美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格10-K

截至本财政年度止12月31日, 2023

或

关于从到的过渡期

委托文件编号：001-38997

拉普特治疗公司

(注册人的确切姓名载于其章程)

埃克尔斯大道561号

南旧金山, 加利福尼亚 94080

(主要执行机构地址和邮政编码)

注册人的电话号码，包括区号：(650) 489-9000

根据该法第12(B)条登记的证券：

根据该法第12(G)条登记的证券：

无

如果注册人是证券法第405条规定的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示。是 ☐ 不是 ☐

如果注册人不需要根据法案第13节或第15(D)节提交报告，请用复选标记表示。是 ☐ 不是 ☒

用复选标记表示注册人(1)是否在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13条或第15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内是否符合此类提交要求。是 ☒ 不是 ☐

用复选标记表示注册人在过去12个月内(或注册人被要求提交此类文件的较短时间内)是否以电子方式提交了根据S-T法规第405条规定需要提交的每个互动数据文件。是 ☒ 不是 ☐

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。

如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易所法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告的内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☐

如果证券是根据该法第12(B)条登记的，应用复选标记表示登记人的财务报表是否反映了对以前发布的财务报表的错误更正。 ☐

用复选标记表示这些错误更正中是否有任何重述需要对注册人的任何执行人员在相关恢复期间根据第240.10D-1(B)条收到的基于激励的补偿进行恢复分析。☐

用复选标记表示注册人是否为空壳公司(如该法第12b-2条所定义)。是 ☐ 不是 ☒

截至2023年6月30日，注册人的非关联公司持有的普通股的总市值(注册人最近完成的第二财季的最后一个工作日)约为$399百万，根据纳斯达克全球市场6月30日报道的注册人普通股的收盘价，2023年每股18.70美元。由每位高管、董事和持有10%或以上已发行普通股的持有人持有的注册人普通股已被排除在外，因为这些人可能被视为关联公司。这一计算并不反映出于任何其他目的确定某些人是注册人的附属机构。

截至2024年3月4日，注册人普通股的流通股数量为每股面值0.0001美元34,797,702.

制表符LE OF 目录

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除非上下文另有说明，否则本年度报告中的10-K表格(“年度报告”)中提及的“我们”、“我们”、“Rapt”、“Rapt Treateutics”、“We”、“公司”和类似名称均指Rapt Treateutics，Inc.。

关于前瞻性陈述的特别说明

本年度报告包含涉及风险、不确定性和假设的前瞻性陈述，如果这些风险、不确定性和假设从未实现或被证明是不正确的，可能会导致我们的结果与此类前瞻性陈述明示或暗示的结果大相径庭。本年度报告中包含的非纯粹历史性陈述属于前瞻性陈述，符合1933年《证券法》(经修订)第27A条或《证券法》(经修订)和《1934年证券交易法》(经修订)第21E条或《交易法》的含义。前瞻性表述通常使用但不限于“预期”、“相信”、“可能”、“估计”、“预期”、“打算”、“可能”、“计划”、“潜在”、“预测”、“项目”、“应该”、“将”、“将”或这些术语的否定等词语，以及表达对未来事件或结果的不确定性的类似表达，以确定这些前瞻性表述。本文中包含的任何非历史事实的陈述均可被视为前瞻性陈述。本年度报告中的前瞻性陈述包括但不限于以下陈述：

这些陈述是基于我们管理层的信念和假设，而这些信念和假设又是基于管理层目前可以获得的信息。此类前瞻性表述会受到风险、不确定因素和其他重要因素的影响，这些因素可能会导致实际结果和某些事件的时间与此类前瞻性表述明示或暗示的未来结果大不相同。可能造成或促成这种差异的因素包括，但不限于，题为“风险因素“包括在下文第一部分第1A项下。此外，此类前瞻性陈述仅涉及截至本年度报告10-K表格的日期。除法律另有规定外，我们没有义务更新任何前瞻性陈述，以反映此类陈述发布之日之后的事件或情况。

这份Form 10-K年度报告还包含关于我们的行业、我们的业务和某些药物的市场的估计、预测和其他信息，包括关于这些市场的估计规模、它们的预计增长率和某些医疗条件的发生率的数据。基于估计、预测、预测或类似方法的信息固有地受到不确定因素的影响，实际事件或情况可能与该信息所反映的事件和情况大不相同。除非另有明确说明，否则我们从报告、研究调查、研究和第三方准备的类似数据、行业、医疗和一般出版物、政府数据和类似来源获得这些行业、商业、市场和其他数据。在某些情况下，我们没有明确提及这些数据的来源。在这方面，当我们在任何段落中提到这类数据的一个或多个来源时，除非另有明文规定或上下文另有要求，否则应假定同一段落中出现的这类其他数据来自相同的来源。

风险因素摘要

下面描述的风险并不是我们面临的唯一风险。以下任何风险或其他风险和不确定因素的发生，可能会对我们的业务、财务状况、经营业绩、前景和股票价格产生重大不利影响。其中一些风险包括：

商标

这份Form 10-K年度报告包括我们或其他公司拥有的商标、服务标记和商号。本Form 10-K年度报告中包含的所有商标、服务标记和商号均为其各自所有者的财产。

部分 I

伊特M 1.商务。

概述

我们是一家以临床阶段免疫学为基础的生物制药公司，专注于为炎症性疾病和肿瘤学领域有重大未满足需求的患者发现、开发和商业化口服小分子疗法。利用我们的专利药物发现和开发引擎，我们正在开发高度选择性的小分子，旨在调节这些疾病背后的关键免疫反应。我们的主要炎症候选药物zelnecirnon(RPT193)和我们的主要肿瘤学候选药物tivumecirnon(FLX475)都针对C-C基序趋化因子受体4(“CCR4”)，这是一个在炎症性疾病和肿瘤学中具有广泛应用前景的药物靶点。

我们的主要炎症候选药物zelnecirnon旨在选择性地抑制2型T辅助细胞(“Th2细胞”)向炎症组织的迁移。已知Th2细胞是炎症性疾病的驱动因素，包括特应性皮炎(AD)、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、慢性自发性荨麻疹(CSU)、斑秃、结节性痒疹、慢性鼻窦炎鼻息肉(CRSwNP)、变应性鼻炎和嗜酸性食管炎。我们相信，如果Zelnecirnon获得批准，可以填补治疗炎症性疾病的安全有效口服药物的未得到满足的医疗需求。我们选择将AD作为Zelecirnon的第一个适应症，因为我们相信这种疾病的特点提供了一个机会来展示Zelecirnon的抗炎作用，并有可能很好地翻译到后期临床试验中。2021年6月，我们宣布了我们的随机安慰剂对照1b期临床试验在31名中重度AD患者中作为单一疗法的Topline阳性结果。在四周的治疗后，与安慰剂组相比，接受Zelecirnon治疗的患者在疾病严重程度的几个标准衡量标准上显示出更大的改善，包括湿疹面积和严重程度指数(“EASI”)和经过验证的调查者全球评估(“VIGA”)。在治疗结束后的两周内，zelecirnon组在这些措施上显示出持续的改善和进一步脱离安慰剂的情况。我们相信，这项1b期试验的结果为AD和潜在的Th2驱动的炎症性疾病提供了临床概念验证(PoC)。我们已经将zelecirnon推进到了针对中到重度AD患者的2b期临床试验和针对中到重度哮喘患者的2a期临床试验。

2024年2月16日，FDA口头通知我们，我们在AD的2b期临床试验和我们的哮喘2a期试验已经临床搁置。临床搁置的确定是基于AD试验中一名患者发生严重肝功能衰竭的不良事件，其原因目前尚不清楚，但已被表征为可能与zelnecirnon有关。在这两项临床试验中，泽尔奈西农的剂量都已停止，新试验参与者的招募也是如此。

我们的领先肿瘤学候选药物mo umecirnon旨在选择性地抑制免疫抑制调节性T细胞(T细胞)的迁移雷吉“)转化为肿瘤。我们正在进行一项多队列的1/2期临床试验，研究卡马西农作为单一疗法以及与程序性细胞死亡(pd-1)检查点抑制剂联合使用的情况。 研究维拉帕米治疗晚期癌症患者的安全性和潜在的临床活性。我们已经披露了试验第二阶段的初步观察结果，这些初步观察结果表明，作为单一疗法以及与Pembrolizumab联合使用时，mo umecirnon的临床活性。我们相信，这些早期观察结果确立了mo umecirnon的初步临床疗效。2023年11月，我们公布了晚期检查点--幼稚非小细胞肺癌(NSCLC)患者联合维拉帕米联合培溴利珠单抗治疗的2期试验的安全性和有效性数据。在这个队列中，有36名患者的疗效可评估，其中20名患者PD-L1阳性(TPS≥1%)。在这组PD-L1阳性的患者中，联合维拉帕米和培溴利珠单抗的总有效率(ORR)为45%(9/20)。在PD-L1低(TPS 1-49%)和高(TPS)的PD-L1低(TPS)和高(TPS)的确认ORR≥50%)亚集分别为44%(7/16)和50%(2/4)。此外，截至2023年10月6日的数据截止日期，20名PD-L1阳性患者的中位无进展生存期(PFS)为6.3个月，截至2024年2月，有几名患者仍在研究中。除了NSCLC队列，截至2024年2月，我们已经扩大了正在进行的EBV第二阶段队列+淋巴瘤(单一疗法)和检查点经历的头颈部鳞状细胞癌(联合治疗)。

我们在内部发现和设计了我们所有的候选药物，使用了我们所说的“专利药物发现和开发引擎”。通过我们团队在免疫学和药物发现方面的深厚专业知识，在计算科学的广泛能力的支持下，我们正在开发开发困难靶点和产生候选药物的能力，我们相信，如果获得批准，将通过从根本上调节一系列炎症性疾病和癌症的免疫反应，显著改善患者的治疗范例和结果。我们继续投资于我们的专利发现和开发引擎，并正在追求一系列目标，以产生更多潜在的候选药物。

我们对我们的每一种候选药物拥有全球范围内的权利，但授予汉米制药有限公司(“汉米”)在韩国、Republic of China(台湾)和人民解放军Republic of China，包括澳门特别行政区和香港特别行政区(“汉密领土”)的CTUMECIRNON的独家许可除外。

我们的战略

药物发现和开发引擎

我们将我们高效的治疗靶点识别和候选药物选择归功于我们的专利药物发现和开发引擎，这依赖于我们团队在免疫学和化学方面的深厚专业知识，以及计算科学的支持和开发困难靶点的能力。我们专利药物发现和开发引擎的主要支柱如下。

CCR4在炎症性疾病和肿瘤学中的背景

我们的专利药物发现和开发引擎已经将细胞表面受体CCR4确定为一个潜在的药物靶点，在炎症性疾病和肿瘤学中具有广泛的适用性。CCR4等受体与趋化因子结合，这些趋化因子协调免疫细胞向全身特定组织的迁移和归巢。CCR4特异的趋化因子从炎症组织和肿瘤中分泌，但在健康组织中不高表达。我们的方法旨在实现炎症组织或肿瘤内免疫反应的选择性恢复，而不会系统性地消耗免疫细胞和广泛抑制免疫系统。我们的两种候选药物zelecirnon和tivumecirnon分别以我们认为非常适合治疗炎症性疾病和癌症的方式靶向CCR4。

免疫系统是不同类型的白细胞之间一系列复杂的相互作用。T细胞是这些细胞中的一种，在免疫记忆、调节和反应中起着至关重要的作用。临床关注的两个T细胞亚群是Th2细胞和T细胞雷吉，并且都表达CCR4。与CCR4结合的两种趋化因子，C-C基序趋化因子配体17(CCL17)和C-C基序趋化因子配体22(CCL22)，在过敏性炎症组织和肿瘤中过度表达和分泌。这种过表达使得理论上可以操纵CCR4及其两个T细胞亚型，以应对从过敏性炎症疾病和肿瘤学中过度活跃的免疫反应到不活跃的免疫反应的整个免疫连续体的疾病。

我们的主要炎症药物候选药物--泽尔奈克农(RPT193)

我们的主要炎症候选药物zelnecirnon是一种CCR4拮抗剂，旨在选择性地抑制Th2细胞向炎症组织的迁移。已知Th2细胞是炎症性疾病的驱动因素，如AD、哮喘、COPD、CSU、斑秃、结节性瘙痒、CRSwNP、过敏性鼻炎和嗜酸性食管炎。目前治疗AD的标准包括外用乳膏和类固醇，以及可注射的生物制品，如dupilumab。尽管最近在治疗包括阿尔茨海默病在内的炎症性疾病方面取得了进展，但我们认为，对具有诱人疗效的安全口服治疗的需求仍然很大，如果获得批准，泽尔奈西农可以满足这一未得到满足的需求。

我们拥有zelnecirnon的全球权利，并拥有与zelnecirnon相关的已授权专利，这些专利将于2039年到期(不包括任何适用的延期，如果获得批准)。其中两项获得授权的美国专利涉及泽尔奈克农的成分，一项涉及泽纳西农的治疗用途。Zelnecirnon在化学上不同于我们的肿瘤CCR4拮抗剂tuumecirnon。

背景-Th2细胞与炎症性疾病

Th2细胞表达高水平的CCR4，是许多炎症性疾病的临床驱动因素，包括AD、哮喘、COPD、CSU、CRSwNP、斑秃、结节性痒疹和嗜酸性食管炎。当病原体接触到皮肤或鼻或肺的粘膜衬里时，识别病原体的先天免疫细胞和抗体会启动炎性细胞因子的释放。虽然这种Th2反应可能对外来病原体，特别是寄生虫非常有效，但有时身体对良性物质的过度反应，导致Th2细胞大量涌入，导致高度炎症条件。

泽纳西农作用于阿尔茨海默病和哮喘的有效Th2通路

在细胞和分子水平上，通过CCL17和CCL22与CCR4的结合，当Th2细胞被招募到炎症部位时，Th2反应被启动和维持。Th2细胞分泌炎性细胞因子，如白介素4(IL-4)、白介素5(IL-5)和白介素13(IL-13)，进一步促进CCL17和CCL22的炎症和产生。患有AD和其他炎症性疾病的患者CCL17和CCL22水平均显著升高，且CCL17和CCL22水平与AD和许多炎症性疾病的严重程度密切相关。DUPILUMA的工作原理是阻断Th2细胞产生的两种细胞因子IL-4和IL-13的受体，从而降低炎症水平。Dupilumab还间接导致CCL17水平降低，从而打破Th2驱动的炎症循环。我们认为，抑制CCR4将阻断Th2细胞向这些炎症部位的迁移，导致炎症减轻，从而在IL-4、IL-5和IL-13能够引起组织损伤之前阻止它们的分泌。

特应性皮炎概述

AD是一种以皮肤屏障破坏和免疫失调为特征的慢性炎症性皮肤病。阿尔茨海默病患者有慢性炎症的皮肤病变，除其他残疾外，还会导致虚弱的瘙痒(瘙痒)，这可能严重影响生活质量。阿尔茨海默病的发病通常发生在儿童时期，并可持续到成年。据估计，美国确诊的AD患病率约为1900万人。这些成年人中超过60%的人患有中度到重度的疾病。此外，估计有700万儿童患有阿尔茨海默病，其中约50%患有中到重度疾病。

广告护理标准

乳膏、软膏和局部类固醇或其他局部或全身抗炎剂通常用于管理轻度至中度AD患者的皮肤健康并减少皮肤炎症。对于局部治疗不能持续缓解症状的AD患者，过去曾开具全身性类固醇或其他全身性免疫抑制剂（如环孢菌素）。虽然这些是有效的临时治疗突发事件，长期使用已与许多潜在的副作用或不良事件。不推荐全身性类固醇（如泼尼松）诱导稳定缓解，因为它有许多副作用，并且在治疗停止后有严重疾病发作的倾向。环孢素也不适合长期使用，因为它与肾毒性，多毛症，恶心和淋巴瘤有关，患者必须在一到两年后停止使用。

我们认为，局部免疫抑制剂不足以解决AD的全身性质。此外，与全身性免疫抑制剂如类固醇和环孢菌素相关的安全性问题使其不适合长期给药。

对于局部类固醇不能充分控制AD的患者，已批准了一些全身性药物。Dupilumab是一种可注射的生物制剂，于2017年在美国和欧洲获批用于中重度AD。Dupilumab靶向Th 2途径，通过阻断IL-4受体α（“IL-4 Ra”），阻止IL-4和IL-13结合，从而防止T细胞活化和促炎信号传导途径的扩增。大约36%接受dupilumab每周一次或每两周一次注射的患者疾病症状显著改善。靶向IL-13的其他生物制剂也可作为中重度AD的全身性药物选择，包括在美国和欧洲批准的曲洛克木单抗和在欧洲批准并在美国寻求批准的lebrikizumab。

两种口服JAK抑制剂abrocitinib和upadacitinib已在美国和欧洲获批用于对替代全身药物（如注射用生物制剂）反应不足或无法服用的患者。JAK抑制剂阻断多种促炎细胞因子（包括IL-4和IL-13）的信号传导途径，从而阻止炎症部位的Th 2细胞的下游信号传导。虽然JAK抑制剂已证明临床疗效与dupilumab相当，并具有口服给药的优势，但JAK抑制剂具有广泛的免疫抑制作用，因此可能不适合长期给药。此外，FDA还对JAK抑制剂进行了黑框警告，因为它可能导致严重感染、恶性肿瘤、某些患者组的死亡率增加、主要不良心血管事件和血栓栓塞事件。

尽管有这些最新的发展，我们认为，仍然有显着的未满足的医疗需求和市场潜力的一个安全和有效的口服药物治疗AD。我们认为，口服CCR 4拮抗剂阻止Th 2细胞迁移到炎症组织中代表了一种高度分化的方法。我们进一步认为，与dupilumab相关的每两周一次注射相比，具有良好安全性和疗效特征的口服药物将为患者提供有吸引力的替代方案。虽然JAK抑制剂是口服给药的，但它们被批准用于后期治疗，因为它们具有广泛的免疫抑制作用，因此可能不适合长期维持。

其他炎症性疾病概述

除了AD之外，许多炎性疾病的特征在于对由Th 2细胞产生的细胞因子的炎性应答。这些疾病包括哮喘、COPD、CSU、斑秃、结节性脱发、CRSwNP、过敏性鼻炎和嗜酸性粒细胞性食管炎。

哮喘

哮喘是一种慢性气道炎性疾病，其特征在于间歇性气道阻塞、肿胀和粘液过度产生，这可导致咳嗽、喘息和呼吸困难。过敏性哮喘是由吸入过敏原，包括灰尘，花粉和皮屑引发的。据估计，美国有2520万人患有哮喘，其中过敏性哮喘是最常见的亚型，约占哮喘儿童的80%，约占哮喘成人的60%。哮喘是由Th 2过敏和Th 17自身免疫机制驱动的。据估计，40%至50%的哮喘患者属于Th 2高亚型，其特征在于IL-13和IL-5水平升高。

哮喘的标准治疗包括用于治疗急性症状的吸入性β 2-激动剂以及与每日低剂量吸入性皮质类固醇（“ICS”）单一疗法联合作为一线维持治疗。抗免疫球蛋白E（“抗IgE”）单克隆抗体奥马珠单抗和IL-4 Ra拮抗剂dupilumab可分别用于ICS治疗不受控制并显示过敏性或嗜酸性粒细胞性哮喘证据的哮喘患者。此外，靶向IL-5通路的其他生物制剂， E.g.，美泊利珠单抗、贝那利珠单抗和瑞利珠单抗，以及靶向胸腺基质淋巴细胞生成素（“TSLP”）的替泽匹鲁单抗，可用于患有严重哮喘的患者，除了替泽匹鲁单抗之外，所有的替泽匹鲁单抗都靶向嗜酸性哮喘亚型。虽然这些疗法通常是有效的，但它们通过注射或输注给药，其靶点是CCR 4的下游，为口服上游替代品提供了市场机会。

慢性阻塞性肺疾病

COPD是一种慢性呼吸道炎症性疾病，其特征是气流受限，药物治疗无法完全逆转，肿胀和粘液过度产生，可导致咳嗽和呼吸急促。这种疾病通常见于成年人，估计40岁以上的人患病率约为10%。 在美国。它通常与肺部刺激物的接触史有关，如吸烟，或通过工作或根据当地环境条件暴露于粉尘或烟雾。然而，其他暴露，包括一些肺部和其他感染，可能会增加患COPD的风险。

COPD的病理生理机制很复杂，但大约三分之一的稳定COPD患者表现出不受控制的过敏性炎症(基于外周血嗜酸性粒细胞计数增加)的贡献。

COPD的标准治疗包括减少暴露(如限制或戒烟)和改变生活方式(如锻炼)。药物治疗的目的是减少症状和恶化，提高生活质量。药物治疗的第一步包括吸入支气管扩张剂(β-2-激动剂和M受体拮抗剂)。随着病情恶化的风险水平增加，两种形式的支气管扩张剂可以联合使用，最终，在最高风险组，ICS也可以作为β2-激动剂、M受体拮抗剂和ICS“三联疗法”的一部分而增加。对于那些对三联疗法没有反应的难治性COPD患者，PDE-4抑制剂、罗氟司特或慢性抗生素治疗是额外的步骤。这种方法存在局限性，因为罗氟司特有常见的和显著的胃肠道副作用，对降低恶化率影响不大。阿奇霉素的慢性抗生素治疗对难治性COPD的疗效有不同的证据，并可能导致QT延长和/或听力损失。因此，我们认为对难治性COPD患者的全身用药需求仍未得到满足。

2023年，两项使用dupilumab的研究显示，有证据表明COPD患者的病情恶化显著减少。这两项研究都集中在有过敏性炎症证据的COPD患者身上。这些数据表明，靶向过敏性炎症有可能治疗COPD患者的一个关键亚群。虽然dupilumab已经显示出效果的证据，但它还没有被批准用于慢性阻塞性肺疾病，而且也是通过注射使用的。因此，我们认为COPD为针对这一核心生物学的口服替代品提供了一个市场机会。

慢性自发性荨麻疹

CSU是一组以麻疹、红肿、瘙痒和肿胀为特征的皮肤状况之一，持续时间超过六周。CSU的触发因素未知。症状是由真皮肥大细胞脱颗粒引起的，而IgE信号可能导致肥大细胞的不适当激活。CSU影响1%的总人口，女性比男性更容易受到影响。虽然儿童和成人都可以被诊断为CSU，但患者通常在生命的第三到五十年出现初始症状。

目前CSU的治疗指南建议将口服H1-抗组胺药作为一线治疗，在低反应者中剂量递增最多为标准剂量的四倍。多达50%的CSU患者对H1-抗组胺药物没有反应，可以开奥马珠单抗，这是一种注射的单抗，作为二线治疗，它保持了大约65%的应答率。Dupilumab在第三阶段试验中也证明了对CSU患者的临床效果，支持CSU中过敏性炎症的作用。考虑到批准的生物药物的反应，仍然需要一种安全、有效的治疗方法，并具有良好的口服剂量分布。CCL17和CCL22在CSU中升高，支持zelnecirnon在这一适应症中的潜在用途。

斑秃

斑秃是毛囊的一种炎症性疾病，会导致无疤痕的脱发。脱发的范围从斑驳到完全失去头皮、眉毛、睫毛和身体毛发。斑秃在全世界大约每1000人中就有1人受到影响，儿童和成人都受到影响。

斑秃的标准治疗方法包括：局部或皮损内使用皮质类固醇，仅限于广泛脱发或口服JAK抑制剂，例如：，巴利替尼，用于治疗大面积脱发。基于Dupilumab的2a期研究，有证据表明变态反应性炎症失调的患者(基于较高的血清IgE水平)显示出与安慰剂相比有所改善的初步证据。因此，过敏性炎症可能在部分患者中起到推动疾病的作用，而Zelnecirnon可以为这些患者提供另一种口服治疗选择。

结节性痒疹

结节性痒疹是一种慢性皮肤病，表现为多个坚固的瘙痒结节。在美国，患者通常年龄较大，中位年龄约为60岁，患病率为每10,000人中约5-10人。

目前对结节性瘙痒的治疗包括使用止痒药，特别是睡前镇静抗组胺药，以及润肤剂和闭塞敷料来缓解和/或防止抓挠。局部和病灶内的皮质类固醇已经被用于更有限的疾病，但广泛的或顽固性疾病需要系统的治疗。光疗一直是广泛传播的疾病的一种选择。在药物治疗方面，包括甲氨蝶呤和环孢素在内的常规免疫抑制剂的使用取得了不同程度的成功。DUPILUMA最近被批准用于治疗结节性瘙痒，支持对过敏性炎症和Th2细胞因子在驱动结节性瘙痒中的明确作用。这些数据也支持zelnecirnon治疗结节性痒疹的潜在用途。

慢性鼻窦炎伴鼻息肉

CRSwNP是一种以鼻腔粘膜炎症为特征的疾病，至少连续8-12周导致面部疼痛/压迫、鼻引流、鼻塞和气味减少或丧失。考虑到缺乏症状特异性，需要使用鼻内窥镜或CT扫描等客观测量来确认疾病。据信，大约2%-5%的普通人群患有CRSwNP。人们普遍认为CRSwNP是一种异质性疾病，炎症的原因是多样的和多因素的，涉及宿主和环境触发因素的重叠。

CRSwNP的标准治疗方法是使用局部和口服类固醇、抗生素，如果现有治疗方法不能充分控制症状，最终还会进行手术干预。免疫球蛋白E抗体可能在CRSwNP中起作用，根据CT扫描评估，总IgE水平与疾病严重程度相关。因此，抗IgE抗体奥马利单抗和抗IL-5抗体，包括甲波利珠单抗，已被评估为CRS的替代治疗方案，目前甲波利单抗被认为是CRSwNP患者的推荐治疗方案。Dupilumab在第三阶段试验中也显示了在CRSwNP中的活性。与这些广泛使用的可注射生物制剂相比，我们认为具有类似安全性和有效性的口服治疗将具有竞争力。鉴于Th2靶向生物制品的活性，我们认为泽尔奈克农代表了一种潜在的口服治疗这一适应症的方法。

变应性鼻炎

过敏性鼻炎是一种鼻道衬里的疾病，在某些情况下，还可以延伸到鼻窦腔衬里(过敏性鼻-鼻窦炎)或累及眼睛(过敏性鼻结膜炎)。过敏性鼻炎很常见，影响10%-30%的儿童和成人。过敏性鼻炎的症状包括打喷嚏、流鼻水、鼻塞和瘙痒。患者还经常经历咳嗽、喉咙后部刺激、易怒和/或疲劳。临床表现通常是由接触过敏原引起的。引起症状的过敏原可以是季节性的，也可以是常年性的，同样，患者根据个人过敏原反应性特征表现出不同的症状时间模式。常年发病模式的患者也可能出现季节性恶化。症状从轻微、间歇性到严重不等，后者会导致严重的发病率，包括睡眠障碍、学习/工作表现受损或生活质量差。

目前治疗严重形式的常年性变应性鼻炎的范例包括局部皮质类固醇鼻喷雾剂，以尽量减少持续过敏原暴露的炎症反应。抗组胺鼻喷雾剂和非镇静、全身性抗组胺药也可与皮质类固醇鼻喷雾剂联合使用。相当数量的患者对这些治疗仍然难治。这类患者的全身治疗选择有限，包括孟鲁司特（一种白三烯受体拮抗剂）。虽然在过去更常用，但孟鲁司特报告的神经精神变化导致了黑框警告。我们认为，由于缺乏全身治疗方案，严重难治性过敏性鼻炎患者的耐受性和安全性方面的需求尚未得到满足。CCL 17和CCL 22在过敏性鼻炎中升高，支持zelnecirnon在该适应症中的潜在用途。

嗜酸性食管炎

嗜酸性食管炎是一种慢性食管炎性疾病，影响儿童和成人。据估计，嗜酸性粒细胞性食管炎影响至少150，000人在美国。西欧、澳大利亚和北美的研究估计流行率为每10万人50-100例。嗜酸性粒细胞性食管炎是由于食管内存在大量嗜酸性粒细胞而引起的，其来源于免疫超敏反应、环境蛋白和遗传等多种因素。

嗜酸性粒细胞性食管炎的标准治疗包括饮食调整、食管扩张和药物，局部皮质类固醇作为一线药物。据估计，在60-75%的嗜酸性食管炎成人患者中，使用局部类固醇至少可观察到部分症状反应。虽然类固醇治疗后可缓解症状，但患者需要继续维持治疗，因为停止治疗后疾病复发很常见。Dupilumab在临床试验中对嗜酸性粒细胞性食管炎表现出活性后，最近获批用于嗜酸性粒细胞性食管炎，支持zelnecirnon在该适应症中的潜在用途。

我们的炎症性疾病解决方案：Zelnecirnon

虽然有市售的可注射生物制剂和口服JAK抑制剂，以及临床开发中的口服候选药物和可注射生物制剂，但我们认为，在治疗领域，对长期治疗AD的安全有效的口服疗法的需求尚未得到满足。我们相信，zelnecirnon，我们的口服小分子CCR 4拮抗剂，旨在阻止炎性Th 2细胞迁移到炎症组织，如果获得批准，可以填补这一未满足的需求。

Zelnecirnon已经证明了在体外和体内阻止小鼠和人类Th2细胞迁移的能力，并在多种AD和哮喘的临床前小鼠模型中显示了活性。在临床前小鼠模型中观察到的活性与商业上可获得的抗鼠IL-13和抗IL-4受体抗体相似，我们认为这两种抗体代表了生物制品的类别，如dupiumab、lebrikizumab和其他靶向Th2衍生细胞因子的生物制品，如IL-4和IL-13。我们相信，在这些模型中观察到的结果表明，临床上有潜力治疗一些Th2驱动的炎症性疾病。

泽纳西农治疗特应性皮炎

临床前数据：Zelnecirnon在治疗性Th2驱动的AD模型中减少皮肤炎症

在AD小鼠模型中，反复全身敏化异硫氰酸荧光素(“FITC”)，诱导强烈的Th2细胞介导的反应，导致Th2细胞因子IL-4、IL-5和IL-13的表达增加。这会导致炎症，导致肿胀，这是以耳朵厚度来衡量的。在这个治疗模型中，当已经观察到显著的耳部炎症时，小鼠在过敏原攻击后24小时接受治疗。与治疗对照组相比，口服泽纳西农可显著降低耳厚(P

泽纳西农减少Th2驱动的治疗性AD模型中的皮肤炎症

RPT193-01：健康人和特应性皮炎患者的1a/1b期临床试验

我们于2019年8月启动了首个人类1a/1b阶段试验。这项试验的1a阶段是在健康志愿者中进行的，其重点是安全性。在成功完成1a期部分后，我们进入了1b期，并在2021年6月报告了这项针对中到重度AD患者的随机、安慰剂对照试验的TOPLINE阳性结果。

1a/1b期试验的1a期盲法试验是一项标准的单次和多次剂量递增(“SAD/MAD”)研究。来自1a期研究的数据表明，药物动力学和药效学支持每天口服一次zelnecirnon，安全数据的盲目回顾支持1b期试验的启动。

1a期数据支持每日一次剂量

1a/1b期试验的1b期部分是一项随机、双盲、安慰剂对照研究，考察泽尔奈农作为中到重度AD患者的单一疗法。这项研究纳入了31名对局部皮质类固醇反应不充分或不耐受的患者。在31名入选的患者中，21名患者接受了400毫克的泽尔奈西农治疗，每天口服一次，持续四周，而10名患者接受了安慰剂治疗。1b期试验不是为了实现任何特定终点的统计学意义。

在四周的治疗结束时，与安慰剂相比，zelecirnon组在关键的探索性疗效指标上显示出明显的改善，包括EASI、VIGA和瘙痒数字评定量表(NRS)。

在六周，即治疗结束后两周，患者还接受了探查终点的评估。在6周的时间点上，接受zelecirnon治疗的患者在EASI评分和VIGA方面显示出进一步的改善：

基于探索性统计分析，在6周的时间点上，zelecirnon组和安慰剂组在EASI评分变化百分比上的差异具有统计学意义(p

在AD临床试验中常用的其他临床疗效衡量标准包括EASI-50、EASI-75(EASI评分改善75%)、EASI-90(EASI评分改善90%)以及VIGA 0/1(在VIGA上获得透明或几乎透明的皮肤)。来自1b期试验的数据显示，在6周的时间点上，zelnecirnon组达到EASI-50、EASI-75、EASI-90和VIGA 0/1的比例都高于安慰剂组。

在1b期试验中，Zelnecirnon耐受性良好。没有报告严重的不良事件，所有报告的不良事件都是轻微或中度的。在健康志愿者中进行的1a期研究和在中到重度AD患者中进行的1b期研究显示，泽尔奈西农的总体安全性表明，它是一种耐受性良好的口服药物，不需要任何实验室安全监测。

RPT193-02：2b期临床试验在……里面特应性皮炎

2022年5月，我们启动了一项为期16周的随机、双盲、安慰剂对照的2b期临床试验，以进一步评估泽尼西农作为单一疗法治疗中重度AD患者的有效性和安全性。这项2b阶段的研究将三种口服剂量的泽尔奈西农(每天50、200和400毫克)与安慰剂进行比较，治疗持续时间为16周，并将在四个队列中各招募约67名患者(三名活跃患者和一名安慰剂)。试验的共同主要终点是第16周EASI较基线的百分比变化和治疗紧急不良事件的发生率。关键的次要终点包括在第16周达到VIGA评分0或1的患者的百分比，在第16周达到EASI-75的患者的百分比，以及在第16周从瘙痒每日电子日记中的峰值瘙痒数字评级表(PP-NRS)中与基线相比的百分比变化。此外，鉴于在为期4周的1b期试验中观察到的最大临床益处是在停止治疗的两周后，2b期试验的患者将在16周的治疗期之后再跟踪8周，以了解在治疗期之后是否观察到持续的反应和/或临床参数的进一步改善。

2024年2月16日，FDA口头通知我们，我们在AD的2b期临床试验和我们的哮喘2a期试验已经临床搁置。临床搁置的确定是基于AD试验中一名患者发生严重肝功能衰竭的不良事件，其原因目前尚不清楚，但已被表征为可能与zelnecirnon有关。在这两项临床试验中，泽尔奈西农的剂量都已停止，新试验参与者的招募也是如此。

泽纳西农治疗哮喘

临床前数据：泽纳西农在过敏性哮喘临床前模型中的疗效

在由过敏原卵清蛋白(OVA)诱导的过敏性哮喘模型中，泽纳西农治疗的小鼠表现出免疫细胞迁移到肺部的显著减少，并减少了Th2衍生的细胞因子，如IL-5和IL-13，这些细胞因子是疾病的驱动因素。对小鼠肺泡灌洗液(“BALF”)的分析显示，IL-5和IL-13均呈剂量依赖性下降。不出所料，抗IL-13对BALF中IL-5水平没有影响。BALF中细胞浸润物和Th2来源的细胞因子水平的减少支持了泽纳西农有效地减少Th2细胞向肺内迁移的假设，这一假说证明了总体变态反应性炎症的降低。

我们认为，在这个OVA诱导的哮喘模型中，zelnecirnon的总体活性表明，如果获得批准，zelnecirnon可以填补治疗过敏性疾病的未得到满足的医疗需求，并作为一种口服疗法，可能比需要定期注射的生物制品具有显著的优势。

