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美国
美国证券交易委员会
华盛顿特区，邮编：20549
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表格10-K
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| (标记一) | | |
| ☒ | | 根据1934年《证券交易法》第13或15(D)节提交的年度报告 |
截至本财政年度止12月31日, 2023
或
| | | | | | | | |
| ☐ | | 根据1934年《证券交易法》第13或15(D)节提交的过渡报告 |
由_至_的过渡期
委托文件编号：001-41477
生物港有限公司
(注册人的确切姓名载于其章程)
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英属维尔京群岛 | | 不适用 |
(注册成立或组织的国家或其他司法管辖区) | | (国际税务局雇主身分证号码) |
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| C/o Bioaven制药公司。 | | | |
| 教堂街215号, 纽黑文, 康涅狄格州 | | 06510 | |
| (主要执行办公室地址) | | (邮政编码) | |
(203) 404-0410
(注册人的电话号码，包括区号)
根据该法第12(B)节登记的证券： | | | | | | | | |
| 每个班级的标题 | 交易符号 | 注册的每个交易所的名称 |
| 普通股，无面值 | BHVN | 纽约证券交易所 |
根据该法第12(G)节登记的证券： 无
用复选标记表示注册人是否为证券法规则第405条所定义的知名经验丰富的发行人。是 ý 不是 o
如果注册人不需要根据该法第13节或第15(D)节提交报告，请用复选标记表示是。o 不是 ý
用复选标记表示注册人是否：(1)在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短期限内)提交了1934年《证券交易法》第13或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内一直遵守此类提交要求。是 ý 不，不是。o
用复选标记表示注册人是否已在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是 ý不是，不是。o
用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中的“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小报告公司”和“新兴成长型公司”的定义。 | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 大型加速文件服务器 | ☒ | | 加速文件管理器 | ☐ | |
| 非加速文件服务器 | ☐ | | 小型报告公司 | ☐ | |
| | | | 新兴成长型公司 | ☐ | |
如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据交易所法案第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。 ☐
用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告的内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。 ☒
如果证券是根据该法第12(B)条登记的，应用复选标记表示登记人的财务报表是否反映了对以前发布的财务报表的错误更正。☐
勾选任何错误更正是否是重述，需要根据§ 240.10D-1（b）对注册人的任何高管在相关恢复期内收到的激励性薪酬进行恢复分析。☐
用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如《交易法》规则第12b-2条所定义)。@是 ☐ 不是 ý
截至2023年6月30日注册人最近完成的第二财季的最后一个营业日，即2023年6月30日，注册人非关联公司持有的注册人普通股的总市值为23.92美元，这是根据2023年6月30日注册人普通股在纽约证券交易所的最后一次报告售价计算的。986.7百万美元。这一计算并不反映出于任何其他目的确定某些人是注册人的附属机构。截至2024年2月26日，有81,579,914普通股，每股无面值，已发行。
引用成立为法团的文件
注册人将根据1934年《证券交易法》第14A条为其2024年年度股东大会提交的最终委托书的部分内容通过引用并入本年度报告第III部分的表格10-K。
除文意另有所指外，本报告中提及的“Bioaven”、“公司”、“我们”、“我们”或“我们”是指Bioaven有限公司及其子公司。
有关前瞻性陈述的注意事项
这份Form 10-K年度报告或本报告包含涉及风险和不确定性的前瞻性陈述。我们根据1995年《私人证券诉讼改革法》和其他联邦证券法中的安全港条款做出这样的前瞻性声明。除本报告中包含的有关历史事实的陈述外，其他所有陈述，包括有关我们未来的经营结果和财务状况、战略和计划以及我们对未来经营的预期的陈述，均为前瞻性陈述。在某些情况下，您可以通过“相信”、“可能”、“将”、“估计”、“继续”、“预期”、“设计”、“打算”、“预期”、“可能”、“计划”、“潜在”、“预测”、“寻求”、“应该”、“将”或这些术语或其他类似术语的否定意义等术语来识别前瞻性陈述。
这些前瞻性陈述包括但不限于关于以下方面的陈述：
•我们正在进行和计划中的临床试验，包括发现和概念验证试验、我们正在进行的临床试验的状态、新临床试验的开始日期以及临床试验结果的时间；
•我们计划进行其他产品的研究和开发；
•预期的未来里程碑、或有和特许权使用费付款以及租赁付款(以及在每种情况下它们对流动资金的预期影响)；
•我们的商业化、营销和制造能力和战略；以及
•我们对未来收入、支出和额外融资需求的估计。
可能导致实际结果与这些前瞻性陈述中反映的结果大不相同的重要因素，在评估我们的前景时应考虑到，包括但不限于以下因素：
•与分拆或我们的业务相关的诉讼和/或监管行动的风险；
•未来的业务合并或处置；
•我们与第三方进行更多合作的能力；
•为我们的候选产品获得和保持监管批准的时机和能力；
•我们的知识产权地位；
•我们的产品或候选产品的市场接受率和程度，以及我们对候选产品的潜在市场机会的估计；
•我们的竞争地位，包括我们的竞争对手和竞争产品(包括生物仿制药)；
•经济状况的影响，包括利率和通货膨胀的上升，对原材料、工资、生产和临床试验成本以及借款成本的影响；
•未来税收支付和优惠的时间和预期数额(包括可能确认的未确认税收优惠)，以及完成税务审计的时间；以及
•在本年度报告Form 10-K和我们提交给美国证券交易委员会的其他文件中其他地方确定的其他因素。
本报告中的任何前瞻性陈述反映了我们目前对未来事件和我们未来财务表现的看法，涉及已知和未知的风险、不确定因素和其他因素，可能会导致我们的实际结果、业绩或成就与这些前瞻性陈述明示或暗示的任何未来结果、业绩或成就大不相同。除其他外，可能导致实际结果与当前预期大相径庭的因素包括第一部分第1A项下所述的因素。风险因素，第二部分，第7项。管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析，以及本报告的其他部分。鉴于这些不确定性，您不应过度依赖任何前瞻性陈述。除非法律要求，我们没有义务以任何理由更新或修改任何前瞻性陈述，即使未来有新的信息可用。
本报告包含关于我们的行业、一般商业环境和某些疾病的市场的估计、预测和其他信息，包括对这些市场的潜在规模以及某些疾病的估计发病率和流行率的估计。基于估计、预测、预测、市场研究或类似方法的信息本身就会受到不确定性和实际事件、情况或数字的影响，包括实际的疾病患病率和市场规模，可能与本报告中反映的信息大不相同。除非另有明确说明，否则我们从市场研究公司和其他第三方、行业、医疗和一般出版物、政府数据和类似来源准备的报告、研究调查、研究和类似数据中获得本行业、商业信息、市场数据、流行率信息和其他数据，在某些情况下应用我们自己的假设和分析，这些假设和分析在未来可能被证明不准确。
目录 | | | | | | | | |
| | | 页面 |
第I部分 | | |
第一项： | 业务 | 1 |
项目11A： | 风险因素 | 47 |
第1B项： | 未解决的员工意见 | 83 |
第1C项： | 网络安全 | 83 |
第二项： | 属性 | 83 |
第三项： | 法律诉讼 | 84 |
第四项： | 煤矿安全信息披露 | 84 |
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第II部 | |
第五项： | 注册人普通股、相关股东事项和发行人购买股权证券的市场 | 85 |
第6项： | 已保留 | 86 |
第7项： | 管理层对财务状况和经营成果的探讨与分析 | 87 |
项目7A： | 关于市场风险的定量和定性披露 | 97 |
第8项： | 财务报表和补充数据 | 97 |
第9项： | 会计与财务信息披露的变更与分歧 | 97 |
第9A项： | 控制和程序 | 97 |
项目9B： | 其他信息 | 100 |
| 项目9C： | 关于妨碍检查的外国司法管辖区的披露 | 100 |
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第III部 | | |
第10项： | 董事、高管与公司治理 | 101 |
第11项： | 高管薪酬 | 101 |
第12项： | 某些实益拥有人的担保所有权以及管理层和有关股东的事项 | 101 |
第13项： | 某些关系和相关交易，以及董事的独立性 | 101 |
第14项： | 首席会计师费用及服务 | 101 |
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第IV部 | | |
第15项： | 展示和财务报表明细表 | 102 |
第16项： | 表10-K摘要 | 103 |
| 签名 | 104 |
第一部分
第1项：商业银行业务
概述
Bioaven是一家生物制药公司，专注于在免疫学、神经科学和肿瘤学等关键治疗领域发现、开发改变生活的治疗方法并将其商业化。我们正在利用我们成熟的药物开发经验和多个专有药物开发平台，推进我们的创新治疗产品组合。我们广泛的临床和临床前项目包括针对癫痫和情绪障碍的KV7离子通道调制；针对免疫性疾病的细胞外蛋白质降解；针对偏头痛和神经病理性疼痛的瞬时受体潜能Melastatin 3(“TRPM3”)拮抗剂；针对神经炎性疾病的酪氨酸激酶2/Janus Kinase 1(“TYK2/JAK1”)抑制剂；针对强迫症(“OCD”)和脊髓小脑性共济失调(“SCA”)的谷氨酸调节；针对神经肌肉和代谢性疾病(包括脊肌萎缩症(“SMA”)和肥胖症)的肌肉抑制素；以及针对癌症的抗体招募、双特异性分子和抗体药物结合物(“ADCs”)。
与生物港医药控股有限公司分离。
2022年10月3日，Bioaven制药控股有限公司(“前母公司”)完成了对其普通股持有人的所有已发行普通股的分配(“分配”)，以及从前母公司(“剥离”)中剥离Bioaven有限公司的所有已发行普通股(“剥离”)，该信息声明作为经修订的Bioaven的注册声明的附件99.1(REG。第001-41477号)。在整个10-K表格年度报告中，我们将分配和剥离统称为“分离”。作为分离的结果，Bioaven有限公司于2022年10月3日成为一家独立的上市公司，并于2022年10月4日开始在纽约证券交易所(NYSE)以“BHVN”的代码进行常规交易。当我们在本报告中描述历史业务活动时，我们这样做时，就好像前母公司与该等资产和负债相关的活动是由本公司进行的一样。
候选产品
下表总结了我们针对候选产品的计划。我们拥有几乎所有候选产品的全球权利。
谷氨酸调节平台
我们谷氨酸受体拮抗剂平台最先进的候选产品是曲利鲁唑(以前称为tririluzole和BHV-4157)，目前正处于强迫症和BHV-4157的两个阶段3试验，该公司
向美国FDA提交了脊髓小脑性共济失调3型(SCA3)的新药申请(“NDA”)，向欧洲药品管理局(“EMA”)提交了上市授权申请(“MAA”)。作为胶质母细胞瘤适应性全球创新学习环境-NCT03970447(“GBM Agile”)的一部分，全球适应性研究联盟(“gCar”)也在对曲利鲁唑进行评估，这是一项革命性的以患者为中心的适应性注册平台试验，旨在测试新诊断和复发胶质母细胞瘤(“GBM”)患者的多种治疗方法。其他候选产品包括BHV-5500，它是谷氨酸N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体的拮抗剂，及其口服前药BHV-5000。
谷氨酸是一种重要的神经递质，存在于90%以上的脑突触中。谷氨酸对正常的大脑功能起着至关重要的作用，它的水平必须受到严格的控制。谷氨酸水平的异常会扰乱神经健康和沟通，在极端情况下可能会导致神经细胞死亡。神经细胞功能障碍和死亡会导致破坏性疾病，包括共济失调、肌萎缩侧索硬化症(ALS)和其他神经退行性疾病。谷氨酸清除是正确激活突触和防止谷氨酸受体过度激活造成的神经元损伤所必需的。兴奋性氨基酸转运体(“EAAT”)有助于调节谷氨酸的清除，并负责大脑中谷氨酸的大部分摄取。
谷氨酸平台的作用机制如下所示。一旦谷氨酸从突触前神经元释放出来，就必须受到严格的调控。它作为一种信号神经递质，通过谷氨酸受体(如NMDA、alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionic酸或海人藻酸受体)刺激突触后神经元。围绕突触连接的神经胶质细胞主要负责通过转运蛋白，特别是EAAT来清除谷氨酸。有五种不同类型的谷氨酸转运体。下图描述了受我们的候选产品影响的调制区域。
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改编自强迫症患者的谷氨酸异常：神经生物学、病理生理学和治疗C.皮滕格， M.Bloch和K.Williams |
(1)如图中右侧的神经胶质细胞所示，曲利鲁唑增加了EAAT的活性和表达，从而增加了突触前神经元释放的谷氨酸的清除。Troriluzole还抑制突触前离子通道，该通道可能抑制突触前神经元释放谷氨酸。 |
(2)如图底部突触后神经元所示，BHV-5500阻断由突触后NMDA受体介导的谷氨酸信号。调节谷氨酸也有可能起到神经保护作用，增加神经营养因子的释放，包括脑源性神经营养因子(BDNF)，它是帮助支持现有神经元生存的内源性分子，并鼓励新神经元和突触的生长和分化。 |
谷氨酸转运蛋白的调节
谷氨酸释放异常或谷氨酸清除功能障碍可导致谷氨酸受体过度刺激，从而导致一种危险的神经损伤，称为兴奋性毒性，与广泛的神经退行性疾病有关。FDA已经批准了通过阻断NMDA受体作用于谷氨酸能系统的抗兴奋毒性药物，例如治疗阿尔茨海默病的美金刚(Namenda)，治疗癫痫和双相情感障碍的拉莫三嗪(Lamictal)，以及治疗ALS的利鲁唑(Rilutek)。尽管这些药物显示出谷氨酸受体拮抗剂和其他谷氨酸调节剂在治疗一系列神经疾病方面的治疗潜力，但这些批准的药物具有严重的副作用和其他缺点，我们试图通过开发曲利鲁唑来解决这些问题。
曲利鲁唑
曲鲁唑是活性代谢物利鲁唑的一种新化学实体(NCE)和三肽前药。根据其作用机制、临床前数据和临床研究，曲利鲁唑具有治疗一系列神经和神经精神疾病的潜力。最初的开发重点是将其用于治疗SCA，这是一种孤儿神经指征，目前还没有批准的药物疗法，活性代谢物利鲁唑在之前由第三方进行的两次随机对照试验中显示了初步疗效。
Ristori等人。报道了一项随机、双盲、安慰剂对照试验，对象为40名表现为包括SCA在内的各种病因的小脑性共济失调的患者。受试者随机接受安慰剂或利鲁唑(50毫克利鲁唑片，每天两次)治疗8周。在国际协作性共济失调评定量表(“iCars”)上，利鲁唑组在统计学上有显著改善。4周后，利鲁唑组iCars下降5点的患者数量高于安慰剂组(9/19vs1/19；优势比[“或”]=16.2；95%可信区间[“CI”]1.8~147.1)和8周(13/19vs1/19；OR=39.0；95%CI4.2~364.2)。利鲁唑组ICARs治疗后平均变化较治疗前降低(P
Romano等人。描述了在被诊断为遗传性共济失调(包括SCA)的受试者中进行的第二项随机、安慰剂对照试验的结果，这些受试者随机接受安慰剂或利鲁唑(50毫克，每天两次)治疗12个月。60例患者被随机分为两组。利鲁唑组在共济失调评定量表(“Sara”)上有显著改善。利鲁唑组28例患者中Sara评分下降14例(50%)，安慰剂组27例中3例(11%)Sara评分下降(OR8.00，95%CI1.95-32.83；p=0.002)。
我们从ALS Biophma，LLC(ALS Biophma)和Fox Chase化学多样性中心，Inc.(FCCDC)获得了曲利鲁唑，以及300多种前药的遗产。前药是一种化合物，在给药后，在体内代谢为活性药物。Troriluzole通过肠道内的PepT1转运体识别其三肽部分而被主动转运，并负责提高药物的生物利用度。一旦进入体内，前药曲鲁唑就会被血液中的酶分解到母体利鲁唑。为了减轻利鲁唑的局限性，设计、合成了几类前药，并通过预测体内药物水平的多种体外稳定性试验对其进行了评估。Troriluzole是第三代前药开发，是六年密集化学努力的产物。
利鲁唑目前仅适用于肌萎缩侧索硬化症，且具有许多限制其临床应用的非理想属性。利鲁唑的主要局限性包括口服生物利用度差、片剂配方导致吞咽困难、食物减少疗效、肝脏毒性、药代动力学变异性和口腔麻木。
使用曲利鲁唑进行的前药设计和选定的给药途径旨在解决利鲁唑的所有这些局限性。此外，可以设计一种前药来增强吸收，并防止随餐服用时吸收减少。Troriluzole的临床前开发策略基于优化体内和体外特征，例如在胃肠道和胃液中的稳定性；在肝微粒体内的稳定性；限制非靶向效应(特别是肝脏效应)；在血浆中的代谢裂解以释放活性部分；以及增强胃肠道吸收特性。在啮齿类动物的活体研究中，观察到了这种优化程序的预期好处，包括延迟峰值浓度和更大的暴露。
经过六年的化学开发和临床前试验，化学计划产生的先导药物是曲利鲁唑。Troriluzole的化学组成是由Riluzole通过酰胺键连接到作为PepT1底物的三肽上，这有助于提高其生物利用度。三肽部分被血浆氨基肽酶切割。我们相信，我们收购的化合物资产，加上我们内部开发的知识产权，将为我们的创新提供重要的保护。曲利鲁唑的安全性和耐受性现已在大约2000名受试者的早期和晚期临床研究中得到证实。
我们治疗曲利鲁唑的临床方案
曲利鲁唑的第1阶段研究
2016年7月，我们开始了一项第一阶段的随机、双盲、安慰剂对照研究，以评估单次和多次递增剂量曲利卢唑在正常健康志愿者中的安全性、耐受性和药代动力学(PK)。58名健康志愿者服用曲利鲁唑，20名服用安慰剂。200毫克以下的单剂和多剂耐受性良好，没有新的临床显著安全信号或实验室异常的证据。关于不良事件(“不良反应”)的频率或严重性，没有明显的剂量反应。在盲人组中，包括同时接受安慰剂和曲利鲁唑治疗的受试者，最常见的不良反应是头痛(5名受试者，2名中度严重，3名轻度严重)和便秘(2名受试者)。对于活性代谢物利鲁唑，没有明显的不良反应类型或实验室异常来提供特定的警示或提示警示。从2017年12月开始，又进行了一项单次和多次剂量研究，以评估10名健康的青年和老年志愿者(8名活跃志愿者；2名安慰剂)280毫克剂量的安全性、耐受性和PK。这些结果支持足够的安全性和耐受性，产生的平均暴露剂量与200毫克剂量的预期相当，200毫克剂量已在临床人群中安全使用，并与随机对照试验中对一系列疾病的疗效相关(Huntington Study Group Neuroology 2003；Lacomblez Neuroology 1996)。此外，在32名健康志愿者中进行了一项生物等效性研究，以连接商业制剂和2/3期制剂。该商业制剂耐受性良好，与2/3期制剂具有生物等效性。
曲利鲁唑治疗SCA
脊髓小脑性共济失调是一组以小脑、脑干和脊髓萎缩为主要特征的超罕见、显性遗传性神经退行性疾病。SCA的病程是一个多年来不断发展的过程，不可避免地会导致临床运动功能恶化、步态失衡并经常摔倒、严重的言语障碍、吞咽困难和过早死亡。SCA被认为与疾病相关，但已知不同基因型间的病程和脑区域受累程度不同。SCA3，也称为马查多-约瑟夫病，是最常见的基因型别，在北美的患病率高达6,000，在欧盟(EU)和日本为4,600，约占全球SCA的30%至50%。目前，还没有被批准的对症或神经保护性治疗SCA。
根据我们的曲利鲁唑和两项第三方学术试验(Ristori等人2020年发表在神经学杂志上，Romano等人2015年发表在《柳叶刀》杂志上)的第一阶段试验结果显示，利鲁唑对小脑性共济失调有初步疗效，我们将曲利鲁唑用于SCA的开发。最初，我们进行了一项2b/3期随机、双盲、安慰剂对照、平行组研究，以评估曲利鲁唑在8周内对SCA患者的安全性和有效性(研究BHV4157-201)。2017年10月，我们宣布每天一次服用140 mg曲利路唑与安慰剂相比，在治疗8周后Sara总分从基线开始的平均变化的主要终点上没有差异。经过8周的治疗，曲利鲁唑治疗的受试者(n=64)表现出-0.81分的改善。[95%可信区间：-1.4至-0.2]论Sara VS-1.05分[95%可信区间：-1.6至-0.4]安慰剂治疗后的改善(n=68)，p值=0.52。在这项试验中，我们观察到曲利鲁唑良好的安全性和耐受性，没有与药物相关的严重不良事件(“SAE”)，以及由于AEs而导致的低停用率。然而，在开放标签扩展阶段的开放标签治疗期间，接受曲利鲁唑治疗的受试者确实显示出疾病进展的放缓，这与美国自然史研究(脊髓小脑性共济失调临床研究联盟(CRC-SCA))中未治疗患者的匹配队列相比预期的可测量的下降形成了对比。
根据我们从概念验证研究BHV4157-201中学到的经验，包括开放标签推广阶段的分析，我们将曲利卢唑推进到关键的第三阶段，随机、双盲、安慰剂对照、平行组研究，以评估曲利卢唑在48周内对SCA患者的安全性和有效性(研究BHV4157-206)。随机分组按基因分组(包括以下三组：SCA1和SCA2；SCA3；以及SCA6、SCA7、SCA8和SCA10)，以确保每个亚组内的平衡。我们用特定的SCA基因型丰富了这项试验，将试验的治疗周期延长到48周，使用了改良的Sara量表(f-Sara)，并将曲利鲁唑的剂量增加到200mgqd。值得注意的是，f-Sara量表是与fda和主要意见领袖合作开发的一种新颖的16分量表，作为本次试验的主要结果衡量标准；该量表旨在限制量表的主观性，并将重点放在疾病的功能方面，以便显著的变化将反映临床上有意义的功能变化。
2022年5月，该公司宣布了第三阶段临床试验的主要结果，评估了其研究疗法曲利鲁唑在成人SCA患者中的有效性和安全性。主要终点在f-Sara上从基线改变到第48周，在整个SCA人群中没有达到统计学意义，因为在研究过程中，安慰剂组的疾病进展低于预期。在整个研究人群(n=213)中，曲利鲁唑组和安慰剂组的f-Sara基线平均得分均为4.9，两组在48周终点的f-Sara得分变化最小，分别为5.1和5.2(p=0.76)。初步的事后分析
按基因型进行疗效衡量表明，SCA3型患者具有治疗效果。在SCA3人群中以及在所有SCA基因型中也观察到跌倒风险的降低。曲利鲁唑耐受性良好，不良反应与安慰剂相似。
2023年5月，该公司提出了对BHV4157-206研究的进一步分析(摘要见下图)，按预先指定的基因层级进行分析，发现曲利鲁唑对SCA3的治疗效果一致，SCA3是全球最常见的基因，占研究参与者的41%。在SCA3受试者中，与安慰剂相比，曲利鲁唑200 mg qd在48周时对f-Sara有改善作用(LS平均治疗差异=-0.56；95%CI=-1.11，-0.01；p=0.0450)。由于所有SCA研究群体(SCA1、SCA2、SCA3、SCA6、SCA7、SCA8、SCA10)是初步分析的MITT群体，因此该基因分型分析是在后期进行的。SCA3组的结果基于一个没有协变量的模型，对治疗、访问和逐个治疗的交互作用有固定的影响；p值是描述性的。
除了在f-Sara上观察到的有益效果外，下面的林地还展示了曲利鲁唑在SCA3型受试者中跨越多个预先指定的初级、次级和
探索性研究结果测量。表中临床医生和患者评估的终点的SCA3基因分析代表了研究方案中所有预先指定的终点。
如下图所示，BHV4157-206研究的安全性数据显示，在所有SCA和SCA3基因研究人群中，曲利鲁唑治疗的受试者跌倒风险显著降低。使用曲利鲁唑治疗48周，在所有SCA人群中，跌倒事件的风险降低了约53%(p=0.005)，在SCA人群中降低了约54%(p=0.023)，在能活动的SCA3患者中降低了约68%(即基线步态1或2)(p=0.009)。这项分析表明，在基线状态下，活动能力较强、疾病不那么严重的受试者更有可能从曲利鲁唑中受益，这与其他神经退行性疾病的早期治疗范例是一致的。
SCA的两个独立的自然历史队列，一个在美国(CRC-SCA)，一个在欧洲(EUROSCA)，描述了这种基因定义的神经退行性疾病的疾病进展。进行匹配调整的间接比较(“MAIC”)，将自然历史科目与BHV4157-206中的科目进行匹配。如下图所示，在第1年、第2年和第3年，曲利鲁唑患者与匹配的自然病史参照者(合并CRC-SCA和跨欧洲SCA患者登记)相比，f-Sara评分的变化明显更好
(“EUROSCA”)数据--所有p值为~0.0004)。这些结果仅对SCA3和所有SCA分析都是一致的。来自f-Sara的验证指标证实，这些变化具有临床相关性，对患者有意义。
如下图所示，使用长达3年的OLE数据与来自BHV4157-201的受试者进行了另一项比较研究。使用来自相同的两项独立自然历史研究(美国和欧洲)的配对对照，与外部对照1年、2年和3年的预期进展相比，曲利鲁唑治疗的所有SCA受试者都显示出临床相关的益处。值得注意的是，在BHV4157-201的治疗中，在48周的OLE结束和96周开始恢复治疗之间存在管理差距。这一差距被观察到导致f-Sara得分下降。然而，在恢复治疗后，患者重新稳定下来(没有进展)，导致在第二年和第三年估计有令人信服的治疗效果。
鉴于这些发现和SCA的衰弱性质，我们在2023年5月宣布，我们向FDA提交了治疗SCA3的曲利鲁唑的新药申请(NDA)。2023年7月，FDA通知我们，考虑到研究的主要终点没有达到，因此不允许进行实质性审查，它将不审查最近提交的曲利卢唑的NDA申请。作为对NDA申请的监管决定的后续行动，我们与FDA就SCA数据举行了后续会议。我们继续与FDA就我们的SCA开发计划和潜在的未来数据分析进行建设性对话，以解决之前发布的关于其SCA3保密申请的拒绝备案决定中的监管关切。我们将根据未来监管互动结果的任何持续积极进展，提供有关SCA发展计划的进一步更新
在这个话题上。2023年10月，欧洲药品管理局(EMA)通知我们，我们治疗SCA的曲利鲁唑(DazLuma)的营销授权申请(MAA)已经生效，目前正在接受EMA人用药品委员会(CHMP)的审查。我们仍然致力于与卫生当局密切合作，将曲利卢唑带给SCA3患者，因为目前还没有批准对这种极其罕见的遗传疾病进行治疗。
曲利鲁唑治疗强迫症
强迫症是一种慢性神经精神障碍，其特征是痴迷(侵入性思维)和强迫(重复行为)的症状，这些症状会干扰患者的功能能力。根据美国国家心理健康研究所的数据，强迫症12个月的患病率是美国成年人口的1%，其中大约一半的病例是严重的。强迫症的一线治疗包括认知行为疗法、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)和非典型抗精神病药物的辅助使用。尽管如此，高达60%的患者对传统干预策略反应不足，一些患者寻求侵入性神经外科手术来缓解症状。
我们目前正在开发曲利鲁唑，作为强迫症患者的潜在治疗选择。尽管公共卫生负担巨大，但FDA在过去20多年里没有批准任何新的行动机制来治疗强迫症。在开放标签和安慰剂对照临床试验中，以及在临床前、遗传学和神经成像研究中，谷氨酸能高活性与强迫症的发病机制有关的临床数据支持了曲利鲁唑治疗强迫症的理论基础。
在多个病例研究中，利鲁唑在难治性强迫症患者中的使用通常与症状的有意义改善有关。第三方在成人强迫症患者中进行的一项小规模随机对照试验显示，在门诊环境中使用利鲁唑的趋势是有利的。另一项随机对照第三方研究显示，在50名成人难治性强迫症患者中，辅助性使用利鲁唑与辅助性安慰剂相比，有统计学意义的疗效。这些临床效果与诸如谷氨酸转运体基因与强迫症的遗传关联以及强迫症患者脑和脑脊液中谷氨酸浓度升高等发现一致。综上所述，我们认为，将利鲁唑的前体药物曲利鲁唑推进到强迫症的第二阶段概念验证试验中是有明确的理由的。
2017年底，我们开始了一项2/3期的双盲随机对照试验，研究曲利路唑在成人强迫症中的应用。第二阶段2/3试验的结果于2020年6月公布。每天服用一次200毫克的曲利鲁唑作为辅助治疗，对标准治疗无效的强迫症患者显示，在所有研究时间点(第4周至第12周)，与安慰剂相比，Yale-Brown强迫量表(“Y-BOCS”)的数值有一致的改善，但在第12周没有达到主要终点。接受曲利鲁唑治疗的受试者(n=111)的Y-BOCS的平均改善比基线的-3.4分，而安慰剂组(n=115)的改善率为-2.9[差值-0.5%，p值=0.451]在第4周，接受安慰剂治疗的受试者(n=108)为-5.1分(n=96)，而对照组为-3.6分(n=108[差值-1.5%，p值=0.041]在第8周，接受安慰剂治疗的受试者(n=102)的得分为-5.9分(n=99)[差值-1.0，p值=0.220]12周时，曲利鲁唑的安全性与其活性代谢物利鲁唑过去的临床试验经验大体一致。据报道，紧急不良事件(“TEAE”)的强度大多较轻。在曲利鲁唑组中，至少有5%的患者出现TEAEs，而且曲利鲁唑组比安慰剂组更常见的TEAEs是头痛、头晕、疲劳、嗜睡、恶心和鼻咽炎。
鉴于第二阶段/第三阶段概念验证研究中的强烈信号，以及在第二阶段会议结束时收到FDA的反馈后，我们于2020年12月启动了第三阶段计划的注册。第三阶段计划估计每项试验的参与者总数为700人，主要终点与Y-BOCS总分在第4、8和10周的基线相比有所变化。构成我们的强迫症第三阶段计划的两个第三阶段随机、双盲、安慰剂对照试验目前正在进行中。
2024年1月，我们宣布计划进行预先计划的中期分析(IA)，以评估强迫症两个第三阶段研究中的第一个阶段的疗效。在350名受试者有机会完成研究后(约占初步分析人群中达到主要终点的受试者的70%)，计划由一个独立的数据监测委员会进行评估。IA有权检测曲利鲁唑和安慰剂对Y-BOCS初步结果的临床意义差异，该差异基于在第二阶段概念验证(POC)研究中观察到的效果大小。IA的潜在结果包括(1)导致停止研究的高度统计学意义的有效性证据或(2)继续研究，并可能重新估计样本量。预计IA的最后一次患者最后一次访问和数据库锁定将于2024年第一季度公布，IA TOPLINE结果预计将于2024年第二季度公布。
曲利鲁唑治疗胶质母细胞瘤
临床前和小规模的试点研究正在进行中，以探索曲利卢唑在治疗其他指征的管道中的使用，例如一些被认为是通过谷氨酸传递介导扩散的癌症，如黑色素瘤和基底膜。
与约翰·霍普金斯大学合作，我们探索了曲利鲁唑对GBM的潜在适用性。与约翰霍普金斯大学的肿瘤学合作建立在一些肿瘤过度表达谷氨酸受体的机制基础上，谷氨酸可能在癌症新陈代谢中发挥核心作用，以及谷氨酸对肿瘤微环境的影响。
2021年12月，gCar选择了曲利鲁唑作为GBM Agile的评估对象。GBM Agile是一个革命性的以患者为中心的适应性注册平台试验，测试新诊断和复发的GBM患者的多种治疗方法，GBM是最致命的脑癌形式。Troriluzole将在试验的所有患者亚组中进行评估，其中包括新诊断的甲基化O6-甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶(MGMT)、新诊断的未甲基化MGMT和复发的GBM。基于令人信服的证据表明，GBM中的谷氨酸放松了管制，曲利鲁唑被选为GBM Agile的收录对象。最近对曲利鲁唑及其活性部分进行的几项临床和翻译研究支持了曲利鲁唑在GBM和其他肿瘤学适应症中的治疗潜力。例如，Medikonda等人。利用一种常用的小鼠脑瘤模型，单独使用曲利鲁唑以及与抗程序性细胞死亡蛋白-1(“PD-1”)免疫疗法联合使用显示出生存益处。将荧光素酶标记的GL261胶质瘤细胞接种于C57BL/6J小鼠脑内。将小鼠随机分配到对照组、抗PD-1组、曲利鲁唑组或联合抗PD-1组和曲利鲁唑组，评估小鼠的中位总生存期。与对照组相比，曲利鲁唑治疗组存活率显著提高(中位存活率分别为36%和0%；p
2022年7月，该公司和gCar宣布，已经开始在GBM Agile中登记参加对曲利鲁唑的评估。GBM Agile是一个多臂、多平台的试验。GBM敏捷中的每种治疗方法的评估分两个可能的阶段进行。治疗的第一阶段是一个适应性随机筛选阶段，用于与普通对照比较，评估患者签名内的治疗。如果第一阶段的治疗达到其最大样本量，无效而下降，或显示安全性不足，则将停止积累患者。如果一种疗法达到了从第一阶段毕业的疗效阈值，它将在预期定义的特征之一内进入第二阶段。第一阶段的最大样本量为150名患者。对于逐步进入第二阶段的治疗，有一个固定的随机扩展队列。阶段2的最大样本量是毕业签名中的50名实验患者。对方案对总存活率影响的初步分析使用了毕业签名中试验中处于两个阶段的所有患者和所有对照患者，并根据任何可能的时间趋势进行了适当的调整。这项研究的登记工作正在进行中。
肌肉生长抑素平台
Taldegrobep Alfa(BHV-2000)
2022年2月，我们宣布与BMS签署了一项全球许可协议，获得Taldegrobep Alfa(也称为BMS-986089)的开发和商业化权利，这是一种新型的第三阶段资产。肌肉生长抑制素是肌肉生长的负调控因子，是转化生长因子(β)超家族的重要成员。Taldegrobep在Myostatin抑制剂领域的新颖性是基于它与myostatin结合的机制，即它既可以降低总的游离myostatin水平，又可以作为受体拮抗剂来阻止骨骼肌中的myostatin信号。最近产生的数据表明taldegrobepα-myostatin复合体是稳定的，可以阻断myostatin的信号，并在较小程度上阻断激活素A的信号，在停止给药后可能会持续很长一段时间。在一些神经肌肉萎缩的疾病模型中，阻断肌肉抑制素的活性和信号已被证明可以改善肌肉功能和力量，以及对超重和肥胖患者至关重要的身体和代谢变化。阻断激活素有助于减少脂肪组织和改善葡萄糖稳态。临床研究证实，taldegrobep通过增加收缩肌肉和减少脂肪组织直接改善瘦体重，这在正常健康志愿者和Duchenne肌营养不良症(DMD)患者中都得到了证实。增加整体肌肉大小和减少脂肪组织体积的机制为神经肌肉疾病和超重和肥胖患者提供了发展机会。
先进的taldegrobep alfa抗肌肉生长抑素开发计划提供了广泛的人类安全数据，特别是在儿科人群中。
先前的临床试验
之前，Bristol Meyers Squibb(“BMS”)和罗氏公司在4个已完成的健康志愿者和DMD受试者的临床研究中对Taldegrobep进行了研究。估计有360名受试者接受了taldegrobep；179名健康受试者和181名DMD受试者。
在健康成人受试者中完成的临床药理学研究包括：
•CN001001是一项随机、安慰剂对照的1期试验，旨在评估健康成年人皮下单次和多次递增剂量的taldegrobep(小药瓶)的安全性、耐受性、PK和PD。
•CN001023是一项随机、开放标签、单剂、平行组的1期试验，旨在比较手臂、大腿和腹部皮下注射的生物利用度，并评估taldegrobep(预填充注射器)在健康成年人中的安全性、耐受性、PK和免疫原性。
已完成的针对DMD受试者的临床研究包括：
•CN001006是一项多点、随机、安慰剂对照、双盲、剂量范围为1b/2期的研究，目的是评估塔尔德格罗贝普在5岁至5岁的≥儿童中的安全性、耐受性和PK。
•CN 001016是一项随机化、双盲、安慰剂对照、II/III期研究，旨在评估2种剂量的taldefgrobep在年龄≥ 6岁至20岁的非卧床DMD男孩中的疗效、安全性和耐受性。
所有研究都支持每周皮下（“SC”）施用35 mg至180 mg的固定剂量的taldefgrobep的安全性和耐受性。I期研究的药代动力学和安全性数据支持继续开发35 mg和50 mg每周SC给药。
在III期临床研究CN 001016中，在约30%的受试者完成48周研究药物治疗后进行的基于该主要终点的无效性分析未显示任何统计学显著性
待遇差异。发表了这些研究的发展和结果的总结（Neurol Ther. 2024 Feb;13（1）：183-219）。
神经肌肉疾病（DMD）和神经退行性疾病（SMA）之间存在显著差异。 SMA中残余肌肉的差异以及运动神经元的连续存活（“SMN”）上调治疗支持SMA中taldefgrobep alfa的持续发展。
脊髓性肌萎缩
SMA是一种罕见的遗传性神经退行性疾病，其特征是运动神经元丢失、四肢和躯干随意肌萎缩以及进行性肌无力，通常是致命的，通常在幼儿中诊断。SMA的潜在病理学是由运动神经元存活所必需的运动神经元存活（“SMN”）蛋白的产生不足引起的，并且由两种基因SMN 1和SMN 2编码。在美国，SMA影响大约1/11，000的新生儿，大约每50个美国人中就有1个是遗传携带者。新生儿筛查目前在美国48个州提供，覆盖了94%以上的新生儿。
Taldefgrobep Alfa治疗SMA的临床试验
于二零二三年九月，我们完成了一项评估taldefgrobep alfa治疗SMA的疗效及安全性的III期临床试验的入组。III期安慰剂对照、双盲试验旨在评价与安慰剂相比，taldefgrobep作为已服用稳定剂量nusinersen或risdiplam或有onasemnogene abeparvovec-xioi治疗史的受试者的连续治疗的疗效和安全性。研究的主要结果测量将是与安慰剂相比，taldefgrobep alfa在32项运动功能测量（“MFM-32”）总评分从基线至第48周的变化方面的功效。每个项目的评分范围为0-3分，分数越高表示功能越强。本研究既不限于也不局限于基于非卧床状态或SMA分类的患者，设计在这项随机化、双盲、安慰剂对照全球试验中随机分配约180例患者。我们预期于二零二四年下半年报告III期研究的顶线数据。
于二零二三年二月，我们获得FDA对taldefgrobep alfa治疗SMA的快速通道认定。快速通道认证通过促进与FDA更频繁的沟通以及对治疗严重疾病和满足未满足医疗需求的药物的快速审查，使重要的新药能够更早地到达患者手中。于2022年12月，我们获得FDA对taldefgrobep治疗SMA的孤儿药认定，并于2023年7月获得欧盟委员会的孤儿药认定。
Taldefgrobep Alfa在脊髓性肌萎缩症中的作用
在过去三年中，通过上调SMN 1和SMN 2表达，在解决SMA疾病的根本原因方面取得了重大进展，这使得taldefgrobep成为一种潜在的联合治疗方法，以增强肌肉性能。 来自SMA动物模型研究（显示SMN与taldefgrobep联合治疗的优势）和DMD中的广泛临床数据的数据支持将taldefgrobep推进至SMA III期研究。 肌肉萎缩性疾病的其他适应症可能是taldefgrobep的快速后续治疗以及其他生命周期机会。
代谢紊乱
肥胖症是一种脂肪组织过度和/或异常沉积的疾病，是当前全球公共卫生危机。到2030年，预计将有近10亿人患有肥胖症，其中包括50%的成年人和25%的青少年美国人口。肥胖相关的发病率和死亡率的主要驱动因素是代谢活性的内脏脂肪组织和相关的脂肪组织沉积在器官内和周围，如心脏，肝脏，肾脏和肌肉。
Taldefgrobep阿尔法在超重和肥胖管理中的作用
临床前和临床数据已经证明了抗肌肉生长抑制素疗法产生与超重和肥胖个体高度相关的身体和代谢变化的潜力，包括减少全身脂肪和内脏肥胖，改善胰岛素敏感性和骨矿物质密度，同时增加瘦肌肉质量。Taldefgrobep的新作用模式和对身体成分的独特影响表明，它可以作为单一疗法或与其他抗肥胖药物联合使用。
2023年10月，我们公布了临床前数据，证明taldefgrobep能够在肥胖小鼠模型中显著减少脂肪量，同时增加瘦体重。在饮食诱导的肥胖症的小鼠模型中，未处理的小鼠表现出31%的脂肪量增加，而与媒介物（安慰剂）处理的小鼠相比，用taldefgrobep处理的小鼠表现出25%的瘦体重增加（p ≤ 0.001）并且损失了11%的其基线脂肪（p≤ 0.001）。与未治疗的小鼠相比，用taldefgrobep治疗的小鼠的胰岛素和瘦素水平始终较低。在taldefgrobep和未处理的小鼠中，随着时间的推移食物摄入量没有差异，与用肠促胰岛素模拟物观察到的相反（例如，Semaglutide），这始终与能量摄入减少相关。
我们的临床试验Taldefgrobep阿尔法在肥胖
在BMS在正常健康志愿者中进行的1期MAD研究中，使用预期治疗剂量45 mg的taldefgrobep的队列在29天给药期间显示出瘦体重的持续改善和脂肪量的减少，其在给药后4周的观察期内持续增加（参见下图）。
我们计划于2024年第二季度启动taldefgrobep用于代谢性疾病管理的第二阶段临床试验。 该研究将评估taldefgrobep在超重和肥胖成人中维持瘦体重肌肉的能力，作为标准治疗GLP-1治疗的补充（预期试验设计见下图）。
离子通道平台
Kv7
KV7平台收购
2022年2月，我们宣布与Knopp Biosciences，LLC的子公司Channel Biosciences，LLC达成了一项最终协议，收购了一个针对KV7离子通道的药物发现平台，为我们不断增长的神经科学产品组合增加了离子通道调制方面的最新进展。
KV7的S在癫痫、心境障碍等中枢神经系统疾病中的作用
由于它们在健康中的基础作用和在疾病中的异常作用，细胞膜上的离子通道代表着一类广泛而重要的药物靶点。钠通道和钾通道构成了全身带电细胞动作电位的离子基础(见下图)。特别是KV7蛋白形成了一个通道，精细地调节带电的钾离子(K+)穿过细胞膜的流动，重新极化神经细胞，并将它们重新设置为正常的动作电位放电。KV7通道包括一系列通道亚型，指定为Kv7.1到Kv7.5，它们由相同或相容的亚基的四聚体形成。这些通道亚型中的一些定位于神经细胞(神经元)，而另一些可以在心肌、平滑肌和其他组织类型中找到。
Kv7亚基Kv7.2和Kv7.3在大脑中广泛表达，特别是在皮质和海马区，它们共同形成Kv7.2/7.3异构体通道，产生M-电流(I公里)，神经元兴奋性的关键调节因子(见下图)。Kv7.2/7.3通道正常情况下通过调节脑细胞的电兴奋性和超兴奋性来执行自然的“刹车”功能。由于基因突变或其他因素导致的这些通道的功能障碍会增加癫痫发作的风险，而在电生理学实验室、动物模型以及最重要的患者中，已经证明增强这些通道的“开放”活性可以减少神经元的过度兴奋性和癫痫发作频率。
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| 《钾通道离子在癫痫中的作用》，Medscape e.org | |
我们正在合成新的Kv7.2/7.3激动剂，这些激动剂可以改善ezogabine(美国的Potiga和欧洲的Trobalt(Retigabine))的选择性、有效性和其他特性，ezogabine是一种2011年批准用于治疗难治性癫痫的药物，由于耐受性差和结构相关的毒性限制其临床使用，于2017年自愿退出市场，同时避免其负面属性，包括不同大脑离子通道的脱靶活性、伽马氨基丁酸(GABA)A受体(GABAA-R”).
