美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格10-K

(标记一)

截至的财政年度： 十二月三十一日，2023

的过渡期 至

委托文件编号：001-36167

卡尔奥帕姆治疗公司。

(注册人的确切姓名载于其章程)

威尔斯大道85号2发送 地板, 牛顿, 马萨诸塞州 02459

(主要行政办公室地址)(邮政编码)

注册人的电话号码，包括区号：(617) 658-0600

根据该法第12(B)条登记的证券：

根据该法第12(G)条登记的证券：无

如果注册人是证券法规则405中定义的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示。是的☐不是 ☒

用复选标记表示注册人是否不需要根据该法第13节或第15(D)节提交报告。是的☐不是 ☒

用复选标记表示注册人(1)是否在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13条或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内是否符合此类提交要求。是☒没有☐

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T法规第405条(本章232.405节)要求提交的每一份交互数据文件。是☒没有☐

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。

如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易所法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告的内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☒

如果证券是根据该法第12(B)条登记的，应用复选标记表示登记人的财务报表是否反映了对以前发布的财务报表的错误更正。☐

用复选标记表示这些错误更正中是否有任何重述需要对注册人的任何执行人员在相关恢复期间根据第240.10D-1(B)条收到的基于激励的补偿进行恢复分析。☐

用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如《交易法》第12b-2条所定义)。是☐没有☒

登记人持有的有投票权和无投票权普通股的总市值由注册人的非关联公司(不承认其股票不包括在这种计算中的任何人是关联公司)按照普通股在2023年6月30日最后一次出售的价格计算，约为$201.1百万美元。每名高管和董事以及每位持有已发行普通股10%或以上的持有人持有的普通股已被排除在外，因为这些人可能被视为联属公司。对于其他目的，这种关联地位的确定不一定是决定性的确定。

截至2024年2月23日登记人的普通股流通股数量: 115,067,083.

通过引用并入的文件：

表内容的E

前瞻性信息

这份Form 10-K年度报告包含前瞻性陈述，涉及卡瑞奥帕姆治疗公司(在本文中称为“卡瑞奥帕姆”、“公司”、“我们”或“我们的”)对发现和开发里程碑的可能实现的期望、我们未来的发现和开发努力，包括监管提交和批准、我们的商业化努力、我们与第三方的伙伴关系和合作、我们未来的经营结果和财务状况、我们的商业战略以及未来经营的其他目标。我们经常使用“预期”、“相信”、“估计”、“预期”、“打算”、“可能”、“计划”、“预测”、“项目”、“目标”、“潜在”、“将会”、“可能”、“应该”、“继续”等类似含义的词汇和术语来帮助识别前瞻性表述，尽管并不是所有的前瞻性表述都包含这些可识别的词汇。你还可以通过它们与历史或当前事实没有严格相关的事实来识别这些前瞻性陈述。有许多重要的风险和不确定因素可能导致实际结果或事件与前瞻性陈述所表明的结果或事件大相径庭。这些风险和不确定性包括但不限于“第一部分--第1A项”中所述的风险和不确定性。在本年度报告的表格10-K中的“风险因素”中，在下面的“风险因素摘要”标题下。由于这些和其他因素，我们可能无法实际实现我们的前瞻性陈述中披露的计划、意图、预期或结果，您不应过度依赖我们的前瞻性陈述。我们的前瞻性陈述并不反映我们未来可能进行的任何收购、合并、处置、合资企业或投资的潜在影响。我们不承担任何义务更新任何前瞻性陈述，无论是由于新信息、未来事件或其他原因，除非法律要求。

对XPOVIO的引用®(Selinexor)也请参阅NEXPOVIO®(Selinexor)在讨论其在美国以外的某些国家或地区的批准和商业化时

风险因素摘要

以下是使我们的普通股投资具有投机性或风险的主要因素的摘要。这一总结并没有解决我们面临的所有风险。在对我们的普通股做出投资决定之前，可以在下面的“风险因素”标题下找到对本风险因素摘要中总结的风险以及我们面临的其他风险的更多讨论，这些讨论应该与本年度报告中的其他信息以及我们提交给美国证券交易委员会的其他文件一起仔细考虑。

第一部分

项目1.BU锡西

概述

我们是一家商业阶段的制药公司，开创了新型癌症疗法的先河，致力于发现、开发和商业化针对核出口的一流药物，用于治疗癌症和其他疾病。我们的科学专长是基于对细胞核和细胞质之间的细胞内通讯调节的理解。我们已经发现并正在开发新的小分子，并将其商业化S选修课I抑制者NUClearE抑制核出口蛋白Exportin 1(“XPO1”)的化合物。这些正弦化合物代表了一类新的候选药物，具有新的作用机制，有可能治疗具有高度未满足医疗需求的各种疾病。我们的主要资产XPOVIO® (Selinexor)是第一个获得上市批准的口服XPO1抑制剂，于2019年7月获得美国食品和药物管理局(FDA)的初步批准，目前在美国获得批准并在美国上市，适应症如下：

XPOVIO在美国的商业化目前得到了销售代表、护士联络员和市场准入团队以及广泛的患者和医疗保健提供者支持计划KaryForward®的支持。我们的商业努力也得到了由我们参与的专业药房提供商的专用网络协调的患者支持倡议的补充。随着我们继续扩大XPOVIO的使用，我们计划继续教育医生、其他医疗保健提供者和患者了解XPOVIO的临床概况和独特的作用机制。

XPOVIO和NEXPOVIO的商业化® (Selinexor)(Selinexor在欧洲和英国(“UK”)的品牌名称)在美国以外由我们在其各自地区的合作伙伴管理，如“协作“下面。XPOVIO/NEXPOVIO已经在美国以外的40多个国家和地区获得了监管部门的批准，并且随着我们的合作伙伴继续获得报销批准，XPOVIO/NEXPOVIO在越来越多的国家/地区投入商业使用。

我们的主要重点是在目前批准的适应症中营销XPOVIO，并开发和寻求监管部门批准Selinexor作为针对多种高需求癌症适应症的口服药物，包括我们在子宫内膜癌、多发性骨髓瘤和骨髓纤维化(“MF”)方面的核心计划。我们计划继续进行临床试验，并寻求将Selinexor作为单一药物或与其他肿瘤疗法结合使用的更多批准，以扩大有资格使用Selinexor治疗的患者人数。2024年1月，我们宣布暂停我们eltanexor计划的进一步临床开发，以努力将我们的资源集中在我们优先考虑的晚期计划上。

我们的战略

在卡利奥帕姆，我们对积极影响患者生活和战胜癌症的使命充满热情。凭借我们一流的正弦技术，我们的基础是我们的科学。我们的愿景是成为领先的创新者，为患者和社会开发和商业化变革性药物。我们相信有四个关键支柱将推动我们的潜在价值，并为我们提供重要的市场机会。

我们的癌症治疗计划

概述

当调节细胞生长和存活等关键细胞行为的基因出现失调时，癌细胞就会发展。基因功能的异常控制最常见的原因是DNA的损伤。被称为肿瘤抑制蛋白的蛋白质可以监测DNA中编码的基因是否受损，如果检测到损伤，肿瘤抑制蛋白将指示细胞尝试修复它，或者如果DNA损伤太严重，肿瘤抑制蛋白将指示细胞在一个称为凋亡的过程中死亡。通过这种方式，肿瘤抑制蛋白可以防止受到DNA损伤的健康细胞转变为癌细胞，因此癌细胞需要在功能上使肿瘤抑制蛋白失活才能生存。

许多肿瘤抑制蛋白只有在位于细胞核内时才能正常发挥作用。然而，蛋白质不是在细胞核内制造的，而是在细胞核外的一个称为细胞质的区域制造的。一种被称为核膜的膜将细胞核与细胞质分开。更大的核蛋白，包括许多肿瘤抑制蛋白，必须从细胞质运输到细胞核才能发挥其保持细胞健康的功能。同样，这些蛋白质也可以被输出回细胞质。蛋白质通过嵌入在核膜上的称为核孔的蛋白质复合体从细胞核进入细胞质。核孔的作用就像一扇门，包括许多蛋白质和核糖核酸在内的大分子通过它进入和离开细胞核。当分子从细胞质进入细胞核时，这个过程称为输入，当分子从细胞核进入细胞质时，这个过程称为输出。大多数蛋白质和其他大分子在细胞核和细胞质之间的进出口需要特定的载体蛋白来陪伴它们的货物分子通过核孔复合体。介导大分子进入细胞核的载体蛋白被称为重要性蛋白，而那些介导大分子从细胞核输出的载体蛋白被称为出口蛋白。因此，进口和出口的过程是分开进行的，通常是独立监管的。

癌症功能失活肿瘤抑制蛋白的一种方式是过度生产一种名为XPO1的特定伴侣蛋白。XPO1是已在人类细胞中发现的八种出口蛋白之一，它可以输出220多种被称为“货运蛋白”的蛋白质。特别是，XPO1似乎是许多关键的肿瘤抑制蛋白的唯一输出者，这些蛋白在细胞核中发挥作用，包括p53、p73、p21、p27、APC、FOXO、pRb和Survivin。除了将肿瘤抑制蛋白输出到细胞核外，XPO1还介导一种名为真核启动因子4E的蛋白质的核输出，该蛋白质本身与信使核糖核酸(MRNAs)结合，信使核糖核酸编码许多生长调节蛋白，包括c-myc、bcl2、bcl6和细胞周期蛋白D。XPO1将这些促进生长的mRNAs从细胞核携带到细胞质中，在那里它们被翻译成促进癌细胞生长的蛋白质。XPO1还输出抗炎(和抗肿瘤)蛋白IκB，该蛋白抑制一种名为NF-κB的蛋白。NF-κB存在于大多数癌细胞的细胞核中，在癌症转移和化疗耐药以及许多炎症性和自身免疫性疾病中发挥作用。

据报道，在某些癌细胞中，与健康细胞相比，XPO 1水平升高。因此，癌细胞中XPO 1水平的升高介导了肿瘤抑制蛋白以及IκB和eIF 4 E快速输出到细胞核外，并可导致对DNA损伤的监测减少，细胞凋亡的正常触发和炎症活性增加。癌细胞中较高水平的XPO 1表达也与患者对化疗的耐药性和预后不良相关。

我们的SINE化合物的作用机制-抑制XPO 1

Selinexor和eltanexor是一种新型疗法，是口服SINE化合物，专门设计用于迫使在细胞核中发挥功能的多种肿瘤抑制蛋白在细胞核中蓄积。Selinexor和eltanexor还通过类似地阻止生长促进mRNA的输出来迫使其在核中积累，这阻止了这些mRNA翻译成蛋白质，从而降低了这些mRNA编码的生长促进蛋白的表达。这些蛋白质的强制核保留可以抵消多种促癌途径，这些途径允许基因失调的癌细胞继续以不受限制的方式生长和分裂。因为正常细胞很少或没有导致基因失调的DNA损伤，所以肿瘤抑制蛋白在其细胞核中的积累通常不会导致细胞凋亡。下图描述了我们的SINE化合物抑制XPO 1介导的肿瘤抑制蛋白和癌蛋白mRNA核输出的过程。

我们认为，迄今为止在接受我们的SINE化合物治疗的患者中观察到的新型作用机制、口服给药和低水平的主要器官毒性，以及令人鼓舞的疗效数据，支持其在许多癌症类型中广泛使用的潜力，包括血液学和实体肿瘤恶性肿瘤。与许多其他仅适用于特定癌症或特定患者亚组的靶向治疗方法不同，我们认为通过将肿瘤抑制蛋白恢复到细胞核中，使其能够访问细胞的DNA，我们的SINE化合物可以在广泛的癌症类型中提供治疗益处，并可能使更广泛的患者受益。此外，由于其独特的作用机制以及临床前、临床和批准后数据的支持，我们认为我们的SINE化合物在治疗癌症患者方面与已批准的和实验性疗法显示出叠加或协同效益，因此，有可能作为多种血液学和实体瘤恶性肿瘤的骨干疗法，作为各种联合疗法的一部分。

我们的渠道和关键临床试验

口服Selinexor正在多个早期、中期和晚期临床试验中进行评估，用于血液和实体肿瘤恶性肿瘤患者，包括一线和复发和/或难治性环境。一般而言，复发性疾病是指在停止治疗后的一段特定时间内进展的疾病，难治性疾病是指在患者接受治疗期间或在停止治疗后的特定时间内进展的疾病。

Selinexor和Eltanexor的关键临床试验总结如下。除了这些研究外，还有多项由研究人员赞助的临床试验正在进行中，用于各种血液和实体肿瘤的临床试验、上市后要求以及潜在的信号寻找研究，以进一步扩大我们未来的开发计划。

我们的Selinexor程序

我们目前正在评估Selinexor在某些血液和实体肿瘤恶性肿瘤中的应用，包括多发性骨髓瘤、子宫内膜癌、多发性骨髓瘤和DLBCL。

多发性骨髓瘤

概述

多发性骨髓瘤是一种血液系统恶性肿瘤，其特征是骨髓中单克隆性浆细胞积聚，血清或尿液中存在单克隆性免疫球蛋白，也称为M蛋白，骨破坏，肾脏疾病和免疫缺陷。多发性骨髓瘤是世界上第二常见的血癌，目前还没有治愈方法。美国癌症协会估计，到2024年，美国将新增近3.6万例多发性骨髓瘤患者。骨髓瘤最常见于65岁以上的人，随着年龄的增长，患多发性骨髓瘤的风险增加。

由于大剂量化疗和自体干细胞移植的使用，多发性骨髓瘤的治疗在过去20年中有所改善，这些移植仅限于更健康、通常更年轻的患者。治疗决定是基于医生和患者的选择，而不是明确的治疗指南，目前的护理标准是，一旦方案停止工作，就切换药物类别。除了我们的XPO1抑制剂，一些非化疗药物，如PI、IMIDS、mAbb、双特异性抗体和CAR-T疗法，也在过去20年中作为治疗选择出现。这些非化疗新药的引入大大提高了多发性骨髓瘤患者的存活率。然而，尽管新批准的或实验性的各种疗法正被用于单独或联合治疗复发和/或难治性疾病的患者，但几乎所有患者最终都会死于他们的疾病。据美国癌症协会估计，2024年仅美国就有近12,500人死于多发性骨髓瘤，我们认为，对于那些在可用治疗后复发或难以治愈或当前治疗不适合的患者，仍有治疗的需求。

根据波士顿研究的数据，XPOVIO目前被批准用于治疗至少接受过一次治疗的成年患者的多发性骨髓瘤，以及基于STORM研究的数据，用于治疗五难治多发性骨髓瘤的成人患者。

2023年9月，国家癌症综合网络临床实践指南(NCCN指南)将XPOVIO与VELCADE结合起来®波特佐米(Bortezomib)和地塞米松(XVd)被列为来那度胺耐药的RRMM患者的首选和1类方案，这些患者在其肿瘤学临床实践指南中接受了一至三种先前的治疗路线。NCCN指南是一套全面的指南，详细说明了目前适用于美国97%癌症患者的顺序管理决定和干预措施，旨在确保所有患者都得到最有可能导致最佳结果的预防、诊断、治疗和支持性服务。

波士顿研究

2020年12月FDA批准XPOVIO与Bortezomib和地塞米松联合治疗至少接受过一种治疗的多发性骨髓瘤成人患者，这是基于波士顿研究的结果，该研究是一项在全球150多个临床地点进行的多中心3期随机研究。波士顿的这项研究评估了402名接受过一到三种先前治疗的RRMM成人患者。这项研究旨在比较每周一次口服Selinexor和一周一次VELCADE的有效性、安全性和某些与健康相关的生活质量参数®外加小剂量地塞米松(XVd臂)与每周两次的VELCADE®加上地塞米松(“血管性痴呆症手臂”)。研究的主要终点是无进展生存期(PFS)，关键的次要终点包括总反应率(ORR)和周围神经病变率(PN)等。此外，波士顿的研究允许VD患者在经过独立审查委员会(IRC)核实的客观(定量)疾病进展后交叉到XVd手臂。

尽管这项研究的高危细胞遗传学患者比例很高(约50%)，但XVD组的中位PFS为13.9个月，而VD组为9.5个月，中位PFS增加4.4个月(47%)(风险比为0.7；p=0.0075)。XVd组的ORR也明显高于VD组(76.4%vs.62.3%，p=0.0012)。

此外，XVD治疗显示出更高的深度反应率，定义为≥非常好的部分反应(VGPR)，与VD治疗相比(44.6%对32.4%)，以及更长的中位反应持续时间(20.3个月对12.9个月)。此外，接受XVd治疗的患者中，17%的患者完全缓解(“CR”)或严格完全缓解(“SCR”)，而接受VD治疗的患者中这一比例为10%。所有的答复都得到了IRC的确认。接受XVd治疗的患者的PN发生率明显低于接受VD治疗的患者(32%比47%)。此外，与VD组相比，XVd组的PN率(21%)显著低于VD组(34%)，≥分级为2级。

接受XVd治疗的患者中最常见的不良反应（≥20%）为疲乏（59%）、恶心（50%）、食欲下降（35%）、腹泻（32%）、周围神经病变（32%）、上呼吸道感染（29%）、体重下降（26%）、白内障（22%）和呕吐（21%）。3-4级实验室检查异常（≥10%）为血小板减少、淋巴细胞减少、低磷血症、贫血、低钠血症和中性粒细胞减少。在波士顿研究中，6%的患者在末次治疗后30天内发生致命性不良反应。严重不良反应发生在52%的患者接受XVd。因不良反应而中止治疗的比例为19%。

2023年6月，我们提供了来自既往无PI暴露的波士顿患者的计划外亚组分析的数据（XVd：n = 47; Vd：n= 48），该分析表明XVd的中位PFS约为Vd的三倍，分别为29.5个月和9.7个月; PFS的HR有利于XVd，为0.29（95%置信区间（“CI”）0.14 - 0.63，标称p= 0.001）。

STORM研究

2019年7月FDA批准XPOVIO联合地塞米松用于治疗既往接受过至少4种治疗且至少2种PI、至少2种IMiD和抗CD 38 mAb难治的RRMM成人患者，这是基于STORM研究的结果。该适应症在加速批准下获得批准。由于BOSTON研究为STORM研究的加速审批的确证性试验，故于二零二零年十二月的BOSTON补充新药申请（“sNDA”）批准符合加速审批的要求。

STORM研究是一项全球性、多中心、单臂2b期临床试验，评价口服赛林克斯联合标准低剂量地塞米松（“Xd”）治疗重度预治疗RRMM患者的效果。这些接受过大量预治疗的患者既往接受过中位7种治疗方案，包括中位10种独特的抗骨髓瘤药物。具体而言，有资格参加研究的骨髓瘤患者既往接受过两种PI万珂治疗®关于Kyprolis®（卡非佐米），两种IMiD，Revlimid®（来那度胺）和Pomalyst®（泊马度胺）和抗CD 38 mAb Darzalex®（达雷妥尤单抗）以及烷化剂，并且他们的疾病对糖皮质激素、至少一种PI、至少一种IMiD、Darzalex®和他们最近的治疗。在所有患者中，这种骨髓瘤被认为是“三重难治性”。

FDA对XPOVIO的加速批准是基于STORM研究中83例记录的五难治性骨髓瘤患者的预先指定亚组分析的疗效和安全性，因为在这个更严重的预治疗人群中的获益风险比似乎高于总体试验人群。除了多发性难治性疾病，STORM研究中的患者还患有快速进展的骨髓瘤，从筛选到初始治疗的12天内，疾病负担中位数增加了22%。该患者人群的ORR为25.3%。

对于STORM研究的主要终点，赛林克斯的ORR为26%，包括2例（2%）sCR、6例（5%）VGPR和24例（20%）部分缓解（“PR”），因此该试验符合其主要终点。在CAR-T治疗后复发的两名患者均达到PR。根据国际骨髓瘤工作组标准，在16例（13%）患者中观察到极轻微缓解，48例（39%）患者病情稳定。PR或更好的中位时间为4.1周。临床受益率，即最小反应或更好，为39%。所有缓解均由IRC裁定，该IRC由4名治疗多发性骨髓瘤的独立专家组成。

中位DOR为4.4个月。PFS为3.7个月，总生存期（“OS”）为8.6个月。在39%达到最小缓解或更佳缓解的患者中，中位OS为15.6个月，而疾病进展或缓解不可评价的患者中位OS为1.7个月。

接受Xd治疗的患者中最常见的不良反应（≥20%）为血小板减少症（74%）、疲乏（73%）、恶心（72%）、贫血（59%）、食欲减退（53%）、体重减轻（47%）、腹泻（44%）、呕吐（41%）、低钠血症（39%）、中性粒细胞减少症（34%）、白细胞减少症（28%）、便秘（25%）、呼吸困难（24%）和上呼吸道感染（21%）。在STORM研究中，9%的患者发生致命性不良反应。58%的患者发生严重不良反应。因不良反应而中止治疗的比例为27%。

XPORT-MM-031/EMN 29研究

EMN 29研究是由欧洲骨髓瘤网络申办的一项正在进行的随机化全球III期研究，在RRMM患者中评价赛林克斯联合泊马度胺和地塞米松（“SPd”）与埃罗妥珠单抗、泊马度胺和地塞米松（“EloPd”）的比较（“EMN 29研究”; NCT 05028348）。EMN 29研究预计将入组最多222例患者，这些患者将随机分配至SPd或EloPd组，旨在评价40 mg每周一次剂量的赛林克斯与标准剂量的埃罗妥珠单抗联合泊马度胺和地塞米松相比，作为RRMM患者抗CD 38抗体治疗后的下一线治疗。入组EMN 29研究的患者既往接受过1 - 4线治疗，包括PI和来那度胺，并且在最近的既往治疗中接受过抗CD 38 mAb。EMN 29研究的主要终点为PFS，次要终点为ORR、OS和DOR等。

启动EMN29研究的决定是基于1b/2期STOMP研究(NCT02343042)和XPORT-MM-028期研究(NCT04414475)的全口腔研究的数据，在这两项研究中，Selinexor与泊马度胺和小剂量地塞米松一起在RRMM患者中进行了评估，这些患者至少接受了两种先前的治疗方案，包括PI和IMID。在EMN29研究中将患者群体指定为在包含抗CD38单抗治疗的一系列治疗后立即出现疾病进展的RRMM的决定是基于相同的研究(NCT02343042和NCT04414475)，在这些研究中，接受过抗CD38治疗的患者亚组获得了8.7个月的中位PFS(95%可信区间7.6，不可估计)。这一中位PFS与下一次治疗4.6个月的抗CD38暴露患者和3.4个月的抗CD38难治性患者相比是有利的。

STOMP研究：ARM 12(赛力克索联合甲硝咪胺和地塞米松)

2023年10月，我们与百时美施贵宝公司(Bristol-Myers Squibb Company，“BMS”)签订了一项临床试验合作和供应协议，以评估百时美施贵宝的专有研究用小脑E3连接酶调节剂(CELMoD)与Selinexor联合治疗T细胞免疫治疗后进展的RRMM患者的疗效。这项1b/2期研究将评估在有IMiDS、PI和抗CD38单抗治疗经验的患者中，梅齐格米与Selinexor联合使用，每周一次，剂量为40 mg或60 mg，外加地塞米松。所有患者必须至少接受过两种先前的治疗，或者在接受CAR-T或双特异性抗体治疗后进展，或者没有资格接受治疗。本试验的主要目的是评估ORR和临床受益率。关键辅助终端包括PFS、OS和DOR。此外，该试验还将评估患者在接受治疗时T细胞数量和活性的动态变化。根据与BMS达成的协议条款，我们将赞助这项研究，作为STOMP研究的一个新分支，BMS将提供该研究的临床药物梅齐多胺。

子宫内膜癌

概述

子宫内膜是子宫的内层，当子宫内膜中的细胞开始失控生长并侵入周围组织时，就会发生子宫内膜癌。在美国，子宫内膜癌是最常见的妇科癌症，发病率和死亡率都在持续上升。美国癌症协会估计，2024年美国将有大约61,000例新诊断的子宫内膜癌病例。预计美国每年约有16,000名女性被诊断为晚期或转移性子宫内膜癌，其中约50%的患者患有TP53野生型子宫内膜癌。子宫内膜癌主要影响绝经后妇女，被诊断为子宫内膜癌的妇女的平均年龄为60岁。子宫内膜癌通常在早期被发现，因为它经常导致异常的阴道出血。护理治疗的标准

子宫内膜癌患者根据诊断时的疾病阶段和肿瘤的分级，包括手术、放射治疗、化疗、激素治疗和靶向治疗。手术是几乎所有患有子宫内膜癌的妇女的首要治疗方法，对于晚期或高度恶性的子宫内膜癌患者，接下来是化疗和/或辅助放射治疗。对于许多对辅助治疗有反应的患者，NCCN指南建议采取“观察和等待”的方法，直到疾病复发。维持疗法旨在延长反应期并防止复发。目前还没有FDA批准的针对化疗后患者的特定靶向治疗方法TP53野生型子宫内膜癌。最近，人们越来越关注利用子宫内膜癌的分子分类来为患者选择最合适的治疗方法。TP53野生型状态可能代表着子宫内膜癌潜在的独特但基本的生物标记物。TP53野生型子宫内膜癌与精通错配修复(“pMMR”)和缺陷错配修复(“dMMR”)亚群共同发生。2023年，FDA批准了一种新的化疗后治疗方案dostarlimab-gxly，用于晚期或复发子宫内膜癌患者，约占晚期或复发子宫内膜癌患者总数的20%，并推进了这一亚组的治疗方案。然而，对于pMMR和pMMR患者来说，仍有大量未满足的需求TP53野生型子宫内膜癌，约占晚期和复发子宫内膜癌患者的40%至55%。

临床相关性和非临床作用机制研究表明，Selinexor抑制XPO1导致P53的核积聚和激活，P53是一种成熟的肿瘤抑制蛋白，由TP53吉恩。

EC-042研究报告

在2022年第四季度，我们启动了一项全球性的3期随机双盲研究，评估Selinexor作为系统治疗后的维持性治疗在慢性阻塞性肺疾病患者中的作用。TP53野生型晚期或复发子宫内膜癌(“EC-042研究”；NCT05611931)。EC-042研究预计将招募大约220名肿瘤为TP53他是野生型的，将以1：1的方式随机接受60毫克的口服塞来昔索或安慰剂，直到疾病进展、不可接受的毒性或撤回同意为止。这项研究的主要终点是PFS，由研究人员评估，OS作为关键的次要终点。此外，关于EC-042研究，我们与Foundation Medicine，Inc.进行了全球合作，以开发FoundationOne®CDX是一种基于组织的下一代测序测试，用于识别和登记其肿瘤为TP53野性的。

西恩多研究

我们对赛力诺治疗慢性阻塞性肺疾病患者的评价TP53来自我们的SIENDO研究的探索性亚组分析的数据支持了野生型晚期或复发性子宫内膜癌。SIENDO研究是一项多中心、随机、双盲的3期研究，评估口服Selinexor与安慰剂作为一线维持疗法在晚期或复发性子宫内膜癌患者中的有效性和安全性，这些患者至少接受过一次以铂为基础的联合化疗(“SIENDO研究”；NCT03555422)。在SIENDO研究中，患有晚期或复发疾病的参与者在至少12周的标准治疗紫杉烷-铂联合化疗后出现PR或CR，他们以2：1的方式随机接受80毫克Selinexor的维持治疗或每周服用一次安慰剂，直到疾病进展。SIENDO研究的主要终点是从随机时间到研究人员评估的死亡或疾病进展的PFS，该研究的目标是证明HR为0.6。

在2022年第一季度，我们展示了来自SIENDO研究的主要数据，包括探索性的分组分析。在全部试验人群中，接受Selinexor治疗的患者的中位PFS为5.7月，而服用安慰剂的患者为3.8个月，改善了50%(ECRF HR为0.7(CI：0.4993-0.9957)，p=0.0486；IRT HR为0.76(CI：0.5428-1.0759)，p=0.1266)，而服用Selinexor的患者TP53接受Selinexor治疗的野生型晚期或复发子宫内膜癌患者的中位PFS为13.7个月，而服用安慰剂的患者为3.7个月。我们认为赛力克索在SIENDO研究中耐受性良好，没有发现新的安全信号，由于不良事件(“不良反应”)而停用的比率为10.5%。在任何级别的SIENDO研究中，最常见的紧急治疗不良反应(“TEAE”)是：恶心(84%)、呕吐(52%)、便秘(37%)和血小板减少(37%)。最常见的3级TEAE是恶心(10%)、中性粒细胞减少(9%)、血小板减少(7%)和虚弱(6%)。

2023年11月，我们公布了从我们的siendo研究中对晚期或复发患者进行的预先指定的探索性亚组分析的最新长期安全性和有效性数据。TP53国际妇科癌症学会年度全球会议上的野生型子宫内膜癌。在探索性亚组分析中，113例TP53野生型子宫内膜癌患者接受Selinexor(n=77)或安慰剂(n=36)作为维持治疗。截至2023年9月1日的数据截止日期，接受Selinexor治疗的患者的中位PFS为27.4个月，而服用安慰剂的患者为5.2个月。对于TP53野生型人群，最新数据显示HR为0.41(95%CI：0.25-0.69)。对于患有以下疾病的患者TP53在野生型和pMMR子宫内膜癌中，数据显示在中位随访31.6个月后，HR为0.32(95%CI：0.16-0.64)，PFS未达到。对于患有以下疾病的患者TP53在野生型和dMMR子宫内膜癌中，HR为0.45(95%CI：0.16-1.27)。没有新的安全信号

截至2023年9月1日数据截止日期确定。接受Selinexor治疗的最常见的TEAE是恶心(90%)、呕吐(60%)、血小板减少(42%)和腹泻(42%)，其中大部分是1-2级。安慰剂组患者恶心、呕吐、腹泻的发生率分别为34%、11%、37%。最常见的3-4级TEAEs包括中性粒细胞减少(18%)、恶心(12%)和血小板减少(10%)。16%的患者报告了导致Selinexor组停用的TEAE。

骨髓纤维化

概述

MF是一种罕见的血癌，在骨髓中形成过多的疤痕组织(纤维化)，损害其产生正常血细胞的能力，并可导致骨髓瘢痕形成，导致严重贫血、血小板计数减少和异常产生白细胞。此外，血细胞的产生可能会转移到脾(导致脾增大)或身体的其他部位。据估计，美国每年约有5000例新的MF病例，美国约有2万名MF患者。尽管MF可发生在任何年龄，但更常见于年龄较大的患者，确诊时的中位年龄约为65岁。在疾病过程中，MF患者可能会出现腹部不适，包括脾和肝脏增大、瘙痒、盗汗、异常出血、发烧、骨骼或关节疼痛和非自愿体重下降。原发肌萎缩侧索硬化症的潜在原因尚未确定，但与某些基因的DNA变化有关。

目前还没有可以治愈MF的药物疗法。异基因造血干细胞移植(“HSCT”)是目前唯一可以提供临床治愈方法的MF治疗方法；不适合进行HSCT的患者可以使用JAK2抑制剂(“JAKI”)治疗，如ruxolitinib、fedratinib、patritinib或molelotinib，以减少脾体积和改善症状。并不是所有的患者都对Jaki有足够的反应，一些患者不能耐受治疗或在这种治疗上进展迅速。由于目前对Jaki耐药的患者没有有效的治疗方法，我们认为存在着高度未得到满足的需求，需要一种具有不同作用机制的治疗方法来克服耐药性并改善原发病管理。

2022年5月，FDA授予Selinexor治疗MF的孤儿药物称号，2022年10月，欧洲委员会(EC)授予Selinexor治疗MF的孤儿药品称号。此外，2023年7月，我们获得了FDA对Selinexor的快速跟踪指定，用于治疗MF患者，包括原发MF、原发性血小板增多症MF和真性红细胞增多症后MF。

XPORT-MF-034研究

2022年8月，Selinexor完成了一项第一阶段开放标签多中心研究，以评估Selinexor与ruxolitinib联合治疗幼稚MF患者的安全性、有效性和推荐剂量(“MF-034研究”；NCT04562389)。在MF-034研究的第一阶段剂量递增部分，我们评估了Selinexor 40 mg和60 mg剂量与Ruxolitinib联合治疗初治MF患者的疗效。

在整个2023年，我们报告了来自MF-034研究的不断演变的数据，最近一次是在2023年12月，当时我们在第65届美国血液学会2023年年会和博览会上公布了关于MF-034研究第一阶段的最新数据。公布的数据基于截至2023年8月1日的24名患者的结果，这些患者被分配到每周一次40毫克或60毫克的Selinexor，与Ruxolitinib 15/20 mg Bid(每天两次)相结合。在第24周，92%的可评估疗效患者(11/12)显示脾体积较治疗前至少减少35%(≥35)，78%的症状反应可评估患者(7/9)的症状总评分下降50%(“TSS50”)。24周时，79%的意向治疗(“ITT”)患者(14例中有11例)达到了SVR35，58%(12例中有7例)达到了TSS50。在MF-034研究中接受60 mg剂量Selinexor的患者(24人中有14人)，在第24周达到SVR35和TSS50的患者在2023年8月1日数据截止日继续保持放射反应，这意味着SVR35和TSS50耐受性的中位数分别为32周和51周。截至2023年8月1日数据截止点的安全数据与MF-034研究之前的数据一致。接受60毫克剂量赛力诺的患者最常见的TEAE是恶心(79%)、贫血(64%)、血小板减少(64%)和疲劳(57%)，其中大部分是1-2级。在接受60毫克赛力克索治疗的患者中，最常见的3-4级TEAEs是贫血(43%)和血小板减少(29%)。有两个与治疗相关的中断，一个是由于血小板减少，另一个是由于周围神经病变。

根据MF-034研究第一阶段的有效性和安全性数据，支持60毫克剂量的Selinexor与鲁索利替尼联合使用的推荐剂量，我们在2023年年中启动了MF-034研究的关键第三阶段，以评估每周一次的Selinexor与Ruxolitinib联合治疗Jaki-naive MF患者的疗效和安全性。MF-034研究的第三阶段是一项随机、双盲、安慰剂对照研究，预计将招募306名患有中危或高危MF的Jaki幼稚患者。患者被随机分为2：1到60毫克的赛力克索加鲁索利替尼或鲁索利替尼加安慰剂。鲁索利替尼的剂量由研究人员根据患者每种药物的基线血小板计数来确定。

开具处方信息。第24周的共同主要终点是SVR35和TSS50，第24周是贫血反应的关键次要终点。

XPORT-MF-044研究

我们正计划启动一项第二阶段研究，以评估Selinexor作为单一疗法治疗Jaki-naive MF和中度血小板减少症患者的安全性和有效性(“MF-044研究”；NCT05980806)。MF-044研究目前旨在招募58名患者，他们将接受60毫克或40毫克的Selinexor作为单一疗法。预期的主要终点是第24周的SVR35，关键的次级终点是第24周的TSS50，贫血反应和药代动力学/药效学。除了Selinexor之外，对于12周和24周SVR与基线相比没有达到关键基准的患者，可以开始使用可选的附加Jaki，包括ruxolitinib、莫莫洛替尼和帕利替尼。

最基本的研究

我们对Selinexor治疗MF的评估得到了正在进行的第二阶段Essential研究的数据的支持，该研究是一项由研究人员赞助的开放标签前瞻性研究，评估单剂Selinexor每周一次，剂量为80 mg、60 mg或40 mg，用于患有原发或继发性MF且对Jaki疗法有抵抗或不耐受的成年患者(“Essential研究”；NCT03627403)。这项基本研究的主要目的是评估Selinexor对SVR的疗效。截至2021年11月，数据截止日期为12名患者接受了Selinexor治疗。Jaki治疗前的中位持续时间为22个月(0.5至96个月)，92%(11/12)的患者对鲁索利替尼无效。中位疗程为11个月(2.8~28.8个月)。在治疗至少24周的10例患者中，4例(40%)患者的≥达到35%，6例(60%)患者达到≥的25%。在筛查时依赖输血的五名患者中，有两名(40%)实现了输血独立。在三名患者中，有两名患者(67%)的血红蛋白含量为2g/dl。在一名患者中观察到骨髓网织蛋白纤维化从MF 3级减少到MF 1级，该患者在72周时进行了评估，表明长期治疗具有改善疾病的潜力。虽然OS尚未达到中位数，但两年的生存概率被评估为91.7%。这与该人群历史上13至14个月的生存时间相比是有利的。最常见的≥3级TEAE是贫血(33%)和疲劳(33%)。通过中断治疗和减少剂量，这些都是可以控制的，除了一名患者停止治疗。

弥漫性大B细胞淋巴瘤

概述

DLBCL是最常见的非霍奇金淋巴瘤，是一种始于淋巴细胞的癌症，淋巴细胞是人体免疫系统的一部分。淋巴细胞存在于淋巴结和其他淋巴组织中，如脾和骨髓，以及血液中。根据淋巴瘤研究基金会的数据，在美国，每年有超过18,000人被诊断为DLBCL。尽管DLBCL可以发生在任何年龄，但确诊时的中位年龄约为66岁。在所有新诊断的患者中，约有三分之二是通过一线化疗(通常是“R-CHOP”)治愈的。失败的R-CHOP方案患者的不良结局促使人们努力寻找DLBCL的新治疗方法，无论是在前期还是在复发时都是如此。尽管CAR-T疗法的可用性，许多复发或难治性DLBCL患者的医学稳定性不足以接受这种类型的治疗。此外，各种其他靶点在治疗DLBCL方面也进行了研究，但在经过大量预治疗的患者中也可能不能很好地耐受。

SADAL研究

2020年6月，FDA加速批准XPOVIO作为单药口服疗法，用于治疗复发或难治性DLBCL(包括滤泡性淋巴瘤引起的DLBCL)的成人患者，至少经过两个系统治疗。这一批准是基于SADAL研究的结果，这是一项开放标签的2b期临床试验，评估了单剂口服Selinexor(60毫克，每周两次)在至少两种先前的多药疗法后复发或难治性DLBCL的患者，以及那些不符合移植条件的患者，包括使用干细胞挽救的大剂量化疗。在该人群中，Selinexor的ORR为29%，其中CR率为13%。无论年龄、性别、既往治疗、DLBCL亚型或既往干细胞移植治疗情况如何，在所有评估的亚组中都能看到反应。患者的反应是持久的，中位DOR为9.3个月(获得CR的患者为23.0个月)。重要的是，应答与较长的生存期相关，强调了口服XPO1抑制作为复发或难治性DLBCL患者的口服非化疗选择的潜力。研究的第二部分正在评估交替剂量(40毫克，每周两次；第一周期和第二周期每周两次60毫克；后续周期每周60毫克)。

接受塞来昔索治疗的患者最常见的不良反应(≥20%)是乏力(63%)、恶心(57%)、腹泻(37%)、食欲减退(37%)、体重减轻(30%)、便秘(29%)、呕吐(28%)和发热(22%)。3-4级实验室异常(≥15%)为血小板减少、淋巴细胞减少、中性粒细胞减少、贫血和低钠血症。在SADAL的研究中，

3.7%的患者在最后一次治疗后30天内发生致命不良反应。接受赛力克索治疗的患者中有46%出现了严重的不良反应。因不良反应而中断治疗的比率为17%。

XPORT-DLBCL-030研究

XPORT-DLBCL-030研究将作为FDA于2020年6月批准XPOVIO在DLBCL中加速批准的验证性研究，是一项2/3期多中心随机研究，评估Selinexor和利妥昔单抗、吉西他滨和地塞米松(“R-GDP”)对复发或难治性DLBCL患者的联合治疗(“XPORT-DLBCL-030研究”；NCT04442022)。这项研究的第二阶段是评估R-GDP加Selinexor 40 mg或60 mg的有效性、安全性和耐受性。这项研究的第三阶段目前旨在评估所选剂量的Selinexor或与标准组合免疫化疗R-GDP相匹配的安慰剂给那些至少接受过一次治疗且不打算用于干细胞移植和CAR-T细胞治疗的患者。XPORT-DLBCL-030研究第三阶段部分的主要终点将是PFS。这项研究目前处于评估的第二阶段。

我们的ELTANEXOR计划

骨髓增生性肿瘤

概述

MDS是一组恶性血液病，骨髓不能产生足够的健康血细胞(白血球、红血球和血小板)。低甲基化药物(“HMAS”)是目前治疗新诊断的高危MDS患者的标准药物。目前没有批准用于复发或难治性MDS患者的其他治疗类别；目前的护理标准是参与临床试验或最佳支持性护理，如输血和对症治疗红细胞减少症。我们的候选产品eltanexor是一种新型的口服氨基酸化合物，与Selinexor一样，它选择性地阻断核出口蛋白XPO1。基于下面描述的数据，我们观察了eltanexor治疗HMA难治性MDS患者的单药临床活性。

2022年1月，FDA批准了用于治疗MDS的Eltanexor的孤儿药物名称。此外，2022年7月，FDA批准将eltanexor指定为单一疗法，用于治疗复发或难治性中级、高风险或极高风险MDS患者，欧盟委员会通过了孤儿药物产品委员会的意见，将Eltanexor指定为欧盟治疗MDS的孤儿药物。

KCP-8602-801研究

2021年9月，我们启动了一项正在进行的开放标签1/2期研究的第二阶段扩大研究，该研究调查了eltanexor作为单一药物或与经批准的研究药物联合用于几种类型的血液病和实体肿瘤癌症的患者(“KCP-8602-801研究”；NCT02649790)。KCP-8602-801研究旨在评估Eltanexor单一疗法对83名HMA难治性、中危或高危MDS患者的疗效。这项第2阶段扩展研究的主要终点是ORR，PFS和OS等作为次要终点。2023年5月，我们在第17届国际骨髓增生异常综合征大会上公布了KCP-8602-801研究第二阶段的中期数据。截至2023年2月8日的数据截止日，30名患者在每周的第1-5天服用10毫克的依坦克索。Eltanexor在ITT人群中显示出27%的ORR，在可评估疗效的人群中显示出31%的ORR，ORR仅包括骨髓CR和血液学改善。未观察到PR或CRS。两组患者的中位总生存期为8.7个月。红细胞和/或血小板的输血独立率为29%。Eltanexor总体上耐受性和可管理性都很好。最常见的不良反应是乏力(47%)、腹泻(43%)和恶心(33%)，其中大部分为1-2级。最常见的≥3级TEAE为中性粒细胞减少(30%)、血小板减少(26.7%)和乏力(16.7%)。

