美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格10-K

(标记一)

截至本财政年度止12月31日, 2023

或

佣金文件编号001-41008

IO生物技术公司。

(注册人的确切姓名载于其章程)

注册人的电话号码，包括区号：+45 7070 2980

根据该法第12(B)条登记的证券：

根据该法第12(G)条登记的证券：无

如果注册人是证券法第405条规定的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示。是的☐不是 ☒

用复选标记表示注册人是否不需要根据该法第13或15(D)条提交报告。是的☐不是 ☒

用复选标记表示注册人是否：(1)在过去12个月内(或注册人需要提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13或15(D)条要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内一直遵守此类提交要求。是☒没有☐

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是☒没有☐

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。

如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易所法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告的内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☐

如果证券是根据该法第12(B)条登记的，应用复选标记表示登记人的财务报表是否反映了对以前发布的财务报表的错误更正。☐
 

用复选标记表示这些错误更正中是否有任何重述需要对注册人的任何执行人员在相关恢复期间根据第240.10D-1(B)条收到的基于激励的补偿进行恢复分析。☐
 

用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如《交易法》第12b-2条所定义)。是，☐不是☒

截至2023年6月30日，也就是注册人最近完成的第二财季的最后一天，注册人的非关联公司持有的普通股总市值约为$31.1百万美元。

截至2024年2月28日，注册人普通股的流通股数量为每股面值0.001美元65,880,914.

以引用方式并入的文件

目录表

与我们的业务相关的重大风险和其他风险摘要

我们的业务受到许多重大和其他风险和不确定性的影响，您在评估我们的业务时应该意识到这些风险和不确定性。这些风险包括但不限于以下风险：

有关前瞻性陈述的警示说明

这份Form 10-K年度报告包含符合联邦证券法的前瞻性陈述。除10-K表格年度报告中包含的历史事实陈述外，其他所有陈述，包括有关我们未来经营结果和财务状况、业务战略和计划以及未来经营管理目标的陈述，均为前瞻性陈述。这些表述涉及已知和未知的风险、不确定性和其他重要因素，可能导致我们的实际结果、业绩或成就与前瞻性表述中明示或暗示的任何未来结果、业绩或成就大不相同。

在某些情况下，您可以通过“可能”、“应该”、“将”、“预期”、“计划”、“预期”、“可能”、“打算”、“目标”、“项目”、“考虑”、“相信”、“估计”、“预测”、“潜在”或“继续”或这些术语的否定或其他类似表述来识别前瞻性陈述。本年度报告中有关Form 10-K的前瞻性陈述仅为预测。这些前瞻性陈述主要基于我们目前对未来事件和财务趋势的预期和预测，我们认为这些事件和财务趋势可能会影响我们的业务、财务状况和经营结果。这些前瞻性陈述仅在本Form 10-K年度报告发布之日发表，可能会受到题为“风险因素”一节以及本Form 10-K年度报告其他部分所述的一系列风险、不确定性和假设的影响。由于前瞻性陈述固有地受到风险和不确定性的影响，其中一些风险和不确定性是无法预测或量化的，因此您不应依赖这些前瞻性陈述作为对未来事件的预测。我们的前瞻性陈述中反映的事件和情况可能无法实现或发生，实际结果可能与前瞻性陈述中预测的结果大不相同。可能导致实际结果与我们的预期不同的一些关键因素包括：

 

这些表述与未来事件或未来财务表现有关，涉及已知和未知的风险、不确定性和其他因素，这些风险、不确定性和其他因素可能会导致我们的实际结果、业绩或成就与这些前瞻性表述明示或暗示的任何未来结果、业绩或成就大不相同。可能导致实际结果与当前预期大相径庭的因素包括以下第II部分第1A项“风险因素”中列出的因素，以及本年度报告中以Form 10-K格式在其他地方描述的因素。本年度报告Form 10-K中的任何前瞻性陈述都反映了我们对未来事件的当前看法，并受到与我们的运营、运营结果、行业和未来增长相关的这些和其他风险、不确定性和假设的影响。鉴于这些不确定性，您不应过度依赖这些前瞻性陈述。除非法律要求，我们没有义务以任何理由更新或修改这些前瞻性陈述，即使未来有新的信息可用。

这份Form 10-K年度报告还包含关于我们的行业、我们的业务和某些药物的市场的估计、预测和其他信息，包括关于这些市场的估计规模、它们的预计增长率和某些医疗条件的发生率的数据。基于估计、预测、预测或类似方法的信息本身就会受到不确定性的影响，实际事件或情况可能与该信息中反映的事件和情况大不相同。除非另有明确说明，否则我们从报告、研究调查、研究和由第三方准备的类似数据、行业、医疗和一般出版物、政府数据和类似来源获得这些行业、企业、市场和其他数据。在某些情况下，我们没有明确提及这些数据的来源。

除文意另有所指外，在本Form 10-K年度报告中，“我们”、“IO Biotech”和“公司”是指IO Biotech，Inc.及其合并子公司。

商标
 

我们已经申请了与我们的业务运营相关的各种商标。这份Form 10-K年度报告包括我们或其他公司拥有的商标、服务标记和商号。本Form 10-K年度报告中包含的所有商标、服务标记和商号均为其各自所有者的财产。仅为方便起见，本报告中的商标和商号可能不带®和？符号，但此类提及不应被解释为其各自所有者不会根据适用法律最大限度地主张其权利的任何指标。

帕RT I

项目1.BU天真的。

概述

我们是一家临床阶段的生物制药公司，基于我们的T-Win®平台开发新型的免疫调节治疗性癌症疫苗。我们的T-WIN候选产品旨在通过刺激T细胞对IDO+和/或PD-L1+靶阳性细胞的激活和扩张来杀死肿瘤微环境(TME)中的肿瘤细胞和免疫抑制细胞，从而调节TME，创造更有利于炎症的环境，并通过释放效应器T细胞的肿瘤杀伤作用来增强抗肿瘤活性。我们认为，这可能代表着癌症管理的范式转变，我们的候选产品有潜力推进肿瘤学治疗范式，扩大黑色素瘤和其他肿瘤类型的治疗效果。我们的主要治疗性癌症候选疫苗IO102-IO103旨在针对吲哚胺2，3-双加氧酶(IDO)和程序性死亡配体1(PD-L1)介导的免疫抑制机制。在对30名转移性黑色素瘤患者进行的单臂1/2期临床试验中，IO102-IO103与抗程序性细胞死亡1(PD-1)检查点抑制剂nivolumab联合使用，通过提高报道的仅使用抗PD-1抗体的总体应答率(ORR)，证明了概念的正确性。这种联合疗法诱导了有意义的肿瘤消退，并以良好的耐受性实现了快速、深入和持久的反应，而不会增加在该患者群体中使用抗PD-1单一疗法所看到的全身毒性。安全性是本试验的主要终点，免疫反应是次要终点，临床疗效是第三终点。临床疗效终点包括客观反应(OR)、无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。在这项试验中，根据RECIST 1.1，我们观察到确认的ORR为73%，完全缓解率(CRR)为50%，PFS为25.5个月。基于这些结果，IO102-IO103联合培溴利珠单抗被FDA批准用于治疗不可切除/转移性黑色素瘤，我们启动了一项全球3期试验。

2022年5月，我们招募了第一名患者参加IO102-IO103联合培溴利珠单抗作为晚期黑色素瘤潜在一线治疗药物的潜在注册第三阶段试验，即IOB-013/KN-D18试验。我们在2023年6月随机选择了225名患者，并在2023年11月完全纳入了试验。2023年6月14日，我们宣布修改了方案，并将参加第三阶段试验的患者数量从最初的300名患者增加到修订后的380名患者，这可能会加快达到PFS主要终点的时间，这是一种基于事件的分析，将在试验中登记226个事件(进展或死亡)时进行评估。主端点以89%供电，以检测0.65的危险比。第三阶段试验方案计划在225名患者随机后12个月进行ORR中期分析；如果研究组与对照组相比ORR在统计学上有非常显著的改善，p值为

我们的T-WIN平台是癌症疫苗的一种新方法，旨在激活预先存在的T细胞，以靶向免疫抑制机制。我们的T-Win候选产品旨在采用双重作用机制：(1)直接杀伤免疫抑制细胞，包括TME中的肿瘤细胞和遗传稳定的细胞，这些细胞表达IDO和/或PD-L1(IO102-IO103)、精氨酸酶1(IO112)或转化生长因子β1(IO170)，以及(2)将TME调节为更促炎、更抗肿瘤的环境。我们的T-WIN平台建立在我们的团队对TME和肿瘤逃避免疫系统监视和破坏的能力的深刻理解的基础上。我们的方法与以前的方法不同，以前的方法要么试图阻止单一的免疫抑制途径，要么试图引导免疫系统对抗肿瘤细胞表达的特定识别抗原。

我们正在开发一系列候选产品，利用我们的T-WIN平台来解决TME内的目标。除了黑色素瘤，我们目前正在评估IO102-IO103在多种实体肿瘤适应症中的应用，以潜在地扩大IO102-IO103的市场机会。我们还专注于在免疫抑制中发挥关键作用的其他靶点，以及在广泛的实体肿瘤中表达的靶点。下表总结了我们目前的候选产品和预期即将到来的里程碑。

*与pembrolizumab联合

NSCLC=非小细胞肺癌，SCCHN=头颈部鳞状细胞癌

我们的主要候选产品IO102-IO103结合了我们的两种全资拥有的新型免疫调节疫苗IO102和IO103，这两种疫苗分别针对IDO+和PD-L1+靶细胞。IDO和PD-L1通常在多种实体肿瘤中表达异常和过度表达，导致机体在TME内的自然促炎抗肿瘤反应受到抑制。IO102-IO103的设计采用了我们新的双作用机制方法。这与以前的方法不同，以前的方法试图阻断单一的免疫抑制途径，或引导免疫系统对抗肿瘤细胞表达的特定识别抗原。通过将IO102和IO103结合在一个治疗方案中，我们的目标也是为肿瘤提供协同治疗效果。

2020年12月14日，FDA根据1/2期临床试验MM1636的数据，批准了IO102-IO103癌症疫苗与pembrolizumab联合治疗无法切除或转移性黑色素瘤患者的BTD。BTD使我们能够就如何实施IO102-IO103的有效开发计划从FDA获得更频繁和更深入的指导。MM1636试验是一项由研究人员发起的单臂1/2期试验，对象是30名接受IO102-IO103和nivolumab治疗的转移性黑色素瘤的抗PD-1/PD-L1初治患者。在这项试验中，研究人员最初观察到的ORR为80%(30名患者中有24名)，并根据RECIST 1.1确认了73%的最佳ORR。50%的患者肿瘤完全缓解(CR)或完全消除。总体耐受性良好，与已报道的单独使用nivolumab相比，没有显著的全身毒性增加。虽然共有5名患者(17%)经历了与治疗相关的高级别不良事件(3-5级)，17%的患者同时停止了使用nivolumab和IO102-IO103的治疗，但这项试验的数据表明，患者的耐受性是可控的。此外，我们还观察了有反应的患者治疗后CD3+/CD8+T细胞向肿瘤部位的渗透，并在相关生物标志物数据中检测到治疗后肿瘤中IO102和/或IO103特异性T细胞。与早先报道的数据一致，加上另外15个月的患者随访，这项研究发表在2023年5月癌症免疫治疗杂志上的2023年1月5日数据削减的结果继续令人鼓舞。截至数据截止日期，30名PD-1幼稚患者入选，最短随访时间为49.8个月。未达到中位OS，中位PFS为25.5个月，50%(15/30)的患者肿瘤达到CR或完全消失，ORR为80%(根据RECIST 1.1确认ORR为73%)。在这项研究的队列B中，抗PD-1抗体治疗耐药的患者对治疗没有反应，我们认为这表明我们的疫苗在一线转移性黑色素瘤患者中效果最好，正如我们在这种情况下所预期的那样。

2023年11月，我们完全登记了IO102-IO103的第三阶段潜在注册试验，IOB-013/KN-D18试验，与培布罗利珠单抗联合用于治疗患有无法切除或转移性黑色素瘤的幼稚患者。当MM1636试验研究IO102-IO103与nivolumab联合使用时，我们已经做出了商业决定，在第三阶段试验中联合使用Pembrolizumab研究IO102-IO103。Nivolumab和pembrolizumab都是针对PD-1受体的免疫球蛋白G4(IgG4)亚类抗体。在Moser(Annals Of Oncology 2020)的一项比较数据分析中，研究人员发现一线pembrolizumab和nivolumab对晚期黑色素瘤患者的疗效没有差异。第三阶段试验还包括对初始参与者的同时评估，以允许对IO102-IO103和Pembrolizumab的组合进行安全性评估(安全磨合)。本试验的pembrolizumab由默克公司根据我们于2021年9月签订的临床试验合作和供应协议提供。IOB-013/KN-D18试验的独立数据监测委员会于2023年9月召开了第三次会议，该委员会建议继续进行试验，不作任何修改。

我们还在研究IO102-IO103癌症疫苗在其他几种实体肿瘤适应症中的应用。我们正在进行一项2期篮子试验，即IOB-022试验(KN-D38)，这将使我们能够研究治疗转移性疾病的幼稚患者的多个一线实体肿瘤适应症。本篮子试验旨在研究IO102-IO103联合培溴利珠单抗治疗转移性非小细胞肺癌、腺癌组织学、PD-L1TPS≥为50%的患者(A队列)或复发和/或转移性头颈部鳞状细胞癌合并CP≥20的患者(B队列)的安全性和有效性。我们于2022年4月启动IOB-022试验，截至2023年8月21日，42名患者入选(A组28人，B组14人)。与早先报道的数据一致，IOB-022/KN-D38关于IO102-IO103联合培布罗珠单抗治疗转移性非小细胞肺癌或复发和/或转移性SCCHN的1/2期研究的初步结果继续令人鼓舞，这一结果在2023年10月举行的欧洲医学肿瘤学会(ESMO)会议上公布。在纳入A组的28名患者中，18名患者在接受了至少两个完整周期的治疗后，根据方案可以评估疗效。在18例可评价的患者中，10例部分有效，5例稳定，3例进展。在队列B中登记的14名患者中，有6名患者接受了至少两个完整周期的治疗后，根据方案可评估疗效。在6例可评价的患者中，3例部分有效，3例进展性疾病。到目前为止，在这项研究中观察到的安全性与先前使用IO102-IO103的临床经验一致。

除了一线癌症适应症外，我们还启动了一项试验，研究IO102-IO103与培溴利珠单抗在围手术期的联合应用，并在手术前或手术后用作新的辅助/辅助治疗。2023年4月，FDA批准了该公司的研究新药(IND)申请，用于评估IO102-IO103与培溴利珠单抗联合使用，在可切除的黑色素瘤和头颈部鳞状细胞癌患者手术前(新佐剂)和术后(佐剂)，IOB-032试验(PN-E40)。我们预计这项研究将招募大约15名黑色素瘤患者和15名SCCHN患者，他们中的每一位都将是具有治愈意图的手术切除的候选者，并且没有经历过研究中的肿瘤的先前系统治疗。我们预计，进入研究的患者将在手术前4-9周开始接受新辅助治疗，以适应各自的肿瘤适应症。在4-9周的新辅助期间，患者将接受IO102-IO103联合培溴利珠单抗，每3周一次(Q3W)，共3个周期(黑色素瘤)或2-3个周期(SCCHN)。患者术后康复后，将接受IO102-IO103联合培溴利珠单抗Q3W的辅助治疗，最多15个周期。主要终点是新辅助治疗后切除肿瘤组织的主要病理反应(MPR)；次要终点将是病理性CR和ORR；其他终点将是无病生存(DFS)、无事件生存(EFS)和安全性。我们在2023年12月21日发布的新闻稿中宣布，IOB-032试验中的第一名患者已入选并服药。此外，我们还在2023年12月向FDA提交了一项协议修正案，开始在IOB-032试验的随机队列C研究中招募30名新的可切除黑色素瘤患者。C组的患者将以1：1的比例随机接受IO102-IO103联合Pembrolizumab或单独接受Pembrolizumab的新辅助治疗，并将在术后阶段继续使用相同的方案。我们目前正在等待FDA的回应，如果修正案获得批准，我们预计将在2024年第二季度开始修订议定书。

我们开发IO102-IO103组合是基于我们之前分别开发的IO102和IO103。IO102是我们全资拥有的新型候选产品，包含单一的IDO衍生多肽序列，旨在结合和激活IDO特异性的人类T细胞。IDO小分子抑制剂在早期临床试验中已显示出与PD-1抗体联合使用的临床潜力，但在后期临床试验中尚未表现出同样水平的疗效。我们的第一代IDO疗法IO101在NSCLC中的第一阶段非随机试验为我们的方法提供了概念证明，47%的患者显示出临床益处，治疗组的OS为26个月，而接受标准护理的组为8个月。没有发生3级或更高级别的不良事件。

IO112是我们全资拥有的新型候选产品，包含一种精氨酸酶1衍生的多肽，旨在结合和激活精氨酸酶1特异性的人类T细胞。IO112旨在针对识别精氨酸酶1表位的T细胞，精氨酸酶1是一种免疫调节酶，在与高水平髓系衍生抑制细胞(MDSCs)相关的难以治疗的肿瘤中高度表达，包括结直肠癌、乳腺癌、前列腺癌以及胰腺癌和卵巢癌。精氨酸酶过度表达是一种公认的肿瘤逃逸机制。IO112在哥本哈根大学进行的一项研究人员发起的试验中，在精氨酸酶阳性实体肿瘤患者中进行了单臂首例人类1期试验。我们计划在2024年继续IO112的IND支持活动，并预计在2025年启动IND申请。

除了IO102、IO103和IO112之外，我们正在评估我们认为有潜力用于实体肿瘤的其他候选产品。我们所有处于临床前开发阶段的化合物都是针对已知在TME中过表达的免疫抑制分子而设计的，这些分子在各种肿瘤中都有过表达。这些靶点提供了跨越多个癌症适应症的额外机会。

我们相信，通过疫苗方法靶向TME中表达转化生长因子β1(转化生长因子β1)的细胞提供了一种新的和有吸引力的方式来调节该途径，并在癌症环境中推动治疗效益。我们正在开发和鉴定能够诱导强烈免疫反应的转化生长因子β1选择性多肽疫苗。在小鼠模型中的初步证据表明，转化生长因子β1疫苗治疗可促进T细胞在三叉神经节的渗透，并可能促进体内靶向细胞杀伤。我们目前正在进行进一步的实验工作，以阐明转化生长因子β1疫苗的细胞和分子机制，以支持进一步开发转化生长因子β1疫苗(IO170)，以调节TME，从而在广泛的癌症适应症中发挥治疗作用。我们计划在2024年继续IO170的临床前研究。

我们的战略

为了实现我们的目标，我们的目标是利用我们的T-WIN®平台，通过创建专注于TME内靶点的广泛癌症疫苗组合来改变癌症治疗。

我们战略的主要内容是：

我们对治疗性癌症疫苗的态度

我们的候选产品旨在诱导免疫系统同时靶向和干扰调节肿瘤诱导的免疫抑制的多条途径。我们相信，这代表着癌症管理模式的转变，我们的候选产品有可能成为多种实体肿瘤治疗方案的基石。我们的T-WIN平台建立在我们的团队对TME和肿瘤逃避免疫系统监视和破坏的能力的深刻理解的基础上。

免疫系统在抗击癌症中的作用

免疫系统

免疫系统是一个由细胞和分子组成的动态、自我调节的网络，它们相互协作，帮助身体抗击疾病。它能够检测病原体，并能区分异常细胞，如肿瘤细胞和健康组织。免疫系统已经进化到通过检测分子或被称为抗原的分子结构来检测对身体的这种危险。当接触病原体或异常细胞时，免疫系统通过识别抗原做出反应，并激活以防御它们。生物防御的第一道防线是先天免疫系统的普遍、快速反应，这对于病原体和肿瘤细胞的即时识别和攻击至关重要。这种与生俱来的反应随后激活并触发适应性免疫系统更有针对性的反应。通过这种适应性免疫反应，人体可以形成对特定病原体和其他威胁的长期免疫或免疫记忆。免疫记忆是通过产生特定的B细胞和T细胞来建立的，使身体能够识别、抵消和中和病原体和其他威胁，如癌细胞。

在癌症中，免疫细胞如何相互作用并传播信号以引发免疫反应的复杂系统被称为肿瘤免疫调节。成功的抗肿瘤免疫需要TME的免疫和非免疫成分之间的最佳相互作用。免疫系统由激活和抑制功能组成，这些功能是由无数不同类型的细胞建立的。这些免疫细胞的功能是激活或抑制免疫活动。下面我们描述了影响抗肿瘤免疫的一些关键细胞因子，并将它们归类为免疫激活剂或免疫抑制物。然而，这些细胞类型中的许多类型可以根据不断变化的环境分化并获得不同的功能，称为细胞可塑性，它允许细胞根据某些免疫触发因素从免疫激活切换到免疫抑制，或相反。

抗肿瘤反应中的关键免疫激活因子和免疫抑制因子

免疫系统具有检测肿瘤细胞的能力，并利用各种生物机制或免疫效应功能来特定地靶向和摧毁这些细胞。然而，肿瘤擅长破坏正常的免疫系统功能，使癌细胞能够逃避这种检测和破坏。

肿瘤微环境

肿瘤可以产生促进肿瘤生长和抑制免疫系统功能的信号。TME是围绕肿瘤的免疫抑制环境，包括血管、免疫细胞和信号分子。针对肿瘤的免疫反应的很大一部分发生在TME内。TME和肿瘤本身之间有持续的相互作用，因为来自肿瘤的信号可以促进免疫抑制和肿瘤生长。近年来，对这种相互作用的认识不断加深，导致了治疗方法的成功开发，这些治疗方法在TME内调节特定的免疫抑制机制，以激活免疫系统对抗癌细胞。

在TME中，已经确定了几个在调节免疫功能方面发挥关键作用的分子。这些措施包括：

这些免疫标记物经常在多种癌症中失调和过度表达。下图显示了这些分子在TME内免疫抑制中的作用：

图1：TME中免疫抑制的部分驱动因素

调动免疫系统抗击癌症

近年来，对癌症和免疫系统之间相互作用的快速了解，即免疫肿瘤学，导致了许多治疗方法的发展，旨在对抗TME中肿瘤驱动的免疫抑制，使免疫系统能够抗击癌症。这些方法包括：

这些免疫肿瘤学方法通常阻断肿瘤采用的单一免疫抑制途径，或引导免疫系统对抗肿瘤细胞表达的抗原或新抗原。我们相信，通过引导免疫系统对抗TME内表达免疫抑制分子(如PD-1或IDO)的肿瘤细胞和其他健康细胞，我们有可能通过改变TME内的免疫平衡来为患者带来显著好处。

我们的方法：用我们的T-WIN瞄准TME®站台

我们的T-WIN平台是癌症疫苗的一种新方法，旨在激活预先存在的T细胞，以靶向免疫抑制机制。我们的T-WIN候选产品旨在采用双重作用机制：(1)直接杀伤免疫抑制细胞，包括TME中表达IDO和PD-L1等关键免疫抑制蛋白的肿瘤细胞和遗传稳定细胞；(2)将TME调节为更促炎、更抗肿瘤的环境。这与以前的方法不同，以前的方法要么试图阻止单一的免疫抑制途径，要么引导免疫系统对抗仅由肿瘤细胞表达的特定识别抗原。我们相信，我们的双机制方法有可能诱导肿瘤消退，建立持久和持久的抗肿瘤反应，并实现患者可管理的耐受性。

我们的T-WIN平台是基于我们发现的自然产生的促炎T细胞，可用于对抗关键免疫抑制蛋白介导的免疫抑制机制，如IDO和PD-L1，存在于癌症患者的外周和肿瘤浸润性淋巴细胞中，在较小程度上存在于健康人中(见下图2)。当被隔离和培养时体外培养，自身反应性IDO或PD-L1特异性T细胞对表达IDO或PD-L1的靶细胞表现出促炎和细胞毒反应(下图3)。

我们T-Win®平台的关键组件

基于这一发现，我们创建了我们的T-WIN平台，以引导免疫系统针对TME内表达免疫抑制蛋白的肿瘤细胞和遗传稳定细胞，目标是改变TME内的免疫平衡。

我们T-WIN平台的关键要素包括：

T-WIN平台的行动机制

我们的候选产品旨在推动对免疫抑制抗原反应的T细胞的激活和扩张。在将这些T细胞运送到肿瘤部位后，通过双重作用模式诱导有效的抗肿瘤反应：

我们相信我们的T-WIN平台提供了一种新的方法，既针对肿瘤细胞，也针对遗传稳定的宿主免疫抑制细胞，以避免免疫逃逸。通过吸引TME内的促炎细胞对抗免疫抑制，T-WIN候选产品旨在将免疫不利的TME环境改变为促炎环境，从而增强有效的抗肿瘤T细胞反应。我们相信，我们的T-WIN平台是现有的唯一利用癌症患者自身T细胞的内在能力来靶向TME免疫抑制的平台。

通过皮下注射给药我们的T-Win候选产品(图4，步骤1)可选择性地激活和扩展预先存在的CD4+和CD8+T细胞对T-Win产物候选靶向抗原的反应，例如来自IDO的抗原，在引流淋巴结中(图4，步骤2)。由此产生的T细胞迁移到肿瘤部位，在TME中发现T-Win产物候选靶抗原表达升高的靶细胞。在识别和参与目标细胞后，T细胞要么通过细胞毒性裂解直接消除细胞，要么通过释放促炎细胞因子来回应(图4，步骤3)。免疫抑制靶细胞的消除和伴随的TME对炎症环境的免疫调节导致T效应器渗透的净增强和抗肿瘤反应的增强(图4，步骤4)。

图4：T-WIN®平台行动机制图解

T-Win平台的优势

我们相信我们的T-WIN平台有潜力为新的癌症疫苗铺平道路，这些疫苗具有更高的治疗效果和有限的额外耐受性。我们T-WIN平台的潜在优势包括：

目前的试验

FDA建议在BTD下进行黑色素瘤注册试验

根据MM1636试验的结果，我们招募了IO102-IO103的多中心、国际、开放标签、随机、两臂3期潜在注册试验IOB-013/KN-D18试验，与Pembrolizumab联合作为治疗以前未治疗的不可切除或转移性(晚期)黑色素瘤患者的一线治疗。第三阶段试验最初的目标是300名患者随机分为IO102-IO103联合Pembrolizumab的试验组或Pembrolizumab控制组。截至2023年6月，我们随机选择了225名患者。此外，2023年6月14日，我们宣布将IOB-013/KN-D18研究的登记人数增加到380名随机患者；该试验于2023年11月达到完全登记。所有患者将每三周静脉注射Pembrolizumab 200毫克，最多35个周期，相当于大约两年的治疗。被随机分配到试验组的患者也将每三周接受一次IO102-IO103治疗，并在诱导期第1和第2天额外给予一次剂量。此后，在维持期内每三周皮下注射IO102-IO103。每个患者总共最多可以接受37次治疗，相当于大约两年的治疗。第三阶段试验方案有一个基于ORR的计划中期分析，将在225名患者被随机分组后12个月进行；如果研究组与对照组相比，ORR在统计学上有非常显著的改善，p值为

一线适应症的临床进展

除了上面讨论的IOB-013/KN-D18试验外，我们还在执行第二阶段篮子试验，即IOB-022试验，这将使我们能够研究抗PD-1/PD-L1治疗转移性疾病(如NSCLC和SCCHN)的幼稚患者的多种固体一线肿瘤适应症。在试验的非小细胞肺癌部分，我们正在研究IO102-IO103在PD-L1≥表达为50%的患者中的情况，这一患者群体类似于我们1/2期试验中的A队列，将IO102与培布罗珠单抗联合作为转移性非小细胞肺癌患者的一线治疗。

我们的IOB-022试验是一项非对照、开放标签、非盲法试验，研究IO102-IO103与培溴利珠单抗联合使用的安全性和有效性，旨在调查以下每一种转移性一线适应症：

这项试验在三个国家(美国、西班牙和联合王国)的20个活跃地点进行。

2023年8月21日，该公司在2023年10月举行的ESMO会议上公布的第二阶段篮子研究(IOB-022/KN-D38)中首次报告了令人鼓舞的初步初步数据，这些患者来自28名肺癌患者和14名头颈癌患者，评估IO102-IO103与培布罗利珠单抗联合治疗非小细胞肺癌和头颈癌的效果。在纳入A组的28名患者中，18名患者在接受了至少两个完整周期的治疗后，根据方案可以评估疗效。在18例可评价的患者中，10例部分有效，5例稳定，3例进展。在队列B中登记的14名患者中，有6名根据方案可评估疗效，至少接受了两个完整周期的治疗。在6例可评价的患者中，3例部分有效，3例进展性疾病。UBC队列于2023财年关闭，以应对由于UBC相关护理标准的变化而在招募患者参加试验方面的挑战。到目前为止，在这项研究中观察到的安全性与先前使用IO102-IO103的临床经验一致。我们预计将在2024年报告这项研究的更多数据。

关于进一步的临床开发和更大的研究计划的决定将基于对正在进行的NSCLC和SCCHN队列的数据的评估。根据RECIST 1.1的规定，第二阶段试验的主要终点将是任一ORR的双重目标。或PFS在6个月时被调查者评估。次要结果指标将包括PFS、反应持续时间、CRR、疾病控制率、OS、反应时间和安全性报告。

图5：临床发展示意图：IOB-022试验

*主旨-042.(1L非小细胞肺癌PD-L1≥50%中只有pbro)：orr 39%(Mok et al.柳叶刀2019)

**Keynote-48(仅在1L SCCHN CPS PD-L1≥中使用pbro 20%)：orr 23%(Burness et al.柳叶刀2019年)EudraCT编号2021-003026-69；ClinicalTrials.gov编号。NCT05077709

除了IOB-022试验外，我们还启动了第二阶段篮子试验，即IOB-032试验，以研究IO102-IO103与培布罗珠单抗在围手术期环境中的联合应用，并在手术前或手术后作为新辅助/辅助治疗用于抗PD-1/PD-L1朴素环境中的多种实体肿瘤适应症，最初侧重于黑色素瘤和SCCHN。2023年4月，FDA批准了我们的IOB-032试验的IND申请。我们预计这项研究最初将招募15名黑色素瘤患者和15名SCCHN患者。

该试验目前在五个国家(澳大利亚、美国、法国、丹麦和西班牙)的14个活跃地点招募患者。将患者纳入以下队列如下：

研究的主要终点将是新辅助治疗后切除的肿瘤组织中出现主要病理反应(MPR)的患者的百分比；次要终点将是病理性CR和ORR；其他终点将是无病生存(DFS)、无事件生存(EFS)和安全性。我们在2023年12月21日发布的新闻稿中宣布，IOB-032试验中的第一名患者已入选并服药。此外，我们还在2023年12月向FDA提交了一项协议修正案，开始在IOB-032试验的随机队列C研究中招募30名新的可切除黑色素瘤患者。C组的患者将以1：1的比例随机接受IO102-IO103联合Pembrolizumab或单独接受Pembrolizumab的新辅助治疗，并将在术后阶段继续使用相同的方案。我们目前正在等待FDA的回应，如果修正案获得批准，我们预计将在2024年第二季度开始修订议定书。

图6：临床发展示意图：IOB-032试验

*Recovery≤12周

**如果需要

ECOG PS=东方合作肿瘤学小组绩效状况；SCCHN，头颈部鳞状细胞癌；ClinicalTrials.gov No.NCT05280314

我们的候选产品

我们正在开发一条候选产品管道，利用我们的T-WIN®平台来解决TME内的目标。我们目前正在调查IOB-013/KN-D18试验、IOB-022试验和IOB-032试验中的IO102-IO103。我们还在开发针对更多免疫抑制相关靶点的早期候选产品，这些靶点在广泛的实体肿瘤中表达，其中包括我们的下一个候选产品IO112，其靶向是精氨酸酶1，以及进一步开发转化生长因子β1疫苗IO170。我们希望将这些早期候选产品与我们现有的流水线候选产品结合使用。

黑色素瘤

IO102-IO103目前正在IOB-013/KN-D18中进行测试，用于治疗不能切除或转移性(晚期)黑色素瘤的幼稚患者。无法切除的转移性黑色素瘤是一种严重的、危及生命的疾病，有着明显的未得到满足的医疗需求。根据世界卫生组织国际癌症研究机构的数据，据估计，到2020年，全球有32.5万名患者被诊断患有黑色素瘤，约5.7万人将死于黑色素瘤。该机构进一步估计，到2040年，全球约有51万名患者将被诊断为黑色素瘤，约9.6万人将死于黑色素瘤，这意味着被诊断为黑色素瘤的新患者增加了约57%，与黑色素瘤相关的死亡人数增加了约68%。皮肤黑色素瘤的发病率也在增加，如果不进行治疗，晚期黑色素瘤(无法切除或转移)是致命的。根据Ascierto(JAMA Oncology 2019)、Robert(New England Journal Of Medicine 2019)、Larkin(New England Journal Of Medicine 2019)以及黑色素瘤研究联盟进行的研究，无论BRAF突变状态如何，IV期黑色素瘤患者的中位OS在37至39个月之间，五年OS约为22.5%。抗PD-1单药治疗的5年OS约为43-51%，而抗CTLA-4和抗PD-1联合治疗可使5年OS增加约52%，但有相当大的毒性。因此，我们认为有一种明显的、尚未得到满足的需求，即改进的联合疗法有可能在不显著增加毒性的情况下增强抗PD-1的疗效。

护理标准的历史与现状

在历史上，晚期黑色素瘤患者接受化疗时，使用或不使用干扰素-α(干扰素-α)或白介素2(IL-2)效果有限。尽管在过去十年中，随着许多新药的监管批准，晚期黑色素瘤的治疗有所改善，但目前的护理标准对许多患者并不起作用。根据MAIO(临床肿瘤学杂志2015)和Garbe(肿瘤学家2011)的说法，在这些治疗方法可用之前，晚期黑色素瘤患者的中位生存期约为10个月。根据罗伯特(《新英格兰医学杂志2019》)和拉金(《新英格兰医学杂志2019》)的研究，根据目前的护理标准，晚期黑色素瘤患者目前的长期生存期至少为37至39个月(无论BRAF突变状态如何)。

目前批准的新型代理商可分为两大类：

以下是治疗不可切除或转移性黑色素瘤以及患有或不伴有BRAF突变的晚期黑色素瘤患者的推荐一线治疗方案：

表1a：目前批准的某些免疫疗法和靶向制剂

表1b：选定的第三阶段试验更新-美国临床肿瘤学会(ASCO)2023年

对于携带BRAF V600突变的肿瘤患者，治疗选择是MAPK或检查点抑制剂治疗。交叉试验比较表明，MAPK或BRAF加MAPK激酶(MEK)的联合治疗已被证明比检查点抑制剂疗法有更高的有效率。交叉试验比较的数据表明，检查点抑制剂疗法的起效较慢，但更持久。对于同时接受两种治疗的患者，标准护理指南建议应选择检查点抑制剂治疗作为一线治疗。肿瘤进展不快且不会立即威胁到重要器官功能的患者，应该首先考虑接受检查点抑制剂治疗，为后续的治疗保留MAPK。然而，美国临床肿瘤学会的指南并没有建议对BRAF野生型(WT)无法切除和转移性皮肤黑色素瘤的患者进行特定的治疗顺序。

由于ipilimumab/nivolumab联合治疗的毒性更大，医生必须在对临床活性和潜在的严重毒性进行彻底评估后，决定是联合治疗还是单剂抗PD-1抗体治疗。因此，我们认为对于晚期黑色素瘤患者来说，需要新的抗PD-1联合治疗，以改善总体预后。

我们正在开发IO102-IO103，用于潜在治疗晚期晚期黑色素瘤患者，他们是CI单一疗法的候选者，无论PD-L1表达和BRAF突变状态如何，快速进展的疾病患者除外。我们还计划测试IO102-IO103作为手术前使用的新辅助剂，然后在手术后辅助治疗，在黑色素瘤患者中，在篮子试验中，IOB-032试验，具有多种实体肿瘤适应症。我们在2023年12月21日发布的新闻稿中宣布，IOB-032试验中的第一名患者已经入选并接受了剂量。

一线环境下IO102-IO103双表位的研制

摘要

MM1636试验评估了IO102-IO103与抗PD-1单抗nivolumab在30名抗PD-1单纯、一线转移性黑色素瘤患者中的联合应用。以下是MM1636试验的简要总结：

MM1636队列A试验设计和患者特征

MM1636试验由A、B和C三个队列组成，每个队列内为1/2期单臂、单中心试验，主要目的是研究安全性和可行性，次要目的是研究免疫原性，第三目的是研究临床疗效。尽管该试验的规模被认为足以评估安全性，但作为一项单一的ARM试验，MM1636试验的设计并不是为了提供关于其临床疗效终点的统计上显著的结果。MM1636名试验患者接受IO102-IO103与nivolumab联合治疗长达47周，之后根据通常的指南继续接受nivolumab治疗。治疗包括100ug碘油、100ug PD-L1龙1、25ug L二甲基亚砜、475ug L磷酸盐缓冲盐水和500ug L蒙太尼。治疗两周一次，共6周，然后每4周一次，共41周。患者在一年内或直到病情进展或发生不当的不良事件时，最多接受15次治疗。根据批准的黑色素瘤标签给予nivolumab(每两周3毫克/公斤，最多两年)。由于IO102-IO103的临床前数据支持我们的IDO和PD-L1靶向候选药物IO102和IO103的联合作用，MM1636试验不是为了评估每个成分抗原的单独作用而设计的。

对MM1636试验队列A中的30名抗PD-1单纯转移性黑色素瘤患者治疗前的患者基线特征的回顾显示，大多数患者有一个或多个不良预后因素：43%的PD-L1阴性，60%的内脏转移疾病(M1c)和37%的高LDH。这些预后不良因素的出现频率表明，患者群体没有受到预后良好患者的特定选择，因为基线特征与其他试验中的基本特征基本相似。

表2：MM1636队列A-患者特征

耐受性

在MM1636试验队列A中，77%的患者制定了不良事件通用术语标准(CTCAE)1级和2级注射部位反应，通常表现为一过性不良事件；77%的患者在注射部位出现压痛，63%的患者出现肉芽肿，23%的患者出现红肿，13%的患者出现疼痛，13%的患者出现瘙痒，3%的患者出现肌肉疼痛。注射部位的反应很可能与佐剂蒙太尼有关。两名患者分别在注射8次和11次后停止治疗，原因是肉芽肿、压痛和疼痛限制了日常生活中的器质性活动。其他CTCAE 1-2级不良反应包括皮疹(47%)、乏力(47%)、关节痛(30%)、腹泻(30%)、恶心(23%)、淀粉酶升高(20%)、皮肤干燥(27%)、瘙痒(27%)、输液反应(17%)、口干(17%)和肌肉疼痛(17%)。

共有5名患者(17%)经历了高度不良事件(3-5级)；4名患者(13%)经历了3-4级的CTCAE不良反应，1名患者出现了3级斑丘疹，1名患者出现了3级肾上腺功能不全，2名患者出现了3级关节痛。1例因尿毒症合并多器官功能衰竭和严重低钠血症死亡(CTCAE 5级)。此外，患者还经历了多个不良反应，包括3级结肠炎、2级肺炎、3级关节痛、2级血管炎和2级尼伏鲁单抗引起的输液过敏反应。患者死亡时有心肌炎症状，肌钙蛋白I水平升高，床边超声心动图显示射血分数为15%，基线时为60%。心肌炎从未被病理证实。所有导致停止治疗的不良反应都被调查者认为与nivolumab有关。与治疗相关的不良事件导致停用nivolumab和IO102-IO103的比率为17%。

队列A中的应答率

MM1636试验的结果显示，截止日期为2023年1月5日，ORR为80%(95%可信区间；62.7-90.5%)。在24名有反应的患者中，有两人在随后的放射学确认之前进展，因此确认的ORR为73.3%(95%可信区间；54.1%至87.7%)。CRR为50.0%(95%CI：31.3%~68.7%)。

表3：调查员评审的客观答复率

独立的外部放射学评论

为了证实研究人员评估的疗效，临床反应数据通过盲目的独立外部审查得到验证。这是在较早的截止日期(2020年1月)进行的，报告的ORR为76.7%(CI：57.7%-90.1%)，其中50.0%达到CR，26.7%达到部分缓解(PR)，3.3%病情稳定。

与丹麦国家转移性黑色素瘤数据库(DAMMED)中当代抗PD-1治疗患者的比较

为了通过事后探索性分析解决关于治疗效果的潜在试验偏差，MM1636试验中的患者与丹麦黑色素瘤数据库(DAMMED)中的患者进行了匹配，该数据库是一个以人群为基础的数据库，回顾地收集了丹麦转移性黑色素瘤患者的数据。

来自MM1636试验的患者的ORR显著高于历史对照组，这表明联合治疗方法观察到的高应答率和长期有效不太可能是由于患者选择偏差。

队列A中个别患者的肿瘤缩小情况

图6显示了目标皮损与基线相比的百分比变化。影响是二元的，因为患者要么有反应(30人中有24人)，要么经历了疾病的进展(30人中有6人)。无一例病情稳定(SD)。这些图标描述了黑色素瘤的风险因素。在有淋巴结转移的患者中，显示CR的绿色条表示肿瘤没有100%缩小，因为淋巴结不会消失，但大小正常。100%的蓝条和绿条表示靶区病变消失，而根据RECIST 1.1，一些非靶区病变可能仍然存在。定义。30名患者中有6名经历了疾病进展(橙色条)。

图6：MM1636队列A-显示目标病变大小最佳百分比变化的瀑布图

CR=完全缓解，PR=部分缓解，PD=进展性疾病

队列A中个体患者的反应时间和持久性

下面图7中的游泳者图显示了个体患者水平的数据，包括PR、CR、PD和死亡的发病情况。此外，截至2023年1月5日截止日期持续应答的患者用箭头标记。截至2023年1月5日截止日期，10名患者仍有反应。大多数获得CR的患者有一个或多个高危因素(用图标标记)，如PD-L1阴性肿瘤表达、M1c分期/内脏转移和高LDH指示严重疾病。

在最初治疗15个月后观察CRS，截至2023年1月5日截止日期，CRR已改善到50%，最新纳入的患者至少随访30个月。我们认为这些数据表明大多数患者的反应质量良好，反应深刻而持久(图8)。

在MM1636试验中，截至2023年1月5日截止日期的中位有效时间(DOR)为27个月，在22名放射学确认有效的患者中，有20名患者的有效时间超过182天，持久有效率为66.7%(20/30)(图7和图8)。
 

图7：MM1636队列A-持久性和深化响应

CR=完全缓解，PR=部分缓解，PD=进展性疾病

图8：MM1636队列A-响应持续时间

队列A中个体患者随时间推移的肿瘤缩小和反应持久性

在MM1636试验中，反应的快速开始、随时间加深的反应和反应的持久性显示在针对个别患者的蜘蛛图中。绿线、蓝线和红线分别表示CR、PR和PD。在用红线标记的第一个成像时间点(12周)，30名患者中只有6人经历了进展性疾病(图8)。

