果我们无法在需要时筹集资金，我们可能被迫推迟、减少或取消我们的产品发现和开发活动或商业化努力。

自成立以来，我们的业务消耗了大量现金。我们预计将继续投入大量资金，继续在已获得监管批准的司法管辖区将AMX 0035商业化，并继续在其他适应症中进行AMX 0035的临床开发，以及其他候选产品的临床前和临床开发。如果我们无法为AMX 0035或我们开发的任何其他当前或未来候选产品获得额外的营销批准，我们可能需要大量额外的现金，以继续开发AMX 0035和任何其他当前或未来候选产品，并为我们的运营提供资金。此外，在我们的开发和商业化努力过程中可能会产生其他不可预见的成本。由于我们正在进行的和预期的临床试验的设计和结果具有高度不确定性，我们无法合理估计成功完成我们开发的任何候选产品的开发和商业化所需的实际金额。

我们未来的资本需求取决于许多因素，包括：

我们不能确定是否会在可接受的条件下提供额外资金，或者根本不能。由于地缘政治不稳定和冲突造成的各种全球市场经济不确定性造成的挑战，包括乌克兰和以色列的持续冲突，全球信贷和金融市场在最近期间经历了严重的波动和中断，包括流动性和信贷供应减少、消费者信心下降、高通货膨胀率和高利率以及经济稳定方面的不确定性。如果股市和信贷市场恶化，可能会使任何必要的债务或股权融资变得更加困难、成本更高或稀释程度更高。

我们没有承诺的额外资本来源，如果我们无法筹集额外资本(如果需要)、足够的金额或我们可以接受的条款，我们可能不得不大幅推迟、缩减或停止AMX0035或任何其他当前或未来的候选产品或其他研发计划的开发或商业化。我们可能需要为AMX0035和任何其他当前或未来的候选产品寻找合作伙伴，而不是在其他情况下是可取的，或者以不太有利的条款为AMX0035和任何其他当前或未来候选产品寻找合作伙伴，或者以不利的条款放弃或许可我们对AMX0035和任何其他当前或未来候选产品的权利，否则我们将寻求开发或商业化。上述任何事件都可能严重损害我们的业务、前景、财务状况和经营结果，并导致我们的普通股价格下跌。

我们相信，我们从AMX0035在美国和加拿大的商业销售中获得的收入，以及我们现有的现金、现金等价物和短期投资，将足以满足我们在本年度报告日期后至少12个月的预期运营和资本支出需求。然而，我们的估计可能被证明是错误的，我们可以比目前预期的更快地使用我们可用的资本资源。此外，不断变化的情况--其中一些可能超出了我们的控制--可能会导致我们消耗资本的速度大大快于我们目前的预期，我们可能需要比计划更早地寻求额外资金。

筹集额外资本可能会对我们的股东造成稀释，限制我们的运营，或者要求我们放弃对我们的技术或候选产品的权利。

我们预计，与我们计划的业务相关的费用将继续增加。除非我们能够持续产生大量收入，并从产品销售中显示出持续的盈利能力，否则我们可能需要通过公开或私募股权发行、基于特许权使用费或债务融资、合作、许可安排或其他来源或上述任何组合来为未来的现金需求融资。此外，由于有利的市场条件或战略考虑，我们可能会寻求额外的资本，即使我们认为我们有足够的资金用于当前或未来的运营计划。

在我们通过出售普通股、可转换证券或其他股权证券筹集额外资本的情况下，您的所有权权益可能会被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他优惠和反稀释保护，这可能会对您作为普通股股东的权利产生不利影响。此外，债务融资(如果可行)可能导致固定支付义务，并可能涉及一些协议，其中包括限制我们采取具体行动的能力的限制性契约，例如招致额外债务、进行资本支出、创建留置权、赎回股票或宣布股息，这些可能对我们开展业务的能力产生不利影响。获得融资还可能需要我们管理层投入大量时间和精力，可能会将他们的注意力从日常活动中转移出来，这可能会对我们管理层监督AMX0035或任何未来候选产品的开发和商业化的能力产生不利影响。

如果我们通过与第三方的合作或营销、分销或许可安排筹集更多资金，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入来源或候选产品的宝贵权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可证。

税法的变化可能会对我们的业务和财务状况产生不利影响。

涉及美国联邦、州、地方和国际所得税的规则不断受到参与立法过程的人员以及美国国税局和美国财政部的审查。税法的变化(这些变化可能具有追溯力)可能会对我们或我们普通股的持有者产生不利影响。近年来，这样的变化已经发生了许多，而且未来可能还会继续发生变化。未来税法的变化可能会对我们的业务、现金流、财务状况或运营结果产生实质性的不利影响。我们强烈要求

投资者就税法的潜在变化对我们普通股投资的影响咨询他们的法律和税务顾问。

影响金融服务业的不利事态发展，例如涉及流动资金、金融机构或交易对手违约或不履行的实际事件或担忧，可能会对我们当前和预计的业务运营以及我们的财务状况和运营结果产生不利影响。

涉及影响金融机构、交易对手或金融服务业其他公司的有限流动性、违约、不良业绩或其他不利事态发展的事件，或对任何此类事件或其他类似风险的担忧或传言，过去曾导致并可能在未来导致整个市场的流动性问题。虽然我们目前没有与任何经历过此类事件的金融机构进行投资，但如果与我们有关系的任何金融机构被置于破产管理状态，我们可能无法获得此类资金。此外，如果与吾等有业务往来的任何一方无法根据与该等金融机构订立的票据或借贷安排取得资金，则该等当事人向吾等支付债务或订立新的商业安排要求向吾等支付额外款项的能力可能会受到不利影响。

通货膨胀和利率的快速上升导致之前发行的利率低于当前市场利率的政府债券的交易价值下降。尽管美国财政部、联邦存款保险公司和联邦储备委员会已经宣布了一项计划，向以金融机构持有的某些政府证券为担保的金融机构提供高达250亿美元的贷款，以降低出售此类工具可能造成的潜在损失的风险，但金融机构对客户提款的广泛需求或金融机构对即时流动性的其他流动性需求可能会超出此类计划的能力。此外，不能保证在未来其他银行或金融机构关闭时，美国财政部、联邦存款保险公司和联邦储备委员会会提供未投保资金的渠道，也不能保证他们会及时这样做。

尽管我们认为有必要或适当地评估我们的银行关系，但我们获得足够资金来源的资金来源，足以为我们当前和预计的未来业务运营提供资金或资本化，可能会受到影响我们的因素的严重损害，这些因素影响到我们、与我们有直接财务安排的金融机构，或者整个金融服务业或经济。除其他外，这些因素可能包括流动性紧张或失败、履行各类金融、信贷或流动资金协议或安排下的义务的能力、金融服务业或金融市场的中断或不稳定，或对金融服务业公司前景的担忧或负面预期。

此外，投资者对美国或国际金融体系的担忧可能会导致不太有利的商业融资条款，包括更高的利率或成本以及更严格的财务和运营契约，或者对获得信贷和流动性来源的系统性限制，从而使我们更难以可接受的条款获得融资，甚至根本不融资。除其他风险外，任何可用资金或现金和流动资金来源的减少都可能对我们履行运营费用、财务义务或履行其他义务的能力产生不利影响，导致违反我们的财务和/或合同义务，或导致违反联邦或州工资和工时法。上述任何影响，或由上述因素或其他相关或类似因素导致的任何其他影响，可能对我们的流动资金、我们当前和/或预期的业务运营以及财务状况和运营结果产生重大不利影响。

AMX0035或未来候选产品商业化的相关风险

我们的销售和营销经验有限。如果我们不能继续在美国、加拿大或其他地方成功地将AMX0035或任何其他当前或未来的候选产品商业化，如果获得批准，我们可能无法产生有意义的额外产品收入。

AMX0035是我们商业化的第一款产品。我们目前通过专业团队在加拿大销售ALBRIOZA，在美国通过专业团队销售RELYVRIO，考虑到ALS相对罕见，以及我们正在瞄准的某些其他适应症。我们正在继续为AMX0035和任何未来的候选产品(如果获得批准)的营销、销售和分销建立全球营销和销售团队。为了继续成功地将用于治疗肌萎缩侧索硬化症的AMX0035商业化，并将用于治疗PSP、WS、AD和其他适应症的AMX0035商业化，或将我们目前或未来可能获得批准的任何其他候选产品商业化，我们必须在每个地区的基础上建立营销、销售、分销、管理和其他能力，或与第三方安排提供这些服务，但我们这样做可能不会成功。

建立我们自己的销售和营销能力以及与第三方达成执行这些服务的安排都涉及风险。例如，我们招聘和培训了一家美国商业机构，这是一家既昂贵又耗时的机构。如果获得批准，可能会阻碍我们将AMX0035或任何其他当前或未来候选产品商业化的因素包括：

如果我们与第三方达成销售、营销和分销服务的安排，我们的产品收入或从这些收入流中获得的盈利能力可能会低于我们营销和销售我们自己开发的任何候选产品的情况。此外，我们可能无法成功地与第三方达成销售和营销AMX0035或我们当前或未来任何其他候选产品的安排，或者可能无法以对我们有利的条款这样做。我们可能会对这些第三方拥有有限的控制权，他们中的任何一方都可能无法投入必要的资源和注意力来有效地销售和营销AMX0035或任何其他当前或未来的候选产品。如果我们不能成功地建立销售和营销能力，无论是我们自己还是与第三方合作，我们可能都不会成功地将AMX0035或任何其他当前或未来的候选产品商业化。

我们努力让ALS和其他神经退行性疾病医疗界和付款人了解AMX0035或任何未来候选产品的好处，这可能需要大量资源，而且可能永远不会成功。由于AMX0035或任何未来候选产品的复杂性和独特性以及我们的目标适应症，这些努力可能需要比通常需要的资源更多的资源。即使AMX0035或任何未来的候选产品在任何司法管辖区获得批准，如果我们无法成功地营销我们的产品，我们也无法从此类产品中产生可观的收入。

如果我们无法扩大我们的营销、制造和分销能力，或无法与第三方达成协议来营销和销售AMX0035或我们获得营销批准的其他当前或未来候选产品，我们将无法产生任何额外的产品收入。

为了成功地将我们的开发活动可能产生的任何产品商业化，我们需要继续扩大我们的营销、药物警戒、制造和分销能力，无论是我们自己还是与其他人合作。我们自己的营销和分销工作的发展一直是，现在是，将继续是昂贵和耗时的，并可能推迟任何进一步的产品发布。此外，我们不能肯定我们将能够继续成功地发展这一能力。我们可以与其他实体就任何经批准的候选产品进行合作，以利用其已建立的营销和分销能力，但我们可能无法以有利的条款达成此类协议，如果有的话。如果任何未来的合作伙伴没有投入足够的资源将AMX0035或任何其他当前或未来的候选产品商业化，或者我们无法自行开发必要的功能，我们将无法产生足够的产品收入来维持我们的业务。我们与许多公司竞争，这些公司目前拥有广泛、经验丰富和资金雄厚的销售、分销和营销业务，以招聘、聘用、培训和留住营销和销售人员。我们在寻找第三方帮助我们销售和营销AMX0035以及任何其他当前或未来的候选产品(如果获得批准)的过程中也面临竞争。如果没有内部团队或第三方的支持来执行营销和销售职能，我们可能无法成功地与这些更成熟的公司竞争。

AMX0035用于ALS、PSP、WS、AD和其他神经退行性疾病以及我们目前正在开发或未来可能开发的任何其他候选产品的市场可能比我们预期的要小。

我们专注于治疗神经退行性疾病的研究和产品开发。我们的市场机会估计基于各种因素，包括我们对患有这些疾病的人数的估计、我们批准的产品标签的潜在范围、有可能从AMX0035或任何其他当前或未来候选产品中受益的这些疾病患者的子集、各种定价方案，以及我们对特定国家罕见疾病报销政策的了解。这些估计基于许多假设，可能被证明是不正确的，新的研究可能会降低这些疾病的估计发病率或流行率。对于罕见的适应症，估计市场机会可能尤其具有挑战性，因为流行病学数据往往比更普遍的适应症更有限，可能需要额外的假设来评估潜在的患者群体。随着我们继续将RELYVRIO在美国、ALBRIOZA在加拿大商业化，并开始在其他司法管辖区营销AMX0035(如果获得批准)，并了解更多关于市场动态的信息，并与监管机构就更多潜在的营销审批进行接触，我们对我们产品最初潜在市场机会的看法将变得更加精细。例如，我们发现美国的肌萎缩侧索硬化症市场可能与我们最初的估计不同，因为在美国，很大比例的肌萎缩侧索硬化症患者是在更大的治疗中心之外接受治疗的，这使得识别和接触这些患者变得困难。此外，我们主要关注肌萎缩侧索硬化症的年发病率，这意味着AMX0035的初始市场机会可能小于随着时间的推移可以实现的总潜在市场机会。如果我们不能识别患者，并成功地将AMX0035或任何其他具有吸引力的市场机会的当前或未来候选产品商业化，我们未来的产品收入可能会低于预期，我们的业务可能会受到影响。

患者识别的努力也影响到解决患者群体的能力。如果在患者识别方面的努力不成功或效果不如预期，例如，由于缺乏诊断倡议、医疗专业人员的疾病意识不足、在大型治疗中心以外识别和接触患者的困难或其他原因，我们可能无法解决我们正在寻找的整个机会。因此，患者可能难以识别和接触，美国、加拿大、欧盟和其他地区的潜在患者人数可能会低于预期，或者患者可能无法以其他方式接受我们的产品治疗，所有这些都将对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。

AMX0035可能无法保持医生、患者、第三方付款人和医学界其他人对市场的接受度，这是继续取得商业成功或保持盈利所必需的。

即使用于治疗任何适应症的AMX0035或我们当前或未来的任何其他候选产品获得了适当的监管机构的营销和销售批准，它也可能无法获得医生、患者、第三方付款人和医学界其他人的足够市场接受度。医生可能不愿意将AMX0035或其他产品添加到患者的治疗方案中，或者可能停止将AMX0035或此类产品添加到患者的治疗方案中。此外，患者通常适应他们目前正在接受的治疗方案，除非他们的医生推荐，否则不想增加额外的治疗。此外，由于缺乏保险和足够的报销，患者可能无法将AMX0035或此类其他产品添加到他们的治疗方案中。此外，即使我们能够向加拿大卫生部、FDA、EMA和其他监管机构展示我们候选产品的安全性和有效性，医学界对安全性或有效性的担忧也可能阻碍市场接受。根据特定司法管辖区的营销限制，我们主动教育医疗保健专业人员和患者的能力可能会受到限制，特别是当它们与适用的卫生当局批准的特定标签有关时。

教育医疗界和第三方付款人了解我们当前和任何未来候选产品的好处的努力可能需要大量资源，包括管理时间和财务资源，而且可能不会成功。如果AMX0035或任何其他当前或未来的候选产品获得批准，但没有达到足够的市场接受度，我们可能不会产生显著的收入，我们可能不会继续盈利。AMX0035和任何其他未来候选产品的市场接受度，如果被批准用于商业销售，将取决于许多因素，包括：

如果AMX0035或我们当前或未来的任何其他候选产品未能获得监管部门的批准以获得市场认可或商业成功，都将对我们的业务前景产生不利影响。

非标签使用PB治疗ALS，PB是一种仿制药，加上Turso在一些司法管辖区的潜在销售，使我们面临可能减少或消除AMX0035商业机会的额外风险。

我们正在开发和推进AMX0035，作为Turso和PB的组合。PB已被FDA和其他监管机构批准用于治疗某些尿素循环障碍患者。

Turso正在包括美国在内的一些司法管辖区以未经批准的形式销售用于治疗ALS的制剂。我们面临的风险是，医疗专业人员可能会开PB治疗ALS，并建议患者获得未经批准、标签或销售的用于治疗ALS的Turso商业制剂，因为我们相信这种组合可以复制AMX0035的好处。如果欧盟Humanitas Mirasole spa进行的评估ALS患者使用Turso安全性和有效性的第三阶段临床试验报告阳性结果，则在某些司法管辖区也可能出现Turso对ALS患者的患者导向治疗。虽然这些做法不是医学界推荐的，也没有得到任何监管机构的批准，但它们可能会影响我们在美国的RELYVRIO、加拿大的ALBRIOZA和AMX0035的销售(如果在其他司法管辖区获得批准)，和/或美国或国外公众对AMX0035的看法。

如果FDA、加拿大卫生部、EMA或其他类似的外国监管机构批准了AMX0035的仿制版本或我们目前或未来获得监管批准的任何其他候选产品，或者这些机构在批准此类产品的仿制版本之前没有给予我们的产品适当的非专利专有期，这类产品的销售可能会受到不利影响。

在美国，一旦NDA获得批准，其涵盖的产品就成为FDA出版物“已批准的具有治疗等效性评估的药物产品”或橙皮书中的“参考清单药物”。在美国，制造商可以通过提交简化的新药申请或ANDA来寻求参考上市药物的仿制药版本的批准。为了支持ANDA，仿制药制造商通常必须证明其产品具有与参考上市药物相同的有效成分(S)、剂型、强度、给药途径和适当的标签，并且仿制药版本与参考上市药物具有生物等效性，这意味着在一定程度上，它在体内的吸收速度和程度相同。仿制药上市的成本可能比参考上市药物低得多，生产仿制药的公司通常能够以较低的价格提供这些产品。此外，许多州允许或要求在药房层面替代治疗上等效的仿制药，即使开了品牌药也是如此。因此，在推出仿制药后，任何品牌产品或参考清单药物的销售额中有很大一部分可能会流失到仿制药。

在参考上市药物的任何适用的非专利专有期到期之前，FDA不得批准仿制药的ANDA。FDCA为含有新化学实体或NCE的新药提供了五年的非专利专有期。就本条款而言，NCE是指不含FDA先前在任何其他NDA中批准的活性部分的药物。活性部分是负责药物物质的生理或药理作用的分子或离子。具体地说，在已经授予这种排他性的情况下，ANDA在五年期满之前不得向FDA提交ANDA，除非提交的文件附有第四段证明，即涵盖所列药物的专利无效、不可强制执行或不会受到仿制药的侵犯。在这种情况下，申请人可以在上市药物获得批准四年后提交申请，并寻求推出其仿制药，即使我们的产品仍然拥有专利保护，除非NDA或专利持有人及时提起侵权诉讼，在这种情况下，FDA不能在30个月内批准ANDA，除非法院在

对仿制药制造商的支持是在早些时候发布的。对于固定剂量组合产品，FDA的立场是，如果组合产品包含新的活性部分，则该组合产品将有资格获得NCE排他性(也称为数据排他性)，即使固定组合也包含具有先前批准的活性部分的药物物质。

我们已经从FDA获得了RELYVRIO的NCE独家经营权，这种独家经营权将于2027年9月到期。此外，关于我们的加拿大卫生部有条件的营销授权，ALBRIOZA被添加到创新药物注册中，该注册提供了八年的市场排他期。欧洲的监管机构可能会从FDA或加拿大卫生部就AMX0035的排他性得出不同的结论。

如果我们开发的任何产品没有获得五年的NCE独家专利权，FDA可以在批准日期三年后批准该产品的仿制药版本，但要求ANDA申请人证明我们产品在橙皮书中列出的任何专利无效或没有侵权。如果NDA或专利持有人及时提起侵权诉讼，FDA在30个月内不能最终批准ANDA，除非法院提前发布有利于仿制药制造商的裁决。如果一种药物含有先前已经批准的活性部分，则给予该药物三年的排他性，NDA包括一项或多项新的临床研究的报告，这些研究不包括生物利用度或生物等效性研究，这些研究由申请人或为申请人进行，并被FDA确定为批准NDA所必需的。这种形式的数据排他性被称为新临床调查，或NCI，排他性。如果AMX0035被批准用于未来的用途，或者如果当前和未来的候选者被批准只有NCI独家专利，仿制药制造商可以在AMX0035获得批准后随时提交ANDA，并在三年市场排他期结束后寻求推出他们的仿制药产品，即使我们的产品仍然拥有专利保护。

此外，在美国，FDCA为治疗患者人数少于20万人或患者人数超过20万人的药物提供了七年的孤儿药物专营期，但没有合理的预期可以从此类药物在美国的销售中收回开发和制造治疗此类疾病或状况的药物的成本。AMX0035已被批准用于治疗ALS的孤儿药物指定，随着AMX0035(RELYVRIO)于2022年9月被FDA批准用于治疗成人ALS，该产品被授予孤儿药物独家经营权，FDA不能批准含有与AMX0035相同的孤儿适应症的仿制药或品牌产品，有效期为七年，但某些例外情况除外。此期限与NCE专营期同时运行。

加拿大的数据保护制度为“创新药物”提供了独立于专利保护的八年市场独占期。创新药物是指含有先前未经加拿大卫生部批准的药物成分，并且不是先前批准的药物成分的变体，如盐、酯、对映体、溶剂酸盐或多晶型。如果一种药物在加拿大被认定为“创新药物”，在数据保护期的前六年内，仿制药和制造商不得根据与创新药物的直接或间接比较来寻求其产品的批准，并且加拿大卫生部在八年内不能发布合规通知或NOC或上市批准。ALBRIOZA的其中一个成分(熊果酸)是一种创新药物，因此ALBRIOZA在获得批准后被添加到创新药物注册中。ALBRIOZA的数据保护期至2030年6月10日，即自其NOC发布之日起八年。

加拿大没有监管条款为获得批准的治疗罕见疾病的产品提供孤儿药物排他性。

在欧盟，创新的医药产品(包括小分子和生物医药产品)，有时被称为新活性物质或NAS，在获得营销授权后，有资格获得八年的数据独占权，并有另外两年的市场独占权。如果授予数据排他性，仿制药或生物相似药的申请者在申请仿制药或生物相似药上市授权时，在自参考产品首次在欧盟获得授权之日起的八年内，不得参考参考产品档案中包含的创新者的临床前和临床试验数据。在额外的两年市场排他期内，可以提交仿制药或生物相似产品的上市授权，并可以参考创新者的数据，但在市场排他期届满之前，任何仿制药或生物相似产品都不能上市。如果在这10年中的前8年中，营销授权持有者获得了对一个或多个新的治疗适应症的批准，而这些新的治疗适应症与现有的疗法相比带来了显著的临床益处，则这10年的市场独占期可以延长到11年。然而，即使一种创新的医药产品获得了规定的数据独占期，如果另一家公司获得了基于具有完整和独立的药物测试、临床前测试和临床试验数据包的应用程序的营销授权，该公司也可以销售该产品的另一个版本。我们已经在欧盟申请了AMX0035的NAS地位。无论NAS的地位如何，我们预计AMX0035将有资格获得孤儿市场独家经营权，如果在欧盟授予营销授权后仍保持孤儿资格的话。欧盟现行的孤儿药物制度

孤儿药物有权享有10年的市场独占期，如果赞助商遵守商定的儿科研究计划，可以延长到12年。然而，欧盟委员会在2023年4月提出了一项立法提案，如果得到实施，可能会缩短某些孤儿药物目前的排他期。

AMX0035或任何未来的产品，如果获得批准，可能面临来自此类产品的仿制版本的竞争，可能会对我们未来的收入、盈利能力和现金流产生负面影响，并极大地限制我们从这些候选产品中获得投资回报的能力。

AMX0035和任何其他当前或未来的候选产品，如果获得批准，可能会受到上市后的限制、要求或退出市场，如果我们或他们未能遵守监管要求，或者如果我们或他们的产品在获得批准后遇到了意想不到的问题，可能会导致巨额费用，我们或任何未来的合作伙伴可能会受到重大处罚。

AMX0035或我们或任何未来合作伙伴获得监管批准的任何其他当前或未来候选产品，以及此类产品的制造流程、批准后研究、标签、广告和促销活动等，将受到FDA、加拿大卫生部、EMA和其他适用监管机构的持续要求和审查。这些要求包括提交安全和其他上市后信息和报告、注册和上市要求、与制造、质量控制、质量保证和记录和文件的相应维护有关的要求、关于向医生分发样本和保存记录的要求。对于某些商业处方药产品，制造商和供应链中涉及的其他方还必须满足分销链要求，建立电子、可互操作的产品跟踪和追踪系统，并向FDA通报假冒、转移、被盗和故意掺假的产品或其他不适合在美国分销的产品。我们和我们的合同制造商还将接受使用费和监管机构的定期检查，以监控对这些要求和我们可能获得的任何产品批准条款的遵守情况。即使产品候选获得监管部门的批准，批准也可能受到产品上市适应症或用途的限制或批准条件的限制，包括在美国实施风险评估和缓解策略(REMS)的要求。

FDA、加拿大卫生部、EMA和其他监管机构也可能要求进行昂贵的上市后研究或临床试验和监测，以监测产品的安全性或有效性。例如，作为我们在美国批准RELYVRIO的一部分，我们有上市后要求在小鼠和大鼠身上进行致癌性研究，在人类志愿者身上进行药物-药物相互作用研究，以及在肾脏或肝脏受损的受试者中进行研究。此外，FDA和包括司法部在内的其他机构密切监管和监督产品的批准后营销和促销活动，以确保产品的制造、营销和分销仅适用于批准的适应症，并符合批准的标签的规定。监管机构对制造商关于标签外使用的沟通施加了严格的限制。然而，公司通常可能会分享与产品批准的标签一致的真实且不具误导性的信息。如果我们或任何未来的合作伙伴没有营销AMX0035或我们或他们仅获得监管部门批准的批准适应症的任何其他当前或未来候选产品，如果我们或他们被指控正在这样做，我们或他们可能会受到标签外营销的警告或执法行动。违反与处方药促销和广告有关的法律和法规，可能会导致对违反联邦和州医疗保健欺诈和滥用法律以及州消费者保护法的调查或指控，包括虚假申报法和任何类似的外国法律。在欧盟，直接面向消费者的处方药广告是被禁止的。违反欧盟医疗产品推广规则的行为可能会受到行政措施、罚款和监禁的惩罚。如果获得批准，这些法律可能会进一步限制或限制向公众宣传和推广我们的产品，并可能对我们与医疗保健专业人员的促销活动施加限制。

加拿大的上市后要求与美国类似。在我们的新药提交或有条件的NDS获得批准后，加拿大卫生部要求我们提交风险管理计划或RMP。作为RMP的一部分，加拿大卫生部可能要求我们进行额外的临床试验。例如，AMX0035(ALBRIOZA)在加拿大的销售授权条件之一是提供我们正在进行的菲尼克斯试验和其他其他计划或正在进行的研究的数据。任何上市的药品也必须进行标准的药物警戒活动。产品供应链中的任何标签更改或更改都需要提交加拿大卫生部批准，然后才能实施。我们的广告可能会被竞争对手或医疗保健提供者仔细审查，并可能向加拿大卫生部或其他机构提出投诉。在加拿大，报销是复杂的，需要向公共和私人付款人提交，才能获得处方药处方清单。此外，如果有任何与AMX0035相关的专利，该产品将受到专利药品价格审查委员会或PMPRB的价格监管。

此外，后来发现我们的产品或其制造商或制造工艺出现以前未知的不良事件或其他问题，或未能遵守法规要求，可能会产生各种结果，包括：

如果我们不能遵守批准后的监管要求，我们可能会被监管机构撤回或限制对AMX0035或任何未来批准的产品的营销批准，或者我们可能会自愿这样做，我们营销AMX0035或任何未来批准的产品、在美国、加拿大或其他司法管辖区开发AMX0035或用于更多适应症的能力可能会受到限制，以及开发和寻求更多候选产品的批准，这可能会对我们实现或维持盈利的能力产生不利影响。因此，遵守审批后监管要求的成本可能会对我们的经营业绩和财务状况产生负面影响。

