Chimerix 公司简报 2024 年 2 月 29 日


2 前瞻性陈述本演示文稿包含1995年《私人证券诉讼改革法》所指的前瞻性陈述,这些陈述存在风险和不确定性,可能导致实际结果与预期结果存在重大差异。前瞻性陈述包括与第三阶段 ACTION 研究数据的注册和时间安排、ONC201 第 3 阶段 ACTION 研究和 ONC206 剂量递增试验的预期结果、我们成功将当前和未来候选产品商业化的能力、通过战略合作获得特许权使用费和里程碑收入的可能性以及对未来数据读出资金和时间安排的预测等相关的前瞻性陈述。可能导致实际结果与前瞻性陈述中指出的结果存在重大差异的因素和风险包括与 ONC201 三期行动研究的时机、完成和结果相关的风险;与在未来研究中重复先前临床前或临床研究中获得的阳性结果相关的风险;与 ONC206 临床开发相关的风险;以及公司向美国证券交易委员会提交的文件中列出的其他风险。这些前瞻性陈述代表了公司截至本新闻稿发布之日的判断。但是,公司不承担任何更新这些前瞻性陈述的意图或义务。


3 投资亮点和关键催化剂 ONC201 Ph 3 试验注册——中期操作系统数据预计于 2025 年发布,最终操作系统预计在 2026 年发布一线 H3 K27M 突变弥漫性神经胶质瘤 — ACTION 研究未获批准针对 H3 K27M 弥漫性神经胶质瘤的疗法,这是一个未得到满足的医疗需求高度未得到满足的领域 2037 年之前的专利保护(可能额外延长美国专利期限)研究人员报告非 H3 K27M 突变复发性胶质母细胞瘤患者的反应剂量增加步入正轨 ONC206将于2024年年中开始完成截至2023年12月31日有2.04亿美元的资本为运营提供资金,没有债务早期管道利用外部资本临床前项目向诊所或合作伙伴推进的潜力(ONC212、CMX521)强大的业务发展搜索和评估流程第 3 期行动研究积极招收巨大的商业潜力企业能力和财务灵活性


4 监管机构批准注册第 2 阶段 1 期临床前计划所有开发阶段的深度管道 ONC201(多达维酮)H3 K27M 突变神经胶质瘤(孤儿药,1 快速通道2 和罕见儿科疾病指定3)IITs-信号发现、多种肿瘤学适应症/组合 CMX521 SARS-CoV-2 CNS4 肿瘤 ONC206 支持药物的研究 ONC212 TEMBEXA® 与 Emergent BioSolutions 进行交易痘(孤儿药名称)1 恶性神经胶质瘤 2 成人复发性 H3 K27M 突变型高级胶质瘤 3 H3 K27M 突变型神经胶质瘤 3 H3 K27M 突变神经胶质瘤 4.中枢神经系统非 CNS4 肿瘤


ONC201(多达维普隆)第 2 阶段数据分析


6 • H3 K27M 突变主要存在于年轻人和儿童的弥漫性中线神经胶质瘤 (DMG) 中 • 一线放射治疗仍然是标准治疗,具有短暂的益处;切除通常不可行 • 包含 H3 K27M 突变的DMG为世卫组织四级;历史上始终具有致命性 • 接受ONC201治疗的H3 K27M DMG患者的操作时间持续延长:-外部对照组多种多样(历史,试验)-灵敏度分析(早期事件审查)-孤立的肿瘤部位(丘脑、脑干)ONC201 数据表明有可能解决高未满足的问题需要 ONC201 第 2 期 (n=50) 自然病史4 (n=43) 13.7 (8-20.3) 5.1 (3.9-7.7) 操作系统中位数,mo (95% CI) 57% (41-70) 23.6% (11.7-37.9) OS @ 12mo (95% CI) 35% (21-49) 11.1% (3.3-24.2) OS @ 24mo (95% CI) 中枢神经系统组蛋白 H3 突变 Tumors1 复发 H3 K27M DMG3 1 Lulla RR 等人Sci Adv. 2016;2 (3): e1501354 2 Koschmann,Carl 等人,“ONC201 在 H3 K27M 突变体弥漫性中线神经胶质瘤中的临床疗效是由综合代谢和表观遗传学通路中断驱动的”,《癌症发现》,2023 年 8 月 16 日 3 在公司赞助的研究中 4 不包括 DIPG 的 H3 K27M 突变弥漫性神经胶质瘤患者的操作系统中位数为 5.1 个月,脑脊液传播、脊柱或轻脑膜疾病(N=12),12 个月时的操作系统为 25.0%,24 个月时的操作系统为 16.7% Frontline H3 K27M DMG2


