美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格10-K

(标记一)

截至本财政年度止 12月31日, 2023

或

佣金文件编号001-39335

Repare治疗公司。

(注册人的确切姓名载于其章程)

注册人的电话号码，包括区号：(857) 412-7018

根据该法第12(B)条登记的证券：

根据该法第12(G)条登记的证券：无

如果注册人是证券法第405条规定的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示。是的☐No ☒

用复选标记表示注册人是否不需要根据该法第13或15(D)条提交报告。是的☐No ☒

用复选标记表示注册人是否：(1)在过去12个月内(或注册人需要提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13或15(D)条要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内一直遵守此类提交要求。YES ☒no☐

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。YES ☒no☐

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。

如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易所法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告的内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☒

如果证券是根据该法第12(B)条登记的，应用复选标记表示登记人的财务报表是否反映了对以前发布的财务报表的错误更正。☐

用复选标记表示这些错误更正中是否有任何重述需要对注册人的任何执行人员在相关恢复期间根据第240.10D-1(B)条收到的基于激励的补偿进行恢复分析。☐

用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如《交易法》第12b-2条所定义)。是的☐不是☒

非关联公司持有的注册人普通股的总市值为#美元。383,103,514截至2023年6月30日，基于非关联公司持有的普通股总数为36,210,162股，以及2023年6月30日纳斯达克股票市场报告的收盘价10.58美元。

截至2024年2月23日，注册人发行的普通股数量为42,182,177.

以引用方式并入的文件

目录表

汇总风险因素

投资我们的普通股涉及许多风险，包括“第I部分--第1A项”所述的风险。风险因素“是本年度报告的10-K表格。以下是我们的一些主要风险，其中任何一个都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响：

关于前瞻性陈述的特别说明

本年度报告以Form 10-K或年度报告的形式包含有关我们和我们所在行业的前瞻性陈述，这些陈述涉及重大风险和不确定性。除本年度报告中包含的有关历史事实的陈述外，包括有关我们的战略、未来财务状况、未来运营、研发成本、计划和管理目标的陈述，均为前瞻性陈述。在某些情况下，您可以通过诸如“目标”、“预期”、“假设”、“相信”、“考虑”、“继续”、“可能”、“设计”、“到期”、“估计”、“预期”、“目标”、“打算”、“可能”、“目标”、“计划”、“预测”、“定位”、“潜在”、“寻求”等术语来识别前瞻性陈述，“应该”，“目标”，“将”，“将”和其他类似的表达，是对未来事件和未来趋势的预测或指示，或这些术语或其他类似术语的否定。尽管我们相信本年度报告中包含的每个前瞻性陈述都有合理的基础，但我们提醒您，这些陈述是基于我们目前已知的事实和因素以及我们对未来的预期，而我们不能确定这些事实和因素。

本年度报告中的前瞻性陈述包括有关以下方面的陈述：

尽管我们相信这些前瞻性陈述中反映的预期是合理的，但这些陈述涉及我们的战略、未来运营、未来财务状况、未来收入、预计成本、前景、计划、管理目标和预期的市场增长，涉及已知和未知的风险、不确定性和其他因素，包括但不限于有关宏观经济事件对我们的业务、运营、战略、目标和预期时间表的影响的风险、不确定性和假设，我们正在进行和计划的临床前活动，我们启动、登记、进行或完成正在进行和计划中的临床试验的能力，我们提交监管文件的时间表以及我们的财务状况，这些因素可能导致我们的实际结果、活动水平、这些前瞻性表述中明示或暗示的未来结果、活动水平、业绩或成就可能存在实质性差异。敬请阁下在本年度报告中仔细审阅本公司就这些风险及其他可能影响本公司业务及经营业绩的因素所作的披露。告诫您不要过度依赖这些前瞻性陈述，这些陈述仅在本文件发表之日发表。除非法律要求，我们不打算也不承担义务更新任何前瞻性信息以反映事件或情况。

标准杆T I

项目1.B有用处。

概述

我们是一家领先的临床阶段精确肿瘤学公司，通过我们专有的合成致命性方法来发现和开发新的治疗药物。合成致死性(SL)代表了一种经过临床验证的药物开发方法。我们使用我们专有的、全基因组的、支持CRISPR的SNIPRx平台来系统地发现和开发高度靶向性的癌症疗法，这些疗法优先治疗由于基因组不稳定的机制而导致的癌症，包括DNA损伤修复。当两个基因中的任何一个的缺陷在细胞中被容忍时，SL就会发生，但同时两个基因的缺陷会导致细胞死亡。在SL基因对中包含一个基因突变的癌细胞很容易受到针对另一个基因对的治疗干预。利用我们的SNIPRx平台，我们内部开发了四种临床或近期临床治疗候选药物：

在2023年10月举行的第35届AACR-NCI-EORTC国际会议上，我们展示了正在进行的第一阶段神话试验的积极的第一阶段数据，展示了单独使用伦替替布和与camonsertib联合使用的概念证明。该药耐受性良好，具有令人信服的安全性。我们进一步介绍了伦利昔布与卡蒙瑟替联合应用的抗肿瘤活性。最初的组合数据包括，在10名以初步推荐的第二阶段剂量接受严重预治疗的妇科肿瘤患者中，RECIST的总体应答率为50%。我们预计将在2024年下半年提供伦瑞替布和卡蒙西替布联合应用的扩展队列的神话数据。在2023年第三季度，我们获得了LUNRESTITB联合camonsertib的快速通道指定，用于治疗CCNE1扩增或FBXW7或PPP2R1A突变的子宫内膜癌的成人患者。

我们于2021年12月启动了与吉西他滨(MAGIC)和FOLFIRI(米诺陶)的额外一期联合临床试验，预计将分别在2024年下半年和2024年上半年分享数据。在2022年第四季度，我们获得了伦雷替布与吉西他滨联合治疗成年患者的快速通道指定，用于治疗CCNE1放大，或Fbxw7，或PPP2R1A突变的铂耐药卵巢癌。我们正在与加拿大癌症试验集团合作进行一项由研究人员赞助的正在进行的篮子第二阶段临床试验(IST)，该试验招募了接受伦雷替布联合治疗的选定晚期癌症患者(NCT05605509)。该方案的一个子研究将评估隆利替布与吉西他滨联合治疗ER+/HER2转移性乳腺癌(NCT05601440)的CDK4/6抑制剂治疗患者(NCT05601440)，该研究最近启动，也在招募患者。我们还与多伦多的大学健康网络合作，进行了一项由研究人员赞助的Luneresertib联合卡铂和紫杉醇治疗TP53卵巢癌和子宫癌(NCT06107868)的第一阶段临床试验，预计不久将被激活。

2024年1月，我们宣布赞助一项全球试验，作为正在进行的神话试验中的一个新分支，该试验将伦利替布与Debiamm的高度选择性临床WEE1抑制剂Debio 0123结合在一起。预计第一名患者将在2024年上半年服用协同作用的伦瑞替布和德比奥0123联合用药。

在2023年AACR年会的临床试验全体会议上，我们介绍了1/2期TRESR和ATTACC临床试验的初步临床数据，这些临床试验评估了camonsertib与三种聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂-他唑帕利布、尼拉帕利布和奥拉帕利联合使用的效果。Camonsertib在各种肿瘤类型的晚期实体肿瘤患者中显示出48%的总CBR，无论选择PARP抑制剂还是铂耐药，都具有良好的安全性和耐受性。1/2期TRESR和ATTACC临床试验已经完全登记，我们预计在2024年完成这些试验。

2022年6月，我们与Hoffmann-La Roche Inc.和F.Hoffmann-La Roche Ltd(统称为罗氏)就Camonsertib的开发和商业化达成了全球许可和合作协议，初步预付款为1.25亿美元。2024年1月，我们从罗氏获得了4000万美元的里程碑式付款，因为我们给罗氏的TAPISTRY试验中的第一名患者服用了camonsertib，随后在2024年2月收到了这笔付款。自罗氏合作开始以来，我们已累计赚取1.826亿美元，包括预付款、里程碑付款以及罗氏的额外报销。2024年2月7日，我们收到罗氏公司的书面通知，通知他们选择终止与罗氏公司的合作。终止将于2024年5月生效，届时我们将从罗氏手中重新获得camonsertib的全球开发权和商业化权利。我们目前正在积极参与与终止有关的过渡活动，预计将在2024年第二季度就我们的camonsertib计划提供进一步指导。

我们于2023年11月报告了RP-1664的全面临床前数据，包括在多种TRIM 37高水平实体瘤或神经母细胞瘤异种移植模型中的深度肿瘤生长抑制和消退。临床前 体内动物模型评价在内部进行，并与费城儿童医院（CHOP）合作进行。2024年2月，我们在LIONS（晚期实体瘤PLK 4抑制剂）临床试验中对第一名患者进行了给药，该临床试验是一项多中心、开放标签的I期临床试验，旨在研究RP-1664的安全性、药代动力学、药效学和初步疗效。在LIONS临床试验中评估了复发性实体瘤成人患者的安全性后，我们预计将进入高风险复发性小儿神经母细胞瘤的1/2期临床试验，其中儿童的治疗选择有限，TRIM 37改变的肿瘤患病率高。

我们相信，我们强大的基于SL的方法开发新的精确肿瘤治疗具有多种潜在益处：

我们公司的基石是我们的SNIPRx平台，它使我们能够根据肿瘤的基因图谱，准确地识别SL基因对和最有可能从我们的治疗中受益的相应患者。我们正在基于这些差异化的患者选择洞察力开发一系列候选产品，以确定可能治疗具有高度未满足医疗需求的癌症的靶点。例如，camonsertib被设计为DNA修复蛋白共济失调毛细血管扩张和Rad3相关蛋白(ATR)的选择性抑制剂，ATR是一种由DNA复制应激激活的激酶。含有编码其他DNA修复蛋白基因改变的肿瘤，如共济失调-毛细血管扩张突变激酶(ATM)，是具有ATR抑制的SL，在我们的临床前模型中观察到对camonsertib超敏。我们认为，与目前正在开发的第三方ATR抑制剂相比，camonsertib的临床前选择性和药代动力学特性支持差异化治疗的概况，具有增强抗肿瘤活性的潜力。根据我们的临床前研究，我们相信camonsertib作为单一疗法以及与其他疗法(如PARP抑制剂)联合使用，都有可能为已确定的患者群体提供治疗益处。

我们SNIPRx平台的核心是识别已知和新的SL目标的能力。我们的SNIPRx平台从基于CRISPR的全基因组筛选方法开始，该方法利用我们专有的等基因细胞系，即除了单个基因组改变之外的相同细胞系，来识别SL基因对。我们的系统和全面的筛查方法经过优化，显著减少了假阴性，与其他基于CRISPR的筛查技术相比，提供了识别更大和更准确的SL相互作用集的机会。

我们系统地分析了大约60,000个肿瘤样本的基因组数据，并确定了一组与临床相关的肿瘤基因组变化，我们称之为肿瘤损伤，与基因组不稳定有关。最初的肿瘤病变出现在大约30%的肿瘤中。对于这些肿瘤病变中的每一个，我们已经完成了SNIPRx筛查活动，以识别与该活动的肿瘤病变有关的SL之前报道的和未报道的靶点。我们的大多数SNIPRx筛选活动都确定了多个潜在目标，这使我们能够根据目标对具有类似药物特性的小分子抑制剂的潜力来优先排序和选择目标。一旦确定了SL候选产品，我们就会对患者群体执行我们专有的SNIPRx目标扩展(步骤2)筛选，以确定对我们的候选产品是SL的其他基因组改变。使用这些筛选，我们能够在我们的临床试验中丰富患者群体，并扩大我们的候选产品可能解决的患者群体。

我们在开发创新的SL疗法方面处于领先地位，并基于三个主要支柱构建了我们的SNIPRx平台：

我们的管道

我们正在利用我们的专有SNIPRx平台来发现、验证和构建基于SL的疗法的强大渠道。我们目前的渠道如下图所示。

我们的公司历史和团队

我们公司由领域领先的学者和Versant Ventures于2016年创立，系统地利用SL的见解和平台，并开发新的精确肿瘤学药物。我们的联合创始人Daniel·杜罗彻博士是鲁南菲尔德-塔南鲍姆研究所的首席研究员，他是使用CRISPR进行全基因组SL筛查的早期先驱，这构成了我们SNIPRx平台的框架。我们的其他联合创始人，现供职于纪念斯隆-凯特琳癌症中心的Agnel Sfeir博士和Lucenfeld-Tanenbaum研究所的Frank Sinheri博士，也在我们公司的发展中发挥了关键作用。

我们组建了一支在药物发现和开发方面拥有丰富经验的高素质管理团队，以执行我们的使命，开发基于SL的新型精确肿瘤疗法。我们的科学联合创始人和管理团队成员在肿瘤学、药物发现和开发方面拥有丰富的经验，是SL领域的先驱。我们的管理团队包括曾在辉瑞、阿斯利康、葛兰素史克、默克、礼来公司、自行车治疗公司、Y-mAbs治疗公司、Santhera制药公司和克莱明亚制药公司工作过的行业资深人士。我们拥有一支经验丰富的研发团队，专注于利用我们在基因组靶标识别、靶标优先排序和选择、药物发现化学和临床开发方面的深厚专业知识和差异化的专业知识，开发基于SL的高度有效和选择性的小分子抑制剂，用于治疗癌症。

我们的战略

我们的目标是成为领先的生物制药公司，开发基于SL的精确肿瘤学和小分子疗法。我们战略的主要内容是：

在2023年10月举行的第35届AACR-NCI-EORTC国际会议上，当我们展示了正在进行的第一阶段神话试验的积极的第一阶段数据时，我们已经实现了在分子选择的癌症患者中使用PKMYT1抑制剂和ATR抑制剂的合成致命策略的第一次临床概念验证。我们预计将在2024年下半年提供伦瑞替布和卡蒙西替布联合应用的扩展队列的神话数据。我们还预计将在2024年下半年和上半年分别提供磁力和牛头人的数据读数。我们的目标是在所有Lunrsertib临床试验中确定最佳的联合治疗，以作为这些数据读出的结果推进到潜在的关键或注册指导的临床试验。

背景

靶向肿瘤治疗学

第一代获批的靶向治疗主要针对驱动程序突变，这些突变针对特定类型的受体酪氨酸激酶，如BCR-ABL、EGFR和HER2，在过去20年中在很大程度上代表了靶向肿瘤学部门的重点。对肿瘤生物学认识的快速发展，加上基于基因组变化分割肿瘤亚群的能力的提高，导致了针对各种额外的肿瘤特异性基因组异常的新一代靶向癌症治疗的发展。

靶向DNA修复基因和特别是功能丧失的改变是一个新兴的研究领域，PARP抑制剂开创了这一领域的先河。越来越多的化合物正在开发中，多项临床研究已经开始揭示单独和与其他几种药物联合使用的临床益处模式。我们预计，与这些药物的单一治疗和联合试验将迅速出现，并重塑许多疾病领域的治疗格局。根据这一趋势和我们铅资产与细胞周期相关的具体作用机制，我们已经启动了单独或与多个药剂联合使用的卡蒙瑟替布和伦瑞替布的全面开发计划。

该领域识别与肿瘤相关的基因变化的速度，已经超过了可以针对这些变化的精确药物的发现和开发。肿瘤学药物的开发主要集中在具有容易药物改变的基因，这些基因具有新的或增强的蛋白质活性，称为功能获得靶点，如EGFR。这些改变既包括功能获得改变，如CCNE1，也包括功能丧失改变，如BRCA1。2019年6月，《新英格兰医学杂志》将SL称为一种特别有吸引力的手段，以瞄准与这一以前未发现的肿瘤学靶点领域相关的复杂和基因网络导向的关系。

通过该领域新的颠覆性技术突破，最近能够识别肿瘤的遗传脆弱性和负责许多癌症潜在的更复杂基因功能的基因网络的能力，包括：

综合杀伤力的机遇与挑战

合成致命性是肿瘤学药物开发的有力方法和机遇，它结合了通过精确肿瘤学治疗癌症患者的两项关键原则：(1)确定和选择最有可能受益于这些疗法的肿瘤中具有特定基因组变化的患者亚组；(2)通过不影响正常的非癌症细胞来提高耐受性和降低毒性。

当一对基因的缺陷同时发生导致细胞死亡时，就会出现SL，但如果该缺陷只存在于一个基因中，细胞就会存活。如下所示，含有SL对中一个基因改变的癌细胞容易受到针对另一个基因对的治疗干预，导致细胞死亡，而正常细胞不受目标基因抑制的影响并保持存活。

综合杀伤力方法的图解

第一对经过临床验证的SL基因是PARP-BRCA1/2，基于PARP抑制剂的疗效，SL治疗癌症的方法已经获得了实质性的商业验证。PARP酶调节癌细胞生长和分裂所依赖的关键DNA修复途径。PARP抑制阻断这些途径，阻止具有BRCA1/2改变的癌细胞的DNA修复，并导致癌细胞死亡，同时保留正常细胞。多种PARP抑制剂，包括阿斯利康(AstraZeneca)、尼拉帕利布(GlaxoSmithKline)、他拉帕利布(Pfizer)、鲁卡帕里布(Clovis)和帕米帕利布(百济神州)，已被批准用于治疗患有BRCA和其他DNA损伤修复改变的肿瘤，包括卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌和胰腺癌。

虽然SL为发现癌症治疗的重要基因靶点提供了一条新的途径，但由于缺乏系统的、前瞻性的和大规模的方法来捕获和利用这些基因-基因关系用于新药发现和开发，因此识别这些SL基因对一直是一个挑战。

我们的方法：我们的药物发现和开发平台概述

我们的SNIPRx平台整合了我们在基因组目标识别、目标优先排序和选择、药物发现化学和临床开发方面的深厚专业知识和差异化技术。我们的方法可以分为六个步骤，如下图所示。

我们对药物发现和开发的综合方法

1.选择感兴趣的肿瘤病变。

应用我们对肿瘤损伤的深刻理解，偏向于与基因组不稳定和高度未得到满足的医疗需求的癌症相关的变化。

自2016年以来，我们已经系统地分析了大约6万个肿瘤样本的基因组数据。我们咨询领先的肿瘤学临床医生和主要顾问，以确定当前治疗标准不足以提高患者存活率的癌症类型和亚型。然后，我们根据各种标准对遗传损伤进行优先排序，包括突变频率和识别病变阳性患者的可行性。其中，我们专注于已知的直接或间接影响与基因组不稳定有关的过程的损伤，如DNA修复和细胞周期调节。

2.执行SNIPRx Screen活动。

利用我们的SNIPRx筛选技术，在我们的一组肿瘤病变的背景下识别诱发SL的目标基因候选。

对于我们识别的每个肿瘤病变，我们都称为原始肿瘤病变，我们已经利用CRISPR技术和其他工具完成了一项筛选活动，以创建专有的等基因细胞系，这些细胞系是除了单个基因组改变之外完全相同的成对细胞系。这使我们能够在全基因组的基础上识别已知和新的靶点，这些靶点与每个原始肿瘤病变的SL有关。我们的SNIPRx平台在灵敏度和重复性方面都进行了优化，与其他基于CRISPR的筛查技术相比，假阴性显著减少。

3.对可用药目标进行优先排序、选择和验证。

评估为每个原始肿瘤病变确定的多个SL靶点。

我们的筛查活动为每个原始肿瘤病变确定了多个SL靶点。我们根据一套系统和专有的标准，对推进药物发现的目标进行优先排序和选择，其中包括生物验证的阈值、细胞功能、已知和可能的毒性、小分子的可药性、可专利性以及与替代疗法相比临床影响的可能性。我们的流程包括广泛的体外培养、遗传和体内用于初步药理确证的靶标的动物验证和工具化合物的综合开发。

4.开发有效的、选择性的抑制剂。

开发高效和选择性的小分子候选产品，并从先导发现到临床候选产品的鉴定。

我们已经组建了一支内部研究团队，他们在小分子药物发现方面拥有丰富的经验，并在确定开发候选药物并将其输送到临床和通过临床方面有着良好的记录。我们的团队在细胞生物学、分子生物学、生物化学、酶学、药物化学、计算化学和分子建模方面拥有深厚的内部能力。我们在药物代谢、药代动力学/药效学、吸收、分布、代谢和排泄评估以及药理学方面也有公认的能力，包括专门的体内动物设施，在内部推动人类临床试验的转化研究。我们相信，这些能力在卡蒙西替布和伦雷西替布的发现和发展中得到了展示。

5.执行SNIPRx有针对性地扩大患者群体(步骤2)屏幕。

扩大我们的潜在患者群体，使其超出最初的SL对所确定的人群。

一旦我们确定了临床候选对象，我们的步骤2筛选利用了一组细胞系，当用我们的临床候选药物治疗时，这些细胞系阐明了当被击倒时导致对我们选择的抑制剂敏感的基因。这些筛查不仅确认了SL与原始肿瘤病变的关系，而且还识别了对我们的候选产品产生反应且与原始肿瘤病变相互排斥的其他基因组改变。我们相信，这些新的SL对的识别使我们能够合理地扩大我们的目标患者群体，使我们能够潜在地使用相同的候选产品治疗跨多个基因组改变的肿瘤患者。

6.在丰富的患者群体中进行临床试验。

设计我们的临床试验以实现高效的临床开发。

在我们的临床试验中，我们计划招募肿瘤患者，这些患者要么包含原始肿瘤病变，要么包含我们STEP确定的任何一种基因组变化2屏幕。我们相信，这一策略将允许我们只招募那些最有可能从我们的候选产品中获得临床益处的患者。此外，我们正在优先考虑目前还没有有效治疗方法的肿瘤类型。我们计划基于特定的基因组改变来评估多个患者队列，这可能使我们能够为特定的目标患者群体寻求加速的监管批准途径。

我们的SNIPRx平台

我们SNIPRx平台的核心是识别已知和新的SL目标的能力。我们相信，我们的平台和方法提供了许多关键优势，如下所示。

一个展示我们SNIPRx平台力量的例子是我们在一对等基因细胞系中进行的SL筛选活动，其中一个细胞系有BRCA1突变，另一个细胞系BRCA1正常。这场屏幕宣传活动的结果如下所示。图形A的右上角象限突出显示了从我们的屏幕产生的SL命中，并显示我们能够将PARP1识别为具有BRCA1的SL命中。此外，另外两组基因被鉴定为具有BRCA1的SL：(1)编码Fanconi贫血途径的基因，以紫色表示；(2)编码BLM-RMI1-RMI2复合体的基因，以绿色表示。通过我们的SNIPRx筛选活动对一个途径或复合体中的多个基因进行独立识别，极大地提高了人们对这些是真正的SL点击的信心。相比之下，通过比较一组具有BRCA1突变或正常BRCA1细胞系的癌细胞株来寻找SL匹配的外部细胞面板筛查并不能识别这些经过验证的BRCA1 SL基因。如下图B所示，使用CRISPR或shRNA的多个癌细胞系面板筛选均未能将PARP1识别为与BRCA1匹配的SL。

SNIPRx Screen活动识别癌细胞系面板未检测到的已知和新的SL对

A.SNIPRx BRCA1等基因SL筛选

B.外部BRCA1单元板SL屏幕

我们的临床阶段产品候选

我们的新型、一流的PKMYT1抑制剂计划--伦雷替布

概述

使用我们基于CRISPR的专有SNIPRx发现平台，我们发现PKMYT1在CCNE1-OverExpression SL屏幕上大受欢迎。PKMYT1是一种磷酸化CDK1的激酶，从而使细胞周期蛋白B-CDK1复合体处于非活性状态，直到细胞准备进入有丝分裂。伦瑞替布正被开发为一种高效和选择性的PKMYT1抑制剂，它优先杀死过度表达CCNE1的肿瘤细胞，并被证明在异种移植/患者来源的异种移植(PDX)临床前模型中抑制广泛CCNE1扩增的肿瘤的生长，无论是作为单一药物还是在联合治疗环境中。伦瑞替布具有良好的临床前PK特征，并且药物-药物相互作用的可能性很低。我们的STEP的应用2全基因组化学筛查已经发现了除了CCNE1扩增之外的其他基因变化，这些基因变化是LUNRESTIBI唯一靶向的，包括FBXW7功能丧失的肿瘤，FBXW7是一种细胞周期调节因子，被认为是广泛癌症的关键遗传驱动因素，并代表了更多未得到满足的医疗需求领域。我们于2021年4月在我们的开放标签第一阶段神话试验中启动了患者招募，作为该计划的单一疗法。我们的第一阶段试验是招募以CCNE1扩增和其他基因组改变为特征的复发肿瘤患者，我们的步骤2临床前研究预测对伦利替布敏感。我们正在评估不止一个计划，如果必要的话，在这个剂量递增试验中给予胶囊。主要目的是确定作为单一疗法进行进一步研究的隆司替布的推荐第二阶段剂量和时间表，并评估患者的初步安全性、耐受性、PK和PD。2021年12月，我们在我们的开放标签第一阶段磁力试验中招募了第一名患者，以评估联用吉西他滨的安全性和耐受性。2022年1月，我们在我们的开放标签第一阶段米诺陶试验中启动了患者招募，以评估伦雷替布与FOLFIRI联合使用的安全性和耐受性。2022年5月，我们在第一阶段神话临床试验的一个新的分支机构启动了患者招募，该试验旨在评估隆利替布与卡马西替布联合治疗晚期实体瘤患者的安全性和耐受性。在2022年第四季度，我们获得了伦雷替布与吉西他滨联合治疗成年患者的快速通道指定，用于治疗CCNE1放大，或Fbxw7或PPP2R1A突变的铂耐药卵巢癌，在2023年第三季度，我们获得了LUNRESTIFI联合Camonsertib治疗成年患者的快速通道指定CCNE1放大，或Fbxw7或PPP2R1A突变的子宫内膜癌。我们正在与加拿大癌症试验集团合作进行一项由研究人员赞助的正在进行的篮子第二阶段临床试验(IST)，该试验招募了接受伦雷替布联合治疗的选定晚期癌症患者(NCT05605509)。该方案的一个子研究将评估隆利替布与吉西他滨联合治疗ER+/HER2转移性乳腺癌(NCT05601440)的CDK4/6抑制剂治疗患者(NCT05601440)，该研究最近启动，也在招募患者。我们还与多伦多的大学健康网络合作，进行了一项由研究人员赞助的针对卵巢癌和子宫癌TP53(NCT06107868)的LUNERESERTIB联合卡铂和紫杉醇的第一阶段研究，预计很快就会启动。

我们预计将在2024年报告所有正在进行的LUNRESTRITB临床试验的数据读数，并增加一项Wee1联合临床试验。我们预计将报告第一阶段牛头人的初步数据

2024年上半年评价联用FOLFIRI治疗晚期实体肿瘤的研究。我们已经完成了评估伦雷替布与吉西他滨联合治疗晚期实体肿瘤的第一阶段磁学研究，预计将在2024年下半年报告这项研究的初步数据。我们还希望在2024年下半年报告来自第一阶段神话试验的剂量扩展队列的数据，该试验评估伦利替布与卡莫西替布联合治疗选择性晚期实体瘤。

行动机制

LUNRESTIFIB靶向的基因PKMYT1之前还没有作为具有CCNE1扩增的SL基因对发表过，我们也不知道有任何针对这个靶点的先进药物发现努力。在临床前研究中，我们观察到该基因的缺失在野生型细胞中可以很好地耐受，但在过度表达CCNE1的同基因癌细胞中会导致致命性。

细胞周期蛋白依赖性激酶2(CDK2)的激活亚单位CCNE1蛋白的高水平常见于多种肿瘤类型的患者。细胞周期调控的放松被认为是肿瘤发展的先决条件，多项研究表明，由于CCNE1的结构性表达，细胞加速进入细胞周期的S期或DNA合成期。细胞加速进入S期是不受调控的癌性生长的常见迹象。CCNE1扩增可通过促进DNA复制的不适当启动而导致染色体不稳定，这是癌症的另一个迹象。一些研究表明，CCNE1扩增或结构性表达与各种恶性肿瘤的疾病进展以及多种癌症患者的不良临床预后有关，这些癌症包括卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌和结直肠癌。例如，来自卵巢癌患者的临床数据表明，那些有CCNE1扩增的肿瘤比那些没有CCNE1扩增的肿瘤的总生存期显著缩短，如下所示。

CCNE 1扩增与显著较短的总生存期相关

卵巢癌患者

在泛癌TCGA研究中，在4%的肿瘤中发现了CCNE 1扩增。超过40%的子宫癌肉瘤癌和10%至20%的卵巢癌和胃癌具有CCNE 1扩增。在美国，这些癌症每年导致超过40，000人死亡。其他癌症类型也具有较低频率的CCNE 1扩增，包括高达3%至8%的食管癌，膀胱癌，肺癌和胰腺癌，如下所示。

CCNE 1扩增频率最高的前10种肿瘤类型

我们的解决方案，Lunresetib

我们通过SNIPRx筛选活动将PKMYT 1确定为CCNE 1扩增患者的关键SL靶标，并选择PKMYT 1作为我们的主要候选产品lunresetib的靶标，基于：

我们将lunresetib设计为口服小分子PKMYT 1抑制剂，具有显著的效力和令人鼓舞的选择性特征，是同类化合物中的第一种。Lunresertib在多种临床前模型（包括啮齿动物和犬）中表现出良好的药代动力学特征，其分布、代谢和排泄特征表明临床中药物相互作用的可能性较低。lunresetib在复发性癌症患者中的临床试验正在进行中。

我们一步2筛选已经产生了专有的患者选择见解，我们认为这些见解提供了将lunresetib可寻址的潜在患者人群扩展到携带CCNE 1扩增的肿瘤患者之外的基本原理。除了CCNE 1扩增外，我们还特别鉴定了FBXW 7和PPP 2 R1 A基因组改变，这些改变赋予了对lunresetib的敏感性。这组基因涉及约90，000名患者，其中包括约65，000名顶级肿瘤患者，例如约29%的子宫癌和13%的结直肠癌以及选定市场内的其他高度未满足需求的肿瘤，如下图所示。

在大型学术中心使用的市售下一代测序癌症面板或CLIA验证面板中，可以轻松识别针对lunresetib肿瘤的拟议改变。对于我们的1/2期临床试验，我们确定了全球多个大型领先的临床中心并与之合作，肿瘤测序是标准治疗的一部分。这些中心的样本组经过验证，并且足够大，以适应FBXW 7和CCNE 1或我们的其他STEP中的变更筛查2已识别的基因。通过与我们的临床合作伙伴合作，访问他们现有的患者数据库，我们能够有效地识别可能符合我们临床试验条件的患者。

基于各种实体瘤中lunresetib相关基因组改变的患病率，如上图所示，我们认为lunresetib有可能使大量代表大量未满足医疗需求的患者受益。

临床前数据：单药治疗

我们观察到lunresetib在临床前具有良好的耐受性和PK特征，我们认为这支持候选产品进入临床试验。我们在两种临床前细胞系衍生的癌症模型中测试了lunresertib作为单一药物，所述癌症模型通过扩增CCNE 1来选择以代表我们的目标患者群体。HCC 1569乳腺癌模型和OVCAR 3卵巢癌模型的CCNE 1拷贝数分别为倍性以上的34倍和14倍。在HCC 1569乳腺癌异种移植模型中，lunresetib以2.5、7.5或20 mg/kg剂量每日两次（BID）经口给药28天。Lunresertib在肿瘤生长中产生剂量依赖性降低，在所有剂量下达到统计学显著差异，最大效应为77%。在20 mg/kg组中，小鼠在研究结束时体重减轻3.2%。在OVCAR 3卵巢癌异种移植模型中，以2.5、7.5或20 mg/kg剂量每日两次（BID）经口给予lunresetib，持续28天。Lunresertib在肿瘤生长中产生剂量依赖性减少，在所有剂量下达到统计学显著差异，最大效应为82%。在20 mg/kg组中，小鼠在研究结束时体重减轻6.9%。

在临床前研究中，伦利替布在CCNE1扩增的两种细胞系来源的异种移植模型中显示了体内抗肿瘤活性。在这两个模型中，我们观察到在2.5到20 mg/kg的剂量范围内，肿瘤生长受到统计学上显著的剂量依赖性抑制(每天两次给药)。

伦利替布在CCNE1扩增细胞系来源的异种移植瘤模型中的肿瘤生长抑制作用

临床前数据：与伦瑞替布联合治疗

化疗药物有不同的作用机制，有的靶向DNA复制，诱导DNA复制应激。在细胞周期的S阶段，脱氧核糖核酸被复制，在细胞分裂后为两个子细胞创造脱氧核糖核酸。S期干扰药物增加对细胞周期检查点的依赖。将这种S期的脆弱性与伦雷替布结合起来，预计将对肿瘤细胞造成灾难性的影响。伦利替布迫使S期的复制细胞过早有丝分裂。

吉西他滨通过干扰脱氧核糖核酸聚合酶和干扰核苷酸供应来延长S期。临床上，吉西他滨已被单独或联合卡铂、顺铂或紫杉醇用于治疗胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌、睾丸癌和非小细胞肺癌。最近的研究已经测试了吉西他滨与DNA损伤修复抑制剂(PARP和ATR抑制剂)以及细胞周期抑制剂(WEE1、CDK4/6和Chk1抑制剂)在一系列复发或难治性晚期实体瘤中的联合应用。将吉西他滨与这些检查点的抑制剂联合使用的尝试一直在与毒性作斗争，以类似的效果影响增殖中的肿瘤和正常组织。在CCNE1、FBXW7、PPP2R1a和可能的其他LUNRESTERTIB步骤的设置中2随着基因的改变，预计吉西他滨将加剧PKMYT1对生存至关重要的复制应激环境，并提供具有更高益处和治疗指数的合成致命协同效应。

在CCNE1扩增或FBXW7突变的肿瘤中联合使用LUNRESTIFI和FOLFIRI的原理与吉西他滨相似。FOLFIRI中发现的两种主要药物是伊立替康(在组织中代谢到SN-38)和氟尿嘧啶，这两种药物都在S期起特异性作用。SN-38作用于拓扑异构酶I-DNA复合体，防止DNA链的重新连接，导致双链DNA断裂和细胞死亡。氟尿嘧啶作为胸苷合成酶抑制剂，阻止DNA复制所需的嘧啶胸苷的合成。将这种化疗诱导的S期脆弱性与伦雷替布结合起来，预计将对肿瘤细胞造成灾难性的影响。伦利替布迫使S期的复制细胞过早有丝分裂。

在CCNE1扩增的卵巢癌模型(OVCAR3)中，观察联用伦利替布10 mg/kg和吉西他滨20 mg/kg的效果。联合用药导致肿瘤完全消退，明显好于任何一种单独用药，对体重减轻的影响最小(联合用药结束时为6.8%)。

伦利替布+吉西他滨对CCNE1扩增细胞系异种移植瘤的逆转和无严重毒性作用

在CCNE1扩增的乳腺癌模型(HCC1569)中评价伦利替布和伊立替康的联合用药，其中伦利替布5 mg/kg，伊立替康30 mg/kg，每周3次。联合用药导致的肿瘤消退明显好于任何一种药物单独使用，对体重减轻的影响最小(给药结束时联合用药为1.5%)。

LUNRESTIBY+伊立替康对CCNE1扩增细胞来源的异种移植瘤的耐受性良好

在一对FBXW7或FBXW7功能丧失的结直肠癌等基因模型中，评估了小剂量伦利替布和卡莫西替布的联合应用。伦利昔布5 mg/kg，2次/d，卡蒙西替布10 mg/kg，qd，每周3次。化合物单独或组合都不会对FBXW7-正常肿瘤的肿瘤生长产生实质性影响。相比之下，低剂量的联用隆利替布

使用camonsertib后，FBXW7功能丧失的肿瘤显著消退，第22天8只小鼠中有3只肿瘤消失。这一组合得到了很好的容忍，

LUNRESTIFIB+Camonsertib选择性地推动回归，并且在FBXW7功能丧失细胞系来源的异种移植中耐受性良好

STEP的临床前验证2屏风

为了识别可能与PKMYT1有合成致命关系的其他遗传损伤，有几个步骤2进行了筛查。这些全基因组CRISPR筛查是用亚细胞毒性浓度的PKMYT1抑制剂进行的，发现了FBXW7和其他几个基因改变。已知Fbxw7在结直肠癌和非小细胞肺癌等疾病中发生突变。Fbxw7是一种E3-泛素连接酶，以Cyclin E1(以及其他癌基因)为靶点，被蛋白质小体降解，已被证明是一种肿瘤抑制基因。因此，PKMYT1的综合致死性有很强的机制基础，这是扩大伦利替布临床应用的一个重要机会。

在临床前研究中，伦利替布在两个FBXW7失活突变的患者来源的异种移植模型中显示了体内抗肿瘤活性。在这两个模型中，我们观察到每天两次给药对肿瘤生长有统计学意义的抑制作用。

伦瑞替布对FBXW7突变患者来源的异种移植模型肿瘤生长的抑制作用

伦瑞替布临床试验方案

试验方案的设计

2021年4月，我们启动了作为单一疗法的隆利替布的开放标签第一阶段神话临床试验。“神话”是首个人类、全球、开放标签的第一阶段剂量递增临床试验，目的是评估作为单一疗法(模块1)或与camonsertib(模块2)联合使用来治疗具有CCNE1扩增或FBXW7或PPP2R1A有害变化的晚期实体肿瘤患者的安全性、药代动力学、药效学和初步的抗肿瘤活性。本试验旨在评估口服伦利替布治疗不同组织学类型的晚期复发肿瘤患者在检测到CCNE1扩增、FBXW7、PPP2R1A和其他步骤的有害变化的肿瘤中的应用2基因，其最近的体外培养研究表明，成功的信心更高。模块1的主要目标是确定作为单一疗法进行进一步研究的LUNRESTITB的剂量和时间表，并评估患者的初步安全性和耐受性。

除了剂量升级和对剂量和安全性的初步探索外，临床计划如下。在单一治疗剂量递增阶段的同时，于2022年2月和2021年12月启动了另外两项试验，我们称之为米诺陶尔试验和磁力试验，分别用于评估LUNRESTIBB与FOLFIRI和吉西他滨的联合使用。2022年5月，我们在第一阶段神话临床试验的一个新的分支机构启动了患者招募，该试验旨在评估隆利替布与卡马西替布联合治疗晚期实体瘤患者的安全性和耐受性。在2022年第四季度，我们获得了伦利替布联合吉西他滨治疗成人CCNE1扩增或FBXW7或PPP2R1A突变铂耐药卵巢癌患者的快速通道指定；2023年第三季度，我们获得了伦利替布联合camonsertib治疗CCNE1扩增或FBXW7或PPP2R1A突变子宫内膜癌的快速通道指定。我们提供了我们正在进行的第一阶段神话试验的积极的第一阶段数据，展示了单独使用伦雷西替布和联合使用camonsertib的概念证明，包括在35这是2023年10月AACR-NCI-EORTC国际会议。2024年1月，我们宣布赞助一项全球研究，作为正在进行的神话试验中的一项新试验，该试验将伦雷替布与Debiamm的高选择性临床WEE1抑制剂Debio 0123结合起来。预计第一名患者将在2024年上半年服用协同作用的伦瑞替布和德比奥0123联合用药。我们预计将在2024年下半年提供伦瑞替布和卡蒙西替布联合的选定扩展队列的神话数据。

我们正在与加拿大癌症试验集团合作进行一项由研究人员赞助的正在进行的篮子第二阶段临床试验(IST)，该试验招募了接受伦雷替布联合治疗的选定晚期癌症患者(NCT05605509)。该方案的一个子研究将评估隆利替布与吉西他滨联合治疗ER+/HER2转移性乳腺癌(NCT05601440)的CDK4/6抑制剂治疗患者(NCT05601440)，该研究最近启动，也在招募患者。我们还与多伦多的大学健康网络合作，联合卡铂和紫杉醇治疗TP53卵巢癌和子宫癌(NCT06107868)的第1阶段IST，预计不久将被激活。

