美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格10-K

截至本财政年度止十二月三十一日，2023

或

过渡时期， 到

委托文档号001-36276

Ultragenyx制药公司。

(注册人的确切姓名载于其章程)

(415) 483-8800

(注册人的电话号码，包括区号)

根据《交易法》第12(B)条登记的证券：

根据《交易法》第12(G)条登记的证券：没有。

如果注册人是证券法规则405中定义的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示。是☑no☐

如果注册人不需要根据交易法第13节或第15(D)节提交报告，请用复选标记表示。是的☐No ☑

用复选标记表示注册人(1)是否已在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短时间内)提交了《交易所法案》第13条或第15(D)条要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内是否符合此类提交要求。YES☑no☐

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是☑no☐

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。

如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易所法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告的内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☑

如果证券是根据该法第12(B)条登记的，应用复选标记表示登记人的财务报表是否反映了对以前发布的财务报表的错误更正。☐

用复选标记表示这些错误更正中是否有任何重述需要对注册人的任何ffiCER高管在相关恢复期内根据§240.10D-1(B)收到的基于激励的补偿进行恢复分析。☐

用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如《交易法》第12b-2条所定义)。是的☐不是☑

截至2023年6月30日，公司非关联公司持有的有投票权和无投票权普通股的总市值约为1美元3.110亿美元，基于纳斯达克全球精选市场当日报告的收盘价。每位高管和董事以及已知拥有已发行普通股10%或以上的每位人士持有的普通股均不包括在内，因为该等人士可能被视为本公司的联属公司。对于其他目的，这种关联地位的确定不一定是决定性的确定。

截至2024年2月15日，公司拥有82,335,687已发行和已发行的普通股。

注册人关于将于2024年6月18日左右举行的2024年股东周年大会的最终委托书的部分内容以引用方式并入本年度报告的Form 10-K第三部分(如有说明)。此类委托书将在与本报告相关的财政年度结束后120天内提交给美国证券交易委员会。

目录表

有关前瞻性陈述的警示说明

本年度报告以Form 10-K或年度报告的形式包含涉及风险和不确定性的前瞻性陈述。我们根据1995年《私人证券诉讼改革法》和其他联邦证券法中的安全港条款做出这样的前瞻性声明。本年度报告中除历史事实陈述外的所有陈述均为前瞻性陈述。在某些情况下，您可以通过诸如“预期”、“相信”、“考虑”、“继续”、“可能”、“估计”、“预期”、“预测”、“打算”、“可能”、“计划”、“潜在”、“预测”、“项目”、“寻求”、“应该”、“目标”、“将”、“将”“或这些词的否定，或其他类似的术语。这些前瞻性陈述包括但不限于关于以下方面的陈述：

本年度报告中的任何前瞻性陈述反映了我们对未来事件或我们未来财务表现的当前看法，涉及已知和未知的风险、不确定性和其他因素，这些因素可能会导致我们的实际结果、业绩或成就与这些前瞻性陈述明示或暗示的任何未来结果、业绩或成就大不相同。除其他外，可能导致实际结果与当前预期大相径庭的因素包括第一部分项目1A下讨论的因素。风险因素和本年度报告中的其他部分。鉴于这些不确定性，您不应过度依赖这些前瞻性陈述。除非法律要求，我们没有义务以任何理由更新或修改这些前瞻性陈述，即使未来有新的信息可用。

本年度报告还包含有关我们的行业、我们的业务和某些疾病的市场的估计、预测和其他信息，包括有关这些市场的估计规模以及某些疾病的发病率和流行率的数据。基于估计、预测、预测、市场研究或类似方法的信息本身就会受到不确定因素的影响，实际事件或情况可能与该信息中反映的事件和情况大不相同。除非另有明确说明，否则我们从报告、研究调查、研究和由市场研究公司和其他第三方准备的类似数据、行业、医疗和一般出版物、政府数据和类似来源获得此类行业、企业、市场和其他数据。

本年度报告中使用的“Ultragenyx”、“我们”、“我们”及类似术语均指Ultragenyx制药公司及其子公司，除非上下文另有说明。

第一部分

第1项。公共汽车性情

概述

我们是一家生物制药公司，致力于为患者带来治疗严重罕见和极端遗传病的新产品。我们已经建立了多样化的已批准疗法和候选产品组合，旨在解决具有高度未满足的医疗需求和明确的治疗生物学的疾病，这些疾病通常没有治疗潜在疾病的已批准疗法。

我们成立于2010年4月，由我们的总裁和首席执行官Emil Kakkis医学博士和首席执行官Emil Kakkis博士创立，领导着一支在罕见疾病疗法的开发和商业化方面经验丰富的管理团队。我们的战略是以时间和成本效益高的药物开发为基础，目标是为最紧迫的患者提供安全有效的治疗。

我们的战略

我们业务战略的关键组成部分包括：

批准的产品和临床候选产品

我们目前批准的疗法和临床阶段流水线包括四个产品类别：生物制剂、小分子、AAV基因疗法和候选核酸产品。

我们有四个商业批准的产品，Crysvita®(BuroSumab)用于治疗X连锁低磷血症(XLH)，以及肿瘤诱导的骨软化症(TIO)，Mepsevii®(Vepsevii®)(Vepsevii®)用于治疗粘多糖病VII，MPSVII或Sly综合征，Dojolvi®(三庚酸)用于治疗长链脂肪酸氧化障碍，或LC-FOOD，以及Evkeeza®(Evinacumab)用于治疗纯合子家族性高胆固醇血症，或HoFH。下表总结了我们批准的产品和临床候选产品的流水线：

获批产品

Crysvita治疗黄褐斑和钛白斑

Crysvita是一种完全人源性的单抗，通过皮下注射，针对成纤维细胞生长因子23，或FGF23，为治疗XLH而开发。XLH是一种罕见的、遗传性的、进行性的终生肌肉骨骼疾病，其特征是由于过量产生FGF23而导致肾脏磷酸盐消耗。在发达国家，大约有48,000名XLH患者，包括大约36,000名成人和12,000名儿童。Crysvita是唯一被批准的治疗方法，可以解决XLH的根本原因。Crysvita在美国、欧盟和其他某些地区被批准用于治疗一岁及以上成人和儿童患者的XLH。

Crysvita还在美国和其他某些地区获得批准，用于治疗肿瘤诱导的骨软化症(TIO)中与FGF23相关的低磷血症，这种肿瘤与磷酸尿间充质肿瘤相关，无法在2岁及以上的成人和儿童患者中进行治疗性切除或定位。在发达国家，大约有2,000到4,000名Tio患者。TIO可导致严重的低磷血症、骨软化、骨折、疲劳、骨骼和肌肉疼痛以及肌肉无力。

我们正在与Kyowa麒麟有限公司(KKC)和KKC的全资子公司Kyowa麒麟合作，在全球范围内开发Crysvita并将其商业化。

请参阅“-许可和协作协议-批准的产品-Kyowa麒麟Co.，Ltd.”。有关我们与KKC的合作和许可协议的说明。

Mepsevii治疗MPS VII

Mepsevii是一种静脉注射的酶替代疗法，取代了缺失的酶(β-葡萄糖苷酸酶)，后者是为治疗粘多糖病VII而开发的，也被称为MPS VII或Sly综合征。MPS VII是一种罕见的溶酶体蓄积性疾病，常导致多器官功能障碍、弥漫性骨骼疾病和死亡。MPS VII型是最罕见的MPS疾病之一，在发达国家估计有200名患者受到影响。Mepsevii在美国、欧盟和其他某些地区被批准用于治疗患有MPS VII的儿童和成人。

有关我们与圣路易斯大学之间的许可协议的说明，请参阅“-许可和协作协议-经批准的产品-圣路易斯大学”。

多柔比星治疗LC-Fod

Dojolvi是一种高纯度的合成7碳脂肪酸甘油三酯，口服给药，旨在提供中链、奇碳脂肪酸作为能源和代谢物替代品，为患有长链脂肪酸氧化障碍或LC-FAOD的人开发。LC-FAOD代表一组罕见的代谢性疾病，这些疾病阻止脂肪转化为能量，并可能导致低血糖、肌肉断裂以及心脏和肝脏疾病。Dojolvi在美国和其他一些地区被批准作为卡路里和脂肪酸的来源，用于治疗分子确认的LC-FAOD儿童和成人患者。发达国家约有8,000至14,000名LC-FOOD患者。

有关我们与贝勒研究所之间的许可协议的说明，请参阅“-许可和协作协议-经批准的产品-贝勒研究所”。

Evkeeza治疗HoFH

Evkeeza是一种由静脉注射的完全人类单抗，它结合并阻断血管生成素样3或Angptl3的功能，Angptl3是一种在脂质代谢中发挥关键作用的蛋白质，是为治疗纯合子家族性高胆固醇血症而开发的，HoFH是一种罕见的遗传性疾病。当家族性高胆固醇血症或引起FH的基因的两个副本被遗传，父母各一个，导致危险的高水平(>400 mg/dL)的低密度脂蛋白或坏胆固醇时，就会发生HoFH。HoFH患者在十几岁时就有过早患动脉粥样硬化性疾病和心脏事件的风险。Evkeeza在美国获得批准，由我们的合作伙伴Regeneron制药公司或Regeneron销售。它还在欧洲经济区(EEA)获得批准，作为一种与饮食和其他低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)一起使用的一流疗法，降低治疗5岁及以上临床HoFH的成年人和青少年。在美国以外的发达国家，大约有3,000至5,000名HoFH患者。

有关我们与Regeneron PharmPharmticals之间的许可协议的说明，请参阅“-许可和协作协议-批准的产品-Regeneron”。

临床产品候选产品

UX143(Setrusumab)治疗成骨不全

UX143(Setrusumab)是一种通过静脉注射抑制硬化素的完全人类单抗，硬化素是一种通过抑制骨形成细胞的活性和促进骨吸收而作用于关键骨信号通路的蛋白质。Setrusumab正在被开发用于治疗OI，即脆性骨病，这种疾病是由COL1A1或COL1A2基因，导致胶原蛋白减少或异常，以及骨骼代谢的变化。据估计，发达国家有6万名患者受到OI的影响。UX143已获得美国食品和药物管理局(FDA)和欧洲药品管理局(EMA)的孤儿药物称号，FDA指定的罕见儿科疾病，并被纳入EMA的优先药品计划(Prime)。Setrusumab受制于我们与Mereo的合作协议，是我们骨内分泌专营权中的主要临床资产。

2023年6月，我们与我们的合作伙伴Mereo一起宣布了2/3阶段剂量选择第二阶段的积极数据轨道研究表明，setrusumab能迅速诱导5至25岁OI患者的骨生成。在截止数据截止日评估的所有患者中，setrusumab显示血清P1NP水平在统计学上显著上升，P1NP是骨形成的敏感标志，三个月后骨密度(BMD)有显著改善。

截至我们2023年6月宣布的数据截止日期，参加第二阶段治疗的所有24名患者在至少一个月的治疗过程中都可以获得血清P1NP水平。轨道并证明了setrusumab的治疗显著增加了两个剂量组的血清P1NP，在一到两周时达到峰值，并如预期的那样，在两个月的剂量时间点之后再次达到峰值。在3个月的时间点，24名眼眶患者中有17名获得了腰椎骨密度数据。使用setrusumab治疗3个月后，腰椎骨密度在20 mg/kg(n=10)时较基线增加了9.4%，这意味着Z评分从基线时的-2.12(n=11)显著增加了+0.65。

2023年10月，在美国骨与矿物研究学会2023年年会(ASBMR)上，我们和Mereo宣布了2/3期2期部分的额外中期数据轨道研究表明，在至少6个月的随访中，UX143治疗显著降低了OI患者的骨折发生率，并继续显示腰椎骨密度持续和有意义的改善。截至2023年8月4日的数据截止日，在接受setrusumab至少6个月的治疗后，第二阶段研究中所有24名患者的年化骨折率降低了67%。在平均9个月的治疗期间，治疗前两年的中位年化骨折率由0.72降至0.00(n=24，p=0.042)。这些骨折排除了手指、脚趾、头骨和面部的骨折，这与第三阶段研究设计一致。截至我们2023年10月公告的数据截止日期，研究中没有观察到与治疗相关的严重不良事件。

的第三阶段部分轨道这项研究预计将招募大约150名患者，并在2024年第一季度末左右完全纳入。其他更长期的阶段2数据，来自轨道这项研究预计将在2024年进行。第三阶段宇宙这项研究是一项主动对照研究，评估setrusumab与静脉注射双磷酸盐(IV-BP)治疗对2岁至10岁患者年总骨折发生率的影响宇宙该公司的目标是在全球20多个地点招募大约50名或更多的患者，预计将在2024年上半年完成登记。

有关我们与Mereo的许可和协作协议的说明，请参阅“-许可和协作协议-临床候选产品-Mereo”。

GTX-102治疗Angelman综合征

GTX-102是一种反义寡核苷酸，或ASO，通过鞘内注射(IT)来抑制父本基因的表达UBE3A不合常理。GTX-102正在被开发用于治疗Angelman综合征，这是一种由母亲遗传的等位基因功能丧失引起的一种令人衰弱的罕见的神经遗传学疾病UBE3A吉恩。据估计，发达国家有6万名患者受到安杰曼综合症的影响。GTX-102已获得FDA的快速通道指定、孤儿药物指定和罕见儿科疾病指定，并已被EMA的优先药物计划或Prime计划接受。

2023年5月，我们宣布FDA审查并同意了GTX-102在患有Angelman综合征的儿科患者中进行的1/2期研究的一项协议修正案，使我们能够协调美国的剂量范围与该研究的前美国队列中使用的剂量范围。这项1/2阶段的开放标签剂量递增研究正在评估GTX-102在确诊为母体UBE3A基因完全缺失的Angelman综合征儿童患者中的安全性和耐受性。这项研究正在寻求验证GTX-102的剂量范围和治疗方案，预计将在第三阶段计划中使用。

2023年10月，在公司的分析师日上，我们展示了GTX-102第1/2阶段研究中扩展队列(队列4-7)的数据，这些数据表明在多个领域有临床意义的改善。我们提供了量化数据，显示了与自然病史数据相比，多个临床领域的改善，如果有的话，临床变化是

与脑电的数量变化有关。长期数据显示，停止和重新开始治疗的患者在重新服用当前方案时获得了以前获得的发展技能。截至数据截止日期2023年10月3日，自2022年11月以来，没有发生额外的与治疗相关的严重不良事件。

2024年1月，我们宣布扩大队列的登记已经完成，共有53名患者登记。在包括剂量递增和扩展队列在内的1/2期研究中，共有74名患者参加了1/2期研究。扩展队列将评估许多与先前登记的剂量递增队列相同的安全性、药代动力学和疗效措施，以及一些新的评估。下一次安全性和有效性数据更新预计将在2024年上半年进行，计划包括至少20名扩展队列患者，数据最少为170天。

有关我们与GeneTx的许可协议的说明，请参阅“-许可和协作协议-临床候选产品-GeneTx”。

UX111用于治疗A型或MPS IIIA综合征

UX111(以前的ABO-102)是一种腺相关病毒9，或AAV9，候选基因治疗产品，通过一次性静脉输注提供交叉校正酶，使硫酸肝素或HS得以分解。UX111正在开发用于治疗A型Sanfilippo综合征或MPS IIIA患者，这是一种罕见的溶酶体储存疾病，没有批准的治疗方法，主要影响中枢神经系统。据估计，发达国家有3,000至5,000名患者受到Sanfilippo综合征A型的影响。该计划是通过与Abeona Treeutics(简称Abeona)达成的独家许可协议获得的，该协议于2022年5月宣布。UX111计划在美国获得了再生医学高级疗法(RMAT)、快速通道、罕见儿科疾病和孤儿药物称号，在欧盟获得了Prime和孤儿药产品称号。

Abeona之前宣布成功地完成了与FDA关于Pivotal的B型会议Transspher A试用以支持UX111的备案和批准。Ultragenyx展示了来自正在进行的PivotalTransspher A第20届世界MPS IIIA患儿应用UX111的疗效和安全性评价研究研讨会TM.报告显示，观察到的脑脊液中HS暴露的减少可以预测MPS IIIA患者在使用UX111治疗后的长期认知功能改善。与FDA寻求加速审查路径的讨论正在进行中。

有关我们与Abeona之间的许可协议的说明，请参阅“-许可和协作协议-临床候选产品-Abeona”。

DTX401用于治疗Ia型糖原沉积病或GSDIa

DTX401是一种腺相关病毒8，或AAV8，临床候选基因治疗，通过一次性静脉输注，旨在提供G6Pase-α的稳定表达和活性，G6Pase-DNA是糖原和葡萄糖代谢中的关键酶。DTX401正在开发用于治疗Ia型糖原储存疾病或GSDIa患者，是最常见的遗传糖原储存疾病，在发达国家估计有6000名患者。儿科调查计划，或称PIP，被EMA接受。DTX401计划在美国获得了RMAT、Fast Track和孤儿药物名称，在欧盟获得了Prime和孤儿药产品名称。我们目前计划将DTX401的生产从第三方转移到我们的基因治疗制造设施，这可能会延长我们提交生物制品许可证申请(BLA)的时间。

2023年5月，我们宣布了DTX401第三阶段研究中的最后一名患者。这项为期48周的研究完全纳入了8岁及以上的患者，随机1：1服用DTX401(1.0 x 10^13 GC/kg剂量)或安慰剂。主要终点是减少口服玉米淀粉的葡萄糖替代，同时保持血糖控制。我们预计在2024年上半年分享这项第三阶段研究的结果。

请参阅“-许可和协作协议-临床候选产品-Regenxbio Inc.”。有关我们与Regenxbio Inc.的许可协议的说明。

DTX301用于治疗鸟氨酸转氨酶或OTC缺乏症

DTX 301是一种AAV 8基因治疗候选产品，通过一次性IV输注给药，旨在提供稳定的鸟氨酸转氨甲酰酶表达和活性，或 场外交易，基因。DTX 301正在开发用于治疗OTC缺乏症患者，这是最常见的尿素循环障碍，在发达国家约有10，000例OTC缺乏症患者，我们估计其中约80%被归类为迟发性，即我们的目标人群。DTX 301已在美国和欧盟获得孤儿药认定，并在美国获得快速通道认定。

我们目前正在对DTX 301的64周III期研究中的患者进行随机化和给药。研究中的患者将以1：1的比例随机分配至DTX 301（1.7 x 10^13 GC/kg剂量）或安慰剂组。我们计划入组约50例12岁及以上的患者。协同主要终点是达到缓解的患者百分比，通过停药或

基线疾病管理和24小时血浆氨水平的降低。我们预期于二零二四年上半年完成III期研究的入组。

请参阅“-许可和协作协议-临床候选产品-Regenxbio Inc.”。有关我们与Regenxbio Inc.的许可协议的说明。

UX701治疗肝豆状核变性

UX 701是一种AAV 9型基因疗法，通过一次性IV输注施用，其被设计为递送截短形式的腺相关病毒载体。 ATP7B基因UX 701正在开发用于治疗威尔逊病患者，该疾病影响了发达国家的50，000多名患者。UX 701已在美国和欧盟获得孤儿药认定。UX 701已获得FDA的快速通道认证。

2023年10月，在公司的分析师日，我们宣布第一个队列中五分之四的患者（5.0 x 10^12 GC/kg）尿铜减少，并逐渐减少螯合剂和/或锌治疗，包括队列中三分之二的早期治疗患者，然后完全脱离标准治疗。截至数据截止日期2023年10月8日，UX 701总体耐受性良好，未发生治疗相关SAE。

我们已经在关键研究的第一阶段的三个剂量递增队列中招募并给药了患者。 塞浦路斯2 +UX 701治疗Wilson病的研究在此阶段，正在评估UX 701的安全性和有效性，这将使得能够选择一个剂量，以便在这项无缝关键研究的第二个随机化安慰剂对照阶段进行进一步评估。第1阶段的数据预计将于2024年年中获得，随后将于2024年下半年开始第2阶段的患者给药。

请参阅“-许可和协作协议-临床候选产品-Regenxbio Inc.”。有关我们与Regenxbio Inc.的许可和合作协议的说明。

竞争

在我们针对的适应症的情况下，其他公司可能会生产、开发和商业化可能治疗这些疾病的化合物。

关于Crysvita，尽管我们不知道目前有任何其他治疗XLH和Tio的产品正在临床开发中，但竞争对手可能会生产、开发和商业化疗法，或利用其他方法，如基因治疗，来治疗XLH和Tio。大多数患有XLH的儿科患者使用口服磷酸盐替代疗法和/或维生素D疗法进行治疗，这种疗法相对便宜，因此如果获得批准，可能会对我们在一些国家将Crysvita商业化的能力产生不利影响。

关于Mepsevii，我们不知道目前有任何其他化合物正在为MPS VII进行临床开发，但其他公司可能会生产、开发和商业化可能治疗这种疾病的化合物。此外，基因治疗和其他治疗方法可能会出现用于治疗溶酶体疾病。骨髓或干细胞移植也被用于MPS VII和其他溶酶体储存疾病，代表了一种潜在的竞争疗法。干细胞移植在治疗软组织储存和对脑部疾病的影响方面一直有效，但迄今尚未被证明在治疗骨骼和结缔组织疾病方面有效。通常，当患者及早接受治疗时，酶替代疗法对其他疾病中的骨骼和结缔组织疾病产生了影响。

对于Dojolvi，LC-FAOD通常采用饮食疗法和MCT油治疗。多约维可能会与这种方法竞争。尽管我们认为Dojolvi应该被认为是一种药物，并将以这种方式进行监管，但其他公司或个人可能会试图生产用于LC-FAOD的三庚烷。研究人员正在对包括LC-FOOD在内的多个适应症的临床研究中测试三庚烷。其他公司也有可能生产、开发和商业化其他中间单链脂肪酸或完全不同的化合物来治疗LC-FOOD。其他公司也可能利用其他方法，如基因治疗，来治疗LC-FOOD。此外，Reneo制药公司正在开发一种名为ReN001的PPAR Delta激动剂，处于1b阶段，用于LC-FAOD和其他遗传性肌病。

关于Evkeeza，目前对HoFH患者的治疗包括各种降脂药物，以降低血清低密度脂蛋白和总胆固醇水平。药物治疗包括他汀类药物(例如，罗舒伐他汀、辛伐他汀等)、非诺贝特、依折麦布(Ezetrol)、evocumab(Repatha)和洛米塔胺(Juxapid/Lojuxta)。除了洛米他平，这些药物还依赖于基于低密度脂蛋白受体的机制来降低胆固醇，这在HoFH患者中可能是不存在的，特别是那些LDLR零突变的患者。此外，箭头制药公司正在开发ARO-ANG3，礼来公司/Dicerna公司正在开发LY3561774，这两种药物都是基于RNAi的Angptl3抑制剂，正在进行包括HoFH在内的各种适应症的第二阶段研究。

关于UX143，目前还没有批准的治疗OI的药物。大多数儿童OI患者都使用非标签的双膦酸类药物来增加骨密度和减少骨折的频率。我们知道还有一件事

抗硬化素抗体，romosozumab，即安进公司正在进行的3期临床测试。此外，两种抗转化生长因子β抗体，fsolimumab和SAR439459，正在由赛诺菲-Genzyme进行第一阶段临床测试。

关于GTX-102，目前还没有被批准的治疗Angelman综合征的药物。许多患者采取一般治疗，试图控制特定的症状，如癫痫发作或睡眠障碍，但目前还没有针对疾病潜在生物学的治疗方法。我们知道Angelman综合征的其他临床前和临床开发计划，包括Biogen与Ionis、ION582(ASO)和Neuren PharmPharmticals(NNZ-2591、IGF-1类似物)合作的第二阶段计划。

关于UX111，目前还没有批准用于MPS IIIA患者的药物治疗。患者接受支持性或对症治疗，但这些方法通常不能防止功能衰退。我们知道其他的基因疗法，包括Lysogene的MPSIIIA的2/3阶段的Lys-SAF302，以及Esteve的MPSIIIA的1/2阶段的EGT-101。此外，Orchard Treeutics正在开发OTL-201，这是一种针对MPSIIIA的1/2阶段的体外基因疗法。

关于DTX401，目前还没有针对GSDIa患者的药物治疗。我们知道Moderna对GSDIa进行了一种信使核糖核酸疗法，即信使核糖核酸-3745。

关于DTX301，目前对非处方药缺乏症患者的治疗方法是氮清除药物和严格限制饮食蛋白质。药物治疗包括苯丁酸钠(丁苯基)和甘油苯丁酸甘油(Ravicti)，这两种氮素清除剂都有助于通过促进氨的排泄来消除过剩的氨氮。宏基治疗公司于2022年12月批准了苯丁酸钠的新配方--宏碁-001。在代谢危机期间，患者通常会接受富含碳水化合物和脂肪的营养，包括通过鼻胃管过夜喂养，以限制身体蛋白质分解和氨的产生。在急性情况下，必须通过透析或血液滤过除去氨。肝移植也可能是治疗非处方药缺乏的一种解决方案。此外，Arcturus治疗公司正在开发ARCT-810，这是一种信使RNA疗法，处于治疗非处方药缺乏症的第二阶段。

关于UX701，目前还没有被批准的治疗方法来解决威尔逊病的根本原因。许多患者正在接受螯合治疗，但这些治疗未能解决突变的ATP7B铜转运蛋白基因。我们知道另一种基因疗法VTX-801，它是ViveT治疗公司与辉瑞公司合作治疗威尔逊病的第一阶段。

许可和协作协议

我们的产品和我们目前的一些候选产品要么是从学术机构获得的内部许可，要么是来自与其他制药公司的合作伙伴关系。以下是对我们重要的许可和协作协议的描述。

获批产品

京华麒麟股份有限公司

2013年8月，我们与KKC签订了协作和许可协议。根据修订后的合作和许可协议的条款，我们和KKC在美国和加拿大、利润分享地区以及欧盟、英国、瑞士或欧洲地区合作开发和商业化Crysvita，我们有权在墨西哥、中南美洲或拉丁美洲的孤儿疾病领域开发和商业化此类产品。在孤儿疾病领域，除KKC正在进行的研究外，在适用的过渡日期之前，我们一直是利润分享领土和欧洲领土发展活动的牵头方。我们与KKC平分了在适用的过渡日期之前按照发展计划在利润分享领土和欧洲领土开展的发展活动的费用。2023年4月，也就是利润分享领土的过渡日期，KKC成为牵头方，并负责发展活动的费用。不过，我们会继续与KKC平均分担在适用过渡日期前展开的研究的费用。Crysvita于2018年2月在欧盟和英国获得批准，并于2018年4月获得FDA批准。如下所述，在2023年4月之前，我们和KKC在利润分享地区分担商业责任和利润，KKC在欧洲地区承担商业责任，我们负责在拉丁美洲将Crysvita商业化。

在利润分享区，KKC登记了产品的销售，我们拥有产品推广的唯一权利，KKC有权越来越多地参与产品的推广，直到2023年4月的过渡日期，即商业推出后的五年。2022年，我们签署了一项合作协议修正案，授权我们有权在符合修正案规定的限制和条件的情况下，继续支持KKC在美国的商业领域活动，直至2024年4月。双方随后同意将我们继续支持KKC在美国的商业现场活动的权利延长至2024年12月31日，因此，我们将通过成本分摊安排继续支持在美国的商业现场活动，直至2024年12月。2024年12月31日之后，我们在美国推广Crysvita的权利将仅限于医学遗传学家，我们将独自承担在利润分享地区推广Crysvita的费用。有关我们在利润分享地区推广Crysvita的独家权利到期所涉及的风险的更多信息，请参阅“I.A.风险因素”。在欧洲地区，KKC预订产品销售，并拥有唯一权利推广和销售产品，土耳其除外。在土耳其，我们有权将Crysvita商业化，KKC有权在一定的最低期限后承担此类商业化努力的责任。在拉丁美洲，我们预订产品销售，并拥有产品推广和销售的独家权利。