使用基于结构的方法，辅之以电子模拟，我们已经确定了对KV7激活至关重要的分子的结构特征。我们将这些分析应用于产生在结构上与已知的KV7激动剂不同的专利化学导联，包括ezogabine和flupirtin，这是欧洲批准用于治疗急性疼痛的唯一另一种经批准的KV7调节剂。我们的团队已经合成了一个庞大的KV7激活分子文库，并正在根据严格的标准推进它们，这些标准要求改进ezogabine，包括化学稳定性、合成可操作性、避免与产生反应性代谢物相关的结构基序以及其他不想要的、脱靶的活性，包括GABAA-R激活。
癫痫、严重抑郁障碍(“MDD”)和躁郁症是我们KV7平台的激活剂的最初迹象。除了在治疗癫痫方面的作用外，抗癫痫药物(“ASM”)通常
用于治疗双相情感障碍，KV7激活剂最近在MDD的治疗中显示出巨大的前景。虽然ASM的使用通常伴随着剂量限制的副作用，但我们的KV7激活剂是专门针对KV7钾通道的亚型而设计的，而不需要GABA的参与A感受器。缺乏GABAA-R活性可能为我们KV7平台的激活剂提供广泛的治疗窗口，并有望导致副作用的改善，限制接受ASM治疗的患者经常出现的嗜睡和疲劳。
BHV-7000
BHV-7000(以前称为KB-3061)是KV7平台的主要资产，是一种有效的Kv7.2/7.3离子通道激活剂，来自一种新型的双环咪唑类化合物，它在结构上有别于其他KV7调节剂(例如，ezogabine和相关的苯胺化合物)，具有显著的体内抗惊厥活性和广泛的治疗指数。在最广泛使用和积极预测的癫痫临床前模型中，最大电击(“MES”)模型、BHV-7000和ezogabine的数据是在独立的实验中收集的(见下图)，测量这两种化合物在预防癫痫发作中的活性(ED50)，并在MES测试前五分钟记录神经功能缺陷，以计算耐受指数(“TI”)。神经功能障碍是一种行为指标，范围从正常活动(0分)到翻正反射丧失(3分)。如下所示，BHV-7000被证明具有ED50=0.5 mg/kg，对产生TI>40倍的行为几乎没有影响。在另一项临床前耐受性的单独旋转棒实验中，BHV-7000对大鼠的运动行为没有影响，达到30 mg/kg，这是测试的最高剂量。相比之下，在具有狭窄TI的MES模型中，ezogabine的效力要低40倍(ED50=20 mg/kg
第一阶段临床开发
2022年第二季度，我们的BHV-7000临床试验申请获得加拿大卫生部的批准，随后我们开始了第一阶段的临床开发。人类首例单次上升剂量(“SAD”)和多次上升剂量(“MAD”)研究现已完成。在SAD和MAD队列中，77名受试者接受BHV-7000(N=58)或安慰剂(N=19)治疗。39名SAD受试者被随机分为BHV-7000组和安慰剂组，38名MAD受试者
随机服用BHV-7000或安慰剂。在接受BHV-7000和安慰剂治疗的受试者中，MedDRA系统器官类别在SAD和MAD队列中的不良事件(“AEs”)比率如下表所示。
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表1：在≥队列中接受BHV-7000治疗的2名受试者发生的紧急不良事件(TEAE) |
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| 在SAD队列中报告的所有AEs都是轻度的。 |
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表2：≥-2受试者在MAD队列中接受BHV-7000时发生的TEAE |
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| 在MAD队列中报告的所有AEs都是轻度的，除了1例背部疼痛(中度，40 mg)和1例头晕(中度，80 mg)。 |
a 数据来自一项评估较高MAD剂量的单独研究。 |
b 数据汇集在不同的研究中。 |
2023年，我们启动了一项第一阶段开放标记脑电(EEG)研究，旨在评估BHV-7000对健康成年人脑电参数的影响。这项研究的目的是证明BHV-7000靶点在大脑皮层中的参与，并帮助改进第三阶段试验的剂量选择。研究措施包括连续脑电监测，时间锁定药代动力学(PK)采样，以及剂量后脑电频谱功率的变化。
第一阶段EEG研究旨在评估11名健康成年男性和女性志愿者在单次注射BHV-7000(10、25或50 mg)后脑电频谱功率的定性变化。EEG频谱功率是从对EEG信号的定量分析中得出的一种测量方法，用于评估不同频段的节律活动量，包括增量[1-3.5赫兹]，theta[3.5-7.5赫兹]，Alpha[7.5-13赫兹]，测试版[13-30赫兹]和伽马[30-100赫兹]。光谱功率的变化已被用于评估癫痫发作的风险、发病和进展，评估认知和行为障碍，以及表征抗癫痫药物(ASM)的效果；它们还可能在ASM临床试验中改进剂量选择。频谱分析由Epiog(比利时根特)进行，该公司是脑电分析的全球领先者。
第一阶段EEG研究的中期数据于2023年12月在佛罗里达州奥兰多举行的美国癫痫学会会议上公布。BHV-7000在所研究的所有剂量下耐受性良好，没有与其他ASM相关的典型中枢神经系统AEs，如嗜睡或认知/情绪障碍，EEG数据显示健康受试者脑谱功率随剂量增加而增加(见下图1)。与以前的报告不同的是，Kv7.2/7.3激活剂的脑电效应在Delta频段显示出最大的功率增加(Biondi等人。2022年)，在阿尔法、贝塔和伽马频段，BHV-7000的频谱功率增加最多(见下图2)。虽然在BHV-7000的所有频段都观察到了频谱功率的变化，但对较慢频率(即增量)的最小影响与BHV-7000阶段1中看到的中枢神经系统不良事件，特别是嗜睡的低发生率是一致的
悲伤/疯狂的学习。EEG Delta活动与嗜睡有关，这是一种常见于其他ASM的不良中枢神经系统不良事件。
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图1：BHV-7000显示出所有大脑区域的光谱功率随剂量的增加而增加。 | | 图2：BHV-7000对静息脑电频谱功率的影响。观察到对阿尔法频率的影响最大，对德尔塔和西塔频率的影响最小。 |
初步的脑电研究结果证实了BHV-7000在预计治疗浓度下的中枢神经系统活性，脑电频谱功率的剂量依赖和时间依赖变化，并与其他被批准用于治疗癫痫的ASM观察到的定量脑电效应一致。
基于EEG研究的结果和SAD/MAD试验的安全性，以及一种新的每日一次缓释(ER)配方的PK数据，Bioaven计划在癫痫和情绪障碍的2/3期临床试验中探索三种口服剂量的BHV-7000(每天一次25毫克、每天一次50毫克和每天一次75毫克)。这
使用KV7激活剂的给药方法将允许在大范围内评估不同的目标浓度，高于和低于预计有效的EC50药物浓度(图3)，这在以前对此类药物是不可行的。
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图3：BHV-7000 ER的预测PK曲线，25 mg ER、50 mg ER和75 mg ER的平均预测浓度与时间曲线-相对于EC20和EC50(临床前MES模型的EC值)，每天一次稳定给药。 |
癫痫
根据世界卫生组织(WHO)的数据，大约有350万美国人患有癫痫，或者说超过1.2%的美国成年人和0.6%的儿童，以及全球超过5000万患者。这是第四种最常见的神经疾病，许多患者努力摆脱癫痫发作，超过三分之一的患者需要两种或两种以上的药物来控制他们的癫痫。虽然抗癫痫药物的使用通常伴随着剂量限制的副作用，但我们的临床候选BHV-7000是专门针对不涉及GABA的KV7钾通道亚型而设计的A感受器。缺乏GABAA-R活性可能会给BHV-7000提供一个广泛的治疗窗口，并有望导致副作用的改善，限制接受抗癫痫药物治疗的患者经常出现的嗜睡和疲劳。我们在健康志愿者中进行的BHV-7000 SAD/MAD第一阶段试验的安全性数据支持了这种临床前试验，该试验显示出良好的中枢神经系统耐受性。我们的目标是将这种钾通道调节剂作为一种潜在的解决方案，用于那些在目前的治疗方案中仍未得到控制的癫痫患者。
其中一项局部癫痫研究将评估25毫克和50毫克剂量的BHV-7000，第二项研究将评估50毫克和75毫克剂量的BHV-7000(见下图)。
除了局灶性癫痫计划，我们预计在2024年第二季度启动BHV-7000在特发性全面性癫痫(“IGE”)中的2/3期研究。这项评估BHV-7000与免疫球蛋白E的疗效的关键研究计划作为一项随机、双盲、安慰剂对照的24周事件间隔时间试验，主要终点是在患有免疫球蛋白E的成人和青少年中第二次全身发作的时间(见下图)。
情绪障碍
在美国，大约五分之一的成年人患有神经精神疾病，这些疾病与治疗不足、生活质量差、残疾以及可观的直接和间接成本有关。有大量未得到满足的需求
新颖而有效的治疗方案，不受长潜伏期、低应答率和重大风险和副作用的限制。来自动物模型和临床试验的越来越多的证据现在表明，Kv7.2/7.3靶向药物提供了治疗一系列神经精神疾病的潜力，包括但不限于情绪障碍，如严重抑郁障碍、双相情感障碍和焦虑。
重度抑郁障碍
严重的抑郁障碍是发病率的主要原因。美国MDD发病率估计为7.1%；因此，迫切需要更有效的治疗方法。在目前的治疗手段中，近三分之一的患者没有反应。KV7激活已经成为一种治疗和预防抑郁发作的新策略，并具有巨大的潜力作为MDD患者的新疗法。KV7激活在MDD中的治疗作用得到了广泛的表观遗传学、机制、临床前和临床证据的支持。多种抑郁模型已经证实了增强钾通道活性的抗抑郁作用。最近的KV7激活剂的随机对照临床试验证明了对MDD的疗效。总之，这些数据，再加上迄今为止BHV 7000表现出的良好的临床安全性和耐受性，为评估BHV-7000在MDD中激活KV7提供了令人信服的理由。
我们计划在2024年上半年启动BHV-7000治疗MDD的第二阶段临床试验。我们预计这项研究将是一项为期6周的随机、双盲、安慰剂对照试验，在大约300名受试者中进行，主要终点是蒙哥马利-阿斯伯格抑郁评定量表(MADRS)。有关预期试验设计的详细信息，请参见下文。
双相情感障碍
双相情感障碍影响着大约700万到1100万美国人，据估计，4.4%的美国成年人一生中都患有双相情感障碍。双相情感障碍与显著的发病率、生活质量下降和经济负担有关。治疗指南建议患者接受双相情感障碍的终身治疗。然而，在这一人群中，服药依从性通常非常低，这在很大程度上是由于患者难以耐受的不良副作用。治疗的主要药物包括情绪稳定剂，这些药物也被用作抗癫痫药物(即丙戊酸、拉莫三嗪和托吡酯)。临床前和试点临床数据同样表明，KV7激活对双相情感障碍具有潜在的治疗作用，预计与其他抗癫痫药物相比，这将导致副作用的改善。
我们正在推进BHV-7000作为双相情感障碍患者的潜在治疗方法，并打算在2024年上半年开始针对这一适应症的2/3期临床试验。我们预计这项研究将是一个为期3周的随机双倍-
在大约256名受试者中进行了盲目的安慰剂对照试验，测量的主要终点是青年躁狂症评定量表(YMRS)。有关预期试验设计的详细信息，请参见下文。
发育性癫痫脑病
KCNQ2发育性癫痫脑病是一种罕见的儿童癫痫脑病， 于2012年首次描述，原因是KCNQ2基因中 显性阴性的 突变 。癫痫脑病包括一组癫痫综合征，在这些综合征中，反复发作和药物难治性癫痫发作与认知和更广泛的发育延迟或退化有关。虽然直到最近才被描述，但KCNQ2的杂合子从头开始变异是早发性癫痫脑病的高度证实的原因，KCNQ2-Dee已经成为一种明确的临床实体，具有典型的新生儿表现，包括低眼压、难治性强直发作、严重异常的脑电，最常见的是中度至严重的全球发育延迟。因此，KCNQ2-Dee既是一种癫痫障碍，也是一种由致病的KCNQ2突变引起的发育障碍。
遗传病因学的确定不仅创造了治疗KCNQ2-Dee症状的机会，包括癫痫发作，而且还创造了治疗潜在原因的机会，包括减弱或逆转致病变体的影响。除了在MES模型中的活性外，我们还探索了BHV-7000逆转与KCNQ2-DeE相关的减少电流密度的能力，并支持将其用于潜在的疾病治疗)。为了确定BHV-7000对显性-阴性KCNQ2突变中毒的Kv7.2和Kv7.2/7.3通道功能的影响，我们在体外测定了表达致病蛋白的细胞的电流密度，评估了4个已知导致KCNQ2-DeE的人类高度重复的错义变异。
下图显示了BHV-7000对wt/wt Kv7.2通道电流密度的影响，以及wt KCNQ2基因与四种致病KCNQ2变体(T274M、A294V、R581L、R210H)1：1共表达所形成的影响。在对照条件下，所有致病变异体都使电流密度显著降低到wt/wt以下。BHV-7000在0.3微米或1.0微米时恢复所有突变通道中的电流密度，达到或超过wt控制电流密度(**
BHV-7000已被美国食品和药物管理局(FDA)授予治疗KCNQ2-Dee的罕见儿科疾病称号。
神经病理性疼痛
根据国际疼痛研究协会的定义，神经性疼痛是由躯体感觉神经系统的病变或疾病引起的疼痛，包括一系列通常是慢性的、使人虚弱的异质性疾病，长期治疗是困难的。在美国，估计有超过3000万成年人患有神经病理性疼痛。神经性疼痛的药物治疗根据患者的需要而有所不同，但仍在使用世卫组织止痛阶梯、美国疾病控制中心(CDC)和FDA指南等建议。神经性疼痛的初始或一线治疗包括非阿片类止痛药，特别是抗抑郁药、抗惊厥药、类固醇和抗焦虑药。持续剧烈疼痛的二线治疗可能需要升级为鸦片类药物，通常一开始效果较差，然后是更有效的阿片类药物来治疗强烈的顽固性疼痛。
因此，迫切需要有效的、不会上瘾的疼痛疗法。氟平是一种非选择性KV7激动剂，此前已在几个欧洲国家获得批准，并被用于治疗疼痛。
我们的KV7项目研究部分得到了美国国立卫生研究院(NIH)的资助，以推动用于治疗慢性疼痛的新型KV7非阿片类药物的开发。NIH的资金是由NIH帮助结束成瘾长期倡议(NIH Hear Initiative)提供的，该倡议旨在改善慢性疼痛的治疗，遏制阿片类药物使用障碍和过量的比率，并实现阿片成瘾的长期康复。我们KV7项目的目标是发现一种Kv7.2/7.3电压门控钾通道的小分子激活剂来治疗神经病理性疼痛。与我们的癫痫治疗计划类似，我们的目标是具有以下特征的化合物：
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•选择性地对抗GABAA受体将潜在的耐受性问题降至最低
•选择性抗Kv7.1/KCNE1(Iks)和HERG(Ikr)将心脏副作用降至最低
•在神经病理性疼痛的动物模型中有效和有效
神经病理性疼痛的轴突兴奋性和神经递质释放改变是由于钠通道可塑性、脊髓电压门控性钙通道增加和背根神经节(DRG)神经元钾通道活性降低所致。Rose et.在实验性神经损伤模型中，阿司匹林可下调KV7钾通道基因的表达，并进一步显示氟平可减轻神经病理性痛觉过敏。
利用人诱导多能干细胞(“IPSC”)衍生的背根节感觉神经元，我们通过调节KV7通道的三个电生理参数来评估这些神经元的生理活性：静息膜电位(Vm)、刺激动作电位所需的电流(“AP”)和由阈值以上刺激(3倍的大变基)所诱发的AP的数量。我们目前正在评估我们的专利系列选择性Kv7.2/7.3激活剂中的各种化合物在多种神经病理性疼痛的临床前模型中的活性。该公司最近启动了与耶鲁大学的一项赞助研究协议，以评估BHV-7000在遗传性红斑性肢痛症(一种严重的罕见遗传性神经病)IPSC模型中的活性。
偏头痛
我们目前正在探索BHV-7000作为偏头痛的潜在治疗方法。Kv7.2/7.3开放剂在偏头痛的皮质扩散性抑制模型中显示出显著的活性。
TRPM3离子通道拮抗剂
库鲁汶协定
2022年1月，我们与KU鲁汶签订了一项协议(“KU鲁汶协议”)，开发和商业化TRPM3拮抗剂，以解决全球慢性疼痛障碍患者比例不断增长的问题。TRPM3拮抗剂平台是在鲁汶大学药物设计和发现中心和离子通道研究实验室发现的。根据KU鲁汶协议，我们获得了开发、制造和商业化KU鲁汶的小分子TRPM3拮抗剂组合的全球独家权利。该产品组合包括主要候选药物BHV-2100，我们正在几个临床前疼痛模型中对其进行评估，并将于2023年投入临床。我们将继续通过与昆士兰大学鲁汶大学瞬时受体电位(Trp)生物学教授的合作，进一步支持TRPM3在疼痛和其他疾病中的作用的基础和翻译研究。
靶向Trp离子通道治疗疼痛的研究进展
自从1997年诺贝尔奖获得者发现辣椒素受体TRPV1以来，Trp阳离子通道家族的成员一直是难以捉摸的治疗疼痛的药物靶点。最初，由于TRPV1拮抗剂具有良好的临床前疗效和临床减轻疼痛的一些证据，人们对TRPV1拮抗剂有很大的兴奋和投资。然而，大多数TRPV1拮抗剂的试验在研究参与者持续引起临床显著体温过高后被终止。几家公司随后努力开发出了TRPA1的拮抗剂，它是芥子油的受体。尽管在2a期研究中，格伦马克的GRC 17536在糖尿病周围神经病理性疼痛受试者中显示了令人鼓舞的结果，但它像许多其他TRPA 1拮抗剂一样，存在较差的物理化学性质和药代动力学问题。
TRPM3是Trp家族中的一个新靶点。与TRPV1和TRPA1一样，临床前数据和人类基因验证支持TRPM3的S在神经病理性疼痛和偏头痛中的作用。与TRPV1拮抗剂不同，TRPM3拮抗剂不太可能具有显著的热敏感性，而与TRPA1拮抗剂不同，Bioaven的TRPM3拮抗剂具有理想的物理化学性质和良好的药动学特征。
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改编自靶向TRP通道治疗疼痛的努力、科维斯托等人。2022年 |
关于TRPM3
TRPM3是Trp阳离子通道家族中的一个新的可用药靶点。TRPM3在人背根神经节中有功能表达，TRPM3中的几个单核苷酸多态(SNPs)与中波紫外线(UVB)引起的痛觉改变有关(见下图)。此外，携带TRPM3功能获得突变的人体验到了改变的痛感(De Sainte Agathe 2020，Dyment 2019，Van Hoeymissen 2020)。在动物模型中敲除或拮抗TRPM3可以减缓各种疼痛状态的发展，包括与神经损伤、化疗和糖尿病周围神经病变相关的疼痛状态，进一步表明TRPM3是一个有希望的靶点
治疗神经病理性疼痛。最后，临床前证据表明，拮抗TRPM3可以避免靶向体温效应和TRPV1拮抗剂诱导的恶性体温升高。
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| Vangeel等人，2020 | Lotsch等人，2020 |
BHV-2100
BHV-2100是一种口服生物利用型TRPM3小分子拮抗剂。TRPM3在神经病理性疼痛的相关组织类型中表达，临床前模型和人类遗传学都表明TRPM3参与疼痛信号转导。
我们用BHV-2100进行的第一阶段研究
我们在加拿大正在进行BHV-2100的第一阶段研究。第一阶段研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的SAD/MAD研究，在健康受试者中进行，以评估BHV-2100的安全性、耐受性、药代动力学和药效学。单一上升剂量队列正在进行中(包括随机服用安慰剂的受试者)，剂量水平上升。每个剂量队列将以哨兵剂量开始。后续队列的剂量水平是基于先前队列的可用PK、PD、安全性和耐受性来确定的(S)。计划对多达88名受试者进行评估。
我们研制的治疗偏头痛的BHV-2100
美国有近4000万人患有偏头痛，世界卫生组织将偏头痛列为十大致残性疾病之一。偏头痛的特征是持续4至72小时的衰弱发作，并有多种症状，包括中到重度的搏动性头痛，可伴有恶心或呕吐，和/或对声音敏感(恐音症)和对光敏感(恐光症)。由于90%以上的偏头痛患者在发作期间无法正常工作或功能，因此对新疗法的需求严重不足。我们预计在2024年下半年启动一项针对急性偏头痛的BHV-2100第二阶段研究。我们正在评估临床试验设计，还没有最终确定，包括试验规模以及预期临床试验的主要和次要终点。
我们研制的治疗神经病理性疼痛的BHV-2100
BHV-2100也被开发为治疗神经病理性疼痛的潜在非阿片类药物。我们正在评估BHV-2100在几种神经病理性疼痛的临床前模型中减少疼痛行为的能力，包括化疗引起的神经病变、糖尿病神经病变和神经损伤。该公司预计在2024年下半年进行神经病理性疼痛的概念验证研究。
关于TRPM3介导的疾病的进一步研究
根据KU鲁汶协议，Bioaven正在支持KU鲁汶关于TRPM3在疼痛和其他障碍中的作用的进一步基础和翻译研究。除了BHV-2100，我们正在优化其他先导化合物，以治疗TRPM3介导的外周和中枢神经系统疾病。
炎症和免疫平台
TYK2/JAK1
与杭州海莱特药业有限公司达成协议。
2023年3月，我们与杭州高光药业有限公司(“高光药业”)签订了全球独家(不包括人民的Republic of China及其领地和财产)许可协议(“高光药业协议”)，据此，我们获得了研究、开发、制造和商业化高光药业的脑渗透剂DUAL TYK2/JAK1抑制剂计划的权利。
BHV-8000
免疫系统调节失调与几种神经退行性疾病和神经炎性疾病有关，包括帕金森氏病、多发性硬化症、阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化症和自身免疫性脑炎。过度活跃的免疫细胞和小胶质细胞驱动慢性神经炎，导致细胞因子的释放和白细胞的激活，被认为是神经元损伤、死亡、胶质增生和脱髓鞘的原因。酪氨酸激酶2(TYK2)和Janus激酶1(JAK1)信号转导通路介导高度互补的免疫和炎症信号事件。抑制TYK2或JAK激酶的靶向小分子疗法已分别在自身免疫性疾病、皮肤病和胃肠道疾病中显示出强劲的疗效。TYK2是一个有效的免疫靶点，最近一项获得FDA批准的外周项目证明了这一点，而且还有多个额外的外周非中枢神经系统项目正在临床开发中。TYK2/JAK1的脑穿透性抑制剂有可能将这种有效的免疫靶点引入大脑疾病。
目前还没有大脑渗透性、选择性、双重TYK2/JAK1抑制剂被批准用于脑部疾病。2023年5月，在一项针对正常健康志愿者的第1阶段研究中，我们开始使用BHV-8000(以前的TLL-041)。计划进行的第1阶段研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、序贯平行组、单次递增剂量/多次递增剂量的健康受试者研究，以评估口服BHV-8000的安全性、耐受性、药代动力学和药效学。在这项研究中，计划和正在进行的单次递增剂量队列(包括随机服用安慰剂的受试者)最多有6个剂量水平。每个剂量队列将以哨兵剂量开始，例如，一名活动患者和安慰剂患者将同时给予剂量。后续队列的剂量是根据先前队列的可用PK、PD、安全性和耐受性来确定的(S)。计划对多达40名受试者进行评估，其中约30名受试者随机接受活性药物治疗，约10名受试者随机接受双盲方式的安慰剂治疗。
2023年7月，我们报告说，在正在进行的第一阶段研究中，我们成功地使用了BHV-8000单次递增剂量的三个剂量队列。根据可获得的初步数据，BHV-8000达到了预计的治疗浓度，耐受性良好，仅报告了轻微的不良反应。
我们预计在2024年下半年开始使用BHV-8000进行临床试验，目标是神经炎性疾病，可能包括帕金森氏症、阿尔茨海默病、阿尔茨海默病和多发性硬化症中的淀粉样蛋白相关成像异常(ARIA)。我们正在评估临床试验设计，还没有最终确定，包括试验规模，以及这些预期临床试验的主要和次要终点。
模式降级器
胞外蛋白的双特异性分子降解物
胞外蛋白的分子降解物(MODE)是针对病理性循环蛋白的双特异性分子，并将其定向到肝脏(或其他器官系统)通过内体/溶酶体途径进行降解。我们的模式平台正在探索用于广泛的治疗领域，包括免疫介导性疾病、癌症和其他疾病的适应症。我们计划以静脉或皮下给药的方式给药。我们预计在2024年为降解器计划启动总共4个IND。
基于抗体的半乳糖缺陷型IgA(“Gd-IgA”)模式
IgA肾病(“IgAN”)是最常见的可进展为肾功能衰竭的原发肾小球肾炎，其特征是肾小球系膜中仅有IgA1亚类的免疫球蛋白沉积。IgAN患者的血清IgA1水平升高，其铰链区域含有截短的缺乏半乳糖的O-连接糖(“Gd-IgA”)，并可出现一系列症状，从血尿或蛋白尿到由于肾脏损害而导致的严重高血压。临床进展各不相同，30%-40%的患者在首次临床表现后20-30年达到终末期肾脏疾病。患者接受治疗性免疫抑制治疗，目的是控制血压和维持肾功能。
我们正在利用我们的模式平台开发用于治疗IgA肾病(“IgAN”)的新型双特异性分子，以清除患者体内潜在的致病Gd-IgA和相关免疫复合体，从而防止有害的肾脏沉积。我们将已发表的识别Gd-IgA的啮齿类抗体转化为部分人源化抗体，随后完成了分子肝靶向降解模式。该化合物通过其ASGPR结合基序与Gd-IgA有效结合，并在人肝细胞中引起其内吞作用。非临床开发工作正在进行中，以使其成为一种潜在的IgAN治疗方法。
BHV-1400
BHV-1400是一种正在开发的靶向Gd-IgA治疗IgA肾病的模式。特异性去除致病的Gd-IgA和相关的循环免疫复合体，同时保留正常的IgA，可能会使疾病缓解，而不会招致感染风险。我们分享了初步数据，证明嵌合抗体-ASGPR配体结合物在与HepG2细胞的内吞试验中特异性地介导Gd-IgA的内吞作用，而不是正常的IgA，并且模式降解器成功地内化和降解这些免疫复合体。我们预计在2024年下半年启动BHV-1400的第一阶段研究。我们正在评估并尚未最终确定潜在的临床试验设计，包括规模以及主要和次要终点。
治疗性泛免疫球蛋白耗竭
与分子降解物耗尽PAN-IgA或dg-IgA类似，肝去唾液酸糖蛋白受体(“ASGPR”)配体降解物能够识别潜在的致病免疫球蛋白亚型(“Ig G”)，并代表着一个新的竞争平台，相对于FcRN抑制剂具有差异化和改进的特征。这些分子是专门为避免IgG3亚类而设计的，以促进更好的宿主防御。FcRN抑制剂如Efgartigimod(Vyvgart)和nipocalimab也会消耗免疫球蛋白，但不是选择性的，不会消耗所有的免疫球蛋白亚类。具体地说，循环中高水平的抗体(单克隆性或多克隆性伽马病)会导致重症肌无力、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、寻常型天疱疮和许多其他疾病。据推测，血液中致病抗体效价的快速和持续降低将显著减少疾病症状。正如治疗重症肌无力的FcRN抑制剂(Vyvgart)所显示的那样，使用Bioaven的专有模式平台技术治疗PAN-IgG预计将对多种疾病产生显著的潜在益处，包括但不限于上述情况。使用这项技术的候选药物正在进行非临床开发，正在接近IND。
BHV-1300
BHV-1300是我们最初开发的用于治疗类风湿性关节炎的IgG1、IgG2和IgG4双特异性降解物。RA是一种慢性自身免疫性疾病，估计影响全球人口的1%至2%。RA主要影响关节，导致疼痛、肿胀、僵硬和功能丧失。
我们评价了单剂量和多剂量BHV-1300对食蟹猴的影响。2023年9月，我们报告了来自验证性研究的数据，该数据显示，单剂注射两天后，免疫球蛋白水平下降了75%-80%，三次注射后，免疫球蛋白水平下降了90%以上。
在食蟹猴中，FcRN抑制剂分别在单剂或多剂开始使用后约7至21天内，最大降幅为60-80%。相比之下，单剂BHV-1300在大约2天后可将免疫球蛋白降低约75%至80%，快速注射三剂后可使免疫球蛋白降低90%以上。与FcRN抑制剂所需的持续暴露相比，BHV-1300的显著暴露时间约为剂量间隔内的一天。在动物和人类中发现的FcRN抑制剂的机制相关责任，包括
低蛋白血症和高胆汁性肠炎不是预期的，BHV-1300在食蟹猴中也不会发生。见下图比较FcRN抑制剂的下降速度和深度。
2024年1月，我们报道了BHV-1300的临床前药效学单剂量数据，该数据表明Bioaven IgG降解器技术允许与含有FC的生物制品联合给药。HUMIRA®的PK在给药12小时后没有改变(见下图)。
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*改编自BLA 761154，IND 116471，研究编号R-FKB327-01 |
检查健康受试者BHV-1300病毒的第一阶段SAD研究于2024年第一季度启动，我们预计2024年第一季度末或第二季度初将有初步结果。FDA指出，BHV-1300的MAD评估应该在相关的患者群体中进行。在SAD研究完成后，我们计划在相关的患者群体中进行MAD部分的研究，并有可能从BHV-1300中受益。第一阶段研究是一项在健康受试者中进行的随机、开放标签、安慰剂对照的SAD研究，以评估BHV-1300的安全性、耐受性、药代动力学和药效学。每个剂量队列将以哨兵剂量开始。后续队列的剂量水平将根据先前队列的可用PK、PD、安全性和耐受性来确定(S)。计划对多达32名受试者进行评估。
BHV-1300的第二阶段研究预计将于2024年启动。我们正在评估并尚未最终确定潜在的临床试验设计，包括规模以及主要和次要终点。
BHV-1310
BHV-1310是一种新一代双特异性免疫球蛋白降解剂，与BHV-1300对IgG1、IgG2和IgG4具有相同的特异性，最初是为治疗全身性重症肌无力(“GMG”)和潜在的其他急性疾病或急性加重或红斑而开发的。MG是一种肌肉骨骼系统的慢性自身免疫性疾病，估计在美国约有3.6万至6万人受到影响。患有GMG的患者会产生抗体，攻击神经和肌肉细胞交界处的关键信号受体蛋白，抑制神经和肌肉之间的交流，导致骨骼肌无力。GMG影响身体的随意肌肉，特别是那些控制眼睛、嘴巴、喉咙和四肢的肌肉。
2024年1月，我们展示了BHV-1310降解器技术的优化，允许在单剂后进一步降低免疫球蛋白(见下图)。观察到的深度和快速的下降表明BHV-1310可能在急性情况下有潜在的应用。我们预计在2024年下半年启动BHV-1310的第一阶段研究。我们正在评估并尚未最终确定潜在的临床试验设计，包括规模以及主要和次要终点。
BHV-1600
BHV-1600是一种选择性模式，旨在通过与肝脏β-1受体结合和肝细胞降解来清除针对心肌β-1肾上腺素能受体(“BAR”)的所有亚型和亚型的循环激动型抗体。这种分子是使用一种模拟大多数患有β-1AR自身抗体的患者共同的抗原表位的多肽创建的。这种多肽与天然序列非常相似，因此循环中的抗体可以有效地被捕获，然后通过ASGPR受体被肝脏内吞作用清除。由于这些激动性抗体将被显著耗尽，心肌β-1AR受体不适当激动性的迅速停止应该会导致症状迅速逆转，就像血浆置换的先例一样。
我们正在开发BHV-1600用于治疗扩张型心肌病。扩张型心肌病是一种心肌收缩效率降低，心腔扩大，导致心壁变薄的情况。这会导致心脏瓣膜功能不全、心律失常、血栓形成和心力衰竭。我们预计在2024年下半年启动BHV-1600的第一阶段研究。我们正在评估并尚未最终确定潜在的临床试验设计，包括规模以及主要和次要终点。
肿瘤学平台
CD-38
BHV-1100
抗体募集分子
抗体募集分子(“ARM”)是一种双特异性分子，它招募内源性抗体来靶向癌症、病毒感染的细胞和致病微生物，以进行免疫介导的清除。这些分子是
设计成易于互换的模块化组件，为平台提供了针对各种适应症和治疗领域的巨大灵活性。
通过招募抗体覆盖疾病细胞靶标，ARM将其标记为通过体内固有的抗体介导的免疫机制(抗体依赖的细胞毒性和抗体依赖的细胞吞噬作用)清除。
平台优势
与生物制剂类似，ARM通过将目标疾病细胞与免疫系统的组件连接起来，直接与患者的免疫系统接触，以摧毁疾病细胞。然而，与生物制品不同的是，手臂的尺寸比抗体小，可能会增强肿瘤的穿透和生物分布，并可能提供包括增强货架稳定性在内的制造优势。
ARM™NK联合疗法
ARMS为自然杀伤(NK)细胞疗法提供了靶标特异性，而不需要设计嵌合抗原受体(CARS)或其他遗传操作方法。NK细胞是一种免疫效应细胞，能够识别和破坏非自身靶点和某些疾病细胞。NK细胞并不像适应性免疫系统中的T细胞那样针对特定的蛋白质表位。我们的手臂正被用来为NK细胞疗法(包括同种异体和自体)提供抗原靶向性，目的是提高疗效和安全性。手臂NK联合疗法将NK细胞导向感兴趣的疾病靶点。
BHV-1100在初诊多发性骨髓瘤患者中的临床试验
我们已经开始在1a/1b期试验中开始给药，用于康复的清髓后多发性骨髓瘤患者。我们的手臂，BHV-1100，与自体细胞因子诱导的记忆样(“CIML”)NK细胞和免疫球蛋白(“Ig”)相结合，有望靶向并杀死表达细胞表面蛋白CD38的多发性骨髓瘤细胞。这项试验得到了令人信服的临床前数据的支持，这些数据表明，BHV-1100增强了自体CIML NK细胞的招募，增加了对多发性骨髓瘤细胞的杀伤。
这项开放标签的单中心1a/1b期研究评估了新诊断的多发性骨髓瘤患者的安全性和耐受性以及探索性疗效终点，这些患者在自体干细胞移植(ASCT)前首次缓解时微小残留病(“MRD+”)检测呈阳性。我们预计将招募30名新诊断的多发性骨髓瘤患者。主要的结果衡量标准是服用联合产品后的剂量限制毒性(时间框架：联合产品服用后100天)以及与联合产品相关的副作用的发生率和严重程度(时间框架：联合产品服用后90至100天)。
BHV-1100结合CD38和LG创造杀伤多发性骨髓瘤细胞的靶向疗法
BHV-1100增强NK细胞的募集和对多发性骨髓瘤细胞的杀伤作用
抗体药物结合物
我们正在使用Mate偶联技术从天然的IgG1蛋白生成位点特异性抗体药物偶联物(“ADC型”S)，并已显示出与使用当前行业标准的半胱氨酸马来酰亚胺和CLICK偶联方法相比具有更高的稳定性。我们的期望是，这些ADC增强的体内稳定性和预期的优异物理化学性质将导致患者治疗指数的增加(更多的细胞毒性有效载荷到达癌细胞，而更少的细胞毒性有效载荷到达正常组织，正如在体外、小鼠和食蟹猴中所显示的那样)。几种特定部位的ADC，包括BHV-1500，使用经过充分验证的Valine-瓜氨酸单甲基金黄色E(“vcMMAE”)有效载荷连接系统，已经被制备出来，并正在进行生物测试，与行业标准的马来酰亚胺结合ADC进行比较。
BHV-1510
2024年1月，我们通过收购金字塔生物科学公司(“金字塔”)获得了BHV-1510。BHV-1510是下一代滋养层细胞表面抗原2(“TROP-2”)导向的ADC，采用优化的下一代构建，具有新颖的接头有效载荷和酶活性，定点结合，靶向TROP2表达的肿瘤。癌是指一种起源于上皮源性的恶性肿瘤。癌症占所有癌症病例的80%到90%，有几个例子已经成功地使用ADC进行了治疗。在许多癌症亚型中都有大量的trop-2表达。
在临床前表达trop-2的肿瘤模型中，BHV-1510已经显示出比其他trop-2导向的ADC更好的抗肿瘤活性，此外，通过新的TopOIx有效载荷，BHV-1510还表现出更好的血浆稳定性、更强的体外细胞毒性、更好的旁观者效应和更大的免疫原性细胞死亡。食蟹猴GLP毒理学研究发现，安全性得到了改善和差异化，这表明有一种妻子治疗指数。BHV-1510具有与我们专有的Mate结合技术类似的有利特性，该技术应允许高度稳定的位点特定结合，从而产生良好的PK、毒性和可制造性。
2024年1月，FDA批准了BHV-1510的IND。评估BHV-1510在晚期实体肿瘤患者中的首个人体试验预计将于2024年第二季度开始。这项试验包括两个部分：第一阶段剂量递增和第二阶段剂量扩大，用于已经进展或对标准治疗不耐受的晚期不治之癌患者。第一阶段的主要目标是安全性，以确定推荐的扩张剂量(“RDE”)或最大耐受剂量。第一阶段剂量递增将基于贝叶斯最优间隔设计实施，最低剂量作为单个患者队列开始。预计患者将在不断增加的队列中接受剂量，每三周静脉注射一次。这项研究的第二阶段剂量扩展部分将包括非随机疗效发现扩展队列，这些队列由特定的肿瘤类型定义，这些类型将在RDE中接受治疗，以评估BHV-1510的抗肿瘤活性。计划对多达170名受试者进行评估。
BHV-1500
BHV-1500是一种新一代CD30导向的ADC，采用Bioaven专有的位点特异性结合(Mate试剂)，靶向CD30表达的肿瘤，如霍奇金和其他淋巴瘤和MMAE有效载荷。霍奇金淋巴瘤，也被称为霍奇金氏病，是一种起源于间皮细胞的恶性肿瘤。每年大约诊断出9000例新的霍奇金氏病病例。霍奇金氏病和其他表达CD30的淋巴瘤的特征是恶性淋巴细胞或淋巴母细胞的不受控制的生长。Adcetris已经证明了对霍奇金淋巴瘤的治疗效果。
在临床前表达CD30的小鼠肿瘤模型中，BHV-1500显示出比Adcetris(Brentuximab Vedotin)更好的抗肿瘤活性，并显著改善了猴子的安全性、血浆稳定性和药代动力学。
临床阶段的里程碑
我们的临床阶段里程碑包括：
竞争
生物技术和制药行业的特点是技术迅速进步、竞争激烈和对专有药物的高度重视。虽然我们相信我们的知识、经验和科学资源为我们提供了竞争优势，但我们面临着来自许多不同来源的潜在竞争，包括主要的制药、专业制药和生物技术公司、学术机构和政府机构以及公共和私人研究机构。我们成功开发和商业化的任何候选产品都将与现有疗法和未来可能出现的新疗法竞争。
如果我们的所有候选产品获得批准，影响其成功的关键竞争因素可能是它们的安全性、有效性、便利性、价格、仿制药竞争水平以及政府和其他第三方付款人提供的保险和补偿。
与我们相比，我们正在竞争或未来可能竞争的许多公司在研发、制造、临床前测试、进行临床试验、获得监管批准和营销批准药物方面拥有更多的财务资源和专业知识。制药和生物技术行业的合并和收购可能导致更多的资源集中在我们数量较少的竞争对手身上。规模较小或处于初创阶段的公司也可能被证明是重要的
竞争对手，特别是通过与大公司和老牌公司的合作安排。这些竞争对手还在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验场地和临床试验的患者登记，以及在获取与我们的计划互补或必要的技术方面与我们竞争。
制造业
我们拥有一支经验丰富的化学和制造领导团队，负责管理我们与第三方制造商的关系。我们目前依赖并预计将继续依赖第三方开发和制造我们的候选产品，用于临床前和临床测试，以及如果我们的候选产品获得市场批准，则用于我们产品的商业制造。
我们预计将继续开发能够在合同制造设施中以高成本效益生产的候选产品。
商业化
我们打算开发我们的候选产品，如果得到FDA的批准，我们将在美国将其商业化，我们可能会为其他地区的商业化权利达成分销或许可安排。关于我们的候选产品，我们目前打算建立一支神经学专业销售队伍来管理这些候选产品的商业化，可能与更大的
制药合作伙伴，以最大限度地扩大美国患者的覆盖范围，并支持全球扩张。
我们的管理团队和董事会成员具有领导神经科学研究的丰富经验，并参与了Abilify、Opdivo以及最近的Nurtec ODT和Zavzpret等药物的开发和商业化。
我们的首席执行官Vlad Coric医学博士从2015年至分居期间一直担任前母公司的首席执行官，领导前母公司开发Nurtec ODT(Rimeepant)并在美国成功推出商业应用，该药分别于2020年2月和2021年5月获得FDA批准用于偏头痛的急性和预防性治疗。在科里奇博士的领导下，这家前母公司达成了几项战略安排，包括它与辉瑞公司的合作和许可协议，以便在美国以外的地方开发Rimeepant和Zavegepant。
知识产权
我们在美国和其他国家拥有或授权专利，以保护我们的产品及其使用和制造方法，以及与我们的科学进步相关的其他创新，以帮助为患者带来新的治疗方法。我们还为我们的产品开发品牌名称和商标，以使它们在市场上与众不同。我们认为对我们的专利、商标、许可证和其他知识产权的全面保护具有实质性价值，并采取行动保护这些权利不受侵犯。我们还依靠商业秘密来保护我们业务中不受专利保护或我们认为不适合专利保护的方面。我们的成功将在很大程度上取决于我们是否有能力获得和维护与我们的业务相关的重要商业技术、发明和专有技术的专利和其他专有保护，保护和执行我们的专利，保护我们的商业秘密的机密性，以及在不侵犯第三方有效和可强制执行的专利和其他专有权利的情况下运营。我们还依靠专有技术、持续的技术创新和许可内机会来开发、加强和保持我们产品和开发计划的专有地位。
在生物制药行业，创新产品的商业价值的很大一部分通常是在产品具有市场排他性的时期实现的。产品的市场排他性通常由两种形式的知识产权决定：创新公司拥有的专利权和创新药物有权获得的任何监管形式的排他性。
专利是大多数药品市场排他性的关键决定因素。专利为创新者提供了将他人排除在与药物相关的发明实践之外的权利。专利可能包括活性成分(S)，
药物产品的各种用途、发现工具、药物配方、药物输送机制和用于产品制造(或在产品制造中有用的中间体)的过程。根据各国专利的到期日，对个别产品的保护期限不同。所提供的保护也可能因国家而异，这取决于专利的类型、其覆盖范围以及该国是否有有意义的法律补救措施。
市场排他性也会受到监管数据保护(RDP)的影响。许多发达国家为药品开发提供了一定的非专利激励措施。例如，在美国、欧盟、英国、日本和某些其他国家，RDP知识产权被提供给：(I)提供一段时间的数据保护，在此期间，仿制药公司在寻求批准时不得依赖创新者的数据；(Ii)恢复在药物开发和批准过程中丢失的专利期；以及(Iii)为治疗罕见疾病或孤儿药物以及治疗儿科患者的药物的研究提供激励。这些激励措施可以延长产品的市场专有期，使其超过专利期。
专利和专利申请
我们的产品组合中有许多与我们候选产品的物质组成、使用方法、制造方法或配方相关的美国和外国专利和专利申请，这些专利和专利申请已在世界各地的主要市场提交，包括美国、欧洲、英国、日本、韩国、中国、香港和澳大利亚。
Kv7
于二零二二年四月，我们收购Channel Biosciences，LLC。此次收购包括Channel的Kv 7频道定位平台以及相关专利和专利申请。这些专利和专利申请涉及作为Kv7.2/Kv7.3激活剂的化合物的物质组合物及其在治疗疾病如癫痫中的用途。2020年12月1日发布的美国专利10，851，067（“067专利”）特别要求保护BHV-7000，并将于2039年3月到期，不包括可能的专利期限延长。067专利的前美国同行已在澳大利亚和墨西哥获得授权，067专利的专利申请正在巴西、加拿大、中国、欧盟、英国、香港、以色列、印度、日本、大韩民国、新西兰、新加坡和南非等待批准。如果获得批准，这些美国专利和专利申请将于2039年3月到期，不包括在可以延长专利期限的国家可能延长的专利期限。 此外，2016年11月1日发布的美国专利9，481，653（“653专利”）要求保护包括BHV-7000在内的一类化合物，并将于2035年9月到期，不包括可能的专利期限延长。 653专利的非美国对应专利在比利时、瑞士、德国、
丹麦、西班牙、芬兰、法国、联合王国、爱尔兰、冰岛、意大利、荷兰、挪威和瑞典。 这些非美国专利将于2035年9月到期，不包括在可延长专利期限的国家可能延长的专利期限。此外，针对各种Kv 7激活物化学型的PCT/US 23/10295、PCT/US 23/63111、PCT/US 23/63113和PCT/US 23/63115于2023年1月和2月提交。这些申请正在美国专利合作条约受理局待审，所有国家都被指定提交。这些专利申请如果获得批准，将于2043年1月/2月到期，不包括在可延长专利期限的国家可能延长的专利期限。2023年8月和9月提交的其他专利申请涉及Kv 7激活剂和N-甲基-D-天冬氨酸（“NMDA”）受体拮抗剂（PCT/US 23/73125）、Kv 7激活剂和谷氨酸调节剂（PCT/US 23/73504）以及Kv 7激活剂和TDP-43结合剂（PCT/US 23/73491）的联合治疗。 这些申请正在美国专利合作条约受理局待审，所有国家都被指定提交。这些专利申请如果获得批准，将于2043年8月/9月到期，不包括在可延长专利期限的国家可能延长的专利期限。
曲利鲁唑
我们在美国和国外拥有针对利鲁唑前药的专利和专利申请组合，其中包括2019年11月26日发布的美国专利10，485，791，该专利针对曲鲁唑和利鲁唑的其他前药。 该专利将于2036年2月到期，不包括可能的专利期限延长。791专利的前美国同行已在阿尔巴尼亚、亚美尼亚、奥地利、澳大利亚、阿塞拜疆、比利时、巴西、保加利亚、白俄罗斯、加拿大、瑞士、中国、塞浦路斯、捷克、德国、丹麦、爱沙尼亚、西班牙、芬兰、法国、英国、希腊、香港、克罗地亚、匈牙利、印度、爱尔兰、以色列、意大利、日本、吉尔吉斯斯坦、哈萨克斯坦、立陶宛、卢森堡、拉脱维亚、摩纳哥、北马其顿、澳门、马耳他、墨西哥、荷兰、挪威、菲律宾、波兰、葡萄牙、大韩民国、罗马尼亚、塞尔维亚、俄罗斯、瑞典、斯洛文尼亚、斯洛伐克、塔吉克斯坦、土库曼斯坦、土耳其和南非，新加坡正在申请专利。 美国以外的专利和专利申请将于2036年2月到期，不包括可能延长专利期限的国家。 此外，这些专利和专利申请中描述并要求保护这些化合物用于治疗OCD、ALS、SCA、抑郁症、阿尔茨海默病和其它疾病的用途。这些专利申请须与ALS Bioproma和FCCDC达成协议。此外，我们已经提交了涉及含有曲立鲁唑的药物产品制剂和使用所述制剂治疗各种疾病的方法的专利申请，包括例如曲立鲁唑与免疫疗法一起治疗癌症的用途，包括美国专利申请No.
2022年8月2日发布的11,400,155，将于2037年5月到期，不包括可能的专利期限延长。‘155专利的前美国对应专利已在阿尔巴尼亚、奥地利、澳大利亚、比利时、保加利亚、瑞士、中国、塞浦路斯、捷克、德国、丹麦、爱沙尼亚、西班牙、芬兰、法国、英国、希腊、香港、克罗地亚、匈牙利、以色列、爱尔兰、意大利、日本、韩国、立陶宛、卢森堡、拉脱维亚、墨西哥、摩纳哥、北马其顿、马耳他、荷兰、挪威、波兰、葡萄牙、罗马尼亚、塞尔维亚、瑞典、斯洛文尼亚、斯洛伐克和南非获得批准，巴西、加拿大、印度、菲律宾和新加坡的专利申请正在审理中。这些不在美国的专利和专利申请将于2037年5月到期，这还不包括那些可以延长专利期的国家可能延长的专利期。此外，2018年11月提交了一项针对使用曲利鲁唑治疗各种SCA基因类型的专利申请(PCT/US18/60232)，主要司法管辖区正在等待国家申请，日本和墨西哥授予了专利。另一项针对治疗SCA3的专利申请(PCT/US23/67326)于2023年5月提交，目前正在美国专利合作条约接受局待决，所有国家都被指定提交。这些专利如果被授予，将于2038年至2043年到期，不包括可获得此类展期的国家可能的专利期展期。此外，一项针对使用曲利鲁唑治疗强迫症的专利申请于2021年6月提交(PCT/US21/38789)，主要司法管辖区正在等待国家申请。这些专利如果被授予，将于2041年到期，不包括在可获得此类展期的国家可能展期的专利。另一项针对治疗胶质母细胞瘤的专利申请(PCT/US23/69038)于2023年6月26日提交，目前正在美国专利合作条约接受局等待申请，所有PCT国家都被指定提交。
MoDE平台、ARM、MATE
于2021年1月，我们与耶鲁大学订立全球独家授权协议，以开发及商业化新型细胞外蛋白质分子降解剂（Molecular Degrader of Extracellular Protein，MoDE）平台。该平台涉及通过使用多功能分子靶向致病蛋白和其他生物分子进行溶酶体降解来清除致病蛋白和其他生物分子。该平台与现有方法的区别在于它不依赖于泛素连接酶，并且它允许广泛的靶标被降解。该专利组合涉及双功能降解剂的物质组成及其在降解循环蛋白质和治疗疾病中的用途。2020年10月8日提交的美国序列号17/046221涉及靶向循环蛋白质的选择性降解的双功能小分子。 221申请的美国以外的同行已在中国，欧盟和香港提交，如果获得批准，将于2039年4月到期，不包括可能延长专利期限的国家，
扩展可用。 2022年4月11日提交的美国序列号17/768166涉及作为自身抗体降解剂的双功能化合物。 166申请的美国以外的对应方已在阿拉伯联合酋长国、澳大利亚、巴西、加拿大、中国、欧盟、以色列、日本、大韩民国、墨西哥、菲律宾、沙特阿拉伯、新加坡和南非提交，如果获得批准，将于2040年10月到期，不包括在可获得此类延长的国家可能的专利期限延长。2020年10月8日提交并于2023年9月26日作为美国专利号11，767，301发布的美国序列号17/046192涉及降解循环蛋白质的双功能分子。 192号申请的美国以外的对应申请已在欧盟和香港提交，如果获得批准，将于2039年4月到期，不包括在可以延长专利期限的国家/地区可能的专利期限延长。2022年4月11日提交的美国序列号17/768145涉及作为通过细胞受体的分子降解剂的工程化抗体。 145号申请的美国以外的同行已在阿拉伯联合酋长国、澳大利亚、巴西、加拿大、中国、欧亚专利组织国家、欧盟、以色列、印度、日本、大韩民国、墨西哥、新西兰、菲律宾、沙特阿拉伯、南非和新加坡提交，如果获得批准，将于2040年10月到期。不包括在可延长专利期限的国家可能延长的专利期限。PCT/US 2022/017319涉及靶向双功能降解剂，于2022年2月22日提交，美国和全球主要司法管辖区的国家申请正在审理中。这些专利申请如果获得批准，将于2042年2月到期，不包括在可延长专利期限的国家可能延长的专利期限。PCT/US 2022/019658涉及半乳糖缺陷型免疫球蛋白的双功能降解剂，于2022年3月10日提交，目前正在美国和全球主要司法管辖区待审。这些专利申请如果获得批准，将于2042年3月到期，不包括在可延长专利期限的国家可能延长的专利期限。于2022年8月26日提交的PCT/US 2022/075527和PCT/US 2022/075535涉及致病性抗β 1 ECII（β1肾上腺素能受体的第二个细胞外环）自身抗体的双功能降解剂，正在美国专利合作条约受理局待审，所有国家都被指定提交。
我们还收购了Kleo Pharmaceuticals，Inc。2021年1月。此次收购包括Kleo的专有技术平台，该平台采用模块化设计，能够快速生成新型免疫疗法，这些疗法可以针对特定的生物靶标进行优化，并与现有的基于细胞或抗体的疗法相结合。其中包括ARM和MATE，它们补充了耶鲁大学授权的MoDE技术。 2022年4月18日提交的美国序列号17/769924涉及定向缀合技术。 美国以外的'924申请的对应方已在阿拉伯联合酋长国、澳大利亚、巴西、加拿大、中国、欧亚专利申请的国家提交。
如果获得批准，该专利将于2040年11月到期，但不包括可以延长专利期的国家或地区的专利期。2022年9月19日提交的美国序列号17/912563涉及治疗冠状病毒感染的技术。‘563申请的前美国同行已在阿拉伯联合酋长国、澳大利亚、巴西、加拿大、中国、欧亚专利组织国家、欧盟、以色列、印度、日本、韩国、墨西哥、新西兰、菲律宾、沙特阿拉伯、南非和新加坡提交，如果获得批准，将于2041年3月到期，不包括可获得此类延长的国家可能的专利期限延长。PCT/US2022/015390涉及预防或治疗感染的技术，已于2022年2月6日提交，美国和世界各地的主要司法管辖区正在等待国家申请。如果获得批准，专利申请将于2042年2月到期，不包括可以延长专利期限的国家的专利期限可能延长。PCT/US2022/029533涉及包括结合治疗增强剂在内的组合物，已于2022年5月17日提交，美国和世界各地主要司法管辖区的国家申请正在等待中。如果获得批准，专利申请将于2042年5月到期，不包括可以延长专利期限的国家的专利期限可能延长。PCT/US2022/029535涉及定向结合技术和结合产品的试剂，已于2022年5月17日提交，美国和世界主要司法管辖区的国家申请正在等待中。如果获得批准，专利申请将于2042年5月到期，不包括可以延长专利期限的国家的专利期限可能延长。PCT/US2022/030070涉及使用Mate技术传递细胞毒剂的抗体药物结合物，已于2022年5月19日提交，美国和世界各地主要司法管辖区的国家申请正在等待中。如果获得批准，专利申请将于2042年5月到期，不包括可以延长专利期限的国家的专利期限可能延长。
TRPM3
2022年1月，我们签署了一项独家全球许可和研究协议，开发TRPM3拮抗剂并将其商业化，以解决全球慢性疼痛障碍患者比例不断增长的问题。TRPM3拮抗剂平台是在鲁汶Katholieke大学的药物设计和发现中心(CD3)和离子通道研究实验室(LICR)发现的。PCT/EP2021/082853涉及用于治疗TRPM3介导的疾病的芳基衍生物，已于2021年11月24日提交，在阿拉伯联合酋长国、澳大利亚、巴西、加拿大、中国、欧亚专利组织国家、欧盟、以色列、印度、日本、
专利申请如果获得批准，将于2041年11月到期，不包括在可获得此类延长的国家/地区可能延长的专利期限。PCT/EP2021/082865涉及用于治疗TRPM3介导的疾病的杂环衍生物，已于2021年11月24日提交，在阿拉伯联合酋长国、澳大利亚、巴西、加拿大、中国、欧亚大陆、欧盟、以色列、日本、韩国、墨西哥、新西兰、菲律宾、沙特阿拉伯、新加坡、台湾、南非和美国正在等待国家申请。如果获得批准，专利申请将于2041年11月到期，不包括在可以延长专利期限的国家。2015年11月24日发布的美国专利9194,863涉及止痛药的筛选方法，比利时、瑞士、德国、丹麦、西班牙、芬兰、法国、英国、爱尔兰、意大利、荷兰和瑞典也获得了批准。这些专利将于2032年5月到期，不包括可获得专利期限延长的国家的专利期限可能延长。此外，2023年5月提交了针对不同TRPM3拮抗剂化学类型的7项PCT申请(PCT/EP2023/063992、PCT/EP2023/063994、PCT/EP2023/063996、PCT/EP2023/063997、PCT/US2023/067443、PCT/US2023/067446、PCT/US2023/067448)。如果获得批准，专利申请将于2043年5月到期，不包括可获得专利期限延长的国家的专利期限可能延长。
肌肉生长抑素
2021年12月，我们与百时美施贵宝(Bristol Myers Squibb)签订了一项全球许可协议，获得taldegrobep alfa(BHV-2000)的全球开发权和商业化权利，这是一种新型的、第三阶段就绪的抗肌生成抑制素依附素。肌肉生长抑制素是一种限制骨骼肌生长的天然蛋白质，而骨骼肌生长是肌肉健康发育的重要过程。
2014年10月7日颁发的美国专利8,853,154,2015年1月13日颁发的美国专利8,933,199,2015年3月31日颁发的美国专利8,993,265,2016年11月15日颁发的美国专利9,493,546,2017年5月30日颁发的美国专利9,662,373,2019年4月2日颁发的美国专利10,245,302,2019年9月10日颁发的美国专利10,406,212，以及2023年11月14日颁发的美国专利11,813,315。美国的专利将于2033年9月到期，不包括可能的专利期限延长。阿根廷、奥地利、澳大利亚、比利时、保加利亚、巴西、加拿大、瑞士、智利、中国、哥伦比亚、捷克、德国、丹麦、阿尔及利亚、埃及、西班牙、芬兰、法国、英国、希腊、香港、克罗地亚、匈牙利、印度尼西亚、爱尔兰、以色列、印度、意大利、日本、韩国、立陶宛、摩洛哥、澳门、墨西哥、马来西亚、荷兰、挪威、新西兰、秘鲁、菲律宾、波兰、葡萄牙、罗马尼亚、塞尔维亚、俄罗斯、瑞典、新加坡、斯洛文尼亚、斯洛伐克、
泰国、突尼斯、土耳其、台湾、乌拉圭、委内瑞拉、越南和南非。这些不属于美国的专利将于2033年9月到期，这还不包括那些可以延长专利期的国家可能延长的专利期。2018年5月3日提交的美国序列号16/607688涉及结合肌肉生长抑素的基于纤维连接蛋白的支架结构域蛋白的稳定制剂。‘688申请的前美国专利已在日本获得批准，并在澳大利亚、加拿大、中国、欧盟、香港、以色列、韩国、墨西哥、新加坡和台湾等待批准。如果获得批准，前美国专利和专利申请将于2038年5月到期，这还不包括可以延长专利期限的国家的专利期限可能延长的情况。
TYK2/JAK1
2023年3月，我们与Highlightll签订了全球独家(不包括人民的Republic of China及其领土和财产)许可协议，根据该协议，我们获得了Highlightll研究、开发、制造和商业化Highlightll的脑渗透Dual TYK2/JAK1抑制剂计划的权利
美国专利RE49834(“‘834专利”)，发布日期为2024年2月13日，针对BHV-8000，将于2037年9月到期，不包括可能的专利期限延长。‘834专利的前美国同行已在澳大利亚、欧盟、以色列、日本、墨西哥和新西兰获得授权，’834专利的专利申请在巴西、加拿大、欧亚大陆、印度和韩国正在审批中。这些前美国专利和专利申请如果获得批准，将于2037年9月到期，这还不包括那些可以延长专利期限的国家的专利期限可能延长的情况。此外，2022年8月22日提交的涉及使用TYK2/JAK1双重抑制剂治疗中枢神经系统疾病的方法的PCT/CN2022/113807正在专利合作条约国家知识产权局接收办公室等待提交，所有国家都被指定提交。如果获得批准，专利申请将于2042年8月到期，不包括可以延长专利期限的国家的专利期限可能延长。
许可协议和其他协议
除了我们独立开发和营销产品外，我们还签订了许可协议、选择许可协议和战略合作等协议。除其他条款和条件外，许可和其他协议通常包括不可退还的预付许可费、期权费用和期权行权付款、里程碑付款和特许权使用费。有关我们的许可证和其他协议的更多信息，请参阅本报告中包含的合并财务报表的附注11，“许可证协议”。
政府监管
在美国，FDA根据联邦食品、药物和化妆品法案对药物进行监管
(“FDCA”)及其实施条例。获得监管批准和随后遵守适当的联邦、州、地方和外国法规和条例的过程需要花费大量的时间和财政资源。在产品开发过程、批准过程或批准后的任何时间，如果申请人和/或赞助商未能遵守适用的美国要求，可能会受到各种行政或司法制裁，包括实施临床暂停、FDA拒绝批准申请、撤回批准、进出口延迟、发出警告信和其他类型的执行函、产品召回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、拒绝政府合同、恢复原状、返还利润、或由FDA和司法部或其他政府实体提起的民事或刑事调查和处罚。
我们候选产品的临床测试、制造、标签、储存、分销、记录保存、广告、促销、进口、出口和营销等，都受到美国和其他国家政府当局的广泛监管。FDA在FDCA的领导下，对美国的药品进行监管。在批准一种药物在美国上市之前，所需的步骤通常包括：
•根据“良好实验室规范”(“GLP”)进行的非临床实验室测试和动物测试；
•向FDA提交IND人体临床试验申请，该申请必须在人体临床试验开始前生效；
•在启动每个临床试验之前，由代表每个临床站点的独立机构审查委员会(“IRB”)批准；
•充分和良好控制的人体临床试验，以确定该产品对每个适应症的安全性和有效性，并根据良好临床实践(“GCP”)进行；
•编写并向食品和药物管理局提交一份保密协议；
•FDA对NDA的接受、审查和批准，其中可能包括咨询委员会的审查；
•令人满意地完成了FDA对生产产品或其组件的制造设施的检查，以评估是否符合当前的良好制造规范(CGMP)。
测试和批准过程需要大量的时间、精力和财力，任何批准的接收和时间都不确定。FDA可能会随时暂停各种不同的临床试验
理由，包括发现受试者或患者暴露在不可接受的健康风险中。
支持NDA的非临床和人体临床试验
非临床研究包括对候选产品的实验室评估，以及体外和动物研究，以收集有关候选产品的安全性和有效性的信息。非临床试验的进行受联邦法规和要求的约束，包括GLP法规。非临床研究的结果，以及制造信息和分析数据等，作为IND的一部分提交给FDA，IND必须在临床试验开始之前生效。IND将在FDA收到后30天自动生效，除非FDA在此之前对IND中概述的试验进行提出担忧或问题。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须解决任何悬而未决的问题，然后才能进行临床试验。尽管如此，FDA仍可在30天后启动临床搁置，例如，如果在IND申请中发现缺陷。
临床试验包括在符合GCP要求的合格研究人员的监督下，给人类受试者服用候选产品。每项临床试验都必须在进行试验的每个地点由IRB进行审查和批准。资讯科技及广播局将会考虑多项因素，包括道德因素、人类受试者的安全，以及机构可能须负上的责任。
临床试验通常在批准之前分三个连续阶段进行，但这些阶段可能会重叠或合并。这些阶段通常包括以下几个阶段：
第1期第一阶段临床试验代表着一种候选产品初步引入人类受试者，通常是健康的志愿者。在第一阶段，候选产品通常进行安全性测试，包括不良反应、剂量耐受性、吸收、分布、代谢、排泄和药效学。