我们的第一阶段临床试验和IST的设计如下图所示。

在2023年6月的电话会议上公布的1期神话试验模块1的单一疗法数据：

2023年6月，我们报告了伦瑞替布的临床概念验证，以及正在进行的联合试验的早期见解。神话1期临床试验的初始单一疗法数据的研究结果表明，伦雷替布单一疗法具有良好和独特的耐受性，截至2023年4月28日的数据截止日期，包括63名入选患者。观察到单一疗法的抗肿瘤活性，包括确认的部分反应和几名长期稳定疾病的患者。我们确定了间歇性和连续性两种时间表，以实现联合研究。我们观察到吉西他滨、卡莫西替布和FOLFIRI临床组合的早期反应令人鼓舞。

伦利替布单一疗法的耐受性表现良好，并有别于其他临床细胞周期抑制剂，这些药物的特征是骨髓毒性和腹泻(Meric-Bernstam，AACR 2022；FU，JCO2023年；武部，临床癌残留物2021年)。隆利替布没有观察到4级毒性，其中3级治疗的紧急不良事件包括7.9%的皮疹，6.3%的贫血，1.6%的患者恶心或呕吐。唯一的剂量限制性毒性是可逆性皮疹，通过剂量调整和简单的支持措施缓解。确定了两种推荐剂量/时间表-每天240毫克连续和每周80-100毫克BID间歇-以在联合研究中提供最大的灵活性。药效学分析证实，伦雷替布治疗在有效剂量下对PKMYT1靶点的抑制，基于苏氨酸14上的磷酸化CDK1减少50%，以及基于广泛接受的生物标记物γH2AX增加两倍，增加dna损伤。初步观察到抗肿瘤活性，包括适度的肿瘤缩小和根据RECIST 1.1标准确认的部分缓解，在一名73岁的转移性复发性子宫癌肉瘤患者中，最大肿瘤负担减少了41%，该患者曾接受过3种先前的治疗。一些患者表现出长期稳定的疾病，并持续接受治疗超过11个月。

第一阶段神话试验的初始组合数据在35岁时公布这是2023年10月AACR-NCI-EORTC分子靶标和癌症治疗国际会议：

在2023年10月举行的AACR-NCI-EORTC分子靶点和癌症治疗国际会议上，我们报告了正在进行的第一阶段神话临床试验的模块1和模块2的积极的初始数据，该试验评估了单独和与camonsertib联合使用伦利替布。这项研究实现了概念的临床验证。截至2023年9月5日，也就是AACR-NCI-EORTC会议上公布的数据截止日期，模块1中有67名患者入选，模块2中有59名患者入选。LUNRESTIFIB和camonsertib的组合在多种肿瘤类型和所有选定的基因类型中显示出明确的抗肿瘤活性信号。协议定义的总体响应(OR；RECIST或GCIG CA-125响应)为33.3%

18例患者。在联合初步RP2D，定义为总有效或稳定的疾病至少16周没有肿瘤进展，CBR为50.0%。在所有55名可评估的患者中，在所有剂量下，OR为23.6%，CBR为41.8%。在10例可评价的妇科肿瘤患者中，联合应用RP2D，RECIST有效率为50%，OR为60%，CBR为70%。这个队列中的患者有3个中位数和最多9个先前的治疗路线。在这项正在进行的联合试验中，RECIST反应包括8个确认的部分反应(PR)和3个未确认的部分反应(PR)。此外，3例卵巢肿瘤患者有癌抗原125(CA-125)反应。联合治疗的RECIST反应和临床益处出现在所有三种伦瑞替布增敏改变中：CCNE1扩增或FBXW7或PPP2R1A有害改变。联合疗法的MRR显著高于单一疗法(p=0.003)，进一步证明联合疗法的抗肿瘤活性增强--观察到联合疗法的MRR为50%(n=24)，而单独使用伦利替布的MRR为10%(n=30)。

联合治疗(n=59)的安全性和耐受性良好且可控。推荐的第二阶段剂量为每天两次，每次80毫克，每周3天，每次80毫克。最常见的治疗相关不良事件(TRAE)是贫血，42%的患者出现3级。贫血的发生与这些经过大量治疗的患者的贫血基线程度和治疗前的水平高度相关，有4次或以上治疗史和高龄患者的贫血发生率更高。贫血通常通过一周的治疗中断和标准的支持性护理得到改善，并且在初步的RP2D中不会导致任何治疗中断。在拟议的垃圾填埋场，没有4级或5级TRAE的报告。数据表明，基于患者监测的简单计划修改可以个性化和缓解贫血管理。这一方法现在正在神话般的试验中得到检验。

Camonsertib，也称为RP-3500，一种口服ATR抑制剂

概述

我们最初的临床阶段候选产品camonsertib是一种有效的、选择性的ATR口服小分子抑制剂，我们正在开发这种药物，用于治疗ATM突变的肿瘤和我们发现的SL ATR的其他基因组改变网络。ATR是一种关键的DNA损伤反应(DDR)蛋白，既是对DNA复制应激反应的主要调节因子，也是DNA损伤检查点的中心效应器。基于先前发表的ATR和ATM之间的SL关系，ATR一直是先前药物发现的目标，正在开发的ATR抑制剂在早期临床试验中在少数患者中显示出有希望的、持久的临床反应。通过我们的脚步2通过筛查，我们相信，我们已经更准确地识别和扩大了将受益于camonsertib的患者群体，这使我们能够区分和丰富我们的临床开发策略，并解决多种类型的实体肿瘤。

Camonsertib在临床前研究中表现出了优化的抗肿瘤效果、选择性和药代动力学特征，我们相信，如果获得批准，它将成为领先的ATR抑制剂。我们还进行了多个步骤2在这些筛选中，我们确认了ATR和ATM之间的SL关系，并确定了另外19个也是ATR的SL基因，潜在地扩大了可能从我们的候选产品中受益的患者群体。2020年7月，我们开始在我们的开放标签1/2期临床试验中，对atm基因发生变化或通过我们的步骤发现另外16种基因改变的晚期肿瘤患者服用camonsertib。2屏幕。我们相信，我们试验的设计允许我们在试验中用最有可能对camonsertib有反应的患者来丰富患者群体。在试验的单一治疗剂量递增部分的同时，我们于2021年2月开始招募联合治疗组的患者，以在相同的患者亚组中评估camonsertib与PARP抑制剂talazoparib联合使用的安全性和有效性。2021年8月，我们在开放标签的1b/2期ATTACC试验中开始招募患者，将camonsertib与另外两种PARP抑制剂niraparib和olaparib联合使用。2021年10月，我们在AACR-NCI-EORTC分子靶标和癌症治疗国际会议上公布了我们在实体瘤患者中进行的开放标签1/2期TRESR试验的第一阶段单一疗法的初步临床数据。报告包括推荐的第二阶段剂量和方案选择，以及我们的SNIPRx平台假设的改变的肿瘤中证实的camonsertib活性。

2022年4月，我们公布了来自TRESR 1/2期试验的全面的1期单一疗法临床数据，反映了对120名患者的分析，其中99名患者在数据截止日期可评估疗效。

2022年2月14日(不包括截至2022年3月22日评估的一名患者)。这项研究包括95名接受治疗活性剂量或在建议的第二阶段剂量计划3天开/4天休息的患者，并反映了2022年2月中旬的数据截止日期。使用camonsertib的单一疗法似乎仍然安全且耐受性良好。贫血是最常见的治疗相关不良事件，也是最容易处理的。只有24.2%的患者在计划的3天/4天内发生了3级贫血，没有一例发生4级贫血。Camonsertib单一疗法在肿瘤类型和基因组改变方面带来了持久的临床益处，并在特定的患者亚群中表现出丰富的益处。这些最新的单一治疗结果显示，实体肿瘤的临床受益率(CBR)为43%，定义为至少16周的无进展反应或治疗持续时间，总应答率为14%，各种基因型实体肿瘤的中位无进展生存期(MPFS)为15周，具有潜在的同类最佳的安全性和耐受性。PARP抑制剂失效后患者的总体CBR为47%。我们观察到Camonsertib在卵巢癌患者(n=20)中表现出很强的活性，在服用camonsertib后显示出75%的CBR，总有效率为25%，MPFS为35周。卵巢癌患者群体经过了大量的前处理，构成了一个难以治疗的群体：其中90%的人以前使用PARP抑制剂治疗，85%的人对铂耐药。这些应答者包括一名完全应答者，三名根据RECIST 1.1标准确定的部分应答者，以及一名病情稳定的患者的持久和持续的CA-125应答者。TRESR研究包括使用ATR抑制剂(ATRI)单一疗法进行详细基因组分析的最大一组肿瘤。ATM以外的肿瘤基因组亚群包括ATR敏感基因改变的肿瘤，在携带BRCA1/2、SETD2和RAD51C改变的肿瘤中观察到反应。在BRCA1/2突变肿瘤患者(n=37)中，有效率为14%，其中包括2例卵巢癌患者，以及1例乳腺癌、头颈部鳞状细胞癌和黑色素瘤患者。在携带BRCA1突变的肿瘤患者中，CBR为48%。在34例ATM功能丧失(LOF)的肿瘤患者中，有效率为9%，其中包括1例RECIST 1.1确认/未确认反应和2例前列腺特异性抗原反应。另一名患有胰腺癌和ATM LOF的患者在治疗54周后数据截断后出现晚期反应。ATM型LOF患者CBR为44%，MPFS为17周。测序数据显示，双等位基因LOF，一种新的合成致命疗法的生物标记物，可能被用来进一步丰富最有可能受益于camonsertib的患者。双等位基因LOF患者的CBR(47%)显著高于非双等位基因肿瘤患者的CBR(15%)。

2022年6月，我们宣布与罗氏达成全球许可和合作协议，开发并商业化用于治疗具有特定合成致命性基因组改变的肿瘤的camonsertib。根据合作条款，罗氏承担了Camonsertib的所有后续开发，有可能将开发扩展到更多的肿瘤适应症和多种组合研究。根据协议条款，我们在2022年7月收到了1.25亿美元的预付款。2024年1月，我们在罗氏TAPISTRY试验的camonsertib试验中为第一名患者提供剂量，获得了4000万美元的里程碑，该试验随后于2024年2月收到。罗氏一直在进行TAPISTRY和Morpheus肺的临床试验。TAPISTRY是一项全球、多中心、开放标签、多队列的2期临床试验，旨在评估靶向疗法或免疫疗法在无法切除、局部晚期或转移性实体肿瘤患者中的安全性和有效性，这些实体肿瘤被确定存在特定的致癌基因组变化。睡眠肺是一项对转移性非小细胞肺癌参与者进行的基于多种免疫疗法的联合治疗的1b/2期临床试验。自罗氏合作开始以来，我们已累计赚取1.826亿美元，包括预付款、里程碑付款以及罗氏的额外报销。2024年2月7日，我们收到罗氏公司的书面通知，通知他们选择终止与罗氏公司的合作。终止将于2024年5月生效，届时我们将从罗氏手中重新获得camonsertib的全球开发权和商业化权利。

在2023年AACR年会的临床试验全体会议上，我们介绍了1/2期TRESR和ATTACC临床试验的初步临床数据，这些临床试验评估了camonsertib与三种PARP抑制剂-他唑帕利布、niraparib和olaparib的联合使用。报告包括正在进行的评估camonsertib与talazoparib联合使用的1/2期TRESR临床试验的初步数据，以及正在进行的评估camonsertib与niraparib或olaparib联合治疗晚期实体肿瘤患者的正在进行的1b/2期ATTACC临床试验的初步数据。临床试验包括107名患者，其中90名患者的疗效可评估，并且在2023年2月27日数据截止之前至少13周接受了治疗。试验人群包括各种历史上难以治疗的肿瘤患者，包括对铂耐药的肿瘤患者、在接受PARP抑制剂治疗期间或治疗后复发或进展的患者，以及已知的BRCA逆转突变的患者。Camonsertib-PARP抑制剂组合显示48%的CBR在以下患者中持续存在

未满足的医疗需求，跨越肿瘤类型和不同的基因组改变，无论PARPI合作伙伴或铂耐药，具有良好的安全性和耐受性。铂耐药肿瘤患者的总有效率(ORR)为12%，CBR为49%，与非铂耐药肿瘤患者受益相似(ORR13%，CBR46%)。联合结果显示，19名晚期卵巢癌患者受益最大，总有效率为32%，CBR和MPFS为58%，治疗时间约为7个月，治疗时间超过16周，9名患者正在进行治疗。在可评估的患者中，66%(31/47)的早期ctDNA分子反应证实了小剂量间歇PARP抑制剂和camonsertib治疗的抗肿瘤活性。此外，ctDNA数据显示与肿瘤缩小的程度和疾病控制的持续时间有很强的相关性，并为观察到的经过大量预治疗的患者的持久临床益处提供了一个机制解释，超出了疾病的自然病史。临床受益患者的分子反应率(83%)明显高于无临床受益患者(48%；p=0.015)，证实了治疗效果。在有PARPI暴露史(57%)和铂耐药(64%)的患者中观察到了分子反应。Camonsertib-PARP抑制剂组合似乎耐受性良好。68例患者的剂量限制毒性(DLTS)仅与骨髓毒性有关，包括3级或以上贫血3%，血小板减少6%，中性粒细胞减少7%，发热中性粒细胞减少3%。当给予评估剂量的PARP抑制剂时，不需要预防性生长因子。

TRESR和ATTACC临床试验已经完成登记。FDA批准了camonsertib单一疗法的推荐剂量。我们对药物剂量优化的建议符合FDA的最佳项目原则。我们正在完成对camonsertib和PARP抑制剂的联合数据分析。

行动机制

ATR是一种蛋白激酶，作用于DDR网络的多个层面。当发现正在进行的DNA复制存在问题时，它就会被激活，这种现象被称为DNA复制压力。它利用其激酶活性来稳定局部的DNA复制机制，并在全球范围内抑制DNA复制的启动。因此，当DNA复制受到压力时，ATR防止DNA损伤的形成。除了这些作用外，ATR还在激活时抑制细胞周期进程，这种现象被称为DNA损伤检查点。ATR是广泛的蛋白质网络的成员之一，这些蛋白质网络有助于识别DNA损伤的早期阶段，防止复制通过这些受损的部位进行，并修复损伤。编码这一DDR蛋白网络的基因发生变化的癌细胞高度依赖ATR生存。ATR在复制应激调节中的核心作用导致了多种ATR抑制剂的开发，这些抑制剂在早期临床试验中显示出持久的反应。

ATR伙伴基因和建议的合成致死对

ATM是一种与ATR相关的DDR蛋白，负责检测和发送DNA双链断裂的信号。我们的ATR抑制剂步骤2筛选活动证实，ATM缺陷细胞依赖ATR活动生存。ATM协调对双链断裂修复的反应，因此，ATM缺陷的肿瘤对DNA断裂的反应受损。我们实验室进行的SL筛查发现，至少另外16个基因是具有ATR抑制作用的SL，这使得缺乏这些基因的癌细胞对ATR抑制剂的杀伤力高度敏感。作为敏感性基因之一的ATM-ATR SL关系的概述如下所示。

ATM-ATR合成致死机制的研究

编码ATM的基因在癌症中经常发生突变。对作为癌症基因组图谱(TCGA)一部分收集的序列数据的分析发现，1%至4%的实体肿瘤，如乳腺癌、膀胱癌、胰腺癌和肺癌，ATM存在缺陷，如下图所示。除ATM外，另外19个被确认为SL和camonsertib的相互排斥的基因组改变中，有16个在多个肿瘤中的平均患病率约为10%，有资格纳入临床试验。
 

ATR抑制剂在ATM缺陷肿瘤和其他假想使肿瘤对ATRI敏感的遗传背景中的临床验证

早期评估第三方ATR抑制剂作为单一疗法的研究支持了对携带基因组改变的肿瘤进行预期患者选择的理论基础，假设这些改变会使肿瘤ATR抑制变得敏感。拜耳ATR抑制剂的一期研究表明，具有某些DDR缺陷的实体肿瘤具有抗肿瘤活性，包括ATM Lost(YAP，癌症发现2020)。随后的剂量扩展队列招募了另外143名患者，这些患者是因DDR基因缺陷而被前瞻性选择的。虽然总体应答率很低(4%)，但在ATM或BRCA突变的肿瘤中观察到了持久的反应(YAP，AACR 2022)。此外，在接受EMD的ATR抑制剂的17名患者队列中，单一应答者是一名失去ATM的转移性结直肠癌患者(YAP，JCO 2020)。
 

1/2期TRESR研究已经完成了所有模块的登记，前瞻性地选择了携带DNA损伤修复功能丧失突变的肿瘤患者，预计这些突变将对camonsertib敏感。在我们于2021年10月在AACR-ASCO-NCI会议上首次发布临床数据后，我们在2022年4月的AACR年会上展示了这项研究的全面的第一阶段单一疗法数据。Camonsertib单一治疗导致了跨肿瘤类型和基因组改变的持久反应，包括ATM、BRCA1、BRCA2、RAD51C、CDK12和SETD2。在41%的可评估患者中，通过分子反应验证了抗肿瘤活性。
 

2023年6月，我们公布了1/2期TRESR临床试验的初步数据自然医学强调康乃司替布在晚期实体肿瘤中的临床益处。我们不仅展示了camonsertib的单剂活性，而且还展示了增强精确医学方法的重要性，例如识别影响目标DNA修复基因和其他生物标记物的双等位基因改变，以及使用纵向液体活组织检查来指导其传递到正确的患者。这项研究为测试新的治疗方法提供了一个框架，该框架基于合成致死性原理，并通过全基因组CRISPR筛查获得信息。根据TRESR研究的数据，出版或介绍了多份后续出版物和专题介绍，并正在为可能的出版准备进一步的学习。

在2023年AACR年会的临床试验全体会议上，我们介绍了1/2期TRESR和ATTACC临床试验的初步临床数据，这些临床试验评估了camonsertib与三种PARP抑制剂-他唑帕利布、niraparib和olaparib的联合使用。在90名难以治疗的可评估肿瘤患者中，包括对铂耐药的肿瘤患者，在接受PARP抑制剂治疗期间或之后复发或进展的患者，以及已发现BRCA逆转突变的患者，我们观察到，在没有满足医疗需求的患者中，跨肿瘤类型和不同的基因组变化，无论PARPI合作伙伴或铂耐药，持久的48%CBR，具有良好的安全性和耐受性。联合结果显示，19名晚期卵巢癌患者受益最大，总有效率为32%，CBR和MPFS约为7个月，治疗时间超过16周，其中9名患者正在进行治疗。早期ctDNA分子

在可评估的患者中，66%(31/47)的反应证实了小剂量间歇PARP抑制剂和camonsertib治疗的抗肿瘤活性。

我们的解决方案，Camonsertib

我们通过ATM的SNIPRx Screen活动将ATR确定为SL目标之一，并基于以下因素选择ATR作为我们的初始候选产品camonsertib的目标：

我们将camonsertib设计为一种口服小分子ATR抑制剂，与其他已知的ATR抑制剂相比，具有更高的效力和相似或改善的选择性。Camonsertib已经在包括啮齿动物和犬在内的多种临床前模型中显示了良好的药代动力学特征，以及表明临床上药物-药物相互作用的低潜力的分布、代谢和排泄特征。Camonsertib在复发癌症患者中的临床试验正在进行中。

我们一步2筛查产生了专有的患者选择洞察力，我们相信这些洞察力提供了理由，将camonsertib可寻址的潜在患者群体扩大到携带ATM遗传缺陷的肿瘤患者之外。我们已经确定了19个基因组改变，除了ATM缺陷外，还增加了对camonsertib的敏感性。这19个基因集合，我们称之为我们的步骤2-识别的基因，包括几个以前没有报道的对ATR抑制剂敏感的新基因。此外，我们选择的许多基因与之前在同源重组缺陷小组中发现的基因不重叠，该小组用于识别接受PARP抑制剂治疗的患者，目前其他人用于测试对ATR抑制剂的敏感性。此外，我们的步骤是2筛选结果表明，之前被其他人报道的对ATR抑制敏感的两个基因是不敏感的，因此，这些基因被排除在我们的步骤集之外。2-已识别的基因。

我们这一步的敏感度和准确性2筛查可以识别几种新的基因改变，包括某些尚未包括在商业上可用的下一代癌症测序面板或临床实验室改进修正案(CLIA)中的基因，CLIA是大型学术中心使用的验证面板。在我们的1/2期临床试验中，我们确定并与全球多个大型领先临床中心合作，其中肿瘤测序是标准护理的一个组成部分。这些中心的面板经过验证，并且足够大，可以容纳ATM或我们的STEP中的更改筛查2-已识别的基因。这些小组包括大多数基因，在全基因组或整个外显子组测序的情况下，所有这些基因。对于在特定临床部位的特定面板上不可用的基因，我们确定了与该步骤共同删除的替代基因2并有大约30%到80%的伴随丢失的可能性，我们相信这已经并将为我们的临床试验提供足够的丰富。通过与我们的临床合作伙伴合作访问他们现有的患者数据库，我们相信我们将能够有效地识别可能符合我们临床试验条件的现有患者和新患者。基于ATM缺陷的普遍性和我们采取的措施2-识别各种实体肿瘤的基因组变化我们相信，camonsertib有可能使代表大量未得到满足的医疗需求的相当数量的患者受益。

作为Camonsertib开发战略的一部分，我们正在根据我们在临床前研究中观察到的协同作用，评估Camonsertib与一种经批准的PARP抑制剂联合使用的潜在抗肿瘤活性。PARP抑制剂导致PARP-DNA复合体的稳定，从而阻止复制分叉的进展。ATR活性稳定了被PARP抑制而不稳定的DNA复制叉子，ATR的抑制会导致停滞的复制叉子坍塌并形成细胞毒性DNA双链断裂。因此，ATR抑制可以增强PARP抑制剂的细胞毒作用。我们注意到，在某些与癌症相关的DDR基因，如通过我们的步骤鉴定的那些基因的情况下，这种现象尤其突出2屏幕，被停用，从而创建了一个潜在的治疗窗口。

临床前数据：单一疗法

我们在多项临床前研究和动物模型中观察到camonsertib具有良好的耐受性和药代动力学特征，我们认为这支持将该候选产品推向临床试验。在一项临床前研究中，我们在结肠癌与CW-2癌细胞的异种移植模型中评估了连续每日剂量的camonsertib，该模型包含ATM中的一个失活突变，使其对ATR抑制具有敏感性。在这项研究中，我们给小鼠注射了肿瘤细胞，并等待肿瘤生长到大约200毫米3在开始用Vehicle、camonsertib的最大耐受量(MTD)10 mg/kg/天或拜耳的ATR抑制剂候选产品BAY1895344开始为期14天的每日给药之前，我们确定其MTD为35 mg/kg/天(n=10只小鼠/组)。与赋形剂相比，camonsertib和BAY1895344均显示出统计学上显著的肿瘤生长抑制作用。重要的是，我们观察到与BAY1895344相比，使用camonsertib对肿瘤生长的抑制在统计学上显著更高(p=0.018)。在这项试验中，两种化合物的体重减轻作为耐受性的衡量标准是相似的。

结肠癌模型中肿瘤生长抑制的统计学意义

在另一项使用间歇给药方案的临床前研究中，我们在Granta-519套细胞淋巴瘤异种移植模型中评估了camonsertib与BAY1895344的比较。与CW-2癌细胞类似，Granta-519癌细胞也含有ATM失活突变，使其对ATR抑制敏感。在这项研究中，我们给小鼠注射了肿瘤细胞，并等待肿瘤生长到大约150 mm3开始间歇给药前，用赋形剂或任何一种治疗方法(n=9只/组)。我们观察到，当每周三天给药时，camonsertib和BAY1895344都表现出比每日剂量CW-2结肠癌研究中各自的MTDS更高的剂量耐受性。采用这一间歇给药程序的MTDS被确定为康乃替布每天30 mg/kg，BAY1895344每天两次50 mg/kg。在没有体重减轻的情况下，这两种药物在该模型中显示出相似且显著的抑制肿瘤生长的作用。然而，在接受BAY1895344治疗的小鼠中观察到显著的贫血或红细胞压积降低(p=0.0002)，而我们没有观察到使用camonsertib的这些耐受性问题，我们认为这支持了我们的假设，即camonsertib具有良好的耐受性。

Camonsertib对肿瘤生长有抑制作用，且无明显贫血

套层细胞淋巴瘤模型中的红细胞压积测定

临床前数据：PARP联合治疗

我们19个步骤中的2-确定了camonsertib的基因作为单一疗法，我们已经确定了对camonsertib和PARP抑制剂的组合特别敏感的基因子集。下面的图表说明了这一基因子集的两个例子，其中证明了camonsertib和PARP抑制剂之间的协同作用。

Camonsertib和PARP抑制剂联合应用显示显著的协同作用

+/+：野性类型

-/-：基因改造

我们观察到体外培养在两种化合物的低浓度下，携带这一基因组改变子集的细胞都会被杀死，而对对照野生型细胞只有很小的影响。基于这一发现，我们认为camonsertib与较低剂量的PARP抑制剂联合使用可以产生有效的抗肿瘤活性，而

潜在地解决了观察到的PARP抑制剂的耐受性问题，在Niraparib和Talazoparib的临床试验中，大多数患者需要减少剂量或中断剂量。我们目前正在异种移植模型的其他正在进行的研究中探索ATR-PARP抑制剂的协同作用。

临床前数据：吉西他滨联合治疗

吉西他滨是一种抗代谢化疗药物，通常用于各种实体肿瘤，如胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌和非小细胞肺癌。吉西他滨由肿瘤细胞代谢并结合到它们的DNA中，导致DNA聚合酶受阻和复制分叉停滞。这种吉西他滨诱导的复制压力增加了肿瘤细胞对ATR途径的依赖，因此吉西他滨被认为可以强烈地增强ATR抑制剂的细胞毒作用。

我们的临床前数据表明，吉西他滨在ATM缺乏(ATM-KO)细胞中与camonsertib显示出很强的协同作用，而在ATM熟练(ATM-WT)细胞中需要更高的剂量才能实现同样程度的协同作用(见下图A)。因此，camonsertib联合吉西他滨在低浓度下杀死ATM-KO细胞，对WT细胞几乎没有影响(见下图B)。因此，我们认为在耐受剂量下，与吉西他滨联合使用可能会在ATM缺陷的癌症中增强camonsertib的抗肿瘤活性。我们目前正在携带额外步骤的肿瘤细胞中评估这种组合2动物模型的改变也是如此。

ATM缺陷细胞对camonsertib和吉西他滨联合用药的敏感性

STEP的临床前验证2屏风

通过我们的脚步2通过对ATR抑制剂的筛选，我们证实了ATR和ATM之间的SL关系，并确定了另外19个赋予camonsertib敏感性的基因组改变。在对癌细胞对的后续研究中，唯一的区别是靶基因的失活，我们正在确认这些基因组变化对camonsertib的敏感性，这一广泛的验证努力仍在扩大。我们还使用亲本细胞系和灭活细胞系来创建异种移植模型。在这样的模型中，使用以下其中之一

这一步2-识别基因，camonsertib导致了统计上显著的肿瘤生长抑制，而它在用野生型亲本细胞产生的肿瘤中没有抗肿瘤作用，如下面的模型所示。

肿瘤生长抑制在一种RNASE H_2B-/-5637膀胱异基因异种移植模型

Camonsertib临床试验计划

试验设计：

2020年7月，我们启动了Camonsertib的开放标签1/2期临床试验，既是单一疗法，也是与批准的PARP抑制剂他拉唑巴利联合使用。这项试验旨在评估在不同组织学的晚期复发肿瘤伴ATM功能丧失或由19个步骤中的16个步骤组成的子集的患者中口服Camonsertib的效果。2-已确定的基因组变化，最近体外培养研究表明，成功的信心更高。

在我们的试验正在进行的单一治疗剂量递增阶段，我们评估了camonsertib的剂量方案和安全性，以确定试验扩大阶段的推荐剂量。在三个扩展队列中，每个队列都旨在根据自动取款机功能丧失或不同步骤登记患者2-确定基因组改变，我们评估了camonsertib在推荐剂量和时间表下的初步疗效。在单一治疗剂量升级阶段的同时，该试验旨在招募一支单独的ARM来评估camonsertib与批准的PARP抑制剂他拉唑巴利的联合使用。在前5个月每6周进行一次疗效评估，此后每9周进行一次疗效评估。截至本年度报告发布之日，我们在北美和欧洲启动了TRESR的13个临床试验站点和ATTACC的14个临床试验站点。我们观察了作为单一疗法的生物学和临床活动的初步迹象，并评估了多剂量和时间表。我们建立了推荐的第二阶段剂量为160毫克，每天一次，连续给药3天/4天，每周连续给药，耐受性和安全性良好，主要的靶向毒性是贫血。报告的3级贫血占15%，没有4级贫血，其他3级或4级毒性最高为5%。临床应答者可以看到多种基因组改变和肿瘤类型。2021年10月AACR-ASCP-NCI会议报告的临床受益率为49%。2021年2月，我们开始招募患者参加他唑帕利联合试验。2021年12月，我们进入了试验的第二阶段，扩大到特定的肿瘤和基因队列。我们于2022年4月在AACR报告了该试验单一疗法剂量升级阶段的完整安全性和有效性数据。

Camonsertib的1/2期临床试验设计总结如下。

在AACR 2022上公布的TRESR 1/2阶段试验的完整数据集：

2022年4月，我们公布了TRESR 1/2期临床试验的全面的1期单一疗法临床数据，反映了对120名患者的分析，其中99名患者的疗效截至2022年2月14日的数据截止日期可评估(不包括1名截至2022年3月22日评估的患者)。这项试验包括95名接受治疗活性剂量或在建议的第二阶段剂量计划三天开/四天停药的患者，并反映了2022年2月14日的数据截止日期。使用camonsertib的单一疗法似乎仍然安全且耐受性良好。贫血是最常见的治疗相关不良事件，也是最容易处理的。只有24.2%的患者在计划的三天/四天内发生了3级贫血，没有一人发生了4级贫血。Camonsertib单一疗法在肿瘤类型和基因组改变方面带来了持久的临床益处，并在特定的患者亚群中表现出丰富的益处。这些最新的单一治疗结果显示，CBR为43%，这被定义为至少16周的反应或治疗持续时间没有进展，总体应答率为14%，在各种基因型的实体肿瘤中的MPFS为15周，具有潜在的同类最佳的安全性和耐受性。PARP抑制剂失效后患者的总体CBR为47%。

我们观察到Camonsertib在卵巢癌患者(n=20)中表现出很强的活性，在服用camonsertib后显示出75%的CBR，总有效率为25%，MPFS为35周。卵巢癌患者群体经过了大量的前处理，构成了一个难以治疗的群体：其中90%的人以前使用PARP抑制剂治疗，85%的人对铂耐药。这些应答者包括一名完全应答者，三名根据RECIST 1.1标准确定的部分应答者，以及一名病情稳定的患者的持久和持续的CA-125应答者。

TRESR临床试验包括最大的一组肿瘤，并用ATRI单一疗法进行了详细的基因组分析。ATM以外的肿瘤基因组亚群包括ATR敏感基因改变的肿瘤，在携带BRCA1/2、SETD2和RAD51C改变的肿瘤中观察到反应。在BRCA1/2突变肿瘤患者(n=37)中，有效率为14%，其中包括2例卵巢癌患者，以及1例乳腺癌、头颈部鳞状细胞癌和黑色素瘤患者。在携带BRCA1突变的肿瘤患者中，CBR为48%。在34例ATM功能丧失(LOF)的肿瘤患者中，有效率为9%，其中包括1例RECIST 1.1确认/未确认反应和2例前列腺特异性抗原反应。另一名患有胰腺癌和ATM LOF的患者在数据截止日期2022年2月14日之后出现了晚期反应，这是在治疗54周后。ATM型LOF患者CBR为44%，MPFS为17周。测序数据显示，双等位基因LOF，一种新的合成致命疗法的生物标记物，可能被用来进一步丰富最有可能受益于camonsertib的患者。双等位基因LOF患者的CBR(47%)显著高于非双等位基因肿瘤患者的CBR(15%)。

在AACR 2023上公布的1/2期TRESR和ATTACC临床试验的初始数据集：

在2023年AACR年会的临床试验全体会议上，我们介绍了1/2期TRESR和ATTACC临床试验的初步临床数据，这些临床试验评估了camonsertib与三种PARP抑制剂-他唑帕利布、niraparib和olaparib的联合使用。报告包括正在进行的评估camonsertib与talazoparib联合使用的1/2期TRESR临床试验的初步数据，以及正在进行的评估camonsertib与niraparib或olaparib联合治疗晚期实体肿瘤患者的正在进行的1b/2期ATTACC临床试验的初步数据。临床试验包括107名患者，其中90名患者的疗效可评估，并且在2023年2月27日数据截止之前至少13周接受了治疗。这一研究人群包括一系列历史上难以治疗的肿瘤患者，包括对铂耐药的肿瘤患者，在接受PARP抑制剂治疗期间或之后复发或进展的患者，以及已知的BRCA逆转突变的患者。

Camonsertib-PARP抑制剂组合在未得到满足的医疗需求的患者中显示出持久的48%CBR，跨越肿瘤类型和不同的基因组改变，无论PARPI伙伴或铂耐药如何，具有良好的安全性和耐受性。铂耐药肿瘤患者的总有效率(ORR)为12%，CBR为49%，与非铂耐药肿瘤患者受益相似(ORR13%，CBR46%)。联合结果显示，19名晚期卵巢癌患者受益最大，总有效率为32%，CBR和MPFS为58%，治疗时间约为7个月，治疗时间超过16周，9名患者正在进行治疗。

早期的ctDNA数据显示与肿瘤缩小的程度和疾病控制的持续时间有很强的相关性，并为观察到的经过大量预治疗的患者的持久临床益处提供了一个机制解释，超出了疾病的自然历史。在可评估的患者中，有66%(31/47)的分子反应证实了小剂量间歇PARP抑制剂和camonsertib治疗的抗肿瘤活性。临床受益患者的分子反应率(83%)明显高于无临床受益患者(48%；p=0.015)，证实了治疗效果。在有PARPI暴露史(57%)和铂耐药(64%)的患者中观察到了分子反应。Camonsertib-PARP抑制剂组合似乎耐受性良好。68例患者的剂量限制毒性(DLTS)仅与骨髓毒性有关，包括3级或以上贫血3%，血小板减少6%，中性粒细胞减少7%，发热中性粒细胞减少3%。当给予评估剂量的PARP抑制剂时，不需要预防性生长因子。

TRESR和ATTACC临床试验已经完成登记。FDA批准了camonsertib单一疗法的推荐剂量。我们对药物剂量优化的建议符合FDA的最佳项目原则。我们正在完成对camonsertib和PARP抑制剂的联合数据分析。

RP-1664，我们一流的、高选择性的Polo-like Kinase 4(Plk4)抑制剂计划

概述

RP-1664是一种一流的、高选择性的口服Plk4抑制剂，旨在利用实体肿瘤中TRIM37扩增或过度表达的合成致死关系。肿瘤依赖Plk4在细胞周期的S阶段进行中心粒的生物发生，当时TRIM37，一种减少中心粒周围物质的E3连接酶，处于高水平。临床前研究表明，在TRIM37-High肿瘤模型中，RP-1664选择性地抑制Plk4并促进强大的合成杀伤力体外培养和体内。TRIM37升高是一种在一系列实体瘤和大约80%的高级别神经母细胞瘤中发现的特征。RP-1664是目前临床上唯一已知的选择性Plk4抑制剂。我们在2023年11月报告了RP-1664的全面临床前数据，包括在多个TRIM37高实体瘤或神经母细胞瘤异种移植模型中对肿瘤生长的深度抑制和退化。临床前评估是在内部进行的，也是与费城儿童医院(CHOP)合作进行的。2024年2月，我们在Lions(Plk4抑制剂在晚期实体肿瘤中)临床试验中给第一名患者开了药，这是一项多中心、开放标签的第一阶段研究，旨在调查RP-1664的安全性、药动学、药效学和初步疗效。在Lions临床试验中评估了复发实体瘤的成人患者的安全性后，我们预计将进入1/2期高危复发儿童神经母细胞瘤研究，在该研究中，儿童治疗选择有限，TRIM37改变的肿瘤发病率很高。

行动机制

中心体是细胞的主要微管组织中心，能够在细胞分裂过程中正确分离姐妹染色单体。中心体由两个中心粒和着丝粒周围物质(PCM)组成，两者都能形成形成有丝分裂纺锤体的微管。TRIM37是一种E3连接酶，它负向调节PCM蛋白的稳定性，在过度表达时导致PCM功能障碍，并增加对中心粒的依赖以实现成功的有丝分裂。Plk4是一种丝氨酸/苏氨酸有丝分裂酶，对中心粒的复制至关重要。Plk4抑制会导致中心粒的丢失，这对TRIM37高的细胞和PCM耗竭的细胞是有害的。因此，在TRIM37扩增或扩增的背景下抑制Plk4被认为是合成致死。

两对不同的同基因细胞系表明，Plk4抑制可以杀死对照MCF7细胞，这些细胞是TRIM37高表达的，但不是对Plk4抑制产生抵抗力的TRIM37耗竭细胞。同样，被设计为过表达TRIM37的RPE1细胞对Plk4抑制比野生型细胞敏感。

Plk4抑制与TRIM37-High肿瘤合成致死

我们的解决方案，RP-1664

我们通过TRIM37的SNIPRx Screen活动将Plk4确定为SL目标，基于：

我们设计的RP-1664是一种口服小分子Plk4抑制剂，具有高效、选择性和生物利用度。在临床前模型中，无论是在内部模型中还是在与CHOP的合作中，RP-1664都显示出强大的、剂量依赖的抗肿瘤活性。2024年2月，狮子会对分子选择的晚期实体肿瘤患者进行了RP-1664的临床试验，给第一名患者提供了药物，目前仍在进行中。

临床前数据

RP-1664能有效和选择性地抑制Plk4的激酶域。RP-1664对该酶有IC抑制作用501 nm。使用细胞靶标结合分析，数据显示RP-1664与IC与Plk4结合50大约3纳米。我们观察到对其他基本有丝分裂酶的抑制较少，如Aurora A和Aurora B，呈现出超过2000倍的重要选择性窗口。我们还观察到，RP-1664具有良好的ADME图谱和安全药理筛选。

我们在不同的体内模型中测试了RP-1664，包括乳腺癌和非小细胞肺癌CDX和PDX模型。在这组模型中，我们看到了明显的剂量反应和强大的单一治疗活性，范围从停滞到消退。

RP-1664在PDX/CDX型号中的单一治疗活性

通过与费城儿童医院的合作，我们扩展了我们的发现，展示了两个神经母细胞瘤CDX模型中单一疗法的深度回归。该协作包括在多达16个CDX和PDX型号上进行测试。六种型号中的前五种会导致持续服用六周或更长时间的深度和持久的回归。此外，我们在一系列剂量和连续或间歇的时间表中观察到了类似的活动。

RP-1664单一治疗对6例神经母细胞瘤模型中5例的影响

我们还建立了一套Plk4抑制下游的药效学生物标志物用于临床评估。这些关键的下游生物标志物可以用可用于1期Lions试验的临床检测来证实，包括异常的中心粒、异常的有丝分裂和p21的上调。

狮子队第一阶段试验已确定的药效学生物标志物

试验的设计

2024年2月，我们启动了作为单一疗法的RP-1664的Lions第一阶段临床试验，并招募了第一名患者。Lions临床试验是一项多中心、开放标签的1期研究，旨在研究RP-1664的安全性、药动学、药效学和初步疗效。这项临床试验预计将招募大约80名患有分子选择的晚期实体肿瘤的患者，其中包括那些TRIM37基因获得或扩增的患者，以及其他基因改变的患者。主要的终点是确定RP-1664的安全性、耐受性、剂量和时间表，并评估任何早期的抗肿瘤活性。在成人或青少年复发性实体瘤的剂量递增过程中，我们希望有效地实现关键剂量和/或安全里程碑，以便进展到下一步的开发。我们开发了一种儿科配方，以促进较小儿童的剂量，并计划研究RP-1664在复发神经母细胞瘤儿童中的应用。我们希望将我们的试验扩大到具有TRIM37高状态和RP2D对Plk4抑制敏感的额外生物标记物的成年人。这两项研究是与内科和儿科肿瘤学家合作精心设计的，将提供对高度生物标记物丰富的神经母细胞瘤和TRIM37高成人肿瘤机会的早期见解。我们希望在2024年晚些时候提供关于RP-1664开发的更多细节，而不是剂量发现研究。

我们的第一阶段临床试验和未来的预期临床试验的设计总结如下。

RP-1664 1/2期单一疗法临床开发计划

RP-3467，我们的聚合酶Theta(POLθ)腺苷三磷酸酶(ATPase)抑制剂临床前计划

我们正在开发一种POLBRCAATPase的小分子抑制剂，这是一种与θ突变和其他基因组变化相关的SL靶标。这个项目最初是通过与我们的联合创始人、现供职于纪念斯隆-凯特琳癌症中心的Agnel Sfeir博士合作添加到我们的投资组合中的，她最初在《纽约时报》发表了她对BRCA和Polθ之间SL的观察自然界在2016年。

聚合酶Theta酶(POLQ)是一种DNA聚合酶，参与DNA双链断裂的修复。BRCA1和BRCA2等基因的突变增加了这些断裂的频率，导致SL合并POLθ。临床前研究表明，单独灭活POLθ以及与PARP抑制剂联合使用会降低BRCA突变细胞的存活率，但不会降低BRCA野生型细胞的存活率。BRCA1和BRCA2突变通常在多个基因图谱测试中被发现，并在大约1%到7%的乳腺癌和卵巢癌患者中观察到。然而，这些BRCA基因中的一个突变的频率在有家族病史的女性和某些亚群中增加。例如，高达37%的雌激素和孕激素受体低表达的乳腺癌患者存在BRCA突变。

导致同源重组缺陷的多种基因改变，如BRCA1和BRCA2突变，在临床试验中也被证明与PARP抑制剂在多种肿瘤中是SL，如乳腺癌和卵巢癌。虽然PARP抑制剂已被证明对BRCA突变的肿瘤有效，但迄今为止在乳腺癌或胰腺癌中还没有统计上显著的生存期改善的报道，这突显了其他SL靶点，如POLθ，作为单一疗法或与PARP抑制剂联合使用，证明PARP抑制剂的疗效显著改善的潜力。2022年，我们选择了一种拟议的抑制剂，我们指定为RP-2119，并启动了IND使能研究。2023年2月，基于我们对正在进行的临床前研究的回顾，我们选择在我们的临床前开发组合中优先考虑其他POLθ抑制化合物，我们认为这些化合物产生临床影响的可能性比RP-2119.

