美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格10-K

(标记一)

截至本财政年度止十二月三十一日，2023

或

过渡期间的报告 到

佣金文件编号001-38663

Gritstone Bio公司

(注册人的确切姓名载于其章程)

(510) 871-6100

注册人的电话号码，包括区号

根据该法第12(B)条登记的证券：

根据该法第12(G)条登记的证券：无

如果注册人是证券法第405条规定的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示。是 ☐ 不是 ☒

用复选标记表示注册人是否不需要根据该法第13或15(D)条提交报告。是 ☐ 不是 ☒

用复选标记表示注册人是否：(1)在过去12个月内(或注册人需要提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13或15(D)条要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内一直遵守此类提交要求。是 ☒ 不是 ☐

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是 ☒ 不是 ☐

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。

如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易所法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层对编制或发布其审计报告的注册会计师事务所根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编第7262(B)节)第404(B)条对财务报告进行的内部控制的有效性进行了评估。☐

如果证券是根据该法第12(B)条登记的，应用复选标记表示登记人的财务报表是否反映了对以前发布的财务报表的错误更正。☐

用复选标记表示这些错误更正中是否有任何重述需要对注册人的任何执行人员在相关恢复期间根据第240.10D-1(B)条收到的基于激励的补偿进行恢复分析。☐

用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如《交易法》第12b-2条所定义)。是 ☐ 不是 ☒

截至2023年6月30日(注册人最近完成的第二财季的最后一个营业日)，非关联公司持有的注册人普通股的总市值约为$173.7万美元，基于纳斯达克股票市场有限责任公司2023年6月30日报告的注册人普通股的收盘价为每股1.95美元。每位高管、董事以及持有5%或以上已发行普通股的人持有的登记公司普通股已被排除在外，因为这些人可能被视为登记公司的关联公司。这一计算并不反映出于任何其他目的确定某些人是注册人的附属机构。关于注册人的执行人员、董事和主要股东的证券持有量的进一步信息以引用的方式列入或并入本10-K表格年度报告第三部分第12项中。

截至2024年3月1日，注册人发行的普通股数量为98,065,594.

以引用方式并入的文件

注册人的最终委托书中与2024年股东周年大会有关的部分以引用方式并入本年度报告的10-K表格第III部分，在此有所注明。这样的最终委托书将在与本报告相关的财政年度后120天内提交给美国证券交易委员会。除通过引用明确包含在本年度报告中的10-K表格信息外，委托书不应被视为提交为本年度报告的一部分。

目录表

标准杆T I

关于前瞻性陈述的说明

表格10-K上的本年度报告，包括第一部分第一项中的“业务”和第二部分第七项中的“管理层对财务状况和经营业绩的讨论和分析”，包含1934年证券交易法第21 E条（经修订）所指的“前瞻性陈述”。除了历史事实陈述之外，本年度10-K表格报告中包含的所有陈述都可以被视为前瞻性陈述。在某些情况下，您可以通过“目标”、“预期”、“假设”、“相信”、“设想”、“继续”、“可能”、“到期”、“估计”、“预期”、“目标”、“打算”、“可能”、“目标”、“计划”、“预测”、“潜在”、“定位”、“寻求”、“应该”、“目标”、“将”、“预期”预期“、”预期“预期“将”和其他类似的表达，是预测或指示未来的事件和未来的趋势，或否定这些术语或其他类似的术语。这些前瞻性陈述包括但不限于以下陈述：

这些陈述与未来事件或我们未来的财务表现有关，涉及已知和未知的风险、不确定因素和其他因素，可能会导致我们的实际结果、表现或成就与这些前瞻性陈述明示或暗示的任何未来结果、表现或成就大不相同。可能导致实际结果与当前预期大相径庭的因素包括下列因素：第1A项。风险因素“并在本年度报告的其他地方以表格10-K。本年度报告中有关Form 10-K的任何前瞻性陈述均反映了我们当前的观点

这些风险、不确定性和假设与我们的经营、经营结果、行业和未来增长有关。鉴于这些不确定性，您不应过度依赖这些前瞻性陈述。除非法律要求，我们没有义务以任何理由更新或修改这些前瞻性陈述，即使未来有新的信息可用。

这份Form 10-K年度报告还包含关于我们的行业、我们的业务和我们的候选产品市场的估计、预测和其他信息，包括关于我们候选产品的估计患者人口和市场规模的数据，以及关于我们管理层准备的市场研究、估计和预测的数据。基于估计、预测、预测或类似方法的信息固有地受到不确定因素的影响，实际事件或情况可能与该信息所反映的事件和情况大不相同。除非另有明确说明，否则我们从报告、研究调查、研究和第三方准备的类似数据、行业、医疗和一般出版物、政府数据和类似来源获得这些行业、商业、市场和其他数据。在某些情况下，我们没有明确提及这些数据的来源。在这方面，当我们在任何段落中提到这类数据的一个或多个来源时，除非另有明文规定或上下文另有要求，否则应假定同一段落中出现的这类其他数据来自相同的来源。

此外，“我们相信”的声明和类似的声明反映了我们对相关主题的信念和意见。这些陈述是基于截至本年度报告Form 10-K提供给我们的信息，虽然我们认为这些信息构成了此类陈述的合理基础，但此类信息可能是有限或不完整的，我们的陈述不应被解读为表明我们已对所有相关信息进行了详尽的调查或审查。这些陈述本质上是不确定的，告诫投资者不要过度依赖这些陈述。

关于公司参考资料的说明

除文意另有所指外，本10-K表格年度报告中的术语“格里斯通”、“公司”、“我们”、“我们”和“我们”均指格里斯通生物公司及其子公司。

项目1.BU天真的。

概述和战略

我们是一家临床阶段的生物技术公司，专注于将免疫学见解与专有技术和能力相结合，以开发下一代疫苗。具体地说，我们发现、开发、制造和提供基于疫苗的抗癌和传染病免疫疗法候选药物。我们的目标是通过利用疫苗创新来释放更强大和更持久的免疫力。我们的目标是通过利用我们的内部能力和技术来解决目前可用的疫苗和免疫疗法的缺点，从而实现这一目标。

免疫系统处于许多疾病的连接点，我们认为免疫反应调节是几个变革性产品类别的核心。最近的进展表明，T细胞是癌症免疫治疗成功的核心，也是消除病毒感染细胞的关键。我们相信，我们专注于产生抗原特异性T细胞，特别是具有挑战性但关键的细胞毒性CD8+T细胞亚类的科学方法，具有推动变革性治疗和预防益处的潜力。

在肿瘤学方面，我们开发了旨在通过CD8+(杀伤)T细胞识别肿瘤细胞的疫苗，通过肿瘤细胞表面显示的新抗原(即当肿瘤DNA发生特定突变时出现在癌细胞上的多肽)来摧毁肿瘤。我们有两个临床阶段的肿瘤学项目，都是针对常见实体癌症的治疗。第一个是Granite，重点是根据每个患者的肿瘤DNA/RNA序列开发个性化或完全个性化的疫苗(即，每种疫苗都是为每个患者开发的)。第二个项目，SLATE，专注于为具有共同肿瘤抗原(包括新抗原)的患者开发“现成”疫苗。我们对花岗岩和板岩的科学方法是相似的，我们相信我们开发的针对它们的技术，即准确识别新抗原并部署强大的杀伤T细胞刺激载体来运送它们，能够驱动更有效和更持久的免疫反应。

在传染病方面，我们开发针对T细胞和B细胞的治疗性和预防性疫苗。我们相信，我们在自我放大信使核糖核酸(“samRNA”)的开发和应用领域处于领先地位，这是一项迅速崛起的下一代平台技术。我们独特的免疫原设计方法，即我们的疫苗适当地提供完整的蛋白质来驱动中和抗体(“NAB”)和/或蛋白质片段来驱动T细胞反应，具有中和传入病原体(通过NAB)并通过CD8+T细胞识别感染细胞表面显示的外来病原体衍生多肽来杀死感染细胞的潜力。

我们的关键技术和能力

表位发现：砂岩边缘™ (E皮托普D发现的目标通用电气Nemes)抗原发现和T细胞靶标识别平台

向T细胞的抗原呈递难以预测，因为在任何预测系统内必须理解多个生物步骤，并且抗原肽片段通过受试者之间变化的高度可变的人白细胞抗原（“HLA”）分子展示在细胞表面上。我们的专有表位发现平台EDGE ESTO已证明能够准确识别肿瘤或病毒感染细胞上可被免疫系统识别的T细胞抗原。

就肿瘤细胞而言，肿瘤DNA的突变提供了一大组免疫系统可以识别的改变的候选蛋白质片段。在肿瘤学中，我们使用EDGE®来识别和选择那些最有可能作为肿瘤特异性新抗原(TSNA)的突变，即肿瘤上最适合作为杀伤T细胞靶点的新抗原。

开发包括TSNA的癌症免疫疗法是具有挑战性的，因为肿瘤通常有数百种突变，但只有一小部分此类突变会导致TSNA。使用EDGE®，我们能够对患者常规核心针肿瘤活检的数据进行排序，以努力预测哪些突变将产生最有可能由患者特定的人类白细胞抗原呈现在肿瘤细胞表面的TRNA。

我们相信EDGE®在TSNA识别领域处于领先地位，以前可用的技术无法足够准确地预测TSNA的存在，从而设计出有效的治疗方法。我们观察到，与传统方法相比，我们的EDGE？平台在预测性能方面提高了9到10倍，并于2018年12月在《自然·生物技术》杂志上发表了这些数据。 除了在我们目前的临床项目中应用EDGE®之外，我们还使用它来从新的肿瘤抗原类别中识别靶点。我们还在EDGE内部开发一种新的模型，该模型利用最新的技术发展和数据来推动对人类白细胞抗原II类多肽呈递的改进预测，旨在补充我们对人类白细胞抗原I类多肽呈递的已有预测。我们相信，抗原呈递的准确预测是基于新抗原的癌症疫苗开发的关键组成部分，并将继续努力提高EDGE®在这一重要应用中的性能。

在传染病中，我们使用EDGE来分析病原体的DNA/RNA序列，目的是预测哪些基因片段可能作为病毒感染细胞表面的T细胞抗原发挥作用。EDGE®允许我们设计候选疫苗的组件，以包括给人类使用的特定目标抗原(免疫原)，目的是对这些抗原产生强烈的免疫反应，以达到预期的生物效果。这种免疫反应可以是预防性的(例如，防止病毒感染)，也可以是治疗性的(例如，为了根除病毒而治疗病毒感染者)。

我们的第一项涵盖EDGE？技术的美国专利于2018年颁发。我们继续鉴定新的肿瘤抗原类别，并扩大EDGE在癌症和感染性疾病中的应用。

下一代专有载体(查德和samRNA)

在EDGE®的帮助下确定合适的靶点后，我们将这些靶点编码到我们的疫苗载体中，以传递有效载荷并刺激免疫系统。我们已经开发了两种专有载体，我们部署它们的目的是激发所需的免疫反应：黑猩猩腺病毒(“查德”)和samRNA。

在肿瘤学中，我们通过异源Prime-Boost部署两个载体(即先接种一个载体，然后接种另一个载体，在这种情况下是乍得，然后是samRNA)。我们选择了查德和samRNA，因为我们相信它们是我们癌症疫苗计划中诱导和增强CD8+T细胞的最佳载体，并开发和优化了我们的专利查德和samRNA载体，目的是驱动强大和持久的免疫反应。

在感染性疾病中，我们根据所需的治疗性或预防性免疫反应部署一个或两个载体。我们相信，独立和“混合匹配”应用我们的载体是我们的核心能力之一。

黑猩猩腺病毒68(乍得)

在过去的20年里，乍得载体已被用于传染病和肿瘤学的临床研究，并被公认为诱导T细胞的主要载体。它们已被证明具有良好的耐受性，在产生快速和实质性的CD8+和CD4+T细胞反应方面有效。出于这个原因，我们在肿瘤学中使用乍得作为我们最好的增强方案的“首要”。此外，乍得载体还可以诱导B细胞免疫反应(即诱导nabs)。我们开发了我们专有的乍得载体，使用了E4缺失来提高制造过程中的病毒生产效率。

自扩增信使核糖核酸

SamRNA是下一代RNA平台技术，与与肿瘤学和传染病相关的mRNA相比，它有几个潜在的好处。在多项临床研究中，新冠肺炎中的samRNA已被证明能够诱导比基于mrna的疫苗更持久和潜在更强的免疫反应。我们相信，我们的samRNA有能力增强先前存在的T细胞反应，并有可能在肿瘤学和感染性疾病中驱动差异化免疫反应(有效和持久)。

与传统的mRNA疫苗一样，samRNA疫苗使用宿主细胞的转录系统来产生靶抗原，以刺激获得性免疫。与传统的mRNA不同，samRNA在细胞内复制一次，导致高而持久的抗原表达，如下图所示。

我们的samRNA载体基于来自委内瑞拉野生型马脑炎病毒复制子的合成RNA分子，目的是延长免疫原表达的持续时间和幅度，以驱动强大和持久的免疫反应。我们的samRNA是以脂质纳米粒(LNP)的形式提供的。

2018年，我们率先将包裹在LNP中的samRNA引入临床试验。SamRNA的潜在好处可能包括延长抗原表达的持续时间和幅度，强烈和持久地诱导或增强中和抗体和T细胞免疫(CD8+和CD4+)，节省剂量，以及冰箱稳定的产品。

内部GMP生产

我们在自己的完全集成的当前良好制造规范(“GMP”)生物制造设施中生产我们的候选产品。我们相信，如果早期数据是积极的，我们控制高质量疫苗产品生产和规模化生产的能力，对于有效的临床开发和商业化至关重要。我们在测序实验室投入了大量资源，我们的 生物制造设施，以满足这些需求，并使我们自己能够控制我们候选疫苗生产的关键步骤。

免疫基因设计

免疫基因设计是疫苗开发中的一个关键因素。免疫原设计的一个基本方面是了解疫苗如何对每个单独的应用起作用。了解如何激发特定的有益T细胞反应对于开发有效的治疗性癌症疫苗至关重要。成功的传染病病原体疫苗策略需要完全不同的方法来激发病原体表面抗原的抗体。

我们独特的免疫原设计方法使我们的疫苗既可以提供表面抗原来驱动NAB，也可以提供蛋白质片段来驱动T细胞反应，使我们能够优化我们的候选疫苗，使免疫系统的两个手臂都参与抗体和T细胞的产生。部分由于我们的嵌合设计能力，我们的疫苗有可能中和传入的病原体(通过NAB)，并通过CD8+T细胞识别感染细胞表面显示的外来病原体衍生多肽来杀死感染细胞。

翻译免疫学

通过我们的工作，我们获得了从板凳到制造再到床边的宝贵见解。我们已经制定了流程，将这些见解转化为我们的内部职能和系统，以优化我们的疫苗创新努力，将它们纳入我们的研发工作，推进我们的计划，并在整个开发周期内优化我们的候选产品。

我们如何利用翻译工作来优化我们的疫苗的一个值得注意的例子发生在Slate内部，我们的计划专注于开发旨在为共享共同肿瘤抗原的患者组使用的疫苗。在SLATE中，我们利用我们的第一个候选(SLATE V1)的结果来开发优化的第二个候选(SLATE-KRAS)，自那以来在模型系统和人体研究中都显示出比SLATE v1更优越的免疫原性。我们对与生俱来的基本机制的持续学习

获得性免疫，包括CD4+和CD8+T细胞发育之间的相互作用，以及接种疫苗后抗体反应的演变，是我们努力开发有效和持久疫苗的关键因素。

我们的战略

我们相信，我们的行业领导者团队，每个人都在我们的核心学科癌症基因组学、免疫学和疫苗学、临床开发、监管医学和生物制造领域拥有特定的专业知识，通过执行以下战略优先事项，可以成功地为癌症和传染病提供突破性的基于疫苗的免疫疗法：

管道

我们独特的能力使我们能够在多个治疗领域推进潜在的差异化临床资产。下表总结了有关我们的渠道的关键信息。

* 对新诊断的转移性患者的随机试验

肿瘤学项目

免疫肿瘤学(I-O)是癌症治疗史上最重要的进展之一，自1982年发现T细胞受体以来，挽救和延长了无数人的生命。然而，尽管该领域取得了进展，但今天的免疫疗法，即检查点抑制剂(CPIs)的好处仅限于那些免疫系统已识别其肿瘤的患者。在CPI治疗中，实体瘤患者，其肿瘤已被CD8+T细胞(通常称为热肿瘤)渗透，通常对治疗有反应，而大多数癌症患者，其肿瘤缺乏

免疫渗入(通常称为“冷”瘤)，通常经历导致死亡的疾病进展。当今该领域的主要挑战，我们打算用我们的肿瘤学方法来克服，就是通过激活(即，启动)从头(幼稚)T细胞，将“热”肿瘤中看到的阳性结果扩展到“冷”肿瘤，从而使免疫系统能够识别肿瘤并形成一支新抗原特异性CD8+T细胞大军，从而能够摧毁肿瘤。

在免疫学上，“冷”肿瘤代表了许多我们今天所知的最致命、最难治疗的癌症，而释放免疫系统(特别是CD8+T细胞)来对抗它们可能代表着I-O领域的下一个变革性进展。

新抗原是一类新的癌症免疫治疗靶点，已在癌症患者中被验证为潜在的最关键的T细胞靶点。新抗原包括短的、肿瘤特异性的、突变的多肽序列，出现在癌细胞上，称为TSNA。

当实体肿瘤患者对CPI治疗有反应时，有大量证据表明他们这样做是因为识别TSNA的T细胞被激活，使它们能够与肿瘤进行交通和接触。在Granite，我们在内部对患者的肿瘤进行测序，然后使用EDGE来识别最有可能作为TSNA的突变。在SLATE中，识别患者的驱动程序突变(因此，他们是否有资格接种现成的疫苗)可以使用商业上可用的测序在当地完成。

Prime-Boost方法：我们对花岗岩和板岩的构建和抗原输送系统

在确定了合适的新抗原来整合疫苗后，下一步是提供有效载荷，使其启动原始的CD8+T细胞(激活和扩大它们)，并随着时间的推移维持它们的活性。为了实现这一点，我们部署了一种“异源启动-增强”免疫，即我们使用乍得启动原始T细胞，并使用samRNA来增强/维持或“增强”免疫反应(图3)。有大量文献表明，与单一疫苗接种或同一载体接种相比，异源初始增强方法(即您用一个载体“启动”，然后用不同的载体“增强”，两者都提供相同的抗原)可以产生更高和更持久的免疫反应水平(见图4)。

在肿瘤学方面，我们的候选疫苗(在花岗岩和石板计划中)由(1)一个主载体和(2)一个增强载体组成，这两个载体都包含(3)新抗原盒：

我们认为，对肿瘤持续强大的免疫压力可能是必要的，以防止肿瘤的免疫逃逸，并推动持久的临床反应。

评价肿瘤疗效的方法，包括循环肿瘤DNA(CtDNA)

今天评估晚期癌症治疗早期疗效的标准方法是基于放射学，这是一种开发来确定肿瘤大小的工具。它的成功依赖于这样一个假设，即肿瘤缩小是临床获益所必需的(RECIST标准)。放射学主要是为了靶向治疗而发展的，但越来越多地证明了在评估I-O疗法或治疗的有效性时不准确。这是因为现代的I-O方法，包括我们的方法，旨在驱使T细胞进入病变，在那里它们增殖并可能暂时增加肿瘤病变大小(放射学假性进展)，可能使传统的放射学工具缺乏信息和误导性。

我们认为，循环中的肿瘤DNA(“ctDNA”)反应数据，以及总的生存数字，是预测和衡量像我们这样的新疗法的结果的重要方法。这就是为什么我们在MSS-CRC的2/3期花岗岩临床试验的2期部分选择分子反应或ctDNA变化作为主要终点。花岗岩和板岩的1/2期临床试验的数据已经证明了分子反应和总体生存之间的联系，以及早期放射学假性进展的证据。

Granite个性化新抗原疫苗计划

Granite是我们针对实体肿瘤的个性化新抗原疫苗计划。我们花岗岩疫苗的开发始于从患者那里接受常规的肿瘤活检。接下来，我们对内部的肿瘤样本进行测序，以确定肿瘤突变，并应用我们专有的EDGE®平台来确定哪些TSNA突变最有可能出现在患者的肿瘤上。利用这些TSNA，我们设计和制造了一种疫苗，它包含特定患者的相关新抗原，只需在患者正常疗程的同时进行简单的肌肉注射即可。我们的个性化免疫治疗候选方案旨在轻松适应大多数肿瘤科患者接受治疗的社区肿瘤学环境。花岗岩被FDA授予治疗MSS-CRC的快速通道称号。

我们的1/2期临床试验评估了花岗岩联合CPIs治疗三线MSS-CRC和其他晚期实体肿瘤的效果。在所有队列中，疫苗方案被证明总体耐受性良好，没有剂量限制毒性，并显示出一致和有效的CD8+新抗原特异性T细胞诱导。此外，在MSS-CRC受试者中观察到分子反应(通过减少循环中的肿瘤DNA，ctDNA来衡量)和改善临床结果(包括总存活率)之间的关联。

截至2022年8月31日，如下图所示，MSS-CRC队列中分子应答者的中位总生存期(MOS)为22个月(中位数尚未达到)。相比之下，在试验中没有表现出分子反应的可评估的MSS-CRC患者的MOS为7.8个月，与标准治疗(曲氟尿苷/替吡喃联合和Regorafenib单药治疗)相比一般为6-7个月。在MSS-CRC队列中，我们观察到55%的分子应答率(6/11名可评估患者；分子应答率定义为≥将ctDNA从基线水平降低30%)。花岗岩1/2期临床试验的中期结果于2022年8月发表在《自然医学》杂志上。

在评估了Granite 1/2期临床试验的初步结果后，我们与FDA讨论了潜在的登记路径，随后启动了一项针对有登记意向的新诊断转移性CRC患者的随机对照2/3期临床试验(NCT05141721)。2/3期临床试验于2021年底宣布，该试验正在评估花岗岩作为MSS-CRC患者的一线维持治疗，这些患者已经开始接受FOLFOX(或FOLFOXIRI)-贝伐单抗治疗。第一名患者于2022年1月参加了正在进行的2/3期临床试验的2期部分，并于2023年8月完成了该研究的2期试验。我们预计将在2024年第一季度分享2/3期临床试验第二阶段的初步疗效数据。

SD=稳定期疾病；PD=进展性疾病

**ctDNA样本不可用；分子反应被定义为在基线后任何时候ctDNA较基线下降>=30%；ctDNA评估基于Gritstone开发的肿瘤信息分析。

1 13名多发性硬化症-结直肠癌患者接受治疗；2名没有样本用于分析相对于基线的ctDNA变化，并纳入非MR组；11名患者中有6名是分子应答者；分子应答者定义为≥患者ctdna减少30%。

2 Mayer等人，《新英格兰医学杂志372》，1909-1919(2015)

3 格罗西等人，《柳叶刀》，381,303-312(2013)

*数据截止日期：2022年8月31日

**GRTS候选疫苗尚未与列出的候选疫苗进行正面研究。

石板“现成”新抗原免疫治疗疫苗

我们的“现成”TSNA指导的疫苗计划，Slate，使用与Granite相同的异源Prime-Boost方法，但包含TSNA，供部分癌症患者共享(而不是为每个患者定制TSNA)。与花岗岩相比，板岩的关键区别和优势是速度。石板疫苗是主动生产并交付到临床地点的，可以在患者识别后快速接种(通过对驱动程序突变的标准商业筛查实现)。我们认为，能够靶向常见肿瘤驱动基因突变的新抗原的疫苗，具有明显的潜在临床实用和商业化优势，与个性化疫苗相辅相成。

在转移性实体瘤患者(n=26)的1/2期临床试验中，对初始版本的Slate(Slate V1)进行了研究。Slate v1显示了针对多种KRAS驱动程序突变的CD8+T细胞的诱导作用，并且在具有KRASmut G12C突变的非小细胞肺癌(“NSCLC”)患者中观察到了最大的活性。有了这些初始数据，我们开发了第二个石板候选，它只包括突变的KRAS(Slate-KRAS)表位，并在相同的研究方案下对其进行评估。在ESMO 2022上分享的结果中，在人类人类白细胞抗原转基因小鼠和癌症患者中，Slate-KRAS显示出比Slate v1更优越的免疫原性，并显示出与Granite 1/2期临床试验相似的分子反应和总体生存趋势。在38例同时评估SLATE v1(n=26)和SLate-KRAS(n=12)的晚期实体肿瘤患者中，候选患者在可评估的MSS-CRC和NSCLC患者中显示39%的MRR，在18例NSCLC患者中，分子反应与延长的中位OS相关(分子有效者为9.6个月，无反应者为4.5个月)。

我们相信，到目前为止的结果表明，我们有能力准确地定义共享的新抗原靶标，并设计板条盒和疫苗，以基于这些特定突变来优化免疫反应。在优化和验证了Slate盒之后，我们现在相信Slate平台已经准备好在实体肿瘤适应症和共享的肿瘤新抗原类别中“即插即用”应用。在推进Slate的过程中，我们的目标是将全谱肿瘤抗原的潜在好处与“现成”方法的实用性结合起来。

*CTA-癌症睾丸抗原；HERV-人类内源性逆转录病毒；新ORFs-非规范开放阅读框架

传染病项目

我们目前有两个临床阶段的传染病计划：(I)CORAL，下一代新冠肺炎计划和(Ii)与吉列德科学公司(“吉列德”)的合作，开发人类免疫缺陷病毒(HIV)的治疗性疫苗。艾滋病毒计划是我们的平台针对传染病的第一个治疗应用。珊瑚的目的是为我们开发有效、持久的预防应用的samRNA疫苗的能力提供概念验证。艾滋病毒计划是我们的平台针对传染病的第一个治疗应用。

珊瑚-下一代新冠肺炎疫苗计划

我们在2021年启动了珊瑚计划，以应对第一代新冠肺炎疫苗出现的局限性。今天，它旨在为我们在预防应用中推动比当前疫苗更有效和更持久的反应的能力提供概念验证。正如在新冠肺炎和其他传染病中看到的那样，免疫反应可能会发生变化，病毒会发生突变，NAB会减弱，需要重新接种(加强剂)。一种能够诱导有效、广泛和持久的免疫反应的方法可能会对新冠肺炎和许多其他病毒和传染病产生巨大的效用。

在COALL计划内的多个第一阶段临床试验中，我们产生的数据表明，我们的samRNA疫苗诱导了高中和抗体水平，并持续了至少12个月。这与目前批准的新冠肺炎疫苗有明显的潜在区别，目前已知的中和抗体水平在四到六个月后会下降到保护水平以下。这些研究的结果还表明，我们的samRNA疫苗针对Spike和病毒的其他保守靶区产生了强大的细胞毒细胞反应。总而言之，这些结果提供了早期信号，表明相对于第一代新冠肺炎，SamRNA具有潜在的优势。

2023年9月，我们与BARDA签订了一项合同(下称BARDA合同)，进行了一项10,000名参与者的2b期随机双盲研究，以比较我们下一代新冠肺炎候选疫苗(SamRNA候选疫苗)和已批准的新冠肺炎疫苗(“新冠肺炎2b期珊瑚研究”)的有效性、安全性和免疫原性。

我们相信，我们的候选珊瑚疫苗有潜力提高B细胞和T细胞对Spike和其他病毒蛋白的反应，并推动对新冠肺炎的强大和持久免疫。通过创建针对几种病毒抗原的盒，包括Spike蛋白和来自SARS-CoV-2病毒的额外TCE，其中一些在病毒株(如SARS和SARS-CoV-2)之间高度保守，我们还相信我们的候选珊瑚疫苗可以针对当前和未来的新冠肺炎变异株提供保护，以及防止未来冠状病毒大流行的可能性。虽然Spike蛋白的突变可能会减少抗体的保护作用(因为抗体靶标会改变其形状)，但广泛的T细胞免疫和对不同病毒蛋白的长期记忆可能会提供第二层临床保护。珊瑚计划得到了BARDA、法案和

梅林达·盖茨基金会、防疫创新联盟(“CEPI”)和国家过敏和传染病研究所(“NIAID”)。

除了推进针对新冠肺炎的潜在下一代疫苗外，我们的珊瑚项目还旨在作为将我们的传染病方法(使用samRNA驱动B细胞和T细胞反应)应用于各种传染病预防和治疗的概念验证。

HIV疫苗与Gilead Sciences，Inc.合作。

2021年1月，我们与吉利德签订了一项合作、选择和许可协议，研究和开发一种基于疫苗的艾滋病毒免疫疗法。我们的共同目标是利用我们专有的Prime-Boost疫苗平台开发一种艾滋病毒特异性治疗性疫苗，该平台由samRNA和腺病毒载体组成，抗原由Gilead开发。根据协议条款，Gilead投资了6000万美元，其中包括3000万美元的预付现金和3000万美元的股权投资。Gilead负责进行HIV特异性治疗性疫苗的第一阶段临床试验，并在合作下拥有独家选择权，以获得在第一阶段临床试验之后开发HIV特异性治疗性疫苗并将其商业化的独家许可证。如果行使选择权并实现某些临床、监管和商业里程碑，我们还有资格获得高达7.25亿美元的额外收入，以及商业化后净销售额的中位数至低两位数分级使用费。艾滋病毒项目目前处于第一阶段。

临床前研究

除了花岗岩、石板岩、珊瑚和艾滋病毒与吉列德的合作之外，我们还通过承诺的临床前工作和合作伙伴关系，继续应用我们在肿瘤学和传染病方面的广泛能力。这些项目包括开发一种在人类乳头瘤病毒(HPV)背景下的最佳免疫原，该项目得到盖茨基金会的支持。我们还在研究开发一种流感(流感)疫苗和一种新的针对多种呼吸道病毒的组合呼吸道疫苗候选疫苗。

新动向

2024年2月12日，我们宣布，我们准备在2024年秋季启动我们由BARDA支持的下一代新冠肺炎疫苗的2b阶段试验，而不是2024年第一季度。这是为了允许在我们的samRNA疫苗中使用GMP级原材料，预计这将增加试验的监管效用。这一决定是在与FDA沟通后做出的。

2024年2月29日，我们宣布裁员约40%。在此之前，最近宣布推迟拟议的2b阶段珊瑚研究，导致Gritstone无法获得与启动研究相关的外部资金，该资金原先预计从2024年第一季度开始。这一削减主要影响到我们在疫苗制造和临床传染病运营方面的员工。

许可和协作

NCI临床试验协作

2023年1月，我们与美国国家癌症研究所签订了一项临床试验协议(“NCI”)在一项第1阶段的研究中，评估一种表达针对突变KRAS的T细胞受体的自体T细胞疗法与Gritstone的KRAS指导的候选疫苗Slate-KRAS相结合的治疗方法。2023年10月，美国食品和药物管理局(FDA)批准了进行第一阶段研究的IND。这种合作仍在进行中。

HIV疫苗与Gilead Sciences，Inc.合作。

2021年1月，我们与吉利德签订了一项合作、选择和许可协议，研究和开发一种基于疫苗的艾滋病毒免疫疗法。我们的共同目标是利用我们专有的Prime-Boost疫苗平台开发一种艾滋病毒特异性治疗性疫苗，该平台由samRNA和腺病毒载体组成，抗原由Gilead开发。根据协议条款，Gilead投资了6000万美元，其中包括3000万美元的预付现金和3000万美元的股权投资。Gilead负责进行HIV特异性治疗性疫苗的第一阶段研究，并在合作下拥有独家选择权，以获得在第一阶段之后开发和商业化HIV特异性治疗性疫苗的独家许可证。如果行使该选择权，如果某些临床、监管和商业方面的因素，我们还有资格获得高达7.25亿美元的额外资金

实现了里程碑，以及商业化后净销售额的中位数至低两位数分级版税。Gritstone和Gilead于2021年12月获得了IND对该计划的批准，该计划目前处于第一阶段。

与270 BIO进行战略协作

2018年8月，我们与蓝鸟生物公司(Bluebird)签订了一项研究合作和许可协议，利用我们的EDGE®平台来识别和验证肿瘤特异性靶点，并提供针对10个选定靶点的TCR，用于蓝鸟的细胞治疗平台。2021年11月，蓝鸟公司将研究合作和许可协议转让给其附属公司270 Bio，Inc.(270)，与内部重组和随后剥离270生物公司有关(此类研究合作和许可协议，如分配的那样，第270协议)。与270协议有关，我们收到了2000万美元的不可退还的预付现金，以及对我们的C系列可转换优先股的额外1000万美元的股权投资。我们还有资格获得与270的最终细胞治疗产品相关的总计12亿美元的开发、监管和商业里程碑，以及使用我们发现的TCR的TCR免疫治疗产品销售的分级个位数特许权使用费。每种TCR免疫疗法产品的使用费期限应在逐个产品和国家/地区的基础上确定，并将从每种产品在一个国家的第一次商业销售开始开始，直至(I)根据《第270协定》对涵盖该产品的最后一项许可专利的有效权利要求最后一次到期或终止；(Ii)该产品在该国的所有监管专有期届满(就在该国的销售而言)；以及(Iii)该产品在该国首次商业销售(关于在该国的销售)后10年结束。270将单独负责其开发、制造和商业活动的所有成本和费用。

TCR的确定、验证、选择和开发是在2023年的一项修正案延长并于2024年1月31日结束的5年研究期限内进行的。这项研究合作由一个联合指导委员会管理，该委员会由Gritstone和270的代表组成。我们和270交换了开展这项研究计划的非独家许可，并在逐个选定目标的基础上，向270授予了针对此类目标的独家全球许可，以研究、开发和商业化所产生的细胞治疗产品，包括使用我们发现的TCR的权利。许可证期限以国家/地区和产品候选产品为基础结束，基于在270之前完成欠我们的所有付款。任何一方在发生另一方未治愈的实质性违约的情况下，可在书面通知另一方的情况下终止第270协议，但须遵循争议解决程序。此外，为了方便起见，270可以在事先书面通知我们的情况下终止270协议。

与Arbutus Biophma公司和Protiva BioTreateutics达成许可协议

2017年10月16日，我们与Arbutus Biophma Corporation(Arbutus)和Protiva BioTreateutics签署了许可协议，随后于2018年7月修订了某些条款(经修订的许可协议，Arbutus许可协议)。Arbutus是LNP技术的领先者，拥有广泛的知识产权和大量的LNP库，包括其合作伙伴在临床开发中使用的多种LNP，以及合成具有最适合samRNA特性的新型LNP的化学专业知识。