第二阶段。第二阶段临床试验通常涉及对患有特定疾病或状况的有限患者群体进行研究，以(1)评估特定适应症候选产品的疗效，(2)确定剂量耐受性和最佳剂量，以及(3)确定可能的不良反应和安全风险。
第三阶段。此外，如果在第二阶段临床试验中发现候选产品潜在有效，并具有可接受的安全性，临床试验计划将扩大到第三阶段临床试验，以在地理分散的临床试验地点在扩大的患者群体中进一步证明临床疗效、最佳剂量和安全性。这些临床研究旨在确定产品的总体风险/收益比，并为产品批准和标签提供充分的基础。
第四阶段。其他临床试验可以在获得批准后进行，以从预期治疗适应症患者的治疗中获得额外经验，并在根据加速审批法规批准的药物的情况下，或当FDA以上市后要求或承诺的形式提出要求时，记录临床益处。如果不能及时进行任何所需的第四阶段临床试验，可能会导致执法行动或撤回批准。
A 2/3期试用设计，我们已经在我们的曲利鲁唑开发方案，常用于药品和生物制品的开发。该试验包括第二阶段元素，例如对安全性或活性的早期中期分析，以及第三阶段元素，例如具有较少限制的登记标准的更大患者群体。临床或生理活动和/或安全性的早期中期分析允许在大量患者入选之前停止、改变或继续研究，同时仍允许来自入选患者的所有数据计入用于支持批准的分析。
提交和审查保密协议
非临床研究和临床试验的结果，以及有关该产品的制造、成分、质量、控制和拟议标签等的详细信息，将以保密协议的形式提交给FDA，请求批准该产品上市。申请必须伴随着一笔可观的使用费支付，这笔费用通常每年都会增加，尽管在有限的情况下可能会获得豁免。FDA在批准过程中有很大的自由裁量权，如果他们确定数据不足以批准，并需要额外的非临床、临床或其他研究，可能会拒绝接受申请。
一旦NDA被接受备案，如果真的发生在提交后60天，FDA就会设定一个用户费用目标日期，通知申请人FDA打算完成审查的具体日期。标准审查通常需要10个月的时间，从FDA接受申请提交之日起算，而优先审查通常需要6个月的时间，从FDA接受申请提交之日起算。FDA要求提供更多信息或澄清，可以延长审查过程。FDA审查新药，以确定拟议的产品对于其预期用途是否安全有效，以及该产品是否按照cGMP生产，以确保和保持产品的特性、强度、质量和纯度。在批准保密协议之前，FDA通常会检查生产产品的设施，除非制造设施符合cGMP，否则不会批准该产品。此外，FDA通常会检查一个或多个临床试验地点以及NDA的赞助商，以了解GCP的遵从性和支持安全性和有效性的数据的完整性。
在批准过程中，FDA还将确定是否有必要进行风险评估和缓解战略(“REMS”)，以确保产品在批准后的安全使用。如果FDA认为需要REMS，申请的赞助商必须提交一份建议的REMS，如果需要，FDA将不会在没有批准的REMS的情况下批准该申请。REMS可能会大幅增加获得批准的成本。FDA还可以要求在产品标签中包含特殊警告，即盒装警告，以突出特定的安全风险。FDA还可以召集一个由外部专家组成的咨询委员会，就与临床试验数据的风险、益处和解释有关的某些审查问题提供意见。如果不符合适用的监管标准和/或FDA要求额外的测试或信息，FDA可以推迟批准NDA。FDA可能要求进行上市后测试和监督，以监测产品的安全性或有效性。
根据FDA对NDA的评估和附带的信息，包括对制造设施的检查结果，FDA将发布NDA的批准或完整的回复函(CRL)，详细说明提交中的不足之处以及重新考虑申请所需的额外测试或信息。识别出的缺陷可能是轻微的，例如，需要标签更改，也可能是重大的，例如，需要额外的临床研究。如果发出CRL，申请人可以重新提交NDA，解决信中确定的所有缺陷，撤回申请，或请求举行听证会。即使提交了这一补充信息，FDA也可能最终决定该申请不符合批准的监管标准。
审批后要求
根据FDA批准在美国生产或分销的批准药物受到FDA的普遍和持续监管，其中包括与记录保存、定期报告、产品抽样和分销、广告和促销以及产品不良反应报告有关的要求。批准后，对已批准产品的大多数变更，如增加新的适应症或其他标签声明以及一些制造和供应商变更，都需经过FDA的事先审查和批准。对于已上市的产品，也有持续的年度计划用户费要求。
FDA可能会提出一些批准后要求作为NDA批准的条件。例如，FDA可能要求进行上市后测试，包括4期临床试验和监督计划，以进一步评估和监测产品在商业化后的安全性和有效性。FDA还可能要求REMS，其中可能涉及药物等要求，
指南、处方医生和配药员的特殊培训、患者登记和确保安全使用的要素。
此外，涉及经批准药品的生产和分销的实体必须向FDA和州机构登记其机构，并接受FDA和这些州机构的定期突击检查，以确保其遵守cGMP要求。FDA已经颁布了对药品cGMP的具体要求。对制造工艺的更改受到严格监管，通常需要FDA事先批准才能实施。FDA法规还要求调查和纠正与cGMP要求的任何偏差，并对赞助商和赞助商可能决定使用的任何第三方制造商提出报告和文件要求。因此，制造商必须继续在生产和质量控制方面花费时间、金钱和精力，以保持cGMP合规性。
一旦批准，如果没有保持对监管要求和标准的遵守，或者如果产品进入市场后出现问题，FDA可能会发出执行函或撤回批准。纠正措施可能会推迟产品的分销，并需要大量的时间和财务支出。后来发现以前未知的产品问题，包括意料之外的严重程度或频率的不良反应，或制造工艺，或未能遵守监管要求，可能会导致修订批准的标签以添加新的安全信息；强制进行上市后研究或临床试验以评估新的安全风险；或根据REMS计划实施分销或其他限制。除其他外，其他潜在后果包括：
•限制产品的销售或生产，暂停批准，从市场上完全撤回产品或产品召回;
•对批准后的临床试验处以罚款、警告信或暂停；
•FDA拒绝批准已批准的申请或对已批准的申请进行补充，或暂停或撤销产品批准；
•扣押、扣留产品，或者拒绝允许产品进出口的；
•禁制令或施加民事或刑事处罚。
FDA对投放市场的产品的营销、标签、广告和促销进行严格监管。只能根据批准的适应症和根据批准的标签的规定推广药物。FDA和其他机构积极执行禁止推广标签外用途的法律法规，被发现不当推广标签外用途的公司-
标签的使用可能会受到重大责任的影响，包括联邦和州当局的调查。
第505(B)(2)条新发展区
作为FDA批准修改先前经FDA批准的药物配方或用途的替代途径，申请人可以根据FDCA第505(B)(2)节提交NDA。第505(B)(2)条是作为哈奇-瓦克斯曼修正案的一部分制定的。第505(B)(2)条保密协议是一种包含安全和有效性调查的完整报告的申请，但至少部分批准所需的信息来自不是由申请人进行或为其进行的研究，并且申请人尚未从进行调查的公司获得参考或使用权。这种类型的申请允许根据文献或FDA对批准的药物产品的安全性、有效性或两者兼而有之的发现来获得此类批准。因此，根据第505(B)(2)条，FDA在批准保密协议时，可以依赖于非申请人开发的数据。FDA还可能要求公司进行额外的研究或测量，包括临床试验，以支持从批准的品牌参考药物的变化。然后，FDA可以批准505(B)(2)申请人所寻求的新适应症的新产品候选。
我们的曲鲁唑治疗SCA和强迫症的临床计划是基于FDCA第505(B)(2)节下的监管路径，该路径允许出于安全评估的目的参考关于利鲁唑的数据。
产品独家经营权-美国
在美国，生物制药产品受专利保护，根据专利类型和申请日期的不同，专利的期限也不同。然而，在一家创新公司开发新药并获得监管部门批准的过程中，产品专利期的很大一部分时间会消失。作为对因监管审查期间而失去的专利期的至少部分补偿，创新者可以根据若干因素，向政府申请恢复失去的专利期，方法是将一项专利的到期日延长至最长五年，前提是延长期限不能导致该专利自药物批准之日起14年以上有效。寻求在美国销售创新药物的公司必须向FDA提交一套完整的安全性和有效性数据。如果创新药物是化学产品，该公司将提交保密协议。如果药物是生物制品，则应提交生物许可证申请(“BLA”)。申请的类型会影响监管数据保护(RDP)的专有权。
小分子产品
寻求在美国推出小分子药物的仿制药替代品的竞争对手必须向
美国食品和药物管理局。在ANDA中，仿制药制造商只需证明仿制药替代品与批准的NDA药物之间的“生物等效性”。ANDA依赖于创新者之前在其NDA中提交的安全性和有效性数据。创新者公司被要求在FDA的橙皮书中列出其涉及该药物的某些专利。FDA只有在创新者列出的专利到期后才能批准ANDA，除非有成功的专利挑战。然而，在创新者将其产品投放市场四年后，仿制药制造商可以提交ANDA，并声称创新者保密协议项下橙书中列出的一项或多项专利无效或未被侵犯(第四段认证)。然后，创新者必须决定是否对仿制药制造商提起专利侵权诉讼。有时，可能会针对我们的某些产品提交ANDA，包括第四段认证。
除了专利保护外，某些创新药品还可以获得一段时间的监管排他期。被指定为孤儿药物的NDA可以获得七年的孤儿适应症排他性。在此期间，同一药品的NDA和ANDA都不能被批准用于相同的孤儿用途。一家公司还可以为一种药物获得六个月的额外独家经营权，其中具体的临床研究是应FDA的书面要求进行的，以研究该药物用于治疗儿科患者的情况，并在失去基本独家经营权之前提交给FDA。根据保密协议批准的药物也可以获得几种类型的RDP。一种创新的化学制药产品在美国有权获得五年的RDP，在此期间FDA不能批准仿制药替代品。如上所述，如果创新者的专利受到挑战，仿制药制造商可以在五年RDP期限的第四年之后提交ANDA申请。含有先前已在国家药品监督管理局批准的有效成分，但在新配方中获得批准，但不适用于药物本身或根据新的临床研究用于新适应症的药物药物产品，可因该配方或适应症获得三年的RDP。
生物制品
ACA包括一个名为《2009年生物制品价格竞争和创新法案》的副标题，为创新生物制品的生物相似版本开辟了一条以前不存在的审批途径。在此之前，创新的生物制品基本上具有无限的监管排他性。在新的监管机制下，FDA可以根据不像全面BLA所要求的那样广泛的数据来批准类似于创新生物制品(但不是创新生物制品的仿制副本)的产品。在创新者将其产品投放市场四年后，任何制造商都可以申请批准该创新者产品的“生物相似”版本。然而，尽管批准生物相似版本的申请可能是
在创新者产品获得批准四年后提交申请，合格的创新生物制品将获得12年的监管排他性，这意味着FDA可能要在创新生物制品首次获得FDA批准12年后才能批准生物相似版本。该法律还为创新者提供了一种机制，让他们可以执行保护创新生物产品的专利，并让生物相似的申请者挑战这些专利。这种专利诉讼最早可能在这种创新的生物制品首次获得FDA批准的四年后开始。
在美国，创新者的知识产权面临仿制药和生物相似挑战的可能性增加，这增加了创新者失去市场排他性的风险。首先，仿制药公司越来越多地寻求挑战创新者涵盖主要医药产品的基本专利。其次，美国的法律和监管条款限制了创新公司在专利诉讼进行期间阻止仿制药和生物相似药物获得批准和推出的能力。由于所有这些发展，不可能仅仅基于相关专利的到期(S)或当前的监管排他性形式来确定地预测特定产品的市场排他性持续时间。
外国监管
为了在美国境外营销任何产品，我们需要遵守其他国家和司法管辖区关于质量、安全性和有效性的众多不同的监管要求，以及对我们产品的临床试验、营销授权、商业销售和分销等方面的监管要求。尽管上述有关美国的许多问题在欧洲联盟和其他地区也同样适用，但审批程序因国家和司法管辖区而异，可能涉及额外的产品测试和额外的行政审查期限。在其他国家和司法管辖区获得批准所需的时间可能与获得FDA批准所需的时间不同，甚至可能更长。在一个国家或司法管辖区获得监管批准并不能确保在另一个国家或司法管辖区获得监管批准，但在一个国家或司法管辖区未能或拖延获得监管批准可能会对其他国家或司法管辖区的监管程序产生负面影响。
欧盟
创新者公司在欧盟获得药品营销授权的典型途径是通过“集中程序”。寻求通过集中程序销售创新药品的公司必须向EMA提交一套完整的安全数据和疗效数据，作为MAA的一部分。在EMA评估MAA之后，它向欧洲委员会(“EC”)提供建议，然后EC批准或拒绝MAA。通过集中程序的监管批准导致对创新药物产品的营销授权
在每个欧盟成员国。新的化学产品也可以通过“互认程序”在欧盟获得上市授权，即向单一成员国提出申请，如果该成员国根据国家程序批准该药品，则申请者可以将批准提交给其他一些或所有成员国的互认程序。在获得上市许可批准后，公司必须获得药品的定价和报销，这通常受成员国法律的约束。在某些欧盟国家，这一过程可以在产品上市时同时进行，但在其他欧盟国家，必须先完成这一过程，公司才能销售新产品。定价和报销程序可能需要几个月甚至几年的时间才能完成。在整个欧盟，所有在2005年10月/11月之后获得营销授权的产品都必须遵守“8+2+1”制度。在创新者获得医药产品的第一个社区授权八年后，仿制药公司可以向卫生当局提交该产品的MAA。如果MAA获得批准，仿制药公司在给予创新者最初的营销授权10年或11年后才能将产品商业化。如果创新者在上市授权的前八年获得了与现有治疗相比具有显著临床益处的额外适应症，则有可能延长到11年。对于2005年10月/11月之前提交的产品，根据中央程序有10年的数据保护期，根据相互承认程序有6年或10年的保护期(取决于成员国)。与美国不同的是，欧盟的专利不在监管机构的名单上。无论创新者是否拥有涵盖其药物的专利，药品的仿制药版本都可以在数据保护到期后获得批准。因此，创新者可能正在寻求强制实施其专利，以对抗已经在营销其产品的仿制药竞争者。此外，欧洲专利制度有一个反对程序，在该程序中，仿制药制造商可以在授予专利后九个月内对涵盖创新者产品的专利的有效性提出质疑。一般来说，欧盟法律在知识产权和数据保护方面对化学合成药物和生物衍生药物一视同仁。除了与生物医药产品有关的相关立法和附件外，EMA还发布了指导方针，概述了为生物相似产品(也称为仿制生物制品)提供的额外信息，以审查上市批准申请。
日本
在日本，对于批准的适应症和剂量，新化学实体的药物通常被提供八年的数据排他性。药品专利是可以强制执行的。在数据独占和专利到期后，仿制副本可以获得监管部门的批准。与美国一样，日本的专利可能会延长，以弥补在监管审查过程中失去的专利期。在……里面
一般而言，日本法律在知识产权和市场排他性方面对化学合成药物和生物衍生药物一视同仁。
中国
要获得中国的药品上市授权，必须在中国患者的安全性和有效性确定后，向国家医疗产品管理局(“NMPA”)提交NDA。对于进口药品，这意味着发放进口许可证。申请人必须提交外国批准的证据(药品证书)，除非它是一种在世界任何地方从未获得批准的创新药物。
在中国，新化学实体的药物通常被给予六年的数据独占期，以获得批准的适应症和剂量。在数据独占和专利到期后，仿制副本可以获得监管部门的批准。
韩国
要获得药品在韩国的销售授权，必须向食品和药物安全部(“MFDS”)提交销售申请。申请书必须包含韩国患者的数据、有关安全性和有效性、质量的信息、良好的生产实践证书，以及在批准的国家/地区的药品证书，以表明正在进口的药物正在根据该国的相关规则和条例在批准的国家销售。
在韩国，对于首次批准的适应症和剂量，新化学实体的药物通常被提供六年的数据排他性。在数据独占和专利到期后，仿制副本可以获得监管部门的批准。
世界其他地区
在美国、欧盟、日本、中国和韩国以外的国家，关于药品的知识产权和市场排他性的法律制度多种多样。大多数其他发达国家使用类似于美国或欧盟的系统。在发展中国家中，一些国家通过了专利法和/或监管排他性法律，而另一些国家则没有。一些发展中国家已正式通过法律，以遵守世界贸易组织(“世贸组织”)的承诺，但尚未采取措施切实执行这些法律。执行世贸组织的行动是各国政府之间的一个长期过程，没有结果的保证。
承保、报销和定价
存在与寻求监管批准的任何产品的覆盖范围和补偿状态有关的挑战。在美国和
在国外市场，任何获得监管部门批准用于商业销售的产品的销售，在一定程度上将取决于承保范围的可获得性和第三方付款人的补偿是否充分。第三方付款人包括政府当局，如Medicare和Medicaid，以及私人实体，如管理医疗组织、私人健康保险公司和其他组织。确定第三方付款人是否将为产品提供保险的过程可以与设置付款人将为产品支付的偿还率的过程分开。后者通常由临床和经济审查研究所(“ICER”)等实体提供信息，该研究所根据多因素价值评估提供偿还率。第三方付款人可以将承保范围限制在批准的清单或配方表上的特定产品，其中可能不包括FDA批准的特定适应症的所有产品。通常，患者必须“循序渐进”，否则就不能通过仿制药等价格较低的疗法，才能获得品牌疗法的处方。此外，第三方付款人决定为产品提供保险并不意味着将批准足够的偿还率。例如，付款人的报销付款率可能不够高，或者可能需要患者自付，而患者认为这一比例高得令人无法接受。此外，产品的覆盖范围和报销范围在不同的付款人系统之间可能会有很大差异。私营支付者系统根据其特定的模式设定报销政策。例如，一些付款人系统要求基于价值的定价，其中特定的价格点是以实现特定目标为前提的。这些措施可以包括改善患者的临床病程(治疗效果)，或减少药物和医疗保健的使用和成本。因此，第三方付款人决定承保某一特定产品，并不能确保其他付款人也将为该产品提供相同水平的承保，或以适当的报销率提供承保。可能没有足够的第三方报销来使我们能够维持足够的价格水平，以实现我们在产品开发方面的投资的适当回报。
第三方付款人需要补充安全和功效监管要求的价值证据，以支持特定价格。为了获得可能被批准销售的任何产品的保险和补偿，通常需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明治疗的医疗必要性(基于疾病负担和未得到满足的需求的证据)和成本效益。如上所述，ICER证据审查要求提供此类信息。这些研究将是获得监管部门批准所需研究的补充。如果第三方付款人不认为一种产品与其他可用的疗法相比具有成本效益，他们可能不会在批准后将该产品作为其计划下的一项福利覆盖，或者，他们可能认为基于更大的未得到满足的需求的一部分符合条件的患者有资格获得报销。因此，获取和维护
报销状态可能既耗时又昂贵。然而，药物开发商接受这些要求作为报销条件，类似于他们接受获得监管批准所需的证据水平。
美国和外国政府经常考虑影响医疗保险覆盖面和成本的改革措施。例如，美国，特别是州立法机构已经实施了成本控制计划，其中包括价格控制、限制报销和在获得品牌处方之前首次使用仿制药。经《医疗保健和教育协调法案》(统称为《ACA》)修订的《患者保护和平价医疗法案》包含的条款包括：增加销售给联邦医疗补助计划的产品的回扣，将医疗补助回扣扩大到医疗补助管理保健计划，对某些联邦医疗保险D部分受益人强制折扣，以及根据制药公司在联邦医疗保健计划中的销售份额收取年费。医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)可能会开发新的支付和交付模式，例如捆绑支付模式。例如，到2018年底，美国卫生与公众服务部(HHS)将41%的医疗保险服务费支付转移到与服务质量或价值挂钩的替代支付模式(APM)。HHS设定了到2018年底将50%的此类Medicare支付转移到这些替代支付模式中的目标，但在2019年，这一业绩目标被终止，取而代之的是一个新的发展目标，即增加与纳入下行风险的APM挂钩的Medicare医疗保健美元的百分比，2021财年的目标是40%。这些构成了重大挑战，在许多方面类似于监管障碍，药物开发商承认这些挑战是向需要治疗的患者提供安全有效治疗的途径。
欧盟承保范围、报销和定价
在欧洲联盟，各国的定价和报销要求可能差别很大。有些国家将市场授权与报销决定挂钩。其他可能需要完成额外的研究，评估成本效益或相对于标准治疗的新批准的药物的比较有效性。这些评估被汇编为卫生技术评估，构成报销或定价批准的必要条件。例如，欧洲联盟为其成员国提供选择，以限制其国家健康保险系统提供报销的药品范围，并控制人用药品的价格。欧盟成员国可以批准药品的特定价格，也可以采用通常针对高度未满足需求的亚人群的准入限制制度。
医疗保健法律法规
医生、其他医疗保健提供者和第三方付款人将在我们获得营销批准的任何候选产品的推荐和处方中发挥主要作用。Future安排，医疗保健专业人员、主要研究者、顾问、客户和第三方付款人现在和将来都将受到各种联邦、州和外国欺诈和滥用法律以及其他医疗保健法律和法规的约束。这些法律法规可能会影响参与我们临床研究项目以及我们拟定的销售、营销、分销和教育项目的医疗保健专业人员。可能影响我们运营能力的美国联邦和州医疗保健法律法规包括但不限于以下内容：
•联邦《反回扣法》，除其他外，禁止任何人故意直接或间接索取、接受、提供或支付现金或实物报酬，以诱使或奖励个人推荐或购买、订购或推荐任何货物或服务，而这些货物或服务可以根据联邦资助的保健方案支付，例如医疗保险和医疗补助。“报酬”一词被广义地解释为包括任何有价值的东西;
•联邦民事和刑事虚假索赔法，包括但不限于联邦民事罚款法和民事虚假索赔法（可由公民个人通过五分诉讼强制执行），禁止个人或实体，除其他外，故意提出或导致提出虚假或欺诈性的联邦资金支付要求，并故意提出或导致提出，虚假记录或陈述材料虚假或欺诈性索赔，以避免，减少或隐瞒向联邦政府付款的义务;
•1996年的联邦健康保险可携带性和责任法案（“HIPAA”）规定了执行或试图执行欺诈任何医疗福利计划的计划的刑事责任，并制定了联邦刑法，禁止故意和故意伪造，隐瞒或掩盖重要事实或做出与医疗福利的交付或支付有关的任何重大虚假陈述，物品或服务;
•健康信息技术促进经济和临床健康法案（Health Information Technology for Economic and Clinical Health Act）（“HITECH”）作为2009年美国复苏和再投资法案及其实施条例的一部分颁布，该法案对受法律约束的实体（如医疗保健提供者，健康计划，和医疗清算所及其各自的业务伙伴，以保护个人身份信息的隐私、安全和传输
未经授权使用或披露的健康信息;
•根据ACA制定的“医生支付阳光法案”，联邦透明度要求，要求医疗保险，医疗补助和其他计划（如CHIP）下报销的药物，设备，生物制剂和医疗用品的某些制造商向HHS报告有关向医生和教学医院提供的付款和其他价值转移以及医生所有权和投资利益的信息;以及
•类似的州法律和法规，例如施加类似限制并可能适用于非政府第三方付款人(包括私营保险公司)报销的物品或服务的州法律和法规；州法律要求制药公司实施合规计划，遵守制药业的自愿合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南，或跟踪和报告向医生和其他医疗保健提供者提供的礼物、补偿和其他报酬；以及国家健康信息隐私和数据泄露通知法，这些法律管理与健康有关的信息和其他个人信息的收集、使用、披露和保护，其中许多法律在很大程度上彼此不同，其中一些法律没有被HIPAA先发制人，从而使合规工作复杂化。
我们将被要求花费大量的时间和金钱来确保我们与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规。医疗改革立法加强了这些联邦和州医疗保健法。例如，ACA修订了联邦反回扣法规和刑事医疗欺诈法规的意图要求，以澄清这些法规下的责任不要求个人或实体实际了解法规或具有违反法规的具体意图。此外，《反回扣法》规定，政府可以断言，就民事虚假索赔法而言，包括因违反联邦反回扣法规而产生的物品或服务的索赔构成虚假或欺诈性索赔。由於这些法律的范围广泛，而法定例外情况和可供选择的避风港有限，我们的一些商业活动可能会受到一项或多项这类法律的挑战。
违反这些法律可能会使我们受到刑事、民事和行政制裁，包括罚款、损害赔偿、罚款、交还、个人监禁和被排除在参与政府资助的医疗计划(如Medicare和Medicaid)、额外的报告要求和监督如果我们受到公司诚信协议或类似协议的约束，以解决有关不遵守这些法律的指控，以及声誉损害，我们可能被要求缩减或重组我们的业务。此外，我们预计，
将继续有联邦和州的法律法规被提出和实施，这可能会影响我们未来的运营和业务。
医疗改革
美国的立法格局仍在继续演变。医疗保健系统的立法和监管方面的一些变化可能会影响我们未来的运营结果。特别是，美国联邦和州一级已经并将继续采取若干举措，寻求降低医疗费用。2010年3月，ACA颁布，其中包括的措施显著改变了政府和私营保险公司的医疗融资。自颁布以来，ACA的某些方面一直受到司法、行政和国会的挑战。2021年6月17日，美国最高法院驳回了几个州对ACA提出的最新司法挑战，但没有具体裁决ACA的合宪性。
除其他外，ACA对制药和生物技术行业具有重要意义的条款如下：
•对生产或进口某些品牌处方药和生物制剂的任何实体征收不可扣除的年度费用，根据这些实体在某些政府医疗保健计划中的市场份额进行分配；
•联邦医疗保险D部分承保缺口折扣计划，制造商现在必须同意在承保间隔期内向符合条件的受益人提供适用品牌药品谈判价格的70%的销售点折扣，作为制造商的门诊药物在联邦医疗保险D部分承保的条件；
•要求报告与医生和某些其他人的某些财务安排，包括报告向处方医生和其他保健提供者进行或分发的“价值转移”，以及报告投资利益；
•根据医疗补助药品回扣计划，制造商必须支付的法定最低回扣分别提高到品牌和仿制药平均制造商价格的23.1%和13.0%；
•一种方法，用于计算制造商在医疗补助药品回扣计划下对吸入、输注、滴注、植入或注射的药物的回扣；
•将制造商的医疗补助退税责任扩大到向参加医疗补助管理保健组织的个人分发的承保药品；
•扩大医疗补助计划的资格标准，除其他外，允许各州向具有以下条件的某些个人提供医疗补助
收入达到或低于联邦贫困水平的133%，从而潜在地增加了制造商的医疗补助回扣责任；
•扩大公共卫生服务药品定价方案下有资格享受折扣的实体；
•一个新的以患者为中心的结果研究所，负责监督、确定优先事项，并进行临床疗效比较研究，以及为此类研究提供资金；以及
•在联邦医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)建立医疗保险创新中心，以测试创新的支付和服务交付模式，以降低联邦医疗保险和医疗补助支出，可能包括处方药支出。
ACA的一些条款尚未实施，ACA的某些方面受到了司法和国会的挑战。2021年1月，一项题为《关于加强医疗补助和平价医疗法案的行政命令》的行政命令废除了之前两项推迟实施ACA某些条款的行政命令。与此同时，国会已经考虑了修改全部或部分ACA的立法。
此外，自ACA颁布以来，美国还提出并通过了其他联邦医疗改革措施。这些变化包括根据2011年预算控制法案(称为联邦医疗保险自动减支)，每财年向提供者支付的联邦医疗保险总额减少高达2%，以及随后的延期，该延期始于2013年，将一直有效到2030年(除了从2020年5月1日到2022年3月31日的临时暂停，随后的四分之一阶段为1%)，除非采取额外的国会行动。
此外，国会已经进行了几次调查，并提出了联邦和州立法，旨在提高产品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府计划的产品报销方法。在联邦一级，美国处方药的成本也一直是相当大的讨论主题。上届政府发布了降低药品价格、降低药品自付成本的《蓝图》。卫生和公众服务部就一些问题征求反馈
这些措施的执行情况，同时根据其现有权限执行其他措施。总裁·拜登继续推动解决高药价问题的改革。为了回应总裁·拜登的行政命令，卫生部秘书发布了一项应对高药价的全面计划，其中描述了一些立法方法，并确定了解决高药价的行政工具。民主党人在2021年底的更广泛的一揽子支出计划中纳入了反映该计划内容的药品定价改革条款，例如限制联邦医疗保险D部分患者的自付成本，对联邦医疗保险中涨幅超过通胀的药品价格建立惩罚，并授权联邦政府就联邦医疗保险B部分和D部分下的某些精选高成本药物的价格进行谈判。虽然这些措施和其他拟议的措施中的一些措施需要通过额外的立法授权才能生效，但国会已表示，它将继续寻求新的立法和/或行政措施来控制药品成本。2022年8月，国会通过了《2022年通货膨胀率降低法案》，其中包括一项条款，允许联邦医疗保险直接与制药商谈判药品价格。
在州一级，立法机构越来越积极地通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制以及营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。此外，地区医疗当局和个别医院越来越多地使用招标程序来确定哪些药品和供应商将包括在他们的处方药和其他医疗保健计划中。这些措施一旦获得批准，可能会降低对我们产品的最终需求，或者给我们的产品定价带来压力。
《反海外腐败法》
《反海外腐败法》禁止任何美国个人或企业直接或间接向任何外国官员、政党或候选人支付、提供或授权支付或提供任何有价值的东西，目的是影响外国实体的任何行为或决定，以帮助该个人或企业获得或保留业务。《反海外腐败法》还要求证券在美国上市的公司遵守会计规定，要求公司保存准确和公平地反映公司(包括国际子公司)所有交易的账簿和记录，并为国际业务制定和维护适当的内部会计控制制度。违反《反海外腐败法》的活动，即使完全发生在美国以外，也可能导致刑事和民事罚款、监禁、交还、监督和取消政府合同的资格。
环境、社会、治理和人力资本
治理和领导力
我们致力于在整个组织内整合可持续发展，这始于我们的董事会。董事会的提名和治理委员会负责监督与环境、社会和治理(“ESG”)相关的战略和风险管理。按照纽约证券交易所的独立上市标准，我们的八名董事中有六名是独立的。
商业伦理
我们致力于创造一个环境，使我们能够在我们的业务中脱颖而出，同时保持最高的行为和道德标准。我们的商业行为和道德准则(“行为准则”)将反映支持这一承诺的商业实践和行为原则，包括我们关于贿赂、腐败、利益冲突和我们的举报人计划的政策。我们期望董事的每一位高管和员工阅读、理解和遵守《行为准则》及其在履行业务责任时的应用。
我们鼓励员工向我们提出意见和投诉，确保我们了解事件的严重性和频率，以便进行相应的升级和评估。我们的首席合规官努力确保责任、客观性和遵守我们的行为准则。如果投诉是财务性质的，审计委员会主席将同时收到通知，这将触发调查、行动和报告。所有事件每季度向董事会报告一次。
环境承诺
我们致力于保护环境，并试图减轻我们业务的任何负面影响。我们监控资源使用，提高效率，同时减少排放和浪费。
在外部，我们努力通过采取措施提高我们的药物物质制造过程的可持续性，以减少我们产品对环境的总体影响。
通过与我们的合同研究机构合作，我们将各种绿色化学方法应用到我们的商业和开发中
输油管道。我们特别关注使用生物催化，这是一种利用酶而不是化学物质来完成特定化学反应的技术，用于构建有机小分子，如活性药物成分。
我们还开始从某些反应中去除有害有机溶剂，并用水取而代之。这种绿色技术依赖于胶束的使用，使这种反应能够在水中发生，而这种反应通常不会发生，部分原因是大多数有机化合物在水中的溶解度非常低。这些更环保的过程不仅产生更少的废物，而且产生的废物危害更小，因此减少了制造过程对环境的影响。
社会责任
对于第三方供应商的选择和监督，我们采用了适用于员工和分包商的标准操作程序，这些员工和分包商代表我们监督和进行FDA监管的研究。我们保留进行受监管的研究、制造和测试的最终权力和责任，我们必须确保合同服务是按照良好实践指南和所有适用法规进行的。
人力资本管理
我们培养和鼓励一个为每个人提供可能性的工作环境，承诺尊重和接受，而不带偏见。
发展和持续反馈是我们组织的优先事项，截至2023年12月31日，该组织由239名员工组成。我们相信每个人都是我们成功的关键，我们通过支持持续的培训计划和课程来投资于我们的员工。我们鼓励每位员工与他们的经理进行发展讨论，旨在关注反馈而不是评级。
我们人才招聘的一个重要部分是我们为高中生、大学生和研究生提供的强有力的带薪实习计划。该计划为社区中的学生提供机会，并为“入门级”候选人制定路线图。我们通过招聘时间、录用接受率、离职率和业务业绩等指标来评估我们招聘计划的成功。
我们努力提供一个包容的工作场所，以促进增长和创新。我们在劳动力中实现性别多样性的努力得到了大约57%为女性的劳动力的证明，其中包括科学和相关领域的一批强大的女性领导人。
生物港致力于前瞻性的人员政策，以使我们的员工在我们的劳动力中茁壮成长。只有我们的实验室专业人员才需要定期到办公室，允许超过50%的
我们的员工可以远程全职工作。我们的假期政策是无限制的，旨在让员工能够根据自己的情况实现工作/生活的平衡。
有关细分市场的信息
我们目前在一个单一的业务部门运营，开发包括神经科学、免疫学和肿瘤学在内的治疗领域的治疗组合。更多信息见本年度报告第二部分第8项所载我们的财务报表。
企业信息
我们是一家根据英属维尔京群岛法律组建的股份有限公司。我们的注册办事处位于英属维尔京群岛托尔托拉路镇173号邮政信箱，我们的电话号码是+1(284)852-3000。我们美国子公司的办公室位于康涅狄格州纽黑文市丘奇街215号，邮编：06510，电话号码是20340440410.我们的网站地址是www.Biohaven.com。本公司网站所载信息并非以引用方式并入本年度报告，阁下不应将本公司网站所载或可透过本公司网站查阅的任何信息作为本年度报告的一部分，或在作出有关本公司普通股的投资决定时考虑。2022年9月16日，公司更名为“生物港研究有限公司”。致“生物港湾有限公司”
可用信息
我们的网址是www.Biohaven.com。除了本年度报告中包含的关于我们和我们的子公司的信息外，还可以在我们的网站上找到关于我们的信息。我们的网站和网站中包含或链接到我们网站的信息不是本年度报告的组成部分。
我们的年度报告Form 10-K、Form 10-Q季度报告Form 10-Q、Form 8-K的当前报告以及根据1934年《证券交易法》(1934年)第13(A)或15(D)节提交或提交的对该等报告的修订，在以电子方式提交给或提交给美国证券交易委员会(“美国证券交易委员会”)后，在合理可行的范围内尽快通过我们的网站免费提供。这些报告的副本也可以在美国证券交易委员会的网站(www.sec.gov)上找到。
项目1A.不包括风险因素
对于与我们的证券有关的任何投资决定，您应仔细考虑以下描述的风险，以及一般经济和商业风险以及本10-K表格年度报告和我们提交给美国证券交易委员会的其他文件中的其他信息。下列任何事件或情况或其他不利事件的发生，可能对我们的业务、经营业绩和财务状况产生重大不利影响，并可能导致我们普通股的交易价格下跌。我们目前不知道或我们目前认为无关紧要的其他风险或不确定性也可能损害我们的业务。
摘要
对我们普通股的投资受到许多风险的影响，包括与我们的候选产品相关的风险、与我们的业务相关的风险以及与我们的普通股相关的风险。以下风险因素列表并不详尽。请阅读“风险因素”一节中的信息，以更全面地描述这些风险和其他风险。
与我们的财务状况和额外资本需求相关的风险
•我们的经营历史有限，自成立以来一直遭受重大运营亏损，并预计在可预见的未来我们将继续遭受重大运营亏损。
•美国和全球总体经济状况的恶化，包括长期通胀对我们的供应商、第三方服务提供商和潜在合作伙伴的影响，可能会对我们的业务和运营结果产生负面影响。
•无法在需要时或以对我们有利的条款筹集资金，可能会迫使我们削减计划中的运营和增长战略。
•与我们的投资或我们存放资金的金融机构有关的信用风险可能会对我们产生不利影响。
与我们的候选产品开发相关的风险
•我们完全依赖于有限数量的候选产品的成功。
•临床试验非常昂贵、耗时，难以设计和实施，涉及不确定的结果，而且可能无法预测未来试验的结果。
•美国和外国司法管辖区的监管审批过程漫长、耗时且不可预测。
•我们的候选产品可能无法在临床试验中证明安全性和有效性，或者可能导致严重的不良反应或不可接受的副作用。
•我们可能会面临昂贵和破坏性的责任索赔，这可能不在保险范围内。
与我们候选产品商业化相关的风险
•我们从未将候选产品商业化，可能缺乏必要的专业知识、人员和资源来成功将任何可能获得监管批准的候选产品商业化。
•我们在一个竞争激烈、变化迅速的行业中运营。
•如果不能为我们批准的候选产品获得或保持足够的保险和报销，可能会限制我们营销这些产品的能力，并降低我们创造收入的能力。
•我们的候选产品如果获得批准，将受到持续的监管监督。
•我们批准的候选产品可能无法达到医生、患者、第三方付款人和医学界其他人对商业成功所需的市场接受度。
与我们对第三方的依赖相关的风险
•我们依赖第三方进行临床前研究和临床试验，并为我们的候选产品供应、制造和分销临床药物供应，这可能会使我们的业务面临风险。
•我们可能不会与第三方建立或保持合作以开发或商业化候选产品。
与合规相关的风险
•制定和未来的立法可能会增加我们获得候选产品的上市批准并将其商业化的难度和成本，并可能影响我们可能制定的价格。
•我们的业务运营以及与调查人员、医疗保健专业人员、顾问、第三方付款人和客户的关系受联邦和州医疗保健及其他法律的约束。
•我们可能不会获得或维护我们的候选产品的孤立药物指定或独家经营权。
与我们的知识产权有关的风险
•我们可能会比预期更早地失去市场独家经营权。
•如果我们无法以商业上合理的条款从第三方获得许可，或失去我们获得许可的知识产权的权利，我们可能无法继续开发我们的候选产品或将其商业化。
•专利条款可能不会在足够长的时间内为我们的候选产品提供排他性，以实现足够的商业利益。
•第三方可能寻求使我们的专利无效。
•第三方可能会提起法律诉讼，指控我们侵犯了他们的知识产权，其结果将是不确定的，并可能对我们的业务成功产生负面影响。
与我们的业务运营、员工事务和管理增长相关的风险
•我们未来的增长和竞争能力，除其他外，取决于留住关键人员和招聘更多合格人员，以及我们打入国外市场的能力。
•管理我们国际业务的法律法规可能会阻止我们在美国以外开发、制造和销售某些候选产品和产品，并要求我们开发和实施代价高昂的合规计划。
•我们可能会在管理增长方面遇到困难，这可能会扰乱我们的运营。
•我们的员工、独立承包商、顾问、商业合作者、首席调查员、CRO和供应商可能从事不正当活动。
•如果发生计算机系统故障或安全漏洞，我们的业务和运营可能会受到重大不利影响。
与我们普通股所有权相关的风险
•我们几乎所有的流通股都可以在市场上自由出售。这可能导致我们普通股的市场价格大幅下跌，即使我们的业务表现良好。
•由于我们预计在可预见的未来不会为我们的普通股支付股息，资本增值(如果有的话)将是您唯一的收益来源。
•我们普通股的交易价格可能会波动，可能会波动。
•如果我们是或成为一家被动的外国投资公司，可能会给美国持有人带来不利的美国联邦所得税后果。
与我们的财务状况和额外资本需求相关的风险
我们的经营历史有限，从未产生过任何产品收入，这可能会使我们很难评估我们业务迄今的成功程度，也很难评估我们未来的生存能力。
我们于2022年5月2日成立，成为前母公司的直接全资子公司。到目前为止，我们的业务主要集中在组织和人员配备、筹集资金以及授权和推进我们的候选产品的开发，包括进行临床前研究和临床试验。我们尚未证明有能力为任何候选产品获得营销批准、以商业规模制造产品、或安排第三方代表我们这样做，或进行成功商业化所需的销售和营销活动。因此，如果我们有更长的运营历史或成功开发和商业化产品的历史，对我们未来成功或生存能力的预测可能不会那么准确。
我们预计，由于各种因素，我们的财务状况和经营业绩将继续在每个季度和每年波动，其中许多因素是我们无法控制的。我们最终需要从一家专注于研发的公司转型为一家有能力开展商业活动的公司。我们可能会遇到意想不到的费用、困难、复杂和拖延，这样的过渡可能不会成功。
美国和全球总体经济状况的恶化，包括长期通胀对我们的供应商、第三方服务提供商和潜在合作伙伴的影响，可能会对我们的业务和运营结果产生负面影响。
我们的业务和经营结果可能会受到国家或全球经济状况变化的不利影响。这些情况包括但不限于高通胀和不断上升的通胀、高利率和不断上升的利率、资本市场的任何波动、能源供应和成本、流行病和公共卫生危机的负面影响(包括新冠肺炎的任何挥之不去或反复出现的不利影响)、俄罗斯和乌克兰军事冲突造成的负面影响、以及政府管理经济状况举措的影响。这些条件的影响可能会以更高的劳动力和材料成本、更高的调查员费用、整个制药行业研发和收购支出的可能减少以及更高的资本成本的形式传递到我们的业务中。
自我们作为前母公司的业务成立以来，我们已经发生了重大的运营亏损，并预计在可预见的未来我们将继续遭受重大运营亏损，可能永远不会实现或保持盈利。
自从我们作为前母公司的企业成立以来，我们发生了重大的运营亏损。我们的净亏损为4.082亿美元，截至2023年、2022年和2021年12月31日的年度分别为5.703亿美元和2.138亿美元。在可预见的未来，我们预计将继续产生巨额费用和不断增加的运营亏损。我们的任何候选产品都没有在美国或任何其他司法管辖区获得上市批准，而且可能永远不会获得这样的批准。我们可能需要几年时间，如果有的话，才能有商业化的产品来产生可观的收入。因此，我们不确定何时或是否能够实现盈利，如果是的话，我们是否能够维持盈利。我们造成的净亏损在过去已经发生，未来可能会随着季度和年度的变化而大幅波动。我们的费用增加了，我们预计我们的费用将进一步大幅增加，因为我们：
•启动、继续或完成我们当前候选产品的计划或正在进行的临床试验，包括相关的支持活动；
•继续启动和推进监管机构批准我们的候选产品所需的其他辅助研究，包括长期安全性研究、药物-药物相互作用研究、临床前毒理学和致癌性研究；
•根据许可协议支付所需的里程碑和特许权使用费，根据该协议，我们获得了我们的产品候选产品的部分权利；
•启动临床前研究和临床试验，为我们目前的候选产品和我们可能追求的任何未来候选产品提供任何额外的适应症；
•继续通过收购或授权其他候选产品或技术来构建我们的候选产品组合；
•继续发展、维护、扩大和保护我们的知识产权组合；
•为我们目前和未来成功完成临床试验的候选产品寻求监管批准；
•最终建立销售、营销和分销基础设施，以将我们可能获得营销批准的任何候选产品商业化;
•雇用更多的临床、医疗、商业和开发人员;以及
•在作为一家上市公司运营时产生额外的法律、会计和其他费用。
为了实现并保持盈利，我们必须开发并最终商业化一个或多个具有巨大市场潜力的候选产品。这将要求我们在一系列具有挑战性的活动中取得成功，包括完成候选产品的临床试验，开发商业规模的生产工艺，获得上市批准，生产，营销和销售我们可能获得上市批准的任何当前和未来候选产品，以及满足任何上市后要求。这些活动大多数还处于初步阶段，有些活动还没有开始。
我们可能永远不会在任何或所有这些活动中取得成功，即使我们做到了，我们也可能永远不会产生足够的收入来实现盈利。
由于与产品开发相关的众多风险和不确定性，我们无法准确预测费用的时间或金额，或何时或是否获得营销批准，将我们的任何候选产品商业化。如果FDA或其他监管机构（如EMA）要求我们在目前预期的研究和试验之外进行研究和试验，或者如果我们目前或未来候选产品的开发或任何计划或未来临床前研究或临床试验的完成出现任何延迟，我们的费用可能会增加，盈利能力可能会进一步延迟。
即使我们确实实现了盈利，我们也可能无法在季度或年度基础上维持或增加盈利能力。如果我们不能实现并保持盈利，将降低公司的价值，并可能损害我们筹集资金、维持研发努力、扩大业务或继续运营的能力。公司价值的下降也可能导致您损失全部或部分投资。
我们将需要大量的额外资金来实现我们的业务目标。如果我们无法在需要时或以对我们有利的条款筹集资金，我们可能被迫削减计划中的业务和追求增长战略。
识别潜在的候选产品并进行临床前研究和临床试验是一个耗时、昂贵且不确定的过程，需要数年才能完成，我们可能永远无法生成获得监管批准和实现产品销售所需的必要数据或结果。我们预计我们的费用将增加与我们正在进行的活动，特别是因为我们继续开发我们的候选产品。如果FDA要求我们进行临床试验和其他研究，我们的费用可能会超出我们目前的预期。
此外，我们的候选产品，如果获得批准，可能不会取得商业上的成功。我们的收入，如果有的话，将来自我们所做的产品的销售，
如果有的话，预计在几年内不会商业化。此外，如果我们获得候选产品的营销批准，我们预计将产生与制造、营销、销售和分销相关的重大费用，以及就我们的某些候选产品支付里程碑和专利费。此外，我们预计将产生与作为上市公司运营相关的额外成本。
截至2023年12月31日，我们的现金、现金等价物和有价证券为3.818亿美元，不包括370万美元的受限制现金。我们预计，我们现有的现金、现金等价物和有价证券将足以为我们自本报告提交之日起至少12个月的计划运营支出、财务承诺和其他现金需求提供资金。这一估计是基于可能被证明是错误的假设，我们可以使用我们的可用资本资源比我们预期的更快。可能发生超出我们控制范围的变化，导致我们在该时间之前消耗我们的可用资本，包括我们开发活动的变化和进展以及监管的变化。我们未来的资本需求将取决于许多因素，包括：
•我们正在进行和计划进行的候选产品临床前研究和临床试验的范围、进展、结果和成本;
•根据我们的许可协议，我们需要支付的里程碑和特许权使用费的时间和金额;
•我们许可或收购其他候选产品和技术的程度;
•我们可能追求的其他候选产品的数量和开发要求，以及我们可能追求的当前产品候选的其他指标；
•对我们的候选产品进行监管审查的成本、时间和结果；
•未来商业化活动的成本和时间安排，包括我们获得上市批准的任何候选产品的药物生产、营销、销售和分销;
•我们获得上市许可的候选产品的商业销售收入(如果有的话)；
•我们有能力为我们的一些候选产品的开发或商业化建立战略合作关系；以及
•准备、提交和起诉专利申请、维护和执行我们的知识产权以及为第三方对我们提出的任何与知识产权相关的索赔辩护的成本和时间。
我们将需要额外的资金来完成我们目前候选产品的临床开发计划，以寻求监管部门的批准。如果我们的任何候选产品获得监管部门的批准，我们预计将产生与产品制造、销售、营销和分销相关的巨额商业化费用。任何额外的筹资努力都可能转移我们管理层对其日常活动的注意力，如果获得批准，这可能会对我们开发当前和未来候选产品并将其商业化的能力产生不利影响。
此外，我们不能保证未来的融资将及时、充足的金额或我们可以接受的条款(如果有的话)可用。此外，任何融资条款可能会对我们股东的持股或权利产生不利影响，我们发行额外证券(无论是股权或债务)，或市场对此类发行可能发生的看法，可能会导致我们普通股的市场价格下跌。因此，我们可能无法像可比公司那样频繁地进入资本市场。如果我们不能在可接受的条件下及时获得资金，我们可能被要求大幅削减、推迟或停止我们的一个或多个研究或开发计划或任何候选产品的商业化，或者无法根据需要扩大我们的业务或以其他方式利用我们的商机。
筹集额外资本可能会对我们的股东造成稀释，限制我们的运营，或者要求我们放弃对我们知识产权或未来收入来源的权利。
在我们能够产生可观的产品收入之前，如果有的话，我们预计将通过股权发行、债务融资以及与未来任何合作相关的许可和开发协议来为我们的运营提供资金。我们没有任何承诺的外部资金来源。如果我们寻求额外的资金，我们可以通过出售股权证券来筹集额外的资本，包括通过我们的“在市场”股权计划，或可转换债务证券。在这种情况下，我们的现有股东可能会遭受重大稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他优惠，对我们普通股持有人的权利产生不利影响。债务融资如果可行，可能会导致固定支付义务增加，并可能涉及包括限制性契约的协议，例如对我们产生额外债务、进行资本支出、获取、出售或许可知识产权或宣布股息的能力的限制，以及其他可能损害我们开展业务能力的运营限制。
此外，如果我们通过合作、战略联盟或与第三方的营销、分销、许可或融资安排来筹集更多资本，我们可能不得不放弃宝贵的权利。
对于我们未来的知识产权收入流、研究计划或候选产品，或以可能对我们不利的条款授予许可。
与我们的投资或我们存放资金的金融机构有关的信用风险可能会对我们产生不利影响。
使我们面临集中信用风险的金融工具包括现金、现金等价物和短期债务证券。市场状况和不断变化的环境，其中许多是我们无法控制的，可能会降低我们投资的价值，或者削弱我们获得现有现金、现金等价物或其他投资的能力。例如，利率上升可能会对未持有至到期的投资价值产生负面影响。
我们在联邦存款保险公司(“FDIC”)承保的金融机构中维持超过FDIC保险限额的现金存款。如果与我们有银行关系的任何金融机构将来被接管或破产，我们可能暂时或长期无法获得我们存放在该机构的部分资金，或者我们可能会损失一部分资金。例如，2023年3月10日和2023年3月12日，硅谷银行和签名银行分别被FDIC接管，导致客户暂时无法访问这些银行持有的所有资金。
虽然我们与上述金融机构没有任何关系，但我们获取现金、现金等价物和投资的能力的任何延误，或部分或全部此类资金的损失，都可能导致我们无法及时向员工、供应商或其他人付款，或者根本无法支付，并可能阻碍我们达成对我们有利的商业安排。相反，如果我们的任何交易对手受到任何银行倒闭的影响，这可能会影响他们与我们进行交易的能力。上述任何一项都可能对我们的业务和运营产生负面影响，可能是实质性的影响。
与我们的候选产品开发相关的风险
我们目前的业务完全取决于有限数量的候选产品的成功，这些产品正在进行临床开发。如果我们的一个或多个候选产品没有获得或延迟获得监管部门的批准并成功商业化，我们的业务、财务状况和运营结果可能会受到重大影响，我们可能永远不会盈利。
生物技术产品开发是一项投机性很强的工作，涉及很大程度的风险。我们没有任何获得监管批准的产品，因此我们从未从产品销售中获得任何收入，我们可能永远无法开发获得监管批准或成功的候选产品
在获得监管部门批准后商业化。因此，我们业务的创收潜力是未经证实和不确定的。我们预计，在未来几年中，我们的大部分努力和支出将用于开发我们的候选产品；具体地说，我们完成了曲利鲁唑治疗强迫症的第三阶段临床试验，执行了针对BHV-7000的临床试验，包括针对癫痫和双相情感障碍的第二阶段研究以及针对MDD的第二阶段研究，完成了曲利鲁唑治疗胶质母细胞瘤的第二阶段临床试验，执行了针对BHV-2000的临床试验，包括针对SMA的第三阶段临床试验和针对代谢紊乱的第二阶段临床试验，启动了针对免疫介导性疾病的BHV-1300的第一阶段临床试验，以及针对帕金森氏病的BHV-8000的第二阶段临床试验。因此，我们的业务目前在很大程度上依赖于这些候选产品的成功开发、监管批准和商业化。我们不能确定我们能够在我们预期的时间内为我们的任何候选产品在其他司法管辖区提交新药申请(“NDA”)、生物制品许可证申请(“BLA”)或类似的申请，或者我们提交的任何NDA、BLA或类似的申请将被FDA或类似的外国监管机构接受，以便及时提交或根本不接受。我们候选产品的研究、测试、制造、安全性、有效性、标签、批准、销售、营销和分销都将受到FDA和类似外国监管机构的全面监管。我们候选产品的成功将取决于各种因素，包括：
•完成临床试验，证明我们的候选产品的有效性和安全性；
•获得相关监管部门的上市批准；
•完成适用监管机构要求的任何上市后研究；
•建立商业制造能力；
•开展商业销售、市场营销和分销业务；
•我们的候选产品所经历的不良事件的流行率和严重性；
•患者、医学界和第三方付款人对我们产品的接受度；
•批准后持续可接受的安全状况；
•为我们的候选产品获得并维持医疗保险和足够的报销；
•有效地与其他疗法竞争，包括在我们候选产品的销售和营销方面，如果获得批准；以及
•有资格获得、维护、执行和捍卫我们的知识产权和主张。
其中许多因素是我们无法控制的，包括充分完成临床测试所需的时间、监管提交程序、对我们知识产权的潜在威胁以及竞争格局的变化。如果我们不能及时或根本实现这些因素中的一个或多个，可能会对我们的业务、财务状况和运营结果造成实质性的损害。
临床试验非常昂贵、耗时、设计和实施困难，而且涉及不确定的结果。此外，早期临床前研究和临床试验的结果可能不能预测未来的临床前研究或临床试验的结果。
临床测试费用昂贵，可能需要数年时间才能完成，而且在临床试验过程中的任何时候都可能出现延迟或失败。
例如，在2021年9月，我们报告了我们的第三阶段临床试验的TOPLINE结果为阴性，评估了与安慰剂治疗MSA参与者的比较。2022年9月，我们报告了2/3期Healey ALS平台试验的topline阴性结果，评估了verdiperstat与安慰剂治疗ALS参与者的比较。目前，我们没有计划在ALS中继续开发verdiperstat，我们正在评估是否进行任何额外的临床试验，评估verdiperstat在其他疾病适应症中的应用。
此外，我们的候选产品到目前为止在临床前研究或临床试验中产生的结果并不能确保以后的临床前研究或临床试验将显示类似的结果。此外，我们的许多候选产品的临床数据有限。尽管在临床前和早期临床试验中取得了进展，但临床试验后期阶段的候选产品可能无法显示出所需的安全性和有效性特征。在后期临床试验中，我们可能会受到比已完成的早期临床试验更严格的统计分析。
在某些情况下，由于许多因素，同一候选产品的不同临床试验之间的安全性或有效性结果可能存在显著差异，包括方案中规定的临床试验程序的变化、患者群体的大小和类型的差异、对给药方案的坚持以及临床试验参与者的辍学率。
如果我们未能在我们计划的任何候选产品的临床前研究或临床试验中产生积极的结果，我们候选产品的开发时间表、监管批准和商业化前景，以及相应的我们的业务和财务前景，将受到重大不利影响。
我们不时宣布或公布的临床试验的临时背线和初步数据可能会随着更多患者数据的出现而发生变化，并受到审计和验证程序的影响，这可能会导致最终数据发生重大变化。
有时，我们可能会公布临床试验的临时背线或初步数据。我们可能完成的临床试验的中期数据面临这样的风险，即随着患者登记的继续和更多患者数据的获得，一个或多个临床结果可能会发生实质性变化。初步数据或底线数据仍需接受审计和核查程序，这可能会导致最终数据与我们以前公布的初步数据大不相同。因此，在获得最终数据之前，应谨慎看待中期和初步数据。初步或中期数据与最终数据之间的不利差异可能会严重损害我们的声誉和业务前景。
我们在药物发现和药物开发方面的经验有限。
因为我们从其他公司获得了我们的一些研究试剂的许可，包括来自BMS的BHV-2000和BHV-5000，所以在签订这些许可协议之前，我们没有参与也无法控制这些候选产品的临床前和临床开发。此外，我们依赖从我们获得研究代理许可的其他公司按照适用的协议、法律、法规和科学标准进行此类研究和开发，准确报告在我们获得适用候选产品之前进行的所有临床试验的结果，并正确收集和解释这些研究和试验的数据。如果其中任何一项没有发生，我们的预期开发时间和成本可能会增加，这可能会对我们对这些候选产品的营销批准和未来获得任何收入的前景产生不利影响。
临床试验可能会因为许多原因而被推迟、暂停或终止，这将增加我们的费用，并推迟开发我们的候选产品所需的时间。
我们可能会在正在进行的或未来的临床前研究或临床试验中遇到延误，我们不知道未来的临床前研究或临床试验是否需要重新设计，是否需要按时招募足够数量的患者，或者是否需要按时开始或完成。我们候选临床产品的临床试验的开始和完成可能会由于许多因素而推迟、暂停或终止，包括：
•FDA或其他监管机构对我们的临床试验的设计、方案或实施意见不一；
•监管机构(包括FDA)或机构审查委员会(“IRBs”)延迟或拒绝授权我们开始临床试验；
•监管机构(包括FDA)、IRBs、正在进行试验的机构的伦理委员会或此类试验的数据安全监测委员会要求我们或我们的研究人员因各种原因暂停或终止临床研究，包括不符合法规要求(包括FDA当前的良好临床实践(GCP)规定)或我们的临床方案、安全问题、不良副作用或缺乏足够资金继续临床试验等；
•监管要求、政策和指导方针的变化；
•延迟或未能与预期的临床研究机构(“CRO”)和临床试验地点就可接受的条款达成协议，其条款可以进行广泛的谈判，并可能在不同的CRO和试验地点之间存在显著差异；患者登记的延迟以及可用于临床试验的患者数量和类型的差异；
•无法招募足够数量的患者参加试验，特别是在孤儿适应症下，以观察试验中统计上显著的治疗效果；
•临床站点偏离试验方案或者退出试验的；
•正在进行的临床前研究或临床试验的阴性或不确定的结果，这可能需要我们进行额外的临床前研究或临床试验，或者放弃我们预期有希望的项目；
•安全性或耐受性问题(包括由于类似疗法测试的报告)，如果我们发现参与者面临不可接受的健康风险，可能会导致我们暂停或终止试验；
•监管机构或IRBs因各种原因要求我们或我们的研究人员暂停或终止临床研究，包括不符合监管要求或安全问题等；
•患者和志愿者在临床试验中的保留率低于预期；
•我们的CRO或临床试验站点未能及时遵守法规要求或履行其对我们的合同义务，或者根本没有偏离方案或退出试验；
•与增加新的临床试验地点有关的延误；
•治疗后与患者保持联系困难，导致数据不完整；
•延迟确定适当的剂量水平；
•候选产品的质量或稳定性低于可接受的标准；
•无法生产或获得足够数量的候选产品以开始或完成临床试验;以及
•由于难以准确预测与临床试验相关的成本，因此超出了预算成本。
完成临床试验的任何延误将增加我们的成本，减慢我们的候选产品开发和批准过程，并危及我们开始产品销售和从产品销售中产生收入的能力。任何该等事件均可能严重损害我们的业务、财务状况及前景。此外，导致或导致临床试验延迟开始或完成的许多因素也可能最终导致我们的候选产品的监管批准被拒绝。
FDA和类似的外国监管机构的监管审批流程冗长、耗时且不可预测，如果我们最终无法获得候选产品的监管批准，我们的业务将受到重大损害。
在我们获得FDA的NDA或BLA监管批准或EMA、NMPA或其他适用的外国监管机构的批准之前，我们或任何未来的合作者均不得在美国或国外销售我们的任何候选产品。获得FDA批准所需的时间是不可预测的，但通常需要在临床试验开始后多年，并取决于许多因素，包括我们无法控制的因素，例如监管机构的实质性自由裁量权。此外，批准政策、法规或获得批准所需的临床数据的类型和数量通常是不确定的，在候选产品的临床开发过程中可能会发生变化，并且可能因司法管辖区而异。
在任何司法管辖区获得候选产品商业化的批准之前，我们必须向FDA、EMA、NMPA或任何类似的外国监管机构证明此类候选产品对于其预期用途是安全有效的。FDA、EMA、NMPA或任何类似的外国监管机构可以出于多种原因延迟、限制或拒绝批准我们的候选产品，或要求我们进行额外的临床前或临床试验，或放弃项目，包括：
•FDA、EMA、NMPA或适用的外国监管机构不同意我们临床前研究和临床试验的数量、设计、实施或实施;
•我们的临床试验的阴性或不明确结果，或可能不符合FDA、EMA、NMPA或任何类似的外国监管机构批准要求的统计学显著性水平的结果;
•我们临床试验的参与者或使用与我们的候选产品类似的药物的个人遇到的严重和意想不到的药物相关副作用；
•我们无法向FDA、EMA、NMPA或适用的外国监管机构证明我们的候选产品对于其拟定适应症是安全有效的，或者我们的候选产品的临床和其他获益超过任何安全性或其他感知风险;
•FDA、EMA、NMPA或适用的外国监管机构不同意对临床前研究或临床试验数据的解释;
•我们为开展临床前研究和临床试验而聘请的CRO采取的行动，这些行动超出了我们的控制范围，并对我们的临床前研究和临床试验产生重大不利影响;
•FDA、EMA、NMPA或适用的外国监管机构对我们候选产品的配方、标签或质量标准的异议;
•FDA、EMA、NMPA或适用的外国监管机构未能批准与我们签订合同的第三方制造商的制造工艺或设施;以及
•FDA、EMA、NMPA或适用的外国监管机构的批准政策或法规可能发生重大变化，导致我们的临床数据不足以获得批准。
例如，关于我们的曲立鲁唑治疗SCA的随机对照临床试验，我们与FDA就主要终点和必要的次要终点的可接受性进行了讨论，包括我们建议使用改良的SARA量表。在我们的第一个2/3期临床试验中，FDA表示，虽然SARA量表测量的某些项目似乎能够反映患者的临床意义获益，这取决于这些项目的评分如何定义，但SARA量表的使用不适合作为试验的主要终点。基于我们对试验开放标签扩展期数据的事后分析，我们提出了对SARA量表的修改，我们认为这可能会解决其中的一些缺点。根据从FDA收到的反馈，我们对试验设计进行了修改，包括使用修改后的SARA量表。然而，尽管我们收到了FDA的反馈，但仍存在FDA或任何外国监管机构可能得出以下结论的重大风险：
使用修改后的SARA量表获得的结果不足以作为批准的依据。
此外，在我们的第三阶段临床试验(“研究BHV4157-206”)中，评估曲利鲁唑对成年SCA患者的疗效和安全性，主要终点从基线改变到修正的Sara评分第48周，在整个SCA人群中没有达到统计学意义，因为在研究过程中，疾病进展少于预期。对SCA3型(“SCA3”)基因型患者进行的疗效评估后分析表明，SCA3型对患者有治疗效果。FDA、EMA、NMPA或适用的外国监管机构可能不同意对我们数据的解释的风险很大，并且不能保证任何此类监管机构会认为数据足以支持批准，或者不会要求我们对曲利鲁唑的安全性和有效性进行额外的测试。