2023年11月，我们公布了我们的领先θATPase抑制剂候选药物RP-3467的临床前数据。RP-3467不仅与PARP抑制剂联合使用，而且重要的是与RLT或化疗联合使用时，显示出潜在的同类最佳活性，在造血室中没有添加或协同毒性的迹象，作为一种可改善当前治疗策略结果的组合剂具有广泛的实用性。

在临床前研究中，在试验的PDX模型中，结合PARP抑制剂和与RLT和化疗相结合的令人信服的抗肿瘤活性被观察到完全、持续的退化。我们预计在2024年下半年启动RP-3467的第一阶段临床试验。

RP-3467临床前数据：深度和持久的完全回归
与PARP抑制剂结合使用，耐受性良好

知识产权

我们努力保护和加强我们认为对我们的业务重要的专有技术、发明和改进，包括寻求、维护和捍卫专利权，无论是内部开发的还是从第三方获得许可的。我们的政策是通过在美国和美国以外的司法管辖区寻求和获得与我们的专有技术、发明、改进、平台和我们的候选产品相关的专利保护，以及对我们业务的发展和实施至关重要的其他方法来保护我们的专有地位。

截至2023年12月31日，我们与候选产品相关的专利组合包括六项未决的美国临时专利申请，其中包括：三项涉及ATR抑制剂用途的申请；两项涉及CCNE1-SL抑制剂用途的申请；以及一项涉及POLQ抑制剂及其用途的申请。此外，我们的专利组合包括根据1970年《专利合作条约》(PCT)的六项未决国际申请；一项涉及camonsertib和/或其用途；一项涉及CCNE1-SL抑制剂，包括伦瑞司替布衍生物，及其用途；一项涉及CCNE1-SL抑制剂的制造，包括Lunresterib；两项涉及POLQ抑制剂，包括RP-3467，及其用途；以及一项涉及Plk4抑制剂，包括RP-1664，及其用途。我们的投资组合还包括10项未决的美国非临时专利申请，其中3项申请的物质成分要求涉及ATR抑制剂，包括camonsertib；3项申请的治疗方法要求涉及ATR抑制剂，包括camonsertib；1项申请的物质成分要求涉及伦瑞替布；3项申请的物质成分要求涉及CCNE1-SL抑制剂，包括伦利昔布的衍生物及其用途。

截至2023年12月31日，我们六个全资拥有的PCT申请中有两个拥有治疗方法和使用声明，涵盖camonsertib。任何声称优先于其中任何一项PCT申请的申请，如果发出，预计将于2042年到期，不包括任何专利期限调整。在我们独资、待决的美国非临时专利申请中，任何专利申请的物质组成、治疗方法和使用声明涵盖了camonsertib及其用途，预计将于2039年到期，不包括任何专利期限调整。在我们独有的、正在处理的美国非临时专利申请中发布的任何专利都将于2040年到期，不包括任何专利期限调整。任何美国专利，如果发布，声称优先于任何一项涵盖camonsertib用途的美国临时专利申请，预计将于2043年到期。

截至2023年12月31日，我们的十项独资、待决的美国非临时专利申请中，有一项的事项组合权利要求涵盖伦雷维替布。本申请中颁发的任何专利预计将于2041年到期，

不包括任何专利期调整。我们的十项独资、未决的美国非临时专利申请中，有三项涉及CCNE1-SL抑制剂的物质组成权利要求。这些申请中的任何一项专利颁发预计都将在2042年或2043年到期，这还不包括任何潜在的有利专利期限调整。任何声称优先于涵盖CCNE1-SL抑制剂的PCT申请的美国专利，预计将于2043年到期，不包括任何可能有利的专利期限调整。任何美国专利，如果声称优先于任何一项涵盖CCNE1-SL抑制剂用途的美国临时专利申请，包括LUNRESTERTIB，预计将于2044年到期，不包括任何可能有利的专利期限调整。任何声称优先于PCT申请的美国专利，如果涵盖制造CCNE1-SL抑制剂的方法，包括伦雷夫定，预计将于2043年到期，不包括任何可能有利的专利期限调整。任何声称优先于涵盖POLQ抑制剂(包括RP-3467)的PCT申请的任何美国专利，其使用预计将于2042年到期，不包括任何可能有利的专利期限调整。任何声称优先于涵盖POLQ抑制剂(包括RP-3467)的美国临时申请的美国专利，如果获得批准，其使用预计将于2044年到期，不包括任何可能有利的专利期限调整。任何声称优先于涵盖Plk4抑制剂(包括RP-1664)及其用途的PCT申请的美国专利，如果发布，预计将于2043年到期，不包括任何可能有利的专利期限调整。

截至2023年12月31日，我们的专利组合还包括两项共同拥有的、正在等待的美国非临时申请，涉及CCNE1-SL抑制剂的用途，包括伦瑞替布。任何声称优先于PCT申请的美国专利，如果获得批准，预计将分别于2041年或2042年到期，不包括任何专利期限调整。

个别专利的展期根据专利申请的提交日期或专利颁发日期以及获得专利的国家的专利法律期限而定。通常，在美国，为定期提交的申请颁发的专利的有效期为自最早有效的非临时申请日期起20年。此外，在某些情况下，专利期限可以延长，以弥补美国专利商标局(USPTO)延迟发布专利的一部分，以及因FDA监管审查期限而实际上损失的一部分期限。然而，对于FDA的组成部分，恢复期限不能超过5年，包括恢复期限在内的总专利期不得超过FDA批准后的14年。外国专利的有效期根据适用的当地法律的规定而有所不同，但通常也是从最早的有效申请日起20年。然而，专利提供的实际保护因产品而异，并取决于许多因素，包括专利的类型、其覆盖范围、与监管相关的延展的可用性、特定国家的法律补救的可用性以及专利的有效性和可执行性。

PCT是一项国际专利法条约，为提交专利申请以保护每个缔约国的发明提供了统一的程序。因此，单个PCT申请可以在PCT缔约国的任何一个国家转化为专利申请，被认为是在许多地区或国家寻求专利保护的一种简单、成本效益高的手段。这种国有化(在任何缔约国转换为申请)通常发生在PCT申请提交日期后18个月。申请人必须在规定的时间内在每个缔约国提起诉讼，如果申请人决定在该国家或地区进行专利颁发保护，则必须在区域范围内进行起诉。根据其PCT申请，该公司预计将在美国寻求专利保护。

此外，我们依靠商业秘密和技术诀窍以及持续的技术创新来发展和保持我们的竞争地位。我们寻求保护我们的专有信息，部分使用与我们的合作者、员工和顾问的保密协议，以及与我们员工的发明转让协议。我们还与我们的合作者和顾问签订了保密协议或发明转让协议。这些协议旨在保护我们的专有信息，在发明转让协议的情况下，授予我们通过与第三方的关系开发的技术的所有权。这些协议可能会被违反，我们可能没有足够的补救措施来应对任何违反。此外，我们的商业秘密可能会被竞争对手知晓或独立发现。如果我们的合作者、员工和顾问在为我们工作时使用他人拥有的知识产权，则可能会出现关于相关或由此产生的专有技术和发明的权利的争议。

我们的商业成功还将在一定程度上取决于不侵犯第三方的专有权。目前还不确定发布任何第三方专利是否需要我们改变我们的开发或商业

战略，或我们的产品候选或流程，获得许可证或停止某些活动。我们违反任何许可协议或未能获得我们开发或商业化未来候选产品所需的专有权许可，可能会对我们产生不利影响。详情见《风险因素--与知识产权相关的风险》。

协作和许可协议

与罗氏达成协作和全球许可协议

2022年6月，我们宣布与Hoffmann-La Roche Inc.和F.Hoffmann-La Roche Ltd(统称为Roche)达成全球许可和合作协议，或罗氏协议，开发和商业化camonsertib和指定的其他ATR抑制剂，用于治疗具有特定合成致命性基因组改变的肿瘤。根据罗氏协议，罗氏承担了Camonsertib的所有后续开发，有可能将开发扩展到更多的肿瘤适应症和多种组合研究。

根据罗氏协议的条款，我们在2022年7月收到了1.25亿美元的预付款，并有资格获得高达11.72亿美元的潜在临床、监管、商业和销售里程碑，其中4000万美元的里程碑是在2024年第一季度收到的，因为给罗氏TAPISTRY试验基于camonsertib的分支机构的第一名患者进行了剂量计算，以及全球净销售额的特许权使用费，范围从高个位数到十几岁。我们在2022年10月收到了560万美元，用于根据罗氏协议向罗氏转移手头上的临床试验材料。2022年12月和2023年4月，我们分别收到了400万美元的额外付款，这是与罗氏就根据罗氏协议修订临床开发计划进行谈判的结果。我们还协商了400万美元的额外付款，用于根据罗氏协议修订临床开发计划，其中210万美元记录为截至2023年12月31日的应收协作收入。自罗氏合作开始以来，我们已累计赚取1.826亿美元，包括预付款、里程碑付款以及罗氏的额外报销。

罗氏协议还使我们公司能够选择加入50/50的美国联合开发和利润分享安排，包括在获得美国监管机构批准的情况下参与美国联合推广，这是在Camonsertib的第一个关键临床试验开始之前可以行使的。如果我们选择行使共同开发和利润分享选择权，我们将继续有资格获得某些临床、监管、商业和销售里程碑付款，以及全额美国特许权使用费。特许权使用费由罗氏按产品和国家/地区支付，直至特许产品在该国首次商业销售或某些专营权到期后12年后。

罗氏协议随后在2022年10月进行了修订，以延长就某些临床试验真诚谈判各方的权利和义务的时间表，并澄清开发计划中包含的受里程碑约束的适应症。

2024年2月7日，我们收到罗氏公司的书面通知，通知他们为方便起见，选择终止与罗氏公司的合作。终止将于2024年5月生效，届时我们将从罗氏手中重新获得camonsertib的全球开发权和商业化权利。

与百时美施贵宝公司的合作和许可协议

2020年5月，我们与百时美施贵宝公司(Bristol-Myers Squibb)签订了一项合作和许可协议(BMS协议)，根据该协议，我们和百时美施贵宝同意合作研究和开发潜在的治疗癌症的新产品。

我们为百时美施贵宝提供了一些我们现有的早期SNIPRx筛查活动和新活动的选定数量。我们负责根据双方商定的研究计划，开展旨在确定和验证百时美施贵宝许可的潜在目标的早期研究活动。合作包括针对可药物靶点和传统小分子方法通常认为不可药物的靶点的计划。如果百时美施贵宝

百时美施贵宝被选为随后开发、制造和商业化程序的独家许可证，届时将单独负责全球范围内的所有此类活动。通过完成所有研究活动，研究协作由一个联合指导委员会监督。

BMS协议随后在2020年7月、9月和11月进行了修订，以扩大我们与百时美施贵宝的合作。我们修改了BMS协议，其中包括：(I)将其他活动包括在现有维修活动列表中(该术语在BMS协议中定义)，百时美施贵宝可以从该列表中选择BMS协议下的活动，以及(Ii)允许百时美施贵宝联盟经理解除盲目，以简化协作和选择过程。BMS协定于2023年5月作了进一步修订，以延长具体目标的审查期。

根据BMS协议的条款，百时美施贵宝向我们支付了5000万美元的预付费用。就订立BMS协议而言，吾等亦与百时美施贵宝的一间联属公司订立认股权证协议，据此吾等发行认股权证，总收益1,500,000美元，于首次公开招股结束时自动行使为750,000股普通股，当时认股权证已被注销。

对于协作中的每个目标，我们有权根据适用计划的性质，逐个计划获得最低六位数的期权行权费。百时美施贵宝有权保留某些备份计划的权利，以换取每个计划八位数的一次性付款。此外，我们有权获得额外的费用，范围从低到中七位数不等，如果选择某些项目超过指定的限制。

2021年10月，我们收到百时美施贵宝的通知，根据BMS协议的条款，他们行使了针对单一合成致命病变的两个可药物靶点的选择权，2023年5月，他们行使了针对另一个合成致命病变的可药物靶点的选择权。2023年5月，百时美施贵宝(Bristol-Myers Squibb)还为其先前选择的可用药目标之一引发了进一步的开发选举。

根据BMS协议，我们有权在所有潜在计划中获得高达30亿美元的总里程碑。这些里程碑包括每个项目总计3.01亿美元的里程碑，其中包括用于某些特定研究、开发和监管里程碑的总计1.76亿美元，以及用于某些特定商业里程碑的总计1.25亿美元。我们还有权对年度净销售额收取从高至个位数到低至两位数的分级百分比特许权使用费，但须有特定的折扣。百时美施贵宝按许可产品和国家/地区支付版税，直至涉及该许可产品的最后一项有效索赔在该国到期、该许可产品在该国的所有适用法规排他性到期以及该许可产品在该国首次商业销售十周年之时为止。

在逐个计划的基础上，在该计划的较早者不再包括在《BMS协议》中以及该计划的最后一个版税期限到期之前，我们单独或与第三方禁止研究、开发、制造和商业化针对该计划适用目标的产品。

我们还向百时美施贵宝提供了某些有限的权利，以便在我们决定剥离、许可或与其他人就某些现有计划进行合作时，首先与我们进行谈判，包括如果我们收到了主动提出的这样做的提议。第一次谈判权明确排除任何潜在的控制权变更交易(该术语在《BMS协议》中有合同定义)。

BMS协议将在适用的版税期限到期时按许可产品和国家/地区到期，并在最后一个版税期限到期后全部到期。任何一方均可在另一方严重违反协议或另一方资不抵债时提前终止《楼宇管理系统协议》。此外，百时美施贵宝可能会因以下原因终止BMS协议

根据指定的书面通知，逐个程序地说明原因。我们于2023年11月完成了BMS协议中的发现部分。

与小野制药公司签订的研究服务、许可和合作协议。

小野给我们的所有付款都是用美元支付的。本摘要中披露的未来付款已按2023年12月31日1.00美元的汇率转换为美元。[140.85]日元。

2019年1月，我们与Ono制药有限公司(Ono)签订了研究服务、许可和合作协议(Ono协议)，根据协议，我们和Ono同意合作研究针对POLθ的潜在候选产品，并开发我们的小分子POLθATPase抑制剂计划。我们主要负责根据双方商定的研究计划，在美国或日本首次提交IND之前，开展研究活动，以确定该计划的候选产品，并授权给ONO。如果小野选择合作开发和商业化建议的候选产品，小野将负责在日本、韩国、台湾、香港、澳门和某些其他东南亚国家的此类活动，而我们将负责世界其他地区的此类活动。合作由一个联合研究委员会监督，通过选择开发候选人，然后由一个联合指导委员会监督。除下文所述外，双方各自承担与《小野协议》项下的研究、开发和商业化活动相关的费用。

2021年10月，我们对《小野协议》进行了修订，将《小野协议》中规定的研究期限延长了一年，无需支付额外费用。2023年1月，我们和小野达成了小野协议的第二项修正案，将研究期限延长至2023年7月31日。小野协议于2023年7月到期，因此我们的POLθATPase抑制剂计划RP-3467将由我们全资拥有。

根据小野协议的条款，小野向吾等支付了首期费用人民币1.1亿元(约合100万美元)。此外，就吾等根据小野协议将进行的研究活动而言，小野向吾等预付初步研究服务款项人民币7.9亿元(约710万美元)，并同意在(I)若干特定研究触发因素及(Ii)小野选择合作开发及商业化建议候选产品时，支付研究服务款项合共人民币7.5亿元(约530万美元)。于2021年10月及2022年12月，本公司达成指定研究触发项目，金额分别为人民币1亿元(90万美元)及人民币2亿元(150万美元)，作为小野协议规定的研究服务付款。一旦小野公司选择就拟议的候选产品进行合作，小野将负责为选定的候选产品进行IND支持研究的特定百分比的研发费用。

根据小野协议，我们亦有权就若干特定发展及监管里程碑项目收取总计人民币51.1亿元(约3,630万美元)，就若干特定商业里程碑项目收取总计人民币121亿元(约8,590万美元)，并就小野地区的年净销售额收取由高至个位数至十几岁以下不等的分级百分比特许权使用费，但须按若干指定减幅收取。小野公司按每一种许可产品和每个国家的许可产品支付特许权使用费，直至涉及该国许可产品的最后一项有效索赔到期之时和此类许可产品在该国首次商业销售十周年之时为止。

与纽约大学签订的许可协议

2016年12月，我们与纽约大学签订了一项许可协议，根据该协议，我们获得了纽约大学在某些当前和/或未来专利和专有技术下的全球独家许可，用于研究、开发和商业化该等许可专利所涵盖的产品或以其他方式调整POLθ。在初步签订许可协议时，我们于2016年12月发行了纽约大学60,211股普通股，作为许可的对价。

2018年7月，我们随后修改并重申了我们与NYU的许可协议，我们将其称为NYU协议(经修订和重述)。根据纽约大学协议的条款，我们有义务使用

与授权产品的研究、开发和商业化相关的合理努力(如《纽约大学协议》中所定义的)，包括规定的每年用于研发的最低支出。

根据纽约大学协议的条款，我们有义务向纽约大学支付年度许可证维护费，金额为低五位数，可计入该年度应付的任何里程碑付款。此外，在开发、监管和商业活动方面，我们已同意支付里程碑付款：（i）针对许可专利所涵盖的产品支付总计260万美元，该产品实现了首次适应症的指定开发和销售里程碑，（ii）获许可专利所涵盖的产品，如达到第二适应症的指定开发和销售里程碑，则合共130万元，（iii）对于第三和第四种适应症中每一种适应症，获得许可的专利所涵盖的产品，总计575，000美元，（iv）对于第一种适应症，获得许可的专利所涵盖的产品，总计130万美元，（v）650美元，对于不受许可专利保护的产品，达到第二种适应症的指定开发和销售里程碑，总计287，500美元，（vi）对于不受许可专利保护的产品，达到第三和第四种适应症的指定开发和销售里程碑，总计287，500美元。我们有权将这些里程碑付款减少指定金额的任何里程碑支付给第三方，以获得候选产品商业化所需的许可证。

我们还有义务就许可专利所涵盖的任何产品的净销售额向纽约大学支付较低的个位数特许权使用费，并就许可专利未涵盖的任何产品的净销售额支付较低的个位数特许权使用费，在每种情况下，都要从应向第三方支付的任何特许权使用费中扣除指定金额，以获得解锁知识产权的许可。此外，我们有义务向纽约大学支付我们从次级许可证持有人处收到的任何非特许权使用费对价的一定百分比，该百分比为低两位数。

根据纽约大学协议的条款，小野协议被视为转许可人。因此，我们已经向纽约大学支付了我们从Ono收到的约100万美元初始预付费的特定百分比。

预计RP-3467的1期临床试验将于2024年下半年启动，根据纽约大学协议的条款，将触发向纽约大学支付10万美元的里程碑付款。

在一个国家的净销售或分许可的付款应在逐个产品、逐个国家的基础上继续有效，对于（i）不受许可专利保护的产品，自在该国首次商业销售之日起十年内有效，以及（ii）受许可专利保护的产品，直至适用国家中涵盖该产品或其制造或使用的许可专利的最后一个到期日。

纽约大学协议在所有特许权使用费义务到期之日到期。任何一方均可在另一方严重违反NYU协议或另一方破产的情况下提前终止NYU协议。

销售和市场营销

鉴于我们的发展阶段，我们尚未建立商业组织或分销能力。我们在美国成立了全资子公司Repare Therapeutics USA Inc.，一家在马萨诸塞州剑桥市运营的特拉华州公司，以支持我们的临床开发计划和我们在美国的潜在商业化努力。

制造业

我们目前依赖并预计在可预见的未来将继续依赖第三方合同制造组织（CMO）来生产我们的候选产品，用于临床前和临床试验，以及未来我们可能商业化的任何产品的商业制造。

我们要求所有CMO按照现行良好生产规范（cGMP）要求开展生产活动。我们组建了一支由经验丰富的员工和顾问组成的团队，为我们的CMO提供必要的技术、质量和监管监督。目前，我们与我们的CMO签订了生产和供应协议，用于生产lunresetib，RP-1664和我们的临床前候选药物，包括活性药物成分（API）的合成以及制剂。

我们所有的候选产品都是小分子，由可用的起始材料在合成过程中制造。我们候选产品的化学成分似乎可以扩大规模，目前在制造过程中不需要特殊的设备。我们预计将继续开发能够在合同制造设施中以高成本效益生产的候选产品。

我们计划继续依赖第三方制造商进行任何未来的试验和商业化，伦瑞替布、卡蒙西替、RP-1664和任何未来的候选产品，如果获得批准的话。我们预计这些CMO将有能力支持商业规模的生产，但考虑到我们的早期开发阶段，目前我们还没有任何正式的协议。如果需要，我们相信我们可以确定和建立更多的CMO来提供原料药和成品药物，而不会对我们的业务或临床开发时间表造成重大干扰。

竞争

生物技术和制药行业的特点是技术的快速发展和对疾病病因的了解，激烈的竞争，以及对知识产权的高度重视。我们相信，我们的方法、战略、科学能力、技术诀窍和经验为我们提供了竞争优势。然而，我们预计来自多种来源的激烈竞争，包括世界各地的主要制药、专业制药和现有或新兴的生物技术公司、学术研究机构和政府机构以及公共和私人研究机构。我们的许多竞争对手，无论是单独或与我们合作，在研发、制造、临床前测试、进行临床试验、获得监管批准和营销批准的产品方面，都比我们拥有更多的财务资源和专业知识。规模较小或处于初创阶段的公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。这些竞争对手还在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验地点和临床试验的患者登记方面与我们竞争，以及在获得与我们的计划互补或必要的技术方面与我们竞争。因此，我们的竞争对手可能比我们更早或更成功地发现、开发、许可或商业化产品。

我们面临着来自制药、生物技术和其他相关市场的竞争，这些市场追求为基因定义的癌症患者开发精确的肿瘤疗法。几家生物制药公司，包括Loxo Oncology，Inc.(Eli Lilly and Company的一部分)、Blueprint Medicines Corporation、SpringWorks Treateutics，Inc.、Black Diamond Treateutics，Inc.、Deciphera PharmPharmticals，Inc.、Tango Treateutics，Inc.、Turning Point Treateutics Inc.(被百时美施贵宝收购)和Exelixis，Inc.正在开发精确的肿瘤学药物。此外，我们可能面临来自开发基于SL的候选产品的公司的竞争，这些公司包括阿斯利康、葛兰素史克、辉瑞、拜耳、默克公司、薛定谔公司、Exelixis公司、Artios Pharma有限公司、IDEAYA生物科学公司、Impact Treeutics、Aprea Treeutics、上海de Novo Pharmatech、浪潮制药、Acrivon Treeutics、BioCity Biophma、Oric PharmPharmticals、Schrodinger、Treadwell Treeutics、Varthy Pharma、Breakpoint Treeutics、Rhizen PharmPharmticals AG、Simere PharmPharmticals和Shouyao Holdings。

此外，我们还面临着更广泛的肿瘤学市场上对成本效益和可报销癌症治疗的竞争。治疗癌症患者最常见的方法是手术、放射和药物治疗，包括化疗、激素治疗、生物治疗(如单抗和双特异性抗体)、免疫治疗、基于细胞的治疗和靶向治疗，或这些方法的组合。市场上销售的癌症药物疗法多种多样。在许多情况下，这些药物联合使用以提高疗效。虽然我们的候选产品(如果获得批准)可能会与这些现有的药物和其他疗法竞争，但如果它们最终与这些疗法结合使用或作为这些疗法的附件使用，我们的候选产品可能无法与它们竞争。其中一些药物是品牌药物，受专利保护，其他药物是仿制药。保险公司和其他第三方付款人也可能鼓励使用非专利产品或特定品牌产品。因此，获得了市场的接受，并获得了

对于我们的任何候选产品来说，如果我们成功地将其推向市场，可能会带来挑战。此外，许多公司正在开发新的肿瘤学疗法，我们无法预测随着我们的候选产品在临床开发中取得进展，护理标准将是什么。

关于我们最初的候选产品camonsertib，有几家公司正在开发ATR抑制剂，进行多项单一治疗和/或联合试验，包括阿斯利康(AZD6738)、拜耳(BAY1895344)、默克Serono(M4344、M6620、M1774)以及最近的Artios Pharma(ATR0380)、Aprea Treeutics/Atrin PharmPharmticals(ATRN-119)、BioCity BiopPharmtics(SC0245)、Impact Treateutics(IMP9064)、上海德诺华制药公司(DN020198)和浪潮制药公司。在过去的几年里，ATR抑制剂作为单一疗法以及与免疫肿瘤化合物、化疗和放射以及其他DDR抑制剂联合使用的试验强度显著增加。

关于我们的PKMYT1抑制剂候选产品伦雷替布，虽然我们还不知道有任何其他临床阶段的PKMYT1抑制剂，但Acrivon Treeutics、Exelixis，Inc.、Schrodinger和Psivant已经披露了正在进行临床前开发的PKMYT1抑制剂计划。

关于我们的Plk4抑制剂候选产品，RP-1664、Exelixis，Inc.和Oric PharmPharmticals已经披露了处于早期临床前开发阶段的Plk4抑制剂计划，特雷德韦尔治疗公司在临床上也有一项非选择性的Plk4抑制剂计划。

对于我们的临床前POLθθ酶抑制剂计划，RP-3467、Artios Pharma、IDEAYA Biosciences(与葛兰素史克合作)、Varthy Pharma、Breakpoint Treeutics、Rhizen PharmPharmticals AG和Simcere Pharmtics在临床和临床前开发的不同阶段都有POL ATPase计划。

如果我们的竞争对手开发和商业化比我们的候选产品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便管理、更便宜或标签更有利的药物，我们可能会看到我们的商业机会减少或消失。我们的竞争对手可能还会争夺可用的患者池，从而减缓我们在试验中的收益，他们的药物获得FDA或其他监管机构批准的速度比我们获得批准的速度更快，这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位。影响我们所有候选产品成功的关键竞争因素，如果获得批准，可能是它们的疗效、安全性、便利性、价格、仿制药竞争水平以及政府和其他第三方付款人是否可以报销。

政府监管

FDA和州和地方司法管辖区以及国外的类似监管机构对药品的临床开发、制造和营销提出了实质性要求。这些机构和其他联邦、州和地方实体监管研发活动以及我们产品的测试、制造、质量控制、安全、有效性、标签、储存、包装、记录保存、跟踪、审批、进口、出口、分销、广告和促销。

美国政府对药品的监管

在美国，FDA根据《联邦食品、药物和化妆品法》(FDCA)及其实施条例对药品进行监管。获得监管批准和随后遵守适用的联邦、州、地方和外国法规和条例的过程需要花费大量的时间和财政资源。在产品开发过程、批准过程或批准之后的任何时候，如果申请人未能遵守适用的美国要求，可能会受到各种行政或司法制裁，例如FDA拒绝批准未决的新药申请(NDA)、撤回批准、实施临床搁置、发布警告信、产品召回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、拒绝政府合同、恢复原状、退货或民事或刑事处罚。

FDA在候选产品可以在美国上市之前所需的程序通常包括以下几个方面：

测试和审批过程需要大量的时间、精力和财力。

临床前研究

临床前研究包括对药物化学、药理学、毒性和药物制剂的实验室评估，以及评估潜在安全性和有效性的动物研究。在开始候选产品的第一次临床试验之前，赞助商必须向FDA提交临床前试验和临床前文献的结果，以及制造信息、分析数据和任何可用的临床数据或文献，以及其他必要信息。即使在IND提交之后，一些临床前研究仍可能继续。IND在FDA收到后30天自动生效，除非FDA在30天内对临床试验的进行提出安全担忧或问题并强制临床暂停。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题。因此，提交IND可能不会导致FDA授权开始临床试验。

临床试验

临床试验涉及在符合GCP要求的合格研究人员的监督下，给人类受试者服用研究用新药。在产品开发期间进行的每一项后续临床试验，以及对以前提交的临床试验的修改，都必须单独提交给现有的IND。此外，参与临床试验的每个机构的独立IRB必须在临床试验在该地点开始之前审查和批准任何临床试验的计划、其知情同意书和其他与研究对象的通信。在临床试验进行期间，IRB必须继续监督它，包括研究计划的任何变化。

监管当局、IRB或赞助商可随时以各种理由暂停或中止临床试验，包括发现受试者面临不可接受的健康风险、临床试验未按照FDA或IRB的要求进行，或者如果药物与受试者受到意想不到的严重伤害有关。一些研究还包括一个数据安全监测委员会，该委员会接受特殊的

在临床试验期间获取非盲目数据，并可建议赞助商在确定受试者存在不可接受的安全风险或其他理由(如没有显示疗效)时停止临床试验。

一般说来，出于NDA批准的目的，人体临床试验通常分三个可能重叠的连续阶段进行。

FDA可能会要求，或者公司可能会在产品获得批准后进行额外的临床试验。这些所谓的第四阶段研究可能会成为批准后需要满足的条件。4期研究的结果可以证实候选产品的有效性，并可以提供重要的安全信息。

临床试验必须在符合GCP要求的合格研究人员的监督下进行，其中包括要求所有研究对象以书面形式提供他们参与任何临床试验的知情同意，以及IRB对研究的审查和批准。调查人员还必须向临床试验赞助商提供信息，以允许赞助商向FDA披露具体的财务信息。临床试验是根据详细说明试验目标、试验程序、用于监测安全性的参数和要评估的疗效标准以及统计分析计划等的方案进行的。一些临床试验的信息，包括试验和试验结果的描述，必须在特定的时间框架内提交给国家卫生研究院，以便在其ClinicalTrials.gov网站上公开传播。详细说明临床试验结果的进展报告必须至少每年提交给FDA，如果发生严重的不良事件，则更频繁地提交。

用于人体临床试验的研究药物的生产应符合cGMP要求。进口到美国的研究药物和活性药物成分也受到FDA关于其标签和分销的监管。此外，将试验用药品出口到美国境外须遵守接收国的监管要求以及FDCA规定的美国出口要求。详细说明临床试验结果的进度报告必须至少每年提交给FDA和IRB，如果发生严重不良反应，则更频繁。

在临床试验的同时，公司通常还要完成额外的动物研究，还必须开发关于候选产品的化学和物理特性的额外信息，并根据cGMP要求最终确定商业批量生产产品的工艺。生产工艺必须能够持续生产候选产品的质量批次，并且必须开发用于检测最终产品的鉴别、规格、质量和纯度的方法。此外，必须选择和测试适当的包装，必须进行稳定性研究，以证明候选产品在其有效期内不会发生不可接受的劣化。

FDA特别快速审查和批准计划

FDA有各种计划，包括快速通道认定、突破性治疗认定、加速批准和优先审评，旨在加快或简化用于治疗严重或危及生命的疾病或病症的药物的开发和FDA审评过程，并证明有可能解决未满足的医疗需求。这些计划的目的是在FDA标准审查程序之前向患者提供重要的新药。

在快速通道项目下，新药候选药物的申办者可以在申请IND的同时或之后，要求FDA将特定适应症的候选药物指定为快速通道药物。为了获得快速通道认定，FDA必须根据申办者的要求确定产品旨在治疗严重或危及生命的疾病或病症，并证明有可能解决未满足的医疗需求。FDA将确定一种产品将满足未满足的医疗需求，如果它将提供一种不存在的治疗方法，或者提供一种基于疗效或安全性因素可能优于现有治疗的治疗方法。快速通道认定为与FDA审评团队的互动提供了额外的机会，并允许在提交完整的申请之前对NDA组成部分进行滚动审评，如果申办者提供了NDA各部分的提交时间表，FDA同意接受NDA各部分，并确定该时间表是可接受的，并且申办者在提交NDA的第一部分时支付任何所需的使用费。然而，FDA审查申请的时间目标直到NDA的最后一部分提交后才开始。如果FDA确定资格标准不再适用，则可以决定撤销快速通道指定。

此外，如果一种药物预期单独或与一种或多种其他药物联合用于治疗严重或危及生命的疾病或病症，并且初步临床证据表明该药物可能在一个或多个临床显著终点（如在临床开发早期观察到的显著治疗效果）上表现出相对于现有疗法的显著改善，则申办者可以申请突破性治疗认定。被指定为突破性疗法的药物有资格获得FDA关于有效药物开发计划的强化指导，对产品开发和审查的组织承诺，包括高级管理人员的参与，并且像快速通道产品一样，也有资格获得NDA的滚动审查。如果符合相关标准，快速通道和突破性治疗产品都有资格获得加速批准和/或优先审评。

根据FDA的加速审批规定，FDA可以批准一种用于严重或危及生命疾病的药物，该药物可以基于合理可能预测临床获益的替代终点或可以在不可逆发病率或死亡率之前测量的临床终点，为患者提供比现有治疗更有意义的治疗获益。考虑到疾病的严重程度、罕见性或患病率以及替代治疗的可用性或缺乏性，合理可能预测对不可逆发病率或死亡率或其他临床获益的影响。在此基础上批准的候选药物须遵守严格的上市后合规要求，包括完成4期或批准后临床试验，以确认对临床终点的影响。如果未能进行所需的批准后研究并定期向FDA更新其进展，或在上市后研究期间确认临床获益，则FDA将迅速从市场上撤回该药物。根据加速批准条例批准的候选药物的所有宣传材料都要经过FDA的事先审查。

一旦提交了旨在治疗严重疾病的产品的NDA，如果FDA确定该产品如果获得批准，将在安全性或有效性方面提供显著改善，FDA可能会指定优先审查指定。优先审查意味着FDA审查申请的目标是6个月，而不是根据处方药使用费法案(PDUFA)指导方针的标准审查10个月。根据目前的PDUFA业绩目标，这六个月和十个月的审查期是从新分子实体的60天提交日期而不是收到日期起计算的，这通常会增加大约两个月的时间线，从提交之日起进行审查。

即使一种产品符合这些计划中的一个或多个，FDA也可以在以后决定该产品不再符合资格条件，或者决定FDA审查或批准的时间段不会缩短。此外，治疗严重或危及生命的疾病的研究药物的制造商被要求提供，例如通过在其网站上张贴其关于回应扩大准入请求的政策。

此外，快速通道指定、突破性治疗指定、加速批准和优先审查不会改变批准的标准，也可能最终不会加快开发或批准过程。

食品和药物管理局提交的保密协议和审查

假设成功完成所需的临床和临床前测试，以及其他项目，产品开发的结果，包括化学、制造和控制、非临床研究和临床试验，将与拟议的标签一起提交给FDA，作为NDA的一部分。提交保密协议需要向FDA支付一笔可观的使用费。这些使用费必须在第一次提交申请时提交，即使申请是滚动提交的。在某些情况下，可以免除或减少费用。

此外，根据《儿科研究公平法》，一种新的有效成分、适应症、剂型、给药方案或给药途径的保密协议或补充协议必须包含足够的数据，以评估该药物在所有相关儿科亚群中声称的适应症的安全性和有效性，并支持该产品对安全有效的每个儿科亚群的剂量和给药。

FDA可以主动或应申请人的要求，批准推迟提交部分或全部儿科数据，直到批准该产品用于成人或完全或部分免除儿科数据要求之后。

FDA必须将含有活性成分(包括活性成分的任何酯或盐)的药物申请提交给咨询委员会，或在行动信中提供不提交咨询委员会的原因摘要。FDA还可以将提出安全性、纯度或有效性难题的药物提交咨询委员会。咨询委员会通常是一个由临床医生和其他专家组成的小组，他们审查、评估申请并就是否应该批准申请以及在什么条件下提出建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出决定时会仔细考虑这些建议。

FDA审查申请，以确定产品对于其预期用途是否安全有效，以及制造控制是否足以确保和保持产品的特性、强度、质量和纯度。在批准保密协议之前，FDA将检查生产该产品的一个或多个设施。FDA将不会批准申请，除非它确定制造工艺和设施，包括合同制造商和分包合同，符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格下一致生产。此外，在批准NDA之前，FDA通常会检查一个或多个临床试验地点，以确保符合GCP。

一旦FDA收到申请，在接受申请之前，它有60天的时间审查NDA，以确定它是否基本上完成了允许进行实质性审查。一旦提交的申请被接受，FDA就开始对NDA进行深入审查。根据FDA在PDUFA下商定的目标和政策，FDA设定了从60天提交日期起10个月的审查目标，以完成对新分子实体(NME)标准NDA的初步审查，并就申请做出决定。对于优先审查申请，FDA设定了审查目标，即在60天备案日期后六个月内审查NME NDA。这样的截止日期被称为PDUFA日期。PDUFA日期只是一个目标，FDA并不总是达到其PDUFA日期。如果FDA要求或NDA赞助商以其他方式提供关于在审查期内修改原始申请的提交的补充信息或澄清，则审查过程和PDUFA日期也可以延长。

一旦FDA完成对申请的审查，FDA将发布完整回复函（CRL）或批准函。CRL表示应用程序的审查周期已完成，应用程序尚未准备好进行审批。CRL通常包含为确保NDA的最终批准而必须满足的特定条件的声明，并且可能需要额外的临床或临床前试验，或其他信息或分析，以便FDA在未来重新考虑申请。即使提交了额外的信息，FDA最终也可能决定申请不符合批准的监管标准。如果FDA满意地满足这些条件，FDA可能会发出批准函。批准函授权该药物的商业营销，并附有针对特定适应症的特定处方信息。

如果不符合适用的监管标准，FDA可以延迟或拒绝批准NDA，要求额外的测试或信息和/或要求上市后测试和监督以监测产品的安全性或有效性，或施加其他条件，包括分销限制或其他风险管理机制。例如，FDA可能要求将REMS作为批准或批准后的条件，以减轻任何已识别或疑似的严重风险，并确保药物的安全使用。FDA可以根据上市后研究或监督项目的结果，阻止或限制产品的进一步上市，或实施额外的上市后要求。批准后，对已批准产品的某些类型的变更，如增加新的适应症、制造变更和额外的标签声明，需遵守进一步的测试要求、FDA通知和FDA审查和批准。此外，如果出现新的安全性信息，可能需要进行额外的检测、产品标签或FDA通知。