图9：MM 1636队列A-靶病灶随时间较基线的变化

队列A患者的无进展生存期（PFS）

中位随访持续时间为49.8个月（图10），中位PFS为25.5个月。

图10：MM 1636队列A-无进展生存期

+ 删失;虚线显示95%置信限

总生存期（OS）

中位随访持续时间为49.8个月，尚未达到中位OS（图11）。

图11：MM 1636队列A-总生存期

+ 删失;虚线显示95%置信限

I/II期相关数据

基于以下观察结果，来自MM 1636试验的相关生物标志物数据支持IO 102-IO 103在治疗患者中的作用机制：

表4：对IO 102（IDO）和/或IO 103（PD-L1）的治疗特异性T细胞应答

图12：治疗后在TME中检测到IO102-IO103扩增T细胞克隆的频率增加

图中显示了一例CR患者治疗前后IO102-IO103特异性TCR重排的累积频率。

图13：在有反应的患者中，治疗诱导的T细胞对TME的渗透增加，免疫效应增强

(A)在CR患者(PD-L1阴性，LDH高，BRAF WT，M1c)中，治疗前肿瘤切片的免疫组织化学(IHC)分析显示，浸润性T细胞(左侧)增加了三倍以上，其中大多数是抗原经历过的(PD-1/LAG-3/T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域包含蛋白3(Tim-3)阳性)，+CD8+“)CD8+T细胞(右)。(B)伴随着效应T细胞激活的特征增加，伴随而来的是促肿瘤基因的减少。

MM1636队列B

研究对象为2019年5月至2022年9月间接受抗PD-1治疗的转移性黑色素瘤患者10例。对MM1636试验队列B中的10名难治性(抗PD-1治疗)黑色素瘤患者的基线特征的回顾显示，所有患者都患有BRAF野生型肿瘤，可用PD-L1状态(n=8)的患者有50%是PD-L1

截至2023年1月5日的数据截止日期，所有患者都因疾病进展而退出试验治疗。被认为与nivolumab有关的最常见的不良事件是CTCAE 1-2级疲劳(30%)、恶心(30%)和皮肤干燥(30%)。40%的患者出现局部注射部位反应。

就疗效而言，最好的总体反应是2例(20%)患者病情稳定，8例患者病情进展。MOS为16.7个月，MPFS为2.4个月。

总而言之，在这项研究中纳入队列B的PD-1难治性患者对治疗没有反应，我们认为这表明我们的疫苗在一线转移性黑色素瘤患者中效果最好，正如我们在此设置中预期的那样。

IO102-IO103双表位的潜在机会

肺癌

根据美国癌症协会(ACS)的数据，肺癌是癌症死亡的主要原因。肺癌的两种主要类型是非小细胞肺癌和小细胞肺癌。在世界范围内，肺癌是第二大确诊癌症，据估计，非小细胞肺癌占所有肺癌诊断的85%。根据世界卫生组织国际癌症研究机构的数据，据估计，到2020年，全球有187.5万名患者被诊断为非小细胞肺癌，约有152.6万人将死于非小细胞肺癌。该机构进一步估计，到2040年，约3,084,000名患者将被诊断为非小细胞肺癌，约2,557,000人将死于非小细胞肺癌，这意味着新诊断的非小细胞肺癌患者和非小细胞肺癌相关死亡患者分别增加了64%和68%。根据该组织的说法，高度晚期、转移性(IV期)肺癌患者的五年存活率估计为28%。预计NSCLC市场在2022年将产生455亿美元的收入，到2028年将增长到814亿美元，复合年增长率(CAGR)为10%。

在不显著增加毒性的情况下，有大量未得到满足的改进联合疗法的需求，以增强抗PD-1的疗效。直到最近，对转移性非小细胞肺癌患者的标准护理是以铂为基础的化疗。最近，抗PD-1治疗，如pembrolizumab，无论加或不加化疗，改变了转移性非小细胞肺癌一线治疗的标准做法。根据Mok(《柳叶刀》2019)和Gandhi(2018年新英格兰医学杂志)的研究，接受培溴利珠单抗治疗且PD-L1表达达到或超过50%的转移性非小细胞肺癌患者的ORR为39%，而培溴利珠单抗联合化疗的ORR为61%。在高PD-L1的患者中，大约40%的患者在接受培溴利珠单抗治疗30个月后仍活着。在低PD-L1的患者中，大约45%的患者在接受培溴利珠单抗加化疗的24个月时仍活着。

我们第一代IDO化合物IO 101的1期试验的观察结果为我们的IO 102-IO 103开发策略提供了基础支持。我们已经开始开发IO 102-IO 103加抗PD-1一线治疗高PD-L1表达的转移性实体瘤。NSCLC是我们IOB-022篮子试验的适应症之一。与先前报告的数据一致，并如2023年10月ESMO会议上所述，IO 102-IO 103联合派姆单抗治疗转移性NSCLC的IOB-022/KN-D38 I/II期研究的初步结果继续令人鼓舞。截至2023年8月21日，在入组队列A的28例患者中，18例患者至少接受了2个完整周期的治疗，根据方案可评价疗效。在18例可评价患者中，10例患者的最佳总体缓解为部分缓解，5例患者疾病稳定，3例患者疾病进展。

第一代IDO化合物

LU 1006是一项由制药商发起的I期单组、首次人体试验，主要目的是研究安全性，次要目的是研究免疫原性，第三目的是研究在接受过大量预治疗的人类白细胞抗原-A2（HLAA 2）阳性III至IV期NSCLC患者中的临床获益。患者在标准治疗（包括化疗和靶向治疗）后病情稳定。该试验是一项非随机比较，与在研究中心接受标准治疗、化疗且HLAA 2阴性的患者进行比较。15名患者用IO 101治疗，IO 101作为在900微升Montanide和咪喹莫特软膏中配制的皮下注射剂。平均治疗持续时间为7.9个月（95% CI：4.6 - 11.3）。

耐受性

在LU 1006试验中，90%的患者发生CTCAE 1 - 2级短期局部注射部位反应（即，发红、肿胀或瘙痒）。用类固醇软膏局部治疗消除了症状。15例NSCLC患者在基线时存在高频率的疲乏、呼吸短促、咳嗽和咯血。认为这些事件很可能与基础肺癌相关。观察到恶心和头痛与脑转移的发展有关，而消化不良、腹痛和腹泻可能与治疗有关，因为IDO在胃肠道的上皮细胞中表达（表5）。在接受IO 101单药治疗的15例患者中未观察到3级或3级以上AE。

表5：按CTCAE等级列出的不良事件频率

临床获益

临床获益定义为治疗开始后至少8.5个月的OR或SD，对应于至少9次注射和至少3次连续CT扫描证明SD。根据这一定义，15例患者中有7例（47%）有临床获益。1例患者在治疗15个月后达到PR（ORR为7%），6例患者获得SD（40%）。

生死存亡

无进展生存期（PFS）见下图14。“删失”代表存活且无疾病进展的患者。中位PFS为5.2个月。接受IO 101治疗的15名患者的总生存期为26个月，而接受医院标准治疗（包括化疗和靶向治疗）的患者为8个月。这些观察结果为我们的IO 102-IO 103发展战略提供了基础支持。

头颈部鳞状细胞癌（SCCHN）

SCCHN包括口腔癌、口咽癌、下咽癌和喉癌，是全球第六大确诊癌症。根据世界卫生组织的国际癌症研究机构的数据，估计2020年全球有744，000名患者被诊断患有SCCHN，约364，000人将死于SCCHN。该机构估计，到2040年，约有1，109，000名患者将被诊断为SCCHN，约有556，000人将死于SCCHN，这意味着诊断为SCCHN和SCCHN相关死亡的新患者分别增加了49%和52%。据该组织称，SCCHN患者的五年生存率估计为50%。局部SCCHN的治疗目的是治愈，但以功能障碍和局部复发或转移性疾病为代价。

十多年来，不适合局部治疗的复发性或转移性（R/M）疾病的标准一线治疗是西妥昔单抗（一种抗表皮生长因子受体（EGFR）抗体）加铂和5-氟尿嘧啶化疗（EXTREME方案），其提供约10个月的mOS，并与大量不良事件相关，根据Vermorken（新英格兰医学杂志2008）。

根据Burtness（Lancet 2019），在KN-048 III期临床试验中，联合阳性评分（CPS）> 1%的患者使用pembrolizumab的mOS为12.3个月，CPS > 20%的患者使用pembrolizumab的mOS为14.9个月，而EXTREME方案为10.7个月和10.3个月。在总体人群中，pembrolizumab+化疗的mOS为12.3个月，EXTREME为10.7个月。基于上述，帕博利珠单抗联合铂类和5-氟尿嘧啶是R/M SCCHN的适当一线治疗，帕博利珠单抗单药治疗是PD-L1阳性复发性或转移性SCCHN的适当一线治疗。与EXTREME相比，Pembrolizumab联合或不联合化疗均未改善ORR。pembrolizumab组的ORR范围为17 - 23%，EXTREME组为35-36%，有待CPS。

很大一部分癌症患者对免疫调节剂没有反应，不管PD-L1的表达如何，可能是因为肿瘤抵抗免疫攻击的机制。根据Burness(Lancet 2019)的数据，一线R/M SCCHN的两年OS从38%到27%不等，有待CPS。因此，在不增加毒性的情况下，有大量未得到满足的改进联合疗法的需求，以增强抗PD1的疗效。

除了抗PD-1外，对SCCHN免疫状况的研究为测试针对其他免疫调节途径的药物提供了强有力的理由，如IDO和精氨酸酶，无论是作为单一疗法还是与其他疗法联合使用。

在美国，头颈部癌症市场预计在2022年产生29亿美元的收入，预计到2028年将增长到47亿美元，反映出8%的复合年增长率。

正在进行的和计划中的由研究人员发起的试验将提供我们可以在我们自己的IO102-IO103开发中使用的经验。有关这些试验的更多细节，请参阅“-其他一线适应症和新佐剂及佐剂设置的其他试验”。

IOB-032试验以外的新佐剂/佐剂环境的临床进展

在抗PD-1单抗疗效有限或耐受性和毒性问题有限的各种癌症环境中，存在多种潜在的适应症扩展机会。IDO和PD-L1在许多其他实体肿瘤适应症中都高度表达，其中抗PD-1-mAb也被批准。因此，我们相信，IO102-IO103双表位候选产品与抗PD-1-MAb联合使用的潜力远远超出了晚期黑色素瘤的一线治疗--既作为一线治疗，也作为新的辅助(术前)/辅助(术后)治疗。一系列由研究人员发起的试验已经完成，其他试验正在进行中，这些试验将为我们自己的发展提供信息。这些试验的安全数据包含在下表中。

表9：已完成的Investigator发起试验的不良事件摘要

下表总结了临床研究人员报告的不良事件：

表10：持续调查人员发起的试验

上表10中所列的临床试验是由研究人员发起的试验，因此我们无法控制此类试验的时间。

IO112(精氨酸酶1)

IO112是我们全资拥有的新型候选产品，包含一种精氨酸酶1衍生的多肽，旨在结合和激活精氨酸酶1特异性的人类T细胞。IO112旨在针对识别精氨酸酶1表位的T细胞，精氨酸酶1是一种免疫调节酶，在与高水平MDSCs相关的难以治疗的肿瘤中高度表达，包括结直肠癌、乳腺癌、前列腺癌以及胰腺癌和卵巢癌。

精氨酸酶1通过分解和限制精氨酸的可获得性来参与免疫调节，精氨酸是免疫效应细胞生存和生长所必需的氨基酸。免疫抑制细胞如髓系来源的抑制细胞和耐受性树突状细胞过度产生精氨酸酶是一种公认的肿瘤逃逸机制。在几种实体肿瘤类型的肿瘤和免疫细胞上检测到精氨酸酶水平升高。

临床前发展

IO112旨在选择性地结合并激活癌症患者自身的T细胞，以攻击表达精氨酸酶1的靶细胞。激活后，T细胞会分泌促炎细胞因子，如干扰素和肿瘤坏死因子从而有助于微环境的免疫调节。

在多种表达精氨酸酶1的肿瘤模型中观察到了小鼠精氨酸酶1肽疗法(MIO112)的免疫治疗活性。精氨酸酶1处理导致精氨酸酶1+细胞减少，T细胞增加流入TME。这种治疗方法增强了抗PD-1抗体治疗在结肠腺癌模型MC38中的抗肿瘤效果。

图13：精氨酸酶1治疗小鼠结肠癌模型

精氨酸酶1治疗和apd-1治疗相结合的治疗在小鼠结肠癌模型MC38(A)中产生协同反应。在该模型中，mIO112治疗(与APD-1联合使用)导致免疫细胞流入TME的增加，同时促进M1巨噬细胞(B)的浓缩。在另一种模型(纤维肉瘤，MCA205)中，观察到精氨酸酶1治疗(以卵清蛋白(OVA)作为无关肽对照)治疗的小鼠TME中T细胞内流增加(CD3染色)和精氨酸酶1表达细胞减少(C)。

IO112的临床研究进展

我们希望探索的下一个适应症是难以治疗的癌症，因此，在哥本哈根大学进行的研究人员发起的试验中，精氨酸酶1在精氨酸酶阳性实体瘤患者中进行了单臂首例人类1期试验。

从长远来看，我们正在考虑研究我们的候选产品，用于治疗通常表达高水平精氨酸酶的肿瘤，如结直肠癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌和卵巢癌。这些都是巨大的适应症，具有重大的未得到满足的医疗需求和巨大的商业潜力。

临床前化合物

除了IO102、IO103和IO112之外，我们正在评估我们认为有潜力用于实体肿瘤的其他潜在靶点。我们在临床前开发的所有化合物都针对有充分证据的免疫抑制分子，这些分子在TME中广泛的肿瘤中过度表达。与正常组织相比，这些靶点在肿瘤上有不同的表达，并涵盖了多种癌症适应症。例如，我们正在评估一种使用转化生长因子衍生多肽(IO170)的新型免疫调节癌症疗法在小鼠肿瘤模型中的潜在抗肿瘤效果。转化生长因子是免疫抑制的关键分子之一，在TME中不仅由癌细胞产生大量的转化生长因子，而且由抑制和调节细胞产生。

协作

与赫列夫大学医院(赫列夫)达成协议

与Herlev签订的期权协议

我们已经与丹麦的Herlev签订了一系列协议，授予我们获得与我们的项目相关的某些知识产权的选择权。管辖这些权利的主要协议是我们于2016年5月与Herlev签订的框架转让协议(框架转让协议)。根据框架转让协议，Herlev授予我们获得数据许可证的选择权，以及与激活或增强T细胞有关的某些发明的专利权转让，这些发明与Mads Hald Andersen博士和Inge Marie Svane博士开发的用于治疗和预防癌症(领域)的调节免疫细胞起反应。在Herlev披露任何适用的发明后，我们有三个月的时间在该领域对此类发明行使我们的选择权。在行使任何选择权时，我们将真诚地与Herlev就该领域此类发明的转让协议条款进行谈判。如果我们不能在行使选择权后六个月内同意此类转让的条款，Herlev将没有进一步的义务继续就此类发明进行谈判。

框架转让协议将继续有效，直至任何一方终止。根据框架转让协议，任何一方都可以(1)为方便起见，在六个月前发出书面通知，或(2)因另一方未治愈的重大违约行为而终止协议。因任何原因终止《框架转让协议》不会影响在终止前签订的任何转让协议。

我们已经行使了根据框架转让协议授予的期权以及与Herlev的其他期权协议，并获得了与某些发明相关的转让和许可，包括与我们的主要候选产品IO102、IO103、IO112和IO170相关的发明。

与Herlev签订的转让协议

2015年1月、2017年1月和2018年12月，我们分别行使了赫列夫授予的期权，并获得了赫列夫在与用于癌症疫苗的吲哚胺2，3-双加氧酶免疫疗法、PD-L1免疫疗法和PD-Li多肽相关的专利申请中的权利和所有权，例如我们的T-Win®候选产品和精氨酸酶特异性T细胞。在此类收购中，Herlev还向我们授予了与Herlev产生的此类专利权相关的任何临床数据的非独家许可，目的是开发发明和专利权并将其商业化。我们获得这些权利和许可所依据的协议(转让协议)是不可终止的。

根据与Herlev的转让协议及其他类似协议，吾等已支付并有责任支付未来或有付款及特许权使用费，包括在取得潜在监管里程碑及销售包含已收购专利权的产品的净销售额及已收购专利权所产生的其他收入的较低个位数许可使用费后。一旦发生控制权变更、股票或资产出售或首次公开募股，此类协议下的某些未偿还里程碑付款将立即到期，总额约为1320万丹麦克朗(根据2023年12月31日6.75丹麦克朗兑1美元的汇率计算，约为190万美元)。这是由我们在2021年11月首次公开募股引发的，随后得到了支付。我们有权随时通过向Herlev支付2000万丹麦克朗(PD-L1技术和IDO技术)或1000万丹麦克朗(精氨酸酶技术)，买断转让协议下的所有剩余付款义务。

根据转让协议，我们控制所涵盖专利的所有权利，对于PD-L1和精氨酸酶技术，我们必须尽我们最大的合理努力来管理、起诉、维护和强制执行(我们不被允许放弃)某些市场，包括丹麦和某些其他欧盟国家、英国、美国、加拿大、日本和中国。

与Herlev达成的研究协议

关于框架分配协议，我们于2017年1月与Herlev签订了框架合作协议(框架合作协议)，并于2018年12月修订，其中我们同意与Herlev合作，通过共同资助的研究或赞助研究，开发某些商定的研究计划，以开发旨在激活或增强对调节免疫细胞起反应的T细胞的疗法，以治疗和预防癌症(领域)。根据框架合作协议，我们将有权根据框架转让协议的条款，获得在任何研究计划过程中开发的发明的所有知识产权。框架合作协议没有固定的到期日，但可由任何一方(1)为方便起见，在六个月前发出书面通知后终止，或(2)因另一方未治愈的实质性违约而终止。

框架合作协议下的每个研究项目将在单独的合作协议(每个合作协议)下进行。我们目前在该领域参与了六个共同资助或赞助的研究项目，每个项目都有单独的合作协议。每项合作协议将持续到适用的研究计划完成，任何一方均可(1)为方便起见，提前三个月书面通知终止该合作协议，或(2)因另一方未治愈的重大违约行为而终止该合作协议。

此外，我们还与Herlev签订了一项单独的协议，根据该协议，我们有义务在发生控制权变更、股票或资产出售或IPO时支付500万丹麦克朗的现金费用(根据2023年12月31日6.75丹麦克朗对1美元的汇率约为70万美元)。这是由我们在2021年11月首次公开募股引发的，随后得到了支付。

与MSD International GmbH达成临床试验合作和供应协议

2022年11月协议

2022年11月，我们与默克的附属公司MSDIG和默克的另一家附属公司MSD International Business GmbH(统称为MSD)进行了一项临床合作，以评估IO102-IO103与KEYTRUDA®联合用于治疗转移性黑色素瘤和系统性红斑狼疮患者的新辅助/辅助治疗。根据与MSD的合作条款，我们将进行一项国际第二阶段研究，以评估IO102-IO103和KEYTRUDA®的联合治疗。我们将赞助临床试验，MSD将免费提供KEYTRUDA®用于临床试验。我们和MSD将负责我们自己的内部费用和支持这项研究的费用，我们将承担与进行这项研究相关的所有其他费用，包括提供IO102-IO103供研究使用的费用。临床试验数据的权利将由我们和MSD共享，我们将维护IO102-IO103的全球商业权。

2021年12月协议

2021年12月，我们与MSD签订了临床试验协作和供应协议(CTCSA)。根据CTCSA，我们将与MSD合作，为我们的化合物IO102和IO103进行国际第二阶段试验，结合MSD的人源化抗人PD-1单抗pembrolizumab，用于治疗转移性NSCLC、SCCHN或UBC(试验)。根据CTCSA，我们将自费作为试验的赞助商，MSD将提供用于试验的Pembrolizumab。除某些违约或提前终止事件外，任何一方都没有义务偿还另一方因试验或供应培布罗利珠单抗而产生的费用。

CTCSA将一直有效，直到我们在试验完成后立即向默沙东提供顶线结果和结果的最终报告，除非任何一方因另一方的重大违约而提前终止，如果该方未能在指定的补救期内纠正该违约行为，或发生CTCSA规定的某些其他事件。

2021年9月协议

于2021年9月，我们与MSDIG及MSDIB订立额外临床试验合作及供应协议（MSD协议），以合作进行本公司化合物IO 102-IO 103联合MSD抗PD-1疗法Keytruda治疗晚期黑色素瘤的国际III期试验（MSD研究）。各方应尽商业上合理的努力，自费提供用于MSD研究的化合物。根据默沙东协议，吾等将担任默沙东研究的赞助商，费用由吾等承担（默沙东供应Keytruda的费用及默沙东进行默沙东研究产生的若干其他内部费用除外）。

根据默沙东协议，除默沙东研究组（仅涉及Keytruda）产生的数据外，所有临床数据将由我们和默沙东共同拥有。默沙东研究产生的与IO 102-IO 103和Keytruda联合使用有关的所有发明也将由我们和默沙东共同拥有。我们无权根据这些共同拥有的发明研究、开发或商业化任何PD-1拮抗剂，默沙东无权根据这些共同拥有的发明研究、开发或商业化任何肽疫苗，如我们的T-win®候选产品，含有IDO或PD-L1衍生肽。我们拥有强制执行此类共同拥有的专利的优先权。我们将拥有MSD研究产生的任何发明或改进的所有权利，这些发明或改进仅涉及或仅涵盖IO 102-IO 103或任何肽疫苗化合物，例如我们的T-win候选产品，含有IDO或PD-L1衍生肽，默沙东将拥有默沙东研究产生的任何发明或改进的所有权利，这些发明或改进仅涉及或仅涵盖Keytruda或任何PD-1个拮抗剂。双方同意，MSD研究的阳性临床数据可用于获得各方各自化合物的标签变更，以增加联合治疗的适应症。

根据默沙东协议，默沙东有权在有限时间内优先与我们就IO 102或IO 103的开发及商业化订立最终协议。倘默沙东于行使期内并无行使其优先磋商权，或倘订约方未能于磋商期内订立协议，则我们可自由与第三方就IO 102或IO 103的权利进行磋商。

默沙东协议将持续有效，直至我方向默沙东交付默沙东研究的最终分析，除非任何一方提前终止：（1）另一方的重大违约，如果该方未能在指定的补救期限内纠正该违约;（2）终止方善意地确定默沙东研究存在患者安全问题;（3）如果任何监管机构采取任何行动阻止终止方为默沙东研究提供其化合物;（4）如果终止方决定撤销对其化合物的任何监管批准或停止其化合物的开发;或（5）另一方未能遵守其反腐败义务。当默沙东因我们的重大违约或未能履行任何与反腐败法律相关的义务而终止协议时，我们须向默沙东偿付默沙东为默沙东研究交付化合物所产生的直接及间接制造成本。

2018年2月协议

2018年2月，我们签订了临床试验合作和供应协议。（《默克合作协议》）与默克的子公司MSDIG合作，就公司化合物IO 102与MSDIG抗PD-1疗法Keytruda联合进行公司国际I/II期试验进行合作（pembrolizumab），用于治疗非小细胞肺癌（研究）。各方应尽商业上合理的努力，自费提供用于研究的化合物。根据默克合作协议，我们将作为本研究的申办者，费用由我们承担（MSDIG提供Keytruda的费用和MSDIG在开展本研究过程中产生的某些其他内部费用除外）。

根据默克合作协议，研究产生的所有临床数据以及研究产生的与IO 102和Keytruda联合使用相关的所有发明将由我们和MSDIG共同拥有。我们无权根据这些共同拥有的发明将任何PD-1拮抗剂商业化，MSDIG无权根据这些共同拥有的发明将任何含有IDO衍生肽的肽疫苗（如我们的T-win®候选产品）商业化。双方共同负责起诉和维护联合专利，我们拥有执行联合专利的优先权。我们将拥有因研究产生的任何发明或改进的所有权利，这些发明或改进仅与IO 102或任何肽疫苗化合物（如我们的T-win候选产品，含有IDO衍生肽）相关或仅涵盖IO 102或任何肽疫苗化合物，MSDIG将拥有因研究产生的任何发明或改进的所有权利，这些发明或改进仅与Keytruda或任何PD-1拮抗剂相关或仅涵盖Keytruda或任何PD-1拮抗剂。

在默克合作协议的有效期内及之后的六个月内，各方有权就IO 102和Keytruda联合治疗非小细胞肺癌的注册研究提出默克合作协议的修订或新协议。如果任何一方提出这样的建议，另一方有义务本着诚意就这样的修正或协议的条款进行谈判。此外，在我们与任何第三方达成协议，进行IO 102联合PD-1拮抗剂治疗非小细胞肺癌的注册研究之前，我们有义务向MSDIG提供参与IO 102联合Keytruda治疗非小细胞肺癌的注册研究的选择。

默克合作协议将持续有效，直至公司交付研究的最终研究报告，除非任何一方终止：（1）由于另一方的重大违约，如果该方未能在规定的补救期内纠正该违约;（2）终止方善意地确定存在与研究有关的患者安全问题;（3）如果任何监管机构采取任何行动阻止终止方为研究提供其化合物;（4）如果终止方决定撤销对其化合物的任何监管批准或停止其化合物的开发;或（5）另一方未能遵守其反腐败义务。在MSDIG因我们的重大违约或我们未能履行与反腐败法律相关的任何义务而终止本协议时，我们须向MSDIG偿付MSDIG在为研究交付其化合物时产生的直接和间接制造成本。

与Cliniques Universitaires Saint-Luc的临床试验研究协议

于二零一九年十一月，我们与比利时的Cliniques Universitaires Saint-Luc（Saint-Luc）订立临床试验研究协议（临床试验协议），以进行一项由制药商发起的研究，内容有关以肽为基础的免疫疗法在头颈部鳞状细胞癌患者的术前环境中的活性及安全性（Saint-Luc研究）。Saint-Luc研究被设计为一项总括试验，在单药治疗环境中对IO 102进行初步测试后，可以测试我们的多种化合物，包括IO 102、IO 103和IO 112。我们负责按照商定的预算支付与圣吕克研究相关的费用。

Saint-Luc是Saint-Luc研究的申办者，拥有Saint-Luc研究产生的所有发明以及产生的数据和结果，并同意授予我们Saint-Luc研究期间产生的所有数据和结果的独家许可。此外，我们拥有评估、准备、提交、起诉和维护与任何发明相关的专利权的专有权，我们将拥有所有此类专利发明。圣陆克必须采取一切必要行动，将任何此类专利的权利转让给我们。

临床试验协议将在Saint-Luc研究期间继续有效，除非任何一方出于方便或另一方严重违约而提前终止，但须遵守适用的通知和补救期。此外，我们有权根据临床试验协议中规定的与圣吕克研究开展相关的各种原因终止临床试验协议。

竞争

我们的行业竞争激烈，并受到迅速和重大的技术变革的影响。虽然我们相信我们的知识、经验和科学资源为我们提供了竞争优势，但我们面临着来自大型制药公司和生物技术公司、学术机构、政府机构以及其他公共和私营研究组织的激烈竞争，这些组织开展研究，寻求专利保护，并建立了癌症免疫疗法研究、开发、制造和商业化的合作安排。我们的许多竞争对手拥有更强大的财务、技术和人力资源。小型和早期公司也可能成为重要的竞争者，特别是通过与大型和老牌公司的合作安排。因此，我们的竞争对手可能比我们更早发现、开发、许可或商业化产品。

我们目前的候选产品面临竞争，未来的候选产品也将面临竞争，这些竞争来自制药、生物技术和其他相关市场的免疫肿瘤治疗领域。

具体而言，有许多公司商业化或正在开发癌症的免疫肿瘤治疗，包括大型制药和生物技术公司，如安进，阿斯利康，BMS，默克，诺华，辉瑞，Moderna，Regeneron，罗氏和罗氏的子公司Genentech。

具体而言，在黑色素瘤中，占主导地位的市场参与者是由BMS和Ono销售的nivolumab，由BMS和Ono销售的nivolumab和ipilimumab的组合，由BMS销售的nivolumab和relatlimab（LAG-3阻断抗体）的组合以及由Merck销售的pembrolizumab。我们也知道有几家公司正在测试他们的化合物与纳武单抗或派姆单抗的组合。在中期开发阶段，Moderna和Merck正在研究个性化mRNA癌症疫苗，并与pembrolizumab联合使用。在早期开发阶段，还有BioNTech与NEO-PV-01和Karyopharm与selinexor。

我们不知道有任何针对TME的人肽目前处于黑色素瘤、非小细胞肺癌或其他实体肿瘤的晚期开发阶段。

我们的竞争对手可能比我们更快地获得监管机构对其产品的批准，或可能比我们获得专利保护或其他知识产权的速度更快，这限制了我们开发或商业化我们候选产品的能力。我们的竞争对手也可能开发比我们的产品更有效、更方便、更广泛使用和成本更低的药物，或者具有更好的安全性，这些竞争对手在制造和营销他们的产品方面也可能比我们更成功。我们的竞争对手还可能在招聘和留住合格的科学、管理和商业人员、建立临床试验场地和临床试验的患者登记，以及在获取与我们的计划互补或必要的技术方面与我们竞争。

此外，我们还面临更广泛的市场竞争，以获得具有成本效益和可报销的癌症治疗。治疗癌症患者最常见的方法是手术、放射和药物治疗，包括化疗、激素治疗和靶向药物治疗，或者这些方法的组合。市场上销售的癌症药物疗法多种多样。在许多情况下，这些药物联合使用以提高疗效。虽然我们的候选产品(如果获得批准)可能会与这些现有的药物和其他疗法竞争，但如果它们最终与这些疗法结合使用或作为这些疗法的辅助手段使用，我们的候选产品可能无法与它们竞争。

我们竞争对手的一些药物可能是品牌药物，受专利保护，而其他药物则是仿制药。保险公司和其他第三方付款人也可能鼓励使用非专利产品或特定品牌产品。我们预计，如果我们的候选产品获得批准，它们的定价将显著高于竞争对手的仿制药，包括品牌仿制药。因此，对于我们成功推向市场的任何候选产品，获得市场接受度并获得相当大的市场份额可能会带来挑战。此外，许多公司正在开发新的治疗方法，我们无法预测随着我们的候选产品在临床开发中取得进展，护理标准将是什么。

医药产品的收购或许可也非常激烈。如果我们寻求收购或许可产品，我们可能会面临来自一些更成熟公司的激烈竞争，其中一些公司已经承认了许可或收购产品的战略，其中许多公司比我们规模更大，拥有比我们更多的机构经验和更大的现金流。与我们相比，这些更成熟的公司可能具有竞争优势，其他采取类似或不同方式进行产品许可和/或收购的新兴公司也是如此。此外，一些成熟的以研究为基础的制药和生物技术公司可能会在开发的后期阶段收购产品，以增强其内部产品线，这可能会为这些公司提供更大的竞争优势。

制造和供应

我们的化合物是线状多肽，制成冻干粉以确保长期保质期，并在皮下给药前与注射用水重组和佐剂乳化。与其他免疫肿瘤化合物相比，我们化合物的制造工艺具有多种优势。制造过程基于众所周知的固态多肽合成过程，数据证明我们的化合物在易于管理的温度下可以长期稳定。用于试验和商业用途的商品销售成本预计将相对较低。

我们目前没有拥有或经营任何制造设施，也没有在可预见的未来这样做的任何计划。我们依赖并预计将继续依赖第三方合同开发和制造组织来继续开发和优化我们的候选产品，并确保为我们候选产品的当前规模和未来商业规模的生产提供合适的制造工艺。这确保我们负责制造的所有产品都符合相关法规要求和批准，包括那些用于我们的临床前和临床试验以及商业生产的产品材料。

我们相信，我们的战略和员工队伍使我们能够保持高效的基础设施，并确保我们不需要投资于昂贵的制造设施和设备。我们在组织内的人员使我们能够将我们的专业知识和资源集中在我们候选产品的开发和第三方的管理上。

到目前为止，我们已经从具有相关专业知识的合格设施中获得了活性药物成分(API)来生产我们的药物物质。同样，我们也使用了具有相关经验的合格设施来生产我们的药品。所有第三方都根据我们的质量体系和适当的质量协议进行评估，以确保合规。我们与我们的制造商保持协议，并确保保密和知识产权条款到位，以保护与我们的候选产品相关的专有权利。

我们正在为我们的每一种候选产品进一步优化和发展供应链，以确保供应的连续性和预期商业规模的能力。

商业化

我们拥有我们治疗癌症疫苗计划流水线的全球开发权和商业权，如果获得批准，我们打算将我们的候选产品在关键地区商业化。我们目前没有自己的营销、销售或分销能力。要将IO102-IO103商业化，如果被批准用于商业销售，我们必须在内部或通过合作者建立营销和销售能力。

在获得营销批准后，我们计划通过建立一个专注的营销和销售组织来开始商业化活动。营销组织将负责制定和实施营销战略和战术。销售组织将负责监督和支持销售队伍。如果我们相信这些合作可以最大化我们候选产品的价值，我们可以有选择地与获得营销批准的任何候选产品的第三方达成分销、营销或其他商业安排。

知识产权

我们努力保护和加强对我们的业务具有重要商业意义的专有技术、发明和改进，包括寻求、维护和捍卫专利权，无论是内部开发的还是从第三方转让的。我们拥有与我们产品组合中所有化合物相关的已颁发专利和专利申请。我们的政策包括寻求保护我们的专有地位，方法包括在美国和美国以外的司法管辖区提交专利申请，针对我们的专有技术、发明、改进和对我们业务的发展和实施至关重要的候选产品。我们还依靠与我们的专有技术和产品候选相关的商业秘密和技术诀窍、持续的创新和许可机会来发展、加强和保持我们在免疫疗法领域的专有地位。我们还计划依靠数据独占性、市场独占性和补充保护证书/专利期限延长(SPC/PTE)(如果有)。我们的商业成功将在一定程度上取决于我们是否有能力为我们的技术、发明和改进获得并维护专利和其他专有保护；保护我们的商业秘密和专有技术的机密性；获得并维护使用第三方拥有的知识产权的许可证；捍卫和执行我们的专有权，包括我们未来可能拥有的任何专利；以及在不侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方的有效和可执行的专利和其他专有权利的情况下运营。详情见《风险因素--与知识产权相关的风险》。

专利

我们的专利组合目前由17个独立的专利系列组成。它们被编号为系列1到系列17，并在下面更详细地讨论。这些家庭根据治疗目标被分成几组。有些家族跨越不止一个目标，特别是关于我们针对目标IDO(化合物IO102)和目标Pd-L1(化合物IO103)的先导化合物的专利。

在收到每个国家/地区的上市批准后，我们将根据需要提交补充保护证书/专利期限延长(SPC/PTE)申请。对于每个延长的专利，这些条款将提供长达5年的额外保护期，尽管不能保证我们将能够获得这样的SPC/PTE。有关更多信息，请参阅“风险因素--如果我们没有根据《哈奇-瓦克斯曼法案》在美国和外国根据类似的法律获得专利期延长，从而可能延长我们候选产品的营销排他性期限，我们的业务可能会受到损害。”

商标

我们在欧盟(注册号017871048)、美国(注册号5754675)、中国(注册号33152486)、日本(注册号6107125)和英国(注册号00917871048)拥有T-Win®商标。T-WIN的商标注册在第5类(包括用于医疗目的的药品和其他制剂)和第42类(包括科学和/或医学研究服务)。

政府监管

FDA和联邦、州和地方各级以及外国的其他监管机构对我们正在开发的生物制品的研究、开发、测试、制造、质量控制、进出口、安全、有效性、标签、包装、储存、分销、跟踪、记录保存、批准、广告、促销、营销、批准后监测和批准后报告等方面进行了广泛的监管。我们与我们的供应商、协作合作伙伴、CRO和CMO将被要求满足我们希望进行研究或寻求我们候选产品批准的国家/地区监管机构的各种临床前、临床、制造和商业批准要求。获得生物制品的监管批准并确保随后遵守适当的联邦、州、地方和外国法规的过程需要花费大量的时间和财政资源。

在美国，我们最初专注于产品开发，FDA根据修订后的联邦食品、药品和化妆品法案(FDCA)和修订后的公共卫生服务法案(PHSA)及其实施条例对生物制品进行监管。生物制品也受其他联邦、州和地方法规的约束。我们的候选产品处于早期阶段，尚未获得FDA批准在美国上市。

我们的候选产品必须通过BLA获得FDA批准的治疗适应症，然后才能在美国上市。这一过程通常涉及以下内容：

非临床和临床试验

非临床试验

在人体试验任何生物制品之前，候选产品必须经过严格的非临床试验 体外和体内.此类非临床体外和体内动物研究评估安全性，在某些情况下确定治疗用途的基本原理。非临床研究的开展应遵守联邦和州法规和要求，包括安全性和毒理学研究的GLP要求。在开始人体临床研究之前，必须将非临床研究的结果以及生产信息、拟定的临床试验方案和分析数据作为IND的一部分提交给FDA。但是，在IND提交后，可能会继续进行一些长期的非临床试验。

临床试验

评价支持BLA上市批准的治疗适应症的临床试验通常分三个连续阶段进行，这三个阶段可能重叠。

批准后试验，有时称为4期临床试验，可在首次上市批准后进行。这些试验用于从预期治疗适应症患者的治疗中获得额外经验，通常用于生成关于产品在临床环境中的风险、获益和最佳使用的额外信息。在某些情况下，FDA可能会要求进行4期临床试验作为批准BLA的条件。

研究性新药-在美国进行临床试验的授权

IND是FDA授权将研究性生物制品用于人体并在州际贸易中运输此类产品用于研究性临床试验的请求。IND必须在美国开始临床试验之前生效。IND提交的中心重点是一般研究计划和临床研究方案。IND还包括评估产品毒理学、致癌性、制剂、药代动力学、药理学和药效学特征的动物和体外研究结果;化学、生产和对照信息;支持使用试验用产品的任何可用人体数据或文献;以及拟定的临床试验方案。

IND在收到FDA提交的文件后30天自动生效，除非FDA在30天内对临床试验的进行提出担忧或问题，包括担心人类研究对象将面临不合理的健康风险，并强制临床搁置。在这种情况下，IND赞助商必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题。因此，提交IND可能会导致FDA授权开始试验，也可能不会。在候选产品的产品开发期间进行的每个后续临床试验也必须单独提交给现有的IND，并且FDA必须在每个临床试验开始之前以不反对的方式明确或隐含地给予许可。

临床试验涉及在合格研究人员的监督下向健康志愿者或患者服用候选产品，这些调查人员通常是根据GCP要求，非试验赞助商雇用或控制的医生，其中包括要求所有研究对象对他们参与任何临床试验提供知情同意。临床试验是在详细说明临床试验的目标、给药程序、受试者选择和排除标准以及用于监测安全性和评估有效性的参数和标准的方案下进行的。作为IND的一部分，每项议定书以及随后对议定书的任何修改都必须提交给FDA。此外，每项临床试验必须由进行临床试验的每间机构的内部评审委员会审核和批准，以确保参与临床试验的个人所面对的风险减至最低，并与预期利益合理相关。IRB还批准必须提供给每个临床试验受试者或其法律代表的知情同意书，并必须监督临床试验直到完成。

FDA、IRB或赞助商可以随时以各种理由暂停或中止临床试验，包括发现受试者暴露在不可接受的健康风险中。

一些研究还包括由临床研究赞助商组织的一个独立的合格专家小组的监督，该小组被称为数据安全监测委员会，该委员会根据对研究的某些数据的访问，授权研究是否可以在指定的检查点进行，如果确定对受试者存在不可接受的安全风险或其他理由，如没有显示疗效，可能会停止临床试验。

还有关于向公共注册机构报告正在进行的临床试验和已完成的临床试验的要求。有关适用的临床试验的信息，包括临床试验结果，必须在特定的时间框架内提交给美国国立卫生研究院(NIH)，以便在www.Clinicaltrials.gov网站上发布。

除其他信息外，详细说明临床试验结果的进展报告必须至少每年提交给FDA，IND安全报告必须在试验赞助商确定这些信息有资格报告严重和意外的可疑不良反应、其他研究或动物或体外试验的结果表明暴露于药物或生物制品的人类参与者存在重大风险，以及任何临床上严重可疑不良反应发生率高于方案或研究人员手册中列出的信息后15天内提交给FDA和调查人员。赞助商还必须尽快通知FDA任何意外的致命或危及生命的疑似不良反应，但在任何情况下不得晚于赞助商首次收到信息后七个历日。

希望在美国境外进行临床试验的赞助商可以(但不需要)获得FDA的授权，根据IND进行临床试验。FDA将接受并非在IND下进行的精心设计和良好进行的外国临床研究，前提是该研究是根据GCP进行的，并且FDA能够在认为必要时通过现场检查来验证数据。

FDA审查程序

假设成功完成了所需的临床测试，则必须向FDA提交申请批准将该产品用于一个或多个适应症的BLA。BLA是为一个或多个指定适应症销售新生物制品的批准请求。BLA必须包括从相关的非临床和临床研究中获得的所有相关数据，包括否定或模糊的结果以及积极的发现，以及与产品的化学、制造、对照和建议的标签等相关的详细信息。数据可能来自公司赞助的临床试验，旨在测试产品使用的安全性和有效性，或者来自许多替代来源，包括由非公司研究人员发起的研究。为了支持上市批准，提交的数据必须在质量和数量上足够，以确定研究生物制品的安全性、纯度和效力，使FDA满意。在产品可以在美国上市之前，必须获得FDA对BLA的批准。

此外，根据儿科研究公平法(PREA)，BLA的某些BLA和某些补充剂必须包含数据，以评估所有相关儿科亚群中声称适应症的候选产品的安全性和有效性，并支持该产品对每个安全有效的儿科亚群的剂量和给药，除非赞助商已收到延期或豁免。赞助商如果计划为包含新活性成分、新适应症、新剂型、新给药方案或新给药途径的产品提交营销申请，必须在第二阶段会议结束后60天内或FDA与赞助商商定的其他时间内提交初步儿科研究计划(IPSP)。如果没有第二阶段结束会议，IPSP应在可行的情况下尽快但在第三阶段研究开始之前提交，或如果第三阶段研究或第二阶段和第三阶段合并研究将不进行或将进行但不在IND下进行，则应在营销申请前210个历日内提交。除非法规另有要求，否则PREA不适用于已被授予孤儿称号的产品。

FDA在接受提交的BLA之前会审查所有提交的BLA，并可能要求提供更多信息，而不是接受BLA的提交。FDA必须在收到BLA后60天内做出是否接受BLA备案的决定，这一决定可能包括FDA拒绝备案。一旦提交的申请被接受，FDA就开始对申请进行深入的实质性审查。FDA审查BLA以确定产品是否安全有效，以及其制造、加工、包装或持有的设施是否符合旨在确保持续安全、质量和纯度的标准。根据FDA根据修订后的《处方药使用费法案》(PDUFA)达成的目标和政策，FDA的目标是自提交日期起十个月，完成对原始BLA的初步审查并回应申请人，以及自提交优先审查的原始BLA提交日期起六个月。FDA并不总是满足其PDUFA标准或优先BLAS的目标日期，FDA要求提供更多信息或澄清可能会延长审查过程。