2023年5月，我们对研究BHV4157-206进行了进一步的分析，按预先指定的基因层级进行分析，发现曲利鲁唑在SCA3中的治疗效果一致，占研究参与者的41%。这些结果进一步得到了SCA3亚组中评估的次要和探索性终点范围内的一致结果的支持。2023年7月，FDA通知我们，考虑到研究的主要终点没有达到，因此不允许进行实质性审查，它将不审查最近提交的曲利卢唑的NDA申请。2023年10月，EMA通知我们，我们治疗SCA的曲利鲁唑(DazLuma)的MAA已经有效，目前正在接受EMA CHMP的审查。
我们一般计划寻求监管机构批准，以便在美国、欧盟和其他主要全球市场将我们的候选产品商业化，这需要遵守其他国家关于我们候选产品的安全性、有效性、化学、生产和控制、临床试验、商业销售、定价和分销的众多不同监管要求。即使我们成功地在一个司法管辖区获得批准，我们也不能确保我们将在任何其他司法管辖区获得批准。未能在一个司法管辖区获得批准可能会对我们在其他地方获得批准的能力产生负面影响。如果我们未能在任何司法管辖区获得批准，我们候选产品的地理市场可能会受到限制。
此外，即使我们获得批准将我们开发的任何候选产品上市，监管机构也可能批准我们的任何候选产品用于比我们要求的更少或更有限的适应症，可能不批准我们打算对产品收取的价格，可能根据昂贵的上市后临床试验的表现给予批准，或者可以批准具有不包括该候选产品的成功商业化所必需或期望的标签声明的标签的候选产品。上述任何一种情况都可能
对我们候选产品的商业前景造成重大损害。
我们的候选产品可能无法在临床试验中证明安全性和有效性，或可能导致严重的不良或不可接受的副作用，可能会阻止或延迟监管批准和商业化，限制已批准标签的商业形象，增加我们的成本，需要放弃或限制我们的一些候选产品的开发，或导致上市批准后的重大负面后果（如有）。
在获得监管机构批准我们的候选产品进行商业销售之前，我们必须通过漫长、复杂和昂贵的临床前测试和临床试验来证明我们的候选产品在每个目标适应症中都是安全有效的，并且在测试的任何阶段都可能发生失败。临床试验通常无法证明针对目标适应症研究的候选产品的有效性或安全性。
例如，在2021年9月，我们报告了一项III期临床试验的阴性背线结果，该试验旨在评估verdiperstat在MSA受试者中的疗效和安全性。试验结果显示，verdiperstat与安慰剂在预先规定的主要疗效指标和关键次要疗效指标上均无统计学差异。2022年9月，我们报告了HEALEY ALS Platform II/III期试验的负背线结果，该试验评估了verdiperstat与安慰剂相比治疗ALS受试者的效果。目前，我们没有计划进行任何额外的临床试验来评估verdiperstat在ALS中的作用，但我们正在评估其在其他疾病适应症中的潜力。
此外，我们的候选产品引起的不良副作用可能导致我们或监管机构中断、延迟或停止临床试验，并可能导致更严格的标签、商业潜力的限制或FDA或外国监管机构延迟或拒绝监管批准。我们的临床试验结果可能揭示了高和不可接受的严重程度和副作用或意外特征的患病率。因此，我们可能需要放弃某些候选产品的开发，或将开发限制在某些用途或亚群中，这些用途或亚群中的副作用不太普遍，不太严重或从风险-受益的角度来看更容易接受。许多最初在临床前或早期测试中显示出希望的化合物后来被发现会引起副作用，限制了它们的使用，并阻止了化合物在测试适应症中的进一步开发。
严重治疗相关副作用的发生可能会妨碍受试者招募和临床试验入组或入组患者完成试验的能力，延迟临床试验，并阻止获得FDA和其他监管机构的监管批准。它们也可能对医生或
患者接受我们的候选产品或导致潜在的产品责任索赔。任何该等事件均可能严重损害我们的业务、财务状况及前景。
如果我们的任何候选产品获得了上市批准，而我们或其他人后来发现该药物的效果不如之前认为的那样有效，或者导致了以前没有发现的不良副作用，我们销售该药物的能力可能会受到影响。
我们的候选产品的临床试验本质上是在同意参加临床试验的患者中进行的。因此，我们的临床试验可能表明候选产品的明显积极作用大于实际积极作用（如果有的话），或者无法识别不良副作用。
我们在研究中监测了受试者的某些安全性问题，我们在临床试验中没有发现显著安全性问题的证据。但是，如果我们的一种或多种候选产品获得监管机构的批准，而我们或其他人后来发现它们不如以前认为的有效，或引起以前未发现的不良副作用，则可能会导致许多潜在的重大负面后果，包括：
•监管机构撤销或限制对该产品的批准;
•被监管部门查封的产品；
•产品召回；
•对产品的销售或其任何部件的制造工艺的限制；
•监管当局要求在标签上附加警告，如“黑匣子”警告或禁忌；
•要求我们实施REMS或类似计划，或创建药物指南，概述此类副作用的风险，以分发给患者;
•承诺在批准前进行昂贵的额外安全性研究或监管机构要求的上市后研究;
•产品可能会变得不那么有竞争力；
•启动监管调查和政府执法行动；
•对我们采取法律行动，要求我们对对病人造成的伤害承担责任；以及
•损害我们的声誉，并由此损害医生或患者对我们产品的接受度。
•这些事件中的任何一种都可能阻止我们实现或保持市场对特定候选产品的接受程度，如果获得批准，可能会严重损害我们的业务、财务状况和运营结果。
我们的候选产品依赖于临床试验中的患者登记人数。如果我们不能让患者参加我们的临床试验，我们的研发工作可能会受到不利影响。
确定并使患者有资格参与我们候选产品的临床试验对我们的成功至关重要。如果我们无法在临床试验中招募足够数量的患者，我们招募患者、进行临床试验和获得监管机构对潜在产品批准的时间可能会推迟。这些延迟可能会导致成本增加、推迟我们的产品开发、延迟测试我们技术的有效性或完全终止我们的临床试验。我们无法预测我们在未来的临床试验中招募患者的成功程度。患者入选受到其他因素的影响，包括：
•有关试验的资格标准；
•候选产品在试用过程中的已知风险和收益；
•临床医生和患者对正在研究的候选产品相对于其他现有疗法的潜在优势的看法，包括可能被批准用于我们正在研究的适应症的任何新药或可能在标签外用于这些适应症的药物；
•分析试验的主要终点所需的患者群体大小；
•为正在进行临床试验的有竞争力的候选产品的患者展开竞争；
•促进及时登记参加临床试验的努力；
•试验的设计；
•医生的病人转诊做法；
•在治疗期间和治疗后充分监测患者的能力；
•参加临床试验的患者在完成试验前退出试验的风险；
•获得和维护患者同意的能力；
•正研究该适应症的病人数目；及
•临床试验地点的近似性和对潜在患者的可用性。
我们可能会花费有限的资源来追求特定的候选产品或适应症，而无法利用可能更有利可图或成功可能性更大的候选产品或适应症。
我们的财务和管理资源有限。因此，我们可能会放弃或推迟寻找其他候选产品或后来被证明具有更大商业潜力的其他迹象的机会。我们的资源分配决策可能会导致我们无法利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。我们在当前和未来研发计划以及特定适应症候选产品上的支出可能不会产生任何商业上可行的产品。如果我们没有准确评估特定候选产品的商业潜力或目标市场，我们可能会通过合作、许可或其他版税安排放弃对该候选产品有价值的权利，而在这种情况下，保留该候选产品的独家开发权和商业化权利对我们更有利。
我们可能会面临昂贵和破坏性的责任索赔，无论是在诊所测试我们的候选产品时还是在商业阶段，我们的产品责任保险可能不会涵盖此类索赔的所有损害。
我们面临潜在的产品责任和专业赔偿风险，这些风险是医药产品的研究、开发、制造、营销和使用所固有的。我们目前和未来在临床试验中使用的候选产品，以及未来任何经批准的产品的销售，可能会使我们面临责任索赔。这些索赔可能是由使用该产品的患者、医疗保健提供者、制药公司或其他销售此类产品的人提出的。此外，我们还同意赔偿与我们的候选产品相关的知识产权许可人的某些知识产权侵权索赔。任何针对我们的索赔，或我们有义务提供赔偿的索赔，无论其是非曲直，都可能难以抗辩或解决，并可能损害市场对我们候选产品的接受程度或我们候选产品的任何商业化前景(如果获得批准)。
尽管临床试验过程旨在识别和评估潜在的副作用，但即使在监管部门批准之后，药物也总是有可能表现出不可预见的副作用。如果我们的任何候选产品在临床试验期间或在候选产品获得批准后导致不良副作用，我们可能会承担重大责任。医生和患者可能不遵守任何识别已知潜在不良反应或识别不应使用我们的候选产品的患者的警告。
虽然我们维持产品责任保险范围，但这种保险可能不足以覆盖。
我们所有的债务。每次我们开始临床试验，如果我们成功地将任何候选产品商业化，我们可能都需要增加我们的保险覆盖范围。由于保险范围的费用在增加，我们可能无法以合理的成本或足够的金额来维持保险范围，以满足可能出现的任何责任。如果一项成功的产品责任索赔或一系列索赔因未投保的负债或超过投保的负债而向我们提出，我们的资产可能不足以支付此类索赔，我们的业务运营可能会受到损害。
如果在试用我们的候选产品期间发现严重的不良事件或其他不良副作用，可能会对我们开发此类候选产品产生不利影响。
我们的候选产品引起的不良副作用可能会导致我们或监管机构中断、推迟或停止非临床研究和临床试验，或者可能使我们更难招募患者参加临床试验。如果在研究人员赞助的试验中观察到我们的候选产品的严重不良事件或其他不良副作用或意外特征，则该候选产品的进一步临床开发可能会被推迟，或者我们可能根本无法继续开发该候选产品，而这些事件的发生可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。我们的候选产品造成的不良副作用还可能导致FDA或其他监管机构推迟或拒绝监管批准，或者导致标签比我们预期的更严格。
与我们候选产品商业化相关的风险
我们从来没有将候选产品商业化，我们可能缺乏必要的专业知识、人员和资源来成功将我们的任何产品成功商业化，无论是我们自己还是与合适的合作伙伴一起获得监管批准。
我们从未将候选产品商业化。到目前为止，我们的业务仅限于组织和配备我们的公司、业务规划、筹集资金、获得我们的候选产品的权利以及对我们的候选产品进行临床前研究和临床试验。我们目前没有销售队伍、营销或分销能力。为了使我们的候选产品取得商业成功，如果有任何产品获得批准，我们将不得不发展我们自己的销售、营销和供应能力，或者将这些活动外包给第三方。
可能影响我们将候选产品商业化的因素包括：招聘和保留足够数量的有效销售和营销人员，接触或说服足够数量的医生为我们的候选产品开处方，以及其他
与创建独立的销售和营销组织相关的不可预见的成本。建立一个销售和营销组织需要大量投资，非常耗时，而且可能会推迟我们候选产品的发布。我们可能无法在美国、欧盟或其他关键的全球市场建立一个有效的销售和营销组织。如果我们无法建立自己的分销和营销能力，或者无法找到合适的合作伙伴将我们的候选产品商业化，我们可能难以从这些候选产品中获得收入，或者能够实现或保持盈利。
如果我们就任何经批准的产品的营销、销售或分销达成合作协议，我们的产品收入可能低于我们直接营销或销售此类产品的收入。此外，我们获得的任何收入都将全部或部分取决于这些第三方合作者的努力，而这些努力可能不会成功，通常也不在我们的控制范围之内。如果我们不能以可接受的条件或根本不能达成这些安排，我们可能无法成功地将任何经批准的产品商业化。
我们在一个竞争激烈、变化迅速的行业中运营。竞争失败可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生不利影响。
生物制药产品开发竞争激烈，并受制于快速和重大的技术进步。我们的成功在很大程度上取决于我们在成本效益的基础上对新产品和创新产品进行许可、获取、开发和获得监管部门批准的能力，以及成功营销这些产品的能力。在这样做的过程中，我们面临并将继续面临来自各种企业的激烈竞争，包括已经占据很大市场份额的大型、全面整合、成熟的制药公司、专业制药和生物制药公司、学术机构、政府机构以及美国、欧盟和其他司法管辖区的其他私营和公共研究机构。
至于曲利路唑，我们目前正在开发用于治疗共济失调和其他神经疾病的药物，我们最初的适应症是SCA，目前美国还没有批准的治疗SCA的药物。我们还在开发曲利鲁唑，可能用于治疗强迫症和其他适应症。如果我们继续追求这些适应症，我们将面临来自开发或销售治疗强迫症产品的公司的激烈竞争。关于BHV-5000，我们正在开发用于治疗神经精神疾病的BHV-5000，市场规模和竞争将取决于每个适应症。
我们正在竞争的或未来可能竞争的许多公司在以下方面拥有更多的财务资源和专业知识
在研发、制造、临床前测试、进行临床试验、获得监管批准和销售批准的药物方面，我们比我们做得更好。这些第三方在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验场地和临床试验的患者登记，以及在获取与我们的计划互补或必要的技术方面与我们竞争。生物制药行业的合并和收购可能导致更多的资源集中在我们的竞争对手身上。
由于技术商业适用性的进步和更多可用于投资生物制药业的资本，竞争可能进一步加剧。我们的竞争对手可能会在独家基础上成功地开发、收购或授权比我们可能开发的任何候选产品更有效或成本更低的产品。
老牌生物制药公司可能会投入巨资加快新化合物的研究和开发，或者授权可能会降低我们候选产品竞争力的新化合物。此外，任何与经批准的产品竞争的新产品都必须在功效、便利性、耐受性和安全性方面表现出令人信服的优势，以克服价格竞争并在商业上取得成功。因此，我们的竞争对手可能会在我们之前成功地获得专利保护，并在发现、开发、获得FDA批准或将药物商业化方面取得成功，这将对我们的业务和运营结果产生不利影响。
我们竞争对手的产品的供应可能会限制我们对任何商业化候选产品的需求和价格。无法与现有或随后推出的药物竞争将损害我们的业务、财务状况和运营结果。
我们某些候选产品的成功商业化将在一定程度上取决于政府当局和健康保险公司建立足够的保险范围、报销水平和定价政策的程度。如果我们的候选产品未能获得或保持足够的保险和报销，如果获得批准，可能会限制我们营销这些产品的能力，并降低我们创造收入的能力。
如果获得批准，政府医疗保健计划(如Medicare和Medicaid)、私人健康保险公司和其他第三方付款人提供的保险和报销范围的可用性和充分性对于大多数患者能够负担得起我们的候选产品至关重要。如果获得批准，我们是否能够实现第三方付款人对产品的可接受覆盖范围和报销水平，将影响我们将候选产品成功商业化的能力，并吸引更多协作合作伙伴投资于我们候选产品的开发。假设我们获得了保险
对于第三方付款人的特定产品，由此产生的报销付款率可能不够高，或者可能需要患者认为不可接受的高得令人无法接受的共同付款。我们不能确保我们可能开发的任何产品都能在美国、欧盟或其他地方获得保险和足够的报销，而且未来可能会减少或取消任何报销。
第三方付款人越来越多地对药品和服务的价格提出挑战，许多第三方付款人可能会在有同等的仿制药或更便宜的疗法可用时，拒绝为特定药物提供保险和报销。我们的竞争对手可能会以更便宜的价格提供他们的产品和服务，以从第三方付款人那里获得保险和报销。第三方付款人可能会认为我们的产品可以替代价格较低的疗法，而只向患者报销价格较低的产品。即使我们对我们的候选产品表现出更好的疗效或更好的管理便利性，现有药物的定价可能会限制我们一旦获得批准，就可以对我们的候选产品收取的费用。这些付款人可能会拒绝或取消特定产品的报销状态，或者将新产品或现有市场产品的价格设定在太低的水平，使我们无法从产品开发投资中实现适当的回报。
与新批准的产品的保险覆盖和报销有关的不确定性很大。在美国，第三方付款人，包括私人和政府付款人，在决定新药和生物制品的覆盖范围方面发挥着重要作用。联邦医疗保险和医疗补助计划越来越多地被用作私人支付者和其他政府支付者如何制定药品和生物制品的保险和报销政策的典范。一些第三方付款人可能需要预先批准新的或创新的设备或药物疗法的承保范围，然后才会向使用此类设备或疗法的医疗保健提供者报销。
获得和维护报销状态既耗时又昂贵。在美国的第三方付款人中，没有统一的产品承保和报销政策。因此，承保范围的确定过程通常是一个耗时且昂贵的过程，需要我们为每个付款人分别提供使用我们的产品的科学和临床支持，而不能保证承保范围和足够的补偿将得到一致的或首先获得的。此外，有关报销的规则和条例经常变化，在某些情况下是在短时间内通知的，我们认为这些规则和条例很可能会改变。
此外，美国和国外的政府和第三方付款人加大努力限制或降低医疗成本可能会导致这种情况
组织限制新批准的产品的覆盖范围和报销水平，因此，它们可能无法覆盖我们的候选产品或为其提供足够的付款。我们预计，由于管理型医疗保健的趋势、医疗保健组织日益增长的影响力以及额外的法律变化，我们将面临与销售我们的任何候选产品相关的定价压力。总体上，医疗成本的下行压力变得非常大，特别是处方药、外科手术和其他治疗。因此，对新产品的进入设置了越来越高的壁垒。政府、保险公司、管理医疗组织和其他医疗服务付款人继续努力控制或降低医疗成本，可能会对以下方面产生不利影响：
•对我们可能获得监管部门批准的任何产品的需求；
•我们有能力为我们的产品设定一个我们认为是公平的价格；
•我们有能力获得产品的承保范围和足够的报销批准；
•我们创造收入、实现或保持盈利的能力；以及
•我们被要求支付的税收水平。
即使我们的候选产品获得了监管部门的批准，它们仍将受到持续的监管监督。
即使我们的任何候选产品获得了监管部门的批准，它们仍将受到制造工艺、标签、包装、分销、不良事件报告、储存、广告、促销、抽样和记录保存等方面的广泛和持续监管要求的约束。这些要求包括提交安全性和其他上市后信息和报告、注册以及持续遵守当前的良好生产规范（“cGMP”）法规和GCP，以便我们在批准后进行任何临床试验，所有这些都可能导致巨额费用并限制我们将此类产品商业化的能力。此外，我们收到的候选产品的任何监管批准也可能受到产品上市的批准适应症或批准条件的限制，或包含潜在昂贵的上市后测试的要求，包括4期临床试验，以及监测候选产品的安全性和有效性的监督。FDA还可能要求将REMS作为批准我们候选产品的条件，其中可能包括对用药指南、医生沟通计划或其他元素的要求，以确保安全使用，例如限制分销方法、患者登记和其他风险最小化工具。
我们无法预测美国或国外未来立法或行政行为可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。我们可能无法适应现有要求的变化或新要求或政策的采用。如果法律或监管政策的应用发生变化，或者如果发现产品或我们的产品制造存在问题，或者如果我们或我们的经销商、许可证持有人或合作营销商未能遵守监管要求，监管机构可能会采取各种行动。这些措施包括：
•发出警告信或者无题信函的；
•申请禁制令或者处以民事、刑事处罚或者罚款的；
•暂停或限制业务，包括产品制造；
•扣押或扣留产品，拒绝允许产品进出口，或要求我们启动产品召回;
•暂停或撤回我们的营销授权；
•暂停任何正在进行的临床试验；
•拒绝批准我们提交的待决申请或补充申请;
•拒绝准许产品进口或出口;或
•要求我们进行更多的临床试验，更改我们的产品标签或提交更多的上市授权申请。
此外，FDA严格监管可能对药品做出的促销声明。特别是，产品不得用于未经FDA批准的用途，如产品批准的标签所示。FDA和其他机构积极执行禁止推广标签外使用的法律法规，被发现不当推广标签外使用的公司可能会受到重大的民事，刑事和行政处罚。
如果发生任何此类事件，我们销售此类产品的能力可能会受到损害，我们可能会产生大量额外费用以遵守监管要求，这可能会对我们的业务、财务状况和经营业绩产生不利影响。
即使我们的任何候选产品获得市场批准，也可能无法获得医生、患者、第三方付款人和医学界其他人为商业成功所必需的市场接受度。
即使FDA批准了我们开发的任何候选产品的上市，医生，
患者、第三方付款人或医疗界可能不会接受或使用它们。教育医疗界和第三方支付者了解我们候选产品的好处可能需要大量资源，并且可能不会成功。由于候选产品的复杂性和独特性，这些工作可能需要比通常所需更多的资源。如果我们的任何候选产品没有达到足够的接受程度，我们可能无法从运营中产生重大的产品收入或任何利润。由于我们预计候选产品的销售（如果获得批准）将在可预见的未来产生我们几乎所有的产品收入，因此候选产品未能获得市场认可将损害我们的业务，并可能要求我们寻求额外的融资。我们的候选产品被批准用于商业销售的市场接受程度将取决于多种因素，包括：
•与替代治疗（包括任何类似的通用治疗）相比，疗效、成本、给药的便利性和易用性以及其他潜在优势;
•销售和营销工作的有效性；
•目标患者群体尝试新疗法的意愿以及医生开出这些疗法的意愿；
•有实力的营销和分销支持；
•是否有第三方保险和适当的报销，以及在没有第三方保险或适当报销的情况下，患者是否愿意自付;
•任何副作用的流行程度和严重程度；以及
•任何对我们产品与其他药物一起使用的限制，如果获得批准。
此外，我们的候选产品的潜在市场机会很难准确估计。我们对潜在市场机会的估计基于几个关键假设，如行业知识和出版物、第三方研究报告和其他调查。虽然我们相信我们的内部假设是合理的，但这些假设可能是不准确的。如果任何假设被证明是不准确的，那么我们候选产品的实际市场可能小于我们对潜在市场机会的估计，我们的产品销售收入可能有限，我们可能无法实现或保持盈利。
如果FDA或类似的外国监管机构批准我们任何获得上市批准的产品的仿制药版本，或者这些机构在批准我们产品的仿制药之前没有给予我们的产品足够的排他性期限，我们产品的销售可能会受到不利影响。
一旦NDA获得批准，其所涵盖的产品就成为FDA出版物“已批准的具有治疗等效性评估的药物产品”中的“参考清单药物”，通常被称为橙皮书。制造商可以通过在美国提交简化的新药申请(ANDA)来寻求参考上市药物的仿制药版本的批准。为了支持ANDA，仿制药制造商不需要进行临床试验。相反，申请人通常必须证明其产品具有与参考上市药物相同的有效成分(S)、剂型、强度、给药途径、使用条件或标签，并且仿制药与参考上市药物具有生物等效性，即其在体内的吸收速度和程度相同。仿制药上市的成本可能比参考上市药物低得多，生产仿制药的公司通常能够以较低的价格提供这些产品。因此，随着仿制药的推出，任何品牌产品或参考上市药物的销售额中，有相当大一部分通常会流失到仿制药。
在参考上市药物的任何适用的非专利专有期到期之前，FDA不得批准仿制药的ANDA。美国联邦食品、药物和化妆品法案(“FDCA”)为含有新化学元素(“NCE”)的新药提供了五年的非专利专有期。具体地说，在已经授予这种排他性的情况下，ANDA在五年期满之前不得向FDA提交ANDA，除非提交的文件附有第IV段的证明，证明涵盖参考上市药物的专利要么无效，要么不会受到仿制药的侵犯，在这种情况下，申请人可以在参考上市药物获得批准四年后提交申请。
虽然我们认为，根据目前FDA的解释，利鲁唑的前体药物曲利鲁唑将被视为非专利药，因此，如果获得批准，应该给予五年的数据排他性，但FDA可能不同意这一结论，并可能在不到五年的期限后批准仿制药。制造商可能会在适用的营销排他期到期后寻求推出这些非专利产品，即使我们的产品仍然拥有专利保护。
我们的产品可能面临来自仿制版产品的竞争，这可能会对我们未来的收入、盈利能力和现金流产生实质性的不利影响，并极大地限制我们获得
我们在这些候选产品上所做的投资的回报。
与我们对第三方的依赖相关的风险
我们依赖第三方进行临床前研究和临床试验，如果这些第三方的表现不令人满意，我们的业务可能会受到实质性损害。
我们历史上一直在进行临床试验，我们打算继续利用我们自己的临床资源进行临床试验，同时也利用医疗机构、临床研究人员、合同实验室和其他第三方(如适当的合同研究机构)的专业知识和协助。我们依赖这样的第三方帮助我们正确和及时地对我们的候选产品进行符合GCP的临床试验，并且目前可能没有这样做的所有必要的合同关系。一旦我们与这些第三方建立了合同关系，我们对他们实际执行这些活动的控制将是有限的。
我们和我们的CRO和其他供应商必须遵守cGMP、GCP和良好实验室规范(GLP)，这些规范和指导方针由FDA、欧盟成员国的主管当局和任何类似的外国监管机构在临床前和临床开发中对我们的所有候选产品执行。监管部门通过对试验赞助商、主要研究人员、临床试验场地和其他承包商进行定期检查来执行这些规定。尽管我们依赖CRO进行任何当前或计划中的符合GLP的临床前研究和临床试验，并且对其实际表现的影响有限，但我们仍有责任确保我们的每项临床前研究和临床试验都按照其研究计划和方案以及适用的法律法规进行，并且我们对CRO的依赖不会免除我们的监管责任。如果我们或我们的任何CRO或供应商未能遵守适用的法规，在我们的临床前研究和临床试验中产生的数据可能被认为是不可靠的，FDA、EMA或任何类似的外国监管机构可能会要求我们在批准我们的营销申请之前进行额外的临床前研究和临床试验。我们不能向您保证，在特定监管机构进行检查后，该监管机构将确定我们的所有临床试验都符合GCP规定。此外，我们的临床试验必须使用cGMP要求下生产的产品进行。我们未能遵守这些要求可能需要我们重复临床试验，这将推迟监管部门的批准过程。
虽然我们会就他们的活动达成协议，但我们没有，也将无法控制我们的CRO是否为我们未来的临床前和临床工作投入了足够的时间和资源
程序。这些CRO还可能与其他商业实体有关系，包括我们的竞争对手，他们可能也在为这些实体进行临床试验或其他可能损害我们业务的药物开发活动。如果我们的CRO未能成功履行其合同职责或义务，或未能在预期的最后期限内完成，或者如果他们获得的临床数据的质量或准确性因未能遵守我们的临床方案或法规要求或任何其他原因而受到影响，我们的临床试验可能会被延长、延迟或终止，在我们的临床试验中产生的临床数据可能被认为是不可靠的，我们可能无法获得监管部门的批准，或无法成功地将我们开发的任何候选产品商业化。因此，我们的财务业绩和我们开发的任何候选产品的商业前景都将受到损害，我们的成本可能会增加，我们创造收入的能力可能会推迟。
如果我们与这些CRO的关系终止，我们可能无法与其他CRO达成安排，或以商业上合理的条款这样做。更换或增加额外的CRO涉及大量成本，需要管理时间和重点，可能会推迟我们候选产品的开发和商业化。此外，当新的CRO开始工作时，有一个自然的过渡期。因此，会出现延迟，这可能会对我们满足期望的临床开发时间表的能力产生负面影响。尽管我们打算谨慎地管理我们与CRO的关系，但不能保证我们在未来不会遇到挑战或延误，或者这些延误或挑战不会对我们的业务和财务状况产生负面影响。
我们完全依赖第三方承包商为我们的候选产品供应、制造和分销临床药物供应，包括某些独家供应商和制造商；如果我们的任何候选产品获得监管批准，我们打算依赖第三方进行商业供应、制造和分销；我们预计未来任何候选产品的临床前、临床和商业供应的供应、制造和分销都将依赖第三方。
我们目前没有，也不打算获得供应、制造或分销临床前、临床或商业数量的药物物质或产品的内部基础设施或能力。
我们开发候选产品的能力，以及我们商业化供应我们产品的能力，在一定程度上取决于我们能否成功地从第三方获得我们候选产品中使用的活性药物成分(“原料药”)和其他物质和材料，以及由第三方根据法规要求制造的成品，以及足够数量的临床前和临床试验和商业化产品。如果我们不能发展和发展
如果与这些第三方保持供应关系，我们可能无法继续开发我们的候选产品或将其商业化。此外，我们的经营结果和现金流可能会因无法从供应商那里获得优惠条款而受到不利影响，包括加快对供应商的付款条件和/或实施更具限制性的信用条款和其他合同要求。
虽然我们对目前的所有制造对手方都有审核权，但我们无法直接控制我们的合同供应商和制造商是否有能力保持足够的产能和能力来满足我们的需求，包括质量控制、质量保证和合格的人员。虽然我们最终负责确保遵守cGMP等法规要求，但我们依赖我们的合同供应商和制造商在原料药和成品的生产中每天遵守cGMP。我们的合同供应商和制造商用于生产用于商业销售的原料药和其他物质和材料或成品的设施必须通过检查，并得到FDA和其他相关监管机构的批准。我们的合同供应商和制造商必须遵守FDA通过其设施检查计划和对提交的技术信息进行审查而执行的cGMP要求。如果我们的合同供应商或制造商未能达到并保持遵守适用的法律和法规要求，我们的业务可能会在多种方面受到不利影响，并造成其他方面的不利影响：
•无法启动或继续我们正在开发的候选产品的临床试验；
•延迟提交我们的候选产品的监管申请或获得监管批准；
•对第三方制造设施或我们自己的设施进行监管部门的额外检查；
•要求停止分销或召回我们的候选产品批次；
•暂停生产我们的候选产品；
•撤销已取得的批准；以及
•如果我们的候选产品获得批准，不能满足商业需求。
此外，如果任何产品或候选产品或组件的安全因未能遵守适用的法律和法规要求或其他原因而受到损害，我们可能无法成功地将受影响的产品或候选产品商业化或获得监管部门的批准，并且我们可能要对由此造成的伤害承担责任。这些因素中的任何一个都可能导致延迟或
终止临床前研究、临床试验或监管提交或批准我们的候选产品，可能会导致更高的成本或导致我们无法及时有效地将我们批准的产品商业化，或者根本不能。
我们可能依赖某些第三方作为他们提供的材料或他们制造的成品的唯一来源。我们还可能为我们的一个或多个其他候选产品提供独家供应商。我们候选产品中使用的一些原料药和其他物质和材料目前只能从一家或有限数量的国内外供应商和外国制造商那里获得，而我们的某些成品候选产品是由一家或有限数量的合同制造商生产的。
如果现有供应商或制造商未能及时或按要求数量供应或制造产品，未能满足监管要求或我们的规格，因业务中断或财务破产而不可用，或失去其作为经批准来源的监管地位，或者如果我们或我们的制造商无法在此类协议到期时续签当前的供应协议，并且我们没有第二家供应商，我们可能会在确定或鉴定替代供应商、制造商和材料方面产生额外成本和延误，并且不能保证我们将以可接受的条款或根本不能保证及时提供替代产品。在某些情况下，我们可能需要获得监管部门的批准才能使用替代供应商和制造商，而这一批准过程可能会无限期地推迟我们产品的生产或候选产品的开发。我们和我们的制造商目前没有这些原料药和其他物质和材料的库存。原料药或其他物质或材料的供应或成品制造的任何中断都可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生重大不利影响。
此外，这些合同制造商正在或可能与其他公司合作，为这些公司供应和制造材料或产品，这也使我们的供应商和制造商面临生产此类材料和产品的监管风险。因此，未能满足生产这些材料和产品的监管要求也可能影响合同供应商或制造商设施的监管审批。如果FDA或类似的外国监管机构不批准这些设施用于供应或制造我们的候选产品，或者如果它在未来撤回批准，我们可能需要寻找替代的供应或制造设施，这将对我们开发、获得监管机构批准或营销我们的候选产品的能力产生负面影响。
我们预计将继续依赖第三方合同供应商和制造商提供
但供应和制造安排并不保证合同供应商或制造商将提供足够的服务来满足我们的需求。我们和我们的合同供应商和制造商可能会尝试改进生产流程，其中某些方面是复杂和独特的，我们可能会在新的或现有的流程中遇到困难。虽然我们试图在这些第三方供应商和制造商身上加入某些合同义务，但我们可能无法确保这些第三方遵守这些义务。根据遇到的困难程度，我们可能会遇到临床或商业供应中断，导致我们候选产品的开发、监管批准或商业化可能被推迟或中断。此外，第三方供应商和制造商可能有能力提高我们为供应我们的候选产品中使用的原料药和其他物质和材料而应支付的价格，在某些情况下，无需我们的同意。
此外，对我们的第三方制造商或供应商的设施或设备的任何损坏或破坏可能会严重影响我们及时生产候选产品的能力。此外，如果合同制造商或供应商陷入财务困境或资不抵债，或因任何其他原因在任何现有协议期限外终止与我们的关系，这可能导致大量管理时间和费用用于识别、鉴定和将工艺转移给替代制造商或供应商，并可能导致临床或商业供应中断。
此外，我们的某些供应商的生产设施位于美国境外。这可能会导致我们的产品或候选产品或其组件难以进口到美国或其他国家，原因包括监管机构的批准要求或进口检查、不完整或不准确的进口文件或有缺陷的包装。
我们或我们所依赖的第三方制造商可能无法成功扩大我们候选产品的生产规模，达到足够的质量和数量，这将延迟或阻止我们开发候选产品和商业化批准的产品（如有）。
随着我们为后期临床试验和潜在商业化做准备，我们将需要采取措施增加候选产品的生产规模，其中可能包括将生产转移到新的第三方供应商或制造商。为了对我们的候选产品进行更大规模或后期规模的临床试验，并提供足够的商业数量的最终药品及其组分，如果候选产品被批准销售，我们的合同制造商和供应商将需要以更大的规模生产我们的候选产品。
数量，更具成本效益，在某些情况下，产量比目前更高。我们或我们的制造商可能无法以及时或具有成本效益的方式成功地提高我们任何候选产品的生产能力，或者根本无法提高生产能力。此外，由于候选产品本身或候选产品与生产和包装过程中或API或成品运输和储存期间添加的其他组分的固有特性，在规模扩大活动期间可能会出现质量问题。如果我们或我们的任何制造商无法成功扩大候选产品的生产规模，使其达到足够的质量和数量，则该候选产品的开发、测试和临床试验可能会延迟或不可行，任何最终产品的监管批准或商业发布可能会延迟或无法获得，这可能会严重损害我们的业务。如果我们无法获得或维持第三方制造以商业供应我们的候选产品，或以商业上合理的条款这样做，我们可能无法成功开发和商业化我们的候选产品。
我们将来可能会与第三方合作，开发和商业化我们的候选产品。如果这些合作不成功，或者我们无法建立或维持这些合作，我们的业务可能会受到损害。
我们的产品开发计划和我们候选产品的潜在商业化将需要大量的额外资金来支付费用。对于我们的一些候选产品，我们可能会决定与制药和生物技术公司合作，以促进这些候选产品的未来开发和潜在商业化。此外，我们可能会发现我们的程序需要使用第三方持有的专有权利，我们业务的增长可能部分取决于我们获得、许可或使用这些专有权利的能力。协作安排的谈判、记录、实施和维护都很复杂，而且耗时。我们可能无法成功地建立和实施合作或其他替代安排，我们可能建立的任何合作或其他安排的条款可能对我们不利。
我们在寻找合适的合作者方面面临着巨大的竞争，一些更成熟的公司也可能正在寻求许可或收购我们认为有吸引力的第三方知识产权的策略。这些成熟的公司可能比我们有竞争优势，因为他们的规模，财务资源和更大的临床开发和商业化能力。此外，将我们视为竞争对手的公司可能不愿意向我们分配或许可权利。我们是否就合作达成最终协议，除其他外，将取决于我们对合作者的资源和专业知识的评估，以及拟议合作的条款和条件。
协作和拟议的合作者对若干因素的评价。这些因素可能包括临床试验的设计或结果、监管机构批准的可能性、候选产品的潜在市场、制造和向患者交付该候选产品的成本和复杂性、竞争产品或替代产品、我们对技术所有权的不确定性(如果在不考虑挑战的优点的情况下对这种所有权提出挑战)，以及一般的行业和市场状况。根据现有的许可协议，我们也可能受到限制，不能与潜在的合作者就某些条款达成协议。即使我们能够获得感兴趣的知识产权许可，我们也可能无法获得独家权利，在这种情况下，其他人可能会使用相同的权利并与我们竞争。
我们合作安排的成功将在很大程度上取决于我们的合作者的努力和活动。协作面临许多风险，例如，协作者可能无法：充分履行其在协作协议下的义务;为协作投入足够的资源以确保成功;或与我们就协作的战略或战术方面达成一致。
如果任何此类潜在的未来合作不能成功开发和商业化候选产品，或者如果我们未来的合作伙伴之一终止了与我们的协议，我们可能不会根据合作获得任何未来的研究资金或里程碑或版税付款。如果我们没有收到我们根据这些协议预期的资金，我们候选产品的开发可能会被推迟，我们可能需要额外的资源来开发我们的候选产品。此外，如果我们未来的合作伙伴之一终止了与我们的协议，我们可能会发现更难吸引新的合作伙伴，我们在商业和金融界的形象可能会受到不利影响。所有与产品开发、监管批准和商业化相关的风险都适用于我们未来潜在合作伙伴的活动。
与合规相关的风险
我们被要求遵守各种各样的法律和法规，并受到各种联邦、州和外国机构的监管，如果我们不遵守现有和未来的监管要求，可能会对我们的运营结果和财务状况产生不利影响。制定和未来的立法可能会增加我们获得候选产品的上市批准并将其商业化的难度和成本，并可能影响我们可能制定的价格。
我们的业务在全球范围内受到广泛的监管要求。我们受联邦、州、地方、国际和跨国法律和法规的约束，包括FDA的运营、质量和安全标准、美国农业部
卫生与公众服务部(“HHS”)和其他监管机构，如EMA，以及未来，此类法律和法规的任何变化都可能对我们产生不利影响。特别是，FDA对药物发现和开发或制造过程监管的变化可能会对我们的运营结果和财务状况产生不利影响。我们可能被要求向FDA、HHS或其他监管机构(如EMA)注册许可证和/或许可证，并且不能保证我们能够维持或续签现有的许可证、许可证或其他监管批准，或在没有重大延误的情况下获得未来的许可证、许可证或我们业务运营所需的其他批准。如果我们不遵守适用的法律和法规，或未能维持、续期或获得必要的许可证和执照，都可能对我们的经营业绩和财务状况产生不利影响。
在美国、欧盟和其他外国司法管辖区，我们已经并预计将继续对医疗保健系统进行多项立法和监管改革以及拟议的改革，这可能会影响我们未来的运营结果。特别是，美国联邦和州一级已经并将继续采取若干举措，以期降低医疗费用和提高医疗质量。例如，2010年3月，经2010年《医疗保健和教育和解法案》(统称《ACA》)修订的《平价医疗法案》颁布，极大地改变了政府和私营保险公司为医疗保健筹资的方式。
此外，支付方法可能会受到医疗保健立法和监管举措的影响。例如，CMS正在开发新的支付和交付模式，如捆绑支付模式。2016年，HHS将30%的医疗保险支付转移到与服务质量或价值挂钩的替代支付模式。此外，HHS设定了到2018年底将50%的Medicare支付转移到这些替代支付模式中的目标，但在2019年，它停止了这一业绩目标，代之以一个新的发展目标，即增加与纳入下行风险的APM挂钩的Medicare医疗保健美元的百分比，2021财年的目标是40%。我们预计未来将采取更多的美国联邦医疗改革措施，其中任何一项都可能限制美国联邦政府为医疗保健产品和服务支付的金额，这可能会导致对我们候选产品的需求减少或额外的定价压力。
此外，美国国会最近进行了几次调查，并提出并颁布了州和联邦立法，旨在提高药品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，降低联邦医疗保险下的药品成本，并改革政府计划对药品的报销方法。卫生和公众服务部已经开始就一些问题征求反馈意见
这些措施，同时，正在根据其现有权力立即执行其他措施。例如，2018年9月，CMS宣布将允许Medicare Advantage Plans从2019年1月1日起选择对B部分药物使用阶梯疗法，2019年5月，CMS敲定了一项新规则，要求处方药和生物制品的直接面向消费者的电视广告，这些广告可以通过Medicare或Medicaid或根据Medicare或Medicaid进行支付，广告中必须包括该药物或生物制品的批发收购成本或标价。然而，这一规定在生效前被一家联邦法院推翻。尽管其中一些提案和其他提案需要通过额外的立法授权才能生效，但国会议员和拜登政府表示，他们将继续寻求新的立法和行政措施来控制药品成本。为了回应总裁·拜登的行政命令，卫生部秘书发布了一项应对高药价的全面计划，其中描述了一些立法方法，并确定了解决高药价的行政工具。2021年末，民主党人在更广泛的一揽子支出计划中纳入了反映该计划内容的药品定价改革条款--例如限制联邦医疗保险D部分患者的自付成本，对联邦医疗保险B部分和D部分下增长快于通胀的药品价格建立惩罚，并授权联邦政府就联邦保险B部分和D部分下的某些精选高成本药物进行价格谈判。在州一级，立法机构正在越来越多地通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制以及营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和大宗采购。法律规定的对第三方付款人支付金额的价格控制或其他限制可能会损害我们的业务、运营结果、财务状况和前景。此外，地区医疗当局和个别医院越来越多地使用招标程序来确定哪些药品和供应商将包括在他们的处方药和其他医疗保健计划中。这可能会减少对我们产品的最终需求或给我们的产品定价带来压力，这可能会对我们的业务、运营结果、财务状况和前景产生负面影响。
2018年5月30日，2017年Trickett Wendler、Frank Mongiello、Jordan McLinn和Matthew Bellina Right to Trial Act签署成为法律。除其他事项外，这项法律还为患者提供了一个联邦框架，允许患者获得已经完成第一阶段临床试验的某些研究用新药产品。在某些情况下，符合条件的患者可以在不参加临床试验和根据FDA扩大准入计划获得FDA批准的情况下寻求治疗。
在欧盟，类似的政治、经济和监管发展可能会影响我们将任何候选产品商业化的能力，如果获得批准的话。除了对价格和成本控制措施的持续压力外，欧盟或成员国层面的立法发展可能会导致显著的额外要求或障碍，这可能会增加我们的运营成本。在欧盟提供医疗服务，包括建立和运营医疗服务，以及药品的定价和报销，几乎完全是国家法律和政策的问题，而不是欧盟的法律和政策。在这方面，各国政府和保健服务提供者在提供保健服务以及产品定价和报销方面有不同的优先事项和办法。然而，总的来说，大多数欧盟成员国的医疗预算限制导致了相关医疗服务提供商对药品定价和报销的限制。再加上希望开发和营销产品的欧盟和国家监管负担，这可能会阻止或推迟我们的候选产品的上市审批，限制或监管审批后的活动，并影响我们将任何获得上市审批的产品商业化的能力。在国际市场上，报销和医疗保健支付制度因国家而异，许多国家对特定产品和疗法设定了价格上限。
我们无法预测美国或国外未来的立法或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。如果我们或我们的协作者缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果我们或我们的协作者无法保持监管合规性，我们的候选产品可能会失去可能已获得的任何监管批准，我们可能无法实现或保持盈利，这将对我们的业务产生不利影响。
我们的业务运营以及与调查人员、医疗专业人员、顾问、第三方付款人和客户的当前和未来关系将直接或间接受到联邦和州医疗欺诈和滥用法律、虚假索赔法律、医疗信息隐私和安全法律以及其他医疗法律法规的约束。如果我们不能遵守或没有完全遵守这些法律，我们可能会面临巨额处罚。
虽然我们目前还没有任何产品上市，但如果我们的候选产品获得了FDA的批准，并开始在美国商业化这些产品，我们的运营可能会直接或间接地通过我们的处方者、客户和第三方付款人，遵守美国联邦和州医疗保健法律法规，包括但不限于美国联邦反回扣法规、美国联邦民事和刑事虚假索赔法律以及医生支付阳光法案和法规。
在我们获得市场批准的任何产品的推荐和处方中，医疗保健提供者、医生和其他人扮演着主要角色。除其他事项外，这些法律可能会影响我们当前的业务运营，包括我们的临床研究活动、拟议的销售和营销以及教育计划，并约束我们通过其营销、销售和分销我们获得营销批准的产品的业务或财务安排以及与医疗保健提供商、医生和其他方的关系。此外，我们可能受到美国联邦政府和我们开展业务所在州的患者数据隐私和安全法规的约束。最后，在我们开展业务的司法管辖区，我们可能受到额外的医疗保健、法律和监管要求以及外国监管机构的强制执行。可能影响我们运营能力的美国法律包括：
•美国联邦反回扣法规，除其他事项外，禁止个人或实体直接或间接、公开或隐蔽地以现金或实物直接或间接地索要、提供、收受或支付任何报酬(包括任何回扣、贿赂或某些回扣)，以诱使或奖励个人推荐或购买、租赁、订购或推荐任何商品、设施、物品或服务，而这些商品、设施、物品或服务可根据美国联邦和州医疗保健计划(如Medicare和Medicaid)进行全部或部分支付。个人或实体不需要实际了解法规或违反法规的具体意图即可实施违规行为；
•美国联邦虚假索赔和民事罚款法律，包括民事虚假索赔法案，其中包括对故意向美国联邦政府提交或导致向美国联邦政府提交虚假或欺诈性的付款或批准索赔，故意制作、使用或导致制作或使用虚假或欺诈性索赔的虚假记录或报表，或故意做出虚假陈述以避免、减少或隐瞒向美国联邦政府付款的义务的个人或实体施加刑事和民事处罚，包括通过民事举报人或刑事诉讼。此外，政府可以断言，违反美国联邦反回扣法规而产生的包括物品和服务的索赔，就《虚假索赔法》而言，构成虚假或欺诈性索赔；
•美国联邦1996年《健康保险携带和责任法案》(HIPAA)，该法案对明知和故意执行或试图执行诈骗任何医疗福利计划的计划，或明知和故意伪造、隐瞒或掩盖与提供或支付医疗福利、项目或服务有关的重大事实或作出任何重大虚假陈述等行为，施加刑事和民事责任；类似于美国联邦反回扣法案
法规，个人或实体不需要实际了解法规或违反法规的具体意图即可实施违规行为；
•HIPAA，经作为2009年《美国复苏和再投资法案》一部分颁布的《健康信息技术促进经济和临床健康法》(“HITECH”)及其实施条例修订，并经根据HITECH和《遗传信息非歧视法》对HIPAA隐私、安全、执行和违反通知规则的修改再次修订；对HIPAA规则的其他修改，通常称为2013年1月发布的HIPAA综合规则，该规则对受HIPAA约束的承保实体(即健康计划、医疗保健票据交换所和某些医疗保健提供者)及其商业伙伴施加了某些义务，包括强制性合同条款，这些实体为他们或代表他们提供涉及使用或披露个人可识别健康信息的某些服务，以保护个人可识别健康信息的隐私、安全和传输不受任何未经授权的使用或披露；
•FDCA，除其他外，禁止在药品、生物制品和医疗器械上掺假或贴上错误的品牌；
•作为ACA的一部分而颁布的美国联邦医生支付阳光法案及其实施条例，要求根据Medicare、Medicaid或儿童健康保险计划可报销的某些药品、设备、生物制品和医疗用品的制造商每年向CMS报告与向医生(定义为包括医生、牙医、验光师、足科医生和脊椎按摩师)和教学医院的某些付款和其他价值转移有关的信息，以及上述医生及其直系亲属持有的所有权和投资权益；
•类似的州法律和法规，包括：州反回扣和虚假索赔法律，可能适用于我们的商业实践，包括但不限于研究、分销、销售和营销安排以及涉及任何第三方付款人(包括私人保险公司)报销的医疗项目或服务的索赔；
•州法律要求制药公司遵守制药业的自愿合规指南和美国联邦政府颁布的相关合规指南，或以其他方式限制可能向医疗保健提供者和其他潜在转介来源支付的款项；
•国家法律法规要求药品制造商提交与定价和营销信息有关的报告，这要求跟踪礼品和
提供给保健专业人员和实体的其他报酬和价值项目；
•要求药品销售代表注册的州和地方法律；以及
•管理个人信息隐私和安全的州法律，包括在某些情况下的个人健康信息，其中许多法律在很大程度上彼此不同，而且往往不被HIPAA抢先，从而使合规工作复杂化。
确保我们的内部运营以及目前和未来与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规，这将涉及大量成本。政府当局可能会得出结论，认为我们的业务做法不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的现行或未来法规、机构指导或判例法。如果我们的业务被发现违反了上述任何法律或可能适用于我们的任何其他政府法律和法规，我们可能会受到重大处罚，包括民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、被排除在美国政府资助的医疗保健计划(如Medicare和Medicaid)或其他国家或司法管辖区的类似计划之外、交还、个人监禁、合同损害、声誉损害、利润减少、额外报告要求和监督，如果我们受到公司诚信协议或类似协议的约束，以解决有关违反这些法律的指控，并削减或重组我们的业务。此外，防御任何此类行动都可能是昂贵、耗时的，并可能需要大量的财政和人力资源。因此，即使我们成功地抵御了任何可能对我们提起的此类诉讼，我们的业务也可能受到损害。如果我们预期与之开展业务的任何医生或其他提供者或实体被发现不遵守适用法律，他们可能会受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府资助的医疗保健计划和监禁之外。如果发生上述任何一种情况，可能会对我们的业务运营能力和运营结果产生不利影响。
我们可能无法获得或维护我们的候选产品的孤立药物指定或独家经营权。
我们已经在美国获得了SCA中的曲利鲁唑和SMA中的taldegrobep alfa的孤儿药物名称，并在欧盟获得了SMA中的taldegrobep alfa的孤儿药物名称。我们可能会在未来为其他候选产品寻求孤儿药物称号。包括美国和欧盟在内的一些司法管辖区的监管机构可能会将患者人数相对较少的药物指定为孤儿药物。根据《孤儿药品法》，FDA可以将一种产品指定为孤儿药物
如果它是一种用于治疗罕见疾病或疾病的药物，在美国，罕见疾病或疾病通常被定义为患者人数少于20万人。
一般来说，如果具有孤儿药物名称的产品随后获得了其具有该名称的适应症的第一次上市批准，该产品有权在一段时间内获得市场排他期，这使得FDA或EMA不能在该时间段内批准同一药物的同一适应症的另一营销申请。适用期限在美国为七年，在欧盟为十年。如果一种药物不再符合孤儿药物指定的标准，或者如果该药物的利润足够高，从而不再有理由获得市场排他性，那么欧洲的排他性期限可以缩短到六年。如果FDA或EMA确定指定请求存在重大缺陷，或者如果制造商无法保证足够数量的药物来满足患有罕见疾病或疾病的患者的需求，则可能会失去孤儿药物的排他性。
我们不能向您保证，未来针对任何其他候选产品的孤儿药物指定申请将被批准。如果我们无法获得美国其他候选产品的孤儿药物指定，我们将没有资格获得因孤儿药物指定而导致的市场独占期，也没有资格获得与孤儿药物指定相关的经济激励。即使我们获得了一种产品的孤儿药物排他性，这种排他性也可能无法有效地保护该产品免受竞争，因为不同的药物可能会被批准用于相同的条件。即使在一种孤儿药物获得批准后，如果FDA得出结论认为后一种药物在临床上更优越，因为它被证明更安全、更有效或对患者护理做出了重大贡献，FDA随后仍可以批准后一种药物治疗相同的疾病。
我们受制于有关监管事项、公司治理和公开披露的法律法规的变化，这既增加了我们的成本，也增加了违规风险。
我们受制于各种监管机构的规章制度，包括负责保护投资者和监督证券上市公司的美国证券交易委员会，以及适用法律下不断演变的新监管措施，包括英属维尔京群岛的法律。我们遵守新的和不断变化的法律法规的努力已经并可能继续导致一般和行政费用的增加，以及管理时间和注意力从创收活动转移到合规活动。
此外，由于这些法律、法规和标准有不同的解释，随着新指南的出台，它们在实践中的应用可能会随着时间的推移而演变。这种演变可能会导致
在合规事项方面的持续不确定性，以及持续修订我们的披露和治理做法所需的额外成本。如果我们不处理和遵守这些规定以及任何随后的变化，我们可能会受到惩罚，我们的业务可能会受到损害。
英属维尔京群岛的立法或条例的变化可能会导致我们遵守额外的监管和报告要求的成本增加。
随着全球监管和税收环境的演变，我们可能会受到新的或不同的法律和监管要求的约束。例如，2019年1月1日，英属维尔京群岛2018年经济实体(公司和有限合伙)法案(“经济实体法案”)生效，并于2019年10月1日和2021年6月29日进行了修订，目前仍有待监管机构的进一步修订、额外法规和解释指导。我们努力以符合《经济实体法》的方式开展业务。然而，由于这些法律的进一步修订、额外法规或新的指导方针而施加的额外要求可能会产生额外的成本，这些成本可能由我们承担或以其他方式影响我们的管理和运营。
与我们的知识产权有关的风险
我们可能会比预期更早地失去市场独家经营权。
我们在美国和其他国家拥有或授权专利，以保护我们的产品及其使用和制造方法，以及与我们的科学进步相关的其他创新，以帮助为患者带来新的治疗方法。我们还为我们的产品开发品牌名称和商标，以使它们在市场上与众不同。我们认为对我们的专利、商标、许可证和其他知识产权的全面保护具有实质性价值，并采取行动保护这些权利不受侵犯。我们还依靠商业秘密来保护我们业务中不受专利保护或我们认为不适合专利保护的方面。我们的成功将在很大程度上取决于我们是否有能力获得和维护与我们的业务相关的重要商业技术、发明和专有技术的专利和其他专有保护，保护和执行我们的专利，保护我们的商业秘密的机密性，以及在不侵犯第三方有效和可强制执行的专利和其他专有权利的情况下运营。我们还依靠专有技术、持续的技术创新和许可内机会来开发、加强和保持我们产品和开发计划的专有地位。
在生物制药行业，创新产品的商业价值的很大一部分通常是在产品具有市场排他性的时期实现的。一种产品的市场独占性是
通常由两种形式的知识产权决定：创新者公司拥有的专利权和创新药物有权获得的任何监管形式的排他性。
专利是大多数药品市场排他性的关键决定因素。专利为创新者提供了将他人排除在与药物相关的发明实践之外的权利。除其他外，专利可能涵盖有效成分(S)、药物产品的各种用途、发现工具、药物配方、药物给药机制和产品制造(或对产品有用的中间体)的过程。根据各国专利的到期日，对个别产品的保护期限不同。所提供的保护也可能因国家而异，这取决于专利的类型、其覆盖范围以及该国是否有有意义的法律补救措施。
市场排他性也会受到监管数据保护(RDP)的影响。许多发达国家为药品开发提供了一定的非专利激励措施。这些激励措施可以延长产品的市场专有期，使其超过专利期。
产品独家经营权-美国
在美国，生物制药产品受专利保护，根据专利类型和申请日期的不同，专利的期限也不同。然而，在一家创新公司开发新药并获得监管部门批准的过程中，产品专利期的很大一部分时间会消失。寻求在美国销售创新药物的公司必须向FDA提交一套完整的安全性和有效性数据。如果创新药物是化学产品，该公司将提交保密协议。如果药物是生物制品，则需要提交BLA。申请的类型影响RDP专有权。
小分子产品
寻求在美国推出小分子药物的仿制替代品的竞争对手必须向FDA提交ANDA申请。在ANDA中，仿制药制造商只需证明仿制药替代品与批准的NDA药物之间的“生物等效性”。ANDA依赖于创新者之前在其NDA中提交的安全性和有效性数据。创新者公司被要求在FDA的橙皮书中列出其涉及该药物的某些专利。FDA只有在创新者列出的专利到期后才能批准ANDA，除非有成功的专利挑战。然而，在创新者将其产品投放市场四年后，仿制药制造商可以提交ANDA，并声称创新者保密协议项下橙书中列出的一项或多项专利无效或未被侵犯(第四段认证)。然后，创新者必须决定是否对仿制药制造商提起专利侵权诉讼。对于我们的某些产品，不时会提交ANDA，包括第四段认证。
除了专利保护外，某些创新药品还可以获得一段时间的监管排他期。被指定为孤儿药物的NDA可以获得七年的孤儿适应症排他性。在此期间，同一药品的NDA和ANDA都不能被批准用于相同的孤儿用途。一家公司还可以为一种药物获得六个月的额外独家经营权，其中具体的临床研究是应FDA的书面要求进行的，以研究该药物用于治疗儿科患者的情况，并在失去基本独家经营权之前提交给FDA。根据保密协议批准的药物也可以获得几种类型的RDP。一种创新的化学制药产品在美国有权获得五年的RDP，在此期间FDA不能批准仿制药替代品。如上所述，如果创新者的专利受到挑战，仿制药制造商可以在五年RDP期限的第四年之后提交ANDA申请。含有先前已在国家药品监督管理局批准的有效成分，但在新配方中获得批准，但不适用于药物本身或根据新的临床研究用于新适应症的药物药物产品，可因该配方或适应症获得三年的RDP。
生物制品
2010年颁布的美国医保法为创新生物制品的生物相似版本创造了一条批准途径，这是以前不存在的。在此之前，创新的生物制品基本上具有无限的监管排他性。在新的监管机制下，FDA可以根据不像完整的生物制品许可证申请所要求的那样广泛的数据来批准类似于创新生物制品(但不是仿制药)的产品
(“BLA”)。在创新者将其产品投放市场四年后，任何制造商都可以申请批准该创新者产品的“生物相似”版本。然而，尽管生物相似版本的批准申请可能会在创新者产品获得批准的四年后提交，但符合条件的创新生物制品将获得12年的监管排他性，这意味着FDA可能要在创新生物制品首次获得FDA批准后12年才能批准生物相似版本。该法律还为创新者提供了一种机制，让他们可以执行保护创新生物产品的专利，并让生物相似的申请者挑战这些专利。这种专利诉讼最早可能在这种创新的生物制品首次获得FDA批准的四年后开始。
在美国，创新者的知识产权面临仿制药和生物相似挑战的可能性增加，这增加了创新者失去市场排他性的风险。首先，仿制药公司越来越多地寻求挑战创新者涵盖主要医药产品的基本专利。其次，美国的法律和监管条款限制了创新公司在专利诉讼进行期间阻止仿制药和生物相似药物获得批准和推出的能力。由于所有这些发展，不可能仅仅基于相关专利的到期(S)或当前的监管排他性形式来确定地预测特定产品的市场排他性持续时间。
外国监管
为了在美国境外销售任何产品，我们需要遵守其他国家和司法管辖区关于质量，安全性和有效性以及管理（其中包括）临床试验，上市许可，商业销售和分销我们产品的众多和不同的监管要求。尽管上述关于美国的许多问题同样适用于欧盟和其他地区，但批准流程因国家和司法管辖区而异，可能涉及额外的产品测试和额外的行政审查期。在其他国家和司法管辖区获得批准所需的时间可能与获得FDA批准所需的时间不同，甚至更长。在一个国家或司法管辖区获得监管批准并不能确保在另一个国家或司法管辖区获得监管批准，但在一个国家或司法管辖区未能或延迟获得监管批准可能会对其他国家或司法管辖区的监管流程产生负面影响。
欧盟
创新公司在欧盟获得药品上市许可的一个典型途径是通过“集中程序”。寻求通过集中程序销售创新药品的公司必须向EMA提交一套完整的安全性数据和疗效数据，作为MAA的一部分。后
EMA评估MAA，向EC提供建议，然后EC批准或拒绝MAA。新的化学产品也可以通过“相互承认程序”在欧盟获得上市许可，在该程序中，向单一成员国提出申请，如果该成员国根据国家程序批准该药品，则申请人可以将该批准提交给部分或所有其他成员国的相互承认程序。在获得上市许可批准后，公司必须获得药品的定价和报销，这通常受成员国法律的约束。在某些欧盟国家，这一过程可以在产品上市的同时进行，但在其他欧盟国家，这一过程必须在公司销售新产品之前完成。定价和报销程序可能需要数月甚至数年才能完成。在整个欧盟，2005年10月/11月之后提交上市许可的所有产品均受“8+2+1”制度的约束。在创新者首次获得药品的社区授权八年后，仿制药公司可以向卫生当局提交该产品的MAA。如果MAA获得批准，仿制药公司不得将该产品商业化，直到从授予创新者的首次上市许可开始的10年或11年之后。如果创新者在上市许可的前8年内获得了与现有治疗相比具有显著临床获益的额外适应症，则可以延长至11年。对于在2005年10月/11月之前提交的产品，根据集中程序有10年的数据保护期，根据相互承认程序有6年或10年的数据保护期（取决于成员国）。与美国相比，欧盟的专利没有在监管机构列出。药品的仿制药版本可以在数据保护到期后获得批准，无论创新者是否拥有涵盖其药物的专利。因此，一个创新者可能正在寻求对已经在销售其产品的仿制药竞争者实施其专利。此外，欧洲专利制度有一个反对程序，仿制药制造商可以在授予后9个月内对涉及创新产品的专利的有效性提出质疑。一般来说，欧盟法律在知识产权和数据保护方面对化学合成药物和生物衍生药物一视同仁。除了与生物药品相关的相关立法和附件外，EMA还发布了指南，概述了生物类似药（也称为仿制生物制剂）需要提供的额外信息，以审查上市批准申请。
日本
在日本，新化学实体的药物通常享有八年的批准适应症和剂量数据专有权。专利
药品是可强制执行的。在数据独占和专利到期后，仿制副本可以获得监管部门的批准。与美国一样，日本的专利可能会延长，以弥补在监管审查过程中失去的专利期。一般来说，日本法律在知识产权和市场排他性方面对化学合成药物和生物衍生药物一视同仁。
世界其他地区
在美国、欧盟和日本以外的国家，关于药品的知识产权和市场排他性，有各种各样的法律制度。大多数其他发达国家使用类似于美国或欧盟的系统。在发展中国家中，一些国家通过了专利法和/或监管排他性法律，而另一些国家则没有。一些发展中国家已正式通过法律，以遵守世界贸易组织(“世贸组织”)的承诺，但尚未采取措施切实执行这些法律。执行世贸组织的行动是各国政府之间的一个长期过程，没有结果的保证。