根据Arbutus许可协议，Arbutus向我们授予了全球独家(即使是Arbutus，但受某些有限例外)、可再许可、可转让的许可，以研究、开发、制造我们基于RNA的新型平台，将编码TSNA的samRNA与Arbutus的一个或多个专有LNPs结合在一起进行细胞内递送。获得许可的技术包括Arbutus的专有和临床验证的LNP产品组合和相关的知识产权，还包括Arbutus制造诀窍的技术转让。在签署了Arbutus许可协议后，我们确定了一种LNP配方，我们认为该配方将最适合用于我们的花岗岩和石板岩临床试验。我们的目标是提供第二代samRNA免疫疗法，该疗法有可能成为同源的主要增强免疫疗法。

根据Arbutus许可协议，我们向Arbutus预付了500万美元。我们还同意支付(I)在最多三个产品的指定开发里程碑实现时支付总额最多7,350万美元，(Ii)总计5,000,000美元的商业里程碑付款，以及(Iii)许可产品净销售额的较低个位数的特许权使用费支付，使用费期限持续到Arbutus许可协议涵盖的最后一个专利到期为止。继2018年9月接受我们的第一个IND后，我们向Arbutus支付了第一笔里程碑式的付款250万美元。2019年8月，在我们的GO-005临床试验中，Slate的初步患者治疗达到了一个里程碑。对于这样的里程碑，我们在2019年记录了300万美元的研发费用，并于2019年10月支付了里程碑付款。

Arbutus许可协议继续有效，直至最后一次到期支付使用费或提前终止。为方便起见，在支付无故终止款项后，我们可以提前60天书面通知终止《Arbutus许可协议》。如果产品出现重大不良安全数据，未能达到一次或二次疗效，我们也可以终止它

终端，或如果监管机构采取措施阻止我们将任何产品商业化。任何一方均可因重大违约而终止《Arbutus许可协议》，而Arbutus可因遗弃或我们挑战Arbutus专利而终止该协议。

2020年与Genevant Sciences GmbH达成许可协议

2020年10月20日，我们与Genevant Sciences GmbH签订了一份期权、许可和开发协议(Genevant，以及该协议，2020 Genevant协议)。根据2020年的Genevant协议，Genevant向我们授予了与Genevant的脂质纳米颗粒技术(LNP技术)相关的某些知识产权的独家许可权，用于单一适应症(HIV)，我们同意向Genevant支付200万美元的初始付款，最高可达7100万美元的特定开发、监管和商业里程碑，以及许可产品净销售的低至中个位数的特许权使用费。2020 Genevant协议将我们的知识产权扩展到最初根据我们的Arbutus许可协议获得的LNP技术。

根据2020年的Genevant协议，Genevant还向我们提供了某些选项，以将许可领域扩大到单一适应症之外。如果我们根据2020年Genevant协议行使任何选择权以扩大许可领域，我们将被要求向Genevant支付额外的选择权行使费用、某些开发、监管和商业里程碑以及关于扩大许可领域的许可产品净销售额的特许权使用费。我们还向Genevant授予了根据Arbutus许可协议开发的某些知识产权的非独家许可。

2023年8月，对2020年的Genevant协议进行了修订，终止了许可LNP技术用于其他适应症的选项。

2020 Genevant协议继续有效，直至最后一个使用费期限到期或提前终止。为方便起见，我们可以提前90天书面通知终止2020年的Genevant协议，如果基于某些产品安全、功效或监管标准，则可以立即终止。我们或Genevant均可因重大违约行为终止2020年的Genevant协议，但受治疗期的限制，如果我们挑战许可的专利，Genevant可能会终止该协议。

与Genevant Sciences GmbH达成2021年许可协议

2021年1月15日，我们与Genevant签订了非独家许可和开发协议(2021年Genevant协议)。根据2021年Genevant协议，我们获得了Genevant的LNP技术的非独家许可，可以开发和商业化针对SARS-CoV-2的自我放大RNA疫苗。此外，我们(I)同意向Genevant支付150万美元的预付款，(Ii)在实现某些开发和商业里程碑时，(X)每个产品需要额外支付高达1.91亿美元的额外款项，以及(Y)许可产品净销售额的分级使用费，从个位数的中位数到十几岁左右不等，使用费期限一直持续到2021年Genevant协议下最后涵盖的专利到期之时。在某些情况下，除了里程碑和特许权使用费，Genevant将有权从我们从新冠肺炎计划的再许可中获得的任何金额中获得一定比例的收入，但受某些条件的限制。2021年Genevant协议进一步扩大了我们对最初根据Arbutus许可协议获得的LNP技术的知识产权。

《2021年Genevant协议》继续有效，直至最后一个特许权使用费期限届满或提前终止。为方便起见，我们可提前90天发出书面通知，或基于某些产品安全、功效或监管标准立即终止《2021 Genevant协议》。我们或Genevant均可因重大违约行为终止《2021年Genevant协议》，但须有一段治愈期，如果我们挑战已获许可的专利，Genevant可终止该协议。

《2021年Genevant协议》除其他条款外，还包括陈述和保证、赔偿义务、保密、审计和检查以及有利于每一方的知识产权分享条款，这些条款是此类协议的惯例。

2023年与Genevant Sciences GmbH达成许可协议

于2023年8月，我们与Genevant签订了一份期权及非独家许可及开发协议(“2023年Genevant许可协议”)。根据《2023年Genevant许可协议》，我们获得了根据Genevant的LNP技术以病原体为基础的非独家许可的多年选择权，以开发和商业化针对传染病的samRNA疫苗。根据《2023年Genevant许可协议》，(I)我们向Genevant支付了250万美元的预付款，记为截至2023年9月30日的三个月和九个月的研发费用，(Ii)Genevant有资格从我们那里获得个位数数百万美元的期权维护费和行使费，以及每个产品总计1.36亿美元的或有里程碑付款，这取决于多病原体产品和其他特定情况下的增加，以及未来产品销售的特许权使用费从中位数到高位数不等。如果我们的许可超过了适用的传染病计划，而不是

在这些付款中，Genevant可能有权获得我们从其再被许可人那里获得的一定比例的金额。截至2023年12月31日，2023年Genevant许可协议下的任何里程碑式事件都没有发生。

《2023年Genevant协议》继续有效，直至最后一个特许权使用费期限届满或提前终止。为方便起见，我们可提前90天书面通知终止《2023年Genevant协议》。我们或Genevant均可因重大违约而终止《2023年Genevant协议》，但须有一段治愈期，如果我们对许可专利提出质疑，Genevant可能会终止该协议。

CEPI为珊瑚项目提供资金

2021年8月，CEPI同意向我们提供高达2,060万美元的资金，以推进我们的珊瑚项目，我们的第二代新冠肺炎疫苗在南非进行了初步临床试验。根据该协议的条款(CEPI资助协议)，CEPI将资助一项多臂第一阶段临床试验，评估该珊瑚计划的samRNA疫苗在幼稚、恢复期和HceIV+患者中的应用。这项试验正在评估三种不同的samRNA疫苗结构，每一种结构都针对尖峰蛋白和其他非尖峰SARS-CoV-2抗原，旨在驱动强大的B和T细胞免疫反应。

CEPI筹资协议还就全球公平获得根据CEPI筹资协议生产的疫苗的重要性达成了一项协议。如果获得批准，该疫苗预计将可供采购并分配给Covax基金，该基金旨在为希望参与的所有国家、所有发展水平的国家提供平等获得新冠肺炎疫苗的机会。

根据新冠肺炎疫情的持续发展，以及根据CEPI筹资协议开发的我们的新冠肺炎候选疫苗相对于其他第三方新冠肺炎候选疫苗或治疗方法的成功程度，CEPI筹资协议的范围和连续性可能会被修订。2021年12月，我们和CEPI修改了CEPI资助协议，提供高达500万美元的额外资金，用于在南非进行珊瑚计划的奥密克戎候选疫苗的第一阶段临床试验。2024年1月，本公司与CEPI签订了CEPI资金协议的第二项修正案，将某些未使用的资金重新用于临床前免疫原性研究，用于临床前挑战研究。

如果世界卫生组织(WHO)、CEPI或对根据CEPI筹资协议进行的临床试验拥有管辖权的监管当局确定，一种第三方产品的候选产品比根据CEPI筹资协议开发的候选新冠肺炎疫苗具有更大的潜力，并且应该优先考虑根据CEPI筹资协议开发的候选新冠肺炎疫苗，则我们必须真诚地考虑CEPI关于不继续对该新冠肺炎候选疫苗进行临床试验的任何书面请求(是否继续进行此类试验由我们全权酌情决定)。此外，CEPI有权在事先书面通知的情况下单方面终止CEPI融资协议，如果CEPI确定(I)我们根据CEPI融资协议承担的项目存在重大安全、监管、科学不当行为或道德问题，(Ii)我们根据CEPI融资协议承担的项目必须终止，(Iii)我们无法履行其在CEPI融资协议下的义务，(Iv)我们未能满足CEPI融资协议中规定的某些标准，或者(V)我们犯下欺诈或财务违规行为，这些术语在CEPI融资协议中定义。CEPI的某些终止权受到治疗期的限制。

生物医学高级研究与发展局

2023年9月，我们签订了BARDA合同。根据BARDA的合同，我们可能有资格获得高达4.33亿美元的资金，以进行第二阶段珊瑚研究。BARDA合同包括一个基准期(预计在2024年第一季度或之前结束，但这一期限可能会延长)和总的合同履约期(基准期加上由BARDA自行决定的两个阶段)，最长约为四年。BARDA合同的基期包括BARDA提供的高达约1,000万美元的资金，用于执行某些里程碑，如编写方案概要和提交研究用新药申请。在基准期成功完成后，BARDA合同为BARDA的两个阶段提供高达约4.23亿美元的额外资金，以支持临床试验的执行和临床试验的额外分析。BARDA合同包含与BARDA签订这类合同的惯例条款和条件，包括赋予政府为方便随时终止合同的权利的条款。

BARDA告诉我们，与BARDA合同基期以外的活动相关的资金管理预计将由RRPV财团管理。2024年初，我们向RRPV财团申请了这些资金，这些资金与BARDA合同基期以外的活动有关。截至本年度报告10-K表格的日期，我们正在与RRPV财团就我们的申请进行谈判。有关我们的所有许可和协作安排的更多信息，请参阅协作和许可协议在我们的合并财务报表附注7中。

制造业

制造是我们疫苗开发的重要组成部分，对我们的个性化免疫治疗平台Granite尤为重要。

我们花岗岩疫苗载体的制造涉及复杂的过程，包括每个患者的质粒生产、哺乳动物细胞生产病毒和RNA合成以及脂质包裹。制造过程首先在我们的马萨诸塞州设施接收患者的常规活检和血液样本，在那里我们使用我们的EDGE？平台进行TSNA鉴定。我们的平台生成的TSNA序列以电子方式发送到我们的加州制造设施，以生成针对患者的TSNA盒，然后将其克隆到乍得和samRNA载体中并进行扩增。扩增后，含有盒式磁带的乍得载体被进一步制造成最终药物产品并现场试管。同时，在我们的加州工厂，samRNA载体被制造成RNA，配制成LNP，并在现场进行包装。目前，整个制造过程，从我们设施的活检收据到个性化免疫疗法候选药物的发放和运输到临床现场供患者使用，通常需要大约14到16周的时间。

花岗岩候选的生产需要两个不同的要素：肿瘤活检分析以确定候选新抗原，然后制造包含编码所选新抗原的个性化盒式磁带的载体。每个元素都是为每个患者专门完成的。

相反，石板和珊瑚候选疫苗是“现成的”，这意味着它们包含一个固定的盒，并被制造和运送到临床地点，这样它们就可以按需接种。作为N of 1的产品候选，花岗岩为每个患者实时制造，涉及较大的物流负担。与花岗岩不同，板岩和珊瑚的制造通常对时间不敏感，尽管制造规模不同，但两者在操作上都相对简单。对于我们的珊瑚计划，我们的加州制造设施于2020年开始制造早期临床批次，我们一直在该设施内生产下一代、特定变种的临床批次。我们的珊瑚产品候选产品包括用于运送SARS-CoV-2病毒抗原的samRNA和/或腺病毒载体。随着珊瑚计划的进展，将需要更多涉及合同制造组织(“CMO”)的扩大活动，这可能会导致对候选产品的大量需求。

我们正在投入大量资源进行制造和工艺开发，以努力保持我们候选产品的潜在安全性和有效性，并降低我们的单位制造成本和上市时间。在Granite内部，我们的目标和预期生产和发布时间表(及相关成本)将随着时间的推移而减少，原因是工艺规模、生产和测试技术的潜在改进、内部工艺专业知识、基于临床经验的法规测试要求潜在削减的内部化。

我们的目标是仔细管理我们的固定成本结构，最大限度地增加可选性，并尽可能降低商品的长期成本。我们使用混合方法来制造和发布我们的个性化免疫疗法候选产品，根据这种方法，我们候选产品的某些元素在CMOS外包的基础上制造和测试，而我们候选产品的其他元素在我们于2017年在加州建立的42,600平方英尺的制造工厂内部制造和发布，所有这些都符合cGMP的设计。

为了实现这一点，我们的流程开发团队专注于几个关键举措。首先是研究生产我们产品的新方法，包括通过设计每种中间体、药物物质和药物产品来优化工艺和提高质量。此外，我们正在系统地描述我们的制造过程，包括产品中间体和制造单元操作。这项鉴定工作旨在使我们能够在整个产品生命周期内实施工艺更改，并对不断发展的工艺技术做出快速反应，从而降低单位制造成本和缩短工艺周期时间。此外，我们计划建立自动化、封闭平台的制造流程。我们的目标是使我们能够在更低级别、更低成本的生产环境中为我们的药品生产的多个步骤进行生产。

我们的制造战略目前的结构是支持我们的美国、欧盟、南非和澳大利亚的发展计划。我们相信，这种为全球分销而开发的制造战略将使其能够在其他地区使用。针对其他地区的具体供应策略将作为我们针对这些地区的临床和商业计划的一部分而制定。

商业化计划

我们目前没有任何批准的疗法，我们预计在不久的将来不会在美国或其他全球地区获得我们的早期开发候选药物的营销授权。销售的内部扩张，

在与FDA或其他世界卫生当局讨论后，一旦我们获得了支持许可的临床数据，就会开发营销和商业分销能力。如果我们的任何候选开发项目获得商业化批准，我们打算创建一个基础设施，以支持在美国和其他地区的持续销售。

竞争

生物技术和制药行业在开发治疗癌症和传染病的新型专利疗法方面投入了大量的重点和资源。我们面临着来自许多不同来源的激烈竞争，包括大型和专业制药和生物技术公司、学术研究机构和政府机构以及公共和私人研究机构。我们预计，随着新疗法、技术和数据的出现，我们将继续在我们的领域面临日益激烈的竞争。

除了目前对患者的护理标准外，免疫治疗领域的一些方面正在进行商业和学术临床试验。这些试验的结果激发了人们对免疫疗法的持续兴趣，我们的竞争对手包括：

我们的许多竞争对手，无论是单独还是与他们的战略合作伙伴，在研发、制造、临床前测试、进行临床试验和营销批准的产品方面都比我们拥有更多的财务资源和专业知识。制药、生物技术和基因治疗行业的合并和收购可能会导致更多的资源集中在我们的少数竞争对手身上。规模较小或处于初创阶段的公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与老牌公司的合作安排。这些竞争对手还在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验场地和临床试验的患者登记，以及在获取与我们的计划互补或必要的技术方面与我们竞争。

如果我们的竞争对手开发和商业化比我们可能开发的任何产品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的产品，我们的商业机会可能会减少或消失。我们的竞争对手也可能比我们更快地获得FDA或其他监管机构对其产品的批准，这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位。影响我们项目成功的关键竞争因素可能是它们的有效性、安全性、成本和便利性。

知识产权

我们的商业成功在一定程度上取决于我们是否有能力为我们的产品和服务获得并保持专有保护，在不侵犯他人专有权利的情况下运营，并防止他人侵犯我们的专有权利。我们依靠专利和商业秘密以及合同保护的组合来建立和保护我们的知识产权。我们寻求通过在美国和国际上提交专利申请等方式来保护我们的专有地位。我们的专利权包括与我们的产品、方法和制造工艺相关的专利和专利申请，以及对潜在未来产品和开发的更广泛的索赔。截至2023年12月31日，我们的独资专利组合包括在全球范围内与我们的产品、方法和制造工艺相关的未决专利申请和已颁发专利。

截至2023年12月31日，我们的独资专利权包括一系列未决的专利申请和已颁发的专利，包括与我们的表位发现平台、下一代载体和免疫原设计相关的专利。关于这些投资组合的详细情况如下。

截至2023年12月31日，我们与我们的表位发现平台相关的独家专利组合包括与抗原识别和相关成分、用途和制造相关的权利主张的国内和国际专利权。任何拥有或可能通过这些专利权颁发的专利预计将在2036年至2044年之间到期，而不会进行任何专利期限调整或延长。

截至2023年12月31日，我们与下一代载体相关的独资专利组合包括国内和国际专利权，其权利与基于乍得和samRNA的组合物及其相关用途和制造有关。任何拥有或可能通过这些专利权颁发的专利预计将在2037年至2044年之间到期，而不会进行任何专利期限调整或延长。

截至2023年12月31日，我们与免疫原设计相关的独资专利组合包括与肿瘤学和传染病免疫原及其相关用途和制造相关的权利主张的国内和国际专利权。任何拥有或可能通过这些专利权颁发的专利预计将在2039年至2044年之间到期，而不会进行任何专利期限调整或延长。

除专利外，我们还向美国专利商标局(“USPTO”)以及某些其他国际商标代理机构申请了“Gritstone”、“Granite”、“Slate”和我们的徽标的商标注册。此外，我们依靠商业秘密、技术诀窍和持续的技术创新来发展和保持我们的竞争地位。

在某些情况下，我们直接向美国专利商标局提交专利申请，作为临时专利申请。临时专利申请是为了在美国提供成本更低的首次专利申请。相应的非临时专利申请必须在临时申请提交日期后十二(12)个月内提交。相应的非临时申请的好处在于，专利申请的优先权日期(S)是较早的临时申请申请日期(S)，而最终颁发的专利的专利期从较晚的非临时申请申请日期计算。这一制度使我们能够提前获得优先权日期，在优先权年度内为专利申请(S)增加材料，推迟专利期的开始，并推迟起诉费用，这在我们决定不对申请进行审查的情况下可能是有用的。我们提交美国非临时申请和专利合作条约(“PCT”)申请，这些申请要求享有较早提交的临时申请的优先权日期的利益(如果适用)。PCT制度允许在专利申请的最初优先权日期起十二(12)个月内提交单一申请，并指定PCT成员国，在这些国家中，以后可以根据PCT提交的国际专利申请进行国家专利申请。PCT检索机构执行可专利性检索，并发布不具约束力的可专利性意见，该意见可用于在产生申请费之前评估外国国家申请的成功机会。尽管PCT申请不是作为专利颁发的，但它允许申请人通过国家阶段申请在任何成员国寻求保护。

在自专利申请的第一个优先权之日起两年半的期限结束时，PCT的任何成员国都可以通过直接的国家申请，或者在某些情况下通过地区专利组织，如欧洲专利组织，申请单独的专利申请。PCT系统推迟了费用，允许对国家/地区专利申请的成功机会进行有限的评估，并在申请在申请的头两年半内被放弃的情况下实现了大量节省。

对于所有专利申请，我们将根据具体情况确定权利要求策略。我们总是会考虑律师的建议以及我们的商业模式和需求。我们提交的专利包含对我们专有技术和任何产品的所有有用应用以及我们为现有技术和产品发现的所有新应用和/或用途的保护权利，前提是这些应用具有战略价值。我们不断地重新评估专利申请的数量和类型，以及未决和已发布的专利权利要求，以确保在现有专利局规则和条例的情况下，我们的过程和组成获得最大的覆盖范围和价值。此外，在专利诉讼期间，索赔可能会被修改，以满足我们的知识产权和业务需求。

我们认识到，获得专利保护的能力和这种保护的程度取决于许多因素，包括现有技术的范围、发明的新颖性和非显着性，以及满足专利法实施要求的能力。像我们这样的生物技术公司的专利地位通常是不确定的，涉及复杂的法律、科学和事实问题。此外，专利申请中要求的覆盖范围可以在专利颁发之前大幅缩小，即使在专利颁发之后，其范围也可以重新解释或进一步改变。因此，我们可能无法为我们的任何候选产品或我们的技术平台获得或保持足够的专利保护。我们无法预测我们目前正在寻求的专利申请是否会在任何特定司法管辖区作为专利发布，或者任何已发布专利的权利主张是否会提供足够的专利保护，使其不受竞争对手的影响。我们持有的任何专利都可能被第三方挑战、规避或宣布无效。

我们的商业成功还将在一定程度上取决于不侵犯第三方的所有权。此外，我们拥有第三方专有技术下的许可权，可以开发、制造和商业化我们产品的特定方面。目前还不确定，发布任何第三方专利是否会要求我们改变我们的开发或商业战略，改变我们的流程，获得许可证或停止某些活动。第三方许可的专利或专利申请到期，或我们违反任何许可协议，或未能获得我们开发或商业化我们未来技术所需的专有权许可，可能会对我们产生重大不利影响。如果第三方准备并提交专利申请

在同样声称拥有我们拥有权利的技术的美国，我们可能不得不参与美国专利商标局的干预程序，以确定发明的优先权。

我们还拥有与我们的技术相关的商业秘密，我们对专有信息保密，以保护我们的业务中不受专利保护或我们认为不适合专利保护的方面。我们寻求通过与第三方、顾问和员工签订保密协议来保护我们的商业秘密和专有技术，这些第三方、顾问和员工可以访问这些商业秘密和专有技术。这些协议规定，在个人与我们的关系过程中开发或向其透露的有关我们的业务或财务的所有机密信息均应保密，除非在特定情况下，否则不得向第三方披露。此外，我们签订了雇佣协议，要求员工将他们在受雇于我们期间开发的任何发明、商业秘密或诀窍转让给我们。尽管我们采取措施保护我们的专有信息和商业秘密，包括通过与我们的员工和顾问达成协议，但这些协议可能会被违反，或者第三方可能独立开发基本上相同的专有信息和技术，或者以其他方式获取我们的商业秘密或披露我们的技术。因此，我们可能无法有意义地保护我们的商业秘密。如果我们的员工、顾问、科学顾问或其他承包商在为我们工作时使用他人拥有的知识产权，则可能会出现有关相关或由此产生的专有技术和发明的权利的纠纷。

有关与我们知识产权有关的风险的更全面讨论，请参阅标题为“风险因素-与知识产权有关的风险”的章节。

政府监管

FDA和联邦、州和地方各级以及国外的其他监管机构对我们正在开发的生物制品的研究、开发、测试、制造、质量控制、进出口、安全、有效性、标签、包装、储存、分销、记录保存、批准、广告、促销、营销、批准后监控和批准后报告等方面进行了广泛的监管。我们与第三方承包商一起，将被要求满足我们希望进行研究或寻求批准或许可我们候选产品的国家/地区监管机构的各种临床前、临床和商业批准要求。

在美国，FDA根据《联邦食品、药物和化妆品法》(FDCA)和《公共卫生服务法》及其各自的实施条例对生物制品进行监管。我们的候选产品作为生物制品受到FDA的监管。生物制品在美国上市前，需要提交生物制品许可证申请(“BLA”)和FDA的许可证，这构成了批准。我们的候选产品都没有获得FDA批准在美国上市，目前我们没有悬而未决的BLAS。在产品开发、临床测试、审批过程中或在审批之后的任何时候，如果不遵守适用的FDA或其他要求，可能会受到行政或司法制裁。这些制裁可能包括FDA拒绝批准未决申请、暂停或撤销已批准的申请、警告信、产品召回、产品扣押、完全或部分暂停制造或分销、禁令、罚款、民事处罚或刑事起诉。

FDA在生物产品候选产品可以在美国上市之前所需的程序通常包括以下几个方面：

临床前和临床发展

在开始候选产品的第一次临床试验之前，我们必须向FDA提交IND。IND是FDA授权对人类进行研究的新药产品的请求。IND提交的中心焦点是临床研究的总体研究计划和方案(S)。IND还包括评估该产品的毒理学、药代动力学、药理学和药效学特征的动物和体外研究结果；化学、制造和控制信息；以及任何可用人类数据或文献来支持研究产品的使用。IND必须在人体临床试验开始前生效。IND在FDA收到后30天自动生效，除非FDA在30天内对拟议的临床试验提出安全担忧或问题。在这种情况下，IND可能会被临床搁置，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题或问题。因此，提交IND可能会导致FDA授权开始临床试验，也可能不会。除了在美国启动临床试验前向FDA提交IND外，根据美国国家卫生研究院(NIH)涉及重组或合成核酸分子的研究指南(NIH指南)，对人类基因转移试验的监督包括由机构生物安全委员会(IBC)进行评估和评估，IBC是当地机构委员会，审查和监督该机构利用重组或合成核酸分子进行的研究。IBC评估研究的安全性，并确定对公众健康或环境的任何潜在风险，这种审查可能会导致临床试验启动之前的一些延迟。虽然NIH指南不是强制性的，除非相关研究是在接受NIH重组或合成核酸分子研究资助的机构进行的或由其赞助的，但许多公司和其他不受NIH指南约束的机构自愿遵循这些指南。

临床试验涉及根据GCP在合格研究人员的监督下向人类受试者服用研究产品，其中包括要求所有研究受试者就其参与任何临床研究提供知情同意。临床试验是在详细说明研究目标、用于监测安全性的参数和将要评估的有效性标准的方案下进行的。一般来说，在产品开发过程中进行的每一次连续临床试验以及随后的任何方案修改都必须单独提交给IND。虽然IND是活跃的，但总结自上次进展报告以来进行的临床试验和非临床研究结果的进展报告，除其他信息外，必须至少每年向FDA提交一次书面IND安全报告，其中必须向FDA和调查人员提交书面IND安全报告，以了解严重和意外的可疑不良事件、其他研究结果表明暴露于相同或类似药物对人类有重大风险、动物或体外试验结果表明对人类有重大风险、以及与方案或研究人员手册中列出的严重可疑不良反应发生率相比，任何临床重要的可疑不良反应发生率增加。

为了获得BLA批准，人体临床试验通常分三(3)个连续阶段进行，这些阶段可能会重叠或合并。

在某些情况下，FDA可能会要求，或者公司可能会自愿在产品获得批准后进行额外的临床试验，以获得有关该产品的更多信息。这些所谓的第四阶段研究可能是批准《法案》的一个条件。在临床试验的同时，公司可能会完成额外的动物研究，并开发关于候选产品生物学特性的额外信息，他们必须根据cGMP要求最终确定商业批量生产产品的过程。制造过程必须能够始终如一地生产高质量的候选产品批次，尤其是必须开发测试安全性、纯度和效力的方法。此外，适当的

必须选择和测试包装，必须进行稳定性研究，以证明候选产品在其保质期内不会发生不可接受的变质。

BLA提交和审查

假设根据所有适用的法规要求成功完成所有要求的测试，则产品开发、非临床研究和临床试验的结果将作为BLA的一部分提交给FDA，请求批准将该产品用于一个或多个适应症的市场。BLA必须包括从相关的临床前和临床研究中获得的所有相关数据，包括否定或模糊的结果以及积极的发现，以及与产品的化学、制造、控制和建议的标签等相关的详细信息。提交BLA需要向FDA支付一笔可观的申请使用费，除非适用豁免或豁免。

一旦提交了BLA，在六十(60)天内，FDA首先审查BLA，以确定其是否实质上完整，然后机构才接受它进行备案。FDA可以拒绝提交其认为不完整或在提交时不能适当审查的任何BLA，并可能要求提供更多信息。在这种情况下，必须重新提交BLA以及附加信息。一旦提交，FDA的目标是在提交日期后十(10)个月内审查标准申请，或者如果申请有资格优先审查，则在提交日期后六(6)个月内审查标准申请。在标准审查和优先审查中，FDA要求提供更多信息或澄清的要求往往大大延长了审查过程。FDA审查BLA以确定产品是否安全、纯净和有效，以及其制造、加工、包装或持有的设施是否符合旨在确保产品持续安全、纯度和效力的标准。FDA可以召集一个咨询委员会进行审查、评估和建议，以决定是否应该批准申请以及在什么条件下批准。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它通常遵循这样的建议。在批准BLA之前，FDA通常会检查生产产品的一个或多个设施。FDA将不会批准申请，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格下一致生产。此外，在批准BLA之前，FDA通常会检查一个或多个临床地点以及赞助商，以确保符合GCP。

在FDA评估了BLA并对将生产该产品的制造设施进行检查后，FDA可能会出具批准信或完整的回复信。批准函授权该产品的商业营销，并提供特定适应症的具体处方信息。一封完整的回复信将描述FDA在BLA中发现的所有缺陷，但如果FDA确定支持申请的数据不足以支持批准，FDA可能会出具完整的回复信，而不首先进行所需的检查、测试提交的产品批次和/或审查拟议的标签。在发布完整的回复信时，FDA可能会建议申请人可能采取的行动，以使BLA处于批准的条件下，包括要求提供更多信息或澄清。如果不符合适用的监管标准，FDA可以推迟或拒绝批准BLA，要求额外的测试或信息和/或要求上市后测试和监督以监测产品的安全性或有效性。

如果一种产品获得监管部门的批准，这种批准将被授予特定的适应症，并可能导致对该产品可能上市的指定用途的限制。例如，FDA可能会批准具有风险评估和缓解策略(“REMS”)的BLA，以确保产品的好处大于其风险。REMS是一种安全策略，用于管理与产品相关的已知或潜在的严重风险，并通过管理此类药物的安全使用使患者能够继续获得此类药物。REMS计划可能需要包括各种元素，如药物指南或患者包装插页，教育医疗保健提供者药物风险的沟通计划，或确保安全使用的其他元素，如限制谁可以开或分配药物，仅在特定情况下分配，特殊监测和使用患者登记簿。FDA还可能以改变拟议的标签或制定适当的控制和规范等为条件进行批准。一旦获得批准，如果没有保持对上市前和上市后要求的遵守，或者如果产品进入市场后出现问题，FDA可能会撤回产品批准。FDA可能要求进行一项或多项第4阶段上市后研究和监测，以进一步评估和监测产品在商业化后的安全性和有效性，并可能根据这些上市后研究的结果限制产品的进一步销售。

加快发展和审查计划

FDA为合格的候选产品提供了一系列快速开发和审查计划。快速通道计划旨在加快或促进审查符合特定标准的新产品候选产品的过程。如果候选产品旨在治疗严重或危及生命的疾病或状况，并显示出满足该疾病或状况未得到满足的医疗需求的潜力，则有资格获得快速通道指定。快速通道指定适用于候选产品和正在研究的特定适应症的组合。快速通道候选产品的赞助商有机会在产品开发期间与评审团队频繁互动。快速通道产品候选也可能是

如果赞助商提供了提交BLA部分的时间表，FDA同意接受BLA的部分并确定该时间表是可接受的，并且赞助商在提交BLA的第一部分时支付任何所需的使用费。

打算治疗严重或危及生命的疾病或状况的候选产品也可能有资格获得突破性疗法指定，以加快其开发和审查。如果初步临床证据表明，候选产品可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法有实质性改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果，则候选产品可以获得突破性的治疗指定。该指定包括快速通道计划的所有功能，以及早在第一阶段就开始的更密集的FDA互动和指导，以及加快产品开发和审查的组织承诺，包括高级管理人员的参与。

任何提交FDA审批的生物营销申请，包括具有快速通道指定和/或突破性治疗指定的候选产品，都可能符合FDA其他类型的计划的资格，这些计划旨在加快FDA的审查和批准过程，例如优先审查和加速批准。与市场上销售的产品相比，如果产品有可能在治疗、诊断或预防严重疾病或状况方面有显著改进，则有资格获得优先审查。赞助商还可以在批准BLA后获得优先审查凭证，用于某些符合条件的疾病和条件，这些疾病和条件可以应用于后续的BLA提交。通常，优先审查指定意味着FDA的目标是在六十(60)天提交日期后六(6)个月内对营销申请采取行动，而标准审查下为十(10)个月。

此外，对于在治疗严重或危及生命的疾病或病症方面的安全性和有效性进行研究的候选产品，在确定候选产品对可合理预测临床益处的替代终点、或可比不可逆发病率或死亡率更早测量、可合理预测不可逆发病率或死亡率或其他临床益处的临床终点有效时，可加速批准，同时考虑到病情的严重性、稀有性或流行率以及可用或缺乏替代治疗。作为加速批准的条件，FDA通常会要求赞助商进行充分和良好控制的上市后临床研究，以验证和描述对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的预期影响。FDA现在可以行使权力，要求这项研究在加速审批申请过程中开始。如果赞助商未能进行所需的上市后研究或此类研究未能验证预测的临床益处，获得加速批准的产品也将受到快速退出程序的约束。此外，FDA目前要求作为加速批准的条件预先批准宣传材料，这可能会对产品商业推出的时间产生不利影响。

2017年，FDA设立了新的再生医学高级疗法(RMAT)称号，作为其实施21世纪治疗法的一部分，该法案于2016年12月签署成为法律。要获得RMAT资格，候选产品必须符合以下标准：(1)它符合RMAT的资格，它被定义为细胞疗法、治疗性组织工程产品、人类细胞和组织产品或使用这些疗法或产品的任何组合产品；(2)它旨在治疗、修改、逆转或治愈严重或危及生命的疾病或状况；以及(3)初步临床证据表明，该药物有可能满足此类疾病或状况的未得到满足的医疗需求。与快速通道和突破性治疗指定一样，RMAT指定提供了潜在的好处，包括更频繁地与FDA举行会议，讨论候选产品的开发计划，以及是否有资格进行滚动审查和优先审查。被授予RMAT认证的产品也有资格根据合理地可能预测长期临床益处的替代物或中间终点，或依赖于从大量地点获得的数据，包括通过扩展到更多地点，获得加速批准。一旦获得批准，在适当的时候，FDA可以通过提交临床证据、临床研究、患者登记或其他真实证据来源(如电子健康记录)，通过收集更大的验证性数据集，或通过在批准前对所有接受治疗的患者进行批准后监测，来允许在加速批准下满足批准后的要求。

快速通道指定、突破性治疗指定、优先审查、加速批准和RMAT指定不会改变批准的标准，但可能会加快开发或批准过程。此外，即使候选产品有资格参加其中一个或多个计划，FDA稍后也可能决定该产品不再符合指定条件。

