美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格10-K

☑根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条提交的年度报告

截至本财政年度止12月31日, 2023

或

☐根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条提交的过渡报告

关于从到的过渡期

委托文档号0-21392

Amarin Corporation Plc

(注册人的确切姓名载于其章程)

标志性的办公室，绿道, Ardiaun法院C座,

圣斯蒂芬斯格林112-114号, 都柏林 2, 爱尔兰

(主要执行办公室地址)

+353 (0) 1 6699 020

(注册人的电话号码，包括区号)

根据该法第12(B)条登记的证券：

根据该法第12(G)条登记的证券：无。

如果注册人是证券法规则405中定义的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示。是 ☑ 不是 ☐

用复选标记表示注册人是否不需要根据该法第13节或第15(D)节提交报告。是 ☐ 不是 ☑

用复选标记表示注册人(1)是否在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13条或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内是否符合此类提交要求。是 ☑ 不是 ☐

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是 ☑ 不是 ☐

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。

如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易所法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告的内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☑

如果证券是根据该法第12(B)条登记的，用勾号表示登记人的财务报表是否反映了对以前发布的财务报表的错误更正☐

用复选标记表示这些错误更正中是否有任何重述需要对登记人的任何执行干事在相关恢复期间根据§240.10D-1（b）. ☐

用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如《交易法》第12b-2条所定义)。是 ☐ 不是 ☑

截至2023年6月30日，注册人的非关联公司持有的有投票权和无投票权普通股的总市值约为#美元。484.7百万美元，基于纳斯达克全球市场当日报告的收盘价。

截至2024年2月23日，已发行股票410,671,800股，包括401,870,067以美国存托股份(ADS)形式持有的股票，每股相当于一股普通股，每股面值50便士，以及8,801,733普通股。

目录表

部分 I

关于以下内容的特别说明

前瞻性声明和行业数据

本10-K表格年度报告包含前瞻性陈述。除本年度报告中包含的历史事实陈述外，10-K表格中的所有陈述均为前瞻性陈述，包括有关我们临床项目的进展和时间安排、监管备案和商业化活动以及我们候选产品的潜在临床获益、安全性和市场潜力的陈述。以及关于我们对未来财务和运营业绩、监管环境和市场趋势的预期的更一般性陈述。在某些情况下，您可以通过“可能”、“将”、“应该”、“可能”、“预期”、“目标”、“计划”、“预期”、“相信”、“估计”、”预测“、“项目”、“潜力”或“继续”等术语来识别前瞻性陈述;这些术语的否定词;或其他类似术语。这些声明包括但不限于关于VASCEPA的商业成功、利益和市场机会的声明（欧洲的商品名为VAZKEPA，但在本文件中主要以其在美国和其他批准国家的商品名VASCEPA或二十碳五烯酸乙酯引用）以及可能影响此类成功的因素;计划在多个司法管辖区获得监管批准和有利的市场准入和定价，扩大VASCEPA的推广以及关于VASCEPA和其他治疗的成本和定价的声明;法院判决的解释;关于诉讼的计划;对美国食品药品监督管理局或美国FDA的决定和政策立场的期望;我们的产品和候选产品的安全性和有效性;对VASCEPA在美国境外合作、开发和商业化的潜力的期望;对我们知识产权保护的范围和强度的期望以及获得额外专利保护的可能性;对我们候选产品的潜在市场的估计;对支持我们产品的制造和其他设施的能力的估计;我们的运营和增长战略;我们的行业;我们的预计现金需求，流动性和资本资源;以及我们的预期未来收入，运营和支出。

前瞻性陈述仅为当前的预测，受已知和未知风险、不确定性以及其他因素的影响，这些因素可能导致我们或我们行业的实际结果、活动水平、业绩或成就与此类陈述所预期的结果存在重大差异。这些因素包括（其中包括）本年度报告表格10-K第I部分第1A项“风险因素”项下以及本年度报告表格10-K其他地方所列的因素。这些和其他因素可能导致结果与这些前瞻性陈述中所表达的结果存在重大差异。

虽然我们认为本年度报告中包含的前瞻性陈述中反映的预期是合理的，但我们不能保证未来的结果，业绩或成就。除非法律要求，我们没有义务更新或修改任何此类前瞻性陈述，无论是由于新信息，未来事件或其他原因，在本年度报告的日期后，在表格10-K.

除非另有说明，本年度报告中包含的关于我们的候选产品、可能受益于这些候选产品的患者数量以及我们候选产品的潜在商业机会的信息是基于独立行业分析师和第三方来源（包括行业出版物、调查和预测）、我们的内部研究和管理层估计的信息。管理层的估计来自独立行业分析师和第三方来源发布的公开信息，以及我们内部研究的数据，并基于我们根据这些数据和我们对该行业的了解所做的假设，我们认为这些假设是合理的。本年度报告中引用的10-K表格来源均未同意纳入其报告中的任何数据，我们也未征求他们的同意。我们的内部研究尚未得到任何独立来源的验证，我们也没有独立验证任何第三方信息。虽然我们认为，本年度报告中包含的10-K表格中的信息总体上是可靠的，但这些信息本身并不准确。此外，由于各种因素，包括本年度报告表格10-K第一部分第1A项“风险因素”和本年度报告表格10-K其他地方所述的因素，对我们未来业绩的预测、假设和估计必然存在高度不确定性和风险。该等因素及其他因素可能导致结果与独立人士及吾等所作估计所表达者有重大差异。

第1项。B有用性

在本年度报告中，除非另有说明，否则本年度报告中提及的“Amarin”、“公司”、“我们”、“我们”和“我们”均指Amarin公司及其子公司。

Amarin Corporation plc是一家根据英格兰和威尔士法律成立的公共有限公司。Amarin Corporation plc最初于1989年3月1日根据1985年《公司法》在英国注册为私人有限公司，并于1993年3月19日在英国重新注册为公共有限公司。

我们的主要办公室位于爱尔兰都柏林2号圣斯蒂芬斯格林112-114号Ardiaun Court C座绿道标志性办公室。我们的注册办事处位于One New Change，London EC4M 9AF，England。我们的欧洲市场准入团队的主要办公室位于瑞士Zug CH-6300的Gotthardstrasse 2，ment berbauung Metalli。我们在那个地方的电话号码是(908)719-1315。

就本年度报告而言，我们的普通股也可称为“普通股”或“普通股”。

概述

我们是一家制药公司，专注于治疗药物的商业化和开发，以改善心血管或CV健康并降低CV风险。我们的商品化产品，VASCEPA® （二十碳五烯酸乙酯）首先由美国批准，美国食品药品监督管理局或美国FDA批准的用于降低重度（≥500 mg/dL）高甘油三酯血症成人患者或MARINE适应症的甘油三酯或TG水平的饮食辅助治疗，我们于2013年上市。2019年12月13日，美国FDA根据我们心血管结局试验REDUCE-IT的标志性结果批准了VASCEPA的适应症和标签扩展®，或减少心血管事件与EPA -干预试验。VASCEPA是美国FDA批准的第一种也是唯一一种药物，作为最大耐受他汀类药物治疗的辅助药物，用于降低选定高风险患者或REDUCE-IT适应症的持续心血管风险。2021年3月26日，欧盟委员会（EC）批准了VAZKEPA在欧盟（EU）的上市许可申请。®在下文中与美国商标名VASCEPA一起统称为VASCEPA，其是第一个也是唯一一个EC批准的用于降低具有升高的TG水平的高风险他汀治疗患者的心血管风险的疗法。2021年4月22日，我们宣布获得英国药品和保健品监管局（MHRA）的上市许可，在英格兰、威尔士和苏格兰销售VAZKEPA，以降低心血管风险。于2023年6月1日，我们宣布我们的合作伙伴已收到国家药品监督管理局（NMPA）就VASCEPA在中国内地的海洋适应症的监管批准。

VASCEPA目前可通过处方在美国和世界各地的某些其他国家获得，如下所述。我们负责向所有市场供应VASCEPA，在这些市场中，无论是向第三方公司或通过我们与第三方公司的合作销售，还是由我们销售。我们不负责向任何仿制药公司提供药品。VASCEPA在美国以外销售并正在接受监管审查的地区不受下文所述的美国专利诉讼和判决的影响，并且在美国以外没有类似的诉讼待决。

组织结构调整方案

2023年7月18日，我们宣布正在实施一项新的组织重组计划，即ORP，结果是取消和整合了我们整个组织在美国和海外的某些角色，这意味着我们的员工总数减少了约30%。我们预计，ORP每年将减少约4,000万美元的运营成本。我们调整重点的战略优先事项和重组计划侧重于三个核心领域：

美国

Vascepa主要销售给有限数量的主要批发商，以及选定的地区批发商和零售和邮购药房提供商，或我们的分销商或客户的集体，他们中的大多数将Vascepa转售给零售药店，然后再转售给患者。自2013年Vascepa商业化以来，Symphony Health报告了大约2500万张Vascepa的归一化处方。2020年，在我们对两家仿制药公司--雷迪博士实验室公司和Hikma制药美国公司及其某些附属公司--有利的法院裁决上诉失败后，我们的几项涉及海洋标志的专利被宣布无效。因此，以下Vascepa的仿制药已获得美国FDA的批准，其标签与海洋标志一致，并已进入美国市场：

欧洲

2021年，我们在欧盟、英格兰、威尔士和苏格兰获得了营销授权和监管批准。

VAZKEPA在个别国家的推出取决于各国实现产品报销的时间安排。到目前为止，我们已经提交了15份申请，以获得欧洲国家的市场准入，包括欧洲所有最大的国家。在大多数欧洲国家，确保产品报销是推出的必要条件。在某些国家，如丹麦，允许在国家报销之前先对个别患者进行报销。在允许在国家补偿之前进行个人价格补偿的国家，可以按患者提供产品，同时国家补偿谈判正在进行中。在所有国家，确保足够的补偿是任何治疗方法商业成功的必要条件。获得偿还所需的时间往往因国家而异，无法可靠地预测。虽然我们认为我们对VAZKEPA的成本效益有很强的论点，但此类补偿谈判的成功对VAZKEPA在欧洲的商业机会的评估具有重大影响。截至本年度报告之日，我们已收到VAZKEPA，并以个人报销或国家报销的形式提供VAZKEPA，并在以下国家启动了商业运营。

我们继续推进我们的定价和报销活动，以推动在其余地区获得服务，包括那些进展被推迟的地区。我们正在利用第三方关系进行各种支持活动，并正在实施一种有效且经济高效的混合商业模式，在最佳的数字和面对面方法之间进行平衡，以获得更大的影响和成本效益，随着产品发布的推出，整个欧洲正在或将利用这种模式。

心血管疾病高危患者往往更多地由心脏病专家等专家治疗，而不是由全科医生治疗。隐私法和其他因素影响了数据的可用性，以便为欧洲医生个人层面的商业运营提供信息。一般来说，与美国相比，可用的数据更少，频率也更低。然而，欧洲的高危患者更集中地接受专科医生的治疗，这应该会比在美国更有效率地进行推广。

各州。在欧洲，VAZKEPA享有10年的市场保护，我们已经获得了一项将于2033年到期的专利，还有更多的未决申请可能会将排他性延长到2039年。

世界其他地区

如上所述，我们ORP的核心重点领域之一是继续努力从我们在加拿大、中东和北非、中国、澳大利亚和新西兰等关键国际市场的合作伙伴关系中创造收入，我们将继续探索更多的合作伙伴关系。

中国

于二零一五年二月，吾等与艾定药业(亚洲)澳门离岸商业有限公司达成独家协议，在我们所称的中国地区开发及商业化卫塞帕胶囊，该地区包括内地中国、香港、澳门及台湾地区。在我们的支持下，埃丁在中国大陆的中国进行了一项关于华赛普的临床试验，评估了华赛普对甘油三酯水平非常高(≥为500 mg/dL)的患者的疗效。2020年11月，我们宣布了由Edding进行的Vascepa第三阶段临床试验的具有统计学意义的背线阳性结果。这项研究调查了万乃馨用于治疗甘油三酯水平极高(≥为500 mg/dL)的患者，达到了临床试验方案中定义的主要疗效终点，并证明了与安慰剂类似的安全性。本研究中未发现与治疗相关的严重不良反应。2021年2月9日，我们宣布内地中国和香港的监管审查程序已经启动。2022年2月23日，香港卫生署完成监管评估，批准使用RECEPT-IT适应症下的Vascepa。在内地，国家药品监督管理局根据三期临床试验结果和我们前期研究的结果，受理了Edding提交的Vascepa新药申请，供审查。在中国，2022年10月10日，在中国国家食品药品检验所完成产品测试后，启动了对Vascepa NDA的NMPA最终审查。本公司于2023年6月1日宣布，Edding已获得美国国家药监局批准中国在内地使用Vascepa的海洋标志，并于2023年10月投入商业使用。2023年10月，Edding根据Reduce-IT适应症向NMPA提交的Vascepa监管申报文件被接受。

中东和北非(中东和北非)

2016年3月，我们与Biologix FZCO或Biologix达成协议，在几个中东和北非国家注册和商业化Vascepa。Biologix获得了Vascepa在海洋和RECESS-IT适应症下的批准，随后在以下国家进行了商业推出：

Vascepa正在中东和北非地区的其他国家注册。

加拿大

2017年9月，我们与HLS Treateutics Inc.(HLS)达成协议，在加拿大注册、商业化和分销Vascepa。2019年12月，HLS收到加拿大卫生部的正式确认，加拿大监管机构批准Vascepa用于降低服用他汀类药物且甘油三酯升高的患者的心血管事件(心血管死亡、非致命性心肌梗死、非致命性中风、冠状动脉血运重建或因不稳定心绞痛住院)的风险，这些患者因既有心血管疾病或糖尿病以及至少一个其他心血管风险因素而处于心血管事件的高危状态。2020年1月，HLS获得监管排他性指定，并于2020年2月商业化推出。2022年4月，HLS完成了与加拿大泛加拿大制药联盟的谈判，谈判的条款和条件是Vascepa有资格在加拿大公开市场报销。HLS已经从所有主要的私人和公共付款人那里获得了补偿，这些付款人可以接触到加拿大大多数符合条件的患者。已确定的心血管疾病患者的覆盖范围占Vascepa在加拿大批准的标签的很大一部分。Vascepa通过加拿大卫生部提供的数据保护可持续到2027年底，此外还有单独的专利保护，到期日期可能延长到2039年。

其他

我们完成了在另外20个或更多国家和地区提交并获得监管批准的三年计划的第二年，以确保全球排名前50的心脏代谢市场的患者能够受益于Vascepa。穿过

自本年度报告发布之日起，我们已经在20个国家和地区提交了监管审查申请，并在美国以外的13个国家和地区获得了批准，欧洲药品管理局(EMA)和MHRA监管批准机构，包括瑞士、澳大利亚、新西兰和以色列，都获得了RECESS-IT指示。此外，VAZKEPA已在瑞士按个人定价报销提供。

2023年2月，该公司与CSL Seqirus(CSL)达成协议，确保VAZKEPA的定价和报销，并在澳大利亚和新西兰进行商业化和分销。2023年7月，该公司与莲花制药公司达成协议，在韩国和东南亚9个国家和地区商业化销售VAZKEPA。2023年8月，该公司与新奥帕姆(以色列)1996有限公司或新奥帕姆公司签订了一项协议，在以色列、加沙、西岸和巴勒斯坦权力机构领土上分销VAZKEPA。本公司将负责向这些合作伙伴提供成品。我们继续评估Vascepa与美国和欧洲以外的公司的其他潜在合作机会，目的是在Vascepa获得当地监管机构批准的所有其他国际市场建立合作伙伴关系。

临床试验

RECESS-IT研究(2019年12月扩大美国FDA批准的适应症和标签扩展的基础；2021年3月欧盟EC批准的适应症和标签的基础))

这项RECESS-IT研究旨在评估Vascepa在同时接受他汀类药物治疗的高危患者中减少主要心血管事件的有效性。RECESS-IT是一项多国、前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照、平行分组研究，目的是评估Vascepa作为他汀类药物的补充药物，与单独使用他汀类药物相比，在高危患者中减少首次主要心血管事件的有效性。这项研究的对照组由接受优化他汀类药物治疗加安慰剂的患者组成。这项研究的主动组由接受优化的他汀类药物治疗和华赛普的患者组成。参与这项研究的所有受试者都有甘油三酯水平升高，并已确定患有冠心病或冠心病的危险因素。

人们认为，omega-3酸二十碳五烯酸或EPA的影响不是由于单一的作用模式，如降低甘油三酯，而是多种机制共同作用。科学文献中的研究探索了EPA对多种动脉粥样硬化过程的潜在有益影响，包括内皮功能、氧化应激、泡沫细胞形成、炎症/细胞因子、斑块形成/进展、血小板聚集、血栓形成和斑块破裂。关于甘油三酯水平，我们进行这项研究的科学依据是：(I)流行病学数据表明甘油三酯水平升高与心血管疾病风险增加相关，(Ii)遗传数据表明甘油三酯和/或富含甘油三酯的脂蛋白(以及被称为坏胆固醇的低密度脂蛋白-C)独立地参与心血管疾病的致因途径，以及(Iii)临床数据表明，基线甘油三酯水平升高的患者甘油三酯水平大幅降低与心血管风险降低相关。这项RECESS-IT研究旨在确定在他汀类药物治疗的甘油三酯水平升高的患者中，稳定的EPA治疗是否有临床益处。

2016年，我们完成了8,179名患者的患者登记和随机分组，加入了Reduced-IT研究。我们的人员一直对Reduce-IT研究的有效性和安全性数据视而不见，直到该研究完成并于2018年锁定数据库。

2018年11月10日，我们在2018年美国心脏协会(AHA)科学会议上宣布了我们的Reduct-IT研究的初步结果作为最新的临床结果，这些结果同时发表在《新英格兰医学杂志》。Reduced-IT达到了其主要终点，显示出25%的RRR，具有高度的统计意义(p

Vascepa在Reduce-IT研究中证明，在五点主要复合终点首次出现MACE时，需要治疗21例，即NNT。NNT是一个统计学概念，旨在通过估计需要治疗的患者数量来衡量药物或治疗的影响，以便对一个人产生影响。

在关键次要端点之下，按照预先指定的层次结构内的顺序统计测试的顺序，实现了另外七个次要端点：

层次结构中的下一个预先指定的次要终点是唯一这样的终点，虽然趋势是积极的，但没有达到统计意义：

在不同的治疗组中，Reduced-IT的总体不良事件发生率相似，Vascepa耐受性良好。在一项双盲、安慰剂对照试验中，Vascepa与报告的需要住院的房颤或心房扑动的发生率增加(3%比2%)有关。有心房颤动或心房扑动病史的患者发生房颤的几率较高。目前尚不清楚对鱼和/或贝类过敏的患者是否对Vascepa过敏反应的风险增加。在一项双盲、安慰剂对照试验中，Vascepa与报告的出血率增加(12%比10%)有关。据报道，接受阿司匹林、氯吡格雷或华法林等抗血栓药物治疗的患者出血发生率更高。

心血管结果试验中常见的不良反应(发生率≥为3%，≥为1%，比安慰剂高1%)是：肌肉骨骼疼痛(4%比3%)、周围水肿(7%比5%)、便秘(5%比4%)、痛风(4%比3%)和心房颤动(5%比4%)。高甘油三酯血症试验中常见的不良反应(发生率>1%，比安慰剂高1%)是：关节痛(2%比1%)和口咽痛(1%比0.3%)。接受Vascepa及其伴随的抗凝剂和/或抗血小板药物止血的患者应接受监测。在RECESS-IT试验中，心血管益处似乎没有受到基线(高于或低于150 mg/dL基线范围)或一年内达到的甘油三酯水平的显著影响，这可能表明使用Vascepa的作用机制与基线甘油三酯水平或治疗驱动的甘油三酯水平降低无关。确定对Reduced-IT中显示的好处负责的机制不是Reduct-IT的重点。从以下项目的主要成果中进行总结：《新英格兰医学杂志》在Reduce-IT中潜在的Vascepa作用机制可能包括降低甘油三酯、抗血栓作用、抗血小板或抗凝作用、膜稳定作用、稳定和/或冠状动脉斑块消退作用以及炎症减轻作用，这些都得到了早期机制研究的支持。

华赛普是美国食品和药物管理局批准的第一种也是唯一一种药物，可作为最大耐受性他汀类药物的辅助药物，用于降低TG水平升高(≥150 mg/dL)、既有心血管疾病或糖尿病以及两种或两种以上心血管疾病其他风险因素的成年患者心肌梗死、中风、冠状动脉血管重建和需要住院治疗的不稳定心绞痛的风险。

根据Reduce-IT的结果，截至本年度报告提交之日，来自医学会或期刊的40多份临床治疗指南、共识声明或科学声明已更新，建议在适当的高危患者中使用二十碳五烯酸乙酯，包括我们在加拿大、中国和中东的全球合作伙伴告知我们的声明，以及2023年第四季度新收到的指南，如下所示：

在2023年期间，我们公布了以下数据，这些数据增加了我们对Vascepa不断增长的知识，这是我们继续分析Reduce-IT试验结果的结果：

Amarin和全球医学和科学合作者总共支持了近50篇出版物，包括公认的摘要、海报和手稿。

MARINE试验（2012年7月批准的第一个美国FDA批准的VASCEPA标签）

MARINE试验是一项III期、多中心、安慰剂对照、随机化、双盲、12周研究，在甘油三酯极高的患者中进行，于2010年完成。

2010年11月，我们报告了海洋试验的背线数据。在试验中，Vascepa达到其主要终点的剂量分别为每天4克和2克，经安慰剂调整后甘油三酯水平的中位数降低了33%(p

Vascepa在海洋、锚定和早期开发中的临床安全性观察

在海洋和锚定试验中，服用Vascepa的患者表现出类似于安慰剂的安全性。在海洋研究或锚定研究中没有与治疗相关的严重不良事件。在海洋和锚定试验中，服用Vascepa的患者最常报告的不良反应(发生率>2%且大于安慰剂)是关节痛(关节疼痛)(Vascepa为2.3%，安慰剂为1.0%)。没有报道的不良反应超过3%或大于安慰剂。

在开始RECESS-IT、海洋和锚定试验之前，我们对Vascepa进行了临床前计划，包括毒理学和药理学研究。此外，我们之前在几项双盲、安慰剂对照研究中研究了Vascepa在中枢神经系统疾病中的作用，包括亨廷顿病的3期试验。在这些研究中，1000多名患者服用了Vascepa，其中100多人接受了一年或更长时间的持续治疗。在迄今为止进行的所有研究中，Vascepa显示出良好的安全性和耐受性。

除了Reduced-IT、Marine和Anchant试验外，我们还完成了在健康志愿者中为期28天的药代动力学研究，为期26周的研究，以评估Vascepa在转基因小鼠中的毒性，以及多重药代动力学药物-药物

在健康受试者的相互作用研究中，我们评估了Vascepa对某些常见处方药的效果。这些研究的所有发现都与我们的预期一致，并证实了Vascepa的整体安全性。

中国的临床研究

Edding在中国完成了Vascepa的第三阶段研究，其设计类似于我们的海洋研究，但比我们的海洋研究更大。2020年11月，我们与Edding一起宣布了具有统计意义的背线阳性结果。这项研究调查了万乃馨用于治疗甘油三酯水平极高(≥为500 mg/dL)的患者，达到了临床试验方案中定义的主要疗效终点，并证明了与安慰剂类似的安全性。本研究中未发现与治疗相关的严重不良反应。2022年2月23日，香港卫生署完成评估，批准使用RECEPT-IT适应症下的Vascepa。本公司于2023年6月1日宣布，Edding已获得美国国家药监局批准中国在内地使用Vascepa的海洋标志，并于2023年10月投入商业使用。2023年10月，Edding根据Reduce-IT适应症向NMPA提交的Vascepa监管申报文件被接受。