2024年1月，我们宣布eltanexor项目的进一步临床开发暂停，以将我们的资源集中在我们优先的后期项目上。

其他管道方案

除了selinexor，我们还可能开发其他新的候选药物，如KPT-9274。KPT-9274是我们首个p21激活激酶4（“PAK 4”）和烟酰胺磷酸核糖转移酶（“NAMPT”）的双重抑制剂。PAK 4和NAMPT的共抑制可通过能量消耗、抑制DNA修复、细胞周期停滞、抑制增殖和最终凋亡产生协同抗肿瘤作用。正常细胞对KPT-9274的抑制更有抵抗力，部分原因是它们的相对基因组稳定性和较低的代谢率。依赖PAK 4和NAMPT通路的血液和实体瘤细胞可能对KPT-9274的单药细胞毒性敏感。

KPT-9274已显示出对血液和实体瘤恶性细胞的抗癌活性的广泛证据，同时在体外对正常细胞显示出最小的毒性。在小鼠异种移植研究中，口服KPT-9274显示出抗癌活性和耐受性的证据。据我们所知，我们是目前唯一一家在临床开发中具有变构PAK 4调节剂和/或NAMPT特异性抑制剂的公司。我们正在评估KPT-9274的发展机会。

合作、许可和其他战略协议

我们已经形成并打算继续形成战略联盟，以开发和商业化我们的产品和候选产品。当我们具有战略优势，并且我们认为合作的财务条款有利于实现我们的短期和长期战略目标时，我们就会进行合作。目前，我们在美国和日本拥有产品和候选产品的完整商业权利，并已签订以下主要协议：

Menarini

于二零二一年十二月，我们与意大利制药公司美纳里尼集团（“美纳里尼”）订立许可协议（“原美纳里尼协议”）。根据原始美纳里尼协议，我们授予美纳里尼开发含有selinexor的产品的非独家许可和商业化的独家许可（下称“产品”）用于欧洲经济区、英国、瑞士、亚美尼亚、阿塞拜疆、白俄罗斯、哈萨克斯坦、吉尔吉斯斯坦、摩尔多瓦、俄罗斯、塔吉克斯坦、土库曼斯坦、乌兹别克斯坦、乌克兰、土耳其、墨西哥、所有中美洲国家和所有南美洲国家（统称为“美纳里尼领土”）。于二零二三年三月，原美纳里尼协议经修订（“经修订美纳里尼协议”），以将美纳里尼地域扩大至包括非洲大陆所有国家及沙特阿拉伯、阿拉伯联合酋长国、科威特、阿曼、卡塔尔、巴林、黎巴嫩、约旦、伊拉克及也门（连同美纳里尼地域统称为“经扩大美纳里尼地域”）。此外，我们向美纳里尼授予非独家许可，允许美纳里尼在美纳里尼扩展区域内或扩展区域外包装和贴标签用于所有人类肿瘤适应症的产品，仅允许美纳里尼在美纳里尼扩展区域内将产品商业化。

于签立经修订美纳里尼协议后，我们于2021年12月及2023年4月分别收到预付现金75. 0百万元及3. 5百万元。此外，如果未来实现了某些开发和销售业绩里程碑，我们有权从美纳里尼获得额外的里程碑付款。我们也有资格根据美纳里尼扩展区域内产品的未来净销售额收取从十几岁到二十几岁的分级特许权使用费。美纳里尼欠我们的款项在特定情况下可能会减少。美纳里尼将向我们报销2022年至2025年期间开发产品所产生的所有费用的25%，但此类报销额不得超过每个日历年1500万美元。

黑色素基因

于2020年5月，我们与瑞健医疗有限公司（“瑞健”）订立2018年5月许可协议的修订本（“原瑞健协议”及经修订的“经修订瑞健协议”）。金源是一家根据香港法律组建和存续的公司，是金源集团有限公司的子公司，一家根据中华人民共和国法律组织和存在的法团。根据经修订的瑞幸基因协议的条款，瑞幸基因拥有独家权利，可在中国大陆、台湾、香港、澳门、韩国、文莱、新加坡、日本、韩国、韩国、日本、韩国、日本、韩国、韩国、日本、韩国、日本、韩国、韩国、日本、韩国、日本、韩国、韩国、日本柬埔寨、印度尼西亚、老挝、马来西亚、缅甸、菲律宾、新加坡、泰国、越南、澳大利亚和新西兰（“柬埔寨领土”）。

根据原始协议的条款，我们在2018年收到了1170万美元的预付现金。于2020年6月，我们于签立经修订的AZKGEN协议后收到额外的11. 7百万美元预付款。此外，如果未来实现了某些其他监管和商业化目标，我们有权从Rollgene获得额外的里程碑付款。我们也有资格获得基于selinexor和eltanexor未来净销售额的分层两位数特许权使用费，以及基于verdinexor和KPT-9274未来净销售额的分层个位数至两位数特许权使用费。

Forus

2020年12月，我们与加拿大生物制药公司ForUS治疗公司(“ForUS”)签订了XPOVIO在加拿大商业化的独家经销协议。根据协议条款，我们在2020年12月收到了500万美元的预付款，如果在FORUS之前实现了某些预先指定的监管和商业里程碑，我们有资格获得额外的付款。我们还有资格从XPOVIO未来在加拿大的净销售额获得两位数的版税。ForUS获得了XPOVIO在加拿大商业化的独家权利，并负责所有监管

登记XPOVIO所需的文件和义务。我们保留独家生产权，并将向美国提供成品，用于加拿大的商业用途。

普罗梅迪奥

2020年2月，我们与普罗梅迪奥有限公司(“普罗梅迪奥”)签订了一项独家经销协议，将XPOVIO在以色列、西岸、加沙地带和巴勒斯坦权力机构控制的领土(“普罗梅迪奥领土”)商业化。我们将收到某些预先指定的付款，如果ProMedico实现了某些监管和商业里程碑，我们还有资格获得额外的付款。我们还有资格从普罗梅迪奥地区未来的净销售额中获得两位数的版税。PROMEDIO获得了在PROMEDIO地区将XPOVIO商业化的独家权利，并负责注册XPOVIO所需的所有监管备案和义务。我们保留独家生产权，并将在普罗梅迪奥地区提供成品用于商业用途。

其他

除上述协议外，我们还与我们的产品和候选产品的开发或商业化相关的其他合作，例如与美国国家癌症研究所癌症治疗评估计划的合作研究与开发协议以及与BMS的临床试验合作和供应协议，如上所述，与我们合作研究selinexor在各种肿瘤适应症中的安全性和有效性;欧洲骨髓瘤网络，如上所述，我们与之合作;以及与学术和私人非学术机构的安排，这些机构在各种血液和实体肿瘤恶性肿瘤中进行制药商赞助的临床试验。

于二零二一年七月，我们与Libo Pharma Corp.（“Libo”）订立许可协议，据此，我们向Libo授予独家许可，以在亚洲、非洲及大洋洲若干国家制造、开发及商业化IL-12产品。于2023年12月，我们修订了许可协议，以纳入除急性辐射综合征外所有适应症的全球开发和商业化权利。我们已收到力博的预付款，并有权在完成技术转让以及开发和监管里程碑后收到若干里程碑付款，以及KPT-1200未来净销售额的个位数特许权使用费。

此外，于二零二四年二月，我们重新收购KPT-350及其他资产，该等资产已出售予Biogen Inc.。（“Biogen”）于二零一八年一月根据资产购买协议（其后由Biogen于二零二二年六月终止）收购。KPT-350是一种临床阶段SINE化合物，正在评估其神经适应症，包括肌萎缩侧索硬化症。我们打算在内部或通过第三方合作者或许可方评估KPT-350的开发。

知识产权

我们的商业成功部分取决于我们为我们的产品和候选产品、我们的核心技术和其他专有技术获得和维护专有或知识产权保护的能力，在不侵犯他人专有权利的情况下运营，并防止他人侵犯我们的专有或知识产权。我们的政策是通过在美国和外国司法管辖区提交与我们的专有技术和产品以及候选产品相关的专利申请等方法，寻求保护我们的专有和知识产权地位。我们还依靠商业秘密、专有技术和持续的技术创新来发展和维护我们的专有和知识产权地位。

我们针对我们的产品和候选产品的物质组成、使用和制造方法提交专利申请。截至2024年2月23日，我们是美国47项专利的唯一拥有者，我们在美国有13项待审专利申请，根据《专利合作条约》（“PCT”）提交的两项待决国际申请、162项已获授权专利和98项在外国司法管辖区的待决专利申请。PCT是一项国际专利法条约，为在每个成员国同时提交单一初始专利申请以寻求专利保护提供了统一程序。虽然PCT申请本身不受审查，也不能作为专利发布，但它允许申请人通过国家阶段申请在任何成员国寻求保护。

截至2024年2月23日，我们主要产品和候选产品的知识产权组合概述如下。

除了涵盖我们的主要产品和候选产品的专利组合外，截至2024年2月23日，我们的专利组合还包括17项专利和25项已授权的外国专利，以及在美国和外国司法管辖区与其他XPO1抑制剂及其在靶向疗法和联合疗法中的应用相关的未决专利申请。

在美国，我们的名字有商标注册，我们的徽标是彩色的，两者的组合，XPOVIO，Pore用于我们的在线门户网站，KARYFORWARD和我们的KARYFORWARD徽标用于我们的经济援助和慈善服务。我们在美国也有尚未完成的申请，要求仅注册Karyopamm和我们的灰度级标识，用于药品。在美国以外，XPOVIO在另外46个司法管辖区注册或等待注册，并在日本以片假名注册，在韩国以韩文注册，在台湾以中文注册。我们还在美国以外的四个司法管辖区注册或等待注册或申请另外八个可能的产品名称。

个别专利的期限取决于获得专利的国家的法律术语。在包括美国在内的大多数国家，专利期为非临时专利申请最早提交之日起20年。在美国，专利期限的延长可以通过专利期限调整来延长，专利期限调整可以补偿专利权人在审查和批准专利时的行政拖延，或者如果一项专利因之前提交的专利而被最终放弃，则可以缩短专利期限。如果满足法定和监管要求，涵盖药物的专利期限也有资格在FDA批准时延长。请参阅“政府管制--专利期的恢复和延长“以获取有关此类扩展的其他信息。我们已经在美国、韩国、台湾、澳大利亚和中国根据每个司法管辖区针对Selinexor的组成事项授予的专利提出了专利期限延长申请。在美国、韩国和台湾，我们分别获得了342天、150天和5年的专利期延长。在澳大利亚，专利的有效期已从2032年7月26日延长至2037年3月8日，在中国，我们正在等待相关当局的裁决。不能保证我们将从任何专利期延长中受益。未来，如果我们的候选产品获得FDA或外国监管机构的批准，我们预计将根据每个候选产品的临床试验时间和其他因素，申请延长涵盖这些药物的已颁发专利的专利期限。我们不能保证我们的任何人

待处理的专利申请将发布，或我们将受益于任何专利期限的延长或有利的调整。

与其他生物技术和制药公司一样，我们是否有能力维持和巩固我们的产品、候选产品和技术的专利和知识产权地位，将取决于我们能否成功地获得有效的专利主张，并在获得批准后执行这些主张。然而，我们可能从第三方提交或许可的专利申请可能不会导致专利的颁发。我们也无法预测在我们的专利中可能允许或执行的权利要求的广度。我们已发布的专利以及我们未来可能获得的任何已发布的专利可能会受到挑战、无效或规避。例如，我们不能确定未决的第三方专利申请所涵盖的发明的优先权。如果第三方准备和提交的专利申请也要求我们有权使用的技术或疗法，我们可能不得不参与干预程序以确定发明的优先权，这可能会导致我们的巨额成本，即使最终结果对我们有利。此外，由于我们可能开发的候选产品的临床开发和监管审查所需的时间很长，因此在我们的任何候选产品可以商业化之前，任何相关专利都可能在商业化后短期内到期或有效，从而削弱任何此类专利的优势。

除了专利，我们还依靠非专利的商业秘密和专有技术以及持续的技术创新来发展和保持我们的竞争地位。我们寻求保护我们的专有信息，部分使用与我们的合作者、科学顾问、员工和顾问的保密协议，以及与我们员工的发明分配协议。我们还与选定的顾问、科学顾问和合作者签订了协议，要求分配发明。保密协议旨在保护我们的专有信息，并在协议或条款要求发明转让的情况下，授予我们通过我们与第三方的关系开发的技术的所有权。

关于我们的专利药物发现和优化平台，我们认为商业秘密和技术诀窍是我们的主要知识产权。商业秘密和技术诀窍可能很难保护。我们预计，对于这个技术平台，随着时间的推移，这些商业秘密和技术诀窍可能会通过独立开发、发表描述方法的期刊文章以及将技术人员从学术职位转移到行业科学职位的方式在行业内传播。

竞争

生物技术和制药行业的特点是技术进步迅速，竞争激烈，并高度重视专有产品。虽然我们相信我们的技术、知识、经验和科学资源为我们提供了一定的竞争优势，但我们面临着来自许多不同来源的竞争，包括主要的制药、专业制药和生物技术公司、学术机构和政府机构以及公共和私人研究机构。我们成功开发和商业化的任何候选产品都将与现有疗法和未来可能出现的新疗法竞争。

有许多公司开发或营销癌症治疗方法，包括许多主要的制药和生物技术公司。我们知道世界各地还有其他几种XPO1抑制剂正在进行临床开发。例如，2020年6月，Menarini收购了Stemline治疗公司，包括其口服XPO1抑制剂Felezonexor。Menarini已经完成了一项第一阶段剂量递增试验，以评估Felezonexor对晚期实体肿瘤患者的疗效。此外，2022年8月，上海君士生物科学有限公司宣布FDA批准其用于实体肿瘤XPO1抑制剂JS110的研究新药申请(“IND”)，并已开始多发性骨髓瘤的1/2期研究。

与我们或我们的合作者相比，我们或我们的合作者目前或未来可能竞争的许多公司在研发、制造、临床前测试、进行临床试验、获得监管批准、营销批准的产品以及实现美国以外的积极保险/报销决定方面拥有更多的财务资源和专业知识。制药和生物技术行业的合并和收购可能导致更多的资源集中在我们数量较少的竞争对手身上。规模较小或处于初创阶段的公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。这些竞争对手还与我们或我们的合作伙伴在招聘和留住合格的科学、商业和管理人员、建立临床试验地点和临床试验患者注册以及获取补充我们计划或为其提供必要技术方面展开竞争。

任何获得批准的肿瘤药物产品，包括我们的产品和候选产品，如果获得批准，影响其成功的关键竞争因素可能是它们的实际或预期疗效、安全性、耐受性、便利性和价格、替代癌症疗法的可用性以及政府和其他第三方付款人的报销。如果我们的竞争对手开发和商业化产品，或者将现有的产品商业化，我们的商业机会可能会减少或消失

新适应症中的产品，这些产品被认为或被认为比我们已有或可能开发的任何产品更安全、更有效、更方便、更便宜或更容易接受。我们的竞争对手也可能比我们更快地获得FDA或其他监管机构对其产品的批准，这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位。

此外，在许多情况下，我们的竞争能力可能会受到保险公司或其他寻求鼓励使用仿制药的第三方付款人的影响。治疗癌症的仿制药已经上市，预计未来几年还会有更多的仿制药上市。如果我们的候选产品或其他适应症的XPOVIO获得市场批准，我们预计它们的价格将显著高于较早的化疗药物和其他癌症疗法的仿制药。

治疗癌症患者最常见的方法是手术、放射治疗和药物治疗。市场上有许多治疗癌症的药物可供选择。在许多情况下，这些药物联合使用以提高疗效。虽然我们的产品和候选产品可能会与许多现有的药物和其他疗法竞争，但只要它们最终与这些疗法结合使用或作为这些疗法的辅助手段使用，我们的候选产品将与它们相辅相成。目前批准的一些药物疗法是品牌药物，受专利保护，其他药物是在仿制药的基础上提供的。这些批准的产品中有许多是久负盛名的疗法，被医生、患者和第三方付款人广泛接受。

除了目前上市的治疗方法外，还有一些治疗癌症的后期临床开发产品。这些正在开发中的产品可能会提供目前市场上的疗法所不能提供的疗效、安全性、耐受性、便利性和其他好处。因此，它们可能代表着对我们的任何产品或我们获得营销批准的候选产品的重大竞争。

XPOVIO与我们的核心候选产品竞争，如果获得批准，还可能与以下讨论的当前市场产品和/或研究疗法竞争。

多发性骨髓瘤

在美国、欧洲和世界其他地区，许多疗法被批准用于多发性骨髓瘤患者。虽然XPOVIO是唯一获得上市批准的XPO1抑制剂，但我们在批准的适应症上与多种其他治疗类型竞争。XPOVIO在多发性骨髓瘤中的主要竞争对手包括那些目前治疗从新诊断的患者到RRMM患者的药物，并被指定作为单一药物和/或联合疗法使用。目前治疗RRMM的标准包括IMIDS(如沙利度胺、来那度胺、泊马度胺)、PI(如bortezomib、carfilzomib和ixazomib)、单抗(如daratumamab、isatuximab、elotuzumab)、包括CAR-T的B细胞成熟抗原(如idecabagene vicleucel、ciltalabagene autleucel)和双特异性抗体。每年都有新的治疗类别/类型被推向市场。例如，2022年10月，FDA批准了第一个双特异性T细胞承担者TECVAYLIè(teclistamab-cqyv)，随后又于2023年8月批准了另外两个双特异性药物ELREXFIO(elranatamab-bcmm)和TALVEY(talquetamab-TGV)。其他T细胞参与疗法、不同靶点的双特异性药物和免疫调节剂正在临床开发中，并可能在2024年或以后进入多发性骨髓瘤市场。此外，预计在2024年及以后，标签将扩展到现有疗法的早期系列，包括至少两种CAR-T疗法。

子宫内膜癌

手术是几乎所有患有子宫内膜癌的妇女的首要治疗方法，对于晚期或高度恶性的子宫内膜癌患者，接下来是化疗和/或辅助放射治疗。在疾病进展时，通常使用各种化疗药物和靶向药物。多种具有不同作用机制的产品正在临床试验中进行评估，包括检查点抑制剂(如Pembrolizumab和Durvalumab)、PARP抑制剂和酪氨酸激酶抑制剂(如lenvatinib)。直到2023年年中Jemperli的批准®(多司立单抗)用于治疗dMMR晚期或复发的子宫内膜癌，目前还没有产品被批准作为维持疗法。对于pMMR晚期或复发的子宫内膜癌患者，目前还没有得到批准的检查点抑制剂，主要的治疗选择仍然是化疗，然后是“观察和等待”。此外，对于晚期子宫内膜癌，培溴利珠单抗被批准作为单一药物或与莱瓦替尼联合用于复发性疾病患者的亚组。

其他用于治疗子宫内膜癌患者的抗癌药物也处于后期开发阶段，其中一些药物可能比Selinexor更早获得批准，包括在我们正在进行的EC-042研究中所述的初步治疗后用于“维持”治疗的产品，以及/或用于治疗复发疾病的产品。这些潜在的产品包括免疫检查点抑制剂、激酶抑制剂和PARP抑制剂。

骨髓纤维化

对于不是同种异体造血干细胞移植候选的MF患者，目前的护理标准是治疗Jaki‘s患者，Jaki’s是目前批准的治疗MF的唯一药物疗法，以减少脾体积并改善症状。异基因HSCT是目前唯一可以提供临床治愈的MF治疗方法。目前只有四种Jaki药物获得批准，包括Ruxolitinib、Fedratinib、Pacritinib和Moelotinib。

此外，还有一些候选产品处于后期开发阶段，其中一些可能比Selinexor更早获得批准(例如，Pelabreb和Navitoclax)。正在进行的临床试验，如涉及imetelstat、blomedemstat、navtemadlin、siremadlin和zilurisertib的试验，正在研究用Jaki疗法、非Jaki疗法或Jaki和药物治疗相结合的方法治疗MF。

MDS

如果被批准用于治疗HMA难治性、中等或高风险MDS，eltanexor将与目前市场上销售的以下HMA或HMA组合展开竞争：氮胞苷、地西他滨、地西他滨/西达珠利定和IDH1抑制剂ivosidenib。此外，还有一些候选产品计划在未来几年内与HMA一起申请批准，主要是用于一线MDS的氮胞苷；抗CD47融合蛋白evorpacept(ALX18)；另一种抗CD47单抗Lemzoparlimab；BCL2抑制剂ventoclax；Rara激动剂他米巴罗汀；以及抗TIM单抗sabatolimab。

DLBCL

DLBCL的最初治疗通常包括多种细胞毒药物与单抗利妥昔单抗(或生物类似物利妥昔单抗)的结合。对于非老年、器官功能良好的DLBCL患者，首次复发时多采用大剂量化疗联合干细胞移植。此外，目前批准的某些治疗干预措施也在治疗DLBCL患者的早期治疗系列的后期开发阶段进行评估，例如CD19指导的CAR-T疗法(例如axicabagene cilleucel)、CD79b指导的抗体-药物结合物(例如polatuzumab vedotin-piiq)和CD19指导的细胞溶解抗体(例如tafaitamab-cxix和LonCastuximab)，以及抗CD20/CD3双特异性抗体(例如Glofit amab和epcoritamab，epcoritamab，odrontomab)。

其他药物列在NCCN指南和/或欧洲医学肿瘤学会指南中，可在之前的一到两种治疗后使用，尽管它们尚未被FDA正式批准用于治疗DLBCL，包括来那度胺、伊布鲁替尼和非专利多药化疗，包括吉西他滨、奥沙利铂和苯达莫司汀。

此外，一些用于治疗DLBCL患者的抗癌药物正处于中后期开发阶段，包括双特异性抗体(例如Mosunetuzumab)、抗体药物结合物(例如Brentuximab vedotin)、小分子(例如enzastaurin、acalabrutinib和zanubrutinib)和单抗(例如ziloverTamab)。

销售和市场营销

2019年7月，XPOVIO在美国投入商业使用，并于2020年获得FDA批准，用于治疗早期多发性骨髓瘤和DLBCL，我们的商业团队一直致力于教育医疗保健提供者了解XPOVIO的有效性和安全性，目标是使癌症患者能够获得这种重要的治疗方法。我们正在将XPOVIO在美国商业化，我们拥有自己的专注于客户的团队，包括销售专家、报销和准入支持专家以及护士联络员，每个人通常都具有多年的血液学/肿瘤学经验。我们在美国有大约60名现场员工，他们需要治疗多发性骨髓瘤和DLBCL的学术和社区医疗专业人员，以及我们的报销团队。我们相信，我们目前的销售队伍规模是合适的，可以有效地接触到我们目前运营的专业市场的目标受众。我们当前市场产品的持续增长和未来产品的推出可能需要我们在美国内外进一步扩大现场力量和支持组织。在可预见的未来，我们打算仅在美国开发和商业化XPOVIO和我们的候选产品，并期望依靠合作伙伴在美国以外的地区开发和商业化我们的产品。在执行我们的战略时，我们的目标是通过在产品商业化过程中发挥积极作用或寻找与我们的愿景、价值观和文化相同的合作伙伴来保持对我们产品的全球开发和商业化的监督。

我们的销售队伍由经验丰富的销售领导团队和营销、报销和市场准入、市场研究和分析、商业运营、财务和人力资源方面的专业人员提供支持。我们的销售和营销组织使用各种药品营销策略来推广XPOVIO，包括销售电话、点对点教育、非个人

宣传和数字内容。我们聘请第三方供应商，如广告公司、市场研究公司以及营销和其他与销售支持相关的服务供应商，协助我们的商业活动。

我们的病人支持计划，KaryForward®，致力于在我们的多发性骨髓瘤和DLBCL患者及其照顾者的XPOVIO治疗过程中提供帮助和资源。凯莉·福尔沃德®在导航保险覆盖问题和流程方面提供支持，并在保险流程出现延误或中断的情况下使我们的患者能够继续访问XPOVIO。我们还提供Copay卡，为有保险的符合条件的商业患者提供每张处方最低5美元的费用。此外，KaryForward® 该计划帮助没有保险或缺乏保险的符合条件的患者能够通过我们的患者援助计划获得XPOVIO治疗。在我们的KaryForward之下®根据XPOVIO计划，患者被指派一名专职护士病例经理，作为联系人帮助患者及其护理者引导治疗过程，包括解释处方说明，提供心理支持和有关XPOVIO的额外非临床教育，强调服用XPOVIO时的期望，并提供转介以获得额外的第三方支持，例如交通协助。

制造业

我们不拥有或经营，也没有计划为我们的产品或候选产品建立任何制造设施。我们目前依赖，并预计将继续依赖第三方合同制造商生产我们的产品和候选产品，用于我们的商业和临床用途。

TXPOVIO药物产品的临床和商业供应目前是根据与我们第三方制造商的长期供应协议和按需采购订单协议相结合的方式生产的。

Selinexor是一种小分子药物，由容易获得的原料以可靠和可重复的合成工艺制造。Selinexor的化学和配方工艺是为满足我们的大规模制造需求而开发的，在制造过程中不需要特殊的设备。我们通常在整个供应链中保持足够的库存水平，以超过我们对XPOVIO的两年预测，以将供应中断的风险降至最低。

为了支持我们的产品和候选产品的商业化和发展，我们开发了一个完全集成的制造支持系统，包括科学监督、质量保证、质量控制、监管事务和库存控制政策和程序。这些支持系统旨在使我们能够保持产品的高标准质量。我们打算在可预见的未来继续外包我们产品的制造和分销，我们相信这一制造战略将使我们能够将更多的财务资源用于我们的产品和候选产品的商业化和开发。

政府监管

美国、联邦、州和地方各级以及包括欧盟在内的其他国家和司法管辖区的政府当局对药品的研究、开发、测试、制造、质量控制、批准、包装、储存、记录、标签、广告、促销、分销、营销、批准后的监测和报告以及进出口等方面进行了广泛的监管。在美国和其他国家和司法管辖区获得监管批准的过程，以及随后对适用的法规和法规以及其他监管机构的遵守，需要花费大量的时间和财力。适用于药品开发、审批和营销的监管要求可能会发生变化，法规和行政指导经常被机构以可能对我们的业务产生重大影响的方式修改或重新解释。

美国药品的审查和批准。

在美国，FDA根据联邦食品、药物和化妆品法案(“FDCA”)及其实施条例对药品进行监管。在产品开发过程、批准过程或批准后的任何时间，如果赞助商未能遵守FDCA和其他适用法律下的适用要求，可能会受到各种行政或司法制裁，包括FDA拒绝批准未决的申请、撤回批准、实施临床封存、发出警告信和其他类型的信件、产品召回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、拒绝政府合同、恢复原状、返还利润、或由FDA和司法部或其他政府实体提起的民事或刑事调查和处罚。

FDA必须批准我们的治疗适应症候选产品才能在美国上市。寻求批准在美国销售和分销新药的赞助商通常必须满意地完成以下每个步骤，然后候选产品才能获得FDA的批准：

临床前研究

临床前研究包括对制成的药物物质或活性药物成分和配方药物或药物产品的纯度和稳定性进行实验室评估，以及体外培养和动物研究，以评估药物的安全性和活性，用于在人类身上进行初步测试，并建立治疗使用的理论基础。这些研究通常被称为支持IND的研究。临床前试验的进行和用于试验的化合物的配方必须符合联邦法规和要求，包括GLP法规和标准以及美国农业部的动物福利法(如果适用)。临床前试验的结果，连同制造信息、分析数据、任何可用的临床数据或文献以及临床试验计划等，作为IND的一部分提交给FDA，通常被称为IND-Enabling研究。

一些长期的临床前试验，如生殖不良反应和致癌性的动物试验，可能会在IND提交后继续进行，并可能被要求包括在营销申请中。随着FDA的现代化法案2.0于2022年12月通过，国会取消了FDCA和公共卫生服务法(PHSA)中要求动物测试以支持NDA或生物制品许可证申请(BLA)的条款。虽然动物试验仍然可以进行，但FDA被授权依赖于替代的非临床试验，包括基于细胞的分析、微生理系统、生物打印或计算机模型。

此外，赞助商通常还必须开发关于研究产品的化学和物理特性的附加信息，并根据cGMP要求最终确定商业批量生产产品的工艺。制造过程必须能够始终如一地生产高质量的候选产品批次，除其他外，制造商必须开发测试最终产品的特性、强度、质量和纯度的方法。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明候选产品在保质期内不会发生不可接受的变质。

IND和IRB流程

IND是FDCA的一项豁免，允许未经批准的候选产品在州际商业中运输用于临床研究，并请求FDA授权将此类研究产品用于人类。IND必须在州际运输和管理任何不是批准的主题的候选产品之前获得

NDA或BLA。为了支持IND申请，赞助商必须为每个临床试验提交一份方案，任何后续的方案修改都必须作为IND的一部分提交给FDA。除了审查IND以确保患者的安全和权利外，FDA的审查还侧重于调查的质量，以及它是否足以允许对药物的有效性和安全性以及生物制品的安全性、纯度和效力进行评估。IND在FDA收到后30天自动生效，除非在此之前FDA对一项或多项拟议的临床试验提出担忧或问题，并将试验搁置。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须解决任何悬而未决的问题，然后才能进行临床试验。因此，提交IND可能不会导致FDA允许临床试验开始。

在IND下的临床试验开始后，FDA也可以对该试验实施临床搁置或部分临床搁置。临床搁置是FDA向赞助商发布的命令，要求推迟拟议的临床研究或暂停正在进行的研究。部分临床搁置是指仅延迟或暂停IND要求的部分临床工作。例如，部分临床搁置可能声明特定协议或协议的一部分不能继续进行，而协议的其他部分或其他协议可以这样做。在实施临床搁置或部分临床搁置后不超过30天，FDA将向赞助商提供关于搁置依据的书面解释。在发布临床搁置或部分临床搁置之后，只有在FDA通知赞助商调查可能继续进行后，才能恢复临床调查。FDA将根据赞助商提供的信息来确定调查可以继续进行或重新开始，这些信息纠正了之前提到的缺陷，或者以其他方式使FDA满意。

一旦IND申请生效，IND的主办方可以根据需要修改申请，以确保临床调查按照IND中包含的方案进行。FDA表示，预计赞助商将在实施相应的更改之前提交对新协议的修正案或对现有协议的更改。然而，当赞助商已将更改提交FDA进行审查，并且新方案或对现有方案的更改已由负责审查和批准研究的IRB批准时，新的研究可以开始。除上述IND要求外，代表参与临床试验的每个机构的IRB必须在该机构开始任何临床试验之前审查和批准该计划，并且IRB必须至少每年进行一次持续审查和重新批准该研究。除其他事项外，IRB必须审查和批准向研究对象提供的研究方案和知情同意信息。IRB的运作必须符合FDA的规定。如果临床试验不是按照IRB的要求进行的，或者如果候选产品与患者受到意想不到的严重伤害有关，IRB可以暂停或终止对其机构或其所代表机构的临床试验的批准。

此外，一些试验由数据和安全监测委员会监督，该委员会是由试验赞助商组织的一个由合格专家组成的独立小组。这个小组授权试验是否可以在指定的检查点进行，这是基于只有小组维护的对研究中可用数据的访问。如果确定参与者或患者面临不可接受的健康风险，则可在临床试验的任何阶段暂停或终止开发。我们可能会根据不断变化的业务目标和/或竞争环境提出暂停或终止的其他原因。

美国以外的临床研究支持FDA的批准

关于我们的临床开发计划，我们可能在美国以外的地方有试验地点。当一项外国临床研究在IND下进行时，除非放弃，否则必须满足所有IND要求。如果外国临床研究不是在IND下进行的，赞助商必须确保该研究符合FDA的某些法规要求，以便将该研究用作IND或上市批准申请的支持。具体地说，研究必须按照GCP进行，包括接受独立伦理委员会的审查和批准，以及寻求和接受受试者的知情同意。GCP要求包括临床研究的伦理和数据完整性标准。FDA的规定旨在帮助确保对参加非IND外国临床研究的人类受试者的保护，以及结果数据的质量和完整性。它们还有助于确保非IND外国研究以与IND研究相媲美的方式进行。

FDA接受在美国境外进行的临床试验的研究数据以支持美国的批准可能会受到某些条件的限制，也可能根本不会被接受。如果来自外国临床试验的数据打算作为在美国上市批准的唯一依据，FDA通常不会仅根据外国数据批准申请，除非(I)数据适用于美国人口和美国医疗实践；(Ii)试验由具有公认能力的临床研究人员进行，并符合GCP规定；以及(Iii)数据可以被认为是有效的，而不需要FDA进行现场检查，或者如果FDA认为有必要进行这种检查，FDA可以通过现场检查或其他适当的手段来验证数据。

此外，即使国外研究数据不打算作为批准的唯一依据，FDA也不会接受这些数据作为上市批准申请的支持，除非研究设计良好，并符合GCP要求，并且FDA能够在认为必要时通过现场检查验证研究数据。许多外国监管机构也有类似的审批要求。此外，此类外国审判受进行审判的外国司法管辖区适用的当地法律管辖。

报告临床试验结果

根据PHSA，包括处方药和生物制品在内的某些FDA监管产品的临床试验的赞助商必须在由美国国立卫生研究院(NIH)维护的公共注册处(Clinicaltrials.gov)上注册并披露某些临床试验信息。特别是，作为临床试验注册的一部分，与临床试验的产品、患者群体、调查阶段、研究地点和调查人员以及其他方面有关的信息被公开。虽然赞助商也有义务在试验完成后披露其临床试验结果，但在某些情况下，结果的披露可能会推迟到试验完成日期后长达两年。美国国立卫生研究院关于临床试验注册和报告要求的最终规则于2017年生效。

PHSA授权卫生与公众服务部部长向未按要求提交临床试验信息的责任方发出不遵守规定的通知。然而，责任方有30天的时间纠正不遵守规定并提交所需的信息。随着在过去两年中发布了自愿纠正行动的预先通知和几份不符合规定的通知，FDA已经发出信号，表明政府愿意开始对不符合规定的临床试验赞助商执行这些要求。虽然这些违规通知不会导致民事罚款，但未能向临床试验提交临床试验信息是FDCA禁止的行为，违规行为持续每天可能面临高达10,000美元的民事罚款。违反规定还可能导致禁令和/或刑事起诉或取消联邦拨款资格。

扩大获得用于治疗的研究药物的机会

扩大使用，有时被称为“同情使用”，是在临床试验之外使用IND产品，在没有可比或令人满意的替代治疗方案的情况下，治疗患有严重或立即危及生命的疾病或条件的患者。

赞助商没有义务提供其研究产品供扩大获取；然而，根据2016年通过的《21世纪治疗法》(以下简称《治愈法》)中对FDCA的修正案的要求，如果赞助商有关于如何回应针对正在开发的治疗严重疾病或疾病的候选产品的扩大获取请求的政策，则必须公开该政策。赞助商被要求在所涵盖的研究产品的第二阶段或第三阶段研究启动较早时，或在研究产品获得FDA指定为突破性疗法、快速通道产品或再生医学高级疗法后15天，公开提供此类政策。

此外，2018年5月，《审判权法案》签署成为法律。除其他事项外，该法律还为某些患者提供了一个联邦框架，允许他们使用某些已经完成I期临床试验并正在接受调查以获得FDA批准的IND产品。在某些情况下，符合条件的患者可以在不参加临床试验和根据FDA扩大准入计划获得FDA许可的情况下寻求治疗。根据《试用权法案》，药品制造商没有义务向符合条件的患者提供其药物产品，但制造商必须制定内部政策，并根据该政策回应患者的请求。

支持NDA的人体临床试验

临床试验涉及根据GCP要求在合格研究人员的监督下向人类受试者服用研究产品，其中包括要求所有研究受试者在参与任何临床试验之前以书面形式提供知情同意。临床试验是根据书面研究方案进行的，其中详细说明了纳入和排除的标准、研究的目标、用于监测安全性的参数和要评估的有效性标准。每个方案以及随后对方案的任何实质性修改都必须作为IND的一部分提交给FDA，详细说明临床试验状态的进度报告必须每年提交给FDA。

人体临床试验通常分四个连续阶段进行，这四个阶段可能重叠，也可能合并：

阶段1：该药物最初被引入少量健康的人体受试者或患有目标疾病(例如癌症)或疾病的患者，并对其安全性、剂量耐受性、吸收、代谢、分布、排泄进行测试，如果可能的话，以获得其有效性的早期迹象并确定最佳剂量。

第二阶段： 本品在有限的患者人群中给药，以识别可能的不良反应和安全性风险，初步评价产品对特定靶向疾病的疗效，确定剂量耐受性和最佳剂量。

第三阶段： 药物通常在地理上分散的临床试验中心，在对照良好的临床试验中给予扩大的患者人群，以生成足够的数据来统计评价产品的有效性和安全性以获得批准，建立产品的总体风险-受益特征，并为产品标签提供足够的信息。这些临床试验通常被称为“关键”研究，这是指FDA或其他相关监管机构将用于确定是否批准药物的数据的研究。

第四阶段： 批准后研究可在首次上市批准后进行。这些研究用于从预期治疗适应症患者的治疗中获得额外经验。

临床试验可能会结合多个阶段的元素，FDA通常需要多个3期试验来支持候选产品的上市批准。公司将临床试验指定为特定阶段并不一定表明该研究将足以满足FDA对该阶段的要求，因为在方案和数据提交给FDA并由FDA审查之前，无法做出这一决定。此外，如上所述，关键性试验是被认为满足FDA对候选产品的安全性和有效性评价要求的临床试验，因此可以单独使用或与其他关键性或非关键性试验一起使用，以支持监管批准。一般来说，关键性试验是3期试验，但如果是充分且对照良好的研究，可以建立监管批准所需的证据，则可能是2期试验。

2022年3月，FDA发布了题为《扩展队列：用于首次人体临床试验以加快肿瘤药物和生物制品的开发》的最终指南，其中概述了开发人员如何在肿瘤生物制品开发的早期阶段利用通常被称为无缝试验设计的适应性试验设计（例如，首次人体临床试验），将传统的三个阶段的试验压缩成一个连续的试验，称为扩展队列试验。支持个体扩展队列设计的信息包含在IND申请中，并由FDA进行评估。扩展队列试验可能会提高生物制品开发的效率，并降低开发成本和时间。

2022年12月，随着《食品药品综合改革法案》（“FDORA”）的通过，国会要求申办者为新药或生物制品的每项3期临床试验或任何其他“关键性研究”制定并提交多元化行动计划。这些计划旨在鼓励在FDA监管产品的后期临床试验中招募更多样化的患者人群。具体而言，行动计划必须包括申办者的入组目标、这些目标的基本原理以及申办者打算如何实现这些目标的解释。除了这些要求，该立法还指示FDA发布关于多样性行动计划的新指南。

2023年6月，FDA发布了指南草案，更新了针对GCP的建议，旨在使临床试验的设计和进行现代化。这些更新旨在帮助为更有效的临床试验铺平道路，以促进医疗产品的开发。该指南草案是从国际协调理事会最近更新的E6(R3)指南草案中采纳的，该指南草案的制定是为了将快速发展的技术和方法创新纳入临床试验企业。此外，FDA发布了指南草案，概述了实施分散临床试验的建议。

在临床开发计划期间与FDA的互动

在IND获得批准并开始临床试验后，申办者将继续与FDA进行互动。必须向FDA提交研究进展的年度报告，如果发生严重AE，则更频繁地提交报告。此外，IND安全性报告必须提交给FDA，用于以下任何一种情况：严重和非预期的疑似不良反应;其他研究或动物的结果，或 体外培养表明暴露于该产品的人体存在显著风险的试验;以及严重疑似不良反应发生率高于方案或研究者手册中列出的任何临床重要增加。1期、2期和3期临床试验可能无法在任何指定时间内成功完成，或根本无法完成。FDA通常会检查一个或多个临床研究中心，以确保符合GCP和临床数据的完整性

已提交。

此外，申办者有机会在临床开发项目的某些阶段与FDA会面。具体而言，申办者可以在提交IND之前（Pre-IND会议）、I期临床试验结束时（EOP 1会议）、II期临床试验结束时（EOP 2会议）以及提交NDA或BLA之前（Pre-NDA或Pre-BLA会议）与FDA会面。也可要求在其他时间举行会议。申办者和FDA之间有五种会议。A类会议是指那些对于停滞的产品开发计划进行或解决重要安全问题所必需的会议。B类会议包括IND前和NDA前/BLA前会议，以及阶段结束会议，如EOP 2会议。C类会议是除A类或B类会议之外的关于产品开发和审查的任何会议，包括，例如，促进关于使用生物标志物作为新的替代终点的早期磋商的会议，该生物标志物以前从未在拟定使用背景下用作产品批准的主要依据。D类会议侧重于一系列狭窄的问题，不需要来自三个以上学科或部门的投入。最后，INTERACT会议适用于在研究产品的早期开发中提出独特挑战的新产品和开发项目。

这些会议为赞助商提供了与FDA分享迄今收集的数据的信息的机会，并为FDA提供了关于下一阶段开发的建议。例如，在EOP2上，赞助商可以讨论其第二阶段临床结果，并提出其关键的第三阶段临床试验计划(S)，并认为该计划将支持新产品的批准。这种会议可以亲自进行，通过电话会议/视频会议或书面答复，只需记录赞助者向FDA提出的问题和该机构的答复。FDA表示，其在会议纪要和咨询信函中传达的答复仅构成对赞助商的建议和/或建议，因此，赞助商不受此类建议和/或建议的约束。然而，从实践的角度来看，赞助商没有遵循FDA的建议来设计临床计划可能会使该计划面临巨大的失败风险。2023年9月，FDA发布了指导草案，更详细地概述了此类会议的条款。

FDA批准配套诊断

2014年8月，FDA发布了最终指导意见，澄清了适用于治疗产品和体外伴随诊断批准的要求。根据指导意见，对于新药，配套诊断设备及其相应的治疗设备应同时获得FDA的批准或批准，用于治疗产品标签中指示的用途。配套诊断设备的批准或许可将确保该设备已经过充分评估，并在目标人群中具有足够的性能特征。2016年7月，FDA发布了一份指南草案，旨在就与产品共同开发相关的问题帮助药物治疗和体外伴随诊断设备的赞助商。