如果产品获得监管部门批准，则此类批准可能会对该产品可能上市的适应症用途进行限制，或者可能会在产品标签中包含禁忌症、警告或注意事项，从而导致黑框警告。黑框警告是FDA在处方药或药品标签中提出的最严格的警告，当有合理的证据表明药物存在严重危害时。FDA也可能不批准申请人要求的所有标签声明。一旦获得批准，如果不符合上市前和上市后的监管标准，或者如果产品进入市场后出现问题，FDA可能会撤回产品批准。此外，FDA可能要求进行4期上市后研究，以监测已批准产品的效果，并可能根据这些上市后研究的结果限制产品的进一步上市。

美国审批后要求

我们根据FDA批准制造或分销的任何产品都受FDA的持续监管，包括定期报告、产品抽样和分销、广告、促销、药品短缺报告、遵守作为批准条件施加的任何批准后要求，如第四阶段临床试验、REMS和监测、记录保存和报告要求，包括不良反应。

在批准后，对批准的产品的大多数更改，如增加新的适应症或其他标签声明，都必须事先得到FDA的审查和批准。对于批准的产品，还有持续的年度计划费用要求，以及具有临床数据的补充应用程序的新申请费。药品制造商及其分包商被要求向FDA和某些州机构登记他们的机构，并列出他们的药品，并接受FDA和这些州机构的定期宣布和突击检查，以确保其遵守cGMP和其他要求，这些要求规定了程序和文件要求。

对制造工艺的改变受到严格的监管，在实施之前通常需要FDA的批准，或者FDA的通知。FDA的规定还要求调查和纠正任何偏离cGMP和规范的情况，并对赞助商和赞助商可能决定使用的任何第三方制造商提出报告和文件要求。因此，制造商必须继续在生产和质量控制方面花费时间、金钱和精力，以保持cGMP合规性。

产品后来发现以前未知的问题，包括预料不到的严重程度或频率的不良事件，或制造工艺，或未能遵守监管要求，可能会导致撤回上市批准、强制修订批准的标签以添加新的安全信息或其他限制、实施上市后研究或临床试验以评估新的安全风险、或根据REMS计划实施分销或其他限制等后果。

FDA严格监管药品的营销和推广。一家公司只能提出与FDA批准的标签一致的与安全性和有效性有关的声明。医生可根据其独立的专业医学判断，为产品标签中未说明且与我们测试并经FDA批准的用途不同的合法可用产品开具处方。然而，制造商和代表他们行事的第三方被禁止以与批准的标签不符的方式销售或推广药品。FDA和其他机构积极执行禁止推广标签外用途的法律和法规，被发现不当推广标签外用途的公司可能会承担重大责任。

不遵守FDA的任何要求都可能导致重大的不利执法行动。这些制裁包括各种行政或司法制裁，例如拒绝批准待决申请、吊销或吊销执照、撤回批准、实施临床暂停或终止临床试验、警告信、无标题信件、修改宣传材料或标签、产品召回、产品扣押或拘留、拒绝允许进口或出口、完全或部分暂停生产或分销、禁止、禁令、罚款、同意法令、公司诚信协议、拒绝政府合同和现有合同下的新命令、被排除在联邦和州医疗保健计划之外、恢复原状、退货或民事或刑事处罚，包括罚款和监禁。如果不遵守FDA关于推广处方药的要求，也可能会导致调查，指控他们违反了联邦和州医疗保健欺诈和滥用等法律以及州消费者保护法。这些制裁中的任何一项都可能导致负面宣传，以及其他不利后果。

美国营销排他性

FDA规定了非专利监管专有期，这为批准的NDA的持有者提供了有限的保护，使其在FDA批准NDA后的三年或五年内免受其批准的药物所代表的创新在市场上的新竞争。新的化学实体(NCE)可获得五年的独家经营权。NCE是一种不含FDA在任何其他NDA中批准的活性部分的药物。活性部分是指分子或离子，不包括那些使药物成为酯、盐、包括具有氢键或配位键的盐或其他非共价的盐，或不涉及原子之间的电子对共享的分子或离子、衍生物，如分子的络合物(即，由两个化合物的化学作用形成的)、螯合物(即，化合物)或笼合物(即，捕获分子的聚合物骨架)，对药物物质的治疗活性负责。在排他期内，FDA可能不接受或批准由另一家公司提交的包含先前批准的活性部分的简化新药申请(ANDA)A 505(B)(2)NDA。然而，如果提交了第四款认证，ANDA或505(B)(2)申请可以在NCE排他性到期前一年提交。

美国以外的监管

对于我们的候选产品在美国以外的开发，我们将受到类似的外国法律法规的约束。

其他医疗保健法律法规

我们的业务活动，包括但不限于研究、销售、推广、分销、医学教育和其他活动，除FDA外，还受到美国众多监管和执法机构的监管，包括司法部、卫生与公众服务部（HHS）及其各个部门，包括医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）、以及卫生资源和服务管理局、退伍军人事务部、国防部、州和地方政府。我们的业务活动必须遵守多项医疗保健法律和法规，包括下述法律和法规。

联邦《反回扣法》除其他外，禁止任何个人或实体故意直接或间接、公开或秘密地以现金或实物形式提供、支付、索取或接受任何报酬，以诱使或奖励或作为回报，推荐个人购买、租赁、订购或安排购买、租赁或订购任何货物、设施，根据Medicare、Medicaid或其他联邦医疗保健计划可报销的项目或服务。《反回扣法》被解释为适用于制药商与处方商、采购商和处方集管理者之间的安排。报酬一词被广义地解释为包括任何有价值的东西。有一些法定例外和监管安全港保护一些常见的活动免受起诉。例外和安全港的范围很窄，需要严格遵守，以便提供保护。涉及报酬的做法，可能被指控是为了诱导处方，购买，或建议可能会受到审查，如果他们不符合例外或安全港。未能满足特定适用的法定例外或监管安全港的所有要求，并不使该行为本身违法根据联邦反回扣法规。相反，有关安排的合法性将根据

对所有事实和情况的累积审查。此外，经2010年《医疗保健和教育和解法》修正的2010年《患者保护和平价医疗法》（统称ACA），修改了联邦反回扣法规的意图要求，以及其他医疗保健刑事欺诈法规，使个人或实体不再需要实际了解联邦反回扣法规，或违反它的具体意图，违反了法令《反回扣法》还规定，违反联邦《反回扣法》是政府或举报人声称因此类违反行为而导致的物品或服务付款索赔构成联邦民事《虚假索赔法》（FCA）所指的虚假或欺诈性索赔的理由。

联邦民事和刑事虚假索赔法（包括FCA）以及民事罚款法禁止任何个人或实体故意向美国联邦政府（包括Medicare和Medicaid计划）提交虚假索赔或导致提交虚假索赔，或故意制造，使用，或导致制作或使用虚假记录或陈述材料，以虚假或欺诈性索赔，或避免，减少或隐瞒向联邦政府付款的义务。由于2009年《欺诈执法和追回法》的修改，索赔包括向美国政府提出的对金钱或财产的“任何请求或要求”。此外，根据《公平竞争法》，即使制造商没有直接向政府付款人提交索赔，如果他们被认为“导致”提交虚假或欺诈性索赔，制造商也可能被追究责任。《公平竞争法》还允许作为“举报人”的个人代表联邦政府对违反《公平竞争法》的行为提起诉讼，并分享任何货币追回。FCA责任在医疗保健行业具有潜在的重要性，因为该法规规定了三倍赔偿和强制性处罚。政府执法机构和私人举报人调查了制药公司的各种所谓的促销和营销活动，或声称根据《公平竞争法》承担责任，例如向客户提供免费产品，并期望客户为产品向联邦计划收费;向医生提供咨询费和其他好处，以诱使他们开药;参与“标签外”用途的促销活动;以及向Medicaid Rebate Program提交夸大的最佳价格信息。

联邦1996年《健康保险携带和责任法案》(HIPAA)制定了额外的联邦刑法，其中除其他外，禁止明知和故意执行或试图执行骗取任何医疗福利计划的计划，或通过虚假或欺诈性的借口、陈述或承诺，获得任何医疗福利计划拥有或保管或控制的任何金钱或财产，无论支付人是公共的还是私人的，故意和故意挪用或窃取医疗福利计划的资金或财产，故意阻碍对医疗保险犯罪的刑事调查，以及故意和故意通过任何诡计、诡计、隐瞒或掩饰来掩盖计划或设计重大事实，或作出任何重大虚假、虚构或欺诈性陈述，以提供或支付与医疗保健事宜有关的医疗福利、项目或服务。此外，ACA修改了HIPAA下的一些刑法的意图要求，使个人或实体不再需要实际了解法规或违反法规的具体意图，即可实施违规。

此外，根据《美国医学会法案》6002条及其实施条例制定的《医生支付阳光法案》所制定的联邦公开支付计划，要求某些药品、器械、生物制品和医疗用品的制造商，在Medicare、Medicaid或儿童健康保险计划(指定的例外情况除外)下，每年报告与提供给医生(定义为包括医生、牙医、验光师、足科医生和脊椎按摩师)、其他医疗保健专业人员(如医生助理和护士从业人员)、教学医院、或应其请求或代表其指定的实体或个人的特定付款或其他价值转移有关的信息，医生和教学医院，并每年报告医生及其直系亲属持有的具体所有权和投资权益。未能及时、准确和完整地提交所有付款、价值转让和所有权或投资利益所需的信息，可能会导致民事罚款。

此外，我们可能受到联邦政府和我们开展业务所在州的数据隐私和安全法规的约束。经《健康信息技术促进经济和临床健康法》(HITECH)及其实施条例修订的HIPAA对承保实体及其业务伙伴和承保分包商持有的可单独识别的健康信息的隐私、安全和传输提出了要求。除其他事项外，HITECH使HIPAA的安全标准直接适用于商业伙伴，商业伙伴被定义为与为覆盖实体或代表覆盖实体提供服务相关的创建、接收、维护或传输受保护健康信息的独立承包商或代理。HITECH还创建了新的民事罚款级别，修改了HIPAA，使之成为民事和刑事处罚

该法案还规定了直接适用于商业伙伴的处罚，并赋予州总检察长新的权力，可以向联邦法院提起损害赔偿民事诉讼或禁制令，以执行联邦HIPAA法律，并寻求与提起联邦民事诉讼相关的律师费和费用。

许多州也通过了类似于上述联邦法律的法律，这些法律的范围可能更广，适用于任何第三方付款人（包括商业保险公司）报销的物品或服务。我们还可能受到州法律的约束，这些法律要求制药公司遵守制药行业的自愿合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南，和/或州法律要求制药商报告与向医生和其他医疗保健提供者支付和其他价值转移相关的信息，或营销支出和定价信息。要求药品销售代表注册的州和地方法律，以及在某些情况下管理健康信息隐私和安全的州法律，其中许多法律在很大程度上彼此不同，可能没有相同的效果，因此使合规工作复杂化。

确保我们的内部运营和与第三方的业务安排符合适用的医疗保健法律和法规可能会耗资巨大。政府机构可能会得出结论，认为我们的商业行为不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用的法规、法规或判例法，或其他医疗保健法律和法规。如果我们的运营被发现违反任何这些法律或任何其他可能适用于我们的政府法规，我们可能会受到重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、没收、监禁、可能被排除在政府资助的医疗保健计划之外、合同损害赔偿、声誉损害、利润和未来收益减少，如果我们受到企业诚信协议或其他协议的约束，以解决有关不遵守这些法律的指控，以及削减我们的业务，则需要承担额外的报告义务和监督，其中任何一项都可能严重扰乱我们的业务。如果我们预期与之开展业务的医生或其他提供者或实体被发现不遵守适用法律，他们可能会受到重大的刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府资助的医疗保健计划之外。

承保和报销

我们将任何产品成功商业化的能力还将部分取决于政府卫生管理机构、私人健康保险公司和其他组织对医疗保健提供者使用我们的候选产品进行的手术的覆盖范围和充分报销的程度。政府当局和其他第三方支付者，如私人健康保险公司和健康维护组织，决定他们将涵盖哪些程序以及这些程序中使用的产品，并确定报销水平。假设由第三方付款人为使用给定产品的程序获得保险，则由此产生的报销支付率可能不足，或者可能需要患者发现不可接受的高共同支付。接受治疗程序的患者及其主治医生通常依赖第三方付款人报销与使用我们产品的程序相关的全部或部分费用。治疗医生不太可能使用和订购我们的产品，除非提供覆盖范围，并且报销足以支付使用我们产品的所有或大部分手术费用。因此，对使用新产品的程序的覆盖和适当补偿对于接受这种新产品至关重要。承保范围的决定可能取决于临床和经济标准，这些标准不利于新产品，因为更成熟或成本更低的治疗替代品已经可用或随后可用。

政府当局和其他第三方付款人正在制定越来越复杂的控制费用的方法，例如包括价格控制、限制承保范围和报销以及要求以较便宜的产品和程序替代。政府和其他第三方支付者越来越多地质疑医疗保健产品和程序的收费价格，审查程序的成本效益，以及这些程序中使用的产品，以及它们的安全性和有效性，并限制或试图限制覆盖范围和报销水平。此外，美国的第三方付款人之间没有统一的承保和报销政策要求，这在新批准的产品的承保和报销以及可能使用这些新批准的产品的程序方面造成了很大的不确定性。因此，不同的支付者和不同的医疗保健提供者的覆盖范围和报销可能会有很大的不同。因此，覆盖范围确定过程通常是一个耗时且昂贵的过程，需要为每个患者使用新产品提供科学和临床支持。

付款人分开，不能保证保险和适当的补偿将一贯适用或首先获得。

对于新批准的产品，在获得保险和报销方面可能会有重大延误，而且保险范围可能比FDA批准该产品的目的更有限。此外，有资格获得保险和补偿并不意味着一种产品或使用这种产品的程序在所有情况下都会得到支付，或以购买这些产品的卫生保健提供者认为具有成本效益的费率支付。此外，我们预计，由于管理型医疗保健的趋势、健康维护组织日益增长的影响力以及额外的法律变化，我们预计与销售我们的任何候选产品相关的定价压力。

我们不能确保我们商业化的任何产品都可以获得保险和报销，或者使用这种产品的程序，如果可以报销，报销水平是多少。承保范围和报销可能会影响我们获得营销批准的任何候选产品的需求或价格。如果无法获得保险和报销，或者报销仅限于有限的级别，我们可能无法成功地将我们获得营销批准的任何候选产品商业化。

医疗改革措施

美国和一些外国司法管辖区正在考虑或已经颁布了一系列旨在改变医疗体系的立法和监管提案。在美国和其他地方的政策制定者和付款人中，有很大的兴趣推动医疗保健系统的改革，其既定目标是控制医疗成本、提高质量和/或扩大准入。在美国，制药业一直是这些努力的重点，并受到重大立法倡议的重大影响。

例如，美国制药业受到了ACA法案通过的影响，其中包括：对生产或进口某些品牌处方药的实体征收新的费用；扩大制药商向某些政府计划提供折扣和回扣的义务；对后续生物产品实施许可证框架；扩大医疗欺诈和滥用法律；修订制造商根据医疗补助药品回扣计划欠州和联邦政府的回扣的计算方法，包括吸入、注入、滴注、植入或注射的产品；对新配方药物征收类似于通货膨胀惩罚的额外回扣；将医疗补助药品回扣计划扩大到参加医疗补助管理保健组织的个人的处方的使用；扩大了340B计划，该计划限制制造商向指定的医院、诊所和社区卫生中心销售承保门诊药品的价格；并为增加联邦政府比较有效性研究的计划提供激励。

ACA的某些方面受到了行政、司法和国会的挑战。例如，2021年6月17日，美国最高法院驳回了一项基于程序理由的挑战，该挑战辩称，ACA整体上是违宪的，因为“个人授权”被国会废除了。在美国最高法院做出裁决之前，总裁·拜登于2021年1月28日发布了一项行政命令，启动了一个特殊的投保期，目的是通过ACA市场获得医疗保险。行政命令还指示某些政府机构审查和重新考虑限制获得医疗保健的现有政策和规则，包括重新审查医疗补助示范项目和豁免计划，包括工作要求，以及通过医疗补助或ACA获得医疗保险覆盖范围造成不必要障碍的政策。此外，2022年8月16日，总裁·拜登签署了2022年通胀削减法案(IRA)，其中包括将对在ACA市场购买医疗保险的个人的增强补贴延长至2025年计划年。从2025年开始，爱尔兰共和军还通过显著降低受益人的最大自付成本和创建新的制造商折扣计划，消除了联邦医疗保险D部分计划下的“甜甜圈漏洞”。ACA有可能在未来受到司法或国会的挑战。目前尚不清楚拜登政府的任何此类挑战和额外的医疗改革措施将如何影响ACA。

自ACA颁布以来，美国还提出并通过了其他立法修改。2011年8月，《2011年预算控制法》除其他外，包括对联邦医疗保险的总体削减

向供应商支付的2.0%/财年付款于2013年4月生效，由于随后的立法修正案，除非美国国会采取额外行动，否则该付款将一直有效到2032年。2021年3月11日，总裁·拜登签署了《2021年美国救援计划法案》，从2024年1月1日起，取消了针对单一来源和创新多来源药物的法定医疗补助药品退税上限，目前该上限为药品平均制造商价格的100%。此外，2013年1月，总裁·奥巴马签署了2012年《美国纳税人救济法》，其中包括减少向几类医疗保健提供者支付的医疗保险，并将政府向提供者追回多付款项的诉讼时效从三年延长至五年。此外，2015年医疗保险接入和芯片重新授权法案(MACRA)结束了临床医生支付法定公式的使用，并建立了质量支付激励计划，也称为质量支付计划。该计划为临床医生提供了两种参与方式，包括通过高级替代支付模式(APM)和基于绩效的激励支付系统(MIPS)。2019年11月，CMS发布了最终规则，最终敲定了质量支付计划的变化。在APM和MIPS下，每个绩效年度收集的绩效数据将影响以后几年的医疗保险支付，包括可能减少支付。联邦医疗保险或其他政府计划报销的任何减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。

此外，近年来，美国对药品定价做法，特别是对那些在较短时间内价格涨幅较大的药品，特别是在立法和执法方面的兴趣日益增加。具体地说，美国国会最近进行了几次调查、总统行政命令以及拟议和颁布的联邦和州立法，这些立法旨在提高产品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，降低联邦医疗保险制度下处方药的成本，以及改革政府计划对药品的报销方法。在联邦层面，2021年7月，拜登政府发布了一项行政命令，名为“促进美国经济中的竞争”，其中有多项针对处方药的条款。作为对拜登行政命令的回应，2021年9月9日，HHS发布了一份应对高药价的综合计划，其中概述了药品定价改革的原则，并列出了国会可以采取的各种潜在立法政策，以推进这些原则。此外，爱尔兰共和军(IRA)除其他事项外，(1)指示HHS就联邦医疗保险(Medicare)覆盖的某些单一来源药物和生物制品的价格进行谈判，(2)根据联邦医疗保险B部分和D部分征收回扣，以惩罚超过通胀的价格上涨。这些规定从2023财年开始逐步生效。2023年8月29日，HHS宣布了将接受价格谈判的前十种药物的清单，尽管联邦医疗保险药品价格谈判计划目前受到法律挑战。为了回应拜登政府2022年10月的行政命令，卫生与公众服务部于2023年2月14日发布了一份报告，概述了由CMS创新中心测试的三种新模型，这些模型将根据它们降低药物成本、促进可获得性和提高医疗质量的能力进行评估。目前还不清楚这些模型是否会在未来的任何医疗改革措施中使用。此外，2023年12月7日，拜登政府宣布了一项倡议，通过使用《贝赫-多尔法案》下的进入权来控制处方药的价格。2023年12月8日，美国国家标准与技术研究所发布了一份考虑行使进行权的机构间指导框架草案，征求意见，其中首次将产品价格作为机构决定行使进行权时可以使用的一个因素。虽然以前没有行使过游行权利，但在新的框架下，这种权利是否会继续下去还不确定。目前还不清楚这一行政命令或类似的政策举措是否会在未来得到实施。此外，美国个别州越来越积极地通过立法和实施旨在控制药品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制、营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。例如，2024年1月5日，FDA批准了佛罗里达州第804条进口计划(SIP)的提案，从加拿大进口某些药物用于特定的州医疗保健计划。目前尚不清楚该计划将如何实施，包括将选择哪些药物，以及该计划是否会在美国或加拿大受到法律挑战。其他州也提交了正在等待FDA审查的SIP提案。任何此类获得批准的进口计划一旦实施，可能会导致这些计划涵盖的产品的药品价格更低。未来，可能会继续有与美国医疗体系改革有关的提案，其中一些可能会进一步限制产品的覆盖范围和报销。

《反海外腐败法》

《反海外腐败法》(FCPA)禁止任何美国个人或企业直接或间接向任何外国官员、政党或候选人支付、提供或授权支付或提供任何有价值的东西，目的是影响外国实体的任何行为或决定，以帮助该个人或企业获得或保留业务。《反海外腐败法》还要求证券在美国上市的公司遵守会计规定，要求公司保存准确和公平地反映公司(包括国际子公司)所有交易的账簿和记录，并为国际业务制定和维护适当的内部会计控制制度。

员工与人力资本资源

截至2024年2月16日，我们有179名全职员工，其中66人拥有医学或博士学位。在这些全职雇员中，143人主要从事研究和开发活动，36人主要从事管理或一般和行政活动。我们的员工中没有一个是工会代表，我们认为我们的员工关系很好。我们致力于严格的政策和程序，以维护安全的工作环境。我们员工、患者和社区的健康和安全是首要关注的问题。

我们的核心价值观；文化驱动力

我们的核心价值观如下：

我们的文化反映在我们的五个文化驱动力中：结果、韧性、合作、变革和创新。通过我们的核心价值观和文化驱动力，我们的员工通过我们的科学努力有意义地改善癌症患者的生活。

我们对文化、有竞争力的薪酬和员工福利的关注和承诺

我们依靠高技能和创新的专业人士来进行我们的研究、开发和商业活动。我们吸引、留住和激励员工的能力对我们业务的持续成功至关重要，我们的目标是提供有竞争力的薪酬和福利、协作和包容的工作环境、持续的技能发展计划、诱人的职业晋升机会以及奖励创新和出色执行的文化。

我们致力于打造一支有才华的团队，努力提供具有竞争力的薪酬方案。除了具有竞争力的基本工资外，我们为所有员工提供的其他有竞争力的福利包括年度股权和现金激励计划、全面的医疗和保险福利、退休福利和员工股票购买计划。这些员工福利的主要目的是吸引、留住和奖励顶尖人才，以支持我们的业务目标，帮助实现我们的战略目标，并使员工的利益与股东的利益保持一致。除了薪酬和福利，我们相信持续的增长和发展对我们团队的职业健康至关重要。我们寻求通过参加培训、持续学习计划、午餐和学习课程、学费报销和其他发展举措，在组织内发展我们的员工人才。随着我们的组织和能力的发展，我们的目标是确保为我们的团队成员提供他们作为专业人员发展所需的指导和资源，并支持我们的业务。

在过去的三年里，我们的员工流动率一直低于生命科学行业的总体平均水平。我们不断评估员工流动率、招聘计划、员工敬业度、薪酬和福利计划以及其他与人力资本管理相关的事项，并定期与董事会一起审查结果。

企业信息

我们于2016年9月6日根据《加拿大商业公司法》注册成立。在2020年6月23日完成首次公开募股之前，我们继续根据《魁北克商业公司法》(QBCA)作为一家公司。我们的主要执行办公室位于魁北克省St-Laurent，St-Laurent，Suite 270，2号楼，7171 Frederick-Banting，H4S 1Z9，我们的电话号码是857-412-7018。2017年6月，我们成立了我们的全资子公司Repare Treateutics USA Inc.，这是一家特拉华州公司，位于马萨诸塞州坎布里奇02142号主街101号Suit1650。

可用信息

我们在www.reparerx.com上有一个互联网网站，并通过我们的网站免费提供我们的Form 10-K年度报告、Form 10-Q季度报告、Form 8-K当前报告以及根据1934年《交易法》(以下简称《交易法》)第13(A)和15(D)节提交或提交的报告修正案。我们以电子方式向美国证券交易委员会(“美国证券交易委员会”)提交或向美国证券交易委员会(“美国证券交易委员会”)提交该等报告后，在合理可行的范围内尽快通过我们的网站提供这些报告。您可以在美国证券交易委员会的网站http://www.sec.gov和国家能源署的网站http://www.sedarplus.com.上查看我们以电子方式提交的报告和其他信息此外，我们经常使用我们的网站发布有关我们的业务、产品开发计划和治理的信息，我们鼓励投资者使用我们的网站，特别是标题为“Investors&Media”的部分作为有关我们的信息来源。

我们网站上的信息并未以引用方式并入本Form 10-K年度报告中，因此不应被视为本Form 10-K年度报告的一部分。我们的网站地址包含在本年度报告的Form 10-K中，仅作为非活跃的技术参考。

第1A项。RISK因子。

投资我们的普通股涉及很高的风险。在决定是否投资我们的普通股之前，您应仔细考虑下列风险以及本年度报告中的其他信息，包括我们的综合财务报表和相关说明以及“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”。发生下列任何事件或事态发展都可能损害我们的业务、财务状况、经营结果和前景。在这种情况下，我们普通股的市场价格可能会下跌，您可能会损失全部或部分投资。

与我们的财务状况和资本需求相关的风险

我们有限的经营历史可能会使您难以评估我们业务迄今的成功程度，也难以评估我们未来的生存能力。

我们是一家成立于2016年的临床期生物制药公司，到目前为止，我们的业务主要集中在筹集资金、组织和配备我们的公司、开展发现和研究活动、识别潜在的合成致死(SL)基因对、建立和保护我们的知识产权组合(包括我们的专有SNIPRx平台)、通过临床前研究和临床开发开发和改进我们的候选产品，包括继续我们的开放标签1/2期临床试验Camonsertib、我们正在进行的LUNRESTIB1期临床试验、我们正在进行的1期临床试验评估RP-1664，以及与第三方建立安排，生产我们的候选产品和成分材料的第一批。我们没有任何候选产品被批准销售，也没有从产品销售中获得任何收入。此外，作为一个组织，我们尚未证明有能力成功完成临床开发、获得监管批准、制造商业规模的产品、或安排第三方代表我们这样做，或开展成功商业化所需的销售和营销活动。因此，如果我们有更长的运营历史，对我们未来成功或生存能力的任何预测可能都不会那么准确。

在实现我们的业务目标时，我们可能会遇到不可预见的费用、困难、复杂情况、延误和其他已知或未知因素。随着时间的推移，我们将需要从一家专注于研发的公司转型为一家有能力支持商业活动的公司。在这样的过渡中，我们可能不会成功。

此外，我们预计，由于各种因素，我们的财务状况和经营业绩将继续在每个季度和每年波动，其中许多因素是我们无法控制的。因此，您不应依赖任何季度或年度的业绩作为未来经营业绩的指标。

自成立以来，我们已经发生了重大的运营亏损，并预计在可预见的未来，我们将继续遭受重大运营亏损，可能永远不会实现或保持盈利。

对生物制药产品开发的投资是一项高度投机性的工作，需要大量的前期资本支出和重大风险，即任何潜在的候选产品将无法证明足够的疗效或可接受的安全性，无法获得监管部门的批准，无法在商业上可行。到目前为止，我们还没有任何获准用于商业销售的产品，也没有产生任何产品收入，我们正在将几乎所有的财务资源和努力投入到我们的候选产品的研究和开发中，包括camonsertib、LunReserve tib、RP-1664，以及增强我们的SNIPRx平台。到目前为止，我们主要通过出售股权证券为我们的运营提供资金，包括2020年6月的首次公开募股和2021年11月的后续发行，以及来自合作和研究协议的预付款。

自2016年成立以来，我们发生了重大的运营亏损。截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，我们的净亏损分别为9380万美元和2900万美元。截至2023年12月31日，我们的累计赤字为3.331亿美元。我们预计将继续产生巨额费用并增加运营

可预见的未来的损失。我们可能需要几年时间，如果真的有的话，才能有商业化的药物。我们预计，在下列情况下，我们的费用将大幅增加：

为了实现并保持盈利，我们必须成功地开发并最终将产生大量收入的产品商业化。这将要求我们在一系列具有挑战性的活动中取得成功，包括完成我们可能追求的任何候选产品的临床试验，获得监管部门的批准，采购商业规模的制造、营销和销售我们可能获得监管批准的任何产品，以及发现或获得然后开发更多的候选产品。我们只是处于其中一些活动的初步阶段。我们可能永远不会在这些活动中取得成功，即使我们成功了，也可能永远不会产生足以实现盈利的收入。

由于与药物开发相关的许多风险和不确定性，我们无法准确预测费用的时间或金额，或者我们何时或是否能够实现盈利。如果美国食品和药物管理局(FDA)、美国食品和药物管理局(EMA)或其他监管机构要求我们在目前预期的研究之外进行研究，或者如果我们的临床试验或camonsertib、Lunrestib、RP-1664或任何未来候选产品的开发出现任何延迟，我们的费用可能会超出我们的预期。

即使我们确实实现了盈利，我们也可能无法维持或提高季度或年度的盈利能力。如果我们不能盈利并保持盈利，将降低我们普通股的价值，并可能削弱我们筹集资金、维持研发努力、扩大业务或继续运营的能力。我们普通股价值的下降也可能导致您的全部或部分投资损失。

我们将需要大量的额外资金来资助我们的行动。如果我们无法在需要时筹集资金，我们可能会被迫推迟、减少或终止某些产品开发计划或其他业务。

到目前为止，我们主要通过出售股权证券为我们的运营提供资金，包括2020年6月的首次公开募股和2021年11月的后续发行，以及合作和研究的预付款

协议。我们预计将花费大量资金推动我们的候选产品进入临床开发，并完成临床开发，寻求监管部门对我们候选产品的批准，并将其商业化，如果获得批准。我们将需要额外的资本，我们可以通过股权发行、债务融资、营销和分销安排以及其他合作、根据我们当前或未来的战略联盟和许可安排或其他来源支付的里程碑和特许权使用费来筹集资金，以使我们能够完成我们候选产品的开发和潜在的商业化。此外，作为一家上市公司，我们已经并将继续承担与运营相关的额外成本。我们可能无法以可接受的条款获得足够的额外融资，或者根本不能。资本市场和整体经济的疲软和波动可能会限制我们进入资本市场的机会，并增加我们的借贷成本。我们未能在需要时筹集资金，将对我们的财务状况和我们实施业务战略的能力产生负面影响。此外，试图获得额外的融资可能会转移我们管理层从日常活动上的时间和注意力，并损害我们的候选产品开发工作。如果我们无法在需要时或在可接受的条件下筹集资金，我们将被迫推迟、减少或取消某些研发计划。

截至2023年12月31日，我们手头的现金及现金等价物和有价证券为2.236亿美元。2024年2月，我们从罗氏公司获得了4000万美元的里程碑式付款，因为我们给罗氏公司的TAPISTRY试验中的第一名患者服用了camonsertib。我们相信，我们的现金、现金等价物和有价证券将使我们能够为2026年年中之前的运营费用和资本支出需求提供资金。然而，我们将需要获得与我们的持续业务和计划活动有关的大量额外资金。我们未来的资本需求将取决于许多因素，包括：

确定潜在的候选产品并进行临床前测试和临床试验是一个耗时、昂贵和不确定的过程，需要数年时间才能完成，而且我们可能永远无法生成获得监管部门批准和实现产品销售所需的必要数据或结果。此外，卡莫西替布、伦塞替布、RP-1664和任何未来的候选产品，如果获得批准，可能不会在商业上取得成功。我们的商业收入，如果有的话，将来自销售我们预计在几年内无法投入商业使用的产品，如果根本没有的话。因此，我们将需要继续依靠额外的融资来实现我们的业务目标。我们可能无法以可接受的条款获得足够的额外融资，或者根本不能。此外，由于有利的市场条件或战略考虑，我们可能会寻求额外的资本，即使我们认为我们有足够的资金用于当前或未来的运营计划。如果我们无法在需要时或在有吸引力的条件下筹集资金，我们可能会被迫推迟、减少或完全终止我们的研发计划或未来的商业化努力。

筹集额外资本将导致我们的股东被稀释，限制我们的运营，或者要求我们放弃对我们的候选产品的权利。

在此之前，如果我们能够产生可观的产品收入，我们预计将通过公共或私募股权或债务融资、第三方融资、营销和分销安排，以及其他合作、战略联盟和许可安排，或这些方法的任何组合来满足我们的现金需求。我们没有任何承诺的外部资金来源。在我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本的情况下，您的所有权权益将被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他对您作为股东的权利产生不利影响的优惠。债务和股权融资可能涉及一些协议，其中包括限制或限制我们采取具体行动的能力的契约，例如赎回我们的股票、进行投资、招致额外债务、进行资本支出、宣布股息或限制我们获取、出售或许可知识产权的能力。

如果我们通过未来的合作、战略联盟或第三方许可安排筹集更多资本，我们可能不得不放弃对我们的知识产权、未来收入流、研究计划或候选产品的某些有价值的权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可。如果我们无法在需要时筹集更多资金，我们可能会被要求推迟、限制、减少或终止我们的临床开发或未来的商业化努力，或者授予开发和营销我们本来会自行开发和营销的候选产品的权利。

与我们的候选产品开发相关的风险

我们的开发工作还处于非常早期的阶段。如果我们无法推动我们的候选产品进入并完成临床开发，无法获得监管部门的批准，并最终将我们的任何候选产品商业化，或者在这方面遇到重大延误，我们的业务将受到实质性损害。

我们目前还没有获批销售的产品，我们最初的临床候选产品camonsertib Lunrestib和RP-1664仍处于临床开发的早期阶段，需要在我们打算销售它的每个司法管辖区进行额外的临床开发、监管审查和批准，获得足够的商业制造能力，以及重大的销售和营销努力，才能从产品销售中获得任何收入。我们创造产品收入的能力将在很大程度上取决于我们或我们的合作伙伴是否能够成功地进行临床开发和最终商业化，这些产品收入我们预计在很多年内都不会发生，我们的一个或多个其他候选产品。我们候选产品的成功将取决于以下几个因素：

不能保证目前的临床前研究、我们正在进行的Camonsertib开放标签1/2期临床试验、我们正在进行的LUNRESTITB第一阶段临床试验、我们正在进行的评估RP-1664的第一阶段临床试验或任何候选产品的任何未来临床试验中获得的结果将足以获得监管部门的批准或营销授权。

其中许多风险是我们无法控制的，包括与临床开发、监管提交过程相关的风险、对我们知识产权的潜在威胁以及任何未来合作者的制造、营销和销售努力。如果我们无法开发、获得监管部门批准或成功地将我们当前或未来的候选产品商业化，或者如果我们由于这些风险或其他原因而遇到延误，我们的业务可能会受到实质性损害。

我们的业务在很大程度上依赖于通过应用我们的SNIPRx平台而产生的候选产品的成功开发，特别是我们最初的候选产品camonsertib、Luneretib和RP-1664。如果我们或我们的合作者不能获得监管部门的批准，并成功地将通过我们的SNIPRx平台开发的产品商业化，我们的业务可能会受到实质性的损害。

我们最初的临床候选产品camonsertib、Lunrestib和RP-1664是通过我们的SNIPRx平台的应用开发的。到目前为止，我们所有的候选产品都是基于相同的SL原则得出的。因此，Camonsertib、LUNRESTERTIB或RP-1664的开发中的负面结果也可能影响我们为其他候选产品获得监管批准的能力，无论是完全还是在预期的时间范围内，因为尽管其他候选产品可能针对不同的适应症，但我们所有候选产品的基础技术平台、制造流程和开发流程都是相同的。因此，任何一项计划的失败都可能降低人们对我们技术的信任，并影响获得监管部门批准继续或实施其他候选产品的临床计划的能力。如果camonsertib、Lunrestib或RP-1664显示出意想不到的不良事件或它们打算治疗的适应症缺乏疗效，或者如果我们或我们的合作者遇到其他监管或发展问题，我们的发展计划和业务可能会受到严重损害。

作为一家公司，我们在进行临床试验方面的经验有限。

作为一家公司，我们在进行临床试验方面的经验有限。我们在2020年7月开始了我们的第一次临床试验，2021年4月开始了我们的第一次临床试验，2021年4月开始了我们的第一次临床试验，2024年2月开始了我们的第一次临床试验RP-1664。在一定程度上，由于缺乏经验，我们不能确定我们的临床试验是否会按时开始或完成，如果可以的话。大规模临床试验将需要大量额外的财务和管理资源，并依赖第三方临床研究人员、合同研究组织(CRO)和顾问。依靠第三方临床研究人员，CRO和顾问可能会迫使我们遇到我们无法控制的延误。我们可能无法及时或根本找不到足够的调查人员、CRO和顾问，并与他们签订合同。不能保证我们能够在必要时以我们及时或完全可以接受的条款与CRO谈判并达成任何主服务协议。

我们可能无法在我们预期的时间内提交IND或IND修正案来开始额外的临床试验，即使我们能够，FDA也可能不允许我们继续进行。

我们已经提交了camonsertib、LunReserve tib和RP-1664的IND，但我们可能无法在预期的时间线上为我们的其他候选产品提交IND。例如，在支持IND的研究中，我们可能会遇到制造延迟或其他延迟。此外，我们不能确定提交IND将导致FDA允许进一步的临床试验开始，或者一旦开始，不会出现暂停或终止临床试验的问题。此外，即使这些监管机构同意IND中规定的临床试验的设计和实施，我们也不能保证这些监管机构未来不会改变他们的要求。这些考虑也适用于我们可能提交的新的临床试验，作为现有IND的修正案或新的IND。任何未能在我们预期的时间期限内提交IND或获得监管部门对我们试验的批准可能会阻止我们及时完成临床试验或将我们的产品商业化。

靶向疗法的成功开发，包括我们的SL小分子抑制剂组合，以及任何相关的诊断方法，都是高度不确定的。

靶向疗法的成功开发，例如我们的SL小分子抑制剂组合，以及任何相关的诊断方法，都是高度不确定的，取决于许多因素，其中许多因素是我们无法控制的。我们的SNIPRx平台基于与精确靶标和生物标记物识别、筛选和验证相关的新技术和方法。虽然我们相信我们的临床开发方法最终将为我们的SNIPRx平台提供验证，但到目前为止，我们还没有为通过我们的平台开发的任何疗法寻求监管部门的批准。因此，在我们进行产品发现、鉴定、临床前研究和临床试验时，很难准确预测我们当前和未来的候选产品可能遇到的开发挑战。

我们的SNIPRx平台很新颖，在确定候选产品的SL目标方面可能不太有效。因此，我们不能保证我们将能够成功地识别更多的新目标或候选产品，在开发过程中推进这些额外的候选产品或其相关生物标记物的诊断。我们提出的大多数靶点在临床试验中都没有得到证实，也不能保证临床前数据将转化为这些新的生物标记物和靶点的临床相关性。

在开发的早期阶段看起来很有希望的靶向疗法可能因为几个原因而无法进入市场，包括：

由于这些因素，我们更难预测产品候选开发的时间和成本，我们也无法预测我们SNIPRx平台的应用是否会导致任何产品的识别、开发和监管批准。

我们可能会在完成或最终无法完成我们候选产品的开发和商业化过程中产生意外成本或遇到延迟。

在没有获得FDA、EMA或其他类似监管机构的营销批准之前，我们不得商业化、营销、推广或销售任何候选产品，而且我们可能永远不会获得此类批准。我们无法预测我们的候选产品何时或是否会在人体上证明有效或安全，并将获得监管部门的批准。在获得监管部门批准销售我们的候选产品之前，我们必须完成临床前开发，然后进行广泛的临床试验，以证明我们的候选产品在人体上的安全性和有效性。临床测试费用昂贵，难以设计和实施，可能需要数年时间才能完成，而且结果还不确定。针对与我们目标相同的人群进行的竞争性临床试验可能会限制我们的登记人数，或者具有类似技术和产品的竞争对手的结果可能会错误地破坏我们SNIPRx平台的潜力。一个或多个临床试验的失败可能发生在测试的任何阶段。此外，临床前和临床数据往往容易受到不同解释和分析的影响，许多公司认为他们的候选产品在临床前研究和临床试验中表现令人满意，但仍未能获得其产品的营销批准。