与Mochida的合作

在日本，乙基EPA由Mochida制药株式会社或Mochida以Epadel的产品名称销售，用于治疗高脂血症和外周血管疾病。在一项名为日本EPA脂质干预研究或JELIS研究的结果研究中，Epadel与他汀类药物联合使用时，与单独使用他汀类药物相比，心血管事件减少了19%。该研究对1.8万名患者进行了多年的跟踪调查。在这项研究中，与单独服用他汀类药物相比，在一级预防患者中，甘油三酯水平为150 mg/dL(入职时中位数为272 mg/dL)和高密度脂蛋白胆固醇

2018年6月，我们与Mochida进行了多方面的合作，涉及基于Vascepa的活性药物成分Omega-3酸EPA的药品和适应症的开发和商业化。在协议的其他条款中，我们获得了某些Mochida知识产权的独家许可，以促进我们在美国和其他某些地区的利益。此外，双方将合作研究和开发基于EPA的新产品和适应症，以便我们在美国和某些其他地区实现商业化。根据这项协议设想的潜在新产品和适应症机会目前处于开发的早期阶段。在合作协议结束时，我们预付了大约270万美元，这笔款项不能退还，也不能计入贷方。此外，协议规定我们在实现某些产品开发里程碑时支付里程碑式的款项，并就合作产生的未来产品的净销售额(如果有)支付特许权使用费。

2022年11月，与REPORT-EPA相关的数据提交给了美国心脏协会，或AHA，2022年科学会议，这是一项评估他汀类药物和二十碳五烯酸或REPORT-EPA联合治疗二级预防有效性的随机试验。REPORT-EPA临床试验是由日本心脏基金会资助的一项独立研究，也是第三项显示与Reduced-IT和JELIS一致的心血管益处的研究。这项研究在统计学上达到了边缘意义，测量心血管风险的主要复合终点减少了21.5%，次要复合终点减少了26.6%。

固定剂量组合

2022年1月10日，我们宣布，我们已经开始开发一种固定剂量的组合产品，该产品同时含有二十沙普乙酯和他汀类药物。在2023年期间，固定剂量组合产品显然不会推动短期价值，随后被剥夺了权利。

Vascepa的潜在优势和市场机遇

Vascepa装在1克胶囊中，是1克二十碳辛乙基或乙基-EPA，不含二十二碳六烯酸或DHA。二十碳五烯酸乙酯是唯一有效的成分。我们相信二十碳五烯酸乙酯在Vascepa中以稳定的形式存在，比与其他omega-3分子联合使用更有效。特别是，基于临床证据，我们认为去除DHA可以缓解包括DHA的omega-3成分中观察到的低密度脂蛋白-C升高效应。根据Reduce-IT试验的结果，Vascepa是第一个基于omega-3的产品，或任何类型的产品，证明在批准治疗的高危患者中，除降胆固醇治疗外，心血管风险有统计上的显著降低。在RECEPT-IT之前，根据海洋试验，Vascepa是第一种基于omega-3的产品，在这一非常高的甘油三酯人群中，在没有统计上显著增加低密度脂蛋白的情况下，Vascepa是第一个显示出统计上显著的甘油三酯降低的产品。

甘油三酯水平极高的管理指南(500 mg/dL)表明，降低甘油三酯水平是这些患者降低急性胰腺炎风险的主要治疗目标。治疗低密度脂蛋白-C仍然是一个重要的次要目标。

对于甘油三酯非常高的患者，需要考虑的其他重要参数包括载脂蛋白B、非高密度脂蛋白胆固醇和极低密度脂蛋白胆固醇的水平。Vascepa对高甘油三酯血症患者胰腺炎风险的影响尚未确定。

我们相信，Vascepa和Vascepa的仅含EPA/不含DHA成分的Reduced-IT、锚定和海洋临床试验的结果将有助于Vascepa在研究的患者群体中实现全球“同类最佳”的处方疗法。工作中潜在的作用机制在减少心血管事件中的作用，如《新英格兰医学杂志》Reduced-IT的主要结果包括降低甘油三酯、抗血栓作用、抗血小板或抗凝作用、膜稳定作用、稳定和/或冠状动脉斑块消退作用和炎症减轻作用。由于这不是成果研究的目的，Reduct-IT中没有研究对Reduct-IT中显示的益处负责的机制。虽然Vascepa的作用机制已经被广泛研究并继续被研究，类似于其他具有多因素作用机制的药物，如阿司匹林、他汀类药物和二甲双胍，但我们可能永远无法完全确定这些作用或其他作用在多大程度上(如果有的话)可能在多大程度上对Reduct-IT显示的心血管风险降低益处负责。

美国

心脏病发作、中风和其他心血管事件是西方社会男性和女性死亡和残疾的主要原因。根据心脏病和中风统计数据-2023年更新从AHA来看，心血管疾病是大约每三例死亡中就有一例死亡的根本原因--大约每34秒就有一例死亡。在美国，大约有1.3亿成年人患有一种或多种心血管疾病，据估计，每年有100万新发或复发的冠状动脉事件和79.5万例新发或复发的中风。据估计，有2500万成年人20岁的人血清总胆固醇水平较高(240毫克/分升)，估计有6500万成年人20岁的人有接近高或高的低密度脂蛋白(“坏”)胆固醇，或低密度脂蛋白-C水平(130 mg/dL)。根据美国心脏病协会的心血管疾病：到2035年美国的昂贵负担预测，预计到2035年，45%的美国人口将患有某种形式的心血管疾病，到2035年，心血管疾病的总成本预计将达到1.1万亿美元。

据估计，美国有5000多万成年人甘油三酯水平升高，≥为150 mg/dL。此外，美国约有200万至300万成年人的甘油三酯水平非常高(500 mg/dL)，Vascepa基于海洋临床试验于2012年获得美国FDA的初步药物批准。在美国，大约有500万到1500万人符合特定的Read-IT纳入标准。此外，美国FDA批准的Vascepa标签在适应症声明中提到了他汀类药物的最大耐受性。自1976年以来，随着肥胖、胰岛素抵抗和2型糖尿病的日益流行，平均甘油三酯水平有所上升。相比之下，平均低密度脂蛋白胆固醇水平有所下降。多项一级和二级预防试验表明，使用他汀类药物治疗的心血管事件风险的RRR为25%至35%，尽管达到了目标低密度脂蛋白-C水平，但仍存在显著的残余心血管风险。

欧洲和世界其他地区

心血管疾病仍然是世界疾病负担的主要原因。据报道，全球有超过5亿人患有心血管疾病，其中中国有2.9亿人。在欧洲联盟，据报告约有6000万人患有心血管疾病，其中约3800万人被诊断为缺血性心脏病、中风或外周心脏病。据报道，欧洲死于心血管疾病的患者比例高于美国，与美国相比，欧洲接受他汀类药物治疗的患者总数更多。 在欧洲，心血管疾病的护理费用很高，目前每年的支出估计超过2000亿欧元。

Vascepa的制造和供应

我们管理Vascepa的制造和供应，并在我们的商业和临床产品供应链的每一步依赖合同制造商。这些步骤包括活性药物成分或原料药的制造、原料药的封装、产品包装和与供应相关的物流。我们的产品供应采购方法旨在通过供应链每个阶段的合同制造商多样化和不依赖任何单一供应商来降低供应中断的风险，并维持成本竞争的环境。我们拥有多家经美国FDA批准的国际原料药供应商、封装剂和包装商，以支持Vascepa的商业特许经营权。我们还拥有多家国际原料药供应商、包封剂和包装商，以支持Vascepa在美国以外获得批准的地区实现商业化。并非我们所有获得美国FDA批准的供应商都在其他地区获得批准。

监管程序通常要求将广泛的细节作为提交给国家或地区的与公司要求监管批准有关的材料的一部分。供应商必须作为提交的资格和批准在一个国家或地区商业化的一部分具体指明。因此，只有经批准的供应才可用于在特定国家或地区销售的成品。与美国FDA类似，我们或我们的

合作伙伴，销售或寻求销售Vascepa，规范制造商的质量控制和制造程序。对于欧洲，各种供应商已经接受了欧洲监管机构的检查和批准，我们预计供应情况不会限制我们在欧洲的继续推出。

构成乙基-EPA的原料药材料是对一种自然产生的物质进行化学修饰，这种物质来自于来自合格生产商的特定鱼类。当地政府机构根据旨在确保海洋生物供应可持续性的政策，对生产防腐剂原料的捕捞活动进行管理。我们已经与我们的供应商合作，建立所需的规模、质量和成本效益，以满足我们当前和预期的未来市场需求。美国FDA批准药品的条件之一是要求制造商的质量控制和制造程序得到验证，并符合药品现行良好制造规范(CGMP)，根据适用的法规，必须始终遵守该规范。美国FDA通常在监管部门批准Vascepa等候选产品之前检查制造设施，并在初步批准后定期检查。与cGMP法规一致，药品制造商必须花费资源和时间来确保符合产品规格以及生产、记录保存、质量控制、报告和其他法规要求。

从原材料采购到成品库存，Vascepa的生产需要公司之间的大量协调和相当长的交货期。我们经常比预期的产品销售提前一年多的时间做出供应采购决定。扩大产能的规划还需要大量的准备时间，例如，为原料药创建新的制造设施可能需要数年时间来建造、装备和鉴定。我们未来寻求采购的供应量将取决于Vascepa收入的增长水平和与某些供应商的最低采购承诺。

从2022年开始，我们审查了我们的合同供应商采购义务，并开始采取措施修改供应商协议，以使供应安排与当前和未来的市场需求保持一致，同时我们降低了目前的库存水平，主要与北美批准的库存有关。截至2023年12月31日，我们的库存为3.362亿美元，其中约80%是批准在北美使用的库存。我们继续与我们的合同供应商谈判，使我们的供应安排与当前和未来的全球市场需求保持一致。

竞争

一般信息

生物技术和制药行业竞争激烈。有许多制药公司、生物技术公司、公立和私立大学以及研究机构积极从事可能与我们的产品相似的产品的研究和开发。寻求开发与我们的产品相似或属于同一治疗类别的产品和疗法的公司数量可能会增加。其中许多公司和其他现有或潜在的竞争对手比我们拥有更多的财政、技术和人力资源，可能更有能力开发、制造和销售产品。这些公司可能会开发和推出与我们竞争、比我们更有效或更好的产品和工艺。例如，最近批准了具有更长剂量间隔抑制前蛋白转换酶枯草杆菌毒素/可信9型(“PCSK9”)的药物。这些药物包括阿利鲁单抗(Praluent®)、evocumab(Repatha®)和Inlisiran(Leqvio®)。此外，可能开发的其他技术或产品具有完全不同的方法或方法来实现我们产品的预期目的，这可能会使我们的技术和产品失去竞争力或过时。

美国

我们的竞争对手包括久负盛名的大型制药和仿制药公司、专业和仿制药公司以及专业的心血管治疗公司。

2020年，在我们对有利于被告的法院裁决提出上诉失败后，该公司的几项涉及海洋标志的专利被宣布无效。因此，以下Vascepa的仿制药已获得美国FDA的批准，其标签与Vascepa的海洋标志一致，已进入美国市场，代表我们的主要竞争对手：

Woodward Pharma Services LLC目前销售Lovaza®，该公司于2021年第三季度从葛兰素史克手中收购。Lovaza是一种仅限处方的omega-3脂肪酸，适用于严重的高甘油三酯血症患者，于2004年获得美国FDA的批准，并于2005年在美国上市。Lovaza在美国有多种仿制药版本。其他拥有竞争产品的大公司包括AbbVie，Inc.，该公司目前销售Tricor®和Trilipix®用于治疗重度高甘油三酯血症和NIASPAN®，主要用于提高高密度脂蛋白胆固醇，但也用于降低甘油三酯。Tricor、Trilipix和Niaspan的多种仿制药版本也在美国上市。我们在美国FDA批准的指示用途上与这些药物竞争，特别是这些药物的多种低成本仿制药，尽管此类产品在他汀类药物治疗的基础上没有获得美国FDA的批准来降低心血管风险。

阿斯利康进行了一项长期结果研究，以评估使用Epanova降低患有高甘油三酯血症的心血管高危患者的他汀类药物残留风险。这项研究是一项随机、双盲、安慰剂对照(玉米油)的平行分组设计，据信已纳入约1.3万名患有高甘油三酯血症和低高密度脂蛋白且心血管疾病风险较高的患者，随机分为玉米油+他汀组或Epanova+他汀组，每天一次。2020年1月13日，在一个独立的数据监测委员会的建议下，阿斯利康决定结束STIMENCE试验，因为它显示出对患有混合性血脂异常的患者有好处的可能性很低，这些患者患心血管疾病的风险增加。2020年11月，在AHA的科学会议上公布了来自STERENCE试验的完整数据，证实Epanova未能达到降低心血管风险的主要终点，并于2020年12月发表在美国医学会杂志(JAMA)上。此外，2017年3月，和和研究所(日本和和株式会社的子公司)启动了一项名为《突出检查培马贝特(实验名称K-877)在减少伴有高甘油三酯血症的II型糖尿病患者心血管事件中的作用》的3期心血管结果试验。2022年4月，科瓦研究所宣布决定不继续这项重要的研究，因为主要终点不太可能达到。2022年11月举行的2022年AHA科学会议上公布了这项重要试验的结果，证实培马贝特没有降低研究人群中心血管事件的发生率。

我们还知道，其他制药公司正在开发产品，如果成功开发、批准和销售，将与华赛普竞争。

Vascepa还面临着来自膳食补充剂制造商的竞争，这些制造商将omega-3产品作为营养补充剂进行营销。这类产品被美国FDA归类为食品，而不是处方药或非处方药。在这方面，美国以外的大多数监管机构都是类似的。这类产品的一些推广者拥有比我们更多的资源，在促销声明或制造质量、一致性和随后的产品稳定性方面，不受与处方药相同的标准的限制。我们已经成功地对试图利用Reduct-IT结果来推广其产品的补充剂制造商采取了成功的法律行动。然而，无论临床研究结果和其他科学数据如何，我们不能确定医生和药剂师是否会将美国FDA批准的、仅限处方的状态、仅限EPA的Vascepa纯度和稳定性或美国FDA的严格监管视为相对于omega-3膳食补充剂的显著优势。

欧洲和世界其他地区

2021年3月26日，欧盟委员会批准了VAZKEPA在欧盟的营销授权申请，作为一种批准的疗法，用于降低甘油三酯水平升高的高危他汀类药物患者的心血管风险，这是基于Reduced-IT适应症的。目前，欧洲还没有其他药物被批准用于降低高危患者的心血管风险。此外，加拿大和中东目前没有其他直接竞争对手。然而，与美国一样，我们在全球的竞争对手包括久负盛名的大型制药公司、专业和仿制药公司、营销公司和专业的心血管治疗公司。

最近的CV结局试验和荟萃分析显示，低剂量和高剂量的含DHA的omega-3脂肪酸混合物在接受当代药物治疗（包括他汀类药物）的患者中未显示出实质性获益。由于低剂量omega-3 CV结局试验失败，欧洲监管机构得出结论，omega-3脂肪酸药物（特别是Lovaza）®公司简介®）对于心脏病发作的患者来说，每天1克的剂量不能有效地预防进一步的事件。每天4克的欧米茄-3混合物的强度试验也未能证明心血管益处。

此外，Vascepa还面临来自膳食补充剂制造商的竞争，这些制造商将omega-3产品作为营养补充剂进行营销。在欧洲，这类产品被归类为食品，而不是处方药或非处方药。

当前治疗方法的局限性

HTG是一种在大约25%的美国成年人口中普遍存在的血脂紊乱。流行病学和遗传学数据都表明HTG与冠心病之间存在关联。其中许多患者正在接受他汀类药物治疗，主要是通过降低他们的低密度脂蛋白水平来降低心血管疾病的风险。最近，现实世界的行政数据库分析已经

报告称，与甘油三酯患者相比，尽管接受他汀类药物治疗和控制低密度脂蛋白胆固醇，但与HTG相关的心血管疾病风险和直接医疗费用增加

监管事项

政府管制和管制事项

任何与Vascepa有关的产品开发活动或我们未来可能开发或收购的产品都将受到多个政府机构的广泛监管，包括美国FDA和其他国家的类似监管机构，这些机构监管药品的设计、研究、临床和非临床开发、测试、制造、储存、分销、进出口、标签、广告和营销。一般来说，在销售新药之前，必须获得大量证明其质量、安全性和有效性的数据，组织成每个监管机构特定的格式，提交监管机构审查并获得监管机构的批准。这些数据是在两个不同的发展阶段产生的：临床前和临床。药品在首次上市之前必须得到监管机构的批准，例如，美国FDA通过美国的新药申请或NDA程序，或欧盟EMA下的营销授权申请或MAA程序。对于新的化学实体，临床前开发阶段通常涉及合成活性成分、开发配方、确定制造工艺和控制，以及进行支持后续临床测试的非人类毒理学、药理学和药物代谢研究。

临床开发阶段一般可分为1期、2期和3期临床试验。在第一阶段，通常情况下，一小部分健康志愿者最初接触单剂，然后再接触多剂候选产品。这些研究的主要目的是评估药物的新陈代谢、药理作用、副作用耐受性和安全性。第二阶段试验通常涉及对受疾病影响的患者进行研究，以确定产生预期益处所需的剂量。同时，还收集了安全性和进一步的药代动力学和药效学信息。第三阶段试验通常涉及多个国家和地区的多个地点的大量患者，旨在提供必要的关键数据，以证明该产品的预期用途及其安全性，为医生标签提供充分的基础，并可能包括与安慰剂和/或其他比较治疗的比较。治疗的持续时间经常被延长，以模拟产品在营销期间的实际使用。

美国药品开发和审批

在美国，获得监管批准以及随后遵守适当的联邦、州、地方和外国法律法规的过程需要花费大量的时间和财力。在产品开发过程、批准过程或批准后的任何时候，如果申请人未能遵守适用的美国要求，可能会受到行政或司法制裁。这些制裁可能包括美国FDA拒绝批准未决申请、撤回批准、临床搁置、警告或无标题信件、产品召回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销禁令、罚款、拒绝政府合同、恢复原状、退还、或民事或刑事处罚。任何机构或司法执法行动都可能对我们产生实质性的不利影响。

在美国开始一种新药的人体临床研究之前，临床前实验室和动物试验通常是根据美国FDA的良好实验室实践法规(GLP)进行的，IND是向美国FDA提交的。其他国家也要求提交类似的文件；然而，完整提交文件所需的数据要求和其他信息在其他国家可能有所不同。IND中必须提供的数据量取决于研究的阶段。与较大的第三阶段研究相比，第一阶段研究通常需要较少的数据。在开始临床试验之前，必须向美国FDA提交临床计划。如果美国FDA对临床计划或拟议研究的安全性有担忧，它可以随时暂停或终止该研究。研究必须按照良好临床实践或GCP进行，包括要求受试者提供知情同意，并要求定期报告研究进展和任何不良经历。研究还受到独立机构审查委员会的审查，该委员会负责监督特定地点的研究并保护人类研究研究对象。一旦启动，独立的IRB也可以暂停或终止一项研究。

美国FDA审查程序

非临床研究和临床试验的结果，以及其他信息，包括制造信息和有关药物成分的信息和拟议的标签，在NDA中提交给美国FDA，请求批准将该药物用于一个或多个指定的适应症。每个NDA通常都伴随着一笔使用费，还有一笔人类药物的年度处方药产品计划费。美国FDA审查NDA的目的之一是确定一种药物对于其预期用途是否安全有效，以及该产品是否按照cGMP要求生产，以确保和保持该产品的特性、强度、质量和纯度。美国FDA将对新药的生产设施进行审批前检查，并可能审计临床试验的数据，以确保符合GCP要求。此外，美国FDA可能会将新药申请或出现安全性或有效性难题的药物产品的申请提交咨询委员会，通常是一个包括临床医生和其他专家的小组，以审查、评估和建议是否应该批准申请以及在什么条件下批准。美国FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出决定时会仔细考虑这些建议。

在美国FDA评估NDA后，它将发布批准信或完整的回复信。批准函授权该药物的商业营销，并提供特定适应症的具体处方信息。一封完整的回复信表明申请的审查周期已经完成，申请将不会以目前的形式获得批准，并且通常会描述美国FDA确定的NDA中的所有具体缺陷。完整的回复信可能需要额外的临床数据和/或额外的临床试验(S)，和/或其他信息。如果发出了完整的回复信，申请人可以重新提交保密协议，解决信中发现的所有不足之处，撤回申请，或请求举行听证会。即使提交了这样的数据和信息，美国FDA也可能最终决定NDA不符合批准标准。

在任何药品的审批过程之后，美国FDA可能会要求上市后测试和监督，以监控批准的产品的效果，或者它可能会对审批施加条件，包括可能限制产品商业推广、分销、处方或分发的潜在要求或风险管理计划。产品审批可能会因不符合监管要求或在初始营销后出现问题而被撤回。

美国的标签外促销

联邦食品、药物和化妆品法案，或FDCA，已被美国FDA和美国政府解释为制药公司宣传其美国FDA批准的产品用于未经美国FDA批准的用途或标签外推广是非法的。根据FDCA和虚假索赔法案，营销药品用于未经批准的用途或适应症的公司将面临相关的代价高昂的诉讼、刑事处罚和民事责任。然而，最近的判例法质疑了包括美国FDA在内的美国政府能够并愿意寻求阻止与美国FDA批准的产品(如Vascepa)的标签外使用有关的真实和非误导性言论的程度。

如果我们的促销活动或其他业务通过现有或新的解释被发现违反了任何法律或政府规定，我们可能会面临旷日持久的诉讼、处罚，包括民事和刑事处罚、损害赔偿、罚款以及我们业务的缩减或重组。此外，如果政府部门或我们的竞争对手认为我们的声明具有误导性或虚假，我们还可能受到基于公平竞争法规的责任，如《拉纳姆法案》。任何此类负面情况都可能对我们经营业务的能力和经营结果产生不利影响。

美国的上市后要求

在新产品获得批准后，制药公司通常必须从事许多具体的监测和记录活动，如例行的安全监测，并必须继续向适用的监管机构提交定期报告和其他报告，包括任何不良事件和适当的质量控制记录。向美国FDA提交的此类报告可能会导致标签和/或其他上市后要求或行动的更改，包括产品撤回。此外，根据2022年食品和药物综合改革法案(FDORA)，获得批准的药物的赞助商必须在上市状态发生任何变化时向FDA发出六个月的通知，例如撤回药物，如果不这样做，FDA可能会将该产品列入停产产品名单，这将取消该产品的上市能力。一旦产品上市，这些都是可行的风险。此外，对产品或标签的修改或增强，或生产地点的更改，通常需要得到美国FDA和其他监管机构的批准，这可能会收到，也可能不会收到，或者可能会导致漫长的审查过程。

处方药广告受联邦、州和外国法规的约束。在美国，美国FDA对处方药促销进行监管，包括直接面向消费者的广告。处方药宣传材料必须在首次使用时提交给美国FDA。任何处方药产品和药品样品的分销都必须符合美国处方药营销法或FDCA下属的PDMA。

在美国，一旦产品获得批准，其生产就会受到美国FDA的全面和持续的监管。美国FDA法规要求产品必须在特定的批准设施中生产，并符合制药cGMP，NDA持有者必须在美国FDA和某些州机构列出其产品并登记其制造机构。参与生产和分销经批准的药品的第三方制造商和其他实体，以及那些提供产品、成分和成分的实体，也必须向美国FDA和某些州机构登记他们的工厂。这些条例还对制造和质量保证活动规定了某些组织、程序和文件要求。使用合同制造商、实验室或包装商的保密协议持有人负责选择和监督合格的公司，在某些情况下，还负责这些公司的合格供应商。这些公司及其供应商(如果适用)随时接受美国FDA的检查，发现违规条件，包括不符合cGMP，可能会导致执法行动中断任何此类设施的运营或分销由其制造、加工或测试的产品的能力。此外，处方药产品的制造商和其他参与药品供应链的各方还必须遵守产品跟踪和追踪要求，并向美国FDA通报假冒、转移、盗窃和故意掺假的产品或以其他方式不适合在美国分销的产品。