RPT193-03：哮喘2a期临床试验

我们相信，我们的1b期临床试验的结果为AD患者提供了阿尔茨海默病和潜在的Th2驱动的炎症性疾病的临床PoC。与AD患者相似，已知哮喘患者血液和痰中CCL17水平升高，在AD和哮喘中批准使用DUPILUMA表明共同的病理。我们相信，Zelnecirnon有潜力满足中到重度哮喘患者对安全有效的口服治疗的需求。

2023年3月，我们启动了一项为期14周的随机、双盲、安慰剂对照的2a期临床试验，以评估泽尼西农治疗中重度哮喘患者的有效性和安全性。这项2a阶段的研究比较了一种口服剂量水平的泽尔奈西农(每天一次，400毫克)与安慰剂，疗程为14周，并将在两个队列中各招募大约50名患者(一名活跃患者和一名安慰剂患者)。试验的主要终点是符合“哮喘控制丧失”标准的受试者的比例，该标准由肺功能、用药情况的变化或表明严重加重的重大临床变化来定义。其他次要终点包括肺功能评估，例如FEV1的变化或哮喘控制，例如ACQ-5。2024年2月16日，FDA口头通知我们，我们在AD的2b期临床试验和我们的哮喘2a期试验已经临床搁置。临床搁置的确定是基于AD试验中一名患者发生严重肝功能衰竭的不良事件，其原因目前尚不清楚，但已被表征为可能与zelnecirnon有关。在这两项临床试验中，泽尔奈西农的剂量都已停止，新试验参与者的招募也是如此。

我们的主要肿瘤学候选药物-替武美西农(Flx-475)

我们的领先肿瘤学候选药物mo umecirnon旨在选择性地抑制免疫抑制T细胞的迁移。雷吉转化为肿瘤，同时保留T细胞雷吉在健康的组织中，并且不会对效应器免疫细胞产生负面影响。T雷吉代表了下调免疫应答的主要途径。我们目前专注于开发治疗NSCLC的替维西农，NSCLC是一种T细胞水平高的肿瘤类型，reg 和CCR4配体，我们相信对于它们仍然存在显著的未满足的需求。

我们拥有一项针对tivumecirnon的已发布的美国物质组成专利，该专利计划于2037年到期（如果获得批准，不包括任何适用的延期）。我们已与Hanmi订立合作及许可协议，据此，我们授予Hanmi在Hanmi地区开发、制造及商业化tivumecirnon的独家权利。

Tivumecirnon：靶向肿瘤T细胞的高选择性方法雷吉

CCR4和T的作用雷吉肿瘤中

我们的专利药物发现和开发引擎已经确定了某些肿瘤，我们相信tivumecirnon最有可能证明临床获益。T高富集的肿瘤reg 高水平的CCR4配体表明T细胞的存在，雷吉可能会干扰抗肿瘤反应NSCLC是一种具有高水平T细胞的肿瘤类型，雷吉和CCR4配体。此外，我们已经发现致癌病毒如EB病毒（“EBV”）和人乳头瘤病毒（“HPV”）的存在与肿瘤如头颈部鳞状细胞癌（“HNSCC”）、胃癌、EBV+霍奇金淋巴瘤（“HL”）和非霍奇金淋巴瘤（“NHL”）相关，这些肿瘤也具有高水平的T细胞亚群（T细胞亚群）。雷吉和CCR4配体，并且可能具有对替维西农应答的更高概率。

肿瘤学市场概述

随着高度靶向和基于免疫肿瘤学的治疗方法的发展，癌症治疗最近取得了重大进展。靶向治疗在选择性患者群体中观察到了显著的临床应答率，而在广泛的肿瘤亚群中，免疫肿瘤学产品显示了持久的反应和可能的治愈方法。虽然已经取得了真正的突破，但通常只有一小部分患者可以接受治疗或对这些新疗法有反应。因此，对于许多类型的肿瘤，我们打算单独或与抗PD1检查点抑制剂(如Pembrolizumab或其他药物)联合使用时，仍有大量的医学需求未得到满足。

非小细胞肺癌

非小细胞肺癌是最常见的肺癌类型，占美国所有肺癌病例的81%。鳞状细胞癌、腺癌和大细胞癌都是NSCLC的亚型。肺癌是男性和女性癌症死亡的主要原因之一，据估计，2023年美国有127,070人死于肺癌。在美国，每年大约有23.8万人被诊断为肺癌。尽管有许多治疗方法可用，但预后仍然很差，所有被诊断为非小细胞肺癌的患者的总体五年存活率低至28%。

标准疗法包括手术、化疗和放射治疗。多达三分之一的非小细胞肺癌患者患有带有基因突变的肿瘤，例如，表皮生长因子受体和间变性淋巴瘤激酶，其分子靶向治疗已获批准，例如，厄洛替尼、吉非替尼或克里佐替尼。 然而，这些

治疗通常不会导致长期缓解，肿瘤通常会复发并对治疗产生抵抗力。

针对PD-1或PD-1配体(“PD-L1”)的免疫疗法，例如：Pembrolizumab、nivolumab和atezolizumab最近已被批准单独用于晚期或转移性非小细胞肺癌患者的治疗(对以前未治疗或已治疗的患者)或与化疗联合治疗(对以前未治疗的患者)。这些抗PD1药物在非小细胞肺癌的治疗中取得了良好的疗效，在以前接受治疗的患者中，总有效率约为15%-30%(在PD-L1水平较高的肿瘤中有更高的有效率)，在以前未接受治疗的患者中，结合化疗的有效率约为40%-60%。然而，大约50%-80%的患者对这些治疗没有反应，这表明仍有大量未得到满足的医疗需求。

头颈部鳞状细胞癌

HNSCC代表了一大类癌症，这些癌症起源于头部和颈部的不同组织，这些组织在解剖学上已经被归类。HNSCC约占美国所有癌症的3%，2023年估计有54,000新病例和11,580人死亡。头颈癌患者的五年生存率为68.5%。大多数HNSCC病例被认为与使用烟草或酒精或接触HPV有关。

HNSCC的治疗方法包括手术、放射治疗、化疗、靶向治疗或综合治疗。据信，这些肿瘤表达相当数量的肿瘤特异性抗原，使它们成为免疫治疗的有吸引力的靶点。基于其缩小肿瘤和提高中位生存期的能力，nivolumab和pembrolizumab已被批准用于复发和转移性HNSCC。然而，在接受治疗的HNSCC患者中，任一种药物的治疗都导致了大约15%的肿瘤部分或完全缩小，这表明超过80%的患者对治疗没有反应，仍然存在显著的未满足的临床需求。

霍奇金淋巴瘤

HL，以前被称为霍奇金氏病，是一种淋巴系统癌症，发生在称为B细胞的免疫细胞中。在发达国家，淋巴瘤约占所有淋巴瘤的10%，占所有确诊癌症的约0.6%。据估计，2023年美国约有8800人被诊断为HL，估计有900人死亡。EB病毒与大约30-50%的HL有关。

虽然大约75%的患者可以通过标准疗法治愈，包括联合化疗、放射治疗、大剂量化疗和干细胞移植，但正在开发新的疗法来进一步改善临床结果。CD30导向的抗体-药物结合物布妥昔单抗维多丁已被批准用于某些成人经典型HL(“CHL”)患者。Nivolumab和pembrolizumab是抗PD1免疫疗法，已被批准加速用于治疗在多次治疗后复发或进展的慢性粒细胞白血病患者，包括自体移植和使用布妥昔单抗的移植后治疗。对于pembrolizumab和nivolumab，这些复发和难治性慢性粒细胞白血病的总有效率约为69%。然而，这些抗PD-1疗法的平均有效时间不到一年，这意味着需要继续取得进展。

非霍奇金淋巴瘤

NHL是另一种淋巴系统癌症，它不是一种单一的疾病，而是一组影响免疫系统细胞的癌症。虽然各种类型的非霍奇金淋巴瘤有共同的要素，但它们在其他方面也有所不同，包括它们在显微镜下的外观，它们的分子特征，它们的生长模式，它们对身体的影响和治疗。根据国家癌症研究所的数据，2023年，美国约有80,500名患者被诊断为非霍奇金淋巴瘤，2023年有20,180名患者死于非霍奇金淋巴瘤。5年生存率为74.3%。虽然非霍奇金淋巴瘤没有直接原因，但通常与免疫系统减弱有关，当身体产生太多异常淋巴细胞时就会开始。

根据疾病的亚型、侵袭性和患者的整体健康状况，有多种治疗方法可用于治疗非霍奇金淋巴瘤。这些包括化疗、放射治疗、免疫治疗，如单抗、抗PD1检查点抑制剂和嵌合抗原受体T细胞(CAR-T

细胞“)、靶向治疗和干细胞移植。根据分析和亚型的不同，EBV与NHL的相关性从不到10%到超过90%，或大约12%。

我们的肿瘤学解决方案：Tivumecirnon

Tivumecirnon是一种口服小分子药物，旨在选择性地抑制免疫抑制T细胞的迁移雷吉转化为肿瘤，同时节省T细胞雷吉在健康的组织中，并且不会对效应器免疫细胞产生负面影响。T雷吉代表了下调免疫反应的主要途径。当前许多耗尽T的方法雷吉导致了全身性T细胞雷吉枯竭，这种方法与严重的安全问题有关，如自身免疫。此外，这些方法还与效应器免疫细胞的耗尽有关，这可能会限制其疗效。

我们目前的重点是在非小细胞肺癌中开发激动素，这是一种T细胞水平较高的肿瘤类型雷吉和CCR4配体，对它们的医疗需求仍然很大。

Tivumecirnon临床前数据

在临床前研究中，我们的候选药物似乎可以选择性地恢复肿瘤微环境(TME)内的免疫反应，而不会系统性地消耗T细胞。鉴于在临床前研究和早期临床研究中观察到的良好的安全性，以及在临床前小鼠模型中显示的作用机制的协同性质，我们认为替鲁米农作为单一药物以及与各种传统疗法和基于免疫的疗法结合使用具有诱人的特点。

我们在两种临床前小鼠肿瘤模型中评价了替维西农（或临床前工具CCR4拮抗剂）的作用机制和抗肿瘤活性，这两种模型代表了（i）“带电”肿瘤和（ii）积累T细胞的肿瘤的人类等效物。雷吉检查点抑制剂治疗后的TME。

CCR4拮抗剂单一药剂在荷电肿瘤小鼠模型中的抗肿瘤活性

在Pan02小鼠肿瘤模型中评估了与替维西农密切相关的CCR4拮抗剂的抗肿瘤活性。经口给予CCR4拮抗剂证实了肿瘤生长的单一药物减少，这与接受载体对照的小鼠在统计学上有显著差异（p 雷吉与媒介物对照相比的比率和与检查点抑制剂相比的类似活性。与抗肿瘤活性一样，我们的CCR4拮抗剂与免疫检查点抑制剂的组合进一步增加了CD8：T细胞亚群。雷吉比例CD8：T细胞的增加雷吉比率表明从免疫抑制环境到免疫刺激环境的转变。该比值是人体临床试验中公认的生物标志物，并已被证明与临床结局相关。

CCR4拮抗剂：荷电肿瘤小鼠模型中的单药活性

CCR4拮抗剂和检查点抑制剂的组合在小鼠肿瘤模型中的抗肿瘤活性

在CT26小鼠肿瘤模型中评价了与替维西农密切相关的CCR4拮抗剂与检查点抑制剂组合的抗肿瘤活性。检查点抑制剂的单药活性导致适度的抗肿瘤活性，几乎没有治愈。然而，CCR4拮抗剂和检查点抑制剂的组合导致统计学显著性（p 雷吉.以前的研究表明，这个比例是许多癌症预后的指标，包括卵巢癌、胰腺癌、肺癌、胶质母细胞瘤、NHL和黑色素瘤。我们相信，CCR4拮抗剂增加这一比例并提供治疗益处的能力将不仅限于少数选定的癌症，而且可能对许多肿瘤类型具有广泛的影响。CCR4拮抗剂阻止T细胞增殖的能力雷吉迁移表明，与单独的检查点抑制剂相比，通过潜在地加深或扩大反应，将替维西农与检查点抑制剂组合可以提供高效的抗肿瘤活性。

我们的CCR4拮抗剂和检查点抑制剂的抗肿瘤活性

在小鼠肿瘤模型中的组合

Tivumecirnon：临床试验

FLX 475 -01：一项在健康志愿者中进行的Tivumecirnon I期临床试验

我们在104名健康志愿者中完成了一项安慰剂对照、双盲剂量递增的tivumecirnon 1期临床试验。在这项1期研究中，tivumecirnon耐受性良好，并表现出对CCR 4的剂量依赖性抑制，没有观察到免疫相关的不良事件或显著的临床不良事件。

口服给药tivumecirnon导致线性药代动力学和CCR 4的明显剂量相关抑制，受试者间变异性低。基于多次给药数据的分析，在75 mg每日一次剂量下，6/6名健康志愿者的受体结合率达到75%，在我们的临床前研究中，这对应于体外T细胞90%的抑制。雷吉迁移和体内T细胞的最高水平抑制雷吉迁移和抗肿瘤活性。

Tivumecirnon：健康志愿者研究中的有利暴露

Tivumecirnon 75 mg每日一次给药超过CCR 4目标覆盖率

Tivumecirnon耐受性良好，没有显著的实验室异常，严重不良事件或剂量限制性临床不良事件。无自身免疫或外周血免疫细胞群变化的证据。在几乎每个群组（包括安慰剂）中观察到零星的1级校正Q-T间期（“QTc”）延长。在14天多次递增剂量队列剂量至300/100 mg（300 mg第1天负荷剂量，随后100 mg每日一次）（包括预计有效剂量75 mg每日一次）中，未观察到大于1级的QTc延长。在最高剂量（300/150 mg）下，暴露量是达到有效暴露量所需暴露量的3 - 5倍，接受替维西农给药的6例受试者中有2例符合QTc停止标准（较基线延长超过60 msec，其中1例还表现出一过性2级QTc延长），无症状且与心律失常或任何其他不良事件无关。

FLX 475 -02：一项在晚期癌症患者中评价替伏美西农单药治疗和与帕博利珠单抗联合治疗的I/II期剂量递增和扩展研究

我们正在进行tivumecirnon作为单药治疗和与pembrolizumab联合治疗的1/2期试验，目前正处于研究的2期部分。

本研究的I期部分是一项标准剂量递增研究，主要旨在评价多种肿瘤类型（包括一些可能需要付费的肿瘤）患者的安全性、药代动力学和药效学。

我们于2020年11月报告了第一阶段部分的结果。共招募了37名不同类型癌症患者。19名患者接受了4种剂量（25 mg、50 mg、75 mg或100 mg，每日一次）的替文西农单药治疗，18名患者接受了3种剂量（50 mg、75 mg或100 mg，每日一次）的替文西农联合标准剂量的派姆单抗治疗。1期试验结果显示tivumecirnon具有良好的安全性，没有达到最大耐受剂量。在单药治疗队列中观察到两种无症状QTc延长的剂量限制性毒性（“DLT”），一种在75 mg队列中，一种在100 mg队列中。在I期联合治疗队列中未观察到DLT。基于I期数据，选择100 mg作为单药治疗和联合治疗队列的II期推荐剂量。

药物暴露大致与剂量成比例，与既往在健康志愿者中进行的I期研究一致。接受75 mg每日剂量的大多数患者达到了目标暴露水平。T细胞上CCR 4的受体占有率雷吉也与替维西农暴露水平成比例，与先前在健康志愿者中观察到的结果一致。

Tivumecirnon I期药代动力学数据

Tivumecirnon I期受体占用率数据

在试验的第一阶段，在17名可评估的单一疗法患者中，有一名复发的转移性宫颈癌患者出现了未证实的部分反应。在联合队列中的14名可评估的患者中，有两个被证实的部分反应：一名非小细胞肺癌患者在之前的抗PD1检查点治疗(Atezolizumab)中取得进展，在披露时正在接受为期18个月的研究，以及一名患有检查点抑制物--幼稚尿路上皮癌的患者，在披露时正在接受超过9个月的治疗。

1/2期试验的2期部分旨在评估作为单一疗法以及与培布罗利珠单抗联合治疗的几种癌症类型的患者，我们认为这些癌症最有可能对tivumecirnon有反应。第二阶段研究是一项门式两阶段设计。在第一阶段，每组至少10名患者作为单一疗法(每天服用100毫克)或与培溴利珠单抗(每天服用100毫克，标准方案为培溴利单抗)联合服用。然后，观察到有希望的活动的队列将进入第二阶段，再招募19名患者。试验的第二阶段最初总共有8个队列：4个单一治疗队列，患者包括鼻咽癌、淋巴瘤被证实为EBV+、宫颈癌即HPV+或对检查点治疗天真的HNSCC，以及与以前接受过检查点抑制剂治疗的NSCLC或HNSCC患者或对检查点抑制剂天真的TNBC或HNSCC患者的四个组合队列。我们随后在NSCLC患者中增加了一组1期联合队列，这对于检查点治疗来说是幼稚的。

截至2024年2月，我们有三个正在扩大的2期队列：EBV+淋巴瘤(单一疗法)、CPI-幼稚非小细胞肺癌(联合治疗)和CPI-经历HNSCC(联合治疗)。

EBV+淋巴瘤

在2020年11月，我们报告了前两名接受卡莫西农单一疗法治疗的EBV+淋巴瘤患者的早期数据显示显著的靶肿瘤减少，其中一名患者获得了持久的完全代谢反应，截至2020年11月接受研究的时间超过9个月。我们决定将EBV+淋巴瘤单一治疗队列扩大到第二阶段。

下面是来自获得完全代谢反应的患者的筛查和正在研究的正电子发射断层扫描(“PET”)的图像。患者53岁，患有EBV+NK/T细胞淋巴瘤，曾接受化疗，随后病情恶化。在左耳后面和右大腿发现的原发病变(大脑、肾脏和膀胱中的明亮信号是正常背景信号)显示，在8周治疗后，信号显著减少，与完全代谢反应一致，在研究33周时，扫描显示信号继续改善。左耳后皮下病变的照片也显示出显著的临床改善和治疗过程中可见的消退。

Tivumecirnon 2期EBV+淋巴瘤患者正电子发射计算机断层扫描

Tivumecirnon 2期EBV+淋巴瘤患者皮下病变的变化

2022年12月，我们报告了6例EBV+NK/T细胞淋巴瘤患者的最新数据，这些患者在EBV+淋巴瘤队列中接受了卡莫西农单一疗法治疗。在这六名患者中，有四个反应，其中两个持久的完全代谢反应(CMR)，一个未经证实的CMR和一个未经证实的部分代谢反应。截至2024年2月，这一队列仍在进行中。

检查点抑制因子--非小细胞肺癌

2023年11月，我们报告了CPI-NAIVEVE NSCLC患者第1期和第2期联合治疗的数据，这些患者接受了维拉米农和抗PD1检查点抑制剂pembrolizumab的联合治疗。在这组非小细胞肺癌患者中，36名患者的疗效可评估，其中20名PD-L1阳性。在这些PD-L1阳性的患者中，在截止数据截止之日，联合使用替鲁米农和培溴利珠单抗显示45%(9/20)的确诊ORR和中位PFS为6.3个月，其中7名患者仍在继续研究。作为比较，在检查点抑制剂-NAYVE和以前治疗的NSCLC患者中，历史上的pembrolizumab单一治疗活性显示确认的ORR为18%，中位PFS为4.0个月。维拉帕米和培溴利珠单抗联合用药在PD-L1低、高亚群中的确证OR值分别为44%(7/16)和50%(2/4)。作为对比，在PD-L1低亚组和高亚组中，pembrolizumab单药治疗的ORR分别为10%和30%。

在这个第二阶段的非小细胞肺癌队列研究中，维拉米农和培溴利珠单抗的联合用药耐受性良好。被认为与研究治疗有关的最常见的紧急不良事件是QT延长，这是无症状和可逆的。

1/2期研究的安全数据

截至2023年12月，我们已报告了上述报告的所有I期患者和II期NK/T细胞淋巴瘤和CPI初治NSCLC患者的累积安全性数据，其中包括25例接受tivumecirnon单药治疗的患者和40例接受tivumecirnon联合派姆单抗治疗的患者。Tivumecirnon在单药治疗和与pembrolizumab联合给药时均表现出良好的安全性特征，与之前在健康志愿者和试验I期部分患者中报告的结果相比，没有新的显著安全性结果。截至2024年2月，tivumecirnon已在300多名患有各种晚期癌症的患者中使用，并且总体耐受性良好，与pembrolizumab联合使用并未增加免疫相关毒性，超过单独使用pembrolizumab的预期。有关我们的tivumecirnon 1/2期临床试验相关风险的更多信息，请参见“风险因素-与我们的业务相关的风险-zelnecirnon和tivumecirnon正在进行临床开发，可能会失败或延迟，从而对其商业可行性产生重大不利影响。

I/II期研究的生物标志物数据

从正在进行的1/2期试验中的患者获得的生物标志物数据可能会为伴随诊断的产生提供信息，该伴随诊断可能用于前瞻性选择在未来研究中可能更有可能对tivumecirnon治疗有反应的患者，从而增加阳性试验结果和监管批准的机会。我们全面的生物标志物计划包括分析治疗前和治疗中收集的配对活检中的TME。关键的生物标志物包括CD 8：T雷吉通过免疫组织化学或转录组学检测的比率，以及探索性分析，包括免疫表型、T细胞克隆性和CCL 17和CCL 22的外周血分析。我们测量CD 8和T细胞的初步数据雷吉免疫组化显示CD 8：T细胞增加雷吉在正在进行的I/II期试验的I期和II期部分中，大多数具有配对肿瘤活检的单药治疗患者的比率。这表明活性与我们预期的作用机制一致，并可能对TME产生有益的变化。对治疗前未接受过CPI治疗的患者活检组织的转录组学数据进行分析，结果表明，雷吉与改善的反应相关。分析T雷吉在治疗前患者外周血中，具有较低水平的受试者比具有较高水平的受试者具有更好的无进展生存期。这两个发现都与我们的T雷吉- 集中的作用机制，并与帕博利珠单抗的报告数据形成对比，表明对替伐美西农的特异性。这些观察结果需要在后续研究中进一步验证。有关风险的更多信息

与我们的tivumecirnon的1/2期临床试验相关，请参阅“风险因素-与我们业务相关的风险”。

欠

知识产权

我们努力保护对我们业务具有商业重要性的专有技术、发明和改进，包括获得、维护、执行和捍卫我们的知识产权，包括专利权，无论是内部开发还是从第三方获得许可。我们在一定程度上依赖于与我们的专有技术和候选药物相关的商业秘密和专业知识，以及持续创新来发展、加强和保持我们的专有地位。我们还计划在一定程度上依赖数据独占权、市场独占权和专利期限延长（如果可用）。我们的商业成功将部分取决于我们为我们的技术、发明和改进获得和维护专利和其他知识产权保护的能力;保护我们商业秘密的机密性;捍卫和执行我们的专有权利，包括我们拥有或未来可能获得的任何专利;并且在不侵犯、挪用或以其他方式违反第三方的有效和可执行的专利和其他知识产权的情况下运营。知识产权可能无法解决对我们竞争优势的所有潜在威胁。

C-C趋化因子受体4（CCR 4）拮抗剂特许经营

截至2023年12月31日，我们的专利组合包括10个针对CCR 4抑制化合物及其治疗用途的专利系列，其中3个针对tivumecirnon，3个针对zelnecirnon，如下文更深入地讨论。

蒂武梅奇尔农

截至2023年12月31日，我们拥有两项已颁发的美国专利，涉及tivumecirnon和其他相关化合物，包含它们的药物组合物以及使用它们治疗疾病（包括癌症）的治疗方法;一项相应的美国未决专利申请和四项相应的巴西，加拿大，以色列和日本未决专利申请;以及在澳大利亚、中国、香港、23个国家（通过欧洲专利公约）、印度、日本、韩国、澳门、墨西哥、新西兰、新加坡、南非和台湾的35项相应授权专利。我们已发布的美国专利以及我们在全球范围内未决申请中可能发布的任何专利计划于2037年到期，不包括专利期限调整或延长的任何额外期限，并假设支付所有适用的维护或年金费用。

我们还拥有一项正在申请的美国专利申请，一项在南非的相应授权专利，以及14项在澳大利亚、巴西、加拿大、中国、香港、欧洲专利公约、印度、以色列、日本、韩国、墨西哥、新西兰、新加坡和台湾的针对替维西农多晶型及其制剂的相应正在申请的专利。在美国和世界范围内，这些待审申请可能颁发的任何专利都将于2040年到期，不包括任何额外的专利期限调整或延长。

除上述物质组成专利和专利申请外，截至2023年12月31日，我们拥有一项已颁发的美国专利，两项在新西兰和南非颁发的相应专利，以及13项在澳大利亚，巴西，加拿大，中国，香港，欧洲专利公约，以色列，日本，韩国，墨西哥，新西兰，新加坡，和中国台湾，全部涉及CCR 4拮抗剂（具体包括替维西农）在治疗EBV阳性癌症的治疗方法中的用途。在美国和全球范围内，这些待审申请中可能发布的任何专利都将于2038年到期，不包括专利期限调整或延长的任何额外期限。

所有上述专利和申请仍然有效，但我们必须及时支付所有适用的维护和年金费用。

泽尔内基农

截至2023年12月31日，我们拥有三项已授权的美国专利，四项在澳大利亚、印度、以色列和南非颁发的相应专利，一项在美国的相应正在申请的专利，以及在巴西、加拿大、中国、欧洲专利公约、香港、日本、韩国、墨西哥、新西兰、新加坡和台湾的11项相应的正在申请的专利申请，所有这些专利都是针对泽尼西农和其他相关化合物的，含有该药物组合物的药物组合物及其用于治疗免疫、炎症、代谢性疾病或癌症等疾病的治疗方法。在美国和全球范围内，这些未决申请可能颁发的任何专利都计划于2039年到期，不包括任何额外的专利期限调整(S)或延长(S)，并假设支付所有适用的维护费和年金费。

我们还在澳大利亚、巴西、加拿大、中国、欧洲专利公约、日本、以色列、印度、韩国、墨西哥、新西兰、南非和台湾拥有一项正在申请的专利申请和13项相应的正在申请的专利，涉及制造反式异构体的泽尔奈西农及其类似物的方法。在美国和世界范围内，这些未决申请可能颁发的任何专利都将于2042年到期，不包括专利期限调整(S)或延长(S)的任何额外期限，并假设支付所有适用的维护费和年金费

我们还拥有一项针对多晶型泽尔奈西农的美国临时专利申请。这项待决申请可能颁发的任何专利，如果在美国及时转换为非临时申请和/或在全球范围内提交，将计划于2044年到期，不包括任何额外的专利期调整(S)或延期(S)，并假设支付所有适用的维护费和年金费。

我们的任何临时专利申请都没有资格成为已颁发的专利，除非我们在提交相关临时专利申请后12个月内提交非临时专利申请。如果我们不及时提交任何非临时专利申请，我们可能会失去对任何此类临时专利申请的优先权日期，以及对任何此类临时专利申请中披露的发明的任何专利保护。关于我们的候选药物，我们打算在正常的业务过程中开发和商业化，我们打算在可能的情况下寻求专利保护，包括成分、使用方法、剂量和配方。我们还可以在制造和药物开发过程和技术方面寻求专利保护。我们目前没有任何与我们专有的发现和开发引擎相关的专利或专利申请。获得和维护专利保护取决于遵守政府专利机构施加的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求。我们可能无法在世界各地为我们的成分、使用方法、剂量和配方、制造和药物开发过程和技术获得专利保护。已颁发的专利可以提供不同时期的保护，这取决于专利申请的提交日期、专利颁发日期和获得专利的国家的专利的法律期限。一般来说，为在美国提交的申请而颁发的专利在最早的有效申请日期后20年到期。此外，在某些情况下，涵盖或声称FDA批准的产品的已发布美国专利的期限可以延长，以重新获得因FDA监管审查期间而实际上丢失的部分期限，这称为专利期限延长。恢复期不得超过五年，包括恢复期在内的总专利期不得超过FDA批准后的14年。有关专利期限延长的更多信息，请参阅下面的“商业-美国专利期限恢复和营销排他性”。美国以外的专利的期限根据外国司法管辖区的法律而有所不同，但通常也是自最早有效申请之日起20年。然而，专利提供的实际保护因产品而异，因国家而异，并取决于许多因素，包括专利的类型、其覆盖范围、与监管有关的延展的可用性、在特定国家的法律补救的可用性以及专利的有效性和可执行性。专利期可能不足以在足够长的时间内保护我们在产品上的竞争地位。有关与我们知识产权相关的风险的更多信息，请参阅“风险因素-与我们知识产权相关的风险”。

像我们这样的公司的专利地位通常是不确定的，涉及复杂的法律和事实问题。关于生物制药领域专利中允许的权利要求的范围，美国还没有出现一致的政策。相关专利法及其在美国以外的解释也不确定。美国和其他国家专利法或其解释的变化可能会削弱我们保护我们的技术或候选药物的能力，并可能影响此类知识产权的价值。特别是，我们阻止第三方制造、使用、销售、提供销售或进口侵犯我们知识产权的产品的能力，在一定程度上将取决于我们能否成功地获得、维护、执行和捍卫涵盖我们的技术、发明和改进的专利主张。我们不能保证将就我们的任何未决专利申请或我们未来可能提交的任何专利申请授予专利，也不能保证未来可能授予我们的任何专利将在保护我们的产品、使用方法或这些产品的制造方面具有商业用途。此外，我们获得的任何已颁发专利并不保证我们在产品商业化方面实践我们的技术的权利。制药和生物技术领域的专利和其他知识产权正在演变，涉及许多风险和不确定因素。例如，第三方可能拥有阻止我们将我们的候选药物商业化和实践我们的专有技术的阻止专利，我们的专利权可能会受到挑战、无效或规避，这可能会限制我们阻止竞争对手营销相关产品的能力，或者可能限制我们候选药物的专利保护期。此外，根据我们现在或将来拥有或许可的任何已颁发专利授予的权利范围，可能不会为我们提供保护或竞争优势，使其不受具有类似技术的竞争对手的影响。此外，我们的竞争对手可以独立开发类似的技术，这些技术不在我们获得的任何已颁发专利所授予的权利的范围内。出于这些原因，我们可能面临与我们的候选药物有关的竞争。此外，由于潜在产品的开发、测试和监管审查需要大量时间，在任何特定的候选药物可以商业化之前，对这种产品的任何专利保护都可能在商业化后很短的一段时间内到期或保持有效，从而减少专利提供的商业优势。

除了专利保护外，我们还依靠非专利的商业秘密和机密技术以及持续的技术创新来发展和保持我们的竞争地位。然而，商业秘密和机密信息很难保护。我们寻求保护我们的专有信息，部分使用与任何未来的合作者、科学顾问、员工和顾问的保密协议，以及与我们员工的发明分配协议。我们还与选定的顾问、科学顾问和合作者签订了要求分配发明的协议。这些协议可能不会提供有意义的保护。这些协议也可能被违反，而我们可能没有足够的补救措施来应对任何此类违反。此外，我们的商业秘密和/或机密技术可能会被第三方知道或独立开发，或被我们向其披露此类信息的任何合作者滥用。尽管采取了任何措施来保护我们的知识产权，但未经授权的各方可能会试图复制我们的产品或候选药物的某些方面，或者获取或使用我们认为是专有的信息。尽管我们采取措施保护我们的专有信息，但第三方可以独立开发相同或类似的专有信息或以其他方式访问我们的专有信息。因此，我们可能无法有意义地保护我们的商业秘密和专有信息。有关与我们知识产权相关的风险的更多信息，请参阅“风险因素-与我们知识产权相关的风险”。

协作和许可协议

于2019年12月，吾等与根据韩国法律成立的公司Hanmi订立合作及许可协议，据此，吾等向Hanmi授予独家许可，以在Hanmi地区开发、制造及商业化与人类癌症有关的抗肿瘤药物及相关化合物及产品，以及若干分许可权。考虑到这些权利，根据协议，我们收到了1,000万美元的预付款和里程碑付款，并将有资格获得(I)额外的或有付款，最高可达1.08亿美元，其中包括根据Hanmi地区第三阶段临床试验中的第一名患者的剂量以及Hanmi地区新药申请的提交和批准计算的至多4,800万美元，以及根据年净销售额计算的至多6,000万美元，以及(Ii)witumecirnon未来在Hanmi地区的净销售额的低两位数特许权使用费。使用费将按产品和国别支付，从第一次商业销售开始至(A)相关专利权到期，(B)适用政府当局授予的监管或数据专有权到期，以及(C)自首次商业销售起五年(该期间为此类产品和国家的“专利使用费期限”)；如果有关产品在适用国家/地区的版税期限内未被有效索赔覆盖，则版税将减少(X)50%，(Y)与为在Hanmi地区开发、制造或商业化而从该第三方获得的许可有关，(Z)根据任何仿制产品在Hanmi地区的市场份额而定的百分比。如果我们赞助mo umecirnon治疗人类癌症的第三阶段临床试验，Hanmi将有权参与Hanmi地区的此类试验。我们将为Hanmi的第二阶段临床试验提供替莫西农，Hanmi将报销我们的制造成本。如有要求，我们将协助将技术转让给韩米，用于他们为第三阶段的试验和商业化生产CTUMECIRNON产品。协议的期限将一直持续到Hanmi的版税支付义务到期为止，除非我们出于方便、安全原因、如果我们不同意Hanmi在适用政府当局要求的任何研究中使用tivumecirnon、或者我们违反了我们在协议项下的陈述和保证的行为、如果我们放弃了tivumecirnon和相关产品的开发、或者我们违反了协议项下我们的陈述和保证，则Hanmi提前终止。协议的任何一方也可以因另一方的实质性违约或破产而终止协议。如果韩米因任何原因终止协议，或因我方放弃开发英伦及其相关产品、重大违约或资不抵债而终止协议，汉美将保留与英伦相关的某些知识产权的永久许可。

临床试验协作和供应协议

2018年11月，我们与默克(在美国和加拿大以外称为MSD)的附属公司MSD International GmbH签订了一项临床试验合作和供应协议，根据该协议，我们将进行一项临床试验，评估mo umecirnon作为单一疗法以及与pembrolizumab(KEYTRUDA)联合使用®)，默克公司的抗PD-1疗法，用于晚期癌症患者。2022年3月和2024年2月，我们和默克公司修改了协议，规定额外供应培溴利珠单抗。我们是临床试验的赞助商，并负责进行临床试验的费用，默克公司将免费提供临床试验中使用的培布罗利珠单抗，除非我们可能被要求在某些提前终止事件时补偿默克公司的制造费用。任何一方都没有任何其他义务来补偿另一方发生的任何费用或费用。我们保留临床试验中使用的mo-umecirnon数量的所有权，我们将拥有默克公司提供给我们用于临床试验的pembrolizumab数量。该协议规定共同拥有与这两种药物的联合使用有关的任何发明、临床数据和在临床试验中产生的结果。默克公司将独家拥有在临床试验中产生的任何仅与pembrolizumab有关的发明，以及由默克公司或代表默克公司对临床试验期间收集的样本进行测试所产生的所有数据。我们将独家拥有在临床试验中产生的任何发明，这些发明仅与mo-ecirnon有关，临床数据是由mo-ecirnon作为单一疗法使用产生的，而所有数据是由我们或代表我们对临床试验期间收集的样本进行的测试产生的。协议的有效期将持续到临床试验的最终报告交付为止，前提是任何一方都可以因另一方未治愈的实质性违约、违反反腐败义务、患者安全问题、阻止该方化合物供应的监管行动，或该方终止其化合物的开发或撤回其化合物的监管批准而终止协议。如果我们不对临床试验协议中使用培溴利珠单抗做出任何更改，默克公司可能也会终止协议，默克公司合理地要求这些更改是为了解决默克公司提出的任何担忧，即培布罗利珠单抗在临床试验中被以不安全的方式使用。