根据合作协议，KKC制造和供应Crysvita用于在拉丁美洲地区的销售，我们向KKC支付净销售额30%的转让价格。2022年12月31日之前，净销售额上的转让价格为35%。我们还向KKC支付拉丁美洲净销售额的较低个位数特许权使用费。在利润分享地区将产品商业化的剩余利润或亏损由我们和KKC按50/50的基础分摊，直至2023年4月。2023年4月，Crysvita在利润分享领土的商业化责任移交给KKC，KKC在2023年4月及之后负责Crysvita在利润分享领土的商业化。此后，我们有权获得两位数的分级收入份额，范围从20%的中值到最高30%，旨在接近利润份额。只要我们或KKC(如果适用)在该国家/地区销售产品，我们和KKC支付版税的义务将在每个国家/地区的基础上继续存在。

2022年7月，我们向OCM LS23 Holdings LP出售了安大略省市政雇员退休制度(OMERS)的投资工具OCM LS23 Holdings LP，从2023年4月开始，我们有权根据Crysvita在美国和加拿大的净销售额，获得未来应支付给我们的特许权使用费的30%，但有上限。KKC根据欧洲地区的净销售额向我们支付高达10%的特许权使用费。我们于2019年12月将我们在欧洲领土特许权使用费的权益出售给Royalty Pharma的附属公司RPI Finance Trust。

只要孤儿疾病领域的产品在利润分享地区、欧洲地区、土耳其或拉丁美洲销售，合作和许可协议将一直有效，除非协议根据其条款终止。

KKC可能会因我们未能达到某些里程碑而在某些国家或地区终止协议。此外，任何一方都可以因另一方的实质性违约或破产而终止协议。在KKC终止协议的任何情况下，除非该终止是由于KKC因我们违反协议的某些类型而终止的，否则我们可能会从KKC在一个或多个国家或地区的终止后净销售额中获得较低的个位数到较低的两位数的版税，具体金额取决于终止的时间和原因。在任何终止的情况下，我们根据协议对Crysvita的权利以及我们分担开发成本的义务将终止，如果协议整体终止或仅在终止的国家/地区终止，则该计划将在全球范围内恢复到KKC，如果协议仅针对某些国家终止。

圣路易斯大学

2010年11月，我们与圣路易斯大学(SLU)签订了一项许可协议，其中SLU授予我们与Mepsevii相关的某些知识产权的独家权利。根据许可协议的条款，SLU向我们授予了制造、制造、使用、进口、提供和销售与SLU用于治疗人类疾病的β-葡萄糖醛酸酶产品相关的治疗药物的全球独家许可。

根据许可协议，我们有义务就许可产品在美国、欧洲或日本的净销售额向SLU支付较低的个位数特许权使用费，但须遵守某些潜在的扣减。我们在这些地区向SLU支付特许权使用费的义务一直持续到任何孤儿药物专营权到期为止。

贝勒研究所

2012年9月，我们与贝勒研究所(BRI)签订了一项许可协议，随后进行了修改，根据该协议，我们独家许可了与Dojolvi相关的某些知识产权。该许可证包括与Dojolvi的组成和配方以及用于治疗包括LC-Fod在内的许多孤儿疾病有关的专利、专利申请、技术诀窍和知识产权。许可证授予包括开发、制造和商业化用于所有人和动物用途的特许产品的唯一权利。根据许可协议，我们有义务使用商业上合理的努力来开发和商业化特定孤儿适应症的许可产品。如果我们未能履行关于指定的孤儿适应症或孤儿适应症集的尽职义务，BRI可能会将我们的许可证转换为关于此类孤儿适应症或孤儿适应症集的非排他性许可，直到我们获得监管机构对适用的孤儿适应症或孤儿适应症集的许可产品的批准。

我们还有义务对BRI的净销售额支付个位数的中位数特许权使用费，但要有一定的减免和补偿。我们继续按许可产品和国家/地区向BRI支付使用费，直到在该国就此类产品授予的第一个监管排他性到期或在该国要求此类产品的最后一个许可专利到期时，两者都与我们从BRI获得的许可许可覆盖的LC-Fod或孤儿疾病的批准有关。在截至2022年12月31日的一年中，实现了引发250万美元付款的销售里程碑。展望未来，我们可能会根据某些开发里程碑的实现情况支付高达250万美元的未来付款，如果实现某些销售里程碑，我们可能会支付500万美元。

再生

2022年1月，我们宣布与Regeneron合作，将Evkeeza用于治疗HoFH的药物在美国以外的地区商业化。Evkeeza由Regeneron在美国销售，并在欧盟和英国作为一流疗法与饮食和其他低密度脂蛋白降胆固醇疗法一起用于治疗12岁及以上的HoFH成人和青少年。根据协议条款，我们获得了HoFH在美国以外国家开发、商业化和分销产品的权利。在2022年1月交易完成后，我们向Regeneron支付了3,000万美元的预付款。在截至2023年12月31日的一年中，实现了1000万美元的监管里程碑。展望未来，我们有义务向Regeneron支付高达5300万美元的未来里程碑付款，这取决于某些监管和销售里程碑的实现。我们可以分担由Regeneron领导的全球试验的某些费用，并获得选择其他潜在适应症的权利。

根据合作协议，Regeneron提供产品，并向我们收取从最低20%到净销售额40%的转让价格。

临床产品候选产品

Regenxbio Inc.

2013年10月，我们与RegenxBioInc.或ReGenX达成了一项独家许可协议，根据该协议，我们获得了开发治疗血友病A、非处方药缺乏症和GSDIa的产品的选择权。根据2013年的许可协议，ReGenX授予我们全球独家许可，允许我们制造、制造、使用、进口、销售和提供与此类疾病适应症有关的许可产品，但须遵守某些例外情况。我们无权控制对许可内专利申请的起诉，我们强制执行许可内专利的权利受到一定的限制。根据2013年许可协议，我们向ReGenX支付或将向ReGenX支付年度维护费和每个疾病适应症的某些里程碑费用、许可产品净销售额的低至中个位数的特许权使用费百分比，以及由于我们在2013年许可协议下的活动而欠ReGenX许可人的里程碑和再许可费(如果有)。我们被要求根据某些里程碑开发许可产品。如果我们未能在既定的最后期限内达到特定的里程碑，我们可以通过向ReGenX提供单独付款来延长相关的最后期限。

2015年3月，我们与ReGenX签订了期权和许可协议，该协议随后进行了修订，根据该协议，我们拥有全球独家许可，可以制造、制造、使用、进口、销售和提供许可销售的产品，以治疗威尔逊病和CDKL5缺乏症。我们无权控制对许可内专利申请的起诉，我们强制执行许可内专利的权利受到一定的限制。根据修订后的2015年期权和许可协议，我们向ReGenX支付或将向ReGenX支付每种疾病适应症的年度维护费和某些里程碑费用、许可产品净销售额的中到高个位数的使用费百分比，以及我们从许可知识产权的再许可中获得的任何分许可费用的中-个位数到低两位数的百分比。我们被要求根据某些里程碑开发许可产品。如果我们未能在既定的最后期限内达到特定的里程碑，我们可以通过向ReGenX提供单独付款来延长相关的最后期限。

2020年3月，我们与ReGenX签订了一项许可协议，获得ReGenX的NAV AAV8和AAV9载体的独家、可再许可的全球许可，用于开发一种罕见代谢疾病的基因治疗并将其商业化。作为对这些权利的回报，我们支付了预付款，并就包含许可知识产权的产品的任何净销售额支付或将支付某些年费、里程碑付款和版税，范围从高个位数到低两位数。

宾夕法尼亚大学

2016年5月，我们与宾夕法尼亚大学达成了一项研究、合作和许可协议，根据该协议，我们正在合作开发用于治疗苯丙酮尿症和肝豆状核变性的基因治疗产品的临床前开发，这两个疾病都是一个子领域。根据协议，我们被授予了研究计划产生的某些专利权的独家、全球范围内的专利权和许可，以及宾夕法尼亚大学的某些知识产权的非独家的全球范围内的许可权利和许可，在协议期限内，每种情况下，我们都可以在每个子领域研究、开发、制造、制造、使用、销售、提供销售、商业化和进口许可产品。我们将为研究计划提供资金，并将负责每个子领域的临床开发、制造和商业化。此外，如果随着时间的推移实现了某些开发里程碑，我们还必须支付里程碑式的付款(每个子油田最高可达500万美元)。如果实现了某些商业里程碑，我们还将为每个批准的产品支付高达2500万美元的里程碑式付款，并将为每个子领域许可产品的净销售额支付低至中个位数的特许权使用费。

基因Tx

2019年8月，我们与GeneTx BioTreateutics LLC或GeneTx签订了计划协议和单位持有人期权协议，以合作开发GeneTx的GTX-102，这是一种治疗Angelman综合征的ASO。于2022年7月，根据经修订的单位持有人购股权协议的条款，吾等行使收购GeneTx的选择权，并订立单位购买协议或购买协议，据此，吾等购买了GeneTx的所有未偿还单位。根据收购协议的条款，吾等支付购股权行权价75,000,000美元，额外支付15,600,000美元以收购GeneTx的未偿还现金，以及营运资金和交易开支调整6,000,000美元，总购买代价为9,120万美元。我们可能被要求在实现某些里程碑时支付最高1.9亿美元，包括在加拿大和英国较早启动第三阶段临床研究或产品批准时支付最高3,000万美元的里程碑付款，为实现美国和欧盟产品批准而支付的额外监管批准里程碑最高8,500万美元，以及基于全球年度产品净销售额支付最高7,500万美元的商业里程碑付款。我们还将根据授权产品的年净销售额支付中高个位数百分比的分级版税。如果我们收到并转售与新药申请批准相关的FDA优先审查凭证或PRV，如果我们选择保留PRV，GeneTx有权从出售PRV或我们的现金付款中获得部分收益。作为收购GeneTx的一部分，我们与德克萨斯农工大学(TAMU)签订了许可协议。根据这项协议，TAMU有资格在实现各种未来里程碑后从我们那里获得最高2350万美元，象征性的年度许可费，最高可能增加到200万美元，以及净销售额的个位数中位数的特许权使用费。

Mereo

2020年12月，我们与Mereo签订了一项许可和合作协议，合作开发setrusumab。根据协议条款，我们将领导未来在儿童和成人OI患者中使用setrusumab的全球开发，并获得在美国、土耳其和世界其他地区(不包括欧洲经济区、英国和瑞士或Mereo保留商业权的Mereo地区)开发和商业化setrusumab的独家许可证。每一方都将负责各自领土上的上市后承诺和商业供应。

在2021年1月完成与Mereo的许可和合作协议下的交易后，我们向Mereo支付了5,000万美元。在截至2023年12月31日的一年中，我们向Mereo支付了900万美元，以实现临床里程碑。展望未来，我们可能需要在某些临床、监管和商业里程碑实现后支付高达2.45亿美元的费用。我们将支付所有全球开发成本以及按Mereo在美国、土耳其和世界其他地区的净销售额分级收取的两位数百分比版税，而Mereo将根据Mereo地区的净销售额向我们支付固定的两位数百分比特许权使用费。

阿贝奥纳

2022年5月，我们宣布与Abeona达成独家许可协议，使用AAV基因疗法治疗MPS IIIA或UX111。根据协议条款，我们承担了UX111计划的责任，作为回报，我们有义务

向Abeona支付某些与UX111相关的前期开发成本和其他过渡成本。Abeona有资格在净销售额上获得高达10%的分级特许权使用费，并在监管机构批准该产品后获得高达3000万美元的商业里程碑付款。此外，我们与Abeona签订了一项转让和假设协议，转让和转让全国儿童医院(NCH)和Abeona之间的独家许可协议，以获得与UX111相关的某些权利。根据这项协议，NCH有资格从我们那里获得高达100万美元的开发和监管里程碑，以及净销售额较低的个位数的特许权使用费。

临床前渠道

Solid Biosciences Inc.

2020年10月，我们与Solid Bioscience Inc.或Solid签订了一项战略合作和许可协议，并获得了任何表达Solid由AAV8及其变种构建的微肌营养不良蛋白的药物的独家许可，用于治疗Duchenne肌营养不良症和其他因缺乏功能性肌营养不良蛋白而导致的疾病，包括Becker肌营养不良症。我们正在合作开发将Solid的差异化微肌营养不良蛋白构建、我们的PinnaclePCLTM生产者细胞系平台或PinnaclePCL平台、制造平台和我们的AAV8变体相结合的产品。Solid可能会提供一些开发支持，并被授予在某些地区共同投资于我们为分享利润而开发的产品的独家选择权。我们还于2020年10月与Solid签订了股票购买协议，据此，我们购买了Solid普通股的521,719股(经2022年10月反向股票拆分调整后)，总价为4,000,000美元。

专利和专有权利

我们的产品、候选产品、流程和专有技术的专有性质及其保护对我们的业务非常重要。我们的成功在一定程度上取决于我们有能力保护我们的产品、候选产品、流程和专有技术，在不侵犯他人专有权的情况下运营，并防止其他人侵犯我们的专有权。我们在美国和国际上为我们的产品、候选产品和工艺寻求专利保护。我们的政策是为我们认为对我们的业务发展重要的技术、发明和改进申请专利或授予许可。除了专利保护，我们还依靠商业秘密、技术诀窍和持续创新来发展和保持我们的竞争地位。

我们还使用其他手段来保护我们的产品和候选产品，包括追求营销或数据独占期、孤儿药物状态以及某些国家/地区(包括美国、欧洲、日本和中国)根据法规规定享有的类似权利。见“政府监管-美国政府监管-孤儿指定和排他性”、“政府监管-美国政府监管-儿科研究和排他性”、“政府监管-美国政府监管-生物仿制药和排他性”、“政府监管-美国政府监管-用于仿制药和新化学实体排他性的缩写新药申请”、“政府监管-美国政府监管-专利条款恢复”、“政府监管-欧盟监管-孤儿指定和排他性”，和“政府法规-欧盟法规-新的化学实体排他性”，见下文，以获取更多信息。

我们为我们的产品和候选产品寻求监管部门的批准，这些领域具有高度未得到满足的医疗需求、巨大的市场潜力，以及我们希望通过涵盖我们候选产品的各个方面的专利拥有专利地位的领域，如成分、剂量、配方、用途和制造工艺等。我们的成功在一定程度上取决于知识产权组合，它支持我们未来的收入来源，并为我们的竞争对手设置障碍。我们正在通过提交新的专利申请，起诉现有的申请，以及许可和获得新的专利和专利申请，来维护和建立我们的专利组合。

尽管采取了这些措施，我们的任何知识产权和专有权利可能会受到挑战、无效、规避、侵犯或挪用，或者此类知识产权和专有权利可能不足以实现或维持市场排他性或以其他方式提供竞争优势。我们也不能确定是否会就我们的任何未决专利申请或我们未来提交的任何专利申请授予专利，也不能确保我们现有的任何专利或未来授予我们的任何专利在保护我们的产品、候选产品或工艺方面将具有商业用途。有关详情，请参阅“项目I.A.与我们的知识产权有关的风险因素”。

截至2023年12月31日，我们拥有、共同拥有或独家拥有250多项已颁发和有效的专利(不包括欧洲专利公约成员国单独验证的国家专利)，涵盖我们的一个或多个产品或候选产品、其使用方法或其制造方法，其中包括美国专利商标局或美国专利商标局颁发的50多项有效专利。此外，截至2023年12月31日，我们拥有、共同拥有或独家拥有350多项未决专利申请，其中包括50多项未决美国申请。

对于我们在美国和欧洲拥有或授权的已颁发专利，我们可能有权获得延长专利期限以延长专利到期日。例如，在美国，这一延长的覆盖期限被称为专利期限延长，或PTE，只有在我们申请并获得产品的营销授权的情况下才能获得。延展期可以在专利到期后最多五年，但不能将专利的剩余期限从产品批准之日起总共延长14年。在那些有资格延期的专利中，只有一项专利可以延期。在欧洲，可以使用补充保护证书(SPC)来延长我们产品的某些欧洲专利的有效期；这需要在产品批准后在个别欧洲专利公约(EPC)成员国申请SPC。然而，不能保证包括FDA在内的适用当局会同意我们对是否应该批准此类延期的评估，即使批准了，也会同意此类延期的期限。在美国，延长的确切期限取决于我们在临床研究上花费的时间以及获得FDA的上市批准。

截至2023年12月31日，我们的商业产品和临床阶段候选产品的独家地位摘要如下。

Crysvita(BuroSumab)排他性

我们从KKC获得了与Crysvita相关的专利和专利申请的许可权，并将其用于治疗XLH、TiO和各种其他低磷血症。根据本许可证，我们有权获得六项已授权的美国专利，以及已授权的专利和其他司法管辖区的专利申请。美国的专利将在2028年至2035年之间到期。除了上述专利保护外，在美国，Crysvita在2030年前受到监管独家保护，在2025年和2027年前分别受到治疗XLH和TIO的孤儿药物独家治疗的保护。

Mepsevii(Vestronidase Alfa)排他性

我们拥有四项已颁发的美国专利和相应的已颁发的外国专利，涵盖Mepsevii及其在治疗MPS VII等溶酶体储存障碍方面的用途。这些专利将于2035年到期。在美国，Mepsevii在2029年之前受到监管排他性的保护，在2024年11月之前受到治疗MPS VII的孤儿药物排他性的保护。

Dojolvi(三庚烷)排他性

我们拥有BRI的独家许可，可以获得与Dojolvi及其用于治疗FAOD相关的专利和专利申请。根据本许可证，我们有权获得两项已颁发的涵盖Dojolvi的美国专利，这两项专利将于2025年和2029年到期。除了从BRI获得内部许可的专利组合外，我们还拥有一项未决的美国专利申请和相应的外国专利申请，并在澳大利亚、巴西、加拿大、以色列、韩国、马来西亚和台湾颁发了与我们的医药级Dojolvi组合物相关的专利；这些拥有的专利以及由这些拥有的申请颁发的任何额外专利预计将于2034年到期。Dojolvi在美国也受到2025年前的监管排他性和2027年前治疗Fod的孤儿药物排他性的保护。

Evkeeza(Evinacumab)排他性

我们从Regeneron获得了Regeneron的某些专利的独家许可，可以在美国以外开发Evkeeza并将其商业化，用于治疗HoFH和其他高脂血症/高胆固醇血症的适应症。获得许可的Regeneron专利组合包括一个专利系列，其中包含几项已颁发的外国专利，这些专利将于2032年到期，涵盖Evkeeza抗体；Regeneron已经提交了补充保护证书，以在某些国家将与该系列欧洲专利相关的权利延长至2036年。获得许可的Regeneron专利组合包含其他五个专利系列，其中一个包括针对包含Evkeeza的稳定药物配方的几项未决专利申请；我们预计该专利系列产生的任何专利都将于2040年到期。除了上述专利保护外，Evkeeza在欧洲受到2029年前的数据独家和2031年前的市场独家的保护。

DTX401(Pariglasgene Brecparvovec)排他性

我们有两个专利和专利申请的许可证，涵盖了我们的DTX401候选产品的要素。首先，我们已经授权了宾夕法尼亚大学(UPenn)拥有的一项已发布的美国专利，该专利由ReGenX分许可给我们，该专利与DTX401中使用的AAV8衣壳有关，已于2024年1月到期。其次，我们拥有美国国家卫生研究院(NIH)颁发的一项将于2034年到期的美国专利(不包括任何可用的PTE)和相应的外国专利的非独家许可，该专利涵盖DTX401中使用的重组核酸结构，其中包括G6Pase基因的密码子优化版本。

DTX301(Avalotcagene Ontparvovec)排他性

我们有两个专利系列的许可证，涵盖我们的DTX301候选产品的要素。这些专利家族由宾夕法尼亚大学拥有，并由ReGenX再授权给我们。UPenn大学授权的专利组合包括一项与DTX301中使用的AAV8衣壳相关的已发布美国专利，该专利已于2024年1月到期，以及三项已发布的美国专利将于2035年到期(不包括任何可用的PTE)，以及相应的外国专利和专利申请，涵盖DTX301中使用的OTC基因的密码子优化版本。

UX143(Setrusumab)排他性

我们从Mereo获得了与setrusumab及其用于治疗OI相关的专利和专利申请的许可权。根据我们从Mereo获得的许可，我们拥有在欧洲以外的Mereo专利系列的独家权利，其中包括三项已颁发的美国专利和相应的已颁发的外国专利，这些专利涉及setrusumab抗体、setrusumab编码的核酸、setrusumab的生产方法以及setrusumab的药物用途。来自该专利系列的专利将于2028年到期(不包括任何可用的PTE)。我们还在欧洲以外拥有另外两个Mereo专利家族的独家权利，其中包括一项将于2037年到期的美国专利(不包括任何可用的PTE)，该专利涉及使用包括setrusumab在内的抗硬化素抗体治疗OI的方法。除了这些Mereo专利和专利申请之外，我们还与Mereo共同拥有一个专利系列，涉及使用包括setrusumab在内的抗硬化素抗体治疗OI的剂量方案；我们预计该专利系列的任何专利将于2042年到期(不包括任何可用的PTE)。

UX111排他性

我们拥有美国国家儿童医院(NCH)的独家专利申请，该专利申请涵盖了一种通过静脉注射重组AAV9载体治疗MPS IIIA的方法，该重组AAV9载体包含U1a启动子和编码N-磺基葡萄糖磺基水解酶(SGSH)的多核苷酸序列；我们预计该申请产生的任何专利都将在2032年到期(不包括任何可用的PTE)。

GTX-102独家专利

我们拥有TAMU在美国和几个外国司法管辖区提交的与UBE3A反义寡核苷酸(包括GTX-102)及其用于治疗Angelman综合征相关的专利家族的独家许可。授权中的TAMU专利系列包括三项将于2038年到期的已颁发美国专利(不包括任何可用的PTE)。

UX701排他性

我们有两个专利和专利申请许可证，涵盖我们的UX701候选产品的要素。首先，我们拥有UPenn拥有的、由ReGenX再许可给我们的与UX701中使用的AAV9衣壳相关的授权内专利，这些专利在美国将于2024年9月至2026年到期，在外国将于2024年9月到期。其次，我们从宾夕法尼亚大学获得了在美国和几个外国司法管辖区提交的专利家族的独家许可，该专利家族涉及包含UX701中包装的某些调控和编码序列的AAV载体；该专利家族包括一项将于2039年到期的已颁发的美国专利(不包括任何可用的PTE)。除了这些许可外，我们还拥有一个专利系列，涵盖表达由UX701生产的ATP7B蛋白质的新型截断版本的AAV载体；我们预计该专利系列产生的任何专利都将在2040年到期(不包括任何可用的PTE)。

商标

我们在美国和其他多个司法管辖区拥有覆盖Ultragenyx单词商标的注册商标。此外，我们在美国还有一项悬而未决的商标申请，涉及我们Ultragenyx标志的风格化设计。我们还在美国和其他地区拥有与我们的Mepsevii和Dojolvi品牌名称相关的注册商标，分别用于Vstronidase ALFA和THIPTANOIN。此外，我们还拥有KKC和Regeneron在我们有权将这些产品商业化的地区分别涉及Crysvita和Evkeeza品牌名称的注册商标的许可证。

其他

我们依靠非专利的商业秘密、技术诀窍和持续的技术创新来发展和保持我们的竞争地位。我们寻求通过一个积极的法律机制项目来保护我们对专有技术和商业秘密的所有权，这些法律机制包括转让、保密协议、材料转让协议、研究合作和许可证。

制造业

虽然我们目前与第三方签订了制造和测试我们的大多数产品和用于临床前、临床和商业应用的候选产品的合同，但我们于2023年6月在马萨诸塞州贝德福德开设了第一家GMP制造工厂。该设施专注于AAV基因治疗产品的药物物质和药物产品的制造，并将支持我们的临床和商业流水线。这一新能力将与我们在马萨诸塞州沃伯恩附近的现有基因治疗流程、分析开发和QC实验室能力相结合，形成一个完全集成的基因治疗开发、制造和测试单位。

从历史上看，合同制造的使用和对合作伙伴的依赖使我们在开发初期对制造设施和额外员工的直接投资降至最低。虽然我们依赖合同制造商，但我们有具有丰富制造经验的人员来监督我们的合同制造商。我们的所有第三方制造商都要接受定期审计，以确保符合适用的法规，并且必须通过检查，然后我们才能生产用于商业销售的药物。

对于其他非基因疗法，我们主要使用第三方制造商来满足我们对商业制造的预期需求。目前与我们合作的第三方可能需要扩大他们的生产规模，否则我们将需要寻找替代供应商。我们相信，有其他供应来源可以满足我们的临床和商业需求，尽管我们不能确定，如有必要，确定并与这些来源建立关系不会导致重大延误或重大额外成本。

产品

梅普塞维

Mepsevii药物由Rentschler Biophma SE或Rentschler根据非独家商业供应和服务协议制造，分别于2017年12月和2018年1月生效。《毒品协定》的初始期限为五年，在初始期限之后自动延长五年，除非提前终止，否则将在其期限内继续全面生效。根据最初的条款，我们和Rentschler可以在事先通知的情况下，在指定的期限内无故退出协议。此外，如果任何一方违反了重大条款，并且在违约方收到违反规定的书面通知后一段时间内仍未得到纠正，则任何一方均可终止协议。如果Rentschler失去协议下的经营权，我们也可以终止协议。如果Rentschler在不可抗力事件的情况下在一段时间内无法交付其商定的服务，任何一方也可以终止协议。生产Mepsevii的细胞系是该产品特有的，由我们控制并储存在多个安全地点。所有其他原材料都可以在商业上买到。我们将制造Mepsevii药物产品的填充和完成活动转移到位于意大利拉蒂纳的BSP PharmPharmticals S.p.A.或BSP，因为位于德国Laupheim的Rentschler制造基地已停止生产。2022年5月5日，包括FDA在内的全球相关机构批准了这一地点变更。在将Mepsevii的填充和完工活动转移到战略规划编制局期间，维持了足够的库存水平。

克里斯维塔

布洛苏单抗的药物物质和药物产品由日本的KKC根据与KKC的合作和许可协议制造。生产布洛苏单抗的细胞系是该产品特有的，由KKC控制。所有其他原材料都可以在商业上买到。

多霍尔维

Dojolvi的药用级药物物质由德国IOI Oleo GmbH或IOI Oleo根据2012年签署的受某些限制限制的全球独家供应协议制造，随后于2023年修订和重述。该协议有一个无限期的期限，但任何一方都可以提前36个月通知终止。此外，如果一方实质上违反了协议规定的义务，但在收到非违约方的违约通知后60天内仍未予以纠正，则非违约方可在书面通知违约方后立即终止协议。

2023年3月，Dojolvi药物产品(DP)制造商Aenova Haupt Pharma Wolfrathausen GmbH(Haupt Pharma GmbH)通知我们，他们打算在2023年底之前关闭工厂。作为对这一信息的回应，我们在2023年底工厂关闭之前生产了额外的DP批次，并确定了一家新的DP制造商。我们目前正在对新的DP制造商进行资格鉴定和进行转让活动，预计在2024年底之前完成这些活动。我们目前的DP库存预计将至少支持需求到2025年底。

埃夫基扎

2022年1月7日，我们宣布与Regeneron达成许可和合作协议，允许我们在美国以外的国家临床开发、商业化和分销Evkeeza。Evkeeza是一种完全人类的单抗，可以结合并阻断血管生成素样3或Angptl3的功能，Angptl3是一种在脂质代谢中发挥关键作用的蛋白质。

Evkeeza药物物质由Regeneron公司在其位于纽约伦斯勒的制造厂生产，药物产品由Baxter制药解决方案公司制造。在印第安纳州布鲁明顿的制造工厂。药物产品的释放测试由Regeneron和第三方供应商执行。

我们利用第三方供应商根据Evkeeza的需要进行包装、贴标签、分销和测试。

候选产品

我们候选产品的药物物质和药物产品是使用我们的GMP合同制造组织(CMO)网络生产的，这些组织经过精心挑选和积极管理，以提供高质量、可靠的临床供应。CMO位于西欧或北美。