如果我们无法在新地区获得AMX0035或任何其他当前或未来候选产品的保险和报销，可能会使我们很难有利可图地销售AMX0035或任何其他当前或未来候选产品。

AMX0035和我们当前或未来的任何其他候选产品的成功(如果获得批准)取决于是否有足够的承保范围和第三方付款人的补偿。由于AMX0035和任何其他当前或未来的候选产品代表了治疗其目标疾病的新方法，我们不能确保AMX0035和任何其他当前或未来的候选产品或我们可能开发的任何产品的承保范围和报销范围将可用，或准确估计来自AMX0035和任何其他当前或未来产品的潜在收入。如果我们无法获得足够的报销水平，我们成功营销和销售任何此类候选产品的能力将受到不利影响。与我们可能开发的任何当前或未来候选产品相关的服务的报销方式和水平也很重要(例如，对患者管理我们的候选产品)。此类服务的报销不足可能会导致医生和付款人抵制，并对我们营销或销售AMX0035或我们可能开发的任何其他当前或未来候选产品的能力产生不利影响。此外，我们可能需要开发新的报销模式，以实现足够的价值。付款人可能无法或不愿意采用这种新模式，患者可能无法负担这种模式可能要求他们承担的那部分费用。如果我们确定这些新模式是必要的，但我们没有成功地开发它们，或者如果付款人不采用这些模式，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到不利影响。有关承保范围和补偿的更多信息，请参阅本年度报告中题为“企业-政府监管-承保和补偿”的部分。

为自己的病情提供医疗服务的患者通常依靠第三方付款人来报销与其治疗相关的全部或部分费用。政府医疗保健计划(如Medicare和Medicaid)以及商业付款人(如私人健康保险公司和健康维护组织)的充分覆盖和报销对于新产品的接受度至关重要。政府当局和其他第三方付款人决定他们将覆盖哪些药物和治疗以及报销金额。第三方付款人的承保范围和补偿可能取决于许多因素。

在美国，第三方付款人之间没有统一的产品承保和报销政策。因此，从政府或其他第三方付款人那里获得产品的承保和报销批准是一个既耗时又昂贵的过程，这可能需要我们向每个付款人提供支持科学、临床和成本效益的数据，以便在逐个付款人的基础上使用我们的产品，但不能保证将从第三方付款人那里获得保险和足够的报销。与新批准的产品的保险覆盖范围和报销相关的不确定性很大，如果产品受到上市后条件或提供额外临床数据的要求的影响，这种不确定性可能会加剧。在美国，关于新药报销的主要决定通常由医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)做出，CMS是美国卫生与公众服务部的一个机构，由CMS决定新药是否在联邦医疗保险下覆盖和报销，以及在多大程度上报销。私人支付者倾向于在很大程度上遵循CMS。即使我们获得了特定产品的保险，由此产生的报销付款率可能不足以使我们实现或维持盈利，或者可能需要患者认为不可接受的高共付额。在美国和国际市场，未来的保险和报销可能会受到更多的限制，例如事先授权的要求。孤儿药物通常被放在费用分担最高的级别，相当大的比例受到事先授权的要求。欧盟的报销机构可能比CMS更保守。

在美国以外，国际业务通常受到广泛的政府价格控制和其他市场监管，我们相信，加拿大、欧盟和其他国家对成本控制举措的日益重视已经并将继续对AMX0035等药物产品以及我们可能开发的任何其他当前或未来候选产品的定价和使用施加压力。如果AMX0035或任何未来的候选产品已根据上市后条件获得批准，我们在向公共和私人付款人寻求补偿时也可能会遇到额外的挑战。在许多国家，特别是欧盟国家，作为国家卫生系统的一部分，医疗产品的价格受到不同的价格控制机制的制约。在这些国家，在收到产品上市许可后，与政府当局进行定价谈判可能需要相当长的时间。例如，在加拿大，与省级当局进行价格谈判可能需要18个多月的时间才能达成商定的定价和报销费率。在这些谈判之前，CADTH和INESSS进行了一次审查，以评估一种药物将为卫生系统提供的价值。对于专利药品，PMPRB对药品的销售价格拥有管辖权，PMPRB对可接受价格的评估可能会影响与付款人的谈判。这样的谈判还可能导致在给予补偿之前对组合产品进行额外的研究和理由。因此，我们可能会获得产品在特定国家/地区的营销批准，但随后会受到价格法规的约束，这些法规可能会推迟甚至阻止我们产品的商业发布，可能会持续很长一段时间。为了在一些国家获得报销或定价批准，我们可能需要进行一项临床试验，将我们候选产品的成本效益与其他可用的疗法进行比较。一般来说，这种制度下的产品价格比美国低得多。其他国家允许公司固定自己的产品价格，但监控公司的利润。额外的外国价格管制或定价法规的其他变化可能会限制我们能够向候选产品收取的费用。因此，在美国以外的市场，AMX0035和我们可能开发的任何其他当前或未来候选产品的报销可能会比美国减少，可能不足以产生商业上合理的收入和利润。

此外，第三方付款人可能不会覆盖使用候选产品后所需的长期后续评估，也不会为其提供足够的补偿。患者不太可能使用AMX0035或任何其他当前或未来的候选产品，除非提供保险，并且报销足以支付AMX0035或任何未来候选产品的很大一部分成本。由于AMX0035和任何其他当前或未来的候选产品可能比传统疗法具有更高的商品成本，并且可能需要长期的后续评估，因此覆盖范围和报销率可能不足以使我们保持盈利的风险可能更大。虽然在加拿大卫生部批准AMX0035治疗ALS的条件后，我们从加拿大的一些提供者那里收到了积极的回应，但在保险覆盖范围和报销方面存在重大不确定性。目前很难预测第三方付款人将就AMX0035和任何其他当前或未来候选产品的承保和报销做出什么决定。

此外，美国、加拿大、欧盟和其他外国司法管辖区的政府和其他第三方付款人越来越努力地限制或降低医疗成本，可能会导致这些组织限制新批准产品的承保范围和报销水平，因此，他们可能无法为AMX0035或任何其他当前或未来的候选产品支付或提供足够的付款。在美国，关于特殊药物定价做法的立法和执法兴趣一直在增加。我们预计，由于管理型医疗保健的趋势、健康维护组织日益增长的影响力、成本控制举措和额外的立法变化，我们将面临与AMX0035或任何其他当前或未来候选产品的销售相关的定价压力。

正在进行的医疗立法和监管改革措施可能会对我们的业务和运营结果产生实质性的不利影响。

法规、法规或现有法规的解释的变化可能会影响我们未来的业务，例如，要求：(I)改变我们的制造安排；(Ii)增加或修改产品标签；(Iii)召回或停产我们的产品；或(Iv)额外的记录保存要求。如果强制实施任何此类变化，可能会对我们的业务运营产生不利影响。如需了解更多信息，请参阅标题为“企业-政府监管--美国当前和未来的医疗改革立法在这份年度报告中。

我们无法预测未来可能采取的举措。政府、保险公司、管理医疗组织和其他医疗服务付款人继续努力控制或降低医疗成本和/或实施价格管制，可能会产生不利影响：

这些法律以及未来可能采取的州和联邦医疗改革措施可能会导致联邦医疗保险和其他医疗保健资金的进一步减少，并以其他方式影响我们可能为AMX0035或我们可能获得监管批准的任何其他当前或未来候选产品获得的价格，或任何此类候选产品的处方或使用频率。联邦医疗保险或其他政府计划报销的任何减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻止我们创造收入、维持盈利能力或将我们的候选产品商业化。

此外，美国和海外的政府和第三方付款人加大力度限制或降低医疗成本，可能会导致这些组织限制新批准产品的覆盖范围和报销水平，因此，它们可能无法为我们的候选产品支付或提供足够的付款。在美国，关于特殊药物定价做法的立法和执法兴趣一直在增加。具体地说，美国国会最近进行了几次调查，提出并颁布了联邦和州立法，旨在提高药品定价的透明度，降低联邦医疗保险下处方药的成本，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府计划的药品报销方法。这些改革努力对我们的业务和整个医疗行业的影响尚不清楚。

预计未来将采取更多的州和联邦医疗改革措施，其中任何一项都可能限制联邦和州政府为医疗产品和服务支付的金额，这可能导致对某些药品的需求减少或额外的定价压力。

虽然其中一些措施和其他拟议的措施可能需要额外授权才能生效，但国会和拜登政府都表示，将继续寻求新的立法和/或行政措施来控制药品成本。

美国以外的政府可能会实施严格的价格控制，这可能会对我们的收入产生不利影响，如果有的话。

在一些国家，包括加拿大和某些欧盟成员国，处方药的定价在一定程度上受到政府的控制。其他国家可能会对处方药的定价采取类似的做法。在这些国家，在收到产品的监管批准后，与政府当局进行定价谈判可能需要相当长的时间。欧盟为欧盟成员国提供了各种选择，以限制其国家健康保险制度为其提供补偿的药品的范围，并控制供人使用的药品的价格。欧盟成员国可以批准一种产品的具体价格，也可以对将该产品投放市场的公司的盈利能力采取直接或间接控制制度。其他欧盟成员国允许公司固定自己的药品价格，但监测和控制处方量，并向医生发布指导以限制处方。此外，作为费用控制措施的一部分，各国政府和其他利益攸关方可能会在价格和补偿水平上施加相当大的压力。政治、经济和监管方面的发展可能

使定价谈判进一步复杂化，在获得保险和补偿后，定价谈判可能会继续进行。各国使用的参考定价和平行分配，或在低价和高价国家之间进行套利，可以进一步降低价格。在一些国家，我们可能需要进行临床试验或其他试验，将AMX0035或任何其他当前或将来的候选产品与其他可用的疗法进行成本效益比较，以获得或保持报销或定价批准，这既耗时又昂贵。我们不能保证这样的价格和报销会为我们所接受。第三方付款人或主管当局公布折扣可能会对公布国和其他国家的价格或补偿水平造成进一步的压力。如果定价水平不令人满意，或者如果我们的产品无法得到报销或报销范围或金额有限，我们或我们的战略合作伙伴的销售收入以及AMX0035或任何其他当前或未来候选产品在这些国家/地区的潜在盈利能力将受到负面影响。

我们与医疗保健提供者、医生、患者和第三方付款人的关系可能会受到适用的反回扣、欺诈和滥用以及其他医疗法律法规的约束，这可能会使我们面临刑事制裁、民事处罚、合同损害、声誉损害以及利润和未来收入的减少。

美国和其他地方的医疗保健提供者、医生和第三方付款人在推荐和开出药品方面发挥着主要作用。与第三方付款人和客户的安排可能会使制药商面临广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗法律和法规，包括但不限于联邦反回扣法规和联邦虚假索赔法案，这些法律和法规可能会限制此类公司进行药品研究、销售、营销和分销的业务或财务安排和关系。特别是，医疗保健产品和服务的推广、销售和营销，以及医疗保健行业的某些商业安排，都受到旨在防止欺诈、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律的约束。这些法律法规可能会限制或禁止广泛的定价、折扣、营销和促销、结构和佣金(S)、某些客户激励计划和其他业务安排。受这些法律约束的活动还涉及不正当使用在招募病人进行临床试验的过程中获得的信息。如需了解更多信息，请参阅标题为“企业-政府监管-其他美国医保法在这份年度报告中。

在美国，为了帮助患者负担得起我们批准的产品，我们提供帮助他们的计划或支持第三方组织帮助患者的计划，包括患者援助计划和符合条件的患者的自付优惠券计划。政府执法机构对制药公司的产品和患者援助计划表现出越来越大的兴趣，包括报销支持服务，对这些计划的一些调查已导致重大的民事和刑事和解。此外，至少有一家保险公司已指示其网络药店不再接受该保险公司确定的某些特殊药物的共付券。我们的自付优惠券计划可能成为保险公司类似行动的目标。2014年9月，HHS监察长办公室(OIG)发布了一份特别咨询公告，警告制造商，如果他们不采取适当措施，排除D部分受益人使用共同支付优惠券，他们可能会受到联邦反回扣法规和/或民事罚款法律的制裁。因此，公司将这些D部分受益人排除在使用自付优惠券之外，我们的Amylyx关怀团队也是如此。保险公司有关自付优惠券政策的改变和/或新立法或监管行动的引入和颁布可能会限制或以其他方式负面影响这些患者支持计划，这可能会导致更少的患者使用受影响的产品，如美国的RELYVRIO，因此可能对我们的销售、业务和财务状况产生实质性的不利影响。

接受公司资金支持的第三方患者援助项目也成为政府和监管机构加强审查的对象。OIG已经制定了指导方针，表明制药商向向医疗保险患者提供自付援助的慈善组织捐款是合法的。然而，对患者援助项目的捐赠受到了一些负面宣传，并成为政府多项执法行动的对象，原因是有人指控捐款被滥用，以推广品牌药品，而不是其他成本较低的替代产品。具体地说，近年来，根据各种联邦和州法律，政府对第三方患者援助计划的合法性提出质疑，导致了多项和解。我们过去一直并可能不时向独立的慈善基金会提供慈善赠款，帮助经济上有困难的患者履行保费、共同支付和共同保险的义务。如果我们选择这样做，并且我们或我们的供应商或捐赠接受者被认为在提供慈善捐赠或运营这些项目时未能遵守相关法律、法规或不断变化的政府指导，我们可能会受到损害赔偿、罚款、处罚或其他刑事、民事或行政制裁或执法行动。我们不能确保我们的合规控制、政策和程序足以防止我们的员工、业务合作伙伴、供应商或慈善基金会的行为违反我们所在司法管辖区的法律或法规。不管我们是否遵守了法律，政府的调查，包括对任何商业伙伴、供应商或慈善基金会的调查，

可能会影响我们的业务实践，损害我们的声誉，转移管理层的注意力，增加我们的费用，并减少为需要帮助的患者提供基础支持的可能性。

医药产品的分销还须遵守其他规定和条例，包括旨在防止未经授权销售医药产品的广泛记录保存、许可、储存和安全要求。确保我们的内部运营和未来与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规，将涉及大量成本。政府当局可能会得出结论，认为我们的业务做法不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的现行或未来法规、机构指导或判例法。这些法律的范围和执行都是不确定的，并受到当前医疗改革环境的快速变化的影响。如果我们的业务被发现违反了上述任何法律或可能适用于我们的任何其他政府法律和法规，我们可能会受到重大处罚，包括民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、被排除在美国政府资助的医疗保健计划(如Medicare和Medicaid)或其他国家或司法管辖区的类似计划之外、交还、监禁、合同损害、声誉损害、利润减少、额外报告要求和监督，如果我们受到公司诚信协议或类似协议的约束，以解决有关违反这些法律的指控，以及我们业务的延迟、减少、终止或重组。此外，防御任何此类行动都可能是昂贵和耗时的，并可能需要大量的财政和人力资源。因此，即使我们成功地抵御了任何可能对我们提起的此类诉讼，我们的业务也可能受到损害。如果我们预期与之开展业务的任何医生或其他提供者或实体被发现不遵守适用法律，他们可能会受到重大的刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府资助的医疗保健计划之外和监禁。如果发生上述任何一种情况，可能会对我们的业务运营能力和运营结果产生不利影响。

如果我们未能履行医疗补助药品回扣计划或其他政府定价计划下的报告和付款义务，我们可能会受到额外的报销要求、处罚、制裁和罚款，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生实质性的不利影响。

我们参加了医疗补助药品回扣计划、340B计划、美国退伍军人事务部、联邦供应时间表或FSS定价计划，以及Tricare零售药房计划，这些计划要求我们披露制造商的平均定价，并在未来可能要求我们向Medicare计划报告某些药物的平均销售价格。定价和返点计算因产品和计划而异，非常复杂，通常会受到我们、政府或监管机构和法院的解释。此外，与这些计划和政策(包括覆盖范围扩大)相关的监管和立法变化以及司法裁决已经增加，并将继续增加我们的成本和合规复杂性，一直并将继续耗时实施，并可能对我们的运营结果产生实质性的不利影响，特别是如果CMS或其他机构对我们在实施中采取的方法提出质疑。例如，在我们的Medicaid定价数据的情况下，如果我们意识到我们上一季度的报告不正确或由于重新计算定价数据而发生了变化，我们通常有义务在原始数据到期后最多三年内重新提交更正后的数据。这种重述增加了我们的成本，并可能导致我们在过去几个季度的返点责任超额或未成年。价格重新计算也可能影响我们根据340B计划提供产品的最高价格，并导致有义务退还参与340B计划的实体在过去几个季度因价格重新计算而收取的过高费用。

如果我们被发现故意向政府提交任何虚假的价格或产品信息，如果我们被发现在报告我们的平均销售价格时做出了虚假陈述，如果我们没有及时提交所需的价格数据，或者如果我们被发现向340B承保实体收取的费用超过法定最高价格，可以适用民事罚款。此外，我们参与340B计划的协议或我们的医疗补助药品回扣协议可能会终止，在这种情况下，联邦政府可能无法根据医疗补助或联邦医疗保险D部分为我们承保的门诊药物支付款项。此外，如果我们因与FSS或Tricare零售药房的安排而向政府收取过高费用，我们将被要求将差额退还给政府。未能进行必要的披露和/或识别合同多收费用可能会导致根据FCA和其他法律法规对我们提出指控。对政府的意外退款，以及对政府调查或执法行动的回应，将是昂贵和耗时的，可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生实质性的不利影响。

此外，可能会引入立法，如果通过，将进一步将340 B计划扩展到其他覆盖的实体，或者要求参与的制造商同意为住院患者使用的药物提供340 B折扣定价，以及对平均制造商价格或医疗补助计划定义的任何其他未来变化。

回扣金额可能会影响我们的340亿美元的最高价格计算，并对我们的经营业绩产生负面影响。此外，某些药品制造商正在参与有关340B计划下合同药房安排的诉讼。例如，2023年11月3日，美国南卡罗来纳州地方法院在Genesis Healthcare Inc.这可能导致有资格以340亿美元的价格获得处方的患者范围扩大。关于340B计划的这一和其他司法程序的结果以及对制造商通过340B计划下的合同药店向所涵盖实体提供折扣的方式的潜在影响仍然不确定。

遵守全球隐私和数据安全要求可能会给我们带来额外的成本和责任，或抑制我们在全球收集和处理数据的能力，而不遵守这些要求可能会使我们面临巨额罚款和处罚，这可能会对我们的业务、财务状况或运营结果产生重大不利影响。

全世界收集、使用、保护、共享、转让和其他信息处理的监管框架正在迅速发展，在可预见的未来可能仍然不确定。在全球范围内，我们运营所在的几乎每个司法管辖区都建立了自己的数据安全和隐私框架，我们必须遵守这些框架。例如，收集、使用、披露、传输或以其他方式处理有关欧洲经济区内个人的个人数据（包括个人健康数据）须遵守GDPR，同样，处理有关英国个人的个人数据（包括个人健康数据）须遵守英国GDPR，并与欧盟GDPR一起遵守GDPR。GDPR范围广泛，对处理个人数据的公司提出了许多要求，包括与处理健康和其他敏感数据有关的要求，获得个人数据相关的个人的同意，向个人提供有关数据处理活动的详细信息，实施保护措施以保护个人数据的安全性和机密性，提供数据泄露通知，并在使用第三方处理器时采取某些措施。GDPR还对将个人数据传输到欧洲经济区/英国以外的国家/地区实施了严格的规定，这些国家/地区不被欧盟委员会和英国政府视为对个人数据提供“充分”保护，包括美国，因此，增加了对位于欧洲经济区的临床试验机构将个人数据从这些机构传输到被认为缺乏足够数据保护水平的国家（如美国）的审查。除非有效的GDPR传输机制，否则禁止将个人数据传输到欧洲经济区和英国之外。（例如，欧盟委员会批准的标准合同条款，或SCC，以及英国国际数据传输协议/附录，或英国IDTA）已经到位。在依赖SCC/UK IDTA进行数据传输的情况下，我们可能还需要进行传输影响评估，以评估接收方是否受允许公共机构访问个人数据的当地法律的约束。欧洲经济区/英国数据保护制度下的国际传输义务将需要付出巨大的努力和成本，并可能导致我们需要围绕欧洲经济区/英国个人数据的传输位置以及我们可以使用哪些服务提供商来处理欧洲经济区/英国个人数据进行战略考虑。如果无法按照数据保护法将个人数据从欧洲经济区和英国转移到美国，可能会妨碍我们进行试验的能力，并可能对我们的业务和财务状况产生不利影响。GDPR还允许数据保护机构要求销毁不当收集或使用的个人信息，并对违反GDPR的行为处以巨额罚款，最高可达全球收入的4%或2000万欧元。（根据英国GDPR为1750万英镑），两者以金额较大者为准，并赋予资料当事人及消费者协会向监管机构提出投诉的私人行动权。当局，寻求司法补救措施，并获得因违反GDPR而造成的损害赔偿。尽管英国被视为欧盟GDPR下的第三国，但欧盟委员会现已发布一项决定，承认英国根据欧盟GDPR提供充分保护，因此，源自欧洲经济区的个人数据向英国的传输仍然不受限制。英国政府已将《数据保护和数字信息法案》（简称《英国法案》）引入英国立法程序，以改革英国的数据保护制度，如果获得通过，《英国法案》的最终版本可能会进一步改变英国和欧洲经济区数据保护制度之间的相似性，并威胁到欧盟委员会的英国独立性决定，这可能导致我们的额外合规成本，并可能增加我们的整体风险。目前尚不清楚英国的数据保护法律和法规在中长期内将如何发展，以及从英国到英国的数据传输将如何受到长期监管。尽管欧盟GDPR和欧盟GDPR目前规定了基本相似的义务，但随着时间的推移，英国GDPR可能会与欧盟GDPR不那么一致。此外，欧盟成员国已通过国家法律来补充欧盟GDPR，这些法律可能部分偏离欧盟GDPR，欧盟成员国的主管部门可能会对欧盟GDPR义务的解释略有不同，因此我们不希望在欧洲经济区的数据保护法规方面采取统一的法律环境。欧盟GDPR和英国GDPR各自的规定和执行在未来进一步分化的可能性为我们带来了额外的监管挑战和不确定性。未来英国法律法规及其与欧盟法律法规的相互作用缺乏明确性，可能会增加处理欧洲个人数据的法律风险、不确定性、复杂性和成本，我们的隐私和数据安全合规计划可能要求我们在英国和欧洲经济区实施不同的合规措施。

美国也有类似的法律要求或正在提出类似的法律要求。有各种各样的数据保护法律适用于我们的活动，州和联邦层面的各种执法机构可以根据一般消费者保护法审查公司的隐私和数据安全问题。联邦贸易委员会和州总检察长都积极审查消费者的隐私和数据安全保护。州和联邦两级也在考虑新的法律。例如，加州消费者隐私法于2020年1月1日生效，最近经加州隐私权法修订，正在产生与GDPR类似的风险和义务。虽然该法案豁免了作为临床试验的一部分收集的某些信息，但它适用于我们可能以其他方式处理的其他个人信息，例如在企业对企业环境中收集的个人信息以及从居住在加利福尼亚州的员工，申请人和退休人员收集的个人信息。许多州已经通过了类似的广泛的消费者隐私法，弗吉尼亚州、科罗拉多州和康涅狄格州的法律已经生效。此外，许多其他州和联邦一级正在考虑广泛的消费者隐私法法案。

遵守上述要求以及任何其他数据隐私和数据安全法律法规是一个严格且耗时的过程，需要大量资源，并对我们的技术、系统和实践以及处理或传输个人数据的任何第三方合作者、服务提供商、承包商或顾问进行持续审查。GDPR以及与加强保护某些类型的敏感数据（例如医疗保健数据或我们临床试验中的其他个人信息）相关的法律或法规的其他变化可能要求我们改变业务实践并建立额外的合规机制，可能会中断或延迟我们的开发、监管和商业化活动，并增加我们的业务成本。并可能导致政府执法行动、私人诉讼以及对我们的巨额罚款和处罚，并可能对我们的业务、财务状况或经营业绩产生重大不利影响。

人工智能带来的风险和挑战可能会影响我们的业务，包括对我们的机密信息、专有信息和个人数据构成安全风险。

人工智能的开发和使用中的问题，再加上不确定的监管环境，可能会对我们的业务运营造成声誉损害、责任或其他不利后果。与许多技术创新一样，人工智能带来的风险和挑战可能会影响我们的业务。对于经过法律和信息安全审查的特定用例，我们可能会采用生成性人工智能工具并将其集成到我们的系统中。我们的供应商可能会在不向我们披露其使用情况的情况下，将生成性人工智能工具整合到其产品中，并且这些生成性人工智能工具的提供商可能无法满足有关隐私和数据保护的现有或快速演变的法规或行业标准，并可能会抑制我们或我们的供应商维持足够水平的服务和体验的能力。如果我们、我们的供应商或我们的第三方合作伙伴因使用生成性人工智能而经历实际或预期的违规或隐私或安全事件，我们可能会丢失宝贵的知识产权和机密信息，我们的声誉和公众对我们安全措施有效性的看法可能会受到损害。此外，世界各地的不良行为者使用越来越复杂的方法，包括使用人工智能，从事涉及盗窃和滥用个人信息、机密信息和知识产权的非法活动。这些结果中的任何一个都可能损害我们的声誉，导致宝贵的财产和信息损失，并对我们的业务造成不利影响。

与我们当前和未来候选产品的发现和开发相关的风险

我们目前依赖于AMX 0035的成功，这是我们最先进的候选产品。如果我们无法维持AMX 0035的监管批准或获得更多的监管批准并成功商业化AMX 0035，或者在此过程中出现重大延误，我们的业务可能会受到重大损害。

我们目前只有一种商业产品AMX 0035，在美国以RELYVRIO销售，在加拿大以ALBRIOZA销售，我们目前的业务和未来的成功在很大程度上取决于我们是否有能力维持监管机构对AMX 0035的批准，并继续成功地将其商业化用于ALS，并开发，维护并获得AMX 0114在其他司法管辖区用于ALS和AMX 0035以及其他适应症（如PSP、WS）的额外监管批准，并成功将其商业化，AD和其他神经系统疾病。迄今为止，我们获得的支持AMX 0035的临床试验数据有限，仅完成了137例ALS患者的临床试验和95例AD患者的临床试验。我们正在进行AMX 0035在ALS中的全球III期临床试验，AMX 0035在WS中的II期临床试验，以及AMX 0035在PSP中的全球III期临床试验，并计划在未来针对其他适应症和候选产品进行更多的临床试验。我们还在ALS中进行AMX 0114的IND使能研究，并计划在2024年启动临床试验。

我们已获得FDA批准RELYVRIO用于治疗成人ALS，并获得加拿大卫生部批准ALBRIOZA用于治疗ALS的上市许可，但在我们的申请被否定后，我们尚未获得欧盟的上市许可。如果我们的PHOENIX试验结果是支持性的，我们计划尽快在欧盟重新提交AMX 0035治疗ALS的MAA。因此，我们将大部分精力和财力投入到AMX 0035的进一步开发和商业化中，用于治疗ALS和其他疾病。AMX 0035的成功持续开发和额外的监管批准对于我们的初始和潜在的额外适应症是我们业务未来成功的关键。我们需要有足够的资金，并成功招募和完成AMX 0035的临床开发，用于治疗ALS，PSP，WS，AD和其他适应症。

AMX 0035或任何其他当前或未来候选产品未来在监管和商业上的成功都受到许多风险的影响，包括以下风险：

其中许多风险是我们无法控制的，包括与临床开发相关的风险、监管提交过程、对我们知识产权的潜在威胁以及任何未来合作者的制造、营销和销售努力。如果我们无法开发、获得或维护额外的法规批准，或成功