2014年的指南还解释说，在候选生物产品的临床试验中用于做出治疗决定的配套诊断设备通常将被视为研究设备，除非它被用于该设备已经获得批准或批准的预期用途。如果用于做出关键的治疗决策，如患者选择，根据FDA的调查设备豁免(IDE)法规，诊断设备通常将被视为重大风险设备。因此，诊断设备的赞助商将被要求遵守IDE规定。根据指南，如果诊断设备和产品要一起研究以支持它们各自的批准，如果研究同时满足IDE法规和IND法规的要求，这两种产品可以在同一项调查研究中进行研究。指导意见规定，根据研究计划和主题的细节，赞助商可以单独提交IND，或同时提交IND和IDE。

2020年4月，FDA发布了额外的指南，描述了开发和标记配套诊断设备的考虑因素，以支持适当的多种药物或生物肿瘤学产品的指定用途。本指南建立在有关伴随诊断的标签的现有政策的基础上。FDA在其2014年的指南中表示，如果有足够的证据得出伴随诊断适合与特定类别的治疗产品一起使用的结论，则伴随诊断的预期用途或使用适应症应命名为特定的治疗产品组，而不是特定的产品。2020年指南对2014年指南中的政策声明进行了扩展，建议配套诊断开发人员在确定是否可以开发他们的测试时考虑一系列因素，或者可以通过补充修改已批准的配套诊断的标签，以支持更广泛的标签声明，例如用于特定组的肿瘤学治疗产品(而不是列出单个治疗产品(S))。

根据FDCA，体外诊断，包括伴随诊断，被作为医疗设备进行监管。在美国，医疗器械设计和开发、临床前和临床试验、上市前批准或批准、注册和上市、制造、标签、储存、广告和促销、销售和分销、出口和进口以及上市后监督等方面，都受到FDCA及其实施条例和其他联邦及州法规和条例的管辖。除非适用豁免，否则诊断测试在商业分销之前需要通知前的市场批准或FDA的批准。

FDA此前曾要求进行体外伴随诊断，目的是选择对候选产品有反应的患者，以便在批准治疗产品候选的同时获得上市前批准(PMA)。PMA过程，包括临床和临床前数据的收集，以及提交给FDA和FDA的审查，可能需要几年或更长时间。它包括严格的上市前审查，在此期间，赞助商必须准备并向FDA提供设备的安全性和有效性的合理保证，以及与设备设计、制造和标签等有关的设备及其部件的信息。PMA申请须缴交申请费。2024联邦财政年度的标准费用为483,560美元，小企业费用为120,890美元。

在设备投放市场后，它仍然受到严格的监管要求。医疗器械的销售只能用于其许可或批准的用途和适应症。设备制造商还必须向FDA建立注册和设备清单。医疗器械制造商及其供应商的制造流程必须遵守质量体系法规的适用部分，其中包括医疗器械的设计、测试、生产、工艺、控制、质量保证、标签、包装和运输的方法和文档。美国食品和药物管理局会定期对国内工厂的记录和制造流程进行不定期检查。FDA还可能检查向美国出口产品的外国设施。

制造业和其他监管要求

在临床试验的同时，赞助商通常会完成额外的动物安全性研究，开发关于候选产品的化学和物理特性的额外信息，并根据cGMP要求最终确定候选产品的商业批量生产过程。具体地说，FDA的规定要求药品必须在特定的经批准的设施中生产，并符合cGMP。CGMP条例包括与人员、建筑物和设施、设备、部件和产品容器和封闭的控制、生产和过程控制、包装和标签控制、持有和分配、实验室控制、记录和报告以及退回或回收的产品有关的要求。参与生产和分销经批准的药品的制造商和其他实体必须向FDA和一些州机构登记其机构，并接受FDA的定期突击检查，以确保其遵守cGMP和其他要求。

检查必须遵循“基于风险的时间表”，这可能会导致某些机构被更频繁地检查。制造商可能还必须应要求提供有关其工厂的电子或实物记录。推迟、拒绝、限制或拒绝FDA的检查可能会导致产品被认为是掺假的。对批准的产品的制造工艺、规格或容器封闭系统的更改受到严格监管，通常需要事先获得FDA的批准才能实施。FDA的规定还要求对任何偏离cGMP的情况进行调查和纠正，并对赞助商和参与生产批准产品的任何第三方制造商提出报告和文件要求。2022年12月颁布的《预防流行病法》明确规定，即使一种药物在进口或提供进口到美国之前，在美国以外的另一家机构进行了进一步的制造、制备、繁殖、复合或加工，外国药品制造机构也必须遵守注册和上市要求。

儿科研究

根据《儿科研究公平法》(“PREA”)，申请和某些类型的补充剂必须包含足够的数据，足以评估该产品在所有相关儿科亚群中声称的适应症的安全性和有效性，并支持该产品对每个安全有效的儿科亚群的剂量和给药。赞助商必须在第二阶段会议结束后60天内或赞助商与FDA同意的情况下提交一份初步的儿科研究计划(PSP)。这些计划必须包含拟议的儿科研究或赞助商计划进行的研究的大纲，包括研究目标和设计、年龄组、相关终点和统计方法，或不包括此类详细信息的理由，以及任何推迟儿科评估或完全或部分免除提供儿科研究数据的要求以及支持信息的要求。赞助商和FDA必须就最终计划达成一致。如果需要根据从非临床研究、早期临床试验和/或其他临床开发计划收集的数据考虑儿科计划的变化，赞助商可以随时提交对商定的初始PSP的修正案。法规还指示FDA在与国家癌症研究所、根据FDCA第505C条成立的内部委员会成员和肿瘤药物咨询委员会的儿科小组委员会协商后，根据FDA认为足够的数据，建立、公布并定期更新分子靶点清单，该清单被认为与儿科癌症的生长或进展密切相关，并可能触发PREA要求。

FDA可以主动或应赞助商的要求，批准推迟提交部分或全部儿科数据，直到批准该产品用于成人，或完全或部分免除儿科数据要求。延期可能是出于几个原因，包括发现该产品或候选治疗药物在以下情况下已准备好在成人身上批准使用

儿科试验已经完成，或者在儿科试验开始之前需要收集额外的安全性或有效性数据。FDA被要求向未能提交PREA要求的儿科评估、未能寻求或获得延期或延期或未能请求批准所需儿科配方的赞助商发送PREA不合规信函。

除非法规另有要求，否则儿科数据要求不适用于用于非癌症适应症的孤儿指定产品，尽管FDA最近采取措施限制其认为在PREA中滥用这一法定豁免的行为，宣布不打算为罕见的儿科亚群授予任何额外的孤儿药物指定，否则这是一种常见疾病。此外，经FDARA修订的FDCA第505B条要求，在2020年8月18日或之后为新活性成分提交的任何原始NDA或BLA必须包含关于分子靶向儿童癌症研究的报告，除非免除或推迟了这一要求，如果申请的药物是：(I)用于治疗成人癌症，以及(Ii)根据FDA的指导，针对HHS秘书认为与儿童癌症的生长或发展密切相关的分子靶点。FDA保留了一份免除PREA要求的疾病清单，因为儿童人口中的疾病患病率较低。

快车道、突破性治疗、优先审查和再生性先进治疗指定

FDA有权指定某些产品进行加速开发和审查，如果这些产品旨在解决严重或危及生命的疾病或状况的治疗中未得到满足的医疗需求。这些计划被称为快速通道指定、突破性治疗指定、优先审查指定和再生先进治疗指定。这些加速计划都不会改变审批标准，但它们可能有助于加快候选产品的开发或审批过程。

具体地说，FDA可以授予产品Fast Track称号，如果该产品旨在单独或与一个或多个其他产品联合用于治疗严重或危及生命的疾病或状况，并且表明有可能满足此类疾病或状况的未满足医疗需求。对于Fast Track产品，赞助商可能会与FDA有更多的互动，FDA可能会在申请完成之前启动对Fast Track产品申请部分的审查。如果FDA在对赞助商提交的临床数据进行初步评估后确定快速通道产品可能有效，则可以进行滚动审查。赞助商还必须提供提交剩余信息的时间表，并且必须得到FDA的批准，并且赞助商必须支付适用的使用费。然而，FDA审查快速通道申请的时间段目标直到申请的最后一部分提交时才开始。此外，如果FDA认为快速通道的指定不再得到临床试验过程中出现的数据的支持，FDA可能会撤回该指定。

其次，如果一种产品打算单独或与一种或多种其他产品联合用于治疗严重或危及生命的疾病或状况，并且初步临床证据表明，该产品可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法有实质性改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果，则该产品可被指定为突破性疗法。对于突破性疗法，FDA可能会采取某些行动，包括在整个开发过程中与赞助商举行会议；及时向产品赞助商提供关于开发和批准的建议；让更多的高级人员参与审查过程；为审查团队指定一个跨学科的项目负责人；以及采取其他步骤以高效的方式设计临床试验。

第三，FDA可以指定一种产品进行优先审查，如果该产品治疗严重疾病，如果获得批准，将在安全性或有效性方面提供显著改善。FDA根据具体情况确定，与其他可用的疗法相比，建议的产品是否代表着显著的改善。显著的改善可以通过以下证据来说明：疾病治疗的有效性增加，限制治疗的产物反应的消除或大幅减少，有记录的患者依从性的提高可能导致严重结果的改善，以及在新的亚群中的安全性和有效性的证据。优先指定的目的是将整体注意力和资源引导到对此类应用的评估上，并将FDA对营销申请采取行动的目标从10个月缩短到6个月。

最后，随着2016年12月《治疗法》的通过，国会授权FDA加快对被指定为再生先进疗法的产品的审查和批准。如果产品是一种旨在治疗、修改、逆转或治愈严重或危及生命的疾病或状况的再生医学疗法(如《治疗法》所定义)，并且初步临床证据表明该药物有可能满足此类疾病或状况的未得到满足的医疗需求，则该产品有资格获得此称号。再生性先进疗法指定的好处包括与FDA的早期互动以加快开发和审查、突破性治疗的好处、优先审查的潜在资格以及基于替代或中间终点的加速批准。

加速审批途径

FDA可能会加速批准一种药物，用于治疗严重或危及生命的疾病，该药物为患者提供了比现有治疗更有意义的治疗优势，这是基于确定该药物对合理地可能预测临床益处的替代终点有影响。如果产品对中间临床终点的影响可以早于对不可逆发病率或死亡率(IMM)的影响，并且合理地可能预测对IMM或其他临床益处的影响，考虑到这种情况的严重性、稀有性或流行率以及替代治疗的可获得性或缺乏，FDA也可以批准加速批准这种情况。获得加速批准的药品必须符合与获得传统批准的药品相同的安全和有效性法定标准。

为了加速审批，替代终点是一个标记，例如实验室测量、放射图像、体征或其他被认为可以预测临床益处的指标，但本身并不是临床效益的衡量标准。替代终点通常比临床终点更容易或更快地进行测量。中间临床终点是对治疗效果的测量，被认为合理地可能预测一种药物的临床益处，例如对IMM的效果。FDA在基于中间临床终点的加速审批方面经验有限，但已表示，如果终点测量的治疗效果本身不是临床益处和传统审批的基础，如果有基础得出治疗效果合理地可能预测药物的最终临床益处，则此类终点通常可以支持加速审批。

加速批准途径最常用于病程较长且需要较长时间来衡量药物的预期临床益处的环境中，即使对代用或中间临床终点的影响发生得很快。因此，加速批准已被广泛用于开发和批准用于治疗各种癌症的药物，其中治疗的目标通常是提高存活率或降低发病率，典型病程的持续时间需要漫长的、有时甚至是大型的试验来证明临床或生存益处。

加速批准途径通常取决于赞助商同意以勤奋的方式进行额外的批准后验证性研究，以验证和描述药物的临床益处，或者在某些临床终点需要更长时间才能成熟的情况下，完成研究。因此，在此基础上批准的候选药物必须遵守严格的上市后遵从性要求，包括完成4期或批准后临床试验，以确认对临床终点的影响。如果不进行所需的批准后研究，或在上市后研究期间确认临床益处，将允许FDA迅速将该药物从市场上召回。所有根据加速法规批准的候选药物的宣传材料都必须经过FDA的事先审查。

随着FDORA的通过，2022年12月，国会修改了某些关于加快药品和生物制品审批的条款。具体地说，新立法授权FDA：要求赞助商在获得加速批准之前进行验证性临床试验，要求获得加速批准的产品的赞助商每六个月向FDA提交一次批准后研究的进展报告(直到研究完成)，以及在验证性试验未能验证产品的临床益处后，使用快速程序撤回对NDA或BLA的加速批准。此外，FDORA要求该机构在批准加速批准后决定不要求进行此类研究时，在其网站上公布“为什么不适合或不必要进行批准后研究的理由”。

2023年3月，FDA发布了指导意见草案，概述了其目前加速批准的思路和方法。该机构表示，由于癌症的严重性和危及生命的性质，加速审批路径通常用于肿瘤药物的批准。虽然单臂试验通常用于支持加速批准，但随机对照试验是首选方法，因为它提供了更可靠的疗效和安全性评估，并允许与可用的治疗进行直接比较。为此，FDA概述了设计、进行和分析试验数据的考虑因素，这些试验旨在支持肿瘤治疗药物的加速批准。虽然该指南目前只是草案形式，即使最终敲定也不会具有法律约束力，但赞助商通常会密切遵守FDA的指南，以确保他们的研究产品有资格获得加速批准。

接受和审查新发展区

假设成功完成所需的临床测试，临床前研究和临床试验的结果，以及与产品的化学、制造、控制、安全更新、专利信息、滥用信息和拟议的标签有关的信息，将作为申请的一部分提交给FDA，以请求批准将候选产品推向一个或多个适应症。数据可能来自公司赞助的临床试验，旨在测试产品使用的安全性和有效性，或者来自许多替代来源，包括研究人员发起的研究。为了支持上市审批，提交的数据必须在质量和数量上足够确定药物产品的安全性和有效性。

根据《处方药使用者费用法》(PDUFA)提交和审查申请所需的费用很高(例如，2024年联邦财政年度的申请费用为4,048,695美元)，获得批准的申请的赞助商还需要缴纳计划年费，目前每种合格处方药的年费为416,734美元。这些费用通常每年调整一次，在某些情况下可能会有豁免和豁免，例如为了保护公众健康需要豁免，费用会对创新构成重大障碍，或者赞助商是提交其第一个人类治疗申请供审查的小企业。最初的保密协议或BLA的标准审查时间为12个月，补充申请的标准审查时间为10个月。

具体地说，FDA在收到申请后60天内对所有申请进行初步审查，并必须在那时或之前通知赞助商申请是否足够完整，以便进行实质性审查。在相关部分，FDA的法规规定，在FDA收到所有相关信息和数据之前，申请不应被视为已提交。如果FDA确定申请不符合这一标准，它将向赞助商发出拒绝提交(“RTF”)决定。通常，技术转让框架的依据是行政方面的不完整，如明显遗漏信息或所需信息的部分；科学上的不完整，如遗漏评估安全性和有效性或提供适当使用指导所需的关键数据、信息或分析；或信息的内容、介绍或组织不充分，以致无法进行实质性和有意义的审查。FDA可能会要求提供更多信息，而不是接受申请。在这种情况下，申请必须连同附加信息一起重新提交。重新提交的申请在FDA接受备案之前也要进行审查。

在提交申请被接受后，FDA开始对申请进行深入的实质性审查。FDA审查申请，以确定建议的产品对于其预期用途是否安全有效，它是否具有可接受的纯度概况，以及该产品是否按照cGMP生产。根据FDA在PDUFA下商定的目标和政策，FDA有十个月的时间完成对作为新分子实体的标准申请的初步审查，而对于具有“优先审查”的申请，则有六个月的时间。FDA可以将审查过程再延长三个月，以考虑新的信息，或者在赞助商提供澄清的情况下，以解决FDA在最初提交后发现的突出缺陷。尽管有这些审查目标，FDA对申请的审查超过PDUFA目标日期的情况并不少见。

在审查申请的过程中，FDA通常会向赞助商提交信息请求，并设定答复的最后期限。FDA还将对新产品的制造设施进行批准前检查，以确定制造工艺和设施是否符合cGMP。FDA将不会批准该产品，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格下一致生产。FDA还可以检查赞助商和一个或多个临床试验地点，以确保符合IND和GCP要求，并确保提交给FDA的临床数据的完整性。为了确保其员工和第三方承包商遵守cGMP和GCP，赞助商可能会在培训、记录保存、生产和质量控制方面花费大量的时间、金钱和精力。

此外，FDA可以将申请，包括提出安全性或有效性难题的新产品候选申请，提交给咨询委员会进行审查、评估和建议，以确定是否应该批准申请以及在什么条件下批准。通常，咨询委员会是由包括临床医生和其他科学专家在内的独立专家组成的小组，负责审查、评估申请并就是否应批准申请以及在何种条件下提供建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出最终批准决定时会考虑这些建议。临床试验的数据并不总是决定性的，FDA或其咨询委员会可能会以不同的方式解释数据，而赞助商可能会解释相同的数据。FDA还可能重新分析临床试验数据，这可能会导致FDA和赞助商在审查过程中进行广泛的讨论。

FDA还可以要求提交REMS，如果它确定有必要提交REMS，以确保产品的益处大于其风险，并确保产品的安全使用。REMS可以包括药物指南、医生沟通计划、评估计划和/或确保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登记或其他风险最小化工具。FDA根据具体情况确定对REMS的要求以及具体的REMS条款。如果FDA认为需要REMS，申请的赞助商必须提交一份建议的REMS，FDA将不会批准没有REMS的申请。

有关新发展区的决定

FDA对赞助商进行审查，以确定产品是否安全，以及对其预期用途是否有效(S)，后者的确定是基于大量证据。“实质性证据”一词在FDCA中被定义为“由经过科学培训和经验合格的专家进行充分和良好控制的调查，包括临床调查，以评估所涉产品的有效性的证据，在此基础上，

可由这些专家公平和负责任地得出结论，即该产品将在其标签或建议标签中规定、推荐或建议的使用条件下具有其声称或所表示的效果。

FDA对这一证据标准的解释是，需要至少两次充分和良好控制的临床调查才能确定新产品的有效性。然而，在某些情况下，FDA已经表示，具有某些特征和附加信息的单一试验可能满足这一标准。这一做法后来在1998年得到国会的认可，立法在相关部分规定，“如果[林业局]如果根据相关科学确定，来自一项充分和控制良好的临床调查的数据和确认性证据(在该调查之前或之后获得)足以确定有效性，则FDA可将此类数据和证据视为实质性证据。对法律的这一修改认识到FDA有可能发现一项充分和良好控制的临床调查具有确认性证据，包括对照试验外的支持性数据，足以确立有效性。2019年12月，FDA发布了指南草案，进一步解释了建立有效性实质性证据所需的研究。尽管FDA尚未最终敲定该指南，但它确实在2023年9月发布了额外的指南草案，其中概述了依赖验证性证据代替第二项临床研究的考虑因素。

在评估了申请和所有相关信息后，包括咨询委员会的建议(如果有)以及制造设施和临床试验地点的检查报告，FDA将发布完整的回复信(CRL)或批准信。为了达到这一结论，FDA必须确定该药物是有效的，并且其预期益处大于其对患者的潜在风险。这一“益处-风险”评估是由NDA中有关产品安全性和有效性的大量证据提供信息的。这一评估还受到其他因素的影响，包括：潜在疾病的严重性以及现有疗法在多大程度上满足了患者的医疗需求；上市前临床试验证据将如何推断该产品在上市后环境中的实际使用情况的不确定性；以及是否需要风险管理工具来管理特定风险。与这一评估相关的是，FDA审查小组将把所有个别审查和其他文件汇编成一个“行动包”，成为FDA审查的记录。审查小组然后发布建议，FDA的一名高级官员做出决定。

CRL表明申请的审查周期已经完成，申请将不会以目前的形式获得批准。CRL通常列出提交中的不足之处，并可能需要大量额外的测试或信息，以便FDA重新考虑申请。CRL可能需要额外的临床或其他数据、额外的关键第三阶段临床试验(S)和/或与临床试验、临床前研究或生产相关的其他重要且耗时的要求。如果发出CRL，赞助商将有一年的时间对FDA确定的缺陷做出回应，届时FDA可以认为申请被撤回，或者酌情批准赞助商额外延长六个月的回应时间。FDA已承诺在两个月或六个月内审查针对发布的CRL的重新提交，具体取决于所包括的信息类型。然而，即使提交了这一补充信息，FDA最终也可能决定该申请不符合批准的监管标准。FDA的立场是，CRL不是最终的机构行动，使该决定受到司法审查。

另一方面，批准书授权该产品的商业营销，并附有针对特定适应症的特定处方信息。也就是说，批准将仅限于使用条件（例如，患者人群，适应症）。此外，根据要解决的特定风险，FDA可能要求在产品标签中包含禁忌症，警告或注意事项，要求进行批准后试验，包括4期临床试验，以进一步评估产品在批准后的安全性，要求测试和监督计划在商业化后监测产品或施加其他条件，包括REMS下的分销和使用限制或其他风险管理机制，这些机制可能会对产品的潜在市场和盈利能力产生重大影响。FDA可能会根据上市后试验或监督计划的结果阻止或限制产品的进一步上市。批准后，对已批准产品的某些类型的变更，如增加新的适应症、制造变更和额外的标签声明，需要接受进一步的测试要求和FDA的审查和批准。

根据2021年4月签署成为法律的《确保创新法案》，FDA必须在批准新药后30天内公布行动方案，概述其批准新药的决定。到目前为止，CRL还不是公开可用的文件。

审批后要求

根据FDA批准生产或分销的药品须受到FDA普遍和持续的监管，其中包括与记录保存、定期报告、产品抽样和分销、广告和促销以及报告产品不良反应有关的要求。在批准后，对批准的产品的大多数更改，如增加新的适应症或其他标签声明，都要经过FDA的事先审查和批准。还有

任何上市产品和制造此类产品的机构的持续的年度使用费要求，以及临床数据补充应用的新申请费。

此外，药品制造商和其他参与生产和分销批准药品的实体必须向FDA和州机构登记其机构，并接受FDA和这些州机构对cGMP要求的定期突击检查。对制造工艺的更改受到严格监管，通常需要FDA事先批准才能实施。FDA的规定还要求调查和纠正与cGMP的任何偏差，并对赞助商和赞助商可能决定使用的任何第三方制造商提出报告和文件要求。因此，制造商必须继续在生产和质量控制方面花费时间、金钱和精力，以保持cGMP合规性。

一旦批准，如果没有保持对监管要求和标准的遵守，或者如果产品上市后出现问题，FDA可能会撤回批准。后来发现以前未知的产品问题，包括意料之外的严重程度或频率的不良反应，或制造工艺，或未能遵守监管要求，可能会导致修订批准的标签以添加新的安全信息；强制进行上市后研究或临床试验以评估新的安全风险；或根据REMS计划实施分销或其他限制。除其他外，其他潜在后果包括：

FDA对投放市场的处方药产品的营销、标签、广告和促销进行严格监管。除其他事项外，这一规定包括直接面向消费者的广告、关于未经批准的用途的通信、行业赞助的科学和教育活动以及涉及互联网和社交媒体的促销活动的标准和规定。在药物获得批准之前，禁止对药物的安全性或有效性进行宣传。经批准后，药品一般不得用于未经FDA批准的用途，这反映在该产品的处方信息中。2021年9月，FDA公布了最终法规，其中描述了该机构在确定药物或生物的预期用途时将考虑的证据类型。

在非常具体、狭隘的条件下，可能允许制造商从事关于标签外信息的非促销、非误导性传播，例如分发科学或医学期刊信息。此外，随着2022年12月批准前信息交换法的通过，尚未获得批准的产品的赞助商可以主动向付款人传达有关正在开发的产品的某些信息，以帮助在产品批准后加快患者的接触。此前，此类通信在FDA的指导下是允许的，但新立法明确为赞助商提供了保护，这些赞助商向付款人传达了有关开发中产品的某些信息，包括未经批准的产品用途。此外，2023年10月，FDA发布了指导草案，概述了该机构管理向医疗保健提供者分发有关未经批准的用途的科学信息的不具约束力的政策。本指南草案要求此类通信真实、无误导性、事实和不偏不倚，并包括医疗保健提供者解释有关未经批准使用的信息的优点和缺点以及有效性和实用性所需的所有信息。

如果一家公司被发现推广非标签用途，它可能会受到FDA、司法部、卫生与公众服务部(HHS)监察长办公室以及州当局的不利公关和行政和司法执法。这可能会使一家公司受到一系列可能产生重大商业影响的处罚，包括民事和刑事罚款，以及实质性限制公司宣传或分销药品的方式的协议。联邦政府对涉嫌不当促销的公司处以巨额民事和刑事罚款，并要求公司签订同意法令或永久禁令，根据这些法令或永久禁令，改变或限制特定的促销行为。

此外，处方药产品的分销受到各种联邦和州法律的约束。《处方药营销法》(“PDMA”)是第一部规定各州对药品分销商进行注册和监管的最低标准，并对药品样品的分配进行监管的联邦法律。PDMA和州法律都限制了分配

对处方药产品样本进行审查，并提出要求，以确保分销过程中的责任追究。2013年11月，联邦药品供应链安全法案(DSCSA)在美国生效，要求一个全行业的、电子的、可互操作的系统通过药品分销供应链跟踪处方药，分十年逐步实施。制造商被要求在2023年11月之前建立这样的系统和流程，然而，在2023年8月，FDA设定了一年的期限，在2024年11月结束，在此期间它将对这些要求行使执法自由裁量权。

第505(B)(2)条新发展区

大多数新药产品的NDA是基于两项全面的临床研究，这两项研究必须包含拟议新药的安全性和有效性的大量证据。这些申请是根据FDCA第505(B)(1)条提交的。然而，根据FDCA第505(B)(2)条，FDA被授权批准一种替代类型的NDA。这种类型的应用允许赞助商在一定程度上依赖FDA之前对类似产品的安全性和有效性的发现，或发表的文献。具体而言，第505(B)(2)条适用于为显示药物是否安全和有效而进行的调查，以及赞助商赖以批准申请的调查“并非由赞助商或为赞助商进行，而赞助商并未从进行调查的人或为其取得参考或使用权”。

第505（b）（2）条授权FDA基于非申办者开发的安全性和有效性数据批准NDA。根据第505（b）（2）条提交的NDA可以为FDA批准新的或改进的制剂或先前批准产品的新用途提供替代和可能更快的途径。如果第505（b）（2）节申办者能够确定依赖FDA先前的批准在科学上是适当的，则申办者可以消除对新产品进行某些临床前或临床研究的需要。FDA还可能要求公司进行额外的研究或测量，以支持对已批准产品的变更。然后，FDA可以批准用于参考产品已批准的所有或部分标签适应症的新药候选药物，以及第505（b）（2）节申办者寻求的任何新适应症。

仿制药与监管排他性

1984年，随着对FDCA的Hatch-Waxman修正案的通过，国会授权FDA批准与FDA先前根据法规的NDA条款批准的药物相同的仿制药。为了获得仿制药的批准，赞助商必须向该机构提交一份简短的新药申请(ANDA)。为支持此类申请，仿制药制造商可依赖先前根据保密协议批准的药物产品进行的临床前和临床测试，该药物被称为参考上市药物(RLD)。

具体地说，为了使ANDA获得批准，FDA必须发现仿制药在有效成分、给药途径、剂型和药物强度方面与RLD相同。同时，FDA还必须确定该仿制药与创新药具有生物等效性。根据该法规，如果仿制药的吸收速度和程度与上市药物的吸收速度和程度没有明显差异，则该仿制药在生物上等同于RLD。

一旦ANDA获得批准，FDA就会在其出版物《已批准的具有治疗等效性评估的药物产品》(也称为橙皮书)中指出该仿制药是否与RLD具有“治疗等效性”。临床医生和药剂师认为治疗等量的仿制药完全可以替代RLD。此外，由于某些州法律和许多医疗保险计划的实施，FDA指定的治疗等效性往往导致在处方临床医生或患者不知情或未经其同意的情况下替代仿制药。

根据《哈奇-瓦克斯曼法案》，FDA可能不会批准ANDA或505(B)(2)申请，直到RLD的任何适用的非专利专有期到期。FDCA为含有新化学实体(“NCE”)的新药提供了为期五年的非专利数据排他性。就这一条款而言，FDA一贯认为，NCE是一种不含FDA先前在任何其他NDA中批准的活性部分的药物。这一解释在2021年4月颁布的《确保创新法案》中得到了确认。活性部分是负责药物物质的生理或药理作用的分子或离子。在这种NCE排他性已被授予的情况下，仿制药或后续药物申请在五年期满之前不得向FDA提交，除非提交申请附有第四款证明，在这种情况下，赞助商可以在原始产品批准四年后提交申请。

FDCA还规定，如果NDA包括由赞助商或为赞助商进行并对批准申请至关重要的一项或多项新的临床研究(生物利用度或生物等效性研究除外)的报告，则有三年的排他性。这三年的专营期通常保护以前批准的药物产品的变化，如新的剂型、给药途径、组合或适应症。如果满足了进行新的临床研究的法定要求，含有先前批准的活性部分的药物产品将获得三年的独家经营权。不像

五年的NCE排他性，三年的排他性裁决并不阻止FDA接受自原始药物产品批准之日起寻求批准该药物的仿制药的ANDA。FDA通常在产品获得批准前不久就数据独占性的授予做出决定。

FDA必须为某些仿制药建立优先审查轨道，要求FDA在八个月内审查一个药物申请，该药物在橙皮书中列出的批准药物为三种或更少，并且不再受任何专利或监管排他性保护，或者在FDA的短缺药物名单上。新立法还授权FDA加快对竞争对手仿制药或仿制药竞争不足的药物的审查，包括在提交申请之前与药物申办者举行会议或向其提供建议。

Hatch-Waxman专利认证和30个月的逗留

作为提交保密协议或某些补充申请的一部分，保密协议赞助商必须向FDA列出每一项专利，其中包括赞助商的产品或批准的产品使用方法。一旦一种新药获得批准，该药物申请中列出的每一项专利都会在橙色书上发表。FDA对患者名单的管理规定在很大程度上随着2021年1月橙书现代化法案的颁布而成为法律。当ANDA赞助商向FDA提交申请时，赞助商必须向FDA证明橙色手册中列出的参考产品的任何专利，ANDA赞助商没有寻求批准的使用方法的专利除外。如果第505(B)(2)条的发起人依赖对已经批准的产品进行的研究，则发起人必须向FDA证明橙色手册中为批准的产品列出的任何专利，其程度与ANDA发起人相同。

具体地说，发起人必须就每项专利证明：

新产品不会侵犯已获批准产品的上市专利或此类专利无效或不可强制执行的认证称为第四款认证。如果赞助商没有对所列出的专利提出质疑或表示不寻求批准专利使用方法，则ANDA申请将在要求参考产品的所有列出的专利到期之前不会获得批准(涉及ANDA赞助商未寻求批准的适应症的使用方法专利除外)。

如果ANDA赞助商已向FDA提供了第四款认证，则一旦FDA接受ANDA备案，赞助商还必须向NDA和专利持有人发送第四款认证的通知。然后，NDA和专利持有人可以针对第四款认证的通知提起专利侵权诉讼。在收到第四款认证后45天内提起专利侵权诉讼，将自动阻止FDA批准ANDA，直到收到第四款通知、专利到期或侵权案件中对ANDA赞助商有利的裁决后30个月。

如果第505(B)(2)条的发起人依赖对已经批准的产品进行的研究，则发起人必须向FDA证明橙色手册中为批准的产品列出的任何专利，其程度与ANDA发起人相同。因此，条款505(B)(2)NDA的批准可以被搁置，直到要求引用产品的所有列出的专利已经过期，直到橙皮书中列出的引用产品的任何非专利专有权，例如获得NCE批准的排他性已经过期，并且，在第四段认证和随后的专利侵权诉讼的情况下，直到较早的30个月，诉讼和解或侵权案件中对条款505(B)(2)赞助人有利的裁决。

孤儿药物的指定和排他性

美国的孤儿药物指定旨在鼓励赞助商开发用于治疗罕见疾病或疾病的产品。在美国，罕见疾病或疾病的法律定义为在美国影响不到20万人或在美国影响超过20万人的疾病，并且没有合理的预期可以从产品在美国的销售中收回开发和提供治疗该疾病或疾病的产品的成本。

如果FDA批准，孤儿药物指定将使公司有资格在产品获得批准之日起七年内获得税收抵免和潜在的市场排他性。被指定为孤儿产品的申请可以在提交批准该产品上市的申请之前的任何时间提出。当一种产品根据可接受的保密要求从FDA孤儿产品开发办公室获得孤儿药物指定时，该产品就成为孤儿。然后，该产品必须像任何其他产品一样通过审查和批准程序。

赞助商可以要求将以前未经批准的产品指定为孤儿药物，或为已经上市的产品申请新的孤儿适应症。此外，与已获批准的孤儿药物相同的产品的赞助商，如果能够提出可信的假设，即其产品可能在临床上优于第一个获批准的产品，则可以为治疗相同罕见疾病或疾病的后续产品寻求并获得孤儿药物称号。多个赞助商可以为同一产品获得相同罕见疾病或疾病的孤儿药物指定，但每个寻求孤儿药物指定的赞助商必须提交一份完整的指定申请。

如果一种被指定为孤儿的产品获得了FDA对其具有这种指定的疾病或条件的第一次批准，或者被指定为在罕见疾病或条件下的特定适应症或用途，该产品通常将获得孤儿药物排他性。孤立药物排他性是指FDA可能在七年内不批准另一家赞助商针对同一疾病或状况的同一产品的营销申请，除非在某些有限的情况下。如果一种被指定为孤儿药物的产品最终获得了上市批准，其适应症范围比其孤儿药物申请中指定的范围更广，它可能没有资格获得排他性。

市场独占期从FDA批准上市申请之日起开始，仅适用于指定用于治疗该产品的疾病或状况。在某些情况下，孤儿药物排他性不会阻止另一种产品的批准，包括如果拥有孤儿药物排他性的公司无法满足市场需求，或者随后的产品被证明在更好的疗效或安全性的基础上在临床上优于批准的产品，或者对患者护理做出重大贡献。尽管早些时候的一项法院意见认为，孤儿药物法案明确要求FDA承认孤儿药物的排他性，但情况确实如此，无论其临床优势如何。根据前总裁·特朗普于2020年12月签署的综合性立法，对产品显示临床优势的要求适用于在2017年FDCA修正案颁布之前获得孤儿药物指定但尚未获得FDA批准的药物产品。

2021年9月，第11巡回上诉法院裁定，为了确定市场排他性的范围，法规中的“同一疾病或状况”一词是指指定的“罕见疾病或状况”，FDA不能将其解释为“适应症或使用”。因此，法院得出结论，孤儿药物排他性适用于整个指定的疾病或状况，而不是“适应症或使用”。目前尚不清楚FDA和国会将如何处理这一法院裁决。虽然已经有立法建议推翻这一决定，但它们尚未成为法律。2023年1月23日，FDA宣布，在超出该法院命令范围的事项中，FDA将继续适用其现有法规，将孤儿药物的独占性与孤儿药物被批准用于的用途或适应症捆绑在一起。

儿科排他性

儿科专有权在美国是一种非专利营销专有权，如果获得批准，可以额外附加六个月的专有权。对于药品，六个月的排他性可以附加到任何现有专利或监管排他性的期限中，包括根据FDCA的Hatch-Waxman条款提供的孤儿排他性和监管排他性。对于生物制品，六个月的期限可以附加到任何现有的监管排他性，但不附加到任何专利条款。儿科专属的条件包括FDA确定与在儿科人群中使用新产品有关的信息可能对该人群的健康产生好处，FDA提出儿科临床试验的书面请求，以及赞助商同意在法定时间框架内执行并报告所要求的临床试验。如果NDA赞助商提交的儿科数据公平地回应了FDA对此类数据的书面请求，则可以授予这六个月的排他性。这些数据不需要证明该产品在研究的儿科人群中有效；相反，如果临床试验被认为公平地回应了FDA的要求，就会获得额外的保护。如果要求的儿科研究报告在法定时限内提交给FDA并得到FDA的接受，则无论产品的法定或监管独占期或专利期限延长六个月。虽然这不是专利期限的延长，但它有效地延长了FDA不能批准另一项申请的监管期限。

专利期限的恢复和延长

根据Hatch-Waxman法案，声称新药品的专利可能有资格获得有限的专利期限延长，该法案允许在产品开发和FDA监管审查期间失去专利期限的专利恢复长达五年。授予的恢复期通常为IND生效日期和NDA提交日期之间的一半时间，加上

提交保密协议日期和最终批准日期之间的时间。专利期恢复不能用于延长专利的剩余期限，从产品批准之日起总共超过14年。只有一项适用于经批准的药品的专利有资格延期，而且延期申请必须在有关专利到期之前提交。一项涵盖多个寻求批准的药物的专利只能在其中一个批准的情况下延期。美国专利商标局在与FDA协商后，审查和批准任何专利期延长或恢复的申请。

医疗保健合规性

在美国，生物制药制造商及其产品在联邦和州一级受到广泛的监管，例如旨在防止医疗保健行业欺诈和滥用的法律。医疗保健提供者和第三方付款人在推荐和处方获得上市批准的药品方面发挥着主要作用。与提供者、顾问、第三方付款人和客户之间的安排可能会受到广泛适用的欺诈和滥用、反回扣、虚假索赔法律、向医疗保健提供者支付款项的报告以及患者隐私法律法规和其他可能限制我们业务和/或财务安排的医疗保健法律法规的约束。适用的联邦和州医疗保健法律和法规的限制，包括仅在我们有上市产品的情况下适用的某些法律和法规，包括：

违反这些法律的行为将受到刑事和/或民事制裁，包括在某些情况下被排除在联邦和州医疗保健计划之外，如联邦医疗保险和医疗补助。确保合规既耗时又昂贵。欧盟和其他司法管辖区也存在类似的医疗法律法规，包括详细说明与医疗保健提供者的互动和向其付款的报告要求，以及监管个人信息隐私和安全的法律。

医疗改革

美国医疗保健行业和其他地方的一个主要趋势是成本控制。在过去的几年里，联邦和州政府提出了许多关于药品和生物制品的定价、限制医疗产品的覆盖范围和报销以及美国医疗保健系统的其他变化的提案。

2010年3月，美国国会颁布了《患者保护和平价医疗法案》(Patient Protection And Affordable Care Act)，该法案经2010年《医疗和教育协调法案》(Healthcare Care And Education Conciliation Act)(统称为《PPACA》)修订，其中包括对政府医疗保健计划下的药品的覆盖范围和支付方式进行修改。自PPACA颁布以来，还提出并通过了其他立法修改。2011年8月，《2011年预算控制法案》(Budget Control Act Of 2011)等法案为国会制定了削减开支的措施。一个赤字削减联合特别委员会的任务是建议在2013年至2021年期间至少削减1.2万亿美元的赤字，但该委员会无法达到所需的目标，从而触发了立法自动削减到几个政府项目。这些变化包括每个财年向提供商支付的联邦医疗保险总额减少高达2%，于2013年4月生效，并将持续到2031年。

根据目前的立法，医疗保险支出的实际降幅可能高达4%。综合拨款法案于2022年12月由总裁·拜登签署成为法律，对医疗保险计划的自动减支做出了几项修改。综合拨款法案第1001条将2010年4%的法定现收现付法自动减支推迟两年，至2024年底。由《2021年美国救援计划法案》的颁布引发的，将医疗保险计划削减4%的计划将于2023年1月生效。综合拨款法案的医疗补偿标题包括第4163节，该节将2011年联邦医疗保险自动减支的2%预算控制法案延长6个月至2032财年，并降低2030财年和2031财年的支付减少百分比。

自PPACA颁布以来，已经并将继续有许多法律挑战和国会行动，以废除和取代该法律的条款。例如，随着前总裁·特朗普于2017年12月签署的《2017年减税和就业法案》(TCJA)的颁布，国会废除了“个人授权”。这项要求大多数美国人购买最低水平医疗保险的条款于2019年生效。2018年12月，德克萨斯州北区的一名美国地区法院法官裁定，PPACA的个人授权部分是PPACA的一个基本且不可分割的特征，因此，由于该授权作为TCJA的一部分被废除，PPACA的剩余条款也无效。2021年6月，美国最高法院在裁定原告没有资格挑战PPACA的合宪性后，驳回了这一诉讼。围绕PPACA的诉讼和立法可能会继续，结果是不可预测和不确定的。

特朗普政府还采取行政行动破坏或推迟PPACA的实施，包括指示根据PPACA拥有权力和责任的联邦机构放弃、推迟、批准豁免或推迟实施PPACA的任何条款，这些条款将给各州、个人、医疗保健提供者、医疗保险公司或药品或医疗器械制造商带来财政或监管负担。然而，2021年1月，总裁·拜登撤销了这些命令，并发布了一项新的行政命令，指示联邦机构重新考虑限制获得医疗保健的规则和其他政策，并考虑采取行动保护和加强这种获得。根据这项命令，联邦机构被指示重新审查：破坏对患有先前疾病的人的保护的政策，包括与COVID 19相关的并发症；根据Medicaid和PPACA可能减少覆盖范围或破坏计划(包括工作要求)的示威和豁免；破坏Health Insurance Marketplace或其他医疗保险市场的政策；使加入Medicaid和PPACA更加困难的政策；以及降低保险或经济援助的可负担性，包括对受抚养人的负担能力的政策。

药品价格

处方药的价格在美国也一直是相当大的讨论主题。最近，美国国会进行了几次调查，以及拟议和颁布的州和联邦立法，这些立法旨在提高药品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，并降低联邦医疗保险和医疗补助下的药品成本。2020年，前总裁·特朗普发布了几项旨在降低处方药成本的行政命令，这些命令中的某些条款已被纳入条例。这些规定包括一项临时最终规则，该规则实施了价格最惠国模式，将联邦医疗保险B部分对某些医生管理的药品的支付与其他经济发达国家支付的最低价格挂钩，从2021年1月1日起生效。然而，这一规则受到全国范围内的初步禁令的约束，2021年12月，CMS发布了一项最终规则来废除它。CMS表示，随着这一规则的发布，它将探索将价值纳入Medicare B部分药品支付的所有选择，并改善受益人获得循证护理的机会。

此外，HHS和FDA发布了一项最终规则，允许各州和其他实体制定第804条进口计划，将某些处方药从加拿大进口到美国。该规定在美国制药研究和制造商(PhRMA)的诉讼中受到挑战，但在法院发现PhRMA无权起诉HHS后，该案件于2023年2月被联邦地区法院驳回。九个州(科罗拉多州、佛罗里达州、缅因州、新罕布夏州、新墨西哥州、北达科他州、德克萨斯州、佛蒙特州和威斯康星州)已经通过了允许从加拿大进口毒品的法律。其中一些州已经提交了第804条进口计划提案，正在等待FDA的批准。2024年1月5日，FDA批准了佛罗里达州的加拿大药物进口计划。