此外，根据PDUFA，每个BLA必须附有使用费，而批准的BLA的赞助商也需要每年支付计划费用。林业发展局每年调整PDUFA使用费。在某些情况下可以减免费用，包括免除小企业提交的第一个BLA的申请费。此外，对于被指定为孤儿药的产品，BLA不征收用户费用，除非产品申请人还寻求批准非孤儿适应症。

FDA可以将生物制品的申请提交给咨询委员会。咨询委员会是一个由独立专家组成的小组，包括临床医生和其他科学专家，负责审查、评估并就是否应批准申请以及在何种条件下批准申请提出建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但在做出决定时会仔细考虑这些建议。

在批准BLA之前，FDA通常会检查生产产品的设施。FDA将不会批准申请，除非它确定生产工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保在所需的质量标准内进行一致的生产。此外，在批准BLA之前，FDA可能会检查一个或多个临床试验中心，以确保符合GCP和其他要求，以及提交给FDA的临床数据的完整性。

FDA还可能要求提交风险评估和缓解策略（REMS）作为批准BLA的条件，以确保产品的受益超过其风险。REMS可包括用药指南、医生沟通计划、评估计划和/或确保安全使用的要素，如限制分发方法、患者登记或其他风险最小化工具。

在评估申请和所有相关信息后，包括咨询委员会的建议（如有）以及关于生产设施和临床试验地点的检查报告，FDA可能会发出批准函，或在某些情况下，发出完整回复函。完整回复函表明申请的审查周期已经完成，申请尚未准备好进行审批。完整回复函通常将描述FDA在BLA中发现的所有缺陷，除非FDA确定支持申请的数据不足以支持批准，并且FDA可以在不首先进行所需检查、测试提交的生产批次和/或审查拟议标签的情况下发布完整回复函。在发布完整回复函时，FDA可能会建议申请人为使BLA处于批准状态而可能采取的行动，包括要求提供额外信息或澄清。即使提交了这些额外信息，FDA最终也可能决定申请不符合批准的监管标准。如果这些条件得到FDA的满意满足，FDA通常会发出批准函。批准函授权该产品的商业营销，并附有针对特定适应症的特定处方信息。

即使FDA批准了一种生物制品，根据要解决的具体风险，FDA可能会限制批准的适应症，要求在批准的标签中包括禁忌症、警告或注意事项，要求进行批准后研究，包括4期临床试验，以进一步评估批准后产品的安全性，要求测试和监督计划，以在商品化后监测产品，或施加其他条件，包括REMS下的分销和使用限制或其他风险管理机制，这可能会对产品的潜在市场和盈利能力产生重大影响。FDA可能会根据上市后研究或监督计划的结果阻止或限制产品的进一步上市。批准后，对已批准产品的某些类型的变更，如增加新的适应症、制造变更和额外的标签声明，需要接受进一步的测试要求和FDA的审查和批准。

孤儿药物的指定和排他性

根据《孤儿药法》，FDA可以授予用于治疗罕见疾病或病症的生物制品孤儿药认定（ODD），罕见疾病或病症定义为美国患者人群少于20万人或患者人群超过200人的疾病或病症，如果没有合理的预期，在美国开发和提供该药物或生物制品的成本将从该药物在美国的销售中收回，生物制品。必须在提交BLA之前请求ODD。在FDA批准ODD后，FDA将公开披露治疗药物的身份及其孤儿药名称。

一种产品获得了ODD，并随后成为FDA批准的第一个针对其具有此类指定的疾病的生物制品，有权获得批准适应症的孤立产品独家经营权。该指定不会在监管审查或批准过程中传达任何优势，也不会缩短监管审查或批准过程的持续时间。孤儿排他性是指FDA不得批准任何其他申请，包括完整的BLA，在自BLA批准之日起七年内销售相同适应症的相同药物或生物制品，除非在有限情况下，例如显示出相对于孤儿排他性产品的临床优势，或者FDA发现孤儿排他性产品的持有人没有证明它可以确保有足够数量的孤儿产品可用，以满足患有疾病或产品被批准的患者的需求。孤儿排他性并不妨碍FDA批准另一种药物

或针对相同疾病或状况的生物制品，或针对不同疾病或状况的相同产品。ODD的其他好处包括为某些研究提供税收抵免，以及免除BLA申请用户费用。

已获得ODD的产品如果被批准用于比其获得ODD的指示更广泛的用途，则不得获得孤儿排他性。此外，如果FDA后来确定指定请求存在重大缺陷，或者如果制造商无法保证足够数量的产品来满足患有这种罕见疾病或疾病的患者的需求，则可能会失去在美国的独家营销权。

加快发展和审查计划

FDA维持着几个旨在促进和加快新生物产品的开发和审查的计划，以满足在治疗严重或危及生命的疾病或条件方面未得到满足的医疗需求。这些计划包括快速通道指定(FTD)、突破性治疗指定(BTD)、优先审查(PR)和加速批准(AA)。

如果一种新的生物制品旨在治疗一种严重或危及生命的疾病或状况，并显示出解决此类疾病或状况的未得到满足的医疗需求的潜力，则有资格获得FTD。FTD适用于生物制品，或药物和生物制品的组合，以及正在研究的特定适应症。FTD可能会为赞助商在临床前和临床开发期间与FDA互动提供更多机会，此外还可能在提交营销申请后进行滚动审查，这意味着FDA可能会在提交完整申请之前滚动考虑BLA的审查部分，如果赞助商提供了提交BLA部分的时间表，FDA同意接受BLA的部分并确定该时间表是可接受的，并且赞助商在提交申请的第一部分时支付任何所需的使用费。如果FDA认为临床试验过程中出现的数据不再支持该指定，它可能会撤销FTD。

此外，如果一种新的生物制品旨在治疗严重或危及生命的疾病或状况，并且初步临床证据表明，该药物或生物制品单独或与其他生物制品或多个其他生物制品联合使用，可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法显著的改善，例如在临床开发早期观察到的显著治疗效果，则该新生物制品可能符合BTD资格。BTD提供了FTD的所有功能，此外还提供了关于早在第一阶段就开始的高效开发计划的密集指导，以及FDA对加快开发的组织承诺，包括在适当的情况下，让高级管理人员和经验丰富的审查和监管人员参与主动、协作、跨学科的审查。

任何提交给FDA批准的生物制品，包括带有FTD或BTD的产品，也可能有资格接受优先审查。如果一种产品旨在治疗严重疾病，并且如果获得批准，将在安全性或有效性方面提供显著改善，则该产品有资格接受优先审查。对于最初的BLAS，PR指定意味着FDA的目标是在60天的申请日期后6个月内对营销申请采取行动(相比之下，标准审查下的10个月)。

此外，被研究的生物产品在治疗严重或危及生命的疾病方面的安全性和有效性，以及与现有治疗方法相比提供有意义的治疗效果的生物产品，可能有资格获得加速批准，并可能基于充分和受控的临床试验，确定对替代终点的影响，该终点合理地可能预测临床益处，或者基于可以在不可逆转的发病率或死亡率之前测量的临床终点，合理地预测对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的影响，同时考虑到病情的严重性、稀有性或流行率以及替代治疗的可用性或缺乏。作为批准的一项条件，FDA可以要求获得加速批准的此类产品的赞助商进行上市后研究，以验证和描述对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床终点的预期影响，并且该产品可能需要进行加速停药程序。获得AA认证的产品必须符合与获得传统认证的产品相同的安全和有效性法定标准。此外，FDA目前要求作为AA预先批准促销材料的条件，这可能会对该产品的商业推出时间产生不利影响。

即使一种产品符合这些计划中的一个或多个，FDA也可以在以后决定该产品不再符合资格条件，或者决定FDA审查或批准的时间段不会缩短。FTD、BTD、PR和AA不会改变批准的科学或医学标准，也不会改变支持批准所需的证据质量，但可能会加快开发或审查过程。

美国审批后要求

根据fda批准制造或分销的生物制品，须受fda广泛和持续的监管，其中包括与记录保存、定期报告、产品抽样和分销、报告产品不良反应、遵守促销和广告有关的要求。

要求，包括限制推广产品用于未经批准的用途或患者群体(标签外使用)，以及限制行业赞助的科学和教育活动。

FDA可能会强加一些批准后的要求，作为批准BLA的条件。例如，FDA可能要求进行上市后测试，包括第四阶段临床试验和监测，以进一步评估和监测产品在商业化后的安全性和有效性。

此外，参与制造和分销批准产品的产品制造商及其分包商必须向FDA和某些州机构登记其机构，并接受FDA和某些州机构的定期突击检查，以确保其遵守持续的法规要求，包括cGMP，这对我们和我们的CMO施加了某些程序和文件要求。对制造工艺的改变受到严格的监管，通常需要事先获得FDA的批准才能实施。FDA的规定还要求调查和纠正任何偏离cGMP的情况，并对赞助商和我们可能决定使用的任何第三方制造商提出报告要求。因此，制造商必须继续在生产和质量控制领域花费时间、金钱和精力，以保持遵守cGMP和其他方面的法规遵从性。如果不遵守法律和法规要求，制造商可能会面临法律或法规行动，例如警告信、暂停生产、产品扣押、禁令以及民事或刑事处罚。对于任何市场产品，还需要支付持续的年度计划费。

如果没有遵守监管要求和标准，或者如果产品上市后出现问题，FDA可能会撤回批准。后来发现产品存在以前未知的问题，包括预料不到的严重程度或频率的不良事件，或生产工艺，或未能遵守法规要求，可能会导致强制修订批准的标签以添加新的安全信息，实施上市后研究或临床试验以评估新的安全风险，或根据REMS实施分销或其他限制。除其他外，其他潜在后果包括：

FDA严格监管生物制品的营销、标签、广告和促销。一家公司只能根据FDA批准的标签的规定，提出与安全性和有效性、纯度和效力有关的声明。FDA和其他机构积极执行禁止推广非标签用途的法律法规。不遵守这些要求可能会导致负面宣传、警告信、改正广告以及潜在的民事和刑事处罚。医生可能会为合法获得的产品开具处方，用于产品标签中未描述的用途，以及与我们测试和FDA批准的用途不同的用途。这种标签外的使用在医学专科中很常见。医生可能会认为，在不同的情况下，这种非标签使用是许多患者的最佳治疗方法。FDA不规范医生在选择治疗时的行为。然而，FDA确实限制了制造商在产品标签外使用问题上的沟通。

生物仿制药与参考产品排他性

经2010年《医疗保健和教育协调法》(统称为ACA)修订的《患者保护和平价医疗法案》包括一个副标题，称为《生物制品价格竞争和创新法》(BPCIA)，该法案为与FDA许可的参考生物制品生物相似或可互换的生物制品创建了一条简短的审批途径。FDA已经发布了几份指导文件，概述了审查和批准生物仿制药的方法。生物相似性，即要求生物制品和参比制品在安全性、纯度和效力方面没有临床上有意义的差异，可以通过分析研究、动物研究和

一项或多项临床研究，除非卫生与公共服务部部长放弃一项或多项必需要素。互换性要求产品与参考产品生物相似，并且该产品必须证明在任何给定的患者中，它可以预期产生与参考产品相同的临床结果，对于多次给药的产品，在先前给药后，生物产品和参考产品可以交替或交换，而不会增加安全风险或相对于参考产品的独家使用而降低疗效的风险。与生物制品较大且往往更为复杂的结构有关的复杂性，以及制造这类产品的工艺，对批准生物相似和可互换的生物相似产品构成重大障碍。

参考产品自第一次获得许可时起被授予12年的排他性，而生物相似产品的申请在参考产品首次获得FDA许可的日期后四年内不得向FDA提交。此外，FDA对生物相似产品的批准可能要到参考产品首次获得许可之日起12年后才能生效。在这12年的独占期内，如果FDA批准竞争产品的BLA，该竞争产品包含赞助商自己的临床前数据和充分且受控良好的临床试验数据，以证明另一家公司的产品的安全性、纯度和有效性，则另一家公司仍可能销售该参考产品的竞争版本。

在这一点上，尚不清楚FDA认为可互换的产品实际上是否会很容易被受州药剂法管辖的药房取代。

生物制品也可以在美国获得儿科市场的排他性。如果授予儿科专有权，将把现有的专有期和专利条款增加六个月。这一为期六个月的专营权从其他专有性保护或专利期结束时开始，可根据部长的要求，根据FDA发布的此类研究的“书面请求”，自愿完成儿科研究。然而，延期不适用于在该期限届满前9个月之后提出的申请。

其他监管事项

如下文进一步描述的，在产品批准和公司其他相关活动之后，候选产品的制造、销售、商业化和推广，如果适用，除FDA外，还受美国许多监管机构的监管，这些监管机构可能包括医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)、卫生与公众服务部(HHS)的其他部门、司法部(DoJ)、药品监督管理局(DEA)、消费品安全委员会(CPSC)、联邦贸易委员会(FTC)、职业安全与健康管理局(OSHA)、环境保护局(EPA)以及州和地方政府以及政府机构。

其他医保法

医生、其他医疗保健提供者和第三方付款人将在我们获得市场批准的任何产品的推荐和处方中发挥主要作用。我们的业务运营以及目前或未来与第三方付款人、医疗保健提供者和医生的任何安排可能会使我们面临广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗法律和法规，这些法律和法规可能会限制我们开发、营销、销售和分销我们获得上市批准的任何药物的业务或财务安排和关系。在美国，这些法律包括但不限于：

这些法律的全部范围和执行都是不确定的，并受到当前医疗改革环境的快速变化的影响。联邦和州执法机构继续加强对医疗保健公司与医疗保健提供者之间互动的审查，这导致了医疗保健行业的一系列调查、起诉、定罪和和解。政府当局可能会得出结论，认为我们的商业行为，包括与获得股票、认股权证或股票期权作为向我们提供的服务的补偿的医生的某些安排，不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的当前或未来的法规、法规或判例法。如果我们的运营被发现违反了任何这些法律或任何其他可能适用于我们的相关政府法规，我们可能会面临重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、监禁、交还、被排除在政府资助的医疗保健计划之外(如Medicare和Medicaid)、声誉损害、额外的监督和报告义务，如果我们受到公司诚信协议或类似和解的约束，以解决有关违反这些法律的指控，并削减或重组我们的业务。确保商业安排符合适用的医保法，以及对政府当局可能进行的调查做出回应，可能会耗费时间和资源，并可能分散公司对其业务的注意力。

承保和报销

在美国和其他国家的市场上，根据自己的病情接受处方治疗的患者和提供处方服务的提供者通常依赖第三方付款人来报销全部或部分相关的医疗费用。患者和医疗保健提供者不太可能使用我们的产品，除非提供第三方付款人保险，并且该付款人的报销足以支付我们产品的很大一部分成本。FDA和其他类似政府机构批准的产品的覆盖范围和报销状态存在重大不确定性。因此，即使候选产品获得批准，该产品的销售在一定程度上也将取决于第三方付款人，包括美国的联邦医疗保险和医疗补助等政府健康计划、商业健康保险公司和管理型医疗机构为该产品提供保险和建立足够的报销水平的程度。

根据《医疗补助药品退税条例》，我们预计将被要求参加医疗补助药品退税计划，以便联邦政府支付我们在联邦医疗补助和联邦医疗保险B部分下的产品。医疗补助是一项政府医疗保险计划，面向符合条件的低收入成年人、儿童、家庭、孕妇和某些残疾人士。它由联邦政府和州政府共同出资，由各州在联邦政府设定的参数范围内进行管理。因此，药品和生物制品的覆盖范围和报销要求因州而异。例如，药品和生物制品可能被纳入医疗或药房福利，州医疗补助计划可能会实施不同的使用管理控制，如事先授权、阶梯疗法或对药品和生物制品的数量限制，但受联邦政府对此类控制的限制。但是，如果制造商参加了医疗补助药品返点计划，所有州的医疗补助计划通常都必须为制造商承保的门诊药物提供保险和报销，这一术语由适用的法律定义。

根据医疗补助药品退税计划，除其他事项外，我们将被要求向每个州的医疗补助计划支付退税，用于我们在门诊基础上使用的产品的数量(某些例外情况除外)，这些产品分发给医疗补助受益人并由州医疗补助计划支付。医疗补助药品返点计划使用法定公式、州报告的利用率数据和定价数据计算，并由我们按月和季度向CMS报告。这些数据包括制造商的平均价格，以及在单一来源和创新者多来源产品的情况下，每种药物的最佳价格。

除了参加医疗补助药品回扣计划外，联邦法律还要求制造商参与公共卫生服务的340B药品定价计划，以便联邦资金可用于医疗补助和联邦医疗保险B部分下的制造商的药品。340B药品定价计划要求参与的制造商同意向法定定义的承保实体收取不超过制造商承保门诊药物的340B“最高价格”的费用。这些340B涵盖的实体仅包括具有某些联邦指定资格或从特定联邦计划获得资金的医疗保健组织，包括联邦合格的健康中心、瑞安·怀特艾滋病毒/艾滋病计划受资助者、某些类型的医院和专科诊所，以及某些为低收入患者提供不成比例的服务的医院。ACA扩大了340B计划，将其他类型的覆盖实体包括在内：某些儿童医院、某些独立的癌症医院、关键通道医院、某些农村转诊中心和某些唯一的社区医院，每个都由ACA定义。然而，“孤儿药品”，即根据FDCA第526条指定的药品，不受ACA对这些合格实体增加的最高价格要求的限制(某些儿童医院除外)。340B上限价格是使用法定公式计算的，该公式基于根据医疗补助药品返点计划计算的涵盖门诊药物的平均制造商价格和返点金额，一般情况下，受医疗补助药品返点计划影响的产品也受340B上限价格计算和折扣要求的约束。

此外，在多次推迟后，对制造商多收340B覆盖实体费用的民事罚款的最终规则于2019年1月1日生效。因此，如果我们有一个经过批准的产品，如果政府发现我们故意和故意向340B覆盖的实体收取过高的费用，我们可能会受到这样的处罚。

联邦法律要求，一家公司要有资格在联邦医疗补助和联邦医疗保险B部分计划下用联邦资金支付其产品，以及被某些联邦机构和受赠人购买，它还必须参加退伍军人事务部(VA)联邦供应表(FSS)定价计划。为了参与，我们将被要求与退伍军人管理局就我们的产品签订FSS合同和其他协议，这些产品可能有资格被称为“承保药物”。根据这些协议，我们需要向四大联邦机构-退伍军人管理局、国防部(DoD)、公共卫生服务(包括印度卫生服务)和海岸警卫队-提供我们的产品，价格是根据1992年《退伍军人医疗法案》(VHCA)第603节规定的联邦法定最高价格或FCP公式设定的。FCP基于加权平均非联邦平均制造商价格(Non-FAMP)，制造商被要求每季度和每年向退伍军人管理局报告这一价格。根据VHCA，明知提供与非FAMP申请相关的虚假信息可能会使制造商因每一项虚假信息而受到惩罚，并可能导致其他潜在的责任，包括《虚假索赔法》下的责任。

FSS合同是联邦采购合同，包括标准的政府条款和条件、每种产品的单独定价以及广泛的披露和认证要求。FSS合同上的所有项目都受标准FSS合同条款的约束，该条款要求在某些情况下降低FSS合同价格，其中定价降至商定的“跟踪客户”。此外，除了“四大”联邦机构外，所有其他联邦机构和一些非联邦实体都有权购买FSS合同。FSS承包商被允许向四大机构以外的FSS购买者收取不受FCP限制的承保药品的“协商定价”，此类定价是基于强制性披露承包商的商业“最惠国客户”定价进行协商的。

此外，根据国防部为实施2008财年国防授权法案第703条而发布的规定，我们的每一种承保药物都将列在与国防卫生局(DHA)的协议中，根据该协议，当我们的产品由TRICARE零售网络药店分发给TRICARE受益人时，我们将同意遵守“四大”定价。更具体地说，我们将同意为此类使用提供回扣(或退款)。公司必须为“承保药物”产品签订DHA协议，以使承保药物有资格纳入国防部处方，并在没有事先授权的情况下提供给TRICARE受益人。确定返点的公式是在法规和我们的DHA协议中建立的，并基于年度非FAMP和FCP之间的差额(如上所述，这些价格点需要由我们根据VHCA计算)。

在美国，第三方付款人之间没有统一的药品保险和报销政策。因此，对于商业支付者，不同支付者的药品覆盖范围和报销可能会有很大差异。确定第三方付款人是否将为产品提供保险的过程可以与设置价格或报销率的过程分开，一旦保险获得批准，付款人将为产品支付费用。第三方付款人越来越多地挑战所收取的价格，检查医疗必要性，并审查医疗产品和服务的成本效益。他们还越来越多地实施控制措施来管理成本。第三方付款人可以将承保范围限制在批准清单上的特定产品，也称为配方表，该清单可能不包括特定适应症的所有批准产品。此外，对于在医生监督下管理的产品，由于此类药物往往价格较高，获得保险和适当的补偿可能特别困难。此外，产品本身可能会单独报销，也可能不会。相反，医院或主管医生可能只会因提供使用我们产品的治疗或程序而获得报销。

为了确保任何可能被批准销售的产品的保险和报销，公司可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明该产品的医疗必要性和成本效益，以及获得FDA或其他类似监管批准所需的成本。从政府或其他第三方付款人那里获得产品的承保和报销批准是一个既耗时又昂贵的过程，这可能需要我们向每个付款人提供支持科学、临床和成本效益的数据，以便在逐个付款人的基础上使用我们的产品，但不能保证获得保险和足够的报销。尽管如此，候选产品可能不被认为是医学上必要的或具有成本效益的。一旦产品获得批准，第三方付款人不承保产品的决定可能会减少医生的使用率，并对销售、我们的运营和财务状况产生实质性的不利影响。此外，第三方付款人决定为产品提供保险并不意味着将批准足够的报销率。此外，一个付款人决定为一种产品提供保险并不能保证其他付款人也会为该产品提供保险和报销，而且不同的付款人的保险和报销水平可能有很大不同。第三方保险和报销可能无法使我们能够维持足以支付我们成本的价格水平，包括研究、开发、制造、销售和分销。

控制医疗成本也已成为联邦、州和外国政府的优先事项，产品价格一直是这一努力的重点。各国政府对实施成本控制计划表现出了极大的兴趣，包括价格控制、限制报销和要求替代仿制药。采取价格控制和成本控制措施，以及在具有现有控制和措施的司法管辖区采取更具限制性的政策，可能会进一步限制公司从销售任何经批准的产品中获得的收入。

承保政策和第三方付款人报销率可能随时发生变化。即使一家公司或其协作者获得监管批准的一个或多个产品获得了有利的承保和报销状态，未来也可能实施不太有利的承保政策和报销费率。很难预测联邦医疗保险覆盖范围和报销政策将如何应用于公司未来获得营销批准的产品，而且不同联邦医疗保健计划的覆盖范围和报销政策并不总是一致的。此外，私人支付者通常遵循根据联邦医疗保险建立的保险和补偿政策。如果无法获得报销或只有有限级别的报销，我们可能无法成功地将我们获得营销批准的产品商业化。

医疗改革

在美国和一些外国司法管辖区，关于医疗保健系统的多项立法和监管改革以及拟议的改革，已经并可能继续存在，旨在扩大医疗保健的可获得性，提高医疗保健的质量，并控制或降低医疗保健的成本。例如，2010年3月，美国国会颁布了ACA，其中包括改变政府医疗保健计划下产品的覆盖范围和支付方式。ACA包括对我们的潜在产品候选产品非常重要的条款：

自颁布以来，ACA的某些方面一直受到司法、行政和国会的挑战。虽然国会还没有通过全面的废除立法，但两项影响ACA下某些税收实施的法案已经签署成为法律，其中包括从2019年1月1日起废除ACA对某些未能在一年的全部或部分时间内保持合格医疗保险的个人的基于税收的分担责任支付，这通常被称为“个人强制”。2021年6月17日，美国最高法院驳回了几个州对ACA提出的最新司法挑战，这些州辩称，如果没有个人授权，整个ACA是违宪的。最高法院驳回诉讼并未具体裁定《ACA》的合宪性。目前尚不清楚拜登政府的其他医疗改革措施或其他挑战、废除或取代ACA的努力(如果有的话)将如何影响ACA或我们的业务。

自ACA颁布以来，美国还提出并通过了其他立法修改，以减少医疗支出。这些变化包括2011年的预算控制法案，其中包括每财年向提供商支付的联邦医疗保险总额削减2%，该法案于2013年4月生效，由于随后对该法规的立法修订，该法案将在2032财年自动减支令的前六个月内继续有效，除非国会采取进一步行动，但国会暂停2020年5月1日至2022年3月31日期间联邦医疗保险支出2%的削减除外，由于新冠肺炎公共卫生紧急情况，联邦医疗保险支出将在2022年3月31日至2022年7月1日期间削减1%。2013年1月，《2012年美国纳税人救济法》签署成为法律，其中包括进一步减少了向包括医院、成像中心和癌症治疗中心在内的几家医疗服务提供者支付的医疗保险，并将政府追回向医疗服务提供者多付款项的诉讼时效从三年延长到五年。

此外，根据新的医疗保健立法和监管举措，支付方法可能会发生变化。例如，CMS可能会开发新的支付和交付模式，如捆绑支付模式。此外，最近政府对制造商为其商业产品定价的方式进行了更严格的审查，导致国会进行了几次调查，并提出并颁布了州和联邦立法，旨在提高产品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府计划对药品的补偿方法。例如，2021年综合拨款法案包括几项药品价格报告和透明度措施，例如要求某些联邦医疗保险计划开发工具实时显示联邦医疗保险D部分处方药福利信息，并要求团体和医疗保险发行者向卫生与公众服务部部长、劳工部长和财政部长报告药房福利和药品成本信息。此外，2022年8月，总裁·拜登签署了《2022年通胀降低法案》(IRA)，该法案对医疗保险计划进行了实质性改革，包括药品定价改革和创建新的医疗保险通胀回扣。即，如果根据联邦医疗保险B和D部分报销的产品的价格增长快于通胀，爱尔兰共和军将对这些产品的药品制造商征收通胀回扣；对联邦医疗保险D部分福利进行修改，从2025年开始，将受益人的年度自付支出上限设为2,000美元，同时对制药制造商施加新的折扣义务；从2026年开始，在与CMS进行价格谈判过程后，为联邦医疗保险B和D部分涵盖的固定数量的高支出药品和生物产品建立一个“最高公平价格”。CMS还采取了实施《利率协议》的步骤，包括：2023年6月30日，发布指导意见，详细说明2023年至2024年期间进行的第一轮价格谈判的要求和参数，适用于2026年生效的“最高公平价格”条款的产品；2023年8月29日，发布十种需要进行价格谈判的药物的初始清单；2023年11月17日，发布指导意见，概述在适用产品折扣低于Medicare Part D制造商折扣计划要求的分阶段阶段中，确定某些制造商有资格参与的方法；并于2023年12月14日公布了一份名单，其中包括48种联邦医疗保险B部分产品，这些产品在2024年1月1日至2024年3月31日期间，根据爱尔兰共和军的通胀回扣条款调整了共同保险费率。此外，2022年10月14日，总裁·拜登发布了关于降低美国人处方药成本的行政命令，指示HHS部长考虑是否选择新的医疗支付和交付模式供CMS创新中心测试，这些模式将降低药品成本，并促进参加联邦医疗保险和医疗补助计划的受益人获得创新药物疗法。2023年2月14日，HHS发布了一份报告，以回应2022年10月14日的行政命令，其中包括选择三种潜在的药物可负担性和可获得性模型，由CMS创新中心进行测试。具体地说，该报告涉及：(1)允许D部分赞助商建立“高价值药物清单”，将某些常见仿制药的最高共同支付金额设定为2.00美元；(2)以医疗补助为重点的模式，将在CMS、制造商和州医疗补助机构之间建立合作伙伴关系，从而产生基于多个州结果的协议或某些细胞和基因治疗药物；以及(3)调整联邦医疗保险B部分加速批准计划药物的付款金额以推进新疗法开发的模式。此外，2022年2月2日，拜登政府表示将继续致力于癌症登月计划，该计划最初于2016年启动。政府在声明中指出，该倡议的新目标包括解决不平等问题，以确保更广泛地获得尖端癌症疗法，并投资于强有力的新治疗渠道。为了配合总裁·拜登的癌症登月计划，2023年6月27日，CMS医疗保险创新中心宣布了一个新模式-增强肿瘤学模型，旨在让患者和医疗保险都更容易负担得起高质量的癌症护理。我们预计未来将采取更多的美国联邦医疗改革措施，其中任何一项都可能限制美国联邦政府涵盖特定医疗产品和服务的范围，并可能限制美国联邦政府为医疗产品和服务支付的金额。这可能会导致对我们的候选产品的需求减少或额外的定价压力。在州一级，各州也越来越多地通过立法并实施旨在控制药品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入和营销成本披露的限制以及透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻止我们创造收入、实现盈利或将任何最终获得批准的产品商业化。

2018年5月30日，《审判权法案》签署成为法律。除其他事项外，该法律还为某些患者提供了一个联邦框架，允许他们获得某些已完成第一阶段临床试验并正在进行调查以获得FDA批准的研究用新药产品。在某些情况下，符合条件的患者可以在不参加临床试验和根据FDA扩大准入计划获得FDA许可的情况下寻求治疗。根据《试用权法案》，药品制造商没有义务向符合条件的患者提供其药物产品，但制造商必须制定内部政策，并根据该政策回应患者的请求。

在美国以外，确保产品的覆盖范围和足够的付款也面临挑战。在许多国家，处方药的定价受到政府的管制。与政府当局的定价谈判可能远远超出产品获得监管批准的范围，可能需要进行临床试验，将产品的成本效益与其他可用的疗法进行比较。进行这样的临床试验可能代价高昂，并导致商业化延迟。

在欧盟，不同国家的定价和补偿方案差别很大。一些国家规定，只有在商定了补偿价格之后，才能销售产品。一些国家可能要求完成额外的研究，将特定候选产品的成本效益与目前可用的疗法或所谓的卫生技术评估进行比较，以获得报销或定价批准。例如，欧盟为其欧盟成员国提供了各种选择，以限制其国家健康保险制度提供报销的产品范围，并控制供人使用的医疗产品的价格。欧盟成员国可以批准一种产品的具体价格，也可以对将该产品投放市场的公司的盈利能力采取直接或间接控制制度。其他成员国允许公司确定自己的产品价格，但监测和控制处方数量，并向医生发布指导意见，以限制处方。最近，欧盟许多国家提高了药品折扣要求，随着各国试图管理医疗支出，这些努力可能会继续下去，特别是在欧盟许多国家经历严重财政危机和债务危机的情况下。总体上，医疗成本，特别是处方药的下行压力变得很大。因此，对新产品的进入设置了越来越高的壁垒。政治、经济和监管方面的事态发展可能会使定价谈判进一步复杂化，在获得补偿后，定价谈判可能会继续进行。欧盟各成员国使用的参考定价以及平行贸易，即低价和高价欧盟成员国之间的套利，可以进一步降低价格。不能保证任何对药品实行价格管制或报销限制的国家，如果在这些国家获得批准，将允许对任何产品作出有利的报销和定价安排。

遵守其他联邦和州法律或要求；改变法律要求

如果我们可能开发的任何产品提供给总务署联邦供应时间表的授权用户，则适用其他法律和要求。产品必须符合美国《防止毒物包装法》中适用的儿童保护包装要求。制造、标签、包装、分销、销售、促销和其他活动也可能受到联邦和州消费者保护和不正当竞争法律的约束，以及我们可能受到的其他要求。

此外，医药产品的分销还须遵守额外的要求和条例，包括旨在防止未经授权销售医药产品的广泛的记录保存、许可、储存和安全要求。

如果我们不遵守任何这些法律或法规要求，我们可能会面临法律或法规方面的诉讼。根据情况，未能满足适用的监管要求可能会导致刑事起诉、罚款或其他处罚、禁令、被排除在联邦医疗保健计划之外、请求召回、扣押产品、完全或部分暂停生产、拒绝或撤回产品批准、重新标记或重新包装，或拒绝允许公司签订供应合同，包括政府合同。任何针对我们违反这些法律的索赔或行动，即使我们成功地进行了辩护，也可能导致我们招致巨额法律费用，并转移我们管理层对业务运营的注意力。禁止或限制营销、销售或撤回我们销售的未来产品可能会以不利的方式对我们的业务产生重大影响。

法规、法规或现有法规的解释的变化可能会影响我们未来的业务，例如，要求：(I)改变我们的销售和制造安排；(Ii)增加或修改产品标签或包装；(Iii)召回或停产我们的产品；或(Iv)额外的记录保存要求。如果强制实施任何此类变化，可能会对我们的业务运营产生不利影响。

欧盟药物开发

在欧盟，我们未来的产品也可能受到广泛的监管要求。与美国一样，医药产品只有在获得主管监管机构的营销授权(MA)后才能上市，此外，欧盟的临床前和临床研究的各个阶段都受到严格的监管控制。

欧盟临床试验

例如，在欧盟，临床试验申请(CTA)必须提交给每个欧盟成员国的主管当局和一个独立的伦理委员会，分别类似于FDA和IRB。除其他事项外，CTA必须包括一份试验方案的副本和一份包含被调查药品的生产和质量信息的调查药品档案。一旦CTA获得欧盟成员国主管当局的批准，并且伦理委员会根据欧盟成员国的要求对在相关成员国(S)进行的试验给予了肯定的意见，临床试验开发就可以继续进行。

欧盟医疗产品的临床试验必须符合欧盟和欧盟成员国的法规和国际协调会议(ICH)关于GCP的指南，以及源于《赫尔辛基宣言》的适用法规要求和伦理原则。来自欧盟委员会的额外GCP指南，特别注重可追溯性，适用于先进治疗药物的临床试验。如果临床试验的发起人没有在欧盟内成立，它必须指定欧盟内的一个实体作为其法定代表人。赞助商必须购买临床试验保险单，在大多数欧盟成员国，赞助商有责任向在临床试验中受伤的任何研究对象提供“无过错”赔偿。

在欧盟，《临床试验条例》((EU)第536/2014号)自2022年1月31日起实施，取代和废除了《临床试验指令》(2001/20/EC)。根据(欧盟)第536/2014号临床试验条例，有一个集中的申请程序，一个欧盟成员国的主管当局带头审查申请的第一部分，其中包含科学和医药产品文件，而其他国家当局只有有限的参与。第二部分包含国家和患者层面的文件，将由每个欧盟成员国单独评估。临床试验只有在获得相关欧盟成员国通过欧盟临床试验信息系统(CTIS)授权(可能有条件)后才能在欧盟成员国启动。另外，赞助商必须获得相关的、独立的道德委员会(S)的积极意见。在从《临床试验指令》到《临床试验条例》的过渡期间，将有一段过渡期，在此期间，以下情况适用：(A)从2023年1月31日起，临床试验赞助商需要使用CTI申请在欧盟/欧洲经济区启动新的临床试验；以及(B)从2025年1月31日起，根据《临床试验指令》批准并继续进行的任何试验都需要遵守《临床试验条例》，并且其赞助商必须在CTI中记录有关这些试验的信息。

对提交给CTA的试验方案或其他信息的任何重大修改，必须通知有关主管当局和道德委员会，或得到其批准。临床试验中使用的药品必须按照GMP生产。其他国家和欧盟范围的监管要求也可能适用。

在医药产品的开发过程中，EMA和欧盟成员国的主管当局提供了就开发计划进行对话和指导的机会。在EMA层面，这通常是以科学建议的形式完成的，这是由CHMP提供的。每一个科学建议程序都会产生一笔费用。EMA的建议通常是基于质量(化学、制造和控制测试)、非临床测试和临床试验以及药物警戒计划和风险管理计划等问题提供的。对于相关产品未来的任何MAA，建议不具有法律约束力。

我们正在申请延长我们作为中小型企业(SME)在EMA的地位。如果我们成功地保持了目前在EMA的中小企业地位，它将提供行政、监管和财务支持，包括降低科学建议和监管程序的费用。

欧盟药品审查和批准

在欧盟，医药产品只有在获得硕士学位后才能投放市场。为了获得欧盟监管部门对研究用生物制品的批准，我们必须提交MAA。在美国用于提交《BLA》的申请与在欧盟要求的类似，但除其他外，具体国家的文件要求除外。这样做的过程，除其他外，取决于医药产品的性质。

集中程序产生了一个单一的MA，由欧洲委员会(根据EMA的意见)发布，在整个欧盟领土上有效。集中程序对以下人类药物是强制性的：(1)源自生物技术过程，如基因工程；(2)含有一种新的活性物质，表明可用于治疗某些疾病，如艾滋病毒/艾滋病、癌症、糖尿病、神经退行性疾病、自身免疫和其他免疫。

功能障碍和病毒性疾病，(3)指定的孤儿药物和/或(4)高级治疗药物，如基因治疗、体细胞治疗或组织工程药物。在某些其他情况下，应申请人的请求，也可以使用集中程序。因此，对于我们正在开发的产品，集中化程序将是强制性的。

CAT与CHMP共同负责对ATMP进行评估。禁止酷刑委员会主要负责对非专利药品管理计划进行科学评价，并就提交MAA的每个非专利药品管理计划的质量、安全性和有效性起草意见草案。考虑到所确定的利益和风险的平衡，CHMP在给出关于产品授权的最终建议时，将考虑禁止酷刑委员会的意见。尽管禁止酷刑委员会的意见草案提交给CHMP进行最终批准，但如果CHMP提供了详细的科学理由，CHMP可能会偏离草案意见。CHMP和CAT还负责提供有关ATMP的指南，并发布了许多指南，包括关于基因疗法和细胞疗法的具体指南。这些指南就EMA将考虑的与开发和评估ATMP有关的因素提供了额外的指导，其中包括确定ATMP的特征所需的临床前研究；应在MAA中提交的制造和控制信息；以及监测患者和评估ATMP的长期疗效和潜在不良反应所需的批准后措施。

根据中央程序，环境评估机构对重大影响评估进行评估的最长时限为210天。这不包括所谓的计时停顿，在此期间，申请人将提供额外的书面或口头信息，以回答EMA提出的问题。在审查期结束时，EMA向欧盟委员会提供意见。如果这一意见是有利的，欧盟委员会可能会通过一项决定，授予MA。

MA的初始期限为五年。在这五年之后，可以在重新评估风险-收益平衡的基础上续签授权。一旦续期，MA的有效期为无限期，除非欧盟委员会或欧盟成员国主管当局基于与药物警戒有关的正当理由决定继续进行一次为期五年的续展。

在特殊情况下，EMA可能会在不超过150天的时间内(不包括时钟停顿)对MAA进行加速审查。针对未得到满足的医疗需求并有望对公众健康产生重大影响的创新产品可能有资格获得一系列快速开发和审查计划，例如优先药品(Prime)计划，该计划提供类似于美国BTD的激励措施。Prime是一项自愿计划，旨在加强EMA对针对未满足的医疗需求的药物开发的支持。它的基础是增加与开发有希望的药物的公司的互动和早期对话，以优化他们的产品开发计划，并加快他们的评估，以帮助他们更早地接触到患者。受益于Prime指定的产品开发人员有望有资格获得加速评估，但这并不能得到保证。指定Prime的好处包括在提交MAA之前从EMA任命一名报告员，在关键开发里程碑进行早期对话和科学建议，以及有可能在申请过程中更早地对产品进行资格鉴定以进行加速审查。

欧盟委员会可能会在获得完整MA申请所需的全面临床数据之前授予所谓的“有条件上市许可”。此类有条件的MA可授予候选产品（包括指定为孤儿药的药物），如果（1）候选产品的风险-获益平衡是积极的;（2）申请人很可能能够提供所需的全面临床试验数据;（3）产品满足未满足的医疗需求;以及（4）有关药品立即上市对公众健康的益处超过了仍需要额外数据的事实所固有的风险。有条件的MA可能包含MA持有人应履行的具体义务，包括完成正在进行的或新的研究以及收集药物警戒数据的义务。有条件的并购协议有效期为一年，如果风险-收益平衡仍然为正，并在评估是否需要增加或修改条件和/或具体义务后，可每年续签。一旦MA持有人履行了规定的义务，并且完整的数据证实该药物的益处继续超过其风险，MA可以转换为标准MA。上述集中程序的时间表也适用于EMA对有条件MA申请的审查。

欧盟委员会也可以在特殊情况下授予所谓的“销售许可”。此类MA适用于申请人能够证明其无法提供正常使用条件下的有效性和安全性的全面数据的产品，即使在产品获得批准后也是如此，因为（1）所述产品的预期适应症非常罕见，无法合理地期望申请人提供全面的证据;（2）以目前的科学知识水平，未能提供全面的资料;或（3）收集这些资料会违反普遍接受的医学道德原则。因此，在特殊情况下，可在遵守某些具体义务的前提下授予并购，这些义务可包括：

在特殊情况下，并购须接受年度审查，以在年度重新评估程序中重新评估风险与效益的平衡。授权的延续与年度重新评估挂钩，负面评估可能导致MA被暂停或撤销。然而，在特殊情况下，药品的MA续期遵循与“正常”MA相同的规则。因此，在特殊情况下授予的MA最初为期五年，之后授权将无限期有效，除非EMA决定安全理由值得再延长一次五年。在特殊情况下，不应批准并购，而有条件的并购更为合适。

欧盟药品规则明确允许欧盟成员国通过国家立法，禁止或限制销售、供应或使用任何含有特定类型人类或动物细胞（如胚胎干细胞）、由特定类型人类或动物细胞组成或源自特定类型人类或动物细胞（如胚胎干细胞）的药品。虽然我们正在开发的产品不使用胚胎干细胞，但某些欧盟成员国的国家法律可能会禁止或限制我们将我们的产品商业化，即使这些产品已获得MA。

欧盟数据和营销排他性

欧盟还提供了市场排他性的机会。仿制药的MAA不需要包括临床前和临床试验的结果，而是可以参考监管数据专有权已过期的参比产品的MA中包含的数据。在获得MA后，新的化学实体通常会获得八年的数据独占权和另外两年的市场独占权。如果获得批准，数据排他性将阻止欧盟监管机构参考创新者的数据来评估仿制药或生物类似药申请。在额外的两年市场独占期内，可以提交仿制药上市许可，也可以参考创新者的数据，但在市场独占期满前，仿制药或生物类似药产品不得上市。如果在前八年内批准了比现有疗法具有显著临床获益的新治疗适应症，则整体十年市场独占期可延长至最长十一年。但是，不能保证产品将被欧盟监管机构视为新的化学实体，产品可能不符合数据排他性。