将AMX0035商业化，以满足我们开发AMX0035的需要，或者如果我们由于任何这些风险或其他原因而遇到延迟，我们的业务可能会受到实质性损害。

此外，在制药行业大量正在开发的药物中，只有一小部分导致向监管部门提交了上市申请，更少的药物获得了商业化批准。此外，即使我们确实获得了AMX0035的任何适应症或AMX0114的监管批准，任何此类批准也可能受到我们销售该产品的适应症或用途或患者群体的限制。此外，如果我们不能适当地识别AMX0035或任何其他当前或未来候选产品的神经疾病患者，则可能无法实现AMX0035或任何其他获得营销批准的当前或未来候选产品的全部商业潜力。因此，即使我们能够获得必要的资金继续为我们的开发活动提供资金，我们也不能向您保证，我们将在任何司法管辖区成功地开发或商业化AMX0035或AMX0114。如果我们或我们未来的任何合作伙伴无法开发、维护或获得额外的监管批准，或者(如果获得批准)成功地将AMX0035或AMX0114商业化以用于我们的初始或潜在的额外适应症，我们可能无法产生足够的收入来继续我们的业务。此外，我们在正在开发AMX0035或AMX0114的任何适应症的临床试验中未能显示出积极的结果，或未能满足其他法规要求，可能会对我们在其他适应症中开发AMX0035或AMX0114的努力产生不利影响。

延迟或拒绝监管批准、无法完成上市后要求和上市后义务，或要求在任何司法管辖区重新提交任何营销申请并提供AMX0035的额外数据或信息，都可能会推迟或暂停AMX0035的商业化，并对我们的创收能力、我们的业务和我们的运营结果产生不利影响，并可能导致我们延迟甚至停止运营。

药品的研究、测试、制造、标签、批准、销售、营销、分销和上市后的义务受到美国和其他国家的FDA、加拿大卫生部、EMA和其他监管机构的广泛监管，这些监管规定因国家而异。2022年9月，我们获得FDA批准AMX0035(RELYVRIO)用于治疗成人肌萎缩侧索硬化症，作为我们在美国批准RELYVRIO的一部分，我们有上市后要求在小鼠和大鼠身上进行致癌性研究，药物-药物相互作用研究，以及对肾脏或肝脏受损患者的研究。我们还从加拿大卫生部获得了治疗ALS的AMX0035(ALBRIOZA)的营销授权。在加拿大获得批准的条件之一是提供我们正在进行的全球菲尼克斯试验和其他计划或正在进行的研究的数据。我们还寻求在欧盟监管机构批准AMX0035用于治疗ALS，但在对我们的申请提出负面意见后，我们尚未获得欧盟委员会的营销授权。如果菲尼克斯的结果是有利的，我们计划尽快寻求AMX0035在欧盟再次获得治疗ALS的批准，但我们可能无法成功获得欧盟委员会的批准。

FDA、加拿大卫生部、EMA或任何其他外国监管机构可以出于多种原因推迟、限制、拒绝或撤回对AMX0035的上市批准，包括：

在大量正在开发的药物中，只有一小部分成功地完成了FDA、加拿大卫生部、EMA或其他监管批准程序，并已商业化。

FDA或适用的外国监管机构也可能批准AMX0035的适应症和/或患者人数比我们最初要求的更有限，而FDA、加拿大卫生部、EMA或任何其他适用的外国监管机构可能不会批准我们认为AMX0035成功商业化所必需或可取的标签。任何延迟获得或无法获得适用的监管批准都将推迟或阻止AMX0035的商业化，并将对我们的业务和前景产生重大不利影响。

AMX0035是一种固定剂量的组合药物产品，某些监管机构可能要求证明，除了证明该组合对预期人群安全有效外，还需要证明每种成分对声称的效果都有贡献。

根据FDA的组合规则，FDA不得为固定剂量的组合产品提交或批准NDA，除非拟议药物产品的每个成分被证明对声称的效果有贡献，并且每个成分的剂量(量、频率、持续时间)对预期人群是安全有效的。有关FDA联合规则的更多信息，请参阅本年度报告中题为“企业-政府监管-固定剂量联合产品的联合规则”的部分。

在我们打算寻求监管批准的其他司法管辖区，欧盟的EMA和类似的监管机构可能会对我们施加类似的要求。见本年度报告题为“企业-政府监管--固定剂量组合指南”一节。在欧盟，在我们之前的MAA中，我们只提交了临床前数据来展示AMX0035、PB和Turso(也称为TUDCA)中每种成分的临床效果。我们不能保证EMA将在未来的MAA中得出结论，我们的临床前数据对于这些目的是足够的，或者即使是这样，我们的临床前研究结果也不能证明AMX0035中的每一种成分对治疗ALS的临床效果。我们可能被要求提供临床数据，以支持每种成分在固定剂量组合中所包括的水平上的贡献，以便在欧盟获得上市授权。

虽然FDA已批准AMX0035(称为RELYVRIO)作为治疗成人肌萎缩侧索硬化症的固定剂量组合产品，但FDA和类似的外国监管机构可能会要求我们满足AMX0035或我们可能开发的任何其他固定剂量组合产品的固定剂量组合规则，以治疗我们可能在批准之前追求的任何其他适应症。

如果FDA、EMA或其他类似的外国监管机构要求我们进行一项或多项临床试验来支持这种演示，如析因研究，则此类临床试验的设计、持续时间和范围将在与这些机构和其他类似的外国监管机构进一步讨论后决定。因此，我们无法确切地预测我们可能需要进行的任何AMX0035未来临床试验的估计时间或范围，以满足不同司法管辖区对固定剂量组合产品的这些要求。正在进行的神经学第三方数据，特别是在ALS中，关于我们的产品或其他产品的数据可能会影响监管决策，包括固定剂量组合。

我们将研发努力集中在神经退行性疾病和中枢神经系统疾病的治疗上，这是一个在产品开发方面取得非常有限成功的领域。

我们的研究和开发努力集中在解决神经退行性疾病和中枢神经系统疾病上。从历史上看，

制药公司在神经退行性疾病和中枢神经系统疾病领域的努力在产品开发方面取得的成功有限。神经退行性疾病和中枢神经系统疗法的发展带来了独特的挑战，包括对生物学的了解不完善，存在限制药物流向大脑的血脑屏障，在随后的临床试验和剂量选择中往往缺乏临床前研究结果的可译性，以及候选产品的影响可能太小而无法使用临床试验中选择的结果指标检测，或者如果测量的结果没有达到统计学意义。对于肌萎缩侧索硬化症、AD和其他神经退行性疾病的患者，几乎没有批准的治疗选择。我们未来的成功高度依赖于AMX0035的成功开发和商业化，以及任何其他当前或未来用于治疗神经退行性疾病和中枢神经系统疾病的候选产品。开发和商业化治疗神经退行性疾病和中枢神经系统疾病的AMX0035和任何其他当前或未来的候选产品将使我们面临许多挑战，包括确保我们选择了最佳剂量、执行适当的临床试验以测试有效性，以及获得和维护加拿大卫生部、FDA、EMA和其他类似外国监管机构的监管批准。

FDA、加拿大卫生部、EMA和其他类似外国机构的监管审批过程漫长、耗时，而且本质上是不可预测的，如果我们最终无法维持或获得对AMX0035或任何其他当前或未来候选产品的监管批准，我们的业务将受到严重损害。如果发现我们的全球第三阶段菲尼克斯试验不足以支持ALS当前或额外的营销授权，可能会导致FDA或加拿大卫生部分别限制或撤回先前对RELYVRIO或ALBRIOZA的监管批准，或者我们可能在与监管机构协商后决定自愿从市场上撤回RELYVRIO或ALBRIOZA，否则我们可能无法成功获得欧盟的监管批准。

未分别获得FDA、加拿大卫生部或EMA的监管批准，我们和任何未来的合作伙伴不得在美国、加拿大或欧盟商业化、营销、推广或销售任何候选产品。其他司法管辖区的监管当局可能也有类似的要求。获得FDA、加拿大卫生部、EMA和其他类似外国监管机构的批准所需的时间是不可预测的，通常需要在临床试验开始后多年，并取决于许多因素，包括这些监管机构的相当大的酌情决定权。此外，批准政策、法规或获得批准所需的临床数据的类型和数量可能会在候选产品的临床开发过程中发生变化，并可能因司法管辖区而异。FDA在任何批准中都需要确定是否有实质性的有效性证据。这一发现可以根据两项充分和良好控制的研究来证实，或者在某些情况下，基于一项非常有说服力的单一、大型、多中心、充分和良好控制的研究，或者来自一项充分且控制良好的研究和验证性证据。FDA的法规和指南还允许在罕见和致命疾病的背景下对不确定性有更大的灵活性和容忍度。

加拿大市场授权的条件之一是提供我们正在进行的全球菲尼克斯3期临床试验的数据。加拿大卫生部不能保证接受我们菲尼克斯试验的数据满足条件，并无条件批准ALBRIOZA用于治疗ALS的上市授权。如果加拿大卫生部对菲尼克斯试验的数据不满意，可以要求我们在验证性临床试验方面做出进一步的承诺，以便AMX0035继续在加拿大销售。此外，这些数据可能不支持在欧盟重新提交用于治疗ALS的AMX0035的MAA。

在咨询委员会于2022年9月7日举行的第二次虚拟会议上提出积极的批准建议后，FDA批准了我们对RELYVRIO的批准。尽管FDA随后批准了RELYVRIO用于成人肌萎缩侧索硬化症的治疗，但在这次会议和上一次咨询委员会会议上，FDA提出了对预先指定的主要分析的统计模型的选择以及我们的营销应用程序中包括的生存结果的可解释性的担忧。其他监管机构在审查我们的数据以支持AMX0035治疗肌萎缩侧索硬化症的营销应用时，可能会对我们的数据提出类似的担忧。如果菲尼克斯不支持，FDA可以限制或撤回对AMX0035的批准，或者我们可能寻求将AMX0035从市场上撤回。如果我们在获得监管批准方面遇到延误，或者如果我们未能获得或保持此类批准，AMX0035的商业前景可能会受到损害，我们创造收入或获得额外批准的能力以及我们普通股的价值将受到严重损害。

临床测试费用昂贵，难以设计和实施，可能需要数年时间才能完成，而且结果本身就不确定。我们不能保证任何临床试验将按计划进行或如期完成，如果有的话。AMX0035的临床开发用于我们的初始和潜在的附加适应症或任何未来的候选产品，包括AMX0114，在任何开发阶段都容易受到固有的失败风险的影响，包括未能在临床试验中或在广泛的患者群体中证明有效性，不良事件的发生

严重的或医学上或商业上不可接受的，未能遵守协议或适用的法规要求，以及FDA、加拿大卫生部、EMA或任何其他类似的外国监管机构确定候选产品可能无法继续开发或不可批准。此外，如果FDA、加拿大卫生部、EMA或任何其他类似的外国监管机构要求我们在目前预期的基础上进行临床试验，或者如果我们的临床试验或AMX0035在其他适应症和AMX0114的开发方面出现任何延误，我们的费用可能会增加。即使AMX0035或任何其他当前或未来的候选产品具有有益的效果，也可能由于一种或多种因素，包括我们临床试验的规模、持续时间、设计、测量、进行或分析，在临床评估过程中检测不到该效果。相反，由于同样的因素，我们的临床试验可能表明AMX0035或任何其他当前或未来候选产品的明显积极效果大于实际积极效果(如果有的话)。同样，在我们的临床试验中，我们可能无法检测到AMX0035或任何其他当前或未来候选产品的毒性或耐受性，或者错误地认为AMX0035或任何其他当前或未来候选产品有毒或耐受性不佳，但事实并非如此。

AMX0035和AMX0114可能无法获得额外的或初始的监管批准，我们未来的任何候选产品也可能无法获得监管批准，原因有很多，包括以下原因：

这一漫长的审批过程以及临床试验结果的不可预测性可能会导致我们无法获得监管部门的批准，无法将AMX0035或我们开发的任何未来候选产品上市，这将严重损害我们的业务、运营结果和前景。不能保证用于批准目前批准的治疗神经退行性疾病的药物的终点和试验设计在未来的批准中是可接受的，包括AMX0035和AMX0114。FDA、加拿大卫生部、EMA和其他类似的外国当局在审批过程中拥有很大的自由裁量权，并决定我们开发的任何候选产品何时或是否获得监管批准。即使我们相信从AMX0035或任何其他当前或未来候选产品的过去或未来临床试验中收集的数据是有希望的，这些数据也可能不足以支持FDA或任何其他监管机构的批准。

FDA审查保密协议，以确定该产品对于其预期用途是否安全有效(S)，后者的确定是基于大量证据。这一发现可以根据两项充分和良好控制的研究来证实，或者在某些情况下，基于一项非常有说服力的单一、大型、多中心、充分和良好控制的研究，或者来自一项充分且控制良好的研究和验证性证据。FDA可能不会同意这一标准得到满足。因此，不能保证对于AMX0035或任何其他当前或未来的候选产品，FDA和其他监管机构，包括加拿大卫生部和EMA，不会要求进行超出我们可能计划进行的额外临床试验。情况可能是这样，尤其是这些监管机构可能

在我们请求上市批准或响应相应机构的上市后要求的同时，我们相互咨询，或可能需要通知各自机构我们正在进行的针对ALS的AMX0035研究。2022年9月，我们获得FDA批准AMX0035用于治疗成人肌萎缩侧索硬化症，作为批准的一部分，我们有上市后要求在小鼠和大鼠身上进行致癌研究，药物-药物相互作用研究，以及对肾脏或肝脏受损患者的研究。2022年7月，我们从加拿大卫生部获得了AMX0035的营销授权，并附带条件，用于治疗ALS。批准的条件之一是提供我们凤凰城试验的数据。不能保证加拿大卫生部将接受我们菲尼克斯试验的数据，并无条件批准AMX0035用于治疗ALS。通常情况下，不仅在美国，在加拿大和欧洲，上市批准都是基于两项3期临床研究。例如，EMA和欧盟委员会的CHMP对我们在欧盟申请有条件营销授权治疗成人ALS的AMX0035提出了负面意见，涉及半人马的临床数据是否足以支持批准。此外，另一个监管机构发现，我们的全球第三阶段菲尼克斯试验不足以支持ALS的额外营销授权，可能会导致FDA或加拿大卫生部分别限制或撤回对RELYVRIO和ALBRIOZA的先前监管批准。在2022年9月7日咨询委员会的第二次会议上，我们表示，如果我们的菲尼克斯试验不成功，我们将采取对患者正确的措施，包括自愿将该产品从市场上下架。监管机构的任何此类发现或自愿将AMX0035从市场上撤出的决定都将严重损害我们创造收入和保持盈利的能力。

此外，任何未来公共卫生危机造成的中断可能会增加我们在启动、筛选、招募、开展或完成正在进行和计划的临床前研究和临床试验时遇到困难或延迟的可能性。如果未来发生公共卫生危机，由于医院资源的优先顺序，临床研究中心启动和患者筛选和入组可能会延迟。如果干扰物妨碍患者移动或中断医疗服务，研究者和患者可能无法遵守临床试验方案。同样，我们招募和留住患者、主要研究者和研究中心工作人员的能力可能有限，这些人作为医疗保健提供者可能会增加对此类未来高度传染性或传染性疾病的暴露，这反过来可能会对我们的临床试验运营产生不利影响。此外，由于联邦或州政府、雇主和其他人针对任何高度传染性或传染性疾病的未来爆发实施或建议的旅行、休假或社交距离协议限制，我们可能会遇到关键临床试验活动（如临床试验中心监查）中断的情况。由于未来的公共卫生危机，我们可能会面临延迟，无法满足我们正在进行和计划中的临床试验的预期时间表。

此外，监管机构可能会对我们的临床或生产操作进行检查，包括常规监督、生物研究监测和批准前检查。此外，即使我们获得批准，监管机构可能会批准AMX 0035或任何其他当前或未来的候选产品，适应症可能比我们要求的更少或更有限，可能不会批准我们打算对产品收取的价格，可能会根据昂贵的上市后临床前研究和临床试验的表现给予批准，或者可以批准具有不包括该候选产品的成功商业化所必需或期望的标签声明的标签的候选产品。上述任何情况都可能严重损害AMX 0035或任何其他当前或未来候选产品的商业前景。

在加拿大，批准前GMP检查不与NDS相关。相反，加拿大卫生部依赖于药品生产许可证（DEL）来确定生产地点是否符合GMP。DEL只能由加拿大的公司持有，该公司成为该药物的进口商。进口时，原料药和制剂的生产、检测和包装地点必须在DEL中列出。上市取决于是否有来自公认的姐妹监管机构（如EMA或FDA）的检查报告。由于COVID-19大流行，检验报告现在可以长达三年。AMX 0035制剂的生产地点位于加拿大，并接受加拿大卫生部的常规检查。受COVID-19疫情影响，加拿大的检查目前是远程进行的。

我们可能会在完成或最终无法完成AMX 0035或任何其他当前或未来候选产品的开发过程中产生意外成本或经历延迟。

为了获得监管机构的批准，将AMX 0035和任何其他当前或未来的候选产品商业化，我们必须通过广泛的临床前研究和临床试验证明这些候选产品对人体安全有效。临床前和临床测试是昂贵的，可能需要多年才能完成，其结果本质上是不确定的。在临床试验过程中的任何时候都可能发生失败，我们未来的临床试验结果可能不会成功，这可能会影响我们为AMX 0035获得额外监管批准的能力，以满足任何适用的要求。

上市后条件或要求，或继续在美国和加拿大销售AMX 0035。我们也可能被监管机构要求从市场上撤回AMX 0035。这可能会影响我们对AMX 0035其他适应症以及任何其他当前或未来候选产品的开发计划，并可能影响我们的经营业绩。

我们可能会在完成临床试验或临床前研究以及启动或完成其他临床试验方面遇到延迟。在我们的临床试验期间，我们还可能遇到许多不可预见的事件，这些事件可能会延迟或阻止我们获得上市批准或将AMX 0035或我们开发的任何其他当前或未来候选产品商业化的能力，包括：

监管机构、正在进行临床试验的机构的IRBs或数据监测委员会可能会由于多种原因暂停或终止临床试验，这些因素包括未能按照监管要求或我们的临床规程进行临床试验、FDA或其他监管机构对临床试验操作或试验地点的检查导致强制实施临床暂停、不可预见的安全问题或不良副作用、未能证明使用某种药物有好处、政府法规或行政措施的变化或缺乏足够的资金来继续临床试验。

对我们早期用于治疗ALS或AD的AMX0035临床试验或我们在动物身上进行的任何其他临床试验或临床前研究的结果的负面或不确定的印象，可能会要求重复或额外的临床前研究或临床试验，并可能推迟上市批准，或导致AMX0035在其他适应症的临床前研究或临床试验的更改或延迟。我们不知道我们可能进行的任何临床试验是否会证明足够的有效性和安全性，以导致监管部门批准将AMX0035用于我们的初始或潜在的附加适应症，或任何未来的候选产品。如果后期临床试验，包括我们正在进行的ALS全球3期菲尼克斯试验，没有产生具有非常强统计意义的有利结果，我们有能力获得或保持任何先前发布的针对ALS的AMX0035的监管批准(包括我们的FDA批准和我们的营销

加拿大卫生部的授权)或潜在的其他适应症，或任何未来的候选产品，可能会受到不利影响。

我们未能成功启动和完成AMX0035针对ALS、PSP、WS、AD或潜在的其他适应症的临床试验，并未能证明AMX0035的有效性和安全性，包括其每个组件，这是获得并维持AMX0035上市所必需的监管批准，包括如果我们的全球第三阶段凤凰试验不成功，将严重损害我们的业务以及继续开发和营销AMX0035用于任何适应症的能力。如果我们在测试或获得和维护监管批准方面遇到延误，我们的候选产品开发成本也会增加，我们可能需要获得额外的资金才能完成临床试验。我们不能向您保证我们的临床试验将按计划开始或如期完成，或者我们将不需要在试验开始后重组我们的试验。重大临床试验延迟或对临床试验额外数据的需要也可能缩短我们独家拥有将AMX0035或任何其他当前或未来候选产品商业化的期限，或允许我们的竞争对手在我们之前将产品推向市场，并削弱我们成功将此类候选产品商业化的能力，这可能会损害我们的业务和运营结果。此外，许多导致或导致临床试验延迟的因素可能最终导致AMX0035或任何未来候选产品的监管批准被拒绝。

即使我们完成了必要的临床前研究和临床试验，营销审批过程也是昂贵、耗时和不确定的，可能会阻止我们或任何未来的合作伙伴为我们的初始或潜在的其他适应症以及我们开发的任何未来产品候选产品获得或保持对AMX0035商业化的批准。

我们可能开发的任何候选产品以及与其开发和商业化相关的活动，包括其设计、测试、制造、安全性、有效性、记录保存、标签、储存、批准、广告、促销、销售和分销，都受到美国和其他国家/地区的加拿大卫生部、FDA、EMA和其他监管机构的全面监管。如果未获得候选产品的营销批准，我们将无法在指定的司法管辖区将该候选产品商业化。尽管到目前为止，我们已经投入了大量的时间和资源来寻求监管批准和潜在的商业化，但我们只在美国获得了AMX0035(RELYVRIO)的监管批准，在加拿大获得了具有AMX0035(ALBRIOZA)条件的营销授权，还没有从任何司法管辖区的监管机构获得任何其他监管批准，以营销任何候选产品，而且我们未来可能寻求开发的候选产品可能永远也不会获得监管批准。我们没有提交和支持获得营销批准所需的申请的经验，在这一过程中依赖第三方CRO或监管顾问来帮助我们。为了获得监管部门的批准，需要向各个监管机构提交广泛的临床前和临床数据以及支持信息，以确定生物制剂候选药物的安全性、纯度、有效性和效力。要获得监管批准，还需要向相关监管机构提交有关产品制造过程的信息，并由相关监管机构检查制造设施。我们开发的任何候选产品可能没有效果，可能只有中等效果，或者可能被证明具有不良或意外的副作用、毒性或其他特征，可能会阻止我们获得上市批准，或者阻止或限制商业使用。

在美国、加拿大、欧盟和其他外国司法管辖区，获得上市批准的过程成本高昂，如果需要额外的临床试验，可能需要数年时间，如果真的获得批准，可能会根据各种因素而变化很大，包括所涉及的候选产品的类型、复杂性和新颖性。开发期间市场审批政策的变化，附加法规或法规的变化，或对每个提交的产品申请的监管审查的变化，都可能导致申请的批准或拒绝的延迟。FDA、加拿大卫生部、EMA和其他国家的类似机构在审批过程中拥有很大的自由裁量权，可以拒绝接受任何申请，或在审查过程中决定我们的数据不足以获得批准，需要进行额外的临床前、临床或其他研究。例如，在审查我们针对AMX0035治疗肌萎缩侧索硬化症的NDA期间，FDA要求澄清有关我们的临床前和临床数据的信息，并在咨询委员会会议上注意到对我们临床数据解释的某些担忧。此外，对从临床前和临床试验中获得的数据的不同解释可能会延迟、限制或阻止候选产品的上市批准或限制其批准的标签。例如，虽然我们已经对各种神经退行性疾病模型进行了临床前研究，但FDA的观点是，RELYVRIO对ALS患者发挥治疗效果的机制尚不清楚。此外，在批准的RELYVRIO标签中，FDA指出，考虑到在对照研究外收集的数据的局限性，应谨慎解释随机后长期探索性生存分析。此外，FDA有权将新药或提出安全性或有效性难题的药物的申请提交咨询委员会。例如，在咨询委员会于2022年9月7日举行的第二次虚拟会议之后，FDA批准了我们对RELYVRIO的批准。这个

咨询委员会于2022年3月30日举行首次会议，就我们的随机对照2期Centaur试验和OLE的数据是否确定AMX0035在治疗ALS患者方面有效的问题进行了4次(赞成)和6次(反对)的投票。在咨询委员会第二次会议上，咨询委员会以7票赞成、2票反对的结果回答了现有有效证据是否足以支持批准AMX0035治疗肌萎缩侧索硬化症的问题，同时考虑到肌萎缩侧索硬化症尚未得到满足的需求、正在进行的全球菲尼克斯试验的状况以及肌萎缩侧索硬化症的严重性。在这次会议和咨询委员会的前一次会议上，FDA提出了对预先指定的主要分析的统计模型的选择和生存结果的可解释性的关注。此外，我们授权ALBRIOZA在加拿大销售的条件之一是提供我们菲尼克斯试验的数据。不能保证加拿大卫生部将接受我们的菲尼克斯试验的数据满足条件，并无条件批准ALBRIOZA用于治疗ALS或菲尼克斯试验将成功的上市授权。如果加拿大卫生部对菲尼克斯试验的数据不满意，可以要求我们在验证性临床试验方面做出进一步的承诺，以便AMX0035继续在加拿大销售。因此，我们可能无法维持我们正在寻求的营销批准，我们最终获得的任何营销批准，包括任何有条件的批准，可能会被拒绝、限制、撤回，或者受到可能使批准的产品在商业上不可行的限制或批准后承诺。

如果我们在获得批准方面遇到延误，或者如果我们未能维持或获得AMX0035或我们可能开发的任何候选产品的批准，这些候选产品(包括AMX0035)的商业前景可能会受到损害，我们创造收入的能力将受到严重损害。

早期临床试验和临床前研究的结果可能不能预测未来的结果。我们临床试验中的初始或初步数据可能不能指示这些试验完成时或在后期试验中获得的结果。

临床前研究的结果可能不能预测临床试验的结果，我们开始的任何早期临床试验的结果也可能不能预测后期临床试验的结果。此外，临床试验的初始数据可能不能反映此类试验完成后的结果。不能保证我们的任何临床试验最终会成功或支持AMX0035或任何其他当前或未来的候选产品的进一步临床开发。此外，Centaur试验中看到的临床结果可能不会在我们的全球第三阶段菲尼克斯临床试验中重复，这可能会对我们在加拿大无条件获得ALBRIOZA授权、在美国维持我们对RELYVRIO的批准、在欧盟寻求批准以及继续开发AMX0035以获得更多适应症的能力产生重大影响。正在进行临床试验的药物和生物制品的失败率很高。许多制药和生物科技行业的公司在临床开发方面遭遇了重大挫折，即使在早期的研究中取得了令人振奋的结果，我们的临床开发中的任何此类挫折都可能对我们的业务和经营业绩产生重大不利影响。

此外，我们在过去使用过，将来也可能使用“开放标签”临床试验设计。“开放标签”临床试验是指患者和研究人员都知道患者是否正在接受研究产品候选，或者是现有的批准药物或安慰剂。大多数开放标签临床试验只测试候选的研究产品，有时可能会以不同的剂量水平进行测试。开放标签临床试验受到各种限制，这些限制可能夸大任何治疗效果，因为开放标签临床试验中的患者在接受治疗时是知道的。开放标签临床试验可能会受到“患者偏见”的影响，即患者认为他们的症状已经改善，仅仅是因为他们意识到接受了实验性治疗。此外，开放标签临床试验可能会受到“调查者偏见”的影响，即那些评估和审查临床试验的生理结果的人知道哪些患者接受了治疗，并可能在了解这一知识的情况下更有利地解释治疗组的信息。在安慰剂或主动对照的受控环境中进行研究时，开放标签试验的结果可能无法预测AMX0035或任何未来候选产品的未来临床试验结果。

我们不时宣布或公布的临床试验的临时背线和初步数据可能会随着更多患者数据的出现而发生变化，并受到审计和验证程序的影响，这可能会导致最终数据发生重大变化。

有时，我们可能会公布临床试验的临时背线或初步数据。我们可能完成的临床试验的中期数据面临这样的风险，即随着患者登记的继续和更多患者数据的获得，一个或多个临床结果可能会发生实质性变化。初步结果或底线结果仍须遵守审计和核查程序，这可能导致最终数据与我们以前公布的初步数据有很大不同。因此，在获得最终数据之前，应谨慎看待中期和初步数据。初步或中期数据与最终数据之间的不利差异可能会严重损害我们的声誉和业务前景。

