美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格10-K

☒根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条提交的年度报告

截至本财政年度止12月31日, 2023

☐根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条提交的过渡报告

佣金文件编号001-36818

TRACON制药公司

(注册人的确切姓名载于其章程)

(858) 550-0780

(注册人的电话号码，包括区号)

根据该法第12(B)条登记的证券：

根据该法第12(G)条登记的证券：无

如果注册人是证券法规则405中定义的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示。是的☐不是 ☒.

用复选标记表示注册人是否不需要根据该法第13节或第15(D)节提交报告。是的☐不是 ☒.

用复选标记表示注册人(1)是否在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13条或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内是否符合此类提交要求。是☒没有☐

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是☒没有☐

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。

如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易所法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告的内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☐

如果证券是根据该法第12(B)条登记的，应用复选标记表示登记人的财务报表是否反映了对以前发布的财务报表的错误更正。☐

用复选标记表示这些错误更正中是否有任何重述需要对注册人的任何执行人员在相关恢复期间根据第240.10D-1(B)条收到的基于激励的补偿进行恢复分析。☐

用复选标记表示注册人是否为空壳公司(如该法第12b-2条所界定)。是，☐不是☒

截至2023年6月30日，也就是注册人最近完成的第二财季的最后一个营业日，注册人的非关联公司持有的有投票权和无投票权普通股的总市值约为$7.6百万美元，基于注册人普通股在纳斯达克资本市场2023年6月30日的收盘价每股0.291美元。

截至2024年3月1日，注册人普通股的流通股数量为45,504,501.

TRACON制药公司

表格10-K-年度报告

截至2023年12月31日的财政年度

目录

转发看起来像是报表

这份Form 10-K年度报告(年度报告)包括题为“风险因素摘要”、“风险因素”、“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”以及“业务”的章节，包含符合1955年美国私人证券诉讼改革法安全港条款的前瞻性陈述。在某些情况下，我们可以使用诸如“预期”、“相信”、“可能”、“估计”、“预期”、“打算”、“可能”、“计划”、“潜在”、“预测”、“项目”、“应该”、“将”、“将”或这些术语的否定以及表达对未来事件或结果的不确定性的类似表述来识别这些前瞻性表述。本文中包含的任何非历史事实的陈述均可被视为前瞻性陈述。本年度报告中的前瞻性陈述包括但不限于以下陈述：

这些前瞻性陈述反映了我们管理层对未来事件的信念和看法，是基于截至本年度报告日期的估计和假设，受风险和不确定性的影响。我们将在“风险因素”一节中更详细地讨论其中的许多风险。此外，我们的运营环境竞争激烈，变化迅速。新的风险时有出现。我们的管理层不可能预测所有风险，也不能评估所有因素对我们业务的影响，或任何因素或因素组合可能导致实际结果与我们可能做出的任何前瞻性陈述中包含的结果大不相同的程度。鉴于这些不确定性，您不应过度依赖这些前瞻性陈述。

我们通过这些警告性声明对本年度报告中的所有前瞻性声明进行限定。除非法律要求，我们没有义务公开更新任何前瞻性陈述，无论是由于新信息、未来事件或其他原因。

风险因素摘要

我们的业务面临许多风险，下面将对此进行更全面的描述。在你投资我们的普通股之前，你应该阅读这些风险。由于许多原因，包括那些我们无法控制的原因，我们可能无法实施我们的商业战略。特别是，与我们的业务相关的风险包括：

第一部分

项目1. B有用处。

概述

我们是一家生物制药公司，专注于癌症新型靶向疗法的开发和商业化，并利用我们具有成本效益的合同研究组织(CRO)独立的产品开发平台，与其他生命科学公司合作，在美国开发和商业化创新产品。

于2019年12月，我们与3D Medicines Co.订立合作及临床试验协议（Envafolimab合作协议），有限公司（三维医药）和江苏阿尔法玛生物制药有限公司，Ltd.（Alphamab），用于开发envafolimab，也称为KN 035，这是一种研究性PD-L1单域抗体（sdAb），通过快速皮下注射给药，用于北美肉瘤的治疗。ENVASARC II期关键性试验（ENVASARC试验）在C队列中招募了80例患者，接受600 mg envafolimab，每3周一次，治疗肉瘤亚型未分化多形性肉瘤（UPS）和粘液纤维肉瘤（MFS）。需要通过盲法独立中心审查（BICR）的80个应答中的9个应答（11.25%）来满足试验的主要终点，其在统计学上超过Votrient®（帕唑帕尼）的已知4%客观应答率（ORR），Votrient®（帕唑帕尼）是美国食品和药物管理局（FDA）批准的唯一用于难治性UPS或MFS患者的治疗。达到超过已知4% ORR的主要终点可能是FDA加速批准envafolimab的基础。该试验将提供至少86%的把握度来证明每个队列的95%置信区间下限大于5%，这将大于Votrient在其包装说明书中报告的软组织肉瘤中的4% ORR。我们在2023年11月的结缔组织肿瘤学会会议上展示了关于ENVASARC试验的设计和终点的海报。

2023年12月，我们宣布ENVASARC试验已入组了计划中的80名患者中的70多名，这些患者将进入单药envafolimab治疗的C队列。重新审查了入组队列C的46例患者的安全性和疗效数据。自2023年9月以来，又有1例患者经研究者审查达到客观缓解，使经研究者审查的ORR增至15%。BICR尚未确认最近的客观缓解。该研究的主要终点是80例接受envafolimab治疗的患者中有9例（11.25%）达到ORR（BICR），中位缓解持续时间超过6个月是关键次要终点。截至2023年12月，BICR的中位缓解持续时间仍超过6个月。此外，envafolimab总体耐受性良好。

于二零二三年九月，我们宣布ENVASARC II期关键性试验已超过BICR的无效阈值，即46例缓解中有3例缓解，根据第二次及最终强制IDMC疗效审查的结果，试验将按计划继续进行。IDMC审查了入组单药envafolimab治疗队列C的46例患者的中期安全性和疗效数据，这些患者完成了两次治疗中扫描，这是至少12周的疗效评价。最初46例接受envafolimab单药治疗的患者中，研究者审查的ORR为13%，BICR为8.7%。Envafolimab单药治疗通常耐受良好，BICR评估的中位缓解持续时间超过6个月。

2023年6月，一个独立的数据监测委员会（IDMC）对80多名患者的中期安全性和疗效数据进行了一项特别审查，这些患者平均随机分配到envafolimab单药治疗的队列C或envafolimab联合耶律平治疗的队列D。与envafolimab单药相比，envafolimab与Yeradine联合治疗未显示出协同作用，因此我们终止了队列D的入组。

迄今为止，该试验已入组计划的80名患者中的75名以上，预计ENVASARC试验的全部入组将于2024年第一季度末完成。我们预计将在2024年第一季度对正在为IDMC特别会议准备的数据包进行审查后报告安全性和有效性数据审查，包括在9月IDMC审查后入组的20多名患者，他们将接受至少12周的有效性评价（例如，两个CT扫描）。我们预计在2024年下半年获得最终缓解评估数据，包括ENVASARC试验中所有患者的缓解持续时间。假设有积极的数据，我们计划在2024年向FDA提交生物制品许可证申请（BLA），寻求加速批准。在任何时候，我们通过BICR在队列C中达到9个应答并满足主要终点，我们希望与FDA讨论提交过程。

在西方世界，UPS的发病率为每100，000例患者中0.8至1.0例，约占美国软组织肉瘤新发病例的17%，估计患病率约为发病率的1.5至2.0倍，在美国，MFS占UPS病例的一半。我们估计，在不考虑静脉给药的PD-1抑制剂Opdivo（nivolumab）或Keytruda（pembrolizumab）的价格溢价的情况下，在难治性UPS和MFS中销售envafolimab在美国的年销售额可能高达2亿美元。我们估计，在已证明具有检查点抑制活性的罕见肉瘤亚型中销售envafolimab，在美国的年销售额可高达1亿美元。

我们的其他临床阶段肿瘤学候选产品包括TRC 102和YH 001，TRC 102是一种小分子，已在1期和2期试验中进行了研究，用于治疗间皮瘤、肺癌、胶质母细胞瘤和实体瘤，YH 001是一种单特异性研究性细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）抗体，我们从Eucure（Beijing）Biopolyma Co.（优固）和百细胞原制药（北京）有限公司，Ltd.（Biocytogen）于二零二一年十月。

TRC 102是一种临床开发中的小分子，通过抑制DNA碱基切除修复（BER）来逆转对特定化疗药物的耐药性。在100多名患者的初步临床试验中，TRC 102显示出良好的耐受性，我们相信与烷化剂和抗代谢物化疗联合治疗癌症患者具有良好的抗肿瘤活性。已经在间皮瘤患者中与批准的化疗剂Alimta®（培美曲塞）组合，在胶质母细胞瘤、卵巢癌、肺癌和结肠直肠癌患者中与批准的化疗剂Temodar®（替莫唑胺）组合，以及在肺癌患者中与批准的化疗剂Alimta和顺铂以及外部束辐射（即，化放疗）。美国国家癌症研究所（NCI）的研究人员在2023年6月举行的美国临床肿瘤学会（ASCO）2023年年会上展示了TRC 102联合替莫唑胺（TMZ）治疗颗粒细胞卵巢癌患者的II期试验海报。作者得出结论，TRC 102联合TMZ在颗粒细胞卵巢癌（GCOC）患者中耐受性良好。在8名患者中的4名中观察到持久的疾病控制，作者认为这在这个经过大量预治疗的GCOC队列中是有希望的活性。

目前所有的TRC 102试验都由NCI赞助和资助。我们保留在所有适应症中开发和商业化TRC 102的全球权利。2020年10月，我们获得FDA对TRC 102的孤儿药认定（ODD），用于治疗恶性胶质瘤（包括胶质母细胞瘤）患者。在大约三分之一的胶质母细胞瘤患者中观察到O 6-甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶（MGMT）缺乏，2018年在神经肿瘤学会报告的TMZ和TRC 102的先前研究表明，两名MGMT缺乏的胶质母细胞瘤患者在接受TMZ和放射治疗后，在接受TMZ和TRC 102治疗后，生存期延长。2020年12月出版于 癌细胞也证明TMZ和TRC 102在患有结直肠癌的MGMT缺陷患者中是活性的。基于这些数据，我们认为在一线胶质母细胞瘤患者中进行TMZ、放疗和TRC 102的试验是必要的，目前正在与研究人员讨论进一步的发展。此外，基于ASCO 2020虚拟会议上提交的数据，即放化疗和TRC 102的组合在I期试验中治疗的所有15名可评估的晚期局限性肺癌患者中产生了客观缓解，NCI于2022年1月启动了一项随机化II期试验，即放化疗加或不加TRC 102，随后进行巩固性durvalumab治疗。主要目的是将当前标准治疗的56%一年无进展生存期（PFS）率提高到当前标准治疗加TRC 102的75%。该试验于2022年6月开始招募，预计将于2025年完成。

我们的另一个候选产品YH 001是一种研究性人源化CTLA-4 IgG 1单克隆抗体，在Eucure申办的两项I期试验中完成了给药，用于治疗各种癌症类型。CTLA-4是在T细胞上表达的蛋白质，并且在调节性T细胞上特异性地以高水平表达，其充当抑制效应T细胞对癌细胞的免疫应答的检查点。由BMS销售的CTLA-4抑制剂Yerplatin（伊匹单抗）已被批准作为黑色素瘤的单药，并被批准与其他疗法联合用于多种适应症，包括非小细胞肺癌、肾细胞癌（RCC）和微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）癌症。来自澳大利亚YH 001与PD-1抗体toripalimab联合治疗的I期剂量递增试验的数据在美国临床肿瘤学会2022年年会上公布。截至数据截止日期2021年12月31日，24例患者接受高达4 mg/kg的YH 001与toripalimab联合给药时耐受性良好。YH 001作为单药在中国进行的I期剂量递增试验已完成入组，并确定了推荐的II期剂量。FDA没有批准CTLA-4疗法用于治疗软组织肉瘤。

2022年8月，我们宣布FDA已经批准了研究新药(IND)的申请，启动YH001与恩伐利马和阿霉素联合使用的1/2期临床试验，这是一种批准用于软组织肉瘤的治疗方法。2022年12月，我们启动了1/2期临床试验，以评估YH001、envafolimab和阿霉素三联用药对常见肉瘤亚型平滑肌肉瘤和去分化脂肪肉瘤的安全性和有效性，以及YH001和envafolimab双联用药对罕见肉瘤亚型泡状软组织肉瘤和软骨肉瘤患者的安全性和有效性。考虑到IDMC建议终止ENVASARC试验中使用CTLA-4抗体Yerway的envafolimab的D队列登记，我们回顾了十多名接受使用CTLA-4抗体YH001的envafolimab的患者的安全性和有效性数据。在数据审查和与主要研究人员的讨论之后，我们终止了YH001联合恩伐他滨和阿霉素的1/2期临床试验的登记。在2023年11月的结缔组织肿瘤学学会会议上，我们在海报中展示了15名参加1/2期临床试验的患者的数据。我们计划在一项单独的试验中继续开发恩伐福利玛与阿霉素联合治疗软组织肉瘤，并可能启动YH001作为单一药物或与其他肿瘤类型的免疫治疗相结合的试验。

下表汇总了有关我们的临床阶段候选产品正在进行的开发的关键信息：

我们利用一个强调资本效率的产品开发平台(PDP)。我们经验丰富的临床运营、数据管理、质量保证、产品开发和监管事务团队使用内部资源管理我们临床试验的重要方面。我们使用这些内部资源来降低与利用CRO进行临床试验相关的成本。在我们的经验中，与CRO管理的模式相比，该模式提高了资本效率并改善了与临床试验站点的沟通，可以加快患者登记并提高患者数据的质量。我们在所有赞助的临床试验中都利用了这一平台，此外，我们最近还通过2023年11月将我们的PDP授权给Inhibrx，Inc.(Inhibrx)独立地实现了我们的平台货币化，预付费用为300万美元。我们还利用我们的PDP，通过与生物细胞基因、3D Medicines和Alphamab的子公司Eucure以及Janssen签订许可协议，在不支付预付许可费的情况下使我们的产品线多样化。我们继续评估哪些生命科学公司将受益于包括美国和欧盟(EU)临床开发专业知识在内的快速且具有资本效益的美国药物开发解决方案，或者希望获得我们的PDP许可以使其能够运行独立于CRO的临床试验。我们相信，通过成本和风险分担的合作伙伴结构，我们将继续被公认为美国临床开发的首选合作伙伴，其中可能包括美国的商业化。

我们的目标是成为为癌症患者和其他高度未得到满足的医疗需求的患者开发有针对性的治疗方法的领导者。

我们领先的临床阶段候选产品-Envafolimab

PD-L1概述

PD-L1是一种免疫抑制检查点分子，表达于上皮细胞和血管内皮细胞以及多种免疫细胞上，被肿瘤细胞用作免疫逃逸机制。大量对PD-1/PD-L1产品的临床前和临床研究表明，阻断PD-1与其配体PD-L1和PD-L2相互作用的抗体，或仅阻断PD-L1与PD-1相互作用的抗体，可以增强抗肿瘤T细胞反应，并在一定比例的患者中导致彻底和持久的肿瘤根除。由于阻断PD-1/PD-L1非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞肺癌、胃癌、黑色素瘤、肾细胞癌、头颈部癌、皮肤鳞状细胞癌(CSCC)和尿路上皮癌而产生强大的抗肿瘤反应。

关于Envafolimab和临床前研究

Envafolimab是一种选择性地与PD-L1结合的sdAb，通过快速皮下注射而不需要佐剂来给药。2021年11月，我们宣布我们的合作伙伴3D Medicines和Alphamab已获得中国医药产品协会(NMPA)的营销授权，用于治疗MSI-H/dMMR癌症的envafolimab，3D Medicines正在进一步开发用于治疗各种癌症适应症的envafolimab，包括正在进行的中国的一线胆道癌关键试验，以及我们在美国用于治疗肉瘤的ENVASARC关键试验。

单域抗体是一类新型的治疗性蛋白，具有骆驼和骆驼天然抗体的独特结构和功能，这些抗体含有重链和缺少轻链。2019年2月6日，美国食品和药物管理局批准了首个用于成人获得性血栓性血小板减少性紫癜的SDAb，Cablivi®(Caplacizumab)。

Envafolimab是一种与PD-L1具有个位数纳摩尔亲和力的驼状IgG1sdAb。得益于sdAb形式，envafolimab的相对分子质量约为典型单抗的一半，具有更好的稳定性和高溶解度，这使得开发适合快速皮下注射的高浓度制剂成为可能。此外，envafolimab的效应器功能被抑制，以帮助限制副作用，并限制其在免疫系统中的暴露，以避免不必要的不良免疫反应。因此，与已批准的PD-(L)1抑制剂相比，envafolimab具有以下潜在优势：

在人类细胞模型和人源化小鼠模型的临床前研究中，envafolimab与2.41H90P进行了比较，2.41H90P是一种序列与阿斯利康销售的PD-L1抑制剂duvalumab相同的抗体，envafolimab显示出以下潜在优势：

Envafolimab的临床试验

截至2023年12月31日，美国、中国和日本共进行或完成了7项以上的临床试验，其中包括：我们的ENVASARC试验、中国的MSI-H/dMMR癌症患者的关键2期试验、胃癌患者的Envafolimab加化疗的2期试验、中国的BTC联合化疗与单纯化疗的3期随机试验、美国的1期剂量递增和剂量探索试验、中国的1期剂量递增和剂量探索试验、以及日本的1期剂量递增和剂量探索试验。

中国的1期剂量递增临床试验

一项开放标签、单臂剂量递增和探索的恩伐他滨临床试验已在中国完成登记。这项试验的安全性和有效性数据于2019年6月在美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上公布。根据2019年ASCO年会(ASCO演示文稿)上提交的数据，截至2019年5月1日，17名受试者进入了本试验的剂量升级阶段。共有287名受试者参加了这项第一阶段试验，剂量水平显示在剂量递增期间是可以耐受的。

审判目的。第一阶段剂量递增的主要目标是评估单一药物envafolimab在晚期实体肿瘤患者皮下注射的安全性和耐受性以及MTD。次要目的是评价PK谱、免疫原性和抗肿瘤活性。

剂量递增阶段的试验设计。这项试验采用了改进的“3+3”设计，剂量限制毒性(DLT)评估期为28天。受试者分别以0.1 mg/kg、0.3 mg/kg、1.0 mg/kg、2.5 mg/kg、5.0 mg/kg、10.0 mg/kg 6个剂量组皮下注射，每周1次。从1.0 mg/kg的队列开始，遵循传统的“3+3”设计。安全性和耐受性通过监测治疗突发不良事件(TEAE)进行评估。根据RECIST版本1.1进行肿瘤评估。

剂量递增阶段的安全性。大多数受试者之前接受了两次或两次以上的系统肿瘤学治疗。根据ASCO的报告，其中16名受试者因疾病进展(n=15)或同意撤销(n=1)而停止治疗。所有登记的受试者都经历了TEAE。13例(76.5%)患者经历了与治疗相关的TEAE。3名受试者(17.6%)经历了严重的TEAE，尽管没有一人被确定为与治疗相关。TEAE导致一名受试者停止治疗，也被确定为与治疗无关。没有DLT的报告，也没有达到MTD。下表总结了参加第一阶段剂量递增试验的17名受试者所观察到的TEAE的细节。

功效。根据ASCO的介绍，17名受试者中有15名可进行疗效分析。3名患者已确认PR，包括2.5 mg/kg队列中的1名肾癌患者、5.0 mg/kg队列中的1名肝内胆管细胞癌患者和10.0 mg/kg队列中的1名BTC患者。此外，5名受试者病情稳定。根据ASCO的报告，所有15名受试者都完成了至少一次基线后的肿瘤评估。两名没有达到基线后第一次肿瘤评估的登记受试者被排除在外。根据ASCO的报告，下表总结了这项试验的疗效分析中的最佳总体反应。

根据ASCO的报告，下面的瀑布图显示了接受envafolimab治疗的15名可评估受试者的最佳总体反应，以靶点病变与基线的变化百分比衡量。

结论。根据ASCO的报告，在中国进行的第一阶段剂量递增试验中，Envafolimab在晚期恶性肿瘤患者中显示出可耐受的安全性和初步疗效。

美国的1期剂量递增临床试验

Envafolimab的开放标签第一阶段剂量递增和剂量探索临床试验在美国进行。该试验剂量升级阶段的安全性和有效性数据已在2018年10月举行的欧洲医学肿瘤学会(ESMO)2018年年会上公布。根据在ESMO上提交的数据(ESMO演示)，截至2018年7月5日，18名受试者参加了这项试验的剂量升级阶段。

剂量递增阶段的试验目的。第一阶段剂量递增临床试验的主要目标是评估和表征单一药物envafolimab在局部晚期或转移性实体肿瘤患者中的耐受性和安全性。次要目标是确定PK谱的特征，测定MTD并评估抗肿瘤活性。

剂量递增阶段的试验设计。本试验采用改良的“3+3”设计，DLT评估期为28天。受试者按0.01 mg/kg、0.03 mg/kg、0.1 mg/kg、0.3 mg/kg、1.0 mg/kg、2.5 mg/kg、5.0 mg/kg、10.0 mg/kg皮下注射。从0.3 mg/kg的队列开始，遵循传统的“3+3”设计。通过监测TEAE来评估安全性和耐受性。根据RECIST版本1.1进行肿瘤评估。

剂量递增阶段的安全性。暴露于envafolimab的中位持续时间为9周，范围为6至32周。截至2018年7月5日，2名受试者(11.1%)仍在试验中，11名受试者因疾病进展而停止治疗，3名受试者因TEAE而停止治疗，2名受试者因研究人员认为无法获得更多临床益处或其他原因而停止治疗。所有18名登记的受试者都经历了TEAE。与治疗相关的3级或3级以上的TEAE包括天冬氨酸转氨酶升高(10.5%)、丙氨酸转氨酶升高(10.5%)和淋巴细胞减少(10.5%)。未观察到DLT，计划最大剂量为10.0 mg/kg。

剂量递增阶段的疗效。根据ESMO报告，18名受试者中有17名可进行疗效分析。2名受试者已确认PR，其中1名非小细胞肺癌患者来自0.3 mg/kg QW队列(有效时间为9个月)，1名MSI-H前列腺癌患者来自2.5 mg/kg QW队列。此外，有5名受试者达到标准差。根据ESMO的报告，所有17名可评估的受试者都完成了至少一次基线后的肿瘤评估。一名未达到基线后第一次肿瘤评估的登记受试者被排除在外。根据ESMO的介绍，下表总结了这项试验的疗效分析中的最佳总体反应。
 

剂量递增阶段的PK曲线。这项试验表明，恩伐福利马的暴露是剂量依赖的，并且在所有八个剂量水平上都成比例增加。Envafolimab的平均半衰期约为200小时。

结论。根据ESMO的报告，envafolimab在晚期实体肿瘤患者中显示出良好的安全性，初步疗效结果显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性。根据PK曲线，试验中的患者接受每4周皮下注射300 mg的envafolimab治疗。

日本的一期临床试验

Envafolimab的开放标签第一阶段剂量递增和剂量探索临床试验在日本进行。本次试验截至2019年5月5日的安全性、有效性和PK数据在2019年6月的ASCO年会上公布。根据ASCO年会(日本试验ASCO演示文稿)提供的数据，截至2019年5月5日，26名受试者参加了本次试验。

审判目的。第一阶段临床试验的主要目标是评估单一药物envafolimab在日本晚期实体肿瘤患者中的安全性和耐受性。次要目标是表征PK谱，测定MTD，并评价其抗肿瘤活性。

试行设计。这一阶段的试验由多剂量升级阶段和随后的剂量探索阶段组成。受试者按1.0 mg/kg、2.5 mg/kg、5.0 mg/kg皮下注射，2.5 mg/kg、5.0 mg/kgq2w皮下注射，共5组。QW时间表采用了传统的“3+3”设计。在Q2W计划中，每个队列计划6名患者。安全性和耐受性通过监测不良事件通用术语标准(CTCAE)版本4.0下的TEAE进行评估。根据RECIST版本1.1进行肿瘤评估。在第一次给药后(28天)进行完整的PK采样，并在给药前和随后的周期中收集稀疏的PK样本。

安全问题。根据日本审判ASCO的介绍，截至2019年5月5日，尚未达成MTD。截至同一日期，仍有三名受试者在试验中。21名受试者因疾病进展而停止治疗，2名受试者因TEAES而停止治疗。所有登记的受试者都经历了TEAE，17名受试者(65.4%)经历了与治疗相关的TEAE，只有一例报告了与3级治疗相关的TEAE(脑梗塞)。没有4/5级治疗相关的TEAE。共有四起严重不良事件，其中两起与治疗有关。没有DLT的报告。

功效。根据日本试验ASCO的介绍，截至2019年5月5日，26名患者中有9名可进行疗效分析。两名受试者已确认PR，两名受试者未确认PR。其余5名受试者均达到标准差。17名未达到基线后第一次肿瘤评估的登记受试者被排除在外。

主键配置文件。在剂量递增阶段，恩伐福利单抗的暴露呈剂量依赖关系，并按比例增加。Tmax在单次给药后从96小时到168小时不等，如下面的图1所示。在剂量探索阶段，恩伐福利马的暴露呈剂量依赖关系，并成比例增加。初步PK表明，半衰期延长，可能支持比每两周一次更不频繁的给药计划。

结论。Envafolimab在晚期恶性肿瘤患者中表现出良好的安全性，在日本进行的第一阶段临床试验中，初步疗效结果显示出良好的抗肿瘤活性。根据PK曲线，试验中的患者接受每4周皮下注射300 mg的envafolimab治疗。

中国治疗MSI-H/dMMR肿瘤的关键临床试验

2018年8月启动了一项关键的临床试验，该试验将envafolimab作为单一药物用于治疗MSI-H/dMMR肿瘤。该试验是一项非随机试验，在中国中招募了大约110名患者，其中包括以前被要求接受过标准治疗的结直肠癌患者，这些治疗必须包括氟嘧啶、奥沙利铂或伊立替康，以及其他实体肿瘤患者，他们被要求以前至少接受过一种系统标准护理治疗。患者每周接受150 mg的envafolimab皮下注射，ORR是RECIST版本1.1定义的主要终点。在CSCO 2020虚拟科学计划上发表的题为“PD-L1抗体Envafolimab(KN035)皮下注射治疗错配修复缺陷的晚期肿瘤”的报告中，单一药物envafolimab在41名未能通过氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康治疗失败的MSI-H/dMMR结直肠癌患者中被证明有32%的ORR，并且至少有两次在研究中的肿瘤评估。32%的ORR与在氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康失败的MSI-H/dMMR结直肠癌患者的单独试验中报告的Opdivo和Keytruda的28%和33%的ORR几乎相同。75%的患者DOR大于或等于12个月，65%的患者OS大于或等于12个月。总人口(n=103)MSI-H/dMMR癌症患者(包括结直肠癌以外的其他肿瘤类型)的ORR为43%，92%的患者DOR大于或等于12个月，75%的患者OS大于或等于12个月。2021年11月，envafolimab获得了中国国家药品监督管理局的上市授权，并被批准用于MSI-H/dMMR晚期实体肿瘤的成年患者，包括那些在接受氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康治疗后病情恶化的晚期结直肠癌患者，以及其他在先前的系统治疗后经历疾病进展且没有令人满意的替代治疗方案的晚期实体肿瘤患者。

其他正在进行的临床试验

3DMedicines于2018年4月启动了BTC的3期随机临床试验。这项试验是一项开放标签试验，旨在与以OS为主要终点的单独基于吉西他滨的化疗相比，评估基于标准护理的envafolimab加吉西他滨化疗的安全性和有效性。在envafolimab组，envafolimab将以2.5 mg/kg的剂量皮下注射，每日一次，同时吉西他滨和奥沙利铂的推荐剂量也是如此。该试验预计将在中国招募390多名患者，预计2024年将有数据。

截至2019年1月15日，恩伐福利单抗联合亚叶酸、氟尿嘧啶和奥沙利铂化疗(FOLFOX)治疗晚期胃癌一线的2期临床试验全部纳入(n=15)。在ASCO 2020虚拟科学计划的一篇摘要中，报告了15名可评估疗效的患者的数据，该项目的标题为“Envafolimab加化疗治疗晚期胃或胃食道交界处(G/GEJ)癌症”。东部合作肿瘤组(ECOG)的表现状态为1/80%的受试者，大多数人患有胃癌(86.7%)。在数据截断时，最短的随访时间为6个月。TEAEs发生率为100%(所有级别)和73.3%(3~4级)。中性粒细胞减少46.7%，贫血20.0%，血小板紊乱20%(3/15)。确诊ORR为60%，未确诊ORR为73.3%。没有达到DOR的中位数。中位PFS为6.8个月。

临床阶段产品候选--TRC102

碱基切除修复及TRC102的作用机制综述

碱基切除修复(BER)是一种复杂而基本的细胞过程，癌细胞用来修复化疗药物造成的DNA损伤，特别是被称为烷化剂的化疗药物，包括泰莫达、达卡巴津和双二氯乙基亚硝脲(BCNU)，以及抗代谢药物，包括氟达拉和阿利姆塔。BER的过程去除了化疗损伤的DNA碱基，导致DNA链上形成称为无嘌呤和无嘧啶(AP)位点的缺口。然后将适当的碱基插入到这个缺口中，以恢复正确的肿瘤DNA序列。通过这一过程，癌细胞可以避开化疗的抗肿瘤作用。

抑制BER已被认为是提高化疗疗效的一种方法；然而，据我们所知，还没有BER抑制剂在临床试验中被测试。我们正在开发TRC102(盐酸甲氧胺)，通过抑制BER来逆转对特定化疗药物的耐药性。TRC102通过在AP位点内快速和共价结合来中断BER，将AP位点转化为拓扑异构酶II的底物，该酶裂解TRC102结合的DNA，导致DNA链断裂积累，从而触发细胞凋亡或程序性细胞死亡，如下图所示：

TRC102结合导致细胞凋亡

TRC102对高表达拓扑异构酶II的癌细胞具有相对选择性的诱导凋亡作用。在拓扑异构酶II低表达的非恶性细胞中，TRC102结合的DNA被切除，并被一个单独的DNA修复系统取代。

2020年11月，我们宣布在该杂志上发表临床数据癌细胞这为了解TRC102的S作用机制和最有可能对治疗有反应的患者群体提供了分子洞察力。这篇题为《癌症对治疗表现出特殊反应的分子特征》的文章重点介绍了在NCI接受TRC102治疗的一名特殊反应患者的临床特征和肿瘤生物学。患者被诊断为转移性和高度难治性结直肠癌，并接受了泰莫达和TRC102。治疗后，患者在最近一次随访中取得了持续45个月的近乎完全的反应，被认为是一名特殊的应答者。对患者肿瘤的详细分子分析显示，DNA修复途径沉默，这可能导致对TRC102抑制DNA BER途径的敏感性。具体地说，MGMT的表达因启动子甲基化而沉默，而DNA双链断裂修复的中介Rad50则因基因突变和杂合性丧失而沉默。该出版物的作者假设，Temodar和TRC102的结合是有效的，因为所有必要的DNA修复途径都受到了遗传或TRC102活性的影响。11名结直肠癌患者的活检组织中也评估了MGMT的表达，这些患者随后加入了扩大队列，其中一人表现为PR。与PR相关的肿瘤不表达MGMT，而对治疗无效的10个肿瘤中的每一个都强烈表达这种酶。在大约三分之一的胶质母细胞瘤患者中观察到MGMT缺乏，2018年在神经肿瘤学学会上报道的一项关于Temodar和TRC102的先前研究表明，两名MGMT缺陷的胶质母细胞瘤患者在使用Temodar和TRC102治疗后，在之前的Temodar和放射治疗取得进展后，延长了生存时间。基于这些数据，我们认为有必要对一线胶质母细胞瘤患者进行泰莫达、放射疗法和TRC102的试验，目前正在与研究人员讨论进一步的发展。

TRC102在肿瘤学中的发展

正在开发TRC102以逆转对烷基化化疗药物泰莫达以及两种抗代谢化疗药物Alimta和Fludara的耐药性。我们认为联合使用TRC102和Alimta是有利的，因为Alimta在一个大的市场适应症(肺癌)和一个孤儿药物适应症(间皮瘤)中获得批准。泰莫达是一种被批准用作治疗胶质母细胞瘤的标准护理药物的化疗药物，Fludara是一种被批准用作治疗淋巴瘤和白血病的标准护理药物的化疗药物。在100多名患者的初步临床试验中，TRC102已显示出良好的耐受性，并与烷化和抗代谢化疗相结合，具有良好的抗肿瘤活性。

我们在2008年3月为TRC102提交了IND申请，Case Western在2006年3月为TRC102提交了IND申请，NCI在2013年3月为TRC102提交了IND申请，所有这些都是为了治疗晚期实体瘤患者。NCI提交的IND申请交叉引用了我们的IND申请。