美国FDA的市场排他性和仿制药竞争

经修订的1984年《药品价格竞争和专利期限恢复法》或《哈奇-瓦克斯曼修正案》修订的FDCA规定了市场排他性条款，可通过推迟接受和最终批准某些竞争性药物申请来帮助保护新药的排他性。新的化学实体或NCE的市场排他性排除了在五年排他期内批准另一家公司为该药物的另一版本提交的某些505(B)(2)申请和ANDA。ANDA程序下允许启动专利诉讼并允许美国FDA批准Vascepa等品牌药物的仿制药的时间表和条件根据药物获得三年或五年的NCE市场独家经营权而有所不同。

NCE的市场排他性排除了在五年排他期内批准另一家公司为该药物的另一版本提交的某些505(B)(2)申请和ANDA。然而，如果申请包含专利无效或不侵权的证明，则可以在四年后提交。在这种情况下，先锋制药公司将获得30个月的优惠，以阻止这种竞争产品的推出，该产品将从五年专营期结束时延长。先锋公司也可以根据适用的法规延长逗留期限，包括延长六个月的儿科专营权或司法延期(如果符合适用要求)。2016年5月，经过诉讼，美国FDA裁定Vascepa有权获得NCE市场独家经营权。相关的30个月有效期于2020年1月26日到期，也就是美国FDA批准Vascepa的七年半后。

根据Hatch-Waxman修正案，当申请包含赞助商进行的对批准申请至关重要的新临床研究(生物利用度研究除外)的报告时，含有先前已批准的活性部分的药物产品通常被授予三年的排他期。因此，我们预计将获得与未来监管部门对Vascepa的任何批准相关的三年独家经营权。我们获得了这种为期三年的监管排他性，这与基于Read-IT结果研究结果的批准有关。这种为期三年的排他性保护禁止美国FDA批准ANDA的营销申请，即美国FDA认为与Vascepa具有相同批准条件(例如，相同的适应症和/或其他使用条件)的候选产品，或提交给美国FDA的以Vascepa为参考产品的505(B)(2)NDA，自美国FDA批准之日起为期三年。美国FDA可能会在三年的专营期内接受并开始对此类申请进行审查。这种为期三年的独家授权并不阻止公司在任何时候对专利的有效性提出质疑，但必须遵守授予五年独家授权之前的任何四年期限。这种为期三年的排他性也可能不会阻止美国FDA批准只依赖自己的数据来支持变化或创新的保密协议。

国外对新药化合物的监管

除了美国的法规外，我们还可能受到其他司法管辖区的各种法规的约束，其中包括临床试验以及我们产品的任何商业销售和分销。

无论我们的产品是否获得美国FDA批准，我们都必须在所有或大多数外国国家的监管机构获得必要的批准，然后才能在这些国家开始临床试验或销售产品。美国以外的某些国家也有类似的程序，要求在开始人体临床试验之前提交临床试验申请或CTA，就像IND一样。例如，在欧洲，CTA必须提交给每个国家的国家卫生当局和独立的伦理委员会，分别与美国FDA和IRB非常相似。一旦CTA根据国家要求获得批准，临床试验开发即可进行。类似地，在澳大利亚、加拿大和新西兰等国家进行的临床试验需要伦理委员会对临床试验提案进行审查和批准，

它提供了一个综合的伦理和科学审查过程。开展临床研究的大多数国家要求国家监管机构和伦理委员会批准临床试验提案。

临床试验、产品许可、定价和报销的要求和流程因国家而异。在所有情况下，临床试验必须按照GCP进行，GCP源于世界医学会的赫尔辛基宣言、适用的法规要求以及人用药品注册技术要求国际协调会议（ICH）制定的临床试验GCP实践指南。

欧盟药物开发和批准

以下与药物开发、批准和批准后相关的欧盟规则通常适用于欧洲经济区（EEA），该区域由欧盟成员国、挪威、列支敦士登和冰岛组成。

临床试验法规

2014年4月，欧盟通过了第536/2014号临床试验法规（EU），该法规于2022年1月31日取代了临床试验指令2001/20/EC，并彻底改革了临床试验的批准制度。具体而言，新法规直接适用于所有欧盟成员国，因此不需要每个欧盟成员国的国家实施立法，旨在简化和简化欧盟临床试验的批准。例如，该条例规定通过单一入口简化申请程序，并严格规定评估临床试验申请的截止日期。

药品审评和审批

医药产品只有在获得上市许可后才能商业化。为了获得欧盟药品的监管批准，公司必须提交上市许可申请或MAA。集中上市许可由EC根据EMA CHMP的意见通过集中程序发布，在整个欧盟以及冰岛、挪威和列支敦士登有效。集中程序对某些类型的产品是强制性的，如生物技术药品、孤儿药品、基因治疗、体细胞治疗或组织工程药物等先进治疗药品，以及含有新活性物质的药品，这些药品适用于治疗艾滋病毒、艾滋病、癌症、神经退行性疾病、糖尿病、自身免疫和其他免疫功能障碍以及病毒性疾病。对于含有尚未在欧盟获得授权的新活性物质的产品，或构成重大治疗、科学或技术创新或符合欧盟公共卫生利益的产品，集中程序是可选的。

根据集中程序，EMA对MAA进行评价的最长时间为210天，不包括申请人在回答CHMP提出的问题时提供额外书面或口头信息的时钟停止。时钟停止可能会延长评估MAA的时间范围，大大超过210天。如果CHMP给出了肯定的意见，则将该意见连同支持性文件一起提供给EC，由EC做出授予上市许可的最终决定，并在收到EMA的建议后67天内发布。在特殊情况下，当药品预计具有重大公共卫生利益时，特别是从治疗创新的角度来看，CHMP可能会批准加速评估。根据加速评估程序对MAA进行评估的时限为150天，不包括时钟停止，但如果CHMP确定申请不再适合进行加速评估，则可能恢复到集中程序的标准时限。

国家上市许可由欧盟成员国的主管部门颁发，仅涵盖其各自的领土，不属于集中程序强制范围的产品可获得国家上市许可。如果产品已在欧盟成员国获得上市许可，则该国家上市许可可通过相互承认程序在其他欧盟成员国获得承认。如果产品在申请时尚未在任何欧盟成员国获得国家上市许可，则可以通过分散程序在多个成员国同时获得批准。

现在，由大不列颠和北爱尔兰组成的英国已经离开欧盟，英国不再受集中营销授权的覆盖，而根据北爱尔兰议定书，目前北爱尔兰继续承认集中营销授权。因此，在英国销售产品需要单独的营销授权。2024年1月1日，MHRA建立了一个新的国际认可框架，根据该框架，MHRA在考虑是否授予英国营销授权时，可能会考虑EMA和某些其他监管机构就批准营销授权所做的决定。MHRA还有权考虑在#年批准的营销授权

欧盟成员国通过权力下放或相互承认程序，以期更快地批准在英国或英国的营销授权。

授权期和续期

欧盟的营销授权原则上有效期为五年，并可在五年后根据EMA对中央授权产品的风险收益余额进行重新评估，或由授权成员国的主管当局对国家授权产品进行重新评估而续签。一旦续签，上市授权的有效期为无限期，除非欧共体或主管当局基于与药物警戒有关的正当理由决定继续进行一项额外的五年续期。在授权后三年内，或如果产品连续三年从市场上撤下，任何授权之后如果没有将产品投放欧盟市场，在集中化程序的情况下，或在授权成员国的市场上投放国家授权的产品，则不再有效。

数据和市场排他性

在欧盟，一旦获得营销授权，创新的医药产品通常会获得八年的数据独占权和另外两年的市场独占权。如果获得批准，数据排他性将防止仿制药或生物相似药的申请人在欧盟申请仿制药或生物相似药上市授权时，在自参考产品首次在欧盟获得授权之日起的八年内，参考该参考产品的档案中包含的创新者的临床前和临床试验数据。在额外的两年市场独占期内，可以提交仿制药或生物相似产品的上市授权申请，并可以参考创新者的数据，但在市场独家经营期届满之前，任何仿制药或生物相似产品都不能上市。如果在这十年的头八年中，营销授权持有者获得了对一个或多个新治疗适应症的授权，而在授权前的科学评估期间，这些适应症被认为与现有疗法相比能够带来显著的临床益处，那么整个十年的期限将延长到最多十一年。不能保证产品会被EMA视为创新的医药产品，并且产品可能没有资格获得数据独占性。即使一种产品被认为是一种创新的医药产品，从而创新者获得了规定的数据独占期，如果另一家公司获得了基于MAA的营销授权，该公司拥有完整和独立的药物试验、临床前试验和临床试验数据包，该公司也可以销售该产品的另一个版本。在产品的监管排他性到期后(或如果产品不符合监管排他性)，适用产品的仿制药或生物相似产品可能会获得授权并在欧盟销售，因此我们需要依赖于适用产品的任何幸存欧洲专利的强制执行，以保护其免受欧盟的仿制药竞争。

获得营销授权后的监管要求

如果一种医药产品在欧盟获得了营销授权，营销授权的持有者必须遵守适用于医药产品的制造、营销、促销和销售的一系列要求。这些措施包括：

上述欧盟规则一般适用于欧洲经济区。

欧盟监管框架的改革

欧共体于2023年4月提出立法建议，如果实施，将取代欧盟目前对所有药物(包括治疗罕见疾病和儿童的药物)的监管框架。欧共体已将立法提案提交给欧洲议会和欧洲理事会进行审查和批准。2023年10月，欧洲议会发表了

对立法提案提出修正案的报告草案，将由欧洲议会进行辩论。一旦欧共体的立法建议获得批准(修改或不修改)，它们将被采纳为欧盟法律。

英国脱欧与英国的监管框架

英国于2020年1月31日正式脱离欧盟，欧盟与英国缔结贸易与合作协定，简称TCA，自2021年1月1日起临时适用，自2021年5月1日起正式适用。TCA包括有关药品的具体条款，其中包括相互承认GMP，检查医药产品的制造设施和发布的GMP文件，但没有规定大规模相互承认英国和欧盟的药品法规。目前，英国已通过《2012年人类药品条例》(经修订)(根据《北爱尔兰议定书》，欧盟监管框架目前继续适用于北爱尔兰)实施欧盟关于医药产品营销、推广和销售的立法。因此，除《欧盟临床试验规例》外，英国的规管制度目前与欧盟的规管制度大致一致，但由于英国的规管制度独立于欧盟，而《药物管制法》并无就英国和欧盟的药剂业立法作出相互承认的规定，因此这些制度日后可能会有更大的分别。然而，尽管根据TCA没有对欧盟药品立法进行批发承认，但根据MHRA于2024年1月1日实施的新的国际承认程序，MHRA在考虑英国营销授权的申请时，可能会考虑EMA(和某些其他监管机构)批准营销授权的决定。

2023年2月27日，英国政府和欧盟宣布了一项原则性的政治协议，以一套新的安排取代北爱尔兰议定书，被称为“温莎框架”。这一新框架从根本上改变了《北爱尔兰议定书》下的现有制度，包括英国对医药产品的监管。特别是，MHRA将负责批准所有运往英国市场(即大不列颠及北爱尔兰联合王国)的医药产品，而EMA将不再在批准运往北爱尔兰的医药产品方面发挥任何作用。MHRA将授予在英国销售的所有医药产品在英国范围内的单一营销授权，使产品能够在英国各地以单一包装和单一授权销售。2023年3月24日，欧盟-英国联合委员会批准了温莎框架，因此英国政府和欧盟将制定立法措施，使其成为法律。2023年6月9日，MHRA宣布，温莎框架的药品方面将从2025年1月1日起适用。

欺诈和滥用法律和数据监管

除了美国FDA对药品营销的限制外，其他几种类型的州和联邦法律还限制生物制药行业的某些营销行为。这些法律包括反回扣法规和虚假索赔法规。

除其他事项外，联邦反回扣法规禁止任何个人或实体故意或故意以现金或实物直接或间接提供、支付、索取或接受报酬，以诱导或回报推荐或购买、租赁、订购、安排或推荐购买、租赁或订购根据Medicare、Medicaid或其他联邦医疗保健计划可报销的任何医疗设施、项目或服务。这项法规被解释为适用于一方面是药品制造商，另一方面是处方者、购买者和处方经理之间的安排。可以在没有实际了解联邦反回扣法规或有违反该法规的具体意图的个人或实体的情况下确定责任。此外，政府可以主张，根据联邦民事虚假索赔法的目的，包括因违反联邦反回扣法规而产生的物品或服务的索赔构成虚假或欺诈性索赔。虽然有一些法定豁免和监管避风港保护某些活动不受起诉，但豁免和避风港的范围很窄，涉及旨在诱导处方、购买或推荐的报酬的做法如果不符合豁免或避风港的资格，可能会受到审查。我们的做法可能在所有情况下都不符合安全港保护免受反回扣责任的所有标准。此外，许多常见的做法都没有安全的避风港，比如教育和研究拨款，或者患者或产品支持计划。2020年11月20日，美国卫生与公众服务部(HHS)监察长办公室(OIG)敲定了对联邦反回扣法规的进一步修改。根据最终规则，OIG在反回扣法规下增加了安全港保护，以确保临床医生、提供者和其他人之间的某些协调护理和基于价值的安排。我们将继续评估这些规则将对我们的业务产生什么影响(如果有的话)。

联邦民事和刑事虚假申报法，包括民事罚款法和民事虚假申报法，除其他事项外，禁止任何个人或实体故意提交或导致提交虚假或欺诈性的政府资金付款申请，或故意制作或使用或导致制作或使用对向政府支付金钱的义务至关重要的虚假记录或报表，或故意隐瞒，或故意和不正当地逃避、减少或隐瞒向联邦政府支付金钱或适当传输的义务。根据《虚假索赔法》，即使制造商没有直接向政府付款人提交索赔，但如果他们被认为“导致”提交虚假或欺诈性索赔，他们也会被追究责任。“虚假申报法”还允许充当“告密者”的个人代表联邦政府提起诉讼，指控违反法令，并参与任何金钱追回。最近，几家制药和其他医疗保健公司因各种涉嫌不当的营销活动而受到联邦民事虚假索赔法案的调查或面临执法行动，包括指控它们导致提交虚假索赔，因为该公司营销该产品用于未经批准的用途，因此据称是不可报销的。联邦执法机构也对制药公司的产品和患者援助计划表现出越来越大的兴趣，包括报销和自付支持服务，对这些计划的一些调查已经导致了重大的民事和刑事和解。制药和其他医疗保健公司还受到其他联邦虚假申报法的约束，其中包括联邦刑事医疗欺诈和延伸至非政府医疗福利计划的虚假陈述法规。

经2009年《健康信息技术促进经济和临床健康法案》(HITECH)修订的1996年《健康保险可携带性和责任法案》(HITECH)，包括2013年1月发布的最终综合规则，除其他事项外，在本文中统称为HIPAA，对故意和故意执行欺诈任何医疗福利计划(包括私人第三方付款人)的计划，以及明知和故意伪造、隐瞒或掩盖重大事实，或就医疗福利、项目或服务的交付或付款做出任何重大虚假、虚构或欺诈性陈述，施加刑事和民事责任。此外，HITECH对个人可识别健康信息的隐私、安全和传输提出了某些要求。它要求某些承保的医疗保健提供者、健康计划和医疗保健信息交换所及其各自的业务伙伴为他们提供涉及使用或披露与个人可识别的健康信息的隐私、安全和传输相关的服务。HITECH还创建了新的民事罚款等级，修订了HIPAA，使民事和刑事处罚直接适用于商业伙伴，并赋予州总检察长新的权力，可以向联邦法院提起民事诉讼，要求损害赔偿或禁制令，以执行联邦HIPAA法律，并寻求与提起联邦民事诉讼相关的律师费和费用。与联邦反回扣法规类似，个人或实体不需要实际了解该法规或违反该法规的具体意图即可实施违规。

联邦医生支付阳光法案以开放支付计划的形式实施，要求根据Medicare、Medicaid或儿童健康保险计划(某些例外情况)可以支付的药品、设备、生物制品和医疗用品的制造商每年向Medicare和Medicaid服务中心(CMS)报告与直接或间接支付和向医生(定义为包括医生、牙医、视光师、足科医生和脊椎按摩师)、某些其他注册医疗从业者和教学医院进行直接或间接付款和其他价值转移有关的信息，以及医生及其直系亲属在公司持有的所有权和投资权益。

联邦政府价格报告法要求我们准确、及时地计算和报告复杂的定价指标给政府项目。此外，联邦消费者保护和不正当竞争法对市场活动和可能损害消费者的活动进行了广泛的监管。

许多外国和大多数州也有类似于联邦反回扣法规和虚假索赔法案的法规或法规，这些法规可能适用于销售或营销安排以及涉及由非政府第三方付款人(包括私人保险公司)报销的医疗项目或服务的索赔。其他州或地区可能制定法律，要求制药公司遵守制药业的自愿合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南，或以其他方式限制向医疗保健提供者支付费用；限制制造商为某些处方药向患者提供自付支持的能力；要求制药商报告与临床试验有关的信息，或与向医生和其他医疗保健提供者付款或以其他方式转移价值有关的信息，或与向医生和其他医疗保健提供者付款或以其他方式转移价值有关的信息；涉及私营保险公司的索赔；和/或要求销售代表的身份或执照。

一些州法律要求制药公司遵守制药行业的自愿合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南，此外还要求制造商报告与向医生和其他医疗保健提供者支付费用、营销支出和药品定价信息有关的信息。某些州和地方法律要求药品销售代表注册。在某些情况下，州和外国法律，包括例如《加州消费者隐私法》(CCPA)和《欧盟一般数据保护条例》(EU GDPR)，以及与之相对应的英国GDPR，也管理着健康信息的隐私和安全，其中许多法律在很大程度上彼此不同，而且往往不会被HIPAA先发制人，从而使合规工作复杂化。

CCPA为加州消费者创造了新的个人隐私权(如法律所定义)，并对处理消费者或家庭个人数据的实体规定了更多的隐私和安全义务。CCPA将要求覆盖的公司向消费者提供有关其数据收集、使用和共享做法的某些披露，并为受影响的加州居民提供选择退出某些个人信息销售或转移的方法。CCPA于2020年1月1日生效，加利福尼亚州总检察长已于2020年7月1日开始对违规者执行。虽然目前受HIPAA和临床试验法规约束的受保护的健康信息有例外情况，但CCPA可能会影响我们的业务活动。

关于欧洲，欧盟GDPR和英国GDPR(在本年度报告中统称为GDPR)，以及相关欧盟和欧洲经济区、欧洲经济区成员国和英国(包括英国2018年《英国数据保护法》)有效的其他国家数据保护立法，规范个人数据的收集、使用、存储、披露、传输或其他处理，包括：(I)关于欧盟、欧洲经济区和英国的个人健康数据；和/或(Ii)在我们在任何欧盟和欧洲经济区成员国或英国的机构活动中进行的。目前，欧盟GDPR和英国GDPR基本保持一致。GDPR的范围很广，对处理个人数据的公司提出了许多要求，包括与处理健康和其他敏感数据有关的要求，处理个人数据的法律依据，其中可能包括征得与个人数据有关的个人的同意，向个人提供有关数据处理活动的详细信息，实施保障措施以保护个人数据的安全和保密，就数据违规行为提供通知，确保采取某些问责措施，以及在聘用第三方处理者时采取某些措施。GDPR还对向欧盟以外的国家(包括美国)转移个人数据实施了严格的规则，并允许数据保护当局对违反GDPR的行为处以巨额罚款，包括可能高达2000万欧元(英国GDPR为1750万英镑)或全球年收入的4%的罚款，以金额较大者为准。GDPR还赋予数据主体和消费者协会一项私人诉讼权利，可以向监管当局提出投诉，寻求司法补救，并就违反GDPR造成的损害获得赔偿。遵守GDPR将是一个严格且耗时的过程，可能会增加我们的业务成本或要求我们改变业务做法，尽管我们做出了这些努力，但我们可能面临与我们的欧洲活动相关的罚款和处罚、诉讼和声誉损害的风险。GDPR和其他适用的数据保护法对个人数据的国际转移施加了限制。例如，为了将欧洲经济区或英国以外的数据转移到一个不适当的国家，GDPR要求我们建立适当的转移机制，并可能要求我们采取额外的步骤，以确保基本上同等水平的数据保护，包括进行转移影响评估。这些转让机制可能会发生变化，实施新的或修订的转让机制或确保基本相同的保护可能涉及额外费用和可能增加的遵约风险。如果立法者、政府、监管机构或法院对国际转账施加额外限制，为客户提供的服务和员工信息的内部处理可能会出现业务中断。这些限制还可能增加我们在进行个人数据国际转移方面的义务，并招致额外的费用和更多的监管责任。2021年6月28日，欧共体通过了一项关于向英国转移个人数据的充分性决定，为期四年，直至2025年6月27日。同样，英国已认定，就数据保护而言，它认为所有欧洲经济区都是足够的。这确保了英国和欧洲经济区之间的数据流不受影响。

欧盟GDPR和英国GDPR基本保持一致。目前，GDPR和联合王国GDPR之间影响最大的分歧点涉及如上所述的这些转移机制。今后可能会有进一步的分歧，包括在行政负担方面。英国在其数据改革法案中宣布了改革该国数据保护法律框架的计划，这将引入欧盟GDPR的重大变化。这可能会导致额外的合规成本，并可能增加我们的整体风险敞口，因为我们可能不再能够在欧洲经济区和英国采取统一的方法，我们将需要修改我们的流程和程序，以与新框架保持一致。

由于这些法律的广泛性和例外情况或避风港的狭窄程度，我们的一些商业活动可能会受到一项或多项此类法律的挑战。这样的挑战可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。这些法律可能会影响我们拟议的销售、营销和教育计划等。此外，我们可能受到联邦政府和我们开展业务所在州的患者隐私法规的约束。

如果我们的促销活动或其他运营被发现违反上述任何法律或通过现有或新的解释适用于我们的任何其他政府法规或指导，我们可能会受到长期诉讼，处罚，包括行政，民事和刑事处罚，损害赔偿，罚款，没收，被排除在联邦和州医疗保健计划，个人监禁、声誉损害和我们业务的缩减或重组，以及如果我们成为企业诚信协议或其他协议的主体，以解决不遵守这些法律的指控，则需要承担额外的报告义务和监督。此外，如果政府部门或我们的竞争对手认为我们的声明具有误导性或虚假，我们也可能根据公平竞争法规（如《兰哈姆法案》）承担责任。任何该等负面情况均可能对我们经营业务的能力及经营业绩产生不利影响。

在美国，为了帮助患者负担得起我们批准的产品，我们可能会利用各种计划来帮助他们，包括患者援助计划或PAP以及针对合格患者的共同支付优惠券计划。PAP由HHS OIG监管并接受其指导。此外，至少有一家保险公司已指示其网络药店不再接受保险公司确定的某些专业药物的共同支付优惠券。我们的共同支付优惠券计划可能成为类似保险公司行动的目标。此外，在2013年11月，CMS向通过ACA销售的合格健康计划的发行人发布了指导，如本文所定义，市场鼓励此类计划拒绝来自第三方的患者费用分摊支持，并表示CMS打算监控此类支持的提供，并可能采取监管行动以限制未来的支持。CMS随后发布了一项规则，要求个人市场合格的健康计划接受来自某些政府相关实体的第三方保费和费用分摊付款。2014年9月，HHS的OIG发布了一份特别咨询公告，警告制造商，如果他们不采取适当措施排除D部分受益人使用共同支付优惠券，他们可能会受到联邦反回扣法规和/或民事罚款法的制裁。因此，公司将这些D部分受益人排除在使用共同支付优惠券之外。