7 • ONC201 单一疗法在复发 H3 K27M 突变体伤害中表现出持久、具有临床意义的疗效-RANO HGG 和/或 LGG 双读者 BICR 的总体反应率 (ORR) 为 30%(95% 置信区间:18-45%)——双读者 BICR 评估的 RANO-HGG 标准 • ORR 20%(95% 置信区间:10 — 34%)• 中位反应时间 (DOR) 11.2 个月(95% 置信区间:3.8 — 未达到) • 反应时间中位数 8.3 个月(范围 1.9 — 15.9)• 疾病控制率 40%(95% 置信区间:26 — 55%)• 6 个月时 PFS 35%(95% 置信区间:21 — 49%);12 个月时 PFS 为 30%(95% 置信区间:17 — 44%)——由 RANO-LGG 标准评估双读者 BICR • ORR 26%(95% 置信区间:15 — 40%)-总存活率 • 12 个月:57%(95% 置信区间:41 — 70%)• 24 个月:35%(95% 置信区间:21 — 49%)• 观察到性能状况有所改善,皮质类固醇使用量减少 • 发起方认为所有严重不良事件与 ONC201 无关 ONC201 在复发 H3 K27M 伤害中的疗效


8 • 严格的选择标准,确保反应可归因于单一药物治疗 • 反应需要成像和临床标准 • 双读者盲目独立中央审查 (BICR) • 越来越多的人一致认为,弥漫性中线神经胶质瘤 ONC201 瀑布图需要评估增强和非增强疾病(RANO-HGG 和 RANO-LGG 标准)— 30% RANO HGG/LGG 反应 RANO HGG(增强)• 20% 的反应范围 • 40% 的疾病控制范围 LGG(非增强)• 26% 的反应 • 42% 的疾病控制 ONC201 Ph 2 在 BICR 复发 H 中的疗效分析3 K27M-突变体弥漫性中线神经胶质瘤变化 > 100%,pr = 部分反应,MR = 轻微反应,sd = 稳定疾病,ne = 不可评估,pd = 进行性疾病 Arrillaga-Romany 等,《临床肿瘤学杂志》,2024 年 2 月


9 具有临床意义且持久的 RANO-HGG 反应 spd=垂直直径产物的总和(每个 BICR 的靶向增强病变)仅包括在基线和基线后评估时通过 BICR 可测量的靶向增强病变的患者。三名患者没有接受治疗的单一疗法 BICR 核磁共振成像;一名患者在首次接受治疗 MRI 之前进行了检查;一名患者没有可测量的目标病变。11.2 个月(3.8 — 未达到)缓解持续时间,中位数(95% 置信区间)8.3 个月(1.9 — 15.9)反应时间,中位数(范围)BICR 对复发 H3 K27M 突变弥漫中线神经胶质瘤的 ONC201 2 期疗效分析


10 个相关的 TeaeStreatment 相关不良事件,综合安全数据集,(N=422 名神经胶质瘤患者)1 级 > 3 所有等级 11.6% 56.2% 任何与治疗相关的不良事件 2.1% 20.1% 疲劳 015.4% 恶心 0.9% 11.1% 呕吐 1.9% 9.2% 淋巴细胞计数下降 1.4% 8.5% ALT 增加 07.3% 头痛 0.2% 7.1% 食欲下降 05.7% 食欲下降 05.2% 磷血症 ONC201 安全性 1.根据2023年10月研究者手册健康成人剂量递增研究1中ONC201相关不良事件(AE)治疗相关不良事件(AE)的发生率在超过5%的神经胶质瘤患者中 • 治疗相关不良事件通常为1级,在整个临床药理学项目中均呈短暂性。625 mg N=45 375 mg N=15 125 mg N=33 51.0% 36.0% 任何与治疗相关的不良事件 51.0% 20.0% 36.0% 20.0% 36.0% 任何与治疗相关的不良事件 51.0% 36.0% 1 级 000Grade 2 000Grade 3-5