2023年4月26日，欧盟委员会公布了修改现行欧盟药品立法的建议(《欧盟医药法评论》)。这些建议包括一项新的指令和一项新的法规(欧盟医药法建议)，它将取代目前关于人用医药产品的立法，包括关于孤儿医疗产品和儿童用医药产品的立法。欧盟药法审查可能对欧盟创新药品的监管数据排他性保护(RDP)产生重大影响。如果以目前的形式获得通过，欧盟医药法提案将把目前的数据排他性基线从8年降至6年，并在某些条件下可延长。这种RDP的减少可能导致仿制药和生物仿制药更快地进入欧盟市场。

欧盟孤儿药物指定和排他性

在欧盟获得孤儿药物指定的产品一旦被授权为孤儿药物，就可以获得十年的市场排他性。在十年的市场专营期内，环保局不能就类似的医药产品接受另一项市场专营权申请，或就相同的治疗适应症批出专营权或接受延长现有专营权的申请。孤儿药品还可以在欧盟的儿科研究中获得额外两年的市场排他性。任何补充保护证书不得根据有关孤儿症状的儿科研究予以延期。

欧盟对“孤儿药品”的认定标准原则上与美国相似。在以下情况下，医药产品可被指定为孤儿：(1)用于诊断、预防或治疗危及生命或慢性衰弱的疾病；(2)(A)提出申请时，此类疾病在欧盟影响的比例不超过10,000人中的5%，或(B)如果没有孤儿身份带来的好处，该产品在欧盟不会产生足够的回报，不足以证明投资是合理的；以及(3)没有令人满意的诊断、预防或治疗这种疾病的方法授权在欧盟上市，或者如果存在这种方法，产品将对受这种疾病影响的人产生重大好处。孤儿医药产品有资格获得财政奖励，如降低费用或免除费用。孤儿药物指定申请必须在MAA之前提交。如果孤儿药物指定已被批准，申请人将获得MAA费用减免，但如果当时该指定仍在等待中，则不会

MA已提交。孤儿药物的指定不会在监管审查和批准过程中传递任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。

如果在第五年结束时确定该产品不再符合指定孤儿药物的标准，例如，如果该产品的利润足够高，不足以证明维持市场排他性是合理的，则可以将十年的市场排他性减少到六年。此外，在下列情况下，可随时就相同的适应症向类似产品授予MA：

欧盟药品法审查可能会对欧盟孤儿药品的指定以及为开发这些产品提供的激励措施产生重大影响。如果以目前的形式通过，欧盟医药法提案将使欧盟委员会有可能以授权行为的方式减损当前的流行标准，并根据这些条件的特点或其他科学原因对某些条件施加具体标准。欧盟医药法提案还建议改变目前的孤儿市场排他性(OME)方法。如果以目前的形式通过，欧盟药法提案将在大多数情况下缩短OME的持续时间，并为每个新的适应症用单独的OME周期取代当前系统，以使每个活性物质都有单独的OME周期。

审批后要求

与美国类似，医药产品的销售授权持有人和制造商都受到欧洲药品管理局、欧盟委员会和/或欧盟成员国主管当局的全面监管。MA的持有人必须建立和维持药物警戒系统，并任命一名个人合格的药物警戒人员，负责监督该系统。主要义务包括加快报告疑似严重不良反应和定期提交安全更新报告(PSURs)。

所有新的MAA必须包括一份RMP，描述公司将实施的风险管理系统，并记录防止或将与产品相关的风险降至最低的措施。监管当局也可将特定义务作为金融管理专员的一项条件加以规定。这种风险最小化措施或授权后义务可能包括额外的安全监测，更频繁地提交PSURs，或进行额外的临床试验或授权后的安全性研究。

在授予MA之前和之后，如果不遵守适用于进行临床试验、制造批准、医药产品的MA和此类产品的营销的欧盟和欧盟成员国法律；医药产品的制造、法定医疗保险、贿赂和反腐败或其他适用的法规要求，可能会受到行政、民事或刑事处罚。这些处罚可能包括延迟或拒绝授权进行临床试验或批准MA、产品撤回和召回、产品扣押、暂停、撤回或更改营销授权、完全或部分暂停生产、分销、制造或临床试验、经营限制、禁令、吊销执照、罚款和刑事处罚。

欧盟药品营销

医药产品的广告和促销也要遵守有关医药产品促销、与医生互动、误导性和比较性广告以及不公平商业惯例的法律。产品的所有广告和促销活动必须与批准的产品特性概要一致，因此禁止所有标签外促销。欧盟也禁止直接面向消费者的处方药广告。虽然欧盟指令规定了药品广告和促销的一般要求，但具体要求由每个欧盟成员国的法规管辖，并且可能因国家而异。

与美国的反回扣法令禁令非常相似，欧盟也禁止向医疗保健专业人员提供利益或优势，以诱使或鼓励处方、推荐、认可、购买、供应、订购或使用药品。向医生提供福利或好处受欧盟成员国的国家反贿赂规则管辖。违反这些法律可能导致巨额罚款和监禁。

向某些欧盟成员国的医疗保健专业人员支付的款项必须公开披露。此外，与医疗保健专业人员的协议通常必须事先通知医疗保健专业人员的雇主、其主管专业组织和/或欧盟各成员国的监管机构并获得其批准。这些要求在欧盟成员国适用的国家法律、行业守则或专业行为守则中有所规定。不遵守这些要求可能导致声誉风险、公开谴责、行政或刑事处罚，包括罚款或监禁。

定价和报销

即使药品在欧盟获得了MA，也不能保证该产品的报销将及时或完全得到保证。政府通过其定价和报销规则以及对国家医疗保健系统的控制来影响药品的价格，这些医疗保健系统为消费者支付了这些产品的大部分费用。欧盟成员国可以自由限制其国家健康保险系统提供报销的药品范围，并控制人用药品的价格和报销水平。一些司法管辖区实行肯定和否定清单制度，根据该制度，产品只有在政府同意报销价格后才能销售。欧盟成员国可以批准药品的具体价格或报销水平，或者对负责将药品投放市场的公司的盈利能力采取直接或间接控制制度，包括基于数量的安排、上限和参考定价机制。为了获得报销或定价批准，其中一些国家可能要求完成临床试验，以便将特定候选产品的成本效益与目前可用的疗法进行比较。其他欧盟成员国可能允许公司自行确定药品价格，但监督和控制公司利润。总体上，医疗保健成本的下行压力，特别是处方药，已经变得非常强烈。因此，对新产品的进入设置了越来越高的壁垒。此外，在一些国家，来自低价市场的跨境进口对国内定价造成商业压力。于二零二一年十二月，有关HTA的规例（EU）2021/2282（HTA规例）获采纳。HTA法规将于2025年1月12日起生效。它取代了目前基于国家当局自愿网络的系统，新框架涵盖联合临床评估、联合科学咨询、确定新兴卫生技术以及国家当局的自愿合作。HTA法规旨在为欧盟的卫生技术评估提供一个透明和包容的框架，它将帮助欧盟国家确定新技术的有效性和价值，并决定医疗保险公司或卫生系统的定价和报销。

欧洲儿科研究计划

在欧盟，新药品的MAA通常必须包括根据EMA儿科委员会（PDCO）同意的儿科研究计划（PIP）在儿科人群中进行的研究结果。PIP规定了生成数据以支持正在寻求MA的药物的儿科适应症的时间和措施。PDCO可以推迟实施PIP的部分或全部措施的义务，直到有足够的数据证明该药品在成人中的疗效和安全性。此外，如果因为产品可能对儿童无效或不安全、产品预期治疗的疾病或病症仅发生在成人人群中，或产品与儿科患者的现有治疗相比不具有显著治疗获益，因此不需要或不适合提供儿科临床试验数据，则PDCO可以免除提供儿科临床试验数据的义务。一旦在欧盟所有成员国获得MA，并且产品信息中包含了试验结果，该产品就有资格获得6个月的补充保护证书延期。

欧盟药法审查可能会对儿科医疗产品产生重大影响。如果以目前的形式通过，欧盟医药法提案将为某些类型的开发引入一个新的循序渐进的儿科调查计划(PIP)系统，允许提交初始的高水平PIP，随后在开发的精确阶段完成。这种循序渐进的方法所带来的更大灵活性，可能会被环境管理专员对私营投资伙伴进行更严格的审查所抵消。此外，欧盟医药法提案可能规定有义务将授权用于儿科适应症的医药产品推向已经上市的所有欧盟成员国的市场。

欧洲数据收集

欧洲经济区个人数据(包括健康数据)的收集和使用受欧盟一般数据保护条例(GDPR)和欧洲经济区成员国的国家执行立法的管辖。欧盟GDPR适用于在欧洲经济区成立的任何公司，以及在欧洲经济区以外设立的处理与向欧洲经济区内的数据主体提供商品或服务或监测欧洲经济区内数据主体的行为有关的个人数据的公司。欧盟GDPR确立了适用于个人数据处理的严格要求，包括与数据当事人同意的有效性有关的严格要求，关于如何使用个人数据的扩大披露，要求对“高风险”处理进行数据保护影响评估，对保留个人数据的限制，处理“特殊类别的个人数据”(包括数据对象的健康和基因信息)的特别规定，强制性数据泄露通知(在某些情况下)，“设计隐私”要求，以及作为处理者的服务提供商的直接义务。欧盟GDPR还禁止将个人数据从欧洲经济区向欧洲经济区以外的国家进行国际转移，除非向欧盟委员会认为拥有足够数据隐私法的国家进行转移，或者数据转移机制已经到位。不遵守欧盟GDPR和欧洲经济区成员国的相关国家数据保护法的要求可能会导致高达2000万欧元的罚款或公司上一财年全球年收入的4%，以较高者为准。此外，欧盟GDPR赋予个人在某些情况下的各种数据保护权利(例如，删除个人数据的权利)，以及数据主体有权要求因违反欧盟GDPR而造成的物质和非物质损害。鉴于数据保护义务变化的广度和深度，维持对欧盟GDPR的遵守将需要大量的时间、资源和费用，我们可能需要建立额外的机制，以确保遵守不断变化的数据保护规则。这可能是繁重的，并对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。这些要求和风险在本年度报告题为“风险因素-与我们的行业和业务运营相关的风险-我们受各种隐私和数据安全法律约束，我们不遵守这些法律可能会损害我们的业务”的章节中有更详细的阐述。

世界其他地区的监管

对于欧盟(或在某些情况下，欧洲经济区)和美国以外的其他国家，如英国、东欧、拉丁美洲或亚洲国家，对进行临床试验、产品许可、定价和报销的要求因国家而异。此外，临床试验必须根据GCP要求以及源于《赫尔辛基宣言》的适用法规要求和伦理原则进行。

如果我们未能遵守适用的外国监管要求，我们可能面临罚款、暂停或撤回监管批准、产品召回、产品扣押、经营限制和刑事起诉等。

员工与人力资本资源

截至2023年12月31日，我们有68名全职员工，其中22人拥有博士或医学学位。在这些全职员工中，52名员工从事研发活动，16名员工从事财务、法律、人力资源、投资者关系、IT、设施和一般管理。我们没有与员工达成集体谈判协议，也没有经历过任何停工。我们认为我们与员工的关系很好。

我们的人力资本目标包括识别、招聘、留住、激励和整合我们的员工。我们还高度重视我们团队的多样性，包括性别、背景和专业知识，以培养创新文化。我们股权激励计划的主要目的是使我们的股东和有资格获得奖励的人的利益保持一致，留住并激励高管、董事、员工和其他服务提供商，并鼓励他们按照我们的长期最佳利益行事。我们重视我们的员工，并定期评估我们提供的总薪酬，包括养老金缴款、带薪休假时间和其他福利，以确保我们保持竞争力和对潜在新员工的吸引力。

设施

我们租用了一个拥有约622平方米办公空间的设施作为我们的主要办公室，该办公室位于丹麦哥本哈根北部DK-2200，Ole Maaløes Vej 3号。租约将于2027年12月到期。我们还租用了位于丹麦哥本哈根北部DK-2200的Ole Maaløes Vej 3的实验室空间。租约将于2027年12月到期。

在美国，我们在纽约租用了一个办公空间设施，位于纽约州东29街430号，在马里兰州租用了一个实验室空间设施，位于马里兰州罗克维尔C套房菲舍尔5640号。纽约租约将于2027年1月到期，马里兰州租约将于2027年5月到期。

对于我们的英国团队，我们租用了位于英国纽波特朗斯通商业园1号的办公空间。租约将于2025年5月到期。

我们相信，我们现有的设施足以满足我们目前的需求，并将根据需要以商业合理的条件提供适当的额外或替代空间，以适应我们未来业务的任何扩张。

企业信息

我们于2021年5月25日根据特拉华州法律成立，名称为IO Biotech，Inc.。我们完成了与首次公开募股(IPO)相关的公司重组，根据该公司重组，IO Biotech APS的所有已发行和已发行股票被交换为IO Biotech，Inc.的A类股票和优先股。作为公司重组的结果，IO APS成为IO Biotech，Inc.的全资子公司。我们是一家控股公司。我们几乎所有的业务都通过我们的子公司进行。我们的子公司IO Biotech APS是一家在丹麦注册的公司，最初成立于2014年12月，持有我们的知识产权资产。我们的行政办公室位于丹麦哥本哈根北部DK-2200，Ole Maaløes Vej 3，我们的电话号码是+45 7070 2980。我们的网站地址是iobiotech.com。我们网站上包含的或可以通过我们网站访问的信息不会以引用方式并入本Form 10-K年度报告中，您不应将我们网站上的信息视为本Form 10-K年度报告的一部分。

第1A项。RISK因子。

我们的业务面临着许多风险。您应仔细考虑本年度报告中包含的以下风险和所有其他信息，以及一般经济和商业风险，以及我们提交给美国证券交易委员会的任何其他文件。如果以下任何事件实际发生或风险实际发生，可能会对我们的业务、经营业绩和财务状况产生重大不利影响，并导致我们普通股的交易价格下降。

与有限的经营历史、财务状况和资本要求有关的风险

我们的经营历史有限，自成立以来一直出现净亏损，并预计在可预见的未来我们将继续遭受重大亏损。我们可能永远不会产生任何收入或实现盈利，或者，如果我们实现盈利，可能无法持续下去。

我们是一家临床阶段的生物制药公司，运营历史有限，这可能会使我们很难评估到目前为止我们业务的成功，也很难评估我们未来的生存能力。到目前为止，我们的业务仅限于组织和配备我们的公司、业务规划、筹集资金、开发和优化我们的技术平台、确定潜在的候选产品、为我们的候选产品进行研究、临床前研究和临床试验、建立和加强我们的知识产权组合，以及为这些业务提供一般和行政支持。IO102-IO103处于临床开发阶段，IO112处于临床前开发阶段，我们的候选产品均未获准商业化销售。我们从未从产品销售中获得任何收入，自开始运营以来每年都出现净亏损。截至2023年12月31日和2022年12月31日止年度，我们的净亏损分别为8,610万美元和7,150万美元。我们预计，如果有的话，也需要几年时间，才能有一个产品候选产品准备好供监管部门批准和商业化。我们预计在未来几年和可预见的未来，随着我们通过临床开发来推进我们的候选产品，我们将招致越来越多的运营亏损。我们之前的亏损，加上预期的未来亏损，已经并将继续对我们的股东赤字和营运资本产生不利影响。

为了实现并保持盈利，我们必须开发一个或多个具有巨大市场潜力的产品，并最终将其商业化。这将要求我们在一系列具有挑战性的活动中取得成功，包括完成我们的候选产品的临床前研究和临床试验，为这些候选产品获得营销批准，制造、营销和销售我们可能获得营销批准并满足任何上市后要求的产品。我们可能永远不会在这些活动中取得成功，即使我们成功地将我们的一个或多个候选产品商业化，我们也可能永远不会产生足够大或足够大的收入来实现盈利。此外，作为一家年轻的企业，我们可能会遇到意想不到的费用、困难、复杂、延误等已知和未知的挑战。如果我们确实实现了盈利，我们可能无法维持或提高季度或年度的盈利能力，我们将继续产生大量的研发和其他支出，以开发和营销更多的候选产品。如果我们不能实现并保持盈利，将会降低公司的价值，并可能削弱我们筹集资金、维持研发努力、扩大业务或继续运营的能力。我们公司价值的下降也可能导致我们的股东损失他们的全部或部分投资。

我们将需要获得大量的额外资金来完成我们候选产品的开发和商业化。如果我们无法在需要时筹集到这笔资金，我们可能会被迫推迟、减少或取消我们的产品开发计划或其他业务。

自成立以来，我们使用了大量现金为我们的运营提供资金，并预计未来几年我们的支出将大幅增加。生物制药候选产品的开发，特别是免疫肿瘤学候选产品的开发，是资本密集型的。随着我们的候选产品进入临床前研究和临床试验并取得进展，我们将需要大量额外资金来扩大我们的临床、监管、质量和制造能力。此外，如果我们的任何候选产品获得市场批准，我们预计将产生与营销、销售、制造和分销相关的巨额商业化费用。此外，我们预计将产生与上市公司运营相关的额外成本。

截至2023年12月31日，我们拥有1.432亿美元的现金和现金等价物。根据我们目前的运营计划，我们估计我们现有的现金和现金等价物将足以支付我们到2025年第四季度的运营费用和资本支出需求。然而，我们现有的现金和现金等价物可能不足以通过监管机构的批准为我们的任何候选产品提供资金，我们将需要筹集大量额外资本来完成我们候选产品的开发和商业化。

我们的这些估计是基于可能被证明是不正确的或需要因商业决策而进行调整的假设，我们可以比目前预期的更快地利用我们的可用资本资源。我们未来的资本需求将取决于许多因素，其中一些因素不是我们所能控制的，包括：

我们将需要额外的资金来实现我们的业务目标。额外的资金可能不会及时、以优惠的条件或根本不能获得，而且如果筹集到这些资金，可能不足以使我们继续实施我们的长期业务战略。此外，我们筹集额外资本的能力可能会受到潜在的全球经济状况恶化以及最近美国和世界各地信贷和金融市场的中断和波动的不利影响。如果我们无法筹集足够的额外资本，我们可能会被迫削减我们计划的业务和我们增长战略的追求。

筹集额外资本可能会对我们的股东造成稀释，限制我们的运营，或者要求我们放弃对我们的技术或候选产品的权利。

在此之前，如果我们能够产生可观的产品收入，我们预计将通过股权发行、债务融资或其他资本来源(包括潜在的赠款、合作、许可或其他类似安排)为我们的运营提供资金。如果我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本，我们股东的所有权权益将被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他优惠，对我们普通股持有人的权利产生不利影响。如果有额外的债务融资，可能涉及的协议包括进一步限制或限制我们采取具体行动的能力的契约，例如进一步限制我们产生额外债务、进行资本支出或宣布股息的能力。

如果我们通过与第三方合作或许可安排筹集资金，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入来源、研究计划或候选产品的宝贵权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可。如果我们无法在需要时筹集额外资金，我们可能会被要求推迟、限制、减少或终止我们的产品开发或未来的商业化努力，或者授予我们开发和营销我们本来更愿意自己开发和营销的候选产品的权利。

与我们候选产品的发现、开发和监管审批相关的风险

我们所有的候选产品都处于临床开发或临床前开发中。如果我们无法通过临床开发推进我们的候选产品，无法获得监管部门的批准，并最终将我们的候选产品商业化，或者在这样做的过程中遇到重大延误，我们的业务将受到实质性损害。

不能保证IO102-IO103的临床试验或我们候选产品的任何其他未来临床试验将成功或将产生积极的临床数据，我们可能不会获得FDA、欧盟委员会(根据EMA的建议)或其他监管机构对我们任何候选产品的上市批准。我们向FDA提交IND的经验有限。不能保证FDA会允许我们未来的任何IND，包括IO112的任何IND，及时生效或根本不生效。如果没有候选产品的IND，我们将不被允许在美国进行该候选产品的临床试验。

生物制药开发是一个困难、漫长、耗时、昂贵和不确定的过程，在我们临床试验的任何阶段都可能出现延迟或失败。例如，在我们的临床试验中，我们经历了比预期更长的临床试验站点激活和患者登记的准备时间。如果我们的候选产品未能获得监管部门的批准，我们将无法对我们的候选产品进行商业化和营销。我们候选产品的开发是否成功将取决于许多因素，包括：

其中许多因素是我们无法控制的，包括充分完成临床测试所需的时间、监管提交程序以及对我们知识产权的潜在威胁。即使我们花费大量时间和资源寻求监管部门的批准，我们的候选产品也可能永远不会获得监管部门的批准。如果我们没有及时实现这些因素中的一个或多个，或者根本没有达到这些因素，或者没有任何其他影响生物制药产品成功开发的因素，我们可能会经历重大延误或无法成功开发我们的候选产品，这将对我们的业务造成实质性损害。

临床前研究和早期临床试验的结果并不总是预测未来的结果。我们在临床试验中推进的任何候选产品，包括IO102-IO103，可能不会在以后的临床试验中获得有利的结果，如果有的话，也不会获得上市批准。

药物和生物制品的研发风险极大。在进入开发过程的候选产品中，只有一小部分获得了市场批准。在获得监管部门批准销售我们的候选产品之前，我们必须进行广泛的临床试验，以证明候选产品在人体上的安全性和有效性。临床测试的结果还不确定。我们的候选产品开发战略可能面临不可预见的挑战，我们不能保证我们最终将在当前和未来的临床试验中取得成功，或者我们的候选产品将能够获得监管部门的批准。我们候选产品的临床前研究和早期临床试验的结果可能不能预测后期临床试验的结果。例如，候选产品在人体试验中表现出不可预见的安全性或有效性问题并不少见，尽管在临床前动物模型中取得了良好的结果。特别是，虽然IO102-IO103联合抗PD-1单抗在哥本哈根赫列夫大学医院的30名转移性黑色素瘤患者的1/2期试验中进行了研究，但我们不知道IO102-IO103在我们正在进行的将IO102-IO103与抗PD-1单抗联合治疗晚期黑色素瘤患者的第三阶段临床试验中将如何表现，我们也不知道正在进行的第二阶段篮子试验IOB-022、我们的正在进行的第二阶段篮子试验IOB-032或未来的临床试验中的候选患者将如何表现。我们候选产品的临床前和临床测试的未来结果也不太确定，因为我们T-Win®平台的方法具有新颖性和相对未经测试的性质。一般来说，临床试验失败可能是多种因素造成的，包括研究设计、剂量选择、患者登记标准以及未能证明良好的安全性或有效性特征。因此，临床试验的失败可能发生在测试的任何阶段。生物制药行业的一些公司，包括免疫肿瘤学公司，由于缺乏疗效或不良安全性状况，在临床试验的推进方面遇到了挫折，尽管在早期的试验中取得了良好的结果。

我们的候选产品基于针对高度免疫抑制的肿瘤微环境的新技术，这使得很难预测候选产品开发的结果、时机和成本以及获得监管批准的可能性。

我们将研发精力集中在使用我们T-WIN平台的候选产品上，我们未来的成功取决于这种方法的成功开发。我们的候选产品针对的是高度免疫抑制的肿瘤微环境。我们尚未、也可能不会成功地证明基于我们的平台技术的任何候选产品在临床试验中或之后获得市场批准时的有效性和安全性，并且使用我们的平台技术可能永远不会产生适销对路的产品。我们还可能在开发可持续、可重复和可扩展的制造工艺或将该工艺转移给商业合作伙伴或建立我们自己的商业制造能力方面遇到延误，这可能会阻止我们及时或有利可图地完成临床试验或将任何产品商业化。

此外，FDA和其他监管机构的临床试验要求以及这些监管机构用来确定候选产品安全性和有效性的标准，根据潜在产品的类型、复杂性、新颖性和预期用途和市场而有很大不同。与其他更知名或经过广泛研究的药品或其他产品候选产品相比，像我们这样的新产品候选产品的监管审批过程可能更难预测，成本更高，时间也更长。

不能保证我们的产品提供的方法会得到医生或患者的广泛接受，也不能保证政府机构或第三方医疗保险公司愿意为推荐的候选产品提供报销保险。由于我们目前的候选产品和未来的任何候选产品都将代表着治疗各种疾病的新方法，因此无论如何，可能很难准确估计这些候选产品的潜在收入。因此，我们可能会花费大量资金，试图为商业市场不确定的候选产品获得批准。我们成功开发的任何产品的市场也将取决于产品的成本。我们还没有足够的信息来可靠地估计将商业制造我们目前的候选产品的成本，而制造这些产品的实际成本可能会对这些产品的商业可行性产生重大和不利的影响。如果我们不根据我们的方法成功地开发产品并将其商业化，或为生产我们产品的材料找到合适和经济的来源，我们将无法盈利，这将对我们普通股的价值产生实质性的不利影响。

肿瘤学行业也在快速发展，我们的竞争对手可能会引入新技术，提高对癌症的免疫反应，从而使我们的技术过时或吸引力下降。在我们候选产品的开发周期中的任何时间点都可能出现新技术。

我们正在研究IO102-IO103在黑色素瘤和其他实体肿瘤的临床试验中，我们的第三个候选产品IO112针对的是一种名为精氨酸酶1的免疫耐药途径，该途径在实体癌症适应症中高度表达。如果我们的候选产品在固体肿瘤微环境中没有表现出任何功能，我们的发展计划、财务状况、运营结果和前景可能会受到实质性的不利影响。

虽然我们计划开发用于实体肿瘤的候选产品，包括IO102-IO103和IO112，但我们的候选产品可能在实体肿瘤微环境中不显示任何功能。由于免疫抑制细胞的存在、体液因素和获取营养物质的限制等因素，实体瘤细胞生长的细胞环境通常对T细胞不利。我们的候选产品可能无法接触到实体肿瘤，即使他们接触到了，也可能无法在敌对的肿瘤微环境中发挥抗肿瘤作用。此外，在实体肿瘤环境中，我们候选产品的安全性可能有所不同。因此，我们的候选产品可能不会在实体肿瘤中表现出疗效。如果我们不能使我们的候选产品在实体肿瘤中发挥作用，我们的发展计划、财务状况、运营结果和前景可能会受到实质性的不利影响。

我们在临床试验地点的激活以及临床试验中患者的登记和/或保留方面已经并可能在未来遇到延迟或困难，这可能会推迟或阻止我们获得必要的监管批准。

成功和及时地完成临床试验将需要我们招募足够数量的患者。患者登记是临床试验时间安排中的一个重要因素，它受到许多因素的影响，包括临床试验地点的激活、患者群体的规模和性质，以及与竞争对手对有资格进行临床试验的患者的竞争，竞争对手可能正在对正在开发的候选产品进行临床试验，以治疗与我们的一个或多个候选产品相同的适应症，或者针对我们正在开发候选产品的条件而批准的产品。

由于患者登记的时间比预期的长或患者撤回，试验可能会受到延迟的影响。由于公共卫生突发事件以及CRO、预期临床试验地点和其他方面的资源限制，我们在临床试验地点激活和患者登记方面的准备时间可能比预期的要长。此外，我们的临床试验的登记时间可能比预期的要长，因为目前正在一线环境中研究其他单一疗法和联合疗法。如果我们无法找到并招募足够数量的合格患者参与这些试验，以充分支持我们的研究，或者FDA、欧盟委员会(根据EMA的建议)或类似的外国监管机构的要求，我们可能无法为我们的候选产品启动或继续临床试验。我们无法预测我们在未来的临床试验中招募受试者的成功程度。科目收生受其他因素影响，包括：

FDA还可能修改或加强临床试验要求，这可能会影响患者的登记和保留。2023年8月，FDA发布了一份指导文件，《知情同意，针对IRBs、临床研究人员和赞助商的指导意见》，它取代了过去的指导意见，并最终确定了关于知情同意的指导意见草案。FDA的新指南提出了不断变化的知情同意要求，这可能会影响临床试验中患者的招募和保留。对患者招募和留住的影响可能会阻碍或推迟临床试验，这可能会增加成本并推迟临床计划。

我们无法招募足够数量的患者进行临床试验，这将导致严重的延误，并可能要求我们完全放弃一项或多项临床试验。这些临床试验的登记延迟可能会导致我们候选产品的开发成本增加，这将导致我们公司的价值下降，并限制我们获得额外融资的能力。此外，我们预计将依靠CRO和临床试验地点来确保我们的临床试验的适当和及时进行，我们对它们的表现的影响将是有限的。

我们不时宣布或公布的临床试验的临时“顶线”和初步结果可能会随着更多患者数据的获得而发生变化，并受到审计和验证程序的影响，这可能会导致最终数据发生重大变化。

有时，我们可能会公布临床试验的临时顶线或初步结果。我们可能完成的临床试验的中期结果可能会受到这样的风险，即随着患者登记的继续和更多患者数据的获得，一个或多个临床结果可能会发生实质性变化。初步或最重要的结果也仍然受到审计和核查程序的制约，这可能会导致最终数据与我们以前公布的初步数据有很大不同。因此，我们报告的中期和初步数据可能与相同试验的未来结果不同，或者一旦收到并充分评估了其他数据，不同的结论或考虑因素可能会使这些结果合格，应谨慎查看，直到最终数据可用。初步或中期数据与最终数据之间的差异可能会严重损害我们的业务前景，并可能导致我们普通股的交易价格大幅波动。

FDA、欧盟委员会(根据EMA的建议)和类似的外国机构的监管批准过程漫长、耗时，而且本质上是不可预测的。如果我们不能为我们的候选产品获得所需的监管批准，我们的业务将受到实质性损害。

获得FDA、欧盟委员会(根据EMA的建议)和类似的外国监管机构获得批准或其他上市授权所需的时间是不可预测的，通常需要在临床试验开始后多年，并取决于许多因素，包括监管机构的相当大的酌情决定权。此外，批准政策、法规以及获得批准所需的临床数据的类型和数量可能会在候选产品的临床开发过程中发生变化，并可能因司法管辖区而异。我们还没有获得任何候选产品的监管批准，而且我们可能永远不会获得监管部门对我们未来可能寻求开发的任何产品的批准。在我们获得FDA的监管批准之前，我们或任何当前或未来的合作伙伴都不能在美国销售任何候选药物产品，在我们获得欧盟委员会的MAA(根据EMA的建议)之前，我们不能在欧盟销售它，或者在我们获得药品和保健产品监管机构(MHRA)的监管批准或其他国家/地区所需的监管批准之前，我们不能在英国销售它。到目前为止，我们只与FDA和EMA分别就临床开发计划或美国和欧盟境内任何候选产品的监管批准进行了有限的讨论。此外，我们还没有与其他可比的外国当局就临床开发计划或这些司法管辖区以外的任何候选产品的监管批准进行讨论。

在获得批准在美国或国外将任何候选药物产品商业化之前，我们必须根据严格控制的临床试验证据，并使FDA、欧盟委员会(根据EMA的建议)或其他外国监管机构满意地证明，这些候选药物对于其预期用途是安全有效的。临床前研究和临床试验的结果可以用不同的方式解释。即使我们相信我们的候选产品的临床前或临床数据是有希望的，这些数据可能也不足以支持FDA、欧盟委员会(基于EMA的建议)和其他类似的外国监管机构的批准。FDA或欧盟委员会(根据EMA的建议)还可能要求我们在批准之前或之后对我们的候选产品进行额外的临床前研究或临床试验，或者它可能会反对我们临床开发计划的要素。

我们的候选产品可能会因为许多原因而无法获得监管部门的批准，包括以下原因：

在大量正在开发的产品中，只有一小部分成功地完成了FDA、欧盟委员会(根据EMA的建议)或外国监管部门的审批程序，并已商业化。漫长的审批和营销授权过程以及未来临床试验结果的不可预测性可能会导致我们无法获得监管部门的批准和营销授权来营销我们的候选产品，这将严重损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

在欧盟，EMA的高级治疗委员会(CAT)负责评估高级治疗药物(ATMP)的质量、安全性和有效性。ATMP包括基因治疗药物、体细胞治疗药物和组织工程药物。CAT的作用是准备一份关于基因治疗候选药物上市授权申请的意见草案，提交给EMA的人用药品委员会(CHMP)最终通过。在欧盟，ATMP的制定和评估遵循欧盟的相关指导方针。欧盟委员会或EMA可能会发布有关ATMP开发和营销授权的新指南，并要求我们遵守这些新指南。

我们投入了大量的时间和财力来开发我们的临床和临床前候选产品。我们的业务取决于我们能否及时成功完成IO102-IO103、IO112和任何未来候选产品的临床前和临床开发，获得监管部门的批准，并在获得批准的情况下成功将其商业化。

即使我们最终完成临床测试，并获得IO102-IO103、IO112或任何未来候选产品的BLA或其他类似的外国营销申请的批准，FDA、欧盟委员会(根据EMA的建议)或其他类似的外国监管机构可能会根据昂贵的额外临床试验(包括上市后临床试验)的表现而批准或批准其他营销授权。FDA、欧盟委员会(基于EMA的建议)或其他类似的外国监管机构也可能批准或授权销售比我们最初要求的更有限的适应症或患者群体的候选产品，而FDA、欧盟委员会(基于EMA的建议)或其他类似的外国监管机构可能不会批准或授权我们认为对于候选产品成功商业化所必需或适宜的标签。在获得或无法获得适用的监管批准或其他营销授权方面的任何延误都会推迟或阻止该候选产品的商业化，并将对我们的业务和前景产生重大不利影响。

此外，FDA、欧盟委员会(根据EMA的建议)或上述其他类似的外国监管机构和监管审查委员会可能会改变他们的政策，发布额外的法规或修订现有法规，或采取其他行动，这可能会阻止或推迟我们未来正在开发的产品的批准。此类政策或法规变化可能会对我们施加额外要求，可能会推迟我们获得批准的能力、增加合规成本或限制我们维持可能已获得的任何营销授权的能力。

我们的临床前研究和临床试验可能无法证明我们的候选产品的安全性和有效性，或者在我们的候选产品的开发过程中可能发现严重的不良或不可接受的副作用，这可能会阻止、推迟或限制我们候选产品的监管批准范围，限制它们的商业化，增加我们的成本，或者有必要放弃或限制我们的一些候选产品的开发。

为了获得我们候选产品商业化销售所需的监管批准，我们必须通过漫长、复杂和昂贵的临床前测试和临床试验来证明我们的候选产品用于每个目标适应症都是安全有效的。这些试验既昂贵又耗时，其结果本身也不确定。在开发过程中，故障随时可能发生。临床前研究和临床试验往往无法证明针对目标适应症研究的候选产品的安全性或有效性，而且大多数开始临床试验的候选产品从未获得批准。

我们可能无法根据充分和良好控制的试验证据，并令FDA、欧盟委员会(根据EMA的建议)或类似的外国监管机构满意地证明，我们的候选产品对于其预期用途是安全和有效的。

免疫肿瘤学治疗可能发生的不良反应和不良副作用可能是严重的。例如，我们已经向FDA报告了IOB-012试验向FDA报告的一些严重的和意想不到的可疑不良反应，涉及肺结核、小肠结肠炎、低血容量性休克和糖尿病酮症酸中毒。作为正在进行和计划中的试验的常规安全监测和药物警戒评估的一部分，我们继续审查数据并执行额外的评估，这取决于对现有数据的评估，我们可能决定或被要求执行额外的临床前研究，或者停止或推迟我们的候选产品的进一步临床开发，或者将它们的开发限制在更狭窄的用途或人群中，从风险效益的角度来看，这些不良副作用或其他特征不太普遍、不那么严重或更容易接受，这可能会限制候选产品的商业预期。

我们的临床试验也可能被暂停或终止，FDA、欧盟委员会(根据EMA的建议)或类似的外国监管机构可以命令我们停止任何或所有目标适应症的候选产品的进一步开发或拒绝批准。即使这种情况没有发生，严重反应的报告也可能影响患者招募或入选患者完成试验的能力。此外，如果我们选择或被要求不启动、推迟、暂停或终止我们任何候选产品的任何未来临床试验，该候选产品的商业前景可能会受到损害，我们从任何这些候选产品创造产品收入的能力可能会被推迟或取消。这些情况中的任何一种都可能损害我们开发其他候选产品的能力，并可能严重损害我们的业务、财务状况和前景。

如果我们的候选产品在临床试验中与副作用有关，或者具有意想不到的特征，我们可能需要放弃它们的开发，或者将其开发限制在更狭窄的用途上，在这些用途中，副作用或其他特征从风险-收益的角度来看不那么普遍、不那么严重或更容易接受。FDA、欧盟委员会(根据EMA的建议)、机构审查委员会(IRB)或伦理委员会(EC)是当地机构委员会或委员会(视情况而定)，它们审查、批准和监督作为参与临床试验的机构进行的基础和临床研究，或类似的外国监管机构，也可能要求我们基于安全信息暂停、停止或限制我们的临床试验，或者我们对我们的候选产品进行额外的动物或人体研究，这些研究是我们没有计划或预期的。这些发现可能会进一步导致监管机构无法为我们的候选产品提供营销授权，或者限制批准的适应症的范围(如果获得批准)。许多在早期测试中最初表现出希望的候选产品后来被发现会产生副作用，阻碍该候选产品的进一步开发。

作为一个组织，我们从来没有进行过关键的临床试验，我们可能无法对我们可能开发的任何候选产品进行这样的试验。

我们需要成功地完成符合FDA或类似外国监管机构批准要求的临床试验，称为关键试验，将IO102-IO103、IO112、IO170或任何未来的候选产品推向市场。进行并成功完成关键临床试验是一个复杂的过程。因此，我们可能无法成功和高效地执行和完成必要的临床试验，从而导致BLA提交和批准IO102-IO103、IO112、IO170或未来的候选产品。为了做到这一点，我们将需要扩大我们的临床开发和监管能力，而我们可能无法招聘和培训合格的人员。我们还预计将继续依赖第三方进行关键的临床试验。我们还可能需要比竞争对手更多的时间和更大的成本，并且可能无法成功获得我们开发的候选产品的监管批准。未能开始或完成或推迟我们计划的临床试验，可能会阻止或推迟我们的候选产品商业化。

候选产品的一些数据来自在美国、欧盟和英国以外进行的临床试验，FDA、欧盟委员会(根据EMA的建议)或类似的外国监管机构可能不接受此类试验的数据。

虽然我们认为，在30名转移性黑色素瘤患者中，IO102-IO103联合抗PD-1单抗进行的1/2期试验的患者群体代表了我们打算在美国标记的IO102-103候选产品人群，但该试验是在欧洲进行的，我们正在进行的IOB-013/KN-D18和IOB-022试验包括美国以外的地点，未来我们可能会在美国、欧洲和英国以外的地方进行更多试验。FDA接受在美国境外或其他司法管辖区进行的临床试验的数据可能会受到某些条件的限制，也可能根本不会被接受。同样，欧洲委员会(根据EMA的建议)和其他同等的外国监管机构可能不接受在其管辖范围外进行的审判的数据。如果来自外国临床试验的数据打算用作美国上市批准的基础，FDA通常不会仅根据外国数据批准申请，除非(1)数据适用于美国人口和美国医疗实践；(2)试验由具有公认能力的临床研究人员进行，并符合良好临床实践(GCP)规定；(3)数据可以被认为是有效的，而不需要FDA进行现场检查，或者如果FDA认为有必要进行这种检查，FDA可以通过现场检查或其他适当的手段来验证数据。一般来说，在美国境外进行的任何临床试验的患者群体必须代表我们打算在美国为其贴上候选产品标签的人群。此外，必须满足FDA的临床试验要求，包括足够大的患者群体和统计能力。许多外国监管机构对临床试验也有类似的审批要求。此外，此类审判将受制于进行审判的外国司法管辖区所适用的当地法律。不能保证FDA、欧盟委员会(根据EMA的建议)或任何类似的外国监管机构会接受在适用司法管辖区以外进行的试验数据。如果FDA、欧盟委员会(根据EMA的建议)或任何类似的外国监管机构不接受此类数据，将导致需要额外的试验，这可能是昂贵和耗时的，并可能导致我们可能开发的候选产品在适用司法管辖区得不到商业化批准。

FDA对任何候选产品进行突破性治疗指定可能不会导致更快的开发或监管审查或批准过程，也不会增加候选产品获得上市批准的可能性。

IO102-IO103联合抗PD-1单抗治疗一线转移性黑色素瘤患者已获得FDA批准的BTD。未来，我们还可以为我们的候选产品或计划申请BTD，或在外国司法管辖区(如果有)申请同等的BTD。突破性疗法被定义为一种产品候选，其目的是单独或与一种或多种其他药物联合治疗严重或危及生命的疾病或状况，初步临床证据表明，该产品候选可能在一个或多个临床重要终点表现出比现有疗法显著的改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果。对于被指定为突破性疗法的候选产品，FDA和试验赞助商之间的互动和沟通可以帮助确定临床开发的最有效途径，同时将无效控制方案中的患者数量降至最低。被FDA指定为突破性疗法的候选产品，如果在提交BLA时得到临床数据的支持，也有资格接受优先审查。

BTD是FDA的自由裁量权。因此，即使我们认为我们的候选产品之一符合BTD的标准，FDA也可能不同意，而是决定不进行此类指定。在任何情况下，收到产品候选的突破性治疗指定，包括在一线转移性黑色素瘤患者中联合使用抗PD-1单抗的突破性治疗指定IO102-IO103，可能不会导致比根据传统FDA程序考虑批准的产品更快的开发过程、审查或批准，也不能确保FDA的最终批准。此外，即使在候选产品符合突破性疗法的条件后，FDA也可能稍后决定该候选产品不再符合资格条件，或者可能决定不缩短FDA审查或批准的时间段。

我们可能会根据加速审批路径为我们的候选产品提交BLA。如果我们无法通过美国的加速审批途径获得我们的生物候选药物的许可，我们可能需要进行超出我们目前预期的其他非临床和临床研究和试验，这可能会增加获得必要的上市批准的费用、降低获得的可能性和/或推迟获得必要的上市批准的时间。即使我们通过加速审批计划获得了FDA的许可，如果任何所需的验证性上市后试验没有证实临床益处，或者如果我们没有遵守严格的上市后要求，FDA可能会寻求撤回批准.