在临床试验之前、期间或作为结果，我们或我们的合作者可能会遇到许多不可预见的事件，这些事件可能会推迟或阻止我们获得上市批准或将camonsertib、Lunrestib、RP-1664和任何未来的候选产品商业化，包括：

任何不能成功完成临床前和临床开发的情况都可能导致我们的额外成本，或者削弱我们从未来的药物销售或其他来源获得收入的能力。此外，如果我们对我们的候选产品进行制造或配方更改，我们可能需要进行额外的测试，以将我们修改后的候选产品连接到更早的版本。如果获得批准，临床试验延迟还可能缩短我们拥有将候选产品商业化的独家权利的任何期限，或者允许我们的竞争对手在我们之前将竞争对手的药物推向市场，这可能会削弱我们成功将候选产品商业化的能力，并可能损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

此外，如果我们的临床试验结果不确定，或者如果存在与我们的候选产品相关的安全问题或严重不良事件，我们可能会：

如果我们在测试或获得市场批准方面遇到延误，我们的产品开发成本也会增加。我们不知道我们的任何临床前研究或临床试验是否会按计划开始、是否需要重组或是否按计划完成。

临床试验非常昂贵、耗时，而且很难设计和实施。

我们的候选产品将需要临床测试，然后我们才能准备提交另一个司法管辖区要求的新药申请(NDA)或同等申请以获得监管批准。我们无法肯定地预测我们是否或何时会为我们的任何候选产品提交保密协议或其他司法管辖区所需的同等申请，或者任何此类申请是否会获得fda或其他机构的批准。

适用的可比监管机构。人体临床试验非常昂贵，很难设计和实施，部分原因是它们受到严格的监管要求。例如，FDA或其他类似的监管机构可能不会同意我们为未来任何候选产品的临床试验提出的终点，这可能会推迟我们临床试验的开始。此外，基于对我们正在研究的疾病的生物学途径的洞察，我们可能无法成功地开发和验证与疾病相关的临床终点。临床试验过程也很耗时。我们估计，卡蒙瑟布、伦瑞替布、RP-1664和任何未来候选产品的临床试验将需要几年时间才能成功完成。此外，失败可能发生在任何阶段，我们可能会遇到导致我们放弃或重复临床试验的问题。

临床前研究或早期临床试验的成功可能不代表未来临床试验的结果，我们不能向您保证任何正在进行的、计划中的或未来的临床试验将导致足以获得必要的监管批准的结果。

我们于2020年第三季度启动了我们的第一项临床试验，即Camonsertib的开放标签1/2期临床试验，于2021年第二季度启动了伦瑞替布的第一阶段临床试验，并于2024年第一季度启动了RP-1664的第一阶段临床试验。临床前试验和早期临床试验的成功并不确保以后的临床试验将产生相同的结果或提供足够的数据来证明候选产品的有效性和安全性。临床前试验以及第一阶段和第二阶段临床试验的主要目的是测试安全性，研究药代动力学和药效学，并了解不同剂量和时间表的候选产品的副作用。临床前研究和早期临床试验的成功并不确保以后的疗效试验将会成功，也不能预测最终结果。通常，在早期临床试验中显示出有希望结果的候选产品，随后在后来的临床试验中遭受了重大挫折。此外，临床试验的设计可以确定其结果是否支持产品的批准，而临床试验设计中的缺陷可能在临床试验进展良好之前不会变得明显。我们设计临床试验的经验有限，可能无法设计和执行临床试验来支持监管部门的批准。正在进行临床试验的药物和生物制品的失败率很高。制药和生物技术行业的许多公司在后期临床试验中遭遇重大挫折，即使在临床前试验和早期临床试验中取得了令人振奋的结果。除其他外，这些挫折是由临床试验进行期间的临床前发现或在临床试验中进行的安全性或有效性观察造成的，包括以前未报告的不良事件。

此外，早期临床试验和后期临床试验在试验设计上的差异，使得很难将早期临床试验的结果外推到后期临床试验。早期试验将是单臂试验，不会将结果与现有的(或新的)护理标准进行比较。此外，临床数据往往容易受到不同解释和分析的影响，许多公司认为他们的候选产品在临床试验中表现令人满意，但却未能获得产品的上市批准，或者在比较器或后期试验得出结果后不得不撤回该产品。不断变化的监管格局可能需要更大规模的随机试验，这些试验需要更长的时间才能完成。

此外，我们的一些试验可能是开放标签研究，患者和研究人员都知道患者是否正在接受研究产品候选或现有的批准药物，从而在早期对结果的解释中引入了偏见。最典型的是，开放标签临床试验只测试候选的研究产品，有时会以不同的剂量水平进行测试。开放标签临床试验受到各种限制，这些限制可能夸大任何治疗效果，因为开放标签临床试验中的患者在接受治疗时是知道的。此外，开放标签临床试验可能会受到“调查者偏见”的影响，即那些评估和审查临床试验的生理结果的人知道哪些患者接受了治疗，并可能在了解这一知识的情况下更有利地解释治疗组的信息。因此，在开放标签试验中观察到的积极结果可能不会在后来的安慰剂对照试验中重复。此外，由于我们的试验是在以前遇到过多种治疗失败的患者身上进行的，因此对结果的解释可能会偏向于较少的活动，同时偏向能够耐受并可能受益于新疗法的人群。因此，对这一人群的任何结果的解释可能不会直接转化为我们最终的关键试验人群，可能会更加同质性和较少的前处理。

从临床前和临床活动中获得的数据会受到不同的解释，这可能会推迟、限制或阻止监管部门的批准。此外，由于SL对ATM-ATR的发展还很早，任何

SL方法治疗癌症的临床验证可能会也可能不会验证我们的方法。此外，我们可能会遇到由于许多因素造成的监管延迟或拒绝，包括由于我们的候选产品开发期间监管政策的变化。任何此类延误都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生负面影响。

我们不时宣布或公布的临床试验的临时、“主要”和初步数据可能会随着更多患者数据的获得而发生变化，并受到审计和验证程序的影响，这可能会导致最终数据发生重大变化。

我们可能会不时地公布我们正在进行和计划中的临床试验的中期、“顶线”或初步数据。我们可能完成的临床试验的中期数据面临这样的风险，即随着患者登记的继续和更多患者数据的获得，一个或多个临床结果可能会发生实质性变化。初步数据或“顶线”数据仍需接受审计和核实程序，这可能会导致最终数据与我们以前公布的初步数据大不相同。因此，在获得最终数据之前，应谨慎看待中期和初步数据。初步或中期数据与最终数据之间的差异可能会严重损害我们的业务前景，并可能导致我们普通股的交易价格大幅波动。

FDA和类似的外国监管机构的监管审批过程漫长、耗时，而且本质上是不可预测的，如果我们最终无法及时或根本无法获得监管部门对我们候选产品的批准，我们的业务将受到实质性损害。

对于靶向治疗性小分子抑制剂，完成临床试验和为监管机构的决定提交上市批准申请所需的时间长度可能很难预测，很大程度上是因为与它们相关的监管历史有限。FDA和其他类似的外国监管机构的临床试验要求，以及这些监管机构用来确定候选产品的安全性和有效性的标准，因候选产品的类型、复杂性、新颖性以及预期用途和市场而有很大不同。多肿瘤适应症的历史是有限的，任何监管批准都可能取决于临床终点的验证性试验，如存活率。这样的试验不仅费用更高，而且需要几年时间才能完成。来自报销机构的压力越来越大，可能会导致对报销的早期试验的接受程度较差(或没有)。除了某些PARP抑制剂，到目前为止，还没有基于SL的产品获得监管机构的批准。因此，像我们这样的候选产品的监管审批过程是不确定的，可能比基于其他更知名或更广泛研究的技术的候选产品的审批过程更昂贵，花费的时间更长。很难确定我们的候选产品需要多长时间或多少成本才能在美国或世界其他类似地区获得监管部门的批准，也很难确定我们的候选产品需要多长时间才能商业化。延迟或未能获得将潜在候选产品推向市场所需的监管批准或获得监管批准的意外成本将对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。

我们的候选产品可能会因为许多原因而无法获得监管部门的批准，包括以下原因：

在获得在美国或其他地方商业化候选产品的批准之前，我们或我们的合作者必须通过严格控制的临床试验提供大量证据，并使FDA或类似的外国监管机构满意，证明此类候选产品对于其预期用途是安全有效的。非临床研究和临床试验的结果可以以不同的方式解释。即使我们认为我们的候选产品的非临床或临床数据是有希望的，这些数据可能不足以支持FDA或类似的外国监管机构的批准。FDA还可能要求我们在批准之前或之后对我们的候选产品进行额外的临床前研究或临床试验，或者可能反对我们的临床开发计划。根据FDA或类似外国监管机构要求的这些或任何其他研究的程度，我们提交的任何监管批准申请的批准可能会延迟数年，或者可能需要我们花费比我们现有资源更多的资源。

在大量正在开发的潜在产品中，只有一小部分成功完成了FDA或类似的外国监管批准程序并实现了商业化。漫长的审批过程以及未来临床试验结果的不可预测性可能导致我们无法获得监管机构批准以销售我们的候选产品，这将严重损害我们的业务、经营业绩和前景。

此外，即使我们获得批准，监管机构也可能批准我们的任何候选产品的适应症少于或多于我们要求的适应症，可能会以狭窄适应症、警告或上市后风险管理策略（如REMS或其他司法管辖区的等同物）的形式施加重大限制。监管机构可能不批准我们打算对产品收取的价格，可能根据昂贵的上市后临床试验的表现授予批准，或者可能批准标签上不包括成功商业化候选产品所必需或所需的标签声明的候选产品。上述任何情况都可能严重损害我们候选产品的商业前景。

合成致命性代表着一类新兴的精确医学靶点，对这类靶标的有效性、安全性或耐受性的负面看法，包括我们开发的任何靶标，可能会对我们开展业务、推动产品候选或获得监管部门批准的能力产生不利影响。

除了PARP抑制剂，如Lynparza，Rubra，Zejula和Talzenna，到目前为止，还没有小分子抑制剂疗法被FDA或其他类似的监管机构批准用于治疗SL的DNA损伤。我们候选产品的未来临床试验或其他开发类似产品的临床试验中的不良事件以及由此产生的宣传，以及SL领域或其他被认为与SL相似的产品(如与基因治疗或基因编辑相关的产品)中的任何其他不良事件，可能会导致我们的一个或多个计划的预期好处减少，加强监管审查，患者和CRO对我们的候选产品的信心下降，以及对我们可能开发的任何产品的需求减少。我们的SL小分子抑制剂候选产品可能会导致更多的可报告不良事件或其他可报告的负面临床结果，生产可能导致临床延迟或FDA或适用监管机构搁置或其他临床延迟的可报告事件或重大临床事件，任何这些都可能对我们一个或多个SL计划的认知以及我们的整体业务产生负面影响。此外，美国联邦或外国政府对公众负面看法的反应可能会导致新的立法或法规，可能会限制我们开发任何候选产品或将任何经批准的产品商业化、获得或维持监管批准或以其他方式实现盈利的能力。更严格的法律制度、政府法规或负面舆论将对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响，并可能延迟或损害我们候选产品的开发，以及任何经批准的产品的商业化或对我们可能开发的任何产品的需求。

我们可能不能成功地应用我们的SNIPRx平台来发现具有治疗和商业潜力的SL靶点，或者为我们或我们的合作伙伴发现和开发商业上可行的候选产品。

我们的科学方法专注于应用我们专有的SNIPRx平台来识别整个人类基因组中的SL靶标。然后，我们的药物发现团队选择SNIPRx确定的目标，并开发这些目标的有效和选择性抑制剂。我们使用这些抑制剂来进一步验证我们的SL发现，然后将其推进到临床开发中。

我们相信，我们SNIPRx筛选活动的结果表明，我们的平台有能力识别高质量的候选产品，但过去在识别潜在候选产品方面的成功并不能保证我们内部药物发现计划未来的成功。我们的SNIPRx平台是新的，我们可能不会成功地应用我们的SNIPRx平台来确定候选产品的目标。因此，我们不能保证我们或我们的合作伙伴能够成功确定其他候选产品或推进这些候选产品中的任何一个。此外，其他人可能发现并起诉了我们认为未被发现的目标。由于这些因素，我们更难预测产品候选开发的时间和成本，我们也无法预测我们SNIPRx平台的应用是否会导致任何产品的识别、开发和监管批准。此外，我们可能不会成功地应用我们的步骤2筛选以扩大我们的候选产品可以治疗的潜在患者群体。

无论最终是否确定了任何候选产品，识别、获取或许可，然后开发候选产品的工作都需要大量的技术、财务和人力资源。我们应用我们的SNIPRx技术和Step2在我们努力寻找潜在的精准目标时进行筛选，我们的候选产品可能是针对这些目标开发的。我们的努力最初可能在确定潜在的候选产品方面表现出希望，但由于许多原因，未能产生用于临床开发、批准的产品或商业收入的候选产品，包括：

招募患者的困难可能会推迟或阻止我们的候选产品的临床试验。我们可能会发现很难招募患者参加我们正在进行的和计划中的临床试验，这些试验的目标是基因组改变。

确定并使患者有资格参与我们候选产品的临床试验对我们的成功至关重要。我们临床试验的完成时间在一定程度上取决于我们招募患者参与测试我们候选产品的速度，如果我们在登记时遇到困难，我们可能会遇到临床试验的延迟。如果我们无法按照FDA或美国以外的类似监管机构的要求找到并招募足够数量的合格患者参与这些试验，我们可能无法启动或继续对我们的候选产品进行临床试验。特别是，因为我们专注于STEP确定了特定基因组变化的患者2通过筛查，我们招募符合条件的患者的能力可能有限，或者可能导致比我们预期的更慢的招募。通过我们的步骤确定的某些基因2屏幕可能还不包括在大型学术中心使用的商业化面板或经CLIA验证的面板中。我们不能确定有多少患者会有适用的候选产品设计针对的每个基因组改变，或者每个突变登记的患者数量是否足以获得监管部门的批准和纳入

经批准的标签中的每一种此类突变。我们与临床合作伙伴合作确定符合我们临床试验条件的患者的努力可能不会成功。

此外，我们的一些竞争对手正在进行候选产品的临床试验，这些候选产品治疗的人群与我们的候选产品相同或相似，本来有资格参加我们临床试验的患者可以转而参加我们竞争对手的候选产品的临床试验。

我们正在聘请第三方开发用于我们临床试验的患者选择工具，但这些第三方可能无法成功开发此类工具，这进一步增加了为我们的临床试验识别具有目标基因组改变的患者的难度，并有可能加入我们的试验。下一代测序面板可能不包括我们临床试验筛查所需的基因，或者可能没有广泛的商业用途。目前还不知道最佳的诊断方法，诊断测试的第三方付费也可能限制我们的临床试验。此外，如果我们无法将目标基因组改变的患者包括在内，这可能会影响我们寻求参与FDA的快速审查和开发计划或以其他方式寻求加快临床开发和监管时间表的能力。

患者的登记还取决于许多因素，包括：

我们的临床试验将与其他临床试验争夺与我们的候选产品在相同治疗领域的产品，这一竞争将减少我们可用的患者数量和类型，因为一些可能选择参加我们的临床试验的患者可能会选择参加由我们的竞争对手之一进行的临床试验。由于合格临床研究人员的数量有限，我们预计将在一些竞争对手使用的相同临床试验地点进行我们的一些临床试验，这将减少可供我们在这些临床试验地点进行临床试验的患者数量。此外，由于我们的候选产品与更常用的癌症治疗方法不同，而且我们的候选产品以前从未在人体上进行过测试，潜在的患者和他们的医生可能倾向于使用传统疗法，如化疗，而不是让患者参加任何未来的临床试验。

如果我们延迟完成或终止任何候选产品的临床试验，我们候选产品的商业前景将受到损害，我们从这些候选产品中获得产品收入的能力可能会被推迟或阻止。

我们的候选产品可能会导致不良的副作用或具有其他可能延迟或阻碍其监管批准、限制商业潜力或在任何潜在的上市批准后导致重大负面后果的特性。

我们的候选产品引起的严重不良事件或不良副作用可能会导致我们或监管机构中断、推迟或停止临床试验，并可能导致更严格的标签或FDA、EMA或其他机构延迟或拒绝监管批准。我们的临床试验结果可能会显示副作用、毒性或意外特征(包括死亡)的严重程度和盛行率。

如果我们的候选产品在开发过程中出现不可接受的副作用或死亡，我们、我们进行研究的机构的IRBs、FDA或任何类似的外国监管机构可以暂停或终止我们的临床试验，或者FDA或其他监管机构可以命令我们停止临床试验或拒绝批准我们的候选产品用于任何或所有目标适应症。我们候选产品的临床试验中的不良副作用或死亡可能会导致FDA或类似的外国监管机构暂停相关临床试验，要求进行额外的研究，或以其他方式推迟或拒绝批准我们的候选产品用于任何或所有目标适应症。与治疗相关的副作用也可能影响患者招募或纳入患者完成试验的能力，或导致潜在的产品责任索赔。此外，治疗医务人员可能没有适当地认识到或处理这些副作用。我们预计必须培训使用我们候选产品的医务人员，以了解我们的临床试验和任何候选产品商业化时的副作用情况。在识别或管理我们的候选产品的潜在副作用方面培训不足，可能会导致患者受伤或死亡。任何这些情况都可能对我们的业务、财务状况和前景造成重大损害。

如果我们的任何候选产品获得市场批准，而我们或其他人后来发现任何此类产品导致的不良副作用，包括在建议或要求使用我们的产品接受治疗的患者的任何长期跟踪观察期内，可能会导致许多潜在的重大负面后果，包括：

这些事件中的任何一种都可能阻止我们实现或保持市场对特定候选产品的接受程度，如果获得批准，可能会严重损害我们的业务、运营结果和前景。

我们未来可能会在美国以外的地方对候选产品进行临床试验，FDA和类似的外国监管机构可能不会接受此类试验的数据。

我们目前预计，未来可能会选择在美国以外进行一项或多项临床试验，包括在欧洲。FDA或类似的外国监管机构接受在美国或其他司法管辖区以外进行的临床试验的研究数据可能会受到某些条件的限制，也可能根本不会被接受。如果外国临床试验的数据打算用作美国上市批准的基础，FDA通常不会仅根据外国数据批准申请，除非(I)数据适用于美国人群和美国医疗实践；以及(Ii)试验由具有公认能力的临床研究人员进行，并符合良好临床实践或GCP法规。此外，必须满足FDA的临床试验要求，包括足够大的患者群体和统计能力。许多外国监管机构也有类似的审批要求。此外，此类外国审判将受进行审判的外国司法管辖区适用的当地法律管辖。我们临床试验的结果可能会因司法管辖区的不同而有所不同，原因是护理标准不同或当地对临床试验第三方付款人报销的限制，从而影响FDA或任何类似的外国监管机构接受此类数据的意愿。不能保证FDA或任何类似的外国监管机构会接受在美国或适用司法管辖区以外进行的试验数据。如果FDA或任何类似的外国监管机构不接受这些数据，将导致需要额外的试验，这可能是昂贵和耗时的，并可能导致我们可能开发的候选产品在适用的司法管辖区得不到商业化批准。

如果确定需要配套诊断，我们可能无法成功开发用于支持患者选择的生物标记物的配套诊断，或者在这样做的过程中遇到重大延迟，我们可能无法实现我们候选产品的全部商业潜力。

我们战略的一个关键组成部分包括使用诊断工具来指导患者选择我们的候选产品。在某些情况下，诊断工具可以在市场上买到，例如，在肿瘤侧写仪表板上。如果尚未上市，我们可能需要寻求与诊断公司的合作，为与我们的候选产品相关的生物标记物开发诊断。我们在建立或维持这种发展关系方面可能会遇到困难，在建立这些合作关系时，我们将面临来自其他公司的竞争。此外，即使诊断是商业上可用的，我们也可能无法在没有获得监管部门批准的情况下获得其使用的补偿。

还有一些与生物标志物识别和验证相关的风险。我们与任何诊断合作伙伴合作，可能无法为我们的一个或多个项目识别预测性生物标记物或药效生物标记物。我们可能无法验证潜在的生物标记物(例如，某些基因组改变)或它们在相关临床前的功能相关性体外培养或体内模特们。我们用来识别或验证某些生物标记物-靶标关系的数据库中的数据分析和信息可能无法准确反映潜在患者群体，或者可能基于不正确的方法。潜在的生物标记物，即使在临床前得到验证，也可能无法在人体临床试验中得到功能验证。

如果确定需要配套诊断程序，我们可能无法与这些方合作，为我们的候选产品成功开发配套诊断程序，或者在开发过程中遇到延迟，这可能会对我们候选产品的开发产生不利影响。配套诊断产品的开发需要大量的营运资本投资，而且可能不会带来任何未来的收入。这可能需要我们筹集更多资金，这可能会稀释我们现有的投资者，或者影响我们未来继续运营的能力。

还有与商业诊断相关的风险，包括我们可能无法获得此类诊断的可靠供应。

对于可能需要和我们可能进行的任何配套诊断测试，如果未能获得所需的监管批准，可能会阻止或推迟对我们候选产品的批准。此外，商业广告

我们的任何候选产品的成功都可能取决于监管部门的批准、市场的接受程度以及配套诊断产品的持续供应。

FDA和其他类似的监管机构规定体外培养配套诊断作为医疗设备，可能会与我们的候选产品的临床试验一起进行临床试验，并且在商业化之前需要监管部门的批准或批准。如果确定需要配套诊断，我们计划与第三方合作，开发、测试和制造这些配套诊断，申请和获得任何所需的监管许可或批准，以及这些配套诊断的商业供应。我们的第三方合作伙伴可能无法获得所需的监管许可或批准，这可能会阻止或推迟对我们候选产品的批准。此外，我们的任何候选产品的商业成功可能依赖于所需的监管许可或配套诊断的批准。

例如，我们的化合物正在解决的基因组改变，如ATM丢失和CCNE1扩增，是肿瘤或其亚组中不常见的基因改变，它们的预后意义尚未在我们目标的患者群体中得到充分验证。这样的发展风险增加了我们可能需要承担的费用，以验证这些改变，以及为我们的临床试验人群进行诊断筛查的最佳方法。

即使配套诊断获得批准，我们也将依靠任何第三方合作者的持续能力，在相关地区以合理的条款向我们提供配套诊断。由于使用这种伴随诊断的成本和复杂性，市场对伴随诊断的接受度可能较低。此外，如果商业肿瘤分析面板不能更新以包括更多的肿瘤相关基因，或者如果临床肿瘤学家没有将分子或基因测序纳入他们的临床实践，我们可能无法成功地开发或商业化我们现有的候选产品或任何未来的候选产品。

我们打算与其他疗法结合开发我们的某些候选产品，这些其他疗法的监管批准、安全或供应问题可能会推迟或阻止我们候选产品的开发和批准。

我们已经探索并可能继续探索将我们的候选产品与其他疗法结合使用，包括那些尚未获得批准的疗法。例如，我们正在进行的1期神话临床试验正在评估camonsertib与Lunrestib的联合使用。如果我们选择开发与批准的疗法联合使用的候选产品，我们可能会面临FDA或类似的外国监管机构可能撤销对与我们的候选产品联合使用的疗法的批准，或者可能出现安全性、有效性、制造或供应问题的风险。如果我们与候选产品结合使用的疗法被替换为护理标准，FDA或类似的外国监管机构可能会要求我们进行额外的临床试验，或者我们可能无法从第三方付款人那里获得足够的补偿。任何这些风险的发生都可能导致我们的候选产品，如果获得批准，将被从市场上撤出或在商业上不太成功。

如果我们开发的候选产品与未经FDA或类似的外国监管机构批准的疗法联合使用，我们将无法销售我们的候选产品与此类未经批准的疗法联合使用，除非该未经批准的疗法获得监管部门的批准。这些未经批准的疗法面临着与我们目前正在开发的候选产品相同的风险，包括严重的不良反应和临床试验的延迟。此外，其他公司也可能开发他们的产品或候选产品，与我们正在开发的候选产品组合使用的未经批准的疗法相结合。这些公司临床试验中的任何挫折，包括出现严重的不良反应，都可能推迟或阻止我们候选产品的开发和批准。

如果FDA或类似的外国监管机构不批准或撤销他们对我们选择与我们的任何候选产品组合进行评估的疗法的批准，或者如果出现安全性、有效性、制造或供应问题，我们可能无法获得监管机构对与这些疗法结合使用的候选产品的批准或将其商业化。

与我们的候选产品商业化相关的风险

我们从未将候选产品商业化，在为我们最初或潜在的其他适应症获得当前或未来候选产品的监管批准时，可能会遇到延迟或意想不到的困难。

我们从未获得过监管部门的批准，也从未将某种药物商业化。FDA可能会拒绝接受我们计划的任何或全部NDA进行实质性审查，或者可能在审查我们的数据后得出结论，认为我们的申请不足以获得监管部门对任何候选产品的批准。如果FDA不批准我们计划中的任何NDA，它可能要求我们进行额外的昂贵的临床、非临床或生产验证研究，然后它才会重新考虑我们的申请。根据这些或任何其他FDA要求的研究的范围，我们提交的任何NDA或其他申请的批准可能会大幅推迟，可能会推迟几年，或者可能需要我们花费比可用的资源更多的资源。在获得监管批准方面的任何失败或拖延都将阻止我们将当前或未来的候选产品商业化、创造收入以及实现和保持盈利能力。FDA也可能认为，如果进行并完成额外的研究，可能不足以批准我们提交的任何NDA或其他申请。如果这些结果中的任何一个发生，我们可能会被迫放弃开发我们的候选产品，这将对我们的业务产生实质性的不利影响，并可能导致我们停止运营。我们在外国司法管辖区的申请也面临类似的风险。

我们目前没有营销和销售组织，也没有作为一家公司营销产品的经验。如果我们无法建立营销和销售能力，或无法与第三方达成协议来营销和销售我们的候选产品，如果获得批准，我们可能无法产生产品收入。

我们目前没有销售、营销或分销能力，也没有营销产品的经验。我们打算建立一个内部营销组织和销售队伍，这将需要大量的资本支出、管理资源和时间。我们将不得不与其他制药和生物技术公司竞争，以招聘、聘用、培训和留住营销和销售人员。

如果我们无法或决定不建立内部销售、营销和分销能力，如果获得批准，我们将寻求与第三方销售、营销和分销合作伙伴就我们产品的销售和营销达成安排。然而，我们不能保证我们能够以有利的条件建立或维持这种安排，或者如果我们能够这样做，或者如果我们能够这样做的话，我们不能保证这些第三方安排将提供有效的销售队伍或营销和分销能力。我们获得的任何收入都将取决于这些第三方的努力，而这可能不会成功。我们可能很少或根本无法控制这些第三方的营销和销售活动，我们的产品销售收入可能会低于我们自己将候选产品商业化的收入。我们在寻找第三方来帮助我们销售和营销我们的候选产品时也面临着竞争。

不能保证我们能够发展内部销售和分销能力，或与第三方合作伙伴建立或保持关系，以便在美国或海外将任何产品商业化。

由于我们有限的资源和获得资金的渠道，我们必须，而且在过去已经决定，优先开发某些候选产品，而不是其他潜在的候选产品。这些决定可能被证明是错误的，可能会对我们开发自己项目的能力、我们作为商业合作伙伴的吸引力产生不利影响，并可能最终对我们的商业成功产生影响。

因为我们只有有限的资源和资本来资助我们的运营，我们必须决定追求哪些候选产品以及分配给每个产品的资源量。我们关于将研究、协作、管理和财政资源分配给我们的库、候选产品或治疗领域中的特定专利分子的决定可能不会导致可行的商业产品的开发，并可能从更好的机会中转移资源。同样，我们在某些产品开发计划上推迟、终止或与第三方合作的决定也可能被证明不是最佳的，并可能导致我们错过预期的宝贵机会。如果我们对候选产品的市场潜力做出不正确的判断，或误读生物制药行业的趋势，特别是对我们的主要候选产品，我们的业务、财务状况和运营结果可能会受到实质性的不利影响。

即使我们的候选产品获得监管部门的批准，这些产品也可能无法获得医生、患者、医院、癌症治疗中心和医学界其他人的市场接受。

使用精确药物作为潜在的癌症治疗是最近的发展，可能不会被医生、患者、医院、癌症治疗中心和医学界的其他人广泛接受。影响我们的候选产品是否被市场接受的因素有很多，包括：

如果我们的候选产品被批准商业化，但未能获得医生、患者、医院、癌症治疗中心或医学界其他人的市场认可，我们将无法产生可观的收入。

此外，尽管我们的候选产品在某些方面与其他精准医学方法不同，但涉及精准药物的其他临床试验中的严重不良事件或死亡，即使最终不是由我们的产品或候选产品造成的，也可能导致政府监管增加，不利的公众认知和宣传，我们候选产品测试或许可的潜在监管延迟，对获得许可的候选产品的更严格的标签要求，以及对任何此类候选产品的需求减少。

即使我们的产品获得市场认可，如果推出了比我们的产品更受欢迎、更具成本效益或使我们的产品过时的新产品或技术，我们可能无法随着时间的推移保持市场接受度。

我们候选产品的市场机会可能相对较小，因为它将仅限于那些没有资格接受或未能通过先前治疗的患者，而且我们对目标患者群体流行率的估计可能不准确。

癌症疗法有时被划分为一线、二线或三线，而FDA通常最初只批准针对某一特定用途的新疗法。当癌症被发现得足够早时，一线治疗有时足以治愈癌症或延长生命，而不需要治愈。当一线治疗证明不成功时，通常是化疗、抗体药物、肿瘤靶向小分子、激素治疗、放射治疗、手术或这些疗法的组合，二线治疗可能会被实施。二线治疗通常包括更多的化疗、放射、抗体药物、肿瘤靶向小分子或这些药物的组合。三线治疗可以包括化疗、抗体药物和小分子肿瘤靶向治疗、更具侵入性的手术形式和新技术。我们预计在大多数情况下，我们的候选产品最初将寻求批准，至少作为第二或第三线疗法。随后，对于那些被证明足够安全和有益的候选产品(如果有的话)，我们希望寻求批准作为二线疗法，并可能作为一线疗法，但不能保证我们的候选产品，即使被批准为第二、第三或随后的治疗路线，也会被批准用于较早的路线治疗，并且在任何此类批准之前，我们可能必须进行额外的临床试验。

我们依靠各种来源，包括出版的文献和公共或专有数据库，来确定具有特定基因组改变的患者的估计数量，例如突变、缺失或融合。可确定的流行率可能会因基础数据的来源和质量而异，在某些情况下，如果我们的产品获得批准，数据不足或整理不当可能会影响我们准确估计每个适应症和多个适应症的目标患者群体流行率的能力，无论是在临床试验环境中，还是在商业环境中。如果我们的候选产品的市场机会比我们估计的要小，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到损害。此外，在使用我们的候选产品进行治疗时，患者可能会对我们的候选产品产生抵抗力，从而减少可寻址的患者数量和治疗持续时间。

我们面临着激烈的竞争，这可能导致其他人在我们之前或比我们更成功地开发或商业化药物。

生物制药行业的特点是竞争激烈，创新迅速。我们的竞争对手可能能够开发出其他化合物或药物，能够达到类似或更好的效果。我们的潜在竞争对手包括大型跨国制药公司、老牌生物技术公司、专业制药公司和大学等研究机构。我们的许多竞争对手拥有更多的资金、技术和其他资源，比如更大的研发团队、经验丰富的营销和制造组织以及成熟的销售队伍。规模较小或处于早期阶段的公司也可能被证明是重要的竞争对手，特别是当它们开发治疗疾病的新方法时，我们的候选产品也专注于治疗。老牌制药公司也可能大举投资，以加快新疗法的发现和开发，或者授权可能使我们开发的候选产品过时的新疗法。生物技术和制药行业的合并和收购可能会导致更多的资源集中在我们的竞争对手身上。由于技术的商业适用性的进步和投资这些行业的资本的增加，竞争可能会进一步加剧。我们的竞争对手，无论是单独或与合作伙伴合作，都可能成功地开发、收购或独家授权比我们的候选产品更有效、更安全、更容易商业化或成本更低的药物或生物产品，或者可能开发我们开发技术和产品所需的专有技术或获得专利保护。我们相信，将影响我们候选产品的开发和商业成功的关键竞争因素是疗效、安全性、耐受性、可靠性、使用便利性、价格和报销。

我们面临着来自制药、生物技术和其他相关市场的竞争，这些市场追求为基因定义的癌症患者开发精确的肿瘤疗法。几家生物制药公司，包括Loxo Oncology，Inc.(Eli Lilly and Company的一部分)、Blueprint Medicines Corporation、SpringWorks Treateutics，Inc.、Black Diamond Treateutics，Inc.、Deciphera PharmPharmticals，Inc.、Tango Treateutics，Inc.、Turning Point Treateutics Inc.(被百时美施贵宝收购)和Exelixis，Inc.正在开发精确的肿瘤学药物。此外，我们可能会面临来自

开发基于SL的候选产品的公司，包括阿斯利康、葛兰素史克、辉瑞、拜耳、默克公司、薛定谔公司、Exelixis公司、Artios制药有限公司、IDEAYA生物科学公司、Impact治疗公司、Aprea治疗公司、上海德诺华制药公司、浪潮制药公司、Acrivon治疗公司、BioCity Biophma、Oric制药公司、薛定格制药公司、特雷德韦尔治疗公司、Varthy制药公司、断点治疗公司、Rhizen制药公司、Simcere制药公司和首药控股公司。

我们预计，随着新的治疗方法进入市场和先进技术的出现，我们将继续面临激烈和日益激烈的竞争。我们不能保证我们的竞争对手目前或未来不会开发与我们当前或未来的任何候选产品同等或更有效或更具经济吸引力的产品。竞争产品可能比我们的产品获得更快或更大的市场接受度(如果有的话)，而竞争对手的医学进步或快速技术发展可能会导致我们的候选产品在我们能够收回研发和商业化费用之前变得不具竞争力或过时。如果我们或我们的候选产品不能有效竞争，可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。

如果我们获得批准将任何产品在美国以外的地方商业化，与国际业务相关的各种风险可能会对我们的业务产生不利影响。

如果我们的任何候选产品被批准商业化，我们可能会寻求与第三方达成协议，在美国以外的某些司法管辖区销售这些产品。我们预计，我们将面临与国际制药业务相关的额外风险，包括：

作为一个组织，我们以前在这些领域没有经验。此外，欧洲个别国家施加的复杂监管、税收、劳工和其他法律要求，我们可能需要遵守。如果我们不能成功应对国际扩张和运营的挑战，我们的业务和运营结果可能会受到损害。

我们的候选产品可能无法获得覆盖范围和足够的报销，这可能会使我们很难盈利销售或根本无法销售(如果获得批准)。

我们商业化的任何候选产品的市场接受度和销售，如果获得批准，将在一定程度上取决于这些药物和相关治疗将在多大程度上从第三方付款人那里获得补偿，

包括政府卫生行政部门、管理保健组织和其他私人健康保险公司。我们成功地将任何产品商业化的能力还将在一定程度上取决于政府卫生行政部门、私人健康保险公司和其他组织将在多大程度上为使用我们的候选产品的程序提供覆盖范围和足够的补偿，这些程序一旦获得批准，由医疗保健提供者执行。政府当局和其他第三方付款人，如私人健康保险公司和健康维护组织，决定他们将覆盖哪些程序以及在这些程序中使用的产品，并建立报销水平。假设第三方付款人获得了使用特定产品的程序的保险，由此产生的报销付款率可能不够高，或者可能需要患者认为不可接受的高得令人无法接受的共同支付。接受治疗程序的患者和他们的主治医生通常依赖第三方付款人来报销与使用我们产品的程序相关的全部或部分费用。治疗医生不太可能使用和订购我们的产品，除非提供保险，并且报销足以支付使用我们产品的手术的全部或很大一部分费用。因此，对使用新产品的程序的覆盖范围和适当的补偿对接受这种新产品至关重要。覆盖范围的决定可能取决于临床和经济标准，当更成熟或更低成本的治疗替代产品已经可用或随后可用时，这些标准不利于新产品。

虽然在美国没有统一的承保和报销政策，但第三方支付者在设置自己的承保和报销政策时往往依赖于联邦医疗保险承保政策和支付限制。然而，关于我们开发的任何候选产品的覆盖范围和报销金额的决定将在逐个付款人的基础上做出。因此，一个付款人决定为一种药品提供保险并不能保证其他付款人也会为该药品提供保险和适当的补偿。此外，第三方付款人决定为治疗提供保险并不意味着将批准足够的报销率。每个付款人决定是否为治疗提供保险，将为治疗向制造商支付多少金额，以及将被放置在处方的哪一层。付款人的承保药物清单或处方清单上的位置通常决定了患者获得治疗所需支付的共同费用，并可能对患者和医生采用这种治疗产生强烈影响。根据自己的病情接受处方治疗的患者和开这种服务的提供者通常依赖第三方付款人来报销全部或部分相关的医疗费用。患者不太可能使用我们的产品，除非提供保险，并且报销足以支付我们产品的很大一部分成本。

第三方付款人试图通过限制特定药物的覆盖范围和报销金额来控制成本。我们不能确保我们商业化的任何药物都可以获得保险和报销，如果可以报销，报销水平是多少。不充分的保险和报销可能会影响我们获得上市批准的任何药物的需求或价格。此外，我们或我们的合作者可能会开发与我们的候选产品一起使用的配套诊断测试。配套诊断试验要求在其配套药品或生物制品的承保和报销之外，单独承保和报销。适用于医药产品的获得保险和报销的类似挑战也将适用于伴随诊断。如果无法获得保险和足够的报销，或仅限于有限的级别，我们可能无法成功地将我们开发的任何候选产品商业化。

即使我们成功地获得了监管部门的批准，任何获得批准的产品的商业成功也将在很大程度上取决于第三方支付者的保险覆盖范围和足够的补偿，第三方支付者包括政府支付者，如联邦医疗保险和医疗补助计划，以及管理式医疗组织，这些组织可能会受到现有和未来旨在降低医疗成本的医疗改革措施的影响。第三方付款人可能要求我们进行其他研究，包括与产品成本效益相关的上市后研究，才有资格获得报销，这可能代价高昂，并转移我们的资源。如果政府和其他医疗保健支付者一旦获得批准，就不能为我们的任何产品提供足够的保险覆盖范围和补偿水平，市场接受度和商业成功将受到限制。

我们可能会面临昂贵和破坏性的责任索赔，无论是在诊所测试我们的候选产品时还是在商业阶段，我们的产品责任保险可能不会涵盖此类索赔的所有损害。

我们面临着潜在的产品责任和专业赔偿风险，这些风险是生物制药产品的研究、开发、制造、营销和使用所固有的。目前，我们没有被批准用于商业销售的产品；但是，我们和我们的合作者在临床试验中当前和未来对候选产品的使用，以及未来任何经批准的产品的潜在销售，可能会使我们面临责任索赔。这些索赔可能是由使用该产品的患者、医疗保健提供者、制药公司、我们的合作者或其他销售此类产品的人提出的。任何针对我们的索赔，无论其是非曲直，都可能难以辩护，成本高昂，并可能对我们的候选产品的市场或我们候选产品的任何商业化前景产生实质性的不利影响。尽管临床试验过程旨在识别和评估潜在的副作用，但即使在监管部门批准之后，产品也总是有可能表现出不可预见的副作用。如果我们的任何候选产品在临床试验期间或在候选产品获得批准后导致不良副作用，我们可能会承担重大责任。医生和患者可能不遵守任何警告，以确定已知的潜在不良反应和患者谁不应该使用我们的产品候选。无论案情如何或最终结果如何，赔偿责任可能会导致：