竞争

生物技术和制药行业，包括肿瘤学和炎性疾病领域，其特点是技术发展迅速，竞争激烈，并强调知识产权保护。我们面临着来自许多不同来源的激烈竞争，包括大型和专业制药和生物技术公司、学术研究机构、政府机构以及公共和私人研究机构。我们认为，影响我们任何候选药物成功的关键竞争因素将包括患者选择策略、疗效（单一和组合策略）、安全性、给药方法、成本、促销活动水平和知识产权保护。

Zelnecirnon是一种CCR 4拮抗剂，旨在治疗炎性疾病，包括AD和其他炎性疾病。如果批准用于AD，我们将面临来自dupilumab（2017年批准的生物制剂）以及曲洛克木单抗和lebrikizumab的品牌竞争。此外，有几家公司正在开发可能被批准用于AD的治疗方法，包括大型制药和生物技术公司，如辉瑞、赛诺菲、安进、GSK、礼来、Incyte、AbbVie和LEO Pharma。

有几家大型和专业制药公司，以及生物技术公司，拥有针对Th 2途径的上市或后期资产，其中包括安进、阿斯利康、Chiesi Farmaceuticals、GSK、诺华、罗氏、赛诺菲和Teva Pharmaceuticals。

如果获得批准，tivumecirnon将与目前批准用于治疗癌症的疗法竞争，特别是免疫肿瘤学。许多大型和专业制药和生物技术公司正在开发或销售潜在的免疫肿瘤学治疗剂，如Merck、Bristol-Myers Squibb、Novartis、AstraZeneca、Pfizer和Roche/Genentech。此外，有一种批准的CCR 4靶向T雷吉- 消耗性抗体，由Kyowa Hakko Kirin开发的mogamulizumab，以及其他T雷吉-Tusk/Roche和Agenus/Gilead等公司目前正在早期开发的靶向药物。

与我们相比，我们可能竞争的许多公司在研发、制造、临床前测试、进行临床试验、获得监管批准和营销批准产品方面拥有更多的财务资源和专业知识。规模较小或处于初创阶段的公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。这些竞争对手还在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验站点和临床试验患者登记，以及在获取补充或必要于我们计划的技术方面与我们竞争。

政府监管

我们的商业活动受到美国和外国政府的各种法律、规则和法规的约束。遵守现有或未来的政府法规，包括但不限于与产品开发和审批、业务收购、医疗保健、消费者和数据保护、员工健康和安全以及税收有关的法规，可能会对我们的业务产生实质性影响。关于这些潜在影响的讨论，请参阅第一部分项目IA下“风险因素”部分和第二部分项目7下“管理层对财务状况和业务成果的讨论和分析”一节。

FDA和联邦、州和地方各级以及外国的其他监管机构，除其他外，对我们正在开发的药品的研究、开发、测试、制造、质量控制、进出口、安全、有效性、标签、包装、储存、分销、记录保存、批准、广告、促销、营销、批准后监测和批准后报告等方面进行了广泛的监管。我们将与第三方承包商一起，被要求满足我们希望进行研究或寻求批准或许可我们候选药物的国家监管机构的各种临床前、临床和商业批准要求。

FDA在候选药物在美国上市之前所需的程序通常包括以下几个方面：

临床前和临床发展

在开始候选药物的第一次临床试验之前，我们必须向FDA提交IND。IND是FDA授权对人类进行研究的新药产品的请求。IND提交的文件的中心焦点是临床试验的总体研究计划和方案(S)。IND还包括评估该产品的毒理学、药代动力学、药理学和药效学特征的动物和体外研究结果；化学、制造和控制信息；以及任何可用人类数据或文献来支持研究产品的使用。IND必须在人体临床试验开始前生效。IND在FDA收到后30天自动生效，除非FDA在30天内对拟议的临床试验提出安全担忧或问题。在这种情况下，IND可能会被临床搁置，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题或问题。因此，提交IND可能会导致FDA授权开始临床试验，也可能不会。

临床试验涉及在合格研究者的监督下根据GCP向人类受试者施用试验用产品，其中包括要求所有研究受试者提供其参与任何临床试验的知情同意书。临床试验是根据详细说明研究目的、用于监测安全性的参数和评估有效性的标准等内容的方案进行的。对于产品开发期间进行的每项后续临床试验以及任何后续方案修订，必须单独提交现有IND。此外，建议进行临床试验的每个研究中心的独立IRB必须在该研究中心开始临床试验之前审查和批准任何临床试验的计划及其知情同意书，并且必须监测研究直至完成。监管机构、IRB或申办者可在任何时候基于各种理由暂停临床试验，包括发现受试者暴露于不可接受的健康风险或试验不太可能达到其规定的目的。一些研究还包括由临床试验申办者组织的独立合格专家组（称为数据安全监测委员会）进行的监督，该委员会根据对研究中某些数据的访问权限，授权研究是否可以在指定的检查点继续进行，如果确定受试者存在不可接受的安全风险或其他原因，则可以停止临床试验，例如没有证明有效性。此外，还规定了向公共登记机构报告正在进行的临床试验和临床试验结果的要求。

出于NDA批准的目的，人体临床试验通常在可能重叠的三个连续阶段进行。

注册试验是一种临床试验，它充分满足监管机构对候选药物的疗效和安全性的评估要求，从而可以用来证明该药物的批准是合理的。一般来说，注册试验是第三阶段试验，但如果试验设计提供了对临床益处的可靠评估，特别是在存在未得到满足的医疗需求的情况下，则可能是第二阶段试验。

在某些情况下，FDA可能会要求，或者公司可能会自愿在产品获得批准后进行额外的临床试验，以获得有关该产品的更多信息。这些所谓的第四阶段研究可能是批准新开发协议的一个条件。在临床试验的同时，公司可以完成更多的动物研究，开发关于候选药物特征的更多信息，并必须根据cGMP的要求最终确定商业批量生产产品的过程。制造过程必须能够始终如一地生产高质量的候选药物批次，尤其是必须开发测试最终产品的方法。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明候选药物在保质期内没有发生不可接受的变质。

保密协议的提交和审查

假设根据所有适用的法规要求成功完成了所有要求的测试，则产品开发、非临床研究和临床试验的结果将作为NDA的一部分提交给FDA，请求批准将该产品用于一个或多个适应症的市场。保密协议必须包括从相关的临床前和临床试验中获得的所有相关数据，包括否定或模糊的结果以及积极的发现，以及与产品的化学、制造、控制和建议的标签等相关的详细信息。FDA在收到NDA后60天内决定提交其完整性审查申请，该决定在提交时启动。如果FDA确定建议的药物产品、建议的适应症(S)和解决任何给定缺陷所需的时间对缺失或不完整的信息具有重大意义，它可以发出拒绝提交函。提交保密协议需要向FDA支付大量的应用程序使用费，除非适用豁免或豁免。

一旦提交了保密协议，FDA的目标是在接受提交申请后10个月内审查标准申请，如果申请符合优先审查资格，则在FDA接受提交申请后6个月内审查标准申请。在标准审查和优先审查中，FDA要求提供更多信息或澄清的要求往往大大延长了审查过程。FDA审查保密协议，其中包括确定产品是否安全有效。FDA可能会召集一个咨询委员会，就申请审查问题提供临床见解。在批准保密协议之前，FDA通常会检查生产产品的一个或多个设施。FDA将不会批准申请，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格下一致生产。此外，在批准NDA之前，FDA通常会检查一个或多个临床地点，以确保符合GCP。如果FDA确定申请、制造工艺或制造设施不可接受，它将在提交的文件中列出不足之处，并经常要求进行额外的测试或提供信息。尽管提交了任何要求的补充信息，FDA最终可能会决定该申请不符合批准的监管标准。

在FDA对NDA进行评估并对将生产该产品的制造设施进行检查后，FDA可能会出具批准信或完整的回复信。批准函授权该产品的商业营销，并提供特定适应症的具体处方信息。一封完整的回复信将描述FDA在NDA中发现的所有缺陷。在发布完整的回复信时，FDA可以建议申请人可能采取的行动，以使NDA处于批准的条件下，包括要求提供更多信息或澄清。如果不符合适用的监管标准，FDA可以推迟或拒绝批准NDA，要求额外的测试或信息和/或要求上市后测试和监督以监测产品的安全性或有效性。

如果一种产品获得监管部门的批准，这种批准将被授予特定的适应症，并可能导致对该产品可能上市的指定用途的限制。例如，FDA可能会批准具有风险评估和缓解战略(“REMS”)的NDA，以确保产品的好处大于其风险。REMS是一种安全策略，用于管理与产品相关的已知或潜在严重风险，并通过管理此类药物的安全使用使患者能够继续获得这些药物，可能包括药物指南、医生沟通计划或确保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登记和其他风险最小化工具。FDA还可能以改变拟议的标签或制定适当的控制和规范等为条件进行批准。一旦获得批准，如果没有保持对上市前和上市后要求的遵守，或者如果产品进入市场后出现问题，FDA可能会撤回产品批准。FDA可能要求进行一项或多项第4阶段上市后研究和监测，以进一步评估和监测产品在商业化后的安全性和有效性，并可能根据这些上市后研究的结果限制产品的进一步销售。

加快发展和审查计划

FDA为合格的候选药物提供了几个快速开发和审查计划。快速通道计划旨在加快或促进审查符合特定标准的新产品的过程。具体地说，如果新产品旨在治疗严重或危及生命的疾病或状况，并显示出满足该疾病或状况未得到满足的医疗需求的潜力，则有资格获得快速通道指定。快速通道指定适用于产品和正在研究的特定适应症的组合。快速通道产品的赞助商在产品开发期间有机会与审查团队频繁互动，一旦提交了保密协议，该产品可能有资格接受优先审查。快速通道产品也可能有资格进行滚动审查，在此情况下，FDA可以在提交完整申请之前滚动考虑NDA的审查部分，如果赞助商提供了提交NDA部分的时间表，FDA同意接受NDA的部分并确定该时间表是可接受的，并且赞助商在提交NDA的第一部分时支付任何所需的使用费。

旨在治疗严重或危及生命的疾病或状况的产品也可能有资格获得突破性治疗指定，以加快其开发和审查。如果初步临床证据表明，一种产品可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法有实质性改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果，则该产品可以获得突破性的治疗指定。该指定包括快速通道计划的所有功能，以及早在第一阶段就开始的更密集的FDA互动和指导，以及加快产品开发和审查的组织承诺，包括高级管理人员的参与。

任何产品如果与市场上销售的产品相比，在治疗、诊断或预防严重疾病或状况方面有显著改善的潜力，则有资格接受优先审查。对于含有新分子实体的产品，优先审查指定意味着FDA的目标是在60天申请日后6个月内对上市申请采取行动(而标准审查为10个月)。

此外，在治疗严重或危及生命的疾病或状况方面的安全性和有效性而研究的产品，如果确定该产品对合理地可能预测临床益处的替代终点有效，或者对可以比不可逆转的发病率或死亡率更早地测量的临床终点有效，并且考虑到病情的严重性、稀有性或流行率以及可用或缺乏替代治疗，合理地预测对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的影响，则可获得加速批准。作为加速批准的条件，FDA通常会要求赞助商进行充分和良好控制的上市后临床试验，以验证和描述对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的预期影响。此外，FDA目前要求作为加速批准的条件，预先批准宣传材料，这可能会对产品商业推出的时间产生不利影响。

孤儿药物名称

根据《孤儿药品法》，FDA可以将用于治疗罕见疾病或疾病的药物或生物药物授予孤儿称号，这种疾病或疾病在美国影响不到20万人，在美国影响超过20万人，而在美国，无法合理预期在美国开发和提供治疗此类疾病或疾病的药物或生物药物的成本将从该药物或生物药物或生物药物在美国的销售中收回。在提交保密协议之前，必须申请指定孤儿药物。在FDA批准孤儿药物指定后，FDA公开披露治疗剂的仿制药身份及其潜在的孤儿用途。孤儿药物的指定不会在监管审查或批准过程中传递任何优势，也不会缩短监管审查或批准过程的持续时间。

如果一种具有孤儿药物指定的产品随后获得了FDA对其具有这种指定的疾病的第一次批准，该产品有权获得孤儿药物独家批准(或排他性)，这意味着FDA可能不会批准任何其他申请，包括完整的NDA，在七年内销售相同适应症的同一药物，除非在有限的情况下，例如显示出相对于具有孤儿药物排他性的产品的临床优势。孤儿药物的排他性并不阻止FDA批准不同的药物或生物药物用于相同的疾病或条件，或相同的药物或生物药物用于不同的疾病或条件。指定孤儿药物的其他好处包括某些研究的税收抵免和免除申请使用者的费用。

指定的孤儿药物如果被批准用于比其获得孤儿指定的适应症更广泛的用途，则不得获得孤儿药物排他性。此外，如果FDA后来确定指定请求存在重大缺陷，或者如果制造商无法保证足够数量的产品来满足这种罕见疾病或疾病患者的需求，则可能会失去在美国的独家营销权。

审批后要求

我们根据FDA批准制造或分销的任何产品都受到FDA普遍和持续的监管，其中包括与记录保存、不良事件报告、定期报告、产品抽样和分销以及产品的广告和促销有关的要求。在批准后，对批准的产品的大多数更改，如增加新的适应症或其他标签声明，都要经过FDA的事先审查和批准。还有持续的使用费要求，根据这一要求，FDA对批准的NDA中确定的每种产品进行年度计划费用评估。药品制造商及其分包商必须向FDA和某些州机构登记他们的机构，并接受FDA和某些州机构的定期突击检查，以了解cGMP的合规性，这对我们和我们的第三方制造商施加了某些程序和文件要求。对制造工艺的更改受到严格的监管，根据更改的重要性，可能需要FDA事先批准才能实施。FDA的规定还要求调查和纠正任何偏离cGMP的情况，并对我们和我们可能决定使用的任何第三方制造商提出报告要求。因此，制造商必须继续在生产和质量控制领域花费时间、金钱和精力，以保持遵守cGMP和其他方面的法规遵从性。

如果没有遵守监管要求和标准，或者如果产品上市后出现问题，FDA可能会撤回批准。后来发现产品存在以前未知的问题，包括预料不到的严重程度或频率的不良事件，或生产工艺，或未能遵守监管要求，可能会导致修订批准的标签以添加新的安全信息；实施上市后研究或临床试验以评估新的安全风险；或根据REMS计划实施分销限制或其他限制。除其他外，其他潜在后果包括：

FDA严格监管生物制品和药物的营销、标签、广告和促销。一家公司只能根据FDA批准的标签的规定，提出与安全性和有效性、纯度和效力有关的声明。然而，公司可能会分享与FDA批准的产品标签一致的真实且不具误导性的信息。FDA和其他机构积极执行禁止推广非标签用途的法律法规。不遵守这些要求可能会导致负面宣传、警告信、改正广告以及潜在的民事和刑事处罚。医生可能会为合法获得的产品开具处方，用于产品标签中未描述的用途，以及与我们测试和FDA批准的用途不同的用途。这种标签外的使用在医学专科中很常见。医生可能会认为，这种非标签使用是对各种情况下患者的最佳治疗。FDA不规范医生在选择治疗时的行为。然而，FDA确实限制了制造商在产品标签外使用问题上的沟通。

美国食品和药物管理局关于陪伴诊断的规定

一种治疗产品可能依赖于体外伴随诊断，用于选择更有可能对该疗法有反应的患者。如果体外诊断对治疗产品的安全和有效使用是必不可少的，那么FDA通常会要求在FDA批准治疗产品的同时批准或批准诊断。根据FDA的指导方针，在药物临床试验中用于做出治疗决定的配套诊断设备通常将被视为研究设备，除非该设备已获得批准或批准用于预期用途。如果用于做出关键的治疗决策，如患者选择，根据FDA的调查设备豁免(IDE)法规，诊断设备通常将被视为重大风险设备。因此，诊断设备的赞助商将被要求遵守IDE规定。根据指南，如果一种诊断设备和一种药物要一起研究以支持它们各自的批准，如果试验同时满足IDE法规和IND法规的要求，两种产品可以在同一项研究试验中进行研究。指导意见规定，根据试验计划和受试者的具体情况，赞助商可以单独提交IND，也可以同时提交IND和IDE。

寻求FDA对体外伴随诊断的批准需要上市前通知，也称为510(K)许可，或该诊断的上市前批准(PMA)。伴随诊断的审查涉及与FDA设备和放射健康中心的审查协调。

PMA过程，包括临床和非临床数据的收集，以及提交给FDA和FDA的审查，可能需要几年或更长时间。申请人必须准备并向FDA提供设备的安全性和有效性的合理保证，包括有关设备及其组件的信息，其中包括设备设计、制造和标签等。PMA申请须缴交申请费。此外，设备的PMAS通常必须包括广泛的临床前和充分且受控良好的临床试验的结果，以确定设备对于寻求FDA批准的每个适应症的安全性和有效性。特别是，对于诊断，申请人必须证明该诊断产生了可重复的结果。作为PMA审查的一部分，FDA通常会检查制造商的设施是否符合质量体系法规(QSR)，该法规规定了详细的测试、控制、文档和其他质量保证要求。

美国专利期限恢复与市场排他性

专利的期限取决于颁发专利的国家的法律。在大多数司法管辖区，专利期是自非临时专利申请的最早提交日期起20年。根据我们候选药物获得FDA批准的时间、期限和细节，我们获得的一项或多项已颁发的美国专利可能有资格根据1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复法》(通常称为Hatch-Waxman修正案)获得有限的专利期延长。Hatch-Waxman修正案允许专利恢复期限在专利正常到期后最长五年，仅限于经批准的适应症(或在延长期内批准的任何额外适应症)，作为对FDA监管审查过程中失去的专利期的补偿。涵盖产品的专利授予的专利期恢复期通常是IND生效日期和NDA提交日期之间的时间的一半，加上NDA提交日期和该申请的最终批准日期之间的时间。然而，专利期限恢复不能延长专利的剩余期限，从产品批准之日起总共不能超过14年。只有一项适用于批准的产品的专利有资格延期，并且只有那些涉及批准的产品、其使用方法或制造方法的权利要求可以延期。此外，延期申请必须在有关专利到期之前提交。一项涵盖多个产品的专利只能与其中一项批准相关联地延期。美国专利商标局与FDA协商，审查和批准任何专利期延长或恢复的申请。未来，我们打算为我们拥有的已颁发专利申请恢复专利期，如果有资格恢复，我们将根据临床试验的预期长度和提交相关保密协议所涉及的其他因素，在其当前到期日之后增加专利期限。不能保证我们的任何未决专利申请会被发布，也不能保证我们会从任何专利期延长中受益。

美国联邦食品、药品和化妆品法(“FDCA”)下的营销排他性条款也可能推迟竞争产品的某些营销申请的提交或批准。FDCA为第一个获得新化学实体保密协议批准的申请者提供了五年的美国境内非专利营销排他性。如果FDA以前没有批准过任何其他含有相同活性部分的新药，药物是一种新的化学实体，活性部分是负责药物物质作用的分子或离子。在排他期内，FDA可能不接受另一家公司提交的基于相同活性部分的另一种药物的简化新药申请(“ANDA”)或505(B)(2)NDA进行审查，无论该药物是用于与原始创新药物相同的适应症还是用于其他适应症。然而，如果申请包含创新者NDA持有者向FDA列出的专利之一的专利无效或未侵权证明，则可以在四年后提交申请。如果FDA认为申请人进行或赞助的新的临床研究(生物利用度研究除外)对于批准申请是必不可少的，例如现有药物的新适应症、剂量或强度，FDCA还为NDA或现有NDA的补充提供三年的市场排他性。这一为期三年的排他性仅包括该药物在新的临床研究基础上获得批准的修改，并不禁止FDA批准ANDA或505(B)(2)含有原适应症或使用条件的活性物质的药物申请。五年三年的排他性不会推迟提交或批准完整的保密协议。然而，提交完整的保密协议的申请人将被要求进行或获得参考所有必要的临床前研究和充分和良好控制的临床试验的权利，以证明安全和有效。如下所述，孤儿药物的独占性可以提供七年的市场独占期，但在某些情况下除外。儿科排他性是美国另一种监管市场排他性。如果授予儿科专有权，将把现有的专有期和专利条款增加六个月。这一为期六个月的专营权从其他排他性保护或专利期结束时开始，可以根据FDA发布的此类试验的“书面请求”自愿完成儿科试验而授予。

欧洲药物开发

在欧洲，我们未来的药物也可能受到广泛的监管要求。与美国一样，医药产品只有在获得主管监管机构的营销授权后才能上市。

与美国类似，欧洲的临床前和临床研究的各个阶段都受到重要的监管控制。临床试验条例536/2014旨在简化和精简欧盟临床试验的审批。例如，赞助商应通过欧盟门户网站提交一份临床试验批准申请。作为申请程序的一部分，赞助商应推荐一个负责报告的成员国，由其协调对申请的验证和评估。提交报告的成员国应与其他有关成员国协商和协调。如果申请被拒绝，可以修改申请并通过欧盟门户网站重新提交。如果获得批准，赞助商可以在所有相关成员国开始临床试验。然而，有关成员国可在有限情况下宣布“选择退出”核准书。在这种情况下，临床试验不能在该成员国进行。该规例还旨在精简和简化关于安全报告的规则，并引入更高的透明度要求，例如强制向欧盟数据库提交临床试验结果摘要。

欧洲药品审查和审批

在由欧洲联盟27个成员国加上挪威、冰岛和列支敦士登组成的欧洲经济区，医药产品只有在获得营销授权(MA)后才能商业化。有两种类型的营销授权。

共同体MA，由欧盟委员会根据欧洲药品管理局人用药品委员会(“CHMP”)的意见，通过集中程序颁发，在整个欧洲经济区范围内有效。对于某些类型的药物，如生物技术药物、孤儿药物和含有用于治疗艾滋病、癌症、神经退行性疾病、糖尿病、自身免疫和病毒疾病的新活性物质的药物，集中程序是强制性的。对于含有欧洲药品管理局尚未批准的新活性物质的药物，或构成重大治疗、科学或技术创新或符合欧洲联盟公共卫生利益的药物，集中程序是可选的。

国家MA由欧洲经济区成员国主管当局颁发，仅覆盖其各自领土，适用于不属于集中程序强制性范围的药物。如果一种药物已被授权在欧洲经济区的某一成员国上市，则可通过相互承认程序在其他成员国承认这一国家MA。如果该药物在申请时尚未在任何成员国获得国家MA，它可以通过分散的程序在各成员国同时获得批准。根据分权程序，向寻求MA的每个成员国的主管当局提交一份相同的卷宗，申请人选择其中一个作为参考成员国(“RMS”)。药品监督管理局的主管当局编写一份评估报告草案、一份药物特性概要草案(“SPC”)和一份标签和包装传单草案，送交其他成员国(“有关成员国”)批准。如果有关成员国基于对公众健康的潜在严重危害，没有对RMS提出的评估、SPC、标签或包装提出异议，则该药物随后在所有成员国获得国家MA(I.e..，在RMS和有关成员国)。

根据上述程序，在授予MA之前，欧洲药品管理局或欧洲药品管理局成员国的主管当局根据有关药品质量、安全性和有效性的科学标准，对药品的风险-效益平衡进行评估。

欧洲化学实体排他性

在欧洲，新的化学实体，有时被称为新的活性物质，在获得销售授权后，有资格获得八年的数据独家经营权，并有另外两年的市场独占权。如果授予这种数据排他性，欧盟的监管机构在八年内不能参考创新者的数据来评估仿制药申请，之后可以提交仿制药营销授权，创新者的数据可能会被引用，但在两年内不会获得批准。如果在这十年的头八年中，营销授权持有人获得了对一个或多个新治疗适应症的授权，那么整个十年的期限将延长到最多11年，而在授权之前的科学评估中，这些适应症被认为与现有疗法相比可以带来显著的临床益处。

数据隐私和安全

在正常业务过程中，我们收集、接收、存储、处理、生成、使用、传输、披露、获取、保护、保护、处置、传输和共享(集体处理)个人数据，如临床试验数据和其他健康数据。因此，我们可能受到许多数据隐私和安全义务的约束，包括联邦、州、当地和外国的法律、法规、指南、行业标准、外部和内部隐私和安全政策、合同要求以及与数据隐私和安全相关的其他义务。

这些框架正在演变，可能会强加可能相互冲突的义务。该等义务可包括但不限于《联邦贸易委员会法》、经《2020年加州隐私权法案》(“CPRA”)(统称为《CCPA》)修订的《2018年加州消费者隐私法》、欧盟的《一般数据保护条例》(“EU GDPR”)和英国的《一般数据保护条例》(《英国GDPR》)(统称为《GDPR》)、澳大利亚的《隐私法》、数据泄露通知法和其他类似法律(例如，窃听法律)。此外，经《健康信息技术促进经济和临床健康法》(HITECH)修订的1996年联邦《健康保险可携带性和责任法案》(HIPAA)对个人可识别健康信息的隐私、安全和传输提出了具体要求。此外，美国几个州，如弗吉尼亚州、科罗拉多州、康涅狄格州和犹他州，已经制定了全面的数据隐私法，联邦、州和地方各级也在考虑类似的法律。

我们亦可能受亚洲其他司法管辖区的私隐制度所规限，包括韩国的《个人资料保护法》、台湾的《个人资料保护法》、泰国的《个人资料保护法》及香港的《个人资料私隐条例》。

GDPR和CCPA是与个人数据处理相关的日益严格和不断演变的监管框架的例子，这可能会增加我们的合规义务和任何不合规的风险敞口。欧洲数据隐私和安全法律(包括GDPR)对受这些法律约束的公司规定了重大而复杂的合规义务，特别是在处理来自欧洲经济区或英国个人的健康相关数据方面。此外，CCPA适用于属于加州居民的消费者、商业代表和员工的个人数据，并要求企业在隐私通知中提供具体披露，并尊重此类个人行使某些隐私权的请求。CCPA规定，每一次故意违规最高可处以7500美元的罚款，并允许受某些数据泄露影响的私人诉讼当事人追回巨额法定损害赔偿。

世界其他地区的监管

对于欧盟和美国以外的其他国家，例如东欧、拉丁美洲或亚洲的国家，对进行临床试验、药物许可、定价和报销的要求因国家而异。在所有情况下，临床试验都必须按照GCP要求以及源于《赫尔辛基宣言》的适用法规要求和伦理原则进行。

如果我们未能遵守适用的外国监管要求，我们可能面临罚款、暂停或撤回监管批准、产品召回、产品扣押、经营限制和刑事起诉等。

承保和报销

我们药品的销售将在一定程度上取决于我们的药品将在多大程度上由第三方付款人承保，如政府医疗项目、商业保险和管理的医疗机构。这些第三方付款人越来越多地减少医疗药品和服务的报销。此外，控制医疗费用已成为联邦和州政府的优先事项，药品价格一直是这一努力的重点。美国政府、州立法机构和外国政府对实施成本控制计划表现出了浓厚的兴趣，包括价格控制、限制报销和仿制药替代要求。

对于新批准的药物，在获得保险和报销方面可能会有重大延误，而且保险范围可能比FDA或美国以外类似监管机构批准该药物的目的更有限。此外，有资格获得保险和报销并不意味着在所有情况下都将支付药物的费用，或支付我们的成本，包括研究、开发、知识产权保护、制造、销售和分销费用。如果适用，新药的临时报销水平也可能不足以支付我们的成本，并且可能不会成为永久性的。报销率可能会因药物的使用和临床环境的不同而有所不同，可能基于已经为低成本药物设定的报销水平，并可能纳入其他服务的现有付款中。药品的净价可能会通过政府医疗保健计划或私人付款人要求的强制性折扣或回扣，以及未来任何限制从可能以低于美国价格销售的国家进口药品的法律的放松来降低。第三方付款人在设置他们自己的报销政策时通常依赖于Medicare承保政策和支付限制，但除了Medicare确定之外，也有他们自己的方法和审批流程。即使我们的候选药物获得了有利的承保和报销状态，一旦获得批准，未来可能会实施不太有利的承保政策和报销费率。

我们计划自己或与合作伙伴为我们的候选药物开发某些适应症的体外伴随诊断测试。一旦获得批准，我们或我们的合作者将被要求为这些测试单独获得保险和报销，除了我们为候选药物寻求的保险和报销之外。

此外，在一些外国国家，药品的拟议定价必须获得批准，才能合法上市。各国对药品定价的要求差别很大。例如，欧洲联盟为其成员国提供了各种选择，以限制其国家健康保险制度提供补偿的药品的范围，并控制供人使用的药品的价格。成员国可以批准药品的具体价格，也可以对将药品投放市场的公司的盈利能力采取直接或间接控制制度。不能保证任何对药品实行价格控制或报销限制的国家会允许对我们的任何药品做出有利的报销和定价安排。从历史上看，在欧盟推出的药物并不遵循美国的价格结构，通常倾向于明显较低。

医疗改革

在美国，联邦政府、州政府、监管机构和第三方付款人一直并将继续提出建议，以控制或管理医疗成本的增加，更广泛地说，改革美国的医疗体系。生物制药行业一直是这些努力的重点，并受到重大立法举措的重大影响，例如，2010年3月，经医疗保健和教育协调法案(“ACA”)修订的《患者保护和平价医疗法案》(Patient Protection And Affordable Care Act)颁布，旨在扩大医疗保险的可及性，减少或限制医疗支出的增长，加强针对欺诈和滥用的补救措施，增加医疗保健和医疗保险行业的透明度要求，对医疗行业征收新的税费，并实施额外的医疗政策改革，并极大地改变了医疗保健由政府和私营保险公司融资的方式，并对美国制药行业产生了重大影响。

行政、司法和国会一直在努力修改、废除或以其他方式使《ACA》的全部或某些条款无效。例如，2021年6月17日，美国最高法院驳回了一项基于程序理由的挑战，该挑战辩称，ACA整体上是违宪的，因为“个人授权”被国会废除了。此外，在美国最高法院做出裁决之前，总裁·拜登于2021年1月28日发布了一项行政命令，启动了一项特别登记，目的是通过ACA市场获得医疗保险。行政命令还指示某些政府机构审查和重新考虑限制获得医疗保健的现有政策和规则，包括重新审查医疗补助示范项目和豁免计划，包括工作要求，以及通过医疗补助或ACA获得医疗保险覆盖范围造成不必要障碍的政策。2022年8月16日，总裁·拜登签署了《2022年通胀削减法案》，将个人在ACA市场购买医疗保险的强化补贴延长至2025年。从2025年开始，爱尔兰共和军还通过显著降低受益人的最大自付成本和创建新的制造商折扣计划，消除了联邦医疗保险D部分计划下的“甜甜圈漏洞”。目前尚不清楚拜登政府未来的任何挑战和医疗改革措施将如何影响ACA。

此外，自ACA颁布以来，美国还提出并通过了其他立法修改，以减少医疗支出。除其他外，2011年的预算控制法案制定了国会削减开支的措施，包括每财年向提供者支付的医疗保险总额减少2%。这些减税措施于2013年4月1日生效，除非国会采取进一步行动，否则将一直有效到2031年。此外，2013年1月2日，2012年《美国纳税人救济法》签署成为法律，其中包括进一步减少向包括医院、成像中心和癌症治疗中心在内的几种类型的提供者支付的医疗保险，并将政府向提供者追回多付款项的诉讼时效从三年延长到五年。

最近，政府对生物制药制造商为其上市产品定价的方式进行了更严格的审查，导致国会进行了几次调查，并提出并颁布了联邦和州立法，旨在提高产品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府对药品的计划报销方法。在联邦层面，2021年7月，拜登政府发布了一项行政命令，名为“促进美国经济中的竞争”，其中有多项针对处方药的条款。作为对拜登行政命令的回应，2021年9月9日，美国卫生与公众服务部(HHS)发布了一份应对高药价的综合计划，其中概述了药品定价改革的原则，并列出了国会可以采取的各种潜在立法政策，以推进这些原则。此外，爱尔兰共和军(IRA)除其他事项外，(I)指示HHS就联邦医疗保险(Medicare)覆盖的某些高支出、单一来源的药物和生物制品的价格进行谈判，并通过提供不等于或低于法律规定的此类药物和生物制品谈判的“最高公平价格”的价格，对药品制造商处以民事罚款和潜在的消费税，(Ii)对联邦医疗保险B部分或D部分覆盖的某些药品和生物制品征收回扣，以惩罚超过通胀的价格上涨。爱尔兰共和军允许卫生和公众服务部在最初几年通过指导而不是监管来实施其中许多规定。这些规定从2023财年开始逐步生效。2023年8月29日，HHS宣布了将接受价格谈判的前十种药物的清单，尽管联邦医疗保险药品价格谈判计划目前受到法律挑战。目前尚不清楚爱尔兰共和军将如何实施，但可能会对制药业产生重大影响。作为对拜登政府2022年10月行政命令的回应，2023年2月14日，HHS发布了一份报告，概述了由医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)创新中心测试的三种新模型，这些模型将根据它们降低药品成本、促进可获得性和提高医疗质量的能力进行评估。目前还不清楚这些模型是否会在未来的任何医疗改革措施中使用。此外，2023年12月7日，拜登政府宣布了一项倡议，通过使用《贝赫-多尔法案》下的进入权来控制处方药的价格。2023年12月8日，美国国家标准与技术研究所发布了一份考虑行使进行权的机构间指导框架草案，征求意见，其中首次将产品价格作为机构决定行使进行权时可以使用的一个因素。虽然政府此前没有行使过游行权利，但在新的框架下，这种情况是否会改变还不确定。在州一级，立法机构越来越多地通过立法和实施条例，旨在(I)控制药品和生物制品的定价，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制和营销成本披露和透明度措施，以及(Ii)鼓励从其他国家进口和批量购买。例如，2024年1月5日，FDA批准了佛罗里达州第804条进口计划(“SIP”)的提案，从加拿大进口某些药物，用于特定的州医疗保健计划。目前尚不清楚该计划将如何实施，包括将选择哪些药物，以及该计划是否会在美国或加拿大受到法律挑战。其他州也提交了正在等待FDA审查的SIP提案。任何此类获得批准的进口计划一旦实施，可能会导致这些计划涵盖的产品的药品价格更低。

其他医保法

我们还可能受到联邦政府以及各州和外国政府的医疗法规和执法的约束，如果获得批准，我们可以在这些州和外国政府销售我们的候选药物。这些法律包括但不限于州和联邦反回扣、欺诈和滥用、虚假声明、隐私和安全以及医生阳光法律法规。

