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美国
美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格10-K

(标记一)

☒根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条提交的年度报告

截至本财政年度止12月31日, 2023

或

☐根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条提交的过渡报告

对于从中国到日本的过渡期，日本政府将中国政府转变为中国政府，中国政府将中国政府转变为中国政府。

佣金文件编号001-36554

眼科治疗公司

(注册人的确切姓名载于其章程)

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(781) 357-4000

(注册人的电话号码，包括区号)

根据该法第12(B)节登记的证券：

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根据该法第12(G)节登记的证券：无

用复选标记表示注册人是否为证券法第405条规定的知名经验丰富的发行人。⌧  是     ◻编号：

如果注册人不需要根据法案的第13节或第15(D)节提交报告，请用复选标记表示。◻是⌧  不是

用复选标记表示注册人(1)是否在过去12个月内(或在要求注册人提交此类报告的较短期限内)提交了1934年《证券交易法》第13条或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内一直遵守此类提交要求。⌧  是    ◻编号：

用复选标记表示注册人在过去12个月内(或注册人被要求提交此类文件的较短期限)内，是否已经以电子方式提交了根据S-T规则405(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。⌧  是    ◻编号：

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。

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如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易法》第13(A)条提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告的内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☐

如果证券是根据该法第12(B)条登记的，应用复选标记表示登记人的财务报表是否反映了对以前发布的财务报表的错误更正。☐

用复选标记表示这些错误更正中是否有任何重述需要对注册人的任何执行人员在相关恢复期间根据第240.10D-1(B)条收到的基于激励的补偿进行恢复分析。☐

用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如《交易法》第12b-2条所定义)。☐是☒编号：

截至2023年6月30日，注册人的非关联公司持有的有投票权和无投票权普通股的总市值约为$405.7百万美元。截至2024年3月6日注册人所属类别普通股的流通股数量：148,627,439.

以引用方式并入的文件

本年度报告的第三部分引用了注册人2024年股东年会的最终委托书中的信息，该委托书预计将在注册人截至2023年12月31日的财政年度后120天内提交给证券交易委员会。

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前瞻性陈述

这份Form 10-K年度报告包含涉及重大风险和不确定性的前瞻性陈述。除有关历史事实的陈述外，本10-K表格年度报告中包含的所有陈述，包括有关我们的战略、未来业务、未来财务状况、未来收入、预计成本、前景、计划和管理目标的陈述，均为前瞻性陈述。“预期”、“相信”、“估计”、“预期”、“打算”、“可能”、“可能”、“计划”、“预测”、“项目”、“目标”、“潜在”、“目标”、“将”、“将”、“可能”、“应该”、“继续”以及类似的表述旨在识别前瞻性表述，尽管并不是所有前瞻性表述都包含这些识别词语。

本年度报告中关于Form 10-K的前瞻性陈述包括有关以下内容的陈述：

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我们可能无法实际实现我们的前瞻性声明中披露的计划、意图或预期，您不应过度依赖我们的前瞻性声明。实际结果或事件可能与我们在前瞻性陈述中披露的计划、意图和预期大不相同。我们在以Form 10-K格式提交的年度报告中的警示声明中包含了重要因素，特别是在“风险因素”一节中，这些因素可能会导致实际结果或事件与我们所作的前瞻性声明大不相同。我们的前瞻性陈述并不反映我们未来可能进行的任何收购、合并、处置、合资企业、许可协议或投资的潜在影响。

您应完整阅读这份Form 10-K年度报告和我们在Form 10-K年度报告中作为证物提交的文件，并了解我们未来的实际结果可能与我们预期的大不相同。本Form 10-K年度报告中包含的前瞻性陈述是截至本Form 10-K年度报告之日作出的。我们不承担任何义务或承诺更新任何前瞻性陈述，无论是由于新信息、未来事件或其他原因，除非适用法律要求。

这份Form 10-K年度报告包括我们从行业出版物和第三方进行的研究、调查和研究中获得的统计数据和其他行业和市场数据。本年度报告中使用的Form 10-K中的所有市场数据都涉及多个假设和限制，请注意不要过度重视此类数据。虽然我们相信这些行业出版物、调查和研究的信息是可靠的，但我们没有独立核实这些数据。由于各种重要因素的影响，我们所处的行业面临着高度的不确定性和风险，其中包括“风险因素”一节中描述的因素。

这份Form 10-K年度报告包含对我们的商标和服务标记以及属于其他实体的商标和服务标记的引用。仅为方便起见，本年度报告中以Form 10-K格式和通过引用并入本文的文件中提及的商标和商号可在不包含^®或™符号，但此类引用并不意味着我们不会根据适用法律最大程度地主张我们的权利或适用许可人对这些商标和商品名称的权利。我们不打算使用或展示其他公司的商标、商标或服务标志，以暗示我们与任何其他公司的关系，或我们的背书或赞助。AXPAXLI是我们用来指代我们的OTX-TKI候选产品的商品名称，而PAXTRAVA是我们用来指代我们的OTX-TIC候选产品的商品名称。美国食品和药物管理局(FDA)尚未批准AXPAXLI或PAXTRAVA作为产品名称。

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与我们的业务相关的风险摘要

我们的业务、财务状况、经营结果、未来增长前景和普通股价格都受到许多风险和不确定性的影响，您在做出投资决定之前应该意识到这些风险和不确定因素，这一点在本年度报告10-K表格中的“风险因素”标题下和其他地方进行了更全面的描述。这些风险包括但不限于以下风险：

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第一部分

我们是一家生物制药公司，致力于通过开发和商业化治疗眼部疾病和状况的创新疗法来提高人们的视力和生活质量，特别是专注于视网膜疾病。我们的视网膜疾病计划由AXPAXLI(Axitinib玻璃体内植入物，也称为OTX-TKI)领导，它基于我们ELUTYX专有的生物可吸收水凝胶配方技术。我们目前正在进行一项关键的3期临床试验，以评估AXPAXLI治疗湿性老年性黄斑变性或湿性AMD的疗效，我们称之为SOL-1试验，以及治疗糖尿病视网膜病变的1期临床试验。我们的临床产品组合还包括PAXTRAVA(曲伏前列素房内植入物，也称为OTX-TIC)，目前正处于治疗原发性开角型青光眼(OAG)或高眼压(OHT)的第二阶段临床开发。

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我们在创新疗法的配方、开发和商业化方面的专业知识以及我们的ELUTYX平台支持了我们第一个商业药物产品DEXTENZA的开发和推出，DEXTENZA是一种获得美国食品和药物管理局(FDA)批准的皮质类固醇，用于治疗眼科手术后的眼部炎症和疼痛，以及与过敏性结膜炎相关的眼部瘙痒。我们还在开发另外两个临床阶段的资产，用于短期治疗干眼病迹象和症状的OTX-DED(地塞米松针内植入)，以及用于长期治疗干眼疾病的OTX-CSI(环孢素CSI)，我们统称为我们的干眼计划，以及几个临床前计划。

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我们目前正在临床开发的产品和候选产品通常会将之前已获得FDA监管批准的治疗剂(包括小分子)加入ELUTYX，目标是提供局部程序性释放，以定制要输送到眼睛的治疗剂的持续时间和数量。我们相信，我们的局部程序释放药物释放技术有可能治疗眼部和眼后部的疾病和疾病，并可以通过一系列眼部方式给药，包括玻璃体内植入、晶状体内植入和管内植入。

支撑ELUTYX的水凝胶技术自1992年以来一直在人体内使用，自那时以来，已通过五种FDA批准的设备在500多万名患者身上证明了其安全性和有效性。我们自己批准的产品DEXTENZA是FDA批准的第一个也是唯一一个药物洗脱导管内插入物，自推出以来已用于近40万只眼睛，报告的不良事件不到每10,000名患者中有1人发生。因此，我们相信ELUTYX技术是被很好地容忍的。

我们相信ELUTYX技术可以为湿性AMD、非增殖性糖尿病视网膜病变(NPDR)和其他眼部疾病和状况提供持久治疗的交付解决方案。调节ELUTYX聚合物生物吸收的唯一因素是水环境的温度和pH。由于人体水环境的体温和pH值处于每个人的典型范围内，而且玻璃体中的水位足以饱和我们的聚合物基质，我们相信我们可以对我们的产品和候选产品进行编程，以使聚合物保持完整的时间-足够长的时间来提供有效的药物成分，然后在需要重新给药时完全被生物吸收。ELUTYX不会产生酸性微环境，很容易从玻璃体中清除，不会留下有害副产品，并且具有柔软的凝胶特性，为ELUTYX的安全性提供了进一步的支持。

我们目前专注于一些最大的眼科市场。根据市场范围2022-2023年的报告，我们的候选产品寻求解决视网膜、青光眼和干眼病眼科领域的选定适应症。这些领域总计约占全球年销售额的256亿美元。

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下表总结了我们的主要候选产品和开发计划以及DEXTENZA的状况。我们对我们所有正在开发的候选产品的核心技术拥有全球独家商业权，除了与AffaMed Treateutics Limited或AffaMed就DEXTENZA和PAXTRAVA在双方商定的地理位置进行开发和商业化的许可协议和合作外，我们没有向任何营销合作伙伴授予商业权。

管道一览表

我们的战略

我们的战略是推进我们的临床资产管道，特别是我们的湿性AMD和NPDR项目，同时我们继续建立在眼科产品商业化方面的经验。我们战略的关键策略是：

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当前眼科药物给药的局限性

滴眼液

眼药水被广泛用于将药物直接输送到眼表面和眼前的眼内组织。滴眼液可由患者或护理提供者使用，生产和治疗当地组织的成本较低。然而，滴眼剂有很大的局限性，特别是在用于慢性病或需要频繁服用时，包括：

由于这些局限性，眼药水作为治疗许多疾病和眼前部状况的治疗选择往往不是最理想的。

眼后注射

玻璃体内注射是一种将药物直接放入眼后称为玻璃体腔的空间的常规程序，玻璃体腔内填充了一种名为玻璃体体液的凝胶状液体。该程序通常由办公室中训练有素的视网膜和眼科专家进行。玻璃体内注射被用来给药治疗各种慢性病；湿性AMD、糖尿病视网膜病变、糖尿病视网膜水肿(DME)和视网膜静脉阻塞(RVO)是最常见的治疗疾病。玻璃体内抗血管内皮生长因子(VEGFs)药物。抗血管内皮生长因子药物和类固醇有助于减少与这些疾病相关的液体渗漏。

虽然抗血管内皮生长因子治疗方案可能是非常有效的治疗方案，但也有一些显著的缺点，主要是由于注射的频率通常为每六到八周一次。我们将患者在特定时间段内的注射次数称为特定治疗的治疗负担。给药时的实际注射对患者来说是不舒服的，并可能在依从性方面起到威慑作用。然后，患者和他们的照顾者都要承担定期办公室探视的负担。这些患者可能行动不便，无法独自前往办公室，因此不仅需要护理员的帮助，还需要往返办公室的交通工具。这些患者也可能更年轻，是在职劳动力的一部分，因此不愿意或不能请假频繁接受注射。此外，每隔四到六周在眼后注射大剂量药物会导致黄斑不断在变厚和变薄之间交替，这可能会导致纤维化，表现为疤痕和萎缩。最后，虽然玻璃体内注射是

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通常是安全的，有潜在的风险，眼内炎(眼睛感染)，炎症，出血进入玻璃体凝胶和视网膜脱离的注射。

由于这些限制，存在着对允许更长有效期和总体减少注射次数的技术的重大未得到满足的需求。

眼科治疗方法

我们的水凝胶配方技术ELUTYX

我们将ELUTYX的专业知识应用于开发局部程序化释放已知的FDA批准的治疗药物的产品，用于各种眼科疾病和状况以及眼科伤口闭合。

ELUTYX基于一种专有形式的聚乙二醇酯的使用。我们的技术能力包括对聚乙二醇基水凝胶的聚合物化学的深入了解，以及实现可靠、无防腐剂和纯净产品所需的高度专业化制造工艺的设计。我们定制了水凝胶，作为局部程序释放药物输送到眼睛的载体和眼组织密封剂。

我们通过交联聚乙二醇分子来形成一个类似于分子水平上的三维网状结构的网络，从而创建我们的水凝胶。我们的聚乙二醇分子是分支的，有四到八个分支或手臂。每只手臂的一端都有一个反应部位。我们的交联化学使用的是第二个分子，它有四个臂，每一端都带有互补的反应位点，这样当与聚乙二醇分子结合时，就会自发形成网络。当被水溶胀时，这种分子网络形成水凝胶。我们设计这些水凝胶在有水存在的情况下缓慢降解，这一过程称为水解，通过在聚乙二醇分子和交联分子之间插入可生物降解的键来实现。通过适当选择聚乙二醇分子的臂数和生物可降解键，可以设计出具有不同力学性能和生物吸收率的水凝胶。因为人体在恒定的温度和pH水平下有大量的水，所以水解液提供了一个可预测的和可重复的降解率。我们的技术使我们能够制造可在几天、几周或几个月内进行生物再吸收的水凝胶。

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我们根据我们在水凝胶技术方面的丰富经验制定的标准，为我们当地的程序释放药物输送候选产品选择活性药物成分。我们考虑以下选择标准：

我们相信，我们目前和未来的椎管内植入、房内植入和玻璃体内植入产品以及 与眼药水和即刻释放的眼背注射相比，候选产品可能提供一系列有利的特性，包括：

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椎管内嵌入物

我们的管内植入物，包括DEXTENZA、OTX-DED和OTX-CSI，旨在由医疗保健专业人员插入患者的斑点，并将药物释放到眼睛表面，以治疗眼部炎症和眼部手术后疼痛、与过敏性结膜炎相关的眼部瘙痒和干眼病。

我们的管内嵌入物利用了我们基于水凝胶的专利配方技术，并嵌入了活性药物。插入后，我们的插入物在泪液中膨胀以填充垂直小管，从而将插入物固定到位。随着时间的推移，插入物液化，并通过鼻泪管清除。如果需要，由于过度撕裂、不适或放置不当，医疗保健专业人员可以通过将软插入物推回小点的过程来移除管内插入物。

房型植入物

我们正致力于我们的水凝胶的临床开发，通过房内注射来治疗青光眼。房内植入物是指可生物降解或可生物吸收的植入物，放置在前房或眼前，用于治疗眼部疾病。植入物的设计是为了通过眼前房的电流和重力将其固定到位。在PAXTRAVA的情况下，植入物被设计成注入液体，停留在眼睛的下角，几乎没有运动。植入物最好是聚合物的、可生物降解的，并且提供至少一种治疗剂的持续释放到小梁网络和相关的眼组织以及眼的前房内的液体。

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玻璃体内植入

我们致力于通过玻璃体内注射的水凝胶的临床开发，以满足眼后部疾病和状况的巨大且不断增长的市场。我们的玻璃体内植入产品候选产品，如AXPAXLI，由基于聚乙二醇水凝胶悬浮液组成，其中包含嵌入的活性药物微粉颗粒。我们设计的玻璃体内植入物可以注射并保留在玻璃体液中，以提供玻璃体内抗血管内皮生长因子化合物的局部程序化释放。

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临床资料包

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视网膜疾病

根据市场范围2023年视网膜药物市场报告，老年性黄斑变性(AMD)和糖尿病视网膜病变是最常见的视网膜疾病，在全球分别影响约2.12亿和1.464亿人。在美国，Market Scope估计大约有1790万人患有某种形式的AMD。

湿性老年性黄斑变性(Wet AMD)

湿性AMD是视网膜中央部分的一种严重疾病，称为黄斑，是一个椭圆形的有色区，负责详细的中央视觉和颜色感知。湿性AMD的特征是异常的新血管形成，称为新生血管，导致血管渗漏和视网膜变形。如果不治疗，湿性AMD患者的新生血管通常会导致视网膜黄斑区下形成疤痕。目前治疗湿性AMD的标准是使用针对血管内皮生长因子的药物治疗，血管内皮生长因子是参与新生血管形成的几种蛋白质之一。

湿性AMD是发达国家老年患者视力受损的最常见原因。根据《2023年市场范围视网膜药品市场报告》，有 在美国，大约有160万人患有湿性AMD。预计到2028年，这一人口将以3.5%的复合年增长率增长。

糖尿病视网膜病变(DR)

DR是一种进行性疾病，慢性血糖水平升高和氧气水平耗尽会损害视网膜中的微小血管。糖尿病视网膜病变是糖尿病最常见的微血管并发症之一，使糖尿病成为成人新增失明病例的主要原因。糖尿病视网膜病变的形成需要时间。NPDR，有时被称为背景性视网膜病变，通常很轻微，可能不被注意到。增殖性DR是该病最严重的阶段，当视网膜区域缺乏营养和氧气，通过分泌VEGFs触发新血管的增殖时，DR就会发展。目前对非增殖期DR的护理标准是警惕等待，当疾病进展到增殖期时使用抗VEGFs。

根据市场范围2023年视网膜药物市场报告估计，2023年美国有860万例DR病例，其中340万例为中到重度NPDR，到2028年以大约1.8%的复合年增长率增长。总体而言，全球估计有1.464亿DR病例，以3.1%的复合年增长率增长。

市场数据

包括湿性AMD和DR在内的全球视网膜疾病市场在2023年约为165亿美元，根据市场范围估计，到2028年，全球市场将以每年约6.1%的速度增长。2023年，美国市场约占全球市场的58%，即95亿美元，预计到2028年将以约5.6%的速度增长。

治疗湿性AMD的抗血管内皮生长因子药物市场主要由三种获准上市并主要用于治疗湿性AMD的药物组成：由Regeneron在美国销售的Eylea；由Genentech在美国销售的Lucentis；以及由Genentech于2022年推出并在美国销售的Vabysmo。贝伐单抗，也被称为阿瓦斯丁，一种被批准用于治疗某些癌症的抗血管内皮生长因子疗法，也在标签外用于眼科。

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视网膜程序

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AXPAXLI(阿西替尼玻璃体内植入)

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我们的候选产品AXPAXLI是一种预成型的生物可吸收水凝胶纤维植入物，基于我们的ELUTYX技术，其中加入了Axitinib，一种具有抗血管生成特性的小分子TKI。AXPAXLI是通过玻璃体内注射的，设计的持续时间为6个月或更长时间。我们正在进行SOL-1试验，以评估AXPAXLI在美国、阿根廷和其他几个国家治疗湿性AMD的疗效。如果与FDA达成协议，我们打算在2025年第一季度开始筛选SOL-2试验。我们还在澳大利亚进行了一期临床试验，在美国进行了一期临床试验，以评估AXPAXLI治疗湿性AMD的效果。我们还在美国进行HELIOS试验，以评估AXPAXLI治疗NPDR的效果。根据HELIOS试验的有利背线数据并与FDA达成协议，我们打算开始AXAPXLI治疗NPDR的关键3期临床试验，作为临床开发的下一步。

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我们相信，鉴于其高效力、多靶点能力以及与水凝胶载体的兼容性，Axitinib非常适合与我们的平台一起使用。由于缺乏复杂的药物传递系统，由于药物的低溶解度和很短的溶液半衰期，TKIs很难在治疗水平上在可接受的时间范围内传递到眼睛而不引起局部和全身毒性。我们相信，我们的本地程序释放药物输送技术在这方面给我们带来了潜在的优势。我们最初的植入物已经提供了抗血管内皮生长因子的化合物体外培养在9至12个月的目标期内，我们相信这可以通过减少目前湿性AMD每月或每两个月玻璃体内注射的频率来减轻患者的治疗负担。

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我们进行了AXPAXLI治疗湿性AMD的两个一期试验，分别使用不同剂型的阿西替尼。我们正在进行SOL-1试验，并打算使用AXPAXLI的450微克Axitinib植入剂进行SOL-2试验和治疗NPDR的任何关键试验，该制剂与我们在两个第一阶段试验中使用的配方不同。

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湿性老年性黄斑变性(湿性AMD)

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SOL-1试验

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我们于2023年9月启动了SOL-1试验，这是我们治疗湿性AMD的AXPAXLI的第一个关键的3期临床试验，该试验的第一个临床站点被激活。SOL-1试验是一项前瞻性、多中心、随机、平行分组试验，将主要在美国以及阿根廷和其他几个国家的地点进行。SOL-1试验被设计为一项优势试验，将单次优化的AXPAXLI植入物与450微克更易溶的Axitinib的载药量与单次注射afLibercept进行比较，并通过测量最佳矫正视力(BCVA)和中央亚野厚度(CSFT)来评估AXPAXLI在湿性AMD受试者中的安全性和有效性。

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我们计划招募大约300名可评估的湿性AMD受试者，这些受试者在SOL-1试验中对研究眼治疗幼稚，视力良好，在筛查时被诊断为脉络膜新生血管或中心凹下新生血管。每个登记的受试者将在首次筛查访问到第一天之间接受两次afLibercept注射：一次在第8周，另一次在第4周。在这些注射后，视力达到约20/20或经历早期糖尿病视网膜病变治疗研究(ETDRS)的患者，除了满足其他登记标准外，还将在基线试验中随机接受一次AXPAXLI在研究组或在对照组接受一次afLibercept注射，每月进行一次跟踪，并根据需要根据预先指定的标准进行补充的抗血管内皮生长因子治疗。主要终点是保持视力的受试者的比例，定义为36周时ETDRS图表上BCVA损失少于15个字母。我们预先指定的抢救标准是ETDRS图表上与基线相比丢失15个或更多字母，或者新的出血被认为可能导致不可逆转的视力丧失。在试验中的任何时候，ETDRS图表上15个字母或更多的丢失将被视为已达到终点，为治疗失败。

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2023年9月，我们向FDA提交了一份特殊方案评估(SPA)的请求，以确定SOL-1试验的拟议临床方案和统计分析计划是否充分满足了可能支持营销应用的临床试验的科学和监管要求。2023年10月30日，我们收到了FDA根据SPA提出的关于总体试验设计的协议书。2023年12月，我们

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向FDA提交了SPA协议修改，以扩大SOL-1试验受试者的纳入标准，并反映我们在试验中评估单次优化的AXPAXLI植入物的意图，该植入物的载药量为450微克更易溶的阿西替尼。这种优化的配置预计将使药物的每日释放略有增加，并旨在改善Axitinib药物消耗与水凝胶生物吸收的同步性。2024年1月22日，我们收到了FDA关于修改SPA协议的协议书。SPA协议修改使试验能够包括在初次筛查时视力约为20/80或更高的湿性AMD受试者。

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SOL-1试验中的前三名受试者接受了筛查，并于2024年2月接受了第一次非洛昔布注射。我们预计在2025年第一季度末完成SOL-1试验的登记工作。

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第一阶段临床试验(澳大利亚)

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我们进行了一项开放标签、多中心、概念验证、剂量递增的AXPAXLI第一阶段临床试验，用于治疗由于血管内皮生长因子导致眼后部血管过度生长而导致的湿性AMD患者。这项1期临床试验旨在评估AXPAXLI的安全性、耐受性和耐受性。所有受试者都已经退出了这一阶段的临床试验，我们正在关闭所有临床地点。

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我们在澳大利亚的AXPAXLI第一阶段临床试验于2018年7月提交给澳大利亚治疗商品监管机构治疗商品管理局，并在澳大利亚的多个地点进行。第一阶段临床试验由四组受试者组成，包括已经存在视网膜内和/或视网膜下积液的受试者：6名受试者的低剂量组200微克；7名受试者的高剂量组400微克；第三组包括两个平行的手臂，4名受试者的一只手臂同时接受抗血管内皮生长因子注射，其中一只手臂接受400微克的AXPAXLI注射，另一只手臂接受600微克的AXPAXLI治疗，不注射抗血管内皮生长因子；第四组有两只平行的手臂，一名受试者的一只手臂接受600微克的AXPAXLI单次植入，另一只手臂的5名受试者接受600微克的AXPAXLI联合抗血管内皮生长因子注射。在这项试验中，我们评估了AXPAXLI是否可以降低现有的液体水平。

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在澳大利亚进行的AXPAXLI第一阶段临床试验中，我们通过测量CSFT、使用光谱域光学相干断层扫描(OCT)以及跟踪BCVA测量的视力来评估生物活性。

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2022年2月，AXPAXLI的这项1期临床试验截至2022年1月11日的数据在血管生成、渗出和变性虚拟研讨会上公布。在因湿性AMD而导致视网膜下和/或视网膜内积液的受试者中，观察到AXPAXLI总体耐受性良好。在单纯治疗或以前治疗的湿性AMD受试者中，没有眼部严重不良事件的报告。活性药物(阿西替尼)的血药浓度被测量到低于定量分析的极限。

这一临时数据还显示了通过高分辨率OCT测量的具有临床意义的视网膜内和/或视网膜下液体减少所观察到的生物活动的初步信号，该OCT提供了视网膜解剖结构的横断面图像。在队列2(400微克)和队列3a(600微克)中，一些受试者的视网膜内或视网膜下液体减少了两个月。在队列3b(400微克剂量加抗血管内皮生长因子诱导注射阿普利赛特)中，两名受试者最早在治疗一周后视网膜内或视网膜下液体减少。我们观察到，在所有队列中，超过60%的受试者的活动持续时间延长了6个月或更长时间，在3a队列中，超过80%的受试者的活动持续时间延长，其中我们给予了600μg剂量。

此外，队列1中的AXPAXLI植入物(单个植入物)在注射后9到10.5个月内在所有受试者中都被观察到生物降解。在试验中还观察到，植入物能够得到充分的监测，并且植入物没有任何移动。

第一阶段临床试验(美国)

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我们在美国进行了一项前瞻性、多中心、随机、对照的1期临床试验，采用一种探索性研究新药或EIND应用程序，以评估单一植入剂600微克AXPAXLI与抗血管内皮生长因子注射的AXPAXLI和2毫克剂量的AFLibercept的比较。我们在美国的这项临床试验中研究的人群与我们在澳大利亚进行的AXPAXLI第一阶段临床试验中研究的人群不同。在这项试验中，我们评估了以前接受过药物治疗的受试者能维持多久

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抗血管内皮细胞生长因子治疗无需再治疗。所有受试者都已经退出了这一阶段的临床试验，我们正在关闭所有临床地点。

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这项试验在6个临床地点共招募了21名受试者，其中包括两组受试者，其中包括以前接受过抗血管内皮生长因子治疗并对其有反应的受试者：一组16名受试者在第一个月接受AXPAXLI联合单次抗血管内皮生长因子注射，另一组受试者接受每隔8周接受一次标签上的afLibercept。该试验旨在评估AXPAXLI的安全性、耐受性和耐受性，并通过测量解剖和功能变化来评估受试者的初步生物活性。

2023年2月，我们在2023年血管生成、渗出和变性2023年年会上宣布了美国AXPAXLI第一阶段临床试验的10个月中期数据。截至2022年12月12日截止日期，中期数据显示，单一600微克AXPAXLI植入剂总体耐受性良好，在10个月内没有观察到与药物相关的眼部或全身严重不良反应(SAE)。在AXPAXLI臂中观察到一例眼内炎，这发生在一个月时临床试验方案要求的注射后，研究人员评估为与注射程序有关。在AXPAXLI组中，没有观察到眼压升高、视网膜脱离、视网膜血管炎或植入物迁移到前房的情况，截至数据截止时，也没有受试者退出任何一只手臂。

中期结果显示，接受单一AXPAXLI种植体治疗的受试者在10个月时表现出稳定和持续的BCVA(与基线相比-0.3个字母的平均变化)和CSFT(与基线相比-1.3微米的平均变化)，这与AFLibercept ARM(与BCVA基线的平均变化-0.8个字母；与CSFT基线的平均变化-4.5微米)相当。直到10个月，73%的受试者仍未获救。总体而言，在AXPAXLI治疗的受试者长达10个月的时间里，观察到治疗负担减少了92%(与标准的每月注射方案相比，在此期间注射减少了平均百分比)。4名受试者在AXPAXLI手臂上获救至10个月。1名受试者发生眼内炎，两次获救。这些抢救都不符合临床试验方案中规定的预先建立的抢救标准，而是由研究人员酌情启动。另外一名受试者在第10个月的探视中符合既定的救援标准，在第10个月末获救。

有一名受试者被随机分配到AXPAXLI组，在受试者第三个月和第五个月的就诊中，他们无意中接受了afLibercept而不是假注射。由于这一受试者没有按照协议进行治疗，该受试者被排除在生物活性分析之外，该受试者包括AXPAXLI组16名受试者中的15名和AFLibercept组的所有5名受试者，但该受试者被包括在安全性分析中，该安全性分析包括AXPAXLI组的所有16名受试者和AFLibercept组的所有5名受试者。

2023年4月，我们公布了有关AXPAXLI的临床前药代动力学或PK的数据，并回顾了美国正在进行的AXPAXLI第一阶段临床试验的10个月中期数据，包括迄今为止的AXPAXLI植入物吸收数据。我们用两个动物模型的PK数据补充了我们正在进行的临床试验的结果，这些数据表明，在脉络膜和视网膜色素上皮(RPE)细胞中，从我们的水凝胶植入物中摄取了axitinib，在RPE细胞中，axitinib通过细胞内的作用发挥其VEGF受体抑制作用。这些数据表明，临床上具有代表性的AXPAXLI制剂在12个月内提供的Axitinib浓度远高于食蟹猴视网膜组织和脉络膜/RPE组织中VEGFR-2(血管内皮生长因子受体)的IC50。这些临床前PK数据与我们在我们正在进行的美国临床试验中观察到的药效学数据一致，即直到10个月的无救援受试者的高比例，并表明AXPAXLI可能提供持续的血管内皮生长因子受体抑制，这反过来可能支持湿性AMD护理中的这种新的治疗模式，即Treat to Mained。

2023年6月，我们在美国视网膜专家协会主办的2023年峰会上的临床试验上公布了AXPAXLI正在进行的1期临床试验的12个月数据。截至2023年4月14日截止日期，除了我们在2023年2月的10个月数据读数中宣布的1例眼内炎后眼内炎的SAE外，在AXPAXLI组中没有观察到与药物相关的眼部或全身性SAE，研究人员评估其与注射程序有关。在AXPAXLI组中，没有观察到视网膜脱离、视网膜血管炎或植入物移位到前房的不良事件，截至数据截止时，没有受试者退出任何一只手臂。结果显示，接受单一AXPAXLI植入物治疗的受试者在12个月时继续表现出持续的BCVA(与基线相比的平均变化为-1.0个字母)和CSFT(与基线相比的平均变化+20.2μm)，这是可比的

目录表

对于afLibercept臂(与BCVA基线的平均变化为+2个字母；与CSFT基线的平均变化为-2.2μm)。60%的AXPAXLI受试者在12个月前没有获救。在12个月的访问中，另有4名受试者获救。总体而言，在接受AXPAXLI治疗的受试者12个月时，观察到治疗负担减少了89%。这些结果与我们的预期一致，即我们将在一些受试者中看到疾病的重新激活，我们认为这表明AXPAXLI继续发挥设计的功能，在植入生物吸收后，Axitinib的浓度开始降至治疗水平以下。

接下来的步骤

如果与FDA达成协议，我们打算在2025年第一季度开始筛选SOL-2试验。预计SOL-2试验设计与SOL-1试验设计基本相似。如果我们要从SOL-1试验和计划中评估AXPAXLI治疗湿性AMD的SOL-2试验中获得有利的结果，我们预计我们将根据FDCA第505(B)(2)节提交一份保密协议。关于更多信息，见“--政府条例--第505(B)(2)条新发展区”。

非增殖性糖尿病视网膜病变(NPDR)

第一阶段临床试验

鉴于我们相信AXPAXLI对其他视网膜疾病的潜在适用性，我们在2022年第四季度启动了HELIOS试验，以评估AXPAXLI治疗NPDR的效果。HELIOS试验是一项总部设在美国的多中心、双掩蔽、随机、平行分组研究，评估AXPAXLI在没有DME的中重度NPDR患者中的安全性、耐受性和生物活性。我们在2023年2月给我们的第一个受试者注射了药物。我们正在进行一期临床试验，最初是在EIND下进行的，正在将其转换为常规IND的过程中。我们招募了22名继发于1型或2型糖尿病的糖尿病视网膜病变患者，他们在过去12个月内没有接受过抗血管内皮生长因子注射或在之前6个月内有糖尿病黄斑水肿，随机分为2：1组和假对照组。我们于2023年6月宣布完成HELIOS试验的登记，并预计在2024年第二季度提供9个月的背线数据。

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接下来的步骤

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我们已经与FDA就AXPAXLI治疗NPDR的临床开发进行了讨论，并有一个潜在的关键临床试验设计，该设计与FDA的指导一致。根据正在进行的HELIOS试验的有利的背线数据以及与FDA的协议，我们打算开始一项关键的3期临床试验，评估AXPAXLI治疗NPDR的效果，作为临床开发的下一步。

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青光眼

青光眼是一种进行性和高度个体化的疾病，眼压升高与视神经损伤有关，视神经损伤会导致不可逆转的视力丧失。根据世界卫生组织的数据，青光眼是世界上第二大致盲原因。OHT的特点是眼压升高，但没有任何视神经损伤。OHT患者发生青光眼的风险很高。

在健康的眼睛中，液体不断地产生和排出，以保持压力平衡，并为眼组织提供营养。过多的液体产生或眼前液体排出不足，或这些问题的组合会导致眼压升高。与失控青光眼相关的眼压升高会导致眼后视神经退化和周边视力丧失。青光眼一旦发展起来，就是一种需要终身治疗的慢性疾病。

根据市场范围2023年青光眼药物市场报告，据估计，2023年全球有1.266亿人患有原发OAG或OHT。在美国，据估计，分别有680万人和370万人患有原发OAG或OHT。预计到2026年，这两个群体的年增长率分别为1.3%和2.4%。青光眼治疗的主要目标是通过降低眼压来减缓这种慢性疾病的进展，许多药物都可以做到这一点。然而，重要的是，目前青光眼局部治疗的依从性特别差，报告的不依从率从30%到80%。这些低依从率可能与疾病进展和视力丧失有关，并可能是

目录表

青光眼是60岁以上人群失明的主要原因。前列腺素是治疗青光眼患者最常用的药物类别，目前的护理标准是通过每日滴眼液给药。患者每天使用和放置眼药水的能力是具有挑战性的。我们正在开发的候选产品旨在通过提供前列腺素类似物或PGA来解决遵从性问题，该产品与我们的程序化释放水凝胶一起配制，只需一次插入即可降低几个月的眼压。

市场数据

据Market Scope估计，2023年全球青光眼市场规模为43亿美元，其中美国市场规模为16亿美元。全球市场预计将以每年4.9%的速度增长，到2028年达到约55亿美元，而美国市场预计将以每年3.9%的速度增长，到2028年达到约20亿美元。

眼药水治疗青光眼的药物市场包括品牌和仿制药。品牌产品一直保持着溢价和可观的市场份额。这些产品包括Allergan销售的Lumigan(比马前列酮)、诺华销售的Travatan Z(曲伏前列素)、Santen销售的Tapros以及最近批准的Miebo(全氟己烷眼用溶液)由博士伦公司销售。常用的仿制药包括拉坦前列素和噻吗洛尔。

青光眼计划

PAXTRAVA(曲伏前列素房内植入物)

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我们的候选产品PAXTRAVA是一种基于ELUTYX的生物可吸收水凝胶植入物，其中加入了曲伏前列素，一种FDA批准的旨在降低高眼压的前列腺素类似物，旨在由医生作为腔内注射使用，单一治疗的初始目标药物释放持续时间为4至6个月。

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第二阶段临床试验

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我们正在美国进行一项前瞻性、多中心、随机对照的第二阶段临床试验，评估PAXTRAVA治疗IND下的原发OAG或OHT患者的安全性、耐受性和有效性。第二阶段临床试验最初设计为在大约35名受试者的三个手臂之间的15到20个地点包括大约105名受试者，以评估两种用于治疗OAG或OHTDURYSTA的受试者的PAXTRAVA配方。每个受试者的非研究眼每天接受局部前列腺素治疗。主要疗效终点通过与基线(上午8点，上午10点)的昼夜眼压平均变化来衡量。和下午4点)在两周、六周和12周时。主动比较器控制组的一只眼接受一次DURYSTA注射，非研究眼每天接受一次前列腺素局部注射。

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我们在2021年第四季度启动了第二阶段临床试验，并在2022年第一季度对第一个受试者进行了剂量测试。第二阶段临床试验中的一支手臂正在接受与我们进行的PAXTRAVA第一阶段临床试验第二队列中使用的相同配方，包含26微克剂量的药物并使用标准植入物。第二组接受与第一阶段临床试验第四组相同的配方，包含5微克剂量的药物，并使用快速降解的植入物。 由于在试验的PAXTRAVA 5微克ARM中的六个受试者登记后大约12周观察到眼压升高，我们在2022年第四季度终止了5微克ARM的登记，并继续使用试验的PAXTRAVA 26微克和DURYSTA ARM。

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第二阶段临床试验包括86名受试者：35名受试者在PAXTRAVA 26微克治疗组，35名受试者在DURYSTA组，16名先前登记在PAXTRAVA 5微克治疗组的受试者。第二阶段临床试验的登记工作于2023年7月完成。我们已经在第二阶段临床试验中开始了一项试点重复剂量子研究，以评估重复、持续释放剂量的PAXTRAVA 26μg在一小部分OAG或OHT受试者中的安全性。这些受试者在参加子研究后将被跟踪至少六个月，以监测和评估他们的内皮细胞健康状况。我们计划在2024年4月举行的美国白内障与屈光手术学会2024年年会上提供第二阶段临床试验单剂部分的TOPLINE数据，评估PAXTRAVA的安全性、有效性和持久性，以及候选产品对内皮细胞健康的保护是否可以使该药物适合慢性给药。

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第一阶段临床开发

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我们于2018年2月提交了PAXTRAVA的IND，并已完成了PAXTRAVA在美国的前瞻性、多中心、开放标签、剂量递增、概念验证的第一阶段临床试验，该试验于2018年第二季度启动，用于治疗中重度青光眼或OHT受试者。这项临床试验旨在评估PAXTRAVA在受控OAG或OHT患者中的安全性、生物活性、耐受性和耐受性。临床试验包括四个受试者队列：队列1包括5名接受15微克剂量的受试者，队列2包括4名接受26微克剂量的受试者，队列3包括5名接受15微克剂量的快速降解植入物的受试者，以及队列4包括5名接受5微克剂量的快速降解性植入物的受试者。

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2022年2月，在青光眼360虚拟会议上，我们展示了第一阶段临床试验中所有四个受试者队列的中期结果。基于这些结果，我们相信，PAXTRAVA显示出作为一种作用时间长的缓释疗法的潜力。在第一阶段临床试验中，在接受PAXTRAVA治疗的四个队列中，每个队列中至少有一名受试者在上午8：00和上午10：00测量到的眼压较基线有平均变化。和下午4：00最早在注射后两天。我们相信，这些结果与通过每日滴眼液局部应用曲伏前列素降低眼压的效果相当，目前的护理标准是这样的。第一组和第二组的受试者的眼压下降效果持续了六个月以上，第三和第四组的受试者持续了三到六个月的时间。

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在队列1和2的受试者中，观察到PAXTRAVA植入物在5到7个月内生物降解。在队列3和4的受试者中，快速降解的植入物在3到5个月之间生物降解。在所有四个队列中，当用裂隙灯生物显微镜观察时，没有观察到植入物移动，并且在所有受试者使用房角镜的所有检查中都可以看到。通过内皮细胞计数、角膜测厚和裂隙灯检查测量的角膜健康状况在四个队列中的任何一个中都没有显示出与基线相比有任何临床意义的变化。在队列3中的三名受试者中，观察到大约在种植体吸收时眼压升高。

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接下来的步骤

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如果我们的第二阶段临床试验的数据是有利的，我们打算评估我们的战略替代方案，将PAXTRAVA的开发推进到关键的第三阶段临床试验。如果我们决定将PAXTRAVA计划转移到Pivotal 3期临床试验，我们将被要求成功完成两项在IND下进行的受控良好的关键临床试验，以寻求FDA的上市批准。如果我们的开发努力取得成功，我们预计将根据FDCA第505(B)(2)节提交保密协议。关于更多信息，见“--政府条例--第505(B)(2)条新发展区”。

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眼表疾病

干眼病

干眼病是一种影响泪液和眼表的慢性多因素疾病，可导致干燥、炎症、刺激、疼痛、泪膜不稳定、视力障碍和眼表损伤。干眼病可能会对生活质量产生重大影响，并可能对眼表造成长期损害。由于干眼症对泪膜动力学的影响，这种情况会影响阅读、使用电脑和驾驶等常见视觉相关活动的表现，并可能导致与视力障碍相关的并发症。此外，绝大多数干眼症患者在一年中的不同时间都会出现症状的急性发作，即通常所说的红斑。这些耀斑可由多种因素引发，包括接触过敏原、污染、风和低湿度、视觉高度集中(如看电视和在电脑前工作)、荷尔蒙变化、隐形眼镜佩戴、吸烟和睡眠不足，这些因素会导致眼表炎症，影响泪液产生和/或泪膜稳定性。