孤儿药物名称

根据《孤儿药品法》，FDA可以将用于治疗罕见疾病或疾病的药物或生物药物指定为孤儿，这种疾病或疾病在美国影响不到20万人，或者如果在美国影响超过20万人，则没有合理的预期可以从该药物或生物药物在美国的销售中收回开发和提供治疗此类疾病或疾病的药物或生物药物的成本。孤儿药

在提交BLA之前，必须申请指定。在FDA批准孤儿药物指定后，FDA公开披露治疗剂的仿制药身份及其潜在的孤儿用途。孤儿药物的指定不会在监管审查或批准过程中传递任何优势，也不会缩短监管审查或批准过程的持续时间。

如果一种具有孤儿药物指定的产品随后获得了FDA对其具有这种指定的疾病或条件的第一次批准，这意味着之前没有批准过针对相同孤儿疾病的“相同药物”，该产品有权获得孤儿药物排他性，这意味着FDA在七年内不得批准任何其他申请，包括完整的BLA，以针对相同的孤儿疾病或适应症销售相同的药物或生物制剂，除非在有限的情况下，例如显示出相对于具有孤儿药物排他性的产品的临床优势。孤儿药物排他性并不妨碍FDA批准针对相同疾病或状况的不同药物或生物制剂，或针对不同疾病或状况的相同药物或生物制剂。指定孤儿药物的其他好处包括某些研究的税收抵免和免除BLA申请费。

年第11巡回法庭的判决Catalyst PharmPharmticals Inc.诉FDA关于将《孤儿药品法》的排他性条款解释为适用于被批准用于孤儿适应症的药物，如果该药物的孤儿指定范围比该药物的孤儿指定范围窄，可能会对某些产品是否能够在不表现出临床优势的情况下获得剩余的、未经批准的指定病情的批准产生不利影响，尽管FDA已表示不打算适用触媒在其他情况下。指定的孤儿药物如果被批准用于比其获得孤儿指定的适应症更广泛的用途，则不得获得涵盖全部批准适应症的孤儿药物排他性。此外，如果FDA后来确定指定请求存在重大缺陷，或者如果制造商无法保证足够数量的产品来满足这种罕见疾病或疾病患者的需求，则可能会失去在美国的独家营销权。

紧急使用授权

FDA局长根据卫生与公众服务部(HHS)的授权，在与已宣布的公共卫生紧急情况相关的某些情况下，可通过为不符合FDA规定的产品颁发紧急使用授权(EUA)来允许此类产品的销售。在HHS发布EUA之前，部长必须根据确定存在影响或具有重大潜在影响国家安全的公共卫生紧急情况，并且涉及特定的生物、化学、辐射或核剂(“CBRN”)，或可能可归因于该CBRN的特定疾病或状况，宣布紧急状态。2020年2月4日，卫生与公众服务部部长确定存在这样一种突发公共卫生事件，涉及到现在被称为SARS-CoV-2的病毒，即导致新冠肺炎感染的病毒。一旦确定了威胁或紧急情况，卫生与公众服务部部长必须宣布存在紧急情况，有理由为某些类型的产品签发EUA(称为EUA声明)。2020年3月27日，美国卫生与公众服务部部长在确定可能影响国家安全或居住在海外的美国公民的健康和安全的公共卫生紧急情况(涉及SARS-CoV-2)的基础上宣布，在新冠肺炎大流行期间，存在有理由授权药品和生物制品的情况，但须遵守发布的任何欧盟协议的条款。2023年5月11日，新冠肺炎公共卫生紧急状态声明到期，但卫生部宣布的公共卫生紧急状态的结束并不影响FDA根据EUA或现有EUA声明授权产品的能力。

一旦发布了EUA声明，FDA就可以对属于该声明范围的产品发布EUA。要签发EUA，FDA专员必须得出结论：(1)EUA声明中所指的CBRN可能会导致严重或危及生命的疾病或状况；(2)根据现有的全部科学证据，有理由相信该产品可能有效地诊断、治疗或预防由CBRN引起的疾病或状况，并且该产品的已知和潜在益处大于其已知和潜在的风险；以及(3)没有足够的、经批准的和可用的产品替代品。受EUA约束的产品仍必须符合EUA的条件，包括标签和营销要求。此外，在EUA下销售产品的授权仅限于EUA声明生效的时间段，FDA在某些情况下可以撤销EUA。

审批后要求

根据FDA批准制造或分销的任何产品均受FDA普遍和持续的监管，其中包括与记录保存、报告不良经历和制造过程中的重大中断、定期报告、产品抽样和分销以及产品的广告和促销有关的要求。在批准后，对批准的产品的大多数更改，如增加新的适应症或其他标签声明，都要经过FDA的事先审查和批准。还有持续的用户费用要求，根据这一要求，FDA评估批准的BLA中确定的每种产品的年度计划费用。生物制造商及其分包商必须向FDA和某些州机构注册他们的机构，并接受FDA和某些州机构的定期突击检查，以了解cGMP的合规性，cGMP对BLA赞助商和任何第三方制造商施加了某些程序和文件要求。对制造过程的更改受到严格的监管，并且根据更改的重要性，可以

在实施之前需要FDA的批准。FDA的规定还要求调查和纠正任何偏离cGMP的情况，并对我们和我们可能决定使用的任何第三方制造商提出报告要求。因此，制造商必须继续在生产和质量控制领域花费时间、金钱和精力，以保持遵守cGMP和其他方面的法规遵从性。

如果没有遵守监管要求和标准，或者如果产品上市后出现问题，FDA可能会撤回批准。后来发现产品存在以前未知的问题，包括预料不到的严重程度或频率的不良事件，或生产工艺，或未能遵守法规要求，可能会导致修订批准的标签以添加新的安全信息；实施上市后研究或临床研究以评估新的安全风险；或根据REMS计划实施分销限制或其他限制。除其他外，其他潜在后果包括：

FDA严格监管生物制品的营销、标签、广告和促销。公司只能提出与FDA批准的产品使用有关的、被认为与批准的标签一致的、公司有适当证据的、与FDA批准的产品用途有关的声明。FDA和其他机构积极执行法律和法规，禁止推广标签外使用或促销，否则是虚假或误导性的。不遵守这些要求可能会导致负面宣传、警告信、改正广告以及潜在的民事和刑事处罚。医生可能会为合法获得的产品开具处方，用于产品标签中未描述的用途，以及与我们测试和FDA批准的用途不同的用途。这种标签外的使用在医学专科中很常见。医生可能会认为，在不同的情况下，这种非标签使用是许多患者的最佳治疗方法。FDA不规范医生在选择治疗时的行为。然而，FDA确实限制了制造商在产品标签外使用问题上的沟通。

生物仿制药与参考产品排他性

患者保护和平价医疗法案，经2010年签署成为法律的医疗保健和教育协调法案(统称ACA)修订，包括一个副标题，称为2009年生物制品价格竞争和创新法案(BPCIA)，该法案为与FDA批准的参考生物制品生物相似或可互换的生物制品创建了一个简短的批准途径。

生物相似性是指生物制品和参比制品在安全性、纯度和效力方面没有临床上有意义的差异，这可以通过分析研究、动物研究和临床研究来证明。可互换性要求产品与参考产品生物相似，并且该产品必须证明其在任何给定患者中可预期产生与参考产品相同的临床结果，并且对于多次给药的产品，在先前给药后可以交替或交换生物和参考生物，而不会增加安全风险或相对于独家使用参考生物而降低疗效的风险。

根据BPCIA，生物相似产品的申请在参考产品首次获得FDA许可的日期后四(4)年内才能提交给FDA。此外，FDA可能不会批准生物相似产品，直到参考产品首次获得许可之日起十二(12)年。在这12年的独占期内，如果FDA批准包含申请人自己的临床前数据和来自充分和良好控制的临床试验的数据的原始BLA，另一家公司仍可能销售该参考产品的竞争版本，以证明竞争产品的安全性、纯度和有效性。BPCIA还为被批准为可互换产品的生物仿制药设立了某些排他性期限。在这个节骨眼上，还不清楚FDA认为“可互换”的产品是否真的会被受州药剂法管辖的药房所取代。

美国食品和药物管理局关于陪伴诊断的规定

我们的候选产品可能需要使用体外诊断来确定合适的患者群体。这些诊断通常被称为伴随诊断，作为医疗设备进行监管。在美国，医疗器械设计和开发、临床前和临床试验、上市前批准或批准、注册和上市、制造、标签、储存、广告和促销、销售和分销、出口和进口以及上市后监督等事项，均由美国食品药品监督管理局及其实施条例以及其他联邦和州法规和条例管理。除非适用豁免，否则配套诊断测试在商业分销之前需要获得市场许可或FDA的批准。适用于医疗器械的FDA营销授权的两种主要类型是上市前通知，也称为510(K)许可，以及上市前批准(PMA)。

如果伴随诊断的使用对于生物产品的安全和有效使用是必不可少的，那么FDA通常会要求在批准治疗产品的同时批准或批准诊断。2014年8月6日，FDA发布了一份最终指导文件，阐述了“体外伴随诊断设备”的开发和批准程序。根据指南，对于像我们的产品候选产品这样的新候选产品，配套诊断设备及其对应的药物或生物候选设备应同时获得FDA的批准或批准，以用于治疗产品标签中指示的用途。该指南还解释说，在药物临床试验中用于做出治疗决定的配套诊断设备通常将被视为研究设备，除非该设备已被批准或批准用于预期用途。如果用于做出关键的治疗决策，如患者选择，根据FDA的调查设备豁免(IDE)法规，诊断设备通常将被视为重大风险设备。因此，诊断设备的赞助商将被要求遵守IDE规定。根据指南，如果诊断设备和药物要一起研究以支持它们各自的批准，如果研究同时满足IDE法规和IND法规的要求，这两种产品可以在同一项调查研究中进行研究。指导意见规定，根据研究计划和主题的细节，赞助商可以单独提交IND，或同时提交IND和IDE。2016年7月，FDA发布了一份指导文件草案，旨在进一步帮助治疗产品的赞助商和体外伴随诊断设备的赞助商解决与这些产品共同开发有关的问题。

FDA通常要求配套诊断旨在选择对治疗有反应的患者，以便在批准治疗的同时获得对该诊断的PMA批准。对这些体外伴随诊断的审查与生物制品的审查一起涉及FDA药物评估和研究中心以及FDA设备和放射健康中心的审查的协调。PMA过程，包括临床和临床前数据的收集，以及提交给FDA和FDA的审查，可能需要几年或更长时间。它包括严格的上市前审查，在此期间，申请人必须准备并向FDA提供有关该设备的安全性和有效性的合理保证，以及有关该设备及其部件的信息，其中包括设备设计、制造和标签。PMA申请也需要缴纳申请费。此外，某些设备的PMAS通常必须包括广泛的临床前和充分且受控良好的临床试验的结果，以确定该设备对于寻求FDA批准的每个适应症的安全性和有效性。特别是，对于诊断，申请人必须证明，当同一样本由多个实验室的多个用户多次测试时，该诊断产生可重现的结果。此外，作为PMA审查的一部分，FDA通常会检查制造商的设施是否符合质量体系法规(QSR)，该法规规定了详细的测试、控制、文档和其他质量保证要求。

如果FDA对PMA申请和制造设施的评估都是有利的，FDA将发出批准信或批准信，其中通常包含确保PMA最终批准所必须满足的一些条件，如标签更改，或特定的附加信息，如提交最终标签，以确保PMA的最终批准。如果FDA得出结论认为已经满足了适用的标准，FDA将为批准的适应症颁发PMA，这可能比申请人最初寻求的适应症更有限。PMA可以包括FDA认为为确保该设备的安全性和有效性所必需的批准后条件，其中包括对标签、促销、销售和分销的限制。

如果FDA对PMA或制造设施的评估不是很有利，FDA将拒绝批准PMA或出具不可批准的信函。一封不能批准的信将概述申请中的不足之处，并在可行的情况下，确定使PMA获得批准所需的条件。FDA还可能确定有必要进行额外的临床试验，在这种情况下，PMA的批准可能会推迟几个月或几年，同时进行试验，然后在PMA的修正案中提交数据。一旦获得批准，如果没有遵守批准后的要求、批准条件或其他监管标准，或者在初步营销后发现问题，FDA可能会撤回PMA批准。PMA的批准不能得到保证，FDA最终可能会根据申请中的缺陷对PMA提交做出不可批准的决定，并要求额外的临床试验或其他数据，这些数据的生成可能既昂贵又耗时，而且可能会大大推迟批准。

器械投放市场后，仍需遵守重要的法规要求。医疗器械只能用于其已获得批准或批准的用途和适应症。器械制造商还必须在FDA注册并列出器械清单。医疗器械制造商及其供应商的制造过程必须符合QSR的适用部分，其中包括医疗器械的设计、测试、生产、过程、控制、质量保证、标签、包装和运输的方法和文件。国内设施记录和生产过程受到FDA的定期不定期检查。FDA还可以检查向美国出口产品的外国设施。

美国以外的政府监管

除美国的法规外，我们还可能受到其他司法管辖区（包括欧盟）的各种法规的约束，这些法规涉及（其中包括）临床试验、上市许可、上市后许可要求以及我们产品的任何广告、促销、商业销售和分销。由于生物来源的原材料具有独特的污染风险，因此在某些国家可能会限制其使用。

对基因编辑技术、基因治疗、基因测试和基因研究的伦理、社会和法律担忧可能会导致额外的法规限制或禁止我们可能使用的过程。无论我们是否获得FDA对产品的批准，我们都必须在产品在这些国家开始临床试验或销售之前获得外国监管机构的必要批准。指导进行临床试验、产品许可、定价和报销的要求和程序因国家而异。不遵守适用的外国监管要求可能会受到罚款、暂停或撤回监管批准、产品召回、扣押产品、经营限制和刑事起诉等处罚。

非临床研究和临床试验

与美国类似，欧盟的非临床和临床研究的不同阶段也受到重要的监管控制。

进行非临床研究是为了证明新的化学或生物物质的健康或环境安全性。非临床研究必须遵循欧盟指令2004/10/EC中规定的良好实验室做法的原则。特别是，体外和体内的非临床研究必须按照GLP原则进行规划、执行、监测、记录、报告和存档，GLP原则为组织过程的质量体系和非临床研究的条件定义了一套规则和标准。这些普洛斯标准反映了经济合作与发展组织的要求。

欧盟医疗产品的临床试验必须按照欧盟和国家法规以及国际协调会议(ICH)关于GCP的指导方针进行，欧盟委员会执行条例(EU)2017/556、欧盟条例(EU)2016/679(一般数据保护条例)(GDPR)以及源于《赫尔辛基宣言》的适用法规要求和伦理原则中规定了这些规定。欧盟委员会特别注重可追溯性的附加GCP指南适用于高级治疗药物(ATMP)的临床试验。如果临床试验的发起人没有在欧盟内部成立，它必须指定一个欧盟实体作为其法定代表人。赞助商必须购买临床试验保险单，在大多数欧盟成员国，赞助商有责任向在临床试验中受伤的任何研究对象提供“无过错”赔偿。

欧盟与临床试验相关的监管格局最近发生了变化。欧盟临床试验条例(CTR)于2014年4月通过，废除了欧盟临床试验指令，于2022年1月31日生效。与指令不同，CTR直接适用于所有欧盟成员国，而不需要成员国进一步将其实施为国家法律。CTR通过临床试验信息系统显著协调了整个欧盟临床试验的评估和监督过程，该系统包含一个集中的欧盟门户和数据库。

虽然临床试验指令要求在每个成员国向主管的国家卫生当局和独立的伦理委员会提交单独的临床试验申请(CTA)，很像FDA和IRB，但CTR引入了一个集中的过程，只要求向所有相关成员国提交一份申请。CTR允许赞助商向每个成员国的主管当局和道德委员会提交一份文件，导致每个成员国做出一项决定。除其他事项外，CTA必须包括一份试验方案的副本和一份包含被调查药品的生产和质量信息的调查药品档案。CTA的评估程序也得到了统一，包括由所有有关成员国进行联合评估，并由每个成员国单独评估与其领土有关的具体要求，包括道德准则。每个

成员国的决定通过欧盟中央门户网站传达给赞助商。一旦CTA获得批准，临床研究开发就可以继续进行。

CTR预计将有三年的过渡期。正在进行的临床试验和新的临床试验将在多大程度上受到CTR的控制，这一点各不相同。对于在2022年1月31日之前根据《临床试验指令》进行CTA的临床试验，《临床试验指令》将在过渡期的基础上继续适用三年。此外，赞助商仍然可以选择在2023年1月31日之前根据临床试验指令或CTR提交CTA，如果获得授权，那些在2025年1月31日之前受临床试验指令管辖。到那时，所有正在进行的审判都将受制于《禁止酷刑公约》的规定。

临床试验中使用的药品必须按照欧盟委员会授权的条例(EU)2017/1569中规定的GMP生产。其他国家和欧盟范围的监管要求也可能适用。

营销授权

为了将我们未来的候选产品推向欧盟和其他许多外国司法管辖区，我们必须获得单独的监管批准。在欧盟，候选医药产品只有在获得营销授权(MA)后才能商业化。要获得欧盟监管制度下的候选产品(包括研究用生物制品)的监管批准，我们必须提交营销授权申请(MAA)。这样做的过程，除其他外，取决于医药产品的性质。有两种类型的MAA：

高级治疗委员会(CAT)负责与CHMP一起对ATMP进行评估。禁止酷刑委员会主要负责对非专利药品管理计划进行科学评价，并就提交MAA的每个非专利药品管理计划的质量、安全性和有效性起草意见草案。然后，在考虑到所确定的利益和风险的平衡情况下，CHMP在给出关于产品授权的最终建议时，将考虑禁止酷刑委员会的意见。尽管禁止酷刑委员会的意见草案提交给CHMP进行最终批准，但如果CHMP提供了详细的科学理由，CHMP可能会偏离草案意见。CHMP和CAT还负责提供有关ATMP的指南，并发布了许多指南，包括关于基因疗法和细胞疗法的具体指南。这些指南就EMA将考虑的与开发和评估ATMP有关的因素提供了额外的指导，其中包括确定ATMP的特征所需的临床前研究；应在上市授权申请中提交的制造和控制信息；以及监测患者和评估ATMP的长期疗效和潜在不良反应所需的批准后措施。

根据中央程序，环境评估机构对重大影响评估进行评估的最长时限为210天。在特殊情况下，CHMP可能会在不超过150天(不包括时钟停顿)内对MAA进行加速审查。针对未得到满足的医疗需求并有望对公众健康产生重大影响的创新产品可能有资格获得一些加速开发和审查计划，如优先药品(Prime)，该计划提供的激励措施类似于美国的突破性疗法指定。2016年3月，EMA启动了一项Prime计划，这是一项自愿计划，旨在加强EMA对针对未得到满足的医疗需求的药物开发的支持。它的基础是增加与开发有希望的药物的公司的互动和早期对话，以优化他们的产品开发计划，并加快他们的评估，以帮助他们更早地接触到患者。受益于Prime认证的产品开发人员有望获得资格

用于加速评估，但这并不能保证。具有Prime称号的候选产品的赞助商将获得许多好处，包括但不限于，及早与EMA进行积极主动的监管对话，频繁讨论临床试验设计和其他开发计划要素，以及在提交档案后加快MAA评估。重要的是，CHMP的专职联系人和报告员在Prime计划的早期就被任命，以促进在EMA委员会级别对产品的更多了解。最初的会议启动了这些关系，并包括EMA的一个多学科专家团队，以提供关于总体发展和监管战略的指导。

此外，在欧盟，在尚未获得所有必要的安全性和有效性数据的情况下，可能会授予“有条件的”MA。有条件MA需满足生成缺失数据或确保增加安全措施的条件。有效期为一年，并须每年续期，直至符合所有条件（“特定义务”）为止。一旦履行了未决的具体义务，它就可以成为“标准”并购。但是，如果在EMA规定的时间范围内没有履行具体义务，欧盟委员会可以根据EMA的科学建议拒绝更新MA。此外，在“特殊情况下”，如申请人能证明，即使产品已获批准并须经引入的特定程序后，仍无法提供有关产品在正常使用情况下的功效及安全性的全面数据，亦可能获发许可证。特别是当预期适应症非常罕见时，并且在目前的科学知识水平下，不可能提供全面的信息，或者当生成的数据可能违反普遍接受的伦理原则时，可能会出现这种情况。该MA接近于有条件MA，因为它仅适用于将被批准用于严重疾病或未满足的医疗需求的药品，并且申请人未持有授予MA所需的完整数据集。然而，与有条件的MA不同，申请人不必提供缺失的数据，也永远不必提供。虽然MA“在特殊情况下”是明确授予的，但药品的风险-获益平衡每年进行审查，如果风险-获益比不再有利，欧盟委员会可以根据EMA的科学建议撤销MA。

管理协定的初始期限为五年。在这五年之后，根据对风险-效益平衡的重新评估，可以无限期延长授权。

欧盟委员会于2023年4月下旬公布了新的拟议立法，如果获得欧洲议会和部长理事会通过，将对上述监管程序进行大量修改。这可能会影响MA更新程序和EMA的内部组织（CAT的解散）。

数据和营销排他性

欧盟也为市场排他性提供了机会。在收到MA后，参考产品通常获得八年的数据独占权和另外两年的市场独占权。如果获得批准，数据专有期将防止仿制药或生物相似药的申请人在欧盟申请仿制药或生物相似药时，在自参考产品首次在欧盟获得授权之日起的八年内，依赖参考产品档案中包含的临床前和临床试验数据。市场排他期禁止成功的仿制药或生物相似申请者在欧洲联盟将其产品商业化，直到参考产品在欧洲联盟的最初MA起10年后。如果在10年的头8年中，MA持有者获得了一个或多个新的治疗适应症的授权，那么整个10年的市场专营期最多可以延长到11年。在授权之前的科学评估中，这些适应症被认为与现有的疗法相比可以带来显著的临床益处。然而，不能保证一种产品会被欧盟监管机构视为新的化学实体，而且产品可能没有资格获得数据排他性。

在欧洲联盟，对生物仿制药或生物医药产品有一种特殊的制度，例如，由于原材料或制造工艺的差异，生物仿制药与参考医药产品相似，但不符合仿制药的定义。对于这类产品，必须提供适当的临床前或临床试验的结果，EMA的指南详细说明了为不同类型的生物制品提供的补充数据的类型。对于复杂的生物制品，如基因或细胞疗法药物产品，没有这样的指导方针，因此这些产品的生物仿制药目前不太可能在欧盟获得批准。然而，EMA的指导意见指出，未来将根据当时获得的科学知识和监管经验来考虑这些建议。

2023年4月下旬，欧盟委员会公布了新的拟议立法。如果得到欧洲议会和部长理事会的通过，这项立法将引入新的数据和市场排他期，其中可能包括额外的要求和调制机制。此外，拟议的立法还可能预见到对授予仿制药和生物仿制药的MA的监管要求可能会减少。

孤儿医药产品

欧盟对“孤儿药品”的认定标准原则上与美国相似。在以下情况下，医药产品可被指定为孤儿：(1)该产品旨在诊断、预防或治疗危及生命或慢性衰弱的疾病；(2)或者(A)在提出申请时，此类疾病在欧盟内的影响不超过10,000人中的5人，或者(B)如果该产品没有从孤儿状态中获得的好处，该产品将不会在欧盟产生足够的回报，以证明必要的投资是合理的；以及(3)没有令人满意的诊断、预防或治疗有关疾病的方法，该方法已被授权在欧盟上市，或者，如果有这种方法，产品将对受该疾病影响的人有重大好处。

在欧洲联盟，被指定为孤儿产品的申请可以在提交MA申请之前的任何时间提出。孤儿药物指定使当事人有权获得费用减免、礼仪援助和进入集中程序等激励措施。在批准MA后，如果孤儿指定得到EMA的孤儿药物产品委员会(COMP)的确认，孤儿药物产品有权获得批准的治疗适应症的十年市场独占期，这意味着监管当局不能接受另一个MAA、批准MA或接受将同一适应症的类似产品的MA延长十年的申请。对于也符合商定的儿科调查计划(PIP)的孤儿药品，市场排他期延长两年。任何补充保护证书不得根据有关孤儿症状的儿科研究予以延期。孤儿药物的指定不会在监管审查和批准过程中传递任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。

但是，如果在第五年结束时确定该产品不再符合其获得孤儿药物目的地的标准，包括证明该产品有利可图而不足以证明维持市场排他性是合理的，或者该疾病的流行率已超过门槛，则孤儿专营期可缩短至六年。在下列情况下，如果另一种产品具有市场排他性，则可随时批准另一种类似的孤儿药品的授权：(I)第二申请人可以证明其产品虽然与授权产品相似，但更安全、更有效或在临床上更好，(Ii)申请人无法供应足够数量的孤儿药品，或(Iii)申请人同意第二次孤儿药品申请。一家公司可以自愿将一种产品从孤儿登记册中删除。

欧盟委员会于2023年4月下旬公布了新的拟议立法，如果欧洲议会和部长理事会通过该立法，将对授予孤儿药品的市场排他性以及相关程序和要求做出重大改变。

儿科发展

在欧盟，新医疗产品的MAA必须包括在儿科人群中进行的试验结果，这符合与EMA的儿科委员会(PDCO)商定的PIP。PIP规定了生成数据以支持正在寻求MA的药物的儿科适应症的时间和建议的措施。PDCO可以批准推迟实施PIP的部分或全部措施的义务，直到有足够的数据证明该产品在成人中的有效性和安全性。此外，当不需要或不适合提供儿科临床试验数据时，PDCO可以免除提供这些数据的义务，因为该产品可能对儿童无效或不安全，该产品预期用于治疗的疾病或状况仅发生在成人人群中，或者当该产品对儿科患者的现有治疗没有显著的治疗益处时。一旦在所有成员国获得MA并将研究结果包括在产品信息中，即使在否定的情况下，该产品也有资格获得为期六个月的补充保护证书延期(如果在批准时有效)，或者，对于孤儿药物产品，批准将孤儿市场独家经营权延长两年。

审批后要求

与美国类似，MA持有者和医药产品制造商都受到欧洲药品管理局、欧盟委员会和/或成员国主管监管机构的全面监管。MA的持有人必须建立和维持药物警戒系统，并任命一名个人合格的药物警戒人员，负责监督该系统。主要义务包括加快报告疑似严重不良反应和提交定期安全更新报告。

所有新的MAA必须包括风险管理计划(RMP)，描述公司将实施的风险管理系统，并记录防止或最大限度减少与产品相关的风险的措施。监管当局也可将特定义务作为金融管理专员的一项条件加以规定。这种风险最小化措施或授权后义务可能包括额外的安全监测，更频繁地提交PSURs，或进行额外的临床试验或授权后的安全性研究。

医药产品的广告和促销也受到有关医药产品促销、与医生的互动、误导性和比较性广告以及不公平商业行为的法律的约束。产品的所有广告和促销活动必须与批准的产品特性摘要一致，因此禁止所有标签外的促销活动。欧盟也禁止直接面向消费者的处方药广告。虽然药品广告和促销的一般要求是根据欧盟指令制定的，但细节由每个成员国的法规管理，各国可能有所不同。欧盟委员会于2023年4月下旬发布的一项新的立法提案包含了新的拟议规则，如果欧洲议会和欧洲理事会通过这些规则，将限制医疗产品在欧盟的比较广告。

上述欧盟规则普遍适用于欧洲经济区(EEA)，欧洲经济区由27个欧盟成员国加上挪威、列支敦士登和冰岛组成。

不遵守欧盟和成员国适用于临床试验的进行、生产批准、医药产品的并购和此类产品的营销的法律，在授予并购之前和之后，医药产品的制造、法定医疗保险、贿赂和反腐败，或其他适用的法规要求，可能会导致行政、民事或刑事处罚。这些处罚可能包括延迟或拒绝授权进行临床试验、暂停进行临床试验、拒绝临床试验数据或拒绝授予MA、产品撤回和召回、产品扣押、暂停、撤回、撤销或更改MA、完全或部分暂停生产、分销、制造或临床试验、操作限制、禁令、吊销执照、巨额罚款和刑事处罚。

英国脱欧与英国的监管框架

英国于2020年1月31日脱离欧盟，之后根据《欧盟-英国退出协定》的条款，在过渡期内，现行的欧盟医药产品立法继续适用于英国。过渡期于2020年12月31日结束，保持了进入欧盟单一市场和欧盟代表其成员国谈判达成的全球贸易协议的准入。过渡期为联合王国和欧盟谈判未来伙伴关系框架提供了时间，该框架随后在贸易与合作协议(TCA)中具体化，并于2021年1月1日生效。TCA包括有关药品的具体条款，其中包括对药品生产设施的GMP检查和发布的GMP文件的相互承认，但并未预见英国和欧盟的药品法规将大规模相互承认。

通过二次立法转变为英国法律的欧盟法律继续作为“保留的欧盟法律”适用。然而，欧盟CTR等新立法将不适用。英国政府通过了一项新的《2021年药品和医疗器械法》，该法案将授权给国务大臣或一个适当的机构，以修订或补充医疗产品和医疗器械领域的现有法规。这使得今后可以通过二次立法的方式引入新的规则，目的是在解决人类药物、临床试验和医疗器械领域的监管差距和未来变化方面允许灵活性。

自2021年1月1日起，药品和保健产品监管机构(MHRA)是英国独立的药品和医疗器械监管机构。作为北爱尔兰议定书的结果，北爱尔兰将适用不同于英格兰、威尔士和苏格兰(大不列颠)的规则；总的来说，北爱尔兰将继续遵循欧盟的监管制度，但其国家主管机构仍将是MHRA。MHRA发布了一份指导意见，说明在2020年12月31日英国退欧过渡期结束后，英国药品监管制度的各个方面将如何在大不列颠和北爱尔兰运作。该指南包括临床试验、进口、出口和药物警戒，并与在英国从事药物研究、开发或商业化的任何企业相关。新的指导方针通过《人类药物规例(修正案等)》生效。《2019年(欧盟退出)条例》(《退出条例》)。

MHRA已经对国家许可程序进行了改变，包括优先获得将使患者受益的新药的程序，包括150天评估和滚动审查程序。所有针对中央授权产品的现有欧盟MA都将自动转换或取消为英国MA，仅在英国有效，2021年1月1日免费生效，除非MA持有人选择退出。为了使用集中程序获得在整个欧洲经济区有效的并购，必须在欧洲经济区设立公司。因此，在英国退欧后，在英国成立的公司不能再使用欧盟集中化程序，而是欧洲经济区实体必须持有任何集中式MA。为了获得英国MA以在英国将产品商业化，申请者必须在英国建立，并且必须遵循英国国家授权程序之一或英国退欧后剩余的国际合作程序之一来获得MA以在英国将产品商业化。在决定英国授权的申请时，MHRA可以依赖欧盟委员会关于批准新的(集中程序)MA的决定，或者使用MHRA的分散或相互承认程序，使在欧盟成员国(或冰岛、列支敦士登、挪威)批准的MA能够在英国获得批准。

将不会有MA前孤儿的称号。相反，MHRA将在审查相应的MA申请的同时审查孤儿指定申请。这些标准基本上是相同的，但是为市场量身定做的(即，这种情况在英国而不是在欧盟的流行率不得超过万分之五)。如果被授予孤儿称号，期限或市场排他性将从该产品在英国首次获得批准之日起确定。

同伴诊断学的监管

在欧洲联盟，体外诊断医疗器械(IVDS)受到指令98/79/EC(该指令)的监管，该指令规范了投放市场、CE标识、基本要求、合格评估程序、制造商和设备的注册义务以及警觉程序。体外诊断医疗器械被要求符合指令中规定的要求，以及在国家一级实施的进一步要求(视情况而定)。对于某些静脉注射用药障碍，对基本要求的遵守情况须由通知机构进行评估。通知机构是相关国家机构指定的实体，负责在静脉注射药物投放欧盟市场之前对其符合性进行评估。根据该指令，大多数静脉注射用药可在制造商自我证明符合基本要求的情况下投放市场，而无需通知机构的参与。

该指令被2017年5月生效的欧洲议会和理事会关于体外诊断医疗器械(EU IVDR)的(EU)2017/746号条例取代，该条例最初包括5年过渡期至2022年5月26日的原定生效日期。与指令不同的是，指令规定了每个成员国必须达到的某些要求，并允许每个成员国决定如何将指令转变为国内法以满足这些要求，而IVDR在每个成员国都具有直接的约束性法律效力，无需在国内实施。然而，由于欧盟IVDR在2022年5月之前准备好全面应用面临着多重挑战，议会和理事会的(EU)2022/112号法规于2022年1月25日发布，允许通过修改某些体外诊断医疗器械的过渡条款来推迟IVDR的应用。对于根据IVDR被归类为C类的产品，过渡期允许在2022年5月26日之前起草有效符合性声明的传统设备继续投放市场，直到2026年5月26日。然而，某些IVDR要求，包括上市后监测、市场监测、警觉以及经济运营商和设备的登记，在2022年5月26日实施之日仍然有效。2024年1月23日，欧盟委员会宣布了进一步延长IVDR过渡条款的建议，以确保IVD的可用性。根据该提案，对于C类高个人和/或中等公共健康风险设备，IVDR中的过渡期将延长至2028年12月。根据指令认证的医疗器械可以从延期中受益，只要它们满足某些条件(即，继续符合指令，不是设计或预期用途等重大变化的对象)。该提案需要得到欧洲议会和理事会的通过，然后才能生效。

欧盟IVDR引入了一种新的伴随诊断分类系统，现在专门定义为通过识别适合或不适合治疗的患者来支持特定医疗产品的安全和有效使用的诊断测试。配套诊断必须接受通知机构的符合性评估。在颁发CE证书之前，被通知机构必须就以下情况向EMA寻求科学意见：该药品完全属于药品集中授权程序的范围，或该药品已通过中央程序授权，或该药品的MAA已通过中央程序提交。对于其他物质，被通知机构可向国家主管当局或环境管理机构征求意见。

其他医疗保健法律和合规性要求

制药公司受到联邦政府以及它们开展业务所在州和外国司法管辖区当局的额外医疗监管和执法，这可能会限制我们和我们的合作伙伴研究、销售、营销和分销我们获得营销批准的任何产品的财务安排和关系。此类法律包括但不限于州和联邦反回扣、欺诈和滥用、虚假声明以及关于药品定价和付款以及向医生和其他医疗保健提供者进行其他价值转移的透明度法律。如果他们的运营被发现违反了任何此类法律或任何其他适用的政府法规，他们可能会受到惩罚，包括但不限于民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、被排除在政府资助的医疗计划之外，如Medicare和Medicaid或其他国家或司法管辖区的类似计划，诚信监督和报告义务，以解决有关违规、交还、监禁、合同损害、声誉损害、利润减少以及我们业务的削减或重组的指控。