除其他事项外，联邦反回扣法令禁止任何人直接或间接故意提供、索取、接受或支付报酬，以引荐个人购买商品或服务，或购买或订购商品或服务，这些报酬可根据联邦医疗保险和医疗补助计划等支付。联邦反回扣法规可能会有不同的解释。过去，政府曾执行联邦反回扣法规，基于与医生的虚假咨询和其他财务安排，与医疗保健公司达成大规模和解。个人或实体不需要实际了解法规或违反法规的具体意图即可实施违规行为。此外，政府可以断言，根据《虚假申报法》的目的，包括因违反联邦反回扣法规而产生的物品或服务的索赔构成虚假或欺诈性索赔。大多数州也有反回扣法，该法规定了类似的禁令，在某些情况下，可能适用于由包括商业保险公司在内的任何第三方付款人报销的物品或服务。

此外，联邦民事和刑事虚假索赔法律，包括虚假索赔法案和民事罚款法，禁止在知情的情况下向美国政府提交或导致提交虚假、虚构或欺诈性的付款索赔。根据“虚假申报法”提起的诉讼可以由总检察长提起，也可以由个人以政府的名义提起诉讼。联邦政府正在利用《虚假申报法》以及随之而来的重大责任威胁，对全美各地的制药和生物技术公司进行调查和起诉，例如，涉及推广产品用于未经批准的用途，以及其他销售和营销行为。除了根据适用的刑法对个人进行刑事定罪外，政府还根据《虚假索赔法》获得了数百万美元和数十亿美元的和解。鉴于实际和潜在的和解金额巨大，预计政府将继续投入大量资源，调查医疗保健提供者和制造商遵守适用的欺诈和滥用法律的情况。

HIPAA还为以下行为制定了额外的联邦民事和刑事处罚：明知和故意执行或试图执行诈骗任何医疗福利计划(包括私人第三方付款人)的计划，明知和故意挪用或窃取医疗福利计划的资金，故意阻碍对医疗保健违法行为的刑事调查，以及明知而故意伪造、隐瞒或掩盖重大事实，或作出与提供或支付医疗福利、项目或服务相关的任何重大虚假、虚构或欺诈性陈述。与联邦反回扣法规类似，个人或实体不需要实际了解该法规或违反该法规的具体意图即可实施违规。

经HITECH修订的HIPAA规定，在保护个人可识别健康信息的隐私、安全和传输方面，HIPAA对某些承保实体医疗服务提供者、健康计划和医疗信息交换所及其业务伙伴和分包商施加了义务，这些服务涉及使用或披露个人可识别的健康信息，包括强制性合同条款。它还要求向受影响的个人和监管当局通报某些违反个人可识别健康信息安全的行为

最近还出现了一种趋势，即联邦和州政府加强了对向医生和其他医疗保健提供者进行的付款和其他价值转移的监管。ACA通过《医生支付阳光法案》，对药品制造商向医生(定义包括医生、牙医、验光师、足科医生和脊椎按摩师)、其他医疗保健专业人员(如医生助理和护士从业人员)和教学医院的付款和其他价值转移，以及医生及其直系亲属持有的所有权和投资权益，规定了新的报告要求。药品制造商被要求向政府提交年度报告，这些报告发布在CMS维护的网站上。某些州还强制实施合规计划，对药品制造商的营销做法施加限制，和/或要求跟踪和报告向医生支付的礼物、补偿和其他报酬。

如果我们的业务被发现违反了上述任何联邦和州法律或适用于我们的任何其他政府法规，我们可能会受到重大的民事、刑事和行政处罚，包括但不限于损害赔偿、罚款、监禁、交还、被排除在政府医疗保健计划之外、额外的报告义务和监督义务，以及削减或重组我们的业务。

人力资本资源

为了实现我们的目标和期望，我们继续吸引和留住顶尖人才是至关重要的。为了吸引和留住人才，我们努力使我们的公司成为一个安全和有回报的工作场所，有机会让我们的员工在他们的职业生涯中成长和发展，得到强有力的薪酬、福利和健康计划的支持，并通过在我们员工之间建立联系的计划来支持。

截至2023年12月31日，我们拥有131名员工，其中包括101名研发人员和30名一般和行政职能人员。截至2023年12月31日，我们的全职员工中有42人完成了博士学位或其他高级科学或医学学位。我们相信我们的员工关系很好。

我们业务的成功从根本上与我们员工的福祉有关。因此，我们致力于他们的健康、安全和健康。我们为我们的员工及其家人提供各种创新、灵活和方便的健康和健康计划，包括提供保护和保障的福利，以便他们可以安心应对可能需要离开工作时间或影响其财务健康的事件；通过提供工具和资源帮助他们改善或保持健康状况并鼓励参与健康行为来支持他们的身心健康；以及在可能的情况下提供选择，以便他们可以定制自己的福利以满足他们的需求和家庭的需要。

我们提供强大的薪酬和福利计划，以帮助满足员工的需求。除了工资，这些计划还包括有竞争力的薪酬方案、401(K)计划、医疗和保险福利以及家庭假等。

企业信息

我们于2015年3月根据特拉华州法律成立，名为FLX Bio，Inc.。2019年5月，我们更名为Rapt Treateutics，Inc.。我们的主要执行办公室位于加利福尼亚州南旧金山埃克尔斯大道561号，邮编94080。我们的网站地址是Www.rapt.com。我们网站上包含的或可以通过我们网站访问的信息不会以引用的方式纳入本报告。

第1A项。风险因素。

我们的业务和投资我们的普通股涉及高度的风险。您应仔细考虑并阅读以下描述的所有风险和不确定性，以及本Form 10-K年度报告中包含的其他信息，包括我们的合并财务报表和相关说明、我们的“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”以及我们的其他公开文件。下面描述的风险并不是我们面临的唯一风险。以下任何风险或其他风险和不确定因素的发生，可能会对我们的业务、财务状况、经营业绩、前景和股票价格产生重大不利影响。在这种情况下，我们普通股的市场价格可能会下跌，您可能会失去全部或部分原始投资。这份Form 10-K年度报告还包含涉及风险和不确定因素的前瞻性陈述和估计。由于特定因素，包括下文所述的风险和不确定因素，我们的实际结果可能与前瞻性陈述中预期的结果大不相同。

与我们的业务相关的风险

我们是一家临床阶段治疗公司，有亏损的历史。我们预计在可预见的未来将继续遭受重大亏损，可能永远不会实现或保持盈利，这可能导致我们普通股的市值下降。

自成立以来，我们将几乎所有的资源投入研发，包括我们的药物发现和开发引擎、临床前研究和临床试验；筹集资金；建立我们的管理团队；以及开发和维护我们的知识产权组合。截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，我们的净亏损分别为1.168亿美元和8380万美元。截至2023年12月31日，我们的累计赤字为4.847亿美元。我们几乎所有的亏损都是由与我们的研究和开发计划相关的费用以及与我们业务相关的一般和行政成本造成的。此外，在可预见的未来，我们预计不会从产品销售中获得任何收入，我们预计在可预见的未来，由于研究和开发、临床前研究、临床试验以及我们目前和潜在的未来候选药物的监管批准程序的成本，我们将继续遭受重大运营亏损。

我们预计，随着我们推进我们的主要候选药物zelnecirnon和tivumecirnon的临床开发，我们的净亏损将大幅增加。然而，我们未来的损失数额是不确定的。我们能否从产品销售中创造收入并实现或维持盈利能力，将取决于除其他事项外，能否成功开发候选药物，获得将候选药物上市和商业化的监管批准，以商业合理的条款生产任何批准的产品，建立任何未来的合作或其他合作伙伴关系，为任何批准的产品建立销售和营销组织或合适的第三方替代品，以及筹集足够的资本为我们的运营提供资金。如果我们或我们未来的任何合作伙伴无法开发和商业化我们的一个或多个候选药物，或者如果获得监管批准的任何候选药物的销售收入不足，我们将无法实现或保持盈利，这将对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

Zelnecirnon和tivumecirnon正在进行临床开发，可能会失败或延迟，从而对其商业生存能力产生实质性和不利的影响。

我们没有产品上市，也没有获得监管部门批准的产品。除了zelnecirnon和tivumecirnon之外，我们的候选药物都没有在人体上进行过测试。我们的候选药物中没有一种进入后期开发或关键临床试验，任何此类试验可能需要数年时间才能启动，如果真的启动的话。我们实现和维持盈利的能力取决于我们单独或与合作伙伴开发、获得监管部门批准并成功将一种或多种候选药物商业化。

在我们的任何候选药物获得监管部门的批准之前，我们必须进行广泛的临床前研究和临床试验，以证明我们的候选药物在人体上的安全性和有效性。尽管我们(I)已经成功地完成了zelnecirnon和zuumecirnon的临床前研究，(Ii)已经成功地完成了zelnecirnon在健康志愿者和AD患者中的1a/1b期试验，以及zelnecirnon在健康志愿者中的1期临床试验，(Iii)正在进行zelnecirnon在AD患者中的2b期试验，zelecirnon在哮喘患者中的2a期试验，以及作为单药和联合应用在一系列肿瘤中的1/2期临床试验，还需要更多的临床试验，而且不能保证FDA会允许我们进行更多关于zelnecirnon、tivumecirnon或任何其他潜在候选药物的临床试验。此外，我们不能确定我们的临床试验是否及时完成或结果，也不能预测FDA或其他监管机构是否会接受我们提出的临床计划，或者我们的临床前研究或临床试验的结果最终是否会支持Zelnecirnon、tivumecirnon或任何其他潜在候选药物的进一步开发。例如，在2024年2月16日，FDA口头通知我们，我们在AD的2b期临床试验和我们的哮喘2a期试验已经临床搁置。临床搁置的确定是基于AD试验中一名患者发生严重肝功能衰竭的不良事件，其原因目前尚不清楚，但已被表征为可能与zelnecirnon有关。在这两项临床试验中，泽尔奈西农的剂量都已停止，新试验参与者的招募也是如此。我们正在积极参与与FDA的讨论，作为我们解除临床搁置的努力的一部分。然而，不能保证我们能及时解决导致临床搁置的问题，或者根本不能保证，我们可能会在推进zelnecirnon的努力中产生额外的费用。

Zelnecirnon和tivumecirnon正处于临床开发阶段，我们在基于新的方法、目标和作用机制的候选药物开发过程中面临固有的失败风险。尽管在少数AD患者的1a/1b期试验的安慰剂控制的1b期试验和几个临床前模型中显示了活性，但不能保证这种效果将在更大更长的2b期试验或哮喘患者的2a期试验中被证明是有益的。此外，虽然tivumecirnon目前处于1/2期临床试验，并在少数非小细胞肺癌患者中表现出活性，但不能保证mo umecirnon最终将证明对患者有益。在正在进行的1/2期临床试验中，在少数患者中观察到药物反应。在其他患者中可能不会观察到进一步的反应，或者在接受mo-ecirnon和pembrolizumab的患者中观察到的反应完全是由患者服用的pembrolizumab引起的，而不是mo-ecirnon引起的，或者这些反应是自发的，与mo-ecirnon或pembrolizumab无关。我们已经停止，并在未来可能选择停止在某些迹象下，如果除其他原因外，数据不能保证向前发展。例如，在2022年，我们决定在鼻咽癌和检查点幼稚的头颈部鳞状细胞癌中不再继续开发卡莫西农。此外，由于意外世界事件的影响，我们可能无法登记试验或完成给药间隔。不能保证我们的候选药物的预期效果将在临床试验中观察到或避免(视情况而定)，也不能保证候选药物将为人类提供任何重大的临床益处。临床前研究的结果不一定能预测临床研究的结果。此外，尽管我们的候选药物旨在解决与现有药物和疗法相同的适应症，但我们尚未进行与现有药物和疗法进行面对面的临床试验。因此，您应该根据像我们这样的临床和临床前阶段治疗公司经常遇到的成本、不确定性、延误和困难来考虑我们的前景。

Tivumecirnon目前正在作为单一药物进行临床开发和测试，并与Pembrolizumab(由默克公司根据我们现有的合作协议提供)联合使用。如果默克公司终止我们的合作协议，我们将被要求购买pembrolizumab以继续我们目前和计划中的临床试验，或者引入另一种抗PD-1疗法，以替代pembrolizumab与tivumecirnon共同给药，这可能需要我们重新启动临床前研究或临床试验。这可能会导致我们的业务计划发生变化，并对我们的业务、财务状况或运营结果和前景造成实质性损害。此外，如果mo ecirnon被批准作为与Pembrolizumab联合使用的一种治疗方法，那么未来Pembrolizumab与mo ecirnon一起使用的可用性将影响mo ecirnon商业化的能力。例如，如果Pembrolizumab的供应因任何原因受到限制，如果批准用于商业销售，它可能会产生限制mo umecirnon的商业吸收的效果。

我们可能没有财政资源来继续开发或建立新的合作或合作伙伴关系，如zelnecirnon、tivumecirnon或任何潜在的未来候选药物。如果我们遇到任何延误或阻碍监管部门批准候选药物或使我们能够将候选药物商业化的问题，我们的情况可能会恶化，例如：

此外，我们和我们潜在的未来合作伙伴可能永远不会获得上市和商业化任何候选药物的批准。即使我们或潜在的未来合作伙伴获得监管批准，批准的对象、疾病适应症或患者群体也可能不像我们预期或期望的那样广泛，或者可能需要包括重大使用或分销限制或安全警告的标签。我们或潜在的未来合作伙伴可能需要遵守上市后测试要求，以保持监管部门的批准。

Zelnecirnon、tivumecirnon或其他未来的候选药物可能无法证明支持进一步临床开发或商业可行性所需的安全性和有效性。此外，研究和临床前研究的成功或早期临床试验的结果可能不代表在以后的试验中取得的结果。同样，临床试验的初步、初步或中期数据可能与最终数据有很大不同。

我们已经完成了在健康志愿者和阿尔茨海默病患者中使用泽尔奈西农的1a/1b期试验。我们正在进行Zelecirnon在AD患者中的2b期试验和在哮喘中的2a期试验。此外，我们已经完成了一期临床试验，受试者为健康志愿者。我们正在进行一项1/2期临床试验，研究作为单一药物并与培溴利珠单抗联合使用的ulumecirnon。我们最终可能会发现，zelecirnon和zuumecirnon都不符合被确定为治疗有效或安全的标准。例如，尽管zelecirnon在AD和过敏性哮喘的临床前模型中显示出令人鼓舞的结果，并在少数AD患者的疾病严重程度的常见衡量标准中显示出与安慰剂相比的改善，但它可能不会在更多的人类中表现出同样的特性，并可能以不可预见的、无效的或有害的方式与人类生物系统相互作用。此外，在2024年2月16日，FDA口头通知我们，我们在AD的2b期临床试验和我们的哮喘2a期试验已经临床搁置。临床搁置的确定是基于AD试验中一名患者发生严重肝功能衰竭的不良事件，其原因目前尚不清楚，但已被表征为可能与zelnecirnon有关。在这两项临床试验中，泽尔奈西农的剂量都已停止，新试验参与者的招募也是如此。因此，我们可能永远不会成功地开发出基于泽尔奈克农的适销对路的产品。如果我们未来的任何潜在候选药物被证明无效、不安全或在商业上不可行，我们的整个流水线可能几乎没有价值，这可能需要我们改变我们对小分子发现和开发的重点和方法，这将对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

此外，研究和临床前研究或早期临床试验的结果不一定预示着未来的临床试验结果，临床试验的初步、初步和中期结果也不一定代表最终结果。我们不时会公布或报告初步、初步或中期数据。来自我们和我们的合作者的临床试验的初步、初始或中期数据可能不能指示试验的最终结果，并且可能会随着患者登记的继续和/或更多患者数据的出现而面临一个或多个临床结果可能发生重大变化的风险。在这方面，这些数据可能显示出临床受益的初步证据，但随着对患者的持续跟踪和更多患者数据的获得，存在任何治疗效果对患者不持久和/或随着时间的推移而减少或完全停止的风险。初步数据、初始数据或临时数据仍须遵守审计和核查程序，这可能导致最终数据与这些初步数据、初始数据或临时数据大相径庭。因此，在获得最终数据之前，应仔细考虑初步数据、初始数据或临时数据。

此外，通过临床试验的候选产品的失败率很高。生物制药行业的许多公司在后期临床试验中遭受了重大挫折，即使在临床前试验和早期临床试验中取得了令人振奋的结果。从临床前和临床活动中获得的数据可能会受到不同的解释，这可能会推迟、限制或阻止监管部门的批准。任何此类挫折都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。

我们使用和扩展我们的专利药物发现和开发引擎来建立候选药物管道的努力可能不会成功，作为一个组织，我们没有成功开发药物的历史。

我们战略的一个关键要素是使用和扩大我们的专利药物发现和开发引擎，以建立一个潜在候选药物的管道，并通过临床前研究和临床开发来推进这些候选药物，用于治疗各种疾病。作为一个组织，我们从来没有开发过候选药物，也没有进行过关键的临床试验。尽管到目前为止，我们的研究和开发工作已经使我们确定和开发了Zelnecirnon、tivumecirnon和其他潜在的未来候选药物，但我们的专利药物发现和开发引擎和我们的组织都没有成功的记录。我们目前的候选药物可能不是安全或有效的疗法，我们可能无法开发出任何成功的候选药物。我们的专利药物发现和开发引擎正在演变，可能还不会达到建立候选药物管道的状态。即使我们成功地建立了候选药物管道，我们确定的潜在候选药物也可能不适合临床开发或产生可接受的临床数据，包括不可接受的毒性或其他特征，这些特征表明候选药物不太可能是将获得FDA或其他监管机构的上市批准或获得市场认可的产品。即使我们确定的候选药物适合临床开发，我们作为一个组织在开发药物方面缺乏经验，也可能导致我们无法成功地开发出候选药物，直到实现商业化。如果我们不成功地开发候选药物并将其商业化，我们将无法在未来产生产品收入。

如果我们的候选药物未能成功验证、开发并获得监管部门的批准，可能会损害我们的药物开发战略和运营结果。

作为我们临床开发方法的要素之一，我们可能会寻求筛选和识别更有可能从我们的候选药物中受益的患者亚群。为了实现这一点，我们可能会寻求由我们或第三方合作者开发和商业化配套诊断。伴随诊断有时是与相关产品的临床程序一起开发的。将配套诊断作为产品标签的一部分的批准将限制候选药物的使用，仅限于那些更有可能从我们的候选药物中受益的患者。

伴随诊断作为医疗器械受到FDA和其他监管机构的监管，并且在其商业化之前需要单独的许可或批准。到目前为止，FDA已经要求所有肿瘤治疗伴随诊断的上市前批准。我们在开发和获得这些伴随诊断的批准方面可能会遇到困难。我们或第三方合作者延迟或未能开发或获得伴随诊断的监管批准可能会延迟或阻止我们相关候选药物的批准。与开发伴随诊断相关的时间和成本可能并不是成功销售产品所必需的。

市场可能不接受我们目前或未来潜在的候选药物，我们可能不会从候选药物的销售或许可中产生任何收入。

即使候选药物（包括zelnecirnon或tivumecirnon）获得监管批准，我们也可能无法从此类产品的销售中产生或维持收入。市场对我们目前和未来潜在候选药物的接受程度将取决于其他因素：

如果我们商业化的任何候选药物未能获得市场认可，可能会对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生重大不利影响。

我们在扩大已批准候选药物适应症方面的努力可能不会成功。

我们的药物开发战略的一部分是对我们的候选药物进行临床测试并寻求监管批准，我们相信在这些适应症中，我们将能够快速生成概念验证数据的证据最多。然后，我们打算扩大临床试验，并在肿瘤和炎症性疾病的其他适应症中寻求监管批准。为我们的候选药物进行额外适应症的临床试验需要大量的技术、财政和人力资源，并且容易出现药物开发固有的失败风险。我们无法向您保证，即使我们获得了初始适应症的批准，我们也将成功地为我们的候选药物获得监管批准，用于其他适应症。

如果我们或其他人后来发现zelnecirnon或tivumecirnon引起的不良副作用，我们的营销能力和从候选药物中获得收入的能力可能会受到影响。

由zelnecirnon、tivumecirnon或任何其他潜在的未来候选药物引起的不良副作用可能导致监管机构中断、延迟或停止临床试验，并可能导致更严格的标签或FDA或其他监管机构延迟或拒绝监管批准。例如，在2024年2月16日，FDA口头通知我们，我们的zelnecirnon在AD中的2b期试验和我们在哮喘中的2a期试验已被临床搁置。临床暂停决定是基于AD试验中1例患者发生的肝衰竭严重不良事件，其原因目前未知，但已被定性为可能与zelnecirnon相关。在这两项临床试验中，zelnecirnon的剂量已经停止，新试验参与者的招募也已停止。虽然我们还没有发现任何不良副作用的tivumecirnon在健康受试者，限制了我们的能力，测试tivumecirnon在人类，这是可能的，将有不良副作用与其使用。我们的临床试验结果可能揭示了这些副作用的高和不可接受的严重程度和患病率。在这种情况下，我们的试验可能会暂停或终止，FDA或其他监管机构可能会命令我们停止进一步开发或拒绝批准任何或所有靶向适应症的候选药物。此类副作用也可能影响患者招募或入组患者完成试验的能力，或导致潜在的产品责任索赔。任何该等事件均可能对我们的业务及财务状况造成重大不利影响，并削弱我们产生收入的能力。

此外，临床试验本质上利用了潜在患者人群的样本。由于患者数量有限且暴露持续时间有限，只有当大量患者暴露于候选药物或患者暴露时间较长时，才可能发现候选药物的罕见和严重副作用。

如果我们目前或未来潜在的任何候选药物获得监管批准，并且我们或其他人发现其中一种产品引起的不良副作用，则可能发生以下任何不良事件，这可能导致我们的重大收入损失，并对我们的经营和业务业绩产生重大不利影响：

我们将需要大量的额外资金来推进候选药物的开发和我们的药物发现和开发引擎，我们不能保证我们未来将有足够的资金来开发我们目前或潜在的未来候选药物并将其商业化。

自成立以来，我们使用了大量现金为我们的运营提供资金，并预计在可预见的未来，我们的支出将大幅增加。开发我们的候选药物并进行治疗炎症性疾病、癌症和我们未来可能追求的任何其他适应症的临床试验将需要大量资金。因此，我们预计与我们正在进行的活动相关的费用将增加，特别是在我们继续研究和开发我们的候选药物、启动临床试验并寻求上市批准的情况下。此外，如果我们的任何候选药物获得上市批准，我们预计将产生与产品销售、营销、制造和分销相关的巨额商业化费用。此外，作为一家上市公司，我们预计将继续产生与运营相关的成本。因此，我们将需要获得与我们的持续业务有关的大量额外资金。如果我们无法在需要时或在有吸引力的条件下筹集资金，我们将被迫推迟、减少或取消我们的研发计划或未来的商业化努力。

截至2023年12月31日，我们拥有1.589亿美元的现金和现金等价物以及有价证券。根据目前的业务计划，我们相信，我们目前的现金和现金等价物以及有价证券将提供足够的资金，使我们能够在本报告发布之日起至少12个月内履行我们的义务。我们未来的资本需求和我们预计现有资源支持我们运营的期限可能与我们预期的大不相同。我们每月的支出水平根据新的和正在进行的研发以及其他公司活动而有所不同。由于与我们当前和潜在的未来候选药物的开发和商业化相关的许多风险和不确定性，以及我们可能与第三方合作参与其开发和商业化的程度，我们无法估计与我们当前和预期的临床前研究、临床试验和任何经批准的营销和商业化活动相关的增加的资本支出和运营支出的金额。我们的营运开支的时间和数额将主要视乎：

到目前为止，我们主要通过出售股权证券来为我们的运营提供资金。我们可能寻求通过公共或私人股本发行、债务融资、合作、战略联盟、许可安排和其他营销和分销安排的组合来筹集任何必要的额外资本。我们不能向您保证，我们将成功地以足以为我们的运营提供资金的水平或以对我们有利的条款获得额外资金。虽然很难评估或预测持续不断的海外冲突造成的长期经济影响，以及由于银行倒闭而在获得银行存款或贷款承诺方面可能造成的未来中断，但这些事件都对全球金融市场造成了重大破坏，并导致全球经济普遍放缓。此外，通货膨胀率，特别是在美国和英国，已经上升到几十年来未曾见过的水平。通胀上升可能会导致运营成本(包括劳动力成本)增加，并可能影响我们的运营预算。此外，美国联邦储备委员会(Federal Reserve)已经上调了利率，并可能进一步上调利率，以回应对通胀的担忧。利率上升，特别是如果再加上政府支出的减少和金融市场的波动，可能会进一步增加经济的不确定性，并加剧这些风险。此外，硅谷银行、签名银行和第一共和银行的倒闭导致了更广泛的金融机构流动性风险和担忧。如果股票和信贷市场恶化，包括由于宏观经济或其他全球条件，如通货膨胀、利率上升、经济衰退前景、政府关门、银行倒闭和金融系统的其他中断、国内或政治动乱、军事冲突、流行病或其他健康危机以及供应链和资源问题，可能会使任何必要的债务或股权融资更难及时或以有利条件获得，成本更高或稀释程度更高。无论如何，如果中断和放缓加深或持续，我们可能无法以优惠条件获得额外资本，甚至根本无法获得额外资本，这可能会在未来对我们的财务状况和我们实施业务战略的能力产生负面影响。

如果我们无法在需要时获得足够的资金，我们可能不得不推迟、缩小或暂停我们的一项或多项临床前研究、临床试验、研发计划或商业化努力。如果我们通过与第三方的合作、战略联盟或许可安排筹集更多资本，我们可能不得不放弃对我们当前和潜在的未来候选药物、未来收入来源或研究计划的宝贵权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可。如果我们确实通过公开或私人股本或可转换债券发行筹集额外资本，我们现有股东的所有权权益将被稀释，这些证券的条款可能包括清算优先权或其他权利，对我们和我们股东的权利产生不利影响。如果我们通过债务融资筹集额外资本，我们可能会受到公约的限制或限制我们采取具体行动的能力，例如承担额外债务、进行资本支出或宣布股息。

我们预计在可预见的未来不会从产品销售中获得收入，除非我们目前和潜在的未来候选药物经过临床测试、批准商业化并成功上市。

我们可能会花费有限的资源来追求特定的候选药物，而无法利用可能更有利可图或成功可能性更大的候选药物。

由于我们的财务和管理资源有限，我们打算优先致力于具体的研究和开发项目，包括zelnecirnon、tivumecirnon或其他未来候选药物的临床开发。因此，我们可能会放弃或推迟追求其他机会，包括后来被证明具有更大商业潜力的潜在未来候选药物。我们的资源分配决策可能会导致我们无法利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。我们在当前和未来的研发计划和特定适应症候选药物上的支出可能不会产生任何商业上可行的候选药物。如果我们没有准确评估特定候选药物的商业潜力或目标市场，我们可能会通过合作伙伴关系、许可或其他特许权使用费安排向该候选药物放弃宝贵的权利，而在这种情况下，我们保留该候选药物的独家开发和商业化权利会更有利。

我们可能无法以可接受的条款进行合作或战略交易，这可能会对我们开发和商业化当前和潜在的未来候选药物的能力产生不利影响，影响我们的现金状况并增加我们的费用。

有时，我们可能会考虑战略交易，如合作、收购公司、资产购买、合资企业以及候选药物或技术的对外或内部许可。例如，我们于2019年12月与Hanmi签订了一项合作和许可协议，根据该协议，我们授予Hanmi独家权利，在Hanmi地区开发、制造和商业化tuumecirnon。合作伙伴的竞争非常激烈，谈判过程可能既耗时又复杂。如果我们不能达成合作或其他战略交易，或继续我们现有的合作，我们可能无法获得必要的资本或专业知识来进一步开发我们潜在的未来候选药物或我们的药物发现和开发引擎。任何此类合作或其他战略交易可能要求我们产生非经常性或其他费用，增加我们的短期和长期支出，并带来重大的整合或实施挑战，或扰乱我们的管理或业务。我们可能会获得更多的技术和资产，与第三方结成战略联盟或创建合资企业，我们认为这些将补充或扩大我们现有的业务，但我们可能无法实现收购此类资产的好处。相反，我们加入的任何新合作都可能以对我们来说不是最佳条件的条件进行。这些交易将带来许多业务和财务风险，包括：

因此，虽然不能保证我们将进行或成功完成上述性质的任何合作或其他战略交易，但我们确实完成的任何交易可能会受到前述或其他风险的影响，我们的业务可能会因此类交易而受到重大损害。相反，如果不进行任何对我们有利的合作或其他战略交易，可能会推迟我们候选药物的开发和潜在的商业化，并对任何进入市场的候选药物的竞争力产生负面影响。

此外，如果我们当前或未来的任何合作伙伴终止合作协议，我们可能会被迫寻求其他合作伙伴关系，这可能对我们不太有利，或者独立开发我们当前和未来的候选药物，包括资助临床前研究或临床试验，承担营销和分销成本，以及获取、维护、执行和保护知识产权，或者在某些情况下完全放弃候选药物，其中任何一种都可能导致我们的商业计划发生变化，并对我们的业务、财务状况、运营结果和前景造成实质性损害。

如果我们赖以进行某些临床前研究和临床试验的第三方没有按照合同要求执行，未能满足法规或法律要求，或错过预期的最后期限，我们的开发计划可能会被推迟，对我们的业务和财务状况造成重大和不利的影响。

我们依赖第三方临床研究人员、CRO、临床数据管理组织(“CDMO”)以及设计、实施、监督和监督某些临床前研究和任何临床试验的顾问。由于我们打算依赖这些第三方，将没有能力独立进行某些临床前研究或临床试验，因此与我们自己进行这些研究和临床试验相比，我们对此类临床前研究和临床试验的时间、质量和其他方面的控制将较少。这些调查人员、CRO、CDMO和顾问将不是我们的员工，我们将对他们用于我们项目的时间和资源进行有限的控制。这些第三方可能与其他实体有合同关系，其中一些可能是我们的竞争对手，这可能会从我们的计划中耗费时间和资源。我们可能与之签约的第三方在进行我们的临床前研究或临床试验时可能不勤奋、谨慎或不及时，导致临床前研究或临床试验延迟或不成功。

如果我们不能以商业上合理的条款与可接受的第三方签订合同，或者如果这些第三方没有履行他们的合同职责，不满足进行临床前研究或临床试验的法律和法规要求，或者不能在预期的最后期限内完成，我们的临床开发计划可能会被推迟，并以其他方式受到不利影响。无论如何，我们将负责确保我们的每一项临床前研究和临床试验都是按照试验的总体调查计划和方案进行的。FDA可以要求临床前研究按照良好的实验室实践进行，临床试验按照良好的临床实践进行，包括设计、进行、记录和报告临床前研究和临床试验的结果，以确保数据和报告的结果是可信和准确的，并保护临床试验参与者的权利、完整性和保密性。我们对我们无法控制的第三方的依赖不会解除我们的这些责任和要求。我们临床试验中的任何不利发展或延迟都可能对我们的商业前景产生重大和不利的影响，并可能削弱我们创造收入的能力。

如果我们在临床试验中招募患者时遇到困难，我们的临床开发活动可能会被推迟或受到其他不利影响。

如果我们无法找到并招募足够数量的符合条件的患者参加FDA或其他监管机构在预期时间内要求的这些试验，我们可能无法启动或继续我们当前或潜在的未来候选药物的临床试验。例如，2020年3月，由于情况和新冠肺炎大流行带来的不确定性，我们暂停了1a/1b阶段试验1b阶段的登记几个月，以评估zelecirnon在AD患者中的应用。此外，我们已经经历了，并可能继续经历低于我们在AD的Zelnecirnon 2b阶段试验中预测的投保量，这推迟了并可能进一步推迟此类试验的背线结果的预期时间。例如，由于FDA对我们在AD的2b期试验和我们的哮喘2a期试验的临床搁置，我们已经在这两个试验中停止了泽尔奈农的剂量，并停止了新的试验参与者的招募。我们无法预测招募患者参加我们的临床试验的难度有多大，也无法预测我们是否能够满足预期的时间表来提供初始数据。由于各种原因，我们可能会在临床试验中遇到患者登记的困难。患者的登记取决于许多因素，包括：

此外，我们未来的临床试验将与其他临床试验争夺与我们的候选药物在同一治疗领域的候选药物，这一竞争将减少我们可用患者的数量和类型，因为一些可能选择参加我们的试验的患者可能会选择参加由我们的竞争对手之一进行的试验。由于合格临床研究人员的数量有限，我们预计将在一些竞争对手使用的相同临床试验地点进行我们的一些临床试验，这将减少可供我们在这些临床试验地点进行临床试验的患者数量。此外，由于我们的一些临床试验将在患有晚期实体肿瘤的患者中进行，患者通常处于疾病的晚期，可能会经历与我们的候选药物无关的疾病进展或不良事件，使他们在试验中无法评估，并需要额外的登记。患者登记的延迟可能会导致成本增加，或者可能会影响计划中的临床试验的时间或结果，这可能会阻止这些试验的完成，并对我们推进候选药物开发的能力产生不利影响。

我们将来可能无法进行或委托他人进行动物试验，这可能会损害我们的研发活动。

与药物开发相关的某些法律法规要求我们在启动涉及人类的临床试验之前，在动物身上测试我们的候选药物。动物试验活动一直是争议和负面宣传的主题。动物权利组织和其他组织和个人试图通过推动这些领域的立法和监管，并通过抗议和其他手段扰乱这些活动，试图阻止动物实验活动。如果这些小组的活动取得成功，我们的研究和开发活动可能会中断或推迟。

由于我们可能依赖第三方（其中一些是或可能是唯一来源供应商）生产和供应我们的候选药物（用于临床前和临床开发材料和商业供应），我们的供应可能会受到限制或中断，或者可能无法达到令人满意的数量或质量。

我们目前依赖第三方合同制造商提供当前和未来的临床试验产品材料和供应。我们没有生产任何有意义数量的候选药物用于临床开发，我们目前也没有生产此类供应品的生产设施。此外，我们的一些生产商是我们当前和未来临床开发材料的唯一供应来源，包括我们生产zelnecirnon和tivumecirnon的来源。我们无法向您保证，我们的临床前或当前或未来临床开发产品供应和商业供应不会受到限制或中断，尤其是对于我们唯一的第三方生产和供应合作伙伴，或者将具有令人满意的质量或继续以可接受的价格提供。特别是，更换我们的制造商可能需要大量的努力和专业知识，因为合格的替代品数量可能有限。对于我们目前和未来的唯一来源第三方制造和供应合作伙伴，如果他们因任何原因中断向我们提供的服务，我们可能无法与他们协商具有约束力的协议，也无法找到替代制造商，以商业上合理的条款支持我们的临床前以及当前和未来的临床活动。我们并不总是为我们的唯一来源供应商安排冗余或第二来源供应，以防他们停止向我们提供产品或服务或未能及时向我们提供足够数量。如果需要，建立额外的或替代的唯一来源供应商可能不会很快完成。由于我们依赖第三方制造和供应合作伙伴（包括唯一来源）而导致的制造或供应中断所导致的任何延迟可能会阻碍、延迟、限制或阻止我们的药物开发工作，这可能会损害我们的业务、经营业绩、财务状况和前景。