根据市场范围2022年干眼产品市场报告，美国约有1780万名被诊断为干眼病的患者。这些患者中约有980万人被诊断为中度至重度干眼症，其余800万人被诊断为轻度干眼症。干眼病的患病率随着年龄的增长而增加，我们预计随着美国人口的继续老龄化，干眼病的病例数量将会增加。

目录表

目前治疗中重度干眼症的标准是使用人工泪水和局部抗泪液. 处方滴眼液给药的炎症和免疫调节药物。抗炎和免疫调节处方药市场包括由Allergan销售的用于增加泪液产生的Restasis；由Sun Ophthalmics在美国销售的用于增加泪液产生的CEQUA；由博士伦公司(以前由诺华公司销售)销售的用于治疗干眼病体征和症状的lifitegrast；以及非标签使用的皮质类固醇。由于RESTASIS和XIIDRA中的每一个都有相对较长的起效时间，所以它们通常不用于缩写-发作性干眼症的长期治疗。此外，患者报告说，在使用目前的几种治疗方法时，存在严重的刺痛和灼热问题。

市场数据

2022年，全球干眼表疾病(我们称为干眼病)的市场规模估计为57亿美元，其中美国市场为22亿美元。市场上有许多治疗干眼症的产品，估计有150多家公司，来自制药和非处方药领域。在处方药类别中，两个更知名的品牌产品是诺华的希德拉和艾尔建的Restasis。2022年，西德拉的全球销售额为4.87亿美元，Restasis的销售额为6.66亿美元。

术后眼部炎症和疼痛

眼部炎症和疼痛是眼科手术后常见的副作用。常见的眼科手术包括白内障、屈光不正、玻璃体视网膜、角膜和青光眼手术。医生在眼科手术后开出抗炎药物，如皮质类固醇，通常每天多次滴眼液，作为护理的标准。这些药物改善了患者的舒适度，还通过破坏炎症下跌而加速康复，从而减少炎症和降低免疫系统的活性。医生还经常开非类固醇抗炎药或非类固醇抗炎药，作为补充皮质类固醇使用的辅助或联合治疗。如果不治疗，眼部炎症可能会导致进一步的眼部并发症，包括疼痛、疤痕形成和视力丧失。

市场数据

市场范围估计约为9.8%。2023年，美国共进行了100万例眼科手术，比2022年增长了约3.5%。根据市场范围2023年美国和西欧白内障药物市场报告，2023年美国估计有470万例白内障手术，比2022年增长3.0%。目前，我们主要针对联邦医疗保险B部分承保的患者销售DEXTENZA，用于治疗炎症和疼痛，B部分约占所有白内障手术的50%，即每年约200万次手术。按照目前每个插入物555美元的批发收购价格，我们估计外科领域的近期潜在市场每年约为10亿美元。

根据IQVIA，Inc.的数据，2023年美国约有2160万张处方是针对眼部疾病和状况的处方滴眼液服用的抗炎药，销售额约为46亿美元。这些处方包括约880万张单药皮质类固醇处方和5.2亿美元的销售额，330万张非类固醇药物的处方和2.66亿美元的销售额，540万张皮质类固醇和抗生素组合产品的处方和3.48亿美元的销售额，以及干眼病产品的约480万张处方和36亿美元的销售额。

过敏性结膜炎

过敏性结膜炎是另一种眼表疾病，是一种主要由过敏反应引起的结膜炎症性疾病。 导致花粉或宠物皮屑等物质的。这种炎症的主要症状是发红，主要症状是急性瘙痒。过敏性结膜炎的临床严重程度从相对轻微的常见形式到可导致视力受损的更严重的形式不等。根据2012年发表在同行评议杂志上的一项关于季节性过敏性结膜炎处理的研究眼科学报，过敏性结膜炎影响15%至40%的美国人口。预防过敏性结膜炎的第一道防线是避免过敏原。如果不成功，医生通常会开出局部肥大细胞稳定剂和抗组胺药的组合。这些治疗方法可以减少早期过敏反应的体征和症状。对于患有慢性或更严重形式的过敏性结膜炎的患者，抗组胺药物和肥大

目录表

细胞稳定剂通常不足以治疗他们的体征和症状。这些难治性患者经常通过处方滴眼液局部使用皮质类固醇进行治疗。

据估计，在美国，每年有多达1000万人因季节性和常年性过敏原引起的过敏性结膜炎相关的炎症反应而寻求医疗护理。

市场数据

根据IQVIA，Inc.的数据，2023年美国约有460万张抗过敏眼药水处方，销售额约为2.57亿美元。治疗过敏性结膜炎的市场包括抗组胺药、肥大细胞稳定剂和类固醇眼药水，并包括品牌和仿制药。常用的品牌类固醇包括博世销售的Lotemax和Alrex(洛替泼诺依替比妥)。&Lomb，和由爱尔康销售的杜雷唑(双氟泼尼特)。常用的非专利类固醇包括强的松龙、地塞米松和氟米松。

眼表疾病计划

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我们致力于开发我们的水凝胶配方，通过管内插入物给药，以满足眼表疾病和状况的巨大市场需求。我们的开发工作重点是将我们的缓释水凝胶与众所周知的药物(皮质类固醇和环孢素)结合使用，用于治疗干眼病、过敏性结膜炎以及眼科手术后的炎症和疼痛。

地塞米松椎管内植入

干眼症的原因之一是炎症。局部抗炎药被用作治疗干眼症的几种疗法之一，并通过滴眼液给药。随着对干眼病，特别是干眼病的炎性成分的了解的发展，使用皮质类固醇已经变得普遍，以提供该疾病的症状和体征的短期缓解。医生通常会开出为期两到四周的局部皮质类固醇处方，随着炎症和症状的消退，在分娩过程中逐渐减少。然而，与长期使用皮质类固醇治疗干眼病相关的安全限制限制了广泛采用。我们相信，我们的候选产品OTX-DED具有作为短期治疗炎症引起的干眼病症状和体征的潜力。

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OTX-DED将FDA批准的皮质类固醇地塞米松作为不含防腐剂的活性药物成分加入水凝胶，药物洗脱管内嵌入物。OTX-DED加入了与DEXTENZA相同的活性药物，但药物剂量较小，在办公室环境下作为较小的插入物给予，设计用于在两到三周内释放地塞米松，而DEXTENZA的释放时间长达30天。

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二期临床试验

我们在2020年11月提交了OTX-DED的IND。2021年2月，我们在美国启动了一项随机、双掩蔽、载体对照的多中心第二阶段临床试验，评估了两种不同强度的OTX-DED配方(0.2毫克和0.3毫克地塞米松)与水凝胶植入剂，总共166名干眼病患者，每只手臂有50多名受试者。在随机化后，受试者被跟踪了大约两个月。这项试验旨在评估这两种OTX-DED制剂短期治疗干眼病症状和体征的安全性和有效性。纳入的受试者被要求双眼被诊断患有至少六个月的干眼病，视觉模拟评分(VAS)，眼睛干燥严重程度评分至少30，角膜接触镜研究单位(CCLRU)分级表上球结膜充血级别至少2。主要终点是由中心阅读中心摄影评估在治疗后15天测量的球结膜充血较基线的平均变化。次要终点包括使用VAS、总CFs或角膜总荧光素染色的眼睛干燥症状，使用国家眼科学会量表和不良事件，包括眼部和非眼部。

我们在2021年12月宣布了TOPLINE第二阶段的临床结果。临床试验达到了预先指定的主要终点。尽管临床试验没有显示出统计意义，但TOPLINE结果

目录表

中心阅读摄影评估显示，在改良的ITT人群中，从基线到第15天，与赋形剂水凝胶相比，球结膜充血有统计学意义的变化。使用CCLRU评分标准(0-4)，OTX-DED 0.2 mg组(n=55)的变化为-0.51，OTX-DED 0.3 mg组(n=56)为-0.43，水凝胶载体植入组(n=55)为-0.21。与OTX-DED 0.2毫克组(p=.004)和OTX-DED 0.3 mg组(p=.028)的车用水凝胶相比，这些差异具有统计学意义。用不同的归因方法进行敏感性分析，包括最后观察结转(LOCF)、马尔科夫链蒙特卡罗(MCMC)和完全条件规格(FCS)，与初步分析一致。OTX-DED 0.2 mg组和OTX-DED 0.3 mg组的VAS干眼症状均较基线有所改善，但OTX-DED与载体水凝胶插入物之间几乎没有分离。

人们普遍观察到OTX-DED的两种制剂都具有良好的安全性和耐受性。未观察到眼部严重不良事件。接受OTX-DED治疗的受试者最常见的眼部不良事件是溢泪(泪水增加)(8.1%)和高眼压(3.6%)。所有其他眼部不良事件发生在不到1%的受试者中。接受OTX-DED治疗的受试者最常见的非眼部不良事件是关节痛(关节疼痛)，发生率为1.8%。所有其他非眼部不良事件发生在不到1%的受试者中。

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正在进行的临床工作

基于第二阶段临床试验的数据，我们在2023年第二季度启动了一项小规模试验，以努力开发一种可用于OTX-DED和OTX-CSI计划的适当安慰剂比较器。这项试验正在评估OTX-DED和安慰剂插入物的性能，即快速溶解、可生物降解的胶原蛋白插头，并且根本没有插入物，以解释在评估OTX-DED和OTX-CSI的第二阶段临床试验中看到的安慰剂性能，在这些临床试验中，赋形剂水凝胶安慰剂插入物或安慰剂比较剂在小管中停留的时间比预期的要长，其表现更像是一个活动的比较器，而不是安慰剂。我们预计将在2024年上半年完成这项试验的登记工作，并在2024年第四季度提供背线数据。我们计划利用这项试验的结果为OTX-DED和OTX-CSI计划的下一步工作提供信息。

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接下来的步骤

如果正在进行的评估OTX-DED与潜在比较者的试验数据是有利的，我们打算评估我们推进OTX-DED开发的战略选择。

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OTX-CSI(环孢素管内植入)

OTX-CSI将FDA批准的免疫调节剂环孢素作为一种无防腐剂的活性药物成分加入到水凝胶中，药物洗脱，管内插入。该候选产品是为患有中度至重度干眼症的患者设计的，由医生作为可生物吸收的管内植入物给药。OTX-CSI的设计目的是在大约三到四个月的时间里将环孢素释放到眼表，以增加泪液产生，用于慢性干眼病的治疗。

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第一阶段临床开发

我们于2019年12月在美国提交了OTX-CSI的IND，并于2020年第一季度启动了一期临床试验。第一阶段临床试验是一项总部设在美国的开放标签单中心试验，包括5名受试者(10只眼睛)，他们被跟踪了大约4个月。这项研究旨在评估OTX-CSI的安全性、耐受性和持久性，并通过测量这段时间内干眼病的症状和体征来评估其生物活性。

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2020年10月8日，我们公布了评估OTX-CSI在干眼病慢性治疗中的第一阶段临床试验的TOPLINE数据。所有受试者都完成了为期16周的研究，没有辍学。没有严重不良反应的报道。观察到嵌入物耐受性良好，没有报告或观察到刺痛、刺激、视力模糊或撕裂的不良事件。

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Schirmer‘s试验测量的泪液产量从基线的4.2 mm改善到12周的8.2 mm。5名受试者中有1名(20%)在12周时Schirmer’s评分较基线增加了10 mm以上

目录表

12.受试者的干眼病症状在CFS测量中有改善(基线时的平均值为6.7，12周时的平均值为2.7，从0到15分)。此外，受试者看到干眼病症状的改善，通过VAS干眼严重程度评分(基线时的平均值为51，在12周时改善到平均值33，范围从0到100)和VAS干眼频率评分(基线的平均值为51，在12周时改善到平均值31，范围0到100)。对于干眼病的体征和症状，OTX-CSI最早在两周就开始起作用，并观察到持续了16周的研究期。

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第二阶段临床开发

2020年9月，我们在美国进行了一项随机、双盲、多中心、载体对照的第二阶段临床试验，旨在评估OTX-CSI的安全性、耐受性和耐受性，并评估OTX-CSI在慢性干眼病治疗中的疗效。第二阶段临床试验评估了两种不同的OTX-CSI配方，并与水凝胶载体植入的两种配方进行了比较，这些受试者被跟踪了16周(12周的研究期，另外还有4周的安全随访)。纳入的受试者必须双眼被诊断患有干眼病超过六个月，且VAS眼干严重程度评分大于30。主要终点是治疗出现的不良事件的发生率，以及12周时泪液产量的绝对值和变化，通过Schirmer‘s测试来衡量。次要终点包括CFS测量的干眼病症状和VAS干眼严重程度评分和VAS干眼频率评分测量的干眼病症状。

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我们于2021年10月宣布了我们第二阶段临床试验的TOPLINE结果。在第二阶段临床试验中，OTX-CSI在美国15个地点对147名干眼病患者进行了治疗。在本研究中评估的四组是：较短持续时间的OTX-CSI(2-3个月配方-F1，n=42)，较长持续时间(3-4个月配方-F2a，n=40)的OTX-CSI，较长持续时间(3-4个月配方-F2b，n=43)的载体植入，以及非常短持续(一周配方-F3，n=22)的载体植入。

这项研究没有显示接受OTX-CSI(两种制剂)的受试者和接受赋形剂(两种制剂)的受试者在12周时泪液产生增加的主要终点之间的差异，根据Schirmer‘s Test的测量。四组患者Schirmer‘s测验成绩较基线的平均变化分别为：OTX-CSIF1：1.98 mm，OTX-CSIF2a：1.91 mm，车辆F2b：2.24 mm，车辆F3：3.08 mm。

这项研究确实显示，在服用OTX-CSI(两种制剂)的受试者中，干眼病症状(以总CFS衡量)和干眼病症状(以VAS眼睛干燥度衡量)与基线相比有改善，最早在服药两周后开始，并持续到12周的研究期。这些改善与12周时CFS或VAS眼干燥(严重程度和频率)的载体植入(两种配方)相比没有统计学意义。

总体而言，OTX-CSI插入物(两种制剂)通常被观察到具有良好的安全性和耐受性。未观察到眼部严重不良事件。没有受试者因不良事件而退出试验。最常见的眼部不良事件是眼睛瘙痒，不到16%的受试者会出现这种情况。眼睛不适或疼痛的不良事件发生在不到3%的受试者中。最常见的非眼部事件是新冠肺炎，出现在3%的受试者中。

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接下来的步骤

如果正在进行的评估OTX-DED与潜在比较者的试验数据是有利的，我们打算评估我们推进OTX-CSI开发的战略选择。

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目录表

商业投资组合

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术后眼部炎症和疼痛

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DEXTENZA（地塞米松管内插入物）

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DEXTENZA将FDA批准的皮质类固醇地塞米松作为不含防腐剂的活性药物成分整合到水凝胶中，用于药物洗脱的管内嵌入物。在FDA批准后，我们于2019年7月推出了用于治疗手术后炎症和疼痛的DEXTENZA。DEXTENZA是FDA批准的第一个管内插入物，提供地塞米松，单次给药治疗术后眼部炎症和疼痛长达30天。

我们之所以选择地塞米松作为地塞米松作为DEXTENZA的有效药物成分，是因为它获得了FDA的批准，具有悠久的眼科使用历史；具有非专利用途；具有很强的药效，通常用于预防眼科手术后的眼部炎症和疼痛；可从多家合格供应商处获得；以及具有非常适合纳入我们的水凝胶技术的物理特性。

地塞米松药物颗粒嵌入我们的DEXTENZA管内嵌入物中，以编程的方式逐渐侵蚀和释放药物，直到药物耗尽。随着地塞米松药物颗粒的侵蚀和水凝胶的降解，管内插入物会软化、液化并通过鼻泪管清除。我们以无防腐剂配方的一次性使用无菌包装提供DeXTENZA药物产品。

白内障手术后地塞米松滴眼液的标准方案是最初每天四次，持续一周，然后在四周内逐渐减少滴眼液的数量。这样的方案经常让患者感到困惑，因为他们必须记住减少每天服用类固醇的次数，同时还需要多次滴注其他药物，如抗生素和非甾体抗炎药。我们认为，与处方滴眼液相比，局部程序释放药物可能导致更好地控制眼部炎症和疼痛，而低剂量滴眼液可能通过消除高剂量类固醇滴眼液引起的眼压峰值而提供更高的安全性。

由调查员发起的试验

我们已经收到了几个研究人员发起的在不同临床情况下评估DEXTENZA的试验的建议，并正在支持这些试验。到目前为止，第三方临床研究人员已经启动了超过45项试验，研究DEXTENZA在白内障手术、其他眼科手术和其他潜在适应症中的使用。超过25个试验已经完成登记，其余试验正在积极登记，治疗对象正在跟踪。到目前为止，19项试验已经发表了研究报告。

审批后研究

2020年9月，我们宣布，在一项以美国为基地的随机多中心3期临床试验中，我们已经为第一批儿科受试者提供了剂量，评估了DEXTENZA对白内障手术后儿童术后眼部炎症和疼痛的治疗作用。这项临床试验是FDA根据2003年《儿科研究公平法》批准后的要求，与FDA事先批准DEXTENZA用于治疗成人眼科手术后的炎症和疼痛有关。我们在这次临床试验中招募了65名受试者。它的目的是评估地塞米松与主动对照醋酸泼尼松龙混悬液滴眼液治疗0至5岁儿童白内障术后炎症和疼痛的安全性。FDA同意，这项评估DEXTENZA用于治疗白内障手术后儿童术后眼部炎症和疼痛的3期临床试验也可能满足批准后的儿科试验要求，因为它涉及与过敏性结膜炎相关的眼部瘙痒的适应症。

所有受试者都已退出试验，我们正在分析最终数据。我们预计将在2024年第二季度向FDA提交临床研究报告和更新的包插入。

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外国审批

在美国以外，我们继续根据市场机会，特别是定价和营销批准的要求，评估是否在欧盟、澳大利亚和日本等市场寻求DEXTENZA的监管批准。鉴于我们对我们的缓释候选产品的临床开发的优先顺序，以及我们计划在美国为我们的第一批管内植入产品进行商业化努力，我们将需要聘请第三方来协助我们的审批过程。

我们已经与AffaMed签订了许可协议和合作用于DEXTENZA和PAXTRAVA的开发和商业化在大陆，中国，台湾，香港，澳门，韩国和东南亚国家联盟国家，或AffaMed许可协议。2022年1月，AffaMed在中国进行的一项研究中使用了第一个受试者，该研究评估了地塞米松治疗白内障手术后眼部炎症和疼痛的安全性和有效性。这项前瞻性单臂真实世界试验旨在评估在博鳌超级医院或博鳌真实世界研究中心的大约120名受试者中，DEXTENZA治疗白内障手术后眼部炎症和疼痛的安全性和有效性。博鳌真实世界研究的主要疗效终点是第14天研究眼内没有前房细胞，关键的次要终点是第8天研究眼没有疼痛。2023年10月，AffaMed宣布了积极的背线结果博鳌现实世界研究。正如AffaMed宣布的那样，试验达到了主要终点，DEXTENZA显示，通过在白内障手术后第14天研究眼内没有前房细胞(即评分为“0”)，眼部炎症显著减少。AffaMed还宣布，该试验也达到了次要终点，显示出第8天的眼部疼痛显著减少，DEXTENZA耐受性良好，具有与之前所有试验一致的良好安全性。

2023年4月，AffaMed宣布，中国的国家医疗产品管理局已经批准了AffaMed的临床试验申请，在中国启动了一项第三阶段注册研究，以考察地塞米松在眼科手术后受试者或第三阶段注册研究中的有效性和安全性。2023年9月，AffaMed宣布第一个受试者已经在第三阶段注册研究中接受治疗。

2024年2月，AffaMed宣布新加坡健康科学管理局已接受AffaMed用于治疗眼科手术后眼部炎症和疼痛以及与过敏性结膜炎相关的眼部瘙痒的新药申请。2022年4月，AffaMed宣布DEXTENZA已在澳门获得批准，用于治疗中国眼科手术后的眼部炎症和疼痛。我们并不期望DEXTENZA在澳门的销售能为我们带来可观的收入。

我们保留在所有其他全球市场开发和商业化DEXTENZA的权利。我们可能会不时考虑与其他公司达成更多安排，以满足美国以外的市场需求。如果我们或我们的合作者获得在国际市场营销和销售DEXTENZA的监管批准，我们预计将利用与一个或多个第三方的各种类型的合作、分销和其他营销安排将DEXTENZA商业化。有关更多信息，请参阅“-政府法规--欧盟医疗器械的审查和批准”。

过敏性结膜炎

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地塞米松眼垫治疗过敏性结膜炎伴眼部瘙痒

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2021年10月，FDA批准了我们的补充新药申请sNDA，将DEXTENZA包括治疗与过敏性结膜炎相关的眼部瘙痒作为额外适应症。获得批准后，DEXTENZA成为第一个FDA批准的医生注射的针内植入药物，能够提供一种不含防腐剂的药物，用于治疗与过敏性结膜炎相关的眼部瘙痒，单次给药最多可持续30天。DeXTENZA用于治疗与过敏性结膜炎相关的眼部瘙痒，也是我们批准在常规非手术预约期间在医生办公室使用的第一个适应症。

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虽然地塞米松在治疗晚期炎性过敏反应方面临床上是有效的，但与滴眼液相关的安全限制，包括由于潜在的患者滥用药物来治疗这种症状而导致的眼压升高的可能性，限制了它的广泛应用。

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领养。这些眼压升高会导致药物引起的青光眼，尽管发病率很低。此外，使用口服抗组胺药物以及抗组胺滴眼液治疗过敏性结膜炎可能会使眼睛干燥，并加剧一些患者的不适。根据我们迄今的临床试验结果，我们相信使用地塞米松治疗过敏性结膜炎可以产生低剂量、逐渐减少、一致的地塞米松，潜在地将滴眼液配方的副作用降至最低或消除，同时保留药物的抗炎作用。

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我们认为，过敏性结膜炎代表着一个离散的潜在市场机会不含防腐剂DXTENZA因为它是在办公室环境中进行的医生管理的、免提的治疗。我们认为，许多治疗患者术后炎症和疼痛的专家也治疗过敏性结膜炎患者。

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2022年第一季度，我们利用一支由四名主要客户经理和两名现场报销经理组成的小型、专注和高度专注的销售队伍，专门拜访眼科医生和验光师的办公室，推出了用于治疗与过敏性结膜炎相关的眼部瘙痒的DEXTENZA。2022年第四季度，我们重新部署了这支小型销售队伍，加入了专注于眼科手术市场，特别是白内障手术市场的DEXTENZA销售队伍，在门诊手术中心(ASC)和医院门诊部(HOPD)。我们认为，白内障手术代表着一个更大的、近期的市场机会。

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AffaMed许可协议

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根据AffaMed许可协议的条款，我们收到了1200万美元的预付款，并有资格获得总计高达9100万美元的开发、监管和商业里程碑付款和临床开发支持付款，以及未来产品销售的特许权使用费。在2021年第四季度，我们收到了一笔100万美元的里程碑式付款，因为FDA批准了DEXTENZA的sNDA，将治疗眼部瘙痒AssociatED伴过敏性结膜炎为另一适应症在2022年第二季度，我们收到了200万美元的临床支持付款，这与评估PAXTRAVA治疗OAG或OHT的第二阶段临床试验中的第一个受试者有关；在2023年第二季度，我们在NMPA批准AffaMed的第三阶段注册研究后收到了100万美元的里程碑式付款。版税是分阶段的，范围从十几岁到20%不等。作为回报，我们同意授予AffaMed独家权利，开发和商业化DEXTENZA，用于治疗过敏性结膜炎患者的眼科手术后炎症和疼痛，以及PAXTRAVA，用于在特定的亚洲市场降低原发OAG或OHT患者的高眼压。我们保留在所有其他全球市场开发和商业化DEXTENZA和PAXTRAVA的权利。

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销售、市场营销和分销

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我们通常希望保留我们的任何候选产品在美国的商业权，我们可能会对这些产品获得营销批准，并且我们相信我们可以成功地将其商业化。一般来说，如果我们获准在美国销售我们的任何候选产品，我们计划随后评估任何此类候选产品在欧洲、日本和其他选定地区的监管审批要求和商业潜力。如果我们决定将我们的产品在美国境外商业化，我们预计将利用与一个或多个第三方的各种类型的合作、分销和其他营销安排，将我们获得营销批准的任何产品商业化。

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我们主要在美国直接向专业经销商网络销售DEXTENZA，然后再将DEXTENZA转售给ASC、HOPD和医生办公室。我们还直接向少数ASC销售DEXTENZA。我们打算从2024年第三季度开始，向我们的最终客户提供更广泛的分销选项。

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除了与专业分销商和少数ASC签订分销协议外，我们还与政府付款人达成协议，规定购买DEXTENZA时政府规定的回扣和退款。我们已经建立了一支具有高度针对性的KAM大客户销售队伍，或大客户经理、区域总监和FRM，或现场报销经理，专注于负责美国最大数量白内障手术的ASC及其附属公司，最初的重点是根据Medicare B部分每年进行的约200万例白内障手术。

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2022年期间，我们调整了折扣和返利策略，以满足市场需求。在2022年第三季度，我们实施了发票外折扣计划，根据该计划，供应商在购买后立即获得折扣价格，而不必等到季度末才支付返点。我们的销售重点是向拥有和控制多个ASC的ASC和战略客户销售。2023年第一季度，我们启动了一项商业保险计划，为患者提供自付费用方面的援助，支持将DEXTENZA扩展到政府支付人不覆盖的商业保险患者。

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制造业

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我们在我们位于马萨诸塞州贝德福德的大约20,000平方英尺的工厂里，使用当前良好的制造规范(CGMP)为我们的所有产品和候选产品制造用于临床试验、研发和商业努力的设备和药物产品。2016年6月，我们签订了一份新的租赁协议，购买了位于马萨诸塞州贝德福德的约71,000平方英尺的设施，主要用于我们的研发职能，但未来可能会包括更多的制造空间。

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我们根据采购订单从独立供应商处购买活性药物成分药物物质，以并入我们的候选药物产品。我们根据我们的规格从不同的供应商那里购买我们的聚乙二醇酯和其他原材料。虽然我们相信我们购买的每个组件都有多个供应商可用，但我们过去一直是独家采购每个组件。我们根据我们的质量体系要求对供应商进行资格鉴定。我们没有任何原材料或药物的长期供应协议。对于当前或潜在的正面和眼睛背面产品，我们不向我们的任何药品或原材料供应商许可任何技术或支付任何版税。

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我们相信，我们对制造能力的战略投资使我们能够比合同制造商更快、更灵活地推出候选产品，尽管我们将继续评估外包单位运营的成本优势。我们的制造能力还使我们能够以具有成本效益的方式生产产品，同时保持对制造过程的控制，并优先安排内部计划的时间。

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我们的制造能力包括通过质量控制和质量保证的整个制造过程，并与我们的项目团队从发现到开发和商业发布整合在一起。这种结构使我们能够有效地将研究阶段的产品概念转移到制造中。我们设计了我们的制造设施和工艺，为不同的候选产品的制造提供了灵活性。我们为我们的产品外包消毒服务。

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我们相信，我们可以扩大我们的制造流程，以支持DeXTENZA的销售以及我们候选药物的开发和这些候选产品的潜在商业化。

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知识产权

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我们的成功在一定程度上取决于我们是否有能力为我们的产品、候选产品、技术和专有技术获得并保持专有保护，在不侵犯他人专有权利的情况下运营，并防止他人侵犯我们的专有权利。我们依靠专利保护、商业秘密、技术诀窍、持续的技术创新和授权机会来发展和维持我们的专有地位。

我们已经为我们所有的商业产品和候选产品颁发了专利和/或待批专利申请，以及保护专有制造工艺的商业秘密。截至2023年12月31日，我们在某些使用领域拥有或独家许可超过250项已颁发的美国专利、待批的美国专利申请、已颁发的外国专利和待批的外国专利申请。

我们的某些美国专利和申请，以及外国同行，由我们和其他美国专利和申请拥有，他们的外国同行从Incept开始获得内部许可。

专利申请的存在并不保证专利将被颁发，或者任何确实被颁发的专利将涵盖产品或候选产品。已颁发的专利受到成功机会不确定的第三方的有效性、可执行性和侵权挑战。

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个别专利的期限取决于授予专利的国家的专利法律期限。在包括美国在内的大多数国家，专利期一般是从适用国家的非临时专利申请的最早提出申请之日起20年。在美国，在某些情况下，可以通过专利期限调整来延长专利的期限，这种调整可以补偿专利权人因美国专利商标局在审查和授予专利时的行政拖延而造成的损失，或者如果一项专利因共同拥有的专利或命名为共同发明人的专利而被最终放弃，并且到期日期较早，则可以缩短专利期限。1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复法》或《哈奇-瓦克斯曼法案》允许在某些专利的美国专利到期后延长最多五年的专利期，作为对专利生效期间药物接受监管审查的时间长度的部分补偿。一项专利期限的延长不得超过自产品批准之日起的14年，每个监管审查期间只能延长一项专利，并且只能延长涉及经批准的药物、其使用方法或其制造方法的权利要求。

欧盟和某些其他外国司法管辖区也有类似的规定，以延长涵盖经批准的药物的专利的期限。未来，如果我们的候选产品获得FDA或外国监管机构的批准(如果适用)，我们预计将根据每种药物的临床试验时间和其他因素，为涵盖这些产品的某些已颁发专利申请延长专利期限。以上提及的到期日与我们可能获得的潜在专利期延长或其他市场排他性无关。

在某些情况下，我们可能会依靠商业秘密来保护我们的技术。然而，商业秘密可能很难保护。我们寻求保护我们的专有技术和流程，部分是通过与我们的员工以及某些顾问、科学顾问和承包商签订保密协议。我们还寻求保护我们数据的完整性和保密性。

以下是涵盖我们的商业产品并可能涵盖我们的候选产品的专利和专利申请摘要：

AXPAXLI(Axitinib玻璃体内植入)治疗湿性AMD、DME和RVO

我们在美国拥有已颁发的专利，在某些外国司法管辖区拥有涵盖该候选产品的专利，目前的到期日期为2041年。更多的美国和外国专利申请正在审理中。

PAXTRAVA(曲伏前列素房内植入物)治疗OAG或OHT

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我们有未决的美国申请和某些未决的外国专利申请的许可证，这些许可证可能涵盖这种候选产品，如果获得许可，预计将于2037年到期。某些外国许可专利申请已经发布，将于2037年到期。我们在美国拥有一项已颁发的专利，在某些外国司法管辖区拥有涵盖该候选产品的专利，目前的有效期为2041年。其他拥有的美国和外国专利申请正在审理中。

OTX-DED(地塞米松管内植入)治疗发作性干眼病

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我们有美国专利和某些外国同行的许可证，目前的到期日是2030年。我们拥有一个已颁发的专利，将于2037年到期，涵盖该产品候选产品和在美国的未决专利申请，以及某些外国同行，有可能涵盖该候选产品，如果获得许可，预计将于2041年到期。

OTX-CSI(环孢素管内植入)治疗干眼病

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我们有涵盖该候选产品的美国专利和某些外国同行的许可证，目前的到期日为2030年。我们在美国拥有的已颁发专利和未决专利申请涵盖了该候选产品，当前的到期日为2037年和2041年，以及相应的外国专利申请，如果获得批准，预计将于2041年到期。

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地塞米松滴眼液0.4毫克

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我们拥有美国专利和某些外国同行的许可证，目前的到期日是2030年，涵盖了这一产品。

我们还拥有一项美国专利，涵盖该产品，目前的到期日为2037年。

地塞米松滴眼液0.4 mg治疗过敏性结膜炎

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我们拥有美国专利和某些外国同行的许可证，当前的到期日为2030年，涵盖该产品。我们还拥有一项美国专利，该产品的当前到期日为2037年，在美国和某些外国同行的专利申请正在进行中，有可能涵盖这一候选产品，如果获得许可，预计将于2041年到期。

ReSure密封胶

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我们拥有两项涵盖ReSure密封剂的美国专利的许可证。一项美国专利预计将于2024年到期，涉及水凝胶组合物的制造和使用过程，另一项美国专利预计将于2032年到期，涉及ReSure密封剂组件的某些功能。

许可证

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Incept，LLC

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于2012年1月，吾等与Incept订立经修订及重述的许可协议，称为事先协议或原始许可，根据该协议，吾等持有由Incept拥有或控制的特定专利及技术下的独家、全球、永久、不可撤销的许可，以制造、制造、使用、要约出售、出售、再许可、再许可、提供再许可及进口、为诊断、治疗或预防目的而交付至人眼或人眼周围的与所有人类眼科疾病或疾病有关的产品。本许可证涵盖DEXTENZA、ReSure密封剂和我们的水凝胶平台候选技术产品的大部分专利权和技术。该协议取代了2007年4月我们与Incept之间的许可协议。我们的前总裁、首席执行官兼前董事会执行主席阿马尔·索惠尼是Incept的普通合伙人。

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在2018年9月13日或生效日期，我们与Incept签订了第二个修订和重述的许可协议，或第二个修订协议。第二个修订协议对之前的协议进行了全面的修改和重申，以扩大我们的知识产权许可证的范围，并修改未来的知识产权所有权和在此基础上的其他权利。

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许可权；知识产权的所有权。   我们和Incept已同意扩大我们根据先前协议持有的独家、全球、永久、不可撤销许可的使用范围，以包括由Incept拥有或控制的特定知识产权和技术，以制造、制造、使用、提供销售、销售、再许可、再许可、提供再许可和进口，(I)符合先前协议，为诊断、治疗或预防目的交付给人类眼睛或其周围的产品，与所有人类眼科疾病或状况有关，或眼科使用领域，以及(Ii)由于原始许可范围的扩大，用于治疗手术后急性疼痛或用于治疗耳、鼻和/或喉咙疾病或疾病的产品，但特定的例外情况或附加用途除外。我们和Incept进一步同意扩大某些专利、专利申请和与变形水凝胶制剂或变形IP相关的其他权利的原始许可证的使用范围，以包括第二个修订协议中指定的涉及神经和相关组织的领域以外的所有领域。

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除其中规定的例外情况外，我们将在生效日期后完全拥有本公司或本公司个人仅由一名或多名个人构思的所有知识产权，而无需获得Incept许可证。除第二个修订协议中规定的某些例外情况外，Incept将拥有并向我们许可(I)原始许可证或原始IP中包含的在眼科使用领域和附加使用领域的所有知识产权，(Ii)公司个人在生效日期或之前单独构思的药物递送领域的知识产权，或Incept IP，以及(Iii)在

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由一名或多名公司人员与Incept的一名或多名个人(包括Sawhney博士或Incept个人)在生效日期后共同构思的药物交付。这些知识产权称为联合IP，与原始IP和初始IP统称为许可IP。

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财务条款。根据第二次修订协议，我们和我们的任何分被许可人有义务支付如下的初始许可使用费：(I)与先前协议一致，特许权使用费等于我们或我们的关联公司在眼科使用领域中的产品、设备、材料或其组件或许可产品(包括或涵盖原始IP)在眼科使用领域的净销售额的较低个位数百分比；(Ii)等于我们或我们的附属公司在额外使用领域中包括原始IP或其覆盖的许可产品净销售额的中位数百分比的特许权使用费；(Ii)等于我们或我们的附属公司在附加使用领域中包括或覆盖原始IP的许可产品净销售额中位数百分比的特许权使用费；以及(Iii)特许权使用费，相当于我们或我们的关联公司在药品递送领域的许可产品(包括Incept IP或联合IP或由Incept IP或联合IP覆盖)净销售额的较低个位数百分比。第二修订协议项下的许可使用费义务始于上述许可产品的第一次商业销售，并在许可知识产权中包括的最后到期专利到期时终止(视适用情况而定)。我们的任何分受许可人也有义务为其制造的许可产品的净销售额支付包括版税在内的使用费，并将受到第二个修订协议条款的约束，其约束程度与我们相同。此外，作为我们在附加使用领域的任何再许可的条件，并作为减少上述许可产品净销售额所欠版税的交换条件，Incept可能要求我们支付相当于任何预付款的十分之一的款项，并在某些条件下，要求我们从再被许可人那里收到其他款项。

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专利起诉和诉讼。INCEPT将继续独家控制和负责原始知识产权中包括的专利的持续起诉，我们将独家控制和负责INCEPT IP或联合知识产权中包括或产生的专利和专利申请的持续起诉。双方已同意真诚地合作达成一项单独的协议，根据该协议，在受到某些限制的情况下，我们将承担对包括在改变形状的知识产权中或在其下产生的专利和专利申请的起诉。在符合某些条件的情况下，我们有权对第三方提起诉讼，这些第三方在眼科使用领域或附加使用领域侵犯了原始IP中包含的专利，在药物传递领域中侵犯了Incept IP中包含的专利，在药物传递领域中侵犯了联合IP中包含的专利，在除上述之外的所有领域中都侵犯了变形IP中包含的专利。我们还同意，如果Incept提出要求，我们将签订一项联合辩护和起诉协议，以允许双方分享有关可能侵犯第二个修订协议所涵盖的一个或多个专利的机密和律师-客户特权信息。我们对起诉任何侵权诉讼所产生的所有费用负责。

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任期和解约期。第二个修订协议将在(I)我们对许可知识产权中包含的已发布和未到期专利的最后一项有效主张到期或放弃，或(Ii)根据许可知识产权产生的最后一项未决专利申请的最终不可上诉拒绝或放弃时到期。任何一方在另一方破产、破产或类似程序的情况下，或如果另一方严重违反协议并且在规定的补救期限内没有纠正这种违反，任何一方都可以终止第二个经修订的协议。

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AffaMed许可协议

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于二零二零年十月二十九日，吾等与AffaMed订立关于开发及商业化DEXTENZA有关白内障手术后眼部炎症及疼痛及过敏性结膜炎的许可协议，或统称为DEXTENZA FIELD，及与DEXTENZA订立AffaMed许可产品(OAG及OHT，或统称为TIC FIELD及DEXTENZA FIELD，个别情况下于内地中国、台湾、香港、澳门、韩国及东南亚国家联盟国家，或统称该等地区)。我们保留AffaMed授权产品在世界其他地区的开发权和商业化权利。

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根据AffaMed许可协议，我们授予AffaMed(I)非独家、免版税、不可再许可的许可，根据我们的某些知识产权和专有技术，根据双方商定的发展计划，在与特定活动相关的情况下使用AffaMed许可产品，以及(Ii)。独家的、有版税的、可再许可的、不可转让的(受特定例外情况的限制)、根据我们的某些知识产权和专有技术将AffaMed许可的产品在领土的适用领域商业化的许可。我们还同意，并使其附属公司或代理不得在领土上开发或商业化(I)在适用领域以外的AffaMed许可产品和(Ii)包含以下内容的任何其他产品

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与AffaMed许可的产品相同的活性药物成分，并在未经AffaMed事先书面同意的情况下，进入眼睛的前房。AffaMed已同意不在领土上从事任何竞争产品的开发、制造或商业化，也不会导致其附属公司或代理商从事任何竞争产品的开发、制造或商业化。

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根据AffaMed许可协议的条款，我们收到了预付款，在实现某些开发和商业里程碑后，我们也有资格获得额外的付款。然而，不能保证剩余的任何里程碑都会实现。我们还有权从AffaMed授权产品的净销售额中获得分级、递增的版税，范围从低青少年到低20%不等。AffaMed许可协议下的版税按AffaMed许可产品和司法管辖区逐个许可产品支付，并在特定情况下可能会减少，但受指定下限的限制。

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根据AffaMed许可协议的条款，我们一般负责与在领土适用领域开发AffaMed许可产品有关的费用，前提是AffaMed(I)将报销与我们进行的、旨在支持FDA或欧洲药品管理局或全球研究机构对AffaMed许可产品进行营销批准的某些临床试验相关的费用的较低百分比；(Ii)仅对与其为推进领土适用领域各方商定的开发计划或当地研究而进行的特定地区临床试验相关的费用负责；以及(Iii)向我们全额报销与获得和维持在领土适用领域的AffaMed许可产品的监管批准相关的费用。如果AffaMed拒绝参与全球研究或在我们决定进行此类研究的任何司法管辖区进行本地研究，我们将免除提供此类研究中的AffaMed临床数据(安全数据除外)的义务，除非AffaMed随后向我们补偿上述金额以及预先指定的保费。

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AffaMed还有义务使用商业上合理的努力，在各领土的适用领域将AffaMed许可产品商业化，并承担全部费用和费用。AffaMed许可协议设想双方谈判并达成一项未来协议，要求我们使用商业上合理的努力来制造和供应足够数量的成品药物，用于在领土的适用领域进行临床开发和AffaMed许可产品的商业化。

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根据其条款，AffaMed许可协议在领土内任何适用领域的最后一款AffaMed许可产品的最后一个版税期限届满时到期。任何一方均可在规定的修复期限内，在另一方未修复的违约情况下终止AffaMed许可协议。任何一方也可以在与另一方破产有关的特定情况下终止AffaMed许可协议。在我们的控制权变更或我们与第三方签订包括领土在内的全球许可协议后的一段既定时间内，我们可以选择终止AffaMed许可协议，但须遵守指定的通知期，并按预先指定的溢价偿还AffaMed与AffaMed许可协议相关的任何费用和支出，包括AffaMed之前向我们支付的预付款和里程碑付款。在评估PAXTRAVA的第三阶段临床试验完成后，AffaMed有权随时终止AffaMed许可协议。