我们的业务依赖于授权的知识产权。如果我们无法以商业上合理的条款从第三方获得许可，或失去对此类许可知识产权的权利，或者如果我们的权利被确定为比我们理解的范围更窄，我们可能无法继续开发我们的候选产品或将其商业化。
我们是许多许可协议的缔约方，根据这些协议，我们被授予对我们的业务重要的知识产权权利，例如，与ALS Biophma和Fox Chase化学多样性中心，Inc.的协议，根据该协议，我们获得了与曲鲁唑相关的知识产权；与耶鲁大学的许可协议，根据该协议，我们获得了开发和商业化基于利鲁唑的产品的某些专利权；与耶鲁大学的另一项许可协议，根据该协议，我们获得了耶鲁大学针对其模式平台的独家全球知识产权；与Highlightll的许可协议；与百时美施贵宝签订的许可协议、与阿斯利康签订的独家许可协议、与阿斯利康签订的与BHV-5500和verdiperstat有关的独家许可协议、与阿斯利康的许可协议、与阿斯利康的许可协议、与KU Leuven的许可协议，根据该协议，我们获得了对TRPM3拮抗剂平台的独家许可。我们可能会在未来签订其他许可协议。我们现有的许可协议强制，我们预计未来的许可协议将强制我们进行各种开发、监管和/或商业
勤勉义务、里程碑和/或特许权使用费的支付以及其他义务，例如某些合作目标的非竞争期限以及某些项目开发的第一次谈判的权利。通常，在我们的许可中，我们对许可知识产权的备案、起诉、维护和执行拥有控制权。然而，在某些情况下，我们不控制对许可知识产权的起诉，或者没有优先执行此类知识产权的权利。在这些情况下，我们可能无法充分影响专利的起诉或执行，或防止因未能支付维护费而导致的意外承保失误。
如果我们未能履行当前或未来许可协议下的任何义务，许可方可能会指控我们违反了许可协议，并可能要求终止我们的许可。终止我们当前或未来的任何许可可能会导致我们失去使用许可知识产权的权利，这可能会对我们开发、制造或商业化候选产品或产品(如果获得批准)的能力产生重大不利影响，并损害我们的竞争业务地位和业务前景。根据某些许可协议，终止还可能导致转让或授予我们某些知识产权下的权利，以及与根据许可开发的候选产品相关的信息，如法规信息。如果我们的许可人未能履行其在这些协议下的义务，例如，未能维护或强制执行许可给我们的专利，则与许可所涵盖的产品相关的排他性可能会减弱或丧失。我们在许可协议下的权利可能会被确定为比我们所理解的更窄。此外，如果发现我们的许可人不是被许可知识产权的原始发明人，或者不是第一个提交专利申请的人，那么我们可能会失去对被许可知识产权的权利。
知识产权许可对我们的业务非常重要，涉及复杂的法律、商业和科学问题。我们和我们的许可方之间的纠纷已经发生，并且可能在未来发生。例如，根据许可协议，我们与许可人之间可能会发生关于知识产权的纠纷，包括：
•根据许可协议授予的权利范围和其他与解释相关的问题，包括我们将专利和其他权利再许可给第三方的权利；
•我们的技术和工艺是否以及在多大程度上侵犯了不受许可协议约束的许可方的知识产权；
•我们在使用与我们的候选产品的开发和商业化有关的许可技术方面的尽职义务，以及哪些活动满足这些尽职义务；
•我们的许可人和我们以及我们的合作伙伴共同创造或使用知识产权所产生的发明和专有技术的所有权；
•我们转让或转让许可证的权利；以及
•终止合同的影响。
如果围绕我们许可的知识产权的纠纷阻碍或损害我们以可接受的条款维持当前许可安排的能力，我们可能无法成功开发、制造或商业化受影响的候选产品。
我们可能有必要或希望使用第三方的专利或专有技术将我们的产品商业化，在这种情况下，我们将寻求从这些第三方获得许可。如果我们无法获得必要的许可，我们可能无法开发或商业化受影响的候选产品，这可能会对我们的业务造成实质性损害，拥有此类知识产权的第三方可以寻求禁止我们销售或支付版税和/或其他形式的赔偿。即使我们能够获得许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手能够访问向我们许可的相同技术。
专利条款可能不会在足够的时间内为我们的候选产品提供排他性，以便我们实现商业利益。
专利的寿命是有限的。在美国和世界上大多数国家，一项专利的法定有效期一般是自第一次申请之日起20年。即使获得了涵盖我们候选产品的专利，一旦候选产品的专利有效期到期，我们可能会接受来自竞争产品的竞争，包括仿制药产品。考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护此类候选产品的专利可能不会为我们提供足够的时间来实现商业利益。
根据FDA批准我们的候选产品上市的时间、期限和条件，我们的一项或多项美国专利可能有资格根据1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复法》(简称《哈奇-瓦克斯曼修正案》)和欧盟的类似立法获得有限的专利期恢复。Hatch-Waxman修正案允许涵盖经批准产品的专利最长延长五年，作为对产品开发和FDA监管审查过程中失去的有效专利期的补偿，受监管批准后法定最长十四(14)年和额外六个月的儿科专有权(如果有)的限制。关于专利期延长或补充保护的类似规定
证书，在一些国家，如欧盟，英国，日本和韩国都有。
但是，如果我们不能满足适用的要求，我们可能不会获得专利期恢复、补充保护证书或延期。此外，延期的长度可能比我们要求的要短。如果我们无法获得专利期恢复、补充保护证书或延期，或者期限比我们要求的要短，我们可以对该产品行使专利权的期限将会缩短，我们的竞争对手可能会更快地获得批准，进入竞争产品市场。因此，我们来自适用产品的收入可能会减少。
第三方可能寻求使我们的专利无效。
一旦授予，专利可在准予或授予后的一段时间内继续接受无效质疑，包括反对、干扰、重新审查、授予后复审、当事各方之间的复审、在法院或专利局或类似程序中的无效或派生诉讼，在此期间第三方可对此类授予提出异议。在可能持续很长一段时间的这种诉讼过程中，专利权人可能被迫限制作为质疑标的的允许或准予权利要求的范围，或者可能完全失去允许或准予的权利要求。
寻求在美国推出小分子药物的仿制药替代品的仿制药制造商通常会面临专利挑战。我们预计，最早在我们的产品获得批准四(4)年后，一家或多家仿制药制造商可能会声称，根据我们的保密协议，橙皮书中列出的一项或多项专利无效或未被侵犯(第四段认证)。然后我们必须决定是否对这样的仿制药制造商(S)提起专利侵权诉讼。一些索赔人可能拥有比我们多得多的资源，并可能比我们能够在更大程度上和更长时间内承受复杂的知识产权诉讼费用。
第三方可能会提起法律诉讼，指控我们侵犯了他们的知识产权，其结果将是不确定的，并可能对我们的业务成功产生负面影响。
第三方可能会根据现有专利或未来可能授予的专利向我们提出侵权索赔，而不管其是非曲直。存在第三方可能选择与我们进行诉讼以强制执行或以其他方式向我们主张他们的专利权的风险。即使我们认为这样的主张没有法律依据，有管辖权的法院也可以裁定这些第三方专利是有效的、可强制执行的和被侵犯的，任何此类专利的持有者可能能够阻止我们将这些候选产品商业化的能力，除非我们根据适用的专利获得了许可，或者直到
此类专利到期或最终被确定为无效或不可执行。同样，如果有管辖权的法院持有任何第三方专利，以涵盖我们技术的各个方面，如我们的成分、配方或治疗、预防或使用的方法，则任何此类专利的持有者可能能够阻止我们开发适用的候选产品并将其商业化，除非我们获得了许可证。
对我们提出索赔的各方可能会获得禁令或其他公平救济，这可能会有效地阻止我们进一步开发和商业化我们的一个或多个候选产品。如果在根据第505(B)(2)条为我们的候选产品寻求批准的情况下，我们被要求提交针对第三方任何专利的第四款认证，如果发起诉讼，我们还将面临自动暂停的风险，从而可能推迟我们的批准或进入市场。为这些索赔辩护，无论其是非曲直，都将涉及巨额诉讼费用，并将大量转移我们业务的资源。
如果针对我们的侵权索赔成功，我们可能不得不支付大量损害赔偿、支付特许权使用费、重新设计我们的侵权产品或从第三方获得一个或多个许可，这可能是不可能的，或者需要大量的时间和金钱支出。
除了第三方对我们提出的侵权索赔外，我们过去曾对侵犯或挪用我们的专利和/或商业机密或许可人的专利和/或商业机密的第三方提出侵权和/或商业秘密挪用索赔，未来也可能再次提起诉讼。这可以作为针对我们的侵权诉讼中的反索赔，也可以作为针对第三方的直接索赔。我们在这些诉讼程序中的对手可能有能力投入比我们更多的资源来起诉这些法律行动。此外，在侵权诉讼中，法院可以裁定我们或我们的许可人的专利无效或不可强制执行，或者可以以我们的专利不涵盖相关技术为由拒绝阻止另一方使用相关技术。任何诉讼或辩护程序中的不利结果可能会使我们的一项或多项专利面临被无效或狭义解释的风险，并可能使我们的专利申请面临无法发布的风险。对第三方提出索赔也可能导致第三方对我们提出反索赔，例如声称我们的专利无效或不可强制执行的索赔，或对我们拥有或控制的知识产权范围提出质疑的索赔。在法律上断言无效和不可执行之后的结果是不可预测的。
在任何知识产权诉讼过程中，可能会公布听证结果、对动议的裁决或诉讼中的其他临时程序。如果证券分析师或
投资者认为这些声明是负面的，我们候选产品、计划或知识产权的感知价值可能会降低，我们普通股的市场价格可能会下跌。这样的声明还可能损害我们的声誉或我们未来产品的市场，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。
我们还面临与我们的知识产权相关的其他风险。
除上述风险因素外，吾等认为在评估本公司的知识产权状况时，下列项目须予考虑。
•美国或其他国家的知识产权法律或法规的变化可能会对我们的业务产生负面影响。同样，此类法律或法规的解释变化可能会对我们的业务产生影响。例如，美国最高法院近年来对几起专利案件做出了裁决，如Impression Products，Inc.诉Lexmark International，Inc.，分子病理学协会诉Myriad Genetics，Inc.，Mayo Collaborative Services诉Prometheus实验室，Inc.，以及Alice Corporation Pty。在某些情况下缩小了专利保护的范围，或者在某些情况下削弱了专利权人的权利。除了对我们未来获得专利的能力的不确定性增加之外，法院的裁决可能会导致立法影响我们获得或执行我们知识产权的能力。
•我们在美国境外执行知识产权的能力取决于指控侵权发生的司法管辖区法律、进行证据发现以获取证据的能力以及有意义的赔偿的可用性，例如损害赔偿和禁令。某些国家的法律，特别是某些发展中国家的法律，不支持专利、商业秘密和其他知识产权的执行，特别是与生物技术产品有关的专利，这可能会使我们难以阻止侵犯我们的专利或以侵犯我们的专有权的方式营销竞争产品。因此，我们通过在美国以外的某些国家强制执行我们的知识产权来保护我们的技术的能力受到限制，可能会损害我们的业务。
•美国政府可能会寻求在接受政府资助的项目中行使1980年贝赫-多尔法案规定的权利。这种权利的行使可能需要我们将这些发明中的任何一项授予第三方独家、部分独家或非独家许可。美国政府确定：(I)没有采取足够的步骤将发明商业化；(Ii)政府必须采取行动满足公共卫生或安全需求；或(Iii)政府必须采取行动满足要求
根据联邦法规(也称为“游行权利”)供公众使用。
•我们依靠商业秘密，包括非专利的技术诀窍、技术和其他专有信息来维持我们的竞争地位。我们寻求保护这些商业秘密，部分是通过与有权访问这些商业秘密的各方签订保密协议，例如我们的员工、第三方合作者、合同制造商、顾问、顾问和其他第三方。未经授权披露或使用我们的商业秘密可能会对我们的业务产生不利影响。
•其他创新者公司可以独立开发我们技术的替代技术，而不会侵犯我们的知识产权，例如，通过开发根据与我们的化合物相同的作用机制起作用的化合物，但在化学上与我们的不同，并且不在我们拥有或控制的专利权利要求的范围内。
•涉及知识产权的诉讼通常既耗时又昂贵。与知识产权索赔有关的诉讼或其他法律程序是不可预测的，通常代价高昂且耗时，可能会从我们的核心业务中转移大量资源，包括分散我们的技术和管理人员的正常职责。此外，由于知识产权诉讼需要大量的披露，在这类诉讼期间，我们的一些机密信息可能会因披露而被泄露。此外，可能会公开宣布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果，如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们的估值产生重大不利影响。
与我们的业务运营、员工事务和管理增长相关的风险
我们未来的增长和竞争能力取决于留住我们的关键人员和招聘更多的合格人员。
我们高度依赖我们高级管理层的管理、开发、临床、财务和业务发展经验。虽然我们已经与我们的高管签订了雇佣协议，但他们中的每一位都可以随时终止与我们的雇佣关系。我们不为我们的任何高管或员工提供“关键人物”保险。
生物制药领域对合格人才的竞争非常激烈，我们未来的成功取决于我们吸引、留住和激励高技能科学、技术和管理员工的能力。我们面临着对其他公司、大学、公共和私人研究机构以及其他机构人员的竞争
组织。如果我们未来的招聘和留住努力不成功，我们可能难以实施业务战略，这可能会损害我们的业务。
此外，我们依靠顾问和顾问，包括科学和临床顾问，帮助我们制定我们的发展和商业化战略。我们的顾问和顾问可能受雇于我们以外的雇主，并可能根据与其他实体签订的咨询或咨询合同作出承诺，这可能会限制我们获得他们的机会。如果我们不能继续吸引和留住高素质的人才，我们推行增长战略的能力将受到限制。
我们未来的增长在一定程度上取决于我们打入外国市场的能力，在那里我们将受到额外的监管负担和其他风险和不确定因素的影响。
我们未来的盈利能力将在一定程度上取决于我们在美国和欧盟以外的市场将我们的候选产品商业化的能力。如果我们将我们的候选产品在国外市场商业化，我们将面临额外的风险和不确定因素，包括：
•经济疲软，包括通货膨胀，或特定经济体和市场的政治不稳定；
•遵守复杂和不断变化的外国监管、税收、会计和法律要求的负担，其中许多要求因国家而异；
•国外不同的医疗实践和风俗习惯影响市场接受度；
•关税和贸易壁垒；
•美国或外国政府采取的其他贸易保护措施、进出口许可要求或其他限制措施；
•应收账款收款时间较长；
•运输交货期更长；
•在国外居住或旅行的员工遵守税收、就业、移民和劳动法；
•在劳工骚乱普遍存在的国家，劳动力的不确定性；
•技术培训的语言障碍;
•一些外国对知识产权的保护减少，以及治疗药物的仿制药普遍存在；
•外币汇率波动和货币管制；
•不同的外国报销格局；
•我们产品的报销不确定或可能不足；以及
•在发生合同纠纷时，受外国法律管辖的合同条款的解释。
我们产品的海外销售也可能受到政府管制、政治和经济不稳定、贸易限制和关税变化的不利影响。
如果发生计算机系统故障或安全漏洞，我们的业务和运营可能会受到重大不利影响。
尽管我们采取了安全措施，但我们的内部计算机系统以及我们所依赖的CRO、CMO和其他第三方的计算机系统很容易受到计算机病毒、未经授权的访问、网络攻击、自然灾害、火灾、恐怖主义、战争以及电信和电气故障的破坏。如果发生这样的事件并中断我们的运营，可能会导致我们的发展计划受到实质性的破坏。例如，正在进行或计划中的临床试验中的临床试验数据丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。尽管到目前为止，我们尚未经历重大安全漏洞或中断，但如果此类安全漏洞或中断导致我们的数据或应用程序丢失或损坏、商业机密丢失或机密或专有信息(包括可单独识别的健康信息或员工或前员工的个人数据)的不当披露、访问我们的临床数据或制造过程中断，我们未来可能会经历重大安全漏洞或中断。我们还容易受到黑客的网络攻击、用户错误、网络钓鱼诈骗或其他违规行为的网络安全事件，以及涉及我们的员工、业务合作伙伴、合作者或其他第三方的网络安全事件。此类对我们网络安全的破坏可能会危及我们的机密信息或我们的财务信息，并对我们的业务、声誉、财务状况、运营结果造成不利影响，或导致法律诉讼。
此外，收集、使用、披露、转移或其他处理关于欧盟个人的个人数据，包括与健康有关的日期，受2018年5月25日生效的欧盟一般数据保护条例(GDPR)的约束。《个人资料披露条例》范围广泛，并对处理个人资料的公司施加多项规定，包括与处理与健康及其他敏感资料有关的资料、取得与个人资料有关的人士的同意以处理其个人资料、向个别人士提供有关资料处理活动的资料、实施保障措施以保障个人资料的保安及保密性、提供
数据泄露的通知，并在使用第三方处理器时采取某些措施。GDPR还对向包括美国在内的欧盟以外国家转移个人数据实施了严格的规则，并允许数据保护当局对违反GDPR的行为施加巨额处罚，包括可能高达2000万欧元或全球年营业额4%的罚款，以金额较大者为准。GDPR还赋予数据主体和消费者协会一项私人诉讼权利，可以向监管当局提出投诉，寻求司法补救，并就违反GDPR造成的损害获得赔偿。
美国各州和世界各地的其他政府当局已经实施或正在考虑实施类似类型的法律和法规、数据泄露报告以及对违规行为的惩罚和不断增加的安全要求。这些法律和法规的范围很广，可能会受到不断演变的解释的影响，我们过去一直需要，将来也可能需要支付巨额费用来监测遵守情况或改变我们的做法。此外，这些新的法律法规在某些方面可能会出现分歧和相互冲突。随着新的隐私相关法律和法规的实施，我们遵守这些法律和法规所需的时间和资源，以及我们在数据泄露情况下不遵守和报告义务的潜在责任，已经增加，并可能进一步增加。
管理我们国际业务的法律法规可能会阻止我们在美国以外开发、制造和销售某些候选产品和产品，并要求我们开发和实施代价高昂的合规计划。
随着我们将我们的业务扩展到美国以外的地区，我们将被要求投入额外的资源，以遵守我们计划在每个司法管辖区开展业务的众多法律和法规。我们受制于管理国际商业活动的美国法律，包括美国的经济制裁、出口管制和反腐败法，包括《反海外腐败法》(FCPA)，遵守这些法律既昂贵又困难，特别是在腐败问题公认的国家。因此，这些法律可能会阻止我们在美国以外开发、制造或销售某些候选产品，这可能会限制我们的增长潜力并增加我们的开发成本。如果我们的员工或代理人违反了我们的政策，或者我们未能保持足够的记录保存和内部会计惯例来准确记录我们的交易，我们可能会受到监管部门的制裁。如果不遵守有关国际商业惯例的法律，可能会受到重大的民事和刑事处罚，并暂停或取消政府合同的资格。美国证券交易委员会还可能因发行人违反《反海外腐败法》的会计规定而暂停或禁止发行人在美国交易所交易证券。违反美国经济规则
制裁、出口管制和反腐败法律，或对此类行为的指控，可能会损害我们的声誉，使我们在美国和其他司法管辖区面临民事或刑事调查，以及相关的股东诉讼，可能导致重大的民事和刑事、金钱和非金钱处罚，并可能导致我们产生巨额法律和调查费用，这可能对我们的业务、综合财务状况和运营结果产生不利影响。
我们预计将扩大我们的开发和监管能力，并可能实施销售，营销和分销能力，因此，我们可能会在管理我们的增长方面遇到困难，这可能会扰乱我们的运营。
随着我们临床开发的进展，我们预计我们的员工数量和业务范围将会增长，特别是在临床运营、监管事务以及如果我们的任何候选产品获得营销批准、销售、营销和分销方面。为了管理我们预期的未来增长，我们必须继续实施和改进我们的管理、运营和财务系统，扩大我们的设施，并继续招聘和培训更多合格的人员。由于我们的财务资源有限，以及我们的管理团队在管理一家具有如此预期增长的公司方面的经验有限，我们可能无法有效地管理我们业务的扩张，或招聘和培训更多合格的人员。我们业务的扩张可能会导致巨大的成本，并可能转移我们的管理和业务发展资源。任何无法管理增长的情况都可能推迟我们业务计划的执行或扰乱我们的运营。
我们的员工、独立承包商、顾问、商业合作者、主要调查人员、CRO和供应商可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求。
这些当事人的不当行为可能包括故意、鲁莽或疏忽的行为或未经授权的活动，违反(1)FDA、EMA和其他类似监管机构的法律和法规，包括要求向这些机构报告真实、完整和准确信息的法律，(2)制造标准，(3)美国和国外的联邦和州数据隐私、安全、欺诈和滥用以及其他医疗保健法律法规，以及(4)要求真实、完整和准确报告财务信息或数据的法律。
其他滥用职权的行为。这些法律法规可能会限制或禁止广泛的定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户激励计划和其他商业安排。这些各方的不当行为还可能涉及不当使用个人可识别信息，包括在临床试验过程中获得的信息，在我们的临床前研究或临床试验中制造欺诈性数据，或非法挪用候选产品，这可能导致监管制裁和严重损害我们的声誉。
尽管我们制定了商业行为和道德规范，但并不总是能够识别和阻止员工和其他第三方的不当行为，我们为发现和防止此类行为而采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，或保护我们免受政府调查或其他行动或诉讼，这些调查或行动或诉讼是由于未能遵守此类法律或法规而引起的。此外，我们还面临这样的风险，即某人或政府可能会指控此类欺诈或其他不当行为，即使没有发生。如果对我们提起任何此类诉讼，而我们未能成功地为自己辩护或维护我们的权利，这些行动可能会对我们的业务产生重大影响，包括施加重大的民事、刑事和行政处罚，包括损害赔偿、罚款、交还、监禁、被排除在参与政府医疗保健计划(如Medicare和Medicaid)之外、合同损害、声誉损害、额外的报告要求和监督(如果我们受到公司诚信协议或类似协议的约束，以解决有关违反这些法律的指控，以及削减或重组我们的业务)。
我们可能会受到证券诉讼的影响，这是昂贵的，可能会转移管理层的注意力。
我们的股价可能会波动，而在过去，经历过股票市场价格波动的公司曾受到证券集体诉讼的影响。这一风险与我们尤其相关，因为生物技术公司近年来经历了大幅的股价波动。针对我们的证券诉讼可能导致巨额成本，并将我们管理层的注意力从其他业务上转移，这可能会严重损害我们的业务。
与我们普通股所有权相关的风险
我们普通股的活跃交易市场可能无法持续，或者流动性不足以让投资者迅速或按市价转售我们的普通股。
我们的普通股于2022年10月4日在纽约证券交易所开始交易。尽管我们普通股的交易已经发展，但我们不能向您保证活跃的交易市场将持续或任何交易
市场将继续保持流动性。如果我们普通股的活跃市场不能持续下去，我们的股东可能很难在不压低股票市场价格的情况下出售股票，或者根本不出售他们的股票。不活跃的市场也可能削弱我们通过出售普通股筹集资金以继续为运营提供资金的能力，并可能削弱我们以普通股为代价收购其他公司或技术的能力。
由于我们无法控制的因素，我们普通股的交易价格过去一直是波动的，未来也可能是波动的，购买我们普通股的人可能会遭受重大损失。
我们的股价过去一直不稳定，未来也可能不稳定。一般的股票市场，特别是生物制药公司的市场经历了极端的波动，这种波动往往与特定公司的经营业绩无关。由于这种波动，我们的股东和投资者可能无法以或高于购买普通股的价格出售他们的普通股。我们普通股的市场价格可能受到许多因素的影响，包括：
•我们、战略合作伙伴或竞争对手报告的临床前研究和临床试验的阳性或阴性结果，包括初步结果或背线结果；
•临床试验的开始、登记和最终完成过程中的任何进展或延迟；
•我们或竞争对手的技术创新或商业产品引进；
•未能成功开发和商业化我们的任何候选产品；
•与药品有关的政府法规的发展、公告或变化，包括与药品定价、报销和医疗保险有关的法规；
•在许可内或获得额外的补充候选产品方面出现延误；
•有关所有权的发展，包括专利和诉讼事项;
•公众对我们任何候选产品的商业价值或安全的担忧；
•融资或其他公司交易，或无法获得额外资金;
•有关我们与战略合作伙伴安排的公告;
•未能达到或超过投资界的期望;
•我们经营业绩的实际或预期变化；
•我们或任何可能涉及我们股票的证券分析师的财务估计发生变化;
•治疗药物产品供应商关于治疗药物定价的公告;
•我们或我们的竞争对手宣布重大许可、收购、战略合作伙伴关系或合资企业;
•证券或行业分析师发表研究报告或评论;
•未能吸引或留住关键人员;
•出售我们的普通股，包括我们的董事和高管或特定股东的出售;
•制药行业或整个经济的一般市场或监管条件;
•其他事件和因素，其中许多是我们无法控制的;以及
•本“风险因素”部分和本年度报告表格10-K中其他地方所述的其他因素。
这些以及其他市场和行业因素可能会导致市场价格和对我们证券的需求大幅波动，无论我们的实际经营业绩如何，这可能会限制或阻止投资者以或高于购买股票的价格出售其普通股，并可能对我们普通股的流动性产生负面影响。
一些股票交易价格波动的公司成为证券集体诉讼的对象。我们作为一方的任何诉讼，无论是否有价值，都可能导致不利的判决。我们也可能决定以不利的条件解决诉讼。任何此类负面结果都可能导致支付巨额赔偿金或罚款，损害我们的声誉或对我们的产品或业务实践产生不利影响。为诉讼辩护是昂贵和耗时的，并可能转移我们管理层的注意力和资源。此外，在诉讼过程中，可能会有关于听证结果、动议或其他临时程序或发展的负面公告，这可能会对我们普通股的市场价格产生负面影响。
如果证券或行业分析师不发布关于我们业务的研究报告，或发布不准确或不利的研究报告，我们的普通股价格和交易量可能会下降。
我们普通股的交易市场将部分取决于证券或行业分析师发布的关于我们或我们业务的研究和报告。股票研究分析师可以选择不发起，我们目前的股票研究分析师可能不会选择继续提供我们的研究覆盖范围，
普通股，这种缺乏研究的报道可能会对我们普通股的市场价格产生不利影响。即使我们确实有股票研究分析师的报道，我们也无法控制分析师或他们报告中包含的内容和观点。如果一个或多个股票研究分析师下调我们的股票评级或发布其他不利的评论或研究，我们的股票价格可能会下跌。如果一个或多个股票研究分析师停止对我们公司的报道或未能定期发布有关我们的报告，对我们股票的需求可能会减少，这反过来可能导致我们的股价或交易量下降。
我们经修订的组织章程大纲及章程细则(“经修订的组织章程大纲及细则”)中的反收购条款可能会令收购我们变得更加困难，这可能会对我们的股东有利，并可能阻止我们的股东试图更换或撤换我们目前的管理层，并限制我们普通股的市场价格。
我们经修订的组织章程大纲和细则中的条款可能会阻止、推迟或阻止股东可能认为有利的合并、收购或其他控制权变更，包括您可能从您的股票中获得溢价的交易。这些条款还可能限制投资者未来可能愿意为我们的普通股支付的价格，从而压低我们普通股的市场价格。此外，由于我们的董事会负责任命我们的管理团队成员，这些规定可能会使股东更难更换我们的董事会成员，从而挫败或阻止我们的股东试图更换或罢免我们目前的管理层。除其他外，这些条款包括：
•建立一个分类的董事会，使董事会的所有成员不是一次选举产生的；
•只有经董事会决议，才能更改本公司授权的董事人数；
•限制股东从董事会罢免董事的方式；
•为股东大会和董事会提名可以采取行动的股东提案设定提前通知要求；
•要求股东行动必须在正式召开的股东大会上进行，并禁止股东在书面同意下采取行动；
•限制成员要求和召开成员大会的能力；以及
•授权我们的董事会发行一个或多个系列的优先股，并指定该等优先股的价格、权利、优惠、特权和限制，而无需进一步投票或采取任何行动
我们的成员在未经股东批准的情况下，可以用来制定一项股东权利计划，即所谓的“毒丸”，旨在稀释潜在敌意收购者的股权，有效地防止未经我们董事会批准的收购。
我们修订的组织章程大纲或英属维尔京群岛法律中任何具有延迟或阻止控制权变更的条款都可能限制我们的股东获得普通股溢价的机会，也可能影响一些投资者愿意为我们的普通股支付的价格。
我们几乎所有的流通股都可以在市场上自由出售。这可能导致我们普通股的市场价格大幅下跌，即使我们的业务表现良好。
在公开市场上出售我们几乎所有的普通股，或认为这些出售可能会发生，可能会压低我们普通股的市场价格，并可能削弱我们通过出售额外股权证券筹集资金的能力。我们几乎所有的普通股都可以自由交易，不受证券法下的限制或进一步注册，但受证券法下规则第3144条所定义的适用于我们联属公司持有的股票的某些限制的约束。
由于我们预计在可预见的未来不会为我们的普通股支付股息，资本增值(如果有的话)将是您唯一的收益来源。
我们从未宣布或支付过我们普通股的任何股息。我们目前预计，我们将为业务的发展、运营和扩张保留未来的收益，在可预见的未来不会宣布或支付任何现金股息。向股东派发未来股息的决定将由我们的董事会在考虑各种因素后酌情决定，这些因素包括我们的业务前景、现金需求、财务业绩和新产品开发。因此，投资者不能依赖我们普通股的股息收入，投资我们普通股的任何回报可能完全取决于我们普通股价格未来的任何升值。
自2023年12月31日起，我们是一个大型加速申报公司，不再符合较小的报告公司或新兴成长型公司的资格，这将增加我们的成本和对管理的要求。
根据公司截至2023年6月30日的公开上市情况，我们于2023年12月31日成为“大型加速申报公司”，失去了“新兴成长型公司”的地位。此外，由于公司于2023年6月30日上市，我们不再有资格成为“较小的报告公司”。然而，我们没有被要求反映我们的“较小的报告公司”地位的变化，或遵守相关的增加
披露义务，直到我们截至2024年3月31日的三个月季度报告。由于这一即将到来的过渡，我们正在投入大量时间和努力来实施和遵守适用于我们的附加标准、规则和法规，这些标准、规则和法规将适用于我们成为大型加速申报公司并失去我们的较小报告公司和新兴成长型公司地位，从而将这些时间从我们的日常业务运营中转移出来。截至年底，遵守作为大型加速申报机构的额外要求增加了我们的法律、会计和财务合规成本，这些成本将继续增加。这些要求包括但不限于：
•在评估我们的财务报告内部控制时，遵守审计师的认证要求；
•遵守上市公司会计监督委员会通过的关于强制轮换审计公司或补充审计师报告提供有关审计和财务报表的补充信息的任何要求；
•在我们的定期报告和委托书中全面披露高管薪酬的义务；以及
•遵守就高管薪酬和股东批准之前未批准的任何黄金降落伞付款举行不具约束力的咨询投票的要求。
由于实施适用于大型加速申报机构的标准、规则和法规的复杂性和后勤困难，我们可能被发现不遵守此类标准、规则和法规或在财务报告的内部控制方面存在重大缺陷或重大弱点的风险增加。任何未能对财务报告保持有效的披露控制和内部控制都可能对我们的业务、经营业绩和财务状况产生重大不利影响，并可能导致我们普通股的交易价格下降。
我们是一家英属维尔京群岛股份有限公司，我们普通股的持有者作为我们公司的股东可能得到的保护较少，因为在英属维尔京群岛法律下关于股东权利的司法先例比在美国法律下更有限。
本公司的公司事务受经不时修订及重述的经修订的组织章程大纲及细则、英属维尔京群岛商业公司法(经修订)(下称“英属维尔京群岛法”)及英属维尔京群岛的普通法管辖。根据英属维尔京群岛法律，股东对我们的董事采取法律行动的权利、少数股东的诉讼以及我们董事的受托责任在很大程度上受英属维尔京群岛的普通法管辖。平凡的
英属维尔京群岛的法律部分源于英属维尔京群岛相对有限的司法判例，以及英国普通法，后者对英属维尔京群岛的法院具有说服力，但不具约束力。因此，我们股东的权利和我们董事在英属维尔京群岛法律下的受托责任并不像美国某些司法管辖区的法规或司法先例那样明确确立。特别是，与美国相比，英属维尔京群岛的证券法体系不那么详尽，一些州，如特拉华州，拥有比英属维尔京群岛更全面的公司法机构和司法解释。英属维尔京群岛对在美国获得的判决没有法定承认，尽管英属维尔京群岛的法院在某些情况下会承认和执行具有管辖权的外国法院的非刑事判决，而不会根据案情进行重审。
由于上述原因，我们普通股的持有者可能比作为美国公司的股东更难通过对我们的管理层、董事或控股股东采取行动来保护他们的利益。他们可能比美国和州法律更难获得有关英属维尔京群岛法律的法律意见，而英属维尔京群岛证券法相对较不发达的性质可能会让投资者对他们认为可能对我们提出的任何索赔的有效性和力度不那么确定。此外，英属维尔京群岛和美国法律之间的其他差异，以及我们修订后的备忘录和公司章程的条款，可能会导致股东在高管和董事行动、合并和收购、资产处置、收购努力和其他公司决策等事项上具有不同于美国各州法律规定的潜在影响力。
英属维尔京群岛商业公司的股东可能无法发起股东派生诉讼，从而剥夺了股东保护其利益的能力。
虽然英属维尔京群岛法律确实存在关于在某些情况下提起派生诉讼的法定规定，但英属维尔京群岛商业公司的股东可能没有资格在美国联邦法院提起股东派生诉讼。可以提起任何此类诉讼的情况，以及针对任何此类诉讼可能采取的程序和抗辩措施，可能导致英属维尔京群岛商业公司股东的权利比在美国组织的公司股东的权利受到更多限制。因此，如果股东认为公司发生了不当行为，他们可以选择的选择可能会更少。英属维尔京群岛法院也不太可能：(I)根据美国证券法的某些民事责任条款，承认或执行美国法院对我们的判决；或(Ii)在向英属维尔京群岛提起的原始诉讼中，根据美国证券法的某些民事责任条款，对我们施加责任，这些条款具有刑法性质，或与税收或类似的财政或收入义务有关，或将
被视为违反英属维尔京群岛公共政策或获得判决所依据的程序是违反自然正义的。
英属维尔京群岛不承认在美国获得的判决。然而，英属维尔京群岛的法院在某些情况下将承认这种外国判决，并将其本身视为诉因，可根据普通法将其作为债务提起诉讼，因此无需重审这些问题，但条件是：
•作出判决的美国法院对此事有管辖权，该公司要么服从该管辖权，要么在该管辖权范围内居住或开展业务，并被正式送达法律程序文件；
•判决为终局判决，判决金额为一笔违约金；
•美国法院的判决不涉及该公司的罚款、税收、罚款或类似的财政或收入义务；
•在获得判决时，判决胜诉的当事人或法院没有欺诈行为；
•在英属维尔京群岛承认或执行判决不会违反公共政策；以及
•获得判决所依据的诉讼程序并不违反自然正义。
英属维尔京群岛法院不太可能：
•承认或执行美国法院根据美国证券法的民事责任条款作出的判决；以及
•根据美国证券法的某些民事责任条款对公司施加责任，只要这些条款施加的责任是惩罚性的。
英属维尔京群岛关于保护少数股东的法律不同于美国法律，在某些情况下，可能提供的保护较少。
英属维尔京群岛法案包括公司少数股东可以依赖的下列法定补救措施：
•如果该公司或公司的董事从事或打算从事违反英属维尔京群岛法或我们经修订的组织章程大纲和章程细则的行为，股东可以向英属维尔京群岛法院申请命令，指示该公司或其董事(S)遵守或禁止该公司或其董事从事违反英属维尔京群岛法或我们经修订的组织章程大纲的行为。
•根据英属维尔京群岛法，少数股东有法定权利以下列名义提起衍生诉讼
并在公司有针对其董事的诉讼因由的情况下代表公司。英属维尔京群岛法院在批准或拒绝给予相关股东继续进行诉讼的许可之前，可酌情考虑若干因素，包括此类诉讼是否符合公司利益、此类诉讼的费用，以及有关股东是否可依赖其他补救办法。
•公司股东可以因违反股东义务对公司提起诉讼。在股东因违反公司的组织章程大纲和公司章程细则规定的权利或权利而受到公司侵害的情况下，这通常是相关的。
•公司的股东如果认为公司的事务已经、正在或可能以一种方式进行，或公司的任何一项或多项行为曾经或可能以这种身份对他造成压迫、不公平的歧视或不公平的损害，可向英属维尔京群岛法院申请命令，以纠正这种情况。同样，这是一种酌情补救措施，英属维尔京群岛法院只有在他们认为这样做是公正和公平的情况下才会作出裁决。
•在某些情况下，股东可以根据《2003年英属维尔京群岛破产法》(经修订)(《英属维尔京群岛破产法》)申请任命清算人来处理公司事务。如果英属维尔京群岛商业公司有偿付能力，股东也可以通过决议根据英属维尔京群岛法指定该公司的清算人，如果该公司破产，则根据英属维尔京群岛破产法指定该公司的清算人。
除了上述法定权利外，还可以援引普通法保护股东的权利，这些权利在很大程度上取决于英国普通法。根据一般规则，根据英国普通法在福斯诉哈博特案中所称的规则，法院一般会在少数股东的坚持下拒绝干预公司的管理，这些股东对多数股东或董事会对公司事务的处理表示不满。但是，每个股东都有权依照法律和公司章程妥善处理公司事务。因此，如果控制公司的人一直无视公司法的要求或公司经修订的组织章程大纲和章程细则的规定，法院将给予救济。一般来说，法院将介入的领域如下：(1)被投诉的行为不在授权业务的范围内，或者是非法的，或者不能得到多数人的认可；(2)在违法者控制公司的情况下，对少数人构成欺诈的行为；(3)侵犯股东人身权利的行为，如投票权；(4)公司没有遵守要求股东批准的规定，这是更多的
比美国许多州的法律赋予少数股东的权利要有限。
考虑到上述情况，英属维尔京群岛法律对少数股东的保护可能比美国某些司法管辖区的法律更为有限。
可能很难执行美国或外国对我们、我们的董事和我们的官员在美国境外的判决，或者在美国境外主张美国证券法的索赔。
作为一家英属维尔京群岛商业公司，股东可能很难在美国境内向我们、我们的董事和高级管理人员送达诉讼程序，或对我们或他们执行在美国法院获得的判决，包括基于美国或其中任何州证券法的民事责任条款的判决。此外，在最初在美国境外提起的诉讼中，可能很难主张美国证券法的索赔。外国法院可能会拒绝审理美国证券法的索赔，因为外国法院可能不是提起此类索赔的最合适场所。即使外国法院同意审理索赔，它也可以确定适用于该索赔的是外国法院所在司法管辖区的法律，而不是美国法律。此外，如果认定美国法律适用，则必须证明适用的美国法律的内容是事实，这可能是一个耗时和昂贵的过程，而且某些程序事项仍将由外国法院所在司法管辖区的法律管辖。因此，如果您认为您在美国证券法下的权利受到侵犯，您可能很难或不可能在英属维尔京群岛对我们提起诉讼。此外，英属维尔京群岛的法院是否会承认或执行美国法院对我们或基于美国或任何州证券法民事责任条款的此类个人的判决存在不确定性，也不确定这些英属维尔京群岛法院是否会听取在英属维尔京群岛针对我们或基于美国或任何州证券法的此类个人提起的原始诉讼。
税法的变化、税务机关的决定或我们有效税率的变化可能会对我们的业务和财务业绩产生不利影响。
根据现行法律，出于美国联邦所得税的目的，我们预计将被视为非美国公司。然而，适用于我们商业活动的税法可能会发生变化，也会有不确定的解释。我们的税务状况可能会因税率、税法、税务惯例、税务条约或税务法规的变化或我们所在司法管辖区税务机关对其解释的变化而受到不利影响。我们的实际税率可能与我们的预期不同，这种差异可能是实质性的。一些因素可能会提高我们未来的实际税率，包括：(1)确定利润应在哪些司法管辖区赚取和征税；
(2)与各税务机关进行任何未来税务审计所产生的问题的解决；(3)我们递延税项资产和负债估值的变化；(4)我们使用经营亏损净结转抵销未来应纳税收入的能力以及我们可以利用的经营亏损净额的任何调整；以及(5)税法或税法解释的变化，以及公认会计原则的变化。由于我们的活动和业务，我们还可能在司法管辖区缴纳所得税、预扣税或其他税，这些司法管辖区的税务当局可能会断言，我们需要缴纳的税款比我们目前预期的要高。自2017年以来，二十国集团/经合组织包容性框架一直致力于应对经济数字化带来的税收挑战，并提出了两支柱税收办法，其中支柱一提到重新分配征税权，解决应在哪里纳税以及在什么基础上纳税等问题(即在哪里开展持续和重要的业务，无论其实体存在如何)，支柱二确保跨国企业缴纳的最低税款。我们无法预测包容性框架协议将于何时以及如何在我们开展业务的国家颁布为法律，当我们落入规则的范围时，包容性框架协议的实施，包括全球最低公司税率，可能会对我们的公司税负债和我们的综合有效税率产生实质性影响。
如果我们是或成为一家被动的外国投资公司，可能会给美国持有人带来不利的美国联邦所得税后果。
如果我们在任何课税年度是或成为被动外国投资公司(“PFIC”)，而美国持有人持有我们的股票，则无论我们是否继续符合PFIC资格，美国持有人都将受到不利的税收后果，包括不符合资本利得或实际或被视为股息的任何优先税率，某些被视为递延的税项的利息费用，以及额外的报告要求。
根据守则，我们将在以下任何应纳税年度成为PFIC：(1)75%或以上的总收入由被动收入组成，或(2)我们的资产的平均季度价值的50%或以上由产生被动收入的资产或为产生被动收入而持有的资产组成。就这些测试而言，被动收入包括但不限于股息、利息、出售或交换投资财产的收益以及某些租金和特许权使用费。此外，为了上述计算的目的，除某些例外情况外，直接或间接拥有另一家公司至少25%股份的非美国公司被视为持有其按比例持有的资产份额，并直接获得该另一公司的按比例收入份额。
尽管我们认为，出于美国联邦所得税的目的，我们的普通股目前不应成为PFIC的股票，也不希望在可预见的未来成为PFIC，但我们不能就当前或未来任何纳税年度的PFIC地位提供任何保证。关于我们是否为私人投资委员会的决定是每年依据大量事实作出的决定，适用的原则和方法在某些情况下是不清楚的，可能会有不同的解释。特别是，确定我们是否为私人投资公司以及将我们的资产定性为主动或被动可能在一定程度上取决于(I)我们当前和计划中的未来业务计划可能会发生变化，以及(Ii)某些“透视”规则的应用。对于我们当前和未来的课税年度，我们用于PFIC测试目的的资产总价值可能会不时波动很大，这取决于我们对相关估值假设和方法的应用(这本身就涉及判断因素)。根据收入测试，我们作为私人投资公司的地位取决于我们的收入构成，在我们当前和未来的纳税年度，我们可能无法完全控制，例如，从我们拥有25%或更多的实体归因于我们的收入。我们的收入和资产的构成也受到我们如何以及以多快的速度使用我们在任何发行中筹集的现金的影响。因此，我们不能为过去、当前或未来的任何纳税年度提供任何关于我们的PFIC地位的保证。
在某些情况下，持有PFIC股票的美国人可以通过进行“合格选举基金”(“QEF”)选举，在收入中包括其按比例计算的公司当前收入份额，从而减轻上述一些不利的税收后果。然而，只有在我们同意每年向美国持有人提供适用的美国财政部法规规定的PFIC年度信息报表的情况下，美国持有人才可以就我们的普通股进行QEF选择。如果我们在任何课税年度被视为PFIC，我们目前不打算准备或提供使美国持有者能够进行QEF选举的信息，我们普通股的美国持有者应假设QEF选举将不可用。
美国持有者应根据自己的具体情况，就PFIC规则的运作和相关的报告要求咨询他们自己的税务顾问，包括做出任何可能的选择是否明智。
寄给我们的邮件可能不会及时到达。
寄往本公司并在其注册办事处收到的邮件将原封不动地转发到本公司提供的转发地址进行处理。本公司、其董事、高级管理人员、顾问或服务提供商(包括在英属维尔京群岛提供注册办公室服务的组织)不对邮件到达转发地址时因任何原因造成的任何延误承担任何责任。该等风险将由本公司股东独自承担。
我们经修订的组织章程大纲及细则规定，除非吾等以书面形式同意选择另一法院，否则英属维尔京群岛法院将成为吾等与吾等股东之间某些纠纷的唯一及独家法院，这可能会限制吾等股东就与吾等或吾等董事、高级职员或雇员之间的纠纷获得有利的司法法院的能力。
吾等经修订的组织章程大纲及章程细则规定，除非吾等以书面形式同意选择另一法庭，否则英属维尔京群岛法院应为以下案件的唯一及排他性法庭：(I)代表本公司提起的任何衍生诉讼或法律程序；(Ii)任何声称本公司任何董事、高级职员或其他雇员违反对本公司或本公司成员的受信责任的诉讼；(Iii)根据英属维尔京群岛法律或经修订的组织章程大纲及章程细则的任何规定而产生的任何诉讼；或(Iv)任何针对本公司提出受内部事务原则管限的申索的诉讼，且各股东同意英属维尔京群岛法院对所有该等申索或争议拥有专属司法管辖权。《证券法》第22条规定，联邦法院和州法院对根据《证券法》或根据证券法颁布的规则和条例提起的诉讼具有同时管辖权。此外，《交易法》第27条规定，联邦政府对为执行《交易法》或其下的规则和条例所产生的任何义务或责任而提起的所有诉讼享有专属联邦管辖权。因此，本公司经修订的组织章程大纲及章程细则中的选址条款将不适用于为执行证券法、交易法所产生的任何责任或责任而提出的诉讼或诉讼，或就美国法律而言，美国联邦地区法院是裁定该等索偿的唯一及排他性法院的任何索偿。
这种法院条款的选择可能会增加股东的成本，施加额外的诉讼成本，并限制股东在司法论坛上提出其认为有利于与我们或我们的董事、高管或其他员工发生纠纷的索赔的能力，这可能会阻止针对我们和我们的董事、高管和其他员工的诉讼，尽管我们的股东不会被视为放弃了我们对联邦证券法及其规则和法规的遵守，因此可能会在另一个适当的论坛提出某些索赔。任何个人或实体购买或以其他方式收购我们的任何股份或其他证券，无论是通过转让、出售、法律实施或其他方式，应被视为已知悉并已不可撤销地同意和同意这些规定。法院可能会发现这种论坛条款的选择不适用或不可执行，如果法院发现我们修订的组织章程大纲和章程中的这一条款不适用于或无法在
如果我们采取行动，我们可能会产生与在其他司法管辖区解决纠纷相关的额外费用，这可能会对我们的业务、运营结果和财务状况产生不利影响。
我们普通股的市场价格和交易量可能会波动。
我们普通股的市场价格可能会因多种原因而大幅波动，包括对本10-K年度报告中列出的风险因素的反应，或与我们的具体业绩无关的原因，如行业分析师的报告、投资者的看法、我们的客户、竞争对手或供应商的负面事态发展，以及总体经济和行业状况。
如果我们无法满足萨班斯-奥克斯利法案第404条的要求，或者我们对财务报告的内部控制无效，我们的财务报表的可靠性可能会受到质疑，我们的股价可能会受到影响。
萨班斯-奥克斯利法案第404条要求任何符合美国证券法报告要求的公司对其及其合并子公司的财务报告内部控制进行全面评估。为了遵守这一法规，我们被要求记录和测试我们的内部控制程序，我们的管理层被要求评估并发布关于我们的财务报告内部控制的报告，我们的独立审计师被要求就公司的财务报告内部控制发表意见。管理管理层评估我们对财务报告的内部控制所必须达到的标准的规则很复杂，需要大量的文件、测试和可能的补救措施才能满足规则下的详细标准。在测试过程中，我们的管理层可能会发现重大缺陷或缺陷，这些缺陷或缺陷可能无法及时补救，无法在《萨班斯-奥克斯利法案》规定的最后期限内完成。如果我们的管理层不能积极评估我们对财务报告的内部控制的有效性，或者我们的审计师发现我们的内部控制存在重大弱点，投资者对我们财务结果的信心可能会减弱，我们的股价可能会受到影响。
项目1B.未解决的工作人员意见。
没有。
项目1C：网络安全问题
风险管理和战略
我们已将网络安全风险管理战略性地整合到更广泛的风险管理框架中，以促进全公司的网络安全风险管理文化。我们的网络安全计划符合行业标准和最佳实践，如美国国家标准与技术研究院（“NIST”）网络安全框架。我们预防、检测和缓解网络威胁的措施包括员工培训、多因素
身份验证、备份服务器、威胁监测、由第三方咨询公司进行的定期战略审查和渗透测试，以及信息安全风险保险政策的覆盖范围。作为供应商入职流程的一部分，我们会对第三方供应商进行预先筛选，以评估其网络安全计划并评估风险。作为我们预筛选流程的一部分，我们评估每个供应商相对于他们为Biohaven提供的服务的整体网络安全风险状况，包括与网络安全保险，安全操作以及访问和管理我们数据有关的问题。 涉及第三方供应商系统的网络安全事件会评估其对本公司的影响，并通过我们的网络事件管理流程进行管理。此外，我们的员工须完成通过我们的内部合规培训系统管理的年度网络安全培训。
治理
董事会深明网络安全对维持持份者、病人及雇员的信任及信心的重要性。我们的审计委员会是董事会监督网络安全的核心，并承担监督与我们的信息系统和技术相关的风险的主要责任，包括网络安全。
我们的首席技术官（“首席技术官”）负责向董事会及审核委员会提供有关网络安全风险的最新资料。我们的首席技术官每季度向审核委员会提供有关我们管理及减轻网络安全及技术相关风险的策略的全面简报。从2024年开始，我们的首席技术官也将每年向董事会提供全面的简报。我们的首席技术官已经在这个职位上工作了三年多，拥有超过35年的行业经验，专注于利用技术，网络安全和技术运营卓越的大规模业务转型。在加入公司之前，我们的首席技术官曾在其他公司担任过各种高级技术领导职务。
网络安全风险
尽管网络安全风险迄今尚未对我们造成重大影响，包括我们的业务策略、经营业绩或财务状况，但我们仍面临各种网络安全风险，这些风险在未来可能会变得重大。有关我们所面对的网络安全风险的更多信息，请参阅第1A项“风险因素”中题为“如果发生计算机系统故障或安全漏洞，我们的业务和运营可能会受到重大不利影响”的风险因素。“
第2项：中国房地产
我们的美国总部位于康涅狄格州纽黑文。我们租赁和自有设施的详细信息，包括我们的美国总部，
办公室、实验室、研究、化学和探索设施如下：
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| 位置 | 类型 | 近似值
平方英尺 | 租赁
期满 |
| 康涅狄格州纽黑文 | 办公空间 | 42,000 | 不适用 |
| 马萨诸塞州坎布里奇 | 办公和实验室空间 | 27,000 | 2032年10月 |
| 亚德利，宾夕法尼亚州 | 办公空间 | 21,000 | 2027年9月 |
| 匹兹堡，宾夕法尼亚州 | 办公和研究空间 | 20,000 | 2024年10月 |
| 康涅狄格州纽黑文 | 办公空间 | 10,000 | 不适用 |
| 康涅狄格州纽黑文 | 化学与发现设施 | 10,000 | 2024年12月 |
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| 爱尔兰都柏林 | 办公空间 | 6,000 | 2027年4月 |
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我们相信，我们现有的设施是适当和足够的，足以满足我们目前的需要，我们相信，根据需要，将会有适当的额外或替代空间，以适应未来的任何扩建。
第三项：提起法律诉讼
在正常业务过程中，公司不时会受到诉讼和监管审查，以及收集信息的要求、查询和调查。吾等目前并无参与任何重大法律程序，吾等并不知悉任何针对吾等的未决或受威胁的法律程序，而吾等相信该等诉讼可能会对吾等的业务、经营业绩、现金流或财务状况产生重大不利影响。
第四项：煤矿安全披露情况
不适用。
第II部
第五项登记人普通股、相关股东事项和发行人购买股权证券的市场
市场信息
我们的普通股于2022年10月4日在纽约证券交易所开始交易，交易代码为“BHVN”。
股票表现图表
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*2022年10月4日投资于股票或指数的100美元，包括股息的再投资。截至12月31日的财年。
股东
截至2024年2月26日，我们普通股共有51名登记在册的股东。我们普通股的实际持有者人数超过了这一记录持有者的数量，包括作为实益所有者的股东，但其股票由经纪商以街头名义持有或由其他被提名者持有。这一数量的登记持有人也不包括其股票可能由其他实体信托持有的股东。
股利政策
我们从未宣布或支付过我们股本的股息。我们预计在可预见的未来不会为我们的普通股支付任何现金股息。所有关于股息支付的决定将由我们的董事会根据适用的法律不时做出。
最近出售的未注册证券
与杭州海莱特药业有限公司达成协议。
2023年3月，我们与杭州高光药业有限公司(“高光药业”)签订了全球独家(不包括人民的Republic of China及其领地和财产)许可协议(“高光药业协议”)，据此，我们获得了研究、开发、制造和商业化高光药业的脑渗透剂DUAL TYK2/JAK1抑制剂计划的权利。2023年12月，我们签署了Highlightll协议的第二项修正案，赋予我们由Highlightll或其附属公司或代表Highlightll或其附属公司开发的任何选择性TYK2抑制剂的独家选择权和优先购买权。作为第二项修正案的结果，我们于2023年12月向Highlightll发行了721,136股普通股，价值2180万美元，这些普通股没有根据证券法注册。
Highlightll表示(其中包括)其为证券法规则D第501(A)条所界定的机构认可投资者，而上述股份是根据证券法第4(A)(2)条所规定的私募豁免而发行的。有关这项交易的更多细节，请参阅本报告其他部分的合并财务报表附注11，“许可协议”。
金字塔收购
2024年1月，根据日期为2024年1月7日的合并协议和计划(“金字塔协议”)，我们收购了金字塔生物科学公司(“金字塔”)。作为对金字塔收购的对价，我们预付了1000万美元的普通股。我们还同意在达到某些监管里程碑后，以成功为基础进行额外的支付，最高可达4,000万美元，我们可以选择以现金或普通股支付。2024年1月，一笔500万美元的款项应支付给金字塔，这笔款项与金字塔协议下实现监管里程碑有关，我们选择以普通股支付。与这两笔付款相关的股票没有根据证券法登记。
金字塔表示，除其他事项外，它是《证券法》条例D规则501(A)所界定的机构认可投资者。上述股票的发行应依据证券法第4(A)(2)节规定的非公开发行豁免。有关这项交易的更多详情，请参阅本报告其他部分的合并财务报表附注6“收购”。
根据股权补偿计划获授权发行的证券
见本报告第三部分第12项“某些受益所有人的担保所有权和管理层及有关股东事项”。
发行人购买股票证券
在本报告所述期间，我们没有购买任何注册的股本证券。
第6项：保留。
项目7.财务管理部门对财务状况和经营成果的讨论分析
您应阅读以下对我们的财务状况和经营结果的讨论和分析，以及我们的财务报表和在本10-K表格或本年度报告中其他地方出现的相关说明。关于2021年的讨论以及截至2022年12月31日的年度与2021年与2021年的年度比较，不包括在本10-K表中，可在截至2022年12月31日的10-K表年度报告中的“第7项.管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”中找到。除历史信息外，本讨论和分析还包含涉及风险、不确定性和假设的前瞻性陈述。由于某些因素，我们的实际结果可能与这些前瞻性陈述中预期的结果大不相同。我们在下文和本报告的其他部分讨论了我们认为可能引起或促成这些差异的因素，包括项目1a所列的因素。在本年度报告中的“风险因素”和“有关前瞻性陈述的警示说明”一栏中。
概述
我们是一家生物制药公司，专注于在关键治疗领域发现、开发和商业化改变生活的治疗方法，包括免疫学、神经科学和肿瘤学。我们正在利用我们成熟的药物开发经验和多个专有药物开发平台，推进我们的创新治疗产品组合。我们广泛的临床和临床前项目包括针对癫痫和情绪障碍的KV7离子通道调节；针对免疫性疾病的细胞外蛋白质降解；针对偏头痛和神经病理性疼痛的TRPM3拮抗剂；针对神经炎性疾病的TYK2/JAK1抑制剂；针对强迫症和SCA的谷氨酸调节；针对神经肌肉和代谢疾病的肌肉抑制素，包括SMA和肥胖症；以及针对癌症的抗体招募、双特异性分子和ADCs。
有关我们计划的全面讨论，包括最近的发展，请参阅本年度报告中的“项目1.业务”。
与生物港医药控股有限公司分离。
2022年10月3日，前母公司完成了与Bioaven Ltd.的分离。作为分离的结果，Bioaven Ltd.于2022年10月3日成为一家独立的上市公司，并于2022年10月4日开始在纽约证券交易所以“BHVN”的代码进行常规交易。
生物港是英属维尔京群岛(“英属维尔京群岛”)的一家公司，在分拆前是前母公司的全资子公司。
于分拆前，本公司于分派前的历史合并财务报表乃以独立基准编制，并源自前母公司的综合财务报表及会计记录。列报的所有时期的财务报表，包括公司在2022年10月3日之前的历史业绩，现在称为“综合财务报表”。我们的财务报表是按照美国公认会计原则(“GAAP”)列报的。
本公司的财务状况、经营业绩和现金流量历来作为前母公司财务状况、经营业绩和现金流量的一部分运作，直至分配。这些历史合并财务报表可能不代表公司的未来业绩，也不一定反映我们在所列期间作为一家独立的公开交易公司运营时的综合经营业绩、财务状况和现金流量。
我们在10-K表格的年度报告中描述历史业务活动时，我们这样做是因为这些转让已经发生，前母公司与这些资产和负债相关的活动已经由Biohaven执行。
有关编制综合财务报表所用基本基准的进一步讨论，请参阅本年报表格10-K其他部分综合财务报表附注之附注1“业务性质及呈列基准”。
从前母公司转型和作为独立公司运营的成本
综合财务报表反映本公司之经营业绩及财务状况，原因为其于分离前由前母公司经营，而非作为独立公司经营。我们已经产生并将继续产生持续的运营费用，作为一家独立的公司运营。这些费用将包括公司总部各种职能的费用、与信息技术有关的费用以及运作独立的会计、法律和其他行政职能的费用。我们还将产生非经常性费用和非经常性资本支出。作为一家独立公司，我们的信息技术运营成本可能高于历史合并财务报表中分配的成本。估计就上述职能于过往合并财务报表所呈列各期间应产生的成本并不切实可行。如果我们在这些期间作为一家独立公司运营，将产生的实际成本将取决于各种因素，包括所选择的组织结构，公司可能直接或外包执行的企业职能以及战略
本公司可能在执行管理、法律和其他专业服务以及某些公司日常管理职能等领域做出的决策。
与前任父母的协议
我们已与前母公司订立分销协议及多项其他有关过渡服务、许可证及若干其他事宜的协议。该等协议规管我们与前母公司的关系，并包括雇员福利、税项及归属于分离之前、之时或之后期间的若干其他负债及义务的分配。有关这些协议的更多信息，请参见本年度报告表格10-K中其他地方出现的综合财务报表附注的附注14“关联方交易”。
我们运营结果的组成部分
收入
迄今为止，我们尚未从产品销售中产生任何收入，我们预计在不久的将来也不会从产品销售中产生任何收入。如果我们对候选产品的开发工作取得成功，并获得监管部门的批准或与第三方签订额外的许可协议，那么我们未来可能会从产品销售中获得收入。
运营费用
研究和开发费用
研究及开发（“研发”）开支主要包括开发候选产品所产生的成本。我们在发生时将研究和开发成本列为费用。这些费用包括：
•根据与合同研究组织（“CRO”）或合同生产组织（“CMO”）以及开展我们的临床试验、临床前研究和其他科学开发服务的研究中心和顾问的协议产生的费用;
•生产规模扩大费用以及获取和生产临床前和临床试验材料和商业材料的成本，包括生产验证批次;
•与研发相关的费用，包括从事研发工作的员工的工资、福利、差旅费和非现金股份报酬费用;
•与遵守法规要求有关的成本；
•在监管部门批准候选产品之前发生的开发里程碑付款;
•租用实验室设施和设备所产生的租金和运营费用；以及
•在监管机构批准候选产品之前，根据第三方许可或其他协议以现金、股权证券或其他形式的对价支付。
我们根据临床人员的估计和服务提供商向我们提供的信息，根据对完成特定任务的进度的评估，确认外部开发成本。
我们针对候选产品逐个项目跟踪外部直接研发费用，主要包括外部成本，例如与我们的临床前开发、流程开发、制造和临床开发活动相关的支付给外部顾问、CRO、CMO和中心实验室的费用。我们按计划进行的直接研发费用还包括根据许可协议产生的费用和某些开发里程碑。我们不会将员工成本或其他间接成本分配给特定计划，因为这些成本部署在多个计划中，因此不会单独分类。我们主要使用内部资源来监督研究和开发以及管理我们的临床前开发、工艺开发、制造和临床开发活动。
处于临床开发后期阶段的候选产品通常比处于临床开发早期阶段的候选产品具有更高的开发成本，这主要是因为后期临床试验的规模和持续时间都有所增加。我们预计，随着我们增加人员成本，进行后期临床试验，并为我们的候选产品准备监管文件，我们的研发费用在未来几年仍将保持可观的水平。我们还预计将向与我们签订许可协议以获得我们候选产品权利的第三方支付与里程碑相关的额外费用。
我们候选产品的成功开发和商业化具有很大的不确定性。目前，我们无法合理估计或知道完成我们的任何候选产品的临床前和临床开发所需的努力的性质、时间和成本，也无法知道我们的任何候选产品何时可能开始大量现金净流入。这种不确定性是由于与产品开发和商业化相关的许多风险和不确定性，包括以下方面的不确定性：
•我们临床前开发活动、临床试验和其他研究和开发活动的范围、进度、结果和成本；
•通过支持IND的研究建立适当的安全概况；
•成功的患者登记，以及临床试验的启动和完成；
•来自适用监管机构的任何上市批准的时间、接收和条款；
•建立商业制造能力或与第三方制造商进行安排；
•开发并及时交付可用于我们的临床试验和商业投放的商业级药物配方；
•获得、维护、辩护和执行专利权利要求和其他知识产权；
•重大且不断变化的政府监管；