候选药物的生产工艺需接受FDA和其他监管机构的审查。供应商及制造商必须符合适用的制造要求，并接受监管机构所要求的严格设施及工艺验证测试，以符合监管标准，例如现行良好制造规范（“cGMP”）。如果我们的任何制造商未能遵守此类要求或未能履行其在质量、时间或其他方面对我们的义务，或者如果我们的组件或其他材料供应因其他原因而受到限制或中断，我们可能被迫自行制造材料，而我们目前没有能力或资源，或与另一第三方签订协议，我们可能无法在合理的条件下做到这一点，或者根本无法做到这一点。在某些情况下，生产我们当前和未来候选药物所需的技能或技术可能是原始制造商独有的或专有的，我们可能难以将此类技能或技术转让给另一个第三方，并且可能不存在可行的替代方案。这些因素将增加我们对该制造商的依赖，或要求我们从该制造商获得许可，以便让另一家第三方生产我们的候选药物。如果我们因任何原因被要求更换制造商，我们将被要求验证新制造商维护的设施和程序符合质量标准以及所有适用的法规和指南。与验证新制造商相关的延迟可能会对我们及时或在预算范围内开发候选药物的能力产生负面影响。

如果我们获得任何候选药物的监管批准，我们还希望依赖第三方制造商。我们已与第三方订立现有及未来可能订立的制造安排。我们将依赖这些第三方及时履行其义务，以符合合同和监管要求，包括与质量控制和保证相关的要求。如果我们无法获得或维持任何候选药物的第三方生产，或者无法以商业上合理的条款进行生产，我们可能无法成功开发和商业化我们的候选药物。我们或第三方未能执行我们的生产要求并遵守cGMP可能会在许多方面对我们的业务产生不利影响，包括：

我们的第三方制造商可能无法成功地以足够的质量和数量规模化生产zelnecirnon、tivumecirnon或潜在的未来候选药物，这将延迟或阻止我们开发候选药物和商业化批准的产品（如有）。

为了对zelnecirnon和tivumecirnon以及任何潜在的未来候选药物进行进一步的临床试验，我们将需要大量生产这些候选药物。我们可能会继续使用第三方来满足我们的生产需求。我们的生产合作伙伴可能无法以及时或具有成本效益的方式成功提高任何当前或潜在未来候选药物的生产能力，或者根本无法提高生产能力。此外，在扩大规模的活动中可能会出现质量问题。如果我们的生产合作伙伴无法成功地以足够的质量和数量规模生产任何当前或潜在的未来候选药物，该候选药物的开发，测试和临床试验可能会延迟或不可行，并且任何潜在产品的监管批准或商业发布可能会延迟或无法获得，这可能会严重损害我们的业务。

如果我们目前和潜在的未来候选药物（包括zelnecirnon和tivumecirnon）的市场机会比我们认为的要小，我们产生产品收入的能力可能会受到不利影响，我们的业务可能会受到影响。

我们对zelnecirnon和tivumecirnon可能分别治疗的某些类型的炎症性疾病和癌症患者的数量的了解是基于估计的。这些估计数可能被证明是不正确的，新的研究可能证明或表明这些疾病的估计发病率或流行率较低。美国或其他地方的患者人数可能低于预期，可能不适合我们目前或潜在未来候选药物的治疗，或患者可能变得越来越难以识别和接触，所有这些都将对我们的业务前景和财务状况产生不利影响。特别是，如果我们对可寻址人群的估计是错误的，或者患者亚群不能从zelnecirnon或tivumecirnon中获益，我们候选人的可治疗人群可能会进一步减少。

此外，有几个因素可能导致接受我们目前或未来潜在候选药物的实际患者人数少于潜在可寻址市场，包括许多市场缺乏对新疗法的广泛有限报销。

我们面临着来自已经开发或可能开发候选药物的实体的激烈竞争，这些候选药物用于治疗我们目前靶向或未来可能靶向的疾病。如果这些公司比我们更快地开发技术或候选药物，或者他们的技术或候选药物更有效，我们开发和成功商业化候选药物的能力可能会受到不利影响。

药物和治疗性生物制剂的开发和商业化竞争激烈。我们与各种大型制药公司、跨国生物制药公司、其他生物制药公司和专业生物技术公司以及大学和其他研究机构正在开发的技术竞争。我们的竞争对手往往比我们规模更大，资金更充足。我们的竞争对手已经开发、正在开发或将开发与我们竞争的候选药物和工艺。竞争性治疗包括那些已经被医学界批准和接受的治疗，以及目前正在开发或进入市场的任何新治疗。我们认为，目前正在开发大量产品，将来可能会上市，用于治疗我们正在开发或可能尝试开发的候选药物。在生物技术、生物制药、免疫肿瘤学和炎症领域存在激烈且迅速发展的竞争。

我们知道许多公司正在开发用于治疗炎症性疾病和癌症的生物制剂和小分子药物。这些公司中有许多资本雄厚，与我们相反，它们拥有丰富的临床经验，可能包括我们未来的合作伙伴。此外，这些公司在招聘科学和管理人才方面与我们竞争。我们的成功将部分取决于我们获得、维护、执行和捍卫与比竞争产品更安全、更有效的小分子药物或生物制剂有关的专利和其他知识产权的能力。如果出现比我们开发的药物更安全、更有效或更便宜的竞争产品，我们的商业机会和成功将减少或消除。

我们预计将与小分子、生物制剂和其他治疗平台和开发公司竞争，包括但不限于肿瘤学领域的Ampus/Gilead、Amgen和Tusk/Roche等公司，以及炎症性疾病领域的AnaptysBio和Dermira/Lilly等公司。此外，我们预计将与大型跨国制药公司竞争，这些公司发现，开发和商业化小分子药物和其他治疗炎症性疾病和癌症的药物，如AbbVie，Amgen，AstraZeneca，Bristol-Myers Squibb，GlaxoSmithKline，Incyte，Kyowa Hakko Kirin，Merck，Novartis，Pfizer，Roche/Genentech和Sanofi/Regeneron。如果zelnecirnon，tivumecirnon或任何其他未来的候选药物最终获得批准，它将与一系列正在开发或目前上市的治疗方法竞争。

我们的许多竞争对手拥有比我们更丰富的财务、技术、制造、营销、销售和供应资源或经验。如果我们成功获得任何候选药物的批准，我们将面临基于许多不同因素的竞争，包括我们产品的安全性和有效性，我们产品的管理难度，这些产品的监管批准的时间和范围，生产的可用性和成本，营销和销售能力，价格，报销范围和专利地位。竞争产品可以提供更好的治疗替代品，包括比我们可能开发的任何产品更有效，更安全，更便宜或更有效地营销和销售。竞争性产品可能会使我们开发的任何产品在我们收回开发和商业化该产品的费用之前变得过时或没有竞争力。这些竞争对手也可能招募我们的员工，这可能会对我们的专业水平和我们执行业务计划的能力产生负面影响。

任何无法吸引和留住合格的关键管理人员、技术人员和员工的情况都将削弱我们实施业务计划的能力。

我们的成功很大程度上取决于关键管理层、顾问和其他专业人员的持续服务，包括Brian Wong，M.D.，博士，我们的总裁兼首席执行官Rodney Young，我们的首席财务官William Ho，医学博士，博士，我们的首席医疗官和Dirk Brockstedt博士我们的首席科学官，以及我们吸引和留住其他高素质人才的能力。我们的执行团队、管理团队或其他关键员工或顾问中的一名或多名成员的流失可能会推迟我们的研发计划，并对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生重大不利影响。

我们的主要管理人员在行业内培养的关系使我们特别依赖于他们继续与我们合作。由于我们的候选药物和技术的高度技术性以及监管审批过程的专业性，我们依赖于技术人员的持续服务。由于我们的管理团队和主要员工没有义务为我们提供持续的服务，他们可以随时终止与我们的雇佣关系而不会受到惩罚。

我们未来的成功也将在很大程度上取决于我们是否有能力吸引和留住其他高素质的科学、技术和管理人员，以及在临床试验、制造、政府监管和商业化方面具有专长的人员。我们面临着来自其他公司、大学、公共和私人研究机构、政府实体和其他组织的人才竞争。

截至2023年12月31日，我们有131名全职员工。我们专注于zelnecirnon、tivumecirnon和其他潜在的未来候选药物的开发，这将需要足够的工作人员。我们可能需要雇用和留住新员工，以执行我们未来的临床开发和生产计划。我们无法保证我们将能够雇用或保留足够的员工水平，以开发我们目前和潜在的未来候选药物或运行我们的业务或实现我们的所有目标。

我们在管理我们的增长和扩大业务方面可能会遇到困难。

我们在产品开发方面的经验有限。随着我们目前和未来潜在的候选药物进入临床前研究和任何临床试验并取得进展，我们将需要扩大我们的开发、监管和制造能力，或与其他组织签订合同，为我们提供这些能力。

如果我们无法满足业务增长的需求，我们也可能在使用我们的药物发现和开发引擎发现和开发潜在的未来候选药物方面遇到困难。在未来，我们还希望管理与合作者、供应商和其他组织的额外关系。我们管理业务及未来增长的能力将要求我们继续改善我们的营运、财务及管理监控、报告系统及程序，并确保有足够设施满足我们的营运需要。我们可能无法有效或及时地对我们的管理信息和控制系统进行改进，并可能发现现有系统和控制的缺陷。

如果我们的任何候选药物在未来被批准上市和商业化，而我们无法自行开发销售、营销和分销能力，或者无法与第三方达成协议，以可接受的条款履行这些功能，我们将无法成功地将任何此类未来产品商业化。

我们目前没有销售、营销或分销能力或经验。我们将需要发展内部销售、营销和分销能力，以商业化获得FDA批准的每一种当前和潜在的未来候选药物，这将是昂贵和耗时的，或者与第三方建立合作伙伴关系来提供这些服务。如果我们决定直接销售任何已批准的产品，我们将需要投入大量的财务和管理资源，以发展一支具有技术专长和支持分销、管理和合规能力的营销和销售队伍。如果我们依赖具有此类能力的第三方来营销任何获批产品或决定与合作伙伴共同推广产品，我们将需要与第三方建立并维持营销和分销安排，并且无法保证我们将能够以可接受的条款或根本无法达成此类安排。在订立第三方营销或分销安排时，我们获得的任何收入将取决于第三方的努力，我们无法向您保证该等第三方将建立足够的销售和分销能力，或成功获得任何批准产品的市场认可。如果我们不能成功地将任何已批准的产品商业化，无论是我们自己还是通过第三方，我们的业务和经营业绩都可能受到重大不利影响。

我们目前和未来潜在的国际业务可能会使我们面临与在美国境外开展业务相关的商业、政治、运营和财务风险。

我们的业务受到与开展国际业务相关的风险的影响。我们的一些供应商和临床试验中心位于美国境外，我们与Hanmi就Hanmi地区的临床开发和其他活动达成了协议。此外，如果我们或任何未来的合作者成功开发任何产品，我们预计将在欧盟和美国以外的其他司法管辖区销售。如果获得批准，我们或我们的合作者可以聘请销售代表，并在美国境外开展医生和患者协会的外联活动。在国际上开展业务涉及许多风险，包括但不限于：

这些因素中的任何一个都可能损害我们正在进行的国际临床业务和供应链，以及未来的任何国际扩张和业务，从而损害我们的业务、财务状况、运营前景和结果。

我们未来的增长可能在一定程度上取决于我们在海外市场的运营能力，在那里我们将受到额外的监管负担和其他风险和不确定性的影响。

我们未来的增长可能在一定程度上取决于我们在国外市场开发候选药物并将其商业化的能力，而我们可能依赖于与第三方合作。在获得外国市场相关监管机构的监管批准之前，我们将不被允许营销或推广任何候选药物，而且我们可能永远不会获得任何候选药物的监管批准。为了在外国获得单独的监管批准，我们通常必须遵守这些国家关于安全性和有效性的众多和不同的监管要求，以及对候选药物的临床试验和商业销售、定价和分销等方面的监管要求，而我们无法预测这些司法管辖区的成功。如果我们获得任何当前或潜在的未来候选药物的批准，并最终将任何此类候选药物在国外市场商业化，我们将面临风险和不确定因素，包括遵守复杂和不断变化的外国监管、税收、会计和法律要求的负担，以及一些外国对知识产权保护的减少。

在国外市场实行的价格管制可能会对我们未来的盈利能力产生不利影响。

在一些国家，特别是欧盟成员国，处方药的定价受到政府的控制。在这些国家，在收到产品上市许可后，与政府当局进行定价谈判可能需要相当长的时间。此外，政府和其他利益攸关方可能对价格和偿还水平施加相当大的压力，包括作为费用控制措施的一部分。美国或国际上的政治、经济和监管发展可能会使定价谈判进一步复杂化，在获得补偿后，定价谈判可能会继续进行。欧盟各成员国使用的参考定价和平行分配，或低价和高价成员国之间的套利，可能会进一步降低价格。在一些国家，我们或未来的合作伙伴可能被要求进行临床试验或其他研究，将候选药物的成本效益与其他现有疗法进行比较，以获得或维持报销或定价批准。第三方付款人或主管当局公布折扣可能会对公布国和其他国家的价格或补偿水平造成进一步的压力。如果未来获准上市的任何当前或潜在的候选药物无法获得或在范围或金额上受到限制，或者如果定价设定在不令人满意的水平，我们的业务和运营结果或前景可能会受到重大和不利的影响，我们将该候选药物商业化的能力可能会受到重大损害。

我们的业务日后可能因疾病爆发、流行病及大流行病的影响而受到重大不利影响。

在我们的临床试验地点和其他业务运营集中的地区，疾病爆发、流行病和流行病可能会对我们的业务产生不利影响，包括导致我们的运营和/或我们所依赖的制造商和CRO的运营严重中断。疾病爆发、流行病和流行病可能会对我们启动新的临床试验地点、招募新患者和维持参与临床试验的现有患者的能力产生负面影响，这可能会导致临床试验成本增加、时间延长，以及我们获得监管部门对我们候选产品的批准的能力(如果有的话)的延迟。例如，在2020年3月，我们暂停了1a/1b期试验1b期部分的登记几个月，以评估因新冠肺炎大流行而产生的情况和不确定性，包括我们研究的患者群体的脆弱性、现场工作人员短缺、临床试验地点暂停、医疗资源重新分配以及因就地避难及类似的政府命令和指南而带来的远程工作挑战等因素。

在疾病暴发、流行病或大流行期间，一般供应链问题可能会加剧，还可能影响我们的临床试验地点及时获得我们试验中使用的基本医疗用品的能力(如果有的话)。

此外，疾病爆发、流行病和流行病可能对我们的业务、运营结果和财务状况造成多大程度的影响，将取决于未来的事态发展，这些事态发展具有很大的不确定性，无法有信心地预测。可能会出现新的卫生流行病或大流行，导致我们的业务受到类似或更严重的干扰。如果未来的任何疾病爆发、流行或大流行对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生不利影响，它还可能导致本“风险因素”一节中描述的许多其他风险和不确定性加剧。

我们目前的业务集中在一个地方，我们或我们所依赖的第三方可能会受到自然灾害或其他灾难的不利影响，我们的业务连续性和灾难恢复计划可能无法充分保护我们免受严重灾难的影响。

我们目前的业务集中在旧金山湾区。任何计划外事件，如地震、洪水、火灾、爆炸、极端天气、医学疫情、大流行、电力短缺、电信故障或其他自然或人为事故或事件，导致我们无法充分利用我们的设施或第三方合同制造商的制造设施，或失去我们的临床前和临床人类样本以及其他宝贵的实验室样本，可能会对我们的业务运营能力产生重大和不利影响，特别是在日常生活中。这样的事件将对我们的财务和运营状况产生重大负面影响。无法使用这些设施可能会导致成本增加、我们候选药物的开发延迟或我们的业务运营中断。地震或野火等自然灾害可能会进一步扰乱我们的运营，并对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的负面影响。如果发生自然灾害、停电或其他事件，使我们无法使用全部或很大一部分总部，损坏关键基础设施，如我们的研究设施或我们第三方合同制造商的制造设施，或以其他方式中断运营，我们可能很难，在某些情况下，不可能在相当长的一段时间内继续我们的业务。在发生严重灾难或类似事件时，我们现有的灾难恢复和业务连续性计划可能会被证明是不够的。由于我们的灾难恢复和业务连续性计划的有限性质，我们可能会产生大量费用，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。作为我们风险管理政策的一部分，我们将保险范围维持在我们认为适合我们业务的水平。然而，如果这些设施发生事故或事件，我们不能向您保证保险金额将足以弥补任何损害和损失。如果我们的工厂或我们第三方合同制造商的制造设施因事故或事件或任何其他原因而无法运行，即使是很短的时间，我们的任何或所有研发项目都可能受到损害。任何业务中断都可能对我们的业务和财务状况产生实质性的不利影响。

与我们的知识产权有关的风险

如果我们无法获得、维护、执行或捍卫与我们的技术和当前或未来的候选药物相关的知识产权，或者如果我们的知识产权不足，我们可能无法有效竞争。

我们的成功在很大程度上取决于我们能否在美国和其他国家获得和保持对我们的知识产权和专有技术的保护。我们依靠专利和其他形式的知识产权来保护我们当前或未来的药物发现和开发引擎、候选药物、用于生产我们当前或未来候选药物的方法，以及使用我们当前或未来候选药物治疗患者的方法。我们目前没有任何与我们的专利药物发现和开发引擎相关的专利或专利申请。

专利诉讼过程昂贵、复杂且耗时。专利许可谈判也可能是复杂和旷日持久的，结果不确定。我们可能无法以合理的成本或以及时的方式提交、起诉、维护、强制执行或许可所有必要或可取的专利和专利申请。我们也有可能在获得专利保护为时已晚之前，无法确定我们的研发成果中可申请专利的方面。尽管我们与我们的员工、公司合作者、外部科学合作者、CRO、合同制造商、顾问、顾问和其他第三方等能够访问我们研发成果的保密或可专利方面的各方签订了保密和保密协议，但这些各方中的任何一方都可能违反协议并在提交专利申请之前披露此类成果，从而危及我们寻求专利保护的能力。我们拥有的或可能在许可中的专利申请可能无法产生已颁发的专利，即使它们确实作为专利颁发，此类专利也可能不涵盖我们在美国或其他国家或地区的当前或未来技术或候选药物，或提供足够的保护，使其免受竞争对手的影响。此外，专利申请中要求的覆盖范围可以在专利发布前大幅缩小，其范围可以在专利发布后重新解释。

此外，尽管我们作出合理努力确保我们的发明的可专利性，但我们不能保证与我们的专利申请和我们获得的任何已颁发专利相关的所有潜在相关的先前技术都已找到。例如，科学文献中的发现发表往往落后于实际发现，美国和其他司法管辖区的专利申请通常在申请18个月后才公布，在某些情况下根本不公布。此外，已经公布的待定专利申请可以在受到某些限制的情况下在以后进行修改，以涵盖我们的药物发现和开发引擎、我们的候选药物或我们的技术的使用。因此，我们无法确定我们或我们的任何未来许可人是否最先提出了我们未决专利申请中声称的发明或我们获得的任何已发行专利，或者我们或我们的任何未来许可人是第一个为该等发明申请专利保护的人。因此，由于不能保证任何现有技术检索是正确和全面的，我们可能不知道有哪些现有技术可以用来使已发布的专利无效或阻止我们未决的专利申请作为专利发布。我们的任何专利权，包括许可内的专利权的无效，都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景造成实质性的损害。

此外，生物制药公司的专利地位通常是不确定的，因为它们可能涉及复杂的法律和事实考虑，近年来，这些考虑一直是法律发展和变化的主题。因此，我国未决专利权的颁发、范围、有效性、可执行性和商业价值都是不确定的。美国专利商标局(“USPTO”)和外国专利局在授予专利时采用的标准并不总是确定的，而且也不总是统一或可预测地适用。例如，关于可专利标的或专利中允许的权利要求的范围，没有全球统一的政策。美国和其他国家专利法或专利法解释的变化可能会降低我们专利权的价值或缩小我们专利保护的范围。

即使专利确实成功颁发，即使这些专利涵盖我们当前或任何未来的技术或候选药物，第三方也可能会对其有效性、可执行性或范围提出质疑，这可能会导致此类专利被缩小、无效或不可执行。对我们拥有或可能在许可中拥有的任何专利的任何成功挑战都可能剥夺我们将任何当前或未来技术或我们可能开发的候选药物成功商业化所必需的权利。同样，如果我们拥有或可能获得许可的专利申请涉及我们的开发计划和当前或未来的技术或候选药物，如果它们的广度或实力受到威胁，或者如果它们未能提供有意义的排他性，其他公司可能会被劝阻，不与我们合作开发当前或未来的技术或候选药物。缺乏有效和可执行的专利保护可能会威胁到我们将当前或未来产品商业化的能力，并可能阻止我们保持对专利申请中要求的发明或功能的排他性。任何未能获得专利保护或失去专利保护都可能对我们的业务和实现盈利的能力产生重大不利影响。我们可能无法阻止竞争对手以与我们的发现计划中出现的zelnecirnon、tivumecirnon或其他未来候选药物相似或相同的产品进入市场。

专利申请的提交或专利的颁发对于其所有权、发明性、范围、可专利性、有效性或可执行性并不是决定性的。已颁发的专利和专利申请可能会在美国和国外的法院和专利局受到挑战。例如，我们的专利申请或我们任何未来许可人提交的专利申请可能会通过第三方提交、反对或派生程序受到挑战。又如，已颁发的专利可通过复审、当事各方之间的复审或授予后复审程序向美国专利商标局或其他法域的专利局提出质疑，或在宣告性判决诉讼或反诉中提出质疑。任何此类提交、诉讼或诉讼中的不利裁决可能会阻止发布、缩小专利权范围、使我们的专利权无效或使其无法执行；限制我们阻止他人使用或商业化类似或相同产品的能力；允许第三方在不向我们付款的情况下与我们直接竞争；或者导致我们无法在不侵犯第三方专利权的情况下制造或商业化产品。此外，如果我们专利权提供的保护的广度或强度受到威胁，可能会阻止公司与我们合作，对当前或未来的候选药物进行许可、开发或商业化。上述任何一项都可能对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。

此外，我们的一些知识产权，包括专利和专利申请，现在是或将来可能与第三方共同拥有。如果我们无法获得任何此类第三方共同所有人在此类知识产权中的权益(包括专利或专利申请)的独家许可，这些共同所有人可能能够将其权利许可给其他第三方，包括我们的竞争对手，而我们的竞争对手可以销售竞争对手的产品和技术。我们可能需要我们专利权的任何此类共同所有人的合作，以向第三方强制执行此类专利权，而此类合作可能不会提供给我们。上述任何一项都可能对我们的竞争地位、业务前景和财务状况产生重大不利影响。

如果我们未能履行我们在任何许可、合作或其他知识产权相关协议下的义务，我们可能被要求支付损害赔偿金，并可能失去开发、商业化和保护我们当前或未来的技术或候选药物所必需的知识产权，或者我们可能失去授予再许可的某些权利。

任何许可、合作或其他与知识产权相关的协议，以及我们未来达成的任何许可、合作或其他与知识产权相关的协议，都可能会将各种开发、商业化、资金、里程碑、版税、勤勉、再许可、保险、专利起诉和执法或其他义务强加给我们。如果我们违反任何这些义务，或以未经授权的方式使用我们获得许可的知识产权，我们可能被要求支付损害赔偿金，许可人可能有权终止许可。尽管我们尽了最大努力，我们未来的任何许可方都可能得出结论，认为我们严重违反了许可协议，因此可能终止许可协议，从而丧失我们开发和商业化这些许可协议所涵盖的产品和技术的能力。我们签订的任何许可协议都可能是复杂的，此类协议中的某些条款可能会受到多种解释的影响。任何可能出现的合同解释分歧的解决可能会缩小我们认为是我们对相关知识产权或技术的权利的范围，或增加我们认为是我们根据相关协议承担的财务或其他义务，其中任何一项都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

我们可能会在未来寻求从许可方那里获得许可证。然而，我们可能无法以合理的成本或合理的条款获得任何此类许可证(如果有的话)。此外，如果我们未来的任何许可方终止任何此类许可协议，此类许可终止可能会导致我们无法开发、制造和销售受许可技术覆盖的产品，或者可能使竞争对手能够获得许可技术。这些事件中的任何一项都可能对我们的竞争地位、业务、财务状况、经营结果和实现盈利的能力产生重大不利影响。

此外，我们可能无权控制我们从第三方授权的专利和专利申请的准备、提交、起诉、维护、执行和辩护。因此，我们不能确定这些专利和专利申请的准备、提交、起诉、维护、强制执行和辩护是否符合我们业务的最佳利益。如果我们未来的许可人未能起诉、维护、强制执行和捍卫我们可能获得许可的专利，或者他们失去了已许可专利或专利申请的权利，我们的许可权可能会减少或取消。在这种情况下，我们开发和商业化任何产品或候选药物的权利可能会受到重大不利影响，这些产品或候选药物是此类许可权利的标的。在某些情况下，我们被许可的专利权取决于我们向许可人报销他们的专利诉讼和维护费用。

此外，我们的许可人可能拥有或控制未经许可给我们的知识产权，因此，我们可能会受到侵犯、挪用或以其他方式侵犯许可人的知识产权的索赔，无论其是非曲直，如果任何此类索赔成功，所产生的任何损害赔偿或未来的版税义务将取决于我们在我们成功开发和商业化的产品中使用的技术和知识产权(如果有的话)。因此，即使我们成功地开发了产品并将其商业化，我们也可能无法实现或保持盈利。

专利条款可能无法在足够长的时间内保护我们在当前或未来技术或候选药物方面的竞争地位。

专利的寿命是有限的。在美国，标准的专利期通常是申请后20年。可能有各种扩展可用。即便如此，专利的有效期及其提供的保护也是有限的。因此，我们的专利组合为我们提供了有限的权利，这些权利可能不会持续足够长的时间，从而排除其他公司将与我们类似或相同的产品商业化。例如，考虑到新药候选药物的研究、开发、测试和监管审查需要大量时间，保护这些候选药物的专利可能在这些候选药物商业化之前或之后不久到期。

可以延长专利期，但不能保证我们会成功获得任何特定的延长，也不能保证任何此类延长会延长专利期足够长的一段时间，以排除其他公司将与我们类似或相同的产品商业化。在美国，1984年《药品价格竞争和专利期限恢复法》允许专利期限在专利正常到期后最多延长五年，但仅限于在延长期间获得批准的适应症或任何其他适应症。专利期限的延长不得超过自产品批准之日起14年的剩余期限；只能延长一项专利；延期仅适用于涉及经批准的药物、其使用方法或其制造方法的权利要求。适用当局，包括美国的FDA和USPTO，以及其他国家/地区的任何同等监管机构，可能不同意我们对此类延期是否可用的评估，并可能拒绝对我们获得的任何专利进行延期，或可能批准比我们要求的更有限的延期。延期可能不被批准或可能受到限制，例如，在测试阶段或监管审查过程中未能进行尽职调查，未能在适用的最后期限内提出申请，未能在相关专利到期前提出申请，或未能满足适用的要求。如果发生这种情况，我们的竞争对手可能能够通过利用我们在开发和临床试验方面的投资以及我们的临床和临床前数据来更早地推出他们的产品。这可能会对我们的业务和实现盈利的能力产生实质性的不利影响。

美国专利法或其他国家或司法管辖区专利法的变化可能会降低专利的总体价值，从而削弱我们保护我们当前或任何未来技术或候选药物的能力。

与其他治疗公司一样，我们的成功在很大程度上依赖于知识产权，特别是专利。在生物制药行业获得和实施专利既涉及技术上的复杂性，也涉及法律上的复杂性，因此成本高昂、耗时长，而且具有内在的不确定性。美国专利法或专利法解释的变化可能会增加我们的发明的不确定性和成本，并可能削弱我们保护我们的发明、获得、维护和执行我们的知识产权的能力，更广泛地说，可能会影响我们的知识产权的价值或缩小我们拥有和许可的专利的范围。2011年9月16日，《Leahy-Smith America发明法》(“Leahy-Smith Act”)签署成为法律，这增加了围绕我们专利申请的起诉以及我们已发布专利的执行或保护的不确定性和成本。《莱希-史密斯法案》对美国专利法进行了多项重大修改。这些规定影响了起诉专利申请的方式，重新定义了现有技术，并为竞争者提供了更有效和更具成本效益的途径来挑战专利的有效性。这包括在专利诉讼期间允许第三方向美国专利商标局提交先前技术，以及由美国专利商标局管理的授权后程序，包括授权后审查、当事各方之间的审查和派生程序，攻击专利有效性的额外程序。2013年3月，根据《莱希-史密斯法案》，美国过渡到先提交申请的制度，在这种制度下，假设满足其他法定要求，第一个提交专利申请的发明人将有权获得一项发明的专利，无论第三方是否第一个发明所要求的发明。这要求我们认识到从发明到专利申请的提交时间。Leahy-Smith法案及其实施导致了围绕我们专利申请的起诉以及我们已颁发专利的执行或保护的不确定性和成本，所有这些都可能对我们的业务前景、财务状况和运营结果产生重大不利影响。

美国的法院继续完善严重依赖事实和情况的判例，以界定治疗药物的专利保护范围，缩小某些情况下的专利保护范围，或削弱专利所有人在某些情况下的权利。这对我们未来获得专利的能力以及这些专利的价值造成了不确定性。我们不能保证国会、联邦法院和USPTO的未来发展不会对我们的专利权产生不利影响。管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，这可能会削弱我们和我们的许可方获得新专利或执行我们现有专利权或我们可能在未来获得或许可的专利权的能力。同样，其他国家或司法管辖区的专利法律和法规的变化或执行这些法律和法规的政府机构的变化或相关政府机构执行专利法律或法规的变化可能对我们和我们的许可人获得新专利或保护和执行我们拥有或许可的专利权或我们可能获得或在以下方面获得的专利权的能力产生重大不利影响：许可证在未来

在欧洲，新的统一专利制度于2023年6月生效，这将对欧洲专利产生重大影响，包括在引入该制度之前授予的专利。在统一专利制度下，欧洲专利申请在获得专利授权后，可以选择成为统一专利，这将受到统一专利法院（UPC）的管辖。由于UPC是一个新的法院系统，法院没有先例，增加了任何诉讼的不确定性。在UPC实施之前授予的专利将可以选择退出UPC的管辖权，并保留为UPC国家的国家专利。仍然在UPC管辖范围内的专利将可能受到基于UPC的单一撤销挑战的影响，如果成功，可能会使该专利在UPC签署国的所有国家无效。我们无法肯定地预测任何潜在变化的长期影响。

其他公司或组织可能会质疑我们的专利权，或可能会主张专利权，阻止我们开发和商业化我们目前或未来的产品。

第三方可能试图使我们的知识产权无效。即使这些权利没有受到直接挑战，争议也可能导致我们的知识产权受到削弱。我们对第三方规避或使我们的知识产权无效的任何企图的防御可能对我们来说代价高昂，可能需要我们的管理层投入大量时间和精力，并可能对我们的盈利能力、财务状况、前景或成功竞争的能力产生重大不利影响。

此外，我们不能保证我们了解所有可能与我们的技术或产品相关的专利和专利申请。可能会有已发布和正在申请的专利，这些专利要求保护我们当前或潜在未来候选药物的某些方面，以及我们当前或潜在未来候选药物可能需要的修改。我们可能不知道潜在的相关第三方专利或申请，原因有几个。在美国和其他地方的专利申请在要求优先权的最早申请之后大约18个月公布，这种最早申请日期通常被称为优先权日期。因此，其他人可能在我们不知情的情况下提交了涵盖我们候选药物或技术的专利申请。此外，在某些限制条件下，已公布的未决专利申请可以在以后进行修改，以涵盖我们的候选药物或我们的技术的使用。

我们可能会受到优先权纠纷、发明权纠纷和类似诉讼的影响，如果解决不利，可能会缩小我们知识产权保护的范围。我们无法保证不存在可能对我们的候选药物或技术或未来方法或产品强制执行的第三方专利，从而导致禁止我们生产或销售的禁令，或者就我们的销售而言，我们有义务向第三方支付版税或其他形式的补偿，这可能是重大的。

因此，一个或多个第三方可能持有我们需要许可的专利权，而许可可能无法以合理的条款获得或根本无法获得。如果该等第三方拒绝以合理条款授予我们该等专利权的许可或根本不授予，我们可能需要花费大量时间和资源重新设计我们的技术、候选药物或生产候选药物的方法，或开发或许可替代技术，所有这些可能在商业或技术上都不可行。在这种情况下，我们可能无法销售此类技术或候选药物，也可能无法进行这些专利所涵盖的研发或其他活动。这可能对我们将候选药物商业化的能力以及我们的业务和财务状况产生重大不利影响。

我们可能无法在世界各地保护我们的知识产权，这可能会对我们的业务产生负面影响。

在世界上所有国家申请、起诉和捍卫当前或未来技术或候选药物的专利将是昂贵得令人望而却步的。竞争对手或其他第三方可能在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发他们自己的产品，此外，还可能向我们拥有专利保护或许可证但执法力度不如美国的地区出口侵权产品。这些产品可能会与我们的产品竞争，而我们的专利或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止他们竞争。

此外，一些外国司法管辖区的法律对知识产权的保护程度不如美国法律。因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家/地区实施我们的发明，或在美国或其他司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的产品。在这些外国司法管辖区，许多公司在保护和捍卫知识产权方面遇到了重大困难。某些国家的法律制度，包括某些发展中国家，不赞成执行专利、商业秘密和其他知识产权保护，特别是与生物技术有关的保护，这可能使我们难以阻止侵犯我们的专利权或以侵犯我们的知识产权和专有权的方式销售竞争产品。在外国司法管辖区强制执行我们的知识产权和专有权利的诉讼程序可能会导致巨额成本，并可能转移我们对业务其他方面的努力和注意力。此类诉讼还可能使我们的专利权面临被宣布无效或被狭义解释的风险，可能使我们的专利申请面临无法发布的风险，并可能引发第三方对我们或我们未来的任何许可人提出索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼或其他对抗程序中获胜，并且所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有)可能没有商业意义。因此，我们在世界各地执行此类知识产权和专有权利的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得显著的商业优势。

此外，许多国家都有强制许可法，根据这些法律，专利权人可能会被强制向第三方授予许可。此外，许多国家限制专利对政府机构或政府承包商的可执行性。在这些国家，专利权人的补救措施可能有限，这可能会大幅降低其专利的价值。如果我们或我们的任何许可人被迫就与我们的业务相关的任何专利向第三方授予许可，我们在相关司法管辖区的竞争地位可能会受到损害，我们的业务前景、财务状况和运营结果可能会受到重大不利影响。

第三方可能会提起法律诉讼，指控我们侵犯、挪用或以其他方式侵犯他们的知识产权，其结果将是不确定的，并可能对我们业务的成功产生重大不利影响。

我们的商业成功在一定程度上取决于我们或我们任何未来合作伙伴开发、制造、营销和销售我们当前或任何未来候选药物的能力，以及在不侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方专有和知识产权的情况下使用我们的专有技术的能力。生物技术和制药行业的特点是涉及专利和其他知识产权的诉讼广泛而复杂。