尽管我们相信我们为我们的候选产品提供了足够的产品责任保险，但我们的责任可能会超出我们的保险范围。如果我们的任何候选产品获得市场批准，我们打算扩大我们的保险覆盖范围，将商业产品的销售包括在内。然而，我们可能无法以合理的成本维持保险范围，或无法获得足以应付可能出现的任何责任的保险范围。如果一项成功的产品责任索赔或一系列索赔因未投保的负债或超过投保的负债而向我们提出，我们的资产可能不足以支付此类索赔，我们的业务运营可能会受到损害。

如果发生上述任何事件，可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。

与监管事项有关的风险

即使我们的任何候选产品在美国获得了FDA的批准，我们也可能永远不会在任何其他司法管辖区获得批准或将其商业化，这将限制我们实现其全部市场潜力的能力。

为了在任何特定的司法管辖区销售任何产品，我们必须在每个国家的基础上建立和遵守关于安全性和有效性的众多和不同的监管要求。

FDA在美国的批准并不能确保其他国家或司法管辖区的监管机构的批准。然而，未能在一个司法管辖区获得批准可能会对我们在其他地方获得批准的能力产生负面影响。此外，在一个国家进行的临床试验可能不被其他国家的监管机构接受，并且在一个国家获得监管机构批准并不保证在任何其他国家获得监管机构批准。

批准程序因国家而异，可能涉及额外的产品测试和验证以及额外的行政审查期。寻求外国监管机构的批准可能会给我们带来困难和成本增加，并需要额外的临床前研究或临床试验，这可能是昂贵和耗时的。监管要求可能因国家而异，可能会延迟或阻止我们的产品在这些国家的推出。我们没有任何候选产品在任何司法管辖区（包括国际市场）获批销售，我们也没有在国际市场获得监管批准的经验。如果我们未能遵守国际市场的监管要求，或未能获得和维持所需的批准，或国际市场的监管批准被延迟，我们的目标市场将减少，我们开发的任何产品的全部市场潜力将无法实现。

即使我们获得任何候选产品的监管批准，我们仍将受到持续的监管义务和持续的监管审查，这可能导致大量额外费用，如果我们未能遵守监管要求或候选产品出现意外问题，我们可能会受到处罚。

如果我们的任何候选产品获得批准，它们将受到生产、标签、包装、储存、广告、促销、采样、记录保存、上市后研究的实施以及安全性、有效性和其他上市后信息提交的持续监管要求的约束，包括美国联邦和州的要求以及类似外国监管机构的要求。此外，对于我们在批准后进行的任何临床试验，我们将继续遵守cGMP和GCP要求。

制造商和制造商的设施必须遵守广泛的FDA和类似的外国监管机构的要求，包括确保质量控制和制造程序符合cGMP法规。因此，我们和我们的合同生产商将接受持续审查和检查，以评估对cGMP的合规性以及对任何NDA、其他上市申请和之前对检查观察结果的回复中所作承诺的遵守情况。因此，我们和我们的合作伙伴必须继续在所有合规领域（包括制造、生产和质量控制）花费时间、金钱和精力。

我们收到的候选产品的任何监管批准可能会受到产品上市的批准适应症或批准条件的限制，或包含潜在昂贵的上市后测试的要求，包括4期临床试验和监督，以监测候选产品的安全性和有效性。FDA还可能要求将REMS计划作为批准我们候选产品的条件，这可能需要长期患者随访、用药指南、医生沟通计划或其他元素，以确保安全使用，例如限制分销方法、患者登记和其他风险最小化工具。类似的外国监管机构也可能有类似于REMS的计划。此外，如果FDA或类似的外国监管机构批准我们的候选产品，我们将必须遵守包括提交安全性和其他上市后信息和报告以及注册在内的要求。

如果没有遵守监管要求和标准，或者如果产品上市后出现问题，FDA可能会强制实施同意法令或撤回批准。后来发现我们的候选产品存在以前未知的问题，包括预料不到的严重程度或频率的不良事件，或我们的第三方制造商或制造工艺，或未能遵守监管要求，可能会导致修订批准的标签以添加新的安全信息；实施上市后研究或临床试验以评估新的安全风险；或根据REMS计划实施分销限制或其他限制。除其他外，其他潜在后果包括：

FDA严格监管投放市场的产品的营销，标签，广告和促销。仅可针对批准的适应症并根据批准标签的规定推广产品。FDA和其他机构积极执行禁止推广标签外使用的法律和法规，被发现不当推广标签外使用的公司可能会承担重大责任。但是，医生可以根据其独立的医学判断，将合法获得的产品用于标签外用途。FDA不规范医生在选择治疗方法时的行为，但FDA确实限制制造商就其产品的标签外使用进行沟通。FDA和类似的外国监管机构的政策可能会发生变化，并且可能会颁布其他政府法规，这些法规可能会阻止、限制或延迟对我们候选产品的监管批准。我们无法预测美国或国外未来立法或行政行为可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。如果我们对现有要求的变化或新要求或政策的采用反应迟缓或无法适应，或者如果我们无法保持监管合规，我们可能会失去我们可能获得的任何营销批准，我们可能无法实现或维持盈利能力。

我们与客户、医生和第三方付款人的关系直接或间接地受到联邦和州医疗欺诈和滥用法律、虚假索赔法律、透明度、健康信息隐私和安全法律以及其他医疗法律法规的约束。如果我们不能遵守或没有完全遵守这些法律，我们可能会面临重大处罚。

美国和其他地方的医疗保健提供者和第三方付款人将在我们获得营销批准的任何候选产品的推荐和处方中发挥主要作用。我们目前和未来与医疗保健专业人士、主要研究者、顾问、客户和第三方付款人的安排使我们受到各种联邦和州欺诈和滥用法律以及其他医疗保健法律的约束，这些法律可能会限制我们研究、销售、营销和分销候选产品（如果我们获得营销批准）的业务或财务安排和关系。这些法律包括：

此外，我们还受联邦和州消费者保护和不公平竞争法的约束，这些法律对市场活动和可能损害客户的活动进行了广泛的监管。

确保我们与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规，成本可能会很高。政府当局可能会得出结论，我们的业务实践可能不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的现行或未来法规、法规或判例法。如果我们的运营被发现违反了任何这些法律或任何其他可能适用于我们的政府法规，我们可能会面临重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、交还、监禁、被排除在参与政府资助的医疗计划(如Medicare和Medicaid)之外、额外的报告要求和监督，如果我们受到公司诚信协议或类似协议的约束，以解决有关违反这些法律的指控、合同损害、声誉损害以及我们业务的削减或重组。

如果我们预期与之开展业务的医生或其他提供者或实体被发现不遵守适用法律，他们可能会受到重大的刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府资助的医疗保健计划之外。即使解决方案对我们有利，与医疗保健法律法规相关的诉讼或其他法律程序也可能导致我们产生巨额费用，并可能分散我们的技术和管理人员的正常责任。此外，可能会公布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生重大不利影响。此类诉讼或诉讼可能大幅增加我们的运营亏损，并减少可用于开发、制造、销售、营销或分销活动的资源。与适用的医疗法律法规相关的诉讼或其他诉讼的发起和继续所产生的不确定性可能会对我们在市场上的竞争能力产生重大不利影响。

颁布和未来的医疗保健立法可能会增加我们推进临床项目、获得候选产品的上市批准和商业化的难度和成本，并可能影响我们可能设定的价格。

在美国和其他司法管辖区，我们预计将继续对医疗保健系统进行多项立法和监管方面的改革和拟议中的改革，这可能会影响我们未来的运营结果。例如，2010年3月，《患者保护和平价医疗法案》(ACA)颁布，极大地改变了政府和私营保险公司为医疗保健提供资金的方式。除其他事项外，ACA提高了品牌药品制造商应支付的医疗补助回扣的最低水平；要求对医疗补助管理的医疗保健组织支付的药品收取回扣；要求制造商参加覆盖缺口折扣计划，根据该计划，他们必须同意在覆盖间隔期内向符合条件的受益人提供销售点折扣(从2019年1月1日起提高到70%)，作为制造商的门诊药物纳入联邦医疗保险D部分覆盖的条件；对向特定联邦政府项目销售某些“品牌处方药”的制药商或进口商征收不可扣除的年费，实施新的方法，对吸入、输注、滴注、植入或注射的药品计算制造商在医疗补助药品回扣计划下的回扣，扩大符合340B药品折扣计划的实体类型；扩大医疗补助计划的资格标准；创建一个新的以患者为中心的结果研究所，以监督、确定优先事项并进行临床疗效比较研究，以及为此类研究提供资金；并在CMS建立了一个医疗保险创新中心，以测试创新的支付和服务交付模式，以降低医疗保险和医疗补助支出，可能包括处方药支出。

ACA的某些方面受到了司法、国会和行政部门的挑战。例如，2021年6月17日，美国最高法院驳回了一项基于程序理由的挑战，该挑战辩称，ACA整体上是违宪的，因为“个人授权”被国会废除了。此外，在美国最高法院做出裁决之前，总裁·拜登于2021年1月28日发布了一项行政命令，启动了一个特殊的投保期，目的是通过ACA市场获得医疗保险。这位高管

该命令还指示某些政府机构审查和重新考虑限制获得医疗保健的现有政策和规则，包括重新审查包括工作要求的医疗补助示范项目和豁免计划，以及通过医疗补助或ACA获得医疗保险覆盖范围造成不必要障碍的政策。此外，2022年8月16日，总裁·拜登签署了2022年通胀削减法案(IRA)，其中包括将对在ACA市场购买医疗保险的个人的增强补贴延长至2025年计划年。从2025年开始，爱尔兰共和军还通过显著降低受益人的最大自付成本和新建立的制造商折扣计划，消除了联邦医疗保险D部分计划下的“甜甜圈洞”。ACA有可能在未来受到司法或国会的挑战。目前也不清楚任何此类挑战和其他诉讼，以及拜登政府的进一步医疗改革措施将如何影响ACA和我们的业务。

此外，自ACA颁布以来，美国还提出并通过了其他立法修改。2011年8月，除其他外，2011年预算控制法导致向医疗保险提供者支付的医疗保险总金额每财年减少2%。这些削减于2013年4月生效，由于随后对法规的立法修正案，除非国会采取进一步行动，否则将一直有效到2032年。2021年3月11日，总裁·拜登签署了《2021年美国救援计划法案》，从2024年1月1日起，取消了针对单一来源和创新多来源药物的法定医疗补助药品退税上限，目前该上限为药品平均制造商价格的100%。2013年1月，《2012年美国纳税人救济法》签署成为法律，其中包括进一步减少了对包括医院、成像中心和癌症治疗中心在内的几类提供者的医疗保险支付，并将政府追回向提供者多付款项的诉讼时效从三年延长到五年。这些新法律或未来引入的任何其他类似法律可能会导致联邦医疗保险和其他医疗保健资金的进一步减少，这可能会对我们的客户以及我们的财务运营产生负面影响。

此外，支付方法可能会受到医疗保健立法和监管举措的影响。例如，CMS可能会开发新的支付和交付模式，如捆绑支付模式。此外，最近政府加强了对制造商为其销售产品定价的方式的审查，导致美国国会进行了几次调查，并提出并颁布了旨在提高药品定价透明度、降低联邦医疗保险下处方药成本以及审查定价与制造商患者计划之间关系的联邦立法。例如，2021年7月，拜登政府发布了一项行政命令，名为《促进美国经济中的竞争》，其中有多项针对处方药的条款。作为对拜登行政命令的回应，2021年9月9日，美国卫生与公众服务部(HHS)发布了一份应对高药价的综合计划，其中概述了药品定价改革的原则，并列出了国会可以采取的各种潜在立法政策，以及HHS可以采取的推进这些原则的潜在行政行动。此外，爱尔兰共和军(IRA)除其他事项外，(1)指示HHS就联邦医疗保险(Medicare)覆盖的某些单一来源药物和生物制品的价格进行谈判，(2)根据联邦医疗保险B部分和D部分征收回扣，以惩罚超过通胀的价格上涨。爱尔兰共和军允许卫生和公众服务部在最初几年通过指导而不是监管来实施其中许多规定。随着这些计划的实施，HHS已经并将继续发布和更新指导意见。这些规定从2023财年开始逐步生效。2023年8月29日，HHS宣布了将接受价格谈判的前十种药物的清单，尽管联邦医疗保险药品价格谈判计划目前受到法律挑战。目前尚不清楚爱尔兰共和军将如何实施，但它可能会对制药业产生重大影响。此外，为了回应拜登政府2022年10月的行政命令，卫生与公众服务部于2023年2月14日发布了一份报告，概述了由CMS创新中心测试的三种新模型，这些模型将根据它们降低药物成本、促进可获得性和提高医疗质量的能力进行评估。此外，2023年12月7日，拜登政府宣布了一项倡议，通过使用《贝赫-多尔法案》下的进入权来控制处方药的价格。2023年12月8日，美国国家标准与技术研究所发布了一份考虑行使进行权的机构间指导框架草案，征求意见，其中首次将产品价格作为机构决定行使进行权时可以使用的一个因素。虽然以前没有行使过游行权利，但在新的框架下，这种权利是否会继续下去还不确定。目前还不清楚这些模型是否会在未来的任何医疗改革措施中使用。我们预计未来将采取更多的美国联邦医疗改革措施，其中任何一项都可能限制美国联邦政府为医疗保健产品和服务支付的金额，这可能会导致对我们候选产品的需求减少或额外的定价压力。

如果我们从我们赞助的临床试验中获得可识别的患者健康信息，我们可能面临潜在的责任。

大多数医疗保健提供者，包括我们可以从其获得患者健康信息的某些研究机构，都受到HIPAA颁布的、经HITECH修订的隐私和安全法规的约束。我们目前没有被归类为HIPAA的承保实体或业务伙伴，因此不直接受到HIPAA的要求或处罚。然而，任何人都可以根据HIPAA的刑事条款直接或根据协助和教唆或共谋原则被起诉。因此，根据事实和情况，如果我们在知情的情况下从HIPAA覆盖的医疗保健提供者或研究机构收到个人可识别的健康信息，而该医疗保健提供者或研究机构未满足HIPAA关于披露个人可识别的健康信息的要求，则我们可能面临重大刑事处罚。此外，在未来，我们可能会保留在整个临床试验过程中、在我们的研究合作过程中以及直接从个人(或他们的医疗保健提供者)那里获得的敏感个人身份信息，包括健康信息，如果我们选择实施此类计划，这些个人(或他们的医疗保健提供者)可能会登记患者援助计划。因此，我们可能会受到州法律的约束，要求在个人信息被泄露时通知受影响的个人和州监管机构，这是比HIPAA保护的健康信息更广泛的信息类别。

欧盟一般数据保护条例(GDPR)还赋予数据主体和消费者协会一项私人诉讼权利，可以向监管机构提出投诉，寻求司法补救，并就违反GDPR造成的损害获得赔偿。此外，GDPR还包括对跨境数据传输的限制。GDPR可能会增加我们在处理受GDPR约束的个人数据方面的责任和责任，我们可能需要建立额外的机制来确保遵守GDPR，包括个别国家实施的机制。遵守GDPR将是一个严格且耗时的过程，可能会增加我们的业务成本或要求我们改变业务做法，尽管我们做出了这些努力，但我们可能面临与我们的欧洲活动相关的罚款和处罚、诉讼和声誉损害的风险。此外，英国脱离欧盟的决定，即英国退欧，给英国的数据保护监管带来了不确定性。特别是，目前还不清楚，既然英国已经脱离欧盟，进出英国的数据传输将如何受到监管。

此外，某些健康隐私法、数据泄露通知法、消费者保护法和基因测试法可能直接适用于我们和/或我们合作者的运营，并可能对我们收集、使用和传播个人健康信息施加限制。我们或我们的合作者可能获得健康信息的患者，以及可能与我们共享此信息的提供者，可能拥有限制我们使用和披露信息的能力的法定或合同权利。我们可能需要花费大量资本和其他资源，以确保持续遵守适用的隐私和数据安全法律。声称我们侵犯了个人隐私权或违反了我们的合同义务，即使我们被发现没有责任，辩护也可能是昂贵和耗时的，并可能导致负面宣传，可能会损害我们的业务。

如果我们或第三方CMO、CRO或其他承包商或顾问未能遵守适用的联邦、州/省或地方监管要求，我们可能会受到一系列监管行动的影响，这些行动可能会影响我们或我们的承包商开发和商业化我们的候选疗法的能力，可能会损害或阻止我们能够商业化的任何受影响疗法的销售，或者可能会大幅增加我们疗法的开发、商业化和营销的成本和支出。任何威胁或实际的政府执法行动也可能产生负面宣传，并要求我们投入大量资源，否则这些资源可以用于我们业务的其他方面。越来越多地使用社交媒体可能会导致责任、数据安全遭到破坏或声誉受损。

此外，我们受制于上述每项医保法的州和国外同等法律，其中一些法律的范围可能更广，可能适用于无论付款人是谁。

如果我们或我们的第三方制造商和供应商未能遵守环境、健康和安全法律法规，我们可能会受到罚款或处罚，或者产生成本，这可能会对我们的业务成功产生实质性的不利影响。

我们受到许多环境、健康和安全法律和法规的约束，包括那些管理实验室程序以及危险材料和废物的处理、使用、储存、处理和处置的法律和法规。我们的研究和开发活动涉及使用生物和危险材料，并产生危险废物产品。我们通常与第三方签订合同，处理这些材料和废物。我们无法消除这些材料的污染或伤害风险，这可能会导致我们的商业化努力、研发努力和业务运营中断，导致昂贵的清理工作的环境破坏，以及管理这些材料和指定废物的使用、储存、处理和处置的适用法律和法规规定的责任。虽然我们相信我们的第三方制造商在处理和处置这些材料时使用的安全程序总体上符合这些法律法规规定的标准，但我们不能保证情况确实如此，也不能消除这些材料意外污染或伤害的风险。在这种情况下，我们可能要对由此产生的任何损害承担责任，并且这种责任可能超出我们的资源范围，州、联邦或其他适用机构可能会限制我们对某些材料的使用和/或中断我们的业务运营。此外，环境法律法规复杂，变化频繁，并有变得更加严格的趋势。我们无法预测此类变化的影响，也无法确定我们未来的合规情况。此外，为了遵守当前或未来的环境、健康和安全法律法规，我们可能会产生巨额成本。这些现行或未来的法律法规可能会损害我们的研究、开发或生产努力。不遵守这些法律法规也可能导致巨额罚款、处罚或其他制裁。

虽然我们维持工人补偿保险以支付我们的成本和开支，但我们可能会因使用危险材料或其他与工作有关的伤害而导致员工受伤，但该保险可能无法为潜在的责任提供足够的保险。我们不承保特定的生物废物或危险废物保险、工人补偿或财产和伤亡及一般责任保险，包括因生物或危险废物暴露或污染而产生的损害和罚款。

我们受到美国和某些外国进出口管制、制裁、禁运、反腐败法和反洗钱法律法规的约束。遵守这些法律标准可能会削弱我们在国内和国际市场上的竞争能力。我们可能会因违规行为面临刑事责任和其他严重后果，这可能会损害我们的业务。

我们受出口管制和进口法律及法规的约束，包括美国出口管理条例、美国海关条例、由美国财政部外国资产管制办公室实施的各种经济和贸易制裁条例、1977年修订的美国反海外腐败法(FCPA)、美国联邦法典第18篇第201节中包含的美国国内贿赂法规、美国旅行法、美国爱国者法以及我们开展活动所在国家的其他州和国家的反贿赂和反洗钱法律。贸易管制可完全限制或禁止向某些政府、个人、实体、国家和地区出售或供应某些产品和服务，包括受到全面制裁的政府、个人、实体、国家和地区，除非有适用的许可证例外或获得特定许可证。反腐败法被广泛解读，禁止公司及其员工、代理人、承包商和其他合作者授权、承诺、提供或直接或间接向公共或私营部门的接受者支付不当款项或任何其他有价值的东西。我们可能会聘请第三方在美国以外进行临床试验，在进入商业化阶段后将我们的产品销售到国外，和/或获得必要的许可、许可证、专利注册和其他监管批准。我们还可能与政府机构或政府附属医院、大学和其他组织的官员和员工进行直接或间接的互动。我们可能要为员工、代理、承包商和其他合作者的腐败或其他非法活动负责，即使我们没有明确授权或实际了解这些活动。任何违反上述法律和法规的行为都可能导致重大的民事和刑事罚款和处罚、监禁、丧失进出口特权、取消资格、重新评估税收、违反合同和欺诈诉讼、名誉损害以及其他后果。

与我们对第三方的依赖相关的风险

我们依赖，并预计将继续依赖第三方，包括独立的临床研究人员、签约实验室和CRO，来进行我们的临床前研究和临床试验。如果这些第三方不能成功地履行其合同职责或在预期的最后期限前完成，我们可能无法获得监管机构对我们的候选产品的批准或将其商业化，我们的业务可能会受到严重损害。

我们一直依赖并计划继续依赖第三方，包括独立临床研究人员、签约实验室和第三方CRO，根据适用的法规要求进行我们的临床前研究和临床试验，并为我们正在进行的临床前和临床项目监控和管理数据。我们依赖这些方来执行我们的临床前研究和临床试验，并仅控制他们活动的某些方面。然而，我们有责任确保我们的每一项研究和试验都按照适用的议定书、法律和法规要求以及科学标准进行，我们对这些第三方的依赖不会免除我们的监管责任。我们和我们的第三方承包商和CRO必须遵守适用的良好实验室规范(GLP)和GCP要求，GCP要求是FDA和类似的外国监管机构对我们临床开发中的所有产品执行的法规和指导方针。监管机构通过定期检查进行GLP研究的实验室、试验赞助商、主要调查人员和试验地点来执行这些GLP和GCP。如果我们、我们的研究人员或我们的任何CRO或签约实验室未能遵守适用的GLP和GCP，在我们的临床试验中产生的临床数据可能被认为是不可靠的，FDA或类似的外国监管机构可能会要求我们在批准我们的营销申请之前进行额外的临床前研究或临床试验。我们不能向您保证，在特定监管机构进行检查后，该监管机构将确定我们的任何临床前研究或临床试验符合适用的GLP或GCP法规。此外，我们的临床试验必须使用符合适用的cGMP法规生产的产品，包括生物制品。我们不遵守这些规定可能需要我们重复临床前研究或临床试验，这将推迟监管批准过程。

此外，这些实验室、研究人员和CRO不是我们的员工，除合同外，我们无法控制他们用于我们的候选产品和临床试验的资源数量，包括时间。如果独立实验室、调查人员或CRO未能投入足够的资源来开发我们的候选产品，或者如果他们的表现不达标，可能会推迟或影响我们开发的任何候选产品的批准和商业化前景。此外，使用第三方服务提供商要求我们向这些方披露我们的专有信息，这可能会增加这些信息被挪用的风险。

如果发生未治愈的重大违约，我们的CRO有权终止与我们的协议。此外，如果我们为债权人的利益进行一般转让或如果我们被清算，我们的一些CRO有能力终止各自与我们的协议。

如果我们与这些第三方实验室、CRO或临床研究人员的任何关系终止，我们可能无法与其他实验室、CRO或研究人员达成安排，或无法以及时或商业合理的条款这样做。如果实验室、CRO或临床研究人员未能成功履行其合同职责或义务，或未能在预期的最后期限内完成，如果他们需要更换，或者他们获得的临床数据的质量或准确性因未能遵守我们的临床前或临床规程、法规要求或其他原因而受到影响，我们的临床前或临床试验可能会被延长、推迟或终止，我们可能无法获得监管部门对我们的候选产品的批准或成功将其商业化。因此，我们的运营结果和我们候选产品的商业前景将受到损害，我们的成本可能会增加，我们创造收入的能力可能会被推迟。

更换或增加更多的实验室或CRO(或调查人员)涉及额外的成本，需要管理时间和重点。此外，当一个新的实验室或CRO开始工作时，也有一个自然的过渡期。因此，会出现延迟，这可能会对我们满足期望的临床开发时间表的能力产生实质性影响。尽管我们谨慎地处理与我们签约的实验室和CRO的关系，但不能保证我们在未来不会遇到类似的挑战或延误，或者这些延误或挑战不会对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。

此外，临床研究人员可不时担任我们的科学顾问或顾问，并可获得与此类服务相关的现金或股权补偿。如果这些关系和任何相关的赔偿导致感知的或实际的利益冲突，或者FDA得出结论认为财务关系可能影响了对临床前研究或临床试验的解释，则在适用的临床前研究或临床试验地点产生的数据的完整性可能会受到质疑，临床前研究或临床试验本身的效用可能会受到威胁，这可能会导致FDA的延迟或拒绝。任何这样的延迟或拒绝都可能阻止我们将临床阶段的候选产品或任何未来的候选产品商业化。

我们依赖第三方供应和制造我们的候选产品，如果获得批准，我们预计将继续依赖第三方生产我们的产品。如果任何第三方未能向我们提供足够数量的候选产品或产品，或未能以可接受的质量水平或价格提供，或未能保持或达到令人满意的法规遵从性，则此类候选产品的开发和任何产品的商业化(如果获得批准)可能会被停止、推迟或利润下降。

如果我们的产品获得批准，我们目前在内部没有基础设施或能力来生产我们所有的候选产品，用于进行我们的临床前研究和临床试验，或用于商业供应。我们依赖，并预计将继续依赖合同制造组织(CMO)。任何更换我们的CMO都需要大量的努力和专业知识，因为合格的CMO可能数量有限。在我们依赖单一来源供应商的情况下，这可能会特别成问题。与我们自己制造候选产品相比，依赖第三方供应商可能会让我们面临更大的风险。我们依赖我们的CMO来生产我们的候选产品，符合相关法规，如cGMP，其中包括质量控制、质量保证以及记录和文件的维护。此外，与我们签约的许多第三方也可能与其他商业实体有关系，包括我们的竞争对手，他们可能也在为这些实体进行可能损害我们竞争地位的产品开发活动。

我们的第三方制造商可能会受到火灾、自然灾害或人为灾难、战争、疾病爆发或公共卫生大流行、停电、电信故障、未经授权进入、计算机病毒、拒绝服务攻击、恐怖主义行为、人为错误、破坏或破坏、金融破产、破产和类似事件的损害或中断。例如，新冠肺炎疫情影响了我们的供应链，特别是我们的供应商找到员工的能力，并可能在未来影响我们的制造活动。

如果我们遭遇意外的供应损失，或者如果任何供应商无法满足我们对任何候选产品的需求，我们的研究或正在进行和计划中的临床试验或商业化可能会出现延误。我们可能无法找到质量可接受、数量合适、能够以可接受的成本满足我们的时间表的替代供应商。此外，我们的供应商经常受到严格的制造要求和严格的测试要求的约束，这可能会限制或推迟生产。如有必要，更换制造商和供应商所需的漫长过渡期可能会大大推迟我们的临床前研究、临床试验和产品的商业化，如果获得批准，这可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大不利影响。

为了遵守FDA和类似的外国监管机构适用的制造法规，我们和我们的第三方供应商必须在设计和开发、测试、生产、记录保存和质量控制方面花费大量的时间、金钱和精力，以确保产品符合适用的规格和其他法规要求。如果不遵守这些要求，可能会对我们采取执法行动，包括扣押产品和停产。我们和这些第三方供应商中的任何一家也可能接受FDA和类似外国监管机构的审计。如果我们的任何第三方供应商未能遵守cGMP或其他适用的制造法规，我们开发和商业化产品的能力可能会受到严重干扰。我们面临依赖CMO固有的风险，因为任何中断，如火灾、自然灾害、破坏或影响CMO或CMO任何供应商的传染性疾病的爆发，都可能严重中断我们的制造能力。在中断的情况下，我们将不得不建立替代的制造来源。这将需要我们方面的大量资金，而我们可能无法以商业上可接受的条件或根本无法获得这些资金。此外，我们可能会经历数月的制造延误，因为CMO正在建造或寻找替代设施，并寻求并获得必要的监管批准。如果发生这种情况，我们将无法及时满足制造需求，如果有的话。

我们目前和未来的合作对我们的业务将非常重要。如果我们无法适当地进行新的协作，或者如果这些协作不成功，我们的业务可能会受到不利影响。

我们战略的一部分是对战略进行评估，并在被认为适当的情况下，在未来具有战略吸引力的时候建立伙伴关系，包括可能与主要的生物技术或制药公司建立伙伴关系。我们的产品开发能力有限，还没有任何商业化的能力。因此，我们可能会与其他公司进行合作，为我们的计划和技术提供重要的技术和资金。如果我们未能以合理的条款或根本不参与或保持合作，我们开发现有或未来研究计划和候选产品的能力可能会被推迟，我们产品的商业潜力可能会改变，我们的开发和商业化成本可能会增加。此外，我们可能会发现，我们的程序需要使用第三方持有的知识产权，我们业务的增长可能部分取决于我们获得或许可这些知识产权的能力。

例如，2022年6月，我们与罗氏就我们的候选产品camonsertib和其他指定的ATR抑制剂的开发和商业化达成了合作和许可协议，我们于2024年2月7日收到了终止的书面通知。2020年5月，我们与百时美施贵宝签订了一项合作和许可协议，根据该协议，我们和百时美施贵宝同意在潜在的癌症治疗候选新产品的研发方面进行合作。这些以及我们未来进行的任何合作都可能带来许多风险，包括但不限于以下几点：

如果我们的合作没有成功地发现、开发候选产品并将其商业化，或者如果我们的一个合作者终止了与我们的协议，我们可能不会在此类合作下获得任何未来的研究资金或里程碑或版税付款。此外，我们可能无法收到根据当前和未来的协作协议有权获得的所有里程碑或版税付款。例如，根据罗氏协议的条款，我们有权获得高达11.72亿美元的潜在开发、监管、商业和销售里程碑，以及全球产品净销售额的特许权使用费。2024年2月，我们从罗氏获得了4000万美元的里程碑式付款，这笔付款是在罗氏的TAPISTRY试验中给第一名服用camonsertib的患者剂量后获得的。此外，根据我们与百时美施贵宝的合作和许可协议的条款，我们有权根据该协议为每个项目获得高达3.01亿美元的总里程碑。然而，考虑到这些里程碑付款的触发因素的重叠性质，以及与实现任何此类里程碑相关的不确定性，我们不太可能根据协议收到每个项目的全部3.01亿美元的里程碑付款。

本年度报告中描述的与产品开发、监管批准和商业化相关的所有风险也适用于我们的治疗合作者的活动。此外，如果我们的合作伙伴终止与我们的协议，我们可能会发现更难吸引新的合作伙伴，我们在商业和金融界的看法可能会受到不利影响。

我们在寻求合适的合作伙伴方面面临着巨大的竞争。我们能否就伙伴关系达成明确协议，除其他外，将取决于对合作者的资源和专门知识的评估、拟议伙伴关系的条款和条件以及拟议合作者对若干因素的评价。这些因素可能包括临床前研究或临床试验的设计或结果、监管批准的可能性、主题候选产品的潜在市场、制造和向患者提供此类候选产品的成本和复杂性、竞争产品的潜力、我们对技术的所有权存在任何不确定性（如果对这种所有权提出质疑，无论质疑的是非曲直如何，这种质疑都可能存在）以及一般的行业和市场条件。合作者还可以考虑可用于合作的类似适应症的替代候选产品或技术，以及这种合作关系是否比与我们的合作关系更具吸引力。

我们可能无法在可接受的条件下及时谈判合作，或者根本无法谈判合作。如果我们无法做到这一点，我们可能不得不缩减我们正在寻求合作的候选产品的开发，减少或延迟其开发计划或我们的一个或多个其他开发计划，延迟其潜在的商业化，缩小任何销售或营销活动的范围或增加我们的支出，并自费进行开发或商业化活动。如果我们选择增加支出以资助我们自己的开发或商业化活动，我们可能需要获得额外的资本，这些资本可能无法以可接受的条款提供给我们或根本无法提供。如果我们没有足够的资金，我们可能无法进一步开发候选产品或将其推向市场并产生产品收入。

与我们的知识产权有关的风险

我们的成功在一定程度上取决于我们为我们的专有技术和候选产品获得知识产权的能力，以及我们保护知识产权的能力。保护我们的专有权利和技术是困难和昂贵的，我们可能无法确保它们的保护。

我们的商业成功将在很大程度上取决于获得和维护我们的专有技术和候选产品，其各自的成分，配方，联合疗法，用于制造它们的方法和治疗方法的专利，商标和商业秘密保护，以及成功地保护这些专利免受第三方的挑战。我们阻止未经授权的第三方制造、使用、销售、提供销售或进口我们的候选产品的能力取决于我们在涵盖这些活动的有效和可执行专利下的权利范围。如果我们无法为我们开发的任何产品或技术获得和维持专利保护，或者如果获得的专利保护范围不够广泛，我们的竞争对手可能会开发和商业化与我们类似或相同的产品和技术，我们将可能开发的任何候选产品商业化的能力可能会受到不利影响。此外，我们可能无法获得有关我们确定的SL对的知识产权保护，这些SL对是我们当前和未来候选产品的目标。尽管我们预计我们候选产品的基础化合物将受到知识产权的保护，但我们的竞争对手可以根据我们确定的SL对开发自己的抑制剂，这些SL对可能不受我们的知识产权保护。

专利申请过程既昂贵又耗时，我们可能无法以合理的成本或及时地提交和起诉所有必要或可取的专利申请。此外，我们可能不会在所有相关市场寻求或获得专利保护。我们也可能无法在获得专利保护为时已晚之前确定我们的研究和开发成果的可专利方面。此外，在某些情况下，我们可能无权控制专利申请的准备、提交和审查，或维护专利，涵盖我们从第三方许可或许可给第三方的技术，并依赖于我们的许可方或被许可方。罗氏控制与camonsertib的许可相关的专利的起诉;但是，在罗氏协议终止后，这些权利将归还给Repare。

生物技术和制药领域的专利实力涉及复杂的法律和科学问题，可能不确定。我们拥有的或许可中的专利申请可能无法产生已颁发的专利，其声明涵盖我们的候选产品或其在美国或其他国家/地区的使用。即使专利确实成功颁发，第三方也可能对其有效性、可执行性或范围提出质疑，这可能导致此类专利被缩小、无效或无法强制执行。此外，即使它们没有受到挑战，我们的专利和专利申请也可能无法充分保护我们的知识产权或阻止其他人围绕我们的主张进行设计。如果我们持有的专利申请对我们的候选产品提供的保护的广度或强度受到威胁，可能会阻止公司与我们合作开发我们的候选产品，并威胁到我们将其商业化的能力。此外，如果我们在临床试验中遇到延迟，我们可以在专利保护下销售我们的候选产品的时间将会缩短。

由于美国和大多数其他国家的专利申请在提交后的一段时间内是保密的，我们不能确定我们是第一个提交与我们的候选产品相关的专利申请的公司。此外，对于所有权利要求都有权在2013年3月16日之前获得优先权的美国申请，可以由第三方发起干预程序或由美国专利局(USPTO)提起诉讼，以确定谁最先发明了我们申请的专利权利要求所涵盖的任何主题。

我们不能确定我们是第一个发明未决专利申请所涵盖的发明的人，如果我们不是，我们可能会受到优先权纠纷的影响。我们可能被要求放弃某些专利的部分或全部期限或某些专利申请的全部期限。可能有一些我们不知道的现有技术可能会影响专利权利要求的有效性或可执行性。也可能存在我们知道但我们不认为会影响索赔的有效性或可执行性的现有技术，但最终可能会被发现影响索赔的有效性或可执行性。我们不能保证，如果受到挑战，我们的专利将被法院宣布为有效或可强制执行，或者即使被发现有效和可强制执行，竞争对手的技术或产品也将被法院认定侵犯了我们的专利。我们可能会分析我们认为与我们的活动相关的竞争对手的专利或专利申请，并认为我们可以针对我们的候选产品自由运营，但我们的竞争对手可能会获得已发布的索赔，包括我们认为无关的专利，

这阻碍了我们的努力，或可能导致我们的候选产品或我们的活动侵犯了此类声明。存在这样一种可能性，即其他公司将在不侵犯我们的专利或其他知识产权的独立基础上开发与我们的产品具有相同效果的产品，或者将围绕我们已经发布的涵盖我们产品的专利的权利要求进行设计。

最近或未来的专利改革立法可能会增加围绕我们专利申请的起诉以及我们已发布专利的执行或保护的不确定性和成本。根据2013年颁布的《莱希-史密斯美国发明法》(Leahy-Smith America Invents Act)，或称《美国发明法》(America Invents Act)，美国从“先发明”转变为“先申请”制度。在“先提交文件”制度下，假设其他可专利性要求得到满足，第一个提交专利申请的发明人通常将有权获得该发明的专利，而无论是否有另一位发明人较早地作出了该发明。美国发明法包括对美国专利法的其他一些重大变化，包括影响专利申请起诉方式的条款，重新定义现有技术，并建立新的授权后审查制度。这些变化的影响目前尚不清楚，因为美国专利商标局最近才制定了与《美国发明法》相关的新法规和程序，而专利法的许多实质性变化，包括“首先提交申请”的条款，直到2013年3月才生效。此外，法院尚未处理这些条款中的许多条款，该法案和本文讨论的关于特定专利的新条例的适用性尚未确定，需要审查。然而，美国发明法及其实施可能会增加围绕我们专利申请的起诉以及我们已发布专利的执行或保护的不确定性和成本，所有这些都可能对我们的业务和财务状况产生实质性的不利影响。

未来对我们所有权的保护程度是不确定的，因为法律手段只能提供有限的保护，可能无法充分保护我们的权利，或允许我们获得或保持我们的竞争优势。例如：

获得和维护我们的专利保护有赖于遵守政府专利机构提出的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。

美国专利商标局和各种外国政府专利机构要求在专利申请过程中遵守一些程序、文件、费用支付和其他类似规定。此外，在我们拥有的专利和/或应用程序以及我们未来可能拥有或许可的任何专利权的有效期内，必须向美国专利商标局和美国以外的各种政府专利机构支付定期维护费、续期费、年金费和各种其他关于专利和/或申请的政府费用。我们依靠我们的外部律师向非美国专利代理机构支付这些费用。美国专利商标局和各种非美国政府专利机构要求在专利申请过程中遵守几项程序、文件、费用支付和其他类似条款。我们聘请了声誉良好的律师事务所和其他专业人士来帮助我们遵守。可能导致专利或专利申请被放弃或失效的不遵守规定的事件包括但不限于：未能在规定的时限内对官方行动作出回应、未支付费用以及未能适当地使其合法化并提交正式文件。如果我们未能保持涵盖我们产品或技术的专利和专利申请，我们可能无法阻止竞争对手销售与我们的候选产品相同或相似的产品，这将对我们的业务产生重大不利影响。在许多情况下，疏忽可以通过支付滞纳金或根据适用规则的其他方式予以补救。然而，在某些情况下，不遵守规定可能导致专利或专利申请被放弃或失效，从而导致相关法域的专利权部分或全部丧失。在这种情况下，潜在的竞争对手可能会进入市场，这种情况可能会损害我们的业务。

我们在一定程度上依赖商业秘密来保护我们的技术，如果我们不能获得或维护商业秘密保护，可能会损害我们的业务。

我们依靠商业秘密来保护我们的一些技术和专有信息，特别是在我们认为专利保护不合适或不能获得的情况下，就像我们的SNIPRx平台一样。然而，商业秘密很难保护。就第三方非法获取和使用我们的商业秘密提起诉讼将是昂贵和耗时的，结果将是不可预测的。此外，如果我们的竞争对手独立开发类似的知识、方法和诀窍，我们将难以执行我们的权利，我们的业务可能会受到损害。

专利条款可能不足以在足够长的时间内保护我们在候选产品上的竞争地位。

考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。我们希望在美国寻求延长专利期限，如果有的话，还会在我们起诉专利的其他国家寻求延长。在美国，1984年《药品价格竞争和专利期限恢复法》允许专利期限在正常到期后最多延长五年，但仅限于经批准的