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竞争

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生物技术和制药行业的特点是技术进步迅速，竞争激烈，并高度重视专有产品。虽然我们相信我们的技术、知识、经验和科学资源为我们提供了竞争优势，但潜在的竞争对手包括大型制药和生物技术公司、专业制药和仿制药公司以及复方药店。潜在的竞争对手还包括学术机构、政府机构和其他公共和私人研究组织，这些组织开展研究、寻求专利保护并为研究、开发、制造和商业化建立合作安排。我们的许多潜在竞争对手在研发、制造、临床前测试、进行临床试验、获得监管批准和营销批准的产品方面比我们拥有更多的财务资源和专业知识。这些竞争对手还与我们竞争，在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验地点和临床试验的患者登记方面，以及在获得补充或必要的技术方面，

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我们的节目。规模较小或处于初创阶段的公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。

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如果我们的每个候选产品获准上市，影响其成功的关键竞争因素可能是疗效、安全性、给药方法和频率、便利性、价格、仿制药竞争水平以及政府和其他第三方付款人提供的保险和足够的补偿。

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因为我们候选产品中的活性药物成分是仿制药，或者很快就会在仿制药的基础上提供，所以竞争对手将能够提供和销售与我们的产品相同的活性药物成分的产品，只要这些竞争对手不侵犯我们许可的专利。例如，我们获得许可的与我们候选的管内嵌入物产品相关的专利主要涉及管内嵌入物的水凝胶组成和某些管内嵌入物的药物释放特性。因此，如果第三方能够围绕我们许可的配方和工艺专利进行设计，并使用我们许可的专利或专利申请未涵盖的不同生产工艺创建不同的配方，我们很可能无法阻止该第三方制造和销售其产品。

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AXPAXLI的竞争对手

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我们用于治疗湿性AMD的玻璃体内植入物将与目前用于治疗湿性AMD的抗血管内皮生长因子化合物形成竞争，因为这些药物在某些情况下可以提供三到四个月或更长时间的治疗效果。它们包括Lucentis，Eylea和Eylea HD，Beovu，Vabysmo和标签外使用的癌症治疗药物阿瓦斯丁。虽然都处于早期开发阶段，但许多公司都在探索以缓释方式提供抗血管内皮生长因子产品的方法，其中包括Regeneron，它于2023年8月获得批准，使用其8毫克版本的Eylea；Clearside Biomedical，它正在寻求将TKI(Axitinib)注射到脉络膜上间隙；Eyepoint制药公司，它正在利用其Durasert技术开发含有TKI(Voolanib)的缓释生物可降解装置；Aerie制药公司，它正在使用其Print®制造技术开发4至6个月的TKI植入物(Axitinib)；以及Kodiak Sciences，它正在寻求基于其抗生物血管内皮生长因子共轭技术的持续释放疗法。2021年10月，基因泰克获得了Susvimo的批准，该公司使用该公司的港口交付系统来交付ranibizumab，但最近由于制造问题启动了该产品的自愿召回。此外，还有几家公司正在寻求基因疗法来治疗视网膜疾病，包括Adverum BioTechnologies和Regenxbio。还有一些公司正在开发旨在抑制补体系统以治疗视网膜疾病，特别是地理性萎缩或GA的产品，包括Apellis制药公司、现在由Astellas Pharma拥有的IVERIC BIO、Annexion Biosciences、诺华(陀螺仪治疗)、Genentech/Ionis和Janssen制药公司等。Apellis于2023年2月获得SYFOVRE的批准，作为第一个被批准用于治疗GA的药物，IVERIC BIO的Izervay于2023年8月被批准用于治疗GA。

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PAXTRAVA的竞争对手

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Allergan现在由AbbVie所有，该公司于2020年3月获得DURYSTA的批准，DURYSTA是一种可生物降解的双马前列素腔内植入物，由PGA和可生物降解的聚合物基质组成，用于降低OAG或OHT患者的眼压。Allergan收购了ForSight VISION5，后者正在使用Helios植入物进行第二阶段临床试验，Helios植入物是一种放置在眼皮下的缓释眼植入物，可以提供比马前列素治疗青光眼。2023年12月，Glaukos获得批准使用iDose，这是一种前列腺素类似物，用于降低OHT或OAG患者的眼压。此外，其他几家公司已经宣布，他们打算开发使用缓释疗法治疗青光眼的产品，尽管这些产品都处于早期开发阶段。Mati Treateutics已经进行了一项治疗青光眼的第二阶段临床试验，该试验采用导管内植入。

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OTX-DED和OTX-CSI的竞争对手

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目前，美国有多种治疗干眼症的方法。在美国，最常用的干眼病治疗方法是非处方药眼药水，通常被称为“人造泪水”，有三种FDA批准的处方眼药水疗法：RESTASIS、XIIDRA和CEQUA。人工泪水旨在补充泪液分泌不足或改善泪膜的不稳定性，但主要是以生理盐水为基础，只能提供暂时的缓解。Restasis和CEQUA都是钙调神经磷酸酶抑制剂，免疫抑制剂，以及LFA-1拮抗剂XIIDRA，都是针对与干眼病相关的慢性炎症。卡拉制药公司

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2020年获得批准，并推出EYSUVIS，(洛替泼诺依替普诺眼科混悬剂)0.25%，用于短期(最长两周)治疗干眼病的体征和症状。EYSUVIS于2022年7月被出售给爱尔康。Oyster Point Pharma于2021年获得批准，用于TYRVAYA(varenicline溶液)鼻喷剂，这是一种胆碱能激动剂，用于治疗干眼病的体征和症状。Oyster Point于2022年11月被Viatris收购。其他治疗选择包括软膏、凝胶、热敷料、omega-3脂肪酸补充剂和一些医疗器械。我们知道还有许多其他公司正在开发干眼病的治疗方法，包括Aerie PharmPharmticals、Alcon、Aldeyra Treeutics、Allergan、aurinia PharmPharmticals、Azura Opheymics、Bausch Health(Novaliq)、HanAll BioPharma、强生、Mitotech、诺华、巴黎科学公司、ReGenTree、Silk Technologies、Sylentis、TearSolutions和TopiVert Pharma。

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DXTENZA的竞争对手

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ICON生物科学公司于2018年2月获得FDA对DEXYCU的批准。地塞米松是一种在手术时将地塞米松注射到眼后房(虹膜后面)，以治疗与白内障手术相关的炎症。ICON生物科学公司随后于2018年3月被pSvidia Corporation收购，同时，新实体更名为Eyepoint。Eyepoint于2019年第一季度商业化推出了DEXYCU。截至2023年1月1日，DEXYCU失去了单独的政府报销，不再积极营销。Omidria由Rayner Surgical Group Limited收购，是一种用于白内障手术的处方药。据Omidria网站报道，这款产品在白内障手术期间帮助眼睛中央(瞳孔)的黑色部分保持开放(扩大)，并减轻手术后的眼睛疼痛。

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政府监管

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除其他事项外，美国联邦、州和地方各级以及包括欧盟在内的其他国家和司法管辖区的政府当局对药品和医疗器械的研究、开发、测试、制造、质量控制、许可、批准、定价、销售、报销、包装、储存、记录保存、标签、广告、促销、分销、营销、批准后监测和报告以及进出口等方面进行广泛监管。在美国和其他国家和司法管辖区获得监管批准的程序，以及随后对适用的法规和条例以及其他监管当局的遵守，都需要花费大量的时间和财力。

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美国对药品和生物制品的审查和批准

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在美国，FDA根据FDCA和相关法规批准和监管药品。药品还受其他联邦、州和地方法律法规的约束。生物制品根据公共卫生服务法(PHSA)获得销售许可，并受FDCA和相关法规以及其他联邦、州和地方法规和条例的监管。负责发起和管理此类产品的临床开发计划的公司、机构或组织称为赞助商。寻求批准在美国销售和分销新药或生物制品的赞助商通常必须承担以下义务：

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临床前研究

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临床前研究包括对制成的药物物质或活性药物成分和配方产品的纯度和稳定性进行实验室评估，以及体外培养和动物研究，以评估用于人类初步测试的研究产品的安全性和活性，并建立治疗使用的理论基础。这些研究通常被称为支持IND的研究。临床前研究的进行受联邦法规和要求的约束，包括GLP法规。和标准和美国农业部的动物福利法。临床前试验的结果，连同制造信息、分析数据、任何可用的临床数据或文献以及临床研究计划等，都作为IND的一部分提交给FDA。

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公司通常必须完成一些长期的临床前测试，如生殖不良事件和致癌性的动物测试，还必须开发关于研究产品的化学和物理特征的额外信息，并根据cGMP要求最终确定商业批量生产产品的工艺。制造过程必须能够始终如一地生产高质量的候选产品批次，除其他外，制造商必须开发测试最终产品的特性、强度、质量和纯度的方法。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明候选产品在保质期内不会发生不可接受的变质。

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IND和IRB流程

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临床试验涉及根据GCP要求在合格研究人员的监督下向人类受试者服用研究产品，其中包括要求所有研究受试者在参与任何临床试验之前以书面形式提供自愿知情同意。临床试验是根据书面研究方案进行的，其中详细说明了纳入和排除的标准、研究的目标、用于监测安全性的参数和要评估的有效性标准。作为IND的一部分，必须向FDA提交每项临床试验的方案和任何后续的方案修正案。

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IND是FDCA的一项豁免，允许未经批准的候选产品在州际商业中运输用于研究临床试验，并请求FDA授权给人类使用研究药物。这种授权必须在州际运输和管理任何不属于批准的保密协议或BLA的对象的新药或生物之前获得。为了支持IND的申请，赞助商必须为每个临床试验提交一份方案，任何后续的方案修改都必须作为IND的一部分提交给FDA。FDA要求在每个IND提交后有30天的等待期才能开始临床试验。这一等待期旨在允许FDA审查IND以确保患者的安全和权利，并帮助确保调查的质量足以对药物的有效性和安全性进行评估

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以及生物制品的安全性、纯度和效力。在这30天期间或之后的任何时候，FDA可能会对IND中概述的试验的进行提出担忧或问题，并强制实施临床搁置或部分临床搁置。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题。

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除上述IND要求外，代表参与临床试验的每个机构的IRB必须在该机构开始任何临床试验之前审查和批准该计划，并且IRB必须至少每年进行持续审查和重新批准该研究。除其他事项外，IRB必须审查和批准向研究对象提供的研究方案和知情同意信息。IRB的运作必须符合FDA的规定。如果临床试验不是按照IRB的要求进行的，或者如果候选产品与患者受到意想不到的严重伤害有关，IRB可以暂停或终止对其机构或其所代表机构的临床试验的批准。

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FDA审查IND的主要目标是确保患者的安全和权利，并帮助确保调查的质量足以对药物的有效性和安全性以及生物制品的安全性、纯度和效力进行评估。终止研究药物或生物制品开发的决定可以由FDA、IRB或道德委员会等卫生权威机构做出，也可以由我们出于各种原因做出。此外，一些试验由试验赞助商组织的一个由合格专家组成的独立小组监督，该小组被称为数据安全监测委员会或委员会。这个小组授权试验是否可以在指定的检查点进行，这是基于只有小组维护的对研究中可用数据的访问。如果确定参与者或患者面临不可接受的健康风险，则可在临床试验的任何阶段暂停或终止开发。

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报告临床试验结果

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根据PHSA，包括处方药和生物制品在内的某些FDA监管产品的临床试验的赞助商必须在美国国家卫生研究院(NIH)维护的公共注册中心(Clinicaltrials.gov)上注册并披露某些临床试验信息。特别是，作为临床试验注册的一部分，与临床试验的产品、患者群体、调查阶段、研究地点和调查人员以及其他方面有关的信息被公开。虽然赞助商也有义务在试验完成后披露其临床试验结果，但在某些情况下，结果的披露可能会推迟到试验完成日期后长达两年。美国国立卫生研究院关于临床试验注册和报告要求的最终规则于2017年生效。

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扩大获得用于治疗的研究药物的机会

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扩大使用，有时称为“同情使用”，是在临床试验之外使用研究性新药，治疗患有严重或立即危及生命的疾病或病症的患者，此时没有可比或令人满意的替代治疗选择。与扩大使用相关的规则和法规旨在改善可能从研究治疗中获益的患者获得研究药物的机会。FDA法规允许公司或主治医生出于治疗目的根据IND获得研究药物，具体情况如下：个体患者（用于紧急情况和非紧急情况下治疗的单个患者IND申请）;中等规模患者人群;以及根据治疗方案或治疗IND申请使用药物的较大人群。

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在审议IND为治疗一名患者或一组患者而扩大使用研究产品的申请时，赞助商和治疗医生或调查人员将在下列所有标准均适用的情况下确定是否合适：患者(S)患有严重或立即危及生命的疾病或状况，并且没有类似或令人满意的替代疗法来诊断、监测或治疗该疾病或状况；潜在的患者利益证明治疗的潜在风险是合理的，并且潜在风险在要治疗的背景或条件下并非不合理；对于所要求的治疗，研究药物的扩大使用不会干扰可能支持产品上市批准的临床研究的启动、进行或完成，或以其他方式损害产品的潜在开发。

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赞助商没有义务提供其研究产品以扩大访问；然而，根据《21世纪治疗法案》或2016年通过的《治疗法案》中对FDCA的修正案的要求，如果赞助商有关于如何响应关于产品候选的扩展访问请求的政策

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为了治疗严重的疾病或疾病，它必须将这一政策公之于众。赞助商被要求在所涵盖的研究产品的第二阶段或第三阶段研究启动较早时，或在研究产品获得FDA指定为突破性疗法、快速通道产品或再生医学高级疗法后15天，公开提供此类政策。

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此外，2018年5月30日，《审判权法案》签署成为法律。除其他事项外，该法律还为某些患者提供了一个联邦框架，允许他们获得某些已完成第一阶段临床试验并正在进行调查以获得FDA批准的研究用新药产品。在某些情况下，符合条件的患者可以在不参加临床试验和根据FDA扩大准入计划获得FDA许可的情况下寻求治疗。根据《试用权法案》，药品制造商没有义务向符合条件的患者提供其药物产品，但制造商必须制定内部政策，并根据该政策回应患者的请求。

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支持NDA或BLA的人类临床研究

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临床试验涉及根据GCP要求在合格研究人员的监督下向人类受试者服用研究产品，其中包括要求所有研究受试者在参与任何临床试验之前以书面形式提供知情同意。临床试验是根据书面研究方案进行的，其中详细说明了纳入和排除的标准、研究的目标、用于监测安全性的参数和要评估的有效性标准。

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人体临床试验通常分三个连续阶段进行，这三个阶段可能会重叠，也可能会合并：

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在某些情况下，FDA可能会批准候选产品的NDA或BLA，但要求赞助商进行额外的临床试验，以进一步评估批准后候选产品的安全性和有效性。这种批准后试验，通常被称为4期临床试验，可以在最初的上市批准之后进行。这些试验是用来从预期治疗组中更多患者的治疗中获得额外的经验。在某些情况下，FDA可以强制执行第4阶段临床试验，例如在根据加速审批条例批准的产品的情况下验证临床益处。未能在进行强制性4期临床试验方面进行尽职调查可能会导致FDA撤回对产品的批准。

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一项临床试验可能会结合多个阶段的要素，而FDA通常需要多个第三阶段试验来支持候选产品的上市批准。一家公司将临床试验指定为特定阶段并不一定表明该研究将足以满足FDA对该阶段的要求，因为在向FDA提交方案和数据并由FDA审查之前，无法做出这一决定。此外，如上所述，关键试验是一种临床试验，被认为满足FDA对候选产品安全性和有效性的评估要求，从而可以单独使用或与其他关键或非关键试验一起使用，以支持监管批准。一般来说，关键试验是3期试验，但如果设计提供了对临床益处的良好控制和可靠的评估，特别是在未满足医疗需求的领域，它们可能是2期试验。

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2022年12月，随着食品和药物综合改革法案(FDORA)的通过，国会开始要求赞助商为每一项新药或生物制品的第三阶段临床试验或任何其他“关键研究”制定并提交一份多样性行动计划。这些计划旨在鼓励更多不同的患者群体参加FDA监管产品的后期临床试验。具体地说，行动计划必须包括赞助商的登记目标、这些目标的基本原理以及赞助商打算如何实现这些目标的解释。除了这些要求外，该立法还指示FDA发布关于多样性行动计划的新指南。

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2023年6月，FDA发布了指南草案，更新了针对GCP的建议，旨在使临床试验的设计和进行现代化。这些更新旨在帮助为更有效的临床试验铺平道路，以促进医疗产品的开发。该指南草案摘自国际协调理事会最近更新的E6(R3)指南草案，该指南草案旨在将快速发展的技术和方法创新纳入临床试验企业。此外，FDA发布了指南草案，概述了实施分散临床试验的建议。

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支持FDA批准的美国境外临床试验

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我们一般计划在美国对我们的候选产品进行后期和关键的临床试验。尽管如此，在我们的临床开发计划方面，我们可能会在美国以外的地方进行试验。当一项外国临床试验是在IND下进行的，除非放弃，否则必须满足所有IND要求。如果外国临床试验不是在IND下进行的，赞助商必须确保试验符合FDA的某些监管要求，以便将试验用作IND或上市批准申请的支持。具体地说，试验必须按照GCP进行，包括接受独立伦理委员会或IEC的审查和批准，以及寻求和接受受试者的知情同意。GCP要求包括临床研究的伦理和数据完整性标准。FDA的规定旨在帮助确保对参加非IND外国临床试验的人体受试者的保护，以及结果数据的质量和完整性。它们还有助于确保非IND外国试验的进行方式与IND试验所需的方式相当。

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FDA接受在美国境外进行的临床试验的试验数据以支持美国的批准可能会受到某些条件的限制，也可能根本不会被接受。如果来自外国临床试验的数据打算作为美国上市批准的唯一依据，FDA通常不会仅根据外国数据批准申请，除非(I)数据适用于美国人口和美国医疗实践；(Ii)试验由具有公认能力的临床研究人员进行，并符合GCP规定；以及(Iii)数据可以被认为是有效的，而不需要FDA进行现场检查，或者如果FDA认为有必要进行这种检查，FDA可以通过现场检查或其他适当的手段来验证数据。

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此外，即使外国试验数据不打算作为批准的唯一依据，FDA也不会接受这些数据作为上市批准申请的支持，除非试验设计良好，并根据GCP要求进行良好操作，并且FDA能够在认为必要时通过现场检查来验证试验数据。许多外国监管机构也有类似的审批要求。此外，此类外国审判受进行审判的外国司法管辖区适用的当地法律管辖。

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在临床开发计划期间与FDA的互动

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在IND获得批准并开始临床试验后，赞助商将继续与FDA进行互动。详细说明临床试验结果的进展报告必须至少每年提交给FDA，如果发生严重的不良事件，则更频繁地提交。此外，下列情况之一的IND安全报告必须提交给FDA：严重的和意外的可疑不良反应；来自其他研究或动物或体外培养表明暴露在候选产品中的人体存在重大风险的测试；以及与方案或研究人员手册中列出的情况相比，临床上严重疑似不良反应发生的任何重要增加。第一阶段、第二阶段和第三阶段临床试验可能不会在任何指定的时间内成功完成，或者根本不会成功完成。FDA通常会检查一个或多个临床地点，以确保符合GCP和提交的临床数据的完整性。

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此外，赞助商还有机会在临床开发计划的某些时候与FDA会面。具体地说，赞助商可在提交IND(IND前会议)之前与FDA在

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2期临床试验结束(EOP2会议)，在提交NDA或BLA之前(NDA前或BLA前会议)。也可以要求在其他时间举行会议。赞助商和FDA之间有五种类型的会议。A类会议是使原本停滞不前的产品开发计划继续进行或解决重要安全问题所必需的会议。B类会议包括IND前会议和NDA/BLA前会议，以及阶段结束会议，如EOP2会议。C类会议是指除A类或B类会议以外有关产品开发和审查的任何会议，例如，包括促进关于将生物标记物用作新的替代终点的早期磋商的会议，该生物标记物以前从未被用作拟议使用情况下产品核准的主要依据。D类会议侧重于一系列狭隘的问题，不应超过两个重点议题，不应要求超过三个学科或分部的投入。最后，互动会议旨在针对在研究产品的早期开发中提出独特挑战的新产品和开发计划。

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这些会议为赞助商提供了与FDA分享迄今收集的数据的信息的机会，并为FDA提供了关于下一阶段开发的建议。例如，在EOP2会议上，赞助商可以讨论其2期临床结果，并提出其关键的3期临床试验计划(S)，并认为该计划将支持新产品的批准。这种会议可以亲自进行，通过电话会议/视频会议或书面答复进行，会议纪要只反映赞助商向FDA提出的问题和FDA的答复。FDA表示，其在会议纪要和咨询信函中传达的答复仅构成对赞助商的建议和/或建议，因此，赞助商不受此类建议和/或建议的约束。从实践的角度来看，赞助商没有遵循FDA关于临床计划设计的建议，可能会使该计划面临巨大的失败风险。

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特别议定书评估协定

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特别协议评估，或SPA，是赞助商和FDA之间关于可用于批准药物或生物制品的研究和临床试验的设计和规模的协议。FDA关于此类协议的指导规定，赞助商或机构不得更改协议，除非通过两个实体的书面协议，或者FDA确定存在对确定药物的安全性或有效性或生物制品的安全性、效力或纯度至关重要的重大科学问题。符合SPA协议的协议包括：动物致癌协议、最终产品稳定性协议和第三阶段试验的临床协议，在这些协议中，数据将构成疗效声明的主要基础。

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在满足某些条件的情况下，FDA可以与赞助商会面，以便就临床试验的设计和规模达成SPA协议，这些临床试验旨在形成上市申请中疗效声明的主要基础。如果赞助商提出合理的书面要求与FDA会面，以便就临床试验的设计和规模达成一致，则FDA将与赞助商会面。如果达成协议，FDA将把协议简化为书面形式，并将其纳入行政记录。试验开始后，赞助商或FDA不得更改协议，除非得到赞助商和FDA的书面同意，或者FDA审查部门的董事确定“在试验开始后发现了对确定研究产品的安全性或有效性至关重要的重大科学问题。如果赞助商和FDA就临床试验的设计和规模举行会议，而双方不能就试验设计足以满足赞助商的目标达成一致，FDA将在致赞助商的信中明确说明分歧的原因。

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制造业和其他监管要求

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在临床试验的同时，赞助商通常会完成额外的动物安全性研究，开发关于候选产品的化学和物理特性的额外信息，并根据cGMP要求最终确定候选产品的商业批量生产过程。制造过程必须能够始终如一地生产高质量的候选产品批次，除其他标准外，赞助商必须制定测试成品的特性、强度、质量和纯度的方法。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明候选产品在保质期内不会发生不可接受的变质。

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具体地说，FDA的规定要求药品必须在特定的经批准的设施中生产，并符合cGMP。《cGMP条例》包括与人员组织、建筑物和设施、设备、部件和产品容器和封闭的控制、生产和过程控制、包装和标签控制、持有和分配、实验室控制、记录和报告有关的要求。

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以及退回或回收的产品。参与生产和分销经批准的药品的制造商和其他实体必须向FDA和一些州机构登记其机构，并接受FDA的定期突击检查，以确保其遵守cGMP和其他要求。检查必须遵循“基于风险的时间表”，这可能会导致某些机构被更频繁地检查。制造商可能还必须应要求提供有关其工厂的电子或实物记录。推迟、拒绝、限制或拒绝FDA的检查可能会导致产品被认为是掺假的。对批准的产品的制造工艺、规格或容器封闭系统的更改受到严格监管，通常需要事先获得FDA的批准才能实施。FDA的规定还要求对任何偏离cGMP的情况进行调查和纠正，并对赞助商和参与生产批准产品的任何第三方制造商提出报告和文件要求。

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2022年12月颁布的《预防流行病法》澄清，即使一种药物或生物在进口或提供进口到美国之前，在美国境外的另一家机构进行了进一步的制造、制备、繁殖、复合或加工，外国药品制造机构也要遵守注册和上市要求。

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儿科研究

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根据儿科研究公平法或PREA，应用程序和某些类型的补充剂必须包含足够的数据，以评估该产品在所有相关儿科亚群中声称的适应症的安全性和有效性，并支持该产品对每个安全有效的儿科亚群的剂量和给药。赞助商必须在EOP2会议后60天内或赞助商与FDA之间达成一致的情况下提交一份初步的儿科研究计划或PSP。这些计划必须包含拟议的儿科研究或赞助商计划进行的研究的大纲，包括研究目标和设计、年龄组、相关终点和统计方法，或不包括此类详细信息的理由，以及任何推迟儿科评估或完全或部分免除提供儿科研究数据的要求以及支持信息的要求。赞助商和FDA必须就最终计划达成一致。如果需要根据从非临床研究、早期临床试验和/或其他临床开发计划收集的数据考虑儿科计划的变化，赞助商可以随时提交对商定的初始PSP的修正案。

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FDA可以主动或应赞助商的要求，批准推迟提交部分或全部儿科数据，直到批准该产品用于成人，或完全或部分免除儿科数据要求。延期可能有几个原因，包括发现在儿科试验完成之前，该产品或候选治疗药物已准备好在成人身上批准使用，或者需要在儿科试验开始之前收集额外的安全性或有效性数据。根据2012年食品和药物管理局安全与创新法案(FDASIA)，FDA必须向未能提交PREA要求的儿科评估、未能寻求或获得延期或延期或未能请求批准所需儿科配方的赞助商发送PREA不合规信函。它进一步要求FDA公开发布PREA不合规信和赞助商的回应。除非法规另有要求，否则儿科数据要求不适用于具有孤儿称号的产品，尽管FDA最近采取措施限制其认为在PREA中滥用这一法定豁免的行为，宣布不打算为罕见的儿科亚群授予任何额外的孤儿药物称号。FDA还保留了一份免除PREA要求的疾病清单，因为儿童人口中的疾病患病率较低。2023年5月，FDA发布了新的指南草案，进一步描述了PREA下的儿科研究要求。

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第505(B)(2)条新发展区

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大多数新药产品的NDA是基于两项全面的临床研究，这两项研究必须包含拟议新药的安全性和有效性的大量证据。这些申请是根据FDCA第505(B)(1)节提交的。然而，根据FDCA第505(B)(2)节，FDA被授权批准一种替代类型的NDA。这种类型的应用允许赞助商在一定程度上依赖FDA之前对类似产品的安全性和有效性的发现，或发表的文献。具体地说，第505(B)(2)条适用于药物的非兴奋剂机构，该药物为证明药物使用是否安全和有效而进行的调查，以及保荐人赖以批准申请的调查“不是由保荐人或为保荐人进行的，保荐人没有从进行调查的人或为其进行调查的人那里获得参考或使用的权利”。

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因此，第505(B)(2)条授权FDA根据非赞助商开发的安全性和有效性数据批准NDA。根据第505(B)(2)条提交的NDA可能为FDA批准新的或改进的配方或先前批准的产品的新用途提供了一种替代的、可能更快捷的途径。如果505(B)(2)赞助商能够确定依赖FDA先前的批准在科学上是适当的，则赞助商可以消除对新产品进行某些临床前或临床研究的需要。FDA还可能要求公司进行额外的研究或测量，以支持从批准的产品进行更改。然后，FDA可以为参考产品已被批准的所有或部分标签适应症以及第505(B)(2)节赞助商寻求的任何新适应症批准新药候选。

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如果我们在临床试验中获得了良好的结果，我们计划根据第505(B)(2)节为我们的候选产品提交NDA。

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接受和审查新发展区和BLAS

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假设成功完成所需的临床测试，临床前研究和临床试验的结果，以及与产品的化学、制造、控制、安全更新、专利信息、滥用信息和拟议的标签有关的信息，将作为申请的一部分提交给FDA，以请求批准将候选产品推向一个或多个适应症。数据可能来自公司赞助的临床试验，旨在测试产品使用的安全性和有效性，或者来自许多替代来源，包括研究人员发起的研究。为了支持上市批准，提交的数据必须在质量和数量上足以确定药物产品的安全性和有效性，以及生物制品的安全性、效力和纯度，以使FDA满意。根据《处方药使用者费用法案》(PDUFA)提交和审查申请所需的费用很高(例如，在2024财年，这项申请的费用约为400万美元)，获得批准的申请的赞助商还需要缴纳计划年费，2024财年，每种合格处方药的年费目前定为416,734美元。这些费用通常每年调整一次，在某些情况下可能会有豁免和豁免，例如为了保护公众健康需要豁免，费用会对创新构成重大障碍，或者赞助商是提交其第一个人类治疗申请供审查的小企业。

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FDA在收到所有申请后60天内对所有申请进行初步审查，并必须在那时或之前通知赞助商申请是否足够完整，以便进行实质性审查。在相关部分，FDA的法规规定，在FDA收到所有相关信息和数据之前，申请不应被视为已提交。如果FDA确定申请不符合这一标准，它将向赞助商发出拒绝提交或RTF决定。通常，RTF的依据是行政不完整，例如明显遗漏信息或所需信息的部分；科学上的不完整，例如遗漏评估安全性和有效性或提供适当使用说明所需的关键数据、信息或分析；或信息的内容、呈现或组织不充分，从而无法进行实质性和有意义的审查。FDA可能会要求提供更多信息，而不是接受申请。在这种情况下，申请必须连同附加信息一起重新提交。重新提交的申请在FDA接受备案之前也要进行审查。

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在提交申请被接受后，FDA开始对申请进行深入的实质性审查。FDA审查申请，以确定建议的产品对于其预期用途是否安全有效，它是否具有可接受的纯度概况，以及该产品是否按照cGMP生产。根据FDA在PDUFA下商定的目标和政策，FDA有十个月的时间完成对作为新分子实体的标准申请的初步审查，而对于具有“优先审查”的申请，则有六个月的时间。FDA可以将审查过程再延长三个月，以考虑新的信息，或者在赞助商提供澄清的情况下，以解决FDA在最初提交后发现的突出缺陷。尽管有这些审查目标，FDA对申请的审查超过PDUFA目标行动日期的情况并不少见。

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在审查申请的过程中，FDA通常会向赞助商提交信息请求，并设定答复的最后期限。FDA还将对新产品的制造设施进行批准前检查，以确定制造工艺和设施是否符合cGMP。FDA将不会批准该产品，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格下一致生产。

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FDA还可以检查赞助商和一个或多个临床试验地点，以确保符合IND和GCP要求，并确保提交给FDA的临床数据的完整性。随着FDORA的通过，国会明确允许对提交给FDA的临床和非临床研究的准备、进行或分析所涉及的设施以及持有研究记录或参与研究过程的其他人员进行检查，从而明确了FDA进行检查的权力。为了确保其员工和第三方承包商遵守cGMP和GCP，赞助商可能会在培训、记录保存、生产和质量控制方面花费大量的时间、金钱和精力。

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此外，FDA可以将申请，包括提出安全性或有效性难题的新产品候选申请，提交给咨询委员会进行审查、评估和建议，以确定是否应该批准申请以及在什么条件下批准。通常，咨询委员会是由包括临床医生和其他科学专家在内的独立专家组成的小组，负责审查、评估申请并就是否应批准申请以及在何种条件下提供建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出最终批准决定时会考虑这些建议。临床试验的数据并不总是决定性的，FDA或其咨询委员会可能会以不同的方式解释数据，而赞助商可能会解释相同的数据。FDA还可能重新分析临床试验数据，这可能会导致FDA和赞助商在审查过程中进行广泛的讨论。

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FDA还可以要求提交风险评估和缓解策略，或REMS，如果它确定有必要进行风险评估和缓解策略，以确保产品的好处大于其风险，并确保产品的安全使用。REMS可以包括药物指南、医生沟通计划、评估计划和/或确保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登记或其他风险最小化工具。FDA根据具体情况确定对REMS的要求以及具体的REMS条款。如果FDA认为需要REMS，申请的赞助商必须提交一份建议的REMS，FDA将不会批准没有REMS的申请。

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关于新发展区和BLAS的决定

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FDA对赞助商进行审查，以确定产品是否安全，以及对其预期用途是否有效(S)，后者的确定是基于大量证据。根据美国食品药品监督管理局的规定，“实质性证据”一词被定义为“由经过科学培训和经验的专家进行充分和良好控制的调查，包括临床调查，以评估所涉产品的有效性的证据，在此基础上，这些专家可以公平和负责任地得出结论，该产品将在其标签或建议的标签中规定、推荐或建议的使用条件下具有其声称或表示的效果。”

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FDA对这一证据标准的解释是，需要至少两次充分和良好控制的临床调查才能确定新产品的有效性。然而，在某些情况下，FDA已经表示，具有某些特征和附加信息的单一试验可能满足这一标准。这一方法随后在1998年得到了国会的认可，立法在相关部分规定：“如果FDA根据相关科学确定，来自一项充分和受控良好的临床调查的数据和确认性证据(在该调查之前或之后获得)足以证明有效性，则FDA可将此类数据和证据视为实质性证据。”对法律的这一修改认识到FDA有可能发现一项充分和良好控制的临床调查具有确认性证据，包括对照试验外的支持性数据，足以确立有效性。2019年12月，FDA发布了指导意见草案，进一步解释了建立有效性实质性证据所需的研究。FDA还没有最终确定这一指导方针。

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在评估了申请和所有相关信息后，包括咨询委员会的建议(如果有)以及制造设施和临床试验地点的检查报告，FDA将发布CRL或批准函。为了达到这一结论，FDA必须确定该药物是有效的，并且其预期益处大于其对患者的潜在风险。这一“益处-风险”评估是由关于产品安全性和有效性的大量证据在NDA或BLA中提供的。这一评估还受到其他因素的影响，包括：潜在疾病的严重性以及现有疗法在多大程度上满足了患者的医疗需求；上市前临床试验证据将如何推断该产品在上市后环境中的实际使用情况的不确定性；以及是否需要风险管理工具来管理特定风险。在……里面

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与这一评估相关的是，FDA审查小组将把所有个别审查和其他文件汇编成一个“行动包”，成为FDA审查的记录。审查小组然后发布建议，FDA的一名高级官员做出决定。

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CRL表明申请的审查周期已经完成，申请将不会以目前的形式获得批准。CRL通常列出提交中的不足之处，并可能需要大量额外的测试或信息，以便FDA重新考虑申请。CRL可能需要额外的临床或其他数据、额外的关键第三阶段临床试验(S)和/或与临床试验、临床前研究或生产相关的其他重要且耗时的要求。如果发出CRL，赞助商将有一年的时间对FDA确定的缺陷做出回应，届时FDA可以认为申请被撤回，或者酌情批准赞助商额外延长六个月的回应时间。FDA已承诺在两个月或六个月内审查针对发布的CRL的重新提交，具体取决于所包括的信息类型。然而，即使提交了这一补充信息，FDA最终也可能决定该申请不符合批准的监管标准。FDA的立场是，CRL不是最终的机构行动，使该决定受到司法审查。对于那些试图挑战FDA的CRL决定的人，FDA已经表示，赞助商可以要求就CRL举行正式听证会，或者提交复议请求或正式解决争端的请求。

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另一方面，批准信授权该产品的商业营销，并提供特定适应症的具体处方信息。也就是说，批准将仅限于FDA批准的标签中描述的使用条件(例如，患者人数、适应症)。此外，根据需要解决的具体风险(S)，FDA可能要求在产品标签中包括禁忌症、警告或预防措施，要求进行批准后试验(包括4期临床试验)以在批准后进一步评估产品的安全性，要求测试和监督计划在产品商业化后对产品进行监控，或施加其他条件，包括销售和使用限制或可能对产品的潜在市场和盈利产生重大影响的REMS下的其他风险管理机制。FDA可以根据上市后试验或监测计划的结果，阻止或限制产品的进一步营销。批准后，对批准的产品的某些类型的更改，如增加新的适应症、制造更改和额外的标签声明，将受到进一步的测试要求和FDA的审查和批准。

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根据2021年4月签署成为法律的《确保创新法案》，FDA必须在批准新药和生物制品后30天内公布行动方案，概述其批准新药和生物制品的决定。到目前为止，CRL还不是公开可用的文件。

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加速审批途径

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FDA可能会加速批准一种药物，用于治疗严重或危及生命的疾病，该药物为患者提供了比现有治疗更有意义的治疗优势，这是基于确定该药物对合理地可能预测临床益处的替代终点有影响。当产品对中间临床终点的影响可以早于对不可逆转的发病率或死亡率或IMM的影响，并且考虑到疾病的严重性、稀有性或流行率以及可用或缺乏替代治疗的情况下，合理地很可能预测对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的影响时，FDA也可以批准加速批准这种情况。获得加速批准的药品必须符合与获得传统批准的药品相同的安全和有效性法定标准。

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为了加速审批，替代终点是一个标记，例如实验室测量、放射图像、体征或其他被认为可以预测临床益处的指标，但本身并不是临床效益的衡量标准。替代终点通常比临床终点更容易或更快地进行测量。中间临床终点是对治疗效果的测量，被认为合理地可能预测一种药物的临床益处，例如对IMM的效果。FDA在基于中间临床终点的加速审批方面经验有限，但已表示，如果终点测量的治疗效果本身不是临床益处和传统审批的基础，如果有基础得出治疗效果合理地可能预测药物的最终临床益处，则此类终点通常可以支持加速审批。

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加速批准途径最常用于疾病病程较长且需要较长时间来衡量药物的预期临床益处的环境中，即使其对代用药物的影响也是如此

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或中间临床终点出现得很快。加速批准的途径通常取决于赞助商同意以勤奋的方式进行额外的批准后验证性研究，以验证和描述药物的临床益处。因此，在此基础上批准的候选产品必须遵守严格的上市后合规要求，包括完成4期或批准后临床试验，以确认对临床终点的影响。如果不进行所需的批准后研究，或在上市后研究期间确认临床益处，将允许FDA迅速将该药物从市场上召回。所有根据加速法规批准的候选产品的促销材料都必须经过FDA的事先审查。

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随着FDORA的通过，国会修改了某些关于加快药品和生物制品审批的条款。具体地说，新立法授权FDA：要求赞助商在获得加速批准之前进行验证性临床试验，要求获得加速批准的产品的赞助商每六个月向FDA提交一次批准后研究的进展报告，直到研究完成；以及在验证性试验未能验证产品的临床益处后，使用加速程序撤回对NDA或BLA的加速批准。此外，FDORA要求FDA在批准加速批准后决定不要求进行此类研究时，在其网站上公布“为什么批准后研究不合适或不必要的理由”。

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2023年3月，FDA发布了指导意见草案，概述了其目前加速批准的思路和方法。该指南规定，虽然单臂试验通常用于支持加速批准，但随机对照试验是首选方法，因为它提供了更可靠的疗效和安全性评估，并允许与现有疗法进行直接比较。虽然该指南目前只是草案形式，即使最终敲定也不会具有法律约束力，但赞助商通常会密切遵守FDA的指南，以确保他们的研究产品有资格获得加速批准。

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审批后规例

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根据FDA批准生产或分销的药品和生物制品受到FDA普遍和持续的监管，其中包括与记录保存、定期报告、产品抽样和分销、广告和促销以及报告产品不良反应有关的要求。在批准后，对批准的产品的大多数更改，如增加新的适应症或其他标签声明，都要经过FDA的事先审查和批准。对于任何上市产品和制造此类产品的机构，也有持续的年度使用费要求，以及针对临床数据补充应用的新申请费。

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此外，参与制造和分销批准产品的制造商和其他实体必须向FDA和州机构登记其工厂，并接受FDA和这些州机构的定期突击检查，以确保符合cGMP要求。对制造工艺的更改受到严格监管，通常需要FDA事先批准才能实施。FDA的规定还要求调查和纠正与cGMP的任何偏差，并对赞助商和赞助商可能决定使用的任何第三方制造商提出报告和文件要求。因此，制造商必须继续在生产和质量控制方面花费时间、金钱和精力，以保持cGMP合规性。

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产品还可能需要正式批次发布，这意味着制造商在产品发布之前，必须对产品的每一批产品进行某些测试。如果产品需要正式发布，制造商必须向FDA提交每个批次的样品，以及显示该批次生产历史和制造商对该批次进行的所有测试结果的摘要的发布协议。此外，FDA可能还会对一些产品的批次进行某些验证性测试，然后再放行批次进行分销。最后，FDA将进行与药品的安全性、纯度、效力和有效性有关的实验室研究。

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一旦批准，如果没有保持对监管要求和标准的遵守，或者如果产品上市后出现问题，FDA可能会撤回批准。产品后来发现以前未知的问题，包括预料不到的严重程度或频率的不良事件，或制造过程，或未能遵守监管要求，可能导致修订批准的标签，以添加新的安全信息；强制进行上市后研究或临床试验，以评估新的安全风险；或

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在RMS计划下实施分发或其他限制。除其他外，其他潜在后果包括：

