SYRE-2023123100016362822023财年错误0.04Http://fasb.org/us-gaap/2023#GeneralAndAdministrativeExpense http://fasb.org/us-gaap/2023#ResearchAndDevelopmentExpenseExcludingAcquiredInProcessCostP3YHttp://fasb.org/us-gaap/2023#OtherAssetsNoncurrentHttp://fasb.org/us-gaap/2023#OtherAssetsNoncurrentHttp://fasb.org/us-gaap/2023#AccruedLiabilitiesAndOtherLiabilitiesHttp://fasb.org/us-gaap/2023#AccruedLiabilitiesAndOtherLiabilities0.25000016362822023-01-012023-12-3100016362822023-06-30ISO 4217：美元00016362822024-02-21Xbrli：共享00016362822023-12-3100016362822022-12-31ISO 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请注意
美国
美国证券交易委员会
华盛顿特区，邮编：20549
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表格10-K
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| x | 根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条提交的年度报告 |
截至本财政年度止12月31日, 2023 |
| o | 根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条提交的过渡报告 |
从_年到_年的过渡期 |
佣金文件编号001-37722 |
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Spyre治疗公司
(注册人的确切姓名载于其章程)
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| 特拉华州 | | 46-4312787 |
(述明或其他司法管辖权 公司或组织) | | (税务局雇主 识别号码) |
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新月街221号 23号楼，105号套房 沃尔瑟姆, 体量 | | 02453 |
| (主要行政办公室地址) | | (邮政编码) |
注册人的电话号码，包括区号：(617) 651-5940
根据《交易法》第12(B)条登记的证券：
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| 每个班级的标题 | 交易代码 | 注册的每个交易所的名称 |
| 普通股，每股面值0.0001美元 | 赛尔 | 这个纳斯达克股市有限责任公司 (纳斯达克全球精选市场) |
根据《交易法》第12(G)条登记的证券：无
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如果注册人是证券法第405条规定的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示。是o 不是 x
如果注册人不需要根据交易法第13条或第15条(D)提交报告，请用复选标记表示。是o 不是 x
用复选标记表示注册人(1)是否在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13条或第15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内是否符合此类提交要求。是 x编号：o
用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是 x编号：o
用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。
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| 大型加速文件服务器 | o | | 加速文件管理器 | o |
| 非加速文件服务器 | x | | 规模较小的报告公司 | x |
| | | 新兴成长型公司 | o |
如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易所法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。o
用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。o
如果证券是根据该法第12(B)条登记的，应用复选标记表示登记人的财务报表是否反映了对以前发布的财务报表的错误更正。o
用复选标记表示这些错误更正中是否有任何重述需要对注册人的任何执行人员在相关恢复期间根据第240.10D-1(B)条收到的基于激励的薪酬进行恢复分析。o
用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如《交易法》第12b-2条所定义)。是o编号：x
根据纳斯达克全球市场报告的注册人普通股收盘价11.2625美元计算，注册人非关联公司于2023年6月30日(注册人第二财季最后一个营业日)持有的有投票权和无投票权普通股的总市值约为$26.2百万美元。
截至最后实际可行日期，注册人各类普通股的发行在外股份数量。
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| 班级 | | 截至2024年2月21日未偿还 |
| 普通股，每股面值0.0001美元 | | 36,150,941股票 |
以引用方式并入的文件
与2024年股东年会有关的注册人的临时代理声明（“代理声明”）的部分将在注册人2023财年结束后120天内提交给委员会，并通过引用并入本报告的第三部分。
目录
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| | 页面 |
第一部分 | | |
第1项。 | 业务 | 5 |
第1A项。 | 风险因素 | 36 |
项目1B。 | 未解决的员工意见 | 73 |
项目1C。 | 网络安全 | 74 |
第二项。 | 属性 | 74 |
第三项。 | 法律诉讼 | 74 |
第四项。 | 煤矿安全信息披露 | 74 |
第II部 | | |
第五项。 | 注册人普通股市场、相关股东事项与发行人购买股权证券 | 75 |
第六项。 | [已保留] | 75 |
第7项。 | 管理层对财务状况和经营成果的探讨与分析 | 76 |
第7A项。 | 关于市场风险的定量和定性披露 | 88 |
第八项。 | 财务报表和补充数据 | 89 |
第九项。 | 会计与财务信息披露的变更与分歧 | 133 |
第9A项。 | 控制和程序 | 133 |
项目9B。 | 其他信息 | 134 |
项目9C。 | 关于妨碍检查的外国司法管辖区的披露 | 134 |
第三部分 | | |
第10项。 | 董事、高管与公司治理 | 135 |
第11项。 | 高管薪酬 | 135 |
第12项。 | 某些实益拥有人的担保所有权以及管理层和相关股东的事项 | 135 |
第13项。 | 某些关系和相关交易，以及董事的独立性 | 135 |
第14项。 | 首席会计师费用及服务 | 135 |
第四部分 | | |
第15项。 | 展品和财务报表附表 | 136 |
第16项。 | 表格10-K摘要 | 139 |
签名 | 140 |
关于前瞻性陈述的说明
这份Form 10-K年度报告或年度报告包含符合1934年《证券交易法》(经修订)第21E节或《交易法》和《1933年证券法》(经修订)第27A条或《证券法》含义的前瞻性陈述。除历史事实陈述外，本年度报告中包含的所有陈述，包括关于股东批准我们的B系列优先股(面值0.0001美元)的转换权的陈述；与资产收购相关的我们或有价值权利(“CVR”)项下的任何未来支出(“CVR”)的陈述；我们是否有能力实现与收购Spyre Treateutics，Inc.(“合并前Spyre”)相关的预期利益或机会和相关时机，或将我们的遗留资产货币化、我们未来的运营结果和财务状况、业务战略、我们相信现有现金资源将为运营提供资金的时间长度、市场规模、潜在的增长机会、临床前和未来的临床开发活动、我们候选产品的疗效和安全性概况、我们候选产品的潜在治疗效益和经济价值、我们公开发售的净收益的使用、临床前研究和临床试验的时间和结果、宏观经济状况的预期影响，包括通货膨胀，本新闻稿中包含的前瞻性声明包括但不限于市场利率不断上升和市场状况动荡、当前或可能发生的银行倒闭以及全球事件，包括乌克兰持续的军事冲突、以色列及周边地区的冲突、中国对我们业务的地缘政治紧张局势、以及候选产品的监管指定、批准和商业化的接收和时间，均属前瞻性声明。“相信”、“可能”、“将会”、“可能”、“估计”、“继续”、“预期”、“预测”、“目标”、“打算”、“可能”、“应该”、“项目”、“计划”、“预期”以及表达未来事件或结果不确定性的类似表述旨在识别前瞻性表述，尽管并不是所有前瞻性表述都包含这些可识别的词语。
这些前瞻性陈述会受到许多风险、不确定因素和假设的影响，包括第1A项“风险因素”和本年度报告其他部分所述的风险、不确定因素和假设。此外，我们在一个竞争非常激烈、变化迅速的环境中运营，新的风险不时出现。我们的管理层不可能预测所有风险，也不能评估所有因素对我们业务的影响，或任何因素或因素组合可能导致实际结果与我们可能做出的任何前瞻性陈述中包含的结果大不相同的程度。鉴于这些风险、不确定性和假设，本年度报告中讨论的前瞻性事件和情况可能不会发生，实际结果可能与前瞻性陈述中预期或暗示的结果大不相同。
您不应依赖前瞻性陈述作为对未来事件的预测。虽然我们认为前瞻性陈述中反映的预期是合理的，但我们不能保证前瞻性陈述中反映的未来结果、活动水平、业绩或事件和情况将实现或发生。我们没有义务在本报告日期后以任何理由公开更新任何前瞻性陈述，以使这些陈述符合实际结果或我们预期的变化，除非法律要求。阁下在阅读本年报时应明白，我们的实际未来业绩、活动水平、表现及事件和情况可能与我们的预期有重大差异。
除非上下文另有说明，否则在本年度报告中使用的术语“Spyre”、“Aeglea BioTreateutics，Inc.”、“The Company”、“We”、“Us”和“Our”是指Spyre Treateutics，Inc.，一家特拉华州公司，以及作为一个整体的其合并子公司。“Spyre”和所有候选产品名称是我们的普通法商标。本年度报告包含其他公司的其他商号、商标和服务标志，这些都是它们各自所有者的财产。我们不打算使用或展示其他公司的商标、商标或服务标志，以暗示与这些其他公司的关系，或这些其他公司对我们的支持或赞助。
本年度报告中所有提及的“我们的候选产品”、“我们的计划”和“我们的流水线”都是指我们已经根据Spyre Treateutics，LLC，Paragon Treateutics，Inc.(“Paragon”)和Parapyre Holding LLC(“Parapyre”)(“Parapyre协议”)(“Parapyre协议”)行使了获得知识产权许可权或有权获得知识产权许可权的研究项目。该协议日期为2023年5月25日，随后于2023年9月29日由Spyre Treateutics，LLC，Paragon Treateutics，Inc.(“Paragon”)和Parapyre Holding LLC(“Parapyre”)修订和重述。
请注意，2023年9月8日，我们对我们的普通股进行了反向股票拆分，比例为25：1(“反向拆分”)。除另有说明外，本年报所披露的与本公司普通股相关的所有股份编号均已在反向拆分后基础上进行调整。此外，在2023年11月28日，我们从Aeglea BioTreateutics，Inc.更名。致“Spyre治疗公司”
第一部分
第一项：商业活动
公司概述
于2023年6月22日，吾等根据合并协议及计划(“收购协议”)，由我们当中的Aspen Merger Sub I，Inc.、特拉华州一间公司及本公司全资附属公司(“第一合并附属公司”)、Sequoia Merger Sub II，LLC、特拉华州一间有限责任公司及本公司一间全资附属公司(“第二合并附属公司”)收购合并前世爵(“资产收购”)。合并前的世爵是一家临床前阶段的生物技术公司，成立于2023年4月28日，在费尔蒙特基金管理有限责任公司(“费尔蒙特”)管理成员彼得·哈文的指导下成立，目的是持有Paragon正在开发的某些知识产权的权利。费尔蒙特是Paragon的创始人之一。
通过资产收购，我们获得了根据Paragon协议许可与四个研究项目相关的知识产权的选择权(统称为“选择权”)。2023年7月12日，我们对其中一项研究计划行使了独家知识产权许可，这项研究计划针对选择性结合α4β7整合素的抗体以及使用这些抗体的方法，包括使用SPY001计划治疗炎症性肠病的方法。如果这项研究计划是非临时性的，并成熟为已颁发的专利，我们预计这些专利将不早于2044年到期，但须遵守任何免责声明或延期。2023年12月14日，我们行使了Paragon协议下的选择权，根据Spyre的TL1A计划SPY002，我们获得了Paragon在知识产权(包括发明、专利、序列信息和结果)中的所有权利、所有权和利益的独家许可，以在全球范围内开发和商业化治疗所有治疗疾病的抗体和产品。与这类研究项目有关的许可协议目前正在最后敲定。此外，截至本年度报告之日，该选择权仍未行使，涉及与《Paragon协议》下的其余两个研究项目相关的知识产权。有关《共生协定》的更多信息，请参阅下文《共生协定》标题下的讨论。
2023年7月27日，我们宣布，我们达成了一项协议，将用于治疗罕见代谢性疾病精氨酸酶1缺乏症的研究用药pegzilarginase的全球权利出售给ImMedica，预付现金收益为1,500万美元，或有里程碑付款最高可达1,000万美元(“ImMedica APA”)。向ImMedica出售pegzilarginase将取代并终止我们与ImMedica之间于2021年3月签订的许可协议。有关ImMedica APA的更多信息，请参阅下面标题为“最近的发展”的部分。
在收购资产和进入ImMedica APA之后，我们将业务显著重塑为一家临床前生物技术公司，专注于为IBD患者开发下一代疗法，包括溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)。通过Paragon协议，我们的新型和专有单抗候选产品组合有可能通过提高相对于现有产品或正在开发的候选产品的疗效、安全性和/或给药便利性来满足IBD护理方面尚未满足的需求。我们设计了我们的候选产品，目的是有效和选择性地与其目标表位结合，并通过对Fc结构域的修饰来延长药代动力学半衰期，从而增加与人FcRN的亲和力并促进抗体循环。我们预计，与不包含半衰期延长修饰的上市或开发阶段单抗相比，半衰期延长将使给药频率降低。尽管如此，药物和/或设备的开发过程本质上是不确定的，我们的开发方法未经证实，支持我们提议的开发计划的临床前证据是初步的和有限的，我们还没有在人体上测试任何候选产品。除了开发我们的候选产品作为潜在的单一疗法外，我们还计划在临床前和临床研究中研究我们的专利抗体的组合，以评估联合疗法(联合使用或联合配制多个单抗)是否可以导致比单一疗法更有效地治疗IBD。我们还打算通过临床研究中使用的互补诊断来检查患者选择策略，以评估患者是否可以基于遗传背景和/或其他生物标记物特征匹配到最佳治疗。我们打算通过方便、不经常给药、自行给药、皮下注射的方式提供我们的候选产品，尽管由于我们处于早期阶段，具体的传递机制或技术尚未选定。尽管我们努力开发安全有效的单一疗法和
尽管我们使用的是联合疗法，但不能保证我们能够开发出安全有效的候选产品，从而获得必要的监管批准，从而将我们的候选产品推向市场。
我们的战略
我们的目标是依靠三大战略支柱，开发治疗IBD的下一代疗法：
•开发针对IBD有效靶点的新型长效抗体，
•评估我们的长效抗体的合理治疗组合，以及
•开发基于遗传或生物标记物的互补诊断(例如，一种医疗设备，提供关于治疗是否有益的宝贵信息，但不是给药所必需的)，以将治疗目标与IBD亚群相匹配。有关更多信息，请参阅下面的标题“我们的精确免疫学方法”。
我们的半衰期延长方法
药物的半衰期是药物在体内停留多长时间的指标，也是药物在血液中的浓度降低一半所需时间的衡量标准。半衰期决定了一种药物需要多长时间才能维持其疗效。延长可注射产品半衰期的技术减少了提供治疗益处所需的注射频率或每一适用时间段的注射次数。
我们所有的抗体程序都设计成增加FcRN的结合，以通过增加FcRN介导的内体循环(而不是分解代谢)效率来延长半衰期。抗体Fc结构域的突变，如YTE和LS突变，已被证明可使与人FcRN的结合亲和力增加十倍以上，并导致食蟹猴的半衰期延长两倍以上(Haraya和Tchibana 2022)。此外，几种含有YTE或LS突变的抗体已经在人类身上进行了测试，并显示出较长的半衰期，包括至少两种FDA批准的产品(Beyfortus®，Evushield®)。
半衰期延长的工程单抗有可能提供更有利的剂量分布，包括更低的给药频率和/或更低的所需剂量。在我们的面对面的NHP研究中，SPY001和SPY002的半衰期分别比缺乏半衰期延长修饰的对照抗体增加了三倍和两到三倍。NHP在人体的药代动力学异速伸缩支持每隔一个月或每季度给这些抗体一次SC剂量的可能性，我们认为这比竞争对手计划每两周或每月一次SC剂量有了显著的改善。
我们的综合治疗方法
除了开发我们的候选产品作为潜在的单一疗法外，我们还计划在2024年的临床前研究中以及2025年的一项临床研究中研究我们的专利抗体的组合，该研究将在IND或类似的外国法规提交的情况下包括联合治疗，以评估联合治疗(联合使用或联合配制多个单抗)是否可以导致与单一疗法相比更有效的IBD。预计这将包括SPY120，它结合了SPY001(α4？7)和SPY002(TL1a)，在IND或预计于2025年提交的同等外国监管文件获得批准后。预计随后将出现包括SPY003(IL-23)、SPY130(SPY001和SPY003的组合)和SPY230(SPY002和SPY003的组合)的组合。我们认为，针对不同途径的联合治疗可能会对IBD产生更大的疗效。为了支持我们的计划，今年我们打算在临床前、体外和体内药理学模型中评估我们的联合方案，并进行联合毒理学研究。
我们的精密免疫学方法
我们的目标是开发基于遗传或生物标记物的患者选择方法，如互补诊断方法，在我们的治疗组合中利用基因组或蛋白质组签名来帮助患者和
医生在选择最佳治疗方案时。我们正在与潜在的合作伙伴讨论为我们的每个目标制定患者选择策略，如果成功，我们打算在IBD患者的第二阶段研究中评估这些方法。根据它们的性能，这些方法中的一种或多种可以用于第三阶段研究，并有可能作为补充诊断方法在商业上使用。
补充诊断是一种医疗设备，通常是体外设备，它提供对安全有效地使用相应的治疗药物或生物产品有价值的信息。相反，考虑的是伴随诊断基本要素安全有效地使用相应的药物或生物制品。补充诊断可用于识别最有可能从治疗产品中受益的患者或患者子集，但与伴随诊断不同，在给药或开出处方之前不需要。补充诊断通常与相关治疗产品的临床程序一起开发，并需要从试验中提供的患者样本(例如血液、唾液)中进行额外的亚组分析作为次要或探索性终点。补充性诊断的发展路径可能包括与监管机构的额外会议，例如提交前会议和提交调查设备豁免申请的要求。因此，我们的临床开发计划的总体时间和成本，以及最终的商业战略，可能会受到我们对互补诊断的追求的影响。
补充诊断药物的商业使用可能需要额外的监管批准，但我们预计我们的任何候选治疗产品的批准和商业化都不会依赖于监管部门的批准或诊断药物的商业化。在商业环境中，只要诊断阴性的患者(例如假阴性患者)没有过度的准入限制，补充诊断可能是有用的，以促进对诊断阳性且被认为更有可能反应的患者一线使用治疗。
炎症性肠病
IBD是一种以胃肠道内的炎症为特征的慢性病症。它包括两种主要疾病：UC和CD。UC主要影响结肠和直肠。炎症发生在结肠的最内层。症状包括带血腹泻、腹痛、肠急和频繁排便。CD可以影响胃肠道的任何部分，从口腔到肛门。它的特征是炎症延伸穿过肠壁的多层。症状包括腹痛、腹泻、体重减轻、疲劳和并发症，如狭窄或瘘管。这两种情况都可以显着影响患者的生活质量，包括身体健康，情绪健康和症状发作的不可预测性。
IBD影响全世界数百万人，在发达国家和发展中国家的患病率和发病率都在增加。在美国，据估计目前约有240万人患有IBD，每年约有70，000名新诊断的患者。根据美国克罗恩病和结肠炎基金会的研究，IBD治疗市场预计将经历稳定增长，这是由疾病患病率上升，诊断率提高和治疗模式不断发展所推动的。
存在一系列的药物选择，包括抗炎药、免疫抑制剂和生物制品。治疗计划通常根据个别患者的疾病严重程度、部位和对治疗的反应而量身定做。在某些情况下，可能需要手术干预，如肠切除或造口成形术，以管理并发症或提高生活质量。
尽管有可用的治疗方法，但IBD管理方面仍有大量未得到满足的需求，包括：
•对现有疗法的反应不充分或失去反应，
•与长期用药有关的副作用和安全问题，
•难治性或严重疾病患者的选择有限，以及
•坚持频繁和/或不便的给药方案。
我们的投资组合
我们正在推进用于治疗IBD的单克隆抗体（“mAb”）的管道（UC和CD）与研究计划有关，我们已行使选择权，独家许可Paragon的所有权利，所有权和利益，包括所有知识产权许可权，或有权根据Paragon协议获得此类知识产权和其他权利，并计划为每个项目开发患者选择方法。下表概述了迄今为止根据Paragon协议实施的方案：
其他早期项目：
· SPY 003-抗IL-23 mAb
· SPY 004-新型MOA mAb
· SPY 130-抗α 4 β 7和抗IL-23 mAb组合
· SPY 230-抗TL 1A和抗IL-23 mAb组合
我们已经为SPY 001和SPY 002提名了开发候选人。我们已行使选择权，向Paragon就SPY 001及SPY 002计划授予全球权利，SPY 001许可协议及SPY 002许可协议目前正在定稿中，预期将于二零二四年上半年执行。我们将继续持有Paragon对某些其他程序的类似许可权。我们预计SPY 003许可证仅限于IBD，我们预计与该选项相关的其他潜在计划许可证将不受适应症限制。此外，根据协议，我们还拥有一个独家选择权，可以进行一项针对新型MOA的发现阶段计划，该计划还包括半衰期延长（SPY 004）。请参阅标题为“Paragon协议”的部分，了解有关Paragon协议（包括期权）的更多信息。
尽管我们持有收购SPY 003及SPY 004计划相关知识产权许可权的选择权，但该选择权仍未行使。
药物和/或器械开发过程本身就具有不确定性，我们的开发方法未经证实，支持我们拟定开发计划的临床前证据是初步的和有限的，我们尚未在人体中测试任何候选产品。尽管我们努力开发安全有效的单一疗法和联合疗法，但无法保证我们能够开发出安全有效的候选产品，以获得必要的监管批准来销售我们的候选产品。
有关与我们的投资组合相关的风险的讨论，请参阅本报告题为“风险因素”的部分。
SPY001-抗α4β7单抗
我们最先进的候选产品SPY001是一种高度有效、高度选择性和完全人类免疫球蛋白G1的单抗，旨在选择性地与正在开发的用于治疗肠易激综合征(UC和CD)的α4β7整合素结合。α4β7整合素是一种存在于免疫细胞表面的蛋白质，称为淋巴细胞。这种整合素调节淋巴细胞向肠道的迁移，在那里它们有助于IBD的炎症过程。通过选择性地与α4β7整合素结合，SPY001旨在防止
这些淋巴细胞与MAdCAM-1的相互作用，MAdCAM-1是一种表达在肠道血管内皮细胞上的分子。这种相互作用负责引导淋巴细胞从血流进入肠道组织，在那里它们会引起炎症。通过阻断α4、β7整合素和MAdCAM-1之间的相互作用，SPY001旨在减少淋巴细胞对肠道的重新募集，从而减少炎症。由于它专门针对肠道免疫系统，SPY001旨在将与IBD病理无关的全身性免疫抑制效应降至最低。
SPY001是由我们和我们在帕拉贡的研究伙伴共同开发的。在资产收购完成之前，Paragon独自领导进行体外培养和体内对SPY001克隆的研究，包括支持SPY001计划候选开发提名的效力、选择性和NHP PK数据。在完成资产收购并行使与SPY001项目有关的选择权后，斯派尔和Paragon成立了一个联合开发委员会(“JDC”)，由Spyre的两名员工和Paragon的两名员工组成，共同指导研发工作，Spyre对任何研究项目的预算拥有最终决定权。在执行标普500ETF-001许可协议之前，JDC是SPY001和我们的其他流水线项目的决策机构，一旦执行了各自的许可协议，我们还将控制和领导SPY002、非可选项目SPY003和SPY004以及每个组合项目的开发过程。
SPY001临床前特征研究是在第三方供应商的支持下在内部进行的。SPY001在临床前表现出与vedolizumab相似的效力和选择性体外培养模型包括表面等离子体滞留(n=5浓度，研究于2023年9月完成)和细胞黏附分析(见图1，每组n=6次重复，研究于2023年8月完成)。它还采用了延长半衰期的修改，与vedolizumab相比，表达人FcRN的Tg276转基因小鼠(每组5只，研究于2023年8月完成)的半衰期增加了>3倍，NHP(每组6只，研究于2023年12月完成)的半衰期增加了>3倍(见图2)。
SPY001目前正在进行IND支持研究(化学、制造和控制(CMC)放大完成，IND支持毒理学研究启动)，我们预计将在2024年上半年提交IND或同等的外国法规提交，并进入健康志愿者的第一阶段人类(FIH)研究，等待卫生机构的批准。第一阶段健康志愿者研究的中期数据预计将于2024年底公布。如果成功，SPY001将进入第二阶段临床研究，并在等待进一步成功之前进行第三阶段临床研究，以支持全球监管提交和商业批准。
图1。细胞检测中SPY001相对于vedolizumab的效力和选择性。
图2.在Tg276转基因小鼠和非人类灵长类动物中，SPY001与vedolizumab的药代动力学浓度-时间曲线比较(每组3-5例，排除产生抗药物抗体的灵长类动物)。
SPY002-抗TL1A单抗
TL1a是一种在调节免疫系统中起作用的蛋白质，在IBD患者的肠道组织中升高。TL1a与其受体死亡受体3(DR3)相互作用，DR3在包括T细胞在内的各种免疫细胞中表达。这种相互作用触发了有助于炎症和免疫系统激活的信号通路，导致IBD症状。SPY002候选基因被设计用来阻断TL1A和DR3之间的相互作用，从而抑制下游信号事件和抑制炎症反应。通过中和TL1A，我们相信SPY002候选药物有可能调节IBD患者的免疫反应，潜在地减少疾病活动并促进粘膜愈合。
SPY 002临床前表征研究在第三方供应商的支持下在内部进行。我们广泛的发现活动已经确定了两种主要候选物，其结合TL 1A单体和三聚体，并且在细胞测定中具有亚纳摩尔效力（参见图3，每组研究n=4次重复，研究在Q42023和Q12024中完成）。基于NHP的头对头临床前研究，候选物还显示出相对于临床开发中的竞争性分子（未纳入半衰期延长修饰）延长的药代动力学半衰期超过2 - 3倍（见图4，每组n=5，研究在Q42023和Q12024中完成）。SPY 002候选药物目前正在进行IND使能研究（CMC规模扩大正在进行中），我们预计将在2024年下半年提交IND或同等的外国监管申请，并进入健康志愿者的1期FIH研究，我们的一种或两种SPY 002候选药物正在等待额外的临床前数据和卫生机构的批准。1期健康志愿者研究的中期数据预计将于2025年上半年公布。如果成功，一个SPY 002候选药物将进入2期临床研究，在进一步成功之前，进入3期临床研究，以支持全球监管提交和商业批准。
图3. TL 1-A的抑制诱导TF-1细胞凋亡（左）和4个供体中的1个供体的原代人全血中IFNγ分泌（右）。
图4. SPY 002候选物与竞争性抗TL 1A分子相比在非人灵长类动物中的药代动力学浓度-时间曲线。
SPY003-抗IL-23单抗
SPY 003是一个发现阶段的项目，专注于设计抗体以结合白细胞介素23（“IL-23”），并结合半衰期延长修饰。IL-23是一种由免疫细胞产生的细胞因子，参与免疫应答调节。IL-23促进Th 17细胞的存活、扩增和活性。Th 17细胞产生炎性细胞因子，如IL-17，其有助于IBD中观察到的炎症。IL-23还有助于招募和激活其他免疫细胞，如中性粒细胞，这进一步导致肠道组织损伤。到目前为止，我们已经确定了几个符合我们目标产品特征的有前途的克隆，我们正在缩小潜在克隆的范围，以根据药代动力学性能和CMC可开发性选择开发候选药物。 我们正在继续SPY 003项目的临床前开发工作，预计将于2024年年中提名开发候选药物，并于2024年下半年进入IND使能研究。 在开发候选人提名后，我们打算行使我们的选择权，根据Paragon协议获得SPY 003计划的知识产权。
SPY004--新型MOA单抗
SPY 004是一种未公开的新型作用机制（“MOA”），并包含半衰期延长修饰。 在开发候选人提名后，我们打算行使我们的选择权，根据Paragon协议获得SPY 004计划的知识产权。
SPY 120组合，抗α4β7和抗TL 1A mAb
SPY 120结合了SPY 001（抗α4β7）和SPY 002（抗TL 1A）抗体，将第三方临床试验中针对非重叠作用位点研究的两种机制配对。 我们目前正在临床前研究中评估SPY 120，并计划在2024年启动联合毒理学研究。我们预计将于2025年启动SPY 120的临床研究，等待IND或同等外国监管机构的批准。
SPY 130-抗α4β7和抗IL-23 mAb组合
SPY 130结合了SPY 001（抗α 4 β 7）和SPY 003（抗IL-23）抗体，将两种商业验证的机制配对，靶向非重叠作用位点。我们目前正在临床前研究中评估SPY 130，并计划在2025年启动联合毒理学研究。
SPY230-联合抗TL1A和抗IL-23单抗
SPY 230结合了SPY 002（抗TL 1A）和SPY 003（抗IL-23）抗体，将两种互补的作用机制配对，有可能解决炎症的重叠和非重叠触发因素。我们目前正在临床前研究中评估SPY 230，并计划在2025年启动联合毒理学研究。
员工与人力资本资源
截至2023年12月31日，我们有30名雇员，全部为全职雇员。我们亦聘用临时雇员及顾问以扩充现有员工队伍。我们的雇员均无工会代表或受集体谈判协议保护。我们认为我们与员工的关系良好。
我们认识到，吸引、激励和留住各级人才对我们继续取得成功至关重要。我们通过高质量的福利、专业发展机会以及各种健康和保健计划对员工进行投资，并提供有竞争力的薪酬方案（基本工资和激励计划），确保内部薪酬实践的公平性。我们的激励计划（花红及股权）的主要目的是与我们的持份者及股东的长远利益保持一致。
商业广告
如果我们的任何候选产品被批准商业化，我们打算制定一项计划，通过内部基础设施和/或外部合作伙伴关系，以使我们能够实现候选产品的全部商业价值的方式，在美国和其他主要市场将其商业化。鉴于我们的发展阶段，我们尚未建立商业组织或分销能力。
制造业
我们目前没有拥有或运营用于产品制造、测试、存储和分销的设施。我们目前正在与第三方就Paragon向我们提供的未来临床制造和开发活动的表现达成某些协议。这些协议的初始形式通常是非特定的主服务协议，允许实体分别开始未来制造或开发服务的过程。随着我们开始临床开发活动，协议将进行修订，以规定我们的开发计划所需的具体可交付成果和相关成本。
根据吾等、Paragon及药明生物(香港)有限公司(“药明生物”)于2023年9月19日订立的创新协议(“创新协议”)，吾等续订(I)生物制剂主服务协议(“药明生物主服务协议”)及(Ii)细胞系许可协议(“细胞系许可协议”)。
鉴于最近出台的《生物安全法》禁止联邦机构与使用相关生物技术公司的生物技术设备或服务的实体签订采购合同，我们采取了几项措施，以加强我们的供应链，以防药明生物或我们的其他制造商受到影响。我们打算在国内建立关键材料的库存，并正在加快我们的临床再供应活动，以确保我们在美国有足够的药品库存。我们还将继续密切监测地缘政治风险，并根据需要实施额外的缓解措施和供应链冗余。见标题为“的风险因素”我们目前依赖并计划在未来依赖第三方进行和支持我们的临床前研究和临床试验。如果这些第三方不能正确和成功地履行其合同职责或在预期的最后期限前完成，我们可能无法获得监管部门对我们的候选产品的批准或将其商业化。”
生物制品主服务协议
2023年4月，Paragon与药明生物签订了药明生物MSA，随后Paragon根据《创新协议》于2023年9月19日向我们更新了MSA。药明生物海事局以工单为基础，管理SPY001项目的某些开发活动和良好制造规范(“GMP”)制造和测试，以及潜在的未来项目。在.之下
药明生物海事局，我们有义务向药明生物支付服务费和所有不可撤销的债务，金额为与提供服务协议相关的每个工单中规定的金额。
除非提前终止，否则药明生物MSA将于(I)2027年6月20日或(Ii)双方在2027年6月20日之前执行的所有工单项下的服务完成时终止。除非提前终止，否则每个工单的期限在该工单下的服务完成后终止。如果药明生物未能获得或保持所需的实质性政府许可证或批准，我们可以在30天前发出书面通知，并在书面通知后立即终止药明生物的MSA或任何工作订单。任何一方均可在有合理理由的情况下，(I)提前六个月发出通知，随时终止工作订单，但如果药明生物以这种方式终止工作订单，我们不应支付任何终止或取消费用，以及(Ii)因下列原因立即终止工作订单：(A)另一方的重大违约在收到违约通知后30天内仍未得到纠正，(B)另一方破产或(C)不可抗力事件导致至少90天内无法履行。
手机线路许可协议
于2023年4月，Paragon与药明生物签订了Cell Line许可协议，Paragon随后根据创新协议向吾等续订了该协议。根据细胞系许可协议，吾等获授予药明生物若干专有技术、细胞系、生物材料(“药明生物许可技术”)及媒体及饲料的非独家、全球性、可再许可许可，以制造、制造、使用、销售及进口通过使用药明生物根据细胞系许可协议获许可的细胞系而生产的若干治疗产品(“药明生物许可产品”)。具体地说，药明生物许可技术被用于支持SPY001计划的某些制造活动。
作为许可证的对价，我们同意向药明生物支付150,000美元的许可费，恕不退还。此外，如果我们与药明生物或其关联公司以外的制造商生产我们所有商业供应的原料药产品，我们必须向药明生物支付低于药明生物许可产品全球净销售额百分之一的使用费(“特许权使用费”)。如果我们将药明生物许可产品的部分商业供应与药明生物或其关联公司生产，则版税将按比例相应减少。
蜂窝线路许可协议将无限期终止，除非(I)吾等提前六个月发出书面通知，并向药明生物支付直至终止生效日期为止的所有无争议款项；(Ii)吾等因重大违约而在发出书面通知后60天内仍未得到补救的情况被药明生物终止；(Iii)如果吾等未能付款且在收到违约通知后30天内仍未履行义务，则药明生物终止；或(Iv)任何一方破产时终止。
《Paragon协议》
2023年5月，合并前的世爵与Paragon和Parapyre签订了Paragon协议。根据《Paragon协议》，该期权规定有权根据每次行使期权后签订的许可协议从Paragon获得与四个研究项目相关的知识产权。根据Paragon协议，此类许可协议的条款将与Paragon协议中规定的经济条款和其他条款一致，如果未能就最终条款达成协议，该问题将通过仲裁解决。作为根据Paragon协议授予的选择权的代价，合并前的Spyre有义务向Paragon预付300万美元的现金研究启动费。此外，根据《Paragon协议》的条款，合并前的Spyre有义务按季度对其在每个研究计划下提供的服务进行补偿，补偿的依据是与加价成本一起产生的实际成本。截至资产收购日期，自成立以来，合并前的世爵已根据Paragon协议产生了1,900万美元的总支出，其中包括欠Paragon的300万美元的研究启动费和1,600万美元的历史可偿还支出。截至2023年6月22日，我们通过收购Asset承担了1,900万美元的未付款。
作为资产收购的结果，我们承担了合并前世爵在Paragon协议下的权利和义务，包括Parapyre期权义务。根据《Paragon协议》，在每个研究项目的研究计划最终敲定后，我们必须向Paragon支付80万美元的现金，这笔费用不能退还。
在2023年7月12日和2023年12月14日，我们分别就SPY001和SPY002研究项目行使了《Paragon协议》下的选择权，并预计将签订SPY001许可协议和SPY002许可协议。根据《Paragon协议》，我们关于SPY003和SPY004计划的选择权仍未行使。
在签署SPY001许可协议和SPY002许可协议后，我们将有义务在每个协议下的第一个产品分别实现特定的开发、监管和临床里程碑时，向Paragon支付最高2,200万美元。在签署SPY001许可协议和SPY002许可协议后，我们预计将向Paragon支付150万美元的开发候选提名费用(视情况而定)，并预计在第一阶段试验中首次给患者配药时，我们将有义务再次支付250万美元的里程碑式付款。根据与SPY003或SPY004研究计划有关的选择权的执行情况，我们预计有义务在签署与这些研究计划有关的许可协议时和之后分别支付类似的款项。
竞争
我们预计将面临来自其他生物制药公司的激烈竞争，这些公司正在开发治疗炎症性疾病的药物。如果被批准用于治疗中重度IBD患者，我们的产品组合将与肿瘤坏死因子抗体竞争，包括Humira(AbbVie)、Remicade(强生)和Simponi(强生)；Omvoh(礼来)IL-12/23和IL-23抗体，包括Stelara(强生)和Skyrizi(AbbVie)；α4ü7抗体Entyvio(Takeda)；JAK抑制剂，包括Xeljanz(辉瑞)、Remicade(AbbVie)；以及S1P1受体调节疗法，包括Zepoa(百时美施贵宝)和Velsiity(辉瑞)。
据我们所知，有几家公司正在开发用于治疗IBD患者的候选产品，包括默克的MK-7240、罗氏/罗伊万特的RVT-3101和赛诺菲/特瓦的TEV-48574 TL1A抗体；其他IL-23/IL-23R包括Tremfya和JNJ-2113(强生)；以及口服抗整合素药物，包括Morphy治疗公司的Morf-057和Gilead的GS-1427，以及迪斯治疗公司(礼来)的一项发现计划。
政府监管
FDA和其他联邦、州和地方以及外国的监管机构，除其他外，对我们正在开发的生物制品的研究、开发、测试、制造、质量控制、进出口、安全、有效性、标签、包装、储存、分销、记录保存、批准、广告、促销、营销、批准后监测和批准后报告等方面进行了广泛的监管。我们与我们的第三方承包商一起，将被要求满足我们希望对我们的候选产品进行研究或寻求批准或许可的国家/地区监管机构的各种临床前、临床和商业批准要求。
美国生物制品监管条例
在美国，生物制品受联邦食品、药品和化妆品法(FDCA)、公共卫生服务法(PHSA)和其他联邦、州、地方和外国法规的监管。获得监管批准和随后遵守适当的联邦、州和地方法规和条例的过程需要花费大量的时间和财力。在产品开发过程、审批过程或审批之后的任何时候，如果申请人未能遵守适用的美国要求，可能会受到行政行为和司法制裁。FDA在生物产品候选产品可以在美国上市之前所需的程序通常包括以下几个方面：
•根据FDA现行的良好实验室规范(“GLP”)完成临床前实验室测试和动物研究；
•向FDA提交研究用新药申请(“IND”)，该申请必须在临床试验开始之前生效，并且必须每年更新或在发生重大变化时更新；
•在试验开始前，每个临床地点的独立机构审查委员会(“IRB”)或伦理委员会的批准；
•按照现行的良好制造规范(“cGMP”)生产建议的生物候选材料；
•根据当前的良好临床实践(“GCP”)要求，进行充分和受控的人体临床试验，以确定拟议生物产品候选产品的安全性、纯度和效力以达到其预期目的；
•完成所有关键临床试验后，准备并向FDA提交生物制品许可证申请(“BLA”)；
•如果适用，令人满意地完成了FDA咨询委员会的审查；
•FDA在收到BLA后60天内决定提交复审申请；
•圆满完成FDA批准前检查，对生产拟议产品的生产设施进行检查，以评估是否符合cGMP，并确保设施、方法和控制措施足以保持生物制品的持续安全性、纯度和效价，以及对选定的临床研究中心进行检查，以评估是否符合GCP;以及
•FDA对BLA的审查和批准，以允许该产品在美国用于特定适应症的商业营销。
临床前和临床发展
在美国，在开始任何候选产品的临床试验之前，我们必须向FDA提交IND。IND是FDA授权对人类进行研究的新药产品的请求。IND提交的中心焦点是一般研究计划以及临床前研究和临床试验的方案。IND还包括评估该产品的毒理学、药动学、药理学和药效学特征的动物和体外研究结果、化学、制造和控制信息，以及任何支持使用该研究产品的可用人体数据或文献。IND必须在人体临床试验开始前生效。IND在FDA收到后30天自动生效，除非FDA在30天内对拟议的临床试验提出安全担忧或问题。在这种情况下，IND可能会被临床搁置，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题或问题。因此，提交IND可能会导致FDA授权开始临床试验，也可能不会。
除了IND提交程序外，对人类基因转移试验的监督还包括机构生物安全委员会(“IBC”)的评估和评估，该委员会是一个地方机构委员会，负责审查和监督该机构利用重组或合成核酸分子进行的研究。IBC评估研究的安全性，并确定对公众健康或环境的任何潜在风险，这种审查可能会导致临床试验启动之前的一些延迟。
临床试验涉及根据GCP在合格研究人员的监督下向人类受试者服用研究产品，其中包括要求所有研究受试者就其参与任何临床研究提供知情同意。临床试验是在详细说明研究目标、用于监测安全性的参数和将要评估的有效性标准的方案下进行的。在产品开发期间进行的每个后续临床试验和后续的任何方案修改都必须单独提交给现有的IND。此外，建议进行临床试验的每个地点的独立IRB必须在该地点开始临床试验之前审查和批准任何临床试验的计划及其知情同意书，并必须监督研究直到完成。
监管当局、IRB或赞助商可随时以各种理由暂停临床试验，包括发现受试者面临不可接受的健康风险，或试验不太可能达到其所述的目标。一些研究还包括由临床研究赞助商组织的一个独立的合格专家小组的监督，该小组被称为数据安全监测委员会，该委员会根据对研究的某些数据的访问，授权研究是否可以在指定的检查点进行，如果确定对受试者存在不可接受的安全风险或其他理由，如没有显示疗效，可能会停止临床试验。还有关于向公共注册机构报告正在进行的临床前研究、临床试验和临床研究结果的要求。
为了获得BLA批准，人体临床试验通常分三个可能重叠的连续阶段进行。
•第一阶段。研究药物最初被引入健康人类受试者或患有目标疾病或病症的患者中。这些研究旨在检测研究药物在人体中的安全性、剂量耐受性、吸收、代谢和分布，以及与剂量增加相关的副作用，并在可能的情况下获得有效性的早期证据。
•阶段2.研究产品用于特定疾病或状况的有限患者群体，以评估初步疗效、最佳剂量和剂量计划，并确定可能的不良副作用和安全风险。在开始更大规模和更昂贵的3期临床试验之前，可以进行多个2期临床试验以获得信息。
•第三阶段：研究产品用于扩大的患者群体，以进一步评估剂量，提供临床疗效的统计显著证据，并进一步测试安全性，通常在多个地理上分散的临床试验地点进行。这些临床试验旨在确定研究产品的总体风险/收益比率，并为产品批准提供充分的基础。
在某些情况下，FDA可能会要求，或者公司可能会自愿在产品获得批准后进行额外的临床试验，以获得有关该产品的更多信息。这些所谓的第四阶段研究可能是批准《法案》的一个条件。在临床试验的同时，公司可以完成额外的动物研究，开发关于候选产品生物学特征的额外信息，并必须根据cGMP要求最终确定商业批量生产产品的过程。制造过程必须能够持续地生产高质量的候选产品批次，尤其是必须开发方法来测试最终产品的特性、强度、质量和纯度，或者对于生物制品，必须开发安全、纯度和效力的测试方法。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明候选产品在保质期内不会发生不可接受的变质。
赞助商可以选择，但不是必需的，在IND下进行国外临床研究。当一项国外临床研究在IND下进行时，除非放弃，否则必须满足所有IND要求。如果国外临床研究不是在IND下进行的，赞助商必须确保该研究符合FDA的某些法规要求，以便将该研究用作IND或上市批准或许可证申请的支持，包括该研究是根据GCP进行的，包括由独立的伦理委员会进行审查和批准，并使用适当的程序从受试者那里获得知情同意，如果FDA认为有必要进行现场检查，FDA能够通过现场检查来验证研究数据。GCP要求包括临床研究的伦理和数据完整性标准。
BLA提交和审查
假设根据所有适用的法规要求成功完成所有要求的试验，则将产品开发、非临床研究和临床试验的结果提交给FDA，作为BLA的一部分，申请批准将产品用于一种或多种适应症。BLA必须包括从相关临床前研究和临床试验中获得的所有相关数据，包括阴性或模糊结果以及阳性结果，以及与产品化学、制造、控制和拟议标签相关的详细信息。数据可以来自公司申办的旨在测试产品安全性和有效性的临床研究，也可以来自许多替代来源，包括由研究者发起和申办的研究。提交BLA需要向FDA支付大量的申请用户费，除非适用豁免或豁免。
此外，根据儿科研究公平法(“PREA”)，BLA或补充BLA必须包含数据，以评估所有相关儿科亚群中所声称适应症的候选生物制品的安全性和有效性，并支持该产品对安全有效的每个儿科亚群的剂量和给药。《食品和药物管理局安全与创新法案》要求，计划提交生物制品营销申请的赞助商，如果生物制品含有新的活性成分、新的适应症、新的剂型、新的给药方案或新的给药途径，必须在第二阶段会议结束后60天内或赞助商与FDA之间达成一致的情况下，提交初步儿科研究计划(PSP)。除非法规另有要求，否则PREA不适用于任何已被授予孤儿称号的生物制品。
在提交申请后60天内，FDA审查提交的BLA，以确定其是否在机构接受提交之前基本上完成。FDA可以拒绝提交其认为不完整或在提交时不能适当审查的任何BLA，并可能要求提供更多信息。
在这种情况下，必须重新提交BLA以及附加信息。一旦BLA被接受提交，FDA的目标是在提交日期后10个月内审查标准申请，或者，如果申请有资格优先审查，则在FDA接受提交申请后6个月内审查。在标准审查和优先审查中，FDA要求提供更多信息或澄清，也可以延长审查过程。FDA审查BLA以确定产品是否安全、纯净和有效，以及其制造、加工、包装或持有的设施是否符合旨在确保产品持续安全、纯度和效力的标准。FDA可能会召集一个咨询委员会，就申请审查问题提供临床见解。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出决定时会仔细考虑这些建议。
在批准BLA之前，FDA通常会检查生产产品的一个或多个设施。FDA不会批准申请，除非它确定制造工艺和设施符合GMP要求，并足以确保产品在所要求的规格下一致生产。此外，在批准BLA之前，FDA通常会检查一个或多个临床地点，以确保符合cGCP。如果FDA确定申请、制造工艺或制造设施不可接受，它将在提交的文件中列出不足之处，并经常要求进行额外的测试或提供信息。尽管提交了任何要求的补充信息，FDA最终可能会决定该申请不符合批准的监管标准。
在FDA评估了BLA并对将生产研究产品和/或其药物的制造设施进行检查后，FDA可以出具批准信或完整的回复信。批准函授权该产品的商业营销，并提供特定适应症的具体处方信息。一封完整的回复信将描述FDA在BLA中发现的所有缺陷，但如果FDA确定支持申请的数据不足以支持批准，FDA可能会发出完整的回复信，而不首先进行所需的检查、测试提交的产品批次和/或审查拟议的标签。在发布完整的回复信时，FDA可能会建议申请人可能采取的行动，以使BLA处于批准的条件下，包括要求提供更多信息或澄清。如果不符合适用的监管标准，FDA可以推迟或拒绝批准BLA，要求额外的测试或信息和/或要求上市后测试和监督以监测产品的安全性或有效性。
如果一种产品获得监管部门的批准，这种批准将被授予特定的适应症，并可能导致对该产品可能上市的指定用途的限制。例如，FDA可能会批准具有风险评估和缓解策略(“REMS”)的BLA，以确保产品的好处大于其风险。REMS是一种安全策略，用于管理与产品相关的已知或潜在严重风险，并通过管理此类药物的安全使用使患者能够继续获得这些药物，可能包括药物指南、医生沟通计划或确保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登记和其他风险最小化工具。FDA还可能以改变拟议的标签或制定适当的控制和规范等为条件进行批准。一旦获得批准，如果没有保持对上市前和上市后要求的遵守，或者如果产品进入市场后出现问题，FDA可能会撤回产品批准。FDA可能要求进行一项或多项第四阶段上市后研究和监测，以进一步评估和监测产品在商业化后的安全性和有效性，并可能根据这些上市后研究的结果限制产品的进一步销售。
加快发展和审查计划
FDA为合格的候选产品提供了一系列快速开发和审查计划。快速通道计划旨在加快或促进审查符合特定标准的新产品的过程。具体地说，如果新产品旨在治疗严重或危及生命的疾病或状况，并且数据表明有可能解决该疾病或状况未得到满足的医疗需求，则有资格获得快速通道指定。快速通道指定适用于产品和正在研究的特定适应症的组合。快速通道产品的赞助商在产品开发期间有机会与审查团队进行更频繁的互动，一旦提交了BLA，该产品可能有资格接受优先审查。快速通道产品也可能有资格进行滚动审查，在这种情况下，FDA可以在提交完整申请之前滚动考虑BLA的审查部分，如果赞助商提供了提交BLA部分的时间表，FDA同意接受BLA的部分并确定该时间表是可接受的，并且赞助商在提交BLA的第一部分时支付任何所需的使用费。
旨在治疗严重或危及生命的疾病或状况的产品也可能有资格获得突破性治疗指定，以加快其开发和审查。如果初步临床证据表明，一种产品单独或与一种或多种其他药物或生物制品联合使用，可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法有实质性改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果，则该产品可以获得突破性的治疗指定。该指定包括快速通道计划的所有功能，以及早在第一阶段就开始的更密集的FDA互动和指导，以及加快产品开发和审查的组织承诺，包括高级管理人员的参与。
任何提交给FDA审批的生物产品的营销申请，包括具有快速通道指定和/或突破性治疗指定的产品，都可能符合FDA旨在加快FDA审查和批准过程的其他类型的计划的资格，例如优先审查和加速批准。如果有证据表明，一种产品有可能在治疗、诊断或预防严重疾病或状况方面提供显著改善，则该产品有资格接受优先审查。对于最初的BLAS，优先审查指定意味着FDA的目标是在60天的申请日期后6个月内对营销申请采取行动(与标准审查下的10个月相比)。
此外，在治疗严重或危及生命的疾病或状况方面的安全性和有效性而研究的产品，如果确定该产品对合理地可能预测临床益处的替代终点有效，或者对可以比不可逆转的发病率或死亡率更早地测量的临床终点有效，并且考虑到病情的严重性、稀有性或流行率以及可用或缺乏替代治疗，合理地预测对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的影响，则可获得加速批准。作为加速批准的条件，FDA通常会要求赞助商进行充分和良好控制的上市后临床研究，以验证和描述对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的预期影响。根据2022年食品和药物综合改革法案，FDA可能会酌情要求此类研究在批准之前或在批准加速批准的产品的批准日期后的特定时间段内进行。如果赞助商未能进行所需的上市后研究或此类研究未能验证预测的临床益处，则获得加速批准的产品可能会受到快速退出程序的影响。此外，FDA目前要求作为加速批准的条件预先批准宣传材料，这可能会对产品商业推出的时间产生不利影响。
快速通道指定、突破性治疗指定和优先审查不会改变批准的标准，但可能会加快开发或批准过程。即使一种产品符合这些计划中的一个或多个，FDA也可以在以后决定该产品不再符合资格条件，或者决定FDA审查或批准的时间段不会缩短。
综合疗法
联合疗法是一种治疗方式，涉及使用两种或两种以上的药物联合使用来治疗一种疾病或状况。如果这些药物被组合成一种剂型，如一颗药丸，则称为固定剂量组合产品，并根据美国食品和药物管理局在21CFR 300.50中的组合规则进行审查。该规则规定，当每种成分对声称的效果有贡献时，可以将两种或两种以上药物组合成单一剂型，并且每种成分的剂量(量、频率、持续时间)对于需要药物标签中定义的同时治疗的重要患者群体来说是安全和有效的。
但并不是所有的联合治疗都属于固定剂量联合治疗的范畴。例如，FDA认识到，单独剂型和单独包装的两种药物，否则可能作为单一疗法用于同一适应症，也可以联合用于相同的适应症。2013年，FDA发布了指导意见，以帮助正在开发不属于固定剂量组合类别的联合疗法范围的赞助商。该指南就以下主题提供了建议和建议：(1)在开始时评估两种或两种以上疗法是否适合联合使用；(2)联合疗法的非临床和临床开发的指导原则；(3)寻求联合疗法上市批准的监管途径的选择；以及(4)上市后安全监测和报告义务。考虑到潜在的联合疗法变化的广泛范围，FDA表示，它打算在个案的基础上评估每一种潜在的联合疗法，并鼓励赞助商参与