此外，HHS最终敲定了一项法规，将药品制造商对降价的安全港保护从药品制造商直接或通过药房福利经理删除到D部分下的计划赞助商，除非法律要求降价。最终规则还将取消目前的医疗保险药品回扣避风港，并为受益的销售点折扣和药房福利经理服务费创造新的避风港。该法案原定于2022年1月1日生效，但随着2022年通胀削减法案(IRA)的通过，国会将其推迟到2032年1月1日生效。

2021年7月，总裁·拜登签署了14063号行政命令，其中重点关注药品价格等问题。该命令指示HHS在45天内制定一项计划，以打击处方药的过度定价，加强国内药品供应链，降低联邦政府为此类药品支付的价格，并解决反复出现的价格欺诈问题。2021年9月，HHS发布了降低药品价格的计划。该计划的主要特点是：(A)通过支持与制造商的药品价格谈判，使药品价格对所有消费者和整个医疗保健系统更加负担得起和更公平；(B)通过支持加强供应链、促进生物仿制药和仿制药并增加透明度的市场改革，改善和促进整个处方药行业的竞争；(C)通过支持公共和私营研究并确保市场激励促进发现有价值和可获得的新疗法，促进科学创新，以促进更好的医疗保健和改善健康。

2022年8月16日，《爱尔兰共和军》由总裁·拜登签署成为法律。新立法对联邦医疗保险D部分有影响，D部分是一项计划，有权享受联邦医疗保险A部分或参加联邦医疗保险B部分的个人可以选择每月支付门诊处方药保险保费。除其他事项外，爱尔兰共和军要求某些药品的制造商与联邦医疗保险进行价格谈判(从2026年开始)，价格可以谈判，但有上限；根据联邦医疗保险B部分和联邦医疗保险D部分实施回扣，以惩罚超过通胀的价格上涨；并用新的折扣计划取代D部分的覆盖缺口折扣计划(从2025年开始)。爱尔兰共和军允许卫生和公众服务部部长在最初几年通过指导而不是监管来实施其中许多规定。

具体而言，在价格谈判方面，国会授权医疗保险为某些昂贵的单一来源药物和生物制品谈判更低的价格，这些药物和生物制品没有竞争性仿制药或生物仿制药，并根据医疗保险B部分和D部分报销。CMS可能会从2026年开始谈判由Medicare Part D支付的10种高成本药物的价格，随后是2027年的15种Part D药物，2028年的15种Part B或Part D药物，以及2029年及以后的20种Part B或Part D药物。该规定适用于已批准至少9年的药品和已获得许可13年的生物制品，但不适用于已批准用于单一罕见疾病或病症的药物和生物制品。此外，该立法规定，如果药品制造商未能遵守立法，提供的价格不等于或低于法律规定的谈判“最高公平价格”，或价格上涨超过通货膨胀，则药品制造商将受到民事罚款和可能的消费税。该立法还要求制造商为医疗保险D部分中价格上涨超过通货膨胀的药物支付回扣。新法律还将医疗保险的自付药物费用限制在2024年估计每年4,000美元，此后从2025年开始，每年2,000美元。

2023年6月6日，默克公司对HHS和CMS提起诉讼，声称爱尔兰共和军针对医疗保险的药品价格谈判计划构成了违反宪法第五修正案的无偿获取。随后，包括美国商会、BMS、PhRMA、Astellas、Novo Nordisk、Janssen PharmPharmticals、诺华、阿斯利康和勃林格-英格尔海姆在内的一些其他各方也向不同法院提起诉讼，对HHS和CMS提出类似的宪法索赔。涉及爱尔兰共和军这些条款和其他条款的诉讼将继续进行，结果不可预测和不确定。

在州一级，各州越来越积极地通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制和营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。例如，一些州要求药品制造商和药品供应链中的其他实体，包括健康载体、药房福利经理、批发分销商，披露有关药品定价的信息。此外，区域医疗保健组织和个别医院越来越多地使用招标程序来确定哪些药品和供应商将包括在他们的处方药和

其他医疗保健计划。这些措施一旦获得批准，可能会降低对我们产品的最终需求，或者给我们的产品定价带来压力。我们预计未来将采取更多的州和联邦医疗改革措施，其中任何一项都可能限制联邦和州政府为医疗产品和服务支付的金额，这可能会导致对我们候选产品的需求减少或额外的定价压力。

联邦和州数据隐私法

美国有许多联邦和州法律法规与个人信息的隐私和安全有关。特别是，根据HIPAA颁布的条例规定了隐私和安全标准，限制使用和披露单独可识别的健康信息或受保护的健康信息，并要求实施行政、物质和技术保障措施，以保护受保护的健康信息的隐私，并确保受保护的电子健康信息的机密性、完整性和可用性。确定受保护的健康信息是否已按照适用的隐私标准和我们的合同义务进行处理可能很复杂，可能会受到不断变化的解释的影响。如果赞助商未能遵守适用的隐私法，包括适用的HIPAA隐私和安全标准，它可能面临民事和刑事处罚。HHS执法活动可能导致财务责任和声誉损害，对此类执法活动的回应可能会消耗大量内部资源。此外，州总检察长有权提起民事诉讼，寻求禁令或损害赔偿，以回应威胁州居民隐私的侵权行为。

除了HHS可能的强制执行外，赞助商还可能受到联邦贸易委员会(FTC)的隐私强制执行。联邦贸易委员会通过其最近的执法行动，特别关注对健康和基因数据的非法处理，并正在扩大其根据联邦贸易委员会法案第5条解释为“不公平”的侵犯隐私行为的类型，以及它认为可触发健康违规通知规则的活动类型(联邦贸易委员会也有权执行该规则)。该机构还在制定与商业监控和数据安全相关的规则。赞助商将需要考虑联邦贸易委员会关于适当隐私和数据安全做法的不断演变的规则和指导，以降低潜在执法行动的风险，这可能代价高昂。

各国还积极制定与个人信息处理有关的具体规则。2018年，加利福尼亚州通过了《加州消费者隐私法》(CCPA)，该法案于2020年1月1日生效，对处理加州居民个人信息的企业提出了许多要求。CCPA的许多要求与下文进一步描述的《一般数据保护条例》(GDPR)中的要求类似，包括要求企业向数据当事人提供关于收集到的关于他们的信息以及如何使用和共享这些信息的通知，并赋予数据当事人要求访问该等个人信息的权利，在某些情况下，要求删除该等个人信息。CCPA还赋予加州居民选择不出售其个人信息的权利。CCPA包含了对违反其要求的公司的重大处罚。

2020年11月，加州选民通过了一项投票倡议，通过了于2023年1月1日生效的加州隐私权法案(CPRA)，大幅扩大了CCPA的范围，纳入了类似GDPR的额外条款，包括要求加州居民使用、保留和共享个人信息是合理必要的，并与收集或处理的目的相称，为敏感个人信息提供额外保护，并要求更多地披露与通知居民保留信息有关的信息。CPRA还创建了一个新的执行机构-加州隐私保护局-其唯一职责是执行CPRA和加州其他隐私法，这将进一步增加合规风险。

除了加利福尼亚州，其他11个州也通过了类似于CCPA和CPRA的全面隐私法。这些法律要么已经生效，要么将在2026年底前生效。与CCPA和CPRA一样，这些法律规定了与处理个人信息有关的义务，以及处理“敏感”数据（在某些情况下包括健康数据）的特殊义务。这些法律的某些规定可能适用于我们的业务活动。还有一些州正在强烈考虑或已经在2024年立法会议期间通过了将于2025年及以后生效的全面隐私法，包括新罕布什尔州和新泽西州。其他州将在未来考虑这些法律，国会也一直在讨论通过一项联邦隐私法。还有一些州专门监管可能影响我们业务的健康信息。例如，华盛顿州在2023年通过了一项健康隐私法，将对健康信息的收集和共享进行规范，该法律还具有私人诉讼权，这进一步增加了相关的合规风险。康涅狄格州和内华达州也通过了类似的法律来规范消费者健康数据，更多的州（如佛蒙特州）正在考虑在2024年立法。这些法律可能会影响我们的业务活动，包括我们对研究对象的识别、与业务合作伙伴的关系以及最终对我们产品的营销和分销。

欧盟对药品的审查和批准

为了在美国以外销售任何产品，公司还必须遵守其他国家和司法管辖区关于质量、安全性和有效性的众多和不同的监管要求，以及除其他事项外，对药物产品的临床试验、营销授权、商业销售和分销的管理要求。无论公司的候选产品是否获得FDA批准，它都必须获得外国或经济地区（例如欧盟27个成员国）的可比监管机构的批准，然后才能在这些国家或地区开始临床试验或销售产品。在美国，只有获得主管管理机构的上市许可，药品才能上市。与美国类似，在欧盟，临床前和临床研究的各个阶段都受到重要的监管控制。

欧盟/欧洲经济区(“EEA”)对医药产品、临床试验的审批程序和要求以及医药产品的监管审批实行统一的监管规则。然而，医疗产品的定价和报销在国家和司法管辖区之间差别很大，可能涉及对卫生技术评估的额外测试和额外的行政审查期。在其他国家和司法管辖区获得批准所需的时间可能与获得FDA批准所需的时间不同，甚至可能更长。在一个国家或司法管辖区获得监管批准并不能确保在另一个国家或司法管辖区获得监管批准，但在一个国家或司法管辖区未能或拖延获得监管批准可能会对其他国家或司法管辖区的监管程序产生负面影响。

临床试验批准

2022年1月31日，新的临床试验法规(欧盟)第536/2014号(“CTR”)在欧盟生效，取代了先前的临床试验指令2001/20/EC(“CTD”)。新规定旨在简化和精简欧盟临床试验的授权、进行和透明度。根据新的临床试验批准协调程序，将在多于一个欧盟成员国(“欧盟成员国”)进行的临床试验的赞助商只需提交一份批准申请。提交的材料必须通过临床试验信息系统(CTIS)提交，这是一个新的临床试验门户网站，由欧洲药品管理局(EMA)监督，可供临床试验赞助商、欧盟成员国的主管部门和公众使用。欧盟根据先前的CTD批准的所有正在进行的临床试验必须在2025年1月31日之前过渡到CTIS。这一日期标志着自2022年1月31日CTR在欧盟适用以来开始的为期三年的过渡期的结束。根据CTD启动并须在2025年1月31日之前过渡到CTR的临床试验必须遵守CTR的义务，即使这些义务没有包括在先前的研究方案中，例如(I)通过CTI通知的义务；(Ii)安全报告规则；(Iii)存档要求；以及(Iv)透明度要求。如果未能在2025年1月31日之前将正在进行的临床试验转换到CTR，可能会导致根据CTR第77条采取纠正措施，包括撤销临床试验的授权或暂停临床试验，以及根据欧盟成员国的国内法律进行刑事制裁和罚款。

除了简化程序外，新的CTR还包括为申请准备和提交的一套文件，以及简化的临床试验赞助商报告程序，以及临床试验申请评估的统一程序，该程序分为两部分。第一部分由已提交临床试验授权申请的所有欧盟成员国(有关成员国)的主管当局进行评估。第二部分由每个有关成员国单独评估。已经为临床试验申请的评估设定了严格的最后期限。有关道德操守委员会在评估程序中的作用将继续由有关欧盟成员国的国家法律管辖。然而，总体相关的时间表是在CTR中定义的。

新规定没有改变先前的要求，即赞助商必须事先获得进行临床试验的欧盟成员国主管国家当局的批准。如果临床试验是在不同的欧盟成员国进行的，这些欧盟成员国的主管当局必须提供进行临床试验的批准。此外，赞助商只有在适用的伦理委员会发表了赞成的意见后，才能在特定的临床地点开始临床试验。

与在美国一样，进行某些临床试验的各方必须在欧盟的EudraCT网站上公布临床试验信息：https://eudract.ema.europa.eu.

药品审批程序

根据欧盟监管制度，赞助商必须根据集中式或分散式程序/互认程序(“MRP”)提交MAA，才能获得产品的营销授权。集中程序规定由欧共体授予对所有欧盟成员国有效的单一营销授权。对于特定产品，包括通过某些生物技术工艺生产的药品、被指定为孤儿药品的产品、高级治疗产品以及含有用于治疗某些疾病的新活性物质的产品，集中程序是强制性的。对于具有

一种新的活性物质，用于治疗其他高度创新的疾病和产品，或对其进行集中处理符合患者利益的情况下，集中处理可以是可选的。

在中央程序下，EMA设立的人用药品委员会(CHMP)负责对产品进行初步评估。CHMP还负责几项授权后和维护活动，例如评估对现有营销授权的修改或扩展。根据欧盟的中央程序，当赞助方提供补充信息或书面或口头解释以回答《气候变化管理计划》的问题时，评估海洋环境影响评估的最长时限为210天，不包括时钟停顿。在特殊情况下，当从公共卫生的角度，特别是从治疗创新的角度来看，一种医药产品具有重大利益时，CHMP可能会给予加速评价。在这种情况下，环境管理局确保在150天内给出CHMP的意见。

希望在欧盟各个成员国销售产品的赞助商可以使用分散程序或MRP，这些国家的产品以前没有在任何欧盟成员国获得过营销批准。分散程序规定由一个或多个其他或有关成员国核准由提案国指定的一个成员国(称为参考成员国(“参考成员国”))进行的申请评估。根据这一程序，赞助商根据相同的卷宗和相关材料，包括产品特性概要草案、标签和包装传单草案，向RMS和有关成员国提交申请。RMS在收到有效申请后210天内编写评估报告草稿和相关材料草稿。在收到RMS评估报告和相关材料后90天内，各有关成员国必须决定是否批准该评估报告和相关材料。如果成员国以公共卫生潜在严重风险为由不能批准评估报告和相关材料，争议点将受到争端解决机制的约束，并最终可能提交欧共体，其决定对所有成员国都具有约束力。

在这一框架内，制造商可根据指令2001/83/EC第10条第(3)款寻求批准混合药用产品。混合应用在一定程度上依赖于来自参考产品的信息和数据，以及来自适当的临床前试验和临床试验的新数据。当建议的产品不符合仿制药的严格定义，或者生物利用度研究不能用来证明生物等效性，或者仿制药的活性物质(S)、治疗适应症、强度、药剂形式或给药途径与参考药品相比发生变化时，此类申请是必要的。在这种情况下，测试和试验的结果必须符合经第2003/63/EC号指令修订的2001/83/EC号指令附件所要求的数据含量标准。

当参考产品通过该程序被授权上市时，混合医药产品应用程序可以自动进入集中程序。如果参比产品是通过分散程序授权的，如果发起人证明该医药产品是一项重大的治疗、科学或技术创新，或者批准该医药产品的社区授权符合社区一级患者的利益，则可接受混合申请，以供在集中程序下审议。

配套诊断设备的批准

在欧盟，伴随诊断等医疗器械必须符合欧盟医疗器械条例(条例(EU)2017/745)(MDR)附件I中详细说明的一般安全和性能要求(SPR)，该条例于2021年5月生效，取代了以前适用的欧盟医疗器械指令(理事会指令93/42/EEC)。遵守SPR和适用于配套医疗器械的附加要求是能够在医疗器械上贴上符合欧洲标准的标志的先决条件，没有这一标志，医疗器械就不能销售或销售。为了证明符合SPR，制造商必须接受合格评估程序，该程序根据医疗器械的类型及其分类而有所不同。MDR旨在在整个欧盟范围内建立一个统一、透明、可预测和可持续的医疗器械监管框架。

另外，欧盟的监管当局还通过了关于体外诊断医疗器械的新的体外诊断法规(第(EU)2017/746号条例)(“IVDR”)。新规例取代了《体外诊断指令》98/79/EC。除其他外，IVDR：

IVDR于2022年5月生效。然而，在2021年，情况变得很明显，欧盟成员国、卫生机构和经济经营者从那一天起还没有准备好适用IVDR。因此，欧共体提议逐步或交错推出国际减税公约的规则。目前的过渡期从2025年5月26日到2027年5月26日，对于高风险静脉注射障碍来说，是从2025年5月26日到2027年5月26日对于低风险静脉注射障碍来说。关于在卫生机构制造和使用的设备的某些规定，必须从2028年5月26日起适用。这些过渡期仅适用于所谓的“遗留设备”，即根据以前的法律框架(特别是IVDD)签发的证书或符合性声明所涵盖的设备。这些传统设备如果满足某些条件，可从延长的过渡期中受益，特别是(I)它们首次投放市场时继续符合现行规则；(Ii)设备的设计或预期用途没有重大变化；(Iii)设备不会对患者、用户或其他人员的健康或安全或公共健康保护的其他方面构成不可接受的风险；(Iv)制造商不迟于2025年5月26日实施符合IVDR的质量管理体系。对于需要由通知机构进行评估的设备，制造商必须在2025年5月26日(D类)、2026年(C类)或2027年(B类和A类无菌静脉内营养不良)之前向通知机构提交申请，将设备转移到IVDR。

有条件批准

在特殊情况下，欧盟立法(第14条-a条例(EC)第726/2004号(经条例(EU)2019/5和条例(EC)第507/2006号修订))允许赞助商在获得申请全面销售授权所需的全面临床数据之前获得有条件销售授权。在下列情况下，可以对候选产品(包括被指定为孤儿药品的药物)给予有条件的批准：(1)候选产品用于治疗、预防或医学诊断严重衰弱或危及生命的疾病；(2)候选产品旨在满足患者未得到满足的医疗需求；(3)在提交全面的临床数据之前，可以批准上市授权，前提是相关药品立即上市的好处超过了仍需要额外数据这一事实所固有的风险；(4)候选产品的风险-收益平衡是积极的，以及(5)赞助商很可能能够提供所需的全面临床试验数据。

有条件的上市授权可能包含上市授权持有人必须履行的具体义务，包括完成正在进行的或新的临床研究以及收集药物警戒数据的义务。有条件营销授权的有效期为一年，如果风险-收益平衡保持为正，并在评估了附加或修改条件或特定义务的必要性后，可以每年续签。上述集中程序的时间表也适用于CHMP对有条件营销授权申请的审查，但赞助商也可以要求EMA进行加速评估，例如在未满足医疗需求的情况下。

儿科研究

在欧盟获得营销授权之前，赞助商必须证明符合EMA批准的涵盖儿科人口所有亚类的儿科调查计划(PIP)中包括的所有措施，除非EMA已就PIP中包括的一项或多项措施批准了特定产品的豁免、类别豁免或延期。(EC)第1901/2006号条例--称为《儿科条例》--规定了所有销售授权程序的各自要求。当公司想要为已经授权的药物增加新的适应症、药物形式或给药路线时，这一要求也适用。EMA的儿科委员会(“PDCO”)可能会批准推迟某些药物的开发，允许公司推迟儿童药物的开发，直到有足够的信息证明其对成人的有效性和安全性。在以下情况下，PDCO也可给予豁免：(A)该产品可能对部分或全部儿科人群无效或不安全；(B)该疾病或病情仅发生在成人人群中；或(C)该产品对儿科人群的现有治疗没有显著的治疗益处。在提交MAA或修改现有营销授权之前，EMA确定公司实际上遵守了每个相关PIP中列出的商定研究和措施。

素数标号

2016年3月，EMA发起了一项倡议，以促进开发适应症的候选产品，这些适应症往往很罕见，目前几乎没有疗法。优先药物(“优质”)计划旨在鼓励未得到满足的医疗需求领域的药物开发，并加速评估在

集中程序。中小型企业的产品可能比大公司更早有资格加入Prime计划。具有Prime称号的候选产品的赞助商将获得许多好处，包括但不限于，及早与EMA进行积极主动的监管对话，频繁讨论临床试验设计和其他开发计划要素，以及在提交档案后加快MAA评估。重要的是，CHMP或高级治疗委员会的专门机构联系人和报告员在Prime计划的早期就被任命，促进了在EMA委员会层面对产品的更多了解。启动会议启动了这些关系，并包括EMA的一个多学科专家团队，以提供关于总体发展和监管战略的指导。

授权期和续期

营销授权原则上有效期为五年，营销授权可在五年后根据EMA或授权成员国的主管当局对风险-收益平衡的重新评估而续签。为此，营销授权持有人必须在营销授权失效前至少六个月向EMA或主管当局提供关于质量、安全和有效性的文件的综合版本，包括自授予营销授权以来引入的所有变化。一旦续签，上市授权的有效期为无限期，除非欧共体或主管当局基于与药物警戒有关的正当理由决定继续进行一次为期五年的续签。任何授权之后没有在授权失效后三年内将药品实际投放到欧盟市场(如果是集中式程序)或授权成员国的市场上(所谓的日落条款)。

营销授权后的监管要求

与美国一样，医药产品的销售授权持有人和制造商在批准生产和销售授权之前和之后，都要接受欧洲药品管理局和欧盟个别成员国主管当局的全面监管。例如，持有欧盟药品上市授权的人必须遵守欧盟药物警戒立法及其相关法规和指南，这些法规和指南对进行药物警戒或评估和监测医疗产品的安全性提出了许多要求。欧盟医药产品的制造过程也受到严格监管，监管机构可能会关闭他们认为不符合规定的制造设施。制造需要制造授权，制造授权持有人必须遵守适用的欧盟法律中规定的各种要求，包括在制造医药产品和活性药物成分时遵守欧盟cGMP标准。

在欧盟，经批准的产品的广告和促销受欧盟成员国关于医药产品促销、与临床医生的互动、误导性和比较性广告以及不公平商业行为的法律的约束。此外，个别欧盟成员国通过的其他立法可能适用于医药产品的广告和促销。这些法律要求与医药产品有关的宣传材料和广告符合主管当局批准的产品的产品特性摘要(“SMPC”)。推广不符合SmPC的医药产品被认为构成了标签外的推广，这在欧盟是被禁止的。

数据和市场排他性

在欧盟，NCE在获得营销授权后有资格获得八年的数据独家经营权，并有另外两年的市场独家经营权。如果授予这种数据排他性，欧盟的监管机构在八年内不能参考创新者的数据来评估仿制药(缩写)申请，之后可以提交仿制药营销授权，创新者的数据可以参考，但在两年内不能获得批准。如果在这十年的头八年中，营销授权持有者获得了对一个或多个新治疗适应症的授权，那么整个十年的期限将延长到最多十一年，这些新的治疗适应症在授权之前的科学评估中被认为与现有疗法相比能够带来显著的临床益处。即使一种化合物被认为是一种新的化学实体，赞助商能够获得规定的数据独占期，但另一家公司也可以销售该产品的另一版本，前提是该公司能够完成完整的MAA，包括药物测试、临床前测试和临床试验的完整数据库，并获得其产品的上市批准。

孤儿药物的指定和排他性

欧盟指定孤儿药品的标准原则上与美国相似。根据条例(EC)141/2000第3条，如果药品用于诊断、预防或治疗危及生命或慢性衰弱的疾病，(2)当提出申请时，此类疾病在欧盟影响不超过10,000人中的5人，或(B)如果没有孤儿身份带来的好处，该产品将不会在欧盟产生足够的回报以证明投资是合理的，以及(3)没有令人满意的诊断方法，则可将该药品指定为孤儿产品。对授权在欧盟销售的此类疾病的预防或治疗，或如果存在此类方法，产品将对

那些受这种情况影响的人。条例(EC)847/2000对“显著受益”一词的定义是指与临床相关的优势或对患者护理的重大贡献。

孤儿医药产品有资格获得财政奖励，如降低费用或免除费用，并在获得营销授权后，有权获得经批准的治疗适应症的十年市场排他性。在这十年的市场排他期内，欧洲药品管理局或欧洲药品管理局成员国的主管当局不能接受同一适应症的类似医药产品的营销授权申请。类似医药产品的定义是含有与授权的孤儿医药产品中所含的一种或多种类似活性物质的医药产品，其目的是用于相同的治疗适应症。在申请上市许可之前，必须提交孤儿指定申请。如果孤儿被指定为孤儿，赞助商将获得MAA费用减免，但如果在提交营销授权时该指定仍在等待中，则不会。孤儿指定不会在监管审查和批准过程中传递任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。

如果在第五年结束时确定该产品不再符合孤儿指定的标准，例如，如果该产品的利润足够高，不足以证明维持市场排他性是合理的，则欧盟的十年市场排他性可以减少到六年。此外，在下列情况下，可以随时批准同一适应症的类似产品的上市：(1)第二赞助商可以证明其产品虽然相似，但更安全、更有效或在临床上更好；(2)赞助商同意第二次申请孤儿药品；或(3)赞助商不能提供足够的孤儿药品。

儿科排他性

如果赞助商获得了在所有欧盟成员国的营销授权，或获得了欧盟委员会在集中程序中授予的营销授权，并且针对儿科人群的研究结果包含在产品信息中，即使在否定的情况下，该药物也有资格通过延长SPC的期限获得额外6个月的合格专利保护，或者由营销授权持有人选择将监管市场排他性从10年延长至11年。

专利期限延长

欧盟还规定通过SPC延长专利期。获得SPC的规则和要求类似于美国的规则和要求。SPC可以将专利的有效期在最初计划的到期日之后延长至多5年，并可以为药物提供最长15年的市场排他性。在某些情况下，如果获得儿科专营权，这些期限可以再延长六个月。尽管SPC在整个欧盟都可以使用，但赞助商必须在每个国家的基础上申请。在欧盟以外的某些其他外国司法管辖区也存在类似的专利期延长权。

批准产品的报销和定价决定

在欧盟，不同国家的定价和补偿方案差别很大。一些国家规定，只有在商定了补偿价格之后，才能销售产品。一些国家可能要求完成额外的研究，将特定候选产品的成本效益与目前可用的疗法或所谓的卫生技术评估进行比较，以获得报销或定价批准。例如，欧盟成员国可以选择限制其国家健康保险制度提供报销的产品范围，并控制供人使用的医疗产品的价格。欧盟成员国可以批准一种产品的具体价格，也可以对将该产品投放市场的公司的盈利能力采取直接或间接控制制度。其他欧盟成员国允许公司固定自己的产品价格，但监测和控制处方量，并向医生发布指导以限制处方。最近，欧盟许多国家增加了药品要求的折扣金额，随着各国试图管理医疗支出，这些努力可能会继续下去，特别是在欧盟许多国家经历严重财政危机和债务危机的情况下。总体上，医疗保健成本，特别是处方药的下行压力变得很大。因此，对新产品的进入设置了越来越高的壁垒。政治、经济和监管方面的事态发展可能会使定价谈判进一步复杂化，在获得补偿后，定价谈判可能会继续进行。欧盟各成员国使用的参考定价以及平行贸易，即低价和高价欧盟成员国之间的套利，可以进一步降低价格。不能保证任何对药品实行价格管制或报销限制的国家，如果在这些国家获得批准，将允许对任何产品作出有利的报销和定价安排。

欧盟一般数据保护条例

收集、使用、披露、转移或以其他方式处理与欧洲经济区个人有关的个人数据，包括个人健康数据，受2018年5月25日生效的GDPR管辖。在联合王国，GDPR

在国内法中保留为英国GDPR，并与2018年英国数据保护法的修订版并列。GDPR的范围很广，对处理个人数据的公司提出了许多要求，包括与处理健康和其他敏感数据、征得与个人数据有关的个人的同意、向个人提供有关数据处理活动的信息、实施保障措施以保护个人数据的安全和机密性、就数据泄露提供通知，以及在聘用第三方处理者时采取某些措施等方面的要求。GDPR还对向包括美国在内的欧盟以外国家转移个人数据实施了严格的规定，并允许数据保护当局对违反GDPR的行为处以巨额罚款，包括可能高达2000万欧元的罚款或各自公司集团全球年收入的4%，以金额较大者为准。GDPR还赋予数据主体和消费者协会一项私人诉讼权利，可以向监管当局提出投诉，寻求司法补救，并就违反GDPR造成的损害获得赔偿。遵守GDPR是一个严格和耗时的过程，可能会增加做生意的成本，或者要求公司改变其商业做法，以确保完全遵守。

英国脱欧与英国的监管框架

英国于2020年1月31日退出欧盟，也就是通常所说的英国退欧。欧盟和英国在2021年5月1日生效的贸易与合作协议中就他们的新伙伴关系达成了协议。该协议主要关注自由贸易，确保对包括医疗保健产品在内的商品贸易不征收关税或配额。此后，欧盟和英国将形成两个独立的市场，由两个不同的监管和法律制度管理。因此，该协议寻求将商品贸易壁垒降至最低，同时接受边境检查将成为不可避免的结果，因为英国不再是单一市场的一部分。自2021年1月1日起，药品和保健品监管机构(MHRA)开始负责监管英国的药品和医疗器械，根据国内法律，英国包括英格兰、苏格兰和威尔士，而北爱尔兰继续受欧盟根据北爱尔兰议定书制定的规则的约束，该议定书经2023年2月达成的所谓温莎框架修订。MHRA依据《2012年人类药品条例》(SI 2012/1916)(经修订)(下称《HMR》)作为管理药品的依据。HMR已将在英国退出欧盟之前预先存在的管理医药产品的欧盟法律文书主体纳入国内法。

由于英国药品监管框架中涵盖药品的质量、安全性和有效性、临床试验、营销授权、商业销售和分销的很大一部分源自欧盟的指令和法规，英国退欧可能会对我们的候选产品在英国的开发、制造、进口、批准和商业化方面的监管制度产生实质性影响。例如，英国不再受从EMA获得欧盟范围内营销授权的集中程序的保护，在英国营销我们的候选产品需要单独的营销授权。从2024年1月1日起，将实施一项新的国际认可程序(IRP)，旨在促进英国对药品的批准。IRP向已经获得MHRA指定参考监管机构(RRS)之一对同一产品的授权的申请者开放。RRS特别包括EMA和欧洲经济区成员国的监管机构在欧盟集中程序和互认程序中的批准，以及FDA(对于在美国批准的产品批准)。RR评估必须经过全面和独立的审查。基于信赖或认可的RR评估不能用于支持IRP应用程序。就IRP而言，CHMP积极的意见或MRDC积极的程序结束结果是RR授权。

人力资本

我们相信，我们业务的成功从根本上归功于我们最大的资产--我们的员工。为此，我们投入了大量资源，以吸引、留住和发展我们的员工，并促进我们劳动力的多样性。为了支持这些目标，我们的人力资源计划和计划强调我们的核心价值观(创新、勇气、协调和问责、弹性和能源)，旨在优先考虑员工的福祉，支持他们的职业发展，提供有竞争力的工资和福利，并通过努力使工作场所更加丰富、更具吸引力和包容性来提升我们的文化。

为了吸引、留住和奖励我们的员工，我们提供具有竞争力的总奖励，旨在支持我们员工及其家人的经济、身体和情感健康。目前，我们向所有新员工提供公司股权，并在年度绩效评估中激励所有员工。我们的股权和现金激励计划旨在通过激励员工尽其所能并实现我们的集体目标来增加股东价值和公司的成功。此外，我们的许多员工通过参与员工股票购买计划成为公司的股东，该计划通过在递延纳税的基础上提供股票所有权，使员工的利益与股东的利益保持一致。我们还提供高达4%的员工薪酬组成部分与我们的第401(K)条退休储蓄计划的匹配。

我们努力为员工提供安全和健康的工作环境，并相信员工的整体健康、安全和健康对我们的长期成功和我们作为一家企业的发展至关重要。因此，我们为我们的员工及其家人提供各种创新、灵活和方便的健康和健康计划，包括提供保护和安全的福利，以便他们可以在可能需要离开工作时间或影响其财务健康的事件中安心。我们的全职员工都有资格参加我们的健康、视力、牙科、人寿和长期残疾保险计划。为了鼓励员工保持常规医疗护理并参与我们的健康计划，我们为参与计划的员工设立了一个健康报销账户，该账户部分涵盖了员工的免赔额，并帮助我们的员工支付税前医疗费用，除了提供每月旨在支持广泛健康活动的健康基金外，我们还为员工提供灵活的支出账户。此外，我们在美国以外的员工获得有竞争力的薪酬和福利，这些薪酬和福利定期进行基准，以确保市场规范并反映我们的标准。全球所有员工都可以获得免费的虚拟健身计划、心理和情绪健康支持服务，以及帮助在职父母照看孩子和辅导的支持计划。这一好处还延伸到我们多样化的全球团队面临的老年人护理、宠物护理和其他需求。

我们鼓励和支持员工的成长和发展，并在可能的情况下，通过横向和晋升以及利用我们的员工推荐流程，寻求在内部填补职位空缺。通过与员工进行持续的绩效和发展对话、正式的导师计划、学费援助、针对技术和软技能的员工和领导力培训计划，以及定制的企业培训活动和研讨会，鼓励员工参加与当前和未来角色相关的活动，从而鼓励员工持续学习和职业发展。所有级别的员工都有机会发展和磨练他们的技能，这为我们的顶尖员工提供了一条至关重要的成长道路和连续性。

此外，我们坚信培养一种包容和员工福祉的文化，这是我们的文化和整体成功的关键。我们努力将具有不同背景、技能和文化的员工聚集在一起，并鼓励我们所有的员工保持一个尊重我们差异的工作环境。我们已经与许多当地的亲和力团体建立了关系，包括生物技术行业最大的LGBTQ专业团体和生物技术领域的拉丁裔，以扩大我们的影响范围，建立关系，并在我们员工之间培养更大的凝聚力。

我们创建了一个女性员工资源小组(“ERG”)，女性和盟友可以在其中建立联系，分享经验，并相互激励。ERG是一个开放对话、指导和协作的安全空间，所有员工都可以从中受益。我们还与当地大学建立了重要的工作关系，在我们的年度计划中，我们在那里雇佣了许多实习生。

截至2024年2月23日，我们拥有325名员工。我们的员工没有工会代表，也没有集体谈判协议的覆盖范围，我们也没有经历过停工。我们相信，与员工的关系是良好的。

企业责任

我们高度致力于以环境、社会和治理(ESG)为重点的政策和实践，积极影响我们的社会社区，维持和培养良好的公司治理。通过关注ESG政策和实践，我们相信我们可以在我们的社区中影响有意义和积极的变化，并继续培养我们开放和包容的合作文化。

我们2023年的一些举措包括继续支持我们开展业务的科学、医疗、患者和当地社区，包括患者教育、公共卫生、医疗保健质量和疾病意识，赞助当地青年计划，重点是为服务不足的社区和人口多样化的学校的成员提供教育资源和职业发展机会，以及通过向整个社区和特别是受影响的患者进行慈善捐赠来支持患者社区应对自然灾害的需求。

我们还使我们的员工能够参与各种慈善活动，包括散步、比赛和其他影响我们服务的患者社区变化的活动。我们最近实施了一项员工志愿者休假计划，以支持志愿者活动，加强我们生活和工作的社区，同时为我们的员工提供带薪时间来帮助他们周围的人。这使我们的员工能够支持对他们及其家人有意义的事业，并与我们的使命、目标和愿景保持一致。

我们的ESG报告描述了我们对ESG计划的方法，可在我们的网站https://investors.karyopharm.com/corporate-sustainability.上找到我们ESG报告中的信息未通过引用并入本10-K表格中。我们期待着在2024年及以后继续致力于回馈当地社区。

关于我们的执行官员的信息

下表列出了截至2024年2月23日我们的执行干事的姓名、年龄和职位：

理查德·保尔森，M.B.A.。保尔森先生自2021年5月以来一直担任我们的总裁兼首席执行官，并自2020年2月以来担任我们的董事会成员。在加入卡瑞奥帕姆之前，保尔森先生于2018年至2021年5月在生物制药公司益普森北美公司担任执行副总裁总裁兼首席执行官。2015年至2018年，保尔森先生担任上市生物技术公司安进美国肿瘤学业务部副总裁兼总经理，在此之前，他曾担任安进美国肿瘤学业务部市场营销部副总裁、安进德国总经理及安进中东欧总经理。在加入安进之前，保尔森先生曾在辉瑞(“辉瑞”)担任过多个全球领导职位，包括担任过辉瑞南非和辉瑞捷克共和国的总经理。保尔森之前还在加拿大葛兰素史克担任过各种销售、营销和市场准入职位，资历越来越高。保尔森先生拥有加拿大多伦多大学的工商管理硕士学位和加拿大萨斯喀彻温省大学的商业学士学位。

Sohanya Cheng，M.B.A.程女士于2021年6月加入卡丽奥帕姆，担任销售及商业部副总裁总裁，并自2021年12月起担任执行副总裁总裁，首席商务官。在加入卡丽奥帕姆之前，程女士于2020年8月至2020年12月在上市制药公司箭头制药公司担任市场部副主管总裁。在此之前，程女士曾在上市生物技术公司安进工作过11年，担任过各种销售和营销领导职务，支持重要的肿瘤学品牌的商业化，包括于2019年10月至2020年8月担任董事首席执行官，负责全国销售力量及肿瘤学合同策略主管；于2018年至2019年10月担任董事首席执行官，负责多发性骨髓瘤业务的营销与销售；并于2017年至2018年担任董事肿瘤学业务总经理兼战略与运营办公室主任。郑女士拥有麻省理工学院斯隆管理学院的工商管理硕士学位，以及英国剑桥大学的生物化学理学学士和硕士学位。

迈克尔·马诺，J.D.Mano先生于2020年12月加入卡里奥帕姆，担任总法律顾问兼秘书长，拥有超过15年的法律经验。在加入卡利奥帕姆之前，Mano先生于2018年1月至2020年12月担任上市生物技术公司Biogen的业务发展顾问，在那里他支持Biogen的全球业务开发平台。在此之前，他于2013年至2018年在国际律师事务所Proskauer Rose LLP担任高级律师，在那里他代表客户处理广泛的公司事务。在加入Proskauer Rose LLP之前，Mano先生从事私人法律业务，代表生命科学行业的客户处理广泛的公司事务。Mano先生拥有圣迈克尔学院政治学和社会学学士学位和华盛顿大学法学院法学博士学位。

迈克尔·梅森，C.P.A.，M.B.A.梅森先生于2019年2月加入卡廖帕姆，担任我们的首席财务官兼财务主管高级副总裁，并于2021年6月被任命为执行副总裁总裁首席财务官兼财务主管。梅森先生于2011年至2019年2月出任上市生物制药公司Alnylam PharmPharmticals，Inc.(“Alnylam”)财务副总裁兼财务主管总裁，于2011年至2018年担任首席会计官，并于2011年至2016年及2017年1月至2017年5月担任首席财务官。2005年至2011年，梅森先生担任Alnylam的公司总监。2000年至2005年，Mason先生在上市生物技术公司Praecis PharmPharmticals Inc.(“Praecis”)担任过多个财务和商业职位，包括担任公司总监。在加入Praecis之前，Mason先生在国家审计、税务和咨询服务公司毕马威会计师事务所从事审计业务。梅森先生拥有斯特森大学工商管理学士学位和巴布森学院工商管理硕士学位，是一名注册会计师。

斯图尔特·波尔顿。波顿先生于2022年2月加入卡里奥帕姆，担任战略和投资组合管理部高级副总裁，并自2022年8月起担任执行副总裁总裁，首席开发官。波尔顿先生于2019年6月至2022年1月在上市生物制药公司艾伯维公司担任临床开发运营副总裁，并于2016年至2019年6月担任投资组合项目管理副总裁。在此之前，Poulton先生曾在安进担任过多个职位，包括2013年至2016年担任董事全球项目管理部高管；以及亚洲全球项目管理部董事

2012年至2013年，担任区域管理团队成员；2007年至2012年，担任董事全球项目管理部门高级经理；2006年至2007年，担任临床研究计划部高级经理。波尔顿先生的职业生涯始于礼来公司的临床运营。Poulton先生获得理科学士学位。获得澳大利亚悉尼大学药理学和化学硕士学位。澳大利亚新南威尔士大学市场营销专业。

Reshma Rangwala，医学博士，博士兰格瓦拉博士于2022年4月加入卡瑞奥帕姆，担任首席医疗官执行副总裁总裁，拥有十多年的肿瘤学和药物开发经验。兰格瓦拉博士于2020年9月至2022年4月担任公共肿瘤学公司Aravive，Inc.的首席医疗官。在此之前，兰格瓦拉博士于2017年至2020年7月在国际生物技术公司Genmab Inc.担任医疗部副总裁。在此之前，兰格瓦拉博士于2012年至2017年在生物制药公司默克公司担任临床董事高管。兰格瓦拉博士在杜克大学获得生物学学士学位，在辛辛那提大学医学院获得医学博士学位。她在密苏里州圣路易斯市的巴恩斯犹太医院完成了内科住院医师工作，并在宾夕法尼亚大学医院完成了肿瘤学奖学金。

有关我们董事的信息

下表列出了我们现任董事的姓名、年龄和职位：

可用信息

我们的互联网站是https://www.karyopharm.com.我们通过我们的网站免费提供我们的Form 10-K年度报告、Form 10-Q季度报告、Form 8-K当前报告以及根据1934年《证券交易法》第13(A)和15(D)条提交或提交的报告修正案。在我们以电子方式向美国证券交易委员会提交或向美国证券交易委员会提交这些报告后，我们将在合理可行的情况下尽快通过我们的网站提供这些报告。此外，我们经常使用我们的网站发布有关我们的业务、发展计划和治理的信息，我们鼓励投资者使用我们的网站，特别是标题为投资者作为有关我们的信息来源。对本网站的引用仅为不活跃的文本引用，本网站的内容不应被视为通过引用而并入本Form 10-K年度报告。

我们的商业行为和道德准则、公司治理准则以及我们董事会的审计、薪酬、提名、公司治理和合规以及投资组合委员会的章程都可以在我们的网站https://www.karyopharm.com上“公司治理”下的“投资者”部分找到。股东可以写信给投资者关系部，要求免费提供其中任何一份文件的副本，地址：Wells Avenue，85 Wells Avenue，2发送马萨诸塞州牛顿市楼层，邮编：02459，美国

第1A项。风险因素。

除了本10-K表格年度报告和我们提交给美国证券交易委员会(“美国证券交易委员会”)的其他文件中列出的其他信息外，在评估我们和我们的业务时，还应仔细考虑以下重大风险因素。投资我们的普通股涉及很高的风险。如果实际发生以下任何风险和不确定因素，我们的业务、前景、财务状况和经营结果都可能受到重大不利影响。下面描述的风险并不是详尽的，也不是我们面临的唯一风险。新的风险因素可能会不时出现，无法预测任何因素或因素组合可能对我们的业务、前景、财务状况和运营结果产生的影响。