2020年5月，多项TRC102临床试验的积极数据在2020年ASCO虚拟科学计划上展示。希望之城医学中心的Koczyis博士介绍了TRC102联合顺铂和Alimta治疗晚期实体肿瘤患者的第一阶段数据，以及TRC102联合Alimta治疗对Alimta和铂类药物无效的间皮瘤患者的第二阶段数据。值得注意的是，在14名之前服用Alimta的间皮瘤患者中，有两名在使用Alimta和TRC102治疗后有客观反应。在Alimta、顺铂和TRC102的1期试验中也注意到了多种反应，特别是在腮腺唾液腺肿瘤中。凯斯综合癌症中心的比斯瓦斯博士介绍了TRC102结合化疗治疗局部晚期非鳞状非小细胞肺癌的第一阶段数据。所有15名患者均表现出客观反应，其中包括3名治疗完全有效的患者。100%的ORR与没有TRC102的相同放化疗组合在局部晚期肺癌中的历史数据相比是有利的。例如，在Alimta、顺铂和胸部放射治疗的局部晚期非鳞状非小细胞肺癌患者中，Alimta临床试验报告的ORR为36%，太平洋临床试验报告的ORR为51%。

第1期递增剂量临床试验评估TRC102的安全性、耐受性、PK、PD和抗肿瘤活性，分别用Alimta治疗晚期实体肿瘤、Fludara治疗血液系统恶性肿瘤和Temodar治疗实体肿瘤。在每个试验中，TRC102与伴随的化疗药物一起可以耐受，并显示出活动的迹象。一名接受TRC102和Alimta治疗的患者根据RECIST 1.1评估有PR，并在我们的临床试验中保持了14个月的癌症没有进展。此外，14例SD患者包括鳞状细胞肺癌(3例)、上皮性卵巢癌(3例)、结直肠癌(2例)、非鳞状非小细胞肺癌(1例)、胰腺癌(1例)、前列腺癌(1例)、子宫内膜癌(1例)、头颈部癌(1例)和乳腺癌(1例)。这些数据发表在正在研究的新药在2012年。Case Western报道了在一项第一阶段临床试验中静脉注射TRC102联合氟达拉的数据，该试验发表在Oncotarget2017年。在淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病患者中发现了包括PR在内的抗肿瘤活性，包括以前使用Fludara治疗的患者。TRC102联合氟达拉是安全的，耐受性良好。血液学毒性与单一药物Fludara相似，活性似乎与DNA损伤水平增加相关。Case Western报告了2015年6月ASCO年会上静脉注射TRC102与泰莫达联合进行的一期临床试验的数据。在卵巢癌和神经内分泌肿瘤患者中发现了抗肿瘤活性。

NCI报告了2017年在ASCO进行的TRC102联合Temodar治疗复发实体瘤和淋巴瘤患者的第一阶段试验的数据。两种药物之间没有药理上的相互作用，TRC102的目标浓度达到了。根据卵巢癌、非小细胞肺癌和KRAS阳性结直肠癌患者的PR，NCI决定以推荐的第二阶段口服剂量TRC102为这些肿瘤类型中的每一种招募扩展队列。作者得出结论，TIMODAR和TRC102的结合是有效的，并且在5对结肠活检中有4例诱导了DNA损伤反应标记(RAD51、ϒ-H_AX和/或pNBS_1)，这表明治疗后DNA损伤。NCI在AACR报告的2019年CRC患者队列的最新数据显示，使用Temodar和TRC102治疗的CRC患者的应答率较低。2020年12月出版于癌细胞TMZ和TRC102在MGMT缺陷型结直肠癌患者亚组中表达活跃。在2023年6月举行的ASCO 2023年年会上，NCI的研究人员展示了TRC102和TMZ在颗粒细胞卵巢癌患者中的扩展队列海报。作者得出结论，TRC102联合TMZ在GCOC患者中耐受性良好。在8名患者中有4名观察到了持久的疾病控制，作者认为这在经过大量预处理的GCOC队列中是有希望的活动。

TRC102和Temodar的组合在2018年11月神经肿瘤学会年会上报道的复发性胶质母细胞瘤患者的2期试验中进行了评估。泰莫达和TRC102的组合是可以耐受的，但不符合通过神经肿瘤学标准中的反应评估在19名登记患者中证明客观反应的主要疗效终点，其中大多数患者在克利夫兰诊所接受治疗。2名患者(10.5%)显示出临床受益的证据，并在6个月后达到了PFS的次要终点。两名显示PFS超过11个月的患者在使用TRC102和Temodar治疗复发的胶质母细胞瘤开始治疗后存活了30个月以上。超过11个月的PFS与N-甲基嘌呤DNA糖基酶的表达有关，N-甲基嘌呤DNA糖基酶是启动TRC102抑制的BER耐药途径的生物标记物。在正在进行的TRC102试验中，预计将继续努力确定DNA糖基酶表达或其他生物标记物是否可以用作TRC102活性的预测生物标记物。

根据在ASCO 2020虚拟会议上公布的数据，即放化疗和TRC102的组合在1期试验中治疗的15名可评估的晚期局部肺癌患者中产生了客观反应，NCI于2022年1月启动了一项随机试验，即在使用或不使用TRC102的情况下进行放化疗，然后进行巩固的硬膜外单抗治疗。主要目标是将现行护理标准下56%的PFS率提高到现行护理标准加TRC102的75%。该试验于2022年6月开始招生，预计2025年完成。

临床阶段产品候选-YH001

YH001是一株正在研究中的人源化CTLA-4IgG1单抗。Eucure正在开发YH001，用于治疗各种癌症适应症。2021年10月，我们与Eucure和Biuctogen公司签订了一项合作开发和商业化协议，根据协议，我们获得了在北美开发和商业化治疗多种指定适应症的YH001的独家许可证。

CTLA-4是一种在所有T细胞上表达的蛋白质，但在Tregs上表达水平最高，有助于Tregs的抑制功能，并充当一个检查点，阻止T细胞对癌细胞的免疫反应。CTLA-4抑制剂已被批准为黑色素瘤的单一药物，并被批准与其他治疗方法联合用于多种适应症，包括NSCLC、RCC和MSI-H结直肠癌。

YH001的临床研究进展

截至2021年12月31日，YH001已在中国和澳大利亚的41多名患者身上进行了两项已完成的一期临床试验。YH001还在进行其他正在进行的临床试验，并与中国由欧尚赞助的研究和批准的免疫疗法相结合。

澳大利亚的I期剂量递增临床试验

YH001与PD-1抗体toripalimab联合使用的开放标签、单臂1期剂量递增临床试验在澳大利亚完成。这项试验的安全性和有效性数据已在2022年6月举行的2022年ASCO年会上公布。根据ASCO报告中提供的数据，截至2021年12月31日，有24名受试者参加了这项试验。

研究目的。第一阶段剂量递增临床试验的主要目标是评估YH001与PD-1抑制剂Toripalimab联合治疗晚期实体肿瘤患者的安全性和耐受性以及MTD。次要目标是评估PK谱和抗肿瘤活性。

研究设计。本试验采用改良的“3+3”设计。YH001分为6组，分别以0.05 mg/kg、0.1 mg/kg、0.3 mg/kg、1.0 mg/kg、2.0 mg/kg、4.0 mg/kg、6.0 mg/kg静脉滴注，共3周。之后，YH001联合PD-1抗体Toripalimab 240 mg，每3周1次，共4次。

安全问题。在2021年12月31日数据截止时，Toripalimab静脉注射YH001的2期最大耐受量和推荐量为4毫克/公斤。每三周服用一次，最长可达一年。

功效。在2021年12月31日数据截止日获得肿瘤成像评估的23名患者中，4名通过RECIST实现了PR，其中包括1名尿路上皮癌患者，他之前使用PD-1抗体治疗失败，9名病情稳定。

结论。作者得出结论，YH001与托里帕利单抗联合使用时耐受性良好，最高可达4 mg/kg，并在晚期实体瘤患者中显示出活性。

中国的I期剂量递增临床试验

YH001的开放标签、单臂剂量递增1期临床试验在中国完成。

临床前研究

在小鼠的临床前研究中，YH001与BMS销售的经批准的CTLA-4抑制剂ipilimumab进行了比较，YH001显示出以下潜在优势：

北美的临床发展

2022年8月，我们宣布FDA已经批准了IND的申请，启动YH001联合Envafolimab和阿霉素(已获批准的软组织肉瘤治疗药物)的1/2期临床试验，用于治疗肉瘤患者。2022年12月，我们启动了1/2期临床试验，以评估YH001、envafolimab和阿霉素三联用药对常见肉瘤亚型平滑肌肉瘤和去分化脂肪肉瘤的安全性和有效性，以及YH001和envafolimab双联用药对罕见肉瘤亚型泡状软组织肉瘤和软骨肉瘤患者的安全性和有效性。考虑到IDMC建议终止ENVASARC试验中使用CTLA-4抗体Yerway的envafolimab的D队列登记，我们回顾了十多名接受使用CTLA-4抗体YH001的envafolimab的患者的安全性和有效性数据。在数据审查和与主要研究人员的讨论之后，我们终止了YH001联合恩伐他滨和阿霉素的1/2期临床试验的登记。在2023年11月的结缔组织肿瘤学学会会议上，我们在海报中展示了15名参加1/2期临床试验的患者的数据。我们计划在一项单独的试验中继续开发恩伐福利玛与阿霉素联合治疗软组织肉瘤，并可能启动YH001作为单一药物或与其他肿瘤类型的免疫治疗相结合的试验。

协作和许可协议

Inhibrx许可协议

2023年11月，我们向Inhibrx授予了我们独立于CRO的PDP的非独家和不可转让许可证，用于临床试验和相关研发活动的设计、实施和管理，包括与监管备案、提交和批准(PDP许可证)相关的活动，预付费用为300万美元，不可退还。PDP许可证允许Inhibrx使用我们的配置文档和广泛使用的软件包，以及我们对软件包的验证和鉴定，以及我们的标准操作程序文档、政策、工作说明和临床操作模板(许可技术)。我们还可以在完成我们对Inhibrx长达500小时的培训后或在我们交付许可技术后六个月(以较早者为准)获得额外的20万美元。

与3D Medicines和Alphamab达成合作协议

2019年12月，WE、3D Medicines和Alphamab签订了Envafolimab合作协议，开发envafolimab，一种研究中的PD-L1 sdAb或纳米体，通过快速皮下注射用于北美肉瘤的治疗。

根据Envafolimab合作协议，我们获得了在北美开发和商业化治疗肉瘤的Envafolimab的独家许可证。我们负责在北美进行任何第一阶段、第二阶段、第三阶段或批准后的临床试验，用于难治性和一线治疗肉瘤的envafolimab，并将承担费用。3D Medicines和Alphamab负责进行并将承担IND使能研究(那些针对肉瘤适应症的研究除外)以及Envafolimab IND申请的化学、制造和控制(CMC)活动部分的准备费用。3D Medicines和Alphamab已同意生产和供应，或安排第三方制造商生产和供应envafolimab给我们，价格根据临床或商业用途的不同而有所不同。3D Medicines和Alphamab保留了在北美以外的所有地区以及北美境内开发用于肉瘤以外的所有适应症的envafolimab的权利。

我们将负责将envafolimab用于肉瘤的北美商业化，包括登记销售收入，除非(A)envafolimab首先在北美被批准用于非肉瘤的适应症，并在北美推出，或(B)envafolimab首先在北美被批准用于肉瘤，随后在北美被批准用于额外的非孤儿适应症，并由3D Medicines和/或Alphamab或被许可方商业化销售，在这种情况下，3D Medicines和Alphamab将负责在北美用于肉瘤的envafolimab的商业化，包括销售收入的登记。如果3D Medicines和Alphamab根据Envafolimab合作协议负责商业化，我们可以选择在北美共同营销Envafolimab治疗肉瘤。如果envafolimab首次在北美被批准用于肉瘤，并且在北美推出治疗肉瘤的envafolimab商业产品后三年内，3D Medicines和Alphamab取代我们成为负责商业化的一方，并且我们选择并3D Medicines和Alphamab同意我们不在北美联合营销Envafolimab治疗肉瘤，则3D Medicines和Alphamab将被要求赔偿我们与准备和进行商业活动相关的费用。

如果我们根据Envafolimab合作协议负责商业化，我们将欠3D Medicines和Alphamab针对北美肉瘤的Envafolimab净销售额的两位数版税，范围从十几岁到中位数两位数。如果3D Medicines和Alphamab根据Envafolimab合作协议负责商业化，我们将有权：(A)如果我们选择不联合营销Envafolimab用于肉瘤的envafolimab，则我们将有权获得(A)在北美联合销售Envafolimab治疗肉瘤的净销售额的分级两位数的特许权使用费，或(B)如果我们选择联合营销Envafolimab用于肉瘤的Envafolimab在北美的联合销售，则对Envafolimab在北美的净销售额收取50%的特许权使用费。Envafolimab协作协议下的付款义务继续按国家进行，直到最后一个包括Envafolimab的许可专利到期为止。

3D Medicines和Alphamab保留重新获取envafolimab在北美治疗肉瘤的权利，与公平向第三方出售在北美开发和商业化用于所有适应症的envafolimab的权利相关，前提是在未经我们书面同意的情况下，销售不得发生在envafolimab治疗肉瘤的关键试验完成之前，并且双方必须本着善意进行谈判，并同意就重新获得的权利所代表的价值和机会向我们支付公平补偿。

双方同意，在Envafolimab合作协议期限内，不会开发或从任何第三方获得针对肉瘤中PD-L1或PD-1的单一特异性抑制剂的许可。

Envafolimab合作协议的有效期将持续到双方停止在北美进一步开发和商业化治疗肉瘤的Envafolimab之日晚些时候或所有付款义务到期之时。如果另一方未治愈重大违约或另一方破产，或出于与envafolimab相关的安全原因，则一方可提前终止Envafolimab合作协议。如果我们选择或联合指导委员会(JSC)决定停止envafolimab的进一步开发或商业化，或者如果我们未能使用商业合理的努力来开发(包括临床试验的进展)envafolimab并将其商业化，并且未在指定时间内治愈此类故障，则我们在Envafolimab合作协议下的权利和义务将恢复到3D Medicines和Alphamab。

与凯斯·韦斯特签署的许可协议

2006年8月，我们与Case Western签订了一份许可协议，根据该协议，我们获得了由Case Western控制的与甲氧胺（我们称之为TRC102技术）有关的某些专利、专有技术和其他知识产权的全球独家许可。根据经修订的协议，我们有权使用、制造和商业化利用TRC102技术用于所有哺乳动物治疗用途的产品，并对这些权利进行分许可。

根据协议，我们一般有义务尽最大努力尽快将TRC102技术商业化。我们还需要满足指定的尽职调查里程碑，如果我们未能做到这一点，并且不纠正这种失败，凯斯西方可能会将我们的许可证转换为非独家许可证或终止协议。

考虑到根据该协议授予我们的权利，我们向Case Western支付了一次性预付费。此外，我们可能需要支付总计约980万美元的里程碑付款，其中70万美元与启动某些开发活动有关，约910万美元与提交某些监管文件和获得某些监管批准有关。如果使用TRC102技术的产品成功商业化，我们将被要求向凯斯西方支付净销售额的个位数特许权使用费，并在某些情况下进行调整。从协议生效日期起的指定年数和发生指定事件后生效日期的周年纪念日（以较早者为准）开始，我们将被要求支付最低75，000美元的年度特许权使用费，每年根据消费者价格指数进行调整，该费用将计入我们的特许权使用费义务。如果我们根据与TRC102技术有关的协议对我们的任何权利进行分许可，我们将有义务向凯斯西方支付我们根据分许可可能收到的某些费用的一部分。我们的特许权使用费义务将持续到（i）使用TRC102技术的产品的任何孤儿药市场独占权到期，（ii）2026年8月，或（iii）在TRC102技术或我们收到的任何TRC102技术衍生专利的最后一次有效索赔到期后，以国家为基础。

我们可以单方面终止本协议的全部内容，无论出于任何原因或没有任何原因，但必须提前至少30天通知凯斯西方。如果我们这样做，我们将被要求支付终止费凯斯西方。如果我们未能支付协议规定的任何款项，并且在收到通知后90天内未纠正违约行为，凯斯西方将有权将我们的独家许可转换为非独家许可或完全终止协议。如果另一方严重违反协议，且在收到违约通知后60天仍未解决，则任何一方均可终止协议。

与NCI的合作研究和开发协议

我们是与美国卫生与公众服务部（由NCI代表）签订的合作研究与开发协议（CRADA）的一方，旨在开发用于治疗癌症的TRC102。我们于2012年8月与NCI癌症研究中心签署了管理TRC102开发的CRADA（TRC102 CRADA）。

根据修订后的CRADA，NCI进行了TRC102的临床试验和非临床研究。根据TRC102 CRADA，我们须就每项第1期临床试验每年向NCI支付20，000美元，就每项第2期临床试验每年支付25，000美元，以及NCI就履行其在TRC102 CRADA下的责任而产生的开支，每年的总上限为200，000美元。我们还可能提供资金支持检测和其他研究，如果NCI在计划的试验之外为其他相互批准的临床试验提供TRC102，我们将偿还NCI与生产TRC102相关的费用。此外，我们为初始IND申请一次性支付了20，000美元，并可能需要为额外的IND申请支付额外的一次性支付10，000美元。超出TRC102 CRADA预期的临床试验资金将在适用CRADA的修正案中确定。

根据CRADA，每一方单独拥有其雇员在根据CRADA开展研究活动的过程中产生的所有发明、数据和材料。双方共同拥有由双方员工共同生产的任何发明和材料。在某些条件下，我们可以根据CRADA选择从政府谈判商业化许可证，以实现由NCI员工单独开发或由我们和NCI员工共同开发的CRADA研究计划中构想或首次付诸实践的知识产权。

TRC102 CRADA最初的期限为五年，随后进行了修订，将期限延长至2023年8月7日。经双方书面同意，CRADA可随时终止，我方或NCI可在预期终止日期前至少60天发出书面通知，以任何理由或无理由单方面终止CRADA。

与Eucure和Bioctogen的合作协议

2021年10月，WE、Eucure和Biuctogen达成了一项合作开发和商业化协议(YH001合作协议)，以开发单特异性研究用CTLA-4抗体YH001。根据YH001合作协议，我们获得独家的(包括关于Eucure及其联属公司的)、不可转让的、在北美开发和商业化YH001的许可，用于通过静脉或皮下给药YH001治疗多种人类适应症，包括肉瘤、微卫星稳定型结直肠癌、肾细胞癌和K-ras阳性的非小细胞肺癌(统称为初始适应症)或一个或多个膀胱癌、子宫内膜癌和黑色素瘤的替代适应症，这些适应症可由吾等酌情决定替代初始适应症(每一个都是替代适应症)。我们负责并将承担所有法规提交文件的准备和提交以及在北美进行YH001初始适应症和潜在替代适应症的任何第一阶段、第二阶段、第三阶段或批准后临床试验的费用，而Eucure负责为YH001进行CMC活动的准备并将承担费用。根据临床供应和质量协议的条款，Eucure已同意制造和供应YH001，或安排第三方制造商制造和供应YH001给我们进行临床试验，该协议将在双方之间真诚地单独谈判和同意。

作为YH001和另一种Eucure产品联合治疗的一部分，Eucure可能会在北美的初始适应症或替代适应症之外进行YH001的临床试验，也可能在初始适应症或替代适应症内进行临床试验。在特定期间内，经Eucure事先书面批准，我们有权扩大许可范围，将YH001的开发和商业化包括在内，用于通过静脉或皮下给药治疗北美所有人类和兽医治疗适应症，并向Eucure支付较低的个位数百万美元(本公司选项)。

根据YH001合作协议，我们向Eucure授予了不可撤销的、永久的、免版税的独家许可，有权授予再许可，以在北美以外的所有地区以及北美境内为除初始适应症和替代适应症以外的所有适应症开发、注册、销售、要约销售、已销售、营销和分销YH001。

我们将负责YH001在北美的商业化，包括登记初始和替代适应症的销售收入。我们将根据YH001在北美的净销售额递增两位数的版税，范围从二十五到两位数的中位数；但在YH001首次商业销售后的第一个完整日历年末，版税将从较低的两位数到中位两位数不等。如果YH001的销售额在第一次商业销售后的第一个全年超过预定的销售门槛，我们将成为Eucure的一个里程碑，达到高个位数的数百万美元。YH001合作协议项下的付款责任继续以国家/地区为基础，直至(I)涵盖YH001的最后一项许可专利到期，(Ii)涵盖YH001的市场营销或监管排他性到期，及(Iii)自YH001在该国家/地区首次商业销售起计10年。Eucure已同意根据商业供应和质量协议的条款，以成本价外加两位数的低加价向我们制造和供应或安排第三方制造商制造和供应YH001，该协议将在预期的北美首次商业销售前180天内由双方单独谈判并真诚同意。

根据YH001合作协议，双方同意，在YH001合作协议期限内，不会开发、制造、商业化或从任何第三方获得CTLA-4的单一特定抑制剂的许可。

YH001合作协议的有效期一直持续到(I)双方停止在北美进一步开发和商业化YH001之日或(Ii)以国家/县为基础、该国家/地区的特许权使用费义务到期之日。如果另一方重大违约或另一方破产，或出于与YH001相关的安全原因，一方可能会提前终止YH001合作协议。如果由于Eucure的重大违约或破产而导致的YH001合作协议终止(我们除外)，(I)我们的许可将终止，(Ii)我们有义务授予Eucure不可撤销的、永久的、免版税的非独家许可，并有权根据其在所有开发数据和知识产权中的权利授予再许可，以便在北美开发、注册、销售、要约销售、已销售、营销和分销YH001。如果我们因Eucure的重大违约或破产而终止了YH001合作协议，许可应继续在北美的初始适应症中使用，但条件是：(I)该许可在特许权使用费期限内保持独家性质，此后非排他性的；(Ii)我们将有权在北美的初始适应症中为其开发和商业化要求制造YH001；以及(Iii)如果我们违反了在终止YH001合作协议后仍未治愈的任何条款(包括付款义务)，许可将终止。如果YH001合作协议因与YH001相关的安全原因而终止，经双方同意终止，或在我方未治愈的重大违约或破产的情况下由Eucure终止，则我们在YH001合作协议下的权利和义务将恢复到Eucure。如果Eucure不批准公司期权，为方便起见，我们可以提前30天通知Eucure终止YH001合作协议，但终止日期必须在YH001合作协议生效之日起12个月内(公司期权终止)。在公司期权终止的情况下，Eucure有义务补偿我们在执行开发活动中产生的所有成本和开支。

制造业

我们不拥有或运营，也不希望拥有或运营用于产品制造、储存、分销或测试的设施。我们与第三方或我们的合作伙伴签订合同，制造我们的候选产品，我们打算在未来继续这样做。

Envafolimab由AlphaMab在中国生产。根据Envafolimab合作协议，3D Medicines和Alphamab已同意生产和供应，或安排第三方制造商生产和供应Envafolimab，价格根据临床或商业用途而有所不同。

YH001是由中国一家经验丰富的代工厂生产的。根据YH001合作协议，Eucure和Bioctogen已同意制造和供应YH001，或安排第三方制造商制造和供应YH001，根据临床供应和质量协议的条款，根据临床和商业用途的不同，预先商定的价格可能会有所不同，具体价格将另行协商。

TRC102药材是通过标准的化学合成方法制造的，可以从多个制造商获得。

竞争

新药的开发和商业化竞争激烈，我们和我们的合作伙伴在目标适应症方面面临着与我们的每一种候选产品的竞争。与我们相比，许多开发和营销潜在竞争产品的实体在研发、制造、临床前测试、进行临床试验、获得监管批准和营销方面拥有更多的财务、技术和人力资源和专业知识。生物技术和制药行业的合并和收购可能导致更多的资源集中在我们数量较少的竞争对手身上。这些竞争对手还在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验场地和临床试验的患者登记，以及在获取与我们的计划互补或必要的技术方面与我们竞争。规模较小或处于初创阶段的公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。如果我们的竞争对手开发和商业化比我们可能开发的任何产品更有效、副作用更少、更方便或更便宜的产品，我们的商业机会将减少或消失。

如果我们的候选产品获得批准，它们将与目前市场上用于治疗以下适应症的药物和疗法竞争，并可能与目前正在开发的相同适应症的候选药物竞争。

影响任何获批产品成功的关键竞争因素将包括其疗效、安全性、价格、给药方法和促销活动的水平。

肿瘤学治疗

目前还没有PD-1或PD-L1疗法被FDA批准用于肉瘤的治疗。Keytruda(由默克公司销售)有一份治疗UPS的药典清单，并在标签外用于治疗UPS患者。如果envafolimab获得批准，它仍可能与目前市场上销售的PD-1和PD-L1抑制剂竞争，包括FDA批准用于软组织肉瘤以外的多种适应症的Opdivo(由BMS销售)、Keytruda(由默克销售)、Imfinzi(由阿斯利康销售)和Tecentriq(由罗氏销售)。2022年，全球PD-1和PD-L1抑制剂市场的价值约为300亿美元以上。

目前还没有FDA批准的CTLA-4疗法用于治疗软组织肉瘤。如果YH001获得批准，它仍可能与目前上市的CTLA-4抑制剂ipilimumab(Yerway，由BMS销售)竞争，后者已被FDA批准用于软组织肉瘤以外的多种适应症。其他针对CTLA-4的抗体正在癌症患者的临床试验中进行研究。

我们正在开发与烷基化化疗药物(包括泰莫达)和抗代谢化疗药物(包括Alimta和Fludara)联合使用的TRC102，用于癌症的治疗。如果TRC102获得批准，它可能会与其他DNA修复抑制剂竞争。Tesaro，Inc.(现为GSK)、Clovis Oncology和Astra Zeneca都在销售DNA修复抑制剂，其作用机制与TRC102不同。除了上述疗法外，还有许多通用化疗药物和其他常用方案用于治疗各种类型的癌症，包括软组织肉瘤和胶质母细胞瘤。

商业化

我们在北美拥有Envafolimab肉瘤领域的商业化权利(受3D Medicines和Alphamab持有的某些权利的约束)，持有多种人类适应症的北美商业化权利，包括YH001的初始适应症或一个或多个替代适应症(可由我们酌情决定替代初始适应症)，以及TRC102的全球商业化权利。如果我们的任何候选产品在肿瘤学适应症方面获得批准，我们的计划是在美国建立一支专注于肿瘤学的专业销售队伍，以支持其商业化，并寻找合作伙伴(S)来支持美国以外的商业化，就像我们在其他地区拥有商业权一样。我们相信，一支专业的销售队伍将足以瞄准肿瘤学的关键处方医生。作为一家公司，我们目前没有任何销售或营销能力或经验。我们计划在任何产品审批和商业化之前的适当时间框架内建立所需的能力，以支持产品发布。

知识产权

我们的商业成功在一定程度上取决于我们是否有能力为我们的蛋白质疗法、新的生物发现获得和维护专利保护，在不侵犯他人专有权的情况下运营，并防止其他人侵犯我们的专有权。我们的政策是通过提交与我们的专有技术、发明和改进有关的美国和外国专利申请等方法来保护我们的专有地位，这些专利、发明和改进对我们业务的发展和实施非常重要。我们还依靠商业秘密、技术诀窍、持续的技术创新和潜在的许可内机会来发展和维持我们的专有地位。此外，我们预计将受益于美国、欧洲、日本和其他国家与生物相似分子和孤儿药物地位监管有关的各种法定框架。这些法定框架为符合条件的分子提供了非基于专利的专有期。请参阅“政府监管”。

我们的专利战略集中在我们的蛋白质和小分子疗法上。我们寻求关键治疗领域中每种蛋白质或小分子的物质组成和治疗方法专利。我们还寻求针对目标患者群体的配套诊断方法和组合物以及治疗方面的专利保护。根据我们的合作协议，我们单独或与我们的合作者共同寻求专利保护。

个别专利的展期根据专利申请的提交日期或专利颁发日期以及获得专利的国家的专利法律期限而定。一般来说，在美国提交的申请颁发的专利自最早的非临时申请日期起20年内有效。此外，在某些情况下，专利期限可以延长，以重新获得因FDA监管审查期限而实际上丢失的部分期限；但是，恢复期限不能超过五年，包括恢复期限在内的总专利期限不得超过FDA批准后的14年。外国专利的有效期根据适用的当地法律的规定有所不同，但通常也是自最早的国际申请日期起20年。我们已颁发的与蛋白质治疗候选药物相关的专利和待定申请(不包括许可权)将在2027年至2030年到期，不包括可能的专利期延长。然而，专利提供的实际保护因产品而异，因国家而异，并取决于许多因素，包括专利的类型、其覆盖范围、专利期延长的可用性、特定国家的法律补救措施的可用性以及专利的有效性和可执行性。

关于蛋白质疗法的国家和国际专利法仍然非常不稳定。到目前为止，美国、欧洲或其他国家还没有出现关于这类专利所允许的专利资格或权利要求范围的一致政策。美国和其他国家专利法或专利法解释的变化可能会削弱我们保护我们的发明和执行我们的知识产权的能力。因此，我们无法预测在我们的专利或第三方专利中可能授予的权利要求的广度或可执行性。生物技术和制药行业的特点是涉及专利和其他知识产权的广泛诉讼。我们维持和巩固我们的药物和技术专利地位的能力将取决于我们能否成功地获得有效的索赔并在获得批准后执行这些索赔。我们不知道我们可能从第三方提交或许可的任何专利申请是否会导致任何专利的颁发。我们拥有或将来可能获得的已发布专利可能会受到挑战、无效或规避，根据任何已发布专利授予的权利可能无法针对具有类似技术的竞争对手提供足够的保护或竞争优势。此外，我们的竞争对手可能能够独立开发和商业化类似的药物，或者复制我们的技术、商业模式或战略，而不侵犯我们的专利。由于我们可能开发的药物需要大量的临床开发和监管审查时间，在我们的任何药物可以商业化之前，任何相关专利都可能在商业化后很短的一段时间内到期或有效，从而削弱任何此类专利的任何优势。我们最先进的程序的专利情况摘要如下：

Envafolimab专利覆盖范围

针对北美用于治疗肉瘤的envafolimab的开发，我们持有3D Medicines和Alphamab对任何和所有知识产权的独家许可，包括专利、版权、商标和专有技术，要求或涵盖envafolimab。我们还持有在欧盟进行临床试验的非独家许可证，以支持开发用于北美肉瘤治疗的envafolimab。3D Medicines和Alphamab保留任何和所有知识产权的所有权，包括专利、版权、商标和专有技术，声称或涵盖任何含有envafolimab的药物组合物或制剂。

YH001专利覆盖范围

Eucure拥有关于物质组成的已颁发专利，以及关于YH001在美国的使用方法的未决申请。该专利的期限将于2037年到期，不包括任何专利期延长。我们拥有独家(包括与Eucure及其附属公司相关的)、不可转让的许可，可以在北美开发和商业化YH001，通过静脉或皮下注射YH001治疗多种人类适应症，包括初始适应症或一个或多个替代适应症，这些适应症可由我们酌情决定替代初始适应症。

TRC102专利覆盖范围

我们在美国、澳大利亚、加拿大、欧洲、日本、墨西哥、挪威、俄罗斯、新加坡、南非、韩国、乌克兰和英国拥有针对TRC102和培美曲塞组合的专利。我们在其他司法管辖区也有未决的申请，包括巴西、中国、香港和印度。这些专利的预计到期日是2027年，不包括可能的专利期限延长。

我们拥有TRC102在欧洲的进一步组合的专利。这些专利的预计到期日是2031年，不包括可能的专利期限延长。

商业秘密、商标和专有技术

除专利外，我们还依靠非专利商业秘密、商标和专有技术以及持续的技术创新来发展和保持我们的竞争地位。我们寻求保护我们的专有信息，部分是通过与我们的商业合作伙伴、合作者、员工和顾问签订保密协议，以及与我们的员工和顾问签订发明转让协议。这些协议旨在保护我们的专有信息，并且在发明转让协议的情况下，授予我们通过与第三方的关系开发的技术的所有权。这些协议可能会被违反，我们可能没有足够的补救措施，任何违反。此外，我们的商业秘密可能会被竞争对手知晓或独立发现。如果我们的商业合作伙伴、合作者、员工和顾问在为我们工作时使用他人拥有的知识产权，则可能会就相关或由此产生的专有技术和发明的权利产生争议。此外，我们在美国和国际上寻求商标保护，只要我们认为合适。此外，我们是多项许可协议的缔约方，根据这些协议，我们被授予对我们业务至关重要的专有技术的知识产权。