美国医疗改革与立法

在美国和外国司法管辖区，医疗保健系统的立法和监管变化可能会影响我们未来的经营业绩。

2021年3月11日，总裁·拜登签署了《2021年美国救援计划法案》，从2024年1月1日起，取消了针对单一来源和创新多来源药物的法定医疗补助药品退税上限，目前该上限为药品平均制造商价格的100%。由于2010年的法定现收现付法案、2021年美国救援计划法案以及后续立法导致的预算赤字估计增加，在没有进一步立法的情况下，从2025年开始，向提供者支付的医疗保险金额将进一步减少。 这些法律和法规可能导致医疗保险和其他医疗保健资金的进一步减少，并以其他方式影响我们可能获得监管批准的任何候选产品的价格，或开出或使用任何此类候选产品的频率。

2022年8月，《2022年通货膨胀削减法案》（IRA）签署成为法律。IRA包括几项可能影响我们业务的条款，具体取决于IRA各个方面的实施方式。可能影响我们业务的条款包括Medicare Part D受益人的2，000美元自付上限，对Medicare Part D中的大多数药物施加新制造商的财务责任，允许美国政府在没有仿制药或生物仿制药竞争的情况下谈判某些高成本药物和生物制剂的Medicare Part B和Part D定价，要求公司向医疗保险支付回扣，因为药品价格上涨快于通货膨胀，并推迟到2032年1月1日 实施HHS回扣规则，该规则将限制药房福利管理人员可以收取的费用。爱尔兰共和军的实施目前受到正在进行的诉讼，挑战爱尔兰共和军的医疗保险药品价格谈判计划的合宪性。IRA对我们的业务和医疗保健行业的影响尚不清楚。

政治、经济和监管的影响正在使美国的医疗保健行业发生根本性的变化。已经有，我们预计将继续有，立法和监管建议，以改变医疗保健系统的方式，可能会影响我们的能力，以销售我们的产品盈利。我们预计美国国会、州立法机构和私营部门将继续考虑并可能采取旨在遏制医疗成本上升的医疗政策。这些成本控制措施包括：控制政府资助的药品报销;新的或增加的向政府医疗保健计划支付处方药回扣的要求;对医疗保健提供者的控制;对药品定价提出质疑或限制或禁止通过其他方式报销特定产品;要求在购买更昂贵的品牌产品之前尝试较便宜的产品或仿制药;药品进口法的变化;扩大使用管理式医疗系统，其中医疗保健提供者签订合同，以每人固定成本提供全面的医疗保健;以及用于成本效益研究的公共资金，政府和私人第三方支付者可以使用这些资金来做出覆盖和支付决定。此外，联邦预算问题可能导致实施重大的联邦开支削减，包括在短期内削减医疗保险和其他与健康有关的开支。

药品定价和报销

在美国和其他国家的市场上，根据自己的病情接受处方治疗的患者和提供处方服务的提供者通常依赖第三方付款人来报销全部或部分相关的医疗费用。因此，我们能否成功地将我们的产品商业化，在很大程度上取决于第三方付款人是否能够提供足够的财务保险和报销，这些付款人包括在美国的联邦医疗保险和医疗补助等政府付款人，以及管理保健组织、私人健康保险公司和其他组织。第三方付款人决定他们将支付哪些药物，并建立报销和共同支付水平。除了安全性和有效性外，第三方付款人越来越多地对药品价格提出质疑，并审查其成本效益。在美国，有关新药报销的主要决定通常由卫生与公众服务部下属的CMS机构做出。CMS决定新药是否以及在多大程度上将在联邦医疗保险下覆盖和报销，而私人付款人往往在很大程度上遵循CMS。

在美国，第三方付款人之间没有统一的药品保险和报销政策。药品的承保范围和报销范围因付款人而异。确定第三方付款人是否将为产品提供保险的过程可以与设置价格或报销率的过程分开，一旦保险获得批准，付款人将为产品支付费用。

控制医疗成本已成为联邦、州和外国政府的优先事项，产品价格一直是这一努力的重点。各国政府对实施成本控制计划表现出了极大的兴趣，包括价格控制、限制报销和要求替代仿制药。采取价格控制和成本控制措施，以及在具有现有控制和措施的司法管辖区采取更具限制性的政策，可能会进一步限制公司从销售任何经批准的产品中获得的收入。承保政策和第三方付款人报销率可能随时发生变化。即使一家公司或其协作者获得监管批准的一个或多个产品获得了有利的承保和报销状态，未来也可能实施不太有利的承保政策和报销费率。

付款人也越来越多地考虑将新的指标作为偿还率的基础，如平均销售价格、平均制造商价格和实际采购成本。CMS以全国平均药品采购成本文件的形式调查和发布零售社区药房采购成本信息，为各州医疗补助机构提供其自身报销和定价方法和费率的比较基础。很难预测这些不断演变的报销机制对支付者覆盖我们产品的意愿的影响。我们参与了医疗补助药品回扣计划、340B药品定价计划和美国退伍军人事务部(VA)、联邦供应时间表(FSS)定价计划。根据医疗补助药品退税计划，我们必须向每个州的医疗补助计划支付医疗补助计划覆盖的门诊药物的退款，这些药物分发给医疗补助受益人并由州医疗补助计划支付，作为向各州提供联邦资金购买联邦医疗补助计划和联邦医疗保险计划B部分下的药物的条件。

联邦法律要求任何参加医疗补助药品回扣计划的公司也要参与340B药品定价计划，以便联邦资金可用于医疗补助和联邦医疗保险B部分下制造商的药品。340B计划要求参与计划的制造商同意向法定定义的承保实体收取不超过制造商承保门诊药品的340B“最高价格”的费用。340亿美元的药品定价计划已经发生了几次变化。2023年11月3日，美国南卡罗来纳州地区法院就Genesis Healthcare Inc.诉Becera等人案发表了意见。这可能会导致有资格获得340B定价处方的患者范围扩大。这一司法程序的结果还不确定。我们继续审查影响340B计划的发展。目前尚不清楚这些发展如何影响可能购买我们未来产品的承保医院，以及我们未来可能向我们批准的产品收取此类设施的费率(如果有的话)。

为了有资格在联邦医疗补助和联邦医疗保险B部分计划下使用联邦资金支付我们的产品，并由某些联邦机构和受赠人购买，我们参加了VA/FSS定价计划。根据该计划，我们有义务根据FSS合同提供我们的产品供采购，并向四个联邦机构-退伍军人管理局、美国国防部、公共卫生服务和美国海岸警卫队-收取不高于法定联邦最高价格(FCP)的价格。FCP基于非联邦平均制造商价格，或非FAMP，我们计算并按季度和年度向退伍军人管理局报告。我们还参与了Tricare零售药房计划，根据该计划，我们对通过Tricare零售药房网络分发给Tricare受益人的创新产品的使用支付季度回扣。返点按年度非FAMP和FCP之间的差额计算。

医疗补助药品回扣计划、340B计划和VA/FSS定价计划，以及与这些计划下的价格报告和其他义务相关的风险，将在标题下进一步讨论。如果我们未能履行医疗补助药品回扣计划或其他政府定价计划下的报告和付款义务，我们可能会受到额外的报销要求、处罚、制裁和罚款，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生实质性的不利影响“在第I部分，本年度报告表格10-K的第1A项。

在美国以外，确保产品的覆盖范围和足够的付款也面临挑战。在许多国家，处方药的定价受到政府的管制。与政府当局的定价谈判可能远远超出产品获得监管批准的范围，可能需要进行临床试验，将产品的成本效益与其他可用的疗法进行比较。进行这样的临床试验可能代价高昂，并导致商业化延迟。

在一些外国国家，药品的拟议定价必须获得批准，才能合法上市。各国对药品定价的要求差别很大。例如，欧洲联盟为其成员国提供了各种选择，以限制其国家健康保险制度提供补偿的医疗产品的范围，并控制供人使用的医疗产品的价格。为了获得报销或定价批准，其中一些国家可能要求完成临床试验，将特定候选产品的成本效益与目前可用的疗法进行比较。成员国可以批准医药产品的具体价格，也可以对将医药产品投放市场的公司的盈利能力采取直接或间接控制制度。不能保证任何对药品实行价格控制或报销限制的国家将允许对我们的任何候选产品进行有利的报销和定价安排。从历史上看，在欧盟推出的产品并不遵循美国的价格结构，通常价格往往会低得多，特别是当同样的产品和相同的指标与美国相同的时候。

在英国和每个欧盟国家，新药的价格谈判在制造商和国家政府定价委员会或双方之间进行。在许多情况下，没有具体的谈判结束时间表，谈判的动态取决于双方的讨论。分析近年来创新心血管和代谢产品的基准，从营销授权到价格谈判的平均时间从英国的12个月到法国等国家的52个月不等。最近的宏观经济背景给欧盟当局在为创新药物分配大笔预算的能力方面带来了额外的压力。在双方之间的这一谈判阶段结束后，通常会签署一项为期3至5年的保密协议，其中包含具体的公共预算拨款，并公布价格，或标价。对于像英国、瑞典或芬兰的VAZKEPA这样的零售产品，没有与当局达成影响净价的保密交易。

其他监管事项

与批准产品相关的制造、销售、推广、进口和其他活动也受到众多监管机构的监管，包括在美国的FDA、医疗保险和医疗补助服务中心、卫生与公众服务部的其他部门、药品监督管理局、消费品安全委员会、联邦贸易委员会、职业安全与健康管理局、环境保护局以及州和地方政府。销售、营销和科学/教育项目必须遵守《食品、药品和化妆品法》、《反回扣法令》、《虚假申报法》和类似的州法律。定价和回扣计划必须符合美国1990年《综合预算调节法》的医疗补助回扣要求。如果向总务署联邦供应时间表的授权用户提供产品，则适用其他法律和要求。产品必须符合美国《防止毒物包装法》中适用的儿童保护包装要求。医药产品的分销须遵守额外的规定和条例，包括广泛的记录保存、许可、储存和安全要求，以防止未经授权销售医药产品。

不遵守监管要求使公司面临可能的法律或监管行动。视情况而定，不符合适用的监管要求可能导致刑事起诉、罚款或其他处罚、禁令、召回或扣押产品、完全或部分暂停生产、拒绝或撤回产品批准，或拒绝允许公司签订供应合同，包括政府合同。此外，即使一家公司遵守了美国FDA和其他要求，有关产品安全性或有效性的新信息也可能导致美国FDA修改或撤回产品批准。禁止或限制销售或撤回我们销售的未来产品可能会以不利的方式对我们的业务产生重大影响。

法规或法规的变化或对现有法规的解释可能会影响我们未来的业务，例如，要求：(I)改变我们的制造安排；(Ii)增加或修改产品标签；(Iii)召回或停产我们的产品；或(Iv)额外的记录保存要求。如果强制实施任何此类变化，可能会对我们的业务运营产生不利影响。

专利、专有技术、商业秘密

我们的成功在一定程度上取决于我们是否有能力为我们的候选药物、技术和诀窍获得和维护知识产权保护，以及在不侵犯他人专有权利的情况下开展业务。虽然基于海洋临床研究的与我们产品相关的某些关键专利被美国一家地区法院判定为无效，但它

我们能否成功实施我们的业务计划并用我们的知识产权保护我们的产品，这在很大程度上将取决于我们是否有能力：

我们已经起诉，目前正在起诉，多项专利申请，以保护在VASCEPA开发计划期间开发的知识产权。截至10-K表格年度报告的日期，我们在美国有100多项专利申请已经发布或允许，其中大部分都在FDA出版物中列出，标题为“具有治疗等效性评估的批准药品”，也称为FDA橙皮书。

目前发布的美国专利将在2027年至2033年之间到期，并包含针对使用二十碳五烯酸乙酯治疗高胆固醇血症，严重高胆固醇血症和降低心血管风险的方法的权利要求。 我们的VASCEPA专利组合还包括许多在外国司法管辖区授予的专利，包括正在申请的外国专利和专利合作条约或PCT专利申请。 目前授予的与上述相同主题的欧洲专利将在2027年至2033年之间到期，并可能受到专利权进一步延长的影响。 在其他外国司法管辖区授予的专利将在2030年至2033年之间到期，并可能根据国家而进一步延长专利期限。涉及VASCEPA/VAZKEPA的未决申请如果获得批准，可能会为该药物提供排他性，直到2039年。

上述专利和应用程序由Amarin拥有或由他人独家授权。

我们在全球范围内有与二十碳五烯酸乙酯或EPA的其他衍生物及其潜在新制剂的潜在新用途相关的未决专利申请。这些未决申请的专利将在2030年至2043年之间到期。

我们不能保证，如果我们的专利被授予，我们的专利将阻止竞争对手与VASCEPA竞争。例如，我们可能会选择在专利诉讼中不主张所有已颁发的专利，而专利或专利中的权利要求可能会被确定为无效。

在美国以外销售或正在接受监管审查的地区不受美国专利诉讼和判决的影响。在美国以外，没有涉及Vascepa潜在仿制药的诉讼悬而未决。在美国以外，华赛普目前在某些欧洲国家、中国、加拿大、黎巴嫩、阿拉伯联合酋长国、科威特和沙特阿拉伯按处方提供。在加拿大，Vascepa可以通过加拿大卫生部提供到2027年底的数据保护，此外还有单独的专利保护，有效期可能延长到2039年。我们正在寻求在欧洲、中国和中东获得更多对华赛普的监管批准。在中国和中东，我们正在寻求这样的监管批准，并随后与商业合作伙伴将华赛普商业化。欧盟委员会的批准为欧盟提供了10年的市场保护。此外，欧洲的专利保护包括：一项授予的专利，涉及使用由96%EPA乙酯组成的4G药物组合物来治疗2033年到期的减少IT人口。此外，欧洲待决的专利申请如果获得批准，可能会将排他性延长到2039年。

人力资本管理

多样性和包容性

我们相信，多样化和包容性的员工队伍有助于我们更好地将我们的工作与患者、医生、合作伙伴和其他利益相关者的需求联系起来。在招聘和招聘潜在的应聘者时，我们优先考虑态度、智力、职位的能力以及对他们能为公司做出什么贡献的评估。我们根据业绩提拔员工，强调成就而不是努力，同时支持多样性的好处。虽然我们承认并支持多样性的好处，并寻求在这一领域不断改进的方法，但个人的招聘、晋升、薪酬、保留和其他就业决定是不考虑种族、残疾、性别、性取向、宗教或年龄等个人特征的。

吸引、培养和留住关键的科学、技术、研究、营销、销售和其他人员对我们实施和执行业务计划的能力至关重要，也是我们成功的关键。我们招聘和留住这些人才的能力取决于许多因素，包括薪酬和福利、人才发展、职业机会和工作环境。截至2023年12月31日，我们在15个国家和地区拥有约275名全职员工，其中25%位于

美国和75%的人分布在整个欧洲。对于我们位于美国的25%的员工来说，我们的劳动力多样性性别和种族比例分别为39%和32%。

员工发展和敬业度

我们相信直接的管理层-员工参与模式，通过这种模式，经理和员工就工作条件、薪酬、合规、安全和晋升机会保持定期对话。我们通过各种沟通方式与员工进行频繁和透明的沟通，包括书面和视频沟通以及季度市政厅会议。我们相信，这些敬业努力使我们的员工了解我们的战略、宗旨和优先事项，这与我们诚信、卓越运营、协作和对质量的承诺的核心价值观是一致的，我们相信这种敬业激励着我们的员工尽其所能。我们还在2023年启动了一项全球就业参与度调查，这将是未来的年度调查，以获得员工对我们的就业参与度和发展实践等领域的反馈。这次调查的参与和结果是积极的，使管理层能够继续专注于这一领域的改进。我们的核心价值观促进了一种赋权和支持的氛围，在这种氛围中，我们共同努力，将患者放在首位，并通过我们的行动和产品改善患者护理。我们鼓励员工分享想法，相互学习，同时期待高标准的质量和持续改进。

薪酬和福利

我们致力于奖励、支持和发展能够实现我们战略的员工。为此，我们提供全面的奖励计划，旨在满足员工不同的健康和财务需求。我们的计划包括具有市场竞争力的工资、奖金和基础广泛的股票赠与、医疗福利、带有雇主匹配条款的退休计划、带薪假期和探亲假，以及对企业健康的坚定承诺。此外，我们还在世界各地的办公室实施了混合工作场所模式。我们利用独立顾问帮助我们确保我们的薪酬和福利与市场惯例具有竞争力，并符合我们所在地区的法律和法规。

组织结构

截至2024年2月29日，我们拥有以下子公司：

截至本年度报告10-K表格的日期，我们的主要经营活动由Amarin Corporation plc、Amarin PharmPharmticals爱尔兰有限公司和Amarin Pharma，Inc.进行，由欧洲子公司开展的经营活动支持Amarin PharmPharmticals爱尔兰有限公司。Ester NeuroSciences Limited没有经营活动。

可用信息

我们的Form 10-K年度报告、Form 10-Q季度报告、Form 8-K当前报告(包括证物)以及根据经修订的1934年《证券交易法》第13(A)和15(D)条提交的报告修正案，均可在我们的网站上免费获取，或通过我们的网站免费获取：Www.amarincorp.com在向美国证券交易委员会或美国证券交易委员会提交或提交此类报告后，应在合理可行的范围内尽快采取行动。美国证券交易委员会还维护着一个网站，Www.sec.gov，其中包含有关以电子方式向SEC提交的发行人的报告和其他信息。然而，我们不会将我们网站上所载的信息或可通过我们网站上的链接访问的信息作为本10-K表格年度报告的一部分，或通过引用将此类信息纳入本年度报告。

财务信息

第1项所要求的财务信息通过引用纳入本年度报告第8项的表格10-K。

第1A项。国际扶轮SK因素

本10-K表格年度报告包含基于我们当前预期的前瞻性信息。由于我们的实际结果可能与我们所做的或代表我们所做的任何前瞻性陈述存在重大差异，本节包括对可能影响我们未来实际结果的重要因素的讨论，包括但不限于我们成功商业化VASCEPA和VAZKEPA的能力，统称为VASCEPA，我们的资本资源，我们临床项目的进展和时间，我们候选产品的安全性和有效性、与监管备案相关的风险、我们候选产品的潜在临床获益和市场潜力、商业市场估计、未来开发工作、专利保护、医疗改革的影响、对第三方的依赖、税收改革的影响以及下文列出的其他风险。

汇总风险因素

我们的业务受到许多风险和不确定性的影响，您在评估我们的业务时应该意识到这一点。这些风险包括但不限于以下风险：

上述风险因素摘要应与下文完整的风险因素文本一起阅读，并在本10-K表格年度报告中列出的其他信息中阅读，包括我们的合并财务报表和相关说明，以及我们提交给美国证券交易委员会的其他文件中。如果实际发生任何此类风险和不确定因素，我们的业务、前景、财务状况和经营结果可能会受到重大不利影响。以上概述或下文完整描述的风险并不是我们面临的唯一风险。我们目前不知道或我们目前认为无关紧要的其他风险和不确定因素也可能对我们的业务、前景、财务状况和经营结果产生重大不利影响。

与Vascepa商业化和开发相关的风险

我们在很大程度上依赖于Vascepa(二十碳辛乙基)，它在美国的商业化，以及它在欧洲和其他主要市场的开发、推出和商业化。

我们目前几乎所有的收入都来自Vascepa的销售。我们可能在很大程度上依赖于Vascepa的销售多年。我们的财务状况和公司的成功将受到重大不利影响，我们可能不得不进一步重组我们目前的业务，如果我们遇到任何与Vascepa有关的负面发展，我们的业务前景将是有限的。2020年第一季度，美国内华达州地区法院发布了一项有利于两家仿制药公司的裁决，这两家公司是Dr.Reddy‘s实验室，Inc.和Hikma PharmPharmticals USA Inc.，或Hikma，及其某些附属公司，宣布我们的几项专利无效，这些专利保护我们的药物在美国FDA批准的第一次使用，以降低严重高甘油三酯水平，或海洋指示，或ANDA诉讼。我们的上诉没有成功，我们的股价受到了裁决、上诉程序的结果和仿制药竞争的引入的不利和实质性的影响。如果保护Vascepa或其使用的其他所有权受到挑战，我们的股价可能会进一步下跌，特别是如果此类挑战成功的话，这些挑战的辩护成本很高。

尽管我们正在探索扩大我们的开发和商业渠道的方法，但这样的努力可能会耗时、成本高昂，而且可能会利用本来可以专注于将Vascepa商业化的资源。我们花了十多年的时间进行之前的产品开发，才在2021年3月获得欧盟委员会(EC)对VAZKEPA的上市批准。

同样，如果我们寻求通过许可或收购使我们的开发计划或产品供应多样化，此类交易也很耗时，可能会稀释现有股权，并可能最初对运营造成干扰。这些交易可能不会以优惠条款进行，或者根本不会。这些动态可能会限制我们对Vascepa不利的业务条件做出快速反应的能力。如果Vascepa的开发或需求没有达到预期，我们可能没有能力有效地将我们的资源转移到替代产品的开发上，或者及时这样做，而不会对我们的业务造成实质性的不利影响。因此，我们开发的替代市场和产品的缺乏可能会限制我们创造收入和实现盈利的能力。

在美国，我们与仿制药公司竞争，而且可能面临日益激烈的竞争，我们的收入和运营结果可能继续受到实质性和不利的影响。

在ANDA针对该公司的诉讼裁决之后，Vascepa的仿制药于2020年11月开始在美国推出，目前有几种仿制药，包括0.5克和1克胶囊，我们预计Vascepa可能面临来自美国仿制药公司的更多竞争。Vascepa仿制药销量的增加可能会继续对我们在美国的收入和经营业绩产生实质性的不利影响。

一般来说，一旦一种药物的仿制药在市场上上市，仿制药通常被美国各地的药店用来满足该药物任何用途的处方，但要遵守州替代法。尽管我们打算大力保护我们与Vascepa相关的知识产权，但不能保证我们会成功阻止在美国FDA未批准的适应症中使用Vascepa的仿制药，即使这种使用被确定为侵犯了我们的某些专利主张。

鉴于美国市场动态的变化，我们在2022年启动了成本和组织重组计划，到2022年底将我们的美国商业团队从大约300名销售代表减少到大约75名销售代表，并于2023年7月取消了在美国的所有剩余销售人员职位，作为我们ORP的一部分，我们的总人数减少了30%。尽管这些举措有望改善支出结构，但这些努力可能会影响员工士气，使招聘和留住人才变得更具挑战性，可能无法实现我们预期的所有成本节约或其他好处，而且实施成本高昂。此外，这样的努力可能会降低我们扩大Vascepa使用的能力。