对XPOVIO的引用®(Selinexor)也请参阅NEXPOVIO®(Selinexor)在讨论其在美国以外的某些国家或地区的批准和商业化时

与商业化和产品开发相关的风险

我们的业务在很大程度上依赖于XPOVIO的商业成功。如果我们单独或与我们的合作伙伴不能及时成功地将XPOVIO或其他产品或候选产品的当前和未来适应症商业化，包括获得医生、患者、第三方付款人和医学界其他人的广泛市场接受，我们的业务、财务状况和未来的盈利能力将受到严重损害。

我们的业务和从治疗癌症的药物销售中获得产品收入的能力在很大程度上取决于我们和我们的合作者成功将我们的主导药物XPOVIO商业化的能力® (Selinexor)，目前批准的和未来的适应症的全球基础上，以及我们的产品和候选产品的市场采用率和继续使用的水平(如果获得批准)。XPOVIO目前在美国获得批准并在多种血液恶性肿瘤适应症中上市，包括与VELCADE联合使用®联合应用波特佐米和地塞米松治疗经过至少一次治疗的多发性骨髓瘤患者，联合地塞米松治疗经过严重治疗的多发性骨髓瘤患者，以及作为单一疗法治疗复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(“DLBCL”)。基于我们的产品和候选产品的好处，推动医疗界和第三方付款人采用的努力需要大量资源，而且可能不会成功。XPOVIO和任何当前或未来的候选产品的成功，无论是单独或与第三方合作，包括实现和保持足够的市场采用水平，都取决于几个因素，包括：

如果我们自己或与我们的合作伙伴不能及时实现这些因素中的一个或多个，我们可能会遇到重大延误或无法成功将XPOVIO或我们的候选产品商业化(如果获得批准)，这将对我们的业务造成严重损害。

我们面临着激烈的竞争，这可能会导致其他人比我们更早或更成功地发现、开发或商业化药物。

新药的发现、开发和商业化竞争激烈，尤其是在癌症领域。我们和我们的合作者在XPOVIO方面面临竞争，未来我们可能寻求发现、开发或商业化的任何候选产品都将面临竞争，竞争来自世界各地的大型制药公司、专业制药公司、生物技术公司、学术机构和政府机构以及公共和私营研究机构，其中许多机构在研发、制造、临床前研究、进行临床试验、获得监管批准和营销批准的产品方面拥有比我们大得多的财力和专业知识。目前有许多主要的制药、专业制药和生物技术公司正在营销和销售药物和/或正在开发用于治疗癌症和其他疾病适应症的药物，我们和我们的合作者正在开发我们的候选产品。最近，几种新的治疗方法进入了多发性骨髓瘤的治疗领域，预计还将继续进入。例如，2022年10月，FDA批准了第一个双特异性T细胞承担者TECVAYLIè(teclistamab-cqyv)，随后又于2023年8月批准了另外两个双特异性药物ELREXFIO(elranatamab-bcmm)和TALVEY(talquetamab-TGV)。其他T细胞参与疗法、不同靶点的双特异性药物和免疫调节剂正在临床开发中，并可能在2024年或以后进入多发性骨髓瘤市场。此外，未来的标签扩展到现有疗法的早期系列，包括CAR-T疗法，预计将在2024年及以后。这些抗癌药物或任何其他可能获得监管批准的药物的批准，已经产生了重大影响，并可能继续对治疗格局和我们的产品收入产生重大影响。有关竞争的更多信息，请参阅本年报10-K表格中商业-竞争标题下的项目1。

我们目前专注于开发和商业化我们的癌症治疗产品和候选产品，目前有多种可用的癌症治疗方法。在许多情况下，癌症药物被联合使用以提高疗效。其中一些药物是品牌药物，受专利保护，其他药物是仿制药。这些批准的药物中有许多都是久负盛名的疗法，被医生、患者和第三方付款人广泛接受。保险公司和其他第三方付款人也可能鼓励使用仿制药。我们产品的价格比我们的价格高出许多

具有竞争力的仿制药，这可能使我们难以实现将我们的产品与现有疗法结合使用或用我们的产品取代现有疗法的商业战略。

此外，如果我们的竞争对手开发和商业化的药物比我们目前批准的任何产品或候选产品更有效、更安全、更耐受、更方便和/或成本更低，或者会使我们的产品过时或没有竞争力，我们的商业机会可能会减少或消失。我们的竞争对手也可能比我们或我们的合作者更快地获得FDA或其他监管机构对其产品的营销批准，这可能会导致我们的竞争对手在我们或我们的合作者能够进入市场之前建立更强大的市场地位，或者根本阻止我们或我们的合作者进入特定的适应症。

制药和生物技术行业的合并和收购可能导致更多的资源集中在我们数量较少的竞争对手身上。规模较小的公司和其他初创公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。这些第三方在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验场地和临床试验的患者登记，以及在获取与我们的计划互补或可能需要的技术方面与我们展开竞争。

如果我们不能有效地与现有或潜在的竞争对手竞争，我们的业务就不会增长，我们的财务状况和运营将受到影响。

临床开发是一个漫长而昂贵的过程，具有不确定的时间表和结果。我们或我们的合作者可能无法在合理的时间框架内成功招募患者参加我们正在进行的和计划中的临床试验，或者根本不能。此外，如果我们候选产品的临床试验未能证明令监管机构满意的安全性和有效性，或者没有产生积极的结果，我们或我们的合作者可能会产生额外的成本，无法获得监管批准，或无法将此类候选产品商业化。

我们的长期成功在很大程度上取决于我们继续成功地开发Selinexor、我们的候选产品或我们可能开发或收购的任何新产品的新指标的能力。临床测试昂贵、耗时，难以设计、实施和登记，结果本身就不确定，而且在测试的任何阶段都可能失败。此外，任何候选产品在任何临床试验中未能证明其安全性和有效性，可能会对Selinexor或我们其他候选产品的观感产生负面影响，和/或导致FDA或其他监管机构要求在我们的任何候选产品获得批准之前进行额外的测试。

在临床试验期间或临床试验的结果中，我们可能会遇到许多不可预见的事件，这些事件可能会延迟或阻止我们或我们的合作者完成此类临床试验或获得我们候选产品的市场批准，包括但不限于：

如果我们或我们的合作者被要求对我们的候选产品或伴随诊断进行额外的临床试验或其他测试，而不是我们目前考虑的或无法及时或完全成功完成我们候选产品的临床试验或其他测试，和/或如果这些试验或测试的结果不是阳性的或仅是适度阳性的，或者如果存在安全问题，我们或我们的合作者可能：

此外，我们不知道临床试验是否会按计划开始，是否需要重组，或是否会如期完成，或者根本不知道。重大的临床试验延迟也可能缩短我们独家拥有产品商业化权利的任何时间段，允许我们的竞争对手在我们之前将产品推向市场，或者削弱我们成功将产品商业化的能力，这将损害我们的业务和运营结果。此外，许多导致或导致临床试验延迟的因素可能最终导致我们的候选产品被拒绝获得监管部门的批准。

如果出现与XPOVIO相关的严重不良或不可接受的副作用，我们的候选产品或未来产品可能会推迟或阻止其监管批准，导致我们或我们的合作者暂停或停止临床试验，限制已批准适应症的商业价值，或在任何上市批准后导致重大负面财务后果。

我们目前正在开发Selinexor，用于治疗多种癌症。它失败的风险很高。如果我们目前或未来的XPOVIO适应症、我们的任何候选产品或未来产品与不良副作用相关，或具有在临床试验或批准和/或商业化后意想不到的特征，我们可能需要放弃或限制它们的开发，或将营销限制在某些用途或人群中，从风险效益的角度来看，这些不良副作用或其他特征不太普遍、不太严重或更容易接受。

到目前为止，我们的Selinexor临床试验中的不良事件(“AEs”)总体上是可预测的，通常是可控的，包括通过预防性护理或减少剂量，尽管一些患者经历了更严重的AEs。最多的

在我们的Selinexor临床试验中，与药物相关的常见不良反应包括疲倦、恶心、厌食、腹泻、周围神经病变、上呼吸道感染、呕吐、红细胞减少、低钠血症、体重减轻、食欲下降、白内障、头晕、晕厥、意识水平低落和精神状态改变。这些副作用一般都是轻微或中度的。最常见的AE3级或4级，即严重程度超过轻度或中度，包括血小板减少症、淋巴细胞减少症、低磷血症、贫血、低钠血症和中性粒细胞减少症。到目前为止，多发性骨髓瘤患者群体中最常见的不良反应已经通过支持性护理和剂量调整进行了管理。然而，由于不良反应，许多患者退出了我们的临床试验，我们的临床试验中的一些患者经历了严重的不良反应，我们和临床调查员认为与Selinexor有关。严重急性脑病一般是指导致死亡、危及生命、需要住院或延长住院时间、或导致正常生活功能严重和永久性中断、先天畸形或出生缺陷、或需要干预以防止此类后果的急性脑血管意外。

在我们的临床试验中或在监管部门批准后出现不良反应，可能会导致任何获准上市的候选产品的标签更加严格，或者可能导致FDA或类似的外国监管机构推迟或拒绝批准任何候选产品上市，这可能会阻止我们从产品销售中获得足够的收入或最终实现盈利。与治疗相关的副作用也可能影响患者招募或纳入患者完成试验的能力，导致潜在的产品责任索赔，或导致患者和/或医疗保健提供者选择替代疗程。此外，治疗医务人员可能没有适当地认识到或处理这些副作用。对医疗保健专业人员的培训或教育不足，无法识别或管理XPOVIO或我们的候选产品的潜在副作用，如果获得批准，可能会导致与治疗相关的副作用增加，并导致患者停止治疗。任何这些情况都可能对我们的业务、财务状况和前景造成重大损害。

我们的试验结果可能显示副作用的严重程度和流行率高得令人无法接受。在这种情况下，我们可以暂停或终止我们的试验，或者FDA或类似的外国监管机构可以命令我们或我们的合作者停止任何或所有目标适应症的进一步开发或拒绝批准我们的候选产品。许多化合物最初在治疗癌症或其他疾病的早期试验中表现出了希望，但后来被发现会产生副作用，阻止这种化合物的进一步发展。如果在我们或我们的合作伙伴的任何候选产品获得批准和/或商业化后发生此类事件，可能会导致许多潜在的重大负面后果，包括：

此外，我们，我们的合作者和我们的临床试验研究人员，目前确定严重的不良反应或不可接受的副作用是否与药物有关。FDA或外国监管机构可能不同意我们、我们的合作者或我们的临床试验研究者对临床试验数据的解释，以及我们、我们的合作者或我们的临床试验研究者关于严重不良反应或不可接受的副作用与药物无关的结论。FDA或外国监管机构可能需要更多与我们产品或候选产品安全性相关的信息，包括支持批准的额外临床前或临床数据，这可能导致我们产生额外费用，延迟或阻止我们的候选产品批准，和/或延迟或导致我们改变商业化计划。或者我们可能决定完全放弃候选产品的开发。

此外，如果我们在适应现有要求的变化或采用管理临床试验的新要求或政策方面进展缓慢或无法适应，我们的开发计划可能会受到影响。例如，在2022年12月，随着《食品和药品综合改革法案》（“FDORA”）的通过，国会要求申办者为新药或生物制品的每项3期临床试验或任何其他“关键性研究”制定并提交多元化行动计划。这些计划旨在鼓励在FDA监管产品的后期临床试验中招募更多样化的患者人群。同样，欧盟与临床试验相关的监管格局最近也发生了变化。欧盟临床试验法规（“CTR”）于2014年4月采纳，废除欧盟临床试验指令，并于2022年1月31日生效。虽然《临床试验指令》要求每个成员国向国家卫生主管部门和独立的伦理委员会提交单独的临床试验申请，但《临床试验指令》引入了一个集中程序，只要求向所有相关成员国提交一份申请。如果我们不能满足这些新要求，我们进行临床试验的能力可能会被推迟或停止。

任何这些事件都可能阻止我们或我们的合作者实现或维持受影响候选产品的市场接受度（如果获得批准），或者可能大幅增加开发或商业化的成本和费用，这可能会延迟或阻止我们从产品销售中产生足够的收入，并损害我们的业务和经营业绩。

既往临床试验的结果可能无法预测未来的试验结果，中期或顶线数据可能会根据完整的数据分析进行变更或确认，因此可能无法预测试验的最终结果。

临床失败可能发生在临床发展过程的任何阶段，因此，临床前研究和早期临床试验的结果可能不能预测后期临床试验的成功。我们临床试验数据的最终确定和清理可能会改变我们的临床试验研究人员提供的未清理数据得出的结论。此外，由于许多因素，同一候选产品的不同试验之间的安全性和/或有效性结果可能存在显著差异，这些因素包括试验方案的变化、患者群体的大小和类型的差异、起始剂量、对剂量方案和其他试验方案的遵守以及临床试验参与者的退学率。我们不知道我们可能进行的任何第二阶段、第三阶段或其他临床试验是否将证明一致或足够的疗效和安全性数据，足以获得监管部门的批准，以销售我们的候选产品，如果获得批准的话。此外，临床前和临床数据往往容易受到不同解释和分析的影响，许多公司在早期开发取得积极结果后，在后期临床试验中遭受了重大挫折，我们可能会面临类似的挫折。

我们可能会公开披露我们临床试验的初步、中期或主要数据。这些临时更新是基于对当时可用数据的初步分析，随着更多患者数据的获得和对与特定研究或试验相关的数据进行更全面的审查，结果和相关发现和结论可能会发生变化。例如，2022年2月8日，我们宣布了SIENDO研究的正面顶线数据结果。2022年2月25日，我们在sNDA前的一次会议上与FDA讨论了这些数据。我们和FDA会议的与会者对这项研究的统计学意义和对整个研究人群的总体临床益处有不同的看法。对于本研究或我们报告初步、中期或顶线数据的任何其他研究，我们将假设、估计、计算和结论作为我们数据分析的一部分。我们可能没有收到或没有机会全面和仔细地评估所有数据或执行所有分析，或者我们的结论可能与FDA或其他监管机构的结论不同。因此，我们报告的初步、中期或顶线数据结果的解释可能与收到并充分评估其他数据后对相同研究的未来解释不同，或者基于监管机构的不同观点，例如在SIENDO研究中。初步、中期或顶线数据也仍需接受审计和核实程序，这可能会导致最终数据与我们之前公布的初步数据大不相同。因此，在最终数据可用之前，应谨慎看待这些早期数据点。之前的初步或中期数据与未来的中期或最终数据之间的不利差异可能会严重损害我们的业务。

此外，我们选择公开披露的有关特定研究或临床试验的信息通常是从更广泛的可用信息中挑选出来的。此外，我们可能只报告某些端点的中期分析，而不是所有端点的中期分析。投资者可能不同意我们确定要在我们的披露中包含的重大或其他适当信息，并且我们决定不披露的任何信息最终可能被认为对未来关于特定产品、候选产品或我们业务的决策、结论、观点、活动或其他方面具有重大意义。

如果我们报告的中期或顶线数据与未来或更全面的数据不同，或者如果包括监管机构在内的其他人不同意得出的结论，我们为我们的候选产品、我们的业务、经营业绩、前景或财务状况获得批准并将其商业化的能力可能会受到损害。

我们在确定或发现其他潜在候选产品的努力中可能不会成功，或者我们将某些候选产品的开发优先于其他候选产品的决定稍后可能被证明是错误的。

我们战略的一部分包括识别和开发候选产品，以建立候选产品管道。我们的药物发现努力可能不会成功地识别出对治疗癌症或其他疾病有用的化合物。我们的研究计划最初可能在确定潜在候选产品方面表现出希望，但由于多种原因未能产生用于临床开发的候选产品，包括：

我们目前正在推进Selinexor的多项临床开发研究，这可能会给我们有限的人力和财力带来压力。因此，我们可能无法向任何单一候选产品提供足够的资源，以允许该候选产品的成功开发和商业化，这可能会对我们的业务造成实质性损害。此外，由于我们的财务和管理资源有限，我们将重点放在我们确定的特定适应症的研究项目和产品上。因此，我们可能会放弃或推迟寻找其他候选产品或后来被证明具有更大商业潜力的其他迹象的机会。例如，2024年1月，我们宣布暂停我们eltanexor计划的进一步临床开发，以努力将我们的资源集中在我们优先考虑的晚期计划上。我们的资源分配决策可能会导致我们无法利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。我们在当前和未来的研发计划和特定适应症候选产品上的支出可能不会产生任何额外的商业可行产品。如果我们没有准确评估特定候选产品的商业潜力或目标市场，我们可能会通过合作、许可或其他版税安排放弃对该候选产品有价值的权利，而在这种情况下，保留该候选产品的独家开发权和商业化权利对我们更有利。

如果我们无法保持或扩大我们的销售、营销和分销能力，我们可能无法成功地将XPOVIO或我们可能收购或开发的任何产品或候选产品商业化。

我们已经在美国为XPOVIO建立了商业基础设施，XPOVIO是我们的第一个商业产品，用于血液恶性肿瘤，而我们的公司以前没有任何销售、营销或分销药物的经验。如果XPOVIO或我们的任何候选产品被批准用于血液恶性肿瘤以外的其他适应症，如实体肿瘤，我们可能需要发展我们的销售、营销和分销能力，而我们可能无法成功或及时地做到这一点。未来，如果我们的一个或多个候选产品获得批准，我们可能会选择将我们的销售、营销和分销基础设施扩展到市场或共同推广，或者就我们候选产品的销售、营销和分销进行更多的合作。我们正在与现有和潜在的合作伙伴合作，建立商业基础设施，以支持Selinexor在美国以外的销售。例如，我们于2021年12月与Menarini Group(以下简称Menarini)签订了许可协议，并于2023年3月进行了修订，其中包括开发NEXPOVIO并将其商业化®欧洲(包括英国)、拉丁美洲、某些中东和非洲地区以及其他主要国家的所有人类肿瘤学适应症(Selinexor)。有关在美国以外地区将我们的产品商业化的其他风险，请参阅标题为在XPOVIO和/或我们的候选产品的开发、营销和/或商业化的某些方面，我们依赖于与第三方的合作。如果这些协作不成功，或者如果我们无法维持现有协作或建立其他协作，我们可能不得不更改我们的开发和商业化计划，并且可能无法利用XPOVIO或我们的候选产品的市场潜力“下面。

建立和维持我们自己的销售、营销和分销能力存在风险。例如，招聘和培训销售人员既昂贵又耗时，可能会推迟候选产品的任何商业发布，或者对我们批准的产品正在进行的商业化努力产生负面影响。此外，我们可能低估了成功推出产品所需的销售队伍的规模，我们可能需要比预期更早和更高的成本扩大销售队伍。如果我们的任何候选产品的商业发布被推迟或由于任何原因而没有发生，包括如果我们没有在我们预期的时间框架内获得营销批准，我们可能会过早或不必要地产生商业化费用。这可能代价高昂，如果我们不能留住或重新定位我们的销售和营销人员，我们的投资将会损失。

如果获得批准，可能会阻碍我们将XPOVIO或任何候选产品成功商业化的因素包括：

即使我们或我们的合作伙伴能够有效地将XPOVIO或我们可能开发或收购的任何经批准的产品商业化，这些产品也可能得不到保险，或可能受到不利的定价法规、第三方报销做法或医疗改革举措的约束，所有这些都会损害我们的业务。

管理新药产品上市审批、定价和报销的立法和法规因国家而异。因此，我们或我们的合作者可能会获得某种药物在特定国家/地区的上市批准，但随后会受到价格法规的约束，这些法规可能会推迟该产品的商业发布时间，并对我们或我们的合作者能够从该国家/地区的产品销售中获得的收入产生负面影响。在美国，批准和报销决定没有直接联系，但国会、监管机构、支付者、患者和路径组织对药品定价的审查越来越多。不利的定价限制也可能阻碍我们收回在一个或多个候选产品上的投资的能力，即使我们的候选产品获得了市场批准。

我们和我们的合作伙伴能否成功地将XPOVIO和我们可能开发或收购的任何其他产品商业化，在一定程度上将取决于政府卫生行政部门、私人健康保险公司和其他组织对这些产品的报销程度。政府当局和第三方付款人，如私人健康保险公司和健康维护组织，决定他们将支付哪些药物并建立报销水平。如果获得批准，为XPOVIO和我们的任何候选产品获得并保持足够的报销可能会很困难。此外，确定第三方付款人是否将为产品提供保险的过程可以与确定产品价格或确定第三方付款人将为产品支付的偿还率的过程分开。此外，一个付款人决定为一种产品提供保险并不能保证其他付款人也会为我们的产品提供保险和补偿。即使有付款人保险，患者也可能不愿意或无法支付所需的共同保险，并可能选择不服用XPOVIO。

在美国和其他地方，医疗保健行业的一个主要趋势是控制成本。政府当局和第三方付款人试图通过限制特定药物的覆盖范围和报销金额来控制成本。越来越多的第三方付款人要求制药公司在标价的基础上向他们提供预定的折扣，并对医疗产品的定价提出挑战。对于批准的产品，第三方付款人还可以寻求超出获得上市批准所需数据的额外临床证据。他们可能需要这样的证据来证明在特定患者群体中的临床益处和价值，或者他们可能要求进行昂贵的药物研究，以证明在覆盖我们的产品之前，保险和报销或相对于其他疗法的报销水平。因此，我们不能确定XPOVIO和我们或我们的合作伙伴商业化的任何产品是否或将继续获得报销，如果可以报销，我们也不能确定报销的水平和是否足够。承保范围和报销可能会影响XPOVIO或我们或我们的协作者获得营销批准的任何候选产品的需求或价格。如果无法获得报销或仅限量报销，我们或我们的协作者可能无法成功地将XPOVIO或任何其他经批准的产品商业化。

新批准的药物在获得报销方面可能会有很大的延误，而且覆盖范围可能比FDA或类似的外国监管机构批准的药物的适应症更有限。此外，有资格获得补偿并不意味着任何药物在所有情况下都会得到支付，或者支付的费率将覆盖我们的成本，包括研究、开发、制造、销售和分销。如果适用，新药的临时报销水平也可能不足以支付我们的成本，并且可能不会成为永久性的。报销率可能会因药物的使用和临床环境的不同而有所不同，可能基于已经为低成本药物设定的报销水平，也可能纳入其他服务的现有付款中。药品净价可以通过政府医疗保健计划或私人付款人要求的强制性折扣或回扣，以及未来法律的任何放松来降低，这些法律目前限制从销售价格低于美国的国家进口药品。第三方付款人在制定自己的报销政策时通常依赖于联邦医疗保险覆盖政策和支付限制。我们无法迅速从政府资助和私人支付者那里获得我们开发的任何经批准的药物的承保范围和有利可图的支付率，这可能会对我们的经营业绩、我们筹集产品商业化所需资金的能力以及我们的整体财务状况产生实质性的不利影响。

针对我们的产品责任诉讼可能会转移我们的资源，导致我们承担大量责任，并限制XPOVIO或我们可能开发或收购的任何其他产品的商业化。

我们面临着与我们的XPOVIO商业化和在人体临床试验中测试我们的候选产品相关的固有的产品责任风险，因为向人类使用我们的产品可能会使我们面临责任索赔，无论我们的产品是否确实有造成任何伤害或伤害的过错。由于XPOVIO在更长的时间内被服用多种其他药物的患者或有其他潜在疾病的患者使用，因此出现不良药物的可能性

反应或意外副作用，包括死亡，可能会增加。例如，如果我们开发的任何药物据称会造成伤害或在临床测试、制造、营销或销售过程中被发现不适合，我们可能会被起诉。任何此类产品责任索赔可能包括对制造缺陷、设计缺陷、未能就产品固有危险发出警告、疏忽、严格责任或违反保修的指控。根据州消费者保护法，索赔也可以主张。如果我们不能成功地针对我们的产品或候选产品造成伤害的索赔为自己辩护，我们将承担重大责任或被要求限制我们产品的商业化。无论是非曲直或最终结果，赔偿责任可能导致：

我们目前拥有临床试验和一般产品责任保险，但该保险可能不足以覆盖我们可能产生的任何和所有责任。保险范围越来越贵。我们可能无法以合理的费用或足够的金额维持保险范围，以应付可能出现的任何责任。

我们或我们的合作伙伴在美国以外开展的业务可能会受到国际风险和不确定性的不利影响。

尽管我们的业务主要设在美国，但我们和我们的合作者在美国以外开展业务，并预计未来将继续这样做。例如，我们进行临床试验的许多地点都位于美国以外。此外，我们和我们的合作者正在寻求并继续计划寻求在国外销售我们和他们的产品的批准。我们或我们的合作伙伴在美国以外开展的任何业务都面临额外的风险，这些风险可能会对我们或他们在国际市场开展业务的能力产生重大不利影响，包括：

与监管事项有关的风险

即使我们或我们的合作者为我们的候选产品完成了必要的临床前研究和临床试验，监管审批过程也是昂贵、耗时和不确定的，我们或他们可能无法及时或根本得不到我们或他们的部分或全部候选产品的商业化批准。

我们的长期成功以及维持和增长收入的能力取决于我们和我们的合作伙伴继续成功开发我们的候选产品并获得监管部门批准在美国内外营销我们或他们的产品的能力。为了在欧盟和许多其他司法管辖区营销和销售我们的产品，我们和我们的合作伙伴必须获得单独的营销批准，并遵守各种不同的监管要求。FDA和类似的外国监管机构的法律和法规可能因国家而异，它们对候选产品的开发提出了大量要求，使其有资格获得上市批准，并在此过程中拥有相当大的自由裁量权，并可能拒绝接受任何申请，或可能认为数据不足以获得批准，并可能决定数据不足以获得批准，需要额外的临床前研究、临床试验或其他研究和测试。在美国境外获得批准所需的时间可能与获得FDA批准所需的时间有很大不同。例如，在美国以外的许多国家，在批准药物在该国销售之前，必须先批准药物的报销。FDA的批准并不确保其他国家或司法管辖区的监管机构的批准，美国以外的一个监管机构的批准也不能确保其他国家或司法管辖区的监管机构或FDA的批准。然而，在一个国家未能或拖延获得监管批准，可能会对其他国家的监管过程产生负面影响。有关在美国境外开展业务的其他风险，请参阅上面标题为“我们或我们的合作伙伴在美国以外开展的业务可能会受到国际风险和不确定性的不利影响.”

此外，FDA和外国监管机构在评估我们的临床试验结果以及确定结果是否证明Selinexor或任何其他候选产品安全有效方面拥有广泛的自由裁量权。如果我们被要求在批准其他适应症之前对Selinexor或其他候选产品进行额外的临床试验，包括在开始任何后期临床试验之前可能需要进行的额外的早期临床试验，或者在我们当前和计划的后期临床试验完成后进行额外的临床试验，我们可能需要大量的额外资金，并且不能保证任何此类额外临床试验的结果足以获得批准。

无论是在美国还是在国外，获得上市批准的过程都是漫长、昂贵和不确定的。如果最终获得批准，这可能需要很多年的时间，而且可能会根据各种因素而有很大的不同，包括所涉及的候选产品的类型、复杂性和新颖性。为了获得上市批准，需要向监管机构提交广泛的临床前和临床数据以及支持信息，包括生产信息，以确定候选产品的安全性和有效性。开发期间市场审批政策的变化，附加法规或法规的变化，或对每个提交的产品申请的监管审查的变化，都可能导致申请的批准或拒绝的延迟。

FDA或其他监管机构可能认定：(I)我们的候选产品不安全有效、只有中等有效，或者具有不良或意外的副作用、毒性或其他特征，使我们无法获得上市批准，或阻止或限制商业使用；(Ii)临床试验中使用的剂量尚未优化，并要求我们进行额外的剂量优化研究；或(Iii)由于竞争格局的演变或比较器产品的后续数据，试验中的比较器ARM不再是合适的比较器，即使FDA或其他监管机构先前已批准试验设计，我们可能被要求修改试验，或者我们可能得不到适应症的批准。例如，FDA的肿瘤学卓越中心有许多项目来推进癌症患者医疗产品的开发和监管，如Project Optimus改革肿瘤学药物开发中的剂量优化和剂量选择范式，以强调选择最佳剂量。这些项目可能需要赞助商在批准前或批准后花费更多的时间和资源，我们完成现有试验或启动新试验的能力可能会被推迟。

此外，根据《儿科研究公平法》(“PREA”)，某些药物的NDA或NDA的补充必须包含数据，以评估该药物在所有相关儿科亚群中的安全性和有效性，并支持该产品对每个安全有效的儿科亚群的剂量和给药，除非赞助商收到FDA的延期或豁免。法律要求FDA向未能提交PREA要求的儿科评估、未能寻求或获得延期或延期或未能请求批准所需儿科配方的赞助商发送PREA不合规信函。它进一步要求FDA公开发布PREA不合规信和赞助商的回应。欧盟的适用立法还要求赞助商要么根据欧洲药品管理局(EMA)儿科委员会批准的儿科调查计划在儿科人群中进行临床试验，要么获得该委员会进行这些研究的豁免或推迟。对于我们的任何候选产品，我们

我们的合作者也受到美国和欧盟以外的类似要求的约束，因此存在随之而来的风险和不确定性。

最后，我们开发和营销新药产品的能力可能会受到正在进行的挑战FDA批准米非司酮的诉讼的威胁。具体地说，2023年4月7日，美国德克萨斯州北区地区法院宣布FDA对米非司酮的批准无效，米非司酮是一种药物产品，最初于2000年获得批准，其分销受到根据风险评估和缓解战略(REMS)采取的各种措施的监管。在做出这一决定的过程中，地区法院做出了一些发现，许多制药和生物技术行业的代表认为，这些发现将使美国新药产品的开发、批准和分销降温。在其他裁决中，地区法院用其科学判断取代了FDA的判断，并认为FDA必须为批准药物的标签与药物临床试验中存在的条件之间的任何差异提供特殊理由。此外，地区法院宣读了联邦法院诉讼的管辖权要求，以便潜在地允许几乎任何一方就FDA批准NDA或建立REMS要求的决定对FDA提起诉讼。

2023年4月13日，美国第五巡回上诉法院在一定程度上搁置了地区法院的裁决。第五巡回上诉法院于2023年5月17日对此案进行口头辩论，并于2023年8月16日作出裁决。上诉法院拒绝下令将米非司酮从市场上移除，发现对FDA 2000年最初批准的挑战是诉讼时效所禁止的。2023年12月12日，最高法院宣布将复审上诉法院的裁决。根据这起诉讼的结果及其产生的监管不确定性，我们开发新的候选药物产品以及维持对现有药物产品和根据REMS采取的措施的批准的能力面临风险，我们开发和营销新药产品的努力可能会被推迟、破坏或受到旷日持久的诉讼。

我们和我们的合作者当前或将来的候选产品用于商业销售的批准可能会被推迟、限制或拒绝，或者我们或他们可能会因为一些原因而被要求进行额外的研究，包括但不限于以下几个原因：

最后，由于英国退出欧盟(通常称为英国退欧)，我们或我们的合作伙伴在英国寻求营销批准方面可能面临更高的风险。英国不再是欧洲单一市场和欧盟关税同盟的一部分。从2021年1月1日起，MHRA开始负责监督英国的药品和医疗器械，根据国内法，英国包括英格兰、苏格兰和威尔士，而北爱尔兰将继续受欧盟根据北爱尔兰议定书制定的规则的约束。MHRA将依据《2012年人类药品条例》(SI 2012/1916)(经修订)(“HMR”)作为管理药品的基础。HMR已将英国退出欧盟之前预先存在的管理医药产品的欧盟法律文书纳入国内法。由于英国退欧或其他原因，在获得任何营销批准方面的任何延误或无法获得任何营销批准，可能会迫使我们或我们的合作者限制或推迟在英国为我们或他们的产品候选寻求监管批准的努力，这可能会对我们的业务造成重大和实质性的损害。

由于英国药品监管框架中涵盖药品的质量、安全性和有效性、临床试验、营销授权、商业销售和分销的很大一部分源自欧盟的指令和法规，英国退欧可能会对我们的候选产品在英国的开发、制造、进口、批准和商业化方面的监管制度产生实质性影响。例如，英国不再受从EMA获得欧盟范围内营销授权的集中程序的保护，在英国营销我们的候选产品将需要单独的营销授权。在2023年12月31日之前，MHRA可以依赖欧盟委员会(“EC”)通过中央程序批准新的营销授权的决定。从2024年1月1日起，将实施一项新的国际认可程序(IRP)，旨在促进英国对药品的批准。IRP向已经获得MHRA指定参考监管机构(RRS)之一对同一产品的授权的申请者开放。RRS特别包括欧盟/欧洲经济区(“EEA”)成员国的EMA和监管机构，以便在欧盟集中程序和相互认可程序中获得批准，以及FDA(在美国获得的产品批准)。然而，IRP的具体运作目前尚不清楚。由于英国退欧或其他原因，在获得任何营销批准方面的任何延误或无法获得任何营销批准，可能会迫使我们或我们的合作者限制或推迟在英国为我们的候选产品寻求监管批准的努力，这可能会对我们的业务造成重大和实质性的损害。

我们或我们的合作者可能无法申请营销批准，也可能无法获得在任何市场上将我们或他们的产品商业化所需的批准。在我们或我们的合作者的候选产品获得监管批准方面的任何失败、延迟或挫折都可能对我们或我们的合作者从特定产品候选中创造收入的能力产生重大不利影响，这可能会对我们的财务状况造成重大损害，并对我们的股票价格造成不利影响。

我们或我们的合作伙伴可能会寻求FDA或类似的外国监管机构的批准，为我们的候选产品使用加速开发路径。如果我们或我们的合作者不能使用这些途径，我们或他们可能被要求进行超出预期的额外临床试验，这将增加获得必要的市场批准的费用，并推迟收到必要的市场批准，如果我们或他们真的获得了批准的话。此外，即使我们或我们的协作者可以使用加速审批途径，也可能不会加速审批我们的候选产品，或者根本不会获得批准。

根据联邦食品、药物和化妆品法案(“FDCA”)及其实施条例，FDA可以在确定产品对合理地可能预测临床益处的替代终点或中间临床终点产生影响后，加速批准候选产品治疗比现有疗法有意义的治疗益处的严重或危及生命的疾病。FDA认为临床益处是在特定疾病的背景下具有临床意义的积极治疗效果，例如不可逆转的发病率或死亡率。为了加速审批，替代终点是一个标记，例如实验室测量、放射图像、体征或其他被认为可以预测临床益处的指标，但本身并不是临床效益的衡量标准。中间临床终点是可以比对不可逆发病率或死亡率的影响更早地测量的临床终点，其合理地可能预测对不可逆转的发病率或死亡率的影响，或者被认为合理地可能预测药物的临床益处的治疗效果的其他临床益处测量。加速批准途径可用于新药的优势超过可获得药物的情况

治疗可能不是直接的治疗优势，但从患者和公共卫生的角度来看，这是一种临床上重要的改善。与上述风险类似的风险也适用于我们或我们的合作者在美国以外的其他司法管辖区提交或可能提交的任何申请。在寻求加速批准之前，我们或我们的合作者将继续寻求FDA或类似的外国监管机构的反馈，并以其他方式评估我们或他们寻求并获得此类加速批准的能力。

不能保证FDA或外国监管机构会同意我们或我们的合作者在我们或他们的任何临床试验中的代理终点或中间临床终点，也不能保证我们或我们的合作者会决定继续或提交任何额外的新药申请(“NDA”)以加速批准或任何其他形式的加速开发、审查或批准。同样，不能保证在FDA或类似的外国监管机构反馈后，我们或我们的合作者将继续寻求或申请加速批准或任何其他形式的加速开发、审查或批准。此外，对于提交的任何加速批准申请或另一个快速监管指定下的申请，不能保证这种提交或申请将被接受备案，或任何加速开发、审查或批准将被及时批准，或根本不能保证。

最后，不能保证我们将满足FDA的所有要求，包括管理加速审批的新条款。例如，随着FDORA在2022年12月的通过，国会修改了某些关于加快药品和生物制品审批的条款。具体地说，新立法授权FDA(I)要求赞助商在获得加速批准之前进行验证性临床试验；(Ii)要求获得加速批准的产品的赞助商每六个月向FDA提交一次批准后研究的进度报告，直至研究完成；以及(Iii)在验证性试验未能验证产品的临床益处后，使用快速程序撤回对NDA或生物许可证申请的加速批准。此外，FDORA要求该机构在批准加速批准后决定不要求进行此类研究时，在其网站上公布“为什么不适合或不必要进行批准后研究的理由”。我们将需要完全遵守与开发和批准任何有资格获得加速批准的候选产品有关的这些和其他要求。

2023年3月，FDA发布了指导意见草案，概述了其目前加速批准的思路和方法。FDA表示，由于癌症的严重性和危及生命的性质，加速审批路径通常用于肿瘤药物的审批。虽然单臂试验通常用于支持加速批准，但随机对照试验是首选方法，因为它提供了更可靠的疗效和安全性评估，并允许与可用的治疗进行直接比较。为此，FDA概述了设计、进行和分析试验数据的考虑因素，这些试验旨在支持肿瘤治疗药物的加速批准。虽然该指南目前只是草案形式，即使最终敲定也不会具有法律约束力，但我们需要密切遵守FDA的指南，以确保我们的产品有资格获得加速批准。

因此，未能获得并保持对我们候选产品的加速批准或任何其他形式的加速开发、审查或批准，或撤回候选产品，将导致该候选产品商业化的时间更长，可能会增加该候选产品的开发成本，并可能损害我们在市场上的竞争地位。

XPOVIO和我们或我们的合作者未来获得上市批准的任何候选产品都受到上市后监管要求的约束，包括加速或有条件地批准我们的候选产品，并可能受到上市后限制或退出市场，如果我们或我们的合作者未能遵守监管要求，或者如果我们或他们在批准后我们的产品遇到意想不到的问题，我们或我们的合作者可能会受到重大处罚。

一旦批准上市，批准的产品及其制造商和营销商将受到持续的审查和广泛的监管。XPOVIO和我们或我们的合作伙伴未来获得上市批准的任何候选产品，以及此类药物的制造流程、批准后研究和措施、标签、广告和促销活动等，都将受到FDA和其他美国和外国监管机构的持续要求和审查。这些要求包括提交安全和其他上市后信息和报告、注册和上市要求、与制造、质量控制、质量保证和记录和文件的相应维护有关的要求，以及关于向医生分发样本和保存记录的要求。例如，作为FDA批准多发性骨髓瘤和DLBCL适应症的XPOVIO的条件之一，我们必须完成某些上市后承诺。即使批准了候选产品的上市，批准也可能受到对该药物可能上市的指定用途的限制或批准条件的限制，包括实施REMS的要求，其中可能包括对受限分销系统的要求。

FDA还要求进行昂贵的上市后研究或临床试验，以保持对任何获得加速或有条件批准的产品的批准。对于根据FDA加速审批计划批准的药物，FDA通常要求上市后进行验证性试验，以评估对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的预期效果。这些验证性试验必须以尽职调查的方式完成。例如，在2020年6月，FDA根据FDA的加速审批规定批准XPOVIO治疗DLBCL，作为加速批准这一适应症的条件，我们必须遵守一些批准后的要求。我们可能无法成功和及时地完成这些批准后要求或任何其他上市后验证性研究，以维持对我们产品的批准或实现完全批准。如果所需的批准后研究未能验证我们产品的临床益处，或确认用于加速批准我们产品的替代标记物与临床结果显示出足够的相关性，如果无法招募足够数量的参与者，或者如果我们未能尽职或及时执行所需的批准后研究，FDA有权在根据FDA规定举行的听证会后撤回对该药物的批准，这可能会对我们的业务产生重大不利影响。我们不能确定DLBCL适应症的验证性临床研究的结果或我们获得的任何其他未来有条件的批准，也不能确定如果这些研究的结果不像FDA已经审查的临床数据所预期的那样，FDA可能采取什么行动。

与上述风险类似的风险也适用于我们或我们的合作者已经或可能在美国以外的其他司法管辖区提交的任何申请，包括向EMA提交的申请，以支持批准Selinexor治疗经过严重预处理的多发性骨髓瘤、复发或难治性DLBCL或任何其他癌症适应症。根据法律和指南中定义的范围和标准，对于即时供应的好处超过了数据不够全面的风险的医疗产品，可以根据第507/2006号法规在欧盟获得有效期为12个月并每年续签的有条件营销授权。只有当EMA的人用药品委员会(“CHMP”)发现满足以下所有四项要求时，才会批准这些要求：(I)产品的效益-风险平衡是积极的；(Ii)赞助商很可能能够提供全面的数据；(Iii)未得到满足的医疗需求将得到满足；以及(Iv)由于需要进一步的数据，该药品立即上市对公众健康的好处大于风险。

一旦授予有条件的营销授权，营销授权持有人必须在规定的时限内履行特定义务。这些义务可能包括完成正在进行的或新的研究，或者收集更多的数据，以确认药物的益处-风险平衡仍然是积极的。例如，欧盟委员会2022年7月批准NEXPOVIO在至少接受过一次治疗后用于治疗成年多发性骨髓瘤患者，满足了NEXPOVIO有条件地批准NEXPOVIO用于多发性骨髓瘤患者的义务，这些患者之前至少接受过四种治疗，其疾病对至少两种蛋白酶体抑制剂、两种免疫调节剂和一种抗CD38单抗无效，并且在最后一种治疗中表现出疾病进展。有条件销售授权的有效期为一年，如果符合有条件销售授权中规定的条件，可以续期/延长。此外，如上所述，根据FDORA，对管理加速批准的法规的修改要求赞助商在授予加速批准之前进行验证性临床试验，以及在加速批准之后的其他要求。如果我们或我们的合作者不能履行任何有条件的营销授权要求中规定的特定义务，则有条件的营销授权可能不会延长，并且我们或我们的合作者将不再能够为获得有条件批准的适应症销售产品。

FDA和类似的外国监管机构也可能要求进行昂贵的监测，以监测批准药物的安全性或有效性。FDA和包括美国司法部在内的其他美国或外国机构密切监管和监督药品的批准后营销和推广，以确保仅针对批准的适应症并根据批准的标签的规定制造、销售和分销药物。FDA对制造商关于标签外使用的沟通施加了严格的限制，如果我们或我们的合作者就我们或他们以监管机构声称的超出其批准适应症的方式获得上市批准的任何候选产品进行沟通，我们或他们可能会因标签外营销而受到警告或执法行动。被指控违反FDCA或其他法规，包括与处方药促销和广告有关的虚假索赔法案(“FCA”)，可能会导致调查或指控违反联邦和州医疗保健欺诈和滥用法律以及州消费者保护法。