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FDA对投放市场的产品的营销、标签、广告和促销进行严格监管。产品只能按照经批准的适应症和经批准的标签的规定进行促销。如果一家公司被发现促进了标签外的使用，它可能会受到FDA、司法部、HHS监察长办公室以及州当局的不利公关和行政和司法执法的影响。这可能会使一家公司受到一系列可能产生重大商业影响的处罚，包括民事和刑事罚款，以及实质性限制公司宣传或分销药品的方式的协议。2021年9月，FDA公布了最终法规，其中描述了该机构在确定药物或生物的预期用途时将考虑的证据类型。

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在非常具体、狭隘的条件下，可能允许制造商从事关于标签外信息的非促销、非误导性传播，例如分发科学或医学期刊信息。此外，随着2022年12月批准前信息交换法(PIE Act)的通过，尚未获得批准的产品的赞助商可以主动向付款人传达有关产品和正在开发的产品候选产品的某些信息，以帮助在产品批准后加快患者的接触。此前，此类通信在FDA的指导下是允许的，但新立法明确为赞助商提供了保护，这些赞助商向付款人传达了有关开发中的产品和候选产品的某些信息，包括未经批准的产品用途。此外，2023年10月，FDA发布了指导草案，概述了该机构管理向医疗保健提供者分发有关未经批准的用途的科学信息的不具约束力的政策。本指南草案要求此类通信真实、无误导性、事实和不偏不倚，并包括医疗保健提供者解释有关未经批准使用的信息的优点和缺点以及有效性和实用性所需的所有信息。

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此外，处方药产品的分销受到各种联邦和州法律的约束，其中最新的法律仍在逐步纳入美国供应链和监管框架的过程中。《处方药营销法》(简称PDMA)是第一部为各州药品分销商的注册和监管设定最低标准并监管药品样品分配的联邦法律。今天，PDMA和州法律都限制了处方药产品样本的分发，并强制要求确保分发中的责任。国会最近颁布了《药品供应链安全法》(DSCSA)，对FDCA进行了重大修订，包括用更全面的法定方案取代了PDMA中有关处方药批发分销的某些条款。DSCSA现在要求批发配送的统一国家标准，并首次要求第三方物流提供商；它还规定在许可证和处方药可追溯性领域优先采用某些州法律。

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仿制药与监管排他性

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1984年，随着《哈奇-瓦克斯曼法案》的通过，国会建立了一项简化的监管计划，授权FDA批准被证明含有与FDA先前根据NDAS批准的药物相同的有效成分并具有生物等效性的仿制药，并制定了第505(B)(2)条。为了获得仿制药的批准，赞助商必须向该机构提交一份简短的新药申请，或ANDA。为了支持此类申请，仿制药制造商可以依赖对先前根据保密协议批准的药物产品进行的临床前和临床测试，称为参考上市药物，或RLD。

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具体地说，为了使ANDA获得批准，FDA必须发现仿制药在有效成分、给药途径、剂型、药物强度和药物使用条件方面与RLD相同。同时，FDA还必须确定该仿制药与创新药具有生物等效性。根据该法规，如果仿制药的吸收速度和程度与上市药物的吸收速度和程度没有明显差异，则该仿制药在生物上等同于RLD。一旦ANDA获得批准，FDA就会在其出版物“具有治疗等效性评估的已批准药物产品”(也称为“橙皮书”)中指出该仿制药是否与RLD具有“治疗等效性”。医生和药剂师认为治疗等量的仿制药完全可以替代RLD。

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根据《哈奇-瓦克斯曼法案》，FDA可能不会批准ANDA或505(B)(2)申请，直到RLD的任何适用的非专利专有期到期。FDCA为含有新化学实体或NCE的新药提供了为期五年的非专利数据排他性。就本条款而言，FDA一贯认为，NCE是一种不含FDA先前在任何其他NDA中批准的活性部分的药物。这一解释在2021年4月颁布的《确保创新法案》中得到了确认。活性部分是负责药物物质的生理或药理作用的分子或离子。在这种NCE排他性已被授予的情况下，仿制药或后续药物申请在五年期满之前不得向FDA提交，除非提交申请附有第四款证明，在这种情况下，赞助商可以在原始产品批准四年后提交申请。

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FDCA还规定，如果NDA包括由赞助商或为赞助商进行并对批准申请至关重要的一项或多项新的临床研究(生物利用度或生物等效性研究除外)的报告，则有三年的排他性。这三年的专营期通常保护以前批准的药物产品的变化，如新的适应症、剂型、给药途径或成分组合。如果满足了进行新的临床研究的法定要求，含有先前批准的活性部分的药物产品将获得三年的独家经营权。与五年NCE排他性不同，三年排他性裁决并不阻止FDA接受ANDA或505(B)(2)NDA，以寻求在原始药物产品获得批准之日批准该药物的仿制药；相反，这种三年排他性仅涵盖与新的临床研究相关的使用条件，作为一般事项，并不禁止FDA批准含有原始活性成分的药物的后续申请。

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五年和三年的排他性也不会推迟提交或批准根据FDCA第505(B)(1)条提交的传统NDA；但是，提交传统NDA的赞助商将被要求进行或获得对证明安全性和有效性所需的所有临床前研究和充分且受控的临床试验的参考权。

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作为提交保密协议或某些补充申请的一部分，保密协议赞助商必须向FDA列出每一项专利，其中包括赞助商的产品或批准的产品使用方法。一旦一种新药获得批准，该药物申请中列出的每一项专利都会在橙色书上发表。FDA对患者名单的管理规定在很大程度上随着2021年1月橙书现代化法案的颁布而成为法律。当ANDA赞助商向FDA提交申请时，赞助商必须向FDA证明橙色手册中列出的参考产品的任何专利。具体地说，ANDA赞助商必须证明：(I)尚未提交所需的专利信息；(Ii)所列专利已到期；(Iii)所列专利尚未到期，但将在特定日期到期，并在专利到期后寻求批准；或(Iv)所列专利无效或不会受到新产品的侵犯。此外，由于第505(B)(2)条的保密协议发起人依赖对已经批准的产品进行的研究，发起人还必须向FDA证明橙色手册中列出的保密协议批准的产品的任何专利，其程度与ANDA发起人相同。

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如果仿制药或后续药物赞助商没有挑战创新者列出的专利，FDA将不会批准ANDA或505(B)(2)申请，直到所有要求参考产品的列出专利到期。新的仿制药不会侵犯已获批准的产品的上市专利或此类专利无效或不可强制执行的证明称为第四款证明。如果ANDA赞助商已向FDA提供了第四款认证，则一旦FDA接受ANDA备案，赞助商还必须向NDA所有者和专利持有人发送第四款认证的通知。然后，保密协议所有人和专利持有人可以针对第四款认证的通知提起专利侵权诉讼。在收到第四款证明后45天内提起专利侵权诉讼，自动阻止

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FDA不得批准ANDA或505(B)(2)NDA，直到收到第四款通知、专利到期和侵权案件中对ANDA或505(B)(2)NDA赞助人有利的裁决后30个月内。

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监管生物制品的排他性

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当一种生物制品在获得BLA批准后被FDA批准上市时，该产品可能有权享有某些类型的市场和数据排他性，禁止FDA在特定时间段内批准竞争产品。2010年3月，美国颁布了患者保护和平价医疗法案，其中包括2009年生物制品价格竞争和创新法案，或BPCIA。BPCIA修订了PHSA，为与FDA许可的参考生物制品生物相似或可互换的生物制品创建了一个简短的批准途径。自该法规颁布以来，FDA已经批准了一些生物仿制药和可互换的生物相似产品。

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根据BPCIA，制造商可以提交申请，要求生产与先前批准的生物制品“生物相似”的产品，该产品被法规称为“参考产品”。为了让FDA批准生物相似产品，它必须发现参考产品和建议的生物相似产品在安全性、纯度和效力方面没有临床上有意义的差异。生物相似赞助商可根据分析研究、动物研究和一项或多项临床研究的数据，证明其产品与参考产品生物相似，以证明其在一个或多个适当使用条件下的安全性、纯度和效力。此外，赞助商必须证明生物相似产品和参比产品在标签、给药途径、剂量和强度上的使用条件具有相同的作用机制，并且生产设施必须符合旨在确保产品安全、纯度和效力的标准。

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为使FDA批准生物相似产品与参考产品互换，该机构不仅必须发现该产品与参考产品生物相似，而且还必须发现该产品可以产生与参考产品相同的临床结果，以便在不增加安全风险或相对于独家使用参考生物产品而降低疗效的风险的情况下，两种产品可以互换。在FDA批准后，可以用可互换的生物相似物替代参考产品，而无需开出参考产品的卫生保健提供者的干预。在可互换生物相似产品获得批准后，FDA不得为任何第二个生物相似产品授予互换地位，直到第一个可互换生物相似产品首次商业化销售一年后。2022年12月，国会通过FDORA澄清，FDA可以批准多个第一批可互换的生物相似生物制品，只要这些产品都在此类产品被批准为与参考产品可互换的第一天获得批准。

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参考生物制品被授予12年的独家经营权，从该产品首次获得许可之日起算，FDA将不会接受基于该参考生物制品的生物相似或可互换产品的申请，直到该参考产品首次获得许可之日起四年。然而，即使一种产品被认为是有资格获得独家专利的参考产品，如果FDA批准该产品的完整BLA，包含赞助商自己的临床前数据和来自充分和良好控制的临床试验的数据，以证明其产品的安全性、纯度和有效性，另一家公司也可以销售该产品的竞争版本。最近，政府提出了缩短12年参考产品专营期的建议，但到目前为止还没有颁布。与此同时，自BPCIA通过以来，许多州通过了法律或法律修正案，解决了涉及生物相似产品的药房做法。

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儿科排他性

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儿科专有权在美国是一种非专利营销专有权，如果获得批准，可以额外附加六个月的专有权。对于药品，六个月的排他性可以附加到任何现有专利或监管排他性的期限中，包括根据《哈奇-瓦克斯曼法案》提供的孤儿排他性和监管排他性。对于生物制品，六个月的期限可以附加到任何现有的监管排他性，但不附加到任何专利条款。儿科专属的条件包括FDA确定与在儿科人群中使用新产品有关的信息可能对该人群的健康产生好处，FDA提出儿科临床试验的书面请求，以及赞助商同意在法定时间框架内执行并报告所要求的临床试验。如果NDA赞助商提交的儿科数据公平地回应了FDA对此类数据的书面请求，则可以授予这六个月的排他性。数据不需要显示该产品在被研究的儿科人群中有效；相反，如果临床试验是

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被认为公平地回应了FDA的要求，给予了额外的保护。如果要求的儿科研究报告在法定时限内提交给FDA并得到FDA的接受，则无论产品的法定或监管独占期或专利期限延长六个月。虽然这不是专利期限的延长，但它有效地延长了FDA不能批准另一项申请的监管期限。关于专利，六个月的儿科专有期不会附加于ANDA或505(B)(2)发起人提交了第四段专利证明的任何专利，除非NDA发起人或专利所有人首先获得法院裁定该专利有效并受到拟议产品的侵权。

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专利期限的恢复和延长

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在美国，根据《哈奇·瓦克斯曼法案》，声称拥有新产品、其使用方法或制造方法的专利可能有资格获得有限的专利期延长，该法案允许在产品开发和FDA监管审查期间丢失的专利期延长最多五年。假设申请延期的专利获得批准，涵盖产品的专利的恢复期通常是涉及人类的IND的生效日期与提交保密协议或BLA的日期之间的时间的一半，加上申请提交日期与最终批准日期之间的时间。专利期限恢复不能用来延长专利的剩余期限，从产品在美国获得批准之日起总共超过14年。只有一项适用于经批准的产品的专利有资格延期，而且延期申请必须在申请延期的专利期满之前提交。一项涵盖多个产品的专利只能与其中一项批准相关联地延期。美国专利商标局在与FDA协商后，审查和批准任何专利期限延长的申请。

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美国对医疗器械的审查和批准

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美国的医疗器械受到FDA的严格监管。根据FDCA，医疗器械被定义为仪器、器械、器具、机器、装置、植入物、体外培养试剂或其他类似或相关物品，包括用于诊断人类或其他动物的疾病或其他状况，或用于治愈、缓解、治疗或预防疾病的成分或附件；或旨在影响人类或其他动物身体的结构或任何功能，且不通过人类或其他动物身体内或身上的化学作用达到其主要预期目的，并且不依赖于代谢来实现其任何主要预定目的。这一定义明确区分了医疗器械和其他受FDA监管的产品，如药品。如果产品的主要预期用途是通过化学作用或通过人体代谢实现的，产品通常是一种药物。如果不是，它通常是一种医疗设备。

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除非适用豁免，否则新的医疗器械不得在美国销售，除非它通过提交510(K)或510(K)上市前通知获得批准，或根据PMA申请获得FDA的批准。为了获得批准或批准销售新的医疗器械，必须向FDA提交的信息因FDA对医疗器械的分类而异。根据FDA认为合理确保其安全性和有效性所需的控制措施，医疗器械被分为三类。

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I类设备是低风险设备，可以通过遵守FDA对医疗设备的一般控制来提供合理的安全性和有效性保证，这些控制包括FDA质量体系法规或QSR的适用部分、设施注册和产品清单、不良医疗事件和故障的报告以及适当、真实和非误导性的标签、广告和宣传材料。许多I类设备不受上市前监管；然而，一些I类设备需要FDA通过510(K)上市前通知程序进行上市前审批。

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II类设备属于中等风险设备，受FDA的一般控制和任何其他特殊控制，如FDA认为必要的性能标准、上市后监控和FDA指南，以提供设备的安全性和有效性的合理保证。FDA对II类设备的上市前审查和批准是通过510(K)上市前通知程序完成的，尽管一些II类设备不受510(K)要求的限制。除非有特定的豁免规定，否则售前通知需缴纳使用费。

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FDA认为III类设备构成最大的风险，例如那些仅通过上述一般控制和特别控制无法保证设备的安全性和有效性的合理保证，并且是维持生命或维持生命的设备。PMA申请必须提供有效的科学证据，通常是广泛的临床前和临床试验数据，以及有关设备及其组件的信息，其中包括设备设计、制造和标签。与510(K)售前通知相比，PMA应用程序(和补充PMA应用程序)需要缴纳的用户费用要高得多。

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510(K)售前通知

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为了获得510(K)许可，制造商必须提交一份上市前通知，证明建议的设备与谓词设备“基本等同”，谓词设备是先前批准的510(K)设备或1976年5月28日之前已在商业销售中的预修改设备，FDA尚未要求提交PMA申请。FDA的510(K)批准途径通常需要3到12个月的时间，从申请提交到FDA提交，但它可能需要更长的时间，而且永远不能保证批准。FDA已经发布了指导文件，旨在加快510(K)计划的审查，并促进赞助商和FDA之间的互动。为了证明实质上的等价性，制造商必须证明该设备具有与谓词设备相同的预期用途和相同的技术特征，或者具有与谓词设备相同的预期用途和不同的技术特征，并且不会引起与谓词设备相比的新的安全和有效性问题。

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大多数510(K)S不需要临床数据来获得批准，但美国食品和药物管理局可能会要求提供这些数据。

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FDA寻求在提交后90天内审查510(K)计划并采取行动，但如果该机构发现需要更多信息来审查510(K)计划，可能需要更长时间。如果FDA确定该装置基本上等同于谓词装置，则该受试装置可以上市。然而，如果FDA得出结论认为新设备不等同于谓词设备，则新设备将被归类为III类，制造商将被要求提交PMA申请以销售该产品。根据FDCA第513(F)(1)节的操作，FDA先前未根据风险对其进行分类的新型设备将自动归类为III类，而无论它们构成的风险级别如何。为了避免根据法律的实施要求对被归类为III类的低到中等风险设备进行PMA审查，国会颁布了FDCA第513(F)(2)条。这一规定允许FDA将以前未被归类为I类或II类的低风险到中等风险的设备分类，这一过程称为从头开始进程。公司可以直接向FDA申请将其设备归类为从头开始或可在收到实质上不等同的裁决后30天内提交从头提交的请愿书。

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对获得510(K)许可的医疗设备的修改可能需要提交另一份510(K)。对获得510(K)许可的设备的修改通常需要提交传统的510(K)，但满足某些条件的修改可能是FDA根据特殊510(K)进行审查的候选。如果设备修改要求提交510(K)，但修改不影响设备的预期用途或改变设备的基本技术，则从与已批准的设备相关联的设计控制过程中产生的概要信息可用作批准申请的基础。特殊510(K)允许制造商在不提供新数据的情况下声明符合设计控制。当修改涉及到材料的改变时，“新”材料的性质将决定是否需要传统的或特殊的510(K)。

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在某些情况下，如果对通过510(K)认证的产品进行的任何修改将构成其预期用途的重大变化，或者任何可能显著影响该设备的安全性或有效性的变化，如果该变化引起复杂或新颖的科学问题，或者该产品具有新的预期用途，则可能需要提交PMA申请。根据变化的性质，制造商可能被要求提交广泛的临床前和临床数据。

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FDA要求每个制造商首先确定是否需要提交新的510(K)，但FDA可以审查任何制造商的决定。如果FDA不同意制造商的决定，并要求对以前获得批准的产品进行新的510(K)许可或PMA申请批准，而制造商得出结论认为没有必要对其进行新的许可或批准，则制造商可能被要求停止营销或分销产品，或召回修改后的产品，直到获得许可或批准，制造商可能会受到巨额监管罚款或处罚。此外，FDA目前正在评估510(K)过程，并可能对行业要求做出实质性改变。

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上市前审批申请

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PMA申请批准医疗器械上市的过程比510(K)审批程序更复杂、更昂贵、更耗时。PMA申请必须有大量数据支持，包括与设备设计和开发、临床前研究、临床试验、制造和控制信息以及标签信息有关的技术信息，这些信息表明设备用于预期用途的安全性和有效性。在PMA申请提交后，FDA有45天的时间来确定申请是否足够完整，可以进行实质性审查。如果PMA申请完成，FDA将提交PMA申请。如果FDA接受备案申请，该机构将开始对该申请进行深入的实质性审查。根据法规，FDA有180天的时间审查申请，尽管审查申请通常需要一到三年的时间，而且可能需要更长的时间。如果FDA有问题，它可能会在提交后150天内发布第一份重大缺陷信。它还可能将PMA申请提交给FDA顾问小组进行额外审查，并将对制造设施进行批准前检查，以确保符合QSR，这两项检查中的任何一项都可能延长180天的响应目标。此外，FDA可以要求提供额外的信息或要求执行额外的临床试验，在这种情况下，在试验进行和获得的数据在PMA修正案中提交的同时，PMA申请的批准可能会被推迟。即使有额外的试验，FDA也可能不会批准PMA申请。

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如果FDA对PMA申请和制造设施的评估都是有利的，FDA将发布一封授权商业营销的批准信或一封批准信，其中通常包含为确保最终批准而必须满足的一些条件。如果FDA的评估不是有利的，FDA将拒绝批准PMA申请或发出不批准的信。PMA的申请过程，包括临床和非临床数据的收集，以及提交给FDA和FDA的审查，可能需要几年时间，而且这个过程可能是昂贵的和不确定的。此外，即使FDA批准了PMA申请，FDA也可能会批准该设备，但其指示范围可能比最初寻求的更窄或更有限。FDA可以施加其认为必要的批准后条件，以确保该设备的安全和有效性，其中包括限制标签、促销、销售和分销。在PMA申请获得批准后，可能需要新的PMA申请或PMA申请补充，以修改设备、其标签或其制造工艺。PMA申请补充资料通常要求提交与初始PMA申请相同类型的信息，但补充资料仅限于支持经批准的PMA申请所涵盖设备的任何更改所需的信息，并且可能需要或可能不需要广泛的技术或临床数据或召开咨询小组。审查PMA申请补充材料的时间可能会因更改的类型而异，但可能会很长。此外，在某些情况下，FDA可能需要额外的临床数据。

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PMA申请须缴交申请费。2024联邦财政年度的标准费用为483,560美元，小企业费用为120,890美元。

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调查设备豁免

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PMA申请通常需要临床试验，在一小部分病例中，FDA可能需要临床研究来支持510(K)提交。希望进行涉及该设备的临床研究的制造商受FDA的IDE规定的约束。IDE法规区分了重大和非重大风险装置研究，而获得批准开始研究的程序也相应地有所不同。此外，某些类型的研究不受IDE法规的约束。重大风险装置可能会对受试者的健康、安全或福利造成严重风险。重大危险设备是指在诊断、治愈、减轻或治疗疾病或防止损害人类健康方面非常重要的设备。在启动临床研究之前，对具有重大风险的设备的研究需要FDA和IRB的批准。非重大危险装置是指不会对人体构成重大危险的装置。非重大危险装置研究只需在临床研究开始前获得IRB批准。

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IDE应用程序必须有适当的数据支持，例如动物和实验室测试结果，表明在人体上测试设备是安全的，并且测试方案是科学合理的。除非FDA在收到申请之日起30天前通知赞助商，IDE申请已获批准、有条件地获得批准或不获批准，否则该申请在FDA收到后30天内即被视为已获批准。FDA通常会批准IDE批准特定数量的受试者进入指定的研究中心。临床试验必须根据适用的法规进行，包括但不限于FDA的IDE法规和GCP。调查人员必须征得受试者知情同意，严格遵守调查计划

目录表

和研究方案，控制调查设备的配置，并遵守所有报告和记录保存要求。FDA、IRB或赞助商可随时出于各种原因暂停或终止临床试验，包括认为研究参与者面临的风险大于参与试验的好处。对IDE的批准并不约束FDA接受试验结果，认为其足以证明产品的安全性和有效性，即使试验满足其预期的成功标准。

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上市后的限制和执行

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在设备投放市场后，需要满足许多监管要求。这些措施包括但不限于：

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根据FDA医疗器械报告或MDR法规，医疗器械制造商必须向FDA报告设备已经或可能导致或促成死亡或重伤，或发生故障的方式，如果该设备或该制造商的类似设备再次发生故障，很可能会导致或促成死亡或重伤。提交MDR的决定涉及制造商的判断。如果FDA不同意制造商的决定，FDA可以采取执法行动。

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此外，FDA有权要求在设计或制造中存在重大缺陷或缺陷的情况下召回商业化产品。要求召回的权力必须基于FDA的调查结果，即该设备有合理的可能性会导致严重伤害或死亡。如果在设备中发现任何重大缺陷，制造商可以主动召回产品。FDA要求某些类别的召回在召回开始后10个工作日内向FDA报告。

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不遵守适用的监管要求可能会导致FDA采取执法行动，其中可能包括以下任何一种制裁：

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为了确保符合监管要求，医疗器械制造商受到市场监督，并受到FDA的定期、预先安排和突击检查，这些检查可能包括分包商的制造设施。

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联合产品在美国的审查和批准

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FDA设立了联合产品办公室，作为联合产品问题以及机构工作人员和行业的医疗产品分类和分配问题的协调中心。该办公室发布指导意见和法规，以澄清对组合产品的监管，并负责将分类或分配不清楚或有争议的产品分配给FDA中心进行上市前审查和监管。根据组合产品的“主要作用模式”或PMOA的确定，组合产品被分配到FDA中心。美国食品药品监督管理局将PMOA定义为“提供最重要治疗作用的组合产品的单一作用模式。”例如，如果设备-生物组合产品的PMOA归因于生物制品，负责该生物制品上市前审查的FDA部门将对该组合产品拥有主要管辖权。对于组合产品，一项研究申请通常就足够了，但该申请必须包括整个组合产品的所有信息。在大多数情况下，调查申请的类型通常是领导中心所要求的。因此，如果药物/器械组合产品的药物成分提供了PMOA，则调查将在IND项下进行。

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联邦和州数据隐私法

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有多项隐私和数据安全法律可能会影响我们的商业活动，在美国和我们进行试验或未来可能开展业务的其他国家/地区。这些法律正在演变，可能会增加我们的义务和未来的监管风险。一般来说，在医疗保健行业，根据1996年的联邦健康保险可携带性和责任法(HIPAA)，HHS发布了法规，以保护受保护的健康信息(PHI)的隐私和安全，这些信息由涵盖的实体使用或披露，包括某些医疗保健提供者、健康计划和医疗保健交换所。HIPAA还规范医疗保健交易中使用的数据内容、代码和格式的标准化，以及医疗计划和提供者的标识符标准化。HIPAA还对获得受保护健康信息的承保实体的商业伙伴在向承保实体或代表承保实体提供服务时强加某些义务。HIPAA在某些情况下可能适用于我们，也可能适用于我们的业务伙伴，其方式可能会影响我们与他们的关系。我们的临床试验受到共同规则的监管，该规则还包括与隐私相关的具体条款。除了联邦隐私法规外，还有许多州法律管理健康信息的保密性和安全性，这些法律可能适用于我们的业务。除了可能对违反HIPAA的行为进行联邦民事和刑事处罚外，州总检察长还有权向联邦法院提起民事诉讼，要求获得损害赔偿或禁制令，以执行HIPAA，并寻求与提起联邦民事诉讼相关的律师费和费用。此外，州总检察长

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(与私人原告一起)提起民事诉讼，要求因涉嫌违反HIPAA的隐私和安全规则而获得禁令和损害赔偿。州总检察长也有权执行州隐私和安全法律。未来还可能通过有关隐私和安全的新法律和法规。

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在州一级，加利福尼亚州颁布了被称为美国第一部类似GDPR的法律的立法。被称为加州消费者隐私法案，或CCPA，它为消费者创造了新的个人隐私权(正如法律中对该词的广泛定义)，并对处理消费者或家庭个人数据的实体施加了更多的隐私和安全义务。CCPA于2020年1月1日生效，要求覆盖的公司向加州消费者提供新的披露信息，为这些消费者提供新的方式来选择退出某些个人信息的销售，并允许对数据泄露采取新的诉讼理由。2020年11月，加州选民通过了一项投票倡议，通过了于2023年1月1日生效的加州隐私权法案，并大幅扩大了CCPA，纳入了其他类似GDPR的条款，包括要求加州居民个人信息的使用、保留和共享是合理必要的，并与收集或处理的目的相称，为敏感个人信息提供额外保护，并要求更多与通知居民保留信息有关的披露。CPRA还创建了一个新的执行机构-加州隐私保护局-其唯一职责是执行CPRA，这将进一步增加合规风险。CPRA中的规定可能适用于我们的一些商业活动。

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除了加利福尼亚州，至少还有另外11个州通过了类似于CCPA和CPRA的全面隐私法。这些法律要么已经生效，要么将在2026年底之前的某个时候生效。与CCPA和CPRA一样，这些法律规定了与处理个人信息有关的义务，以及处理“敏感”数据(在某些情况下包括健康数据)的特殊义务。这些法律的一些规定可能适用于我们的商业活动。还有一些州正在大力考虑或已经在2023年立法会议期间通过全面的隐私法，这些法律将于2024年及以后生效，包括新罕布夏州和新泽西州。其他州将在未来考虑这些法律，国会也一直在辩论是否通过一项联邦隐私法。还有一些州专门监管可能影响我们业务的健康信息。例如，华盛顿州在2023年通过了一项健康隐私法，将规范健康信息的收集和共享，该法律还拥有私人诉权，这进一步增加了相关合规风险。康涅狄格州和内华达州也通过了类似的法律来监管消费者健康数据，其他州(包括佛蒙特州)正在考虑在2024年制定这样的立法。这些法律可能会影响我们的商业活动，包括我们研究对象的确定、与商业伙伴的关系，以及最终我们产品的营销和分销。

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由于这些法律的广泛性，以及这些法律提供的法定例外和监管安全港的范围狭窄，我们目前或未来的一些业务活动，包括某些临床研究、销售和营销实践，以及向我们的客户提供某些项目和服务，可能会受到一项或多项此类隐私和数据安全法律的挑战。越来越高的合规环境，以及需要建立和维护强大且安全的系统来遵守多个司法管辖区的不同隐私合规和/或报告要求，可能会增加医疗保健公司未能完全遵守其中一项或多项要求的可能性。如果我们的运营被发现违反了上述任何适用于我们的隐私或数据安全法律或法规，或适用于我们的任何其他法律，我们可能会受到惩罚，包括潜在的重大刑事、民事和行政处罚、损害赔偿、罚款、合同损害、声誉损害、利润减少和未来收益减少、额外的报告要求和/或监管，如果我们受到同意法令或类似协议的约束，以解决有关违反这些法律的指控，以及削减或重组我们的业务，其中任何一项都可能对我们的业务运营能力和我们的运营结果产生不利影响。在某种程度上，我们可能开发的任何候选产品，一旦获得批准，就在国外销售，我们可能会受到类似的外国法律的约束。

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欧盟对医疗产品的审查和批准

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为了在美国境外营销任何产品，公司还必须遵守其他国家和司法管辖区关于质量、安全性和有效性的众多不同监管要求，以及对临床试验、营销授权、商业销售和药品分销等方面的监管要求。无论产品是否获得FDA批准，该公司都需要获得类似外国监管机构的必要批准，然后才能在这些国家或司法管辖区开始该产品的临床试验或营销。审批过程最终因国家和司法管辖区而异，可能涉及额外的产品测试和额外的行政审查期限。在其他地方获得批准所需的时间

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国家和司法管辖区可能与获得FDA批准所需的时间不同，而且时间更长。在一个国家或司法管辖区获得监管批准并不能确保在另一个国家或司法管辖区获得监管批准，但在一个国家或司法管辖区未能或拖延获得监管批准可能会对其他国家或司法管辖区的监管程序产生负面影响。

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非临床研究

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进行非临床研究是为了证明新的化学或生物物质的健康或环境安全性。非临床(药物-毒理)研究必须遵守欧盟指令2004/10/EC中规定的良好实验室规范(GLP)原则(除非对某些特定医药产品--例如用于放射性标签的放射性药物前体--另有正当理由)。特别是，非临床研究，两者体外培养和体内必须按照GLP原则进行规划、执行、监测、记录、报告和存档，GLP原则为组织过程的质量体系和非临床研究的条件规定了一套规则和标准。这些普洛斯标准反映了经济合作与发展组织的要求。

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临床试验批准

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2022年1月31日，新的临床试验条例(欧盟)第536/2014号在欧盟生效，取代了以前的临床试验指令2001/20/EC。新规定旨在简化和精简欧盟临床试验的授权、进行和透明度。根据新的临床试验批准协调程序，将在一个以上的欧洲联盟成员国或欧盟成员国进行的临床试验的发起人将只需提交一份批准申请。提交的材料将通过临床试验信息系统提交，这是一个由EMA监督的新的临床试验门户网站，可供临床试验赞助商、欧盟成员国的主管当局和公众使用。

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除了简化程序外，新法规还包括为申请准备和提交的单一文件，以及简化的临床试验发起人报告程序，以及临床试验申请评估的统一程序，该程序分为两部分。第一部分由已提交临床试验授权申请的所有欧盟成员国(有关成员国)的主管当局进行评估。第二部分由每个有关成员国单独评估。已经为临床试验申请的评估设定了严格的最后期限。有关道德操守委员会在评估程序中的作用将继续由有关欧盟成员国的国家法律管辖。然而，总体相关的时间表将由临床试验条例定义。

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临床试验条例，或称CTR，预计有三年的过渡期。正在进行的临床试验和新的临床试验将在多大程度上受到《临床试验条例》的监管，这一点各不相同。(I)在2022年1月31日之前根据《临床试验指令》提交申请的临床试验，或(Ii)在2022年1月31日至2023年1月31日之间且赞助商选择适用《临床试验指令》的临床试验，在2025年1月31日之前仍受该指令管辖。在这一日期之后，所有临床试验(包括正在进行的临床试验)都将受到CTR条款的约束。

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进行某些临床试验的缔约方必须像在美国一样，在欧盟的临床试验登记册上公布欧盟的临床试验信息。

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营销授权

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为了在欧盟监管制度下获得药物的上市批准，赞助商必须按照集中或分散的程序提交上市授权申请或MAA。中央程序规定由欧盟委员会授予对所有欧洲联盟成员国都有效的单一营销授权。对于特定产品，包括通过某些生物技术工艺生产的药品、被指定为孤儿药品的产品、高级治疗产品以及含有用于治疗某些疾病的新活性物质的产品，集中程序是强制性的。对于含有用于治疗其他疾病的新活性物质的产品，以及具有高度创新性或集中处理有利于患者利益的产品，集中处理可能是可选的。

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根据集中程序，设立在欧洲药品管理局(EMA)的人用药品委员会(CHMP)负责对药物进行初步评估。CHMP还负责几项授权后和维护活动，例如评估对现有营销授权的修改或扩展。根据欧洲联盟的中央程序，评价一项重大影响评估的最长时限为210天，但不包括计时器停顿时间，但须由提案国提供补充资料或书面或口头解释，以回答气候变化管理计划的问题。在特殊情况下，当从公共卫生的角度，特别是从治疗创新的角度来看，一种医药产品具有重大利益时，CHMP可能会给予加速评价。在这种情况下，环境管理局确保在150天内给出CHMP的意见。

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希望在欧盟各个成员国销售产品的赞助商可以使用这种分散的程序，这些国家的产品以前没有在任何欧盟成员国获得过营销批准。分散程序规定由一个或多个其他成员国或有关成员国核准由提案国指定的一个成员国(称为参考成员国)对申请进行的评估。根据这一程序，赞助商根据相同的卷宗和相关材料向参考成员国和有关成员国提交申请，包括产品特性概要草案、标签和包装传单草案。参考成员国在收到有效申请后210天内编写评估报告草稿和相关材料草稿。各有关成员国必须在收到参考成员国评估报告及相关材料后90天内决定是否批准该评估报告及相关材料。

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如果成员国以可能严重危害公众健康为由不能批准评估报告和相关材料，争议点将受到争端解决机制的约束，并可能最终提交欧盟委员会，其决定对所有成员国都具有约束力。

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有条件批准

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在特殊情况下，欧盟立法(第14条-a条例(EC)第726/2004号(经(EU)2019/5号条例和(EC)第507/2006号条例关于人用药品的有条件营销授权修订)允许赞助商在获得申请全面营销授权所需的全面临床数据之前获得有条件营销授权。在下列情况下，可对候选产品(包括被指定为孤儿药品的药物)给予有条件的批准：(1)候选产品用于治疗、预防或医学诊断严重衰弱或危及生命的疾病；(2)候选产品旨在满足患者未得到满足的医疗需求；(3)在提交全面的临床数据之前，可批准上市授权，前提是有关药品立即上市的好处超过了仍需要补充数据这一事实所固有的风险；(4)候选产品的风险-收益平衡是积极的，以及(5)赞助商很可能能够提供所需的全面临床试验数据。有条件的销售许可可包含销售许可持有人必须履行的具体义务，包括完成正在进行的或新的研究以及收集药物警戒数据的义务。有条件营销授权的有效期为一年，如果风险-收益平衡保持为正，并在评估了附加或修改条件或特定义务的必要性后，可以每年续签。上述集中程序的时间表也适用于CHMP对有条件营销授权申请的审查，但申请人也可以要求EMA进行加速评估，例如在未满足医疗需求的情况下。

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授权期和续期

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上市授权书的初始有效期原则上为五年。根据欧洲市场管理局或欧洲联盟成员国主管当局对风险-收益平衡的重新评估，营销授权可在五年后续期。为此，上市授权书持有人必须在上市授权书失效前至少六个月，向EMA或主管当局提供关于质量、安全性和有效性的文件的综合版本，包括自授予营销授权书以来引入的所有变化。欧洲委员会或欧洲联盟成员国主管当局可基于与药物警戒有关的正当理由，决定继续进行为期五年的上市授权期。一旦随后最终续签，上市授权的有效期为无限期。任何授权，而不是将药品实际放置在

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欧洲联盟市场(在中央程序的情况下)或授权的欧洲联盟成员国在授权失效后三年内的市场(所谓的日落条款)。

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获得营销授权后的监管要求

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如果一种医药产品在欧洲联盟获得授权，销售授权的持有者必须遵守适用于医药产品的制造、营销、推广和销售的一系列要求。这些措施包括：

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欧盟的监管数据保护

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在欧盟，根据2001/83/EC指令，根据完整的独立数据包批准的创新医药产品有资格获得八年的数据独占权和另外两年的市场独占权。第(EC)726/2004号条例对按照集中授权程序授权的药品重复了这一权利。数据排他性防止授权这些创新产品的仿制药的发起人在八年内参考创新者的数据来评估仿制药(删节)申请。在额外的两年市场排他期内，可以提交和授权仿制药上市授权申请，并可以参考创新者的数据，但在市场排他性到期之前，任何仿制药都不能进入欧盟市场。如果在这十年的头八年中，营销授权持有人获得了对一个或多个新治疗适应症的授权，那么整个十年的期限将延长到最多11年，而在授权之前的科学评估中，这些适应症被认为与现有疗法相比可以带来显著的临床益处。即使一种化合物被认为是一种新的化学实体，从而使创新者获得规定的数据独占期，另一家公司也可以销售该产品的另一版本，前提是该公司获得了基于MAA的营销授权，该MAA具有药物试验、临床前试验和临床试验的完整独立数据包。

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儿科排他性

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如果赞助商获得了欧盟所有成员国的营销授权，或欧盟委员会在集中程序中授予的营销授权，并且针对儿科人群的研究结果包含在产品信息中，即使是否定的，该药物也有资格通过延长补充保护证书或SPC的期限获得额外六个月的合格专利保护，或者由营销授权持有人选择将监管市场排他性从10年延长至11年。

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专利期限延长

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欧洲联盟还规定通过SPC延长专利期。获得SPC的规则和要求与美国类似。最高专利委员会可以将专利的有效期在原定的到期日之后延长最多五年，并可以提供最多十五年的市场排他性。

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为了一种药物。在某些情况下，如果获得儿科专营权，这些期限可以再延长六个月。尽管SPC在整个欧盟都可以获得，但赞助商必须在各国的基础上申请。在欧盟以外的某些其他外国司法管辖区也存在类似的专利期延长权。

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处方药的报销与定价

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在欧盟，类似于美国的政治、经济和监管发展可能会影响我们将候选产品有利可图地商业化的能力，如果批准的话。在美国和欧盟以外的市场，报销和医疗保健支付制度因国家而异，许多国家对特定产品和疗法设定了价格上限。在包括欧洲联盟在内的许多国家，处方药的定价受到政府的控制和准入。在这些国家，在收到产品上市许可后，与政府当局进行定价谈判可能需要相当长的时间。为了在一些国家获得报销或定价批准，制药公司可能需要进行一项临床试验，将该产品的成本效益与其他可用的疗法进行比较。

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欧盟对医疗器械的审查和批准

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欧洲联盟通过了许多指令和标准，对医疗器械的设计、制造、临床试验、标签、批准和不良事件报告等进行了管理。在欧盟或欧盟，医疗器械必须符合当前适用的欧盟医疗器械指令(理事会指令93/42/EEC)附件I中的基本要求，或基本要求。遵守这些要求是能够在医疗器械上贴上CE符合性标志的先决条件，没有这些标志，医疗器械就不能在欧洲经济区(EEA)营销或销售，欧洲经济区由欧盟成员国以及挪威、冰岛和列支敦士登组成。

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为了证明符合基本要求，制造商必须经过合格评定程序，该程序根据医疗器械的类型及其分类而有所不同。除了低风险医疗器械，制造商可以根据对其产品符合基本要求的自我评估发布CE符合性声明外，符合性评估程序需要欧盟国家主管当局指定的进行符合性评估的第三方组织或通知机构的干预。通知机构是独立的测试机构、实验室或产品认证机构，通常设在欧盟内，并经欧洲成员国授权执行所需的符合性评估任务，如质量体系审核和设备合规性测试。被通知的机构通常会在颁发CE符合性证书之前，对产品的技术文件和产品的制造、设计和最终检验的质量体系进行审计和审查，以证明符合相关的基本要求。

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医疗器械制造商必须对其医疗器械进行临床评估，以证明其符合相关的基本要求。这项临床评估是该产品技术文件的一部分。临床评估包括评估医疗器械的性能是否符合其预期用途，以及在正常情况下使用该器械的已知和可预见的风险在与其预期用途的益处进行权衡时是最小的和可接受的。制造商进行的临床评估还必须涉及任何临床声明、设备标签和信息(特别是声明、禁忌症、预防措施和警告)的充分性，以及相关使用说明的适用性。这种评估必须基于临床数据，这些数据可以从对被评估设备进行的临床研究中获得，来自类似设备的科学文献可以证明其与被评估设备的等价性，或者临床研究和科学文献都可以。

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对于可植入装置或被欧盟归类为III类的装置，制造商必须进行临床研究以获得所需的临床数据，除非依赖类似装置的现有临床数据是合理的。作为符合性评估过程的一部分，根据设备的类型，通知机构将审查制造商的临床评估过程，评估设备子类别或通用类别中具有代表性的样本的临床评估数据，或评估所有临床评估数据，验证制造商对该数据的评估，并评估临床评估报告和制造商得出的结论的有效性。

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即使制造商获得CE符合性证书，允许在其产品上放置CE标志，并有权在欧洲经济区国家销售产品，通知机构或主管当局仍可要求对产品进行上市后研究。如果不能及时遵守这些要求，可能会导致CE合格证书被撤回，相关产品将被召回或从欧洲市场撤回。