我们可以根据加速审批途径为我们的IO102-IO103、IO112或任何其他候选产品寻求批准。对于任何批准上市的产品，我们必须向FDA和外国监管机构提供临床数据，充分证明产品的安全性、有效性、纯度和效力符合BLA或其他相应监管文件中申请的适应症。加速审批路径是FDA使用的几种方法之一，目的是使处方药和生物制品更快地用于严重或危及生命的疾病的治疗。美国食品药品监督管理局第506(C)条规定，FDA可加速批准“一种严重或危及生命的疾病的产品，条件是确定该产品对可合理预测临床益处的替代终点有效，或对可比不可逆转的发病率或死亡率更早测量的临床终点有效，且考虑到该疾病的严重性、罕见性或流行率以及可用或缺乏替代治疗，可合理预测对不可逆转发病率或死亡率或其他临床益处的影响。”然而，通过加速批准途径获得批准通常需要申请人进行额外的上市后临床试验，以验证和描述该产品的临床益处。通常，当上市后的临床试验表明该产品提供了具有临床意义的积极治疗效果时，即对患者的感觉、功能或生存方式的影响时，就会验证临床益处。如果这种验证性上市后试验不能确认该产品的临床特征或风险和益处，FDA可能会撤回对该产品的批准。

FDA对通过加速批准途径的批准拥有广泛的自由裁量权，即使我们认为加速批准途径适合我们的候选产品，我们也不能向您保证FDA最终会同意。此外，即使我们确实通过加速审批途径获得了批准，我们可能也不会经历比传统FDA程序更快的开发过程、审查或批准。

即使我们通过加速审批途径获得对我们一个或多个候选产品的批准，我们也将受到严格的上市后要求，可能包括完成FDA可能要求的一个或多个验证性上市后试验，以验证产品的临床益处，并在分发之前向FDA提交所有宣传材料。FDA可以出于多种原因寻求撤回批准，包括如果我们没有进行任何必要的尽职调查的验证性上市后试验，我们的验证性上市后试验没有确认预期的临床益处，其他证据表明产品在使用条件下不安全、有效、纯净或有效，或者我们传播FDA发现的虚假和误导性的宣传材料。

此外，国会最近对加速审批途径进行了修改，这可能会影响我们获得加速批准的能力，或者在我们确实获得加速批准的情况下增加与上市后要求相关的负担。特别是，FDA必须为获得加速批准的产品规定所需的批准后研究的某些条件，其中可能包括登记目标和里程碑，包括在生物制剂获得许可时完成研究的目标日期。FDA还可能要求在加速批准时或在此类生物制品加速批准后的特定时间段内进行批准后研究。

在获得或无法通过加速审批途径获得、批准或许可方面的任何延误，或在维持加速审批途径下授予的批准或许可方面的任何问题，都将推迟或阻止我们产品的商业化，并可能对我们的业务、财务状况、经营业绩、现金流和前景产生重大不利影响。
 

即使我们的任何候选产品获得了监管机构的批准，我们也将受到持续的监管义务和持续的监管审查的约束，这可能会导致大量的额外费用。此外，如果我们的候选产品获得批准，可能会受到上市后研究要求、营销和标签限制，如果在批准后发现意外的安全问题，甚至可能会召回或退出市场。此外，如果我们不遵守监管要求，我们可能会受到惩罚或采取其他执法行动。

如果FDA、欧盟委员会(根据EMA的建议)或类似的外国监管机构批准我们的任何候选产品，我们产品的制造工艺、标签、包装、分销、储存、广告、促销、进出口、记录保存、监控和报告将受到广泛和持续的监管要求。这些要求包括提交安全和其他上市后信息和报告、机构注册和上市，以及继续遵守我们在批准后进行的任何临床试验的现行良好制造规范要求(CGMP)和GCP要求。我们为我们的候选产品获得的任何监管批准也可能受到该产品可能上市的已批准指示用途的限制或批准条件的限制，或包含可能代价高昂的上市后研究的要求，包括第四阶段临床试验，以及监测该产品的安全性和有效性的监测。

FDA可能需要REMS才能批准我们的候选产品，这可能需要药物指南、医生沟通计划或确保安全使用的其他要素，如受限分配方法、患者登记和其他风险最小化工具。后来发现以前未知的产品问题，包括预料不到的严重程度或频率的不良事件，或我们的第三方制造商或制造工艺，或未能遵守监管要求，可能会导致以下情况，其中包括：

在欧盟，欧盟委员会(基于EMA的建议)将要求制定同等的风险管理计划。FDA、欧盟委员会、EMA和其他类似的外国监管机构的政策可能会改变，可能会颁布额外的政府法规，以阻止、限制或推迟对我们候选产品的监管批准。如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果我们无法保持法规遵从性，我们可能会失去我们可能获得的任何营销批准，这将对我们的业务、前景和实现或维持盈利的能力产生不利影响。

我们预计，我们目前的候选产品和任何未来的候选产品将与第三方药物或生物制品结合使用，其中一些仍在开发中，我们对此类药物或生物制品的供应、监管状态或监管批准的控制有限或没有控制权。

我们的T-Win®平台针对TME中的免疫抑制宿主和肿瘤细胞，启动激活宿主免疫系统的动态过程，这一反应可被同时或后续治疗进一步用作检查点抑制剂，如主要的PD-1单抗、Pembrolizumab和nivolumab。因此，预计我们的候选产品如果获得批准，将与第三方药物或生物制品结合使用。例如，在哥本哈根赫列夫大学医院对30名转移性黑色素瘤患者进行了1/2期试验，研究了IO102-IO103与抗PD-1单抗的联合应用，我们正在进行3期临床试验，即IOB-013/KN-D18试验，将IO102-IO103与培溴利珠单抗联合用于一线晚期黑色素瘤患者。我们是否有能力开发和最终商业化我们当前的候选产品以及与培布罗利珠单抗、nivolumab或任何其他检查点抑制免疫疗法联合使用的任何未来候选产品，将取决于我们以临床试验的商业合理条款获得此类药物或生物制品的能力，以及如果获得批准，这些药物或生物制品可与商业化产品一起使用的能力。我们不能确定当前或潜在的未来商业关系是否会以商业上合理的条件或根本不为我们提供稳定的此类药物或生物制品供应。

任何未能维持或进入新的成功商业关系，或在市场上购买Checkpoint Inhibitor免疫疗法或其他对照疗法的费用，都可能推迟我们的开发时间表，增加我们的成本，并危及我们将当前候选产品和任何未来候选产品开发为商业可行疗法的能力。如果发生其中任何一种情况，我们的业务、财务状况、运营结果、股价和前景都可能受到实质性的损害。

此外，与另一种产品或候选产品一起使用的候选产品的开发可能会带来单一代理候选产品所不面临的挑战。我们目前正在开发IO102-IO103和IO112，并可能开发其他未来的候选产品，与检查点抑制剂和其他疗法结合使用。FDA、EMA或类似的外国监管机构可能会要求我们使用更复杂的临床试验设计，以评估每种产品和候选产品对任何观察到的效果的贡献。这类试验的结果可能表明，以前任何积极的试验结果都应归因于联合疗法，而不是我们目前的候选产品和任何未来的候选产品。如果在不同的试验中使用不同的组合疗法来研究我们的候选产品，那么我们候选产品的试验结果也可能有很大的不同--例如，如果我们在一项试验中使用一种抗PD-1单抗而在另一项试验中使用不同的抗PD-1单抗来研究我们的候选产品。此外，在产品批准后，FDA、EMA或类似的外国监管机构可能会要求相互结合使用的产品必须交叉标记以供联合使用。在我们对其他产品没有权利的范围内，这可能需要我们与第三方合作来满足这样的要求。此外，如果我们获得上市批准，与另一种产品相关的开发可能会影响我们对该组合的临床试验以及我们的商业前景。此类发展可能包括改变其他产品的安全性或有效性，改变批准产品的可用性、质量、制造和供应问题，以及改变护理标准。

如果我们的任何合作者或供应商不能继续以商业合理的条款供应他们的产品，我们将需要确定获得此类检查点抑制免疫疗法的替代方案。此外，如果任何合作者或供应商的产品供应中断、延迟或无法向我们提供，我们的临床试验可能会被推迟。如果我们无法获得替代供应，或无法以商业合理的条件这样做，我们的业务、财务状况、运营结果、股票价格和前景可能会受到实质性损害。

我们可能会花费有限的资源来追求特定的候选产品或适应症，而无法利用可能更有利可图或成功可能性更大的候选产品或适应症。

由于我们的财务和管理资源有限，我们必须优先安排我们的研究计划，并需要将我们的发现和开发重点放在选定的候选产品和适应症上。由于潜在候选产品的广度以及我们相信可以使用我们的平台技术来追求的迹象，正确地确定我们的研究和开发活动的优先顺序对我们来说尤为重要。因此，我们可能会放弃或推迟寻找其他候选产品或后来被证明具有更大商业潜力的其他迹象的机会。我们的资源分配决策可能会导致我们无法利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。我们在当前和未来研发计划以及特定适应症候选产品上的支出可能不会产生任何商业上可行的产品。如果我们没有准确评估特定候选产品的商业潜力或目标市场，我们还可能通过合作、许可或其他版税安排放弃对该候选产品有价值的权利，在这种情况下，我们保留该候选产品的独家开发和商业化权利会更有利。

我们的成功在很大程度上取决于我们有限数量的候选产品的成功。如果这些候选药物中的任何一个在临床试验中失败或未被批准商业化，我们创造收入和实现盈利的能力可能会受到影响。

我们预计最初将专注于我们的领先双表位IO102-IO103的开发。我们还希望继续开发我们的其他候选产品IO112和IO170。然而，我们战略的一个关键部分是继续利用我们的T-Win®平台进行其他候选产品的临床开发。为任何未来的候选产品开发、获得市场批准并将其商业化将需要大量额外资金，并将面临药物产品开发固有的失败风险。我们不能向您保证，我们将能够在开发过程中成功推进任何未来的候选产品。

即使我们获得FDA、欧盟委员会(根据EMA的建议)或类似的外国监管机构的批准，销售任何未来用于治疗肿瘤的候选产品，我们也不能保证任何此类候选产品将成功商业化，被市场广泛接受，或比其他商业上可用的替代产品更有效。如果我们不能成功地开发和商业化更多的候选产品，我们的商业机会可能会受到限制，我们的业务、财务状况、运营结果、股票价格和前景可能会受到实质性的损害。

招募患者的困难可能会推迟或阻止我们当前候选产品和任何未来候选产品的临床试验。我们可能会发现很难招募患者参加我们正在进行的临床试验或我们可能进行的任何后续试验，我们收到必要的监管批准可能会被推迟或阻止。例如，在我们的临床试验中，我们经历了比预期更长的临床试验站点激活和患者登记的准备时间。

确定并使患者有资格参与我们目前的候选产品和任何未来候选产品的临床研究对我们的成功至关重要。我们临床试验的完成时间在一定程度上取决于我们招募患者参与测试我们当前候选产品和任何未来候选产品的速度，如果由于其他不可预见的因素在登记或保留患者方面遇到困难，我们可能会在临床试验中遇到延误。如果我们无法根据FDA、EMA或美国以外的类似外国监管机构的要求，找到、招募和保留足够数量的合格患者参加这些试验，我们可能无法启动或继续我们当前的候选产品和任何未来候选产品的临床试验。例如，新冠肺炎影响了我们启动临床站点以及招募、登记和留住患者的能力，或者类似的公共卫生突发事件可能会从临床试验中分流医疗资源。此外，我们的一些竞争对手正在进行候选产品的临床试验，这些候选产品与我们当前的候选产品具有相同的适应症，本来有资格参加我们临床试验的患者可以参加我们竞争对手的候选产品或未来候选产品的临床试验。

除了竞争性试验环境，我们计划的临床试验的资格标准将进一步限制可用的研究参与者池，因为我们将要求患者具有我们可以测量的特定特征，以确保他们的癌症足够严重或不太严重，不能将他们纳入研究。此外，寻找病人的过程可能会被证明是昂贵的。我们也可能无法识别、招募和招募足够数量的患者来完成我们的临床研究，这是因为所研究的候选产品的已知风险和好处、竞争疗法和临床试验的可用性和有效性、潜在患者的临床试验地点的邻近和可用性以及医生的患者转介做法。如果患者出于任何原因不愿参与我们的研究，招募患者、进行研究和获得监管部门对潜在产品的批准的时间可能会推迟。

患者的登记还取决于许多因素，包括：

此外，我们的临床试验将与其他临床试验竞争与我们当前候选产品和任何未来候选产品在相同治疗领域的产品，这一竞争可能会减少我们可用的患者数量和类型，因为一些可能选择参加我们的临床试验的患者可能会选择参加我们的竞争对手正在进行的临床试验。由于合格临床研究人员的数量有限，我们预计将在一些竞争对手使用的相同临床试验地点进行我们的一些临床试验，这可能会减少可供我们在这些临床试验地点进行临床试验的患者数量。此外，即使我们能够为我们的临床试验招募足够数量的患者，我们也可能难以维持这些患者在我们的临床试验中的登记。

如果我们的当前候选产品和任何未来候选产品的临床试验延迟完成或终止，我们当前候选产品和任何未来候选产品的商业前景将受到损害，我们从这些候选产品获得产品收入的能力可能会被推迟或阻止。

我们未来的增长在一定程度上取决于我们渗透多个市场的能力，在这些市场中，我们将受到额外的监管负担和其他风险和不确定性的影响。

我们未来的盈利能力将在一定程度上取决于我们是否有能力将我们的候选产品在美国、欧洲、英国和我们保持商业化权利的其他国家/地区的市场上商业化。随着我们开始在多个市场商业化我们的候选产品，如果获得批准，我们将面临额外的风险和不确定性，包括：

与国际业务相关的这些和其他风险可能会对我们实现或维持盈利业务的能力产生不利影响。我们的产品或候选产品（如果获得批准）的未来销售将取决于政府卫生行政部门、分销商和其他组织的采购决定和报销。由于影响全球经济、信贷和金融市场的不利条件，包括因政治不稳定、地缘政治冲突或其他原因造成的中断，这些组织可能会推迟采购，可能无法履行其采购或报销义务，或可能影响我们产品或我们未来批准商业化的任何候选产品的里程碑付款或特许权使用费。倘任何该等风险成为现实，则可能对我们的业务、前景、财务状况及经营业绩产生重大不利影响。

与制造和商业化相关的风险

我们的候选产品的生产是复杂的，我们可能会遇到生产困难，特别是在工艺开发或扩大我们的生产能力方面。如果我们遇到此类困难，我们为临床试验提供候选产品或为患者提供产品（如果获得批准）的能力可能会延迟或停止。

我们尚未以商业规模生产或加工我们的候选产品，并且可能无法对我们的任何候选产品进行生产或加工。我们可能会在生产中遇到困难，特别是在扩大或缩小规模、验证生产过程以及确保制造过程的高可靠性方面。这些问题可能包括物流和运输的延误或故障，生产成本和产量的困难，质量控制和产品测试，操作员错误，缺乏合格人员，以及未能遵守严格执行的联邦，州和外国法规。

此外，如果在我们的候选产品供应或生产设施中发现污染物，则该等生产设施可能需要关闭一段较长的时间，以调查和补救污染。我们无法向您保证，与我们候选产品的生产有关的任何这些或其他问题将来不会发生。临床试验供应的任何延迟或中断可能会延迟临床试验的完成，增加与维持临床试验项目相关的成本，并且根据延迟时间，我们需要以额外费用开始新的临床试验或完全终止临床试验。

生产设施还需要进行调试和验证活动，以证明其按设计运行，并接受FDA、欧盟成员国（由EMA协调）和其他类似外国监管机构的政府检查。如果我们无法按照监管机构可接受的规格可靠地生产产品，我们可能无法获得或维持生产产品所需的批准。此外，生产设施可能无法在我们的候选产品商业推出之前或之后通过政府检查，这将导致重大延误和补救监管机构发现的任何缺陷所需的额外成本。任何这些挑战都可能延迟临床试验的完成，需要桥接临床试验或重复一项或多项临床试验，增加临床试验成本，延迟我们候选产品的批准，损害商业化努力，增加我们的商品成本，并对我们的业务，财务状况，经营业绩和增长前景产生不利影响。

产品候选制造或配方的更改可能会导致额外的成本或延迟。

由于候选产品是通过临床前研究到后期临床试验进行开发，以获得批准和商业化，因此开发计划的各个方面（如制造方法和配方）通常会在此过程中进行更改，以优化工艺和结果。任何这些变更都可能导致我们当前的候选产品或任何未来的候选产品表现不同，并影响计划的临床试验或使用变更材料进行的其他未来临床试验的结果。此类变更还可能需要进行额外的检测，或通知FDA、欧盟委员会、EMA或类似的外国监管机构或获得其批准。这可能会延迟临床试验的完成，需要进行桥接临床试验或研究，需要重复一项或多项临床试验，增加临床试验成本，延迟批准我们目前的候选产品和任何未来的候选产品和/或危及我们开始产品销售和产生收入的能力。

即使我们的任何候选产品获得市场批准，也可能无法获得医生、患者、第三方付款人和医学界其他人为商业成功所必需的市场接受度。

即使我们获得了FDA、欧盟委员会的上市许可，（根据EMA的建议）或其他类似的外国监管机构，并且能够启动我们的临床阶段候选产品或我们开发的任何其他候选产品的商业化，候选产品可能无法获得医生、患者、医院（包括药房主任、癌症治疗中心）和第三方付款人，最终可能不会取得商业成功。如果我们的候选产品被批准用于商业销售，其市场接受程度将取决于多个因素，包括：

我们努力教育医生、患者、第三方付款人和医疗界的其他人了解我们候选产品的好处，如果获得批准，可能需要大量资源，而且可能永远不会成功。由于候选产品的复杂性和独特性，这些工作可能需要比通常所需更多的资源。由于我们预计候选产品的销售（如果获得批准）将在可预见的未来产生我们几乎所有的产品收入，因此候选产品未能获得市场认可将损害我们的业务，并可能要求我们寻求额外的融资。即使我们的候选产品（如获批准）获得市场认可，倘推出的新产品或技术较我们的产品更受欢迎、更具成本效益或使我们的产品过时，我们可能无法维持市场认可度。

由于不利的定价法规或第三方覆盖和报销政策，我们可能无法成功地将我们的候选产品商业化（如果获得批准），这可能使我们难以有利可图地销售我们的候选产品。

从政府或其他第三方付款人获得产品的承保和报销批准是一个耗时且成本高昂的过程，结果不确定，这可能需要我们向付款人提供使用我们产品的科学，临床和成本效益数据。对于新批准的产品，在获得此类覆盖和报销方面可能会出现重大延迟，并且可能无法获得覆盖，或者可能比FDA或其他类似的外国监管机构批准的产品的用途更加有限。此外，获得承保和报销的资格并不意味着在所有情况下都将为产品支付费用，也不意味着产品的费率将涵盖我们的成本，包括研究、开发、知识产权、制造、销售和分销费用。新产品的临时报销水平（如适用）也可能不足以支付我们的成本，并且可能不会成为永久性的。报销率可能会因产品的使用和使用的临床环境而异，可能会基于已为较低成本产品设定的报销水平，也可能会纳入其他服务的现有付款。产品的净价可能会因政府医疗保健计划或私人付款人要求的强制性折扣或回扣、任何未来限制药品价格的法律以及任何未来放宽目前限制从可能以低于美国的价格销售产品的国家进口产品的法律而降低。

新批准产品的保险范围和报销存在重大不确定性。在美国，第三方付款人之间没有统一的保险和报销政策。第三方支付者在制定报销政策时往往依赖于医疗保险覆盖范围政策和支付限制，但除了医疗保险覆盖范围和报销决定外，他们也有自己的方法和审批流程。因此，一个第三方付款人决定为产品提供保险并不能保证其他付款人也会为产品提供保险。

第三方付款人的承保范围和报销可能取决于许多因素，包括第三方付款人对产品使用情况的确定：

我们不能确保我们商业化的任何产品都可以报销，如果有保险和报销，报销水平是多少。我们无法迅速从政府资助和私人支付人那里为我们开发的任何经批准的产品获得保险和足够的报销率，这可能会对我们的经营业绩、我们筹集产品商业化所需资金的能力以及我们的整体财务状况产生实质性的不利影响。

报销可能会影响我们获得市场批准的任何产品的需求和价格。即使我们通过第三方付款人获得了特定产品的保险，由此产生的报销付款率可能不够高，或者可能需要患者认为不可接受的高得令人无法接受的共同支付。为治疗自己的病情而服用处方药的患者及其开处方的医生，通常依赖第三方付款人来报销与这些药物相关的全部或部分费用。患者不太可能使用我们的产品，除非提供保险，并且报销足以支付我们产品的全部或很大一部分成本。因此，承保范围和充分的报销对新产品的接受度至关重要。覆盖范围的决定可能取决于临床和经济标准，当更成熟或更低成本的治疗替代产品已经可用或随后可用时，这些标准不利于新产品。

对于在医生监督下管理的产品，获得保险和适当的补偿可能特别困难，因为此类药物往往与较高的价格相关。此外，产品本身可能会单独报销，也可能不会。相反，医院或主管医生可能只会因提供使用我们产品的治疗或程序而获得报销。此外，负责管理联邦医疗保险计划的联邦机构CMS会不时修订支付给医疗保健提供者的报销金额，包括联邦医疗保险医生收费表和医院门诊预期付款系统，这可能会导致医疗保险付款减少。

我们预计，由于管理型医疗保健的趋势、医疗保健组织日益增长的影响力以及额外的法律变化，我们将面临与销售我们的任何候选产品相关的定价压力。总体上，医疗保健成本的下行压力变得非常大，特别是处方药、医疗器械和外科手术程序以及其他治疗。因此，为新产品的成功商业化设置了越来越高的壁垒。此外，通过和实施任何未来的政府成本控制或其他医疗改革举措，可能会对我们可能收到的任何经批准的产品的价格造成额外的下行压力。

在美国以外，许多国家要求产品的销售价格获得批准后才能上市，而定价审查期只有在获得营销或产品许可批准后才开始。为了在其中一些国家获得报销或定价批准，我们可能需要进行一项临床试验，将我们候选产品的成本效益与其他可用的疗法进行比较。在一些外国市场，处方药定价即使在获得初步批准后，仍然受到政府的持续控制。因此，我们可能会在特定国家/地区获得候选产品的营销批准，但随后会受到价格法规的约束，这些法规会推迟我们的产品的商业发布，可能会推迟很长时间，并对我们在该国家/地区销售该产品所能产生的收入(如果有的话)产生负面影响。不利的定价限制可能会阻碍我们收回在一个或多个候选产品上的投资的能力，即使这些候选产品获得了市场批准。

美国以外的国家的报销和医疗支付制度差异很大，许多国家对特定产品和疗法设定了价格上限。在欧盟和英国，如果获得批准，类似的政治、经济和监管发展可能会影响我们将候选产品有利可图地商业化的能力。除了继续对价格和成本控制措施施加压力外，欧盟、英国或欧盟成员国的立法发展可能会导致大量额外要求或障碍，可能会增加我们的运营成本。在欧盟提供医疗服务，包括建立和运营医疗服务，以及药品的定价和报销，几乎完全是国家法律和政策的问题，而不是欧盟的法律和政策。在这方面，各国政府和保健服务提供者在提供保健以及产品定价和补偿方面有不同的优先事项和办法。然而，总的来说，大多数欧盟成员国和联合王国的医疗预算限制导致相关医疗服务提供者对药品的定价和报销进行了限制。再加上希望在这些国家开发和营销产品的欧盟和国家监管负担不断增加，这些对定价和报销的限制可能会阻止或推迟我们候选产品的上市审批，限制或监管审批后活动，并影响我们将候选产品商业化的能力(如果获得批准)。

我们无法预测美国、欧盟、英国或任何其他司法管辖区未来立法或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。如果我们或我们可能接触的任何第三方缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果我们或该等第三方无法保持监管合规性，我们的候选产品可能会失去可能已获得的任何监管批准，我们可能无法实现或维持盈利。

如果这些司法管辖区的监管机构制定的价格或补偿标准对我们或我们的合作者没有商业吸引力，我们的收入和我们产品在这些国家的潜在盈利能力将受到负面影响。

如果我们的任何候选产品的市场机会比我们认为的要小，我们的收入可能会受到不利影响，我们的业务可能会受到影响。

我们专注于癌症治疗方法的开发。我们对有可能从我们的候选产品治疗中受益的潜在患者群体的预测是基于估计，包括估计的特定形式癌症的发病率。如果我们的任何估计不准确，我们的任何候选产品的市场机会可能会显著减少，并对我们的业务产生不利的实质性影响。

如果我们的任何候选产品被批准用于营销和商业化，而我们无法建立销售和营销能力，或者无法与第三方达成协议来销售和营销我们的候选产品，那么如果我们的候选产品获得批准，我们将无法成功地将其商业化。

我们没有销售、营销或分销能力或经验。为了使我们保留销售和营销责任的任何批准产品取得商业成功，我们必须建立一个销售和营销组织，这将是昂贵和耗时的，或者将这些职能外包给其他第三方。未来，我们可能会选择建立一个集中的销售和营销基础设施，以便在我们的一些候选产品获得批准后销售或与我们的合作伙伴一起参与销售活动。

建立我们自己的销售和营销能力以及与第三方达成执行这些服务的安排都涉及风险。例如，招聘和培训一支销售队伍既昂贵又耗时，可能会推迟任何产品的发布。如果我们招募销售队伍并建立营销能力的候选产品的商业发布因任何原因而推迟或没有发生，我们将过早或不必要地产生这些商业化费用。这可能代价高昂，如果我们不能留住或重新定位我们的销售和营销人员，我们的投资将会损失。可能会阻碍我们将未来产品商业化的因素包括：

如果我们与第三方达成销售、营销和分销服务的安排，我们的产品收入或产品收入的盈利能力可能会低于我们营销和销售我们自己开发的任何产品。此外，我们可能无法成功地与第三方达成销售和营销我们的候选产品的安排，或者可能无法以对我们有利的条款这样做。在达成第三方营销或分销安排时，我们获得的任何收入将取决于第三方的努力，我们不能向您保证，这些第三方将建立足够的销售和分销能力，或投入必要的资源和注意力有效地销售和营销任何未来的产品。如果我们不能成功地建立销售和营销能力，无论是我们自己还是与第三方合作，我们都不会成功地将我们的候选产品商业化。

如果获得批准，FDA、欧盟委员会(基于EMA的建议)或类似外国监管机构的监管批准仅限于已批准的特定适应症和条件，如果我们被确定为促进将我们的产品用于未经批准的或标签外的用途，或以与批准的标签不一致的方式使用我们的产品，导致我们的声誉和业务受到损害，我们可能会受到巨额罚款、刑事处罚、禁令或其他执法行动。

我们必须遵守任何获得上市批准的候选产品的广告和促销要求。与治疗学有关的宣传信息受到各种法律和法规的限制，并受到FDA或类似的外国监管和政府当局、司法部、HHS监察长办公室、州总检察长、国会议员和公众的持续审查。当FDA或类似的外国监管机构对候选产品发布监管批准时，监管批准仅限于该产品已被批准用于的特定用途和适应症。如果我们不能获得FDA或类似的外国监管机构对我们当前候选产品和任何未来候选产品的预期用途或适应症的批准，我们可能不会营销或推广这些适应症和用途，称为非标签用途，我们的业务、财务状况、运营结果、股票价格和前景将受到实质性损害。我们还必须充分证明我们对我们产品的任何声明，包括将我们的产品与其他公司的产品进行比较的声明，并且必须遵守FDA或类似的外国监管或政府机构关于促销和广告内容的严格要求。

虽然医生可以选择将产品用于产品标签中未描述的用途，以及与临床试验测试和监管机构批准的用途不同的用途，但我们和代表我们的任何第三方不得营销和推广未经FDA或类似的外国监管机构特别批准的产品的适应症和用途。美国的监管机构一般不会限制或规范医生在行医过程中选择治疗的行为。然而，监管机构确实限制了生物制药公司关于标签外用途的沟通。

如果我们被发现非法促销我们当前的任何候选产品和任何未来的候选产品，我们可能会面临重大责任和政府罚款。FDA和其他机构积极执行有关产品推广的法律法规，特别是那些禁止推广标签外用途的法律法规，被发现不当推广产品的公司可能会受到重大制裁。联邦政府已对涉嫌不当促销的公司处以巨额民事和刑事罚款，并禁止几家公司从事标签外促销。FDA还要求公司签订同意法令或永久禁令，根据这些法令或永久禁令，改变或限制特定的促销行为。

在美国，根据联邦和州法规，在获得批准后，从事不允许的产品促销活动，用于标签外用途，也可能使我们面临虚假声明和其他诉讼。这些法律包括欺诈、滥用和消费者保护法，这可能会导致民事和刑事处罚和罚款，以及与政府当局达成的协议，这些协议实质上限制了我们推广或分销治疗产品和开展业务的方式。这些限制可能包括公司诚信协议、暂停或被排除在联邦和州医疗保健计划的参与之外，以及暂停和禁止政府合同以及拒绝根据现有政府合同下达的命令。这些针对药品和生物制品制造商的FCA诉讼在数量和广度上都大幅增加，导致了与某些销售做法和促进标签外使用有关的几项重大民事和刑事和解。此外，FCA诉讼可能会使制造商面临私人付款人基于欺诈性营销做法的后续索赔。诉讼的增加增加了生物制药公司不得不为虚假索赔诉讼辩护、支付和解罚款或恢复原状以及刑事和民事处罚、同意遵守繁重的报告和合规义务，并被排除在联邦医疗保险、医疗补助或其他联邦和州医疗保健计划之外的风险。如果我们不依法推广我们批准的产品(如果有的话)，我们可能会受到此类诉讼，如果我们不能成功地对抗此类诉讼，这些诉讼可能会对我们的业务、财务状况、运营结果、股票价格和前景产生实质性的不利影响。

在美国，生物制药产品的推广受到FDA的额外要求和对促销声明的限制。如果我们当前或未来的一个或多个候选产品获得上市批准后，FDA确定我们的促销活动违反了与产品促销相关的法规和政策，它可以要求我们修改促销材料或使我们面临监管或其他执法行动，包括发出警告信或无标题信函、暂停或从市场上撤回经批准的产品、请求召回、支付民事罚款、返还资金、实施经营限制、禁令或刑事起诉，以及其他执法行动。同样，外国司法管辖区的行业守则可能禁止公司从事某些促销活动，而各国的监管机构可能会强制执行违反这些守则的行为，并处以民事处罚。如果我们成为监管和执法行动的对象，我们的业务、财务状况、运营结果、股价和前景将受到实质性损害。

此外，在FDA或类似的外国监管机构批准的适应症之外使用我们的产品可能无法有效治疗此类疾病。对我们候选产品的任何这种标签外使用都可能损害我们在医生和患者中的市场声誉。如果医生试图将我们的产品用于这些未经批准的用途，也可能会增加患者受伤的风险，这可能会导致产品责任诉讼，这可能需要大量的财务和管理资源，并可能损害我们的声誉。

即使我们在美国或欧盟获得FDA或欧盟委员会(根据EMA的建议)对我们的任何候选产品的批准，我们也可能永远不会在任何其他司法管辖区获得批准或将其商业化，这将限制我们实现其全部市场潜力的能力。

为了在任何特定的司法管辖区销售任何产品，我们必须在每个国家的基础上建立和遵守关于安全性和有效性的众多和不同的监管要求。

美国的FDA或欧盟的欧盟委员会(根据EMA的建议)的批准并不确保其他国家或司法管辖区的监管机构的批准。然而，未能在一个司法管辖区获得批准，可能会对我们在其他地方获得批准的能力产生负面影响。此外，在一个国家进行的临床试验可能不会被其他国家的监管机构接受，一个国家的监管批准并不能保证任何其他国家的监管批准。

批准程序因国家而异，可能涉及额外的产品测试和验证以及额外的行政审查期。寻求外国监管机构的批准可能会给我们带来困难和成本增加，并需要额外的临床前研究或临床试验，这可能是昂贵和耗时的。监管要求可能因国家而异，可能会延迟或阻止我们的产品在这些国家的推出。我们没有任何候选产品在任何司法管辖区（包括国际市场）获批销售，我们也没有在国际市场获得监管批准的经验。如果我们未能遵守国际市场的监管要求，或未能获得和维持所需的批准，或国际市场的监管批准被延迟，我们的目标市场将减少，我们开发的任何产品的全部市场潜力将无法实现。

与依赖第三方相关的风险

我们的一些候选产品可能会在由我们以外的组织或机构赞助的临床试验中进行研究，或者在研究人员发起的临床试验中进行研究，这意味着我们对此类试验的进行几乎没有控制。

我们已经并可能继续提供并以其他方式支持第三方研究，包括研究人员发起的临床试验。研究人员发起的临床试验与本“风险因素”一节中与我们内部赞助的临床试验相关的风险相似，但由于我们可能不是这些试验的赞助商，我们对这些试验的方案、管理或进行的控制较少，包括对患者的随访和治疗后持续收集数据。这些试验的进行或结果可能会对我们的发展计划产生负面影响，尽管我们对这些试验几乎没有参与或控制。因此，我们面临着与调查者发起的试验进行方式相关的额外风险。特别是，我们可能会在诉讼中被点名，这将导致与法律辩护相关的成本增加。其他风险包括与调查人员或管理人员沟通的困难或延误、程序延误和其他时间问题，以及在解释数据方面的困难或分歧。与我们自己设计的临床试验相比，第三方研究人员可能会设计具有更难实现的临床终点的临床试验，或者以其他方式增加临床试验结果为阴性的风险。研究人员发起的临床试验的负面结果可能会对我们为我们的候选产品获得监管部门批准的努力以及公众对我们候选产品的看法产生实质性的不利影响。因此，我们缺乏对FDA和其他监管机构关于研究人员赞助试验的进行和时间以及与其沟通的控制，可能会使我们面临额外的风险和不确定性，其中许多风险和不确定性是我们无法控制的，而这些风险和不确定性的发生可能会对我们候选产品的商业前景产生不利影响。

我们依赖第三方来进行、监督和监控我们的临床试验，并执行我们的一些研究和临床前研究。如果这些第三方不能令人满意地履行其合同职责或未能在预期的最后期限内完成，我们的开发计划可能会被推迟或增加成本，这可能会对我们的业务和前景产生不利影响。

我们没有能力自己进行临床前试验或临床试验的所有方面。因此，我们正在并预计将继续依赖第三方来进行我们目前和未来的临床前研究和临床试验。管理我们的临床前研究和临床试验以及临床研究人员的CRO和顾问在我们的临床前研究和临床试验的进行以及随后的数据收集和分析中发挥着重要作用。因此，这些研究和试验的启动和完成时间将部分由这些第三方控制，并可能导致我们的开发计划延迟。然而，我们有责任确保我们的每一项临床前研究和临床试验都是根据适用的方案、法律要求和科学标准进行的，我们对CRO和其他第三方的依赖不会减轻我们的监管责任。我们和我们的CRO必须遵守良好实验室规范(GLP)和GCP要求，这些要求是FDA、EMA和类似的外国监管机构对我们临床开发中的所有候选产品执行的法规和指导方针。监管机构通过定期检查临床前研究地点、试验赞助商、临床试验研究人员和临床试验地点来执行这些GLP和GCP要求。如果我们或我们的任何CRO或临床试验站点，包括研究人员发起的临床试验中的临床试验站点，未能遵守适用的GLP或GCP要求，则在我们的临床前研究和临床试验中产生的数据可能被认为是不可靠的，FDA、EMA或类似的外国监管机构可能要求我们在批准我们的上市申请之前进行额外的临床前或临床试验。此外，对临床试验数据的要求可能会发生变化。2023年6月，FDA公布了指南草案“E6(R3)良好临床实践(GCP)”，旨在统一ICH成员国和地区的临床试验数据标准。数据要求的变化可能会导致FDA或其他外国监管机构不同意临床前研究或临床试验的数据，并可能需要进一步研究。此外，我们的临床试验必须使用根据cGMP法规生产的产品进行。如果我们不遵守这些规定，可能会要求我们停止和/或重复临床试验，这将推迟上市审批过程。

不能保证我们所依赖的任何此类CRO、临床试验研究人员或其他第三方将在我们的开发活动中投入足够的时间和资源，或按照合同要求执行任务。如果这些第三方中的任何一方未能在预期期限内完成、未能遵守我们的临床方案或满足法规要求、以其他方式表现不达标或终止与我们的合作，我们的开发计划的时间表可能会被延长或推迟，或者我们的开发活动可能会暂停或终止。如果我们的任何临床试验站点因任何原因终止，我们可能会失去参与此类临床试验的受试者的后续信息，除非我们能够将这些受试者转移到另一个合格的临床试验站点，而这可能是困难或不可能的。此外，我们临床试验或调查员发起的临床试验的临床试验调查员可能会不时担任我们的科学顾问或顾问，并可能因此类服务而获得现金或股权补偿。如果这些关系和任何相关赔偿导致感知或实际的利益冲突，或者FDA或任何类似的外国监管机构得出结论认为财务关系可能影响了试验的解释，则在适用的临床试验地点生成的数据的完整性可能会受到质疑，临床试验本身的效用可能会受到威胁，这可能会导致我们由FDA或任何类似的外国监管机构提交的任何营销申请被推迟或拒绝。任何这样的延迟或拒绝都可能阻止我们将候选产品商业化。

此外，这些第三方也可能与其他实体有关系，其中一些可能是我们的竞争对手。如果这些第三方未按照法规要求或我们声明的规程成功履行其合同职责、在预期期限内完成或进行我们的临床试验，我们可能无法获得或可能延迟获得我们候选产品的营销批准，并且我们可能无法或可能推迟我们的产品成功商业化的努力。

我们依赖第三方生产我们的候选产品，我们预计将继续依赖第三方提供我们的候选产品和其他未来候选产品的临床供应以及未来的任何商业供应。如果任何第三方未能向我们提供足够的临床或商业数量的此类候选产品或产品，未能以可接受的质量水平或价格这样做，或未能达到或保持令人满意的法规遵从性，我们当前和未来候选产品的开发以及任何经批准的产品的商业化可能会被停止、推迟或利润下降。

我们目前没有，也不打算在内部建立基础设施或能力，以生产当前的候选产品或任何未来的候选产品，用于进行我们的临床试验，或者如果获得批准，用于商业供应。我们依赖，并预计将继续依赖CMO。与我们自己制造候选产品相比，依赖第三方供应商可能会让我们面临更大的风险。我们不控制与我们签约的CMO的制造过程，并根据相关的适用法规，如cGMP，依赖这些第三方生产我们的候选产品，其中包括质量控制、质量保证和记录和文件的维护。

为了遵守FDA和其他类似外国监管机构的制造法规，我们和我们的第三方供应商必须在设计和开发、测试、生产、记录保存和质量控制方面花费大量时间、金钱和精力，以确保产品符合适用的规格和其他法规要求。如果不遵守这些要求，可能会对我们采取执法行动，包括扣押产品和停产。我们和这些第三方供应商中的任何一个也可能受到FDA、欧盟成员国(由EMA协调)或类似的外国监管机构的检查。如果我们的任何第三方供应商未能遵守cGMP或其他适用的制造法规，我们开发和商业化候选产品的能力可能会受到严重干扰。

我们或我们的第三方制造商未能遵守适用的法规，可能会导致对我们实施制裁，包括临床封存、罚款、禁令、民事处罚、延迟、暂停或撤回批准、吊销许可证、扣押或召回候选产品或药物、运营限制和刑事起诉，其中任何一项都可能对我们的产品供应产生重大不利影响。

我们CMO的任何中断，如火灾、自然灾害或破坏，或新冠肺炎对我们CMO的任何影响，都可能显著中断我们的制造能力。我们目前没有替代生产计划，也没有可用的灾难恢复设施。在中断的情况下，我们将不得不建立替代的制造来源。这将需要我们方面的大量资金，而我们可能无法以商业上可接受的条件或根本无法获得这些资金。此外，在我们建造工厂或寻找替代供应商并寻求并获得必要的监管批准时，我们可能会经历数月的制造延误。如果发生这种情况，我们可能无法及时满足制造需求，如果有的话。如果CMO发生变化，则我们的候选产品和未来可能获得批准的任何产品的新操作设置中的制造流程也可能发生变化。任何此类变化都可能需要进行衔接研究，然后我们才能在临床试验中使用在新设施或新工艺下生产的任何材料，或者在我们的商业供应中使用任何获得批准的产品。此外，业务中断保险可能不足以补偿我们可能发生的任何损失，在这种情况下，我们将不得不承担任何中断的额外成本。出于这些原因，任何CMO的重大破坏性事件都可能产生严重后果，包括将我们的金融稳定置于危险之中。

我们的候选产品和我们可能开发的任何药物都可能与其他候选产品和药物竞争生产设施。我们不能保证我们能够与其他根据cGMP法规运营并可能有能力为我们生产的制造商达成类似的商业安排。我们现有或未来制造商的任何业绩失败都可能推迟临床开发或营销批准。

如果我们遭遇意外的供应损失，或者如果任何供应商无法满足我们对任何候选产品的临床或商业需求，我们可能会推迟计划的临床研究或商业化。例如，未来的突发公共卫生事件可能会影响我们为当前和未来的候选产品的开发获得足够供应的能力，而这种影响的程度将取决于这种公共卫生危机的严重性和持续时间，以及为遏制这种公共卫生危机或治疗其影响而采取的行动。我们可能无法找到具有可接受质量和经验的替代供应商，这些供应商能够以可接受的成本或优惠条件生产和供应适当数量的产品。此外，我们的供应商经常受到严格的制造要求和严格的测试要求的约束，这可能会限制或推迟生产。如有必要，更换制造商和供应商所需的漫长过渡期可能会大大推迟我们的临床试验，以及任何获得批准的候选产品的商业化，这将对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大不利影响。

我们依赖第三方供应商提供进行临床前研究和生产我们用于临床试验的候选产品所需的材料，失去这些第三方供应商或他们无法向我们提供足够数量的足够材料，或无法以可接受的质量水平及时提供这些材料，可能会损害我们的业务。

制造我们的候选产品需要许多试剂，这些试剂是在我们的制造过程中用来引起化学反应或生物反应的物质，以及其他特殊材料和设备，其中一些是由资源和经验有限的小公司制造或供应的，以支持商业生物制品生产。我们目前依赖有限数量的供应商提供用于制造我们候选产品的某些材料和设备。例如，我们目前使用外部CMO的设施和设备，以及协作内部的补给来源来提供病媒。我们使用CMO增加了生产延迟或供应不足的风险，因为我们将我们的制造技术转让给这些CMO，而他们在我们的供应需求方面积累了经验。其中一些供应商可能没有能力支持生物制药公司在cGMP下生产的临床试验和商业产品，或者可能装备不足，无法支持我们的需求。我们也没有与这些供应商中的许多人签订供应合同，可能无法以可接受的条件或根本无法获得供应合同。因此，我们可能会在接收支持临床或商业制造的关键材料和设备方面遇到延误。

对于这些试剂、设备和材料中的一些，我们依赖于，并且在未来可能依赖于独家来源的供应商或有限数量的供应商。生产我们的候选产品所需的试剂和其他特殊材料和设备的供应可能随时减少或中断。在这种情况下，寻找和聘用替代供应商或制造商可能会导致延误，我们可能无法以可接受的条件找到其他可接受的供应商或制造商，或者根本找不到。更换供应商或制造商可能涉及大量成本，并可能导致我们所需的临床和商业时间表的延迟。如果我们为了商业生产而更换供应商或制造商，适用的监管机构可能会要求我们进行额外的研究或试验。如果失去关键供应商或制造商，或者如果材料供应减少或停止供应，我们可能无法以及时和具有竞争力的方式开发、制造和营销我们的候选产品，甚至根本无法。无法继续从这些供应商中的任何一个采购产品，这可能是由于许多问题，包括影响供应商的监管行动或要求、供应商经历的不利财务或其他战略发展、劳资纠纷或短缺、意外需求或质量问题，可能会对我们满足候选产品需求的能力产生不利影响，这可能对我们的产品销售和运营结果或我们进行临床试验的能力产生不利和实质性的影响，其中任何一项都可能严重损害我们的业务。