数据隐私和安全法律

许多州、联邦和外国法律，包括隐私和消费者保护法律和法规，管理个人信息的收集、传播、使用、获取、保密和安全，包括与健康相关的信息。在美国，许多联邦和州法律法规，包括数据泄露通知法、健康信息隐私和安全法、州隐私法律法规和州消费者保护法律法规(例如，联邦贸易委员会法第5条、加州消费者隐私法(CCPA)和医疗信息保密法(CMIA))可能适用于我们的业务或我们合作伙伴的业务。此外，某些外国法律，包括欧洲经济区的GDPR，管理个人数据的隐私和安全，包括在某些情况下与健康有关的数据，其中许多在很大程度上彼此不同，可能不具有相同的效果，从而使遵守努力复杂化。在适用的情况下，如果不遵守这些法律，可能会造成重大的民事和/或刑事处罚以及私人诉讼。隐私和安全法律、法规和其他义务不断演变，可能相互冲突，使合规工作复杂化，并可能导致调查、诉讼或行动，导致重大民事和/或刑事处罚以及对个人信息和其他数据的处理限制。

承保和报销

对于我们获得监管批准的任何药品或生物制品的覆盖范围和报销状态，存在重大不确定性。任何产品的销售在一定程度上取决于第三方付款人对该产品的承保范围，如联邦、州和外国政府医疗保健计划、商业保险和托管医疗组织，以及第三方付款人对该产品的报销水平。关于应提供的补偿范围和数额的决定是在逐个计划基础上作出的。对于在医生监督下管理的产品，获得保险和适当的补偿可能特别困难，因为此类药物往往与较高的价格相关。此外，产品本身或使用该产品的治疗或程序可能无法单独报销，这可能会影响医生的使用。

此外，美国政府、州立法机构和外国政府继续实施成本控制计划，包括价格控制、对覆盖范围和补偿的限制以及对仿制药替代的要求。第三方付款人除了质疑安全性和有效性外，还越来越多地挑战医疗产品和服务的价格，审查医疗必要性，审查药品或生物制品、医疗器械和医疗服务的成本效益。采取价格控制和成本控制措施，以及在现有控制和措施的司法管辖区采取更具限制性的政策，可能会进一步限制任何产品的销售。减少任何产品的第三方报销或第三方付款人决定不承保产品可能会减少医生的使用和患者对该产品的需求。没有监管机构批准基于疫苗方法的个体化癌症免疫疗法，也没有这类产品的报销模式。

医疗改革

美国和一些外国司法管辖区正在考虑或已经颁布了一些改革建议，以改变医疗体系。以控制医疗成本、提高质量或扩大准入为既定目标，推动医疗保健系统的变革具有重大意义。在美国，制药业一直是这些努力的重点，并受到联邦和州立法倡议的重大影响，包括那些旨在限制药品和生物制药产品的定价、覆盖范围和报销的立法举措，特别是在政府资助的医疗保健计划下，以及政府加强对药品定价的控制。

2010年3月，ACA签署成为法律，极大地改变了美国政府和私营保险公司为医疗保健提供资金的方式，并对制药业产生了重大影响。ACA包含一些对制药和生物技术行业特别重要的条款，包括但不限于管理联邦医疗保健计划登记的条款，根据新方法计算制造商在医疗补助药品回扣计划下欠下的回扣的方法，以及根据制药公司在联邦医疗保健计划中的销售份额计算年费。自颁布以来，ACA的某些方面一直受到司法、国会和行政部门的挑战。2021年6月17日，美国最高法院驳回了几个州对ACA提出的司法挑战，但没有具体裁决ACA的合宪性。在最高法院做出裁决之前，总裁·拜登发布了一项行政命令，启动了一个特殊的投保期，目的是从2021年2月15日到2021年8月15日通过ACA市场获得医疗保险。行政命令还指示某些政府机构审查和重新考虑限制获得医疗保健的现有政策和规则，包括重新审查医疗补助示范项目和豁免计划，包括工作要求，以及通过医疗补助或ACA获得医疗保险覆盖范围造成不必要障碍的政策。

此外，自ACA颁布以来，美国还提出并通过了其他立法变化，包括2013年4月1日生效的医疗保险支付总额削减，并将持续到2032年，除非国会采取额外行动，否则从2020年5月1日至2022年3月31日暂停支付除外。

此外，政府对制造商为其销售的产品定价的方式进行了更严格的审查，这导致了几次国会询问、听证会和拟议并颁布的联邦立法和规则，以及旨在降低或限制药品价格并使患者更容易负担得起的行政命令，例如将医疗保险为医生管理的药品报销的价格与其他国家的药品价格挂钩，包括增加制造商的缴费以抵消联邦医疗保险受益人的成本，使药品定价的理论和方法更加透明，修订与医疗补助平均制造商价格和最佳价格计算有关的规则，包括从2024年1月1日起取消医疗补助退税责任的法定每单位制造商平均价格100%的上限，这可能会显著影响根据医疗补助为处方药支付的退税金额，并促进从其他国家进口某些成本较低的药物。最近，2022年8月16日，2022年通胀削减法案(IRA)正式生效。除其他事项外，爱尔兰共和军要求某些药品的制造商与联邦医疗保险进行价格谈判(从2026年开始)，根据联邦医疗保险B部分和联邦医疗保险D部分征收回扣，以惩罚超过通胀的价格上涨(从2023年开始)，并用新的折扣计划取代D部分的覆盖缺口折扣计划(从2025年开始)。爱尔兰共和军允许卫生与公众服务部部长在最初几年通过指导而不是监管来实施其中许多规定。由于这一原因和其他原因，目前尚不清楚爱尔兰共和军将如何实施。在州一级，立法机构越来越多地通过立法并实施旨在控制药品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入和营销成本披露的限制以及透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。

我们预计未来将采取更多的州和联邦医疗改革措施，其中任何一项都可能限制联邦和州政府为医疗产品和服务支付的金额，这可能导致一旦获得批准，对我们产品的需求减少或额外的定价压力。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻止我们创造收入、实现盈利或将我们的候选产品商业化。

我们与卫生监管机构的互动

EDGE开发

在两次单独的FDA互动中，FDA建议我们，我们的机器学习软件将不受医疗器械诊断法规的约束。2016年8月，FDA的器械和放射健康中心确定TSNA预测软件是一种非重大风险（NSR）器械，并且不需要IDE提交来对我们的候选产品进行临床研究。2017年4月，FDA生物制品评价和研究中心（CBER）确认，医疗器械诊断法规不适用于我们对患者特异性TSNA的测试和处理，并且可以通过遵守生物cGMP来满足质量要求。基于这些相互作用，我们认为不需要额外的器械相关监管提交（例如试验用器械豁免或上市前批准申请）或器械开发活动，我们的TSNA预测软件程序将作为cGMP生产过程的一部分进行监管。

花岗岩开发计划

临床前安全性

在与FDA的CBER组织和高级治疗办公室（OTAT）的IND前互动中，FDA建议我们，使用代表性载体的单一毒理学动物研究能够支持IND提交的临床前安全性。在此讨论之后，我们提交了GLP毒理学和生物分布研究的拟定方案，供OTAT在IND前会议上进行审查，OTAT证实，一项GLP毒理学研究可以支持IND提交。在该GLP毒理学研究中，我们将我们的ChAd和samRNA载体给予印度恒河猴。异源初免-加强免疫治疗方法在肌内给药时，在每种平台的临床最大剂量下耐受良好，一些动物出现流感样症状。临床前化学结果包括选定细胞因子的一过性增加，并迅速消退。

临床监管

在我们与OTAT的GRANITE Pre-IND会议上，FDA预览了临床方案GO-004，并确认总体设计合理，同时提供了关于研究人群和剂量确定的评论，我们将其纳入了I/II期方案。OTAT也同意我们的剂量限制性毒性评估标准，但保留对起始剂量的评论。

在完成计划的临床前研究之前进行剂量和剂量递增。我们打算在方案中纳入这些元素，我们认为这可能会使进展更快，达到临床方案联合队列的患者更少（I期，C部分）。

在我们与OTAT的Type-C会议上，FDA审查了计划研究的2/3期临床研究设计，以评估MSS-CRC患者的一线维持治疗，并讨论了注册途径的方法。我们相信我们已经与FDA达成一致，进行了一项联合的，但在监管和统计学上不同的2/3期临床研究。分子反应是该试验2期部分的主要终点，FDA认为这是一个探索性疗效终点。我们预计，初步的II期数据，包括分子学缓解、RECIST放射学缓解和无进展生存期（使用iRECIST/iPFS以及RECIST/PFS），以及可用的ctDNA数据将在随后的会议上与FDA进行预览。我们预计，将通过当地检测确定MSS-CRC患者人群，以排除MSI-Hi患者，参考数据表征PD-（L）1/易普利姆玛与GRANITE联合治疗的预期贡献效应可忽略不计。

监管化学、制造和控制

在与FDA的CBER制造和产品质量部（DMPQ）举行的C型工厂会议上，我们获得了FDA对我们当时为加利福尼亚州普莱森顿的多用途临床制造工厂提出的设计的反馈。重要的是，FDA同意我们的计划，即建立一个旨在在同一生产套件中并行生产多个患者特定批次的设施，我们预计这将在较小的洁净室分配范围内大幅提高可扩展性。

在我们随后与OTAT举行的GRANITE Pre-IND会议上，FDA同意我们使用选定的快速放行检测方法的建议，我们建议用更快的聚合酶链反应方法取代基于标准细胞培养的检测。正如与FDA讨论的那样，我们在花岗岩的IND申请中提交了这些方法的确认。FDA还发现，我们拟定的稳定性项目通常可接受，以支持当时拟定的GRANITE 1期临床研究，在临床项目实施期间，每年仅对一个代表性患者批次进行产品稳定性研究。

为了支持将GRANITE生产工艺从外部合同生产组织转移到我们的普莱森顿生产工厂，向FDA提交了一份IND修正案，概述了ChAd和samRNA候选产品的化学、生产和控制文件变更。这些修订包括samRNA载体的质粒骨架变更和samRNA原料药的工艺改进。这些更新已经实施，目前正在我们的普莱森顿生产设施中使用。

在我们与OTAT的C型会议上，FDA澄清了阶段适当的CMC要求，以支持推进到临床开发的后期。FDA详细说明了在启动2/3期临床研究的2期和3期部分之前提交的生物信息学、制造和测试的鉴定工作。这些措施包括提供生物信息学文件、关键分析分析的资质，包括可靠的效价分析，以及支持GRT-C901和GRT-R902正在实施的制造工艺改进的材料。我们预计，在随后与FDA举行的第三阶段前会议上，将对CMC进行全面审查。

花岗岩监管里程碑

FDA于2018年9月允许对花岗岩进行IND。2018年12月，FDA批准花岗岩用于治疗结直肠癌。

石板开发计划

临床前安全性

在IND前与FDA的沟通中，在证明乍得和samRNA产品具有可比性之后，我们收到了FDA的反馈，指出为支持花岗岩IND而进行的临床前药理学、药代动力学和毒理学研究可用于支持根据Slate IND提议的临床研究的启动。在后续的通信中，FDA要求提供更多的安全药理学信息，说明石板盒中表达的20种新抗原的一般预期免疫原性和自身反应性，以及表达盒中新抗原的顺序和方向的影响。

临床监管

在我们与OTAT的SLATE Pre-IND沟通中，FDA预览了临床方案NCT 03953235，GO-005，并确认总体设计似乎合理，但要求我们添加语言以澄清我们拟定的剂量递增和停止规则。FDA对我们提出的用于筛查患者HLA类型的下一代测序方法提出了其他问题，并表示这种新方法可被视为伴随诊断。

监管化学、制造和控制

SLATE中包含的大部分生产工艺与GRANITE IND中使用的工艺相似，因此，FDA的IND前反馈主要集中在试剂质量、制剂表征和放行以及正在进行的稳定性要求上。FDA询问了某些研究级试剂的状态，并提醒我们在获得BLA批准和商业许可时，需要在生产制剂时使用GMP级材料。为了保持各SLATE批次生产制剂的一致性，要求我们修改某些放行测定标准的质量标准，并在批准前继续开发ChAd和samRNA产品的定量效价测定，要求我们总结我们的QC计划，以预防、检测和纠正可能损害产品完整性或功能的缺陷，或可能导致外源性感染因子传播的疾病。此外，FDA还提供了对Gritstone拟议的外源因子加速释放试验的拟议方法的反馈。

SLATE监管策略

FDA于2019年6月允许我们的SLATE IND继续进行。

CORAL发展方案

与FDA进行了IND前互动，以审查编码SARS-CoV-2和CD 8 + T细胞表位刺突抗原序列的ChAd载体在正常健康受试者中的拟议临床研究。FDA的结论是，CORAL候选疫苗的整体生产和放行检测（类似于GRANITE/SLATE工艺）似乎是可接受的，并要求在IND中提交转染工艺、材料等级和放行检测的详细信息。我们还收到了临床前药代动力学，支持GRANITE IND的毒理学研究可用于支持启动SARS-CoV-2临床研究所需的安全性信息，并且将在IND中提交额外的动物免疫应答药效学数据。FDA预览了拟议的临床方案，确认总体设计似乎合理，并要求我们纳入阐明剂量递增的语言，FDA要求我们排除那些正在接受COVID-19研究药物治疗的受试者或具有潜在暴露于SARS-CoV-2的高风险的受试者。

CORAL监管里程碑

2021年3月，FDA认可了我们的生物制剂主文件，该文件为NIH的IND提供CMC和非临床部分支持，以在先前接种疫苗的健康志愿者中研究CORAL计划候选药物。

于2021年8月，MHRA向我们的CTA发出接受通知，以启动对若干CORAL计划候选人的临床研究，以促进英国60岁以上的健康志愿者接种疫苗。

于2021年12月，MHRA向我们的CTA发出接受通知，以在英国的先前接种疫苗的B细胞缺陷受试者中启动若干CORAL计划候选人的临床研究。

南非的SAHPRA为我们的CTA提供了接受通知，以启动一项临床研究，在南非的COVID-19初治、康复期和HIV受试者中测试某些CORAL项目候选人。

于二零二二年七月，Gritstone与MHRA举行科学建议会议，讨论细胞免疫对开发COVID疫苗的重要性。MHRA同意，原则上，T细胞对于保护免受病毒感染很重要。MHRA还承认，T细胞对非刺突表位的反应可能会产生针对新变体的保护优势，并可能增加耐久性。MHRA还同意将T细胞数据纳入产品特性总结中。

于2023年11月，我们就我们的2b期CORAL研究向FDA提交IND申请，以评估我们针对COVID-19的下一代CORAL候选疫苗。于二零二三年十二月，我们获FDA通知，我们的2b期CORAL研究已暂停临床试验。2024年1月，我们收到了FDA的正式临床暂停函，确定了某些

CMC和临床缺陷。FDA通知我们，除其他变化外，我们将被要求在疫苗生产中使用GMP级材料，并对临床试验方案进行微小修改。我们正在准备对FDA信函的完整回复，以努力从我们的IND申请中删除临床搁置。这包括用GMP级材料再生产我们的CORAL候选疫苗，用于2b期CORAL研究。

关于细分市场的财务信息

我们将业务作为单一可报告分部管理，以评估表现及作出经营决策。见”附注2.主要会计政策摘要“在本年度报告表格10-K中其他地方的综合财务报表附注中。

员工

作为一个以使命为导向的组织，我们重视并培养协作、发现和激情的文化，这在我们的招聘和留住战略中得到了反映。我们雇用具有技能和专业知识的有才华的人员来应对我们使命的挑战，我们认识到我们的员工是我们成功的关键。我们的人力资本目标包括为我们提供必要专业知识的招聘目标，整合新员工，以及留住、激励和发展现有员工。

截至2023年12月31日，我们拥有231名全职员工，其中包括54名拥有医学博士学位的员工。在我们的工作人员中，98人从事研究和开发，78人从事制造和质量，55人从事商业发展、财务、法律、人力资源、设施、信息技术和一般管理和行政。我们的员工中没有一个是工会代表，也没有集体谈判协议的覆盖范围。我们认为我们与员工的关系很好。

企业信息

我们成立于2015年8月，是特拉华州的一家公司。2021年5月，我们从Gritstone Oncology，Inc.更名为Gritstone Bio，Inc.。我们的主要执行办公室位于加利福尼亚州埃默里维尔94608号霍顿街5959号Suite300，我们的电话号码是(510871-6100)。我们的网站地址是www.gritstoneBio.com。我们网站上的信息或可以通过我们网站访问的信息不是本10-K表格年度报告的一部分，也不包含在此作为参考。我们仅将我们的网站地址作为非活动文本参考。我们还使用我们的网站作为披露重要的非公开信息的手段，并遵守我们在FD法规下的披露义务。

根据交易法第13(A)或15(D)节，我们以电子方式向美国证券交易委员会(美国证券交易委员会)提交10-K表格年度报告、10-Q表格季度报告和8-K表格当前报告。在我们以电子方式将这些材料存档或提供给美国证券交易委员会后，我们将在合理可行的范围内尽快在我们的网站www.gritstoneBio.com上免费提供这些报告的副本。美国证券交易委员会建立了一个网站，其中包含以电子方式向美国证券交易委员会提交的报告、委托书和信息声明以及其他有关发行人的信息。该网站网址为www.sec.gov。美国证券交易委员会和我们的网站或社交媒体网站中的信息或通过这些信息可访问的信息不构成本年度报告(Form 10-K)或我们提交给美国证券交易委员会的任何其他报告或文件的一部分，而且对我们网站和社交媒体网站的任何提及都只是非主动的文字参考。

我们使用Gritstone Bio，Inc.®、Gritstone Bio徽标以及作为商标的其他标记，特别是EDGETM，在美国和其他国家。这份Form 10-K年度报告包含对我们的商标和服务标记以及属于其他实体的商标和服务标记的引用。仅为方便起见，本年度报告中以Form 10-K格式提及的商标和商品名称，包括徽标、插图和其他视觉显示，可在没有®或符号，但此类引用并不意味着我们不会根据适用法律最大程度地主张我们的权利或适用许可人对这些商标和商号的权利。我们无意使用或展示其他实体的商号、商标或服务标志，以暗示我们与任何其他实体的关系，或任何其他实体对我们的背书或赞助。

第1A项。RISK因子。

投资我们的普通股涉及很高的风险。在决定是否投资我们的普通股之前，您应仔细考虑以下所述的风险以及本Form 10-K年度报告中的其他信息，包括我们的综合财务报表和相关说明以及“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”，以及我们其他公开申报文件中包含的信息。发生下列任何事件或事态发展，都可能对我们的业务、经营结果、财务状况、前景和库存产生重大不利影响

价格。在这种情况下，我们普通股的市场价格可能会下跌，您可能会损失全部或部分投资。我们目前不知道或我们目前认为无关紧要的其他风险和不确定性也可能损害我们的业务运营。

与我们的业务相关的主要风险摘要

与我们有限的经营历史、财务状况和资本要求有关的风险

我们是一家生物技术公司，运营历史有限，没有任何产品被批准用于商业销售。我们自成立以来已蒙受重大亏损，我们预计在可预见的未来，我们将继续蒙受重大亏损，再加上我们有限的经营历史，使我们难以评估未来的生存能力。

生物技术行业的产品开发是一项投机性很强的工作，涉及很大程度的风险。我们是一家临床阶段的生物技术公司，运营历史有限，您可以根据它来评估我们的业务和前景。我们没有任何获准商业销售的产品，还没有从产品销售中产生任何收入，自2015年8月成立以来每年都出现亏损。对生物制药产品开发的投资具有很高的投机性，因为它需要大量的前期资本支出，并存在重大风险，即任何潜在的候选产品将无法证明足够的疗效或可接受的安全性，无法获得监管部门的批准，无法在商业上可行。此外，作为一家拥有

有限的运营历史，我们可能会遇到不可预见的费用、困难、并发症、延误和其他已知和未知的因素和风险，这些都是处于快速发展阶段的生物制药公司在快速发展的领域中经常遇到的。

我们自成立以来已出现重大经营亏损(详情请参阅综合财务报表附注1中的“流动资金”)。我们几乎所有的亏损都是由与我们的研究和开发计划相关的费用以及与我们业务相关的一般和行政成本造成的。我们的计划将需要大量额外的开发时间和资源，然后我们(或我们的协作合作伙伴)才能申请或获得监管批准，并开始从产品销售中获得收入(如果我们有能力这样做的话)。此外，作为一家上市公司，我们还产生了大量相关成本。我们还没有销售组织或商业基础设施，因此，如果我们的任何候选产品获得批准，我们将需要在产生任何商业产品销售之前产生巨额费用来发展销售组织和商业基础设施。我们预计在可预见的未来将继续蒙受损失，随着我们继续开发我们目前和任何未来的候选免疫疗法产品、进行临床试验和开展研究和开发活动，这些损失将会增加。即使我们在未来某个时候实现盈利，我们也可能无法在随后的时期保持盈利能力。我们之前的亏损，加上预期的未来亏损，已经并将继续对我们的股东权益和营运资本产生不利影响。

我们已经确定了一些情况，这些情况使人对我们作为一家持续经营的公司继续经营的能力产生了极大的怀疑。

我们将需要大量资金为我们的研发计划提供资金，并支持我们的运营。截至2023年12月31日，我们拥有7930万美元的现金、现金等价物和有价证券。我们认为，我们现有的现金、现金等价物和有价证券不足以在未来12个月内为我们计划的业务提供资金。这些情况令人非常怀疑我们是否有能力在本年度报告以Form 10-K表格发布之日起一年内继续经营下去。截至本年度报告Form 10-K的日期，该公司相信，在考虑其贷款协议下的任何潜在违约之前，其现有的现金、现金等价物和投资将仅足以满足其到2024年第三季度的计划运营和资本需求。然而，我们对我们的财务资源将在多长时间内足以支持我们的运营的预测是前瞻性陈述，涉及风险和不确定因素，实际结果可能基于许多因素而大不相同，包括我们的贷款协议下任何违约事件的任何潜在不利影响。特别是，如果我们无法筹集额外资金、获得豁免或重新谈判贷款协议的条款，我们预计将在2024年第二季度根据贷款协议中包括的最低流动性要求违约。一旦发生违约，我们现有的现金、现金等价物和投资将仅足以为我们到2024年第二季度的运营提供资金。随附的综合财务报表及相关附注的编制假设我们将继续作为一家持续经营的企业，该企业考虑在正常业务过程中变现资产以及清偿负债和承诺。综合财务报表及相关附注并不反映任何与资产或金额的可收回性及分类及负债分类有关的调整，而该等调整在本公司无法继续经营时可能是必需的。

我们将需要大量的额外资金来实现我们的目标，如果不能在需要时以可接受的条件获得必要的资金，或者根本不能获得必要的资金，可能会迫使我们推迟、限制、减少或终止我们的产品开发计划、任何未来的商业化努力或其他运营。

自成立以来，除了建立我们的内部制造能力外，我们还将大量的精力和财力投入到针对肿瘤的癌症免疫疗法和传染病项目的研发活动中。我们的临床前研究、临床试验和额外的研究和开发活动将需要大量资金才能完成。我们预计，在可预见的未来，我们将继续投入大量资源，用于开发我们目前和未来可能选择的任何候选产品，以及继续发展我们的制造能力和其他公司用途。具体地说，在短期内，我们预计在通过临床开发推进花岗岩、板岩和珊瑚、寻求监管批准、准备和(如果获得批准)开始商业化、继续我们的研发努力和投资我们的制造设施时，将产生巨额费用。这些支出将包括与进行临床前研究和临床试验、获得监管批准、制造和供应以及营销和销售任何获准销售的产品相关的成本。此外，还可能产生其他意想不到的成本。由于我们的任何临床前研究或临床试验的结果高度不确定，我们无法合理估计成功完成花岗岩、板岩、珊瑚或任何其他当前或未来候选免疫疗法产品的开发和商业化所需的实际数量。

由于许多我们目前未知的因素，我们的运营计划和对资本资源的其他需求可能会发生变化，我们可能需要比计划更早地寻求额外资金，通过公共或私募股权或债务融资或其他来源，如战略合作。如果我们通过许可或与第三方的协作安排筹集更多资金，我们可能不得不放弃对我们的候选产品有价值的权利，或者以对我们不利的条款授予许可。此外，由于有利的市场条件或战略考虑，我们可能会寻求额外的资本，即使我们认为我们有足够的资金来

当前或未来的运营计划。试图获得更多资金可能会转移我们的管理层对日常活动的注意力，这可能会对我们开发候选产品的能力产生不利影响。此外，我们不能保证未来的融资将以足够的金额或我们可以接受的条款(如果有的话)提供。

我们未来的资本需求取决于许多因素，包括：

在我们需要的时候，在我们可以接受的条件下，或者根本就没有额外的资金可用。如果我们不能及时获得足够的资金，我们可能需要采取以下措施：

我们筹集更多资金的能力可能会受到全球经济状况恶化以及美国和世界各地信贷和金融市场的中断和波动的不利影响，包括通胀和市场波动加剧、利率上升、联邦债务上限和预算的不确定性以及政府关门的相关可能性、持续的劳动力短缺、全球供应链中断以及世界各地的地区冲突。此外，全球银行体系最近也出现了动荡。例如，2023年3月，硅谷银行(SVB)被加州金融保护和创新部关闭，后者指定联邦存款保险公司(FDIC)为SVB的接管人。尽管FDIC随后表示，SVB的所有储户都将得到赔偿，但不能保证在未来银行倒闭的情况下，联邦政府也会同样担保所有储户。此外，SVB关闭等事件，加上上文讨论的全球宏观经济状况，可能会导致资本市场进一步动荡和不确定。宏观经济环境的进一步恶化以及由此采取的任何监管行动都可能对我们的业务、经营业绩和财务状况产生不利影响。我们还可能被要求通过与合作者或其他人的安排寻求资金，这些安排可能要求我们放弃权利或共同拥有我们的技术或候选产品的某些方面，否则我们将自己追求。我们可能无法实现销售产品的收入或许可产品的版税

在可预见的未来，除非候选产品经过临床测试、批准商业化并成功上市，否则不会实现这样的收入。

到目前为止，我们主要通过出售股权证券来为我们的运营提供资金。我们将被要求在未来寻求大量额外资金，目前打算通过合作、公开或私人股本发行或债务融资、信贷或贷款安排或一个或多个此类资金来源的组合来实现这一目标。我们筹集额外资金的能力将取决于金融、经济和其他因素，其中许多因素是我们无法控制的。我们可能无法以可接受的条款或根本不能获得额外的资金。如果我们通过发行股权证券筹集额外资金，我们的股东将受到稀释，任何融资条款都可能对我们股东的权利产生不利影响。此外，作为向我们提供额外资金的条件，未来的投资者可以要求并可能被授予比现有股东更高的权利。债务融资(如果可行)可能涉及限制性契诺、偿还义务或其他类似限制，可能会影响我们的业务并限制我们未来开展业务活动的灵活性，如果发生破产，债务持有人将在我们的股权证券持有人收到我们公司资产的任何分配之前得到偿还。

我们的公司活动受到现有债务安排的限制。

于二零二二年七月十九日，我们与Hercules Capital，Inc.订立贷款及抵押协议（“贷款协议”），SVB及若干金融机构或其他实体（“贷款人”），据此，贷款人向我们提供本金总额最高达80，000，000美元的有抵押定期贷款融资（“定期贷款”）。我们在签订贷款协议后立即根据该融资提取了2000万美元，随后又根据该融资提取了2000万美元。关于贷款协议，我们授予贷款人几乎所有我们的个人财产和其他资产（知识产权除外）的担保权益。贷款协议载有惯常的肯定性及限制性契诺、陈述及保证，包括防止控制权变动的契诺（如贷款协议所定义），财务报告义务，以及对债务的某些限制，留置权（包括知识产权和其他资产的负面质押）、投资、分配（包括股息）、抵押品、投资、转让、合并或收购、税收、公司变更和存款账户。在某些条件的限制下，只要我们的市值等于或低于400.0百万美元，我们就必须遵守最低流动资金要求，该要求等于贷款协议项下当时未偿还余额乘以0.55或0.45，该乘数取决于我们是否达到某些业绩里程碑（“最低流动资金要求”）。倘我们无法筹集额外资金、取得豁免或重新磋商贷款协议的条款，我们预期将于二零二四年第二季度未能达到最低流动资金要求。发生违约事件时，未偿还本金和到期利息可适用额外4.0%的违约利率，贷款人可宣布所有未偿还债务立即到期应付，并采取贷款协议规定的其他行动，包括对担保该债务的抵押品提起诉讼，在这种情况下，我们的现有现金，现金等价物和投资仅足以为我们的运营提供资金，直至2024年第二季度。该等增加的利息支出、加速还款、针对抵押品的法律程序或其他行动将对我们的业务、财务状况及经营业绩产生负面影响。

我们现有的和未来的债务可能会限制我们可用于投资于业务持续需求的现金流。

我们的未偿债务加上我们的其他财务义务和财务承诺可能会产生重大不利后果，包括：

我们打算用现有的现金和外部来源的资金来满足我们目前和未来的偿债义务。 尽管如此，我们可能没有足够资金或无法安排额外融资以支付我们现有或任何未来债务融资下的到期款项。 外部来源的资金可能无法以可接受的条件提供，如果有的话。

我们的经营业绩可能会在不同时期大幅波动，这使得我们的未来经营业绩难以预测，可能导致我们的经营业绩低于预期，并可能导致我们的股价波动或下跌。

我们的季度和年度经营业绩可能会在不同时期大幅波动，这使得我们难以预测未来的经营业绩。这些波动可能是由于各种因素造成的，其中许多因素超出了我们的控制范围，可能难以预测，包括：

这些因素的累积影响可能会导致我们的季度和年度经营业绩出现巨大波动和不可预测。因此，在不同时期比较我们的经营业绩可能没有意义。投资者不应依赖我们过去的业绩作为我们未来表现的指标。

这种变化性和不可预测性也可能导致我们无法满足行业或金融分析师或投资者对任何时期的预期。如果我们的收入或经营业绩低于分析师或投资者的预期，或低于我们向市场提供的任何预测，或者如果我们向市场提供的预测低于分析师或投资者的预期，我们普通股的价格可能会大幅下跌。即使我们已经达到了之前提供的任何收入或收益指引，这样的股价下跌也可能发生。

与我们的业务相关的风险

我们的业务高度依赖于我们候选产品的成功开发、监管批准和商业化，主要是我们正在进行临床试验的个性化疫苗候选产品Granite、我们的“现成”疫苗候选Slate和我们的新冠肺炎候选疫苗产品Coral。

我们目前没有获准销售的产品，可能永远无法开发出适销对路的产品。我们的所有临床项目都处于第一阶段或第二阶段的临床试验中。因此，我们的计划以及我们的肿瘤和病毒特异性免疫治疗方法总体上面临着重大的临床风险。我们业务的成功，包括我们为我们的运营提供资金并在未来创造任何收入的能力，将主要取决于花岗岩、板岩和珊瑚以及从我们的疫苗方法衍生的其他候选产品的成功开发、监管批准和商业化，而这可能永远不会发生。至

到目前为止，我们的候选产品只在一小部分人身上进行了测试，考虑到我们的早期开发阶段，可能需要很多年(如果有的话)才能证明我们已经证明了安全性和有效性水平，特别是个性化免疫疗法疫苗治疗，足以保证获得商业化批准。在未来，我们还可能会依赖于我们可能开发或收购的其他候选产品。

我们之前没有向FDA提交过BLA，也没有就任何候选产品向可比的外国当局提交过类似的申请，我们不能确定我们的候选产品将在临床试验中成功或获得监管部门的批准。此外，任何候选产品即使在临床试验中成功，也可能得不到监管部门的批准。如果我们的候选产品得不到监管部门的批准，我们可能无法继续运营。即使我们成功地获得了监管部门的批准来营销候选产品，我们的收入也将在一定程度上取决于许多我们无法控制的因素，特别是我们获得监管部门批准并拥有商业权的地区的市场规模。如果我们瞄准的市场或患者亚群没有我们估计的那么重要，如果获得批准，我们可能不会从此类产品的销售中产生大量收入。

我们计划寻求监管部门的批准，将我们的候选产品在美国和选定的外国进行商业化。虽然其他国家的监管批准范围大致相似，但要在其他国家获得单独的监管批准，我们必须遵守每个国家关于质量、安全和功效的众多和不同的监管要求。其他国家也有自己的法规，其中包括临床试验、商业销售、定价和分销，我们可能需要花费大量资源来获得监管批准，如果获得批准，还必须遵守这些司法管辖区的适用法规。

我们目前和任何未来候选产品的临床和商业成功将取决于几个因素，包括以下因素：

这些因素，其中许多是我们无法控制的，可能会导致我们经历重大延误或无法获得监管批准或商业化我们目前或未来的候选产品。即使获得监管机构的批准，我们也可能永远无法成功地将任何候选产品商业化。因此，我们无法保证我们将能够通过销售我们的候选产品或任何未来候选产品产生足够的收入，以继续我们的业务或实现盈利。

临床开发涉及一个漫长而昂贵的过程，结果不确定，并且可能由于我们无法控制的各种原因而发生延迟。

临床开发是昂贵的，可能需要多年才能完成，其结果本质上是不确定的。失败可能发生在临床试验过程中的任何时间。我们可能会延迟招募或完成临床试验。此外，我们无法确定我们的候选产品的研究或试验是否会按时开始，不需要重新设计，按时招募足够数量的受试者或按时完成。

我们可能会在临床前研究和临床试验期间或因临床前研究和临床试验而经历许多不良或不可预见的事件，这些事件可能会延迟或阻止我们获得上市批准或将我们的候选产品商业化，包括：

如果我们被要求对我们的候选产品进行超出我们目前预期的额外临床试验或其他测试，如果我们无法成功完成对我们候选产品的临床试验或其他测试，如果这些试验或测试的结果不呈阳性或仅呈中度阳性，或者如果存在安全问题，我们可能会：