美国政府监管

我们的候选产品和未来产品的临床前研究和临床试验、生产、贴标、储存、记录保存、广告、推广、出口、营销和销售等均受到美国和其他国家政府机构的广泛监管。在美国，药品由FDA根据《联邦食品、药品和化妆品法案》（FFDCA）和其他法律（包括生物制品的《公共卫生服务法案》（PHSA））以及FDA的实施条例进行监管。我们预计envafolimab将作为生物制剂受到FDA的监管，这需要在美国上市之前提交BLA并获得FDA的批准。我们预计我们的小分子候选产品TRC 102将作为药物进行监管，并符合新药申请（NDA）要求，这与下文讨论的BLA要求基本相似。我们候选产品的制造商也可能受到国家监管。在产品批准前后未能遵守FDA要求，可能会使我们或我们的合作伙伴、合同制造商和供应商受到行政或司法制裁，包括FDA拒绝批准申请、警告信、产品召回、产品扣押、全部或部分暂停生产或分销、罚款和/或刑事起诉。

在美国批准一种生物制剂上市之前所需的步骤一般包括：

临床前研究包括产品化学、毒性和配方的实验室评价以及动物研究，以评估生物候选物的潜在安全性和有效性。临床前研究必须按照FDA关于GLP的规定进行。临床前试验的结果，连同生产信息和分析数据，作为IND的一部分提交给FDA。非临床试验可在IND提交后继续进行。除了包括临床前试验的结果外，IND还将包括一份方案，其中详细说明临床试验的目的、用于监测安全性的参数以及如果临床试验的第一阶段或多个阶段有助于确定疗效则评价的有效性标准。IND将在FDA收到后30天自动生效，除非FDA在30-由于对IND中包含的临床方案中描述的候选药物或试验进行的担忧，在一天的时间段内将IND置于临床暂停状态。FDA也可以在药物开发期间的任何时间因与研究药物相关的安全性担忧而将IND置于临床暂停状态或其所属的产品类别。IND申办者和FDA必须在临床试验进行之前解决任何悬而未决的问题。

所有临床试验必须在一名或多名合格的主要研究者的监督下按照GCP进行。必须按照详细说明试验适用阶段的目的、给药程序、研究受试者选择和排除标准以及待评价的安全性和有效性标准的方案进行。每个方案必须作为IND的一部分提交给FDA，并且必须每年向FDA提交详细说明临床试验状态的进度报告。申办者还必须及时向FDA报告严重和非预期不良反应，严重疑似不良反应的发生率超过方案或研究者手册中列出的任何临床重要增加，或其他研究或动物或体外试验的任何结果表明暴露于药物的人类存在显著风险。参与临床试验的每个机构的机构审查委员会（IRB）必须在该机构开始临床试验之前审查和批准方案，批准必须提供给每个研究受试者或受试者法定代表人的试验信息和知情同意书，并监测试验直至完成。

临床试验通常分三个连续阶段进行，但这些阶段可能重叠，并且可能在相似或不同的患者人群中使用相同开发阶段内的相同候选药物启动不同的试验。I期临床试验可能在有限数量的患者中进行，但通常在健康志愿者受试者中进行，用于肿瘤学以外的适应症。候选药物首先进行安全性检测，并酌情进行吸收、代谢、分布、排泄、PD和PK检测。

II期通常涉及在较大但仍然有限的患者人群中进行试验，以初步评估候选药物对特定靶向适应症的疗效，以确定剂量耐受性和最佳剂量，并确定可能的短期不良反应和安全性风险。

进行III期试验是为了进一步评价特定终点的临床疗效，并在地理上分散的临床试验中心的扩大患者人群中进一步测试安全性。对于我们的任何候选产品，第1阶段、第2阶段或第3阶段测试可能无法在任何特定时间段内成功完成。一次试验的结果不一定能预测以后试验的结果。此外，FDA或申办者可以在任何时候以各种理由暂停临床试验，包括发现受试者或患者暴露于不可接受的健康风险。同样，如果临床试验没有按照IRB的要求进行，或者候选药物对患者造成了意外的严重伤害，IRB可以暂停或终止其机构对临床试验的批准。

临床前研究和临床试验的结果以及其他详细信息，包括产品的制造和成分信息，作为营销申请的一部分提交给FDA，请求批准将候选药物推向拟议的适应症。根据PDUFA，支付给FDA审查营销申请的费用以及批准产品的年度计划费用可能是相当可观的。费用通常每年都会增加。在FDA收到申请后的60天内，对每一份提交FDA批准的营销申请进行行政完整性和可审查性审查。如果申请完成，FDA将提交营销申请，引发对申请的全面审查。FDA可以拒绝提交其认为不完整或在提交时不能适当审查的任何营销申请。FDA的既定目标是在申请被接受备案后6个月内审查90%的优先营销申请，并在接受日期后10个月内审查90%的标准营销申请，从而做出审查决定。然而，FDA可能不会在这些既定目标范围内批准候选药物，其审查目标可能会不时改变。此外，审查的结果，即使总体上是有利的，也可能不是实际的批准，而是一封“完整的回复信”，说明在申请获得批准之前必须完成的额外工作。在批准上市申请之前，FDA可以检查生产该产品的一个或多个设施，除非该设施符合cGMP，否则不会批准该产品。如果不符合适用的法定或监管标准，FDA可能会拒绝批准上市申请，或者可能需要额外的测试或信息，这可能会延长审查过程。FDA对任何申请的批准都可能包括多次推迟或永远不会批准。如果产品获得批准，批准可能对该产品上市的用途施加限制，可能要求在产品标签中包括警告声明，可能要求在批准后进行额外的研究作为批准的条件，并可能以风险评估和缓解策略(REMS)的形式对产品的分销、处方或分发施加限制和条件，或以其他方式限制任何批准的范围。FDA必须批准营销申请、补充剂或新的营销申请，然后才能将产品上市用于其他用途，或者在某些制造或其他改变之前。需要进一步的上市后测试和监督，以监测产品的安全性或有效性。此外，如果没有遵守监管标准，或者在最初的营销后出现安全或制造问题，产品审批可能会被撤回。此外，可能会制定新的政府要求，推迟或阻止监管部门批准我们正在开发的候选产品。

2009年《生物制品价格竞争和创新法》(《生物制品价格竞争和创新法》)为生物制品的许可或批准开辟了一条途径，这些生物制品与根据PHSA许可的早期生物制品具有生物相似性，并可能与之互换。同样根据BPCIA，原始参考生物制品的创新者制造商在生物仿制药被批准在美国上市之前，被授予12年的排他性。

在FDA批准产品之前和之后，制造商和该产品的营销申请持有人都受到全面的监管监督。例如，质量控制和制造程序必须持续符合cGMP要求，FDA定期检查生产设施以评估符合cGMP的情况。因此，制造商必须继续花费时间、金钱和精力来维护cGMP合规性。

此外，FDA还严格监管产品的营销、标签、广告和促销活动。FDA和其他机构积极执行禁止推广标签外用途的法律法规，被发现不当推广标签外用途的公司可能会承担重大责任。然而，医生可以根据其独立的医学判断，为标签外使用的合法可用产品开处方。FDA不规范医生选择治疗的行为，但FDA确实限制了制造商在标签外使用其产品的问题上的沟通。

其他医保法

尽管我们目前在美国市场上没有任何产品，但我们可能会受到联邦政府以及我们开展业务的州和外国司法管辖区当局的额外医疗法规和执法的约束。此类法律包括但不限于州和联邦、欺诈和滥用，包括反回扣和虚假声明、隐私和安全以及医生阳光法律法规，如果我们的候选产品获得批准并开始商业化，其中许多法律和法规可能会变得更加适用。有关可能影响我们运营能力的联邦、州和外国医疗保健法的更多详细信息，请参阅“风险因素-与我们的业务和行业相关的风险--我们受到广泛的联邦、州和外国监管，如果我们不遵守这些法律，可能会损害我们的业务。”如果我们的业务被发现违反了任何此类法律或适用于我们的任何其他政府法规，我们可能会受到惩罚，包括但不限于重大民事和刑事处罚、损害赔偿、罚款、返还、削减或重组我们的业务、被排除在联邦和州医疗保健计划之外、监禁以及额外的报告要求和监督，如果我们受到公司诚信协议或类似协议的约束，以解决有关不遵守这些法律的指控，其中任何一项都可能对我们的业务运营能力和我们的财务业绩产生不利影响。

《孤儿药物法案》

《美国孤儿药品法》鼓励制造商开发和销售治疗罕见病和罕见病的药物，在申请指定孤儿药物(ODD)时，在美国影响不到200,000人。在提交BLA之前，必须申请ODD。ODD不会在监管审批过程中传递任何优势，也不会缩短监管审批过程的持续时间。如果具有ODD的产品随后获得FDA对其具有该指定的疾病的第一次批准，则该批准的持有者有权在美国享有该产品的七年独家营销期，除非在非常有限的情况下。例如，FDA认为在临床上优于或不同于另一种已批准的孤儿药物的药物，即使是相同的适应症，也可能在七年的独家营销期内在美国获得批准。此外，孤儿药物的独家持有者应确保有足够数量的孤儿药物可供使用，以满足患者的需求。如果做不到这一点，可能会导致该药物的市场独家经营权被撤销。

在美国以外的国家，包括欧盟和日本，已经制定了类似于《孤儿药物法》的立法。欧盟的孤儿立法可用于治疗慢性衰弱或危及生命的疾病，这些疾病影响到10,000人中的5人或更少，或者在经济上不可行。市场独占期为十年，但如果在第五年结束时，现有证据表明该产品的利润足够高，不足以证明维持市场独占性是合理的，则该期限可缩短至六年。如果赞助商完成与欧洲药品管理局相关委员会商定的儿科调查计划，市场排他性可能延长至12年。日本的孤儿立法同样规定，被批准用于治疗罕见疾病和疾病的药物有十年的市场排他性。

排他性

如果获得批准，新的生物制品将受益于美国、欧盟和日本立法的数据排他性条款。这三个地区都有效地为创新者生物产品提供了一段时间的数据独占期。美国法律规定，自参考生物制品首次获得许可之日起，数据专有期为12年。欧盟法律规定了10至11年的期限，日本法律规定了8年的期限，在此期间，公司不能被批准为经批准的生物疗法的仿制药。新的化学物质也可以免受仿制药竞争的影响，包括可能的小分子TRC102，在美国为5年，在欧盟为10至11年，在日本为8年。

欧盟的排他性

在建立生物相似产品监管框架方面，欧盟在国际协调地区理事会中走在了前列。在欧盟，非专利药品和类似生物药品的销售授权受2001/83/EC(2001)号指令第10条第(1)款的管辖。与只需要证明与授权参考产品生物等效性的非专利药品不同，类似的生物药品需要提交临床前和临床数据，其类型和数量由类别和产品特定指南决定。为了提交类似生物医药产品的营销授权，该参考产品必须获得在欧盟市场营销至少8年的授权。生物仿制药只有在生物参考药物的数据独占期到期后才能被授权使用。一般来说，这意味着生物参考药物必须获得至少10年的授权，才能由另一家公司提供类似的生物药物。如果在这10年的头8年中，营销授权持有者获得了对一个或多个新治疗适应症的授权，在授权之前的科学评估期间，这些适应症被认为与现有疗法相比具有显著的临床益处，则10年期可延长至最多11年。

许多欧盟国家已禁止生物仿制药与其参比产品互换，以确保充分表征生物仿制药的安全性，并使其能够与参比产品进行比较。

在日本的排他性

2009年，日本厚生劳动省(MHLW)和药品和医疗器械厅(PMDA)发布了第一份关于生物仿制药的日本指南。该指南(目前仅有日语版)与欧盟指南具有共同的关键特征，概述了生物相似应用的非临床、临床和CMC要求，并描述了审查过程、命名约定和应用费用。

日本没有授予药品独家经营权；然而，该国确实有一个影响仿制药进入时机的营销后监督(PMS)系统，实际上为创新产品提供了一段时间的市场排他性。该系统允许获取每种产品的安全数据。大多数新药审批都设置了PMS期限，在此期限结束之前，仿制药公司不能作为仿制药提交药品审批申请。最近，所有新药审批的这一期限延长至8年。日本的法规目前不允许生物仿制药与其参考产品互换。

加快审批

FDA有各种计划，包括快速通道、优先审查和加速批准，旨在加快或简化药物和生物制品的审查过程，和/或根据替代终点规定药物或生物制品的批准。即使一种药物符合这些计划中的一个或多个，FDA稍后也可能决定该药物不再符合资格条件，或者FDA审查或批准的时间段将缩短。一般来说，符合这些计划的药物是那些治疗严重或危及生命的疾病的药物，那些有可能解决未得到满足的医疗需求的药物，以及那些比现有治疗方法更有意义的药物。例如，快速通道是一个旨在促进药物开发和加快审查的过程，以治疗严重或危及生命的疾病或状况，并满足未得到满足的医疗需求。突破性疗法指定用于单独或与一种或多种其他疗法联合治疗严重或危及生命的疾病或状况的产品，初步临床证据表明，该疗法可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法有实质性改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果。对于被指定为突破性疗法的疗法，FDA和试验赞助商之间的互动和沟通可以帮助确定临床开发的最有效途径，同时将无效对照方案中的患者数量降至最低。被FDA指定为突破性疗法的疗法也可能有资格获得优先审查和加速批准。优先审查旨在给予在治疗方面取得重大进展或在没有适当治疗方法的情况下提供治疗的药物在六个月内进行初步审查，而标准审查时间为十个月。尽管快速通道和优先审查不影响批准标准，但FDA将努力促进与快速通道指定药物的赞助商尽早和频繁地举行会议，并加快对指定为优先审查的药物的申请的审查。加速审批规定了一种新药更早获得批准，该新药旨在治疗严重或危及生命的疾病或状况，并基于替代终点填补未满足的医疗需求。替代终点是用作间接或替代测量的实验室测量或体征，代表临床上有意义的结果。作为批准的一项条件，FDA可能要求获得加速批准的候选药物的赞助商进行上市后临床试验，以确认替代标记试验预测的具有临床意义的结果。

儿科排他性和儿科使用

根据《儿童最佳药品法》，如果赞助商提交FDA书面要求的信息，或提交书面请求，说明儿童使用某些药物的活性部分，则某些药物可获得额外六个月的排他性。FDA可以拒绝对未经批准或批准的适应症进行研究的书面请求，或者如果它确定与儿科人群或部分儿科人群的药物使用相关的信息可能不会对该人群产生健康益处。

我们还没有收到关于此类儿科研究的书面请求，尽管我们可能会要求FDA在未来发布此类研究的书面请求。为了获得为期六个月的儿科市场独家经营权，我们必须收到FDA的书面请求，根据与FDA的书面协议进行所要求的研究，如果没有书面协议，则根据普遍接受的科学原则进行研究，并提交研究报告。如果FDA确定目前不在标签中的适应症信息将有益于公众健康，则书面请求可能包括对这些适应症的研究。FDA将在确定研究是按照最初的书面请求或普遍接受的科学原则进行并对其做出回应，以及报告符合FDA的备案要求时接受这些报告。

此外，《儿科研究公平法案》（PREA）要求申办者对大多数药物和生物制剂、新活性成分、新适应症、新剂型、新给药方案或新给药途径进行儿科研究。根据PREA，原始NDA、BLA及其补充文件必须包含儿科评估，除非申办者已收到延期或豁免。要求的评估必须包括评价产品在所有相关儿科亚群中用于声明适应症的安全性和有效性，并支持产品安全有效的每个儿科亚群的给药和给药。申办者或FDA可要求推迟部分或全部儿科亚群的儿科研究。延期可能有几个原因，包括发现药物或生物制剂在儿科研究完成之前已准备好批准用于成人，或者需要在儿科研究开始之前收集额外的安全性或有效性数据。FDA必须向任何未能提交所需评估、保持延期或未能提交儿科制剂批准申请的申办者发送不合规函。

承保和报销

我们获得监管批准的任何候选产品的覆盖范围和报销状态存在重大不确定性。在国内和国外市场，任何获批产品的销售和报销将部分取决于第三方支付者（如政府健康计划、商业保险和管理型医疗机构）为此类产品提供的覆盖范围和建立适当的报销水平。第三方支付者越来越多地挑战医疗产品和服务的收费价格，并实施控制以管理成本。第三方付款人可能会将承保范围限制在批准清单或处方集上的特定产品，其中可能不包括FDA批准的特定适应症的所有产品。此外，我们可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明我们产品的成本效益。如果第三方付款人不认为我们的产品与其他疗法相比具有成本效益，则付款人可能不会在批准我们的产品作为其计划下的福利后承保我们的产品，或者，如果他们这样做，报销水平可能不足以让我们在盈利的基础上销售我们的产品。

控制医疗保健费用也已成为联邦和州政府的优先事项，药品价格一直是这一努力的重点。各国政府对实施成本控制计划表现出极大的兴趣，包括价格控制、限制报销和要求非专利产品的替代。采取价格控制和成本控制措施，以及在现有控制和措施的司法管辖区采取更严格的政策，可能会进一步限制我们的净收入和业绩。

在美国以外，确保我们产品的充分覆盖和支付将面临挑战。在许多国家，处方药的定价受到政府的控制。与政府机构进行的定价谈判可能远远超出产品获得监管营销批准的范围，并可能要求我们进行临床试验，将我们的候选产品或产品的成本效益与其他可用疗法进行比较。进行这样的临床试验可能是昂贵的，并导致我们的商业化努力的延迟。第三方支付者正在挑战医疗产品和服务的收费价格，许多第三方支付者限制新批准的医疗保健产品的报销。许多欧盟国家最近的预算压力也促使政府考虑或实施各种成本控制措施，如价格冻结、进一步降价和退税。如果预算压力继续存在，各国政府可能会采取额外的成本控制措施。成本控制措施可能会降低我们可能为我们可能开发或销售的产品制定的价格，这将导致产品收入或应付我们的特许权使用费减少。我们无法保证任何对药品实行价格控制或报销限制的国家/地区将允许对我们的任何产品进行优惠的报销和定价安排。

医疗改革

在过去的几年里，联邦和州政府提出了一些关于药品和生物制品定价、政府控制和美国医疗保健系统其他变化的建议。目前还不确定将通过什么样的立法提案，或者联邦、州或私人医疗产品和服务的支付者可能采取什么行动来回应任何医疗改革提案或立法。在联邦或州一级通过新的立法可能会进一步限制药品的报销，包括我们的候选产品（如果获得批准）。我们无法预测医疗或保健改革可能对我们的业务产生的影响，也不能保证任何此类改革不会产生重大不利影响。有关医疗改革活动的其他详细信息，请参阅“风险因素-与候选产品商业化相关的风险-“医疗立法改革措施可能对我们的业务和经营业绩产生重大不利影响。”

外国监管

除了美国的法规外，我们和我们的合作者还将受到各种外国法规的约束，这些法规管理着我们候选产品的临床试验和商业销售和分销。无论我们或我们的合作者是否获得FDA对候选产品的批准，我们或我们的合作者都必须获得外国或经济地区(如欧盟)的可比监管机构的批准，然后我们或我们的合作者才能在这些国家或地区开始临床试验或销售产品。管理临床试验、产品许可、定价和报销的审批程序和要求因地而异，时间可能比FDA批准的时间长或短。

美国以外的某些国家有一个程序，要求在人体临床试验开始之前提交临床试验申请，很像IND。例如，在欧洲，临床试验申请(CTA)必须得到主管国家卫生当局和公司打算进行临床试验的每个国家的独立伦理委员会的批准。一旦CTA根据一个国家的要求获得批准，临床试验开发就可以在那个国家进行。在所有情况下，临床试验必须根据GCP和其他适用的法规要求进行。

在欧盟监管制度下，公司可以通过集中或分散的程序提交营销授权申请。对于生物技术生产的药品或含有治疗艾滋病、癌症、神经退行性疾病、糖尿病、病毒性疾病和指定孤儿药物等特定适应症的新活性物质的药品，集中程序是强制性的，对于其他高度创新的药物是可选的。根据集中程序，营销申请提交给欧洲药品管理局，由人用药品委员会对其进行评估。赞成的意见通常会导致欧盟委员会在收到意见后67天内授予对所有欧盟成员国有效的单一营销授权。最初的营销授权有效期为五年，但一旦续签，通常有效期不限。分权程序规定由一个或多个“有关”成员国根据对一个成员国(称为“参考”成员国)提出的申请所作的评估予以批准。根据分散审批程序，申请人向参考成员国和有关成员国提交申请或档案和相关材料。参考成员国在收到有效申请后120天内编写评估草案和相关材料草案。各有关成员国必须在收到参考成员国评估报告后90天内决定是否批准评估报告及相关材料。如果成员国不承认营销授权，争议点最终会提交给欧盟委员会，该委员会的决定对所有成员国都具有约束力。

在中国，国家药品监督管理局监测和监督药品以及医疗器械和设备的管理。为了在中国进行临床试验，临床试验申请必须提交并得到国家药品监督管理局的批准。临床试验完成后，申请人必须向国家药品监督管理局申请批准新药申请。然后，国家药品监督管理局、药品评价中心(CDE)和药品检验机构将进行审查和现场检查。国家药品监督管理局根据审查和现场检查产生的综合评估意见，决定是否批准申请。在我们的候选产品可以在中国市场生产和销售之前，我们或我们的合作者必须获得新药申请的批准。此外，中国临床使用或用于销售的产品的所有生产设施和技术都必须符合国家药品监督管理局制定的良好生产实践指南。如果不遵守适用的要求，可能会导致生产终止和巨额罚款。

附加法规

我们还受《职业安全与健康法》、《环境保护法》、《有毒物质控制法》、《资源保护和回收法》以及其他现有和潜在的联邦、州或地方法规的监管。这些法律和其他法律规范了我们对各种生物和化学物质的使用、处理和处置，以及我们在运营中产生的废物。我们的研究和开发涉及危险材料、化学品和病毒的受控使用。尽管我们相信我们处理和处置此类材料的安全程序符合州和联邦法规规定的标准，但这些材料造成意外污染或伤害的风险无法完全消除。如果发生这样的事故，我们可能会对由此造成的任何损害承担责任，任何此类责任都可能超出我们的资源范围。

员工

截至2023年12月31日，我们共有17名全职员工，其中11人从事研发或制造，其中3人拥有博士、药学或医学学位。我们没有与员工达成集体谈判协议，也没有经历过任何停工。我们认为我们与员工的关系很好。

公司和其他信息

我们于2004年10月28日在特拉华州注册成立。我们的主要执行办公室位于加利福尼亚州圣地亚哥800套房拉霍亚村博士4350号，邮编：92122，电话号码是(858)550-0780。我们的公司网站是www.traconpharma.com，我们经常在网站上张贴新闻稿的副本以及关于我们的更多信息。本年度报告中包含或可通过本公司网站获取的信息不属于本年度报告的一部分，本年度报告中包含本公司的网站地址仅为非主动的文本参考。

我们的年度报告Form 10-K、Form 10-Q季度报告、Form 8-K当前报告以及向美国证券交易委员会(美国证券交易委员会)提交或提交的这些报告的修正案可通过我们网站的投资者部分获得，网址为https://ir.traconpharma.com/.。我们不收取访问和查看这些报告的费用。投资者部分和我们网站上的信息不是本Form 10-K年度报告或我们任何其他证券备案文件的一部分。我们提交给美国证券交易委员会的文件可以通过美国证券交易委员会的网站www.sec.gov获取。除非另有说明，否则我们在任何证券备案文件中作出的所有陈述，包括所有前瞻性陈述或信息，都是在包含该陈述的文件日期作出的，除非法律要求我们这样做，否则我们不承担或承担任何更新这些陈述或文件的义务。

本年度报告包含对我们的商标和属于其他实体的商标的引用。仅为方便起见，本年度报告中提及的商标和商号，包括徽标、插图和其他视觉显示，可能不带有®或TM符号，但此类引用并不意味着它们各自的所有者不会在适用法律下最大程度地主张其权利。我们无意使用或展示其他公司的商号或商标，以暗示与任何其他公司建立关系，或由任何其他公司背书或赞助我们。

第1A项。风险因素.

某些因素可能会对我们的业务、财务状况和经营结果产生实质性的不利影响，您应该仔细考虑。因此，在评估我们的业务时，我们鼓励您除了本年度报告中包含的其他信息以及我们提交给美国证券交易委员会的其他公开文件外，还应考虑以下对风险因素的整体讨论。

与我们的财务状况和额外资本需求相关的风险

自公司成立以来，我们一直在运营中蒙受亏损，并预计在可预见的未来，我们将继续蒙受巨大的运营亏损。我们可能永远不会实现或维持盈利。

我们是一家临床阶段的生物制药公司，运营历史有限。我们正在开发的所有候选产品在我们或我们的合作伙伴能够申请或获得监管批准并开始从产品销售中获得收入之前，将需要大量额外的开发时间和资源。自成立以来，我们每年都在运营中发生亏损，包括截至2023年12月31日和2022年12月31日的净亏损分别为360万美元和2910万美元。截至2023年12月31日，我们的累计赤字为2.405亿美元。

随着我们扩大我们的开发活动和推进我们的临床项目，我们预计将继续产生巨额费用。为了成为并保持盈利，我们或我们的合作伙伴必须成功地开发候选产品，获得监管部门的批准，并制造、营销和销售我们或我们的合作伙伴可能获得监管部门批准的产品。我们或他们可能在这些活动中不会成功，我们可能永远不会从产品销售中获得足以实现盈利的收入。由于与制药和生物产品开发相关的众多风险和不确定性，我们无法预测增加费用的时间或金额，也无法预测我们何时或是否能够实现盈利。此外，如果FDA或类似的外国监管机构要求我们在目前预期的基础上进行研究或试验，或者如果我们在完成临床试验或任何候选产品的开发方面出现任何延误，我们的费用可能会增加。即使我们在未来实现盈利，我们也可能无法在随后的时期保持盈利。如果我们不能盈利或保持盈利，就会压低我们的市场价值，并可能削弱我们筹集资金、扩大业务、开发其他候选产品或继续运营的能力。

我们将需要大量的额外资金来实现我们的目标，如果在需要时不能获得额外的资金，可能会迫使我们推迟、限制、减少或终止我们的药物开发努力。对于我们作为一个持续经营的企业继续下去的能力，人们有很大的怀疑。

开发药物产品，包括进行临床前研究和临床试验，成本很高。我们预计，随着ENVASARC试验于2024年第一季度完成登记，我们目前的研发费用水平将在2024年下降，但这是基于我们目前的预期，这些预期可能会发生变化。

截至2023年12月31日，我们拥有总计860万美元的现金和现金等价物，其中10万美元被质押作为公司总部设施租赁义务的抵押品。根据我们目前的运营计划，我们相信，截至2023年12月31日，我们的现金和现金等价物将足以满足目前的营运资金需求和其他财务承诺，包括我们的运营租赁义务，直到2024年年中。我们需要额外的资金来完成候选产品的开发和商业化，包括envafolimab和YH001。此外，2019年12月，我们与3D Medicines和Alphamab达成了合作和临床试验协议，2021年10月，我们与Eucure和Biuctogen达成了合作开发和商业化协议。根据这些协议，我们负责进行临床试验的各个部分的成本，以及其他开发义务。我们将需要额外的资金来推进这些项目的开发，并履行我们的成本分担义务，这些要求可能会很高，具体取决于选择开发的项目数量以及每个项目达到的开发阶段。正如本年报所载经审核综合财务报表附注1所述，围绕本公司获得额外资金能力的不明朗因素，令人对本公司是否有能力在该等随附的综合财务报表发出之日起12个月内继续经营下去产生重大疑问。

不管我们的预期如何，我们无法控制的情况，包括不利的宏观经济和地缘政治发展的影响，可能会导致我们消耗资本的速度比我们目前预期的更快。例如，我们的临床试验可能遇到技术、登记或其他困难，或者我们可能在获得临床试验材料或其他供应方面遇到困难，这可能会增加我们的开发成本，超出我们的预期。在完成临床开发、申请监管批准或将任何候选产品商业化之前，我们将需要额外的资金。

2020年12月，经2022年3月修订，我们按需进入首都TM与Jones Trading Institution Services LLC(Jones Trading)签订的销售协议(经修订后的销售协议)，根据该协议，我们可以随时根据我们的选择，通过Jones Trading作为销售代理或委托人出售总计5,000万美元的普通股，其中4,150万美元截至2023年12月31日仍可出售。2023年5月，我们与林肯公园资本基金有限责任公司(林肯公园)签订了LPC购买协议，该协议规定，根据其中规定的条款，林肯公园承诺在LPC购买协议期限内不时并由我们自行决定购买总计2,600万美元的普通股，其中2,500万美元截至2023年12月31日仍可出售。虽然销售协议和LPC购买协议为我们提供了通过发行和出售我们的普通股筹集资本的额外选择，但不能保证我们未来能够根据销售协议和LPC购买协议出售股票，或任何出售将产生足够的收益来满足我们的资本要求。特别是，根据销售协议进行的普通股销售(如有)将根据我们有效的S-3表格登记声明在纳斯达克资本市场上进行，受我们在任何12个月内可以普通经纪按市价交易的方式出售的证券数量的限制。此外，Jones Trading没有义务出售我们根据销售协议可能不时要求出售的任何普通股。如果根据销售协议和LPC购买协议进行出售，我们的现有股东可能会遭遇稀释，而此类出售，或认为此类出售正在或将会发生，可能会导致我们普通股的交易价格下跌，并可能使我们更难筹集额外的融资。

试图获得额外融资可能会使我们的管理层从日常活动中分心，这可能会对我们开发候选产品的能力产生不利影响。此外，我们无法保证未来的融资将以足够的金额或我们可接受的条款提供（如果有的话）。例如，如果我们没有实现ENVARSAC 2期关键试验的主要终点，我们可能不会继续开发envafolimab作为UPS/MFS的单一药物，这可能会对我们筹集额外融资的能力产生不利影响，并可能严重影响我们继续作为持续经营的能力，并对我们的股价和运营产生负面影响。由于不利的宏观经济和地缘政治事态发展，例如最近和未来可能发生的银行倒闭、流行病、乌克兰和俄罗斯之间持续的军事冲突、以色列和哈马斯之间最近的战争状态以及发生更大规模区域冲突的相关风险、利率的实际或预期变化、经济通货膨胀以及中央银行当局为控制这种通货膨胀而采取的对策，全球信贷和金融市场经历了极端的波动和混乱，包括流动性和信贷供应减少、消费者信心下降、经济增长下降、失业率上升和经济稳定的不确定性。如果股票和信贷市场进一步恶化，可能会使任何必要的债务或股票融资更加困难，成本更高，稀释作用更大。如果我们无法在需要时或以可接受的条款筹集额外资金，我们可能需要大幅延迟、缩减或停止候选产品的开发，或以其他方式大幅缩减或停止运营。如果我们因缺乏融资而无法进行或被迫推迟我们计划的药物开发工作，这将对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生重大不利影响。

筹集额外资本可能会稀释我们现有的股东，限制我们的运营，或者要求我们以对我们不利的条款放弃候选产品的权利。

我们可能会通过各种方式寻求额外资本，包括通过股权发行和债务融资。在我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本的情况下，您的所有权权益将被稀释，条款可能包括清算或其他对您作为股东的权利产生不利影响的优惠。债务融资如果可行，可能会涉及一些协议，其中包括限制或限制我们采取某些行动的能力的契约，如招致额外债务、进行资本支出或宣布股息。如果我们通过许可或与第三方的协作安排筹集更多资金，我们可能不得不放弃对候选产品的宝贵权利，或者以对我们不利的条款授予许可。

我们目前被授权发行6000万股普通股。我们可能会被要求增加我们的法定股份，以筹集额外的资本。在增加授权股份后发行我们的普通股将导致对我们现有股东的进一步稀释。例如，我们的现金及现金等价物足以为营运资金及其他财务承担（包括我们的经营租赁承担）的当前需求提供资金至二零二四年年中。在缺乏额外资金的情况下，我们预期无法于二零二四年下半年提供ENVASARC试验的最终缓解评估数据（包括所有患者的缓解持续时间），或于二零二五年完成TRC 102的II期试验，因此可能无法按目前的时间表或根本无法完成我们的试验。如果我们无法及时筹集额外资金，我们可能被迫推迟、缩小或取消一项或多项计划中的经营活动，或以其他方式大幅削减或停止运营。任何延迟或无法进行我们计划的活动可能会对我们的业务，财务状况和股票价格产生不利影响。我们普通股的持续低交易价格（2024年2月29日的收盘价为每股0.181美元）对我们筹集额外资金的能力构成了重大挑战。

与候选产品的临床开发和监管审批相关的风险

如果我们的ENVASARC第二阶段关键试验没有达到其主要终点，我们可能不会继续在UPS/MFS中作为单一代理开发envafolimab，也不能在UPS/MFS中获得对envafolimab的监管批准。