在欧洲，我们正在寻求各国的相关定价批准；然而，我们可能无法及时或根本不成功地获得此类批准，即使成功获得，我们也可能无法成功地将VAZKEPA在欧洲商业化。

我们继续努力支持Vascepa在美国以外的主要市场商业化，特别是考虑到美国的竞争水平，包括来自仿制药的竞争，作为我们ORP的一部分，我们重新设计了我们在欧洲的商业基础设施。这一过程是以国家/地区为基础进行的，既耗时又复杂，尽管欧盟委员会于2021年3月批准了VAZKEPA的营销授权，并且我们在各国收到了积极的国家定价和补偿决定，但不能保证我们能够以优惠的条款谈判并获得进一步的补偿和定价条款，或者根本不能保证我们在其他我们正在寻求商业化的国家/地区谈判并获得进一步的补偿和定价条款。此外，一个国家的成功进展或定价条款可能不代表我们在其他司法管辖区的结果。例如，尽管英国国家健康与护理卓越研究所(NICE)宣布了VAZKEPA的最终报销指南®为了在英格兰和威尔士的国民健康服务(NHS)中使用和使用VAZKEPA，在与全国法定健康保险基金协会的谈判结束后，我们决定停止在德国的业务运营，在谈判期间无法就VAZKEPA的补偿价格达成可行的协议。仲裁委员会的程序于2022年11月在没有达成协议的情况下结束，尽管我们计划在德国重新提交包含新数据的定价和报销档案，但我们可能无法恢复在德国的商业运营。我们可能无法以可接受的条款及时获得额外的批准，或者在更多的国家获得额外的批准，如果我们无法做到这一点，并继续面临美国日益激烈的竞争，我们的财务状况可能会受到实质性和不利的影响。

我们一直在欧洲自行开发VAZKEPA，我们在欧洲的经验有限。我们正在探索在欧洲和其他主要市场的较小市场进行战略合作的可能性，这将增加我们对第三方的依赖，而我们对第三方的控制有限。我们目前有多个合作伙伴在选定的地区进行Vascepa的开发和商业化，并正在评估在世界其他地区将Vascepa商业化的潜在合作伙伴。我们在加拿大、中东、澳大利亚、新西兰、大中国、韩国以及东南亚和以色列的许多市场开展了战略合作，以开发和商业化华赛普。然而，我们不能保证这些努力的成功，不能保证我们对价值潜力的信念是准确的，也不能保证我们能够依赖这些第三方；如果Vascepa的商业化计划不能满足美国和欧洲等主要市场的期望，我们的业务和前景可能会受到实质性的不利影响。

Vascepa在美国以外的商业价值可能比我们预期的要小，包括如果我们无法获得优惠的产品定价和报销水平，这一点因国家而异。如果我们无法以合理的价格水平实现产品报销率，或者根本不能实现产品报销率，患者获得Vascepa的机会可能会受到限制。

不能保证Vascepa在美国以外的市场，我们可能面临成功实现现有市场机会的挑战。尽管已获得欧盟批准VAZKEPA在欧洲商业化，并在世界其他地方获得批准，但适用的监管机构可能会对产品的使用、分销或营销条件施加限制，在某些情况下可能会对上市后监测、批准后研究或临床试验施加持续要求，任何这些要求都可能限制VAZKEPA的市场机会，或我们利用这种机会的能力。

此外，确保足够的报销对任何治疗药物的商业成功至关重要，美国以外市场上药物的定价和报销水平可能无法预测，各国之间的差异很大。在一些外国国家，包括欧洲的主要市场，处方药的定价受到政府的控制。在这些国家，在收到产品的监管营销批准后，与个别政府当局进行的定价谈判可能需要6至12个月或更长时间，而且这些谈判并不总是成功的。在与全国法定健康保险基金协会的谈判结束后，无法就VAZKEPA在德国的报销价格达成可行的协议。由于谈判结果，我们于2022年9月1日停止了在德国的业务。2022年11月，仲裁委员会程序在没有达成协议的情况下结束，尽管我们计划在德国重新提交包含新数据的定价和报销档案，但我们可能无法恢复在德国的商业运营。

此外，在美国以外的国家，确保产品报销是商业推出的必要条件。为了在一些国家获得报销或定价批准，我们可能需要进行一项药物经济学研究，将

与其他可用的治疗方法相比，华赛普的成本效益更高。这样的药物经济学研究可能代价高昂，结果也不确定。获得偿还所需的时间往往因国家而异，目前无法可靠地预测。如果我们的产品无法得到报销、延迟或在范围或金额上受到限制，或者如果定价水平不令人满意，我们的业务可能会受到损害。如果Vascepa的定价和报销水平低于我们的预期，那么Vascepa的可负担性和市场准入可能会受到不利影响，因此这些地区的市场潜力将受到影响。

由于负面的商业动态，我们或我们的合作伙伴甚至可能选择不在市场上营销Vascepa，即使在获得所有必要的监管批准之后也是如此。此外，对于我们可能在美国以外的地区获得批准的任何适应症，包括在这种批准的适应症中的实际患者数量可能比我们预期的要少。此外，我们可能会通过比美国或我们没有法规或知识产权排他性的司法管辖区更宽松的监管途径，在不同的司法管辖区面临与Vascepa类似或被视为等同的产品的竞争。如果这些市场动态中的任何一个存在，我们产品在这些地区的商业潜力将受到影响。

作为一家公司，我们在将Vascepa在美国以外的地区商业化方面的经验有限，在开发国际销售方面可能会失败。

我们在扩大全球足迹方面可能不会成功。对一家公司来说，新药品的商业推出是一项复杂且耗费大量资源的任务，可能会受到当地监管机构的决策和与当地监管机构的互动的影响。作为一家在欧洲经营商业阶段制药业务的公司，我们之前没有任何经验。如上所述，我们无法与德国监管机构就VAZKEPA在德国的补偿价格达成可行的协议，我们已经停止了在德国的业务运营。考虑到支持旨在国际扩张的监管和商业努力所需的时间和资源(包括资本)，如果我们在海外创造收入不成功或延迟，我们的运营结果可能会受到实质性和不利的影响。

可能阻碍我们成功将Vascepa商业化的因素包括：

如果我们遭遇上述一种或多种挫折，我们可能无法以具有成本效益的方式进行国际监管和商业努力，或者根本不能，这可能会导致我们的股价下跌。

我们在美国以外创造有意义的收入的能力可能是有限的，包括由于美国以外的付款人施加的严格的价格控制和报销限制。

我们是否有能力在美国以外产生有意义的Vascepa收入，取决于第三方付款人的承保范围和报销范围。在世界各地的许多市场，包括政府医疗系统、私人健康保险公司和其他组织在内的这些支付者仍然专注于降低医疗成本，由于医疗成本上升和经济挑战，他们的努力有所加强。药品仍然受到严格的审查，以控制成本。因此，付款人在使用生物制药产品和审查这些产品的价格方面变得更加严格，同时要求更高水平的临床证据来支持这些产品给患者和更广泛的医疗体系带来的好处。当我们的产品受到竞争，包括来自仿制药的竞争时，这些压力就会加剧。请参阅“第1项。 企业-政府监管-药品定价和报销“了解更多细节。

在美国以外的许多国家，政府资助的医疗体系是药品的主要支付者。随着越来越多的预算限制和对药品估值的不同看法或挑战，许多国家的政府和付款人正在采取各种措施来施加价格下行压力。这些措施可以包括强制价格控制、价格参考、治疗参考定价、增加强制要求、激励仿制药替代和生物相似使用以及政府强制降价。在这方面，许多国家都有卫生技术评估组织，它们使用成本效益等正式经济指标来确定新疗法的价格、覆盖范围和报销情况；这些组织正在老牌市场和新兴市场扩张。许多国家还将覆盖范围限制在比监管机构批准的产品标签更窄的人群，或者实施数量上限以限制使用。我们预计，各国将继续采取积极行动，寻求减少药品支出。同样，财政限制也可能影响各国在多大程度上愿意批准新的和创新的疗法和/或允许获得新技术。

上面讨论的动态和发展对整个制药行业的产品的定价和潜在用途造成了压力，包括Vascepa。鉴于付款人、生物制药制造商、政策制定者、医疗保健提供者和独立组织之间存在不同的利益，相关各方是否以及是否能够在上述讨论的问题上达成一致仍不清楚，任何此类一致的结果也很难预测。如果无法获得或在范围或金额上受到限制，或者如果定价设定在不令人满意的水平，我们在美国以外成功实现Vascepa商业化的能力可能会受到损害，这可能会对我们的整体业务产生实质性和负面影响。

美国境外的政府和商业付款人行动已经并将继续影响我们产品的获取和销售

在美国之外，我们预计各国将继续采取行动减少药品支出。国际参考定价，或IRP，已经被美国以外的许多国家广泛使用，以其他国家的产品价格的外部基准为基础来控制成本。IRP政策可以迅速而频繁地变化，可能不会反映疾病负担、适应症、市场结构或各国或地区负担能力的差异。此外，如果国家卫生技术评估认为一种药物不能在现有疗法之外显示出足够的临床益处或达到某些成本效益阈值，则各国可拒绝报销或限制该产品的报销人口。一些国家还允许协商额外的回扣或折扣。此类谈判的结果可能是不确定的，并可能在未来公开披露。一些国家通过国家或区域招标决定可能相互竞争的产品之间的补偿，这往往导致一种产品获得该国家或区域的大部分或全部销售额。因此，我们不能确定我们是否会及时或根本不确定我们是否会在美国以外的市场谈判令人满意的报销或定价率，或者即使我们成功地获得了令人满意的承保和报销，我们也可能无法维持这样的承保和报销，或者可能面临付款人向医生和其他提供者付款的及时性或确定性方面的挑战，这将对我们在美国以外的商业化努力产生重大和不利的影响。作为一个组织，我们在美国以外的定价和报销制度方面的经验有限。外国的制度是多种多样和复杂的，这可能会阻碍我们及时或根本不能有效地建立令人满意的定价、覆盖和补偿水平。

我们无法控制的因素可能会使Vascepa更难获得医生、患者、医疗保健付款人和医学界其他人的市场认可，达到足以实现商业成功的水平。

我们可能无法提高或维持医生、患者、医疗保健支付者和医学界其他人的市场接受度，特别是在仿制药竞争的情况下。如果Vascepa没有达到足够的接受度，我们可能无法产生足够的产品收入来实现盈利，或者，即使我们实现盈利，我们也可能无法产生持续的盈利能力。市场对Vascepa批准的适应症和用途的接受程度将取决于许多因素，包括：

上述任何一个或多个因素都可能对我们成功商业化Vascepa的能力产生负面影响，这反过来又会对我们的财务状况产生负面影响。

随着时间的推移，产生或产生的与Reduct-IT相关的其他数据或相关解释可能达不到预期，对Reduced-IT结果和Vascepa收入潜力的看法可能会受到影响，我们的股价可能会下跌。

国际监管机构或以其他方式进行的额外数据评估可能会产生额外的信息，以便更好地了解研究结果，这些信息可能会影响对Vascepa的看法。这样的数据或解释可能对我们不利。一般来说，足以传达试验结果全貌的试验数据评估可能需要数年时间才能完成和公布。当新数据被评估、发布或提交时，它可能会超出、匹配或不符合投资者的预期。

此外，同一组数据有时可以被解释为得出不同的结论，例如当加拿大卫生部批准基于我们的Reduct-IT试验数据的适应症时，该适应症在某些方面与美国FDA和欧洲委员会批准的不同。根据相同的数据，后续监管批准的范围(如果有的话)也可能有所不同。对数据或新数据的不同解释可能会影响公众和医学界对Reduced-IT的整体疗效和安全性数据的看法。

美国和欧洲以外的监管机构和医疗指南委员会可能会考虑以下附加因素，这些因素可能会导致对Reduced-IT的整体疗效和安全性数据的评估不同于美国FDA或EC的数据：

如果美国和欧洲以外的监管机构和医疗指南委员会得出的结论与美国FDA或欧盟委员会的结论不同，美国FDA或欧盟委员会可以重新评估其关于Vascepa安全性和有效性的结论。同样，如果不时发布的更多数据或分析不符合预期，对Reduct-IT结果的看法以及Vascepa的感知和实际价值可能会受到影响。在这些情况下，我们的收入和业务可能会受到影响，我们的股价可能会大幅下跌。

任何新的临床数据或对涉及Vascepa和类似中、高剂量二十碳五烯酸或二十碳五烯酸或二十碳五烯酸乙酯的临床试验的现有数据的分析都可能对公众对Vascepa的临床概况以及Vascepa的商业和监管前景产生不利影响。

对中到高剂量的Vascepa和二十碳五烯酸乙酯或类似的二十碳五烯酸产品试验的数据分析，可能会提供关于Vascepa的效果及其商业和监管前景的新信息或不利信息。

评价他汀类药物和EPA联合疗法二级预防效果的随机试验(REPORT-EPA；Umin临床试验注册号，UMIN000012069)是一项研究，旨在调查接受他汀类药物降低低密度脂蛋白治疗的日本慢性冠状动脉疾病患者。这项研究的结果在2022年11月举行的2022年美国心脏协会科学会议上公布，并与RECESS-IT研究的证据一致。

2020年11月，我们宣布了由我们在中国的合作伙伴Eddingpharm(Asia)澳门离岸商业有限公司(简称Edding)进行的Vascepa第三阶段临床试验的具有统计学意义的TOPLINE结果，该试验研究了Vascepa作为治疗极高甘油三酯患者的方法。中国的国家医疗产品管理局批准了防腐剂作为饮食辅助剂，用于降低患有严重高甘油三酯血症(≥500 mg/dL)的成年患者的甘油三酯水平。2023年10月，爱德丁向国家医药品监督管理局提交了监管备案文件，如果获得批准，将确保中国的防腐剂在中国大陆上市的减量IT适应症下的国家报销药物上市。尽管这些试验的结果是积极的，但在这些市场上可能需要更多的临床开发努力来证明Vascepa的有效性，这可能需要成本高昂，或者可能不会产生预期或期望的结果。

如果涉及万塞帕和二十塞得乙基的任何新研究的结果或对现有试验数据的进一步分析都是不利的，人们对万塞帕现有临床结果的看法，如Marine或Reduce-IT，或对万塞帕的临床概况和商业价值及其监管地位的看法，或对万塞帕的潜力，包括作为更广泛适应症的治疗的看法，可能会受到影响。如果发生这种情况，我们的收入和业务可能会受到影响，我们的股价可能会大幅下跌。

我们于2023年7月生效的ORP以及我们未来可能采取的任何类似努力，可能无法成功缓解与我们的美国业务相关的风险和挑战，并建立更重要的国际足迹。

如果我们在继续在美国营销和销售Vascepa的努力不成功，包括我们在2023年7月宣布的ORP之后，我们在美国取消了所有剩余的销售人员职位，而受管护理和贸易组织仍在支持美国的商业努力，以及大约30%的非销售职位，我们的预期收入或我们的支出可能会受到实质性的不利影响，我们可能无法在美国保持盈利或在国际上获得盈利。此外，我们可能需要削减研发活动，或者我们可能需要实施其他成本控制措施，或者我们可能需要筹集额外资金，这可能会导致大幅稀释或对我们的业务施加相当大的限制。

Vascepa的制造、供应和商业化，包括促销活动，都受到监管机构的审查。

美国FDA和美国政府对联邦食品、药物和化妆品法案(FDCA)的解释是，制药公司推广其美国FDA批准的产品用于未经美国FDA批准的用途是非法的。根据FDCA和FCA，营销药品用于标签外用途或适应症的公司将面临相关的代价高昂的诉讼、刑事处罚和民事责任。然而，过去几年的判例法质疑美国政府，包括美国FDA，能够并愿意寻求阻止与美国FDA批准的产品(如Vascepa)的标签外使用有关的真实和非误导性言论。

作为我们和一群独立医生在2015年对美国FDA提起诉讼的结果，我们通过法院的宣告性判决获得了初步救济，该判决确认我们可以进行真实和非误导性的演讲，向医疗专业人员宣传Vascepa的非标签使用，即治疗甘油三酯持续偏高的患者，并且此类言论可能不构成FDCA下的错误品牌行动的基础。美国FDA没有对法院的裁决提出上诉，并最终解决了这起诉讼，条件是美国FDA和美国政府同意受联邦法院命令的结论约束，即我们可以发表真实和非误导性的演讲，宣传Vascepa的非标签使用，并且我们建议向医疗保健专业人员做出的某些声明和披露是真实的和非误导性的。作为和解协议的一部分，正如法院意见所表达的那样，鉴于科学和医学的动态本质是知识的不断进步，而且随着新研究和新数据的获得，公平和平衡的声明有一天可能在未来变得不完整或具有误导性，我们同意我们有责任确保我们关于非标签使用Vascepa的通信保持真实和非误导性，与联邦法院的裁决一致。

虽然我们相信，根据适用法律，我们现在可以更广泛地推广Vascepa，但美国FDA批准的Vascepa标签并没有因这起诉讼和和解而改变，也不需要政府或其他第三方承保或报销根据法庭声明促进的Vascepa的非标签使用。

生物技术和制药行业的促销活动一般都受到相当严格的监管审查。例如，我们最近受到了美国联邦贸易委员会的两项民事调查要求(CID)和纽约州总检察长(Investigations)的传票。虽然我们正在与政府合作，并在2023年年中完成文件制作，但我们无法预测这些调查将于何时解决，调查结果或它们对我们业务的潜在影响。

此外，我们可能会受到更严格的审查，以确保我们的晋升保持在和解协议涵盖的范围内。根据和解协议，我们仍有责任确保我们的言论是真实和无误导性的，这要受到相当大的判断。我们、美国FDA、美国政府、我们的竞争对手和其他相关方可能不会就我们宣传材料的真实性和非误导性达成一致。联邦和州政府或机构也可能寻求其他方法来阻止我们宣传未经批准的有关华赛普的真实和非误导性信息。

如果我们的促销活动或其他业务通过现有或新的解释或调查结果被发现违反了任何法律或政府法规，我们可能会面临旷日持久的诉讼、处罚，包括民事和刑事处罚、损害赔偿、罚款以及我们业务的缩减或重组。此外，如果政府部门或我们的竞争对手认为我们的声明具有误导性或虚假，我们可能会受到基于公平竞争法规的责任，如《拉纳姆法案》。任何有关我们的促销活动不真实或误导性的指控，甚至是毫无根据的指控，都可能造成声誉损害，并对我们的业务运营能力和我们的运营结果产生不利影响。

我们可能无法有效地与竞争对手的药品（包括仿制药）竞争。此外，我们还面临来自其他公司作为非处方膳食补充剂销售的omega-3脂肪酸的竞争，使我们面临非处方竞争和消费者替代。

生物技术和制药行业竞争激烈。有许多制药公司、生物技术公司、公立和私立大学以及研究机构积极参与可能与我们产品相似的产品的研究和开发。我们预计，寻求开发类似于VASCEPA的产品和疗法的公司数量可能会增加。许多这些和其他现有的或潜在的竞争对手可能有更多的财政，技术和人力资源比我们做，并可能更好地装备开发，制造和营销产品。这些公司可能会开发和推出与我们竞争的产品和工艺，比我们更有效或更优越。此外，可能会开发其他技术或产品，这些技术或产品具有完全不同的方法或手段来实现我们产品的预期目的，这可能会使我们的技术和产品失去竞争力或过时。

我们的竞争对手包括久负盛名的大型制药和仿制药公司、特种和仿制药销售和营销公司以及专业的心血管治疗公司。随着Hikma、Dr.Reddy‘s、Apotex和Teva等公司在美国推出Vascepa的仿制药，所有这些公司都拥有比我们更多的资源，而且近期可能会推出更多仿制药，我们可能无法继续投资于

由于我们面临日益激烈的仿制药竞争，或者如果我们推出自己的仿制药版本，我们发展市场的市场教育以及我们在业务的几个方面保持目前的促销努力和吸引有利商业条款的能力可能会受到不利影响。

我们在美国还面临着来自品牌产品和竞争品牌产品和配方的仿制药的相当大的竞争，包括Lovaza®，卓佳，®三叉戟属®关于Niaspan®，所有这些都有多个通用的竞争版本。我们在美国FDA批准的适应症用途中与这些药物竞争，即使这些产品没有美国FDA批准在他汀类药物治疗的基础上降低CV风险。

有关我们的竞争对手以及在美国和世界其他地区开发中的潜在竞争药物的更详细讨论，请参阅上面的讨论项目1.商务--竞争.

此外，如果最终获得批准并商业化，预计将与VASCEPA竞争的开发中药物以及此类商业化药物或药物产品的感知安全性和有效性可能对VASCEPA的感知安全性和有效性产生负面影响。

根据美国FDA之前的通信，包括与VASCEPA的ANCHOR适应症审查相关的通信，我们的理解是，美国FDA不准备批准任何基于生物标志物修饰的治疗CV风险的疗法，而无需心血管结局研究数据，降低LDL-胆固醇的疗法可能除外，具体情况视情况而定。特别是，我们的理解是，美国FDA不准备批准任何主要基于降低甘油三酯水平的数据的治疗。我们认为，基于REDUCE-IT研究，美国FDA的这一立场没有改变，特别是考虑到REDUCE-IT研究中证明的积极益处与甘油三酯水平的显著独立性，以及REDUCE-IT研究的益处支持VASCEPA的积极作用是VASCEPA独有的，并超出甘油三酯降低范围。如果美国FDA改变这一立场，可能会对我们产生负面影响，因为其他产品更容易实现CV风险降低适应症，而无需提前进行长期且昂贵的CV结局研究。

VASCEPA还面临着来自膳食补充剂制造商的竞争，这些制造商将omega-3产品作为营养补充剂销售。这些产品被美国FDA和其他监管机构归类为食品，而不是处方药或非处方药。此类产品的一些推广商拥有比我们更多的资源，并且在促销声明或制造质量、一致性和后续产品稳定性方面不受处方药相同标准的限制。虽然我们已经对试图利用REDUCE-IT结果来推广其产品的补充剂制造商采取了成功的法律行动，但我们不能确定医生和药剂师是否会看到美国FDA批准的，仅处方的状态，以及EPA仅VASCEPA的纯度和稳定性或美国FDA的严格监管，与omega-3膳食补充剂相比，无论临床研究结果和其他科学数据如何，都具有显著的优势。

与美国的竞争格局一致，我们在美国以外的竞争对手包括大型、成熟和经验丰富的制药公司、专业和仿制药公司、营销公司和专业心血管治疗公司，而我们作为一家在美国以外自行销售产品的公司，经验有限。

最近的CV结局试验和荟萃分析显示，低剂量和高剂量的含DHA的omega-3脂肪酸混合物在接受当代药物治疗（包括他汀类药物）的患者中未显示出实质性获益。由于低剂量omega-3 CV结局试验失败，欧洲监管机构得出结论，omega-3脂肪酸药物（特别是Lovaza）®公司简介®）对于心脏病发作的患者来说，每天1克的剂量不能有效地预防进一步的事件。每天4克的欧米茄-3混合物的强度试验也未能证明心血管益处。

随着仿制药竞争对手寻求在美国和其他地方与Vascepa竞争，我们可能会面临更多的专利挑战和更多的专利诉讼。

我们可能面临与Orange Book中提交的与Reduct-IT研究相关的专利相关的专利诉讼，特别是考虑到Hatch-Waxman修正案下的三年排他期于2022年12月13日到期，该排他性将使美国FDA无法批准美国FDA认为具有与Vascepa相同批准条件的候选产品的ANDA营销申请。

我们还可能通过一种称为各方间审查的程序，面临对我们专利有效性的挑战。缔约方间审查是通过美国专利商标局专利审判和上诉委员会进行的审判程序。这样的诉讼可以在法定的一年窗口内由送达与ANDA申请有关的侵权投诉触发，或在任何时候由未收到投诉的实体提起。这类程序可以审查专利中一项或多项权利要求的可专利性，审查的依据是具体的实质性理由，例如根据某些现有技术提出的权利要求是显而易见的指控。

我们无法预测悬而未决的诉讼、任何上诉、或任何随后提起的诉讼或各方之间的审查的结果。

市场上提供的Vascepa的仿制药，即使是基于海洋适应症，也经常被用来满足该药物任何预期用途的处方。如果任何获得批准的ANDA申请者能够大量供应该产品，仿制药公司就可以像Hikma、Dr.Reddy‘s、Apotex和Teva那样在市场上推出Vascepa的仿制药版本。尽管推出Vascepa的仿制药也会受到任何诉讼和解条款和专利侵权索赔(包括任何新的索赔和可能会受到上诉的索赔)的约束，但提起此类诉讼的成本可能高得令人望而却步，或者可能对我们的资源造成很大限制。