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制造商必须通知进行医疗器械符合性评估的通知机构，对器械进行任何可能影响基本要求或器械预期用途的计划中的重大改变。然后，通知机构将评估这些变化，并核实它们是否影响产品是否符合基本要求或设备的使用条件。如果评估是有利的，被通知机构将签发新的CE符合性证书或现有CE符合性证书的附录，证明符合基本要求。如果不是，制造商可能无法继续在欧洲经济区营销和销售产品。

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在欧盟，医疗器械的促销仅限于该器械已获得CE标志的预期目的。不遵守这一要求可能会导致欧洲联盟成员国主管当局施加处罚。处罚可能包括警告、下令停止宣传该医疗器械、没收宣传材料和罚款。宣传材料还必须符合欧盟医疗器械行业机构制定的各种法律和行为守则，这些法律和行为守则涉及促销索赔、比较广告、国家医疗保险系统报销的医疗器械的广告以及面向公众的广告。

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此外，所有在欧盟市场销售医疗器械的制造商在法律上都有义务向发生事件的主管当局报告涉及其生产或销售的器械的任何严重或潜在的严重事件。在欧盟，制造商必须遵守欧盟医疗器械警戒系统。根据这一制度，事故必须向欧盟国家的相关当局报告，制造商必须采取现场安全纠正措施(FSCA)，以降低与使用已投放市场的医疗设备相关的死亡或健康状况严重恶化的风险。事故被定义为设备特性和/或性能的任何故障或恶化，以及标签或使用说明的任何不足，可能直接或间接导致或可能已经导致患者或使用者或其他人的死亡或其健康状况的严重恶化。FSCA可以包括召回、修改、更换、销毁或翻新设备。FSCA必须由制造商或其欧洲授权代表通过现场安全通知传达给其客户和设备的最终用户。

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2017年通过的《医疗器械条例》(条例(EU)2017/745)修订了欧盟目前适用于医疗器械的法律框架，我们将其称为MDR，该条例废除并取代了欧盟医疗器械指令。与必须在欧洲经济区或欧洲经济区成员国的国家法律中实施的指令不同，MDR直接适用于所有欧洲经济区成员国(即，不需要通过实施它们的欧洲经济区成员国法律)，旨在消除欧洲经济区成员国之间目前在医疗器械监管方面的差异。MDR除其他外，旨在在整个欧洲经济区建立一个统一、透明、可预测和可持续的医疗监管框架，并确保高水平的安全和健康。

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MDR于2021年5月26日生效，除其他外，将：

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英国脱欧与英国的监管框架

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英国于2020年1月31日退出欧盟。欧盟和英国就贸易与合作协定中的新伙伴关系达成协议，我们称之为协定，自2021年1月1日起暂时实施，并于2021年5月1日生效。该协定主要关注自由贸易，确保对包括医疗保健产品在内的商品贸易不征收关税或配额。此后，欧盟和英国将形成两个独立的市场，由两个不同的监管和法律制度管理。因此，协议寻求将商品贸易壁垒降至最低，同时接受边境检查将成为不可避免的结果，因为英国不再是单一市场的一部分。自2021年1月1日起，药品和保健品监管局(MHRA)开始负责监督包括英格兰、苏格兰和威尔士在内的大不列颠的药品和医疗器械。根据2023年《温莎框架》及相关法律，自2025年1月1日起，MHRA开始负责批准所有运往英国市场(即大不列颠和北爱尔兰)的医药产品。MHRA将授予在英国销售的所有医药产品在英国范围内的单一营销授权，使产品能够在英国各地以单一包装和单一授权销售。《2012年人类药品条例》(SI 2012/1916)(经修订)(HMR)是英国监管药品的主要法律文书。HMR已将在英国退出欧盟之前预先存在的管理医药产品的欧盟法律文书主体纳入国内法。

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已通过次级立法转变为英国法律的欧盟法律继续作为“保留的欧盟法律”适用。然而，新的立法，如(欧盟)临床试验条例将不适用于英国。由于英国药品监管框架中涵盖药品的质量、安全性和有效性、临床试验、营销授权、商业销售和分销的很大一部分源自欧盟的指令和法规，英国退欧可能会对我们在英国的候选产品的开发、制造、进口、批准和商业化方面的监管制度产生实质性影响。例如，英国不再受从EMA获得欧盟范围内营销授权的集中程序的覆盖，在英国营销我们的候选产品将需要单独的营销授权。新的国际认可框架自2024年1月1日起实施，根据该框架，MHRA在决定新的大英营销授权的申请时，将考虑EMA和某些其他监管机构做出的关于批准营销授权的决定。

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一般资料保障规例

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美国以外的许多国家都有严格的法律来管理个人信息的隐私和安全。与位于欧洲经济区的个人有关的个人数据(包括个人健康数据)的收集、使用、披露、转移或其他处理，以及在欧洲经济区进行的个人数据的处理，均受2018年5月25日生效的GDPR管辖。GDPR的范围很广，对处理个人数据的公司提出了许多要求，并对处理健康和其他敏感数据的公司提出了更高的要求，例如在许多情况下，要求公司在处理此类数据之前，必须征得与敏感个人数据有关的个人的同意。GDPR对处理属于GDPR范围内的个人数据的公司施加的义务包括向个人提供有关数据处理活动的信息、实施保障措施以保护个人数据的安全和机密性、任命数据保护干事、就数据违规事件提供通知，以及在聘用第三方处理器时采取某些措施。

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GDPR还对向包括美国在内的欧洲经济区以外的国家转移个人数据实施了严格的规则，并允许数据保护当局对违反GDPR的行为处以巨额罚款，包括可能高达2000万欧元或全球年收入的4%的罚款，以金额较大者为准。GDPR还赋予数据主体和消费者协会一项私人诉讼权利，可以向监管当局提出投诉，寻求司法补救，并就违反GDPR造成的损害获得赔偿。遵守GDPR是一个严格和耗时的过程，可能会增加做生意的成本，或者要求公司改变其商业做法，以确保完全遵守。2020年7月，欧盟法院(简称CJEU)宣布欧盟-美国隐私保护框架无效，这是用于使

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将个人数据从欧洲经济区转移到美国。CJEU的决定还令人质疑另一种数据传输手段--将个人数据从欧洲经济区转移到美国的标准合同条款--的长期可行性。在英国退出欧盟后，2018年英国数据保护法适用于在英国进行的个人数据处理，并包括与GDPR规定的义务平行的义务。

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此外，2022年10月，总裁·拜登签署了一项行政命令，实施欧盟-美国数据隐私框架，该框架将取代欧盟-美国隐私盾牌。欧盟于2022年12月启动了通过欧盟-美国数据隐私框架充分性决定的进程，欧盟委员会于2023年7月10日通过了充分性决定。充分性决定将允许自行认证欧盟-美国数据隐私框架的美国公司将其作为从欧盟向美国传输数据的有效数据传输机制。然而，一些隐私倡导团体已经表示，他们将挑战欧盟-美国数据隐私框架。如果这些挑战成功，它们可能不仅会影响欧盟-美国数据隐私框架，还会进一步限制标准合同条款和其他数据传输机制的生存能力。

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药品承保范围、定价和报销

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FDA和其他政府当局批准的产品的覆盖范围和报销状态存在重大不确定性。产品的销售将在一定程度上取决于第三方付款人支付产品成本的程度，包括美国的联邦医疗保险(Medicare)和联邦医疗补助(Medicaid)等政府医疗项目、商业健康保险公司和管理的医疗机构。确定付款人是否将为产品提供保险的过程可以与设置一旦保险获得批准后付款人将为产品支付的价格或报销率的过程分开。第三方付款人可以将承保范围限制在批准的清单或处方中的特定产品，这可能不包括特定适应症的所有批准的产品。此外，控制医疗费用已成为联邦和州政府的优先事项，药品价格一直是这一努力的重点。美国政府、州立法机构和外国政府对实施成本控制计划表现出了浓厚的兴趣，这些计划包括价格控制、限制报销和要求替代仿制药。采取价格控制和成本控制措施，以及在现有控制和措施的司法管辖区采取更具限制性的政策，可能会进一步限制我们的净收入和业绩。

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为了确保任何可能被批准销售的产品的保险和报销，公司可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明该产品的医疗必要性和成本效益，以及获得FDA或其他类似监管批准所需的成本。付款人决定为产品提供保险并不意味着将批准足够的偿还率。第三方补偿可能不足以维持足够高的价格水平，以实现产品开发投资的适当回报。

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《社会保障法》第1833(T)(6)条对某些药物和生物制剂规定了临时额外付款或“过渡性传递付款”。正如1999年《平衡预算修订法案》最初颁布的那样，这一规定要求医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)向医院额外支付根据FDCA第526条指定的当前孤儿药物；用于治疗癌症的当前药物和生物制剂和近距离放射治疗来源；以及当前的放射性药物和生物制品。过渡性传递付款也适用于截至1996年12月31日尚未作为医院门诊部服务支付的某些新药、装置和生物制剂，其费用与门诊预期付款系统或OPS有关的费用“不是微不足道的”，即与新药、装置或生物相关的程序或服务的付款。根据该法规，过渡性传递付款可以支付至少两年，但不能超过三年。

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J-Codes是最新的医疗保健通用程序编码系统(HCPCS)第二级程序代码集的一部分。CMS和其他管理型护理组织使用这些代码来识别通常不能由患者自行给药的药物。含有地塞米松的泪眼嵌入物，如DEXTENZA，具有特定和永久的J代码J1096，与其他J代码相比，它允许更简单、更方便的报销过程。自推出以来，根据J1096 J-Code，DEXTENZA已通过J1096 J-Code的过渡通过状态从眼科手术中分别支付给ASC和HOPD。然而，J1096的直通状态于2022年12月31日结束。2022年11月，作为CMS年度规则制定周期的一部分，CY 2023年OPPS规则最终定稿，并规定DeXtenza将符合为非阿片类疼痛建立的标准

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管理药品作为手术用品供应。这一条款允许在2023年继续单独支付ASC设置中的DEXTENZA，但不要求在HOPD设置中单独支付DEXTENZA。

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CPT代码是HCPCS I级程序代码集的一部分，该代码由用于报告医生提供的医疗服务和程序的代码组成。这些代码也被CMS和其他管理型医疗组织使用。药物洗脱的导管内插入物，如地塞米松，有一个特定于程序和永久的第1类CPT代码，68841，用于促进对进入小管的插入物的管理报销。2023年，将DEXTENZA插入小管的联邦医疗保险医生费用表(MPFS)在ASCS为32.53美元，在医生办公室为38.29美元(单侧插入)。2023年11月，CY 2024年MPFS规则最终敲定，导致医生支付的金额与2023年相比略有下降，ASC为31.43美元，医生办公室为37.33美元，这是因为CMS用于将医疗服务的相对价值单位(RVU)转换为费用计划付款金额的转换系数降低。代码68841的RVU没有变化。

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在欧盟，不同国家的定价和补偿方案差别很大。一些国家规定，只有在商定了补偿价格之后，才能销售药品。一些国家可能要求完成额外的研究，将特定候选产品的成本效益与目前可用的疗法进行比较。例如，欧洲联盟为其成员国提供了各种选择，以限制其国家健康保险制度为其提供补偿的药品的范围，并控制供人使用的医疗产品的价格。欧盟成员国可以批准药品的具体价格，或者转而对将药品推向市场的公司的盈利能力采取直接或间接控制的制度。其他成员国允许公司固定自己的药品价格，但监控公司的利润。总体上，医疗费用，特别是处方药的下行压力变得很大。因此，对新产品的进入设置了越来越高的壁垒。此外，在一些国家，来自低价市场的跨境进口商品施加了竞争压力，可能会降低一国国内的定价。任何对药品实行价格管制或报销限制的国家，都可能不允许有利的报销和定价安排。

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医疗保健法律法规

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医疗保健提供者、医生和第三方付款人在推荐和处方获得上市批准的药品方面发挥着主要作用。与提供者、顾问、第三方付款人和客户的安排受到广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗法律法规的影响。根据适用的联邦和州医疗保健法律和法规，此类限制包括：

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违反这些法律的行为将受到刑事和/或民事制裁，包括在某些情况下被排除在联邦和州医疗保健计划之外，如联邦医疗保险和医疗补助。确保合规既耗时又昂贵。欧盟和其他司法管辖区也存在类似的医疗法律法规，包括详细说明与医疗保健提供者的互动和向其付款的报告要求，以及监管个人信息隐私和安全的法律。

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一些州法律要求制药公司遵守制药业的自愿合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南，此外还要求制药商报告与向医生和其他医疗保健提供者支付款项或营销支出有关的信息。在某些情况下，州法律和外国法律还对健康信息的隐私和安全进行管理，其中许多法律在很大程度上彼此不同，而且往往不会被HIPAA抢先一步，从而使合规工作复杂化。

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医疗改革

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美国医疗保健行业和其他地方的一个主要趋势是成本控制。在过去的几年里，联邦和州政府提出了一些关于药品和生物制品的定价、限制医疗产品的覆盖范围和报销以及美国医疗保健系统的其他变化的提案。

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2010年3月，美国国会颁布了《患者保护和平价医疗法案》，该法案经2010年《医疗保健和教育协调法案》修订，或统称为《PPACA》，其中除其他外，包括改变政府医疗保健计划下的药品的覆盖范围和支付方式。自PPACA颁布以来，还提出并通过了其他立法修改。2011年8月，《2011年预算控制法案》(Budget Control Act Of 2011)等法案为国会制定了削减开支的措施。一个赤字削减联合特别委员会的任务是建议在2013年至2021年期间至少削减1.2万亿美元的赤字，但该委员会无法达到所需的目标，从而触发了立法自动削减到几个政府项目。这些变化包括每个财年向提供商支付的联邦医疗保险总额减少高达2%，于2013年4月生效，并将持续到2031年。根据《冠状病毒援助、救济和经济安全法》以及随后的立法，这些联邦医疗保险自动减支已暂停，并在2022年6月底之前减少，此后恢复2%的全额削减。根据目前的立法，医疗保险支出的实际降幅可能高达4%。

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自PPACA颁布以来，已经并将继续有许多法律挑战和国会行动，以废除和取代该法律的条款。例如，随着2017年12月22日总裁·特朗普签署的《2017年减税和就业法案》或《税法》的颁布，美国国会废止了《个人强制令》。这项要求大多数美国人购买最低水平医疗保险的条款于2019年生效。2018年12月14日，德克萨斯州北区的一名美国地区法院法官裁定，PPACA的个人授权部分是PPACA的一个基本且不可分割的特征，因此，由于该授权作为税法的一部分被废除，PPACA的其余条款也无效。

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美国最高法院于2020年11月10日审理了这起案件，并于2021年6月17日驳回了这起诉讼，因为发现原告没有资格挑战ACA的合宪性。围绕PPACA的诉讼和立法可能会继续，结果是不可预测和不确定的。

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特朗普政府还采取行政行动破坏或推迟PPACA的实施，包括指示根据PPACA拥有权力和责任的联邦机构放弃、推迟、批准豁免或推迟实施PPACA的任何条款，这些条款将给各州、个人、医疗保健提供者、医疗保险公司或药品或医疗器械制造商带来财政或监管负担。然而，2021年1月28日，总裁·拜登撤销了这些命令，并发布了一项新的行政命令，指示联邦机构重新考虑限制获得医疗保健的规则和其他政策，并考虑采取行动保护和加强这种获得。根据这项命令，联邦机构将被指示重新审查：削弱对患有先前疾病的人的保护的政策，包括与新冠肺炎有关的并发症；根据联邦医疗补助和《泛美政治行动计划》的示威和豁免可能减少覆盖范围或破坏计划的政策，包括工作要求；破坏健康保险市场或其他医疗保险市场的政策；增加参加联邦医疗补助和《泛美政治行动计划》的难度的政策；以及降低保险或经济援助的可负担性，包括对受扶养人的负担能力的政策。

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药品价格

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在美国，处方药的价格也一直是人们热议的话题。美国国会最近进行了几次调查，并提议并颁布了州和联邦立法，旨在提高药品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，并降低联邦医疗保险和医疗补助下的药品成本。2020年，总裁·特朗普发布了几项旨在降低处方药成本的行政命令，这些命令中的某些条款已被纳入条例。这些规定包括一项临时最终规则，该规则实施了价格最惠国模式，将联邦医疗保险B部分对某些医生管理的药品的支付与其他经济发达国家支付的最低价格挂钩，从2021年1月1日起生效。然而，这一规则受到全国范围内的初步禁令的约束，2021年12月29日，CMS发布了一项最终规则来废除它。CMS表示，随着这一规则的发布，它将探索将价值纳入Medicare B部分药品支付的所有选择，并改善受益人获得循证护理的机会。

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此外，2020年10月，HHS和FDA发布了一项最终规则，允许各州和其他实体制定第804条进口计划，即SIP，将某些处方药从加拿大进口到美国。最终规则目前是正在进行的诉讼的主题，但至少有六个州(佛蒙特州、科罗拉多州、佛罗里达州、缅因州、新墨西哥州和新罕布夏州)已经通过法律，允许从加拿大进口药物，目的是开发SIPs供FDA审查和批准。此外，2020年11月20日，HHS敲定了一项法规，取消了药品制造商对D部分下计划赞助商降价的安全港保护，直接或通过药房福利经理，除非法律要求降价。最终规则将取消目前的医疗保险药品回扣避风港，并为受益的销售点折扣和药房福利经理(PBM)服务费创造新的避风港。该法案原定于2022年1月1日生效，但随着通胀削减法案(IRA)的通过，国会将其推迟到2032年1月1日生效。

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2021年7月9日，总裁·拜登签署了14063号行政命令，其中重点关注药品价格等问题。该行政命令指示卫生和公众服务部在45天内制定一项计划，以打击“处方药定价过高，加强国内药品供应链，降低联邦政府为此类药品支付的价格，并解决反复出现的价格欺诈问题。”2021年9月9日，HHS发布了药品降价计划。该计划的主要特点是：(A)通过支持与制造商的药品价格谈判，使药品价格对所有消费者和整个医疗保健系统更加负担得起和更公平；(B)通过支持加强供应链、促进生物仿制药和仿制药并增加透明度的市场改革，改善和促进整个处方药行业的竞争；(C)通过支持公共和私营研究并确保市场激励促进发现有价值和可获得的新疗法，促进科学创新，以促进更好的医疗保健和改善健康。

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最近，在2022年8月16日，《爱尔兰共和军》由总裁·拜登签署成为法律。这项新立法对联邦医疗保险D部分有影响，D部分是一项计划，适用于有权享受联邦医疗保险A部分或

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参加联邦医疗保险B部分，让他们可以选择每月支付门诊处方药保险保费。除其他事项外，爱尔兰共和军要求某些药品的制造商与联邦医疗保险进行价格谈判(从2026年开始)，价格可以谈判，但有上限；根据联邦医疗保险B部分和联邦医疗保险D部分实施回扣，以惩罚超过通胀的价格上涨(首次于2023年到期)；并用新的折扣计划取代D部分覆盖缺口折扣计划(从2025年开始)。爱尔兰共和军允许卫生和公众服务部部长在最初几年通过指导而不是监管来实施其中许多规定。

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具体来说，在价格谈判方面，国会授权Medicare为某些昂贵的单一来源药物和生物制品谈判较低的价格，这些药物和生物制品没有竞争的仿制药或生物仿制药，并根据Medicare B部分和D部分报销。CMS可以谈判从2026年开始由Medicare D部分支付的10种高成本药物的价格，随后是2027年的15种D部分药物，2028年的15种B部分或D部分药物，以及2029年及以后的20种B部分或D部分药物的价格。这一规定适用于批准至少9年的药品和获得许可13年的生物制品，但不适用于已批准用于单一罕见疾病或疾病的药物和生物制品。此外，这项立法还规定，如果制药商提供的价格不等于或低于法律规定的谈判达成的“最高公平价格”，或者加价幅度超过通胀，那么制药商将受到民事罚款和潜在的消费税。该立法还要求制造商为联邦医疗保险D部分中价格涨幅超过通胀的药品支付回扣。新法律还规定，2024年联邦医疗保险的自付药品成本上限为每年4000美元，此后从2025年开始，上限为每年2000美元。

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在州一级，各州越来越积极地通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制和营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。例如，一些州要求药品制造商和药品供应链中的其他实体，包括健康载体、药房福利经理、批发分销商，披露有关药品定价的信息。此外，地区医疗组织和个别医院越来越多地使用招标程序来确定哪些药品和哪些供应商将包括在他们的处方药和其他医疗保健计划中。这些措施一旦获得批准，可能会降低对我们产品的最终需求，或者给我们的产品定价带来压力。我们预计未来将采取更多的州和联邦医疗改革措施，其中任何一项都可能限制联邦和州政府为医疗产品和服务支付的金额，这可能会导致对我们候选产品的需求减少或额外的定价压力。

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人力资本

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截至2023年12月31日，我们拥有267名全职员工。下表概述了这些员工的分布情况：

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我们致力于包容性和多样性，并相信这些是我们文化的重要元素，使我们能够吸引和留住高素质的劳动力。

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员工的发展、吸引和留住是我们执行业务战略和继任规划的关键成功因素。为了支持员工的晋升，我们提供培训和发展计划，鼓励员工从内部晋升，并继续为我们的团队配备强大而有经验的员工。

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管理人才。我们利用正式和非正式计划来确定、培养和留住公司和运营单位层面的顶尖人才。

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我们为员工提供我们认为具有竞争力的工资和福利，并与员工的职位、技能水平、经验、知识和地理位置保持一致。我们的员工中没有一个是工会代表，也没有集体谈判协议的覆盖范围。我们认为我们与员工的关系很好。

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我们重视员工及其家人的健康、安全和福祉。例如，为了应对新冠肺炎疫情，我们实施了我们认为最符合员工利益的重大改革，其中包括酌情允许我们的一些公司员工远程工作。

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我们的公司信息

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我们于2006年根据特拉华州的法律注册成立。我们的主要执行办公室位于马萨诸塞州贝德福德克罗斯比大道15号，邮编：01730，电话号码是(7813574000)。我们的生产基地位于马萨诸塞州贝德福德，101号克罗斯比大道36号，邮编：01730，研发中心位于马萨诸塞州01730，贝德福德，克罗斯比大道15号。我们的网站地址是www.ocutx.com。

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可用信息

我们通过我们的网站免费提供我们的Form 10-K年度报告、Form 10-Q季度报告、Form 8-K当前报告以及根据1934年《证券交易法》(经修订)第13(A)和15(D)节或《交易法》提交或提交的报告修正案。在我们以电子方式向美国证券交易委员会提交或向提交此类报告后，我们将在合理可行的范围内尽快通过我们的网站提供这些报告。此外，我们亦在执行人员、董事及10%股东向我们提供文件副本后，在合理可行的范围内尽快在合理可行的范围内，免费在我们的网站上提供我们的行政人员、董事及10%股东根据交易所法案第16节向美国证券交易委员会提交的报告。本公司网站所载或可透过本网站查阅的资料并非本年度报告10-K表格的一部分或以引用方式并入本年度报告。

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项目1A.风险因素。

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应仔细考虑本10-K表格年度报告中包含的以下风险因素和其他信息，包括本年度报告中“风险因素摘要”标题下的风险因素和其他信息。下面描述的风险和不确定性并不是我们面临的唯一风险和不确定性。我们目前不知道或我们目前认为不太重要的其他风险和不确定性也可能损害我们的业务运营。有关受这些风险因素限制的一些前瞻性陈述的讨论，请参阅本年度报告的Form 10-K标题为“前瞻性陈述”的部分。如果发生以下任何风险，我们的业务、财务状况、经营业绩和未来增长前景都可能受到重大不利影响。

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与我们的财务状况和额外资本需求相关的风险

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我们有过遭受重大损失的历史。我们预计未来几年将出现亏损，可能永远不会实现或保持盈利。

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我们有过遭受重大损失的历史。截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，我们的净亏损分别为8070万美元和7100万美元。截至2023年12月31日，我们的累计赤字为697.6美元。我们主要通过私募我们的优先股、公开发行和私募我们的普通股、我们的信贷安排下的借款(包括8250万美元的信贷和安全协议)或霸菱信贷协议(霸菱金融有限责任公司或霸菱信贷协议)及其贷款方(我们称为霸菱信贷安排)、私募本金总计3750万美元的可转换票据或可转换票据以及销售我们的产品来为我们的业务融资。我们将几乎所有的财政资源和努力投入到研究和开发中，包括临床前研究和临床试验，以及DEXTENZA的商业化。虽然我们预计DEXTENZA的销售将继续产生收入，但我们预计在未来几年将继续产生巨额费用和运营亏损。我们的净亏损可能会在每个季度和每年都有很大的波动。

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我们预计在下列情况下，我们将产生大量费用：

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由于与药品开发相关的众多风险和不确定性，我们无法准确预测增加费用的时间或金额，或者我们何时或是否能够实现盈利。如果出现以下情况，我们的开发费用将会增加：

为了使我们成为并保持盈利，我们需要继续成功地将DEXTENZA商业化，并成功地开发和商业化其他具有巨大市场潜力的产品。这将要求我们或我们当前或未来的合作者在一系列具有挑战性的活动中取得成功，包括：

即使我们的商业化努力成功了，我们也可能永远不会产生足以实现盈利的收入。我们预计，用于治疗眼科手术后眼部炎症和疼痛以及与过敏性结膜炎相关的眼部瘙痒的DEXTENZA的销售收入不足以使我们在几年内盈利，如果有的话。

即使我们确实实现了盈利，我们也可能无法维持或提高季度或年度的盈利能力。如果我们不能盈利并保持盈利，将压低我们普通股的价值，并可能削弱我们筹集资金、扩大业务、维持我们的研发努力、使我们的产品多样化，甚至继续我们的运营的能力。我们公司价值的下降也可能导致我们的股东损失他们的全部或部分投资。

我们将需要大量的额外资金。如果我们无法在需要时或在有吸引力的条件下筹集资金，我们可能会被迫推迟、减少或取消我们的研发计划或商业化努力。

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我们预计将投入大量资金用于我们正在进行和计划中的活动，特别是如果我们通过临床开发推进AXPAXLI、PAXTRAVA、OTX-DED和OTX-CSI，并继续将DEXTENZA商业化，用于治疗眼科手术后的眼部炎症和疼痛，以及治疗与过敏性结膜炎相关的眼部瘙痒。我们希望投入大量的财政资源，为我们的候选产品进行后期临床试验，为我们获得有利的关键临床结果的任何此类候选产品寻求营销批准，并将我们获得营销批准的任何产品商业化。此外，我们计划投入大量财政资源进行我们的

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其他候选产品。因此，我们将需要获得大量额外资金，以充分支持我们持续和计划的行动。如果我们无法在需要时或在有吸引力的条件下筹集资金，我们可能会被迫推迟、减少或取消我们的研发计划或商业化努力。

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截至2023年12月31日，我们拥有现金及现金等价物195.8,000,000美元，霸菱信贷安排下本金8,250万美元的未偿债务，可转换票据本金总额3,750万美元，外加1,090万美元的应计利息。根据我们目前的运营计划，其中包括对DEXTENZA产品销售的预期现金流入以及运营费用和资本支出的现金流出的估计，并反映了我们遵守霸菱信贷协议下2000万美元的最低流动资金契约，我们相信，截至2023年12月31日的现有现金和现金等价物，加上2024年2月从私募普通股收到的3.25亿美元(扣除配售代理费和其他发售费用之前)，将使我们能够为计划中的运营支出、偿债义务和资本支出需求提供资金，至少持续到2028年。这些估计受到各种假设的影响，包括与DEXTENZA商业化相关的收入和支出、我们研究和临床开发计划的速度、开始剂量和临床试验登记的时间以及我们业务的其他方面。我们的估计是基于可能被证明是错误的假设，我们可以比目前预期的更快地使用我们的资本资源。我们未来的资本需求将取决于许多因素，包括：

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进行临床前试验和临床试验、寻求市场批准和将产品商业化是耗时、昂贵和不确定的过程，需要数年时间才能完成。我们可能永远不会产生必要的数据或结果，以获得监管部门对市场潜力足以使我们从销售此类产品中获得可观收入的产品的批准。因此，我们将需要获得大量额外融资来实现我们的业务目标。我们可能无法以可接受的条款获得足够的额外融资，或者根本无法获得足够的额外融资。

筹集额外资本可能会对我们的股东造成稀释，限制我们的运营，或者要求我们放弃对我们的技术或产品或候选产品的权利。

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在此之前，如果我们能够产生足够的产品收入来实现盈利，我们预计将通过股权发行、债务融资、合作、战略联盟、许可安排、特许权使用费协议以及营销和分销安排来满足我们的现金需求。我们没有任何承诺的外部资金来源，尽管我们与AffaMed的许可协议规定，AffaMed将报销我们与合作相关的某些临床费用，以及我们可能收到的开发和销售里程碑付款以及特许权使用费付款。只要我们通过出售股权、优先股权或可转换债务证券筹集额外资本，我们证券持有人的所有权权益将被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他优惠，对我们现有证券持有人作为我们普通股持有人或实益所有者的权利产生不利影响。债务融资和优先股权融资(如果可用)可能涉及一些协议，其中包括限制或限制我们采取特定行动的能力的契约，如招致额外债务、进行资本支出或宣布股息。*我们将我们的资产作为抵押品，以确保我们在霸菱信贷机制下的义务，根据该机制，我们的总借款能力为8250万美元，已全部动用。可能会限制我们获得额外债务或其他融资的能力。

如果我们通过合作、战略联盟、许可安排、特许权使用费协议或营销和分销安排筹集更多资金，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入来源、研究计划、产品或候选产品的宝贵权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可。如果我们无法在需要时通过股权或债务融资或其他安排筹集额外资金，我们可能会被要求推迟、限制、减少或终止我们的产品开发或未来的商业化努力，或授予开发和营销我们本来更愿意开发和营销的产品或候选产品的权利。

我们的巨额债务可能会限制可用于投资于我们业务持续需求的现金流，或以其他方式影响我们的运营。

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2023年8月2日，我们签订了霸菱信贷协议，规定霸菱信贷融资本金总额为8,250万美元。根据霸菱信贷安排，扣除未摊销贴现和费用后，我们有8,250万美元的未偿还本金债务。根据霸菱信贷协议，吾等只获准于2029年8月前支付利息及手续费，届时除任何未偿还的利息及手续费外，吾等须全数偿还本金。此外，我们有义务支付一笔费用，我们称之为特许权使用费，金额相当于8250万美元，减去我们支付的利息和本金预付款的总金额，并受霸菱信贷协议中规定的进一步可能的减免。为了贷款人的利益，我们被要求按季度向霸菱分期支付特许权使用费，金额相当于该季度德克泰恩扎净销售额的3.5%(3.5%)，符合霸菱信贷协议中规定的条款、条件和限制，直到特许权使用费全额支付为止。特许权使用费在公司控制权变更时到期并支付。如果在霸菱信贷协议期限的头12个月内发生控制权变更或全部或几乎所有资产的出售，特许权使用费也可能减少。

我们在霸菱信贷协议下的义务由我们的所有资产担保，包括我们的知识产权。霸菱信贷安排包括限制我们向未偿还可换股票据持有人支付款项的负面契诺，但与建议转换为股权有关的款项及若干准许开支除外，并要求我们维持最低流动资金金额2,000万美元。《巴林斯信贷协定》还包括习惯性的肯定和否定契约。

2019年3月，我们发行了本金总额3750万美元的已发行和未偿还可转换债券。可转换票据于霸菱信贷项下债务到期后91天到期

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而可换股票据的利息须于到期日支付，或如较早时根据其条款转换、回购或赎回。我们未来可能会在这些金额之外产生额外的债务，包括可能通过修改霸菱信贷协议。

我们的巨额债务加上我们的其他财务义务和合同承诺可能会产生严重的不利后果，包括：

我们打算用我们现有的现金和现金等价物、DeXTENZA的预期产品收入和来自外部的资金来满足我们目前和未来的偿债义务。然而，我们可能没有足够的资金，或者可能无法安排额外的融资来支付现有债务下到期的金额。外部来源的资金可能无法以可接受的条件获得，如果有的话。

未能遵守我们的霸菱信贷协议或可转换票据的条件可能会导致该等工具下的违约事件。霸菱信贷协议和可转换票据也有交叉违约条款，根据该条款，一种工具的违约可能会导致其他工具的违约。一旦发生违约，包括合理地预期会对我们的业务或运营产生重大不利影响的事件发生时，我们的霸菱信贷协议或可转换票据项下的到期金额可能会加速。因此，我们可能没有足够的资金，或者可能无法安排额外的融资来偿还我们的债务或进行任何加速付款，而贷款人可以寻求强制执行担保债务的抵押品权益。

我们将现金和现金等价物存放在存款账户中，用于支付运营费用、偿债义务和资本支出要求，如果持有此类资金的金融机构倒闭，这些可能会受到不利影响。

我们在两家金融机构的存款账户中持有现金和现金等价物，用于支付运营费用、偿债义务和资本支出要求。这些账户中的余额通常会超过联邦存款保险公司(FDIC)的标准存款保险限额。如果我们持有此类资金的金融机构倒闭或在金融或信贷市场面临重大不利条件，我们可能面临损失全部或部分未投保资金的风险，或延迟获取全部或部分此类资金。任何此类损失或无法获得这些资金都可能对我们的短期流动性以及履行我们的运营费用、偿债和资本支出义务的能力造成不利影响。

例如，2023年3月10日，硅谷银行(SVB)被加州金融保护和创新部关闭，FDIC被任命为接管人。在此期间，SVB的客户暂时无法获取SVB的存款。在SVB被监管机构关闭时，我们在SVB的存款账户中保留了相当大一部分现金和现金等价物。他说：

我们的现金和现金等价物仍然集中在少数金融机构。如果我们持有现金或现金等价物的任何金融机构未来倒闭，我们不能保证任何政府机构会采取行动保护我们的未投保存款或提供使用，或第三方将承担破产金融机构的义务，就像关闭、接管和出售SVB时发生的那样，我们可能会丢失或无法访问我们在该金融机构持有的部分或全部未投保资金。

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我们还在多家金融机构维持投资账户。如果我们对存款账户中的现金和现金等价物的使用受到损害，我们可能无法开立新的运营账户，或出售投资，或将资金从我们的投资账户及时转移到新的运营账户，足以满足我们的运营费用、偿债和资本支出义务。

我们可能无法利用我们净营业亏损的很大一部分结转和研发税收抵免结转。

截至2023年12月31日，我们在联邦和州所得税方面的净运营亏损分别为482.6美元和343.8美元分别为100万美元。2018年1月1日之前生成的联邦和州NOL将于2026年开始到期。我们的联邦NOL是在2018年12月31日之后产生的，总额为$3.568亿，可以无限期结转。截至2023年12月31日，我们还有可用于联邦和州所得税目的的研发税收抵免结转，分别为1540万美元和880万美元，分别于2026年和2025年开始到期。这些NOL和税收抵免结转可能会到期，未使用，也无法用于抵消我们未来的所得税债务。即使我们实现盈利，我们也可能无法使用NOL和其他税收属性的很大一部分，原因包括联邦税率和NOL结转管理规则可能会发生变化；在一个州产生的州NOL不能用来抵消在另一个州产生的收入；NOL结转的使用可能受到1986年国内税法(修订后)第382节或该法典和类似州规定的年度限制。

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产品开发相关风险

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我们候选产品的临床试验可能不会成功。如果我们候选产品的临床试验未能证明令FDA或其他监管机构满意的安全性和有效性，或者没有以其他方式产生有利的结果，我们可能会在完成该候选产品的开发和商业化过程中产生额外成本或遇到延迟，或者最终被推迟或无法完成，我们的业务可能会受到损害。

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在从监管部门获得销售任何候选产品的市场批准之前，包括我们的主要候选产品AXPAXLI，我们必须完成临床前开发，然后进行广泛的临床试验，以证明我们的候选产品在人体上的安全性和有效性。临床试验昂贵，难以设计和实施，可能需要很多年才能完成，而且结果不确定。一个或多个临床试验的失败可能发生在测试的任何阶段。尽管临床前试验和早期临床试验的结果可能不能预测后期临床试验的成功，临床试验的中期结果不一定能预测最终结果，一个完成的临床试验的结果可能不会在具有类似研究设计的后续临床试验中复制。我们的一些已完成的研究是在较小的患者群体中进行的，这使得我们很难预测我们在这类研究中观察到的有利结果是否会在更大、更先进的临床试验中重复。我们的一些临床试验也使用了与我们目前正在评估的配方不同的配方。例如，在我们的Sol-1试验中，我们正在使用单个优化的AXPAXLI植入剂，载药量为450微克更易溶的Axitinib，并打算在未来的AXPAXLI临床试验中使用相同的配方，包括我们计划的Sol-2试验。由于我们没有在早期的试验中对这种配方进行评估，它可能不会显示出我们预期的有效性或安全性。

此外，临床前和临床数据往往容易受到不同解释和分析的影响，许多公司认为他们的候选产品在临床前研究和临床试验中表现令人满意，但仍未能获得产品的上市批准。我们临床试验的方案和其他支持信息受到FDA和美国境外监管机构的审查。然而，FDA没有义务在任何指定的时间段内或根本没有义务对我们的试验方案发表评论，也没有义务肯定地批准或批准我们计划的关键临床试验。根据30天的等待期，我们可以选择在美国启动我们的关键临床试验，而无需等待FDA的任何额外评论。尽管FDA可能会提供意见或批准我们的临床试验方案，但上市申请批准的最终决定是在对营销申请进行全面审查后做出的，并基于新药申请中的全部数据。此外，我们正在FDA同意的特殊协议评估(SPA)下进行AXPAXLI的SOL-1试验。SPA协议表明FDA同意临床试验总体方案设计的特定关键要素的充分性和可接受性，旨在支持未来的市场应用，但它并不表明FDA对每个方案细节的同意。此外，FDA

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在解释SPA协议的条款以及作为SPA协议标的的任何审判的数据和结果方面，保留重大自由裁量权。SPA协议并不确保FDA或其他监管机构获得上市批准，也不确保批准过程比传统程序更快。

我们投入了大量的财力和业务精力来开发DEXTENZA和我们的候选产品。我们目前正在投入大量资源来推进用于治疗湿性AMD和NPDR的AXPAXLI、用于治疗OAG或OHT的PAXTRAVA、用于慢性治疗干眼病的OTX-CSI以及用于短期治疗干眼病症状的OTX-DED的开发。我们目前有几个正在进行的临床试验，包括我们的SOL-1试验、HELIOS试验和我们的PAXTRAVA的第二阶段临床试验。我们还继续逐步减少AXPAXLI在澳大利亚和美国用于湿性AMD的第一阶段临床试验以及我们用于白内障手术后儿童受试者的DEXTENZA第三阶段临床试验的试验后监测和监测义务。

然而，在我们自己的开发计划中，我们经历了临床试验的不确定性。例如，在我们的OTX-CSI治疗干眼病的第二阶段临床试验中，OTX-CSI没有达到临床试验的主要终点。这项试验旨在评估两种不同配方的OTX-CSI的安全性、耐受性、持久性和有效性，方法是测量140名双眼治疗的干眼病患者的体征和症状，治疗时间约为16周(12周的研究期，另外还有4周的安全跟踪)。在本研究中评估的四组是：OTX-CSI持续时间较短，OTX-CSI持续时间较长，车辆插入时间较长，车辆插入时间很短。这项研究没有显示OTX-CSI治疗对象(两种配方)和赋形剂治疗对象(两种配方)在12周时泪液产量增加的主要终点之间的差异，这是Schirmer‘s测试的衡量标准。

如果我们开发的任何候选产品的临床试验未能证明令FDA或其他监管机构满意的安全性和有效性，或者没有以其他方式产生明确或有利的结果，我们可能会在完成该候选产品的开发和商业化过程中产生额外成本或遇到延迟，或最终无法完成。我们无法准确预测我们的候选产品何时或是否会在人体上证明有效或安全，或者我们的候选产品是否会获得上市批准或成功商业化。我们能否产生足够的产品收入来实现盈利，将在很大程度上取决于我们对具有巨大市场潜力的产品的开发和商业化。

如果我们在临床试验中遇到许多可能无法预见的事件，我们候选产品的潜在上市批准或商业化可能会被推迟或阻止。

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在临床试验期间或临床试验的结果中，我们可能会遇到许多不可预见的事件，这些事件可能会推迟或阻止我们获得上市批准或将我们的候选产品商业化，包括：

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我们可能会不时决定进行临床试验，以评估受试者对治疗的临床反应，并选择不支持此类试验，以衡量具有统计学意义的适用疗效终点，就像我们在治疗OAG或OHT的前产品候选OTX-TP的第二阶段临床试验中所做的那样。此外，我们对OTX-TP第二阶段临床试验的某些结果进行的事后分析可能无法预测未来临床试验的成功，包括由于试验设计的差异。使用未锁定的临床试验数据库执行的事后分析也可能导致偏差的引入，监管机构给予的权重低于预先指定的分析。