商业化和产品支持

我们在北美、欧洲、拉丁美洲和日本建立了自己的商业组织，以有效地支持我们的产品和候选产品的商业化，如果获得批准的话。我们的意图是通过继续开发我们的专有管道或通过战略合作伙伴关系来扩大我们的产品组合及其地理可及性。我们可以选择利用战略合作伙伴、分销商或合同管理组织来帮助我们的产品在某些地区实现商业化。罕见病产品的商业基础设施通常由一个有针对性的专业现场组织组成，该组织由现场管理和内部支持团队(包括营销、患者支持服务、分销和市场准入)支持的有限和专注的医生群体进行培训。罕见疾病的商业化治疗所独有的一个挑战是，由于患者人数很少，有时甚至是异质性的，加上确认诊断的临床或基因测试往往不明确，因此很难确定符合条件的患者。我们的商业和医疗团队专注于为罕见疾病的临床开发和商业化目的最大限度地识别患者。

对美国罕见病市场非常重要的其他功能包括管理医疗机构、专业药店、专业分销商和政府付款人等关键利益相关者的管理。在美国以外的许多国家，单一的国家支付者对于提供报销渠道至关重要。为了开发适当的商业基础设施，我们将不得不投入大量的财务和管理资源，其中一些资源将在监管机构批准它们打算支持的产品之前投入。

我们继续支持北美、欧洲、拉丁美洲和日本的商业和医疗组织以及其他能力，以满足罕见疾病社区医疗保健提供者和患者的教育需求，专注于在我们的产品组合中提供准确的疾病状态信息和平衡的产品信息，以适当管理罕见疾病患者。

医疗事务由以下能力组成，以支持我们的使命：医疗信息、患者倡导、患者诊断联络、医学科学联络、研究和教育补助金。医疗事务将最早在第一阶段投入工作，并将根据每个治疗领域的特定科学需求，在每个产品和候选产品的整个生命周期中继续工作。

政府监管

美国政府当局(包括联邦、州和地方当局)和其他国家的政府当局对药品的制造、研究和临床开发、营销、标签和包装、储存、分销、批准后的监测和报告、广告和促销、定价以及我们正在开发的药品的进出口等进行广泛的监管。我们必须获得美国和外国监管机构的必要批准，然后才能开始在这些国家进行临床研究或销售该产品。因此，我们的业务正在并将受到各种法规和其他要求的约束，这些法规和要求因国家而异。获得监管批准的过程以及随后遵守适当的联邦、州、地方和外国法律法规的过程需要花费大量的时间和财力，这对我们的资本支出和运营结果有重大影响。

临床研究的全球监管

临床研究涉及在合格研究人员的监督下，根据协议、良好临床实践或GCP、起源于《赫尔辛基宣言》的伦理原则和适用的法规要求，对人类受试者进行研究用药。每项临床研究的方案和任何后续方案修正案通常作为研究新药申请(IND)或临床试验申请(CTA)的一部分提交给FDA或其他适用的监管机构。此外，在启动研究之前，还必须获得每个临床研究地点的机构审查委员会(IRB)或伦理委员会(EC)的批准，并且IRB或EC必须监督研究直到完成。还有关于向公共注册机构报告正在进行的临床研究和临床研究结果的要求。

一种药物的临床研究一般分为三到四个阶段。虽然这些阶段通常是按顺序进行的，但它们可能会重叠或合并。

关键研究是一项临床研究，它充分满足监管当局对候选药物的有效性和安全性的评估要求，从而可以用来证明该产品的批准是合理的。一般来说，关键研究是第三阶段研究，但如果研究设计提供了对临床益处的良好控制和可靠评估，特别是在存在未满足的医疗需求且结果足够稳健的情况下，监管机构可能会接受第二阶段研究的结果。

美国政府监管

在美国，FDA根据联邦食品、药物和化妆品法案(FDCA)及其实施条例对药品进行监管，根据FDCA和公共卫生服务法(PHSA)及其实施条例对生物制品进行监管。任何新药或剂型，包括以前批准的药物的新用途，在美国上市之前都需要得到FDA的批准。药物和生物制品还受其他联邦、州和地方法规的约束。

FDA在候选产品可以在美国上市或销售之前所需的程序通常包括以下几个方面：

向FDA提交NDA或BLA

假设根据所有适用的法规要求成功完成了所有要求的测试，则将以NDA或BLA的形式向FDA提交详细的研究性新药产品信息，请求批准将该产品用于一个或多个适应症的市场。根据联邦法律，除非免除，否则大多数NDA和BLAS的提交都需要缴纳一笔可观的申请使用费。

根据联邦法规第21条，FDA在收到NDA后60天内对NDA进行初步审查。FDA的程序规定，FDA将在收到FDA提交的申请后第74天通知赞助商，以确定申请是否足够完整，可以进行实质性审查。FDA可以要求提供额外的信息，而不是接受保密协议的备案，在这种情况下，申请必须与所要求的额外信息一起重新提交。重新提交的申请在被接受备案之前也要经过审查。一旦提交的申请被接受，FDA就开始进行深入的实质性审查。

一旦NDA或BLA被接受，FDA的目标是在接受申请后10个月内审查申请，或者，如果申请涉及严重或危及生命的疾病治疗中未满足的医疗需求，则在FDA接受申请后6个月内审查申请。FDA要求提供更多信息或澄清，可以显著延长审查过程。

FDA关于NDA或BLA的决定

如果FDA发现该应用程序对商业营销有足够的支持，它可能会发出批准信。批准函授权该药物的商业营销，并提供特定适应症的具体处方信息。作为NDA或BLA批准的条件，FDA可能会施加额外的要求，如上市后研究和/或风险评估和缓解战略，或REMS，以帮助确保药物的好处大于潜在风险。REMS可以包括药物指南、评估计划、医疗保健专业人员的沟通计划以及确保安全使用的要素。FDA也可以发出完整的回复信，表明申请的审查周期已经完成，但申请尚未准备好批准。一封完整的回复信可能需要额外的临床数据和/或额外的关键第三阶段临床研究，和/或与临床研究、临床前研究或制造相关的其他重要、昂贵和耗时的要求。如果满足完整回复信中规定的条件，FDA可能会批准该产品上市。

加速审批和加速审批计划

赞助商可以根据旨在加快FDA对NDA和BLAS的审查和批准的计划，寻求其产品候选的批准。例如，一种用于治疗严重或危及生命的疾病或病症的药物可能被授予快车道称号，而数据表明其有潜力解决该疾病或病症未得到满足的医疗需求。快速通道指定的主要好处是有资格获得优先审查、滚动审查(在提交完整的营销申请之前提交部分申请)，以及在满足相关标准的情况下加速批准。FDA可以授予NDA或BLA优先审查指定，该指定将FDA对申请采取行动的目标日期定为FDA接受申请后六个月。如果有证据表明建议的产品将在治疗、诊断或预防严重疾病的安全性或有效性方面有显著改善，则给予优先审查。优先审查的指定不会改变批准的科学/医学标准或支持批准所需的证据质量。

FDA可以根据加速审批计划批准NDA或BLA，如果该药物治疗严重疾病，提供了相对于现有疗法的显著优势，并显示出对以下两种情况的影响：(1)合理地很可能预测临床益处的替代终点，或(2)可以比不可逆转的发病率或死亡率更早地测量的临床终点，考虑到病情的严重性、稀有性或流行率以及替代疗法的可获得性或缺乏，合理地可能预测对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的影响。上市后研究或在上市批准后完成正在进行的研究通常需要验证药物的临床益处与替代终点的关系，或最终结果与临床益处的关系。FDA可视情况要求此类研究在批准之前进行，或在已获得加速批准的产品获得批准之日后的特定时间段内进行。如果赞助商未能进行所需的上市后研究，或者如果此类研究未能验证预测的临床益处，FDA还有权加快程序，撤回对最初在加速批准下批准的产品或适应症的批准。此外，作为加速批准的条件，FDA目前还要求预先批准宣传材料，这可能会对产品商业推出的时间产生不利影响。

此外，食品和药物管理局安全和创新法案，或FDASIA，建立了突破疗法的称号。赞助商可以寻求FDA将其候选产品指定为突破性疗法，如果该药物旨在单独或与一种或多种其他药物联合治疗严重或危及生命的疾病或状况，并且初步临床证据表明，该药物可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法显著的改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果。如果一种药物被指定为突破性疗法，FDA将对药物开发计划提供更深入的指导，并加快审查。

此外，FDA还向已被指定为再生医学高级疗法(RMAT)的再生医学疗法的赞助商提供了快速计划。再生医学疗法包括细胞疗法、治疗性组织工程产品以及人类细胞和组织产品。如果赞助商的再生医学产品旨在治疗、修改、逆转或治愈严重或危及生命的疾病，并且初步临床证据表明，再生医学疗法有可能解决此类疾病未得到满足的医疗需求，则赞助商可寻求RMAT指定。指定RMAT的优势包括及早与FDA互动，讨论候选产品的开发计划，包括潜在的替代或中间终点，以及滚动和优先审查的资格。被授予RMAT认证的产品也有资格根据合理地可能预测长期临床益处的替代物或中间终点，或依赖于从大量地点获得的数据，包括通过扩展到更多地点，获得加速批准。获得加速批准的RMAT指定产品可酌情通过提交临床证据、临床研究、患者登记或其他真实证据来源(如电子健康记录)、通过收集更大的验证性数据集或通过在批准治疗之前对所有接受此类治疗的患者进行批准后监测来满足其批准后要求。

孤儿指定和排他性

根据《孤儿药品法》，FDA可以对用于治疗在美国影响不到20万人的罕见疾病或疾病的药物，或者如果在美国影响超过20万人，并且没有合理预期此类疾病或疾病的药物在美国的销售将收回开发和制造成本的药物，授予孤儿药物称号。在提交NDA或BLA之前，必须申请孤儿药物称号。在FDA批准孤儿药物指定后，FDA公开披露治疗剂的身份及其潜在的孤儿用途。

孤儿药物指定使一方有权获得财政激励，如为临床研究费用提供赠款资金的机会、税收优惠和用户费用减免。孤儿药物的指定不会在监管审查和批准过程中传递任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。此外，第一个获得特定药物的孤儿药物指定的NDA或BLA申请者有权获得孤儿药物排他性，这意味着FDA可能在七年内不批准任何其他在美国销售相同适应症的相同药物的申请，除非在有限的情况下。孤儿药物排他性并不阻止FDA批准针对相同疾病或状况的不同药物，或针对不同疾病或状况的相同药物。

FDA对孤儿药物排他性范围的解释存在一些不确定性。从历史上看，排他性仅限于该药物被批准用于的孤立适应症。因此，排他性的范围被解释为阻止批准竞争产品。然而，在2021年，联邦法院在Catalyst PharmPharmticals，Inc.诉Becera案中提出，孤儿药物的排他性涵盖了孤儿指定的“疾病或状况”的全部范围，无论一种药物是否获得了狭义使用的批准。

儿科研究和排他性

NDAS和BLAS必须包含数据，以评估所有相关儿科人群中声称的适应症的研究新药产品的安全性和有效性，以便支持该药物对其安全有效的每个儿科亚群的剂量和给药。FDA可以主动或应申请人的要求，批准推迟提交部分或全部儿科数据，直到批准该产品用于成人，或在满足某些标准的情况下批准全部或部分豁免。儿科发展计划可以在任何时候与FDA讨论，但通常发生在第二阶段会议结束和提交NDA或BLA之间的任何时间。除非法规另有要求，否则对儿科数据的要求不适用于任何已被授予孤儿称号的适应症的药物。

在美国，儿科专有权是另一种类型的非专利专有权，如果符合FDA的某些要求，例如FDA确定与在儿科人群中使用新药有关的信息可能会产生健康益处，并且申请人同意在一定时间范围内执行和报告FDA要求的研究，则可以授予该类型的非专利专有权。儿科专营权增加了六个月的专有期，结束了赞助商为该主动部分拥有的所有现有的营销专营权和专利。这不是专利期限的延长，但它有效地延长了FDA不能根据NDA或BLA赞助商的数据接受或批准另一项申请的监管期限。

生物仿制药与排他性

2010年的患者保护和平价医疗法案，或平价医疗法案，包括一个副标题，称为2009年生物制品价格竞争和创新法案，或BPCI法案，该法案为被证明与FDA许可的参考生物制品相似或可互换的生物制品创建了一个简短的审批途径。

从参考产品首次获得许可之时起，参考生物被授予十二年的独家经营权。根据简化批准途径提交的被确定为可与参考产品互换的第一个生物制品对根据简化批准途径提交的其他生物制品具有排他性，以较短的时间为准：(I)在第一次商业营销后一年，(Ii)如果没有法律挑战，(Ii)在批准后18个月，(Iii)如果已经提交了申请，则在有利于申请人的诉讼的18个月后，或(Iv)如果在42个月期间内诉讼正在进行，则在申请被批准后42个月。

《2022年通胀削减法案》(IRA)旨在促进仿制药和生物相似的竞争，并降低药品和生物成本。爱尔兰共和军为医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)提供了重要的新权力。CMS能够直接谈判处方药价格，并限制自付成本。每年，CMS将选择和谈判预设数量的高价药物和生物制品，这些药物和生物制品包括在联邦医疗保险B部分和D部分中，缺乏仿制药或生物相似的竞争。价格谈判始于2023年。从2023年起，爱尔兰共和军提供了一项新的“通胀回扣”，覆盖了医疗保险患者，旨在应对处方药的某些价格上涨。通胀回扣要求，如果联邦医疗保险B或D部分下的药物或生物的价格增长快于通货膨胀率，药品制造商必须向联邦政府支付回扣。为了支持生物相似竞争，从2022年10月开始，符合条件的生物仿制药可能会在五年内获得联邦医疗保险B部分的增加。另外，如果一种不存在生物相似物的生物药物推迟了生物相似物的市场进入时间超过两年，CMS将被授权让生物制品制造商进行旨在确保公平竞争的价格谈判。尽管有这些规定，爱尔兰共和军对竞争和商业化的影响在很大程度上仍然不确定。

仿制药和新化学实体排他性的缩写新药申请

1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复法》或《哈奇-瓦克斯曼修正案》授权FDA批准与先前批准的品牌药物具有生物等效性(即相同)的仿制药。为了获得仿制药的批准，申请者必须向FDA提交一份简短的新药申请，或ANDA。为了支持此类申请，仿制药制造商可以依赖对先前根据保密协议批准的药物产品进行的临床前和临床测试，称为参考上市药物，或RLD。

具体地说，为了使ANDA获得批准，FDA必须发现仿制药在有效成分、给药途径、剂型、质量和性能特征、药物强度和预期用途方面与RLD具有生物等效性。

FDCA为含有新化学实体的新药提供了五年的非专利专有期。在已经授予这种排他性的情况下，ANDA在五年期满之前不得向FDA提交，除非提交的文件附有第四款证明，在这种情况下，申请人可以在原始产品批准后四年提交申请。FDCA还规定，如果NDA或附录包括由申请人或为申请人进行的、对批准申请至关重要的一项或多项新的临床研究(生物利用度或生物等效性研究除外)的报告，则有三年的排他性。这三年的专营期通常保护以前批准的药物产品的变化，如新的剂型、给药途径、组合或适应症。

当ANDA申请人向FDA提交申请时，它必须证明，除其他事项外，新产品不会侵犯已经批准的产品的上市专利，或者这些专利是无效或不可执行的，这被称为第四款认证。如果申请人没有对所列专利提出质疑，或表明其不寻求批准专利使用方法，则ANDA申请将在所有要求参考产品的所列专利到期之前不会获得批准。如果ANDA申请人已经向FDA提供了第四段认证，一旦FDA接受ANDA备案，申请人还必须向NDA和专利持有人发送第四段认证的通知。然后，NDA和专利持有人可以针对第四款认证的通知提起专利侵权诉讼。在收到第四款认证后45天内提起专利侵权诉讼，将自动阻止FDA批准ANDA，直到收到第四款通知、专利到期或侵权案件中对ANDA申请人有利的裁决后30个月。

第505(B)(2)条新药申请

作为FDA批准根据NDA对先前FDA批准的产品的配方或用途进行修改的替代途径，申请人可以根据FDCA第505(B)(2)条提交NDA。第505(B)(2)条是作为哈奇-瓦克斯曼修正案的一部分制定的，允许在至少需要批准的部分信息的情况下提交保密协议

来自不是由申请人或为申请人进行的研究，并且申请人没有获得参考的权利。如果第505(B)(2)条的申请人能够证明依赖FDA以前的安全和有效性发现在科学上和法律上是适当的，它可能会消除对新产品进行某些临床前研究或临床试验的需要。FDA还可能要求公司进行额外的桥接研究或测量，包括临床试验，以支持与之前批准的参考药物的变化。然后，FDA可以为所有或部分已批准参比药物的标签适应症以及第505(B)(2)节申请人寻求的任何新适应症批准新药候选。

如果第505(B)(2)条的申请人依赖于对已经批准的产品进行的研究，则申请人必须向FDA证明橙色手册中为批准的产品列出的任何专利，其程度与ANDA申请人相同。因此，条款505(B)(2)NDA的批准可以被搁置，直到要求引用产品的所有列出的专利已经到期，直到橙皮书中列出的对引用产品的任何非专利专有权(例如，获得新化学实体的批准的排他性)已经过期，并且在第四款认证和随后的专利侵权诉讼的情况下，直到诉讼和解或侵权案件中对第505(B)(2)条申请人有利的裁决的较早30个月。

专利期恢复

根据哈奇-瓦克斯曼修正案，我们的一些美国专利可能有资格获得有限的专利期延长。哈奇-瓦克斯曼修正案允许专利恢复期限最长为五年，作为对产品开发和FDA监管审查过程中失去的专利期的补偿。然而，专利期限恢复不能延长专利的剩余期限，从产品批准之日起总共不能超过14年。专利期恢复期一般为IND生效日期和NDA或BLA提交日期之间的时间的一半，加上提交日期和该申请获得批准之间的时间。只有一项适用于经批准的产品的专利有资格延期，延期申请必须在专利期满之前提交。美国专利商标局与FDA协商，审查和批准任何专利期延长或恢复的申请。因此，对于每个批准的产品，我们可以申请恢复我们拥有或许可的其中一项相关专利的专利期，以延长原定到期日之后的专利寿命，这取决于临床研究的预期时长以及相关NDA或BLA的提交所涉及的其他因素。

欧盟法规

在欧盟、冰岛、挪威和列支敦士登，以及欧洲经济区(EEA)，在完成所有必需的临床测试后，药品只有在获得营销授权(MA)后才能投放市场。要获得MA，我们必须提交营销授权申请，或MAA。MAA的内容类似于在美国提交的NDA或BLA，但不同的是，除其他外，特定于国家的文件要求。

授权程序

除其他外，可以通过使用集中或分散的程序来授权药品。集中授权程序导致欧洲委员会(EC)在欧洲药品管理局(EMA)对申请进行科学评估后发布单一营销授权，该授权在整个EEA有效。对于特定的医疗产品，包括通过某些生物技术开发的药物、被指定为孤儿医疗产品的产品、高级治疗药物产品或ATMP，以及含有用于治疗某些疾病(例如艾滋病、癌症、神经退行性疾病、糖尿病、自身免疫疾病和病毒疾病)的新活性物质的医药产品，集中程序是强制性的。不属于集中程序强制范围的药品有三种授权途径：(I)如果涉及重大的治疗、科学或技术创新，或如果其授权将有利于公众健康，则可以根据中央程序进行授权；(Ii)如果申请人在一个以上的欧盟国家申请同时授权，则可以根据分散程序进行授权；或(Iii)它们可以根据欧盟成员国的国家程序在该国获得授权，然后在其他欧盟国家通过有关国家同意承认原始的国家营销授权的有效性的程序(相互承认程序)进行授权。

所有新的MAA必须包括风险管理计划或RMP，描述公司将实施的风险管理系统，并记录预防或最大限度降低产品相关风险的措施。在药物的整个生命周期内，随着新信息的出现，RMP会不断修改和更新。我们需要提交更新的RMP：（i）应EMA或国家主管部门的要求，或（ii）风险管理系统修改时，特别是由于收到可能导致获益-风险特征发生重大变化的新信息，或由于达到重要的药物警戒或风险最小化里程碑。监管当局亦可施加特定责任作为《金融管理协议》的条件。RMP和定期安全性更新报告（PSUR）通常可供请求访问的第三方使用，但需进行有限的编辑。

特殊规则部分适用于ATMP。ATMP包括基因治疗产品、体细胞治疗产品和组织工程产品，这些产品是经过实质性操作的基因、细胞或组织，用于治疗、诊断或预防疾病或再生、修复或替换人体组织。根据ATMP法规，高级治疗委员会(CAT)与CHMP一起负责ATMP的评估。CHMP和CAT还负责提供有关ATMP的指南。这些指南就EMA将考虑的与ATMP的开发和评估相关的因素提供了额外的指导，其中包括确定ATMP的特征所需的临床前研究。应在MAA中提交的制造和控制信息；以及监测患者和评估ATMP的长期疗效和潜在不良反应所需的批准后措施。尽管这样的指导方针没有法律约束力，但遵守这些指导方针往往是获得和保持对候选产品的批准所必需的。除了强制性的RMP外，ATMP的MA持有人必须建立和维护一个系统，以确保每个单独的产品及其起始和原材料，包括与其可能包含的细胞或组织接触的所有物质，都可以通过采购、制造、包装、储存、运输和交付到使用该产品的相关医疗机构进行追踪。

在提交MAA之前，需要提交儿科调查计划或PIP和/或豁免请求(例如，因为相关疾病或情况只发生在成人中)或推迟(例如，直到有足够的信息证明其在成人中的有效性和安全性)。PIP描述了建议的儿科研究及其相对于成人临床研究的时间，MAA必须符合PIP才能得到验证。

MAA审批时间表和加速评估

根据欧盟的集中程序，在EMA设立的人用药品委员会(CHMP)负责对药物进行初步评估。原则上，CHMP评估MAA的最长期限是自收到有效MAA之日起210天。然而，这一时间表不包括时钟停止，即申请人在回答CHMP提出的问题时提供额外的书面或口头信息，因此整个过程通常需要一年或更长时间。CHMP对申请的好评通常将导致在收到意见后67天内批准上市授权。在特殊情况下，尤其是从治疗创新的角度来看，当一种医药产品预期具有重大公共卫生利益时，CHMP可能会批准加速评估。在这种情况下，应申请者的要求，CHMP的评估时限缩短至150天，不包括申请者回答问题的时间。

MA有效期

MA的初始期限为五年。五年后，授权可在重新评估风险-收益平衡的基础上随后续期。一旦续签，MA的有效期为无限期，除非欧共体或国家主管当局基于与药物警戒有关的正当理由决定仅再续签一次五年。续期申请必须在五年期限届满前至少九个月向环境管理专员提出。

临床试验的进行

临床试验是旨在发现或验证一种或多种研究药物效果的研究。临床试验的监管旨在促进对试验参与者的权利、安全和福祉的保护，以及临床试验结果的可信度。无论在哪里进行，欧盟或欧洲经济区人类药物上市授权申请中包含的所有临床试验都必须符合欧盟法规(例如，除其他外，临床试验条例(欧盟)第536/2014号)和临床试验指令(EC)第2001/20/EC号)。这意味着在欧盟或欧洲经济区进行的临床试验必须符合欧盟临床试验立法，而在欧盟或欧洲经济区以外进行的临床试验必须符合与欧洲经济区规定的伦理原则相同的伦理原则，包括遵守国际良好临床实践和《赫尔辛基宣言》。

特殊情况/有条件批准

在特殊情况下或有条件批准的情况下，孤儿药物或医疗需求未得到满足的药物可能有资格获得欧盟批准。特殊情况下的批准适用于孤儿产品，当申请人无法提供有关正常使用条件下的有效性和安全性的全面数据时使用，因为产品预期用于的适应症非常罕见，以至于无法合理地期望申请人提供全面的证据，当目前的科学知识状况不允许提供全面的信息时，或者当收集此类信息在医学上不道德时。有条件MA适用于孤儿药品、治疗严重衰弱或危及生命的疾病的药品，或用于应对公认的公共威胁的紧急情况下使用的药品。在以下情况下，医疗产品可获得有条件的医疗保险：(I)产品的效益/风险平衡是积极的；(Ii)申请人很可能能够提供全面的临床数据；(Iii)未得到满足的医疗需求将通过市场准入得到满足；以及(Iv)有关医疗产品即时上市对公众健康的好处，超过了仍需要额外数据所固有的风险。有条件的MA只有一年的有效期，必须每年进行审查，但必须遵守某些具体义务。

Prime计划

Prime是EMA发起的一项计划，旨在加强对针对未得到满足的医疗需求的药物开发的支持。该计划的重点是那些可能提供比现有治疗方法更大的治疗优势，或使没有治疗选择的患者受益的药物。这些药物被EMA视为优先药物。要被Prime接受，一种药物必须根据早期临床数据显示其潜力，以造福于有未得到满足的医疗需求的患者。通过Prime，EMA为药品开发商提供及早和积极的支持，以优化开发计划，生成有关药品益处和风险的可靠数据，并加快对药品应用的评估。优质资格不会改变产品审批的标准，也不能保证任何此类指定或资格将导致快速审查或批准。

孤儿指定和排他性

与在美国一样，我们可以在申请上市授权之前，在欧盟申请将一种产品指定为治疗特定适应症的孤儿药物。EMA的孤儿药物产品委员会(COMP)授予孤儿药物称号，以促进产品的开发，这些产品旨在诊断、预防或治疗影响欧盟共同体每10,000人中不超过5人的危及生命或慢性衰弱的疾病，并且尚未授权对其进行令人满意的诊断、预防或治疗方法(否则该产品将对受影响的人产生重大好处)。此外，对于用于诊断、预防或治疗危及生命、严重虚弱或严重和慢性疾病的产品，如果没有激励措施，该药物在欧盟的销售不太可能足以证明开发该医药产品的必要投资是合理的，则可被指定为该产品。孤儿药物指定使一方有权获得财政奖励，如降低费用或免除费用，并在药品获得批准后授予10年的市场排他性。如果不再符合孤儿药物指定标准，包括证明产品的利润足够高而不足以证明维持市场排他性是合理的，则这一期限可缩短至六年。如果孤儿药物指定已被批准，申请人将获得MAA费用减免，但如果在提交上市授权时该指定仍在等待中，则不会，而且赞助商必须向EMA提交一份年度报告，总结该药物的开发状况。孤儿药物的指定不会在监管审查和批准过程中传递任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。

新的化学实体排他性

在欧盟，新的化学实体，或NCE，有时被称为新的活性物质，在该产品在欧盟的第一个MA后，有资格获得八年的数据独家经营权，并有另外两年的市场独占权。如果授予这种数据排他性，欧盟的监管机构在八年内不能参考创新者的数据来评估仿制药(缩写)申请，之后可以提交仿制药营销授权，创新者的数据可以参考，但在两年内不能获得批准。如果在这十年的前八年中，营销授权持有者获得了一种或多种新的治疗适应症的授权，那么整个十年的期限将延长到最多十一年，而在授权之前的科学评估中，这些适应症被认为与现有的疗法相比可以带来显著的临床益处。产品可能不会被授予数据独占权，因为不能保证产品会被欧盟监管机构视为包括NCE。即使一种化合物被认为是NCE，而且MA申请者能够获得规定的数据独占期，如果另一家公司能够完成完整的MAA，并拥有自己的药物测试、临床前研究和临床试验的完整数据库，并获得其产品的MA，则该公司也可以销售该药物的版本。

审批后要求

根据监管批准制造或分销的药品须受监管当局普遍和持续的监管，其中包括与批准后临床试验和研究的正式承诺、制造、记录保存、定期报告、产品抽样和分销、营销、标签、广告和促销以及报告产品不良反应有关的要求。批准后，对批准的产品的大多数更改，如增加新的适应症或其他标签声明，都要经过监管机构的事先审查和批准。