我们将需要仔细考虑FDA的各种法规、指导方针和政策，以及最近颁布的立法，以确保遵守有关我们产品推广的限制。2021年9月，FDA公布了最终法规，其中描述了该机构在确定药物或生物的预期用途时将考虑的证据类型。此外，随着2022年12月批准前信息交换法的通过，尚未获得批准的产品的赞助商可以主动向付款人传达有关正在开发的产品的某些信息，以帮助在产品批准后加快患者的接触。此外，2023年10月，FDA发布了指导草案，概述了该机构管理向医疗保健提供者分发有关未经批准的用途的科学信息的不具约束力的政策。本指南草案要求此类通信真实、无误导性、事实和不偏不倚，并包括医疗保健提供者解释有关未经批准使用的信息的优点和缺点以及有效性和实用性所需的所有信息。

此外，获批准产品的制造商及该等制造商的工厂须遵守FDA及类似外国监管当局的广泛要求，包括确保品质控制及制造程序符合现行的良好制造规范(“cGMP”)，其中包括与品质控制及品质保证有关的要求，以及相应的记录及文件保存及报告要求。我们、我们的合同制造商、我们的合作者及其合同制造商可能会受到FDA或外国监管机构的定期突击检查，以监控和确保遵守cGMP或其他法规。

批准后发现我们产品以前未知的问题，包括预料不到的严重程度或频率的AE，或与我们的制造流程有关的问题，监管备案的数据完整性问题，或未能遵守监管要求，可能会产生各种结果，包括：

类似的限制也适用于我们产品在欧盟的批准。销售许可的持有者必须遵守适用于医药产品的制造、营销、推广和销售的一系列要求。这些措施包括：

最后，我们或我们的合作者还受制于不同司法管辖区的其他法规，包括美国的《药品供应链安全法》(“DSCSA”)、欧盟的《伪造药品指令》和其他国家/地区的类似法律法规，这些法规要求我们或他们开发电子系统，通过供应链和分销系统对我们的产品进行系列化、跟踪、跟踪和认证。遵守这些规定可能会增加我们或我们的合作者的费用，或给我们或他们的组织带来更大的行政负担，而我们或我们的合作者未能满足这些要求可能会导致罚款或其他处罚或声誉损害。

因此，对于我们目前批准的产品，并假设我们或我们的合作者获得了一个或多个候选产品的营销批准，我们、我们的合作者以及我们和他们的合同制造商将继续在所有合规领域花费时间、金钱和精力，包括制造、生产、产品监控和质量控制。如果我们和我们的合作者不能遵守审批后的法规要求，我们或我们的合作者营销任何未来产品的能力可能会受到限制，这可能会对我们实现或维持盈利的能力产生不利影响。此外，遵守审批后法规的成本可能会对我们的经营业绩和财务状况产生负面影响。

如果FDA、EMA或类似的监管机构要求我们或我们的合作者获得与我们的任何候选产品或一组治疗产品的批准相关的配套诊断测试的批准或批准，而我们或他们没有获得诊断测试的批准或批准或延迟获得诊断测试的批准或批准，则我们可能无法将候选产品商业化，我们的创收能力可能会受到实质性损害。

与我们正在进行的一项能够在子宫内膜癌患者中使用Selinexor的注册研究有关TP53野生型，我们正在利用一种配套诊断方法。为了成功地将候选产品与配套诊断技术相结合地开发和商业化，我们或我们的合作者需要解决一些科学、技术、监管和后勤方面的挑战。根据FDA的指导，如果FDA确定配套诊断设备对于确保新的治疗产品或新适应症的安全性和有效性是必不可少的，如果配套诊断没有同时获得批准或批准，FDA通常不会批准该治疗产品或新的治疗产品适应症。然而，在某些情况下(例如，当治疗产品旨在治疗严重或危及生命的疾病，而没有令人满意的可用治疗方法时，或者当批准的产品的标签需要修改以解决严重的安全问题时)，FDA可以在没有伴随诊断的事先或同时营销授权的情况下批准治疗产品。在这种情况下，批准伴随诊断可能是上市后的要求或承诺。

如果FDA要求批准或批准我们的任何候选产品，无论是在产品候选批准之前、同时还是在批准后，我们和/或我们的合作者在开发和获得这些伴随诊断的批准或批准时可能会遇到困难。获得或创建这种诊断的过程既耗时又昂贵。FDA此前曾要求进行体外伴随诊断，旨在选择对候选产品有反应的患者，以获得上市前批准(PMA)，同时批准治疗候选药物。

PMA过程，包括临床前和临床数据的收集以及FDA的提交和审查，可能需要几年或更长时间。它包括严格的上市前审查，在此期间，赞助商必须准备并向FDA提供设备的安全性和有效性的合理保证，以及与设备设计、制造和标签等有关的设备及其组件的信息。在设备投放市场后，它仍然受到重要的监管要求，包括开发、测试、制造、分销、营销、促销、标签、进口、出口、记录保存和不良事件报告方面的要求。与上述风险类似的风险也适用于我们或我们的合作者在我们的临床试验中使用的与美国以外的候选产品批准相关的任何伴随诊断。例如，在欧盟，在2022年5月25日之前，体外诊断医疗设备受到指令98/79/EC(以下简称IVDD)的监管，该指令已被废除，并被(EU)第2017/746号法规(以下简称IVDR)取代。配套诊断的监管现在受制于IVDR中提出的进一步要求。配套诊断必须接受通知机构的符合性评估。在颁发欧盟证书之前，被通知机构必须就以下情况征求EMA的科学意见：相关药品完全属于药品集中授权程序的范围，或者该药品已经通过中央程序授权，或者该药品的营销授权申请已经通过中央程序提交。作为为FMI FoundationOne获得CE标志的过程的一部分®CDX用于确定TP53Selinexor在维持性治疗中的应用现状TP53对于野生型子宫内膜癌患者，需要进行一项绩效研究，该研究利用我们的全球3期研究评估Selinexor作为一种维持疗法，对以下患者进行系统治疗：TP53野生型晚期或复发子宫内膜癌(EC-042研究)(例如，使用未经批准的FoundationOne®要筛查的CDX IVDTP53EC-042研究中的野生型患者，并使用生成的数据来验证CDX本身)。由于条例相对较新，该行业在汇编这些提交的材料方面正在积累经验，而国家主管当局和各自的道德操守委员会也在获得评估这些申请的专门知识。因此，这些业绩研究报告提交和修订的评估期限往往得不到满足。这些新规定已经并可能继续对我们临床试验的登记速度产生负面影响。例如，2023年，由于新的IVDR法规，我们在欧盟的子宫内膜癌3期临床试验的现场激活被推迟。因此，使用FoundationOne的能力®CDX体外诊断医疗设备用于筛查患者TP53欧盟各国在EC-042研究中的地位一直被推迟(并将继续推迟)。

我们可能依赖第三方为我们的候选产品设计、开发和制造配套诊断测试，例如在我们正在进行的评估Selinexor患者的3期研究中TP53野生型晚期或复发的子宫内膜癌。如果我们达成这样的合作协议，我们将依赖于我们未来的合作者在开发和获得这些伴随诊断的许可或批准方面的持续合作和努力。在开发和监管批准或批准过程中，可能有必要解决伴随诊断的选择性/特异性、分析验证、重复性或临床验证等问题。此外，即使来自临床前研究和早期临床试验的数据似乎支持为候选产品开发伴随诊断，在后来的临床试验中产生的数据也可能无法支持伴随诊断的分析和临床验证。我们和我们未来的合作伙伴在开发、获得监管许可或批准、制造和商业化与我们面临的候选产品本身类似的伴随诊断方法方面可能会遇到困难，包括获得监管许可或批准、以商业规模和适当的质量标准生产足够数量的产品以及获得市场认可的问题。

如果我们无法成功开发候选产品的伴随诊断，或在此过程中遇到延迟，我们候选产品的开发可能会受到不利影响，我们的候选产品可能无法获得上市批准，并且我们可能无法实现获得上市批准的任何候选产品的全部商业潜力。因此，我们的业务、经营业绩和财务状况可能会受到重大损害。此外，与我们签订合同的诊断公司可能会决定停止销售或生产我们预期用于候选产品开发和商业化的配套诊断测试，或者我们与该诊断公司的关系可能会终止。我们可能无法与另一家诊断公司达成协议，以获得替代诊断测试的供应，用于我们候选产品的开发和商业化，或以商业上合理的条款这样做，这可能会对我们的配套诊断和治疗候选产品的共同开发或商业化产生不利影响和/或延迟。

我们或我们的合作者可能会在美国境内或境外为我们的候选产品寻求某些称号，包括突破性治疗、快速通道和优先审核称号以及欧盟的Prime称号，但我们或他们可能不会获得此类称号，即使我们或他们获得此类称号，此类称号也可能不会带来更快的开发或监管审查或批准过程。

我们可能会为我们的一个或多个候选产品寻求某些指定，以加快FDA的审查和批准。突破性治疗产品被定义为一种产品，旨在单独或与一种或多种其他产品组合用于治疗严重疾病，初步临床证据表明，该产品可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法有实质性改善的效果，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果。对于被指定为突破性疗法的产品，FDA和试验赞助商之间的互动和沟通可以帮助确定临床开发的最有效途径，同时将无效对照方案中的患者数量降至最低。

FDA还可以指定一种产品进行快速通道审查，如果该产品旨在单独或与一种或多种其他产品组合用于治疗严重或危及生命的疾病或状况，并且该产品显示出解决此类疾病或状况未得到满足的医疗需求的潜力。对于Fast Track产品，赞助商可能会与FDA有更多的互动，FDA可能会在申请完成之前启动对Fast Track产品申请部分的审查。如果FDA在对赞助商提交的临床数据进行初步评估后确定Fast Track产品可能有效，则可以进行滚动审查。

我们还可能为我们的一个或多个候选产品寻求优先审查指定。如果FDA确定一种候选产品在治疗方面取得了重大进展，或者提供了一种不存在适当治疗方法的治疗方法，FDA可能会指定该候选产品进行优先审查。优先审查指定意味着FDA审查申请的目标是六个月，而不是标准的十个月审查期限。

这些指定是FDA的自由裁量权。因此，即使我们认为我们的候选产品之一符合这些指定的标准，FDA也可能不同意，而是决定不进行此类指定。此外，即使我们获得了一项指定，例如最近收到了用于治疗骨髓纤维化的Selinexor的快速跟踪指定，但与根据FDA传统程序考虑批准的产品相比，收到此类候选产品的指定可能不会导致更快的开发或监管审查或批准过程，也不能确保FDA的最终批准。此外，即使我们的一个或多个候选产品有资格获得这些认证，FDA也可以在以后决定这些候选产品不再符合资格条件并撤销该认证，或者决定不缩短FDA审查或批准的时间段。

在欧盟，我们或我们的合作者可能会在未来为我们的一些候选产品寻求优质称号。PRIME是一项自愿计划，旨在加强EMA的作用，以加强科学和监管支持，以优化开发，并能够加快对具有解决未满足的医疗需求的潜力的重大公共卫生利益的新药的评估。该计划专注于针对欧盟没有令人满意的治疗方法的疾病的药物，或者即使存在这样的方法，它也可能提供比现有治疗方法更大的治疗优势。Prime仅限于正在开发且未经欧盟授权的药物，赞助商打算通过集中程序申请初始MAA。要被接受为Prime，候选产品必须符合基于能够证实声明的信息的主要公共健康利益和治疗创新的资格标准。指定Prime的好处包括任命一名CHMP报告员在MAA之前提供持续支持和帮助积累知识，在关键开发里程碑进行早期对话和科学建议，以及有可能对产品进行加速审查，这意味着缩短了在申请过程中较早发布的关于批准意见的审查时间。PRIME使赞助商能够同时请求EMA科学建议和卫生技术评估建议，以促进及时进入市场。即使我们或我们的合作者获得了我们的任何候选产品的Prime认证，与传统的EMA程序相比，该认证可能不会带来实质性更快的开发过程、审查或批准。此外，获得Prime称号并不保证或增加EMA授予营销授权的可能性。

我们或我们的合作者可能无法获得我们或他们可能开发的任何候选产品的孤立药物排他性，即使我们这样做了，这种排他性也可能不会阻止FDA或EMA批准其他竞争产品。

根据《孤儿药品法》，如果一种产品是用于治疗罕见疾病或疾病的药物或生物制剂，FDA可以将该产品指定为孤儿药物。欧盟EMA对孤儿产品的审批也有类似的监管制度。一般来说，如果具有孤儿药物指定的候选产品随后获得了其具有该指定的适应症的第一次上市批准，则该产品有权享有一段市场排他期，这将阻止FDA或EMA(视情况而定)在该时间段内批准同一产品的同一治疗适应症的另一营销申请。适用期限在美国为7年，在欧盟为10年。如果一种产品不再符合孤儿药物指定的标准，特别是如果该产品的利润足够高，以至于市场排他性不再合理，那么在欧盟的排他性期限可以缩短到六年。

为了让FDA授予我们产品的孤儿药物独家经营权，该机构必须发现该产品用于治疗美国每年患者人数少于200,000人的疾病或疾病。FDA可能会得出结论，我们寻求孤儿药物独家经营权的条件或疾病不符合这一标准。即使我们获得了一种产品的孤儿药物排他性，例如最近获得了治疗骨髓纤维化的Selinexor的孤儿药物排他性，这种排他性也可能无法有效地保护该产品免受竞争，因为不同的产品可以被批准用于相同的疾病。此外，即使在一种孤儿药物获得批准后，FDA和类似的外国监管机构，如EMA，如果FDA或其他机构得出结论认为后者在临床上更好，因为它被证明更安全、更有效或对患者护理做出了重大贡献，则可以随后针对相同的情况批准相同的产品。如果FDA或EMA确定指定请求存在重大缺陷，或者如果制造商无法保证足够数量的产品来满足患有罕见疾病或疾病的患者的需求，则也可能失去孤儿药物的排他性。

2017年，国会通过了2017年FDA重新授权法案(FDARA)。除其他事项外，FDARA对FDA先前存在的监管解释进行了编纂，要求药品赞助商证明一种孤儿药物的临床优越性，该药物在其他方面与之前批准的治疗同一罕见疾病的药物相同，才能获得孤儿药物排他性。根据前总裁·特朗普于2020年12月签署的综合性立法，对产品显示临床优势的要求适用于在2017年FDARA颁布之前获得孤儿药物指定，但尚未获得FDA批准或许可的药物和生物制品。

FDA和国会可能会进一步重新评估《孤儿药物法案》及其法规和政策。鉴于第11巡回上诉法院2021年9月的一项裁决可能尤其如此，该裁决认为，为了确定排他性范围，术语“相同的疾病或状况”指的是指定的“罕见疾病或状况”，FDA不能将其解释为意味着“适应症或使用”。虽然已经有立法建议推翻这一决定，但它们尚未成为法律。2023年1月23日，FDA宣布，在超出该法院命令范围的事项中，FDA将继续适用其现有法规，将孤儿药物的独占性与孤儿药物被批准用于的用途或适应症捆绑在一起。

我们不知道FDA是否、何时或如何在未来改变孤儿药物的法规和政策，也不知道国会是否会采取立法行动，也不确定任何变化可能如何影响我们的业务。根据FDA或国会可能对孤儿药物法规和政策做出的改变，我们的业务可能会受到不利影响。

美国食品和药物管理局、美国证券交易委员会和其他政府机构的资金不足，包括政府关门或这些机构运营的其他中断，可能会阻碍它们雇用和保留关键领导层和其他人员的能力，阻止新产品和服务的及时开发或商业化，或者以其他方式阻止这些机构履行我们业务运营可能依赖的正常业务职能，这可能会对我们的业务产生负面影响。

FDA审查和批准新产品的能力可能受到各种因素的影响，包括政府预算和资金水平、雇用和留住关键人员以及接受用户费用支付的能力，以及法定、监管和政策变化。因此，该机构的平均审查时间近年来一直在波动。FDA和其他机构的中断也可能会减缓新产品候选产品被必要的政府机构审查和/或批准所需的时间，这将对我们的业务产生不利影响。此外，政府为美国证券交易委员会和我们的业务可能依赖的其他政府机构提供的资金，包括那些为研发活动提供资金的机构，都受到政治进程的影响，而政治进程本身就是不稳定和不可预测的。

FDA和其他机构的中断也可能会减缓新产品候选产品被必要的政府机构审查和/或批准所需的时间，这将对我们的业务产生不利影响。例如，在过去的几年里，美国政府已经关闭了几次，某些监管机构，如食品和药物管理局和美国证券交易委员会，不得不让关键员工休假，停止关键活动。如果政府长期停摆，可能会严重影响FDA及时审查和处理我们提交的监管文件的能力，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。此外，未来政府关门可能会影响我们进入公开市场并获得必要资本的能力，以便适当地资本化和继续我们的业务。

当前和未来的法律可能会增加我们或任何合作者获得营销批准并将我们或他们的候选产品商业化(如果获得批准)的难度和成本，并影响我们或他们可能获得的价格。

在美国和一些外国司法管辖区，已有多项关于医疗保健系统的立法和法规变更以及拟议的变更，这些变更可能会阻止或延迟我们或我们的合作者的候选产品的上市审批，限制或规范审批后的活动，并影响我们或任何合作者以盈利方式销售或商业化XPOVIO或我们或他们获得营销批准的任何候选产品的能力。我们预计，当前的法律，以及未来可能采取的其他医疗改革措施，可能会导致更严格的覆盖标准，并对我们或任何合作者可能收到的任何批准的产品的价格造成额外的下行压力。如果我们的产品不能得到报销或范围有限，我们的业务可能会受到实质性的损害。

2010年3月，总裁·奥巴马签署了《患者保护和平价医疗法案》，该法案经《医疗保健和教育负担能力协调法案》(统称为《平价医疗法案》)修订。此外，自PPACA颁布以来，还提出并通过了其他立法修改。2011年8月，《2011年预算控制法案》(Budget Control Act Of 2011)等法案为国会制定了削减开支的措施。一个赤字削减联合特别委员会的任务是建议在2013年至2021年期间至少削减1.2万亿美元的赤字，但该委员会无法达到所需的目标，从而触发了立法自动削减到几个政府项目。这些变化包括每个财年向提供商支付的联邦医疗保险总额减少高达2%，于2013年4月生效，并将持续到2031年。2012年的《美国纳税人救济法》减少了向几家医疗服务提供者支付的联邦医疗保险，并将政府向提供者追回多付款项的诉讼时效从三年延长到五年。此外，随着2022年8月通过的通胀降低法案(IRA)，国会将PPACA保费税收抵免的扩大延长至2025年。

这些法律和其他法律可能会导致联邦医疗保险和其他医疗保健资金的进一步减少，并以其他方式影响我们可能获得监管批准的任何产品或候选产品的价格，或任何此类产品的处方或使用频率。例如，总裁·拜登于2022年12月签署成为法律的《综合拨款法案》，对医疗保险计划的自动减支进行了几次修改。该法案第1001条将2010年4%的法定现收现付法自动减支推迟两年，至2024年底。由《2021年美国救援计划法案》的颁布引发的，将医疗保险计划削减4%的计划将于2023年1月生效。该法案的医疗补偿标题包括第4163条，该条款将2011年联邦医疗保险自动减支的2%预算控制法案延长6个月至2032财年，并降低2030财年和2031财年的支付减少百分比。

自PPACA颁布以来，已经并将继续有许多法律挑战和国会行动，以废除和取代该法律的条款。例如，随着2017年减税和就业法案(TCJA)的颁布，国会废除了“个人强制令”。这项要求大多数美国人购买最低水平医疗保险的条款于2019年生效。此外，2018年12月，德克萨斯州北区的一名美国地区法院法官裁定，PPACA的个人授权部分是PPACA的一个基本和不可分割的特征，因此因为

这项任务作为TCJA的一部分被废除，PPACA的其余条款也无效。2021年6月，美国最高法院在发现原告没有资格挑战PPACA的合宪性后，驳回了这一诉讼。围绕PPACA的诉讼和立法可能会继续，结果是不可预测和不确定的。

特朗普政府还采取行政行动破坏或推迟PPACA的实施，包括指示根据PPACA拥有权力和责任的联邦机构放弃、推迟、批准豁免或推迟实施PPACA的任何条款，这些条款将给各州、个人、医疗保健提供者、医疗保险公司或药品或医疗器械制造商带来财政或监管负担。然而，2021年1月，总裁·拜登发布了一项新的行政命令，指示联邦机构重新考虑限制美国人获得医疗保健的规则和其他政策，并考虑采取行动保护和加强这种获得。根据这项行政命令，联邦机构将被指示重新审查：削弱对患有先前疾病的人的保护的政策，包括与新冠肺炎有关的并发症；根据联邦医疗补助和《泛美政治行动计划》的示威和豁免可能减少覆盖范围或破坏计划的政策，包括工作要求；破坏医疗保险市场或其他医疗保险市场的政策；增加参加联邦医疗补助计划和泛美政治行动计划的难度的政策；以及降低保险或经济援助的可负担性，包括对受扶养人的负担能力的政策。

我们预计，这些医疗改革，以及未来可能采取的其他医疗改革措施，可能会导致联邦医疗保险和其他医疗资金的进一步减少，更严格的保险标准和管理XPOVIO或任何其他经批准的产品的新支付方法和/或医生因管理XPOVIO或我们或我们的合作者可能推向市场的任何其他经批准的产品而获得的报销水平。报销水平的降低可能会对我们收到的价格或我们产品的处方或管理频率产生负面影响。联邦医疗保险或其他政府计划报销的任何减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。因此，如果实施这些改革，可能会对XPOVIO或我们可能获得营销批准的候选产品的预期收入产生不利影响，并可能影响我们的整体财务状况以及开发或商业化候选产品的能力。

处方药在美国和外国司法管辖区的价格受到相当大的立法和行政行动的影响，如果获得许可，可能会影响我们产品的价格。

处方药的价格在美国也一直是相当大的讨论主题。最近，美国国会进行了几次调查，以及拟议和颁布的州和联邦立法，这些立法旨在提高药品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，并降低联邦医疗保险和医疗补助下的药品成本。2020年，前总裁·特朗普发布了几项旨在降低处方药成本的行政命令，这些命令中的某些条款已被纳入条例。这些规定包括一项临时最终规则，该规则实施了价格最惠国模式，将联邦医疗保险B部分对某些医生管理的药品的支付与其他经济发达国家支付的最低价格挂钩，从2021年1月1日起生效。然而，这一规则受到全国范围内的初步禁令的约束，2021年12月29日，医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)发布了一项最终规则来废除它。CMS表示，随着这一规则的发布，它将探索将价值纳入Medicare B部分药品支付的所有选择，并改善受益人获得循证护理的机会。

九个州(科罗拉多州、佛罗里达州、缅因州、新罕布夏州、新墨西哥州、北达科他州、德克萨斯州、佛蒙特州和威斯康星州)已经通过了允许从加拿大进口毒品的法律。其中一些州已经提交了第804条进口计划提案，正在等待FDA的批准。2023年1月5日，FDA批准了佛罗里达州的加拿大药物进口计划。

此外，在2020年11月，HHS敲定了一项规定，取消了药品制造商对降价的安全港保护。最终规则还将取消目前的医疗保险药品回扣避风港，并为受益的销售点折扣和药房福利经理服务费创造新的避风港。该法案原定于2022年1月1日生效，但随着爱尔兰共和军的通过，国会将其推迟到2032年1月1日生效。

2021年7月，总裁·拜登签署了14063号行政命令，其中重点关注药品价格等问题。该命令指示卫生和公众服务部在45天内制定一项计划，以打击处方药的过度定价，并加强国内药品供应链，以降低联邦政府为此类药品支付的价格

药品，并解决反复出现的价格欺诈问题。2021年9月，HHS发布了降低药品价格的计划。该计划的主要特点是：(A)通过支持与制造商的药品价格谈判，使药品价格对所有消费者和整个医疗保健系统更加负担得起和更公平；(B)通过支持加强供应链、促进生物仿制药和仿制药并增加透明度的市场改革，改善和促进整个处方药行业的竞争；(C)通过支持公共和私营研究并确保市场激励促进发现有价值和可获得的新疗法，促进科学创新，以促进更好的医疗保健和改善健康。

2022年8月16日，《爱尔兰共和军》由总裁·拜登签署成为法律。新立法对联邦医疗保险D部分有影响，D部分是一项计划，有权享受联邦医疗保险A部分或参加联邦医疗保险B部分的个人可以选择每月支付门诊处方药保险保费。除其他事项外，爱尔兰共和军要求某些药品的制造商与联邦医疗保险进行价格谈判(从2026年开始)，价格可以谈判，但有上限；根据联邦医疗保险B部分和联邦医疗保险D部分实施回扣，以惩罚超过通胀的价格上涨(首次于2023年到期)；并用新的折扣计划取代D部分覆盖缺口折扣计划(从2025年开始)。爱尔兰共和军允许卫生和公众服务部部长在最初几年通过指导而不是监管来实施其中许多规定。

具体来说，在价格谈判方面，国会授权Medicare为某些昂贵的单一来源药物和生物制品谈判较低的价格，这些药物和生物制品没有竞争的仿制药或生物仿制药，并根据Medicare B部分和D部分报销。CMS可以谈判从2026年开始由Medicare D部分支付的10种高成本药物的价格，随后是2027年的15种D部分药物，2028年的15种B部分或D部分药物，以及2029年及以后的20种B部分或D部分药物的价格。这一规定适用于批准至少9年的药品和获得许可13年的生物制品，但不适用于已批准用于单一罕见疾病或疾病的药物和生物制品。此外，这项立法还规定，如果制药商提供的价格不等于或低于法律规定的谈判达成的“最高公平价格”，或者加价幅度超过通胀，那么制药商将受到民事罚款和潜在的消费税。该立法还要求制造商为联邦医疗保险D部分中价格涨幅超过通胀的药品支付回扣。新法律还规定，2024年联邦医疗保险的自付药品成本上限为每年4000美元，此后从2025年开始，上限为每年2000美元。

2023年6月6日，默克公司对HHS和CMS提起诉讼，声称爱尔兰共和军针对联邦医疗保险的药品价格谈判计划构成了违反宪法第五修正案的无偿收取。随后，包括美国商会、百时美施贵宝公司、PhRMA、阿斯特拉斯、诺和诺德、杨森制药、诺华、阿斯利康和勃林格-英格尔海姆在内的一些其他各方也向不同的法院提起诉讼，对HHS和CMS提出类似的宪法索赔。我们预计，涉及爱尔兰共和军这些条款和其他条款的诉讼将继续进行，结果不可预测和不确定。因此，虽然目前尚不清楚IRA将如何实施，但我们无法确定地预测任何联邦或州医疗改革将对我们产生什么影响，但此类变化可能会对我们的活动施加新的或更严格的监管要求，或导致我们产品的报销减少，任何这些都可能对我们的业务、运营结果和财务状况产生不利影响。

在州一级，各州越来越积极地通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制和营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。此外，地区医疗组织和个别医院越来越多地使用招标程序来确定哪些药品和供应商将包括在他们的处方药和其他医疗保健计划中。这些措施一旦获得批准，可能会降低对我们产品的最终需求，或者给我们的产品定价带来压力。我们预计未来将采取更多的州和联邦医疗改革措施，其中任何一项都可能限制联邦和州政府为医疗产品和服务支付的金额，这可能会导致对我们候选产品的需求减少或额外的定价压力。

最后，在美国以外的一些国家，包括欧盟，处方药的定价受到政府的控制和准入。在这些国家，在收到产品上市许可后，与政府当局进行定价谈判可能需要相当长的时间。为了在一些国家获得报销或定价批准，我们或我们的合作者可能需要进行一项临床试验，将我们产品的成本效益与其他可用的疗法进行比较。

这些措施以及未来采取的其他措施可能会对我们收到的XPOVIO或我们或我们的合作者可能推向市场的任何其他经批准的产品的价格造成额外的下行压力。因此，此类改革如果生效，可能会对XPOVIO或我们或我们的合作伙伴可能成功开发的候选产品的预期收入产生不利影响，我们或他们可能会获得营销批准，并可能影响我们的整体财务状况以及开发或商业化候选产品的能力。

我们与医疗保健提供者、医生和第三方付款人的关系将受到适用的反回扣、欺诈和滥用以及其他医疗保健法律法规的约束，这可能使我们面临刑事制裁、民事处罚、合同损害、声誉损害以及利润和未来收入的减少。

医疗保健专业人员，包括但不限于医生、护士、医务总监、医院、药房、药房福利经理、团购组织、批发商、保险公司以及受雇于此类实体的所有个人(统称为“HPC”)，可能会影响我们批准产品的推荐和处方。我们与HCP和其他有能力影响我们产品推荐和处方的人的安排可能会使我们面临广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗法律和法规，这些法律和法规可能会限制我们营销、销售和分销我们获得上市批准的药品的业务或财务安排和关系。适用的联邦和州医疗保健法律法规的限制包括：

由於这些法律的范围广泛，而法定例外情况和可供选择的避风港有限，我们的一些商业活动可能会受到一项或多项这类法律的挑战。如果我们的业务被发现违反了上述任何法律或适用于我们的任何其他政府法规，我们可能会受到惩罚，包括民事和刑事处罚、损害赔偿、罚款、被排除在联邦医疗保险和医疗补助等政府医疗保健计划之外、监禁以及削减或重组我们的业务，任何这些都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。

确保我们与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规的努力将涉及大量成本。政府当局可能会得出结论，我们的业务实践可能不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的现行或未来法规、法规或判例法。如果我们的运营被发现违反了任何这些法律或任何其他可能适用于我们的政府法规，我们可能会受到重大的民事、刑事和行政处罚，损害赔偿，罚款，被排除在政府资助的医疗保健计划之外，如联邦医疗保险和医疗补助，以及我们的业务削减或重组。如果我们预期与之开展业务的任何医生或其他提供者或实体被发现不符合适用法律，他们可能会受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府资助的医疗保健计划之外。他们招致的债务

根据这些法律，我们的业务可能会产生重大成本或中断，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

我们在医疗补助药品回扣计划和其他政府药品定价计划下的报告和付款义务是复杂的，可能涉及主观决定。任何不遵守这些义务的行为都可能使我们受到惩罚和制裁。

作为各种联邦和州医疗保险计划的报销条件，我们被要求计算并向联邦和州机构报告某些定价信息。管理计算、价格报告和支付义务的规定很复杂，可能会受到各种政府和监管机构以及法院的解释。在缺乏法规或明确指导的情况下，作出了合理的假设，这些假设涉及主观的决定和估计。我们必须报告对我们以前报告或支付的计算、价格报告和付款义务的任何修改。这些修订可能会影响我们对联邦和州支付者的负债，也会对我们在重述期间报告的运营财务结果产生不利影响。此外，一些州已经实施或正在考虑实施药品价格透明度立法，这可能会阻止或限制我们以特定的费率或频率进行价格上涨的能力。此类法律的要求包括计划涨价的提前通知、报告涨价金额和采取此类涨价时考虑的因素、向处方者、采购商和州机构披露批发采购成本信息，以及新产品通知和报告。此类立法可以限制某些药品的价格或付款，一些州被授权对未及时、不准确或不完整地报告药品定价信息或未能遵守药品价格透明度要求的制造商实施民事罚款或采取其他执法机制。如果我们被发现违反了州法律的要求，我们可能会受到重大处罚或其他执法机制，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

存在不确定性，因为新的法律、法规、司法裁决或对现有法律或法规的新解释，或与我们的计算、价格报告或付款义务相关的法规，增加了法律挑战、重述或调查的机会。如果我们因遵守价格报告法律法规而受到调查、重述或其他询问，我们可能会被要求支付或受到额外的补偿、处罚、制裁或罚款，这可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。此外，可能会采取未来的医疗改革措施，这可能会导致我们产品的定价和报销压力增加，从而对我们的财务状况或业务运营产生不利影响。

此外，州医疗补助计划在向制药公司开具计算回扣的发票方面可能速度较慢，导致记录销售和支付回扣之间的时间滞后。这导致我们不得不在我们的合并资产负债表上承担估计医疗补助患者预期的回扣索赔的负债。如果实际索赔高于目前的估计，我们的财务状况和运营结果可能会受到不利影响。

除了追溯回扣和340B计划退款的可能性外，如果我们被发现故意向CMS提交任何与Medicaid药品回扣计划相关的虚假价格信息，我们可能会承担民事罚款。这种失败也可能成为CMS终止我们的医疗补助药品回扣协议的理由，根据该协议，我们参与了医疗补助计划。如果CMS终止我们的回扣协议，则可能无法根据政府计划(包括Medicaid或Medicare Part B)为我们承保的门诊药物提供联邦付款。

此外，如果我们在联邦供应时间表定价计划或Tricare零售药房计划方面向政府收取过高费用，无论是由于错误陈述的联邦最高价格或其他原因，我们都需要将差额退还给政府。未能进行必要的披露和/或识别合同多收费用可能会导致根据FCA和其他法律法规对我们提出指控。对政府的意外退款，以及对政府调查或执法行动的回应，将是昂贵和耗时的，可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生实质性的不利影响。

我们的合作者在美国以外也受到类似要求的约束，因此伴随而来的风险和不确定性。如果我们的合作者受到此类风险和不确定性的实质性和不利影响，我们授权产品的权利和利益可能会受到负面影响，这可能会对我们的收入产生实质性和不利的影响。

我们受到与数据隐私和安全相关的严格的隐私法、信息安全法律、法规、政策和合同义务的约束，以及此类法律、法规、政策和合同义务的变化，如果不遵守这些要求，我们可能会受到巨额罚款和处罚，这可能会对我们的业务、财务状况或运营结果产生重大不利影响。

我们受适用于收集、传输、存储和使用个人身份信息的数据隐私和保护法律法规的约束，其中包括对个人信息的隐私、安全和传输施加某些要求，包括我们可能开展业务的美国、欧盟、英国和其他国家的全面监管制度。隐私和数据保护的立法和监管格局在世界各地的司法管辖区继续发展，人们越来越关注隐私和数据保护问题，这可能会影响我们的业务。不遵守这些法律和法规可能会导致针对我们的执法行动，包括罚款、监禁公司官员和公众谴责、受影响个人的损害索赔、我们的声誉受损和商誉损失，任何这些都可能对我们的业务、财务状况、运营结果或前景产生重大不利影响。

美国有许多联邦和州法律法规与个人信息的隐私和安全有关。特别是，根据HIPAA颁布的条例规定了隐私和安全标准，限制使用和披露单独可识别的健康信息或受保护的健康信息，并要求实施行政、物质和技术保障措施，以保护受保护的健康信息的隐私，并确保受保护的电子健康信息的机密性、完整性和可用性。确定受保护的健康信息是否已按照适用的隐私标准和我们的合同义务进行处理可能很复杂，可能会受到不断变化的解释的影响。

如果我们不遵守适用的隐私法，包括适用的HIPAA隐私和安全标准，我们可能面临民事和刑事处罚。HHS执法活动可能导致财务责任和声誉损害，对此类执法活动的回应可能会消耗大量内部资源。此外，州总检察长有权提起民事诉讼，寻求禁令或损害赔偿，以回应威胁州居民隐私的侵权行为。我们不能确定这些规定将如何解释、执行或应用于我们的业务。除了与执法活动和潜在合同责任相关的风险外，我们在联邦和州一级不断努力遵守不断变化的法律和法规的努力可能代价高昂，需要不断修改我们的政策、程序和系统。

除了HHS的潜在执法外，我们还可能受到联邦贸易委员会(FTC)的隐私执法的影响。联邦贸易委员会通过其最近的执法行动，特别关注对健康和基因数据的非法处理，并正在扩大其根据联邦贸易委员会法案第5条解释为“不公平”的侵犯隐私行为的类型，以及它认为可触发健康违规通知规则的活动类型(联邦贸易委员会也有权执行该规则)。该机构还在制定与商业监控和数据安全相关的规则。我们将需要考虑联邦贸易委员会不断演变的规则和适当隐私和数据安全做法的指导，以降低潜在执法行动的风险，这可能代价高昂。

各国还积极制定与个人信息处理有关的具体规则。2018年，加利福尼亚州通过了《加州消费者隐私法》(CCPA)，该法案于2020年1月1日生效，对处理加州居民个人信息的企业提出了许多要求。CCPA的许多要求与下面进一步描述的《欧洲一般数据保护条例》(GDPR)中的要求类似，包括要求企业向数据当事人提供关于收集到的关于他们的信息以及如何使用和共享此类信息的通知，并赋予数据当事人要求访问此类个人信息的权利，在某些情况下，要求删除此类个人信息。CCPA还赋予加州居民选择不出售其个人信息的权利。CCPA包含了对违反其要求的公司的重大处罚。

2020年11月，加州选民通过了一项投票倡议，通过了于2023年1月1日生效的加州隐私权法案(CPRA)，大幅扩大了CCPA的范围，纳入了类似GDPR的额外条款，包括要求加州居民使用、保留和共享个人信息是合理必要的，并与收集或处理的目的相称，为敏感个人信息提供额外保护，并要求更多地披露与通知居民保留信息有关的信息。CPRA还创建了一个新的执行机构-加州隐私保护局-其唯一职责是执行CPRA和加州其他隐私法，这将进一步增加合规风险。CPRA中的规定可能适用于我们的一些商业活动。

除了加利福尼亚州，其他11个州也通过了类似于CCPA和CPRA的全面隐私法。这些法律要么已经生效，要么将在2026年底之前的某个时候生效。与CCPA和CPRA一样，这些法律规定了与处理个人信息有关的义务，以及处理“敏感”数据的特殊义务，其中在某些情况下包括健康数据。这些法律的一些规定可能适用于我们的商业活动。也有

正在大力考虑或已经在2024年立法会议期间通过全面隐私法的州，这些法律将于2025年及以后生效，包括新罕布夏州和新泽西州。其他州将在未来考虑这些法律，国会也一直在辩论是否通过一项联邦隐私法。还有一些州专门监管可能影响我们业务的健康信息。例如，华盛顿州在2023年通过了一项健康隐私法，将规范健康信息的收集和共享，该法律还拥有私人诉权，这进一步增加了相关合规风险。康涅狄格州和内华达州也通过了类似的法律来监管消费者健康数据，更多的州(如佛蒙特州)正在考虑在2024年制定这样的立法。这些法律可能会影响我们的商业活动，包括我们研究对象的确定、与商业伙伴的关系，以及最终我们产品的营销和分销。

类似于美国的法律，在欧洲和其他国家/地区有重要的隐私和数据安全法律。收集、使用、披露、传输或以其他方式处理位于欧洲经济区（“EEA”）的个人的个人数据（包括个人健康数据），以及在EEA内进行的个人数据处理，均受GDPR的监管，该法案于2018年5月生效，规定了在我们行业中运营的公司在处理个人数据和跨边境转移此类数据。GDPR规定了繁重的责任义务，要求数据控制者和处理者维护其数据处理和政策的记录。如果我们或我们的合作伙伴或服务提供商的隐私或数据安全措施未能遵守GDPR要求，我们可能会受到诉讼、监管调查、要求我们改变个人数据使用方式的执行通知和/或高达2000万欧元或集团公司上一财政年度全球年营业额总额4%的罚款，以较高者为准。以及受影响个人的赔偿要求、负面宣传、声誉损害以及潜在的业务和商誉损失。

GDPR限制将个人数据从欧盟跨境转移到欧盟委员会尚未发现提供充分数据保护立法的国家。人们一直担心公司将个人数据从欧盟转移到其他国家的能力。于二零二零年七月，欧盟法院（“欧盟法院”）宣布欧盟-美国隐私盾无效，该机制是将个人资料从欧洲经济区转移至美国合法化的机制之一。欧盟委员会的这一决定导致对数据传输的审查增加，并增加了我们遵守数据隐私立法的成本，以及我们与供应商和业务合作伙伴谈判适当的隐私和安全协议的成本。

2022年10月，拜登总统签署了一项行政命令，以实施欧盟-美国数据隐私框架，作为欧盟-美国隐私盾的替代品。欧盟委员会于2023年7月10日通过了充分性决定。充分性决定允许自我认证欧盟-美国数据隐私框架的美国公司将其作为从欧盟向美国传输数据的有效数据传输机制。然而，一些隐私倡导组织已经表示，他们将挑战欧盟-美国数据隐私框架。如果这些挑战成功，它们不仅可能影响欧盟-美国数据隐私框架，还可能进一步限制标准合同条款和其他数据传输机制的可行性。围绕这一问题的不确定性有可能影响我们的业务。英国退出欧盟后，《2018年英国数据保护法》适用于在英国进行的个人数据处理，并包括与GDPR规定的义务平行的义务。在数据传输方面，英国和欧盟都通过单独的“充分性”决定，确定两个司法管辖区之间的数据传输分别符合英国数据保护法和GDPR。英国和美国还同意美国-英国“数据桥”，其功能类似于欧盟-美国数据隐私框架，并为公司将数据从英国转移到美国提供了额外的法律机制。除英国外，瑞士也正在批准与瑞士-美国数据隐私框架有关的充分性决定（其功能类似于欧盟-美国数据隐私框架和美国-英国数据桥，涉及从瑞士到美国的数据传输）。这些发展的任何变化或更新都有可能影响我们的业务。

除GDPR外，全球越来越多的国家也制定了隐私和数据安全法。虽然许多法律松散地遵循GDPR作为模型，但其他法律包含不同或相互冲突的条款。这些法律将通过增加合规成本、与合同相关的成本和潜在的执法行动，影响我们开展业务活动的能力，包括我们的临床试验以及商业产品的销售和分销。

虽然我们继续应对最近数据隐私法规变化的影响，但数据隐私在国内和国际层面仍然是一个不断变化的环境，新法规即将生效，法律挑战持续存在，我们遵守不断变化的数据保护规则的努力可能会失败。这些法律的解释和适用可能与我们的做法不一致。我们必须投入大量资源来理解和顺应这一不断变化的局面。不遵守有关数据保护的法律将使我们面临欧洲经济区和其他地方的数据保护机构采取执法行动的风险，如果我们被发现不合规，可能会受到重大处罚。同样，未能遵守美国联邦和州法律关于个人信息的隐私和安全可能会使我们受到此类法律的处罚。任何此类未能遵守数据保护和隐私法的行为都可能导致政府处以罚款或命令，要求我们改变做法，要求赔偿损失，