在临床试验中登记和保留患者是一个昂贵和耗时的过程，可能会因为我们无法控制的多种因素而变得更加困难或变得不可能。

患者登记是临床试验时间安排的一个重要因素，临床试验的时间安排在一定程度上取决于我们招募患者参与试验的速度，以及所需的随访期的完成情况。如果我们无法根据加拿大卫生部、FDA、EMA或其他类似的外国监管机构的要求，找到并招募足够数量的合格患者参加这些试验，我们可能无法启动或继续AMX0035或任何其他当前或未来候选产品的临床试验。此外，AMX0035和任何其他当前或未来候选产品的某些临床试验可能侧重于患者人数相对较少的适应症，这可能会进一步限制符合条件的患者的登记人数，或者可能导致登记人数比我们预期的要慢。我们的临床试验的资格标准一旦确立，可能会进一步限制可用的试验参与者。例如，患有肌萎缩侧索硬化症的患者数量很少，在某些情况下，还没有得到准确的确定。如果这些疾病的实际患者数量比我们预期的要少，我们在招募患者参加临床试验时可能会遇到困难，从而推迟或阻止AMX0035或任何其他当前或未来候选产品的开发和批准。即使一旦登记，我们也可能无法留住足够数量的患者来完成我们的任何试验。例如，肌萎缩侧索硬化症患者有严重的活动能力问题、发病率和其他并发症，这在历史上使肌萎缩侧索硬化症试验中的保留更具挑战性。这些挑战也存在于许多其他神经退行性疾病的适应症中，包括我们未来可能进行临床试验的适应症。在过去，我们的临床试验中曾有过中止，包括我们的Centaur试验和Centaur Ole试验。中断可能发生在当前或未来的试验中，可能会导致我们临床试验的延迟完成，影响我们在临床试验中招募更多患者的能力，并影响我们临床试验数据的完整性。

患者在临床试验中的登记和保留取决于许多因素，包括患者群体的大小、正在调查的疾病的严重性、试验方案的性质、候选产品的现有安全性和有效性数据、竞争疗法的数量和性质、正在进行的竞争疗法的临床试验或扩大获得相同适应症的竞争疗法的机会、患者与临床地点的接近程度、试验的资格标准、在试验期间充分监测患者的能力、临床医生和患者对正在研究的候选产品的潜在优势的看法，以及患者在完成所有现场访问之前退出试验的风险。为了及时和具有成本效益地完成我们的临床试验，可供选择的患者有限，这包括因为我们针对的神经疾病很少见。

此外，我们与患者社区建立关系的努力可能不会成功，这可能会导致我们临床试验中患者登记的延迟。

我们可能在AMX0035或任何未来候选产品的临床试验中报告的任何负面结果，也可能使该候选产品的其他临床试验招募和留住患者变得困难或不可能。计划中的患者登记或保留的延迟或失败可能会导致成本增加、计划延迟或两者兼而有之，这可能会对我们在ALS、PSP、WS、AD和其他适应症以及任何其他当前或未来的候选产品中开发AMX0035的能力产生有害影响，或者可能使进一步的开发变得不可能。此外，如果患者退出我们的临床试验，错过预期的预定剂量或后续访问，或以其他方式未能遵循临床试验方案，无论是由于公共卫生流行病和相关疾病，我们临床试验数据的完整性可能会受到损害，或不被加拿大卫生部、FDA、EMA或其他监管机构接受，这将是适用计划的重大挫折。此外，我们可能依赖CRO和临床试验站点来确保我们未来临床试验的适当和及时进行，虽然我们打算就他们的服务达成协议，但我们强制他们实际表现的能力将是有限的。

更改候选产品的制造或配方的方法可能会导致额外的成本或延误。

随着候选产品通过临床前研究到后期临床试验，以获得潜在的批准和商业化，开发活动的各个方面，如制造方法和配方，在过程中被改变以努力优化过程和结果，这是很常见的。这些变化中的任何一项都可能导致AMX0035或任何其他当前或未来的候选产品表现不同，并影响正在进行的临床试验或使用改变工艺制造的材料进行的其他未来临床试验的结果。例如，在寻求在欧洲批准AMX0035的过程中，我们提交了支持AMX0035配方与Centaur试验中评估的配方不同的数据。对那些临床研究的商业配方的更改可能会导致监管机构推迟批准我们的上市申请，直到我们能够通过更多的临床数据证明这两种不同配方的生物利用度具有可比性，或者可能要求我们恢复到临床评估的先前配方。我们是否必须进行可比性测试，以连接从早期制造方法或配方下生产的候选产品获得的早期临床数据与计划中的商业数据

在制定过程中，监管部门可能不同意对该检测结果的解释。这可能会推迟临床试验的完成，需要重复一项或多项临床试验，增加临床试验成本，推迟批准AMX0035或任何其他当前或未来的候选产品，并危及我们开始销售和创造收入的能力。

如果获得监管批准，AMX0035或任何未来的候选产品可能会导致不良副作用或具有其他可能推迟或阻止其监管批准、限制已批准标签的商业形象或导致重大负面后果的特性。

AMX0035或任何未来候选产品引起的不良副作用可能会导致我们或监管机构中断、推迟或停止临床试验，并可能导致更严格的标签，或者FDA、加拿大卫生部、EMA或类似的外国监管机构延迟、拒绝或撤回监管批准。我们的临床前研究或临床试验的结果可能显示副作用或意想不到的特征的高度和不可接受的严重性和普遍性。到目前为止，在AMX0035的临床试验中，AMX0035总体耐受性良好，最常见的治疗不良反应包括腹泻、腹痛、恶心、上呼吸道感染、便秘、头痛、疲劳、蛋白尿和食欲下降。此外，有报道称，患者在服用AMX0035时会体验到味道不佳。在动物研究中，在怀孕和哺乳期间给大鼠服用AMX0035会导致所有测试剂量的子代死亡率增加，低于或类似于我们临床试验测试的临床剂量。然而，不能保证我们会在我们的全球第三期菲尼克斯临床试验或其他未来的ALS或其他适应症临床试验中观察到AMX0035的类似耐受性。许多最初在临床或早期测试中表现出希望的化合物后来被发现会导致不良或意想不到的副作用，从而阻止化合物的进一步发展。

如果在开发AMX0035或任何其他当前或未来候选产品的过程中出现不可接受或严重的副作用，我们、FDA、加拿大卫生部、EMA或类似的外国监管机构、IRB或进行我们试验的机构的独立道德委员会，或者独立的安全监测委员会可以暂停或终止我们的临床试验，或者监管机构可以命令我们停止临床试验或拒绝批准AMX0035或任何其他当前或未来候选产品的任何或所有目标适应症。被认为与药物有关的治疗出现的副作用也可能影响受试者的招募或受试者完成试验的能力或导致潜在的产品责任索赔。AMX0035在一个适应症的临床试验中出现的不良副作用可能会对AMX0035在其他适应症中的临床试验登记、监管批准和商业化产生不利影响。此外，其他方可能会对AMX0035的组件或未来的候选产品做出负面调查结果。例如，Humanitas Mirasole Spa或Humanitas正在欧盟进行一项第三阶段临床试验，以评估Turso对ALS患者的安全性和有效性，这可能会导致关于Turso安全性的更多发现。第三方的任何负面发现都可能影响AMX0035或我们可能开发的其他候选产品未来的批准或标签。此外，治疗医务人员可能没有适当地认识到或处理副作用。我们与阿比塔斯没有任何关系。如果他们的第三阶段临床试验成功，并且Turso获得FDA或任何其他监管机构的批准，Turso可能成为与AMX0035竞争的商业化产品，除非我们的知识产权保护和我们拥有或未来可能拥有的任何监管排他性阻止这种商业化。在认识或管理AMX0035或任何未来候选产品的潜在副作用方面培训不足，可能会导致患者受伤或死亡。任何这些情况都可能对我们的业务、财务状况和前景造成重大损害。

在我们对AMX0035的临床试验中，经常观察到苦味。虽然苦味本身不会对患者构成安全风险，但它可能会导致患者更多的不依从，这可能会降低AMX0035在我们的临床试验中的观察到的疗效，包括我们正在进行的全球3期菲尼克斯试验，或限制其商业应用。

此外，AMX0035的临床试验是在精心定义的同意进入临床试验的患者组中进行的。因此，我们的临床试验或任何未来合作伙伴的临床试验可能表明AMX0035或任何其他当前或未来的候选产品具有明显的积极效果，超过实际的积极效果(如果有的话)，或者无法识别不良副作用。

最后，AMX0035是Turso和PB的组合。PB已被FDA和其他监管机构批准用于治疗某些尿素循环障碍的患者，Turso已在意大利获得批准用于治疗肝硬变疾病，如原发性胆汁性肝硬化。AMX0035中的一个或多个活性部分也可能已获得FDA或其他监管机构的批准。即使AMX0035获得市场批准并在一个司法管辖区商业化，我们仍将面临以下风险：适用的监管机构可能撤销对PB或Turso或AMX0035中任何有效部分的批准(如果适用)，或者疗效、制造或供应问题可能

与PB或Turso或AMX0035中的任何活性部分一起出现(如果适用)。这可能会导致我们自己的产品被从市场上撤下，或者在商业上不那么成功。

不断增加的对AMX0035访问权限的需求可能会对我们的声誉造成负面影响，并损害我们的业务。

我们正在开发AMX0035，用于治疗ALS、PSP、WS、AD和其他潜在的未来适应症，目前这些适应症的治疗选择有限或没有。个人或团体可能会以公司为目标，通过颠覆性的社交媒体活动，与请求为有重大未得到满足的医疗需求的患者获得未经批准的药物有关。如果我们在扩大访问权限政策下决定提供或不提供对AMX0035或任何未来产品候选产品的访问权限，我们的声誉可能会受到负面影响，我们的业务可能会受到损害。

过去，媒体对个别患者扩大准入请求的关注导致了地方和国家层面的立法出台和颁布，包括加速获得ALS关键疗法的法案和先前的“试用权”法律，例如2017年的联邦试用权法案，旨在允许患者比传统的EAP更早获得未经批准的治疗，前者旨在支持与ALS相关的研究和开发。这一领域的激进主义和立法的一个可能后果可能是，我们需要启动一个超出我们向FDA提交的EAP，或者比预期更早地让AMX0035或任何未来的候选产品更广泛地上市。

此外，一些患者在获得商业批准之前通过恩恤使用、EAP或尝试获得药物的权利获得药物，他们患有危及生命的疾病，并已用尽所有其他可用的治疗方法。在这些患者群体中，SAE的风险很高，这可能会对AMX0035或未来候选产品的安全状况产生负面影响，这可能会导致重大延误或无法成功将AMX0035或未来候选产品商业化，这可能会对我们的业务造成实质性损害。我们未来可能需要重组或暂停我们发起的任何未来恩恤用药和/或EAP，以便执行AMX0035或未来候选产品的监管批准和成功商业化所需的受控临床试验，这可能会引发与此类计划的现有或潜在参与者相关的负面宣传或其他中断。

社交媒体平台的使用越来越多，带来了新的风险和挑战。

社交媒体越来越多地被用来交流我们的临床开发活动以及AMX0035正在开发用于治疗的疾病，我们打算继续利用适当的社交媒体来实现我们在美国的RELYVRIO和加拿大的ALBRIOZA的商业化努力，以及在我们获得监管批准的任何其他司法管辖区。生物技术和制药行业的社交媒体实践在继续发展，有关这类使用的条例和管理指南也在发展，但并不总是明确的。这一变化带来了不确定性和不遵守适用于我们业务的法规的风险，导致可能对我们采取监管行动，以及可能与标签外营销或其他被禁止活动相关的诉讼，以及FDA、美国证券交易委员会和其他监管机构的更严格审查。例如，患者可以使用社交媒体渠道评论他们使用AMX0035治疗的经验，或者他们在正在进行的盲目临床试验中的经验，或者报告所谓的不良事件。如果发生此类披露，可能会对试用登记产生不利影响，我们可能无法监控和遵守适用的不良事件报告义务，或者我们可能无法在社交媒体产生的政治和市场压力下捍卫我们的业务或公众的合法利益，这是因为我们对我们的候选产品的言论受到限制。在任何社交网站上，也存在不适当地披露敏感或机密信息或负面或不准确的帖子或评论的风险。此外，我们可能会在社交媒体上遇到关于我们的公司、管理层、AMX0035或未来产品候选产品的攻击。如果发生任何此类事件或我们未能遵守适用的法规，我们可能会承担责任、面临监管行动或对我们的业务造成其他损害。

如果我们不能开发和商业化AMX0035以获得更多的适应症，或者不能发现、开发和商业化其他当前或未来的候选产品，我们可能无法发展我们的业务，我们实现战略目标的能力将受到损害。

尽管治疗肌萎缩侧索硬化症的AMX0035的商业化是我们目前的主要重点，但作为我们长期增长战略的一部分，我们目前正在并计划继续评估AMX0035在其他适应症中的应用，并开发其他候选产品。我们打算评估AMX0035或其他潜在候选产品的内部机会，也可能选择授权或收购其他候选产品以及商业产品，以治疗患有神经退行性疾病和中枢神经系统或其他疾病的患者，这些患者具有显著的未满足的医疗需求和有限的治疗

选择。这些其他潜在的候选产品在商业销售之前将需要额外的、耗时的开发工作，包括临床前研究、临床试验和FDA、加拿大卫生部、EMA和/或其他适用的外国监管机构的批准。所有候选产品都容易面临药品开发固有的失败风险，包括候选产品可能不会被证明足够安全和有效，无法获得监管机构的批准。此外，我们不能向您保证，任何获得批准的此类产品都将以经济的方式制造或生产，成功商业化或被市场广泛接受，或者比其他商业替代产品更有效。

确定候选产品的研究活动需要大量的技术、财政和人力资源，无论最终是否确定了任何候选产品。我们的研究活动最初可能在确定潜在候选产品方面表现出希望，但由于许多原因未能产生用于临床开发的候选产品，包括以下原因：

如果我们不能成功地发现和开发更多的候选产品，我们的增长潜力和实现我们的战略目标可能会受到损害。

我们通过确定更多的候选产品或将来要研究的AMX0035的适应症和修改来扩大我们的渠道的努力可能不会成功。我们可能会花费有限的资源来追求AMX0035的特定候选产品或适应症或配方，而无法利用AMX0035可能更有利可图或更有可能成功的这些候选产品或适应症或配方。

由于我们的财务和管理资源有限，我们专注于AMX0035的具体适应症和改良剂。因此，我们可能无法为AMX0035创造更多的临床开发机会，原因有很多，包括AMX0035可能在某些适应症中被证明具有有害的副作用，仅限于没有疗效，或者其他特征表明它不太可能在这些额外的适应症中获得上市批准和市场接受。

我们计划在未来几年内同时对AMX0035进行几项临床试验，包括对WS、PSP和其他适应症患者的临床试验，这可能会使我们更难决定优先选择哪种适应症。因此，我们可能会放弃或推迟寻找具有我们认为可能具有更大商业潜力或成功可能性的其他迹象的机会。此外，我们正在继续评估探索AMX0035用于AD患者的计划，以及用于ALS和其他神经退行性疾病的其他候选产品。然而，我们可能会将重点放在我们的一个或多个目标适应症上，而不是其他潜在的适应症和候选产品，这样的开发努力可能不会成功，这将导致我们推迟AMX0035和其他候选产品的临床开发和批准。此外，确定AMX0035的其他适应症的研究活动需要大量的技术、财力和人力资源。由于化学相关、稳定性相关或其他原因，我们可能无法成功开发这些额外的修饰。我们最近宣布了AMX0114的开发，这是一种反义寡核苷酸，针对肌萎缩侧索硬化症和其他神经退行性疾病的Calain-2。我们目前正在通过启用IND的研究来推进AMX0114，预计将于2024年进入临床。我们的资源分配决策可能会导致我们无法利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。我们在AMX0035或AMX0114或其他候选产品的特定适应症或配方的当前和未来研发活动上的支出可能不会产生任何商业上可行的产品。

此外，我们可能会寻求许可证内或收购开发阶段的资产或计划，这会给我们带来额外的风险。识别、选择和获取有前景的候选产品需要大量的技术、财务和

人力资源专业知识。这样做的努力可能不会导致实际获得或许可特定的候选产品，可能会导致我们管理层的时间和资源支出的分流，而不会产生任何好处。

例如，如果我们无法确定最终导致批准产品的计划，我们可能会花费大量资本和其他资源来评估、收购和开发最终无法提供投资回报的产品。

竞争产品可能会减少或消除AMX0035在我们当前或未来的适应症中的商业机会。如果我们的竞争对手比我们更快地开发技术或候选产品，或者他们的技术或候选产品比我们更有效或更安全，我们开发AMX0035并成功将其商业化的能力可能会受到不利影响。

治疗肌萎缩侧索硬化症和包括阿尔茨海默病在内的其他神经退行性疾病的临床和商业前景竞争激烈，并受到快速和重大技术变化的影响。在我们目前的AMX0035适应症方面，我们面临着竞争，在AMX0035的任何未来适应症或我们未来可能寻求开发或商业化的其他候选药物方面，我们将面临来自世界各地的主要制药公司、专业制药公司和生物技术公司的竞争。例如，Humanitas Mirasole spa目前正在欧盟进行3期临床试验，以评估Turso在ALS患者中的安全性和有效性，如果获得批准，该药可能作为AMX0035的竞争对手商业化。如果这项研究达到临床终点，这种单一疗法可能会得到FDA、EMA和其他监管机构的批准，Turso可能成为与AMX0035竞争的商业化产品，除非我们的知识产权保护和我们拥有或未来可能拥有的任何监管排他性阻止这种商业化。还有一些大型制药和生物技术公司目前正在销售和销售药物，或正在开发用于治疗我们正在寻求的适应症的候选药物。潜在的竞争对手还包括学术机构、政府机构和其他公共和私人研究组织，这些组织开展研究、寻求专利保护并为研究、开发、制造和商业化建立合作安排。

几家大型制药公司销售FDA批准的治疗ALS的药物。这些药物包括：由赛诺菲-安万特美国有限责任公司销售的利鲁唑和由三菱Tanabe Pharma America，Inc.销售的Radicava。此外，三菱Tanabe Pharma America，Inc.，简称Mtpa正在开发一种替代Radicava的口服药物。2022年第一季度，FDA接受了MTPA对其口服替代Radicava的优先审查申请，并于2022年5月批准了其口服替代Radicava的申请。我们的潜在竞争对手包括制药和生物技术公司，如Biogen，Inc.、UCB S.A.和PTC Treateutics，Inc.、专业制药和仿制药公司、学术机构、政府机构和研究机构。2022年7月，FDA接受了NDA，并批准了tofersen的优先审查，tofersen是一种正在对SOD1ALS患者进行评估的反义研究药物。2023年4月，FDA批准加速批准QALSODY。

我们的许多竞争对手比我们拥有更多的财务资源，在市场上站稳脚跟，在研发、制造、临床前和临床测试方面拥有专业知识，获得监管批准，并获得报销和营销批准的产品。因此，我们的竞争对手可能比我们更成功地获得治疗的监管批准，并获得广泛的市场接受。在我们收回开发和商业化费用之前，我们竞争对手的产品可能比我们可能商业化的任何候选产品更有效，并可能使AMX0035或任何未来的候选产品过时或失去竞争力。如果AMX0035被批准用于我们目前正在寻求的适应症，它可能会与一系列正在开发的治疗方法竞争。此外，我们的竞争对手可能会成功开发、获得或许可比AMX0035或我们可能开发的任何未来候选产品更有效或更便宜的技术和药物产品，这可能会使这些候选产品过时且不具竞争力。

在AMX0035或任何其他未来候选产品获得批准后，我们可能面临基于许多不同因素的竞争，包括我们产品的有效性、安全性和耐受性、我们产品的管理容易程度、这些产品获得监管批准的时间和范围、制造、营销和销售能力的可用性和成本、价格、报销范围和专利地位。现有和未来的竞争产品可能会提供更好的治疗替代方案，包括比我们商业化的任何产品更有效、更安全、更便宜或更有效地营销和销售。在我们收回开发和商业化候选产品的费用之前，有竞争力的产品可能会使我们商业化的任何产品过时或不具竞争力。这些竞争对手还可能招聘我们的员工，这可能会对我们的专业水平和执行业务计划的能力产生负面影响。

此外，我们的竞争对手可能比我们更快地获得专利保护、监管排他性或监管批准并将产品商业化，这可能会影响我们任何获得监管批准的候选产品的未来批准或销售。我们预计在RELYVRIO在美国和ALBRIOZA在加拿大的商业化方面将面临竞争，如果获得批准，任何未来的候选产品都将面临竞争。在获得加拿大卫生部、FDA或EMA批准AMX0035或任何未来候选产品的商业销售后，我们还将在营销能力和制造效率方面展开竞争。我们预计，产品之间的竞争将基于产品功效和安全性、监管批准的时间和范围、供应、营销和销售能力的可用性、产品价格、政府和私人第三方付款人的报销范围、监管排他性和专利地位。如果我们的候选产品获得监管部门的批准，但无法在市场上有效竞争，我们的盈利能力和财务状况将受到影响。

制药和生物技术行业的合并和收购可能导致更多的资源集中在我们数量较少的竞争对手身上。规模较小的公司和其他初创公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。这些第三方在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验场地以及获取与我们的活动互补或必要的技术方面与我们展开竞争。

在一个司法管辖区获得并保持对AMX0035或任何未来候选产品的监管批准，并不意味着我们将成功地在其他司法管辖区获得对这些候选产品的监管批准。

在一个司法管辖区获得和保持对AMX0035和任何未来候选产品的监管批准并不能保证我们将能够在任何其他司法管辖区获得或保持监管批准，而在一个司法管辖区未能或延迟获得监管批准可能会对其他司法管辖区的监管审批过程产生负面影响。例如，尽管FDA批准了AMX0035(RELYVRIO)，加拿大卫生部批准了AMX0035(ALBRIOZA)的上市授权，但欧盟和其他外国司法管辖区的类似监管机构也必须批准AMX0035在这些国家的制造、营销和推广。审批程序因司法管辖区而异，可能涉及与美国、加拿大或欧盟不同或更长的要求和行政审查期限，包括额外的临床前研究或临床试验，因为在一个司法管辖区进行的临床试验可能不会被其他司法管辖区的监管机构接受。在美国以外的许多司法管辖区，包括加拿大和欧盟的某些司法管辖区，候选产品必须先获得报销批准，然后才能在该司法管辖区获得销售批准。在某些情况下，我们打算为我们的产品收取的价格也需要得到批准。

美国以外司法管辖区的监管机构对候选产品的批准有要求，我们在这些司法管辖区上市前必须遵守这些要求，而且这些监管要求在不同国家/地区可能有很大差异。获得其他监管批准和遵守其他监管要求可能会导致我们的重大延误、困难和成本，并可能需要额外的临床前研究或临床试验，这可能是昂贵和耗时的，可能会推迟或阻止我们的产品在某些国家/地区推出。外国监管机构的审批过程涉及与FDA审批相关的所有风险。除美国和加拿大外，我们没有任何候选产品获准在任何司法管辖区销售，我们也没有在加拿大以外的国际市场获得监管批准的经验。如果我们未能遵守国际市场的监管要求和/或获得并保持适用的营销批准，我们的目标市场将会减少，我们充分发挥AMX0035或任何未来候选产品的市场潜力的能力将受到损害。

即使我们已经获得了AMX0035在美国和欧盟用于治疗ALS以及在美国用于治疗WS的孤儿药物指定，我们也可能无法获得或保持与孤儿药物状态相关的好处，包括市场排他性。

包括美国和欧盟在内的一些司法管辖区的监管机构可能会将患者人数相对较少的药物指定为孤儿药物。根据《孤儿药品法》，如果一种药物旨在治疗一种罕见的疾病或疾病，FDA可以将其指定为孤儿药物，这种疾病或疾病通常被定义为在美国患者人数少于20万人，或者在美国患者人数超过20万人，但没有合理的期望在美国的销售中收回药物的开发成本。在欧盟，可以就用于诊断的产品授予孤儿称号，预防或治疗威胁生命或慢性衰弱的疾病，当申请提出时，影响不超过欧盟每10,000人中有5人。此外，对于用于诊断、预防或治疗危及生命或长期衰弱的疾病的产品，如果没有激励措施，该产品在欧盟的销售不太可能足以证明开发该产品的必要投资是合理的，则可获得指定。在任何一种情况下，被指定为孤儿的申请者也必须证明

没有授权对这种疾病进行令人满意的诊断、预防或治疗的方法(或者，如果存在这种方法，与现有产品相比，新产品对受影响的人将是一个重大好处)。

2017年9月，FDA授予AMX0035孤儿药物地位，用于治疗美国的ALS患者，并于2022年9月批准AMX0035(RELYVRIO)用于治疗成人ALS，该产品被授予孤儿药物独家经营权，FDA不能批准含有与AMX0035相同的孤儿适应症的仿制药或品牌产品，期限为七年，但某些例外情况除外。此外，2020年6月，EMA授予AMX0035孤儿药物地位，用于治疗欧盟ALS患者。我们还于2020年11月在美国获得了治疗WS患者的AMX0035的孤儿药物状态。一般来说，如果具有孤儿药物名称的药物随后获得了其具有这种名称的适应症的第一次上市批准，该药物可能有权享有一段市场排他期，这将阻止FDA或EMA在该时间段内批准同一药物的另一项上市授权申请。另一种药物可能在AMX0035之前获得上市批准。适用期限在美国为七年，在欧盟为十年，如果候选产品符合各自监管机构商定的儿科调查计划，则可分别延长六个月和两年。如果在第五年结束时，证明一种产品不再符合孤儿指定的标准，或者如果该产品的利润足够高，因此市场排他性不再合理，则欧盟的排他性期限可缩短至六年。在欧盟，在孤儿销售排他性的十年期间，欧盟成员国的主管当局、欧洲药品管理局或欧盟委员会都不允许接受与授权的孤儿产品类似的医药产品的申请或授予营销授权。“类似医药产品”的定义是含有与批准的孤儿医药产品中所含的一种或多种类似活性物质的医药产品，其目的是用于相同的治疗适应症。欧盟委员会已经提出了一项立法，如果得到实施，在某些情况下可能会缩短孤儿营销排他性的十年期限。如果FDA或EMA确定指定请求存在重大缺陷，或者如果制造商无法保证足够数量的药物来满足患有罕见疾病或疾病的患者的需求，则可能会失去孤儿药物的排他性。此外，即使在一种药物被授予孤儿独家专营权并获得批准后，如果FDA或EMA得出结论认为后一种药物在临床上更好，因为它被证明更安全、更有效或对患者护理做出了重大贡献，则FDA和EMA随后可以在七年(或欧盟为十年)排他期到期之前批准另一种药物治疗相同的疾病。此外，如果孤儿指定产品获得了上市批准，其适应症范围大于或不同于指定的适应症，则该产品可能无权获得孤儿排他性。尽管FDA已批准AMX0035用于治疗WS，但如果我们获得AMX0035的修改或不同适应症的批准，我们目前的孤儿指定可能不会为我们提供排他性。

孤儿药物指定不会在监管审查或批准过程中传递任何优势，也不会缩短监管审查或批准过程的持续时间。此外，任何候选产品的监管批准都可能被撤回，其他候选产品可能会在我们之前获得批准，并获得孤儿药物独家经营权，这可能会阻止我们进入市场。