在其拟议合并的整个制定过程中，及早并定期与该机构的相关审查司进行协商。
对组合产品的监管
某些治疗产品由多个成分组成，如药物成分和设备成分，这些成分通常会受到FDA不同的监管框架，并经常受到FDA不同中心的监管。这些产品被称为组合产品。根据FDCA，FDA负责分配一个具有主要管辖权的中心或牵头中心，对组合产品进行审查。哪个中心将是主导中心的决定是基于组合产品的“主要作用模式”。因此，如果药物-设备组合产品的主要作用模式归因于该药物产品，负责该药物产品上市前审查的FDA中心将对该组合产品拥有主要管辖权。FDA还成立了联合产品办公室，以解决围绕联合产品的问题，并为监管审查过程提供更多确定性。该办公室是机构审查员和行业组合产品问题的焦点。它还负责制定指南和法规，以澄清对组合产品的监管，并负责分配具有主要管辖权的FDA中心，在管辖权不明确或有争议的情况下审查组合产品。具有主要作用模式的组合产品一般将根据FDCA中规定的药物或生物批准程序进行审查和批准。然而，在审查此类产品的NDA或BLA时，FDA审查员将咨询FDA设备和放射健康中心的同行，以确保组合产品的设备组件满足安全、有效性、耐用性和性能方面的适用要求。此外，根据FDA的规定，组合产品必须遵守适用于药品和器械的cGMP要求，包括适用于医疗器械的质量体系规定。
补充诊断
我们候选产品的成功可能在一定程度上取决于补充性诊断的开发和商业化。互补性诊断可以确定最有可能从特定治疗产品中受益的患者；确定可能因使用特定治疗产品治疗而增加严重副作用风险的患者；或监测特定治疗产品治疗的反应，目的是调整治疗以实现更好的安全性或有效性。互补诊断作为医疗设备受到FDA的监管。与新的诊断测试和可用控制措施相结合以降低风险的风险水平决定了补充性诊断设备是否需要FDA的上市前批准(PMA)，或者是否可以通过510(K)上市前通知程序，基于与商业可获得的设备的基本等价性的证明。补充诊断设备的使用将在治疗产品的标签中规定，反之亦然。
审批后要求
我们根据FDA批准制造或分销的任何产品都受到FDA普遍和持续的监管，其中包括与记录保存、不良事件报告、定期报告、产品抽样和分销以及产品广告和促销相关的要求。在批准后，对批准的产品的大多数更改，如增加新的适应症或其他标签声明，都要经过FDA的事先审查和批准。还有持续的用户费用要求，根据这一要求，FDA评估批准的BLA中确定的每种产品的年度计划费用。生物生产商及其分包商必须向FDA和某些州机构登记他们的机构，并接受FDA和某些州机构的定期突击检查，以确保符合cGMP，这对我们和我们的第三方制造商施加了某些程序和文件要求。对制造工艺的更改受到严格的监管，根据更改的重要性，可能需要FDA事先批准才能实施。FDA的规定还要求调查和纠正任何偏离cGMP的情况，并对我们和我们可能决定使用的任何第三方制造商提出报告要求。因此，制造商必须继续在生产和质量控制领域花费时间、金钱和精力，以保持对cGMP的遵守和其他方面的监管遵守。
如果没有遵守监管要求和标准，或者如果产品上市后出现问题，FDA可能会撤回批准。后来发现以前未知的产品问题，包括预料不到的严重或频率的不良事件，或与制造有关的问题
过程或不遵守法规要求，可能会导致修订批准的标签以添加新的安全信息；强制进行上市后研究或临床研究以评估新的安全风险；或根据REMS计划实施分销限制或其他限制。除其他外，其他潜在后果包括：
•限制产品的销售或制造、从市场上完全撤出该产品或召回该产品；
•对批准后的临床研究处以罚款、警告信或搁置；
•FDA拒绝批准待批准的申请或对已批准申请的补充，或暂停或撤销现有的产品批准；
•产品被扣押或扣留，或美国食品药品监督管理局拒绝允许产品进出口；
•同意法令、公司诚信协议、取消联邦医疗保健计划的资格或将其排除在外；
•强制修改宣传材料和标签，并发布更正信息；
•发布安全警报、亲爱的医疗保健提供者信函、新闻稿和包含有关产品的警告或其他安全信息的其他通信；或
•禁制令或施加民事或刑事处罚。
FDA严格监管生物制品的营销、标签、广告和促销。一家公司只能根据FDA批准的标签的规定，提出与安全性和有效性、纯度和效力有关的声明。FDA和其他机构积极执行禁止推广非标签用途的法律法规。不遵守这些要求可能会导致负面宣传、警告信、改正广告以及潜在的民事和刑事处罚。医生可能会为合法获得的产品开具处方，用于产品标签中未描述的用途，以及与我们测试和FDA批准的用途不同的用途。这种标签外的使用在医学专科中很常见。医生可能会认为，在不同的情况下，这种非标签使用是许多患者的最佳治疗方法。FDA不规范医生在选择治疗时的行为。然而，FDA确实限制了制造商在产品标签外使用问题上的沟通。
生物仿制药与参考产品排他性
经《医疗保健和教育协调法案》(统称为《ACA》)修订的《患者保护和平价医疗法案》包括一个副标题《2009年生物制品价格竞争和创新法案》(BPCIA)，该法案为与FDA批准的参考生物制品高度相似、或与其高度相似或可互换的生物制品创建了一条简短的审批途径。FDA已经发布了几份指导文件，概述了审查和批准生物仿制药的方法。
生物相似性是指生物制品和参比制品在安全性、纯度和效力方面不存在临床上有意义的差异，通常通过分析研究、动物研究和临床研究来显示。互换性要求产品与参考产品生物相似，并且该产品必须证明在任何给定的患者中，它可以预期产生与参考产品相同的临床结果，对于多次给药的产品，在先前给药后，生物和参考生物可以交替或交换，而不会增加安全风险或相对于独家使用参考生物而降低疗效的风险。被证明与FDA批准的参考生物制品生物相似或可互换的产品可能部分依赖于FDA先前对待批准的参考产品的安全性和有效性的确定，这可能会减少获得批准将该产品推向市场所需的成本和时间。与生物制品更大且往往更复杂的结构相关的复杂性，以及制造此类产品的工艺，对FDA仍在制定的简化审批途径的实施构成了重大障碍。2021年9月，FDA发布了两份指导文件，旨在通知潜在申请者，促进拟议生物仿制药和可互换生物仿制药的开发，并描述FDA对BPCIA增加的某些法定要求的解释。
根据BPCIA，生物相似产品的申请必须在参考产品首次获得FDA许可的四年后才能提交给FDA。此外，美国食品药品监督管理局对生物相似产品的批准可能要到参考文献提出之日起12年后才能生效。
该产品首先获得了许可。在这12年的独占期内，如果FDA批准竞争产品的完整BLA，包含申请人自己的临床前数据和来自充分和良好控制的临床试验的数据，以证明其产品的安全性、纯度和有效性，另一家公司仍可能销售该参考产品的竞争版本。BPCIA还为被批准为可互换产品的生物仿制药设立了某些排他性期限。在这个节骨眼上，还不清楚FDA认为“可互换”的产品是否真的会被受州药剂法管辖的药房所取代。
从参考产品首次获得许可之时起，参考生物被授予十二年的独家经营权。根据简化批准途径提交的被确定为可与参考产品互换的第一个生物制品具有相对于根据简化批准途径提交的其他生物制品的排他性，以较短的时间为准：(I)在第一次商业营销之后一年，(Ii)如果没有法律挑战，(Ii)在批准后18个月，(Iii)如果已经提交了申请，则在有利于申请人的诉讼的18个月后，或(Iv)如果在42个月期间内诉讼正在进行，则在申请被批准后42个月。
生物制品也可以在美国获得儿科市场的排他性。如果授予儿科专有权，将把现有的专有期和专利条款增加六个月。这一为期六个月的排他性从其他排他性保护或专利期结束时开始，可以根据FDA发布的此类研究的“书面请求”自愿完成儿科研究来授予。
BPCIA是复杂的，并继续由FDA解释和实施。2018年7月，FDA宣布了一项行动计划，以鼓励开发和高效审查生物仿制药，包括在该机构内设立一个新的办公室，专注于治疗性生物制品和生物仿制药。2020年12月20日，作为新冠肺炎救济法案的一部分，国会修改了PHSA，以进一步简化生物相似物审查程序，使其成为可选的，以证明标签中建议的使用条件先前已被批准用于参考产品，这曾经是申请的一项要求。此外，政府的建议还试图缩短12年的参考产品专营期。BPCIA的其他方面，其中一些可能会影响BPCIA的排他性条款，也是最近诉讼的主题。因此，BPCIA的最终影响、实施和影响受到重大不确定性的影响。
如下文所述，2022年《降低通货膨胀法》(“IRA”)是一项重要的新法律，旨在促进仿制药和生物相似竞争，降低药品和生物成本。
其他医疗保健法律和合规性要求
制药公司受到联邦政府以及它们开展业务的州和外国司法管辖区当局的额外医疗监管和执法。此类法律包括但不限于：联邦反回扣法规(“AKS”)；联邦虚假申报法(“FCA”)；1996年的“健康保险可携性和责任法案”(“HIPAA”)以及类似的外国、联邦和州欺诈、滥用和透明度法律。
除其他外，《联邦保健法》禁止个人和实体故意索取、接受、提供或支付报酬，以诱使或作为回报推荐个人，或购买或推荐根据任何联邦保健方案可以付款的物品或服务。报酬一词被广义地解释为包括任何有价值的东西。AKS被解释为适用于一方面是药品制造商，另一方面是处方商和购买者之间的安排。政府经常采取的立场是，要违反AKS，报酬的目的之一只需要是吸引转介，即使报酬还有其他合法目的。有一些法定例外和监管安全港保护一些常见的活动免受AKS起诉，但它们的范围很窄，涉及报酬的做法，如咨询协议，可能被指控旨在诱导处方，购买或推荐，如果它们不符合例外或安全港的条件，可能会受到审查。我们的做法可能并非在所有情况下都符合法定例外或监管安全港下的所有保护标准。未能满足特定适用的法定例外或监管安全港的所有要求并不使该行为本身在AKS下是非法的。相反，将根据对所有事实和情况的累积审查，逐案评估安排的合法性。一个人或实体不需要实际了解法规或有具体意图违反法规，就可以犯下违法行为。
包括FCA在内的民事和刑事虚假索赔法律，以及可以通过民事举报人或Qui tam诉讼执行的民事罚款法律，禁止个人或实体故意提交或导致提交虚假或欺诈性的联邦政府资金支付索赔，包括联邦医疗保健计划中的联邦政府资金支付索赔。根据这些法律，制药和其他医疗保健公司因从事各种不同类型的行为而被起诉，这些行为“导致”向联邦医疗保健计划提交虚假索赔。例如，根据AKS，就FCA而言，因违反AKS而产生的索赔被视为虚假或欺诈性索赔。
HIPAA制定了额外的联邦刑事法规，禁止执行欺诈任何医疗福利计划的计划，包括私人第三方付款人，以及与医疗保健事项有关的虚假陈述。个人或实体不需要实际了解根据HIPAA实施的医疗保健欺诈法规或违反法规的具体意图才能违法。
除其他事项外，FDCA涉及药品、生物制品和医疗器械的设计、生产、标签、推广、制造和测试，并禁止将掺假或品牌错误的药品或器械引入州际商业等行为。PHSA还禁止将未经许可或贴错标签的生物制品引入州际商业。
美国联邦《医生支付阳光法案》要求某些药品、设备、生物制品和医疗用品的制造商每年向医疗补助和医疗保险服务中心(CMS)报告与向各种医疗保健专业人员(包括医生、医生助理、护士执业人员、临床护士专家、注册护士麻醉师、注册助产士和教学医院)支付或以其他方式转移价值有关的信息，这些制造商可以根据联邦医疗保险、医疗补助或儿童健康保险计划支付费用或以其他方式转移价值，以及医生及其直系亲属持有的所有权和投资权益。从2023年1月1日开始，加州议会法案1278要求加州医生和外科医生通知患者根据联邦医生支付阳光法案建立的开放支付数据库。
我们还受其他类似的美国州和外国法律的约束，这些法律与上述联邦法律相当，在某些情况下，这些法律在很大程度上彼此不同，可能不会产生相同的效果，从而使合规工作复杂化。如果我们的运营被发现违反任何此类法律或任何其他适用的政府法规，我们可能会受到处罚，包括但不限于民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、被排除在政府资助的医疗保健计划（如Medicare和Medicaid或其他国家或司法管辖区的类似计划）之外，诚信监督和报告义务，以解决有关违规、上缴利润、个人监禁、合同损害、声誉损害、利润减少以及削减或重组我们业务的指控。
数据隐私和安全
许多州、联邦和外国法律管理个人信息的收集、传播、使用、访问、保密和安全，包括与健康相关的信息。在美国，许多联邦和州法律法规，包括州数据泄露通知法、州健康信息隐私法以及联邦和州消费者保护法律法规，管理与健康相关的个人信息和其他个人信息的收集、使用、披露和保护，这些法律和法规可能适用于我们的运营或我们合作伙伴的运营。例如，经健康信息技术促进经济和临床健康(HITECH)修订的HIPAA及其各自的实施条例规定，某些健康护理提供者、健康计划和健康护理信息交换所(称为覆盖实体)及其业务伙伴和其覆盖分包商必须承担数据隐私、安全和违规通知义务，这些服务涉及为此类覆盖实体或其代表使用、披露、创建、接收、维护或传输可单独识别的受保护健康信息(“PHI”)。HIPAA和HITECH法案对被覆盖实体和商业伙伴施加的这些要求包括：签订协议，要求商业伙伴保护被覆盖实体提供的PHI免受不当使用或披露，以及其他事项；遵循PHI隐私的某些标准，限制披露患者过去、现在或未来的身体或精神健康或状况或有关患者接受医疗保健的信息，如果信息识别或可合理地用于识别个人身份；确保以电子形式创建、接收、维护或传输的所有PHI的机密性、完整性和可用性，以识别和防止合理预期的威胁或不允许的使用或披露对此类PHI的安全和完整性；以及向个人和监管机构报告违反PHI的情况。被发现违反HIPAA的实体可能面临重大的民事、刑事和行政罚款和处罚，和/或额外的报告和监督义务，如果被要求达成
与美国卫生与公众服务部(HHS)达成解决协议和纠正行动计划，以了结HIPAA违规指控。承保实体或业务伙伴也对因其任何代理人的作为或不作为而发生的违规行为承担民事罚款责任，该代理人可能包括根据联邦普通法确定的下游业务伙伴。HITECH还增加了适用于覆盖实体和商业伙伴的民事和刑事处罚，并赋予州总检察长新的权力，可以向联邦法院提起民事诉讼，要求损害赔偿或禁制令，以执行HIPAA，并寻求与提起联邦民事诉讼相关的律师费和费用。如果我们提交的电子医疗索赔和支付交易不符合HIPAA和HITECH建立的电子数据传输标准，对我们的付款可能会被延迟或拒绝。
根据联邦贸易委员会的说法，即使在HIPAA不适用的情况下，侵犯消费者隐私权或未能采取适当步骤保护消费者的个人信息安全，也可能构成违反联邦贸易委员会法案第5(A)条的不公平行为或做法或影响商业。
此外，某些州的法律，例如经2020年加州隐私权法案(CPRA)修订的2018年加州消费者隐私法(CCPA)，管理个人信息的隐私和安全，包括在某些情况下与健康相关的信息，其中一些法律比HIPAA更严格，其中许多法律在重大方面彼此不同，可能不具有相同的效果，从而使合规工作复杂化。CCPA/CPRA适用于消费者、企业代表和员工的个人数据，并对在加州做生意的某些企业施加义务，包括在隐私通知中提供具体披露，以及向加州居民提供与其个人信息有关的权利。健康信息属于CCPA/CPRA对个人信息的定义，在这种情况下，它识别、涉及、描述或合理地能够与特定消费者或家庭相关联或能够合理地与其相关联--除非它受HIPAA的约束--并被列入新的个人信息类别--“敏感个人信息”，该类别得到了更大的保护。在适用的情况下，如果不遵守这些法律，可能会造成重大的民事和/或刑事处罚以及私人诉讼。隐私和安全法律、法规和其他义务不断演变，可能相互冲突，使合规工作复杂化，并可能导致调查、诉讼或行动，导致重大民事和/或刑事处罚以及对数据处理的限制。此外，我们对人工智能和机器学习的使用可能会受到有关使用人工智能/机器学习、控制数据偏差和反歧视的法律和不断演变的法规的约束。
此外，CPRA扩大了CCPA的要求，包括增加了个人更正个人信息的新权利，并建立了一个新的监管机构来实施和执法。弗吉尼亚州、科罗拉多州、康涅狄格州和犹他州等其他州也通过了全面的隐私法，其他几个州以及联邦和地方层面也在考虑类似的法律。虽然这些州的法律，如CCPA，也豁免了在临床试验背景下处理的一些数据，但这些发展进一步使合规工作复杂化，并增加了我们和我们所依赖的第三方的法律风险和合规成本。
承保和报销
对于我们获得监管批准的任何药品或生物制品的覆盖范围和报销状态，存在重大不确定性。任何产品的销售，如果获得批准，在一定程度上取决于第三方付款人对该产品的承保程度，如联邦、州和外国政府医疗保健计划、商业保险和托管医疗组织，以及第三方付款人对该产品的报销水平(如果有的话)。是否承保我们的任何候选产品，如果获得批准，承保范围和报销金额将根据计划逐一做出决定。此外，美国没有统一的承保和报销政策，不同支付者的承保和报销可能有很大差异。第三方付款人在设置自己的报销费率时通常依赖于联邦医疗保险覆盖政策和支付限制，但除了联邦医疗保险确定之外，也有自己的方法和审批流程。因此，承保范围的确定过程通常是一个耗时且昂贵的过程，需要我们为使用我们的候选产品单独向每个付款人提供科学和临床支持，但不能保证承保范围和足够的补偿将得到一致的应用或首先获得。
第三方付款人除了质疑安全性和有效性外，还越来越多地挑战医疗产品和服务的价格，审查医疗必要性，审查药品或生物制品、医疗器械和医疗服务的成本效益。采取价格控制和成本控制措施，以及在拥有现有控制和措施的司法管辖区采取更具限制性的政策，可能会进一步限制任何获得批准的产品的销售。第三方销量减少
任何产品的报销或第三方决定不承保产品都可能减少医生的使用和患者对该产品的需求。
对于在医生监督下管理的产品，获得保险和适当的补偿可能特别困难，因为此类药物往往与较高的价格相关。此外，产品本身或使用该产品的治疗或程序可能无法单独报销，这可能会影响医生的使用。此外，配套诊断测试需要单独承保和报销，并且不包括其配套药品或生物制品的承保和报销。适用于药品或生物制品的获得保险和报销的类似挑战也将适用于伴随诊断。
此外，美国政府、州立法机构和外国政府继续实施成本控制计划，包括价格控制、对覆盖范围和补偿的限制以及对仿制药替代的要求。爱尔兰共和军为CMS提供了旨在控制药品成本和鼓励市场竞争的重要新权力。CMS将首次能够直接谈判处方药价格并限制自付成本。每年，CMS将选择和谈判预设数量的高价药物和生物制品，这些药物和生物制品属于联邦医疗保险B部分和D部分的覆盖范围，没有仿制药或生物相似竞争。2023年8月29日，卫生和公众服务部公布了将接受价格谈判的前十种药品清单。这些价格谈判将于2023年开始，尽管联邦医疗保险药品价格谈判计划目前受到法律挑战。爱尔兰共和军还为医疗保险患者提供了一项新的“通胀回扣”，该计划于2023年生效，旨在应对处方药价格的某些上涨。如果联邦医疗保险B部分和D部分下的药物或生物的价格增长快于通货膨胀率，通胀回扣条款将要求药品制造商向联邦政府支付回扣。为了支持生物相似竞争，从2022年10月开始，符合条件的生物仿制药可能会在五年内获得联邦医疗保险B部分的增加。另外，如果一种不存在生物相似物的生物药物推迟了生物相似物的市场进入时间超过两年，CMS将被授权让生物制品制造商进行旨在确保公平竞争的价格谈判。尽管有这些规定，爱尔兰共和军对商业化和竞争的影响在很大程度上仍然不确定。
医疗改革
美国和一些外国司法管辖区正在考虑或已经颁布了一些改革建议，以改变医疗体系。以控制医疗成本、提高质量或扩大准入为既定目标，推动医疗保健系统的变革具有重大意义。在美国，制药业一直是这些努力的重点，并受到联邦和州立法倡议的重大影响，包括那些旨在限制药品和生物制药产品的定价、覆盖范围和报销的立法举措，特别是在政府资助的医疗保健计划下，以及政府加强对药品定价的控制。
2010年3月颁布的ACA极大地改变了美国政府和私营保险公司为医疗保健提供资金的方式，并对制药业产生了重大影响。ACA包含一些对制药和生物技术行业特别重要的条款，包括但不限于管理联邦医疗保健计划登记的条款，根据新方法计算制造商在医疗补助药品回扣计划下欠下的回扣的方法，以及根据制药公司在联邦医疗保健计划中的销售份额计算年费。自颁布以来，ACA的某些方面一直受到司法和国会的挑战，我们预计未来将对ACA提出更多挑战和修正案。例如，爱尔兰共和军将为在ACA市场购买医疗保险的个人提供增强的补贴，直至2025年。从2025年开始，爱尔兰共和军还通过显著降低受益人的最大自付成本和创建新的制造商折扣计划，消除了联邦医疗保险D部分计划下的“甜甜圈漏洞”。
自ACA颁布以来，还提出并通过了其他立法修改，包括根据2011年预算控制法，作为联邦预算自动减支的一部分，自动将向提供者支付的医疗保险付款总额平均每财年减少2%。这些削减于2013年4月生效，由于随后的立法修正案，除非国会采取进一步行动，否则这些削减将一直有效到2032年。
此外，2018年两党预算法案修订了医疗保险法案(经ACA修订)，将制造商必须同意根据联邦医疗保险D部分覆盖折扣计划提供的销售点折扣从适用品牌药品的谈判价格的50%提高到70%
符合条件的受益人在其承保间隔期内，作为制造商的门诊药物在联邦医疗保险D部分承保的条件。
此外，政府最近加强了对制造商为其销售产品定价的方式的审查，这导致了几次国会调查，并提出并颁布了旨在降低处方药成本、提高产品定价透明度、审查定价与制造商患者计划之间的关系以及改革政府计划药品报销方法的联邦和州措施。例如，2019年5月，CMS通过了一项最终规则，允许Medicare Advantage计划选择对B部分药物使用阶梯疗法，允许Medicare D部分计划对六种受保护类别药物中的五种的新开始应用某些使用控制，并要求D部分受益人披露药品价格上涨和更低成本的治疗替代方案的好处解释，该规定于2021年1月1日生效。为了回应拜登政府2022年10月的行政命令，卫生与公众服务部于2023年2月14日发布了一份报告，概述了由CMS创新中心测试的三种新模型，这些模型将根据它们降低药物成本、促进可获得性和提高医疗质量的能力进行评估。目前还不清楚这些模型是否会在未来的任何医疗改革措施中使用。此外，2023年12月7日，拜登政府宣布了一项倡议，通过使用《贝赫-多尔法案》下的进入权来控制处方药的价格。2023年12月8日，美国国家标准与技术研究所发布了一份考虑行使进行权的机构间指导框架草案，征求意见，其中首次将产品价格作为机构决定行使进行权时可以使用的一个因素。虽然以前没有行使过游行权利，但在新的框架下，这种权利是否会继续下去还不确定。
尽管有爱尔兰共和军，美国在特殊药品定价实践方面仍然存在立法和执法方面的利益。具体地说，我们预计监管机构将继续推动药品定价的透明度，降低联邦医疗保险下处方药的成本，审查定价与制造商患者计划之间的关系，并改革政府计划的药品报销方法。
美国以外的其他政府法规
除美国的法规外，我们还受到其他司法管辖区的各种法规的约束，这些法规管理着我们的产品的研发、临床试验、测试、制造、安全性、有效性、质量控制、标签、包装、储存、记录保存、分销、报告、进出口、广告、营销和其他促销活动，以及我们产品的授权、批准和批准后的监测和报告。由于生物来源的原材料面临独特的污染风险，它们的使用在一些国家可能会受到限制。
无论我们是否获得FDA对产品的批准，我们都必须在这些国家开始临床试验或销售产品之前获得外国监管机构的必要批准。美国以外的某些国家也有类似的程序，要求在开始人体临床试验之前提交与IND类似的临床试验申请。
临床试验实施的要求和流程，包括开展额外临床试验的要求、产品许可、安全性报告、授权后要求、营销和推广、与医疗保健专业人员的互动、定价和报销，可能因国家而异。在一个国家的监管机构批准适当的批准申请之前，不得采取任何行动在该国销售任何产品。目前的批准程序因国家而异，获得批准所花费的时间与FDA批准所需的时间不同。在某些国家，产品的销售价格也必须得到批准。定价审查期通常在获得市场批准后开始。即使监管机构批准了一种产品，也可能不会批准这种产品的令人满意的价格，这将使这种产品在这些国家的商业上不可行。
欧盟的监管
欧洲数据法
在欧盟(“EU”)收集和使用个人健康数据和其他个人数据受2018年5月生效的“欧洲一般数据保护条例”(EU)2016/679(“GDPR”)的规定以及个别欧盟成员国的相关数据保护法律的规定管辖。GDPR对个人个人数据的处理能力施加了一些严格的义务和限制，包括收集、分析和传输个人数据，特别是关于来自临床的健康数据
试验和不良事件报告。GDPR包括以下方面的要求：处理的法律依据(如与个人数据有关的个人的同意)、在处理个人数据之前向个人提供的信息、对国家数据保护当局的通知义务以及个人数据的安全和保密。欧盟成员国还可以通过本国立法对健康、遗传和生物统计数据施加额外要求。
此外，GDPR对将个人数据传输到欧洲经济区（“EEA”）以外的国家/地区施加了具体限制，这些国家/地区被欧盟委员会（“EC”）认为无法提供足够的数据保护。需要有适当的保障措施才能进行这种转让。在可以使用的适当保障措施中，数据导出者可以使用标准合同条款（“SCC”）。关于数据从欧洲经济区转移到美国，2023年7月10日，欧盟委员会通过了欧盟-美国数据隐私框架的充分性决定。根据新的充分性决定，个人数据可以从EEA流向参与该框架的美国公司。
不遵守GDPR和欧盟成员国相关国家数据保护法的要求，可能会因不遵守规定而被处以高达2,000万欧元或违规公司全球年收入4%的巨额罚款(以金额较大者为准)、其他行政处罚，以及对组织及其董事和高级管理人员(在某些情况下，可处以无上限罚款)的一些刑事罪行，以及个人数据被处理的个人的民事责任索赔。来自不同欧盟成员国的数据保护当局仍可能实施某些变化，以不同的方式执行GDPR和国家数据保护法，并引入额外的国家法规和指导方针，这增加了欧盟处理个人数据的复杂性。在欧盟一级和在欧盟个别成员国的国家一级制定的关于执行和遵约做法的指导意见经常被更新或以其他方式修订。
此外，欧盟要求公开披露临床试验数据的趋势日益明显，这增加了与处理临床试验健康数据有关的义务的复杂性。该等公开披露责任载于新的欧盟临床试验规例第536/2014号（“CTR”）、欧洲医学局（“EMA”）披露倡议及行业自愿承诺。未能遵守这些义务可能导致政府对我们采取执法行动和重大处罚，损害我们的声誉，并对我们的业务和经营业绩产生不利影响。CTR和GDPR等不同监管框架之间相互作用的不确定性进一步增加了我们在数据保护监管方面面临的复杂性。
关于将个人数据从欧洲经济区转移到英国（“英国”），由于英国被认为具有足够的数据保护水平，因此个人数据现在可以自由地从欧洲经济区流向英国。
然而，适足性决定包括一项“日落条款”，即决定在生效四年后自动失效。此外，在英国退出欧盟和欧洲经济区后，公司还必须遵守英国的数据保护法（包括英国GDPR（定义见2018年数据保护法（“DPA 2018”）第3（10）条（由第205（4）条补充）），DPA 2018以及英国的相关数据保护法）。除了GDPR规定的罚款外，英国政府还可以对最高1750万英镑或全球营业额的4%处以罚款，以较高者为准。
在英国退出欧盟和欧洲经济区后，公司必须遵守英国制度下的特定转移规则;个人数据可以从英国自由流向欧洲经济区，因为欧洲经济区被认为具有足够的数据保护水平。这些英国国际转移规则大致反映了GDPR规则。2022年2月2日，英国国务大臣向英国议会提交了《国际数据传输协议》（“IDTA”）、欧盟委员会国际数据传输标准合同条款的国际数据传输附录（附录）以及一份列明过渡条款的文件。IDTA和附录于2022年3月21日生效，取代了旧的SCC。然而，与IDTA和附录一起采用的过渡性条款规定，在2022年9月21日或之前根据任何旧SCC签订的合同继续为英国制度提供适当的保障，直到2024年3月21日。只要作为合同标的的加工业务保持不变，并且依赖这些条款确保转让个人资料的使用受到适当的保障。
关于个人数据从英国转移到美国，英国政府已经通过了一项针对美国的充分性决定，即英美数据桥，该决定于2023年10月12日生效。英美数据桥认可美国提供足够的数据保护水平
转移到参与欧盟-美国数据隐私框架和英国扩展的美国公司。
药物与生物开发过程
无论在何处进行，欧盟/欧洲经济区人用药品上市许可（“MA”）申请中包含的所有临床试验都必须按照欧盟法规进行。这意味着在欧盟/欧洲经济区进行的临床试验必须遵守欧盟临床试验立法，但在欧盟/欧洲经济区以外进行的临床试验也必须遵守与欧洲经济区规定的伦理原则相当的伦理原则，包括遵守国际良好临床实践和赫尔辛基宣言。在欧盟开展临床试验受CTR管辖，CTR于2022年1月31日生效。CTR取代了临床试验指令2001/20/EC（“临床试验指令”），并对欧盟现有的药品临床试验法规进行了全面改革。
根据前一项制度，将在下面更详细地概述的三年过渡期后到期，在启动临床试验之前，必须在每个有临床试验地点的欧盟成员国获得批准。必须获得两个独立实体的批准：国家主管部门(“NCA”)和一个或多个道德委员会。进行临床试验的欧盟成员国的NCA必须授权进行试验，独立的道德委员会必须在试验开始前对相关欧盟成员国进行的临床试验给予积极的意见。与临床试验申请一起提交的试验方案或其他信息的任何实质性更改必须提交给相关的NCA和道德委员会或得到其批准。根据现行制度，在临床试验期间发生的所有可疑的意外严重不良反应都必须向NCA和发生这些反应的欧盟成员国的道德委员会报告。
在新的CTR下将适用更统一的程序。赞助商将能够通过一个集中的欧盟临床试验门户网站(“CTIS”)提交一份临床试验批准申请。一个国家监管机构(由申请人提出的提交报告的欧盟成员国)将带头验证和评估申请，并与其他有关欧盟成员国进行协商和协调。如果申请被拒绝，它可能会被修改并通过欧盟临床试验门户网站重新提交。如果获得批准，赞助商可以在所有相关的欧盟成员国开始临床试验。然而，有关的欧盟成员国可以在有限的情况下宣布“选择退出”批准，并阻止临床试验在该成员国进行。CTR还旨在精简和简化安全报告规则，并引入更高的透明度要求，例如强制向欧盟数据库提交临床试验结果摘要。CTR预计将有三年的过渡期。欧盟成员国将在该系统投入使用后立即在CTIS中工作。自2023年1月31日起，通过CTIS提交初始临床试验申请是强制性的，到2025年1月31日，根据以前的临床试验指令批准的所有正在进行的试验将需要遵守CTR，并必须过渡到CTIS。2023年7月19日，欧共体发布了关于在这一过渡中应采取的步骤的指导意见。本指南规定，除其他事项外，(1)以前评估过的文件不会被重新评估， (Ii)由欧盟临床试验专家组开发和认可以提供符合CTR的模板不需要更新，并且(Iii)不需要追溯地创建仅对新试验站点有必要的站点适宜性表格。
在原制度和新的CTR制度下，国家法律、法规和适用的GCP和GLP标准在试验进行期间也必须得到遵守，包括国际协调人用药品技术要求理事会(“ICH”)关于良好临床实践的指导方针和起源于《赫尔辛基宣言》的伦理原则。
在医药产品的开发过程中，EMA和欧盟内的国家监管机构提供了就开发计划进行对话和指导的机会。在EMA层面，这通常是以科学建议的形式进行的，这是由人用药品委员会(CHMP)根据科学建议工作组的建议提供的。每一个科学建议程序都会产生一笔费用，但指定的孤儿药物的费用会大幅降低。EMA的建议通常是基于质量(化学、制造和控制测试)、非临床测试和临床研究以及药物警戒计划和风险管理计划等问题提供的。对于有关产品未来的任何营销授权申请(“MAA”)，建议不具有法律约束力。
药品上市授权
在欧洲药品管理局，在完成所有要求的临床测试后，药品只有在获得MA之后才能投放市场。根据欧盟监管制度，申请人可以通过集中或分散的程序提交MAA，以获得药物的MA。
要在英国使用或销售，药物必须具有通过EMA集中申请或国家申请获得的有效MA。国家申请受《人类药品条例》(SI 2012/1916)管辖。申请以电子方式通过药品和保健产品监管机构(“MHRA”)提交门户网站进行。从申请到授权的过程通常需要长达210天的时间，这还不包括提供MHRA要求的任何额外信息或数据所需的时间。
2023年8月30日，MHRA发布了关于其最近宣布的针对MAAS的新的国际依赖程序(IRP)的详细指南。IRP自2024年1月1日起适用，取代现有的欧盟依赖程序，向七个国际监管机构(如加拿大卫生部、瑞士医疗机构、FDA、EMA等)申请授权。IRP允许在其他司法管辖区批准的符合某些标准的医药产品接受MHRA快速审查，以获得和/或更新英国或英国的MA。
申请者可以向IRP提交初始MAA，但该程序也可以在产品的整个生命周期中用于授权后程序，包括产品线扩展、更改和续订。
集中授权程序
集中程序规定，在欧洲经济区对申请进行科学评估后，由欧共体颁发一份对所有欧盟成员国以及欧洲经济区另外三个成员国都有效的授权书。对于某些类型的医疗产品，包括通过某些生物技术开发的药物、被指定为孤儿医疗产品的产品、高级治疗药物产品(“ATMP”)以及含有用于治疗某些疾病(艾滋病、癌症、神经退行性疾病、糖尿病、自身免疫和病毒疾病)的新活性物质的医疗产品，集中程序是强制性的。对于含有新的活性物质的药品，在2004年5月20日之前尚未获得欧洲药品管理局的批准，并表明用于治疗其他疾病，构成重大治疗、科学或技术创新的药品，或者通过集中程序授予MA将有利于欧盟一级公共卫生的药品，申请人可以自愿通过中央程序提交MA申请。
在中央程序下，在环境和药物管理局设立的CHMP负责对一种药物进行初步评估。CHMP还负责几项授权后和维护活动，例如对现有MA的修改或扩展进行评估。在中央程序下，环境和环境保护局对重大影响评估进行评估的时限原则上是自收到有效重大影响评估之日起210天。然而，这一时间表不包括计时器停止，即申请人在回答CHMP提出的问题时提供额外的书面或口头信息，因此整个过程通常需要一年或更长时间，除非申请有资格获得加速评估。在特殊情况下，尤其是从治疗创新的角度来看，当一种医药产品预期具有重大公共卫生利益时，CHMP可能会批准加速评估。根据要求，如果申请人提供充分的理由加速评估，CHMP可以将时间框架减少到150天。只有在符合一定的质量、安全和疗效要求的情况下，CHMP才会对该应用程序提供积极的意见。这一意见随后被转交给欧共体，欧共体在收到CHMP意见后67天内拥有批准MA的最终权力。
分散授权程序
不属于集中程序强制范围的药品有三种授权途径：(I)如果涉及重大的治疗、科学或技术创新，或如果其授权将有利于公众健康，则可根据集中程序进行授权；(Ii)如果申请人在一个以上的欧盟成员国申请同时授权，则可根据分散程序进行授权；或(3)它们可以根据欧盟成员国的国家程序在该国得到授权，然后在其他欧盟国家通过有关国家同意承认原始的国家MA(相互承认程序)的程序得到授权。
分散的程序允许公司同时向欧盟各成员国的主管当局提交相同的医药产品MA申请，如果该医药产品以前没有在任何欧盟成员国获得上市批准的话。此程序适用于制药
不属于集中管理程序强制范围的产品。指定单一欧盟成员国--参考成员国的主管当局审查申请并提供评估报告。欧盟其他成员国、有关成员国的主管当局随后被要求根据这一评估为其领土颁发MA。唯一的例外是，如果欧盟成员国的主管当局认为存在对公共卫生的潜在严重风险的担忧，争议点应受到争端解决机制的约束，并最终可能提交欧盟委员会，其决定对所有欧盟成员国具有约束力。
风险管理计划
所有新的MAA必须包括风险管理计划(RMP)，描述公司将实施的风险管理系统，并记录防止或最大限度减少与产品相关的风险的措施。随着新信息的出现，RMP在药物的整个生命周期中不断修改和更新。必须在以下情况下提交最新的制冷剂管理计划：(I)应EMA或国家主管当局的要求，或(Ii)只要风险管理系统被修改，特别是由于收到的新信息可能导致效益-风险概况发生重大变化，或由于达到重要的药物警戒或风险最小化里程碑。监管当局也可将特定义务作为金融管理专员的一项条件加以规定。自2023年10月20日起，所有中央授权产品的RMP都由EMA发布，仅进行有限的编辑。
MA有效期
MA的初始期限为五年。在这五年之后，授权可能随后在重新评估风险-收益平衡的基础上续期。一旦续签，MA的有效期为无限期，除非欧共体或国家主管当局基于与药物警戒有关的正当理由决定仅再续签一次五年。续期申请必须在五年期限届满前至少九个月向环境管理专员提出。
此外，ATMP的MA持有人必须建立和维护一个系统，以确保每个单独的产品及其起始和原材料，包括与其可能包含的细胞或组织接触的所有物质，都可以通过采购、制造、包装、储存、运输和交付到使用该产品的相关医疗机构进行追踪。
任何授权之后，如果没有在授权失效后三年内将药品实际投放到欧盟市场(如果是集中式程序)或授权成员国的市场上，则该授权无效。
对于英国，该药物未在英国销售的三年期限将从转换为英国MA之日起重新开始。转换是指，自2021年1月1日起，根据欧盟中央程序授予的MA仅在北爱尔兰有效，而在英国不有效，而之前的欧盟授权已全部自动转换为仅在英国有效的英国MA。
另一方面，对于欧盟来说，如果该药物已在英国上市，将考虑自2020年1月31日英国脱离欧盟至2020年12月31日结束的期间结束前在英国市场上配售的情况(“英国退欧过渡期”)。如果在英国退欧过渡期结束后，该药物没有进入欧盟其余成员国的任何其他市场，则三年期限将从该药物在英国退欧过渡期结束前最后一次进入英国市场的日期开始计算。
先进治疗药物产品
在欧盟，包括ATMP在内的医药产品在上市前和上市后都受到欧盟和国家监管机构的广泛监管。ATMP包括基因治疗产品、体细胞治疗产品和组织工程产品，这些产品是经过实质性操作的基因、细胞或组织，用于治疗、诊断或预防疾病或再生、修复或替换人体组织。根据ATMP规例，先进疗法委员会(下称“委员会”)与CHMP负责评估ATMP。CHMP和CAT还负责提供有关ATMP的指南。这些指南就EMA将考虑的与ATMP的开发和评估相关的因素提供了额外的指导，其中包括确定ATMP的特征所需的临床前研究。尽管这样
指南没有法律约束力，遵守这些指南通常是获得和保持对候选产品的批准所必需的。
除了强制性的RMP外，ATMP的MA持有人必须建立和维护一个系统，以确保每个单独的产品及其起始和原材料，包括与其可能包含的细胞或组织接触的所有物质，都可以通过采购、制造、包装、储存、运输和交付到使用该产品的相关医疗机构进行追踪。
特殊情况/有条件批准
与美国的加速审批规定类似，欧盟在特殊情况下可以批准有条件的MA。如医药产品未获提供有关其安全性和有效性的全面临床数据，但符合多项准则：(I)该产品的效益/风险平衡是正面的；(Ii)申请人相当可能会提供全面的临床数据；(Iii)未获满足的医疗需要可获批准；及(Iv)有关药物即时上市对公众健康的好处，超过仍需额外数据所带来的风险。有条件的MA必须每年续签一次。
数据和市场排他性
与美国一样，在欧盟可能获得一段时间的市场和/或数据独占期，其效果是推迟竞争对手的仿制药、混合药或生物相似产品进入市场(即使该药品已经获得MA)，并禁止另一申请人为提交申请、获得MA或将产品投放市场而依赖MA持有人的药理学、毒理学和临床数据来支持另一MA。在欧盟获得批准的新化学实体(“NCE”)有资格获得8年的数据独占权和10年的市场独占权。
如果在数据独占期(10年营销排他期的前8年)内，MA持有者获得一个或多个被认为与现有疗法相比带来显著临床益处的新的治疗适应症的授权，则有可能获得额外的非累积一年的营销排他期。
数据独占期从该产品在欧盟的第一个MA之日开始。八年后，可能会提交仿制药申请，仿制药公司可能会依赖MA持有者的数据。然而，非专利产品直到两年后(或创新者产品在欧盟的第一次MA后总共10年)，或三年后(或创新者产品在欧盟的第一次MA后总共11年)才能推出，如果MA持有人在8年数据独占期内为具有显著临床益处的新适应症获得MA。此外，在八年的数据独占期之外，还可以增加另一个非累积的一年数据独占期，条件是针对新的适应症进行了重要的临床前或临床研究。如果已根据重大的试前试验或临床试验授权更改药品的分类，则可在这八年的基础上再增加一年的数据独占期(在审查另一名MA申请人或MA持有人要求更改同一物质的分类时，主管当局在最初更改获得授权后的一年内不会参考这些测试或试验的结果)。
产品可能不会被授予数据独占权，因为不能保证产品会被欧盟监管机构视为包括NCE。即使一种化合物被认为是NCE，而且MA申请者能够获得规定的数据独占期，但如果另一家公司能够完成完整的MAA，并拥有自己的药物测试、临床前研究和临床试验的完整数据库，并获得其产品的MA，则该公司也可以销售该医药产品的另一版本。
2023年4月26日，欧盟委员会提交了一份关于欧洲药品立法改革的提案。目前的草案设想，例如，然而，由于数据专有期缩短，目前既没有该草案的最后版本，也没有其生效日期。
孤儿指定和排他性
在欧盟，指定孤儿药品的标准原则上与美国相似。如果药品旨在诊断、预防或治疗危及生命或慢性衰弱的疾病，则EMA会批准指定孤儿药品，该疾病的影响不超过欧盟10,000人中的5%(流行标准)。此外，如果出于经济原因，药物产品不太可能在没有激励措施的情况下开发，并且如果欧盟没有批准的其他令人满意的诊断、预防或治疗这种疾病的方法，或者如果存在这样的方法，建议的药物产品对受这种疾病影响的患者是显著的好处，则可以批准孤儿药物指定。在提交药品的MA申请之前，必须首先提交孤儿药物指定申请(这不是MA，因为并不是所有的孤儿指定药物都达到授权申请阶段)。如果孤儿药物指定已被批准，申请人将获得MAA费用减免，但如果在提交MA时该指定仍在等待中，则不会，而且赞助商必须向EMA提交一份年度报告，概述该药物的开发状况。孤儿药物的指定不会在监管审查和批准过程中传递任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。指定的孤儿药物有资格获得有条件的MA。
EMA的孤儿药物产品委员会(“COMP”)在审查MA的同时重新评估产品的孤儿药物名称；为了使一种产品受益于市场独占性，它必须在MA审查和EC批准的同时保持其孤儿药物名称。此外，任何被批准用于孤儿药品的MA只能涵盖孤儿药物名称所涵盖的治疗适应症(S)。在MA批准后，孤儿药物指定在孤儿适应症中提供长达10年的市场排他性。
在10年的市场专营期内，除少数例外情况外，欧盟成员国和欧洲药品管理局的监管当局不得接受MA的申请，不得接受延长现有MA的申请，也不得为相同治疗适应症的其他类似医药产品授予MA。类似医药产品的定义是含有与目前批准的孤儿医药产品中所含的一种或多种类似活性物质的医药产品，其目的是用于相同的治疗适应症。如果特定研究的结果反映在面向儿科人群的产品特性摘要(“SmPC”)中，并根据完全符合的儿科调查计划(“PIP”)完成，则孤儿医疗产品还可以为孤儿指定的疾病额外获得两年的市场排他性。任何补充保护证书不得根据有关孤儿症状的儿科研究予以延期。
如果在第五年结束时确定该产品不再符合指定孤儿的标准，即根据关于孤儿医疗产品的(EC)第141/2000号条例第3条规定的病情流行率或经济回报标准，则10年市场排他性可减少到6年。当某一适应症的孤儿市场专营期结束时，该适应症的孤儿药物指定也将到期。孤儿排他性与数据排他性和市场保护的正常规则并行。此外，对于相同或重叠的适应症，MA可被授予类似的医药产品(孤儿或非孤儿)，但受某些要求的限制。
在英国，在英国退欧后的过渡期之后，引入了一种激励孤儿药物开发的制度。总体而言，指定孤儿的要求在很大程度上重复了欧盟的要求，并保留了市场排他性的好处。在欧盟被指定为孤儿的产品在英国可以被视为孤儿MA，但只有在没有有效的欧盟孤儿指定的情况下，英国范围内的孤儿MA才能被考虑。MHRA将在MA时审查孤儿指定申请，并将提供激励措施，如市场排他性和MA费用的全额或部分退款，以鼓励开发治疗罕见疾病的药物。
儿科发展
在欧盟，开发新医药产品的公司有义务研究他们的产品在儿童中的应用，因此必须向EMA提交PIP和同意请求。EMA根据EMA儿科委员会(“PDCO”)的意见发布关于PIP的决定。公司必须根据EMA批准的PIP进行儿科临床试验，除非EMA已经批准延期(例如，直到有足够的信息证明其在成人中的有效性和安全性)或豁免(例如，因为相关疾病或情况只发生在成人中)。医药产品的MAA必须包括根据批准的PIP进行的所有儿科临床试验的结果和收集的所有信息的细节，除非已批准豁免或延期，在这种情况下，儿科临床试验可能会在晚些时候完成。根据批准的PIP进行的儿科临床试验获得MA的医药产品有资格获得6个月的延期
补充保护证书下的保护(如果在批准时有效)，或在孤儿医药产品的情况下，将孤儿市场排他性延长两年。这项儿科奖励受到特定条件的限制，在开发和提交符合批准的PIP的数据时，不会自动获得。当MA持有者想要为已经被知识产权授权和涵盖的药物增加新的适应症、药物形式或给药路线时，也需要获得批准的PIP。
在英国，MHRA发布了英国PIP程序指南，尽可能反映欧盟系统的提交格式和要求。欧盟PIP仍然适用于北爱尔兰，EMA在2021年1月1日之前达成的欧盟PIP已被采纳为英国PIP。
素数标号
2016年3月，EMA发起了一项倡议，以促进开发适应症的候选产品，这些适应症往往很罕见，目前几乎没有疗法。优先药品(“PRIME”)计划旨在鼓励未得到满足的医疗需求领域的药物开发，并对在中央程序下审查的代表重大创新的产品提供加速评估。根据令人信服的非临床数据和初步临床试验的耐受性数据，中小型企业的产品可能比大型公司更早有资格加入Prime计划。具有Prime称号的候选产品的赞助商将获得许多好处，包括但不限于，及早与EMA进行积极主动的监管对话，频繁讨论临床试验设计和其他开发计划要素，以及在提交档案后可能加快MAA评估。重要的是，一旦为Prime计划选择了候选药物，CHMP或CAT的专门联络点和报告员就会被任命，以促进EMA委员会层面对该产品的更多了解。与CHMP/CAT报告员举行的启动会议启动了这些关系，并包括一个多学科专家小组，就总体发展计划和监管战略提供指导。优质资格不会改变产品审批的标准，也不能保证任何此类指定或资格将导致快速审查或批准。
审批后规例
与美国类似，医药产品的持有者和制造商都受到欧洲药品管理局、欧盟委员会和/或欧盟成员国主管监管机构的全面监管。这一监督适用于授予制造许可证和MA之前和之后。它包括对遵守欧盟良好制造规范规则、制造授权、药物警戒规则以及管理医药产品的广告、促销、销售和分销、记录保存、进出口的要求的控制。
如果我们或我们的任何第三方合作伙伴，包括供应商、制造商和分销商，在授予MA、法定医疗保险、贿赂和反腐败或其他适用的法规要求之前和之后，未能遵守欧盟法律和欧盟个别成员国有关临床试验、生产批准、医药产品MA和此类产品营销的相关国家法律，可能会受到行政、民事或刑事处罚。这些处罚可能包括延迟或拒绝授权进行临床试验或批准进行MA、产品撤回和召回、产品扣押、暂停、撤回或更改MA、完全或部分暂停生产、分销、制造或临床试验、经营限制、禁令、吊销执照、罚款和刑事处罚。
医药产品的MA持有者还必须遵守欧盟药物警戒立法及其相关法规和指南，这对进行药物警戒或评估和监测医疗产品的安全性有许多要求。
这些药物警戒规则可以迫使MA的持有者有义务对上市医药产品的风险和好处进行劳动密集型的数据收集，并参与这些风险和好处的持续评估，包括可能需要进行额外的临床研究或授权后的安全性研究，以获得有关药物安全性的进一步信息，或衡量风险管理措施的有效性，这可能既耗时又昂贵，并可能影响我们的盈利能力。MA持有者必须建立和维持药物警戒制度，并任命一名有资格的个人担任药物警戒人员，负责监督该制度。主要义务包括加快报告疑似严重不良反应，并提交与其持有MA的医药产品有关的定期安全更新报告(“PSURs”)。EMA审查
通过集中程序授权的医药产品的PSURs。如果环境管理专员担心某一产品的风险效益情况有所不同，它可以采纳一项意见，建议暂停、撤回或更改该产品的现有管理协议。该机构可以建议MA持有人有义务进行授权后的第四阶段安全研究。如果欧盟委员会同意这一意见，它可以通过一项决定，改变现有的MA。如果MA持有人未能履行欧盟决定所规定的义务，可能会破坏MA的持续有效性。
更广泛地说，不遵守药物警戒义务可能导致更改、暂停或撤回对该产品的MA，或施加经济处罚或其他执法措施。
欧盟药品的制造过程受到高度监管，监管机构可能会关闭他们认为不符合规定的制造设施。制造需要制造授权，制造授权持有人必须遵守适用的欧盟法律、法规和指南中规定的各种要求，包括指令2001/83/EC、指令2003/94/EC、(EC)第726/2004号条例和欧盟委员会良好制造规范指南(GMP)。这些要求包括在制造药品和活性药物成分时遵守欧盟GMP标准，包括在欧盟以外制造活性药物成分以打算将活性药物成分进口到欧盟。同样，药品在欧盟境内和境内的分销必须遵守适用的欧盟法律、法规和准则，包括要求持有欧盟成员国主管当局授予的适当的分销授权。制造商或进口商必须有一名合格人员负责证明每一批产品在欧盟商业分销或用于临床试验之前都是按照GMP生产的。制造设施应接受主管当局的定期检查，以确保符合GMP。
《销售及市场推广条例》
我们产品的广告和促销也受到欧盟法律的约束，这些法律涉及医药产品的促销、与医生的互动、误导性和比较性广告以及不公平的商业行为。此外，个别欧盟成员国的其他国家立法可能适用于医药产品的广告和促销，各国可能有所不同。这些法律要求与医药产品有关的宣传材料和广告符合主管管理当局批准的产品Smpc。Smpc是向医生提供有关安全和有效使用医药产品的信息的文件。它构成了授予该医药产品的MA的内在和不可分割的部分。推广不符合Smpc的医药产品被认为构成了标签外的推广。产品的所有广告和促销活动必须与批准的Smpc一致，因此禁止所有标签外的促销活动。欧盟也禁止直接面向消费者的处方药广告。违反欧盟医疗产品推广规则的行为可能会受到行政措施、罚款和监禁的惩罚。这些法律可能会进一步限制或限制我们的产品对公众的广告和促销，并可能对其向医疗保健专业人员进行的促销活动施加限制。
在英国脱欧后，欧盟对药品配发、销售和购买的监管总体上通过2012年《人类药品条例》保留在英国。然而，希望在线销售药品的组织需要向MHRA注册。英国退欧后，显示共同标志的要求不再适用于英国的在线卖家，但在北爱尔兰设立的卖家除外。
反腐败立法
在欧盟，制药公司和医生之间的互动也受到严格的法律、法规、行业自律行为守则和医生职业行为守则的约束，无论是在欧盟一级还是在欧盟个别成员国。在欧盟，禁止向医生提供福利或优势，以诱导或鼓励医生开处方、推荐、背书、购买、供应、订购或使用医疗产品。向医生提供福利或优势也受欧盟成员国的国家反贿赂法律管辖。违反这些法律可能会导致巨额罚款和监禁。
支付给某些欧盟成员国医生的款项也必须公开披露。此外，与医生的协议通常必须事先通知医生的雇主、医生的监管专业组织和/或个别欧盟的主管当局并经其批准
成员国。这些要求在适用于个别欧盟成员国的国家法律、行业守则或专业行为守则中作出规定。不遵守这些要求可能会导致声誉风险、公开谴责、行政处罚、罚款或监禁。
在英国，制药部门被认为特别容易受到腐败行为的影响，其中一些属于2010年《反贿赂法》的范围。由于2010年《反贿赂法》对S的适用范围深远，潜在的受罚行为不必发生在英国即可成为其适用范围。如果该行为或不作为不发生在英国，但该人的行为或不作为如果在那里实施将构成犯罪，并且该人与英国有密切联系，则仍将构成犯罪。
2010年《反贿赂法》包括四项罪行：(1)提供、承诺或提供贿赂的个人、公司和合伙企业；(2)要求、同意收受或收受贿赂的个人、公司和合伙企业；(3)贿赂外国公职人员的个人、公司和合伙企业；以及(4)未能阻止代表其行事的人行贿的公司和合伙企业。2010年《反贿赂法》规定的处罚取决于所犯罪行、危害和罪责，处罚范围从无限额罚款到最高十年监禁，在某些情况下两者兼而有之。
英国和其他市场的法规
英国于2020年1月31日正式脱离欧盟，欧盟法律现在只适用于北爱尔兰方面的英国，这是《关于爱尔兰和北爱尔兰的议定书》规定的，经温莎框架修订后，制定了一套向北爱尔兰供应药品的长期安排。欧盟和英国达成了一项贸易与合作协议(TCA)，其中包括影响生命科学部门的条款(包括关税和关税)。对药品有一些具体规定，包括GMP互认、药品生产设施检查和GMP出具文件。然而，TCA并不包含对英国和欧盟药品法规和产品标准的大规模相互承认。
英国政府通过了《2021年药品和医疗器械法案》(MMDA)，使英国的监管框架能够在英国脱离欧盟后进行更新。MMDA引入了法规制定和授权，涵盖了人类药物、人类药物的临床试验、兽药和医疗器械等领域。自那以后，MHRA一直在就英国未来对药品和医疗器械的监管进行咨询。
对于欧盟以外的其他国家，例如东欧、拉丁美洲或亚洲的国家，对进行临床试验、产品许可、定价和报销的要求因国家而异。再次重申，在所有情况下，临床试验都必须根据GCP以及源于《赫尔辛基宣言》的适用法规要求和伦理原则进行。
如果我们未能遵守适用的外国监管要求，我们可能会面临罚款、暂停临床试验、暂停或撤回监管批准、产品召回、产品扣押、运营限制和刑事起诉等。
可用信息
我们向美国证券交易委员会(“美国证券交易委员会”)提交Form 10-K年度报告、Form 10-Q季度报告、Form 8-K当前报告以及其他信息。我们向美国证券交易委员会提交的文件可在美国证券交易委员会的网站上免费查阅，网址为Www.sec.gov在我们以电子方式将这些材料存档或提供给美国证券交易委员会后，我们将尽快在我们的网站上的“投资者与媒体”选项卡下公布这些材料。
第1A项。风险因素
以下总结了使对本公司的投资具有投机性或风险性的主要因素，所有这些因素都在下面的风险因素部分进行了更全面的描述。本摘要应与风险因素部分一起阅读，不应将其作为我们业务面临的重大风险的详尽摘要。任何此类风险的发生，都可能损害我们的业务、财务状况、经营结果和/或增长前景，或导致我们的实际结果与我们在本Form 10-K年度报告中所作的前瞻性陈述以及我们可能不时作出的前瞻性陈述中所包含的内容大不相同。在评估我们的业务时，您应该考虑我们公开申报文件中描述的所有风险因素。
风险因素摘要
与我们的财务状况和资本要求有关的风险
•如果我们无法在需要时筹集更多资金，我们将无法继续作为一家持续经营的企业。
•我们从未从产品销售中获得任何收入，也可能永远不会盈利。
•我们预计，在可预见的未来，我们将继续蒙受重大损失。
•我们可能无法筹集支持我们业务计划所需的资本，筹集额外资本可能会稀释我们的股东，并限制我们的运营。
与发现、开发和商业化相关的风险
•我们面临着来自已经开发或可能开发竞争程序的公司的竞争。
•我们的项目正处于临床前开发阶段，可能会在开发中失败或遭受延迟。
•我们在很大程度上依赖于SPY001和SPY002计划的成功。
•我们可能无法在我们宣布和预期的时间框架内实现我们预期的发展目标。
•任何可能使用的药物输送装置都可能有其自身的监管开发、供应和其他风险。
•我们可能不会成功地建立一条具有商业价值的候选产品渠道。
•我们的研究和试验可能不足以支持监管部门批准我们的任何候选产品。
•如果我们不能成功地为我们的候选治疗产品开发互补的诊断方法，我们可能无法实现它们的全部商业潜力。
•我们在开发和商业化诊断方面的经验有限，从未申请或获得过任何诊断测试的监管许可或批准。
•对于我们的候选产品和未来的候选产品，可能需要额外的时间才能获得监管部门的批准，因为它们是组合产品.