适应症(或延期期间批准的任何其他适应症)。然而，适用当局，包括美国的FDA和USPTO，以及其他国家/地区的任何同等监管机构，可能不同意我们对此类延期是否可用的评估，并可能拒绝批准我们的专利延期，或可能批准比我们要求的更有限的延期。如果发生这种情况，我们的竞争对手可能能够通过参考我们的临床和临床前数据来利用我们在开发和临床试验方面的投资，并比其他情况下更早推出他们的药物。

其他国家的专利期延长也可能受到某些程序或行政要求的约束，包括遵守某些严格的时间表。如果不能满足这些要求，可能会导致这些国家失去延期。

知识产权不一定能解决我们业务面临的所有潜在威胁。

我们的知识产权所提供的未来保护程度是不确定的，因为知识产权具有局限性，可能无法充分保护我们的业务。以下示例是说明性的：

一旦这些事件发生，它们可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

我们可能会卷入保护或强制执行我们的专利或其他知识产权的诉讼，这可能是昂贵、耗时和不成功的。

竞争对手可能会侵犯我们发布的专利、未来的商标、版权或其他知识产权。为了对抗侵权或未经授权的使用，我们可能会被要求提出侵权索赔，这可能是昂贵和耗时的，并分散了我们的管理人员和科学人员的时间和注意力。我们对被认定的侵权者提出的任何索赔都可能促使这些当事人对我们提出反诉，声称我们侵犯了他们的专利、商标、版权或其他知识产权。此外，在专利侵权诉讼中，法院可能会裁定我们的专利全部或部分无效或不可强制执行，而我们无权阻止另一方使用有关发明。还有一种风险是，即使这些专利的有效性得到支持，法院也会狭隘地解释该专利的权利要求，或者以我们的专利不包括该发明为理由，裁定我们无权阻止另一方使用所争议的发明。涉及我们专利的诉讼或诉讼中的不利结果可能会限制我们针对这些方或其他竞争对手主张我们的专利的能力，并可能限制或排除我们排除第三方制造和销售类似或竞争产品的能力。同样，如果我们主张商标侵权索赔，法院可能会裁定我们主张的商标无效或不可强制执行，或者我们所针对的一方

主张商标侵权具有对相关商标的优先权利。在这种情况下，我们最终可能会被迫停止使用此类商标。

在任何侵权诉讼中，我们获得的任何金钱损害赔偿都可能没有商业价值。此外，由于知识产权诉讼需要大量的披露，我们的一些机密信息有可能在诉讼期间因披露而被泄露。此外，可能会公布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果，如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们的普通股价格产生重大不利影响。此外，不能保证我们将有足够的财政或其他资源来提起和追查这类侵权索赔，这些索赔通常会持续数年才能结案。我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承担这类诉讼或法律程序的费用，因为他们有更多的财政资源和更成熟和发展的知识产权组合。即使我们最终胜诉，这种诉讼的金钱代价以及我们管理层和科学人员注意力的转移可能会超过我们从诉讼中获得的任何好处。因此，尽管我们做出了努力，但我们可能无法阻止第三方侵犯、挪用或成功挑战我们的知识产权。专利诉讼或其他诉讼的发起和继续带来的不确定性可能会对我们在市场上的竞争能力产生负面影响。

第三方可能会提起法律诉讼，指控我们侵犯了他们的知识产权，其结果将是不确定的，并可能对我们的业务成功产生负面影响。

我们的商业成功在一定程度上取决于我们以及未来合作伙伴(如果有的话)开发、制造、营销和销售我们的候选产品并使用我们的专有技术而不侵犯第三方的专有权利和知识产权的能力。生物技术和制药行业的特点是涉及专利和其他知识产权的诉讼广泛而复杂。在未来，我们可能会参与或受到与我们的候选产品和技术有关的知识产权的对抗程序或诉讼的威胁，包括干扰程序、授权后审查和在USPTO或同等外国监管机构进行的各方审查。第三方可能会根据现有专利或未来可能授予的专利向我们提出侵权索赔，而不管其是非曲直。存在第三方可能选择与我们进行诉讼以强制执行或以其他方式向我们主张他们的专利权的风险。即使我们认为此类主张没有法律依据，但有管辖权的法院可能会裁定这些第三方专利是有效的、可强制执行的和被侵犯的，这可能会对我们将当前和未来的候选产品商业化的能力产生负面影响。为了在联邦法院成功挑战任何此类美国专利的有效性，我们需要克服有效性推定。由于这一负担很重，要求我们就任何此类美国专利主张的无效提出明确而令人信服的证据，因此不能保证有管辖权的法院会宣布任何此类美国专利的主张无效。外国法院将需要克服类似的负担，才能成功挑战第三方的专利侵权指控。如果我们被发现侵犯了第三方的有效和可强制执行的知识产权，我们可能被要求从该第三方获得许可证，以继续开发、制造和营销我们的候选产品(S)和技术。然而，我们可能无法以商业上合理的条款或根本无法获得任何所需的许可证。即使我们能够获得许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手和其他第三方能够访问向我们许可的相同技术，这可能需要我们支付大量许可和版税。我们可能会被迫，包括法院命令，停止开发、制造和商业化侵权技术或候选产品。此外，如果我们被发现故意侵犯专利或其他知识产权，我们可能被判承担金钱损害赔偿责任，包括三倍损害赔偿和律师费。侵权的发现可能会阻止我们制造和商业化我们的候选产品，或者迫使我们停止部分或全部业务运营，这可能会对我们的业务造成实质性损害。声称我们盗用了第三方的机密信息或商业秘密，可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生类似的负面影响。

我们可能需要从第三方获得知识产权许可，而此类许可可能无法获得，也可能无法以商业合理的条款获得。

第三方可能拥有对我们的候选产品开发非常重要或必要的知识产权，包括专利权。我们可能有必要使用专利或专有技术

第三方将我们的候选产品商业化，在这种情况下，我们将被要求从这些第三方获得许可。这样的许可证可能无法以商业上合理的条款获得，或者根本不能获得，我们可能会被迫接受不利的合同条款。如果我们不能以商业上合理的条款获得这样的许可证，我们的业务可能会受到损害。

我们依赖从第三方获得许可的知识产权，终止本许可可能会导致重大权利的损失，这将损害我们的业务。

我们依赖于专利、专有技术和专有技术，既有我们自己的，也有别人授权的。特别是，我们依赖于我们与纽约大学的许可协议。本许可证的任何终止都可能导致重大权利的丧失，并可能损害我们将候选产品商业化的能力。

根据许可协议，我们与我们当前的许可方或未来的许可方之间也可能发生关于知识产权的纠纷，包括：

如果围绕我们许可的知识产权的纠纷妨碍或损害我们以可接受的条款维持当前或未来许可安排的能力，我们可能无法成功开发受影响的候选产品并将其商业化。

我们通常还面临与我们许可的知识产权保护有关的所有风险，正如我们对我们拥有的知识产权的保护一样，如下所述。如果我们、纽约大学或任何未来的许可方不能充分保护任何许可的知识产权，我们将无法将产品商业化。

我们可能会受到指控，声称我们的员工、顾问或顾问错误地使用或披露了他们现任或前任雇主的所谓商业秘密，或者声称拥有我们认为是我们自己的知识产权。

我们的许多员工、顾问或顾问现在或以前受雇于大学或其他生物技术或制药公司，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。尽管我们努力确保我们的员工、顾问和顾问在为我们工作时不使用他人的专有信息或专有技术，但我们可能会被指控这些个人或我们使用或披露了任何此类个人的现任或前任雇主的知识产权，包括商业秘密或其他专有信息。可能有必要提起诉讼来抗辩这些指控。如果我们不能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员。即使我们成功地对这类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层的注意力。

此外，我们未来可能会受到我们的前雇员或顾问的索赔，这些索赔主张我们的专利或专利申请的所有权，这是他们代表我们所做工作的结果。尽管我们的政策是要求可能参与知识产权开发的我们的员工和承包商签署将此类知识产权转让给我们的协议，但我们可能无法与实际上构思或开发我们视为自己的知识产权的每一方执行此类协议，并且我们不能确定我们与此类各方的协议在面临潜在挑战时是否会得到维护或

它们不会被违反，对此，我们可能没有足够的补救措施。知识产权的转让可能不是自动执行的，或者转让协议可能被违反，我们可能被迫向第三方提出索赔，或为他们可能对我们提出的索赔辩护，以确定我们认为是我们的知识产权的所有权。

美国专利法或其他国家或司法管辖区专利法的变化可能会降低专利的整体价值，从而削弱我们保护未来产品候选产品的能力。

美国最近颁布并实施了范围广泛的专利改革立法。近年来，美国最高法院对几起专利案件做出了裁决，要么缩小了某些情况下可用的专利保护范围，要么在某些情况下削弱了专利所有者的权利。除了关于我们未来获得专利的能力的不确定性增加之外，这种事件的结合也造成了关于一旦获得专利的价值的不确定性。根据美国国会、联邦法院和美国专利商标局的行动，管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，可能会削弱我们获得新专利或强制执行我们已授权或未来可能获得的专利的能力。同样，其他国家或司法管辖区专利法和法规的变化、执行它们的政府机构的变化或相关政府当局执行专利法律或法规的方式的变化可能会削弱我们获得新专利或执行我们已授权或未来可能获得的专利的能力。

我们可能无法在世界各地保护我们的知识产权，这可能会对我们的业务产生负面影响。

在世界所有国家对候选产品申请、起诉和保护专利的费用将高得令人望而却步，而且我们在美国以外的一些国家的知识产权可能没有美国那么广泛。在某些情况下，我们可能无法在美国以外的地方获得某些技术的专利保护。此外，一些外国的法律对知识产权的保护程度不如美国的联邦和州法律，即使在我们确实寻求专利保护的司法管辖区也是如此。因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家或地区实施我们的发明，即使在我们确实寻求专利保护的司法管辖区，或者在美国或其他司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的产品。

许多公司在外国司法管辖区保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。某些国家的法律制度，特别是某些发展中国家的法律制度，不支持专利和其他知识产权保护的执行，这可能会使我们很难阻止侵犯我们的专利，或者在总体上阻止侵犯我们的专有权利的竞争产品的销售。在外国司法管辖区强制执行我们的专利权的诉讼程序可能会导致巨额成本，并将我们的努力和注意力从我们业务的其他方面转移出去，可能会使我们的专利面临被无效或狭义解释的风险，可能会使我们的专利申请面临无法发布的风险，并可能引发第三方对我们提出索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有的话)可能没有商业意义。因此，我们在世界各地执行我们的知识产权的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得显著的商业优势。

依赖第三方要求我们共享我们的专有信息，这增加了此类信息被挪用或披露的可能性。

因为我们依赖第三方开发和制造我们的候选产品，或者如果我们与第三方合作开发或商业化我们未来的候选产品，我们有时必须与他们共享专有信息。我们寻求通过在开始研究或披露专有信息之前与我们的顾问、员工、第三方承包商和顾问签订保密协议、材料转让协议、咨询协议或其他类似协议来部分保护我们的专有技术。这些协议通常限制第三方使用或披露我们的机密信息的权利。尽管在与第三方合作时采用了合同条款，但共享机密信息的需要增加了此类信息被我们的竞争对手知晓、被无意中纳入其他人的技术中、或被披露或违反这些协议使用的风险。vt.给出

我们的专有地位在一定程度上基于我们的专有技术，竞争对手发现我们的专有技术或其他未经授权的使用或披露可能会对我们的业务和运营结果产生不利影响。

此外，这些协议通常会限制我们的顾问、员工、第三方承包商和顾问发布可能与我们的专有技术相关的数据的能力。尽管我们努力保护我们的专有技术，但我们可能无法阻止这些协议各方未经授权披露或使用我们的技术专有技术。此外，我们不能保证我们已经与可能或曾经接触到我们的机密信息或专有技术和流程的每一方达成了此类协议。监控未经授权的使用和披露是困难的，我们也不知道我们为保护我们的专有技术而采取的步骤是否有效。如果作为这些协议当事人的任何合作者、科学顾问、员工、承包商和顾问违反或违反任何这些协议的条款，我们可能没有足够的补救措施来弥补任何此类违约或违规。此外，如果我们的合作伙伴、合作者或其他人向我们许可或披露的机密信息被无意中泄露或遭到违反或违规，我们可能会对该机密信息的所有者承担责任。强制要求第三方非法获取和使用我们的专有信息，就像专利诉讼一样，既昂贵又耗时，结果不可预测。此外，美国以外的法院有时不太愿意保护专有信息。

我们可能获得的任何商标都可能被侵犯或被成功挑战，从而对我们的业务造成损害。

我们希望依靠商标作为一种手段，将我们任何被批准上市的候选产品与我们竞争对手的产品区分开来。虽然我们已经为我们的SNIPRx平台和SNIPDX BioMarker平台技术注册了商标，但我们还没有为LUNReserve tib选择商标，也还没有开始为LUNReserve tib或任何其他候选产品申请注册商标的过程。一旦我们选择商标并申请注册，我们的商标申请可能不会被批准。第三方可能会反对我们的商标申请或以其他方式挑战我们对商标的使用。如果我们的商标被成功挑战，我们可能会被迫重新塑造我们的产品品牌，这可能会导致品牌认知度的丧失，并可能需要我们投入资源来广告和营销新品牌。我们的竞争对手可能会侵犯我们的商标，而我们可能没有足够的资源来执行我们的商标。

此外，我们建议在美国使用的任何专有名称或任何未来的候选产品都必须得到FDA的批准，无论我们是否已将其注册或申请将其注册为商标。FDA通常会对拟议的产品名称进行审查，包括评估与其他产品名称混淆的可能性。如果FDA反对我们建议的任何专有产品名称，我们可能需要花费大量额外资源，以努力确定符合适用商标法、不侵犯第三方现有权利并为FDA接受的合适的专有产品名称。类似的外国监管机构可能有类似的要求，而且可能在不同的司法管辖区要求不同的专有或非专有名称。

如果我们不能保护我们专有信息的机密性，我们的业务和竞争地位将受到损害。

除了为我们的候选产品寻求专利和商标保护外，我们还依靠非专利的专有技术、技术和其他专有信息来保持我们的竞争地位。我们寻求保护我们的专有信息，部分是通过与有权访问这些信息的各方签订保密协议，例如我们的员工、公司合作者、外部科学合作者、合同制造商、顾问、顾问和其他第三方。我们还与我们的员工和顾问签订保密和发明或专利转让协议。尽管做出了这些努力，但任何一方都可能违反协议，泄露我们的专有信息。监管未经授权使用和披露我们的知识产权是很困难的，我们也不知道我们为保护我们的知识产权而采取的步骤是否有效。此外，我们可能无法就任何此类违规行为获得足够的补救措施。执行一方非法披露或挪用专有信息的主张是困难、昂贵和耗时的，并且

结果是不可预测的。此外，美国国内外的一些法院不太愿意或不愿意保护商业秘密。

此外，我们的竞争对手可能会独立开发与我们的专有信息相当的知识、方法和诀窍。竞争对手可以购买我们的产品，并复制我们在开发我们没有专利保护的技术时获得的部分或全部竞争优势。如果我们的任何专有信息是由竞争对手合法获取或独立开发的，我们将无权阻止他们或他们向其传递信息的人使用该技术或信息与我们竞争。如果我们的任何专有信息被披露给竞争对手或由竞争对手独立开发，我们的竞争地位将受到损害。

我们还通过维护我们办公场所的实体安全以及我们的信息技术系统的实体和电子安全，努力维护我们的数据和其他机密信息的完整性和保密性。虽然我们对这些个人、组织和系统有信心，但协议或安全措施可能会被违反，检测机密信息的泄露或挪用并强制要求一方非法披露或挪用机密信息是困难、昂贵和耗时的，结果是不可预测的。此外，我们可能无法就任何违规行为获得足够的补救措施。此外，我们的机密信息可能会被竞争对手知道或独立发现，在这种情况下，我们将无权阻止他们或他们传达信息的人使用该技术或信息与我们竞争。

如果我们没有获得涵盖我们候选产品的专利的专利期延长，我们的业务可能会受到实质性损害，而且无论如何，我们的专利条款可能不足以有效保护我们的产品候选和业务。

专利有一个有限的期限。在包括美国在内的大多数国家，专利的有效期一般是在其第一个有效的非临时申请日之后20年。然而，根据我们候选产品的FDA上市批准的时间、期限和细节，我们可能获得或已经许可的任何一项或多项美国专利可能有资格根据1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复法》(也称为Hatch-Waxman修正案)获得有限的专利期恢复。

哈奇-瓦克斯曼修正案允许专利恢复期限最长为五年，作为对产品开发和FDA监管审查过程中失去的专利期的补偿。哈奇-瓦克斯曼法案允许每个FDA批准的产品最多延长一项专利，作为对FDA监管审查过程中失去的专利期的补偿。专利期限的延长不得超过自产品批准之日起共计14年的时间，只有涉及该批准的药品、其使用方法或其制造方法的权利要求方可延长。如果我们的候选产品获得监管部门的批准，在某些国家/地区也可以延长专利期限。但是，我们可能因为未能在适用的最后期限内提出申请、未能在相关专利到期前提出申请或未能满足适用的要求等原因而无法获得延期。此外，专利保护的适用期限或范围可能比我们要求的要短。如果我们无法获得专利期限的延长或恢复，或者任何此类延长的期限比我们要求的短，我们的竞争对手可能会在我们的专利到期后获得竞争产品的批准，我们的竞争地位、业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到损害，可能是实质性的。

如果在获得监管批准或其他额外延误方面出现延误，我们可以进一步缩短在专利保护下销售我们的候选产品的时间段。考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。一旦专利期到期，我们可能会面临来自类似或仿制药的竞争。特别是我们其中一种产品的仿制版本的推出，可能会导致对该产品的需求立即大幅减少，这可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

与我们的业务运营、员工事务和管理增长相关的风险

我们未来的成功取决于我们留住关键高管的能力，以及吸引、留住和激励合格人才的能力。

我们高度依赖我们的管理团队，包括我们的首席执行官总裁和首席执行官劳埃德·西格尔，我们的首席科学官Michael Zinda博士和我们的首席医疗官Maria Koehler博士。他们中的每一位目前都可以随时终止与我们的雇佣关系。失去这些人中的任何一个人的服务都可能阻碍我们实现研究、开发和商业化目标。我们目前不为我们的高管或任何员工的生命保有“关键人物”人寿保险。

招募和留住合格的科学和临床人员，如果我们在任何候选产品的开发方面取得进展，商业化、制造以及销售和营销人员将是我们成功的关键。失去高管或其他关键员工的服务可能会阻碍我们研发和商业化目标的实现，并严重损害我们成功实施业务战略的能力。此外，更换高管和关键员工可能很困难，而且可能需要较长的时间，因为我们行业中拥有成功开发、获得监管部门批准并将我们的候选产品商业化所需的技能和经验的个人数量有限。从这个有限的人才库中招聘的竞争非常激烈，鉴于众多制药和生物技术公司之间对类似人员的竞争，我们可能无法以可接受的条件聘用、培训、留住或激励这些关键人员。我们还面临着从大学和研究机构招聘科学和临床人员的竞争。此外，我们依靠顾问和顾问，包括科学和临床顾问，帮助我们制定我们的研发和商业化战略。我们的顾问和顾问可能在与其他实体的咨询或咨询合同中有承诺，这可能会限制他们对我们的可用性。如果我们不能继续吸引和留住高素质的人才，我们推行增长战略的能力将受到限制。

我们希望扩大我们的组织，我们在管理这种增长方面可能会遇到困难，这可能会扰乱我们的运营。

截至2024年2月16日，我们有179名全职员工，其中143名从事研发工作，36名从事管理或一般和行政活动。随着我们的临床开发和商业化计划和战略的发展，我们预计我们将需要更多的管理、运营、销售、营销、财务、法律和其他人员。未来的增长将使管理层成员承担更多的重大责任，包括：

我们未来的财务业绩和我们将候选产品商业化的能力将在一定程度上取决于我们有效管理未来任何增长的能力，我们的管理层可能还必须将不成比例的注意力从日常活动中转移出来，以便将大量时间用于管理这些增长活动。

目前，在可预见的未来，我们将在很大程度上依赖某些独立组织、顾问和顾问提供某些服务。这些服务基本上包括临床试验管理和制造的方方面面。我们不能向您保证，在需要时，独立组织、顾问和顾问的服务将继续及时提供给我们，或者我们可以找到合格的替代者。此外，如果我们不能有效地管理我们的外包活动，或者如果顾问提供的服务的质量或准确性因任何原因而受到影响，我们的临床前研究或临床试验可能会被延长、推迟或终止，我们可能无法获得我们候选产品的市场批准或以其他方式促进我们的业务。我们不能向您保证，我们能够以经济合理的条件管理我们现有的顾问或找到其他称职的外部承包商和顾问，或者根本不能。

如果我们不能通过雇佣合格的新员工和扩大我们的顾问和承包商团队来有效地扩大我们的组织，我们可能无法成功地执行进一步开发和商业化我们的候选产品所需的任务，因此可能无法实现我们的研究、开发和商业化目标。

我们的内部计算机系统，或我们的合作者或其他承包商或顾问的系统，可能会出现故障或遭遇安全漏洞，这可能会导致我们的产品开发计划和我们有效运营业务的能力严重中断。

我们的内部计算机系统以及我们当前和未来的任何合作者以及其他承包商或顾问的计算机系统都容易受到计算机病毒、未经授权的访问、自然灾害、恐怖主义、战争、电信和电气故障的破坏。网络攻击的频率、复杂性和强度都在增加，而且越来越难被发现。网络攻击可能包括部署有害的恶意软件、勒索软件、拒绝服务攻击、社会工程和其他手段，以影响服务可靠性并威胁信息的机密性、完整性和可用性。网络攻击还可能包括网络钓鱼或电子邮件欺诈，以导致付款或信息被传输给非预期的收件人。

虽然我们到目前为止还没有遇到任何重大的系统故障、事故或安全漏洞，但如果发生此类事件并导致我们的运营中断，可能会导致我们的开发计划和业务运营中断，无论是由于我们的商业机密或其他专有信息的丢失，还是由于其他类似的中断。例如，我们或我们的CRO在已完成或未来的临床试验中丢失临床试验数据可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。此外，任何此类导致未经授权访问、使用或泄露个人信息的事件，包括有关我们患者或员工的个人信息，都可能损害我们的声誉，导致我们不遵守联邦和/或州违反通知法律和外国同等法律，并以其他方式使我们根据保护个人信息隐私和安全的法律和法规承担责任。安全漏洞和其他不适当的访问可能很难检测到，在识别它们方面的任何延误都可能导致上述类型的危害增加。虽然我们已实施安全措施来保护我们的信息技术系统和基础设施，但此类措施可能无法防止可能对我们的业务造成不利影响的服务中断或安全漏洞，如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序丢失或损坏，或者不适当地披露机密或专有信息，我们可能会招致责任，我们的竞争地位可能会受到损害，我们候选产品的进一步开发和商业化可能会被推迟。

业务中断可能会严重损害我们未来的收入和财务状况，并增加我们的成本和支出。

我们的业务，以及我们的CRO、CMO和其他承包商和顾问的业务，可能会受到地震、电力短缺、电信故障、缺水、洪水、飓风、台风、火灾、极端天气条件、医疗流行病和其他自然或人为灾难或业务中断的影响，我们主要是自我保险。任何这些业务中断的发生都可能严重损害我们的运营和财务状况，并增加我们的成本和支出。我们依赖第三方制造商来生产我们的候选产品。如果这些供应商的运营受到人为或自然灾害或其他业务中断的影响，我们获得候选产品的临床供应的能力可能会受到干扰。

我们的国际业务带来了货币风险，这可能会对我们的经营业绩产生不利影响。

我们的报告和功能货币是美元。以美元以外的货币计价的资产和负债按每个资产负债表日的有效汇率换算成美元。收入项目和支出按有关期间的有效平均汇率换算。

我们的经营业绩可能会受到货币汇率波动和我们有效管理货币交易风险的能力的影响。虽然我们将继续以美元报告我们的业绩，但由于我们在加拿大的业务，我们的部分费用是以加元以及其他货币支付的，其他货币的比例较小。

此外，我们将很大一部分现金以加元计价的储备形式持有。我们目前没有以消除外汇汇率变化影响的方式管理我们的外汇敞口。例如，我们没有从事任何积极的对冲技术，到目前为止，我们也没有使用任何衍生工具。因此，加元与美元汇率的不利波动可能会对我们的业务和财务业绩产生负面影响。然而，我们确实保留了预期的加元现金需求，以形成一种自然的对冲。

不遵守健康和数据保护法律法规可能会导致政府执法行动，包括民事或刑事处罚、私人诉讼和负面宣传，并可能对我们的经营业绩和业务产生负面影响。

我们以及当前和未来的任何合作者可能受到联邦、州/省、市和外国数据保护法律法规的约束，例如涉及隐私和数据安全的法律法规。在美国，管理健康相关信息和其他个人信息的收集、使用、披露和保护的众多联邦和州法律法规，包括联邦健康信息隐私法、州数据泄露通知法、州健康信息隐私法和联邦和州消费者保护法，可能适用于我们的业务或我们的合作者的业务。此外，我们可能会从第三方获取健康信息，包括我们从其获得临床试验数据的研究机构，这些机构受HIPAA(经HITECH修订)的隐私和安全要求的约束。根据事实和情况，如果我们违反HIPAA，我们可能会受到民事、刑事和行政处罚。

遵守美国和国际数据保护法律法规可能要求我们在合同中承担更繁重的义务，限制我们收集、使用和披露数据的能力，或者在某些情况下影响我们在某些司法管辖区运营的能力。不遵守这些法律法规可能导致政府执法行动(可能包括民事、刑事和行政处罚)、私人诉讼和/或负面宣传，并可能对我们的经营业绩和业务产生负面影响。此外，我们或我们当前或未来的合作者获得个人信息的临床试验受试者、员工和其他个人，以及与我们共享此信息的提供者，可能会限制我们收集、使用和披露信息的能力。声称我们侵犯了个人隐私权，未能遵守数据保护法，或违反了我们的合同义务，即使我们不承担责任，辩护也可能代价高昂且耗时，并可能导致负面宣传，可能损害我们的业务。

数据收集受到有关个人信息的使用、处理和跨境传输的限制性法规的约束。

如果我们决定进行临床试验或继续在我们正在进行的或未来的临床试验中招募受试者，我们可能会受到额外的隐私限制。收集、使用、存储、披露、转移或以其他方式处理与欧盟个人有关的个人数据，包括个人健康数据，受2018年5月25日生效的GDPR管辖。GDPR的范围很广，对处理个人数据的公司提出了许多要求，包括与处理健康和其他敏感数据、征得与个人数据有关的个人的同意、向个人提供有关数据处理活动的信息、实施保障措施以保护个人数据的安全和机密性、就数据泄露提供通知，以及在聘用第三方处理者时采取某些措施等方面的要求。GDPR还对向包括美国在内的欧盟以外的国家转移个人数据实施了严格的规则，并允许数据保护当局对违反GDPR的行为处以巨额罚款，包括可能高达2000万欧元或全球年收入的4%的罚款，以金额较大者为准。GDPR还赋予数据主体和消费者协会一项私人诉讼权利，可以向监管当局提出投诉，寻求司法补救，并就违反GDPR造成的损害获得赔偿。此外，GDPR还包括对跨境数据传输的限制。GDPR增加了我们在处理受GDPR约束的个人数据方面的责任和责任，我们可能需要建立额外的机制来确保遵守GDPR，包括个别国家实施的机制。遵守GDPR将是一个严格且耗时的过程，可能会增加我们的业务成本或要求我们改变业务做法，尽管我们做出了这些努力，但我们可能面临与我们的欧洲活动相关的罚款和处罚、诉讼和声誉损害的风险。此外，英国投票支持退出欧盟，通常被称为英国退欧，已经

在英国的数据保护法规方面造成了不确定性。特别是，目前还不清楚如何监管进出联合王国的数据传输。

此外，加州最近颁布了《加州消费者隐私法》(CCPA)，为加州消费者创造了新的个人隐私权(如法律所定义)，并对处理消费者或家庭个人数据的实体规定了更多的隐私和安全义务。CCPA要求涵盖的公司向消费者提供有关此类公司收集、使用和共享数据做法的新披露，为这些消费者提供选择退出某些销售或转移个人信息的新方式，并为消费者提供额外的诉讼理由。CCPA于2020年1月1日生效，加州总检察长可能会从2020年7月1日开始对违规行为采取执法行动。CCPA于2018年9月23日修订，目前尚不清楚这项立法将进一步修改什么，如果有的话，或者将如何解释。正如目前所写的，CCPA可能会影响我们的业务活动，并体现出我们的业务在与个人数据和受保护的健康信息相关的不断变化的监管环境中的脆弱性。

遵守美国和国际数据保护法律法规可能要求我们在合同中承担更繁重的义务，限制我们收集、使用和披露数据的能力，或者在某些情况下影响我们在某些司法管辖区运营的能力。不遵守美国和国际数据保护法律和法规可能会导致政府执法行动(可能包括民事或刑事处罚)、私人诉讼或负面宣传，并可能对我们的经营业绩和业务产生负面影响。此外，我们或我们当前或未来的合作者获得信息的临床试验受试者，以及与我们共享这些信息的提供者，可能会在合同上限制我们使用和披露信息的能力。声称我们侵犯了个人隐私权，未能遵守数据保护法，或违反了我们的合同义务，即使我们不承担责任，辩护也可能代价高昂且耗时，并可能导致负面宣传，可能损害我们的业务。

我们的员工、主要调查人员、顾问和商业合作伙伴可能从事不当行为或其他不正当活动，包括不遵守监管标准和要求以及内幕交易。

我们面临着员工、主要调查人员、顾问和商业合作伙伴的欺诈或其他不当行为的风险。这些当事人的不当行为可能包括故意不遵守FDA法规或其他司法管辖区适用的法规，向FDA和其他监管机构提供准确信息，遵守美国和国外的医疗欺诈和滥用法律法规，准确报告财务信息或数据，或向我们披露未经授权的活动。特别是，医疗保健行业的销售、营销和商业安排受到旨在防止欺诈、不当行为、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律法规的约束。这些法律法规限制或禁止广泛的定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户激励计划等业务安排。此类不当行为还可能涉及在临床试验过程中或与FDA或其他监管机构互动过程中获得的信息的不当使用，这可能导致监管制裁，并对我们的声誉造成严重损害。并非总是能够识别和阻止员工的不当行为，我们为发现和防止此类行为而采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，或保护我们免受因未能遵守这些法律或法规而引起的政府调查或其他行动或诉讼。如果对我们提起任何此类诉讼，而我们未能成功地为自己辩护或维护我们的权利，这些诉讼可能会导致重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、交还、监禁、被排除在参与政府资助的医疗计划(如Medicare和Medicaid)之外、额外的报告要求和监督，如果我们受到公司诚信协议或类似协议的约束，以解决有关违反这些法律的指控、合同损害、声誉损害以及我们业务的削减或重组，其中任何一项都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生负面影响。

与我们普通股所有权相关的风险

我们普通股的交易价格一直是，并可能继续波动和大幅波动。

我们普通股的交易价格一直很不稳定，而且很可能会继续波动。此外，整个股票市场，特别是生物制药和制药公司的市场经历了极端的波动，这种波动往往与特定公司的经营业绩无关。由于这种波动，我们的股东可能无法以或高于他们购买普通股的价格出售他们的普通股。我们普通股的市场价格可能受到许多因素的影响，包括：

一些股票交易价格波动的公司成为证券集体诉讼的对象。我们作为一方的任何诉讼，无论是否有价值，都可能导致不利的判决。我们也可能决定以不利的条件解决诉讼。任何此类负面结果都可能导致支付巨额赔偿金或罚款，损害我们的声誉或对我们的商业惯例产生不利影响。为诉讼辩护是昂贵和耗时的，并可能转移我们管理层的注意力和我们的资源。此外，在诉讼过程中，可能会有关于听证结果、动议或其他临时程序或发展的负面公告，这可能会对我们普通股的市场价格产生负面影响。

我们的普通股所有权集中在我们现有的执行官，董事和主要股东之间，可能会阻止新投资者影响重大的公司决策。

根据我们截至2023年12月31日的已发行普通股，我们的执行官，董事和拥有我们已发行普通股5%以上的股东实益拥有股份，总计约占我们普通股的71%。如果我们的执行官、董事和拥有5%以上已发行普通股的股东共同行动，他们将能够对所有需要股东批准的事项产生重大影响，包括选举和罢免董事，以及批准任何合并、整合或出售我们的全部或绝大部分资产。投票权的集中和转让限制可能会延迟或阻止其他股东可能希望的收购我们公司的条款，或导致我们公司的管理方式与其他股东不同意。

如果研究分析师不发布关于我们、我们的业务或我们的市场的研究或报告，或发布不利的研究或报告，我们的股价和交易量可能会下降。

我们普通股的交易市场将受到行业或金融分析师发布的关于我们或我们业务的研究和报告的影响。我们将无法控制这些股票研究分析师或其报告中包含的内容和意见。如果一个或多个股票研究分析师下调我们的股票评级或发布其他对我们不利的评论或研究，我们的股票价格可能会下跌。如果一个或多个股票研究分析师停止对我们的报道或未能定期发布关于我们的报告，对我们股票的需求可能会减少，这反过来可能会导致我们普通股的交易价格或交易量下降。

即使我们的业务表现良好，在公开市场出售大量我们的普通股可能会导致我们股票的市场价格大幅下降。

我们的大量普通股随时可能在公开市场上出售。如果我们的股东在公开市场上大量出售我们的普通股，或者市场认为我们的股东打算出售我们的普通股，我们普通股的市场价格可能会大幅下降。

我们已经提交了S-8表格的注册声明，以注册根据我们的股权激励计划可发行的普通股。以S-8表格形式登记的股份将可在公开市场出售，但须遵守归属安排及行使期权，就本公司联属公司而言，亦受证券法第144条的限制。此外，在2022年8月，我们与Cowen and Company，LLC作为销售代理签订了销售协议，根据该协议，我们可以不时发行和出售普通股，总销售额最高可达1.25亿美元，根据证券法的定义，该普通股被视为“按市场发售”。

此外，截至2023年12月31日，在某些条件的限制下，总计17,573,183股普通股的某些持有人或其受让人有权要求我们提交一份或多份关于他们股票的登记声明，或将他们的股票包括在我们可能为自己或其他股东提交的登记声明中。如果

如果我们登记转售这些股票，它们就可以在公开市场上自由出售。如果这些额外的股份在公开市场上出售，或者如果人们认为它们将被出售，我们普通股的交易价格可能会下降。

由于我们预计在可预见的未来不会对我们的股本支付任何现金股息，因此资本增值(如果有的话)将是您唯一的收益来源。

你不应该依赖对我们普通股的投资来提供股息收入。我们从未宣布或支付过我们股本的现金股息。我们目前打算保留我们未来的所有收益，如果有的话，为我们业务的增长和发展提供资金。此外，任何未来债务协议或优先股的条款可能会阻止我们支付股息。因此，我们普通股的资本增值(如果有的话)将是您在可预见的未来唯一的收益来源。寻求现金分红的投资者不应购买我们的普通股。

我们的持续条款允许我们发行不限数量的普通股和优先股，而无需额外的股东批准。

我们的延续条款允许我们发行无限数量的普通股。我们预计，我们将在未来不时发行更多普通股。任何进一步发行普通股将导致现有股东立即稀释，并可能对其所持股份的价值产生不利影响。

我们的持续条款还允许我们发行不限数量的优先股，可发行一个或多个系列，并在符合商业公司法(魁北克)(QBCA)的规定下，具有我们董事会决定的指定、权利、特权、限制和条件，包括股息和投票权，可能优于普通股的指定、权利、特权、限制和条件。优先股的发行虽然为可能的收购、融资和其他公司目的提供了灵活性，但除其他外，可能具有推迟、推迟或阻止回购控制权变更的效果，并可能对我们普通股的市场价格以及普通股持有人的投票权和其他权利产生不利影响。我们目前或近期没有发行任何优先股的计划。

在遵守纳斯达克上市规则的情况下，我们将不需要获得股东的批准就可以增发普通股和优先股。

如果我们不能保持有效的财务报告内部控制制度，我们可能无法准确地报告我们的财务结果或防止舞弊。因此，股东可能会对我们的财务和其他公开报告失去信心，这将损害我们的业务和我们普通股的交易价格。

本公司须遵守1934年证券交易法(经修订)或交易法、2002年萨班斯-奥克斯利法案(经修订)或萨班斯-奥克斯利法案(经修订)的报告要求以及纳斯达克全球市场的规则和条例。根据萨班斯-奥克斯利法案第404(A)条，我们现在必须对我们的财务报告内部控制进行系统和过程评估和测试，以使我们的管理层能够报告我们财务报告内部控制的有效性。此外，由于截至2023年6月30日，非关联公司持有的我们普通股的市值在2.5亿美元至7亿美元之间，而我们在截至2022年12月31日的一年中的收入超过1亿美元，因此，截至2023年12月31日，我们有资格根据《交易法》申请加速申报。虽然在2024年提交我们的第一份Form 10-Q季度报告之前，我们将有资格依赖对较小的报告公司提供的某些大规模披露豁免，但我们必须从本Form 10-K年度报告开始遵守萨班斯-奥克斯利法案第404(B)节。萨班斯-奥克斯利法案第404(B)条要求我们的独立注册会计师事务所发布一份年度报告，说明我们对财务报告的内部控制的有效性。准备这样的认证报告以及遵守我们以前没有实施的报告要求的成本将增加我们的费用并需要大量的管理时间。

在评估和测试过程中，如果我们发现我们的财务报告内部控制存在一个或多个重大弱点，我们将无法断言我们的财务报告内部控制是有效的。

此外，我们未来可能会发现我们的内部财务和会计控制系统和程序中的弱点，这些弱点可能导致我们的财务报表出现重大错报。此外，我们对财务报告的内部控制不会防止或发现所有错误和所有欺诈。一个控制系统，无论设计和操作得多么好，都只能提供合理的保证，而不是绝对的保证，保证控制系统的目标将会实现。由于所有控制系统的固有局限性，任何控制评价都不能绝对保证不会发生因错误或舞弊而造成的错误陈述，也不能绝对保证所有控制问题和舞弊情况都会被发现。

如果我们无法断言我们对财务报告的内部控制是有效的，投资者可能会对我们财务报表的可靠性失去信心，我们普通股的市场价格可能会下跌，我们可能会受到纳斯达克全球市场、美国证券交易委员会或其他监管机构的制裁或调查。

我们的披露控制和程序可能无法阻止或检测所有错误或欺诈行为。

我们必须遵守《交易所法案》的定期报告要求。我们设计我们的披露控制和程序是为了合理地确保我们必须在根据交易所法案提交或提交的报告中披露的信息被累积并传达给管理层，并在美国证券交易委员会规则和表格中指定的时间段内进行记录、处理、汇总和报告。我们相信，任何披露控制和程序或内部控制和程序，无论构思和运作如何完善，都只能提供合理的、而不是绝对的保证，确保控制系统的目标得以实现。

这些固有的局限性包括这样的现实，即决策过程中的判断可能是错误的，故障可能因为简单的错误或错误而发生。例如，我们的董事或高管可能无意中未能披露新的关系或安排，导致我们未能披露任何关联方交易。此外，某些人的个人行为、两个或两个以上人的串通或未经授权超越控制，都可以规避控制。因此，由于我们的控制系统的固有限制，由于错误或欺诈而导致的错误陈述可能会发生，并且不会被发现。

如果我们是一家被动的外国投资公司，可能会给美国持有者带来不利的美国联邦所得税后果。

根据经修订的1986年国内收入守则(该守则)，在任何课税年度，如(1)75%或以上的总收入为被动收入，或(2)50%或以上的资产平均季度价值由产生或为产生被动收入而持有的资产组成，则我们将成为被动外国投资公司(PFIC)。就这些测试而言，被动收入包括股息、利息、出售或交换投资财产的收益以及某些租金和特许权使用费。此外，就上述计算而言，直接或间接拥有另一家公司至少25%的股份的非美国公司被视为持有其按比例持有的资产份额，并直接获得该另一公司的按比例收入份额。