即使我们获得了AMX0035的罕见药排他性，这种排他性也可能无法有效地保护我们免受竞争，因为不同的药物可以在孤儿药物排他期到期之前针对相同的情况获得批准。例如，即使AMX0035有权获得孤儿药物排他性，但这种排他性可能不会阻止FDA、EMA或其他监管机构批准Turso作为ALS的单一疗法，如果这些监管机构确定Turso是与AMX0035不同的药物产品。此外，监管部门可能会发现这种单一疗法在临床上优于我们的固定剂量产品，即使我们被授予孤儿药物排他性专利，也会批准它。美国立法者最近还提出了一种可能性，即可能需要对《孤儿药物法案》进行监管或立法修改，以促进竞争。这包括引入立法，如果通过成为法律，将要求我们向FDA证明，在面临竞争以保持我们的排他性时，AMX0035在经济上是不可行的。

我们可能会寻求将AMX0035指定为孤儿药物，用于治疗其他适应症。这些适应症的目标患者人群的发病率和流行率将基于我们的估计和第三方数据。如果这些目标人群的市场机会比我们估计的要大，我们可能无法获得孤儿药物指定。此外，如果授予孤儿药物指定，我们可能无法维持与孤儿药物指定相关的任何好处，包括市场排他性。

我们定期根据各种第三方来源和内部产生的分析，对目标患者人群的发病率和流行率进行估计。我们的估计可能不准确，或者基于不准确的数据。如上所述，根据《孤儿药品法》，如果一种药物旨在治疗一种罕见的疾病或疾病，则FDA可以将其指定为孤儿药物，在美国，罕见疾病或疾病通常被定义为患者人数少于20万人，或患者人数

在美国，超过20万人，但没有合理的期望，开发药物的成本将从在美国的销售收回。如果我们的发病率或流行估计的未来适应症，我们可能会寻求孤儿药物指定，我们可能无法获得孤儿药物指定。

即使FDA批准了AMX0035的其他适应症的孤儿药物指定，如果我们寻求FDA对范围比孤儿指定适应症更广泛的适应症的营销批准，那么在美国的独家营销权可能会受到限制。此外，任何最初获得孤儿药物状态指定的候选产品，如果FDA后来确定指定请求存在重大缺陷，或者如果制造商无法保证足够数量的产品来满足患有罕见疾病或疾病的患者的需求，则可能会失去此类指定。此外，其他人可能会因为与我们正在开发的产品治疗相同的疾病或疾病的产品而获得孤儿药物地位，从而在相当长的一段时间内限制我们在治疗此类疾病或疾病的市场上竞争的能力。因此，我们的业务和前景可能会受到影响。

我们可能会为我们可能开发的候选产品寻求优先审查指定，但我们可能不会收到此类指定，并且优先审查指定可能不会导致更快的开发或监管审查或批准过程。

如果FDA确定一种候选产品提供了治疗严重疾病的方法，并且如果获得批准，该产品将在安全性或有效性方面提供显著改善，FDA可能会指定该候选产品进行优先审查。优先审查指定意味着FDA审查申请的目标是六个月，而不是标准的十个月审查期限。例如，我们收到了治疗肌萎缩侧索硬化症的AMX0035的优先审查，我们可能在未来请求任何未来候选产品的优先审查指定，但是，我们不能假设任何申请AMX0035或我们可能开发的任何其他候选产品的未来适应症都将符合该指定的标准。FDA在是否授予候选产品优先审查地位方面拥有广泛的自由裁量权，因此，即使我们认为特定的候选产品有资格获得此类指定或地位，FDA也可能决定不授予该资格。此外，优先审查指定并不一定意味着开发或监管审查或批准过程更快，也不一定意味着与FDA标准审查和批准相比，在批准方面有任何优势。例如，FDA最初将治疗ALS的AMX0035的PDUFA日期设定为2022年6月29日，然后将我们NDA的审查时间表延长至2022年9月。接受FDA的优先审查并不能保证在六个月的审查周期内获得批准，或者根本不能。

我们可能会为我们开发的候选产品寻求FDA的快速通道指定，但我们可能不会成功。如果我们成功了，这项指定实际上可能不会带来更快的开发或监管审查或批准过程。

我们可能会为我们开发的未来候选产品寻求快速通道认证。如果一种产品用于治疗严重或危及生命的疾病，并且临床前或临床数据表明有可能满足这种疾病未得到满足的医疗需求，则产品赞助商可以申请快速通道认证。FDA拥有广泛的自由裁量权，是否授予这一称号，因此，即使我们认为某个特定的候选产品有资格获得这一称号，我们也不能向您保证FDA会决定授予它。即使我们确实获得了快速通道认证，我们可能也不会经历比传统FDA程序更快的开发过程、审查或批准。如果FDA认为来自我们临床开发活动的数据不再支持快速通道指定，它可能会撤销该指定。

我们可能会为我们开发的候选产品寻求FDA指定的突破疗法，但我们可能不会成功。如果我们成功了，指定可能不会带来更快的开发或监管审查或批准过程，也不会增加我们的产品候选获得上市批准的可能性。

我们可以为我们开发的任何候选产品寻求突破疗法称号。突破性疗法被定义为一种旨在单独或与一种或多种其他药物联合治疗严重或危及生命的疾病或状况的药物，初步临床证据表明，该药物可能在一个或多个临床重要终点显示出比目前批准的疗法有实质性改善的效果，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果。对于被指定为突破性疗法的药物，FDA和试验赞助商之间的互动和沟通可以帮助确定临床开发的最有效途径，同时将无效对照方案中的患者数量降至最低。被FDA指定为突破性疗法的药物也有资格获得加速批准和优先审查。

指定为突破性疗法是FDA的自由裁量权。因此，即使我们认为我们开发的候选产品符合被指定为突破性疗法的标准，FDA也可能不同意，而是决定不做出这样的指定。无论如何，一款产品获得突破性治疗称号

与根据FDA常规程序考虑批准的药物相比，候选药物可能不会导致更快的开发过程、审查或批准，并且不能确保FDA最终批准。此外，即使我们开发的任何候选产品都有资格成为突破性疗法，FDA稍后可能会决定该药物不再符合资格条件，并撤销该指定。

针对我们或我们任何未来合作伙伴的产品责任诉讼可能会转移我们的资源和注意力，导致我们承担重大责任，并限制AMX0035或任何其他当前或未来候选产品的商业化。

我们面临潜在的产品责任和专业赔偿风险，这些风险是医药产品的研究、开发、制造、营销和使用所固有的。我们和任何合作者在临床试验中使用AMX0035，以及AMX0035在美国、加拿大和其他司法管辖区的销售(如果获得批准)，未来可能会使我们面临责任索赔。参与我们临床试验的参与者、患者、医疗保健提供者、制药公司、我们的合作者或使用、管理或销售我们未来批准的任何产品的其他人可能会向我们或我们的合作伙伴提出产品责任索赔。如果我们不能成功地针对任何此类索赔为自己辩护，我们可能会招致重大责任，或被要求限制AMX0035或任何其他当前或未来候选产品的商业化。无论案情如何或最终结果如何，赔偿责任可能会导致：

尽管临床试验过程旨在识别和评估潜在的副作用，但临床开发并不总是完全表征新药的安全性和有效性，而且即使在监管部门批准之后，药物也总是有可能表现出不可预见的副作用。如果AMX0035在临床试验期间或批准后引起不良副作用，我们可能会面临巨大的责任。医生和患者可能不遵守任何确定已知的潜在不良反应的警告，以及不应使用AMX0035或我们未来任何候选产品的患者。如果我们目前或未来的任何候选产品被批准进行商业销售，我们将高度依赖消费者对我们的看法以及我们产品的安全和质量。如果我们因患者使用或误用我们的产品或其他公司分销的任何类似产品而受到与疾病或其他不良影响相关的负面宣传，我们可能会受到不利影响。

尽管我们维持产品责任保险的总金额高达500万美元，包括临床试验责任，但该保险可能不能完全涵盖我们可能产生的潜在责任。任何产品责任诉讼或其他诉讼的费用，即使解决了对我们有利的问题，也可能是巨大的。当我们在美国、加拿大和其他司法管辖区将AMX0035商业化时，如果获得批准，或者任何其他获得监管部门批准的当前或未来候选产品，我们将需要增加我们的保险覆盖范围。此外，保险覆盖范围正变得越来越昂贵。如果我们无法以可接受的成本维持足够的保险范围，或以其他方式针对潜在的产品责任索赔提供保护，则可能会阻止或阻止AMX0035或任何其他当前或未来候选产品的开发和商业生产和销售，这可能会损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

即使我们或任何未来的合作伙伴获得并保持对AMX0035或任何其他当前或未来候选产品的监管批准，对我们产品的批准条款和持续的监管可能会限制我们生产和营销产品的方式，这可能会削弱我们创造收入的能力。

一旦获得监管批准，获得批准的产品及其制造商和营销商将受到持续的审查和广泛的监管。因此，我们和任何未来的合作伙伴必须遵守有关AMX0035或我们或他们获得监管部门批准的任何其他当前或未来候选产品的广告和促销要求。与处方药有关的促销信息受到各种法律和法规的限制，必须与产品经批准的标签中的信息一致。因此，我们和任何未来的合作伙伴将不能推广我们开发的用于未经批准的适应症或用途的任何产品。

此外，经批准产品的制造商及其工厂必须遵守FDA、加拿大卫生部和EMA的广泛要求，包括确保质量控制和制造程序符合cGMP，其中包括与质量控制和质量保证相关的要求，以及相应的记录和文件维护和报告要求。我们、我们的合同制造商、任何未来的合作者及其合同制造商可能不符合cGMP，并接受FDA、加拿大卫生部和EMA的定期突击检查，以监督和确保符合cGMP。尽管我们努力检查和验证监管合规性，但在FDA、加拿大卫生部、EMA或其他机构的监管检查中，可能会发现我们的一个或多个第三方制造供应商不符合cGMP规定，这可能导致第三方供应商关闭或药品批次或工艺无效。在某些情况下，可能需要或要求召回产品，这将对我们供应和营销我们的药品的能力产生重大影响。

因此，在我们或任何未来的合作者获得AMX0035或一个或多个未来候选产品的监管批准的任何司法管辖区，我们、任何未来的合作者以及我们和他们的合同制造商将继续在所有合规领域投入时间、金钱和精力，包括制造、生产、产品监控和质量控制。

如果我们和任何未来的合作伙伴不能遵守审批后的监管要求，我们和任何未来的合作伙伴可能会获得监管机构对AMX0035或任何其他当前或未来产品的监管批准，而我们或任何未来合作伙伴营销任何未来产品的能力可能会受到限制，这可能会对我们实现或维持盈利的能力产生不利影响。此外，遵守审批后法规的成本可能会对我们的经营业绩和财务状况产生负面影响。

管理我们未来预期的任何国际业务的法律法规可能会阻止我们在美国以外开发、制造和销售某些产品，并将要求我们开发和实施代价高昂的合规计划。

我们在美国和加拿大都有业务，并希望在包括欧盟在内的其他司法管辖区以及其他潜在的司法管辖区开展业务，我们必须投入额外的资源，以遵守我们目前或计划在每个司法管辖区开展业务的众多法律和法规。《反海外腐败法》(FCPA)禁止任何美国个人或企业直接或间接向任何外国官员、政党或候选人支付、提供、授权支付或提供任何有价值的东西，目的是影响外国实体的任何行为或决定，以帮助个人或企业获得或保留业务。《反海外腐败法》还要求证券在美国上市的公司遵守某些会计条款，这些条款要求我们保存准确和公平地反映公司(包括国际子公司)所有交易的账簿和记录，并为国际业务设计和维护足够的内部会计控制系统。

遵守《反海外腐败法》既昂贵又困难，特别是在腐败是公认问题的国家。此外，《反海外腐败法》给制药业带来了特别的挑战，因为在许多国家，医院由政府运营，医生和其他医院员工被视为外国官员。与临床试验和其他工作相关的向医院支付的某些款项被认为是向政府官员支付的不正当款项，并导致了《反海外腐败法》的执法行动。

各种法律、法规和行政命令，包括出口管制和贸易制裁法，也限制在美国境外使用和传播，或与某些非美国国民共享出于国家安全目的的机密信息，以及某些产品和与这些产品相关的技术数据。如果我们扩大在美国以外的业务，将需要我们专门投入更多的资源来遵守这些法律，这些法律可能会阻止我们在美国以外开发、制造或销售某些产品和候选产品，这可能会限制我们的增长潜力并增加我们的开发成本。

如果不遵守有关国际商业惯例的法律，可能会受到重大的民事和刑事处罚，并暂停或取消政府合同的资格。美国证券交易委员会还可能因发行人违反《反海外腐败法》的会计规定而暂停或禁止发行人在美国交易所交易证券。

如果我们不遵守环境、健康和安全法律法规，我们可能会受到罚款或处罚，或者产生可能损害我们业务的成本。

我们受到许多环境、健康和安全法律和法规的约束，包括那些管理实验室程序以及危险材料和废物的处理、使用、储存、处理和处置的法律和法规。有时和将来，我们的业务可能涉及使用危险和易燃材料，包括化学品和生物材料，还可能产生危险废物产品。即使我们与第三方签订了处置这些材料和废品的合同，我们也不能完全消除这些材料造成污染或伤害的风险。在使用或处置我们的危险材料造成污染或伤害的情况下，我们可能要对由此造成的任何损害负责，任何责任都可能超出我们的资源范围。我们还可能招致与民事或刑事罚款以及不遵守此类法律和法规的惩罚相关的巨额费用。

我们维持工人补偿保险，以支付我们因员工受伤而可能产生的费用和费用，但该保险可能不足以应对潜在的责任。然而，我们不为可能对我们提出的环境责任或有毒侵权索赔提供保险。

此外，为了遵守当前或未来的环境、健康和安全法律法规，我们可能会产生巨额成本。环境法律法规可能会损害我们的研究、开发或生产努力。此外，不遵守这些法律法规可能会导致巨额罚款、处罚或其他制裁。

与我们对第三方的依赖相关的风险

我们可能会寻求建立合作关系，如果我们无法以商业上合理的条款建立和维持合作关系，我们可能不得不改变我们的开发和商业化计划。

AMX 0035的发展，以及任何其他当前或未来的候选产品和开发计划或活动，以及RELYVRIO在美国的商业化和ALBRIOZA在加拿大的商业化，以及AMX 0035在其他司法管辖区和任何未来候选产品的潜在商业化将需要大量额外的现金来支付费用。对于AMX 0035的某些适应症或其他当前或未来的候选产品，我们可能决定与其他制药和生物技术公司就开发和潜在商业化进行合作。可能的合作者可能包括大中型制药公司、区域和国家制药公司以及生物技术公司。此外，如果我们能够从外国监管机构获得候选产品的监管批准，我们可能会与国际生物技术或制药公司合作，将这些候选产品商业化。

我们在寻找合适的合作伙伴方面面临着巨大的竞争。我们是否就合作达成最终协议，除其他外，将取决于我们对合作者的资源和专业知识的评估、拟议合作的条款和条件以及拟议合作者对一些因素的评估。这些因素可能包括我们的候选产品与竞争候选产品的潜在差异、临床试验的设计或结果、加拿大卫生部、FDA、EMA或其他类似的外国监管机构批准的可能性以及任何此类批准的监管途径、候选产品的潜在市场、制造和向患者提供产品的成本和复杂性以及竞争产品的潜力。合作者还可以考虑可用于合作的类似适应症的替代候选产品或技术，以及这种合作是否比我们的候选产品更具吸引力。如果我们选择增加支出以资助我们自己的开发或商业化活动，我们可能需要获得额外的资本，这些资本可能无法以可接受的条款提供给我们或根本无法提供。如果我们没有足够的资金，我们可能无法进一步开发AMX 0035或任何其他当前或未来的候选产品，或将其推向市场并产生产品收入。

协作是复杂的，谈判和记录都很耗时。此外，大型制药公司之间最近进行了大量的业务合并，导致未来潜在合作者的数量减少。我们未来签订的任何合作协议可能会限制我们进行潜在合作或开发特定候选产品的能力。我们可能无法在可接受的条件下及时谈判合作，或者根本无法谈判合作。如果我们做不到这一点，我们可能不得不削减

我们寻求合作的候选产品的开发，减少或延迟其开发计划或我们的一个或多个其他开发计划或活动，延迟其潜在的商业化或减少任何销售或营销活动的范围，或增加我们的支出并自费进行开发或商业化活动。

我们已经并可能在未来与第三方就AMX0035或任何其他当前或未来候选产品的开发和商业化进行合作，我们在AMX0035和其他当前或未来候选产品方面的前景将在很大程度上取决于这些合作的成功。

我们可能依赖合作来开发和商业化AMX 0035以及任何其他当前或未来的候选产品。例如，我们可能会与一个或多个第三方进行各种分销、合作和其他营销安排，以促进AMX 0035的商业化，或与Sunnybrook Research Institute合作确定治疗神经退行性疾病的新药候选药物。我们在分销、开发、销售、营销、许可或更广泛的合作安排方面可能的合作者包括大中型制药公司、区域和国家制药公司以及生物技术公司。如果我们进行此类合作，我们可能对合作者用于AMX 0035或任何其他当前或未来候选产品的开发或商业化的资源数量和时间拥有有限的控制权。我们从这些安排中创收的能力将取决于任何未来合作者成功履行这些安排中分配给他们的职能的能力。此外，任何未来的合作者可能有权在商定的条款到期之前或到期时放弃研究或开发项目，并终止适用的协议，包括资助义务。

涉及AMX 0035和任何其他当前或未来候选产品的合作会带来许多风险，包括以下风险：

协作协议可能不会以最有效的方式或根本不会导致候选产品的开发或商业化。如果我们未来的任何合作伙伴参与了业务合并，它可能会决定推迟、减少或终止我们许可的任何候选产品的开发或商业化。

我们依赖第三方来协助我们进行临床试验。如果它们的表现不令人满意，我们可能无法获得或保持监管部门的批准，或无法成功地将AMX0035或任何其他当前或未来的候选产品商业化，或者此类批准或商业化可能会被推迟，我们的业务可能会受到实质性损害。

我们已经并计划继续依靠第三方，如CRO、临床数据管理组织、医疗机构和临床研究人员进行临床试验，并预计将依靠这些第三方对我们开发的任何未来候选产品进行临床试验。在某些情况下，这些第三方中的任何一方都可以终止与我们的雇佣关系。我们可能无法达成替代安排，或以商业上合理的条款这样做。此外，当新的CRO开始工作时，有一个自然的过渡期。因此，可能会出现延迟，这可能会对我们满足预期临床开发时间表的能力产生负面影响，并损害我们的业务、财务状况和前景。临床试验涉及多个临床站点、供应商和其他第三方，我们依赖这些供应商来确保适当的研究实施、统计分析和随机化。他们在这些活动中犯下的任何错误或偏差都可能影响监管机构对临床试验结果的有用性和可解释性。例如，在2022年3月30日的咨询委员会会议上，FDA注意到了一些担忧，在FDA看来，这些担忧影响了Centaur试验结果的可解释性。临床试验有时会出现偏差，其中方案或标准操作程序没有得到完美的执行，并采取了纠正措施。虽然我们可能认为这些事件是低风险的，但我们对风险的看法和适当的纠正行动可能与监管机构的看法不同。在研究过程中偏离方案或标准操作程序可能会导致负面的监管意见和结果。

此外，尽管我们对这些第三方的临床开发活动的依赖限制了我们对这些活动的控制，但我们仍然有责任确保我们的每一项试验都按照适用的方案、法律和法规要求以及科学标准进行。此外，FDA、EMA和欧盟成员国的主管当局要求我们遵守进行、记录和报告临床试验结果的良好临床实践或GCP，以确保数据和报告的结果是可信和准确的，并保护试验参与者的权利、完整性和机密性。FDA通过定期检查试验赞助商、主要研究人员、临床试验地点和IRBs来执行这些GCP。如果我们或我们的第三方承包商未能遵守适用的GCP，在我们的临床试验中产生的临床数据可能被认为是不可靠的，FDA、EMA或其他监管机构可能会要求我们在批准AMX0035之前进行额外的临床试验，包括额外的适应症，或者任何其他当前或未来的候选产品，这将推迟监管批准过程。我们不能确定，在检查后，FDA、EMA或其他监管机构是否会确定我们的任何临床试验符合GCP。例如，我们的临床试验站点和研究人员在过去和未来可能会出现方案偏差，这可能会影响我们临床试验结果的整体可解释性。我们还被要求在一定的时间范围内注册某些临床试验，并将完成的临床试验的结果发布在政府赞助的数据库中，如ClinicalTrials.gov。不这样做可能会导致罚款、负面宣传以及民事和刑事制裁。

此外，代表我们进行临床试验的第三方不是我们的员工，除了根据我们与这些承包商的协议我们可以获得的补救措施外，我们无法控制他们是否为我们正在进行的开发活动投入了足够的时间、技能和资源。这些承包商还可能与其他商业实体有关系，包括我们的竞争对手，他们可能还在为这些实体进行临床试验或其他药物开发活动，这可能会阻碍他们将适当的时间投入到我们的临床活动中。如果这些第三方，包括临床研究人员，未能根据法规要求或我们声明的规程成功履行合同职责、在预期期限内完成或进行我们的临床试验，我们可能无法获得或可能延迟获得AMX0035或任何其他当前或未来候选产品的监管批准所需的临床数据。如果发生这种情况，我们将无法或可能推迟我们的努力，成功地将AMX0035或任何其他当前或未来的候选产品商业化。在这种情况下，我们的财务业绩和AMX0035或我们寻求开发的任何其他当前或未来候选产品的商业前景可能会受到损害，我们的成本可能会增加，我们产生收入的能力可能会延迟、受损或丧失抵押品赎回权。

此外，与传染病有关的禁令、就地庇护和类似政府命令，或认为可能发生此类命令、关闭或其他对业务运营的限制，例如政府在COVID-19大流行期间采取的措施，可能会影响我们CRO的人员，这可能会扰乱我们的临床时间表，这可能对我们的业务、前景、财务状况和经营业绩产生重大不利影响。

我们还依赖其他第三方为我们的临床试验储存和分发药物供应。我们的经销商的任何表现失败都可能延迟AMX 0035或任何其他当前或未来候选产品的临床开发或监管批准，或任何最终产品的商业化，从而产生额外的损失并剥夺我们的潜在产品收入。

我们使用第三方来生产符合cGMP的AMX0035可能会增加我们无法按时或以可接受的成本获得足够数量的符合cGMP的AMX0035或必要数量的此类材料的风险。

我们不拥有或经营生产临床或商业数量AMX 0035的生产设施，我们目前缺乏资源和能力。因此，我们目前依赖第三方生产和供应AMX 0035中的活性药物成分或API，并根据适用的法律、法规和标准混合和包装AMX 0035。我们目前的策略是将AMX 0035和任何其他当前或未来候选产品的所有制造外包给第三方。

我们目前聘请第三方制造商提供AMX 0035的API和AMX 0035的最终制剂配方，该制剂用于我们的临床试验以及扩大获取和商业供应，我们聘请单独的第三方混合和包装成品临床材料。我们必须能够证明各供应商之间原料药的可比性以及各供应商之间的稳定性数据。我们目前依赖于一家制造商提供我们的一种API，另一家制造商提供另一种API。虽然我们认为有几个潜在的替代制造商可以生产AMX 0035中的每种API，但我们可能会在确定和鉴定任何此类替代品时产生额外的成本和延迟。此外，地缘政治事件或全球健康危机可能影响我们采购足够供应以开发AMX 0035以及任何其他当前或未来产品和候选产品的能力，将取决于该等事件所造成的经济挑战是否继续影响全球经济和供应链等因素。我们无法保证能够以令人满意的条款及时获得所需的供应安排，或根本无法保证。如果我们未能根据需要确保这些安排，可能会对我们完成AMX 0035或任何其他当前或未来候选产品的开发或将其商业化（如果获得批准）的能力产生重大不利影响。我们可能无法与第三方制造商达成商业供应协议，或无法以可接受的条款达成协议。AMX 0035的商业数量和配方可能难以扩大，制造成本可能过高。

即使我们能够与第三方制造商建立和维持安排，依赖第三方制造商也会带来额外的风险，包括：

如果我们不保持我们的关键制造关系，或者如果我们的任何合同制造商未能履行其义务，我们可能无法找到替代制造商或发展我们自己的制造能力，这可能会对我们在美国和加拿大将AMX0035商业化的能力产生不利影响，并推迟或削弱我们获得监管机构批准我们产品的能力。如果我们确实找到了替代制造商，我们可能无法以对我们有利的条款和条件与他们达成协议，而且在新设施获得FDA、加拿大卫生部、EMA和其他外国监管机构的资格和注册之前，可能会有很大的延误。

制造商的任何变化也可能涉及生产程序和流程的变化，这可能要求我们在临床试验中使用的先前临床供应与任何新制造商的供应之间进行过渡性研究。此外，我们将需要验证任何新的制造工艺是否会根据之前提交给FDA、加拿大卫生部、EMA或其他监管机构的规格来生产我们的候选产品。我们可能不能成功地证明临床用品的可比性，这可能需要进行额外的临床试验。

在某些情况下，制造AMX0035或任何其他当前或将来的产品或候选产品所需的技术技能可能是原始合同制造商独有的或专有的，我们可能会遇到困难，或者可能存在合同限制，禁止我们将此类技能转让给备用或替代供应商，或者我们可能根本无法转让此类技能。此外，合同制造商可以拥有或获得与制造AMX0035或该合同制造商独立拥有的任何其他当前或未来产品候选产品有关的技术。这将增加我们对该合同制造商的依赖，或要求我们从该合同制造商那里获得许可证，以便让另一家合同制造商生产AMX0035或任何其他当前或未来的候选产品。如果AMX0035用于我们的任何初始或潜在的附加适应症或任何未来的候选产品获得任何监管机构的批准，我们打算利用与第三方合同制造商的安排来进行这些产品的商业生产。这一过程既困难又耗时，我们可能会面临进入制造设施的竞争，因为在cGMP下运营的有能力生产AMX0035或任何其他当前或未来候选产品的合同制造商数量有限。因此，我们可能无法与第三方制造商就令人满意的条款达成协议，这可能会推迟我们的商业化。

我们或我们的第三方制造商未能遵守适用的法规，可能会导致对我们实施制裁，包括临床搁置、罚款、禁令、民事处罚、延迟、暂停或撤回批准、扣押或自愿召回AMX0035或任何其他当前或未来的候选产品、运营限制和刑事起诉，任何这些都可能严重影响AMX0035或任何其他当前或未来候选产品的供应。我们的合同制造商用于生产AMX0035或任何其他当前或未来候选产品的设施必须经过FDA、加拿大卫生部、EMA和某些其他外国监管机构的评估。我们不控制我们的合同制造伙伴的制造过程，并且完全依赖他们来遵守cGMP。如果我们的合同制造商不能成功地生产符合我们的规格和FDA、加拿大卫生部、EMA或其他机构严格监管要求的材料，我们可能无法确保和/或保持在这些工厂生产的产品获得监管部门的批准。此外，我们无法控制我们的合同制造商保持足够的质量控制、质量保证和合格人员的能力。如果FDA、加拿大卫生部、EMA或其他类似的外国监管机构发现不足或不批准这些设施用于制造AMX0035或任何其他当前或未来的候选产品，或者如果它在未来撤回任何此类批准，我们可能需要寻找替代制造设施，这将严重影响我们开发、获得监管机构批准或营销AMX0035或任何其他当前或未来候选产品的能力(如果获得批准)。此外，如果我们被要求更换合同制造商，我们将被要求核实新的合同制造商是否拥有符合质量标准和所有适用法规的设施和程序，这可能会导致进一步的成本和延误。合同制造商可能面临制造或质量控制问题，导致药品生产和运输延迟，或者承包商可能无法保持遵守适用的cGMP要求的情况。任何不遵守cGMP要求或其他FDA、加拿大卫生部、EMA和类似的外国法规要求的行为都可能对我们的临床研究活动和我们开发AMX0035或任何其他当前或未来候选产品和营销我们产品的能力产生不利影响。