其他责任、监管调查和执法行动、诉讼和重大补救成本，其中任何一项都可能对我们的业务产生不利影响。即使我们没有确定违反这些法律，政府对这些问题的调查通常需要花费大量资源并产生负面宣传，这可能会损害我们的业务，财务状况，经营业绩或前景。

我们的员工、独立承包商、顾问、合作者和供应商可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和/或要求以及内幕交易，这可能会给我们造成重大责任并损害我们的声誉。

我们面临着员工、独立承包商、顾问、合作者和供应商的欺诈或其他不当行为的风险。这些合作伙伴的不当行为可能包括：故意、鲁莽和/或疏忽的行为或未经授权的活动，违反FDA或类似外国监管机构的规定；向FDA或类似的外国监管机构提供不准确的信息；未能遵守生产标准、联邦和州医疗欺诈和滥用法律及法规以及类似的外国监管机构制定和执行的类似法律和法规；未能遵守州药品定价透明度备案要求；未准确报告财务信息或数据；或未向我们披露未经授权的活动。员工不当行为还可能涉及不当使用在临床试验过程中获得的信息，这可能导致监管制裁和对我们的声誉造成严重损害。这可能包括违反HIPAA、其他美国联邦和州法律，以及包括GDPR在内的外国司法管辖区的要求。我们还面临与员工或与我们有关联的其他人违反内幕交易的风险。并非总是能够识别和阻止员工或第三方的不当行为，我们为发现和防止这些活动而采取的预防措施可能无法有效控制未知或不可管理的风险或损失，或保护我们免受因未能遵守此类法律、标准、法规、指导方针或行为守则而产生的重大处罚、政府调查或其他行动或诉讼。如果对我们采取任何此类行动，而我们没有成功地为自己辩护或维护自己的权利，这些行动可能会对我们的业务和业务结果产生重大影响，包括施加巨额罚款或其他制裁。

如果我们不遵守环境、健康和安全法律法规，我们可能会受到罚款或处罚，或者产生可能对我们的业务产生实质性不利影响的成本。

我们受到许多环境、健康和安全法律和法规的约束，包括那些管理实验室程序以及危险材料和废物的处理、使用、储存、处理和处置的法律和法规。我们的行动涉及使用危险和易燃材料，包括化学品、生物和放射性材料。我们的业务和我们第三方供应商的业务也会产生危险废物产品。我们通常与第三方签订合同，处理这些材料和废物。我们不能消除这些材料造成污染或伤害的风险。如果我们使用危险材料造成污染或伤害，我们可能要对由此造成的任何损害负责，任何责任都可能超出我们的资源范围。我们还可能产生与民事或刑事罚款和处罚相关的巨额费用。

虽然我们维持工人补偿保险，以支付因使用危险材料导致员工受伤而可能产生的成本和开支，但该保险可能不足以支付潜在的责任。我们不为可能因我们储存或处置生物、危险或放射性材料而对我们提出的环境责任或有毒侵权索赔维持保险。

此外，为了遵守当前或未来的环境、健康和安全法律法规，我们可能会产生巨额成本。这些现行或未来的法律法规可能会损害我们的研究、开发或商业化努力。不遵守这些法律法规也可能导致巨额罚款、处罚或其他制裁。

管理我们未来可能拥有的国际业务的法律法规可能会阻止我们在美国以外开发、制造和销售某些产品，并要求我们开发和实施代价高昂的合规计划。

在我们运营的美国以外的每个司法管辖区，我们都受到许多法律和法规的约束。创建、实施和维护国际商业惯例合规计划的成本很高，而且此类计划很难执行，特别是在需要依赖第三方的情况下。

《反海外腐败法》禁止任何美国个人或企业直接或间接向任何外国官员、政党或候选人支付、提供、授权支付或提供任何有价值的东西，目的是影响外国实体的任何行为或决定，以帮助该个人或企业获得或保留业务。《反海外腐败法》还要求其证券在美国上市的公司遵守某些会计条款，这些条款要求我们保存以下账簿和记录

准确和公平地反映公司的所有交易，包括国际子公司，并制定和维持适当的内部会计控制制度。《反海外腐败法》由美国司法部和美国证券交易委员会共同执行。

遵守《反海外腐败法》既昂贵又困难，特别是在腐败是公认问题的国家。此外，《反海外腐败法》给制药业带来了特别的挑战，因为在许多国家，医院、诊所、大学和类似机构由政府运营，医生和其他医疗保健专业人员被视为外国官员。向医疗保健专业人员支付与临床试验、监管批准、销售和营销以及其他工作相关的某些款项，已被视为向政府官员支付不当款项，并已导致FCPA执法行动。由于FCPA适用于间接支付，使用第三方和其他合作者可能会增加潜在的FCPA风险，因为我们可能要为不遵守FCPA要求的第三方行为承担责任。

如果不遵守管理国际商业惯例的法律，可能会受到重大处罚，包括暂停或取消政府合同的资格。违反《反海外腐败法》可能导致重大的民事和刑事处罚。仅根据《反海外腐败法》提起诉讼就可能导致暂停与美国政府做生意的权利，直到悬而未决的索赔得到解决。违反《反海外腐败法》的定罪可能会导致长期取消政府承包商的资格。由于我们未能根据国际商业惯例法律履行我们的任何义务而导致政府合同或关系的终止，将对我们的运营产生负面影响，并损害我们的声誉和获得政府合同的能力。美国证券交易委员会还可能因发行人违反《反海外腐败法》的会计规定而暂停或禁止发行人在美国交易所交易证券。

与《反海外腐败法》一样，英国《反贿赂法》和世界各地的其他反腐败法律也同样禁止为获得不正当商业利益而提出的要约和付款，包括向医疗保健专业人员以及其他政府和非政府官员提供要约或付款。这些其他反腐败法律还可能导致巨额经济处罚和其他附带后果。

各种法律、法规和行政命令还限制在美国境外使用和传播出于国家安全目的而保密的信息以及某些产品和与这些产品有关的技术数据，或与某些非美国国民共享。我们在美国以外的扩张已经并将继续要求我们投入更多的资源来遵守这些法律，这些法律可能会阻止我们在美国以外的地区开发、制造或销售某些药物和候选产品，这可能会限制我们的增长潜力并增加我们的开发成本。

随着CREATES法案的通过，我们可能面临竞争对手的诉讼和损害赔偿，他们可能会声称我们没有按照商业上合理的、基于市场的条款提供足够数量的经批准的产品，以支持他们的ANDA和505(B)(2)应用程序的测试。

2019年12月，前总裁·特朗普签署了旨在促进仿制药和生物相似产品开发的立法。该法案以前被称为CREATES Act，授权缩写新药申请(ANDA)和505(B)(2)申请的发起人对持有NDA的公司提起诉讼，这些公司拒绝以商业上合理的、基于市场的条款提供足够数量的经批准的参考药物。FDA药品短缺清单上的药品产品不受这些新规定的约束，除非该产品连续六个月以上被列入清单，或者FDA确定该产品的供应将有助于缓解或防止短缺。

为了根据法规提起诉讼，ANDA或505(B)(2)赞助商必须采取某些步骤来请求参考产品，对于具有确保安全使用要素的REMS所涵盖的产品，包括获得FDA的授权以获取参考产品。如果保荐人确实因未能提供参考产品而提起诉讼，保密协议持有人可以获得某些肯定的抗辩，这些抗辩必须有优势证据来证明。如果保荐人在诉讼中获胜，它有权获得法院命令，指示保密协议持有人以商业上合理的、基于市场的条款毫不拖延地提供足够数量的适用产品，外加合理的律师费和费用。

此外，新的法定条款授权联邦法院向产品开发商支付“足以阻止”NDA持有者拒绝以商业上合理的、基于市场的条款提供足够数量的产品的金额，如果法院根据绝大多数证据发现NDA持有者没有合法的商业理由推迟提供产品或未能遵守法院的命令。就法规而言，术语“商业上合理的、基于市场的条款”被定义为(1)产品的非歧视价格等于或低于最近的批发采购成本，(2)符合法定时间表的交货时间表，以及(3)不附加销售条件。

尽管我们打算完全遵守这些法定条款的条款，但我们仍然面临竞争对手的潜在诉讼和损害赔偿，他们可能会声称我们没有在商业上提供足够数量的经批准的产品。

合理、基于市场的测试条款，以支持ANDA和505(B)(2)应用程序。此类诉讼将使我们面临额外的诉讼成本、损害赔偿和声誉损害，这可能导致收入下降。Creates Act可能会导致与XPOVIO和我们的任何候选产品的仿制药竞争，如果获得批准，这可能会影响我们实现产品收入最大化的能力。2022年9月，FDA发布了指南草案，概述了该法规下的某些条款。

我们受到政府的进出口管制，这可能会损害我们或我们的合作者’由于许可要求，我们或他们有能力在国际市场上竞争，如果我们或他们不遵守适用的法律，我们或他们将承担责任。

我们的产品受出口管制和进口法律法规的约束，包括美国出口管理条例、美国海关条例以及由美国财政部外国资产管制办公室实施的各种经济和贸易制裁条例。我们的产品出口到美国以外的地方必须遵守这些法律法规。如果我们或我们的合作者未能遵守这些法律和法规，我们或他们以及我们或他们的某些员工可能会受到重大的民事或刑事处罚，包括可能失去出口或进口特权；可能会对我们或我们的合作者以及各自负责的员工或经理处以罚款；在极端情况下，可能会监禁负责任的员工或经理。

此外，我们产品的变化或适用的进出口法律法规的变化可能会导致在国际市场上引入、提供或销售我们的产品的延迟，阻止客户使用我们的产品，或者在某些情况下，完全阻止向某些国家、政府或个人出口或进口我们的产品。对我们出口、提供或销售产品能力的任何限制都可能对我们的业务、财务状况和经营结果产生不利影响。

与我们的财务状况和资本要求有关的风险

我们自成立以来已经发生了重大亏损，预计将继续遭受重大亏损，可能永远不会实现或保持盈利。

自成立以来，我们发生了重大的运营亏损。截至2023年12月31日的年度，我们的净亏损为1.431亿美元。截至2023年12月31日，我们的累计赤字为15亿美元。尽管我们在2019年7月获得了FDA对XPOVIO的第一次批准，但我们可能永远不会实现盈利或运营的正现金流。我们历来主要通过产品销售、我们普通股的私募、首次公开发行和后续普通股发行的收益、发行可转换债券的收益、收入利息融资协议的收益、根据我们的“按市场发售”计划出售普通股的收益以及我们业务发展活动产生的现金来为我们的运营提供资金。我们几乎所有的运营亏损都是由于与我们的研发项目相关的成本、寻求美国国内外监管部门的批准以及XPOVIO的商业化造成的。随着我们继续在美国将XPOVIO商业化，并从事为Selinexor以及我们开发或收购的任何其他候选产品可能获得批准和商业化做准备的活动，我们预计将继续招致巨额费用和运营亏损。我们造成的净亏损可能会在每个季度之间波动很大。

虽然我们从2019年7月开始从XPOVIO的销售中获得收入，并从我们的许可安排中获得收入，例如我们与Antengene Treateutics Limited(“Antengene”)就我们在亚太地区大部分地区的项目建立的合作伙伴关系，以及我们与Menarini就我们在欧洲、拉丁美洲、某些中东和非洲地区以及其他关键国家的项目的合作伙伴关系，但我们无法保证未来产品或许可以及其他收入的数量或时间，而且我们可能在几年内无法实现盈利，如果真的实现盈利的话。我们实现盈利并保持盈利的能力在很大程度上取决于我们在许多领域的成功，包括：

我们预计我们的运营费用将继续大幅增加，因为我们继续：

由于与药品开发和商业化相关的众多风险和不确定性，我们无法准确预测我们的收入和支出的时间或金额，或者我们何时或是否能够实现盈利。我们不能确定，在目前批准的适应症中，仅我们来自XPOVIO的销售收入就足以让我们在几年内实现盈利，如果有的话。我们可能永远不会产生足够可观或足够大的收入来实现盈利。即使我们确实实现了盈利，我们也可能无法维持或提高季度或年度的盈利能力。如果我们不能实现并保持盈利，将降低公司的价值，并可能削弱我们筹集资金、保持研发和商业化努力、扩大业务和/或继续运营的能力。我们公司价值的下降也可能导致我们的股东损失他们的全部或部分投资。

我们需要额外的资金来实现我们的业务目标。如果我们无法在需要时或在可接受的条件下筹集资金，我们将被迫推迟、减少或取消我们的研发计划和/或商业化努力。

产品的发现、开发和商业化涉及耗时、昂贵和不确定的过程，需要数年时间才能完成。我们已经使用大量资金来开发XPOVIO，并预计我们的运营费用将继续增加，因为我们将继续将XPOVIO或任何未来批准的产品商业化，对我们的候选产品进行进一步的研究和开发，寻求营销批准，并准备将Selinexor用于更多的适应症或我们的其他候选产品(如果获得批准)的商业化，只要这些功能不是合作伙伴的责任。此外，我们将继续产生与上市公司运营、招聘更多人员和扩大我们的地理覆盖范围相关的额外成本。虽然目前XPOVIO有三种用途，但我们预计我们的XPOVIO产品销售收入或从我们的合作者那里获得的任何资金都不足以让我们在几年内实现盈利(如果有的话)。因此，我们将需要继续依靠额外的融资来实现我们的业务目标。

截至2023年12月31日，我们相信我们现有的现金、现金等价物和投资将使我们能够从本Form 10-K年度报告中包含的财务报表发布之日起至少12个月内为我们目前的运营和资本支出计划提供资金。我们未来资本需求的数额和时间将取决于许多因素，包括但不限于：

此外，任何融资条款都可能对我们股东的持股或权利产生不利影响。如果我们通过发行股权证券来筹集更多资金，我们现有股东的股权将被稀释。此外，作为向我们提供额外资金的条件，未来的投资者可能要求并可能被授予比现有股东更高的权利。此外，任何债务融资，如果可行，可能涉及限制性契约，可能会限制我们未来开展业务活动的灵活性，如果发生破产，将在股权证券持有人收到任何公司资产分配之前支付。我们履行和履行未来偿债义务的能力将取决于我们未来的表现，这将受到影响我们运营的财务、商业和其他因素的影响，其中许多因素是我们无法控制的。

即使我们认为我们有足够的资金用于当前或未来的运营计划，但由于有利的市场条件或战略考虑，我们可能会寻求额外的资本。未来的任何筹款努力都可能转移我们管理层对日常活动的注意力。此外，我们可能无法以可接受的条件获得足够的额外融资，甚至根本不能。此外，在当前经济环境下筹集资金可能会带来额外的挑战。例如，不利的宏观经济状况对资本市场造成的任何持续干扰，如通货膨胀、持续的高利率和经济增长放缓或衰退造成的干扰和不确定性，都可能对我们筹集资金的能力产生负面影响，我们无法预测这种宏观经济干扰的程度或持续时间。此外，最近全球银行体系出现动荡，可能导致我们失去存款，或失去获得存款的机会，无法从其他来源获得融资。如果我们不能及时或以有吸引力的条款获得足够的资金，我们可能会被要求推迟、减少或取消我们的一个或多个产品或候选产品的研发计划或任何当前或未来的商业化努力，其中任何一项都可能对我们的业务、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

经修订的我们与HCR的收入利息协议包含各种契约和其他条款，如果违反这些条款，可能会导致根据该协议到期的付款加快或质押抵押品的止赎，包括我们目前和未来与Selinexor相关的所有资产。

于2019年9月，吾等与Healthcare Royalty Partners III，L.P.及Healthcare Royalty Partners IV，L.P.(“HCR”)订立收入利息融资协议(“收入利息协议”)，并于2021年6月及2023年8月修订(“经修订收入利息协议”)。根据经修订的收入利益协议，我们必须遵守与我们的业务行为和XPOVIO商业化有关的各种公约，包括使用商业上合理的努力将我们的产品商业化的义务。此外，经修订的收入利息协议限制了我们产生或提前偿还债务、设立或产生留置权、支付股息或回购我们股本的流通股或处置资产的能力。经修订的收入利息协议还包括在发生列举事件时发生的惯例违约事件，包括不支付收入利息、未能履行某些公约和发生破产程序、指定判决、指定交叉违约或指定撤销、或撤回或取消对XPOVIO的监管批准。一旦发生违约事件及控制权变更，HCR可加快支付根据经修订收入利息协议到期的款项，减去之前支付给HCR的所有款项的总和，最高可达2.633亿美元。在发生指定的重大不利事件或重大违反指定的陈述和保证不会被视为违约事件时，HCR可选择终止经修订的收入利息协议，并要求我们支付必要的款项，以使HCR获得1.35亿美元，减去迄今支付的所有款项的总和，外加指定的年回报率。在我们无法支付此类款项的情况下，HCR可以取消质押给HCR的抵押品的抵押品赎回权，该抵押品包括我们目前和未来与Selinexor相关的所有资产。任何此类止赎补救措施都将对我们产生重大负面影响，并可能导致我们失去对此类资产的兴趣，这将对我们的业务产生不利的实质性影响。

我们的负债可能会限制我们业务可用的现金流，使我们面临可能对我们的业务、财务状况和运营结果产生不利影响的风险，并削弱我们履行2025年到期的可转换优先票据(“票据”)项下义务的能力。

我们因出售债券产生了1.725亿美元的债务，7500万美元是由于根据收入利息协议初步完成的债务，以及6000万美元的债务是在修订收入利息协议结束后产生的。我们还可能产生额外的债务，以满足未来的融资需求。我们的负债可能会对我们的证券持有人和我们的业务、运营结果和财务状况产生重大负面影响，其中包括：

我们是否有能力支付债券的本金或利息，或支付与转换债券有关的现金，取决于我们未来的表现，这在一定程度上受到我们无法控制的经济、金融、竞争和其他因素的影响。我们的业务可能不会从未来的运营中产生足够的现金流来偿还票据或其他未来的债务和进行必要的资本支出。

吾等可能没有能力筹集所需资金，以现金结算债券兑换、于债券发生重大变动时购回债券以换取现金、为赎回任何债券支付赎回价格或为债券再融资，而我们日后产生的任何债务亦可能限制我们于兑换或购回债券时支付现金的能力。

债券持有人可能会要求我们在债券发生重大变动后，以现金回购价格回购债券，回购价格一般相等于回购债券的本金金额，另加应计及未付利息。此外，在转换时，除非我们选择只交付普通股来结算转换(支付现金而不是交付任何零碎的股份)，否则我们必须以现金满足转换。倘吾等于被要求购回债券、支付于转换或赎回债券时应付的现金金额或为债券再融资时并无足够可用现金，吾等可能须采用一项或多项选择，例如出售资产、重组债务或以繁重或高度摊薄的条款取得额外债务融资或股本。我们为债券或其他未来债务进行再融资的能力，将视乎当时的资本市场、我们当时的财政状况，以及我们根据当时有效的任何其他现有债务承担的债务而定。我们可能无法以理想的条款从事任何此类活动，或根本无法参与，这可能会导致我们的债务义务违约，包括票据。此外，我们购回债券、在转换或赎回债券时支付现金或为债券再融资的能力可能会受到法律、监管机构或管理我们未来可能产生的任何债务的协议的限制。吾等未能在管限债券的契约(“契约”)要求回购债券时回购债券，或未能按契约的规定于转换债券时支付现金，将构成契约项下的违约。根据契约违约或根本性变化本身，也可能导致根据管理我们未来债务的协议违约(如果有的话)。此外，根据任何此类协议，在契约项下发生根本性变化可能构成违约事件。倘若在任何适用的通知或宽限期后加快偿还有关债务，本行可能没有足够资金偿还有关债务及回购债券，或于转换债券时支付现金。

票据的有条件转换功能，如果触发，可能会对我们的财务状况和经营业绩产生不利影响。

一旦债券的有条件转换功能被触发，债券持有人将有权在指定期间内根据自己的选择随时转换债券。如果一个或多个持有人选择转换他们的票据，除非我们选择通过只交付普通股来履行我们的转换义务(支付现金而不是交付任何零碎的股份)，我们将被要求以现金支付部分或全部转换义务，这可能对我们的流动资金产生不利影响。此外，即使持有人不选择转换他们的票据，根据适用的会计规则，我们可能需要将票据的全部或部分未偿还本金重新归类为流动负债而不是长期负债，这将导致我们的营运资本净额大幅减少。

可能以现金结算的可转换债务证券的会计方法，如票据，可能会对我们报告的财务业绩产生重大影响。

债券可以现金或股票，或现金和股票的组合进行结算。根据IF-转换法，在计算净收入期间的稀释每股收益时，假设转换票据的最大潜在摊薄影响。这可能会对稀释后的每股收益造成实质性影响。在净亏损期间，稀释后每股收益不受票据影响。

筹集额外资本可能会稀释我们的股东，限制我们的运营，或者要求我们放弃对我们的候选产品的权利。

在此之前，如果我们能够从销售我们的产品中获得可观的收入，我们预计将通过股票发行、债务融资、合作、战略联盟和/或许可安排的组合来满足我们的现金需求。我们没有任何承诺的外部资金来源。如果我们通过出售股权或可转换债务证券来筹集额外资本，股东的所有权权益将被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他对普通股股东权利产生不利影响的优惠。债务融资如果可行，可能涉及一些协议，其中包括限制或限制我们采取具体行动的能力的契约，如招致额外债务、进行资本支出或宣布股息。例如，在经修订的收入利息协议期限内，我们不能就我们现有的可转换债务进行任何自愿或可选的现金支付或预付款，也不能在未经HCR同意的情况下签订任何新债务。

如果我们通过与第三方的进一步合作、战略联盟或许可安排筹集更多资金，我们可能不得不放弃对我们未来的收入来源、研究计划或候选产品的宝贵权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可。如果我们无法在需要时通过股权或债务融资筹集更多资金，我们可能需要推迟、限制、减少或终止我们的研究和药物开发或当前或未来的商业化努力，或者授予开发和营销我们本来更愿意自己开发和营销的候选产品的权利。

不稳定的市场和经济状况可能会对我们的业务、财务状况和股票价格产生严重的不利影响。

全球信贷和金融市场在过去几年里经历了极端的混乱。这种混乱已经导致并可能在今后导致流动性和信贷供应减少、消费者信心下降、经济增长下降、失业率上升和经济稳定性不确定。我们的总体业务战略可能会受到经济衰退、动荡的商业环境以及不可预测和不稳定的市场状况的影响，例如目前的全球形势，部分原因是俄罗斯和乌克兰之间的持续冲突、以色列和哈马斯之间的战争、美国和国际银行体系的通货膨胀、失败和不稳定、持续的高利率以及经济增长放缓或衰退。如果股票和信贷市场恶化，可能会使任何必要的股票或债务融资更难获得，成本更高或稀释性更大。未能及时以有利的条件获得任何必要的融资可能会损害我们的增长战略、财务业绩和股价，并可能要求我们推迟或放弃与我们的业务有关的计划，包括临床开发计划。此外，银行业近期的发展可能对我们的业务产生不利影响。如果与我们有业务往来的金融机构进入破产管理或在未来破产，我们不能保证财政部、美联储和联邦存款保险公司会出面为我们和其他储户提供超过25万美元联邦存款保险公司保险限额的余额，我们将能够使用我们现有的现金、现金等价物和投资，我们将能够维持任何所需的信用证或其他信贷支持安排，或我们将能够在很长一段时间内为我们的业务提供足够的资金，或根本没有，其中任何一项都可能对我们的业务、财务状况和经营业绩产生重大不利影响。我们无法预测市场的高度波动和银行业的不稳定性对经济活动，特别是我们的业务可能产生的影响。此外，我们目前与之开展业务的一家或多家服务提供商、制造商或其他第三方可能无法在经济困难时期生存，包括当前的全球形势，部分原因是俄罗斯和乌克兰之间的持续冲突、以色列和哈马斯之间的战争、银行业的不稳定以及与当前全球经济状况相关的不确定性。这可能直接影响我们按期和按预算实现经营目标的能力。

与我们对第三方的依赖相关的风险

我们依赖于与第三方的合作来进行XPOVIO和/或我们候选产品的开发、营销和/或商业化的某些方面。如果这些合作不成功，或者如果我们无法维持现有的合作或建立额外的合作，我们可能不得不改变我们的开发和商业化计划，并且可能无法利用XPOVIO或我们的候选产品（如果获得批准）的市场潜力。

我们的药物开发计划以及我们的产品和候选产品的商业化（如果获得批准）需要当地的专业知识和大量额外的现金来支付费用。我们希望保持现有的合作关系，并与更多的制药和生物技术公司合作，以开发、营销和/或商业化我们的产品和候选产品。例如，我们是与Promedico Ltd.和FORUS Therapeutics Inc.签订许可协议的一方，也是与Menarini签订分销协议的一方。用于在美国以外的某些地区开发、营销和/或商业化赛灵克斯，此外，我们打算寻求一个或多个合作者，以帮助进一步开发、营销和/或商业化selinexor和我们的其他化合物，用于肿瘤学内外的适应症。本10-K表年度报告中描述的与产品开发、监管批准和商业化相关的所有风险也适用于我们合作者的活动，包括在美国和欧盟以外的任何国家或地区的活动（如适用）。

潜在的合作者包括大型和中型制药公司、区域和国家制药公司以及生物技术公司，我们在寻找合适的合作者方面面临着巨大的竞争，包括由于大型制药公司之间最近进行了大量的业务合并，减少了潜在合作者的数量。我们是否就合作达成最终协议，除其他外，将取决于对潜在合作者的专门知识、其现有和预期资源以及相互竞争的优先事项、拟议合作的条款和条件以及拟议合作者对若干因素的评估。这些因素可能包括临床试验的设计或结果、FDA或外国监管机构批准的可能性、产品或候选产品的潜在市场、生产和向患者交付此类产品或候选产品的成本和复杂性、竞争产品的潜力、我们知识产权所有权的不确定性、如果这种所有权受到挑战，而不考虑挑战的是非曲直以及行业和市场的一般条件，这种挑战就可能存在。潜在合作者还可以考虑可用于合作的类似适应症的替代候选产品或技术，以及此类合作是否比与我们的合作更具吸引力。

协作的协商、记录和管理非常复杂且耗时。我们可能无法及时、以可接受的条款或根本无法就合作进行谈判，或者我们可能受到当时现有合作协议的限制，无法与潜在合作者签订未来协议。如果我们无法维持现有的合作协议或签订新的合作协议，我们可能不得不缩减、减少或推迟我们产品或候选产品的开发或商业化计划，或增加我们的支出，并自费开展开发或商业化活动。如果我们选择增加支出，以资助和开展我们自己的开发或商业化活动，我们可能需要获得额外的专业知识和额外的资本，这可能是我们无法以可接受的条件获得的，或者根本无法获得。如果我们没有足够的资金或专业知识进行必要的开发和商业化活动，我们可能无法进一步开发我们的候选产品或将其推向市场并产生产品收入。

我们从这些安排中产生收入的能力将取决于我们的合作者成功履行这些安排中分配给他们的职能的能力，我们的合作协议可能不会以最有效的方式开发或商业化我们的产品或候选产品，或者根本不会。并且可能导致我们的产品收入或盈利能力低于我们自己营销和销售这些产品的情况。就与第三方的任何此类安排而言，我们可能会对我们的合作者致力于开发、营销和/或商业化我们的产品或候选产品的资源的数量和时间有有限的控制权。此外，如果我们的合作没有导致我们的产品或候选产品的成功开发和商业化，或者如果我们的任何一个合作者终止与我们的协议，我们可能不会收到任何未来的里程碑或合作下的特许权使用费。如果我们没有收到我们在这些协议下预期的资金，我们的产品或候选产品的开发和商业化可能会推迟，我们可能需要额外的资源来开发候选产品。

涉及我们的产品和候选产品的合作给我们带来以下风险：

如果这些事件中的任何一种发生，我们的产品和候选产品的市场潜力可能会降低，如果获得批准，我们的业务可能会受到实质性的损害。

如果我们无法与第三方建立和维持向患者分发XPOVIO的协议，我们的手术和业务结果可能会受到不利影响。

我们依靠第三方将XPOVIO商业分发给患者。例如，我们与有限数量的专业药店和专业分销商签订了合同，前者直接向患者销售XPOVIO，后者将XPOVIO销售给医疗保健实体，后者再将XPOVIO转售给患者。虽然我们已经与这些药房和分销商签订了在美国分销XPOVIO的协议，但他们可能无法按照协议执行，或者可能会终止与我们的协议。我们可能还需要与更多的药店或经销商签订协议，但不能保证我们能够及时、以商业上合理的条款或根本不这样做。如果我们无法维持并在必要时扩大我们的专业药店和专业分销商网络，我们将面临巨大的分销风险。

使用专业药店和专业分销商涉及某些风险，包括但不限于这些组织将：

任何此类事件都可能导致产品销售额下降，这将损害我们的运营和业务结果。

我们在进行临床试验以及某些方面的研究和临床前研究时依赖第三方，这些第三方的表现可能不令人满意，包括未能在截止日期前完成此类试验、研究或测试。

我们在进行临床试验时依赖于第三方，如CRO、临床数据管理组织、医疗机构和临床研究人员。我们目前依赖并预计将继续依赖第三方进行我们的研究和临床前研究的某些方面。这些第三方中的任何一方都可以随时终止与我们的合同。如果我们需要达成替代安排，这将推迟我们的药物开发活动。

我们对这些第三方研发活动的依赖减少了我们对这些活动的控制，但并没有减轻我们的责任。例如，我们仍有责任确保我们的每一项临床试验都按照试验的总体研究计划和方案进行。此外，FDA要求我们在进行、记录和报告临床试验结果时遵守GCP标准，以确保数据和报告的结果是可信和准确的，并保护试验参与者的权利、完整性和机密性。EMA还要求我们遵守类似的标准。监管当局通过定期检查试验赞助商、主要调查人员和试验地点，确保遵守这些要求。如果我们或我们在临床试验中依赖的任何第三方未能遵守适用的要求，在我们的临床试验中产生的临床数据可能被认为是不可靠的，FDA、EMA或其他类似的外国监管机构可能会要求我们在批准我们的上市申请之前进行额外的临床试验。我们不能向您保证，在特定监管机构进行检查后，该监管机构将确定我们的任何临床试验是否符合这些要求。我们还被要求在一定的时间范围内登记正在进行的临床试验，并在政府资助的数据库(如ClinicalTrials.gov)上公布完成的临床试验结果。不这样做可能会导致罚款、负面宣传以及民事和刑事制裁。

此外，这些第三方也可能与其他实体有关系，其中一些可能是我们的竞争对手。如果这些第三方不能按照法规要求或我们规定的规程成功履行其合同职责、在预期期限内完成或进行我们的临床试验，我们将无法获得或可能延迟获得我们候选产品的营销批准，并且我们将无法或可能推迟我们的产品成功商业化的努力。在这种情况下，如果获得批准，我们的财务业绩和我们产品或候选产品的商业前景可能会受到损害，我们的成本可能会增加，我们产生收入的能力可能会被推迟、削弱或丧失抵押品赎回权。

我们还希望依赖其他第三方为我们的临床试验储存和分发药品供应。这些第三方的任何表现失误都可能推迟我们候选产品的临床开发或营销批准，或我们产品的商业化，造成额外损失，并剥夺我们潜在的产品收入。

我们依赖第三方对Selinexor和我们的其他候选产品进行研究人员赞助的临床试验。第三方未能履行其在我们候选产品的临床开发方面的义务，可能会推迟或削弱我们获得Selinexor和我们其他候选产品的监管批准的能力。

我们依靠学术和私人非学术机构进行和赞助与Selinexor和我们的其他候选产品有关的临床试验。我们并不完全控制研究人员赞助试验的设计或实施，FDA或外国监管机构可能不会因为任何一个或多个原因(包括试验设计、执行、安全问题或其他试验结果)而认为这些研究人员赞助试验不能为未来的临床试验提供足够的支持，无论是由我们还是第三方控制。

这种安排将为我们提供与调查员赞助的试验有关的某些信息权，例如访问和使用和参考由调查员赞助的试验产生的数据，包括我们自己的监管备案。然而，我们不能控制研究人员赞助试验的数据的时间和报告，也不拥有研究人员赞助试验的数据。如果我们无法确认或复制研究人员赞助的试验结果，或者如果获得阴性结果，我们可能会进一步推迟或阻止推进我们候选产品的临床开发。此外，如果研究人员或机构违反了他们关于我们候选产品的临床开发的义务，或者如果事实证明与我们可能获得的第一手知识相比，数据不充分

如果研究人员赞助的试验是由我们赞助和进行的，那么我们自己设计和进行任何未来临床试验的能力可能会受到不利影响。

此外，FDA或外国监管机构可能不同意我们引用这些研究人员赞助的试验产生的临床前、生产或临床数据的权利是否充分，或我们对这些研究人员赞助的试验产生的临床前、生产或临床数据的解释是否充分。如果是这样的话，FDA或外国监管机构可能会要求我们获得并提交更多临床前、生产或临床数据，然后我们才能启动我们的计划试验，和/或可能不接受这些额外数据足以启动我们的计划试验。

我们的产品和候选产品的制造完全依赖第三方，任何困难、中断、延误或意外成本，或寻找替代来源的需要，都可能对我们的运营结果、盈利能力和未来业务前景产生不利影响。

我们不拥有或经营，目前也没有计划为我们的产品或候选产品建立任何制造设施。我们目前依赖，并预计将继续依赖第三方合同制造商生产我们的产品和候选产品，用于我们的商业和临床用途。

我们的第三方制造商使用的设施可能会在我们提交营销申请之后、候选产品获得批准之前由FDA进行检查，还会在批准后接受FDA持续的定期突击检查，以了解其是否符合cGMP和其他法规要求。类似的规定也适用于我们的产品在国外使用或销售的制造商。我们不控制第三方制造商的制造流程，并且完全依赖第三方制造商遵守适用的法规要求来制造我们的产品和候选产品。第三方制造商可能无法在美国以外遵守cGMP法规或类似的法规要求。如果我们的制造商不能成功地生产符合我们的规范以及FDA和任何适用的外国监管机构的严格法规要求的材料，他们将无法确保和/或保持对其制造设施的监管批准。如果这些设施未被批准用于商业生产或无法维持批准，我们可能需要寻找替代制造设施，这可能会严重影响我们开发、获得监管机构批准或营销我们的产品或候选产品的能力，因为替代合格的制造设施可能无法及时或具有成本效益地提供，或者根本无法提供。如果我们的任何制造商未能遵守适用的cGMP法规或其他法规要求，可能会导致对我们或合同制造商施加制裁，包括罚款、禁令、民事处罚、延误、暂停或撤回批准、运营限制、供应中断和刑事起诉，任何这些都可能对我们的产品或候选产品的供应造成重大不利影响，并对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大不利影响。

XPOVIO药物产品的临床和商业供应目前是根据与我们第三方制造商的长期供应协议和按需采购订单协议相结合的方式生产的。我们有能力以可接受的成本生产足够数量的产品，以满足我们的商业需求和临床开发需求，这取决于我们第三方合同制造商工厂的不间断和高效运营。此外，通过我们的第三方合同制造商和数据服务提供商，我们根据需要提供符合DSCSA及其适用的国外同等标准的系列化商业产品。如果我们的第三方合同制造商或数据服务提供商未能支持我们继续按照这些要求及其国外同等产品以及任何未来要求对我们的产品单元进行系列化、跟踪、跟踪和认证，我们可能面临法律处罚或被限制销售我们的产品。

依赖第三方制造商还会带来其他风险，包括：

我们目前依赖单一来源供应商提供我们的活性药物成分和我们的药物产品制造要求。我们现有的或未来的制造商的任何性能故障都可能推迟我们的产品或候选产品的临床开发、营销批准或商业化。如果我们的供应商或合同制造商受到如此大的影响，我们的供应链可能会中断，我们的产品发货可能会延迟，我们的成本可能会增加，我们的业务可能会受到不利影响。如果我们目前的合同制造商不能履行协议，我们可能被要求更换那些制造商。尽管我们相信有几个潜在的替代制造商可以生产我们的产品和候选产品，但在确定和鉴定任何此类替代产品时，我们可能会产生额外的成本和延迟。因此，我们可能无法与第三方制造商就令人满意的条款达成协议，这可能会对我们的XPOVIO收入产生负面影响，或者推迟任何随后获得批准的候选产品的商业化。

如果由于上述因素，我们无法及时或充分地生产我们的产品，我们可能无法满足临床开发需求或对我们的产品或候选产品的商业需求，或者我们可能无法以具有成本效益的方式制造我们的产品。因此，我们可能会失去销售额，无法产生预期的收入，或者遭受发展或监管挫折，任何这些都可能对我们的盈利能力和未来业务前景产生不利影响。

与我们的知识产权有关的风险

如果我们无法为我们的产品或候选产品和其他发现获得并保持专利保护，或者如果获得的专利保护范围不够广泛，我们的竞争对手可能会开发和商业化与我们类似或相同的药物和其他发现，我们成功将我们的产品或候选产品和其他发现商业化的能力可能会受到不利影响。

我们的成功在很大程度上取决于我们在美国和其他国家获得并保持对我们的专有产品和候选产品以及其他发现的专利保护的能力。我们寻求通过在美国和海外提交与我们的新产品和候选产品相关的专利申请以及其他对我们业务重要的发现来保护我们的专有地位。截至2024年2月23日，与Exportin 1抑制剂相关的165项专利有效，包括美国Selinexor、Verdinexor和Eltanexor的物质专利组成及其在靶向治疗中的用途。此外，与我们的PAK4/NAMPT抑制剂相关的有效专利有32项，其中包括KPT-9274在美国的三项物质专利及其在靶向治疗中的用途。关于我们的KPT-1200计划，截至2024年2月23日，已有12项专利生效，涉及IL-12组合物和IL-12在靶向治疗中的用途。我们不能确定任何其他专利会涉及我们的任何关键产品、候选产品或其他发现。

专利起诉过程既昂贵又耗时，我们可能无法以合理的成本或及时地提交和起诉所有必要或可取的专利申请。我们也有可能在获得专利保护为时已晚之前，无法确定我们的研发成果中可申请专利的方面。

生物技术和制药公司的专利地位通常高度不确定，涉及复杂的法律和事实问题，近年来一直是许多诉讼的主题。因此，我们的专利权的颁发、范围、有效性、可执行性和商业价值都具有高度的不确定性。我们未决和未来的专利申请可能不会导致颁发保护我们的候选产品或其他发现的专利，或有效阻止其他公司将竞争性药物和发现商业化的专利。美国和其他国家专利法或专利法解释的变化可能会降低我们专利的价值或缩小我们专利保护的范围。

外国法律可能不会像美国法律那样保护我们的权利。例如，在一些外国司法管辖区，我们根据在美国的申请获得专利的能力可能在一定程度上取决于我们是否有能力及时从发明该技术的员工和顾问那里获得发明权利的转让。科学文献中的发现发表往往落后于实际发现，美国和其他司法管辖区的专利申请通常在申请后18个月才公布，或者在某些情况下根本不公布。因此，我们不能确定我们是第一个在我们的专利或未决专利申请中要求保护的发明，或者我们是第一个为此类发明申请专利保护的人。

假设可专利性的其他要求得到满足，在2013年3月之前，在美国，首先发明所要求保护的发明的人有权获得专利，而在美国以外，第一个提交专利申请的人有权获得专利。2013年3月，美国过渡到第一发明人到申请制度，在这种制度下，假设其他可专利性要求得到满足，第一个提交专利申请的发明人有权获得专利。我们可能受到第三方向美国专利商标局(“USPTO”)提交先前技术的第三方预发行的约束，或参与反对、派生、撤销、重新审查或授权后或双方之间的审查或干扰诉讼，挑战我们的专利权或其他人的专利权。任何此类提交、诉讼或诉讼中的不利裁决可能会缩小我们专利权的范围或使其无效，允许第三

第三方将我们的发现或药物商业化，并直接与我们竞争，而不向我们付款，或导致我们无法在不侵犯第三方专利权的情况下制造或商业化药物。

即使我们的专利申请以专利的形式发布，它们的发布形式也不会为我们提供任何有意义的保护，阻止竞争对手与我们竞争，或以其他方式为我们提供任何竞争优势。我们的竞争对手也许能够通过以非侵权的方式开发类似或替代的发现或药物来绕过我们的专利。

专利的颁发对于其发明性、范围、有效性或可执行性并不是决定性的，我们的专利可能会在美国和国外的法院或专利局受到挑战。此类挑战可能导致排他性的丧失或专利主张的缩小、无效或无法执行，这可能会限制我们阻止他人使用类似或相同的发现和药物或将其商业化的能力，或者限制我们的产品、候选产品和发现的专利保护期限。考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。因此，我们的专利组合可能没有为我们提供足够的权利，以排除其他公司将与我们类似或相同的药物商业化。

我们可能会卷入保护或强制执行我们的专利和其他知识产权的诉讼，这可能是昂贵、耗时和不成功的。

竞争对手、商业供应公司或其他公司可能会侵犯我们的专利和其他知识产权。例如，我们知道第三方出于研究目的销售我们的主要候选产品的一个版本，这可能会侵犯我们的知识产权。为了反击此类侵权行为，我们可能会告知这些公司我们的知识产权，在某些情况下，包括为我们的主要候选产品提供保护的知识产权，并要求他们停止侵犯这些权利。这种要求可能会为这些公司提供挑战我们某些知识产权的有效性的机会，或者寻求发现他们的活动没有侵犯我们的知识产权的机会。我们还可能被要求提起侵权诉讼，这可能是昂贵和耗时的。在侵权诉讼中，被告可以断言我们的专利无效或不可强制执行，法院可以同意被告的意见，或者可以拒绝阻止另一方使用争议的知识产权。任何诉讼中的不利结果都可能使我们的一项或多项专利面临被无效或狭义解释的风险。此外，由于知识产权诉讼需要大量的披露，在这类诉讼期间，我们的一些机密信息可能会因披露而被泄露。