药品制造商定期接受监管机构和国家或州机构的突击检查，以确保其遵守GMP和其他要求。对制造工艺的更改受到严格的监管，根据更改的重要性，可能需要事先获得监管部门的批准才能实施。法规还要求对任何偏离GMP的情况进行调查和纠正，并对我们和我们可能决定使用的任何第三方制造商提出报告和文件要求。因此，制造商必须继续在生产和质量控制方面花费时间、金钱和精力，以保持符合GMP和其他方面的法规遵从性。

药品承保范围、定价和报销

在美国和其他国家的市场，我们获得监管部门批准进行商业销售的任何产品的销售将在一定程度上取决于承保范围和第三方付款人的报销。第三方付款人包括政府当局、管理医疗服务提供者、私人健康保险公司和其他组织。确定付款人是否将为药品提供保险的过程可以与设定付款人将为药品支付的偿还率的过程分开。第三方付款人可以将承保范围限制在批准的清单或处方表上的特定药物产品，其中可能不包括特定适应症的所有批准药物。此外，付款人决定为药品提供保险并不意味着将批准适当的偿还率。可能没有足够的第三方报销来使我们能够维持足够的价格水平，以实现我们在产品开发方面的投资的适当回报。

在欧盟，各国政府通过其定价和报销规则以及对国家医疗体系的控制来影响药品的价格，这些体系为患者支付的大部分药品成本提供资金。一些司法管辖区实行正面清单和负面清单制度，在这种制度下，产品只有在政府同意报销价格后才能销售。其他成员国允许公司确定自己的药品价格，但监测和控制公司利润，包括基于数量的安排、上限和参考定价机制。此外，在一些国家，来自低价市场的跨境进口对一国国内的定价施加了商业压力。

其他医疗保健、隐私和网络安全法律和合规性要求

我们受到各种法律的约束，这些法律针对的是医疗保健行业的欺诈和滥用，以及个人信息的隐私和保护，包括健康信息。这些法律可能会影响我们拟议的销售、营销和教育计划等。可能影响我们运作能力的法律包括：

附加法规

美国《反海外腐败法》或《反海外腐败法》禁止公司和个人从事某些活动，以获取或保留业务，或影响以官方身份工作的人。向任何外国政府官员、政府工作人员、政党或政治候选人支付、提出支付或授权支付任何有价值的东西，以试图获得或保留业务或以其他方式影响以官方身份工作的人，都是非法的。在其他国家，如英国或欧盟成员国，也存在类似的法律，限制向公共和私人当事人支付不正当款项。许多国家都有法律禁止在各自的国家内进行这类支付。除了这些反腐败法律外，我们还受到进出口管制法律、关税、贸易壁垒、经济制裁以及对我们在某些外国市场运营能力的监管限制。

此外，联邦、州和外国政府机构已经通过、正在考虑或可能通过关于收集、使用、存储和披露个人身份信息或从消费者和个人那里获得的其他被视为机密的信息的法律和法规。

我们还受《职业安全与健康法》、《环境保护法》、《有毒物质控制法》、《资源保护和回收法》以及其他现有和潜在的联邦、州或地方法规的监管。这些法律和其他法律规范了我们对各种生物和化学物质的使用、处理和处置，这些物质和化学物质用于我们的业务，以及由我们的业务产生的废物。遵守这些要求可能会对我们的资本支出和运营结果产生重大影响。

顾客

我们的客户包括合作伙伴、药品批发商和零售药店分销商。截至2023年12月31日止年度，我们总收入的一半以上来自我们的合作伙伴KKC。

人力资本

一般信息

截至2023年12月31日，我们共有1，276名员工，其中876名从事研发工作，400名从事销售、总务和行政工作。此外，1，089名员工位于美国，包括我们在加利福尼亚州诺瓦托、加利福尼亚州布里斯班、马萨诸塞州剑桥和马萨诸塞州沃本的工厂，187名员工在我们的国际分支机构工作。截至2023年12月31日止年度，大部分新聘雇员均为支持及扩展我们的临床及临床前产品线、甘精胰岛素的内部制造能力，以及我们的商业化活动，包括商业、临床开发及营运、研究、制造以及一般及行政职能。我们相信我们与员工的关系总体上是良好的。我们没有遇到任何重大的就业相关问题或因劳资纠纷而中断服务，也不是任何集体谈判协议的一方。

我们预计将于二零二四年继续策略性地增加员工，专注于扩大与维护和运营我们的基因治疗生产设施有关的内部生产能力，增加临床和临床前研发以及商业化活动的专业知识和带宽，并扩大我们与全球推出我们批准的产品有关的地理覆盖范围。我们不断评估我们的业务需求和机会，并平衡内部专业知识和能力与外包专业知识和能力。目前，我们将大量临床试验工作外包给临床研究机构，并将某些药物生产外包给合同制造商。

员工安全和员工福祉

我们维持以消除工作场所事故、风险及危害为前提的安全文化。我们的健康和安全管理系统包括多个要素，例如纳入全球环境、健康、安全和可持续发展（EHSS）标准、特定场地的标准操作程序、事故和安全观察报告、危害识别和风险评估、工作安全分析、人体工程学评估和工业卫生评估。我们为员工采取了灵活的混合工作安排，允许部分员工在一周的某些日子远程工作。我们为员工提供健康服务，以支持他们的身心健康，包括我们的“关爱U”计划，这是一项全球报销计划，每年为员工提供高达1，200美元（以当地货币计算）的健康和健身活动。

员工留任和敬业度

生物技术行业是一个竞争极其激烈的劳动力市场，我们相信我们公司的成功取决于我们吸引、发展和留住关键人才的能力。我们通过各种培训和发展计划投资于员工的成长和发展，以建立和加强员工的领导力和专业技能，包括新领导者的领导力发展计划，六西格玛认证以及指导计划。我们亦设有人才管理框架及程序，包括定期进行的活动，如绩效管理、继任及员工队伍规划，以支持雇员的成长及发展，并提供学习机会。我们通过外部专业高管教练网络提供按需职业辅导服务。我们鼓励所有员工制定个人发展计划，以确定学习和成长的重点领域。

为定期评估及改善员工留任率及敬业度，我们约每18个月进行一次敬业度调查，期间会进行“脉搏”调查，并与董事会、全体员工会议及个别职能部门讨论调查结果。我们采取行动解决就业问题，并定期跟进，与员工分享我们正在做的事情。

多样性、公平性、包容性和归属感

我们致力营造健康、包容的环境，同时培养归属感文化，让所有员工享有平等机会。我们努力创造一个环境，让我们工作，服务和参与的每个人都感到受到重视，尊重和授权。

截至2023年12月31日，我们董事会的八名成员中，三名董事为女性，三名董事自认为种族或族裔多元化，一名董事自认为LGBTQ+。截至2023年12月31日，女性占我们全球员工总数的56%，并占我们副总裁或以上级别领导职位的44%。截至2023年12月31日，46%的美国员工自我报告为种族或民族多元化。我们已在敬业度调查中加入问题，以衡量员工对我们共融文化的看法，并将有关共融及多元化的调查结果纳入我们的企业目标。我们的业务部门持续审查与招聘、晋升和留用相关的多元化数据，以促进包容性和平等就业机会。

我们还建立了一个多元化，公平，包容和归属，或DEIB行动小组，由整个公司的员工代表组成。2023年，我们举办了非现场DEIB工作坊和务虚会，让我们的DEIB行动小组成员和员工资源小组（ERG）的领导人聚集在一起。这些会议旨在支持团队建设，培养我们的领导技能，批判性地评估和增强我们的多年DEIB企业路线图，调整我们的努力，并执行路线图的行动项目。在我们努力促进多样性和包容性的过程中，我们还建立或支持了几个内部ERG，包括UltraProud、LatinX、UltraAPAC、UltraMosaic和Empower X Women in Biotech。

福利和补偿

我们致力于营造一个能激励员工的工作环境，包括提供全面的福利计划，以支持员工的医疗保健、家庭和财务需求。我们所有的全职员工都有资格获得现金奖金和股权奖励，以及其他福利，包括综合健康保险，人寿和残疾保险，401（k）匹配，带薪志愿服务，健康计划和学费报销。我们将薪酬与市场数据以及员工的经验、职能和表现挂钩。我们的薪酬结构包括基于绩效的要素，旨在表彰和奖励卓越的绩效。我们定期检讨薪酬政策及惯例，以识别及解决任何差异或不公平的情况。

一般信息

我们的互联网网址是Www.ultugenyx.com。我们网站的任何部分，或任何其他可能被引用的网站，都不会以引用的方式纳入本年度报告。

建议您与我们不时提交给美国证券交易委员会或美国证券交易委员会的其他报告和文件一起阅读本年度报告。特别是，请阅读我们的最终委托书、我们的Form 10-K年度报告、我们的Form 10-Q季度报告以及我们可能不时提交的任何Form 8-K当前报告。美国证券交易委员会在其网站上维护电子申报人(包括Ultragenyx)的信息Www.sec.gov。我们在以电子方式向美国证券交易委员会提交或向美国证券交易委员会提供这些材料后，在合理可行的范围内尽快在我们的互联网网站上免费提供我们的年度报告(Form 10-K)、季度报告(Form 10-Q)、当前的Form 8-K报告以及对这些报告的修正。

第1A项。风险基金演员

投资我们的普通股涉及很高的风险。在决定投资我们的普通股之前，您应该仔细考虑以下重大风险，以及本年度报告中的所有其他信息，包括我们的财务报表和附注。下面描述的风险和不确定性并不是我们面临的唯一风险和不确定性。我们目前不知道或我们目前认为不太重要的额外风险和不确定性也可能损害我们的业务运营。如果下列任何风险实际发生，我们的经营业绩、财务状况和流动性可能会受到实质性的不利影响。因此，我们普通股的交易价格可能会下降，你可能会损失部分或全部投资。我们公司的业务、财务状况和经营结果可能会受到许多因素的影响，无论是目前已知的还是未知的，包括但不限于以下描述的因素，其中任何一个或多个因素都可能直接或间接地导致我们的实际财务状况和经营结果与过去或预期的未来、财务状况和经营结果大不相同。这些因素中的任何一个，全部或部分都可能对我们的业务、前景、财务状况、经营业绩和股票价格产生重大和不利的影响。

由于以下因素以及其他影响我们财务状况和经营业绩的因素，过去的财务业绩不应被视为未来业绩的可靠指标，投资者不应利用历史趋势来预测未来的业绩或趋势。

风险因素摘要

与我们的财务状况和资本要求有关的风险

我们有运营亏损的历史，并预计在可预见的未来我们将继续蒙受亏损。

我们是一家有运营亏损历史的生物制药公司，预计在可预见的未来将继续出现运营亏损。生物制药产品开发是一项投机性很强的工作，涉及很大程度的风险。我们投入了几乎所有的财务资源来确定、获取和开发我们的产品和候选产品，包括进行临床研究、开发制造流程、生产用于临床研究的候选产品，以及为这些业务提供销售、一般和行政支持。我们未来的净亏损数额将部分取决于非重复性事件、我们商业化努力的成功程度以及我们未来支出的比率。我们预计我们的费用将大幅增加，如果我们：

我们产生的净亏损可能在每个季度和每年都有很大的波动，因此，对我们的运营结果进行逐期比较可能不是我们未来业绩的良好指示。

我们在从产品销售中创造收入方面的经验有限。

我们从产品销售中获得可观收入的能力取决于我们单独或与战略协作合作伙伴成功地将我们的产品商业化，以及完成我们的候选产品的开发并获得商业化所需的监管和营销批准的能力。我们能否从产品销售(包括指定患者的销售)中获得可观的未来收入，在很大程度上取决于我们在许多领域的成功，包括但不限于：

如果我们可解决的罕见疾病患者的数量没有我们估计的那么多，监管部门批准的适应症比我们预期的要窄，或者由于竞争、医生选择、治疗指南或任何其他原因而缩小了合理接受治疗的人群，我们可能无法从我们的产品销售中获得大量收入，即使它们获得了监管部门的批准。

我们可能需要筹集更多的资金来资助我们的活动。这样的额外融资可能不会以可接受的条件提供，如果有的话。如果在需要时不能获得必要的资金，可能会迫使我们推迟、限制或终止我们的产品开发努力或其他活动。

截至2023年12月31日，我们的可用现金、现金等价物和可出售债务证券为7.771亿美元。我们预计，我们将需要额外的资金来继续将我们的产品商业化，并为我们所有的候选产品开发并获得监管部门的批准，并将其商业化。此外，由于许多我们目前未知的因素，我们的运营计划可能会发生变化，我们可能需要比计划更早地寻求额外资金。我们未来的拨款需求将视乎多项因素而定，包括但不限于：

任何额外的筹款活动都可能分散我们管理层的注意力，从而影响我们开发候选产品和将产品商业化的能力。此外，我们无法保证未来的融资将以足够的金额或我们可以接受的条款提供，如果有的话，特别是考虑到目前的宏观经济状况，包括整体经济放缓和潜在的衰退环境。任何融资的条款都可能对我们股东的持股或权利产生不利影响，我们发行额外证券（无论是股权还是债务）或此类发行的可能性可能导致我们股票的市场价格下跌。出售额外的股权或可转换证券将稀释我们所有的股东。如果我们产生债务，则可能导致固定付款义务增加，并且我们可能需要同意某些限制性契约，例如对我们产生额外债务的能力的限制，对我们收购，出售或许可知识产权的能力的限制，以及可能对我们开展业务的能力产生不利影响的其他运营限制。我们过去曾寻求并可能在未来通过出售未来特许权使用费来寻求资金，类似于我们与Royalty Pharma和OMERS的交易，或通过合作伙伴关系、战略联盟和许可或其他安排，如我们与Daiichi Sankyo Co.的交易，有限公司，或Daiichi Sankyo，并且我们可能被要求放弃对我们的一些技术或候选产品、未来收入流、研究计划和其他候选产品的权利，或以其他方式同意对我们不利的条款，其中任何一项都可能对我们的业务、经营业绩和前景产生重大不利影响。即使我们相信我们有足够的资金用于我们目前或未来的运营计划，如果市场条件有利或如果我们有特定的战略考虑，我们可能会寻求额外的资本。

此外，由于市场状况，我们可能无法使用部分现有现金、现金等价物和投资。如果银行或金融机构在未来进入破产管理或破产，类似于2023年3月硅谷银行发生的情况，或者如果人们担心他们可能会这样做，以应对影响银行系统和金融市场的金融状况，我们获取现有现金的能力，现金等价物和投资可能受到威胁，我们的投资价值可能大幅受损。

如果我们无法使用现有的现金、现金等价物和投资，和/或无法及时获得资金，或根本无法获得资金，我们可能需要大幅削减、延迟或停止一项或多项研发计划，或我们产品和任何已批准候选产品的商业化，或无法扩大我们的业务或以其他方式利用我们的商业机会，这可能会对我们的业务、财务状况和经营业绩产生重大影响。

与我们的候选产品的发现和开发相关的风险

临床药物开发涉及一个漫长、复杂和昂贵的过程，结果不确定，可能会出现重大延误，早期研究的结果可能无法预测未来的研究结果。

在获得监管部门批准销售我们的候选产品之前，我们必须进行广泛的临床研究，以证明候选产品在人体上的安全性和有效性。临床测试昂贵、复杂、耗时，而且结果不确定。我们不能保证任何临床研究将按计划进行或如期完成，如果有的话。我们在招募临床现场调查员和临床工作人员进行研究时也遇到了困难，而且可能会继续遇到这样的困难。此外，一项或多项临床研究在测试的任何阶段都可能失败，我们未来的临床研究可能不会成功。在早期临床研究中显示出有希望的结果的候选产品可能仍然会遭受重大挫折，或者在随后的临床研究中失败。到目前为止在临床研究中产生的安全性或有效性结果并不能确保以后的临床研究将显示类似的结果。此外，我们已经报告并预计将继续报告我们临床试验的初步或中期数据。我们临床试验的初步或中期数据可能会随着患者登记的继续和/或更多患者数据的出现而发生实质性变化。这些数据可能显示出临床受益的初步证据，但随着对患者的持续评估和更多患者数据的获得，存在任何治疗效果对患者不再持久和/或随着时间的推移而减少或完全停止的风险。因此，在获得最终数据之前，应慎重考虑初步或中期数据。研究人员赞助的研究或同情使用研究的结果可能不会在公司赞助的研究中得到证实，或者可能会对我们项目的前景产生负面影响。此外，鉴于我们寻求治疗的罕见疾病的性质，我们经常设计新定义的终点在我们的研究中进行测试，这可能导致在解释研究结果时的主观性，并可能导致监管机构不同意我们终点的有效性或我们对临床数据的解读，从而推迟或拒绝批准。考虑到我们研究中患者的病情和他们罕见疾病的性质，我们也被要求或已经选择以开放标签的基础进行某些研究。我们过去有过，将来也可能选择在研究期间的多个时间点审查临时临床数据，这可能会给研究结果带来偏差，并可能导致拒绝批准。

在生物制药行业，药物和生物制品通过临床研究的失败率很高，尽管通过了非临床研究和初步临床研究，但临床研究后期阶段的候选产品可能无法显示出预期的安全性和有效性。尽管在早期的研究中取得了令人振奋的结果，但由于缺乏疗效或不良安全性，生物制药行业的一些公司在高级临床研究中遭受了重大挫折。

可能妨碍成功或及时完成临床开发的情况包括但不限于：

任何无法成功完成非临床和临床开发的情况都可能导致我们的额外成本，或者对我们的创收能力产生负面影响。此外，如果我们对我们的候选产品进行制造或配方更改，我们可能需要进行额外的毒理学、可比性或其他研究，以将我们的修改后的候选产品与早期版本联系起来。临床研究延迟还可能缩短我们的产品具有商业排他性的任何期限，并可能允许我们的竞争对手在我们之前将产品推向市场，这可能会对我们获得孤儿排他性和成功将我们的候选产品商业化的能力产生负面影响，并可能损害我们的业务和运营结果。

如果我们没有在我们宣布和预期的时间框架内实现我们的预期发展目标，我们产品的商业化可能会推迟，我们管理层的可信度可能会受到不利影响，因此我们的股票价格可能会下跌。

出于计划的目的，我们估计各种科学、临床、法规和其他产品开发目标的完成时间，我们有时将其称为里程碑。这些里程碑可能包括科学研究和临床试验的开始或完成、患者给药的时间、临床试验数据的时间、类型或清晰度、监管文件的提交或接受，以及此类监管文件的可能批准。我们定期公布其中一些里程碑的预期时间。所有这些里程碑都基于各种假设，但这些里程碑的实际时间可能与我们的估计大不相同。如果我们没有达到这些公开宣布的里程碑，我们产品的商业化可能会推迟，我们管理层的信誉可能会受到不利影响，因此我们的股票价格可能会下跌。

我们可能会发现，由于各种因素，包括患有我们的候选产品正在研究的疾病的患者数量有限，以及其他不可预见的事件，我们很难识别和招募患者参加我们的临床研究。招募患者的困难可能会推迟或阻止我们的候选产品的临床研究。

确定患者并使其有资格参与我们候选产品的临床研究对我们的成功至关重要。我们临床研究的时间在一定程度上取决于我们招募患者参与测试我们候选产品的速度，如果我们在登记时遇到困难，我们可能会遇到临床研究的延迟。

我们计划评估当前候选产品的每一种情况都是一种罕见的遗传病。因此，可以用于临床研究的患者池有限。例如，我们估计全世界约有6000名患者患有GSDIa，DTX401正在研究中，如果他们对AAV病毒载体具有免疫力，这些患者可能都无法治疗。

除了这些疾病的罕见之外，我们的临床研究的资格标准将进一步限制可用的研究参与者的池，因为我们将要求患者具有我们可以测量的特定特征，或者确保他们的疾病足够严重或不太严重而不能将他们纳入研究。寻找和诊断患者的过程既昂贵又耗时，特别是因为我们正在研究的罕见疾病通常被低估了。我们也可能无法识别、招募和招募足够数量的合适患者来完成我们的临床研究，这是因为潜在患者的人口统计标准、被研究产品候选的感知风险和好处、潜在患者临床研究地点的邻近和可用性以及医生的患者转介做法。竞争疗法和临床研究的可用性和有效性也可能对注册产生不利影响。如果患者出于任何原因(如与药物相关的副作用)不愿参与我们的研究，我们招募患者、进行研究和获得监管机构批准的潜在产品的时间表和成功可能会被推迟或损害，我们候选产品的商业前景将受到损害，我们从这些候选产品中创造产品销售的能力可能会被推迟或阻止。延迟完成我们的临床研究将增加我们的成本，减缓我们的候选产品开发和审批过程，并危及我们开始产品销售和创造收入的能力。

FDA和类似外国机构的监管审批过程漫长、耗时，而且本质上是不可预测的。即使我们在临床前和临床研究中取得了积极的结果，如果我们最终无法及时获得监管部门对我们的候选产品的批准，我们的业务也将受到严重损害。

我们未来的成功取决于我们能否成功地将我们的产品商业化，并开发、获得监管批准，然后成功地将一种或多种候选产品商业化。在获得FDA或类似外国监管机构的监管批准之前，我们不得销售或推广我们的任何候选产品。我们只获得了我们开发的三种产品的监管批准，我们现有的候选产品或我们未来可能寻求开发的任何候选产品都可能无法获得监管批准。此外，由于监管机构的临床试验要求以及这些监管机构用于确定候选产品的安全性和有效性的标准根据候选产品的类型、复杂性、新颖性和预期用途以及市场而存在很大差异，因此新候选产品（例如我们的基因治疗候选产品）的监管批准过程，可能比其他候选产品更昂贵，需要更长的时间，从而导致更少的产品批准。到目前为止，很少有基因治疗产品在美国或欧洲获得监管批准。对基因治疗产品开发的监管框架和监督已经发展，并可能在未来继续发展。在FDA内部，生物制品评估和研究中心（CBER）负责管理基因治疗产品。在CBER内，基因治疗和相关产品的审查由细胞、组织和基因治疗办公室统一进行，FDA还成立了细胞、组织和基因治疗咨询委员会，为CBER的审查提供咨询。CBER与美国国立卫生研究院（NIH）密切合作。FDA和NIH已经发布了关于基因治疗方案的开发和提交的指南。例如，2020年1月，FDA发布了最终指南，规定了基因疗法的开发、审查和批准框架。最终指南涉及用于治疗特定疾病类别（包括罕见疾病）的基因疗法的开发，以及与基因疗法相关的生产和长期随访问题等。与此同时，FDA发布了指南，描述了FDA确定两种基因治疗产品是否相同或不同的方法，以评估孤儿药的排他性。在欧洲药品管理局（EMA）内部，特殊规则适用于基因治疗和相关产品，因为它们被认为是先进的治疗药品（ATMP）。根据ATMP法规，先进治疗委员会（CAT）负责与人用药品委员会（CHMP）共同评估ATMP。CHMP和CAT还负责提供ATMP的指南。这些指南提供了EMA在开发和评价ATMP时将考虑的因素的额外指南，其中包括表征ATMP所需的临床前研究。应在MAA中提交的生产和控制信息;以及监测患者和评价ATMP的长期疗效和潜在不良反应所需的批准后措施。虽然这些准则不具有法律约束力，但遵守这些准则通常是获得和保持候选产品批准的必要条件。除了强制性风险管理计划（RMP）外，ATMP的上市许可持有人必须建立并维护一个系统，以确保每个产品及其起始和原材料，包括与其可能含有的细胞或组织接触的所有物质，可以通过采购、制造、包装、储存、运输、并交付给使用该产品的相关医疗机构。

为了获得美国和其他司法管辖区的监管批准，我们必须遵守我们候选产品的安全性、有效性、化学、制造和控制、临床研究(包括良好的临床实践)、商业销售、定价和分销方面的众多和不同的要求，如上文“项目1.企业-政府监管”中所述。即使我们成功地在一个司法管辖区获得批准，我们也不能确保我们将在任何其他司法管辖区获得批准。此外，在候选产品的临床开发过程中，批准政策、法规、监管机构对研究设计和/或终点的立场，或获得批准所需的临床数据的类型和数量可能会发生变化，这可能会导致批准的延迟或不批准申请的决定。在审批过程中与监管机构的沟通也是不可预测的；在审批过程的早期进行良好的沟通并不能确保获得批准，而在早期进行的不利的沟通并不保证会拒绝批准。我们候选产品的申请可能无法获得监管部门的批准，或可能因许多原因而推迟获得监管部门的批准，包括但不限于以下原因：

此外，我们正在评估的疾病状态通常没有明确的监管路径供批准和/或没有经过验证的结果衡量标准。在这种情况下，我们与监管机构密切合作，定义审批路径，并可能不得不将结果衡量标准作为我们发展计划的一部分。此外，我们针对的许多疾病状态本质上是高度异质性的，这可能会影响我们确定潜在疗法的治疗益处的能力。

这一漫长而不确定的审批过程，以及临床和非临床研究的不可预测性，可能导致我们无法获得监管部门对我们的任何候选产品的上市批准，或推迟监管部门的批准。

对于我们的候选产品，如果获得批准，快速通道、突破疗法、优先审查或再生医学高级疗法(RMAT)、FDA的指定或EMA对优先药物计划(Prime)的访问可能不会导致更快的开发或监管审查或批准过程，也不会增加我们的候选产品获得上市批准的可能性。

如“项目1.企业-政府监管”所述，如果临床试验结果支持，我们为我们的候选产品寻求快速通道、突破性治疗指定、RMAT指定、主要方案访问或优先审查指定。被指定为快速通道产品、突破疗法、RMAT、Prime或优先审查产品由相关监管机构自行决定。因此，即使我们认为我们的候选产品之一符合指定为快速通道产品、突破疗法、RMAT、Prime或优先审查产品的标准，该机构也可能不同意，并决定不进行此类指定。与根据常规监管程序考虑批准的药物相比，收到候选产品的此类指定也可能不会导致更快的开发过程、审查或批准，也不能保证该产品最终将获得监管当局的批准。此外，对于快速通道产品和突破性疗法，FDA可能会在以后决定这些产品不再符合快速通道产品、RMAT或突破性疗法的资格条件，或者对于优先审查产品，决定不缩短FDA审查或批准的时间。此外，关于EMA的Prime指定，Prime资格不会改变产品审批的标准，也不能保证任何此类指定或资格将导致快速审查或批准。

FDA罕见儿科疾病优先审查凭证计划或PRV凭证计划将优先审查凭证或PRV授予符合特定标准的罕见儿科产品应用的赞助商。根据该计划，获得一种罕见儿科疾病产品的批准(由适用的法规确定)的公司可能有资格获得PRV，该PRV可以赎回，以获得对不同产品的后续营销申请的优先审查。PRV也可以由该公司出售给第三方。我们在2018年根据PRV代金券计划收到了与Mepsevii和Crysvita批准相关的PRV，随后将这两个PRV以每辆PRV的平均金额1.053亿美元出售给第三方。目前的PRV代金券计划定于日落，以便FDA只有在2024年9月30日之前收到FDA对候选产品的罕见儿科疾病指定时，才能授予PRV产品申请，FDA将在2026年9月30日之后停止授予PRV。目前的PRV代金券计划的延长还有待国会的批准，目前还不确定该计划是否会延长。如果我们的合格候选产品在当前审批截止日期后获得FDA批准，我们将没有资格为我们的候选产品获得额外的PRV，因此，我们将无法将这些PRV用于我们的另一个计划的优先审查或销售此类PRV，而这种销售可能会产生可观的收益。