我们最初正在开发envafolimab治疗难治性UPS/MFS，其中PD-（L）1抑制剂作为单药给药显示的缓解率显著高于FDA批准的治疗UPS/MFS的Votrient或化疗显示的缓解率。需要通过盲态独立中心审查（BICR）获得80例应答中的9例（11.25%），以满足试验的主要终点，该终点在统计学上超过Votrient治疗难治性UPS或MFS患者的已知4% ORR。2023年12月，我们宣布ENVASARC试验已入组了计划中的80名患者中的70多名，这些患者将进入单药envafolimab治疗的C队列。对入组队列C的46例患者的其他安全性和疗效数据进行了审查，这些患者是9月IDMC审查的受试者。对于完成至少12周疗效评价的患者，研究者审查的ORR为15%，BICR为8.7%。BICR的中位缓解持续时间仍大于6个月。如果根据BICR，envafolimab作为UPS/MFS单药治疗的缓解率不超过11.25%，则我们将无法实现II期关键性试验的主要终点，并且可能无法继续开发envafolimab作为UPS/MFS单药治疗或获得envafolimab在UPS/MFS中的监管批准。如果我们停止开发envafolimab作为UPS/MFS的单一制剂，可能会对我们筹集额外融资的能力产生不利影响，并可能严重影响我们继续持续经营的能力，导致我们的股价下跌，并对我们的运营产生不利影响。即使我们在ENVARSAC试验中证明了足够的反应，FDA或其他监管机构也可能不同意我们的临床开发计划，并要求我们进行额外的临床试验以支持我们的监管申报，包括我们进行一项以上的关键试验以获得批准。任何该等额外试验将显著延迟我们的临床开发，导致我们的额外成本，可能会显著影响我们持续经营的能力，并可能对我们的股价和运营产生不利影响。

临床开发是一个漫长而昂贵的过程，结果不确定，早期研究和试验的结果可能不能预测未来的试验结果。失败可能发生在临床发展的任何阶段。

临床开发费用高昂，可能需要数年时间才能完成，其结果本身也不确定。在临床试验过程中，任何时候都可能发生失败。即使候选产品在正在进行或计划中的第一阶段和第二阶段临床试验中显示出有利的结果，许多候选产品在后期临床试验中也未能表现出预期的安全性和有效性特征，尽管已经通过了早期试验。除了候选产品可能缺乏安全性或有效性外，临床试验失败可能是多种因素造成的，包括试验设计、临床试验材料的制造、剂量选择和患者登记标准的缺陷，或者研究人员与中央放射学审查员在确定进展事件方面的差异。关于envafolimab和YH001，虽然在美国以外的其他国家进行的试验结果很有希望，但由于试验设计、目标适应症、患者群体、替代治疗的可用性和其他因素的差异，它们可能无法预测美国试验的结果。根据IDMC在对ENVASARC试验的数据进行中期分析后提出的建议，我们在试验中使用的envafolimab剂量是试验中第一批患者剂量的两倍。虽然在美国以外的其他试验中，较高剂量的剂量显示出有希望的结果，但我们不能确定我们是否会在ENVASARC试验中观察到类似的结果，包括较高剂量是否会导致较低剂量没有遇到的耐受性问题。生物制药行业的一些公司在高级临床试验中遭受了重大挫折，尽管在早期的试验中取得了良好的结果，但由于缺乏疗效或不良反应。根据否定或不确定的结果，我们或我们的合作伙伴可能决定或监管机构可能要求我们进行额外的临床试验或临床前研究。此外，从试验和研究中获得的数据容易受到不同解读的影响，监管机构可能不会像我们那样对我们的数据进行有利的解读，这可能会推迟、限制或阻止监管部门的批准。如果患者退出我们的试验，错过预期的预定剂量或随访，或以其他方式未能遵循试验方案，或者如果我们的试验因不利的宏观经济和地缘政治发展而中断，例如最近和未来可能发生的银行倒闭，乌克兰和俄罗斯之间持续的军事冲突，或以色列和哈马斯之间最近的战争状态以及更大地区冲突的相关风险，我们试验数据的完整性可能会受到损害，或不被FDA或其他监管机构接受，这将是适用计划的重大挫折。

如果发现任何候选产品不安全或缺乏功效，我们将无法获得监管机构的批准，我们的股票价格将受到重大不利影响。

临床前研究和临床试验的中期、基线和初步数据可能会随着更多数据的可用性而发生变化，并且需要经过稽查和验证程序，这可能会导致最终数据发生重大变化。

我们和我们的合作伙伴不时公开披露来自临床前研究和临床试验的中期、基线或初步数据，这些数据基于对当时可用数据的初步分析，随着更多数据的可用，结果和相关发现和结论可能会发生变化。我们和我们的合作伙伴还可能在临床前研究或临床试验完成后公布背线数据，在对特定研究或试验相关数据进行更全面的审查后，背线数据可能会发生变化。作为数据分析的一部分，我们和我们的合作伙伴也会做出假设、估计、计算和结论，我们可能没有收到或没有机会全面、仔细地评估所有数据。此外，报告临床数据和结果的方式可能会因进行试验的司法管辖区或我们与合作伙伴之间的不同而有所不同。因此，我们或我们的合作伙伴报告的中期、顶线或初步结果可能与相同研究的未来结果不同，或者一旦收到额外的数据并进行充分评估，不同的结论或考虑因素可能会限制这些结果。数据还需要经过审计和验证程序，这可能导致最终数据与先前发布的初步数据存在重大差异。因此，在获得最终数据之前，应谨慎看待中期、基线和初步数据。先前的初步或中期数据与未来的中期或最终数据之间的不利差异可能会严重损害我们的业务前景。

我们或我们的合作伙伴也可能不时披露临床试验的中期数据。来自临床试验的中期数据存在以下风险：随着患者入组的继续和更多患者数据的可用性，或随着来自临床试验的患者继续对其疾病进行其他治疗，一项或多项临床结局可能发生实质性变化。初步或中期数据与最终数据之间的不利差异可能会严重损害我们的业务前景。此外，我们、我们的合作伙伴或我们的竞争对手披露中期数据可能会导致我们普通股价格的波动。

此外，包括监管机构在内的其他人可能不接受或同意我们的假设、估计、计算、结论或分析，或者可能以不同的方式解释或权衡数据的重要性，这可能会影响特定计划的价值、特定候选产品或产品的批准或商业化、我们的公司总体和我们的普通股。此外，我们或我们的合作伙伴选择公开披露的有关特定研究或临床试验的信息通常是基于广泛的信息，您或其他人可能不同意我们或我们的合作伙伴确定为重大信息或其他适当信息以包括在此类披露中，并且我们或我们的合作伙伴决定不披露的任何信息最终可能被认为对未来关于特定候选产品或我们业务的决策、结论、观点、活动或其他方面具有重大意义。如果为我们的候选产品报告的临时、背线或初步数据与未来或更全面的数据不同，或者如果包括监管机构在内的其他人不同意得出的结论，我们为我们的候选产品、我们的业务、经营业绩、前景或财务状况获得批准并将其商业化的能力可能会受到损害。

临床试验的延迟是常见的，原因很多，任何延迟都可能导致我们的成本增加，并危及或推迟我们获得监管部门批准和开始产品销售的能力。

我们可能会在候选产品的临床试验中遇到延迟。我们正在进行和计划中的临床试验可能不会按时开始，不会有有效的设计，不会招募足够数量的患者，也可能不会按时完成。我们的临床试验可能会因各种原因而推迟，包括：

例如，FDA可能需要额外或不同的数据，以便为患有局部晚期、不可切除或转移性UPS和MFS的患者提交envafolimab的BLA，这最终可能会推迟监管部门的批准，并可能对我们的业务产生实质性的不利影响。

此外，不利的宏观经济和地缘政治发展对临床试验产生了广泛影响，包括我们自己的临床试验，一些网站暂停登记或未完成方案中规定的所有评估，以及一些患者选择不登记或继续参与正在进行的试验。由于宏观经济和地缘政治的发展，我们和我们的合作者可能会继续遇到站点启动和患者登记的延迟、未能遵守试验方案、临床测试候选产品的制造延迟、供应链中断以及启动或竞争我们的临床试验的其他困难。

如果由于上述任何原因或其他原因，我们正在进行或计划中的临床试验的启动或完成被推迟，我们的开发成本可能会增加，我们的审批过程可能会延迟，我们将候选产品商业化的能力可能会受到实质性损害，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

我们的候选产品或我们合作伙伴的候选产品可能会导致不良事件，或具有可能延迟或阻止其监管批准或限制任何批准的标签或市场接受度的范围的其他属性。

候选产品或候选产品的其他潜在有害特征引起的不良事件(AE)可能会导致我们、我们的合作伙伴，包括Eucure、Biuctogen、3D Medicines、Alphamab或NCI、临床试验地点或监管机构中断、推迟或停止临床试验，并可能导致监管部门拒绝批准。

Envafolimab已经产生了与PD-L1和PD-1途径的其他抑制剂一致的AEs，包括罕见的致命免疫相关毒性。根据澳大利亚正在进行的YH001第一阶段剂量递增临床试验2021年8月9日的数据截止日期，没有发生剂量限制毒性，报告了一例与3级结肠炎相关的严重不良事件，这导致治疗中断。到目前为止，TRC102的1期或2期临床试验已经产生了与试验药物有关的不良反应，其中一些已经很严重。在我们的TRC102临床试验中发现的最常见的AE是贫血。不能保证与候选产品关联的高级工程师不会被观察到。与药物开发中的典型情况一样，我们有一个针对临床阶段候选产品的正在进行的动物毒理学研究计划，不能保证此类研究或任何正在进行或未来的临床试验的结果不会对我们的临床开发活动产生不利影响。

此外，如果任何经批准的产品在获得市场批准后造成严重或意想不到的副作用，可能会导致一些潜在的重大负面后果，包括：

这些事件中的任何一项都可能阻止我们实现或保持市场对受影响的候选产品的接受程度，并可能大幅增加候选产品商业化的成本。

FDA和类似外国机构的监管审批过程漫长、耗时，而且本质上是不可预测的，如果我们最终无法获得对候选产品的监管批准，我们的业务将受到实质性损害。

获得FDA和类似外国当局的批准所需的时间是不可预测的，但通常需要在临床试验开始后多年，并取决于许多因素，包括监管当局的相当大的自由裁量权。此外，批准政策、法规或获得批准所需的临床数据的类型和数量可能会在候选产品的临床开发过程中发生变化，并可能因司法管辖区而异。例如，对于某些肿瘤学适应症，FDA传统上批准了可以证明无进展生存的治疗方法，该机构稍后可能会要求我们证明总体生存，这将极大地延长完成临床开发所需的时间和资金。我们尚未获得任何候选产品的监管批准，我们现有的候选产品或我们未来可能寻求开发的任何产品候选都可能永远不会获得监管批准。

候选产品可能会因为许多原因而无法获得监管部门的批准，包括以下原因：

这一漫长的审批过程，以及未来临床试验结果的不可预测性，可能会导致我们无法获得监管部门对候选产品的市场批准，这将严重损害我们的业务、运营结果和前景。

此外，即使我们获得批准，监管机构也可能批准任何比我们要求的适应症更少或更有限的候选产品，可能不批准我们打算为我们的产品收取的价格，可能会根据昂贵的上市后临床试验的表现而批准，或者可能批准候选产品的标签不包括该候选产品成功商业化所必需或需要的标签声明。上述任何情况都可能损害我们的候选产品或我们合作伙伴的商业前景。

我们之前没有向FDA或任何类似的外国机构提交过任何候选产品的营销申请或任何类似的药物批准申请，我们不能确定任何候选产品将在临床试验中成功或获得监管部门的批准。此外，候选产品即使在临床试验中取得成功，也可能得不到监管部门的批准。如果我们没有收到监管部门对候选产品的批准，我们可能无法继续运营。即使我们成功地获得了监管部门的批准来营销一种或多种候选产品，我们的收入在很大程度上也将取决于我们获得监管部门批准的地区的市场规模。如果我们针对患者或适应症的市场并不像我们估计的那样重要，那么如果获得批准，我们可能不会从这些候选产品的销售中获得大量收入。

由于资金短缺或全球健康问题导致的FDA和其他政府机构的中断可能会对我们的业务产生负面影响。

FDA审查和批准拟议的临床试验或新产品的能力可能会受到各种因素的影响，包括政府预算和资金水平、法律、法规和政策的变化、FDA雇用和保留关键人员以及接受用户费用支付的能力，以及其他可能影响FDA履行常规职能的能力的事件。因此，该机构的平均审查时间近年来一直在波动。此外，政府对其他资助研发活动的政府机构的资助受到政治过程的影响，这一过程本质上是不稳定和不可预测的。FDA和其他机构的中断也可能会减缓新产品候选产品被必要的政府机构审查和/或批准所需的时间，这将对我们的业务产生不利影响。例如，在过去的几年里，包括从2018年12月22日开始的35天内，美国政府已经多次关闭，某些监管机构，如FDA，不得不让FDA的关键员工休假，并停止关键活动。最近，为了应对全球新冠肺炎疫情，美国食品药品监督管理局于2020年3月宣布，打算推迟对制造设施的大部分国内外检查，这种拖延持续了几个月。

如果政府长期停摆，或者如果全球健康问题阻止fda或其他监管机构进行定期检查、审查或其他监管活动，可能会严重影响fda或其他监管机构及时审查和处理我们的监管提交的能力，这可能会对我们的公事。

我们可能会尝试通过使用加速审批途径来确保FDA的批准。如果我们不能获得这样的批准，我们可能需要进行超出我们预期的额外临床试验，这可能会增加获得必要的上市批准的费用，并推迟收到必要的上市批准。即使我们获得了FDA的加速批准，如果我们的验证性试验没有证实临床益处，或者如果我们不遵守严格的上市后要求，FDA可能会寻求撤销加速批准。

我们未来可能会寻求加速批准我们的一个或多个候选产品，包括UPS/MFS中的envafolimab。根据加速审批计划，FDA可以加速批准旨在治疗严重或危及生命的疾病的候选产品，该候选产品在确定候选产品对替代终点或中间临床终点具有合理预测临床益处的情况下，提供比现有疗法有意义的治疗益处。FDA认为临床益处是在特定疾病的背景下具有临床意义的积极治疗效果，例如不可逆转的发病率或死亡率。为了加速审批，替代终点是一个标记，例如实验室测量、放射图像、体征或其他被认为可以预测临床益处的指标，但本身并不是临床效益的衡量标准。中间临床终点是可以在对不可逆发病率或死亡率的影响之前进行测量的临床终点，其合理地可能预测对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的影响。加速批准途径可用于新药相对于现有疗法的优势可能不是直接的治疗优势，但从患者和公共卫生的角度来看是临床上重要的改善的情况。如果获得批准，加速批准通常取决于赞助商同意以勤奋的方式进行额外的批准后验证性研究，以验证和描述药物的临床益处。如果此类批准后研究未能证实该药物的临床益处，FDA可能会撤回对该药物的批准。此外，FDA目前要求加速审批产品的促销材料一旦获得批准，就必须事先获得批准。

如果我们决定为我们的候选产品提交加速审批申请，则不能保证此类提交或申请将被接受，或任何加速的开发、审查或批准将被及时批准，或者根本不能保证。如果我们没有获得加速审批，与我们的候选产品相关的开发成本将会增加，相关的时间表将被推迟。FDA可以要求我们在考虑我们的申请或批准任何类型的产品之前进行进一步的研究，并可能要求我们进行验证性试验，以验证正在进行的候选产品的临床益处，并在批准之前部分或全部纳入。即使我们获得了FDA的加速批准，它也将受到严格的上市后要求的约束，包括完成验证性上市后临床试验，向FDA提交关于验证性试验的定期进度报告，以及在分发所有宣传材料之前向FDA提交。FDA可以出于多种原因寻求撤销加速审批，包括如果我们没有进行任何必要的尽职调查的上市后研究；上市后研究没有确认预期的临床益处；其他证据表明产品在使用条件下不安全或不有效；或者我们传播被FDA发现为虚假和误导性的宣传材料。根据2023年综合拨款法案，如果我们的验证性试验未能验证所谓的临床益处，FDA可以使用快速程序撤回我们获得加速批准的任何产品。如果我们的候选产品未能获得加速批准或任何其他形式的加速开发、审查或批准，将导致该候选产品商业化的时间更长(如果有的话)，可能会增加该候选产品的开发成本，并可能损害我们在市场上的竞争地位。

我们可能不会从FDA获得候选产品的快速通道指定，或者快速通道指定实际上可能不会导致更快的开发或监管审查或批准过程。

快速通道指定提供了在临床前和临床开发期间与FDA举行赞助商会议的更多机会，以及在提交营销申请后进行滚动审查的可能性。如果一种新药或生物药物旨在治疗严重或危及生命的疾病或状况，并且该药物显示出解决该疾病或状况未得到满足的医疗需求的潜力，则该新药或生物药物有资格获得快速通道指定。虽然FDA确实批准了我们为局部晚期、无法切除或转移性UPS和MFS患者开发envafolimab的快车道指定，这些患者在之前的一到两个化疗路线上取得了进展，但它有广泛的自由裁量权，是否授予我们其他候选产品的该指定。即使我们相信另一种特定的候选产品有资格获得这一认证，我们也不能向您保证FDA会批准它。此外，如果FDA认为我们的临床开发计划的数据不再支持快速通道指定，它可能会撤回该指定。

我们为候选产品从FDA获得孤儿药物指定(ODDS)的努力可能会失败，即使获得了这些指定，我们最终也可能无法意识到ODD的潜在好处。

包括美国在内的一些司法管辖区的监管机构可能会将患者人数相对较少的药物指定为孤儿药物。根据《孤儿药品法》，如果一种药物旨在治疗一种罕见的疾病或疾病，FDA可以将其指定为孤儿药物。这种疾病或疾病通常被定义为在美国的患者人数少于20万人，或者在美国的患者人数超过20万人，但没有合理的预期认为该药物的开发成本将从美国的销售中收回。孤儿药物不需要在营销申请中收取处方药使用费，可能会使药物开发赞助商有资格获得某些税收抵免，并可能有资格获得七年的市场排他期。

2020年10月，FDA批准TRC102用于治疗包括胶质母细胞瘤在内的恶性胶质瘤患者，2021年6月，我们获得用于治疗软组织肉瘤亚型的恩伐福利马的ODD。一般来说，如果一种具有奇数的药物随后获得了其具有这种指定的适应症的第一次上市批准，该药物可能有权在一段时间内获得市场排他期，这使得FDA不能在这段时间内批准同一药物的同一孤儿指定适应症的另一种上市申请。在美国，适用期限为七年，如果候选产品符合各自监管机构商定的儿科调查计划，则可以延长六个月。如果FDA确定指定请求存在重大缺陷，或者如果制造商无法保证足够数量的药物来满足患有罕见疾病或疾病的患者的需求，则可能失去孤儿药物的排他性。此外，即使在一种药物被授予孤儿独家专营权并获得批准后，如果FDA得出结论认为后一种药物在临床上更好，因为它被证明更安全、更有效或对患者护理做出了重大贡献，则FDA随后可以在七年专营期结束前批准另一种药物治疗相同的疾病。此外，如果孤儿指定产品获得了上市批准，其适应症范围大于或不同于指定的适应症，则该产品可能无权获得孤儿排他性。即使FDA已经批准了奇数，如果我们获得了修改或不同适应症的批准，我们目前的孤儿指定可能不会为我们提供排他性。

ODD在监管审查或批准过程中没有任何优势，也不会缩短监管审查或批准过程的持续时间。此外，任何候选产品的监管批准可能会被撤回，其他候选产品可能会在我们之前获得批准并获得孤儿药排他性，这可能会阻止我们进入市场。例如，3D Medicines拥有envafolimab治疗BTC的美国ODD，这一适应症超出了我们与3D Medicines当前许可协议的范围。

孤儿药独占权也可能无法有效地保护我们免受竞争，因为不同的药物可以被批准用于相同的条件，并且在任何孤儿药独占期到期之前，相同的药物可以被批准用于不同的条件。

如果失去孤儿药独家经营权，我们无法成功执行任何剩余的专利，涵盖我们合格的候选产品，我们可能会比我们预期的更早地受到仿制药的竞争。此外，如果后续药物被批准上市，用于与获得上市批准的任何候选产品相同或相似的适应症，我们可能面临更激烈的竞争并失去市场份额，无论孤儿药的排他性如何。

尽管我们打算寻求将envafolimab用于治疗软组织肉瘤亚型的突破性治疗指定，但这种指定可能不会被批准，即使获得批准，也可能不会导致更快的开发、监管审查或批准过程，也不会增加envafolimab在美国获得上市批准的可能性。

突破性疗法被定义为一种旨在单独或与一种或多种其他疗法联合治疗严重或危及生命的疾病或状况的疗法，初步临床证据表明，该疗法可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法显著的改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果。对于被指定为突破性疗法的疗法，FDA和试验赞助商之间的互动和沟通可以帮助确定临床开发的最有效途径，同时将无效对照方案中的患者数量降至最低。被FDA指定为突破性疗法的疗法也可能有资格获得优先审查和加速批准。尽管我们打算为用于治疗软组织肉瘤的envafolimab寻求突破性的治疗指定，但我们可能不会获得这种指定，即使指定了，这也可能不会导致更快的开发、监管审查或批准过程，也不会增加envafolimab在美国获得上市批准的可能性。此外，如果获得突破性治疗指定，FDA可能会在晚些时候决定envafolimab不再符合资格条件，或者决定FDA审查或批准的时间段不会缩短。

在一个司法管辖区获得并保持对候选产品的监管批准并不意味着我们将成功地在其他司法管辖区获得对候选产品的监管批准。

在一个司法管辖区获得并保持对候选产品的监管批准并不保证我们将能够在任何其他司法管辖区获得或维持监管批准，而在一个司法管辖区未能或延迟获得监管批准可能会对其他司法管辖区的监管审批流程产生负面影响。例如，即使FDA批准了候选产品的上市，外国司法管辖区的可比监管机构也必须批准候选产品在这些国家的制造、营销和推广。审批程序因司法管辖区而异，可能涉及与美国不同或大于美国的要求和行政审查期限，包括额外的临床前研究或临床试验，因为在一个司法管辖区进行的研究或试验可能不会被其他司法管辖区的监管机构接受。在美国以外的许多司法管辖区，候选产品必须先获得报销批准，然后才能在该司法管辖区批准销售。在某些情况下，我们打算为我们的产品收取的价格也有待批准。

获得外国监管批准和遵守外国监管要求可能会给我们带来重大延误、困难和成本，并可能推迟或阻止我们的产品在某些国家/地区推出。如果我们未能遵守国际市场的监管要求和/或获得适用的营销批准，我们的目标市场将会减少，我们充分发挥我们候选产品或我们合作伙伴的市场潜力的能力将受到损害。

即使我们获得了候选产品的监管批准，我们也将受到持续的监管义务和持续的监管审查的约束，这可能会导致大量额外费用，如果我们未能遵守监管要求或遇到意想不到的产品候选问题，我们可能会受到处罚。

我们获得监管批准的任何候选产品都需要进行监控，以监控候选产品的安全性和有效性。FDA还可能要求风险评估和缓解战略(REMS)以批准候选产品，这可能需要药物指南、医生沟通计划或确保安全使用的额外要素，如限制分配方法、患者登记和其他风险最小化工具。此外，如果FDA或类似的外国监管机构批准候选产品，候选产品的制造过程、标签、包装、分销、AE报告、储存、广告、促销、进口、出口和记录保存将受到广泛和持续的监管要求。这些要求包括提交安全和其他上市后信息和报告、机构注册和药品上市，以及对于我们在批准后进行的任何临床试验，是否继续遵守现行良好制造规范(CGMP)和当前良好临床规范(CGCP)的监管要求。尽管在医学实践中，医生可能会为未经批准的适应症开出批准的药物，但制药公司被禁止推广未经FDA批准的用途，这反映在产品的批准标签上。然而，公司可能会分享与标签一致的真实且不具误导性的信息。FDA和其他机构积极执行禁止推广经批准的药品的标签外用途的法律法规，被发现不当推广标签外用途的公司可能会承担重大责任。后来发现候选产品出现以前未知的问题，包括未预料到的严重性或频率的AE，或我们的第三方制造商或制造工艺，或未能遵守监管要求，可能会导致以下情况，其中包括：

FDA和其他监管机构的政策可能会改变，可能会颁布额外的政府法规，以阻止、限制或推迟监管部门对候选产品的批准。我们无法预测美国或国外未来的立法或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果我们无法保持监管合规性，我们可能会失去我们可能获得的任何营销批准，我们可能无法实现或维持盈利。

与我们对第三方的依赖有关的风险

我们和我们的合作伙伴依赖第三方制造商生产候选产品，第三方制造商的任何失败都可能推迟或削弱我们完成临床试验或将我们的候选产品商业化的能力。

制造药品和生物制品很复杂，受到包括FDA和外国同行在内的监管机构的严格监管。我们目前依赖第三方制造商为我们提供临床前和临床试验所需的药物。此外，药品代工服务市场具有高度周期性，产能相对充裕的时期和可用产能较少的时期交替出现。如果我们在整个行业产能紧张的时期对合同制造服务的需求增加，我们可能无法及时或以商业上可行的条件获得所需的产能，这可能会导致启动或完成临床试验的延迟，或者我们申请或获得监管批准的能力的延迟。

我们依赖其他第三方提供药物物质，并在制造过程中执行其他步骤，包括灌装瓶子、运输和储存。对于我们的临床阶段流水线计划，不能保证临床供应的缺乏不会迫使我们或我们的合作伙伴推迟或终止任何正在进行或计划中的临床试验。

我们预计商业供应所需的任何药物都将继续依赖第三方制造商，不打算建立我们自己的制造能力。成功地将复杂的制造技术转移给合同制造组织并将这些技术扩大到商业批量是昂贵、耗时的，而且可能会遇到困难和延误。关于envafolimab，根据Envafolimab合作协议，3D Medicines和Alphamab已同意制造和供应，或安排第三方制造商制造和供应envafolimab，价格根据临床或商业用途而有所不同。关于YH001，Eucure已同意根据另行协商的临床供应和质量协议的条款，制造和供应YH001，或安排第三方制造商制造和供应YH001给我们进行临床试验，但我们不能保证我们会成功谈判并达成预期的临床供应和质量协议，或以商业上有利的条款这样做。

我们没有任何制造候选产品的长期供应协议，也不能保证任何第三方制造商愿意继续以合理的成本供应用于临床试验或商业销售的药物产品。此外，在某些情况下，第三方制造商往往会提前终止制造协议。

我们当前或未来的第三方制造商用来生产我们的候选产品的设施必须得到FDA的批准，检查将在我们向FDA提交BLA或NDA后进行。虽然我们与第三方制造商就候选产品的制造过程密切合作，但我们通常不控制第三方制造商的制造过程的实施，并且完全依赖第三方制造商遵守cGMP法规要求以及药物物质和成品的制造。如果我们的第三方制造商或我们的合作伙伴不能成功地生产符合适用规格和FDA或其他监管机构严格监管要求的材料，我们可能会在启动计划中的临床试验方面遇到延误，我们可能无法确保或保持对他们的制造设施的监管批准。此外，我们无法控制我们的合同制造商或其他第三方制造商保持足够的质量控制、质量保证和合格人员的能力。如果FDA或类似的外国监管机构不批准这些设施用于生产候选产品，或者如果它在未来撤回任何此类批准，我们可能需要寻找替代制造设施，这将严重影响我们开发、获得监管批准或将候选产品商业化的能力。

我们在一定程度上依赖NCI和其他第三方赞助商来推动TRC102的临床开发。如果这些第三方赞助商停止对我们的候选产品的支持，我们推进候选产品临床开发的能力可能会受到限制，我们可能无法追求目前正在寻求的候选产品的不同适应症的数量。

NCI目前正在赞助和资助涉及TRC102的多项临床试验。此外，凯斯-韦斯特公司还赞助和资助了两项涉及TRC102的独立临床试验。TRC102的进展在一定程度上取决于这些组织对临床试验的持续赞助和资助，因为我们的资源和资金不足以单独进行这些试验。这些第三方赞助商没有义务继续赞助或资助任何涉及我们候选产品的临床试验，并可以随时停止他们的支持。如果这些第三方赞助商停止对我们的候选产品的支持，我们推进候选产品临床开发的能力可能会受到限制，我们可能无法追求目前正在寻求的候选产品的不同适应症的数量。

即使这些第三方赞助商继续赞助和资助我们的候选产品的临床试验，我们对他们的支持的依赖也会使我们面临许多风险。例如，我们对他们的临床试验的设计、执行或时间安排的控制有限，对他们的日常活动的可见性也有限，包括他们如何提供和管理我们的候选产品。如果由第三方赞助的临床试验由于试验设计不佳、临床试验执行方式错误或任何其他原因而失败，或者赞助商未能遵守适用的法规要求或报告的数据中存在错误，即使我们没有直接参与试验，即使临床试验失败与候选产品的潜在安全性或有效性无关，也可能会对我们候选产品的开发和批准造成重大挫折。此外，这些第三方赞助商可能决定将我们候选产品的临床开发与其他项目分开，这可能会对进一步临床开发的时间产生不利影响。我们还对第三方赞助商赞助的临床试验负有各种保密义务，这可能会阻止我们披露有关这些试验的进展或结果的最新信息，直到适用的赞助商公开披露此类信息或允许我们这样做。这可能会使我们更难在任何给定的时间点评估我们的业务和前景，还可能削弱我们在期望的时间表上筹集资金的能力。

我们在北美开发用于治疗肉瘤的envafolimab的某些方面依赖3D Medicines和Alphamab，在我们开发用于治疗北美某些肉瘤亚型的YH001的某些方面依赖Eucure和Biuctogen。未能维持这些合作和临床试验协议，3D Medicines、Alphamab、Eucure或Biuctogen未能履行协议规定的义务，或3D Medicines、Alphamab、Eucure或Biuctogen或其合作伙伴在其他适应症或北美以外地区对envafolimab和YH001采取的行动，都可能对我们的业务产生负面影响。

根据我们与3D Medicines和Alphamab的合作和临床试验协议的条款，我们获得了在北美开发和商业化治疗肉瘤的envafolimab的独家许可。根据我们与Eucure和Biuctogen的合作开发和商业化协议的条款，我们获得了独家(包括Eucure及其附属公司)、不可转让的许可，在北美开发和商业化YH001用于治疗多种人类适应症，包括初始适应症或一个或多个替代适应症，这些适应症可由我们酌情决定替代初始适应症。虽然我们一般负责临床开发，但3D Medicines和Alphamab负责与envafolimab和Eucure相关的某些关键活动，Biysttogen负责与YH001相关的某些关键活动，包括适当情况下envafolimab和YH001的制造和供应、CMC活动以及知识产权的起诉和执法。我们对3D Medicines、Alphamab、Eucure和Biysttogen将致力于各自努力的资源的数量和时间的控制有限，它们未能履行其义务将削弱我们在北美开发用于肉瘤的envafolimab和开发用于北美某些肉瘤亚型的YH001的能力。此外，我们对3D Medicines、Alphamab、Eucure或Biuctogen(或他们各自的其他合作伙伴)在北美以外的非许可适应症和适应症中开发和商业化envafolimab和YH001的活动的影响或控制非常有限，即使这些活动可能对北美治疗肉瘤的envafolimab和治疗某些肉瘤亚型的YH001的开发和商业化产生重大影响。例如，作为YH001和其他Eucure产品联合治疗的一部分，Eucure可能会在北美进行初始适应症或替代适应症之外的YH001的临床试验，也可能在初始适应症或替代适应症内进行临床试验，这些试验中的任何一个都可能对YH001在北美治疗肉瘤的开发和商业化产生重大影响。此外，美国境外临床试验的不良事件可能导致FDA暂停在美国的envafolimab或YH001的临床试验，而其他适应症的envafolimab临床试验的阴性结果可能使人怀疑UPS/MFS或其他肉瘤适应症的临床试验呈阳性结果的可能性。

我们还面临与这些协作和临床试验协议相关的许多其他风险，包括：

如果我们与我们的企业合作伙伴有分歧，如果他们没有履行合作和临床试验协议下的义务，或者在授权适应症之外或北美发生关于envafolimab或YH001的负面事件，可能会对我们在北美成功开发和商业化envafolimab和YH001的能力或envafolimab和YH001对我们的价值产生重大不利影响。任何此类后果都可能对我们筹集额外资金的能力产生不利影响，并可能对我们作为持续经营企业的持续能力以及我们的股价和运营产生重大影响。