•如果我们的候选产品获得批准，无论是单独还是与其他公司合作，都将启动商业销售；以及
•在批准后，保持候选产品的持续可接受的安全概况。
一般和行政费用
一般及行政(“G&A”)开支主要包括人事成本，包括高管、财务、业务、企业发展及其他行政职能的薪金、福利及差旅开支；以及非现金股份薪酬开支。一般和行政开支也包括设施和其他相关开支，包括租金、折旧、设施维修、保险和用品；以及公共关系、审计、税务和法律服务，包括寻求知识产权专利保护的法律开支。
我们预计，随着我们继续支持我们的研究和开发活动，并为我们候选产品的潜在商业化做准备，如果成功开发并获得批准，我们的一般和行政费用，包括工资和相关费用，在未来仍将是可观的。我们还预计与一般业务相关的费用将增加，包括与会计和法律服务、董事和高级职员保险费、设施和其他公司基础设施相关的成本、与办公相关的成本(如信息技术成本)、将我们建立为独立上市公司的某些成本，以及作为独立上市公司运营的持续额外成本。
其他收入(费用)
其他收入(费用)，净额
截至2023年12月31日的年度内的其他收入(支出)净额主要包括我们与前母公司签订的过渡服务协议的净投资收入和服务收入。有关与前母公司订立的协议的进一步讨论，请参阅附注14“关联方交易”。净投资收入除已实现的损益外，还包括利息收入和投资的净增值及摊销。有关我们的投资的进一步讨论，请参阅附注3，“有价证券”。
在截至2022年12月31日的一年中，其他收入(支出)净额主要包括我们的Artisan A-2系列优先股投资在第四季度确认的1,000万美元减值损失，部分被我们与前母公司签订的过渡服务协议的净投资收入和服务收入所抵消。
所得税拨备
综合财务报表中的所得税支出按单独的报税法计算，并被视为本公司的业务在分离之前(包括分离前)是各自司法管辖区内的独立纳税人。现金税款支付、应收所得税和递延税款，扣除估值津贴后，反映了我们在分离之前和之后的实际税收余额。
作为一家在英属维尔京群岛注册的公司，我们主要在英属维尔京群岛纳税。根据英属维尔京群岛的现行法律，本公司向非英属维尔京群岛居民支付的所有股息、利息、租金、特许权使用费、补偿及其他金额，以及非英属维尔京群岛居民就本公司任何股份、债务债务或其他证券而变现的任何资本收益，均获豁免遵守英属维尔京群岛所得税条例的所有条文。
根据与Bioaven制药公司(“BPI”)签订的主服务协议，我们历来将我们项目的所有研究和临床开发外包出去。由于根据本协议提供服务，BPI在截至2023年12月31日、2022年和2021年12月31日的年度内实现盈利，BPI在美国纳税。因此，在每个报告期内，税务准备包括公众宣传局业务结果的影响。
于2023年12月31日及2022年12月31日，我们继续对我们的递延税项净资产维持全额估值准备，主要包括研发税项抵免结转和净营业亏损结转，这是基于管理层评估递延税项资产更有可能无法变现。
我们的所得税拨备/优惠主要代表与我们在美国和爱尔兰的子公司的盈利业务相关的联邦税和州税。于截至2023年12月31日止年度录得的所得税优惠，主要由于我们采纳了美国国税局于2023年第三季度发出的拟议规则制定通知(下称“通知”)所载指引。通知指出，BPI有能力立即扣除在美国发生的研发费用，并由我们的外国母公司报销。此前，这些支出是资本化的，一般认为是根据《减税和就业法案》的要求，该法案在2022年1月1日或之后的纳税年度生效。基于这一指导并将其应用于我们的具体事实，我们在2022年的纳税申报单上扣除了这些支出，大幅减少了我们在美国的应税收入和资本化研发支出，导致我们的联邦净营业亏损增加了5.987亿美元，可以无限期结转。我们在2023年通过的通知还增加了我们州的净运营亏损，导致2022年记录的80万美元的州所得税发生逆转。
截至二零二三年及二零二二年十二月三十一日止年度之比较
下表汇总了截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度经营结果： | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | 截至十二月三十一日止的年度： | | |
| 以千计 | | 2023 | | 2022 | | 变化 |
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| 运营费用： | | | | | | |
| 研发 | | $ | 373,281 | | | $ | 437,072 | | | $ | (63,791) | |
| 一般和行政 | | 62,770 | | | 130,860 | | | (68,090) | |
| 总运营费用 | | 436,051 | | | 567,932 | | | (131,881) | |
| 运营亏损 | | (436,051) | | | (567,932) | | | 131,881 | |
| 其他收入(支出)： | | | | | | |
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| | | | | | |
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| | | | | | |
| 其他收入(费用)，净额 | | 26,500 | | | (1,909) | | | 28,409 | |
| 其他收入(费用)合计，净额 | | 26,500 | | | (1,909) | | | 28,409 | |
| 所得税税前损失(收益)准备 | | (409,551) | | | (569,841) | | | 160,290 | |
| (福利)所得税拨备 | | (1,383) | | | 438 | | | (1,821) | |
| 净亏损 | | $ | (408,168) | | | $ | (570,279) | | | $ | 162,111 | |
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研究和开发费用 | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | 截至十二月三十一日止的年度： | | |
| 以千计 | | 2023 | | 2022* | | 变化 |
| | |
| 按计划直接支付研发费用： | | | | | | |
BHV-7000和BHV-7010 | | $ | 47,327 | | | $ | 131,956 | | | $ | (84,629) | |
BHV-8000 | | 39,025 | | | — | | | 39,025 | |
BHV-2100（TRPM3） | | 12,864 | | | 8,255 | | | 4,609 | |
| 曲利鲁唑 | | 73,080 | | | 58,769 | | | 14,311 | |
BHV-2000 | | 40,870 | | | 16,799 | | | 24,071 | |
BHV-1300 | | 22,239 | | | — | | | 22,239 | |
BHV-1100 | | 1,951 | | | 852 | | | 1,099 | |
BHV-1200(冠状病毒19号) | | — | | | 6,033 | | | (6,033) | |
阳春藤 | | 3,064 | | | 13,654 | | | (10,590) | |
| 其他计划 | | 600 | | | 668 | | | (68) | |
| 未分配的研究和开发成本： | | | | | | |
| 人员相关(包括非现金股份薪酬) | | 78,608 | | | 170,122 | | | (91,514) | |
| 临床前研究计划 | | 35,093 | | | 18,116 | | | 16,977 | |
| 其他 | | 18,560 | | | 11,848 | | | 6,712 | |
| 研发费用总额 | | $ | 373,281 | | | $ | 437,072 | | | $ | (63,791) | |
*某些上一年的金额已重新分类，以符合本年度的列报方式
在截至2023年12月31日的一年中，包括非现金股份薪酬成本在内的研发费用为3.733亿美元，而截至2022年12月31日的一年为4.371亿美元。减少6,380万美元的主要原因是，2022年用于我们KV7平台采购的BHV-7000和BHV-7010的一次性支出为9,370万美元，与BHV-7000相关的里程碑费用为2,500万美元，与人员相关的成本减少了9,150万美元，以及2023年BHV-1200和Verdiperstat的计划支出减少
与2022年相比。与上年同期相比，2023年用于额外和推进临床试验(包括晚期2/3研究和临床前研究计划)的直接计划支出增加，部分抵消了这一减少。2023年增加的计划支出包括确认一次性支出1,000万美元现金支付和2,180万美元非现金发行普通股，以获得与我们的Highlightll协议相关的权利。参考
附注11，“许可协议”，进一步讨论对Highlightll的付款。
截至2023年12月31日的年度，基于非现金股份的薪酬支出为1600万美元，与2022年同期相比减少了1.004亿美元。截至2022年12月31日的年度的非现金股份薪酬支出包括从前母公司分配的1.087亿美元支出，其中包括与2022年第四季度分离生效时结算已发行的前母公司股票期权和RSU相关的6170万美元支出。截至2022年12月31日止年度的非现金股份薪酬开支较高，主要是因为前母公司权益计划所分配的开支是基于授予日期公允价值较高的股权奖励。
一般和行政费用
在截至2023年12月31日的一年中，包括非现金股份薪酬成本在内的并购费用为6280万美元，而截至2022年12月31日的一年为1.309亿美元。减少6810万美元的主要原因是基于股份的非现金薪酬费用减少。
截至2023年12月31日的年度，基于非现金股份的薪酬支出为1280万美元，与2022年同期相比减少了6440万美元。截至2022年12月31日的年度的非现金股份薪酬支出包括从前母公司分配的7060万美元支出，其中包括与在2022年第四季度分离生效时结算每个未偿还的前母公司股票期权和RSU相关的3970万美元支出。截至2022年12月31日止年度的非现金股份薪酬开支较高，主要是因为前母公司权益计划所分配的开支是基于授予日期公允价值较高的股权奖励。
其他收入(费用)，净额
在截至2023年12月31日的一年中，其他收入(支出)净额为2650万美元，而截至2022年12月31日的一年中，其他支出为190万美元。其他收入(支出)净额增加2,840万美元，主要是由于2023年我们与前母公司签订的过渡服务协议增加了1450万美元的净投资收入和520万美元的服务收入，以及我们的Artisan系列A-2优先股投资在2022年第四季度确认的1,000万美元减值损失。
(福利)所得税拨备
在截至2023年12月31日的一年中，我们记录了140万美元的所得税福利，而
截至2022年12月31日的年度所得税准备金为40万美元。与2022年相比，所得税拨备减少的主要原因是本公司采纳了通知中所载的指导。见本报告项目7“管理层对财务状况和业务成果的讨论和分析”中“我们业务成果的构成部分”中对该通知的进一步讨论。
流动性与资本资源
自从我们作为前母公司的企业成立以来，我们没有产生任何收入，并发生了重大的运营亏损和运营现金流为负。除非我们成功完成临床开发并获得监管部门对我们候选产品的批准，否则我们不会从产品销售中获得收入。我们预计至少在未来几年内，随着我们将我们的候选产品从发现推进到临床前开发和临床试验，并寻求监管部门的批准，并寻求任何批准的候选产品的商业化，我们将继续产生巨额费用。此外，如果我们的任何候选产品获得市场批准，我们预计将产生与产品制造、营销、销售和分销、监管和商业里程碑以及特许权使用费支付相关的巨额商业化费用。我们还可能产生与许可内或获取其他候选产品相关的费用。
从历史上看，在分拆之前的一段时间里，我们的运营资金主要来自从前母公司达成的融资安排中分配给我们业务的收益，以及通过一次性发行或有可赎回的非控股权益。
从分拆至2024年2月29日，我们的运营资金主要来自于分拆时从前母公司收到的现金贡献和我们普通股公开发行的收益。根据分派协议，在紧接分拆前，前母公司向本公司作出现金贡献，导致截至2022年10月3日的现金结余约为2.578亿美元。我们自成立以来一直遭受经常性亏损，并预计在可预见的未来将继续产生运营亏损。
截至2023年12月31日，我们拥有2.484亿美元的现金和现金等价物，1.334亿美元的有价证券。超过当前需求的现金被投资于有价证券和货币市场基金，以期实现流动性和保本。我们不断评估我们的营运资金需求、资本支出需求以及未来的投资或收购。
现金流
下表汇总了我们每一期的现金流： | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | 截至十二月三十一日止的年度： | | | |
| 以千计 | | 2023 | | 2022 | | 2021 | | | |
| | | | |
| 用于经营活动的现金净额 | | $ | (331,725) | | | $ | (297,689) | | | $ | (145,840) | | | | |
投资活动提供(用于)的现金净额 | | 129,830 | | | (304,790) | | | 944 | | | | |
| 融资活动提供的现金净额 | | 211,908 | | | 767,597 | | | 138,447 | | | | |
| 汇率变动对现金及现金等价物和限制性现金的影响 | | (497) | | | 429 | | | — | | | | |
| 现金、现金等价物和限制性现金净增(减) | | $ | 9,516 | | | $ | 165,547 | | | $ | (6,449) | | | | |
经营活动
2023年用于经营活动的现金净额为3.317亿美元，2022年为2.977亿美元，2021年为1.458亿美元。2023年用于经营活动的现金净额增加3,400万美元，主要是因为用于支持我们收购和后期项目的临床操作、临床供应、发现操作和人员成本的支付增加，部分抵消了所得税退税、与辉瑞公司过渡服务协议相关的收集以及现金和限制性现金、现金等价物和债务证券的利息的增加。
投资活动
2023年投资活动提供的现金净额为1.298亿美元，2021年为90万美元，2022年投资活动使用的现金净额为3.048亿美元。2023年投资活动提供的现金净额增加4.297亿美元，主要是由于有价证券的销售和到期日增加，有价证券购买量减少(见合并财务报表附注3，“有价证券”)，以及用于知识产权研发资产购置的现金支付减少。
融资活动
融资活动提供的现金净额在2023年为2.119亿美元，2022年为7.676亿美元，2021年为1.384亿美元。2023年融资活动提供的现金净额减少5.557亿美元，主要是由于本公司在截至2023年12月31日的年度内作为独立实体运营，导致母公司转账净收益减少，以及与签署美国分销服务协议有关而持有的限制性现金减少，该协议在法律上应支付给前母公司(见综合财务报表附注14，“关联方交易”)。
2023年10月公开发行
2023年10月5日，我们完成了11,761,363股普通股的承销公开发行，其中包括全面行使承销商购买额外股份的选择权，价格为
公开募股每股22.00美元。在扣除承销折扣及吾等应付的发售开支后，是次发售所筹得款项净额约为2.424亿元。从发行中获得的净收益将用于一般企业用途。
股权分配协议
于2023年10月，吾等订立股权分派协议，根据该协议，吾等可不时透过或向作为吾等代理或委托人的销售代理(“股权分派协议”)发售总发行价最高达1.5亿美元的普通股。出售我们的普通股，如果有的话，将在被视为“按市场发售”的销售中进行。销售代理不需要出售任何特定数量的证券，但将按照销售代理和我们双方商定的条款，以符合其正常交易和销售惯例的商业合理努力担任我们的销售代理。我们目前计划将我们普通股在市场上发行的净收益用于一般公司用途。
截至2023年12月31日，我们没有根据股权分配协议发行和出售普通股。
2022年10月公开发行
2022年10月25日，我们完成了28,750,000股普通股的公开发行，包括全面行使承销商购买额外股份的选择权，公开发行价为每股10.50美元。在扣除承销折扣和Bioaven应支付的发售费用后，此次发售产生的净收益约为2.828亿美元。此次发行的净收益将用于一般企业用途。
资金需求
我们预计与我们正在进行的活动相关的费用将会增加，特别是当我们推进和扩大临床前活动、临床试验和
我们候选产品的潜在商业化。我们的成本也将增加，因为我们：
•继续推进和扩大我们的发现计划和临床阶段资产的开发；
•继续启动和推进监管机构批准我们的候选产品所需的其他辅助研究，包括长期安全性研究、药物-药物相互作用研究、临床前毒理学和致癌性研究；
•启动临床前研究和临床试验，为我们目前的候选产品和我们可能追求的任何未来候选产品提供任何额外的适应症；
•继续通过收购或授权其他候选产品或技术来构建我们的候选产品组合；
•继续发展、维护、扩大和保护我们的知识产权组合；
•为我们目前和未来成功完成临床试验的候选产品寻求监管批准；
•建立和支持我们的销售、营销和分销基础设施，以便将我们可能获得市场批准的任何未来候选产品商业化；
•雇用更多的临床、医疗、商业和开发人员;以及
•在作为一家上市公司运营时产生额外的法律、会计和其他费用。
我们预计，截至本年度报告Form 10-K的日期，我们的现金、现金等价物和有价证券将足以支付我们目前预测的一年以上的运营费用、财务承诺和其他现金需求。我们预计，在实现盈利之前，我们将需要筹集更多资本。如果没有通过公共或私募股权融资、债务融资、战略关系、联盟和许可协议或两者的组合筹集到额外资本，我们可能会推迟、限制或减少与研发活动相关领域的可自由支配支出以及其他一般和行政支出，以满足我们的运营成本和营运资本需求。
我们基于可能被证明是错误的假设做出了这些估计，我们可以比预期更快地利用可用的资本资源。我们预计，我们将需要额外的资金来寻求许可证内或收购其他候选产品。如果我们的候选产品获得监管部门的批准，我们预计将产生与产品制造、销售、
营销和分销，取决于我们选择在哪里商业化，或者我们是共同商业化还是单独商业化。
由于与候选药品的研究、开发和商业化相关的众多风险和不确定性，我们无法估计我们营运资金需求的确切金额。我们未来的资金需求将取决于许多因素，并可能因此而大幅增加，这些因素包括：
•研究和开发我们的候选产品以及进行临床前研究和临床试验的范围、进度、结果和成本；
•对我们的候选产品进行监管审查的成本、时间和结果；
•招聘新员工以支持我们的持续增长的成本和时机；
•准备、提交和起诉专利申请、维护和执行我们的知识产权以及为与知识产权相关的索赔辩护的成本；
•我们在多大程度上获得或许可其他候选产品和技术；
•我们当前或未来的候选产品(如果有)的销售时间、收据和销售金额，或与之相关的里程碑付款或专利使用费；以及
•其他资本支出、营运资金要求和其他一般公司活动。
在我们能够产生足以实现盈利的产品收入之前，我们预计将通过公开和私募股权发行、债务融资、其他第三方融资、战略联盟、许可安排或营销和分销安排来为我们的现金需求提供资金。在我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本的情况下，我们现有股东的所有权权益将被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他对我们现有股东权利产生不利影响的优惠。债务融资和优先股融资可能涉及的协议包括限制或限制我们采取具体行动的能力的契约，例如招致额外债务、进行资本支出或宣布股息。如果我们通过其他第三方资金、战略联盟、许可安排或营销和分销安排筹集额外资金，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入来源、研究计划或候选产品的宝贵权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可证。
合同义务和承诺
下表汇总了截至2023年12月31日我们的各种合同义务项下按期限划分的某些估计未来债务，以及这些债务预计将对我们未来期间的流动性和现金流产生的影响： | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | 按期间到期的付款 | |
| 以千计 | | 总计 | | 2024 | | 2025-2026 | | 2027-2028 | | 此后 | |
| | | |
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| | | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | | |
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| | | | | | | | | | | |
经营租约(1) | | $ | 39,780 | | | $ | 5,020 | | | $ | 9,687 | | | $ | 8,454 | | | $ | 16,619 | | |
| 购买义务 | | | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | | |
研究承诺(2) | | 36,539 | | | 36,539 | | | | | — | | | — | | |
| | | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | | |
| 总计 | | $ | 76,319 | | | $ | 41,559 | | | $ | 9,687 | | | $ | 8,454 | | | $ | 16,619 | | |
(1)有关不可撤销经营租赁项下未来最低租金承诺的额外资料，请参阅本10-K综合财务报表附注12“承担及或有事项”。
(2)我们的研究承诺主要是可强制执行并对我们具有法律约束力的CRO协议，其中规定了所有重要条款，包括固定或最低购买数量；固定、最低或可变价格条款；以及交易的大致时间。对于有注销条款的债务，上表所列金额限于协议条款中不可撤销的部分或最低注销费用。除上述金额外，截至2023年12月31日，该公司剩余的最高研究承诺超过一年，约为9025美元，根据试验参与者的数量和协议涵盖的临床试验某些里程碑的实现情况而定。由于这些里程碑的实现尚不确定，时间也无法预测，因此本公司没有在上表中计入额外的研究承诺。如果实现了所有相关的里程碑，公司预计将在大约一年内支付这些金额。
除了上表中的合同义务外，根据与第三方许可方和合作伙伴的各种协议，我们还同意向第三方支付里程碑付款、支付特许权使用费和年度维护费，并根据指定的里程碑满足尽职调查要求。我们没有在上表中包括任何或有付款义务，如里程碑、特许权使用费或尽职调查，因为此类付款的金额、时间和可能性尚不清楚。我们没有在上表中包括任何年度许可证维护费支付，因为虽然知道金额和时间，但我们目前无法确定协议的最终终止日期，因此，我们无法确定根据协议我们将支付的此类付款的总额。我们预计在未来12个月内不会支付与我们的许可协议相关的巨额年度许可维护费用。
关键会计政策与重大判断和估计
我们的综合财务报表是根据美国公认会计原则(“GAAP”)编制的。在编制我们的合并财务报表和相关披露时，我们需要做出影响合并财务报表日期资产、负债、费用和相关披露报告金额的估计、假设和判断。我们在持续的基础上评估我们的估计和判断。我们根据历史经验及我们认为在当时情况下合理的各种其他因素作出估计，而这些因素的结果构成对资产及负债的账面价值作出判断的基础，而该等资产及负债的账面价值并非从其他来源轻易可见。因此，在不同的假设或条件下，实际结果可能与这些估计值大不相同。
虽然我们的重要会计政策在本年度报告末尾的财务报表附注中的附注2“重要会计政策摘要”中有更详细的描述，但我们认为以下会计政策对我们编制财务报表时使用的判断和估计最关键。
应计研究与开发费用
作为编制合并财务报表过程的一部分，我们需要估计应计研究和开发费用。这一过程包括审查未结合同和采购订单，与我们的人员沟通，以确定已代表其履行的服务，并在尚未开具发票或以其他方式通知实际成本的情况下，估计所执行的服务水平和服务产生的相关成本。我们的大多数服务提供商都按照预先确定的时间表或在达到合同里程碑时为所提供的服务开出欠款发票；然而，有些服务提供商需要预付款。我们根据我们当时所知的事实和情况，在合并财务报表中对截至每个资产负债表日期的应计费用进行估计。我们定期与服务提供商确认这些估计的准确性，并在必要时进行调整。估计应计研究和开发费用的例子包括支付给下列人员的费用：
•供应商，包括中心实验室，与临床前开发活动有关；
•与临床前和临床研究有关的CRO和调查地点；以及
•与临床前和临床试验材料的药物物质和药物制品配方有关的CMOS。
我们根据我们与代表我们进行和管理临床前研究和临床试验的多个研究机构和CRO的报价和合同，以及代表我们制造药物物质和产品的CMO所消耗的服务和材料的估计，来估算与临床前研究和临床试验相关的费用。这些协议的财务条款有待谈判，不同的合同各不相同，可能导致付款不均衡。在某些情况下，向我们的供应商支付的款项可能会超过所提供的服务水平，从而导致提前支付费用。其中一些合同下的付款取决于患者的成功登记和临床试验里程碑的完成等因素。在应计服务费时，我们估计将提供服务的时间段和每段时间的努力程度。如果服务的实际执行时间或努力程度与估计值不同，我们会相应地调整应计费用或预付费用的金额。尽管我们预计我们的估计不会与实际发生的金额有实质性差异，但我们对所提供服务的状态和时间相对于所提供服务的实际状态和时间的理解可能会有所不同，并可能导致报告的金额在任何特定时期过高或过低。到目前为止，我们对应计研究和开发费用的先前估计没有任何重大调整。
成本分摊
在2022年10月3日分配之前，我们历史上一直作为前母公司的一部分运营，而不是作为独立的上市公司运营。因此，在分配前的期间，某些共享成本和基于非现金份额的补偿费用已分配给我们，并作为费用反映在随附的综合经营报表中。管理层认为所有列报期间的开支方法及由此产生的分配均属合理；然而，分配可能并不能反映本公司于列报期间作为独立上市公司运作所产生的实际开支。如果我们是一家独立公司，我们可能产生的实际成本将取决于许多因素，包括组织结构、公司可能直接或外包执行的公司职能，以及公司可能在行政管理、法律和其他专业服务以及某些公司间接管理职能等领域做出的战略决策。
近期发布的会计公告
对最近发布的可能影响我们的财务状况和经营结果的会计声明的描述，在本年度报告末尾的综合财务报表的附注2“重要会计政策摘要”中披露。
新兴成长型公司的地位
JumpStart Our Business Startups(JOBS)法案(“JOBS法案”)允许“新兴成长型公司”利用延长的过渡期遵守适用于上市公司的新的或修订的财务会计准则，直到这些准则适用于非上市公司。作为一家新兴的成长型公司，我们也不受2002年《萨班斯-奥克斯利法案》(Sarbanes-Oxley Act)第404(B)条的约束，该条款要求独立审计师报告公司对财务报告的内部控制的有效性。
截至2023年6月30日，我们非关联公司持有的普通股市值超过7亿美元，因此，截至2023年12月31日，当我们成为大型加速申报公司时，我们不再具有新兴成长型公司的资格。因此，我们必须遵守新的或修订的财务会计准则自生效日期起适用于非新兴成长型公司的上市公司。此外，我们还必须遵守萨班斯-奥克斯利法案第404(B)条。
较小的报告公司状态
根据《交易法》第12b-2条规则的定义，“较小的报告公司”有资格免除适用于不是较小的报告公司的其他上市公司的各种报告要求，包括但不限于减少关于高管薪酬的披露义务。
截至2023年6月30日，我们非关联公司持有的普通股总市值超过7亿美元。结果，我们成了一家“大型加速申报公司”，不再有资格成为一家“较小的报告公司”。然而，在我们截至2024年3月31日的三个月季度报告之前，我们没有被要求反映我们“较小的报告公司”地位的变化，或遵守相关增加的披露义务。我们可能会通过提交截至2023年12月31日的10-K表格年度报告，继续利用较小报告公司可获得的某些减少的披露。
第(7A)项包括关于市场风险的定量和定性披露
外币折算
我们的业务包括在美国以外的国家的业务。因此，我们的财务业绩受到诸如外币汇率变化或我们业务所在外国市场疲软经济状况等因素的影响。截至2023年12月31日和2022年12月31日，我们合并资产负债表上的货币敞口对我们的财务状况并不重要。
我们不从事任何针对外币汇率变化的对冲活动。
利率风险
截至2023年12月31日，我们将超额现金结余投资于高评级金融机构的有价证券及投资级债务工具。我们寻求投资多元化，并限制个别机构、期限及投资类型的投资集中程度。本集团大部分计息证券须承受利率风险，并可能于利率波动时贬值。根据我们持有的证券类型，我们认为利率的变化不会对我们的财务报表产生重大影响。如果利率上升或下降1.00%，我们的投资组合的公允价值将（减少）分别增加约30万美元和30万美元。有关我们于有价证券投资的进一步讨论，请参阅本年报表格10-K其他部分综合财务报表附注的附注3“有价证券”。
我们并无就利率变动进行任何对冲活动。
信用风险
可能使公司面临集中信用风险的金融工具包括现金、现金等价物和短期债务证券。本公司在政府保险机构的部分现金存款超过政府保险限额。本公司将现金存入其认为具有高信用质量的金融机构，并未在该等账户上出现任何亏损。该公司的现金管理政策允许投资于美国联邦政府和联邦机构证券、公司债券或商业票据、超国家和主权债务、某些合格货币市场共同基金、某些回购协议，并按类型和发行人对信用评级、到期日和集中度进行限制。如果持有现金超过政府保险限额的金融机构违约，以及其所持公司和政府违约，本公司将面临信用风险
现金等价物和短期债务证券投资，计入综合资产负债表。
我们没有经历过任何信贷损失，也没有记录任何与我们的现金、现金等价物和短期债务证券相关的信贷损失备抵。
项目8.编制财务报表和补充数据
本项要求的本公司合并财务报表和补充数据从第F-1页开始列出。
项目9.报告会计和财务披露方面的变化和与会计人员的分歧
没有。
项目9A：管理控制和程序
信息披露控制和程序的评估
1934年修订后的《证券交易法》(以下简称《交易法》)第13a-15(E)和15d-15(E)条中定义的披露控制和程序是指旨在确保公司在根据交易法提交或提交的报告中要求披露的信息在美国证券交易委员会规则和表格指定的时间段内得到记录、处理、汇总和报告的控制和程序。披露控制和程序包括但不限于旨在确保积累此类信息并酌情传达给公司管理层(包括其主要高管和主要财务官)的控制和程序，以便及时做出有关要求披露的决定。
在设计和评估我们的披露控制和程序时，管理层认识到，无论披露控制和程序的构思和运作如何完善，都只能提供合理的、而不是绝对的保证，确保披露控制和程序的目标得以实现。此外，在设计披露控制和程序时，我们的管理层必须运用其判断来评估可能的披露控制和程序的成本效益关系。任何控制系统的设计也部分基于对未来事件可能性的某些假设，不能保证任何设计将在所有潜在的未来条件下成功地实现其所述目标；随着时间的推移，控制可能会因为条件的变化而变得不充分，或者遵守政策或程序的程度可能会恶化。由于控制系统的固有限制，由于错误或欺诈而导致的错误陈述可能会发生，并且不会被检测到。
根据对我们的披露控制和程序的评估，我们的首席执行官和首席财务官得出结论，截至12月
2023年3月31日，我们的披露控制和程序在合理的保证水平上是有效的。
管理层关于财务报告内部控制的报告
公司管理层负责建立和维持对《交易法》第13a-15(F)和15d-15(F)条规定的财务报告进行充分的内部控制。我们对财务报告的内部控制是一个旨在为财务报告的可靠性提供合理保证的程序，并根据公认的会计原则为外部目的编制财务报表。由于其固有的局限性，财务报告的内部控制可能无法防止或发现错误陈述。
此外，对未来期间进行任何有效性评估的预测都有可能因条件的变化而出现控制不足的风险，或者政策或程序的遵守程度可能会恶化。
管理层根据特雷德韦委员会赞助组织委员会发布的《内部控制-综合框架(2013)》框架对截至2023年12月31日的财务报告内部控制的有效性进行了评估。根据这一评估，管理层得出结论，公司对财务报告的内部控制自2023年12月31日起有效。
独立注册会计师事务所报告
我们截至2023年12月31日的财务报告内部控制的有效性已由独立注册会计师事务所安永会计师事务所审计，其报告如下所述。
独立注册会计师事务所报告
致生物港有限公司的股东和董事会。
财务报告内部控制之我见
我们根据特雷德韦委员会赞助组织委员会发布的《内部控制-综合框架(2013年框架)》(COSO标准)中确立的标准，对生物港有限公司截至2023年12月31日的财务报告内部控制进行了审计。我们认为，根据COSO标准，截至2023年12月31日，生物港有限公司(本公司)在所有重要方面都对财务报告进行了有效的内部控制。
我们还按照美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)的标准，审计了本公司截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日的综合资产负债表，截至2023年12月31日期间各年度的相关综合经营报表、综合亏损、股东权益和现金流量，以及相关附注和我们于2024年2月29日发布的报告，对此发表了无保留意见。
意见基础
本公司管理层负责维持有效的财务报告内部控制，并对随附的《管理层财务报告内部控制报告》所载财务报告内部控制的有效性进行评估。我们的责任是根据我们的审计，对公司财务报告的内部控制发表意见。我们是一家在PCAOB注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会和PCAOB的适用规则和法规，我们必须与公司保持独立。
我们是按照PCAOB的标准进行审计的。这些标准要求我们计划和执行审计，以获得合理的保证，以确定财务报告的有效内部控制是否在所有重要方面都得到了维护。
我们的审计包括了解财务报告的内部控制，评估存在重大弱点的风险，根据评估的风险测试和评估内部控制的设计和运作有效性，以及执行我们认为在情况下必要的其他程序。我们相信，我们的审计为我们的观点提供了合理的基础。
财务报告内部控制的定义及局限性
公司对财务报告的内部控制是一个程序，旨在根据公认的会计原则，为财务报告的可靠性和为外部目的编制财务报表提供合理保证。公司对财务报告的内部控制包括下列政策和程序：(1)关于保存合理详细、准确和公平地反映公司资产的交易和处置的记录；(2)提供合理的保证，即交易被记录为必要的，以便按照公认的会计原则编制财务报表，公司的收入和支出仅根据公司管理层和董事的授权进行；(三)提供合理保证，防止或及时发现可能对财务报表产生重大影响的未经授权收购、使用或处置公司资产。
由于其固有的局限性，财务报告的内部控制可能无法防止或发现错误陈述。此外，对未来期间进行任何有效性评估的预测都有可能因条件的变化而出现控制不足的风险，或者政策或程序的遵守程度可能会恶化。
/S/安永律师事务所
康涅狄格州哈特福德
2024年2月29日
财务报告内部控制的变化
在截至2023年12月31日的三个月内，我们对财务报告的内部控制(根据外汇法案规则13a-15(F)和15d-15(F)的定义)没有发生重大影响或合理地可能对我们的财务报告内部控制产生重大影响的变化。
项目9B：提供其他资料
在截至2023年12月31日的季度内，无我们的董事或高级管理人员采用或终止了“规则10b5-1交易安排”或“非规则10b5-1交易安排”，每个术语在S-K法规第408项中定义。
项目9C.禁止披露妨碍检查的外国司法管辖区
不适用。
第三部分
我们将根据第14A条的规定，不迟于本财年结束后120天，向美国证券交易委员会提交2024年股东周年大会的最终委托书(“2024年委托书”)。因此，第III部分所要求的某些资料已在一般指示第G(3)条下略去，以形成第III部分。‑K.仅将2024年委托书中具体涉及本文所述项目的部分合并为参考。
项目10.董事会董事、高管和公司治理
本项目所要求的信息在此通过参考将包含在我们的2024年委托书中的信息并入，这些信息将包含在“关于董事会和公司治理的信息”、“董事选举”、“执行官员”和“拖欠第16(A)条报告”的标题下。
第11项：高管薪酬调整
本项目所要求的信息通过参考将包含在2024年委托书“高管薪酬”和“董事薪酬”标题下的信息并入本文。
项目12. 某些受益所有人的担保所有权以及管理和相关股东事宜
本条款所要求的信息通过参考将包含在2024年委托书“某些受益所有者和管理层的担保所有权”和“根据股权补偿计划授权发行的证券”标题下的信息并入本文。
第13项：建立某些关系和相关交易，以及董事的独立性
本项目所要求的信息在此通过参考将包含在2024年委托书中“与相关人士的交易”和“董事会的独立性”标题下的信息而并入。
第14项：总会计师费用及服务费
本项目所要求的资料在此并入，参考将载于2024年委托书的资料，标题为“批准选定的独立审计员”。
第四部分
第15项：附表和财务报表附表
a.以下文件作为本报告的一部分提交：
(一)新的财务报表：
本项目要求的财务报表从本报告第F-1页开始，在单独的一节中提交。
(二)财务报表明细表：
所有其他财务报表附表都被省略，因为它们不适用、不需要或所要求的信息显示在合并财务报表或附注中。
(3)展出各类展品。 | | | | | | | | |
展品 数 | | 文件说明 |
| 2.1 | | | 分离和分销协议，日期为2022年5月9日，由辉瑞、斗牛犬(英属维尔京)有限公司和生物港制药控股有限公司签订(通过参考公司于2022年8月10日提交的10号表格(文件编号001-41477)附件2.1合并). |
| 2.2 | | | 辉瑞、斗牛犬(英属维尔京)有限公司和生物港药业控股有限公司之间于2022年5月9日签署的合并协议和计划(通过参考2022年8月10日提交的公司10表格附件2.2(第001-41477号文件)合并而成)。 |
| 2.3 | | # | 成员权益购买协议，日期为2022年2月24日，由Bioaven治疗有限公司、Knopp Biosciences LLC、Channel Biosciences、LLC和Bioaven Pharmtics Holding Company Ltd.之间签订，仅为第9.14节的目的(通过引用2022年8月10日提交的公司10表格(文件编号001-41477)的附件2.3并入)。 |
| 3.1 | | | 经修订及重订的生物港口有限公司组织章程大纲及细则(于2022年10月3日提交的本公司现行8-K表格报告(文件编号001-41477)的附件3.1)。 |
| 10.1 | | # | 由注册人和耶鲁大学之间于2019年5月6日修订和重新签署的协议(通过参考2022年10月3日提交的公司8-K表格(文件编号001-41477)的附件10.1并入)。 |
| 10.2 | | # | 注册人和阿斯利康AB之间的许可协议，日期为2018年9月4日(通过引用附件10.2并入公司于2022年8月10日提交的Form 10(文件编号001-41477))。 |
| 10.3 | | # | 生物港治疗有限公司之间的许可协议。和百时美施贵宝公司，日期为2021年12月23日(通过参考公司于2022年8月10日提交的10号表格的附件10.3(文件编号001-41477)合并)。 |
| 10.4 | | # | ALS Biophma协议，由注册人ALS Biophma，LLC和Fox Chase化学多样性中心公司签署，日期为2015年8月10日(通过引用公司于2022年8月10日提交的Form 10(文件编号001-41477)的附件10.4并入)。 |
| 10.5 | | | 注册人、ALS Biophma，LLC、Fox Chase化学多样性中心和Bioaven Treateutics Ltd之间的修订和转让，日期为2019年5月29日(通过引用2022年8月10日提交的公司Form 10(文件编号001-41477)的附件10.5并入)。 |
| 10.6 | | + | 生物港制药公司和Vlad Coric之间于2017年5月9日签订的雇佣协议(通过参考2022年8月10日提交的公司10号表格(文件编号001-41477)的附件10.6合并而成)。 |
| 10.7 | | + | 2021年12月8日生物港制药公司和Matthew Buten之间的雇佣协议(通过引用附件10.7并入公司于2022年8月10日提交的Form 10(文件编号001-41477))。 |
| | |
| 10.8 | | + | 生物港制药公司和金佰利公司之间于2014年2月1日签订的雇佣协议(通过参考公司于2022年8月10日提交的10号表格(第001-41477号文件)附件10.9合并而成)。 |
| 10.9 | | + | 生物港药业控股有限公司与John Tilton之间的雇佣协议，日期为2016年3月29日(通过参考公司于2022年8月10日提交的Form 10(文件编号001-41477)附件10.10合并)。 |
| 10.10 | | + | 2022年股权激励计划(参照2022年10月11日提交的公司S-8表格登记说明书附件4.2并入)。 |
| 10.11 | | + | 2022年股权激励计划下的限制性股份单位授出通知和限制性股份奖励协议的表格(通过引用本公司于2022年9月7日提交的表格10(第001-41477号文件)附件10.12并入)。 |
| 10.12 | | + | 2022年股权激励计划下的购股权授予通知和购股权协议表格(通过引用本公司于2022年9月7日提交的表格10(文件编号001-41477)附件10.13并入)。 |
| 10.13 | | + | 遗产股权奖励和解方案(参考附件44.4并入2022年10月11日提交的公司S-8表格登记说明书)。 |
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| 10.14 | | + | 2022年员工购股计划(参照2022年10月11日提交的公司S-8表格登记说明书附件44.3纳入)。 |
| 10.15 | | + | 生物港有限公司和弗拉基米尔·科里奇公司之间的雇佣协议格式生物港有限公司和马修·布腾之间的雇佣协议形式(通过引用公司于2022年9月7日提交的表格10(第001-41477号文件)的附件10.16而并入)。 |
| 10.16 | | + | Bioaven Ltd.和Matthew Buten之间的雇佣协议表(通过参考公司于2022年9月7日提交的Form 10(文件编号001-41477)的附件10.17而合并)。 |
| 10.17 | | + | 生物港制药公司和Bruce Car公司之间的修订和重新提出的就业要约(通过参考公司于2023年3月23日提交的10-K表格第10.18号文件(文件编号001-41477)合并)。 |
| 10.18 | | # | 杭州海莱特药业有限公司和生物港治疗有限公司之间的开发和许可协议，日期为2023年3月21日。(通过引用本公司于2023年5月12日提交的10-Q表格(文件编号001-41477)的附件10.1并入)。 |
| 10.19 | | # | 杭州海莱特药业有限公司和生物港治疗有限公司之间于2023年3月21日签署的开发和许可协议修正案，日期为2023年4月14日。(通过引用本公司于2023年5月12日提交的10-Q表格(文件编号001-41477)的附件10.2并入)。 |
| 10.20 | | + | 非法定购股权授予通知(前期行使)和2022年股权激励计划下的购股权协议(通过引用本公司于2023年5月12日提交的10-Q表格(文件编号001-41477)附件10.3并入)。 |
| 10.21 | | + | 2022年股权激励计划(参照本公司于2023年5月12日提交的Form 10-Q(文件编号001-41477)附件10.4并入)下的股票期权授予通知和期权协议修正案表格。 |
| 10.22 | | # | 杭州海莱特制药有限公司和生物港治疗有限公司于2023年3月21日签署的《开发和许可协议第二修正案》，修订日期为2023年12月10日。 |
| 21.1 | | | 注册人的子公司。 |
| 23.1 | | | 安永律师事务所同意。 |
| 24.1 | | | 授权书(载于本文件签名页)。 |
| 31.1 | | | 根据《萨班斯-奥克斯利法案》第302节颁发首席执行官证书。 |
| 31.2 | | | 根据《萨班斯-奥克斯利法案》第302节颁发首席财务官证书。 |
| 32.1 | | * | 根据萨班斯-奥克斯利法案第906条颁发首席执行官和首席财务官证书。 |
| 97 | | | 激励性薪酬追回政策。 |
| 101 | | | 注册人截至2023年12月31日止年度的Form 10-K年度报告中的以下材料，以内联XBRL(可扩展商业报告语言)格式编制：(I)综合资产负债表，(Ii)综合经营报表，(Iii)综合全面损益表，(Iv)综合股东权益表，(V)综合现金流量表，(Vi)综合财务报表附注，以及(Vi)封面，标记为文本块。 |
| 104 | | | 注册人截至2023年12月31日的财政年度Form 10-K年度报告的封面，格式为内联XBRL(作为附件101)。 |
_______________________________________________________________________________
#由于此类信息(I)不重要，(Ii)如果公开披露，可能会对注册人造成竞争损害，因此本展品的任何部分(以星号表示)已被省略。
+表示管理合同或补偿计划。
*请注意，根据《美国法典》第18章第1350节，这些证书仅随本年度报告一起提供，而不是为了1934年修订的《证券交易法》第18节的目的而提交，也不会通过引用的方式纳入注册人的任何文件中，无论是在本文件的日期之前或之后，无论该文件中的任何一般合并语言。
第16项：表格《10-K摘要》
不适用。
签名
根据1934年《证券交易法》的要求，注册人已正式安排由正式授权的签署人代表其签署本报告。
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| | 生物港有限公司 |
| 日期：2024年2月29日 | |
| | 发信人： | /S/VLAD Coric，M.D. |
| | | 弗拉德·科里奇，医学博士 |
| | | 首席执行官 |
| | | (代表登记人并以首席执行干事的身份) |
| | | |
| | 发信人： | //S/马修·布腾 |
| | | 马修·布腾 |
| | | 首席财务官 |
| | | (首席财务官) |
通过此等陈述认识所有人，以下签名的每个人构成并任命弗拉德·科里奇为其真正合法的事实代理人和代理人，具有充分的替代和再代理的权力，以他或她的名义、地点和替代，以任何和所有身份，签署本生物港有限公司10-K表格年度报告及其任何或所有修订，并将其连同所有证物和其他相关文件提交给美国证券交易委员会，授予上述事实受权人和代理人充分的权力和权力，以进行和执行在该处所及其周围必须或必须作出的每一项作为和事情，并在此批准和确认上述事实受权人和代理人或其一名或多名代理人凭借本条例可合法地作出或安排作出的一切作为和事情。
根据修订后的1934年《证券交易法》的要求，本报告已由下列人员以登记人的身份和日期在下文中签署。 | | | | | | | | | | | | | | |
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| 签名 | | 标题 | | 日期 |
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| /S/VLAD Coric，M.D. | | 董事首席执行官兼首席执行官 (首席行政主任) | | 2024年2月29日 |
弗拉德·科里奇，医学博士
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| //S/马修·布腾 | | 首席财务官
(首席财务官) | | 2024年2月29日 |
马修·布腾
| | | | |
| /S/乔治·C·克拉克 | | 首席会计官
(首席会计主任) | | 2024年2月29日 |
乔治·C·克拉克
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| /S/格雷戈里·H·贝利，医学博士 | | 董事 | | 2024年2月29日 |
格雷戈里·H·贝利医学博士
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| //S/约翰·W·蔡尔兹 | | 董事 | | 2024年2月29日 |
约翰·W·蔡尔兹
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| 文/S/朱莉娅·P·格雷戈里 | | 董事 | | 2024年2月29日 |
朱莉娅·P·格雷戈里
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| /作者S/迈克尔·赫弗南 | | 董事 | | 2024年2月29日 |
迈克尔·赫弗南
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| //S/罗伯特·J·胡金 | | 董事 | | 2024年2月29日 |
罗伯特·J·休金
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| /S/王克申·梅赫塔 | | 董事 | | 2024年2月29日 |
基申·梅赫塔
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| 文/S/伊琳娜·安东尼耶维奇 | | 董事 | | 2024年2月29日 |
伊琳娜·安东尼耶维奇
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生物港湾有限公司。
财务报表
截至2023年12月31日、2022年及2021年12月31日止年度
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独立注册会计师事务所报告(PCAOB ID：42) | | 2 |
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合并资产负债表 | | 4 |
合并业务报表 | | 5 |
合并全面损失表 | | 6 |
合并股东权益报表 | | 7 |
合并现金流量表 | | 8 |
合并财务报表附注 | | 9 |
独立注册会计师事务所报告
致生物港有限公司的股东和董事会。
对财务报表的几点看法
本公司已审计了所附生物港有限公司(本公司)截至2023年12月31日及2022年12月31日的综合资产负债表、截至2023年12月31日期间各年度的相关综合营运报表、全面亏损、股东权益及现金流量，以及相关附注(统称为“综合财务报表”)。我们认为，综合财务报表在所有重要方面都公平地反映了公司在2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日的财务状况，以及截至2023年12月31日的三个年度的经营结果和现金流量，符合美国公认会计原则。
我们还按照美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)的标准，根据特雷德韦委员会赞助组织委员会发布的《内部控制-综合框架(2013框架)》中确立的标准，对公司截至2023年12月31日的财务报告内部控制进行了审计，我们于2024年2月29日发布的报告对此发表了无保留意见。
意见基础
这些财务报表由公司管理层负责。我们的责任是根据我们的审计对公司的财务报表发表意见。我们是一家在PCAOB注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会和PCAOB的适用规则和法规，我们必须与公司保持独立。
我们是按照PCAOB的标准进行审计的。这些标准要求我们计划和执行审计，以获得关于财务报表是否没有重大错报的合理保证，无论是由于错误还是舞弊。我们的审计包括执行评估财务报表重大错报风险的程序，无论是由于错误还是欺诈，以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查与财务报表中的数额和披露有关的证据。我们的审计还包括评价管理层使用的会计原则和作出的重大估计，以及评价财务报表的整体列报。我们相信，我们的审计为我们的观点提供了合理的基础。
关键审计事项
下文所述的关键审计事项是指已向审计委员会传达或要求传达给审计委员会的当期财务报表审计所产生的事项：(1)涉及对财务报表具有重大意义的账目或披露；(2)涉及我们特别具有挑战性的、主观或复杂的判断。关键审计事项的传达不会以任何方式改变我们对综合财务报表的整体意见，我们不会通过传达下面的关键审计事项来就关键审计事项或与之相关的账目或披露提供单独的意见。
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| 研究和开发成本及相关预付和应计成本的会计 |
有关事项的描述 |
| 正如综合财务报表附注2所述，本公司根据管理层对研究或临床试验进展情况的分析，包括研究的阶段或完成情况、收到的发票和合同成本，确认正在进行的研究的估计成本。2023年，该公司的研发支出为3.733亿美元。截至2023年12月31日，该公司记录的预付费用为3520万美元，其中包括某些临床试验费用的预付款，并记录了2950万美元的应计临床试验费用。
审计管理层对研究和开发成本的会计处理具有挑战性，这是因为管理层需要进行估计，以确定在资产负债表日期或之前为临床前开发活动、临床前和临床研究以及临床前和临床试验材料的药物物质和药物制品配方提供的服务所产生的成本。该公司与代表其进行和管理研究的多个临床研究组织(“CRO”)以及从事制造活动的合同制造组织(“CMO”)签订了合同。这些协议的财务条款有待商议，不同的合同各不相同，可能导致期间的付款不均衡。
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| 我们是如何在审计中解决这个问题的 |
| 我们了解、评估了设计，并测试了对公司研发成本会计的相关控制的操作有效性，包括对确定已完成进度、预期里程碑或预期服务期的估计以及确定预付和应计研究和开发费用估计所使用的数据的完整性和准确性的控制。
为评估研发成本及相关预付及应计成本的完整性、计量及估值，我们的审计程序包括阅读与CRO及CMO签订的若干合约以评估财务及其他相关合约条款、测试管理层用以估计已记录结余的基本数据的准确性及完整性，以及测试计算应计或预付结余的数学准确性。为了评估应计研究和开发费用的完整性，我们还检查了2023年12月31日之后从供应商那里收到的发票和向第三方服务提供商支付的现金的样本，前提是这些发票是在财务报表发布之日之前收到的，或者是在财务报表发布之前支付的。
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/s/ 安永律师事务所
自2022年以来，我们一直担任公司的审计师。
康涅狄格州哈特福德
2024年2月29日
生物港湾有限公司。
合并资产负债表
(以千为单位的数额，但份额除外) | | | | | | | | | | | | | | |
| | | 十二月三十一日， |
| | | 2023 | | 2022 |
| 资产 | | | | |
| 流动资产： | | | | |
| 现金和现金等价物 | | $ | 248,402 | | | $ | 204,877 | |
| 有价证券 | | 133,417 | | | 260,464 | |
| | | | |
| | | | |
| 预付费用 | | 35,242 | | | 20,945 | |
| 应收所得税 | | 13,252 | | | 46,139 | |
| 代表前母公司持有的受限制现金 | | — | | | 35,212 | |
| 其他流动资产 | | 12,133 | | | 19,331 | |
| 流动资产总额 | | 442,446 | | | 586,968 | |
| 财产和设备，净额 | | 17,191 | | | 17,512 | |
| | | | |
| | | | |
| | | | |
| 无形资产 | | 18,400 | | | 18,400 | |
| 商誉 | | 1,390 | | | 1,390 | |
| 其他非流动资产 | | 33,785 | | | 37,513 | |
| 总资产 | | $ | 513,212 | | | $ | 661,783 | |
| 负债与股东权益 | | | | |
| 流动负债： | | | | |
| 应付帐款 | | $ | 15,577 | | | $ | 10,703 | |
| 由于前父母 | | — | | | 35,212 | |
| 应计费用和其他流动负债 | | 39,846 | | | 44,106 | |
| | | | |
| | | | |
| | | | |
| | | | |
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| 流动负债总额 | | 55,423 | | | 90,021 | |
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| | | | |
| 长期经营租赁负债 | | 27,569 | | | 30,581 | |
| | | | |
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| 其他非流动负债 | | 2,245 | | | 2,410 | |
| 总负债 | | 85,237 | | | 123,012 | |
承付款和或有事项(附注12) | | | | |
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| 股东权益： | | | | |
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优先股，不是票面价值；10,000,000授权股份，不是截至2023年12月31日和2022年12月31日的已发行和已发行股票 | | — | | | — | |
普通股，不是票面价值；200,000,000截至2023年12月31日和2022年12月31日授权的股票；81,115,723和68,190,479截至2023年12月31日和2022年12月31日的已发行和已发行股票 | | 887,528 | | | 615,742 | |
| 额外实收资本 | | 39,804 | | | 13,869 | |
| 累计赤字 | | (499,292) | | | (91,124) | |
累计其他综合(亏损)收入 | | (65) | | | 284 | |
| | | | |
| | | | |
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| 股东权益总额 | | 427,975 | | | 538,771 | |
| 总负债和股东权益 | | $ | 513,212 | | | $ | 661,783 | |