随着我们继续发展和扩大我们的制造过程，我们预计我们将需要获得某些材料和设备的权利和供应，以作为这一过程的一部分。我们可能无法以商业上合理的条款获得此类材料的权利，或者根本无法获得这些材料的权利，如果我们无法以商业上可行的方式改变我们的工艺以避免使用此类材料或找到合适的替代品，这将对我们的业务产生重大不利影响。即使我们能够改变我们的过程以使用其他材料或设备，这种改变也可能导致我们的临床开发和/或商业化计划的延迟。如果已经在临床测试的候选产品发生这样的变化，这种变化可能需要我们进行体外可比性研究，并在进行更高级的临床试验之前从患者那里收集更多数据。这些因素可能会导致我们开发的候选产品的研究或试验、监管提交、所需批准或商业化的延迟，导致我们招致更高的成本，并阻止我们成功地将我们的候选产品商业化。

我们对第三方的依赖要求我们分享我们的某些商业秘密，这增加了竞争对手发现这些秘密或此类商业秘密被挪用或披露的可能性。

因为我们依赖第三方来研发和制造我们的候选产品，所以我们必须与他们分享商业秘密。我们寻求通过在开始研究或披露专有信息之前与我们的顾问、员工、第三方承包商和顾问签订保密协议、材料转让协议、咨询协议或其他类似协议来部分保护我们的专有技术。这些协议通常限制第三方使用或披露我们的机密信息的权利，包括我们的商业秘密。尽管在与第三方合作时采用了合同条款，但共享商业秘密和其他机密信息的需要增加了此类商业秘密被我们的竞争对手知晓、被无意中纳入其他人的技术中、或在违反这些协议的情况下被披露或使用的风险。鉴于我们的专有地位在一定程度上基于我们的专有技术和商业秘密，竞争对手独立发现我们的商业秘密或其他未经授权的使用或披露可能会损害我们的竞争地位，并可能对我们的业务产生重大不利影响。

此外，这些协议通常限制我们的顾问、员工、第三方承包商和顾问发布可能与我们的商业秘密相关的数据的能力，尽管我们的协议可能包含某些有限的发布权。例如，我们可能与之合作的任何学术机构可能会被授予发布此类合作产生的数据的权利，任何联合研发项目可能会要求我们根据我们的研发或类似协议的条款分享商业秘密。尽管我们努力保护我们的商业秘密，但我们的竞争对手可能会通过违反我们与第三方的协议、独立开发或由我们的任何第三方合作者发布信息来发现我们的商业秘密。竞争对手发现我们的商业秘密可能会损害我们的竞争地位，并对我们的业务产生不利影响。

我们可能会在未来形成或寻求合作伙伴关系、合作或战略联盟，或达成额外的许可安排，但我们可能无法实现此类伙伴关系、合作、联盟或许可安排的好处。

我们可能会建立或寻求合作伙伴关系或战略联盟，建立合资企业或合作关系，或与第三方达成许可协议，我们认为这些安排将补充或加强我们关于候选产品和未来可能开发的任何候选产品的开发和商业化努力。例如，我们已经与默克公司达成合作协议，根据协议，他们提供在我们的某些试验中使用的pembrolizumab。这些关系中的任何一项都可能要求我们产生非经常性费用和其他费用，增加我们的近期和长期支出，与此类合作者共享数据，限制我们使用由这些合作安排产生的某些数据的能力，发行稀释我们现有股东的证券，或采取扰乱我们管理和业务的行动。

此外，我们在寻找合适的战略合作伙伴方面面临着激烈的竞争，谈判过程既耗时又复杂。此外，我们为我们的候选产品建立战略合作伙伴关系或其他替代安排的努力可能不会成功，因为它们可能被认为处于协作努力的开发阶段太早，第三方可能不认为我们的候选产品具有展示安全性和有效性并获得市场批准的必要潜力。

此外，涉及我们的候选产品的协作可能会面临许多风险，其中可能包括：

因此，如果我们签订额外的协作协议和战略合作伙伴关系或许可我们的候选产品，如果我们不能成功地将这些交易与我们现有的运营和公司文化相结合，我们可能无法实现此类交易的好处，这可能会推迟我们的时间表或以其他方式对我们的业务产生不利影响。我们也不能确定，在战略交易或许可证之后，我们是否会实现证明此类交易合理的收入或特定净收入。与我们的候选产品相关的新合作或战略合作伙伴协议的任何延迟都可能推迟我们的候选产品在某些地区的开发和商业化，这将损害我们的业务前景、财务状况和运营结果。

与我们的工业和商业运营相关的风险

新冠肺炎或类似突发公共卫生事件的爆发，可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响，包括我们计划进行的临床试验的执行。

2019年12月，发现了一种新的冠状病毒株-SARS-CoV-2。这种病毒在包括美国在内的全球范围内传播，虽然新冠肺炎紧急公共卫生事件于2023年5月11日到期，美国的病例和住院人数目前正在下降，但不能保证它们不会以目前的速度继续下去或未来不会增加，特别是考虑到世界各地出现的变种数量。美国和其他地方的政府历来都会采取严厉措施来减缓新冠肺炎的传播，包括要求某些企业关闭或只进行最低限度的必要操作。大流行和政府采取的应对措施对企业和商业产生了直接和间接的重大影响，因为出现了劳动力短缺，供应链中断，设施关闭，生产暂停，对医疗服务和用品等某些商品和服务的需求激增，而对旅行等其他商品和服务的需求下降。新冠肺炎及类似突发公共卫生事件对我们业务和经营业绩的影响程度将取决于未来高度不确定和无法准确预测的事态发展，包括可能出现的有关新冠肺炎及类似公共卫生事件的新信息以及政府采取的应对措施。

我们计划中的临床试验的站点激活、参与者招募和登记、参与者剂量计算、临床试验材料的分发、研究监测和数据分析可能会由于医院或大学政策、联邦、州或地方法规的变化、医院资源用于大流行工作的优先顺序或其他与新冠肺炎或类似的公共卫生突发事件相关的原因而被推迟。此外，鉴于美国和其他外国政府未来施加的限制，一些参与者和临床研究人员可能无法遵守临床试验方案。例如，隔离或其他旅行限制(无论是自愿的还是必需的)可能会阻碍参与者的行动，影响赞助商进入研究地点，或中断医疗服务，我们可能无法进行其计划的临床试验。如果控制新冠肺炎等突发公共卫生事件的全球努力持续很长一段时间，我们可能会像之前预测的那样，推迟激活网站和招募受试者。例如，在新冠肺炎期间，我们在临床试验站点激活和患者登记方面经历了比预期更长的交货期。我们计划的IO102-IO103临床试验和任何未来临床试验的任何延误以及与进行临床试验相关的成本增加都可能影响我们现有现金储备的使用和充分性，我们可能需要比之前计划的更早筹集额外资本。如果需要，我们可能无法筹集更多资金，这可能会导致我们的发展计划进一步推迟或暂停。

此外，与新冠肺炎和类似的突发公共卫生事件相关的感染和死亡已经扰乱，并可能在未来扰乱全球某些医疗保健和医疗保健监管体系。这种干扰可能会将医疗资源从FDA和类似的外国监管机构那里分流出来，或者实质性地推迟其审查。目前尚不清楚，如果发生这些干扰，这些干扰还会持续多久。此类中断导致我们的临床试验的任何延长或取消优先顺序或监管审查的延迟，都可能对其候选产品的开发和研究产生重大不利影响。

我们目前利用第三方来制造原材料和我们的候选产品、组件、部件和消耗品，并进行质量测试。如果我们或其候选产品生产所用材料供应链中的任何第三方受到新冠肺炎或类似公共卫生突发事件导致的限制的不利影响，我们的供应链可能会中断，从而限制我们生产用于其临床试验的候选产品的能力。

作为对新冠肺炎的回应，我们遵守了适用的法规，将所需的现场员工限制为关键员工，其余员工主要在我们的办公室以外继续工作。由于就地避难所命令或当地其他强制性旅行限制，进行临床或制造活动的第三方无法进入实验室或制造场所，如果未来的公共卫生紧急情况需要采取类似行动，我们的核心活动可能会受到严重限制或减少，可能会持续很长一段时间。

虽然突发公共卫生事件带来的潜在经济影响和持续时间可能很难评估或预测，但新冠肺炎造成，并可能在未来造成全球金融市场严重混乱，生物制药公司的交易价格因新冠肺炎大流行而高度波动，这可能会降低我们获得资本的能力，无论是完全还是以有利的条件。此外，由于全球努力控制未来的公共卫生突发事件而导致的经济衰退、萧条或其他持续的不利市场事件可能会对我们的业务产生实质性和不利的影响。

新冠肺炎或任何其他卫生流行病的最终影响是高度不确定的，可能会发生变化。对我们的业务、我们计划的临床试验、医疗保健系统或整个全球经济的潜在延迟或影响可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大不利影响。

由于资金短缺或全球健康担忧导致的FDA、EMA、美国证券交易委员会和其他政府机构和监管机构的中断可能会阻碍他们雇用和保留关键领导层和其他人员的能力，阻止新产品和服务的及时开发或商业化，或者以其他方式阻止这些机构履行我们业务运营可能依赖的正常政府职能，这可能会对我们的业务产生负面影响。

FDA、EMA和其他类似的外国监管机构审查和批准新产品的能力可能会受到各种因素的影响，包括政府预算和资金水平、雇用和留住关键人员以及接受用户费用支付的能力，以及法律、法规和政策变化。因此，监管部门和政府机构的平均审查时间近年来一直在波动。此外，政府为美国证券交易委员会和我们的业务可能依赖的其他政府机构提供的资金，包括那些为研发活动提供资金的机构，都受到政治进程的影响，而政治进程本身就是不稳定和不可预测的。

FDA和其他机构(如EMA)在英国退欧后的搬迁和随之而来的人员变动造成的中断也可能会减缓新产品被必要的政府机构审查和/或批准所需的时间，这将对我们的业务产生不利影响。例如，在2018年和2019年，美国政府多次关门，美国食品和药物管理局和美国证券交易委员会等某些监管机构不得不让关键员工休假，停止关键活动。如果未来发生长期的政府停摆，可能会严重影响FDA审查和处理我们提交的监管文件的能力，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。此外，在我们作为一家上市公司的运营中，未来政府的关闭可能会影响我们进入公开市场并获得必要资本的能力，以便适当地资本化和继续我们的运营。

自2020年3月国内外对设施的检查基本上被搁置以来，FDA一直在努力优先恢复例行监测、生物研究监测和审批前检查。自2021年4月以来，FDA进行了有限的检查，并使用风险管理方法进行远程互动评估，以满足用户的费用承诺和目标日期。旅行限制和其他不确定性可能会继续影响国内和国外的监督行动。如果FDA确定有必要进行检查以获得批准，并且由于旅行限制而无法在审查周期内完成检查，并且FDA认为远程交互评估不够充分，该机构已表示，根据情况，它通常打算对申请发出完整的回复信或推迟行动，直到检查可以完成。2022年2月2日，FDA宣布将于2022年2月7日恢复对所有产品领域的国内监督检查。

2023年5月11日，根据《公共卫生服务法》宣布的新冠肺炎突发公共卫生事件到期。目前尚不清楚FDA的政策和指导将如何影响对我们设施的任何检查，包括我们的临床试验地点。在新冠肺炎突发公共卫生事件期间，由于美国食品药品监督管理局无法完成对其申请的规定检查，多家公司宣布收到完整的回复函。美国以外的监管机构可能会采取类似的限制或其他政策措施来应对新冠肺炎，并可能在监管活动中遇到延误。

如果政府长期停摆，或者如果全球健康问题影响FDA或其他监管机构的定期检查、审查或其他监管活动，可能会严重影响FDA或其他监管机构及时审查和处理我们的监管提交的能力，这可能会对我们的业务产生重大不利影响。

我们可能面临重大的外汇风险。

我们在丹麦有业务，我们产生了部分费用，未来可能会以多种货币获得收入。因此，由于我们的经营结果和现金流受到外币汇率波动的影响，我们面临外币兑换风险。货币汇率的波动已经并将继续对我们以美元表示的业绩产生影响。我们目前不从事对冲交易，以防范特定外币与美元之间未来汇率的不确定性。我们无法预测外币波动的影响，未来外币波动可能会对我们的财务状况、经营业绩和现金流产生不利影响。

我们的员工、主要调查人员、顾问和商业合作伙伴可能从事不当行为或其他不正当活动，包括不遵守监管标准和要求以及内幕交易。

我们面临着员工、主要调查人员、顾问和商业合作伙伴的欺诈或其他不当行为的风险。这些当事人的不当行为可能包括故意不遵守FDA和其他类似外国监管机构的规定，向FDA和其他类似外国监管机构提供准确信息，遵守美国、欧盟、英国和其他司法管辖区的医疗欺诈和滥用法律法规，准确报告财务信息或数据，或向我们披露未经授权的活动。特别是，医疗保健行业的销售、营销和商业安排受到旨在防止欺诈、不当行为、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律法规的约束。这些法律法规可能会限制或禁止广泛的定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户激励计划和其他商业安排。此类不当行为还可能涉及不当使用在临床试验过程中获得的信息，这可能会导致监管部门的制裁，并对我们的声誉造成严重损害。并非总是能够识别和阻止员工的不当行为，我们为发现和防止此类行为而采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，或保护我们免受因未能遵守这些法律或法规而引起的政府调查或其他行动或诉讼。如果对我们提起任何此类诉讼，这些诉讼可能会对我们的业务产生重大影响，包括施加重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、交还、监禁、被排除在政府资助的医疗保健计划之外，如联邦医疗保险和医疗补助、合同损害、声誉损害、利润减少和未来收益减少、额外的报告义务和监督(如果受到公司诚信协议或其他协议的约束)，以解决有关违反这些法律的指控，以及削减或重组我们的业务。

我们面临潜在的产品责任，如果对我们提出的索赔成功，我们可能会招致大量的责任和成本。如果使用我们的候选产品伤害了患者或被认为伤害了患者，即使这种伤害与我们的候选产品无关，我们的监管批准可能会被撤销或以其他方式受到负面影响，我们可能会受到代价高昂和破坏性的产品责任索赔。

在临床试验中使用我们的候选产品以及销售我们获得市场批准的任何产品都会使我们面临产品责任索赔的风险。消费者、医疗保健提供者、制药公司或其他销售或以其他方式接触我们产品的人可能会对我们提出产品责任索赔。我们的候选产品可能会引发不良事件。如果我们不能成功地抗辩产品责任索赔，我们可能会招致大量的责任和成本。此外，无论是非曲直或最终结果如何，产品责任索赔都可能导致：

我们相信，根据我们目前的临床计划，我们的产品责任保险范围是足够的；但是，我们可能无法以合理的成本或足够的金额维持保险范围，以保护我们免受责任损失。如果我们获得候选产品的上市批准，我们打算扩大我们的保险覆盖范围，将商业产品的销售包括在内；然而，我们可能无法以商业合理的条款或足够的金额获得产品责任保险。有时，在基于药物或治疗产生了意想不到的不良影响的集体诉讼中，会做出大额判决。一项成功的产品责任索赔或一系列针对我们的索赔可能会导致我们的股票价格下跌，如果判断超出了我们的保险范围，可能会对我们的运营和业务结果产生不利影响。

我们的候选产品针对的癌症和其他疾病患者通常已经处于严重和晚期疾病阶段，既有已知的也有未知的重大预先存在的和潜在威胁生命的健康风险。在治疗过程中，患者可能会遭受不良事件，包括死亡，原因可能与我们的候选产品有关或被认为与我们的候选产品有关。此类事件可能会使我们面临代价高昂的诉讼，要求我们向受伤的患者支付巨额费用，推迟、负面影响或终止我们获得或维持监管部门批准营销我们产品的机会，或者要求我们暂停或放弃我们的商业化努力。即使在我们不认为不良事件与我们的产品有关的情况下，对该情况的调查也可能是耗时的或不确定的。这些调查可能会分散我们管理团队的注意力，中断我们的销售努力，推迟我们在其他国家/地区的监管审批过程，或者影响和限制我们的产品候选人获得或维护的监管审批类型。由于这些因素，产品责任索赔即使成功辩护，也可能对我们的业务、财务状况或运营结果产生实质性的不利影响。

我们未来的成功取决于我们能否留住高级管理层的关键成员，以及吸引、留住和激励合格的人员。

我们在竞争激烈的生物制药行业中的竞争能力取决于我们吸引和留住高素质管理、研发、临床、财务和业务发展人员的能力。我们高度依赖我们的管理、科学和医疗人员，包括我们的首席执行官Mai Britt Zocca博士、首席财务官Amy Sullivan M.B.A.和我们的首席医疗官Qasim Ahmad医学博士。我们的高级管理层可以随时终止他们在我们公司的雇佣关系。我们不为我们的任何员工提供“关键人物”保险。

招募和留住合格的科学和临床人员，如果我们在任何候选产品的开发方面取得进展，商业化、制造以及销售和营销人员将是我们成功的关键。失去高级管理层成员或其他关键员工的服务可能会阻碍我们研发和商业化目标的实现，并严重损害我们成功实施业务战略的能力。此外，更换我们的高级管理人员和关键员工可能很困难，而且可能需要很长一段时间，因为我们行业中拥有成功开发、获得监管部门批准并将我们的候选产品商业化所需的技能和经验的个人数量有限。我们的成功还取决于我们能否继续吸引、留住和激励高技能的初级、中级和高级管理人员以及初级、中级和高级科学和医疗人员。从这个有限的候选人人才库中招聘的竞争非常激烈，鉴于众多制药和生物技术公司之间对类似人员的竞争，我们可能无法以可接受的条件聘用、培训、留住或激励这些关键人员。我们还面临着从大学和研究机构招聘科学和临床人员的竞争。此外，我们依靠顾问和顾问，包括科学和临床顾问，帮助我们制定我们的研发和商业化战略。我们的顾问和顾问可能在与其他实体的咨询或咨询合同中有承诺，这可能会限制他们对我们的可用性。如果我们不能继续吸引和留住高素质的人才，我们推行增长战略的能力将受到限制。

我们预计将扩大我们的临床开发和监管能力，并可能实施销售、营销和分销能力，因此，我们可能在管理我们的增长方面遇到困难，这可能会扰乱我们的运营。

截至2023年12月31日，我们有68名全职员工。随着我们的发展，我们预计我们的员工数量和业务范围将出现显著增长，特别是在临床产品开发、法规事务、制造以及如果我们的任何候选产品获得营销批准、合规、销售、营销和分销领域。为了管理我们预期的未来增长，我们必须继续实施和改进我们的管理、运营和财务系统，扩大我们的设施，并继续招聘和培训更多合格的人员。由于我们的财务资源有限，以及我们的管理团队在管理一家具有如此预期增长的公司方面的经验有限，我们可能无法有效地管理我们业务的扩张，或招聘和培训更多合格的人员。我们业务的扩张可能会导致巨大的成本，并可能转移我们的管理和业务发展资源。任何无法管理增长的情况都可能推迟我们业务计划的执行或扰乱我们的运营。

我们面临着激烈的竞争，这可能会导致其他人比我们更快地发现、开发或商业化产品，或者比我们更成功地营销产品。

新产品的开发和商业化竞争激烈。我们预计将在制药、生物技术和其他寻求肿瘤学治疗的相关市场领域展开竞争。如果我们的竞争对手开发和商业化比我们可能开发的任何产品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的产品，我们的商业机会可能会减少或消失。我们的竞争对手也可能比我们更快地从FDA或其他类似的外国监管机构获得其产品的监管批准，这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场或使我们的开发更加复杂之前建立强大的市场地位。此外，随着新药物和疗法在肿瘤学中的激增，随着新技术的出现，我们预计将面临越来越激烈的竞争。如果我们不能保持在技术变革的前沿，我们可能就无法有效地竞争。我们成功开发和商业化的任何候选产品都将与现有疗法和未来可能出现的新疗法竞争。生物技术和制药行业的高度竞争性质和快速的技术变化可能会使我们的候选产品或我们的技术过时、竞争力下降或不经济。

与我们的一些候选产品类似的其他产品已经获得批准，同一类别的其他产品正在进一步开发中。随着特定类别的生物制药产品中更多的候选产品通过临床开发进入监管审查和批准，监管机构可能需要的临床数据的数量和类型可能会增加或改变。因此，我们对这些类别的候选产品的临床试验结果可能需要显示与这些产品和候选产品竞争或更有利的风险效益概况，才能获得市场批准，或者如果获得批准，则需要显示有利于商业化的产品标签。如果风险收益配置文件与这些产品或候选产品不具有竞争力，则我们开发的产品可能在商业上不可行、我们无法盈利销售或无法实现优惠的定价或报销。在这种情况下，我们未来的产品收入和财务状况将受到实质性的不利影响。

具体地说，有许多公司已经商业化或正在开发癌症免疫肿瘤学治疗药物，其中包括大型制药和生物技术公司，如安进(安进)、阿斯利康(阿斯利康)、百时美施贵宝公司(百时美施贵宝)、默克、诺华制药(诺华)、辉瑞(辉瑞)、Moderna、Regeneron和F.Hoffman-La Roche AG(罗氏)以及罗氏的子公司基因泰克公司。

特别是在黑色素瘤方面，占主导地位的市场参与者是由BMS和Ono销售的nivolumab，由BMS和Ono销售的nivolumab和ipilimumab的组合，由BMS和Pembrolizumab销售的nivolumab和relatlimab(LAG-3封闭抗体)的组合。我们还知道有几家公司正在测试他们的化合物与nivolumab或pembrolizumab联合使用。在中期开发阶段，Moderna和默克公司正在开发一种研究用的个性化mRNA型癌症疫苗，与Pembrolizumab和Regeneron联合使用，测试他们的fianlimab抗LAG3和cmiplimab anti-PD-1联合治疗一线黑色素瘤。在早期开发阶段，还有使用NEO-PV-01的BioNTech和使用Selinexor的Karyopamm。

我们的许多竞争对手，无论是单独或与合作伙伴合作，在研发、临床前试验、临床试验、制造和营销方面的财力和专业知识都比我们多得多。未来的合作和并购可能会导致资源进一步集中在数量较少的竞争对手中。规模较小或处于初创阶段的公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。这些竞争对手还将在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验地点和临床试验的受试者注册以及获得与我们的计划互补或可能必要的技术方面与我们展开竞争。

影响我们所有项目成功的关键竞争因素可能是有效性、安全性和便利性。如果我们不能成功地开发、商业化并实现比竞争对手更高的报销水平，我们将无法与他们竞争，我们的业务将受到实质性损害。

我们所在司法管辖区的税务机关可能会对我们的转让定价程序提出质疑。

我们是一家在丹麦和其他税务管辖区运营的跨国企业，这些司法管辖区的税法一般要求不同司法管辖区的关联公司之间的特许权使用费和其他支付与无关公司之间的交易保持距离相同，并且此类价格有当时的文件支持。虽然我们相信我们的经营符合适用的转让定价法律，并打算继续这样做，但我们的转让定价程序对适用的税务机关并不具有约束力。如果任何这些司法管辖区的税务机关成功挑战我们的转让价格，认为它不反映公平交易，他们可能会要求我们调整转让价格，从而重新分配我们的收入或扣除额，以反映这些修订的转让价格，这可能导致对我们的整体税收负担更高，可能还会导致利息和罚款。

此外，我们所在司法管辖区的税务机关可能会对我们对公司重组的处理方式提出质疑。根据我们的公司重组，没有任何资产(无论是有形的还是无形的)从丹麦转移到美国，也没有任何现有的业务职能或单位从丹麦的IO Biotech APS转移到IO Biotech，Inc.作为公司重组的一部分，以构成我们美国业务的一部分。因此，我们不打算将公司重组视为IO Biotech APS将我们的全部或部分业务出售给IO Biotech，Inc.。如果丹麦税务当局不同意我们的立场，并将公司重组或我们此后的任何活动视为将IO Biotech APS拥有的知识产权和/或其他资产全部或部分出售给IO Biotech，Inc.，我们可能需要缴纳丹麦税，目前税率为22%，收益计算为资产的公平市值和税值之间的差额。在丹麦税务当局认定的丹麦资产被视为出售时。

最后，我们业务的性质可能会导致不同国家的税务当局对个别国家的利润征税的说法相互矛盾。我们开展业务的司法管辖区与其他司法管辖区签订了双重征税协定，这为减轻双重征税对我们收入和资本利得的影响提供了一个框架。然而，为解决这类相互冲突的索赔而开发的机制基本上未经检验，预计将非常冗长，而且并不总是包含强制性的争端解决条款。近年来，世界各地的税务机关加强了对公司税务申报的审查，在行使任何自由裁量权方面变得更加严格。

总体而言，税制改革的努力，包括在转让定价方面的努力，将要求我们不断评估我们的组织结构，并可能导致国际税务纠纷的风险增加，我们的有效税率上升，并对我们的财务状况产生不利影响。

我们有净营业亏损需要结转，如果我们未来没有产生足够的应税收入，适用的公司税率降低，或者如果我们经历所有权变更，净运营亏损可能会贬值。

截至2023年12月31日，我们的递延税项总资产为5840万美元。递延税金总资产包括分别与IO Biotech APS、IO Bio US，Inc.和IO Biotech，Inc.有关的5330万美元、450万美元和60万美元。预计我们的预期活动还将在丹麦导致未来的重大净运营亏损，从而产生额外的递延税项资产。大部分递延税项资产的使用取决于在适当的司法管辖区和/或实体产生足够的未来应纳税所得额。截至2023年12月31日，该公司已为IO Biotech APS、IO Bio US，Inc.和IO Biotech，Inc.的递延税净资产分别提供了5310万美元、430万美元和50万美元的估值津贴。根据所有可获得的证据，认为所有已记录的递延税项资产很可能在未来一段时间内不会变现。此外，我们的大部分递延税项资产是参考丹麦和美国适用的企业所得税税率确定的。因此，如果任何此类企业所得税税率降低，我们某些递延税项资产的账面价值将会下降。

此外，如果所有权发生变化，我们利用净营业亏损和其他递延税项资产抵消丹麦和美国未来应税收入的能力可能会受到限制。由于我们的首次公开募股或随后的股票所有权变化，我们未来可能会经历所有权变化，其中一些变化不在公司的控制范围内。

就丹麦所得税而言，所有权变更通常发生在一个或几个股东一起同时或连续收购股本或投票权超过50%的股份时。虽然这种所有权变更不会减少将结转的净营业亏损金额，但利用受到限制，以排除对上一个收入年度发生的净营业亏损的正资本净收入(例如利息、股息和特许权使用费收入)的抵销，其中所有权不同50%(根据丹麦公司税法第12D条)。当所有权变更是由于在交易所上市时，这一限制可能会限制未来对净营业利润的抵消。

就美国联邦所得税而言，所有权变更通常发生在一个或多个“5%股东”(如1986年修订的美国国税法)所拥有的股票的百分比(按价值计算)在过去三年内的任何时间(按滚动计算)的最低百分比上超过50%的情况下。我们预计，在可预见的未来，我们将在美国蒙受与我们的研发活动相关的损失。由于根据守则第382条可能发生的所有权变更，我们利用此类亏损实现税收优惠的能力可能受到限制，无论我们在未来几年是否实现盈利。

此外，我们利用未来任何净营业亏损的能力可能会受到Pub的限制。L.115-97，于2017年颁布，通常被称为2017年减税和就业法案(TCJA)。根据TCJA，我们在任何课税年度获准扣除的净营业亏损金额不得超过该年度应纳税所得额的80%，在该年度，应纳税所得额的确定不考虑净营业亏损扣除本身，同时允许无限期结转未使用的净营业亏损。

由于这些原因，由于应税收入不足、企业所得税税率降低或所有权变更而导致的递延税项资产大幅贬值将对我们的经营业绩和财务状况产生不利影响。

即使在没有任何现金分配的情况下，我们也可能需要对我们的海外子公司的一些收入进行现行税收。

由于我们直接或间接持有包括IO Biotech APS在内的所有外国子公司的股份，因此此类子公司在美国联邦所得税中被视为受控外国公司(CFC)。因此，出于美国联邦所得税的目的，IO Biotech，Inc.将需要在其每年的应纳税所得额中包括其“全球无形低税收入”和IO Biotech APS的“F部分收入”(如果有的话)，即使没有进行分配。

我们的海外子公司可能会直接缴纳美国联邦所得税，并在美国缴纳分行利得税，这可能会减少我们的税后回报和我们股票的价值。

我们目前打算以这样的方式开展我们的几乎所有业务和运营：我们的海外子公司不会被视为在美国从事贸易或业务，也不会受到额外的美国所得税或分支机构利得税的影响。然而，为了美国联邦所得税的目的，外国子公司在什么情况下被视为在美国从事贸易或业务并不完全清楚。因此，我们不能向您保证，美国国税局(IRS)不会辩称，我们的外国子公司在美国从事贸易或业务，或缴纳比目前更多的美国所得税，这可能是成功的。被视为从事这种业务的外国公司，其收入被视为与该贸易或业务的开展有效相关的，应缴纳美国联邦所得税，并对其“股息等值金额”缴纳分支利得税，除非该公司有权根据适用的税收条约获得减免，该税收条约是每年确定的。

我们的业务运营以及与调查人员、医疗保健专业人员、顾问、第三方付款人和客户的当前和未来关系直接或间接受到联邦和州医疗欺诈和滥用法律、透明度法律和其他医疗法律法规的约束。如果我们不能遵守或没有完全遵守这些法律，我们可能会面临巨额处罚。

医疗保健提供者和其他人在推荐和处方我们获得市场批准的任何产品方面发挥着主要作用。尽管我们目前没有任何产品上市，但我们的业务以及与调查人员、医疗保健专业人员、客户和第三方付款人的当前和未来安排可能受到各种美国联邦和州医疗保健法律法规的约束，包括但不限于美国联邦反回扣法规、美国联邦民事和刑事虚假索赔法律以及医生支付阳光法案和法规。这些法律可能会影响我们目前的业务运营，包括我们的临床研究活动，以及拟议的销售、营销和教育计划，并限制我们与医疗保健提供商和其他方的财务安排和关系的业务，我们可以通过这些安排来营销、销售和分销我们获得营销批准的产品。此外，在我们开展业务的司法管辖区，我们可能会受到额外的医疗保健、法律和监管要求以及外国监管机构的强制执行。更多细节见第一部分，第1项，“政府条例--其他管理事项--其他医疗保健法律”。

确保我们的内部运营和未来与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规，将涉及大量成本。政府当局可能会得出结论，认为我们的商业行为，包括与获得股票、认股权证或股票期权作为向我们提供的服务的补偿的医生的某些安排，不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的当前或未来的法律、法规、机构指导或判例法。如果我们的业务被发现违反了上述任何法律或可能适用于我们的任何其他政府法律和法规，我们可能会受到重大处罚，包括民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、被排除在美国政府资助的医疗保健计划(如Medicare和Medicaid)或其他国家或司法管辖区的类似计划之外、交还、监禁、合同损害、声誉损害、利润减少、额外报告要求和监督，如果我们受到公司诚信协议或类似协议的约束，以解决有关违反这些法律的指控，以及我们业务的延迟、减少、终止或重组。此外，防御任何此类行动都可能是昂贵和耗时的，并可能需要大量的财政和人力资源。因此，即使我们成功地抵御了任何可能对我们提起的此类诉讼，我们的业务也可能受到损害。如果发生上述任何一种情况，可能会对我们的业务运营能力和运营结果产生不利影响。

医疗保健立法改革措施可能会对我们的业务和运营结果产生实质性的不利影响。

美国和许多外国司法管辖区已经制定或提议了影响医疗保健系统的立法和监管改革，这些改革可能会阻止或推迟我们目前的候选产品和任何未来候选产品的上市审批，限制或规范审批后的活动，并影响我们的能力 有利可图地销售我们获得市场批准的产品。法规、法规或现有法规的解释的变化可能会影响我们未来的业务，例如，要求：(1)改变我们的制造安排；(2)增加或修改产品标签；(3)召回或停产我们的产品；或(4)额外的记录保存要求。如果强制实施任何此类变化，可能会对我们的业务运营产生不利影响。

在美国，已经并将继续有许多立法倡议来控制医疗成本。例如，2010年3月，ACA获得通过，它极大地改变了政府和私营保险公司为医疗保健融资的方式，并对美国制药业产生了重大影响。除其他事项外，ACA使生物制品面临更低成本的生物仿制药的潜在竞争，解决了一种新的方法，即根据医疗补助药物退税计划计算制造商在医疗补助药物退税计划下欠下的回扣，提高医疗补助药物退税计划下制造商应获得的最低医疗补助退税，将退税计划扩大到登记在医疗补助管理的护理组织中的个人，并对某些品牌处方药和生物制品的制造商建立年费和税收。

自颁布以来，ACA的某些方面一直受到司法、行政和国会的挑战。关于ACA最近面临的挑战的更多细节，见第一部分，第1项，“政府监管--医疗改革”。

我们预计，未来可能采取的ACA、新法律和其他医疗改革措施可能会导致联邦医疗保险和其他医疗保健资金的进一步减少，更严格的覆盖标准，新的支付方法，以及我们收到的任何批准产品的价格进一步下降的压力。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻止我们能够创造收入、实现盈利或将我们的候选产品商业化，如果获得批准。我们无法预测未来可能采取的举措。如果我们或我们可能接触的任何第三方缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果我们或该等第三方无法保持监管合规性，我们的候选产品可能会失去可能已获得的任何监管批准，我们可能无法实现或维持盈利。

在某些司法管辖区，即将发生的药品立法变化可能会对我们产品的数据和市场排他性产生不利影响。

欧盟委员会于2023年4月6日发起的欧盟药法审查可能会对欧盟创新医疗产品的RDP产生重大影响。如果以目前的形式获得通过，欧盟医药法提案将把目前的数据排他性基线从8年降至6年，并在某些条件下可延长。这种RDP的减少可能导致仿制药和生物仿制药更快地进入欧盟市场。

欧盟医药法提案还提议改变目前的孤儿市场排他性做法。如果以目前的形式通过，欧盟医药法提案在大多数情况下将缩短孤儿市场排他性的持续时间。

我们受到各种隐私和数据安全法律的约束，如果我们不遵守这些法律，可能会损害我们的业务。

我们保存着大量的敏感信息，包括与我们的临床试验进行相关并与我们的员工相关的机密业务和个人信息，我们受法律和法规的约束，这些信息的隐私和安全。在美国，有许多管理个人信息收集、使用、披露和保护的联邦和州隐私和数据安全法律法规，包括联邦和州健康信息隐私法、联邦和州安全违规通知法以及联邦和州消费者保护法。隐私和数据保护的立法和监管格局继续发展，隐私和数据保护问题越来越受到关注，包括监管执法和私人诉讼，这可能会影响我们的业务，预计会增加我们的合规成本和责任敞口。在美国，许多联邦和州法律法规可能适用于我们的业务或我们合作伙伴的业务，包括州数据泄露通知法、州健康信息隐私法以及联邦和州消费者保护法律和法规(例如，联邦贸易委员会(FTC)法案第5条)，这些法律和法规管理与健康相关的个人信息和其他个人信息的收集、使用、披露和保护。此外，我们可能从第三方(包括我们从其获得临床试验数据的研究机构)获取健康信息，这些信息可能受到HIPAA的隐私和安全要求的约束，HITECH及其颁布的法规对此进行了修订。根据事实和情况，如果我们以未经HIPAA授权或允许的方式获取、使用或披露有关个人可识别健康信息的实际或据称的数据泄露，我们可能会受到重大处罚。2023年，美国证券交易委员会敲定规则，要求加强网络安全风险管理、战略和治理方面的披露，并及时报告重大网络安全事件。这些规则要求披露我们识别、评估和管理网络安全风险的流程、管理层和董事会在监督这些风险方面的角色，以及对我们产生重大影响的特定事件。

在欧洲经济区，我们受2018年5月生效的欧盟GDPR的约束。欧盟GDPR规范个人数据的收集、使用、披露、传输或其他处理（即，识别个体或个体可从其识别的数据），包括临床试验数据，并授予个体各种数据保护权利（例如，删除个人数据的权利）。欧盟GDPR对企业规定了一系列义务，其中包括：（1）问责制和透明度要求，以及获得有效同意的强化要求;（2）在开发任何新产品或服务时考虑数据保护的义务，以及限制处理个人数据量的义务;（3）有义务实施适当的技术和组织措施，以保护个人数据，并毫不拖延地向监管机构报告某些个人数据泄露事件（在可行的情况下不迟于72小时）;（4）关于处理特殊类别的个人数据（包括健康数据和遗传数据）的额外、更繁重的要求。此外，欧盟GDPR禁止将个人数据从欧洲经济区转移到美国和欧盟委员会不承认具有“充分”数据保护法律的其他司法管辖区，除非已建立数据转移机制。2020年7月，欧盟法院（CJEU）在Schrems II的裁决中限制了组织如何合法地将个人数据从欧洲经济区转移到美国，方法是使欧盟-美国隐私盾无效，用于国际转移，并对标准合同条款（SCC）的使用施加进一步限制，包括要求公司进行转移影响评估，除其他事项外，该委员会还评估了接收国有关访问个人数据的法律，并考虑是否需要实施补充措施，在SCC规定的隐私保护之外提供额外的隐私保护，以确保数据保护与EEA提供的基本相同。欧盟委员会随后于二零二一年六月发出新的SCC，以说明欧盟法院的决定及欧洲数据保护委员会的建议，而这些决定及建议相对更为繁重。目前，几乎没有什么可行的替代方案可以取代SCC。然而，在2022年10月7日，拜登政府推出了一项行政命令，以促进新的跨大西洋数据隐私框架，该框架将作为失效的欧盟-美国隐私盾的继承者。2022年12月13日，欧盟委员会还发布了其充分性决定草案，以反映其认为新的行政命令和跨大西洋数据隐私框架能够满足Schrems II提出的担忧。如果充分性决定草案获得批准并实施，该协议将促进个人数据的跨大西洋流动，并为将个人数据从欧盟转移到美国的公司的数据传输机制（包括SCC和约束性公司规则）提供额外的保障。然而，在各方依赖新框架之前，美国和欧盟仍必须采取立法和监管措施。欧盟GDPR对违规行为处以巨额罚款（最高可达2000万欧元或全球合并年度总收入的4%，以较高者为准），并赋予数据主体和消费者协会向监管机构提出投诉的私人行动权，寻求司法救济，并就违反欧盟GDPR造成的损害获得赔偿。欧盟GDPR增加了我们处理个人数据的责任和义务，随着欧盟数据保护的立法和监管环境不断发展，必须不断审查为满足欧盟GDPR要求而设立的其他机制。

英国脱欧后，欧盟GDPR已在英国实施（作为英国GDPR）。英国GDPR与2018年英国数据保护法一起实施，该法案将欧盟GDPR中的某些减损纳入英国法律。根据英国GDPR，未在英国成立但处理与向英国个人提供商品或服务有关的个人数据或监控其行为的公司将受英国GDPR的约束-其要求如下（此时）在很大程度上与欧盟GDPR下的规定保持一致，因此，可能导致类似的合规和运营成本，潜在罚款高达1750万英镑或全球营业额的4%。英国政府发布了自己的SCC格式，称为国际数据传输协议（IDTA）和欧盟SCC的国际数据传输附录（英国附录）。英国信息专员办公室也发布了自己的转让影响评估版本和最近修订的国际转让指南，尽管实体可以选择采用欧盟或英国风格的转让影响评估。在英国和美国之间的国际数据传输方面，据了解，英国和美国也正在谈判一项充分性协议。

遵守这些和任何其他适用的隐私和数据安全法律法规是一个严格和耗时的过程，我们可能需要投入额外的资源并建立额外的机制，以确保遵守新的数据保护和披露规则。尽管我们努力遵守这些法律法规，但数据安全和网络威胁的内在复杂性，以及其中一些要求的新颖性，如美国证券交易委员会的网络安全披露要求，存在不遵守或披露不足的风险，这可能会引发监管审查，并影响我们的运营和财务表现。此外，法律并不一致，如果发生大范围的数据泄露，遵守法律的成本也很高。此外，各州正在不断通过新法律或修改现有法律，需要注意经常变化的监管要求。例如，加州颁布了《加州消费者隐私法》(CCPA)，于2020年1月1日生效，并于2020年7月1日由加州总检察长强制执行，是美国第一部全面的州隐私法。CCPA赋予加州居民更多的权利来访问和删除他们的个人信息，选择退出某些个人信息共享，并通过要求覆盖的公司向加州消费者提供新的披露(如该术语的广义定义)，以及为这些消费者提供选择退出某些个人信息销售的新方式，来获得有关其个人信息如何被使用的详细信息。CCPA规定了对违规行为的民事处罚，以及对数据泄露的私人诉权，预计这将增加数据泄露诉讼。此外，加州隐私权法案(CPRA)进一步修订了CCPA，于2023年1月1日生效。经CPRA修订的CCPA对在加州开展业务的公司施加了额外的数据保护义务，包括额外的消费者权利程序、对数据使用的限制、对高风险数据的新审计要求，以及选择退出某些敏感数据的使用。它还将创建一个新的加州数据保护机构，授权发布实质性法规，并可能导致加强隐私和信息安全执法。大部分条款于2023年1月1日生效，可能需要额外的合规投资和潜在的业务流程变化。尽管CCPA目前豁免了某些与健康相关的信息，包括临床试验数据，但CCPA(经CPRA修订)可能会增加我们的合规成本和潜在的责任。其他州也通过了类似的法律，或在其他州和联邦一级提出了类似的法律，如果获得通过，这些法律可能会有潜在的冲突要求，这将使合规面临挑战。例如，《内华达州互联网收集消费者信息隐私法案》于2021年10月1日生效，《弗吉尼亚州消费者数据保护法》于2023年1月1日生效，《科罗拉多州隐私法案》于2023年7月1日生效，《康涅狄格州数据隐私法案》于2023年7月1日生效，《犹他州消费者隐私法案》于2023年12月31日生效。此外，新引入的与健康隐私相关的州法律可能会导致额外的合规成本。例如，华盛顿州最近通过了“我的健康我的数据”法案，该法案将对“消费者健康数据”进行监管，该数据被定义为“与消费者链接或可合理地链接到消费者，并识别消费者过去、现在或未来的身体或精神健康状况的个人信息”。《我的健康我的数据》法案为在研究中使用或共享的个人数据提供了豁免，包括受45 C.F.R.第46、50和56部分限制的数据。此外，内华达州最近颁布了一项消费者健康数据隐私法案，其他州可能会通过可能影响我们业务的针对健康的隐私法。