我们或我们任何未来的许可人或战略合作伙伴可能参与或受到与我们当前或任何潜在的未来候选药物和技术有关的知识产权的对抗诉讼或诉讼的威胁，包括派生、复审、各方间审查、授权后审查或美国专利商标局的干预诉讼，以及美国以外司法管辖区的类似诉讼，如反对诉讼。如果我们或我们的许可人或战略合作伙伴在我们或他们受到的任何干扰诉讼或其他优先权或有效性纠纷(包括任何专利异议)中失败，我们可能会因失去一项或多项专利而失去宝贵的知识产权，或者我们的专利主张可能被缩小、无效或无法执行。在某些情况下，我们可能需要赔偿我们的许可人或战略合作伙伴与任何此类对抗性诉讼或诉讼相关的费用。第三方还可以基于现有专利或未来可能授予的专利以及其他知识产权，对我们、我们的许可人或我们的战略合作伙伴提出侵权、挪用或其他索赔，无论其是非曲直。第三方可能会选择与我们、我们的许可人或我们的战略合作伙伴进行诉讼或其他对抗性诉讼，以强制执行或以其他方式主张他们的专利权或其他知识产权。即使我们认为此类主张没有法律依据，但有管辖权的法院可能会裁定这些第三方专利和其他知识产权是有效的、可强制执行的和受到侵犯的，这可能会对我们利用我们的药物发现和开发引擎或将我们当前或任何未来候选药物商业化的能力产生实质性的不利影响。为了在联邦法院成功地挑战任何这类美国专利的有效性，我们需要通过提出明确和令人信服的无效证据来克服有效性推定。不能保证，即使提交了我们认为明确和令人信服的证据，具有管辖权的法院也会宣布任何此类美国专利的权利要求无效。

此外，我们不能保证我们将能够成功解决或以其他方式解决此类对抗性诉讼或诉讼。如果我们不能以我们可以接受的条款成功解决未来的索赔，我们可能被要求进行或继续代价高昂、不可预测和耗时的诉讼，并可能被阻止或在营销我们的候选药物方面遇到重大延误。如果我们或我们的任何许可人或战略合作伙伴被发现侵犯、挪用或侵犯第三方专利或其他知识产权，如果我们被发现故意侵权，我们可能被要求支付损害赔偿金，包括三倍的损害赔偿金和律师费。此外，我们或我们的任何许可人或战略合作伙伴可能会选择寻求或被要求寻求第三方的许可，而这些许可可能无法以商业上合理的条款获得，如果根本没有的话。即使可以以商业上合理的条款获得许可，这些权利也可能是非排他性的，这可能会使我们的竞争对手获得向我们许可的相同技术或知识产权，并且我们可能被要求支付大量的许可和版税。我们还可能被迫，包括通过法院命令，停止使用、开发、制造和商业化我们的药物发现和开发引擎或被视为侵权的候选药物。我们可能会被迫重新设计当前或未来的技术或产品。上述任何一项都可能对我们创造收入或实现盈利的能力产生实质性的不利影响，并可能阻止我们产生足够的收入来维持我们的运营。

此外，我们或我们的许可方或战略合作伙伴可能会发现有必要提出索赔或提起诉讼，以保护或执行我们的专利或其他知识产权。如果我们或我们的许可方或战略合作伙伴对第三方提起法律诉讼，以强制执行涵盖我们的候选药物或技术的专利，被告可以反诉该专利无效或不可强制执行。在美国的专利诉讼中，被告反诉无效或不可撤销是很常见的。有效性质疑的理由可能是声称未能满足几个法定要求中的任何一个，例如，要求专利不合格的主题，缺乏新颖性，不确定性，缺乏书面描述，非启用，预期或显而易见性。不可否认性断言的理由可能是指控与专利起诉有关的人向USPTO隐瞒了相关信息，或在起诉期间作出了误导性陈述。这种无效和不可否认性主张的结果是不可预测的。例如，关于有效性问题，我们无法确定是否存在我们或我们的许可方或战略合作伙伴以及专利审查员在起诉期间不知道的无效现有技术。如果被告在无效或不可撤销的法律主张上占上风，我们可能会失去至少部分，也许是全部，对我们的一种或多种候选药物的专利保护。我们拥有和许可的专利权利要求的缩小或丢失可能会限制我们阻止他人使用或商业化类似或相同技术和产品的能力。所有该等事件均可能对我们的业务、财务状况、经营业绩及前景造成重大不利影响。如果竞争对手或第三方围绕此类候选药物和技术进行设计，而没有合法侵犯、盗用或违反我们的专利或其他知识产权，则专利和其他知识产权也不会保护我们的候选药物和技术。

我们在辩护或发起任何与我们的专利或其他知识产权有关的诉讼或其他程序时所付出的成本，即使以有利于我们的方式解决，也可能是巨大的，任何诉讼或其他程序都会转移我们管理层的注意力，并分散我们人员的正常职责。该等诉讼或法律程序可能会大幅增加我们的经营亏损，并减少可用于开发活动或任何未来销售、营销或分销活动的资源。我们可能没有足够的财务或其他资源来充分进行此类诉讼或程序。我们的一些竞争对手可能更有能力承受复杂的专利诉讼成本，因为他们拥有更多的资源。因专利诉讼或其他诉讼的启动和持续而导致的不确定性可能会延迟我们的研发工作，并严重限制我们继续运营的能力。此外，由于某些此类程序需要大量的披露，我们的一些机密信息可能会因披露而受到损害。此外，可能会公布听证会、动议或其他临时程序或进展的结果，如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，则此类公告可能会对我们的普通股价格产生重大不利影响。

第三方的知识产权可能会对我们将当前或未来的技术或候选药物商业化的能力产生不利影响，并且我们可能需要提起诉讼或从第三方获得许可，以开发或销售我们当前或未来的技术或候选药物，这些技术或候选药物可能无法以商业合理的条款获得或根本无法获得。

由于炎症性疾病和免疫肿瘤学的前景仍在演变，因此很难对我们的行动自由进行最终评估。因此，我们可能会在不知情的情况下开发侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方权利的产品或技术。有许多公司正在申请专利，并颁发了广泛覆盖免疫疗法的专利，或者覆盖了针对与我们正在追求的目标相同或相似的目标的小分子。如果向第三方颁发的专利或其他第三方知识产权涵盖我们当前或未来的技术、候选药物或其元素，或与我们的发展计划相关的我们的制造或使用，我们的竞争地位可能会受到重大影响。在这种情况下，我们可能无法开发或商业化当前或未来的技术、候选药物或其元素，除非我们成功提起诉讼，使相关的第三方知识产权无效或无效，或与知识产权持有者达成许可协议(如果以商业上合理的条款可用)。可能存在我们不知道由第三方持有的已颁发专利，如果被发现是有效和可执行的，可能会被我们当前或未来的技术或候选药物侵犯。也可能有我们不知道的未决专利申请可能会导致已颁发的专利，这些专利可能会被我们当前或未来的技术或候选药物侵犯。如果此类侵权索赔被成功提起，我们可能会被要求支付巨额损害赔偿金，或被迫放弃我们当前或未来的技术或候选药物，或向任何专利持有者寻求许可。不能保证许可证将以商业上合理的条款提供，如果有的话。

第三方知识产权权利人也可以积极向我们提起侵权、挪用或其他指控侵犯知识产权的索赔。我们不能保证我们将能够成功解决或以其他方式解决此类索赔。如果我们不能以我们可以接受的条款成功解决未来的索赔，我们可能被要求进行或继续代价高昂、不可预测和耗时的诉讼，并可能被阻止或在营销我们的候选药物方面遇到重大延误。如果我们在任何此类纠纷中失败，除了被迫支付损害赔偿金外，我们可能被暂时或永久禁止将我们当前或未来的任何技术或候选药物商业化，这些技术或候选药物被认为侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方知识产权。如果可能，我们还可能被迫重新设计当前或未来的技术或候选药物，以便我们不再侵犯、挪用或侵犯第三方知识产权。这些事件中的任何一个，即使我们最终获胜，也可能需要我们转移本来可以投入到我们业务中的大量财务和管理资源，这可能会对我们的财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。

我们可能无法成功地获得任何候选药物或我们可能通过收购和许可内开发的产品的必要或独家权利。

我们可能无法从第三方获取或以其他方式许可我们认为对我们可能希望开发的候选药物来说是必要的任何组合物、使用方法、工艺或其他知识产权。第三方知识产权的许可或收购是一个竞争领域，更多的老牌公司可能会采取我们认为有吸引力或必要的第三方知识产权许可或收购战略。这些老牌公司由于其规模、资本资源以及更强的临床开发和商业化能力，可能比我们具有竞争优势。此外，将我们视为竞争对手的公司可能不愿将权利转让或许可给我们。我们可能无法以使我们的投资获得适当回报的条款许可或获取第三方知识产权，或者根本无法。如果我们不能成功地获得所需的第三方知识产权或保持我们现有的知识产权，我们可能不得不放弃相关计划或候选药物的开发，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

我们将来可能授予的专利权可能会受到一个或多个第三方的权利保留的限制。例如，产生任何许可专利权和技术的研究可能部分由美国政府资助。因此，政府可能对这些专利权和技术拥有一定的权利或进入权。当新技术在政府资助下开发时，政府通常会获得任何由此产生的专利的某些权利，包括授权政府将发明用于非商业目的的非排他性许可。这些权利可能允许政府向第三方披露我们的机密信息，并行使使用权或允许第三方使用我们的许可技术。政府可以行使其进军权，如果它决定采取行动是必要的，因为我们未能实现政府资助的技术的实际应用，因为行动是必要的，以减轻健康或安全需求，以满足联邦法规的要求或给予美国优先权。此外，我们在此类发明中的权利可能会受到某些要求的约束，以便在美国制造体现此类发明的产品。美国政府行使这些权利可能会损害我们的竞争地位、业务、财务状况、经营业绩和前景。

如果我们不能保护我们的商业秘密的机密性，我们的商业和竞争地位将受到损害。

如上所述，除了为我们当前或未来的技术和候选药物的某些方面寻求专利保护外，我们还考虑商业秘密，包括机密和非专利专有技术，这对维持我们的竞争地位至关重要。然而，商业秘密和专有技术可能难以保护。我们保护并计划保护商业秘密以及机密和非专利专有技术，部分方式是与有权访问此类知识的各方（如我们的员工、企业合作者、外部科学合作者、CRO、合同制造商、顾问、咨询师和其他第三方）签订保密协议。我们亦与雇员及顾问订立保密及发明或专利转让协议，据此，彼等有义务保密并将其发明转让予我们。尽管我们做出了这些努力，但我们可能无法在所有情况下都获得这些协议，并且我们无法保证我们已经与可能或已经获得我们的商业秘密或专有信息的各方签订了此类协议。

此外，与我们签订此类协议的个人可能不遵守其条款。任何一方都可能违反此类协议并披露我们的专有信息，包括我们的商业秘密，我们可能无法就任何此类违约行为获得充分的补救措施。我们可能被迫向第三方（包括现任或前任员工或顾问）提出索赔，或为他们可能向我们提出的索赔进行辩护，以确定我们认为是我们知识产权的所有权，包括我们的专利权。如果出现争议，执行一方非法披露或盗用商业秘密的主张或确保雇员或顾问开发的发明的所有权是困难的，昂贵的和耗时的，结果是不可预测的。如果我们在任何发明权纠纷中败诉，我们可能会失去宝贵的知识产权，例如我们的专利权。此外，美国和某些外国司法管辖区的一些法院不赞成或不愿意保护商业秘密。此外，如果我们的任何商业秘密被竞争对手合法获取或独立开发，我们无权阻止该竞争对手使用该技术或信息与我们竞争。如果我们的任何商业秘密被披露给竞争对手或由竞争对手独立开发，我们的竞争地位将受到重大不利影响。

我们或我们的员工或顾问可能会因不当使用或披露我们员工或顾问的前雇主或其客户的所谓商业秘密或其他专有信息而受到索赔。

我们的许多员工或顾问以及我们许可方的员工或顾问以前曾受雇于大学或生物技术或生物制药公司，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。虽然我们努力确保我们的员工和顾问在为我们工作时不使用他人的专有信息或专有技术，但我们可能会受到以下索赔：这些员工或顾问中的一名或多名或我们无意中或以其他方式使用或披露了知识产权，包括任何此类人员现任或前任雇主的商业秘密或其他专有信息。诉讼或仲裁可能是必要的，以抵御这些索赔。如果我们未能对此类索赔进行辩护，除了支付金钱赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员，或可能被禁止使用此类知识产权。任何此类诉讼和可能的后果都可能转移我们核心业务的大量资源，包括分散我们的技术和管理人员的正常职责。关键研究人员或其工作成果的流失可能会限制我们将当前或未来的技术或候选药物商业化的能力，或阻止我们将其商业化，这可能会对我们的业务造成重大损害。即使我们成功地对任何此类索赔进行抗辩，诉讼或仲裁也可能导致巨额成本，并可能分散管理层的注意力。

获得和维护我们的专利保护有赖于遵守政府专利机构提出的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。

专利或申请的定期维护费、续期费、年金费和各种其他政府费用将在我们的专利权和我们可能拥有的或未来许可中的任何专利权的有效期内支付给美国专利商标局和美国以外的各种政府专利机构。美国专利商标局和各种非美国政府专利机构要求在专利申请过程中遵守几项程序、文件、费用支付和其他类似条款。我们聘请信誉良好的律师事务所和其他专业人员来帮助我们遵守这些要求，我们也可能依赖我们的许可人采取必要的行动来遵守关于我们许可内的知识产权的这些要求。在许多情况下，疏忽可以通过支付滞纳金或根据适用规则的其他方式予以补救。然而，在某些情况下，不遵守规定可能导致专利或专利申请被放弃或失效，从而导致相关法域的专利权部分或全部丧失。在这种情况下，潜在的竞争对手可能会以类似或相同的产品进入市场，这可能会对我们的业务前景和财务状况产生重大不利影响。

如果我们的商标和商号没有得到充分的保护，那么我们可能无法在我们感兴趣的市场上建立起知名度，我们的业务可能会受到不利影响。

我们的商标或商号可能会受到挑战、侵犯、规避、被宣布为通用商标或被确定为侵犯了其他商标。我们拥有APPT的美国注册商标和我们公司标志中使用的设计的美国注册商标。我们可能无法保护我们对这些商标和商品名称的权利，或者可能被迫停止使用这些名称，我们使用这些名称来识别我们感兴趣的市场中的潜在合作伙伴或客户。如果我们不能根据我们的商标和商号建立名称认可，我们可能无法有效地竞争，我们的业务可能会受到实质性的不利影响。

知识产权不一定能解决我们业务面临的所有潜在威胁。

我们的知识产权所提供的未来保护程度是不确定的，因为知识产权具有局限性，可能无法充分保护我们的业务。以下示例是说明性的：

如果这些事件中的任何一个发生，都可能对我们的业务和财务状况产生实质性的不利影响。

法律和监管风险

临床开发包括一个漫长而昂贵的过程，结果不确定，早期研究和试验的结果可能不能预测未来的试验结果。

我们的候选药物zelecirnon和tivumecirnon正处于临床开发阶段，它们失败的风险很高。我们无法预测我们的候选药物或任何潜在的未来候选药物何时或是否会在人体上证明有效，或者是否会获得监管部门的批准。在获得监管部门批准销售任何候选药物之前，我们必须完成临床前研究，然后进行广泛的临床试验，以证明候选药物在人体上的安全性和有效性。临床测试费用昂贵，可能需要数年时间才能完成，其结果本身也不确定。在开发过程中的任何时候都可能发生故障。我们目前或潜在的未来候选药物的临床前研究和临床试验的结果可能不能预测后期临床试验的结果。尽管在临床前研究和初步临床试验中取得了进展，但临床试验后期阶段的候选药物可能无法显示出预期的安全性和有效性特征。制药业的一些公司在高级临床试验中遭受了重大挫折，尽管在早期的试验中取得了良好的结果，但由于缺乏有效性或安全性。

我们正在进行一项1/2期临床试验，研究tivumecirnon作为单一药物以及与pembrolizumab联合治疗一系列肿瘤，一项zelnecirnon在AD患者中的2b期临床试验和一项zelnecirnon在哮喘患者中的2a期临床试验。我们可能会延迟启动或完成临床试验。例如，于2020年3月，由于COVID-19大流行造成的情况及不确定性，我们暂时暂停1a/1b期试验的1b期部分的入组数个月，以评估zelnecirnon治疗AD患者的效果。此外，我们已经经历并可能继续经历入组量低于我们在Zelnecirnon治疗AD的2b期试验中预测的入组量，这已经延迟并可能进一步延迟此类试验的预期结果。例如，由于FDA对我们的zelnecirnon在AD中的2b期试验和我们在哮喘中的2a期试验进行了临床搁置，我们已经停止了在这两项试验中给药zelnecirnon，并停止招募新的试验参与者。我们不知道计划中的临床试验是否会按时完成或根本无法完成，也不知道计划中的临床试验是否会按时开始、需要重新设计、按时招募患者或按时完成。我们的开发计划可能会因各种原因而延迟，包括与以下相关的延迟：

此外，我们预计将依靠我们的CRO和临床试验地点来确保我们的临床试验的适当和及时进行，虽然我们预计将就他们承诺的活动达成协议，但我们对他们的实际表现的影响有限。

如果处方医生遇到与招募患者参加我们当前或潜在的未来候选药物的临床试验相关的未解决的伦理问题，而不是开出已建立安全性和有效性特征的现有治疗方案，我们可能会遇到延误。此外，我们、我们的合作伙伴、正在进行此类试验的机构的IRBs、此类试验的数据安全监测委员会或FDA或其他监管机构可能会因一系列因素而暂停或终止临床试验，这些因素包括未能根据法规要求或我们的临床规程进行临床试验、FDA或其他监管机构对临床试验操作或试验地点的检查导致实施临床暂停、不可预见的安全问题或不良副作用、未能证明使用药物或治疗生物的好处，政府法规或行政行为的变化或缺乏足够的资金来继续临床试验。例如，在2024年2月16日，FDA口头通知我们，我们在AD的2b期临床试验和我们的哮喘2a期试验已经临床搁置。临床搁置的确定是基于AD试验中一名患者发生严重肝功能衰竭的不良事件，其原因目前尚不清楚，但已被表征为可能与zelnecirnon有关。在这两项临床试验中，泽尔奈西农的剂量都已停止，新试验参与者的招募也是如此。我们正在积极参与与FDA的讨论，作为我们解除临床搁置的努力的一部分。然而，我们不能保证我们能及时或根本不能解决导致临床搁置的问题。如果我们当前或潜在的未来候选药物的任何临床试验延迟完成或终止，该候选药物的商业前景将受到损害，我们从此类候选药物获得产品收入的能力将被推迟。此外，完成临床试验的任何延误都将增加我们的成本，减缓我们的产品开发和审批过程，并危及我们开始产品销售和创造收入的能力。这些情况中的任何一种都可能对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。此外，许多导致或导致临床试验开始或完成延迟的因素，最终也可能导致我们当前或潜在的未来候选药物被拒绝获得监管部门的批准。

我们可能无法获得美国或外国监管机构的批准，因此无法将zelnecirnon、tivumecirnon或其他未来候选药物商业化。

除其他事项外，Zelnecirnon、tivumecirnon和其他未来的候选药物正在并将受到与药品和治疗性生物制剂的研究、测试、开发、制造、安全性、有效性、批准、记录保存、报告、标签、储存、包装、广告和促销、定价、营销和分销有关的广泛的政府法规的约束。在新药、治疗药物或生物药物上市之前，需要在美国和许多外国司法管辖区成功完成严格的临床前测试和临床试验以及广泛的监管批准程序。满足这些和其他监管要求是昂贵的、耗时的、不确定的，而且可能会出现意想不到的延误。我们可能开发的候选药物都不会获得监管部门的批准，以便我们或我们未来的潜在合作伙伴开始销售这些药物。

我们在进行和管理临床试验方面的经验非常有限，这是获得监管部门批准所必需的，包括FDA的批准。获得FDA和其他批准所需的时间是不可预测的，但通常需要在临床试验开始后多年，这取决于候选药物的类型、复杂性和新颖性。FDA及其外国同行在监管美国和其他开发药物的公司时使用的标准需要判断，而且可能会发生变化，这使得很难确定地预测这些标准将如何应用。我们对临床前和临床活动数据进行的任何分析都需要得到监管机构的确认和解释，这可能会推迟、限制或阻止监管部门的批准。我们还可能遇到由于新的政府法规导致的意外延误或成本增加，例如，未来的立法或行政行动，或产品开发、临床试验和FDA监管审查期间FDA政策的变化。无法预测是否会颁布立法变化，或者FDA或外国的法规、指导或解释是否会改变，或者这些变化的影响(如果有的话)可能是什么。

在获得所需批准方面的任何延误或失败都可能对我们从我们正在寻求批准的特定候选药物创造收入的能力产生重大和不利的影响。此外，我们和我们潜在的未来合作伙伴可能永远不会获得上市和商业化任何候选药物的批准。即使我们或潜在的未来合作伙伴获得监管批准，批准的对象、疾病适应症或患者群体也可能不像我们预期或期望的那样广泛，或者可能需要包括重大使用或分销限制或安全警告的标签。我们或潜在的未来合作伙伴可能需要遵守上市后测试要求，以保持监管部门的批准。如果我们的任何候选药物被证明是无效的、不安全的或在商业上不可行的，我们可能不得不重新设计zelnecirnon、tivumecirnon或其他未来的候选药物，我们的整个流水线可能没有什么价值(如果有的话)，这可能需要我们改变对小分子发现和开发的重点和方法，这将对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

我们还受到许多外国监管要求的约束，其中包括临床试验的进行、制造和营销授权、定价和第三方报销。外国监管审批程序因国家/地区而异，可能包括上述与FDA批准相关的所有风险，以及因满足外国司法管辖区的当地法规而产生的风险。此外，获得批准所需的时间可能与获得FDA批准所需的时间不同。FDA的批准并不确保美国以外的监管机构的批准，反之亦然。

即使我们目前或潜在的未来候选药物获得了监管部门的批准，我们也将受到持续的监管义务和持续的监管审查的约束，这可能会导致大量的额外费用。此外，我们目前或潜在的未来候选药物如果获得批准，可能会受到标签和其他限制以及市场退出，如果我们未能遵守监管要求或产品出现意想不到的问题，我们可能会受到惩罚。

我们或潜在的未来合作伙伴获得的任何针对zelnecirnon、tivumecirnon或其他未来候选药物的监管批准也可能受到产品上市的批准指示用途的限制或批准条件的限制，或包含可能代价高昂的上市后测试要求，包括“4期”临床试验和监测候选药物的安全性和有效性的监测。此外，如果FDA或其他监管机构批准zelnecirnon、tivumecirnon或其他未来的候选药物，此类产品的制造过程、标签、包装、分销、不良事件报告、储存、进出口、广告、促销和记录保存将受到广泛和持续的监管要求的约束。这些要求包括提交安全性和其他上市后信息和报告，注册和继续遵守cGMP，以及我们在批准后进行的任何临床试验的良好临床实践。后来发现以前未知的产品问题，包括预料不到的严重程度或频率的不良事件，或我们的第三方制造商或制造工艺，或未能遵守监管要求，可能会导致以下情况，其中包括：

FDA的政策可能会改变，可能会颁布额外的政府法规，以阻止、限制或推迟对我们候选药物的监管批准。我们无法预测美国或国外未来的立法或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果我们无法保持监管合规性，我们可能会失去我们可能获得的任何营销批准，我们可能无法实现或维持盈利能力，这将对我们的业务产生不利影响。

医疗保健立法改革措施可能会对我们的业务和运营结果产生实质性的不利影响。

在美国，已经并将继续有许多立法倡议来控制医疗成本。例如，2010年3月，经医疗保健和教育协调法案(统称为ACA)修订的《患者保护和平价医疗法案》(Patient Protection And Affordable Care Act)颁布，极大地改变了政府和私营保险公司为医疗保健融资的方式，并对美国制药业产生了重大影响。ACA旨在扩大医疗保险的可及性，减少或限制医疗支出的增长，加强针对欺诈和滥用的补救措施，增加医疗保健和医疗保险行业的新透明度要求，对医疗行业征收新的税费，并实施额外的医疗政策改革。

ACA的某些方面受到了行政、司法和国会的挑战。例如，2021年6月，美国最高法院驳回了一项基于程序理由的挑战，该挑战辩称，ACA整体上是违宪的，因为“个人授权”被国会废除了。此外，在美国最高法院做出裁决之前，总裁·拜登于2021年1月28日发布了一项行政命令，启动了一个特殊的投保期，目的是通过ACA市场获得医疗保险。行政命令还指示某些政府机构审查和重新考虑限制获得医疗保健的现有政策和规则，包括重新审查医疗补助示范项目和豁免计划，包括工作要求，以及通过医疗补助或ACA获得医疗保险覆盖范围造成不必要障碍的政策。2022年8月，总裁·拜登签署了《2022年通胀削减法案》(简称《爱尔兰共和军》)，其中包括将对在ACA市场购买医疗保险的个人的强化补贴延长至2025年。从2025年开始，爱尔兰共和军还通过新建立的制造商折扣计划，显著降低受益人的最大自付成本，从而消除了联邦医疗保险D部分计划下的“甜甜圈漏洞”。ACA有可能在未来受到司法或国会的挑战。目前尚不清楚任何此类挑战和拜登政府的医疗改革措施将如何影响ACA和我们的业务。

此外，自ACA颁布以来，美国还提出并通过了其他立法修改。除其他事项外，2011年的预算控制法案包括每财年向提供者支付的医疗保险总减幅为2%。这些削减于2013年4月生效，由于随后的立法修订，这些削减将一直有效到2032年。2013年1月，2012年美国纳税人救济法签署成为法律，其中包括进一步减少向几种类型的提供者支付的医疗保险。

此外，政府对制造商为其市场产品定价的方式进行了更严格的审查。例如，已经有几次国会调查、总统行政命令以及拟议和颁布的联邦和州立法，这些立法旨在提高药品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府对药品的计划报销方法。在联邦层面，2021年7月，拜登政府发布了一项行政命令，其中包括多项针对处方药的条款。为响应总裁·拜登的行政命令，2021年9月，美国卫生与公众服务部发布了一份应对高药价的综合计划，其中概述了药品定价改革的原则。该计划列出了国会可以推行的各种潜在立法政策，以及HHS可以采取的潜在行政行动来推进这些原则。此外，爱尔兰共和军(IRA)除其他事项外，(1)指示HHS就联邦医疗保险(Medicare)覆盖的某些单一来源药物和生物制品的价格进行谈判，(2)根据联邦医疗保险B部分和D部分征收回扣，以惩罚超过通胀的价格上涨。这些规定从2023财年开始逐步生效。2023年8月29日，HHS宣布了将接受价格谈判的前十种药物的清单，尽管联邦医疗保险药品价格谈判计划目前受到法律挑战。目前尚不清楚爱尔兰共和军将如何实施，但它可能会对制药业产生重大影响。作为对拜登政府2022年10月行政命令的回应，2023年2月14日，HHS发布了一份报告，概述了医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)创新中心将测试的三种新模型，这些模型将根据它们降低药品成本、促进可获得性和提高医疗质量的能力进行评估。目前还不清楚这些模型是否会在未来的任何医疗改革措施中使用。此外，2023年12月7日，拜登政府宣布了一项倡议，通过使用《贝赫-多尔法案》下的进入权来控制处方药的价格。2023年12月8日，美国国家标准与技术研究所发布了一份考虑行使进行权的机构间指导框架草案，征求意见，其中首次将产品价格作为机构决定行使进行权时可以使用的一个因素。虽然政府此前没有行使过游行权利，但在新的框架下，这种情况是否会改变还不确定。在州一级，立法机构越来越多地通过立法并实施旨在(I)控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制以及营销成本披露和透明度措施，以及(Ii)鼓励从其他国家进口和批量购买。例如，2024年1月5日，FDA批准了佛罗里达州第804条进口计划(“SIP”)的提案，从加拿大进口某些药物，用于特定的州医疗保健计划。目前尚不清楚该计划将如何实施，包括将选择哪些药物，以及该计划是否会在美国或加拿大受到法律挑战。其他州也提交了正在等待FDA审查的SIP提案。任何此类获得批准的进口计划一旦实施，可能会导致这些计划涵盖的产品的药品价格更低。这些新的法律和举措可能会导致医疗保险和其他医疗保健资金的进一步减少，这可能会对我们未来的客户以及我们的财务运营产生实质性的不利影响。

我们预计未来将采取更多的州和联邦医疗改革措施，其中任何一项都可能限制联邦和州政府为医疗产品和服务支付的金额，这可能会导致对我们候选药物的需求减少或额外的定价压力。

如果我们或潜在的未来合作伙伴、制造商或服务提供商未能遵守医疗法律法规，我们或他们可能会受到执法行动的影响，这可能会影响我们开发、营销和销售我们产品的能力，并可能损害我们的声誉。

医疗保健提供者和第三方付款人等将在我们获得上市批准的任何候选药物的处方和推荐中发挥主要作用。我们目前和未来与第三方付款人、供应商和客户等的安排可能会使我们面临广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗法律和法规，这些法律和法规可能会限制我们研究、营销、销售和分销我们获得上市批准的候选药物的业务或财务安排和关系。适用的联邦和州医疗保健法律和法规的限制包括：

确保我们未来与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规，可能涉及巨额成本。如果我们的运营被发现违反了任何此类要求，我们可能会受到重大处罚，包括刑事和重大民事罚款、损害赔偿、罚款、个人监禁、交还、合同损害、名誉损害、被排除在政府医疗保健计划之外、诚信义务、禁令、召回或扣押产品、完全或部分暂停生产、拒绝或撤回上市前产品批准、个人举报人以政府名义提起的私人诉讼、拒绝允许我们签订供应合同，包括政府合同、如果遵守公司诚信协议或类似协议，以解决有关不遵守这些法律的指控以及我们业务的缩减或重组，则需要额外的报告要求和监督，任何这些都可能对我们的业务运营能力和我们的运营结果产生不利影响。尽管有效的合规计划可以降低因违反这些法律而受到调查和起诉的风险，但这些风险不能完全消除。任何针对我们涉嫌或涉嫌违规行为的行动都可能导致我们招致巨额法律费用，并可能转移我们管理层对业务运营的注意力，即使我们的辩护取得成功。此外，在金钱、时间和资源方面，实现并持续遵守适用的法律和法规对我们来说可能是昂贵的。

如果我们不遵守美国和外国的监管要求，监管机构可能会限制或撤回我们可能获得的任何营销或商业化批准，并使我们受到其他可能对我们的业务造成实质性损害的处罚。

即使我们获得了候选药物的上市和商业化批准，我们也将受到持续的监管要求的约束，包括与产品上市后报告的患者不良体验和临床结果有关的要求，无论是在美国还是我们寻求监管批准的任何外国司法管辖区。FDA拥有重要的上市后权力，包括要求根据新的安全信息更改标签的权力，以及要求上市后研究或临床试验评估与产品使用相关的安全风险或要求从市场上召回该产品的权力。FDA还有权要求批准后的风险评估和缓解战略(“REMS”)，这可能会对批准的药物或治疗性生物制剂的分销或使用施加进一步的要求或限制。我们用来制造未来产品的制造商和制造设施，如果有的话，也将接受FDA和其他监管机构的定期审查和检查，包括是否继续符合cGMP要求。如果我们的第三方制造商、制造工艺或设施发现任何新的或以前未知的问题，可能会导致对产品、制造商或设施的限制，包括将产品从市场上撤回。我们打算依赖第三方制造商，我们不会控制这些制造商遵守适用的规则和法规。任何产品推广和广告也将受到监管要求和持续的监管审查。如果我们或我们现有或未来的合作伙伴、制造商或服务提供商未能遵守我们寻求销售我们产品的美国或外国司法管辖区适用的持续监管要求，我们或他们可能会受到罚款、警告信、临床试验暂停、FDA推迟批准或拒绝批准未决申请或已批准申请的补充、暂停或撤回监管批准、产品召回和扣押、产品行政拘留、拒绝允许产品进出口、经营限制、禁令、民事处罚和刑事起诉等。

即使我们能够将任何候选药物商业化，这些候选药物也可能受到不利的定价法规或第三方保险和报销政策的约束，这将损害我们的业务。

我们能否成功地将任何产品商业化，在一定程度上将取决于政府当局、私人健康保险公司和健康维护组织等第三方付款人为这些产品和相关治疗提供保险和足够补偿的程度。服用处方药治疗疾病的患者通常依赖第三方付款人来报销与其处方药相关的全部或部分费用。政府医疗保健计划(如Medicare和Medicaid)以及私人健康保险公司的覆盖范围和足够的补偿对于新产品的接受度至关重要。患者不太可能使用我们未来的产品，如果有的话，除非提供保险，并且报销足以支付相当大一部分费用。我们计划自己或与合作伙伴为我们的候选药物开发某些适应症的体外伴随诊断测试。一旦获得批准，我们或我们的合作者将被要求为这些测试单独获得保险和报销，除了我们为候选药物寻求的保险和报销之外。无法获得配套诊断测试的保险报销可能会阻碍我们将候选产品商业化的能力，一旦获得批准。

控制成本是美国医疗行业和其他地方的优先事项。因此，政府当局和其他第三方付款人试图通过限制特定药物的覆盖范围和报销金额来控制成本。越来越多的第三方付款人要求制药公司在标价的基础上向他们提供预定的折扣，并对医疗产品的定价提出挑战。第三方付款人还可以要求获得上市批准所需数据以外的额外临床证据，要求公司进行昂贵的药物经济学研究，以证明其产品的医疗必要性和成本效益。商业第三方付款人在设置其报销费率时通常依赖于联邦医疗保险覆盖政策和支付限制，但除了联邦医疗保险确定之外，也有自己的方法和审批流程。因此，美国药品的承保范围和报销范围因付款人而异。我们不能确保我们商业化的任何产品都有覆盖范围和足够的报销，如果有报销，报销水平是否足够。此外，承保政策和第三方报销费率可能随时发生变化。因此，即使获得了有利的覆盖和报销状态，未来也可能实施不太有利的覆盖政策和报销费率。承保范围和报销可能会影响我们获得上市批准的任何候选药物的需求或价格。如果无法获得保险和报销，或仅限于有限的水平，我们可能无法成功地将我们获得上市批准的任何候选药物商业化。

此外，管理新药和治疗性生物制剂的监管审批、定价和报销的法规因国家而异。一些国家要求药物或治疗性生物制剂的销售价格获得批准后才能上市。在许多国家，定价审查期从批准上市后开始。在一些外国市场，处方药定价即使在获得初步批准后，仍然受到政府的持续控制。因此，我们可能会在特定国家获得产品的监管批准，但随后会受到价格法规的约束，这些法规会推迟产品的商业发布，可能会推迟很长时间，并对我们在该国家/地区销售产品所能产生的收入产生负面影响。不利的定价限制可能会阻碍我们收回对一个或多个候选药物的投资的能力，即使我们的候选药物获得了监管部门的批准。

我们的业务受到美国和外国的反腐败和反洗钱法律的约束，不遵守这些法律可能会使我们承担刑事或民事责任，并损害我们的业务。

我们受美国1977年修订的《反海外腐败法》(以下简称《反海外腐败法》)、美国联邦法典第18编第201节中包含的美国国内贿赂法规、美国旅行法、美国爱国者法以及我们开展活动所在国家的其他州和国家的反贿赂和反洗钱法律的约束。反腐败法的解释很宽泛，禁止公司及其雇员、代理人、第三方中间人、合资伙伴和合作者直接或间接授权、承诺、提供或提供不正当的付款或福利给公共或私营部门的接受者。我们与政府机构和政府附属医院、大学和其他组织的官员和员工互动。此外，我们可能会聘请第三方中介机构在国外推广我们的临床研究活动，或获得必要的许可、执照和其他监管批准。我们可能要为这些第三方中介机构、我们的员工、代表、承包商、合作伙伴和代理人的腐败或其他非法活动负责，即使我们没有明确授权或实际了解这些活动。