•在未来的临床试验中，我们可能会遇到招募参与者的困难。
•我们临床试验的初步或“背线”数据可能会随着更多数据的获得而改变。
•我们未来的临床试验可能会揭示出重大的不良事件或副作用。
•我们可能无法利用比我们追求的产品更有利可图或潜在成功的候选产品。
•我们未来批准的任何产品都可能无法获得监管部门的批准、市场认可或商业成功。
•我们的某些节目可能会与我们的其他节目竞争。
•FDA可能不接受我们在美国以外的地点进行的临床试验的数据。
与政府监管相关的风险
•FDA和类似的外国监管审批过程既漫长又耗时，我们可能无法获得或可能延迟获得我们候选产品的监管批准。
•我们可能无法满足对化学、制造和项目控制的要求。
•根据可能适用的规则和法规或政府关于我们知识产权的决定，我们的候选产品可能会比预期更早地面临竞争。
•即使我们获得了监管机构的批准，我们也将受到广泛的持续监管义务的约束。
•我们可能会面临医疗保健立法改革措施的困难。
•我们与第三方的运营和安排受医疗监管法律的约束。
•由于不利的定价规定和/或第三方保险和报销政策，我们可能无法以具有竞争力的价格提供产品。
•我们可能会因违反美国和对外贸易法规而面临刑事责任或其他后果。
•外国政府可能会实施严格的价格管制，这可能会对我们的收入造成不利影响。
•我们可能追求的任何加速审查指定(例如，快速通道指定)可能不会加速开发或监管审查。
与我们的知识产权有关的风险
•我们获得和保护我们的专利和其他专有权利的能力是不确定的。
•我们可能无法获得或维护我们程序的必要权利。
•我们可能会受到专利侵权索赔，或者可能需要提交此类索赔。
•我们可能会受到错误雇用员工或错误使用机密信息的指控。
•我们的专利和保护我们产品的能力可能会因为专利法的变化而受到损害。
•如果不遵守监管要求，我们的专利保护可能会减少或取消。
•我们可能无法识别或解释相关的第三方专利。
•我们可能会成为挑战我们知识产权的发明权或所有权的索赔的对象。
•专利条款可能不足以保护我们的程序的竞争地位。
•我们从各种第三方获得许可的技术可能会受到保留权利的约束。
与我们对第三方的依赖有关的风险
•我们可能无法与我们所依赖的第三方保持协作和许可安排。
•我们为执行临床前研究和临床试验而依赖的第三方可能无法履行其合同义务。
•我们可能无法使用第三方制造基地，或者我们的第三方制造商可能在生产中遇到困难。
与员工事务相关的风险、管理增长以及与我们业务相关的其他风险
•我们在管理组织的发展方面可能会遇到困难。
•我们可能无法吸引或留住高素质的人才。
•我们在国外市场的经营能力受到监管负担、风险和不确定因素的影响。
•我们对市场机会的估计和对市场增长的预测可能不准确，我们的业务可能不会以类似的速度增长，或者根本不会。
•我们的员工或第三方可能从事不当行为或其他不正当活动。
•我们可能会受到安全或数据泄露或其他对我们数据的不当访问的影响。
•我们使用我们的净营业亏损结转和某些其他税务属性的能力可能是有限的。
•我们可能无法遵守隐私和数据安全法规。
•我们可能不遵守环境、健康和安全法律法规。
•我们可能会受到不利的立法或监管税收变化的影响。
•我们可能没有意识到我们的业务或产品收购或我们的战略联盟的好处。
•我们可能会受到金融机构倒闭的影响。
与我们普通股相关的风险
•我们可能无法获得股东对B系列优先股的转换批准。
•我们的公司证书、特拉华州法律和某些合同包括反收购条款。
•我们的公司证书和章程包含独家论坛条款。
•我们预计在可预见的未来不会支付任何股息。
•现有股东未来出售股份可能会导致我们的股票价格下跌。
•未来出售和发行股票和债券可能会导致我们的股东进一步稀释。
•我们的主要股东持有我们相当大比例的股票。
一般风险因素
•我们普通股的市场价格在历史上一直不稳定，未来可能会下跌。
•我们因遵守上市公司的报告要求而产生巨额成本。
•缺乏分析师的报道可能会导致我们的股价或交易量下降。
•我们可能无法保持适当和有效的内部控制。
与我们的财务状况和资本要求有关的风险
我们将需要筹集更多资金，如果我们无法在需要的时候筹集资金，我们将无法作为一家持续经营的企业继续下去。
这份年度报告披露了管理层对我们作为持续经营企业的持续经营能力的评估。截至2023年12月31日，我们拥有3.396亿美元的现金、现金等价物、有价证券和限制性现金。我们将需要筹集更多的资本，以继续为我们的运营提供资金，并在未来偿还我们的债务。如果我们无法在需要时筹集更多资金，我们将无法继续作为一家持续经营的企业。
开发我们的候选产品需要大量资金。我们预计，由于我们正在进行的活动，我们的研究和开发费用将增加，特别是当我们通过临床试验推进我们的候选产品时。我们将需要筹集额外的资本来为我们的运营提供资金，而这些资金可能无法以可接受的条件提供给我们，或者根本无法获得，而且由于利率上升和当前美国资本市场和整个生物技术行业的低迷，此类资金可能变得更加难以获得。在当前的经济低迷时期，生物技术公司之间对额外资本的竞争可能会特别激烈。我们可能无法通过公开发行普通股筹集资金，可能需要转向替代融资安排。如果我们采取这种安排，可能涉及发行一种或多种证券，包括普通股、优先股、可转换债券、收购普通股或其他证券的认股权证。这些证券的发行价可以等于或低于当时我们普通股的现行市场价格。此外，如果我们发行债务证券，在本金、应计利息和未付利息以及任何溢价或补偿支付完毕之前，债务持有人对我们资产的权利将高于股东的权利。任何新发行的债务证券和/或新发生的借款的利息将增加我们的运营成本，减少我们的净收益(或增加我们的净亏损)，这些影响可能是实质性的。如果新证券的发行导致我们普通股持有者的权利减少，我们普通股的市场价格可能会受到实质性的不利影响。
我们目前没有任何获准销售的产品，也没有从产品销售中获得任何收入。因此，我们预计将主要依靠股权和/或债务融资来为我们的持续运营提供资金。我们筹集额外资金的能力将在一定程度上取决于我们的临床前研究和临床试验以及其他产品开发活动的成功、监管事件、我们识别和进入许可或其他战略安排的能力、可能影响我们的价值或前景的其他事件或条件，以及与财务、经济和市场状况相关的因素，其中许多因素是我们无法控制的。我们不能保证在需要时或在可接受的条件下，会有足够的资金可供我们使用。
如果我们无法在需要时或在可接受的条件下筹集额外资本，我们可能会被要求：
•显著推迟、缩减或停止我们候选产品的开发或商业化；
•寻求战略合作伙伴关系，或修改现有的合作伙伴关系，用于研发项目，而不是在其他情况下是可取的，或者我们本来会寻求独立开发的，或者是在比未来可能获得的其他条件更不有利的条件下；
•处置技术资产，或以不利的条款放弃或许可我们对技术或我们的任何候选产品的权利，否则我们将寻求开发或商业化自己；
•寻求以可能导致我们股东投资损失的价格将我们的公司出售给第三方；或
•申请破产或完全停止运营(并面临任何相关的法律程序)。
这些事件中的任何一个都可能对我们的业务、经营业绩和前景产生实质性的不利影响。
即使我们成功筹集了新资本，由于投资者对我们筹集的资金量的限制或其他原因，我们筹集的资金量可能会受到限制。
此外，任何筹资努力都会受到重大风险和意外情况的影响，这一点在题为“筹集额外资本可能导致我们的股东被稀释、限制我们的业务或要求我们放弃权利”的风险因素中有更详细的描述。
我们从未从产品销售中获得任何收入，也可能永远不会盈利。
我们没有获准商业化的产品，也从未从产品销售中获得任何收入。我们创造收入和实现盈利的能力取决于我们单独或与战略合作伙伴成功完成一个或多个候选产品的开发并获得必要的监管和营销批准的能力。在可预见的未来，我们预计不会从产品销售中获得收入。我们未来从产品销售中获得收入的能力在很大程度上取决于我们在许多领域的成功，包括但不限于：
•完成产品候选产品的研发工作；
•为我们完成临床试验的候选产品获得监管和营销批准；
•制造候选产品，并与商业上可行的第三方建立和维护供应和制造关系，以满足法规要求和我们的供应需求，以满足市场对我们候选产品的需求(如果获得批准)；
•对于我们获得监管和营销批准的任何候选产品，有资格获得政府和第三方付款人的足够保险和补偿；
•营销、推出和商业化我们直接或与协作者或分销商合作获得监管和营销批准的候选产品；
•使市场接受我们的候选产品作为治疗选择；
•处理任何与之竞争的产品以及技术和市场发展；
•根据需要实施内部系统和基础设施；
•保护和执行我们的知识产权，包括专利、商业秘密和专有技术；
•在我们可能加入的任何合作、许可或其他安排中谈判有利条件；
•从第三方付款人那里获得保险和足够的补偿，并维持我们候选产品的定价，以支持盈利；以及
•吸引、聘用和留住合格人才。
即使我们开发的一个或多个候选产品被批准用于商业销售，我们预计也会产生与任何经批准的候选产品商业化相关的巨额成本。如果监管机构要求我们在预期之外还进行临床和其他研究，我们的费用可能会超出预期。即使我们能够从销售任何经批准的产品中获得收入，我们也可能无法盈利，可能需要获得额外的资金才能继续运营。我们根据《Paragon协议》行使了获得知识产权许可权或有权获得知识产权许可权的部分研究计划可能是从第三方获得许可的，这使得此类许可产品的商业销售可能需要向此类第三方支付额外的使用费和里程碑费用。我们还必须开发或获得制造能力，或继续与合同制造商签订合同，以继续开发我们的候选产品并实现潜在的商业化。例如，如果我们的药物产品的制造成本在商业上是不可行的，我们将需要以商业上可行的方式开发或采购我们的药物产品，以便成功地将未来批准的产品商业化。此外，如果我们不能从销售任何经批准的产品中获得收入，我们可能永远不会盈利。
我们在历史上遭受了亏损，可用来评估我们业务的运营历史有限，并预计在可预见的未来我们将继续遭受重大亏损。
我们是一家生物制药公司，运营历史有限。自成立以来，我们发生了重大的运营亏损。截至2023年、2022年和2021年12月31日的年度，我们报告的净亏损分别为3.388亿美元、8380万美元和6580万美元。截至2023年12月31日，我们的累计赤字为7.644亿美元。我们将需要筹集大量额外资本，以继续为我们未来的运营提供资金。如果我们的股东没有及时批准B系列优先股的转换，我们B系列优先股的持有人可能有权要求我们以每股普通股基础股票的价格结算他们的B系列优先股，该价格等于普通股在主要交易市场上市的最后一次报告的收盘价，该价格是在紧接持有人根据B系列指定证书的条款向我们交付将B系列优先股的股份转换为普通股的请求的日期之前的交易日，而我们未能交付该等普通股。正如我们的B系列指定证书中与B系列优先股相关的描述。由于行使现金赎回的具体时间不在我们的控制范围内，并取决于转换时我们普通股的收盘价，我们无法量化潜在现金结算的总金额；然而，仅为了说明目的，如果我们所有B系列优先股持有人在2024年2月26日提交了转换他们持有的B系列优先股的请求，并假设我们有义务根据B系列指定证书的条款以现金结算这种转换，那么由于现金结算所有因转换150,000股B系列优先股而发行的6,000,000股普通股，每股普通股的价格为23.58美元，这是我们的普通股在2024年2月23日在纳斯达克全球精选市场上的收盘价，我们将总共向这些持有人支付141,480,000股普通股。
如果不能在需要时以有利的条件或根本不能筹集资金，将对我们的财务状况和我们开发候选产品的能力产生负面影响。不断变化的环境可能会导致我们消耗资本的速度比我们目前预期的要快得多或慢得多。如果我们无法获得更多资本或资源，我们将被要求修改我们的运营计划，以完成未来的里程碑，我们可能被要求推迟、限制、减少或取消候选产品和/或计划的开发或未来的商业化努力。我们基于的这些估计可能被证明是错误的，我们可能会比目前预期的更早耗尽我们可用的财政资源。我们可能被迫减少运营费用并筹集更多资金来满足我们的营运资金需求，主要是通过额外出售我们的证券或债务融资或达成战略合作。
我们投入了几乎所有的财务资源来确定、收购和开发我们的候选产品，包括对我们在收购资产之前进行的遗留罕见疾病临床研究进行临床前和临床开发，以及对我们目前的IBD管道进行临床前开发，并为我们的运营提供一般和行政支持。到目前为止，我们的运营资金主要来自出售和发行可转换优先股和普通股证券、预先出资的认股权证、收取赠款收益以及许可我们的产品权利，以便在欧洲和中东某些国家实现pegzilarginase的商业化。我们未来净亏损的数额将部分取决于我们未来支出的比率，以及我们通过股权或债务融资、战略合作或赠款获得资金的能力。生物制药产品开发是一项投机性很强的工作，涉及很大程度的风险。我们预计，随着我们的候选产品进入更高级的临床试验，我们的损失将会增加。我们可能还需要几年的时间才能完成关键的临床试验，或者让候选产品获准商业化。我们预计将投入大量资金用于我们目前候选产品的研究和开发，以确定将这些候选产品提交监管部门批准的潜力。
如果我们获得监管机构的批准来营销候选产品，我们未来的收入将取决于我们候选产品可能获得批准的任何市场的规模，以及我们实现足够的市场接受度、定价、覆盖范围和第三方付款人的足够补偿的能力，以及我们的候选产品在这些市场上的足够市场份额。即使我们为我们的候选产品获得了足够的市场份额，因为我们的候选产品最终可能获得监管批准的潜在市场可能非常小，即使我们的产品获得了这样的市场份额和接受度，我们也可能永远不会盈利。
我们预计，在可预见的未来，我们将继续产生巨额费用和不断增加的运营亏损，如果我们：
•继续临床前开发，并启动我们候选产品的临床开发；
•继续努力发现和开发新的候选产品；
•继续生产我们的候选产品或增加第三方生产的数量；
•将我们的候选产品推进到更大、更昂贵的临床试验中；
•为我们的候选产品启动额外的临床前研究或临床试验；
•为我们的候选产品寻求监管和营销批准和报销;
•建立销售、营销和分销基础设施，将我们可能获得市场批准和为自己营销的任何产品商业化；
•寻求确定、评估、获取和/或开发其他候选产品；
•根据第三方许可协议进行里程碑、版税或其他付款;
•寻求维持、保护和扩大我们的知识产权组合；
•根据我们的注册权协议支付未能及时注册适用证券的罚款;
•努力吸引和留住技术人才；以及
•在我们的临床和候选产品的开发和监管批准的可能性方面遇到任何延迟或遇到问题，如安全问题、制造延迟、临床试验应计延迟、计划研究或试验的更长后续时间、其他主要研究或试验，或支持上市批准所需的支持性试验。
此外，我们产生的净亏损可能在每个季度和每年都有很大的波动，因此，对我们的运营结果进行逐期比较可能不是我们未来业绩的良好指示。
筹集额外资本可能会对我们的股东造成稀释，限制我们的运营，或者要求我们放弃权利。
在此之前，如果有的话，因为我们可以从我们的候选产品的销售产生大量的收入，我们希望通过股票发行，债务融资和许可证和开发协议的组合来满足我们的现金需求。如果我们通过出售股本证券或可转换债务证券筹集额外资本，我们股东的所有权权益将被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他优先权，这些优先权对您作为普通股持有人的权利产生不利影响。债务融资和优先股融资（如果可用）可能涉及协议，其中包括限制或限制我们采取特定行动的能力的契约，例如承担额外债务，进行资本支出或宣布股息。
如果我们通过与第三方的合作、战略联盟或营销、分销或许可安排筹集更多资金，我们可能被要求放弃对我们的研究计划或候选产品的宝贵权利，或以可能对我们不利的条款授予许可。如果我们无法在需要时通过股权或债务融资或与第三方的其他安排筹集额外资金，我们可能被要求推迟、限制、减少或终止我们的产品开发或未来的商业化努力，或授予第三方开发和营销我们本来更愿意自己开发和营销的候选产品的权利。
如果我们通过出售股权筹集额外资本，包括根据可转换债务或其他可转换为股权的证券进行的任何销售，我们股东的所有权权益将被稀释，这些新证券的条款可能包括清算或其他对我们股东权利产生不利影响的优先权。例如，于2023年12月，我们于2023年12月PIPE中出售合共6，000，000股普通股及150，000股B系列优先股予
2023年12月投资者获得总收益1.8亿美元。在获得必要的股东批准和B系列优先股每位持有人设定的某些实益所有权限制的前提下，每股B系列优先股将自动转换为总计40股普通股。我们需要征求股东的同意，以转换我们的B系列优先股的股份，这将在我们的2024年度股东大会上进行投票。如果我们的股东未能批准此类事项，我们可能会受到可能对我们的业务造成重大损害的经济处罚，包括强制以现金结算B系列优先股股份，如我们的B系列指定证书所述。
债务融资（如果可用）可能涉及协议，其中包括限制或限制我们采取特定行动的能力的契约，例如承担额外债务，进行资本支出，进行额外产品收购或宣布股息。如果我们通过与第三方的战略合作或许可协议筹集额外资金，我们可能不得不放弃对我们的候选产品或未来收入来源的宝贵权利，或者以不利于我们的条款授予许可。我们不能保证，如果有必要，我们将能够获得额外的资金，以资助我们的整个候选产品组合，以满足我们的预期计划。如果我们无法及时获得资金，我们可能会被要求延迟或停止一个或多个开发计划或任何候选产品的商业化，或者无法扩大我们的业务或以其他方式利用潜在的商业机会，这可能会对我们的业务、财务状况和经营业绩造成重大损害。
与发现、开发和商业化相关的风险
我们面临着来自已经开发或可能开发针对我们候选产品所述疾病的计划的实体的竞争。
药品的开发和商业化竞争激烈。我们的候选产品如果获得批准，将面临激烈的竞争，如果我们不能有效竞争，可能会阻止我们实现重大的市场渗透。我们与各种跨国生物制药公司、专业生物技术公司和新兴生物技术公司以及学术机构、政府机构、公共和私人研究机构等展开竞争。我们目前正在竞争或未来将与之竞争的许多公司在研发、制造、临床前测试、临床试验实施、监管批准和营销方面拥有比我们更多的财务资源和专业知识。制药和生物技术行业的合并和收购可能导致更多的资源集中在我们数量较少的竞争对手身上。规模较小或处于初创阶段的公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。这些竞争对手还在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验地点、招募临床试验参与者以及获得与我们的候选产品互补或必要的技术方面与我们展开竞争。
我们的竞争对手已经开发、正在开发或将开发与我们的计划和流程竞争的计划和流程。竞争性治疗包括那些已经被医学界批准和接受的治疗和任何新的治疗。我们的成功将部分取决于我们开发和商业化具有竞争力的安全性，有效性，剂量和/或介绍概况的产品的能力。如果竞争产品比我们开发的产品更安全，更有效，具有更有吸引力的剂量特征或外观或更便宜，或者如果我们的竞争对手开发了竞争产品，或者如果生物仿制药比我们更快地进入市场并能够获得市场认可，我们的商业机会和成功将减少或消除。有关我们竞争对手的更多讨论，请参阅标题为“业务-竞争”的章节。
此外，由于炎症和免疫学（“I&I”）适应症的竞争格局，我们也可能面临临床试验招募的竞争。临床试验入组将取决于许多因素，包括潜在的临床试验参与者是否选择接受获批产品的治疗，或是否参加竞争对手正在进行的临床试验，这些临床试验正在开发中，用于与我们的项目相同的适应症。我们计划针对的适应症的批准产品数量的增加可能会进一步加剧这种竞争。我们无法招募足够数量的参与者可能（其中包括）延迟我们的开发时间轴，这可能进一步损害我们的竞争地位。
我们的候选产品处于临床前开发阶段，可能会在开发中失败或遭受延迟，从而对其商业可行性产生重大不利影响。如果我们或我们现在或未来
如果合作伙伴无法完成我们候选产品的开发或商业化，或者在这样做的过程中遇到重大延误，我们的业务将受到严重损害。
我们还没有上市的产品，我们所有的候选产品都处于临床前开发阶段，还没有在人体上进行测试。因此，我们预计，如果我们将任何候选产品商业化，也需要很多年时间。我们实现和维持盈利的能力取决于获得监管部门对我们的候选产品的批准，并成功地将其商业化，无论是单独还是与第三方合作，我们不能向您保证我们的任何候选产品都会获得监管部门的批准。我们尚未证明我们有能力启动或完成任何临床试验、获得监管批准、生产临床或商业规模的产品或安排第三方代表我们这样做，或进行成功的产品商业化所需的销售和营销活动。在获得监管机构对我们候选产品的商业分销的批准之前，我们或现有或未来的合作者必须进行广泛的临床前测试和临床试验，以证明我们的计划和未来的候选产品在人体上的安全性和有效性。
我们或我们的合作者可能会在启动或完成临床试验方面遇到延迟。我们或我们的合作伙伴还可能在我们可能进行的任何当前或未来临床试验期间或作为结果而经历许多不可预见的事件，这些试验可能会推迟或阻止我们获得营销批准或将我们当前的候选产品或任何未来候选产品商业化的能力，包括：
•监管机构或机构审查委员会(“IRBs”)、FDA或道德委员会不得授权我们或我们的研究人员在预期试验地点开始临床试验或进行临床试验；
•我们可能会在与预期的试验地点和预期的合同研究机构(“CRO”)就可接受的条款达成协议方面遇到延误或无法达成协议，其条款可能需要进行广泛的谈判，并且可能在不同的CRO和试验地点之间存在很大差异；
•临床试验地点偏离试验方案或者退出试验的；
•任何候选产品的临床试验可能无法显示安全性或有效性，产生阴性或不确定的结果，我们可能决定或监管机构可能要求我们进行额外的临床前研究或临床试验，或者我们可能决定放弃产品开发计划；
•任何候选产品的临床试验所需的受试者数量可能比我们预期的要多，特别是如果监管机构要求完成非劣势或优势试验，这些临床试验的登记速度可能比我们预期的要慢，或者受试者可能退出这些临床试验或未能以高于我们预期的速度返回进行治疗后随访；
•我们的第三方承包商可能未能及时遵守法规要求或履行他们对我们的合同义务，或者根本不遵守，或者可能偏离临床试验方案或退出试验，这可能需要我们增加新的临床试验地点或调查人员；
•我们可能会选择，或监管机构、IRBs或伦理委员会可能会要求我们或我们的研究人员因各种原因暂停或终止临床研究或试验，包括不遵守监管要求或发现我们试验的参与者面临不可接受的健康风险；
•我们任何项目的临床试验成本都可能比我们预期的要高；
•我们候选产品的质量或对我们候选产品进行临床试验所需的其他材料可能不足以启动或完成给定的临床试验；
•我们无法生产足够数量的候选产品用于临床试验；
•其他疗法的临床试验报告可能会引起对我们计划的安全性或有效性的担忧；
•我们未能根据候选产品的临床或临床前数据以及来自与我们候选产品相同类别的其他疗法的数据，为候选产品建立适当的安全概况；以及
•FDA或其他监管机构可能会要求我们提交额外的数据，如长期毒理学研究，或在允许我们启动临床试验之前施加其他要求。
在美国开始临床试验需要FDA接受IND、BLA或类似的申请，并根据与FDA和其他监管机构的讨论最终确定试验设计。如果FDA要求我们完成额外的临床前研究，或者我们被要求在开始临床试验之前满足FDA的其他要求，我们的第一次临床试验的开始可能会推迟。即使我们收到并纳入这些监管机构的指导意见，FDA或其他监管机构也可能不同意我们已满足他们的要求以开始任何临床试验，或改变他们对我们的试验设计或所选临床终点的可接受性的立场，这可能需要我们完成额外的临床前研究或临床试验，推迟我们的临床试验的登记，或施加比我们目前预期更严格的批准条件。在其他国家，包括欧盟国家，也有同样的程序和风险适用于临床试验申请。
如果我们遇到任何延迟或阻止监管部门批准我们的候选产品或将其商业化的问题，我们可能没有财力继续开发候选产品，或修改现有候选产品或与其进行新的合作。我们或我们当前或未来的合作伙伴无法完成我们的候选产品的开发或商业化，或在这样做的过程中出现重大延误，可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。
我们在很大程度上依赖于我们两个最先进的计划SPY001和SPY002的成功，我们预期的此类计划的临床试验可能不会成功。
我们未来的成功在很大程度上取决于我们及时获得市场批准，然后成功地将我们的两个最先进的项目SPY001和SPY002商业化的能力。我们分别于2023年7月12日和2023年12月14日行使了关于SPY001和SPY002计划的选择权。我们正在投入我们的大部分努力和财力来研究和开发这些项目。我们预计将于2024年上半年在健康志愿者中启动SPY001和SPY002的第一阶段临床试验，每一项试验都有待IND或国外同等药物的备案和监管部门的批准。我们计划的成功取决于观察我们的候选产品在人类身上的半衰期比目前上市和开发中的其他单抗更长，因为我们相信，假设我们的候选产品成功完成临床开发并获得上市批准，这种更长的半衰期可能会导致我们的候选产品的剂量计划更有利。这在一定程度上是基于这样的假设，即我们在非人类灵长类动物中观察到的较长的半衰期将转化为我们的候选产品在人类身上的延长的半衰期。如果我们在给人类服用候选产品时没有观察到这种延长的半衰期，这将对我们候选产品的临床和商业潜力产生重大和不利的影响。
我们的计划将需要更多的临床开发、对临床、临床前和制造活动的评估、产品开发、在多个司法管辖区的营销批准、大量投资和重大营销努力，然后我们才能从产品销售中获得任何收入。在我们获得FDA和类似的外国监管机构的营销批准之前，我们不被允许营销或推广这些计划或任何其他计划，而且我们可能永远不会获得这样的营销批准。
我们候选产品的成功将取决于多种因素。我们无法完全控制其中许多因素，包括临床开发和监管提交过程的某些方面，对我们知识产权的潜在威胁，以及任何当前或未来合作者的制造、营销、分销和销售努力。因此，我们不能向您保证，即使获得批准，我们也将能够通过销售这些候选产品来产生收入。如果我们没有成功地将SPY001或SPY002计划商业化，或者在这样做的过程中被严重拖延，我们的业务将受到实质性的损害。
如果我们没有在我们宣布和预期的时间框架内实现我们的预期发展目标，我们候选产品的商业化可能会推迟，我们的费用可能会增加，因此我们的股票价格可能会下跌。
我们不时地估计各种科学、临床、法规和其他产品开发目标预期完成的时间，我们有时将其称为里程碑。这些里程碑可能包括科学研究和临床试验的开始或完成，例如我们第一阶段研究预期开始的预期时间，IBD的临床试验，以及提交监管文件。我们可能会不时地公开宣布其中一些里程碑的预期时间。所有这些里程碑现在和将来都是基于无数的假设。与我们的估计相比，这些里程碑的实际时间可能会有很大差异，在某些情况下，原因超出了我们的控制。如果我们没有达到公开宣布的这些里程碑，或者根本没有达到这些里程碑，我们候选产品的商业化可能会被推迟或永远不会实现，因此，我们的股票价格可能会下跌。此外，相对于我们预计的时间表的延误可能会导致总体费用增加，这可能需要我们比预期更早、在实现目标发展里程碑之前筹集更多资金。
我们可能用来输送我们的候选产品的任何药物输送装置都可能有其自身的监管、开发、供应和其他风险。
我们希望通过药物输送装置，如注射器或其他输送系统来输送我们的候选产品。可能存在与将这种产品推向市场所需的开发活动有关的不可预见的技术复杂情况，包括主要容器兼容性和/或剂量体积要求。如果我们选择开发的设备没有获得和/或保持其自身的监管批准或许可，我们的候选产品可能不会获得批准，或者可能会大大推迟获得批准。如果药物产品和装置是在单一申请下寻求批准的，审查过程的复杂性增加可能会推迟批准。此外，一些药物输送设备是由单一来源的独立第三方公司提供的。我们可能依赖这些第三方公司的持续合作和努力，以供应设备，并在某些情况下进行设备批准或其他监管许可所需的研究。即使获得批准，我们也可能依赖那些第三方公司在收到批准或许可后继续保持这种批准或许可。如果第三方公司未能提供设备，未能及时成功完成对设备的研究，或未能获得或保持设备所需的批准或许可，可能会导致开发成本增加、延迟或无法获得监管部门的批准，以及候选产品上市或获得新适应症扩展标签的批准或许可的延迟。
我们发现和开发我们的项目的方法未经验证，我们可能无法成功地建立具有商业价值的项目管道。
我们发现和开发研究计划的方法是，根据《平行角形协议》，我们行使了获得知识产权许可权的选择权，或有权获得知识产权许可权，我们利用经过临床验证的作用机制，并结合先进的抗体工程来优化半衰期和其他旨在克服现有疗法限制的特性。我们的计划旨在改进现有的候选产品和产品，同时保持相同的、完善的行动机制。然而，构成我们使用半衰期延长技术(包括YTE和LS氨基酸替代)开发计划的基础的科学研究正在进行中，可能不会产生可行的计划。我们使用YTE和LS半衰期延长技术的候选产品的临床数据有限，特别是在I&I适应症方面，证明它们对人类的长期治疗是否安全或有效。与目前批准的产品相比，这些技术的长期安全性和有效性以及我们计划延长的半衰期和暴露情况尚不清楚。
我们最终可能会发现，将半衰期延长技术用于我们的特定靶点和适应症以及由此产生的任何方案并不具备治疗效果所需的某些特性。我们目前只有临床前的数据，关于我们的程序增加的半衰期特性，可能在人类身上看不到同样的结果。此外，使用半衰期延长技术的计划可能在参与者身上显示出与实验室研究不同的化学和药理学特性。这项技术和由此产生的任何程序可能不会在人类身上表现出相同的化学和药理特性，并可能以不可预见的、无效的或有害的方式与人类生物系统相互作用。
此外，我们未来可能会寻求发现和开发基于未经证实的新目标和技术的项目。如果我们的发现活动未能确定用于药物发现的新目标或技术，或者这些目标被证明不适合治疗人类疾病，我们可能无法开发可行的额外计划。我们和我们现有的或未来的合作伙伴可能永远不会获得营销和商业化任何候选产品的批准。即使我们或现有或未来的合作者获得监管批准，批准的对象、疾病适应症或患者群体也可能不像我们预期或期望的那样广泛，或者可能需要包括重大使用或分发限制或安全警告的标签。如果我们根据《Paragon协议》行使了获得知识产权许可权或有权获得知识产权许可权的研究计划所产生的产品被证明是无效的、不安全的或在商业上不可行的，则此类计划的价值将微乎其微(如果有的话)，这将对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。
临床前和临床开发涉及一个漫长而昂贵的过程，可能会受到延迟和不确定结果的影响，早期研究和试验的结果可能不能预测未来的临床试验结果。如果我们的临床前研究和临床试验不足以支持监管部门批准我们的任何候选产品，我们可能会在完成或最终无法完成此类候选产品的开发过程中产生额外成本或遇到延迟。
在获得监管部门批准销售任何候选产品之前，我们必须完成临床前研究，然后进行广泛的临床试验，以证明我们的候选产品在人体上的安全性和有效性。我们的临床试验可能不会按计划进行或按时完成，而且在临床前研究或临床试验过程中的任何时候都可能失败。例如，我们依赖NHP的可用性来进行某些临床前研究，这些研究要求我们在提交IND和启动临床开发之前完成。目前，可用于药物开发的NHP在全球范围内短缺。这可能会导致为我们未来的临床前研究获得NHP的成本大幅增加，如果短缺持续下去，还可能导致我们的开发时间表延迟。
此外，一个或多个临床试验的失败可能发生在测试的任何阶段。临床前研究和早期临床试验的结果可能不能预测后来的临床试验的成功。此外，临床前和临床数据往往容易受到不同解释和分析的影响，许多公司认为他们的候选产品在临床前研究和临床试验中表现令人满意，但仍未能获得其候选产品的营销批准。此外，我们预计将依靠参与者就生活质量衡量等衡量标准提供反馈，这些衡量标准是主观的，本质上很难评估。这些措施可能会受到我们无法控制的因素的影响，对于特定的参与者，以及临床试验中不同的参与者和不同的地点，这些指标可能每天都有很大的变化。
我们不能确定FDA会同意我们的临床开发计划。我们计划在健康志愿者身上使用我们计划的SPY001和SPY002计划的第一阶段试验的数据来支持IBD和其他I&I适应症的第二阶段试验。如果FDA要求我们进行更多的试验或招募更多的参与者，我们的开发时间表可能会推迟。我们不能确定提交IND、BLA或类似的申请是否会导致FDA或类似的外国监管机构(如果适用)允许及时开始临床试验。此外，即使这些试验开始，也可能出现可能导致监管当局暂停或终止此类临床试验的问题。可能阻碍临床试验成功或及时启动或完成的事件包括：无法产生足够的临床前、毒理学或其他体内或体外数据来支持临床试验的启动或继续；延迟与监管机构就临床试验的研究设计或实施达成共识；延迟或未能获得开始临床试验的监管授权；延迟与预期的CRO和临床试验地点就可接受的条款达成协议，这些条款可能需要进行广泛的谈判，不同的CRO和临床试验地点可能存在巨大差异；在确定、招聘和培训合适的临床研究人员方面存在延误；在每个临床试验地点获得所需的IRB批准方面的延误；延迟生产、测试、发布、验证或进口/出口足够稳定数量的用于临床试验的候选产品，或无法进行上述任何操作；我们的CRO、其他第三方或我们未能遵守临床试验规程；未能按照FDA或任何其他监管机构的良好临床实践要求(“GCP”)或其他国家/地区适用的法规指南执行；临床试验规程的变更；临床站点偏离试验规程或退出试验；法规要求和指南的变更，要求修改或提交新的临床规程；选择需要长时间观察或分析结果数据的临床终点；将制造过程转移到由合同制造组织运营的设施
(“CMO”)或我们的CMO或我们延迟或未能对该制造流程进行任何必要的更改；以及第三方不愿或无法履行其对我们的合同义务。
如果临床试验被我们、进行临床试验的机构的IRBs、数据安全监测委员会(如果有)暂停或终止，或者FDA或类似的外国监管机构暂停或终止，我们也可能遇到延误。此类机构可能会因多种因素而暂停或终止临床试验，这些因素包括未能按照法规要求或我们的临床试验规程进行临床试验、FDA或类似的外国监管机构对临床试验操作或试验地点的检查导致实施临床暂停、不可预见的安全问题或不良副作用、未能证明从计划中受益、政府法规或行政措施的变化或缺乏足够的资金来继续临床试验。如果我们被要求对我们的候选产品进行超出我们目前预期的额外临床试验或其他测试，如果我们无法成功完成我们候选产品的临床试验，如果这些试验的结果不是阳性或只是中等阳性，或者如果存在安全问题，我们的业务和运营结果可能会受到不利影响，我们可能会产生重大的额外成本。
我们正在研究与我们的候选产品开发相关的补充诊断的潜在用途，尽管我们目前预计我们的任何候选产品的监管批准都不需要此类诊断，它们可能有助于最大限度地提高我们候选产品的临床和商业成功，如果我们未能开发出此类补充诊断或获得监管批准，如果它们将与我们的任何候选产品一起用于商业用途，我们的产品可能不会像它们可能的那样具有竞争力或商业上成功。
补充诊断是一种医疗器械，通常是体外器械，可提供对安全有效使用相应治疗药物或生物制品有价值的信息。补充诊断可用于鉴定最有可能从治疗产品中获益的患者或患者亚组。
补充诊断通常与相关治疗产品的临床项目一起开发。补充诊断的开发路径可能包括与监管机构的额外会议，例如提交前会议和提交试验用器械豁免申请的要求。对于被指定为“重大风险器械”的补充诊断，在将此类诊断与相应候选产品的临床试验结合使用之前，需要获得FDA和IRB的试验用器械豁免批准。
为了成功开发、验证、获得批准和商业化补充诊断，我们或我们的合作者将需要解决一些科学、技术、监管和后勤方面的挑战。我们之前没有医疗器械或诊断测试开发的经验。如果我们选择自行开发并寻求FDA批准补充诊断测试，我们可能需要额外的人员。我们可能依赖第三方为我们的候选治疗产品设计、开发、测试、验证和制造补充诊断测试，这些测试可能会受益于此类测试，申请和接收任何所需的监管批准，以及这些补充诊断的商业供应。
尽管我们目前计划将补充诊断开发计划的重点放在可能有助于识别候选产品的高/更好反应患者的诊断上，但我们认为监管机构在批准候选产品时不会要求此类补充诊断，但可能有助于临床试验招募，批准后的治疗决策，并最大限度地提高我们的候选产品的商业成功。如果我们或我们聘请的第三方无法成功开发候选产品的补充诊断，或在此过程中遇到延迟：
· 我们可能无法最大限度地发挥潜力，确定合适的患者参加我们的临床试验，这可能会对我们候选治疗产品的开发产生不利影响;
· 如果FDA或其他监管机构确定我们的候选治疗产品（如果有的话）的安全有效使用取决于我们开发的补充诊断，那么我们将不得不花费时间和资源来获得此类补充诊断的监管批准，这可能导致我们候选产品的商业发布或成功延迟;以及
· 我们可能无法实现任何获得上市批准的治疗剂的全部商业潜力。
由于任何该等事件，我们的业务、财务状况、经营业绩及前景可能受到重大不利影响。
我们在开发和商业化诊断方面的经验有限，从未申请或获得过任何诊断测试的监管许可或批准。
为了成功开发和商业化治疗候选产品与诊断候选产品，我们将需要解决一些科学，技术，监管和后勤挑战。我们目前预计，我们或合作者可能需要获得FDA的上市许可，以便在美国合法销售此类诊断。作为一家公司，我们在诊断测试的开发方面经验很少，可能无法成功开发适当的诊断方法，以配合我们获得上市批准的任何治疗产品候选产品，并且从未申请或获得任何此类诊断测试的监管许可或批准。鉴于我们在开发诊断测试方面的经验有限，我们可能部分或全部依赖第三方设计、开发和制造此类测试。
在新的医疗设备或现有设备的新的预期用途、声明或重大修改可以在美国上市之前，公司必须首先提交申请并根据联邦食品、药物和化妆品法案(FDCA)第510(K)节提交的上市前通知、从头分类或FDA的PMA批准获得510(K)许可，除非适用豁免。我们希望为我们的补充诊断产品候选产品遵循PMA批准途径，要求申请人部分基于有效的科学证据证明产品的安全性和有效性，包括但不限于技术、临床前和临床数据。510(K)途径需要FDA发现该测试基本上等同于合法销售的预言性设备。如果找不到合法销售的谓词来允许使用510(K)路径，该设备将根据FDCA自动归类为III类，这通常需要PMA批准。然而，对于低风险到中等风险的新型设备，FDA允许通过“从头分类”程序进行上市授权，而不是要求设备接受PMA批准。通过PMA申请获得批准的产品通常需要事先获得FDA的批准，然后才能进行影响安全性或有效性的修改，而对510(K)批准的设备进行某些修改也可能需要FDA在修改后的产品上市前进行审查。如果我们不能成功地开发、获得监管许可并将诊断与我们的候选治疗产品配对，可能会对我们开发候选产品并从其获得收入的能力产生不利影响。
我们的候选产品和未来的候选产品可能需要额外的时间才能获得监管部门的批准，因为它们是组合产品。
我们可能会继续开发需要FDA和类似外国监管机构内部协调的组合产品，以审查其设备和生物成分。尽管FDA和类似的外国监管机构已经建立了审查和批准像我们这样的组合产品的制度，但由于监管时间限制和产品开发和批准过程中的不确定性，我们可能会在我们候选产品的开发和商业化方面遇到延误。值得注意的是，事先批准或批准组合产品的一种成分并不会增加FDA批准将先前批准的产品或批准的活性成分与新的活性成分组合在一起的较晚产品的可能性。
如果我们在未来的临床试验中遇到招募参与者的困难，我们的临床开发活动可能会被推迟或受到其他不利影响。
由于各种原因，我们在未来的临床试验中可能会遇到患者参与者登记的困难。根据临床试验方案及时完成临床试验，除其他外，取决于我们是否有能力招募足够数量的参与者，这些参与者将继续留在试验中，直到试验结束。我们任何计划的未来试验参与者的登记将取决于许多因素，包括参与者是否选择登记临床试验，而不是使用批准的产品，或者我们的竞争对手是否正在为与我们的计划相同的适应症开发计划进行临床试验，以及参与者是否登记参加此类临床试验。此外，我们计划的临床试验所需的参与者数量可能比我们预期的要多，特别是如果监管机构要求完成非劣势或优势试验。即使我们能够为我们的未来招收足够数量的参与者
在临床试验中，我们可能很难维持临床试验的参与者。我们无法招募或保持足够数量的参与者，将导致完成临床试验或收到上市批准的重大延误，并增加开发成本，或者可能需要我们完全放弃一项或多项临床试验。
我们不时宣布或公布的临床试验的初步、“背线”或中期数据可能会随着更多参与者数据的获得而发生变化，并受到审计和验证程序的约束。
我们可能会不时公开披露我们的临床前研究和临床试验的初步或主要数据，这些数据基于对当时可用数据的初步分析，结果和相关发现和结论可能会在对数据进行更全面的审查后发生变化。我们还作出假设、估计、计算和结论，作为我们对这些数据分析的一部分，而没有机会全面和仔细地评估完整的数据。因此，我们报告的初步或主要结果可能与相同研究的未来结果不同，或者一旦收到额外数据并进行充分评估或随后进行审计和核实程序，不同的结论或考虑因素可能会使这些结果合格。
在最终数据可用之前，应谨慎查看任何初步数据或背线数据。我们还可能不时地披露我们的临床前研究和临床试验的中期数据。中期数据面临这样的风险，即随着参与者登记的继续和更多参与者数据的获得，或者随着我们临床试验的参与者继续进行其他治疗，一个或多个临床结果可能会发生实质性变化。此外，包括监管机构在内的其他人可能不接受或同意我们的假设、估计、计算、结论或分析，或者可能以不同的方式解释或权衡数据的重要性，这可能会影响特定候选产品的价值、特定候选产品的批准或商业化，以及我们整个公司。此外，我们选择公开披露的有关特定临床前研究或临床试验的信息通常是基于广泛的信息，您或其他人可能不同意我们确定的重要信息或其他适当信息包括在我们的披露中。如果我们报告的初步、主要或中期数据与实际结果不同，或者如果包括监管机构在内的其他人不同意得出的结论，我们获得批准并将我们的候选产品商业化的能力可能会受到损害，这可能会损害我们的业务、经营业绩、前景或财务状况。
我们未来的临床试验或我们未来合作伙伴的临床试验可能会揭示我们的临床前研究中未见的重大不良事件或不良副作用，并可能导致安全状况，可能会停止临床开发、抑制监管批准或限制我们的任何候选产品的商业潜力或市场接受度。
我们的临床试验结果可能显示副作用、不良事件或意想不到的特征的严重程度和流行率高且不可接受。虽然我们对NHP的临床前研究到目前为止还没有显示出任何这样的特征，但我们还没有开始在人类身上进行任何临床试验。如果在我们未来的任何临床试验中观察到重大不良事件或其他副作用，我们可能难以招募此类试验的参与者，参与者可能会退出我们的试验，或者我们可能被要求完全放弃试验或我们的一个或多个计划的开发工作。我们、FDA或其他适用的监管机构或IRB可以出于各种原因随时暂停任何计划的任何临床试验，包括认为此类试验中的受试者或患者面临不可接受的健康风险或不良副作用。生物技术行业开发的一些潜在产品在早期研究和试验中最初显示出治疗前景，但后来发现这些产品会产生副作用，阻碍其进一步开发。其他潜在的产品在临床前研究中显示出副作用，这些副作用在人体临床试验中不会出现。即使副作用不会阻止候选产品获得或保持上市批准，但由于与其他疗法相比，批准产品的耐受性，不良副作用可能会阻碍市场接受该产品。此外，延长的半衰期可能会延长不良副作用的持续时间，这也可能抑制市场的接受。治疗出现的不良事件也可能影响参与者的招募或登记受试者完成临床试验的能力，或者可能导致潜在的产品责任索赔。与我们的候选产品相关的潜在副作用可能不会被治疗的医务人员适当地识别或处理，因为我们的候选产品导致的毒性可能不会在普通患者和医务人员中遇到。任何这些情况都可能对我们的业务、财务状况、经营结果和前景造成重大损害。
此外，即使我们通过临床试验成功地推进了我们的候选产品或任何未来的候选产品，此类试验将只包括有限数量的参与者和有限的持续时间
接触我们的候选产品。因此，我们不能保证，当更多的参与者在批准后接触到我们的候选产品时，我们的候选产品的不利影响不会被发现。此外，任何临床试验都可能不足以确定在多年期间使用我们的候选产品的效果和安全性后果。
如果发生上述任何事件，或者如果我们根据《Paragon协议》行使了获得知识产权许可权或有权获得知识产权许可权的一个或多个研究项目被证明是不安全的，我们的整个流水线可能会受到影响，这将对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。
我们可能会花费有限的资源来追求某个特定的计划，而无法利用那些可能更有利可图或成功可能性更大的计划。
由于我们的财务和管理资源有限，我们将研发重点放在某些选定的项目上。例如，我们最初专注于我们最先进的项目SPY001和SPY002。因此，我们可能会放弃或推迟追求其他项目的机会，这些项目后来被证明具有更大的商业潜力。我们的资源分配决策可能会导致我们无法利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。我们在当前和未来针对特定适应症的研究和开发计划上的支出可能不会产生任何商业上可行的候选产品。如果我们没有准确评估特定候选产品的商业潜力或目标市场，我们可能会通过合作、许可或其他版税安排放弃对该候选产品有价值的权利，而在这种情况下，保留该候选产品的独家开发权和商业化权利对我们更有利。
我们当前计划或任何未来计划产生的任何经批准的产品可能无法在临床医生、患者、医疗保健第三方付款人和医疗社区中为商业成功所必需的其他人中获得足够的市场接受度，并且我们可能不会从此类产品的销售或许可中产生任何未来收入。
即使我们当前或未来的计划所产生的候选产品获得了监管部门的批准，它们也可能不会获得医生、患者、医疗保健付款人或医疗界的市场接受。由于产品是否能以具有竞争力的成本销售，以及它是否会被市场接受等因素，我们可能无法从产品的销售中产生或维持收入。有几种已批准的产品和候选产品处于开发的后期阶段，用于治疗IBD。然而，我们的计划结合了先进的抗体工程，以优化抗体的半衰期和配方；到目前为止，FDA还没有批准这种抗体用于治疗IBD。对新疗法的接受有重大影响的市场参与者，如临床医生和第三方付款人，可能不会采用将半衰期延长纳入我们的目标适应症的生物疗法，并且我们可能无法说服医学界和第三方付款人接受和使用我们或我们现有或未来的合作伙伴开发的任何计划，或为其提供优惠的报销。延长的半衰期可能会使患者更难改变治疗方法，而且有一种看法认为，延长半衰期可能会加剧副作用，每一种副作用都可能对我们获得市场接受的能力产生不利影响。市场对我们候选产品的接受程度将取决于许多因素，包括我们无法控制的因素。
医疗产品的销售还取决于临床医生开出治疗处方的意愿。我们无法预测临床医生、临床医生组织、医院、其他医疗保健提供者、政府机构或私人保险公司是否会确定我们的产品与竞争对手的治疗相比是安全、有效、成本效益高或负担更轻的。如果任何当前或未来的候选产品获得批准，但没有达到此类各方足够的接受度，我们可能无法从该候选产品中产生或获得足够的收入，也可能无法实现或保持盈利。
我们的某些计划可能会与我们的其他计划竞争，这可能会对我们的业务产生负面影响，并减少我们未来的收入。
我们正在为同样的适应症开发候选产品：IBD，并可能在未来开发我们的其他I&I适应症的计划。每个这样的计划都针对不同的行动机制。然而，如果针对单个适应症开发多个计划，如果这些计划相互竞争，可能会对我们的业务产生负面影响。例如，如果多个程序同时进行临床试验，则它们
可以竞争参与者的入学人数。此外，如果多个候选产品被批准用于同一适应症，它们可能会争夺市场份额，这可能会限制我们未来的收入。
我们计划在美国以外的地点进行项目的临床试验，FDA可能不接受在这些地点进行的试验数据。
我们可能会选择在美国以外进行一项或多项未来的临床试验。虽然FDA可以接受在美国境外进行的临床试验的数据，但接受这些数据取决于FDA施加的条件。例如，临床试验必须由符合道德原则的合格研究人员精心设计、进行和执行。试验人群还必须充分代表美国人口，数据必须以FDA认为具有临床意义的方式适用于美国人口和美国医疗实践。此外，虽然这些临床试验受制于适用的当地法律，但FDA是否接受这些数据将取决于其确定试验是否也符合所有适用的美国法律和法规。如果FDA不接受我们在美国境外进行的任何试验的数据，很可能会导致需要额外的试验，这将是昂贵和耗时的，并将推迟或永久停止我们对适用候选产品的开发。即使FDA接受了这样的数据，它也可能要求我们修改我们计划的临床试验，以获得在美国启动此类试验或在启动后继续此类试验的许可。
此外，进行国际临床试验带来了额外的风险，可能会推迟我们的临床试验的完成。这些风险包括外国注册参与者由于医疗服务或文化习俗的差异而未能遵守临床方案，这些差异可能限制或限制我们进行临床试验的能力，根据多套外国法规进行临床试验的行政负担，外汇波动，一些国家对知识产权保护的减弱，以及与外国相关的政治和经济风险。
与政府监管相关的风险
FDA和其他类似外国监管机构的监管审批过程冗长、耗时，而且本质上是不可预测的。如果我们无法为我们的候选产品获得所需的监管批准，或者如果延迟获得所需的监管批准，我们将无法将我们的候选产品商业化，或者将推迟将我们的候选产品商业化，我们的创收能力将受到严重损害。
无论是在美国还是在国外，获得监管批准的过程都是不可预测的，成本高昂，如果获得批准，通常需要在临床试验开始后多年，而且可能会因各种因素而有很大差异，包括所涉及的候选产品的类型、复杂性和新颖性。在没有获得FDA监管批准的情况下，我们不能在美国将候选产品商业化。同样，在没有获得类似外国监管机构的监管批准的情况下，我们不能将候选产品在美国以外的地方商业化。在我们的候选产品(包括我们最先进的候选产品SPY001和SPY002)的商业化销售获得监管批准之前，我们必须通过漫长、复杂和昂贵的临床前研究和临床试验证明，我们的候选产品对于每个靶向适应症都是安全有效的。要获得监管批准，还需要向相关监管机构提交有关药品制造过程的信息，并由其检查生产设施。此外，我们的候选产品可能没有效果，可能只有中等效果，或者可能被证明具有不良或意想不到的副作用、毒性或其他可能阻止我们获得上市批准的特征。FDA和类似的外国监管机构在审批过程中拥有相当大的自由裁量权，可以拒绝接受任何申请，也可以决定我们的数据不足以获得批准，需要额外的临床前、临床或其他数据。我们的候选产品可能因多种原因而延迟获得或未能获得监管批准，包括：FDA或类似的外国监管机构可能不同意我们临床试验的设计或实施；我们可能无法向FDA或类似的外国监管机构证明候选产品对于其建议的适应症是安全有效的；临床试验的结果可能不符合FDA或类似的外国监管机构要求批准的统计显著性水平；我们的临床试验参与者或使用与我们的候选产品类似的药物的个人可能会经历严重和意想不到的药物相关副作用；我们可能无法证明候选产品的临床和其他益处大于其安全风险；FDA或类似的外国监管机构可能不同意我们对临床前研究或临床试验数据的解释；从我们候选产品的临床试验中收集的数据可能不被接受或不足以支持提交BLA或其他提交或获得美国或其他地方的监管批准，并且我们可能被要求
这些问题包括：可能需要进行额外的临床试验；FDA或相关的外国监管机构可能会对我们候选产品的配方、标签和/或规格产生不同意见；FDA或类似的外国监管机构可能无法批准与我们签订临床和商业用品合同的第三方制造商的制造工艺或设施；FDA或类似外国监管机构的批准政策或法规可能会发生重大变化，导致我们的临床数据不足以获得批准。
在大量正在开发的药物中，只有一小部分成功地完成了FDA或外国监管机构的批准程序，并已商业化。漫长的审批过程以及未来临床试验结果的不可预测性可能会导致我们无法获得监管部门的批准来销售我们的候选产品，这将严重损害我们的业务、运营结果和前景。
如果我们获得批准，监管机构可能会批准比我们要求的更少或更有限的适应症，包括未能批准最具商业前景的适应症，可能会根据昂贵的上市后临床试验的表现批准我们的任何候选产品，或者可能批准标签不包括该候选产品成功商业化所必需或需要的标签声明。如果我们不能为我们的候选产品获得所需的监管批准，或者如果延迟获得所需的监管批准，我们将无法将我们的候选产品商业化，或者将推迟商业化，我们的候选产品和我们创造收入的能力将受到严重损害。
我们可能无法满足对我们计划的化学、制造和控制的要求。
为了获得FDA和类似的外国监管机构对我们产品的批准，我们必须证明我们和我们的合同制造合作伙伴能够安全地、按照监管要求对我们的药品进行表征、控制和生产。这包括生产活性成分、开发可接受的配方、生产药物产品、进行测试以充分确定配方产品的特性、记录可重复的制造工艺，以及证明我们的药物产品满足稳定性要求。满足这些化学、制造和控制要求是一项复杂的任务，需要专业知识。如果我们不能满足化学、制造和控制要求，我们的产品可能就不会成功获得批准。
我们打算作为生物制品寻求批准的候选产品可能会比预期的更早面临竞争.