FDA还可能要求为我们的候选产品提交的新药申请或NDA包括儿科数据。根据儿科研究公平法，某些药物和生物制品的NDA、生物许可申请或BLA或NDA或BLA的补充必须包含数据，以评估药物或生物制品在所有相关儿科亚群中的安全性和有效性，并支持对产品安全有效的每个儿科亚群的剂量和给药，除非赞助商收到FDA的延期或豁免。欧盟的适用立法还要求赞助商要么根据欧洲药品管理局(EMA)儿科委员会批准的儿科调查计划在儿科人群中进行临床试验，要么获得该委员会进行这些研究的豁免或推迟。对于我们正在寻求美国或欧盟监管批准的任何候选产品，我们不能保证我们能够获得豁免或以替代方式及时完成任何必要的研究和其他要求，这可能会导致相关的声誉损害并使我们受到执法行动的影响。他说：

如果我们被要求对我们的候选产品进行超出我们目前预期的额外临床试验或其他测试，例如FDA要求我们在批准DEXTENZA用于这些适应症的NDA之前提供用于治疗白内障手术后眼部炎症和疼痛以及治疗与过敏性结膜炎相关的眼部瘙痒的儿科数据，如果我们无法成功完成对我们候选产品的临床试验或其他测试，如果这些试验或测试的结果不是有利的或仅是适度有利的，或者如果存在安全问题，我们可能会：

如果我们在测试或营销审批方面遇到延误，我们的产品开发成本也会增加。我们不知道我们的任何临床前研究或临床试验是否会按计划开始、是否需要重组或是否按计划完成，或者根本不知道。任何重大的临床前或临床试验延迟也可能缩短我们可能拥有独家权利将我们的候选产品商业化或允许我们的竞争对手先于我们将产品推向市场的任何期限，并削弱我们成功将候选产品商业化的能力。

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如果我们在临床试验的受试者登记过程中遇到延迟或困难，我们收到必要的监管批准可能会被推迟或阻止。

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如果我们无法根据FDA、EMA或美国以外的类似监管机构的要求，找到并招募足够数量的合格受试者参与这些试验，我们可能无法启动或继续对我们的候选产品或我们可能开发的其他候选产品进行临床试验。尽管在我们关注的眼科领域有相当大的疾病流行，但我们可能会经历

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受试者招生遇到意想不到的困难。例如，2017年第三季度，我们在美国境外启动了PAXTRAVA的一期临床试验。几个月后，在没有招收任何科目后，我们于2018年第二季度结束了这项试验。此外，我们计划于2018年在美国境外启动AXPAXLI的第一阶段临床试验，但登记延迟使我们无法在2019年第一季度之前给受试者剂量。

影响科目招生的因素有很多，包括：

后期临床试验的延迟可能会更加明显，因为它们往往比早期试验更大。例如，在我们的第三阶段临床试验中，为了满足FDA批准后的法规要求，在白内障手术后的儿童受试者中评估DEXTENZA，由于儿童白内障手术受试者的相对稀缺，登记进展比我们预期的要慢。此外，由于我们的试验设计，我们可能会遇到登记延迟的情况。例如，为了有资格参加SOL-1试验，参与者在筛查期间接受两次afLibercept注射，除了满足其他标准外，还需要从首次筛查到第一天获得至少10个ETDRS信件或在第一天达到大约20/20或更高的视力。在我们的SOL-1试验中也可能出现登记延迟，原因是医生不愿在试验中登记受试者，因为使用了新的设计。

我们无法在我们的任何临床试验中招募足够数量的受试者将导致重大延误，可能需要我们完全放弃一项或多项临床试验，并可能推迟或阻止我们获得必要的监管批准。我们临床试验的登记延迟可能会导致我们候选产品的开发成本增加，这可能会导致我们普通股的价值下降，并限制我们获得额外融资的能力。

如果在我们的候选产品或我们可能开发的任何其他候选产品的开发过程中发现了严重的不良或不可接受的副作用，我们可能需要放弃或限制我们对此类候选产品的开发。

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如果我们的任何候选产品在临床试验中与严重的不良事件或不良副作用有关，或者具有意想不到的特征，我们可能需要放弃它们的开发，或者将其开发限制在更狭窄的用途或子群中，在这些用途或子群中，从风险-收益的角度来看，严重不良事件、不良副作用或其他特征不那么普遍、不那么严重或更容易接受。

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许多最初在临床或早期测试中显示出有希望治疗眼科疾病的化合物后来被发现会产生副作用，阻止这种化合物的进一步发展。此外，最初被认为与研究治疗无关的不良事件后来可能被发现是由研究治疗引起的。

基于我们的生物可吸收水凝胶配方技术ELUTYX开发更多产品和候选产品的努力可能不会成功。

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我们目前正在将我们的大部分开发努力用于将我们的专利、可生物吸收的水凝胶配方技术ELUTYX应用到产品和候选产品中，这些产品和候选产品旨在使用FDA批准的眼科药物中目前使用的活性药物成分，为眼睛提供局部程序释放水凝胶治疗剂。我们有一些基于ELUTYX的候选产品处于不同的开发阶段，并正在探索ELUTYX用于其他眼科疾病和条件的潜在用途。这些候选产品包括将洗脱药物插入眼表；水凝胶给药植入物旨在释放治疗性抗体和小分子，如TKIs，以在玻璃体内注射后在持续的一段时间内调节血管内皮生长因子的生物活性，用于治疗眼后部疾病和状况，包括湿性AMD和NPDR；以及水凝胶给药植入物，旨在通过腔内注射将药物产品释放到眼前房，用于治疗眼前部疾病和状况。

我们的候选产品和我们基于ELUTYX开发的任何其他候选产品可能不适合继续进行临床前或临床开发，包括因为被证明具有有害的副作用或其他特征，表明它们不太可能是将获得市场批准和获得市场认可的产品。如果我们不成功地开发和商业化基于ELUTYX的产品和候选产品，我们将无法在未来获得可观的产品收入。

我们可能会花费有限的资源来追求特定的候选产品或适应症，而无法利用可能更有利可图或成功可能性更大的候选产品或适应症。

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由于我们的财务和管理资源有限，我们专注于为特定适应症确定的研究计划和产品候选。因此，我们可能会放弃或推迟寻找其他候选产品或后来被证明具有更大商业潜力的其他迹象的机会。此外，如果我们没有准确评估特定候选产品的目标市场的商业潜力，我们可能会通过合作、许可或其他特许权使用费安排向该候选产品放弃宝贵的权利，而在这种情况下，我们保留对该候选产品的独家开发和商业化权利会更有利。

我们目前正在优先考虑AXPAXLI在治疗湿性AMD的第三阶段临床开发中的进展，以及AXPAXLI在治疗NPDR的第一阶段临床开发中的进展。我们还专注于用于治疗OAG或OHT的PAXTRAVA的第二阶段临床开发的进展，以及DEXTENZA的继续商业化，并正在评估用于短期治疗干眼病症状的OTX-DED和用于慢性治疗干眼病的OTX-CSI的进一步开发。尽管我们认为，我们目前对资源的优先排序是对我们资源的最佳利用，但我们可能并不正确。

我们已经并可能在美国以外的地点对候选产品进行临床试验，FDA可能不接受在这些地点进行的试验数据。

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我们已经并可能在未来选择在美国以外进行一项或多项临床试验。我们目前正在美国国内外进行SOL-1试验，计划在阿根廷和其他国家进行试验。我们经常在美国以外的地方对我们的候选产品进行初始和早期临床试验，包括在澳大利亚对我们的候选产品AXPAXLI进行治疗湿性AMD的第一阶段临床试验。

尽管FDA可能会接受在美国境外进行的临床试验的数据，但这些数据的接受取决于FDA施加的条件。例如，临床试验必须由合格的研究人员按照道德原则进行和执行。此外，试验人群也必须足够

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代表美国人口，数据必须以FDA认为具有临床意义的方式适用于美国人口和美国医疗实践。此外，虽然这些临床试验受适用的当地法律制约，但FDA是否接受数据将取决于其确定试验是否也符合所有适用的美国法律和法规。如果FDA不接受我们在美国境外进行的任何试验的数据，可能会导致需要进行额外的试验。这将是昂贵和耗时的，并将推迟或永久停止我们对适用候选产品的开发。即使FDA接受了这些数据，它也可能要求我们修改我们计划的临床试验，以获得在美国启动此类试验或在启动后继续此类试验的许可。

进行国际临床试验所固有的其他风险包括：

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与商业化相关的风险

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我们在很大程度上依赖于DEXTENZA的成功，以及我们可能获得市场批准的任何候选产品。如果我们不能成功地将这些产品商业化，我们创造大量产品收入的能力和我们的业务将受到实质性的损害。

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DEXTENZA和我们获得市场批准的任何其他候选产品的商业成功将取决于许多因素，包括以下因素：

在某些情况下，例如在我们与AffaMed的持续合作中，其中许多因素可能是我们无法控制的或超出我们的控制，包括临床开发和销售、营销和分销工作。

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如果不能及时或根本实现这些因素中的一个或多个，我们可能会遇到重大延误或无法成功将我们的产品和候选产品商业化，这将对我们的业务造成实质性损害。

即使DEXTENZA已经获得了FDA的上市批准，即使我们的任何候选产品获得了营销批准，这些产品也可能无法达到医生、患者、第三方付款人和医学界其他人对商业成功所需的市场接受度，并且这些产品的市场机会可能比我们估计的要小。

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获得市场批准的DEXTENZA、ReSure Sealant或我们的任何候选产品可能无法获得医生、患者、第三方付款人和医学界其他人的市场接受。我们在2014年第一季度推出了ReSure Sealant，2019年7月推出了用于治疗手术后眼部炎症和疼痛的DEXTENZA，2022年第一季度推出了用于治疗与过敏性结膜炎相关的眼睛瘙痒的DEXTENZA，我们还无法准确预测这些产品将在多大程度上获得市场接受并获得商业成功，如果有的话。

我们的任何产品或我们获得上市批准的任何候选产品的市场接受度将取决于许多因素，包括：

例如，由于我们到目前为止还没有进行任何临床试验，将DEXTENZA与目前批准的治疗白内障手术后眼部炎症和疼痛的替代疗法或与过敏性结膜炎相关的眼部瘙痒进行任何临床试验，因此市场对DEXTENZA的接受度可能会低于我们进行此类试验的情况，我们可能无法获得我们预期的市场份额。

我们对DEXTENZA和我们的候选产品的潜在市场机会的评估是基于我们从行业出版物和研究、调查和第三方进行的研究中获得的行业和市场数据。行业出版物和第三方研究、调查和研究通常表明，他们的信息是从被认为可靠的来源获得的，尽管它们不保证此类信息的准确性或完整性。尽管我们相信这些行业出版物和第三方研究、调查和研究是可靠的，但我们并未独立核实此类数据。如果DEXTENZA或我们的任何候选产品的实际市场比我们预期的要小，我们的产品收入可能会受到限制，我们可能更难实现或保持盈利。

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如果我们不能建立和保持足够的销售、营销和分销能力，那么如果DEXTENZA或任何候选产品获得批准，我们可能无法成功地将它们商业化。

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我们在药品和设备产品的销售、营销和分销方面经验有限。为了使DEXTENZA和我们获得上市批准的任何候选产品取得商业成功，我们需要建立和保持足够的销售、营销和分销能力，无论是我们自己，还是通过与第三方的合作或其他安排。我们已经为DEXTENZA建立了自己的具有高度针对性的关键客户销售队伍，主要专注于门诊手术中心，或ASC，负责最大数量的白内障手术。

我们相信，如果我们的某些候选产品开发成功并获得市场批准，将被用于眼科医生的办公室，类似于DEXTENZA用于治疗过敏性结膜炎。我们相信，办公室环境提供了一系列独特的潜在挑战。如果我们不能成功地调整我们的营销努力以适应办公环境，我们将最大限度地将DEXTENZA商业化的能力或任何未来用于办公环境的候选产品将受到不利影响。

由于我们在历史上没有评估是否为我们的任何产品或候选产品寻求美国以外的监管批准，等待适用产品候选在美国的监管批准，因此目前我们无法确定何时(如果有的话)将在任何国际市场确认我们的产品或候选产品的商业化收入。*如果我们决定将我们的产品在美国以外的地方商业化，我们预计将利用与一个或多个第三方的各种类型的合作、分销和其他营销安排，将我们获得营销批准的任何产品商业化。这些可能包括独立分销商、制药公司或我们自己的直销组织。例如，根据我们与AffaMed的合作协议，我们打算依靠AffaMed在亚洲特定的司法管辖区将DEXTENZA和PAXTRAVA商业化，如果获得批准的话。

建立我们自己的销售、营销和分销能力以及与第三方达成协议以提供这些服务都存在风险。我们可能无法成功地与第三方达成销售、营销和分销我们产品的安排，或者可能无法以对我们最有利的条款这样做。这些第三方可能拥有与我们不同的利益。*我们很可能对这些第三方几乎没有控制权，他们中的任何一个都可能无法将必要的资源和注意力投入到有效的市场营销、销售和分销中。在第三方合作下，我们的产品收入和盈利能力(如果有的话)分销或其他营销安排也可能比我们自己销售、营销和分销产品的成本更低。另一方面，招聘和培训销售人员既昂贵又耗时，可能会推迟任何产品的发布。如果我们为其招聘销售人员并建立营销能力的任何产品或候选产品的商业发布被推迟或因任何原因没有发生，我们将过早或不必要地产生这些商业化费用。但这可能代价高昂，如果我们不能留住或重新定位我们的销售和营销人员，我们的投资将会损失。

其他可能阻碍我们将产品商业化的因素包括：

如果我们不能成功地建立和保持销售、营销和分销能力，无论是我们自己还是与第三方合作，我们都不会成功地将DEXTENZA或我们的任何候选产品商业化。

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我们面临着激烈的竞争，这可能会导致其他人比我们更成功地发现、开发或商业化产品。

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新药和设备产品的开发和商业化竞争激烈。我们在产品和候选产品方面面临竞争，未来我们可能寻求开发或商业化的任何其他候选产品也将面临竞争，这些竞争来自世界各地的主要制药公司、专业制药公司和生物技术公司。潜在的竞争对手还包括学术机构、政府机构和其他进行研究、寻求专利保护并建立研究、开发、制造和商业化合作安排的公共和私人研究组织。

我们的产品和候选产品的目标市场是已经有基于多种活性药物成分的各种竞争产品所服务的市场。这些现有产品中的许多已经在医生、患者和付款人中获得了广泛的接受，用于治疗眼科疾病和疾病。此外，这些产品中的许多都是仿制药，我们的产品和候选产品可能无法向医生、患者或付款人证明足够的额外临床益处，从而证明与仿制产品相比，更高的价格是合理的。*在许多情况下，保险公司或其他第三方付款人，特别是联邦医疗保险，鼓励使用仿制药。因此，我们的产品面临如果获得批准，候选产品将面临来自基于相同或类似活性药物成分的药物的竞争，但这些药物的给药方式不同，通常是通过滴眼液或玻璃体内注射。

因为我们的产品和候选产品中的活性药物成分主要是仿制药，或者很快就会在仿制药的基础上获得，所以竞争对手将能够提供和销售与我们的产品具有相同活性药物成分的产品，只要这些竞争对手不侵犯我们许可或拥有的专利。例如，我们与我们的管内植入物产品和候选产品相关的特许专利主要涉及管内嵌入物的水凝胶组成和插入物的某些药物释放特性。因此，如果第三方能够围绕我们许可或拥有的专利进行配方和工艺设计，并使用我们许可的专利或专利申请未涵盖的不同生产工艺创建不同的配方，我们很可能无法阻止该第三方制造和营销其产品。

其他公司已经进入第三阶段临床开发可生物降解、程序化释放的候选药物，这些候选产品可能会与我们的管内植入产品和候选产品竞争。许多公司正在探索早期开发的替代方法，以延长递送方式将抗血管内皮生长因子和TKI产品输送到眼后部。干眼领域也有多种品牌、仿制药和非处方药，包括由Allergan销售的Restasis，用于增加泪液产量；CEQUA，由Sun Ophthalmics在美国销售；用于治疗干眼症体征和症状的lifitegrast，由博士伦(之前由诺华公司销售)以XIIDRA®品牌销售；以及非标签使用皮质类固醇。

如果我们的竞争对手开发和商业化更安全、更有效、副作用更少或更不严重、更方便、比我们的产品更便宜或报销更好的产品，我们的商业机会可能会减少或消失。我们的竞争对手也可能比我们更快地获得FDA或其他监管机构对其产品的批准，这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位。

我们正在竞争或未来可能竞争的许多公司在研发、制造、临床前测试、进行临床试验、获得监管批准和营销批准的产品方面拥有比我们大得多的财务资源和专业知识。制药和生物技术行业的合并和收购可能会导致更多的资源集中在少数竞争对手身上。规模较小的和其他早期公司也可能被证明是重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。这些第三方在招聘和留住合格的科学、制造、营销和管理人员方面与我们竞争。建立临床试验地点和临床试验的受试者注册，以及获取与我们的计划互补或必要的技术。

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DEXTENZA和我们获得营销批准的任何候选产品可能会受到不利的定价法规、第三方保险或报销做法或医疗改革举措的约束，这可能会损害我们的业务。

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我们将DeXTENZA或我们可能成功开发的任何候选产品商业化的能力，在一定程度上将取决于这些产品和相关治疗的承保范围和足够的报销程度，这些产品和相关治疗将在多大程度上从政府医疗计划、私人健康保险公司、管理医疗计划和其他组织获得。决定他们将为哪些药物买单并建立报销水平。美国医疗行业和其他地方的一个主要趋势是成本控制。美国政府当局和第三方支付者试图通过限制特定药物的承保范围和报销金额来控制成本。越来越多的第三方支付者要求药品和设备公司在标价的基础上向他们提供预定的折扣，并挑战医疗产品的收费。DEXTENZA或我们商业化的任何其他产品可能无法获得承保和报销，即使有，报销水平也可能不令人满意。

报销不足可能会对DEXTENZA或我们获得上市批准的任何候选产品的需求或价格产生不利影响。*为我们的产品获得并保持足够的报销可能很困难。*我们可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明覆盖范围和报销或相对于其他疗法的报销水平。即使没有覆盖范围和足够的报销，或者报销仅限于有限的水平，我们也可能无法成功地将DEXTENZA或我们获得营销批准的任何候选产品商业化。

对于新批准的药物和设备，在获得承保和报销方面可能会有重大延误，承保范围可能比FDA或美国境外类似监管机构批准的药物适应症更有限。此外，获得承保和报销的资格并不意味着在所有情况下都将支付药物，或以覆盖我们成本的费率支付，包括研究、开发、制造、销售和分销费用。如果适用，新药的临时报销水平，也可能不足以支付我们的费用，也可能不会成为永久性的。报销率可能会根据药物的使用和使用的临床环境而有所不同，可能基于已经为低成本药品设定的报销水平，并可能被纳入其他服务的现有付款。药品净价可能会通过政府医疗保健计划或私人付款人要求的强制性折扣或回扣，以及未来任何限制从可能以低于美国价格销售的国家进口药品的法律放松来降低。但第三方付款人在制定自己的报销政策时往往依赖联邦医疗保险覆盖政策和支付限制。*我们无法迅速从政府资助的和私人付款人那里获得任何FDA的保险和足够的报销率-我们开发的经批准的产品将损害我们创造收入和盈利的能力。

管理新药和设备产品的上市审批、定价、覆盖范围和报销的法规因国家而异。当前和未来的立法可能会显著改变审批要求，这可能会涉及额外的成本，并导致获得批准的延迟。虽然有些国家要求药品在上市前获得销售价格的批准。但在许多国家，定价审查期从批准上市或产品许可后开始。在一些外国市场，处方药定价即使在最初获得批准后，仍受到政府的持续控制。因此，我们可能会在特定国家获得产品的营销批准，但随后可能会受到价格法规的约束，这些法规可能会推迟我们产品的商业发布，可能会推迟很长时间，并对我们能够从产品在该国家/地区销售中产生的收入产生负面影响。为了在某些国家获得报销或定价批准，我们可能需要进行临床试验，将我们产品或候选产品的成本效益与其他可用的疗法进行比较。不利的定价限制可能会阻碍我们收回在一个或多个产品或候选产品上的投资的能力，即使我们的候选产品获得了营销批准。

DEXTENZA或我们在美国或其他国家获得营销批准的任何候选产品可能在医学上不被认为是合理的，对于特定的适应症是必要的，第三方付款人可能不认为具有成本效益，承保范围和足够的报销水平可能不可用，第三方付款人的报销政策可能会对我们销售我们的产品和候选产品盈利的能力产生不利影响。DeXTENZA目前被认为是一种手术后产品，与眼药水的方式相同。但是，如果

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DeXTENZA被归类为术中产品，它将不会在ASCS和医院门诊部(HOPD)单独报销，这同样可能限制其市场接受度。

含有地塞米松(包括地塞米松，包括地塞米松)的眼科植入物的特定和永久J代码已经生效，而地塞米松目前受益于ASC环境下的单独付款，因为它符合作为手术供应规定的非阿片类止痛药物的标准。CMS每年评估DEXTENZA等产品单独付款的资格，不能保证CMS在2024年或以后不会改变适用于非阿片类止痛药物的标准。如果DEXTENZA不再有资格在ASC环境下从眼科手术中单独获得报销，由于失去直通状态或其他原因，我们的净产品收入(目前主要由依赖于单独直通状态的DEXTENZA销售构成)将大幅下降，我们从未来用于治疗术后眼部炎症和疼痛的DEXTENZA销售中获得收入的能力将受到不利影响。

CMS还确定了第一类现行程序术语的固定报销金额，或CPT，代码68841，即插入地塞米松的程序代码。由于这一费用表低于许多医生在之前的DEXTENZA第三类CPT代码下获得的报销，医生使用DEXTENZA的动机可能会减少，因此，我们继续将DEXTENZA商业化的能力可能会降低。此外，CMS将在其年度规则制定周期中审查这一决定，未来可能会进一步减少这一数额。如果竞争对手的产品获得了比DEXTENZA更高的手术费用，医生使用DEXTENZA的意愿也可能受到不利影响。

不能保证我们将成功地维持DeXTENZA的报销，或获得或维持我们未来可能获得市场批准的任何产品或候选产品的报销。

针对我们的产品责任诉讼可能会导致我们承担重大责任，并限制我们开发的任何产品的商业化。

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在人体临床试验中使用我们开发的候选产品时，我们面临固有的产品责任风险。*我们开发、商业销售或已经销售的任何产品，包括DEXTENZA和ReSure密封剂，都面临更大的风险。*如果我们不能成功地为自己辩护，反对我们的候选产品或产品造成伤害的索赔，我们将招致重大责任。因此，无论是非曲直或最终结果，责任索赔可能会导致：

我们目前拥有产品责任保险；然而，这些保单可能不足以覆盖我们可能产生的所有责任，随着我们扩大临床试验以及DEXTENZA和我们获得市场批准的任何候选产品的销售，我们可能需要增加我们的保险范围。我们可能无法以合理的费用或足够的金额维持保险范围，以应付可能出现的任何责任。

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与制造业相关的风险

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如果我们唯一的临床和商业制造设施被损坏或摧毁，或者该设施的生产因其他原因中断，我们的业务和前景将受到负面影响。

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如果我们的单一地点制造设施或其中的设备被损坏或摧毁，我们可能无法快速或廉价地更换我们的制造能力或根本无法更换。如果该设施或设备发生临时或长期损失，我们可能无法将生产转移到另一家工厂或第三方。即使我们可以将我们的制造转移到另一家工厂或第三方，转移也可能是昂贵和耗时的，特别是因为任何新的设施都需要遵守必要的法规要求并接受检查和合格。我们还需要FDA的批准，才能将在该设施生产的任何产品用于商业供应。*如果我们在该设施的制造运营发生任何中断，我们可能没有足够数量的候选产品来满足我们的临床试验要求或我们的产品库存来满足我们的商业要求。这样的事件可能会推迟我们的临床试验，或者特别是因为我们寻求采用及时生产实践，并与我们的分销商保持有限的商业产品库存，从而减少我们的产品销售。

目前，我们维持对财产和设备损坏的保险，并支付业务中断和研发恢复费用。但是，我们的保险范围可能不会报销我们可能遭受的任何费用或损失，或者可能不足以报销我们可能遭受的任何费用或损失。如果我们当前的制造设施或工艺发生灾难性事件或故障，我们可能无法满足我们对DEXTENZA或任何候选产品的要求。

我们将需要升级和扩大我们的制造设施或搬迁到另一个设施，并增加我们的制造人员和工艺，以满足我们的业务计划。如果我们未能做到这一点，我们可能没有足够数量的产品或候选产品来满足我们的商业和临床试验要求。

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我们在位于马萨诸塞州贝德福德的单一地点临床和商业制造工厂生产DEXTENZA和我们的候选产品，用于临床试验、研发和商业努力。为了满足我们的业务计划，我们考虑扩大制造工艺，以支持我们当前产品的商业化以及我们当前和未来候选产品的开发和潜在商业化，我们将需要升级和扩展我们现有的制造设施，或搬迁到其他制造设施；增加制造、质量和支持人员；确保新的工艺、系统和设施合格和有效；并确保在我们的一个或多个设施中始终如一地实施任何新的工艺和系统。如果我们的设施升级和扩建，或搬迁到其他设施，将需要额外的监管批准，包括FDA对此类新工艺、系统和设施的审计。此外，扩建我们的设施或搬迁到另一设施并招聘必要的额外人员将是昂贵和耗时的。即使我们无法按照法规要求扩大我们的制造设施或搬迁到另一设施，或雇用额外的必要制造人员，我们在实现研究、开发和商业化目标时可能会遇到延误或额外成本，包括获得监管机构对我们候选产品的批准，以及满足客户对我们产品的需求，这可能会对我们的业务和财务状况造成重大损害。

我们必须遵守联邦、州和外国的法规，包括适用于医疗器械和药品制造商的质量标准，如cGMP，这些标准由FDA通过包括其设施检查计划和系统审计在内的手段以及由我们开展业务的其他司法管辖区的类似监管机构执行。这些要求包括质量控制、质量系统以及记录和文件的维护。例如，在2015年3月至2018年5月期间，我们从FDA收到了多份Form 483，其中包含检查意见，涉及以下方面的检查意见：记录与投诉调查相关的后续信息和评估不良事件报告投诉的程序不充分；与出于稳定和商业生产目的生产我们的药物产品有关的过程控制、分析测试和实物安全程序；以及与用于商业生产的药物产品制造相关的制造过程和分析测试程序。在2016年7月和2017年7月，我们还收到了FDA关于我们对DEXTENZA的保密协议的完整回复信(CRL)，其中涉及在保密协议前对我们的制造设施进行检查时发现的制造流程、控制和分析测试方面的缺陷，这些缺陷记录在Form 483 S中。我们可能会接受类似的检查、审计

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以及其他与其他候选产品的后续申请相关的要求，或与我们已获得营销授权的产品的定期例行监测相关的要求。

FDA或类似的外国监管机构还可以随时为我们产品的制造、包装或测试实施新标准，或改变其对现有标准的解释和执行。*任何不遵守适用法规的行为可能会导致罚款和民事处罚、暂停生产、产品扣押或召回、实施同意法令或撤回产品批准，并将限制DEXTENZA和我们生产的候选产品的供应。

在产品生产和分销后发现的任何制造缺陷或错误都可能导致重大后果，包括代价高昂的召回程序、重新进货成本、对我们声誉的损害以及可能的产品责任索赔。

我们预计将继续与第三方签订合同，至少在生产我们的产品和候选产品的某些方面。我们还不时地依赖单一来源的供应商提供某些材料，用于制造我们的产品和候选产品。这增加了我们无法以可接受的成本获得足够数量的产品或候选产品或此类数量的风险，这可能会推迟、阻止或损害我们的开发或商业化努力。

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目前，我们生产DEXTENZA的某些方面依赖第三方，我们的候选产品用于商业化、临床前测试和临床试验。*虽然我们预计我们现有的制造设施或我们可能建立的额外设施将足以满足我们生产DEXTENZA和我们获得市场批准的任何候选产品的要求，但我们未来可能需要依赖第三方制造商来制造我们的产品或候选产品的某些方面。

我们还依赖于制造我们的产品和候选产品所使用的某些材料的单一来源供应商，包括我们供应的聚乙二醇水凝胶，以及我们产品和候选产品的其他原材料以及成品的杀菌和包装。我们没有为DEXTENZA或我们的任何候选产品临床或商业供应任何药物物质或原材料的任何长期供应协议。我们根据采购订单从独立供应商处购买药物物质和原材料，包括我们水凝胶的化学成分。我们不能确保我们的供应商将继续经营，有足够的能力或供应来满足我们的需求，也不能确保他们不会被我们的竞争对手或其他没有兴趣继续与我们合作的公司购买。我们在产品和候选产品的制造中使用的原材料和其他零部件的单一来源供应商可能会使我们面临几个风险，包括供应中断、价格上涨或延迟交货。我们现有或未来的供应商的任何表现不佳或拒绝供应药物或原料都可能推迟我们产品的临床开发、市场批准或商业化。如果我们目前的供应商没有达到我们的预期，我们可能会被要求更换一个或多个这些供应商。建立其他供应商或替代供应商可能需要大量时间，而且可能很难建立符合我们的质量标准和适用的法规要求的替代供应商。例如，我们依赖一家独家来源供应商供应我们的聚乙二醇。*该独家来源供应商可能不愿意或无法以我们预期或市场要求的水平可靠、持续地向我们供应聚乙二醇。*尽管我们相信我们的供应商，包括我们的聚乙二醇供应商，有许多潜在的长期替代品，但在确定和鉴定任何此类替代品时，我们可能会产生额外的成本和延迟。

在我们产品和候选产品的供应方面依赖第三方会带来额外的风险，包括：

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第三方供应商或制造商可能无法遵守我们在美国以外的规范、质量保证标准、cGMP法规或类似的监管要求。如果我们或我们的第三方未能遵守适用的法规，可能会导致对我们实施制裁，包括临床搁置、罚款、禁令、民事处罚、延迟、暂停或撤回批准、吊销许可证、扣押或召回候选产品或产品、运营限制和刑事起诉，其中任何一项都可能对我们的产品和候选产品的供应造成重大和不利影响。依赖第三方供应商或制造商可能会对我们未来的利润率以及我们将任何及时和具有竞争力的监管批准的产品商业化的能力产生不利影响。

与我们对第三方的依赖相关的风险

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我们已经与第三方合作开发某些候选产品，并在未来。我们可能会为我们的候选产品的开发或商业化进行额外的合作。我们还可能就DEXTENZA、ReSure密封胶或我们获得市场批准的任何候选产品的商业化达成合作、分销或营销安排。如果我们的合作不成功，我们可能无法利用这些产品或候选产品的市场潜力。

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我们过去曾与第三方签订合作协议，包括与AffaMed的合作，并希望利用与第三方的各种合作、分销和其他营销安排，将DEXTENZA或我们在美国以外市场获得营销批准的任何候选产品商业化。如果我们不在美国为此类产品建立自己的销售、营销和分销能力，或者如果我们确定此类第三方安排在其他方面有益，我们也可能与第三方达成安排，在美国提供这些服务。我们还可能寻求其他第三方合作伙伴，以开发和商业化候选产品。包括PAXTRAVA和AXPAXLI。我们任何销售、营销、分销、开发、许可或更广泛合作安排的潜在合作者包括大中型制药公司、地区和国家制药公司以及生物技术公司。我们从这些安排中创造收入的能力将取决于我们的合作者成功履行这些安排中分配给他们的职能的能力和努力。

我们与AffaMed的合作以及未来的任何合作都可能带来一些风险，包括以下几点：

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合作协议可能不会以最有效的方式导致产品或候选产品的开发或商业化，或者根本不会。如果我们进行的任何合作没有导致产品的成功开发和商业化，或者如果我们的一个协作者终止了与我们的协议，我们可能不会收到任何未来的研究资金或合作下的里程碑或版税付款。无论我们没有收到根据这些协议我们预期的资金，或者如果我们被要求退还之前收到的资金，或者如果由于协作者的破产而将产品许可证出售或转让给另一方，我们的产品或候选产品的开发可能会被推迟，我们可能需要额外的资源来开发我们的产品或候选产品。例如，我们的前合作者Regeneron于2021年8月终止了我们的合作。由于终止，吾等获解除偿还Regeneron若干开发费用的责任，在某些情况下最高达3,000,000美元，但Regeneron行使其选择权，但亦不再有资格收取(I)Regeneron持续研发活动的补偿，(Ii)行使其选择权时的费用，(Iii)在合作下开发的产品达到指定开发及监管里程碑时付款，或(Iv)分级递增该等产品的特许权使用费。本定期报告中描述的所有与产品开发、监管批准和商业化相关的风险也适用于我们合作者的活动。

此外，如果我们的一个合作者终止了与我们的协议，我们可能会发现更难吸引新的合作者，我们在商业和金融界的认知可能会受到损害。

如果我们不能建立更多的合作，我们可能不得不改变我们的开发和商业化计划，我们的业务可能会受到不利影响。

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2020年10月，我们与AffaMed达成合作，开发和商业化DeXTENZA，用于治疗白内障手术后的眼部炎症和疼痛，以及与过敏性结膜炎相关的眼部瘙痒，以及用于治疗OAG和OHT在亚洲特定地区的PAXTRAVA。对于我们的一些候选产品，我们可能会决定与制药、生物技术和医疗器械公司合作，开发我们的一个或多个候选产品并将其商业化。我们在寻找合适的合作者方面面临着激烈的竞争。我们是否就合作达成最终协议将取决于我们对合作者的资源和专业知识的评估，拟议的合作的条款和条件，以及拟议的合作者对一些因素的评估。这些因素可能包括临床试验的设计或结果，FDA或美国以外类似监管机构批准的可能性，候选主题产品的潜在市场，制造和交付此类产品的成本和复杂性

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产品候选对象、竞争产品的潜力以及行业和市场状况。-合作者还可以考虑替代候选产品或技术，以寻找可能可供合作的类似适应症，以及此类合作是否可能比我们与我们的产品候选合作更具吸引力。*根据当前或未来的许可和合作协议，我们还可能受到限制，不能与潜在的合作者就某些条款达成协议。*此外，最近大型制药公司之间的大量业务合并导致未来潜在合作者的数量减少。如果我们不能及时以可接受的条款与合适的合作伙伴达成协议，我们可能不得不缩减候选产品的开发，减少或推迟一个或多个开发计划，或限制潜在的商业化活动。如果我们选择自己资助和承担开发或商业化活动，我们将需要获得更多的专业知识和额外的资本，而这些可能是我们无法接受的条款或根本无法获得的。如果我们未能达成合作，并且没有足够的资金或专业知识来进行必要的开发和商业化活动，我们可能无法进一步开发我们的候选产品或将它们推向市场或继续开发我们的产品平台。

虽然我们的大部分临床开发是由我们自己的员工管理和管理的，但我们的临床开发的某些方面一直依赖于第三方，并可能继续依赖第三方，而这些第三方的表现可能不令人满意，包括无法在截止日期前完成此类试验。

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到目前为止，我们的员工已经管理和管理了我们的大部分临床开发工作。但是，我们也利用第三方，如CRO，对我们的某些候选产品进行临床试验，包括用于治疗湿性AMD和NPDR的AXPAXLI和用于治疗OAG或OHT的PAXTRAVA，我们可能会继续这样做。即使我们认为必要，我们也可以聘请更多的第三方，如CRO、临床数据管理组织、医疗机构和临床调查人员，进行或协助我们的临床试验或其他临床开发工作。例如，如果我们无法在需要时与CRO或其他服务提供商达成协议，我们的产品开发活动可能会被推迟。

我们对第三方进行研发活动的依赖减少了我们对这些活动的控制，但并不能免除我们的责任。例如，我们仍然有责任确保我们的每项临床试验，包括SOL-1试验和HELIOS试验，都是按照试验的总体调查计划和方案进行的。此外，FDA要求我们遵守标准，通常指进行、记录和报告临床试验结果的良好临床实践，以确保数据和报告的结果是可信和准确的，并保护试验参与者的权利、完整性和机密性。例如，2020年5月，我们披露收到了关于我们在澳大利亚治疗湿性AMD和其他视网膜疾病的AXPAXLI第一阶段临床试验的中期数据。然而，当我们在2020年7月意识到临床试验站点没有及时将有关这些受试者的某些数据输入临床试验数据库时，我们发现我们的披露不包括完整的信息。如果我们与第三方接触，而他们没有按照法规要求或我们声明的协议成功履行他们的合同职责、满足预期的最后期限或进行我们的临床试验，我们将无法获得或可能延迟获得我们候选产品的市场批准，并且无法成功地将我们的候选产品商业化，或者可能会推迟我们的努力。

与我们的知识产权有关的风险

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我们可能无法为我们的技术和产品获得并保持专利保护，或者获得的专利保护范围可能不够广泛，以至于我们的竞争对手可以开发和商业化与我们类似或相同的技术和产品，我们成功将我们的技术和产品商业化的能力可能会受到损害。

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我们的成功在很大程度上取决于我们和我们的许可方在美国和其他国家/地区就我们的专有技术和产品获得和维护专利保护的能力。我们和我们的许可方通过在美国和海外提交与我们的新技术、产品和候选产品相关的专利申请来保护我们的专有地位。我们认为对我们的业务不可或缺的授权和拥有的专利组合包括从2024年到2041年的专利。考虑到开发、测试和监管审查新产品候选所需的时间，我们可能会在获得批准后缩短专利专有期。专利起诉过程既昂贵又耗时，我们可能没有提交或起诉，也可能无法以合理的成本提交和起诉所有必要或可取的专利申请，或者

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我们也有可能在获得专利保护为时已晚之前，未能或未来可能无法确定我们研发工作的可申请专利的方面。

在某些情况下，我们无权控制专利申请的准备、提交和起诉，也无权强制执行或维护专利，包括我们从第三方获得许可的技术。尤其是我们与Incept LLC或知识产权控股公司Incept签订的许可协议，该协议涵盖了DEXTENZA、ReSure Sealant和我们的候选产品的很大一部分专利权和技术，其中规定，除有限的例外情况外，Incept拥有对许可协议涵盖的某些特定专利的持续起诉的唯一控制权和责任。此外，尽管根据Incept许可，我们有权对在我们的领域侵犯此类许可专利的第三方提起诉讼，但其他Incept被许可人也可能有权在不受我们监督或控制的情况下在各自的领域强制执行这些专利。这些其他被许可人可能选择以损害我们利益的方式强制执行我们的许可专利，例如，通过倡导索赔解释或同意与我们的立场或我们的利益相冲突的无效立场。例如，我们与ReSure Sealant相关的三项许可专利在Incept的另一家被许可人Integra LifeSciences Holdings Corporation主张后被宣布无效并无法执行。如果此类许可专利的有效性或范围在美国专利商标局或USPTO、或其他专利局或仲裁庭受到质疑，我们也无权控制这些专利的辩护。相反，我们基本上会依赖我们的许可方来为此类挑战辩护，而它这样做的方式可能不会最好地保护我们的利益。因此，我们的某些许可专利和申请可能不会以符合我们业务最佳利益的方式进行起诉、强制执行、辩护或维护。如果Incept未能起诉、强制执行或维护此类专利，或失去对这些专利的权利，我们的许可专利组合可能会减少或取消。

制药、生物技术和医疗器械公司的专利地位通常高度不确定，涉及复杂的法律和事实问题，近年来一直是许多诉讼的主题。*因此，我们的专利权(包括我们许可的专利权)的颁发、范围、有效性、可执行性和商业价值具有高度的不确定性。*我们和我们许可方的未决和未来的专利申请可能不会导致颁发保护我们的技术或产品的专利，或者有效地阻止其他人将竞争技术和产品商业化。此外，外国的法律可能不会像美国的法律那样保护我们的权利。美国的专利可能不会发放，我们可能永远不会获得任何专利保护，或者可能只会在美国以外的地方获得关于我们产品的有限的专利保护。此外，近年来欧洲专利法的复杂性和不确定性有所增加。在欧洲，新的单一专利制度可能会在2023年底之前引入，这将对欧洲的专利产生重大影响，包括在引入这种制度之前授予的专利。在单一专利制度下，欧洲的申请很快就可以选择在授予专利后成为受单一专利法院(UPC)管辖的单一专利。由于UPC是一种新的法院制度，法院没有先例，增加了任何诉讼的不确定性。在UPC实施之前授予的专利将可以选择退出UPC的管辖范围，而作为UPC国家的国家专利保留。仍在UPC管辖范围内的专利可能容易受到基于UPC的单一撤销挑战，如果成功，可能会使UPC签署国的所有国家的专利无效。我们不能肯定地预测任何潜在变化的长期影响。

科学文献中发现的发布往往落后于实际发现，美国和其他司法管辖区的专利申请通常在提交后18个月才发表，有时甚至根本不发表。因此，我们无法确定我们或我们的许可人是第一个提出我们的许可专利或未决专利申请中要求的发明的，还是我们或我们的许可人是第一个为此类发明申请专利保护的。关于专利和出版物的数据库以及搜索它们的方法，因此，审查和了解所有已颁发和待决专利申请的全部范围是不切实际的。因此，我们获得许可和拥有的专利权的颁发、范围、有效性、可执行性和商业价值是不确定的。我们待决和未来的专利申请可能不会导致颁发专利，这些专利可以全部或部分保护我们的技术或产品，或者有效地阻止其他国家将竞争性技术和产品商业化。此外，美国和其他国家专利法或专利法解释的变化可能会降低我们专利的价值或缩小我们专利保护的范围。