我们的商业行为和道德准则要求我们遵守《反海外腐败法》和其他适用于我们在世界各地的业务的反腐败法律。然而，我们不能向您保证，我们的员工和第三方中介机构将遵守本守则或此类反腐败法律。不遵守反腐败和反洗钱法律可能会使我们面临举报人的投诉、调查、制裁、和解、起诉、其他执法行动、返还利润、巨额罚款、损害赔偿、其他民事和刑事处罚或禁令、暂停或禁止与某些人签订合同、丧失出口特权、声誉损害、不利的媒体报道和其他附带后果。如果发起任何传票、调查或其他执法行动，或者实施政府或其他制裁，或者如果我们不能在任何可能的民事或刑事诉讼中获胜，我们的业务、运营结果和财务状况可能会受到实质性损害。此外，对任何行动的回应都可能导致管理层注意力和资源的重大转移，以及巨额国防和合规成本以及其他专业费用。在某些情况下，执法当局甚至可能会让我们任命一个独立的合规监督员，这可能会导致额外的成本和行政负担。

我们的业务涉及产品责任的重大风险，而我们无法获得足够的保险保障可能会对我们的业务、财务状况、经营业绩及前景造成重大不利影响。

当我们进行zelnecirnon和tivumecirnon的临床试验时，我们将面临在炎症性疾病和癌症治疗的开发、测试、制造和营销中固有的重大产品责任风险。产品责任索赔可能会延迟或阻止我们完成开发计划。如果我们成功地销售产品，此类索赔可能导致FDA对我们产品的安全性和有效性、我们的制造工艺和设施、我们的营销计划进行调查，并可能召回我们的产品或采取更严重的执法行动，限制产品的批准适应症，或暂停或撤销批准。无论法律依据或最终结果如何，责任索赔也可能导致对我们产品的需求下降、我们的声誉受损、相关诉讼的辩护成本、管理层的时间和我们的资源转移、对试验参与者或患者的大量金钱奖励以及我们的股价下跌。我们已购买或可能购买的任何保险可能无法为潜在责任提供足够的保障。此外，临床试验和产品责任保险正变得越来越昂贵。因此，我们的合作伙伴或我们可能无法以合理的成本获得足够的保险，以保护我们免受产品责任索赔造成的损失，这可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生重大不利影响。

我们的员工、主要研究人员、顾问和商业合作伙伴可能会从事不当行为或其他不正当活动，包括不遵守监管标准和要求。

我们面临员工、主要调查人员、顾问和商业合作伙伴欺诈或其他不当行为的风险。员工的不当行为可能包括故意不遵守FDA法规，向FDA提供准确信息，遵守我们可能制定的制造标准，遵守联邦和州医疗欺诈和滥用法律法规，准确报告财务信息或数据或向我们披露未经授权的活动。特别是，医疗行业的销售、营销和业务安排须遵守广泛的法律法规，以防止欺诈、回扣、自我交易和其他滥用行为。该等法律及法规可能限制或禁止广泛的定价、折扣、营销及促销、销售佣金、客户奖励计划及其他业务安排。此类不当行为还可能涉及不当使用临床试验过程中获得的信息，这可能导致监管制裁并严重损害我们的声誉。识别和阻止不当行为并不总是可能的，我们为检测和防止此类活动而采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，也无法保护我们免受因未能遵守此类法律或法规而导致的政府调查或其他行动或诉讼。如果对我们提起任何此类诉讼，而我们未能成功为自己辩护或维护我们的权利，则这些诉讼可能会对我们的业务和财务状况产生重大不利影响，包括施加重大刑事、民事和行政罚款或其他制裁，如罚款、赔偿金、罚款、没收、监禁、罚款、罚款、没收财产、排除参与政府资助的医疗保健计划，如医疗保险和医疗补助，诚信义务，声誉损害以及削减或重组我们的业务。

我们遵守严格且不断变化的美国和外国法律、法规和规则、合同义务、行业标准、政策以及与数据隐私和安全相关的其他义务。我们实际或被认为未能遵守这些义务可能会导致政府调查或执法行动（可能包括民事或刑事处罚）、诉讼（包括集体索赔）和集体仲裁要求;罚款或处罚;或我们的业务运营中断，声誉损害，收入或利润损失，不利的宣传和其他不利的商业后果，这可能会对我们的经营业绩和业务产生负面影响。

在日常业务过程中，我们收集、接收、存储、处理、生成、使用、转移、披露、提供、保护、保护、处置、传输和共享（统称为“处理”）个人数据和其他敏感信息，包括专有和机密的商业数据、商业秘密、知识产权、敏感的第三方数据、商业计划、交易、财务信息和临床试验以及其他健康数据（统称为“敏感数据”）。

我们的数据处理活动可能会使我们承担许多数据隐私和安全义务，例如各种联邦、州、地方和外国数据保护法律、法规、指南、行业标准、外部和内部隐私和安全政策、合同要求以及与数据隐私和安全相关的其他义务。在美国，联邦、州和地方政府制定了许多数据隐私和安全法律，包括数据泄露通知法、个人数据隐私法、消费者保护法（例如：，《联邦贸易委员会法》第5条）和其他类似法律（例如：窃听法）。例如，经HITECH修订的《健康保险和责任法》对受保护的健康信息的隐私、安全和传输提出了具体要求。在过去的几年里，美国许多州-包括加利福尼亚州，弗吉尼亚州，科罗拉多州，康涅狄格州和犹他州-已经制定了全面的隐私法，对所涵盖的企业施加了某些义务，包括在隐私通知中提供特定的披露，并为居民提供有关其个人数据的某些权利。在适用的情况下，这些权利可能包括访问、更正或删除某些个人数据的权利，以及选择退出某些数据处理活动的权利，例如定向广告、分析和自动决策。行使这些权利可能会影响我们的业务以及提供产品和服务的能力。某些州还对处理某些个人数据（包括敏感信息）提出了更严格的要求，例如进行数据隐私影响评估。这些州法律允许对不遵守规定的行为处以法定罚款。例如，经《2020年加州隐私权法》（“CPRA”）（统称“CCPA”）修订的《2018年加州消费者隐私法》适用于加州居民的消费者、业务代表和员工的个人数据，并要求企业在隐私通知中提供具体披露，并尊重此类个人行使某些隐私权的请求。CCPA规定，每次故意违规最高可被处以7,500美元的罚款，并允许受某些数据泄露影响的私人诉讼当事人获得重大法定损害赔偿。其他几个州，以及联邦和地方一级也在考虑类似的法律，我们预计未来会有更多的州通过类似的法律。虽然这些法律也豁免了在临床试验背景下处理的一些数据，但这些发展使我们的合规工作进一步复杂化，并增加了我们、我们所依赖的第三方和我们未来客户的合规成本。

在美国以外，越来越多的法律、法规和行业标准规范数据隐私和安全。例如，欧盟的《通用数据保护条例》（“EU GDPR”）和英国的《通用数据保护条例》（“UK GDPR”）（统称“GDPR”）以及澳大利亚的《隐私法》对处理个人数据提出了严格的要求。例如，根据GDPR，公司可能面临暂时或最终的数据处理禁令和其他纠正措施;根据欧盟GDPR，罚款高达2000万欧元，根据英国GDPR，罚款高达1750万英镑，或在每种情况下，全球年收入的4%，以较高者为准;或由各类数据主体或法律授权的消费者保护组织提起的与个人数据处理相关的私人诉讼代表他们的利益此外，我们在亚洲进行并可能在未来进行临床试验，因此可能会受到亚洲新兴数据隐私制度的约束，包括韩国的个人信息保护法、台湾的个人数据保护法、泰国的个人数据保护法和香港的个人数据（隐私）条例。

此外，由于数据本地化要求或跨境数据流的限制，我们可能无法将个人数据从欧洲和其他司法管辖区转移到美国或其他国家。欧洲和其他司法管辖区已颁布法律，要求数据本地化或限制将个人数据传输到其他国家。尤其是欧洲经济区（“EEA”）和英国（“UK”）已严格限制将个人数据转移到美国和他们普遍认为隐私法不充分的其他国家。其他司法管辖区可能对其数据本地化和跨境数据传输法律采取类似的严格解释。虽然目前有各种机制可用于将个人数据从欧洲经济区和英国转移到美国，但这些机制符合法律规定，例如欧洲经济区的标准合同条款、英国的国际数据转移协议/附录以及欧盟-美国数据隐私框架及其英国扩展（允许转移到相关的美国）。这些机制可能会受到法律挑战，并且无法保证我们能够满足或依赖这些措施将个人数据合法地转移到美国。如果我们没有合法的方式将个人数据从欧洲经济区、英国或其他司法管辖区转移到美国，或者如果合法合规转移的要求过于繁重，我们可能面临重大的不利后果，包括我们的运营中断或降级，需要将我们的部分或全部业务或数据处理活动转移到其他司法管辖区（如欧洲）的巨大开支，增加了监管行动的风险，巨额罚款和处罚，无法传输数据和与合作伙伴合作，供应商和其他第三方，以及禁止我们处理或传输业务运营所需的个人数据。此外，将个人数据从欧洲经济区和英国转移到其他司法管辖区（特别是美国）的公司，将受到监管机构、个人诉讼当事人和活动团体越来越严格的审查。一些欧洲监管机构已下令某些公司暂停或永久停止将某些个人数据传输出欧洲，因为它们涉嫌违反GDPR的跨境数据传输限制。

除了数据隐私和安全法律外，我们在合同上还受到数据隐私和安全义务的约束，未来可能也会受到此类义务的约束。我们还受到与数据隐私和安全有关的其他合同义务的约束，我们遵守这些义务的努力可能不会成功。例如，我们或我们的任何潜在合作者获得信息的临床试验受试者，以及与我们共享这些信息的提供者，可能会在合同上限制我们使用和披露信息的能力。

我们发布隐私政策、营销材料和其他有关数据隐私和安全的声明。如果这些政策、材料或声明被发现具有欺骗性、不公平、有缺陷、缺乏透明度或对我们的做法进行虚假陈述，我们可能会受到监管机构的调查、执法行动或其他不利后果的影响。

与数据隐私和安全(以及消费者的数据隐私期望)相关的义务正在迅速变化，变得越来越严格，并创造了不确定性。此外，这些义务可能会受到不同的适用和解释，这在法域之间可能是不一致的或冲突的。准备和履行这些义务需要我们投入大量资源，并可能需要对我们的服务、信息技术、系统和做法以及代表我们处理个人数据的任何第三方的服务、信息技术、系统和做法进行更改。

在履行我们的数据隐私和安全义务方面，我们有时可能会失败，或者被认为失败了。此外，尽管我们做出了努力，但我们所依赖的人员或第三方可能无法履行此类义务，这可能会对我们的业务运营产生负面影响。如果我们或我们依赖的第三方未能解决或遵守适用的数据隐私和安全义务，我们可能面临重大后果，包括但不限于：政府执法行动(例如：调查、罚款、民事或刑事处罚、审计、检查和类似)；诉讼(包括阶级诉讼)和大规模仲裁要求、额外的报告要求和/或监督、禁止处理个人数据、下令销毁或不使用个人数据、对公司官员的负面宣传或监禁。特别是，原告越来越积极地对公司提起与隐私相关的索赔，包括集体诉讼和大规模仲裁要求。其中一些索赔允许在每次违规的基础上追回法定损害赔偿，如果可行，可能会产生巨大的法定损害赔偿，具体取决于数据量和违规数量。这些事件中的任何一项都可能对我们的声誉、业务或财务状况产生重大不利影响，包括但不限于：客户流失、无法处理个人数据或无法在某些司法管辖区运营、开发我们的产品或将其商业化的能力有限、花费时间和资源为任何索赔或调查辩护、负面宣传或我们业务模式或运营的重大变化。

如果我们的信息技术系统(或我们依赖的第三方的系统)或我们的数据被或被泄露，我们可能会经历这种泄露所产生的不利后果，包括但不限于监管调查或行动、诉讼、罚款和处罚、我们业务运营的中断、声誉损害、收入或利润损失和其他不利后果。

在正常的业务过程中，我们和我们依赖的第三方处理敏感数据。因此，我们和我们所依赖的第三方面临各种不断演变的威胁，包括但不限于可能导致安全事件的勒索软件攻击。网络攻击、基于互联网的恶意活动、线上和线下欺诈和其他类似活动威胁到我们的敏感数据和信息技术系统以及我们所依赖的第三方系统的机密性、完整性和可用性。这类威胁很普遍，而且还在继续上升，越来越难以发现，其来源多种多样，包括传统的计算机“黑客”、威胁行为者、“黑客活动家”、有组织的犯罪威胁行为者、人员(例如通过盗窃或滥用)、复杂的民族国家和民族国家支持的行为者。

一些行为者现在从事并预计将继续从事网络攻击，包括但不限于出于地缘政治原因并结合军事冲突和防御活动的民族国家行为者。在战争和其他重大冲突期间，我们和我们所依赖的第三方可能容易受到这些攻击的高风险，包括报复性网络攻击，这些攻击可能会实质性地扰乱我们的系统和运营、供应链以及生产、销售和分销我们服务的能力。

我们和我们依赖的第三方受到各种不断变化的威胁，包括但不限于社会工程攻击(包括通过深度伪装，可能越来越难以识别为假冒的攻击和网络钓鱼攻击)、恶意代码(如病毒和蠕虫)、恶意软件(包括高级持续威胁入侵的结果)、拒绝服务攻击、凭据填充攻击、凭据获取、人员不当行为或错误、勒索软件攻击、供应链攻击、软件漏洞、服务器故障、软件或硬件故障、数据或其他信息技术资产丢失、广告软件、电信故障、地震、火灾、洪水、通过人工智能(“AI”)和其他类似威胁增强或协助的攻击。

特别是，严重的勒索软件攻击变得越来越普遍，可能导致我们的运营、提供产品或服务的能力严重中断，敏感数据和收入损失，声誉损害和资金转移。勒索付款可能会减轻勒索软件攻击的负面影响，但我们可能不愿意或无法进行此类付款，例如，由于适用的法律或法规禁止此类付款。

远程工作已变得越来越普遍，并增加了我们的信息技术系统和数据的风险，因为我们的员工越来越多地使用我们的场所或网络之外的网络连接，计算机和设备，包括在家中，在运输途中和在公共场所工作。此外，未来或过去的业务交易，如收购或整合，可能会使我们面临额外的网络安全风险和漏洞，因为我们的系统可能会受到收购或整合实体的系统和技术中存在的漏洞的负面影响。此外，我们可能会发现在对此类收购或整合实体进行尽职调查时未发现的安全问题，并且可能难以将公司整合到我们的信息技术环境和安全计划中。

此外，我们对第三方（如我们的CRO或其他供应商、承包商或顾问）的依赖可能会带来新的网络安全风险和漏洞，包括供应链攻击和对我们业务运营的其他威胁。 我们依靠第三方和技术来运营关键业务系统，以处理各种环境中的敏感数据，包括但不限于基于云的基础设施、数据中心设施、临床试验、药物发现和开发、加密和身份验证技术、员工电子邮件和其他功能。我们还依赖第三方提供其他产品、服务、零件或其他方式来运营我们的业务。我们监控这些第三方的信息安全实践的能力有限，这些第三方可能没有足够的信息安全措施。如果我们依赖的第三方遇到安全事故或其他中断，我们可能会遇到不利的后果。如果我们依赖的第三方未能履行其对我们的隐私或安全相关义务，我们可能有权获得损害赔偿，但任何赔偿可能不足以弥补我们的损失，或者我们可能无法收回该赔偿。 此外，供应链攻击的频率和严重性都有所增加，我们无法保证我们供应链中的第三方基础设施或我们依赖的第三方供应链没有受到损害。

虽然我们已实施旨在防范安全事件的安全措施，包括旨在防止与我们的药物发现和开发工作相关的样本收集过程中共享和丢失患者数据的措施，但无法保证这些措施将有效。我们已采取措施检测和修复我们信息系统中的漏洞（例如我们的硬件和/或软件，包括我们依赖的第三方）。但是，我们可能无法及时检测和修复所有此类漏洞。此外，我们在开发和部署旨在解决已识别漏洞的补救措施和补丁程序时可能会遇到延迟。漏洞可能被利用并导致安全事件。

任何先前确定或类似的威胁都可能导致安全事件或其他中断，可能导致未经授权、非法或意外地获取、修改、销毁、丢失、更改、加密、披露或访问我们的敏感数据或我们所依赖的第三方的信息技术系统或系统。安全事件或其他中断可能会扰乱我们(以及我们所依赖的第三方)提供服务的能力。

我们可能会花费大量资源或修改我们的业务活动，以尝试防范安全事件。此外，某些数据隐私和安全义务可能要求我们实施和维护特定的安全措施或行业标准或合理的安全措施，以保护我们的信息技术系统和敏感数据。

适用的数据隐私和安全义务可能要求我们将安全事件通知相关利益相关者，包括受影响的个人、客户、监管机构和投资者。此类披露代价高昂，披露或不遵守此类要求可能会导致不良后果。

如果我们或我们所依赖的第三方经历了安全事件或被认为经历了安全事件，我们可能会遇到例如：政府执法行动(例如，调查、罚款、处罚、审计和检查)；额外的报告要求和/或监督；对处理敏感数据(包括个人数据)的限制；诉讼(包括集体索赔)；赔偿义务；负面宣传；声誉损害；与医生、患者和我们的合作伙伴的纠纷；货币资金转移；我们业务中断(包括数据可用性和我们研发工作的中断和延误)；经济损失和其他类似损害。安全事件和随之而来的后果可能会对我们的业务增长和运营能力产生负面影响。

我们的合同可能不包含责任限制，即使有，也不能保证我们的合同中的责任限制足以保护我们免受与我们的数据隐私和安全义务相关的责任、损害或索赔。我们不能确定我们的保险范围是否足够或足以保护我们免受或减轻因我们的隐私和安全做法而产生的责任，我们不能确定此类保险将继续以商业合理的条款或根本不存在，或者此类保险将支付未来的索赔。

除了经历安全事件外，第三方可能会从公共来源、数据经纪人或其他方式收集、收集或推断有关我们的敏感数据，这些信息会泄露有关我们组织的竞争敏感细节，并可能被用来破坏我们的竞争优势或市场地位。此外，由于我们的人员或供应商使用生成性人工智能技术或与之相关，本公司的敏感数据可能会被泄露、披露或泄露。

如果我们不遵守保护环境、健康和人类安全的法律，我们的业务可能会受到不利影响。

我们的研究、开发和制造涉及使用危险材料和各种化学品。我们在我们的设施中保留了大量的易燃和有毒化学品，这些化学品是我们的研究、开发和制造活动所需的。对于这些危险材料的使用、制造、储存、搬运和处置，我们必须遵守联邦、州和地方的法律法规。我们相信，我们在设施中存储、处理和处置这些材料的程序符合加利福尼亚州和美国劳工部职业安全与健康管理局的相关指导方针。尽管我们相信我们处理和处置这些材料的安全程序符合适用法规规定的标准，但这些材料造成意外污染或伤害的风险无法消除。如果发生事故，我们可能要对由此造成的损害负责，损失可能是巨大的。我们还受到许多环境、健康和工作场所安全法律和法规的制约，包括那些管理实验室程序、接触血液传播病原体以及处理动物和生物危险材料的法律和法规。虽然我们维持工人补偿保险，以支付因使用这些材料导致员工受伤而可能产生的成本和开支，但该保险可能无法为潜在的责任提供足够的保险。虽然我们有一些环境责任保险，涵盖我们的某些设施，但我们可能不会为与我们储存或处置生物或危险材料有关的所有环境责任或有毒侵权索赔保持足够的保险。未来可能会通过影响我们运营的其他联邦、州和地方法律法规。我们可能会招致巨额成本来遵守这些法律或法规，如果我们违反了这些法律或法规，我们可能会被处以巨额罚款或处罚。

与我们普通股所有权相关的风险

我们的季度经营业绩可能大幅波动，或者可能低于投资者或证券分析师的预期，每一种情况都可能导致我们的股价波动或下跌。

我们预计我们的经营业绩将受到季度波动的影响。我们的净亏损和其他经营业绩将受到多种因素的影响，包括：

如果我们的季度经营业绩低于投资者或证券分析师的预期，我们普通股的价格可能会大幅下降。此外，我们经营业绩的任何季度波动都可能导致我们的股票价格大幅波动。我们认为，对我们的财务业绩进行季度比较并不一定有意义，也不应依赖于作为我们未来业绩的指标。

我们的股价可能会波动，购买我们普通股的人可能会遭受重大损失。

我们的股价一直很不稳定，而且很可能会继续波动。我们普通股的市场价格可能受到许多因素的影响，包括本“风险因素”部分描述的其他风险和以下内容：

此外，整个股票市场，特别是制药、治疗、生物制药和生物技术股票市场，经历了与发行人的经营业绩往往无关的极端波动，包括与持续的海外冲突和未来可能的银行倒闭有关的波动，每一种波动都导致许多公司的股价下跌，尽管它们的基本业务模式或前景没有根本改变。广泛的市场和行业因素，包括不断恶化的经济或金融状况，宏观经济因素，包括通货膨胀和利率上升，以及地缘政治不稳定，包括持续的海外冲突造成的不稳定，可能会对我们普通股的市场价格产生负面影响，无论我们的实际经营业绩如何。这些广泛的市场和行业因素可能会严重损害我们普通股的市场价格，无论我们的经营业绩如何。现有股东大量购买普通股可能会降低我们普通股交易市场的流动性，增加波动性。

筹集额外资本可能会对我们的股东造成稀释，限制我们的运营，或者要求我们放弃对我们的技术或候选药物的权利。

在此之前，如果我们能够产生可观的产品收入，我们预计将通过股票发行、债务融资、合作、战略联盟和许可安排的组合来满足我们的现金需求。在我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本的情况下，您的所有权权益将被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他优惠，对您作为普通股股东的权利产生不利影响。债务融资如果可行，可能涉及一些协议，其中包括限制或限制我们采取具体行动的能力的契约，如招致额外债务、进行资本支出或宣布股息。

如果我们通过与第三方合作、战略联盟或许可安排筹集资金，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入来源、研究项目或候选药物的宝贵权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可证。如果我们无法在需要时通过股权或债务融资筹集更多资金，我们可能需要推迟、限制、减少或终止我们的产品开发或未来的商业化努力，或者授予开发和营销我们本来更愿意自己开发和营销的候选药物的权利。

如果证券或行业分析师不发表关于我们公司的研究或报告，或者如果他们对我们的股票发表不利或误导性的意见，我们的股价和交易量可能会下降。

我们普通股的交易市场受到行业或证券分析师发布的关于我们或我们业务的研究和报告的影响。如果报道我们的任何分析师对我们、我们的商业模式、我们的知识产权或我们的普通股表现发表了负面或误导性的意见，或者如果我们的临床研究和运营结果未能达到分析师的预期，我们的股价可能会下跌。如果其中一位或多位分析师停止对我们公司的报道，或未能定期发布有关我们的报告，我们可能会失去在金融市场的可见度，这反过来可能导致我们的股价或交易量下降。

我们的主要股东和管理层拥有我们很大比例的股票，并能够对股东批准的事项施加重大控制。

我们的高管和董事，连同持有我们5%或以上股本的股东及其各自的关联公司，实益拥有我们相当大比例的普通股。因此，如果这些股东一起行动，将对需要股东批准的公司行动的结果产生重大影响，包括选举董事、任何合并、合并或出售我们所有或几乎所有资产以及任何其他重大公司交易。

这些股东的利益可能与你的利益不同，甚至可能与你的利益冲突。例如，这些股东可以推迟或阻止我们公司控制权的变更，即使这种控制权变更将使我们的其他股东受益，这可能会剥夺我们的股东在出售我们的公司或我们的资产时获得普通股溢价的机会，并可能影响我们普通股的现行市场价格。由于投资者认为可能存在或出现利益冲突，股票所有权的显著集中可能会对我们普通股的交易价格产生不利影响。

我们是一家“新兴成长型公司”和一家“较小的报告公司”，我们选择降低适用于这类公司的报告要求，可能会降低我们的普通股对投资者的吸引力。

根据《就业法案》的定义，我们是一家“新兴成长型公司”。只要我们继续是一家新兴成长型公司，我们就可以利用适用于其他非新兴成长型公司的上市公司的各种报告要求的豁免，包括不被要求遵守萨班斯-奥克斯利法案第404条(“第404条”)的审计师认证要求，减少我们定期报告和委托书中关于高管薪酬的披露义务，以及免除就高管薪酬进行非约束性咨询投票的要求，以及免除股东批准任何先前未获批准的金降落伞薪酬的要求。我们可能会在2024年12月31日之前利用这些条款。即使在我们不再有资格成为一家新兴成长型公司后，我们仍然有资格成为一家“较小的报告公司”，这将使我们能够利用许多相同的披露要求豁免，包括不需要遵守第404条的审计师认证要求，以及在我们的定期报告和委托书中减少关于高管薪酬的披露义务。我们无法预测投资者是否会因为我们可能依赖这些豁免而发现我们的普通股吸引力下降。如果一些投资者因此发现我们的普通股吸引力下降，我们的普通股可能会出现不那么活跃的交易市场，我们的股价可能会更加波动。

根据《就业法案》，新兴成长型公司还可以推迟采用新的或修订后的会计准则，直到这些准则适用于私营公司。我们选择利用一项豁免，允许我们推迟采用新的或修订的会计准则，直到这些准则适用于私营公司。因此，我们将不会受制于与其他符合上市公司生效日期的公众公司相同的新会计准则或修订会计准则，包括但不限于新租赁会计准则。我们可能会选择在未来的备案文件中利用其他降低的报告要求。由于这些选举的结果，我们向股东提供的信息可能与您从其他公共报告公司获得的信息不同。然而，如果我们后来决定不再延长采用新会计准则的期限，我们将需要披露这一决定，而且这将是不可撤销的。

根据《交易法》的定义，我们也是一家规模较小的报告公司。即使我们不再是一家新兴的成长型公司，我们也可能继续是一家规模较小的报告公司。我们可能会利用规模较小的报告公司可获得的某些按比例披露的信息，并将能够利用这些按比例披露的信息，只要(I)我们的非关联公司持有的有投票权和非投票权普通股在我们第二财季的最后一个营业日低于2.5亿美元，或(Ii)我们在最近结束的财年的年收入低于1.00亿美元，并且我们的非关联方持有的有投票权和无投票权普通股在我们第二财季的最后一个营业日低于7.00亿美元。

我们使用净营业亏损结转和某些其他税务属性来抵销未来应纳税收入的能力可能会受到一定的限制。

我们使用净营业亏损结转(“NOL”)和某些其他税务属性的能力取决于我们能否实现盈利以及产生美国联邦和州的应税收入。如上文“-与业务相关的风险”一节所述，我们自成立以来已发生重大净亏损，并预计在可预见的未来我们将继续遭受重大亏损；因此，我们不知道我们是否或何时将产生利用我们的NOL和某些其他税收属性所需的美国联邦或州应纳税收入。我们的NOL可能到期而未使用，并且由于其有限的期限或美国税法的限制，无法用于抵消未来的所得税债务。根据适用的美国联邦税法，在2018年1月1日之前的纳税年度产生的联邦NOL只能结转20个纳税年度。根据2020年3月签署成为法律的《冠状病毒援助、救济和经济安全法案》(以下简称《CARE法案》)修订的《减税和就业法案》(以下简称《税法》)，在2017年12月31日之后开始的纳税年度中产生的联邦NOL可无限期结转，但此类联邦NOL的扣除额可限制在本年度应税收入的80%以内。目前还不确定各州是否以及在多大程度上会遵守税法或CARE法。

一般而言，根据修订后的1986年《国内税法》(以下简称《守则》)第382和383条的规定，一家公司在三年的时间内，其股权所有权经历了“所有权变更”(按价值计算超过50%)，其利用变更前NOL和某些其他变更前税收属性(如研发税收抵免)来抵销变更后应纳税所得额的能力受到限制。我们现有的NOL和某些其他税收属性可能会受到之前所有权变更(如果有)而产生的重大限制，如果我们经历所有权变更，我们利用NOL和某些其他税收属性的能力可能会受到守则第382和383节的进一步限制。此外，未来我们股票所有权的变化，其中许多不在我们的控制范围内，可能会导致所有权变化。根据州法律，我们的NOL和某些其他税收属性也可能受到损害。因此，我们可能无法利用我们的NOL的实质性部分和某些其他税收属性。

对我们或我们的客户不利的税收法律或法规的变化可能会对我们的业务、现金流、财务状况或经营结果产生重大不利影响。

可以随时制定新的税收法律、法规、规章或条例。此外，现行税法、法规、规则、条例或条例可随时以不同方式解释、更改、废除或修改。任何此类颁布、解释、更改、废除或修改都可能对我们产生不利影响，可能具有追溯力。例如，最近颁布的爱尔兰共和法除其他规则外，对某些大公司的账面收入征收15%的最低税，对某些公司的股票回购征收1%的消费税。此外，对于在2021年12月31日之后开始的纳税年度中发生的某些研究和实验费用，税法要求在美国境内发生的此类费用在5年内资本化和摊销，在美国以外发生的在15年内资本化和摊销，而不是目前扣除此类费用。已经有立法建议废除或推迟资本化要求，包括美国众议院最近通过的立法，该立法将恢复在美国发生的研究和实验费用(但不包括在美国以外发生的研究和实验费用)的扣除额；然而，不能保证此类要求将被废除、推迟或以其他方式修改。公司税率的变化、我们递延净资产的变现、外国收益的征税和税法下的费用扣除，经CARE法案或任何未来的税制改革立法修订后，可能会对我们的递延税收资产的价值产生实质性影响，导致重大的一次性费用，并增加我们未来的税费支出。

由于我们预计在可预见的未来不会对我们的股本支付任何现金股息，因此资本增值(如果有的话)将是您唯一的收益来源。

我们从未宣布或支付过我们股本的现金股息。我们目前打算保留我们未来的所有收益，如果有的话，为我们业务的增长和发展提供资金。因此，我们普通股的资本增值(如果有的话)将是您在可预见的未来唯一的收益来源。

由于我们股票的波动性，我们可能会从集体诉讼中产生大量费用。

我们的股票价格可能由于许多原因而波动，包括公开宣布我们的药物发现和开发工作的进展和我们的候选药物、未来合作伙伴或竞争对手的开发努力、我们关键人员的加入或离职、我们季度经营业绩的变化以及生物制药和生物技术公司的市场估值变化。这一风险与我们尤其相关，因为生物制药和生物技术公司近年来经历了大幅的股价波动。当一只股票的市场价格波动时，该股票的持有者偶尔会对发行该股票的公司提起证券集体诉讼。如果我们的任何股东对我们提起这种类型的诉讼，即使诉讼没有法律依据，我们也可能产生巨额诉讼辩护费用。这起诉讼还可能转移我们管理层的时间和注意力。

根据我们的章程文件和特拉华州法律，反收购条款可能会使收购我们的公司变得更加困难，这可能对我们的股东有利，并可能阻止我们的股东试图更换或撤换我们目前的管理层。

我们修订和重述的公司注册证书以及我们修订和重述的章程中的条款可能会推迟或阻止对我们公司的收购或我们管理层的变动。此外，这些规定可能会使股东更换董事会成员变得更加困难，从而挫败或阻止股东试图更换或罢免我们目前的管理层。由于我们的董事会负责任命我们管理团队的成员，这些规定反过来可能会影响我们的股东更换我们管理团队现有成员的任何尝试。这些规定包括：

此外，由于我们是在特拉华州注册成立的，我们受修订后的特拉华州公司法第203条的规定管辖，该条款禁止持有我们已发行有表决权股票超过15%的人在交易日期后三年内与我们合并或合并，除非合并或合并以规定的方式获得批准。即使拟议的合并或收购可能被一些股东认为是有益的，这些规定也将适用。

我们修订和重述的公司注册证书规定，特拉华州衡平法院和美国联邦地区法院将是我们与我们股东之间几乎所有纠纷的独家论坛，这可能限制我们的股东获得有利的司法论坛处理与我们或我们的董事、高级管理人员或员工的纠纷。

我们修订和重述的公司注册证书规定，特拉华州衡平法院是根据特拉华州成文法或普通法提起的下列类型诉讼或程序的独家法院：

这些规定将不适用于为执行《交易法》或其下的规则和条例所产生的义务或责任而提起的诉讼。然而，这些规定适用于证券法索赔，《证券法》第22条规定，联邦法院和州法院对为执行《证券法》或其规则和条例所规定的义务或责任而提起的所有诉讼具有同时管辖权。因此，法院是否会执行这些条款还存在不确定性，我们的股东不会被视为放弃了我们对联邦证券法及其规则和条例的遵守。

我们修订和重述的公司注册证书进一步规定，美国联邦地区法院将是解决根据证券法提出的诉因的任何投诉的独家论坛。为免生疑问，本条文旨在使吾等、吾等的高级职员及董事、任何招股的承销商，以及任何其他专业实体(其专业授权该人士或实体所作的声明，并已准备或证明作为招股基础的文件的任何部分)受益，并可由该等机构执行。这些排他性论坛条款可能会限制股东在司法论坛上提出其认为有利于与我们或我们的董事、高管或其他员工发生纠纷的索赔的能力，这可能会阻止针对我们和我们的董事、高管和其他员工的诉讼。虽然特拉华州法院已经确定这种选择的法院条款在事实上是有效的，但股东仍然可以寻求在专属法院条款指定的地点以外的地点提出索赔。在这种情况下，我们预计将大力主张我们修订和重述的公司注册证书的独家论坛条款的有效性和可执行性。这可能需要与在其他法域解决这类诉讼相关的大量额外费用，而且这些规定可能不会由这些其他法域的法院执行。

项目1B。未解决教育署工作人员评论。

没有。

项目1C。网络安全

风险管理和战略

我们实施并维护了各种信息安全流程，旨在识别、评估和管理对我们的关键计算机网络、第三方托管服务、通信系统、硬件、软件和关键数据(包括知识产权、临床试验数据和其他专有、战略性或竞争性的机密信息)构成的网络安全威胁的重大风险。

我们的信息安全职能由信息技术部董事领导，帮助识别、评估和管理公司的网络安全威胁和风险，包括通过使用公司的风险登记册。我们的董事信息技术有限公司通过使用各种方法来监控和评估我们的威胁环境，从而帮助识别和评估网络安全威胁的风险，这些方法包括：由第三方安全运营中心提供的监控；在某些环境中部署手动和第三方服务提供商自动化工具；订阅识别网络安全威胁的报告和服务(并分析此类报告)；对某些环境进行扫描；评估本行业的风险状况和向我们报告的威胁；对某些威胁进行内部审计和威胁评估；使用第三方工具来确定漏洞；聘请第三方进行威胁评估；使用外部情报馈送和监控暗网络。

根据环境和系统的不同，我们实施和维护各种技术、物理和组织措施、流程、标准和政策，旨在管理和降低网络安全威胁对我们的信息系统和数据造成的重大风险，例如：事件响应计划和政策；漏洞管理政策；灾难恢复和业务连续性计划；风险评估；某些数据的加密；某些系统的网络安全控制和数据隔离；访问控制；物理安全控制；资产管理、跟踪和处置；某些系统的系统监控；员工培训；某些环境的渗透测试和网络安全保险。