经《医疗保健和教育协调法》(下称《ACA》)修订的《患者保护和负担得起法案》包括一个副标题《2009年生物制品价格竞争和创新法》(下称《BPCIA法》)，该法案为与FDA许可的参考生物制品生物相似或可互换的生物制品创建了一条简短的审批途径。根据BPCIA，高度相似或“生物相似”产品的申请在参考产品首次获得FDA批准之日起四年后才能提交给FDA。此外，FDA对生物相似产品的批准可能要在参考产品首次获得批准之日起12年后才能生效。在这12年的独占期内，如果FDA批准竞争产品的完整BLA，包含赞助商自己的临床前数据和来自充分和良好控制的临床试验的数据，以证明其产品的安全性、纯度和有效性，另一家公司仍可能销售该参考产品的竞争版本。
我们认为，根据BLA被批准为生物制品的任何我们的候选产品都应该有资格获得12年的专营期。然而，由于国会的行动或其他原因，这一排他性可能会缩短，或者FDA不会将我们的产品候选产品视为竞争产品的参考产品，这可能会比预期更早地创造竞争机会。BPCIA的其他方面，其中一些可能会影响BPCIA的排他性条款，也是最近诉讼的主题。此外，一旦获得批准，生物相似物将在多大程度上以类似于非生物制品的传统仿制药替代的方式取代任何参考产品，这将取决于一些仍在发展中的市场和监管因素。
即使我们的候选产品获得了监管机构的批准，我们也将受到广泛的持续监管义务和持续的监管审查的约束，这可能会导致
如果我们没有遵守监管要求或我们的候选产品遇到意想不到的问题，我们可能会受到惩罚。
我们可能获得的任何候选产品的监管批准都将要求向监管机构和监督机构提交报告，以监控候选产品的安全性和有效性，可能包含与特定年龄段的使用限制、警告、预防措施或禁忌症相关的重大限制，并可能包括繁重的批准后研究或风险管理要求。例如，FDA可能需要风险评估和缓解策略(“REMS”)来批准我们的候选产品，这可能需要药物指南、医生培训和沟通计划或确保安全使用的其他要素，如受限分配方法、患者登记和其他风险最小化工具。此外，如果FDA或类似的外国监管机构批准我们的候选产品，我们的候选产品及其开发和商业化相关活动，包括其设计、测试、制造、安全性、有效性、记录保存、标签、储存、批准、广告、促销、销售、分销、进出口将受到FDA和美国其他监管机构以及类似外国监管机构的全面监管。这些要求包括提交安全性和其他上市后信息和报告、注册，以及我们在批准后进行的任何临床试验中持续遵守现有的cGMP和GCP。此外，药品制造商及其设施要接受FDA和其他监管机构的持续审查和定期突击检查，以确保符合cGMP。
如果我们或监管机构发现某一产品存在以前未知的问题，例如未预料到的严重程度或频率的不良事件，或该产品的制造设施存在问题，监管机构可对该产品、该制造设施或我们施加限制，包括要求召回或从市场上撤回该产品或暂停生产。对我们进行临床试验能力的限制，包括正在进行或计划中的试验的全部或部分临床暂停、对制造过程的限制、警告或无标题信件、民事和刑事处罚、禁令、产品扣押、拘留或进口禁令、自愿或强制性宣传要求以及对运营施加限制，包括代价高昂的新制造要求。发生上述任何事件或处罚可能会抑制我们将候选产品商业化并创造收入的能力，可能需要我们花费大量时间和资源来应对，并可能产生负面宣传。
我们可能会面临医疗保健立法改革措施的困难.
现有的监管政策可能会发生变化，可能会颁布额外的政府法规，以阻止、限制或推迟对我们候选产品的监管批准。我们无法预测美国或国外未来的立法或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果我们无法保持监管合规性，我们可能会失去我们可能获得的任何营销批准，我们可能无法实现或维持盈利。有关医疗改革措施的更详细描述，请参阅标题为“企业-政府监管-医疗改革”的部分，这些措施可能会阻止我们能够创造收入、实现盈利或将我们的候选产品商业化。
我们的业务运营以及与调查人员、医疗专业人员、顾问、第三方付款人、患者组织和客户的当前和未来安排将受到适用的医疗监管法律的约束，这可能会使我们受到处罚。
我们的业务运营以及与调查人员、医疗保健专业人员、顾问、第三方付款人、患者组织和客户的当前和未来安排可能会使我们面临广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗保健法律和法规。这些法律可能会限制我们开展业务的业务或财务安排和关系，包括我们如何研究、营销、销售和分销我们的候选产品(如果获得批准)。有关可能影响我们运营能力的法律的更详细描述，请参阅标题为“企业-政府监管-其他医疗保健法律和合规要求”的部分。
确保我们的内部运营和未来与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规，将涉及大量成本。如果我们的运营被发现违反了任何这些法律或任何其他可能适用于我们的政府法律和法规，我们可能会受到重大处罚，包括民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、排除
政府资助的医疗保健计划、诚信监督和报告义务，以解决有关违规、交还、个人监禁、合同损害、声誉损害、利润减少以及我们业务的削减或重组的指控。此外，防御任何此类行动都可能是昂贵和耗时的，并可能需要大量的人力资源。因此，即使我们成功地抵御了任何可能对我们提起的此类诉讼，我们的业务也可能受到损害。
即使我们能够将任何候选产品商业化，由于不利的定价法规和/或第三方保险和报销政策，我们也可能无法以具有竞争力的价格提供此类候选产品，这将严重损害我们的业务。
我们打算寻求批准在美国和选定的外国司法管辖区销售我们的候选产品。如果我们的候选产品在一个或多个外国司法管辖区获得批准，我们将受到这些司法管辖区的规章制度的约束。我们能否成功地将我们可能开发的任何候选产品商业化，在一定程度上将取决于政府卫生行政部门、私人健康保险公司和其他组织对这些候选产品和相关治疗的补偿程度。政府当局和其他第三方付款人，如私人健康保险公司和健康维护组织，决定他们将支付哪些药物并建立报销水平。政府当局和其他第三方付款人试图通过限制特定药物的覆盖范围和报销金额来控制成本。这些实体可能会为竞争对手的产品制定优惠准入政策，包括品牌或仿制/生物相似产品，以试图降低其成本，这可能会减少我们的商业机会。此外，如果我们的任何候选产品获得批准，而我们被发现不正当地推广这些候选产品的标签外用途，我们可能会承担重大责任，这将对我们的业务和财务状况产生重大不利影响。有关可能影响我们的候选产品商业化能力的政府法规和第三方付款人做法的更详细描述，请参阅标题为“企业-政府法规-承保范围和补偿”和“美国以外的企业-其他政府法规-欧盟的法规”的章节。
我们受到美国和某些外国进出口管制、制裁、禁运、反腐败法和反洗钱法律法规的约束。我们可能会因违规行为面临刑事责任和其他严重后果，这可能会损害我们的业务。
我们受出口管制和进口法律法规的约束，包括美国出口管理条例、美国海关条例、由美国财政部外国资产管制办公室实施的各种经济和贸易制裁条例、1977年修订的美国反海外腐败法、美国联邦法典第18篇第201节中包含的美国国内贿赂法规、美国旅行法、美国爱国者法以及我们开展活动所在国家的其他州和国家的反贿赂和反洗钱法律。反腐败法被广泛解释，禁止公司及其员工、代理人、承包商和其他合作者授权、承诺、提供或直接或间接向公共或私营部门的接受者支付不当款项或任何其他有价值的东西。我们可能会聘请第三方在美国境外销售我们的产品、进行临床试验和/或获得必要的许可、许可证、专利注册和其他监管批准。我们与政府机构或政府附属医院、大学和其他组织的官员和员工有直接或间接的互动。我们可能要为员工、代理、承包商和其他合作者的腐败或其他非法活动负责，即使我们没有明确授权或实际了解这些活动。任何违反上述法律和法规的行为都可能导致重大的民事和刑事罚款和处罚、监禁、丧失进出口特权、取消资格、重新评估税收、违反合同和欺诈诉讼、名誉损害以及其他后果。
美国以外的政府倾向于实施严格的价格控制，这可能会对我们的收入产生不利影响，如果有的话。
在一些国家，特别是欧盟成员国，处方药的定价受到政府的控制。在这些国家，在收到一种治疗药物的上市批准后，与政府当局进行定价谈判可能需要相当长的时间。此外，作为费用控制措施的一部分，各国政府和其他利益攸关方可能会在价格和补偿水平上施加相当大的压力。政治、经济和监管方面的事态发展可能会使定价谈判进一步复杂化，在获得补偿后，定价谈判可能会继续进行。参考定价
被欧盟各成员国使用，平行分配，或在低价和高价成员国之间进行套利，可以进一步降低价格。为了在某些国家/地区获得覆盖范围和报销或定价批准，我们或当前或未来的合作者可能需要进行临床试验或其他研究，将我们候选产品的成本效益与其他可用的疗法进行比较，以便获得或维持报销或定价批准。第三方付款人或主管当局公布折扣可能会对公布国和其他国家的价格或补偿水平造成进一步的压力。如果任何获准营销的候选产品无法获得或在范围或金额上受到限制，或者如果定价设定在不令人满意的水平，我们的业务、财务状况、运营结果或前景可能会受到实质性的不利影响。随着英国决定复制或取代哪些欧盟法律，英国退欧可能导致法律上的不确定性，并可能导致各国法律法规的差异，包括那些与处方药定价相关的法律。如果英国大幅改变影响处方药定价的法规，我们可能面临巨大的新成本。
针对我们的候选产品的突破性治疗、快速通道或其他快速指定可能不会导致更快的开发或监管审查或审批过程，也不会增加这些候选产品获得上市批准的可能性。
我们可能会为合适的候选产品寻求突破性的疗法、快速通道或其他称号。这样的指定是FDA或其他类似监管机构的自由裁量权。与根据FDA传统程序考虑批准的产品相比，收到候选产品的指定可能不会导致更快的开发过程、审查或批准，也不能确保FDA最终批准。此外，即使我们的一个或多个候选产品符合FDA的指定计划之一，FDA也可能稍后决定这些产品不再符合资格条件，或决定FDA审查或批准的时间段不会缩短。有关寻求快速指定(如快速通道或突破性治疗指定)的过程的更详细说明，请参阅题为“企业-政府监管-加速开发和审查计划”的部分。
与我们的知识产权有关的风险
我们获得和保护我们的专利和其他专有权利的能力是不确定的，这使我们面临可能失去竞争优势的风险。
我们依靠专利、商标、商业秘密保护、保密协议和《Paragon协议》来保护与我们的计划和技术相关的知识产权，并防止第三方与我们进行不公平的竞争。我们的成功在很大程度上取决于我们为我们的平台技术、程序及其用途获得和维护专利保护的能力，以及我们在不侵犯或侵犯他人专有权的情况下运营的能力。我们拥有并拥有未决专利申请的许可权，预计将继续在美国和海外提交与我们的新发现和技术相关的专利申请，这些发现和技术对我们的业务非常重要。然而，我们可能无法在世界各地保护我们的知识产权，某些国家的法律制度可能不利于专利、商业秘密和其他知识产权的执行或保护。在全球范围内申请、起诉和保护程序的专利将是昂贵的，而且我们在一些外国司法管辖区的知识产权可能没有美国那么广泛；也可能发生相反的情况。因此，我们可能不是在所有国家或所有主要市场都拥有专利，即使我们申请了专利，也可能无法在所有司法管辖区获得专利。我们的竞争对手可能在我们没有专利保护的国家运营，并且可以自由使用我们在这些国家的技术和发现，只要这些技术和发现在我们拥有专利保护或未决专利申请的国家公开或披露即可。
我们的未决和未来专利申请可能不会导致专利被授予。任何已颁发的专利可能无法为我们的程序或其预期用途提供足够的保护，以对抗竞争对手，也无法保证已颁发的专利不会被第三方侵犯、设计、无效或有效阻止他人将竞争性技术、产品或程序商业化。即使这些专利被授予，它们也可能难以执行。此外，如果在美国或国外的法院或行政机构（包括美国专利商标局（“USPTO”））提出质疑，我们可能许可或拥有的涵盖我们计划的任何已发布专利可能会缩小范围或被发现无效或不可执行。此外，如果我们的临床试验或获得监管机构批准的延迟，我们可以在专利保护下销售候选产品的时间将缩短。因此，我们可能拥有和许可的专利可能无法为我们提供任何有意义的竞争优势。
除了为我们的一些技术和程序申请专利外，我们还可能依靠商业秘密，包括未获专利的诀窍、技术和其他专有信息来维持我们的竞争地位。我们的员工、与我们共享我们设施的第三方员工或我们聘请进行研究、临床试验或制造活动的第三方顾问和供应商的任何有意或无意的披露，或第三方对我们的商业秘密或专有信息的挪用(例如通过网络安全漏洞)，都可能使竞争对手复制或超过我们的技术成就，从而侵蚀我们在市场上的竞争地位。为了保护我们的专有技术和工艺，我们在一定程度上依赖于与我们的合作者、员工、顾问、外部科学合作者、赞助研究人员和其他顾问签订的保密协议。这些协议可能无法有效防止机密信息的泄露，也可能无法在未经授权披露机密信息的情况下提供适当的补救措施。我们可能需要与未来的商业伙伴、合作者、承包商和其他位于商业秘密被盗风险较高的国家的其他人分享我们的专有信息，包括商业秘密，包括通过私人当事人或国家行为者以及与国家行为者有关联或由国家行为者控制的人的直接入侵。此外，在我们努力保护自己的商业秘密和其他机密信息不被泄露的同时，其他人可能会独立发现商业秘密和专有信息，在这种情况下，我们可能无法向此人主张任何商业秘密权。执行和确定我们专有权的范围可能需要昂贵和耗时的诉讼，如果不能获得或维持商业秘密保护，可能会对我们的竞争业务地位产生不利影响。
最后，如果我们的商标和商号没有注册或没有得到充分的保护，那么我们可能无法在我们感兴趣的市场上建立知名度，我们的业务可能会受到不利影响。
我们可能无法成功地通过收购和许可证内获得或维护我们计划的必要权利。
由于我们的开发计划目前确实需要使用第三方持有的专有权，未来也可能需要使用这些专有权，因此我们业务的增长可能在一定程度上取决于我们获取、授权或使用这些第三方专有权的能力。我们可能无法从第三方获得我们认为对我们的程序必需的任何成分、使用方法、过程或其他第三方知识产权，或无法对其进行许可。第三方知识产权的许可和收购是一个竞争领域，一些更成熟的公司可能会采取我们认为有吸引力或必要的第三方知识产权许可或收购战略。这些老牌公司由于其规模、资本资源以及更强的临床开发和商业化能力，可能比我们具有竞争优势。此外，将我们视为竞争对手的公司可能不愿将权利转让或许可给我们。我们也可能无法以使我们的投资获得适当回报的条款许可或获取第三方知识产权，或者根本无法。如果我们不能成功地获得所需的第三方知识产权或保持我们确实获得的现有知识产权，我们可能不得不放弃相关计划的开发，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。
虽然我们通常寻求获得控制与我们的计划相关的专利的起诉、维护和执行的权利，但有时与我们的计划相关的专利和专利申请的提交和起诉活动可能由我们当前和未来的许可人或合作伙伴控制。如果我们当前和未来的任何许可人或合作伙伴未能以符合我们业务最佳利益的方式起诉、维护和执行此类专利和专利申请，包括支付适用于我们候选产品的所有费用，我们可能会失去我们对这些权利的知识产权或我们对这些权利的独家经营权，我们开发和商业化这些候选产品的能力可能会受到不利影响，我们可能无法阻止竞争对手制造、使用和销售竞争产品。此外，即使我们有权控制对我们授权给第三方的专利和来自第三方的专利申请的专利起诉，我们仍可能受到我们的被许可人、我们当前和未来的许可人及其律师在我们控制专利起诉之日之前的行动或不作为的不利影响或损害。
我们当前和未来的许可方可能依赖第三方顾问或协作者或来自第三方的资金，因此我们当前和未来的许可方不是我们正在许可的专利的唯一和独家所有者。如果其他第三方拥有我们当前和未来授权内专利的所有权，他们可能能够将这些专利授权给我们的竞争对手，我们的竞争对手可以销售竞争对手的产品和技术。这可能会对我们的竞争地位、业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。
我们可能无法以合理的成本或合理的条款获得许可证(如果有的话)。即使我们能够获得许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手能够访问
同样的技术被授权给我们。在这种情况下，我们可能需要花费大量时间和资源来重新设计我们的技术、程序或制造它们的方法，或者开发或许可替代技术，所有这些在技术或商业基础上都可能是不可行的。如果我们无法做到这一点，我们可能无法开发或商业化受影响的候选产品，这可能会严重损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。我们不能保证不存在第三方专利，这些专利可能会对我们当前的技术、制造方法、程序或未来的方法或产品强制执行，从而导致禁止我们的制造或未来销售，或者对于我们未来的销售，我们一方有义务向第三方支付版税和/或其他形式的赔偿，这可能是重大的。
我们与我们当前和未来的许可人之间可能会在受许可协议约束的知识产权方面产生争议，包括：根据许可协议授予的权利的范围和其他与解释相关的问题；我们的技术和工艺是否以及在多大程度上侵犯了不受许可协议约束的许可人的知识产权；我们将专利和其他权利再许可给第三方的权利；我们转让或转让许可的权利；我们当前和未来的许可人以及我们和我们的合作伙伴共同创造或使用知识产权所产生的发明和专有技术的发明和所有权；以及专利技术的发明优先。
我们可能会受到专利侵权索赔，或者可能需要提出索赔来保护我们的知识产权，这可能会导致巨额成本和责任，并阻止我们将潜在产品商业化。
由于生物技术行业的知识产权格局正在迅速演变和跨学科，因此很难对我们的运营自由进行最终评估，并保证我们可以在不侵犯或违反第三方权利的情况下运营。如果我们的某些候选产品最终获得监管部门的批准，由第三方持有的专利权(如果被发现是有效和可强制执行的)可能会导致我们的一个或多个候选产品侵权。如果第三方成功地向我们提出索赔，我们可能会被要求支付巨额损害赔偿金，被迫放弃任何受影响的候选产品和/或向专利持有者寻求许可。此外，任何针对我们的知识产权索赔(例如专利侵权或商业秘密窃取)，无论成功与否，都可能导致我们产生巨额法律费用，并将我们管理层和关键人员的注意力从其他业务上转移出去。我们不能确定我们拥有或授权的专利不会在诉讼过程中受到其他人的挑战。我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承受复杂知识产权诉讼的费用，因为他们拥有更多的资源。此外，任何诉讼的发起和继续产生的任何不确定性都可能对我们筹集资金的能力和我们普通股的市场价格产生实质性的不利影响。
竞争对手可能会侵犯或以其他方式侵犯我们的专利、商标、版权或其他知识产权。为了反击侵权或其他违规行为，我们可能会被要求提出索赔，这可能是昂贵和耗时的。任何此类索赔都可能促使这些当事人对我们提出反诉，包括指控我们侵犯了他们的专利或其他知识产权。此外，在专利侵权诉讼中，法院或行政机构可以裁定我们主张的一项或多项专利全部或部分无效或不可执行，狭隘地解释该专利权利要求，或以我们的专利不涵盖该技术为由拒绝阻止另一方使用所涉技术。同样，如果我们主张商标侵权索赔，法院或行政机构可能会裁定我们主张的商标无效或不可强制执行，或者我们主张商标侵权的一方拥有对有关商标的优先权利。在这种情况下，我们最终可能被迫停止使用此类商标。在任何知识产权诉讼中，即使我们胜诉，我们获得的任何金钱损害赔偿或其他补救措施也可能没有商业价值。
此外，我们可能需要通过在USPTO攻击专利有效性的程序来保护我们的专利。任何此类提交或程序中的不利决定可能会缩小我们专利权的范围或可撤销性或使其无效，这可能会对我们的竞争地位产生不利影响。由于美国专利商标局诉讼中的证据标准低于美国联邦法院使专利权主张无效所需的证据标准，第三方可能在美国专利商标局诉讼中提供足以使美国专利商标局认定专利权主张无效的证据，即使在地区法院诉讼中首次提出相同的证据不足以使专利权主张无效。
此外，如果我们的程序被发现侵犯了第三方的知识产权，这些第三方可能会对我们未来的被许可方和与我们有业务关系的其他方提出侵权索赔，我们可能被要求赔偿这些方因这些索赔而遭受的任何损害，这可能要求我们代表被许可方和其他方发起旷日持久且代价高昂的诉讼，而不管索赔的是非曲直。如果这些声明中的任何一个成功了，我们可能会
被迫代表这些当事人支付损害赔偿金，或者可能被要求为他们使用的产品获得许可证。
此外，由于知识产权诉讼或与我们的知识产权相关的其他法律程序需要大量的披露，我们的一些机密信息有可能在此类诉讼或其他程序中因披露而被泄露。
我们可能会受到这样的指控：我们错误地从竞争对手那里雇佣了一名员工，或者我们的员工、顾问或独立承包商错误地使用或泄露了第三方的机密信息.
就像生物技术行业中常见的那样，除了我们的员工外，我们还聘请顾问来帮助我们开发我们的项目。这些顾问中的许多人以及我们的许多员工以前曾受雇于或可能曾向包括我们的竞争对手或潜在竞争对手在内的其他生物技术或制药公司提供或目前正在向这些公司提供咨询服务。我们未来可能会受到指控，即我们或我们的员工无意中或以其他方式使用或泄露了前雇主或竞争对手的所谓商业秘密或其他机密信息。尽管我们努力确保我们的员工和顾问在为我们工作时不使用他人的知识产权、专有信息、专有技术或商业秘密，但我们可能会受到以下指控：我们导致员工违反了竞业禁止或竞业禁止协议的条款，或者我们或这些个人无意或以其他方式使用或披露了前雇主或竞争对手的所谓商业秘密或其他专有信息。
虽然我们可能会通过诉讼为自己辩护，但即使我们胜诉，诉讼也可能导致巨额成本，并可能分散管理层的注意力。如果我们对这些索赔的抗辩失败，除了要求我们支付金钱损害赔偿外，法院还可以禁止我们使用对我们的计划至关重要的技术或功能，前提是这些技术或功能被发现包含或源自前雇主的商业秘密或其他专有信息。此外，任何此类诉讼或其威胁都可能对我们的声誉、我们形成战略联盟或将我们的权利转授给合作者、与科学顾问接触或雇用员工或顾问的能力产生不利影响，每一项都将对我们的业务、运营结果和财务状况产生不利影响。即使我们成功地对这类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层的注意力。
美国和其他司法管辖区专利法的变化可能会降低专利的整体价值，从而削弱我们保护产品的能力。
美国专利法或专利法解释的变化，包括专利改革立法，如《Leahy-Smith America Invents Act》(《Leahy-Smith Act》)，可能会增加围绕我们拥有和授权的专利申请的起诉以及维护、执行或保护我们拥有和授权的已授权专利的不确定性和成本。《莱希-史密斯法案》对美国专利法进行了多项重大修改。这些变化包括影响专利申请起诉方式的条款，重新定义现有技术，为竞争对手提供更有效和更具成本效益的途径来质疑专利的有效性，以及允许第三方在专利起诉期间向美国专利商标局提交先前技术，以及在美国专利商标局管理的授予后程序中攻击专利有效性的额外程序，包括授予后审查、当事各方之间的审查和派生程序。假设可专利性的其他要求得到满足，在2013年3月之前，在美国，首先发明所要求保护的发明的人有权获得专利，而在美国以外，第一个提交专利申请的人有权获得专利。2013年3月之后，根据《莱希-史密斯法案》(Leahy-Smith Act)，美国过渡到先提交申请的制度，在这种制度下，假设对可专利性的其他法定要求得到满足，第一个提交专利申请的发明人将有权获得一项发明的专利，无论第三方是否是第一个发明该发明的人。因此，Leahy-Smith法案及其实施可能会增加围绕我们专利申请的起诉以及我们已颁发专利的执行或保护的不确定性和成本，所有这些都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。
此外，公司在生物制品和药品的开发和商业化方面的专利地位尤其不确定。美国最高法院和美国联邦巡回上诉法院的裁决缩小了在某些情况下可用的专利保护范围，并在某些情况下削弱了专利所有者的权利，包括在抗体技术方面。例如，美国最高法院在安进公司诉赛诺菲(安进)最近认为安进的专利主张属于一类
在专利说明书提供了26个示例性抗体的情况下，由其结合特定抗原的能力所定义的抗体在功能上是无效的，但要求保护的抗体类别涵盖了说明书中未披露的大量附加抗体。法院指出，如果专利权利要求针对的是一整类物质组合物，那么专利说明书必须使本领域的技术人员能够制造和使用整个组合物类别。这一决定使我们不太可能获得美国专利，其物质成分声明针对的是抗体，其功能定义是它们结合特定抗原的能力。即使我们被授予针对功能定义抗体的权利要求，第三方也可能在我们的专利发布时挑战我们的专利，依赖于安进或最近的其他先例法院裁决。此外，有人提议对美国和其他国家的专利法进行更多修改，如果被采纳，可能会影响我们执行我们专有技术的能力。这一系列事件在专利获得后的有效性和可执行性方面造成了不确定性。根据美国国会、联邦法院和美国专利商标局未来的行动，管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，可能会对我们的专利权以及我们未来保护、捍卫和执行专利权的能力产生实质性的不利影响。
美国和其他国家的地缘政治不稳定可能会增加围绕专利申请的起诉或维护以及已颁发专利的维护、执行或辩护的不确定性和成本。例如，与俄罗斯入侵乌克兰有关的美国和外国政府行动可能会限制或阻止在俄罗斯提交、起诉和维护专利申请。政府的行动也可能阻止在俄罗斯维护已颁发的专利。这些行动可能导致专利或专利申请的放弃或失效，导致在俄罗斯的专利权部分或全部丧失。如果发生这样的事件，可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。此外，俄罗斯政府于2022年3月通过了一项法令，允许俄罗斯公司和个人在俄罗斯认为不友好的美国和其他国家，在没有同意或补偿的情况下，利用拥有美国和其他俄罗斯认为不友好的国家的公民身份或国籍、在美国和其他国家注册的、或主要在这些国家进行商业或盈利活动的专利权人拥有的发明。因此，我们将无法阻止第三方在俄罗斯实践我们的发明，或在俄罗斯境内销售或进口使用我们的发明制造的产品。因此，我们的竞争地位可能会受到损害，我们的业务、财务状况、经营业绩和前景可能会受到不利影响。此外，欧洲统一专利法院(UPC)于2023年6月1日生效。UPC是一个普通的专利法院，负责审理对欧盟成员国有效的专利侵权和撤销程序。这可以使第三方能够在UPC的单一程序中寻求撤销欧洲专利，而不是通过在欧洲专利有效的每个法域的多个程序。虽然我们目前没有任何欧洲专利或申请，但如果我们在未来获得此类专利和申请，任何此类专利保护的撤销和丧失都可能对我们的业务以及我们将我们的技术和产品商业化或许可的能力产生重大不利影响。此外，UPC的控制法律和法规将随着时间的推移而发展，并可能对我们执行或保护我们可能获得的任何欧洲专利的有效性产生不利影响。我们可能会决定退出UPC，退出我们未来可能提交的任何欧洲专利申请和我们可能获得的任何专利。然而，如果某些手续和要求没有得到满足，这些欧洲专利和专利申请可能会因不遵守而受到质疑，并被置于UPC的管辖范围内。如果我们决定退出UPC，我们不能确定未来的欧洲专利和专利申请是否会避免落入UPC的管辖范围。
获得和维持专利保护有赖于遵守政府专利机构提出的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。
在专利和/或专利申请的有效期内，应分几个阶段向美国专利商标局和外国专利代理机构支付定期维护费、续期费、年金费和各种其他关于专利和/或专利申请的政府费用。美国专利商标局和各种外国政府专利机构还要求在专利申请过程中遵守一些程序、文件、费用支付和其他类似规定。虽然在许多情况下，可以根据适用规则通过支付滞纳金或通过其他方式纠正疏忽失效，但在某些情况下，不遵守规定可能导致专利或专利申请被放弃或失效，从而导致相关法域的专利权部分或全部丧失。可能导致专利或专利申请被放弃或失效的不遵守规定的事件包括但不限于：未能在规定的时限内对官方行动作出回应、未支付费用以及未能适当地使其合法化并提交正式文件。如果我们不能保持覆盖我们项目的专利和专利申请，我们的竞争地位将受到不利影响。
我们可能无法识别相关的第三方专利，或可能错误地解释第三方专利的相关性、范围或到期时间，这可能会对我们开发和营销产品的能力产生不利影响。
我们不能保证我们的任何专利搜索或分析，包括相关专利的识别、专利权利要求的范围或相关专利的到期，都是完整或彻底的，我们也不能确保我们已经识别了与我们的候选产品在任何司法管辖区的商业化相关或必要的、在美国和国外的每一项第三方专利和未决申请。专利权利要求的范围取决于对法律的解释、专利中的书面披露和专利的起诉历史。我们对专利或待决申请的相关性或范围的解释可能是不正确的。例如，我们可能错误地确定我们的产品不在第三方专利的覆盖范围内，或者可能错误地预测第三方的待决申请是否会提出相关范围的索赔。我们对美国或国外任何我们认为相关的专利的到期日的确定可能是不正确的。我们未能识别和正确解释相关专利，可能会对我们开发和营销产品的能力产生负面影响。
此外，由于美国的一些专利申请可能在专利颁发之前保密，美国和许多外国司法管辖区的专利申请通常在提交后18个月才公布，科学文献中的出版物往往落后于实际发现，我们不能确定其他人没有就我们已颁发的专利或正在审理的申请所涵盖的技术提交专利申请，或者我们是第一个发明该技术的公司。我们的竞争对手可能已经提交，并可能在未来提交专利申请，涵盖与我们类似的产品或技术。任何此类专利申请可能优先于我们的专利申请或专利，这可能要求我们获得涵盖此类技术的已颁发专利的权利。
我们可能会成为挑战我们专利和其他知识产权的发明权或所有权的索赔的对象。
我们可能会受到前雇员、合作者或其他第三方作为发明人或共同发明人在我们的专利或其他知识产权中拥有权益的索赔的约束。没有在专利申请上指明适当的发明人可能会导致在其上颁发的专利无法强制执行。发明权纠纷可能是由于以下原因引起的：关于被指定为发明人的不同个人的贡献的相互冲突的观点；外国国民参与专利标的开发的外国法律的影响；参与开发我们的计划的第三方的义务冲突；或者由于关于潜在共同发明的共同所有权的问题。诉讼可能是必要的，以解决这些和其他挑战库存和/或所有权的索赔。作为替代或补充，我们可以签订协议，以澄清我们在此类知识产权上的权利范围。如果我们不能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权，如宝贵知识产权的独家所有权或使用权。这样的结果可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。即使我们成功地对此类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层和其他员工的注意力。
我们当前和未来的许可方可能依赖第三方顾问或合作者或来自第三方(如美国政府)的资金，因此我们的许可方不是我们获得许可的专利的唯一和独家所有者。例如，我们从德克萨斯大学奥斯汀分校获得许可的某些知识产权包括在美国政府支持下制造的发明。因此，根据适用的资助协议和适用的法律，美国政府对此类发明拥有某些权利。如果其他第三方拥有我们授权专利的所有权或其他权利，他们可能会将这些专利授权给我们的竞争对手，而我们的竞争对手可以销售与之竞争的产品和技术。这可能会对我们的竞争地位、业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。
专利条款可能不足以在足够长的时间内保护我们的候选产品的竞争地位。
专利的寿命是有限的。在美国，如果及时支付所有维护费，专利的自然失效时间通常是自其最早的美国非临时申请日期起20年。可能会有各种延期，但专利的有效期及其提供的保护是有限的。即使我们的候选产品获得了专利，一旦专利有效期到期，我们可能会面临来自竞争产品的竞争，包括仿制药或生物仿制药。考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。因此，我们的
拥有和许可的专利组合可能不会为我们提供足够的权利，以排除其他公司将与我们相似或相同的产品商业化。
我们从各种第三方获得许可的技术可能会受到保留权利的约束。
根据与我们的相关协议，我们当前或未来的许可人可能会保留某些权利，包括将基础技术用于非商业学术和研究用途、发表与该技术相关的研究的一般科学发现以及按惯例披露与该技术相关的信息的权利。很难监控我们的许可方是否将他们对技术的使用限制在这些用途上，如果滥用，我们可能会产生大量费用来强制执行我们对许可技术的权利。
与我们对第三方的依赖有关的风险
我们依赖于与第三方的合作和许可安排，包括我们与Paragon的安排。如果我们无法维持这些协作或许可安排，或者如果这些协作或许可安排不成功，我们的业务可能会受到负面影响。
目前，我们的很大一部分发现能力和许可证内都依赖于我们与第三方的合作和许可协议，其中包括Paragon。
我们达成的合作或许可安排可能不会成功，任何成功都将在很大程度上取决于这些合作者或许可人的努力和活动。如果我们的任何合作者或许可人延迟履行或未能履行其在与我们的协议下的义务，不同意我们对此类协议条款的解释或终止他们与我们的协议，我们已行使选择权以获得知识产权许可权的研究项目或有权根据Paragon协议和开发时间表获得知识产权许可权的研究项目可能会受到不利影响。如果我们未能履行我们的合作或许可协议下的任何义务，包括付款条款和勤勉条款，我们的合作者或许可人可能有权终止此类协议，在这种情况下，我们可能会失去知识产权，可能无法开发、制造、营销或销售我们协议涵盖的产品，或者可能面临我们协议下的其他处罚。我们的合作者和许可人也可能无法妥善维护或捍卫我们从他们那里获得许可的知识产权，如果我们与他们的协议要求，甚至侵犯我们的知识产权，导致我们的知识产权可能无效或使我们受到诉讼或仲裁，任何这些都将是耗时和昂贵的，并可能损害我们将我们的候选产品商业化的能力。此外，如果合作者认为有竞争力的产品更有可能成功开发，或者可以以比我们的更具经济吸引力的条款进行商业化，则合作者可以独立开发或与第三方开发直接或间接与我们的计划和产品竞争的产品。
作为我们战略的一部分，我们计划评估更多的机会，以增强我们的能力，扩大我们的开发渠道，或者提供与我们自己互补的开发或商业化能力。我们可能没有意识到这种合作、联盟或许可安排的好处。这些关系中的任何一项都可能要求我们产生非经常性费用和其他费用，增加我们的短期和长期支出，发行稀释我们现有股东或扰乱我们的管理和业务的证券。
在吸引合适的合作者方面，我们可能面临激烈的竞争，更多老牌公司可能也在寻求授权或获得我们认为有吸引力的第三方知识产权的战略。由于这些公司的规模、财务资源以及更强的临床开发和商业化能力，它们可能比我们具有竞争优势。此外，将我们视为竞争对手的公司可能不愿将权利转让或许可给我们。我们是否就合作达成最终协议，除其他事项外，将取决于我们对合作者的资源和专长的评估、拟议合作的条款和条件以及拟议合作者对若干因素的评价。协作是复杂且耗时的谈判、记录和执行。此外，大型制药和生物技术公司之间的整合减少了未来潜在合作者的数量。我们可能无法及时、以可接受的条款或根本无法就更多合作进行谈判。如果我们未能达成合作，并且没有足够的资金或专业知识来开展必要的开发和商业化活动，我们可能无法进一步开发我们的候选产品或将其推向市场。
我们目前依赖并计划在未来依赖第三方进行和支持我们的临床前研究和临床试验。如果这些第三方不能正确和成功地履行其合同职责或在预期的最后期限前完成，我们可能无法获得监管部门对我们的候选产品的批准或将其商业化。
我们已经并计划继续利用和依赖独立的研究人员和合作者，如医疗机构、CRO、合同检测实验室和战略合作伙伴，根据与我们达成的协议进行和支持我们的临床前研究和临床试验。在我们的临床前研究和临床试验过程中，我们将严重依赖这些第三方，我们只控制他们活动的某些方面。因此，与完全依靠我们自己的员工相比，我们对这些临床前研究和临床试验的进行、时间和完成以及通过临床前研究和临床试验开发的数据的管理将不那么直接控制。然而，我们有责任确保我们的每一项研究和试验都是按照适用的议定书、法律、法规和科学标准进行的，我们对这些第三方的依赖不会免除我们的监管责任。我们和我们的第三方承包商和CRO必须遵守GCP法规，这些法规和指南由FDA和类似的外国监管机构执行，适用于我们的所有临床开发项目。如果我们或这些第三方中的任何一方未能遵守适用的GCP法规，在我们的临床试验中产生的临床数据可能被认为是不可靠的，FDA或类似的外国监管机构可能会要求我们在批准我们的上市申请之前进行额外的临床试验。我们不能向您保证，在特定监管机构进行检查后，该监管机构将确定我们的任何临床试验是否符合GCP规定。此外，我们的临床试验必须使用根据cGMP法规生产的产品进行。我们不遵守这些规定可能需要我们重复临床试验，这将推迟监管部门的批准过程。此外，如果其中任何第三方违反联邦或州欺诈和滥用或虚假索赔法律法规或医疗保健隐私和安全法，我们的业务可能会受到牵连。
进行我们临床试验的任何第三方都不是我们的员工，除了根据我们与此类第三方的协议向我们提供的补救措施外，我们无法控制他们是否为我们的项目投入了足够的时间和资源。这些第三方可能参与合并、收购或类似交易，并可能与其他商业实体（包括我们的竞争对手）有关系，他们也可能为其进行临床试验或其他产品开发活动，这可能会对他们代表我们的表现及其时间产生负面影响，并可能导致产品与我们当前或未来的候选产品直接或间接竞争。如果这些第三方未能成功履行其合同职责或义务或满足预期期限，如果他们需要更换，或者如果他们获得的临床数据的质量或准确性因未能遵守我们的临床方案或监管要求或其他原因而受到影响，我们的临床试验可能会延长，延迟或终止，我们可能无法完成开发，获得监管机构的批准或成功地将我们的候选产品商业化。
此外，我们目前依赖外国CRO和CMO，包括药明生物，未来可能会继续依赖外国CRO和CMO。外国CMO可能受美国立法（包括拟议的BIOSECURE法案）、贸易限制和其他外国监管要求的约束，这可能会增加成本或减少我们可用材料的供应，延迟此类材料的采购或供应，或对我们获得政府购买我们潜在疗法的重大承诺的能力产生不利影响。
例如，中国的生物制药行业受到中国政府的严格监管。影响生物制药公司的中国法规或政府政策的变化是不可预测的，可能会对我们在中国的合作伙伴产生重大不利影响，这可能会对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生不利影响。中国公共卫生、经济、政治和社会状况的不断变化，以及中国与其他政府（如美国和英国）关系的不确定性，也可能对我们为计划中的临床试验生产候选产品的能力产生负面影响，或对我们获得政府资助的能力产生不利影响。这可能会对我们的财务状况产生不利影响，并导致我们推迟临床开发计划。
我们目前依赖并预计未来将依赖第三方设施中的制造套件或第三方来制造我们的候选产品，如果获得批准，我们可能依赖第三方来生产和加工我们的产品。我们的业务可能会受到不利影响，如果我们
无法使用第三方制造套件或第三方制造商在生产中遇到困难。
我们目前没有任何可用作临床或商业制造和加工设施的设施，目前必须依赖CMO来制造我们的候选产品。我们还没有使我们的候选产品进行商业规模的生产，如果获得批准，可能无法为我们的任何计划这样做。我们目前拥有SPY001计划供应的唯一来源关系。如果此类供应安排出现任何中断，包括影响我们唯一供应商的任何不良事件，在我们努力识别和鉴定替代供应来源的同时，可能会对我们计划和其他业务的临床发展产生负面影响。我们可能无法控制或完全依赖我们的合同制造合作伙伴在生产我们的候选产品时遵守cGMP要求以及FDA或类似的外国监管机构的任何其他监管要求。除了定期审计外，我们对我们的CMO保持足够的质量控制、质量保证和合格人员的能力的控制有限。如果FDA或类似的外国监管机构不批准这些设施用于生产我们的候选产品，或者如果它在未来撤回任何批准，我们可能需要寻找替代的制造设施，这将需要产生显著的额外成本、延误，并对我们开发、获得监管机构批准或营销我们的候选产品的能力产生实质性的不利影响。同样，我们或我们的CMO未能遵守适用的法规可能会导致对我们的制裁，包括罚款、禁令、民事处罚、延误、暂停或撤回批准、吊销许可证、扣押或召回候选产品或药物、运营限制和刑事起诉，其中任何一项都可能对我们的候选产品或药物的供应造成重大不利影响，并损害我们的业务和运营结果。
此外，由于资源限制、供应链问题、劳资纠纷或不稳定的政治环境，我们的CMO可能会遇到制造困难。如果我们将依赖的任何CMO未能以满足法规要求所需的质量水平和足以满足预期需求的规模生产大量我们的候选产品，并且成本使我们能够实现盈利，我们的业务、财务状况和前景可能会受到实质性和不利的影响。此外，我们的CMO负责运输温控材料，这些材料在运输过程中可能会因多种因素而不经意间降解，导致某些批次不适合试用，原因包括未能满足我们的完整性和纯度规格。我们和我们的任何CMO也可能面临产品扣押或扣留或拒绝允许产品进出口。我们的第三方供应商的业务中断可能会对我们的业务造成重大不利影响，这可能会对我们的预期时间表、潜在的未来收入和财务状况产生重大不利影响，并增加我们的成本和支出。这些风险中的每一个都可能延迟或阻止我们的临床前研究和临床试验的完成或FDA对我们的任何候选产品的批准，导致成本上升或对我们候选产品的商业化产生不利影响。有关我们的制造计划和假设以及可能影响我们计划成功的因素的详细说明，请参阅标题为“业务-制造”的部分。
与员工事务相关的风险、管理增长以及与我们业务相关的其他风险
为了成功实施我们的计划和战略，我们需要扩大我们组织的规模，我们在管理这种增长方面可能会遇到困难。
我们预计我们的员工数量和业务范围将大幅增长，特别是在临床前和临床药物开发、技术运营、临床运营、监管事务以及潜在的销售和营销领域。为了管理我们预期的未来增长，我们必须继续实施和改进我们的管理、运营和财务人员和系统，扩大我们的设施，并继续招聘和培训更多合格的人员。由于我们的财务资源有限，以及我们的管理团队在管理一家具有如此预期增长的公司方面的有限经验，我们可能无法有效地管理我们业务的扩张，或招聘和培训更多合格的人员。
我们高度依赖我们的关键人员，并预计将招聘新的关键人员。如果我们不能成功地吸引和留住高素质的人才，我们就可能无法成功地实施我们的商业战略。
我们是一家临床前阶段的生物技术公司，运营历史有限，截至2023年12月31日，我们有30名员工。我们一直并将继续高度依赖于研究和
我们的高管以及我们管理、科学和临床团队的其他主要成员都拥有开发、临床和业务发展方面的专业知识。我们的任何管理团队成员都可以随时终止他们在我们公司的工作。我们不为我们的任何高管或其他员工提供“关键人物”保险。
吸引和留住合格的人员也将是我们成功的关键，包括我们可能进行的任何战略交易。失去高管或其他关键员工的服务可能会阻碍我们研发和商业化目标的实现，并严重损害我们成功实施业务战略的能力。此外，更换高管和关键员工可能很困难，而且可能需要较长的时间，因为我们行业中拥有成功开发、促进监管批准和产品候选商业化所需的技能和经验的个人数量有限。从这个有限的人才库中招聘的竞争非常激烈，鉴于众多制药和生物技术公司之间对类似人员的竞争，我们可能无法以可接受的条件聘用、培训、留住或激励这些关键人员。我们还面临着从大学和研究机构招聘科学和临床人员的竞争。
此外，我们依赖顾问和顾问，包括科学和临床顾问，帮助我们制定我们的发现和非临床及临床开发和商业化战略。我们的顾问和顾问可能受雇于我们以外的雇主，并可能根据与其他实体签订的咨询或咨询合同作出承诺，这可能会限制我们获得他们的机会。如果我们不能继续吸引和留住高素质的人才，我们推行增长战略的能力将受到限制。
我们未来的增长可能在一定程度上取决于我们在海外市场的运营能力，在那里我们将受到额外的监管负担和其他风险和不确定性的影响。
我们未来的增长可能部分取决于我们在国外市场开发我们的候选产品并将其商业化的能力，而我们可能依赖于与第三方的合作。在我们获得适用的外国监管机构的监管批准之前，我们不被允许营销或推广我们的任何候选产品，并且我们的任何候选产品可能永远不会获得这样的监管批准。为了在许多其他国家获得单独的监管批准，我们必须遵守这些国家关于安全性和有效性的众多和不同的监管要求，以及对我们候选产品的临床试验和商业销售、定价和分销等方面的监管要求，我们无法预测在这些司法管辖区能否成功。如果我们未能遵守国际市场的监管要求并获得适用的营销批准，我们的目标市场将会减少，我们充分发挥我们候选产品的市场潜力的能力将受到损害，我们的业务将受到不利影响。此外，即使我们获得了我们的候选产品的批准，并最终将我们的候选产品在国外市场商业化，我们也将受到风险和不确定因素的影响，包括遵守复杂和变化的外国监管、税收、会计和法律要求的负担，以及一些外国对知识产权保护的减少。
我们对市场机会的估计和对市场增长的预测可能被证明是不准确的，即使我们竞争的市场实现了预测的增长，我们的业务可能也不会以类似的速度增长，或者根本不会增长。
我们的市场机会估计和增长预测受到重大不确定性的影响，并基于可能被证明不准确的假设和估计。我们对目标市场规模和预期增长的估计和预测可能被证明是不准确的。即使我们竞争的市场符合我们的规模估计和增长预测，我们的业务可能也不会以类似的速度增长，或者根本不会。我们的增长取决于许多因素，包括我们能否成功实施我们的商业战略，这一战略受到许多风险和不确定因素的影响。
我们的收入将在一定程度上取决于我们获得监管批准的地区的市场规模、产品的可接受价格、获得保险和补偿的能力以及我们是否拥有该地区的商业权。如果我们的潜在患者数量没有我们估计的那么多，监管机构批准的适应症比我们预期的要窄，或者由于竞争、医生选择或治疗指南而缩小了治疗人群，即使获得批准，我们也可能无法从此类产品的销售中获得可观的收入。
我们的员工、独立承包商、顾问、商业合作者、首席调查员、CRO、CMO、供应商和供应商可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求。
我们面临的风险是，我们的员工、独立承包商、顾问、商业合作者、首席调查员、CRO、CMO、为我们行事或代表我们行事的供应商和供应商可能从事不当行为或其他不当活动。我们已经通过了行为和道德准则，但并不总是能够识别和阻止这些各方的不当行为，我们为发现和防止此类活动而采取的预防措施可能无法有效控制未知或不可管理的风险或损失，或保护我们免受因未能遵守这些法律或法规而引起的政府调查或其他行动或诉讼。
我们的内部信息技术系统，或我们的任何CRO、制造商、其他承包商或顾问、第三方服务提供商或未来的潜在合作伙伴的系统，可能会出现故障或遭受安全或数据隐私泄露，或对我们的专有或机密数据、员工数据或个人数据进行其他未经授权或不正当的访问、使用或破坏，这可能会导致额外的成本、收入损失、重大负债、对我们品牌的损害以及对我们业务的实质性中断。
在我们的正常业务过程中，我们和我们依赖的第三方收集、接收、存储、处理、生成、使用、传输、披露、访问、保护、保护、处置、传输和共享(统称为处理)专有、机密和敏感数据，包括个人数据、知识产权、商业秘密和其他敏感数据(统称为敏感信息)。
尽管我们采取了安全措施来保护存储我们信息的系统，但考虑到它们的规模和复杂性，以及我们内部信息技术系统和我们的第三方CRO、其他承包商(包括进行我们的临床试验的地点)、第三方服务提供商和供应链公司以及顾问的系统中维护的信息量不断增加，这些系统可能容易因服务中断、系统故障、自然灾害、恐怖主义、战争和电信和电气故障而出现故障或其他损坏或中断，以及我们的员工、承包商、顾问、业务合作伙伴和/或其他第三方的疏忽或故意行为造成的安全漏洞。或恶意第三方的网络攻击，这可能危及我们的系统基础设施，或导致我们的数据丢失、破坏、更改或传播或损坏。