我们可能不会成功地建立和维持更多的合作，这可能会对我们开发和商业化我们现有的候选产品或利用我们的临床开发能力产生不利影响。

我们战略的一部分是对战略进行评估，并在被认为合适的情况下签订额外的许可和合作协议，包括可能与主要生物技术或制药公司达成的协议。特别是，我们正在积极寻求更多的企业合作伙伴关系，在这种伙伴关系中，我们将分担第三方候选创新产品的临床开发和商业化的成本和风险。我们在寻找合适的合作伙伴方面面临着激烈的竞争，谈判过程既耗时又复杂。为了使我们能够成功地与我们的候选产品合作，潜在合作伙伴必须认为这些候选产品具有证明安全性和有效性的必要潜力，并且考虑到我们正在寻求的条款和其他可供其他公司许可的产品，这些候选产品具有经济价值。至于我们将开发第三方候选产品的更多合作伙伴关系，我们将需要确定有前景的候选产品，开发和商业权利的所有者可以从我们的临床开发能力中受益。即使我们成功地努力建立新的合作关系，我们商定的条款也可能对我们不利，例如，如果产品候选的开发或批准被推迟或批准的产品销售令人失望，我们可能无法维持此类合作。在与我们的候选产品相关的新合作协议方面，特别是在我们没有也不打算建立重大能力的外国国家，如果不能或延迟签订新的合作协议，可能会推迟我们候选产品的开发和商业化，并降低它们的市场潜力。如果我们无法加入更多的合作来利用我们的临床开发能力，我们可能会被迫减少这些能力，这可能会降低我们公司的价值，并使第三方不太可能寻求与我们合作开发他们的候选产品。

我们依赖第三方对候选产品进行临床前研究和临床试验，如果他们没有正确和成功地履行对我们的义务，我们可能无法获得对候选产品的监管批准。

我们自己没有能力对候选产品进行临床前测试，因此完全依赖第三方承包商和实验室为我们进行这些研究。此外，虽然我们打算使用我们的临床运营和监管团队继续设计、监控和管理我们的候选产品的临床试验，但我们仍然依赖独立的调查人员和合作者，如大学和医疗机构，根据与我们的协议在他们的地点进行我们的临床试验。我们将与许多其他公司争夺这些第三方承包商、实验室、研究人员和合作者的资源，如果我们在吸引这些第三方方面遇到困难或需要在临床前研究或临床试验期间更换服务提供商，我们临床前研究和临床试验的启动和完成可能会推迟。

我们只控制第三方为我们开展的活动的某些方面，我们目前依赖这些方面，未来我们的临床前研究和临床试验也将依赖这些方面。然而，我们有责任确保我们的每一项临床试验和某些临床前研究是根据适用的协议、法律、法规和科学标准进行的，我们对第三方的依赖不会免除我们的监管责任。关于临床试验，我们和这些第三方必须遵守cGCP，这是FDA和类似的外国监管机构在临床开发中对候选产品执行的法规和指导方针。监管当局通过定期检查试验赞助商、主要调查人员和试验地点来执行这些CCCP。如果我们或这些第三方中的任何一方未能遵守适用的CGCP法规，在我们的临床试验中产生的临床数据可能被认为是不可靠的，FDA或类似的外国监管机构可能会要求我们在批准我们的上市申请之前进行额外的临床试验。我们不能向您保证，在检查后，这些监管机构将确定我们的任何临床试验符合CGCP规定。此外，我们的临床试验必须使用根据cGMP生产的候选产品进行，并将需要大量的测试患者。我们或这些第三方未能遵守这些规定或未能招募足够数量的患者可能需要我们重复临床试验，这将推迟监管批准过程。此外，如果其中任何第三方违反了联邦或州医疗保健法，包括欺诈和滥用、虚假声明、隐私和安全以及医生支付透明法等，我们的业务可能会受到牵连。进行我们临床前研究和临床试验的任何第三方不是我们的员工，也不会是我们的员工，除了我们与该等第三方达成的协议提供的补救措施外，我们无法控制他们是否将足够的时间和资源投入到我们正在进行的临床前和临床开发计划中。这些第三方也可能与其他商业实体有关系，包括我们的竞争对手，他们可能还在为这些实体进行临床试验或其他药物开发活动，这可能会影响他们代表我们的表现。如果这些第三方未能成功履行其合同职责或义务或未能在预期期限内完成，如果他们需要更换，或者如果他们获得的临床数据的质量或准确性因未能遵守我们的方案或法规要求或其他原因而受到影响，我们的临床前研究和临床试验可能会被延长、推迟或终止，我们可能无法完成候选产品的开发、获得监管部门的批准或成功地将其商业化。因此，我们的财务业绩以及我们候选产品或合作伙伴的商业前景将受到损害，我们的成本可能会增加，我们创造收入的能力可能会被推迟。

更换或增加第三方来进行我们的临床前研究和临床试验涉及大量成本，并需要广泛的管理时间和重点。此外，当新的第三方开始工作时，有一个自然的过渡期。因此，可能会出现延迟，这可能会对我们满足期望的开发时间表的能力产生重大影响。

与我们的知识产权有关的风险

如果我们无法获得或保护与我们的候选产品相关的知识产权，我们可能无法有效竞争。

我们依靠专利、商业秘密保护和保密协议的组合来保护与我们的候选产品相关的知识产权。如果我们不充分保护我们的知识产权，竞争对手可能会使用我们的技术，这可能会损害我们的业务，并影响我们的盈利能力。特别是，我们的成功在很大程度上取决于我们在美国和其他国家获得并保持对我们候选产品的专利保护的能力。此外，我们可能无法以合理的成本或以及时的方式提交和起诉所有必要或可取的专利申请。我们拥有的或许可中的专利申请可能无法产生已颁发的专利，其权利要求涵盖我们在美国或其他国家/地区的候选产品。在获得专利保护之前，我们也可能无法识别我们研究和开发的可申请专利的方面。第三方对我们机密专有信息的任何披露或挪用都可能使竞争对手迅速复制或超越我们的技术成就，从而侵蚀我们在市场上的竞争地位。

生物技术公司的专利地位通常是不确定的，因为它涉及不断演变的法律框架中复杂的法律和事实考虑。美国专利商标局(USPTO)和外国专利局在授予专利时采用的标准并不总是统一或可预测的。例如，关于生物技术专利中允许的专利标的或权利要求的范围，没有全球统一的政策。生物技术和制药领域有大量的现有技术，包括科学出版物、专利和专利申请。不能保证与我们的专利和专利申请有关的所有潜在相关的先前技术都已找到。我们可能不知道现有技术可以用来使已发布的专利无效或阻止我们未决的专利申请作为专利发布。即使专利确实成功颁发，即使这些专利涵盖我们的候选产品，第三方也可能会对其有效性、可执行性或范围提出质疑，这可能会导致此类专利被缩小或失效。此外，即使它们没有受到挑战，我们的专利和专利申请也可能无法充分保护我们的知识产权，为我们的候选产品提供排他性，或阻止其他人围绕我们的主张进行设计。这些结果中的任何一个都可能削弱我们阻止第三方竞争的能力，第三方竞争可能会对我们的业务产生不利影响。

如果我们持有或已获得许可的关于我们候选产品的专利申请未能发布，如果它们的保护广度或强度受到威胁，或者如果它们未能为我们的候选产品提供有意义的排他性，它可能会阻止公司与我们合作。我们不能保证将颁发哪些专利(如果有的话)，任何此类专利的广度，或任何已颁发的专利是否将被发现无效、不可强制执行或将受到第三方的威胁。对这些专利或我们拥有或授权给我们的任何其他专利的任何成功挑战，都可能剥夺我们可能开发的任何候选产品成功商业化所必需的权利。由于美国和大多数其他国家的专利申请在申请后的一段时间内是保密的，有些专利申请在发布之前仍然是保密的，我们不能确定我们是第一个提交与候选产品有关的专利申请的公司。

对于在2013年3月16日之前提交的申请或从此类申请颁发的专利，可以由第三方发起干扰诉讼，或由美国专利商标局提起诉讼，以确定谁最先发明了我们的申请和专利的权利要求所涵盖的任何主题。自2013年3月16日起，美国转变为在同一发明的不同当事人提交两项或两项以上专利申请时，决定哪一方应被授予专利的“先到案”制度。因此，在我们之前向美国专利商标局提交专利申请的第三方可以被授予涵盖我们的发明的专利，即使我们在第三方做出发明之前就已经做出了发明。自2011年9月16日签署成为法律的《莱希-史密斯美国发明法》(The Leahy-Smith Act)对美国专利法作出的改变之一，就是将这一变化从“先发明”改为“先发明”。在专利法的其他一些重大变化中，有一些变化限制了专利权人可以提起专利侵权诉讼的范围，并为第三方提供了在USPTO挑战任何已发布专利的机会。目前还不清楚Leahy-Smith法案将对我们的业务运营产生什么影响(如果有的话)。然而，Leahy-Smith法案及其实施可能会增加围绕我们专利申请的起诉以及我们已发布专利的执行或保护的不确定性和成本，所有这些都可能对我们的业务和财务状况产生重大不利影响。

欧洲专利局授予的专利可以在授权公布后九个月内遭到任何人的反对，此外，还可以随时向国家法院提出质疑。此外，即使它们没有受到挑战，我们的专利和专利申请也可能无法充分保护我们的知识产权或阻止其他人围绕我们的主张进行设计。此外，由于一个国家的专利法，或一个国家的专利审查员的决定，或我们自己的申请策略，我们可能无法获得所有我们的候选产品或方法的专利覆盖范围，这些产品或方法涉及父专利申请中的这些候选产品。

此外，专利的寿命是有限的。在美国，专利的自然失效时间通常是申请后20年。可能有各种延期；然而，专利的有效期及其提供的保护是有限的。如果我们在获得监管部门批准方面遇到拖延，我们销售受专利保护的候选产品的时间可能会缩短。即使获得了涵盖我们候选产品的专利，一旦产品的专利有效期到期，我们可能会面临来自仿制药和生物相似产品的竞争。

获得和执行专利既昂贵又耗时，我们可能无法以合理的成本或及时地提交和起诉所有必要或合乎需要的专利申请，或维护和/或执行可能基于我们的专利申请而颁发的专利。

任何专利保护的丧失都可能对我们的业务产生实质性的不利影响。我们可能无法阻止竞争对手以与我们的产品相似或相同的产品进入市场。

我们依赖我们的许可方来起诉和维护对我们的业务至关重要的专利和专利申请。如果我们的许可方未能有效保护这些知识产权，可能会对我们的业务和运营产生不利影响。*

就YH001在北美的发展而言，我们持有在北美开发和商业化YH001的独家(包括与Eucure及其附属公司有关的)、不可转让的许可证，通过静脉或皮下注射YH001治疗多种人类适应症，包括初始适应症或一个或多个替代适应症，这些适应症可由我们酌情替代初始适应症。由于涉及北美用于治疗肉瘤的envafolimab的开发，我们持有3D Medicines和Alphamab对任何和所有知识产权的独家许可，包括专利、版权、商标和专有技术，要求或涵盖envafolimab。我们还持有在欧盟进行临床试验的非独家许可证，以支持开发用于北美肉瘤治疗的envafolimab。

作为第三方的被许可方，我们依赖这些第三方提交和起诉专利申请，维护专利，并根据我们的一些许可协议保护被许可的知识产权。对于我们的某些专利或专利申请和其他知识产权，我们过去没有也没有对这些活动拥有主要控制权。我们不能确定第三方的此类活动已经或将会遵守适用的法律和法规，或将导致有效和可强制执行的专利或其他知识产权。根据与我们的一些许可人签订的许可协议的条款，许可人可能有权控制我们许可专利的执行或对声称这些专利无效的任何索赔进行抗辩，即使我们被允许进行此类强制执行或抗辩，我们也将需要我们许可人的合作。我们不能确定我们的许可人是否会分配足够的资源或优先考虑他们或我们对此类专利的执行或对此类主张的辩护，以保护我们在许可专利中的利益。即使我们不是这些法律行动的一方，不利的结果也可能损害我们的业务，因为它可能会阻止我们继续许可我们可能需要的知识产权，以运营我们的业务。

第三方对知识产权侵权或挪用的索赔可能会阻碍或推迟我们的开发和商业化努力。

我们的商业成功在一定程度上取决于我们和我们的合作伙伴不侵犯第三方的专利和专有权利。在美国国内外，涉及生物技术和制药行业的专利和其他知识产权的诉讼和其他诉讼数量很大，包括专利侵权诉讼、干预、反对、向美国专利商标局和相应的外国专利局进行的复审和复审程序。在我们和我们的合作伙伴正在开发并可能开发我们的候选产品的领域中，存在着大量由第三方拥有的美国和外国颁发的专利和未决的专利申请。随着生物技术和制药行业的扩张和专利的颁发，我们的候选产品可能会受到侵犯第三方专利权的指控的风险增加。

第三方可能会声称我们在未经授权的情况下使用他们的专有技术。可能存在与使用或制造我们的候选产品相关的第三方专利或专利申请，但我们未能识别这些专利或专利申请对材料、配方、制造方法或治疗方法的权利要求。例如，在2000年11月29日之前提交的申请和在该日期之后提交的某些申请，在作为专利发布之前，不会在美国以外的地方提交，仍然是保密的。除上述例外情况外，美国和其他地方的专利申请通常只有在最早提交后大约18个月的等待期后才会公布。因此，涉及我们的候选产品或候选产品的使用方法的专利申请可能是在我们不知情的情况下由其他人提交的。此外，在受到某些限制的情况下，已经公布的未决专利申请可以在以后进行修改，以涵盖我们的候选产品或我们候选产品的使用或制造。

专利的覆盖面取决于法院的解释，解释并不总是统一的。如果我们被起诉专利侵权，我们需要证明我们的候选产品、产品或方法要么没有侵犯相关专利的专利主张，要么专利主张无效，而我们可能无法做到这一点。证明一项专利是无效的是困难的。例如，在美国，证明无效性需要出示明确和令人信服的证据，以推翻对已颁发专利享有的有效性的推定。此外，在欧洲法院的诉讼中，证明专利无效的责任通常落在声称专利无效的一方身上。第三方可能会对我们提出索赔，导致我们产生巨额费用，如果胜诉，可能会导致我们支付巨额损害赔偿金。此外，如果对我们提起专利侵权诉讼，我们可能会被迫停止或推迟作为诉讼标的的产品或候选产品的研究、开发、制造或销售。

如果有管辖权的法院持有任何第三方专利，涵盖我们的材料、配方、制造方法或治疗方法的各个方面，任何此类专利的持有者将能够阻止我们开发和商业化适用的候选产品的能力，直到该专利到期或除非我们或我们的合作伙伴获得许可。这些许可证可能无法以可接受的条款提供(如果有的话)。即使我们或我们的合作伙伴能够获得许可，这些权利也可能是非排他性的，这可能会导致我们的竞争对手获得相同的知识产权。最终，如果由于实际或威胁的专利侵权索赔，我们或我们的合作伙伴无法以可接受的条款获得许可，我们或我们的合作伙伴可能会被阻止将产品商业化，或被迫停止某些方面的业务运营。

对我们或我们的合作伙伴提出索赔的各方可能会获得禁令或其他公平救济，这可能会有效地阻止我们或我们的合作伙伴进一步开发和商业化我们的一个或多个候选产品。无论结果如何，针对专利侵权或挪用商业秘密的指控进行辩护都可能代价高昂、耗时。因此，即使我们最终胜诉，或在早期阶段达成和解，此类诉讼也可能给我们带来大量意想不到的费用。此外，诉讼或威胁诉讼可能会对我们的管理团队的时间和注意力造成极大的要求，分散他们对公司其他业务的追求。如果针对我们的侵权索赔成功，我们可能必须支付大量损害赔偿，包括故意侵权的三倍损害赔偿和律师费、支付特许权使用费、重新设计我们的侵权产品或从第三方获得一个或多个许可，这可能是不可能的，或者需要大量的时间和金钱支出。

第三方可以在美国提交延长专利期限的申请和/或在欧盟成员国提交补充保护证书，以寻求延长某些专利保护，如果获得批准，可能会干扰或推迟我们的一个或多个产品的发布。

如果第三方认为我们不正当地获取和使用该第三方的商业秘密，我们可能面临挪用公款的指控。如果我们被发现盗用了第三方的商业秘密，我们可能会被阻止进一步使用此类商业秘密，限制我们开发候选产品的能力，并可能被要求支付损害赔偿金。

在任何专利或其他知识产权诉讼过程中，可能会公布听证结果、动议裁决和诉讼中的其他临时程序。如果证券分析师或投资者认为这些声明是负面的，我们候选产品或知识产权的感知价值可能会降低。因此，我们普通股的市场价格可能会下降。

我们可能会卷入诉讼，以保护或强制执行我们的发明、专利或其他知识产权或我们许可人的专利，这可能是昂贵和耗时的。

竞争对手可能会侵犯我们的知识产权，包括我们的专利或我们许可方的专利。此外，我们的一个或多个第三方合作者可能已经或将来可能向美国专利商标局提交专利申请，但没有指明在履行向我们转让权利的义务的同时开发了全部或部分标的的合法发明人的姓名。因此，我们可能被要求提交侵权或库存索赔，以阻止第三方侵权、未经授权的使用或更正库存。这可能是昂贵的，特别是对我们这样规模的公司来说，而且很耗时。我们对被认为侵权者提出的任何索赔也可能促使这些当事人对我们提出反索赔，声称我们侵犯了他们的知识产权。此外，在侵权诉讼中，法院可以裁定我们的专利无效或不可强制执行，或者可以以我们的专利主张不包括其技术或未满足对侵权者授予禁令所需的因素为理由，拒绝阻止另一方使用所涉技术。

对任何诉讼或其他程序的不利裁决可能会使我们的一项或多项专利面临被宣布无效、无法强制执行或被狭隘地解释的风险，并可能使我们的专利申请面临无法发布的风险。

在美国专利商标局或任何外国专利机构提起的干扰、派生或其他程序可能是必要的，以确定与我们的专利申请或我们的许可人或合作者的专利申请有关的发明的优先权或专利性。我们提起的诉讼或USPTO诉讼可能会失败。任何此类诉讼的不利结果可能要求我们停止使用相关技术，或试图从胜利方那里获得相关技术的权利，或者可能导致我们失去宝贵的知识产权。如果胜利方不以商业上合理的条款向我们提供许可，如果提供任何许可，我们的业务可能会受到损害。即使我们成功了，国内或国外的诉讼或美国专利商标局或外国专利局的诉讼可能会导致巨额成本，并分散我们管理层的注意力。我们可能无法单独或与许可人或合作者一起防止盗用我们的商业秘密、机密信息或专有权利，特别是在法律可能不像美国那样充分保护此类权利的国家。

此外，由于知识产权诉讼或其他诉讼程序需要大量的披露，我们的一些机密信息有可能在这类诉讼或诉讼程序中因披露而被泄露。此外，在这类诉讼或诉讼过程中，可以公开宣布听证结果、动议或其他临时程序或事态发展，或公开查阅相关文件。如果投资者认为这些结果是负面的，我们普通股的市场价格可能会受到严重损害。

我们已经授权了我们的部分知识产权，如果我们未能履行我们在这些安排下的义务，我们可能会失去此类知识产权或欠此类知识产权许可方的损害赔偿金。

我们是许多对我们的业务很重要的许可协议的缔约方，我们可能会在未来签订更多的许可协议。Envafolimab和相关知识产权已从3D Medicines获得许可，Alphamab和YH001以及相关知识产权已从Eucure和Biuctogen获得许可。我们现有的许可协议规定，我们预计未来的许可协议将要求我们承担各种勤勉、里程碑付款、特许权使用费和其他义务。如果我们与我们的许可合作伙伴在许可协议下的权利或义务方面存在任何冲突、争议、分歧或不履行的问题，包括由于我们未能履行任何此类协议下的付款或尽职调查义务而引起的任何此类冲突、争议或分歧，我们可能会欠下损害，我们的许可方可能有权终止受影响的许可，我们和我们的合作伙伴在我们的药物开发工作中使用受影响的知识产权的能力，以及我们为候选产品达成合作或营销协议的能力可能会受到不利影响。

如果我们的合作伙伴未能履行他们对我们的合同义务，可能会对我们的业务产生不利影响。

我们对我们合作伙伴的依赖带来了许多额外的风险，包括他们可能无法按照适用的法律或合同要求，及时或完全按照我们的标准履行对我们的合同义务；他们可能没有对我们的专有信息保密；可能会出现分歧或纠纷，可能导致候选产品的研究、开发或商业化延迟或终止，或导致诉讼或仲裁。诉讼、仲裁或对抗程序可能会延长，并可能导致巨额成本，并可能分散管理层的注意力和资源，这可能会严重损害我们的业务、声誉、整体财务状况和经营业绩。

我们可能无法在世界各地保护我们的知识产权。

在世界各国申请、起诉和捍卫候选产品专利的费用将高得令人望而却步，而且我们在美国以外的一些国家的知识产权可能没有美国那么广泛。此外，一些外国的法律对知识产权的保护程度不如美国的联邦和州法律，在某些情况下，甚至可能迫使我们向竞争对手或其他第三方授予强制许可。因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家/地区实施我们的发明，或在美国或其他司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的产品。竞争对手可以在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发自己的产品，此外，还可以将其他侵权产品出口到我们拥有专利保护的地区，但执法力度不如美国。这些产品可能会与我们的产品竞争，而我们的专利或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止他们竞争。

许多公司在外国司法管辖区保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。某些国家的法律制度，特别是某些发展中国家的法律制度，不支持专利和其他知识产权保护的执行，特别是与生物制药有关的专利保护，这可能使我们很难阻止侵犯我们的专利或以侵犯我们的专有权的方式销售竞争产品。在外国司法管辖区强制执行我们的专利权的诉讼程序可能会导致巨额成本，并将我们的努力和注意力从我们业务的其他方面转移出去，可能会使我们的专利面临被无效或狭义解释的风险，可能会使我们的专利申请面临无法发布的风险，并可能引发第三方对我们提出索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜；如果有任何损害赔偿或其他补救措施，也可能没有商业意义。因此，我们在世界各地执行我们的知识产权的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得显著的商业优势。

此外，我们保护和执行知识产权的能力可能会受到国内外知识产权法律意外变化的不利影响。

获得和维持专利保护有赖于遵守政府专利机构提出的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。

专利和申请的定期维护费、续期费、年金费和各种其他政府费用将在专利和申请的有效期内分几个阶段支付给美国专利商标局和美国以外的各种政府专利机构。美国专利商标局和各种非政府专利机构要求在专利申请过程中遵守一些程序、文件、费用支付和其他类似条款。在许多情况下，疏忽可以通过支付滞纳金或根据适用规则的其他方式予以补救。但是，在某些情况下，不遵守规定可能导致专利或专利申请被放弃或失效，从而导致相关法域的专利权部分或全部丧失。在这种情况下，我们的竞争对手可能会使用我们的技术，这种情况将对我们的业务产生实质性的不利影响。

与候选产品商业化相关的风险

即使我们获得了产品候选的监管批准，这些产品也可能无法获得医生、患者、医院、癌症治疗中心、第三方付款人和医学界其他人的市场接受。

影响候选产品是否被市场接受的因素包括：

如果由于任何这些或其他原因，候选产品未能获得医生、患者、医院、癌症治疗中心、第三方付款人或医疗界其他人的市场认可，我们将无法产生可观的收入。即使我们的产品获得市场认可，倘推出的新产品或技术比我们的产品更受欢迎、更具成本效益或令我们的产品过时，我们可能无法维持市场认可度。

如果获得批准，批准药物的标签外使用可能会对我们候选产品的峰值销售产生不利影响，包括Keytruda在UPS/MFS中的标签外使用。

虽然目前没有PD-（L）1治疗被FDA批准用于UPS/MFS或任何其他肉瘤亚型，但Keytruda（派姆单抗，由Merck & Co.在UPS中有药典列表，并在UPS中对标签外使用进行报销。如果envafolimab获得FDA批准并在美国上市，则在UPS/MFS中标签外用药Keytruda可能会对envafolimab在UPS/MFS和其他肉瘤亚型中的峰值净销售额产生不利影响。类似地，虽然FDA没有批准CTLA-4疗法用于治疗软组织肉瘤，但如果YH 001被批准，它仍然可以与目前市售的CTLA-4抑制剂伊匹单抗（Yeradine，由Bristol Myers Squibb销售）竞争，后者被FDA批准用于软组织肉瘤以外的多种适应症。

我们面临着激烈的竞争和快速的技术变革，我们的竞争对手可能会开发出比我们更先进或更有效的疗法，这可能会对我们的财务状况和我们成功商业化候选产品的能力产生不利影响。

我们在美国和国际上都面临竞争，包括来自主要跨国制药公司、生物技术公司和大学及其他研究机构的竞争。

我们的许多竞争对手拥有更多的财务、技术和其他资源，例如更多的研发人员和经验丰富的营销和制造组织。由于技术在商业上的适用性方面取得了进展，而且这些行业的投资资金也增加了，因此竞争可能会进一步加剧。我们的竞争对手可能会成功开发、收购或独家授权产品，这些产品比我们可能开发的任何候选产品更有效或成本更低，或者比我们更早获得专利保护、监管批准、产品商业化和市场渗透。此外，我们的竞争对手开发的技术可能会使我们的潜在候选产品不经济或过时，我们可能无法成功地营销竞争对手的候选产品。

根据我们与凯斯西方的许可协议条款，我们获得了凯斯西方控制的与TRC 102相关的某些专利、专有技术和其他知识产权的全球独家许可。尽管我们获得独家许可，但凯斯西方保留向与我们的独家许可相同的使用领域的第三方授予非独家许可的权利，作为解决凯斯西方未来可能与此类第三方发生的任何知识产权纠纷的一种手段。虽然凯斯西方没有让我们意识到任何目前行使这一权利的意图，但不能保证凯斯西方将来不会这样做，也不能保证它不会向我们的竞争对手授予这种非排他性许可，以寻求开发和商业化与TRC 102相同的产品，在我们正在追求的相同使用领域。如果发生这种情况，并且我们在Case Western许可协议之外没有其他知识产权来阻止相同适应症的竞争产品，我们可能会比我们目前预期的更早地面临竞争，TRC 102的价值可能会大幅下降。

即使我们成功地获得了监管部门的批准，比我们的竞争对手更快地将候选产品商业化，由于不断变化的监管环境，我们可能会面临来自“生物仿制药”的竞争。在美国，《生物制品价格竞争与创新法案》为被证明与FDA批准的生物制品“高度相似”或“生物相似”或“可互换”的生物制品创建了一条简短的审批途径。这一途径可能允许竞争对手参考自批准之日起12年后已经批准的生物制品的数据。未来FDA确定生物相似性和互换性的标准或标准，以及FDA酌情决定产品表征、非临床测试和临床测试的性质和程度，可能会进一步促进对生物相似产品的批准，以及它们与我们的候选产品或我们合作伙伴的竞争能力。此外，公司可能会在其他国家开发生物仿制药，与我们的产品竞争。如果竞争对手能够获得参照我们产品的生物仿制药的营销批准，我们的产品可能会受到此类生物仿制药的竞争，随之而来的是竞争压力和后果。任何此类事件或法律的进一步变化都可能缩短我们拥有独家经营权的期限，从而对我们的业务和竞争地位产生负面影响。假设任何相关的专有期已经到期，我们适用专利权的到期或成功挑战也可能引发来自其他产品的竞争。

最后，由于我们的专利权到期或成功挑战，我们可能面临与竞争对手产品相关的专利的有效性和/或范围方面的诉讼。我们竞争对手的产品供应可能会限制我们可能开发和商业化的任何产品的需求和我们能够收取的价格。

在某些细分市场中，候选产品的覆盖范围和报销范围可能是有限的或不可用的，这可能会使我们难以盈利地销售候选产品。

我们候选产品的成功销售，如果获得批准，取决于承保范围的可用性和第三方付款人的足够报销。此外，由于我们的候选产品和我们合作伙伴的候选产品代表了治疗癌症的新方法，我们无法准确估计这些候选产品的潜在收入。

为其病情提供医疗的患者一般依靠第三方付款人来报销与其治疗相关的全部或部分费用。医疗保险和医疗补助等政府医疗保健计划的覆盖范围和足够的报销，以及商业支付者对新产品的接受度至关重要。

政府当局和其他第三方付款人，如商业健康保险公司和健康维护组织，决定他们将覆盖哪些药物和治疗以及报销金额。第三方付款人的承保范围和报销可能取决于许多因素，包括但不限于第三方付款人对产品使用情况的确定：

在美国，第三方付款人之间没有统一的产品承保和报销政策。因此，产品的承保范围和报销范围因付款人而异。从政府或其他第三方付款人那里获得产品的承保和报销批准是一个既耗时又昂贵的过程，这可能需要我们为使用我们的产品分别向每个付款人提供支持性的科学、临床和成本效益数据，而不能保证获得承保和足够的报销。即使我们获得了特定产品的保险，由此产生的报销率可能不足以使我们实现或维持盈利能力，或者可能需要患者认为不可接受的高得令人无法接受的共同支付。患者不太可能使用候选产品，除非提供保险，并且报销足以支付候选产品的很大一部分成本。此外，承保政策和第三方付款人报销率可能随时发生变化。因此，即使我们获得监管部门批准的一个或多个产品获得了有利的承保和报销状态，未来也可能实施不太有利的承保政策和报销费率。

我们打算寻求批准在美国和选定的外国司法管辖区销售候选产品。如果我们在一个或多个外国司法管辖区获得了候选产品的批准，我们将受到这些司法管辖区的规章制度的约束。在一些外国国家，特别是欧盟国家，生物制品的定价受到政府的管制。在这些国家，在获得候选产品的市场批准后，与政府当局进行定价谈判可能需要相当长的时间。此外，候选产品的市场接受度和销售将在很大程度上取决于候选产品的承保范围和第三方付款人的足够补偿。

医疗保健立法改革措施可能会对我们的业务和运营结果产生实质性的不利影响。

第三方支付者，无论是国内的还是国外的，或者政府的还是商业的，以及政府都在开发越来越复杂的方法来控制医疗成本。在美国和某些外国司法管辖区，医疗保健系统的立法和监管发生了许多变化，可能会影响我们销售产品的盈利能力。特别是，2010年，美国颁布了经《医疗保健和教育和解法案》修订的《患者保护和平价医疗法案》，统称为《平价医疗法案》。自颁布以来，ACA的某些方面一直受到行政、司法和国会的挑战。例如，2017年颁布的非正式名称为2017年减税和就业法案(税法)的一项条款，从2019年1月1日起废除了ACA对某些未能在一年的全部或部分时间内保持合格医疗保险的个人的基于税收的分担责任支付，这通常被称为“个人强制医保”。此外，2021年6月17日，美国最高法院驳回了一项基于程序理由的挑战，该挑战辩称，ACA整体上是违宪的，因为“个人授权”已被国会废除。此外，在美国最高法院做出裁决之前，总裁·拜登于2021年1月28日发布了一项行政命令，启动了一个特殊的投保期，目的是通过ACA市场获得医疗保险。行政命令还指示某些政府机构审查和重新考虑限制获得医疗保健的现有政策和规则，包括重新审查医疗补助示范项目和豁免计划，包括工作要求，以及通过医疗补助或ACA获得医疗保险覆盖范围造成不必要障碍的政策。此外，2022年8月16日，总裁·拜登签署了2022年通胀削减法案(IRA)，使之成为法律，其中包括将对在ACA市场购买医疗保险的个人的增强补贴延长至2025年计划年。从2025年开始，爱尔兰共和军还通过显著降低受益人的最大自付成本和新建立的制造商折扣计划，消除了联邦医疗保险D部分计划下的“甜甜圈漏洞”。ACA有可能在未来受到司法或国会的挑战。目前尚不清楚任何此类挑战和拜登政府的医疗改革措施将如何影响ACA和我们的业务。

自ACA颁布以来，美国还提出并通过了其他立法修改。2011年8月，《2011年预算控制法案》(Budget Control Act Of 2011)等法案为国会制定了削减开支的措施。一个赤字削减联合特别委员会的任务是建议在2013年至2021年期间至少削减1.2万亿美元的赤字，但该委员会无法达到所需的目标，从而触发了立法自动削减到几个政府项目。这包括2013年4月生效的每财年向提供者支付的联邦医疗保险总额减少2%，由于随后对法规的立法修改，除非采取额外的国会行动，否则将一直有效到2032年。2013年1月，美国前总统总裁·奥巴马签署了2012年《美国纳税人救济法》，其中包括进一步减少向医院、成像中心和癌症治疗中心等多家医疗服务提供者支付的医疗保险，并将政府追回向医疗服务提供者多付款项的诉讼时效从三年延长至五年。