从2020年开始进入仿制药市场限制了我们在美国的销售，并对我们的业务和运营结果产生了不利影响。此外，仿制药进入市场，无论是否限于其批准的适应症，都可能造成市场混乱，从而导致市场增长总体放缓，无论仿制药进入的净价高于还是低于品牌药物的净价。这种干扰包括零售药店和批发商进入仿制药市场的潜在库存短缺，这可能导致患者处方的填写被推迟或放弃。仿制药的赞助商通常不会为帮助医疗专业人员和高危患者了解新药的市场教育倡议提供资金，这种新药，尤其是最近推出的一种药物，可能会限制整体增长。某些州对品牌药物的推广施加限制，特别是如果仿制药进入市场的成本低于品牌药物的话。虽然一些有仿制药竞争的公司选择推出授权仿制药，以对抗这样一种看法，即如果推出仿制药，仿制药更便宜，但授权仿制药通常与减少或取消相关品牌药物的推广相一致，从而限制了市场增长的程度，并可能收缩实现的市场渗透率的总体规模。虽然授权仿制药可能是有利可图的，但授权仿制药的市场增长机会可能少于品牌药物的推广，因此我们到目前为止还没有推出Vascepa的授权仿制药版本，但可能会选择在未来这样做。

冬虫夏草中的有效药物成分制造起来既困难又耗时。它往往需要相当多的提前规划和长期财政承诺，以确保在需要时有足够的能力可用。某些仿制药竞争对手对我们提起诉讼，声称我们从事了与建立足够的供应来满足我们的需求相关的反竞争行为，政府机构正在调查我们的业务，因为它与Vascepa的活性药物成分供应有关。带有类似指控的消费者诉讼也已被提起。这种动态的监管审查可能会让我们付出高昂的代价，并可能对我们的商业计划造成负面和实质性的干扰。

Vascepa中的活性药物成分制造困难且耗时，通常需要相当先进的规划，并需要长期的财务承诺，以确保在需要时有足够的产能可用。我们投入了十多年的资源和开支，与我们的第三方供应商一起开发活性药物成分或原料药，并以其他方式建立我们的供应链，提高我们的技术诀窍，建立制造工艺并获得相关监管批准，以帮助我们的供应商在全球范围内满足我们的临床和商业需求。尽管做出了这些努力，但供应链的稳定性在很大程度上不是我们所能控制的，而且受到市场和供应波动以及第三方行动的影响。供应链的任何中断，包括原料药的制造流程和可用性，都会对我们的业务造成干扰，并对我们的运营结果产生负面影响。

2021年4月，雷迪博士在美国新泽西州地区法院对我们提起诉讼(案件编号2：21-cv-10309)，指控我们因涉嫌与Vascepa原料药供应有关的反竞争行为而违反了各种反垄断行为。寻求的赔偿包括对雷迪医生、付款人和消费者造成的所谓经济损害的赔偿，三倍的损害赔偿以及其他成本和费用。雷迪也在寻求针对被指控的违规行为的禁令救济。消费者团体随后提起诉讼，声称类似的违规行为，并指控这些被指控的违规行为导致消费者获得更高的价格。此外，2023年2月，Hikma在美国新泽西州地区法院地区对我们提出了申诉(案件编号3：23-cv-01016)，提出了与雷迪博士的申诉一致的指控。这样的诉讼可能会耗时长、成本高，并可能对我们的业务产生重大影响和破坏。

VASCEPA是一种仅处方的omega-3脂肪酸产品。Omega-3脂肪酸也被其他公司作为非处方膳食补充剂销售。因此，在美国，VASCEPA受到非处方竞争和消费者替代的影响。

我们唯一的产品，Vascepa，是一种处方形式的EPA，一种乙酯形式的omega-3脂肪酸。甘油三酯形式的omega-3脂肪酸的混合物是各种食物中自然存在的物质，包括富含脂肪的鱼类。Omega-3脂肪酸被其他人以多种化学形式作为非处方膳食补充剂销售。我们不能确定医生和其他供应商是否会认为Vascepa的美国FDA批准、药用级纯度以及经过证明的有效性和安全性优于omega-3脂肪酸膳食补充剂，后者受到的监管不那么严格。

此外，十多年来，在受到某些限制的情况下，美国FDA明确允许销售含有omega-3脂肪酸EPA和/或DHA的补充剂的膳食补充剂制造商直接向消费者提出以下合格的健康声明：支持性但非决定性的研究表明，摄入EPA和DHA omega-3脂肪酸可能会降低患冠心病的风险。然而，根据美国FDA的执法活动，这些公司不被允许提出暗示或暗示治疗心血管疾病的声明。

此外，即使在保险补偿和提供折扣后，患者服用Vascepa的净价也可能远远高于其他公司作为膳食补充剂销售的商业可得omega-3脂肪酸的价格(由于保险公司没有承保或其他原因)。医生和药剂师可能会推荐这些膳食补充剂替代品，而不是为Vascepa开处方或填写处方，或者患者可以自己选择服用商业上可用的omega-3脂肪酸。此外，保险计划可能会越来越多地实施直接或间接有利于补充剂使用而不是Vascepa的保单。Vascepa的定价可能不足以让医疗保健提供者或患者选择Vascepa，而不是选择可能被认为费用更低或更容易获得的替代治疗。如果医疗保健提供者或患者更喜欢膳食补充剂而不是开出Vascepa，我们可能会在如何定价Vascepa方面受到限制，或者Vascepa的市场接受度可能低于预期，这将对我们的收入和运营结果产生负面影响。

我们的产品和营销工作受到广泛的批准后政府监管。

一旦候选产品获得美国FDA的上市批准，许多批准后要求适用。除其他事项外，已批准NDA的持有人须遵守美国FDA和其他监管机构强制执行的定期和其他监测和报告义务，包括监测和报告不良事件以及产品不符合已批准申请中规格的情况的义务。申请人还必须向监管机构提交广告和其他宣传材料，并报告正在进行的临床试验。

关于销售和营销活动，除美国和其他国家/地区的其他适用联邦和地方法律外，广告和促销材料还必须符合美国FDA的规定。如上所述，我们与美国FDA的诉讼和和解结果可能会导致政府审查我们的促销活动或以其他方式更密切地监控我们的业务。行业赞助的科学和教育活动也必须符合美国FDA和其他要求。在美国，向医生分发产品样品必须符合美国处方药营销法的要求。生产设施仍受美国FDA的检查，必须继续遵守美国FDA的药品现行良好制造规范要求，即cGMP。申请持有人必须获得美国FDA的批准才能更改产品和制造，具体取决于更改的性质。参与生产和分销批准药品的药品制造商和其他实体还将接受美国FDA和州政府机构的定期突击检查，以检查其是否符合cGMP要求。对于某些商业处方药产品，制造商和供应链中涉及的其他方还必须满足分销链要求，并建立电子、可互操作的系统，以跟踪和追踪产品，并向FDA通报假冒、转移、被盗和故意掺假的产品或其他不适合在美国分销的产品。此外，根据2022年食品和药物综合改革法案(FDORA)，获得批准的药物和生物制品的赞助商必须在上市状态发生任何变化时向FDA发出六个月的通知，例如撤回药物，否则FDA可能会将该产品列入停产产品名单，这将取消该产品的上市能力。

我们参加了美国医疗补助药品退税计划、美国退伍军人事务部的联邦供应时间表或FSS，以及其他政府药品计划，因此，我们必须遵守有关报告和付款义务的复杂法律和法规。我们还必须遵守要求，收集和报告与我们的产品相关的不良事件和产品投诉。我们的活动还受美国联邦和州消费者保护法和不正当竞争法的约束，不遵守这些法律可能会使我们承担重大责任。在其他国家的许多这样的领域也存在类似的要求。

根据情况不同，不符合审批后要求可能导致刑事起诉、罚款或其他处罚、禁令、召回或扣押产品、完全或部分暂停生产、拒绝或撤回上市前产品审批，或拒绝允许我们签订供应合同，包括政府合同。我们也可能被要求为我们的合作伙伴的不遵守行为负责，我们对他们的控制有限或没有控制。新发现或开发的安全性或有效性数据可能需要更改药物批准的标签和营销，包括增加新的警告和禁忌症，还可能需要实施其他风险管理措施。不利的监管行动，无论是批准前还是批准后，都可能导致产品责任索赔，并增加我们的产品责任敞口。我们还必须与其他产品竞争，以获得适用的第三方支付和保险计划下的承保和报销资格。

此外，上述所有因素也可能适用于在美国以外地区获得的任何监管批准。例如，在欧洲，对标签外促销的限制在某些方面比美国更严格

国家，包括对与股东的某些通信的限制。鉴于我们在美国以外的市场营销和产品商业化方面缺乏经验，在某些地区，我们可能需要依赖第三方，如我们在加拿大、中国和中东的合作伙伴，以帮助我们处理任何此类问题，并且我们对此类合作伙伴的控制有限或没有控制权。

如果我们的候选产品获得批准，其成功与否取决于承保范围的可用性和第三方付款人的足够报销。我们不能确保我们的候选产品将获得承保和报销，或准确估计我们候选产品的潜在收入，也不能保证我们可能开发的任何产品都将获得承保和报销。

我们单独或与合作伙伴成功地将Vascepa或任何未来产品商业化的能力，在一定程度上将取决于政府和卫生行政当局、私人健康保险公司和其他第三方付款人为产品提供保险和报销的程度。美国和外国政府、保险公司、管理医疗组织和其他医疗服务支付者为控制或降低医疗成本所做的持续努力，可能会对我们为我们的产品设定公平价格的能力以及我们创造收入、实现和保持盈利的能力产生不利影响。例如，美国最近颁布了《个人退休法案》，以努力管理某些药品价格，其中包括以下条款：为联邦医疗保险D部分受益人设定2,000美元的自付上限，对联邦医疗保险D部分中的大多数药物施加新的制造商财务责任，允许美国政府就某些没有仿制药或生物相似竞争的高成本药物和生物制品的B部分和D部分定价进行谈判，要求公司为增长快于通胀的药品价格向联邦医疗保险支付回扣，并将 HHS回扣规则的实施推迟到2032年1月1日，该规则将限制药房福利经理可以收取的费用。这可能会对我们未来的收入产生不利影响。参考项目1.商业--美国医疗改革和立法和项目1.业务-药品定价和报销了解更多细节。

此外，对于我们来说，从联邦医疗保险和私人付款人那里寻求保险和补偿的过程既耗时又昂贵。我们的产品可能不被认为具有成本效益，政府和第三方私人健康保险覆盖范围和报销可能无法为患者提供我们未来的任何产品，或者足以让我们在具有竞争力和盈利的基础上销售我们的产品。我们的运营结果可能会受到ACA以及未来可能颁布或通过的其他医疗改革的不利影响。此外，美国对管理型医疗的日益重视将继续给药品定价带来压力。正在考虑在政府和私人付款人计划中扩大膳食补充剂的使用，以补充或取代药物。此外，成本控制举措可能会降低我们或任何潜在合作伙伴从我们未来的任何产品中获得的价格，并可能对我们的盈利能力产生不利影响。

这些和类似的监管动态，包括VASCEPA的通用版本进入市场，以及短期内其他通用版本的潜力，可能会影响我们以商业合理的条件将VASCEPA商业化的能力，并限制VASCEPA的商业价值。

如果我们未能履行医疗补助药品回扣计划或其他政府定价计划下的报告和付款义务，我们可能会受到额外的报销要求、处罚、制裁和罚款，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生实质性的不利影响。

我们参与了医疗补助药品回扣计划、340B药品定价计划和退伍军人管理局的FSS定价计划。根据联邦医疗补助药品退税计划，我们必须向每个州的医疗补助计划支付由医疗补助受益人分发并由州医疗补助计划支付的门诊药物的退款，作为向各州提供联邦资金用于医疗补助和联邦医疗保险D部分下我们的药物的条件。这些退款基于我们每月和每季度向CMS报告的定价数据，CMS是管理医疗补助药物退款计划的联邦机构。这些数据包括制造商的平均价格，对于创新者产品，每种药物的最佳价格通常代表制造商在任何定价结构中可提供给美国任何商业实体的最低价格，计算结果包括所有销售和相关的回扣、折扣和其他价格优惠。我们未能遵守这些价格报告和返点付款义务，可能会对我们的财务业绩产生负面影响。

经2010年《医疗保健和教育和解法案》修订的《患者保护和平价医疗法案》，或统称为ACA，对医疗补助药品退税计划进行了重大改革。CMS发布了一项最终规定，该规定于2016年生效，以实施ACA下的医疗补助药品退税计划的变化。最终法规的发布已经增加，并将继续增加我们的成本和合规的复杂性，已经并将继续耗费时间来实施，并可能对我们的运营结果产生重大不利影响，特别是如果CMS挑战我们在实施最终法规时所采取的方法。

联邦法律要求参与Medicaid药品回扣计划的任何公司也参与公共卫生服务的340 B药品定价计划，以便联邦基金可用于Medicaid下的制造商药品

医疗保险B部分340 B计划要求参与的制造商同意向法定的承保实体收取不超过340 B“上限价格”的费用。这340亿所涵盖的实体包括各种社区卫生诊所和其他从公共卫生服务局获得卫生服务赠款的实体，以及为低收入患者提供服务的医院。340 B最高价格是根据医疗补助药品回扣计划下计算的承保门诊药品的平均制造商价格和医疗补助回扣金额，使用法定公式计算的，一般而言，受医疗补助价格报告和回扣责任约束的产品也受340 B最高价格计算和折扣要求约束。根据ACA，其他立法或法规，未来对平均制造商价格和医疗补助回扣金额的定义的任何额外变化都可能影响我们的340 B最高价格计算，并对我们的运营结果产生负面影响。

负责管理340B计划的卫生资源和服务管理局（HRSA）发布了一项关于计算340B最高价格的最终法规，并对故意和故意向所涵盖实体过度收费的制造商实施民事罚款，该法规于2019年1月1日生效。我们还需要每季度向HRSA报告我们的340B上限价格。民事罚款条例的实施以及任何其他最终条例和指导的发布可能会以我们无法预料的方式影响我们在340B计划下的义务。此外，可能会引入立法，如果获得通过，将进一步将340B计划扩展到其他涵盖的实体，或者要求参与的制造商同意为住院患者使用的药物提供340B折扣价格。

定价和折扣计算因产品和计划而异，非常复杂，通常会受到我们、政府或监管机构以及法院的解释。在我们的医疗补助定价数据的情况下，如果我们意识到我们上一季度的报告是不正确的，或者由于重新计算定价数据而发生了变化，我们有义务在这些数据最初到期后的三年内重新提交更正的数据。此类重述和重新计算增加了我们遵守管理Medicaid药品回扣计划的法律和法规的成本，并可能导致我们过去几个季度的回扣责任超额或不足。价格重新计算也可能影响我们根据340B计划提供产品的最高价格，或可能要求我们向340B涵盖的实体退款。

如果我们被发现故意向CMS提交任何虚假的价格信息，或者如果我们未能及时提交所需的价格数据，则可能会受到重大的民事罚款。这种行为也可能成为CMS终止我们的医疗补助药物回扣协议的理由，在这种情况下，联邦支付可能无法根据医疗补助或医疗保险D部分为我们的覆盖门诊药物。如果我们被发现故意向340B所涵盖的实体收取超过法定最高价格的费用，也可以实施重大的民事罚款。我们不能向您保证我们提交的内容不会被CMS或HRSA发现不完整或不正确。

如上所述，为了有资格获得我们的产品在医疗补助和医疗保险D部分计划下由联邦基金支付，并由某些联邦机构和受资助者购买，我们参加了VA的FSS定价计划。作为该计划的一部分，我们有义务根据FSS合同提供我们的产品，根据该合同，我们必须遵守标准的政府条款和条件，并向四个联邦机构（VA、美国国防部或DOD、公共卫生署和美国海岸警卫队）收取不高于法定联邦最高限价（FCP）的价格。FCP基于非联邦平均制造商价格或非FAMP，我们每季度和每年计算并向VA报告。根据适用法律，明知提供与非FAMP申请有关的虚假信息，制造商可能会因每项虚假信息而受到重大处罚。这些义务还包括广泛的披露和认证要求。

我们还参与了Tricare零售药店计划，根据该计划，我们每季度向Tricare受益人支付通过Tricare零售药店网络分发的创新产品的使用回扣。折扣计算为年度非FAMP和FCP之间的差额。我们需要在Tricare协议中列出我们的覆盖产品，以便这些产品有资格纳入DOD处方集。如果我们就我们的FSS合同或Tricare协议向政府多收费用，无论是由于错误陈述FCP还是其他原因，我们都必须向政府退还差额。未能进行必要的披露和/或识别合同超额收费可能导致根据FCA和其他法律法规对我们提出指控。向政府作出意外退款，以及回应政府调查或执法行动，将是昂贵和耗时的，并可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和增长前景产生重大不利影响。

政府和其他第三方付款人报销程序的变化可能会限制我们营销和销售我们批准的药物的能力。这些变化可能会对我们的业务和财务状况产生实质性的不利影响。

在美国、欧洲和全球其他地区，药品的销售在一定程度上取决于消费者能否从第三方付款人那里获得报销，比如政府和私人保险计划。第三方付款人决定他们将承保哪些产品和服务以及承保条件。第三方付款人也为这些产品和服务建立报销率。越来越多的第三方付款人正在挑战医疗产品和服务的价格。一些第三方付款人福利方案限制报销，向患者收取自付费用，或者不提供特定药物、用途或药物类别的保险。

此外，某些总部位于美国的医疗保健提供者正在转向管理式医疗系统，在这种系统中，这些提供者签订合同，以固定的人均成本提供全面的医疗服务，包括处方药。我们无法预测第三方医疗保健付款人采用的报销政策，这可能对我们不利。

我们预计，由于管理式医疗保健的趋势、医疗保健组织的影响力越来越大、额外的立法和行政提案以及Vascepa仿制版本的推出，我们的产品销售将面临定价和报销压力。此外，我们可能面临产品保险范围的限制或排除，特别是在仿制药竞争加剧的情况下。如果我们未能成功地确保和维持我们批准的药物的报销范围，或者在这样做方面出现重大延误，我们可能难以实现市场对我们的批准药物和我们获得批准的研究候选药物的接受，我们的业务可能会受到损害。国会已经通过了医疗改革，并可能制定进一步的改革，这可能会对整个制药业产生不利影响，因此可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

正在进行的医疗立法和监管改革措施可能会对我们的业务和运营结果产生实质性的不利影响。

在美国和一些外国司法管辖区，有一些立法和监管变化，以及关于医疗保健系统的拟议变化，这些变化可能会阻止或延迟我们候选产品的上市批准，限制或监管批准后活动，并影响我们销售获得上市批准的任何产品的盈利能力。法规、法令或对现有法规的解释的变更可能会影响我们未来的业务，例如：（i）变更我们的生产安排;（ii）增加或修改产品标签;（iii）召回或停产我们的产品;或（iv）额外的记录保存要求。倘实施任何该等变动，可能会对我们的业务营运造成不利影响。参阅 项目1.商业--现行和未来立法和项目1.商业--美国医疗改革和立法

美国对药品定价做法的立法和执法兴趣越来越大。具体地说，政府对制造商为其销售产品设定价格的方式进行了更严格的审查，导致美国国会进行了几次调查，并提出并颁布了联邦和州立法，旨在提高药品定价的透明度，降低联邦医疗保险制度下处方药的成本，并审查定价与制造商患者计划之间的关系。

政府、保险公司、管理医疗组织和其他医疗服务付款人继续努力控制或降低医疗成本，可能会对以下方面产生不利影响：

外国、联邦和州各级已经并可能继续提出立法和监管建议，旨在扩大医疗保健的可获得性，控制或降低医疗保健成本。制定和实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻止我们能够创造收入、实现盈利或将我们的产品商业化。这些改革可能会对我们可能成功开发并获得监管批准的候选产品的预期收入产生不利影响，并可能影响我们的整体财务状况和开发候选产品的能力。

不遵守健康和数据保护法律法规可能会导致政府执法行动(可能包括民事或刑事处罚)、私人诉讼和/或负面宣传，并可能对我们的经营业绩和业务产生负面影响。

我们和任何潜在的合作者可能受到联邦、州和外国数据保护法律和法规(即涉及隐私和数据安全的法律和法规)的约束。在美国，管理健康相关信息和其他个人信息的收集、使用、披露和保护的众多联邦和州法律法规，包括联邦健康信息隐私法、州数据泄露通知法、州健康信息隐私法和联邦和州消费者保护法(例如，《联邦贸易委员会法》第5条)可能适用于我们的运营或我们的合作者的运营。此外，我们可能会从第三方(包括我们从其获得临床试验数据的研究机构)获取健康信息，这些第三方受联邦1996年《健康保险可携带性和责任法案》(HIPAA)的隐私和安全要求的约束。虽然我们不受HIPAA的直接约束--但提供某些员工福利除外--但如果我们、我们的关联公司或我们的代理人故意以未经HIPAA授权或允许的方式获取、使用或披露由HIPAA覆盖的实体维护的可识别个人身份的健康信息，我们可能会受到刑事处罚。此外，州法律在特定情况下管理健康信息的隐私和安全，其中许多法律在很大程度上彼此不同，可能不会产生相同的效果，从而使合规工作复杂化。

遵守美国和国际数据保护法律法规可能要求我们在合同中承担更繁重的义务，限制我们收集、使用和披露数据的能力，或者在某些情况下影响我们在某些司法管辖区运营的能力。不遵守这些法律法规可能导致政府执法行动(可能包括民事、刑事和行政处罚)、私人诉讼和/或负面宣传，并可能对我们的经营业绩和业务产生负面影响。此外，我们或我们的潜在合作者获得个人信息的临床试验受试者、员工和其他个人，以及与我们共享此信息的提供者，可能会限制我们收集、使用和披露信息的能力。声称我们侵犯了个人隐私权，未能遵守数据保护法，或违反了我们的合同义务，即使我们被发现没有责任，辩护也可能是昂贵和耗时的，并可能导致负面宣传，可能会损害我们的经营业绩和业务。

欧洲的数据收集受到有关个人信息的使用、处理和跨境转移的限制性规定的约束。

我们受欧洲数据保护法规的约束，在这些法规下，我们收集和使用与欧洲有关的个人数据，包括与我们在欧洲经济区、欧洲经济区、英国或英国的人员有关的个人数据。这一监管制度包括GDPR以及相关欧盟、欧洲经济区成员国和英国现行的其他国家数据保护立法(包括英国2018年数据保护法)，这些法律规范个人数据(包括在临床试验中处理的健康数据)的收集、使用、存储、披露、转移或其他处理：(I)关于欧盟、欧洲经济区和英国的个人；和/或(Ii)在我们在任何欧盟和欧洲经济区成员国或英国成立的活动中进行的。目前，欧盟GDPR和英国GDPR基本保持一致。GDPR对处理个人数据的公司提出了几项要求，包括与处理健康和其他敏感数据有关的要求、处理个人数据的法律依据(可能包括征得与个人数据有关的个人的同意)、向个人提供有关其个人数据如何被使用的详细信息、向数据保护机构和个人通报个人数据被泄露的情况，以及实施保障措施以保护个人数据的安全和保密。GDPR还对在某些情况下将个人数据从欧洲经济区和英国转移到包括美国在内的第三国实施了严格的规则，除非存在减损或已经建立了有效的GDPR转移机制(例如，欧盟委员会批准的标准合同条款，或SCC，以及英国国际数据转移协议/附录，或英国IDTA)。在依赖SCCS/UK IDTA进行数据传输的情况下，我们还可能被要求进行传输影响评估，以评估接收者是否受当地法律的约束，这些法律允许公共当局访问个人数据。任何无法按照数据保护法将个人数据从欧洲经济区和英国转移到美国的行为都可能阻碍我们的业务运营，并可能对我们的业务和财务状况造成不利影响。