一些行为者现在从事并预计将继续从事网络攻击，包括但不限于出于地缘政治原因并结合军事冲突和防御活动的民族国家行为者。在战争和其他重大冲突期间，我们以及我们所依赖的第三方可能容易受到这些攻击的风险增加，包括报复性网络攻击，这些攻击可能会实质性地扰乱我们的系统和运营、供应链以及生产、销售和分销我们的商品和服务的能力。特别是，严重的勒索软件攻击正变得越来越普遍，可能导致我们的运营严重中断，提供我们的产品或服务的能力，敏感数据和收入的损失，声誉损害，以及资金转移。勒索付款可能会减轻勒索软件攻击的负面影响，但我们可能不愿意或无法支付此类付款，例如，由于适用的法律或法规禁止此类付款。
如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序丢失、破坏、不可用、更改或传播或损坏，或者如果有人相信或报告其中任何一种情况发生，我们可能会招致责任和声誉损害，我们候选产品的开发和商业化可能会被推迟。此外，我们的保单可能不足以补偿我们因存储对我们的业务运营或商业发展重要的信息的系统或第三方系统的任何此类中断、故障或安全漏洞而产生的潜在损失。
我们完全远程的员工可能会给我们的信息技术系统和数据带来额外的风险，因为我们的员工在远程工作，并在家中、在路上和在公共场所工作时使用网络连接、计算机和设备。此外，商业交易(如收购或整合)可能使我们面临更多的网络安全风险和漏洞，因为我们的系统可能会受到收购或整合实体的系统和技术中存在的漏洞的负面影响。
虽然我们已经实施了旨在防范安全事件的安全措施，但不能保证这些措施将是有效的。我们可能在未来无法检测到漏洞
在我们的信息技术系统中，因为这种威胁和技术经常变化，往往性质复杂，而且可能要到安全事件发生后才能被发现。此外，我们可能会在制定和部署旨在解决任何此类已确定的漏洞的补救措施方面遇到延误。适用的数据隐私和安全义务可能要求我们将安全事件通知相关利益相关者。此类披露代价高昂，披露或不遵守此类要求可能会导致不良后果。
我们依赖第三方服务提供商和技术来运行关键业务系统，以便在各种环境中处理敏感信息。我们监控这些第三方的信息安全做法的能力有限，这些第三方可能没有足够的信息安全措施。如果我们的第三方服务提供商遇到安全事件或其他中断，我们可能会遇到不良后果。虽然如果我们的第三方服务提供商未能履行其对我们的隐私或安全相关义务，我们可能有权获得损害赔偿，但任何赔偿都可能不足以弥补我们的损害，或者我们可能无法追回此类赔偿。此外，供应链攻击的频率和严重性都有所增加，我们不能保证我们供应链中第三方的基础设施或我们第三方合作伙伴的供应链没有受到损害。
如果我们(或我们依赖的第三方)经历了安全事件或被认为经历了安全事件，我们可能会遇到不良后果，例如政府执法行动(例如，调查、罚款、处罚、审计和检查)；额外的报告要求和/或监督；对处理敏感信息(包括个人数据)的限制；诉讼(包括类别索赔)；赔偿义务；负面宣传；声誉损害；货币资金转移；我们业务中断(包括数据的可用性)；财务损失；以及其他类似损害。安全事件和随之而来的后果可能会导致利益相关者(包括投资者和潜在客户)停止支持我们的平台，阻止新客户使用产品，并对我们的业务增长和运营能力产生负面影响。
我们的合同可能不包含责任限制，即使有，也不能保证我们的合同中的责任限制足以保护我们免受与我们的数据隐私和安全义务相关的责任、损害或索赔。我们不能确定我们的保险范围是否足够或足以保护我们免受或减轻因我们的隐私和安全做法而产生的责任，我们不能确定此类保险将继续以商业合理的条款或根本不存在，或者此类保险将支付未来的索赔。
我们使用我们的净营业亏损结转和某些其他税务属性的能力可能是有限的。
根据修订后的《1986年国税法》(下称《税法》)第382条，如果一家公司经历了一次“所有权变更”，通常定义为在三年内其股权所有权发生了超过50%的变化(按价值计算)，那么该公司使用变更前净营业亏损结转或NOL以及其他变更前税收属性(如研究税收抵免)来抵销变更后收入或税项的能力可能是有限的。自2015年我们从特拉华州的一家有限责任公司转变为特拉华州的一家公司以来，在发生某些事件时，我们可能已经触发了“所有权变更”限制。我们还可能在未来经历所有权的变化，因为我们的股票所有权随后发生了变化(其中一些不是我们所能控制的)。因此，如果我们赚取净应纳税所得额，我们使用变动前NOL和其他变动前税收属性来抵销美国联邦应税收入或税款的能力可能会受到限制，这可能会导致我们未来的纳税义务增加。我们在2015年从特拉华州有限责任公司转换为特拉华州公司之前产生的NOL和其他税收属性也可能受到单独退货限制年规则的限制，这可能会增加我们的美国联邦税收负担。此外，在州一级，可能会有暂停或以其他方式限制使用NOL的时期，这可能会加速或永久增加州应缴税款。
我们受制于严格和不断变化的法律、法规和标准，以及与隐私、数据保护和数据安全有关的合同义务。实际或被认为未能履行此类义务可能导致政府执法行动(可能包括民事或刑事处罚)、罚款和制裁、私人诉讼和/或负面宣传，并可能对我们的经营业绩和业务产生负面影响。
我们以及与我们合作的第三方正在或可能受到许多与隐私、数据保护和数据安全相关的国内和国外法律、法规和标准的约束，其范围正在变化，受不同的应用和解释的影响，可能在不同国家之间不一致，或与其他规则冲突。我们正在或可能会受到与隐私、数据保护和数据安全相关的合同义务条款的约束。我们的义务也可能随着我们业务的增长而改变或扩大。
我们或与我们相关的第三方实际或被认为未能遵守此类法律、法规和义务，可能会增加我们的合规和运营成本，使我们面临监管审查、行动、罚款和处罚，导致声誉损害，导致客户流失，导致诉讼和责任，并以其他方式对我们的业务、财务状况和运营结果造成重大不利影响。有关可能影响我们运作能力的法律的更详细说明，请参阅标题为“企业-政府监管-数据隐私和安全”的部分。
如果我们不遵守环境、健康和安全法律法规，我们可能会被罚款或罚款，或者产生成本，这可能会对我们的业务成功产生实质性的不利影响。
我们受到许多环境、健康和安全法律和法规的约束，包括那些管理实验室程序以及危险材料和废物的处理、使用、储存、处理和处置的法律和法规。我们的行动可能涉及使用危险和易燃材料，包括化学品、生物和放射性材料。此外，为了遵守当前或未来的环境、健康和安全法律法规，我们可能会产生巨额成本。这些现行或未来的法律法规可能会损害我们的研究、开发或商业化努力。不遵守这些法律法规也可能导致巨额罚款、处罚或其他制裁。
我们可能会受到不利的立法或监管税收变化，可能会对我们的财务状况产生负面影响。
涉及美国联邦、州和地方所得税的规则不断受到参与立法过程的人员以及美国国税局和美国财政部的审查。税法的变更(这些变更可能具有追溯力)可能会对我们的股东或我们产生不利影响。我们会评估各项税制改革建议及现行税务条约修订在所有司法管辖区的影响，以确定对我们业务的潜在影响，以及我们对未来应课税收入所作的任何假设。我们无法预测是否会制定任何具体的建议、任何此类建议的条款，或者如果这些建议获得通过，将对我们的业务产生什么影响。例如，美国最近颁布了2022年通胀削减法案，其中包括对某些股票回购征收1%的消费税。此外，从2022年开始，《减税和就业法案》取消了以前可用于扣除研发支出的选项，并要求纳税人在美国境内开展的研究活动一般在五年内摊销，在美国境外开展的研究活动在15年内摊销。美国国会正在考虑立法，恢复目前的研发支出扣除额；然而，我们不能保证该条款会被废除或以其他方式修改。这些变化等可能会对我们的有效税率、经营业绩和一般业务状况产生不利影响。
我们未来可能会收购业务或产品，或者结成战略联盟，但可能不会意识到这种收购的好处。
我们可能会收购更多的业务或产品，形成战略联盟，或与第三方建立合资企业，我们认为这些将补充或扩大我们现有的业务。如果我们收购具有前景的市场或技术的业务，如果我们不能成功地将它们与我们现有的运营和公司文化相结合，我们可能无法实现收购这些业务的好处。我们在开发、制造和营销任何新的候选产品或因战略联盟或收购而产生的产品时，可能会遇到许多困难，推迟或阻止我们实现预期的好处或增强我们的业务。不能保证，在任何此类收购之后，我们将实现预期的协同效应，以证明交易的合理性，这可能会对我们的业务和前景产生重大不利影响。
我们在金融机构持有现金，余额通常超过联邦保险的限额。金融机构的倒闭可能会对我们支付运营费用或支付其他款项的能力造成不利影响。
我们在无息和有息账户中持有的现金超过了联邦存款保险公司(“FDIC”)的保险限额。如果这样的银行机构倒闭，我们可能会损失超过保险限额的全部或部分金额。例如，FDIC于2023年3月10日控制了硅谷银行。美联储随后宣布，账户持有人
会变得完整。然而，在未来银行倒闭的情况下，FDIC可能不会让所有账户持有人变得完整。此外，即使账户持有人最终因未来的银行倒闭而得到赔偿，账户持有人对其账户和账户中持有的资产的访问可能会大大延迟。我们未来可能遇到的任何重大损失或在一段重要时期内无法获取我们的现金和现金等价物可能会对我们支付运营费用或支付其他付款的能力产生不利影响，这可能会对我们的业务产生不利影响。
与我们普通股相关的风险
根据2023年12月SPA的条款，我们必须建议我们的股东批准将我们B系列优先股的所有流通股转换为我们的普通股。我们不能保证我们的股东会批准这件事，如果他们不批准，我们可能会被要求以现金结算这些股份，我们的运营可能会受到实质性的损害。
根据2023年12月SPA的条款，吾等同意尽最大努力在2024年股东周年大会上按照纳斯达克上市规则的要求，就2023年12月管道发行的B系列优先股的所有已发行股份转换为我们的普通股争取必要的批准，如果在该会议上未能获得批准，则寻求在此后至少每隔90天举行的股东大会上获得批准，直到获得批准为止，这将是耗时和昂贵的。此外，如果我们的股东没有及时批准B系列优先股的转换，那么我们B系列优先股的持有者可能有权要求我们以相当于当时B系列优先股公允价值的每股价格现金结算他们持有的B系列优先股，正如我们关于B系列优先股的B系列指定证书中所述。如果我们被迫结清大量B系列优先股，可能会对我们的运营结果产生实质性影响。
我们章程文件和特拉华州法律以及我们一些合同条款中的反收购条款可能会使收购我们变得更加困难，并可能阻止我们的股东试图更换或撤换我们的管理层。
我们的公司注册证书和章程中的规定可能会推迟或阻止收购或管理层的变更。这些条款包括禁止在获得股东书面同意的情况下采取行动，以及董事会有权在未经股东批准的情况下发行优先股。此外，由于我们是在特拉华州注册成立的，我们受DGCL第203条的规定管辖，该条款禁止持有我们已发行有表决权股票超过15%的股东与我们合并或合并。尽管我们相信这些条款将通过要求潜在的收购者与我们的董事会谈判，从而提供一个接受更高出价的机会，但即使一些股东可能认为要约是有益的，这些条款也将适用。此外，这些规定可能会使股东更难更换负责任命管理层成员的董事会成员，从而挫败或阻止我们的股东试图更换或撤换现有管理层。
此外，与我们的A系列优先股相关的A系列指定证书可能会延迟或阻止对我们公司的控制权变更。在最初发行的A系列优先股仍有至少30%的已发行和未发行期间的任何时候，在没有获得A系列优先股当时已发行股票的大多数持有人的赞成票的情况下，吾等不得完成基本交易(如系列指定证书所界定的)、本公司与另一实体的任何合并或合并、向任何其他实体出售股票、或紧接该交易后我们的股东未持有至少大部分我们的股本的其他业务合并。A系列指定证书的这一规定可能会使我们更难进行上述任何交易。
我们的公司注册证书和附例规定，特拉华州衡平法院是我们股东可能提起的某些类型的诉讼和诉讼的唯一论坛，我们的附例指定美国联邦法院为根据证券法提起的诉讼的独家论坛，每一项都可能限制我们的股东获得有利的司法论坛处理与我们或我们的董事、高级管理人员、雇员或代理人的纠纷。.
我们的公司注册证书和附例规定，除非我们以书面形式同意另一个法庭，否则特拉华州衡平法院将是代表我们提起的任何衍生诉讼或法律程序的唯一和独家法庭，任何声称违反以下公司的受托责任的诉讼
本公司的任何董事、高级职员、雇员或代理人向吾等或吾等的股东提出任何申索，任何根据大中华总商会、吾等公司注册证书或吾等附例的任何条文而提出的申索，或任何声称受内部事务原则管辖的申索，均受衡平法院管辖，而该等申索并不属于衡平法院以外的法院或法院的专属司法管辖权，或衡平法院对该等申索并无标的司法管辖权。任何人士购买或以其他方式取得本公司股本中任何股份的任何权益，将被视为已知悉并同意本公司注册证书及附例的这项规定。
我们的附例规定，在法律允许的最大范围内，美利坚合众国的联邦地区法院将成为解决根据证券法(“联邦论坛条款”)提出的诉因的任何投诉的独家论坛。我们决定通过联邦论坛的一项规定之前，特拉华州最高法院裁定，根据特拉华州的法律，这些规定在事实上是有效的。虽然不能保证联邦或州法院将遵循特拉华州最高法院的判决，或决定在特定案件中执行联邦论坛条款，但联邦论坛条款的应用意味着，我们的股东为执行证券法所产生的任何义务或责任而提起的诉讼必须向联邦法院提起，而不能向州法院提起。此外，投资者不能放弃遵守联邦证券法及其下的规章制度。
这些选择的法院条款将不适用于为强制执行《交易法》所产生的义务或责任而提出的索赔. 这些法院条款的选择可能会限制我们的股东在司法法院提出其认为有利于与我们或我们的董事、高级管理人员、员工或代理发生纠纷的索赔的能力，这可能会阻止针对我们和我们的董事、高级管理人员、员工和代理的此类诉讼，即使诉讼如果成功，可能会使我们的股东受益。向指定法院提出索赔的股东在提出任何此类索赔时可能面临额外的诉讼费用。指定的法院也可能做出与其他法院不同的判决或结果，包括考虑诉讼的股东可能位于或将选择提起诉讼的法院，这些判决或结果可能比我们的股东更有利。或者，如果法院发现我们的治理文件中的这些条款不适用于一种或多种特定类型的诉讼或法律程序，或无法强制执行，我们可能会在其他司法管辖区产生与解决此类问题相关的额外费用，这可能会对我们的业务、财务状况或运营结果产生重大不利影响。
我们预计，在可预见的未来，我们不会支付任何现金股息。
目前的预期是，我们将保留未来的收益，如果有的话，为我们业务的发展和增长提供资金。因此，在可预见的未来，我们普通股的资本增值(如果有的话)将是您唯一的收益来源。
现有股东未来出售股份可能会导致我们的股票价格下跌。
于二零二三年十二月七日，我们与二零二三年十二月投资者订立登记权协议（“二零二三年十二月登记权协议”）。根据2023年12月的可登记证券条例，我们同意提交转售登记声明以登记可登记证券（定义见2023年12月的可登记证券条例）（“登记声明”）。 注册声明于2023年12月22日提交，以履行我们在2023年12月RRA下的义务。 我们已同意尽商业上合理的努力，使SEC尽快宣布注册声明生效。如果在收到股东批准根据纳斯达克股票市场规则将所有已发行和未发行的B系列优先股转换为普通股股份（“B系列转换提案”）后，注册声明未在2023年12月RRA规定的某些有限例外情况下宣布生效，90这是2023年12月PIPE截止日期后的一个日历日（或者，如果SEC审查并对注册声明提出书面意见，则120这是截止日期后的日历日）（每个事件，一个“注册失败”），则我们将被要求按比例向每名投资者支付当时未偿还的可登记证券，金额相当于该2023年12月投资者在2023年12月投资者持有的可登记证券的首日投资总额的百分之一。注册失败，此后每30天一次，直到注册失败得到纠正。倘登记声明被宣布生效，则受登记声明规限的股份将不再构成受限制证券，并可于公开市场自由出售，惟任何与该等股份有关的任何相关合约限制将失效。
2023年12月投资者，以及对于转换B系列优先股时可发行的普通股，我们的股东对此类转换的批准。
如果我们的股东在法律对转售的限制失效后在公开市场上出售或表示有意出售大量普通股，我们普通股的交易价格可能会下降。此外，在各种归属协议的规定以及证券法第144和701条的允许范围内，受我们未偿还期权约束的普通股股票将有资格在公开市场上出售。
未来出售和发行股票和债券可能会导致我们的股东进一步稀释。
我们预计，我们将需要大量额外资金来资助我们目前和未来的运营，包括完成我们候选产品的潜在临床试验。为了筹集资金，我们可能会以我们不时确定的价格和方式在一次或多次交易中出售普通股、可转换证券或其他股本证券。因此，我们的股东可能会经历额外的稀释，这可能会导致我们的股价下跌。
根据我们的股权激励计划，我们可能会向我们的员工、董事和顾问授予股权奖励并发行额外的普通股，而根据某些这些计划预留用于未来发行的普通股数量将根据计划的条款每年自动增加。在某种程度上，新的期权被授予和行使，或者我们在未来发行额外的普通股，我们的股东可能会经历额外的稀释，这可能会导致我们的股价下跌。
我们的主要股东拥有我们很大比例的股票，并能够对股东批准的事项施加重大控制。
我们的董事、高级管理人员、5%的股东及其关联公司目前实益拥有我们已发行的有表决权股票的相当大一部分。因此，这些股东有能力，也可能继续有能力通过这种所有权地位来影响我们。这些股东可能能够决定需要股东批准的部分或全部事项。例如，这些股东一起行动，可能能够控制董事的选举、组织文件的修改、任何合并、资产出售或其他重大公司交易的批准。这可能会阻止或阻止对我们普通股的主动收购提议或要约，您可能认为这些提议或要约符合您作为我们股东的最佳利益。
一般风险因素
我们普通股的市场价格历来波动，未来我们普通股的市场价格可能会下降。
我们普通股的市场价格一直并可能继续受到重大波动的影响。早期制药、生物技术和其他生命科学公司的证券市场价格历来波动特别大。可能导致我们普通股市场价格波动的一些因素包括：
•我们为我们的候选产品获得监管批准的能力，以及获得此类批准的延迟或失败；
•我们的任何候选产品，如果获得批准，都未能取得商业成功；
•未能维护我们现有的第三方许可和供应协议；
•适用于我们的候选产品的法律或法规的变化；
•无法获得足够的候选产品供应或无法以可接受的价格供应；
•监管当局的不利决定；
•竞争对手引进新产品、新服务或新技术；
•未能达到或超过我们可能向公众和投资界提供的财务和发展预测；
•公众、立法机构、监管机构和投资界对制药业的看法；
•我们或我们的竞争对手宣布重大收购、战略合作、合资企业或资本承诺；
•与专利权有关的纠纷或其他发展，包括专利、诉讼事项，以及我们为我们的技术获得专利保护的能力；
•关键人员的增减；
•重大诉讼，包括专利或股东诉讼；
•如果证券或行业分析师没有发表关于我们业务的研究或报告，或者如果他们对我们的业务和股票发表了不利或误导性的意见；
•同类公司的市场估值变化；
•总体市场或宏观经济状况，包括全球通胀压力、利率上升、总体经济放缓或衰退、货币政策变化、金融机构不稳定以及美国联邦政府可能停摆；
•地缘政治不稳定，包括乌克兰持续的军事冲突、以色列及周边地区的冲突、中国的地缘政治紧张局势；
•我们或我们的股东将来出售我们的普通股；
•本公司普通股成交量；
•商业合作伙伴或竞争对手关于新商业产品、临床进展或缺乏临床进展、重要合同、商业关系或资本承诺的公告;
•引入与我们潜在产品竞争的技术创新或新疗法；
•改变医疗保健支付制度的结构；以及
•我们财务业绩的周期波动。
此外，资本市场总体上经历了很大的波动，这种波动往往与个别公司的经营业绩无关。这些广泛的市场波动也可能对我们普通股的交易价格产生不利影响。
在过去，在一家公司的证券市场价格波动之后，股东经常对这些公司提起集体证券诉讼。如果提起此类诉讼，可能会导致巨额成本，并转移管理层的注意力和资源，这可能会严重损害我们的盈利能力和声誉。
我们因遵守规范上市公司的法律法规而产生成本和对管理层的要求。
我们产生了与上市公司报告要求相关的大量法律、会计和其他费用。我们还会产生与公司治理要求相关的成本，包括萨班斯-奥克斯利法案下的要求，以及美国证券交易委员会和纳斯达克实施的规则。这些规则和法规增加了我们的法律和财务合规成本，并使一些活动更加耗时和昂贵。这些规章制度也可能使我们难以获得董事和高级管理人员的责任保险，而且成本高昂。因此，我们可能更难吸引和留住合格的个人加入我们的董事会或担任我们的高管，这可能会对投资者的信心产生不利影响，并可能导致我们的业务或股票价格受到影响。
如果股票研究分析师不发表关于我们、我们的业务或我们的市场的研究或报告，或发表不利的研究或报告，我们的股价和交易量可能会下降。
我们普通股的交易市场受到股票研究分析师发布的关于我们和我们业务的研究和报告的影响。股票研究分析师可以选择不提供我们普通股的研究范围，这种研究范围的缺乏可能会对我们普通股的市场价格产生不利影响。如果我们确实有股票研究分析师的报道，我们将无法控制分析师或其报告中包含的内容和意见。如果一个或多个股票研究分析师下调我们的股票评级或发布其他不利的评论或研究，我们的普通股价格可能会下跌。如果一个或多个股票研究分析师停止对我们的报道或未能定期发布关于我们的报告，对我们普通股的需求可能会减少，这反过来可能会导致我们的股价或交易量下降。
如果我们未能保持适当和有效的内部控制，我们及时编制准确财务报表的能力可能会受到损害，投资者可能会对我们财务报告的准确性和完整性失去信心，我们普通股的市场价格可能会受到负面影响。
我们须遵守《交易所法案》、《萨班斯-奥克斯利法案》以及纳斯达克的规则和规定的报告要求。《萨班斯-奥克斯利法案》(Sarbanes-Oxley Act)要求我们保持有效的披露控制和程序以及对财务报告的内部控制。根据《萨班斯-奥克斯利法案》第404条的要求，我们必须对我们的财务报告内部控制进行系统和流程评估和测试，以使管理层能够在该年度提交的年度报告中报告我们对财务报告的内部控制的有效性。这要求我们产生大量的专业费用和内部成本，以扩大我们的会计和财务职能，并花费大量的管理努力。我们可能很难及时满足每个时期的这些报告要求。
我们的独立注册会计师事务所可能会在我们的内部财务和会计控制及程序系统中发现弱点，可能会导致我们的财务报表出现重大错报。我们对财务报告的内部控制不会阻止或发现所有错误和欺诈。一个控制系统，无论设计和操作得多么好，都只能提供合理的保证，而不是绝对的保证，保证控制系统的目标将会实现。由于所有控制系统的固有局限性，任何控制评价都不能绝对保证不会发生因错误或舞弊而造成的错误陈述，也不能绝对保证所有控制问题和舞弊情况都会被发现。
如果我们不能遵守萨班斯-奥克斯利法案第404条的要求，或者如果我们无法维持适当有效的内部控制，可能会导致我们的财务报表出现重大错报，而无法防止或及时发现，这可能需要重述，导致我们受到纳斯达克、美国证券交易委员会或其他监管机构的制裁或调查，导致投资者对我们的财务信息失去信心，或导致我们的股票价格下跌。
作为一家上市公司，我们承担了大量的法律、会计、保险和其他费用，我们的管理层和其他人员已经并将需要继续投入大量时间来实施上市公司运营所产生的合规倡议。
项目1B。*未解决的员工评论
没有。
项目1C. 网络安全
在我们的正常业务过程中，我们收集、使用、存储和传输与机密、敏感、专有、个人和健康相关的数字信息。这些信息和我们的信息技术系统的安全维护对我们的运营和业务战略非常重要。为此，我们使用美国国家标准与技术研究所(“NIST”)发布的网络安全风险框架实施了相关流程，旨在评估、识别和管理在我们的信息技术系统上或通过我们的信息技术系统发生的可能对这些系统和其中驻留的数据的机密性、完整性和可用性造成不利影响的未经授权的潜在事件带来的风险。这些流程由专门的信息技术团队管理和监控，该团队由运营总监高级副总裁和信息技术(IT)副总裁总裁领导，包括旨在防止或减少数据丢失、被盗、误用或其他影响数据的安全事件或漏洞并维护稳定的信息技术环境的机制、控制、技术、系统和其他流程。具体措施包括定期渗透和漏洞测试、数据恢复测试、安全审计和持续风险评估。我们对关键技术供应商、合同研究组织(CRO)以及其他第三方承包商和供应商进行尽职调查和审计。此外，我们还定期进行员工培训，涵盖网络和信息安全等主题。我们还定期咨询外部顾问和专家。他们的帮助帮助我们评估、识别和管理网络安全风险，预测未来的威胁和趋势，并了解它们对我们的风险环境的潜在影响。
我们的信息技术副总裁总裁直接向我们的运营总监高级副总裁汇报，他拥有超过25年的信息技术和网络安全事务管理经验，并获得了认证的信息系统安全专业人员资格。与我们的高级副总裁运营和我们的高级领导团队的其他成员，我们的信息技术部副总裁负责评估和管理网络安全风险。我们在整个企业风险管理框架内考虑网络安全以及我们面临的其他重大风险。在上一财年，我们没有从已知的网络安全威胁中确定风险，包括之前任何对我们产生重大影响的网络安全事件，但我们面临着某些持续的网络安全风险，如果实现这些威胁，很可能会对我们产生重大影响。有关我们面临的网络安全风险的其他信息，请参阅第一部分第1A项“风险因素”，标题为“我们的内部信息技术系统，或我们的任何CRO、制造商、其他承包商或顾问、第三方服务提供商或未来的潜在合作者的系统，可能无法运行或遭受安全或数据隐私泄露，或以其他未经授权或不正当的方式访问、使用或破坏我们的专有或机密数据、员工数据或个人数据，这可能会导致额外的成本、收入损失、重大负债、对我们的品牌的损害以及对我们业务的实质性干扰。”
董事会作为一个整体和委员会层面，对我们面临的最重大风险以及我们识别、优先处理、评估、管理和缓解这些风险的过程进行监督。审计委员会完全由独立董事组成，由我们的董事会指定负责监督网络安全风险。审计委员会定期从我们的信息技术部总裁副主任和其他高级领导团队成员那里收到关于网络安全和信息技术事项以及相关风险暴露的最新情况。审计委员会还至少每年收到管理层和审计委员会关于网络安全风险的最新情况。
项目2.财产
我们没有实体的公司办公室。我们的员工远程工作。我们相信这些安排满足了我们目前的需求。我们的邮寄地址是马萨诸塞州沃尔瑟姆市新月街221号23号楼105室，邮编：02453。随着我们的扩张，我们相信，如果需要，未来将以商业合理的条件提供合适的额外替代空间。
项目3.法律程序
有时，我们可能会卷入与正常业务过程中产生的索赔有关的法律程序。我们的管理层认为，目前没有针对我们的索赔或诉讼待决，最终处置这些索赔或诉讼可能会对我们的运营业绩、财务状况或现金流产生重大不利影响。
项目4.披露煤矿安全情况
不适用。
第II部
项目5.注册人普通股、相关股东事项和发行人购买股权证券的市场
市场信息和持有者
我们的普通股在纳斯达克股票市场有限责任公司上市，代码是“SYRE”。
根据我们的转让代理提供的信息，截至2024年2月21日，我们普通股的登记股东约有65人。股东的实际数量超过了记录持有人的数量，包括作为受益者的股东，但其股票是由经纪人和其他被提名人以街头名义持有的。这一数量的登记持有人也不包括其股份可能由其他实体以信托形式持有的股东。
分红
我们从未宣布或支付过我们股本的任何现金股息。我们目前打算保留所有可用资金和任何未来收益，以支持我们的运营，并为我们业务的增长和发展提供资金。在可预见的未来，我们不打算为我们的普通股支付现金股息。
最近出售的未注册证券
没有。
发行人及关联购买人购买股权证券
没有。
项目6.[已保留]
项目7.管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析
你应该阅读以下对我们的财务状况和经营结果的讨论和分析，以及我们的财务报表和本年度报告中的相关说明。本讨论和分析中包含的一些信息或本年度报告中其他部分阐述的信息，包括与我们的业务计划和战略有关的信息，包括涉及风险和不确定性的前瞻性陈述。由于许多因素的影响，包括本年度报告“风险因素”部分所列的因素，我们的实际结果可能与以下讨论和分析中包含的前瞻性陈述中描述或暗示的结果大不相同。如本报告中所使用的，除非上下文另有说明，否则“我们”、“公司”、“Aeglea BioTreateutics，Inc.”。或者“Spyre”是指Spyre Treateutics，Inc.及其合并子公司，包括Spyre Treateutics，LLC。
收购合并前的世爵
2023年6月22日，我们根据收购协议收购了合并前的世爵。合并前的世爵是一家临床前阶段的生物技术公司，于2023年4月28日在费尔蒙特管理成员彼得·哈文的指导下成立，目的是拥有由Paragon开发的某些知识产权的权利。费尔蒙特是Paragon的创始人之一。
通过收购Asset，我们获得了许可与四个研究项目相关的正在进行的研发(“IPR&D”)权利的选择权。2023年7月12日，我们对其中一个研究项目行使了独家知识产权许可，这些研究项目针对选择性结合α4β7整合素的抗体和使用这些抗体的方法，包括使用SPY001治疗炎症性肠病的方法。如果这项研究计划是非临时性的，并成熟为已颁发的专利，我们预计这些专利将不早于2044年到期，但须遵守任何免责声明或延期。2023年12月14日，我们行使了Paragon协议下的选择权，根据我们的TL1A计划SPY002，我们获得了Paragon在知识产权(包括发明、专利、序列信息和结果)中的所有权利、所有权和利益的独家许可，以在全球范围内开发和商业化治疗所有治疗疾病的抗体和产品。与这类研究项目有关的许可协议目前正在按照先前商定的条款敲定。此外，截至本年度报告之日，该选择权仍未行使，涉及与《Paragon协议》下的其余两个研究项目相关的知识产权研发权利。
概述
在收购资产和进入ImMedica APA之后，我们将业务显著重塑为一家临床前阶段的生物技术公司，专注于为IBD患者开发下一代疗法，包括UC和CD。通过Paragon协议，我们的新型和专有单抗候选产品组合有可能通过提高相对于现有产品或正在开发的候选产品的疗效、安全性和/或给药便利性来满足IBD护理方面尚未满足的需求。我们设计了我们的候选产品，目的是有效和选择性地与他们的目标表位结合，并通过Fc结构域的修改展示更长的药代动力学半衰期，这些修改旨在增加与人FcRN的亲和力，并增加抗体循环。我们预计，与不包含半衰期延长修饰的上市或开发阶段单抗相比，半衰期延长将使给药频率降低。除了开发我们的候选产品作为潜在的单一疗法外，我们还计划在临床前和临床研究中研究我们的专利抗体的组合，以评估与单一疗法相比，联合疗法(联合使用或共同配制多个单抗)是否可以产生比单一疗法更好的疗效。我们还打算通过临床研究中使用的互补诊断来检查患者选择策略，以评估患者是否可以基于遗传背景和/或其他生物标记物特征匹配到最佳治疗。我们打算通过方便的、不经常自我管理的皮下注射来交付我们的候选产品，尽管由于我们处于早期阶段，具体的交付机制或技术尚未选定。
商业和宏观经济状况
宏观经济事件及状况（包括通胀、利率上升、金融市场波动及不确定性增加）的影响程度、地缘政治不稳定（包括乌克兰持续军事冲突、以色列及周边地区冲突、中国地缘政治紧张局势）的影响及其潜在供应链影响，以及公共卫生大流行（包括COVID-19大流行及其变种），我们的营运及财务表现将继续取决于若干发展，包括对我们的临床研究、雇员或行业事件的影响，以及对我们的供应商及制造商的影响，所有这些都是不确定的，无法预测。这些大的宏观经济状况的不利影响在我们、我们的临床研究组织（“CRO”）、供应商或第三方业务合作伙伴开展业务的许多领域都很普遍，因此，我们的运营可能会受到干扰。我们已经经历并可能在未来经历由于这些因素造成的中断或延迟，以及由于劳动力短缺和临床试验材料分发、研究监测和数据分析的供应链中断造成的延迟，这可能对我们的业务、经营业绩和未来期间的整体财务表现产生重大不利影响。截至本年报提交日期，该等宏观经济事件及状况可能对我们的财务状况、经营业绩或指引造成的影响程度尚不确定。这些宏观经济事件和状况的影响可能要到未来期间才能在我们的经营业绩和整体财务表现中充分反映出来。有关该等宏观经济状况对本集团业务可能造成的影响的进一步讨论，请参阅第一部分第1A项“风险因素”。
经营成果的构成部分
收入
我们已确认与我们的传统候选产品聚乙二醇化酶相关的Immedica协议（定义见下文）的许可和开发收入。于2023年7月27日，我们宣布订立协议，向Immedica出售pegzilopropase的全球权利。向Immedica出售pegziloprase取代并终止了Immedica协议。
我们没有从商业产品销售中获得任何收入。我们未来创造产品收入的能力将取决于我们候选产品的成功开发、监管批准和商业化。
聚乙二醇化酶的许可和销售
于二零二一年三月，我们授权Immedica于欧洲经济区、英国、瑞士、安道尔、摩纳哥、圣马力诺、梵蒂冈城、土耳其、沙特阿拉伯、阿拉伯联合酋长国、卡塔尔、科威特、巴林及阿曼商业化聚乙二醇化酶（“Immedica协议”）。Immedica协议包括Immedica支付的2 150万美元的不可退还的预付款和向Immedica提供的最多300万美元的开发服务付款。根据Immedica协议的条款，我们有资格获得额外的监管和商业里程碑付款，并有权在Immedica协议所涵盖的国家获得产品净销售额的20%左右的特许权使用费。
截至2023年12月31日及2022年12月31日止十二个月，根据ImMedica协议，我们分别确认收入为90万美元及230万美元。截至2023年12月31日的12个月的总收入来自于和平阶段3试验和PIP试验、药品供应以及法国一项早期访问计划的特许权使用费。在截至2022年12月31日的12个月中，确认的收入与和平阶段3试验和BLA一揽子计划的表现有关。
2023年7月27日，我们宣布达成协议，以1,500万美元的预付现金收益和高达100.0美元的或有里程碑付款的价格将pegzilarinase的全球权利出售给ImMedica。向伊梅迪拉出售pegzilarginase取代并终止了伊梅迪拉协议。2023年7月27日，该资产的账面价值为零，因为它是内部开发的。因此，我们确认了出售正在进行的研究和开发的收益内收益1640万美元，
其中包括1,500万美元的预付现金收益和180万美元的预付制造成本的偿还，这取决于CHMP收到的好评，扣除交易成本和取消确认与pegzilarinase相关的非金融资产和负债总计40万美元。
这些里程碑式的付款取决于欧洲关键市场国家当局的正式报销决定，以及FDA对pegzilarginase的批准等。预付款及或有里程碑付款如已支付，扣除开支及调整后，将根据吾等与Equiniti Trust Company LLC(f/k/a American Stock Transfer&Trust Company LLC)就收购资产订立的或有价值权利协议(“或有价值权利协议”)，分配予本公司或有价值权利持有人(定义见下文)。
研发费用
研发费用主要包括发现和开发我们的候选产品所产生的成本，历史上包括聚乙二胺酶和聚乙二胺精氨酸酶，现在专注于我们的IBD候选产品组合。我们与外部供应商签订了非临床研究和临床试验的合同。我们的研发费用包括：
•获得临床试验材料的费用和与合同制造组织或CMO签约服务所提供的服务；
•支付给临床试验地点、CRO、CMO、非临床研究公司和学术机构的费用；
•直接和转嫁与根据《共事协定》进行的研究有关的费用；以及
•与员工和顾问相关的费用，包括工资、福利、差旅和基于股票的薪酬。
研究和开发成本在发生时计入费用。对将来用于研究和发展活动的货物或服务的预付款予以延期和资本化。资本化金额在相关货物交付或提供服务时计入费用。
研发费用历来是我们总运营费用的最大组成部分。
我们在当前和未来非临床和临床开发项目上的支出受到时间和完成成本的许多不确定性的影响。我们候选产品的非临床活动、临床试验和开发的持续时间、成本和时间将取决于各种因素，包括：
•我们正在进行的研究活动以及任何额外的非临床活动、临床试验和其他研究和开发活动的范围、进度和费用；
•未来的临床试验结果；
•临床试验注册率或患者的辍学率或中途停用率的不确定性；
•竞争激烈的药物开发环境的变化；
•潜在的安全监测或监管机构要求的其他研究；
•重大且不断变化的政府监管；
•监管批准的时间和接收情况(如有)；以及
•其中包括：宏观经济事件和条件，包括通货膨胀、利率上升、金融市场波动性和不确定性增加；地缘政治不稳定因素的影响，包括乌克兰持续的军事冲突、以色列及周边地区的冲突、中国的地缘政治紧张局势及其潜在的供应链影响；以及公共卫生流行病，如新冠肺炎疫情。
进行必要的临床研究以获得FDA和其他监管机构的批准的过程既昂贵又耗时，我们候选产品的成功开发也非常不确定。与我们的研究和开发项目相关的风险和不确定因素在本年度报告第I部分题为“风险因素”的第1A项中有更全面的讨论。由于这些风险和不确定性，我们无法以任何程度的确定性确定我们的研发项目的持续时间和完成成本，或者我们是否、何时或在多大程度上将从任何获得监管部门批准的候选产品的商业化和销售中获得收入。我们可能永远不会成功地让我们的任何候选产品获得监管部门的批准。
一般和行政费用
一般和行政费用主要包括行政、财务、会计、法律、公司发展、信息技术和人力资源职能人员的薪金和其他相关费用，包括基于股票的薪酬。其他重大成本包括与公司事务有关的法律费用，以及保险、会计、咨询、设施和招聘服务的费用。
我们预计未来我们的一般和行政费用将会增加，以支持我们持续的研发活动。这些增加可能包括与雇用更多人员有关的更高费用以及外部顾问、律师和会计师的费用，以及其他费用。此外，我们已经并预计将继续产生与上市公司相关的成本增加，包括与保持遵守纳斯达克上市规则和美国证券交易委员会要求相关的服务费用、保险和投资者关系成本。
重组
2023年4月12日，基于对我们治疗经典同型半胱氨酸尿症的pegtarviliase 1/2期临床试验的非决定性中期结果的审查，以及其他商业考虑，我们宣布，我们已经启动了一项进程，以探索战略替代方案，以最大化股东价值，并聘请了一名独立的独家财务顾问来支持这一进程。因此，我们实施了重组计划，到2023年6月30日，我们现有的员工人数减少了约83%。
所有与重组活动相关的费用在截至2023年12月31日的12个月内确认。根据重组计划，不会产生进一步的重组费用。
遣散费和股票补偿
在截至2023年12月31日的12个月中，我们确认了重组费用，包括现金遣散费和其他与员工相关的成本640万美元。截至2023年12月31日，已支付与员工相关的重组费用530万美元的现金支付。此外，我们确认了100万美元的非现金股票薪酬支出，这与加速授予某些员工的股票奖励有关。我们根据每位员工的角色将这些重组费用计入各自的研发、一般和行政运营费用类别，并在其合并运营报表和全面亏损中计入。
出售资产
在2023年第二季度，我们销售了各种实验室设备、消耗品以及家具和固定装置，总代价为50万美元。在记录了出售我们所有财产和设备的净收益后，我们在出售长期资产方面分别录得70万美元和20万美元的亏损，分别计入研发费用和一般及行政费用。
租赁使用权资产和租赁改进减值
从2023年6月30日起，我们放弃了在德克萨斯州奥斯汀租用的办公空间。因此，我们确认了与经营租赁使用权资产相关的减值亏损90万美元，与租赁改进相关的减值亏损170万美元。2023年8月7日，我们终止了德克萨斯州奥斯汀的租约。谈判达成的终止协议规定，我们有义务向出租人支付200万美元的终止费，以换取解除我们在租赁项下的所有进一步义务。与重组活动有关的所有费用都是
于2023年第二季度确认。 根据重组计划，不会产生进一步的重组费用。
利息收入
利息收入包括从我们的现金、现金等价物、有价证券和受限现金获得的利息。
所得税
我们是我们在美国、英国和欧盟的11家全资子公司的控股公司。我们向我们的九家美国子公司提交了一份合并的美国企业联邦所得税申报单。此外，我们还在英国开展业务。我们的爱尔兰实体处于休眠状态。我们的所得税申报单受到税务机关的审计和调整。我们采用资产负债法来核算所得税。根据这种方法，递延税项资产和负债因财务报表与资产和负债的计税基础之间的暂时性差异而产生的预期未来税项后果予以确认。对递延税项资产计提估值准备，以将其账面价值降至更有可能变现的金额。递延税项资产和负债与相关的估值准备一起归类为非流动资产和负债。由于我们没有盈利历史，递延税项净资产已由估值拨备完全抵销。
我们确认不确定税务头寸的利益，如果该等头寸在审查后更有可能仅基于技术上的优点而得以维持，则该等头寸是在最终和解时更有可能实现的最大金额的利益。我们的政策是将与未确认的税收优惠相关的利息和罚款确认为所得税费用的一个组成部分。
关键会计政策和估算
我们的综合财务报表是根据美国公认会计原则(“美国公认会计原则”)编制的。在编制这些合并财务报表时，我们需要做出影响资产、负债、收入、成本和费用以及相关披露报告金额的估计和假设。这些估计构成了我们对资产、负债和权益的账面价值以及收入和支出金额的判断的基础，这些估计从其他来源并不容易看出。我们的估计是基于历史经验和我们认为在这种情况下合理的各种其他假设。在持续的基础上，我们评估我们的估计和假设。在不同的假设或条件下，我们的实际结果可能与这些估计值大不相同。
我们的关键会计政策是那些在编制我们的综合财务报表时需要最重要的判断和估计的政策。管理层在编制财务报表时考虑的最重大估计和假设涉及应计研发成本；收购正在进行的研发(“IPR&D”)时转移的对价的估值；CVR负债估值中的贴现率、成功概率和估计现金流量的时间安排；Black-Scholes模型中用于股票薪酬支出的投入；用于计算使用权租赁资产减值的估计未来现金流量；以及完成与收入确认相关的履约义务的估计成本。就收购合并前世爵的IPR&D而转让的对价包括我们的普通股和A系列优先股的股份。为了确定转让股权的公允价值，我们考虑了2023年6月完成的PIPE融资的每股价值(“2023年6月PIPE”)，这是一项涉及一群认可投资者的融资。
我们将我们的关键会计政策定义为那些在美国被普遍接受的会计原则，这些原则要求我们对不确定并可能对我们的财务状况和运营结果产生重大影响的事项做出主观估计和判断，以及我们应用这些原则的具体方式。我们的重要会计政策在本年报其他部分的综合财务报表附注2中有更全面的描述。
收入确认
我们签订了与我们的技术相关的许可协议，我们已确定这些技术属于会计准则汇编606的范围。根据我们协议的条款和条件，我们确定我们承诺转让给客户的商品和服务，其中可能包括技术许可、研发活动的执行和/或与我们的技术相关的产品的供应。根据所提供的商品和服务的性质以及客户对安排的预期利益，我们评估哪些承诺的商品和服务是不同的，因此代表履行义务，这可能要求我们将某些被确定为彼此没有区别的承诺商品和服务组合在一起。我们还评估协议是否为客户提供了以折扣价购买未来商品或服务的选择权，或物质权利，这也代表了履行义务。
作为履行义务的交换，我们估计客户承诺的对价金额或交易价格，其中可能包括固定对价和可变对价。可变对价可能包括基于某些事件或条件的实现的各种里程碑付款、基于销售的特许权使用费或取决于研发服务表现的付款，只有当我们预期收到此类对价并确定计入可变对价很可能不会导致根据安排确认的累计收入金额出现重大逆转时，可变对价才会计入交易价格。我们确定主要与我们的知识产权许可有关的基于销售的版税和里程碑付款不包括在基础销售发生之前我们预计将收到的交易价格。
我们根据每项业绩的相对估计独立售价(“SSP”)，将估计交易价格分配给已确认的履约债务。SSP是基于我们产品和服务的可观察价格，或者当SSP不能直接观察到时，我们基于诸如预测收入或成本、开发时间表、贴现率、技术和监管成功的概率以及诸如市场状况和实体特定因素等考虑因素来估计SSP。我们确认分配给每项履约义务的收入，无论是在某个时间点，还是在一段时间内，以描述承诺的商品和服务的控制权转移给客户的方式。对于随着时间推移而确认的履约义务，我们根据投入或产出方法估计与履约义务履行情况相关的进展度量，该方法可能基于发生的成本、花费的工时、流逝的时间等因素，以及基于履约义务性质的其他衡量标准。对投入或产出方法的估计可能会发生变化，并可能导致收入发生重大变化，从而对我们的运营结果产生重大影响。请参阅本年报其他部分所载综合财务报表附注12，战略许可协议。
应计研究和开发成本
我们将与研究、非临床研究、临床试验和生产相关的成本记录为已发生费用。这些成本是我们研发费用的重要组成部分，我们正在进行的研发活动有很大一部分是由第三方服务提供商进行的，包括CRO、CMO和我们的关联方Paragon。
我们应计的费用来自《平行边角线协议》下的义务以及与CRO、CMO和其他外部服务提供商的协议，这些费用的付款流程与向我们提供材料或服务的期限不匹配。我们根据与Paragon、CRO、CMO和其他外部服务提供商达成的协议，根据收到的服务和花费的努力的估计来记录应计项目。这些估计数通常是根据适用于所完成工作的比例的合同金额，并通过与内部人员和外部服务提供者就服务的进度或完成阶段进行分析而确定的。我们在确定每个报告期的应计余额时作出重大判断和估计。如果向Paragon、CRO、CMO或外部服务提供商预付款，付款将被记录为预付资产，并将在履行合同服务时摊销。随着实际成本的了解，我们调整了应计项目。投入，如提供的服务、纳入的患者数量或研究持续时间，可能与我们的估计不同，从而导致对未来时期的研发费用进行调整。这些估计的变化会导致我们的应计项目发生重大变化，这可能会对我们的运营结果产生重大影响。然而，本报告所列期间的估计数没有实质性变化。
ROU资产减值与租赁改进
当出现质疑资产组可回收性的事件时，我们被要求测试我们长期资产的减值。我们确定，放弃我们在德克萨斯州奥斯汀租用的办公空间将符合这一标准。因此，我们使用折现未来现金流模型测试减值，该模型使用通过假设性分租租赁空间获得的估计现金流。
通过管道发行的可转换优先股
我们按发行日的公允价值记录可转换优先股的股份，扣除发行成本。我们将B系列优先股归类在股东权益之外是因为，如果转换为普通股没有得到股东的批准，B系列优先股将根据持有人的选择以现金赎回，现金相当于股东提出赎回请求前最后一个交易日普通股的收盘价。我们确定，转换和赎回不在我们的控制范围之内。此外，我们确定B系列优先股不包含任何嵌入的衍生品，因此转换和赎回特征不需要分叉。
或有价值权利负债
2023年7月3日，我们向当日交易结束时登记在册的若干证券持有人(“传统股东”)发行了或有价值权利(“CVR”)，但这些权利并未发行给向合并前Spyre的前股东或2023年6月管道中的投资者(“2023年6月投资者”)发行的普通股或优先股的持有人。每项CVR使其持有人有权在未来收到现金付款，该现金付款是根据在CVR期间内收购资产前吾等拥有的若干遗留资产(“遗留资产”)的货币化或出售而计算的。CVR协议下的某些或有付款符合ASC 815衍生工具和对冲的资格，并于2023年12月31日作为负债记录在资产负债表上。CVR负债被视为3级工具，最初按交易日的估计公允价值计量，随后在每个报告日根据综合经营报表中记录的变化重新计量。CVR负债的初始和随后公允价值的确定需要管理层的重大判断。任何与截至交易日存在的事实和情况无关的投入的变化可能会导致重大的公允价值调整，这可能会影响进行调整的期间的经营结果。例如，与监管批准的可能性有关的投入的变化随着监管批准过程的进展而增加或减少，并且由适用的监管机构发布决定或评论。
近期发布的会计公告
有关近期会计声明的资料载于本年度报告“综合财务报表附注”第二部分第8项“财务报表及补充数据”附注2。
经营成果
以下是对截至2023年12月31日的年度与截至2022年12月31日的年度的财务状况和运营结果的讨论和分析。关于截至2022年12月31日的年度与截至2021年12月31日的年度的财务状况和经营结果的讨论和分析载于第二部分“管理层的讨论和分析”的第7项
在我们于2023年3月2日提交给美国证券交易委员会的截至2022年12月31日的Form 10-K年度报告中，我们的财务状况和经营成果中有很大的差异。
截至二零二三年及二零二二年十二月三十一日止年度之比较