如果临床试验被我们、进行此类试验的机构的IRBs或伦理委员会、数据安全监测委员会(DSMB)、FDA或其他监管机构暂停或终止，我们也可能遇到延迟。此类机构可能会因多种因素而暂停或终止临床试验，这些因素包括未能按照监管要求或我们的临床规程进行临床试验、FDA或其他监管机构对临床试验操作或试验地点的检查导致实施临床暂停、不可预见的安全问题或不良副作用、未能证明使用候选产品的益处、政府法规或行政措施的变化或缺乏足够的资金来继续临床试验。例如，在2024年2月，在收到临床暂停信并与FDA就我们拟议的珊瑚新冠肺炎候选产品2b阶段试验进行后续沟通后，我们宣布将此类临床试验的启动推迟到2024年秋季。在临床暂停信中，FDA通知我们，关于这项2b期临床试验，我们将被要求在疫苗生产中使用GMP级材料，以及对临床试验方案进行微小修改。

此外，在国外进行临床试验，就像我们通过与珊瑚相关的合作所做的那样，可能对我们的某些其他候选产品也是如此，这带来了额外的风险，可能会推迟我们临床试验的完成。这些风险包括在外国登记的患者由于医疗服务或文化习俗的差异而未能遵守临床方案，管理与外国监管计划相关的额外行政负担，以及与此类外国相关的政治和经济风险。

我们临床试验的首席研究人员可能会不时担任我们的科学顾问或顾问，并可能因此类服务而获得现金或股权补偿。如果这些关系和任何相关的赔偿导致感知的或实际的利益冲突，我们无法确保准确披露此类关系和赔偿，或者监管机构得出结论，财务关系可能影响了试验的解释，在适用的临床试验地点产生的数据的完整性可能受到质疑，临床试验本身的效用可能受到威胁，这可能导致我们提交的营销申请被推迟或被拒绝。任何此类延迟或拒绝都可能阻止或延迟我们当前或未来的候选产品商业化。

如果我们对候选产品的任何临床前研究或临床试验被推迟或终止，我们候选产品的商业前景可能会受到损害，我们从这些候选产品中创造收入的能力可能会推迟或根本无法实现。此外，完成临床试验的任何延误都可能增加我们的成本，减缓我们的候选产品开发和审批过程，并危及我们开始产品销售和创造收入的能力。任何这些情况都可能严重损害我们的业务、财务状况和前景。此外，许多导致或导致临床试验开始或完成延迟的因素最终也可能导致我们的监管部门拒绝批准我们的

候选产品。如果我们的候选产品或免疫疗法预测平台普遍被证明无效、不安全或在商业上不可行，我们的整个平台和方法将几乎没有价值(如果有的话)，这将对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

此外，FDA和其他监管机构关于临床试验的政策可能会改变，可能会颁布额外的政府法规。例如，欧盟与临床试验相关的监管格局最近发生了变化。CTR于2014年4月通过，废除了欧盟临床试验指令，于2022年1月31日生效。虽然临床试验指令要求每个成员国向主管国家卫生当局和独立的伦理委员会提交一份单独的CTA，但CTR引入了一个集中的程序，只要求向所有相关成员国提交一份申请。CTR允许赞助商向每个成员国的主管当局和道德委员会提交一份文件，导致每个成员国做出一项决定。CTA的评估程序也得到了统一，包括由所有有关成员国进行联合评估，并由每个成员国单独评估与其领土有关的具体要求，包括道德准则。每个成员国的决定通过集中的欧盟门户网站传达给赞助商。一旦CTA获得批准，临床研究开发就可以继续进行。CTR预计将有三年的过渡期。正在进行的临床试验和新的临床试验将在多大程度上受到CTR的控制，这一点各不相同。对于在2022年1月31日之前根据《临床试验指令》进行CTA的临床试验，《临床试验指令》将在过渡期的基础上继续适用三年。此外，赞助商仍然可以选择在2023年1月31日之前根据临床试验指令或CTR提交CTA，如果获得授权，这些CTA将在2025年1月31日之前受临床试验指令的管辖。到那时，所有正在进行的审判都将受制于《禁止酷刑公约》的规定。我们和我们的第三方服务提供商(如CRO)遵守CTR要求可能会影响我们的开发计划。

目前尚不清楚联合王国作为欧洲联盟以外的一个独立的监管制度，将在多大程度上修改其条例，使其与欧洲联盟的监管制度背道而驰。英国与临床试验相关的监管框架源自欧盟临床试验指令(通过二次立法在英国法律中实施)，该指令在CTR适用日期之前已经到位。2022年1月17日，MHRA就重新制定英国临床试验立法启动了为期8周的咨询。英国政府分析了2000多份回复，并于2023年3月21日发布了回复。政府回应称，其目标是简化临床试验审批，提高临床试验透明度，实现更大的风险比例和灵活性，并提供一个灵活和对创新做出反应的框架。预计政府将在2023年底之前向英国议会提交完整的新立法草案，以及详细的监管指导。这一进程始于2023年10月12日提出的通知方案和对风险最低的临床试验的加速评估。即将提出的额外立法建议和指导意见将表明，联合王国的新制度是否将与新的欧盟CTR保持一致，还是将偏离该制度以保持监管灵活性。英国决定不将其法规与CTR紧密结合，可能会影响在英国进行临床试验的成本，和/或使我们的候选产品更难根据在英国进行的临床试验在欧盟寻求营销授权。

如果我们在适应现有要求的变化或采用管理临床试验的新要求或政策方面进展缓慢或无法适应，我们的开发计划也可能受到影响。

我们的下一代SamRNA候选疫苗的持续开发所需资金的很大一部分目前预计将来自BARDA基金，无论是根据BARDA合同还是通过RRPV财团管理的资金。如果BARDA拒绝执行任何封闭阶段，取消、减少、推迟或反对延长根据BARDA合同向我们提供的资金，这可能会对我们的收入和现金流产生重大负面影响，我们可能被迫暂停或终止候选产品的继续开发或获得替代资金来源。

我们预计，用于继续开发我们的下一代自我放大信使核糖核酸疫苗候选疫苗的很大一部分资金将来自BARDA的合同，该候选疫苗包含SPEKE以及其他预防新冠肺炎的病毒靶点。根据授予的合同，BARDA现有合同估计将提供高达4.33亿美元的资金，用于进行10,000名参与者随机2b阶段比较研究，评估我们包含Spike和其他病毒靶点的自我放大RNA疫苗候选，以预防新冠肺炎。BARDA合同下的基期仅包括最多约1,000万美元的政府资金，用于执行某些里程碑，如编写方案概要和提交研究用新药(IND)申请，其余4.23亿美元可由BARDA选择进行比较研究。

2023年底，BARDA通知我们，BARDA合同基期以外的任何潜在资金预计将根据RRPV财团作出的新合同进行管理。2024年初，我们向RRPV财团申请资助我们超出BARDA合同基准期的2b期珊瑚研究，寻求与BARDA合同实质上相似的协议条款。由BARDA自行挑选获奖者的RRPV联盟是否会接受还不确定

我们的申请和条款。RRPV征求项目建议书包括可能在2024年3月31日之前开始2b阶段研究，或在2024年10月1日之前根据BARDA的酌情决定权开始2b阶段研究，以与2024年秋季新冠肺炎毒株的变化保持一致。

我们是否有能力获得BARDA合同规定的4.23亿美元额外资金中的任何一项，取决于BARDA是否选择继续为额外的两个封闭阶段提供资金，或者RRPV财团接受我们的申请，这将仅在BARDA的指示和其唯一酌情决定权下进行。BARDA合同下的履约基准期目前计划从2023年9月至2024年3月31日，尽管BARDA可能会免费延长基准期，以便监管谈判继续进行。根据BARDA合同，另外两个门控阶段的选择期定于2024年1月至2026年3月和2024年7月至2026年7月。如果格里斯通的RRPV申请被接受，这些履约期限可能会调整。

作为一项标准的政府合同，BARDA有权为方便起见随时终止BARDA合同，全部或部分，并且不需要提供超出我们当前因履行合同而产生和承担的金额的偿还之外的持续资金。此外，基期所涵盖的活动最终可能比BARDA合同所涵盖的费用更高，并且可能需要比BARDA合同条款所规定的更长的履约期才能完成。BARDA不需要提供超过BARDA合同基期目前约1,000万美元的资金，也不需要BARDA延长业绩基期或选择进入任何封闭阶段。如合并财务报表附注7所示，截至2023年12月31日，我们收到了1000万美元债务中的900万美元。如果基期涵盖的活动的成本超过BARDA合同规定的基期目前约1,000万美元的债务，而我们无法从BARDA获得额外资金来完成基期活动，我们将不得不承担完成这些活动的费用。此外，如果我们因可能在我们控制范围之内或之外的情况而无法在基期内完成基期活动，包括在采购经批准的比较器疫苗方面的任何潜在延误，而BARDA不愿留出更多时间，则BARDA可决定终止BARDA合同或拒绝向RRPV财团提出的申请。

此外，BARDA合同的延续或RRPV财团为BARDA合同选择期所做的努力而管理的新合同的获得，将主要取决于我们在BARDA的时间表内启动2b阶段研究的能力，以及我们对某些操作程序和协议的遵守情况，假设联邦资金仍然可用。

此外，作为一个组织，我们对政府合同和相关的监管合规义务相对较新，并正在继续制定和实施我们的内部合规流程。如果我们未能实现关键里程碑或未能遵守BARDA及其审计机构批准的操作程序和流程，BARDA可能会暂停或终止BARDA合同，选择不行使剩余的期权期限，或拒绝向RRPV财团提出的申请。不能保证我们能够实现这些里程碑或继续遵守这些程序和协议，也不能保证BARDA合同不会被终止，不能保证BARDA合同将通过行使门槛期限延长，不能保证任何此类延长将以对我们有利的条款进行，也不能保证我们将以其他方式获得我们预期根据BARDA合同或从RRPV财团获得的资金。任何BARDA资金的可获得性和重点都可能是有限的，可能需要我们与其他技术竞争，无论是相似的还是不同的。如果BARDA合同被终止或暂停，如果BARDA合同下的资金出现任何减少或延迟，或者BARDA决定不选择继续BARDA合同下的任何封闭阶段，或者选择Gritstone进行由RRPV财团管理的新合同，我们的收入和现金流将受到重大和负面影响，我们可能被迫寻找替代资金来源，这些资金来源可能不是以非稀释条款提供的，这些条款对我们有利或根本不有利。如果没有其他资金来源，我们可能会被迫暂停或终止我们的下一代自我放大候选信使核糖核酸疫苗的开发活动，该候选疫苗含有Spike和其他病毒靶点，以预防新冠肺炎，这可能会对我们的业务造成实质性损害。

解决FDA对我们在IND中建议的珊瑚新冠肺炎候选产品2b期珊瑚试验的临床搁置可能需要相当长的时间和费用，并且不能保证FDA会取消临床搁置，在这种情况下，我们的业务和财务前景可能会受到实质性的不利影响。

2023年12月，FDA通知我们，我们的2b期珊瑚研究已被临床搁置。2024年1月，我们收到了FDA的正式临床搁置函，确定了某些CMC和临床缺陷。FDA通知我们，在其他变化中，我们将被要求在疫苗生产中使用GMP级材料，以及对临床研究方案进行微小修改。我们正在努力准备一份对FDA信件的完整回复，以努力从我们的IND申请中删除临床搁置。这包括使用GMP级材料重新制造我们的珊瑚疫苗候选，用于2b期珊瑚研究。

如果FDA不接受我们计划提供的回应，可能还需要相当长的一段时间，目前还不确定这段时间的长度，而且我们还需要额外的费用来完全解决FDA的担忧。有可能我们将无法

为了充分解决FDA的担忧，因此，临床暂停可能永远不会解除，我们可能永远无法在美国启动我们的2b期珊瑚研究，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

我们的肿瘤特异性癌症免疫治疗方法基于新的想法和技术，这些想法和技术未经验证，可能无法产生适销对路的产品，这使我们面临不可预见的风险，使我们难以预测产品开发的时间和成本以及监管部门批准的可能性。

关于我们的肿瘤特异性癌症免疫疗法，我们的基础科学和产品开发方法基于我们预测患者TSNA存在的能力，并开发一种将引发有意义的T细胞反应的TSNA导向疗法。我们相信，这种方法可以通过有选择地对患者的肿瘤进行强烈的、集中的T细胞攻击来提供更好的治疗效果。然而，这种治疗癌症的方法是新颖的，形成我们努力预测TSNA存在和开发TSNA指导的癌症免疫治疗候选方案的科学研究既是初步的，也是有限的。我们临床前动物研究的结果可能不会转化为人类。例如，我们的预测模型可能无法准确预测TSNA的存在，导致肿瘤靶向T细胞反应很少或没有，或者我们的治疗可能无法引发足够显著或足够持久的T细胞反应来有效地摧毁肿瘤。因此，即使我们能够开发出能够识别TSNA并引发T细胞反应的个性化癌症免疫疗法候选方案，我们也不能向您保证，这种疗法将安全有效地治疗癌症。我们可能会花费大量资金来尝试开发这种方法，但永远不会成功地开发出一种有市场的治疗方法。

没有监管机构批准基于异种Prime-Boost方法的癌症免疫疗法，这可能会增加我们候选产品的监管审批过程的复杂性、不确定性和长度。我们可能永远不会获得任何候选产品的上市和商业化批准。即使我们获得了监管部门的批准，批准的对象、疾病适应症、治疗路线或患者群体也可能不像我们预期或期望的那样广泛，或者可能需要包括重大使用或分发限制或安全警告在内的标签。我们可能被要求进行额外的或意想不到的临床试验以获得批准，或接受上市后测试要求以维持监管部门的批准。如果我们的个性化免疫疗法候选方案被证明无效、不安全或在商业上不可行，我们的整个技术平台和管道将几乎没有价值，这将对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

与其他更知名或更广泛研究的候选产品相比，新候选产品的监管审批过程和临床试验要求可能更昂贵，花费的时间更长，我们无法预测完成临床开发并获得美国监管机构批准的候选细胞疗法产品需要多长时间或成本，或者如果获得批准，候选产品需要多长时间才能商业化。对细胞治疗产品的监管要求经常发生变化，未来可能还会继续变化。例如，FDA在其生物制品评估和研究中心(CBER)内设立了组织和高级治疗办公室(OTAT)，以整合对细胞疗法和相关产品的审查，并设立了细胞、组织和基因治疗咨询委员会，以就其审查向CBER提供建议。OTAT随后重组为治疗产品办公室(OTP)，并过渡到一个超级办公室结构。在超级办公室结构内创建的新办公室使学科和产品类型保持一致，使我们的员工能够应对细胞和基因疗法的指数增长。这一更新的结构将使OTP能够提供跨项目的监督和协调，确保当前和未来工作人员增长的灵活性，更平均地分配工作量，支持行业需求和承诺，增强高度专业化学科的专业知识。这些和其他监管审查机构、委员会和咨询小组及其公布的要求和指南可能会延长监管审查过程，要求我们进行额外的临床前研究或临床试验，增加我们的开发成本，导致监管立场和解释的变化，推迟或阻止这些候选治疗药物的批准和商业化，或导致重大的批准后限制或限制。此外，根据NIH的指导方针，对人类基因转移试验的监督包括由IBC进行评估和评估，IBC是一个地方机构委员会，负责审查和监督该机构利用重组或合成核酸分子进行的研究。IBC评估研究的安全性，并确定对公众健康或环境的任何潜在风险，这种审查可能会导致临床试验启动之前的一些延迟。虽然NIH指南不是强制性的，除非相关研究是在接受NIH重组或合成核酸分子研究资助的机构进行的或由其赞助的，但许多公司和其他不受NIH指南约束的机构自愿遵循这些指南。

即使我们的候选产品获得了所需的监管批准，这些批准也可能在以后因法规的变化或适用的监管机构对法规的解释而被撤回。此外，其他人对细胞治疗产品或使用类似技术创建的产品进行的临床试验中的不利发展，或公众对细胞治疗编辑领域的不利看法，可能会导致FDA和其他监管机构修改对我们可能开发的任何候选产品的批准要求，或限制使用我们的技术的产品的使用，这两种情况中的任何一种都可能对我们的业务造成实质性损害。当我们推介我们的候选产品时，我们将被要求咨询各个监管机构，我们必须遵守适用的法律、规则和法规，这些法律、规则和法规可能会不时变化，包括在我们的

候选产品。如果我们未能做到这一点，我们可能被要求推迟或停止我们某些候选产品的临床开发。这些额外的流程可能会导致审查和批准过程比我们预期的要长。即使我们遵守适用的法律、规则和法规，即使我们与适用的监管机构保持密切协调，监督我们的候选产品，我们的开发计划也可能无法成功。延迟或未能获得将潜在产品推向市场所需的监管批准或获得监管批准的意外成本将对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

我们候选产品的早期研究和试验结果可能不能预测未来的试验结果。

临床测试费用昂贵，可能需要数年时间才能完成，其结果本身也不确定。失败或延迟可能在临床试验过程中的任何时候发生。临床前研究和早期临床试验的成功并不能确保以后的临床试验也会成功。生物技术和制药行业的一些公司在临床试验中遭遇了重大挫折，即使在早期的临床前研究或临床试验中取得了积极的结果。除其他外，这些挫折是由临床试验进行期间的临床前发现以及在临床试验中进行的安全性或有效性观察造成的，包括以前未报告的不良事件。尽管我们在以前的研究和试验中观察到了任何有希望的结果，但我们不能肯定我们不会面临类似的挫折。即使我们的临床试验完成了，结果也可能不足以让我们的候选产品获得监管部门的批准。此外，我们临床前动物研究的结果，包括我们的非人类灵长类动物研究，可能不能预测人类临床试验的结果。例如，我们的肿瘤特异性癌症免疫疗法候选者和任何未来的产品候选者可能在患者身上表现出与实验室研究不同的化学、生物和药理学特性，或者可能以不可预见或有害的方式与人类生物系统相互作用。尽管在临床前研究和初步临床试验中取得了进展，但临床试验后期阶段的候选产品可能无法显示出所需的药理特性或安全性和有效性特征。即使我们能够启动和完成临床试验，结果也可能不足以获得监管部门对我们候选产品的批准。

我们的候选产品是具有复杂和耗时的制造工艺的生物制剂，我们可能会在生产中遇到困难，特别是在工艺开发或扩大我们的制造能力方面。如果我们或我们的任何第三方制造商遇到这样的困难，我们为临床试验提供候选产品或为患者提供产品的能力(如果获得批准)可能会被推迟或停止，或者我们可能无法维持商业上可行的成本结构。

我们的候选免疫疗法产品花岗岩、板岩和珊瑚被认为是生物制品，其制造工艺复杂、耗时、监管严格，并面临多种风险。我们的候选板岩和珊瑚产品是使用公共数据库中已知的基因序列设计的，而我们候选花岗岩产品的制造涉及从患者肿瘤样本中提取遗传物质。花岗岩、板岩和珊瑚需要在基因序列水平上进行遗传操作、活细胞培养操作、专门配方和无菌填充完成操作。由于这些复杂性，一般生物制剂的制造成本，特别是我们的个性化免疫疗法花岗岩，通常比传统的小分子化合物更高，制造过程更不可靠，复制更困难和耗时。此外，我们的花岗岩和板岩制造工艺还处于开发的早期阶段，很容易受到产品损失或故障的影响，或可能对患者预后产生不利影响的产品变化。由于与从患者那里收集肿瘤活检、将此类材料运送到生产现场、对活检样本进行排序、制造免疫治疗组件、将最终免疫治疗运送回患者以及为患者注射免疫治疗相关的后勤问题，我们的供应链可能无法有效运作。工艺开发活动引起的制造问题或不同的产品特性，甚至正常制造过程中的微小偏差，都可能导致产量降低、产品缺陷和其他供应中断。如果由于任何原因，我们在过程中的任何点丢失了患者的活组织检查或过程中的产品，则该患者的制造过程将需要重新启动，由此导致的延迟可能会对该患者的结局产生不利影响。由于花岗岩是专门为个别患者制造的，因此我们将被要求在材料从患者转移到制造设施、通过制造过程再返回患者的过程中保持身份链和监护链。维护这样的身份链和监护链是困难和复杂的，如果做不到这一点，可能会导致不利的患者结果、产品损失或监管行动，包括如果获得许可，我们的产品将从市场上撤回。

作为我们花岗岩和板岩工艺开发工作的一部分，我们还可能出于各种原因，如控制成本、实现规模、缩短加工时间、提高制造成功率或其他原因，在开发过程中的不同时间点对我们的制造工艺进行更改。这些变化有可能无法实现预期目标，任何这些变化都可能导致我们的候选产品表现不同，并影响我们正在进行的临床试验或未来临床试验的结果。在某些情况下，制造工艺的改变可能需要我们进行体外可比性研究，并在进行更高级的临床试验之前从患者那里收集更多数据。例如，2023年7月，FDA发布了人类细胞和基因治疗产品的行业、制造变化和可比性指南草案。此外，在临床开发过程中，我们过程的变化可能需要我们表现出可比性

从早期临床阶段或试验早期部分使用的产品到临床后期或试验后期部分使用的产品。

此外，如果在我们的制造设施中发现微生物、病毒或其他污染物，或在我们在那里生产的候选产品中发现微生物、病毒或其他污染，则可能需要延长此类制造设施的关闭时间，以调查和补救污染。我们不能向您保证未来不会发生任何此类污染、稳定性故障或其他与我们的候选产品制造相关的问题。

根据适用的监管要求，我们可能无法获得监管部门对我们的候选产品的批准。拒绝或拖延任何此类批准将推迟或阻止我们候选产品的商业化，并对我们创造收入的潜力、我们的业务和我们的运营结果产生不利影响。

为了获得将我们的候选产品推向市场的批准，我们必须向FDA和外国监管机构提供临床数据，充分证明候选产品的安全性、纯度、效力和功效符合适用监管备案文件中申请的预期适应症。产品开发是一个漫长、昂贵和不确定的过程，在我们的临床开发计划的任何阶段都可能出现延迟或失败。生物技术和制药行业的一些公司在临床试验中遭遇了重大挫折，即使在早期的临床前或临床试验中取得了良好的结果。除其他外，这些挫折是由临床研究进行期间的临床前发现和临床试验中的安全性或有效性观察造成的，包括以前未报告的不良事件。临床前试验和早期临床试验的成功并不能确保以后的临床试验也会成功，其他方面的临床试验结果可能不能代表我们可能进行的试验的结果。

我们之前没有向FDA提交过BLA或任何其他营销申请，也没有向类似的外国监管机构提交过类似的文件。要求批准候选产品上市的BLA或其他类似监管文件必须包括广泛的临床前和临床数据以及支持信息，以确定候选产品对每个所需适应症都是安全、有效、纯净和有效的。BLA或其他类似的监管文件还必须包括有关产品的化学、制造和控制的重要信息。FDA和外国监管机构还可以对我们和/或我们的CMO进行许可证前检查，以确保候选产品的制造符合适用的监管要求，包括cGMP或类似的外国要求。不利的检查结果可能导致BLA或其他类似监管申请的延迟或不获批准，并要求在批准潜在批准之前实施代价高昂的纠正行动。

在美国和其他国家，生物产品的研究、测试、制造、标签、批准、销售、营销和分销都受到FDA和其他监管机构的广泛监管，这些监管规定因国家而异。我们不允许在美国或任何其他国家或地区销售我们的候选产品，直到它们获得这些司法管辖区适用监管机构的必要批准。

FDA或任何外国监管机构可以出于多种原因推迟、限制或拒绝批准我们的候选产品，包括：

此外，政府当局和其他利益攸关方最近一直在审查加速审批途径，一些利益攸关方主张进行改革。例如，FDA已经召开了肿瘤药物咨询委员会会议，讨论加速批准尚未证实临床益处的验证性试验。除其他因素外，这种审查导致某些产品和适应症的自愿撤回，这些产品和适应症是在加速的基础上获得批准的。FDA还发起了一项名为项目确认的倡议，以提高与加速批准肿瘤学适应症相关的结果的透明度，并于2023年3月24日发布了行业指南草案，临床试验考虑事项，以支持肿瘤学治疗的加速批准，有关临床试验设计考虑因素，以支持加速批准申请。此外，美国卫生与公众服务部监察长办公室已经启动并部分完成了对FDA如何实施加速审批途径的评估。此外，《2023年综合拨款法案》第3210条修订了加速审批途径。尽管这项立法没有改变加速批准的标准，但它除其他外，要求FDA明确所需的上市后试验的条件，允许FDA要求在批准之前或在批准后的特定时间内进行此类试验，要求赞助商在批准后180天内提供上市后试验进展报告，并在此类试验完成之前每180天提供一次报告，使未能尽职进行所需的上市后试验和未提交所需报告的行为被禁止，以及FDA必须遵循的详细程序以加快撤销加速批准。2024年2月，FDA根据修订后的程序行使了撤回加速批准的权力，撤回了Pepaxto(马法兰氟苯酰胺)的批准，该药物被批准与地塞米松联合用于治疗某些患有多发性骨髓瘤的患者。FDA认定，撤药的理由如下：1)作为加速批准条件进行的验证性研究没有证实Pepaxto的临床益处，2)现有证据表明，Pepaxto在其使用条件下并不安全或有效。或者，目前还不清楚这些发展可能会对法定的加速审批途径或我们的业务、财务状况、运营结果或前景产生什么影响(如果有的话)。

在大量正在开发的生物制药产品中，只有一小部分成功地完成了FDA或其他监管机构的审批程序，并已商业化。

即使我们最终完成临床测试并获得FDA或适用的外国机构对我们的任何候选产品的批准，FDA或适用的外国监管机构也可能会根据批准后可能需要的昂贵的额外临床试验的表现而给予批准。如果不能按照FDA或适用的外国监管机构规定的时间表和条件完成此类上市后要求，可能会显著增加成本，或延迟、限制或最终限制或限制候选产品的商业化。FDA或适用的外国监管机构还可能批准我们的一个或多个候选产品，其适应症或患者人数比我们最初要求的更有限，FDA或适用的外国监管机构可能不会批准我们的候选产品，其标签为我们认为对于此类候选产品的成功商业化是必要或可取的。

在获得或无法获得适用的监管批准方面的任何延误都将推迟或阻止我们的候选产品商业化，并将对我们的业务和前景产生重大不利影响。

我们已经选择优先开发我们的个性化免疫治疗候选药物Granite和我们的现成免疫治疗候选药物Slate。我们可能会将有限的资源花在不能产生成功产品的候选产品或适应症上，而不能利用其他可能更有可能成功或更有利可图的候选产品或适应症。

在我们的癌症计划中，我们从战略上决定，最初只专注于开发个性化的癌症免疫治疗候选药物(包括我们的“现成”免疫治疗候选药物)，而不是追求其他类型的免疫治疗，这部分是基于开发和制造免疫治疗所需的大量资源。因此，我们最初可能会放弃，也可能会继续放弃其他可能更有利可图的治疗适应症或那些更有可能成功的适应症。

我们关于将研究、开发、协作、管理和财政资源分配给特定候选产品或治疗领域的决定可能不会导致任何可行的商业产品的开发，并可能从更好的机会中转移资源。同样，我们可能决定推迟、终止或与第三方在以下方面合作

某些项目的价值随后也可能被证明是次优的，并可能导致我们错过预期的宝贵机会。如果我们对我们的任何计划或候选产品的可行性或市场潜力做出了错误的判断，或者误读了肿瘤学或生物制药行业的趋势，我们的业务、财务状况和运营结果可能会受到实质性的不利影响。因此，我们可能无法利用可行的商业产品或有利可图的市场机会，被要求放弃或推迟追求与其他候选产品或其他疾病和疾病途径的机会，这些疾病和疾病途径后来可能被证明具有比我们选择追求的更大的商业潜力，或者在对我们有利的情况下，通过合作、许可或其他特许权使用费安排向这些候选产品放弃宝贵的权利。

如果我们无法获得监管部门的批准，将我们的肿瘤特异性免疫疗法候选方案花岗岩和板岩用作一线和二线疗法，我们的商业机会和盈利能力可能会受到限制。

晚期/转移性癌症的癌症治疗有时被描述为一线、二线或三线，FDA通常最初只批准三线使用的新的系统疗法。当癌症被及早发现时，手术加一线系统治疗有时足以治愈癌症。只要一线治疗(通常是化疗、激素治疗、放射治疗、手术或这些疗法的组合)证明不成功，就可以进行二线治疗。二线治疗通常包括更多的化疗、放射、抗体药物、肿瘤靶向小分子或这些药物的组合。三线治疗可包括骨髓移植、抗体和小分子靶向治疗以及过继细胞治疗等新技术。

传统上，新的肿瘤学疗法是在癌症患者的晚期(三线)治疗中开发和批准的。这样的临床项目有失败的风险，因为患者往往非常虚弱，之前的多轮治疗会削弱骨髓、免疫系统和整体健康。免疫疗法，如检查点抑制剂，通常被证明在早期治疗中更有效，在一些患者中有可能出现非常持久的反应；而且有一种趋势是早期使用这些药物，特别是避免使用具有细胞毒性的化疗药物，因为它们具有很大的毒性，长期反应的前景很小。我们的肿瘤特异性免疫疗法临床开发计划还旨在研究我们的产品在癌症治疗的早期阶段(称为辅助疗法)，这种疗法具有更高的安全门槛，通常比对照药物具有更高的疗效预期。因此，这样的研究可能相对较大，实现成熟的速度也较慢。有新的工具可以用来对癌症患者的复发或进展风险进行分层，例如液体活组织检查，它测量循环中的肿瘤衍生DNA的数量。我们将利用这些工具，通过关注疾病复发或进展风险高于平均水平的患者来尝试加快早期癌症患者的临床试验，这些事件是临床试验的典型终点。然而，液体活组织检查的发展还处于早期阶段，这些工具可能会被证明实用性较低，从而使早期癌症试验变得缓慢，必然会变得庞大和昂贵。我们的肿瘤特异性免疫治疗产品候选在早期治疗中与检查点抑制剂结合使用的安全性也可能被证明是不可接受的。

我们希望尽可能寻求批准我们的肿瘤特异性免疫治疗产品候选作为一线治疗，但在适当的情况下也作为晚期治疗，并可能作为辅助治疗。不能保证我们的候选产品，即使在晚期治疗中获得批准，也会被批准用于二线、一线或辅助治疗。此外，在获得一线或辅助治疗的批准之前，我们可能必须进行额外的临床试验。

虽然我们的板岩产品设计为易于获得(现成)，但花岗岩最初可能需要大约14至18周的测序后制造和释放供人类使用，这一漫长的时间表要求患者在开始先前的治疗路线时获得同意并进入我们的试验，并在疾病进展时开始我们的治疗，或者我们开始治疗已进入其原始治疗路线的维持阶段的患者。例如，我们可能会招募即将接受一线化疗的新诊断患者，然后在他们进展到一线化疗或无法耐受时，将我们的免疫治疗产品候选作为二线治疗开始治疗。这会带来时间延迟或辍学的风险，即患者可能在一线化疗后很长一段时间内没有进展，或者他们可能决定不接受我们为他们制造的候选免疫疗法产品，费用由我们承担。或者，我们可以在一线患者完成初始治疗但没有进展(称为维持治疗)后对其进行治疗--这使得与简单的治疗研究相比，更难解释疗效(任何客观反应都不能明确归因于我们的产品)，并且可能会因标准护理治疗而复杂化，这可能必然与我们的免疫治疗候选方案一起继续，进一步混淆了对疗效的解释。

我们对我们目标癌症患者数量的预测，以及能够接受一线、二线或三线治疗并有可能从我们的候选产品治疗中受益的这些癌症患者的子集，都是基于我们的信念和估计。这些估计来自各种来源，包括科学文献、诊所调查、患者基础和市场研究，可能被证明是不正确的。监管机构还可能建立比我们在预测中使用的更窄的定义，以确定患者何时不符合接受其他治疗的条件，这将减少符合我们产品候选条件的患者群体的规模。此外，新的研究可能会改变估计的

这些癌症的发病率或流行率。患者数量可能会比预期的要少。此外，我们的候选产品的潜在可寻址患者群体可能有限，或者可能无法接受我们的候选产品的治疗。例如，我们预计只有一小部分结直肠癌患者被预测有足够高的TSNA存在概率，值得将他们纳入我们的计划。即使我们的候选产品获得了相当大的市场份额，因为潜在的目标人群很少，如果没有获得监管部门对其他适应症的批准，包括用作一线或二线疗法，我们可能永远不会实现盈利。

如果我们在临床试验中招募患者时遇到困难，我们的临床开发活动可能会被推迟或受到其他不利影响。

我们的临床试验能否按照他们的方案及时完成，除了其他因素外，还取决于我们有能力招募足够数量的患者留在研究中，直到研究结束。由于各种原因，我们可能会在临床试验中遇到患者登记的困难。患者的登记取决于许多因素，包括：

我们的临床试验可能会与其他临床试验争夺与我们的候选产品处于相同治疗领域的产品，这种竞争可能会减少我们可以使用的患者的数量和类型，因为一些可能选择参加我们的试验的患者可能会选择参加由我们的竞争对手进行的试验。此外，由于新冠肺炎疫情，我们历来面临着患者登记和一次性监测方面的挑战，如果新冠肺炎疫情死灰复燃或再次发生此类公共卫生危机，也可能面临类似的挑战。

此外，靶向TSNA可能会导致不可预见的事件，包括损害人类的健康组织。因此，安全问题可能会对我们打算治疗的患者群体中的患者登记产生负面影响。患者登记的延迟可能会导致成本增加，或者可能会影响计划中的临床试验的时间或结果，这可能会阻止这些试验的完成，并对我们推进候选产品开发的能力产生不利影响。

我们的候选产品可能会导致不良的副作用或具有其他可能延迟或阻止其监管批准、限制已批准标签的商业形象或导致上市批准后的重大负面后果(如果有)的特性。

与大多数生物制品一样，使用我们的候选产品可能与副作用或不良事件相关，其严重程度从轻微反应到死亡，从罕见到普遍，其严重程度各不相同。我们的候选产品引起的不良副作用或不可接受的毒性可能会导致我们或监管机构中断、推迟或停止临床试验，并可能导致更严格的标签，或者推迟或拒绝FDA或类似的外国监管机构的监管批准。虽然我们现在已经完成了花岗岩和板岩临床试验的第一阶段，我们正处于第二阶段，但我们还没有全面了解它们的风险，很可能会在第二阶段及以后越来越多的患者使用它们时产生副作用。我们的试验结果可能会揭示这些或其他副作用的严重程度和流行程度，这是不可接受的。我们的其他候选产品也存在类似的风险，其严重性很难预测。