英国政府已将数据保护和数字信息法案或数据改革法案引入英国立法程序，以改革英国的数据保护制度，如果通过，数据改革法案的最终版本可能会进一步改变英国和欧洲经济区数据保护制度之间的相似性，并威胁到欧盟委员会对英国国际转移充分性的决定，这可能会导致我们的额外合规成本，并可能增加我们的总体风险。目前尚不清楚英国的数据保护法律和法规将在中长期内如何发展，以及进出英国的数据传输将如何长期受到监管。

不遵守欧洲经济区成员国或英国的GDPR和相关国家数据保护法的要求，可能会导致高达2000万欧元的巨额罚款或公司上一财年全球年收入的4%，以较高者为准。此外，GDPR授予数据主体和消费者协会要求因侵犯GDPR而造成的物质和非物质损害的权利。GDPR对我们处理的个人数据施加了额外的责任和法律责任，如果这种处理受到GDPR的制约，我们可能会被要求制定额外的

确保遵守这些和/或新数据保护规则的机制。这可能是昂贵和繁重的，并对我们的业务、财务状况、前景和运营结果产生不利影响。尽管欧盟GDPR和英国GDPR目前施加的义务基本相似，但随着时间的推移，英国GDPR可能会变得与欧盟GDPR不那么一致。此外，欧洲经济区成员国已经通过了补充欧盟GDPR的国家法律，这可能会部分偏离欧盟GDPR，欧洲经济区成员国的主管当局可能会对欧盟GDPR义务的解释因国家而略有不同，因此我们预计欧洲经济区和英国在数据保护法规方面不会在统一的法律环境中运作。欧盟GDPR和英国GDPR各自的条款和执法在未来进一步分化的可能性给我们带来了额外的监管挑战和不确定性。英国未来的法律法规及其与欧盟法律法规的互动不明确，可能会增加欧洲个人数据处理的法律风险、不确定性、复杂性和合规成本，我们的隐私和数据安全合规计划可能需要我们修改我们的流程和程序，以实施针对英国和欧洲经济区的不同合规措施。

美国FDA、其他监管机构和行业组织严格监管可能对处方药和演讲节目等促销活动提出的促销主张。如果我们或我们的合作伙伴被发现不当宣传Vascepa的用途、疗效或安全性，或被发现违反了法律或适用的法规，我们可能会面临巨额罚款和其他责任。政府可能会设法阻止我们在当前的法院裁决和诉讼和解之外宣传真实和非误导性的信息，或者寻求在我们自己或通过第三方进行的宣传工作中发现违反其他法律或法规的行为。

美国FDA和其他监管机构严格监管可能对处方药进行促销宣传的行为。特别是，一般而言，美国政府的立场是，产品不得用于未经美国FDA批准的用途，这一点反映在产品的批准标签上。联邦政府对涉嫌不当促销的公司处以巨额民事和刑事罚款，并禁止几家公司从事标签外促销。美国FDA还要求公司签订同意法令或永久禁令，根据这些法令或永久禁令，改变或限制特定的促销行为。即使我们获得了美国FDA对Vascepa的营销批准，用于海洋适应症和Read-IT适应症，并且我们与美国FDA达成的和解协议为我们的其他推广工作提供了一定程度的保护，医生仍然可以给他们的患者开Vascepa用于治疗美国FDA批准的Vascepa标签或我们的和解协议中未包括在适应症声明中的疾病。如果我们被发现在诉讼和解条款之外或违反联邦或州政府可能确定为可接受的条件推广Vascepa，我们可能会受到政府的巨额罚款和其他相关责任，例如根据FDCA、FCA或其他责任理论。政府还可能要求我们对我们以前的联合推广合作伙伴KOWA America、我们在美国以外的商业化合作伙伴或我们为帮助我们实施业务计划而保留的其他第三方的不遵守规定负责。

此外，根据适用的法律，存在激励措施，鼓励竞争对手、员工和医生举报违反药品促销活动规定的行为。这些激励措施可能导致所谓的“举报人诉讼”，作为诉讼的一部分，这些人试图收取一部分据称因推销超出标签声明的药品而向政府机构多收的款项。这些激励措施还可能导致我们在市场上错误描述竞争对手的产品，因此，我们可能会被起诉，要求我们对竞争对手进行所谓的损害赔偿。这类诉讼，无论有没有正当理由，通常都很耗时，辩护成本也很高。这类诉讼还可能导致相关的股东诉讼，这些诉讼的辩护成本也很高。

如果我们不能满足监管机构对质量、安全、疗效和数据隐私等广泛的监管要求，我们可能无法在其他司法管辖区开发和获得监管机构对Vascepa的监管批准或营销未来的产品。

我们研发工作的成功在一定程度上取决于我们的能力以及我们的合作伙伴或潜在合作伙伴满足我们或我们的合作伙伴或潜在合作伙伴最终打算在获得批准后销售此类产品的司法管辖区的监管要求的能力。药品的开发、制造和销售受到美国和其他地方政府当局的广泛监管。在美国，美国FDA通常要求对每种药物进行临床前测试和临床试验，以确定其安全性和有效性，并进行广泛的药物开发，以确保其质量，然后才能将其推向市场。其他司法管辖区的监管当局也有类似的要求。获得监管批准的过程漫长而昂贵，这种批准的发放也是不确定的。临床试验的开始和完成速度以及从监管部门获得上市批准的时间可能会因许多因素而延迟，其中包括：

即使我们从寻求监管批准的努力中获得积极的结果，从早期的临床前研究或临床试验中，我们也可能不会在未来的努力中取得同样的成功。我们或潜在合作伙伴进行的临床试验可能无法提供足够的安全性和有效性数据，无法为候选产品获得必要的监管批准。如果临床试验不能证明我们所需适应症的安全性和有效性，可能会损害该候选产品以及其他候选产品的开发，我们的业务和运营结果将受到影响。

关于美国FDA在2019年对Reduce-IT数据和sNDA的审查，该机构确定，当两者联合使用时，不能排除矿物油和他汀类药物之间的相互作用导致他汀类药物吸收减少的可能性，就像在Reduce-IT的一些患者中的情况一样，该机构认为，间接证据表明，矿物油对他汀类药物的吸收存在潜在的抑制作用。然而，美国FDA的探索性分析表明，低密度脂蛋白胆固醇值对到达主要终点的时间的影响在数值上很小，不太可能改变治疗受益的总体结论。然后，美国FDA根据这一评估和所有可用的数据，批准了基于Reduct-IT结果的新的适应症声明和标签。这件事表明，未来可能会出现这样的担忧，可能会影响我们的产品开发、监管审查或公众对我们产品和未来前景的看法，包括减少IT结果。

任何获得的批准都可能在范围上受到限制，可能需要额外的批准后研究，或者可能需要添加标签声明，包括方框警告，重点关注可能影响我们候选产品商业潜力的产品安全。任何这些或类似的情况都可能对我们获得新适应症批准的能力产生不利影响，并影响我们产品的销售收入。即使在监管机构批准产品商业化的情况下，监管或法律要求可能会随着时间的推移而发生变化，或者可能会确定与产品有关的新的安全或功效信息，这可能会导致产品从市场上撤回或类似的使用限制。临床试验或产品或与产品制造商有关的以前未知的问题的发现，可能会导致监管问题，阻止未来拟议的产品批准和/或对该产品或制造商的限制，包括从市场上撤回适应症或产品，这将对我们的潜在收入来源产生负面影响。

随着我们根据Vascepa在美国的市场动态以及VAZKEPA在欧洲和世界其他地区的商业举措和计划，继续扩大我们的基础设施以实现Vascepa的商业化，我们可能会在成功管理我们业务的规模和适应性方面遇到困难。

建立、维护、扩大和精简商业基础设施的过程是困难、昂贵和耗时的，特别是在这种努力需要适应不断变化的市场和商业动态的情况下。2022年，我们实施了成本和组织重组计划，其中包括到2022年底将我们的美国商业团队减少到大约75名销售代表，并在2023年7月取消了在美国的所有剩余销售人员职位，作为我们ORP的一部分，我们的总员工人数减少了30%。因此，我们没有一个销售团队来向美国的医生和其他医疗保健专业人员推广Vascepa，我们将仅依靠我们的管理式护理和贸易组织来支持Vascepa在美国的销售。

除了裁减我们在美国的销售队伍外，我们还将继续独立工作，并与我们的国际合作伙伴合作，根据Read-IT结果支持美国以外的监管努力。如果我们成功地在欧洲和其他地区的主要市场获得了足够的批准和足够的定价和报销水平，我们将需要确保我们的运营足以支持商业推出和持续推广。我们重新设计了我们在欧洲的商业基础设施，以更好地与定价和报销状况以及商业潜力保持一致。我们将与

精简了欧洲和美国以外其他地区的团队；然而，我们预计需要在内部扩大，并预计随着我们在欧洲和美国以外的进展，我们将需要管理与各种合作伙伴、供应商和其他第三方的更多关系。未来的增长和精简工作将使管理层成员承担更多的重大责任，包括需要确定、招聘、维持和整合适当数量的员工。在欧洲，在欧盟委员会于2021年批准接受营销授权后，我们已经建立了我们的团队，并计划继续在被认为合适的基础上逐个国家扩大我们的欧洲员工。获得偿还所需的时间往往因国家而异，目前无法可靠地预测。虽然我们认为我们对VAZKEPA的成本效益有很强的论点，但此类补偿谈判的成功可能会对我们招聘和留住人员的能力以及实现VAZKEPA在欧洲的商业机会产生重大影响。我们未来的财务业绩以及我们将Vascepa商业化并有效竞争的能力将在一定程度上取决于我们有效管理未来增长的能力。为此，我们必须能够有效地管理我们的开发工作，并招聘、培训、整合和保留适当水平的管理、行政和销售和营销人员，并拥有有限的管理商业组织的经验。我们可能无法完成这些任务，如果我们没有完成其中任何一项任务，可能会阻碍我们成功地发展我们的公司。

我们的业务有赖于成功的生命周期管理努力。

我们的药物开发工作受到任何药物开发计划固有的风险和不确定性的影响。由于在开发和生物等效性甚至潜在的额外试验(根据特定监管机构的要求)的进展过程中涉及的风险和不确定性，以及获得监管批准所涉及的时间和成本，我们无法合理估计我们的药物开发计划或任何特定衍生产品、组合或下一代候选产品的成功开发的时间、完成日期和成本或成本范围。任何衍生产品、组合产品或下一代候选产品的潜在成功将取决于许多因素，包括制造的范围和我们的成功、获得监管部门的批准以及如果获得批准，达到足够的(或任何)市场接受度。

与我们对第三方的依赖有关的风险

我们为商业市场和临床试验提供的产品取决于与第三方制造商和供应商的关系，包括制造商和供应商，他们可能要求我们遵守繁重的最低采购承诺，这可能会超过我们的供应需求。

我们没有内部制造能力，完全依赖合同制造商提供临床和商业产品。我们不能保证我们将成功地制造我们可能独立开发的任何产品，或者与我们的第三方制造商达成制造安排(如果有的话)。此外，如果我们的制造商停止与我们做生意，或遇到延误、供应短缺或对产能的过度需求，或如果他们坚持苛刻的条款，例如过高的最低供应承诺，我们可能无法及时、以符合成本效益的水平或根本无法获得足够数量的产品。如果我们不能继续以对我们和我们的供应商足够有利可图的方式运营我们的业务关系，我们供应链中的某些成员可能会通过向竞争对手(如仿制药公司)供应产品，通过违反我们的协议或以其他方式与我们竞争。

任何制造问题、影响制造设施的自然或人为灾难、政府行动或合同制造商的损失都可能对我们的运营造成破坏，并导致销售损失。对供应商的任何依赖都可能涉及几个风险，包括可能无法获得关键材料，以及对生产成本、交付时间表、可靠性和质量的控制减少。供应商问题对未来合同制造造成的任何意想不到的中断可能会延误产品发货、增加我们销售商品的成本和/或导致销售损失。如果我们的供应商无法向我们供应足够数量的原料药(原料药)或胶囊原料药(药品产品)，这将对我们继续将Vascepa商业化的能力产生重大不利影响。

我们拥有为Vascepa采购原料药和采购支持我们供应链的其他服务的合同自由。我们已经与多家供应商签订了供应协议，这些供应商也依赖其他第三方供应商生产原料药和销售Vascepa所需的其他元素。我们继续采取措施谈判我们的合同供应协议，以使供应安排与当前和未来的全球市场需求保持一致。

扩大制造能力和鉴定这种能力是复杂的，并受到许多法规和其他操作挑战的制约。我们需要供应能力来支持我们的Vascepa的直接和间接商业化。我们还致力于为我们在澳大利亚、新西兰、加拿大、中国、中东和北非、韩国和东南亚以及以色列的商业合作伙伴和分销商提供供应，我们预计在其他国家寻找商业机会时可能会有额外的供应需求。我们供应商的资源各不相同，而且有限；与预计的扩张和鉴定相关的成本可能很高，供应采购和产能扩张的交货期很长，需要在商业投放之前做出某些与供应相关的决定和承诺，包括在中国和许多欧洲国家。我们生产原料药的综合能力取决于我们原料药供应商的持续资质

而且，根据现有供应商满足我们供应需求的能力，有能力鉴定任何新供应商。如果美国FDA没有批准其他原料药供应商作为sNDA的一部分，我们的原料药供应将仅限于我们从之前批准的供应商那里购买的原料药。例如，EMA尚未批准使用我们在美国用于Vascepa的每一家供应商在欧盟供应VAZKEPA。

此外，不能保证与我们签约封装原料药的现有供应商和未来供应商将继续有资格按照我们的规格生产产品，也不能保证当前和任何未来供应商将具有满足对Vascepa的预期需求的制造能力。

如果我们的第三方制造能力不符合适当的资质和/或符合适用的法规要求，我们可能无法供应足够数量的Vascepa来满足预期需求。

我们不能保证我们能够以可接受的条款与任何未来的制造商签订合同，也不能保证任何这样的替代供应商不会为了满足我们的要求而要求我们进行资本投资。或者，我们购买的供应品或任何最低购买要求可能会超过对Vascepa的实际需求。

我们与供应商的某些协议包括最低购买义务和有限排他性条款。这些购买通常是基于滚动的12个月预测进行的，这些预测部分对我们具有约束力，其余部分可能会受到我们的调整，但受到某些限制。我们的某些协议还包括合同最低采购承诺，而不考虑滚动的12个月预测。我们可能无法购买足够数量的Vascepa来满足实际需求，或者我们可能被要求购买比实际需求更多的供应量。

如果我们的最低采购承诺超过了我们对Vascepa的供应需求，我们可能不得不与供应链中的合作伙伴重新谈判，这些合作伙伴可能没有动力重新谈判对我们有利的条款，或者根本没有。如果我们无法获得足够的供应来满足需求，我们的财政状况可能会受到负面和实质性的影响。

我们在从制造商到患者的分销渠道中对第三方的依赖使我们面临限制我们盈利能力的风险，并可能限制我们向大市场细分市场供应Vascepa的能力。

我们主要向有限数量的主要批发商，以及选定的地区批发商和邮购药房供应商，或我们的分销商或客户的集体销售Vascepa，然后再将Vascepa转售给零售药店，然后再转售给患者和医疗保健提供商。鉴于他们控制着Vascepa的很大一部分市场，这些各方对我们行使了相当大的议价能力。这种议价能力要求我们在出售Vascepa时承受越来越高的折扣。此外，支付者有很大的自由度来改变个别产品的处方地位，或实施其他障碍，阻止患者接受医疗保健专业人员开出的治疗。这些付款人障碍包括要求患者在服用Vascepa之前尝试另一种药物，即所谓的Step Edits，以及要求医疗保健提供者在开出处方后事先获得授权，然后患者才能通过他们的医疗计划报销Vascepa处方的费用。此外，药房福利经理实施的计划阻碍了Vascepa的使用，例如越来越高的免赔额。提高免赔额的一个实际影响是，它们可能会导致患者推迟在今年早些时候为无症状、慢性护理药物(如高甘油三酯血症)开处方，直到患者达到免赔额，然后Vascepa的费用更多地由他们的保险公司承担。总体而言，这些动态对我们销售Vascepa的盈利能力产生了不利影响，并可能随着时间的推移而增加，进一步影响我们的经营业绩。这些行业参与者之间的整合可能会增加这些市场动态给我们带来的压力。

Vascepa等药品的制造、包装和分销受美国FDA和类似外国监管机构的监管。如果我们或我们的第三方制造商不能满足这些要求，我们的产品开发和商业化努力可能会受到实质性的损害。

Vascepa等药品的制造、包装和分销受美国FDA和类似的外国监管机构的监管，必须按照美国FDA的cGMP和外国监管机构的类似要求进行。在这些cGMP以及国际人用药品注册技术要求协调理事会(ICH)的法规和指南下运营的制造商数量有限，它们都有能力生产并愿意生产Vascepa。如果我们或我们的第三方制造商未能遵守适用的法规、要求或指导方针，可能会导致对我们施加制裁，包括罚款、禁令、民事处罚、监管机构未能批准我们的产品上市、延迟、暂停或撤回批准、吊销许可证、扣押或自愿召回产品、运营限制以及刑事起诉和处罚，任何这些都可能对我们的业务产生重大不利影响。如果我们不能通过现有和潜在的原料药供应商生产符合要求的规格的Vascepa，我们可能会推迟成功供应产品以满足预期需求，我们预期的未来收入和财务业绩可能会受到重大不利影响。

制造过程或程序的改变，包括产品制造地点的改变或第三方制造商的改变，可能需要美国FDA事先审查和预先批准制造过程，以及

程序符合美国FDA的cGMP。任何新的设施都可能受到美国FDA的批准前检查，并将再次要求我们证明产品与美国FDA的可比性。如果与我们签约的任何第三方制造商未能履行其义务，我们可能会被迫自己制造材料，而我们可能没有能力或资源，或者与不同的第三方制造商达成协议，而我们可能无法以合理的条款做到这一点，如果有的话。在任何一种情况下，随着我们建立替代供应来源，我们的临床试验或商业分销都可能显著推迟。在某些情况下，制造我们的产品或候选产品所需的技术技能可能是原始第三方制造商独有的或专有的，我们可能会遇到困难，或者可能存在合同限制，禁止我们将此类技能转让给备用或替代供应商，或者我们可能根本无法转让此类技能。此外，如果我们因任何原因被要求更换第三方制造商，我们将被要求核实新的第三方制造商是否拥有符合质量标准和所有适用法规的设施和程序。我们还需要验证，例如通过制造可比性研究，任何新的制造工艺都将根据之前提交或批准的美国FDA或其他监管机构的规格生产我们的产品。与新第三方制造商验证相关的延迟可能会对我们及时或在预算内开发候选产品或将产品商业化的能力产生负面影响。此外，第三方制造商可能拥有该第三方制造商独立拥有的与我们候选产品的制造相关的技术。这将增加我们对此类第三方制造商的依赖，或要求我们获得此类第三方制造商的许可，以便让其他第三方制造商生产我们的产品或候选产品。此外，对于供应我们候选产品的第三方制造商，制造商的变化通常涉及制造程序和工艺的变化，这可能要求我们在临床试验中使用的先前临床供应与任何新制造商的临床供应之间进行衔接研究。我们可能不能成功地证明临床用品的可比性，这可能需要进行额外的临床试验。

非物质文化遗产指南中也有类似的外国要求。

此外，美国FDA和外国监管机构要求我们能够持续地以商业数量和特定质量反复生产原料药和成品，包括证明产品稳定性，并记录我们做到这一点的能力。这一要求称为过程验证。工艺验证包括稳定性测试、杂质测量和通过验证的测试方法测试其他产品规格。如果美国FDA认为工艺验证或所需测试的结果不令人满意，Vascepa的商业供应可能会推迟，或者我们可能无法供应足够数量的Vascepa来满足预期需求。

美国FDA和类似的外国监管机构也可能在任何时候对产品的制造、包装或测试实施新的要求，或改变其对现有要求的解释和执行。如果我们或我们批准的供应商不能遵守规定，我们可能会受到监管、民事诉讼或处罚，或者我们可能会被禁止制造或销售卫塞帕，所有这些都可能对我们的业务产生重大和不利的影响。此外，由于疫情缓解努力或其他因素导致的政府业务减少，可能会推迟美国FDA或类似外国监管机构的及时监管审查。

我们在美国境外商业化Vascepa的经验有限，而且我们可能不会成功地建立一个基础设施，包括一支销售队伍，能够驾驭美国以外的监管和其他动态。我们目前，并可能继续在很大程度上依赖第三方进行我们的国际努力，我们可能无法成功地与商业伙伴谈判或建立关系，以支持和维持对我们的国际活动的控制。

我们通过在中国、中东、北非、加拿大以及最近的澳大利亚、新西兰、韩国、东南亚和以色列等地区的几项合同安排，将华赛普的商业化活动扩展到美国以外的地区。我们继续评估通过类似安排在美国以外发展Vascepa商业化的其他机会。

Edding负责中国地区的开发和商业化活动，以及根据我们与他们达成的开发、商业化和供应协议支付的相关费用。此外，Edding还必须在中国地区进行临床试验，以确保某些地区的监管批准。根据我们与他们的安排，Edding已经成功地进行了临床试验和批准计划，包括宣布Edding的Vascepa第三阶段临床试验的具有统计学意义的阳性背线结果，并已在香港获得批准在香港使用Reduced-IT适应症，在内地获得批准中国在海洋适应症下使用Vascepa。2023年10月，爱德丁在大陆报批了READE-IT适应症，中国。然而，Edding可能需要在这些市场进行批准前或批准后的临床开发工作，或者Edding可能面临挑战或在商业推出方面不成功。此外，中国地区的任何发展和监管努力都可能受到冠状病毒大流行的挥之不去的影响。中国地区的任何开发和监管努力都可能受到中国和美国之间政治紧张局势加剧的负面影响，包括两国之间在贸易做法、关税和尊重方面表达的问题

知识产权。如果艾迪不能在中国地区有效地将华赛柏商业化，我们可能无法从我们与艾丁达成的协议中获得收入，因为我们将在中国地区销售华赛普。

我们与Biologix FZCO(或Biologix)达成协议，在几个中东和北非国家注册和商业化Vascepa，与HLS Treateutics Inc.(HLS)在加拿大注册、商业化和经销Vascepa，与CSL Seqirus(CSL)在澳大利亚和新西兰商业化和经销Vascepa，在东南亚几个国家商业化和经销Vascepa，在东南亚几个国家商业化和经销Vascepa，与Neopharm(以色列)1996 Ltd.或Neopharm在以色列经销Vascepa。尽管Biologix目前正在阿拉伯联合酋长国、黎巴嫩、科威特和沙特阿拉伯积极地将Vascepa商业化，HLS目前正在加拿大将Vascepa商业化，但我们完全依赖这些第三方在这些市场成功地将产品商业化，这些市场可能是复杂和具有挑战性的。

如果Edding、Biologix、HLS、CSL、莲花或新奥帕姆或我们赖以开发和商业化Vascepa的其他第三方未能成功履行其合同义务或未能在预期期限内完成，我们对这些各方的追索权和补救措施将是有限的。

我们在欧洲自行推出和支持VAZKEPA商业化的努力对于一家公司来说是一项复杂的任务，除了过去两年在某些国家推出VAZKEPA外，还没有在欧洲推出或以其他方式商业化产品，可能会受到我们在欧洲成功开发VAZKEPA和创造收入的重大执行风险。