我们的候选产品可能会导致不良的副作用或具有其他可能延迟或阻止其监管批准、限制已批准标签的商业形象或导致上市批准后的重大负面后果(如果有)的特性。

我们的候选产品引起的不良副作用可能会导致我们或监管机构中断、推迟或停止临床研究或进一步开发，并可能导致更严格的标签、FDA或其他类似外国机构的监管批准延迟或拒绝，或风险评估和缓解战略(REMS)计划，其中可能包括概述此类副作用风险的药物指南，以分发给患者、受限分发、医疗保健提供者的沟通计划，和/或确保安全使用的其他要素。我们的候选产品正在开发中，安全状况尚未建立。此外，由于第一阶段和/或第二阶段临床试验的目标之一是确定可以安全地提供给研究参与者的最高剂量的治疗，因此在某些研究中，由于改变了给药方案，已经发生了包括严重不良反应在内的不良副作用，并可能在未来的研究中发生。我们的研究或研究人员赞助的试验结果可能会揭示这些或其他副作用的严重程度和流行程度，这是不可接受的。在这种情况下，我们的研究可能被暂停或终止，FDA或类似的外国监管机构可以命令我们停止任何或所有目标适应症的进一步开发，或拒绝或撤回对我们的候选产品的批准。

此外，尽管我们之前或将来对我们的候选产品进行了监管批准，但如果我们或其他人后来发现此类产品造成的不良副作用，可能会导致许多潜在的重大负面后果，包括但不限于：

这些事件中的任何一个都可能阻止我们实现或保持对特定候选产品的市场接受度，如果批准的话。

涉及基因治疗候选产品的临床试验中的严重不良事件可能会损害公众对我们候选产品的安全性的看法，增加政府监管，并对我们为候选产品获得监管批准或开展业务的能力产生不利影响。

基因治疗仍然是一项新技术。公众的认知可能会受到基因疗法不安全的说法的影响，基因疗法可能无法获得公众或医学界的接受。例如，使用AAV8载体(尽管剂量比我们的基因治疗候选产品中使用的剂量高得多)和其他载体的某些基因治疗试验导致了几个广为人知的不良事件，包括白血病和死亡病例。癌症或死亡的风险仍然是基因治疗的一个问题，我们不能向您保证，在我们计划或未来的任何临床研究中都不会发生这种情况。此外，由于遗传物质或用于携带遗传物质的产品的其他成分的持续生物活性，接触基因治疗产品后存在延迟不良事件的潜在风险。在我们的临床试验或其他涉及基因治疗产品，尤其是AAV基因治疗产品的临床试验中发生的严重不良事件，例如基于与我们候选产品相同的衣壳血清型的候选基因，或者在使用竞争对手的产品时发生的严重不良事件，即使最终不能归因于相关候选产品，以及由此产生的宣传，可能会导致政府监管增加，公众对我们候选基因治疗产品的看法不利，在测试或批准我们的候选基因治疗产品方面可能会出现监管延误，对获得批准的候选基因治疗产品的标签要求更严格，对任何此类候选基因治疗产品的需求减少。

基因治疗和候选的mRNA、DNA和siRNA产品是新颖、复杂、昂贵和难以制造的。我们可能会遇到制造问题，导致这些程序的开发和商业化延迟，或者以其他方式损害我们的业务。

用于生产我们的基因治疗、信使核糖核酸、DNA和siRNA候选产品的制造工艺新颖、复杂，尚未经过商业使用验证。几个因素可能导致生产中断，包括设备故障、内部信息技术系统故障、监管检查、设施污染、原材料短缺或污染、自然灾害、地缘政治不稳定、公用事业服务中断、人为错误或供应商运营中断。此外，鉴于cGMP基因治疗、mrna、dna和sirna制造是一个新兴行业，有少数cmo具有制造我们的候选基因治疗产品所需的经验，我们可能会

很难找到或维护与这些CMO的关系，也很难聘请内部制造专家，因此，我们的产能可能会受到限制。

我们的基因治疗、mRNA、DNA和siRNA产品候选需要比大多数小分子药物所需的处理步骤更复杂的步骤。此外，与小分子不同，生物候选产品如基因治疗、信使核糖核酸、DNA和siRNA的物理和化学性质通常不能完全表征。因此，对候选成品的分析可能不足以确保候选产品在批次之间是一致的，或者将以预期的方式执行。因此，我们采用多个步骤来控制制造过程，以确保该过程可重复运行，并严格和一致地按照该过程生产候选产品。制造过程的问题，即使是与正常过程的微小偏差，都可能导致产品缺陷或制造失败，从而导致批量故障、不符合法规要求、产品召回、产品责任索赔或库存不足。我们可能会遇到问题，无法获得足够数量和质量的临床级材料，满足FDA、EMA或其他适用的标准或规范，并具有一致和可接受的生产产量和成本。

此外，FDA、EMA和其他外国监管机构可能会要求我们在任何时候提交任何批次的任何获批产品的样品以及显示适用检测结果的方案。在某些情况下，FDA、EMA或其他外国监管机构可能会要求我们在该机构授权放行之前不得分销批次。生产过程中的轻微偏差，包括影响质量属性和稳定性的偏差，可能导致产品发生不可接受的变化，从而导致批次失效或产品召回。批次故障或产品召回可能导致我们推迟产品发布或临床试验，这可能会给我们带来高昂的成本，并损害我们的业务、财务状况、经营业绩和前景。

即使我们的候选产品获得了监管部门的批准，我们的产品仍然受到监管部门的审查。

我们的产品和未来获得批准的任何候选产品仍须遵守持续的法规要求，包括制造、标签、包装、储存、分销、广告、促销、抽样、记录保存、进行上市后研究以及提交安全性、有效性和其他上市后信息，包括美国的联邦和州要求以及类似的外国监管机构的要求，如上文第1项.企业-政府监管中所述。

制造商和制造商的设施必须遵守广泛的FDA和类似的外国监管机构的要求，包括确保质量控制和制造程序符合良好生产规范或GMP法规。因此，我们和我们的合同制造商需要接受持续的审查和检查，以评估是否符合GMP，以及是否遵守在任何NDA、BLA、MAA或其他司法管辖区的类似批准申请中做出的承诺。虽然我们不参与我们的合同制造商的日常运营，但我们最终负责确保我们的产品按照GMP法规生产。监管机构可随时审核或检查涉及制备我们产品、候选产品或相关质量体系的生产设施是否符合适用于正在进行的活动的法规。由于用于生产我们的产品和候选产品的工艺的复杂性，我们或我们的任何合作者或合同制造商可能无法以具有成本效益的方式遵守GMP法规，并且可能无法最初或继续通过联邦，国家或国际监管检查。如果我们、我们的合作者（如KKC或Regeneron）或我们的任何第三方制造商未能保持监管合规性，FDA或其他适用的监管机构可以实施监管制裁，包括警告或无标题信函、罚款、意外合规费用、暂时或永久暂停临床研究或商业销售，召回或扣押产品，或暂时或永久关闭设施，或撤销产品批准，执法行动和刑事或民事起诉。如果一家获批制造商的供应因未能保持法规合规性而中断，则需要通过NDA或BLA补充或MAA变更或等效的外国监管备案对替代制造商进行认证，这可能导致产品供应延迟。如果商业生产依赖新的制造商、材料、检测方法或标准，监管机构也可能要求进行额外的研究。更换制造商、材料、测试方法或标准可能涉及大量成本，并可能导致我们预期的临床和商业时间表延迟。因此，我们和其他与我们合作的人需要继续花费时间，金钱和精力在所有合规领域，包括制造，生产和质量控制。

我们收到的候选产品的任何监管批准可能会受到产品可能上市的批准适应症或其他批准条件的限制，或包含潜在昂贵的上市后测试要求，包括4期临床研究，以及监测候选产品的安全性和有效性的监督。我们也可能被要求进行上市后临床研究，以验证我们产品在一般或特定患者亚群中的安全性和有效性。如果通过加速批准或有条件上市许可途径获得原始上市许可，我们将被要求进行成功的上市后临床研究，以确认我们产品的临床获益。不成功的上市后研究或未能完成此类研究可能导致撤回上市许可。我们将被要求向FDA和类似的外国监管机构报告某些不良事件和生产问题（如有）。已批准的NDA、BLA、MAA或其他类似申请的持有人必须提交新的或补充申请，并获得对已批准产品、产品标签或制造工艺的某些变更的批准。

如果我们未能遵守适用的监管要求，或产品存在安全或有效性问题，监管机构或执法机构可能会：

政府对涉嫌违法的任何调查都可能需要我们花费大量的时间和资源来回应，并可能产生负面宣传。任何不遵守现行法规要求的行为都可能对我们的产品商业化和创收能力产生重大不利影响。如果实施监管制裁或撤销监管批准，我们公司的价值和我们的经营业绩将受到不利影响。

针对我们的产品责任诉讼可能导致我们承担重大责任，并可能限制我们批准的产品或候选产品的商业化。

我们面临着与在人体临床试验中测试我们批准的产品和候选产品有关的固有产品责任风险，以及与我们当前和未来产品的商业化有关的风险。如果我们不能成功地为自己辩护，声称我们的任何经批准的产品或候选产品造成了伤害，我们可能会招致重大责任。不能保证我们的产品责任保险根据我们目前或计划中的临床计划将是足够的，该保险提供的总金额为1,500万美元。我们可能无法以合理的费用或足够的金额保持保险范围，以保护我们免受因责任而造成的损失，或者损失可能超过我们所投保的保险金额。对我们提出的产品责任索赔或一系列索赔可能会导致我们的股票价格下跌，如果判断超出了我们的保险范围，可能会对我们的运营和业务结果产生不利影响。此外，无论是非曲直或最终结果如何，产品责任索赔可能会导致我们的商业声誉受损、临床研究参与者退出、相关诉讼造成的成本、管理层对我们主要业务的注意力分散、监管机构发起调查、患者或其他索赔人获得巨额金钱奖励、无法将我们的候选产品商业化，以及如果获准用于商业销售，对我们候选产品的需求减少。

如果我们无法识别、采购和开发有效的生物标志物，或者我们的合作者无法成功开发和商业化候选产品的伴随诊断，或者在此过程中出现重大延误，我们可能无法实现候选产品的全部商业潜力。

我们正在开发伴随诊断测试，以确定我们某些候选产品的正确患者，并监测对治疗的反应。在某些情况下，可能需要开发诊断测试作为伴随诊断，并获得监管批准，以便将一些候选产品商业化。我们目前使用并希望继续使用生物标志物来识别我们某些候选产品的合适患者。我们将来可能还需要开发预测性生物标志物。我们无法保证任何当前或未来的潜在生物标志物实际上将被证明具有预测性，可以可靠地测量，或被FDA或其他监管机构接受为疗效指标。此外，我们的成功可能部分取决于伴随诊断的开发和商业化。我们还希望FDA会要求开发

以及监管机构批准伴随诊断测定作为批准我们的基因治疗候选产品的条件。迄今为止，在开发和商业化这些类型的伴随诊断方面，整个行业的成功有限。伴随诊断的开发和制造是复杂的，并且具有必要的专业知识和能力的制造商有限。即使我们能够成功开发配套诊断，我们也可能无法以与我们的候选产品一起使用所需的成本或数量或时间表来制造配套诊断。为了取得成功，我们需要应对一些科学、技术和后勤方面的挑战。我们目前正在与第三方合作开发伴随诊断;然而，我们在诊断的开发和商业化方面经验不足，最终可能无法成功开发和商业化适当的诊断，以配合我们获得上市批准的任何候选产品。我们依靠第三方来实现我们的生物分析测定、伴随诊断及其关键试剂的自动化、表征和验证。

配套诊断作为医疗设备受到FDA和美国以外类似监管机构的监管，在商业化之前需要监管部门的批准或批准。在美国，伴随诊断通过FDA的510(K)上市前通知或上市前批准或PMA流程获得批准或批准。开发期间市场审批政策的更改、附加法规或法规的更改或对每个提交的510(K)售前通知、PMA或美国以外司法管辖区的同等申请类型的监管审查的更改，都可能导致申请的审批、审批或拒绝的延迟。鉴于我们在开发和商业化诊断方面的有限经验，我们预计将部分或全部依赖第三方进行配套诊断设计和商业化。我们和我们的合作者在开发和获得配套诊断的批准或许可方面可能会遇到困难，包括与选择性/特异性、分析验证、重复性或临床验证有关的问题。我们或我们的合作者在开发或获得监管机构对配套诊断的批准方面的任何延误或失败，都可能推迟或阻止我们的候选产品获得批准。

与我们对第三方的依赖有关的风险

我们依赖第三方进行我们的非临床和临床研究，并为我们执行其他任务。如果这些第三方不能成功地履行其合同职责、在预期的最后期限前完成或遵守监管要求，我们可能会面临质量不佳和声誉受损的风险，我们可能无法获得监管部门对我们的候选产品的批准或无法将其商业化，我们的业务可能会受到严重损害。

我们一直依赖并计划继续依赖第三方，包括CRO、协作合作伙伴和独立调查人员来分析、收集、监控和管理我们正在进行的非临床和临床项目的数据。我们依赖第三方执行我们的非临床和临床研究，以及对完成的成本和努力的估计，我们只控制他们活动的某些方面。我们和我们的CRO以及其他供应商和合作伙伴必须遵守GMP、GCP和GLP，这些都是由FDA、欧洲经济区成员国的主管当局以及类似的外国监管机构对我们所有正在开发的产品执行的法规和指导方针。监管机构通过定期检查研究赞助商、主要调查人员、研究地点和其他承包商来执行这些规定。如果我们或我们的任何CRO或其他供应商和合作伙伴，包括进行临床研究的地点，未能遵守适用的法规，在我们的非临床和临床研究中产生的数据可能被认为是不可靠的，FDA、EMA或类似的外国监管机构可能会拒绝批准和/或要求我们在批准我们的营销申请之前进行额外的非临床和临床研究，这将推迟批准过程。我们不能保证，在特定监管机构检查后，该监管机构将确定我们的任何临床研究符合GCP规定，或非临床研究符合GLP规定。此外，我们的临床研究必须使用GMP法规下生产的产品进行。如果监管机构确定我们未能遵守GLP、GMP或GCP法规，他们可能会拒绝批准我们的候选产品和/或可能要求我们重复临床或非临床研究，这将推迟监管审批过程。

我们的CRO和其他供应商和合作伙伴不是我们的员工，我们无法控制他们是否为我们正在进行的非临床和临床项目投入足够的时间和资源，除非根据我们与此类第三方的协议，我们可以获得有限的补救措施。如果我们的供应商和合作伙伴未能成功履行其合同职责或义务或未能在预期的最后期限内完成，如果他们需要更换，或者如果他们获得的数据的质量或准确性因未能遵守我们的方案、法规要求或其他原因而受到影响，我们的临床研究可能会被延长、延迟或终止，我们可能无法获得监管部门对我们的候选产品的批准或成功将其商业化。由于工作范围的变化或其他原因，CRO和其他供应商和合作伙伴产生的费用也高于预期。因此，我们候选产品的商业前景可能会受到损害，我们的成本可能会增加，我们创造收入的能力可能会被推迟。

如果我们与这些第三方的任何关系终止，我们可能无法与其他供应商达成安排或以商业上合理的条款这样做。更换或增加更多供应商涉及额外成本，并且需要管理时间和重点。此外，当新供应商开始工作时，也有一个自然的过渡期。因此，可能会出现延迟，这可能会对我们满足期望的临床开发时间表的能力产生实质性影响。我们努力管理与供应商和合作伙伴的关系，但不能保证我们将来不会遇到类似的挑战或延误，也不能保证这些延误或挑战不会对我们的业务、财务状况和业务前景产生实质性的不利影响。

我们还在其他方面依赖第三方，包括努力支持患者诊断和识别患者，帮助我们的财务和法律部门，并为我们的业务提供其他资源。使用这些第三方可能会使我们面临质量不佳、错过预期截止日期以及不遵守适用法律的风险，所有这些都可能导致我们的声誉受损，并对我们的业务产生负面影响。

我们依赖KKC为所有主要市场提供Crysvita的临床和商业供应，以及在某些主要市场开发和商业化Crysvita，而KKC未能在这些市场提供充足的Crysvita或将Crysvita商业化，可能会对我们的业务和运营业绩造成重大不利影响。

根据我们与KKC的协议，KKC拥有将Crysvita在欧洲以及在某些特定时间在美国、加拿大和土耳其商业化的唯一权利，但须保留某些权利。我们与KKC的伙伴关系可能不会成功，我们可能无法实现这种伙伴关系的预期好处，原因包括但不限于以下几个重要因素：

由于我们目前缺乏在临床或商业规模上生产我们所有产品和候选产品的资源和全部能力，我们依赖第三方来生产我们的产品和候选产品。虽然我们监督合同制造商，但我们不能控制合同制造合作伙伴的制造过程，并且在很大程度上依赖于合同制造合作伙伴遵守法规要求。见“-即使我们的候选产品获得了监管机构的批准，我们的产品也仍然受到监管机构的审查。以上风险因素。此外，我们依赖于我们的制造商

从第三方供应商处采购生产我们的产品和候选产品所需的材料。我们用于生产我们的药物、安慰剂或活性对照的原材料供应商数量有限，可能需要寻找替代供应商，以防止或减轻生产我们的产品和用于临床研究的候选产品所需材料生产的可能中断，如果获得批准，最终将用于商业销售。我们对制造商收购这些原材料的过程或时间也没有任何控制。如果产品或原材料部件不符合我们的质量控制标准或供应商的质量控制标准，我们也可能遇到产品供应中断的情况。

此外，生产我们的产品和候选产品的制造商可能没有在商业层面生产我们的产品和候选产品的经验，并且可能无法以支持有利可图的商业化所需的成本、质量、数量、地点和时间生产我们的产品和候选产品。我们尚未确保我们所有候选产品的商业批量的制造能力，可能无法与制造商谈判具有约束力的协议，以支持我们以商业合理的条款进行商业化活动。即使我们的第三方产品制造商开发了可接受的制造流程，以合规和及时的方式提供必要数量的我们的产品和候选产品，我们为这些第三方制造的产品和候选产品的供应成本可能会很高，并可能限制我们的盈利能力。例如，KKC是我们商业批量Crysvita的唯一供应商。Crysvita在拉丁美洲的商业销售向我们提供的供应价格，以及该产品在美国和加拿大的商业销售的转移价格，在2022年12月31日之前为净销售额的35%，此后为30%，这高于专注于罕见疾病的公司的典型销售成本。

我们的产品和候选产品的制造过程是复杂的、严格监管的，并受到几个风险的影响，包括但不限于下列风险。

任何影响我们产品和候选产品制造运营的不利发展都可能导致发货延迟、库存短缺、批次故障、撤回或召回，或我们的产品和候选产品供应的其他中断。由于它们的开发阶段、小批量需求以及批量生产运行的频率较低，我们为我们的产品和候选产品携带的安全库存数量有限。我们已经，也可能在未来被要求对不符合规格的产品和候选产品进行库存注销，并产生其他费用和费用，进行昂贵的补救努力，或寻求更昂贵的制造替代方案。

我们产品的药物物质和药品以及我们的大部分候选产品目前都是从单一来源的供应商那里获得的。失去这些供应商，或他们无法向我们供应必要的药物或药品，可能会对我们的业务造成实质性的不利影响。

我们的产品和候选产品的大部分原料药和制剂均来自单一来源。如果任何单一来源供应商违反与我们的协议，或因我们涉嫌违约而终止协议，或无法或不愿履行其供应义务，则在确定合格的替代供应商之前，我们将无法生产和分销产品或候选产品，这可能会严重损害我们将此类产品商业化的能力或延迟此类候选产品的开发。例如，Crysvita和Evkeeza的原料药和制剂分别由KKC根据许可和合作协议生产，Regeneron根据供应协议生产。Mepsevii的原料药和制剂目前由Rentschler根据商业供应和服务协议、随附采购订单和其他协议生产。Dojolvi的药用级原料药由IOI Oleo根据供应协议生产，Dojolvi的制剂由Haupt Pharma AG根据主服务协议制备。单一来源供应商也用于我们的基因治疗项目。Haupt Pharma于2023年底关闭了生产Dojolvi药品的德国Wolfrathshausen工厂。因此，我们正在进行资格审查并向替代供应商进行转让活动。我们无法保证Dojolvi制剂或我们任何其他原料药和制剂的合格替代来源（如有）以及与此类来源建立关系不会导致我们产品商业化或候选产品开发的重大费用、供应中断或延迟。此外，我们可能无法以商业上合理的条款或根本无法与替代供应商达成供应安排。任何新协议的条款也可能比我们与现有供应商的条款更优惠或更昂贵。我们的产品商业化或候选产品开发的延迟，或不得不与不同的第三方签订新协议，其条款不如我们与现有供应商的条款优惠，可能会对我们的业务产生重大不利影响。

分销商和专业药房的行为可能会影响我们销售或营销产品的盈利能力。这些分销商和专业药房的购买或分销模式的波动可能会对我们的收入、财务状况或经营业绩产生不利影响。

我们依赖商业分销商和专业药房进行相当一部分的产品销售，这些销售集中在少数分销商和专业药房。任何一方的财务失败都可能对我们的收入、财务状况或经营业绩产生不利影响。我们的收入、财务状况或经营业绩也可能受到该等分销商和专业药房的购买或分销模式波动的影响。这些波动可能由季节性、定价、批发商库存目标或其他因素引起。

与我们的产品和候选产品商业化相关的风险

如果我们的产品和候选产品的市场机会比我们认为的要小，我们的收入可能会受到不利影响，我们的业务可能会受到影响。由于我们的产品和候选产品的目标患者人群很小，可寻址的患者人群可能更小，我们必须能够成功识别患者并获得重要的市场份额，以实现盈利和增长。

我们专注于治疗罕见和极端遗传性疾病的研究和产品开发。鉴于患有我们目标疾病的患者数量很少，我们继续成功地识别出患有这些罕见和极端遗传性疾病的患者，这对我们的增长和盈利能力至关重要。我们目前的一些产品或临床计划可能也最适合患有更严重疾病的患者。例如，虽然成人占XLH患者的大多数，但他们通常患有不太严重的疾病，这可能会降低Crysvita在成人人口中的渗透率，而不是儿童人口。考虑到我们针对的疾病的总体罕见程度，很难预测更严重的形式或可能最适合我们的产品和候选产品解决的其他患者亚群的流行程度，这可能会进一步将可寻址的患者群体限制在一小部分。我们对患有这些疾病的人数的预测，以及有可能从我们的产品和候选产品的治疗中受益的这些疾病患者子集，都是基于我们的信念和估计。这些估计来自各种来源，包括科学文献、诊所调查、患者基础或市场研究，可能被证明是不正确的。此外，新的研究可能会改变这些疾病的估计发病率或流行率。患者数量可能会比预期的要少。识别我们寻求治疗的疾病的患者的努力还处于早期阶段，我们无法准确预测可能获得治疗的患者数量。此外，我们每种产品和候选产品的潜在可寻址患者群体可能有限，或者可能无法接受我们的产品和候选产品的治疗，新患者可能变得越来越难以识别或接触到。此外，即使我们的产品和候选产品获得了相当大的市场份额，因为潜在的目标人群非常少，我们可能永远不会盈利或保持盈利，也不会产生足够的收入增长来维持我们的业务。

我们面临着激烈的竞争和快速的技术变革，我们的竞争对手可能会开发出与我们类似、更先进或更有效的疗法，这可能会对我们的财务状况和我们成功将候选产品商业化的能力产生不利影响。

生物技术和制药行业竞争激烈，并受到快速和重大技术变革的影响。我们目前意识到各种现有的治疗方法可能会与我们的产品和候选产品竞争。见上文“项目1.商业竞争”。

我们在美国和国际上都有竞争对手，包括大型跨国制药公司、专业制药公司、生物技术公司、初创公司、学术研究机构、政府机构以及公共和私人研究机构。我们的许多竞争对手拥有更多的财务、技术和其他资源，例如更多的研发人员和经验丰富的营销和制造组织。生物技术和制药行业的更多合并和收购往往会导致更多的资源集中在我们的竞争对手身上。因此，这些公司获得监管批准的速度可能比我们更快，在销售和营销他们的产品方面也可能更有效。规模较小或处于早期阶段的公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型老牌公司的合作安排。由于技术的商业适用性的进步和投资这些行业的资本的增加，竞争可能会进一步加剧。我们的竞争对手可能会在独家基础上成功地开发、收购或许可比我们可能开发的任何候选产品更有效或成本更低的产品，或者比我们更早实现专利保护、监管批准、产品商业化和市场渗透。此外，我们的竞争对手开发的技术可能会使我们的潜在产品和候选产品不经济或过时，我们可能无法成功地针对竞争对手营销我们的产品和候选产品。

我们可能无法有效地管理我们组织的扩张，包括建立一个综合的商业组织。如果我们无法扩大现有的商业基础设施，或与第三方签订协议，根据需要营销和销售我们的产品和候选产品，我们可能无法增加收入。

我们预计需要更多的管理、运营、营销、财务、法律和其他资源来支持我们的开发和商业化计划和战略。为了成功地将我们的产品以及我们的开发计划可能产生的任何其他产品或我们从第三方获得或许可的任何其他产品商业化，我们正在扩大我们在欧洲、拉丁美洲和亚太地区的商业基础设施。这一基础设施由拥有技术专长的办公室团队和现场团队组成，随着我们开发计划产生的其他产品的潜在批准日期的临近，这一基础设施将得到扩大。我们的管理层可能需要将过多的注意力从我们的日常活动中转移出来，并投入大量时间来管理这些增长活动。我们可能无法有效地管理我们的业务扩张，这可能会导致我们的基础设施薄弱、运营错误、失去商业机会、员工流失以及剩余员工的生产率下降。我们的预期增长可能需要大量的资本支出，并可能从其他项目中转移财务资源，例如开发更多的候选产品。如果我们的管理层不能有效地管理我们的增长，我们的费用可能会比预期的增长更多，我们创造和/或增长收入的能力可能会降低，我们可能无法实施我们的业务战略。我们未来的财务业绩以及我们将候选产品商业化并有效竞争的能力，在一定程度上将取决于我们有效管理未来任何增长的能力。

作为一家公司，我们最近销售和营销我们的产品的经验有限，只有我们的一些员工在受雇于其他公司时有过推广其他类似产品的经验。随着我们商业化产品的数量和范围的增加，我们可能会在销售过程和战略中遇到额外的复杂性，并可能在分配足够的资源用于某些产品的销售和营销方面遇到困难。此外，随着我们推出更多产品或对我们产品的需求发生变化，我们对所需现场部队规模的初步估计可能会大大高于或低于有效地将我们的候选产品商业化所需的现场部队规模。因此，我们可能需要雇佣更大的团队来充分支持我们的产品和候选产品的商业化，否则我们可能会在努力优化商务人员招聘的过程中产生额外的成本。对于某些地理市场，我们可能会与其他实体合作，以利用他们在当地的营销和分销能力，但我们可能无法以优惠的条款达成此类协议，如果有的话。如果我们未来的合作伙伴没有投入足够的资源将我们未来的产品商业化(如果有的话)，并且我们无法自行开发必要的营销能力，我们将无法产生足够的产品销售来维持我们的业务。我们面临着来自目前拥有广泛且资金雄厚的营销和销售业务的公司的竞争。如果没有庞大的内部团队或第三方的支持来履行关键的商业职能，我们可能无法成功地与这些更成熟的公司竞争。

我们在美国和加拿大推广Crysvita的独家权利过渡回了KKC，而Crysvita在这些地区的成功取决于KKC商业化努力的有效性。

根据我们与KKC的合作和许可协议的条款，或合作协议，我们有权在指定的一段时间内在美国和加拿大或利润分享地区推广Crysvita，KKC将越来越多地参与产品的推广，直到2023年4月的过渡日期。在过渡日期，Crysvita在利润分享地区的商业化责任过渡到KKC，KKC承担了该产品在该地区的商业化责任。在过渡日期之后，Crysvita在利润分享领域的商业成功取决于KKC的努力和资源分配，而KKC并不受我们的控制。KKC未能在美国成功营销和销售Crysvita可能会对我们的财务业绩产生不利影响。