鉴于处方药和生物制品价格的上涨，政府加强了对药品定价做法的审查。这种审查导致了最近的几次国会调查，并提出并通过了联邦和州立法，旨在提高产品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府计划的产品报销方法。2021年7月，拜登政府发布了一项行政命令，名为“促进美国经济中的竞争”，其中有多项针对处方药的条款。作为对拜登行政命令的回应，2021年9月9日，美国卫生与公众服务部(HHS)发布了一份应对高药价的综合计划，其中概述了药品定价改革的原则，并列出了国会可以采取的各种潜在立法政策，以推进这些原则。此外，爱尔兰共和军(IRA)除其他事项外，(1)指示HHS就联邦医疗保险(Medicare)覆盖的某些单一来源药物和生物制品的价格进行谈判，(2)根据联邦医疗保险B部分和D部分征收回扣，以惩罚超过通胀的价格上涨。爱尔兰共和军允许卫生和公众服务部在最初几年通过指导而不是监管来实施其中许多规定。随着这些计划的实施，HHS已经并将继续发布和更新指导意见。这些规定从2023财年开始逐步生效，尽管联邦医疗保险药品价格谈判计划目前受到法律挑战。目前尚不清楚爱尔兰共和军将如何实施，但它可能会对制药业产生重大影响。此外，为了回应拜登政府2022年10月的行政命令，HHS于2023年2月14日发布了一份报告，概述了医疗保险和医疗补助创新中心将测试的三种新模型，这些模型将根据它们降低药品成本、促进可获得性和提高医疗质量的能力进行评估。目前还不清楚这些模型是否会在未来的任何医疗改革措施中使用。此外，2023年12月7日，拜登政府宣布了一项倡议，通过使用《贝赫-多尔法案》下的进入权来控制处方药的价格。2023年12月8日，美国国家标准与技术研究所发布了一份考虑行使进行权的机构间指导框架草案，征求意见，其中首次将产品价格作为机构决定行使进行权时可以使用的一个因素。虽然以前没有行使过游行权利，但在新的框架下，这种权利是否会继续下去还不确定。在州一级，立法机构越来越多地通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制、营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。例如，2024年1月5日，FDA批准了佛罗里达州第804条进口计划(SIP)的提案，从加拿大进口某些药物用于特定的州医疗保健计划。目前尚不清楚该计划将如何实施，包括将选择哪些药物，以及该计划是否会在美国或加拿大受到法律挑战。其他州也提交了正在等待FDA审查的SIP提案。任何此类获得批准的进口计划一旦实施，可能会导致这些计划涵盖的产品的药品价格更低。

联邦医疗保险或其他政府计划报销的任何减少都可能导致私人支付者支付的类似减少，这可能会对我们未来的盈利能力产生不利影响。我们无法预测未来可能采取的举措。政府、保险公司、管理医疗组织和其他医疗服务付款人继续努力控制或降低医疗成本和/或实施价格管制，可能会产生不利影响：

我们无法预测未来的医疗保健举措是在联邦或州一级实施，还是在我们未来可能开展业务的美国以外的国家实施，也无法预测未来的任何立法或法规将对我们产生的影响。

如果我们获得批准将任何经批准的产品在美国以外的地区商业化，与国际业务相关的各种风险可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

如果任何候选产品被批准商业化，我们预计我们或我们的合作伙伴将面临与进入国际业务关系相关的额外风险，包括：

如果我们或我们在美国以外的合作伙伴不能成功地管理这些与国际业务相关的风险，我们的候选产品或我们在美国以外的合作伙伴的市场潜力将受到限制，我们的运营结果可能会受到损害。

与我们的商业和工业有关的风险

如果我们不能开发、收购或授权其他候选产品或产品，我们的业务和前景将受到限制。

我们没有内部的新药发现能力，也没有开发新产品候选产品的技术平台。除非我们开发或获得这些能力或技术平台，否则我们扩大产品线的唯一手段将是获得或获得许可，以补充或增强我们当前的目标，或者以我们可以接受的条款符合我们的开发或战略计划。此外，我们公司战略的一部分是通过合作来利用我们现有的内部临床开发和监管能力，我们开展与第三方候选产品相关的开发活动，以换取商业化和支付权，例如我们与Eucure和Bicytogen就YH001和3D Medicines的合作，以及Alphamab关于envafolimab的合作。确定、选择、获取或许可有前景的候选产品需要大量的技术、财力和人力资源。这样做的努力可能不会导致特定候选产品的实际开发、收购或许可，可能会导致我们管理层的时间和资源支出的分流，而不会产生任何好处。关于envafolimab，3D Medicines和Alphamab保留某些权利，重新获得北美肉瘤的权利，这与向第三方出售在北美开发和商业化用于所有适应症的envafolimab的权利有关。虽然我们和3D Medicines和Alphamab必须真诚谈判，同意就重新获得的权利的价值和机会向我们支付公平的补偿，但我们不能保证支付给我们的任何补偿足以覆盖我们在该计划中的投资、我们权利的现值或由于在重新收购之前推进了该计划而产生的我们的机会成本。此外，如果envafolimab首次在北美被批准用于治疗肉瘤，并且在北美用于治疗肉瘤的envafolimab在商业上推出后三年内，3D Medicines和Alphamab取代我们成为负责商业化的一方，并且我们没有在北美共同销售用于治疗肉瘤的envafolimab，则3D Medicine和Alphamab将被要求赔偿我们与准备和进行商业活动相关的费用。然而，我们可能无法与3D Medicines和Alphamab就适当的补偿达成一致，也不能保证任何商定的补偿足以弥补我们在北美将envafolimab商业化的投资或我们在寻求商业化过程中失去的机会成本。如果我们无法保留现有的候选产品并将更多候选产品添加到我们的流水线中，我们可能无法执行我们业务战略的重要部分，我们的长期业务和前景将受到限制。

如果我们不能成功地超过我们独立于CRO的PDP的许可，我们的业务可能会受到实质性的影响。

我们已经开发并获得了独立于CRO的PDP的许可，用于临床试验和相关研发活动的设计、实施和管理，包括与监管申报、提交和批准相关的活动。目前，我们只向一个被许可方授予了我们独立于CRO的PDP的非独占和不可转让的许可证。然而，我们可能无法找到更多合适的合作伙伴。如果我们无法为我们独立于CRO的PDP找到合适的合作伙伴，或者如果我们被要求以不利的条款与这些合作伙伴达成协议，我们的业务和前景可能会受到严重影响。

我们和我们的合作伙伴受到广泛的联邦、州和外国监管，我们不遵守医保法可能会损害我们的业务。

尽管我们目前没有任何产品上市，但我们和我们的合作伙伴受到联邦政府以及我们开展业务的州和外国司法管辖区的医疗法规和执法的约束。可能影响我们运营能力的医保法律包括：

我们的一些商业活动可能会受到一项或多项此类法律的挑战。此外，最近的医疗改革立法加强了其中某些法律。例如，ACA等修改了联邦反回扣和刑事医疗欺诈法规的意图要求。个人或实体不再需要实际了解这些法规或违反这些法规的具体意图即可实施违规。此外，《反回扣法》规定，政府可以断言，根据联邦《虚假申报法》的规定，包括因违反联邦反回扣法规而产生的物品或服务的索赔构成虚假或欺诈性索赔。

我们还受管理数据隐私和保护与健康相关的个人信息和其他个人信息的法律和法规的约束。这些法律和法规管理我们对个人数据的处理，包括个人数据的收集、访问、使用、分析、修改、存储、传输、安全漏洞通知、销毁和处置。这些法律法规有外国和州法律版本，我们目前和/或未来可能会受到这些法律和法规的约束。例如，欧盟个人健康数据的收集和使用受《一般数据保护条例》(EU GDPR)的监管。欧盟GDPR的范围很广，就个人资料涉及的个人的同意、提供给个人的信息、个人资料的安全和保密、数据泄露通知以及在处理个人资料时使用第三方处理器等方面施加了几项要求。欧盟GDPR还对将个人数据从欧盟转移到美国实施了严格的规则，提供了执法机构，并对不遵守规定的行为处以巨额罚款。欧盟GDPR要求不仅适用于第三方交易，也适用于我们公司内部的信息传输，包括员工信息。欧盟GDPR和其他司法管辖区的类似数据隐私法赋予我们重大责任，并产生与我们或我们的第三方供应商处理的个人数据相关的潜在责任，包括在美国和欧盟进行的临床试验。此外，我们预计美国、欧盟和其他司法管辖区将继续有与隐私和数据保护有关的新的拟议法律、法规和行业标准，我们无法确定这些未来的法律、法规和标准可能对我们的业务产生的影响。

任何因违反这些法律而对我们采取的行动，即使我们成功地进行了辩护，也可能导致我们招致巨额法律费用，并转移我们管理层对业务运营的注意力。如果我们的运营被发现违反了上述任何法律或适用于我们的任何其他政府法规，我们可能会受到惩罚，包括但不限于重大行政、民事和刑事处罚、损害赔偿、罚款、交还、合同损害、声誉损害、监禁、被排除在政府医疗保健计划之外、额外的报告要求和监督(如果我们受到公司诚信协议或类似协议的约束，以解决有关不遵守这些法律的指控)，以及我们业务的缩减或重组，其中任何一项都可能对我们的业务运营能力和财务业绩产生不利影响。

我们面临潜在的产品责任，如果对我们提出成功的索赔，我们可能会招致重大责任。

在临床试验中使用候选产品和销售我们获得市场批准的任何产品，都会使我们面临产品责任索赔的风险。消费者、医疗保健提供者、制药公司或其他销售或以其他方式接触我们的候选产品或我们合作伙伴的产品的人可能会对我们提出产品责任索赔。如果我们不能成功地抗辩产品责任索赔，我们可能会招致大量的责任和成本。此外，无论是非曲直或最终结果如何，产品责任索赔都可能导致：

我们目前为我们的临床试验提供产品责任保险，我们认为在我们的领域和发展阶段的其他公司都有限制。我们目前的产品责任保险覆盖范围可能不足以补偿我们可能遭受的任何费用或损失。此外，保险范围正变得越来越昂贵，未来我们可能无法以合理的成本或足够的金额维持保险范围，以保障我们免受因责任而造成的损失。如果我们获得候选产品的上市批准，我们打算扩大我们的保险覆盖范围，将商业产品的销售包括在内；但是，我们可能无法以商业合理的条款或足够的金额获得产品责任保险。有时，在基于具有意想不到的不良影响的药物的集体诉讼中，会做出大笔判决。一项成功的产品责任索赔或一系列针对我们的索赔可能会导致我们的股票价格下跌，如果判断超出了我们的保险范围，可能会对我们的运营和业务结果产生不利影响。

我们使用净营业亏损(NOL)结转和某些其他税务属性的能力可能会受到限制。

截至2023年12月31日，我们有联邦和加州NOL结转分别为1.902亿美元和1.469亿美元。如果不使用，联邦和加州的某些NOL结转将分别于2030年和2033年开始到期。2017年后产生的1.069亿美元的联邦NOL将无限期结转，但此类联邦NOL的扣除额限制在应税收入的80%。截至2023年12月31日，我们还结转了1,510万美元的联邦研发和孤儿药物税收抵免，以及330万美元的加州研发税收抵免。如果不使用，联邦研发和孤儿药物税收抵免结转将分别于2031年和2036年开始到期。根据现行法律，加州的研究学分将无限期延续。根据修订后的《1986年国税法》(Code)第382和383条，如果一家公司经历了“所有权变更”，该公司使用变更前的NOL和其他变更前的税收属性(如研究税收抵免)来抵消变更后的收入和税收的能力可能会受到限制。一般而言，如果“5%股东”在三年滚动期间的累计所有权变动超过50个百分点，就会发生“所有权变动”。类似的规则可能适用于州税法。我们相信，我们在过去经历了一定的所有权变动，并相应地减少了与NOL和研发税收抵免相关的递延税项资产。如果我们的股票因未来的交易而发生一次或多次所有权变更，那么我们使用NOL和其他税收资产来减少我们在实现盈利的情况下赚取的应纳税所得额的税款的能力可能会进一步受到限制。如果我们实现盈利，对使用我们的NOL和其他税收资产的能力的任何此类限制都可能对我们的业务、财务状况和经营结果产生不利影响。此外，在州一级，可能会有一段时间暂停或以其他方式限制使用NOL结转，这可能会加速或永久增加州应缴税款。

税法的新的或未来的变化可能会对我们产生实质性的不利影响。

新的收入、销售、使用或其他税收法律、法规、规则、法规或条例可能随时颁布，这可能会对我们的业务运营和财务业绩产生不利影响。此外，现有的税收法律、法规、规则、法规或条例可能被解释、更改、修改或适用于我们。例如，《税法》对美国税法进行了许多重大修改。国税局和其他税务机关未来对税法的指导可能会影响我们，税法的某些方面可能会在未来的立法中被废除或修改。例如，冠状病毒援助、救济和经济安全法案(CARE法案)修改了税法和最近颁布的爱尔兰共和军的某些条款，其中包括将影响美国联邦公司所得税的条款，包括对某些大公司的账面收入征收最低税，以及对某些公司股票回购征收消费税。此外，目前还不确定各州是否以及在多大程度上将遵守税法、CARE法、爱尔兰共和军或任何新颁布的联邦税收立法。这种立法和未来税法的任何变化对我们普通股持有人的影响也是不确定的，可能是不利的。

如果我们不能吸引和留住高级管理人员以及关键的临床运营和监管人员，我们可能无法成功开发候选产品并执行我们的业务战略。

我们高度依赖我们的高级管理层成员，包括查尔斯·瑟尔，医学博士，博士，我们的总裁和首席执行官。我们的临床开发战略以及直接管理或监督我们正在进行和计划中的临床试验的能力也取决于我们的临床运营和监管团队的成员。失去这些人中的任何一个人的服务都可能阻碍候选产品的开发和我们执行业务战略的能力。我们可能会受到员工意外流失的影响，这是因为我们的员工基础较小，而且将责任迅速转移到组织中其他员工的能力有限。我们不为我们的任何高管或其他员工提供“关键人物”保险。

为我们的业务招聘和留住其他合格的员工，包括科学、质量保证和技术人员，也将是我们成功的关键。目前，我们的行业缺乏有技能的高管，这种情况可能会持续下去，使招聘和留住员工变得具有竞争力。对技术人才的竞争非常激烈，特别是在加利福尼亚州的圣地亚哥地区，流失率可能很高。我们可能无法以可接受的条件吸引和留住人才，因为许多制药公司都在争夺拥有类似技能的人。无法招聘或失去任何高管或关键员工的服务可能会阻碍我们发展和战略目标的进展。为了应对竞争、不断上升的通货膨胀率和劳动力短缺，我们可能需要调整员工现金薪酬，这将影响我们的运营成本和利润率，或者调整股权薪酬，这将影响我们的流通股数量，并导致现有股东的稀释。

不利的美国和全球经济状况可能会对我们的业务、财务状况或经营结果产生不利影响。

我们的经营业绩可能会受到美国和全球经济的总体状况、美国和全球金融市场以及不利的宏观经济和地缘政治发展的不利影响。由于许多因素，美国和全球市场和经济状况已经并将继续受到干扰和波动，包括最近的新冠肺炎疫情、材料短缺和相关的供应链挑战、最近和未来可能发生的银行倒闭、地缘政治事态发展(如乌克兰和俄罗斯之间的冲突或以色列和哈马斯最近的战争状态以及发生更大地区冲突的相关风险)、通货膨胀率上升以及中央银行当局为控制此类通胀而采取的应对措施等。可能影响的一般商业和经济状况业务、财务状况或经营结果包括经济增长、债务和股权资本市场的波动、全球金融市场的流动性、信贷的可获得性和成本、投资者和消费者的信心，以及我们、我们的合作者、我们的制造商和我们的供应商所在经济体的实力。

严重或长期的全球经济低迷可能会给我们的业务带来各种风险。例如，通货膨胀率，特别是在美国，最近上升到多年来未曾见过的水平，通货膨胀率上升可能导致我们的运营成本(包括我们的劳动力成本)增加，流动性减少，我们获得信贷或以可接受的方式筹集资本的能力受到限制条款，如果真的有的话。此外，美国联邦储备委员会已经提高了利率，并可能再次提高利率。 对通货膨胀的担忧，再加上政府开支的减少和金融市场的波动，可能会进一步增加经济的不确定性，并加剧这些风险。全球经济长期低迷的风险在欧洲尤为明显，欧洲正在经历持续的严重经济危机。经济疲软或下滑也可能给我们的供应商和制造商带来压力，可能导致供应和临床试验中断。上述任何一项都可能损害我们的业务，我们无法预见当前的经济气候和金融市场状况可能对我们的业务产生不利影响的所有方式。

此外，在2022年2月俄罗斯入侵乌克兰后，世界各地的金融市场经历了波动。作为对入侵的回应，美国、联合王国和欧盟与其他国家一道，对俄罗斯、俄罗斯银行和某些俄罗斯个人实施了新的重大制裁和出口管制，并可能在未来实施额外的制裁或采取进一步的惩罚行动。对俄罗斯实施的制裁(以及未来可能实施的惩罚性措施)以及俄罗斯实施的反措施，以及乌克兰和俄罗斯之间持续不断的军事冲突(可以想见，这可能会扩大到周边地区)的全部经济和社会影响仍然不确定；然而，冲突和相关制裁已经造成并可能继续导致欧洲和全球的贸易、商业、价格稳定、信贷供应和/或供应链连续性中断，并给全球市场带来了重大不确定性。特别是，俄罗斯和乌克兰的冲突导致欧洲和其他发达经济体的生活成本迅速上升(主要是由更高的能源价格推动的)。此外，中国与台湾之间不断升级的紧张局势、以色列及周边地区持续不断的冲突、横渡红海的海上船只遇袭事件以及俄罗斯与乌克兰之间持续的军事冲突，已造成全球资本市场的动荡，并可能产生进一步的全球经济后果，包括全球供应链中断，这可能会给我们的供应商、制造商和合作伙伴带来压力，可能会导致我们候选产品的额外供应中断，并导致我们的临床试验延迟。因此，我们的业务和业务结果可能会受到乌克兰和俄罗斯之间持续冲突的不利影响，特别是如果冲突升级到涉及更多国家、进一步的经济制裁或更广泛的军事冲突。如果我们的业务以及我们的供应商、制造商和合作者的业务在欧洲和其他主要市场的经济状况仍然不确定或进一步恶化，我们可能会对我们的业务、财务状况或运营结果产生不利影响。

与我们普通股相关的风险

我们普通股的市场价格可能波动很大，我们的股东可能无法以理想的市场价格转售他们的股票，并可能损失他们的全部或部分投资。

尽管我们的普通股在纳斯达克资本市场交易，但我们不能向您保证，我们股票的交易市场将会发展起来或持续下去。如果我们普通股的交易不活跃，我们的股东可能无法迅速或以最近报告的市场价格出售他们的股票。我们普通股的交易价格一直不稳定，而且很可能继续波动。我们的股价可能会因各种因素而大幅波动，包括以下因素：

此外，股票市场，特别是纳斯达克资本市场，经历了极端的价格和成交量波动，我们过去也经历过与我们的经营业绩无关或不成比例的波动。从2023年1月1日至2024年2月29日，我们普通股的收盘价在每股0.1322美元至2.06美元之间。广泛的市场和行业因素可能会对我们普通股的市场价格产生负面影响，无论我们的实际经营业绩如何。

如果我们不能继续满足所有适用的上市要求，我们的普通股可能会从纳斯达克资本市场退市，这可能会对我们普通股的流动性和市场价格产生不利影响。

我们的普通股目前在纳斯达克资本市场上市，该市场具有定性和定量上市标准。如果我们未来无法满足纳斯达克股票市场有限责任公司（Nasdaq）的所有持续上市要求和至少一项纳斯达克持续上市标准，包括如果我们普通股的收盘买入价连续30个交易日低于每股1.00美元，（最低投标价要求），或者如果我们无法维持至少250万美元的股东权益或至少3500万美元的市值，纳斯达克可能决定将我们的普通股摘牌。例如，2023年6月8日，我们收到了一封信，上市资格审核人员发出的通知纳斯达克（工作人员）通知我们，（i）在通知日期前的连续30个营业日，我们的普通股市值低于3500万美元，不符合在纳斯达克资本市场继续上市的要求，根据纳斯达克上市规则5550（b）（2）（市值规则）的要求，以及（ii）我们未能满足最低买入价要求。

根据纳斯达克上市规则第5810(C)(3)(C)条及纳斯达克上市规则第5810(C)(3)(A)条，纳斯达克已向吾等提供180个历日，或直至2023年12月5日，以恢复遵守市值规则及最低投标价格要求。于2023年12月6日，吾等收到纳斯达克的书面通知(退市通知)，通知吾等未恢复遵守市值规则(且吾等未满足任何其他适用的财务及流动性标准)或最低投标价格要求。因此，纳斯达克决定，除非我们在2023年12月13日或之前请求对这一决定提出上诉，否则我们的普通股将于2023年12月15日退市并在开盘时停牌。2023年12月12日，我们向听证小组(小组)提交了口头上诉听证会的请求。听证会定于2024年3月7日举行。因此，在专家小组最后书面决定发布之前，我们普通股的除名和暂停交易将暂缓进行。我们不能保证专家组会做出有利的决定，也不能保证我们的普通股会成功地在纳斯达克资本市场上市。

如果我们重新遵守市值规则和最低投标价格要求，纳斯达克将向我们提供书面确认并了结此事。如果我们不能满足纳斯达克继续上市的要求，我们的普通股可能会被摘牌。如果发生这种情况，我们可能无法重新获得遵守。如果我们在发出任何此类通知后仍不能恢复合规，并且如果我们的普通股被纳斯达克摘牌，可能会导致许多负面影响，包括对我们的普通股价格的不利影响、我们的普通股的波动性增加、我们的普通股的流动性减少、失去联邦政府对州证券法的优先购买权以及获得融资的更大难度。此外，我们的普通股退市可能会阻止经纪自营商在我们的普通股中做市，或以其他方式寻求或产生对我们的普通股的兴趣，可能导致某些卖方分析师失去当前或未来的覆盖范围，并可能根本阻止某些机构和个人投资于我们的证券。退市还可能导致我们的合作者、供应商、供应商和员工失去信心，这可能会损害我们的业务和未来前景。

不能保证我们对退市决定的上诉会成功，也不能保证我们会成功地维持其普通股在纳斯达克资本市场的上市。

未来出售和发行我们的普通股或购买普通股的权利，包括根据我们的股权激励计划，可能会导致我们股东的所有权百分比进一步稀释，并可能导致我们的股价下跌。

我们预计，未来将需要大量额外资本来继续我们计划中的业务。在一定程度上，我们通过发行股权证券筹集额外资本，我们的股东可能会经历严重的稀释。我们可以在一次或多次交易中以我们不时确定的价格和方式出售普通股、可转换证券或其他股权证券。如果我们在不止一笔交易中出售普通股、可转换证券或其他股权证券，投资者可能会因随后的出售而被严重稀释。这些出售还可能导致我们现有股东的实质性稀释，新的投资者可能获得优于我们现有股东的权利。

我们不打算为我们的普通股支付股息，因此任何回报都将限于我们股票的价值。

我们从未宣布或支付过普通股的任何现金股息。我们目前预计，我们将为业务的发展、运营和扩张保留未来的收益，在可预见的未来不会宣布或支付任何现金股息。

我们修订和重述的公司注册证书和章程中的规定，以及特拉华州法律的规定，可能会使第三方更难收购我们或增加收购我们的成本，即使这样做会使我们的股东受益或罢免我们目前的管理层。

我们的宪章文件和特拉华州法律中的一些条款可能具有反收购效果，可能会阻止其他公司收购我们，即使收购对我们的股东有利，并可能阻止我们的股东试图更换或撤换我们目前的管理层。这些规定包括：

这些规定可能会使股东更难更换负责任命我们管理层成员的董事会成员，从而挫败或阻止股东试图更换或罢免我们目前的管理层。此外，我们受特拉华州公司法第203条的约束，该条款一般禁止特拉华州公司在股东成为有利害关系的股东之日起三年内与该股东从事任何广泛的业务合并，除非此类交易得到我们董事会的批准。这一规定可能具有延迟或防止控制权变更的效果，无论这是我们的股东所希望的还是对我们的股东有利。此外，特拉华州法律的其他条款也可能阻碍、推迟或阻止某人收购我们或与我们合并。

与员工和第三方达成的保密协议可能无法阻止未经授权泄露商业秘密和其他专有信息。

除了专利提供的保护外，我们还依靠商业秘密保护和保密协议来保护不可申请专利或我们选择不申请专利的专有技术、难以强制执行专利的过程以及我们开发过程中涉及专有技术或专利不涵盖的信息的任何其他要素。然而，商业秘密可能很难保护。我们寻求通过与我们的员工、顾问以及外部科学顾问、承包商和合作者签订保密协议来保护我们的专有流程。尽管我们采取合理措施保护我们的商业秘密，但我们的员工、顾问、承包商或外部科学顾问可能会有意或无意地将我们的商业秘密信息泄露给竞争对手。此外，竞争对手可能会以其他方式获取我们的商业秘密，或独立开发基本上相同的信息和技术。

一般风险因素

我们受制于严格和不断变化的美国和外国法律、法规和规则、合同义务、行业标准、政策和其他与数据隐私和安全相关的义务。我们实际或被认为未能履行此类义务可能导致监管调查或行动；诉讼；罚款和处罚；我们业务运营的中断、声誉损害；收入或利润损失；以及其他不利的业务后果。

在正常业务过程中，我们收集、接收、存储、处理、生成、使用、传输、披露、可访问、保护、保护、处置、传输和共享(统称为处理)个人数据和其他敏感信息，包括专有和机密的商业数据、商业秘密、知识产权、我们收集的与临床试验相关的试验参与者数据、敏感第三方数据、商业计划、交易和财务信息(统称为敏感数据)。

我们的数据处理活动可能会使我们承担许多数据隐私和安全义务，例如各种法律、法规、指南、行业标准、外部和内部隐私和安全政策、合同要求以及与数据隐私和安全相关的其他义务。

在美国，联邦、州和地方政府颁布了许多数据隐私和安全法律，包括数据泄露通知法、个人数据隐私法、消费者保护法(例如，联邦贸易委员会法案第5条)和其他类似法律(例如，窃听法)。在过去的几年里，美国许多州，包括加利福尼亚州、弗吉尼亚州、科罗拉多州、康涅狄格州和犹他州，都颁布了全面的隐私法，对覆盖的企业施加了某些义务，包括在隐私通知中提供具体的披露，并向居民提供有关其个人数据的某些权利。如果适用，此类权利可能包括访问、更正或删除某些个人数据的权利，以及选择退出某些数据处理活动的权利，例如定向广告、分析和自动决策。这些权利的行使可能会影响我们的业务以及提供产品和服务的能力。某些州还对处理某些个人数据，包括敏感信息，提出了更严格的要求，例如进行数据隐私影响评估。这些州的法律允许对不遵守规定的行为处以法定罚款。例如，经2020年《加州隐私权法案》(CCPA)修订的2018年《加州消费者隐私法》(California Consumer Privacy Act)适用于身为加州居民的消费者、商业代表和员工的个人数据，并要求企业在隐私通知和尊重加州居民行使某些隐私权的请求中提供具体披露。CCPA规定了对不遵守规定的罚款(每一次故意违规最高可达7500美元)，并允许受某些数据泄露影响的私人诉讼当事人追回重大法定损害赔偿。尽管CCPA豁免了一些在临床试验中处理的数据，但CCPA增加了合规成本，并增加了我们维护的有关加州居民的其他个人数据的潜在责任。其他几个州以及联邦和地方各级也在考虑类似的法律，我们预计未来会有更多的州通过类似的法律。虽然这些州和CCPA一样，也豁免了一些在临床试验背景下处理的数据，但这些事态发展进一步使合规努力复杂化，并增加了我们作为我们所依赖的第三方的法律风险和合规成本。

在美国以外，越来越多的法律、法规和行业标准可能会管理数据隐私和安全。例如，欧盟的一般数据保护条例(EU GDPR)和英国的GDPR(UK GDPR)对处理个人数据提出了严格的要求。

例如，根据GDPR，公司可能面临临时或最终的数据处理和其他纠正行动的禁令；根据欧盟GDPR，公司可能面临最高2000万英镑的罚款；根据英国GDPR，公司可能面临最高1750万英镑的罚款，或者在每种情况下，公司可能面临欧元或全球年收入的4%的罚款，两者以金额较大者为准；或者与处理由法律授权代表其利益的数据主体或消费者保护组织类别的个人数据有关的私人诉讼。

此外，由于数据本地化要求或跨境数据流动的限制，我们可能无法将个人数据从欧洲和其他司法管辖区转移到美国或其他国家。欧洲和其他司法管辖区已经颁布了法律，要求数据本地化或限制向其他国家转移个人数据。特别是，欧洲经济区(EEA)和英国(UK)对向美国和其他其认为隐私法不完善的国家转移个人数据做出了重大限制。其他司法管辖区可能会对其数据本地化和跨境数据转移法采取类似严格的解释。尽管目前有各种机制可用于依法将个人数据从欧洲经济区和英国转移到美国，例如欧洲经济区的标准合同条款、英国的国际数据转移协议/附录以及欧盟-美国数据隐私框架及其英国扩展(允许转移到自我认证合规并参与该框架的相关美国组织)，但这些机制受到法律挑战，不能保证我们可以满足或依赖这些措施将个人数据合法转移到美国。如果我们没有合法的方式将个人数据从欧洲经济区、英国或其他司法管辖区转移到美国，或者如果合法转移的要求过于繁琐，我们可能面临严重的不利后果，包括我们的业务中断或降级、需要以巨额费用将我们的部分或全部业务或数据处理活动转移到其他司法管辖区、面临更多的监管行动、巨额罚款和处罚、无法转移数据和与合作伙伴、供应商和其他第三方合作，以及禁止我们处理或转移业务所需的个人数据。此外，将个人数据从欧洲经济区和英国转移到其他司法管辖区，特别是转移到美国的公司，将受到监管机构、个人诉讼人和活动团体的更严格审查。一些欧洲监管机构已下令某些公司暂停或永久停止将某些个人数据转移出欧洲，理由是这些公司涉嫌违反GDPR的跨境数据转移限制。

与数据隐私和安全相关的义务正在迅速变化，变得越来越严格，并造成监管的不确定性。此外，这些义务可能会受到不同的应用和解释的影响，这些应用和解释可能会在司法管辖区之间不一致或冲突。准备和遵守这些义务需要我们投入大量资源，并可能需要改变我们的服务，信息技术，系统和实践，以及代表我们处理个人数据的任何第三方。

我们有时可能会在遵守我们的数据隐私和安全义务的努力中失败(或被认为失败)。此外，尽管我们作出了努力，但我们所依赖的人员或第三方可能无法履行这些义务。如果我们或我们所依赖的第三方未能或被视为未能解决或遵守适用的数据隐私和安全义务，我们可能面临重大后果，包括但不限于：政府执法行动(例如，调查、罚款、处罚、审计、检查及类似行动)；诉讼(包括集体诉讼索赔)；额外的报告要求和/或监督；禁止处理个人资料；以及下令销毁或不使用个人资料。特别是，原告越来越积极地对公司提起与隐私相关的索赔，包括集体索赔和大规模仲裁要求。其中一些索赔允许在每次违规的基础上追回法定损害赔偿，如果可行，还可能带来巨大的法定损害赔偿，具体取决于数据量和违规数量。任何此类事件都可能对我们的声誉、业务或财务状况产生重大不利影响，包括但不限于：客户流失；我们的业务运营(包括临床试验)中断或停顿；无法处理个人数据或在某些司法管辖区运营；开发我们的产品或将其商业化的能力有限；花费时间和资源为任何索赔或调查辩护；负面宣传；或我们的商业模式或运营的重大变化。

如果我们的信息技术系统或数据或我们依赖的第三方的信息技术系统或数据受到损害，我们可能会因此类损害而遭受不利后果，包括但不限于我们的临床试验等运营中断;监管调查或行动;诉讼;罚款和处罚;我们的业务运营中断;声誉损害;收入或利润损失;以及其他不利后果。

在我们的日常业务过程中，我们和我们所依赖的第三方处理敏感数据，因此，我们和我们所依赖的第三方面临各种不断变化的威胁，包括但不限于勒索软件攻击，这可能导致安全事件。网络攻击、基于互联网的恶意活动、在线和离线欺诈以及其他类似活动威胁到我们以及我们所依赖的第三方的敏感数据和信息技术系统的机密性、完整性和可用性。这些威胁普遍存在并持续上升，越来越难以检测，并且来自各种来源，包括传统的计算机“黑客”，威胁行为者，“黑客活动家”，有组织的犯罪威胁行为者，人员（例如通过盗窃或滥用），复杂的民族国家和民族国家支持的行为者。

一些行为者现在参与并预计将继续参与网络攻击，包括但不限于出于地缘政治原因以及与军事冲突和防御活动有关的民族国家行为者。 在战争和其他重大冲突期间，我们和我们依赖的第三方可能容易受到这些攻击的风险增加，包括报复性网络攻击，这可能会严重破坏我们的系统和运营，供应链以及生产，销售和分销我们服务的能力。