如果我们的候选产品在开发过程中出现不可接受的副作用，我们、FDA或类似的外国监管机构、我们进行研究的机构的IRBs或道德委员会，或者DSMB可以暂停或终止我们的临床试验，FDA或类似的外国监管机构可以命令我们停止临床试验或拒绝批准我们的任何或所有目标适应症的候选产品。与治疗相关的副作用也可能影响患者招募或纳入患者完成任何临床试验的能力，或导致潜在的产品责任索赔。此外，治疗医务人员可能没有适当地认识到或处理这些副作用。我们希望使用我们的候选产品对医务人员进行培训，以了解我们的临床试验以及任何我们的产品商业化后的副作用

候选产品。在识别或管理我们的候选产品的潜在副作用方面培训不足，可能会导致患者受伤或死亡。任何这些情况都可能对我们的业务、财务状况和前景造成重大损害。

此外，即使我们成功地将我们的一个或多个候选产品通过临床试验，这些试验可能只包括有限数量的受试者和接触我们候选产品的有限时间。因此，我们不能保证当更多的患者接触到我们的候选产品时，我们的候选产品的不良影响不会被发现。此外，任何临床试验都可能不足以确定在多年期间服用我们的候选产品的效果和安全性后果。

据报道，在接受SARS-CoV-2腺病毒疫苗的人，包括在EUA下接种的人，在接种疫苗后发生严重血栓形成并出现血小板减少症。这种综合征被称为“疫苗诱导的血栓前免疫性血小板减少症(VIPIT)”或“疫苗诱导的免疫性血栓性血小板减少症(VITT)”，但现在被疾病控制和预防中心(CDC)和FDA称为“血栓形成伴血小板减少综合征(TTS)”。该综合征本质上似乎是自身免疫性的，并与一种特定的血小板相关抗原的自身抗体有关。到目前为止，还没有接受我们的SARS-CoV-2腺病毒候选疫苗的患者出现TTS的已知，我们也没有在我们的癌症项目中观察到这种情况，在我们的癌症项目中，我们的腺病毒疫苗与检查点抑制剂(例如，抗PD1抗体)结合使用，这本身可能与自身免疫毒性有关；但我们不能确定这种或类似的并发症不会出现。

如果我们的任何候选产品获得上市批准，而我们或其他人后来发现此类产品造成的不良副作用，可能会导致许多潜在的重大负面后果，包括：

上述任何事件都可能阻止我们实现或维持市场对特定候选产品的接受程度(如果获得批准)，并导致我们损失大量收入，这将对我们的运营和业务业绩产生重大不利影响。此外，如果我们的一个或多个候选产品或我们的TSNA导向免疫疗法被证明普遍不安全，我们的整个技术平台和流水线可能会受到影响，这将对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

即使我们的一个候选产品获得了监管部门的批准，它也可能无法实现商业成功所需的医生和患者的广泛采用和使用。

即使我们的一种候选产品获得了FDA或其他监管部门的批准，我们目前或未来的任何候选产品的商业成功将在很大程度上取决于医生和患者对最终产品的广泛采用和使用，以获得批准的适应症。如果我们当前或未来的候选产品获得批准，医生和患者采用的程度和比率将取决于许多因素，包括：

我们不能向您保证，如果我们当前或未来的候选产品获得批准，将在医生和患者中获得广泛的市场接受。如果我们的候选产品未能获得监管机构的批准，无法获得市场认可或商业成功，将对我们的运营结果产生不利影响。

我们目前大部分候选产品的制造都是在内部进行的，并依赖合格的第三方来供应我们候选产品的一些组件。我们无法生产足够数量的当前或未来候选产品，或失去第三方供应商，或我们或他们未能遵守适用的法规要求，或未能以可接受的质量水平或价格供应足够数量的产品，都将对我们的业务产生重大不利影响。

制造是我们免疫疗法方法的重要组成部分，我们在制造设施上投入了大量资金。为了确保及时和一致地向患者提供产品供应保证，我们以前使用了混合产品供应方法，即我们候选产品的某些部件在我们位于加利福尼亚州普莱森顿的制造厂内部生产，而其他部件由合格的第三方合同制造组织(CMO)生产。所有内部和第三方合同制造都按照cGMP或类似的指导方针进行。自那以后，我们已将大部分制造步骤内部化，以优化成本和生产时间，并建立对知识产权和产品质量的完全控制。我们将需要继续扩大我们的制造业务，因为我们继续建设基础设施，并在内部提高能力，以生产我们的候选产品所需的所有供应或生产用于进行临床前研究或临床试验所需的材料。我们目前缺乏内部资源和能力，无法在临床后期或商业规模上生产我们候选产品的某些元素。因此，我们已经并将被要求在未来对我们的制造设施和工艺进行重大投资，我们扩大制造业务规模的努力可能不会成功。

我们的设施和我们的CMO用来生产我们的候选产品的设施受到各种监管要求的约束，并可能受到FDA或其他监管机构的检查。我们不控制我们的CMO的制造过程，完全依赖他们来遵守当前的法规要求。如果我们或我们的CMO不能成功地制造符合我们的规格和FDA或外国司法管辖区类似监管机构的严格监管要求的材料，我们可能无法依赖我们或他们的制造设施来制造我们候选产品的元素。此外，我们对我们的CMO维持足够的质量控制、质量保证和合格人员的能力的控制有限。如果FDA或类似的外国监管机构发现我们或我们CMO的设施不足以生产我们的候选产品，或者如果此类设施在未来受到执法行动或其他方面的不足，我们可能需要寻找替代制造设施，这将严重影响我们开发、获得监管机构批准或营销我们的候选产品的能力。

此外，即使我们的一个候选产品获得了监管部门的批准，成功的商业化也取决于我们是否有能力有效地扩大我们的内部制造能力以及我们的制造合作伙伴和承包商的能力。尽管我们在普莱森顿有专门的制造工厂，但我们没有足够的制造基础设施来支持全球

我们自己推出我们的候选产品。如果获得批准，我们可能无法及时有效地生产我们的候选产品，以满足全球需求。我们之前没有进行过任何产品的商业发布，我们不能保证我们能够及时或根本不能满足任何相关的挑战和要求。

最后，我们和我们的CMO可能会因为资源限制、劳资纠纷或不稳定的政治环境或公共卫生危机的影响而遇到制造和原材料采购困难。如果我们或我们的CMO遇到任何这些困难，我们在临床试验中向患者提供我们的候选产品或在获得批准后为患者提供治疗产品的能力将受到威胁。

我们依赖第三方供应商提供我们制造过程中使用的关键材料，失去这些第三方供应商或他们无法向我们提供足够的材料可能会损害我们的业务。

我们依赖第三方供应商提供生产我们的个性化免疫治疗候选药物所需的某些材料。我们对这些第三方供应商的依赖，以及我们在获得充足的材料供应方面可能面临的挑战，涉及几个风险，包括对定价、供应、质量和交货时间表的有限控制。作为一家小公司，我们的谈判筹码是有限的，我们可能会获得比我们更大的竞争对手更低的优先级。我们不能确定我们的供应商是否会继续向我们提供我们需要的这些原材料的数量，或者满足我们预期的规格和质量要求。有限或独家来源的原材料的任何供应中断都可能严重损害我们制造候选产品的能力，直到找到新的供应来源(如果有的话)并获得资格。我们可能无法在合理的时间内或在商业上合理的条件下找到足够的替代供应渠道。我们供应商的任何表现失误都可能推迟我们候选产品的开发和潜在的商业化，包括限制临床试验和监管批准所需的供应，这将对我们的业务产生重大不利影响。

在我们所有的临床前研究和临床试验中，我们依赖并打算继续依赖第三方。如果这些第三方未能成功履行其合同职责、未能遵守适用的监管要求或未能在预期的最后期限内完成，我们可能无法获得监管部门对我们的候选产品的批准。

我们目前没有能力独立进行符合良好实验室规范(GLP)法规要求的临床前研究。我们目前也没有能力独立进行任何临床试验。FDA和其他司法管辖区的监管机构要求我们遵守进行、监测、记录和报告临床试验结果的法规和标准，通常称为良好临床实践(GCP)要求，以确保数据和结果在科学上可信和准确，并确保试验对象充分了解参与临床试验的潜在风险。我们依赖医疗机构、临床研究人员、合同实验室和其他第三方，如CRO，以适当和及时的方式对我们的候选产品进行符合GLP标准的临床前研究和符合GCP标准的临床试验。虽然我们对他们的活动有协议，但我们只控制他们活动的某些方面，对他们的实际表现影响有限。我们为执行符合GLP标准的临床前研究和符合GCP标准的临床试验而与我们签约的第三方在这些研究和试验以及随后的数据收集和分析中发挥着重要作用。这些第三方不是我们的员工，除了我们与这些第三方签订的合同所施加的限制外，我们控制他们投入我们项目的资源的数量或时间安排的能力有限。尽管我们依赖这些第三方进行符合GLP标准的临床前研究和符合GCP标准的临床试验，但我们仍有责任确保我们的每一项临床前研究和临床试验都按照其研究计划和方案以及适用的法律法规进行，并且我们对CRO的依赖不会解除我们的监管责任。

与我们签约的许多第三方也可能与其他商业实体有关系，包括我们的竞争对手，他们可能还在为这些实体进行临床试验或其他可能损害我们竞争地位的药物开发活动。此外，在某些情况下，这些第三方只需提前10天发出书面通知即可终止与我们的协议。在某些其他情况下，包括我们无力偿债的情况下，这些第三方也可以立即终止其中一些协议。如果进行我们临床前研究或临床试验的第三方未充分履行其合同职责或义务，遇到重大业务挑战、中断或故障，未在预期截止日期前完成、终止与我们的协议或需要更换，或者他们获得的数据的质量或准确性因他们未能遵守我们的协议或GLP/GCP，或由于任何其他原因而受到影响，我们可能需要与替代第三方达成新的安排。这可能是困难、昂贵或不可能的，我们的临床前研究或临床试验可能需要延长、推迟、终止或重复。因此，我们可能无法及时获得监管部门的批准，或者根本无法获得适用候选产品的批准，我们的财务业绩和候选产品的商业前景可能会受到损害，我们的成本可能会增加，我们创造收入的能力可能会被推迟。

由于资金短缺或全球健康问题导致的FDA和其他政府机构的中断可能会阻碍他们招聘、保留或部署关键领导层和其他人员的能力，或者以其他方式阻止新产品或修改后的产品及时或根本无法开发、批准或商业化，这可能会对我们的业务产生负面影响。

FDA或外国监管机构审查和批准新产品的能力可能受到各种因素的影响，包括政府预算和资金水平、法定、监管和政策变化、FDA或外国监管机构雇用和保留关键人员以及接受用户费用支付的能力，以及其他可能影响FDA或外国监管机构履行常规职能的能力的事件。因此，FDA和外国监管机构的平均审查时间近年来一直在波动。此外，政府对其他资助研发活动的政府机构的资助受到政治过程的影响，这一过程本质上是不稳定和不可预测的。FDA和其他机构的中断也可能会减缓新生物制品或已批准生物制品的修改由必要的政府机构审查和/或批准所需的时间，这将对我们的业务产生不利影响。例如，在过去的几年里，美国政府已经关闭了几次，某些监管机构，如FDA，不得不让FDA的关键员工休假，并停止关键活动。此外，为了应对新冠肺炎疫情，美国食品和药物管理局和美国以外的许多监管机构采取了限制措施，推迟了检查。

如果政府长期停摆，或者如果全球健康担忧再次阻止FDA或其他监管机构进行定期检查、审查或其他监管活动，可能会严重影响FDA或其他监管机构及时审查和处理我们的监管提交的能力，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

在技术和科学快速变化的环境中，我们面临着激烈的竞争，如果我们不能有效竞争，可能会阻碍我们实现重大的市场渗透。我们的大多数竞争对手拥有比我们大得多的资源，我们可能无法成功竞争。

生物技术和制药行业的特点是技术迅速进步，竞争激烈，并高度重视发展专利疗法。我们与各种跨国生物制药公司和专业生物技术公司以及大学和其他研究机构正在开发的技术竞争。我们的竞争对手已经开发、正在开发或将开发可能与我们的候选产品竞争的候选产品和工艺。竞争性治疗包括那些已经被医学界批准和接受的治疗方法，以及任何进入市场的新治疗方法。我们认为，目前有相当数量的候选产品正在开发中，并可能在未来投入商业使用，用于治疗疾病和其他我们可能尝试开发候选产品的疾病。在生物技术、生物制药以及抗体和免疫调节疗法领域存在着激烈和迅速演变的竞争。我们相信，尽管我们的发现平台、相关的知识产权和我们的科学技术诀窍使我们在这一领域拥有竞争优势，但来自许多来源的竞争仍然存在。我们的竞争对手包括规模更大、资金更雄厚的生物制药、生物技术和治疗公司。此外，我们还与大学和其他研究机构开发的当前和未来的疗法竞争。

我们的成功将在一定程度上取决于我们开发和保护比竞争产品更安全、更有效的疗法的能力。如果竞争产品比我们开发的疗法更安全、更有效或更便宜，我们的商业机会和成功将减少或消失。

例如，如果我们的花岗岩或板岩候选疫苗获得批准，它将与一系列正在开发或目前已上市的治疗方法竞争，其中有许多。这些上市的治疗方法包括免疫检查点抑制剂，如百时美施贵宝公司的Opdivo和伊尔沃伊，默克公司的S KEYTRUDA，阿斯利康的IMFINZI和基因泰克公司的S，T细胞激活免疫疗法，如安进公司的S BLINCETO，以及多激酶抑制剂，如拜耳的STIVARGA。常见实体肿瘤最常见的治疗方法是化疗化合物、放射治疗、靶向治疗以及现在的免疫治疗。此外，许多化合物正在临床开发中用于癌症治疗。癌症治疗的临床开发流水线包括来自不同群体的小分子、抗体和免疫疗法，包括新抗原空间、双特异性抗体空间以及工程细胞疗法和T细胞受体(TCR)空间。与我们不同的是，这些公司中的许多公司资本充足，拥有丰富的临床经验。

此外，如果我们的珊瑚疫苗候选获得批准，它将与一系列治疗方法竞争，包括已上市的疗法，如辉瑞和BioNTech的COMIRNatY，以及正在开发的疗法，如Replate Bioscience针对传染病的自我复制RNA疗法。

尽管到目前为止为我们提供了资金，但我们的许多竞争对手拥有比我们更多的财务、技术、制造、营销、销售和供应资源或经验。如果我们成功地获得了任何候选产品的批准，我们将

我们面临着基于许多不同因素的竞争，包括我们产品的安全性和有效性、我们产品的管理容易程度和患者接受相对较新的给药途径的程度、这些产品获得监管批准的时间和范围、制造、营销和销售能力的可用性和成本、价格、报销范围和专利地位。与我们竞争的产品可以提供更好的治疗替代方案，包括比我们可能开发的任何产品更有效、更安全、更便宜或更有效地营销和销售。如果任何竞争对手成功地生产出更有效的产品，或者如果任何竞争对手能够以更高的效率制造和分销有竞争力的产品，潜在的政府和其他资金可能会从我们转移到其他方。在我们收回开发和商业化候选产品的费用之前，有竞争力的产品可能会使我们开发的任何产品过时或不具竞争力。这些竞争对手还可能招聘我们的员工，这可能会对我们的专业水平和执行业务计划的能力产生负面影响。

我们候选产品的成功商业化将在一定程度上取决于政府当局、私人健康保险公司和其他第三方付款人为我们候选产品提供保险、足够的报销水平和实施有利的定价政策的程度。如果我们的候选产品未能获得或维持覆盖范围并获得足够的报销，如果获得批准，可能会限制我们营销这些产品的能力，并降低我们创造收入的能力。

管理式医疗计划、政府医疗保健计划（如Medicare和Medicaid）、私人医疗保险公司和其他第三方支付者的覆盖范围和充分报销对于大多数患者能够负担医疗服务和药品（如我们获得FDA批准的候选产品）至关重要。我们能否为我们的产品或第三方付款人使用我们产品的程序实现可接受的覆盖和报销水平，将影响我们成功商业化我们候选产品的能力。由于在医生监督下服用的药物具有普遍的价格敏感性，因此为我们的产品获得保险和足够的报销可能特别困难。产品本身或使用我们产品的治疗或程序可能无法单独报销。如果第三方付款人决定不为我们的产品或使用我们产品的程序提供保险或单独报销，则可能会减少医生对我们产品的使用。假设第三方付款人为我们的候选产品或使用我们候选产品的程序提供了保险，则由此产生的报销支付率可能不够，或者可能需要患者认为不可接受的共同支付。我们无法确定美国、欧盟成员国或其他地方的承保范围和报销是否适用于我们的候选产品或使用我们候选产品的手术，或我们可能开发的任何产品，并且可能提供的任何报销可能不足以或可能在未来减少或取消。

第三方支付者越来越多地挑战药品和服务的收费价格，许多第三方支付者可能会拒绝为特定药物或生物制剂提供保险和报销，但前提是有同等的仿制药、生物仿制药或更便宜的治疗方法。第三方付款人可能会将我们的候选产品视为可替代产品，并仅为患者报销较便宜的产品。即使我们的候选产品显示出更好的疗效或更好的给药便利性，现有第三方治疗药物的定价也不一定能反映我们候选产品的价格。这些第三方付款人可以拒绝或撤销我们的候选产品的报销状态，如果批准。如果无法获得报销或报销额度有限，我们可能无法成功地将我们的候选产品商业化。

新批准产品的保险范围和报销存在重大不确定性，特别是像我们的免疫治疗候选产品这样的新产品。没有监管机构批准基于疫苗方法的肿瘤特异性癌症免疫疗法，也没有这类产品的报销模式。在美国，医疗保险和医疗补助计划越来越多地被用作私人支付者和其他政府支付者如何制定药物和生物制剂的覆盖范围和报销政策的模型。一些第三方支付者可能要求预先批准新的或创新的设备或药物治疗的覆盖范围，然后才能报销使用此类治疗的医疗保健提供者。我们目前无法预测第三方付款人将如何决定我们候选产品的覆盖范围和报销。

美国的第三方付款人之间没有统一的产品承保和报销政策。因此，产品的覆盖范围和报销可能因付款人而异。因此，承保范围的确定过程通常是一个耗时且成本高昂的过程，可能需要我们分别向每个付款人提供使用我们的候选产品的科学和临床支持，无法保证承保范围和足够的报销将始终适用或在第一时间获得。此外，关于偿还费用的细则和条例经常变化，有时是临时通知，我们认为这些细则和条例今后可能会有变化。此外，伴随诊断检测需要与其伴随药物或生物产品的承保和报销分开承保和报销。适用于药品或生物产品的获得保险和报销的类似挑战也将适用于伴随诊断。

在美国以外，国际业务通常受到政府广泛的价格控制和其他市场法规的约束，我们相信，欧洲和其他国家越来越重视成本控制措施，

继续对我们候选产品的定价和使用施加压力。在许多国家，医疗产品的价格受到国家卫生系统不同价格控制机制的制约。其他国家允许公司自行确定医疗产品价格，但监督和控制公司利润。额外的外国价格控制或定价法规的其他变化可能会限制我们能够为我们的候选产品收取的金额。因此，在美国以外的市场，我们候选产品的报销额可能低于美国，可能不足以产生商业上合理的收入和利润。

此外，美国和海外的政府和第三方付款人加大力度限制或降低医疗成本，可能会导致这些组织限制新批准产品的覆盖范围和报销水平，因此，它们可能无法覆盖或为我们的候选产品提供足够的付款。例如，最近颁布的《通货膨胀率降低法案》指示部长就某些医疗保险药物的最高公平价格进行谈判。该法律还要求，如果联邦医疗保险B部分或D部分药物的价格涨幅超过通胀，制造商必须支付回扣，并重新设计联邦医疗保险D部分福利，以可能使制造商有义务增加D部分使用的折扣。此外，一些州立法机构已经建立了处方药负担能力委员会(PDAB)，在某些情况下，该委员会被授权为该州管理或分配的药品设定支付上限。我们预计，由于管理式医疗保健的趋势、医疗保健组织越来越大的影响力以及额外的立法变化，我们将面临与销售我们的候选产品相关的定价压力。总体上，医疗成本的下降压力变得很大，特别是处方药和生物制品以及外科手术和其他治疗。因此，对新产品的进入设置了越来越高的壁垒。

如果我们无法支持对现有或未来服务的需求，包括确保我们有足够的能力来满足增加的需求，或者我们无法成功管理我们的EDGE？平台的发展，我们的业务可能会受到影响。

随着我们的临床试验需求对我们的个性化和现成的基于疫苗的免疫疗法候选方案的需求增加，我们将需要继续增加我们用于样本采集和一般流程改进的工作流程能力，扩大我们的内部质量保证计划，并在预期的周转时间内在更大范围内应用我们的EDGE®平台。我们将需要更多经过认证的实验室科学家和技术人员以及其他科学和技术人员来处理更大量的肿瘤活检。我们的部分流程不是自动化的，需要更多的人员来扩展。我们还需要购买更多设备，其中一些设备可能需要几个月或更长时间来采购、设置和验证，并增加我们的软件和计算能力，以满足不断增加的容量。不能保证这些规模的扩大、人员、设备、软件和计算能力的扩大或流程的改进将成功实施，也不能保证我们的实验室设施中将有足够的空间来容纳这种所需的扩展。

随着我们在临床开发和扩大制造能力方面取得进展，我们将需要采用新设备、实施新技术系统和实验室流程，并招聘具有不同资质的新人员。如果管理不好这种增长或过渡，可能会导致周转时间延迟、服务成本上升、服务质量下降、客户服务恶化以及对竞争挑战的响应速度变慢。这些领域中的任何一个领域的失败都可能使我们难以达到市场对我们服务的期望，并可能损害我们的声誉和业务前景。

我们目前没有销售组织。如果我们不能自己或通过第三方建立销售能力，我们可能无法在美国和外国司法管辖区有效地营销和销售我们的候选产品(如果获得批准)，或产生产品收入。

我们目前没有营销或销售组织。为了将我们的候选产品在美国和其他司法管辖区商业化，我们将需要建立我们的营销、销售、分销、管理和其他非技术能力，或者与第三方安排执行这些服务，而我们这样做可能不会成功。如果我们的任何候选产品获得监管部门的批准，我们预计将建立一个拥有技术专业知识和支持分销能力的销售组织，将每个候选产品商业化，这将是昂贵和耗时的。我们之前在医药产品的营销、销售和分销方面没有经验，建立和管理销售组织存在重大风险，包括我们雇用、留住和激励合格人员、产生足够的销售线索、为销售和营销人员提供足够的培训以及有效管理分散在不同地理位置的销售和营销团队的能力。我们内部销售、营销和分销能力发展的任何失败或延误都将对这些产品的商业化产生不利影响。我们可以选择与拥有直接销售队伍和已建立的分销系统的第三方合作，以增强我们自己的销售队伍和分销系统，或者代替它们。如果我们不能以可接受的条款或根本不能达成这样的安排，我们可能无法成功地将我们的候选产品商业化。如果我们不能成功地将我们当前或任何未来的候选产品商业化，无论是我们自己还是通过与一个或多个第三方的安排，我们可能无法产生任何未来的产品收入，我们将招致重大的额外损失。

我们将需要扩大我们组织的规模，我们可能会在管理增长方面遇到困难。

截至2023年12月31日，我们有231名全职员工。随着我们的临床试验的进展，我们越来越接近任何潜在的监管批准，我们将需要扩大我们的管理，监管，临床科学，开发运营，财务和其他资源，以管理我们的运营和临床试验，继续我们的开发活动，并将我们的候选产品或任何未来的候选产品商业化。我们目前的管理层、人员、系统和设施可能不足以支持我们未来的需求。为了有效地执行我们的增长战略，我们需要：

如果我们无法吸引和留住高级管理人员和关键科学人员，我们的业务可能会受到重大不利影响。

我们的成功部分取决于我们持续吸引、留住和激励高素质管理、临床和科研人员的能力。我们高度依赖我们的高级管理层，特别是我们的总裁兼首席执行官，以及我们的高级科学家和我们的高级管理团队的其他成员。失去这些人员的服务可能会延迟或阻止我们产品的成功开发、我们计划的临床试验的启动或完成或我们当前或任何未来候选产品的商业化。

由于拥有我们行业所需技能和经验的个人数量有限，生物技术和生物制药领域的合格人才竞争非常激烈。我们将需要雇用额外的人员，因为我们扩大我们的临床开发，如果我们开始商业活动。我们可能无法以可接受的条件吸引和留住优秀人才，甚至根本无法吸引和留住优秀人才。此外，如果我们从竞争对手那里雇佣员工，我们可能会受到指控，称他们被不正当地招揽，或者他们泄露了专有或其他机密信息，或者他们的前雇主拥有他们的研究成果。

此外，我们于2024年2月宣布裁员，亦可能令挽留现有员工变得更为重要及更具挑战性。裁员导致长期雇员流失、机构知识和专业知识流失，以及整个组织内某些角色和职责的重新分配和合并，所有这些都可能对我们的运营产生不利影响。鉴于我们业务的复杂性，我们必须继续实施和改善我们的管理、运营和财务系统，管理我们的设施，并继续招聘和留住合格人员。

如果产品责任诉讼对我们提起，我们可能会承担重大责任，并可能被要求限制我们当前或未来候选产品的商业化。

由于我们的候选产品计划进行临床试验，我们面临产品责任的固有风险，如果我们将任何产品商业化，我们将面临更大的风险。例如，如果我们开发的任何产品据称在产品测试、制造、营销或销售过程中造成伤害或被发现不合适，我们可能会被起诉。任何此类产品责任索赔都可能包括对制造缺陷、设计缺陷、未能警告产品固有危险、疏忽、严格责任和违反保修的指控。也可以根据国家消费者保护法提出索赔。如果我们不能成功地针对产品责任索赔为自己辩护，我们可能会承担重大责任或被要求限制我们的候选产品的商业化。即使是成功的防御也需要大量的财政和管理资源。无论法律依据或最终结果如何，责任索赔可能导致：

我们无法以可接受的成本和承保范围获得并维持足够的产品责任保险，以防范潜在的产品责任索赔，这可能会阻止或阻碍我们目前或未来开发的任何候选产品的商业化。我们目前为我们的临床试验提供产品责任保险，总金额为1,000万美元。 尽管如此，任何针对我们提出的索赔都可能导致法院判决或和解的金额不在我们的保险范围内，或超出我们的保险范围。我们的保险单也有各种免赔额和免赔额，我们可能会受到产品责任索赔的影响，而我们没有承保范围。我们将不得不支付任何由法院裁决或在和解协议中谈判达成的超出我们承保范围限制或不在我们保险覆盖范围内的金额，而我们可能没有或能够获得足够的资金来支付这些金额。此外，在未来，我们可能无法以合理的成本或足够的金额维持保险范围，以保障我们免受损失。如果我们获得营销我们的任何候选产品的批准，我们打算扩大我们的保险覆盖范围，以包括销售该候选产品；但是，我们可能无法以商业合理的条款或根本无法获得这一责任保险。

我们的战略合作，包括与基列德和270的合作 以及我们可能达成的任何未来安排，都可能不会成功，这可能会极大地限制从此类合作中获得潜在经济效益的可能性，并对我们开发和商业化我们的候选产品的能力产生不利影响。

2021年2月，我们与吉利德签订了一项合作、选择和许可协议，研究和开发艾滋病毒疫苗。根据协议条款，吉利德负责进行第一阶段研究，如果它行使其独家选择权，将在第一阶段之后开发和商业化HIV特异性治疗性疫苗。在这种情况下，如果达到某些临床、监管和商业里程碑，我们将有资格获得高达7.25亿美元的额外收入，以及商业化后净销售额的某些特许权使用费。另外，2018年8月，我们与270达成战略合作，利用我们的EDGE®平台识别和验证肿瘤特异性靶点，并提供针对10个选定靶点的TCR，用于270的细胞治疗产品。根据这项合作，我们有权获得总计12亿美元的开发、监管和商业里程碑，以及销售270的细胞治疗产品的分级个位数特许权使用费，这些产品使用我们开发的针对我们发现的目标的TCR。

除了这些战略合作外，未来我们可能会寻求达成额外的合作安排，以开发我们的某些候选产品或将其商业化，这取决于与达成合作安排相比，为我们保留商业化权利的好处。如果我们决定在未来达成合作协议，我们在寻找合适的合作者方面可能会面临激烈的竞争。此外，所有这种协作安排都是复杂和耗时的谈判、记录、实施和维护，而且管理起来也具有挑战性。我们与Gilead或270的合作可能不会成功，我们可能永远不会收到这些合作安排中设想的任何付款。此外，我们可能无法谨慎地管理这些合作或进入新的合作。我们可能建立的任何新的合作或其他安排的条款可能对我们不利。

我们合作安排的成功将在很大程度上取决于我们的合作者的努力和活动。协作面临许多风险，其中可能包括以下风险：

如果我们从事未来的收购或战略合作，这可能会增加我们的资本要求，稀释我们的股东，导致我们产生债务或承担或有负债，并使我们面临其他风险。

我们可能会评估各种收购和战略合作伙伴关系，包括许可或收购互补产品、知识产权、技术或业务。任何潜在的收购或战略伙伴关系都可能带来许多风险，包括：

此外，如果我们进行收购，我们可能会发行稀释性证券，承担或产生债务，产生巨额一次性费用，并收购可能导致重大未来摊销费用的无形资产。此外，我们可能无法找到合适的收购机会，这可能会削弱我们发展或获得可能对我们的业务发展至关重要的技术或产品的能力。

不利的全球经济状况可能会对我们的业务、财务状况或经营结果产生不利影响。

我们的经营业绩可能会受到全球经济和金融市场总体状况的不利影响。如果总体经济状况恶化，包括供应链中断、世界各地的地区冲突、最近银行业的不稳定、通胀和市场波动、利率上升、联邦债务上限和预算的不确定性以及政府关门的相关可能性、网络安全事件、持续的劳动力短缺或其他原因，我们的业务、财务状况和经营业绩可能会受到不利影响。在其他挑战中，严重或长期的经济低迷可能会对我们的供应商向我们提供材料和部件的能力产生不利影响，这可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。

我们或我们所依赖的第三方可能会受到自然灾害、公共卫生危机、政治危机、恐怖主义行为、战争或其他灾难性事件的不利影响，而我们的业务连续性和灾难恢复计划可能无法充分保护我们免受严重灾难的影响。

我们、我们的供应商和第三方服务提供商容易受到自然灾害的破坏，包括但不限于地震、火灾或洪水、停电、通信中断、公共卫生危机(如流行病和流行病)、政治危机(如恐怖主义、战争、政治不稳定或其他冲突和类似事件)。如果发生任何灾难，我们在任何设施运营业务的能力可能会严重受损，甚至可能完全受损。

我们的公司总部和某些其他设施，包括我们的制造设施，都位于旧金山湾区，那里过去经历了严重的地震和野火。我们不投保地震险。地震、野火或其他自然灾害可能严重扰乱我们的运营，并对我们的业务、运营结果、财务状况和前景产生重大不利影响。例如，如果发生自然灾害、停电或其他事件，使我们无法使用所有或很大一部分总部或其他设施，损坏关键基础设施，如我们的企业财务系统或制造资源计划和企业质量系统，或以其他方式中断运营，我们可能很难，甚至在某些情况下，不可能在很长一段时间内继续我们的业务。

如果发生自然灾害、停电或其他事件，使我们无法使用全部或很大一部分总部或其他设施，损坏关键基础设施，如我们的企业财务系统或制造资源计划和企业质量系统，或以其他方式中断运营，我们可能很难，在某些情况下，不可能在相当长的一段时间内继续我们的业务。

我们目前制定的灾难恢复和业务连续性计划是有限的，不太可能在发生严重灾难或类似事件时证明是足够的。由于我们的灾难恢复和业务连续性计划的性质有限，我们可能会产生大量费用，特别是当我们缺乏地震保险时，可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

此外，我们的业务使我们面临与公共卫生危机相关的风险，如流行病和流行病，这可能会损害我们的业务，并导致我们的经营业绩受到影响。此外，战争、恐怖主义、劳工激进主义或动乱以及其他地缘政治动荡，包括乌克兰和以色列的持续冲突，可能会对我们的业务、我们合作伙伴的业务或整个经济造成干扰。

此外，我们供应链中不可或缺的各方同样容易受到自然灾害或其他突发、不可预见和严重不利事件的影响。如果这样的事件影响到我们的供应链，可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

我们依赖我们的信息技术系统，这些系统的任何故障都可能损害我们的业务。安全漏洞、数据丢失和其他中断可能会危及与我们的业务相关的敏感信息，或者阻止我们访问关键信息并使我们承担责任，这可能会对我们的业务、运营结果和财务状况产生不利影响。

我们收集和维护开展业务所需的数字形式的信息，我们越来越依赖信息技术系统和基础设施来运营我们的业务，包括我们的实验室信息管理系统和我们的EDGE？平台。在我们的正常业务过程中，我们收集、存储和传输大量的机密信息，包括知识产权、专有业务信息和某些个人信息，包括与健康相关的信息。至关重要的是，我们必须以安全的方式这样做，以保持此类机密信息的机密性和完整性。我们已经建立了商业上合理的物理、技术和组织措施，旨在保护和确保我们的系统免受潜在的数据泄露，并依靠商业上可用的系统、软件、工具和监控来为我们的信息技术系统以及数字信息(包括机密信息)的处理、传输和存储提供安全。我们还外包了我们的信息技术基础设施的组成部分，因此，一些第三方供应商可能或可能可以使用我们的系统和基础设施以及存储在我们系统和基础设施上的机密信息。我们的内部信息技术系统和基础设施，以及我们当前和未来的任何合作伙伴、我们的第三方CRO和其他承包商和顾问，以及我们所依赖的其他第三方的系统和基础设施，都容易受到计算机病毒和恶意软件(如勒索软件)、自然灾害、恐怖主义、战争、电信和电气故障、互联网上的网络攻击或网络入侵、网络钓鱼活动、电子邮件附件、组织内部人员或能够访问组织内部系统的人员的攻击和潜在危害。

随着来自世界各地的未遂攻击和入侵的数量、强度和复杂性增加，安全漏洞或中断或数据丢失的风险普遍增加，特别是通过网络攻击或网络入侵，包括计算机黑客、外国政府和网络恐怖分子。此外，访问机密信息的移动设备的普遍使用增加了数据安全漏洞的风险，这可能导致机密信息或其他知识产权的泄露。我们还可能面临更大的网络安全风险，因为我们依赖互联网技术，以及我们的员工数量在远程工作，无论是全职还是混合工作，这可能会为不良行为者创造更多机会。