联邦贸易委员会(FTC)和许多州总检察长正在解释现有的联邦和州消费者保护法，以对与健康有关的个人信息和其他个人信息的收集、使用、传播和安全实施不断演变的标准。例如，联邦贸易委员会颁布了公平信息做法标准，涉及消费者的通知、选择、安全和获取，并要求在HIPAA范围外通知某些健康信息泄露。隐私法要求我们发布声明，描述我们如何处理个人信息，以及个人可能对我们处理其个人信息的方式的选择。侵犯个人隐私权、发布有关安全做法的虚假或误导性信息，或未能采取适当步骤保护个人信息安全，可能构成违反联邦贸易委员会法第5条的不公平或欺骗性行为或做法。此外，FTC发布了一份关于2022年商业监控和数据安全规则制定提案的预先通知，并可能实施新的贸易监管规则或其他监管替代方案，涉及公司以下方面的方式：(1)收集、汇总、保护、使用、分析和保留消费者数据，以及(2)在未来几年以不公平或欺骗性的方式转让、分享、出售或以其他方式将这些数据货币化。联邦监管机构、州总检察长和原告律师一直并可能继续活跃在这一领域，如果我们不遵守与患者健康信息相关的现有或新的法律法规，我们可能会受到刑事或民事制裁。

如果我们实际或被认为未能遵守适用的隐私和数据安全法律法规，可能会导致监管调查、声誉损害、命令停止/更改我们对数据的处理、执行通知和/或评估通知(强制审核)。我们还可能面临民事索赔，包括代表诉讼和其他集体诉讼类型的诉讼(个人受到伤害)，可能导致巨额赔偿或损害赔偿责任，以及相关费用、内部资源转移和声誉损害。

有关知识产权的风险

如果我们无法为我们的平台技术和候选产品获得并保持足够的知识产权保护，或者如果知识产权保护的范围不够广泛，我们的竞争对手可能会开发和商业化与我们类似或相同的产品，我们成功将我们的产品商业化的能力可能会受到不利影响。

我们依靠专利、专有技术和保密协议的组合来保护与我们的产品和技术相关的知识产权，并防止第三方复制和超越我们的成果，从而侵蚀我们在市场上的竞争地位。

我们的成功在很大程度上取决于我们为我们的T-Win®平台、候选产品及其用途获得和维护专利保护的能力，以及我们在不侵犯他人专有权的情况下运营的能力。我们寻求通过在美国和海外提交与我们的新发现和技术相关的专利申请来保护我们的专利地位，这些发现和技术对我们的业务非常重要。我们不能保证我们未决的和未来的专利申请将导致专利被颁发，或者已颁发的专利将为我们的候选产品或其预期用途提供足够的保护，使其不受竞争对手的影响，也不能保证已颁发的专利不会被第三方侵犯、设计或失效，也不能保证它们将有效地阻止其他人将竞争技术、产品或候选产品商业化。

获得和执行专利既昂贵又耗时，我们可能无法以合理的成本或及时地提交和起诉所有必要或合乎需要的专利申请，或维护和/或执行可能基于我们的专利申请而颁发的专利。我们也有可能在获得专利保护为时已晚之前，无法确定我们的研究和开发结果的可专利方面。尽管我们与我们的员工、公司合作者、外部科学合作者、CRO、CMO、顾问、顾问和其他第三方等有权获得我们研发成果的可专利方面的各方签订了保密和保密协议，但这些各方中的任何一方都可能违反这些协议，并在提交专利申请之前披露这些结果，从而危及我们寻求专利保护的能力。

生物和医药产品候选专利的物质构成往往为这些类型的产品提供一种强有力的知识产权保护形式，因为这种专利提供的保护与任何使用方法无关。然而，我们不能确定我们的待决专利申请中针对我们候选产品的成分的权利要求将被美国专利商标局(USPTO)或外国专利局视为可申请专利，或者我们已颁发的任何专利中的权利要求将被美国或外国法院视为有效和可强制执行。使用方法专利保护使用特定方法的产品。这种类型的专利并不阻止竞争对手制造和销售与我们的产品相同的产品，以表明该产品超出了专利方法的范围。此外，即使竞争对手没有针对我们的目标适应症积极推广他们的产品，医生也可能会在标签外开出这些产品的处方。尽管标签外的处方可能会侵犯或助长侵犯使用方法专利的行为，但这种做法很常见，这种侵权行为很难预防或起诉。

生物制药公司的专利地位通常高度不确定，涉及复杂的法律、科学和事实问题，近年来成为许多诉讼的主题，导致法院裁决，包括美国最高法院的裁决，这增加了未来执行专利权的能力的不确定性。美国专利商标局及其外国同行用来授予专利的标准并不总是可预测地或统一地应用。此外，外国的法律可能不会像美国的法律那样保护我们的权利，反之亦然。

专利申请过程存在许多风险和不确定性，无法保证我们或我们任何潜在的未来合作者将通过获得和捍卫专利成功保护我们的候选产品。例如，我们可能不了解可能与我们的候选产品或其预期用途有关的所有第三方知识产权，因此，此类第三方知识产权对我们自己的专利和专利申请的可专利性的影响，以及此类第三方知识产权对我们的经营自由的影响，都是高度不确定的。在美国和其他司法管辖区，专利申请通常在提交后18个月才会公布，或者在某些情况下根本不会公布。因此，我们无法确定我们是否是第一个在我们的专利或正在申请的专利申请中提出权利要求的发明，或者我们是否是第一个申请专利保护的发明。因此，我们的专利权的发行、发明人、范围、有效性、可撤销性和商业价值具有高度不确定性。我们的未决专利申请可能会在美国和国外的专利局受到质疑。专利的颁发并不决定其发明人、所有权、范围、有效性或可撤销性。即使是已颁发的专利，也可能在以后被发现无效或不可执行，或者在第三方向各专利局或法院提起的诉讼中被修改或撤销。例如，我们的未决专利申请可能会受到第三方向USPTO提交的现有技术的发布前提交的影响，或者我们已发布的专利可能会受到授予后审查（PGR）程序、异议、派生、复审、干扰或 各方间在美国或其他地方，对我们的专利权或他人的专利权提出质疑的复审程序。任何此类质疑中的不利决定可能导致排他性丧失或专利权利要求全部或部分缩小、无效或不可执行，这可能限制我们阻止他人使用或商业化类似或相同技术和产品的能力，或限制我们技术和产品的专利保护期限。此外，鉴于新候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。未来对我们所有权的保护程度尚不确定。只有有限的保护可能是可用的，可能无法充分保护我们的权利或允许我们获得或保持任何竞争优势。未能获得或维持与我们的候选产品或其用途有关的专利保护可能会对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生重大不利影响。

除了专利提供的保护外，我们还依靠商业秘密保护和保密协议来保护不可申请专利的专有技术、难以实施专利的工艺以及我们发现和开发过程中涉及专利未涵盖的专有技术、信息或技术的任何其他要素。我们也可能依赖商业秘密保护作为对可能包含在未来专利申请中的概念的临时保护。然而，商业秘密保护并不能保护我们免受竞争对手独立于我们专有技术开发的创新。如果竞争对手独立开发了我们作为商业秘密保护的技术，并就该技术提交了专利申请，那么我们将来可能无法为该技术申请专利，可能需要竞争对手的许可才能使用我们自己的专有技术，如果该许可不能以商业上可行的条款获得，那么我们可能无法推出我们的产品。尽管我们要求所有员工将他们的发明转让给我们，并要求我们的所有员工、顾问、咨询师和任何能够接触到我们专有技术、信息或技术的第三方签订保密协议，我们无法确定我们的商业秘密和其他机密专有信息不会被披露，或者竞争对手不会以其他方式获得我们的商业秘密。或独立开发实质上等同的信息和技术。此外，一些外国的法律对所有权的保护程度或方式与美国的法律不同。因此，我们在美国和国外保护和捍卫我们的知识产权时可能会遇到重大问题。如果我们无法防止未经授权向第三方披露我们的知识产权，我们将无法在我们的市场上建立或保持竞争优势，这种情况可能会对我们的业务、财务状况和经营业绩产生重大不利影响。

知识产权不一定能解决对我们竞争优势的所有潜在威胁。

我们的知识产权所提供的未来保护程度是不确定的，因为知识产权具有局限性，可能无法充分保护我们的业务或使我们能够保持竞争优势。例如：

如果发生任何这些或类似事件，它们可能会严重损害我们的业务，经营业绩和前景。

如果我们未能履行我们未来可能需要的任何第三方知识产权许可强加给我们的义务，我们可能会失去对我们的业务至关重要的权利。

我们未来可能需要第三方技术和材料的许可证。此类许可证可能在未来无法获得，或可能无法以商业上合理的条款获得，或者根本无法获得，这可能会对我们的业务和财务状况产生重大不利影响。我们可以依赖我们向其许可专有技术的第三方提交和起诉专利申请，维护专利，并以其他方式保护我们许可的知识产权不受他们的影响。我们可能对这些活动或可能与我们的许可内知识产权相关的任何其他知识产权拥有有限的控制权。例如，我们不能确定这些许可人的此类活动是否符合适用的法律和法规，或是否会产生有效和可强制执行的专利和其他知识产权。我们可能对许可人对知识产权的第三方侵权者提起侵权诉讼的方式有有限的控制，或者对可能被许可给我们的某些知识产权进行辩护。许可人的侵权诉讼或辩护活动可能没有我们自己进行的那么激烈。即使我们获得了控制与我们的候选产品相关的许可和再许可知识产权的起诉、维护和执行的权利，我们也可能需要我们的许可人和任何上游许可人的合作，但这可能不会实现。因此，我们不能确定这些专利权的起诉、维护和执行是否符合我们业务的最佳利益。如果我们或我们的许可人未能维护这些专利，或者如果我们或我们的许可人失去了对这些专利或专利申请的权利，我们已经许可的权利可能会减少或取消，我们开发和商业化作为此类许可权利标的的任何产品候选产品的权利可能会受到不利影响。除上述外，我们从第三方授权的专利权的相关风险也将适用于我们未来可能拥有的专利权。此外，如果我们未能遵守我们的许可协议下的勤奋、开发和商业化时间表、里程碑付款、特许权使用费、保险和其他义务，我们可能会失去与此类协议相关的专利权，这将影响我们在全球的专利权。

上述任何一项都可能阻止我们将其他候选产品商业化，这可能会对我们的经营业绩和整体财务状况产生实质性的不利影响。

此外，我们未来可能授予的知识产权可能是第三方拥有的知识产权下的从属许可，在某些情况下是通过多个级别。因此，我们许可人的行为可能会影响我们使用我们的再许可知识产权的权利，即使我们遵守了许可协议下的所有义务。如果我们的许可人或任何上游许可人未能履行他们在协议下的义务，根据这些协议，他们获得了转授给我们的权利，或者如果此类协议被终止或修改，我们开发和商业化我们候选产品的能力可能会受到实质性损害。

在未来，我们可能需要获得第三方技术的额外许可，这些许可可能无法向我们提供，或者只能以商业上不合理的条款获得，这可能会导致我们以更昂贵或更不利的方式运营我们的业务，这是意想不到的。

我们目前拥有针对我们的候选产品和其他专有技术的知识产权，包括我们的T-Win®平台。其他制药公司和学术机构也可能已经或计划提交可能与我们的业务相关的专利申请。有时，为了避免侵犯这些第三方专利，我们可能需要从其他第三方获得技术许可，以进一步开发我们的候选产品或将其商业化。如果我们被要求获得任何第三方技术的许可，包括制造、使用或销售我们的候选产品所需的任何此类专利，我们可能无法以商业合理的条款获得此类许可，或者根本无法获得此类许可。无法获得开发或商业化我们的任何候选产品所需的任何第三方许可证可能会导致我们放弃任何相关努力，这可能会严重损害我们的业务和运营。

第三方知识产权的许可或收购是一个竞争领域，更多的老牌公司可能会采取我们认为有吸引力或必要的第三方知识产权许可或收购战略。这些老牌公司由于其规模、资本资源以及更强的临床开发和商业化能力，可能比我们具有竞争优势。此外，将我们视为竞争对手的公司可能不愿将权利转让或许可给我们。即使我们能够在此类知识产权下获得许可，任何此类许可也可能是非排他性的，这可能允许我们的竞争对手访问向我们许可的相同技术。

此外，我们拥有和许可的一些专利或专利申请或未来专利可能与第三方共同拥有。如果我们无法获得任何第三方共同所有人在此类专利或专利申请中的权益的独家许可，这些共同所有人可能能够将他们的权利许可给其他第三方，包括我们的竞争对手，而我们的竞争对手可以销售竞争产品和技术。此外，我们可能需要我们专利的任何此类共同所有人的合作，以便针对第三方强制执行此类专利，而此类合作可能不会提供给我们。此外，我们拥有的和许可中的专利可能会受到一个或多个第三方的权利保留。上述任何一项都可能对我们的竞争地位、业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。

如果我们被起诉侵犯第三方的知识产权，这类诉讼可能代价高昂且耗时，并可能阻止或推迟我们的候选产品的开发或商业化。

我们的商业成功在一定程度上取决于我们开发、制造、营销和销售我们的候选产品的能力，而不侵犯第三方的知识产权和其他专有权利。第三方可能会声称我们侵犯、挪用或以其他方式侵犯了他们的知识产权。无论是否有正当理由，与知识产权索赔有关的诉讼或其他法律程序都是不可预测的，通常代价高昂且耗时，即使解决方案对我们有利，也可能会从我们的核心业务中转移大量资源，包括分散我们的技术和管理人员的正常职责。此外，可能会公布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果，如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的市场价格产生重大不利影响。此类诉讼或诉讼可能大幅增加我们的运营亏损，并减少可用于开发活动或任何未来销售、营销或分销活动的资源。我们可能没有足够的财政或其他资源来适当地进行此类诉讼或法律程序。我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承担这类诉讼或法律程序的费用，因为他们有更多的财政资源和更成熟和发展的知识产权组合。专利诉讼或其他诉讼的发起和继续所产生的不确定性可能会对我们在市场上的竞争能力产生重大不利影响。此外，只专注于通过强制执行专利权来提取专利费和和解的专利控股公司可能会针对我们。

在生物技术和制药行业有大量的知识产权诉讼，我们可能会成为与我们的候选产品有关的知识产权诉讼或其他对抗性诉讼的一方，或受到这些诉讼或诉讼的威胁。我们不能确定我们的候选产品和我们可能开发的其他专有技术不会侵犯第三方拥有的现有或未来专利。第三方可能会根据现有或未来的知识产权向我们提出侵权索赔。如果我们被发现侵犯了第三方的知识产权，我们可能会被迫停止开发、制造或商业化侵权的候选产品或产品，包括法院命令。或者，为了使用侵权技术并继续开发、制造或营销侵权候选产品或产品，我们可能需要从该第三方获得许可。然而，我们可能无法以商业上合理的条款或根本无法获得任何所需的许可证。即使我们能够获得许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手能够访问向我们许可的相同技术。此外，如果我们被发现故意侵犯专利，我们可能被判承担金钱损害赔偿责任，包括三倍损害赔偿和律师费。侵权行为的发现可能会阻止我们将研究产品商业化，或者迫使我们停止一些业务运营，这可能会对我们的业务造成实质性损害。声称我们盗用了第三方的机密信息或商业秘密，可能会对我们的业务产生类似的负面影响。

我们不能保证我们或我们的许可人的任何专利搜索或分析是完整或彻底的，包括但不限于识别相关专利、分析相关专利权利要求的范围或确定相关专利的到期时间。我们可能不知道已经颁发的专利，以及第三方，例如我们正在开发候选产品领域的竞争对手，可能声称我们当前或未来的候选产品侵犯了我们的权利，包括对涵盖我们候选产品的成分、配方、制造方法或使用方法或处理的索赔。我们知道由第三方拥有的专利，但我们认为这些专利与我们的候选产品和我们可能开发的其他专有技术无关，也有可能被我们的候选产品侵权。此外，由于专利申请可能需要多年的时间才能发布，因此可能存在当前正在处理的专利申请，这些申请可能会导致我们的候选产品可能会侵犯已颁发的专利。此外，在受到某些限制的情况下，已经公布的待定专利申请可以在以后进行修改，以涵盖我们的候选产品或我们候选产品的使用。。我们对美国、欧洲或其他地方任何我们认为相关的专利的到期日期的确定可能是不正确的，这可能会对我们开发和营销我们的候选产品的能力产生负面影响。我们在美国和海外的竞争对手，其中许多拥有更多的资源，并在专利组合和竞争技术上进行了大量投资，它们可能已经申请或获得了专利，或者未来可能申请并获得专利，这些专利将阻止、限制或以其他方式干扰我们制造、使用和销售我们的候选产品的能力。制药和生物技术行业产生了相当多的专利，包括我们在内的行业参与者可能并不总是清楚哪些专利涵盖各种类型的产品或使用方法。专利的覆盖面取决于法院的解释，解释并不总是统一的。如果我们因专利侵权而被起诉，我们需要证明我们的候选产品、产品或方法没有侵犯相关专利的专利主张，或者专利主张无效或不可执行，而我们可能无法做到这一点。证明其无效性可能很困难。例如，在美国，在法庭上证明无效需要出示明确和令人信服的证据，以推翻已颁发专利享有的有效性的推定，而且不能保证有管辖权的法院会宣布任何此类美国专利的权利要求无效。即使我们在这些诉讼中胜诉，我们也可能会产生巨额成本，我们管理层和科学人员的时间和注意力可能会被转移到这些诉讼中，这可能会对我们的业务和运营产生实质性的不利影响。此外，由于知识产权诉讼需要大量的披露，我们的一些机密信息有可能在诉讼期间因披露而被泄露。此外，我们可能没有足够的资源来圆满完成这些行动。

我们可以选择挑战第三方美国专利中权利要求的可执行性或有效性，方法是请求美国专利商标局审查单方面重考，各方间审查或拨款后审查程序。这些程序是昂贵的，可能会消耗我们的时间或其他资源。我们可以选择在欧洲专利局(EPO)或其他外国专利局的专利反对程序中挑战第三方的专利。这些反对诉讼的费用可能是巨大的，并可能消耗我们的时间或其他资源。如果我们未能在美国专利商标局、欧洲专利局或其他专利局获得有利的结果，我们可能会面临第三方的诉讼，指控我们的候选产品或专有技术可能侵犯了我们的专利。

我们可能会卷入保护或强制执行我们的专利或其他知识产权的诉讼，这可能是昂贵、耗时和不成功的。

竞争对手或其他第三方可能会侵犯我们的专利、商标或其他知识产权。为了对抗侵权或未经授权的使用，我们可能会被要求提出侵权索赔，这可能是昂贵和耗时的，并分散了我们的管理人员和科学人员的时间和注意力。我们未决的专利申请不能针对实践此类申请中所要求的技术的第三方强制执行，除非和直到专利从此类申请中颁发。我们对被认定的侵权者提出的任何索赔都可能促使这些当事人对我们提出反索赔，声称我们侵犯了他们的专利，此外还声称我们的专利无效或不可强制执行，或两者兼而有之。在美国的专利诉讼中，被告声称无效或不可执行的反诉很常见。质疑有效性的理由可能是据称未能满足几项法定要求中的任何一项，包括缺乏新颖性、明显、无法实施或书面描述不足。不可执行性主张的理由可能是与专利诉讼有关的人向美国专利商标局隐瞒相关信息或在起诉期间做出误导性陈述。在法律上断言无效和不可执行之后的结果是不可预测的。在任何专利侵权诉讼中，法院都有可能裁定我们的专利全部或部分无效或不可强制执行，而我们无权阻止另一方使用有争议的发明。还有一种风险是，即使这些专利的有效性得到支持，法院也会狭隘地解释专利权利要求，或以我们的专利权利要求不包括发明为理由，裁定我们无权阻止对方使用所涉发明，或根据《美国法典》第35篇第271(E)(1)条，裁定对方使用我们的专利技术属于专利侵权的安全港。涉及我们专利的诉讼或诉讼中的不利结果可能会限制我们针对这些方或其他竞争对手主张我们的专利的能力，并可能限制或排除我们排除第三方制造和销售类似或竞争产品的能力。这些情况中的任何一种都可能对我们的竞争业务地位、业务前景和财务状况造成不利影响。同样，如果我们主张商标侵权索赔，法院可能会裁定我们主张的商标无效或不可强制执行，或者我们主张商标侵权的一方拥有对相关商标的优先权利。在这种情况下，我们最终可能会被迫停止使用此类商标。

即使我们认定侵权行为成立，法院也可能决定不对进一步的侵权活动授予禁制令，而只判给金钱赔偿，这可能是也可能不是足够的补救措施。此外，由于知识产权诉讼需要大量的披露，我们的一些机密信息有可能在诉讼期间因披露而被泄露。还可以公开宣布听证、动议或其他临时程序或事态发展的结果。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的股价产生实质性的不利影响。此外，我们不能向您保证我们将有足够的财政或其他资源来提起和追查此类侵权索赔，这些索赔通常会持续数年才能结束。即使我们最终胜诉，这种诉讼的金钱代价以及我们管理层和科学人员注意力的转移可能会超过我们从诉讼中获得的任何好处。

由于诉讼的费用和不确定性，我们可能无法针对第三方强制执行我们的知识产权。

由于诉讼的费用和不确定性，我们可能会得出结论，即使第三方侵犯了我们已发布的专利，由于我们未决的或未来的专利申请或其他知识产权而可能发布的任何专利，提起和执行此类索赔或诉讼的风险调整成本可能过高，或者不符合我们公司或我们的股东的最佳利益。在这种情况下，我们可能会决定，更谨慎的做法是简单地监测情况，或者发起或寻求其他非诉讼的行动或解决方案。

我们可能会受到员工、顾问或独立承包商不当使用或泄露第三方机密信息的索赔。

我们雇用或可能雇用以前受雇于其他生物技术或制药公司的个人，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。尽管我们努力确保我们的员工、顾问和顾问在为我们工作时不使用他人的专有信息或专有技术，但我们可能会受到索赔，即我们或我们的员工、顾问或独立承包商无意或以其他方式使用或泄露了我们员工的前雇主或其他第三方的机密信息。我们还可能面临前雇主或其他第三方对我们未来专利拥有所有权权益的索赔。可能有必要提起诉讼来抗辩这些指控。如果我们不能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员。在为这些索赔辩护时不能保证成功，即使我们成功了，诉讼也可能导致巨额成本，并分散我们管理层和其他员工的注意力。

美国和其他司法管辖区专利法的变化可能会降低专利的总体价值，从而削弱我们保护我们的候选产品的能力。

与其他生物制药公司一样，我们的成功在很大程度上依赖于知识产权，特别是专利。在生物制药行业获得和实施专利既涉及技术上的复杂性，也涉及法律上的复杂性，因此成本高昂、耗时长，而且具有内在的不确定性。美国专利法或专利法解释的变化可能会增加不确定性和成本，可能会削弱我们保护我们的发明、获得、维护和执行我们的知识产权的能力，更广泛地说，可能会影响我们的知识产权的价值或缩小我们拥有和许可的专利的范围。美国和其他国家的专利改革立法，包括2011年9月16日签署成为法律的《莱希-史密斯美国发明法》(《莱希-史密斯法案》)，可能会增加围绕我们专利申请的起诉和我们已发布专利的执行或保护的不确定性和成本。《莱希-史密斯法案》对美国专利法进行了多项重大修改。这些条款包括影响专利申请起诉方式的条款，重新定义现有技术，并为竞争对手提供更有效和更具成本效益的途径来挑战专利的有效性。这些措施包括允许第三方在专利诉讼期间向美国专利商标局提交先前技术，以及由美国专利商标局管理的授权后程序，包括授权后审查，以攻击专利的有效性，各方间审查和派生程序。此外，由于这些USPTO授予后诉讼中的证据标准低于美国联邦法院宣布专利权利要求无效所需的证据标准，第三方有可能在USPTO程序中提供足以使USPTO裁定权利要求无效的证据，即使相同的证据如果首先在地区法院诉讼中提交将不足以使权利要求无效。因此，第三方可能试图使用美国专利商标局的程序来宣布我们的专利主张无效，而如果第三方在地区法院诉讼中首先作为被告提出质疑，我们的专利主张就不会无效。因此，Leahy-Smith法案及其实施可能会增加围绕我们专利申请的起诉以及我们已颁发专利的执行或保护的不确定性和成本，所有这些都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

2013年3月后，根据《莱希-史密斯法案》，美国过渡到第一发明人到申请制，在这种制度下，假设其他法定要求得到满足，第一个提交专利申请的发明人将有权获得一项发明的专利，无论第三方是否第一个发明所要求的发明。因此，在2013年3月之后但在我们提交涵盖同一发明的申请之前向美国专利商标局提交专利申请的第三方，可以被授予涵盖我们的发明的专利，即使我们在该第三方做出发明之前就已经做出了该发明。这将要求我们了解从发明到提交专利申请的时间，但情况可能会阻止我们迅速提交关于我们的发明的专利申请。由于在美国和大多数其他国家/地区的专利申请在提交后或发布之前的一段时间内是保密的，我们不能确定我们或我们的许可人是第一个(I)提交与我们的候选产品和我们可能开发的其他专有技术有关的任何专利申请，或(Ii)发明我们或我们的许可人的专利或专利申请中要求的任何发明。即使在我们拥有有效且可强制执行的专利的情况下，如果对方能够证明他们在我们的申请日期之前将该发明用于商业，我们也不能排除其他人实践所要求的发明。因此，Leahy-Smith法案及其实施可能会增加围绕我们专利申请的起诉以及我们已颁发专利的执行或保护的不确定性和成本，所有这些都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

此外，公司在生物制品和药品的开发和商业化方面的专利地位尤其不确定。近年来，美国最高法院对几起专利案件做出了裁决，要么缩小了某些情况下可用的专利保护范围，要么在某些情况下削弱了专利所有者的权利。根据美国国会、美国法院、美国专利商标局和其他国家相关立法机构未来的行动，管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，从而削弱我们获得新专利或执行我们现有专利和未来可能获得的专利的能力。例如，在2013年的案件中阿索克。分子病理学诉Myriad Genetics，Inc.美国最高法院裁定，对DNA分子的某些主张不能申请专利。虽然我们不相信我们拥有或许可的任何专利会因为这一决定而被认定为无效，但我们无法预测法院、美国国会或USPTO未来的裁决可能会如何影响我们的专利价值。

获得和维持专利保护有赖于遵守政府专利机构提出的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。

在专利和/或专利申请的有效期内，应分几个阶段向美国专利商标局和外国专利代理机构支付定期维护费、续期费、年金费和各种其他关于专利和/或专利申请的政府费用。美国专利商标局和各种外国政府专利机构还要求在专利申请过程中遵守一些程序、文件、费用支付和其他类似规定。虽然在许多情况下，可以根据适用规则通过支付滞纳金或通过其他方式纠正疏忽失效，但在某些情况下，不遵守规定可能导致专利或专利申请被放弃或失效，从而导致相关法域的专利权部分或全部丧失。可能导致专利或专利申请被放弃或失效的不遵守规定的事件包括但不限于：未能在规定的时限内对官方行动作出回应、未支付费用以及未能适当地使其合法化并提交正式文件。如果我们不能保持涵盖我们候选产品的专利和专利申请，我们的竞争地位将受到不利影响。

专利条款可能不足以在足够长的时间内保护我们在候选产品上的竞争地位。

任何个别专利的期限取决于授予该专利的国家的适用法律。在美国，只要及时支付所有维护费，专利的有效期通常为自其申请提交日起20年或最早要求的非临时申请日。在某些情况下，可以延长专利期，但专利的有效期是有限的，因此，它提供的保护也是有限的。即使我们或我们的许可方获得了涵盖我们候选产品的专利，当涵盖产品的所有专利的条款到期时，我们的业务可能会受到竞争药物或疫苗(包括仿制药或疫苗)的竞争。考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查批准所需的时间，保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。因此，我们拥有和许可的专利组合可能不会为我们提供足够的权利，以排除其他公司将与我们相似或相同的产品商业化。

如果我们没有根据《哈奇-瓦克斯曼法案》在美国和外国根据类似的法律获得专利期延长，从而可能延长我们候选产品的营销排他性期限，我们的业务可能会受到损害。

在美国，涵盖FDA批准的药物或生物的专利可能有资格延长期限，旨在恢复在FDA进行的上市前监管审查过程中丢失的专利期。根据FDA对候选产品上市批准的时间、持续时间和条件，我们的一项或多项美国专利可能有资格根据1984年修订的《药品价格竞争和专利期限恢复法》(Hatch-Waxman Act)获得有限的专利期限延长，该法案允许涵盖经批准产品的专利期限延长最多五年，以补偿在产品开发和FDA监管审查过程中失去的有效专利期。专利期限的延长不得超过自产品批准之日起14年的剩余期限，只能延长已批准的药品、其使用方法或者制造方法的权利要求。在欧洲，我们的候选产品可能有资格根据类似的法律延长期限。然而，在任一司法管辖区，如果我们未能在适用的最后期限内提出申请、未能在相关专利到期前提出申请或未能满足适用的要求，我们可能得不到延期。即使我们获准延期，延期的期限也可能比我们要求的要短。如果我们无法获得专利期延长，或者如果任何此类延长的期限少于我们的要求，我们可以对该产品行使专利权的期限实际上将缩短，我们的竞争对手可能会更快获得市场竞争产品的批准。由此导致的适用产品多年收入的减少可能是相当大的。

对于某些专利，我们只享有有限的地理保护，我们可能无法在世界各地保护我们的知识产权。

在世界各地为我们的候选产品申请、起诉和保护专利的费用将高得令人望而却步，即使在我们为自己的知识产权寻求保护的国家，这种保护也可能没有美国那么广泛。在某些国家，特别是发展中国家，对可专利性的要求可能不同，允许的专利权利要求的广度可能不一致。此外，一些外国的法律对知识产权的保护程度不如美国的联邦和州法律。覆盖我们在世界所有国家的候选产品的许可内专利可能同样昂贵得令人望而却步，如果有这样的机会的话。而且，即使在我们开发或商业化我们候选产品的司法管辖区内，授权或备案、起诉和捍卫专利也可能昂贵得令人望而却步或不切实际。竞争对手可以在我们没有获得专利保护或获得许可的专利的司法管辖区使用我们和我们许可方的技术来开发他们自己的产品，此外，还可以将其他侵权产品出口到我们和我们的许可方拥有专利保护但执法力度不如美国或欧洲的地区。这些产品可能与我们的候选产品竞争，而我们或我们的许可方的专利或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止他们竞争。

一些司法管辖区的法律对知识产权的保护程度不如美国和欧洲的法律或法规，许多公司在这些司法管辖区保护和捍卫专有权方面遇到了重大困难。此外，某些国家的法律制度，特别是某些发展中国家的法律制度，不支持强制执行专利、商业秘密或其他形式的知识产权，特别是与生物技术产品有关的专利、商业秘密或其他形式的知识产权，这可能使我们难以阻止某些司法管辖区的竞争对手以侵犯我们的专有权的方式销售竞争产品。在外国司法管辖区强制执行我们的专利权的诉讼，无论是否成功，都可能导致巨额成本，并将我们的努力和注意力从我们业务的其他方面转移，此外还可能使我们或我们许可人的专利面临被无效或狭义解释的风险，可能增加我们或我们许可人的专利申请不颁发的风险，或者可能引发第三方对我们提出索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，而可能会向敌方支付损害赔偿或其他补救措施，这可能具有重大的商业意义。如果我们胜诉，判给我们的损害赔偿或其他补救措施(如果有的话)可能没有商业意义。因此，我们在世界各地执行我们的知识产权的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得显著的商业优势。此外，虽然我们打算在我们预期的重要市场保护我们的知识产权，但我们不能确保我们能够在我们可能希望营销我们的候选产品的所有司法管辖区启动或保持类似的努力。因此，我们在这些国家保护我们的知识产权的努力可能不充分，这可能会对我们在所有预期的重要国外市场成功地将我们的候选产品商业化的能力产生不利影响。如果我们或我们的许可人在保护知识产权方面遇到困难，或因其他原因无法有效保护对我们在这些司法管辖区的业务至关重要的知识产权，这些权利的价值可能会降低，我们可能在这些司法管辖区面临额外的竞争。

在某些司法管辖区，包括某些欧洲国家，强制许可法迫使专利所有人向第三方授予许可。此外，一些国家限制专利对政府机构或政府承包商的可撤销性。在这些国家，专利所有人的补救措施可能有限，这可能会大大降低这种专利的价值。如果我们或我们的任何许可方被迫根据与我们业务相关的专利向第三方授予许可，或者如果我们或我们的许可方被阻止针对第三方执行专利权，则我们在该等司法管辖区的竞争地位可能会受到严重损害。

我们可能依赖难以追踪和执行的商业秘密和专有技术，如果我们无法保护我们的商业秘密的机密性，我们的业务和竞争地位可能会受到损害。

除了为我们的某些技术和当前候选产品或任何未来候选产品寻求专利外，我们还可能依赖商业秘密，包括未获得专利的专有技术、技术和其他专有信息，以保持我们的竞争地位。我们当前候选产品或任何未来候选产品的元素，包括其制备和制造过程，以及我们的T-win®平台，可能涉及专利未涵盖的专有技术、信息或技术，因此对于这些方面，我们可能会将商业秘密和技术视为我们的主要知识产权。我们的员工、与我们共享设施的第三方的员工或我们聘请进行研究、临床试验或生产活动的第三方顾问和供应商的任何有意或无意的披露，或第三方的盗用（例如通过网络安全漏洞）我们的商业秘密或专有信息可能使竞争对手能够复制或超越我们的技术成就，从而削弱我们在市场上的竞争地位。

商业秘密和专有技术可能难以保护。我们要求员工签订书面雇佣协议，其中包含保密条款和义务，以将他们在雇佣过程中产生的任何发明转让给我们。我们签订书面协议，其中包括保密和知识产权义务，以保护各方的财产、潜在的商业秘密、专有技术和信息。我们进一步寻求保护我们的潜在商业秘密、专有技术和部分信息，方法是与有权访问这些信息的各方（如我们的公司合作者、外部科学合作者、CRO、CMO、顾问、顾问和其他第三方）签订保密协议。与我们的顾问、承包商和外部科学合作者签订的这些协议通常包括发明转让义务。尽管我们做出了这些努力，但任何一方都可能违反协议并披露我们的专有信息，包括我们的商业秘密，我们可能无法就此类违约行为获得充分的补救措施。执行一方非法披露或盗用商业秘密的主张是困难的，昂贵的和耗时的，结果是不可预测的。此外，美国国内外的一些法院不太愿意或不愿意保护商业秘密。如果我们的任何商业秘密被竞争对手或其他第三方合法获取或独立开发，我们无权阻止他们使用该技术或信息与我们竞争。如果我们的任何商业秘密被披露给竞争对手或其他第三方或由其独立开发，我们的竞争地位将受到损害。

我们可能会成为挑战我们专利和其他知识产权的发明权或所有权的索赔的对象。

我们可能会受到前雇员、合作者或其他第三方作为发明人或共同发明人在我们的专利或其他知识产权中拥有权益的索赔的约束。没有在专利申请上指明适当的发明人可能会导致在其上颁发的专利无法强制执行。发明权纠纷可能是由于以下原因引起的：关于被指定为发明人的不同个人的贡献的相互矛盾的意见；外国国民参与专利标的开发的外国法律的影响；参与开发我们的候选产品的第三方的义务冲突；或者由于关于潜在联合发明的共同所有权的问题。诉讼可能是必要的，以解决这些和其他挑战库存和/或所有权的索赔。作为替代或补充，我们可以签订协议，以澄清我们在此类知识产权上的权利范围。如果我们不能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权，如宝贵知识产权的独家所有权或使用权。这样的结果可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。即使我们成功地对此类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层和其他员工的注意力。

我们的许可方可能依赖第三方顾问或合作者或来自第三方(如美国政府)的资金，因此我们的许可方不是我们未来可能获得许可的专利的唯一和独家所有者。如果其他第三方拥有我们授权专利的所有权或其他权利，他们可能会将这些专利授权给我们的竞争对手，而我们的竞争对手可以销售与之竞争的产品和技术。这可能会对我们的竞争地位、业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

此外，尽管我们的政策是要求可能参与知识产权概念或开发的我们的员工和承包商签署协议，将此类知识产权转让给我们，但我们可能无法与实际上构思或开发我们视为自己的知识产权的每一方执行此类协议。知识产权的转让可能不是自动执行的，或者转让协议可能被违反，我们可能被迫向第三方提出索赔，或为他们可能对我们提出的索赔辩护，以确定我们认为是我们的知识产权的所有权。此类索赔可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

如果我们的商标和商号没有得到充分的保护，那么我们可能无法在我们感兴趣的市场上建立起知名度，我们的业务可能会受到不利影响。

我们当前或未来的商标或商号可能会受到挑战、侵犯、规避或宣布为通用商标或描述性商标，或被确定为侵犯了其他商标。我们可能无法保护我们对这些商标和商品名称的权利，或者可能被迫停止使用这些名称，我们需要这些名称才能在我们感兴趣的市场中获得潜在合作伙伴或客户的名称认可。在商标注册过程中，我们可能会收到美国专利商标局或其他外国司法管辖区对我们的申请的拒绝。虽然我们将有机会对这些拒绝作出回应，但我们可能无法克服这种拒绝。此外，在美国专利商标局和许多外国司法管辖区的类似机构中，第三方有机会反对未决的商标申请，并寻求取消注册商标。可能会对我们的商标提起反对或取消诉讼，而我们的商标可能无法继续存在。如果我们不能根据我们的商标和商号建立名称认可，我们可能无法有效竞争，我们的业务可能会受到不利影响。我们可能会将我们的商标和商号授权给第三方，例如分销商。尽管这些许可协议可能会为如何使用我们的商标和商号提供指导方针，但被许可人违反这些协议或滥用我们的商标和商号可能会危及我们的权利或削弱与我们的商标和商号相关的商誉。

此外，我们在美国建议与我们的候选产品一起使用的任何名称都必须得到FDA的批准，无论我们是否已将其注册或申请将其注册为商标。欧洲也有类似的要求。FDA通常会对拟议的产品名称进行审查，包括评估可能与其他产品名称混淆的可能性。如果FDA(或外国司法管辖区的同等行政机构)反对我们建议的任何专有产品名称，可能需要花费大量额外资源，以努力确定符合适用商标法资格、不侵犯第三方现有权利并为FDA接受的合适替代名称。此外，在许多国家，拥有和维持商标注册可能不能针对高级商标所有人随后提出的侵权索赔提供充分的辩护。有时，竞争对手或其他第三方可能采用与我们类似的商号或商标，从而阻碍我们建立品牌标识的能力，并可能导致市场混乱。此外，其他注册商标或商标的所有者可能会提出商号或商标侵权索赔，这些商标或商标包含我们的注册或未注册商标或商号的变体。如果我们主张商标侵权索赔，法院可能会裁定我们主张的商标无效或不可强制执行，或者我们主张商标侵权的一方拥有对相关商标的优先权利。在这种情况下，我们最终可能会被迫停止使用此类商标。

与我们普通股相关的风险

无论我们的经营业绩如何，我们普通股的股价可能会波动或下跌，您可能会损失全部或部分投资。

我们普通股的交易价格可能波动很大，可能会受到各种因素的影响而大幅波动，其中一些因素是我们无法控制的，包括交易量有限。除了“风险因素”一节和本10-K表格年度报告其他部分所讨论的因素外，这些因素还包括：

此外，股市经历了极端的价格和成交量波动，已经并将继续影响许多免疫肿瘤公司的股权证券的市场价格。许多免疫肿瘤学公司的股价波动与这些公司的经营业绩无关或不成比例。由于乌克兰和中东的高通胀环境和地缘政治冲突，其他生物制药公司普通股的交易价格也出现了高度波动。过去，在市场波动期间，股东会提起证券集体诉讼。如果我们卷入证券诉讼，可能会使我们承担巨额费用，转移资源和管理层对我们业务的关注，并对我们的业务造成不利影响。

我们的主要股东和管理层拥有我们相当大比例的股票，并将能够对有待股东批准的事项施加重大控制。

截至2023年12月31日，我们的高管、董事、5%的股东及其关联公司实益拥有我们约93.7%的有表决权股票。因此，这些股东将有能力通过他们的所有权地位来影响我们。这些股东可能能够决定所有需要股东批准的事项。例如，这些股东共同行动，可能能够控制董事选举、修改我们的组织文件、批准任何合并、出售资产或其他重大公司交易。这可能会阻止或阻止对我们普通股的主动收购提议或要约，您可能认为这些提议或要约符合您作为我们股东的最佳利益。

如果我们普通股的股票有大量出售，我们普通股的价格可能会下降。

如果我们的普通股大量出售，特别是我们的董事、高管和大股东的出售，或者如果我们的普通股有大量股票可供出售，并且市场认为将会发生出售，我们普通股的价格可能会下降。截至2023年12月31日，我们有65,880,914股普通股流通股。目前，我们几乎所有的普通股流通股都可以在公开市场上自由出售，但受某些限制的限制，这些限制可能适用于我们的联属公司和我们2023年8月定向增发的某些参与者持有的普通股。由于我们普通股的大量股票在公开市场上出售，或者市场认为大量普通股的持有者打算出售他们的股票，我们普通股的市场价格可能会下降。

特拉华州的法律以及我们修订和重述的公司注册证书和章程中的条款可能会使合并、收购要约或代理权竞争变得困难，从而压低我们普通股的交易价格。

我们修订和重述的公司注册证书和章程中包含的条款可能会压低我们普通股的交易价格，因为这些条款可能会阻止、推迟或阻止我们公司控制权的变更或我们公司股东可能认为有利的管理层变更。这些规定包括：

我们修订和重述的公司注册证书或章程或特拉华州法律中任何具有推迟或阻止控制权变更的条款都可能限制我们的股东从他们持有的普通股中获得溢价的机会，还可能影响一些投资者愿意为我们的普通股支付的价格。

我们修改和重述的公司注册证书指定位于特拉华州的州或联邦法院作为我们与股东之间几乎所有纠纷的独家法庭，这可能会限制我们的股东选择司法法庭处理与我们或我们的董事、高管或员工的纠纷的能力。

我们修订和重述的公司注册证书规定，除非我们以书面形式同意在法律允许的最大范围内选择替代法院，否则它是(1)根据特拉华州法律代表我们提起的任何派生诉讼或诉讼的唯一和独家论坛；(2)任何声称我们的任何董事、高级管理人员或其他员工违反对我们或我们的股东的受托责任的诉讼；(3)根据特拉华州公司法(DGCL)、我们修订和重述的公司注册证书或章程的任何规定而产生的任何诉讼；(4)任何其他主张受内部事务原则管辖的主张的诉讼；或(5)任何其他主张DGCL第115条所定义的“内部公司主张”的诉讼，在所有案件中应由特拉华州衡平法院(或，如果衡平法院没有管辖权，则为特拉华州联邦地区法院)管辖，该法院对被指定为被告的不可或缺的各方拥有管辖权。这些排他性论坛条款不适用于根据《证券法》或经修订的1934年《证券交易法》(《交易法》)提出的索赔。

在任何此类索赔可能基于联邦法律索赔的范围内，《交易法》第27条对为执行《交易法》或其下的规则和法规所产生的任何义务或责任而提起的所有诉讼设立了独家的联邦管辖权。

《证券法》第22条规定，联邦法院和州法院对为执行《证券法》或其下的规则和条例所规定的任何义务或责任而提起的所有诉讼具有同时管辖权。然而，我们修订和重述的公司注册证书包含一项联邦法院条款，该条款规定，除非公司书面同意选择替代法院，否则美利坚合众国联邦地区法院将是解决根据证券法提出的任何诉因的独家法院。