专利改革立法可能会增加围绕我们专利申请的起诉以及我们已颁发专利的执行或保护的不确定性和成本。《Leahy-Smith America发明法》或《Leahy-Smith Act》包括对美国专利法的一些重大修改。这些条款包括影响

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专利申请的起诉方式也可能影响专利诉讼。美国专利商标局制定了新的法规和程序来管理《莱希-史密斯法案》的管理，与《莱希-史密斯法案》相关的专利法的许多实质性修改，特别是第一个提交条款的专利法修改，直到2013年3月16日才生效。第一个提交条款的条款限制了发明家如果不是第一个提交发明专利申请的发明人的权利，即使发明不是第一个申请专利的发明，即使这样的发明是第一项发明。因此，不清楚是什么，如果有的话，Leahy-Smith法案将对我们的业务运营产生影响。然而，Leahy-Smith法案及其实施可能会增加围绕我们专利申请的起诉以及我们已发布的专利的执行或保护的不确定性和成本。例如，Leahy-Smith法案提供了一个名为专利审判和上诉委员会(Patent Trial And Vanal Board，简称PTAB)的行政法庭，为公司提供了一个质疑竞争对手专利有效性的场所，成本远低于地区法院诉讼，时间也快得多。尽管目前还不清楚是什么，如果有的话，PTAB诉讼程序将对我们的业务运营产生长期影响，PTAB自2013年成立以来向其提起的专利挑战诉讼的结果已导致许多美国专利主张无效。因此，PTAB作为一个成本更低、速度更快、潜在更强大的专利挑战法庭可能会增加我们自己的许可和拥有的专利受到挑战的可能性，从而增加维护和执行这些专利的不确定性和成本。此外，如果发生这样的挑战，如上所述，我们无权控制对我们的许可投资组合的辩护。我们基本上会依赖我们的许可方来考虑我们的建议并为此类挑战辩护，但它可能不会以最好地保护我们利益的方式这样做。

我们可能会向美国专利商标局提交第三方预先发行的现有技术，或参与其他有争议的程序，如异议、派生、复审、各方间审查、授权后审查或干扰程序挑战我们的专利权或其他人的专利权。任何此类提交、程序或诉讼中的不利裁决可能会缩小我们专利权的范围或使其无效，允许第三方将我们的技术或产品商业化并直接与我们竞争，而不向我们付款，或者导致我们无法在不侵犯第三方专利权的情况下制造或商业化产品。此外，如果我们的专利和专利申请提供的保护的广度或强度受到威胁，可能会阻止公司与我们合作，许可、开发或商业化当前或未来的产品。

在美国，FDA并不禁止医生将批准的产品开出用于产品标签中未描述的用途。尽管使用标签外处方指导的产品可能会侵犯我们的治疗方法专利，但这种做法在医学专科中很常见，特别是在美国，这种侵权行为很难发现、预防或起诉。此外，涵盖医疗器械使用方法的专利不能针对使用该设备的一方强制执行，而只能针对制造该设备的一方强制执行。因此，这种间接执行更难实现。

专利的颁发对于其发明性、范围、有效性或可执行性并不是决定性的，我们的许可和拥有的专利可能会在美国和国外的法院或专利局受到挑战。这些挑战可能会导致独占性的丧失，或者导致专利主张全部或部分缩小、无效或无法执行，这可能会限制我们阻止他人使用或商业化类似或相同的技术和产品的能力，或者限制我们的技术和产品的专利保护期限。

因为我们产品和候选产品中的活性药物成分主要是仿制药，或者很快就会在仿制药的基础上获得，所以竞争对手将能够提供和销售与我们的产品具有相同活性药物成分的产品，只要这些竞争对手不侵犯我们的专利或我们许可的任何专利。这些专利主要与我们产品的水凝胶成分和药物释放设计方案有关。因此，如果第三方能够围绕我们许可和拥有的配方和工艺专利进行设计，并使用我们的专利或专利申请未涵盖的不同生产工艺创建不同的配方，我们很可能无法阻止第三方制造和营销其产品。

如果我们不能根据《哈奇-瓦克斯曼法案》在美国和外国根据类似的法律获得专利期延长，从而可能延长我们的产品和候选产品的营销排他性期限，我们的业务可能会受到损害。

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根据FDA对我们候选产品的上市批准的时间、期限和细节，根据哈奇-瓦克斯曼法案，涵盖每种候选产品或其使用的一项美国专利可能有资格获得长达五年的专利期恢复。哈奇-瓦克斯曼法案允许每个FDA批准的产品最多延长一项专利。专利期限延长在某些国家/地区也可能适用

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监管部门对我们的候选产品的批准。尽管如此，我们可能不会在美国或任何外国获得专利期限延长，因为例如，未能在适用的最后期限内申请、未能在相关专利到期前申请或以其他方式未能满足适用要求。此外，政府当局提供的延长期限以及任何此类延长期间的专利保护范围可能比我们要求的要短。

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此外，我们从Incept获得的许可证不允许我们控制Incept或其其他被许可人根据《哈奇-瓦克斯曼法》作出的橙书上市决定或专利期限延长决定。因此，如果我们的一项重要许可专利有资格根据《哈奇-瓦克斯曼法》获得专利期延长，并且它涵盖了除我们自己的候选产品外另一家Incept被许可人的产品，如果其他被许可人首先寻求并获得该延期，我们可能无法获得该延期。

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如果我们无法获得专利期限的延长或恢复，或者任何此类延长的期限比我们要求的要短，我们有权独家销售我们的产品的期限可能会缩短，我们的竞争对手可能会在我们的专利到期后更快地获得竞争产品的批准，我们的收入可能会减少，可能是实质性的。

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我们可能会卷入保护或强制执行我们许可和拥有的专利或其他知识产权的诉讼，这可能是昂贵、耗时和不成功的。

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竞争对手可能会侵犯我们许可或拥有的专利或其他知识产权。因此，为了对抗侵权或未经授权的使用，我们可能会提起侵权索赔，这可能是昂贵和耗时的。*根据我们与Incept达成的许可协议条款，我们有权对我们认为侵犯了受许可约束的专利的第三方提起诉讼。*我们对感知到的侵权者提出的任何索赔都可能促使这些方对我们提起反诉，声称我们侵犯了他们的专利。此外，在专利侵权诉讼中，法院可能会裁定我们有权获得的专利无效或不可强制执行全部或部分地狭隘地解释专利的权利要求，或以我们的专利不涵盖有问题的技术为由拒绝阻止对方使用所涉技术。任何诉讼程序中的不利结果可能会使我们的一项或多项专利面临被无效或狭隘解释的风险。此外，由于与知识产权诉讼相关的大量发现，在此类诉讼期间，我们的一些机密信息可能会因披露而被泄露。

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第三方可能会提起法律诉讼，指控我们侵犯了他们的知识产权，其结果将是不确定的，并可能对我们的业务成功产生实质性的不利影响。

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我们的商业成功取决于我们在不侵犯第三方专有权利的情况下开发、制造、营销和销售我们的产品和候选产品并使用我们的专有技术的能力。我们可能会成为有关我们的产品和技术的侵权诉讼索赔的一方，或受到侵权诉讼的威胁，包括来自竞争对手或非执业实体的索赔，这些索赔没有相关的产品收入，并且我们自己的专利组合可能对其没有威慑作用。此外，我们可能会成为未来关于我们的专利组合或第三方专利的对抗性诉讼或诉讼的一方。此类诉讼还可能包括有争议的授权后诉讼，如各方间向美国专利商标局或外国专利局提起的审查、复审、干扰或派生程序。*提起诉讼或有争议的程序的法律门槛较低，因此即使是胜诉概率较低的诉讼或程序也可能被提起，并需要大量资源进行辩护。其他诉讼和有争议的程序也可能既昂贵又耗时，与我们或我们的许可方相比，我们在这些诉讼中的对手可能有能力投入更多的资源来起诉这些法律行动。随着我们的产品或候选产品接近商业化，以及随着我们获得与上市公司相关的更大知名度，卷入此类诉讼和诉讼的风险可能会增加。我们的第三方可能会根据现有专利或未来可能授予的专利向我们提出侵权索赔。*我们可能不知道与我们的产品或候选产品及其用途潜在相关的所有此类知识产权，或者，我们可能会错误地确定专利无效或不涵盖特定产品或候选产品。因此，我们无法确定我们的任何产品或候选产品或其商业化没有、也不会侵犯或以其他方式侵犯任何第三方的知识产权。

我们已被第三方告知与椎管内嵌入物相关的专利，这些专利可能与我们的椎管内嵌入物产品和候选产品(包括DeXTENZA)相关，并可能被主张反对。

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我们认为DEXTENZA没有侵犯这些专利的任何权利要求。我们还认为，如果此类索赔针对我们的候选产品提出，并且在一定程度上，将受到无效索赔的影响。我们对其中一项专利提起法律诉讼，对另外两项专利提起行政诉讼，以表明DEXTENZA没有侵犯这些专利的权利或这些专利是无效的。经双方同意，与其中一项专利有关的法律程序已被驳回，但不构成损害。美国专利商标局决定继续与其中一项专利相关的行政诉讼，而拒绝对另一项专利进行行政诉讼，因为我们确定我们没有确定我们将在确定某些权利要求的不可专利性方面获胜的合理可能性。2020年6月，对于美国专利商标局决定提起行政诉讼的专利，PTAB在经过各方间经审查后，我们认定，我们已以绝对优势的证据证明，由该第三方持有的有关专利的所有权利主张均无效。第三方对这一决定提出上诉，2021年11月，美国联邦巡回上诉法院确认了PTAB的举行。第三方可以对上诉法院的裁决提出上诉的期限已经过了。我们仍然相信，DEXTENZA没有侵犯这些专利的权利要求，并且，如果并且在一定程度上针对DEXTENZA主张，这些专利将受到无效索赔的约束。我们已经知道，美国专利商标局最近发布了该第三方申请的一项专利，涉及含有地塞米松的椎管内植入物。如果这项专利是针对DEXTENZA或我们的其他候选产品主张的，我们相信这些专利不会受到侵犯，并受到无效索赔的约束。

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如果我们被发现侵犯了第三方的知识产权，我们可能会被要求停止制造或商业化侵权产品或候选产品，或从该第三方获得许可证，以继续开发和营销我们的产品和候选产品。然而，我们可能无法以商业上合理的条款或根本无法获得任何所需的许可证。即使我们能够获得许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手能够访问向我们许可的相同技术。我们可能会被迫，包括通过法院命令，停止将侵权技术或包含此类技术的产品商业化。此外，如果我们被发现故意侵犯专利，并可能被迫赔偿我们的客户或合作者，我们可能被判承担金钱损害赔偿责任，包括三倍损害赔偿和律师费。侵权发现还可能导致禁制令，禁止我们将产品或候选产品商业化，或迫使我们停止部分业务运营。此外，我们可能被迫重新设计我们的产品或候选产品，寻求新的监管批准，从而导致延误，并根据合同协议赔偿第三方。声称我们盗用了第三方的机密信息或商业秘密，可能会对我们的业务产生类似的负面影响。

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如果我们未能遵守我们在知识产权许可和与第三方的资金安排中的义务，我们可能会失去对我们业务至关重要的权利。

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我们与Incept的许可协议，根据该协议，我们为我们的产品和候选产品许可了我们的某些部分专利权和技术，向我们施加了使用费和其他财务义务以及其他实质性的履行义务。我们还可能与第三方签订额外的许可和资金安排，可能会对我们施加勤奋、开发和商业化时间表以及里程碑付款、使用费、保险和其他义务。如果我们未能履行当前或未来许可和合作协议下的义务，我们的交易对手可能有权终止这些协议，在这种情况下，我们可能无法制造或销售这些协议涵盖的任何产品，或可能面临协议下的其他处罚。这种情况可能会降低我们产品的价值。终止这些协议或减少或取消我们在这些协议下的权利可能会导致我们不得不谈判条款较差的新协议或恢复协议，或者导致我们失去这些协议下的权利，包括我们对重要知识产权或技术的权利。

根据我们与Incept的许可协议条款，我们已同意转让我们在任何国家/地区提交的某些专利申请的权利，这些专利申请是在任何国家或地区提交的，其中一个或多个发明人对我们负有转让义务。这些已转让的专利申请和任何由此产生的专利包括在Incept拥有或控制的特定专利中，我们根据协议获得许可。Incept保留将根据协议许可给我们的专利和技术用于除用于研究、设计、开发、制造和商业化交付给或围绕人眼进行诊断的产品以外的所有目的的权利。与眼科疾病或状况有关的治疗或预防目的。因此，由于我们未能履行协议下的此义务或任何其他义务而终止我们与Incept的协议，将导致我们失去我们业务所依赖的重要知识产权或技术的很大一部分权利。此外，许可证的领域限制以及我们分配给Incept的权利

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某些专利申请可能会限制我们使用某些被许可的权利将我们的业务扩展到指定领域之外的能力。*如果我们决定在指定领域之外扩大水凝胶技术的使用战略，我们将需要与Incept谈判并签订对我们现有许可协议的修订，或与Incept谈判并签订新的许可协议，涵盖一个或多个额外的此类使用领域或利用不侵犯此类许可权利的技术。*我们可能无法获得任何此类所需的修订或新许可，也可能无法以商业合理的条款或根本无法发明或以其他方式获取其他技术。

我们可能会受到第三方的索赔，声称我们的员工或我们挪用了他们的知识产权，或要求我们认为是我们自己的知识产权的所有权。

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我们的许多员工以前受雇于大学或其他生物技术、医疗器械或制药公司，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。尽管我们努力确保我们的员工在为我们工作时不使用他人的专有信息或专有技术，但我们可能会受到指控，称这些员工或我们使用或披露了任何此类员工前雇主的知识产权，包括商业秘密或其他专有信息。可能需要提起诉讼来对抗这些指控。

此外，尽管我们的政策是要求可能参与知识产权开发的我们的员工和承包商签署将此类知识产权转让给我们的协议，但我们可能无法与实际上开发我们视为自己的知识产权的每一方执行此类协议，此类协议可能无效，或者此类协议可能被我们的交易对手违反。

如果我们不能起诉或辩护任何此类索赔，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员。

知识产权诉讼可能会导致我们花费大量资源，并分散我们的人员对正常职责的注意力。

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即使与知识产权索赔有关的诉讼或其他法律程序对我们有利，也可能导致我们产生巨额费用，并可能分散我们的技术和管理人员的正常责任。此外，可能会公布听证会、动议或其他临时程序或发展的结果，如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们的普通股价格产生重大不利影响。此类诉讼或程序可能会大幅增加我们的运营损失，并减少可用于开发活动或任何未来销售的资源。营销或分销活动。我们可能没有足够的财务或其他资源来充分开展此类诉讼或诉讼程序。我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承受此类诉讼或诉讼程序的成本，因为他们有更多的财力。专利诉讼或其他诉讼程序的发起和继续产生的不确定性可能会损害我们在市场上的竞争能力。

如果我们不能保护我们的商业秘密的机密性，我们的商业和竞争地位将受到损害。

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除了为我们的技术、产品和候选产品寻求专利外，我们还依靠商业秘密，包括未获专利的专有技术、技术和其他专有信息来维持我们的竞争地位。我们寻求保护这些商业秘密的部分方法是与有权接触这些商业秘密的各方签订保密和保密协议，例如我们的员工、公司合作者、外部科学合作者、合同制造商、顾问、顾问和其他第三方。我们还与我们的员工和顾问签订保密和发明或专利转让协议。尽管做出了这些努力，但这些各方中的任何一方都可能违反协议，泄露我们的专有信息，包括我们的商业秘密，而我们可能无法为此类违规行为获得足够的补救措施。执行一方非法披露或挪用商业秘密的索赔是困难、昂贵和耗时的，结果是不可预测的。此外，一些法院不太愿意或不愿意保护商业秘密。即使我们的任何商业秘密是由竞争对手合法获取或独立开发的，我们也没有权利阻止它们或被告知它的人，如果我们的任何商业秘密被泄露给竞争对手或由竞争对手独立开发，我们的竞争地位将受到损害。

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如果FDA或类似的外国监管机构批准我们当前商业产品的仿制药版本或我们通过NDA途径获得上市批准的任何未来药物产品，或者这些机构在批准我们产品的仿制药版本之前没有给予这些未来产品适当的数据独占期，我们的销售可能会受到不利影响。

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一旦NDA获得批准，其所涵盖的产品就成为FDA出版物“已批准的具有治疗等效性评估的药物产品”中的“参考清单药物”，通常被称为“橙皮书”。制造商可以通过在美国提交简化的新药申请或ANDA来寻求参考清单药物的仿制药版本的批准。为了支持ANDA，仿制药制造商不需要进行临床试验来评估安全性和有效性。相反，申请人通常必须证明其产品具有与参考清单药物相同的有效成分(S)、剂型、强度、给药途径、使用条件或标签，并且仿制药与参考清单药物具有生物等效性，即其在体内的吸收速度和程度相同。仿制药推向市场的成本可能比参考上市的药物低得多，生产仿制药的公司通常能够以更低的价格提供这些产品。因此，在推出仿制药之后，任何品牌产品或参考清单药物的销售额中通常有很大一部分会流向仿制药。

FDA可能不会批准仿制药的ANDA，直到参考清单药物的任何适用的非专利专有期到期。联邦食品、药物和化妆品法案(FDCA)为含有新化学实体(NCE)的新药提供了五年的非专利专有期。就本条款而言，NCE是指含有先前已在任何其他NDA中获得FDA批准的活性部分的药物。这一解释在2021年4月颁布的《确保创新法案》中得到了证实。活性部分是负责药物物质的生理或药理作用的分子或离子。具体地说，在已经授予这种排他性的情况下，ANDA在五年期满之前不得向FDA提交ANDA，除非提交的文件附有第四段证明，证明涵盖参考清单药物的专利要么无效，要么不会受到仿制药的侵犯，在这种情况下，申请人可以在参考清单药物获得批准四年后提交申请。FDCA还规定，如果NDA包括由申请人或为申请人进行的、对批准申请至关重要的一项或多项新的临床试验(生物利用度或生物等效性研究除外)的报告，则有三年的排他性。

如果我们的候选产品获得批准，仿制药制造商可能会在我们获得的任何适用排他性期限到期后寻求推出仿制药，即使我们仍然对此类候选产品享有专利保护。我们的任何此类候选产品可能面临来自此类产品的仿制药版本的竞争，这可能对我们的未来收入、盈利能力和现金流产生重大不利影响，并严重限制我们从这些候选产品的投资中获得回报的能力。

与我们候选产品的监管审批和营销相关的风险以及其他法律合规性问题

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即使我们完成了必要的临床前研究和临床试验，监管审批过程也是昂贵、耗时和不确定的，可能会阻止我们获得部分或全部候选产品商业化的批准。如果我们或我们当前或未来的任何合作伙伴无法获得所需的监管批准，或者如果延迟获得所需的监管批准，我们或他们将无法将我们的候选产品商业化，我们创造收入的能力将受到严重损害。

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与我们的产品和候选产品的开发和商业化相关的活动，包括设计、测试、制造、安全、功效、记录保存、标签、储存、批准、广告、促销、销售和分销，都受到FDA和美国其他监管机构以及美国以外的EMA和类似监管机构的全面监管。未能获得候选产品的营销批准将阻止我们将候选产品商业化。我们只获得了在美国销售DEXTENZA和ReSure密封剂的批准，尚未获得在美国以外的任何司法管辖区销售我们的任何候选产品或销售DEXTENZA或ReSure密封剂的批准。此外，我们只获准将DEXTENZA用于治疗眼科手术后的眼部炎症和疼痛以及与过敏性结膜炎相关的眼部瘙痒。如果我们无法为我们寻求欧洲监管批准的任何产品或候选产品获得CE合格证书，我们将被禁止在欧盟和其他地方将该产品或产品商业化

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需要CE符合性证书。在这种情况下，我们产品商业化的潜在市场可能比我们目前估计的要小得多。

无论是在美国还是在国外，获得上市批准的过程都是昂贵的，如果获得批准的话，可能需要很多年的时间。为了获得上市批准，需要向监管机构提交广泛的临床前和临床数据以及每种治疗适应症的支持信息，以确定候选产品的安全性和纯度。要获得上市批准，还需要向监管机构提交有关产品制造过程的信息，并由监管机构检查制造设施。FDA、EMA或其他监管机构可能会认定我们的候选产品不安全或不有效、仅有中等效果或具有不良或意外的副作用、毒性或其他特征，使我们无法获得上市批准，或阻止或限制商业用途。

作为对DeXTENZA用于术后眼痛的NDA审查的一部分，FDA完成了对我们两个已完成的第三阶段临床试验中三个地点的检查，以了解其对研究方案和良好临床实践的遵从性，以及对我们的制造设施的两次检查。FDA发现了几个不足之处，并向我们发放了多份表格483和两份CRL，每一份都推迟了我们的开发和商业化努力。我们未来可能会对我们的任何产品和候选产品进行类似的检查。

开发期间市场审批政策的变化，附加法规或法规的变化，或对每个提交的产品申请的监管审查的变化，都可能导致申请的批准或拒绝的延迟。FDA、EMA和其他国家的监管机构在审批过程中拥有很大的自由裁量权，可以拒绝接受任何申请，也可以决定我们的数据不足以获得批准，需要进行额外的临床前、临床或其他研究。此外，对从临床前和临床试验中获得的数据的不同解释可能会推迟、限制或阻止候选产品的上市批准。我们或我们当前或未来的任何合作伙伴最终获得的任何营销批准可能会受到限制，或受到限制或批准后的承诺，从而使批准的产品在商业上不可行。

因此，如果我们或我们当前或未来的任何合作伙伴在获得批准方面遇到延误，或者如果我们或他们未能获得我们候选产品的批准，我们候选产品的商业前景可能会受到损害，我们创造收入的能力将受到严重损害。

即使我们或任何当前或未来的合作伙伴为我们的候选产品获得了营销批准，我们产品的批准条款、持续的法规和上市后的限制可能会限制我们生产和营销我们的产品的方式，这可能会严重削弱我们创造收入的能力。

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一旦批准上市，批准的产品及其制造商和营销商将受到持续的审查和广泛的监管。

经批准的产品的制造商和这些制造商的工厂必须遵守FDA的广泛要求，包括确保质量控制程序和制造程序符合适用于药品和生物制造商的cGMP或适用于医疗器械制造商的质量保证标准，其中包括与质量控制和质量保证有关的要求，以及相应的记录和文件维护和报告要求。我们，我们未来可能聘用的任何合同制造商，我们目前或未来的合作者及其合同制造商还将遵守其他法规要求，包括提交安全和其他上市后信息和报告、注册和上市要求、关于向医生分发样本的要求、记录保存、以及昂贵的上市后研究或临床试验和监测，以监测产品的安全性或有效性，如实施风险评估和缓解战略的要求。

我们为我们的候选产品获得的任何监管批准可能会受到该产品可能上市的已批准指示用途的限制或批准条件的限制，或者包含可能代价高昂的上市后测试的要求，包括监控候选产品的安全性和有效性的第四阶段临床试验和监测。例如，FDA要求进行两项批准后研究，作为批准我们的ReSure密封剂上市前批准申请的条件，FDA确认最后一项研究已于2021年4月完成。这些研究费用高昂，需要与FDA进行广泛的沟通和协调，并花费了五年多的时间才完成。FDA还要求我们进行地塞米松的临床试验，用于治疗

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根据2003年《儿科研究平等法》，在儿科人群中用于手术后眼部炎症和疼痛以及与过敏性结膜炎相关的眼部瘙痒的治疗。

我们希望包括在任何批准的产品标签中的某些终点数据也可能不会出现在此类标签中，包括探索性或次要终点数据，如患者报告的结果测量。FDA还可能要求将风险评估和缓解策略(REMS)计划作为批准我们的候选产品的条件，这可能需要对患者的长期随访、药物指南、医生沟通计划或确保安全使用的其他要素的要求，例如受限分配方法、患者登记和其他风险最小化工具。此外，如果FDA、EMA或类似的非美国监管机构批准我们的候选产品，我们将必须遵守包括提交安全和其他上市后信息、报告和注册在内的要求。

如果没有遵守监管要求和标准，或者如果产品上市后出现问题，FDA可能会强制实施同意法令或撤回批准。后来发现我们的候选产品存在以前未知的问题，包括意外严重性或频率的不良事件，或我们的第三方制造商或制造工艺，或未能遵守监管要求，可能会导致修订批准的标签以添加新的安全信息，实施上市后研究或临床试验以评估新的安全风险，或根据REMS计划实施分销限制或其他限制。除其他外，其他潜在后果包括：

此外，我们正在或可能会受到与我们的研究工作相关的各种美国联邦、州和地方法律、法规和建议的约束，这些法律、法规和建议涉及安全工作条件、实验室和制造实践、动物的实验使用以及危险物质的使用和处置，包括放射性化合物和传染病制剂。如果我们不遵守与我们的业务相关的法律法规，我们可能会受到制裁，包括暂时或永久暂停运营、产品召回、营销限制以及民事和刑事处罚。

最后，我们开发和营销新药产品的能力可能会受到正在进行的挑战FDA批准米非司酮的诉讼的影响。具体地说，2023年4月7日，美国德克萨斯州北区地区法院搁置了FDA对米非司酮的批准，米非司酮是一种药物产品，最初于2000年获得批准，其分销受到REMS下采用的各种条件的约束。在做出这一决定时，地区法院做出了一些可能对美国药品的开发、批准和分销产生负面影响的调查结果。此外，地区法院将联邦法院诉讼的长期要求解读为允许原告就其批准NDA的决定对FDA提起诉讼，或根据REMS建立要求，其依据是原告或其成员将受到伤害的程度，即FDA的药品批准决定实际上迫使原告为遭受特定药物引起的不良事件的患者提供护理。

2023年4月12日，美国第五巡回上诉法院在一定程度上搁置了地区法院的裁决。第五巡回上诉法院于2023年5月17日对此案进行口头辩论，并于2023年8月16日作出裁决。第五巡回上诉法院认为，原告可能会在他们的诉讼中获胜，他们认为FDA在2016年和2021年授权扩大米非司酮的使用范围的变化是武断和反复无常的。2023年9月8日，美国司法部和一家米非司酮制造商提起诉讼，要求发出移审令，要求最高法院复核第五巡回上诉法院的裁决。2023年12月13日，最高法院批准了这些关于裁决的移审令的请愿书。

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因此，对于我们目前批准的产品，并假设我们或任何当前或未来的合作者获得了对我们的一个或多个候选产品的营销批准，我们、任何当前或未来的合作者以及我们及其合同制造商将继续在所有法规遵从性领域花费时间、金钱和精力，包括制造、生产、产品监控和质量控制。即使我们和任何当前或未来的合作者不能遵守批准后的监管要求，我们和任何当前或未来的合作者可能会被监管机构撤回对我们产品的营销批准，我们或任何当前或未来的合作者。营销任何产品的能力可能会受到限制，这可能会对我们实现或维持盈利的能力产生不利影响。此外，遵守审批后法规的成本可能会对我们的经营业绩和财务状况产生负面影响。

如果我们没有遵守监管要求，或者如果我们的产品出现了意想不到的问题，我们可能会受到重大处罚。

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我们获得上市批准的任何候选产品都将受到FDA和其他监管机构的持续要求和审查。这些要求包括提交安全和其他上市后信息和报告、注册和上市要求、与质量控制和制造有关的cGMP要求、记录和文件的质量保证和相应维护，以及关于向医生分发样本和保存记录的要求。此外，批准可能受到对该产品可能上市的指定用途的限制或批准条件的限制，或包含对昂贵的上市后测试和监督的要求，以监测该药物的安全性或有效性，包括实施风险评估和缓解战略的要求。因此，如果我们的一个或多个候选产品获得上市批准，我们将继续在所有合规领域花费时间、金钱和精力，包括制造、生产、产品监控和质量控制。如果我们不遵守这些要求，我们可能会被监管机构撤回对我们产品的营销批准，我们营销任何产品的能力可能会受到限制，这可能会对我们实现或维持盈利的能力产生不利影响。

我们还必须遵守有关广告和促销的要求，为我们的任何候选产品，我们获得了市场批准。与处方产品有关的促销信息受到各种法律和法规的限制，并且必须与产品经批准的标签中的信息一致。因此，我们将不能推广任何我们开发的用于未经批准的适应症或用途的产品。FDA和包括司法部在内的其他机构密切监管和监督产品的批准后营销和促销活动，以确保产品仅针对批准的适应症并根据批准的标签的规定进行销售和分销。2021年9月，FDA公布了最终法规，其中描述了该机构在确定药物或生物的预期用途时将考虑的证据类型。违反《联邦食品、药品和化妆品法》或《联邦食品、药物和化妆品法》，以及其他与处方产品促销和广告有关的法规，包括《虚假索赔法》，可能会导致调查和执法行动，指控违反了联邦和州医疗保健欺诈和滥用法律以及州消费者保护法。如果不遵守监管要求，可能会产生各种结果，包括：

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类似的限制也适用于我们的产品在欧盟的批准。销售许可的持有者必须遵守适用于医药产品的制造、营销、推广和销售的一系列要求。

我们与医疗保健提供者、医生和第三方付款人的关系将直接或间接受到适用的反回扣、欺诈和滥用以及其他医疗保健法律法规的约束，一旦违反，我们可能面临刑事制裁、民事处罚、合同损害、声誉损害以及利润和未来收入的减少。

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医疗保健提供者、医生和第三方付款人将在推荐、处方和使用我们的产品以及我们获得营销批准的任何候选产品方面发挥主要作用。*我们未来与医疗保健提供者、医生和第三方付款人的安排可能会使我们面临广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗法律和法规，这些法律和法规可能会约束我们营销、销售和分销我们获得营销批准的任何产品的业务或财务安排和关系。适用的联邦和州医疗法律法规下的限制包括：

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一些州的法律要求制药公司遵守制药业的自愿合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南，并可能要求产品制造商报告与向医生和其他医疗保健提供者支付和以其他方式转移价值或营销支出有关的信息。在某些情况下，州和外国法律还管理健康信息的隐私和安全，其中许多在很大程度上彼此不同，而且往往不会被HIPAA抢先一步，从而使合规努力复杂化。

如果我们的业务或我们现在和将来的合作者的业务被发现违反了上述任何法律或适用于我们或他们的任何政府法规，我们或他们可能会受到惩罚，包括民事和刑事处罚、损害赔偿、罚款以及削减或重组我们的业务。我们业务的任何处罚、损害、罚款、削减或重组都可能对我们或他们的财务业绩产生不利影响。*我们正在制定和实施一项公司合规计划，旨在确保我们将按照所有适用的法律和法规，营销和销售我们从候选产品成功开发的任何未来产品但我们不能保证这一计划将保护我们免受政府调查或其他因未能遵守此类法律或法规而引发的诉讼。如果对我们提起任何此类行动，而我们未能成功自卫或维护自己的权利，这些行动可能会对我们的业务产生重大影响，包括施加巨额罚款或其他制裁。

确保我们与第三方的业务遵守适用的医疗法律法规的努力将涉及大量成本。例如，我们正在进行一项持续的努力，以改进我们的医疗合规计划，并建立更强大的合规基础设施。我们可能无法建立适当的合规措施，即使有了更强大的计划，政府当局也可能会得出结论，我们的业务行为可能不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的现行或未来法律、法规或判例法。如果我们的运营被发现违反了任何这些法律或任何其他可能适用于我们的政府法规，我们可能会受到重大的民事、刑事和行政处罚，损害赔偿、罚款、监禁，将产品排除在政府资助的医疗保健计划之外，如联邦医疗保险和医疗补助，以及缩减或重组我们的业务。如果我们预期与之有业务往来的任何医生或其他医疗保健提供者或实体被发现不符合适用法律，他们可能会受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府资助的医疗保健计划之外。

其他司法管辖区也禁止向医生提供利益或利益，以诱导或鼓励医生开处方、推荐、背书、购买、供应、订购或使用医药产品。向医生提供福利或优势受欧盟成员国国家反贿赂法和英国《2010年反贿赂法》管辖。在某些欧盟成员国向医生支付的费用必须公开披露，而且往往必须事先通知医生的雇主、医生的主管专业组织和/或个别欧盟成员国的监管当局，并予以批准。不遵守这些要求可能会导致声誉风险、公开谴责、行政处罚、罚款或监禁。

当前和未来的法律或行政行动可能会增加我们和任何当前或未来的合作伙伴获得我们的产品或候选产品的营销批准并将其商业化的难度和成本，并影响我们或他们可能获得的价格。

在美国和其他司法管辖区，有关医疗保健系统的立法和监管改革以及拟议的改革可能会阻止或推迟我们的候选药物的上市批准，限制或监管批准后的活动，并影响我们或任何未来合作伙伴以盈利方式销售我们或他们获得上市批准的任何药物的能力。我们预计，当前的法律，以及未来可能采取的其他医疗改革措施，可能会导致更严格的覆盖标准，并对我们或任何未来的合作者可能获得的任何批准的药物的价格造成额外的下行压力。如果我们的产品不能得到报销或范围有限，我们的业务可能会受到实质性的损害。

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2010年3月，总裁·奥巴马签署了经《医疗保健和教育负担能力协调法》修订的《患者保护和平价医疗法案》，或统称为《医保和平价医疗法案》。此外，自ACA颁布以来，还提出并通过了其他立法修改。2011年8月，《2011年预算控制法案》(Budget Control Act Of 2011)等法案为国会制定了削减开支的措施。一个赤字削减联合特别委员会的任务是建议在2013年至2021年期间至少削减1.2万亿美元的赤字，但该委员会无法达到所需的目标，从而触发了立法自动削减到几个政府项目。这些变化包括，根据CARE法案，向提供者支付的联邦医疗保险付款每财年总计减少高达2%，于2013年4月生效，并将一直有效到2031年。然而，根据随后的立法，这些联邦医疗保险自动减支的削减被暂停并减少到2022年6月底，此后计划恢复2%的全部削减。2012年的《美国纳税人救济法》减少了向几家医疗服务提供者支付的联邦医疗保险，并将政府向提供者追回多付款项的诉讼时效从三年延长到五年。这些法律可能会导致联邦医疗保险和其他医疗保健资金的进一步减少，并以其他方式影响我们可能获得监管批准的任何产品或候选产品的价格，或任何此类产品的处方或使用频率。根据目前的立法，医疗保险支出的实际降幅可能高达4%。

自ACA颁布以来，已经并将继续有许多法律挑战和国会行动，以废除和取代该法律的条款。例如，随着2017年税法的颁布，国会废除了“个人强制令”。这项要求大多数美国人购买最低水平医疗保险的条款于2019年生效。此外，2021年6月17日，美国最高法院驳回了质疑ACA合宪性的诉讼，因为发现原告没有资格提起法律诉讼。关于ACA的诉讼和立法可能会继续，结果是不可预测和不确定的。

特朗普政府还采取了行政行动来破坏或推迟ACA的实施，包括指示根据ACA具有权力和责任的联邦机构放弃、推迟、授予豁免或推迟实施ACA的任何条款，这些条款将给各州、个人、医疗保健提供者、医疗保险公司或药品或医疗器械制造商带来财政或监管负担。然而，2021年1月28日，总裁·拜登撤销了这些行政命令，并发布了一项新的行政命令，指示联邦机构重新考虑限制美国人获得医疗保健的规则和其他政策，并考虑采取行动保护和加强这种获得。根据这项行政命令，联邦机构将被指示重新审查：削弱对患有先前疾病的人的保护的政策，包括与新冠肺炎有关的并发症；根据医疗补助和ACA进行的示威和豁免可能减少覆盖范围或破坏计划，包括工作要求的政策；破坏医疗保险市场或其他医疗保险市场的政策；增加参加联邦医疗补助和ACA的难度的政策；以及降低保险或经济援助的可负担性，包括对受扶养人的负担能力的政策。

我们预计，这些医疗改革，以及未来可能采取的其他医疗改革措施，可能会导致医疗保险和其他医疗资金的进一步削减，更严格的覆盖标准，新的付款方式和我们收到的任何批准产品的价格的额外下行压力，和/或或医生因管理我们可能推向市场的任何批准产品而获得的报销水平。报销水平的降低可能会对我们收到的价格或我们的产品的处方或管理频率产生负面影响。医疗保险或其他政府计划的任何报销减少都可能导致私人支付者的付款减少。因此，该等改革一旦实施，可能会对我们可能成功开发并可能获得上市批准的候选产品的预期收入产生不利影响，并可能影响我们的整体财务状况以及开发或商业化候选产品的能力。

处方药在美国和外国司法管辖区的价格受到相当大的立法和行政行动的影响，如果获得许可，可能会影响我们产品的价格。

在美国，处方药的价格也一直是人们热议的话题。美国国会最近进行了几次调查，并提议并颁布了州和联邦立法，旨在提高药品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，降低联邦医疗保险和医疗补助下的药品成本，以及改革政府计划产品的报销方法。2020年，总裁·特朗普发布了几项旨在降低处方药成本的行政命令，这些命令中的某些条款已被纳入条例。这些规定包括实施最惠国模式的临时最终规则

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价格将使联邦医疗保险B部分对某些医生管理的药品的支付与其他经济发达国家支付的最低价格挂钩，从2021年1月1日起生效。然而，这一规则受到全国范围内的初步禁令的约束，2021年12月29日，CMS发布了一项最终规则来废除它。CMS表示，随着这一规则的发布，它将探索将价值纳入Medicare B部分药品支付的所有选择，并改善受益人获得循证护理的机会。

此外，2020年10月，美国卫生与公众服务部(Department of Health and Human Services，简称HHS)和FDA发布了一项最终规则，允许各州和其他实体制定第804条进口计划，即SIP，将某些处方药从加拿大进口到美国。九个州(科罗拉多州、佛罗里达州、缅因州、新罕布夏州、新墨西哥州、北达科他州、德克萨斯州、佛蒙特州和威斯康星州)已经通过了允许从加拿大进口药品的法律。其中一些州已经提交了第804条进口计划提案，正在等待FDA的批准。2023年1月5日，FDA批准了佛罗里达州的加拿大药品进口计划。

此外，2020年11月20日，HHS敲定了一项法规，取消了药品制造商对D部分下计划赞助商降价的安全港保护，直接或通过药房福利经理，除非法律要求降价。该规定还为反映在销售点的降价创造了一个新的安全港，以及为药房福利经理和制造商之间的某些固定费用安排创造了一个安全港。根据法院命令，上述安全港的移除和增加被推迟，最近的立法将该规则的实施暂停到2026年1月1日。

2021年7月9日，总裁·拜登签署了14063号行政命令，其中重点关注药品价格等问题。该行政命令指示卫生和公众服务部制定一项计划，以打击“处方药定价过高，加强国内药品供应链，降低联邦政府为此类药品支付的价格，并解决反复出现的价格欺诈问题。”2021年9月9日，HHS发布了药品降价计划。该计划的主要特点是：(A)通过支持与制造商的药品价格谈判，使药品价格对所有消费者和整个医疗保健系统更加负担得起和更公平；(B)通过支持加强供应链、促进生物仿制药和仿制药并增加透明度的市场改革，改善和促进整个处方药行业的竞争；(C)通过支持公共和私营研究并确保市场激励促进发现有价值和可获得的新疗法，促进科学创新，以促进更好的医疗保健和改善健康。

最近，2022年8月16日，总裁·拜登签署了《降低通胀法案》，使之成为法律。新立法对联邦医疗保险D部分有影响，D部分是一项计划，有权享受联邦医疗保险A部分或参加联邦医疗保险B部分的个人可以选择每月支付门诊处方药保险保费。除其他事项外，爱尔兰共和军要求某些药品的制造商与联邦医疗保险进行价格谈判(从2026年开始)，价格可以谈判，但有上限；根据联邦医疗保险B部分和联邦医疗保险D部分实施回扣，以惩罚超过通胀的价格上涨(首次于2023年到期)；并用新的折扣计划取代D部分覆盖缺口折扣计划(从2025年开始)。爱尔兰共和军允许卫生和公众服务部部长在最初几年通过指导而不是监管来实施其中许多规定。

具体来说，在价格谈判方面，国会授权Medicare为某些昂贵的单一来源药物和生物制品谈判较低的价格，这些药物和生物制品没有竞争的仿制药或生物仿制药，并根据Medicare B部分和D部分报销。CMS可以谈判从2026年开始由Medicare D部分支付的10种高成本药物的价格，随后是2027年的15种D部分药物，2028年的15种B部分或D部分药物，以及2029年及以后的20种B部分或D部分药物的价格。这一规定适用于批准至少9年的药品和获得许可13年的生物制品，但不适用于已批准用于单一罕见疾病或疾病的药物和生物制品。尽管如此，由于CMS可能会在价格谈判中为这些产品设定最高价格，如果我们的产品成为Medicare价格谈判的对象，我们将完全面临政府行动的风险。此外，考虑到可能存在的风险，利率协议的这些条款也可能进一步增加这样的风险，即如果我们的药物产品在市场上上市9年后才制定价格，我们将无法实现药物产品的预期回报或保护我们产品的专利的全部价值。