利用漏洞。此外，由于用于未经授权访问或破坏或以其他方式危害系统的技术经常变化，并且通常在针对目标启动之前不被识别，因此在部署这些技术之前，我们可能无法预测这些技术或实施足够的预防措施。我们还可能遇到可能在较长时间内未被发现的安全漏洞，这可能会极大地增加该漏洞造成重大不利影响的可能性。即使被发现，我们也可能无法充分调查或补救事件或违规行为，因为攻击者越来越多地使用旨在规避控制、避免检测以及移除或混淆法医证据的工具和技术。我们过去经历过网络钓鱼攻击，导致我们的信息技术系统安全遭到破坏，未来我们可能会成为网络钓鱼攻击或其他网络攻击的目标。随着网络威胁格局的演变，这些攻击在频率、复杂性和强度上都在增长，并且越来越难以检测。不良行为者在使用包括人工智能在内的技术和工具方面越来越老练，这些技术和工具绕过安全控制，逃避检测，并移除未遂或实际网络攻击的法医证据。这种攻击可能包括使用有害和致命的恶意软件，包括勒索软件或其他拒绝服务，这些软件可以通过各种手段部署，包括软件供应链、电子邮件、恶意网站和/或使用社会工程/网络钓鱼。

任何重大的系统故障、事故或安全漏洞都可能对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大不利影响。我们缓解网络安全问题、错误、病毒、蠕虫、恶意软件程序和安全漏洞的成本可能很高，虽然我们已经实施了安全措施来保护我们的数据安全和信息技术系统，但我们解决这些问题的努力可能不会成功，这些问题可能会导致意外中断、延迟、停止服务和对我们的业务和我们的竞争地位造成其他损害。如果发生这样的事件并导致我们的运营中断，可能会导致我们的产品开发计划发生实质性中断。例如，已完成或正在进行或计划中的临床试验中的临床试验数据丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。此外，如果电脑安全漏洞影响我们的系统或导致未经授权泄露个人信息，我们的声誉可能会受到重大损害。此外，这种违反可能需要根据各种联邦、州和外国隐私和安全法律，以及联邦贸易委员会颁布的法规和州违反通知法，通知政府机构、媒体或个人。适用的数据隐私和安全义务可能还要求我们将安全事件通知相关利益相关者，包括受影响的个人、客户、监管机构和投资者。这种披露代价高昂，披露或不遵守此类要求可能会导致不良后果，包括拥有私人诉讼权的个人提起诉讼。我们还将面临损失或诉讼的风险和潜在的责任，这可能对我们的业务、运营结果和财务状况产生重大不利影响。此外，虽然我们维持网络安全保险，但我们的保险覆盖范围可能不足以覆盖因我们的关键或敏感数据的中断、破坏、丢失或其他损害而可能导致的财务、法律、商业或声誉损失。

网络攻击者也越来越多地利用共享或开放源代码的商业软件中的漏洞。我们依赖已经存在并可能存在此类漏洞的第三方商业软件，但由于开源代码的使用通常不被披露，我们完全评估系统面临的这种风险的能力是有限的。

虽然我们开发和维护旨在防止这些事件发生的系统和控制措施，我们也有识别和缓解威胁的流程，但这些系统、控制和流程的开发和维护成本高昂，需要随着技术变化和克服安全措施的努力变得越来越复杂而持续监测和更新。此外，我们不能保证我们或我们的服务提供商的安全措施足以防止数据丢失和其他安全漏洞。尽管我们做出了努力，但这些事件发生的可能性无法完全消除，也不能保证我们采取的任何措施都能防止可能对我们的业务造成不利影响的网络攻击或安全漏洞。

随着世界各地的监管机构考虑和实施新规则，监管规定继续发生变化。例如，美国证券交易委员会对上市公司的网络安全风险管理、战略、治理和事件报告采用了额外的披露规则，如果没有报告网络安全事件，可能会导致监管调查导致同意令，这可能需要额外的合规义务和/或禁令、罚款和其他处罚。此类行动可能导致重大的法律和财务风险以及声誉损害，可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

我们的业务受到有关隐私、数据保护和与信息收集相关的其他事项的复杂和不断变化的法律法规的约束。

关于隐私以及不同类型的个人信息和其他个人、客户或其他数据的收集、存储、传输、使用、处理、披露和保护，有许多州、联邦和外国的法律、法规、决定和指令，其范围不断演变，并受到不同解释的影响。在可预见的未来，实施标准和执法实践可能仍然不确定，我们还不能确定未来的法律、法规、标准或对其要求的看法可能对我们的业务产生的影响。这种演变可能会在我们的

这可能会影响我们在某些司法管辖区开展业务或收集、存储、转移、使用和共享个人信息的能力，导致我们不得不在合同中承担更繁重的义务，导致我们承担责任或向我们施加额外成本。遵守这些法律、法规和标准的成本很高，而且未来可能会增加。我们未能或被认为未能遵守联邦、州或外国法律或法规、我们的内部政策和程序或管理我们处理个人信息的合同，可能会导致负面宣传、政府调查和执法行动、刑事起诉、第三方索赔和我们的声誉受损，任何这些都可能对我们的运营、财务业绩和业务产生实质性的不利影响。

在美国，虽然我们目前不受实施HIPAA的隐私或安全法规的约束，但与我们互动的许多个人和组织都受到这些法规的约束，我们必须花费资源来了解他们的义务，根据这些义务调整合同关系，或以其他方式修改我们的业务做法。国会已经考虑扩大HIPAA隐私和安全法规的范围，我们自己未来可能会受到这些法规或类似法规的约束，这将要求我们做出额外的支出，并造成额外的责任风险。

在州一级，我们运营的许多美国州都有保护个人信息隐私和安全的法律，其他州提出的隐私立法可能比我们目前所受的法律更严格或范围更广，或提供更大的个人权利。这种不断演变的隐私法的拼凑使我们的合规努力复杂化，并付出了相当大的代价。即使是一个州的隐私制度也可能非常复杂。例如，CMIA对制药公司施加了严格的数据隐私和安全要求以及与医疗信息有关的义务，并授权对故意违规行为处以最高25,000美元的行政罚款和民事罚款，如果违规行为是为了经济利益，则最高罚款250,000美元，以及刑事罚款。CMIA还将个人作为一种私人诉讼权利，可以作为被指控的违规行为的集体诉讼提起。与此同时，CCPA于2020年根据加州隐私权法案(California Privacy Rights Act)进行了大幅修订，该法案一般要求我们向加州居民(包括员工和商业联系人)提供有关我们收集、使用和共享个人信息的通知，并尊重这些居民的隐私权，包括选择不出售其个人信息或将其个人信息用于在线定向广告的权利。CCPA规定了对违规行为的民事处罚，以及对导致个人信息泄露的数据安全违规行为的私人诉权。继加州愿意保护消费者隐私之后，其他州也颁布了消费者隐私法，包括科罗拉多州、康涅狄格州、特拉华州、印第安纳州、爱荷华州、蒙大拿州、新泽西州、俄勒冈州、田纳西州、德克萨斯州、犹他州和弗吉尼亚州，所有这些州都制定了消费者隐私法，为各自的居民提供与CCPA类似的权利，并在其他州和联邦一级提出了这一建议，反映了美国朝着更严格的隐私法的趋势。此外，内华达州和华盛顿州最近都颁布了专门适用于消费者健康信息的隐私法，除有限的例外情况外，禁止在未经同意的情况下共享个人身份健康数据。华盛顿州的法律，也被称为《我的健康我的数据法案》，将于2024年3月全面生效，可由个人消费者执行，包括通过集体诉讼，以及华盛顿州总检察长。这一快速增长的隐私和数据保护法律对我们业务的影响是巨大的，可能需要我们修改我们的数据处理做法和政策，并产生大量成本和支出以努力遵守。

在欧洲经济区，GDPR于2018年5月生效，并对处理欧洲经济区内个人数据提出了严格的要求。GDPR增加了我们的义务，例如，在必要时获得个人同意以处理其个人数据时，实施更高的标准，要求更严格地向个人披露，加强个人数据权利，缩短数据泄露通知的时间，限制保留期和信息的二次使用，增加与健康数据和假名(即密钥编码)数据有关的要求，以及当我们与第三方处理器签订与个人数据处理相关的合同时，施加额外的义务。GDPR还监管将受GDPR约束的个人数据转移到欧盟委员会尚未发现为此类个人数据提供足够保护的第三国；2020年7月，欧洲联盟法院(CJEU)限制了组织如何合法地将个人数据从欧盟/欧洲经济区转移到美国，方法是为了国际转移的目的宣布隐私盾牌无效，并对标准合同条款(SCC)的使用施加进一步限制。2023年7月，美国和欧盟实施了欧盟-美国数据隐私框架(DPF)，取代了失效的隐私盾牌。向DPF自我认证的公司现在可以使用这一机制将个人数据从欧盟/欧洲经济区转移到美国，从瑞士转移到美国。英国对欧盟-美国数据隐私框架的扩展于2023年10月生效，允许认证实体将个人数据从英国转移到美国。目前尚不清楚针对DPF的预期法律挑战是否会成功，这可能类似于导致隐私盾牌无效的挑战。目前还不清楚需要多长时间才能解决任何挑战。随着监管当局就个人资料输出机制发出进一步指引，包括无法使用SCC的情况，以及/或采取执法行动，我们可能会蒙受额外的成本、投诉和/或监管调查或罚款，及/或如果我们以其他方式无法在我们经营的国家和地区之间转移个人资料，这可能会影响我们提供服务的方式、地理位置或我们相关系统和业务的隔离，并可能对我们的财务业绩产生不利影响。自2021年1月1日以来，公司必须遵守GDPR和英国GDPR(“英国GDPR”)，后者与修订后的英国2018年数据保护法一起，在英国国内法中保留了GDPR。英国GDPR反映了GDPR下的罚款(即最高罚款2000万欧元(1750万英镑)或

全球营业额)。随着我们继续扩展到其他国家和司法管辖区，我们可能会受到额外的法律和法规的约束，这些法律和法规可能会影响我们开展业务的方式。

尽管我们努力遵守适用的法律、法规和标准、我们的合同义务和其他法律义务，但这些要求正在演变，可能会在不同的司法管辖区以不一致的方式修改、解释和应用，并可能与彼此或我们必须遵守的其他法律义务相冲突。我们未能遵守或未能对我们的政策进行有效修改，或未能遵守任何联邦、州或外国隐私、数据保留或数据保护相关的法律、法规、命令或行业自律原则，都可能导致政府实体或其他人对我们提起诉讼或采取行动，丧失客户信心，损害我们的品牌和声誉，并失去客户，任何这些都可能对我们的业务产生不利影响。此外，各个联邦、州和外国立法或监管机构可能会颁布关于隐私、数据保留和数据保护问题的新的或更多的法律和法规，包括强制向国内或国际执法机构披露的法律或法规，这可能会对我们的业务或我们在客户中的声誉造成不利影响。例如，一些国家通过了法律，要求只在本国保存有关本国客户的某些个人信息。必须维护本地数据中心并重新设计产品、服务和业务运营，以将个人信息处理限制在单个国家/地区内，这可能会显著增加我们的运营成本。

我们的员工和独立承包商，包括首席调查人员、顾问、商业合作者、服务提供商和其他供应商，可能会从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求，这可能会对我们的运营结果产生不利影响。

我们面临着我们的员工和独立承包商，包括首席调查人员、顾问、任何未来的商业合作者、服务提供商和其他供应商可能从事不当行为或其他非法活动的风险。这些当事人的不当行为可能包括故意、鲁莽和/或疏忽的行为或违反FDA和其他类似监管机构法律法规的其他未经授权的活动，包括要求向此类监管机构报告真实、完整和准确信息的法律；制造标准；美国联邦和州医疗保健欺诈和滥用、数据隐私法和其他类似的非美国法律；或要求真实、完整和准确报告财务信息或数据的法律。受这些法律约束的活动还包括不当使用或歪曲在临床试验过程中获得的信息，在我们的临床前研究或临床试验中创造虚假数据，或非法挪用产品，这可能会导致监管制裁，并对我们的声誉造成严重损害。并非总是能够识别和阻止员工和其他第三方的不当行为，我们为发现和防止此类活动而采取的预防措施可能无法有效控制未知或不可管理的风险或损失，或保护我们免受因未能遵守此类法律或法规而引起的政府调查或其他行动或诉讼。此外，我们还面临这样一种风险，即一个人或一个政府可能会指控这种欺诈或其他不当行为，即使没有发生。如果对我们提起任何此类诉讼，而我们未能成功地为自己辩护或维护我们的权利，这些诉讼可能会对我们的业务和财务结果产生重大影响，包括但不限于施加重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、交还、可能被排除在其他司法管辖区的Medicare、Medicaid和其他美国联邦医疗保健计划或医疗保健计划的参与、诚信监督和报告义务，以解决违规指控、个人监禁、其他制裁、合同损害、声誉损害、利润减少和未来收益减少以及我们业务的削减。其中任何一项都可能对我们的业务运营能力和运营结果产生不利影响。

我们的业务涉及使用危险材料，我们和我们的第三方制造商和供应商必须遵守环境法律和法规，这可能是昂贵的，并限制了我们的业务方式。

我们的研发活动以及我们的第三方制造商和供应商的活动涉及我们拥有的危险材料的受控储存、使用和处置，包括我们产品和候选产品的组件以及其他危险化合物。我们和我们雇佣的任何第三方制造商和供应商都要遵守许多联邦、州和地方的环境、健康和安全法律、法规和许可要求，包括那些管理实验室程序；危险和受监管的材料和废物的产生、处理、使用、储存、处理和处置；向地面、空气和水中排放和排放危险物质；以及员工的健康和安全的法律、法规和要求。我们的行动涉及使用危险和易燃材料，包括化学品、生物和放射性材料。我们的业务还会产生危险废物。在某些情况下，这些危险材料和使用它们产生的各种废物储存在我们和我们的第三方制造商的设施中，等待使用和处置。我们通常与第三方签订合同，处理这些材料和废物。我们无法消除污染风险，这可能导致我们的商业化努力、研发努力和业务运营中断，环境破坏导致昂贵的清理，以及根据管理这些材料和指定废物的使用、储存、处理和处置的适用法律和法规承担责任。

虽然我们相信我们和我们的第三方制造商在处理和处置这些材料时所采用的安全程序大体上符合这些法律和法规规定的标准，但我们不能保证情况确实如此。

或消除这些材料意外污染或伤害的风险。根据某些环境法，我们可能要对与我们当前或过去的设施以及第三方设施的任何污染有关的费用负责。在这种情况下，我们可能要对由此产生的任何损害承担责任；这种责任可能超出我们的资源范围，州、联邦或其他适用机构可能会限制我们使用某些材料和/或中断我们的业务运营。此外，环境法律法规复杂，变化频繁，并有变得更加严格的趋势。我们无法预测此类变化的影响，也无法确定我们未来的合规情况。

遵守适用的环境法律和法规可能代价高昂，当前或未来的环境法律和法规可能会损害我们的研究、产品开发和制造努力。此外，我们不能完全消除这些材料或废物造成意外伤害或污染的风险。尽管我们维持工人赔偿保险，以支付因使用危险材料导致员工受伤而可能产生的成本和开支，但该保险可能不足以应对潜在的责任。我们不承保特定的生物或危险废物保险，我们的财产、意外和一般责任保险明确不包括因生物或危险废物暴露或污染而产生的损害和罚款。因此，如果发生污染或伤害，我们可能被要求承担损害赔偿责任，或被处以超出我们资源的罚款，我们的临床试验或监管批准可能被暂停，这可能对我们的业务、运营结果和财务状况产生重大不利影响。

有关知识产权的风险

我们的成功取决于我们保护我们的知识产权和专有技术以及避免侵犯他人权利的能力。

我们的商业成功在一定程度上取决于我们为我们的候选产品、专有技术及其用途获得和维护专利保护和商业秘密保护的能力，以及我们在不侵犯他人专有权利的情况下运营的能力。我们通常通过在美国和海外提交与我们的候选产品、专有技术及其用途相关的专利申请来保护我们的专有地位，这些专利对我们的业务非常重要。我们的专利申请不能针对实践此类申请中所声称的技术的第三方强制执行，除非或直到此类申请获得专利，并且仅限于所发布的权利要求涵盖该技术的范围。不能保证我们的专利申请或我们许可人的专利申请将导致额外的专利发放，或已发放的专利将针对具有类似技术的竞争对手提供足够的保护，也不能保证已发放的专利不会被第三方侵犯、设计或失效。即使已颁发的专利后来也可能被认定为无效或不可强制执行，或者可能在第三方向各专利局或法院提起的诉讼中被修改或撤销。未来对我们的所有权的保护程度是不确定的。可能只提供有限的保护，可能无法充分保护我们的权利或允许我们获得或保持任何竞争优势。如果我们不充分保护我们的知识产权和专有技术，竞争对手可能会使用我们的候选产品和专有技术，侵蚀或否定我们可能拥有的任何竞争优势，这可能会对我们的财务状况和运营结果产生重大不利影响。

我们已经申请了专利，并打算继续申请，这些专利涵盖了我们候选产品的各个方面，以及我们认为合适的专利技术及其用途。然而，我们可能无法在所有司法管辖区以合理的成本及时申请我们当前或未来候选产品、专有技术及其用途的某些方面的专利，并且我们获得的任何潜在专利覆盖范围可能不足以阻止实质性竞争。截至2023年12月31日，我们的独资专利组合包括未决的专利申请和已颁发的专利。我们不能确定我们的任何专利申请中的权利要求将被美国专利商标局(USPTO)和美国法院或外国专利局和法院视为可申请专利，也不能确定我们已颁发的专利中的权利要求在受到挑战时不会被认定为无效或不可执行。专利申请过程受到许多风险和不确定性的影响，不能保证我们或我们任何实际或潜在的未来合作伙伴能够成功地通过获得和保护专利来保护我们的候选产品、专有技术及其用途。这些风险和不确定性包括：

生物技术公司的专利地位通常高度不确定，涉及复杂的法律和事实问题，近年来一直是许多诉讼的主题。此外，专利起诉过程也是昂贵和耗时的，我们可能无法以合理的成本或及时地提交和起诉所有必要或可取的专利申请。我们也有可能在获得专利保护为时已晚之前，无法确定我们的研发成果中可申请专利的方面。尽管我们与我们的员工、公司合作者、外部科学合作者、CRO、合同制造商、顾问、顾问和其他第三方等有权获得我们研发成果的可专利方面的各方签订了保密和保密协议，但其中任何一方都可能违反此类协议，并在提交专利申请之前披露此类成果，从而危及我们寻求专利保护的能力。

专利的颁发并不是关于其发明性、范围、有效性或可执行性的确凿结论，如果我们的专利被颁发，或者我们从他人那里许可的专利权，可能会在美国和国外的法院或专利局受到挑战。一旦授予专利，在准予或授予之后的一段时间内，专利可继续在法院或专利局或类似程序中接受反对、干扰、复审、授予后复审、当事各方之间的复审、无效或派生诉讼，在此期间，第三方可对此类初始授予提出异议。此类挑战可能导致排他性的丧失或专利主张的缩小、无效或无法执行，这可能会限制我们阻止他人使用类似或相同产品或将其商业化的能力，或限制我们的产品和候选产品的专利保护期限。考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。因此，我们的知识产权可能没有为我们提供足够的权利，以排除其他人将与我们相似或相同的产品商业化。

我们行使专利权的能力取决于我们检测侵权行为的能力。可能很难检测到不宣传与其产品和服务相关的组件或方法的侵权者。此外，可能很难或不可能获得竞争对手或潜在竞争对手的产品或服务侵权的证据。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，如果我们获胜，获得的损害赔偿或其他补救措施可能没有商业意义。

此外，强制执行或保护我们的专利的程序可能会使我们的专利面临无效、不可执行或狭隘解释的风险。此类诉讼还可能引发第三方对我们提出索赔，包括我们的一项或多项专利中的部分或全部索赔无效或以其他方式不可执行。如果涉及我们产品的任何专利失效或无法强制执行，或者如果法院发现第三方持有的有效、可强制执行的专利涵盖我们的一个或多个产品，我们的竞争地位可能会受到损害，或者我们可能被要求支付巨额费用来强制执行或捍卫我们的权利。如果我们为了保护或强制执行我们的专利而提起诉讼，或者对第三方索赔提起诉讼，这样的诉讼将代价高昂，并将转移我们管理层和技术人员的注意力。

未来对我们所有权的保护程度是不确定的，我们不能确保：

如果我们从第三方获得许可或与第三方合作，在某些情况下，我们可能无权控制专利申请的准备、提交和起诉，或维护专利，包括我们从第三方许可的技术，或者此类活动，如果由我们控制，可能需要这些第三方的投入。我们还可能需要我们的许可人和协作者的合作来执行任何许可的专利权，而这种合作可能不会被提供。因此，不得以符合我们业务最佳利益的方式起诉和强制执行这些专利和申请。此外，如果我们确实获得了必要的许可证，我们很可能会根据这些许可证承担义务，任何未能履行这些义务的情况都可能赋予我们的许可方终止许可证的权利。必要许可的终止，或许可专利或专利申请的到期，可能会对我们的业务产生重大不利影响。

我们专利的有效期可能不足以有效保护我们的产品和业务。

专利的寿命是有限的。在美国，专利的自然失效通常是在其第一个有效的非临时申请日之后20年。尽管可能会有各种延期，但专利的有效期及其提供的保护是有限的。即使获得了涵盖我们的候选产品、专有技术及其用途的专利，一旦专利有效期到期，我们可能会对竞争持开放态度。此外，虽然在美国颁发专利时，由于USPTO造成的某些延迟，专利的寿命可以延长，但由于专利申请人在专利诉讼期间造成的某些延迟，这种增加可以减少或消除。考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。如果我们没有足够的专利期来保护我们的候选产品、专有技术及其用途，我们的业务和运营结果将受到不利影响。

如果我们不能保护我们的商业秘密的机密性，我们的商业和竞争地位将受到损害。

我们依赖于对我们的商业秘密的保护，包括非专利技术诀窍、技术和其他专有信息。我们已采取措施保护我们的商业秘密和未获专利的专有技术，包括与Third

以及与雇员、顾问和顾问签订的保密信息和发明协议。除了合同措施外，我们还试图使用公认的物理和技术安全措施来保护我们专有信息的机密性。尽管我们做出了这些努力，但我们不能保证所有此类协议都已正式执行，任何一方都可能违反协议并披露我们的专有信息，包括我们的商业秘密，我们可能无法就此类违规行为获得足够的补救措施。此外，此类安全措施可能无法为我们的专有信息提供足够的保护，例如，在员工、顾问、客户或拥有授权访问权限的第三方盗用商业秘密的情况下。我们的安全措施可能无法阻止员工、顾问或客户盗用我们的商业秘密并将其提供给竞争对手，我们对此类不当行为采取的追索权可能无法提供充分的补救措施来充分保护我们的利益。监控未经授权的使用和披露是困难的，我们也不知道我们为保护我们的专有技术而采取的步骤是否有效。未经授权的各方还可能试图复制或反向工程我们认为是专有的产品的某些方面。强制执行一方非法披露或挪用商业秘密的主张可能是困难、昂贵和耗时的，结果是不可预测的。尽管我们使用普遍接受的安全措施，但不同司法管辖区保护商业秘密的标准可能会有所不同。

强制执行一方非法披露或挪用商业秘密的主张是困难、昂贵和耗时的，结果是不可预测的。此外，美国国内外的一些法院不太愿意或不愿意保护商业秘密。此外，第三方仍可能获得此信息或可能独立获得此信息或类似信息，我们无权阻止他们使用该技术或信息与我们竞争。随着时间的推移，商业秘密将通过独立开发、发表期刊文章和将熟练的艺术人员从一家公司转移到另一家公司或从学术界转移到行业科学职位的方式在行业内传播。尽管我们与第三方达成的协议通常会限制我们的顾问、员工、合作者、许可人、供应商、第三方承包商和顾问发布可能与我们的商业秘密相关的数据的能力，但我们的协议可能包含某些有限的发布权。如果我们的任何商业秘密是由竞争对手合法获取或独立开发的，我们将无权阻止该竞争对手使用该技术或信息与我们竞争，这可能会损害我们的竞争地位。由于我们希望在产品的开发、制造和分销以及提供我们的服务时不时依赖第三方，我们有时必须与他们分享商业秘密。尽管采取了上述合同和其他安全预防措施，但共享商业秘密的需要增加了此类商业秘密被我们的竞争对手知晓、被无意中纳入其他人的技术中、或被披露或使用违反这些协议的风险。如果发生任何此类事件，或者如果我们以其他方式失去对我们的商业秘密的保护，这些信息的价值可能会大大降低，我们的竞争地位将受到损害。如果我们不在专利发布前申请专利保护，或者如果我们不能以其他方式对我们的专有技术和其他机密信息保密，那么我们获得专利保护或保护我们的商业秘密信息的能力可能会受到威胁。

我们开发和商业化我们的候选产品的权利在一定程度上受制于其他公司授予我们的许可证的条款和条件。我们的一些候选产品的专利保护、起诉和执行可能依赖于第三方。

我们目前依赖于来自第三方的某些专利权和专有技术的许可，这些技术对我们的技术和产品的开发非常重要或必要，包括与我们的候选产品相关的技术。例如，我们依赖与Arbutus和Genevant签订的某些基于脂类纳米颗粒的输送技术的许可协议。我们未来可能签订的这些和其他许可可能不会提供在所有相关使用领域或我们未来可能希望开发我们的技术和产品或将其商业化的所有地区使用此类知识产权和技术的足够权利。因此，我们可能无法在我们未根据此类许可证获得权利的使用领域和地区开发我们的技术和产品并将其商业化。

我们的开发计划可能需要的其他第三方技术的许可可能不会在未来获得，或者可能不会以商业合理的条款获得，这可能会对我们的业务和财务状况产生重大不利影响。

在某些情况下，我们可能无权控制专利申请的准备、提交、起诉和执行，或维护专利，包括我们从第三方许可的技术。此外，我们与许可方签订的某些协议要求我们在执行专利权之前获得许可方的同意，而许可方可能拒绝或不及时提供此类同意。因此，我们无法确定我们的许可方或合作方是否会以符合我们业务最佳利益的方式起诉、维护、执行和捍卫此类知识产权，包括采取合理措施保护专有技术和商业秘密的机密性，或支付与我们任何候选产品的知识产权注册相关的所有适用起诉和维护费用。我们也无法确定我们的许可人是否已根据适用法律法规起草或起诉许可给我们的专利和专利申请，这可能会影响该等专利或该等申请可能产生的任何专利的有效性和可撤销性。如果他们不这样做，这可能会导致我们失去我们许可的任何适用知识产权的权利，并因此失去我们开发和

商业化产品或候选产品可能会受到不利影响，我们可能无法阻止竞争对手制造，使用和销售竞争产品。

我们授权的欧洲专利和专利申请可以在最近成立的欧盟统一专利法院（UPC）中受到质疑，该法院于2023年获得全面批准。根据我们目前的许可协议，我们可能无法最终或唯一决定我们是否能够从UPC选择退出我们的某些授权欧洲专利和专利申请。我们的许可人可以决定不退出UPC，这将使我们的授权欧洲专利和专利申请受到UPC的管辖。此外，即使我们的许可人决定退出UPC，我们也不能保证我们的许可人将遵守适当退出UPC的法律手续和要求。因此，我们不能确定我们的授权欧洲专利和专利申请不属于UPC的管辖范围。根据UPC，单一的欧洲专利将在许多欧洲国家有效和可执行。根据UPC对欧洲专利的有效性提出质疑，如果成功，可能导致在许多欧洲国家失去专利保护，这可能对我们的业务以及我们将技术和候选产品商业化或许可的能力产生重大不利影响。

我们目前的许可证以及我们未来的许可证可能会对我们施加各种特许权使用费、里程碑和其他义务。如果我们未能遵守任何这些义务，我们可能会被要求支付损害赔偿金，许可人可能有权终止许可。许可方的终止将导致我们失去宝贵的权利，并可能阻止我们开发和商业化我们的候选产品和专有技术。如果任何当前或未来的许可终止，如果许可方未能遵守许可条款，如果许可方未能对侵权的第三方执行许可专利，如果许可专利或其他权利被发现无效或不可执行，或者如果我们无法按可接受的条款签订必要的许可，我们的业务将受到影响。此外，如果任何当前或未来的许可证终止，或者如果基础专利未能提供预期的排他性，竞争对手或其他第三方可能会获得自由，寻求监管机构批准和销售与我们相同的产品。此外，我们的许可方可能拥有或控制未被许可给我们的知识产权，因此，我们可能会受到索赔，无论其价值如何，我们正在侵犯或以其他方式侵犯许可方的权利。此外，虽然我们目前无法确定我们将被要求就未来产品的销售支付的特许权使用费义务的金额（如有），但该金额可能很大。我们未来的特许权使用费将取决于我们在成功开发和商业化的产品中使用的技术和知识产权（如有）。因此，即使我们成功地开发和商业化产品，我们也可能无法实现或保持盈利。

知识产权侵权的诉讼或其他程序或第三方索赔可能需要我们花费大量时间和金钱，并可能阻止我们销售产品。

我们的商业成功在很大程度上取决于我们在不侵犯第三方专利和其他所有权的情况下运营的能力。但是，我们的研究、开发和商业化活动可能会受到侵犯或以其他方式违反第三方拥有或控制的专利或其他知识产权的指控。第三方声称我们侵犯了他们的专有权利，可能会导致损害赔偿责任，或阻止或延迟我们的开发和商业化努力。我们无法向您保证我们的运营不会或将来不会侵犯现有或未来的专利。

其他实体可能拥有或获得专利或所有权，这可能会限制我们制造、使用、销售、要约销售或进口我们的候选产品和未来批准的产品的能力，或损害我们的竞争地位。在美国国内外，有大量涉及生物技术和制药行业专利和其他知识产权的诉讼，包括专利侵权诉讼、干涉、异议、复审、当事人间复审程序和美国专利商标局和/或相应的外国专利局的授权后复审程序。在我们开发候选产品的领域中，存在许多第三方美国和外国颁发的专利和正在申请的专利申请。可能有第三方专利或专利申请，要求保护与我们候选产品的使用或制造相关的材料、配方、制造方法或治疗方法。

此外，专利权利要求的范围由法律解释、专利中的书面披露和专利申请历史确定，并可能涉及其他因素，如专家意见。我们对专利或未决申请中权利要求的相关性或范围的解释可能不正确，这可能会对我们销售产品的能力产生负面影响。此外，我们可能会错误地确定我们的技术、产品或候选产品不受第三方专利的保护，或者可能会错误地预测第三方的未决专利申请是否会发布相关范围的权利要求。我们对美国或国外任何我们认为相关的专利的到期日的确定可能是不正确的，这可能会对我们开发和销售我们的产品或候选产品的能力产生负面影响。

随着生物技术行业的扩大和更多专利的发布，我们的候选产品可能会受到侵犯第三方专利权的索赔的风险增加。我们在美国和国外的竞争对手，其中许多拥有更多的资源，并在专利组合和竞争技术方面进行了大量投资，可能已经申请或获得或可能在未来申请并获得专利，这些专利将阻止，限制或以其他方式干扰我们的能力，

使用和销售我们的候选产品。我们并不总是对第三方的未决专利申请和专利进行独立审查。

美国和其他地方的专利申请通常在要求优先权的最早申请之后大约十八（18）个月公布，这种最早申请日期通常被称为优先权日期。某些不会在美国境外提交的美国申请在专利发布之前可以保密。此外，在美国和其他地方的专利申请可能在发布之前等待多年，或者无意中放弃的专利或申请可以恢复。此外，在某些限制条件下，已公布的未决专利申请可以在以后进行修改，以涵盖我们的技术、我们的候选产品或我们候选产品的使用。因此，我们可能不知道其他正在申请或最近恢复的专利。这些申请可能会导致颁发专利，或恢复以前放弃的专利，这将阻止，限制或以其他方式干扰我们制造，使用或销售我们的产品的能力。由于专利申请在一段时间内是保密的，直到相关申请公布，我们可能不知道我们的候选产品商业化可能侵犯第三方专利，并且我们无法确定我们是第一个提交与候选产品或技术相关的专利申请的人。此外，由于专利申请可能需要许多年才能发布，因此目前可能存在待决的专利申请，这些申请可能会导致我们的候选产品可能侵犯已发布的专利。此外，由于专利之间术语的差异、不完整的数据库以及难以评估专利权利要求的含义，专利检索不完善，因此很难识别可能与我们的技术相关的第三方专利权。第三方提出的任何专利侵权索赔都将是耗时的，并且可能：

尽管截至本报告之日，没有第三方声称我们侵犯了专利，但其他人可能持有专有权，可能会阻止我们的任何免疫疗法候选药物上市。任何针对我们的专利相关法律诉讼要求损害赔偿，并试图禁止与我们的候选产品或工艺相关的商业活动，都可能使我们承担潜在的损害赔偿责任，包括如果我们被确定故意侵权，则赔偿三倍，并要求我们获得制造或销售受影响的免疫疗法候选药物的许可证。对这些索赔的辩护，无论其是非曲直，都将涉及巨额诉讼费用，并将大量转移我们业务中的员工资源。我们无法预测我们是否会在任何此类诉讼中获胜，也无法预测这些专利所需的任何许可是否会以商业上可接受的条款提供，如果有的话。即使此类许可可用，我们也可能会因从第三方获得许可而产生与支付许可使用费相关的巨额成本，这可能会对我们的毛利率产生负面影响，而且这些权利可能是非独家的，这可能会使我们的竞争对手获得许可给我们的相同技术或知识产权。此外，如果有必要，我们不能确定是否可以重新设计我们的候选产品或流程，以避免侵权。因此，在司法或行政诉讼中做出不利裁决，或未能获得必要的许可证，可能会阻止我们开发和商业化我们的候选免疫疗法，这可能会损害我们的业务、财务状况和经营业绩。此外，知识产权诉讼，无论其结果如何，都可能造成负面宣传，并可能禁止我们营销或以其他方式将我们的候选产品和技术商业化。