任何当前或未来产品的商业成功将取决于医生、患者、第三方付款人和医学界其他人对市场的接受程度。

即使获得了FDA和类似的外国监管机构的必要批准，我们当前和未来产品的商业成功在一定程度上也将取决于医学界、患者和付款人是否接受我们当前和未来的产品在医疗上有用、成本效益高和安全。我们向市场推出的任何产品都可能无法获得医生、患者、付款人和医学界其他人的市场接受。市场对我们目前和未来任何产品的接受程度将取决于许多因素，包括：

即使潜在产品在非临床和临床研究中显示出良好的疗效和安全性，但在上市之前，该产品的市场接受度无法完全确定。我们努力教育医疗界和支付者了解候选产品的好处，这需要大量资源，而且可能永远不会成功。如果我们目前和未来的产品未能获得医生、患者、付款人和医疗界其他人士的足够认可，我们将无法产生足够的收入来实现或保持盈利。

新批准产品的保险范围和报销情况不确定。未能为新产品或现有产品获得或保持足够的覆盖范围和报销可能会限制我们营销这些产品的能力，并降低我们产生收入的能力。

我们的目标患者人群很小，因此，我们的产品和候选产品（如果获得批准）的定价、覆盖范围和报销必须足以支持我们的商业基础设施。我们的每位患者价格必须足以收回我们的开发和制造成本，并有可能实现盈利。我们预计，如果基因治疗产品获得监管机构的批准，单次给药的成本（例如我们正在开发的产品）将是可观的。因此，政府和私人支付者的覆盖和报销的可用性和充分性对于大多数患者负担得起昂贵的治疗（假设获得批准）是至关重要的。我们的产品和候选产品的销售（如果获得批准）将在很大程度上取决于国内外的健康维护、管理式医疗、药房福利和类似医疗保健管理组织支付的费用，或政府机构、私人医疗保险公司和其他付款人报销的费用。如果覆盖范围和报销不可用，仅限于有限的水平，或不能及时提供，我们可能无法成功地商业化我们的产品和候选产品，如果批准。例如，某些拉丁美洲国家和土耳其的经济状况恶化和政治不稳定继续导致我们在获得产品报销批准方面出现重大延误，从而影响了我们在这些地区的产品商业化时间表。即使提供保险，批准的报销金额可能不足以让我们建立或维持足以维持我们整体企业的定价。此外，我们不知道报销率，直到我们准备好销售产品，我们实际上谈判的利率。

新批准产品的保险范围和报销存在重大不确定性。在美国，医疗保险和医疗补助服务中心，或CMS，美国卫生和人类服务部的一个机构，决定一种新药是否以及在多大程度上将在医疗保险下得到承保和报销。私人支付者往往在很大程度上遵循CMS制定的保险报销政策。很难预测CMS或私人付款人将决定如何报销我们的产品，特别是我们的基因治疗产品候选人，因为基因治疗产品的既定实践和先例有限。

在美国以外，国际运营通常受到广泛的政府价格控制和其他市场监管，我们相信，欧洲、加拿大和其他国家对成本控制举措的日益重视将给我们产品和候选产品的定价和使用带来压力。在许多国家，作为国家卫生系统的一部分，医疗产品的价格受到不同的价格控制机制的制约。其他国家允许公司自行定价医药产品，但监督和控制公司利润。额外的外国价格管制或定价法规的其他变化可能会限制我们能够向我们的候选产品收取的费用。因此，在美国以外的市场，与美国相比，我们产品的报销可能会减少，可能不足以产生商业上合理的收入和利润。在每个国家完成谈判进程的时间都非常不确定，在美国以外的一些国家，我们预计谈判进程将超过几个月。即使可以通过谈判达成价格，随着时间的推移，各国也经常要求或要求降低价格和其他让步，包括有追溯性的“追回”降价。此外，欧盟成员国定期对药品实施新的或额外的成本控制措施，如批量折扣、成本上限、追回和在预期治疗期的一段时间内提供免费产品。例如，在法国，我们根据当前法规、我们在批准Dojolvi时对定价的估计以及其他因素来估计Dojolvi的回收储量。然而，如果定价被批准的水平低于预期，或者如果监管框架有进一步的变化，我们可能需要偿还高于追回准备金的金额，并逆转之前记录的收入。

此外，美国和海外的政府和第三方付款人加大力度限制或降低医疗成本，可能会导致这些组织限制新产品的承保范围和报销水平，因此，它们可能无法为我们的产品和候选产品支付或提供足够的付款。我们预计，由于管理型医疗保健的趋势、医疗保健组织日益增长的影响力、额外的立法变化(包括2022年通胀削减法案的影响)以及民选官员的声明，我们的任何产品和候选产品的销售都将面临定价压力。例如，已经讨论了将美国药品价格与其他国家的成本挂钩的建议，美国几个州已经立法要求制药公司披露其成本，以证明其产品的价格是合理的。药品定价预计仍将是现任总统政府和国会的重点。医疗费用总体上的下行压力，特别是处方药、外科手术和其他治疗方面的下行压力变得非常大。因此，对新产品的进入设置了越来越高的壁垒。

与我们的知识产权有关的风险

如果我们无法获得和维护我们的产品、候选产品或任何未来候选产品的有效专利权，我们可能无法在我们的市场上有效竞争。

我们依靠专利、商业秘密保护和保密协议的组合来保护与我们的技术、我们的产品和我们的候选产品相关的知识产权。我们的成功在很大程度上取决于我们和我们的许可方在美国和其他国家/地区就我们的专有技术、我们的产品和我们的候选产品获得和维护专利和其他知识产权保护的能力。

我们试图通过在美国和海外提交与我们的新技术、产品和候选产品相关的专利申请来保护我们的专有地位，这些技术、产品和候选产品对我们的业务非常重要。这一过程既昂贵又耗时，我们可能无法以合理的成本或及时提交和起诉所有必要或可取的专利申请。我们也有可能在获得专利保护为时已晚之前，无法确定我们的研发成果中可申请专利的方面。

生物技术和制药公司的专利地位通常是高度不确定的，涉及复杂的法律和事实问题，其法律原则仍未确定。我们拥有的或许可中的专利申请可能无法产生已颁发的专利，其权利要求涵盖我们在美国或其他国家/地区的产品或候选产品。不能保证与我们的专利和专利申请相关的所有潜在先前技术都已找到，这可能会阻止专利从未决的专利申请中颁发，或为第三方质疑已颁发专利的有效性提供依据。第三方可以质疑任何已颁发专利的有效性、可执行性或范围，这可能会导致此类专利被缩小、发现不可强制执行或无效。此外，即使我们拥有或许可的专利和专利申请没有受到挑战，它们也可能不能充分保护我们的知识产权，为我们的产品或候选产品提供排他性，或阻止其他人围绕我们的声明进行设计。这些结果中的任何一种都可能削弱我们阻止来自第三方竞争的能力。

我们独立或与我们的许可方一起提交了多项专利申请，涵盖我们产品或候选产品的各个方面。我们不能保证将颁发哪些专利(如果有的话)，任何此类专利的广度，或任何已颁发的专利是否将被发现无效、不可执行或将受到第三方的威胁。对这些专利的任何成功反对都可能损害我们产品的独家地位，或剥夺我们成功将任何获得批准的候选产品商业化所必需的权利。此外，如果我们在监管审批方面遇到拖延，我们可以在专利保护下销售候选产品的时间段可能会缩短。

我们目前的专利或应用包括使用方法和某些物质成分，并不能在所有地区为我们的产品和候选产品提供完整的专利保护。例如，在拉丁美洲，我们有权将这种产品商业化，但没有颁发涵盖Crysvita物质组成的专利。因此，竞争对手可以开发相同的抗体或类似的抗体，以及其他针对FGF23的方法，在拉丁美洲潜在的商业化，取决于授予我们的任何知识产权或监管排他性。如果我们不能获得并保持我们产品或候选产品的有效专利权，我们可能无法有效竞争，我们的业务和运营结果将受到损害。

我们可能没有足够的专利条款来有效保护我们的产品和业务。

专利的寿命是有限的。在美国，专利的自然失效时间通常是自其最早的非临时申请日期起20年。尽管可能会有各种延期，但专利的有效期及其提供的保护是有限的。即使我们的产品或候选产品获得了专利，一旦产品的专利有效期到期，我们可能会面临来自仿制药或生物相似药物的竞争。

根据美国《哈奇-瓦克斯曼法案》和欧洲补充保护证书的专利期限延长可能无法延长我们的产品和候选产品的专利专有期，我们不能保证将获得任何此类专利期限延长，以及如果获得，延长多久。此外，如果我们未能在适用的最后期限内提出申请、未能在相关专利到期前提出申请或未能满足适用的要求，我们可能得不到延期。此外，延期的长度可能比我们要求的要短。如果我们没有足够的专利条款或监管排他性来保护我们的产品，我们的业务和运营结果可能会受到不利影响。

专利法和规则的变化可能会增加围绕我们专利申请的起诉以及我们已发布专利的执行或保护的不确定性和成本。

美国和其他国家专利法或专利法解释的变化可能会降低我们专利的价值或缩小我们专利保护的范围。外国法律可能不会像美国法律那样保护我们的权利。科学文献中发表的发现往往落后于实际发现，美国和其他司法管辖区的专利申请通常在申请后18个月才公布，或者在某些情况下根本不公布。因此，我们不能确定我们或我们的许可人是第一个在我们拥有和许可中的专利或未决申请中要求保护该发明的人，或者我们或我们的许可人是第一个为此类发明申请专利保护的人。

2011年，《莱希-史密斯美国发明法》或《莱希-史密斯法案》签署成为法律，并对美国专利申请的起诉和挑战美国专利的程序进行了重大改革。由于法律的演变性质以及与法院系统审查和解释有关的漫长时间表，这些变化的影响仍然不清楚。然而，Leahy-Smith法案及其实施可能会增加围绕我们专利申请的起诉以及我们已发布专利的执行或保护的不确定性和成本，所有这些都可能对我们的业务和财务状况产生重大不利影响。

在美国以外，某些司法管辖区的专利法发生了变化，可能会削弱我们在这些地区获得、维护或执行专利的能力。例如，欧洲新的单一专利制度和统一专利法院(“UPC”)可能会给我们针对欧洲竞争对手保护和执行我们的专利权的能力带来不确定性。2012年，作为欧洲专利包(“欧盟专利包”)的一部分，通过了法规，目的是为涉及欧洲专利的诉讼提供一个单一的泛欧洲统一专利制度和一个新的UPC。欧盟专利一揽子计划于2023年6月开始实施。根据UPC，所有欧洲专利，包括在批准欧洲专利包之前发布的专利，默认情况下将自动归入UPC的管辖范围。UPC将为我们的竞争对手提供一个新的论坛，在这个论坛上寻求集中撤销我们的欧洲专利，并允许竞争对手获得泛欧洲禁令的可能性。我们将需要几年时间才能了解UPC将承认的专利权的范围和将提供的专利补救措施的力度。根据欧盟专利套餐，我们将有权在法院存在的前七年选择将我们的专利退出UPC，但这样做可能会阻止我们实现新的统一法院的好处。

如果我们不能对我们的产品、候选产品或任何未来的候选产品保持有效的专有权，我们可能无法在我们的市场上有效地竞争。

除了专利提供的保护外，我们还依靠商业秘密保护和保密协议来保护不可申请专利或我们选择不申请专利的专有技术、难以实施专利的方法以及我们产品的任何其他元素，或涉及专利未涵盖的专有技术、信息或技术的产品候选发现和开发过程。然而，商业秘密可能很难保护。与我们的员工、顾问、科学顾问、承包商和其他第三方签订的保密协议可能不足以保护我们的专有技术和流程，这些协议可能不足以保护我们的专有技术和流程，从而增加了此类商业秘密可能被我们的竞争对手知道或无意中被纳入其他公司技术的风险。

我们场所的实体安全以及我们信息技术系统的实体和电子安全可能不会保护我们的数据和商业秘密的完整性和保密性。这些个人、组织和系统、协议或安全措施可能被违反，而我们可能没有足够的补救措施来应对任何违规行为。此外，我们的商业秘密可能会被竞争对手知晓或独立发现。

我们与我们的员工和顾问签订的转让协议将他们的发明转让给我们，以及我们与我们的员工、顾问、顾问和任何能够访问我们专有技术、信息或技术的第三方签订的保密协议可能没有得到适当的执行，我们不能保证我们的商业秘密和其他机密专有信息不会被泄露，或者我们的竞争对手不会以其他方式获得我们的商业秘密或独立开发基本上相同的信息和技术。挪用或未经授权披露我们的商业秘密可能会损害我们的竞争地位，并可能对我们的业务产生实质性的不利影响。此外，如果为维护我们的商业秘密而采取的步骤被认为是不充分的，我们可能没有足够的追索权来对抗第三方挪用商业秘密。

侵犯知识产权的索赔可能会阻碍或推迟我们的开发和商业化努力。

我们的商业成功在一定程度上取决于我们避免侵犯他人的专利和专有权利。在生物技术和制药业中，涉及专利和其他知识产权的诉讼和其他程序很多，包括专利侵权诉讼、干预、当事各方之间的审查、授权后审查、反对和向美国专利商标局和相应的外国专利局提起的复审程序。在我们开发候选产品的领域中，存在着许多由其他各方拥有的美国和外国颁发的专利和未决的专利申请。随着生物技术和制药行业的扩张和专利的颁发，我们的产品或候选产品可能会受到侵犯这些其他方专利权的指控的风险增加。

其他方可能会断言，我们未经授权使用了他们的专有技术。可能存在与使用或制造我们的产品或候选产品相关的专利或专利申请，这些专利或专利申请要求材料、配方、制造方法或治疗方法。我们只对我们的产品和我们的某些候选产品进行了自由操作分析，因此我们不知道是否有任何其他方的专利会损害我们将所有候选产品商业化的能力。我们也不能保证我们的任何分析都是完整和彻底的，也不能确保我们已经确定了美国和国外与我们的产品或候选产品商业化相关或必要的每一项专利和待定申请。由于专利申请可能需要多年的时间才能发布，因此可能存在当前正在处理的专利申请，这些申请可能会在以后导致与我们的产品或候选产品相关的已颁发专利。

我们知道由第三方拥有的某些美国和外国专利，法院可能会将其解释为与我们的一个或多个候选基因治疗产品、某些可能用于其制造或交付的方法或包含一个或多个候选基因治疗产品的某些配方有效和相关。关于我们的抗硬化素抗体候选产品setrusumab，我们知道涉及第三方OssiFi-Mab LLC(OMab)拥有的专利的诉讼，涉及将硬化素拮抗剂与抗吸收药物联合使用以促进骨生长、骨形成和/或骨密度的方法。具体地说，在美国，基于安进公司将抗硬化素抗体Evenity®商业化，用于治疗骨折风险高的绝经后女性的骨质疏松症，奥玛单抗对安进公司声称某些专利将于2027年或2028年到期；安进公司否认侵权，并声称奥玛单抗专利无效。在欧洲，omab获得了两项与主题相关的专利；第一项专利已被撤销，第二项专利已遭到安进、联合信贷银行和两家匿名方的反对。存在一个或多个第三方可能选择与我们进行诉讼以强制执行或以其他方式向我们主张其专利权的风险。即使我们认为此类主张没有法律依据，但有管辖权的法院可以裁定这些专利中的一项或多项是有效的、可强制执行的和受到侵犯的，在这种情况下，任何此类专利的所有者可能能够阻止我们将候选产品商业化的能力，除非我们根据适用的专利获得许可，或直到此类专利到期。然而，这样的许可可能不会以商业合理的条款或根本不存在。

对我们提出索赔的各方可能会获得禁令或其他公平救济，这可能会有效地阻止我们继续将我们的产品商业化，或阻止我们开发和商业化我们的一个或多个候选产品。对这些索赔的辩护，无论其是非曲直，都将涉及巨额诉讼费用，并将大量转移我们业务中的员工资源。如果针对我们的侵权索赔成功，我们可能必须支付大量损害赔偿，包括故意侵权的三倍损害赔偿金和律师费、支付特许权使用费、重新设计我们的侵权产品，或者从第三方获得一个或多个许可，这可能是不可能的，或者需要大量的时间和金钱支出。

我们可能无法通过收购和许可获得或维护对我们的候选产品的必要权利。

由于我们的程序可能需要使用由第三方持有的专有权，因此我们业务的增长可能在一定程度上取决于我们获取、授权或使用这些专有权的能力。我们可能无法从第三方获得我们认为对我们的候选产品来说是必要的任何成分、使用方法、工艺或其他第三方知识产权，或无法对其进行许可。第三方知识产权的许可和收购是一个竞争领域，一些更成熟的公司也在寻求我们可能认为有吸引力的第三方知识产权许可或收购战略。这些老牌公司可能比我们有竞争优势，因为它们的规模、现金资源以及更强的临床开发和商业化能力。此外，将我们视为竞争对手的公司可能不愿将权利转让或许可给我们。我们也可能无法以使我们的投资获得适当回报的条款许可或获得第三方知识产权。

我们有时与美国和外国学术机构合作，根据与这些机构达成的书面协议，加快我们的临床前研究或开发。通常，这些机构为我们提供了一个选项，以协商该机构因合作而获得的任何技术权利的许可。无论此类选项如何，我们都可能无法在指定的时间范围内或在我们可接受的条款下谈判许可证。如果我们无法做到这一点，该机构可能会将知识产权提供给其他方，可能会阻止我们继续执行我们的计划。

如果我们不能成功地获得所需的第三方知识产权或维护我们现有的知识产权，我们可能不得不放弃开发相应的方案。

我们可能会面临来自生物仿制药的竞争，这可能会对我们生物制品和候选产品的未来商业前景产生实质性的不利影响。

即使我们成功地获得监管部门的批准，比我们的竞争对手更快地将候选产品商业化，我们也可能在我们的生物制品(Crysvita、Mepsevii和Evkeeza)和我们的生物制品候选物方面面临来自生物仿制药的竞争。在美国，2009年的《生物制品价格竞争与创新法案》，或称BPCI法案，被纳入《平价医疗法案》，为那些被证明与FDA批准的生物制品“高度相似”或“可互换”的生物制品开辟了一条简短的审批途径。BPCI法案禁止FDA批准引用品牌生物制品的生物相似或可互换产品，直到参考产品获得许可后12年，但允许在参考产品首次获得许可四年后向FDA提交生物相似或可互换产品的申请。BPCI法案并不阻止另一家公司开发与创新产品高度相似的产品，生成自己的数据，并寻求批准。这项法律很复杂，FDA仍在解释和实施。此外，法院仍在评估和解释法律的各个方面。因此，其最终影响、实施和意义都存在不确定性。BPCI法的修改，或BPCI法的解释或实施的改变，可能会对我们生物制品和候选产品的未来商业前景产生重大不利影响。

在欧洲，欧盟委员会根据过去几年发布的一套关于生物相似批准的一般和特定产品类别的指导方针，批准了几种生物仿制药的营销授权。在欧洲，竞争对手可以参考支持批准创新生物产品的数据，但直到创新产品获得批准后10年才能进入市场。如果在这10年中的前8年，营销授权持有者获得批准，批准一种或多种新的治疗适应症，与现有疗法相比，带来显著的临床益处，则这10年的市场排他期将延长至11年。此外，公司可能会在其他国家开发生物仿制药，与我们的产品竞争。

如果竞争对手能够获得参照我们产品的生物仿制药的营销批准，我们的产品可能会受到此类生物仿制药的竞争，随之而来的是竞争压力和后果。

竞争对手可能会以仿制版的Dojolvi或我们的小分子候选产品进入市场，这可能会导致受影响产品的销售额大幅下降。

根据哈奇-瓦克斯曼法案，制药制造商可以提交一份简短的新药申请，或ANDA，寻求批准批准的创新者产品的仿制药。根据《哈奇-瓦克斯曼法案》，制造商还可以根据第505(B)(2)条提交一份NDA，其中提到了FDA对先前批准的药物的安全性和有效性的发现。505(B)(2)保密协议产品可以是原始创新者产品的新版本或改进版本。创新小分子药物可能符合特定的法规排他期(例如，新的化学实体为五年，需要进行新的临床研究的已批准药物的变更为三年，孤儿药物为七年)，这将使FDA无法批准(或在某些情况下，FDA提交和审查)ANDA或505(B)(2)NDA，这取决于FDA对创新药物的安全性和有效性的发现。除了监管排他性的好处外，创新者NDA持有者可能拥有声称该药物的有效成分、产品配方或批准用途的专利，这些专利将与该产品一起列在《橙皮书》中。如果有Orange Book中列出的专利，在专利到期之前寻求销售其产品的非专利申请人必须在ANDA或505(B)(2)中包括所谓的“第四段认证”，质疑列出的一项或多项专利的有效性或可执行性，或声称没有侵权。认证通知也必须发给创新者，如果创新者在收到通知后45天内提起诉讼，要求强制执行其专利，ANDA的批准将暂停30个月，或被法院延长或缩短。

因此，竞争对手可以为我们的小分子产品Dojolvi的仿制版本或引用Dojolvi的505(B)(2)NDA申请ANDA。对于橙皮书中为Dojolvi列出的专利，这些ANDA和505(B)(2)NDA将被要求包括关于每个列出的专利的证明，表明ANDA申请人是否打算挑战该专利。我们无法预测任何仿制药竞争对手将如何处理此类专利，我们是否会就任何此类专利提起诉讼，或任何此类诉讼的结果。

最近有一些监管和立法倡议旨在鼓励小分子药品的仿制药竞争。例如，2019年12月颁布了《创造和恢复平等获取同等样品法案》，该法案提供了一项立法定义的私人诉讼权利，根据该法案，符合条件的产品开发商可以对拒绝以商业合理的、基于市场的条款销售足够数量的品牌产品以支持此类合格产品开发商的营销申请的公司提起诉讼。我们的政策是评估对我们品牌产品样品的要求，并提供样品以回应善意的，创建来自合格第三方的符合法案的请求，包括仿制药制造商。我们已经收到了索取Dojolvi样品的请求，在适当的时候，我们已经根据Creates Act的要求将Dojolvi的样品出售给了符合条件的产品开发商。

对于我们开发或许可的产品和技术，我们可能无法获得或维护专有专利保护。此外，如果被授予并列在橙皮书中的任何专利通过第四段认证和随后的诉讼成功地受到挑战，受影响的产品可能更直接地面临仿制药竞争，其销售额可能会大幅下降。例如，如果竞争对手开发仿制版的Dojolvi并能够进入市场，我们的Dojolvi的销售额可能会大幅下降，这可能会对我们的财务业绩产生不利影响。

我们的一些产品和候选产品的专利保护和专利起诉依赖于第三方。

虽然我们通常寻求并获得完全起诉与我们的产品或候选产品相关的专利的权利，但有时与我们的产品或候选产品相关的专利可能由我们的许可人控制。我们与KKC和Regeneron的许可协议就是这种情况，他们主要负责分别涵盖Crysvita和Evkeeza的某些专利和专利申请的起诉。

此外，我们还授权了宾夕法尼亚大学拥有的与我们的DTX301、DTX401和/或UX701候选产品相关的各种专利和专利申请。其中一些专利和专利申请由ReGenX许可或再授权，然后再授权给我们。我们无权控制这些专利申请的起诉或这些专利的维护。此外，根据我们与ReGenX的协议，我们没有强制执行许可专利的优先权利，我们的强制执行权受到某些限制，这可能会对我们使用许可专利排除其他竞争产品商业化的能力产生不利影响。此外，ReGenX和宾夕法尼亚大学在决定是否强制执行和以何种方式强制执行此类专利方面可能与我们的利益不同。

如果KKC、Regeneron、宾夕法尼亚大学、ReGenX或我们未来的任何许可合作伙伴未能对我们的任何产品或候选产品的专利进行适当的起诉、维护和执行专利保护，我们开发和商业化这些产品或候选产品的能力可能会受到不利影响，我们可能无法阻止竞争对手制造、使用和销售竞争产品。此外，即使我们现在有权控制我们从第三方获得许可的专利和专利申请的专利起诉，我们仍然可能受到我们的许可人及其律师在我们控制专利起诉之前的行动或不作为的不利影响或损害。

如果我们未能履行我们在协议中的义务，我们根据这些协议从第三方许可知识产权和其他权利，或者我们与许可人的业务关系受到干扰，我们可能会失去对我们的业务非常重要的许可权。

我们是许多对我们的业务非常重要的知识产权许可协议的缔约方，并希望在未来签订更多的许可协议。我们现有的许可协议要求我们承担各种尽职调查、里程碑付款、版税和其他义务，我们预计未来的许可协议也将如此。如果我们未能履行这些协议下的义务，或者我们面临破产，我们可能被要求向许可方支付某些款项，我们可能会失去许可的排他性，或者许可方可能有权终止许可，在这种情况下，我们将无法开发或销售许可涵盖的产品。此外，与这些许可证相关的里程碑和其他付款将降低我们开发候选产品的利润。

在某些情况下，我们控制对许可技术产生的专利的起诉。如果我们违反了与此类起诉相关的任何义务，我们可能会向我们的许可合作伙伴承担重大责任。知识产权许可对我们的业务至关重要，涉及复杂的法律、商业和科学问题。根据许可协议，可能会发生关于知识产权的纠纷，包括但不限于：

如果有关我们许可的知识产权和其他权利的纠纷阻碍或削弱了我们以可接受的条款维持目前的许可安排的能力，我们可能无法成功开发受影响的候选产品并将其商业化。

我们可能卷入保护或强制执行我们的专利或许可人的专利的诉讼，或者受到挑战我们的专利或其他知识产权的发明权或所有权的索赔，这可能是昂贵、耗时的，并导致不利的结果。

竞争对手可能会侵犯我们的专利或我们许可方的专利。如果我们或我们的许可合作伙伴之一对第三方提起法律诉讼，以强制执行涵盖我们的产品或候选产品的专利，被告可以反诉覆盖我们的产品或候选产品的专利无效和/或不可强制执行。在美国的专利诉讼中，被告声称无效和/或不可执行的反诉司空见惯。质疑有效性的理由可能是据称未能满足几项法定要求中的任何一项，包括缺乏新颖性、明显或无法实施。不可执行性主张的理由可能是，与专利起诉有关的人在起诉期间向美国专利商标局隐瞒了相关信息，或做出了误导性声明。在法律上断言无效和不可执行之后的结果是不可预测的。

根据《Leahy-Smith Act》，由第三方挑起或由我们提起或由USPTO宣布或提起的干扰程序或派生程序可能是必要的，以确定与我们的专利或专利申请或我们许可人的发明有关的发明的优先权。不利的结果可能要求我们停止使用相关技术，或者试图从胜利方那里获得授权。如果胜利方不以商业上合理的条件向我们提供许可证，我们的业务可能会受到损害。此外，我们的专利的有效性可以通过新的授权后程序之一在美国专利商标局提出质疑(即各方之间的审查或拨款后审查)现在可根据《莱希-史密斯法案》获得。我们根据《莱希-史密斯法案》对诉讼、干预诉讼或拨款后诉讼的辩护可能会失败，即使成功，也可能导致巨额成本，并分散我们的管理层和其他员工的注意力。

我们未来可能还会受到前雇员、合作者或其他第三方作为发明人或共同发明人在我们的专利中拥有权益的索赔。此外，我们可能会因参与开发我们候选产品的顾问或其他人的义务冲突而产生所有权纠纷。诉讼可能是必要的，以对抗这些和其他挑战库存或所有权的索赔。如果我们不能成功地对此类诉讼或索赔进行抗辩，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权，如宝贵知识产权的独家所有权或使用权。

即使我们成功地对此类诉讼和索赔进行了辩护，此类诉讼也可能导致巨额成本，并分散我们的管理层和其他员工的注意力。由于与知识产权诉讼有关的大量披露要求，我们的一些机密信息可能会因在诉讼期间披露而被泄露。还可能公布听证会、动议或其他临时程序的结果，或与此类诉讼或索赔有关的事态发展。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生实质性的不利影响。