ONC201 第 3 阶段行动研究摘要


12 一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心国际研究现已报名,该研究涉及450名新诊断的弥漫性神经胶质瘤患者,这些患者肿瘤带有H3 K27M突变。关键阶段 3 ACTION 试验设计 1.不包括 DIPG 和脊柱肿瘤 • H3 K27M-突变弥漫性神经胶质瘤1 • 最近完成的放射治疗 • 随机分组时 KPS > 70 • 稳定的类固醇剂量 • 之前没有贝伐珠单抗 • 三周内不含替莫唑胺 ONC201 每周两次(625mg ONC201 第 1 天 + 第 2 天)ONC201 每周一次(625mg ONC201 第 1 天 + 安慰剂第 2 天)安慰剂(安慰剂第 1 天 + 安慰剂第 1 天 + 安慰剂第 1 天 + 安慰剂第 1 天 + 安慰剂第 1 天 + 安慰剂第 1 天 + 安慰剂第 1 天 + 安慰剂第 1 天 + 安慰剂第 1 天 + 安慰剂第 1 天 + 安慰剂第 1 天安慰剂第 2 天)• 主要:总体存活率 • PFS(按α分配)• 次要:类固醇反应、表现状态、生活质量、神经系统功能关键患者包含 EndpointsTreating


13 Design 为成功提供了多条路径预计于 2025 年中期数据和 2026 年最终数据第二期操作系统中期 • ~246 个事件 • 在 HR~0.64 最终操作系统上取得成功 • 约 327 个活动 • RANO HGG 在 HR~0.73 PFS 上取得成功 (2) • ~286 个事件 • 在 HR~0.68 上取得成功 1.总体生存 (OS) 2.无进展生存(PFS)。PFS 可以为监管讨论提供有价值的数据。3.危险比率将在每个时间点对每个 ONC201 武器与对照组进行独立比较。支持假设 0.65 操作系统的预期 HR 和 PFS First OS 的预期 HR 0.60 (1) 中期 • ~164 个事件 • 在 HR (3) 上取得成功 ~0.52


ONC201 市场机会评估


15 (1) Ostrom QT 等人。Neuro Oncol. 2022;24(补编 5): v1-v95;(2)患者人数和百分比是估计值(每个样本量的加权平均值),源自对来自(2012-2023)的文献综述:(Aihara K 等人Neuro Oncol. 2014;16 (1): 140-6;Feng J 等。Hum Pathol. 2015;46 (11): 1626-32;Solomon DA 等人脑病。2016;26 (5): 569-80;Ryall S 等人。Acta Neuropathol Commun. 2016;4 (1): 93;Aboian MS 等AJNR Am J Neuroradiol。2017;38 (4): 795-800;Wang L 等Hum Pathol。2018;78:89-96;Castel D 等人。Acta Neuropathol Commun。2018;6 (1): 117;Karremann M 等人。Neuro Oncol. 2018;20 (1): 123-131;Aboian MS 等AJNR Am J Neuroradiol。2019;40 (11): 1804-1810;Dorfer C 等人Acta Neurochir(维也纳)。2021;163(7):2025-2035;Sievers P 等人。Neuro Oncol. 2021;23 (1): 34-43;Mackay A 等人。癌细胞。2017;32 (4): 520-537 e5;Huang T 等Oncotarget. 2018;9 (98): 37112-37124;Schreck KC 等人J Neurooncol. 2019;143 (1): 87-93;Chiba K 等人。《世界神经外科》,2020;134:e530-e539;Mukasa A 等人。Neuro Oncol. 2014;16(补编 3): iii9-iii10;Castel D 等人Acta Neuropathol. 2015;130 (6): 815-27;Khuong-Quang DA 等人Acta Neuropathol. 2012;124 (3): 439-47;Roux A 等人。Neuro Oncol. 2020;22 (8): 1190-1202;Giagnacovo M 等人Childs Nerv Syst. 2020;36 (4): 697-704;Wu G 等Nat Genet. 2014;46 (5): 444-450;Wu G 等。Nat Genet. 2012;44 (3): 251-3;Taylor KR 等。Nat Genet. 2014;46 (5): 457-461;Saratsis AM 等人。Acta Neuropathol。2014;127 (6): 881-95;Erker C 等人。Neuro Oncol. 2022;24 (1): 141-152;Buczkowicz P 等人。Acta Neuropathol. 2014;128 (4): 573-81;Daoud EV 等人J Neuropathol Exp Neurol. 2018;77 (4): 302-311;Chai RC 等人Acta Neuropathol Commun. 2020;8 (1): 40;Yi S 等人。神经外科。2019;84 (5): 1072-1081;Gessi M,等人。Acta Neuropathol。2015;130 (3): 435-7;Alvi MA 等人。Mod Pathol。2019;32 (9): 1236-1243;Crotty EE 等人。J Neurooncol. 2020;148 (3): 607-617;Dono A 等人。J Clin Neurosci. 2020;82(Pt A):1-8;Akinduro OO 等人。脊柱神经外科杂志,2021;35 (6): 834-843;Nakata S 等。脑肿瘤病理学。2017;34 (3): 113-119;Nomura M 等人Acta Neuropathol. 2017;134 (6): 941-956;Eschbacher KL 等人Am J Surg Pathol。2021;45 (8): 1082-1090;D'Amico RS 等J Neurooncol. 2018;140 (1): 63-73;Korshunov A 等人。Acta Neuropathol. 2015;129 (5): 669-78;Aibaidula A 等人Neuro Oncol. 2017;19 (10): 1327-1337。) • 预计在4,000多个中线神经胶质瘤中,约有40%将携带H3 K27M突变2 • 预计在17,000多个非中线神经胶质瘤中约有2%将携带H3 K27M突变2 • 据估计,美国每年约有2,000名患者受到H3 K27M突变神经胶质瘤的影响;全球前七大市场约有5,000名患者(根据美国对前七个市场的估计发病率进行推断)• 没有批准专门针对 H3 K27M 突变神经胶质瘤的疗法 Thalamic 220 名患者(52%)松果 40 名患者(20%)Cerebellum 240 名患者(22%)脑干(不包括 pons)270 名患者(50%)非中线 ~350 名患者(约 2%)心室 250 名患者(71%)Pons 290 名患者(75%)脊髓 370 名患者(49%)美国每年报告大约 21,000 个神经胶质瘤,影响大脑的所有部位1 按肿瘤位置(阳性率)分列的美国H3 K27M+患者估计数量 2