如果我们在未来的技术开发中与第三方合作，我们的合作者可能无法正确维护或捍卫我们的知识产权，或者可能以引发诉讼的方式使用我们的专有信息，从而危及或使我们的知识产权或专有信息无效，或使我们面临诉讼或潜在责任。此外，合作者可能会侵犯第三方的知识产权，这可能会使我们面临诉讼和潜在的责任。此外，根据我们与我们的合作者、许可人、供应商和其他人的协议，我们可能有义务赔偿他们因我们侵犯知识产权而造成的损害，并使他们不受损害。

我们可能会卷入保护或强制执行我们的专利或许可人的专利的诉讼中，这可能是昂贵、耗时和不成功的。此外，如果在法庭上提出质疑，我们颁发的专利可能被认定为无效或不可执行。

竞争对手可能会侵犯我们的知识产权或我们许可方的知识产权。为了防止侵权或未经授权的使用，我们可能会被要求提出侵权索赔，这可能是昂贵和耗时的。此外，在专利侵权诉讼中，法院可以裁定我们拥有的或许可中的专利无效、不可强制执行和/或未被侵犯。如果我们或我们未来的任何潜在合作者对第三方提起法律诉讼，以强制执行针对我们的候选产品之一的专利，被告可以反诉我们的专利全部或部分无效和/或不可强制执行。在美国的专利诉讼中，被告声称无效和/或不可执行的反诉很常见。质疑有效性的理由包括据称未能满足几项法定要求中的任何一项，包括缺乏新颖性、明显或无法实施。不可执行性主张的理由可能包括与专利诉讼有关的人向美国专利商标局隐瞒相关信息或在起诉期间做出误导性陈述的指控。第三方也可以向美国专利商标局提出类似的索赔，即使在诉讼范围之外也是如此。例如，第三方可以在我们的专利颁发日期后九(9)个月内向美国专利商标局提出申请，要求进行授权后审查。此外，在USPTO提交授权后审查的期限到期后，第三方可以基于某些理由提交申请，要求各方之间进行审查。类似的质疑专利有效性和可执行性的机制存在于前美国专利局，并可能导致我们未来持有的任何前美国专利被撤销、取消或修改。法律断言无效和不可强制执行后的结果是不可预测的，现有技术可能会使我们的专利或我们许可人的专利无效。如果被告在无效和/或不可强制执行的法律主张上获胜，我们将失去对该候选产品的至少部分甚至全部专利保护。这种专利保护的丧失将对我们的业务产生实质性的不利影响。

由第三方引起的或由我们提起的或由美国专利商标局宣布的干涉或派生诉讼可能是确定发明的优先权所必需的，这些发明涉及我们的专利或专利申请或我们的许可人的专利或专利申请。不利的结果可能要求我们停止使用相关技术或尝试从占优势的一方获得许可。如果占优势的一方不以商业上合理的条款向我们提供许可证，或者如果提供了非排他性许可证，而我们的竞争对手获得了相同的技术，我们的业务可能会受到损害。我们对诉讼或干预诉讼的辩护可能会失败，即使成功，也可能导致巨额成本并分散我们的管理层和其他员工的注意力。此外，与诉讼相关的不确定性可能会对我们筹集继续临床试验所需资金的能力产生重大不利影响，继续我们的研究计划，从第三方许可必要的技术或进入开发或制造合作伙伴关系，这将有助于我们将候选产品推向市场。

即使解决方案对我们有利，但与我们的知识产权有关的诉讼或其他法律程序可能会导致我们产生巨额费用，并可能分散我们的技术和管理人员的正常责任。此外，可能会公布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果，如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生重大不利影响。此类诉讼或诉讼可能大幅增加我们的运营亏损，并减少可用于开发活动或任何未来销售、营销或分销活动的资源。我们可能没有足够的财政或其他资源来适当地进行此类诉讼或诉讼程序。我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承担这类诉讼或诉讼的费用，因为他们有更多的财政资源。专利诉讼或其他诉讼的发起和继续带来的不确定性可能会损害我们在市场上的竞争能力。

此外，由于知识产权诉讼需要大量的披露，在这类诉讼期间，我们的一些机密信息可能会因披露而被泄露。还可以公开宣布听证、动议或其他临时程序或事态发展的结果。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生实质性的不利影响。

我们可能无法通过收购和许可获得或维护对我们的候选产品的必要权利。

我们目前拥有知识产权，通过第三方的许可和我们拥有的专利，开发我们的候选产品。由于我们的程序可能需要使用第三方持有的所有权，因此我们业务的增长将部分取决于我们获取、许可或使用这些所有权的能力。我们可能无法从第三方获得或许可我们认为对候选产品有必要的任何成分、使用方法、工艺或其他第三方知识产权。第三方知识产权的许可和收购是一个竞争激烈的领域，一些更成熟的公司也在寻求许可或收购我们认为有吸引力的第三方知识产权的战略。这些成熟的公司可能比我们有竞争优势，因为他们的规模，现金资源和更大的临床开发和商业化能力。此外，那些认为我们是竞争对手的公司可能会

不愿意转让或许可权利给我们。我们也可能无法许可或收购第三方知识产权的条款，使我们能够作出适当的回报，我们的投资。

我们已经与美国学术机构合作，未来可能与美国和外国学术机构合作，根据与这些机构的书面协议加速我们的临床前研究或开发。这些机构可能会向我们提供一个选项，以协商该机构对合作产生的技术的任何权利的许可。无论如何，我们可能无法在指定的时间内或在我们可接受的条款下协商许可证。如果我们无法做到这一点，该机构可能会将知识产权提供给其他方，这可能会阻碍我们继续实施我们的计划。

如果我们不能成功地获得所需的第三方知识产权或保持我们现有的知识产权，我们可能不得不放弃该项目的发展，我们的业务和财务状况可能会受到影响。

我们可能无法履行我们根据现有或未来协议许可或以其他方式获得的知识产权或技术所规定的任何义务，这可能会导致对我们的业务至关重要的权利或技术的损失。

我们是我们赖以经营业务的各种协议的缔约方，包括与花岗岩、板岩和珊瑚有关的知识产权，特别是我们与Arbutus和Genevant的协议。我们使用当前许可的知识产权或未来许可的知识产权的权利取决于这些协议的持续性和我们对这些协议条款的遵守。您同意，您不得对任何资料作商业性利用，包括但不限于在未经本网授权高层管理人员事先书面批准的情况下，复制在中国地坪漆网网站上展示的任何资料并用于商业用途。

如果围绕我们许可或从第三方获得的知识产权和其他权利的纠纷阻碍或削弱我们以可接受的条款维护当前许可协议的能力，我们可能无法成功开发受影响的候选产品并将其商业化。如果我们未能履行当前或未来许可协议下的义务，这些协议可能会被终止，或者我们在这些协议下的权利范围可能会缩小，我们可能无法开发、制造或销售根据这些协议获得许可的任何产品。

我们可能会受到这样的指控：我们错误地从竞争对手那里雇佣了一名员工，或者我们或我们的员工错误地使用或披露了他们前雇主的机密信息或商业秘密。

就像在生物技术和生物制药行业中常见的那样，除了我们的员工外，我们还聘请顾问来帮助我们开发我们的候选产品。这些顾问中的许多人以及我们的许多员工以前曾受雇于或可能曾向包括我们的竞争对手或潜在竞争对手在内的其他生物技术或生物制药公司提供或目前正在向其提供咨询服务。尽管我们努力确保我们的员工和顾问在为我们工作时不使用他人的专有信息或专有技术，但我们可能会受到指控，即我们、我们的员工或顾问无意中或以其他方式使用或泄露了其前雇主或其前或现在客户的专有商业秘密或其他信息。可能有必要提起诉讼来抗辩这些指控。如果我们未能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权，这可能会对我们的业务造成不利影响。即使我们成功地对这些索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散我们管理团队的注意力。

我们可能会受到质疑我们的专利和其他知识产权的发明权或所有权的索赔。

我们还可能受到前雇员、合作者或其他第三方对我们的专利或其他知识产权拥有所有权权益的索赔。此外，我们可能面临第三方的索赔，即我们与员工、承包商或顾问之间的协议无效，或与先前或相互竞争的转让合同义务相冲突，这些协议要求他们将知识产权转让给我们，这可能导致与我们开发的知识产权有关的所有权纠纷，或将发展并干扰我们获取此类知识产权的商业价值的能力。诉讼可能是必要的，以对抗这些和其他挑战库存或所有权的索赔。如果我们不能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权。这样的结果可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。即使我们成功地对此类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层和其他员工的注意力。

如果我们没有为我们的候选产品获得专利期延长，我们的业务可能会受到实质性的损害。

根据FDA对花岗岩、石板岩、珊瑚或任何未来候选免疫疗法的上市批准的时间、持续时间和细节，我们的一项或多项美国专利可能有资格根据1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复法》(也称为Hatch-Waxman修正案)获得有限专利期限恢复。哈奇-瓦克斯曼修正案允许专利恢复期限最长为五年，作为对产品开发和FDA监管审查过程中失去的专利期的补偿。哈奇-瓦克斯曼法案允许每个FDA批准的产品最多延长一项专利，作为对FDA监管审查过程中失去的专利期的补偿。专利期限的延长不得超过自产品批准之日起共计14年的时间，只有涉及该批准的药品、其使用方法或其制造方法的权利要求方可延长。如果我们的候选产品获得监管部门的批准，在某些国家/地区也可以延长专利期限。但是，我们可能因为未能在适用的最后期限内提出申请、未能在相关专利到期前提出申请或未能满足适用的要求等原因而无法获得延期。此外，专利保护的适用期限或范围可能比我们要求的要短。如果我们无法获得专利期限的延长或恢复，或者任何此类延长的期限比我们要求的短，我们的竞争对手可能会在我们的专利到期后获得竞争产品的批准，我们的收入可能会减少，可能是实质性的。

如果我们的商标和商号没有得到充分的保护，那么我们可能无法在我们感兴趣的市场上建立起知名度，我们的业务可能会受到不利影响。

我们的注册或未注册的商标或商号可能会受到质疑、侵犯、规避或宣布为通用商标，或被认定为侵犯了其他商标。我们可能无法保护我们对这些商标和商品名称的权利，我们需要这些权利来在我们感兴趣的市场的潜在合作伙伴或客户中建立知名度。有时，竞争对手可能会采用与我们类似的商品名称或商标，从而阻碍我们建立品牌标识的能力，并可能导致市场混乱。此外，其他商标或商标的所有者可能会提出商号或商标侵权索赔，这些商标或商标包含我们的注册或未注册商标或商号的变体。从长远来看，如果我们不能根据我们的商标和商号建立名称认可，那么我们可能无法有效竞争，我们的业务可能会受到不利影响。我们可能会将我们的商标和商品名称授权给第三方，例如分销商。虽然这些许可协议可能会为如何使用我们的商标和商号提供指导方针，但被许可人违反这些协议或滥用我们的商标和商号可能会危及我们的权利或削弱与我们的商标和商号相关的商誉。我们执行或保护与商标、商业名称、商业秘密、域名、版权或其他知识产权相关的专有权利的努力可能是无效的，可能会导致大量成本和资源转移，并可能对我们的财务状况或运营结果产生不利影响。

美国或其他国家专利法的变化可能会降低专利的整体价值，从而削弱我们保护我们的候选产品的能力。

我们的专利权可能会受到美国或前美国专利法、USPTO规则和条例或前美国专利局规则和条例中的专利判例法的发展或不确定性的影响。美国专利法的一些变化可能会对我们保护我们的技术和执行我们的知识产权的能力产生重大影响。例如，2011年9月16日，《莱希-史密斯美国发明法》(Leahy-Smith Act)签署成为法律。《莱希-史密斯法案》对美国专利法进行了多项重大修改。这些条款包括影响专利申请起诉方式的条款，也可能影响专利诉讼。特别是，根据《莱希-史密斯法案》，美国于2013年3月过渡到“先提交专利”制度，在这种制度下，第一个提交专利申请的发明人将有权获得专利。第三方被允许在美国专利商标局颁发专利之前提交现有技术，并可能参与授权后的程序，包括反对、派生、重新审查、各方之间的审查或干扰程序，挑战我们的专利权或其他人的专利权。任何此类提交、诉讼或诉讼中的不利裁决可能会缩小我们专利权的范围或可执行性，或使其无效，从而可能对我们的竞争地位产生不利影响。这可能会对我们的一些知识分子产生负面影响

这可能会增加获得、执行或保护我们已发布的专利的不确定性。此外，国会可能会通过对我们不利的专利改革立法。近年来，最高法院对几起专利案件做出了裁决，要么缩小了某些情况下可用的专利保护范围，要么在某些情况下削弱了专利权人的权利。除了关于我们未来获得专利的能力的不确定性增加之外，这种事件的结合也造成了关于一旦获得专利的价值的不确定性。根据国会、联邦法院和美国专利商标局的决定，管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，从而削弱我们获得新专利或执行现有专利和未来可能获得的专利的能力。

同样，对其他国家专利法的法定或司法修改可能会增加围绕专利申请的起诉和已颁发专利的执行或辩护的不确定性和成本。

我们可能无法在世界各地保护我们的知识产权。

在世界上所有国家申请、起诉和保护所有当前和未来的专利将是昂贵得令人望而却步的，而且我们在美国以外的一些国家的知识产权可能没有美国那么广泛。此外，一些外国的法律对知识产权的保护程度不如美国的联邦和州法律。因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家/地区实施我们的发明，或在美国或其他司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的产品。竞争对手可以在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发自己的产品，此外，还可以将其他侵权产品出口到我们拥有专利保护但执法力度不如美国的地区。这些产品可能会与我们的候选产品竞争，而我们的专利或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止他们竞争。

许多国家的法律制度不支持专利和其他知识产权保护的强制执行，这可能会使我们难以阻止侵犯我们的专利或以侵犯我们的专有权利的方式营销竞争产品。例如，一些外国国家有强制许可法，根据这些法律，专利权人必须向第三方授予许可。此外，一些国家限制专利对包括政府机构或政府承包商在内的第三方的可执行性。在这些国家，专利可能提供有限的好处，甚至没有好处。在外国司法管辖区强制执行我们的专利权的诉讼程序可能会导致巨额成本，并将我们的努力和注意力从我们业务的其他方面转移出去，可能会使我们的专利面临被无效或狭义解释的风险，可能会使我们的专利申请面临无法发布的风险，并可能引发第三方对我们提出索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，而且所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有的话)可能没有商业意义。因此，我们在世界各地执行我们的知识产权的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得显著的商业优势。

获得和维持专利保护有赖于遵守政府专利机构提出的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。

美国专利商标局和各种外国政府专利机构要求在专利过程中遵守一些程序、文件、费用支付和其他规定。专利和/或申请的定期维护费、续期费、年金费和各种其他政府费用将在专利和/或申请的有效期内分几个阶段支付给美国专利商标局和美国以外的各种政府专利机构。我们雇用信誉良好的专业人士，并依赖此类第三方帮助我们遵守这些要求，并就我们拥有的专利和专利申请支付这些费用，如果我们许可知识产权，我们可能不得不依赖我们的许可人遵守这些要求，并就我们许可的任何专利和专利申请支付这些费用。在许多情况下，疏忽可以通过支付滞纳金或根据适用规则的其他方式予以补救。然而，在某些情况下，不遵守规定可能会导致专利或专利申请的放弃或失效，从而导致相关司法管辖区的专利权部分或全部丧失。在这种情况下，竞争对手可能会比其他情况下更早进入市场。

知识产权不一定能解决对我们竞争优势的所有潜在威胁。

我们的知识产权所提供的未来保护程度是不确定的，因为知识产权具有局限性，可能无法充分保护我们的业务或使我们能够保持竞争优势。例如：

如果发生任何此类事件，都可能严重损害我们的业务、运营结果和前景。

与政府监管相关的风险

即使我们的候选产品获得了监管部门的批准，我们的产品仍将受到监管部门的审查。

如果我们的一个或多个候选产品获得批准，每个产品都将遵守持续的法规要求，包括制造、标签、包装、储存、广告、促销、抽样、记录保存、进行上市后研究以及提交安全性、有效性和其他上市后信息，包括美国联邦和州的要求以及类似外国监管机构的要求。

制造商和制造商的工厂必须遵守FDA和类似的外国监管机构的广泛要求，包括确保质量控制和制造程序符合cGMP或类似法规。因此，我们和我们的合同制造商将接受持续的审查和检查，以评估对cGMP或类似法规的遵守情况，以及对任何经批准的营销申请中做出的承诺的遵守情况。因此，我们和其他与我们合作的人必须继续在监管合规的所有领域花费时间、金钱和精力，包括制造、生产和质量控制。

我们必须遵守有关我们产品的广告和促销的要求。与处方药和生物制品有关的促销信息受到各种法律和法规的限制，必须与产品经批准的标签上的信息一致，并且必须真实且无误导性。因此，对于未经批准的适应症或用途，我们可能不会在标签外宣传我们的产品。批准申请的持有人必须提交新的或补充申请，并获得批准对批准的产品、产品标签或制造过程进行某些更改。我们也可以被要求进行上市后的临床研究，以验证我们的产品在一般或特定患者亚组中的安全性和有效性。不成功的上市后研究或未能完成此类研究可能会导致撤回上市批准。

如果监管机构发现一种产品存在以前未知的问题，如意想不到的严重程度或频率的不良事件，或该产品的制造设施存在问题，或不同意对该产品的促销、营销或标签，该监管机构可以对该产品或我们施加限制，包括要求该产品退出市场。如果我们未能遵守适用的监管要求，监管机构或执法当局可能会采取其他措施：

政府对涉嫌违法的任何调查都可能需要我们花费大量时间和资源来回应，并可能产生负面宣传。任何不遵守现行法规要求的行为都可能对我们的产品商业化和创收能力产生重大不利影响。如果实施监管制裁或撤销监管批准，我们公司的价值和我们的经营业绩将受到不利影响。

此外，FDA和其他监管机构的政策可能会改变，可能会颁布额外的政府法规，以阻止、限制或推迟对我们候选产品的监管批准。我们无法预测美国或国外未来的立法或行政或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。例如，CARE法案对联邦食品、药物和化妆品法案进行了一些修改，旨在防止药品短缺。FDA于2023年4月发布了行业指南草案，根据FD&C法案第506C条通知FDA停止或中断成品或活性药物成分的制造，该条款建议申请者和制造商提供更多细节并遵循额外程序，以确保FDA拥有帮助防止或缓解短缺所需的特定信息，并解释FDA如何向公众传达有关短缺产品的信息。此外，对外国来源的药品和外国药品供应链进行了越来越多的政治和监管审查，导致拟议和颁布立法和行政行动，包括行政命令，以激励或迫使毒品制造业务迁往美国。目前尚不清楚这些变化和提议会如何影响我们的业务。如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果我们无法保持监管合规，我们可能会受到执法行动的影响，我们可能无法实现或维持盈利。

我们可能会为未来的某些候选产品寻求孤儿药物指定，但我们可能无法获得此类指定，或无法保持与孤儿药物指定相关的好处，包括市场排他性，这可能会导致我们的收入减少(如果有的话)。

我们可能会为我们未来的某些候选产品寻求孤儿药物指定。根据《孤儿药品法》，如果一种药物或生物制品打算用于治疗一种罕见的疾病或疾病，FDA可以将其指定为孤儿药物。在美国，罕见疾病或疾病的定义是患者人数低于20万人，或者在美国患者人数超过20万人，而在美国，没有合理的预期可以通过在美国的销售收回开发药物的成本。在欧盟，欧盟委员会根据EMA孤儿药物产品委员会(COMP)的科学意见，批准指定孤儿药物，以促进旨在诊断、预防或治疗一种威胁生命或慢性衰弱疾病的产品的开发，这种疾病影响到欧盟每10,000人中不超过5人。此外，对于用于诊断、预防或治疗危及生命、严重虚弱或严重和慢性疾病的产品，如果没有激励措施，该药物在欧盟的销售不太可能足以证明开发该药物或生物制品的必要投资是合理的，则可被指定为该产品。无论如何，只有在没有令人满意的诊断、预防或治疗方法的情况下，或者如果存在这样的方法，药物必须对受这种疾病影响的人有显著的好处，才能被指定为孤儿。在申请上市授权之前，不再需要在英国获得孤儿称号，MHRA将在评估上市授权申请时对标准进行评估。英国的标准与欧盟类似，但是为英国市场量身定做的。

在美国，孤儿药物指定使一方有权获得财政激励，如为临床试验费用提供赠款资金的机会，某些临床试验费用的税收抵免，以及申请费减免。此外，如果一种指定为孤儿的产品获得了FDA对其具有孤儿指定的适应症的第一次批准(这意味着FDA以前没有批准过被视为同一药物治疗相同孤儿情况的药物)，该产品有权获得孤儿药物排他性。如果有一种先前批准的相同药物用于相同的孤儿疾病，要获得孤儿排他性，后续药物的发起人必须证明其临床优势超过先前批准的相同药物。如果获得批准，孤儿排他性意味着FDA在七年内不得批准任何其他针对相同疾病或状况的药物销售申请，除非在有限的情况下，例如显示出相对于孤儿排他性产品的临床优势，或者制造商无法保证足够的产品数量来满足孤儿患者群体的需求。在欧洲联盟，孤儿药物指定使缔约方有权获得财政奖励，如减少费用或免除费用，并在药品或生物制品获得批准后获得十年的市场排他性，但条件是在批准时重新评估继续遵守孤儿指定标准的积极结果。如果在批准后的第五年结束时不再符合孤儿药物指定标准，包括证明产品的利润足够高而不足以证明维持市场排他性是合理的，则这一期限可缩短至六年。此外，欧洲联盟即将进行的立法改革可能会缩短孤儿药品的市场排他期和/或对授予这种排他性提出更多要求。在英国，如果在评估上市授权时符合孤儿指定的标准，申请人有权享受费用减免和十年的市场排他性。市场排他性条款以及缩短期限的可能性与欧盟类似。2023年4月26日，欧盟委员会公布了新的拟议立法，如果获得欧洲议会和部长理事会的通过，将对授予孤儿药品的市场排他性以及欧盟的相关程序和要求带来重大变化。立法程序预计最早也要到2024/2025年才能完成。

即使我们获得了候选产品的孤儿药物称号，由于与开发新生物产品相关的不确定性，我们也可能不是第一个获得特定孤儿适应症候选产品的上市批准的公司。此外，即使我们获得了候选产品的孤立药物排他性，这种排他性也可能无法有效地保护产品免受竞争，因为不同的药物可能会被批准用于相同的条件。即使在一种孤儿药物获得批准后，如果FDA或外国监管机构得出结论认为，后一种药物在临床上更安全、更有效，或者对患者护理做出了重大贡献，则FDA或外国监管机构随后可以针对相同的情况批准具有相同活性部分的相同药物。指定孤儿药物既不会缩短药物或生物制品的研发时间或监管审查时间，也不会在监管审查或批准过程中给药物或生物制品带来任何优势。

此外，2021年9月第十一巡回法院在Catalyst制药公司诉Becera案关于解释孤儿药法案排他性条款适用于批准用于孤儿适应症的药物，其范围窄于药物的孤儿药认定，可能会显著扩大此类产品的孤儿药排他性范围。然而，在2023年1月，FDA发布了一份联邦公报通知，澄清了其孤儿药排他性的方法， 触媒这一决定表明，这可能不是该机构未来的预期方向。与法院的裁决一致，FDA搁置了对此案中有争议的药物的批准。但除此之外，通知宣布，此时，在遵守法院命令的同时，触媒，FDA打算继续将其将孤儿药物排他性范围与药物被批准用于的用途或适应症捆绑在一起的规定适用于该订单范围以外的事项。具体地说，FDA打算继续应用其长期存在的法规，将孤儿药物的排他性范围与孤儿药物被批准的用途或适应症捆绑在一起。还提出了一项立法，可能会推翻Catalyst的决定。

FDA的快速通道指定，即使授予我们的任何候选产品，也可能不会导致更快的开发或监管审查或批准过程，也不会增加我们的候选产品获得上市批准的可能性。

我们已经获得了用于治疗结直肠癌的花岗岩快速通道称号，我们可能会为我们的一些或所有其他候选产品寻求这样的称号。在我们的案例中，如果一种药物或生物制剂打算用于治疗严重或危及生命的疾病或状况，而该生物制剂显示出解决这种疾病或状况未得到满足的医疗需求的潜力，生物赞助商可以申请FDA快速通道认证。快速通道候选产品的赞助商在产品开发期间有机会与适用的FDA审查团队进行更频繁的互动；一旦提交了BLA，候选产品可能有资格接受优先审查。快速通道候选产品也可能有资格进行滚动审查，在这种情况下，FDA可以在提交完整申请之前滚动考虑BLA的审查部分，如果赞助商提供了提交BLA部分的时间表，FDA同意接受BLA的部分并确定该时间表是可接受的，并且赞助商在提交BLA的第一部分时支付任何所需的使用费。FDA拥有广泛的自由裁量权，是否授予这一称号。即使我们认为某个特定的候选产品有资格获得这一称号，我们也不能保证FDA会批准它。即使我们确实获得了快速通道认证，与传统的FDA程序相比，我们可能也不会经历更快的开发过程、审查或批准。如果FDA认为我们的临床开发项目的数据不再支持快速通道的指定，它可能会撤回该指定。

我们的一些候选产品可能需要儿科开发，这可能会推迟我们的监管批准，并最终推迟我们的商业许可。

美国于2017年8月颁布的《儿童竞赛法案》和2007年实施的《欧洲儿科法规》以及英国的类似立法可能会要求我们在儿科癌症患者身上开发我们的产品。儿科癌症是罕见的，儿科肿瘤的突变负担通常很低，我们的方法可能不适合患有癌症的儿童，或者在我们的临床试验中增加患有癌症的儿童可能是困难和缓慢的。我们可能会延迟履行潜在的监管义务或需要额外投资来履行我们的监管承诺，如果我们不能在商定的时间期限内提供儿科数据，最终可能会被发现不符合要求。这可能会导致监管审批的延迟，并最终导致我们的花岗岩或板岩产品获得商业许可。2023年4月26日，欧盟委员会公布了新的拟议立法，如果获得欧洲议会和部长理事会的通过，将在欧盟引入额外的要求。立法程序预计最早也要到2024/2025年才能完成。

颁布和未来的医疗保健立法可能会增加我们获得候选产品的营销批准并将其商业化的难度和成本，并可能影响我们可能设定的价格。

在美国、欧盟和其他司法管辖区，我们已经并预计将继续对医疗保健系统进行一些立法和监管方面的改革和拟议中的改革，这可能会影响我们未来的运营结果。特别是，美国联邦和州一级已经并将继续采取一些举措，寻求降低医疗成本和提高医疗质量。例如，2010年3月，ACA颁布，这一法案发生了重大变化

医疗保健由政府和私人支付者共同出资的方式。在ACA的条款中，对制药和生物技术行业最重要的条款包括：

此外，通过ACA扩大340 B药品折扣计划，增加了有资格获得品牌药品大幅折扣的购买者数量。一些药品制造商已经开始诉讼，目前仍在进行中，挑战340 B药品折扣计划下合同药房安排的合法性，这可能会影响制造商被要求将340 B药品折扣计划价格扩展到涵盖实体的方式，包括通过合同药房。在实施340 B药品折扣计划行政争议解决程序方面也存在持续的挑战，该程序的部分目的是解决受保实体因制造商对受保门诊药品多收费用而提出的索赔。2022年11月，卫生资源和服务管理局发布了一项拟议规则，就340 B药品定价计划下产生的某些争议建立并实施行政争议解决程序。公众意见征询期于2023年1月30日结束。一旦最终确定，行政争议解决程序的性质可能会对我们的收入产生重大不利影响，如果我们在候选产品获得批准后参与340 B药品折扣计划。国会也有可能考虑修改或改革340 B药品折扣计划的立法。

自颁布以来，已经有司法，国会和行政部门的挑战，ACA的某些方面。2021年6月17日，美国最高法院驳回了几个州对ACA提出的司法挑战，但没有具体裁定ACA的合宪性。在最高法院做出决定之前，拜登总统发布了一项行政命令，启动一个特殊的投保期，以便在COVID-19大流行期间通过ACA市场获得医疗保险。该行政命令还指示某些政府机构审查和重新考虑其现有的限制获得医疗保健的政策和规则，包括重新审查医疗补助示范项目和包括工作要求的豁免计划，以及通过医疗补助或ACA获得医疗保险覆盖面造成不必要障碍的政策。 还有正在进行的诉讼，质疑ACA要求计划涵盖某些预防服务而不分摊费用的合法性。

此外，自ACA颁布以来，美国已提出并通过了其他立法变更，包括对医疗保险提供者的付款总额减少，该付款于2013年4月1日生效，由于随后的立法修正案，将在2032年之前继续有效，但从2020年5月1日到2022年3月31日的临时暂停除外，如果国会不采取进一步行动。2013年1月，《2012年美国纳税人救济法》签署成为法律，其中包括进一步减少对医院、成像中心和癌症治疗中心等几类提供者的医疗保险付款，并将政府向提供者收回多付款项的时效期限从三年延长到五年。这些新法律或未来引入的任何其他类似法律可能会导致医疗保险和其他医疗保健资金的进一步减少，这可能会对我们的客户以及我们的财务运营产生负面影响。 此外，国会还审议了一些与药品定价有关的法案，并于最近颁布了《2022年降低通货膨胀法》（IRA），该法案由拜登总统签署成为法律，其中载有一些关于药品定价的条款。爱尔兰共和军通过了药品定价改革，允许联邦政府谈判医疗保险B部分和D部分所涵盖的一些高成本药物的价格，对某些医疗保险B部分和医疗保险D部分药物引入通货膨胀回扣，并重新设计D部分福利的结构。从2023年6月开始，一些制造商和贸易协会开始诉讼，挑战爱尔兰共和军谈判计划的合法性。我们无法预测这些案件的结果，这项法律的许多方面将如何实施，以及它将如何影响我们的业务。国会也有可能考虑其他影响药品定价问题的立法。

此外，支付方法可能会受到医疗保健立法和监管举措的影响。例如，CMS可能会开发新的支付和交付模式，如捆绑支付模式。此外，最近政府加强了对制造商为其销售产品定价的方式的审查，这导致美国国会进行了几次调查、听证会，并提出并颁布了联邦立法和规则，以及行政命令，除其他外，旨在降低或限制药品价格，使患者更容易负担得起，例如通过将医疗保险为医生管理的药品报销的价格与其他国家的药品价格挂钩，增加药品定价原理和方法的透明度(例如，要求药品制造商披露计划中的药品涨价和此类涨价的理由)，根据2021年综合拨款法案BB分部第二章第204节实施数据收集和报告，其中要求医疗计划和发行商披露与某些药品相关的药品制造商提供的回扣、费用和其他薪酬，修改与医疗补助平均制造商价格和最佳价格计算相关的规则，包括取消目前法定的每单位制造商平均价格100%的上限，从2021年1月1日起生效，根据2021年美国救援计划法案，这可能会显著影响根据Medicaid为处方药支付的回扣金额，以及根据340B药品折扣计划要求向覆盖实体收取的价格，并为从其他国家进口某些成本较低的药品提供便利。2021年7月，总裁·拜登发布了一项行政命令，指示各行政部门采取行动降低药品价格，促进仿制药竞争，包括指示美国食品和药物管理局支持并与各州和印第安人部落合作，制定从加拿大进口处方药的进口计划。该行政命令还要求卫生和公共服务部部长制定一项解决药品价格问题的全面计划。该计划于2021年9月9日发布，其中包括对立法和行政行动的支持，这些行动将改善可负担性、获取机会和竞争，并促进科学创新。2024年1月，FDA授权佛罗里达州的第804条进口计划，为从加拿大进口某些处方药提供便利。在爱尔兰共和军通过后，2022年10月，总裁·拜登发布了一项行政命令，指示医疗保险和医疗补助创新中心考虑新的模式，以降低药品成本，促进获得联邦医疗保险和医疗补助受益人。行政令指示卫生和公众服务部在90天内向白宫提交一份关于潜在模型的报告，并于2023年2月14日向总裁·拜登提交了一份报告，其中概述了三种模型，其中一种将与食品和药物管理局协商，为加速批准的药物制定付款方法，以鼓励及时完成验证性试验，并改善获得上市后安全性和有效性数据的机会。未来可能会采取更多的美国联邦医疗改革措施，其中任何一项都可能限制美国联邦政府为医疗保健产品和服务支付的金额，这可能会导致对我们候选产品的需求减少或额外的定价压力。2023年5月，CMS发布了一项医疗补助药品回扣计划提议的规则，如果最终敲定，可能会增加该计划下的制造商责任和回扣责任。

美国的个别州也越来越多地通过立法并实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制、营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。法律规定的对第三方付款人支付金额的价格控制或其他限制可能会损害我们的业务、运营结果、财务状况和前景。此外，地区医疗当局和个别医院越来越多地使用招标程序来确定哪些药品和供应商将包括在他们的处方药和其他医疗保健计划中。这可能会减少对我们候选产品的最终需求，或者给我们的产品定价带来压力。

在欧盟和英国，如果获得批准，类似的政治、经济和监管发展可能会影响我们将候选产品有利可图地商业化的能力。除了继续对价格和成本控制措施施加压力外，欧盟或成员国一级的立法发展可能会导致重大的额外要求或障碍，可能会增加我们的运营成本。在欧洲联盟提供保健服务，包括保健服务的建立和运作以及药品的定价和报销，几乎完全是国家法律和政策的问题，而不是欧洲联盟的法律和政策问题。在这方面，各国政府和保健服务提供者在提供保健以及产品定价和补偿方面有不同的优先事项和办法。然而，总的来说，大多数欧洲联盟成员国的医疗保健预算限制导致相关医疗服务提供者对药品的定价和报销进行限制。再加上希望开发和营销产品的欧盟和国家监管负担不断增加，这可能会阻止或推迟我们候选产品的上市审批，限制或监管审批后的活动，并影响我们将候选产品商业化的能力。在美国和欧盟以外的市场，报销和医疗保健支付制度因国家而异，许多国家对特定产品和疗法设定了价格上限。此外，欧盟即将发生的立法和政策变化可能会进一步影响我们产品未来的价格和报销状况。

我们的业务运营以及与调查人员、医疗保健专业人员、顾问、第三方付款人、患者组织和客户的当前和未来关系将受到适用的医疗监管法律的约束，这可能会使我们受到处罚。

我们的业务运营以及与调查人员、医疗保健专业人员、顾问、第三方付款人、患者组织和客户的当前和未来安排可能会使我们面临广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗保健法律法规的风险。这些法律可能会限制我们开展业务的业务或财务安排和关系，包括我们如何研究、营销、销售和分销我们的候选产品（如果获得批准）。这些法律包括：