任何个人或实体购买或以其他方式获得我们任何证券的任何权益，应被视为已知悉并同意本条款。这一排他性法院条款可能会限制股东就其与我们或我们的董事、高管或其他员工的纠纷在司法法院提出索赔的能力，这可能会阻止针对我们和我们的董事、高管和其他员工的诉讼。如果法院发现我们修订和重述的公司注册证书中的专属法院条款在诉讼中不适用或不可执行，我们可能会产生与在其他司法管辖区解决争议相关的额外费用，这可能会损害我们的运营结果。

未来出售和发行我们的普通股或购买普通股的权利，包括根据我们的股权激励计划，可能会导致我们股东的所有权百分比进一步稀释，并可能导致我们的股价下跌。

未来将需要额外的资金来继续我们计划中的业务。在一定程度上，我们通过发行股权证券筹集额外资本，我们的股东可能会经历严重的稀释。我们可以在一次或多次交易中以我们不时确定的价格和方式出售普通股、可转换证券或其他股权证券。如果我们在不止一笔交易中出售普通股、可转换证券或其他股权证券，投资者可能会因随后的出售而被严重稀释。这些出售还可能导致我们现有股东的实质性稀释，新的投资者可能获得优于我们现有股东的权利。

根据IO Biotech，Inc.2021年股权激励计划(2021年股权计划)，我们被授权向我们的员工、董事和顾问授予股票期权和其他基于股权的奖励。此外，根据IO Biotech，Inc.2023年激励奖励计划(2023年激励计划)，我们有资格向员工授予股票期权和其他基于股权的奖励，作为他们加入我们的激励。根据2021年股权计划和2023年激励计划授予的股权奖励将对我们的股东造成稀释。根据2021年股权计划为发行预留的普通股数量将于2022年1月1日至2031年1月1日期间的每个日历年度的1月1日自动增加，增加的金额相当于(1)每次自动增持日期前一个日历月最后一天我们普通股已发行股票总数的4%；或(2)我们董事会在适用的1月1日之前确定的较少数量的普通股。如果我们的董事会选择每年以最大金额增加未来可供授予的股票数量，我们的股东可能会经历额外的稀释，这可能会导致我们的股价下跌。根据2023年激励计划，预留供发行的最高股份数量为1,976,427股。

我们不打算为我们的普通股支付股息，因此任何回报都将限于我们股票的价值。

我们目前预计，我们将为业务的发展、运营和扩张保留未来的收益，在可预见的未来不会宣布或支付任何现金股息。因此，股东的任何回报都将仅限于其股票的增值。

我们是一家“新兴成长型公司”和一家“较小的报告公司”，适用于新兴成长型公司和较小的报告公司的披露要求降低，可能会降低我们的普通股对投资者的吸引力。

我们是JumpStart Our Business Startups Act(JOBS Act)中定义的“新兴成长型公司”，我们打算利用适用于其他非新兴成长型公司的上市公司的一些报告豁免要求，包括：

此外，作为一家“新兴成长型公司”，JOBS法案允许我们推迟采用适用于上市公司的新的或修订后的会计声明，直到此类声明适用于私营公司，除非我们后来不可撤销地选择不利用这一豁免。根据《就业法案》，我们选择使用这一延长的过渡期。因此，我们的财务报表可能无法与发行人的财务报表相比较，后者必须遵守适用于上市公司的新会计准则或修订后的会计准则的生效日期，这可能会使我们的财务状况与其他上市公司的财务报表进行比较变得更加困难。我们将一直是一家新兴的成长型公司，直到以下最早的一天：(1)我们首次公开募股五周年后的财政年度结束；(2)我们的年度总收入达到12.35亿美元或更多的财政年度的最后一天；(3)我们在之前三年期间发行了超过10亿美元的不可转换债务证券的日期；以及(4)截至该财政年度第二季度末，我们非关联公司持有的普通股市值超过7.00亿美元的任何财政年度结束。

我们也是一家较小的报告公司，这意味着我们非关联公司持有的股票的市值不到7亿美元，我们在最近结束的财年的年收入不到1亿美元。规模较小的报告公司可能会利用某些减少的披露义务，其中包括在我们的Form 10-K年度报告中只提供两年的经审计财务报表，与新兴成长型公司类似，较小的报告公司减少了有关高管薪酬的披露义务。在我们利用这种减少的披露义务的程度上，这也可能使我们的财务报表很难或不可能与其他上市公司进行比较。我们仍将是一家规模较小的报告公司，直到本财年的最后一天：(I)在本财年第二财季结束时，非关联公司持有的我们普通股的市值超过2.5亿美元，并且我们在该已完成的会计年度中的年收入超过1亿美元，或(Ii)截至该财年第二财季结束时，由非关联公司持有的我们普通股的市值超过7亿美元，无论我们的年收入如何。

投资者可能会发现，如果我们依赖这些豁免，我们的普通股吸引力就会降低。如果一些投资者因此发现我们的普通股吸引力下降，我们的普通股可能会有一个不那么活跃的交易市场，我们的股价可能会更加波动。

一般风险因素

作为一家上市公司，我们的运营成本显著增加，我们的管理层需要投入大量时间来实施新的合规举措。

作为一家上市公司，我们承担了大量的法律、会计和其他费用，这是我们作为私人公司没有发生的。此外，经修订的2002年萨班斯-奥克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)，以及后来由美国证券交易委员会和纳斯达克实施的规则，对上市公司提出了各种要求。2010年7月，《多德-弗兰克华尔街改革和消费者保护法案》(Dodd-Frank Act)颁布。多德-弗兰克法案中有重要的公司治理和高管薪酬相关条款，要求美国证券交易委员会在这些领域采取额外的规章制度，如“薪酬话语权”和代理访问。最近的立法允许规模较小的“新兴成长型公司”在更长的时间内实施其中许多要求，从IPO定价之日起最长可达五年。我们利用了这项新立法，但不能保证我们不会被要求比预算或计划更早地执行这些要求，从而产生意外费用。股东激进主义、当前的政治环境以及当前高度的政府干预和监管改革可能会导致大量新的法规和披露义务，这可能会导致额外的合规成本，并影响我们以目前无法预见的方式运营业务的方式。我们的管理层和其他人员需要投入大量时间来实施这些合规计划。此外，这些规则和法规增加了我们的法律和财务合规成本，并使一些活动比我们还是私人公司时更耗时、更昂贵。例如，这些规章制度让我们获得董事和高管责任险变得更加困难和昂贵。

如果不能建立我们的金融基础设施并改进我们的会计系统和控制，可能会削弱我们遵守上市公司财务报告和内部控制要求的能力。

作为一家上市公司，我们在日益苛刻的监管环境中运营，这要求我们遵守萨班斯-奥克斯利法案、纳斯达克的监管、美国证券交易委员会的规章制度、扩大的披露要求、加速的报告要求和更复杂的会计规则。萨班斯-奥克斯利法案要求的公司责任包括对财务报告和披露控制和程序建立公司监督和适当的内部控制。有效的内部控制对我们编制可靠的财务报告是必要的，对帮助防止财务舞弊也很重要。从截至2022年12月31日的财政年度开始，我们必须对我们的财务报告内部控制进行系统和流程评估和测试，以使管理层能够根据萨班斯-奥克斯利法案第404条的要求，在该年度和随后每一年的Form 10-K文件中报告我们对财务报告的内部控制的有效性。在我们首次公开招股之前，我们没有被要求在指定的期限内测试我们的内部控制，因此，我们可能会在满足这些报告要求方面遇到困难。例如，在对截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度财务报表进行审计时，我们和我们的独立注册会计师事务所发现了我们对财务报告的内部控制存在重大弱点。这一重大缺陷以前没有得到纠正，在编制截至2021年12月31日的年度综合财务报表时，公司发现了一个错误，导致重述，正如我们于2021年12月17日提交的当前8-K表格报告中披露的那样。在截至2022年12月31日的年度，这一重大弱点已得到补救，截至2023年12月31日的年度没有发现其他重大弱点，但我们未来在财务报告的内部控制方面可能会遇到进一步的困难。

我们对财务报告的内部控制不会阻止或发现所有错误和欺诈。一个控制系统，无论设计和操作得多么好，都只能提供合理的保证，而不是绝对的保证，保证控制系统的目标将会实现。由于所有控制系统的固有局限性，任何控制评价都不能绝对保证不会发生因错误或舞弊而造成的错误陈述，也不能绝对保证所有控制问题和舞弊情况都会被发现。

如果我们不能及时遵守萨班斯-奥克斯利法案第404条的要求，或者如果我们不能保持适当和有效的内部控制，我们可能无法编制及时和准确的财务报表。如果我们不能提供可靠的财务报告或防止欺诈，我们的业务和运营结果可能会受到损害，投资者可能会对我们报告的财务信息失去信心，我们可能会受到纳斯达克、美国证券交易委员会或其他当局的制裁或调查。

我们的披露控制和程序可能无法阻止或检测所有错误或欺诈行为。

我们必须遵守《交易所法案》的定期报告要求。我们设计我们的披露控制和程序是为了合理地确保我们必须在根据交易所法案提交或提交的报告中披露的信息被累积并传达给管理层，并在美国证券交易委员会规则和表格中指定的时间段内进行记录、处理、汇总和报告。我们相信，任何披露控制和程序或内部控制和程序，无论构思和运作如何完善，都只能提供合理的、而不是绝对的保证，确保控制系统的目标得以实现。

这些固有的局限性包括这样的现实，即决策过程中的判断可能是错误的，故障可能因为简单的错误或错误而发生。例如，我们的董事或高管可能无意中未能披露新的关系或安排，导致我们未能披露任何关联方交易。此外，某些人的个人行为、两个或两个以上人的串通或未经授权超越控制，都可以规避控制。因此，由于我们的控制系统的固有限制，由于错误或欺诈而导致的错误陈述可能会发生，并且不会被发现。

财务会计准则或惯例的未来变化可能会导致不利和意外的收入波动，并对我们报告的经营业绩产生不利影响。

未来财务会计准则的变化可能会导致不利的、意想不到的收入波动，并影响我们报告的财务状况或经营结果。美国的财务会计准则不断受到审查，过去经常出现新的声明和对声明的不同解释，预计未来还会再次出现。因此，我们可能被要求对我们的会计政策做出改变。这些变化可能会影响我们的财务状况和经营结果，或者影响报告这种财务状况和经营结果的方式。我们打算投入资源来遵守不断发展的标准，这种投资可能会导致一般和行政费用的增加，并将管理时间和注意力从商业活动转移到合规活动上。见题为“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析--最近的会计声明”一节。

对我们或我们的客户不利的税收法律或法规的变化可能会对我们的业务、现金流、财务状况或经营结果产生重大不利影响。

新的收入、销售、使用或其他税收法律、法规、规则、法规或法令可能随时颁布，这可能会对我们的业务运营和财务业绩产生不利影响。此外，现有的税收法律、法规、规则、法规或条例可能被解释、更改、修改或适用于我们。例如，TCJA对美国税法进行了许多重大修改。美国国税局和其他税务机关未来对TCJA的指导可能会影响我们，TCJA的某些方面可能会在未来的立法中被废除或修改。例如，《冠状病毒援助、救济和经济安全法》(CARE法案)修改了TCJA的某些条款。此外，目前还不确定各州是否以及在多大程度上将遵守TCJA或任何新颁布的联邦税收立法。例如，美国政府最近颁布了爱尔兰共和法，其中包括大幅改变某些商业实体的税收，包括对某些股票回购征收1%的消费税，从2023年开始的纳税年度生效。如果适用，有可能对股票回购征收1%的消费税，这可能会导致在给定的一年中，比正常的联邦公司税负担更多的税收负担。任何由此产生的纳税义务都可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和流动性产生不利影响。公司税率的变化、与我们业务相关的递延税净资产的变现、外国收益的征税以及根据TCJA或未来改革立法对费用的扣除可能会对我们的递延税项资产的价值产生实质性影响，可能会导致重大的一次性费用，并可能增加我们未来的美国税费。

此外，近期及即将举行的美国总统及国会选举亦可能导致直接影响我们及我们业务的税务法例、监管及政府政策出现重大变动及不确定性。例如，美国政府可能会对商业实体的税收进行重大调整，包括（其中包括）永久提高企业所得税率、提高适用于全球无形低税收入的税率及取消若干豁免，以及对若干类别的收入征收最低税或附加税。这些变化是否会颁布或实施尚不清楚。

不稳定的市场和经济状况可能会对我们的业务、财务状况和股票价格产生严重的不利影响。

全球信贷和金融市场最近经历了极端的波动和混乱，包括美国银行业最近的发展以及乌克兰和中东的地缘政治冲突，导致通货膨胀加剧，流动性和信贷供应减少，消费者信心下降，经济增长下降以及经济和银行系统稳定性的不确定性。无法保证信贷及金融市场及对经济状况的信心不会进一步恶化。我们的整体业务策略可能会受到任何该等经济衰退、波动的营商环境或持续不可预测及不稳定的市况的不利影响。如果目前的股票和信贷市场恶化，可能会使任何必要的债务或股票融资更加困难，成本更高，稀释作用更大。未能及时以优惠条款获得任何必要的融资可能会对我们的增长战略、财务业绩和股价产生重大不利影响，并可能要求我们推迟或放弃临床开发计划。此外，我们目前的一个或多个服务提供商、制造商和其他合作伙伴可能无法在经济衰退中生存，这可能直接影响我们按时和按预算实现候选药物开发目标的能力。

我们将在使用现有现金和现金等价物方面拥有广泛的自由裁量权，并且可能无法有效地使用它们或以增加我们股价价值的方式使用它们。

我们无法确定现有现金及现金等价物的具体用途。我们在运用现有现金和现金等价物方面拥有广泛的自由裁量权，包括营运资金和其他一般企业用途，您和其他股东可能不同意我们如何使用或投资我们的现金和现金等价物。我们的管理层未能有效运用该等资金可能会对我们的业务及财务状况造成不利影响。在使用现金和现金等价物之前，我们可能以不产生收入或损失价值的方式投资现金和现金等价物。这些投资可能不会给我们的投资者带来有利的回报。

我们的内部信息技术系统，或我们的第三方CRO或其他承包商或顾问的信息技术系统，可能会出现故障或遭受安全漏洞，数据丢失或泄漏以及其他中断，这可能导致我们候选产品的开发计划严重中断，危及与我们业务相关的敏感信息或阻止我们访问关键信息，可能使我们承担责任或对我们的业务产生不利影响。

我们越来越依赖信息技术系统、基础设施和数据来运营我们的业务。在日常业务过程中，我们收集、存储和传输机密信息（包括但不限于知识产权、专有商业信息和个人信息）。至关重要的是，我们以安全的方式这样做，以保持此类机密信息的机密性和完整性。我们还将我们的运营要素外包给第三方，因此我们管理着许多可以访问我们机密信息的第三方承包商。

尽管实施了安全措施，但鉴于其规模和复杂性以及他们维护的机密信息量不断增加，我们的内部信息技术系统以及我们的第三方CRO和其他承包商和顾问的信息技术系统可能容易受到故障或其他损坏或服务中断，系统故障，自然灾害，恐怖主义，战争和电信和电力故障的干扰，以及我们的员工、承包商、顾问、业务合作伙伴和/或其他第三方的无意或故意行为，或恶意第三方的网络攻击造成的安全漏洞（包括部署有害的恶意软件、勒索软件、勒索、账户接管攻击、服务降级攻击、拒绝服务攻击、“网络钓鱼”、“或社会工程及其他影响服务可靠性及威胁资料的保密性，完整性及可用性的手段），从而可能危害我们的系统基础设施或导致资料外泄。我们已制定技术安全措施和灾难恢复计划，以减轻我们对这些漏洞的风险，但这些措施可能没有充分设计或实施，以确保我们的运营不会中断或数据安全漏洞不会发生。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序丢失或损坏，或机密或专有信息的不适当披露，我们可能会承担责任和声誉损失。

黑客和数据窃贼越来越复杂，他们操作大规模和复杂的自动化攻击，这些攻击可能直到发生后才被发现。我们无法向您保证，我们的数据保护工作和我们在信息技术方面的投资将防止重大故障、数据泄露、我们系统的违规或其他网络事件，这些事件可能对我们的声誉、业务、运营或财务状况产生重大不利影响。例如，如果发生此类事件并导致我们的运营中断，则可能导致我们的项目严重中断，并可能延迟我们候选产品的开发。此外，我们候选产品的临床试验数据丢失可能导致我们的上市批准工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。此外，我们内部信息技术系统的重大中断或安全漏洞可能导致机密信息（包括商业秘密或其他知识产权、专有业务信息和个人信息）的丢失、盗用和/或未经授权的访问、使用或披露，或阻止访问，这可能对我们造成财务、法律、业务和声誉方面的损害。与所有企业一样，我们可能会越来越多地受到勒索软件或其他恶意软件的影响，这些恶意软件可能会严重破坏我们的业务运营，或禁用或干扰对重要数据或流程的必要访问。最近许多这种性质的攻击还涉及敏感或机密的个人或专有信息或知识产权的泄露和披露，而受害公司没有向网络罪犯支付大量赎金。例如，任何此类事件导致未经授权访问、使用、披露、不可用或损害个人或其他敏感或基本信息（包括有关我们的临床试验受试者或员工的个人信息）的完整性，可能会直接损害我们的声誉，迫使我们遵守联邦和/或州违反通知法律和外国法律同等规定，使我们受到强制性纠正措施，增加我们为防范此类信息安全漏洞而产生的成本，例如增加技术投资，使关键人员无法履行职责或在整个组织内进行沟通，以及根据保护个人信息隐私和安全的法律法规，使我们面临罚款和其他责任，这可能导致重大的法律和财务风险以及声誉损害，可能对我们的业务产生不利影响。

减轻网络安全风险的成本很高，而且未来可能会增加。这些成本包括但不限于保留网络安全提供商的服务;现有和未来网络安全、数据保护和隐私法律法规产生的合规成本;以及与维护冗余网络、数据备份和其他损害缓解措施有关的成本。我们也不能确定我们现有的保险范围将继续以可接受的条款提供，或足以覆盖安全事故或违规行为可能导致的潜在重大损失，或保险公司不会拒绝承保任何未来索赔。

作为一家全球性公司，我们的运营使我们面临各种风险，我们未能管理这些风险可能会对我们的业务、经营业绩、现金流、财务状况和/或前景产生不利影响。

由于在全球开展业务，我们面临着重大的运营风险，例如：

如果这些风险中的一个或多个实现，它可能会对我们的业务，经营业绩，现金流，财务状况和/或前景产生重大不利影响。

全球经济和政治不稳定和冲突，如俄罗斯和乌克兰的冲突以及中东的冲突，可能对我们的业务、财务状况或经营业绩产生不利影响。

我们的业务可能会受到美国和外国司法管辖区内不稳定的经济和政治状况以及地缘政治冲突的不利影响，例如乌克兰冲突和中东冲突。虽然我们目前在俄罗斯或乌克兰没有任何行动，但目前的军事冲突和相关制裁，以及出口管制或可能由美国、欧盟或俄罗斯等国家和地区发起的行动(例如，潜在的网络攻击、能源流动中断、供应链中断等)。和其他潜在的不确定性可能会对我们的业务产生不利影响。我们的某些临床试验地点位于以色列，中东的冲突可能会推迟、限制或阻碍正在进行的、计划中的或未来的试验，并影响患者的登记和保留。无法招募或留住患者，以及临床试验的限制或延迟可能会增加成本，并导致产品开发方面的挫折。如果地缘政治紧张局势未能缓解或进一步恶化，可能会颁布额外的政府制裁措施，对全球经济产生不利影响，这可能会对我们的业务、财务状况或运营结果产生不利影响。

我们或我们所依赖的第三方可能受到地震、火灾或其他自然灾害和/或恐怖主义的不利影响，而我们的业务连续性和灾难恢复计划可能无法充分保护我们免受严重灾难的影响。

如果地震、火灾、其他自然灾害、恐怖主义和类似的不可预见事件使我们无法使用我们总部或其他设施的全部或很大一部分，我们可能很难，甚至在某些情况下，不可能在很长一段时间内继续我们的业务。我们没有灾难恢复或业务连续性计划，可能会由于我们的内部或第三方服务提供商灾难恢复和业务连续性计划缺失或性质有限而产生巨额费用，这可能会对我们的业务产生重大不利影响。此外，气候变化对一般经济状况，特别是药品制造和分销行业的长期影响尚不清楚，能源供应、需求或可用能源的变化以及与能源生产和交付相关的监管和其他成本可能会影响我们运营业务所需的商品和服务的可用性和成本，包括原材料和其他自然资源。此外，我们供应链中的某些方在单一地点运营，增加了它们在自然灾害或其他突发、不可预见和严重不良事件中的脆弱性。如果这样的事件影响到我们的供应链，可能会对我们进行临床试验的能力、我们的开发计划和业务产生实质性的不利影响。

我们受到美国和外国的某些反腐败、反洗钱、出口管制、制裁和其他贸易法律和法规的约束。任何违反此类法律的行为，我们都可能面临严重后果。

美国和外国的反腐败、反洗钱、出口管制、制裁和其他贸易法律法规(统称为贸易法)禁止公司及其员工、代理人、CRO、法律顾问、会计师、顾问、承包商和其他合作伙伴授权、承诺、提供、提供、招揽或直接或间接接受公共或私营部门收款人的腐败或不当付款或任何其他有价值的东西。违反贸易法可能导致大量刑事罚款和民事处罚、监禁、失去贸易特权、取消资格、重新评估税收、违反合同和欺诈诉讼、声誉损害和其他后果。我们与政府机构或政府附属医院、大学和其他组织的官员和员工有直接或间接的互动。我们还预计将继续我们在美国以外的活动，随着时间的推移，这一活动可能会增加。我们预计将依赖第三方进行研究、临床前研究和临床试验，和/或获得必要的许可、许可证、专利注册和其他市场批准。我们可能被要求对我们的人员、代理或合作伙伴的腐败或其他非法活动负责，即使我们没有明确授权或事先知道此类活动。

如果我们不遵守环境、健康和安全法律法规，我们可能会被罚款或罚款，或者产生成本，这可能会对我们的业务成功产生实质性的不利影响。

我们以及与我们共享设施的第三方必须遵守许多环境、健康和安全法律和法规，包括管理实验室程序以及处理、使用、储存、处理和处置危险材料和废物的法律和法规。我们的每一项行动都涉及使用危险和易燃材料，包括化学品、生物和放射性材料。我们的每一项业务都会产生危险废物产品。我们通常与第三方签订合同，处理这些材料和废物。我们不能消除这些材料造成污染或伤害的风险。如果我们或与我们共享设施的第三方使用危险材料造成污染或伤害，我们可能要对由此造成的任何损害负责，任何责任都可能超出我们的资源范围。我们还可能产生与民事或刑事罚款和处罚相关的巨额费用。

虽然我们维持工人补偿保险，以支付因使用危险材料导致员工受伤而可能产生的成本和开支，但该保险可能不足以支付潜在的责任。尽管我们承保一般责任保险，但我们并不承保与我们储存或处置生物、危险或放射性材料有关的环境责任或有毒侵权索赔，而且我们的一般责任保险可能不会为任何潜在责任提供足够的保险。

此外，为了遵守当前或未来的环境、健康和安全法律法规，我们可能会产生巨额成本。这些现行或未来的法律法规可能会损害我们的研究和开发。不遵守这些法律法规也可能导致巨额罚款、处罚或其他制裁。

我们可能会受到证券集体诉讼的影响。

过去，证券集体诉讼往往是在一家公司的证券市场价格下跌后对其提起的。这一风险与我们特别相关，因为制药公司近年来经历了大幅的股价波动。如果我们面临这样的诉讼，可能会导致巨额成本，并转移管理层的注意力和资源，这可能会损害我们的业务。

如果证券或行业分析师不发表关于我们业务的研究报告，或发表不准确或不利的研究报告，我们的股价和交易量可能会下降。

我们普通股的交易市场将在一定程度上取决于证券或行业分析师发布的关于我们或我们业务的研究和报告。证券和行业分析师目前不会，也可能永远不会发表对我们公司的研究。如果没有或只有极少数证券分析师开始报道我们，或者如果行业分析师停止报道我们，我们普通股的交易价格可能会受到负面影响。如果追踪我们的一位或多位分析师下调了我们的普通股评级，或者发表了关于我们业务的不准确或不利的研究报告，我们的普通股价格可能会下跌。如果这些分析师中的一位或多位停止对我们的报道或未能定期发布有关我们的报告，对我们普通股的需求可能会减少，这可能会导致我们的普通股价格和交易量下降。

未能满足投资者和利益相关者对环境、社会和公司治理或“ESG”问题的期望，可能会损害我们的声誉。

某些投资者、员工和其他利益相关者越来越关注ESG问题。此外，与上市公司ESG实践相关的公众利益和立法压力继续增长。如果我们的ESG实践未能满足投资者、员工或其他利益相关者在环境管理、董事会和员工多样性、人力资本管理、公司治理和透明度等领域对负责任的企业公民不断变化的期望和标准，我们的声誉、品牌、对投资者的吸引力和员工留任可能会受到负面影响，这可能会对我们的业务或财务状况产生重大不利影响。

项目1B。未恢复解决了员工的意见。

没有。

项目1C。网络安全风险管理、战略和治理

风险管理和战略

我们定期评估网络安全威胁的风险，监控我们的信息系统的潜在漏洞，并根据我们的信息和网络安全政策、流程和做法测试这些系统。我们维护网络安全事件响应计划，该计划建立了一个由我们的信息技术主管领导的事件响应团队，并描述了我们对网络安全事件的响应协议。为了帮助保护我们的信息系统免受网络安全威胁，我们使用各种安全工具，旨在帮助及时识别、上报、调查、解决安全事件并从安全事件中恢复。对网络安全威胁的评估是我们整体风险管理流程的一部分。

我们聘请了顾问和其他第三方协助我们评估网络安全威胁的风险，并评估我们的网络安全预防和应对系统和程序。有时，我们可能会聘请第三方协助管理和缓解特定威胁。

我们要求我们的每一家重要的第三方服务提供商同意，它将实施和维护与适用法律一致的适当安全措施，实施和维护与我们合作相关的合理安全措施，并及时报告任何可能影响我们公司的可疑违反其安全措施的行为。

治理

我们的董事会作为一个整体并通过审计委员会负责监督风险管理，包括监督来自网络安全威胁的风险，并与管理层讨论我们面临的主要风险，包括来自网络安全威胁的风险，它们对我们的潜在影响，以及我们采取的管理步骤。

我们的信息技术主管向首席财务官汇报，负责预防、检测、缓解和补救网络安全风险。目前担任这一职务的个人在信息技术和网络安全方面拥有20多年的经验。我们的信息技术负责人领导一个事件响应团队，其中包括执行管理层成员，包括我们的法律团队成员，负责评估和管理重大网络安全风险，并向我们的执行管理委员会和披露委员会通报潜在的重大网络安全事件。执行管理层至少每季度向我们的审计委员会提供有关我们网络安全风险概况的最新信息。

网络安全威胁

截至本报告日期，我们尚未确定对我们的业务战略、运营结果或财务状况产生重大影响的网络安全威胁，包括之前的任何网络安全事件造成的威胁。然而，我们和我们的第三方服务提供商一直是网络安全威胁的目标，我们预计这些威胁将继续下去。有关网络安全威胁风险的更多信息，请参阅本年度报告表格10-K中的第1A项“风险因素”。

项目1D。第16节高级职员和董事规则10b5-1计划。

没有。

项目2.专业人员佩尔特斯。

我们租用了一个拥有约622平方米办公空间的设施作为我们的主要办公室，该办公室位于丹麦哥本哈根北部的COBIS，Ole Maaløes Vej 3，DK-2200。租约将于2027年12月到期。我们还在丹麦哥本哈根北部DK-2200的COBIS，Ole Maaløes Vej 3租用实验室空间。租约将于2027年12月到期。

在美国，我们在纽约租用办公空间，位于纽约州东29街430号，在马里兰州租用实验室空间，位于马里兰州罗克维尔C套房菲舍尔5640号。纽约租约将于2027年1月到期，马里兰州租约将于2027年5月到期。

对于我们的英国团队，我们租用了位于英国纽波特朗斯通商业园1号的办公空间。租约将于2025年5月到期。

我们相信，我们现有的设施足以满足我们目前的需求，并将根据需要以商业合理的条件提供适当的额外或替代空间，以适应我们未来业务的任何扩张。

第3项：法律新闻洋流。

有时，我们可能会成为诉讼的一方，或受到正常业务过程中附带索赔的影响。虽然诉讼和索赔的结果不能确切地预测，但我们目前相信这些普通课程事项的最终结果不会对我们的业务产生实质性的不利影响。无论结果如何，由于辩护和和解成本、管理资源分流等因素，诉讼可能会对我们产生不利影响。我们目前不是任何实质性法律程序的一方。

第四项：地雷安全TY披露。

不适用。

标准杆T II

项目5.标记注册人普通股、相关股东事项和发行人购买股权证券的ET。

普通股市场信息

我们的普通股在纳斯达克全球精选市场上市，代码为“IOBT”。

股利政策

我们从未宣布或支付过我们普通股的任何股息。我们预计我们将保留我们所有的 未来收益(如果有的话)，用于我们的业务运营和扩展，不预期支付现金股息 在可预见的未来。

股东

截至2024年2月26日，我们有65,880,914股普通股流通股，由13名登记在册的持有者持有。实际的股东人数超过了这一记录持有人的人数，包括作为受益者的股东，但其股票由经纪人和其他被提名者以街头名义持有。这一数量的登记持有人也不包括其股份可能由其他实体以信托形式持有的股东。

股权补偿计划

下表详细介绍了截至2023年12月31日我们现有股权薪酬的相关信息：

见“项目8.财务报表和补充数据--合并财务报表附注--附注11.基于权益的补偿”，以获得关于授权发行注册人权益证券的补偿计划的补充资料。

收益的使用

最近出售的未注册证券

2023年8月9日，我们完成了一项私募交易(私募)，其中我们向买方(认股权证)发行并出售了(I)总计37,065,647股本公司普通股，面值0.001美元(普通股)，以及(Ii)37,065,647股认股权证，以购买最多37,065,647股普通股，面值0.001美元。根据《证券法》第4(A)(2)节的规定，私募中的证券发售和出售被豁免登记为发行人不涉及公开发行的交易。买方购入该等证券仅作投资用途，并不是为了出售或与其任何分销相关而出售，而在私募发行的证券上已贴上适当的图示。每个购买者都是经认可的人，并有足够的机会获得关于公司的信息。参与此次私募的共同配售代理是摩根士丹利有限责任公司和派珀·桑德勒公司。

在扣除320万美元的承销折扣、佣金和其他发行成本后，我们从私募中筹集了7190万美元的净收益。本公司并无直接或间接向本公司任何董事、高级职员(或其联系人)或拥有本公司任何类别股权证券百分之十或以上的人士或任何其他联营公司支付承销折扣及佣金或发售费用。

使用注册证券所得收益

2021年11月9日，我们完成了首次公开募股，发行和出售了8,222,500股普通股，每股面值0.001美元，其中包括根据承销商行使购买额外普通股选择权而出售的1,072,500股普通股。本次首次公开发售股份的发售是根据S-1表格登记声明(文件第333-260301号)根据证券法进行登记的，该登记声明于2021年10月15日提交给美国证券交易委员会，随后经修订并于2021年11月4日宣布生效，以及其中包含的招股说明书(招股说明书)。此次IPO的承销商是摩根士丹利公司、杰富瑞公司、考恩公司和凯鹏华盈美国公司。

在扣除800万美元的承销折扣和佣金以及我们应支付的380万美元的其他发售费用后，我们从IPO中筹集了1.033亿美元的净收益。本公司并无直接或间接向本公司任何董事、高级职员(或其联系人)或拥有本公司任何类别股权证券百分之十或以上的人士或任何其他联营公司支付承销折扣及佣金或发售费用。

正如招股说明书所述，我们首次公开募股所得资金的计划用途没有重大变化。

发行人及关联方购买股权证券

没有。

第六项。[R已保存].

项目7.管理Element对财务状况和经营结果的讨论和分析。

你应该阅读以下关于我们的财务状况和经营结果的讨论和分析，以及本年度报告后面包括的综合财务报表和这些报表的相关附注。除了历史财务信息外，以下讨论还包含前瞻性陈述，反映我们涉及风险和不确定因素的计划、估计、信念和预期。我们的实际结果和事件的时间可能与这些前瞻性陈述中讨论的大不相同。可能引起或促成这些差异的因素包括下文和本年度报告其他部分讨论的因素，特别是第一部分第1A项。“风险因素”和“有关前瞻性陈述的特别说明”。

概述

我们是一家临床阶段的生物制药公司，基于我们的T-Win®平台开发新型的免疫调节治疗性癌症疫苗。我们的T-WIN候选产品旨在通过刺激T细胞对IDO+和/或PD-L1+靶阳性细胞的激活和扩张来杀死TME中的肿瘤细胞和免疫抑制细胞，从而调节TME，创造更有利于炎症的环境，并通过释放效应器T细胞的肿瘤杀伤作用来增强抗肿瘤活性。我们认为，这可能代表着癌症管理的范式转变，我们的候选产品有潜力推进肿瘤学治疗范式，扩大黑色素瘤和其他肿瘤类型的治疗效果。我们的主要治疗性癌症候选疫苗IO102-IO103旨在针对IDO和PD-L1介导的免疫抑制机制。在一项对30名转移性黑色素瘤患者进行的单臂1/2期临床试验中，IO102-IO103与抗PD-1检查点抑制剂nivolumab联合使用，通过增加仅用抗PD-1抗体报告的ORR，证明了概念的正确性。这种联合疗法诱导了有意义的肿瘤消退，并以良好的耐受性实现了快速、深入和持久的反应，而不会增加在该患者群体中使用抗PD-1单一疗法所看到的全身毒性。安全性是本试验的主要终点，免疫反应是次要终点，临床疗效是第三终点。本试验的临床疗效终点包括OR、PFS和OS。在这项试验中，根据RECIST 1.1，我们观察到确认的ORR为73%，CRR为50%，PFS为25.5个月。基于这些结果，IO102-IO103联合培溴利珠单抗被FDA批准用于治疗不可切除/转移性黑色素瘤，我们启动了一项全球3期试验。

2022年5月，我们招募了第一名患者参加IO102-IO103联合培溴利珠单抗作为晚期黑色素瘤潜在一线治疗药物的潜在注册第三阶段试验，即IOB-013/KN-D18试验。我们在2023年6月随机选择了225名患者，并在2023年11月完全纳入了试验。2023年6月14日，我们宣布修改了方案，并将参加第三阶段试验的患者数量从最初的300名患者增加到修订后的380名患者，这可能会加快达到PFS主要终点的时间，这是一种基于事件的分析，将在试验中登记226个事件(进展或死亡)时进行评估。主端点以89%供电，以检测0.65的危险比。第三阶段试验方案计划在225名患者随机后12个月进行ORR中期分析；如果研究组与对照组相比ORR在统计学上有非常显著的改善，p值为

我们能否从产品销售中获得足够的收入以实现盈利，将在很大程度上取决于我们的一个或多个候选产品的成功开发和最终商业化。到目前为止，我们的业务资金主要来自发行可转换优先股、可转换票据、普通股、首次公开募股和私募的净收益总计3.606亿美元。2023年8月9日，我们完成了私募，在扣除320万美元的发售费用后，我们筹集了7190万美元的净收益。自成立以来，我们一直存在严重的运营亏损。截至2023年12月31日和2022年12月31日止年度，我们的净亏损分别为8,610万美元和7,150万美元。截至2023年12月31日，我们的累计赤字为2.638亿美元，现金和现金等价物为1.432亿美元。

用于支付运营费用的现金受到我们支付这些费用的时间的影响，这反映在我们的应付账款和应计费用的变化中。我们预计在可预见的未来将继续出现净亏损，我们预计将继续产生重大的研发费用以及一般和行政费用。特别是，我们预计随着我们继续开发我们的候选产品并寻求监管部门的批准，以及雇用更多的人员，向外部顾问、律师和会计师支付费用，以及产生与上市公司相关的其他增加的成本，我们的费用将会增加。此外，如果我们寻求并获得监管机构的批准将任何候选产品商业化，我们还将产生与任何此类产品的商业化和营销相关的更多费用。我们的净亏损可能会在季度间和年度间大幅波动，这取决于我们临床试验的时间以及我们在其他研究和开发活动上的支出。

根据我们目前的运营计划，我们相信，截至2023年12月31日，我们现有的现金和现金等价物为1.432亿美元，将足以继续为我们的开发活动提供资金，直至2025年第四季度。我们基于可能被证明是错误的假设做出了这一估计，我们可能会比预期更早耗尽可用的资本资源。为了在这一点之后为我们的业务提供资金，我们将需要筹集额外的资本，尽管我们成功地通过私募筹集了额外的资本，但不能保证，而且我们未来可能无法再次成功地追求这一点。

到目前为止，我们还没有任何产品被批准销售，因此没有产生任何产品收入。除非我们成功完成一个或多个候选产品的开发并获得监管部门的批准，否则我们预计不会从产品销售中获得任何收入。如果我们的任何候选产品获得监管机构的批准，我们预计将产生与产品销售、营销、制造和分销相关的巨额商业化费用，以及相关的监管和合规成本。因此，在我们能够产生可观的产品收入之前，我们预计将通过股权发行、债务融资或其他资本来源(包括合作、许可证或类似安排)来满足我们的现金需求。然而，我们可能无法在需要时或在优惠条件下筹集额外资金或达成此类其他安排，如果有的话。任何未能在需要时筹集资金的情况都可能对我们的财务状况以及我们执行业务计划和战略的能力产生负面影响，包括我们的研究和开发活动。如果我们无法筹集资金，我们将需要推迟、减少或终止计划中的活动，以降低成本。

经营成果的构成部分

运营费用

自成立以来，我们的运营费用主要包括研发费用以及一般和行政成本。

研究与开发

我们的研究和开发费用主要包括开发我们的候选产品和我们的药物发现努力所产生的成本，其中包括：

我们在发生研发费用的期间支出所有研发费用。某些研发活动的成本是根据使用我们的供应商和第三方服务提供商提供给我们的信息和数据对完成特定任务的进度进行评估而确认的。

我们不时地从公共和私人基金获得拨款，用于我们的研究和开发项目。某一特定期间的赠款收入确认为费用偿还，通常是根据我们在该期间在具体项目上花费的时间和费用计算的。

对于每年高达2500万丹麦克朗的研发成本造成的税收损失，我们历来符合在丹麦获得每年高达550万丹麦克朗的税收抵免的要求。税收抵免在综合经营报表中作为研究和开发费用的减少列报。

我们在多个研发项目中使用我们的人员和基础设施资源，旨在识别和开发候选产品。我们通常没有逐个项目跟踪我们的研发费用。在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度内，我们几乎所有的直接研发费用都是IO102-IO103，主要包括外部成本，例如顾问、代表我们进行研发活动的第三方合同组织、与生产临床前和临床材料相关的成本，包括支付给合同制造商的费用，以及与执行我们正在进行和计划中的临床前研究和临床试验相关的实验室和供应商费用。

我们预计，在可预见的未来，随着我们继续投资于与开发我们的候选产品相关的研究和开发活动，包括进行临床试验、制造和以其他方式推进我们的计划，我们将产生巨额研究和开发费用。进行必要的临床研究以获得监管部门批准的过程既昂贵又耗时，我们候选产品的成功开发也非常不确定。

由于与产品开发以及我们的候选产品和计划的当前开发阶段相关的众多风险和不确定性，我们无法合理地估计或知道完成我们候选产品或计划的剩余开发所需的性质、时间和估计成本。我们也无法预测我们是否、何时或在多大程度上将获得批准，并从我们候选产品的商业化和销售中获得收入。我们候选产品的临床前研究、临床试验和开发的持续时间、成本和时间将取决于各种因素，包括：

我们可能永远不会成功地让我们的任何候选产品获得监管部门的批准。我们可能会从我们的临床前研究和临床试验中获得意想不到的结果。我们可能会选择停止、推迟或修改一些候选产品的临床试验，或者专注于其他产品。这些因素的任何一个结果的变化都可能意味着与我们当前和未来的临床前和临床候选产品的开发相关的成本和时间的重大变化。例如，如果FDA或其他监管机构要求我们进行超出我们目前预期的完成临床开发所需的临床试验，或者如果我们在执行或登记我们的任何临床前研究或临床试验方面遇到重大延误，我们可能需要花费大量额外的财政资源和时间来完成临床前和临床开发。

研发活动占我们运营费用的很大一部分。随着我们继续实施我们的业务战略，我们预计在可预见的未来将产生巨额的研发费用，其中包括通过临床开发和其他候选产品进一步进入临床开发来推进IO102-IO103，扩大我们的研发努力，包括招聘更多的人员来支持我们的研发努力，以及为成功完成临床试验的我们的候选产品寻求监管批准。此外，处于临床开发后期的候选产品通常比处于临床开发早期阶段的候选产品产生更高的开发成本，这主要是因为后期临床试验的规模和持续时间都有所增加。因此，随着我们的候选产品进入临床开发的后期阶段，我们预计我们的研究和开发费用将会增加。然而，我们认为目前不可能通过商业化来准确预测特定计划的总费用。与我们的任何候选产品的成功商业化相关的因素有很多，包括未来的试验设计和各种法规要求，其中许多因素目前无法根据我们的开发阶段准确确定。

一般和行政费用

我们的一般和行政费用主要包括人员成本、折旧费用和其他外部专业服务费用，包括与专利和公司事务、人力资源、审计和会计服务有关的法律费用，以及未包括在研发费用中的设施相关费用。人员成本包括工资、福利和基于股权的薪酬支出，用于我们的人员在行政、财务和会计、业务运营和其他行政职能方面的支出。我们预计将继续产生大量的一般和行政费用，以支持我们持续的研发活动、制造活动，并继续作为一家上市公司运营。这些成本可能包括留住关键人员、外部顾问、律师和会计师的费用，以及与上市公司相关的成本，例如与保持遵守纳斯达克上市规则和美国证券交易委员会要求相关的服务费用、董事和高管保险费以及投资者关系成本。

其他收入(费用)，净额

我们的其他收入(费用)，净额包括：

经营成果

截至二零二三年及二零二二年十二月三十一日止年度之比较

以下是我们的行动结果：

研究和开发费用

研究和开发费用包括：

截至2023年12月31日的一年，研发费用为6780万美元，而截至2022年12月31日的一年为4700万美元。2,080万美元的增加主要是由于我们的IO102-IO103候选治疗性疫苗的临床前研究和临床试验相关活动的增加，包括继续执行我们的第三阶段临床试验，1380万美元，与我们的IO102-IO103治疗性产品候选产品的制造活动相关的化学、制造和控制活动的成本增加550万美元，以及主要与一次性股权补偿费用相关的220万美元的增加，但被顾问和其他成本减少60万美元所抵消。

一般和行政费用

一般和行政费用包括：