16 • H3 K27M 突变神经胶质瘤的疗法尚未获得批准,ONC201 是全球针对该突变的领先计划 • 潜在市场机会约为7.5亿美元 • 前七大市场约有5,000名患者1 • 超孤儿适应症药物定价 • H3 K27M 突变最常见于儿童/年轻人 • 采用门槛低-没有有效的替代疗法-神经肿瘤学家的独立意识很高-现有突变通常由现有患者识别诊断-长期,可能与其他神经胶质瘤疗法联合使用 • 专利保护进入2037年的主要指标——美国专利期限可能延长(长达五年)H3 K27M突变神经胶质瘤:预计收入将迅速达到峰值 1.通过推断美国前七个市场的估计发病率


17 除脑肿瘤以外可能出现 ONC201 • 在亚群 (PCPG) 中观察到 ONC201 的 Ph 2 神经内分泌试验中的单一药物反应 • 五氯苯酚是肾上腺相关肿瘤,DRD2 表达升高 • 五名患者接受了超过 1 年的治疗 • 与其他副神经节瘤疗法相比 ONC201 的疗效可导致脑外分泌多巴胺的肿瘤 Ph 2 研究者报道的神经内分泌肿瘤 ONC201 来自临床试验的数据 NCT # (NT03034200) 1.https://aacrjournals.org/clincancerres/article/28/9/1773/694456/Phase-II-Study-of-ONC201-in-Neuroendocrine-Tumors


ONC201 作用机制


19 • ONC201 可以通过改变两种蛋白质靶标的活性来选择性地诱导癌细胞的细胞凋亡 • DRD2 拮抗作用——DRD2 是一种调节 Ras 信号传导的 G 蛋白偶联神经受体——ONC201 拮抗 DRD2,抑制 Ras 信号通路 • clpP 激动作用——clpP 通常会降解线粒体中错误折叠的蛋白质——ONC201 修改 clpP 构象,促进对癌细胞存活力至关重要的特定线粒体蛋白的过度降解 ONC201 直接介入 DRD2 和 clPP ONC201 上调综合应激反应,失活Akt/ERK,选择性诱导肿瘤细胞死亡 clpp=酪蛋白溶解蛋白酶 P;oxphos=氧化磷酸化;drd2=多巴胺受体 D2;ATF4=激活转录因子 4;chop=C/EBP 同源蛋白;ERK=细胞外调节激酶;


20 H3 K27M DMG 线粒体效应逆转 H3 K27M H3 K27ME3-损失的标志在 ONC201 治疗的 H3 K27M 患者中显而易见 H3 K27M DMG 的前线 ONC201 受试生存获益前线对 ph3 剂量的信心增强 clpP 连接 H3 K27M 锚点 MOA 直接靶向 H3 K27M 将有记录的益处扩展到前端血管、儿科和脑干