我们和我们所依赖的第三方受到各种不断变化的威胁，包括但不限于社会工程攻击（包括通过深度伪造，这可能越来越难以识别为伪造，以及网络钓鱼攻击），恶意代码（如病毒和蠕虫）、恶意软件（包括由于高级持续威胁入侵）、拒绝服务攻击（如凭据填充）、凭据获取、人员不当行为或错误、勒索软件攻击、供应链攻击、软件漏洞、服务器故障、软件或硬件故障，数据或其他信息技术资产丢失、广告软件、电信故障、地震、火灾、洪水和其他类似威胁。特别是，严重的勒索软件攻击越来越普遍，可能导致我们的运营严重中断，敏感数据和收入损失，声誉损害和资金转移。勒索付款可能会减轻勒索软件攻击的负面影响，但我们可能不愿意或无法进行此类付款，例如，由于适用的法律或法规禁止此类付款。远程工作已变得越来越普遍，并增加了我们的信息技术系统和数据的风险，因为越来越多的员工使用我们的场所或网络之外的网络连接，计算机和设备，包括在家工作，而在运输和公共场所。此外，未来或过去的业务交易（如收购或整合）可能会使我们面临额外的网络安全风险和漏洞，因为我们的系统可能会受到收购或整合实体的系统和技术中存在的漏洞的负面影响。此外，我们可能会发现在对此类收购或整合实体进行尽职调查时未发现的安全问题，并且可能难以将公司整合到我们的信息技术环境和安全计划中。

参与我们赞助的临床试验的第三方网站，或者也赞助涉及我们候选产品或我们合作伙伴（如NCI和Case Western）的临床试验的第三方网站，面临类似的威胁，其系统的任何安全漏洞都可能对我们产生不利影响。由于我们依赖内部临床开发职能和系统进行临床试验，安全漏洞可能对我们的业务造成特别严重的损害。例如，对于我们进行的临床试验，我们依赖第三方托管软件来管理产生的临床数据。虽然第三方供应商有义务在其服务器上备份我们的临床数据，但我们不会独立备份我们的临床数据，第三方供应商丢失我们的临床数据可能会导致我们的开发计划延迟，导致我们违反对第三方合作者的义务，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。我们监控这些第三方的信息安全实践的能力有限，这些第三方可能没有足够的信息安全措施。如果我们的第三方网站或其他服务提供商遇到安全事故或其他中断，我们可能会遇到不利的后果。如果我们的第三方网站或服务提供商未能履行其对我们的隐私或安全相关义务，我们可能有权获得赔偿，但任何赔偿可能不足以弥补我们的损失，或者我们可能无法收回此类赔偿。

虽然我们已实施旨在防范安全事件的安全措施，但无法保证这些措施将有效。我们采取措施检测、缓解和修复我们信息系统中的漏洞（例如我们的硬件和/或软件，包括我们依赖的第三方的软件），但我们可能无法及时检测和修复所有漏洞，因为用于利用漏洞的威胁和技术经常发生变化，而且通常非常复杂。因此，这些漏洞可能会被利用，但可能直到安全事件发生后才被检测到。未修复的漏洞会对我们的业务构成重大风险。 此外，我们在制定和部署旨在解决任何此类已识别漏洞的补救措施时可能会遇到延迟。

任何先前识别的或类似的威胁都可能导致安全事件或其他中断，从而可能导致未经授权、非法或意外地获取、修改、破坏、丢失、更改、加密、披露或访问我们的敏感数据或我们的信息技术系统，或我们依赖的第三方的敏感数据或信息技术系统。安全事件或其他中断可能会破坏我们（以及我们所依赖的第三方）提供临床开发活动的能力。我们可能会花费大量资源或修改我们的业务活动（包括我们的临床试验活动），以尝试防范安全事件。此外，某些数据隐私和安全义务可能要求我们实施和维护特定的安全措施或行业标准或合理的安全措施，以保护我们的信息技术系统和敏感数据。

适用的数据隐私和安全义务可能要求我们将安全事件通知相关利益相关者，包括受影响的个人、客户、监管机构和投资者。此类披露代价高昂，披露或不遵守此类要求可能会导致不良后果。如果我们(或我们依赖的第三方)经历了安全事件或被认为经历了安全事件，我们可能会遇到不良后果，例如政府执法行动(例如，调查、罚款、处罚、审计和检查)；额外的报告要求和/或监督；对处理敏感数据(包括个人数据)的限制；诉讼(包括类别索赔)；赔偿义务；负面宣传；声誉损害；货币资金转移；转移管理注意力；我们运营中断(包括数据可用性)；财务损失；以及其他类似损害。安全事件和随之而来的后果可能会导致客户停止使用我们的服务，阻止新客户使用我们的服务，并对我们的业务增长和运营能力产生负面影响。

我们的合同可能不包含责任限制，即使有，也不能保证我们的合同中的责任限制足以保护我们免受与我们的数据隐私和安全义务相关的责任、损害或索赔。我们不能确定我们的保险范围是否足够或足以保护我们免受或减轻因我们的隐私和安全做法而产生的责任，我们不能确定此类保险将继续以商业合理的条款或根本不存在，或者此类保险将支付未来的索赔。

除了经历安全事件外，第三方还可能从公共来源、数据经纪人或其他方式收集、收集或推断有关我们的敏感信息，这些信息会泄露有关我们组织的竞争敏感细节，并可能被用来破坏我们的竞争优势或市场地位。

如果我们不能保持有效的财务报告内部控制制度，我们可能无法准确地报告我们的财务结果或防止舞弊。因此，股东可能会对我们的财务和其他公开报告失去信心，这将损害我们的业务和我们普通股的交易价格。

对财务报告的有效内部控制对于我们提供可靠的财务报告是必要的，并与适当的披露控制和程序一起旨在防止欺诈。任何未能实施所需的新的或改进的控制措施，或在执行过程中遇到的困难，都可能导致我们无法履行我们的报告义务。此外，我们根据《萨班斯-奥克斯利法案》第404条进行的任何测试，或我们独立注册会计师事务所随后进行的测试，可能会揭示我们在财务报告内部控制方面的缺陷，这些缺陷被认为是重大弱点，或可能需要对我们的合并财务报表进行前瞻性或追溯性更改，或发现需要进一步关注或改进的其他领域。较差的内部控制也可能导致投资者对我们报告的财务信息失去信心，这可能会对我们普通股的交易价格产生负面影响。

其他业务中断可能会严重损害我们未来的收入和财务状况，并增加我们的成本和支出。

我们的业务，以及我们的承包商、顾问和合作者的业务，可能会受到地震、电力短缺、电信故障、缺水、洪水、飓风、台风、火灾、极端天气条件、医疗流行病和其他自然或人为灾难或业务中断的影响，我们主要是自我保险。如果我们的合作者无法履行我们与他们签订的协议规定的义务，或者他们因业务中断而无法完成或延迟完成开发活动，我们在美国推进发展的能力可能会受到损害。此外，NCI可能会受到美国政府关门或资金撤回的影响，这可能会导致我们的候选产品暂停或终止正在进行的NCI赞助的临床开发。任何这些业务中断的发生都可能严重损害我们的运营和财务状况，并增加我们的成本和支出。此外，如果我们的第三方制造商的运营受到人为或自然灾害或其他业务中断的影响，我们和我们合作伙伴获得候选产品临床供应的能力可能会受到干扰。我们的公司总部位于加利福尼亚州圣地亚哥，靠近主要的地震断层和火区。位于主要地震断层和火区附近并被巩固在某些地理区域对我们和我们的一般基础设施的最终影响尚不清楚，但如果发生重大地震、火灾或其他自然灾害，我们的运营和财务状况可能会受到影响。

我们经常受到一般诉讼和其他索赔的影响，这可能会对我们的业务和运营结果产生不利影响。

我们经常受到一般诉讼和其他在我们正常业务过程中出现的索赔的影响。这类诉讼的结果和影响无法肯定地预测，但无论结果如何，这些诉讼程序都可能因为法律费用、管理资源分流和其他因素而对我们产生不利影响。虽然这些索赔的结果在历史上并没有对我们产生实质性的影响，但我们未来可能无法针对这些索赔进行充分的辩护，这些诉讼程序可能会对我们的财务状况或运营结果产生实质性的不利影响。

我们还可能受到知识产权索赔的影响，这些索赔的辩护成本极其高昂，可能需要我们支付巨额损害赔偿，并可能限制我们未来使用某些技术的能力。生物制药行业的公司经常因侵犯或其他侵犯知识产权的指控而受到诉讼。

第三方知识产权可能涵盖我们的技术或业务方法的重要方面，或阻止我们扩大产品范围。任何针对我们的知识产权索赔，无论有无正当理由，和解或提起诉讼都可能既耗时又昂贵，并可能转移我们管理层的注意力。由于涉及复杂的问题，有关知识产权的诉讼本质上是不确定的，我们在这些问题上可能无法成功地为自己辩护。

许多潜在的诉讼当事人，包括一些专利持有公司，都有能力投入大量资源来执行他们的知识产权。任何针对我们的成功索赔都可能使我们承担重大损害赔偿责任，我们可能被要求停止使用被指控侵犯第三方权利的技术或其他知识产权。我们还可能被要求为第三方知识产权申请许可证。这样的许可证可能无法获得，或者可能需要我们支付巨额版税或服从不合理的条款，这将增加我们的运营费用。我们还可能被要求开发替代的非侵权技术，这可能需要大量的时间和费用。如果我们不能为我们业务中任何涉嫌侵权的方面授权或开发技术，我们将被迫限制我们的服务，并可能无法有效竞争。这些结果中的任何一个都可能损害我们的业务。

我们面临着证券集体诉讼的风险。

过去，证券集体诉讼往往是在一家公司的证券市场价格下跌后对其提起的。这一风险与我们特别相关，因为制药公司近年来经历了大幅的股价波动。如果我们面临这样的诉讼，可能会导致巨额成本，并转移管理层的注意力和资源，这可能会损害我们的业务。

我们的员工、独立承包商、主要调查人员、顾问、供应商和商业合作伙伴可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求以及内幕交易。

我们面临员工、独立承包商、主要调查人员、顾问、供应商和商业合作伙伴可能从事欺诈行为或其他非法活动的风险。这些当事人的不当行为可能包括故意、鲁莽和/或疏忽的行为或违反以下规定的未经授权的活动：

此外，这些当事人可能无法向我们披露未经授权的活动。特别是，医疗保健行业的销售、营销和商业安排受到旨在防止欺诈、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律的约束。这些法律可能会限制或禁止广泛的定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户激励计划和其他商业安排。不当行为还可能涉及不当使用在临床试验过程中获得的信息，这可能导致监管制裁和对我们的声誉造成严重损害。并非总是能够识别和阻止员工和其他第三方的不当行为，我们为发现和防止此类活动而采取的预防措施可能无法有效控制未知或不可管理的风险或损失，或保护我们免受因未能遵守此类法律而引起的政府调查或其他行动或诉讼。如果对我们提起任何此类诉讼，而我们未能成功地为自己辩护或维护我们的权利，这些行动可能会对我们的业务产生重大影响，包括施加重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、监禁、可能被排除在参与Medicare、Medicaid和其他美国联邦医疗保健计划之外、合同损害、诚信监督和报告义务、声誉损害、利润和未来收益减少以及我们的业务缩减，任何这些都可能对我们的业务运营能力和运营结果产生不利影响。

我们可能会遇到困难，管理我们的增长和扩大我们的业务成功。

随着我们寻求通过临床试验和商业化来推进候选产品，我们将需要扩大我们的开发、监管、制造、营销和销售能力，或者与更多的第三方签订合同，为我们提供这些能力。随着我们业务的扩大，我们预计将需要管理与合作伙伴、顾问、供应商和其他第三方的更多关系。未来的增长将给我们的管理层成员带来重大的额外责任，包括不得不将不成比例的注意力从日常运营活动中转移出来，以实施和管理未来的增长。我们未来的财务业绩以及我们将候选产品商业化并有效竞争的能力将部分取决于我们有效管理未来任何增长的能力。为此，我们必须能够有效地管理我们的开发工作和临床试验，并招聘、培训和整合更多的管理、行政人员，如有必要，还必须包括销售和营销人员。我们可能无法完成这些任务，如果我们没有完成其中任何一项任务，可能会阻碍我们成功地发展我们的公司。

如果我们的第三方制造商以造成伤害或违反适用法律的方式使用危险和生物材料，我们可能要承担损害赔偿责任。

我们的开发活动涉及我们的第三方制造商对潜在危险物质的控制使用，包括化学和生物材料。我们的制造商在医疗和危险材料的使用、制造、储存、搬运和处置方面受美国和国外的联邦、州和地方法律法规的约束。尽管我们相信制造商使用、处理、储存和处置这些材料的程序符合法律规定的标准，但我们不能完全消除医疗或危险材料造成的污染或伤害的风险。由于任何此类污染或伤害，我们可能会承担责任，包括通过赔偿我们的第三方制造商的义务，或者地方、城市、州或联邦当局可能限制这些材料的使用并中断我们的业务运营。一旦发生事故，我们可能被要求承担损害赔偿责任或罚款，责任可能超出我们的资源范围。我们不为医疗或危险材料引起的责任投保。遵守适用的环境法律和法规代价高昂，当前或未来的环境法规可能会损害我们或我们第三方制造商的开发和生产努力，从而可能损害我们的业务、前景、财务状况或运营结果。

项目1B。未解决的员工意见.

不适用。

项目1C。网络安全.

风险管理和战略

我们实施并维护了各种信息安全流程，旨在识别、评估和管理对我们的关键计算机网络、第三方托管服务、通信系统、硬件和软件、我们的关键数据(包括知识产权)以及具有专有、战略性或竞争性的机密信息(信息系统和数据)构成的网络安全威胁带来的重大风险。

我们的IT人员、第三方服务提供商和董事会帮助识别、评估和管理公司的网络安全威胁和风险。在这样做时，他们通过使用各种方法监控和评估我们的威胁环境以及公司和行业的风险概况，识别和评估网络安全威胁的风险，这些方法包括，例如，手动和自动工具，订阅识别网络安全威胁的报告和服务，对潜在威胁环境进行扫描，以及评估向我们报告的威胁。

根据环境的不同，我们实施和维护各种技术、物理和组织措施、流程、标准和政策，旨在管理和降低网络安全威胁对我们的信息系统和数据造成的重大风险，例如：维护灾难恢复和业务连续性计划、进行风险评估、实施安全标准和认证、加密数据、维护网络安全控制、访问控制、物理安全措施和系统监控工具、进行员工培训和维护网络安全保险。

我们对网络安全威胁的重大风险的评估和管理已整合到公司的整体风险管理流程中。例如，网络安全风险是公司企业风险管理计划的组成部分，我们的董事会负责监督网络安全风险管理，为此，董事会通常会定期与负责网络安全风险管理的业务人员会面，并收到定期报告。

我们使用第三方服务提供商来帮助我们识别、评估和管理来自网络安全威胁的重大风险，例如，包括第三方网络安全软件提供商。此外，我们使用第三方服务提供商在整个业务中执行各种功能，例如应用程序提供商和托管公司。我们有一个供应商管理计划来管理与我们使用这些供应商相关的网络安全风险，包括审计的表现。根据所提供服务的性质、所涉信息系统和数据的敏感性以及提供商的身份，我们的供应商管理流程可能涉及不同级别的评估，旨在帮助确定与提供商相关的网络安全风险，并将与网络安全相关的合同义务强加给提供商。有关可能对公司产生重大影响的网络安全威胁的风险以及如何实现这些风险的说明，请参阅第1部分第1A项下的风险因素。风险因素包括“如果我们的信息技术系统或数据或我们所依赖的第三方的信息技术系统或数据受到损害，我们可能会经历这种损害造成的不利后果，包括但不限于我们的业务中断，如临床试验；监管调查或行动；诉讼；罚款和处罚；我们的业务运营中断；声誉损害；收入或利润损失；以及其他不利后果”。

治理

我们的董事会将公司的网络安全风险管理作为其一般监督职能的一部分。董事会负责监督公司的网络安全风险管理流程，包括监督和缓解来自网络安全威胁的风险。

我们的网络安全风险评估和管理流程由某些公司管理层实施和维护，包括我们的董事信息技术部，他在IT和系统管理方面拥有20多年的经验。

我们的董事信息技术总监和首席财务官负责招聘合适的人员，帮助将网络安全风险考虑纳入公司的整体风险管理战略，并向相关人员传达关键优先事项。我们的首席财务官负责批准预算、帮助准备应对网络安全事件、批准网络安全流程以及审查安全评估和其他与安全相关的报告。

我们的网络安全事件响应流程旨在根据情况将某些网络安全事件上报给管理层成员，包括我们的首席财务官和首席执行官。首席财务官和首席执行官与董事信息技术部合作，帮助公司缓解和补救他们收到通知的网络安全事件。此外，公司的事件响应流程包括向董事会报告某些网络安全事件。

董事会定期收到首席财务官关于公司重大网络安全威胁和风险以及公司为应对这些威胁和风险而实施的程序的报告。委员会还可以查阅与网络安全威胁、风险和缓解有关的各种报告、摘要或介绍。

项目2.财产

我们的主要执行办公室位于加利福尼亚州圣地亚哥92122号Suite800 La Jolla Village Drive 4350，根据我们2021年8月的租赁修订，我们租赁的设施包括6,724平方英尺的办公空间。我们的租约将于2027年4月到期。

项目3.法律诉讼

我们目前不是任何实质性法律程序的一方。我们可能会不时涉及各种索偿，以及与我们的业务有关的索偿的法律程序。无论结果如何，由于辩护和和解成本、管理资源分流等因素，诉讼可能会对我们产生不利影响。关于我们与天境生物的纠纷和相关诉讼的说明，请参阅本年度报告第7项中题为“管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析”一节。

第4项矿山安全信息披露

不适用。

第II部

第5项。注册人普通股、相关股东事项和发行人购买股权证券的市场。

市场信息

我们的普通股在纳斯达克资本市场上市，股票代码为“TCON”。

普通股持有者

截至2024年3月1日，我们的普通股约有101名登记持有者。我们普通股的某些股份是以“街道”的名义持有的，因此该等股份的实际实益拥有人的人数不知道，也不包括在前述数字中。

股利政策

我们从未宣布或支付过我们普通股的任何股息。我们目前打算保留所有可用资金和任何未来收益(如果有的话)，为我们业务的发展和扩张提供资金，我们预计在可预见的未来不会支付任何现金股息。任何与我们的股息政策有关的未来决定将由我们的董事会酌情决定，并将取决于(其中包括)我们的经营结果、财务状况、资本要求、合同限制、业务前景和我们董事会认为相关的其他因素。

根据股权补偿计划获授权发行的证券

有关本公司股权薪酬计划的资料于此并入本年报第III部分第11项。

发行人及关联购买人购买股权证券

没有。

最近出售的未注册证券。

没有。

项目6。保留。

第7项。管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析。

您应阅读以下对我们的财务状况和经营结果的讨论和分析，以及我们的综合财务报表和本年度报告中其他部分包含的相关附注和其他财务信息。本次讨论和分析中包含的或本年度报告中其他部分阐述的一些信息，包括与我们的业务计划和战略、未来事件的时机和未来财务业绩有关的信息，包括基于当前信念、计划和预期的前瞻性陈述，涉及风险、不确定性和假设。您应阅读本年度报告中倾斜的“风险因素”和“前瞻性陈述”部分，讨论可能导致我们的实际结果和选定事件的时间与以下讨论和分析中包含的前瞻性陈述所描述或暗示的情况大不相同的重要因素。我们没有义务更新这些前瞻性陈述，以反映本年度报告日期之后的事件或情况或反映实际结果。

概述

我们是一家生物制药公司，专注于癌症新型靶向疗法的开发和商业化，并利用我们具有成本效益的合同研究组织(CRO)独立的产品开发平台，与其他生命科学公司合作，在美国开发和商业化创新产品。

于2019年12月，我们与3D Medicines Co.订立合作及临床试验协议（Envafolimab合作协议），有限公司（三维医药）和江苏阿尔法玛生物制药有限公司，Ltd.（Alphamab），用于开发envafolimab，也称为KN 035，这是一种研究性PD-L1单域抗体（sdAb），通过快速皮下注射给药，用于北美肉瘤的治疗。ENVASARC II期关键性试验（ENVASARC试验）在C队列中招募了80例患者，接受600 mg envafolimab，每3周一次，治疗肉瘤亚型未分化多形性肉瘤（UPS）和粘液纤维肉瘤（MFS）。需要通过盲法独立中心审查（BICR）的80个应答中的9个应答（11.25%）来满足试验的主要终点，其在统计学上超过Votrient®（帕唑帕尼）的已知4%客观应答率（ORR），Votrient®（帕唑帕尼）是美国食品和药物管理局（FDA）批准的唯一用于难治性UPS或MFS患者的治疗。达到超过已知4% ORR的主要终点可能是FDA加速批准envafolimab的基础。该试验将提供至少86%的把握度来证明每个队列的95%置信区间下限大于5%，这将大于Votrient在其包装说明书中报告的软组织肉瘤中的4% ORR。我们在2023年11月的结缔组织肿瘤学会会议上展示了关于ENVASARC试验的设计和终点的海报。

2023年12月，我们宣布ENVASARC试验已入组了计划中的80名患者中的70多名，这些患者将进入单药envafolimab治疗的C队列。重新审查了入组队列C的46例患者的安全性和疗效数据。自2023年9月以来，又有1例患者经研究者审查达到客观缓解，使经研究者审查的ORR增至15%。BICR尚未确认最近的客观缓解。该研究的主要终点是80例接受envafolimab治疗的患者中有9例（11.25%）达到ORR（BICR），中位缓解持续时间超过6个月是关键次要终点。截至2023年12月，BICR的中位缓解持续时间仍超过6个月。此外，envafolimab总体耐受性良好。

于二零二三年九月，我们宣布ENVASARC II期关键性试验已超过BICR的无效阈值，即46例缓解中有3例缓解，根据第二次及最终强制IDMC疗效审查的结果，试验将按计划继续进行。IDMC审查了入组单药envafolimab治疗队列C的46例患者的中期安全性和疗效数据，这些患者完成了两次治疗中扫描，这是至少12周的疗效评价。最初46例接受envafolimab单药治疗的患者中，研究者审查的ORR为13%，BICR为8.7%。Envafolimab单药治疗通常耐受良好，BICR评估的中位缓解持续时间超过6个月。

2023年6月，一个独立的数据监测委员会（IDMC）对80多名患者的中期安全性和疗效数据进行了一项特别审查，这些患者平均随机分配到envafolimab单药治疗的队列C或envafolimab联合耶律平治疗的队列D。与envafolimab单药相比，envafolimab与Yeradine联合治疗未显示出协同作用，因此我们终止了队列D的入组。

迄今为止，该试验已入组计划的80名患者中的75名以上，预计ENVASARC试验的全部入组将于2024年第一季度末完成。我们预计将在2024年第一季度对正在为IDMC特别会议准备的数据包进行审查后报告安全性和有效性数据审查，包括在9月IDMC审查后入组的20多名患者，他们将接受至少12周的有效性评价（例如，两个CT扫描）。我们预计在2024年下半年获得最终缓解评估数据，包括ENVASARC试验中所有患者的缓解持续时间。假设有积极的数据，我们计划在2024年向FDA提交生物制品许可证申请（BLA），寻求加速批准。在任何时候，我们通过BICR在队列C中达到9个应答并满足主要终点，我们希望与FDA讨论提交过程。

在西方世界，UPS的发病率为每10万名患者中有0.8至1.0例，约占美国软组织肉瘤新发病例的17%，患病率估计约为发病率的1.5至2.0倍，而MFS的病例数是美国UPS的一半。我们估计，在难治性UPS和MFS中营销envafolimab可能会在美国产生高达2亿美元的年销售额峰值，而不考虑相对于静脉注射的参考PD-1抑制剂Opdivo(Nivolumab)或Keytruda(Pembrolizumab)的价格溢价。我们估计，在已证明具有检查点抑制活性的罕见肉瘤亚型中销售envafolimab可以在美国产生高达1亿美元的年销售额。

我们的其他临床阶段肿瘤学候选产品包括TRC 102和YH 001，TRC 102是一种小分子，已在1期和2期试验中进行了研究，用于治疗间皮瘤、肺癌、胶质母细胞瘤和实体瘤，YH 001是一种单特异性研究性细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）抗体，我们从Eucure（Beijing）Biopolyma Co.（优固）和百细胞原制药（北京）有限公司，Ltd.（Biocytogen）于二零二一年十月。

TRC 102是一种临床开发中的小分子，通过抑制DNA碱基切除修复（BER）来逆转对特定化疗药物的耐药性。在100多名患者的初步临床试验中，TRC 102显示出良好的耐受性，我们相信与烷化剂和抗代谢物化疗联合治疗癌症患者具有良好的抗肿瘤活性。已经在间皮瘤患者中与批准的化疗剂Alimta®（培美曲塞）组合，在胶质母细胞瘤、卵巢癌、肺癌和结肠直肠癌患者中与批准的化疗剂Temodar®（替莫唑胺）组合，以及在肺癌患者中与批准的化疗剂Alimta和顺铂以及外部束辐射（即，化放疗）。美国国家癌症研究所（NCI）的研究人员在2023年6月举行的美国临床肿瘤学会（ASCO）2023年年会上展示了TRC 102联合替莫唑胺（TMZ）治疗颗粒细胞卵巢癌患者的II期试验海报。作者得出结论，TRC 102联合TMZ在颗粒细胞卵巢癌（GCOC）患者中耐受性良好。在8名患者中的4名中观察到持久的疾病控制，作者认为这在这个经过大量预治疗的GCOC队列中是有希望的活性。

目前所有的TRC 102试验都由NCI赞助和资助。我们保留在所有适应症中开发和商业化TRC 102的全球权利。2020年10月，我们获得FDA对TRC 102的孤儿药认定（ODD），用于治疗恶性胶质瘤（包括胶质母细胞瘤）患者。在大约三分之一的胶质母细胞瘤患者中观察到O 6-甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶（MGMT）缺乏，2018年在神经肿瘤学会报告的TMZ和TRC 102的先前研究表明，两名MGMT缺乏的胶质母细胞瘤患者在接受TMZ和放射治疗后，在接受TMZ和TRC 102治疗后，生存期延长。2020年12月出版于 癌细胞也证明TMZ和TRC 102在患有结直肠癌的MGMT缺陷患者中是活性的。基于这些数据，我们认为在一线胶质母细胞瘤患者中进行TMZ、放疗和TRC 102的试验是必要的，目前正在与研究人员讨论进一步的发展。此外，基于ASCO 2020虚拟会议上提交的数据，即放化疗和TRC 102的组合在I期试验中治疗的所有15名可评估的晚期局限性肺癌患者中产生了客观缓解，NCI于2022年1月启动了一项随机化II期试验，即放化疗加或不加TRC 102，随后进行巩固性durvalumab治疗。主要目的是将当前标准治疗的56%一年无进展生存期（PFS）率提高到当前标准治疗加TRC 102的75%。该试验于2022年6月开始招募，预计将于2025年完成。

我们的另一个候选产品YH 001是一种研究性人源化CTLA-4 IgG 1单克隆抗体，在Eucure申办的两项I期试验中完成了给药，用于治疗各种癌症类型。CTLA-4是在T细胞上表达的蛋白质，并且在调节性T细胞上特异性地以高水平表达，其充当抑制效应T细胞对癌细胞的免疫应答的检查点。由BMS销售的CTLA-4抑制剂Yerplatin（伊匹单抗）已被批准作为黑色素瘤的单药，并被批准与其他疗法联合用于多种适应症，包括非小细胞肺癌、肾细胞癌（RCC）和微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）癌症。来自澳大利亚YH 001与PD-1抗体toripalimab联合治疗的I期剂量递增试验的数据在美国临床肿瘤学会2022年年会上公布。截至数据截止日期2021年12月31日，24例患者接受高达4 mg/kg的YH 001与toripalimab联合给药时耐受性良好。YH 001作为单药在中国进行的I期剂量递增试验已完成入组，并确定了推荐的II期剂量。FDA没有批准CTLA-4疗法用于治疗软组织肉瘤。

2022年8月，我们宣布FDA已经批准了研究新药(IND)的申请，启动YH001与恩伐利马和阿霉素联合使用的1/2期临床试验，这是一种批准用于软组织肉瘤的治疗方法。2022年12月，我们启动了1/2期临床试验，以评估YH001、envafolimab和阿霉素三联用药对常见肉瘤亚型平滑肌肉瘤和去分化脂肪肉瘤的安全性和有效性，以及YH001和envafolimab双联用药对罕见肉瘤亚型泡状软组织肉瘤和软骨肉瘤患者的安全性和有效性。考虑到IDMC建议终止ENVASARC试验中使用CTLA-4抗体Yerway的envafolimab的D队列登记，我们回顾了十多名接受使用CTLA-4抗体YH001的envafolimab的患者的安全性和有效性数据。在数据审查和与主要研究人员的讨论之后，我们终止了YH001联合恩伐他滨和阿霉素的1/2期临床试验的登记。在2023年11月的结缔组织肿瘤学学会会议上，我们在海报中展示了15名参加1/2期临床试验的患者的数据。我们计划在一项单独的试验中继续开发恩伐福利玛与阿霉素联合治疗软组织肉瘤，并可能启动YH001作为单一药物或与其他肿瘤类型的免疫治疗相结合的试验。

下表汇总了有关我们的临床阶段候选产品正在进行的开发的关键信息：

我们利用一个强调资本效率的产品开发平台(PDP)。我们经验丰富的临床运营、数据管理、质量保证、产品开发和监管事务团队使用内部资源管理我们临床试验的重要方面。我们使用这些内部资源来降低与利用CRO进行临床试验相关的成本。在我们的经验中，与CRO管理的模式相比，该模式提高了资本效率并改善了与临床试验站点的沟通，可以加快患者登记并提高患者数据的质量。我们在所有赞助的临床试验中都利用了这一平台，此外，我们最近还通过2023年11月将我们的PDP授权给Inhibrx，Inc.(Inhibrx)独立地实现了我们的平台货币化，预付费用为300万美元。我们还利用我们的PDP，通过与生物细胞基因、3D Medicines和Alphamab的子公司Eucure以及Janssen签订许可协议，在不支付预付许可费的情况下使我们的产品线多样化。我们继续评估哪些生命科学公司将受益于包括美国和欧盟(EU)临床开发专业知识在内的快速且具有资本效益的美国药物开发解决方案，或者希望获得我们的PDP许可以使其能够运行独立于CRO的临床试验。我们相信，通过成本和风险分担的合作伙伴结构，我们将继续被公认为美国临床开发的首选合作伙伴，其中可能包括美国的商业化。

我们的目标是成为为癌症患者和其他高度未得到满足的医疗需求的患者开发有针对性的治疗方法的领导者。

自2004年成立以来，我们将几乎所有的资源投入到与我们的候选产品相关的研究和开发工作中，包括进行临床试验、授权相关的知识产权、为这些业务提供一般和行政支持，以及保护我们的知识产权。到目前为止，我们没有从产品销售中获得任何收入，而是通过出售股权证券、与合作协议相关的付款和商业银行债务为我们的运营提供资金。截至2023年12月31日，我们拥有总计860万美元的现金和现金等价物，其中10万美元被质押作为公司总部设施租赁义务的抵押品。

我们不拥有或运营，也不希望拥有或运营用于产品制造、储存、分销或测试的设施。我们与第三方或我们的合作伙伴签订合同，制造我们的候选产品，我们打算在未来继续这样做。

自成立以来，我们每年都因运营而蒙受损失。截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，我们的净亏损分别为360万美元和2910万美元。截至2023年12月31日，我们的累计赤字为2.405亿美元。

我们预计，至少在未来几年内，我们将继续招致巨额费用和运营亏损。我们的净亏损可能会在每个季度和每年都有很大的波动。我们预计，随着ENVASARC试验于2024年第一季度完成登记，我们目前的研发费用水平将在2024年减少，部分抵消的原因是我们：

我们预计，在成功完成一个或多个候选产品的开发并获得监管部门批准之前，我们不会从产品销售中获得任何收入，我们预计这将需要数年时间。如果我们获得监管机构对任何候选产品的批准，我们预计将产生与产品销售、营销和分销相关的巨额商业化费用。因此，我们将需要筹集大量额外资本。我们未来资金需求的数额和时间将取决于许多因素，包括我们临床前和临床开发工作的速度和结果，我们合作协议下的发展，包括我们是否以及何时收到里程碑付款和其他潜在付款，以及针对候选产品的监管审批过程的时间和性质。我们预计，我们将寻求通过公共或私人股本或债务融资或其他来源为我们的业务提供资金。债务融资，如果可行，可能会涉及到进一步限制我们的业务或我们产生额外债务的能力的契约。我们筹集的任何债务融资或额外股本可能包含对我们或我们的股东不利的条款。此外，我们可能无法在需要时以优惠条件或根本无法筹集额外资金或达成此类其他安排。由于不利的宏观经济和地缘政治事态发展，例如乌克兰与俄罗斯之间持续的军事冲突或以色列与哈马斯之间最近的战争状态以及更大规模区域冲突的相关风险，由于银行倒闭，最近和今后可能中断银行存款或贷款承诺，实际和预期的利率变化、经济通货膨胀以及中央银行当局为控制这种通货膨胀而采取的应对措施，全球信贷和金融市场经历了极端的波动和破坏，包括流动性和信贷供应减少、消费者信心下降、经济增长下滑、失业率上升和经济稳定的不确定性。如果股市和信贷市场恶化，可能会使任何必要的债务或股权融资变得更加困难、成本更高、稀释程度更高。我们未能在需要时筹集资金或达成此类其他安排，将对我们的财务状况和开发候选产品的能力产生负面影响。