下表汇总了我们在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度的业务成果，以及这些项目以美元和百分比表示的变化：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： | | 美元
变化 | | 更改百分比 |
| 2023 | | 2022 | | |
| | | | | | | |
| | | (单位：千) | | | | |
| 收入： | | | | | | | |
| | | | | | | |
| 开发费和使用费 | 886 | | | 2,329 | | | (1,443) | | | (62 | %) |
| 总收入 | 886 | | | 2,329 | | | (1,443) | | | |
| | | | | | | |
| 运营费用： | | | | | | | |
| 研发 | 89,504 | | | 58,579 | | | 30,925 | | | 53 | % |
| 一般和行政 | 39,946 | | | 28,531 | | | 11,415 | | | 40 | % |
| 收购正在进行的研究和开发 | 130,188 | | | — | | | 130,188 | | | * |
| 出售正在进行的研发资产的收益 | (16,449) | | | — | | | (16,449) | | | * |
| 总运营费用 | 243,189 | | | 87,110 | | | 156,079 | | | * |
| 运营亏损 | (242,303) | | | (84,781) | | | (157,522) | | | * |
| | | | | | | |
| 其他(费用)收入： | | | | | | | |
| 利息收入 | 6,147 | | | 837 | | | 5,310 | | | * |
| 远期合同负债公允价值变动 | (83,530) | | | — | | | (83,530) | | | * |
| 其他费用，净额 | (19,130) | | | (7) | | | (19,123) | | | * |
| 其他(费用)收入总额 | (96,513) | | | 830 | | | (97,343) | | | * |
| 所得税费用前亏损 | (338,816) | | | (83,951) | | | (254,865) | | | * |
所得税优惠 | 26 | | | 136 | | | (110) | | | * |
| 净亏损 | $ | (338,790) | | | $ | (83,815) | | | $ | (254,975) | | | |
___________________________________________
*百分比没有意义
开发费和特许权使用费收入。在截至2023年12月31日的一年中，我们确认了与伊梅迪拉协议相关的90万美元收入。产生的收入归因于和平第三阶段试验和药品供应，以及法国一项早期访问计划的特许权使用费。在截至2022年12月31日的一年中，我们确认了与伊梅迪拉协议相关的230万美元的开发费用收入，这可归因于和平阶段3试验和BLA一揽子计划。
研究和开发费用。我们在截至2023年12月31日的年度内产生的研发费用主要涉及与我们的遗留资产相关的临床试验成本、与清盘这些遗留资产相关的成本以及与进一步发展我们的IBD候选产品相关的成本。逐步减少的成本包括最终患者就诊、收集和分析最终患者数据、创建和提交最终研究报告、网站和药店关闭，以及与监管机构正式结束试验。在截至2023年12月31日的财年，研发支出增加了3,090万美元，增幅为53%，从截至2022年12月31日的5,860万美元增至8,950万美元。研发费用增加的主要原因是：
•我们的IBD候选产品的临床前开发和制造费用增加了3930万美元；
•与Parapyre期权义务有关的股票补偿费用增加1140万美元；部分抵消
•与我们在收购Asset之前一直在推进的遗留罕见疾病管道相关的活动和员工成本减少了1990万美元。
外部研发费用包括与代表公司签约进行研发活动的第三方的相关成本，包括通过Paragon、CRO、CMO和第三方实验室。在截至2023年和2022年12月31日的一年中，外部研发成本分别占7270万美元和3640万美元。外部研发费用的增加主要是由于与我们的IBD候选管道相关的成本增加，以及与Parapyre期权义务相关的股票补偿费用的增加，但与遗留资产相关的活动减少部分抵消了这一增加。
内部研发费用包括与我们的研发员工相关的薪酬和相关成本，以及与公司内部研究实验室相关的成本。在截至2023年12月31日和2022年12月31日的一年中，内部研发成本分别占1680万美元和2210万美元。内部研发费用的减少主要是由于我们的内部研究实验室在2023年上半年退役，包括取消相关的内部角色，导致相关成本下降。
一般和行政费用。截至2023年12月31日的一年，一般和行政费用增加了1,140万美元，增幅为40%，从截至2022年12月31日的2,850万美元增加到3,990万美元。一般和行政费用的增加主要是由于股票补偿费用增加了900万美元，重组成本增加了260万美元，扣除重组节余，以及法律和专业服务费用增加了340万美元，但被遗留的商业准备活动减少了210万美元部分抵消。
出售正在进行的研究和开发资产的收益。在截至2023年12月31日的年度内，出售正在进行的研发资产的收益是由于向ImMedica出售pegzilarinase所确认的收益。在截至2022年12月31日的年度内，并无类似的损益。
收购正在进行的研究和开发费用。在截至2023年12月31日的年度内，收购的知识产权研发费用为1.302亿美元，因为根据美国公认会计准则，管理层将合并前的世爵收购确定为资产收购，因为候选产品被确定为未来没有替代用途。在截至2022年12月31日的年度内，没有类似的支出。
远期合同负债的公允价值变动。截至2023年12月31日的年度，与远期合同负债公允价值变化相关的非现金支出为8350万美元。这笔费用是由于在2023年6月22日至2023年7月7日远期合同结算期间基础A系列优先股的公允价值发生了变化。在截至2022年12月31日的一年中，没有类似的费用。
流动性与资本资源
我们是一家临床前阶段的生物技术公司，运营历史有限，由于我们的巨额研究和开发支出，我们自成立以来就产生了运营亏损，没有从销售任何产品中获得任何收入。不能保证有利可图的经营永远不会实现，如果实现了，盈利能力是否能够持续下去也不能保证。
自公司成立以来至2023年12月31日，我们通过出售和发行可转换优先股和普通股、预先出资的认股权证、收取赠款收益以及许可我们的产品权利在欧洲和中东某些国家商业化销售我们的产品权利，总共筹集了约8.962亿美元的毛收入。截至2023年12月31日，我们的累计赤字为7.644亿美元。
我们现金的主要用途是为我们的候选产品开发提供资金，并推进我们的管道。这包括研究和开发费用以及支持这些业务所需的一般和行政费用。由于我们是一家临床前阶段的生物技术公司，我们自成立以来就遭受了重大的运营亏损，我们预计，随着我们追求候选产品的临床开发，为候选产品的潜在商业化做准备，并扩大我们在非临床候选产品流水线中的开发努力，以绝对美元计算，此类亏损将会增加。根据目前的运营计划，公司有足够的资源从本年度报告中包括的财务报表发布之日起至少一年内用现有的现金、现金等价物和有价证券为运营提供资金。未来，在商业药物可以生产、营销和销售之前，世爵将需要获得额外的融资，以资助更多的研究和开发。如果公司无法获得额外融资或产生许可证或产品收入，缺乏流动资金可能会对公司产生重大不利影响。
最近的流动资金来源
2021年3月，我们签订了《印美达协议》，根据该协议，印美达授权在欧洲经济区、英国、瑞士、安道尔、摩纳哥、圣马力诺、梵蒂冈城、土耳其、沙特阿拉伯、阿拉伯联合酋长国、卡塔尔、科威特、巴林和阿曼使用pegzilarginase的商业化产品权利。2021年4月，我们从ImMedica收到了2150万美元的预付款。2021年7月，对《伊梅迪拉协定》进行了修改，纳入了额外的发展服务，最高可达300万美元，以支持和平第三阶段试验和《行动纲领》一揽子履约义务。2023年7月，通过将pegzilarginase以1,500万美元的预付现金收益和高达1,000万美元的或有里程碑付款出售给ImMedica，终止了ImMedica协议。
在截至2020年12月31日的一年中，我们通过承销的公开发行和在市场上的发行计划筹集了1.633亿美元的毛收入。我们出售了617,692股普通股和预融资权证，在一次承销的公开发行中购买了至多544,413股普通股，总收益1.38亿美元，扣除承销折扣、佣金和发行成本后，净收益为1.29亿美元。此外，我们根据市场发行计划出售了总计129,803股普通股，总收益为2,530万美元，扣除承销折扣、佣金和发行成本后，净收益为2,460万美元。
2022年5月，我们出售了430,107股普通股和预融资权证，在登记直接发行中购买了至多694,892股普通股，总收益为4,500万美元，扣除配售代理费用和发行成本后，净收益为4,290万美元。
2023年6月，我们以私募方式出售了721,452股A系列可转换优先股，总收益为2.1亿美元，扣除了约1,270万美元的配售代理和其他发行费用。
2023年12月，我们出售了6,000,000股普通股和150,000股B系列可转换优先股，总收益为1.8亿美元，然后扣除了约1,090万美元的配售代理和其他发售费用。
现金流
下表汇总了所示期间的现金流(以千为单位)：
| | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2023 | | 2022 |
| 提供的现金和现金等价物净额(用于)： | | | |
| 经营活动 | $ | (99,910) | | | $ | (80,144) | |
| 投资活动 | (108,393) | | | 57,008 | |
| 融资活动 | 361,077 | | | 42,678 | |
汇率对现金、现金等价物和限制性现金的影响 | 25 | | | (106) | |
| 现金及现金等价物净增(减) | $ | 152,799 | | | $ | 19,436 | |
用于经营活动的现金
截至2023年12月31日的年度，用于经营活动的现金为9990万美元，净亏损3.388亿美元。我们的净亏损被收购知识产权研发的非现金支出1.302亿美元、远期合同负债公允价值变动8350万美元、基于股票的补偿2570万美元、CVR负债公允价值变动1900万美元、放弃租赁减值亏损260万美元、处置长期资产亏损90万美元以及折旧和摊销70万美元部分抵销。经营资产和负债净变化为520万美元，主要原因是应计负债和其他负债减少490万美元，预付费用和其他资产减少320万美元，应付关联方减少240万美元，主要由于终止拉斯西马斯租约而造成的经营租赁负债减少230万美元，开发应收账款减少40万美元，但被递延收入增加60万美元和应付账款增加20万美元部分抵销。
截至2022年12月31日的年度，用于经营活动的现金为8,010万美元，净亏损8,380万美元。我们的净亏损被710万美元的股票薪酬和160万美元的折旧和摊销的非现金支出部分抵消。经营资产和负债净变动550万美元主要是由于应收账款减少260万美元，预付费用和其他资产增加110万美元，因根据ImMedica协议收到付款而递延收入减少90万美元，因确认分配给许可证、和平第三阶段试验和BLA申请的收入而被抵销，应计支出和其他负债减少90万美元，以及由于年内支付租赁付款导致经营租赁负债减少40万美元，但因向ImMedica提供增量服务而尚未支付的应收账款增加40万美元而被部分抵销。
投资活动提供的现金(用于)
截至2023年12月31日止年度，投资活动中使用的现金为1.084亿美元，主要包括购买有价证券1.668亿美元，部分抵销有价证券到期及销售的3,990万美元，出售知识产权研发资产所得的1,500万美元，以及收购资产所产生的现金300万美元。
截至2022年12月31日的年度，投资活动提供的现金为5700万美元，其中包括9650万美元的到期和出售有价证券，部分被购买有价证券的3950万美元所抵消。
融资活动提供的现金
截至2023年12月31日的年度，融资活动提供的现金为3.611亿美元，主要包括在2023年6月发行A系列优先股的净收益，以及在2023年12月发行普通股和B系列优先股的净收益。
截至2022年12月31日止年度，融资活动提供的现金为4,270万美元，其中主要包括于2022年5月登记直接发售我们的普通股及预先出资认股权证所得的4,290万美元(扣除配售代理费及发售成本后)，以及出售普通股及认股权证所得的20万美元
我们2016员工股票购买计划下的股票，部分被我们融资租赁义务的本金付款40万美元所抵消。
合同义务和其他承诺
从2023年6月30日起，我们放弃了位于德克萨斯州奥斯汀的租赁公司总部和实验室空间。因此，我们确认了与经营性使用权资产相关的减值损失90万美元。2023年8月7日，我们终止了德克萨斯州奥斯汀的租约。作为解除我们所有租赁义务的交换，我们向出租人支付了200万美元的终止费。
在正常的业务过程中，我们与CRO签订了临床试验和CMO协议，并与供应商签订了非临床研究研究和其他运营服务和产品的协议。我们可以随时取消这些合同义务，通常需要提前30至60天向供应商发出书面通知。
或有合同债务
通过资产收购，我们获得了与四个研究项目相关的知识产权研发许可的选择权。在2023年7月12日和2023年12月14日，我们分别就其中两个研究项目行使了选择权。行使选择权使我们能够与Paragon就各自的研究项目达成独家许可协议。在许可执行后，我们预计有义务根据每个许可研究计划的具体开发、监管和临床里程碑向Paragon支付高达2200万美元。截至2023年12月31日，由于相关许可协议仍在谈判中，2200万美元的债务没有应计。截至本年度报告提交之日，该选择权仍未针对《Paragon协议》下的其余两个研究项目行使。如果行使这些研究计划的选择权，并在与此类研究计划签订许可协议时，我们预计有义务根据某些开发、法规和临床里程碑向Paragon支付每个研究计划高达2200万美元。
项目7A. 关于市场风险的定量和预警披露
我们在正常的业务过程中面临着市场风险。我们对市场风险的主要敞口是利率敏感性，这会受到美国利率总体水平变化的影响，特别是因为我们的投资是在有价证券上。我们的有价证券受到利率风险的影响，如果市场利率上升，可能会贬值。然而，我们认为我们对利率风险的敞口并不大，因为我们的大部分投资都是短期的，风险较低。假设利率变化10%，预计不会对我们投资组合的总市值产生实质性影响。我们有能力持有我们的有价证券直至到期，因此，我们预计我们的经营业绩或现金流不会受到我们投资的市场利率变化的实质性影响。
截至2023年12月31日，我们持有3.396亿美元的现金、现金等价物、有价证券和限制性现金，这些现金主要以美元计价，主要包括对货币市场基金、商业票据、美国政府债券和公司债券的投资。
我们还面临与外币汇率变化有关的市场风险，这是我们进行以美元以外的货币计价的交易的结果。由于预期以外币支付的时间不确定，我们不使用任何远期外汇合约。所有外国交易均以付款时适用的现汇结算。在截至2023年12月31日的12个月中，我们的大部分支出以美元计价。假设外汇汇率在上述任何期间发生10%的变动，都不会对我们的综合财务报表产生实质性影响。
项目8.财务报表和补充数据
Spyre治疗公司
合并财务报表索引
| | | | | |
| 页面 |
经审计的合并财务报表 | |
独立注册会计师事务所报告(ID238普华永道(Pricewaterhouse Coopers LLP) | 90 |
合并资产负债表 | 92 |
合并业务报表 | 93 |
合并全面损失表 | 94 |
合并可转换优先股和股东权益变动表 | 95 |
合并现金流量表 | 96 |
合并财务报表附注 | 97 |
独立注册会计师事务所报告
致Spyre治疗公司董事会和股东
对财务报表的几点看法
我们审计了Spyre Treateutics，Inc.及其子公司(“本公司”)截至2023年12月31日和2022年12月31日的合并资产负债表，以及截至2023年12月31日的三个年度的相关综合经营表、全面亏损表、可转换优先股和股东权益变动表以及现金流量变动表，包括相关附注(统称为“综合财务报表”)。我们认为，综合财务报表在所有重要方面都公平地反映了本公司截至2023年12月31日和2022年12月31日的财务状况，以及截至2023年12月31日的三个年度的经营结果和现金流量，符合美国公认的会计原则。
意见基础
这些合并财务报表由公司管理层负责。我们的责任是根据我们的审计对公司的综合财务报表发表意见。我们是一家在美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会和PCAOB的适用规则和法规，我们必须与公司保持独立。
我们按照PCAOB的标准对这些合并财务报表进行了审计。这些准则要求我们计划和执行审计，以获得关于合并财务报表是否没有重大错报的合理保证，无论是由于错误还是舞弊。本公司并无被要求对其财务报告的内部控制进行审计，我们也没有受聘进行审计。作为我们审计的一部分，我们被要求了解财务报告的内部控制，但不是为了表达对公司财务报告内部控制有效性的意见。因此，我们不表达这样的意见。
我们的审计包括执行评估合并财务报表重大错报风险的程序，无论是由于错误还是欺诈，以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查关于合并财务报表中的金额和披露的证据。我们的审计还包括评价管理层使用的会计原则和作出的重大估计，以及评价合并财务报表的整体列报。我们相信，我们的审计为我们的观点提供了合理的基础。
关键审计事项
下文所述的关键审计事项是指向审计委员会传达或要求传达给审计委员会且(I)涉及对综合财务报表具有重大意义的账目或披露，以及(Ii)涉及我们特别具有挑战性、主观性或复杂判断的当期综合财务报表审计所产生的事项。关键审计事项的传达不会以任何方式改变我们对综合财务报表的整体意见，我们也不会通过传达下面的关键审计事项，就关键审计事项或与之相关的账目或披露提供单独的意见。
或有价值权(CVR)负债
如综合财务报表附注1、2、3及8所述，与合并前Spyre的资产收购有关，于2023年7月3日交易结束时，一项不可转让的或有价值权分配予若干已登记在册的遗留股东，使或有价值权持有人有权从本公司收到的与本公司遗留资产的处置或货币化有关的收益中收取若干现金付款。管理层认定，或有价值权利协议下的某些或有付款符合衍生工具的条件，因此在资产负债表上作为负债入账。就作为负债入账的衍生金融工具而言，该衍生工具最初由管理层按其公允价值入账，然后于每个报告日期重新估值。CVR负债的公允价值是使用概率加权贴现现金流量法确定的，以估计与出售遗留资产相关的未来现金流量。CVR负债价值基于市场上无法观察到的重大投入，如估计的现金流、估计的监管成功概率、
估计报销率与报销目标的比较，以及风险调整后的贴现率。截至2023年12月31日的CVR负债为4,270万美元，本公司确认截至2023年12月31日的年度CVR负债增加1,900万美元，原因是CVR发行至2023年12月31日之间的公允价值变化。
我们确定执行与CVR负债估值相关的程序是关键审计事项的主要考虑因素是：(I)管理层在制定CVR负债的公允价值估计时的重大判断；(Ii)审计师在执行程序和评估管理层的重大假设时的高度判断、主观性和努力，这些假设与估计的监管成功概率、估计的偿还率和风险调整贴现率相关；以及(Iii)审计工作涉及使用具有专业技能和知识的专业人员。
处理这一问题涉及执行程序和评估审计证据，以形成我们对合并财务报表的总体意见。这些程序包括(I)阅读及评估CVR协议条款；(Ii)测试管理层制定CVR负债公允价值估计的程序；(Iii)评估管理层使用的概率加权贴现现金流量法的适当性；(Iv)测试管理层使用的概率加权贴现现金流量法的基础数据的完整性和准确性；及(V)评估管理层使用的重大假设的合理性，这些假设涉及监管成功的估计概率、相对于偿还目标的估计偿还率以及经风险调整的贴现率。评估管理层的假设，包括评估管理层使用的假设与(I)外部市场和行业数据以及(Ii)在审计的其他领域获得的证据的一致性，这些假设与估计的监管成功概率和估计的偿还率相比较。具有专门技能和知识的专业人员被用来协助评估(1)概率加权贴现现金流法的适当性和(2)经风险调整的贴现率假设的合理性。
/s/ 普华永道会计师事务所
德克萨斯州奥斯汀
2024年2月29日
自2014年以来，我们一直担任本公司的审计师。
Spyre治疗公司
合并资产负债表
(单位为千，不包括每股和每股金额)
| | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2023 | | 2022 |
资产 | | | |
| 流动资产 | | | |
| 现金和现金等价物 | $ | 188,893 | | | $ | 34,863 | |
| 有价证券 | 150,384 | | | 20,848 | |
| 开发应收账款 | — | | | 375 | |
| 预付费用和其他流动资产 | 2,251 | | | 6,172 | |
| 流动资产总额 | 341,528 | | | 62,258 | |
| 受限现金 | 322 | | | 1,553 | |
| 财产和设备，净额 | — | | | 3,220 | |
| 经营性租赁使用权资产 | — | | | 3,430 | |
| 其他非流动资产 | 9 | | | 683 | |
| 总资产 | $ | 341,859 | | | $ | 71,144 | |
| | | |
负债和股东权益 | | | |
| 流动负债 | | | |
| 应付帐款 | $ | 896 | | | $ | 677 | |
| CVR责任 | 1,390 | | | — | |
| 经营租赁负债 | — | | | 625 | |
| 递延收入 | — | | | 517 | |
| 应计负债和其他流动负债 | 13,108 | | | 12,837 | |
| 关联方应付帐款和其他流动负债 | 16,584 | | | — | |
| 流动负债总额 | 31,978 | | | 14,656 | |
| 非流动CVR负债 | 41,310 | | | — | |
| 非流动经营租赁负债 | — | | | 4,004 | |
| 递延收入，扣除当期部分 | — | | | 2,179 | |
| | | |
| 总负债 | 73,288 | | | 20,839 | |
| 承付款和或有事项(附注9) | | | |
B系列无投票权可转换优先股，$0.0001票面价值；150,000和不是分别于2023年12月31日及2022年12月31日获授权的股份; 150,000和不是分别于2023年12月31日和2022年12月31日发行和发行的股票。 | 84,555 | | | — | |
| 股东权益 | | | |
A系列无投票权可转换优先股，$0.0001票面价值；1,086,341和不是分别于2023年12月31日及2022年12月31日获授权的股份; 437,037和不是分别于2023年12月31日和2022年12月31日发行和发行的股票。 | 184,927 | | | — | |
优先股，$0.0001票面价值；8,763,659股票和10,000,000授权日期分别为2023年12月31日和2022年12月31日；不是截至2023年12月31日和2022年12月31日发行和发行的股票。 | — | | | — | |
普通股，$0.0001票面价值；400,000,000和20,000,000分别于2023年12月31日及2022年12月31日获授权的股份; 36,057,109股票和2,614,014分别于2023年12月31日和2022年12月31日发行和发行的股票。 | 10 | | | 6 | |
| 额外实收资本 | 763,191 | | | 475,971 | |
| 累计其他综合收益(亏损) | 302 | | | (48) | |
| 累计赤字 | (764,414) | | | (425,624) | |
| 股东权益总额 | 184,016 | | | 50,305 | |
| 总负债、可转换优先股和股东权益 | $ | 341,859 | | | $ | 71,144 | |
附注是这些合并财务报表的组成部分。
Spyre治疗公司
合并业务报表
(单位为千，不包括每股和每股金额)
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： | |
| 2023 | | 2022 | | 2021 | |
| 收入： | | | | | | |
| 许可证 | $ | — | | | $ | — | | | $ | 12,000 | | |
| 开发费和使用费 | 886 | | | 2,329 | | | 6,739 | | |
| 总收入 | 886 | | | 2,329 | | | 18,739 | | |
| | | | | | |
| 运营费用： | | | | | | |
研发(1) | 89,504 | | | 58,579 | | | 57,069 | | |
| 一般和行政 | 39,946 | | | 28,531 | | | 27,319 | | |
| 收购正在进行的研究和开发 | 130,188 | | | — | | | — | | |
| 出售正在进行的研发资产的收益 | (16,449) | | | — | | | — | | |
| 总运营费用 | 243,189 | | | 87,110 | | | 84,388 | | |
| 运营亏损 | (242,303) | | | (84,781) | | | (65,649) | | |
| | | | | | |
| 其他(费用)收入： | | | | | | |
| 利息收入 | 6,147 | | | 837 | | | 111 | | |
| 远期合同负债公允价值变动 | (83,530) | | | — | | | — | | |
| 其他费用，净额 | (19,130) | | | (7) | | | (122) | | |
| 其他(费用)收入总额 | (96,513) | | | 830 | | | (11) | | |
| 所得税费用前亏损 | (338,816) | | | (83,951) | | | (65,660) | | |
| 所得税优惠(费用) | 26 | | | 136 | | | (141) | | |
| 净亏损 | $ | (338,790) | | | $ | (83,815) | | | $ | (65,801) | | |
| | | | | | |
| 每股基本和稀释后净亏损 | $ | (49.12) | | | $ | (24.86) | | | $ | (25.02) | | |
| 加权平均已发行普通股、基本普通股和稀释后普通股 | 6,897,065 | | 3,371,231 | | 2,629,784 | |
(1)包括$48.5截至2023年12月31日的年度关联方费用为百万美元不是截至2022年12月31日及2021年12月31日止年度的关联方开支。
附注是这些合并财务报表的组成部分。
Spyre治疗公司
合并全面损失表
(单位：千)
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 净亏损 | $ | (338,790) | | | $ | (83,815) | | | $ | (65,801) | |
| 其他全面收益(亏损)： | | | | | |
| 外币折算调整 | 37 | | | (35) | | | (1) | |
| 有价证券的未实现收益(亏损) | 313 | | | 7 | | | (30) | |
| 全面损失总额 | $ | (338,440) | | | $ | (83,843) | | | $ | (65,832) | |
附注是这些合并财务报表的组成部分。
Spyre治疗公司
合并可转换优先股和股东权益变动表
(单位：千)
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | B系列 无投票权 可转换优先股 | | A系列 无投票权 可转换优先股 | | 普普通通 库存 | | 其他内容 已缴费 资本 | | 累计 其他 全面 (亏损)收入 | | 累计 赤字 | | 总计 股东的 权益 |
| | 股票 | | 金额 | | 股票 | | 金额 | | 股票 | | 金额 | | | | |
| 余额-2020年12月31日 | | — | | | $ | — | | | — | | | $ | — | | | 1,918 | | $ | 5 | | | $ | 415,824 | | | $ | 11 | | | $ | (276,008) | | | $ | 139,832 | |
| 与行使预筹资权证相关的普通股发行 | | — | | | — | | | — | | | — | | | 40 | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | |
| 与行使股票期权和员工购股计划有关的普通股发行 | | — | | | — | | | — | | | — | | | 16 | | — | | | 1,903 | | | — | | | — | | | 1,903 | |
| 基于股票的薪酬费用 | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | — | | | 8,038 | | | — | | | — | | | 8,038 | |
| 外币折算调整 | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | — | | | — | | | (1) | | | — | | | (1) | |
| 有价证券未实现亏损 | | — | | — | | | — | | — | | | — | | — | | | — | | | (30) | | | — | | | (30) | |
| 净亏损 | | — | | — | | | — | | — | | | — | | — | | | — | | | — | | | (65,801) | | | (65,801) | |
| 余额-2021年12月31日 | | — | | | $ | — | | | — | | | $ | — | | | 1,974 | | $ | 5 | | | $ | 425,765 | | | $ | (20) | | | $ | (341,809) | | | $ | 83,941 | |
| 发行与登记直接发售有关的普通股和预筹资权证，扣除发售成本 | | — | | | — | | | — | | | — | | | 430 | | 1 | | | 42,873 | | | — | | | — | | | 42,874 | |
| 与行使预筹资权证相关的普通股发行 | | — | | | — | | | — | | | — | | | 204 | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | |
| 与员工购股计划相关的普通股发行 | | — | | | — | | | — | | | — | | | 6 | | — | | | 222 | | | — | | | — | | | 222 | |
| 基于股票的薪酬费用 | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | — | | | 7,111 | | | — | | | — | | | 7,111 | |
| 外币折算调整 | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | — | | | — | | | (35) | | | — | | | (35) | |
| 有价证券的未实现收益 | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | — | | | — | | | 7 | | | — | | | 7 | |
| 净亏损 | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | — | | | — | | | — | | | (83,815) | | | (83,815) | |
| 余额-2022年12月31日 | | — | | | $ | — | | | — | | | $ | — | | | 2,614 | | $ | 6 | | | $ | 475,971 | | | $ | (48) | | | $ | (425,624) | | | $ | 50,305 | |
| 发行与私募有关的A系列无投票权可转换优先股，扣除融资成本 | | — | | | — | | | 721 | | | 197,364 | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | 197,364 | |
| 发行A系列无投票权可转换优先股，与Spyre的资产收购和相关远期合同的结算有关 | | — | | | — | | | 365 | | | 189,741 | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | 189,741 | |
| A系列无投票权可转换优先股转换为普通股 | | — | | | — | | | (649) | | | (202,178) | | | 25,972 | | 3 | | | 202,175 | | | — | | | — | | | — | |
| 发行与私募相关的B系列无投票权可转换优先股，扣除融资成本 | | 150 | | | 84,555 | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | |
| 与私募相关的普通股发行，扣除融资成本 | | — | | | — | | | — | | | — | | | 6,000 | | — | | | 84,555 | | | | | | | 84,555 | |
| 发行与Spyre资产收购相关的普通股 | | — | | | — | | | — | | | — | | | 518 | | 1 | | | 3,767 | | | | | | | 3,768 | |
| 与行使预筹资权证相关的普通股发行 | | — | | | — | | | — | | | — | | | 905 | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | |
| 与行使股票期权和员工购股计划有关的普通股发行 | | — | | | — | | | — | | | — | | | 48 | | — | | | 405 | | | — | | | — | | | 405 | |
| 向普通股股东分配CVR | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | (29,500) | | | — | | | — | | | (29,500) | |
| 基于股票的薪酬费用 | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | — | | | 14,347 | | | — | | | — | | | 14,347 | |
| 发行Parapyre期权义务认股权证 | — | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | — | | | 11,471 | | | — | | | — | | | 11,471 | |
| 外币折算调整 | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | — | | | — | | | 37 | | | — | | | 37 | |
| 有价证券的未实现收益 | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | — | | | — | | | 313 | | | — | | | 313 | |
| 净亏损 | | — | | — | | | — | | — | | | — | | — | | | — | | | — | | | (338,790) | | | (338,790) | |
| 余额-2023年12月31日 | | 150 | | | $ | 84,555 | | | 437 | | | $ | 184,927 | | | 36,057 | | $ | 10 | | | $ | 763,191 | | | $ | 302 | | | $ | (764,414) | | | $ | 184,016 | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
附注是这些合并财务报表的组成部分。
Spyre治疗公司
合并现金流量表
(单位：千)
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 经营活动的现金流 | | | | | |
| 净亏损 | $ | (338,790) | | | $ | (83,815) | | | $ | (65,801) | |
| 对净亏损与经营活动中使用的现金净额进行的调整： | | | | | |
| 折旧及摊销 | 744 | | | 1,567 | | | 1,576 | |
| 基于股票的薪酬 | 25,675 | | | 7,111 | | | 8,038 | |
| 收购正在进行的研究和开发 | 130,188 | | | — | | | — | |
| CVR负债的公允价值变动 | 18,986 | | | — | | | — | |
| 远期合同负债公允价值变动 | 83,530 | | | — | | | — | |
| 出售正在进行的研发资产的收益 | (16,449) | | | — | | | — | |
| 租赁ROU资产和租赁改进减值损失 | 2,580 | | | — | | | — | |
| 处置长期资产的损失 | 915 | | | — | | | — | |
| | | | | |
| 有价证券溢价摊销净额(折价增加) | (2,318) | | | (327) | | | 548 | |
| 经营租赁资产摊销 | 220 | | | 397 | | | 425 | |
| 其他 | 15 | | | 426 | | | (335) | |
| 经营性资产和负债变动情况： | | | | | |
| 预付费用和其他资产 | 3,245 | | | (1,144) | | | (1,216) | |
| 应付帐款 | 218 | | | (2,641) | | | 1,065 | |
| 递延收入 | 575 | | | (880) | | | 3,576 | |
| 开发应收账款 | 375 | | | 440 | | | (815) | |
| 经营租赁负债 | (2,326) | | | (435) | | | (404) | |
| 应计负债和其他负债 | (4,891) | | | (843) | | | (373) | |
| 关联方应付 | (2,402) | | | — | | | — | |
| 用于经营活动的现金净额 | (99,910) | | | (80,144) | | | (53,716) | |
| | | | | |
| 投资活动产生的现金流 | | | | | |
| 从收购Spyre资产中获得的现金 | 3,035 | | | — | | | — | |
| 出售正在进行的研发资产所得收益 | 15,000 | | | — | | | — | |
| 购置财产和设备 | — | | | (38) | | | (573) | |
| 出售财产、厂房和设备所得收益 | 475 | | | — | | | — | |
| 购买有价证券 | (166,803) | | | (39,500) | | | (133,079) | |
| 有价证券到期及出售所得收益 | 39,900 | | | 96,546 | | | 111,033 | |
| 投资活动提供(用于)的现金净额 | (108,393) | | | 57,008 | | | (22,619) | |
| | | | | |
| 融资活动产生的现金流 | | | | | |
| 发行A系列无投票权可转换优先股所得款项，用于私募、扣除配售及其他发售成本 | 197,364 | | | — | | | — | |
| 发行B系列无投票权可转换优先股所得款项，扣除配售及其他发售成本 | 84,555 | | | — | | | — | |
| 发行与私募有关的普通股所得收益，扣除配售和其他发行成本 | 84,555 | | | — | | | — | |
| 支付或有价值权利负债 | (5,786) | | | — | | | — | |
| 在登记直接发售中发行普通股和预筹资权证所得款项，扣除发售成本 | — | | | 42,874 | | | — | |
购买员工股票计划和行使股票期权的收益 | 405 | | | 222 | | | 1,903 | |
| 融资租赁债务本金支付 | (16) | | | (418) | | | (510) | |
| 融资活动提供的现金净额 | 361,077 | | | 42,678 | | | 1,393 | |
| 汇率对现金、现金等价物和限制性现金的影响 | 25 | | | (106) | | | (15) | |
现金、现金等价物和限制性现金净增(减)额 | 152,799 | | | 19,436 | | | (74,957) | |
| | | | | |
| 现金、现金等价物和受限现金 | | | | | |
| 期初 | 36,416 | | | 16,980 | | | 91,937 | |
| 期末 | $ | 189,215 | | | $ | 36,416 | | | $ | 16,980 | |
| | | | | |
补充披露非现金投融资信息： | | | | | |
| 就Spyre资产收购结算远期合约负债及发行A系列无投票权可转换优先股 | $ | 189,741 | | | $ | — | | | $ | — | |
| A系列无投票权可转换优先股转换为普通股 | $ | 202,178 | | | $ | — | | | $ | — | |
| 以租赁义务换取的租赁资产 | $ | — | | | $ | 21 | | | $ | 872 | |
附注是这些合并财务报表的组成部分。
Spyre治疗公司
合并财务报表附注
1. 提交的公司和依据
Spyre Therapeutics，Inc.前身为Aeglea BioTherapeutics，Inc.，Spyre（“Spyre”或“公司”）是一家临床前生物技术公司，专注于为炎症性肠病患者开发下一代治疗药物。该公司于2013年12月16日在特拉华州成立为有限责任公司（“LLC”），名称为Aeglea BioTherapeutics Holdings，LLC，并于2015年3月10日从特拉华州LLC转换为特拉华州公司。于2023年11月27日，本公司完成其企业品牌重塑，将本公司名称更改为Spyre Therapeutics，Inc.。该公司分为 一分部，主要办事处设在马萨诸塞州沃尔瑟姆。
于2023年9月8日，本公司以1比25的比率对其普通股进行反向股票分割（“反向分割”）。除另有说明外，本财务报表中披露的与本公司普通股相关的所有股份编号均已在反向拆分后进行调整。
2023年4月1/2日，基于对公司用于治疗经典同型胱氨酸尿症的pegtarviliase 1/2期临床试验的不确定中期结果的审查和其他商业考虑，公司宣布已启动一项探索战略替代方案的流程，以最大限度地提高股东价值，并聘请了一位独立的独家财务顾问来支持这一流程。因此，于二零二三年四月，本公司实施重组计划， 83公司现有员工人数减少%。
于二零二三年六月二十二日，本公司根据协议及合并计划（“收购协议”）的条款收购Spyre Therapeutics，Inc.（“Spyre Therapeutics”）的资产。（“合并前Spyre”）（如附注7及8所披露），一间私人持有的生物科技公司，透过与Paragon Therapeutics（“Paragon”）订立的研发选择权协议（“Paragon协议”），推进一系列有潜力改变炎症性肠病治疗方法的抗体疗法。资产收购乃透过两步反向三角合并完成，据此，本公司一间全资附属公司根据收购协议之条款与于收购协议订立时已存在之合并前Spyre合并并成为本公司之全资附属公司。紧随此次合并后，合并前Spyre根据收购协议的条款与一家公司合并为本公司的第二全资附属公司（“合并子公司”），合并前Spyre不再存在。随后，Aeglea BioTherapeutics，Inc.更名为Spyre Therapeutics公司与合并前Spyre不同，后者在与合并子公司合并后不再存在。该交易的结构是以股换股交易，根据该交易，合并前Spyre的所有未偿还股权都根据固定的交换比率进行交换， 0.5494488致1，以供公司考虑517,809普通股和普通股364,887A系列无投票权可转换优先股的股票，面值为$0.0001每股(“A系列优先股”)(可在40至1个基数)，此外还假设购买未偿还和未行使的股票期权2,734来自修订和重新修订的世爵2023年股权激励计划(“资产收购”)的普通股。与资产收购相关的普通股和A系列优先股于2023年7月7日向合并前世爵的股东发行。有关其他信息，请参阅附注8。
关于资产收购，本公司于2023年6月26日完成向一群投资者(“A系列投资者”)定向增发A系列优先股股份(“A系列管道”)。该公司总共出售了721,452A系列优先股(“A系列PIPE证券”)，总购买价约为$210.0百万，然后扣除约$12.7配售代理和其他发售费用达百万美元。有关更多信息，请参见附注11。
就资产收购而言，一项不可转让或有价值权利(“CVR”)已分配予于2023年7月3日营业时间收市时登记在册的本公司股东(“遗留股东”)，但并未分配予向合并前Spyre前股东或交易投资者发行的普通股或A系列优先股的持有人。CVR的持有人将有权从公司收到的收益中获得现金付款3-与处置其遗留资产或将其货币化有关的一年期间一年制在完成资产收购之后。有关更多信息，请参见注3.