附注是这些合并财务报表的组成部分。
生物港湾有限公司。
合并业务报表
(以千为单位，不包括每股和每股) | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | 截至十二月三十一日止的年度： |
| | | 2023 | | 2022 | | 2021 |
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| | | | | | |
| | | | | | |
| 运营费用： | | | | | | |
| 研发 | | $ | 373,281 | | | $ | 437,072 | | | $ | 181,486 | |
| 一般和行政 | | 62,770 | | | 130,860 | | | 37,414 | |
| 总运营费用 | | 436,051 | | | 567,932 | | | 218,900 | |
| 运营亏损 | | (436,051) | | | (567,932) | | | (218,900) | |
其他收入(支出)： | | | | | | |
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| | | | | | |
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| | | | | | |
| | | | | | |
| | | | | | |
权益法投资收益 | | — | | | — | | | 5,261 | |
其他收入(费用)，净额 | | 26,500 | | | (1,909) | | | 1,209 | |
其他收入(费用)合计，净额 | | 26,500 | | | (1,909) | | | 6,470 | |
所得税税前损失(收益)准备 | | (409,551) | | | (569,841) | | | (212,430) | |
(福利)所得税拨备 | | (1,383) | | | 438 | | | 1,366 | |
| 净亏损 | | $ | (408,168) | | | $ | (570,279) | | | $ | (213,796) | |
| | | | | | |
| | | | | | |
| 每股净亏损--基本亏损和摊薄亏损 | | $ | (5.73) | | | $ | (12.75) | | | $ | (5.43) | |
| 加权平均已发行普通股-基本普通股和稀释普通股 | | 71,200,527 | | | 44,741,316 | | | 39,375,944 | |
| | | | | | |
| | | | | | |
附注是这些合并财务报表的组成部分。
生物港湾有限公司。
综合全面损失表
(金额以千为单位) | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | 截至十二月三十一日止的年度： |
| | | 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 净亏损 | | $ | (408,168) | | | $ | (570,279) | | | $ | (213,796) | |
其他综合(亏损)收入，税后净额： | | | | | | |
| 外币折算调整 | | (497) | | | 429 | | | — | |
| | | | | | |
与可供出售债务证券相关的未实现净收益(亏损) | | 148 | | | (145) | | | — | |
其他综合(亏损)收入 | | (349) | | | 284 | | | — | |
| | | | | | |
| | | | | | |
| 综合损失 | | $ | (408,517) | | | $ | (569,995) | | | $ | (213,796) | |
附注是这些合并财务报表的组成部分。
生物港湾有限公司。
合并股东权益报表
(以千为单位的数额，但份额除外) | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | | 普通股 | | | | | | | | | | | | | | |
| | | | | | 股票 | | 金额 | | 来自前母公司的净投资 | | 额外实收资本 | | 累计赤字 | | 累计其他综合(亏损)收入 | | | | | 股东权益总额 |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至2020年12月31日的余额 | | | | | — | | | $ | — | | | $ | 16,781 | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | — | | | | | | | $ | 16,781 | |
| 净亏损 | | | | | — | | | — | | | (213,796) | | | — | | | — | | | — | | | | | | | (213,796) | |
| 来自前父母的净转账 | | | | | | | | | 231,706 | | | | | | | | | | | | | 231,706 | |
| 截至2021年12月31日的余额 | | | | | — | | | — | | | 34,691 | | | — | | | — | | | — | | | | | | | 34,691 | |
| 净亏损 | | | | | — | | | — | | | (479,155) | | | — | | | (91,124) | | | — | | | | | | | (570,279) | |
| 前父母转账净额，包括与分居有关的调整 | | | | | — | | | — | | | 776,630 | | | — | | | — | | | — | | | | | | | 776,630 | |
| 与前母公司净投资分离和重新分类相关的普通股发行 | | | | | 39,375,944 | | | 332,166 | | | (332,166) | | | — | | | — | | | — | | | | | | | — | |
| 发行普通股，扣除发行成本 | | | | | 28,750,000 | | | 282,804 | | | — | | | — | | | — | | | — | | | | | | | 282,804 | |
| 2022年股权激励计划下普通股的发行 | | | | | 64,535 | | | 772 | | | — | | | (321) | | | — | | | — | | | | | | | 451 | |
| 非现金股份薪酬费用 | | | | | — | | | — | | | — | | | 14,189 | | | — | | | — | | | | | | | 14,189 | |
| 其他综合收益 | | | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | 284 | | | | | | | 284 | |
| 截至2022年12月31日的余额 | | | | | 68,190,479 | | | 615,742 | | | — | | | 13,869 | | | (91,124) | | | 284 | | | | | | | 538,771 | |
| 净亏损 | | | | | — | | | — | | | — | | | — | | | (408,168) | | | — | | | | | | | (408,168) | |
| 发行普通股，扣除发行成本 | | | | | 11,761,363 | | | 242,425 | | | — | | | — | | | — | | | — | | | | | | | 242,425 | |
发行普通股作为许可协议的付款 | | | | | 721,136 | | | 21,814 | | | — | | | — | | | — | | | — | | | | | | | 21,814 | |
根据2022年股权激励计划和员工购股计划发行普通股 | | | | | 442,745 | | | 7,547 | | | — | | | (2,852) | | | — | | | — | | | | | | | 4,695 | |
| 非现金股份薪酬费用 | | | | | — | | | — | | | — | | | 28,787 | | | — | | | — | | | | | | | 28,787 | |
其他综合损失 | | | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | (349) | | | | | | | (349) | |
截至2023年12月31日的余额 | | | | | 81,115,723 | | | $ | 887,528 | | | $ | — | | | $ | 39,804 | | | $ | (499,292) | | | $ | (65) | | | | | | | $ | 427,975 | |
附注是这些合并财务报表的组成部分。
生物港湾有限公司。
合并现金流量表
(金额以千为单位) | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | Year ended December 31, |
| | | 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 经营活动的现金流： | | | | | | |
| 净亏损 | | $ | (408,168) | | | $ | (570,279) | | | $ | (213,796) | |
| 对净亏损与经营活动中使用的现金净额进行的调整： | | | | | | |
| 非现金股份酬金 | | 28,787 | | | 193,556 | | | 65,639 | |
| 收购知识产权和研发资产 | | — | | | 93,747 | | | — | |
| Artizan优先股减值 | | — | | | 10,000 | | | — | |
| 折旧及摊销 | | 6,912 | | | 1,386 | | | 1,393 | |
| 发行前母公司普通股作为许可证和咨询协议的付款 | | — | | | 1,779 | | | 7,929 | |
发行普通股作为许可协议的付款 | | 21,814 | | | — | | | — | |
权益法投资收益 | | — | | | — | | | (5,261) | |
| 其他非现金项目 | | (5,683) | | | 726 | | | (3,408) | |
| 经营性资产和负债变动情况： | | | | | | |
预付费用、应收所得税及其他流动和非流动资产 | | 27,176 | | | (41,336) | | | (9,182) | |
| | | | | | |
| 应付帐款 | | 4,874 | | | 5,928 | | | 1,025 | |
应计费用及其他流动和非流动负债 | | (7,437) | | | 6,804 | | | 9,821 | |
| | | | | | |
| 用于经营活动的现金净额 | | $ | (331,725) | | | $ | (297,689) | | | $ | (145,840) | |
| 投资活动产生的现金流： | | | | | | |
有价证券到期日收益 | | 322,079 | | | — | | | — | |
出售有价证券所得收益 | | 4,920 | | | — | | | — | |
| 购买有价证券 | | (194,121) | | | (259,716) | | | — | |
| 购置财产和设备 | | (3,048) | | | (6,074) | | | (938) | |
| 支付知识产权研发资产收购费用 | | — | | | (35,000) | | | — | |
| | | | | | |
| 在企业收购中获得的现金 | | — | | | — | | | 1,882 | |
| 购买Artisan优先股 | | — | | | (4,000) | | | — | |
投资活动提供(用于)的现金净额 | | $ | 129,830 | | | $ | (304,790) | | | $ | 944 | |
| 融资活动的现金流： | | | | | | |
| 来自前父母的净转账 | | — | | | 449,130 | | | 138,052 | |
| | (35,212) | | | 35,212 | | | — | |
| 发行普通股所得款项 | | 243,225 | | | 283,804 | | | — | |
| | | | | | |
| 发行费用的支付 | | (800) | | | (1,000) | | | — | |
| | | | | | |
根据2022年股权激励计划和员工购股计划发行普通股的收益 | | 4,695 | | | 451 | | | 395 | |
| 融资活动提供的现金净额 | | $ | 211,908 | | | $ | 767,597 | | | $ | 138,447 | |
| 汇率对现金、现金等价物和限制性现金的影响 | | (497) | | | 429 | | | — | |
| 现金、现金等价物和限制性现金净增(减) | | 9,516 | | | 165,547 | | | (6,449) | |
| 期初现金、现金等价物和限制性现金 | | 242,604 | | | 77,057 | | | 83,506 | |
| 期末现金、现金等价物和限制性现金 | | $ | 252,120 | | | $ | 242,604 | | | $ | 77,057 | |
| 补充披露现金流量信息： | | | | | | |
| 支付利息的现金 | | $ | — | | | $ | — | | | $ | 107 | |
缴纳所得税的现金(已收到) | | $ | (33,300) | | | $ | 38,165 | | | $ | 16,594 | |
附注是这些合并财务报表的组成部分。
目录表
生物港湾有限公司。
合并财务报表附注
(以千为单位，不包括每股和每股)
1. 业务性质和列报依据
生物港有限公司(“我们”、“生物港”或“公司”)于2022年5月在英属维尔京群岛的托托拉注册成立。Bioaven是一家生物制药公司，专注于在免疫学、神经科学和肿瘤学等关键治疗领域发现、开发改变生活的治疗方法并将其商业化。该公司正在利用其成熟的药物开发经验和多种专利药物开发平台，推进其创新的治疗产品组合。Bioaven广泛的临床和临床前项目包括针对癫痫和情绪障碍的KV7离子通道调制；针对免疫性疾病的细胞外蛋白质降解；针对偏头痛和神经病理性疼痛的瞬时受体潜能Melastatin 3(“TRPM3”)拮抗剂；针对神经炎性疾病的酪氨酸激酶2/Janus Kinase 1(“TYK2/JAK1”)抑制；针对强迫症(“OCD”)的谷氨酸调节；以及脊髓小脑性共济失调(“SCA”)；针对神经肌肉和代谢性疾病(包括脊髓性肌萎缩症(“SMA”)和肥胖症)的Myostatin抑制；以及针对癌症的抗体特异性招募、双功能分子和抗体药物结合物(“ADCs”)。
该公司受到生物技术行业公司常见的风险和不确定因素的影响，包括但不限于竞争对手对新技术创新的开发、对关键人员的依赖、对专有技术的保护、对政府法规的遵守以及获得额外资本以资助运营的能力。目前正在开发的候选产品在商业化之前将需要大量额外的研究和开发努力，包括临床前和临床测试以及监管部门的批准。这些努力可能需要额外的资本、额外的人员和基础设施，以及进一步的监管和其他能力。即使公司的产品开发努力取得了成功，公司何时(如果有的话)将从产品销售中获得可观的收入也是不确定的。
与生物港医药控股有限公司分离。
2022年5月9日，生物港医药控股有限公司(“前母公司”)、辉瑞(“辉瑞”)和辉瑞的全资子公司斗牛犬(BVI)有限公司(“合并子公司”)签订了一份合并协议和合并计划(“合并协议”)，该协议规定辉瑞通过与前母公司合并子公司并并入前母公司(“合并子公司”)的方式收购前母公司(“合并协议”)。
“合并”)。关于合并协议，前母公司与Bioaven签订了日期为2022年5月9日的分拆及分派协议(“分派协议”)。关于分销协议，前母公司董事会批准及指示前母公司管理层分拆(定义见下文)并非降钙素基因相关肽(“CGRP”)业务(定义见下文)的业务、营运及活动，包括前母公司拥有的KV7离子通道激活剂、谷氨酸调节、髓过氧化酶(“MPO”)抑制及肌肉生长抑素抑制平台、临床前候选产品及若干公司基础设施。
为落实分拆，前母公司透过一系列内部重组交易，将相关的许可协议、知识产权及公司基础设施，包括若干非商业性员工协议、基于股份的奖励及其他公司协议(“业务”)转让予Bioaven。本综合财务报表附注对过往业务活动的描述，犹如该等转移已经发生，而前母公司与该等资产及负债有关的活动已由本公司进行一样。
第001-41477号)，并于2022年9月22日被美国证券交易委员会(以下简称“美国证券交易委员会”)宣布生效。在2022年9月26日收盘时，每持有两股前母公司普通股，每持有一股生物港普通股，前母公司普通股的持有者将获得一股。在分发中，集合了35,840,459生物港普通股已经发行。与分派有关而发行的普通股总数不包括2,611,392与2022年10月3日行使的前母公司股票期权相关而发行的普通股924,093普通股将与2022年10月3日归属的前母公司限制性股票单位相关发行。有关遗产股权奖和解计划的讨论，请参阅附注9，“非现金股份薪酬”。作为分销的结果，Bioaven成为一家独立的、公开交易的公司
生物港湾有限公司。
合并财务报表附注
(以千为单位，不包括每股和每股)
1.业务性质及呈报基础(续)
公司。在整个10-K表格年度报告中，我们将分配和剥离统称为“分离”。
分拆一般导致(A)本公司直接或间接拥有、承担或保留前母公司及其附属公司与前母公司流水线资产及业务有关的若干资产及负债，及(B)前母公司直接或间接拥有、承担或保留所有其他资产及负债，包括与前母公司研发、制造及商业化生产降钙素基因相关受体拮抗剂的平台有关的资产及负债，包括利美孕酮、扎维孕酮及Heptares Treateutics Limited临床前CGRP组合及相关资产(“CGRP业务”)。
关于分拆，本公司与前母公司签订了关于过渡服务、许可证和某些其他事项的各种协议。有关这些协议的更多信息，请参阅附注14，“关联方交易”。
陈述的基础
各期财务报表，包括本公司在2022年10月3日之前的历史业绩，现称为“综合财务报表”，是按照美国公认会计原则(“公认会计原则”)和美国证券交易委员会的规则和规定编制的。
分居前的期间
2022年10月3日，该公司成为一家独立的上市公司，其财务报表现在以合并的基础列报。在2022年10月3日分拆之前，本公司的历史合并财务报表是独立编制的，来源于前母公司的合并财务报表和会计记录。
于分拆前期间，综合财务报表按历史基准列报业务的合并资产、负债、开支及直接应占现金流量，该等资产、负债、支出及现金流量乃根据前母公司的合并财务报表及会计记录编制，并以独立方式列报，犹如业务是独立于前母公司进行一样。分拆前的综合营业报表包括与业务直接相关的所有成本，包括公司使用的设施、功能和服务的成本。合并后的
分离前各时期的业务报表还包括与前母公司的公司职能有关的各种费用的分配，包括研发、人力资源、信息技术、设施、税务、共享服务、会计、财务和法律。这些费用是在可明确确定的情况下根据直接使用或收益分配的，其余费用主要根据员工的工作时间或直接费用按比例成本分配方法分配。管理层认为，分离前各期间合并财务报表所依据的假设，包括费用方法和由此产生的分摊，对列报的所有期间都是合理的。然而，分配可能不包括本公司将发生的所有实际费用，也可能不反映其综合运营结果、财务状况和现金流，如果本报告所述期间该公司是一家独立公司的话。若本公司是一间独立公司，并在报告期内以独立实体形式经营，则估计实际成本并不可行。如果本公司是一家独立公司，可能发生的实际成本将取决于许多因素，包括所选择的组织结构、本公司可能直接或外包执行的公司职能以及本公司可能在行政管理、法律和其他专业服务以及某些公司间接管理职能等领域做出的战略决策。
分拆前综合财务报表内的所得税金额按独立报税法计算，并犹如本公司的业务是各自司法管辖区内的独立纳税人一样列报。
分拆前期间的综合资产负债表包括已被确定为可明确识别或以其他方式归属于本公司的资产和负债，包括历史上在前母公司公司层面持有的某些资产。公司内部的所有交易均已取消。本公司与前母公司之间的所有公司间交易在记录交易时被视为在综合财务报表中有效结算。这些被认为已结清的公司间交易的总净影响反映在融资活动内的综合现金流量表中，即“来自前母公司的净转账”。见附注14，“关联方
生物港湾有限公司。
合并财务报表附注
(以千为单位，不包括每股和每股)
1.业务性质及呈报基础(续)
有关关联方交易的其他信息，请参见“交易”。
在分离之前的期间，公司在这些合并财务报表中的权益余额代表总资产超过负债的部分。来自前父母的净投资主要受到来自前父母的捐款的影响，这是由前父母提供或分配给前父母的净资金的结果。作为分离的结果，公司的净投资从以前的母公司余额中重新归类为普通股。2022年第四季度，重新归类为普通股的前母公司余额的净投资包括与分离有关的调整#美元。27,811。这些调整主要涉及分立时转移给公司的资产和负债额与截至2022年9月30日公司合并资产负债表中报告的转移资产和负债额之间的差异。
持续经营的企业
根据会计准则汇编(“ASC”)205-40“持续经营”，本公司已评估是否有整体考虑的情况及事件令人对本公司在综合财务报表发出日期后一年内继续经营为持续经营企业的能力产生重大怀疑。
截至2024年2月29日，本公司的运营资金主要来自前母公司的资金、公开发行普通股所得款项(请参阅附注7，“股东权益”)，以及在分拆时从前母公司收到的现金捐助(请参阅附注14，“关联方交易”)。该公司自成立以来一直发生经常性亏损，预计在可预见的未来将继续产生运营亏损。
截至这些综合财务报表发布之日，公司预计其现有现金、现金等价物和有价证券将足以在这些财务报表发布之日后至少一年内为运营开支、财务承诺和其他现金需求提供资金。
为了执行其业务计划，该公司将需要资金来支持其持续运营和实施其增长战略。在本公司能够从产品销售或特许权使用费中获得大量收入之前，如果有的话，它预计将通过出售公共或私募股权来为其运营融资，
债务融资或其他资本来源，包括与其他公司的合作或其他战略交易。该公司可能无法以可接受的条款获得融资，或者根本无法获得融资。任何融资条款都可能对公司股东的持股或权利产生不利影响。如果公司无法获得资金，公司可能被迫推迟、减少或取消部分或全部研发计划、产品组合扩展或商业化努力，这可能对其业务前景产生不利影响，或者公司可能无法继续运营。
2. 重要会计政策摘要
预算的使用
按照公认会计准则编制合并财务报表要求管理层作出估计和假设，这些估计和假设会影响合并财务报表日期的或有资产和负债的披露以及报告期内报告的费用金额。这些合并财务报表中反映的重大估计和假设包括但不限于，确定前母公司的成本和费用分配以及研究和开发费用的应计费用。此外，管理层对公司作为持续经营企业的持续经营能力的评估涉及对未来现金流入和流出的金额和时间的估计。根据情况、事实和经验的变化，定期审查估计数。估计的变化被记录在它们被知道的时间段。实际结果可能与这些估计不同。
重新分类
上期合并财务报表中的某些项目已重新分类，以符合本年度的列报方式。
现金和现金等价物
本公司将购买日原始到期日为90天或以下的所有高流动性投资视为现金等价物。该公司的现金等价物由短期货币市场基金和可销售证券组成，这些证券具有很高的流动性，可随时转换为已知数额的现金。
受限现金
在合并资产负债表中代表前母公司持有的受限现金是指持有的现金
生物港湾有限公司。
合并财务报表附注
(以千为单位，不包括每股和每股)
2.主要会计政策摘要(续)
由本公司代表前母公司就签署《美国经销服务协议》(“经销服务协议”)而作出。根据本公司与前母公司就分拆订立的经销服务协议的条款，本公司继续担任前母公司在美国经销医药产品Nurtec ODT的分销商及代理商。分销服务协议于2023年第二季度终止，因此，在综合资产负债表上代表前母公司持有的限制性现金为#美元0截至2023年12月31日。有关本公司与前母公司就分拆订立的协议的进一步资料，请参阅附注14，“关联方交易”。
包括在其他流动资产中的限制性现金主要包括员工对公司员工股份购买计划的贡献，该计划是为未来购买公司流通股而持有的。有关公司员工股份购买计划的更多信息，请参阅附注9，“非现金股份薪酬”。
综合资产负债表内其他非流动资产所包括的限制性现金指银行持有的与宾夕法尼亚州亚德利租赁办公空间相关的信用证(“LOC”)和与马萨诸塞州剑桥市租赁办公空间相关的LOC的抵押品。关于房地产租赁的补充资料，见附注12，“承付款和或有事项”。
下表将合并资产负债表中的现金和现金等价物分别与合并现金流量表中的现金、现金等价物和限制性现金总额进行核对： | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 十二月三十一日， |
| | 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 现金和现金等价物 | | $ | 248,402 | | | $ | 204,877 | | | $ | 76,057 | |
代表前母公司持有的受限制现金 | | — | | | 35,212 | | | — | |
| 受限现金(包括在其他流动资产中) | | 1,318 | | | 117 | | | 250 | |
| 受限现金(包括在其他非流动资产中) | | 2,400 | | | 2,398 | | | 750 | |
| 合并现金流量表中的期末现金、现金等价物和限制性现金总额 | | $ | 252,120 | | | $ | 242,604 | | | $ | 77,057 | |
有价证券
我们将多余的现金余额投资于评级较高的金融机构的有价证券，这些证券由投资级债务工具组成。我们寻求分散我们的投资，并限制单个机构、期限和投资类型的投资集中度。我们将可出售债务证券归类为可供出售证券，并相应地在综合资产负债表中以公允价值记录此类证券。我们将这些证券归类为流动资产，因为这些投资旨在供公司用于为当前业务提供资金。
我们的可交易债务证券的未实现收益和亏损被视为暂时的，作为股东权益的一个单独组成部分计入累积的其他全面收益。如果对公允价值的任何调整反映证券价值大幅下降，我们将评估这种下降被确定为非临时性的程度，并将通过计入我们的综合经营报表来计入证券的市价。当我们预计不会收到足够的现金流来收回证券的摊余成本基础时，就会确认信贷损失。如果发生信贷损失，只在经营业绩中确认与信贷损失相关的金额，与其他因素相关的损失金额记录在累计其他全面收益中。
收购
我们的合并财务报表包括收购完成后被收购企业的运营情况。我们采用收购会计方法对收购业务进行会计核算，该方法要求(其中包括)收购资产和承担的负债应按收购日期的估计公允价值确认，并将收购的正在进行的研究与开发(“IPR&D”)的公允价值计入资产负债表。交易成本在发生时计入费用。转让的对价超过取得的净资产的分配价值的任何部分都记为商誉。企业收购中的或有对价作为转移对价的一部分计入，并于收购日按公允价值确认。知识产权研发和或有对价的公允价值一般采用概率加权贴现现金流量法进行估计。
财产和设备
财产和设备按成本入账，并在各自资产的估计使用年限内使用直线法进行折旧或摊销。截至2023年12月31日和2022年12月31日，
生物港湾有限公司。
合并财务报表附注
(以千为单位，不包括每股和每股)
2.主要会计政策摘要(续)
公司的财产和设备包括建筑和土地、办公室和实验室设备、计算机硬件和软件、家具和固定装置以及租赁改进。
固定资产的使用年限如下： | | | | | | | | |
| 建房 | | 30年份 |
| 办公设备 | | 3 - 5年份 |
| 计算机硬件和软件 | | 3 - 5年份 |
| 实验室设备 | | 3年份 |
| 家具和固定装置 | | 3年份 |
租赁权改进 | | 使用年限或剩余租赁期较短 |
在报废或出售时，处置资产的成本和相关的累计折旧将从账目中扣除，任何由此产生的收益或损失都将计入运营亏损。修理费和维护费在发生时记入费用。当业务环境的事件或变化显示资产的账面价值可能不能完全收回时，财产和设备就会定期监测减值情况。
无形资产
收购的正在进行的研究和开发
公司在收购业务的同时收购的知识产权研发是指分配给在收购时尚未达到技术可行性的未完成研究项目的公允价值。这些金额被资本化并作为无限期无形资产入账，在项目完成或放弃之前接受减值测试。在每个项目成功完成后，资产将被归类为确定的无形资产，公司将确定无形资产当时的使用寿命，通常由预计产生大部分现金流的时期确定，并开始摊销。
本公司每年于11月30日，以及每当事件或环境变化显示资产的账面价值可能无法收回时，审查作为收购的知识产权研发计提减值的资本化金额。如果存在减值指标，本公司将进行量化测试，将知识产权研发无形资产的公允价值与其账面价值进行比较。如果公允价值低于账面金额，则在经营业绩中确认减值损失。
截至2023年、2022年或2021年12月31日止年度，本公司并无记录任何与其收购的知识产权研发有关的减值费用。
如吾等收购一项或一组不符合适用会计准则所指业务定义的资产，所收购的知识产权研发将于其收购日期计入开支，除非该等知识产权研发日后有其他用途。开发这些资产的未来成本在发生时计入研究和开发费用。
2021年1月，在收购Kleo PharmPharmticals，Inc.(“Kleo”)时，我们记录了由知识产权研发资产组成的无形资产#美元。18,400，包括一名进入第一阶段临床试验的肿瘤学候选药物和一项处于临床开发规划阶段的多模式抗体治疗增强剂(Mate)结合资产，以及#美元的商誉1,390.
长期资产减值准备
自11月30日起，公司每年审查其长期资产的减值指标，并在任何事件或情况变化表明资产的账面价值可能无法收回时进行审查。如有该等指标，本公司会评估受影响资产的可收回程度，方法是确定该等资产的账面价值是否少于该等资产的未贴现未来现金流量总和。如发现该等资产不可收回，本公司会将该等资产的账面价值与该等资产的公允价值作比较，以计量该等减值的金额，而该等公允价值一般是根据与该等资产有关的预期未来现金流量的现值厘定。
截至2023年、2022年或2021年12月31日止年度，本公司并无记录任何与其长期资产有关的减值费用。
公允价值计量
本公司若干资产根据公认会计原则按公允价值列账。公允价值被定义为在计量日市场参与者之间的有序交易中，为资产或负债在本金或最有利的市场上转移负债而收取或支付的交换价格。用于计量公允价值的估值技术必须最大限度地利用可观察到的投入，最大限度地减少使用不可观察到的投入。按公允价值列账的金融资产和负债应在公允价值层次的下列三个级别之一进行分类和披露，其中前两个级别
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2.主要会计政策摘要(续)
被认为是可观察的，最后一个被认为是不可观察的：
•1级--相同资产或负债在活跃市场上的报价。
•第二级--可观察到的投入(第一级报价除外)，例如类似资产或负债活跃市场的报价，相同或类似资产或负债不活跃市场的报价，或可观察到或可由可观察市场数据证实的其他投入。
•第三级--对确定资产或负债的公允价值具有重大意义的市场活动很少或根本没有市场活动支持的不可观察的投入，包括定价模型、贴现现金流方法和类似技术。
由于这些资产和负债的短期性质，其他流动资产、应付账款和应计费用的账面价值接近其公允价值。
租契
公司在合同开始时确定一项安排是否包含租约。使用权资产代表公司在租赁期内使用标的资产的权利，租赁负债代表公司支付租赁所产生的租赁款项的义务。使用权资产及租赁负债于开始日期按未来剩余最低租赁付款的现值确认。如本公司租约所隐含的利率不能轻易厘定，本公司会根据市场来源估计其递增借款利率，包括根据相关资产类别厘定的类似期限协议的信贷质素相若公司的利率，以贴现租赁付款。使用权资产还包括开工前支付的租赁款，不包括租赁奖励。本公司的租赁条款可包括在合理确定本公司将行使该选择权时延长或终止租约的选择权。初始期限为12个月或以下的租约不计入资产负债表。该等短期租赁的租赁费用按租赁期内发生的费用计提。
某些房地产租赁需要额外支付，包括偿还房地产税、公共区域维护和保险，这些费用作为可变租赁成本支出。其他房地产租赁包含一笔固定租赁费，其中包括房地产税、公共区域维护和保险。这些固定付款被认为是
租赁款的一部分并计入使用权资产和租赁负债。
对于作为经营租赁入账的房地产租赁，本公司已选择实际权宜之计，将租赁和非租赁组成部分均作为单一组成部分包括在内。此外，本公司为改善标的资产而支付的款项(如该款项与出租人的资产有关)于租赁开始前于综合资产负债表中记作其他非流动资产内的预付租金，并于租赁开始时重新分类为使用权资产。截至2023年12月31日，该公司已限制现金$2,400计入其他非流动资产和#美元250包括在合并财务报表中的其他流动资产，这是银行持有的与宾夕法尼亚州亚德利和马萨诸塞州剑桥租赁办公空间有关的信用证的抵押品。受限现金一般投资于定期存款和短期货币市场基金。有关房地产租赁的更多信息，见附注12，“承付款和或有事项”。
研发成本
研究和开发成本在发生时计入费用。研发开支包括进行研发活动所产生的成本，包括工资、以非现金股份为基础的薪酬及福利、第三方许可费、租用实验室设施的租金及营运开支，以及受聘进行临床开发活动及临床试验以及制造临床试验材料的供应商的外部成本。将用于未来研究和开发活动的商品或服务的预付款将延期并资本化。这些数额在货物交付或提供相关服务时确认为费用，或直至不再预期货物将交付或提供服务为止。
该公司签订了各种与研发有关的合同。这些协议是可以取消的，相关费用被记录为研究和开发费用。该公司记录估计的正在进行的研究成本的应计项目。在评估应计负债的充分性时，公司分析研究或临床试验的进展情况，包括事件的阶段或完成情况、收到的发票和合同成本。在确定任何报告期结束时的应计结余时，会作出某些判断和估计。实际结果可能与公司的估计不同。该公司的历史应计制估计与实际成本没有实质性差异。
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2.主要会计政策摘要(续)
外币
我们子公司的财务报表使用美元以外的功能货币，使用资产和负债的期末汇率、股东权益的历史汇率和经营业绩的加权平均汇率来换算为美元。由此产生的换算损益计入累计的其他综合(亏损)收入，扣除税项后，计入股东权益。
对于美元功能货币子公司，外币资产和负债按期末汇率重新计量为美元，但按历史汇率重新计量的非货币资产负债表账户除外。收入和支出按各期间有效的平均汇率重新计量，但与按历史汇率重新计量的非货币性资产负债表金额有关的支出除外。外币重新计量的收益或损失计入合并经营报表中的其他收入(费用)净额。
在截至2023年、2022年和2021年12月31日的年度内，该公司的外币交易损益总额和外币重新计量的影响并不重要。
基于股份的薪酬
本公司根据授予日的公允价值计量授予雇员、非雇员和董事的购股权和限制性股份单位奖励，并确认该等奖励在必要的服务期内的补偿费用，该服务期通常是相应奖励的归属期间。没收是按发生的情况计算的。一般情况下，本公司发行的认股权和限制性股份单位仅带有服务性归属条件，并采用直线法记录这些奖励的费用。本公司亦发行附有业绩归属条件的股票期权，并在本公司得出结论认为有可能达到业绩条件时记录该等奖励的开支。
本公司在其综合经营报表中对非现金股份补偿费用进行分类的方式与对获奖者的工资成本进行分类或对获奖者的服务付款进行分类的方式相同。
每个股票期权授予的公允价值是在授予之日使用Black-Scholes期权定价模型估计的。该公司缺乏关于其股票特定于公司的历史和隐含波动率信息的充分历史记录。因此，它
根据上市同业公司的历史波动率估计其预期股价波动率，并预计将继续这样做，直到其拥有关于其自身交易股价波动性的足够历史数据。本公司所有购股权的预期期限已采用“简化”方法确定。无风险利率是通过参考授予奖励时生效的美国国债收益率曲线确定的，时间段大致等于奖励的预期期限。预期股息收益率是基于本公司从未就普通股支付过现金股息，并预计在可预见的未来不会支付任何现金股息。
管理层评估其奖励赠款和修改，并将调整公允价值，如果任何被确定为弹簧加载。
离职前一段时间的股份薪酬
在2022年10月3日与前母公司分离之前，公司的某些员工历来参与了前母公司基于非现金股份的薪酬计划。分离前期间的非现金股份薪酬支出已根据具体确认和按比例成本分配方法分配给公司。
所得税
本公司采用资产负债法核算所得税，该方法要求确认已在合并财务报表或本公司纳税申报表中确认的事件的预期未来税务后果的递延税项资产和负债。递延税项资产及负债乃根据综合财务报表与资产及负债的税基之间的差额，采用预期差额将拨回的年度的现行税率厘定。递延税项资产和负债的变动计入所得税准备。
本公司评估其递延税项资产从未来应课税收入中收回的可能性，并根据现有证据的权重，认为所有或部分递延税项资产更有可能无法变现，并通过计入所得税费用建立估值拨备。透过估计预期未来应课税溢利及考虑审慎及可行的税务筹划策略，评估收回递延税项资产的潜力。所得税拨备包括
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2.主要会计政策摘要(续)
适用的税收准备金的影响，或未确认的税收优惠，以及相关的净利息和罚款。
每股净亏损
每股普通股基本净亏损的计算方法是净亏损除以当期已发行股份的加权平均数。就计算每股摊薄亏损净额而言，普通股购股权被视为普通股等同物，但由于其于所有呈列期间均具反摊薄影响，故并无计入每股摊薄亏损净额。因此，所有呈列期间之每股基本及摊薄亏损净额相同。
每股净亏损前各期间的分离
于与前母公司分开前期间之每股亏损净额乃根据 39,375,944于分派时分派予前母公司股东的本公司普通股股份，包括就于二零二二年十月三日行使的前母公司购股权而发行的普通股，以及就于二零二二年十月三日归属的前母公司受限制股份单位而发行的普通股。 计算分拆前所有呈列期间之每股基本及摊薄盈利所用股份数目相同。
信用风险的集中度
可能使公司面临集中信用风险的金融工具包括现金、现金等价物和短期债务证券。本公司将部分现金存款存放于政府保险机构，超出政府保险限额。本公司将其现金存放于其认为具有高信贷质素的金融机构，且该等账户并无出现任何亏损。公司的现金管理政策允许投资于美国联邦政府和联邦机构证券、公司债券或商业票据、超国家和主权债务、某些合格的货币市场共同基金、某些回购协议，并对信用评级、到期日和类型和发行人的集中度进行限制。如果持有现金的金融机构违约超过政府保险限额，以及如果金融机构违约，
本集团持有现金等价物及短期债务证券投资的公司及政府，以综合资产负债表所记录者为限。
细分市场信息
该公司将其业务作为一个单一的部门进行管理，开发针对神经科学，免疫学和肿瘤学等领域的疗法。以评估表现及作出经营决策。与我们的运营结构一致，公司的首席决策者在综合层面上管理和分配资源。因此，我们的经营业绩按综合基准呈报，以评估表现及作出经营决策。于2023年及2022年，本公司所有长期资产均于美国持有。
近期发布的会计公告
于2023年11月，FASB发布会计准则第2023-07号“分部报告-可报告分部披露的改进”，主要透过加强有关重大分部开支的披露，改善可报告分部披露规定。ASU第2023-07号修订适用于公共实体，包括具有单一可报告分部的公共实体，并于2023年12月15日之后开始的财政年度以及2024年12月15日之后开始的财政年度内的中期期间生效，并允许提前采用。本公司目前正在评估ASU第2023-07号对其合并财务报表的影响
2023年12月，FASB发布了会计准则第2023-09号，《所得税（主题740）：所得税披露的改进》，通过要求在税率调节和按司法管辖区分列的已付所得税中对信息进行一致的类别和更大程度的分解，以提高所得税披露的透明度。ASU还包括若干其他修订，以提高所得税披露的有效性。会计准则第2023-09号之修订本于二零二四年十二月十五日之后开始的财政年度生效，并允许就尚未刊发或可供刊发的年度财务报表提早采纳。本公司目前正在评估ASU第2023-09号对其合并财务报表的影响。
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3. 有价证券
于2023年12月31日及2022年12月31日，按证券类别划分的可供出售债务证券的摊销成本、未变现持有收益总额、未变现持有亏损总额及公平值如下：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 摊销成本 | | 信贷损失准备 | | 摊销净成本 | | 未实现收益总额 | | 未实现亏损总额 | | 公允价值 |
| 2023年12月31日 | | | | | | | | | | | | |
| 债务证券 | | | | | | | | | | | | |
| 美国公司债券 | | $ | 46,228 | | | $ | — | | | $ | 46,228 | | | $ | 7 | | | $ | (24) | | | $ | 46,211 | |
| 外国公司债券 | | 7,180 | | | — | | | 7,180 | | | — | | | (7) | | | 7,173 | |
| | | | | | | | | | | | |
| 美国国库券 | | 113,908 | | | — | | | 113,908 | | | 27 | | | — | | | 113,935 | |
| | | | | | | | | | | | |
| 总计 | | $ | 167,316 | | | $ | — | | | $ | 167,316 | | | $ | 34 | | | $ | (31) | | | $ | 167,319 | |
| | | | | | | | | | | | |
| 2022年12月31日 | | | | | | | | | | | | |
债务证券 | | | | | | | | | | | | |
| 美国公司债券 | | $ | 142,697 | | | $ | — | | | $ | 142,697 | | | $ | 25 | | | $ | (135) | | | $ | 142,587 | |
| 外国公司债券 | | 36,766 | | | — | | | 36,766 | | | 9 | | | (32) | | | 36,743 | |
| 美国国库券 | | 89,308 | | | — | | | 89,308 | | | 17 | | | (5) | | | 89,320 | |
| 美国机构债券 | | 41,734 | | | — | | | 41,734 | | | — | | | (24) | | | 41,710 | |
| 总计 | | $ | 310,505 | | | $ | — | | | $ | 310,505 | | | $ | 51 | | | $ | (196) | | | $ | 310,360 | |
综合资产负债表中按分类可供出售的债务证券的公允价值如下：
| | | | | | | | | | | | | | |
| | 2023年12月31日 | | 2022年12月31日 |
| 现金和现金等价物 | | $ | 33,902 | | | $ | 49,896 | |
| 有价证券 | | 133,417 | | | 260,464 | |
| 总计 | | $ | 167,319 | | | $ | 310,360 | |
| | | | |
| | | | |
| | | | |
| | | | |
| | | | |
| | | | |
| | | | |
于二零二三年十二月三十一日及二零二二年十二月三十一日，可供出售债务证券的摊销成本净额及公平值按合约到期日列示如下。实际到期日可能与合同到期日不同，因为证券可能被重组、赎回或预付，或者公司打算在到期前出售证券。
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 2023年12月31日 | | 2022年12月31日 |
| | 摊销净成本 | | 公允价值 | | 摊销净成本 | | 公允价值 |
| 由于成熟： | | | | | | | | |
| 不到一年 | | $ | 167,316 | | | $ | 167,319 | | | $ | 310,505 | | | $ | 310,360 | |
| | | | | | | | |
| | | | | | | | |
| | | | | | | | |
| | | | | | | | |
| | | | | | | | |
| | | | | | | | |
| | | | | | | | |
| | | | | | | | |
| | | | | | | | |
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3.有价证券（续）
下表概述本公司于2023年12月31日及2022年12月31日持有的处于未变现亏损状况的可供出售债务证券，按投资处于该状况的时间长度合计：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 少于12个月 |
| | 证券数量 | | 公允价值 | | 未实现亏损 |
| 2023年12月31日 | | | | | | |
| 债务证券 | | | | | | |
| 美国公司债券 | | 6 | | | $ | 29,537 | | | $ | (24) | |
| 外国公司债券 | | 1 | | | 7,173 | | | (7) | |
| | | | | | |
| | | | | | |
| | | | | | |
| 总计 | | 7 | | | $ | 36,710 | | | $ | (31) | |
| | | | | | |
| 2022年12月31日 | | | | | | |
| 债务证券 | | | | | | |
| 美国公司债券 | | 16 | | | $ | 104,508 | | | $ | (135) | |
| 外国公司债券 | | 3 | | | 31,886 | | | (32) | |
| | | | | | |
| 美国国库券 | | 1 | | | 9,762 | | | (5) | |
| 美国机构债券 | | 4 | | | 41,710 | | | (24) | |
| 总计 | | 24 | | | $ | 187,866 | | | $ | (196) | |
《公司》做到了不是截至2023年12月31日或2022年12月31日，我对连续12个月以上的未实现亏损头寸没有任何投资。
该公司审查了上表中的证券，并得出结论认为，这些证券正在履行资产，产生投资收入，以支持公司的业务需求。在进行本次审查时，本公司考虑了基于外部评级机构进行的研究的投资证券的信用质量以及基于投资当前的回收前景实现证券账面价值的前景等因素。截至2023年12月31日，该公司不打算出售这些证券，也不认为它更有可能需要在预期的摊销成本基础收回之前出售这些证券。
净投资收益
总投资收入包括可供出售的债务证券、货币市场基金、现金和限制性现金的利息收入。包括在2023年12月31日终了年度和2022年12月31日终了年度合并业务报表中的其他收入(支出)净额的投资收入净额如下：
| | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | | |
| | 2023 | | 2022 | | |
债务证券(包括已实现损失) | | $ | 10,490 | | | $ | 1,454 | | | |
其他投资 | | 7,432 | | | $ | 1,781 | | | |
总投资收益(包括已实现亏损) | | 17,922 | | | $ | 3,235 | | | |
| 投资费用 | | (236) | | | (27) | | | |
| 净投资收益 | | $ | 17,686 | | | $ | 3,208 | | | |
| | | | | | |
| | | | | | |
该公司拥有不是截至2021年12月31日止年度的净投资收入。
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3.有价证券（续）
我们在计算出售债务证券的已实现损益时使用了特定的识别方法。在截至2023年12月31日的一年中，出售可供出售的债务证券的收益和相关的已实现亏损总额如下：
| | | | | | | | | | | | | | |
| | | | |
| | 2023 | | | | |
销售收入 | | $ | 4,920 | | | | | |
| | | | | | |
已实现亏损总额 | | $ | 39 | | | | | |
| | | | | | |
| | | | | | |
在截至2022年12月31日或2021年12月31日的年度内，该公司没有出售债务证券。
4. 金融资产和负债的公允价值
根据公认会计原则编制本公司的综合财务报表时，要求某些资产和负债按其公允价值反映，而其他资产和负债则按另一种基准(如调整后的历史成本法)反映。在本附注中，本公司提供了金融资产和负债的公允价值以及如何确定该等公允价值的详细信息。
综合资产负债表中按公允价值计量的金融工具
本公司若干金融工具于综合资产负债表中按公允价值经常性计量。这些工具的公允价值基于估值，这些估值包括可归类于GAAP建立的层次结构的三个级别之一的投入。请参阅附注2“重要会计政策摘要”中的公允价值计量，以了解符合每一级别金融资产或负债资格的估值信息类型(“估值投入”)的简要说明。
2023年12月31日和2022年12月31日的综合资产负债表按公允价值经常性计量的金融资产如下：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | | 公允价值计量使用： |
| 资产负债表分类 | | 仪器类型 | | 1级 | | 2级 | | 3级 | | 总计 |
| 2023年12月31日 | | | | | | | | | | |
| 资产： | | | | | | | | | | |
| 现金等价物 | | 货币市场基金 | | $ | 59,199 | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | 59,199 | |
| 现金等价物 | | 美国国库券 | | — | | | 27,901 | | | — | | | 27,901 | |
| 现金等价物 | | 美国公司债券 | | — | | | 6,001 | | | — | | | 6,001 | |
| 有价证券 | | 美国国库券 | | 9,874 | | | 76,160 | | | — | | | 86,034 | |
| 有价证券 | | 美国公司债券 | | — | | | 40,210 | | | — | | | 40,210 | |
| | | | | | | | | | |
| 有价证券 | | 外国公司债券 | | — | | | 7,173 | | | — | | | 7,173 | |
其他非流动资产 | | 货币市场基金 | | 1,900 | | | — | | | — | | | 1,900 | |
| 总资产 | | | | $ | 70,973 | | | $ | 157,445 | | | $ | — | | | $ | 228,418 | |
| | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | |
| | | | | | | | |
| | | | | | | | |
| | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | |
| 2022年12月31日 | | | | | | | | | | |
| 资产： | | | | | | | | | | |
| 现金等价物 | | 货币市场基金 | | $ | 72,866 | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | 72,866 | |
| 现金等价物 | | 美国国库券 | | — | | | 39,948 | | | — | | | 39,948 | |
| 现金等价物 | | 美国公司债券 | | — | | | 9,948 | | | — | | | 9,948 | |
| 有价证券 | | 美国国库券 | | — | | | 49,372 | | | — | | | 49,372 | |
| 有价证券 | | 美国公司债券 | | — | | | 132,639 | | | — | | | 132,639 | |
| 有价证券 | | 美国机构债券 | | — | | | 41,710 | | | — | | | 41,710 | |
| 有价证券 | | 外国公司债券 | | — | | | 36,743 | | | — | | | 36,743 | |
| 总资产 | | | | $ | 72,866 | | | $ | 310,360 | | | $ | — | | | $ | 383,226 | |
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合并财务报表附注
(以千为单位，不包括每股和每股)
4.金融资产和负债的公允价值(续)
截至2023年12月31日或2022年12月31日，公司没有按公允价值经常性计量的财务负债。
在截至2023年12月31日或2022年12月31日的年度内，1级、2级和3级之间没有证券转让。
以下是按公允价值经常性计量的金融资产和负债的说明，包括估值方法：
现金等价物
2023年12月31日的现金等价物包括投资于短期货币市场基金的现金和购买日原始到期日为90天或更短的债务证券。由于到期日少于三个月，现金等价物的账面价值接近公允价值。当报价在活跃的市场上可用时，现金等价物被归类在公允价值层次结构的第一级。不在活跃市场定期交易的现金等值工具的公允价值被归类为第二级。
有价证券
活跃市场上相同资产的报价被视为1级，由正在运行的美国国库券组成。本公司二级债务证券的公允价值来自具有类似特征的债务证券的报价、非活跃市场中相同资产的报价或折现现金流量以估计公允价值。
5. 资产负债表组成部分
财产和设备，净额
财产和设备，净额包括：
| | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至2023年12月31日 | | 截至2022年12月31日 | | |
| 建筑和土地 | | $ | 11,728 | | | $ | 12,297 | | | |
租赁权改进 | | 802 | | | — | | | |
| 计算机硬件和软件 | | 875 | | | 780 | | | |
| 办公室和实验室设备 | | 9,961 | | | 5,501 | | | |
| 家具和固定装置 | | 1,550 | | | 1,202 | | | |
| | $ | 24,916 | | | $ | 19,780 | | | |
| 累计折旧 | | (8,283) | | | (4,914) | | | |
| | 16,633 | | | 14,866 | | | |
| 尚未投入使用的设备 | | 558 | | | 2,646 | | | |
| 财产和设备，净额 | | $ | 17,191 | | | $ | 17,512 | | | |
折旧费用为$3,369, $1,361及$673截至2023年12月31日、2022年12月31日及2021年12月31日止年度。
尚未投入使用的设备主要包括截至2023年12月31日或2022年12月31日尚未投入使用的实验室设备。
其他非流动资产
其他非流动资产包括：
| | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至2023年12月31日 | | 截至2022年12月31日 | |
| | | | | |
| | | | | |
| | | | | |
| 经营性租赁使用权资产 | | $ | 31,385 | | | $ | 34,928 | | |
| 其他 | | 2,400 | | | 2,585 | | |
| 其他非流动资产 | | $ | 33,785 | | | $ | 37,513 | | |
应计费用和其他流动负债
应计费用和其他流动负债包括：
| | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至2023年12月31日 | | 截至2022年12月31日 |
| | | | |
| 应计雇员薪酬和福利 | | $ | 837 | | | $ | 14,603 | |
| 应计临床试验成本 | | 29,501 | | | 17,788 | |
| | | | |
| | | | |
经营租赁负债--本期部分 | | 3,308 | | | 3,019 | |
| | | | |
| | | | |
| 其他应计费用和其他流动负债 | | 6,200 | | | 8,696 | |
应计费用和其他流动负债 | | $ | 39,846 | | | $ | 44,106 | |
6. 收购
KV7平台收购
根据日期为2022年2月24日的会员权益购买协议(“购买协议”)，本公司于2022年4月完成向Knopp Biosciences LLC(“Knopp”)收购Channel Biosciences，LLC(“Channel”)，后者为Knopp的全资附属公司，拥有Knopp的KV7渠道目标平台资产(“KV7平台收购”)。
作为对收购KV7平台的对价，本公司于2022年4月4日预付了一笔款项
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(以千为单位，不包括每股和每股)
6.收购(续)
由$组成35,000以现金和493,254前母公司的普通股，价值约为$58,747，通过私募发行。该公司还同意支付额外的以成功为基础的付款，包括(I)最多#美元325,000根据在美国、欧洲、中东和非洲和日本批准的铅资产BHV-7000(以前称为KB-3061)的开发和监管里程碑，(Ii)最高可额外增加$250,000根据KV7管道开发在其他适应症和额外国家批准中的开发和监管里程碑，以及(3)最高可达1美元562,500用于BHV-7000的商业销售里程碑。此外，该公司还同意为BHV-7000和管道项目按比例以现金支付特许权使用费，BHV-7000的使用费从高个位数开始，最高达到十几岁，管道项目的使用费从中位数到个位数，最高达到低几十位。
本公司将本次收购计入资产收购，因为收购的总资产的公允价值几乎全部集中在单一可识别资产IPR&D中，IPR&D资产未来没有替代用途，涉及与KV7平台相关的知识产权。没有对收购中获得的任何其他资产或负债分配实质性价值。因此，在2022年第二季度，本公司记录了研究和开发的费用(“研发“)所附合并业务报表的费用为#美元93,747.