我们可能会受到以下指控的影响：我们的员工、顾问或独立承包商错误地使用或披露了第三方的机密信息，或者我们的员工错误地使用或披露了其前雇主据称的商业机密。

我们雇佣的某些人以前曾受雇于大学或其他生物技术或制药公司，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。我们审查我们的员工、顾问和独立承包商并防止他们在为我们工作时使用他人的专有信息或技术诀窍的努力可能不会成功，我们未来可能会受到员工、顾问或独立承包商错误使用或泄露第三方机密信息的索赔。如果我们未能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员，这可能会对我们的业务造成不利影响。即使我们成功地对此类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层和其他员工的注意力。

美国和其他司法管辖区专利法的变化可能会降低专利的整体价值，从而削弱我们保护产品的能力。

与其他生物技术和制药公司一样，我们的成功在很大程度上依赖于知识产权，特别是专利。在生物技术和制药行业获得和实施专利既涉及技术上的复杂性，也涉及法律上的复杂性。因此，获得和实施这样的专利既昂贵又耗时，而且本质上是不确定的。

近年来，美国最高法院对几起专利案件做出了裁决，在某些情况下，缩小了可用的专利保护范围。此外，最近有人提议修改美国法律，如果被采纳，可能会影响我们获得或保持对我们专有技术的专利保护的能力。根据美国法院、美国国会、美国专利商标局和其他国家相关立法机构未来的行动，管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，可能会削弱我们获得新专利的能力，缩短我们现有专利和未来可能获得的专利的有效期，或者损害我们的专利的有效性或可执行性，这些专利可能会针对我们的竞争对手或其他第三方而被断言。这些结果中的任何一个都可能对我们的业务产生实质性的不利影响。例如，关于专利期限调整(PTA)，联邦巡回法院最近在ReCellect，LLC，《联邦判例汇编》第4卷第81卷，第1216页(联邦CIR.2023)，对已获得PTA的专利进行明显类型的双重专利分析必须基于添加PTA后的专利到期日期，这可能会对我们拥有的或未授权的某些美国专利的有效性和/或期限产生负面影响。

我们可能无法在世界各地保护我们的知识产权。

在全球所有国家/地区对我们的产品或候选产品申请、起诉和保护专利的费用将高得令人望而却步，而且我们在美国以外的一些国家的知识产权可能没有美国的知识产权广泛。此外，一些外国国家的法律对知识产权的保护程度不如美国的联邦和州法律。此外，KKC和Regeneron等许可合作伙伴可能不会在我们可能获得商业权利的某些司法管辖区起诉专利，从而排除了以后在这些国家获得专利保护的可能性。因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家/地区实施我们的发明，或在美国或其他司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的产品。竞争对手可以在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发他们自己的产品，也可以向我们拥有专利保护的地区出口侵权产品，但执法力度没有美国那么强。这些产品可能与我们的产品竞争，我们的专利或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止他们竞争。

许多公司在外国司法管辖区保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。某些国家的法律制度，特别是某些发展中国家的法律制度，不赞成执行专利、商业秘密和其他知识产权保护，特别是与生物技术产品有关的保护，这可能使我们难以阻止侵犯我们的专利或以侵犯我们的专有权的方式营销竞争产品。在外国司法管辖区强制执行我们的专利权的诉讼，无论是否成功，都可能导致巨额成本，转移我们对业务其他方面的努力和注意力，可能使我们的专利面临被无效或狭隘解释的风险，可能使我们的专利申请面临无法发布的风险，并可能引发第三方对我们提出索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有的话)可能没有商业意义。因此，我们在世界各地执行我们的知识产权的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得显著的商业优势。

与我们的业务运营相关的风险

作为一家运营我们自己的制造设施的公司，我们的经验有限，可能会遇到意想不到的成本或挑战。

我们于2023年完成了位于马萨诸塞州贝德福德的基因治疗制造工厂的建设。在建造这个设施之前，我们之前并没有作为一家公司运营我们自己的制造设施的经验，在这一点上，我们不能保证该设施将在任何时候都得到充分利用，特别是由于我们最近才开始制造业务。我们有限的经验可能会导致不可接受或不一致的产品质量成功率和良率，我们可能无法保持足够的质量控制、质量保证和合格的人员。我们已经并将继续招致运营该设施的巨额费用和成本，如果我们的基因治疗计划不成功，这些费用可能会受到重大损害。在我们可以开始在该工厂商业化生产我们的任何候选产品之前，我们必须获得FDA对我们的制造工艺和设施的监管批准。为了获得批准，我们需要确保我们的所有过程、质量体系、方法、设备、政策和程序

符合cGMP。直到最近，由美国cGMP基因治疗制造厂生产的基因治疗产品很少获得FDA的批准；因此，我们获得批准所需的时间框架是不确定的。CGMP要求管理制造过程的质量控制以及文件政策和程序。为了遵守cGMP，我们将有义务花费时间、金钱和精力在生产、记录保存和质量控制上，以确保产品符合适用的规格和其他要求。如果我们不遵守这些要求，我们将受到可能的监管行动，并可能被禁止销售我们可能开发的任何产品。

随着我们寻求优化和运营我们在工厂的制造流程，我们可能会面临技术和科学方面的挑战，相当大的资本成本，以及在工厂招聘和聘用有经验的合格人员的潜在困难。 这可能会导致我们的生产延迟或难以保持遵守适用的法规要求。在制造活动期间，我们还可能遇到意想不到的技术、法规、安全、质量或操作问题。随着我们将我们的商业足迹扩展到多个地区，我们可能会建立多个制造设施，这可能会导致监管延迟或被证明成本高昂。即使我们成功了，我们也不能保证需要这样的额外产能，也不能保证我们的投资会收回。此外，我们的制造能力可能会受到成本超支、意外延误、设备故障、产能不足、劳动力短缺、自然灾害、电力故障、计划失败、实际或威胁到的公共卫生突发事件以及许多其他因素的影响，这些因素可能会阻碍我们实现制造战略的预期好处。

我们未来的成功在一定程度上取决于我们能否留住创始人总裁和首席执行官，以及吸引、留住和激励其他合格人才。

我们依赖Emil D.Kakkis医学博士，我们的创始人总裁和首席执行官，失去他们的服务可能会对我们目标的实现产生不利影响。Kakkis博士可以随时离开我们的工作，因为他是一名“随意”的员工。为我们的业务招聘和留住其他合格的员工、顾问和顾问，包括科学和技术人员，也将是我们成功的关键。我们的行业目前缺乏熟练的人才，这种情况可能会持续下去。因此，对技能人才的竞争非常激烈，离职率可能很高。此外，未能在临床前或临床研究中取得成功，可能会使招聘和留住合格人员变得更具挑战性。在过去的几年里，我们也经历了一些行政领导层的变动。领导层换届本身就很难管理，造成不确定性和混乱，并可能增加其他关键官员和员工离职的可能性。无法招聘和留住合格的人员，或者失去Kakkis博士或我们执行领导团队的任何其他成员或其他关键员工的服务，都可能阻碍我们的研究、开发和商业化目标的进展。

如果我们不能获得或维持我们产品的孤儿药物独家经营权，我们的竞争对手可能会销售治疗同样疾病的产品，我们的收入将会减少。

我们的业务战略专注于开发符合FDA和欧盟孤儿药物指定资格的药物。在美国，孤儿药物指定使一方有权获得财政激励，如为临床研究费用提供赠款资金的机会、税收优惠和用户费用减免。此外，如果一种产品获得了FDA对其具有孤儿指定的适应症的第一次批准，该产品有权获得孤儿药物排他性，这意味着FDA在七年内不得批准任何其他申请，在同一适应症下销售相同的药物，除非在有限的情况下，例如显示出相对于孤儿排他性产品的临床优势，或者制造商无法保证足够的产品数量。在欧盟，孤儿药物指定使一方有权获得财政激励，如降低费用或免除费用，以及在药物或生物制品获得批准后十年的市场排他性。如果不再符合孤儿药物指定标准，包括证明产品的利润足够高而不足以证明维持市场排他性是合理的，则这一期限可缩短至六年。

由于我们产品的专利保护范围和范围在某些情况下可能是有限的，因此对于可以获得孤儿药物名称的产品来说，指定孤儿药物尤为重要。对于符合条件的药物，我们计划依靠《孤儿药物法》下的专营期来保持竞争地位。如果我们的药物产品和没有广泛专利保护的生物制品没有获得孤儿药物独家经营权，我们的竞争对手可能会比我们获得孤儿药物独家经营权更快地销售相同的药物来治疗相同的疾病，我们的收入将会减少。

尽管我们在美国和欧洲有UX111、UX143、DTX301、DTX401和UX701的孤儿药物名称，在美国有GTX 102的孤儿药物名称，但由于与开发医药产品相关的不确定性，我们可能不是第一个获得特定孤儿药物上市批准的公司。此外，即使我们获得了一种产品的孤立药物排他性，这种排他性也可能无法有效地保护该产品免受竞争，因为具有不同活性部分的不同药物可以被批准用于相同的条件，或者同一药物可以被批准用于不同的适应症，除非存在其他排他性，例如阻止这种批准的新的化学实体的排他性。即使在一种孤儿药物获得批准后，如果FDA或EMA得出结论认为后一种药物更安全、更有效或对患者护理有重大贡献，则FDA或EMA随后可以针对相同的疾病批准具有相同活性部分的相同药物。指定孤儿药物既不会缩短药物的开发时间或监管审查时间，也不会在监管审查或批准过程中给药物带来任何优势。

如果我们的无形资产减值，我们的经营业绩将受到不利影响。

我们在合并资产负债表上记录了与DTX301和DTX401相关的进行中研发或IPR&D的无形资产，这是我们收购Dimension Treeutics的会计结果。我们还从Regeneron为Evkeeza记录了一项与我们的许可证相关的无形资产。我们于第四季度每年测试无形资产的减值，如果事件或情况变化表明资产更有可能减值，则会更频繁地测试无形资产的减值。如果相关的研发工作被放弃，相关资产将被注销，我们将在我们的综合经营报表中记录非现金减值损失。截至2023年12月31日，我们没有记录任何与无形资产相关的减值。

我们在确定、许可、发现、开发或商业化其他候选产品方面的努力可能不会成功。

我们业务的成功取决于我们识别、许可、发现、开发或商业化其他候选产品的能力，以及我们现有候选产品的持续临床测试、潜在批准和商业化。识别和开发新产品候选产品的研究计划需要大量的技术、财政和人力资源。我们可能会将我们的努力和资源集中在最终被证明不成功的潜在计划或产品候选上。我们的研究计划或许可工作可能无法产生更多用于临床开发和商业化的候选产品，原因有很多，包括但不限于：

如果发生上述任何事件，我们可能会被迫放弃为一个或多个计划所做的开发工作，或者我们可能无法识别、许可、发现、开发或商业化其他候选产品，这将对我们的业务产生重大不利影响，并可能导致我们停止运营。

我们可能会花费有限的资源来追求特定的产品、候选产品或适应症，而无法利用可能更有利可图或成功可能性更大的产品、候选产品或适应症。

由于我们的财务和管理资源有限，我们将销售、营销和研究计划集中在某些产品、候选产品或特定的适应症上。因此，我们可能会放弃或推迟寻求与他人的机会

后来被证明具有更大商业潜力的产品或候选产品或其他迹象。我们的资源分配决策可能会导致我们无法利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。我们在当前和未来研发计划和候选产品上的支出可能不会产生任何商业上可行的产品。如果我们没有准确评估特定产品或候选产品的商业潜力或目标市场，我们可能会通过合作、许可或其他特许权使用费安排放弃宝贵的权利，在这种情况下，我们可能会保留独家开发和商业化权利或我们可能会将内部资源分配给某个治疗领域的候选产品，在该领域中，达成合作安排会更有利。

医疗保健和FDA法律、法规和政策的变化可能会对我们的业务和运营结果产生实质性的不利影响。

如上所述，“项目1.企业--政府监管”和上文题为“--新批产品的保险覆盖范围和报销状况不确定“已经并将继续有多项立法倡议，以控制医疗成本，并修改对药品和生物制品的监管。我们预计，未来将采取更多的州和联邦医疗改革措施和法规，包括减少对已经获得批准的生物制品提供的排他性保护，并为生物相似和可互换的生物制品提供更容易获得批准的途径。这些措施和法规中的任何一项都可能限制联邦和州政府为医疗保健产品和服务支付的金额，导致对我们候选产品的需求减少或额外的定价压力，并影响我们的产品开发、测试、营销批准和售后活动。

不遵守法律法规可能会损害我们的业务和声誉。

我们的业务受到各种联邦、州、地方和外国政府机构的监管，包括负责监督和执行就业和劳动法、工作场所安全、隐私和安保法律法规以及税收法律法规的机构。在某些司法管辖区，这些监管要求可能比美国更严格，而在其他情况下，这些要求可能在美国更严格。

具体地说，我们的业务直接或间接地通过我们的客户遵守各种联邦和州欺诈和滥用法律，包括但不限于联邦反回扣法规、联邦虚假索赔法案和医生阳光法律法规；以及患者和非患者隐私法规，包括GDPR和加州消费者隐私法案，或CCPA，包括对加州隐私权法案或CPRA的修订，如上文“企业-政府监管”中所述。由於这些法律的范围广泛，而法定例外情况和可供选择的避风港有限，我们的一些商业活动可能会受到一项或多项这类法律的挑战。例如，我们为帮助患者获得准确诊断而赞助的基因检测项目之一，以前是适用的政府当局对各种欺诈和滥用法律合规性进行审查的主题。我们与政府当局以一笔非实质性的和解金额解决了这一问题，而且没有承认任何法律责任。我们不能保证我们的其他操作或计划不会受到政府当局的审查或被发现违反此类法律。

GDPR对处理个人数据的能力规定了一些严格的义务和限制，特别是关于特殊类别的个人数据，如健康数据(例如，依赖法律依据、向个人提供信息、在个人数据泄露的情况下通知相关国家数据保护当局和实施适当的安全措施)。欧盟成员国还可以通过本国立法对特殊类别的个人数据施加额外要求。此外，GDPR对向欧洲经济区以外的国家(包括美国)转移个人数据施加了具体限制，这些国家不被欧盟委员会视为提供了足够的保护水平。需要适当的保障措施才能进行这种转让(例如，依赖标准合同条款和转让风险评估)。根据经《经济和临床健康信息技术法》(HITECH)修订的1996年联邦《健康保险可携带性和责任法案》(HIPAA)，还有几项合规要求，并实施了与受保护健康信息的隐私和安全相关的要求。在许多情况下，这些要求也适用于所涵盖实体的业务伙伴。在某些情况下，根据我们的业务运营和合同协议，包括通过进行临床试验，我们必须遵守HIPAA的要求。此外，我们可能需要遵守美国其他联邦、州和地方隐私法律法规，包括新颁布的和最近颁布的法律(如CCPA和CPRA)，这些法律现在或将来可能适用于我们和/或我们的服务提供商，这些法律要求我们采取措施，对我们在业务中收集和使用的某些信息(包括个人信息，特别是不受HIPAA约束的个人信息)采取透明措施，尊重其权利，并保护其隐私和安全。

如果我们的业务被发现违反了上述任何法律或适用于我们的任何其他政府法规，我们可能会受到惩罚，包括民事和刑事处罚、损害赔偿、罚款、被排除在联邦医疗保险和医疗补助等政府医疗保健计划之外、监禁、返还利润，以及削减或重组我们的业务。如果施加任何政府制裁、罚款或处罚，或者如果我们不能在任何可能的民事或刑事诉讼中获胜，我们的业务、经营业绩、财务状况和我们的声誉可能会受到损害。此外，对任何行动的回应都可能导致管理层的注意力和资源的显著转移，以及专业费用的增加。

我们的研究和开发活动，包括我们在质量控制实验室的过程和分析开发活动，以及我们和我们的第三方制造商和供应商的活动，包括与我们的基因治疗制造设施的扩建和运营相关的活动，涉及对危险材料的受控储存、使用和处置，包括我们候选产品的成分，如病毒和其他危险化合物，这使我们受到管理此类活动的法律和法规的约束。在某些情况下，这些危险材料和使用它们产生的各种废物储存在我们或我们制造商的设施中，等待使用和处置。我们无法消除污染风险，这可能会导致我们的商业化努力、研发努力和业务运营中断，或对环境造成破坏，从而导致成本高昂的清理工作，并根据管理这些材料和指定废物的使用、储存、处理和处置的适用法律和法规承担责任。我们不能保证我们和我们的第三方制造商在处理和处置这些材料时使用的安全程序符合这些法律法规规定的标准，也不能保证消除这些材料的意外污染或伤害风险。在这种情况下，我们可能要对由此产生的任何损害负责-这种责任可能超出我们的资源-州、联邦或其他适用机构可能会限制我们对某些材料的使用和/或中断我们的业务运营。此外，环境法律法规复杂，变化频繁，并有变得更加严格的趋势。我们无法预测此类变化的影响，也无法确定我们未来的合规情况。

此外，随着我们和我们的员工越来越多地使用社交媒体工具作为与公众沟通的手段，我们或我们的员工使用社交媒体就我们的产品或业务进行沟通可能会被发现违反了适用的法律，尽管我们试图通过公司政策和指南来监控此类社交媒体沟通。此外，我们的员工可能会故意或无意地以不符合我们的公司政策或其他法律或合同要求的方式使用社交媒体，这可能会导致责任、导致商业机密或其他知识产权的损失、造成声誉损害或导致我们的员工、临床试验患者、客户和其他人的个人信息公开。

我们业务的国际扩张使我们面临与在美国以外开展业务相关的商业、监管、政治、运营、金融和经济风险。

我们的业务战略包括国际扩张。我们目前正在进行临床研究和监管活动，我们还将美国以外的产品商业化。在国际上开展业务涉及许多风险，包括但不限于：

这些因素中的任何一个都可能严重损害我们未来的国际扩张和运营，从而损害我们的运营结果。

如果发生计算机系统故障或安全漏洞，我们的业务和运营可能会受到重大不利影响。

网络安全事件，包括网络钓鱼攻击和盗用或泄露机密或专有信息或破坏企业IT系统的企图，正变得越来越频繁和复杂。在我们的技术系统以及我们的战略合作伙伴、CRO、合同制造商、供应商、分销商或我们赖以运营业务的其他第三方的系统中处理和存储的信息和数据可能容易丢失、损坏、拒绝服务、未经授权访问或挪用。恶意软件、黑客攻击、商业电子邮件泄露、勒索软件攻击、网络钓鱼或第三方发起的其他网络攻击可能会导致数据安全漏洞。我们以及我们赖以运营业务的某些第三方经历了网络安全事件，包括第三方未经授权访问和挪用金融信息，并可能在未来经历类似事件。此外，随着我们的大多数人员以及与我们有业务往来的许多第三方的人员在新冠肺炎疫情之后采用混合工作安排，未经授权访问和网络攻击的风险增加了。员工、承包商和其他有权访问我们系统的人的不当或疏忽行为，可能会导致敏感数据暴露给未经授权的人或公众。系统故障或安全漏洞中断我们的运营或我们的第三方供应商或合作伙伴的运营，可能会导致知识产权和其他专有或机密信息丢失或被盗，或者对我们的药物开发计划和商业运营造成重大破坏。例如，正在进行或计划中的临床试验中的临床试验数据丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序丢失或损坏、商业秘密丢失或机密或专有信息(包括受保护的健康信息、员工或前员工的个人信息)的不当披露、对我们临床数据的访问或制造过程中断，我们可能会招致责任，我们候选药物的进一步开发可能会被推迟。此外，我们可能会产生巨额成本来调查和缓解此类网络安全事件。导致未经授权访问、使用或披露个人信息的安全漏洞还要求我们根据隐私和安全法律法规或其他义务通知个人、政府当局、信用报告机构或其他各方(如适用)。这样的安全漏洞可能会损害我们的声誉，侵蚀人们对我们信息安全措施的信心，并导致监管审查，并导致处罚、罚款、赔偿要求、诉讼和潜在的民事或刑事责任。

我们或我们所依赖的第三方可能会受到地震或其他自然灾害的不利影响，我们的业务连续性和灾难恢复计划可能无法充分保护我们免受严重灾难的影响。

我们的公司总部和我们的一个实验室位于旧金山湾区，我们在Crysvita的合作伙伴KKC位于日本，这两个国家过去都经历过严重的地震和其他自然灾害。我们不投保地震险。地震或其他自然灾害可能会严重扰乱我们或我们合作伙伴的运营，并对我们的业务、运营结果、财务状况和前景产生实质性的不利影响。我们还经历了旧金山湾区野火导致的停电，未来可能会继续发生。如果发生自然灾害、停电或其他事件，使我们无法使用全部或很大一部分总部，损坏关键基础设施(如我们第三方合同制造商的制造设施)，或以其他方式中断运营，我们可能很难，甚至在某些情况下，不可能在很长一段时间内继续我们的业务。我们目前制定的灾难恢复和业务连续性计划是有限的，在发生严重灾难或类似事件时可能不够充分。由于我们的灾难恢复和业务连续性计划的性质有限，我们可能会产生大量费用，特别是当我们缺乏地震保险时，可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

我们可能会收购公司或产品或进行战略交易，这可能会分散我们管理层的注意力，导致我们产生各种成本和开支，或者导致此类投资的价值波动，从而影响我们的经营业绩。

我们可能会收购或投资于我们认为可以补充或扩大我们的业务或提供增长机会的业务或产品。例如，我们在2017年11月收购了Dimension，并在2022年7月收购了GeneTx。追求潜在的收购或投资可能会转移管理层的注意力，并可能导致我们在识别、调查和追求它们时产生各种成本和开支，无论它们是否完成。我们可能无法确定可取的收购或投资，或无法成功完成或实现此类交易的预期收益。我们可能会在吸收被收购公司的人员、运营和产品方面遇到困难，管理层的注意力可能会被转移到其他业务上，我们可能会失去被收购公司的关键员工。如果我们不能成功或及时地将被收购公司的业务与我们的业务整合在一起，我们可能会产生意想不到的负债，无法实现收购带来的收入增长、协同效应和其他预期利益，我们的业务、运营结果和财务状况可能会受到重大不利影响。

我们对其他公司或业务的投资价值也可能大幅波动，影响我们每个季度或每年的经营业绩。我们在2020年10月购买了7,825,797股Solid普通股。我们对Solid的投资按公允价值入账，因为公允价值很容易确定。因此，股权投资股票价格的上涨或下跌已经并将导致我们投资的公允价值随之发生变化，并导致报告期内我们的经营业绩出现大幅波动。由于我们对Solid的投资的公允价值取决于Solid的股价，而Solid的股价最近出现了较大的波动，我们投资的价值及其对我们经营业绩的影响可能同样会在不同季度和年度之间大幅波动，因此期间与期间的比较可能不能很好地表明投资的未来价值和我们未来的经营业绩。

与我们普通股所有权相关的风险

我们普通股的市场价格可能会非常不稳定。

我们普通股的市场价格一直不稳定，而且很可能继续波动，包括与我们业务变化无关的原因。我们的股价可能会因各种因素而大幅波动，包括但不限于以下因素：

此外，生物技术和生物制药公司尤其经历了极端的价格和数量波动，这些波动往往与这些公司的经营业绩无关或不成比例。无论我们的实际经营业绩如何，广泛的市场和行业因素都可能对我们普通股的市场价格产生负面影响。

未来出售和发行我们的普通股或购买普通股的权利，包括根据我们的股权激励计划，可能会导致我们股东的所有权百分比进一步稀释，并可能导致我们的股价下跌。

我们未来将需要额外的资金来继续我们计划中的业务。在一定程度上，我们通过发行股权证券筹集额外资本，我们的股东可能会经历严重的稀释。我们可以在一次或多次交易中以我们不时确定的价格和方式出售普通股、可转换证券或其他股权证券。如果我们在不止一笔交易中出售普通股、可转换证券或其他股权证券，投资者可能会因随后的出售而被严重稀释。这些出售还可能导致我们现有股东的实质性稀释，新的投资者可能获得优于我们现有股东的权利。

2023年6月，在股东批准了我们的2023年激励计划或2023年计划后，我们通过了该计划，取代了2014年的激励计划。根据我们的2023年计划，我们的管理层有权向我们的员工、董事和顾问授予股票期权和其他基于股权的奖励。截至2023年12月31日，根据2023年计划，可供未来授予的股票为5,359,901股。

根据我们于2023年6月修订和重述的2014年员工股票购买计划或A&R ESPP，符合条件的员工可以低于当前市场价格的价格收购我们的普通股。截至2023年12月31日，根据A&R ESPP可供发行的股票有6,609,795股。

我们的董事会已经通过了2023年6月修订的就业激励计划，或激励计划，根据该计划，可供授予的股票最多为850,000股。截至2023年12月31日，根据激励计划，可供发行的股票为130,996股。如果我们的董事会选择根据2023年计划、A&R ESPP或激励计划增加未来可供授予的股票数量，我们的股东可能会经历额外的稀释，这可能会导致我们的股价下跌。

我们修订和重述的公司注册证书和章程中的条款，以及特拉华州法律的条款，可能会使第三方更难收购我们或增加收购我们的成本，即使这样做会使我们的股东受益，或罢免我们目前的管理层。

我们修订和重述的公司注册证书、修订和重述的章程以及特拉华州法律包含的条款可能会延迟或阻止我们控制权的变更或我们管理层的变更。我们修订和重述的公司注册证书和附例包括以下条款：

这些条款单独或共同可能会推迟、阻止或阻止敌意收购、控制权变更或管理层变动。

此外，由于我们是在特拉华州注册成立的，我们受特拉华州公司法第203条的规定管辖，该条款限制持有我们已发行有表决权股票超过15%的股东与我们合并或合并的能力。此外，任何股东不得在任何董事选举中累积投票权，因为这一权利不包括在我们修订和重述的公司注册证书中。

我们修订和重述的公司注册证书或修订和重述的章程或特拉华州法律中任何具有延迟或威慑控制权变更的条款都可能限制我们的股东从他们持有的普通股获得溢价的机会，还可能影响一些投资者愿意为我们的普通股支付的价格。

我们修订和重述的公司注册证书规定，特拉华州衡平法院是我们与我们股东之间几乎所有纠纷的唯一和独家论坛，这可能限制我们的股东获得有利的司法论坛来处理与我们或我们的董事、高级管理人员或员工的纠纷。

我们经修订及重述的公司注册证书规定，特拉华州衡平法院是(1)代表我们提起的任何衍生诉讼或法律程序，(2)任何声称我们的任何董事、高级管理人员或其他雇员对吾等或我们的股东负有受托责任的任何诉讼，(3)根据特拉华州一般公司法或我们经修订及重述的公司注册证书或附例对我们提出索赔的任何诉讼，或(4)针对我们而声称受内部事务原则管辖的任何诉讼的唯一及独家法庭。法院条款的选择可能会限制股东在司法法院提出其认为有利于与我们或我们的董事、高管或其他员工发生纠纷的索赔的能力，这可能会阻止针对我们和我们的董事、高管和其他员工的此类诉讼。或者，如果法院发现我们修订和重述的公司注册证书中包含的法院条款的选择在诉讼中不适用或不可执行，我们可能会在其他司法管辖区产生与解决此类诉讼相关的额外费用，这可能会损害我们的业务、经营业绩和财务状况。

一般风险因素

如果我们不能对财务报告保持有效的内部控制，投资者可能会对我们财务报告的准确性和完整性失去信心，我们股票的市场价格可能会下降。

《萨班斯-奥克斯利法案》(Sarbanes-Oxley Act)要求我们对财务报告和披露控制和程序保持有效的内部控制。特别是，根据《萨班斯-奥克斯利法案》第404(A)节的要求，我们必须对我们的财务报告内部控制进行系统和流程评估和测试，以使管理层能够报告我们财务报告内部控制的有效性。萨班斯-奥克斯利法案第404(B)条还要求我们的独立审计师证明并报告这一管理评估。确保我们有足够的内部控制措施，以便我们能够及时编制准确的财务报表，这是一项既昂贵又耗时的工作，需要经常进行评估。如果我们不能遵守第404条的要求，或者如果我们或我们的独立注册会计师事务所无法证明我们对财务报告的内部控制的有效性，投资者可能会对我们的财务报告的准确性和完整性失去信心，我们的股票的市场价格可能会下跌，我们可能会受到纳斯达克、美国证券交易委员会或其他监管机构的制裁或调查，这将需要额外的财务和管理资源。