2023年11月21日，公司股东批准将公司A系列无投票权可转换优先股转换为普通股。有关更多信息，请参见附注11。
2023年12月11日，公司完成了普通股和B系列无投票权可转换优先股的私募，面值为$0.0001每股(“B系列优先股”)(可在40以1为基数)(统称为“2023年12月管道”)给一组投资者(“2023年12月管道投资者”)。该公司总共出售了6,000,000普通股和普通股150,000B系列优先股(“2023年12月PIPE证券”)，总购买价约为$180.0百万，然后扣除约$10.9配售代理和其他发售费用达百万美元。有关更多信息，请参见附注11。
流动性
该公司是一家临床前生物技术公司，经营历史有限，由于其重大的研究和开发支出，该公司自成立以来就产生了运营亏损，没有从任何产品的商业销售中获得任何收入。不能保证有利可图的经营永远不会实现，如果实现了，盈利能力是否能够持续下去也不能保证。
自成立以来至2023年12月31日，该公司通过筹集总额约为美元的资金为我们的运营提供资金896.2出售和发行可转换优先股和普通股、预先出资的认股权证、收取赠款收益以及许可其产品权利在欧洲和中东某些国家商业化使用的毛收入。截至2023年12月31日，世爵的累计赤字为美元。764.41000万美元，以及现金、现金等价物和有价证券339.31000万美元。
根据目前的运营计划，自这些财务报表发布之日起，公司有足够的资源用现有的现金、现金等价物和有价证券为至少一年的运营提供资金。未来，在商业药物可以生产、营销和销售之前，世爵将需要获得额外的融资，以资助更多的研究和开发。如果公司无法获得额外融资或产生许可证或产品收入，缺乏流动资金可能会对公司产生重大不利影响。
陈述的基础
综合财务报表乃根据财务会计准则委员会(“FASB”)所界定的美国公认会计原则(“美国公认会计原则”)编制，并包括本公司及其全资附属公司的账目。所有公司间余额和交易均已在合并中冲销。
2. 重要会计政策摘要
预算的使用
按照美国公认会计原则编制财务报表要求管理层作出估计和假设，这些估计和假设会影响合并财务报表和附注中报告的金额。管理层根据过往经验及管理层认为在当时情况下合理的其他各种特定市场及相关假设作出估计，而这些假设的结果构成对资产、负债及权益的账面价值及收入及开支金额作出判断的基础。实际结果可能与这些估计大相径庭。管理层在编制本公司财务报表时考虑的最重大估计和假设涉及收购正在进行的研发(“IPR&D”)时转移的对价的估值；CVR负债估值中的贴现率、成功概率和估计现金流量的时间安排；Black-Scholes模型中用于股票补偿支出的投入；用于计算使用权租赁资产减值的估计未来现金流量；以及完成与收入确认相关的履约义务的估计成本。在收购IPR&D时转移的与合并前收购世爵有关的对价包括公司普通股和A系列优先股。为了确定转让股权的公允价值，公司考虑了A系列PIPE证券的每股价值，这是一项涉及一群认可投资者的融资活动。
现金和现金等价物
自购买之日起，所有原始到期日为三个月或以下的高流动性投资均视为现金等价物。现金等价物包括货币市场基金和债务证券，并按公允价值列报。
有价证券
所有投资已分类为可供出售，并按根据类似证券之市场报价或定价模式厘定之估计公平值列账。管理层于购买时厘定其债务证券投资之适当分类。本公司可持有规定到期日超过一年的证券直至到期。所有可供出售证券被视为可用于支持当前业务，并分类为流动资产。本公司将信贷亏损呈列为备抵，而非减少可供出售证券的摊销成本。
对于处于未实现亏损状态的可供出售债务证券，本公司首先评估其是否打算出售，或者在收回其摊余成本基准之前很可能需要出售该证券。如果符合出售意图或出售要求的任何一项标准，则将证券的摊余成本减记为公允价值，并在经营成果的其他收入（费用）中确认。对于不符合上述标准的可供出售债务证券，本公司评估公允价值下降是否由信用损失或其他因素导致。在进行评估时，管理层会考虑公允价值低于摊销成本的程度、评级机构对证券评级的任何变动以及与证券具体相关的不利条件等因素。倘该评估显示存在信贷亏损，则就预期收取之现金流量现值与证券之摊销成本基准之差额记录拨备。当管理层认为可供出售证券无法收回或符合出售意向或要求之任何一项标准时，信贷亏损因素应占减值亏损自拨备扣除。
因非信贷损失因素导致公允价值下降至摊余成本基础以下而产生的任何未实现亏损，与未实现收益一起确认为累计其他综合(亏损)收入的组成部分。可供出售证券的已实现损益和公允价值下降(如果有的话)计入经营业绩的其他收入(费用)。卖出证券的成本是基于特定的识别方法。
受限现金
受限制现金包括金融机构持有的货币市场账户，作为公司根据信贷协议和公司位于德克萨斯州奥斯汀的公司总部的设施租赁义务的抵押品。 该租赁于二零二三年八月终止，现金其后不受限制。剩余的限制用途现金余额与公司在联合王国的业务有关。
信用风险集中
可能使本公司承受集中信贷风险的金融工具包括现金、现金等价物、有价证券及受限制现金。公司的投资政策限制投资于美国政府、美国政府资助机构、高评级银行和企业发行人发行的高信用质量证券，但须遵守一定的集中度限制和到期限制。公司的现金、现金等价物、有价证券和受限制现金由管理层认为具有高信用质量的金融机构持有。可能使本公司承受集中信贷风险的金融工具主要包括现金存款。公司的每个账户 二美国的银行机构由联邦存款保险公司(“FDIC”)承保，最高可达美元。250,000每个存款人。截至2023年和2022年12月31日，公司在美国银行机构的余额超过了FDIC的限额。本公司的现金存款、现金等价物及受限制现金并无出现任何亏损，其账目由管理层监控以减低风险。本公司因持有其现金、现金等价物及受限制现金的金融机构及债券发行人违约而面临信贷风险。
财产和设备
不动产和设备按成本减去累计折旧和摊销后的净额列报。折旧及摊销按资产之估计可使用年期以直线法计算。不会延长资产使用寿命或改善资产的维修及保养于产生时支销。于报废或出售时，已出售资产之成本及其相关累计折旧及摊销自资产负债表中移除。任何收益或亏损计入业务或自业务扣除。
物业及设备之可使用年期如下：
| | | | | |
| 实验室设备 | 5年份 |
| 家具和办公设备 | 5年份 |
| 计算机设备 | 3年份 |
| 软件 | 3年份 |
| 租赁权改进 | 剩余租期或估计使用年限较短 |
长期资产减值准备
当有事件或情况变化显示资产账面值可能无法收回时，会检讨长期资产是否有减值迹象。可收回性乃按该等资产应占之账面值与未来未贴现现金流量之比较计量。资产组不可收回且其账面价值超过公允价值的，确认减值损失。该公司确认了一美元2.6万减值损失截至2023年12月31日止年度，本集团就其位于德克萨斯州奥斯汀的租赁办公室空间（有关其他资料，请参阅附注17）支付的租金为人民币100，000元。有 不是截至2022年及2021年12月31日止年度的长期资产减值。
应计研发成本
公司记录与研究非临床研究、临床试验和生产开发相关的费用。这些成本是公司研发费用的重要组成部分，公司正在进行的研发活动的很大一部分由第三方服务提供商进行，包括合同研究组织（“CRO”）和合同制造组织（“CMO”）以及公司的关联方Paragon。
公司应计的费用产生的义务根据典范协议和协议与CRO，CMO，和其他外部服务提供商的付款流量不匹配的期间内提供给公司的材料或服务.应计项目是根据与Paragon、CRO、CMO和其他外部服务提供商签订的协议，根据所收到的服务和所付出的努力的估计记录的。该等估计通常基于适用于已履行工作比例的合约金额，并透过与内部人员及外部服务供应商分析服务进度或完成阶段而厘定。本公司在确定各报告期应计余额时作出重大判断和估计。如果向Paragon、CRO、CMO或外部服务提供商支付预付款，则该款项将记录为预付资产，并将在履行合同服务时摊销。当实际成本已知时，公司调整其应计项目。输入，如所提供的服务，入组的患者人数或研究持续时间，可能与公司的估计不同，导致对未来期间的研究和开发费用进行调整。这些估计的变化导致公司应计项目发生重大变化，可能会对公司的经营业绩产生重大影响。从历史上看，本公司的应计研发费用与实际研发费用之间没有任何重大偏差。
租契
本公司于开始时厘定安排是否为租赁。使用权资产指本公司于租赁期内使用相关资产的权利，而租赁负债指本公司因租赁产生的租赁付款责任。本公司的租赁分类为经营租赁或融资租赁，以及相关使用权资产和租赁负债的初始计量和确认在租赁开始日期进行。租赁负债计量
按租赁期内未来租赁付款的现值计算。由于本公司的租赁不提供隐含利率，本公司使用基于租赁开始日可用信息的增量借款利率确定未来租赁付款的现值。为确定增量借款利率，本公司使用经抵押品和通货膨胀风险调整的租赁期适用的当期国债利率结合银行融资报价利率。使用权资产基于租赁负债的计量，亦包括租赁开始前或租赁开始时作出的任何租赁付款，但不包括租赁优惠及所产生的初始直接成本（如适用）。租赁条款可包括于合理确定本公司将行使任何该等选择权时延长或终止租赁的选择权。本公司经营租赁的租金费用在租赁期内按直线法确认。与其融资租赁相关的使用权资产的摊销开支于租赁期内按直线法确认，而与其融资租赁相关的利息开支则根据估计增量借款利率使用实际利率法于租赁负债结余确认。
在公司重组之前，如附注17所述，公司有包含租赁和非租赁部分的租赁协议。根据主题842的规定，本公司选择不将涉及房地产和办公设备类资产的任何租赁的租赁和非租赁部分分开，因此，将租赁和非租赁部分作为单一租赁部分进行会计处理。本公司亦选择不将主题842的确认要求应用于所有类别资产的租期为12个月或以下的租赁。
金融工具的公允价值
该公司使用公允价值计量来记录对某些金融和非金融资产和负债的公允价值调整，并确定公允价值披露。会计准则定义了公允价值，建立了公允价值计量框架，并要求披露公允价值计量。公允价值被定义为在计量日期在市场参与者之间的有序交易中从出售资产中获得的价格或支付的转移负债的价格。在确定需要按公允价值记录的资产和负债的公允价值计量时，本公司将进行交易的本金或最有利的市场以及市场参与者在为资产或负债定价时将使用的假设，如固有风险、转让限制和不履行风险。
公允价值会计准则根据三个级别的投入建立了公允价值等级，前两级被认为是可观测的，最后一级被认为是不可观测的，这要求一个实体在计量公允价值时最大限度地使用可观测投入，并最大限度地减少使用不可观测投入。金融工具在公允价值层次中的分类是基于对公允价值计量有重要意义的最低投入水平。
可用于计量公允价值的三种投入水平如下：
| | | | | |
| 1级： | 可观察的投入，例如相同资产或负债在活跃市场上的报价。 |
| |
| 第2级： | 1级价格以外的可观察投入，例如类似资产或负债的报价，或资产或负债实质上整个期限的可观测或可由可观测市场数据证实的其他投入。 |
| |
| 第3级： | 估值基于对估值方法的不可观察的输入，并包括关于市场参与者将根据在该情况下可获得的最佳信息对资产或负债定价时所使用的假设的数据。 |
按公允价值列账的金融工具包括现金等价物和有价证券。由于应付账款和应计负债的到期日相对较短，其账面价值接近公允价值。
收入确认
根据ASC专题606“与客户签订合同的收入”(“专题606”)，实体在其客户获得对承诺的货物或服务的控制权时确认收入，其数额反映了该实体预期从这些货物或服务的交换中获得的对价。为了确定对实体确定在主题606的范围内的安排的收入确认，该实体执行以下五个步骤：(I)识别与客户的合同(S)；(Ii)识别合同中的履约义务；(Iii)确定交易价格，包括可变对价(如果有的话)；(Iv)将交易价格分配给合同中的履约义务；以及(V)当实体履行履约义务时(或作为履行义务)确认收入。
本公司根据本框架评估其在专题606范围内的许可安排如下：
许可证收入
该公司评估每份合同中承诺的货物或服务是否不同，以确定哪些是履约义务。这种评估涉及主观确定，要求管理层对个别承诺的货物或服务以及这些货物或服务是否可与合同关系的其他方面分开作出判断。在评估承诺的商品或服务是否是独特的，从而是履约义务时，公司会考虑以下因素：研究、特许产品的开发阶段、客户的制造和商业化能力，以及在一般市场上相关专业知识的可用性。在评估承诺的货物或服务是否可以与合同中的其他承诺分开识别时，公司还考虑合同的预期利益。如果承诺的商品或服务不是独特的，公司被要求将该商品或服务与其他承诺的商品或服务合并，直到它识别出一包不同的商品或服务。包括可由客户酌情行使的额外商品或服务的权利的安排通常被认为是备选办法。该公司评估这些选项是否为客户提供了实质性的权利，如果是，则将其视为履行义务。
交易价按按相对SSP基准的独立销售价格(“SSP”)的比例厘定及分配予已确认的履约责任。SSP是基于履约债务的可观察价格，或当此类价格不可观察时，对其进行估计。对SSP的估计可能包括一些因素，如预计的收入或成本、开发时间表、贴现率、技术和监管成功的可能性，以及市场状况和实体特定因素等考虑因素。在某些情况下，如果产品或服务的SSP被认为是高度可变或不确定的，公司可以应用残差法来确定该产品或服务的SSP。本公司通过评估用于确定SSP的关键假设的变化是否会对多个履约义务之间的安排对价的分配产生重大影响，从而确认SSP的履约义务。
倘合约中承诺的代价包括可变金额，则本公司估计其就向客户转让承诺的货品或服务而有权换取的代价金额。本公司采用预期价值法或最可能发生额法确定可变对价金额。本公司将估计可变代价金额计入交易价格，惟以已确认累计收益不大可能发生重大拨回为限。于其后各报告期末，本公司重新评估交易价格所包含的估计可变代价及任何相关限制，并于必要时调整其对整体交易价格的估计。任何此类调整均在调整期内按累计追赶基准记录。
如果一项安排包括开发、监管或商业里程碑付款，则本公司评估里程碑是否被视为可能达到，并使用最可能金额法估计将计入交易价格的金额。如果很可能不会发生重大的累计收入转回，则相关的里程碑值将包括在交易价格中。不受公司或被许可方控制的里程碑付款（如监管批准）通常在收到这些批准之前不被视为可能实现。
在确定交易价格时，如果支付时间为本公司提供了重大的融资利益，则本公司将对货币时间价值的影响进行对价调整。“公司”(The Company)
如果合同开始时的预期是被许可人付款到向被许可人转让承诺的货物或服务之间的时间不超过一年，则不评估合同是否有重要的融资部分。对于包括基于销售的使用费(包括基于销售水平的里程碑付款)的知识产权许可安排，如果许可被视为与使用费相关的主要项目，本公司将在(I)发生相关销售时或(Ii)当已分配使用费的履约义务得到履行时确认使用费收入和基于销售的里程碑。
当每项履约义务在某一时间点或一段时间内得到履行时，公司将分配给相应履约义务的交易价格的金额确认为收入，如果随着时间的推移，确认是基于使用产出或输入法。
本公司的合同可能会因客户要求的变化而修改。如果合同修改是针对与现有合同不同的额外商品和服务，则根据额外商品或服务是否反映SSP，修改将被视为单独的合同或现有合同的终止。
如果合同修改中增加的货物或服务与现有合同没有区别，则将其视为原始合同的一部分进行会计处理。合同修改对交易价格和与合同有关的履约义务的进度计量的影响被确认为在累积追赶的基础上对收入的调整。累计追赶调整数是使用更新的进度计量计算的，该进度计量适用于(1)分配给部分已履行的履约义务的剩余对价和(2)已就该履约义务确认的收入之和。完全满足的货物或服务确认的收入与剩余的履约义务不同，不会因修改而改变。
协作安排
本公司分析其许可证安排，以评估该等安排是否涉及双方所进行的联合经营活动，而该等各方均为该等活动的积极参与者，并根据该等活动的商业成功而面临重大风险及回报，因此属于ASC主题808，合作安排(“主题808”)的范围。这项评估是在安排的整个生命周期内根据安排各方责任的变化进行的。对于包含多个元素的主题808范围内的安排，公司首先确定协作的哪些元素被认为在主题808的范围内，以及协作的哪些元素更能反映供应商-客户关系并因此在主题606的范围内。对于根据专题808核算的协作安排的要素，通过类比权威会计文献或通过适用合理和合理的政策选择，确定并一致适用适当的确认方法。对于根据专题606说明的安排要素，本公司适用上述五步模式。
研发成本
研究和开发成本在发生时计入费用。研发成本包括但不限于工资、福利、差旅、股票薪酬、咨询成本、合同研究服务成本、实验室用品和设施、合同制造成本，以及支付给代表公司开展研发活动的其他第三方的成本。与许可协议相关的金额也包括在研发费用中。
未来将用于研究和开发活动的商品或服务的预付款被记录为预付资产，并在交付相关商品或提供服务时计入费用。
基于股票的薪酬
该公司根据授予员工和非员工的股票奖励的估计公允价值确认股票奖励的成本。股票期权的公允价值在授予之日使用Black-Scholes期权定价模型进行估计。限制性股票单位(“RSU”)的公允价值以授予之日公司普通股的公允价值为基础。该奖项的价值是
在必要的服务期限内以直线方式确认为补偿费用。没收在发生时予以确认，这可能会导致在随后的期间内随着没收的发生而冲销补偿费用。当绩效条件被认为是可能的时，员工和非员工基于股份的薪酬奖励的薪酬支出被确认。
通过管道发行的可转换优先股
本公司按发行日的公允价值扣除发行成本后的可转换优先股股份入账。该公司将B系列优先股归类在股东权益之外，因为如果转换为普通股没有得到股东的批准，B系列优先股将根据股东的选择以相当于股东要求赎回前最后一个交易日普通股收盘价的现金赎回。公司已确定，转换和赎回不在公司的控制范围内。此外，该公司确定B系列优先股不包含任何嵌入的衍生品，因此转换和赎回功能不需要分开。
或有里程碑收益
一旦里程碑的实现成为可能，并且合同规定需要向本公司付款，公司将出售正在进行的研究和开发资产的或有里程碑收益在收益中确认。
收购
本公司评估资产收购及其他类似交易，以评估该交易是否应作为业务合并或资产收购入账，方法是首先应用筛选测试，以确定所收购总资产的绝大部分公允价值是否集中于单一可识别资产或一组类似可识别资产。如果是，则交易作为资产收购入账。倘否，则须进一步厘定本公司是否已收购有能力创造符合业务定义的产出的投入及过程。于应用测试以厘定收购是否为业务合并或资产收购时，须作出重大判断。
符合企业合并定义的收购采用收购会计方法进行会计核算，该方法要求将收购价格分配给按各自公允价值收购的净资产。在企业合并中，收购价格超过所收购净资产的估计公允价值的任何部分都计入商誉。
本公司根据收购资产的成本计量和确认不被视为业务合并的资产收购，其中包括记录在应计专业和咨询费用中的收购前直接成本。商誉不会于资产收购中确认。当入账列作资产收购的交易包括知识产权及研发资产时，该知识产权及研发资产仅在其未来用途有别于特定研发项目时资本化。否则，获分配以收购并无其他未来用途之知识产权及研发资产之成本于收购日期自开支扣除。
或有价值权利
本公司评估其合约，以确定这些合约是否符合ASC 815，衍生工具和对冲（“ASC 815”）下的衍生工具。就入账列作负债之衍生金融工具而言，衍生工具初步按其公平值入账，其后于各报告日期重新估值。公平值之任何变动于各报告期间记录为其他收入或开支。衍生工具负债于资产负债表内分类为流动或非流动，乃根据衍生工具是否可能于结算日起计未来12个月内以现金净额结算而定。公司确定CVR协议下的某些或有付款符合ASC 815项下的衍生工具，因此在资产负债表上记录为负债。该价值随后就未来预期支出以及因货币时间价值而增加的公允价值重新计量。这些收益或
亏损（如有）于综合经营报表及全面亏损于其他（开支）收入净额内确认。
本公司采用基于里程碑的方法，并根据某些里程碑的可能实现情况对其进行权衡。里程碑付款取决于欧洲主要市场的国家当局的正式报销决定以及美国食品药品监督管理局（“FDA”）的批准等事件。此公平值计量乃基于市场上不可观察之重大输入数据，因此代表ASC 820公平值计量所界定之第三级计量。所用主要假设包括贴现率、监管成功的可能性及若干政府机构的偿还率。CVR对价的估计价值是基于现有信息和公司管理层认为在这种情况下合理的某些假设。CVR项下的最终支付可能与厘定CVR代价公平值所用的假设有重大差异。
所得税
本公司采用资产负债法核算所得税。根据此方法，递延税项资产及负债乃就财务报表与资产及负债之税基之间之暂时差额之预期未来税务后果确认。此外，所得税法的任何变动在颁布当年立即确认。
本集团会就递延税项资产计提估值拨备，以将其账面值减至较有可能变现的金额。递延税项资产及负债连同相关估值拨备分类为非流动。由于缺乏盈利记录，递延税项资产净额已由估值拨备悉数抵销。
本公司确认不确定税务状况的利益，如果仅根据技术优点进行审查后，该状况很可能持续存在，则该利益为最终结算时很可能实现的最大金额的利益。公司的政策是确认与未确认的税收优惠相关的利息和罚款，作为所得税费用的组成部分（如适用）。截至2023年、2023年和2022年12月31日，公司拥有不是未被承认的税收优惠，以及不是本公司于截至2023年、2022年或2021年12月31日止年度产生的利息或罚款。
综合损失
综合损失是指除股东投资和向股东分配以外的交易和其他事项及情况导致的股东权益变动。本公司的其他综合收益（亏损）目前包括可供出售证券的未实现亏损和收益的变化以及反映外国实体的功能货币与报告货币之间汇率变化的累积影响的外币换算调整。
最近采用的会计公告
公司早期采用了财务会计准则委员会的会计准则更新2020-06《实体自有权益中可转换工具和合同的会计处理》(ASU 2020-06)，采用修改后的追溯方法，自2023年1月1日起生效。在其他修订中，ASU 2020-06取消了ASC 470-20中要求某些可转换债券和优先股的发行人将嵌入转换功能作为股权组成部分单独核算的现金转换和受益转换功能模式，并更改了可以现金或股票结算的可转换工具和合同的稀释每股收益的会计处理。此外，ASU 2020-06要求所有可转换工具都使用IF转换法，这种方法比库存股方法更具稀释性。在2023财年，公司对所有A系列优先股和B系列优先股应用ASU 2020-06，因此，公司在分析A系列优先股和B系列优先股时没有应用现金转换或受益转换特征模型。ASU 2020-06的采用并未对公司的综合财务报表产生实质性影响。
近期发布的会计公告
2023年11月，FASB发布了ASU 2023-07，分部报告(主题280)：改进可报告分部披露，以更新可报告分部披露要求，主要是通过加强有关重大分部费用的披露和用于评估分部业绩的信息，并要求公司在过渡期披露有关分部的所有年度披露。ASU还要求拥有单一可报告部门的公司提供主题280-部门报告所要求的所有披露。这一更新从公司2024财年年度报告期开始生效，并从之后的中期开始生效。该公司目前正在评估采用这一准则将对其合并财务报表产生的影响。
2023年12月，FASB发布了ASU 2023-09，所得税(主题740)：改进所得税披露。这个ASU扩大了一个实体的所得税税率调节表中的披露，以及关于在美国和外国司法管辖区缴纳的税款的披露。这一更新从公司2025财年年度报告期开始生效。这一ASU不会对公司的综合财务状况或经营结果产生影响。该公司目前正在评估对其所得税披露的影响。
3. 公允价值计量
本公司按公允价值经常性计量和报告某些金融工具作为资产和负债。下表列出了该公司的金融资产和负债的公允价值，按公允价值按公允价值按三级公允价值等级进行经常性计算(以千计)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 2023年12月31日 |
| | 1级 | | 2级 | | 3级 | | 总计 |
| 金融资产 | | | | | | | |
| 货币市场基金 | $ | 150,648 | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | 150,648 | |
| | | | | | | |
| 美国政府国债 | 32,843 | | | — | | | — | | | 32,843 | |
| 美国政府机构证券 | — | | | 16,257 | | | — | | | 16,257 | |
| 商业票据 | — | | | 104,141 | | | — | | | 104,141 | |
| 公司债券 | — | | | 33,064 | | | — | | | 33,064 | |
| 金融资产总额 | $ | 183,491 | | | $ | 153,462 | | | $ | — | | | $ | 336,953 | |
| | | | | | | |
| 负债： | | | | | | | |
| CVR责任 | $ | — | | | $ | — | | | $ | 42,700 | | | $ | 42,700 | |
| 总负债 | $ | — | | | $ | — | | | $ | 42,700 | | | $ | 42,700 | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 2022年12月31日 |
| 1级 | | 2级 | | 3级 | | 总计 |
| 金融资产 | | | | | | | |
| 货币市场基金 | $ | 15,250 | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | 15,250 | |
| 商业票据 | — | | | 23,641 | | | — | | | 23,641 | |
| 美国政府机构证券 | — | | | 4,230 | | | | | 4,230 | |
| 公司债券 | — | | | 3,732 | | | — | | | 3,732 | |
| 金融资产总额 | $ | 15,250 | | | $ | 31,603 | | | $ | — | | | $ | 46,853 | |
本公司根据相同资产或负债在活跃市场的报价计量货币市场基金的公允价值。二级资产包括美国政府机构证券、商业票据和公司债券，并根据活跃市场上类似资产的报价和根据可观察到的市场数据得出的报价以外的投入进行估值。
本公司在每个报告期结束时评估不同级别之间的转移。在本报告所述期间，1级和2级之间没有任何转移。
截至2022年12月31日，公司拥有不是未偿金融负债按公允价值计量。
远期合同责任
关于资产收购，本公司订立了一份发行364,887A系列优先股作为转让代价的一部分。这份远期合同被归类为负债，因为标的优先股是或有可赎回的。此外，远期合约负债被视为一项二级负债，该负债是根据该负债大部分全年期的可观察市场数据而厘定，并根据在A系列PIPE发行的A系列PIPE证券的折算基准上的相关每股价格初步按交易日的估计公允价值计量。随后对远期合同负债在结算日期前的公允价值进行了重新计量，其依据是公司普通股的市场价格，即A系列优先股的赎回价值。
远期合约在交易日(2023年6月22日)的公允价值为1美元。106.2百万美元。债务已于2023年7月7日发行A系列优先股，金额为1美元。189.7百万美元。截至2023年12月31日的年度，$83.5由于远期合同负债公允价值的变化，在合并业务报表中将100万美元记为其他(费用)收入。曾经有过不是截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度类似支出。
下表列出了所列期间远期合同负债的变动情况(单位：百万)：
| | | | | |
| 远期合同责任 |
| 截至2023年6月22日的期初余额 | $ | 106.2 | |
| 公允价值变动 | 83.5 | |
| A系列优先股将于2023年7月7日发行 | (189.7) | |
| 截至2023年12月31日的期末余额 | $ | — | |
CVR责任
就资产收购而言，一项不可转让或有价值权利已分配予遗留股东，但并未分配予就该等交易向合并前世爵的投资者或前股东发行的普通股或A系列优先股的持有人。CVR的持有人将有权从公司收到的收益中获得一定的现金付款三年制与公司遗留资产的处置或货币化有关的期间(如有)一年在完成资产收购之后。
CVR负债的公允价值是使用概率加权贴现现金流量法确定的，以估计与出售遗留资产相关的未来现金流量。类似于股息在一个时期宣布/批准，并在另一个时期支付，负债在批准之日，即2023年6月22日记录为普通股股息，将资本返还给遗留股东。负债的公允价值变动将在每个报告期的综合业务表和全面亏损中确认为其他收入(费用)的组成部分。负债价值基于市场上无法观察到的重大投入，如估计的现金流、估计的监管成功概率，以及
贴现率，它代表公允价值层次结构中的第三级衡量标准。用于估算CVR负债公允价值的重要投入如下：
| | | | | |
| 2023年12月31日 |
| 预计现金流日期 | 2/28/24 - 06/22/26 |
| 预计成功概率 | 39% - 100% |
预计报销率与报销目标的比较 | 81% - 100% |
| 经风险调整的贴现率 | 5.91% - 6.32% |
从CVR发布到2023年12月31日之间的公允价值变化为1美元。19.0这主要是由于某些里程碑的预期实现时间的变化、与ImMedica Pharma AB(“ImMedica”)从欧洲药品管理局获得的批准相关的某些里程碑的可能性的变化，但被成功处置pegtarviliase的可能性的变化以及费用和扣除的更新部分抵消了这一变化。
下表列出了所列期间CVR负债的变化(以千为单位)：
| | | | | |
| | CVR责任 |
| 截至2022年12月31日的期初余额 | $ | — | |
| CVR发行时的公允价值 | 29,500 | |
| CVR负债自发行以来的公允价值变动 | 18,986 | |
| 付款 | (5,786) | |
| 截至2023年12月31日的期末余额 | $ | 42,700 | |
4. 现金等价物和有价证券
下表汇总了公司现金等价物和有价证券的估计公允价值以及未实现损益总额(单位：千)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 2023年12月31日 |
| 摊销 成本 | | 毛收入 未实现 收益 | | 毛收入 未实现 损失 | | 估计数 公允价值 |
| 现金等价物： | | | | | | | |
| 货币市场基金 | $ | 150,648 | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | 150,648 | |
| 商业票据 | 24,950 | | | 5 | | | — | | | 24,955 | |
| 美国政府国债 | 10,965 | | | 1 | | | — | | | 10,966 | |
| 现金等价物合计 | 186,563 | | | 6 | | | — | | | 186,569 | |
| | | | | | | |
| 有价证券： | | | | | | | |
| 商业票据 | 79,124 | | | 62 | | | — | | | 79,186 | |
| 公司债券 | 32,984 | | | 81 | | | (1) | | | 33,064 | |
| 美国政府国债 | 21,846 | | | 31 | | | — | | | 21,877 | |
| 美国政府机构证券 | 16,147 | | | 110 | | | — | | | 16,257 | |
| 有价证券总额 | $ | 150,101 | | | $ | 284 | | | $ | (1) | | | $ | 150,384 | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 2022年12月31日 |
| 摊销 成本 | | 毛收入 未实现 收益 | | 毛收入 未实现 损失 | | 估计数 公允价值 |
| 现金等价物： | | | | | | | |
| 货币市场基金 | $ | 15,250 | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | 15,250 | |
| 商业票据 | 7,021 | | | 1 | | | (2) | | | 7,020 | |
| 美国政府机构证券 | 3,736 | | | — | | | (1) | | | 3,735 | |
| 现金等价物合计 | $ | 26,007 | | | $ | 1 | | | $ | (3) | | | $ | 26,005 | |
| | | | | | | |
| 有价证券： | | | | | | | |
| 商业票据 | $ | 16,644 | | | $ | 2 | | | $ | (25) | | | $ | 16,621 | |
| 公司债券 | 3,738 | | | — | | | (6) | | | 3,732 | |
| 美国政府机构证券 | 495 | | | — | | | — | | | 495 | |
| 有价证券总额 | $ | 20,877 | | | $ | 2 | | | $ | (31) | | | $ | 20,848 | |
下表汇总了截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日未实现亏损头寸中未计提信贷损失准备的可供出售证券，按主要证券类型和持续未实现亏损头寸的时间长度汇总：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 2023年12月31日 |
| 少于12个月 | | 12个月或更长时间 | | 总计 |
| 公允价值 | | 未实现 损失 | | 公允价值 | | 未实现 损失 | | 公允价值 | | 未实现 损失 |
| 商业票据 | $ | — | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | — | |
| 公司债券 | 9,907 | | | (1) | | | — | | | — | | | 9,907 | | | (1) | |
| 美国政府国债 | 4,831 | | | — | | | — | | | — | | | 4,831 | | | — | |
| 有价证券总额 | $ | 14,738 | | | $ | (1) | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | 14,738 | | | $ | (1) | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 2022年12月31日 |
| 少于12个月 | | 12个月或更长时间 | | 总计 |
| 公允价值 | | 未实现 损失 | | 公允价值 | | 未实现 损失 | | 公允价值 | | 未实现 损失 |
| 商业票据 | $ | 17,699 | | | $ | (27) | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | 17,699 | | | $ | (27) | |
| 公司债券 | 3,732 | | | (6) | | | — | | | — | | | 3,732 | | | (6) | |
| 美国政府机构证券 | 3,735 | | | (1) | | | — | | | — | | | 3,735 | | | (1) | |
| 有价证券总额 | $ | 25,166 | | | $ | (34) | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | 25,166 | | | $ | (34) | |
该公司评估其证券的信用损失，并认为市值下降主要是由于当前的经济和市场状况，而不是信用损失或其他因素。此外，公司不打算以未实现亏损的状态出售证券，也预计他们不会被要求在收回未摊销成本基础之前出售证券。截至2023年12月31日和2022年12月31日，信贷损失准备金已不已经被认可了。鉴于本公司有意及有能力持有该等证券直至收回，以及该等投资的信用风险并无重大改变，本公司认为截至2023年12月31日及2022年12月31日止该等有价证券并无减值。
有一笔美元0.3截至2023年12月31日的年度，可出售证券的未实现收益为100万美元。有几个不是截至2023年12月31日止年度的有价证券已实现收益及
2021年。有价证券的利息包括在利息收入中。应收可供出售债务证券应计利息总额为$0.9百万美元和美元0.1分别截至2023年12月31日和2022年12月31日，并被排除在信贷损失估计之外。
下表汇总了该公司按估计公允价值计算的有价证券的合同到期日(单位：千)：
| | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2023 | | 2022 |
| 在一年或更短的时间内到期 | $ | 115,784 | | | $ | 20,848 | |
| 在1-2年内到期 | 34,600 | | | — | |
| 有价证券总额 | $ | 150,384 | | | $ | 20,848 | |
公司可以随时出售用于当前业务的投资，即使这些投资尚未到期。因此，该公司将有价证券归类为流动资产，包括期限超过12个月的有价证券。
5. 财产和设备，净额
财产和设备净额包括以下各项(以千计)：
| | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2023 | | 2022 |
| 实验室设备 | $ | — | | | $ | 2,257 | |
| 家具和办公设备 | — | | | 520 | |
| 计算机设备 | — | | | 73 | |
| 软件 | — | | | 121 | |
| 租赁权改进 | — | | | 4,393 | |
| 财产和设备，毛额 | — | | | 7,364 | |
| 减去：累计折旧和摊销 | — | | | (4,144) | |
| 财产和设备，净额 | $ | — | | | $ | 3,220 | |
截至2023年12月31日、2022年12月31日和2021年12月31日止年度的折旧和摊销费用为#美元0.7百万，$1.4百万美元，以及$1.4分别为100万美元。该公司的所有长期资产都位于美国。
出售资产
2023年4月12日，基于对公司治疗经典同型半胱氨酸尿症的聚乙二醇酯1/2期临床试验的非决定性中期结果的审查和其他商业考虑，公司宣布，它已经启动了一项进程，以探索实现股东价值最大化的战略替代方案，并聘请了一名独立的独家财务顾问来支持这一进程。因此，公司实施了一项重组计划，导致大约83在2023年6月30日之前将公司现有员工人数减少30%。
在2023年第二季度，该公司销售了各种实验室设备、消耗品以及家具和固定装置，总代价为$0.5百万美元。在记录了出售公司所有财产和设备的净收益后，公司记录了#美元。0.7百万美元和美元0.2处置长期资产的亏损，分别计入研发及一般及行政开支。
6. 应计负债和其他流动负债
应计负债和其他流动负债包括以下各项(以千计)：
| | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2023 | | 2022 |
| 应计补偿 | $ | 4,054 | | | $ | 4,589 | |
| 应计合同研究和开发费用 | 7,092 | | | 6,972 | |
| 应计专业人员和咨询费 | 1,474 | | | 946 | |
| 其他 | 488 | | | 330 | |
| 应计负债和其他流动负债总额 | $ | 13,108 | | | $ | 12,837 | |
7. 关联方交易
Paragon和Parapyre Holding LLC(“Parapyre”)各自实益拥有少于5%的公司股本通过各自持有的公司普通股。Fairmount Funds Management LLC(“Fairmount”)实益拥有超过5在转换后的基础上，公司股本的%二董事会席位，并实益拥有超过5Paragon是Fairmount和Fair Journey Biologics的合资企业。费尔蒙特任命了Paragon的董事会，并拥有批准任命任何执行官员的合同权利。Parapyre是Paragon成立的一个实体，作为持有Spyre股权的工具，以便与Paragon的某些员工分享利润。
关于资产收购，本公司承担了合并前Spyre根据Paragon协议的权利和义务。根据Paragon协议，Spyre有义务根据Paragon协议的条款，根据加价成本产生的实际成本，对Paragon在每个研究计划下提供的服务进行补偿。截至资产收购之日，合并前世爵已产生的总支出为$19.0自成立以来，根据《共事协定》支付的100万美元，其中包括#美元3.0百万美元的研究启动费和16.0根据Paragon协议，我们将向Paragon支付100万美元的可偿还费用，用于支付拖欠Paragon的历史费用。截至收购日，19.0该等款项尚未支付，并由本公司透过资产收购承担。
截至2023年12月31日止年度，本公司确认与Paragon在资产收购后提供的服务相关的费用共计$48.5100万美元，其中包括$11.4 百万美元的股票补偿费用，并在合并经营报表中记录为研究和开发费用。截至2023年12月31日，$16.62000万美元未支付，并计入公司合并资产负债表中的关联方应付账款和其他流动负债。
截至2023年12月31日止年度，本公司支付的款项总额为$39.5百万至Paragon.
于2023年7月12日及2023年12月14日，本公司分别就SPY001及SPY002研究计划行使Paragon协议项下的选择权，并预期订立SPY001许可协议及SPY002许可协议。
在签署SPY001许可协议和SPY002许可协议后，公司将有义务向Paragon支付最多$22.0在每项协议下的首个产品实现特定的开发、监管和临床里程碑后，分别获得100万美元。在签署SPY001许可协议和SPY002许可协议后，我们预计将向Paragon支付$1.5提名发展候选人（如适用）的费用为100万美元，公司预计将有义务支付进一步的里程碑付款美元 2.5在1期试验中，人类患者首次给药后，
以下为于研发开支内确认的与Paragon协议有关的开支概要，该等开支最终以现金（百万元）结算：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， | |
| 2023 | | 2022 | | 2021 | |
| 《Paragon协议》规定的可偿还费用 | $ | 37.1 | | | $ | — | | | $ | — | | |
Parapyre期权义务
作为Paragon协议的一部分，本公司有责任于二零二三年及二零二四年的最后一个营业日向Parapyre授出购股权（“Parapyre购股权责任”）。更多信息见附注15。
以下为应付关联方账款及其他流动负债的概要（以百万计）：
| | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日，
2023 | | 十二月三十一日，
2022 |
| 《Paragon协议》规定的可偿还费用 | $ | 16.6 | | | $ | — | |
| 关联方应付帐款和其他流动负债 | $ | 16.6 | | | $ | — | |
2023年12月管道
2023年12月的投资者包括关联方费尔蒙特。费尔蒙特参与2023年12月的管道项目得到了公司董事会的批准。费尔蒙特的投资占到了$10.0百万美元180.0在2023年12月的管道中筹集了100万毛收益。
马克·麦肯纳期权授予
2024年2月1日，董事会任命马克·麦肯纳为董事I级员工。麦肯纳先生与本公司订立一项咨询协议，根据该协议，麦肯纳先生同意继续作为本公司的独立承包商向本公司提供咨询服务，生效日期为2023年8月1日(“归属生效日期”)。作为对麦肯纳咨询服务的补偿，2023年11月22日，他获得了购买不合格股票期权的权利477,000公司股权激励计划下的公司普通股，行使价为$10.39每股，其归属于25%，在一年归属生效日期的周年日，其后归属并可在48等额的每月分期付款，以McKenna先生在每个适用归属日期期间继续为本公司服务为准。在截至2023年12月31日的12个月内，公司确认了0.1与麦肯纳的咨询协议相关的基于股票的薪酬支出为100万美元。曾经有过不是截至2022年12月31日和2021年12月31日的12个月的此类支出。
8. 资产收购
2023年6月22日，本公司根据收购协议，由本公司、特拉华州一家公司及本公司全资附属公司Aspen Merge Sub I，Inc.(“第一合并附属公司”)、特拉华州一家有限责任公司及本公司全资附属公司Sequoia Merger Sub II，LLC(“第二合并附属公司”)以及合并前Spyre根据收购协议收购合并前世爵。根据收购协议，First Merge Sub与合并前的Spyre合并，并并入合并前的Spyre，据此，合并前的Spyre为尚存的公司，并成为本公司的全资附属公司(“首次合并”)。第一次合并后，合并前的世爵立即与第二合并子公司合并为第二合并子公司，根据该合并子公司，第二合并子公司成为尚存实体。合并前的世爵是一家临床前阶段的生物技术公司，于2023年4月28日在费尔蒙特管理成员彼得·哈文的指导下成立，目的是拥有由Paragon开发的某些知识产权的权利。费尔蒙特是Paragon的创始人之一。
关于资产收购，本公司根据ASC 805就会计目的确定Aeglea为收购方。考虑的主要因素是a)合并后实体中的相对投票权不会导致控制权的改变，b)公司董事会的遗留成员保持对董事会的控制，以及c)高级管理层的组成唯一的变化是任命了一名新的首席运营官。接下来，本公司考虑资产收购是否应被定义为ASC 805下的一项业务。ASC 805-10-55-5A至55-5C描述了一个筛选测试，以确定收购的一组资产和活动是否不是企业。我们确定，几乎所有(大于90%)收购资产的公允价值都集中在单一资产中，即Spyre有权许可与SPY001、SPY002、SPY003和SPY004相关的知识产权
根据《共事协定》。因此，出于会计目的，本公司将资产收购视为资产收购。即使交易没有通过筛选测试，合并前的世爵也缺乏财力，无法根据ASC 805建立一项业务。
根据收购协议的条款，本公司完成了对合并前世爵的资产收购。根据收购协议的条款，本公司发出517,809普通股和普通股364,887A系列优先股出售给前合并前世爵证券持有人。此外，购买未偿还和未行使的股票期权2,734普通股来自修订后的世爵2023年股权激励计划。
在收购之日，公司记录了代表发行公司普通股和A系列优先股的义务的远期合同。与普通股有关的远期合同被记录为额外的实收资本，因为该工具与公司的普通股挂钩。与A系列优先股有关的远期合同被记录为负债，因为标的股票具有现金赎回功能。2023年7月7日，普通股和A系列优先股都发行了，与A系列优先股相关的远期合同责任也相应地得到了解决。
公司的结论是，这一安排符合资产收购的定义，而不是业务合并，因为收购的总资产的公允价值基本上都集中在单一的可识别资产中，即独家许可知识产权研发的选择权。公司确定许可知识产权研发的选择权是单一资产，因为公司的战略依赖于开发整个单独治疗组合，以创造通过单一治疗同时解决肠易激疾病的不同机制的联合治疗。该公司还确定，投资组合中的管道候选者在性质和风险状况上是相似的。此外，公司没有获得与资产收购相关的任何实质性流程、集合的劳动力或能够生产产出的员工。
该公司确定，收购资产的费用为#美元。113.2已发行的对价的公允价值包括364,887A系列优先股的股份(14,595,480按折算后的普通股计算)和517,809普通股，价值$291.08每股及$7.277分别为每股。
资产购置成本如下表所示(单位：百万)：
| | | | | |
| 6月22日，
2023 |
| A系列优先股和普通股转让对价 | $ | 110.0 | |
| 公司发生的交易费用 | 3.2 | |
| 获取资产的总成本 | $ | 113.2 | |
收购价与购入净资产的分配情况如下：
| | | | | |
| 6月22日，
2023 |
| 收购正在进行的研究和开发 | $ | 130.2 | |
| 获得的现金 | 3.0 | |
| 承担的负债 | (20.0) | |
| 获取资产的总成本 | $ | 113.2 | |
9. 《Paragon协议》
2023年5月，合并前的世爵与Paragon和Parapyre签订了Paragon协议。根据《平行角形协定》，备选案文规定有权获得与以下方面有关的知识产权四根据每次行使选择权后签订的许可协议，研究来自Paragon的项目。根据Paragon协议，此类许可协议的条款
将符合《共管协定》中规定的经济和其他条款，如果未能就最终条款达成协议，该问题将通过仲裁解决。考虑到根据Paragon协议授予的选择权，合并前的Spyre有义务向Paragon预付现金金额 #3.0百万美元的研究启动费。此外，根据《Paragon协议》的条款，合并前的Spyre有义务按季度对其在每个研究计划下提供的服务进行补偿，补偿的依据是与加价成本一起产生的实际成本。截至资产收购之日，合并前世爵已产生的总支出为$19.0自成立以来，根据《共事协定》支付的100万美元，其中包括#美元3.0百万美元的研究启动费和16.0欠Paragon的历史可偿还费用的百万美元。截至2023年6月22日，美元19.0百万美元未支付，并由本公司通过收购资产承担。此外，《Paragon协定》规定每年给予购买选择权的股权。1在每一历年的最后一个营业日，在《Paragon协议》期间，按Spyre董事会确定的公平市价，在完全摊薄的基础上，支付当时已发行的Spyre普通股的百分比。
作为资产收购的结果，本公司承担了合并前世爵根据Paragon协议的权利和义务，包括Parapyre期权义务。根据《Paragon协议》，在每个研究项目的研究计划敲定后，公司必须向Paragon支付一笔不可退还的现金费用，金额为#美元0.8百万美元。截至2023年12月31日止年度，本公司产生48.5应偿还给Paragon的费用为100万美元，在合并业务报表中记为研究和开发费用。
截至2023年12月31日止年度，本公司支付的款项总额为$39.5一百万给帕拉贡。
2023年7月12日和2023年12月14日，该公司分别就SPY001和SPY002研究项目行使了《平行角线协议》中提供的选择权，并预计将签订SPY001许可协议和SPY002许可协议。根据《Paragon协议》，我们关于SPY003和SPY004计划的选择权仍未行使。
在签署SPY001许可协议和SPY002许可协议后，公司将有义务向Paragon支付最多$22.0在每个协议下的第一个产品分别实现具体的开发、监管和临床里程碑时，达到该等特定里程碑。在签署SPY001许可协议和SPY002许可协议后，公司预计将向Paragon支付$1.5提名发展候选人（如适用）的费用为100万美元，公司预计将有义务支付进一步的里程碑付款美元 2.5在第一阶段试验中，第一次给人类患者服药时会有100万。根据与SPY003或SPY004研究计划有关的选择权的执行情况，公司预计有义务在签署与这些研究计划有关的许可协议时和之后分别支付类似的款项。
10. 租契
在公司重组之前，如附注17所述，公司租用了某些办公场所、实验室设施和设备。这些租约要求每月支付租金，在整个租赁期内须按年增加租金。其中一些租约还包括公司选择续签或延长租约额外费用的续期选项三至五年。在厘定与该等租约有关的使用权资产或租赁负债时，该等可选择期间并不计算在内，因为本公司并不认为其会合理地确定其会行使该等选择权。该公司对其合同进行了评估，并确定它既有经营租赁也有融资租赁。这些租赁的可变租赁费用主要包括公共区域维护和其他运营成本。
于2019年4月，本公司就其位于得克萨斯州奥斯汀的公司总部及实验室订立租赁协议(“LAS Cimas租赁”)。Las Cimas租约包括大约30,000平方英尺，2019年4月30日开始，2028年4月30日到期。该公司邮寄了一份金额为#美元的惯例信用证。1.5作为担保，根据拉斯西马斯租约的条款，这笔钱将自动减少。最高可达$的租户津贴1.0100,000,000美元由出租人提供，并已全额偿还给公司。
于二零二三年八月，本公司终止其于德克萨斯州奥斯汀的楼宇租赁。经协商的终止协议规定本公司有义务向出租人支付$2.0 终止费，以换取解除本公司在租赁项下的所有进一步义务，包括终止相关信用证。
下表概述本公司确认其经营及融资租赁（以千计）：
| | | | | | | | | | | | | | |
| | 十二月三十一日， |
| 分类 | 2023 | | 2022 |
| 资产 | | | | |
| 运营中 | 经营性租赁使用权资产 | $ | — | | | $ | 3,430 | |
| 金融 | 其他非流动资产 | — | | | 597 | |
| 租赁资产总额 | | — | | | 4,027 | |
| | | | |
| 租契 | | | | |
| 当前 | | | | |
| 运营中 | 经营租赁负债 | — | | | 625 | |
| 金融 | 应计负债和其他流动负债 | — | | | 16 | |
| 非当前 | | | | |
| 运营中 | 非流动经营租赁负债 | — | | | 4,004 | |
| | | | |
| 租赁总负债 | | $ | — | | | $ | 4,645 | |
下表汇总了公司经营性和融资性租赁的加权平均剩余租期和贴现率：
| | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2023 | | 2022 |
| 租期(年) | | | |
| 经营租约 | 0.0 | | 5.3 |
| 融资租赁 | 0.0 | | 0.6 |
| | | |
| 贴现率 | | | |
| 经营租约 | — | % | | 10.6 | % |
| 融资租赁 | — | % | | 10.2 | % |
下表汇总了与公司经营租赁有关的租赁成本(单位：千)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 经营租赁成本 | $ | 455 | | | $ | 910 | | | $ | 991 | |
| 可变租赁成本 | 471 | | | 472 | | | 519 | |
| 总租赁成本 | $ | 926 | | | $ | 1,382 | | | $ | 1,510 | |
在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度内，计入经营租赁负债计量的现金为#美元。0.5百万美元和美元0.9分别为100万美元，并计入现金流量中用于经营活动的现金净额。
截至2023年12月31日，公司拥有不是经营或融资租赁义务。
11. 可转换优先股与股东权益
本公司获授权发行410,000,000以下公司的股本股份400,000,000股票被指定为普通股，并10,000,000股票被指定为优先股，所有股票的面值均为$0.0001每股。 普通股的每个持有者都有权 一为持有的每股普通股投票。普通股不享有优先购买权，不受转换、赎回或偿债基金条款的约束。根据可能适用于当时已发行的任何优先股的优先股的优惠，如果董事会酌情决定发放股息，普通股持有人有权从合法可用资金中获得股息，然后只能在董事会决定的时间和金额发放股息。
截至2023年12月31日和2022年12月31日，不是普通股股息已由董事会宣布。截至2023年12月31日，有437,037A系列优先股和150,000B系列已发行优先股的股份。有几个不是截至2022年12月31日已发行的A系列优先股或B系列优先股的股票。
注册的直销产品
2022年5月，公司发行并出售430,107普通股，发行价为$40.00每股和预先出资认股权证最多可购买694,892普通股，发行价为$39.9975每份认股权证(代表发行中出售的普通股的每股价格减去$0.0025根据S-3表格中的货架登记声明，在登记的直接发售中行使每权证的行使价)。本次发行为该公司带来的净收益约为$42.9百万美元，扣除配售代理费和发售成本$2.1百万美元。
2023年6月管道
2023年6月，与资产收购相关，本公司发行并出售721,452A系列优先股的价格约为$291.08通过私募方式向一群经认可的投资者提供每股收益。此次发行的净收益约为#美元。197.310万美元，扣除配售代理费和发售成本$12.71000万美元。
2023年12月管道
2023年12月，公司发行并出售6,000,000普通股，发行价为$15.00每股及150,000B系列优先股的价格为$600通过私募方式向一群经认可的投资者提供每股收益。此次发行的净收益约为#美元。169.110万美元，扣除配售代理费和发售成本$10.91000万美元。
Parapyre认股权证
公司通过发行Parapyre偿还了其在Parapyre期权义务项下的2023年债务684,407购买公司普通股的认股权证，减去$21.52每股认股权证的行权价。截至2023年12月31日，根据Parapyre期权义务发行的权证均未行使。关于Parapyre选择权义务的其他信息，见附注15。
预先出资认股权证
2022年5月，公司发行预融资权证，以普通股发行价减去美元，在承销的公开发行中购买普通股股份。0.0025每股认股权证的行权价。认股权证被记录为额外实收资本内股东权益的一个组成部分，没有到期日。根据认股权证协议的条款，如果持有者对普通股的所有权超过普通股的所有权，则购买普通股的流通权证不得行使4.99%(“最大所有权百分比”)或9.99对于某些持有者，为%。通过向公司发出书面通知，每个持有者可以将最大所有权百分比增加或减少到任何其他百分比(不超过19.99大部份该等认股权证的百分比)。修订后的最高所有权百分比将生效61在公司收到通知后的几天内。
截至2023年12月31日，已发行和未偿还以下购买普通股的预融资权证：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 发行日期 | | 到期日 | | 行权价格 | | 未清偿认股权证数目 |
| | | | | | |
| | | | | | |
| 2022年5月 | | 无 | | $ | 0.0025 | | | 250,000 |
| 预资权证合计 | | | | | | 250,000 |
A系列无表决权可转换优先股
2023年6月22日，公司向特拉华州州务卿提交了与资产收购和管道有关的A系列优先股的优先股、权利和限制指定证书(“指定证书”)。
根据指定证书，A系列优先股的持有者有权获得A系列优先股的股息，其股息等于在转换为普通股的基础上实际支付的普通股股息，其形式与普通股实际支付的股息相同。除指定证书另有规定或法律另有规定外，A系列优先股不具有投票权。然而，只要A系列优先股的任何股份仍未发行，本公司将不会在没有A系列优先股当时已发行股票的大多数持有人的赞成票的情况下：(A)对给予A系列优先股的权力、优先股或权利进行不利的更改或更改，或更改或修订指定证书，修改或废除公司的公司注册证书或其章程的任何规定，或提交任何优先股系列的任何修订条款、指定证书、优先股、限制和相对权利，如果这样做会不利地改变或改变优先股，(B)(B)进一步发行A系列优先股或增加或减少(除转换外)A系列优先股的法定股份数目；(C)在股东根据纳斯达克证券市场规则(“转换建议”)批准将A系列优先股转换为普通股之前，(C)在股东批准按照注册证书修订或合并、合并、资本重组、重新分类、转换或其他方式，(B)进一步发行A系列优先股或增加或减少(转换除外)A系列优先股的权利、特权或权力或为A系列优先股的利益规定的限制之前30(X)任何基本交易(定义见指定证书)或(Y)本公司与另一实体的任何合并或合并，或(Y)本公司与另一实体的任何合并或合并，或(Y)向紧接交易前的我们的股东出售股份，或进行其他业务合并，而紧接交易前的股东在紧接交易后并未持有本公司至少大部分股本，或(D)就上述任何事项订立任何协议。A系列优先股在公司任何清算、解散或清盘时不享有优先权。
本公司召开股东大会，将下列事项提交股东考虑：(I)批准换股建议；及(Ii)如本公司认为必要或适当，或法律或合约另有规定，批准修订公司注册证书，以授权持有足够普通股股份以转换根据收购协议发行的A系列优先股。就上述事项，本公司向美国证券交易委员会提交了最终委托书及其他相关材料。
在股东批准转换方案后，A系列优先股的每股自动转换为40普通股股份，但须受某些限制，包括A系列优先股持有人不得将A系列优先股的股份转换为普通股，但条件是，作为转换的结果，A系列优先股持有人连同其关联公司将实益拥有超过指定百分比的股份(由A系列优先股持有人在0.0%和20.0%)紧接实施该等转换后已发行及已发行的普通股总数。
2023年6月26日，公司完成定向增发721,452A系列PIPE证券的股票换取总收益$210.0百万美元，或净收益为$197.3万元，扣除配售代理和其他发售费用后。
2023年7月7日，公司发布364,887A系列优先股的股份作为其对价的一部分，在2023年6月22日完成的资产收购中转让，解决了相关的远期合同债务。有关更多信息，请参见注释3。
2023年11月21日，公司股东在股东特别会议上批准了转换建议等事项。由于转换提议获得批准，所有可能需要现金赎回A系列优先股的条件都得到了满足。由于A系列优先股不再可赎回，A系列优先股的相关余额在2023年第四季度从夹层权益重新分类为永久权益。此外,649,302A系列优先股股票自动转换为25,972,080普通股股份；437,037由于受益所有权的限制，A系列优先股的股票在2023年12月31日没有自动转换并保持流通状态。这一转换被记录为A系列优先股和普通股之间的重新分类，基于A系列优先股的历史每股出资金额，包括任何远期合同估值调整。
B系列无表决权可转换优先股
2023年12月8日，公司向特拉华州州务卿提交了与2023年12月管道有关的B系列非投票权可转换优先股的优先股、权利和限制指定证书(“B系列指定证书”)。
根据B系列指定证书，B系列优先股的持有者有权获得B系列优先股股票的股息，其股息等于在转换为普通股的基础上实际支付的股息，其形式与普通股实际支付的股息相同。除B系列指定证书中另有规定或法律另有要求外，B系列优先股不具有投票权。然而，只要B系列优先股的任何股份仍未发行，本公司不会在没有B系列优先股当时已发行股票的大多数持有人的赞成票的情况下，对赋予B系列优先股的权力、优先股或权利进行不利的更改或改变，或更改或修改B系列优先股的指定证书，修改或废除公司注册证书或其章程的任何规定，或提交任何优先股系列的任何修订条款、指定证书、优先股、限制和相对权利，如果这样做会不利地改变或改变优先股、优先股或其他优先股的权利。B系列优先股的特权或权力，或为B系列优先股的利益规定的限制，无论上述任何行动是通过修改公司注册证书或通过合并、合并、资本重组、重新分类、转换或其他方式进行的。B系列优先股在公司任何清算、解散或清盘时不享有优先权。
公司已同意尽最大努力在公司同意不迟于2024年5月15日举行的2024年股东周年大会上，根据《纳斯达克股票市场规则》(下称《B系列转换建议》)，争取股东批准将所有已发行和未发行的B系列优先股转换为普通股。B系列优先股被记录在股东权益之外，因为如果转换为普通股没有得到股东的批准，B系列优先股将在持有人提出赎回请求前的最后一个交易日，根据持有人的选择，以相当于B系列优先股相关普通股每股普通股收盘价的现金赎回。截至2023年12月31日，公司已发行的B系列优先股的赎回价值为$129.1百万美元，以公司普通股2023年12月31日的收盘价$21.52每股。该公司已确定，B系列优先股不包含任何嵌入衍生品，因此转换和赎回特征不需要分开。
在股东批准B系列转换建议后，B系列优先股的每股将自动转换为40普通股股份，但须受某些限制，包括禁止B系列优先股持有人将B系列优先股的股份转换为普通股，如果这种转换的结果是，该持有人连同其关联公司将实益拥有超过特定百分比的股份(由B系列优先股持有人在0%和19.99%)紧接实施该等转换后已发行及已发行的普通股总数。
2023年12月11日，作为2023年12月管道的一部分，该公司完成了150,000以B系列优先股换取总收益#美元90.0百万美元。
12. 战略许可协议
ImMedica Pharma AB许可和开发协议
于2021年3月21日，本公司与ImMedica Pharma AB(“ImMedica”)订立独家许可及供应协议。通过签订本协议，本公司同意向ImMedica提供以下商品和服务：
i.提供在由欧洲经济区成员国、联合王国、瑞士、安道尔、摩纳哥、圣马力诺、梵蒂冈城、土耳其、沙特阿拉伯、阿拉伯联合酋长国、卡塔尔、科威特、巴林和阿曼组成的领土(“领土”)开发和商业化pegzilarginase(“产品”)的独家、可再许可的许可证和技术诀窍(“许可证”)；
二、完成向美国食品和药物管理局(FDA)提交的全球Pivotal PRESS(Pegzilarginase Effect On Arginase 1)临床终点的第三阶段试验(“和平试验”)和相关的生物制品许可证申请(“BLA”)包，ImMedica将利用这一包在领土获得必要的监管批准；以及
三、执行儿科调查计划试验(“PIP试验”)，以便ImMedica能够在领土内获得某些监管批准。
此外，公司和ImMedica成立了联合指导委员会(“JSC”)，以监督根据协议进行的活动；然而，公司参与JSC的实质并不代表额外的承诺服务，而是公司在安排中保护自身利益的权利。
此外，该公司同意向ImMedica供应该产品的几乎所有商业需求，并同意从该公司购买该产品。协议条款未规定(I)ImMedica以独立销售价格的折扣从本公司购买产品的选择权，或(Ii)最低购买量。最后，ImMedica将承担(I)在许可范围内任何产品开发或商业化的所有成本和开支，但不包括本公司以上概述的承诺商品和服务，以及(Ii)与在区域内申请监管机构批准产品相关的所有成本和费用。2021年7月，公司修改了与ImMedica的协议，提供与和平阶段3试验和BLA一揽子履行义务有关的某些额外服务，以换取高达#美元的补偿3.0与这种增量服务有关的实际成本的百万美元。
该公司收到了一笔不可退还的#美元款项。21.5百万和ImMedica同意提供付款50公司执行PIP试验所产生的成本的%，最高不超过$1.8百万美元。此外，根据协议，公司有能力获得高达约#美元的额外付款。120.8百万美元的监管和商业里程碑付款，假设汇率为#美元1.071欧元兑1欧元。该公司还有权按产品在该地区的净销售额收取20%左右的特许权使用费。
公司的结论是，ImMedica符合被视为客户的定义，因为公司在公司的正常业务过程中提供知识产权和其他服务，在这些服务中，各方没有共同分担风险和回报。因此，该公司得出结论，上述承诺代表与客户的交易在ASC 606的范围内。该公司确定以下承诺代表不同的承诺服务，因此履行义务：(I)许可证，(Ii)和平试验和BLA包，以及(Iii)PIP试验。
具体地说，在作出这些决定时，该公司考虑了以下因素：
-截至协议签订时，该公司已经完成了与该产品相关的1/2期临床试验，并正在进行和平试验。因此，
该公司不承诺，也不期望根据该协议进行更多的研究和开发活动，这些活动将显著修改、定制或被认为与pegzilarinase高度相互依赖或相互关联。
-许可证代表功能性知识产权，鉴于许可证的功能预计不会因公司正在进行的活动而发生实质性变化。
-完成和平审判、BLA一揽子计划和PIP审判所需的服务可以由其他各方执行。
鉴于ImMedica没有义务购买任何最低数量或数量的产品，因此向ImMedica供应用于商业用途的产品被确定为ImMedica的一种选择，而不是公司在合同开始时的一项履约义务，如果行使合同，将对其进行核算。该公司还确定，ImMeda购买该产品的选择权不会产生实质性权利，因为预期的定价不会有折扣。
本公司确定预付固定付款金额为#美元。21.5成交价中必须包括百万美元。此外，本公司在安排开始时决定50与PIP审判有关的估计费用的百分比超过#美元1.8100万美元，包括全额偿还金额#美元1.8成交价中的100万美元。在随后因事实和情况的变化而进行重新评估后，本公司确定估计成本现在低于最高允许偿还额，部分可变对价受到限制，这对迄今确认的收入没有实质性影响。此外，在2021年7月对协议进行修改后，该公司确定，提供与和平审判和大法行动一揽子计划有关的额外服务的估计费用超过了最高偿还额#美元。3.0百万美元。因此，本公司估计总额为#美元。3.6在交易价格中，与PIP试验、和平试验和BLA包有关的到期金额将达到100万美元，未来很可能不会发生重大逆转。修改后的交易价格总计确定为#美元。25.1百万美元。
该公司已拨出$9.6百万美元和美元3.5根据独立销售价格(“SSP”)，修改后的交易价格将分别计入和平审判和BLA套餐以及PIP审判履行义务，这是根据第三方在独立提供此类服务时收取的估计成本计算的。由于许可证的独特性和缺乏与许可证有关的可观察数据，许可证的SSP是在安排之初使用剩余价值方法建立的，并且没有具体的模拟来做出可靠的估计，因此分配了$12.0百万美元。
该公司有资格获得的潜在监管里程碑付款被排除在交易价格之外，因为里程碑金额完全基于实现的可能性而受到限制，因为里程碑涉及成功获得某些监管批准，而这些批准可能无法实现。本公司确定，特许权使用费和商业里程碑付款主要与知识产权许可有关，因此根据ASC 606的基于销售或使用的特许权使用费例外，不包括在交易价格中。本公司将在每个报告期结束时重新评估交易价格，包括所有受限制的金额，随着不确定事件的解决或其他情况的变化，本公司将在必要时调整其对交易价格的估计。当发生关联销售并达到基于销售的相关门槛时，公司将确认特许权使用费和商业里程碑付款为收入。该公司评估了与ImMedica的安排，并得出结论，不存在重要的融资部分。
在许可证转让的某个时间点，公司确认分配给许可证履行义务的收入。该公司于2021年6月完成了ImMedica从许可证中受益所需的专有技术转让，并确认了$12.0当时的收入是百万美元。分配给和平审判、BLA一揽子计划和PIP审判履约义务的开发费用将使用与履约义务相关的费用输入法，随着时间的推移确认。
截至2023年12月31日及2022年12月31日止年度，公司确认收入为0.91000万美元和300万美元2.31000万美元，分别与和平审判和《法案》一揽子履约义务有关，采用成本比模式。该公司确认的收入为#美元6.7与和平审判和法律援助一揽子履行义务有关的百万美元，采用成本比模式和#美元12.0与截至2021年12月31日的年度的许可证转让有关的百万美元。截至2022年12月31日，公司记录的递延收入为2.7
与ImMedica的许可证和供应协议相关的百万美元，其中#0.5百万美元被归类为流动人口。
2023年7月27日，该公司宣布已达成协议，以#美元的价格将pegzilarginase的全球权利出售给ImMedica。15.0百万美元的预付现金收益，最高可达100.0百万美元的或有里程碑付款。向ImMedica出售pegzilarginase取代并终止了本公司与ImMedica之间之前的许可协议。2023年7月27日，该资产的账面价值为零因为它是内部开发的。因此，该公司确认了一美元。16.4销售正在进行的研究和开发的收益中的百万美元，其中包括$15.0百万美元的预付现金收益和偿还的美元1.8预付制造成本，取决于CHMP收到的好评，扣除交易成本和取消确认与pegzilarinase相关的非金融资产和负债共计#美元。0.4百万美元。
这些里程碑式的付款取决于欧洲关键市场国家当局的正式报销决定，以及FDA对pegzilarginase的批准等。如已支付预付款及或有里程碑付款，扣除开支及调整后，将减少CVR负债，并将根据资产收购所产生的CVR协议分配予CVR持有人。
来自客户合同的合同余额
收入确认、账单和现金收取的时间安排导致资产负债表上的合同资产和合同负债。该公司根据收费服务确认许可证和开发应收账款，这些应收账款在报销时取消确认。在根据合同条款将货物或服务转让给客户之前，收到客户的对价或无条件地支付这种对价时，记录合同责任。合同负债在货物或服务的控制权转移到客户手中并满足所有收入确认标准后确认为收入。
下表列出了所列期间公司合同负债的变化(以千为单位)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至2022年12月31日的年度 | | 十二月三十一日，
2022 | | 加法 | | 扣除额 | | 十二月三十一日，
2023 |
| 合同责任： | | | | | | | | |
| 递延收入 | | $ | 2,696 | | | $ | 575 | | | $ | (3,271) | | | $ | — | |
该公司拥有不是截至2023年12月31日和2022年12月31日止年度的合同资产。
13. 将Pegzilarinase出售给ImMedica
2023年7月27日，该公司宣布已达成协议，以#美元的价格将pegzilarginase的全球权利出售给ImMedica。15.0百万美元的预付现金收益，最高可达100.0百万美元的或有里程碑付款。向ImMedica出售pegzilarginase取代并终止了本公司与ImMedica之间之前的许可协议。2023年7月27日，该资产的账面价值为零因为它是内部开发的。因此，该公司确认了一美元16.4销售正在进行的研究和开发的收益中的百万美元，其中包括$15.0百万美元的预付现金收益和偿还的美元1.8预付制造成本，取决于人用药品委员会收到的好评，扣除交易成本和取消确认与pegzilarginase相关的非金融资产和负债共计#美元。0.4百万美元。
这些里程碑式的付款取决于欧洲关键市场国家当局的正式报销决定，以及FDA对pegzilarginase的批准等。因此，一旦意外情况得到解决并且合同要求付款，公司将确认未来的任何里程碑付款。预付款和或有里程碑付款(如果已支付)，扣除费用和
调整，将根据资产收购产生的CVR协议分配给CVR持有人.