第三方可能会提起法律诉讼，指控我们侵犯了他们的知识产权，其结果将是不确定的，并可能对我们的业务成功产生实质性的不利影响。

我们的商业成功取决于我们以及任何当前和未来合作伙伴开发、制造、营销和销售XPOVIO和我们的候选产品并使用我们的专有技术而不侵犯第三方专有权利的能力。我们可能会参与或威胁未来与我们的产品或候选产品和技术有关的知识产权诉讼或诉讼，包括向美国专利商标局提起的干扰诉讼。第三方可能会根据现有专利或未来可能授予的专利向我们提出侵权索赔。目前，没有针对我们的此类侵权索赔的诉讼悬而未决，我们也没有被有管辖权的法院认定侵犯了第三方的知识产权。如果我们被发现侵犯或认为存在我们可能被发现侵犯第三方知识产权的风险，我们可能会被要求或选择从该第三方获得许可，以继续开发、营销和销售我们的产品、候选产品和技术。然而，我们可能无法以商业上合理的条款获得任何所需的许可证，或者根本无法获得。即使我们能够获得许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手能够访问向我们许可的相同知识产权。我们可能会被迫停止将侵权的知识产权或产品商业化，或停止使用侵权技术，包括法院命令。此外，我们可能会被判承担金钱损失的责任。侵权行为的发现可能会阻止我们将产品或候选产品商业化，或者迫使我们停止一些业务运营，这可能会对我们的业务造成实质性损害。声称我们盗用了第三方的机密信息或商业秘密，可能会对我们的业务产生类似的负面影响。

我们可能会受到指控，称我们的员工错误地使用或披露了其前雇主据称的商业机密。

我们的许多员工以前受雇于大学或其他生物技术或制药公司，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。尽管我们努力确保我们的员工在为我们工作时不使用他人的专有信息或专有技术，但我们可能会受到指控，即我们或这些员工使用或披露了任何此类员工前雇主的知识产权，包括商业秘密或其他专有信息。尽管我们到目前为止还不知道有任何此类索赔，但如果发生此类索赔，可能有必要提起诉讼

对任何此类指控进行辩护。如果我们不能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员。即使我们成功地对这类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层的注意力。

知识产权诉讼可能会导致我们花费大量资源，并分散我们的人员对正常职责的注意力。

即使解决方案对我们有利，与知识产权索赔相关的诉讼或其他法律程序也可能导致我们产生巨额费用，并可能分散我们的技术和管理人员的正常责任。此外，可能会公布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果，如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生重大不利影响。此类诉讼或诉讼可能大幅增加我们的运营亏损，并减少可用于开发活动或任何未来销售、营销或分销活动的资源。我们可能没有足够的财政或其他资源来适当地进行此类诉讼或法律程序。我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承担这类诉讼或诉讼的费用，因为他们有更多的财政资源。专利诉讼或其他诉讼的发起和继续所产生的不确定性可能会对我们在市场上的竞争能力产生重大不利影响。

获得和维护我们的专利保护有赖于遵守政府专利机构施加的各种程序、文件、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。

专利和/或申请的定期维护费、续期费、年金费和各种其他政府费用将在专利和/或申请的有效期内的不同时间点向美国专利商标局和各个外国专利局支付。我们有系统提醒我们支付这些费用，我们依赖我们的外部律师在到期时支付这些费用。此外，美国专利商标局和各外国专利局要求在专利申请过程中遵守一些程序、文件、费用支付和其他类似条款。我们聘请信誉良好的律师事务所和其他专业人士帮助我们遵守这些规定，在许多情况下，疏忽可以通过支付滞纳金或根据适用于特定司法管辖区的规则通过其他方式得到纠正。但是，在某些情况下，不遵守规定可能导致专利或专利申请被放弃或失效，从而导致相关法域的专利权部分或全部丧失。如果发生这样的事件，可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

如果我们的候选产品或我们未来的任何候选产品获得监管部门的批准，更多的竞争对手可能会以此类产品的仿制版本进入市场，这可能会导致我们竞争产品的销售额大幅下降。

根据1984年《药品价格竞争和专利期限恢复法》(《哈奇-瓦克斯曼修正案》)，公司可以提交ANDA，寻求批准批准的创新者产品的仿制版本。根据Hatch-Waxman修正案，公司还可以根据FDCA第505(B)(2)条提交NDA，其中提到FDA对创新者产品或临床前研究和/或临床试验的事先批准，这些研究和/或临床试验不是由赞助商进行的，也不是为赞助商进行的，而且赞助商没有获得参考权。505(B)(2)保密协议产品可以是原始创新者产品的新版本或改进版本。哈奇-瓦克斯曼修正案还规定了一定的监管排他期，这排除了FDA对ANDA或505(B)(2)NDA的批准(或在某些情况下，FDA的备案和审查)。

在某些情况下，第三方可最早根据第505(B)(2)条提交ANDA或NDA，即所谓的“NCE-1”日期，即新化学实体五年专营期届满前一年，或更一般地，在NDA批准后四年。第三方被允许依赖创新者产品的安全性和有效性数据，可能不需要进行临床试验，并可以在专利排他性到期或失去或监管排他性到期或丧失后销售产品的竞争版本，并通常收取显著较低的价格。一旦一种产品的专利保护到期或失去，或监管机构的独占性到期或丧失，该产品的大部分收入可能会在很短的时间内大幅减少。如果我们不能成功地捍卫我们的专利和监管排他性，我们就不会从它们中获得预期的好处。例如，Selinexor的NCE-1日期是2023年7月3日，在此之后，如果第三方成功挑战我们保护产品的专利的有效性，则第三方可以在我们的专利到期之前销售与Selinexor竞争的ANDA或第505(B)(2)条产品。

除了监管排他性的好处外，创新的NDA持有者可能拥有声称该药物的有效成分、产品配方或批准用途的专利，这些专利将与该产品一起列在FDA出版物《经批准的具有治疗等效性评估的药物产品》中，该出版物被称为橙皮书。如果橙皮书中列出了适用的、经批准的创新者产品的专利，寻求在专利到期前销售其产品的仿制药或505(B)(2)赞助商必须在其申请中包括所谓的“第四款”认证，以质疑其有效性或可执行性，或

要求不侵权的，所列专利。必须向专利权人和保密协议持有人发出认证通知，如果专利权人或保密协议持有人在收到通知后45天内就专利侵权提起诉讼，ANDA或505(B)(2)保密协议的批准将被搁置长达30个月。

因此，如果我们的任何被监管为药物的候选产品获得批准，竞争对手可以为这些产品的仿制版本或引用我们产品的505(B)(2)NDA提交ANDA。如果橙色手册中列出了此类药物产品的专利，这些ANDA和505(B)(2)NDA将被要求包括关于每个列出的专利的证明，表明ANDA发起人是否打算挑战该专利。我们无法预测我们目前的专利组合中的哪些(如果有的话)或我们未来可能获得的专利有资格在橙皮书中上市，任何仿制药竞争对手将如何处理这些专利，我们是否会对任何此类专利提起诉讼，或任何此类诉讼的结果。

如果我们不能根据《哈奇-瓦克斯曼修正案》和类似的外国立法，成功地延长我们候选产品的专利期，我们的业务可能会受到实质性的损害。

根据FDA批准我们的产品或候选产品上市的时间、期限和条件，我们的一项或多项美国专利可能有资格根据《哈奇-瓦克斯曼修正案》延长专利期。Hatch-Waxman修正案允许一项专利的专利期延长最多五年，以补偿在产品开发和FDA监管审查过程中失去的有效专利期。然而，如果我们未能在适用的最后期限内提出申请、未能在相关专利到期前提出申请或未能满足适用的要求，我们可能不会获得延期。此外，延期的长度可能比我们要求的要短。FDA批准后，包括延长期在内的总专利期不得超过14年。因此，延期的长度，或者甚至获得延期的能力，取决于许多因素。

在美国，每个合格的FDA批准只能延长一项专利，任何专利只能延长一次，而且只能针对单一产品。外国司法管辖区管理类似专利期延长的法律差异很大，管理从一个专利家族获得多项专利的能力的法律也是如此。由于Selinexor和Verdinexor都受到单一系列专利和申请的保护，因此我们可能无法在这些候选产品获得批准的所有司法管辖区确保这两个候选产品的专利期延长。

如果我们无法获得产品或候选产品的专利期延长，或者任何此类延长的期限比我们要求的短，我们可以在该司法管辖区执行我们对该产品或候选产品(如果有)的专利权的期限将缩短，我们的竞争对手可能会更快地获得市场竞争产品的批准。因此，我们的收入可能会大幅减少。

如果我们不能保护我们的商业秘密的机密性，我们的商业和竞争地位将受到损害。

除了为我们的产品、候选产品和其他发现寻求专利外，我们还依靠商业秘密，包括非专利的技术诀窍、技术和其他专有信息，来维持我们的竞争地位。我们寻求保护这些商业秘密，部分是通过与能够接触到这些商业秘密的各方签订保密协议，例如我们的员工、外部科学合作者、CRO、合同制造商、顾问、顾问和其他第三方。我们还与我们的员工和顾问签订保密和发明或专利转让协议。尽管做出了这些努力，但任何一方都可能违反协议，泄露我们的专有信息，包括我们的商业秘密，而我们可能无法获得足够的补救措施。如果我们不能及时与员工和顾问签订保密和发明或专利转让协议，我们通过商业秘密和专利保护我们业务的能力可能会受到损害。强制执行一方非法披露或挪用商业秘密的主张是困难、昂贵和耗时的，结果是不可预测的。此外，美国国内外的一些法院不太愿意或不愿意保护商业秘密。如果我们的任何商业秘密是由竞争对手合法获取或独立开发的，我们将无权阻止他们使用该技术或信息与我们竞争。如果我们的任何商业秘密被泄露给竞争对手或由竞争对手独立开发，我们的竞争地位将受到损害。只要发明是由第三方根据协议作出的，而该协议没有授予我们他们对发明的权利的转让，我们可以选择或被要求获得许可。

并不是我们所有的商标都注册了。如果不能获得这些注册，可能会对我们的业务产生不利影响。

截至2024年2月23日，我们在美国拥有Karyopamm Treeutics的商标注册，我们的彩色徽标，以及两者的组合，XPOVIO，Pore用于我们的在线研究门户网站，KARYFORWARD和我们的KARYFORWARD徽标用于我们的经济援助和慈善服务。我们在美国也有尚未完成的申请，要求仅注册Karyopamm和我们的灰度级标识，用于药品。在美国以外，XPOVIO在另外46个司法管辖区注册或等待注册，

在日本以片假名注册，在韩国以韩文注册，在台湾以汉字注册。在美国以外的四个司法管辖区，我们还注册或申请了另外八个可能的药物名称。如果我们没有为我们的商标获得注册，我们在针对第三方执行这些注册时可能会遇到比其他情况下更多的困难，这可能会对我们的业务产生不利影响。在美国和外国司法管辖区的商标注册程序中，我们可能会收到拒绝。我们有机会对这些拒绝作出回应，但我们可能无法克服这种拒绝。此外，在美国专利商标局和许多外国司法管辖区的类似机构中，第三方有机会反对未决的商标申请，并寻求取消注册商标。可能会对我们的商标提起反对或取消诉讼，而我们的商标可能无法继续存在。

此外，我们建议在美国使用的关键候选产品的任何专有名称都必须得到FDA的批准，无论我们是否已将其注册或申请注册为商标。FDA通常会对拟议的药物名称进行审查，包括评估与其他药物名称混淆的可能性。如果FDA反对我们为任何候选产品提出的任何专有药物名称，如果获得批准，我们可能需要花费大量额外资源，以确定符合适用商标法的合适专有药物名称，不侵犯第三方的现有权利，并为FDA所接受。

与我们的运营和员工事务相关的风险

我们未来的成功取决于我们能否留住管理团队的主要成员，以及能否吸引、留住和激励合资格的人才。

我们高度依赖我们管理和科学团队主要成员的管理、技术和科学专业知识，包括我们的总裁和首席执行官。尽管我们已与行政人员订立正式雇佣协议，但该等协议并不阻止彼等随时终止与我们的雇佣关系。我们不为我们的任何高管或其他员工提供“关键人员”保险。失去我们任何关键员工的服务可能会阻碍我们实现研究、开发、商业化和其他业务目标。

招聘和留住合格的科学、临床、生产、销售和营销人员对我们的成功至关重要。鉴于众多制药和生物技术公司对类似人员的竞争，我们可能无法以可接受的条件吸引和留住这些人员。我们还经历了从大学和研究机构招聘科学和临床人员的竞争。此外，我们依赖顾问和咨询师，包括科学和临床顾问，以帮助我们制定我们的研发和商业化战略。我们的顾问可能受雇于我们以外的雇主，并可能与其他实体签订咨询或顾问合同，这可能会限制他们对我们的可用性。

如果发生信息技术系统故障或安全漏洞，我们的业务和运营可能会受到重大不利影响，实施数据保护措施的成本和后果可能会很大。

尽管实施了安全措施，但我们的内部计算机系统以及我们依赖的CRO和其他第三方的计算机系统仍容易受到网络攻击、计算机病毒、未经授权的访问、破坏、自然灾害、火灾、恐怖主义、战争以及电信和电力故障的损害或其他影响。这些系统也容易受到服务中断或安全漏洞的影响，这些漏洞来自我们的员工、第三方供应商和/或业务合作伙伴的无意或故意行为，或者来自恶意第三方发起的网络事件。网络事件的频率、复杂性和强度都在增加，越来越难以发现、应对和恢复。网络事件可能包括部署有害的恶意软件、勒索软件、拒绝服务攻击、未经授权访问或删除文件、社会工程和其他手段，以影响服务可靠性并威胁信息的机密性、完整性和可用性。网络事件还可能包括网络钓鱼企图或电子邮件欺诈，导致付款或信息被传输给非预期的收件人。我们可能会面临因盗用、滥用、泄露、伪造或故意或意外泄露或丢失公司信息系统和网络中保存的信息（包括员工的个人数据）而造成的风险。此外，外部各方可能会试图渗透我们或我们供应商的系统，或欺诈性地诱使我们的员工或我们供应商的员工披露敏感信息，以访问我们的数据。与其他公司一样，我们的数据和系统可能会受到威胁，包括恶意代码和病毒以及其他网络攻击。此外，我们还面临与我们的商业和个人数据相关的其他类型的风险，包括收集和存储我们的个人和商业信息的设备或其他系统（包括纸质记录）丢失或被盗。此外，我们的制造供应商也可能受到网络攻击，这可能对我们产品和/或候选产品的制造过程产生负面影响，进而可能伤害我们的患者，导致产品召回，或提供不确定的医疗或试验结果。

我们知道某些供应商受到了网络攻击的影响，包括但不限于勒索软件、网络钓鱼和垃圾邮件。虽然这样的事件没有直接影响我们，但未来类似的事件可能会对我们产生实质性影响。如果发生网络攻击或其他安全事件并导致我们的运营中断，除了可能需要花费大量资源进行补救外，还可能导致我们的开发和商业化计划以及我们的业务运营的实质性中断，无论是由于我们的商业机密或其他专有信息的损失还是其他类似的中断。例如，已完成、正在进行或计划中的临床试验中的临床试验数据丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序丢失或损坏，或不适当地披露机密或专有信息，我们可能会招致责任，我们的声誉或竞争地位可能会受到损害，我们产品或候选产品的进一步开发和商业化可能会延迟或停止。我们可能没有足够的保险范围来为与此类事件相关的任何损失提供赔偿。此外，在某些情况下，我们可能需要向个人或其他人提供与其个人或商业信息丢失有关的通知。

如果我们或供应商的安全遭到重大破坏，我们的财务或其他机密信息可能会受到损害，市场对我们安全措施有效性的看法可能会受到损害，我们可能会失去业务，我们的声誉和信誉可能会受到损害，我们可能会受到法律诉讼。此外，实施进一步的数据保护措施的成本和业务后果可能会很大。我们可能需要花费大量的资金和其他资源来修复或更换信息系统或网络。这些系统、控制和程序的开发和维护费用高昂，需要随着技术变化和克服安全措施的努力变得更加复杂而不断监测和更新。此外，尽管我们作出了努力，但不能完全消除发生这些事件的可能性。

与我们普通股相关的风险

我们的股价过去一直在上涨，未来可能达不到继续在纳斯达克全球精选市场上市的最低要求。如果我们从纳斯达克全球精选市场退市，或者如果我们无法将上市交易转移到另一个股票市场，我们公开或私下出售股权证券的能力以及我们普通股的流动性可能会受到不利影响。

过去，吾等曾收到纳斯达克股票市场(“纳斯达克”)的书面通知，通知吾等未能遵守纳斯达克全球精选市场的某些持续上市要求。如前所述，于2023年12月6日，吾等收到上市资格部(“职员”)发出的短板函件，通知吾等，根据纳斯达克上市规则第5450(A)(1)条(“买入价规则”)，本公司普通股的买入价已连续30个交易日低于继续纳入纳斯达克全球精选市场所需的最低买入价每股1.00美元。2024年2月16日，我们收到工作人员的来信，通知我们重新遵守投标价格规则，继续纳入纳斯达克全球精选市场。为了重新遵守投标价格规则，我们的普通股被要求在至少连续10个工作日内保持每股1.00美元或更高的收盘价。这一要求于2024年2月15日得到满足。

我们不能保证我们将继续遵守在纳斯达克上市我们普通股的要求。任何可能将我们的普通股从纳斯达克全球精选市场摘牌的行为都可能导致我们普通股的流动性下降和波动性增加，并将对我们筹集额外资本或进行战略交易的能力产生不利影响。任何可能将我们的普通股从纳斯达克全球精选市场退市的行为都将使我们的股东更难在公开市场上出售我们的普通股。

我们公司章程文件和特拉华州法律中的条款可能会使收购我们变得更加困难，这可能对我们的股东有利，并可能阻止我们的股东试图更换或撤换我们目前的管理层。

我们的公司章程和我们的章程中的条款可能会阻止、推迟或阻止股东可能认为有利的合并、收购或其他控制权变更，包括股东可能从其股票中获得溢价的交易。这些条款还可能限制投资者未来可能愿意为我们普通股支付的价格，从而压低我们普通股的市场价格。此外，由于我们的董事会负责任命我们管理团队的成员，这些规定可能会阻碍或阻止我们的股东通过增加股东更换董事会成员的难度来更换或罢免我们目前的管理层的任何尝试。除其他外，这些条款包括：

此外，由于我们是在特拉华州注册成立的，我们受特拉华州公司法第203条的规定管辖，该条款禁止持有我们已发行有表决权股票超过15%的人在交易日期后三年内与我们合并或合并，除非合并或合并以规定的方式获得批准。

我们普通股的价格一直并可能继续波动，您对我们股票的投资可能会价值下降或大幅波动，包括分析师的活动。

我们的股票价格一直在波动，而且可能会继续波动，您对我们股票的投资可能会下降或大幅波动。在截至2024年2月23日的52周内，我们的普通股价格从0.62美元到4.87美元不等。2024年2月23日，我们普通股在纳斯达克全球精选市场的收盘价为每股1.24美元。整个股市，尤其是制药和生物技术公司的市场，经历了极端的波动，这种波动往往与特定公司的经营业绩无关，例如对与新冠肺炎疫情有关的全球经济混乱的反应、俄罗斯与乌克兰之间的冲突、以色列与哈马斯之间的战争、通胀和持续的高利率。我们普通股的市场价格可能受到许多因素的影响，包括：

新冠肺炎疫情造成了金融市场的重大混乱，也影响了我们股票价格和交易的波动。此外，在地缘政治紧张局势升级、俄罗斯和乌克兰之间持续的冲突、以色列和哈马斯之间的战争、通胀和持续的高利率之后，美国和全球市场正在经历动荡和破坏。市场混乱和波动水平的持续或恶化可能会对我们普通股的市场价格产生不利影响。此外，我们普通股的交易市场在一定程度上依赖于行业或金融分析师发布的关于我们或我们业务的研究和报告。如果我们未能达到或超过分析师的预测和期望，或者如果一名或多名跟踪我们业务的分析师下调了对我们股票的评估，我们的股价可能会大幅下跌。此外，如果这些分析师中的一位或多位不再跟踪我们的股票，我们可能会失去我们股票在市场上的可见度，这反过来可能会导致我们的股价下跌。

证券或其他诉讼可能会导致巨额成本，并可能分散管理层的时间和注意力。

证券集体诉讼通常是在一家公司的证券市场价格下跌或波动之后对其提起的。这一风险与我们尤其相关，因为制药公司近年来经历了大幅的股价波动，包括新冠肺炎疫情的结果，因此我们是此类诉讼的目标。例如，我们受到了一起集体诉讼和一起股东衍生品诉讼，指控我们违反了联邦证券法，这两起诉讼都已被驳回。我们未来可能会面临更多的证券集体诉讼或其他诉讼，包括如果我们未能成功将XPOVIO商业化，或者如果我们无法获得监管部门的批准，或者如果我们无法成功将我们的候选产品商业化和推出。

诉讼的结果必然是不确定的，我们可能会被迫花费大量资源来为此类诉讼辩护，我们可能不会获胜。监督和防范法律行动对我们的管理层来说是耗时的，并损害了我们将内部资源充分集中在我们的业务活动上的能力。此外，我们可能会招致与任何此类诉讼相关的大量法律费用和费用。我们没有为与任何此类潜在诉讼相关的任何潜在责任建立任何准备金。我们有可能在将来作出判决或就金钱损害索赔达成和解。我们目前为其中一些潜在的债务维持保险范围。其他潜在的责任可能不在保险范围内，保险公司可能会对保险范围提出争议，或者保险金额可能不足以支付赔偿。此外，某些类型的损害可能不在保险范围内，所有或某些形式的责任的保险可能在未来变得不可用或昂贵得令人望而却步。在一个或多个法律问题或诉讼中做出有损我们利益的决定，可能会导致我们支付巨额损害赔偿金或罚款，并可能对我们的声誉、财务状况和运营结果产生重大不利影响。

我们在使用我们的现金、现金等价物和投资时拥有广泛的自由裁量权，可能无法有效地使用它们。

我们的管理层拥有广泛的自由裁量权，可以使用我们的现金、现金等价物和投资为我们的运营提供资金，并可以将这些资金用于不改善我们的运营结果或提高我们普通股价值的方式。如果我们的管理层未能有效地使用这些资金，可能会导致财务损失，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响，导致我们的普通股价格下跌，并推迟我们候选产品的开发。在使用现金和现金等价物为我们的运营提供资金之前，我们可能会以不产生收入或贬值的方式进行投资。

如果我们发现我们对财务报告的内部控制存在重大缺陷，可能会对我们的业务和财务业绩产生不利影响，我们履行报告义务的能力可能会受到负面影响，每一项都可能对我们普通股的交易价格产生负面影响。

重大缺陷是财务报告内部控制的缺陷或缺陷的组合，使得我们的年度或中期财务报表的重大错报有合理的可能性无法及时防止或发现。因此，重大弱点增加了我们报告的财务信息包含重大错误的风险。

我们定期审查和更新我们的内部控制、披露控制和程序以及公司治理政策。此外，根据2002年的萨班斯-奥克斯利法案，我们必须每年报告我们对财务报告的内部控制。任何内部控制制度，无论其设计和运作如何良好，在一定程度上都是以某些假设为基础的，只能提供合理的、而不是绝对的保证，保证系统的目标得以实现。如果我们或我们的独立注册会计师事务所确定我们对财务报告的内部控制无效，或者我们发现未来需要改进的领域，或者我们在财务报告职能方面遇到人员高流动率，这些缺陷可能会对我们的业务和财务业绩产生不利影响，我们的普通股价格可能会受到负面影响。

如果我们不能得出结论认为我们对我们的财务报告进行了有效的内部控制，或者如果我们的独立注册会计师事务所无法就我们对财务报告的内部控制的有效性提供无保留意见，投资者可能会对我们的财务报表的可靠性失去信心，这可能会导致我们的股价下跌。未能遵守报告要求也可能使我们受到美国证券交易委员会、纳斯达克证券市场或其他监管机构的制裁和/或调查。

如果我们在编制综合财务报表时所做的估计或我们所依赖的假设、我们的预测指引和/或我们的预测市场机会被证明是不准确的，我们的实际结果可能与我们的预测和应计项目中反映的结果不同。

本公司综合财务报表乃根据美国公认会计原则(“公认会计原则”)编制。在编制这些合并财务报表时，我们需要作出估计和判断，以影响我们的资产、负债、收入和费用的报告金额、我们应计的费用金额以及或有资产和负债的相关披露。我们的估计是基于历史经验和我们认为在这种情况下合理的各种其他假设。

然而，我们不能向您保证，我们的估计或其背后的假设将是正确的。此外，我们不定期发布对未来期间预期财务业绩的指导，例如我们对收入、非公认会计准则研发和销售、一般和管理费用以及可用于运营的现金、现金等价物和投资的预期，这些指导是基于估计和管理层的判断。如果由于任何原因，我们的实际结果与我们的指导方针有很大不同，我们可能不得不调整我们公开宣布的财务指导。如果我们未能达到，或者如果我们被要求改变或更新我们公开披露的财务指引或对我们业务的其他预期，我们的股价可能会下跌。

此外，我们对XPOVIO和我们的候选产品的潜在市场机会的估计包括基于我们的行业知识、行业出版物、第三方研究和其他调查的几个关键假设，这些假设可能基于小样本，未能准确反映市场机会。虽然我们相信我们的内部假设是合理的，但这些假设涉及我们管理层的重大判断，本质上是不确定的，并且这些假设的合理性没有得到独立消息来源的评估。如果我们的任何假设或估计，或这些出版物、研究、调查或研究被证明是不准确的，那么XPOVIO或任何其他产品或候选产品的实际市场可能比我们预期的要小，因此我们的产品收入可能会受到限制，我们可能更难实现盈利。

我们使用我们的净营业亏损结转和税收抵免结转来抵消未来应纳税收入的能力可能会受到一定的限制。

根据经修订的《1986年国税法》(下称《国税法》)的规定，我们的净营业亏损和税收抵免结转须由国税局(以及相关国家税务规则下的国家税务机关)进行审查和可能的调整。此外，如下所述，在“税法或其实施或解释的变化可能会对我们的业务和财务状况产生不利影响经冠状病毒援助、救济和经济安全法案(“CARE法案”)修订的TCJA包括美国联邦税率和管理净营业亏损结转的规则的变化，这可能会显著影响我们利用净营业亏损来抵消未来应纳税收入的能力。此外，净营业亏损和税收抵免结转的使用可能分别受到守则第382和383条以及类似国家规定的年度限制，如果重要股东的所有权权益在三年内的某些累积变化超过50%。这可能会限制每年可用于抵消未来应税收入或纳税义务的税收属性的数量。年度限额的数额是根据紧接所有权变更前的公司价值确定的。随后的所有权变更可能会进一步影响未来几年的限制。我们公司自成立以来已经完成了几次融资，这导致了根据守则第382和383条的所有权变更。此外，未来我们股票所有权的变化，其中一些不在我们的控制范围内，可能会导致所有权

未来的变化。由于这些原因，即使我们实现盈利，我们也可能无法使用部分或全部净营业亏损和税收抵免结转。

税法或其实施或解释的变化可能会对我们的业务和财务状况产生不利影响。

税法的变化可能会对我们的业务或财务状况产生不利影响。经《CARE法案》修订的TCJA对《法典》进行了重大修订。除其他事项外，TCJA包含对公司税的重大变化，包括将公司税率从35%的最高边际税率降至21%的统一税率，将净营业亏损的扣除额限制在2017年12月31日后开始的纳税年度产生的亏损的80%，并取消此类亏损的结转(尽管任何此类净营业亏损可以无限期结转)。此外，从2022年开始，TCJA取消了目前扣除研发支出的选项，并要求企业在五年内将其资本化和摊销。

除了CARE法案，作为国会应对新冠肺炎疫情的一部分，2020年和2021年颁布了包含税收条款的经济救济立法。此外，截至2022年8月，爱尔兰共和军引入了新的税收条款，包括对上市公司的某些股票回购征收1%的消费税。1%的消费税一般适用于上市公司(或其某些附属公司)从公司股东手中收购股票，以换取金钱或其他财产(公司本身的股票除外)，但有极低限度的例外情况。因此，消费税可能适用于非传统股票回购的某些交易。根据TCJA和此类额外立法的监管指导正在并将继续进行，这些指导最终可能会增加或减少它们对我们的业务和财务状况的影响。此外，目前还不确定各州是否以及在多大程度上将遵守TCJA和额外的税收立法。

项目1B。未解决的员工意见

不适用。

项目1C。计算机的安全

网络安全风险管理与策略

像所有在互联网上有业务的公司一样，我们经常受到网络攻击和其他网络事件，因此，网络安全是我们正在进行的信息技术运营的一个重要因素。我们投入大量资源，通过应用我们的网络安全风险管理流程，保护和加强我们的计算机系统、商业信息、软件、网络和其他技术资产的安全，这些流程考虑了物理、程序和技术保障。我们有一个多方面的计划来评估、识别和管理网络安全风险，旨在通过以下方式帮助保护我们的信息资产和运营免受内部和外部网络威胁：

我们的IRP包含与网络安全事件相关的工具和指导，旨在帮助协调我们对网络安全事件的响应和恢复，并包括对事件进行分类、评估严重性、升级、遏制、调查和补救事件以及遵守适用的法律义务的流程。此外，作为我们整体风险缓解策略的一部分，我们也维持网络保险的承保范围；然而，此类保险的类型或金额可能不足以涵盖我们对安全漏洞、网络攻击和其他相关违规行为的索赔。

我们定期与外部各方接触，包括但不限于服务供应商、顾问、独立隐私评估人员、同行公司、行业团体和治理专家，以加强我们对网络安全格局监督的理解和应用。例如，我们向我们的审计委员会提供由我们的第三方首席信息安全官(“CISO”)完成的网络安全计划的年度评估，以供审查和反馈。这些外部各方为我们的网络安全努力提供了适当的风险管理和投资的行业视角，并由公司管理层和董事会审查和批准。

我们不认为目前存在来自网络安全威胁的任何已知风险，这些风险合理地可能对公司或其业务战略、运营结果或财务状况产生重大影响。

网络安全治理和监督

我们董事会的审计委员会对网络安全风险进行直接监督。审计委员会接收管理层关于网络安全的季度更新并提供反馈，并在更新期间收到有关重大新网络安全威胁或事件的通知(如果有)。作为向审计委员会提交的这些季度更新的一部分，我们的信息技术部副部长总裁向审计委员会介绍了任何发展、新出现的风险或关键主题，包括但不限于外部威胁环境、风险状况变化、培训举措、加强网络安全的项目状况、新兴的全球政策和法规、网络安全技术和行业实践、网络准备情况、第三方评估结果、缓解措施和应对计划。董事会全体成员定期收到审计委员会主席的报告，并定期更新最新情况，强调整个行业最近发生的事件和新出现的威胁情况。

我们的信息技术副总裁总裁领导一个IT安全团队，全面负责安全计划。IT安全团队负责领导全公司的网络安全战略、政策、标准和流程。IT安全团队在整个企业范围内开展工作，评估我们的员工和第三方，让他们做好管理网络安全风险以及检测、调查和应对网络安全事件的准备。我们的信息技术副总裁总裁拥有25年的信息技术经验，其中包括22年的领导职责，在网络安全政策、保护、事件响应和治理方面拥有丰富的操作经验。我们还聘请了第三方网络安全顾问作为我们的CISO，为信息技术部副总裁提供支持。作为一名CISO和网络安全高管，这位不起眼的高管拥有丰富的CISO和网络安全高管经验，在设计、构建和运营变革性信息安全项目方面拥有超过25年的专业经验，是一名经过认证的信息系统安全专业人员，并拥有战略情报理学硕士学位。

此外，我们的IRP设立了一个安全理事会，负责对事件响应政策和流程提供监督、指导和治理，并由某些公司利益相关者组成，包括我们的信息技术部副主任总裁和我们的第三方CISO。

为了震慑和发现网络威胁，我们每月向所有员工(包括兼职和临时承包商)提供网络安全意识时事通讯，内容涵盖及时和相关的主题，如社会工程、网络钓鱼、密码保护、机密数据保护、资产使用和移动安全，并提醒员工迅速报告所有事件的重要性。我们经常进行网络钓鱼测试，以提高对垃圾邮件的认识，垃圾邮件是网络威胁的主要攻击媒介，并进一步提高对网络威胁的认识。我们提供关于员工保护公司信息和数据的责任以及我们的整体合规责任的年度培训。在美国每年10月的网络安全意识月期间，我们每周提供网络安全意识的最新信息，并举办全公司的午餐会，通过数据保护、网络安全和事件应对以及预防培训和合规计划，了解关于我们的网络安全计划以及网络安全对个人和公司的影响的讨论。

项目2.财产

我们的总部位于马萨诸塞州的牛顿，在那里我们租用了98,502平方英尺的办公和实验室空间。我们还在德国慕尼黑租赁了约3681平方英尺的办公空间，在以色列特拉维夫-亚福租赁了4736平方英尺的办公空间。

项目3.法律诉讼

本项目所需资料载于“诉讼“在注11中”承诺和或有事项“本年度报告表格10-K第二部分第8项所载的合并财务报表。

项目4.矿山安全信息披露

不适用。

第II部

项目5.注册人普通股市场、相关股东事项和发行人购买股权证券

市场信息

我们的普通股，每股面值0.0001美元，于2013年11月6日在纳斯达克全球精选市场开始交易，其价格在该市场的代码是“KPTI”。

持有者

截至2024年2月23日，我们的普通股共有7名持有者。

分红

我们从未为普通股支付过现金股息，我们预计在可预见的未来也不会支付任何现金股息。

股票表现图表

下图显示了2018年12月31日至2023年12月31日假设现金投资于我们的普通股的累计总回报100.00美元，与同样投资于纳斯达克综合指数和纳斯达克生物技术指数的情况进行了比较。这样的回报是基于历史结果，并不是为了暗示未来的表现。纳斯达克综合指数和纳斯达克生物技术指数的数据假设红利进行再投资。

累计总回报比较

就交易法第18节的目的而言，本第5项中的绩效图表不被视为“征集材料”或已向美国证券交易委员会“存档”，或以其他方式承担该节下的责任，并且不应被视为通过引用而并入Karyopamm Treateutics Inc.根据证券法或交易法提交的任何文件，除非我们通过引用明确将其并入此类文件中。

最近出售的未注册证券

在本Form 10-K年度报告所涵盖的期间内，本公司并无发行任何未注册的股本证券，但根据本公司目前的Form 8-K年报所披露的交易除外。

第六项。[已保留]

项目7.管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析

以下对我们财务状况和经营结果的讨论应与我们的合并财务报表和本报告其他部分包括的相关附注一并阅读。这一讨论和分析中包含的一些信息以及本报告其他部分阐述的信息，包括与我们的业务计划和战略有关的信息，包括涉及风险和不确定性的前瞻性陈述。你应该复习一下标题为“风险因素“在本报告第一部分--项目1A中，讨论可能导致实际结果与以下讨论和分析所载前瞻性陈述所描述或暗示的结果大相径庭的重要因素。

概述

我们是一家商业阶段的制药公司，开创了新型癌症疗法的先河，致力于发现、开发和商业化针对核出口的一流药物，用于治疗癌症和其他疾病。我们的科学专长是基于对细胞核和细胞质之间的细胞内通讯调节的理解。我们已经发现并正在开发新型的小分子选择性核出口抑制物(“Sine”)化合物，这些化合物可以抑制核出口蛋白Exportin 1(“XPO1”)。这些正弦化合物代表了一类新的候选药物，具有新的作用机制，有可能治疗具有高度未满足医疗需求的各种疾病。我们的主要资产XPOVIO® (Selinexor)是第一个获得上市批准的口服XPO1抑制剂，于2019年7月获得美国食品和药物管理局(FDA)的初步批准，目前在美国获得批准并在美国上市，适应症如下：

XPOVIO在美国的商业化目前得到了销售代表、护士联络员和市场准入团队以及广泛的患者和医疗保健提供者支持计划KaryForward®的支持。我们的商业努力也得到了由我们参与的专业药房提供商的专用网络协调的患者支持倡议的补充。随着我们继续扩大XPOVIO的使用，我们计划继续教育医生、其他医疗保健提供者和患者了解XPOVIO的临床概况和独特的作用机制。

XPOVIO和NEXPOVIO的商业化®(Selinexor)(Selinexor在欧洲和英国(“UK”)的品牌名称)在美国以外由我们在其各自地区的合作伙伴管理。XPOVIO/NEXPOVIO已经在美国以外的40多个国家和地区获得了监管部门的批准，并且随着我们的合作伙伴继续获得报销批准，XPOVIO/NEXPOVIO在越来越多的国家/地区投入商业使用。

我们的主要重点是在其目前批准的适应症中营销XPOVIO，以及开发和寻求监管部门批准Selinexor作为针对多种高需求癌症适应症的口服药物，包括我们在子宫内膜癌、多发性骨髓瘤和骨髓纤维化方面的核心计划。我们计划继续进行临床试验，并寻求将Selinexor作为单一药物或与其他肿瘤疗法结合使用的更多批准，以扩大有资格使用Selinexor治疗的患者人数。2024年1月，我们宣布暂停我们eltanexor计划的进一步临床开发，以努力将我们的资源集中在我们优先考虑的晚期计划上。

截至2023年12月31日，我们的累计赤字为15亿美元。截至2023年、2022年和2021年12月31日的财年，我们的净亏损分别为1.431亿美元、1.653亿美元和1.241亿美元。我们确认2023年总收入为1.46亿美元，其中包括1.12亿美元的XPOVIO净产品收入和3400万美元的许可收入。许可证收入包括1,500万美元的收入，用于偿还Menarini集团(“Menarini”)与开发相关的费用。截至2023年12月31日，我们拥有1.914亿美元的现金、现金等价物和投资。

关键会计估计

我们对财务状况和经营结果的讨论和分析是以我们的合并财务报表为基础的，我们是根据美国公认会计原则编制的。在编制这些合并财务报表时，我们需要作出估计和假设，以影响财务报表日期的资产和负债额以及或有资产和负债的披露，以及报告期内收入和支出的报告金额。我们相信下文所述会计政策所涉及的估计及假设可能对我们的综合财务报表有最大的潜在影响，因此，我们认为这些是我们的关键会计估计。我们在持续的基础上评估我们的估计和假设。在不同的假设和条件下，实际结果可能与这些估计值不同。见注2“重要会计政策摘要“请参阅本年度报告第II部分第8项表格10-K项下的综合财务报表，以了解我们的重要会计政策。

产品收入储备

当客户控制产品时，我们确认产品收入，扣除与某些津贴和应计项目相关的可变对价后，通常是在交付给客户时。产品销售收入按销售净价入账，其中包括报告储量的可变对价估计。该等准备金乃根据已赚取或将于相关销售中申索的金额而厘定，并一般分类为应收账款(如应付予客户)或流动负债(如应付予客户以外的一方)的减值。某些金额在出售时根据合同条款已知，并按照最可能金额法记录，最可能金额是一系列可能考虑因素中的最可能金额。其他数额是根据期望值方法估计的，期望值方法是一系列可能考虑的因素中的概率加权数额的总和。期望值方法中使用的相关因素包括：当前的合同和法律要求、特定的已知市场事件和趋势、行业数据以及预测的客户购买和支付模式。这些准备金反映了我们根据各自基础合同的条款对可变对价的最佳估计。

对我们产品收入津贴和应计项目的估计受退款的影响最大，退款是指以低于直接从我们购买XPOVIO的客户的标价向合格的医疗实体提供产品的合同承诺，以及代表政府计划(包括联邦医疗补助、联邦医疗保险、退伍军人事务部、国防部等)下的折扣义务的回扣。

这些估计数字每增加或减少10%，对产品净收入的影响将相应增加或减少不到300万美元。

许可协议和资产购买协议

我们从与制药公司就我们的某些产品和候选产品的开发和商业化达成的许可或类似协议中获得收入。

在合同开始时，我们评估协议中的所有商品或服务，以确定它们是否是独特的。如果它们不是独特的，它们将与其他承诺的商品或服务相结合，以创建一个独特的承诺商品或服务捆绑。单独的商品或服务以及单独的商品或服务组合被视为履约义务。向我们支付的任何额外代价反映其独立售价的可选未来服务并不向客户提供重大权利，因此不被视为履约责任。以向客户提供重大或递增折扣的方式定价的可选未来服务被视为履约责任，因为其向客户提供重大权利。

我们利用判断来估计合同开始时的交易价格。我们评估或有里程碑，以确定它们是否应该包括在交易价格中，使用最可能金额方法。不在我们控制范围内的里程碑付款，如监管审批，在收到这些审批并使用最可能的金额方法从交易价格中排除之前，不被认为是有可能实现的。然后，交易价格按相对独立的销售价格分配给每项履约义务，我们将收入确认为履行义务或在履行义务时确认收入。在每个报告期结束时，我们重新评估我们对交易价格的估计，包括实现可能不受重大逆转影响的里程碑式付款的可能性，并在必要时调整交易价格。任何此类调整均按累积追赶原则入账，这将影响调整期间的牌照和其他收入。

应计研发成本

我们通过审查报价和合同、确定已代表我们执行的服务以及在我们尚未收到发票或以其他方式通知实际成本时估计为执行服务而发生的相关成本，来估算我们的应计研发成本。我们的大多数服务提供商在履行服务或达到合同里程碑时按月向我们开具欠款发票。我们根据当时已知的事实和情况，在财务报表中对每个资产负债表日期的应计研究和开发成本进行估计。我们定期与服务提供商确认我们估计的准确性，并在必要时进行调整。我们应计研发成本的重大估计包括支付给合同研究机构(“CRO”)和合同制造机构(“CMO”)与研发活动相关的费用，以及支付给与临床研究相关的研究现场的费用，但我们尚未收到发票。

我们根据与代表我们进行研发活动的CRO和CMO的报价和合同，对我们提供的服务和花费的努力的估计，来计算与CRO和CMO相关的费用。这些协议的付款条件有待商议，不同合同的付款条件各不相同，可能导致付款流程不均。在某些情况下，向我们的服务提供商支付的款项可能会超过所提供的服务水平，从而导致预付款。在应计服务费时，我们估计提供服务的时间段和每段时间内的努力程度。如果服务的实际执行时间或努力程度与我们的估计不同，我们会相应地调整应计或预付款。尽管我们预计我们的估计不会与实际发生的金额有实质性差异，但如果我们对所提供服务的状态和时间的估计与所提供服务的实际状态和时间不同，这可能会导致我们在任何特定时期报告的金额太高或太低。到目前为止，我们的估计与实际发生的金额没有实质性差异。

经营成果

下表汇总了我们的行动结果(以千计)：