许可和协作协议

Inhibrx许可协议

2023年11月，我们向Inhibrx授予了我们独立于CRO的PDP的非独家和不可转让许可证，用于临床试验和相关研发活动的设计、实施和管理，包括与监管备案、提交和批准(PDP许可证)相关的活动，预付费用为300万美元，不可退还。PDP许可证允许Inhibrx使用我们的配置文档和广泛使用的软件包，此外还可以使用我们对软件包的验证和鉴定，以及我们的标准操作程序文档、政策、工作说明和临床操作模板(许可技术)。我们还可以在完成我们对Inhibrx长达500小时的培训后或在我们交付许可技术后六个月(以较早者为准)获得额外的20万美元。

与3D Medicines和Alphamab达成合作协议

2019年12月，WE、3D Medicines和Alphamab签订了Envafolimab合作协议，开发envafolimab，一种研究中的PD-L1 sdAb或纳米体，通过快速皮下注射用于北美肉瘤的治疗。

根据Envafolimab合作协议，我们获得了在北美开发和商业化治疗肉瘤的Envafolimab的独家许可证。我们负责在北美进行任何第一阶段、第二阶段、第三阶段或批准后的临床试验，用于难治性和一线治疗肉瘤的envafolimab，并将承担费用。3D Medicines和Alphamab负责进行并将承担IND使能研究(那些针对肉瘤适应症的研究除外)以及Envafolimab IND申请的化学、制造和控制(CMC)活动部分的准备费用。3D Medicines和Alphamab已同意生产和供应，或安排第三方制造商生产和供应envafolimab给我们，价格根据临床或商业用途的不同而有所不同。3D Medicines和Alphamab保留了在北美以外的所有地区以及北美境内开发用于肉瘤以外的所有适应症的envafolimab的权利。

我们将负责将envafolimab用于肉瘤的北美商业化，包括登记销售收入，除非(A)envafolimab首先在北美被批准用于非肉瘤的适应症，并在北美推出，或(B)envafolimab首先在北美被批准用于肉瘤，随后在北美被批准用于额外的非孤儿适应症，并由3D Medicines和/或Alphamab或被许可方商业化销售，在这种情况下，3D Medicines和Alphamab将负责在北美用于肉瘤的envafolimab的商业化，包括销售收入的登记。如果3D Medicines和Alphamab根据Envafolimab合作协议负责商业化，我们可以选择在北美共同营销Envafolimab治疗肉瘤。如果envafolimab首次在北美被批准用于肉瘤，并且在北美推出治疗肉瘤的envafolimab商业产品后三年内，3D Medicines和Alphamab取代我们成为负责商业化的一方，并且我们选择并3D Medicines和Alphamab同意我们不在北美联合营销Envafolimab治疗肉瘤，则3D Medicines和Alphamab将被要求赔偿我们与准备和进行商业活动相关的费用。

如果我们根据Envafolimab合作协议负责商业化，我们将欠3D Medicines和Alphamab针对北美肉瘤的Envafolimab净销售额的两位数版税，范围从十几岁到中位数两位数。如果3D Medicines和Alphamab根据Envafolimab合作协议负责商业化，我们将有权：(A)如果我们选择不联合营销Envafolimab用于肉瘤的envafolimab，则我们将有权获得(A)在北美联合销售Envafolimab治疗肉瘤的净销售额的分级两位数的特许权使用费，或(B)如果我们选择联合营销Envafolimab用于肉瘤的Envafolimab在北美的联合销售，则对Envafolimab在北美的净销售额收取50%的特许权使用费。Envafolimab协作协议下的付款义务继续按国家进行，直到最后一个包括Envafolimab的许可专利到期为止。

3D Medicines和Alphamab保留重新获取envafolimab在北美治疗肉瘤的权利，与公平向第三方出售在北美开发和商业化用于所有适应症的envafolimab的权利相关，前提是在未经我们书面同意的情况下，销售不得发生在envafolimab治疗肉瘤的关键试验完成之前，并且双方必须本着善意进行谈判，并同意就重新获得的权利所代表的价值和机会向我们支付公平补偿。

双方同意，在Envafolimab合作协议期限内，不会开发或从任何第三方获得针对肉瘤中PD-L1或PD-1的单一特异性抑制剂的许可。

Envafolimab合作协议的有效期将持续到双方停止在北美进一步开发和商业化治疗肉瘤的Envafolimab之日晚些时候或所有付款义务到期之时。如果另一方未治愈重大违约或另一方破产，或出于与envafolimab相关的安全原因，则一方可提前终止Envafolimab合作协议。如果我们选择或联合指导委员会(JSC)决定停止envafolimab的进一步开发或商业化，或者如果我们未能使用商业合理的努力来开发(包括临床试验的进展)envafolimab并将其商业化，并且未在指定时间内治愈此类故障，则我们在Envafolimab合作协议下的权利和义务将恢复到3D Medicines和Alphamab。

与Eucure和Bioctogen的合作协议

2021年10月，WE、Eucure和Biuctogen达成了一项合作开发和商业化协议(YH001合作协议)，以开发单特异性研究用CTLA-4抗体YH001。根据YH001合作协议，我们获得独家的(包括关于Eucure及其联属公司的)、不可转让的、在北美开发和商业化YH001的许可，用于通过静脉或皮下给药YH001治疗多种人类适应症，包括肉瘤、微卫星稳定型结直肠癌、肾细胞癌和K-ras阳性的非小细胞肺癌(统称为初始适应症)或一个或多个膀胱癌、子宫内膜癌和黑色素瘤的替代适应症，这些适应症可由吾等酌情决定替代初始适应症(每一个都是替代适应症)。我们负责并将承担所有法规提交文件的准备和提交以及在北美进行YH001初始适应症和潜在替代适应症的任何第一阶段、第二阶段、第三阶段或批准后临床试验的费用，而Eucure负责为YH001进行CMC活动的准备并将承担费用。根据临床供应和质量协议的条款，Eucure已同意制造和供应YH001，或安排第三方制造商制造和供应YH001给我们进行临床试验，该协议将在双方之间真诚地单独谈判和同意。

作为YH001和另一种Eucure产品联合治疗的一部分，Eucure可能会在北美的初始适应症或替代适应症之外进行YH001的临床试验，也可能在初始适应症或替代适应症内进行临床试验。在特定期间内，经Eucure事先书面批准，我们有权扩大许可范围，将YH001的开发和商业化包括在内，用于通过静脉或皮下给药治疗北美所有人类和兽医治疗适应症，并向Eucure支付较低的个位数百万美元(本公司选项)。

根据YH001合作协议，我们向Eucure授予了不可撤销的、永久的、免版税的独家许可，有权授予再许可，以在北美以外的所有地区以及北美境内为除初始适应症和替代适应症以外的所有适应症开发、注册、销售、要约销售、已销售、营销和分销YH001。

我们将负责YH001在北美的商业化，包括登记初始和替代适应症的销售收入。我们将根据YH001在北美的净销售额递增两位数的版税，范围从二十五到两位数的中位数；但在YH001首次商业销售后的第一个完整日历年末，版税将从较低的两位数到中位两位数不等。如果YH001的销售额在第一次商业销售后的第一个全年超过预定的销售门槛，我们将成为Eucure的一个里程碑，达到高个位数的数百万美元。YH001合作协议项下的付款责任继续以国家/地区为基础，直至(I)涵盖YH001的最后一项许可专利到期，(Ii)涵盖YH001的市场营销或监管排他性到期，及(Iii)自YH001在该国家/地区首次商业销售起计10年。Eucure已同意根据商业供应和质量协议的条款，以成本价外加两位数的低加价向我们制造和供应或安排第三方制造商制造和供应YH001，该协议将在预期的北美首次商业销售前180天内由双方单独谈判并真诚同意。

根据YH001合作协议，双方同意，在YH001合作协议期限内，不会开发、制造、商业化或从任何第三方获得CTLA-4的单一特定抑制剂的许可。

YH001合作协议的有效期一直持续到(I)双方停止在北美进一步开发和商业化YH001之日或(Ii)以国家/县为基础、该国家/地区的特许权使用费义务到期之日。如果另一方重大违约或另一方破产，或出于与YH001相关的安全原因，一方可能会提前终止YH001合作协议。如果由于Eucure的重大违约或破产而导致的YH001合作协议终止(我们除外)，(I)我们的许可将终止，(Ii)我们有义务授予Eucure不可撤销的、永久的、免版税的非独家许可，并有权根据其在所有开发数据和知识产权中的权利授予再许可，以便在北美开发、注册、销售、要约销售、已销售、营销和分销YH001。如果我们因Eucure的重大违约或破产而终止了YH001合作协议，许可应继续在北美的初始适应症中使用，但条件是：(I)该许可在特许权使用费期限内保持独家性质，此后非排他性的；(Ii)我们将有权在北美的初始适应症中为其开发和商业化要求制造YH001；以及(Iii)如果我们违反了在终止YH001合作协议后仍未治愈的任何条款(包括付款义务)，许可将终止。如果YH001合作协议因与YH001相关的安全原因而终止，经双方同意终止，或在我方未治愈的重大违约或破产的情况下由Eucure终止，则我们在YH001合作协议下的权利和义务将恢复到Eucure。如果Eucure不批准公司期权，为方便起见，我们可以提前30天通知Eucure终止YH001合作协议，但终止日期必须在YH001合作协议生效之日起12个月内(公司期权终止)。在公司期权终止的情况下，Eucure有义务补偿我们在执行开发活动中产生的所有成本和开支。

与凯斯·韦斯特签署的许可协议

2006年8月，我们与Case Western签订了一份许可协议，根据该协议，我们获得了由Case Western控制的与甲氧胺（我们称之为TRC102技术）有关的某些专利、专有技术和其他知识产权的全球独家许可。根据经修订的协议，我们有权使用、制造和商业化利用TRC102技术用于所有哺乳动物治疗用途的产品，并对这些权利进行分许可。

根据协议，我们一般有义务尽最大努力尽快将TRC102技术商业化。我们还需要满足指定的尽职调查里程碑，如果我们未能做到这一点，并且不纠正这种失败，凯斯西方可能会将我们的许可证转换为非独家许可证或终止协议。

考虑到根据该协议授予我们的权利，我们向Case Western支付了一次性预付费。此外，我们可能需要支付总计约980万美元的里程碑付款，其中70万美元与启动某些开发活动有关，约910万美元与提交某些监管文件和获得某些监管批准有关。如果使用TRC102技术的产品成功商业化，我们将被要求向凯斯西方支付净销售额的个位数特许权使用费，并在某些情况下进行调整。从协议生效日期起的指定年数和发生指定事件后生效日期的周年纪念日（以较早者为准）开始，我们将被要求支付最低75，000美元的年度特许权使用费，每年根据消费者价格指数进行调整，该费用将计入我们的特许权使用费义务。如果我们根据与TRC102技术有关的协议对我们的任何权利进行分许可，我们将有义务向凯斯西方支付我们根据分许可可能收到的某些费用的一部分。我们的特许权使用费义务将持续到（i）使用TRC102技术的产品的任何孤儿药市场独占权到期，（ii）2026年8月，或（iii）在TRC102技术或我们收到的任何TRC102技术衍生专利的最后一次有效索赔到期后，以国家为基础。

我们可以单方面终止本协议的全部内容，无论出于任何原因或没有任何原因，但必须提前至少30天通知凯斯西方。如果我们这样做，我们将被要求支付终止费凯斯西方。如果我们未能支付协议规定的任何款项，并且在收到通知后90天内未纠正违约行为，凯斯西方将有权将我们的独家许可转换为非独家许可或完全终止协议。如果另一方严重违反协议，且在收到违约通知后60天仍未解决，则任何一方均可终止协议。

与NCI的合作研究和开发协议

我们是与美国卫生与公众服务部（由NCI代表）签订的合作研究与开发协议（CRADA）的一方，旨在开发用于治疗癌症的TRC102。我们于2012年8月与NCI癌症研究中心签署了管理TRC102开发的CRADA（TRC102 CRADA）。

根据修订后的CRADA，NCI进行了TRC102的临床试验和非临床研究。根据TRC102 CRADA，我们须就每项第1期临床试验每年向NCI支付20，000美元，就每项第2期临床试验每年支付25，000美元，以及NCI就履行其在TRC102 CRADA下的责任而产生的开支，每年的总上限为200，000美元。我们还可能提供资金支持检测和其他研究，如果NCI在计划的试验之外为其他相互批准的临床试验提供TRC102，我们将偿还NCI与生产TRC102相关的费用。此外，我们为初始IND申请一次性支付了20，000美元，并可能需要为额外的IND申请支付额外的一次性支付10，000美元。超出TRC102 CRADA预期的临床试验资金将在适用CRADA的修正案中确定。

根据CRADA，每一方单独拥有其雇员在根据CRADA开展研究活动的过程中产生的所有发明、数据和材料。双方共同拥有由双方员工共同生产的任何发明和材料。在某些条件下，我们可以根据CRADA选择从政府谈判商业化许可证，以实现由NCI员工单独开发或由我们和NCI员工共同开发的CRADA研究计划中构想或首次付诸实践的知识产权。

TRC102 CRADA最初的期限为五年，随后进行了修订，将期限延长至2023年8月7日。经双方书面同意，CRADA可随时终止，我方或NCI可在预期终止日期前至少60天发出书面通知，以任何理由或无理由单方面终止CRADA。

财务运营概述

收入

我们预计，我们产生的任何收入都将因签订任何额外许可和合作协议的时间以及对相关预付款和里程碑付款的确认而波动，以及我们或我们的合作伙伴批准我们的任何产品并成功将其商业化的程度。如果我们或我们的合作伙伴未能及时开发候选产品或未能获得监管部门的批准，我们未来创造收入的能力、我们的运营业绩和我们的财务状况可能会受到不利影响。

研究和开发费用

研究和开发费用包括与候选产品的临床前和临床开发相关的成本。这些成本主要包括：

研究和开发成本，包括与我们的协作协议相关的报销的第三方成本，在发生时计入费用。当服务完成或收到货物时，将在未来的研发活动中作为费用使用的货物和服务的预付款是不可退还的。

下表按候选产品汇总了我们在指定时期的研发费用：

未分配开支主要包括我们的内部人员及设施相关成本。

我们预计，随着ENVASARC试验于2024年第一季度完成登记，我们目前的研发费用水平将在2024年降低。

由于临床前和临床开发固有的不可预测性，我们无法确定候选产品当前或未来临床前研究和临床试验的启动时间、持续时间或完成成本。临床和临床前开发时间表、成功概率和开发成本可能与预期存在重大差异。我们预计，我们将根据正在进行的和未来的临床前研究和临床试验的结果、监管发展以及我们对每个候选产品商业潜力的持续评估，确定要追求哪些候选产品以及为每个候选产品提供多少资金。我们将来需要筹集大量的额外资金。此外，我们无法预测哪些候选产品可能会受到未来合作的影响，何时会获得此类安排（如果有的话），以及此类安排将在多大程度上影响我们的发展计划和资本需求。

我们承担的临床试验费用和此类费用的时间可能会因以下因素而发生重大变化：

一般和行政费用

一般及行政开支主要包括雇员在行政、财务及行政、公司发展及行政支援职能方面的薪金及相关费用，包括股票薪酬开支及福利。其他重要的一般和行政费用包括法律服务、保险、占用费用、会计服务和各种顾问的费用。

我们预计2024年我们的一般和行政费用将保持相对一致。

其他收入(费用)

2023年，其他收入主要包括2023年7月收取的仲裁裁决，部分抵消了与我们的仲裁融资协议相关的利息，这笔利息已于2023年7月全额偿还。于2022年，其他开支主要包括与SVB(于2022年6月终止)及Runway Growth Finance Corp.(于2023年4月终止)的贷款协议有关的利息，部分由我们的现金等价物及投资活动的利息收入所抵销。

关键会计政策与重大判断和估计

我们管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析是基于我们的综合财务报表，这些报表是根据美国公认的会计原则(GAAP)编制的。在编制这些合并财务报表时，我们需要作出估计和假设，以影响报告期内报告的资产和负债额以及报告的收入和支出。我们对这些项目进行监测和分析，以了解事实和情况的变化，这些估计可能在未来发生重大变化。我们根据我们的历史经验和我们认为在当时情况下合理的各种其他因素进行估计，这些因素的结果构成了对资产和负债账面价值的判断的基础，而这些资产和负债的账面价值并不是从其他来源很容易看出的。估计数的变化反映在已知期间的报告结果中。在不同的假设或条件下，实际结果可能与这些估计值大不相同。

虽然我们的重要会计政策在本年报其他部分的综合财务报表附注中有更全面的描述，但我们认为以下与临床试验费用应计项目相关的会计政策对于理解和评估我们报告的财务结果是最关键的。

临床试验费用累积

作为编制合并财务报表过程的一部分，我们需要估计与供应商、临床站点和顾问签订的合同中与进行临床试验相关的义务所产生的费用。这些合同的财务条件各不相同，可能导致付款流量与根据这些合同提供材料或服务的期限不符。

我们的目标是通过在提供服务和付出努力的期间记录这些费用，在我们的合并财务报表中反映适当的审判费用。我们根据试验的进展情况和试验各方面的时间安排来核算这些费用。我们在确定应计估计数时，会考虑到与适用人员和外部服务提供者就审判的进展或完成情况进行的讨论。在临床试验过程中，如果实际结果与我们的估计不同，我们会调整临床费用确认。我们根据当时已知的事实和情况对截至每个资产负债表日期的应计费用进行估计。我们的临床收益依赖于第三方供应商的准确报告。尽管我们预计我们的估计不会与实际发生的金额有实质性差异，但我们对所执行服务的状态和时间相对于所执行服务的实际状态和时间的理解可能会有所不同，并可能导致报告的金额在任何特定时期过高或过低。在截至2023年12月31日的三年内，我们对临床试验应计费用的前期估计没有进行重大调整。

其他公司信息

净营业亏损与研发税收抵免结转

截至2023年12月31日，我们有联邦和加州NOL结转分别为1.902亿美元和1.469亿美元。如果不使用，联邦和加州的NOL结转将分别于2030年和2033年开始到期。2017年后产生的1.069亿美元的联邦NOL将无限期结转，但此类联邦NOL的扣除额限制在应税收入的80%。截至2023年12月31日，我们还结转了1,510万美元的联邦研发和孤儿药物税收抵免，以及330万美元的加州研发税收抵免。如果不使用，联邦研发和孤儿药物税收抵免结转将分别于2031年和2036年开始到期。根据现行法律，加州的研究学分将无限期延续。

根据本守则第382及383节的规定，如果在三年内所有权累计变动超过50%，吾等对本公司的NOL及研发信贷结转的年度使用可能受到限制。我们完成了关于截至2018年12月31日我们的NOL和研发信贷结转的限制的第382/383节分析，没有发现在之前的三年内所有权累计变化超过50%。未来所有权的变化，包括截至2023年12月31日的年度内的变化，可能会限制我们利用剩余的NOL和研发税收抵免结转的能力。截至2023年12月31日，我们对递延税项资产有全额估值津贴。

经营成果

本节讨论我们截至2023年12月31日的年度与截至2022年12月31日的年度相比的经营业绩。关于截至2022年12月31日的年度与截至2021年12月31日的年度的讨论和分析，请参阅我们于2023年3月8日提交给美国证券交易委员会的截至2022年12月31日的年度报告10-K表中题为管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析的章节。

截至二零二三年及二零二二年十二月三十一日止年度之比较

下表汇总了截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度经营结果：

收入。截至2023年12月31日的年度收入为1,200万美元，其中900万美元来自TJ004309协议的终止，其中300万美元来自我们独立于CRO的PDP于2023年11月获得的许可证。

研究和开发费用。截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，研发费用分别为1230万美元和1390万美元。减少160万美元的主要原因是终止了ENVASARC试验D组的登记，但被2023年购买用于临床试验的envafolimab药物产品部分抵消。我们预计，随着ENVASARC试验于2024年第一季度完成登记，我们目前的研发费用水平将在2024年降低。

一般和行政费用。截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，一般和行政费用分别为670万美元和1400万美元。减少730万美元的主要原因是法律费用减少。我们预计2024年一般和行政费用将保持相对一致。

仲裁胜诉费。截至2023年12月31日的年度仲裁胜诉费为240万美元，与我们与天境生物仲裁律师之间的律师费安排有关。

其他收入(支出)总额。截至2023年12月31日止年度的其他收入总额为570万美元，主要与2023年7月与收取仲裁裁决有关的1300万美元收益有关，其中包括收取的2200万美元减去确认为合作收入的900万美元TJ004309终止费，部分被与我们的仲裁融资协议相关的720万美元利息所抵消。截至2022年12月31日止年度的其他开支总额为120万元，主要包括与研资局贷款协议有关的利息开支。

流动性与资本资源

我们的流动性来源包括我们的现金和现金等价物。我们相信，截至2023年12月31日，我们的现金和现金等价物将足以满足目前的营运资本需求和其他财务承诺，包括我们的经营租赁义务，直到2024年年中。根据我们目前的业务计划，我们认为，我们现有的现金和现金等价物是否足以履行我们的债务存在很大的疑问，因为它们将在经审计的综合财务报表发布之日起一年内到期。

根据我们与Jones Trading的现有销售协议和与林肯公园公司的普通股购买协议(LPC购买协议)，我们可以通过出售我们的普通股股票来满足未来的流动性需求。此外，我们定期考虑各种其他融资选择，包括债务融资，或潜在的其他资本来源，如与第三方的合作或许可安排或其他战略交易，以满足我们的流动性需求，并可能不时寻求利用有利的利率环境或其他市场条件。

自成立以来，我们的运营出现了亏损和负现金流。截至2023年12月31日，我们的累计赤字为2.405亿美元，我们预计在可预见的未来将继续出现净亏损。我们预计，随着ENVASARC试验的登记完成，我们目前的研发费用水平将在2024年下降。鉴于我们预计在可预见的未来不会从产品销售中获得任何收入，我们将需要额外的资本来为我们的运营提供资金，我们可能会寻求通过一个或多个股权发行、债务融资、政府或其他第三方融资以及许可或合作安排来获得这些资金。

林肯公园资本基金有限责任公司(林肯公园)普通股购买协议

2023年5月，我们与林肯公园签订了LPC购买协议，该协议规定，根据协议中规定的条款及条件和限制，林肯公园承诺在LPC购买协议期限内不时并由我们自行决定购买总计2,600万美元的普通股，其中2,500万美元截至2023年12月31日仍可出售。

在我们于2023年9月召开的股东特别会议上，根据纳斯达克证券市场的适用规则，我们获得了股东的批准，可以根据长期股权购买协议中规定的定价条款，未来可能向林肯公园出售和发行我们的普通股，这可能导致林肯公园在出售生效后立即拥有超过19.99%的已发行普通股。

普通股和预融资权证发行

2023年3月，我们以每股1.38美元的收购价发行和出售了174,508股普通股，并以每股基础普通股1.37美元的收购价购买了2,013,999股我们的普通股(2023年预融资权证)，通过与认可机构医疗保健为重点的基金进行私募(私募)，净收益约为300万美元。根据其条款，如于行使2023年预筹资金认股权证生效后，持有人对本公司已发行普通股的持股量将超过已发行普通股股份的19.99%，则不得行使该等认股权证，除非已按纳斯达克上市标准(包括纳斯达克上市规则第5635(B)及(D)条)的规定取得本公司股东的批准。

2022年6月，我们以每股1.32美元的收购价发行和出售了841,989股普通股，并以每股基础普通股1.31美元的收购价购买了2,205,018股我们的普通股(2022年预融资权证)，通过注册直接发行(发行)约390万美元的净收益，与认可的机构医疗保健为重点的基金进行了净收益。根据他们的条款，如果2022年预融资权证的持有者在行使2022年预融资权证后对我们普通股的所有权将超过我们已发行普通股的19.99%，则不能行使该预融资权证。与是次发售有关，吾等修订了两份现有的预筹资金权证，以购买由同一只专注于医疗保健的基金持有的普通股，以延长行使期限，并允许在我们的股东批准行使后超过类似的19.99%限额，除非根据纳斯达克上市标准，包括纳斯达克上市规则第5635(B)及(D)条的规定，获得我们股东的批准。

在我们于2023年4月19日举行的2023年年会上，根据纳斯达克证券市场的适用规则，已获得股东批准，在未来可能行使该认可机构医疗保健基金持有的某些已发行认股权证时，可发行普通股，从而导致该基金及其附属公司在行使权证后立即拥有超过19.99%的已发行普通股股份。

自动柜员机设施

2020年12月，经2022年3月修订后，我们与Jones Trading签订了销售协议，根据该协议，我们可以随时选择通过Jones Trading作为销售代理或委托人出售总计5,000万美元的普通股，其中4,150万美元截至2023年12月31日仍可出售。根据销售协议进行的普通股出售(如有)将在我们有效的S-3表格登记声明下在纳斯达克资本市场进行，但受任何12个月内我们可以普通经纪按市价交易的方式出售的证券数量的限制。此外，根据销售协议的条款，我们还可以通过琼斯交易公司在纳斯达克资本市场或其他平台上，以协商价格或与当时市场价格相关的价格出售我们的普通股。Jones Trading将根据我们的指示(包括任何价格、时间或规模限制或我们可能施加的其他惯常参数或条件)，不时以其商业上合理的努力出售我们的普通股。我们被要求向Jones Trading支付通过销售协议出售的普通股总收益的2.5%。

经营租赁义务

我们的经营租赁义务与我们位于加利福尼亚州圣地亚哥的公司总部有关，该总部将于2027年4月到期。截至2023年12月31日，根据该租约，未来12个月和24个月的未来最低租赁付款分别为30万美元和70万美元。

其他义务

我们在正常业务过程中与临床试验地点和临床用品制造机构以及临床前安全性和研究研究、研究用品以及用于运营目的的其他服务和产品的供应商签订合同。这些合同一般规定在通知后终止，因此是可撤销的合同。

现金流

下表总结了我们在以下每个时期的净现金流活动：

经营活动。截至2023年12月31日止年度，经营活动提供的现金净额为370万美元，主要是由于收取2200万美元的仲裁裁决以及我们营运资金的变动，部分被包括股票补偿在内的非现金费用所抵消。截至2022年12月31日止年度，经营活动所用现金净额为2，620万美元，主要由于我们的净亏损及营运资金变动，部分被非现金费用（包括以股票为基础的补偿）所抵销。

投资活动。截至二零二二年十二月三十一日止年度，投资活动所用现金净额为17，000元。

融资活动。截至2023年12月31日止年度，融资活动所用现金净额为1，250万元，主要来自我们根据仲裁融资协议及研资局贷款协议的条款分别偿还1，050万元及1，000万元，部分抵消了300万美元的净收益从2023年3月私募和510万美元的定期发行和销售我们的普通股根据LPC购买协议和销售协议与JonesTrading.截至2022年12月31日止年度，融资活动提供的现金净额为1970万美元，主要来自我们与RGC的1000万美元债务融资、我们的仲裁融资安排的340万美元所得款项净额，以及根据与JonesTrading的销售协议，发行和定期发行及销售我们的普通股所得款项净额790万美元。部分被SVB偿还的170万美元贷款所抵消。

资金需求

截至2023年12月31日，我们的现金和现金等价物总额为860万美元，其中10万美元作为我们公司总部设施租赁义务的抵押品。我们相信，我们截至2023年12月31日的现金及现金等价物将足以为截至2024年年中的营运资金及其他财务承诺（包括我们的经营租赁义务）的当前需求提供资金。我们将需要额外的资金来完成我们或我们合作伙伴的候选产品的开发和商业化。此外，我们可能会评估许可和收购机会，以获得符合我们战略的新候选产品。任何此类交易都可能增加我们未来的资金需求。该等不明朗因素令人对我们于责任到期时履行责任及于随附之经审核综合财务报表刊发日期后12个月期间持续经营之能力产生重大疑问。

我们对我们的财务资源将在多长时间内足以支持我们的运营的预测是前瞻性陈述，涉及风险和不确定因素，实际结果可能与此大不相同。我们未来的资本需求很难预测，并会视乎很多因素而定，包括：

在我们能够产生可观的产品收入之前，如果有的话，我们预计将通过股权发行、债务融资、合作和许可安排的组合来满足我们的现金需求。不能保证在需要时会从任何来源获得额外资金，或者如果有的话，也不能保证以我们可以接受的条件提供资金。如果我们停止在UPS/MFS中作为单一代理开发envafolimab，可能会对我们筹集额外资金的能力产生不利影响，并可能严重影响我们作为持续经营企业继续经营的能力。由于不利的宏观经济和地缘政治事态发展，例如乌克兰与俄罗斯之间持续的军事冲突或以色列与哈马斯之间最近的战争状态以及更大规模区域冲突的相关风险，由于银行倒闭，最近和今后可能中断银行存款或贷款承诺，实际或预期的利率变化、经济通货膨胀以及中央银行当局为控制这种通货膨胀而采取的应对措施，全球信贷和金融市场经历了极端的波动和破坏，包括流动性和信贷供应减少、消费者信心下降、经济增长下滑、失业率上升以及经济稳定方面的不确定性。如果股市和信贷市场恶化，可能会使任何必要的债务或股权融资变得更加困难、成本更高、稀释程度更高。即使我们筹集了额外的资本，我们也可能被要求修改、推迟或放弃我们的一些计划或计划，这些计划或计划可能会对我们的业务、经营业绩和财务状况以及我们实现预期业务目标的能力产生实质性的不利影响。这些行动中的任何一项都可能对我们的业务、运营结果和未来前景造成实质性损害。

第7A项。关于市场风险的定量和定性披露。

不适用。

项目8。财务报表和补充数据。

独立注册会计师事务所报告

致本公司股东及董事会

TRACON制药公司

对财务报表的几点看法

我们审计了TRACON制药公司(本公司)截至2023年12月31日和2022年12月31日的合并资产负债表、截至2023年12月31日的三年中每一年的相关综合经营报表、股东权益(亏损)和现金流量以及相关附注(统称为“综合财务报表”)。我们认为，综合财务报表在所有重要方面都公平地反映了公司在2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日的财务状况，以及截至2023年12月31日的三个年度的经营结果和现金流量，符合美国公认会计原则。

公司作为一家持续经营企业继续经营的能力

随附的综合财务报表的编制假设公司将继续作为一家持续经营的企业。如综合财务报表附注1所述，本公司因经营而蒙受经常性亏损，并表示对本公司作为持续经营企业的持续经营能力存有重大疑虑。附注1还说明了管理层对事件和条件的评估以及管理层关于这些事项的计划。合并财务报表不包括可能因这种不确定性的结果而产生的任何调整。

意见基础

这些财务报表由公司管理层负责。我们的责任是根据我们的审计对公司的财务报表发表意见。我们是一家在美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会和PCAOB的适用规则和法规，我们必须与公司保持独立。

我们是按照PCAOB的标准进行审计的。这些标准要求我们计划和执行审计，以获得关于财务报表是否没有重大错报的合理保证，无论是由于错误还是舞弊。本公司并无被要求对其财务报告的内部控制进行审计，我们也没有受聘进行审计。作为我们审计的一部分，我们被要求了解财务报告的内部控制，但不是为了表达对公司财务报告内部控制有效性的意见。因此，我们不表达这样的意见。

我们的审计包括执行评估财务报表重大错报风险的程序，无论是由于错误还是欺诈，以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查与财务报表中的数额和披露有关的证据。我们的审计还包括评价管理层使用的会计原则和作出的重大估计，以及评价财务报表的整体列报。我们相信，我们的审计为我们的观点提供了合理的基础。

关键审计事项

下文所述的关键审计事项是指已向审计委员会传达或要求传达给审计委员会的当期财务报表审计所产生的事项：(1)涉及对财务报表具有重大意义的账目或披露；(2)涉及我们特别具有挑战性的、主观或复杂的判断。关键审计事项的传达不会以任何方式改变我们对综合财务报表的整体意见，我们不会通过传达下面的关键审计事项来就关键审计事项或与之相关的账目或披露提供单独的意见。

/s/ 安永律师事务所

自2011年以来，我们一直担任本公司的审计师。

加利福尼亚州圣地亚哥

2024年3月5日

TRACON制药公司

合并资产负债表

(以千为单位，不包括每股和每股数据)

请参阅随附的说明。

TRACON制药公司

合并业务报表

(以千为单位，不包括每股和每股数据)