14. 制造协议的更新
根据本公司、Paragon及药明生物(香港)有限公司(“药明生物”)于二零二三年九月十九日订立的创新协议(“创新协议”)，本公司续订(I)一份生物制品主服务协议(“药明生物主服务协议”)及(Ii)一份细胞培养许可协议(“细胞培养许可协议”)。
生物制品主服务协议
于2023年4月，Paragon与药明生物订立药明生物协议，其后于2023年9月19日由Paragon根据创新协议向本公司续订该协议。药明生物海事局以工单为基础，管理SPY001项目的某些开发活动、GMP制造和测试，以及潜在的未来项目。根据药明生物协议，本公司有责任向药明生物支付服务费及所有不可撤销债务，金额为与提供服务协议相关的每份工作单所指明的金额。
除非提前终止，否则药明生物MSA将于(I)2027年6月20日或(Ii)双方在2027年6月20日之前执行的所有工单项下的服务完成时终止。除非提前终止，否则每个工单的期限在该工单下的服务完成后终止。本公司可随时终止药明生物海事馆或任何工单30如果药明生物未能获得或保持所需的政府许可证或批准材料，应提前几天发出书面通知，并立即发出书面通知。任何一方均可在下列情况下随时终止工作指令：六个月有合理理由的事先通知，但如果药明生物以这种方式终止工单，不是终止或取消费用应由本公司支付，以及(Ii)因下列原因立即终止或取消：(A)另一方的重大违约仍未得到补救30在收到违约通知的几天后，(B)另一方破产，或(C)不可抗力事件至少在一段时间内阻止履行90几天。
手机线路许可协议
于2023年4月，Paragon与药明生物订立CELL Line许可协议，其后Paragon根据更新协议向本公司续订该协议。根据细胞系许可协议，本公司获授予药明生物若干专有技术、细胞系、生物材料(“药明生物许可技术”)及媒体及饲料的非独家全球可再许可许可，以制造、制造、使用、销售及进口通过使用药明生物根据细胞系许可协议获许可的细胞系而生产的若干治疗产品(“药明生物许可产品”)。具体地说，药明生物许可技术被用于支持SPY001计划的某些制造活动。
作为许可证的代价，公司同意向药明生物支付一笔不可退还的许可费$0.2百万。此外，如果本公司所有的商业原料药供应都是与药明生物或其关联公司以外的制造商生产的，本公司向药明生物支付的使用费应低于一药明生物许可产品由第三方制造商制造的全球净销售额的百分比(“特许权使用费”)。如果本公司将药明生物许可产品的部分商业供应与药明生物或其关联公司制造，则版税将按比例相应减少。
手机线路许可协议将无限期继续，除非(I)由本公司于六个月事先书面通知及吾等在终止生效日期前向药明生物支付的所有无可争辩的款项；(Ii)药明生物因本公司重大违约而未予补救的款项60在书面通知后3天内，(Iii)如本公司未能付款，且持续未付款，则由药明生物提供30在收到违约通知后的几天内，或(Iv)任何一方破产时。
15. 基于股票的薪酬
2015年股权激励计划
2015年3月，公司通过了由董事会管理的2015年股权激励计划(“2015计划”)，规定公司可以向公司员工、董事会成员和顾问出售或发行普通股或限制性普通股，或授予用于购买普通股的激励性股票期权或不合格股票期权。根据2015年计划的条款，行使价格、归属和其他限制可由董事会或其委员会酌情决定，但股票期权的每股行使价格不得低于100授予之日普通股份额的公允市值的%，股票期权期限不得大于十年对于所有赠款，以及持有超过10%的所有类别股票的总投票权，期限不得大于五年.
本公司根据2015年计划授予期权，直至2016年4月终止其未来奖励，尽管该公司继续管理2015年计划下仍未完成的期权条款。
截至2023年12月31日，共有3,029普通股股份受制于2015年计划下的未偿还期权，并将根据2016年股权激励计划(“2016计划”)在期权被没收或失效而未行使的情况下可用。
2016股权激励计划
2016年计划于2016年4月生效，是2015年计划的继任者。根据2016年计划，公司可授予股票期权、股票增值权、限制性股票奖励、限制性股票单位、业绩奖励和股票奖金。2016年计划规定初步储备金为44,000普通股股份，加上20,395根据2015年计划剩余的普通股，以及随后根据2015年计划被没收或失效的任何股票奖励。预留股份不包括根据2015年计划为发行预留的普通股股份。
2018年10月，对2016年计划进行了修订，将根据该计划为发行保留的普通股数量增加了70,384股份，将2016计划的期限延长至2028年8月7日，并规定在该计划的剩余期限内自动增加每年1月1日根据该计划为发行保留的股份数量，相当于(A)4.0于上一年度12月31日已发行及已发行普通股数目的百分比，或(B)董事会每年批准的较少数额(“长青条款”)。由于这些规定的实施，在2023年1月1日、2022年1月1日和2021年1月1日，又增加了104,561, 78,968，以及76,735根据2016年的计划，股票分别可以发行。
2023年11月，对2016年计划进行了修订，以(1)将根据该计划为发行保留的普通股数量增加4,481,152股份，(Ii)将非雇员董事薪酬的年度上限从4,000股票至(A)$750,000总值或(B)元1,000,000在董事作为非雇员董事首次服务的当年或在任何一年，董事担任董事会主席，适用于以现金和股权支付的费用，(3)取消2016年计划的固定终止日期，(4)将长青条款从4%至5于上一历年12月31日普通股已发行及已发行股份的百分比计算在内，并计入因行使预筹资认股权证而发行的股份及转换为无投票权可转换优先股的已发行股份。
截至2023年12月31日，2016年计划预留发行股份总数为5,019,177，其中3,294,962股票受到未偿还期权奖励和受限单位奖励的影响。
2018年股权激励计划
2018年2月，董事会批准通过了《2018年股权激励计划》(《2018年计划》)，并于当日起施行。董事会批准了一项初步储备为44,000普通股只适用于以前不是雇员或董事的个人，或在一段真正的非受雇期间后，作为个人进入公司就业的诱因材料。可授予非限制性股票期权或限制性股票单位
根据2018年计划，由薪酬委员会或董事会酌情决定。本公司并未根据纳斯达克第5635(C)(4)条寻求股东批准2018年计划。
2023年，对2018年计划进行了修订，将普通股预留发行股份的数量增加了6,000,000.
根据《2016年度计划》和《2018年度计划》，公司可授予股票奖励，包括服务条件奖励(服务奖励)、业绩奖励(绩效奖励)和市场条件奖励(市场奖励)。2018年计划、2016年计划和2015年计划授予的基于服务的奖励通常超过四年并在以下日期后到期十年，尽管授予的奖励条款低于四年.
该公司授予153,865在截至2023年12月31日的年度内，根据2018年计划向某些员工出售基于服务的限制性股票单位(“RSU”)。
截至2023年12月31日，2018年计划预留发行股份总数为6,044,000，其中5,350,595股票受到未偿还奖励的约束。
世爵2023年股权激励计划
于2023年6月22日，与资产收购有关，本公司承担经修订及重订的Spyre 2023股权激励计划(“Spyre股权计划”)及其未行使及未行使的股票期权，该等期权已转换为购买期权2,734普通股股份。这些赠与的购置日公允价值将在归属期间按比例确认为支出。
Parapyre期权义务
于二零二三年六月二十二日，就资产收购事项，本公司承担Parapyre购股权责任，规定Parapyre每年向其授予认股权证以供其购买1按合并前世爵董事会确定的公平市价，在Paragon协议期限内每个日历年的最后一个工作日，在完全摊薄的基础上，按合并前世爵普通股的当时流通股的百分比计算。
2023年9月29日，本公司修订了Parapyre协议，以修订和重申与Parapyre期权义务有关的期权授予的某些条款，包括但不限于(I)界定认股权证的年度股权授予以公司普通股的已发行股份为基础，(Ii)将授予日期确定为2023年和2024年的最后一个营业日，以及(Iii)将授予的认股权证的期限定义为十年。本公司认定，2023年和2024年的赠款是两个独立的赠款，因为如果本公司在2023年12月31日之前行使或终止了《Paragon协议》下的所有期权，则不会对2024年的赠款承担任何义务。赠款的服务起始期在赠款日期之前，全额奖励自赠款之日起授予，没有赠款之后的服务要求。因此，根据经修订的《Parapyre协定》，在2023年临时期间记录了与Parapyre期权债务有关的负债。本公司确定授出日期为2023年12月31日，因为各方都知道授出的所有条款，包括股份数量和行使价格。因此，本公司于授出日已授出认股权证的公允价值约为$11.5百万美元作为股权分类奖励，其中#0.1百万美元被确认为2023年6月22日收购资产时承担的负债的一部分。截至2023年12月31日的年度，$11.4百万美元被确认为与Parapyre期权义务有关的股票补偿支出。曾经有过不是截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度的类似费用。
截至2023年12月31日，与Parapyre期权义务相关的未摊销费用为零.
下表汇总了截至2023年12月31日的年度的员工和非员工股票期权活动：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 股票
可发行
在……下面
选项 | | 加权 平均值 锻炼 价格 | | 加权 平均值 剩余 合同 术语 | | 集料 固有的 价值 |
| | | | | (单位：年) | | (在 数千人) |
| 截至2022年12月31日的未偿还债务 | 405,082 | | $ | 113.75 | | | 6.72 | | $ | 2 | |
| 授与 | 8,776,245 | | 9.67 | | | | | |
| 已锻炼 | (46,246) | | 8.22 | | | | | |
| 被没收 | (637,686) | | 43.00 | | | | | |
| 截至2023年12月31日的未偿还债务 | 8,497,395 | | $ | 12.13 | | | 8.40 | | $ | 98,928 | |
| 截至2023年12月31日已归属和预期归属的期权 | 8,497,395 | | $ | 12.13 | | | 8.40 | | $ | 98,928 | |
| 截至2023年12月31日可行使的期权 | 1,065,700 | | $ | 24.72 | | | 5.62 | | $ | 13,328 | |
尚未行使、可行使、已归属和预期归属的期权的总内在价值计算为期权行使价与截至报告日期公司普通股公允价值之间的差额。
截至2023年、2022年及2021年12月31日止年度，已授出购股权于授出日期的加权平均公平值为$9.67, $1.80、和$4.96，每股。截至2023年及2021年12月31日止年度，已行使购股权的总内在价值为$0.41000万美元和300万美元0.7分别为2.5亿美元和2.5亿美元。不是于截至二零二二年十二月三十一日止年度内行使。
有几个477,000截至2023年12月31日止年度向非雇员发行的购股权。有 不是截至2022年及2021年12月31日止年度向非雇员发行的购股权。截至二零二三年、二零二二年及二零二一年十二月三十一日止年度， 不是非员工股票期权在此期间归属。
2016年度员工购股计划
2016年员工股票购买计划（“2016年员工股票购买计划”）于2016年4月生效。共 6,600根据2016年ESPP，普通股股份被保留用于发行。符合条件的员工可以在2016年ESPP下购买普通股， 85（二）公司股票的公允价值与公司股票的公允价值之间的差额;员工仅限于贡献 15%的员工的合格补偿，不得购买超过$25,000在任何日历年的库存。2016年ESPP将终止 十年从计划下的第一个购买日期开始，除非董事会提前终止。
于二零一八年六月，二零一六年ESPP经修订，规定于每年一月一日根据其发行的股份数目于该年余下期间自动每年增加，相当于（a） 1.0（b）董事会每年批准的较低数额。由于这项规定的运作，在2023年、2022年和2021年1月1日， 26,140, 19,742，以及19,184根据2016年的ESPP，股票分别可以发行。截至2023年12月31日，根据2016年ESPP，剩余和可供未来发行的准备金为72,404股份。
2023年2月，2016年ESPP进行了修订，以增加在任何一个时期内购买的最高股份， 80共享至400股份或董事会决定的较小数额。
在截至2023年12月31日的一年中，与2016年ESPP计划相关的基于股票的薪酬支出是最低限度的。截至2022年和2021年，与2016年ESPP计划相关的基于股票的薪酬支出为1美元0.11000万美元和300万美元0.2分别为2.5亿美元和2.5亿美元。
受限普通股单位
2020年7月，公司授予9,128对某些员工的限制性股票单位，除服务条件外，授予条款受监管、商业和临床里程碑的影响。截至2023年12月31日无在这些限制性股票单位中，由于没有在规定的时限内达到业绩里程碑，所有限制性股票单位都已归属，所有限制性股票单位都被没收。不是在这些奖励中确认了基于股票的薪酬支出。
该公司授予153,865截至2023年12月31日止年度内的服务型限制性股票单位。有几个不是在截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度内授予的限制性股票单位。
下表汇总了截至2023年12月31日的年度员工限制性股票活动：
| | | | | | | | | | | |
| 股票 | | 加权 平均补助金 日期公允价值 |
| 截至2022年12月31日的未归属限制性股票单位 | 5,660 | | $ | 203.25 | |
| 授与 | 153,865 | | 18.17 | |
| 既得 | — | | — | |
| 被没收 | (5,660) | | 203.25 | |
| 截至2023年12月31日的未归属限制性股票单位 | 153,865 | | $ | 18.17 | |
有几个不是在截至2023年12月31日、2022年和2021年12月31日的年度内授予非员工的限制性股票单位。
基于股票的薪酬费用
截至2023年12月31日、2022年12月31日、2022年12月31日和2021年12月31日的年度，公司股权激励计划、2018年计划和2016年ESPP确认的股权薪酬支出总额如下(以千为单位)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 员工 | | 非- 员工 | | 员工 | | 非- 员工 | | 员工 | | 非- 员工 |
| 研发 | $ | 2,910 | | | $ | 11,328 | | | $ | 2,591 | | | $ | — | | | $ | 2,723 | | | $ | — | |
| 一般和行政 | 11,327 | | | 109 | | | 4,520 | | | — | | | 5,315 | | | — | |
基于股票的薪酬总支出 | $ | 14,237 | | | $ | 11,437 | | | $ | 7,111 | | | $ | — | | | $ | 8,038 | | | $ | — | |
不是在截至2023年12月31日、2022年和2021年12月31日的年度确认了相关的税收优惠(见附注18)。
员工和非员工奖励既包含基于绩效的授予条件，也包含基于服务的授予条件。不是确认了未授予员工和非员工奖励的费用，只有截至2023年12月31日、2022年和2021年12月31日的年度的业绩条件。基于绩效的授予条件代表了具体的绩效目标。当绩效条件被认为有可能实现时，确认员工和非员工基于股票的薪酬奖励的薪酬支出。
截至2023年12月31日，该公司的总资产为64.4未确认的未偿还期权的基于股票的薪酬支出，预计将在加权平均期间确认3.5好几年了。
在确定股票奖励的公允价值时，公司使用布莱克-斯科尔斯期权定价模型和下文讨论的假设。这些输入中的每一个都是主观的，通常需要重大的判断才能确定。
预期期限
本公司的预期期限是指预计本公司的股票奖励未偿还的期间，并采用简化方法(基于归属日期和合同期限结束之间的中点)确定。由于缺乏历史行使数据以及公司股票奖励的普通性质，本公司采用了这种方法。
预期波动率
由于本公司于2016年4月为私人持股公司，并于2023年由临床阶段公司过渡至临床前阶段公司，因此本公司本身并无相关公司特定历史数据支持其预期波动性。因此，本公司根据一组具有代表性的上市生物制药公司在与股票期权授予的预期期限相同的期间的波动性，使用了预期波动率的平均值。在该公司首次公开募股后，它开始考虑该公司自身的历史波动性。然而，由于从临床阶段公司向临床前阶段公司的过渡，该公司仍然使用同行公司的数据来帮助进行这一分析。为识别可比公司，本公司选择具有可比特征的公司，包括企业价值、风险概况、在行业内的地位，以及历史股价信息足以满足基于股票的奖励的预期寿命。历史波动性数据是使用选定公司股票在计算的基于股票的奖励的预期期限的等价期内的每日收盘价来计算的。本公司打算使用相同或类似的可比实体始终如一地应用这一过程，直到有足够数量的关于本公司自身股价在过渡后的波动性的历史信息可用。
无风险利率
无风险利率基于授予时有效的美国财政部零息债券，期限与预期期权期限相对应。
预期股息
该公司从未对其普通股支付过股息，也没有计划对其普通股支付股息。因此，该公司使用的预期股息收益率为零.
股票期权定价与2016年度员工持股计划
根据公司股权激励计划授予的股票期权的公允价值以及根据2016年ESPP可购买的股票的公允价值是使用Black-Scholes期权定价模型确定的。下表汇总了计算奖励公允价值时使用的加权平均假设：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 已授予的股票期权 | | | | | |
| 预期期限(以年为单位) | 5.88 | | 6.00 | | 5.99 |
| 预期波动率 | 107 | % | | 84 | % | | 83 | % |
| 无风险利息 | 4.37 | % | | 2.93 | % | | 0.88 | % |
| 股息率 | 0 | % | | 0 | % | | 0 | % |
| 2016 ESPP | | | | | |
| 预期期限(以年为单位) | 0.49 | | 0.49 | | 0.50 |
| 预期波动率 | 181 | % | | 84 | % | | 86 | % |
| 无风险利息 | 4.99 | % | | 1.95 | % | | 0.08 | % |
| 股息率 | 0 | % | | 0 | % | | 0 | % |
16. 确定缴费计划
该公司发起了一项401(K)退休计划，其几乎所有全职员工都有资格参加该计划。参保人可按其年薪的一定比例向本计划缴款，但须受法定限制。在截至2023年12月31日、2022年12月31日、2021年12月31日的年度内，公司提供了0.2百万，$0.6百万美元，以及$0.6对该计划的捐款分别为100万美元。
17. 重组费用
遣散费和股票补偿
2023年4月12日，基于对公司治疗经典同型半胱氨酸尿症的聚乙二醇酯1/2期临床试验的非决定性中期结果的审查和其他商业考虑，公司宣布，它已经启动了一项进程，以探索实现股东价值最大化的战略替代方案，并聘请了一名独立的独家财务顾问来支持这一进程。
因此，公司实施了一项重组计划，导致大约83在2023年6月30日之前将公司现有员工人数减少30%。公司确认重组费用包括现金遣散费和其他与员工有关的费用#美元。6.4在截至2023年12月31日的一年中，与员工相关的重组费用的现金支付为#美元5.3截至2023年12月31日，已支付100万美元。此外，该公司还确认了$1.0与加速授予某些员工的基于股票的奖励有关的非现金基于股票的薪酬支出为100万美元。该公司根据每位员工的角色将这些重组费用计入其综合经营报表和全面亏损中各自的研发、一般和行政运营费用类别。
下表汇总了公司应计重组余额的变化(单位：千)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 期初余额
2022年12月31日 | | 收费 | | 付款 | | 期末余额
2023年12月31日 |
| 遣散费责任 | $ | — | | | $ | 6,448 | | | $ | (5,325) | | | $ | 1,123 | |
出售资产
在2023年第二季度，该公司销售了各种实验室设备、消耗品以及家具和固定装置，总代价为$0.5百万美元。在记录了出售公司所有财产和设备的净收益后，公司记录了#美元。0.7百万美元和美元0.2处置长期资产的亏损，分别计入研发及一般及行政开支。
租赁使用权资产和租赁改进减值
自2023年6月30日起，公司放弃了在德克萨斯州奥斯汀的租赁办公空间。因此，本公司确认减值亏损$0.9与经营租赁使用权资产有关的百万美元和#美元1.7100万美元与租赁改进有关。2023年8月7日，公司终止了在德克萨斯州奥斯汀的建筑租赁。经协商的终止协议规定本公司有义务向出租人支付$2.0以换取解除公司在租赁下的所有进一步义务。
与重组活动有关的所有费用已于2023年第二季度确认。 根据重组计划，不会产生进一步的重组费用。 与重组活动有关的费用汇总如下（以千计）：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 遣散费相关费用 | | 股票相关薪酬成本 | | 处置长期资产损失 | | 租赁资产减值 | | 重组总成本 |
| 研发 | $ | 3,182 | | | $ | 123 | | | $ | 749 | | | $ | 1,405 | | | $ | 5,459 | |
| 一般和行政 | 3,266 | | | 870 | | | 182 | | | 1,175 | | | 5,493 | |
| 总计 | $ | 6,448 | | | $ | 993 | | | $ | 931 | | | $ | 2,580 | | | $ | 10,952 | |
18. 所得税
下表汇总了所示期间按司法管辖区划分的所得税支出前(亏损)收入：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 国内 | $ | (338,942) | | | $ | (84,113) | | | $ | (65,940) | |
| 外国 | 126 | | | 162 | | | 280 | |
| 所得税费用前亏损 | $ | (338,816) | | | $ | (83,951) | | | $ | (65,660) | |
截至2023年12月31日止年度，本公司确认不是提供所得税或从所得税中受益。在截至2022年12月31日和2021年12月31日的两个年度，公司确认所得税支出为$0.1百万美元，与外国子公司的所得税支出和德克萨斯州利润税有关。该公司的所得税准备金与对所得税前收入适用法定联邦所得税税率计算的金额之间的差额如下(以千计)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2023 | | 2022 | | 2021 |
通过对所得税前的收入适用联邦法定税率而得出的税收准备金 | $ | (71,151) | | | $ | (17,630) | | | $ | (13,789) | |
| 远期合同估价损失 | 17,541 | | | — | | | — | |
| 收购的知识产权研发 | 27,340 | | | — | | | — | |
| CVR重估损失 | 3,987 | | | — | | | — | |
| 其他永久性差异 | 4,472 | | | 1,042 | | | 1,002 | |
| 联邦税收抵免 | (1) | | | (3,559) | | | (3,815) | |
| 州税收抵免 | — | | | (640) | | | (152) | |
| 税率对外国司法管辖权的影响 | (53) | | | 42 | | | (5) | |
| 更改估值免税额 | 17,839 | | | 20,609 | | | 16,900 | |
| 所得税(福利)费用 | $ | (26) | | | $ | (136) | | | $ | 141 | |
递延税项资产和负债的构成如下(以千计)：
| | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2023 | | 2022 |
| 递延税项资产 | | | |
| 净营业亏损结转 | $ | 74,454 | | | $ | 68,917 | |
| 资本化的174个研发成本 | 22,532 | | | 11,097 | |
| 无形资产 | 47 | | | 52 | |
| 递延收入 | — | | | 566 | |
| 应计费用 | 579 | | | 668 | |
| 基于股票的薪酬 | 4,246 | | | 3,293 | |
| 联邦税收抵免 | 21,914 | | | 21,914 | |
| 州税收抵免 | 1,631 | | | 1,631 | |
| 其他 | 88 | | | 190 | |
| 递延税项资产总额 | 125,491 | | | 108,328 | |
| 递延税项负债 | | | |
| 可折旧资产 | — | | | (676) | |
| 递延税项负债总额 | — | | | (676) | |
| 减去：估值免税额 | (125,491) | | | (107,652) | |
| 递延税项资产，净额 | $ | — | | | $ | — | |
由于基于公司没有盈利历史的递延税项资产变现的不确定性，公司已经建立了相当于递延税项净资产的联邦和州全额估值津贴。估值免税额增加#美元。17.8百万，$20.6百万美元，以及$16.9分别在截至2023年、2023年、2022年和2021年12月31日的年度内达到100万欧元，主要原因是运营持续亏损。
截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日，该公司在美国的净营业亏损结转(NOL)为$354.5百万美元和美元328.2分别为100万美元。在截至2023年12月31日和2022年12月31日的两个年度，公司拥有美国税收抵免结转和州税收抵免结转$21.9百万美元和美元1.6分别为100万美元。净营业亏损和税收抵免结转$58.4百万美元和美元21.9分别为百万，
如果不加以利用，将于2033年到期。任何剩余的净营业亏损将无限期结转，并可用于抵消任何纳税年度高达80%的应纳税所得额。净营业亏损和贷记结转须接受国税局的调整，直到使用营业净亏损或税收抵免的当年法规结束为止。
本公司尚未完成一项评估所有权变更是否已发生的研究，或自公司成立以来是否因此类研究的复杂性和成本而发生多次所有权变更，以及未来可能会有更多此类所有权变更的事实。如果本公司自成立以来的任何时间经历所有权变更，NOL或研发信贷结转的使用将受美国国税法第382或383条规定的年度限制，该限制首先由所有权变更时公司股票价值乘以适用的长期免税税率确定，然后可根据需要进行额外调整。此外，独立回报限制年(“SRLY”)规则可能适用于本公司八美国全资子公司。SRLY规则将合并集团对子公司净经营亏损的使用限制在子公司成为集团成员后产生的收入金额。任何限制都可能导致部分NOL或研发信贷结转在使用前到期。此外，在研究完成和已知任何限制之前， 不是金额被视为不确定的税务状况或作为未确认的税收优惠披露。此外，公司预计未来12个月内不会有任何未确认的税收优惠发生重大变化。由于估值备抵的存在，公司未确认税收优惠的未来变化不会影响其实际税率。任何因该等限制而于动用前到期的结转将自递延税项资产中移除，并相应减少估值拨备。
本公司于二零一九年及其后年度须接受其主要司法权区税务机关的审查。然而，由于NOL和税收属性结转，税务机关有能力调整NOL和其他与关闭年度相关的税收属性。于二零二三年及二零二二年十二月三十一日， 不是不确定的税收状况记录的金额。截至2023年12月31日，本公司注册成立的海外子公司的未分配利润并不重大。根据2017年减税和就业法案的全球无形低税收入（“GILTI”）规定，外国子公司的未分配盈利已产生美国所得税，因此，对分配的税务影响仅限于州所得税和预扣税，并不重大。
19. 每股净亏损
本公司采用参与证券所需的两级法计算每名普通股股东应占净亏损。本公司将可转换优先股视为参与证券。如果公司支付了分配，可转换优先股的持有者将参与分配。
两级法是一种收益（损失）分配法，在计算普通股和参与证券的每股收益（损失）时，考虑参与证券对未分配收益（损失）的权利，就好像所有这些收益（损失）在该期间已经分配。A系列优先股和B系列优先股的持有人没有义务为亏损提供资金，因此A系列优先股和B系列优先股不包括在每股基本净亏损的计算中。
每股基本和摊薄净亏损的计算方法是将净亏损除以期内未发行的普通股和预先注资认股权证的加权平均数，而不考虑潜在的摊薄证券。由于预先注资认股权证之行使价微不足道，且已悉数归属及可予行使，故已计入每股基本亏损净额之计算。就本公司产生亏损净额之期间而言，本公司并无将摊薄证券之潜在影响计入每股摊薄亏损净额，原因为该等项目具有反摊薄影响。本公司于所有呈列期间均产生亏损净额，因此每股摊薄亏损净额与每股基本亏损净额相同，原因为计入潜在摊薄证券将具反摊薄作用。
下列加权平均权益工具不计入每股摊薄净亏损的计算范围，因为它们在本报告所述期间具有反摊薄作用：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 购买普通股的期权 | 2,583,226 | | 346,331 | | 264,858 |
| 未归属的限制性股票单位 | 4,240 | | 6,983 | | 7,975 |
| 未完成的Parapyre认股权证 | 5,625 | | — | | | — | |
以下为用作计算每股基本及摊薄亏损净额之分母之股份对账：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 加权平均普通股 | 6,201,954 | | 2,307,668 | | 1,956,933 |
| 加权平均预付款认股权证 | 695,111 | | 1,063,563 | | 672,851 |
| 基本及摊薄加权平均股份总数 | 6,897,065 | | 3,371,231 | | 2,629,784 |
项目9.与会计人员在会计和财务披露方面的变更和分歧
没有。
第9A项。管理控制和程序
信息披露控制和程序的评估
在首席执行官和首席财务官的参与下，我们的管理层在10-K表格年度报告所涉期间结束时对我们的披露控制和程序的有效性进行了评估。根据对我们截至2023年12月31日的披露控制和程序的评估，我们的首席执行官和首席财务官得出结论，截至该日期，我们的披露控制和程序在合理的保证水平下是有效的。1934年修订的《证券交易法》(以下简称《交易法》)第13a-15(E)和15d-15(E)条所界定的“披露控制和程序”一词，是指公司的控制和其他程序，旨在确保公司在根据交易法提交或提交的报告中要求披露的信息在美国证券交易委员会规则和表格规定的期限内得到记录、处理、汇总和报告。披露控制和程序包括但不限于控制和程序，旨在确保我们根据交易所法案提交或提交的报告中要求披露的信息得到积累，并酌情传达给我们的管理层，包括我们的首席执行官和首席财务官，以便及时做出有关要求披露的决定。管理层认识到，任何控制和程序，无论设计和操作多么良好，都只能为实现其目标提供合理的保证，我们的管理人员必须在评估可能的控制和程序的成本效益关系时应用其判断。
管理层财务报告内部控制年度报告
我们的管理层负责建立和维护对财务报告的充分内部控制。根据交易法颁布的第13a-15(F)和15d-15(F)条对财务报告的内部控制被定义为由我们的主要高管和主要财务官设计或在其监督下，并由我们的董事会、管理层和其他人员实施的程序，以提供关于财务报告的可靠性和根据美国公认会计准则为外部目的编制财务报表的合理保证。我们对财务报告的内部控制包括以下政策和程序：
•与保存合理详细、准确和公平地反映我们对我们资产的交易和处置的记录有关；
•提供合理的保证，确保交易被记录为必要的，以便根据美国公认会计原则编制财务报表，并且我们的收支仅根据我们管理层和董事的授权进行；以及
•提供合理保证，防止或及时发现可能对我们的财务报表产生重大影响的未经授权获取、使用或处置我们的资产。
由于其固有的局限性，财务报告的内部控制可能无法防止或发现错误陈述。此外，对未来期间进行任何有效性评估的预测都有可能因条件的变化而出现控制不足的风险，或者政策或程序的遵守程度可能会恶化。
我们的管理层在首席执行官和首席财务官的参与下，评估了截至2023年12月31日我们对财务报告的内部控制的有效性。在进行这项评估时，管理层使用了特雷德韦委员会赞助组织委员会在其2013年内部控制-综合框架中提出的标准。根据我们的评估，我们的管理层得出结论，截至2023年12月31日，我们对财务报告的内部控制基于这些标准是有效的。
这份10-K表格年度报告不包括我们的独立注册会计师事务所关于财务报告的内部控制的认证报告。只要我们仍然是交易法第12b-2条所定义的“较小的报告公司”，并且在我们最近的财政年度报告的年收入少于1亿美元，我们就打算利用豁免，允许我们不遵守我们的独立注册会计师事务所提供对我们财务报告内部控制有效性的证明的要求。
财务报告内部控制的变化
截至2023年12月31日止季度，我们对财务报告的内部控制没有发生重大影响或合理可能重大影响我们对财务报告的内部控制的变化。
项目9B。其他信息
(B)我们的董事或行政人员通过或已终止在截至2023年12月31日的季度内，规则10b5-1交易安排或非规则10b5-1交易安排，该等术语在S-K规则第408(A)项下定义。
项目9C。关于阻止检查的外国司法管辖区的披露
没有。
第三部分
项目10.董事、高管和公司治理
本项目所要求的信息引用自“美国证券交易委员会2024年股东年会委托书”(“2024年委托书”)中的适用信息，该委托书将在本10-K年度报告所涵盖的财政年度结束后120天内提交给董事，其中包括“董事被提名人和在任董事的信息”、“高管”、“公司治理”以及(如果适用)“拖欠第16(A)条报告”部分。
项目11.高管薪酬
本条款所要求的信息参考了我们2024年委托书中提出的适用信息，包括标题为“高管薪酬”和“公司治理”的章节。
项目12.某些实益所有人和管理层的担保所有权及有关股东事项
本条款所要求的信息参考了我们的2024年委托书中提出的适用信息，包括标题为“某些受益所有者的担保所有权和管理层及相关股东事项”和“根据股权补偿计划授权发行的证券”的章节。
第十三项：某些关系和关联交易，以及董事独立性
本条款所需信息参考我们2024年委托书中的适用信息并入本文，其中包括标题为“某些关系和关联方交易以及董事独立性”的章节。
项目14.总会计师费用和服务费
本项目所要求的信息在此引用自我们的2024年委托书中提出的适用信息，包括题为“批准独立审计员任命”的部分。
第四部分
项目15.各种证物和财务报表附表
以下文件作为本报告的一部分提交：
1.财务报表
见本文件第8项下的财务报表索引。
2.财务报表明细表
所有附表都被省略，因为它们不适用，或所需资料列于财务报表或附注中。
3.陈列品
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展品
数 | | | | 通过引用并入 | | |
| 文件说明 | | 表格 | | 文件编号 | | 日期
归档 | | 展品
不是的。 | | 已归档
特此声明 |
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| 2.1 | | 公司、Aspen Merge Sub I，Inc.、Sequoia Merge Sub II，LLC和Spyre Treateutics，Inc.之间的合并协议和计划，日期为2023年6月22日。 | | S-1/A | | 333-276251 | | 2/5/2024 | | 2.1 | | |
| | | | | | | | | | | | |
| 3.1 | | 修订及重订的公司注册证书 | | S-1/A | | 333-276251 | | 2/5/2024 | | 3.1 | | |
| | | | | | | | | | | | |
| 3.2 | | 修订及重新制定附例 | | S-1/A | | 333-276251 | | 2/5/2024 | | 3.2 | | |
| | | | | | | | | | | | |
| 3.3 | | A系列无表决权可转换优先股指定证书 | | S-1/A | | 333-276251 | | 2/5/2024 | | 3.3 | | |
| | | | | | | | | | | | |
| 3.4 | | B系列无表决权可转换优先股指定证书 | | S-1/A | | 333-276251 | | 2/5/2024 | | 3.4 | | |
| | | | | | | | | | | | |
| 4.1 | | 本公司与若干买方订立的注册权协议格式（二零二三年十二月PIPE） | | S-1/A | | 333-276251 | | 2/5/2024 | | 4.1 | | |
| | | | | | | | | | | | |
| 4.2 | | 普通股股票的格式 | | S-1/A | | 333-276251 | | 2/5/2024 | | 4.2 | | |
| | | | | | | | | | | | |
| 4.3 | | 证券购买协议，日期为2023年12月7日，由Spyre Therapeutics，Inc.及附件A所列的每名买方 | | S-1/A | | 333-276251 | | 2/5/2024 | | 4.3 | | |
| | | | | | | | | | | | |
| 4.4 | | 本公司与若干买家订立的注册权协议格式（二零二三年六月PIPE） | | S-1/A | | 333-276251 | | 2/5/2024 | | 4.4 | | |
| | | | | | | | | | | | |
| 4.5 | | 注册人证券的描述 | |
| | | | | | | | X |
| | | | | | | | | | | | |
| 4.6 | | 2022年预付款认股权证的格式 | | S-1/A | | 333-276251 | | 2/5/2024 | | 4.5 | | |
| | | | | | | | | | | | |
| 10.1 | | 弥偿协议的格式 | | S-1/A | | 333-276251 | | 2/5/2024 | | 10.19 | | |
| | | | | | | | | | | | |
| 10.2‡ | | 2015年股权激励计划及奖励协议形式 | | S-1/A | | 333-276251 | | 2/5/2024 | | 10.7 | | |
| | | | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
展品
数 | | | | 通过引用并入 | | |
| 文件说明 | | 表格 | | 文件编号 | | 日期
归档 | | 展品
不是的。 | | 已归档
特此声明 |
| 10.3‡ | | Spyre Treateutics，Inc.2016股权激励计划，修订并重新生效，自2023年11月21日起生效 | | S-1/A | | 333-276251 | | 2/5/2024 | | 10.8 | | |
| | | | | | | | | | | | |
| 10.4‡ | | Spyre Treateutics，Inc.2016年员工股票购买计划，经2024年1月31日第一修正案修订 | | | | | | | | | | X |
| | | | | | | | | | | | |
| 10.5‡ | | Spyre Treateutics，Inc.2018股权诱导计划及其第一修正案、第二修正案、第三修正案和第四修正案 | | S-1/A | | 333-276251 | | 2/5/2024 | | 10.10 | | |
| | | | | | | | | | | | |
| 10.6‡ | | 修订及重订的2018年股权激励计划下的股票期权协议格式 | | S-1/A | | 333-276251 | | 2/5/2024 | | 10.11 | | |
| | | | | | | | | | | | |
10.7‡ | | Spyre治疗公司2023年股权激励计划 | | S-1/A | | 333-276251 | | 2/5/2024 | | 10.12 | | |
| | | | | | | | | | | | |
10.8‡ | | 股份限制协议格式 | | S-1/A | | 333-276251 | | 2/5/2024 | | 10.13 | | |
| | | | | | | | | | | | |
10.9‡ | | 离婚协议的格式 | | S-1/A | | 333-276251 | | 2/5/2024 | | 10.14 | | |
| | | | | | | | | | | | |
10.10† | | 由Paragon治疗公司和药明生物(香港)有限公司签署并于2022年6月20日生效的生物制品主服务协议 | | S-1/A | | 333-276251 | | 2/5/2024 | | 10.1 | | |
| | | | | | | | | | | | |
10.11† | | Paragon Treateutics，Inc.与药明生物(香港)有限公司签订并于2022年6月20日生效的细胞系许可协议 | | S-1/A | | 333-276251 | | 2/5/2024 | | 10.2 | | |
| | | | | | | | | | | | |
| 10.12 | | 更新协议，日期为2023年9月19日，由Paragon治疗公司、本公司和药明生物(香港)有限公司签署 | | S-1/A | | 333-276251 | | 2/5/2024 | | 10.3 | | |
| | | | | | | | | | | | |
10.13‡ | | 本公司和卡梅隆海龟之间于2023年11月22日和2024年2月1日修订的邀请函 | | S-1/A | | 333-276251 | | 2/5/2024 | | 10.4 | | |
| | | | | | | | | | | | |
10.14† | | 修订和重新签署了抗体发现和选项协议，日期为2023年9月29日，由Paragon Treeutics，Inc.，Parapyre Holding LLC和Spyre Treateutics LLC | | S-1/A | | 333-276251 | | 2/5/2024 | | 10.5 | | |
| | | | | | | | | | | | |
10.15‡ | | 公司与乔纳森·阿尔斯波之间的分居和咨询协议以及索赔的全面发布，日期为2023年9月22日 | | S-1/A | | 333-276251 | | 2/5/2024 | | 10.15 | | |
| | | | | | | | | | | | |
10.16‡ | | 公司和Scott Burrow之间的邀请函，日期为2023年8月10日 | | S-1/A | | 333-276251 | | 2/5/2024 | | 10.16 | | |
| | | | | | | | | | | | |
| 10.17 | | 公司与ImMedica Pharma AB之间的资产购买协议，日期为2023年7月27日 | | S-1/A | | 333-276251 | | 2/5/2024 | | 10.17 | | |
| | | | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
展品
数 | | | | 通过引用并入 | | |
| 文件说明 | | 表格 | | 文件编号 | | 日期
归档 | | 展品
不是的。 | | 已归档
特此声明 |
| 10.18 | | 公司与LAS Cimas所有者LP于2023年8月7日签订的租赁终止协议 | | S-1/A | | 333-276251 | | 2/5/2024 | | 10.18 | |
|
| | | | | | | | | | | | |
10.19‡ | | 公司和Heidy King-Jones之间的邀请函，日期为2023年8月18日 | | | | | | | | | | X |
| | | | | | | | | | | | |
| 10.20 | | 公司与马克·麦肯纳签订的咨询协议，2023年8月1日生效 | | | | | | | | | | X |
| | | | | | | | | | | | |
| 21.1 | | 注册人的子公司 | | | | | | | | | | X |
| | | | | | | | | | | | |
| 23.1 | | 普华永道有限责任公司同意 | | | | | | | | | | X |
| | | | | | | | | | | | |
| 24.1 | | 授权书。请参考此处的签名页 | | | | | | | | | | X |
| | | | | | | | | | | | |
| 31.1 | | 根据1934年《证券交易法》第13a-14(A)或15d-14(A)条认证特等执行干事 | | | | | | | | | | X |
| | | | | | | | | | | | |
| 31.2 | | 根据1934年《证券交易法》第13a-14(A)或15d-14(A)条认证首席财务干事 | | | | | | | | | | X |
| | | | | | | | | | | | |
| 32.1 | | 根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第906节通过的《美国法典》第18编第1350条对特等执行干事和首席财务干事的证明 | | | | | | | | | | X |
| | | | | | | | | | | | |
| 97 | | Spyre Treateutics，Inc.补偿补偿(追回)政策 | | | | | | | | | | X |
| | | | | | | | | | | | |
| 101.INS | | 内联XBRL实例文档-实例文档不显示在交互数据文件中，因为其XBRL标记嵌入在内联XBRL文档中 | | | | | | | | | | X |
| | | | | | | | | | | | |
| 101.SCH | | 内联XBRL分类扩展架构文档 | | | | | | | | | | X |
| | | | | | | | | | | | |
| 101.CAL | | 内联XBRL分类扩展计算链接库文档 | | | | | | | | | | X |
| | | | | | | | | | | | |
| 101.DEF | | 内联XBRL分类扩展定义Linkbase文档 | | | | | | | | | | X |
| | | | | | | | | | | | |
| 101.LAB | | 内联XBRL分类扩展标签Linkbase文档 | | | | | | | | | | X |
| | | | | | | | | | | | |
| 101.PRE | | 内联XBRL分类扩展演示文稿Linkbase文档 | | | | | | | | | | X |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
展品
数 | | | | 通过引用并入 | | |
| 文件说明 | | 表格 | | 文件编号 | | 日期
归档 | | 展品
不是的。 | | 已归档
特此声明 |
| | | | | | | | | | | | |
| 104 | | 本年度报告的封面为截至2023年12月31日的Form 10-K，格式为内联XBRL，载于附件101 | | | | | | | | | | |
___________________________________
†根据S-K法规第601(B)(10)(Iv)项，本展品的部分内容已被省略。
‡指管理合同或补偿计划。
(1)本合同附件32中的证明被视为未根据《交易法》第18条的规定提交，或受该条款的责任约束。此类证明不会被视为通过引用并入《证券法》或《交易法》下的任何文件，无论此类文件中包含的任何一般公司语言如何。
项目16.表格10-K摘要
没有。
签名
根据1934年《证券交易法》第13或15(D)节的要求，注册人已正式安排由正式授权的以下签署人代表其签署本报告。
日期：2024年2月29日
| | | | | | | | |
| Spyre治疗公司 |
| | |
| 发信人： | /S/斯科特·布伦斯 |
| | 斯科特·布伦斯 |
| | 首席财务官 |
| | (首席财务官和首席会计官) |
授权委托书
兹确认，以下签名的每个人构成并分别组成并指定卡梅伦·海龟博士和Scott Burrow先生作为他或她的实际代理人，他们各自都有权以任何和所有身份代替他或她签署对本报告的任何修订，并将其连同证物和与此相关的其他文件提交给美国证券交易委员会，在此批准并确认每一位上述事实上代理人或其替代律师可以或导致凭借本表格做出的一切事情。
根据1934年《证券交易法》的要求，本报告已由以下注册人以登记人的身份在指定日期签署。
| | | | | | | | | | | | | | |
| 签名 | | 标题 | | 日期 |
| | | | | |
/S/卡梅隆·乌龟，D.菲尔 | | 总裁和董事首席执行官 | | 2024年2月29日 |
卡梅隆·乌龟，D·菲尔 | | (首席行政主任) | | |
| | | | |
/S/斯科特·布伦斯 | | 首席财务官 | | 2024年2月29日 |
斯科特·布伦斯 | | (首席财务官和 首席会计官) | | |
| | | | |
| /S/罗素·J·考克斯 | | 董事会主席 | | 2024年2月29日 |
| 拉塞尔·J·考克斯 | | | | |
| | | | |
/S/杰弗里·W·阿尔伯斯 | | 董事 | | 2024年2月29日 |
Jeffrey W.阿尔伯斯 | | | | |
| | | | |
/S/彼得·哈文 | | 董事 | | 2024年2月29日 |
彼得·哈文 | | | | |
| | | | |
/S/迈克尔·亨德森，医学博士 | | 董事 | | 2024年2月29日 |
迈克尔·亨德森医学博士 | | | | |
| | | | |
撰稿S/托马斯·基塞拉克 | | 董事 | | 2024年2月29日 |
托马斯·基塞拉克 | | | | |
| | | | |
/S/马克·麦肯纳 | | 董事 | | 2024年2月29日 |
马克·麦肯纳 | | | | |
| | | | |
/S/劳丽·斯泰尔泽 | | 董事 | | 2024年2月29日 |
劳里·斯特尔泽 | | | | |