FDA、加拿大卫生部、EMA和其他外国监管机构要求制造商注册制造设施。FDA、加拿大卫生部、EMA和相应的外国监管机构也会检查这些设施，以确认是否符合cGMP。合同制造商可能面临制造或质量控制问题，导致药品生产和运输延迟，或者承包商可能无法保持遵守适用的cGMP要求的情况。任何未能遵守cGMP要求或其他FDA、加拿大卫生部、EMA和类似的外国法规要求的行为都可能对我们的临床研究活动以及我们开发AMX0035或任何未来候选产品以及在获得批准后销售我们的产品的能力造成不利影响。

如果AMX0035的任何第三方制造商或任何其他当前或未来的候选产品无法扩大此类候选产品的生产规模，和/或提高其制造的产品良率，则我们制造产品的成本可能会增加，商业化可能会推迟。

为了生产足够的数量以满足临床试验的需求，AMX0035在美国和加拿大的扩大准入和商业化，以及AMX0035随后在其他司法管辖区的任何商业化，如果获得批准，

或我们可能开发的任何其他当前或未来的候选产品，我们的第三方制造商将被要求在保持产品质量的同时增加生产并优化其制造工艺。向更大规模生产的过渡可能会被证明是困难的。此外，如果我们的第三方制造商无法优化其制造流程以提高AMX0035或任何其他当前或未来候选产品的产品产量，或者如果他们无法在保持产品质量和遵守cGMP的同时增加此类候选产品的数量，则我们可能无法满足临床试验、扩大准入或市场需求的需求，这可能会降低我们创造利润的能力，并对我们的业务和运营结果产生重大不利影响。

我们可能需要维护来自第三方的活性成分的许可证，才能开发和商业化AMX0035或未来的候选产品，这可能会增加我们的开发成本，并推迟我们将此类候选产品商业化的能力。

如果我们决定在任何AMX0035或任何其他当前或未来的候选产品中使用原料药，而这些产品是一个或多个第三方的专利，我们将需要维护来自这些第三方的那些活性成分的许可证。如果我们在进行旨在支持临床试验的临床前毒理学研究之前无法获得或继续访问这些活性成分的权利，我们可能需要通过访问或开发替代活性成分来开发这些计划的替代候选产品，从而导致开发成本增加和这些候选产品的商业化延迟。如果我们无法以商业上合理的条款获得或保持对所需活性成分的持续访问权，或无法开发合适的替代活性成分，我们可能无法将这些计划的候选产品商业化。

与我们的知识产权有关的风险

我们的商业成功取决于我们保护知识产权和专有技术的能力。

我们的商业成功在很大程度上取决于我们通过专利候选产品AMX0035和任何未来专利产品候选在美国和其他国家/地区通过专利、商标和商业秘密获得和维护知识产权保护的能力。如果我们不充分保护我们的知识产权，竞争对手可能会侵蚀、否定或抢占我们可能拥有的任何竞争优势，这可能会损害我们的业务和持续盈利的能力。为了保护我们的专有地位，我们已经提交了专利申请，并可能在美国或国外提交与AMX0035或对我们业务重要的任何其他当前或未来候选产品相关的其他专利申请；我们也可能许可或购买专利或其他人提交的专利申请。专利申请过程既昂贵又耗时。我们可能无法以合理的成本或及时地提交和起诉所有必要或可取的专利申请。

如果我们获得的专利保护范围不够广泛，我们可能无法阻止其他人开发和商业化与我们相似或相同的技术和产品。我们在市场上成功竞争所需的专利保护程度在某些情况下可能无法获得或受到严重限制，可能无法充分保护我们的权利或允许我们获得或保持任何竞争优势。我们不能保证我们的任何专利都有，或者我们的任何未决专利申请成熟为已颁发的专利将包括范围足以保护我们的专有疗法或以其他方式提供任何竞争优势的权利要求。其他方已经或可能开发了可能与我们的方法相关或与我们的方法竞争的技术，并且可能已经或可能提交了专利申请，并可能已经或可能获得了与我们的专利申请重叠或冲突的权利要求的专利，无论是通过要求相同的化合物、配方或方法，还是通过要求可能主导我们专利地位的标的。此外，外国法律可能不会像美国法律那样保护我们的权利。此外，专利的生命周期有限。在美国，专利的自然失效时间通常是申请后20年。可能会有各种延期；然而，专利的有效期及其提供的保护是有限的。考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。因此，我们的专利组合可能无法为我们提供充分和持续的专利保护，足以阻止其他公司将类似AMX0035的产品或任何其他当前或未来的候选产品商业化。如果一种替代组合或Turso作为单一药物产品被开发并被批准用于我们可能寻求批准的适应症并超出我们的专利权利要求的范围，AMX0035的适销性和商业成功可能会受到实质性损害。

即使没有受到挑战，我们拥有的专利和未决的专利申请，如果发布了，也可能不会为我们提供任何有意义的保护，也不会阻止竞争对手绕过我们的专利声明进行设计，通过

以非侵权方式开发类似或替代疗法。例如，第三方可能开发一种竞争性疗法，该疗法提供与我们的候选产品类似的益处，但不在我们的专利保护或许可权的范围内。如果我们持有或申请的关于AMX0035或任何其他当前或未来候选产品的专利和专利申请所提供的专利保护不够广泛，不足以阻碍此类竞争，我们成功将候选产品商业化的能力可能会受到负面影响，这将损害我们的业务。

我们或任何未来的合作伙伴、合作者或被许可人可能无法识别在开发和商业化活动过程中作出的发明的可专利方面，否则就太晚了，无法获得专利保护。因此，我们可能会错过加强我们专利地位的预期潜在机会。

我们的专利或专利申请的准备或提交过程中可能存在或将来可能出现形式上的缺陷，例如在适当的优先权权利要求、发明权、权利要求范围或专利期限调整请求方面。如果我们或我们的合作伙伴、合作者或被许可人，无论是现在还是将来，未能建立、维护或保护此类专利和其他知识产权，此类权利可能会减少或取消。如果我们的合作伙伴、合作者或被许可人在起诉、维护或执行任何专利权方面与我们不完全合作或不同意，则此类专利权可能会受到损害。如果我们的专利或专利申请在形式、准备、起诉或执行方面存在重大缺陷，此类专利可能无效和/或不可强制执行，并且此类申请可能永远不会产生有效的、可强制执行的专利。这些结果中的任何一个都可能削弱我们阻止第三方竞争的能力，第三方竞争可能会对我们的业务产生不利影响。

生物技术和制药公司的专利状况存在不确定性。此外，药物化合物专利权的确定通常涉及复杂的法律和事实问题，这取决于当前的法律和知识产权背景、现有的法律先例和个人对法律的解释。因此，我国专利权的颁发、范围、有效性、可执行性和商业价值都具有不确定性。

未决的专利申请不能针对实践此类申请中所要求的技术的第三方强制执行，除非和直到专利从此类申请中颁发。假设满足其他可专利性要求，目前，第一个提交专利申请的人通常有权获得专利。然而，在2013年3月16日之前，在美国，最先发明者享有该专利。科学文献中的发现发表往往落后于实际发现，美国和其他司法管辖区的专利申请直到申请后18个月才公布，有时甚至根本不公布。因此，我们不能确定我们是第一个做出我们的专利或未决专利申请中要求的发明的人，或者我们是第一个为这些发明申请专利保护的人。如果第三方已经就我们的专利中要求的发明提交了先前的专利申请，或者在2013年3月15日或之前提交的申请，则此类第三方可以在美国启动干涉程序，以确定谁是第一个发明我们申请的专利权利要求所涵盖的任何主题的人。如果第三方在2013年3月15日之后提交了此类先前的申请，则此类第三方可以在美国启动派生程序，以确定我们的发明是否源自他们的发明。

此外，由于专利的颁发对于其发明性、范围、有效性或可执行性并不是决定性的，我们的专利可能会在美国和国外的法院或专利局受到挑战。此外，虽然我们相信我们已经披露了与我们的专利和专利申请相关的所有潜在相关的在先技术，但不能保证我们已经在每个相关的司法管辖区发现或披露了所有此类在先技术。科学文献中的发现发表往往落后于实际发现，美国和其他司法管辖区的专利申请通常在申请后18个月才公布，在某些情况下甚至根本不公布。

因此，我们不能确切地知道，我们是第一个提出我们的专利或未决专利申请中所声称的发明的，还是第一个为此类发明申请专利保护的。如果存在这样的现有技术，它可以用于宣告专利无效，或者可以阻止专利从未决的专利申请中颁发。例如，此类专利申请可能需要第三方将现有技术提交给美国专利商标局或世界各地的其他专利局。作为替代或补充，我们可能参与授权后审查程序、反对意见、派生程序、单方面复审、当事各方复审、补充审查，或在地区法院、美国或各种外国专利局的干扰诉讼或挑战，包括我们拥有权利的具有挑战性的国家和地区专利或专利申请，包括我们依赖以保护我们业务的专利。在任何此类挑战中作出不利裁决可能会导致专利的损失或专利或专利申请的权利要求被全部或部分缩小、无效或无法执行，或导致专利申请被拒绝，或专利或专利申请的一项或多项权利要求的范围丧失或缩小，其中任何一项都可能限制我们阻止的能力。

其他公司不得使用或商业化类似或相同的技术和产品，或限制我们的技术和产品的专利保护期限。

未决和未来的专利申请可能不会导致颁发保护我们全部或部分业务的专利，或有效阻止其他公司将竞争产品商业化的专利。竞争对手也可以绕过我们的专利进行设计。美国和其他国家专利法或专利法解释的变化可能会降低我们专利的价值或缩小我们专利保护的范围。此外，外国法律可能不会像美国法律那样保护我们的权利。例如，不同司法管辖区的专利法，包括覆盖重要商业市场的司法管辖区，如欧洲专利局、中国和日本，对人体治疗方法的可专利性的限制比美国法律更大。如果发生这些情况，可能会对我们的创收能力产生实质性的不利影响。

专利申请过程中存在许多风险和不确定性，不能保证我们或我们的任何未来开发合作伙伴能够成功地通过获得和保护专利来保护AMX0035或任何其他当前或未来的候选产品。这些风险和不确定性包括：

我们已经或可能获得或许可的已颁发专利可能不会为我们提供任何有意义的保护，阻止竞争对手与我们竞争，或以其他方式为我们提供任何竞争优势。我们的竞争对手可能能够通过以非侵权方式开发类似或替代技术或产品来绕过我们的专利。我们的竞争对手也可能寻求批准，销售他们自己的产品，与我们的产品相似或在其他方面与我们的产品竞争。或者，我们的竞争对手可能会向FDA提交ANDA，声称我们拥有或许可的专利无效、不可强制执行或未被侵犯，从而寻求销售任何经批准的产品的仿制药版本。在这种情况下，我们可能需要捍卫或维护我们的专利，或者两者兼而有之，包括通过提起诉讼指控专利侵权。在任何这类诉讼中，法院或其他有管辖权的机构可能会认定我们的专利无效或不可强制执行，或者我们的竞争对手没有侵犯我们的专利。因此，即使我们拥有有效且可强制执行的专利，这些专利仍可能不能针对足以实现我们的业务目标的竞争产品或流程提供保护。

此外，我们依赖于保护我们的商业秘密和专有的、非专利的技术诀窍。尽管我们已采取措施保护我们的商业秘密和非专利专有技术，包括与第三方签订保密协议，以及与员工、顾问、合作者、供应商和顾问签订保密信息和发明转让协议，但我们不能保证所有此类协议都已正式执行，第三方仍可能获得该信息或可能独立获得该信息或类似信息。有可能与我们的业务相关的技术将由不是此类保密或发明转让协议的一方的人独立开发。我们可能无法阻止未经授权披露或使用我们的技术知识或交易

顾问、合作者、供应商、顾问、前雇员和现任雇员的秘密。此外，如果我们保密协议的各方违反或违反了这些协议的条款，我们可能没有足够的补救措施来弥补任何此类违反或违规行为，我们可能会因此类违规行为或违规行为而丢失我们的商业秘密。否则，我们的商业秘密可能会被我们的竞争对手知道或独立发现。此外，如果为保护我们的商业秘密而采取的措施被认为是不充分的，我们可能没有足够的追索权来对抗第三方挪用我们的商业秘密。如果发生任何此类事件，或者如果我们失去了对我们的商业秘密或专有技术的保护，我们的业务可能会受到损害。

保护我们的知识产权和我们的专有技术是困难和昂贵的，我们可能无法确保它们的保护。

我们的商业成功将在一定程度上取决于获得和维护我们的专利候选产品AMX0035的专利保护和商业秘密保护，以及成功地保护这些专利免受潜在的第三方挑战。我们保护我们的候选产品不被第三方未经授权制造、使用、销售、提供销售或进口的能力取决于我们在涵盖这些活动的有效和可执行专利下拥有的权利的程度。

制药、生物技术和其他生命科学公司的专利地位可能非常不确定，涉及复杂的法律和事实问题，这些问题的重要法律原则仍未解决，近年来已成为许多诉讼的主题。美国和其他国家专利法或专利法解释的变化可能会降低我们知识产权的价值。在过去的十年里，美国联邦法院越来越多地在诉讼中宣布制药和生物技术专利无效，这些诉讼往往基于对专利法不断变化的解释。此外，确定一项专利申请或专利权利要求符合可专利性的所有要求是基于法律适用和判例的主观确定。不能保证由美国专利商标局或美国法院或其他事实审查员或相应的外国国家专利局或法院对权利要求是否符合可专利性的所有要求做出最终裁决。因此，我们无法预测在我们拥有的专利或专利申请中可能允许或执行的权利要求的广度。

我们不能保证我们的任何专利申请将被发现是可申请专利的，包括我们自己的现有技术出版物或专利文献，或将作为专利发布。我们也不能保证我们未决和未来的专利申请可能提出的任何索赔的范围，也不能保证任何潜在的第三方可能挑战我们的专利和专利申请在美国或外国司法管辖区的专利性、有效性或可执行性的任何诉讼的结果。任何此类挑战，如果成功，都可能限制对我们的产品和当前或未来的候选产品的专利保护，和/或对我们的业务造成实质性损害。

除了诉讼期间的挑战外，第三方还可以使用授权后审查和各方间审查程序来质疑我们在美国的专利的有效性，一些第三方一直在利用这些程序来取消竞争对手已发布专利的部分或全部权利要求。对于2013年3月16日或以后提交的专利，第三方可以在专利发布后九个月的窗口内提交授权后审查申请。如果专利的有效申请日期在2013年3月16日之前，可以在专利发布后立即提交各方之间的审查申请。对于有效提交日期为2013年3月16日或更晚的专利，可以在提交授予后审查申请的九个月期限届满后提交当事各方之间的审查申请。授权后复审程序可以以任何无效理由提起，而当事各方之间的复审程序只能根据已公布的现有技术和专利提出无效质疑。美国专利商标局的这些对抗性诉讼在没有推定美国专利在美国联邦法院诉讼中的有效性的情况下审查专利主张，并使用比在美国联邦法院诉讼中使用的更低的举证责任。因此，通常认为竞争对手或第三方在USPTO授权后审查或各方间审查程序中更容易使美国专利无效，而不是在美国联邦法院的诉讼中无效。如果我们的任何专利在这样的USPTO诉讼中受到第三方的挑战，不能保证我们会成功地捍卫该专利，这可能会导致我们失去被质疑的专利权。

在欧盟，第三方可以通过向欧洲专利局提交反对意见来挑战我们专利的有效性。反对党委员会的不利裁决可能导致欧洲专利的范围缩小或无效。如果我们的任何欧洲专利在这种反对程序中受到第三方的挑战，不能保证我们会成功地捍卫该专利，这可能会导致我们失去被质疑的专利权。

未来对我们所有权的保护程度是不确定的，因为法律手段只能提供有限的保护，可能无法充分保护我们的权利，或允许我们获得或保持我们的竞争优势。例如：

此外，如果我们无法获得并维持AMX 0035或任何其他当前或未来候选产品的专利保护，或者如果此类专利保护到期，则通过进一步开发产品或候选产品以用于后续适应症来扩展我们的产品组合可能不再具有成本效益。

如果我们不能保护我们的商业秘密的机密性，我们的技术价值可能会受到实质性的不利影响，我们的业务将受到损害。

除专利外，我们还可能依赖商业秘密来保护我们的专有候选产品，特别是在我们认为专利保护不合适或无法获得的情况下。商业秘密很难保护。我们通过与员工、顾问、科学顾问、承包商和合作者签订的保密协议和发明转让协议来保护我们的机密专有信息。这些协议旨在保护我们的专有信息。然而，我们无法确定是否已与所有相关方订立该等协议，亦无法确定我们的商业秘密及其他机密专有信息不会被披露，或竞争对手不会以其他方式获取我们的商业秘密或独立开发实质上等同的信息及技术。例如，我们的员工、顾问、承包商、外部科学合作者和其他顾问可能无意或故意将我们的信息披露给竞争对手。对第三方实体非法获取并使用我们的任何商业秘密的主张进行强制执行是昂贵且耗时的，并且结果是不可预测的，我们可能无法为此类违规行为获得充分的补救措施。我们亦透过维持我们处所的实体保安及我们资讯科技系统的实体及电子保安，以确保我们的机密专有资料的完整性及保密性，但这些保安措施有可能被违反。此外，美国以外的法院有时不太愿意保护商业秘密。此外，我们的竞争对手可以独立开发同等的知识、方法和技术诀窍。值得注意的是，受商业秘密保护的专有技术并不优先于独立开发的等同技术的专利申请，即使这种等同技术是在受商业秘密保护的技术之后发明的。如果我们的任何机密专有信息被竞争对手合法获得或独立开发，我们无权阻止该竞争对手使用该技术或信息与我们竞争，这可能会损害我们的竞争地位。

专利条款可能不足以在足够的时间内保护我们在产品上的竞争地位。

专利的有效期是有限的。在美国，如果所有的维持费都及时支付，专利的自然到期通常是从其最早的美国非临时申请日起20年。美国专利的专利期限可以通过专利期限调整来延长，专利期限调整可以补偿专利权人在授予专利时的行政延迟，或者如果专利最终放弃了较早提交的专利，则可以缩短专利期限。

可以有各种延长，但专利的有效期及其提供的保护是有限的。考虑到新候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。

在美国，1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复法案》允许专利期限延长，或PTE，超过专利的正常到期时间长达五年，以补偿专利所有者由于冗长的管理批准过程而失去的可执行的专利期限。PTE仅限于批准的适应症（或任何其他适应症

在延长期内批准）。我们预计在美国申请PTE。我们正在起诉专利的其他国家也可能提供类似的延期，我们同样预计申请此类延期。

这种专利期的延长并不是有保证的，而且需要满足许多要求。我们可能因为未能在适用期限内申请、未能在相关专利到期前申请或未能以其他方式满足众多适用要求中的任何一项而无法获得延期。此外，适用当局，包括美国的FDA和USPTO，以及其他国家/地区的任何同等监管机构，可能不同意我们对此类延期是否可用的评估，并可能拒绝批准我们的专利延期，或可能批准比我们要求的更有限的延期。如果发生这种情况，我们的竞争对手可能会在我们的专利到期后，通过参考我们的临床和临床前数据获得竞争产品的批准，并比其他情况下更早推出他们的产品。如果出现这种情况，可能会对我们的创收能力产生实质性的不利影响。

美国和其他司法管辖区专利法解释的变化可能会降低专利的整体价值，从而削弱我们保护产品的能力。

美国国会负责通过确立可专利性标准的法律。与任何法律一样，执行工作留给联邦机构和联邦法院根据他们对法律的解释。对专利标准的解释在美国专利商标局内部以及包括最高法院在内的各个联邦法院之间可能存在很大差异。最近，最高法院对几个专利案件做出了裁决，总体上限制了可以申请专利的发明类型。此外，关于对可专利性标准的解释，最高法院还没有果断地解决这些问题。由于没有最高法院的明确指导，美国专利商标局在解释专利法和标准时变得越来越保守。

除了对我们未来获得专利的能力的不确定性增加之外，美国的法律环境也带来了关于专利价值的不确定性。根据国会的任何行动、联邦下级法院和最高法院未来的裁决以及美国专利商标局的解释，管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，并可能削弱我们获得新专利或强制执行现有专利和未来可能获得的专利的能力。

我们可能无法在世界各地强制执行我们的知识产权。

在全球所有国家对我们的候选产品申请、起诉、强制执行和保护专利的费用将高得令人望而却步，而且我们在美国以外的一些国家的知识产权可能没有美国那么广泛。某些国家对专利性的要求可能会有所不同，特别是在发展中国家；因此，即使在我们确实寻求专利保护的国家，也不能保证任何专利都会涉及我们的产品。

此外，我们保护和执行知识产权的能力可能会受到外国知识产权法意外变化的不利影响。此外，美国和欧盟以外的一些国家的法律对知识产权的保护程度不如美国和欧盟的法律。在某些外国司法管辖区，许多公司在保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。这可能会使我们很难阻止侵犯我们的专利或挪用我们的其他知识产权。例如，许多外国国家都有强制许可法，根据这些法律，专利权人必须向第三方授予许可。因此，我们可能无法阻止第三方在美国和欧盟以外的某些国家/地区实施我们的发明，或在美国或其他司法管辖区销售或进口由我们的发明制成的产品。竞争对手可以在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发和销售自己的产品，此外，如果我们执行专利以阻止侵权活动的能力不足，竞争对手可能会将其他侵权产品出口到我们拥有专利保护的地区。这些产品可能会与我们的产品竞争，而我们的专利或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止他们竞争。

执行我们专利权的诉讼，无论成功与否，都可能导致巨额成本，并将我们的努力和资源从我们业务的其他方面转移出去。此外，此类诉讼可能会使我们的专利面临被宣布无效或无法强制执行的风险，或被狭隘地解释为无效，并可能使我们的未决专利申请面临无法发布的风险，并可能引发第三方对我们提出索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有的话)可能没有商业意义。此外，虽然我们打算在产品的主要市场保护我们的知识产权，但我们不能确保我们将能够发起或保持类似的努力。

如果获得批准，我们可能希望在所有司法管辖区销售我们的产品。因此，我们在这些国家保护知识产权的努力可能是不够的。

其他人可能会挑战发明权或要求拥有我们知识产权的所有权权益，这可能会使其面临诉讼，并对其前景产生重大不利影响。

第三方或前雇员或合作者可以要求我们或我们的许可人的一个或多个专利或其他专有或知识产权的发明权或所有权权益。第三方可以对我们提起法律诉讼，寻求金钱赔偿和/或禁止受影响的产品或产品的临床测试、制造和营销。虽然我们目前不知道第三方就我们的专利或其他知识产权的库存或所有权提出的任何索赔或主张，但我们不能保证第三方不会主张任何此类专利或知识产权的索赔或利益。如果我们未能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权，例如对AMX0035或任何其他当前或未来候选产品非常重要的知识产权的独家所有权或使用权。此外，无论结果如何，如果我们卷入任何诉讼，可能会消耗我们大量的资源，并导致我们的技术和管理人员大量分心工作。

如果我们因侵犯第三方的知识产权而被起诉，这类诉讼可能代价高昂且耗时，并可能阻止或推迟我们开发或商业化AMX0035或任何其他当前或未来的候选产品。

我们的商业成功在一定程度上取决于我们在不侵犯第三方知识产权和其他专有权利的情况下开发、制造、营销和销售我们的候选产品的能力。然而，我们的研究、开发和商业化活动可能会受到侵犯或以其他方式侵犯第三方拥有或控制的专利或其他知识产权的指控。第三方可能拥有美国和非美国颁发的专利，以及与化合物、化合物制造方法和/或用于治疗我们正在开发的AMX0035或任何其他当前或未来候选产品的疾病适应症的方法相关的未决专利申请。如果发现任何第三方专利或专利申请涵盖AMX0035或任何其他当前或未来的候选产品或它们的使用或制造方法，我们可能无法在未获得许可的情况下按计划制造或销售此类候选产品，该许可可能无法以商业合理的条款提供，或者根本无法获得。

生物技术和制药行业存在大量知识产权诉讼，我们可能成为有关我们候选产品知识产权的诉讼或其他对抗性诉讼的一方或受到威胁，包括美国或国外的专利侵权诉讼。可能有第三方专利或专利申请，要求保护与AMX0035或任何其他当前或未来候选产品的组成、使用或制造相关的材料、配方、制造方法或治疗方法。虽然我们定期检索与我们的专利候选药物AMX0035相关的专利和专利申请，但我们不能保证我们的任何专利检索或分析（包括但不限于相关专利的识别、专利权利要求的范围或相关专利的到期日）是完整或彻底的，我们也不能确定我们是否已确定美国和国外的每一项专利和待审申请，这些专利和待审申请与AMX 0035或任何司法管辖区内任何其他当前或未来候选产品的商业化相关或必要。由于专利申请可能需要许多年才能发布，因此目前可能存在待决的专利申请，这些申请可能会导致AMX 0035或任何其他当前或未来候选产品可能被指控侵犯的已发布专利。此外，第三方可能在未来获得专利，并声称使用我们的技术侵犯了这些专利。因此，第三方可能会基于现在存在或将来出现的知识产权对我们提出侵权索赔。知识产权诉讼的结果受到无法事先充分量化的不确定性的影响。制药和生物技术行业产生了大量的专利，包括我们在内的行业参与者可能并不总是清楚哪些专利涵盖了各种类型的产品或使用或制造方法。专利所提供的保护范围取决于法院的解释，而这种解释并不总是统一的。如果我们因专利侵权而被起诉，我们需要证明我们的候选产品、产品或方法没有侵犯相关专利的专利权利要求，或者专利权利要求无效或不可执行，我们可能无法做到这一点。证明无效是困难的。例如，在美国，证明无效需要出示明确和令人信服的证据，以推翻已颁发专利所享有的有效性推定。即使我们在这些诉讼中取得成功，我们也可能会产生大量成本，我们的管理层和科学人员的时间和注意力可能会被转移到这些诉讼中，这可能会严重损害我们的业务和经营业绩。此外，对我们提出索赔的当事人可能比我们更有效地承受复杂专利诉讼的成本，因为他们拥有更多的资源，而我们可能没有足够的资源来成功完成这些诉讼。

如果我们被发现侵犯了第三方的知识产权，我们可能会被迫停止开发、制造或商业化侵权的候选产品或产品，包括法院命令。或者，我们可能需要从该第三方获得许可，才能使用侵权技术并继续开发、制造或营销侵权候选产品或产品。如果我们被要求获得许可才能继续制造或销售受影响的产品，我们可能需要支付巨额版税或授予我们的专利交叉许可。但是，我们不能向您保证，任何此类许可证都将以可接受的条款提供(如果有的话)。最终，我们可能会因为专利侵权或侵犯其他知识产权的指控而被阻止将产品商业化，或者被迫停止某些方面的商业运营。此外，知识产权诉讼的结果受到不确定因素的影响，这些不确定因素事先无法充分量化，包括证人的举止和可信度以及任何敌方的身份。在知识产权案件中尤其如此，这些案件可能取决于专家就专家可能合理地不同意的技术事实所作的证词。此外，我们可能无法以商业上合理的条款或根本无法获得任何所需的许可证。即使我们能够获得许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手能够访问向我们许可的相同技术；或者，或者另外，它可能包括阻碍或摧毁我们在商业市场上成功竞争的能力的条款。此外，如果我们被发现故意侵犯专利，我们可能被判对重大金钱损害负责，包括三倍损害赔偿和律师费。侵权的发现可能会阻止我们将AMX0035或任何其他当前或未来的候选产品商业化，或者迫使我们停止一些业务运营，这可能会损害我们的业务。声称我们盗用了第三方的机密信息或商业秘密，可能会对我们的业务产生类似的负面影响。此外，由于与知识产权诉讼或行政诉讼有关的大量披露要求，我们的一些机密信息可能会因披露而被泄露。此外，任何诉讼的发起和继续产生的任何不确定性都可能对我们筹集额外资金的能力产生重大不利影响，或对我们的业务、运营结果、财务状况和前景产生重大不利影响。