ONC206


22 ONC206:口服脑穿透剂 DRD2 拮抗剂 + clpP 激动剂 1。PDB 6CM4 2.PDB 6DL7 DRD21 clpp2 ONC206 • 第二代咪吡酮 • 效力增强 • H3 K27M 突变神经胶质瘤以外的适应症 • 中枢神经系统和非中枢神经系统肿瘤多种临床前模型的单一疗法疗效 • 患者源性异种移植的肿瘤回归 • 中枢神经系统癌症加大剂量的口服剂量递增试验正在进行中 • 对没有 H3 K27M 突变的复发 GBM 患者的单一疗法反应-与 H3 K27M 独有的 ONC201 神经胶质瘤反应区分开来


23 中枢神经系统肿瘤胶质母细胞瘤1 Medulloblastoma2 ONC206 单一疗法活性中枢神经系统和非中枢神经系统癌症模型 1.Theeler 等人,SNO 2020 2.Malhotra 等人,ISPNO 2020 3.胡等人,《2020年癌症》4.塔克等人,《美国癌症研究杂志》,2022年 5.Baek 等人,SABCS 2023 ARK1 人类子宫内膜癌异种移植(100 毫克/千克体重;6 周)3 非中枢神经系统实体瘤胆管癌1 子宫内膜癌3 嗜铬细胞瘤/副神经节瘤卵巢癌4 三阴性乳腺癌5 转基因髓母细胞瘤模型2 周 P


24 ONC206 剂量持续增加到更频繁的剂量 1.剂量等级 6 仅对成人进行 2.按体重衡量的儿科剂量 3.截至发布日期 2024 年 2 月 29 日 • 每周剂量未观察到 DLT 3 • 成人和儿科的安全性相似 • 大多数与治疗相关的不良反应为轻度至中度 • 最常见的治疗相关事件是疲劳、淋巴细胞数量减少和呕吐 • 剂量增加时无剂量相关毒性3 — 剂量递增仍在继续 0 100 200 300 400 500 600 800 900 1100 1200 1 2 4 5 6 7 8 9 10 11 O N C 20 6 m g /w e ek 剂量等级2 50 m g B ID 15 0 m g Q D 10 0 m g B ID 15 0 m g B ID 15 0 m g B ID 20 0 m g B ID 20 0 m g B ID 20 0 m g B ID 50 m g 10 0 m g 15 0 m g 20 0 mg 30 0 m g 35 0 m g 每周一次给药连续 3 天给药 1 剂量递增有望在 2024 年中期完成


25 1.快速兴起的抗病毒药物开发计划正在进行管道开发 • ONC212 GPR132 + clpP 激动剂-GLP-Tox 研究已完成,有可能进入临床研究所,在学术拨款的支持下开展工作-临床前研究正在进行中,以评估用于临床开发的 ONC212 的其他肿瘤学适应症和预测生物标志物 • CMX521 抗 SARS-CoV-2 临床前活性-跨多个终点的小鼠适应 SARS-CoV-2-MA10 模型的单一疗法疗效-200 万美元资助与北方大学的研究合作的补助金Carolina/Readdi1


公司最新消息


27 Emergent BioSolutions是一家经验丰富的生物防御公司,与政府机构合作保护公共健康条款摘要:• 2022年第三季度收盘时预付了2.38亿美元 • BARDA潜在采购里程碑中将额外获得高达1.24亿美元的额外利润 • 治疗量超过170万个疗程的未来美国毛利的20%特许权使用费 • 所有国际毛利润的15% • 发展里程碑中最多可额外获得1,250万美元TEMBEXA® 交易摘要期限


28 财务实力支持通过关键催化剂进行开发 ONC201 Ph 3 试验注册——中期操作系统数据预计于 2025 年发布,最终操作系统预计在 2026 年发布一线 H3 K27M 突变弥漫性神经胶质瘤 — ACTION 研究未获批准针对 H3 K27M 弥漫性神经胶质瘤的疗法,这是一个未得到满足的医疗需求高度未得到满足的领域 2037 年前具有临床验证的专利保护(可能额外延长美国专利期限)剂量递增领域的 ONC206 研究人员报告了非 H3 K27M 突变复发性胶质母细胞瘤患者剂量的反应升级有望从2024年中期开始完成截至2023年12月31日有2.04亿美元的资本为运营提供资金,没有债务早期管道利用外部资本临床前项目向诊所或合作伙伴推进的潜力(ONC212、CMX521)强大的业务发展搜索和评估流程第 3 期行动研究积极招收巨大的商业潜力企业能力和财务灵活性


Chimerix 公司介绍