根据我们活动的性质以及我们收入和资产的构成，我们认为我们在截至2023年12月31日的纳税年度被归类为PFIC。对于过去、当前或未来的任何纳税年度，我们不能提供关于我们的PFIC地位的保证。对我们是否为PIC的确定是每年一次的事实密集型确定，适用的法律可能会有不同的解释。特别是，将我们的资产描述为主动或被动可能在一定程度上取决于我们当前和计划中的未来业务计划，这些计划可能会发生变化。此外，我们用于PFIC测试目的的资产总价值可能会部分参考我们普通股的市场价格来确定，市场价格可能会有相当大的波动。在收入测试下，我们作为PFIC的地位取决于我们的收入构成，这将取决于我们未来进行的交易和我们的公司结构。我们的收入和资产的构成也受到我们如何以及以多快的速度使用我们在任何发行中筹集的现金的影响。因此，我们的美国法律顾问对我们的PFIC地位不予置评。

对于美国持有者，我们每一年都被视为PFIC，美国持有者将受到不利的美国联邦所得税后果的影响，例如没有资格享受针对个人的资本利得或实际或视为股息的任何优惠税率，某些被视为递延的税项的利息费用，以及美国联邦所得税法律和法规规定的额外报告要求，除非该美国持有者做出了

基金“选举，或QEF选举，关于该美国持有人持有期间内我们是PFIC的所有应纳税年度，或我们的普通股构成”流通股票“，且该美国持有人作出按市值计价的选择。

如果美国持有者进行了有效的QEF选举，美国持有者将被要求在每年的总收入中计入资本利得，无论我们是否进行分配，作为资本利得，美国持有者在我们净资本利得中的比例份额，以及作为普通收入，美国持有者在我们超过净资本利得的收益中的比例份额。然而，美国持有人只有在该公司同意每年向该美国持有人提供某些税务信息的情况下，才能就该公司的普通股进行QEF选举。在截至2023年12月31日的纳税年度，我们打算应要求提供某些信息，使美国持有人能够就我们的普通股进行QEF选举。然而，我们不能保证我们将在我们是PFIC的所有年份提供此类信息，或者这些信息将在任何特定的美国持有人进行QEF选举所需的时间提供。

如果我们是PFIC，并且我们的普通股是“可销售的股票”，美国持有者可以通过对我们的普通股进行按市值计价的选择，来避免与普通股相关的超额分配或收益的利息费用。普通股如果在某些证券交易所(包括纳斯达克)“定期交易”，就是可交易的股票。进行按市值计价选择的美国持有者必须在每一年的普通收入中包括相当于在纳税年度结束时普通股的公平市场价值超过美国持有者调整后的普通股计税基础的数额。在纳税年度结束时，如果美国持有者的普通股调整基础超过普通股的公平市场价值，选举持有人也可以申请普通损失扣除，但这一扣除仅限于前几年按市值计价的任何净收益。普通股的实际出售或其他处置的收益将被视为普通收入，而出售或以其他方式处置普通股所产生的任何亏损将被视为普通亏损，范围为前几年按市价计算的净收益。一旦做出选择，未经美国国税局同意，不得撤销选择，除非普通股不再是流通股。

如果我们是或将要成为PFIC，每个美国持有人应咨询其自己的税务顾问，了解如果我们是或将成为PFIC，以及该美国持有人可能举行的与我们作为PFIC地位有关的任何选举(包括QEF选举或按市值计价的选举)，都应咨询其自己的税务顾问。

“U.S.Holder”是指就美国联邦所得税而言，是我们普通股的实益所有人，并且是：

如果我们是一家受控制的外国公司，可能会对我们普通股的某些美国持有人产生重大不利的美国联邦所得税后果。

如果美国持有人被视为（直接、间接或推定）拥有我们普通股价值或投票权的至少10%，则该美国持有人可能被视为我们集团中每个“受控外国公司”（如有）的“美国股东”，该术语在守则中定义。我们称这个股东为“百分之十的股东”。

对于美国联邦所得税而言，被归类为受控外国公司（CFC）的非美国公司中的每个“百分之十股东”通常需要在美国联邦所得税收入中包括CFC“子部分F收入”的百分之十股东比例份额，全球无形低税收入，以及美国财产的收益投资，即使CFC没有向其股东进行分配。F分节所得一般包括股息、利息、租金、特许权使用费、出售证券的收益和来自某些

与关联方的交易。此外，10%的股东通过出售或交换CFC的股份实现收益，可能需要将此类收益的一部分归类为股息收入，而不是资本收益。作为CFC 10%股东的个人通常不会被允许某些税收减免或外国税收抵免，这些税收减免或外国税收抵免将被允许给美国公司的10%股东。未能遵守这些报告义务可能会使百分之十的股东受到重大的金钱处罚，并可能会阻止有关该百分之十的股东的美国联邦所得税申报表的时效从报告开始。

如果百分之十的股东直接或间接拥有该公司有权投票的所有类别股票的总合并投票权或该公司股票总价值的50%以上，则该非美国公司通常将被归类为CFC。“百分之十的股东”是指拥有或被认为拥有所有类别有权投票的股票的总投票权的10%或以上或该公司所有类别股票总价值的10%或以上的美国人（如守则所定义）。

每个美国持有人应就成为CFC 10%股东的潜在不利美国税务后果咨询自己的税务顾问。如果我们同时被归类为CFC和PFIC，在我们是CFC期间，对于符合10%股东定义的美国持有人，我们通常不会被视为PFIC。

我们使用非资本亏损结转来抵消未来应纳税收入的能力可能受到某些限制。

一般来说，如果公司的控制权被一个人或一群人获得，《所得税法》（加拿大）（《加拿大税法》）第111（5）条和相应的省所得税立法限制公司结转前一个纳税年度的非资本损失的能力。我们尚未进行详细分析，以确定在我们之前每次发行普通股或优先股之后，是否发生了《加拿大税法》第111（5）条所述的控制权收购。此外，如果我们收购控制权，我们利用非资本损失的能力可能会受到加拿大税法第111（5）条的限制。截至2023年12月31日，我们有加拿大联邦和省级非资本损失结转2.638亿加元，将于2037年至2043年到期。此外，我们还有科学研究和实验发展支出约7070万加元用于加拿大联邦和省所得税目的，这些支出尚未扣除。这些支出可用于减少未来的应纳税所得额，并具有无限的结转期。我们还拥有约1170万加元的科学研究和实验开发税收抵免结转，用于加拿大联邦所得税目的，这些税收抵免将于2036年至2043年到期。研究和开发税收抵免和支出须经税务机关核实，因此，这些金额可能会有所不同。我们的股权未来的变化，其中一些是我们无法控制的，可能会导致加拿大税法第111（5）条规定的控制权的收购。此外，我们利用未来可能收购的公司的非资本损失（或美国同等损失）的能力可能受到限制。因此，即使我们实现盈利，我们可能无法使用我们的非资本损失和其他税收属性的大部分，这可能会对我们的未来现金流产生负面影响。

由于美国联邦税收立法的变化，研究和实验支出的税收处理方式发生了变化，这可能会增加我们的税收负担，并对我们的业务和财务状况产生不利影响。

2017年12月，美国政府颁布了全面的税收立法，即2017年减税和就业法案(TCJA)，对修订后的1986年国税法(IRC)进行了重大改革。由于这项立法从2022年开始实施，受IRC第174条约束的研究和实验支出在为美国税收目的而发生的当年不再可以扣除。取而代之的是，要求美国的特定研究和实验支出在五年内按比例资本化和摊销。任何可归因于在美国境外进行的研究的此类支出都必须在15年内资本化和摊销。2024年1月19日，众议院筹款委员会批准了一项名为《2024年美国家庭和工人税收减免法案》的拟议税收方案，该法案恢复了IRC第174条对在2021年12月31日之后至2026年1月1日之前的纳税年度支付或发生的美国特定研究和实验支出的费用。尽管得到了两党的支持，但这项立法迄今尚未颁布。2023年9月8日，财政部和国税局发布了关于IRC第174条的临时指导意见，原因是

即将出台的条例，支持扣除某些费用，否则这些费用将被视为具体的研究和实验支出。针对特定研究或实验支出资本化和摊销的财政部法规可能与财政部和国税局发布的临时指导意见不同，这可能会增加我们的税收负担，并对我们的业务和财务状况产生不利影响。无论是由于适用法律和法规的变化，还是由于我们对法律和法规的解释或适用，我们税收条款的变化或税收负债的增加，都可能对我们的财务状况、经营业绩和/或现金流产生重大不利影响。

税务机关可能不同意我们对某些税收立场的立场和结论，导致意外的成本、税收或无法实现预期的利益。

税务机关可能不同意我们采取的税收立场，这可能会导致税收负担增加。例如，加拿大税务局、美国国税局或其他税务机构可能会根据我们的公司间安排和转移定价政策，质疑我们按税务管辖权分配的收入以及我们关联公司之间支付的金额，包括与我们的知识产权开发相关的金额。同样，税务机关可以断言，我们在我们认为尚未建立应纳税联系的司法管辖区纳税，根据国际税务条约，通常被称为“常设机构”，如果成功，这种断言可能会增加我们在一个或多个司法管辖区的预期纳税义务。税务机关可能认为我们应支付重大所得税债务、利息和罚款，在这种情况下，我们预计我们可能会对这种评估提出异议。对这样的评估提出异议可能会耗费很长时间和成本，如果我们对评估提出异议不成功，其影响可能会在适用的情况下提高我们预期的实际税率。

我们在科学研究和实验开发支出方面的扣除和抵免可能会受到税务机关的质疑。

加拿大和美国的税务机关不一定同意我们对我们所申请的费用和税收抵免的确定，包括科学研究和实验开发费用以及相关的税收抵免。如果税务机关成功挑战此类费用或所申报的所得税抵免的正确性，我们的经营业绩可能会受到不利影响。此外，如果税务机关未来通过降低抵免比例或降低一些科研和实验开发费用的资格来减少税收抵免，我们的经营业绩可能会受到不利影响。

作为一家上市公司，我们已经并将继续大幅增加成本，我们的管理层将需要投入大量时间来实施新的合规举措和公司治理实践。

作为一家上市公司，我们已经并将继续产生大量的法律、会计和其他费用，这些费用是我们作为私人公司没有发生的。萨班斯-奥克斯利法案、多德-弗兰克华尔街改革和消费者保护法案、纳斯达克股票市场的上市要求以及其他适用的证券规则和法规对上市公司提出了各种要求，包括建立和维持有效的披露、财务控制和公司治理做法。我们的管理层和其他人员将需要投入大量时间来实施这些合规倡议。此外，我们预计这些规则和法规将大幅增加我们的法律和财务合规成本，并使一些活动更加耗时和昂贵。例如，我们预计这些规则和规定可能会使我们更难获得和维护董事和高级管理人员责任保险，并且我们可能需要产生大量成本来维持足够的保险范围。我们无法预测或估计为响应这些要求而可能产生的额外成本的金额或时间。这些要求的影响也可能使我们更难吸引和留住合格的人员加入我们的董事会、董事会委员会或担任高管。增加的成本可能要求我们降低其他业务领域的成本或提高我们服务的价格。此外，这些规则和条例往往有不同的解释，在许多情况下是因为它们缺乏特殊性，因此，随着监管机构和理事机构提供新的指导意见，它们在实践中的适用可能会随着时间的推移而演变。这可能导致关于遵守事项的持续不确定性，以及不断修订披露和治理做法所需的更高成本。

我们修订和重述的章程指定加拿大和美国的特定法院作为我们股东可能发起的某些诉讼的独家法庭，这可能会限制我们的股东获得有利的司法法庭处理与我们的纠纷的能力。

根据我们修订和重述的章程，除非我们以书面形式同意选择替代法院，否则魁北克省法院和魁北克省上诉法院应在法律允许的最大范围内成为：(A)代表我们提起的任何派生诉讼或诉讼；(B)任何董事、高级管理人员或其他员工声称违反对我们的受托责任的索赔的任何诉讼或程序；(C)因《商业公司法》(魁北克)或本细则或本公司附例(两者均可不时修订)的任何条文而提出申索的任何诉讼或法律程序；或(D)任何声称与我们的事务或加拿大论坛条款有关的其他申索的诉讼或法律程序。加拿大论坛条款将不适用于根据证券法或交易法产生的任何诉讼因由。我们修订和重述的章程进一步规定，除非我们以书面形式同意选择替代法院，否则美利坚合众国联邦地区法院将是解决根据证券法或美国联邦论坛条款提出的任何申诉的独家论坛。此外，我们修订和重述的章程规定，任何个人或实体持有、拥有或以其他方式获得我们任何证券的任何权益，均被视为已通知并同意加拿大论坛条款和美国联邦论坛条款。

我们修订和重述的章程中的加拿大论坛条款和美国联邦论坛条款可能会给股东在提起任何此类索赔时带来额外的诉讼费用。此外，我们修订和重述的章程中的论坛选择条款可能会限制我们的股东在司法论坛上提出他们认为有利于与我们或我们的董事、高级管理人员或员工发生纠纷的索赔的能力，这可能会阻止对我们和我们的董事、高级管理人员和员工提起诉讼，即使诉讼如果成功，可能会使我们的股东受益。此外，虽然特拉华州最高法院于2020年3月裁定，根据特拉华州法律，旨在要求根据证券法提出索赔的联邦法院选择条款在表面上是有效的，但其他法院，包括加拿大法院和美国境内的其他法院，是否会执行我们的美国联邦论坛条款仍存在不确定性。如果美国联邦论坛的条款被发现不可执行，我们可能会产生与解决此类问题相关的额外费用。美国联邦论坛的条款还可能会对声称该条款不可执行或无效的股东施加额外的诉讼费用。魁北克省法院和美国联邦地区法院也可能做出与其他法院不同的判决或结果，包括考虑提起诉讼的股东可能所在或将选择提起诉讼的法院，此类判决可能或多或少对我们的股东有利。

由于我们是一家加拿大公司，可能很难履行法律程序或执行针对我们的判决。

我们注册成立，公司总部设在加拿大魁北克省。此外，虽然我们的许多董事和官员居住在美国，但其中一些人居住在美国以外。因此，在美国境内可能很难获得向我们送达传票。此外，由于我们的几乎所有资产都位于美国境外，在美国获得的任何针对我们的判决，包括基于美国联邦证券法民事责任条款的判决，可能无法在美国境内收回。因此，可能不可能对我们采取这些行动。

此外，在加拿大提起的原始诉讼中，可能很难主张美国证券法的索赔。加拿大法院可能以加拿大不是提起此类索赔的最合适的法院为由，拒绝审理针对我们或这些人的涉嫌违反美国证券法的索赔。即使加拿大法院同意审理索赔，它也可能裁定加拿大法律而不是美国法律适用于索赔。如果发现美国法律适用，则必须证明适用的美国法律的内容是事实，这可能是一个耗时且代价高昂的过程。某些程序事项也将受加拿大法律管辖。此外，可能不可能将外国个人或实体置于加拿大法院的管辖权之下。同样，由于我们的资产位于加拿大，投资者可能难以从我们那里收集在美国法院获得的、基于美国证券条款民事责任条款的任何判决。

我们受魁北克公司法的管辖，在某些情况下，该公司法对股东的影响与特拉华州的公司法不同。

我们受QBCA和其他相关法律的管辖，这些法律对股东权利的影响可能不同于受美国司法管辖区法律管辖的公司的权利，并且与我们的章程文件一起，可能具有延迟、推迟或阻止另一方通过要约收购、代理竞争或其他方式获得对我们的控制权的效果，或者可能影响收购方在这种情况下愿意提供的价格。QBCA与特拉华州一般公司法或DGCL之间的重大差异可能具有最大的此类影响，包括但不限于：(I)对于重大公司交易(例如合并及合并、其他非常公司交易或对我们的章程的修订)，QBCA一般需要股东三分之二的多数票，而DGCL一般只需要多数票；及(Ii)根据QBCA，持有10%或以上普通股的持有人可以要求召开股东特别会议，而DGCL并不存在这种权利。

我们修订和重述的章程和某些加拿大法律包含的条款可能会延迟或阻止控制权交易或股东提议的某些变化。

我们修订和重述的法律和某些加拿大法律的某些条款，一起或单独地，可能会阻止或推迟控制权交易或股东提议的某些变化。

我们经修订和重述的附例载有条文，就股东大会提名董事候选人订立若干预先通知程序。QBCA规定，任何包括董事选举提名的股东提案，必须由一名或多名股份持有人签署，这些股份代表有权在提交该提案的会议上投票的公司股份总数不少于5%或某一类别或系列股份的5%。

《加拿大投资法》要求，非加拿大人必须向负责《加拿大投资法》的部长提出审查申请，并获得部长的批准，才能获得《加拿大投资法》所指的“加拿大企业”的控制权，超过规定的财务门槛。此外，《竞争法》可能会对收购和持有我们普通股的能力施加限制(加拿大)。这项立法允许竞争事务专员或专员直接或间接审查任何收购或建立，包括通过收购股份、对公司的控制或对公司的重大利益。否则，加拿大或魁北克的法律或我们的条款对非加拿大人持有或投票我们的普通股的权利没有任何限制。

这些条款中的任何一项都可能会阻止潜在收购者提出或完成一项原本可能向我们的股东提供溢价的交易。

我们的业务受到宏观经济状况的影响。

各种宏观经济因素可能会对我们的业务以及我们的经营结果和财务状况产生不利影响，包括通胀、利率或外币汇率的变化、银行危机、自然灾害、战争、恐怖主义和其他暴力导致的地缘政治不稳定、新冠肺炎大流行的持久影响或其他全球公共健康威胁，以及整体经济状况和不确定性，包括由全球金融市场当前和未来状况以及股票和债券市场波动和中断造成的不确定性。例如，新冠肺炎疫情以前曾对我们采购材料和用品的能力造成不利影响。通货膨胀(如最近在美国和其他地方观察到的那样)已经增加了我们的商业成本，并可能在未来变得更加严重。利率、信贷市场的流动性和资本市场的波动性也可能影响我们投资的价值和我们为运营提供资金而清算投资的能力。同样，这些宏观经济因素可能会影响我们的合同制造商、独家或单一来源供应商继续经营或以其他方式制造或供应产品的能力。

此外，由于我们的一些制造商和供应商位于中国，如果美国或中国政府的政策、法律、规章制度发生变化，以及政治动荡或经济状况不稳定，我们将面临产品供应中断和成本增加的可能性

在中国。例如，美国和中国之间的贸易紧张局势近年来不断升级。最值得注意的是，美国已经对出口到美国的中国商品征收了几轮关税。在美国对中国出口产品征收每一项关税之后，中国都对美国对中国的出口产品征收了一轮报复性关税。我们的零部件未来可能会受到这些关税的影响，这可能会增加我们的制造成本，如果成功开发和批准，我们的产品可能会比那些投入不受这些关税限制的竞争对手的产品竞争力更低。否则，我们可能会遇到供应中断或延迟，尽管我们谨慎地管理我们的供应和交货期，但我们的供应商可能不会继续以我们所需的数量、我们所需的规格和质量水平或具有吸引力的价格向我们提供临床供应。此外，某些中国生物技术公司和CMO可能会受到美国政府的贸易限制、制裁和其他监管要求，这可能会限制甚至禁止我们与此类实体合作的能力，从而可能中断对我们的材料供应。这种干扰可能会对我们候选产品的开发和我们的业务运营产生不利影响。

项目1B。未解决的员工评论。

没有。

项目1C。网络安全.

风险管理和战略

我们实施并维护了各种信息安全流程，旨在识别、评估和管理对我们的关键计算机网络、第三方托管服务、通信系统、硬件和软件以及我们的关键数据(包括知识产权、具有专有、战略性或竞争性的机密信息)构成的网络安全威胁带来的重大风险，以及与我们正在进行的研究和开发活动相关的其他数据，我们称之为信息系统和数据。

我们的信息技术职能有助于识别、评估和管理我们的网络安全威胁和风险。我们的信息技术职能通过使用各种方法监测和评估我们的威胁环境，识别和评估来自网络安全威胁的风险，这些方法包括威胁环境的自动漏洞扫描工具、第三方网络安全审计和使用外部情报馈送。

根据环境的不同，我们实施和维护各种技术、物理和组织措施、流程、标准和政策，旨在管理和减轻网络安全威胁对我们的信息系统和数据造成的重大风险，例如，包括漏洞管理、灾难恢复和业务连续性计划、事件响应政策、系统监控、数据加密和访问控制。

我们对网络安全威胁的重大风险的评估和管理已纳入我们的整体风险管理流程。例如，我们的信息技术职能部门与管理层合作，确定风险管理流程的优先顺序，缓解更有可能对我们的业务造成实质性影响的网络安全威胁，我们的高级管理层根据我们的整体业务目标评估来自网络安全威胁的重大风险，并向董事会报告，董事会评估我们的整体企业风险。

我们使用第三方服务提供商帮助我们不时识别、评估和管理来自网络安全威胁的重大风险，包括线程情报提供商、网络安全软件提供商、托管网络安全服务提供商和网络安全测试公司。

我们使用第三方服务提供商在整个业务中执行各种功能，如应用程序提供商、托管公司和合同研究机构。我们根据需要使用几种方法来管理与我们使用这些提供商相关的网络安全风险，包括安全问卷、审查合规报告、审计以及将信息安全合同义务强加给供应商。

有关可能对我们造成重大影响的网络安全威胁的风险以及它们如何做到这一点的说明，请参阅第1部分第1A项下的风险因素。本年度报告中的风险因素。

治理

我们的董事会将我们的网络安全风险管理作为其一般监督职能的一部分。董事会审计委员会负责监督我们的网络安全风险管理流程，包括监督和缓解来自网络安全威胁的风险。

我们的网络安全风险评估和管理流程由特定的公司管理层实施和维护，包括执行副总裁总裁和首席财务官，财务和公司财务总监总裁副以及信息技术副总裁总裁，他们都有超过20年的相关经验。

管理层负责聘用适当的人员，帮助将网络安全风险考虑因素纳入我们的整体风险管理战略，并向相关人员传达关键优先事项。我们的管理和审计委员会负责批准预算，帮助准备应对网络安全事件，批准网络安全流程，并审查安全评估和其他与安全相关的报告。

我们的网络安全事件响应和漏洞管理政策旨在根据情况将某些网络安全事件上报给管理层成员，包括执行副总裁总裁和首席财务官总裁和首席执行官总裁。我们的执行副总裁总裁和首席财务官是我们事件响应团队的一员，帮助我们缓解和补救他们收到通知的网络安全事件。此外，我们的事件响应和漏洞管理政策包括向董事会审计委员会报告某些网络安全事件。

审计委员会定期收到信息技术部门关于我们的重大网络安全威胁和风险以及我们为应对这些威胁和风险而实施的程序的报告。董事会还可以查阅与网络安全威胁、风险和缓解有关的各种报告、摘要或演示文稿。

项目2.财产

我们的总部目前位于加拿大魁北克省蒙特雷亚尔，根据一份将于2025年8月到期的租赁协议，包括24,039平方英尺的综合实验室和办公空间。该设施为我们启用CRISPR的全基因组合成致死靶平台SNIPRx提供了实验室能力®，包括与加速我们的临床前资产相关的专用工作空间，包括我们与百时美施贵宝合作研究的资产。根据2025年1月到期的租约，我们还在马萨诸塞州剑桥市为我们的美国员工租赁了11,312平方英尺的办公空间。我们打算续签租约、搬迁到新设施或扩展现有设施以满足我们的增长，我们相信将根据需要提供合适的额外或替代空间来满足我们业务的任何此类扩展。

项目3.法律诉讼

有时，我们可能会卷入在正常业务过程中出现的法律诉讼。我们目前并不是任何重大法律程序的一方，我们也不知道针对我们的任何未决或威胁的法律程序，我们认为可能会对我们的业务、经营业绩或财务状况产生不利影响。

第4项矿山安全信息披露

不适用。

第II部

项目5.注册人普通股、关联股票的市场持有者很重要，发行者购买股票证券。

我们普通股的市场信息

我们的普通股在纳斯达克全球精选市场交易，代码为RPTX，于2020年6月20日开始交易。在此之前，我们的普通股没有公开市场。

持有者

截至2023年12月31日，我们的普通股约有14名登记持有者。这一数字不反映我们普通股的实益持有人，他们的股票是通过经纪账户或其他被提名人以“代名人”或“街道”的名义持有的。

分红

我们从未宣布或支付我们股本的现金股息，目前我们也不打算在可预见的未来支付任何现金股息。我们目前打算保留所有可用的资金和任何未来的收益，以资助我们业务的发展和扩张。未来与股息政策有关的任何决定将由我们的董事会酌情决定，取决于适用的法律，并将取决于我们的经营结果、财务状况、合同限制和资本要求等因素。此外，我们未来支付现金股息的能力可能会受到任何未来债务或我们发行的优先证券或我们达成的任何信贷安排的条款的限制。

近期出售的未注册股权证券

没有。

发行人购买股票证券

没有。

第六项。[已保留]

项目7.管理层对以下问题的讨论和分析财务状况及经营业绩。

您应阅读以下对本公司财务状况和经营业绩的讨论和分析，以及本年度报告其他部分所载的经审计的综合财务报表和相关附注。本讨论和分析中包含的或本年度报告中其他部分阐述的信息，包括与我们业务和相关融资的计划和战略有关的信息，包括涉及风险和不确定因素的前瞻性陈述。由于许多因素的影响，包括本年度报告“风险因素”部分所列的因素，我们的实际结果可能与以下讨论和分析中包含的前瞻性陈述中描述或暗示的结果大不相同。

概述

我们是一家领先的临床阶段精确肿瘤学公司，通过我们专有的合成致命性方法来发现和开发新的治疗药物。合成致死性(SL)代表了一种经过临床验证的药物开发方法。我们使用我们专有的、全基因组的、支持CRISPR的SNIPRx平台来系统地发现和开发高度靶向性的癌症疗法，这些疗法优先治疗由于基因组不稳定的机制而导致的癌症，包括DNA损伤修复。当两个基因中的任何一个的缺陷在细胞中被容忍时，SL就会发生，但同时两个基因的缺陷会导致细胞死亡。在SL基因对中包含一个基因突变的癌细胞很容易受到针对另一个基因对的治疗干预。

我们的发展计划

使用我们的SNIPRx平台，我们内部开发了四个临床或近期临床治疗候选药物。

在2023年10月举行的第35届AACR-NCI-EORTC国际会议上，我们展示了正在进行的第一阶段神话试验的积极的第一阶段数据，展示了单独使用伦替替布和与camonsertib联合使用的概念证明。伦瑞替布耐受性良好，具有令人信服的安全性。我们进一步介绍了伦利昔布与卡蒙瑟替联合应用的抗肿瘤活性。

最初的组合数据包括，在10名以初步推荐的第二阶段剂量接受严重预治疗的妇科肿瘤患者中，RECIST的总体应答率为50%。我们预计将在2024年下半年提供伦瑞替布和卡蒙西替布联合应用的扩展队列的神话数据。在2023年第三季度，我们获得了LUNRESTITB联合camonsertib的快速通道指定，用于治疗CCNE1扩增或FBXW7或PPP2R1A突变的子宫内膜癌的成人患者。

我们于2021年12月启动了与吉西他滨(MAGIC)和FOLFIRI(米诺陶)的额外一期联合临床试验，预计将分别在2024年下半年和2024年上半年分享数据。在2022年第四季度，我们获得了伦雷替布与吉西他滨联合治疗成年患者的快速通道指定，用于治疗CCNE1放大，或Fbxw7，或PPP2R1A突变的铂耐药卵巢癌。我们正在与加拿大癌症试验集团合作进行一项由研究人员赞助的正在进行的篮子第二阶段临床试验(IST)，该试验招募了接受伦雷替布联合治疗的选定晚期癌症患者(NCT05605509)。该方案的一个子研究将评估隆利替布与吉西他滨联合治疗ER+/HER2转移性乳腺癌(NCT05601440)的CDK4/6抑制剂治疗患者(NCT05601440)，该研究最近启动，也在招募患者。我们还与多伦多的大学健康网络合作，进行了一项由研究人员赞助的Luneresertib联合卡铂和紫杉醇治疗TP53卵巢癌和子宫癌(NCT06107868)的第一阶段临床试验，预计不久将被激活。

2024年1月，我们宣布赞助一项全球试验，作为正在进行的神话试验中的一个新分支，该试验将伦利替布与Debiamm的高度选择性临床WEE1抑制剂Debio 0123结合在一起。预计第一名患者将在2024年上半年服用协同作用的伦瑞替布和德比奥0123联合用药。

Camonsertib是我们带入临床的第一个候选产品，我们在2022年AACR年会上展示了正在进行的1/2期TRESR(由SNIPRx实现的治疗)晚期实体肿瘤临床试验的积极数据。在2023年AACR年会的临床试验全体会议上，我们介绍了1/2期TRESR和ATTACC临床试验的初步临床数据，这些临床试验评估了camonsertib与三种聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂-他唑帕利布、尼拉帕利布和奥拉帕利联合使用的效果。Camonsertib在各种肿瘤类型的晚期实体肿瘤患者中显示出48%的总CBR，无论选择PARP抑制剂还是铂耐药，都具有良好的安全性和耐受性。1/2期TRESR和ATTACC临床试验已经完全登记，我们预计在2024年完成这些试验。

2022年6月，我们与Hoffmann-La Roche Inc.和F.Hoffmann-La Roche Ltd(统称为罗氏)就Camonsertib的开发和商业化达成了全球许可和合作协议，初步预付款为1.25亿美元。2024年1月，我们从罗氏获得了4000万美元的里程碑式付款，因为我们给罗氏的TAPISTRY试验中的第一名患者服用了camonsertib，随后在2024年2月收到了这笔付款。自罗氏合作开始以来，我们已累计赚取1.826亿美元，包括预付款、里程碑付款以及罗氏的额外报销。2024年2月7日，我们收到罗氏公司的书面通知，通知他们选择终止与罗氏公司的合作。终止将于2024年5月生效，届时我们将从罗氏手中重新获得camonsertib的全球开发权和商业化权利。我们目前正在积极参与与终止有关的过渡活动，预计将在2024年第二季度就我们的camonsertib计划提供进一步指导。

我们于2023年11月报告了RP-1664的全面临床前数据，包括在多种TRIM 37高水平实体瘤或神经母细胞瘤异种移植模型中的深度肿瘤生长抑制和消退。临床前 体内动物模型评价在内部进行，并与费城儿童医院（CHOP）合作进行。2024年2月，我们在LIONS（晚期实体瘤PLK 4抑制剂）临床试验中对第一名患者进行了给药，该临床试验是一项多中心、开放标签的I期临床试验，旨在研究RP-1664的安全性、药代动力学、药效学和初步疗效。在LIONS临床试验中评估了复发性实体瘤成人患者的安全性后，我们预计将进入高风险复发性小儿神经母细胞瘤的1/2期临床试验，其中儿童的治疗选择有限，TRIM 37改变的肿瘤患病率高。

流动性概述

自2016年9月成立以来，我们一直专注于筹集资金、组织和配备公司人员、开展发现和研究活动、识别潜在的SL基因对、建立和保护我们的知识产权组合(包括我们专有的SNIPRx平台)、通过临床前研究开发和改进我们的候选产品、准备临床试验以及与第三方建立安排，以制造我们的候选产品和组件材料的首批数量。

截至2023年12月31日，我们手头有2.236亿美元的现金和现金等价物以及有价证券。2024年2月，我们从罗氏获得了4000万美元的里程碑式付款，这笔钱是在罗氏的TAPISTRY试验中给第一个服用camonsertib的患者剂量时赚取的。我们相信，我们的现金、现金等价物和有价证券将足以满足我们到2026年年中的预期运营和资本支出需求。我们基于可能被证明是错误的假设做出了这一估计，我们可能会比预期更早耗尽我们的资本资源。

自成立以来，我们发生了重大的运营亏损。截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，我们的净亏损分别为9380万美元和2900万美元。截至2023年12月31日，我们的累计赤字为3.331亿美元。

我们预计，在可预见的未来，随着我们通过临床前和临床开发推进我们的候选产品并寻求监管批准，制造药品和药品供应，维持和扩大我们的知识产权组合，我们将继续招致大量且不断增加的费用和运营亏损。我们的净亏损预计也会受到影响，因为我们雇佣了更多的人员，支付会计、审计、法律、监管等费用

支付与保持遵守纳斯达克上市规则和美国证券交易委员会要求相关的费用、董事和高级管理人员或D&O、保险、投资者和公关活动以及与上市公司运营相关的其他费用。我们的净亏损可能在季度间和年度间大幅波动，这取决于我们临床前研究的时间、我们的临床试验、我们在其他研发活动上的支出以及我们从合作和许可协议中确认的收入和费用。

我们没有任何获准销售的产品。我们不会从产品销售中获得收入，除非我们成功完成临床开发并获得监管部门对我们候选产品的批准(如果有的话)。因此，我们将需要大量额外资金来支持我们的持续运营和实施我们的增长战略。在我们能够从产品销售中获得可观的收入之前，如果有的话，我们预计将通过公开或私募股权发行和债务融资或其他来源(如潜在的合作协议、战略联盟和许可安排)来为我们的运营提供资金。我们可能无法在需要时以可接受的条件筹集额外资金或达成此类其他协议或安排，或根本无法。我们未能在需要的时候筹集资金或达成此类协议，可能会对我们的业务、运营结果和财务状况产生负面影响。

宏观经济考量和其他全球不确定性

美国、加拿大和国外的不利经济状况可能会对我们的业务增长和经营业绩产生负面影响。例如，宏观经济事件，包括卫生流行病、不断上升的通胀、利率和外币汇率的变化、银行危机或获得银行存款或贷款承诺的中断、自然灾害、供应链中断以及俄罗斯-乌克兰和中东冲突，已导致全球经济不确定性，并可能影响我们的整体业务运营。宏观经济状况的影响可能要到未来一段时间才能在我们的业务结果中得到充分反映。然而，如果经济不确定性增加或全球经济恶化，我们的业务、财务状况和经营结果可能会受到损害。有关宏观经济事件对我们的业务、财务状况和经营业绩的潜在影响的进一步讨论，请参阅“风险因素”一节。

经营成果的构成部分

收入

到目前为止，我们还没有确认任何来自产品销售的收入，我们预计在可预见的未来不会从产品销售中产生任何收入。如果我们对候选产品的开发工作取得成功，并获得监管部门的批准，或与第三方达成许可协议，我们未来可能会从产品销售中获得收入。然而，我们不能保证何时才能产生这类收入，如果真的能产生的话。

下表显示了来自协作协议的收入：

与Hoffmann-La Roche Inc.和F.Hoffmann-La Roche Ltd.的合作和许可协议。

2022年6月1日，我们与Hoffmann-La Roche Inc.和F.Hoffmann-La Roche Ltd(统称为Roche)就我们的候选产品camonsertib(也称为RP-3500)和指定的其他ATR(共济失调-毛细血管扩张症和Rad3相关蛋白激酶)抑制剂的开发和商业化达成了合作和许可协议(罗氏协议)，我们将其称为许可产品。这笔交易需要根据1976年的哈特-斯科特-罗迪诺反托拉斯改进法案和其他惯例完成条件进行批准，这些条件于2022年7月13日得到满足。

根据罗氏协议，我方授予罗氏一项全球性、永久性、排他性、可再许可的许可，以开发、生产和商业化许可产品。Roche认为camonsertib的所有后续开发都有可能扩展到其他肿瘤和多种联合研究中。我们同意按照罗氏协议中的开发计划完成指定的正在进行的临床试验，以及正在进行的研究者申办的试验，或一起完成继续试验，费用由我们承担。我们还保留了对camonsertib与我们的PKMYT 1化合物（也称为lunresertib）联合进行特定临床试验的权利。

根据罗氏协议的条款，我们于2022年7月收到了1.25亿美元的初始预付款，并有资格获得高达11.72亿美元的潜在临床、监管、商业和销售里程碑。其中4000万美元的里程碑是在2024年第一季度第一例患者接受camonsertib给药后收到的，罗氏TAPILITIS试验的总部，以及全球净销售额的版税，从高个位数到高十几岁。罗氏协议还使我们能够选择加入50/50的美国共同开发和利润分享安排，包括在获得美国监管机构批准的情况下参与美国共同推广。如果我们选择行使我们的共同开发和利润分享选择权，我们将继续有资格获得一定的临床，监管，商业和销售里程碑付款，除了全额美国外。

罗氏协议其后于2022年10月作出修订，以延长各方就罗氏协议所界定的Repare试验真诚磋商权利及义务的时间轴，并澄清开发计划中受里程碑规限的适应症。

我们确定，罗氏协议开始时的交易价格为1.346亿美元，即（i）收到的不可退还的预付款总额1.250亿美元，（ii）收到的额外400万美元付款，根据罗氏协议生效日期的约定，与罗氏就修订罗氏协议项下的临床开发计划进行协商，及（iii）因转移临床试验材料而收取的560万元。

2023年2月，我们收到了与罗氏协商的400万美元的额外付款，用于对临床开发计划进行额外修订。我们进一步协商了400万美元的额外付款，用于修改罗氏协议下的临床开发计划，其中210万美元记录为2023年12月31日的应收合作收入。我们确定罗氏协议的范围和价格因这些额外变更而增加，因此反映了ASC 606项下的合同修改。交易价已就二零二三年的额外代价6，100，000元更新，该代价已分配至完成持续试验履约责任。

我们确认截至2023年12月31日的年度收入为1,450万美元，以确认为完成罗氏协议下的持续试验而提供的研发服务。

在截至2023年12月31日的一年中，根据与完成持续试验有关的最新进展措施对以前确认的收入进行了调整，并在累计追赶的基础上确认了这一调整。

于截至2022年12月31日止年度，吾等确认与罗氏协议相关的收入为1.167亿美元，其中1.053亿美元与授予合并许可有关，270万美元与转让的临床试验材料有关，860万美元与为完成期间持续试验而进行的研发服务递延收入的部分确认有关。

截至2023年12月31日，与罗氏协议相关的递延收入为940万美元(2022年12月31日-1,800万美元)，其中770万美元(2022年12月31日-1,530万美元)被归类为流动收入，170万美元(2022年12月31日-270万美元)在综合资产负债表中被归类为非流动收入，这是基于完成持续试验的服务预期提供的期间。

年终后，我们于2024年2月7日收到罗氏的书面通知，通知他们选择终止与罗氏的合作协议。终止将于2024年5月生效，届时我们将从罗氏手中重新获得camonsertib的全球开发权和商业化权利。自2024年5月7日起，除上文披露的情况外，我们与罗氏之间没有其他实质性关系。因此，与罗氏协议相关的所有递延收入预计将于2024年确认。

与百时美施贵宝公司的合作和许可协议

2020年5月，我们与百时美施贵宝公司(Bristol-Myers Squibb)签订了一项合作和许可协议(BMS协议)，根据该协议，我们和百时美施贵宝同意合作研究和开发潜在的治疗癌症的新产品。我们正在为百时美施贵宝提供一些精选的现有筛选活动和新颖的活动。我们负责开展早期研究活动，以确定百时美施贵宝可能获得许可的潜在目标。合作包括针对可药物靶点和传统小分子方法通常认为不可药物的靶点的计划。如果百时美施贵宝选择获得随后程序的开发、制造和商业化的独家许可，百时美施贵宝将独自负责全球范围内的所有此类活动。

BMS协议随后在2020年7月、9月和11月进行了修订，将更多的活动包括在现有活动列表中，百时美施贵宝可以从这些活动中选择BMS协议下的活动，并允许百时美施贵宝联盟经理的解盲，以简化合作流程。BMS协定也于2023年5月进行了修订，以延长对具体目标的审查期。

作为BMS协议的一部分，百时美施贵宝向我们支付了5000万美元的预付款，并对我们公司进行了1,500万美元的股权投资。我们还将有资格在所有潜在计划中获得高达30亿美元的总里程碑。这些里程碑包括每个项目主体在实现某些特定的研究、开发、监管和商业里程碑后总计3.01亿美元的里程碑。

5,000万美元的预付款在我们的综合资产负债表上被记录为递延收入，预计将在百时美施贵宝行使期权许可证时部分确认，其余部分将在研究服务服务期间按比例业绩确认。