我们对网络安全威胁的重大风险的评估和管理是公司风险管理流程的一部分。例如，我们的信息技术董事与管理层合作，帮助缓解更有可能对我们的业务产生实质性影响的网络安全威胁。

我们使用第三方服务提供商帮助我们不时识别、评估和管理网络安全威胁的重大风险，包括例如专业服务公司(包括法律顾问)、威胁情报服务提供商、网络安全顾问和软件提供商、托管网络安全服务提供商、渗透测试公司、暗网监控服务、法医调查人员以及终端检测和响应供应商。

我们使用第三方服务提供商在整个业务中执行各种功能，如应用程序提供商、托管公司、合同研究机构、合同制造机构、分销商和供应链资源。根据所提供服务的性质、所涉信息系统和数据的敏感性以及提供商的身份，我们可能会使用各种供应商管理程序，其中可能包括审查安全评估或认证和合同措施。

有关可能对公司产生重大影响的网络安全威胁的风险以及如何实现这些风险的说明，请参阅第1部分第1A项下的风险因素。本Form 10-K年度报告中的风险因素，包括“如果我们的信息技术系统或我们依赖的第三方的信息技术系统，或者我们的数据被或被泄露，我们可能会经历这种妥协造成的不利后果，包括但不限于监管调查或行动、诉讼、罚款和处罚、我们业务运营的中断、声誉损害、收入或利润损失和其他不利后果。“

治理

我们的董事会负责公司的网络安全风险管理，作为其一般监督职能的一部分。董事会审计委员会负责监督公司的网络安全风险管理流程，包括监督和缓解来自网络安全威胁的风险。

我们还有一个企业信息安全督导委员会，成员包括几名高级管理层成员，包括首席财务官(CFO)和总法律顾问。CSSC监督公司信息安全倡议和公司对网络安全事件的反应，并向董事会报告公司的某些公司安全计划和投资。

我们的网络安全风险评估和管理流程由某些公司管理层实施和维护，包括董事信息技术部门的吉奥·埃尔南德斯，他在信息安全领域拥有超过15年的经验。埃尔南德斯先生向我们的首席财务官罗德尼·杨汇报工作，罗德尼·杨拥有约20年的信息技术职能监管经验。

Hernandez先生负责招聘合适的人员，帮助制定公司的网络安全风险管理战略，并向相关人员传达关键的优先事项。埃尔南德斯还负责帮助准备应对网络安全事件，批准网络安全流程，审查安全评估和其他与安全相关的报告。杨先生负责批准与网络安全相关的预算。

我们的网络安全事件响应和漏洞管理政策旨在根据情况将某些网络安全事件上报给高级管理层成员，包括我们的首席财务官和首席执行官。高级管理层通过CSSC与公司的事件响应团队合作，帮助公司缓解和补救他们收到通知的网络安全事件。此外，公司的事件响应和漏洞管理政策包括就某些网络安全事件向董事会审计委员会报告。

审计委员会定期收到管理层关于公司的重大网络安全威胁和风险以及公司为应对这些威胁和风险而实施的程序的报告。审计委员会还可以查阅与网络安全威胁、风险和缓解有关的各种报告、摘要或演示文稿。

项目2.新闻歌剧。

根据2026年11月到期的运营租约，我们的公司总部位于加利福尼亚州旧金山南部，占地约36,754平方英尺。这份租约包括一项延长八年的选择权，按我们选择延期时的市场价格计算。

2022年11月，我们在加利福尼亚州旧金山南部签订了额外13,232平方英尺办公设施的运营租约，该租约将于2025年7月到期。租赁协议包含将租期再延长六个月的选项。

我们相信，这些设施足以满足我们目前的需求。我们还相信，我们将能够在商业上合理的条件下，根据需要获得更多的空间。

项目3.法律法律程序。

有时，我们可能会卷入在正常业务过程中出现的法律诉讼。本公司管理层相信，目前并无任何针对本公司的索偿或诉讼待决，而最终处置该等索偿或诉讼将对本公司的经营业绩、财务状况或现金流产生重大不利影响。

项目4.地雷安全安全披露。

不适用。

部分第二部分：

项目5.注册人普通股市场，相关股票持股人重要和发行人购买股票证券。

市场信息

我们的普通股于2019年10月31日开始在纳斯达克全球市场交易，代码为“RAPT”。

纪录持有人

截至2024年3月4日营业结束时，我们的普通股有33名股东。股东的实际数量大于记录持有人的数量，包括受益所有人，但其股份由经纪人和其他代理人以街道名称持有的股东。这一记录在案的股东人数也不包括其股份可能由其他实体以信托形式持有的股东。

股利政策

我们目前打算保留所有可用资金和未来收益（如有），以资助我们业务的发展和扩张，我们预计在可预见的未来不会支付任何现金股息。未来有关宣派及派付股息的任何决定将由董事会酌情决定，并将取决于当时的情况，包括我们的财务状况、经营业绩、合约限制、资本要求、业务前景及董事会可能认为相关的其他因素。此外，我们可能会在未来签订协议，其中可能包含对支付现金股息的限制。

股价表现图

作为S-K法规第10项所定义的“小型报告公司”，我们不需要提供此信息。

股权证券的未登记销售

没有。

发行人购买股票证券

没有。

伊特m 6. [已保留]

第七项：管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析。

以下有关本集团财务状况及经营业绩的讨论及分析应与本年报其他部分所载的综合财务报表及相关附注一并阅读。本讨论包含前瞻性陈述，反映了我们的计划，估计和信念，并涉及风险和不确定性。我们的实际结果和某些事件的发生时间可能与这些前瞻性陈述中的预期存在重大差异，这是由于几个因素，包括本年度报告第一部分第1A项中题为“风险因素”的一节和其他地方所讨论的因素。请参阅本年报“有关前瞻性陈述的特别附注”。

概述

我们是一家以临床阶段免疫学为基础的治疗公司，专注于为炎症性疾病和肿瘤学领域有重大未满足需求的患者发现、开发和商业化口服小分子疗法。利用我们的专利药物发现和开发引擎，我们正在开发高度选择性的小分子，旨在调节这些疾病背后的关键免疫反应。我们的两个主要候选药物zelnecirnon(RPT193)和tivumecirnon(FLX475)，每个靶向C-C基序趋化因子受体4(“CCR4”)，一个潜在的药物靶点，在炎症性疾病和肿瘤学中具有广泛的适用性。

我们正在进行一项为期16周的随机、双盲、安慰剂对照的2b期临床试验，以进一步评估泽尔奈农作为单一疗法治疗中重度特应性皮炎(“AD”)患者的有效性和安全性。这项2b阶段的研究将比较三种口服剂量的泽尔奈西农(每天一次50、200和400毫克)与安慰剂，疗程为16周，并将在四个队列中各招募约67名患者(三名活跃患者和一名安慰剂)。这项研究在2023年继续进行。

2023年3月，我们启动了一项为期14周的全球随机、双盲、安慰剂对照2a期临床试验，以评估泽尼西农作为口服每日一次治疗中重度哮喘患者的有效性和安全性。这项全球多中心2a期试验将评估泽尔奈西农在患有中重度2型高度哮喘的成人患者中的有效性和安全性，这些患者的疾病可通过标准药物部分控制。这项双盲、安慰剂对照研究将在大约100名患者中以1：1的随机比例比较每日服用一次的400毫克泽尔奈西农和安慰剂。主要终点是符合“哮喘控制丧失”标准的患者的比例，该标准由肺功能、药物使用或表明严重加重的重大临床变化来定义。

2024年2月16日，美国食品和药物管理局(FDA)口头通知我们，我们已经暂停了Zelnecirnon在AD的2b期试验和2a期哮喘试验。临床搁置的确定是基于AD试验中一名患者发生严重肝功能衰竭的不良事件，其原因目前尚不清楚，但已被表征为可能与zelnecirnon有关。在这两项临床试验中，泽尔奈西农的剂量都已停止，新试验参与者的招募也是如此。

2023年11月，我们宣布了在我们的第二阶段临床试验中对晚期检查点初治非小细胞肺癌(NSCLC)患者的安全性和有效性数据。该试验评估了mo-ecirnon与抗PD-1检查点抑制剂pembrolizumab的联合应用。在这组非小细胞肺癌患者中，36名患者的疗效可评估，其中20名患者PD-L1阳性(TPS≥1%)。在这组PD-L1阳性的患者中，维拉米农和培溴利珠单抗联合治疗显示总有效率为45%(9/20)。此外，20名患者的中位PFS为6.3个月，有几名患者仍在继续研究。在这个第二阶段的非小细胞肺癌队列试验中，联合用维拉米农和培溴利珠单抗的耐受性一般良好。Tivumecirnon现在已经在300多名患有各种晚期癌症的患者中使用，总体上耐受性良好；与Pembrolizumab联合使用没有迹象表明，与单独使用Pembrolizumab相比，免疫相关毒性增加。

财务概述

自2015年开始运营以来，我们投入了几乎所有的努力和财力来建设我们的研发能力和建立我们的企业基础设施。因此，我们自成立以来就出现了净亏损。截至2023年12月31日，我们的累计赤字为4.847亿美元。

截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，我们的净亏损分别为1.168亿美元和8380万美元。除非我们获得候选药物商业化的批准，否则我们预计不会产生产品收入，我们不能向您保证我们会产生可观的产品收入或利润。

自成立以来，我们主要通过出售股权证券来为我们的运营提供资金。2022年12月，我们完成了4,338,104股普通股的包销公开发行(“2022年公开发行”)，公开发行价为每股18.50美元，扣除承销折扣和其他与发行相关的成本后，我们获得了约7,500万美元的净收益。2022年5月，我们完成了一笔预资资权证的出售，以每股预资资权证12.4999美元的价格购买4,000,000股我们的普通股，扣除发售费用后，我们获得了约4,980万美元的净收益。截至2023年12月31日，我们拥有1.589亿美元的现金和现金等价物和有价证券以及1.399亿美元的营运资本。

2023年8月，我们向美国证券交易委员会提交了一份S-3表格的搁置登记声明，该声明后来被宣布生效，涉及出售和发行至多4.5亿美元的公司证券，包括根据受控股权发行可能不时以一次或多次“按市场”发行的方式发售和出售的至多1.5亿美元普通股SM与Cantor Fitzgerald&Co.(“Cantor”)和Leerink Partners LLC签订的自动柜员机销售协议(“ATM销售协议”)。自动柜员机销售协议取代了受控股权发行SM于二零二零年十一月与Cantor and Stifel，Nicolaus & Company，Incorporated订立的销售协议（“先前ATM销售协议”）。截至2023年12月31日，根据ATM销售协议，有高达1.5亿美元的普通股可供未来发行。于截至2023年12月31日止年度，概无根据自动柜员机销售协议或先前自动柜员机销售协议出售股份。在2024年1月1日至本年度10-K表格报告提交之日期间，我们根据ATM销售协议出售了365，316股普通股，扣除佣金和其他发行相关成本后，净收益为920万美元。截至本报告提交之日，根据ATM销售协议，可供未来发行的普通股高达1.406亿美元。我们相信，我们目前的现金及现金等价物和有价证券将足以为我们计划的运营提供资金，为期至少12个月，自本报告提交之日起。

我们预计在可预见的未来将产生大量支出，因为我们扩大了我们的管道，并通过临床开发推进我们的候选药物，通过监管审批程序，如果我们的候选药物获得批准，将启动商业活动。具体而言，在短期内，我们预计将产生与我们正在进行和计划中的临床试验有关的大量费用，包括努力解决zelnecirnon在AD中的2b期试验和我们在哮喘中的2a期试验的临床搁置，我们的制造工艺的开发和验证以及其他开发活动。

我们将需要大量额外资金来支持我们的持续运营和实施我们的发展战略。在我们能够从候选药物的销售中获得可观的收入之前，我们预计将通过股权或债务融资或其他资本来源为我们的运营提供资金，包括与其他公司的潜在合作或其他战略交易。我们可能无法以可接受的条件或根本无法获得足够的资金。如果我们未能在需要时筹集资金或签订此类协议，我们可能不得不大幅延迟、缩减或停止候选药物的开发和商业化，或延迟我们扩大产品线的努力。我们还可能被要求向其他方出售或许可开发或商业化我们希望保留的候选药物的权利。

经营成果的构成部分

收入

列报的上一年度期间确认的收入与我们于2019年12月与Hanmi签订的Hanmi协议有关。根据Hanmi协议，我们授予Hanmi独家许可在Hanmi地区开发、制造和商业化与人类癌症有关的抗肿瘤药物及相关化合物和产品，以及若干再许可权。我们在2022年第二季度之后没有任何收入，因为在此期间，韩米协议下的所有履约义务基本上都完成了。

研究和开发费用

我们承担内部和外部的研发费用，因为发生了这样的费用。我们跟踪每个候选药物的外部研究和开发成本。然而，我们没有按候选药物跟踪我们的内部研发成本，因为相关的努力及其成本通常分布在多个候选药物上。

我们将在收到货物或提供服务时，而不是在付款时，将用于未来研究和开发活动的货物或服务的预付款计入费用，不能退还。

临床试验费用是研究和开发费用的一个组成部分。我们的临床试验活动由第三方，包括临床研究组织(“CRO”)和其他服务提供商进行，我们根据相关协议对个人研究期间完成的工作的估计，在发生费用时为其支付费用。我们使用从我们的人员和外部服务提供商那里收到的信息来估计发生的临床试验成本。

外部研究和开发费用主要包括开发我们的候选药物所产生的成本，包括：

内部研发成本包括：

我们预计未来几年我们的研究和开发费用将大幅增加，因为我们寻求完成现有的和启动更多的临床试验，争取监管部门批准zelecirnon和tivumecirnon，并推动其他计划进入临床开发。在接下来的几年里，我们预计我们的临床前、临床和合同制造费用将比我们迄今产生的费用显著增加。预测完成我们的临床计划或验证我们的制造和供应过程的时间或最终成本是困难的，可能会因为许多因素而出现延误。

一般和行政费用

一般及行政开支主要包括与人事有关的成本，包括行政、财务、人力资源、业务及公司发展及其他行政职能人员的工资及股票薪酬；法律、咨询及会计服务的专业费用；租金及其他设施成本、折旧及其他未列为研究及发展开支的一般营运开支。

我们预计，未来几年我们的一般和行政费用将大幅增加，原因是员工人数增加和额外的占用成本，以及与上市公司相关的成本，包括更高的法律、咨询和会计服务专业费用、投资者关系成本、更高的保险费和其他合规成本。

其他收入，净额

我们的现金和现金等价物以及有价证券投资于货币市场基金、公司债务证券、商业票据和美国政府机构证券。其他收入净额主要包括我们的现金和现金等价物、有价证券以及外币交易的重新计量损益所赚取的利息。

关键会计政策、重大判断和估计的使用

我们的综合财务报表是根据美国公认会计原则(“美国公认会计原则”)编制的。在编制这些合并财务报表时，我们需要作出估计和假设，以影响合并财务报表日期的已报告资产和负债额、或有资产和负债的披露，以及报告期内发生的已报告费用。我们的估计是基于我们的历史经验和我们认为在当时情况下是合理的各种其他因素，这些因素的结果构成了对资产和负债的账面价值作出判断的基础，而这些资产和负债的账面价值从其他来源看起来并不明显。在不同的假设或条件下，实际结果可能与这些估计值不同。我们认为，以下讨论的会计政策对于了解我们的历史和未来业绩至关重要，因为这些政策涉及更重要的领域，涉及管理层的判断和估计。

虽然我们的主要会计政策在我们的综合财务报表的附注中进行了描述，但我们认为以下关键会计政策对于理解和评估我们报告的财务结果是最重要的。

收入

我们的许可和协作协议收入包括通过与战略合作伙伴就某些候选产品的开发和商业化达成协议而产生的许可、里程碑和版税。协议的条款可能包括不可退还的预付费用、基于里程碑实现情况的付款以及产品净销售额的版税。如果根据协议条款，不可退还的预付费用或收到的其他付款的一部分分配给持续履约义务，则该部分记录为递延收入，并在履行基本履约义务时确认为收入。

当我们将承诺的商品或服务转让给客户或交易对手时，我们确认收入，金额反映了我们预期有权换取这些商品或服务的对价。在确定应确认的适当收入金额时，我们执行以下步骤：(I)确定协议中承诺的货物或服务；(Ii)确定承诺的货物或服务是否是履约义务，包括它们在协议中是否不同；(Iii)交易价格的计量，包括对可变对价的任何限制；(Iv)根据估计销售价格将交易价格分配给履约义务；以及(V)当我们履行每项履约义务时或在履行时确认收入。

许可证：如果我们的知识产权许可被确定有别于协议中确定的其他履行义务，我们将确认在许可转让给被许可人且被许可人能够使用许可并从中受益时分配给许可的不可退还的预付费用的收入。如果许可证与其他履约义务捆绑在一起，我们将利用判断来评估合并履约义务的性质，以确定合并履约义务是在一段时间内还是在某个时间点得到履行，如果随着时间推移，则确定为确认收入而衡量进展的适当方法。我们在每个报告期评估进度指标，并在必要时调整业绩指标和相关收入确认。

里程碑付款：如果协议包括基于事件或里程碑的付款，我们评估事件或里程碑是否被认为有可能实现，并使用最可能金额法估计交易价格中包含的金额。如果确认的累计收入不太可能发生重大收入逆转，则相关事件或里程碑付款的价值将计入交易价格。不在我们控制范围内的基于事件或里程碑的付款不包括在交易价格中，直到它们有可能实现。

版税：如果协议包括基于销售的特许权使用费，并且许可证被视为与特许权使用费相关的主要项目，我们将在(I)发生相关销售时，或(Ii)部分或全部特许权使用费分配给的履行义务已经履行或部分履行时，确认收入。

截至2023年12月31日，由于截至2022年6月30日，履约义务已基本完成，因此没有与韩米协议相关的剩余递延收入。在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，我们分别确认没有收入和150万美元。

研究和开发费用

研究和开发成本在发生时计入费用。研究和开发费用主要包括研究和开发人员的工资和福利、与研究活动、临床前研究、临床试验、药物制造有关的费用以及分配的间接费用和与设施有关的费用。我们将在收到相关商品或提供服务时，而不是在付款时，将用于未来研究和开发活动的商品或服务的预付款计入费用，不予退还。

临床试验费用是研究和开发费用的一个组成部分。我们的临床试验活动由第三方(包括CRO和其他服务提供商)执行，我们根据相关协议对个人研究生命周期内完成的工作进行估计，在发生费用时支出这些费用。我们使用从内部人员和外部服务提供商获得的信息来估计所执行服务的进度和相关的临床试验成本，这些成本具有内在的不确定性并涉及重大判断。

基于股票的薪酬费用

我们根据会计准则汇编（“ASC”）718， 股票薪酬.我们发行的以股票为基础的奖励主要是以时间为基础归属或以业绩为基础归属的股票期权。ASC 718要求使用基于公允价值的方法确认与所有股票奖励相关的成本的补偿费用。为了确定基于时间归属的股票奖励的授予日公允价值，我们利用布莱克-斯科尔斯期权定价模型，该模型受我们普通股的公允价值以及其他变量的影响，包括但不限于，股票奖励将保持未兑现的预期期限，股票奖励期限内的预期普通股价格波动，无风险利率和预期股息。每股普通股相关股票期权授予的公允价值是基于我们的普通股在纳斯达克全球市场的收盘价，如授予日期报告。

就按时间归属的股份奖励而言，股份奖励于获授人须提供服务以换取股份奖励的期间（称为必要服务期（通常为归属期））以直线法确认。就按表现归属的股份奖励而言，当有可能达到相关表现标准时，奖励的公平值采用加速归属法确认为开支。就以时间为基础及以表现为基础的股票奖励而言，以股票为基础的补偿开支乃根据授出日期厘定的公平值确认。

使用布莱克-斯科尔斯期权定价模型对截至授予日的股票奖励的公允价值的估计受到有关许多复杂变量的假设的影响。假设的变化可能会对公允价值产生重大影响，并最终影响确认多少基于股票的薪酬支出。这些投入是主观的，通常需要大量的分析和判断才能形成。这些输入是：

预期期限-预期期限是指我们授予的股票奖励预计尚未完成的期限，并采用简化方法(基于归属日期和合同期限结束之间的中间点)来确定。我们的历史信息非常有限，无法为我们的股票奖励制定对未来行使模式和授予后雇佣终止行为的合理预期。

预期波动率-由于我们最近才成为一家上市公司，我们的普通股只有有限的交易历史，预期波动率是根据可比上市生物制药公司的平均历史波动率以及我们在一段时间内的历史波动率估计的，如果有的话，等于基于股票的奖励的预期期限。可比较的公司是根据它们相似的规模、生命周期阶段或专业领域来选择的。

无风险利率 – 无风险利率基于授予时有效的美国财政部零息债券，期限与基于股票的奖励的预期期限相对应。

预期股息-我们从未为我们的普通股支付过股息，也没有计划为我们的普通股支付股息。因此，我们使用的预期股息收益率为零。

我们的员工股票购买计划(“ESPP”)下的每笔购买的公允价值是在发行期开始时使用Black-Scholes期权定价模型估计的。

我们在应用布莱克-斯科尔斯期权定价模型来确定我们授予的股票期权的估计公允价值时所使用的假设涉及内在的不确定性和重大判断的应用。因此，如果因素或预期结果发生变化，而我们使用的假设或估计有很大不同，我们的基于股权的薪酬可能会有实质性的不同。

所得税

我们在资产负债法下计提所得税。当期所得税支出或福利是指本年度预计应支付或可退还的所得税金额。递延所得税资产及负债乃根据资产及负债的财务报表呈报及课税基准与净营业亏损及信贷结转之间的差额厘定，并按当该等项目预期转回时生效的颁布税率及法律予以计量。当管理层确定部分或全部税收优惠更有可能无法实现时，递延所得税资产在必要时通过估值准备金进行减值。

根据不确定纳税部位会计准则，对纳税申报表中已采取或预期采取的纳税部位的财务报表确认和计量的确认门槛和计量属性标准进行了评估。我们会评估任何所得税报税表内的所有重大仓位，包括所有仍须接受相关税务机关评估或质疑的所有课税年度内的所有重大不确定仓位。评估不确定的税务状况始于对该状况的可持续性的初步确定，并以最终结算时实现可能性大于50%的最大利益金额衡量。截至每个资产负债表日期，未解决的不确定税务状况必须重新评估，我们将确定(I)支持可持续性断言的因素是否发生了变化，以及(Ii)确认的税收优惠的金额是否仍然合适。对税收优惠的确认和衡量需要做出重大判断。随着新信息的出现，有关确认和衡量税收优惠的判断可能会发生变化。

截至2023年12月31日，我们的递延税项总资产为1.067亿美元。由于我们没有盈利历史，以及围绕我们未来产生应税收入能力的不确定性，递延税净资产已完全被估值拨备所抵消。递延税项资产主要包括联邦及州税项净营业亏损结转(“NOL”)。NOL的使用可能受到《国税法》第382节所定义的“所有权变更”规则的限制。类似的规则可能适用于州税法。如果我们的股票所有权因未来的变化而发生所有权变化，我们使用剩余NOL的能力可能会进一步受到限制。

近期会计公告

有关适用于本公司业务的最新会计声明的说明，请参阅本年度报告的Form 10-K中第二部分第8项“财务报表和补充数据”中的合并财务报表附注2。

经营成果

截至二零二三年及二零二二年十二月三十一日止年度之比较

下表汇总了我们在所示期间的业务成果(以千计)：

收入

根据韩美协议，我们于截至2023年12月31日止年度并无确认任何收入，并于截至2022年12月31日止年度确认150万元，原因为履约责任已于2022年第二季度大致完成。

研究和开发费用

研发开支由截至2022年12月31日止年度的67. 1百万元增加33. 9百万元或51%至截至2023年12月31日止年度的101. 0百万元。研发费用的增加主要是由于与zelnecirnon相关的开发费用增加了2360万美元，人员和其他费用增加了700万美元，基于股票的补偿费用增加了270万美元，实验室用品和其他费用增加了200万美元，设施成本增加180万美元，咨询费用增加140万美元，但与tivumecirnon有关的开发费用减少410万美元，与其他早期项目有关的开发费用减少40万美元，部分抵消了上述增加。我们预计我们的研发费用会增加

在接下来的几年里，我们将努力完成现有的临床试验并启动更多的临床试验，寻求zelnecirnon和tivumecirnon的监管批准，并将其他项目推进临床。

以下为截至二零二三年及二零二二年十二月三十一日止年度的研发开支比较（以千元计）：

如前所述，我们不按候选药物跟踪我们自己的内部研发成本，因为相关工作及其成本通常分布在多个候选药物和项目中。

一般和行政费用

一般及行政开支由截至2022年12月31日止年度的20. 2百万元增加5. 8百万元或29%至截至2023年12月31日止年度的26. 1百万元。这一增长主要是由于人员和其他费用增加了280万美元，基于股票的补偿费用增加了300万美元，专业费用增加了30万美元，部分被设施费用和其他费用减少了30万美元所抵消。我们预计，由于员工扩张、与上市公司相关的成本（包括更高的保险费、法律和会计费用以及与运营上市公司相关的其他合规成本），我们的一般和行政费用将在未来几年大幅增加。

其他收入，净额

其他收入净额由截至2022年12月31日止年度的200万美元增加820万美元至截至2023年12月31日止年度的1020万美元。增加主要由于截至2023年12月31日止年度投资现金结余的利率上升导致利息收入增加。

流动性和资本资源;运营计划

自成立以来，我们主要通过出售股本证券为我们的业务提供资金。于2022年12月，我们完成了2022年公开发售4，338，104股普通股，公开发售价为每股18. 50美元，并在扣除承销折扣和其他发售相关成本后获得约7，500万美元的所得款项净额。于2022年5月，我们完成出售预先注资认股权证，以每股预先注资认股权证12.4999美元的价格购买4，000，000股普通股，并在扣除发行费用后获得约4980万美元的所得款项净额。截至2022年12月31日止年度，我们根据先前ATM销售协议在“市场”发售中出售了209，349股普通股，扣除佣金和其他发售相关成本后，所得款项净额为500万美元。截至2023年12月31日止年度，概无根据先前自动柜员机销售协议或自动柜员机销售协议出售股份。截至2023年12月31日，根据ATM销售协议，有高达1.5亿美元的普通股可供未来发行。截至2023年12月31日，我们拥有现金及现金等价物和有价证券1.589亿美元，营运资金1.399亿美元。我们的现金等价物和有价证券包括商业票据、公司债券和美国政府机构证券。超出即时需求的现金乃根据我们的投资政策进行投资，主要是为了流动资金及资本保值。自成立以来，我们已经产生了净亏损和负现金流的业务。

截至2023年12月31日，我们的累计赤字为4.847亿美元。此外，我们预计将产生大量额外成本，以进行必要的研发活动，以开发和商业化我们的候选药物。开展这些活动将需要额外的资本，我们打算通过发行额外的股权或债务、与其他公司建立战略联盟或其他融资来源来筹集此类资本。然而，如果该等资本不能以足够的水平或可接受的条款获得，我们可能会被要求大幅减少运营开支，并推迟或缩小或取消我们的一些开发计划。我们相信，我们目前的现金和现金等价物以及有价证券将足以为我们预期的运营水平提供资金，至少在本报告提交日期后的未来12个月内。

在可预见的未来，我们将继续需要额外的资金来开发我们的候选药物和资助运营。我们可能寻求通过私人或公共股本或债务融资、与其他公司的合作或其他安排或通过其他融资来源筹集资金。我们可能无法以可接受的条件或根本无法获得足够的额外资金。我们未能在需要时筹集资金，可能会对我们的财务状况及我们推行业务策略的能力产生负面影响。我们预计将需要筹集大量额外资本，其要求将取决于许多因素，包括：

此外，由于各种宏观经济因素，包括持续不断的海外冲突的影响，全球金融市场受到严重干扰，导致全球经济普遍放缓。此外，通货膨胀率，特别是美国和联合王国的通货膨胀率已经上升到几十年来未曾见过的水平。此外，美国联邦储备委员会(Federal Reserve)已经上调了利率，并可能进一步上调利率，以回应对通胀的担忧。利率上升，特别是如果再加上政府支出的减少和金融市场的波动，可能会进一步增加经济的不确定性，并加剧这些风险。此外，硅谷银行、签名银行和第一共和银行的倒闭导致了更广泛的金融机构流动性风险和担忧。如果其他银行和金融机构未来因影响银行体系和金融市场的金融状况而倒闭或资不抵债，我们获得现金和现金等价物以及有价证券的能力可能会受到威胁，我们筹集额外资本的能力可能会受到严重损害。如果中断和放缓加深或持续，我们可能无法以优惠条件获得额外资本，甚至根本无法获得额外资本，这可能会在未来对我们实施业务战略的能力产生负面影响。有关与我们的大量资本要求相关的额外风险，请参阅“风险因素-与我们业务相关的风险”。

如果我们通过发行股权证券来筹集更多资金，我们的股东可能会受到稀释。未来的任何债务融资可能会对我们施加限制我们业务的契约，包括对我们产生留置权或额外债务、支付股息、回购我们的普通股、进行某些投资以及从事某些合并、合并或资产出售交易的能力的限制。任何股权或债务融资可能包含对我们或我们的股东不利的条款。如果我们无法在需要时筹集额外资金，我们可能被要求推迟、减少或终止我们的部分或全部开发计划和临床试验。我们还可能被要求将我们希望保留的候选药物的开发或商业化的权利出售或许可给其他方。

现金流量表汇总表

下表列出了以下每个期间的现金和现金等价物的主要来源和用途(以千计)：

经营活动

在截至2023年12月31日的一年中，经营活动中使用的现金净额为9700万美元，净亏损1.168亿美元，但被550万美元的经营资产和负债变化以及主要用于折旧、摊销、基于股票的补偿费用和总计1430万美元的非现金租赁费用的非现金费用部分抵消。

截至2022年12月31日的一年，经营活动中使用的现金净额为7080万美元，净亏损8380万美元，运营资产和负债变化使用的现金净额140万美元，部分被主要用于折旧、摊销、基于股票的补偿费用和总计1440万美元的非现金租赁费用的非现金费用所抵消。

投资活动

截至2023年12月31日止年度，投资活动提供的现金为1. 041亿美元，主要来自有价证券到期所得款项2. 667亿美元，部分被购买有价证券1. 615亿美元及购买物业及设备110万美元所抵销。

截至2022年12月31日止年度，投资活动所用现金为4，550万元，主要用于购买有价证券1. 909亿元及购买物业及设备80万元，被有价证券到期所得款项1. 462亿元所抵销。

融资活动

截至2023年12月31日止年度，融资活动提供的现金净额为140万美元，而员工股票计划的所得款项净额为140万美元。

截至2022年12月31日止年度，融资活动提供的现金净额为1.312亿美元，主要来自我们2022年公开发售的所得款项净额7500万美元、我们出售预付款认股权证的4980万美元、500万美元的净收益从出售股票根据先前的ATM销售协议和140万美元的净收益从我们的员工股票计划。

材料现金需求

我们的短期和长期重大现金需求包括以下运营支出，其中一部分包含合同或其他义务。

运营支出.我们的现金和运营费用主要用于支付员工和顾问费用、管理临床试验以及提供技术和设施基础设施以支持我们的运营。我们于2023年的研发开支为101. 0百万元，我们预期于2024年增加研发开支的投资。我们的一般及行政开支于2023年为26. 1百万元，我们预期将增加一般及行政开支以支持我们于2024年的业务增长。在长期的基础上，我们管理与长期业务计划相关的未来现金需求。

经营成本亦与我们于2025年至2026年到期的办公室及实验室设施的楼宇租赁有关，当中包含租金上调及我们延长租赁的选择权。截至2023年12月31日，我们未来的最低租赁付款额为770万美元。有关我们的租赁责任的进一步详情，请参阅第8项财务报表附注中的附注6。

新兴成长型公司状态和较小报告公司状态

2012年的《创业法案》（“JOBS法案”）允许像我们这样的“新兴成长型公司”利用延长的过渡期来遵守适用于上市公司的新的或修订的会计准则。根据《就业法案》第107（b）节，我们选择延长过渡期，以遵守新的或修订的会计准则，直至我们（i）不再是新兴成长型公司或（ii）明确和合理地选择退出《就业法案》规定的延长过渡期的日期（以较早者为准）。因此，我们的财务报表可能无法与自上市公司生效日期起遵守新的或修订的会计公告的公司进行比较。我们可以在2024年12月31日之前利用这些规定。

此外，我们也是一个较小的报告公司在交易法的定义。即使我们不再是一家新兴增长型公司，我们也可能继续成为一家规模较小的报告公司。我们可能会利用某些适用于较小报告公司的按比例披露，并且只要（i）非关联公司持有的有投票权和无投票权普通股在我们第二财政季度的最后一个营业日低于2.5亿美元，或（ii）我们的年收入低于2.5亿美元，我们就能够利用这些按比例披露。在最近完成的财政年度内，我们的非附属公司持有的投票权和无投票权普通股在我们第二财政季度的最后一个营业日测量不到7亿美元。

第7A项。定量和合格关于市场风险的披露。

作为一个“规模较小的报告公司”根据法规S-K第10条的定义，我们不需要提供此信息。

项目8.财务状况TS和补充数据。

拉普特治疗公司

合并财务报表索引

独立专家的报告注册会计师事务所

致Rapt Treateutics，Inc.股东和董事会

对财务报表的几点看法

我们审计了所附的Rapt治疗公司(本公司)截至2023年12月31日和2022年12月31日的综合资产负债表、截至2023年12月31日的两年中每一年的相关综合经营报表和全面亏损、股东权益和现金流量以及相关附注(统称为“综合财务报表”)。我们认为，综合财务报表在所有重要方面都公平地反映了公司在2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日的财务状况，以及截至2023年12月31日的两个年度的经营结果和现金流量，符合美国公认会计原则。

意见基础

这些财务报表由公司管理层负责。我们的责任是根据我们的审计对公司的财务报表发表意见。我们是一家在美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会和PCAOB的适用规则和法规，我们必须与公司保持独立。

我们是按照PCAOB的标准进行审计的。这些标准要求我们计划和执行审计，以获得关于财务报表是否没有重大错报的合理保证，无论是由于错误还是舞弊。本公司并无被要求对其财务报告的内部控制进行审计，我们也没有受聘进行审计。作为我们审计的一部分，我们被要求了解财务报告的内部控制，但不是为了表达对公司财务报告内部控制有效性的意见。因此，我们不表达这样的意见。

我们的审计包括执行评估财务报表重大错报风险的程序，无论是由于错误还是欺诈，以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查与财务报表中的数额和披露有关的证据。我们的审计还包括评价管理层使用的会计原则和作出的重大估计，以及评价财务报表的整体列报。我们相信，我们的审计为我们的观点提供了合理的基础。

/s/ 安永律师事务所

自2017年以来，我们一直担任本公司的审计师。

加利福尼亚州圣马特奥

2024年3月7日

拉普特治疗公司

合并B配额单

(以千为单位，不包括每股和每股数据)

见合并财务报表附注。

拉普特治疗公司

OPE合并报表配给和综合损失

(以千为单位，不包括每股和每股数据)