我们可能会受到第三方的索赔，声称我们的员工或我们挪用了他们的知识产权，或要求我们认为是我们自己的知识产权的所有权。

我们的许多现任和前任员工以及我们许可方的现任和前任员工，包括我们的高级管理层，都曾受雇于大学或其他生物技术或制药公司，包括一些可能是竞争对手或潜在竞争对手的公司。其中一些员工，包括我们的高级管理层成员，可能已经签署了与之前的工作相关的专有权、保密和竞业禁止协议或类似协议。尽管我们努力确保我们的员工在为我们工作时不使用他人的专有信息或专有技术，但我们或这些员工可能会被指控使用或披露任何此类第三方的知识产权，包括商业秘密或其他专有信息。可能有必要提起诉讼来对此类索赔进行辩护。如果我们未能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损失外，我们还可能遭受损害或失去关键人员、宝贵的知识产权或人员的工作成果，这可能会阻碍或阻止我们的技术商业化，这反过来可能对我们的商业开发努力产生重大影响。这样的知识产权可以授予第三方，我们可能需要从第三方获得许可才能将我们的技术或产品商业化。这样的许可可能不会以商业上合理的条款或根本不存在。即使我们成功地对这类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层的注意力。

此外，虽然我们通常要求可能参与知识产权开发的员工、顾问和承包商签署将此类知识产权转让给我们的协议，但我们可能无法与实际上开发我们视为自己的知识产权的每一方执行此类协议，这可能会导致我们就此类知识产权的所有权向我们提出索赔或对我们提出索赔。如果我们不能起诉或为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权。即使我们成功地起诉或抗辩这类索赔，诉讼也可能导致巨额费用，并分散我们的高级管理人员和科学人员的注意力。

如果我们的商标和商号没有得到充分的保护，那么我们可能无法在我们的商标上建立知名度，我们的业务可能会受到不利影响。

我们的商标或商号可能会受到挑战、侵犯、规避或宣布为通用商标，或被确定为侵犯了其他商标。我们的商标依赖于注册和普通法保护。我们可能无法保护我们对这些商标和商品名称的权利，或者可能被迫停止使用这些名称，我们需要这些名称才能在我们感兴趣的市场中获得潜在合作伙伴或客户的名称认可。在商标注册过程中，我们可能会收到拒绝。尽管我们将有机会对这些拒绝作出回应，但我们可能无法

克服这种拒绝。此外，在美国专利商标局和许多外国司法管辖区的类似机构中，第三方有机会反对未决的商标申请，并寻求取消注册商标。可能会对我们的商标提起反对或取消诉讼，而我们的商标可能无法继续存在。此外，我们计划在美国为我们的产品使用的任何名称都必须得到FDA的批准，无论我们是否已经注册或申请将其注册为商标。FDA通常会对拟议的产品名称进行审查，包括评估可能与其他产品名称混淆的可能性。如果FDA反对我们建议的任何产品名称，我们可能需要花费大量额外资源来确定一个可用的替代名称，该名称符合适用的商标法，不侵犯第三方的现有权利，并为FDA所接受。如果我们不能根据我们的商标和商号建立名称认可，我们可能无法有效竞争，我们的业务可能会受到不利影响。

知识产权不一定能解决我们业务面临的所有潜在威胁。

我们的知识产权所提供的未来保护程度是不确定的，因为知识产权具有局限性，可能无法充分保护我们的业务，或使我们能够保持竞争优势。以下示例是说明性的：

我们依赖第三方进行研发和制造，这要求我们分享我们的商业秘密，这增加了我们的商业秘密被盗用或披露的可能性，与员工和第三方的保密协议可能无法充分防止商业秘密的披露并保护其他专有信息。

我们认为专有商业秘密或机密专有技术和非专利专有技术对我们的业务很重要。我们可能会依赖商业秘密或保密技术来保护我们的技术，特别是在我们认为专利保护价值有限的情况下。我们依赖第三方进行研发工作，并希望未来依赖第三方生产我们的专利候选产品AMX 0035以及任何其他当前或未来的候选产品。我们还希望与第三方合作开发AMX 0035和任何其他当前或未来的候选产品。由于上述合作，我们有时必须与合作者分享商业秘密。

商业秘密或保密的专有技术可能难以保密。为了保护此类信息不被竞争对手披露或盗用，我们的政策是要求我们的员工、顾问、承包商和

顾问在开始研究或披露专有信息之前与我们签订保密协议，以及（如适用）材料转让协议、咨询协议或其他类似协议。这些协议通常限制第三方使用或披露我们的机密信息的权利，包括我们的商业秘密。但是，现任或前任员工、顾问、承包商和顾问可能会无意或故意将我们的机密信息披露给竞争对手，并且保密协议可能无法在未经授权披露机密信息的情况下提供充分的补救措施。共享商业秘密和其他机密信息的必要性增加了此类商业秘密被我们的竞争对手知晓、无意中被纳入他人的技术、或被披露或用于违反这些协议的风险。鉴于我们的专有地位部分基于我们的专有技术和商业秘密，竞争对手发现我们的商业秘密或其他未经授权的使用或披露将损害我们的竞争地位，并可能对我们的业务和经营业绩产生不利影响。强制执行第三方非法获取并使用商业秘密或机密技术的主张是昂贵、耗时且不可预测的。此外，保密协议的可撤销性可能因司法管辖区而异。

此外，这些协议通常会限制我们的顾问、员工、第三方承包商和顾问发布可能与我们的商业秘密有关的数据的能力，尽管我们的协议可能包含某些有限的发布权。尽管我们努力保护我们的商业秘密，但我们的竞争对手可能会通过违反我们与第三方的协议、独立开发或由我们的任何第三方合作者发布信息来发现我们的商业秘密。竞争对手发现我们的商业秘密将损害我们的竞争地位，并对我们的业务产生不利影响。

我们可能需要从第三方获得知识产权或许可，而这些许可可能无法获得或无法以商业上合理的条款获得。

第三方可能拥有知识产权，包括对开发其他未来候选产品重要或必要的专利权。我们可能有必要使用一个或多个第三方的专利或专有技术来商业化我们当前和未来的候选产品。如果我们无法完全获得该等知识产权，或在需要时或以商业上合理的条款从该等第三方获得该等知识产权的许可，则我们将其他未来候选产品（如获批准）商业化的能力可能会受到延迟。

其他地方描述的与我们的知识产权有关的风险也适用于我们可能获得许可的知识产权，如果我们或我们的许可人未能获得、维护、捍卫和执行这些权利，可能会对我们的业务产生不利影响。在某些情况下，我们可能无法控制我们许可的专利的起诉、维护或强制执行，并且可能没有足够的能力为此类专利的专利起诉、维护和辩护过程提供投入，未来的潜在许可人可能无法采取我们认为必要或适宜的步骤来获取、维护、辩护和强制执行许可的专利。

与我们的业务运营、员工事务和管理增长相关的风险

我们目前正处于经济不确定和资本市场混乱的时期，地缘政治不稳定、持续的军事冲突(包括俄罗斯和乌克兰之间的冲突以及以色列冲突)以及高通胀和利率上升都对我们的业务、财务状况和运营结果产生了重大不利影响。

美国和全球市场最近经历了经济不确定性造成的波动和混乱，包括持续的俄罗斯-乌克兰冲突，冲突对俄罗斯实施的制裁的影响，以及最近以色列和加沙地带的冲突。2022年2月，俄罗斯军队开始对乌克兰进行全面军事入侵。尽管目前军事冲突的持续时间和影响极难预测，但乌克兰冲突已导致市场混乱，包括商品价格、信贷和资本市场的大幅波动，以及供应链中断，这导致全球通胀率创历史新高。此外，由于以色列和加沙地带目前的武装冲突，全球市场可能会经历更多的混乱，因为由于最近的袭击，以色列已经向美国指定的外国恐怖组织哈马斯宣战。我们正在继续监测通货膨胀、乌克兰和以色列的局势以及全球资本市场，并评估它们对我们业务的潜在影响，包括对我们生产AMX0035或任何其他当前或未来候选产品所依赖的供应链的影响。

尽管到目前为止，我们的业务尚未受到上述事件、地缘政治紧张局势或创纪录的通胀的实质性影响，但无法预测我们的业务在短期和长期内将受到多大程度的影响，或这些问题可能以何种方式影响我们的业务。乌克兰和以色列冲突的范围和持续时间，

地缘政治紧张局势、创纪录的通货膨胀以及由此造成的市场混乱是无法预测的，但可能是巨大的。任何此类中断也可能放大我们面临的其他风险的影响。

FDA、SEC和其他政府机构的资金不足，包括政府关闭或这些机构运作的其他中断，可能会阻碍他们雇用和留住关键领导层和其他人员的能力，阻止新产品和服务及时开发或商业化，或以其他方式阻止这些机构履行我们业务运营可能依赖的正常业务职能，这可能会对我们的生意产生负面影响

FDA审查和批准新产品的能力可能受到各种因素的影响，包括政府预算和资金水平、雇用和留住关键人员以及接受用户费用支付的能力，以及法定、监管和政策变化。因此，该机构的平均审查时间近年来一直在波动。此外，政府为美国证券交易委员会和我们的业务可能依赖的其他政府机构提供的资金，包括那些为研发活动提供资金的机构，都受到政治进程的影响，而政治进程本身就是不稳定和不可预测的。

FDA和其他机构的中断也可能会减缓新产品候选产品被必要的政府机构审查和/或批准所需的时间，这将对我们的业务产生不利影响。如果政府长期停摆，可能会严重影响FDA及时审查和处理我们提交的监管文件的能力，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。此外，未来政府关门可能会影响我们进入公开市场并获得必要资本的能力，以便适当地资本化和继续我们的业务。

我们严重依赖我们的执行官、首席顾问和其他人，失去他们的服务将对我们的业务造成重大损害。

我们的成功取决于，并将可能继续取决于，我们聘请和留住我们目前的执行官，首席顾问和其他服务的能力。我们已与现任行政人员订立雇佣协议，但彼等可随时终止与我们的雇佣关系。失去他们的服务可能会妨碍我们实现研究、开发和商业化目标。

我们在生物技术和制药行业的竞争能力取决于我们吸引和留住高素质管理、科学和医疗人才的能力。近年来，我们的行业经历了管理人员的高流动率。例如，于2024年2月，我们当时的首席人力资源官Debra Canner由Linda Arsenault取代，成为我们现任的首席人力资源官。2023年12月，我们当时的全球临床研发主管兼首席医疗官Patrick Yeramian，M.D.，被卡米尔·L取代。Bedrosian，MD作为我们目前的首席医疗官。此外，于2023年12月，我们当时的首席商务官Margaret Olinger离开本公司。更换高级管理人员或其他关键员工可能很困难，而且可能需要很长时间，因为我们行业中具有开发、获得监管批准和成功商业化产品所需的广泛技能和经验的人员数量有限。

从这一有限的人才库中招聘的竞争非常激烈，鉴于众多制药和生物技术公司对类似人员的竞争，我们可能无法以可接受的条件招聘、培训、留住或激励这些额外的关键员工。我们还经历了从大学和研究机构招聘科学和临床人员的竞争。

我们依靠顾问和顾问，包括科学和临床顾问，以帮助我们制定我们的研发和商业化战略。我们的顾问可能受雇于其他实体，并可能与这些实体签订咨询或顾问合同，这可能会限制他们对我们的可用性。如果我们无法继续吸引和留住高素质的人才，我们开发和商业化AMX 0035或任何其他当前或未来候选产品的能力将受到限制。

我们只有有限的员工来管理和运营我们的业务。

截至2023年12月31日，我们有384名全职员工。我们专注于AMX 0035的开发和商业化，这要求我们优化现金利用率，并以高效的方式管理和运营我们的业务。我们无法向您保证，我们将能够雇用和/或保留足够的员工水平，以开发和商业化AMX 0035或运营我们的业务和/或实现我们在其他情况下寻求实现的所有目标。

我们的员工、独立承包商、顾问、合作者和CRO可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求，这可能会导致我们承担重大责任并损害我们的声誉。

我们的员工、独立承包商、顾问、合作者和CRO可能参与欺诈行为或其他非法活动。这些方的不当行为可能包括故意、鲁莽和/或疏忽的行为，或向我们披露未经授权的活动，违反：

受这些法律约束的活动还包括不当营销、使用或歪曲在临床试验过程中获得的信息，在我们的临床前研究或临床试验中创造虚假数据，或非法挪用产品材料，这可能导致监管制裁和严重损害我们的声誉。识别和阻止不当行为并不总是可能的，我们为发现和防止这种行为而采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，或保护我们免受政府调查或其他行动或诉讼，这些调查或诉讼是由于未能遵守此类法律、标准或法规而引起的。此外，我们还面临这样的风险，即某人或政府可能会指控此类欺诈或其他不当行为，即使没有发生。如果对我们提起任何此类诉讼，而我们未能成功地为自己辩护或维护我们的权利，这些诉讼可能会对我们的业务和运营结果产生重大影响，包括施加民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、交还、诚信监督和报告义务、可能被排除在参与Medicare、Medicaid和其他联邦医疗保健计划之外、合同损害、声誉损害、利润和未来收益减少以及我们业务的削减，任何这些都可能对我们运营业务的能力和运营结果产生实质性的不利影响。

我们希望扩大我们的组织，因此，我们可能会在管理我们的增长方面遇到困难，这可能会扰乱我们的运营。

我们目前预计将继续大幅增加员工数量和业务范围，特别是在监管事务和销售，营销和分销领域，以及支持我们的上市公司运营。为了管理这些增长活动，我们必须继续实施和改善我们的管理、业务和财务制度，扩大我们的设施，并继续招聘和培训更多的合格人员。我们的管理层可能需要投入大量精力来管理这些增长活动。此外，我们的预期增长可能需要我们搬迁到该国的不同地理区域。由于我们的财务资源有限，且管理团队在管理具有该等预期增长的公司方面经验有限，我们可能无法有效管理业务的扩张或搬迁、挽留主要雇员或物色、招聘及培训额外合资格人员。我们无法有效管理业务的扩展或搬迁，可能导致我们的基础设施薄弱，导致运营失误，失去商机，员工流失，以及剩余员工的生产力下降。我们的预期增长也可能需要大量的资本支出，并可能转移其他项目的财务资源，例如开发额外的候选产品。如果我们无法有效管理预期增长，我们的支出可能会比预期增加，我们产生收入的能力可能会降低，我们可能无法实施我们的业务战略，包括AMX 0035或任何其他当前或未来候选产品的成功商业化。

大流行、流行病或传染病的爆发可能会对我们的业务产生实质性的不利影响，包括我们的临床前研究、临床试验、我们依赖的第三方、我们的供应链、我们筹集资金的能力、我们进行常规业务的能力以及我们的财务业绩。

我们面临着与公共卫生危机相关的风险。例如，从2020年到2022年，我们经历了新冠肺炎大流行的某些影响，包括我们的临床前和临床试验活动的变化，例如安排某些非现场工作和执行非现场评估。不能保证我们在未来不会遇到其他影响，例如被迫进一步推迟或暂停注册，经历我们供应链的潜在中断，

在未来的临床试验中招募患者或能够在我们预期的时间范围内实现我们的研究的完全纳入方面面临困难或额外成本，或者根本不能。

任何未来的大流行或类似的中断对患者登记或治疗，或AMX0035和任何其他当前或未来候选产品的开发产生的任何负面影响，都可能导致临床试验活动代价高昂的延迟，这可能会对我们获得监管部门批准并将AMX0035和任何其他当前或未来候选产品商业化的能力产生不利影响，如果获得批准，将增加我们的运营费用，这可能对我们的财务业绩产生重大不利影响。新冠肺炎疫情和其他全球宏观经济因素也导致公开股市大幅波动，对美国和全球经济造成干扰，未来的任何疫情或类似破坏都可能导致进一步的市场混乱。任何这种波动性和经济混乱的加剧，都可能使我们更难以有利的条件筹集资金，或者根本不是。如果我们或与我们接触的任何第三方遭遇业务中断，我们按照目前计划的方式和时间表开展业务的能力可能会受到重大负面影响，这可能会对我们的业务以及我们的运营结果和财务状况产生重大不利影响。如果未来的任何大流行或类似的破坏对我们的业务和财务业绩产生不利影响，它还可能增加本“风险因素”一节中描述的许多其他风险，例如与我们临床试验的时间和完成以及我们获得未来融资的能力有关的风险。

与我们普通股相关的风险

我们的股票价格可能会波动，你可能会损失你的全部或部分投资。

我们普通股的交易价格可能波动很大，可能会受到各种因素的影响而大幅波动，其中一些因素是我们无法控制的，包括交易量有限。例如，从2022年1月7日，也就是我们的股票在纳斯达克全球精选市场交易的第一天，到2023年12月31日，我们的股票一直在高价41.93美元和低价6.51美元/股的范围内交易。除了“风险因素”一节和年报其他部分讨论的因素外，这些因素还包括：

此外，股票市场，特别是制药公司，经历了极端的价格和成交量波动，这些波动往往与这些公司的经营业绩无关或不成比例。无论我们的实际经营业绩如何，广泛的市场和行业因素都可能对我们普通股的市场价格产生负面影响。

不稳定的市场、经济、政治和地理条件可能会对我们的业务、财务状况和股票价格产生严重的不利影响。

正如广泛报道的那样，全球信贷和金融市场在过去几年里经历了极端的波动和破坏，包括流动性和信贷供应严重减少、消费者信心下降、通货膨胀率和利率上升以及经济稳定方面的不确定性，包括最近与乌克兰和以色列冲突有关的情况。不能保证信贷和金融市场的进一步恶化以及对经济状况的信心不会发生。我们的总体业务战略可能会受到任何此类经济低迷、动荡的商业环境或持续不可预测和不稳定的市场状况的不利影响。我们的业务还可能受到乌克兰和以色列冲突等地缘政治事件造成的波动的影响。如果当前的股票和信贷市场恶化或没有改善，可能会使任何必要的债务或股权融资变得更加困难、成本更高、稀释程度更高。此外，我们的股价可能会下跌，部分原因是股票市场的波动和整体经济低迷。

如果不能及时和以有利的条件获得任何必要的融资，可能会对我们的增长战略、财务业绩和股票价格产生实质性的不利影响，并可能要求我们推迟、缩减或停止我们一个或多个候选产品的开发和商业化，或者推迟我们寻求潜在的许可内或收购。此外，我们目前的一个或多个服务提供商、制造商和其他合作伙伴可能无法挺过经济困难时期，这可能直接影响我们按时和按预算实现运营目标的能力。

我们不再是一家新兴成长型公司，适用于新兴成长型公司的降低合规要求不再适用于我们。

我们不再符合2012年Jumpstart Our Business Startups Act或JOBS Act中定义的新兴成长型公司的资格，因此我们不再有权依赖适用于新兴成长型公司的某些合规要求的豁免。因此，在若干宽限期的规限下，我们现在须：

我们不再能够利用与《就业法案》相关的成本节约。此外，如果适用于非新兴成长型公司的额外要求转移了我们管理层和人员对其他业务关注的注意力，可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大不利影响。增加的成本将减少我们的净收益或增加我们的净亏损，并可能要求我们在其他业务领域降低成本。我们无法预测或估计为响应这些要求而可能产生的额外成本的金额或时间。此外，如果我们无法履行作为一家非新兴成长型公司的义务，我们可能会面临普通股退市、罚款、制裁和其他监管行动，还可能面临民事诉讼。

我们总流通股的很大一部分可能会被出售给市场，这可能会导致我们普通股的市场价格大幅下降，即使我们的业务表现良好。

在公开市场上出售我们的大量普通股随时都有可能发生。这些出售，或者市场上认为大量股票持有者打算出售股票的看法，可能会降低我们普通股的市场价格。截至2024年2月12日，我们已发行的普通股为67,782,139股，除非由我们的关联公司持有，否则可以立即在公开市场上不受限制地转售。此外，持有约1,180万股本公司普通股的股东有权在符合特定条件的情况下，要求我们提交关于其股票的登记声明，或将其股票纳入我们可能为自己或其他股东提交的登记声明中。

我们预计在可预见的未来不会为我们的股本支付任何现金股息。因此，股东必须依赖资本增值(如果有的话)才能获得投资回报。

我们从未宣布或支付过我们股本的现金股息。我们目前计划保留我们未来的所有收益，如果有的话，为我们业务的运营、发展和增长提供资金。此外，未来任何债务或信贷协议的条款可能会阻止我们支付股息。因此，我们普通股的资本增值(如果有的话)将是您在可预见的未来唯一的收益来源。

我们普通股的所有权集中在我们现有的高管、董事和主要股东中，可能会阻止新的投资者影响重大的公司决策。

我们的高管和董事，加上持有我们已发行普通股5%以上的股东，拥有我们普通股的很大一部分。因此，这些股东共同行动，能够对提交给我们股东批准的所有事项以及我们的管理和事务产生重大影响。例如，如果这些股东选择共同行动，他们可能会对董事的选举以及对我们所有或几乎所有资产的任何合并、合并或出售的批准产生重大影响。这可能会阻止或阻止对我们普通股的主动收购提议或要约，因为我们的股东可能认为这符合他们的最佳利益。

特拉华州的法律和我们修订和重述的公司注册证书，或我们的公司注册证书，以及修订和重述的章程或我们的章程中的条款，可能会使合并、要约收购或代理权竞争变得困难，从而压低我们普通股的交易价格。

公司注册证书和章程的规定可能会延迟或阻止涉及实际或潜在的控制权变更或管理层变更的交易，包括股东可能因其股票获得溢价的交易，或者我们的股东可能认为符合其最佳利益的交易。因此，这些规定可能会对我们普通股的价格产生不利影响。除其他事项外，我们的公司证书和章程：

对这些条款的任何修改，除了我们董事会发行优先股并指定任何权利、优先权和特权的能力外，都需要至少66-2/3%的当时已发行普通股持有人的批准。

此外，作为一家特拉华州公司，我们受《特拉华州一般公司法》第203条的约束。这些规定可能会禁止大股东，特别是那些拥有15%或以上我们的流通表决权股票的大股东，在一段时间内与我们合并或合并。特拉华州的公司可以通过明示方式选择退出本条款

在其原始公司注册证书中的规定，或通过其股东批准的公司注册证书或章程的修正案。然而，我们并没有选择不遵守这项规定。

我们的公司注册证书、章程和特拉华州法律中的这些和其他规定可能会使股东或潜在收购人更难控制我们的董事会或发起当时董事会反对的行动，包括延迟或阻碍涉及我们公司的合并、要约收购或代理权争夺。这些条款的存在可能会对我们普通股的价格产生负面影响，并限制您在公司交易中实现价值的机会。

如果我们未能对财务报告保持适当和有效的内部控制，我们编制准确和及时的财务报表的能力可能会受到损害，这可能会损害我们的经营业绩，投资者对我们的看法，从而损害我们普通股的价值。

根据《萨班斯-奥克斯利法案》第404条，我们的管理层必须每年评估和报告我们对财务报告的内部控制的有效性，并确定我们对财务报告的内部控制中的任何重大缺陷。由于不再符合JOBS法案中定义的新兴成长型公司的资格，并成为大型加速申报公司，我们还必须遵守第404（b）节的审计师证明要求。编制此类认证报告以及遵守我们以前没有实施的报告要求的成本已经并将继续增加我们的开支，并需要大量的管理时间。由于额外的合规成本，投资者可能会发现我们的普通股不那么有吸引力。如果一些投资者因此发现我们的普通股吸引力下降，我们的普通股交易市场可能会不那么活跃，我们的股价可能会更加波动。

管理管理层和我们的独立注册会计师事务所评估我们对财务报告的内部控制所必须达到的标准的规则很复杂，需要大量的文件、测试和可能的补救措施。关于我们和我们的独立注册会计师事务所对我们财务报告的内部控制的评估，我们可能需要升级系统，包括信息技术，实施额外的财务和管理控制，报告系统和程序，并聘请额外的会计和财务人员。

任何未能实施所需的新的或改进的控制措施，或在执行过程中遇到的困难，都可能导致我们无法履行我们的报告义务。此外，我们或我们的独立注册会计师事务所根据第404条进行的任何测试可能会揭示我们对财务报告的内部控制存在的缺陷，这些缺陷被认为是重大弱点，或者可能需要对我们的财务报表进行前瞻性或追溯性的更改，或者发现需要进一步关注或改进的其他领域。较差的内部控制也可能导致投资者对我们报告的财务信息失去信心，这可能会对我们普通股的交易价格产生负面影响。内部控制缺陷也可能导致我们未来重述财务业绩。我们可能成为股东或其他第三方诉讼的对象，以及美国证券交易委员会、纳斯达克全球精选市场或其他监管机构的调查，这可能需要额外的财务和管理资源，并可能导致罚款、停牌、支付损害赔偿或其他补救措施。此外，任何延迟遵守第404条的审计师认证条款都可能使我们受到各种行政制裁，包括取消简短转售登记的资格、美国证券交易委员会采取的行动以及我们的普通股被暂停或退市，这可能会降低我们普通股的交易价格，并可能损害我们的业务。

我们的章程规定，特拉华州衡平法院和美国联邦地区法院将是我们与股东之间几乎所有纠纷的独家法庭，这可能会限制我们的股东在与我们或我们的董事、高管或员工的纠纷中获得有利的司法论坛的能力。

我们的附例规定，在法律允许的最大范围内，根据特拉华州成文法或普通法，特拉华州衡平法院是下列类型的诉讼或程序的独家法院，并受法院对被列为被告的不可或缺的当事人拥有个人管辖权的限制：

这一规定不适用于为执行《交易法》规定的义务或责任而提起的诉讼。此外，《证券法》第22条规定，联邦法院和州法院对所有此类《证券法》诉讼拥有同时管辖权。因此，州法院和联邦法院都有管辖权受理此类索赔。为了避免不得不在多个司法管辖区提起诉讼，以及不同法院做出不一致或相反裁决的威胁等考虑因素，我们的公司注册证书进一步规定，美国联邦地区法院将成为解决根据证券法提出的任何诉因的独家论坛。虽然特拉华州法院已经确定这种选择的法院条款在事实上是有效的，但股东仍然可以寻求在专属法院条款指定的地点以外的地点提出索赔。在这种情况下，我们预计将大力主张我们公司注册证书的独家论坛条款的有效性和可执行性。这可能需要与在其他法域解决这类诉讼相关的大量额外费用，而且不能保证这些规定将由这些其他法域的法院执行。

这些排他性论坛条款可能会限制股东在司法论坛上提出其认为有利于与我们或我们的董事、高管或其他员工发生纠纷的索赔的能力，这可能会阻止针对我们和我们的董事、高管和其他员工的诉讼。如果法院发现我们公司注册证书中的任何一项排他性法院条款在诉讼中不适用或不可执行，我们可能会产生与在其他司法管辖区解决纠纷相关的进一步重大额外费用，所有这些都可能严重损害我们的业务。