我们可能会产生与我们的业务相关的额外税负。

我们有一个跨国税收结构，在美国和各个外国司法管辖区都要缴纳所得税。我们的有效税率受到许多因素的影响，包括我们经营结构的变化、我们在不同国家/地区的收益组合的变化、我们在子公司之间的损益分配、我们的公司间转移定价协议和与转移定价相关的规则、美国研发税收抵免的可用性以及美国和其他国家未来税收法律法规的变化。在确定我们的纳税义务时需要做出重大判断，包括管理层对不确定的纳税状况的判断。美国国税局、其他国内税务机关或外国税务机关可能不同意我们对适用于我们业务的税法的解释。我们报告的有效税率和税后现金流可能会受到超过我们财务报表应计金额的纳税评估的重大不利影响。这可能会大幅提高我们未来的有效税率，从而减少净收入，并对我们未来时期的经营业绩产生不利影响。

我们使用我们的净营业亏损结转和某些其他税务属性的能力可能是有限的。

在我们的历史上，我们遭受了巨大的损失。在我们继续产生应税亏损的情况下，未使用的应税亏损将在一定的限制下结转以抵消未来的应税收入(如果有的话)，直到该等未使用的亏损到期。根据修订后的1986年《国税法》(IRC)第382和383条，如果一家公司经历了“所有权变更”，通常定义为其股权在三年内发生了超过50%的变化(按价值计算)，公司使用变更前净营业亏损结转或NOL结转以及其他变更前税收属性(如研究税收抵免)来抵消变更后收入的能力可能是有限的。我们进行了一项分析，以确定之前发生的所有权变更对我们的NOL结转和其他变更前税收属性的限制，导致联邦和州NOL结转金额永久性减少720万美元，联邦研究税收结转抵免永久性减少20万美元。由于这些减少，以及未来所有权变更可能导致的其他情况，我们使用变更前的NOL结转和其他税务属性结转来抵消美国联邦应税收入和纳税义务的能力是有限的，可能会受到更大的限制，这可能会加速或永久性地增加我们未来的联邦纳税义务。此外，可能还有

暂停或以其他方式限制使用州所得税NOL结转和其他州税收属性结转(例如州研究税收抵免)的时期，这可能会加速或永久增加我们未来的州税收负担。

诉讼可能会大幅增加我们的成本，损害我们的业务。

我们一直是，并可能在未来成为诉讼的一方，诉讼包括但不限于在正常业务过程中与我们的董事、高级管理人员、股东、知识产权以及雇佣事宜和政策有关的诉讼、索赔和法律程序，这将导致我们产生法律费用和其他相关成本，包括根据赔偿义务偿还高级管理人员和董事的法律费用的潜在费用。针对此类索赔或诉讼进行辩护的费用可能会很高，而且不能保证我们在任何辩护中都会成功。此外，解决此类索赔或诉讼可能需要的时间是不可预测的，这些行动可能会分散管理层对我们业务日常运营的注意力，这可能会对我们的业务、运营结果和现金流产生不利影响。诉讼受到固有不确定性的影响，不时出现的此类事件的不利结果可能会对我们的业务、运营结果和财务状况产生实质性的不利影响。

如果我们成为股东激进主义或敌意收购的对象，我们的业务和运营可能会受到负面影响，这可能会导致我们产生巨额费用，阻碍我们业务战略的执行，并影响我们的股票价格。

股东积极主义有多种形式，在各种情况下出现，越来越普遍。股票价格下跌也可能增加我们对主动接近的脆弱性。如果我们成为某些形式的股东行动主义的主体，比如代理权争夺战或敌意收购，我们管理层和董事会的注意力可能会从执行我们的战略上转移。这种股东行动主义可能会导致我们未来战略的不确定性，对我们与业务合作伙伴的关系产生不利影响，并使我们更难以吸引和留住合格人员。此外，我们可能会产生大量的成本，包括大量的法律费用和其他费用，与激进股东的问题。我们的股票价格可能会受到重大波动或受到任何股东行动的事件、风险和不确定性的不利影响。

加强对环境、社会及管治常规及披露的审查可能导致额外成本，并对我们的业务及声誉造成不利影响。

所有行业的公司都面临着越来越多的关于其环境、社会和治理（ESG）实践和披露的审查，机构和个人投资者越来越多地使用ESG筛选标准进行投资决策。关注ESG事宜的投资者可能会寻求加强ESG披露或实施对我们业务不利的政策，且无法保证股东不会通过委托书竞赛、媒体宣传或其他公开或私人方式倡导我们进行企业管治变革或参与某些企业行动。我们就该等事宜作出的披露或未能满足持份者对环境、社会及管治常规及报告不断变化的期望，可能会损害我们的声誉，并影响员工留任及获取资本。此外，如果我们未能或察觉到未能在我们宣布的时间表内追求或实现我们的目标、指标和目的，或满足各种报告标准，或根本未能达到这些标准，可能会使我们面临政府执法行动和私人诉讼。

我们实现任何目标或目的的能力，包括有关环境及多元化措施以及遵守环境、社会及管治报告准则的能力，均受制于众多风险，其中许多风险是我们无法控制的。这些风险的例子包括符合可持续发展和道德供应链标准的技术和产品的可用性和成本，影响ESG标准或披露的不断变化的监管要求，我们在劳动力市场招聘、培养和留住多元化人才的能力，以及我们制定符合识别、衡量和报告ESG指标的不断变化的标准的报告流程和控制的能力。随着环境、社会及管治最佳常规、报告标准及披露规定不断发展，除环境、社会及管治监察及报告外，我们可能会产生与维持或实现我们的环境、社会及管治目标有关的成本增加。

项目1B。未解决的员工意见

没有。

项目1C：网络安全

在我们的日常业务过程中，我们收集、使用、存储和传输大量的机密、财务、敏感、专有、个人和健康相关信息。安全维护这些信息和我们的信息技术系统对我们的运营和业务战略至关重要。为此，我们已实施旨在评估、识别和管理信息技术系统上或通过信息技术系统发生的潜在未经授权事件的风险的流程，这些事件可能会对这些系统及其数据的保密性、完整性和可用性产生不利影响。这些流程由专门的信息技术团队管理和监控，包括信息安全高级总监，并由我们的高级副总裁、首席信息官或“CIO”领导。我们的流程包括机制、控制措施、技术和系统，旨在防止或缓解数据丢失、盗窃、滥用或影响数据的其他安全事件或漏洞，并维护稳定的信息技术环境。例如，我们进行渗透和漏洞测试、数据恢复测试、安全审计和持续风险评估，包括对我们的关键技术供应商以及其他承包商和供应商进行尽职调查和审计。我们亦定期就网络及信息安全等主题为员工提供培训。此外，我们会在适当的时候咨询外部顾问和专家，以协助评估、识别和管理网络安全风险，包括预测未来的威胁和趋势，以及它们对公司风险环境的影响。

我们的首席信息官与信息安全高级董事和IT领导团队的其他成员一起负责评估和管理网络安全风险。我们的首席信息官拥有十年的信息技术和网络安全管理经验。我们的信息安全高级董事拥有超过26年的信息技术和网络安全事务管理经验，并获得认证为认证信息系统安全专业人员(CSSP)。我们在整个企业风险管理框架内考虑网络安全以及我们面临的其他重大风险。在截至2023年12月31日的一年中，我们没有从已知的网络安全威胁中发现风险，包括任何先前网络安全事件对我们造成的重大影响，但我们面临某些持续的网络安全风险或威胁，如果实现这些风险或威胁，很可能会对我们产生重大影响。关于我们面临的网络安全风险的更多信息，见第一部分第1A项“风险因素”，标题为“如果发生计算机系统故障或安全漏洞，我们的业务和运营可能受到重大不利影响”。

董事会作为一个整体和委员会层面，对我们面临的最重大风险以及我们识别、优先处理、评估、管理和缓解这些风险的过程进行监督。审计委员会完全由独立董事组成，由我们的董事会指定负责监督网络安全风险。审计委员会定期从我们的首席信息官那里收到有关网络安全和信息技术事项以及相关风险暴露的最新信息。审计委员会还至少每年收到审计委员会关于网络安全风险的最新情况。

第二项。属性

我们的主要业务是在下表总结的租赁设施中进行的。2023年，我们完成了位于马萨诸塞州贝德福德的基因治疗制造工厂的建设。我们相信我们的设施是足够的，适合我们目前的需要，我们将能够在未来有需要时获得新的或更多的租赁空间。

第三项。法律诉讼

我们目前不是任何实质性法律程序的一方。然而，在正常业务过程中，我们可能会面临第三方或政府监管机构提出的各种索赔，我们可能会不时提出索赔或采取法律行动来维护我们的权利，包括与我们的董事、高级管理人员、股东、知识产权、雇佣事宜以及我们产品的安全性或有效性有关的索赔。这些索赔中的任何一项都可能使我们面临代价高昂的诉讼，尽管我们通常认为我们有足够的保险来覆盖许多不同类型的债务，但我们的保险公司可能会拒绝承保，可能没有足够的资本金来支付有效索赔，或者我们的保单限额可能不足以完全满足任何损害赔偿或和解。如果发生这种情况，任何此类奖励的支付都可能对我们的综合业务、现金流和财务状况产生重大不利影响。此外，任何此类索赔，无论成功与否，都可能损害我们的声誉和业务。

第四项。煤矿安全信息披露

不适用。

P艺术二

第五项。注册人普通股市场、相关股东事项与发行人购买股权证券

我们的普通股自2014年1月31日起在纳斯达克全球精选市场挂牌交易，交易代码为REARE。截至2024年2月15日，我们有8名普通股持有者。某些股份是以“街道”名义持有的，因此，该等股份的实益拥有人的数目并不为人所知或包括在上述数字内。

股价表现图

以下股票表现图表将我们的总股票回报与(I)纳斯达克综合指数和(Ii)纳斯达克生物技术指数从2018年12月31日到2023年12月31日的总回报进行了比较。下图假设以2018年12月31日收盘价43.48美元投资我们的普通股，并于2018年12月31日投资于纳斯达克综合指数和纳斯达克生物技术指数，并将股息再投资于普通股。表中的对比是美国证券交易委员会要求的，并不是为了预测或指示我们普通股未来可能的表现。就1934年证券交易法(经修订)第18节或交易法而言，此图表不得被视为“征集材料”或被视为“已存档”，或以其他方式受该条款下的责任约束，并且不得被视为通过引用而并入我们根据1933年证券法(经修订)或证券法提交的任何文件中，无论该文件是在本文件日期之前或之后作出的，且不考虑任何此类文件中的任何一般合并语言。

股利政策

我们从未宣布或支付过普通股的现金股息。我们目前打算保留所有可用资金和任何未来收益(如果有的话)，为我们业务的发展、运营和扩张提供资金，我们预计在可预见的未来不会为我们的普通股支付任何现金股息。未来是否派发股息，将由本公司董事会或董事会任何授权委员会自行决定。

股权证券的未登记销售

没有。

发行人购买股票证券的情况

没有。

第六项。已保留

ITem 7.管理层对财务状况和经营成果的探讨与分析

管理层的讨论与分析

财务状况和经营成果

你应该阅读以下对我们的财务状况和经营结果的讨论和分析，以及我们的综合财务报表和本年度报告中其他部分的相关说明。

该讨论和分析一般涵盖我们截至2023年12月31日的年度的财务状况和经营结果，包括与截至2022年12月31日的年度的同比比较。我们在截至2022年12月31日的年度Form 10-K年度报告中包括对截至2021年12月31日的年度的财务状况和经营结果的讨论和分析，其中包括“第二部分，第7项.管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”。

概述

Ultragenyx制药公司，我们或公司，是一家生物制药公司，致力于为患者带来治疗严重罕见和极端遗传性疾病的新产品。我们已经建立了多样化的已批准疗法和候选产品组合，旨在解决具有高度未满足的医疗需求和明确的治疗生物学的疾病，这些疾病通常没有治疗潜在疾病的已批准疗法。我们的战略是以时间和成本效益高的药物开发为基础，目标是为最紧迫的患者提供安全有效的治疗。

批准的治疗方法和临床候选产品

我们目前批准的疗法和临床阶段流水线包括四个产品类别：生物制剂、小分子、AAV基因疗法和候选核酸产品。我们有四个商业批准的产品，包括用于治疗X连锁低磷血症(XLH)的Crysvita®(BuroSumab)，用于治疗肿瘤诱导的骨软化症(TIO)的Mepsevii®(Vetstronidase Alfa)，用于治疗粘多糖病VII(MPSVII或Sly综合征)的Mepsevii®(Vepsevii®)，用于治疗长链脂肪酸氧化障碍(LC-FAOD)的Dojolvi®(三庚酸)，以及用于治疗纯合子家族性高胆固醇血症(HoFH)的Evkeeza®(Evinacumab)。关于我们批准的产品和我们的临床阶段流水线产品的描述，请参阅上面的项目1.业务。

财务运营概述

我们是一家生物制药公司，运营历史有限。到目前为止，我们已经投入了几乎所有的努力和财政资源来确定、获得和开发我们的产品和候选产品，包括进行临床研究，并为这些业务提供销售、一般和行政支持。到目前为止，我们的运营资金主要来自出售我们的股权证券、我们商业产品的收入、出售某些未来的特许权使用费以及战略合作安排。

自成立以来，我们每年都出现净亏损。截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，我们的净亏损分别为6.066亿美元和7.074亿美元。我们几乎所有的净亏损都是由与我们的研发计划相关的成本以及与我们的运营相关的销售、一般和行政成本造成的。

在截至2023年12月31日的一年中，我们的总收入增至4.342亿美元，而2022年同期为3.633亿美元。收入的增长是由对我们批准的产品的更高需求推动的。

截至2023年12月31日，我们拥有7.771亿美元的可用现金、现金等价物和可出售的债务证券。

关键会计政策与重大判断和估计

我们管理层对我们的财务状况和经营结果的讨论和分析是基于我们的综合财务报表，该报表是根据美国公认会计原则或GAAP编制的。在编制这些合并财务报表时，我们需要作出估计和假设，以影响财务报表日期的已报告资产和负债额、或有资产和负债的披露，以及报告期内发生的已报告费用。我们的估计是基于我们的历史经验和我们认为在当时情况下是合理的各种其他因素，这些因素的结果构成了对资产和负债的账面价值作出判断的基础，而这些资产和负债的账面价值从其他来源看起来并不明显。在不同的假设或条件下，实际结果可能与这些估计值不同。随着环境、事实和经验的变化，我们定期审查我们的估计。对估计数进行重大修订的影响将从估计数变动之日起预期反映在财务报表中。我们的重要会计政策在本年报其他部分的财务报表附注2中有更全面的描述。

我们将我们的关键会计政策定义为要求我们对不确定并可能对我们的财务状况和运营结果以及我们应用这些原则的具体方式产生重大影响的事项做出主观估计和判断的GAAP会计原则。我们认为，在编制我们需要重大估计和判断的财务报表时使用的关键会计政策如下：

应计研究与开发费用及研究与开发费用

作为编制合并财务报表过程的一部分，我们需要估计和应计费用，其中最大的与应计研究和开发费用有关。这一过程包括审查合同和采购订单，确定代表我们执行的服务，并在尚未向我们开具发票或以其他方式通知我们实际成本的情况下，估计执行的服务级别和为该服务产生的相关成本。

我们记录研究、临床前和临床研究以及制造开发的估计成本的应计项目。这些成本是我们研发费用的重要组成部分。我们正在进行的研发活动有很大一部分是由第三方服务提供商进行的。我们根据与这些第三方签订的协议实际完成的工作来计提我们与这些第三方签订的协议所产生的费用。我们通过与内部人员和外部服务提供者讨论完成服务的进度或阶段以及为此类服务支付的商定费用来确定实际费用。我们在确定每个报告期的应计余额时作出重大判断和估计。随着实际成本的了解，我们调整了应计项目。尽管我们预计我们的估计不会与实际发生的金额有实质性差异，但我们对所提供服务的状态和时间相对于所提供服务的实际状态和时间的理解可能会有所不同，并可能导致我们在任何特定时期报告的金额过高或过低。我们的应计费用在一定程度上取决于从临床研究组织和其他第三方供应商收到的及时和准确的报告。

研发成本在发生时计入费用，包括工资和福利、股票薪酬、实验室用品、材料和设施成本，以及支付给代表我们进行某些研发活动的其他非雇员和实体的费用。与协作和许可协议相关的金额也包括在研发费用中。在收到将用于研究和开发的货物或服务之前支付的款项，在收到货物或服务之前予以资本化。

到目前为止，我们的应计估计费用与实际临床试验费用没有实质性差异；然而，由于估计的性质，我们不能向您保证，当我们了解到有关我们的临床研究和其他研究活动的状态或进行的更多信息时，我们不会在未来对我们的估计进行更改。

收入确认

产品销售

我们通过有限数量的分销商销售我们批准的产品。根据ASC 606，产品销售收入在控制权移交给这些分销商时确认。我们还确认了某些产品的销售收入，这是在某些国家/地区允许的，但在产品获得商业批准之前是允许的。在确认收入之前，我们对交易价格进行估计，包括任何受限制的可变对价。可变对价金额计入交易价格，只要已确认的累计收入金额可能不会发生重大逆转，且与可变对价相关的不确定性随后得到解决。产品销售额是扣除估计的政府强制回扣和按存储容量使用计费、估计的产品退货和其他扣除后的净额。

按照管理层的估计，在相关收入入账期间为退回和其他调整拨备了准备金。这些准备金是根据对相关销售所赚取或将索偿的金额的估计，并定期审查和必要时进行调整。我们对政府规定的返点、按存储容量使用计费、预计产品退货和其他扣减的估计取决于关键客户合同条款和条件的确定、协商定价以及对不同类别付款人的销售额估计。如果实际结果不同，我们可能需要调整这些估计，这可能会对调整期间的收益产生实质性影响。

协作、许可和版税收入

我们有在会计准则编纂或ASC，808范围内的某些许可和协作协议，合作协议，其中就协作安排的提出和披露提供了指导。一般而言，合作安排下的交易分类是根据安排的合同条款的性质以及参与方的业务性质确定的。如果我们被视为

安排中的代理。当协作合作伙伴在将产品转移给客户之前控制产品，并有能力指导产品的使用并从产品中获得基本上所有剩余收益时，我们被视为代理。在综合业务报表中，与研发服务和商业化成本相关的资金通常被分别归类为研发费用和销售、一般和行政费用的减少，因为为合作伙伴提供此类服务不被视为我们正在进行的主要或核心业务的一部分。

我们还根据我们的某些许可或协作协议记录版税收入，以换取知识产权许可。

我们利用来自协作合作伙伴的某些信息来记录协作收入，包括产品销售收入、相关收入准备金以及开发和销售活动产生的成本。就所列财务报表所涉期间而言，上期收入和支出估计数没有实质性变化。

我们向Royalty Pharma的附属公司RPI Finance Trust或RPI，以及安大略省市政雇员退休制度(OMERS)的投资工具OCM LS23 Holdings LP出售了从Crysvita在某些地区的净销售额中获得某些特许权使用费付款的权利，这一点在下面的“销售未来特许权使用费的负债”中进一步描述。本公司于适用安排期间于综合经营报表中按预期基准将Crysvita于适用地区的净销售额所得的特许权使用费收入记为非现金特许权使用费收入。

我们的合作和许可协议的条款可能包含多个履行义务，其中可能包括许可和研发活动。我们根据ASC 606评估这些协议，与客户签订合同的收入，或ASC 606，以确定不同的履行义务。我们将ASC 606类比为存在客户关系的不同绩效义务的会计处理。在确认收入之前，我们对交易价格进行估计，包括受约束的可变对价。可变对价金额计入交易价格，只要已确认的累计收入金额可能不会发生重大逆转，且与可变对价相关的不确定性随后得到解决。总对价可能包括不可退还的预付许可费、研发活动的付款、某些第三方成本的报销、基于特定里程碑实现情况的付款以及基于协作产品销售额的版税支付。

如果有多个不同的履约义务，我们将根据我们相对独立的销售价格将交易价格分配给每个不同的履约义务。独立销售价格通常基于向客户收取的价格或使用预期的成本加成利润率来确定。我们通过使用投入措施衡量完全履行业绩义务的进展情况，估计完成业绩义务和确认收入所需的努力。

库存

在获得监管部门批准之前，我们会承担与产品制造相关的成本。通常，当我们获得产品的监管批准后，此类成本就会开始资本化。在我们的产品获得美国食品和药物管理局(FDA)的批准之前，制造和相关成本都要计入费用。截至2023年12月31日，我们没有为我们批准的产品持有之前已支出的大量库存。

经监管部门批准后生产的存货按成本和可变现净值中较低者计价，成本采用平均成本法确定。

我们定期检查我们的库存是否有超额或过时，并将过时或以其他方式无法销售的库存减记到估计的可变现净值。

销售未来特许权使用费的负债

2019年12月，我们与RPI签订了特许权使用费购买协议。根据协议，RPI向我们支付了3.2亿美元，以换取我们有权根据我们与Kyowa麒麟有限公司(KKC)的合作和许可协议条款，从2020年1月1日起在欧盟或欧盟、英国和瑞士获得Crysvita净销售额的特许权使用费付款。如果RPI收到的版税总额等于或大于2030年12月31日之前的上限金额6.08亿美元，或者如果RPI在2030年12月31日之前收到的版税总额低于6.08亿美元，则与RPI的协议将自动终止，并停止向RPI支付版税。

2022年7月，我们与OMERS签订了一项特许权使用费购买协议。根据协议，OMERS向我们支付了5.0亿美元，作为根据KKC合作协议的条款，根据KKC合作协议的条款，OMERS有权根据Crysvita在美国和加拿大的净销售额获得KKC未来应向我们支付的特许权使用费的30%的权利。向OMERS支付的特许权使用费的计算

是基于Crysvita从2023年4月开始并一直持续到到期的净销售额，即OMERS收到的总付款等于7.25亿美元或根据KKC合作协议向我们支付最终特许权使用费的日期中较早的日期。

这些交易的收益被记为负债(具体地说，是综合资产负债表中未来销售特许权使用费的负债)。在扣除RPI和OMERS的580万美元和910万美元的交易成本后，我们将使用实际利息方法在适用安排的估计寿命内摊销3.2亿美元和5.0亿美元。为了确定债务的摊销，我们需要估计在安排的有效期内，我们将收到并支付给RPI和OMERS的未来特许权使用费的总金额，但受上限金额的限制。向RPI和OMERS支付的未来估计特许权使用费(以上限金额为准)超出分别收到的3.142亿美元和4.91亿美元的净收益，在安排的有效期内记为非现金利息支出。因此，我们估计负债的未摊销部分的推定利息，并记录与交易有关的利息支出。吾等将Crysvita于适用地区的净销售额所产生的特许权使用费收入在安排期间的综合经营报表中作为非现金特许权使用费收入入账。

我们结合历史结果、内部预测和外部来源的预测，定期评估预期的特许权使用费支付。只要该等付款高于或低于我们的初步估计，或该等付款的时间与其原来的估计有重大差异，吾等将对负债摊销及实际利率作出前瞻性调整。截至2023年12月31日，RPI和OMERS的有效年利率分别为6.2%和7.8%。

有许多因素可能会对KKC在适用地区支付特许权使用费的金额和时间产生重大影响，其中大部分不在我们的控制范围内。这些因素包括但不限于：KKC销售和推广Crysvita的成功，护理标准的变化，宏观经济和通胀压力，推出竞争产品，在不同地区的补偿定价，制造或其他延迟，知识产权问题，导致政府卫生当局对Crysvita的使用施加限制的不良事件，由于特许权使用费以美元支付而发生的外汇汇率的重大变化，而Crysvita的大部分基础销售是以美元以外的货币进行的，以及其他可能导致Crysvita销售的版税支付减少的事件或情况。所有这些都将导致非现金特许权使用费收入和安排有效期内的非现金利息支出减少。相反，如果Crysvita在相关地区的销售额超过预期，我们记录的非现金特许权使用费收入和非现金利息支出将在安排期限内更大。

基于股票的薪酬

与授予员工股权奖励相关的基于股票的薪酬成本于授予日以奖励的估计公允价值扣除估计没收后的净额计量。我们使用Black-Scholes期权定价模型估计了期权授予日期的公允价值，以及由此产生的基于股票的补偿费用。基于股票的奖励的授予日期公允价值是在必要的服务期内以直线基础确认的，所需的服务期通常是各个奖励的归属期间。我们预计未来将继续发放股权奖励，如果我们这样做了，我们的实际股票薪酬支出可能会增加。布莱克-斯科尔斯期权定价模型要求使用某些主观假设来确定股票奖励的估计公允价值。

期权的执行价格，包括绩效股票期权，或PSO，等于我们普通股在授予之日的收盘价。

除了布莱克-斯科尔斯期权定价模型中使用的假设外，我们还估计了一个罚没率，以计算我们奖励的基于股票的补偿。我们将继续使用判断来评估预期波动率、预期条款和罚没率，用于我们基于股票的薪酬计算，并将在随后的期间进行修订，如果实际没收与这些估计不同。

对于限制性股票单位(RSU)和绩效股票单位(PSU)，公允价值基于授予日我们普通股的市场价值，但某些具有市场归属条件的PSU除外，其公允价值是使用蒙特卡洛模拟模型估计的。RSU的股票补偿费用是在必要的服务期限内以直线方式确认的。只有在达到某些特定标准并且员工继续为公司服务的情况下，PSU才受授予。对于某些PSU，可授予的PSU的数量还取决于某些特定标准的实现情况，包括性能条件和市场条件。只有在授予日期和预期归属日期之间认为有可能达到具体标准并按直线方式确认后，才会确认PSU的补偿费用，并追赶以前未确认的费用，如果有的话，在认为可能达到业绩标准的期间确认。

截至2023年12月31日、2022年和2021年12月31日的年度，基于股票的薪酬支出分别为1.352亿美元、1.304亿美元和1.05亿美元。截至2023年12月31日，我们有2.198亿美元的未确认股票薪酬成本，扣除估计的没收，我们预计将在2.2年的加权平均期间确认这些成本。

所得税

我们采用负债法核算所得税。根据这种方法，递延税项资产和负债是根据财务报告与资产和负债的税基之间的差异来确定的，并使用颁布的税率和法律进行计量，这些税率和法律将在差异预期逆转时生效。我们评估由此产生的递延税项资产变现的可能性。当递延税项资产的部分或全部很可能无法变现时，提供估值准备。

在2017年收购Dimension Treateutics时，我们记录了一项递延税项负债，反映了所收购知识产权研发的账面基准和税基之间的差异对税务的影响。在分析我们的估值拨备时，此类递延所得税负债并未用于抵消递延税项资产，因为所收购的知识产权研发被认为具有无限寿命，直到我们完成或放弃对所收购知识产权研发的开发为止。

我们确认不确定税务头寸的利益，如果该等头寸在审查后更有可能仅基于其技术价值而得以维持，则该等头寸是在最终和解时更有可能实现的最大金额的利益。我们的政策是将与少缴所得税相关的利息和罚款确认为所得税费用或福利的组成部分。到目前为止，还没有就未确认的税收优惠收取利息或罚款。

截至2023年12月31日，我们的递延税项总资产为10.418亿美元。由于我们没有盈利历史，以及围绕我们未来产生应税收入能力的不确定性，递延税净资产已完全被估值拨备所抵消。递延税项资产主要包括联邦及州税项净营业亏损及税项抵免结转。由于1986年《国税法》规定的历史或未来所有权百分比变化规则以及类似的国家规定，净营业亏损和税收抵免结转的使用可能受到年度限制。年度限额可能会导致某些净营业亏损和税收抵免结转在使用前到期。

经营成果

截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度比较

收入(以千美元为单位)