此外，这项立法还规定，如果制药商提供的价格不等于或低于法律规定的谈判达成的“最高公平价格”，或者加价幅度超过通胀，那么制药商将受到民事罚款和潜在的消费税。这项立法还要求制造商支付

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联邦医疗保险D部分中价格涨幅超过通胀的药品的回扣。新法律还规定，2024年联邦医疗保险的自付药品成本上限为每年4000美元，此后从2025年开始，上限为每年2000美元。此外，对于参加Medicare Part D处方药计划的个人，如果他们在达到计划的较高门槛或“灾难性时期”之前要求的承保范围超过其初始的年度承保限额，爱尔兰共和军可能会增加有关个人的法律风险。需要超过最初年度承保限额并低于灾难性时期的服务的个人，必须支付100%的处方费用，直到他们达到灾难性时期。除其他外，爱尔兰共和军包含许多条款，旨在通过减少共同保险和共同支付成本、扩大较低收入补贴计划的资格以及对年度自付费用设置价格上限来减轻个人的财务负担，每一项规定都可能对定价和报告产生潜在影响。

2023年6月6日，默克公司对HHS和CMS提起诉讼，声称爱尔兰共和军针对联邦医疗保险的药品价格谈判计划构成了违反宪法第五修正案的无偿收取。随后，包括美国商会、百时美施贵宝公司、PhRMA、阿斯特拉斯、诺和诺德、杨森制药、诺华、阿斯利康和勃林格-英格尔海姆在内的一些其他各方也向不同的法院提起诉讼，对HHS和CMS提出类似的宪法索赔。我们预计，涉及爱尔兰共和军这些条款和其他条款的诉讼将继续进行，结果不可预测和不确定。

因此，虽然目前尚不清楚IRA将如何实施，但我们无法确定地预测任何联邦或州医疗改革将对我们产生什么影响，但此类变化可能会对我们的活动施加新的或更严格的监管要求，或导致我们产品的报销减少，任何这些都可能对我们的业务、运营结果和财务状况产生不利影响。

在州一级，各州越来越积极地通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制和营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。此外，地区医疗组织和个别医院越来越多地使用招标程序来确定哪些药品和供应商将包括在他们的处方药和其他医疗保健计划中。这些措施一旦获得批准，可能会降低对我们产品的最终需求，或者给我们的产品定价带来压力。我们预计未来将采取更多的州和联邦医疗改革措施，其中任何一项都可能限制联邦和州政府为医疗产品和服务支付的金额，这可能会导致对我们候选产品的需求减少或额外的定价压力。

在美国以外的国家，报销和医疗保健支付制度因国家而异，许多国家对特定产品和疗法设定了价格上限。在包括欧洲联盟在内的许多国家，处方药的定价受到政府的控制和准入。在这些国家，在收到产品上市许可后，与政府当局进行定价谈判可能需要相当长的时间。为了在一些国家获得报销或定价批准，我们或我们的合作者可能需要进行一项临床试验，将我们产品的成本效益与其他可用的疗法进行比较。如果我们的产品无法获得报销或在范围或金额上受到限制，或者如果定价水平不令人满意，我们的业务可能会受到实质性损害。

根据医疗补助药品回扣计划和其他政府药品定价计划，报告和支付义务是复杂的，可能涉及主观决定。任何不遵守这些义务的行为都可能使我们受到惩罚和制裁。

作为各种联邦和州医疗保险计划的报销条件，制药公司被要求计算并向联邦和州机构报告某些定价信息。管理计算、价格报告和支付义务的规定很复杂，可能会受到不同政府和监管机构以及法院的解释。在缺乏法规或明确指导的情况下，作出了合理的假设，这些假设涉及主观的决定和估计。制药公司被要求报告对之前报告或支付的计算、价格报告和支付义务的任何修订。这种修订可能会影响对联邦和州支付者的负债，也会对重述期间报告的业务财务结果产生不利影响。

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存在不确定性，因为新的法律、法规、司法裁决或对现有法律或法规的新解释，或与我们的计算、价格报告或付款义务相关的法规，增加了法律挑战、重述或调查的机会。如果一家公司因遵守价格报告法律法规而受到调查、重述或其他调查，它可能被要求支付或受到额外的补偿、处罚、制裁或罚款，这可能对业务、财务状况和运营结果产生重大不利影响。此外，可能会采取未来的医疗改革措施，这可能会导致产品定价和报销的压力增加，从而对财务状况或业务运营产生不利影响。

此外，州医疗补助计划在向制药公司开具计算回扣的发票方面可能速度较慢，导致记录销售和支付回扣之间的时间滞后。这导致一家公司不得不在其合并资产负债表上承担估计医疗补助患者预期的回扣索赔的负债。如果实际索赔高于目前的估计，公司的财务状况和运营结果可能会受到不利影响。

除了追溯回扣和340B计划退款的可能性外，如果制药公司被发现故意向CMS提交任何与医疗补助药品回扣计划相关的虚假价格信息，它可能会被处以民事罚款。这种失败也可能成为CMS终止医疗补助药品回扣协议的理由，根据该协议，公司将参与医疗补助计划。如果CMS终止回扣协议，则可能无法根据包括Medicaid或Medicare Part B在内的政府计划为承保的门诊药物提供联邦付款。

此外，如果制药公司在联邦供应时间表计划或Tricare零售药房计划方面向政府收取过高费用，无论是由于错误陈述的联邦最高价格或其他原因，它都必须将差额退还给政府。未能进行必要的披露和/或识别合同多收费可能会导致根据《虚假索赔法》和其他法律法规对公司提出指控。对政府的意外退款，以及对政府调查或执法行动的回应，将是昂贵和耗时的，可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生实质性的不利影响。

我们的合作者在美国以外也受到类似要求的约束，因此伴随而来的风险和不确定性。如果我们的合作者受到此类风险和不确定性的实质性和不利影响，我们授权产品的权利和利益可能会受到负面影响，这可能会对我们的收入产生实质性和不利的影响。

如果未能在外国司法管辖区获得营销批准，我们的产品或候选产品将无法在海外销售。

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为了在欧盟和许多其他司法管辖区(包括我们的AffaMed合作覆盖的某些司法管辖区)营销和销售我们的产品和候选产品，我们或我们的第三方合作伙伴必须获得单独的营销批准，并遵守众多且各不相同的监管要求。*批准程序因国家而异，可能涉及额外的测试。*获得批准所需的时间可能与获得FDA批准所需的时间有很大差异。美国以外的监管批准过程通常包括与获得FDA批准相关的所有风险。此外，在美国以外的许多国家/地区，我们或我们的合作者可能根本无法及时获得美国以外监管机构的批准。FDA的批准并不能确保获得其他国家或司法管辖区的监管机构的批准，而美国以外的一个监管机构的批准也不能确保获得其他国家或司法管辖区的监管机构的批准。然而，在一个国家未能或延迟获得监管批准可能会对其他国家的监管批准过程产生负面影响。我们可能无法申请营销批准，也可能无法获得在任何市场将我们的产品商业化所需的批准。

此外，由于英国退出欧盟，我们可能面临在英国获得营销授权的更高风险，通常被称为英国退欧。英国不再是欧洲单一市场和欧盟关税同盟的一部分。自2021年1月1日起，药品和保健品监管机构(MHRA)开始负责监督

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根据国内法，北爱尔兰包括英格兰、苏格兰和威尔士，而根据《北爱尔兰议定书》的条款，北爱尔兰目前受欧洲联盟规则的约束。然而，联合王国和欧洲联盟已同意温莎框架，该框架从根本上改变了北爱尔兰议定书下的现行制度，包括在联合王国对医药产品的监管方面。一旦实施，温莎框架带来的变化将使MHRA负责批准所有运往英国市场(即大不列颠及北爱尔兰联合王国)的医药产品，而EMA将不再在批准运往北爱尔兰的医药产品方面发挥任何作用。

此外，外国监管机构可能会改变其审批政策，并可能制定新的规定。例如，在欧洲委员会于2020年11月发起的“欧洲药物战略”倡议的背景下，欧洲联盟的药物立法目前正在进行一次全面的审查。欧盟委员会关于修订几项与医药产品有关的立法文书的建议(可能缩短监管数据保护的期限，修订快速通道的资格等)。于2023年4月26日出版。拟议的修订仍需得到欧洲议会和欧洲理事会的同意和通过，因此，提案可能会在通过之前进行重大修改，预计在2026年初之前不会。然而，从长远来看，这些修订可能会对制药业和我们的业务产生重大影响。

我们预计，在将我们在美国境外获得营销批准的任何候选产品商业化时，我们还将面临额外的风险，包括关税、贸易壁垒和监管要求；经济疲软，包括通货膨胀，或特别是外国经济和市场的政治不稳定；居住或出国旅行的员工遵守税收、就业、移民和劳动法的情况；外汇波动，可能导致运营费用增加和收入减少，以及在另一个国家开展业务的其他义务；以及劳工骚乱比美国更常见的国家的劳动力不确定性。

遵守全球隐私和数据安全要求可能会给我们带来额外的成本和责任，或抑制我们在全球收集和处理数据的能力，而不遵守这些要求可能会使我们面临巨额罚款和处罚，这可能会对我们的业务、财务状况或运营结果产生重大不利影响。

全世界信息的收集、使用、保护、共享、转让和其他处理的监管框架正在迅速演变，在可预见的未来可能仍然不确定。在全球范围内，我们开展业务的几乎每个司法管辖区都建立了自己的数据安全和隐私框架，我们必须遵守这些框架。例如，收集、使用、披露、转移或以其他方式处理关于欧盟个人的个人数据，包括个人健康数据，受欧盟一般数据保护条例或GDPR的约束，该条例于2018年5月在欧洲经济区(EEA)的所有成员国生效。GDPR的范围很广，对处理个人数据的公司提出了许多要求，包括与处理健康和其他敏感数据、征得与个人数据有关的个人的同意、向个人提供有关数据处理活动的信息、实施保障措施以保护个人数据的安全和机密性、就数据泄露提供通知，以及在聘用第三方处理者时采取某些措施等方面的要求。GDPR增加了我们对在欧洲经济区进行的临床试验的义务，扩大了个人数据的定义，将编码数据包括在内，并要求改变知情同意做法，并向临床试验受试者和研究人员发出更详细的通知。此外，GDPR还对向包括美国在内的欧盟以外的国家转移个人数据施加了严格的规则，因此，加强了对位于欧洲经济区的临床试验地点应适用于将个人数据从此类地点转移到被认为缺乏足够数据保护水平的国家(如美国)的审查。GDPR还允许数据保护当局要求销毁不正当收集或使用的个人信息和/或对违反GDPR的行为处以巨额罚款，罚款最高可达全球收入的4%或2000万欧元，以金额较大者为准，它还授予数据主体和消费者协会对数据主体和消费者协会提起私人诉讼的权利，以向监管当局提出申诉，寻求司法补救，并就违反GDPR行为造成的损害获得赔偿。此外，GDPR规定，欧盟成员国可以制定自己的进一步法律和法规，限制个人数据的处理，包括基因、生物识别或健康数据。类似的法律法规已经或预计将在欧盟以外的几个司法管辖区获得批准，包括2018年英国数据保护法。

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类似的行动在美国要么已经到位，要么正在进行中。有各种各样的数据保护法适用于我们的活动，州和联邦两级的各种执法机构可以根据一般消费者保护法审查公司的隐私和数据安全问题。联邦贸易委员会和州总检察长在审查消费者的隐私和数据安全保护方面非常积极。州和联邦两级也在考虑新的法律。例如，2020年1月1日生效的加州消费者隐私法(California Consumer Privacy Act，简称CCPA)正在创造与GDPR类似的风险和义务，尽管CCPA目前确实豁免了作为临床试验的一部分收集的某些信息，受联邦保护人类受试者政策(Common Rule)的约束。加州最近举行的全民公投也对CCPA进行了修订，从2023年开始增加了额外的义务。至少还有另外两个州已经通过了类似的立法，许多其他州正在考虑这样做。在联邦一级也推出了一系列广泛的立法措施。因此，不遵守有关个人信息隐私和安全的联邦和州法律(包括当前生效的法律和未来的立法)，可能会使我们面临此类法律的罚款和处罚。还有与这些法律和个人数据整体保护相关的消费者集体诉讼的威胁。即使我们没有被确定为违反了这些法律，政府对这些问题的调查通常也需要花费大量资源，并产生负面宣传，这可能会损害我们的声誉和业务。

鉴于数据保护义务变化的广度和深度，准备和遵守这些要求是严格和耗时的，需要大量资源，并需要审查我们的技术、系统和实践，以及处理或转移在适用司法管辖区收集的个人数据的任何第三方协作者、服务提供商、承包商或顾问的技术、系统和实践。这些与加强对某些类型的敏感数据的保护相关的法律或法规的变化，例如来自我们临床试验的医疗数据或其他个人信息，可能需要我们改变我们的业务做法并建立额外的合规机制，可能会中断或推迟我们的开发、监管和商业化活动，并增加我们的业务成本，并可能导致政府执法行动、私人诉讼以及针对我们的巨额罚款和处罚，并可能对我们的业务、财务状况或运营结果产生重大不利影响。

我们的内部信息技术系统，或我们的供应商、协作者、承包商、顾问或其他第三方的系统可能会出现故障或遭遇安全漏洞，这可能会导致我们的产品开发计划严重中断，危及与我们业务相关的敏感信息，或阻止我们访问关键信息，触发合同和法律义务，可能使我们承担责任、声誉损害或以其他方式对我们的业务和财务业绩产生不利影响。

我们依赖信息技术系统、基础设施和数据来运营我们的业务。在正常业务过程中，我们在内部和外部信息系统以及通过我们的供应商、合作者、承包商、顾问或其他第三方的信息系统收集、存储和传输大量机密信息，包括个人信息和与知识产权有关的信息。至关重要的是，我们、我们的供应商、协作者、承包商、顾问或其他第三方必须以安全的方式这样做，以维护此类机密信息的可用性、安全性、保密性、隐私和完整性。

尽管实施了安全措施，我们的内部信息技术系统和第三方的那些系统仍然容易受到计算机病毒、恶意软件、计算机黑客、恶意代码、员工错误、盗窃或滥用、拒绝服务攻击、复杂的民族国家支持的行为者、未经授权的访问、自然灾害、恐怖主义、战争以及电信和电气故障的破坏。此类系统还容易受到服务中断或安全漏洞的影响，原因是我们的员工、我们的合作者、承包商、顾问、供应商和其他第三方的疏忽或故意行为，或者恶意第三方通过互联网或其他机制进行的网络攻击。网络攻击的频率、复杂性和强度都在增加，而且越来越难被发现。网络攻击可能包括部署有害的恶意软件、勒索软件、拒绝服务攻击、未经授权访问或删除文件、社会工程和其他手段，以影响服务可靠性并威胁信息的机密性、完整性和可用性。网络攻击还可能包括网络钓鱼或电子邮件欺诈，以导致付款或信息被传输给非预期的收件人。我们可能无法预见所有类型的安全威胁，也可能无法针对所有这些安全威胁采取有效的预防措施。网络犯罪分子使用的技术经常变化，可能在启动之前不会被认识到，而且可能来自各种各样的来源，包括外部服务提供商、有组织犯罪分支机构、恐怖组织或敌对的外国政府或机构等外部团体。我们不能保证我们迄今采取的措施以及我们未来可能采取的行动足以防止任何未来的违规行为。

目录表

虽然我们到目前为止还没有经历过任何这样的重大系统故障、事故、网络攻击或安全漏洞，但如果发生此类事件并导致我们的运营中断，可能会导致我们的开发计划、临床试验和业务运营的实质性中断，无论是由于我们的商业秘密或其他专有或机密信息的损失，还是由于其他类似的中断，此外还可能需要花费大量资源进行补救。例如，临床试验中临床试验数据的丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟或终止，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。此外，随着我们信息系统的风险继续发展，我们将产生额外的成本，以维护我们的信息系统的安全，并遵守不断变化的有关网络安全和相关领域的法律和法规。

如果任何中断或安全漏洞导致我们或我们的供应商、合作者或其他承包商或顾问的数据或应用程序丢失或损坏，或者不适当地披露机密或专有信息，我们可能会招致责任，包括诉讼风险、处罚和罚款，我们可能成为监管行动或调查的对象，我们的临床试验注册可能受到负面影响，我们的竞争地位和声誉可能受到损害，我们候选产品的进一步开发和商业化可能会延迟。由于这样的事件，我们可能会违反我们的合同义务。此外，任何此类导致未经授权访问、使用或泄露个人信息(包括有关我们客户或员工的个人信息)的事件都可能损害我们的声誉，迫使我们遵守联邦和/或州的违规通知法和外国同等法律，强制我们采取纠正措施，否则我们将根据保护个人信息隐私和安全的法律和法规承担责任，这可能导致重大的法律和经济风险以及声誉损害。以上任何一项都可能对我们的业务、财务状况、运营结果或前景产生重大不利影响。

上述事件的财务风险可能无法通过我们维持的任何保险进行保险或不能完全覆盖，并可能对我们的业务、财务状况、运营结果或前景产生重大不利影响。此外，我们不能确保我们现有的保险范围将继续以可接受的条款提供，或者我们的保险公司不会拒绝承保任何未来的索赔。不能保证我们合同中的责任限制是可强制执行的或充分的，或以其他方式保护我们免受上述事件造成的责任或损害。

管理我们未来可能拥有的任何国际业务的法律法规可能会阻止我们在美国以外开发、制造和销售某些产品，并要求我们制定和实施代价高昂的合规计划。

如果我们将业务扩展到美国以外，我们必须投入额外的资源，以遵守我们计划在每个司法管辖区开展业务的众多法律法规。根据《反海外腐败法》，禁止任何美国个人或企业直接或间接向任何外国官员支付、提供、授权支付或提供任何有价值的东西。政党或候选人，目的是影响外国实体的任何行为或决定，以帮助个人或企业获得或保留业务。此外，《反海外腐败法》还要求证券在美国上市的公司遵守某些会计条款，要求公司保存准确和公平地反映公司(包括国际子公司)所有交易的账簿和记录，并为国际业务设计和维护足够的内部会计控制系统。

遵守《反海外腐败法》既昂贵又困难，特别是在腐败是公认问题的国家。此外，《反海外腐败法》对制药业提出了特别的挑战，因为在许多国家，医院是由政府运营的，医生和其他医院员工被视为外国官员。因此，与临床试验和其他工作相关的某些向医院支付的款项被认为是向政府官员支付的不当款项，并导致了《反海外腐败法》的执法行动。

如果我们将业务扩展到美国以外，将需要我们投入更多资源来遵守这些法律，而这些法律可能会阻止我们在美国以外开发、制造或销售某些产品和候选产品，这可能会限制我们的增长潜力并增加我们的开发成本。

不遵守管理国际商业惯例的法律，可能会导致重大的民事和刑事处罚，以及暂停或取消政府合同的资格。

目录表

欧盟委员会还可能暂停或禁止发行人因违反FCPA的会计规定而在美国交易所进行证券交易。

与员工事务和管理增长相关的风险

我们未来的成功取决于我们留住关键高管的能力，以及吸引、留住和激励合格人才的能力。

我们仍然高度依赖我们管理、科学和临床团队主要成员的研发、临床和业务发展专业知识，包括我们的执行主席普拉文·杜格尔医学博士和我们的总裁兼首席执行官安东尼·马特西奇。尽管我们已经与我们的高管签订了雇佣协议，但他们中的每一位都可以随时终止与我们的雇佣关系。

招聘和留住合格的科研、临床、制造以及销售和营销人员是我们成功的关键。失去高管或其他关键员工的服务可能会阻碍我们研发和商业化目标的实现，并严重损害我们成功实施业务战略的能力。此外，更换高管和关键员工可能很困难，可能需要较长的时间，因为我们行业中拥有成功开发、获得监管批准和商业化产品所需的技能和经验的个人数量有限。*从这个有限的人才库中招聘员工的竞争非常激烈，我们可能无法招聘、培训和考虑到众多制药和生物技术公司之间对类似人员的竞争，以可接受的条件留住或激励这些关键人员。我们在从大学和研究机构招聘科学和临床人员方面也面临竞争。此外，我们依赖顾问和顾问，包括科学和临床顾问，来帮助我们制定研发和商业化战略。我们的顾问和顾问可能受雇于其他实体，并可能根据与其他实体的咨询或咨询合同做出承诺，这可能会限制我们获得他们的机会。例如，如果我们无法继续吸引和留住高素质的人员，我们推行增长战略的能力将是有限的。

与我们普通股相关的风险

我们公司章程文件和特拉华州法律中的条款可能会使对我们公司的收购变得更加困难，这可能对我们的股东有利，并可能阻止我们的股东试图更换或撤换我们目前的管理层。

公司注册证书和公司章程中的条款可能会阻止、推迟或阻止股东可能认为有利的公司合并、收购或其他控制权变更，包括股东可能因其股票而获得溢价的交易。此外，这些条款还可能限制投资者未来可能愿意为我们普通股支付的价格，从而压低我们普通股的市场价格。此外，由于我们的董事会负责任命我们管理团队的成员，这些规定可能会使股东更难更换我们的董事会成员，从而挫败或阻止我们的股东试图更换或撤换我们目前的管理层。

目录表

此外，由于我们是在特拉华州注册成立的，我们受特拉华州一般公司法第2203条的规定管辖，该条款禁止拥有我们已发行有表决权股票超过15%的人在交易日期后三年内与我们合并或合并，除非合并或合并以规定的方式获得批准。

我们一直受到与我们股价下跌相关的法律程序的影响，未来我们可能会受到类似的法律程序的影响，这可能会分散我们的管理层的注意力，并可能导致巨额费用或对我们不利的重大判决。

过去，证券公司经常在其证券市场价格出现波动后对其提起集体诉讼。

2017年7月，我们宣布收到FDA的通知，决定不能以当时的形式批准我们对DEXTENZA的保密协议，之后我们的股价出现了下跌。2017年和2018年，我们被提起集体诉讼，我们的某些高管和股东派生诉讼被提起，我们的某些高管和董事以及我们的两名投资者以及名义上的被告公司被提起诉讼。虽然这些法律程序最终以对我们和/或适用被告有利的方式解决，但它们分散了注意力，而且辩护既耗时又昂贵。我们可能会成为未来类似诉讼的目标。如果我们不能获得监管部门的批准，或者如果我们无法成功地将我们的产品或候选产品商业化，我们还可能面临证券集体诉讼。

在任何此类法律程序中，我们可能会产生巨额费用，而这些费用和任何相关的和解或判决可能不在保险范围之内。我们还可能遭受对我们的声誉的不利影响，以及管理层的注意力和资源的转移，这可能会对我们的业务、经营业绩和财务状况造成严重损害。

我们普通股的价格可能会波动很大，这可能会给我们普通股的持有者带来重大损失。

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我们的股价一直不稳定，未来可能也是如此。股票市场，特别是较小的生物制药公司的市场经历了极端的波动，这种波动往往与经营业绩无关。由于这种波动，我们的股东可能无法以或高于他们购买普通股的价格出售他们的普通股。我们普通股的市场价格可能受到许多因素的影响，包括：

目录表

由于我们预计在可预见的未来不会对我们的股本支付任何现金股息，因此资本增值(如果有的话)将是我们股东唯一的收益来源。

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我们从未宣布或支付过我们股本的现金股息。我们目前打算保留我们未来的所有收益，如果有的话，为我们业务的增长和发展提供资金。此外，我们的信贷协议和我们未来可能签订的任何债务协议的条款，可能会阻止我们在未经贷款人同意的情况下支付股息，或者根本不能支付股息。因此，我们普通股的资本增值(如果有的话)将是我们股东在可预见的未来唯一的收益来源。

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不适用。

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项目1C。网络安全

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我们有评估、识别和管理网络安全风险的特定流程，这些流程内置于我们的整体风险管理计划中，旨在帮助保护我们的信息资产和运营免受内部和外部网络威胁，并保护员工、客户、供应商和其他个人的信息，例如参与我们临床试验的受试者的信息不受未经授权的访问或攻击，以及保护我们的网络和系统安全。我们根据国家标准与技术学会网络安全框架特别出版物800-53、800-61、修订版2或NIST框架设计我们的流程，并定期评估我们的流程。这并不意味着我们满足NIST框架的任何特定技术标准、规范或要求，只是我们使用这些标准作为指南，帮助我们识别、评估和管理与我们的业务相关的网络安全风险。我们评估、识别和管理网络安全风险的流程包括物理、程序和技术保障措施、网络安全事件应对计划、对我们系统的定期测试、事件模拟以及对我们的政策和程序的例行审查，以识别风险并改进我们的做法。我们聘请包括计算机安全公司在内的某些外部各方协助我们识别、验证和验证网络安全风险，并在必要时支持缓解工作。在与第三方服务提供商接触之前，我们会考虑他们的内部风险监督计划，以帮助保护我们免受任何相关漏洞的影响。

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我们认为，目前不存在任何可能对我们或我们的业务战略、经营业绩或财务状况产生重大影响的网络安全威胁的已知风险。

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我们董事会的审计委员会对网络安全风险提供直接监督，并在认为必要时向董事会提供有关此类监督的最新情况。审计委员会定期收到管理层关于网络安全事项的最新情况，并在更新期间收到有关新的重大网络安全威胁或事件的通知。

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我们的管理团队负责网络安全风险的日常评估和管理。在我们的管理团队中，我们的首席财务官(CFO)领导着对全公司网络安全的运营监督

目录表

战略、政策、标准和流程，并在相关部门之间开展工作，以评估和帮助我们和我们的员工、客户、供应商和其他个人做好应对网络安全风险的准备。我们的首席财务官在管理生物技术行业运营公司的信息技术团队方面拥有大约10年的经验。我们的首席财务官领导着一个跨职能的网络安全委员会，该委员会由行政级别的领导人和其他具有必要技能和教育背景的管理层个人组成，协助首席财务官履行这些职责。总体而言，我们的网络安全委员会成员在管理信息安全方面拥有丰富的经验，拥有履行这些职责的教育和技能，并在必要时参加定期培训。

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为了阻止和发现网络威胁，我们为所有员工(包括兼职和临时员工)提供定期培训，包括与数据保护、网络安全和事件应对以及预防和合规有关的培训，培训内容涵盖及时和相关的主题，包括社会工程、网络钓鱼、密码保护、机密数据保护、资产使用和移动安全，并教育员工立即报告所有事件的重要性。我们还使用基于技术的工具来降低网络安全风险，并支持我们以员工为基础的网络安全计划。

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我们的设施包括在马萨诸塞州贝德福德的租赁办公空间、实验室空间和制造设施。我们拥有大约121,000平方英尺的空间。约71,000平方英尺的租约将于2027年7月到期，约30,000平方英尺的租约将于2024年3月到期，约20,000平方英尺的租约(包括我们的制造设施)将于2028年7月到期。我们不打算续签2024年3月到期的租约，也不打算租赁新的空间，因为我们相信我们现有的剩余设施适合并足以满足我们目前的需求。

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我们可能会不时地卷入日常业务过程中出现的各种诉讼和法律程序。然而，诉讼有内在的不确定性，在这些或其他事项上可能会不时出现不利的结果，可能会损害我们的业务。我们目前并不是任何重大法律程序的一方，据管理层所知，我们也没有受到任何重大法律程序的威胁。

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不适用。

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目录表

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第II部

我们的普通股自2014年7月25日起在纳斯达克全球市场公开交易，交易代码为OCUL。

持有者

截至2024年3月7日，我们的普通股约有29名登记持有者。这一数字不包括其股份由街道上的被提名者持有的实益所有者。

分红

我们从未宣布或支付过普通股的现金股息，我们预计在可预见的未来也不会为我们的普通股支付任何现金股息。此外，我们现有信贷安排的条款禁止我们在未经贷款人同意的情况下支付现金股息。

根据股权补偿计划获授权发行的证券

本项目所要求的信息将在我们将于2024年股东年会上提交的最终委托书中阐述，并通过引用并入本文。

最近出售的未注册证券

在截至2023年12月31日的一年中，我们没有出售任何普通股、优先股或认股权证，以购买我们股票的股份，或授予任何股票期权或限制性股票奖励，这些股票没有根据修订后的1933年证券法或证券法登记，也没有在Form 10-K年度报告或Form 10-Q季度报告中另行描述。

购买股权证券

在本年度报告(Form 10-K)所涵盖的期间内，吾等并无购买任何注册股本证券。

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第六项。[保留。]

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目录表

以下对我们财务状况和经营结果的讨论和分析应与我们的合并财务报表和本年度报告中以Form 10-K形式出现的相关附注一起阅读。本讨论和分析中包含的或本Form 10-K年度报告中其他部分陈述的信息，包括有关我们业务和相关融资的计划和战略的信息，包括涉及风险和不确定因素的前瞻性陈述，应与本Form 10-K年度报告中的“风险因素”部分一起阅读，以讨论可能导致实际结果与以下讨论和分析中包含的前瞻性陈述所描述或暗示的结果大不相同的重要因素。

概述

我公司

我们是一家生物制药公司，致力于通过开发和商业化治疗眼部疾病和状况的创新疗法来提高人们的视力和生活质量，特别是专注于视网膜疾病。我们的视网膜疾病计划由AXPAXLI(Axitinib玻璃体内植入物，也称为OTX-TKI)领导，它基于我们ELUTYX专有的生物可吸收水凝胶配方技术。我们目前正在进行一项关键的3期临床试验，以评估AXPAXLI治疗湿性老年性黄斑变性或湿性AMD的疗效，我们称之为SOL-1试验，以及治疗糖尿病视网膜病变的1期临床试验。我们的临床产品组合还包括PAXTRAVA(曲伏前列素房内植入物，也称为OTX-TIC)，目前正处于治疗原发性开角型青光眼(OAG)或高眼压(OHT)的第二阶段临床开发。

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我们在创新疗法的配方、开发和商业化方面的专业知识以及我们的ELUTYX平台支持了我们第一个商业药物产品DEXTENZA的开发和推出，DEXTENZA是一种获得美国食品和药物管理局(FDA)批准的皮质类固醇，用于治疗眼科手术后的眼部炎症和疼痛，以及与过敏性结膜炎相关的眼部瘙痒。我们还在开发另外两个临床阶段的资产，用于短期治疗干眼病迹象和症状的OTX-DED(地塞米松针内植入)，以及用于长期治疗干眼疾病的OTX-CSI(环孢素CSI)，我们统称为我们的干眼计划，以及几个临床前计划。

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主要业务和金融发展

董事会和领导层最新情况

2024年2月，我们扩大了领导团队，并增加了Pravin Dugal医学博士作为全职执行主席。我们还聘请了医学博士Jeffrey Heier担任首席科学官，Peter Kaiser医学博士兼职担任医学董事，Sanjay Nayak博士担任全职首席战略官。我们相信，这些公认的战略和临床专家的贡献将使公司走上正轨，成为湿性AMD、非增殖性糖尿病视网膜病变(NPDR)和其他疾病视网膜护理领域的领先者。

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与这些新增成员相关的是，查尔斯·沃登从董事会主席过渡到独立董事的负责人。为了能够完全过渡到他们新的运营角色，Heier博士辞去了我们董事董事会和视网膜顾问的职位，Kaiser博士辞去了首席视网膜医学顾问的职位。此外，Peter Jarrett博士已经开始担任首席技术官这一新角色。Rabia Gurses Ozden医学博士将继续担任首席医疗官。

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AXPAXLI

我们正在进行一项关键的3期临床试验，这是治疗湿性AMD的两项计划中的关键试验中的第一项，我们称之为SOL-1试验。SOL-1试验中的第一批受试者在2024年2月接受了筛查并接受了第一次阿普利昔布注射。我们预计在2025年第一季度末完成SOL-1试验的登记工作。如果与FDA达成协议，我们打算在2025年第一季度之前开始筛选治疗湿性AMD的第二个关键的3期临床试验，我们称之为SOL-2试验。

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目录表

2023年9月，我们向FDA提交了一份特殊方案评估(SPA)的请求，以确定SOL-1试验的拟议临床方案和统计分析计划是否充分满足了可能支持营销应用的临床试验的科学和监管要求。我们在2023年10月收到了FDA关于SPA下的整体试验设计的协议书。2023年12月，我们向FDA提交了SPA修正案，以扩大SOL-1试验受试者的纳入标准，并反映我们打算在SOL-1试验或SPA协议修改中评估单次优化的AXPAXLI植入物，其中AXPAXLI的载药量为450微克更可溶性的Axitinib。我们在2024年1月收到了关于修改SPA协议的协议书。如果我们要从SOL-1试验和SOL-2试验中获得有利的结果，我们计划向FDA提交新药申请或NDA，以供上市批准。

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2023年6月，我们在美国视网膜专家协会主办的2023年峰会上的临床试验上公布了AXPAXLI治疗湿性AMD的12个月临床试验数据。

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2022年第四季度，我们在美国启动了一项多中心、双盲、随机、平行小组研究，评估AXPAXLI在没有DME的中重度NPDR患者中的安全性、耐受性和生物活性，我们称之为HELIOS试验。我们在2023年2月给我们的第一个受试者注射了药物。我们于2023年6月宣布完成HELIOS试验的登记，并预计在2024年第二季度提供9个月的背线数据。根据HELIOS试验的有利背线数据并与FDA达成协议，我们打算开始一项关键的3期临床试验。

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PAXTRAVA

我们正在进行第二阶段临床试验，评估PAXTRAVA治疗原发OAG或OHT患者的安全性、耐受性和有效性。我们于2023年7月完成了这项第二阶段临床试验的登记。我们已经在第二阶段临床试验中开始了一项试点重复剂量亚研究，以评估在一小部分OAG或OHT受试者中重复、持续释放剂量的安全性。我们计划在2024年4月的美国白内障和屈光手术学会2024年年会上提供这项第二阶段临床试验的背线数据。根据有利的TOPLINE数据，我们打算评估我们将PAXTRAVA计划转移到关键的3期临床试验中的战略选择。

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商业广告

截至2023年12月31日的年度，我们的产品净收入为5790万美元，较截至2022年12月31日的年度增加740万美元或14.7%。

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2023年11月，医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)发布了2024年门诊预期支付系统(OPS)下的最终规则制定。最终规则确认，在非阿片类止痛条款下，德克西汀将继续由门诊外科中心或ASC的医疗保险单独报销；描述德克西汀插入的代码CPT 68841保持Q1状态指示器。

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我们认为，DEXTENZA目前在白内障手术中的使用率不到5%，商业增长可能是由于继续专注于向ASC销售，特别是拥有和控制多个ASC的战略客户。

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2024年私募

2024年2月，与董事会和领导层最新情况如上所述，我们以每股7.52美元的价格出售了32,413,560股普通股，并向某些投资者出售了代替普通股的预资金权证，以每股预资金权证7.519美元的价格购买总计10,805,957股我们的普通股，总收益约为3.25亿美元，然后扣除配售代理费和其他发售费用，或2024年私募配售。每份预先出资的认股权证的行使价为每股0.001美元，目前可行使，并将一直可行使，直到全部行使为止。

目录表

2023年股权融资

2023年12月，我们完成了35,420,000股普通股的承销公开发行，公开发行价为每股3.25美元。在扣除承销折扣和佣金以及我们应支付的其他发售费用之前，公开发售的总收益约为1.151亿美元，净收益约为1.077亿美元。

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2023年，我们根据与Jefferies LLC或Jefferies的公开市场销售协议出售了1,514,926股普通股，为我们带来了990万美元的毛收入，扣除发行成本后的净收益为950万美元。

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2023年债务融资

2023年8月，我们与作为行政代理的霸菱金融有限责任公司及其贷款方签订了一项信贷和担保协议，或霸菱信贷协议，为我们或霸菱信贷安排提供担保定期贷款安排，本金总额为8,250万美元。我们在成交时全额借入了8250万美元，在应用了原始发行折扣和费用后，获得了7730万美元的收益。

2019年3月，我们发行了3750万美元的无担保优先可转换票据，或可转换票据。与订立霸菱信贷协议同时，于2023年8月，吾等及可换股票据持有人将本应于2026年3月1日到期的可换股票据的到期日延长至霸菱信贷安排项下债务到期后91天。

关于进入霸菱信贷安排，我们于2023年8月向作为行政代理的MidCap Financial Trust和我们的其他贷款人支付了总计2,620万美元，以履行我们在之前的信贷安排下的义务，我们称之为MidCap信贷安排。

协作

2023年第二季度，我们从合作伙伴AffaMed Treateutics Limited(简称AffaMed)获得了一笔100万美元的里程碑式付款，批准了AffaMed的临床试验申请，在中国启动了一项第三阶段注册研究，以调查由中国领导的国家医疗产品管理局进行的眼科手术后受试者使用DEXTENZA的疗效和安全性。 在2022年第二季度，我们收到了200万美元的临床支持付款，与评估PAXTRAVA治疗OAG或OHT的第二阶段临床试验中的第一个受试者剂量有关。

我们的财务业绩构成要素

收入

当我们在美国将DEXTENZA直接销售给专业经销商网络，然后再将产品转售给ASC和医院门诊部(HOPD)和医生办公室，以及当我们直接将DEXTENZA销售给少数ASC时，我们就会确认产品收入。我们将这些从专业分销商转售给ASC和HOPD的销售称为市场单位销售。我们记录了DEXTENZA产品销售额，扣除估计的按存储容量使用计费、回扣、分销费用和产品退货。这些扣减通常被称为毛净比扣减。

运营费用

产品收入成本

产品收入成本主要由DEXTENZA产品收入成本组成，其中包括：

目录表

研究和开发费用

研发费用主要包括为开发我们的候选产品而产生的成本，其中包括：

我们在发生时将研究和开发成本列为费用。我们使用供应商和临床研究中心提供的信息，根据对特定任务完成进度的评估确认外部开发成本。

我们的直接研发费用是在逐个计划的基础上进行跟踪的，主要包括外部成本，如与我们的临床试验和监管费用相关的支付给研究人员、顾问、中心实验室和CRO的费用。我们不会将与员工和承包商相关的成本、与我们专有的生物可吸收水凝胶配方技术ELUTYX相关的成本、与制造或购买临床试验材料相关的成本以及设施费用(包括折旧或其他间接成本)分配给特定的产品开发计划，因为这些成本部署在多个产品开发计划中，因此不会单独分类。我们结合使用内部资源和第三方CRO(包括临床监测员和临床研究助理)来管理我们的临床试验，监控受试者的登记情况，并为我们的许多临床试验执行数据分析。这些员工在多个发展计划中工作，因此，我们不按计划跟踪他们的成本。

目录表

我们的产品或候选产品的成功开发和商业化具有很大的不确定性。这是由于与产品开发和商业化相关的许多风险和不确定性，包括以下方面的不确定性：

在临床和临床前开发中，与我们的候选产品开发相关的任何这些变量的结果的任何变化都可能意味着与这些候选产品开发相关的成本和时间的重大变化。例如，如果FDA或其他监管机构要求我们进行超出我们目前预期的临床试验或其他测试，或者如果我们在任何临床试验中的入组出现重大延迟，我们可能需要花费大量额外的财务资源和时间来完成该候选产品的临床开发。 我们预计，随着我们支持候选产品的持续开发，我们的研发费用将在未来增加。

销售和营销费用

销售和营销费用主要包括销售和营销职能人员的工资和相关费用，以及咨询、广告和推广费用。

一般和行政费用

一般及行政开支主要包括行政、财务、信息技术、人力资源和行政职能人员的薪金及相关费用，包括基于股票的薪酬。一般及行政开支亦包括保险、设施相关费用及法律、专利、咨询及会计及审计服务的专业费用。

其他收入(费用)

利息支出。利息费用是在我们的债务上产生的。在截至2023年12月31日的年度内，我们的计息债务包括霸菱信贷安排(自2023年8月2日以来的未偿还本金8,250万美元)、可转换票据(3,750万美元的未偿还本金)和MidCap信贷安排项下的应付票据(截至2023年8月2日的未偿还本金2,500万美元，此后没有未偿还本金)。

衍生负债公允价值变动。 于2023年8月，就订立霸菱信贷协议，吾等确认嵌入衍生工具负债，吾等须于开始时及其后于每个报告期结束时按公允价值计量，直至嵌入衍生工具清偿为止。于2019年，于发行本公司可换股票据时，吾等确认嵌入衍生工具负债，吾等须于开始时及其后于每个报告期结束时按公允价值计量，直至嵌入衍生工具清偿为止。该等衍生负债的公允价值变动于综合经营报表及全面亏损中记录，并于衍生负债公允价值变动项下列示。

债务消灭的收益和损失。2023年8月，我们修订了可转换票据，并根据会计准则编纂主题470-50的指导意见，将修订计入债务清偿债务.应用该会计准则产生减值收益。于2023年8月，我们亦解除我们于中型信贷融资项下的责任，导致产生解除亏损。

目录表

经营成果

截至2023年12月31日的年度与截至2022年12月31日的年度比较

下表汇总了截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度经营结果：