未来出售和发行我们的普通股或购买普通股的权利，包括根据我们的股权激励计划，可能会导致我们股东的所有权百分比进一步稀释，并可能导致我们的股价下跌。

我们预计，未来我们将需要大量额外资本来继续我们计划中的业务，包括进行临床试验、商业化努力(如果我们能够获得任何AMX0035或任何其他当前或未来候选产品的营销批准)、研究和开发活动以及与运营上市公司相关的成本。为了筹集资本，我们可以在一次或多次交易中以我们不时确定的价格和方式出售普通股、可转换证券或其他股权证券。如果我们出售普通股、可转换证券或其他股权证券，投资者可能会因随后的出售而被严重稀释。这样的出售也可能导致我们现有股东的实质性稀释，新的投资者可以获得优先于我们普通股持有人的权利、优惠和特权，包括在我们的公开发行中出售的普通股。

根据我们的2022年股票期权和激励计划或2022年计划，我们的管理层被授权向我们的员工、董事和顾问授予股票期权。此外，根据我们的2022年计划为发行预留的普通股数量将自2023年1月1日起至2032年1月1日(包括2032年1月1日)自动增加前一历年12月31日已发行普通股总数的5.0%，或董事会决定的较少数量的普通股。此外，根据我们的ESPP，自2023年1月1日(至2032年1月1日)起，我们为发行预留的普通股数量将于每个日历年的1月1日自动增加，增幅为(I)自动增持日期前一个日历月最后一天已发行普通股总数的1.0%，以及(Ii)1,210,000股；前提是在任何此类增持日期之前，我们的董事会可能决定，增加的普通股数量将少于第(I)和(Ii)款中规定的金额。除非我们的董事会每年选择不增加可供未来授予的股票数量，否则我们的股东可能会经历额外的稀释，这可能会导致我们的股票价格下跌。

一般风险因素

作为一家上市公司，我们的运营成本很高，我们的管理层需要投入大量时间在合规倡议上。

作为一家上市公司，我们产生了大量和持续的法律、会计和其他费用，特别是现在我们不再是一家新兴的成长型公司。我们受制于交易法的报告要求，其中要求我们向美国证券交易委员会提交有关我们业务和财务状况的年度、季度和当前报告。此外，萨班斯-奥克斯利法案以及美国证券交易委员会和纳斯达克全球精选市场后来为实施萨班斯-奥克斯利法案的条款而通过的规则，对上市公司提出了重大要求，包括要求保持有效的信息披露和财务控制，以及改变公司治理做法。此外，2010年7月，多德-弗兰克华尔街改革和消费者保护法案，或称多德-弗兰克法案，被

制定。多德-弗兰克法案中有重要的公司治理和高管薪酬相关条款，要求美国证券交易委员会在这些领域采取额外的规章制度，如“薪酬话语权”和代理访问。股东激进主义、当前的政治环境以及当前高度的政府干预和监管改革可能会导致大量新的法规和披露义务，这可能会导致额外的合规成本，并影响我们以目前无法预见的方式运营业务的方式。

此外，由于我们不再是一家新兴的成长型公司，我们可能不再利用适用于上市公司的各种报告要求的某些豁免。报告要求的增加将进一步增加我们的合规负担。我们预计，为了遵守适用于上市公司的规则和法规，我们将继续产生巨额成本。如果这些要求将我们管理层和员工的注意力从其他业务上转移开，它们可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。增加的成本将减少我们的净收益或增加我们的净亏损，并可能要求我们降低其他业务领域的成本或提高我们产品或服务的价格。我们无法预测或估计为响应这些要求而可能产生的额外成本的金额或时间。这些要求的影响也可能使我们更难吸引和留住合格的人员加入我们的董事会、董事会委员会或担任高管。

我们的电信或IT系统，或我们的合作者、CRO、第三方物流提供商、分销商或其他承包商或顾问的网络攻击或其他故障可能会导致信息被盗、数据损坏和我们的业务运营严重中断。

我们、我们的合作者、我们的CRO、第三方物流提供商、分销商以及其他承包商和顾问利用IT系统和网络来处理、传输和存储与我们的业务活动相关的电子信息。随着数字技术使用的增加，网络事件的频率和复杂性普遍增加，包括第三方使用被盗或推断的凭据、计算机恶意软件、病毒、社会工程、垃圾邮件或其他手段访问员工帐户，以及故意攻击和试图未经授权访问计算机系统和网络。网络攻击还可能包括网络钓鱼或电子邮件欺诈，例如，导致付款或信息被传输给非预期的收件人。这些威胁对我们、我们的合作伙伴、我们的CRO、第三方物流提供商、分销商和其他承包商和顾问的系统和网络的安全，以及我们数据的机密性、可用性和完整性构成了风险。不能保证我们将成功地防止网络攻击或成功地减轻其影响。同样，不能保证我们的合作者、CRO、第三方物流提供商、分销商以及其他承包商和顾问能够成功地保护存储在他们的系统上或他们有权访问的我们的临床和其他数据。任何网络攻击、数据泄露、安全事件或数据破坏、滥用或丢失都可能导致违反适用的美国和国际隐私、数据保护和其他法律，并使我们受到美国联邦、州和地方监管实体以及国际监管实体的诉讼和政府调查和诉讼，从而面临重大的民事和/或刑事责任。此外，我们的一般责任保险和公司风险计划可能不包括我们面临的所有潜在索赔，并且可能不足以赔偿我们可能施加的所有责任，并可能对我们的业务和前景产生实质性的不利影响。例如，AMX0035或我们任何未来候选产品的已完成、正在进行或未来的临床试验的临床试验数据的丢失可能会导致我们的开发和监管审批工作的延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。此外，我们可能会因网络攻击或其他数据安全漏洞或事件而遭受声誉损害或面临诉讼或不利的监管行动，并可能招致声誉损害和重大额外费用，包括实施进一步的数据保护或补救措施、罚款和处罚或其他责任，以及现有和未来业务的损失。

我们使用净营业亏损和研发抵免来抵消未来应税收入的能力可能会受到一定的限制。

截至2023年12月31日，我们有6980万美元的美国联邦净运营亏损，无限期结转。根据2017年减税和就业法案(TCJA)的规定，这些NOL结转的年度使用量可能会受到限制。截至2023年12月31日，我们还有680万美元的美国联邦研发税收抵免结转，我们还额外记录了美国州NOL的递延纳税资产和研发税收抵免结转980万美元。如果这些美国联邦研发税收抵免和美国州结转分别在2042年和2035年不使用，可能会开始到期。所有NOL和研发税收抵免结转的使用以我们产生美国联邦和州应纳税收入为条件。

所有权变更发生在截至2016年12月31日和2023年12月31日的年度。一般而言，根据1986年修订的《国内税法》第382和383节，或IRC，以及州法律的相应条款，经历所有权变更的公司利用变更前的净资产或税收抵免结转来抵消未来应纳税所得额的能力受到限制。出于这些目的，所有权变更通常发生在以下情况下：拥有公司至少5%股份的一个或多个股东或股东群体的总股票所有权

在指定的测试期内，股票的持有量比其最低持股比例增加了50个百分点以上。未来我们股票所有权的变化，其中许多不是我们所能控制的，可能会导致根据IRC第382和383条的所有权变化。我们现有的联邦和州NOL以及研发税收抵免结转可能会受到这些未来所有权变更的限制。因此，我们可能无法利用这些结转的实质性部分。如下所述，我们对我们所有的美国递延税项资产保持全额估值准备金。我们可能会在短期内发放全部或部分估值津贴；然而，估值津贴的发放以及发放的确切时间和金额仍受我们的盈利水平、收入增长、临床项目进展和对未来盈利能力的预期等因素的影响。

我们已经受到证券集体诉讼的影响，未来可能还会受到更多证券集体诉讼的影响。

过去，证券集体诉讼往往是在一家公司的证券市场价格下跌后对其提起的。这一风险与我们特别相关，因为制药公司近年来经历了大幅的股价波动。这样的诉讼可能会导致巨额成本，并转移管理层的注意力和资源，这可能会损害我们的业务。详情见“项目3.--法律诉讼”。

如果我们不能满足纳斯达克持续上市的要求，我们的普通股可能会被摘牌。

如果我们不能满足纳斯达克全球精选市场的持续上市要求，例如公司治理要求或最低收盘价要求，纳斯达克可能会采取措施，将我们的普通股退市。这样的退市可能会对我们普通股的价格产生负面影响，并会削弱您在希望出售或购买我们普通股时出售或购买我们普通股的能力。在退市事件中，我们不能保证我们为恢复遵守上市要求而采取的任何行动会允许我们的普通股重新上市、稳定市场价格或提高我们普通股的流动性、防止我们的普通股跌至最低投标价格要求以下，或者防止未来不符合纳斯达克全球精选市场的上市要求。

如果证券分析师发表对我们股票的负面评价，我们的股票价格可能会下跌。

我们普通股的交易市场在一定程度上取决于行业或证券分析师发布的关于我们或我们业务的研究和报告。如果可能报道我们的一位或多位分析师对我们的公司发表负面看法，我们的股价可能会下跌。如果这些分析师中的一位或多位停止对我们的研究报道，或未能定期发布有关我们的报告，我们可能会在金融市场失去可见性，这反过来可能导致我们的股价或交易量下降。

项目1B。未解决的员工评论。

没有。

项目1C。网络安全。

风险管理和战略

我们认识到，在一般市场和我们的行业中，网络安全威胁的数量和严重性一直在增加。为了应对这些威胁，我们坚持网络安全风险管理战略，旨在识别、评估和管理我们业务面临的网络安全风险。我们的网络安全风险管理战略包括各种政策和组成部分，包括网络安全评估、事件响应计划、对我们主要供应商的安全实践的评估，以及对我们员工的网络安全意识培训。我们还利用第三方技术和安全工具和解决方案，包括警报和监控工具，来支持我们的网络安全计划。

我们聘请第三方每年进行网络安全风险评估，该评估由国家标准与技术研究所(NIST)网络安全框架提供信息。我们已经为我们的IT安全团队建立了一个流程，通过网络安全风险登记册跟踪和量化已知的IT安全风险和我们的补救努力。IT安全团队定期开会，根据整个组织的反馈和我们NIST提供的年度网络安全风险评估中包含的结果，审查和更新网络安全风险登记册。IT安全团队至少每年向执行领导团队和董事会报告调查结果。

我们已经建立了一个流程，在入职前审查和评估主要软件供应商的安全做法，其中包括审查供应商对网络安全问卷以及安全审计报告和认证的答复(视情况而定)。我们的流程还包括代表我们处理数据以维护数据保护保障的主要供应商的合同要求。

我们为员工提供安全意识培训计划，该计划在入职期间提供。我们还全年提供额外的强制性培训，包括网络钓鱼培训。

我们面临着与我们的业务相关的许多网络安全风险。尽管此类风险没有对我们的业务战略、运营结果或财务状况产生重大影响，我们认为它们也不太可能对我们的业务战略、运营结果或财务状况产生重大影响，但到目前为止，我们经常遇到与我们和我们的第三方供应商的信息系统相关的威胁和安全事件。有关我们面临的网络安全风险的更多信息，请参阅项目1A-风险因素中题为“我们的电信或IT系统，或我们的合作者、CRO、第三方物流提供商、分销商或其他承包商或顾问的网络攻击或其他故障，可能导致信息被盗、数据损坏和业务运营严重中断”的风险因素。

治理网络安全风险

我们的董事会负责对网络安全风险进行全面监督，并至少每年由我们的审计委员会和执行领导团队的相关成员向我们通报网络安全流程的关键更新。

我们的审计委员会和我们的执行领导团队成员每季度与我们的全球信息技术负责人以及我们的IT安全团队的其他成员定期会面，讨论网络安全问题，如新出现的网络安全威胁格局、我们网络安全流程的重大发展，以及我们的网络安全风险评估。

我们的IT安全团队由全球信息安全、治理和架构主管（“全球ISGA主管”）领导，负责管理和指导组织的日常信息安全策略，包括监督我们的网络安全工具、控制措施和策略，以保护组织资产、网络和数据。全球ISGA主管向我们的全球信息技术主管汇报。全球ISGA主管定期向全球信息技术主管报告网络安全风险、项目和举措，后者定期向执行管理层和审计委员会报告上述事项。

全球ISGA负责人拥有认证信息系统安全专业人员（CISSP）认证，并拥有约二十年的IT安全管理经验。IT安全团队由外部

提供网络支持、安全运营和其他IT领域所需的托管服务的供应商。我们的IT安全团队还定期与负责监督我们的企业数据保护计划的全球隐私委员会会面，以协调与保护个人数据相关的网络安全举措和策略。

第二项。财产。

我们于2023年12月31日的主要物业详情载列如下：

我们相信，我们的设施足以满足我们目前的需要，如果需要，我们将提供适当的额外或替代空间。

第三项。法律诉讼。

2024年2月9日，美国纽约南区地区法院对我们的公司和我们的某些现任和前任官员(Shih诉Amylyx制药公司等人案。，案件编号1：24-CV-00988(“施投诉”)。施正荣的起诉书对所有被告提出了指控，指控他们违反了交易所法案第10(B)节及其颁布的第10b-5条，并根据第20(A)条对某些现任和前任官员提出了指控，称他们是被指控的控制人。施正荣的起诉书称，被告就RELYVRIO的商业结果和前景做出了重大虚假和误导性陈述。施正荣的诉状要求未指明的损害赔偿、利息、费用和律师费，以及法院认为适当的其他未指明的救济。该公司打算对施正荣的投诉进行有力的辩护。

第四项。煤矿安全信息披露。

不适用。

第II部

第五项。注册人普通股、相关股东事项和发行人购买股权证券的市场。

市场信息

我们的普通股于2022年1月7日在纳斯达克全球精选市场开始交易，代码为“AMLX”。在此之前，我们的普通股没有公开市场。

纪录持有人

截至2024年2月12日，我们大约有21名普通股持有者。某些股份是以“街道”名义持有的，因此，该等股份的实益拥有人的数目并不为人所知或包括在上述数字内。这一数量的登记持有人也不包括其股份可能由其他实体以信托形式持有的股东。

股利政策

我们从未宣布或支付过普通股的股息，我们预计在可预见的未来也不会宣布或支付我们的普通股的股息。我们目前打算保留我们未来的收益，如果有的话，为我们业务的发展和增长提供资金。

根据股权补偿计划获授权发行的证券

表格10-K第5项所要求的有关股权薪酬计划的资料在此并入本年度报告第三部分第12项。

发行人及关联购买人购买股权证券

于本年报所涵盖期间，我们并无购买任何注册股本。

未登记的证券销售

于截至二零二三年十二月三十一日止年度，我们并无发行或出售任何未登记证券。

股票表现图表

下图比较了我们的普通股在所示期间的表现与纳斯达克综合指数和纳斯达克生物技术指数的表现。此图假设在2022年1月7日市场收盘后，对我们的普通股、纳斯达克综合指数和纳斯达克生物技术指数投资100美元，并假设股息再投资（如果有）。下图所示的股价表现并不一定代表未来的股价表现。此图表不是“征求材料”，不被视为向SEC“提交”，也不应通过引用纳入我们根据《证券法》或《交易法》提交的任何文件，无论是在此日期之前还是之后提交的，也无论任何此类文件中的任何一般合并语言如何。

第六项。[已保留]

第7项。管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析。

以下资料应与本年报其他部分的综合财务资料及其附注一并阅读。

本讨论和本年报的其他部分包含涉及风险和不确定性的前瞻性陈述，例如我们的计划、目标、期望和意图的陈述。由于许多因素，包括本年报“风险因素”一节所述的因素，我们的实际结果可能与以下讨论和分析中的前瞻性陈述所述或暗示的结果存在重大差异.

概述

Amylyx Pharmaceuticals，Inc.是一家商业阶段的生物技术公司，其使命是结束神经退行性疾病造成的痛苦。十多年来，我们一直致力于ALS和神经退行性疾病的研究，并在改变这些疾病的治疗方面取得了重大进展。

自2013年成立以来，我们已经从一家专注于解决神经退行性疾病患者需求的研究阶段公司转变为一家拥有多个适应症开发项目的商业企业。

我们的第一个商业化产品，AMX0035(苯丁酸钠[铅]和牛磺酸二醇[吐鲁索](在美国也称为RELYVRIO，在加拿大称为ALBRIOZA)是我们所知的第一种也是唯一一种ALS疗法，在同一临床试验中已被证明可以减缓疾病进展，帮助保持功能独立，并延长总生存期，副作用概况和口服给药普遍耐受性良好。AMX0035于2022年10月作为RELYVRIO在美国商业推出，并于2022年7月在加拿大以ALBRIOZA商业推出。自RELYVRIO和ALBRIOZA推出以来，截至2023年12月31日，我们已经产生了4.03亿美元的产品净收入。我们相信AMX0035有潜力成为一种广泛使用的ALS药物，并提供了一个机会，将ALS从一种以症状管理为标准的疾病转变为一种具有有意义的干预措施的疾病。此外，我们相信AMX0035有可能成为神经退行性疾病的基础疗法，这意味着它可以单独使用或与其他疗法一起使用，以改变广泛的神经退行性疾病的治疗范式。

我们致力于将AMX0035的好处带给全球20多万ALS患者。我们正在建设一个全球基础设施，以便在可能获得批准的其他司法管辖区将AMX0035商业化，并与世界各地的关键利益相关者接触，探索获得AMX0035的机会。

我们继续关注AMX0035治疗肌萎缩侧索硬化症的全球菲尼克斯第三阶段临床试验，这是一项在美国和欧洲临床地点进行的为期48周的随机、双盲、安慰剂对照试验，预计将在2024年第二季度或之前报告TOPLINE结果。如果来自菲尼克斯的数据是支持的，这将是第一次有两项临床试验证明了ALS的好处。我们相信，支持性的凤凰数据将进一步加快AMX0035的商业化推出和ALS治疗的转型。

除了肌萎缩侧索硬化症，我们认为使用AMX0035治疗其他神经退行性疾病有很强的科学依据。AMX0035旨在通过靶向内质网应激和线粒体功能障碍来减缓或减轻神经变性，这两条相互连接的中枢通路会导致神经变性。我们相信，我们专有的PB和Turso的组合及其各自的作用机制将使我们能够协同作用于异常细胞死亡，以比仅针对任何一种作用机制的治疗更好地预防神经退化。我们正在积极推进临床试验，以评估AMX0035在PSP和WS中的疗效。

自成立以来，我们将几乎所有的努力都投入到研发、商业化前和商业化活动中，包括招聘管理和技术人员，筹集资金，为临床前研究和临床试验生产材料，以及建设基础设施来支持这些活动。截至2023年12月31日，我们主要通过公开发行普通股、私下出售优先股、可转换票据以及最近分别在美国和加拿大销售RELYVRIO和ALBRIOZA的收入为我们的运营提供资金。

在2023年之前，我们发生了运营亏损，截至2023年12月31日，我们累计亏损3.049亿美元。这些损失主要是由于与研究和开发活动有关的费用造成的。

以及与我们的运营相关的销售、一般和行政成本。我们预计将产生与产品销售、市场营销、制造和经销我们批准的产品相关的巨额商业化费用。我们可能会招致重大损失，我们的财务结果将高度依赖于我们在美国成功的RELYVRIO商业化。我们将继续产生巨额费用，因为我们将通过临床前和临床开发来推进AMX0035和任何其他当前或未来的候选产品，建立和启动更多试验，招聘更多的临床、科学、管理和行政人员，寻求监管部门的批准，并对任何获得批准的候选产品进行商业化。到目前为止，在我们的CRO网络和其他顾问的帮助下，我们主要在内部开发了AMX0035和AMX0114。这导致了研发支出的增加，但也使我们能够通过开发和制造过程有效地管理AMX0035和AMX0114。

我们还预计继续产生与上市公司运营相关的额外成本，包括重大的法律、会计、投资者关系和其他费用。因此，我们可能需要大量额外资金来支持我们的持续运营和实施我们的增长战略。在我们能够从产品销售中产生足够的收入以维持盈利之前，我们预计将通过出售股权、债务融资或其他资本来源为我们的运营提供资金，包括与其他公司的潜在合作、特许权使用费融资或其他战略交易。我们无法在需要时筹集资金，这可能会对我们的财务状况和执行业务战略的能力产生负面影响。我们不能保证我们目前的业务计划将会实现，也不能保证如果需要，我们将以我们可以接受的条件提供额外资金，或者根本不能保证。

截至2023年12月31日，我们拥有3.714亿美元的现金、现金等价物和短期投资。我们相信，我们从AMX0035在美国和加拿大的商业销售中获得的收入，以及我们截至2023年12月31日的现有现金、现金等价物和短期投资，将足以满足我们从本年度报告日期起至少一年的预期运营和资本支出需求。我们基于可能被证明是错误的假设做出了这一估计，我们可能会比预期更早耗尽可用的资本资源。

宏观经济因素的影响

AMX0035和任何未来候选产品的开发可能会受到任何流行病或灾难的干扰，并在未来受到实质性的不利影响。此外，政治不稳定和冲突，如乌克兰和以色列的持续冲突，以及全球流行病或其他公共卫生事件造成的经济挑战，导致包括美国、欧洲和中东在内的各种全球市场的经济不确定性，导致了市场混乱，包括商品价格的大幅波动、信贷和资本市场的不稳定以及供应链中断，这些都导致了全球创纪录的通胀。这些全球经济状况对全球经济和资本市场造成的进一步负面影响，特别是如果这种状况持续或恶化，可能会对我们的业务、财务状况和经营业绩造成实质性和不利的影响。

尽管到目前为止，我们的业务尚未受到这些全球经济和地缘政治状况的实质性影响，但无法预测我们的业务在短期和长期内将受到多大程度的影响，或者这种不稳定可能以何种方式影响我们的业务和运营结果。这些市场混乱的程度和持续时间是无法预测的，但可能是巨大的，但可能是巨大的。任何此类中断也可能放大本报告中描述的其他风险的影响。

有关全球经济不确定性带来的各种风险的更多信息，请阅读本年度报告中题为“风险因素”的部分。

我们运营结果的组成部分

产品收入，净额

2022年6月，AMX0035获得加拿大卫生部以ALBRIOZA为条件治疗ALS的营销授权，并于2022年7月开始在加拿大境内商业化销售ALBRIOZA。2022年9月，AMX0035获得FDA批准作为治疗ALS的RELYVRIO，我们于2022年10月在美国推出RELYVRIO。在此期间确认的产品收入净额主要与ALBRIOZA和RELYVRIO分别在加拿大和美国销售的单位有关。

运营费用

销售成本

销售成本主要包括与制造RELYVRIO、ALBRIOZA相关的成本和某些期间的成本，其中包括：

由于全球宏观经济状况，我们的全球供应链网络可能会出现一些中断和波动，未来我们可能会遇到原材料和包装供应中断、发货延误以及相关的成本上涨。

研究和开发费用

研究和开发费用主要包括与AMX0035研究和开发相关的成本。我们按所发生的费用来支付研究和开发费用。这些费用包括：

我们为将来收到的用于研究和开发活动的商品或服务支付的预付款被记录为预付费用。这些数额在货物交付或提供相关服务时确认为费用，或直至不再预期货物将交付或提供的服务为止。

对于AMX0035，我们的某些间接研究和开发费用没有逐个适应症进行跟踪。我们不将员工成本和设施(包括折旧或其他间接成本)分配给特定的适应症，因为这些成本部署在多个适应症中，因此没有单独分类。我们使用内部资源来监督研究和发现，以及管理我们的临床前开发、工艺开发、制造和临床开发活动。这些员工跨多个适应症工作，因此，我们不按适应症跟踪他们的成本。

研发活动是我们商业模式的核心。处于临床开发后期阶段的候选产品，如AMX0035，通常比处于临床开发早期阶段的产品(如AMX0114)具有更高的开发成本，这主要是由于后期临床试验的规模和持续时间增加以及相关的产品制造费用。我们预计，由于近期和未来我们计划的临床开发活动，我们的研究和开发费用将继续增加，并为美国、加拿大和任何其他批准AMX0035的司法管辖区的商业化活动提供资金。在这个时候，我们不能准确地

估计或了解完成AMX0035和任何未来候选产品的临床开发所需努力的性质、时间和成本。根据以下因素，我们的临床开发成本可能会有很大差异：

由于与产品开发和商业化相关的许多风险和不确定性，AMX0035和任何其他当前或未来的候选产品的成功开发和商业化具有很高的不确定性，包括：

与AMX0035或任何未来候选产品的开发有关的这些变量中的任何一个的结果的变化，都可能对与我们候选产品开发相关的成本和时间产生重大影响。如果适用，我们可能永远不会成功获得或保持对AMX0035或任何未来候选产品的监管批准。

销售、一般和行政费用

销售、一般和行政费用主要包括行政、财务、销售、营销和行政职能人员的工资和相关费用。销售、一般和行政费用还包括与专利和公司事务有关的法律费用；会计、审计、税务和行政咨询服务的专业费用；公司保险费用；行政差旅费用；销售和营销费用；信息技术；对独立慈善基金会的慈善捐款；与设施有关的费用和其他运营费用。我们预计，随着我们进一步增加员工以支持AMX0035的持续研究和开发以及AMX0035的商业化，我们的销售、一般和管理费用在未来将继续增加。我们还预计，我们将继续产生更多的会计、审计、法律、监管、合规以及董事和高管保险成本，以及与上市公司相关的投资者和公关费用。我们已经获得了ALBRIOZA在加拿大治疗ALS的上市授权和RELYVRIO在美国治疗成人ALS的营销授权。

其他收入，净额

利息收入

利息收入主要包括我们短期投资的溢价摊销和折扣增加，以及从我们的现金、现金等价物和短期投资中赚取的利息收入。

其他费用，净额

除其他费用外，净额主要包括外汇交易的已实现和未实现净损失。

所得税

所得税采用资产负债法确定。递延税项资产及负债指财务报表账面值与资产及负债的计税基准之间的暂时性差异所产生的未来税项后果，而就税项属性而言，则指采用预期于差异倒转的年度生效的制定税率结转的税项。我们递延税项资产的变现取决于未来应税收入的产生，其金额和时间尚不确定。如果根据现有证据的份量，部分或全部递延税项资产很可能无法变现，则会提供估值免税额。在2023年期间，我们的估值津贴的一部分已被逆转，涉及我们通过本年度美国联邦和州应纳税所得额实现的金额。根据管理层对所有可用证据(包括我们在运营中遭受重大亏损的历史)的评估，截至2023年12月31日，我们继续对我们所有的美国递延税项资产保持全额估值准备金。我们对所有现有证据的评估还包括考虑监管机构对ALBRIOZA和RELYVRIO的批准和发展，包括这些产品销售产生的实际和预测收入。鉴于我们的产品商业化还处于早期阶段，我们不确定未来销售的时间和数量。我们可能会在短期内发放全部或部分剩余估值免税额；但估值免税额的发放，以及发放的确切时间和金额，仍须受以下因素影响：

在其他方面，我们的盈利水平、收入增长、临床项目进展以及对未来盈利能力的预期。

截至2023年12月31日和2022年12月31日，我们分别拥有约6980万美元和2.032亿美元的NOL结转，以及分别约1.246亿美元和1.641亿美元的州NOL结转，这些结转可用于减少未来的应纳税所得额。截至2023年12月31日，所有美国联邦NOL都将无限期结转。在结转的1.246亿美元的州净运营亏损中，8280万美元与马萨诸塞州有关，将于2035年到期。截至2023年12月31日和2022年12月31日，我们还分别获得了680万美元和460万美元的联邦税收抵免，以及160万美元和120万美元的州税收抵免。结转的税收抵免将在2035年开始的不同日期到期。

经营成果

截至二零二三年及二零二二年十二月三十一日止年度之比较

下表汇总了截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度经营结果：