截至2022年12月31日止年度，本公司录得$25,000在合并运营报表中计入研发费用，用于监管里程碑付款，该付款已于2022年到期并支付给Knopp。
除上述里程碑付款外，本公司并未将任何可能向Knopp支付的或有代价付款记入所附综合资产负债表中的负债，因为任何会触发里程碑付款的未来事件均不被认为有可能于2023年12月31日发生。
金字塔收购
2024年1月，公司根据日期为2024年1月7日的协议和合并计划(“金字塔协议”)收购了金字塔生物科学公司(“金字塔”)。作为收购金字塔的对价，Bioaven预付了#美元。10,000为本公司普通股。
Bioaven还同意支付更多基于成功的付款，包括(I)最高可达$10,000基于以下方面的发展和监管里程碑
主要资产，BHV-1510(以前称为PBI-410)，(2)额外最多#美元30,000根据第二项资产的发展和监管里程碑(以前称为PBI-200)和(3)最高可达#美元40,000用于BHV-1510的商业销售里程碑。或有开发和监管里程碑付款可在Bioaven的选举中以现金或Bioaven普通股支付，基于商业销售的里程碑将以现金支付。
在2024年第一季度，该公司产生了5,000与根据金字塔协议到期的一个监管里程碑有关的研发费用。
7. 股东权益
为Highlightll协议发行普通股
2023年3月，公司与杭州海莱特药业有限公司(“海莱特”)签订了一份全球独家(不包括Republic of China及其领地和财产)许可协议(“海莱特协议”)，根据该协议，生物港获得了海莱特的脑渗透剂DUAL TYK2/JAK1抑制剂计划的研究、开发、制造和商业化的权利。关于Highlightll协议，公司于2023年12月发布了721,136价值$的普通股21,814。有关Highlightll协议的更多详细信息，请参阅附注11，“许可协议”。
为2023年10月的发行发行普通股
2023年10月，该公司Y完成了一项承销的公开发行11,761,363出售其普通股，包括全面行使承销商购买额外普通股的选择权，向公众公布的价格为$22.00根据提交给美国证券交易委员会的S-3表格登记声明，每股。在扣除承销折扣和本公司应付的发售开支后，是次发行所得款项净额约为$242,425.
股权分配协议
于2023年10月，本公司订立股权分派协议，根据该协议，本公司可发售及出售总发行价最高达$150,000不时透过或向作为其代理或委托人的销售代理(“股权分配协议”)。公司普通股的出售(如果有的话)将在被视为“在市场上发行”的销售中进行。销售代理不需要销售任何具体数额的证券，但将作为公司的销售代理
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(以千为单位，不包括每股和每股)
7.股东权益(续)
按照销售代理和公司双方同意的条款，以符合其正常贸易和销售做法的商业合理努力。该公司目前计划将其普通股在市场上发行的净收益用于一般公司用途。
截至2023年12月31日，本公司并无根据股权分配协议发行及出售任何普通股。
为2022年10月的发行发行普通股
于2022年10月，本公司开始公开发售25,000,000以美元的价格出售其普通股10.50根据美国证券交易委员会提交的S-1表格登记声明，该声明于2022年10月20日被美国证券交易委员会宣布生效。该公司还授予承销商30天的选择权，最多购买额外的3,750,000普通股。2022年10月25日，该公司完成发行，包括全面行使承销商购买额外股份的选择权。在扣除承销折扣和本公司应付的发售开支后，是次发行所得款项净额约为$282,804.
与前母公司分离相关的普通股发行
2022年10月3日，前母公司完成了向其普通股持有人的分配和生物港的剥离。在纽约市时间2022年9月26日收盘时，每持有两股前母公司普通股，每持有一股生物港普通股，前母公司普通股的持有者将获得一股。
在分发中，集合了35,840,459发行了公司的普通股。与分派有关而发行的普通股总数不包括2,611,392与2022年10月3日行使的前母公司购股权相关而发行的普通股924,093与2022年10月3日归属的前母公司限制性股份单位相关发行的普通股。有关遗产股权奖和解计划的讨论，请参阅附注9，“非现金股份薪酬”。
8. 累计其他综合(亏损)收入
股东权益包括截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度累计其他综合(亏损)收入中的下列活动：
| | | | | | | | | | | | | | |
| | | | |
| | 2023 | | 2022 |
| 未实现投资净收益(亏损)： | | | | |
| 期初余额 | | $ | (145) | | | $ | — | |
其他全面收益(亏损)1) | | 109 | | | (145) | |
从累计其他全面收益(亏损)中重新归类的金额(2) | | 39 | | | — | |
其他全面收益(亏损) | | 148 | | | (145) | |
| 期末余额 | | 3 | | | (145) | |
| | | | |
| 外币折算调整： | | | | |
| 期初余额 | | 429 | | | — | |
其他综合(亏损)收入(1) | | (497) | | | 429 | |
| | | | |
| 期末余额 | | (68) | | | 429 | |
| | | | |
| 期初累计其他综合收益合计 | | 284 | | | — | |
其他综合(亏损)收入合计 | | (349) | | | 284 | |
期末累计其他综合(亏损)收入合计 | | $ | (65) | | | $ | 284 | |
(1)曾有过这样的经历不是其他综合收益(亏损)税和从期间累积的其他综合(亏损)收入重新归类的金额的无形税。
(2)从具体确定的债务证券的累计其他全面(亏损)收入中重新分类的其他金额计入合并经营表中的其他收入(费用)净额。
不是金额从截至2022年12月31日或2021年12月31日的年度累计其他综合(亏损)收入重新分类。该公司拥有不是截至2021年12月31日，计入股东权益的累计其他全面(亏损)收入。
9. 非现金股份薪酬
2022年股权激励计划
2022年9月，公司股东批准了2022年股权激励计划(《2022年计划》)，并于2022年10月3日生效。这个
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(以千为单位，不包括每股和每股)
9.非现金股份薪酬(续)
2022年计划规定授予激励性股票期权、非法定股票期权、股票增值权、限制性股票奖励、限制性股票单位奖励(RSU)、基于业绩的股票奖励和其他基于股票的奖励。
根据2022年计划的有效性，有9,190,000根据2022年计划为发行保留的普通股。截至2023年12月31日，2022年计划允许最多11,917,619公司普通股将保留并可供授予。同样截至2023年12月31日，有173,899根据2022年计划，可用于未来授予的公司普通股。根据2022年计划为发行保留的股票数量在每个日历年的1月1日自动增加4从2022年10月3日至2032年1月1日，占截至前一年12月31日的已发行普通股总数的百分比。2024年1月，根据2022年计划为未来发行保留的普通股数量自动增加了3,244,628普通股。
遗留股权奖励和解计划
2022年9月，公司股东批准了《遗产股权奖励和解计划》(《遗产计划》)，该计划于2022年9月29日生效。遗留计划旨在就非法定购股权及RSU的授予及交收事宜作出安排，该等购股权及RSU最初是根据前母公司的2017年股权激励计划及2014年股权激励计划而授予的。
2022年10月3日，前任父母完成了分配和分居。分配前的前母公司购股权和未偿还的RSU被转换为.5公司的股票期权和RSU。总的来说，4,057,121股票期权和924,093RSU被授予并定居在2,611,392和924,093根据遗产计划，普通股分别于2022年10月3日。
非现金股份薪酬费用
于与前母公司分离前的期间，根据员工的职能，采用特定确认与基于员工工时或直接确认的运营费用的比例成本分摊法相结合的方式，向公司分配基于非现金股份的薪酬。列报的金额不一定代表未来的奖励，也不一定反映本公司作为独立公司在列报期间所产生的成本。
于本公司从前母公司分拆生效后，每一份前母公司购股权及未偿还的RSU立即归属(“加速”)并转换为.5公司遗留计划中的股票期权和RSU。与加速有关的非现金股份补偿支出随后按上述相同方法分配给公司，并立即确认，结果为#美元。101,440已确认的非现金股份薪酬支出与2022年第四季度的加速相关。根据遗留计划授出的购股权及RSU亦因分拆而即时归属及结算，本公司决定不应确认任何与该等奖励相关的递增补偿。
前父母的非现金股份薪酬计划下的非现金股份薪酬在授予日以奖励的公允价值为基础进行衡量，并确认为奖励必要服务期内的费用(一般三至四年)使用直线法。
公司在授予日根据奖励的公允价值衡量非现金股份薪酬，并在奖励的必要服务期内确认为费用(通常三年)使用直线法。基于非现金股份的薪酬费用，包括股票期权、RSU和2022年员工股份的费用
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(以千为单位，不包括每股和每股)
9.非现金股份薪酬(续)
采购计划(“ESPP”)在合并业务报表中归类如下：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | 截至2013年12月31日止的年度， |
| | | 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 研发费用 | | | | | | |
从以前的父项分配，不包括加速 | | $ | — | | | $ | 46,976 | | | $ | 39,381 | |
从与加速相关的前父级分配 | | — | | | 61,749 | | | — | |
| 2022年股权激励计划 | | 15,985 | | | 7,654 | | | — | |
| 研发费用总额 | | 15,985 | | | 116,379 | | | 39,381 | |
| 一般和行政费用 | | | | | | |
从以前的父项分配，不包括加速 | | — | | | 30,951 | | | 26,258 | |
从与加速相关的前父级分配 | | — | | | 39,691 | | | — | |
| 2022年股权激励计划 | | 12,802 | | | 6,535 | | | — | |
| 一般和行政费用总额 | | 12,802 | | | 77,177 | | | 26,258 | |
| 基于非现金股份的薪酬支出总额 | | $ | 28,787 | | | $ | 193,556 | | | $ | 65,639 | |
| | | | | | |
| | | | | | |
截至2023年12月31日，与未归属股份奖励相关的未确认补偿成本总额为$52,190，预计将在加权平均期间内确认2.36三年了。
股票期权
所有购股权于授出日按公允价值授予。股票期权的公允价值为
使用布莱克-斯科尔斯期权定价模型进行估计。股票期权通常到期10在授予之日后数年。
股票期权的内在价值总额计算为行使价格低于2023年12月31日公司普通股公允价值的股票期权的行权价与公司普通股公允价值之间的差额。截至2023年12月31日及2022年12月31日止年度的已发行购股权总内在价值为356,369及$61,639，分别为。截至2023年12月31日止年度已行使购股权的内在价值总额为$7,756。截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，行使股票期权的税收优惠不是实质性的。
该公司用来确定根据2022年计划授予的股票期权的授予日期公允价值的假设如下，这些假设是在加权平均的基础上提出的：
| | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | 截至2013年12月31日止的年度， |
| | | 2023 | | 2022 | | |
| 无风险利率 | | 4.32% | | 3.86% | | |
| 预期期限(以年为单位) | | 5.93 | | 5.75 | | |
| 预期波动率 | | 84.60% | | 82.05% | | |
| 预期股息收益率 | | —% | | —% | | |
| 行权价格 | | $24.57 | | $7.00 | | |
| | | | | | |
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(以千为单位，不包括每股和每股)
9.非现金股份薪酬(续)
下表为截至2023年12月31日的年度公司股票期权活动摘要：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | 数量 股票 | | 加权 平均值 锻炼 价格 | | 加权 平均值 剩余 合同 术语 | | 集料 固有的 价值 |
| | | | | | | (单位：年) | | |
| 截至2022年12月31日的未偿还债务 | | 8,959,215 | | $ | 7.00 | | | | | |
授与 | | 2,929,616 | | $ | 24.57 | | | | | |
已锻炼 | | (299,756) | | $ | 7.68 | | | | | |
| 被没收 | | (209,646) | | $ | 8.17 | | | | | |
| 截至2023年12月31日的未偿还债务 | | 11,379,429 | | $ | 11.48 | | | 8.99 | | $ | 356,369 | |
| 截至2023年12月31日可行使的期权 | | 4,746,876 | | $ | 9.46 | | | 8.88 | | $ | 158,284 | |
| 已归属且预计将于2023年12月31日归属 | | 11,379,429 | | $ | 11.48 | | | 8.99 | | $ | 356,369 | |
截至2023年、2023年及2022年12月31日止年度，根据本公司购股权计划授出之购股权之加权平均授出日期每股公允价值为$18.01及$4.97，分别为。该公司预计大约6,632,553在必要的服务期内归属的未归属股票期权。
限售股单位
如上所述，关于分发，2022年10月3日，924,093RSU被授予并定居在924,093遗产股权奖励和解计划下的普通股。在截至2023年12月31日或2022年12月31日的年度内，没有根据2022年计划批准任何额外的RSU。
公司的RSU被认为是非既得性股票奖励，不需要员工支付。对于每个RSU，员工将获得一归属期末的普通股。员工可以选择接收一普通股扣除税后的净额，或单独缴税并获得全部份额。补偿成本是根据授予日本公司普通股的市场价格记录的，并在必要的服务期内以直线方式确认。
有几个不是截至2023年12月31日和2022年12月31日已发行的未归属限制股单位。不是在截至2023年12月31日的年度内，授予、没收或归属限制性股份单位。
员工购股计划
2022年9月，公司董事会批准了公司股东于2022年9月28日批准的2022年员工购股计划的规则和程序。
ESPP允许每个参与该计划的合格员工通过授权最高可扣除的工资来购买股票15符合条件的收入的百分比。除非参与计划的雇员有
先前退出发售的累计薪酬扣减，将用于在发售期间的最后一个营业日以相当于发售期间首个营业日或发售期间最后一个营业日股份公平市值85%的价格购买股份，以较低者为准。根据适用的税收规则，员工在任何日历年都可以根据ESPP购买价值不超过25美元的普通股，这些普通股在发行期开始时的价值。根据本计划购买的股票没有最短持有期。雇员的购买权在雇佣终止时立即终止。
根据ESPP预留供发行的股票数量在每个历年的1月1日自动增加1从2022年10月3日至2032年1月1日，占截至前一年12月31日的已发行普通股总数的百分比。自2023年12月31日起，ESPP最多允许1,075,673根据ESPP保留并可供发行的公司普通股。截至2023年12月31日，916,484根据ESPP，未来仍可发行股票。2024年1月，811,157根据ESPP授权发行额外的股票。
该公司根据其特别提款权计划购买的员工股票，使用授予日期公允价值的估计进行会计核算，公允价值是根据ASC 718股票薪酬确定的。收购价格折扣和回顾功能导致ESPP是补偿性的，公司确认补偿费用。补偿
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(以千为单位，不包括每股和每股)
9.非现金股份薪酬(续)
成本是在必要的服务期限内以直线方式确认的。该公司使用布莱克-斯科尔斯模型对ESPP股票进行估值。公司确认的补偿费用为#美元。1,341截至2023年12月31日的年度。本公司未确认截至2022年12月31日的年度与ESPP相关的重大补偿费用。
截至2023年12月31日，638与ESPP相关的未确认的非现金股份薪酬支出，预计将在截至2024年5月31日的剩余发售期间确认。在截至2023年12月31日的年度内，159,189股票是根据ESPP发行的。
10. 每股净亏损
生物港公司普通股股东应占每股基本净亏损和稀释后每股净亏损计算如下：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | 截至2013年12月31日止的年度， |
| | | 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 分子： | | | | | | |
| | | | | | |
| | | | | | |
净亏损 | | $ | (408,168) | | | $ | (570,279) | | | $ | (213,796) | |
| 分母： | | | | | | |
加权平均已发行普通股-基本普通股和稀释普通股(1) | | 71,200,527 | | | 44,741,316 | | | 39,375,944 | |
每股净亏损--基本亏损和摊薄亏损 | | $ | (5.73) | | | $ | (12.75) | | | $ | (5.43) | |
(1)在2022年10月3日从前母公司剥离之前，Bioaven Ltd.不是作为独立公司运营。在分发时，39,375,944本公司普通股股份分配给前母公司股东，包括与2022年10月3日行使的前母公司购股权相关发行的普通股，以及于2022年10月3日归属的与前母公司限制性股份单位相关的普通股。这部分股份用于计算分拆前所有期间的基本每股收益和稀释后每股收益。
本公司的潜在稀释性证券包括已从每股摊薄净亏损的计算中剔除的股票期权，因为这将减少每股净亏损。因此，用于计算本公司普通股股东应占基本净亏损和稀释后每股净亏损的已发行普通股加权平均数是相同的。本公司在计算每股摊薄净亏损时，不包括下列潜在普通股，这些股份是根据每个期末的已发行金额列报的
由于纳入普通股股东会产生反稀释效应，因此在指定的期限内持有普通股股东：
| | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | 截至2013年12月31日止的年度， |
| | | 2023 | | 2022 | | |
| 购买普通股的选择权 | | 11,379,429 | | | 8,959,215 | | | |
| | | | | | |
| | | | | | |
| | | | | | |
11. 许可协议
以下是该公司已签订的所有许可协议的摘要。截至2023年12月31日，根据这些协议，公司未来可能获得的开发、监管和商业里程碑付款最高可达约美元101,800, $547,350、和$1,270,450，分别为。
耶鲁协议
于2013年9月，本公司与耶鲁大学订立独家许可协议(“耶鲁协议”)，以取得若干专利权的许可，以商业开发、制造、分销、使用及销售因开发该等专利权而产生的与利鲁唑治疗各种神经系统疾病(如广泛性焦虑症、创伤后应激障碍及抑郁症)有关的产品及工艺。
《耶鲁协议》于2019年5月修订并重述。经修订后，该公司同意向耶鲁大学支付高达$2,000一旦实现了具体的管理里程碑，每年支付的特许权使用费按授权专利的利鲁唑产品的净销售额或以特鲁唑为基础的产品的净销售额计算为低个位数百分比。根据修订和重述的协议，特许权使用费费率比原来的协议有所降低。此外，根据修订和重述的协议，该公司可以开发以利鲁唑或曲利鲁唑为基础的产品。修改和重述的协议保留了最低每年不超过#美元的特许权使用费。1,000每年，从第一次销售协议下的产品后开始。如果公司根据耶鲁协议授予任何再许可权，它必须向耶鲁大学支付其获得的再许可收入的较低个位数百分比。
于截至2023年、2023年、2022年及2021年12月31日止年度，本公司并无记录任何重大开支或根据耶鲁协议支付任何里程碑或特许权使用费。
2021年1月，该公司与耶鲁大学签订了一项全球性的独家许可协议，用于开发和商业化
生物港湾有限公司。
合并财务报表附注
(以千为单位，不包括每股和每股)
11.许可协议(续)
一种新型的胞外蛋白分子降解器(“MODE”)平台(“耶鲁模式协议”)。根据耶鲁模式协议，该公司获得了耶鲁大学与其MODE平台有关的全球独家知识产权。该平台涉及通过使用多功能分子将致病蛋白和其他生物分子定位于溶酶体降解来清除致病蛋白和其他生物分子。作为对本许可证的部分对价，该公司向耶鲁大学预付了#美元的现金1,000和11,668前母公司的普通股价值约为$1,000.根据Yale MoDE协议，公司可以基于MoDE平台开发产品。耶鲁大学的MODE协议包括支付最低年度版税的义务，最高可达$1,000每年，和低个位数的特许权使用费的净销售许可产品。如果公司根据耶鲁大学的MoDE协议授予任何分许可权，它必须向耶鲁大学支付其收到的分许可收入的低个位数百分比。此外，耶鲁大学还将有资格获得额外的发展里程碑付款，最高可达200万美元。800和商业里程碑付款高达$2,950. Yale ModE协议于下列日期（以较晚者为准）终止 二十年从生效之日起， 二十年从许可产品的第一个研究性新药申请的提交日期或许可专利的最后一个到期日期起。
根据耶鲁ModE协议，该公司签订了赞助研究协议（“耶鲁ModE SRA”），其中包括高达$的资金4,000在协议的生命周期内。
该公司记录了与耶鲁大学ModE SRA相关的研究和开发费用，1,333, $2,666及$150截至二零二三年、二零二二年及二零二一年十二月三十一日止年度。截至2023年、2022年及2021年12月31日止年度，本公司并无根据Yale ModE协议支付任何里程碑或特许权使用费。
于2023年5月，本公司与耶鲁大学订立额外赞助研究协议（“2023年耶鲁SRA”），其中包括最多$612在协议的生命周期内。截至2023年12月31日止年度，本公司录得$367与2023年耶鲁SRA相关的研发费用。
ALS Bioburma协定
于二零一五年八月，本公司与ALS Biofilma及Fox Chase Chemical Diversity Center Inc.订立协议（“ALS Biofilma协议”）。（“FCCDC”），据此，ALS Bioproma和FCCDC将其全球专利权转让给了一个超过 300谷氨酸前药
调节剂，包括曲立鲁唑，以及其他创新技术。根据ALS Biopharma协议，公司有义务采取商业上合理的努力，为专利产品进行商业化和开发市场。公司有义务支付$3,000在首个获许可产品达到指定的监管里程碑后，1,000在随后开发的产品达到指定的监管里程碑时，以及根据ALS Bioproma协议许可的产品净销售额支付的低个位数百分比的特许权使用费，按季度支付。
ALS生物制药协议在每个国家的最后一个专利权到期时终止。如果公司放弃其开发、研究、许可或销售 一根据ALS Bioproma协议转让的任何专利或专利申请的一项或多项权利要求，或如果公司停止运营，则其已同意将适用的专利权重新分配回ALS Bioproma。
在截至2023年12月31日、2022年和2021年12月31日的年度内，公司不是不记录任何费用或作出任何里程碑或特许权使用费支付根据ALS Bioburma协议。
2016年阿斯利康协议
于二零一六年十月，本公司与阿斯利康订立独家许可协议（“二零一六年阿斯利康协议”），据此，阿斯利康授予本公司若干专利权的许可，以商业开发、制造、分销及使用开发该等专利权所产生的任何产品或工艺，包括BHV-5000及BHV-5500。作为这些权利的交换，该公司同意根据协议向阿斯利康支付预付款、里程碑付款和许可产品净销售的特许权使用费。根据2016年阿斯利康协议到期的监管里程碑取决于正在开发的许可产品的适应症以及获得监管批准的地区。
根据2016年阿斯利康协议，Rett综合征的监管里程碑总计达$30,000，对于Rett综合征以外的任何适应症，总计高达$60,000.商业里程碑是基于2016年阿斯利康协议下许可的所有产品的净销售额，总销售额最高为$120,000.本公司亦同意分两级支付特许权使用费，每级特许权使用费的范围为 0-10根据2016年阿斯利康协议许可的产品净销售额的%。如果公司从转授权其任何权利中获得收入，
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(以千为单位，不包括每股和每股)
11.许可协议(续)
根据2016年AstraZeneca协议，该公司还有义务向AstraZeneca支付部分收入。公司还必须偿还阿斯利康因申请、起诉、辩护和维护根据2016年阿斯利康协议许可的专利权而产生的任何费用。
2016年阿斯利康协议在协议项下的专利权到期时或按国家划分的基础上到期 十年在第一次商业销售之后，并且如果发生某些事件，例如，重大违约或破产。
在截至2023年12月31日、2022年和2021年12月31日的年度内，公司不是根据2016年阿斯利康协议，不记录任何费用或支付任何里程碑或特许权使用费。
2018年阿斯利康许可协议
于二零一八年九月，本公司与阿斯利康订立独家许可协议（“二零一八年阿斯利康协议”），据此，阿斯利康授予本公司若干专利权的许可，以商业开发、制造、分销及使用任何因开发该等专利权而产生的产品或工艺，包括BHV-3241（verdiperstat）。根据2018年阿斯利康协议，本公司向阿斯利康支付预付现金，金额为美元。3,000和109,523价值$的股票4,080并有义务向阿斯利康支付总额高达美元的里程碑付款55,000在达到规定的监管和商业里程碑后，50,000在实现指定的基于销售的里程碑后。此外，该公司将分三个层次向阿斯利康支付特许权使用费，每个层次的特许权使用费范围从 0-10指定批准产品净销售额的百分比，但须按规定减少。
于二零二一年十一月，本公司完成该候选产品（现称为verdiperstat）治疗肌萎缩侧索硬化症（“ALS”）的III期临床试验入组。ALS是一种进行性、危及生命和罕见的神经肌肉疾病，目前治疗选择有限，无法治愈。公司全权负责，并已同意使用商业上合理的努力，与verdiperstat相关的所有开发，监管和商业活动。本公司可将其在本协议项下的权利进行分许可，如果其这样做，则有义务向阿斯利康支付从分许可中收到的任何里程碑付款的一部分
它本来有义务支付的任何里程碑付款。
2018年阿斯利康协议将在该产品在该国家的特许权使用费期限到期后按国家和产品终止，如果发生某些事件，也可以终止，例如，重大违约或破产。
在截至2023年12月31日、2022年和2021年12月31日的年度内，公司不是根据2018年阿斯利康协议，不记录任何材料费用或支付任何里程碑或特许权使用费。
福克斯大通化学多样性中心公司协议
于2019年5月，本公司与FCCDC订立协议(“FCCDC协议”)，根据该协议，本公司向FCCDC购买与TDP-43蛋白有关的若干知识产权。FCCDC协议为该公司提供了一个计划和目标，以确定一个或多个新的候选化学实体进行临床前开发，以最终对一种或多种TDP-43蛋白质病的治疗进行临床评估。作为对价，公司发行了100,000向FCCDC出售前母公司的普通股，价值为$5,646.
此外，公司有义务向FCCDC支付总计高达#美元的里程碑付款3,000带着$1,000对于每一份额外的保密协议申请。公司还向FCCDC发出认股权证，授予FCCDC购买最多100,000前母公司的普通股，执行价为$56.46每股，取决于在TDP-43开发中实现某些里程碑时的归属。关于分拆，向FCCDC发出的认股权证已归属及交收，所得款项为$4,245计入截至2022年12月31日的年度的研究和开发费用。
关于FCCDC协议，公司和FCCDC制定了TDP-43研究计划，该计划于2020年11月修订，根据该计划，公司将向FCCDC支付相当于0%至10具有FCCDC协议中定义的有效权利要求的任何TD-43专利产品的净销售额的百分比。本公司亦可许可根据FCCDC协议开发的权利，如果它这样做了，将有义务向FCCDC支付从该被许可人收到的任何付款的一部分，以及否则将有义务支付的任何里程碑。该公司还负责起诉和维护与TDP-43资产相关的专利。
FCCDC协议在此类产品的使用费期限到期后按国家/地区和产品类型终止
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11.许可协议(续)
如果发生某些事件，例如重大违约或破产，也可以被终止。
《公司》做到了不是在截至2023年、2022年和2021年12月31日止年度的综合经营报表中，不记录任何重大研发费用或支付与FCCDC协议有关的任何里程碑付款。
康涅狄格州大学
2018年10月，公司宣布已与康涅狄格州立大学签署了一项独家的全球选择权和许可协议(“康涅狄格州大学协议”)，以获得针对细胞外金属硫蛋白的治疗性抗体UC1MT的开发权和商业化权利。根据康涅狄格州大学协议，该公司有权获得UC1MT及其相关专利的全球独家许可，以便在世界各地开发和商业化所有人类适应症(“康涅狄格州大学选项”)。2022年9月，公司行使了康涅狄格州大学的期权，以换取#美元的付款。400。根据康涅狄格州大学协议，康涅狄格州大学有权在实现指定的发展和监管里程碑时获得里程碑式的付款，金额最高可达$30,100和商业里程碑，50,000，以及许可产品净销售额的低个位数百分比的特许权使用费。
在截至2023年12月31日、2022年12月31日及2021年12月31日止年度，不包括因行使康涅狄格州大学购股权而支付的款项，本公司不是不记录任何研发费用或支付与康涅狄格州大学协议相关的任何里程碑付款。
阿蒂赞协议
2020年12月，本公司与阿蒂桑生物科学公司(“阿蒂赞”)签订了一份期权和许可协议(“2020阿蒂赞协议”)。根据2020年的阿蒂赞协议，该公司获得了从阿蒂赞获得基于特许权使用费的许可的选择权(“Bioaven Option”)，以在美国制造、使用和商业化某些用于治疗疾病的产品，包括炎症性肠病和其他胃肠道炎症性疾病，如克罗恩病。生物港选择权可在产品的整个开发阶段行使，行使价格约为$4,000至$8,000，根据产品的市场潜力而有所不同。本公司和阿蒂桑还成立了一个联合指导委员会，监督、审查和协调与我们已经行使(或将在未来行使)Bioaven选项的所有产品有关的产品开发活动。
2020年12月，在签订2020年阿蒂赞协议的同时，公司与阿蒂赞签订了A-2系列优先股购买协议。根据协议，该公司向Artisan支付了61,494前母公司的普通股价值为$6,000，于2021年1月发布。作为交换，该公司收购了34,472,031Artisan A-2系列优先股的股票。
2021年6月，公司与阿蒂桑生物科学公司签订了一份开发和许可协议(“2021年阿蒂赞协议”)。根据《2021年阿蒂赞协议》，该公司在阿蒂赞的IgA-SEQ专利技术和专有技术下获得了全球独家许可证，以开发、制造和商业化某些用于帕金森氏症的阿蒂赞化合物。根据2021年阿蒂赞协议，该公司负责为化合物的开发提供资金，获得监管部门的批准，制造化合物并将化合物商业化。该公司还负责起诉、维护和执行Artisan的专利。该公司将向Artisan开发里程碑支付$20,000第一个获得许可的化合物获得美国上市许可，10,000每次美国批准。 此外，该公司将支付Artizan商业化里程碑总额高达$150,000和版税都在低到中个位数。 《2021年阿尔蒂赞协定》将在以下较晚日期按国家逐一终止： 10自许可产品在该国家首次商业销售或Artizan在该国家的专利到期后的10年内，如果发生某些事件，也可以终止，例如，重大违约或破产。于二零二三年六月，二零二零年Artizan协议及二零二一年Artizan协议均已终止。
于二零二二年六月，本公司与Artizan订立A-2系列优先股购买协议的修订（“修订”）。根据修订，本公司支付现金$4,000作为交换22,975,301Artizan的A-2系列优先股的股份， 45,950,601Artizan的A-2系列优先股，总募集资金为美元8,000(the“A2延伸升高”）。与该修订一起，本公司和Artizan签署了一份不具约束力的意向书（“Artizan附函”），其中描述了本公司和Artizan将修订2020年Artizan协议的条款，以取消我们要求的某些里程碑付款，以换取限制我们选择第一个许可产品的选择权。 Artizan附函要求Artizan至少承诺 80在A-2延期募集中筹集的资金的%，用于某个项目，并筹集$35,000在一定时间内增加资本。
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(以千为单位，不包括每股和每股)
11.许可协议(续)
截至2022年12月31日，由于担心Artizan无法为其未来运营提供资金，公司确定其对Artizan的投资已全部减值。因此，于二零二二年第四季度，本公司确认减值亏损$10,000在其他收入（支出），净合并经营报表。
截至2023年、2022年及2021年12月31日止年度，不包括上述预付款项，本公司已 不是本公司不会就2020年Artizan协议及2021年Artizan协议记录任何研发开支或作出任何重大里程碑付款。
依赖协议
2021年7月，公司与Relant Glycociences LLC(“Relant”)签订了一项开发和许可协议(“Relant协议”)，根据该协议，公司和Relant同意与Bioaven Labs的多功能分子合作一项计划，开发和商业化结合抗体，用于与IgA肾病相关的治疗用途以及其他疾病和病症的治疗。根据信实协议，本公司以发行前母公司普通股的形式向信实支付了一笔预付款，价值约为$3,686，公司在其合并经营报表中将其记为研究和开发费用。此外，Relant将有资格获得高达$的开发和监管里程碑付款36,500，以及许可产品净销售额的低个位数百分比的特许权使用费。
除上述预付款项外，截至2023年、2022年及2021年12月31日止年度，本公司不是不记录与信赖协议有关的任何材料研究和开发费用。
库鲁汶协定
2022年1月，公司与鲁汶Katholieke University(“KU鲁汶”)签订了一项独家许可和研究合作协议(“KU鲁汶协议”)，以开发TRPM3拮抗剂并将其商业化，以满足全球日益增长的慢性疼痛障碍患者的比例。TRPM3拮抗剂平台是在鲁汶大学药物设计和发现中心和离子通道研究实验室发现的。根据KU鲁汶协议，该公司获得开发、制造和商业化KU鲁汶的小分子TRPM3拮抗剂组合的全球独家权利。该组合包括主要候选药物，此后被称为BHV-2100，正在对临床前疼痛进行评估
模型，并将是第一个推进到第一阶段研究。该公司将支持鲁汶大学关于TRPM3在疼痛和其他疾病中的作用的进一步基础和翻译研究。作为代价，KU鲁汶收到了一笔#美元的预付现金。3,000和15,340前母公司的股份价值为$1,779，并有资格获得额外的开发、监管和商业化里程碑付款，最高可达$327,750。此外，KU鲁汶将有资格从合作产生的产品净销售额中获得中位数至个位数的版税。
截至2023年12月31日止年度，本公司录得3,250在与发展里程碑相关的综合运营报表中计入研发费用，该费用应于2023年归入KU鲁汶。不包括上述预付款，在截至2022年12月31日的年度内，公司不是没有记录任何与KU鲁汶协议有关的材料研究和开发费用。
Taldegrobep Alfa许可协议
2022年2月，在知识产权转让之后，该公司宣布，它与BMS就Taldegrobep Alfa(也称为BMS-986089)的开发和商业化权利达成了一项全球许可协议，Taldegrobep Alfa是一种新型的、第三阶段就绪的抗肌生成抑制素依附素(“Taldegrobep Alfa许可协议”)。根据Taldegrobep Alfa许可协议的条款，该公司将获得taldegrobep Alfa的全球权利，BMS将有资格获得监管部门批准的里程碑式付款，金额最高可达$200,000以及分级的、基于销售的版税百分比，从最高的十几到最低的二十几。没有向BMS支付与Taldegrobep Alfa许可协议相关的预付款或或有付款。
截至2023年12月31日及2022年12月31日止年度，本公司不是不记录任何材料费用，或根据Taldegrobep Alfa许可协议支付任何里程碑或特许权使用费。
与杭州海莱特药业有限公司达成协议。
2023年3月，该公司签署了Highlightll协议，根据该协议，Bioaven获得了Highlightll的脑渗透DUAL TYK2/JAK1抑制剂计划的研究、开发、制造和商业化的权利。关于Highlightll协议，公司有义务向Highlightll支付现金付款#美元。10,000和721,136普通股(统称为“最重要的预付款”)，在某些交易结束后完成。2023年12月，本公司签订了
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(以千为单位，不包括每股和每股)
11.许可协议(续)
对Highlightll协议的第二项修订，赋予本公司对由Highlightll或其联属公司或其代表开发的任何选择性TYK2抑制剂的独家选择权和优先购买权，并规定支付Highlightll预付款。因此，该公司赚了一美元10,000现金支付和发放721,136股票，价值$21,814，2023年第四季度至Highlightll，在截至2023年12月31日的年度内记录为研发费用。
根据Highlightll协议，公司有义务向Highlightll支付总计不超过$的里程碑式付款200,000在达到具体的发展、法规和商业里程碑后，作为第一个适应症，最高可达$100,000在达到第二个适应症的预先指定的开发、法规和商业里程碑后，最高可达$650,000达到指定的基于销售的里程碑。此外，该公司还同意按净销售额的百分比进行分级特许权使用费支付，从个位数的中位数开始，最高达到十几位数。在特许权使用费期限内，如果本公司提出将中国临床站点纳入其足以提交给中国国家医疗产品监督管理局的第三阶段研究，并且Highlightll全权酌情同意，则Highlightll将在获得批准后向本公司支付中国销售的最低几十位数的特许权使用费。
Highlightll协议在特许权使用费期限到期后逐个国家终止，如果发生某些事件，例如重大违约或破产，也可以终止。
除上文讨论的Highlightll预付款项外，截至2023年12月31日止年度，本公司并无记录任何与Highlightll协议有关的重大里程碑或特许权使用费付款。
12. 承付款和或有事项
前母公司于分拆前期间就下列协议支付的所有代价均记入本公司的综合财务报表，其中若干协议由前母公司就分拆事宜转让予本公司。
租赁协议
该公司的租赁主要包括供其运营使用的实验室和办公空间。它的租约通常有1至10几年，其中一些包括可延长到5至10按年或按月计算。本公司包括合理地确定将作为确定租赁条款的一部分行使的延期选择权。截至2023年12月31日，本公司的任何租赁条款
由于本公司已确定不太可能行使延期选择权，因此包括延期选择权。对于分离前的期间，租赁成本按比例成本分配法分配给本公司。分离前各期间的分摊经营租赁费用和实际经营租赁费用为#美元。5,874, $1,158及$264截至2023年12月31日、2022年12月31日及2021年12月31日止年度。
本公司目前有一笔短期房地产租赁，带有无形的租赁费用。本公司有无形的转租收入，并无售后回租交易。本公司的租赁协议不包含任何重大剩余价值担保或重大限制性契诺。
下表汇总了补充现金流信息：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度， |
| | 2023 | | 2022 | | 2021 |
| | | | | | |
| | | | | | |
| | | | | | |
| | | | | | |
以新的经营租赁负债换取的使用权资产 | | $ | — | | | $ | 31,342 | | | $ | 478 | |
| | | | | | |
| | | | | | |
在分离之前的所有期间，为经营租赁支付的经营现金流都不重要，为#美元4,854及$780截至2023年12月31日及2022年12月31日止年度。
与租赁有关的补充资产负债表信息如下：
| | | | | | | | | | | | | | |
| 除剩余租赁期和贴现率外，以千计 | | 2023年12月31日 | | 2022年12月31日 |
资产 | | | | |
其他非流动资产 | | $ | 31,385 | | | $ | 34,928 | |
| 负债 | | | | |
| 其他流动负债 | | $ | 3,308 | | | $ | 3,019 | |
长期经营租赁负债 | | 27,569 | | | 30,581 | |
| | $ | 30,877 | | | $ | 33,600 | |
| | | | |
| 加权平均剩余租赁年限(年) | | 8.21 | | 9.08 |
| | | | |
| | | | |
| | | | |
| 加权平均贴现率 | | 6.47 | % | | 6.55 | % |
| | | | |
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12.承付款和或有事项(续)
下表概述于二零二三年十二月三十一日经营租赁负债的到期日：
| | | | | | | | | | |
| | | | 经营租约 | | |
| | | | | | |
| | | | | | |
| 2024 | | | | $ | 5,020 | | | |
| 2025 | | | | 4,782 | | | |
| 2026 | | | | 4,905 | | | |
| 2027 | | | | 4,509 | | | |
| 2028 | | | | 3,945 | | | |
| 此后 | | | | 16,619 | | | |
| 租赁付款总额 | | | | 39,780 | | | |
| 减去：推定利息 | | | | (8,903) | | | |
| 租赁总负债 | | | | $ | 30,877 | | | |
西棕榈滩租赁协议
于2022年6月，本公司于佛罗里达州西棕榈滩订立写字楼租赁协议(“西棕榈滩租赁”)，该等写字楼将用作一般办公用途。租约预计在建筑改善工程基本完成后于2024年底开始，租期为120几个月，并可选择延长至二额外的期间60每人几个月。本公司预期将西棕榈滩租约记录为经营租约。该公司与西棕榈滩租约有关的年度承诺由$1,263至$1,649.
研究承诺
该公司已与几家CRO达成协议，提供与该公司的临床前研究和临床试验相关的服务。截至2023年12月31日，该公司剩余的最高研究承诺超过一年，约为$9,025，根据试验参与者的数量而变化，并取决于协议涵盖的临床试验的某些里程碑的实现情况。如果所有相关的里程碑都实现了，公司预计这些金额将支付大约一年.
赔偿协议
在正常业务过程中，公司可以就某些事项向供应商、出租人、业务合作伙伴和其他各方提供不同范围和条款的赔偿，包括但不限于因违反此类协议或第三方提出的知识产权侵权索赔而产生的损失。此外，公司还与董事会成员和执行人员签订了赔偿协议，除其他事项外，将要求公司赔偿他们。
免除因其地位或服务而可能产生的某些法律责任。根据这些赔偿协议，公司未来可能需要支付的最大潜在金额在许多情况下是无限制的。公司修订和重述的组织章程大纲和章程细则还规定在特定情况下对董事和高级管理人员的赔偿。至目前为止，本公司并无因该等赔偿条款而产生任何重大成本。本公司认为，根据赔偿安排提出的任何索赔的结果不会对其财务状况、经营业绩或现金流产生实质性影响，截至2023年12月31日或2022年12月31日的综合财务报表中，本公司并未产生任何与该等债务相关的负债。
许可协议
公司与各方签订了许可协议，有义务支付或有或有和非或有付款。有关更多详细信息，请参阅注11，“许可协议”。
其他协议
根据Moda协议，公司向Moda支付了一笔现金预付款#美元。2,700和37,836前母公司的股份价值约为$3,243。此外，MODA将有资格获得高达$的额外发展里程碑付款81,612和商业里程碑付款高达$30,171。Moda协议的期限为四年并可能在某些情况下被公司或MODA提前终止，例如，公司停止对模式平台或违约的研究。
截至2023年、2022年及2021年12月31日止年度，不包括上述预付款项，本公司已 不是不记录任何材料研发费用或支付与MODA协议相关的任何里程碑付款。
法律诉讼
在正常业务过程中，公司不时会受到诉讼和监管审查，以及收集信息的要求、查询和调查。自.起
生物港湾有限公司。
合并财务报表附注
(以千为单位，不包括每股和每股)
12.承付款和或有事项(续)
于2023年12月31日，并无对本公司财务业绩有重大影响的事项。
13. 所得税
综合财务报表内的所得税开支已按独立报税法计算，并犹如本公司的业务是分离前(包括分离前)各自司法管辖区内的独立纳税人。现金税项付款、应收所得税及递延税项扣除估值拨备后，反映其在分配前后的实际税项结余。
作为一家在英属维尔京群岛(“英属维尔京群岛”)注册成立的公司，本公司主要须在英属维尔京群岛缴税。根据英属维尔京群岛的现行法律，本公司向非英属维尔京群岛居民支付的所有股息、利息、租金、特许权使用费、补偿及其他金额，以及非英属维尔京群岛居民就本公司任何股份、债务债务或其他证券而变现的任何资本收益，均获豁免遵守英属维尔京群岛所得税条例的所有条文。
该公司，包括分离前的母公司在内，历来根据与Bioaven制药公司(“BPI”)的主服务协议，将其项目的所有研究和临床开发工作外包出去。由于根据本协议提供服务，BPI在截至2023年12月31日、2022年和2021年12月31日的年度内实现盈利，BPI在美国纳税。因此，在每个报告期内，本公司的税务拨备包括合并BPI经营结果的影响。
于2023年12月31日、2023年12月31日及2022年12月31日，本公司继续对其递延税项净资产维持全额估值准备，主要由资本化的研发扣除、研发税项抵免结转及净营业亏损结转组成，这是基于管理层认为递延税项资产很可能无法变现的评估。本公司将继续评估对其递延税项资产计提估值拨备的必要性，直至有足够的确凿证据支持全部或部分拨备的撤销。
本公司于截至2023年12月31日止年度录得所得税优惠$1,383和所得税的规定 $438及$1,366在截至2022年和2021年12月31日的年度内，主要代表联邦税和州税
与公司在美国和爱尔兰的盈利业务有关。
扣除所得税准备前的亏损包括以下几项：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | 截至2013年12月31日止的年度， |
| | | 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 英属维尔京群岛 | | $ | (424,647) | | | $ | (598,046) | | | $ | (211,334) | |
| 外国 | | 15,096 | | | 28,205 | | | (1,096) | |
| 扣除所得税准备前的亏损 | | $ | (409,551) | | | $ | (569,841) | | | $ | (212,430) | |
所得税准备金包括以下内容：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | 截至2013年12月31日止的年度， |
| | | 2023 | | 2022 | | 2021 |
现行所得税(福利)拨备： | | | | | | |
| 英属维尔京群岛 | | $ | — | | | $ | — | | | $ | — | |
| 外国 | | (1,383) | | | 438 | | | 1,366 | |
当期所得税(福利)拨备总额 | | (1,383) | | | 438 | | | 1,366 | |
| 递延所得税准备(福利)： | | | | | | |
| 英属维尔京群岛 | | — | | | — | | | — | |
| 外国 | | — | | | — | | | — | |
| 递延所得税准备总额(福利) | | — | | | — | | | — | |
所得税总(福利)拨备 | | $ | (1,383) | | | $ | 438 | | | $ | 1,366 | |
英属维尔京群岛法定所得税率0%与公司实际所得税率的对账如下：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | 截至十二月三十一日止的年度： |
| | | 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 英属维尔京群岛法定所得税税率 | | 0.0 | % | | 0.0 | % | | 0.0 | % |
| 国外税率差异 | | 1.3 | | | (12.6) | | | 0.0 | |
| 税收抵免 | | (12.7) | | | (5.8) | | | (5.0) | |
| | | | | | |
| 更改估值免税额 | | 10.6 | | | 18.5 | | | 7.0 | |
| | | | | | |
| | | | | | |
| 其他 | | 0.5 | | | 0.0 | | | (1.0) | |
| 有效所得税率 | | (0.3) | % | | 0.1 | % | | 1.0 | % |
生物港湾有限公司。
合并财务报表附注
(以千为单位，不包括每股和每股)
13.所得税(续)
该公司的所得税(福利)条款主要是指与其在美国和爱尔兰的子公司的盈利业务有关的联邦税和州税。于截至2023年12月31日止年度录得的所得税优惠，主要由于采纳了美国国税局于2023年第三季发出的拟议规则制定通知(下称“通知”)所载指引。通知指出，BPI有能力立即扣除在美国发生并由其外国母公司报销的研发支出。此前，根据《减税和就业法案》的一般要求，这些支出是资本化的，该法案在2022年1月1日或之后的纳税年度生效。根据这一指导意见及其对公司具体事实的应用，Bioaven在其2022年纳税申报单上扣除了这些支出，大大减少了其在美国的应税收入和资本化研发支出，导致其联邦净营业亏损结转增加了#美元。598.7可以无限期结转的百万美元。公司2023年通过该通知还增加了国家净营业亏损，导致冲销了#美元。0.82022年记录的州所得税的100万。
递延税项净资产(负债)包括：
| | | | | | | | | | | | | | |
| | | 12月31日， |
| | | 2023 | | 2022 |
| 递延税项资产： | | | | |
| 结转国外净营业亏损 | | $ | 138,480 | | | $ | 8,895 | |
| 税收抵免 | | 111,660 | | | 60,340 | |
| | | | |
| | | | |
| | | | |
| | | | |
| | | | |
| | | | |
| 研发资本化 | | 887 | | | 142,269 | |
| 其他 | | 15,944 | | | 5,205 | |
| 估值免税额 | | (259,448) | | | (216,061) | |
| 递延税项资产总额 | | 7,523 | | | 648 | |
| 递延税项负债： | | | | |
其他 | | (7,523) | | | (648) | |
| | | | |
| 递延税项负债总额 | | (7,523) | | | (648) | |
| 递延税项净资产(负债) | | $ | — | | | $ | — | |
截至2023年12月31日和2022年12月31日，公司的海外净营业亏损结转为美元。847,582及$69,214，分别为。截至2023年12月31日和2022年12月31日，该公司拥有联邦和州研发以及孤儿药物信用额度为$111,660及$60,340，它们将于2039年开始到期。
截至2023年12月31日及2022年12月31日止年度的递延税项资产估值准备变动，主要是由于产生净营业亏损及税项抵免结转所致。截至2022年和2021年12月31日止年度递延税项资产估值准备的变化主要是由于产生了不可扣除的研究费用和税收抵免结转。
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | 截至2013年12月31日止的年度， |
| | | 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 年初的估值免税额 | | $ | 216,061 | | | $ | 54,224 | | | $ | 32,970 | |
| | | | | | |
| 从前母公司购买会计和净投资的记录增加 | | — | | | 50,905 | | | 6,449 | |
| 计入所得税拨备的增加 | | 43,387 | | | 110,932 | | | 14,805 | |
| | | | | | |
| 截至年底的估值免税额 | | $ | 259,448 | | | $ | 216,061 | | | $ | 54,224 | |
本公司遵循权威性指引，确认和计量在纳税申报单中采取或预期采取的纳税头寸的所得税不确定性。
未确认税收优惠的期初和期末金额核对如下：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | 截至2013年12月31日止的年度， |
| | | 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 期初余额 | | $ | 2,200 | | | $ | 3,800 | | | $ | 2,700 | |
| 本期采取的税务头寸增加 | | — | | | — | | | 50 | |
| (减少)从前母公司记录的采购会计和净投资增加 | | — | | | (1,600) | | | 1,050 | |
| | | | | | |
| 期末余额 | | $ | 2,200 | | | $ | 2,200 | | | $ | 3,800 | |
未确认的税收优惠主要涉及跨国公司普遍存在的问题。所有这些未确认的税收优惠，如果得到确认，都将影响公司的有效所得税税率。本公司的政策是记录与所得税有关的利息和罚款(如果有的话)，作为其所得税拨备的一部分。截至2023年12月31日和2022年12月31日，应计利息和罚款总额并不显著。
BPI和Kleo在美国和某些州司法管辖区提交所得税申报单。BPI的美国联邦和州所得税申报单必须接受截至2019年12月31日的纳税年度的税务审查，以及
生物港湾有限公司。
合并财务报表附注
(以千为单位，不包括每股和每股)
13.所得税(续)
随后的几年。截至2019年12月31日期间，BPI的联邦纳税申报单目前正在接受美国国税局的审计。
14. 关联方交易
与前父母的关系
于分拆于二零二二年十月三日生效后，前母公司不再为本公司关连人士，因此，于二零二二年十月三日后并无报告任何关连交易或结余。
2022年10月3日，公司与前母公司签订了与分居有关的协议，包括：
过渡服务协议。本公司与前母公司订立过渡期服务协议(“过渡期服务协议”)，根据该协议，本公司或其一间联属公司将为前母公司提供过渡期服务，而前母公司或其一间联属公司将在有限时间内向本公司提供若干过渡期服务，以确保分拆后的有秩序过渡。本公司与前母公司根据过渡服务协议同意互相提供的服务包括若干财务、资讯科技、临床研究支援、人力资源及薪酬、设施、财务报告及会计及其他服务。本公司将按过渡期服务协议所载的协定金额，就前母公司或本公司(视何者适用而定)接受的任何该等服务向前母公司付款，而前母公司将向本公司付款。
与过渡期服务协议有关的已收到款项于综合经营报表中作为其他收入入账，因为该等款项超出本公司的正常经营业务。截至2023年12月31日止年度，本公司录得9,250在其他收入(支出)中，扣除反映向前母公司提供过渡服务的合并业务报表后的净额，其中#美元396截至2023年12月31日，作为应收账款计入综合资产负债表中的其他流动资产。截至2022年12月31日止年度，本公司录得4,024在其他收入(支出)中，扣除反映向前母公司提供过渡服务的合并业务报表后的净额，其中#美元2,748截至2022年12月31日，作为应收账款计入综合资产负债表中的其他流动资产。
《美国分销服务协议》。该公司与前母公司签订了美国分销服务协议，根据
由于本公司为前母公司代理根据分销服务协议提供的服务，因此与根据该协议提供的服务有关的收入或开支并未计入本公司的综合财务报表内。截至2022年12月31日，公司记录了代表前母公司持有的限制性现金$35,212并由于$的前父母35,212于综合资产负债表内，主要与与签订分销服务协议有关而持有的现金有关，而该等现金应依法支付予前母公司。截至2023年12月31日，公司并未代表前母公司持有任何限制性现金。
外包和员工调动协议。该公司与辉瑞公司、前母公司斗牛犬(英属维尔京)有限公司(前母公司)和生物天堂制药公司(“美国雇主”)签订了外包和员工调动协议，并与辉瑞、前母公司斗牛犬(英属维尔京)有限公司和百信(上海)咨询服务有限公司(简称“中国雇主”)签订了外包和员工调动协议，根据这些协议，中国雇主和美国雇主将在分拆后的一段有限时间内向辉瑞公司提供其某些员工的服务，并继续成为这些员工的雇主。在此期间，辉瑞公司或其附属公司将向美国雇主支付其员工与员工相关的费用(包括工资和工资成本)，并将根据其员工与员工相关的费用(包括工资和工资成本)向中国雇主支付服务费。
与外包和员工转移协议相关的收到的金额将计入与其相关的运营费用，因为这些金额是公司代表前母公司发生的运营费用的报销。
分居前与父母的关系
根据分派协议，紧接分拆前，前母公司向本公司作出现金捐助，
生物港湾有限公司。
合并财务报表附注
(以千为单位，不包括每股和每股)
14.关联方交易(续)
导致现金余额约为#美元。257,799截至2022年10月3日。
在分拆前，本公司历史上并非作为独立业务运作，综合财务报表来自前母公司的综合财务报表及会计记录。以下披露概述了分拆前本公司与前母公司之间的活动，包括不属于分拆一部分的前母公司的关联公司。
成本分摊
分离前各期间的合并财务报表反映了从前母公司财务报表中分配的某些费用，包括研究和开发费用以及一般和行政费用。这些分配包括但不限于行政管理、员工薪酬和福利、设施和运营、信息技术、业务发展、金融服务(如会计、审计和税务)、法律、保险和非现金股份薪酬。
在分离之前的期间，对公司的这些分配如下反映在综合经营报表中：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | | | | 截至十二月三十一日止的年度： |
| | | | | | | | 2022 | | 2021 |
| 研发 | | | | | | | | $ | 146,521 | | | $ | 70,929 | |
| 一般和行政 | | | | | | | | 82,744 | | | 33,928 | |
| 总计 | | | | | | | | $ | 229,265 | | | $ | 104,857 | |
| | | | | | | | | | |
管理层认为，这些成本分配合理地反映了在列报期间向公司提供的服务或从公司获得的利益。然而，分配可能不表明如果该公司作为一家独立的上市公司运营将产生的实际费用。如果本公司是一家独立的上市公司，可能产生的实际成本将取决于许多因素，包括所选择的组织结构、本公司可能直接或外包履行的公司职能以及本公司可能在行政管理、法律和其他专业服务以及某些公司间接管理职能等领域做出的战略决策。
非现金股份薪酬
如附注9“基于非现金股份的薪酬”所述，在分拆前，Bioaven员工参加了前母公司的非现金基于股份的薪酬计划，其成本，包括与加速有关的成本，已分配给公司，并在分拆前的综合运营报表中的研发以及一般和行政费用中记录。
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合并财务报表附注
(以千为单位，不包括每股和每股)
14.关联方交易(续)
来自前父母的净转账
前母公司转账净额为本公司与前母公司在分拆前交易的净影响。前母公司净转账的构成如下：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | | | 截至十二月三十一日止的年度： |
| | | | | | | 2022(1) | | 2021 |
| 一般筹资活动 | | | | | | | $ | 399,231 | | | $ | 98,834 | |
| 公司成本分配，不包括基于非现金股份的薪酬 | | | | | | | 49,899 | | | 39,218 | |
| 合并现金流量表中反映的前母公司转账净额 | | | | | | | 449,130 | | | 138,052 | |
| 非现金股份酬金 | | | | | | | 179,367 | | | 65,639 | |
| 发行前母公司普通股以回购附属公司的非控股权益 | | | | | | | 60,000 | | | — | |
| 发行前母公司普通股用于购买房屋 | | | | | | | — | | | 4,871 | |
| 发行前母公司普通股作为知识产权研发资产收购的支付 | | | | | | | 58,747 | | | — | |
| 发行前母公司普通股作为企业收购的付款 | | | | | | | — | | | 10,673 | |
| 发行前母公司普通股作为Artisan投资的支付 | | | | | | | — | | | 6,000 | |
| 发行前母公司普通股作为许可证和咨询协议的付款 | | | | | | | 1,779 | | | 7,929 | |
与离职相关的调整(2) | | | | | | | 27,811 | | | — | |
| 其他非现金调整 | | | | | | | (204) | | | (1,458) | |
| 综合权益变动表中反映的前母公司转账净额 | | | | | | | $ | 776,630 | | | $ | 231,706 | |
(1)截至2022年12月31日的年度数额为截至离职之日的活动。
关联方协议
与耶鲁大学达成许可协议
2013年9月30日，本公司与耶鲁大学签订了《耶鲁协议》(详情见附注11《许可协议》)。本公司首席执行官是本公司从耶鲁获得许可的专利的发明人之一，因此，有权获得耶鲁根据耶鲁协议可能收到的与谷氨酸产品相关的特许权使用费收入的特定份额。
2021年1月，本公司与耶鲁大学签订了耶鲁模式协议(详情见附注11，“许可协议”)。根据许可协议，该公司获得了耶鲁大学针对其MODE平台的全球独家知识产权。作为对本许可证的部分对价，该公司向耶鲁大学预付了#美元的现金1,000和11,668前母公司的普通股价值约为$1,000。根据耶鲁模式协议，公司签订了耶鲁模式SRA(详情见附注11，“许可协议”)，其中包括高达#美元的资金。4,000在协议的有效期内。2023年5月，公司与耶鲁大学签订了一项额外的赞助研究协议(“2023年耶鲁SRA”)，其中包括高达#美元的资金612在协议的生命周期内。
截至2023年、2022年及2021年12月31日止年度，本公司录得2,942, $3,420及$458分别用于研究和开发费用，包括与耶鲁模式协议和耶鲁模式SRA、耶鲁协议和2023年耶鲁SRA(“耶鲁协议”)相关的某些行政费用。截至2023年12月31日，公司没有欠耶鲁任何款项。