我们与美国以外的合作伙伴合作在美国以外的司法管辖区开发和营销我们的产品的经验有限。为了让我们的合作伙伴在美国以外的任何国家/地区营销和销售Vascepa以获得任何迹象，必须获得适当监管机构的监管批准。监管批准的要求和时间可能包括进行临床试验，各国的要求和时间差别很大，在某些情况下可能不同于美国的要求，甚至比美国的要求更严格。我们或我们的合作伙伴未能及时在美国以外的司法管辖区获得对Vascepa的批准，可能会限制Vascepa的商业成功和我们增长收入的能力。

我们与医疗保健提供者、医生和第三方付款人的关系受到适用的反回扣、欺诈和滥用以及其他医疗保健法律法规的约束，这可能使我们面临刑事制裁、民事处罚、合同损害、声誉损害以及利润和未来收入的减少。

美国和其他地方的医疗保健提供者、医生和第三方支付者在药品的推荐和处方方面发挥着主要作用。与第三方付款人和客户的安排可能使制药商面临广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗保健法律和法规的风险，这可能会限制这些公司销售、营销和分销药品的业务或财务安排和关系。尤其是，保健项目及服务的推广、销售及市场推广，以及广泛的定价、折扣、市场推广及推广、架构及佣金、若干客户奖励计划及其他业务安排，均须遵守旨在防止欺诈、回扣、自我交易及其他滥用行为的广泛法律。该等法律及法规可能会限制或禁止广泛的定价、折扣、营销及推广、架构及佣金、若干客户奖励计划及其他一般业务安排。受这些法律约束的活动还包括不当使用在临床试验招募患者过程中获得的信息。参考“第1项。 商业-政府监管-欺诈和滥用法律以及数据监管“了解更多细节。

医药产品的分销须遵守额外的规定和条例，包括广泛的记录保存、许可证、储存和安全规定，以防止未经授权销售医药产品。此外，处方药产品的制造商和药品供应链中的其他各方也必须遵守产品跟踪和追溯要求，并通知美国FDA假冒，转移，被盗和故意掺假的产品或不适合在美国分销的产品。

这些法律的范围和执行都是不确定的，在当前的医疗改革环境下，特别是在缺乏适用的先例和法规的情况下，可能会发生迅速的变化。联邦和州执法机构继续定期密切审查医疗保健公司和医疗保健提供者之间的互动，这种审查往往会导致医疗保健行业的调查、起诉、定罪和和解。确保业务安排符合适用的医保法，以及对政府当局可能进行的调查做出回应，可能会耗费时间和资源，并可能分散公司对业务的注意力，包括上述调查。这样的调查可能会耗时长、成本高，并可能对我们的业务产生重大影响和破坏。如果政府认定我们违反了美国反回扣法规、FCA或反垄断法规，我们可能会面临巨额的民事和刑事罚款和处罚。如果不遵守任何这些法律或法规要求，实体将面临可能的法律或法规行动。视情况而定，不符合适用的法规要求可能导致重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、交还、个人监禁、被排除在联邦和州的参与之外。

为医疗保健计划(如联邦医疗保险和医疗补助)提供资金，合同损害赔偿和削减或重组我们的业务，以及如果我们受到公司诚信协议或其他协议的约束，以解决对不遵守这些法律的指控，则需要承担额外的报告义务和监督。任何违反这些法律的行为，即使得到了成功的辩护，也可能导致制药商招致巨额法律费用，并转移管理层对业务运营的注意力。如果我们预计与之开展业务的任何医生或其他医疗保健提供者或实体被发现不符合适用法律，该个人或实体可能会受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府资助的医疗保健计划之外。禁止或限制销售或撤回未来上市的产品可能会以不利的方式对业务产生重大影响。

在美国，为了帮助患者负担得起我们批准的产品，我们利用各种计划来帮助他们，包括患者援助计划和符合条件的患者的自付优惠券计划。政府执法机构对制药公司的产品和患者援助计划表现出越来越大的兴趣，包括报销支持服务，对这些计划的一些调查已导致重大的民事和刑事和解。保险公司有关自付优惠券政策的改变和/或新立法或监管行动的引入和颁布可能会限制或以其他方式负面影响这些患者支持计划，这可能会导致更少的患者使用受影响的产品，因此可能对我们的销售、业务和财务状况产生实质性的不利影响。

并非总是能够识别和阻止员工的不当行为，我们为发现和防止不当行为而采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，或保护我们免受因未能遵守此类法律或法规而引起的政府调查或其他行动或诉讼。

此外，随着我们的任何产品在美国境外获得批准和商业化，我们还可能受到上述医疗保健法和其他外国法律的外国等价物的约束。

我们依赖第三方进行我们的临床试验，而这些第三方的表现可能不令人满意，包括未能在既定的期限内完成此类临床试验。

我们对第三方进行临床开发活动的依赖减少了我们对这些活动的控制。然而，如果我们赞助临床试验，我们有责任确保我们的每一项临床试验都按照试验的总体调查计划和方案进行。此外，美国FDA要求我们遵守进行、记录和报告临床试验结果的要求，通常称为良好临床实践，以确保数据和报告的结果是可信和准确的，并保护试验参与者的权利、完整性和机密性。我们对第三方的依赖并不能免除我们的这些责任和要求。此外，这些第三方也可能与其他实体有关系，其中一些可能是我们的竞争对手。如果这些第三方未能成功履行其合同职责或在预期的最后期限前完成，我们可能会推迟获得我们候选产品的监管批准，并可能延误我们成功将我们的候选产品商业化的努力。

此外，研究人员发起的试验或IITs是由独立调查员(S)和/或机构(S)发起、赞助和进行的科学研究，与我们没有关联，正在进行中，可能会进行其他IITs，涉及潜在的候选产品。调查员、赞助人和/或调查员/赞助人仍负责构思、设计、数据分析、发布和遵守适用法律。研究人员发起的试验有助于增进对产品的了解(如作用机制)，并引发进一步研究的新想法；然而，出于产生可能导致产品标签变化的数据的目的，制药公司通常不支持信息技术。即使IIT有积极的结果，也需要进行额外的研究，以及监管机构的指导和批准，才能将药品推进到下一阶段的开发和新的潜在标签变化或适应症。如果我们不能确认或复制来自IIT的结果，或者如果获得阴性结果，我们可能会进一步推迟或阻止进一步的临床开发。此外，如果数据被证明与我们可能获得的第一手知识相比是不充分的，那么我们自己设计和进行任何未来临床试验的能力可能会受到不利影响。IITs的负面结果可能会对我们为此类候选产品获得监管部门批准的努力以及公众对此类候选产品的看法产生实质性的不利影响。此外，正在调查我们尚未提供的候选产品的第三方可能会在我们之前寻求并获得监管机构对候选产品的批准，这可能会对我们的发展战略和我们本来有资格获得的某些排他性产品的资格产生不利影响。

与我们的知识产权有关的风险

我们依赖我们的员工、代理商、业务合作伙伴和第三方的专利、专有权利和保密义务来保护华硕的商业价值和潜力。强制执行我们的专利权是具有挑战性的，而且代价高昂

而且，即使我们能够成功地执行我们的专利权，我们颁发的专利也可能无法阻止竞争对手与华硕竞争。

我们的成功在一定程度上取决于我们是否有能力为我们的候选药物、技术和诀窍获得和维护知识产权保护，以及在不侵犯他人专有权利的情况下开展业务。请参阅“项目1.商业--专利、专有技术、商业秘密了解更多细节。

我们计划根据已颁发的专利大力捍卫我们的权利，但这样的防御活动可能代价高昂，而且可能不会产生预期的结果。2020年11月30日，我们对Hikma提起专利侵权诉讼，指控Hikma在美国和美国境内制造、销售、提供销售和进口仿制药二十沙彭乙基胶囊，我们指控其侵犯了Vascepa的使用专利，以降低特定的CV风险。2021年1月25日，我们扩大了这起专利侵权诉讼的范围，将医疗保险提供商Health Net，LLC包括在内。2022年1月4日，审理此案的地区法院批准了Hikma的驳回动议。2022年10月13日，地区法院做出最终判决，该公司正在上诉(FED.CIR.编号23-1169)提交了地区法院的裁决，但无法预测结果或对其业务的影响。我们于2022年12月26日与Health Net，LLC达成和解协议。该公司打算继续大力执行其与Vascepa相关的知识产权，但无法预测这些诉讼或任何随后提起的诉讼的结果。

专利诉讼是一个既耗时又昂贵的过程。我们不能保证我们会成功地执行任何专利，也不能保证它不会成功地受到挑战和无效。即使我们成功地实施了这项专利，这一过程也可能需要数年时间才能得出结论。其他制药公司可能会对我们的两项专利的有效性、可执行性或两者兼而有之提出质疑，并寻求根据我们发布的专利声明设计其产品，并根据新的临床研究获得Vascepa的仿制药或品牌竞争产品的上市批准。制药行业竞争激烈，我们的许多竞争对手比我们拥有更多的经验和资源。任何此类竞争都可能破坏Vascepa的销售、营销和合作努力，从而可能实质性地减少Vascepa的收入潜力。

即使我们成功地执行了我们已颁发的专利，我们也可能会产生巨额成本，并分散管理层在进行这些诉讼时的时间和注意力，这可能会对我们产生实质性的不利影响。专利诉讼既昂贵又耗时，我们可能没有足够的资源来使这些诉讼取得成功。

我们有与Vascepa及其用途相关的未决专利申请。不能保证这些申请中的任何一个都会颁发专利，即使获得了专利保护，也可能不足以将竞争降至最低或支持我们的商业化努力。

我们已经在美国和国际上提出并正在起诉多个专利申请家族，这些申请旨在保护Vascepa/VAZKEPA的专有地位。对于这些专利家族中的某些，我们已经提交了多项专利申请。总体而言，专利申请包括许多独立权利要求和从属权利要求。我们的几个专利申请包含基于我们认为是我们临床试验中出人意料的有利发现的权利要求。然而，我们未决的专利申请可能不会被批准，或者，如果它们被批准，也不确定它们是否会阻止竞争对手与Vascepa竞争。

确保产品的专利保护是一个复杂的过程，涉及许多法律和事实问题。我们在美国和国际上提交的专利申请正处于不同的审查阶段，审查的时间不在我们的控制范围之内。获得专利授权的过程可能会很漫长，最初提交的权利要求往往会被修改，以满足专利局的要求。这一过程包括与专利局的书面和公开沟通。这一过程还可以包括与专利审查员直接讨论。不能保证专利局会接受我们关于任何专利申请或其中任何权利要求的论点。我们无法预测任何专利申请的时间或结果。此外，我们可能会选择提交或专利局可能要求的额外证据来支持我们正在寻求的某些权利要求。此外，在审查我们的专利申请期间，第三方可以尝试提交出版物供专利局审议。提供这种额外的证据和出版物可能会延长专利局对我们申请的审查时间，并导致我们产生额外的成本。我们不能确定在我们的专利权中授予的任何专利将为我们提供什么商业价值。

尽管使用保密协议和/或所有权协议，其本身的效力可能有限，但我们可能很难保护我们的商业秘密。

除了我们的专利组合和战略外，我们还将依靠商业秘密和技术诀窍来帮助保护我们的竞争地位。在我们认为专利保护不合适或不能获得的情况下，我们依靠商业秘密来保护技术。然而，商业秘密很难保护。虽然我们需要我们的某些学术合作者、承包商和

如果我们没有与咨询公司签订保密协议，我们可能无法充分保护我们的商业秘密或其他专有信息。

与我们的业务相关的风险

如果我们在准备我们的预测指引时所作的估计或我们所依赖的假设被证明是不准确的，我们的实际结果可能与我们的预测和应计项目中反映的结果不同。

2024年1月，我们重申了我们的信念，即目前的现金和投资以及其他资产足以支持持续运营，包括股票回购计划。这一陈述和类似陈述是基于当时管理层的估计、假设和判断。由于估计的固有性质，包括我们在欧洲推出期间的不确定性和美国仿制药竞争的影响，我们已暂停提供净收入指导，因为我们的估计与产品需求的实际数量之间可能存在重大差异。如果我们没有意识到，或者如果我们像过去那样改变或更新我们公开披露的财务指引的任何元素，或者我们对我们的业务和计划的其他预期发生变化，我们的股价可能会下跌。

关键人员的流失可能会对我们的业务产生不利影响，特别是考虑到最近高级管理层的变动。

我们高度依赖我们高级管理层的努力。失去一名或多名高级管理层成员的服务可能会对我们产生实质性的不利影响。鉴于我们的业务迅速扩张，加上精简的管理结构和销售队伍，以及我们的董事会和高级管理团队在2023年发生变化，任何关键人员的离职都可能产生重大影响，并可能对我们的业务造成破坏，直到聘请到合适的继任者。此外，由于我们业务的专业性，随着我们业务计划的进展，我们将高度依赖于我们吸引和留住合格的科学、技术和关键管理人员的能力。随着我们继续在全球范围内扩大我们的商业化努力，我们的高级管理团队成员的流动率可能会持续或增加。我们可能很难识别、吸引和整合新的高管，以取代任何此类损失。当我们在欧洲进行商业化努力时，我们需要迅速招聘员工，并确保他们接受过良好的培训，并与我们现有业务一致的核心价值观协同工作，我们相信这有助于提高我们的成功地位。在美国，我们最近取消了所有销售人员的职位，员工越来越多地被其他公司招聘。仿制药竞争的当前和潜在威胁，以及我们最近的裁员，包括作为我们2023年7月宣布的组织重组计划的一部分，可能会造成员工不确定性，从而可能导致员工流动率增加。在我们的活动领域，对合格人员的竞争非常激烈。在这种环境下，我们可能无法吸引或留住业务发展所需的人员，特别是如果我们无法实现盈利的话。如果不能招聘关键的科学、技术和管理人员，将不利于我们执行业务计划的能力。

我们的内部计算机系统，或我们的第三方临床研究组织或其他承包商或顾问的系统，可能会出现故障或遭遇安全漏洞，这可能会导致我们的商业、研发和其他项目的实质性中断。

尽管实施了安全措施，但我们的内部计算机系统以及我们的第三方临床研究组织和其他承包商和顾问的计算机系统仍容易受到计算机病毒、未经授权的访问、自然灾害、恐怖主义、战争以及电信和电力故障的损害。任何此类事件都可能导致我们的运营中断或我们计划的重大中断。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序或与我们的技术或产品候选人相关的其他数据或应用程序丢失或损坏，或机密或专有信息的不适当披露，我们可能会承担责任，我们的研发计划可能会延迟。

我们可能面临被盗用、误用、泄露、篡改或故意或意外泄露或丢失公司和供应商的信息系统和网络中维护的信息(包括员工和患者的个人信息以及公司和供应商的机密数据)所造成的风险。此外，外部各方可能试图渗透我们或我们供应商的系统，或以欺诈手段诱使我们的人员或我们供应商的人员披露敏感信息，以便访问我们的数据和/或系统。我们的数据和系统可能会受到威胁，包括恶意代码和病毒、网络钓鱼和其他网络攻击。随着时间的推移，这些威胁的数量和复杂性不断增加。例如，2019年6月，安全研究人员发布的一份报告称，我们供应商之一的数据库包含使用或表示对Vascepa感兴趣的个人的信息，未经授权的用户可以访问该数据库。尽管我们被告知此类入侵不包括社保号码或信用卡信息，但未来可能会发生更实质性的入侵。如果我们的信息技术系统或供应商的信息技术系统发生重大破坏，市场对我们安全措施有效性的看法可能会受到损害，我们的声誉和信誉可能会受到损害。我们可能被要求花费大量的资金和其他资源来修复或更换信息系统或网络，以及修复声誉成本。此外，我们可能会受到监管行动和/或个人和团体在

涉及与数据收集和使用做法以及其他数据隐私法律和法规有关的隐私问题的私人诉讼，包括对滥用或不当披露数据的索赔，以及不公平或欺骗性做法的索赔。我们可能会因任何监管行动或私人诉讼而产生巨额成本或转移大量内部资源。上述任何后果都可能对我们的业务和财务状况产生不利影响。

尽管我们开发和维护旨在防止这些事件发生的系统和控制措施，并且我们有一个识别和减轻威胁的流程，但这些系统、控制措施和流程的开发和维护成本高昂，并且随着技术的变化和克服安全措施的努力变得越来越复杂，需要持续监控和更新。此外，尽管我们作出了努力，但不能完全消除发生这些事件的可能性。随着我们将更多的信息系统外包给供应商，与付款人和患者进行更多的电子交易，以及更多地依赖基于云的信息系统，相关的安全风险将增加，我们将需要花费额外的资源来保护我们的技术和信息系统。此外，无法保证我们的内部信息技术系统或我们的第三方承包商的信息技术系统，或我们的顾问为实施充分的安全和控制措施所做的努力，将足以在系统故障时保护我们免受故障、服务中断、数据恶化或丢失，或在网络攻击、安全漏洞、可能导致财务、法律、业务或声誉损害的工业间谍攻击或内部威胁攻击。

我们有潜在的产品责任。

我们面临与VASCEPA的制造和营销相关的产品责任索赔的潜在风险。任何因使用VASCEPA而受伤的人都可以对我们提出产品责任索赔，而无需证明我们有过错。

此外，我们可能会受到参与涉及我们当前或以前开发阶段产品的临床试验的人员的产品责任索赔。对我们提出的成功索赔可能会对我们的业务产生重大不利影响。我们不能保证将来不会对我们提出产品责任索赔。

我们的税务居住地和/或税法的变化可能对我们未来的盈利能力产生负面影响。

我们预计，我们的税收管辖权将保留在爱尔兰。根据英国现行法律，在英格兰和威尔士注册成立的公司，或在英国集中管理和控制的公司，在税收方面被视为居住在英国。根据爱尔兰现行法律，如果一家公司是在爱尔兰集中管理和控制的，或者在某些情况下，如果它是在爱尔兰注册成立的，则出于税务目的，该公司被视为在爱尔兰居住。在2019年12月31日之前，如果一家公司根据英国和爱尔兰的国内法被视为税务居民，那么英国和爱尔兰之间的双重税收协定(DTA)第4条第(3)款的规定规定，该企业将仅被视为其有效管理地所在司法管辖区的居民。我们一直寻求以这样一种方式处理我们的事务，即由于我们的有效管理地点位于爱尔兰，因此出于税务目的，我们仅在爱尔兰居住。

这些关于确定纳税居住地的规则自2020年1月1日起发生变化，当时修改后的爱尔兰-英国DTA根据经合组织的多边文书(MLI)生效。根据修改后的爱尔兰-英国DTA，从2020年1月1日起，如果我们继续在爱尔兰集中管理和控制，并且如果爱尔兰和英国税务当局根据MLI“平局打破规则”相互同意，我们将只在爱尔兰纳税，而不是在英国纳税。在根据经修订的条款提交相关意见书后，我们收到爱尔兰和英国税务当局于2020年1月1日起生效的相互协议的确认，即就经修订的《税务协定》而言，我们是爱尔兰的唯一税务居民。

然而，我们不能向您保证，出于纳税目的，我们现在是或将继续是爱尔兰的唯一居民。有可能在未来，无论是由于法律的改变或任何相关税务当局的做法，还是由于我们事务处理方式的任何改变，我们都可能成为或被视为已在爱尔兰以外的司法管辖区居住。如果我们不再是爱尔兰税务居民，我们可能需要对我们的资产征收爱尔兰资本利得税，我们的收入征税的基础也可能会改变。同样，如果我们爱尔兰或英国子公司的纳税居住地从目前的司法管辖区改变，他们可能需要对其资产征收当地资本利得税，其收入的征税基础也可能会改变。

我们和我们子公司的所得税申报单由不同的税务机关定期审查，包括美国国税局和州税务机关。例如，美国国税局在2020年第一季度开始审查我们2018年的美国所得税申报单。尽管税务审计的结果总是不确定的，并可能导致大量现金税款支付，但我们不认为任何持续或未来审计的结果将对我们的综合财务状况或运营结果产生重大不利影响。

我们可能会因暴露于客户集中风险而受到不利影响。

我们很大一部分销售额是卖给制药行业的批发商的。三个客户分别占我们美国国内生产总值销售额的10%或更多。在截至2023年12月31日的年度中，客户A、B和C分别占产品销售总额的36%、28%和29%，占截至2023年12月31日的应收账款余额总额的36%、18%和38%。在截至2022年12月31日的年度中，客户A、B和C分别占产品销售总额的35%、31%和27%，占截至2022年12月31日的应收账款余额总额的35%、21%和39%。我们预计，随着我们进入更多的国家，我们可能会面临客户集中的风险。不能保证我们将能够维持我们的应收账款或主要客户的总销售额水平。如果由于任何原因，我们与最大客户的业务量直接或通过我们的经销商关系失去或减少，我们的财务状况和运营结果可能会受到负面影响。

与我们的财务状况和资本要求有关的风险

我们有经营亏损的历史，预计我们将在一段时间内继续亏损。

我们尚未实现持续盈利。在截至2023年12月31日和2022年12月31日的财年，我们报告的净亏损分别约为5910万美元和1.058亿美元。在截至2021年12月31日的财年，我们报告的净收益约为770万美元。截至2023年12月31日，我们的累计赤字为16亿美元。我们几乎所有的运营亏损都是由于与我们的研发项目相关的成本、与我们运营相关的一般和行政成本以及与Vascepa商业化相关的成本造成的。此外，由于我们与商业化和研发相关的巨额支出，我们预计在一段时间内将继续出现重大运营亏损。由于与药品开发和商业化相关的众多风险和不确定性，我们无法预测这些未来损失的规模。我们的历史亏损，加上预期的未来亏损，已经并将继续对我们的现金资源、股东赤字和营运资本产生不利影响。

我们可能永远不会产生足够的收入来实现稳定的盈利状态。

我们持续盈利的能力取决于我们创造收入的能力。自2013年1月以来，我们一直通过销售Vascepa产生产品收入，但我们可能无法产生足够的收入来实现稳定的盈利状态。我们能否从Vascepa的销售中获得利润取决于Vascepa的市场认可度和商业成功程度，以及我们通过第三方以可接受的成本水平生产商业批量Vascepa的能力，还可能取决于我们通过战略合作有效营销和销售Vascepa的能力。

尽管Vascepa已被美国FDA批准在美国上市，用于两个重要的适应症，在欧洲获得营销授权，并在较小的司法管辖区获得批准，但它可能不会获得足够的市场接受度来支持持续的盈利。我们预计继续产生与扩大Vascepa商业化相关的巨额成本。我们可能不会在短期内实现持续盈利，因为与我们在美国和欧洲的商业化努力相关的高成本。如果我们无法持续产生强劲的产品收入，我们将无法在短期内实现持续盈利，而且如果没有持续的资金，我们可能无法继续运营。

我们的经营业绩是不可预测的，可能会波动。如果我们的经营业绩低于证券分析师或投资者的预期，我们股票的交易价格可能会下降。

我们的经营业绩很难预测，可能会随着季度和年年的变化而波动，而Vascepa的处方药数字可能会逐月波动。Vascepa的销售额在不同时期很难预测，因此，您不应该依赖Vascepa在任何时期的销售业绩作为未来业绩的指标。我们认为，我们的季度和年度经营业绩可能会受到各种因素的影响，包括本部分第二部分第1A项和以下所述的风险和不确定因素：

我们可能需要大量的额外资源来资助我们的行动。如果我们不能找到额外的资本资源，我们将难以作为一家持续经营的企业运营和发展我们的业务。

我们目前的运营资源有限。我们相信，截至2023年12月31日，我们的现金和现金等价物余额为1.993亿美元，短期投资余额为1.214亿美元，将足以为我们预计的业务提供资金，包括股票回购计划，至少12个月，自本年度报告Form 10-K中其他部分包括的合并财务报表发布之日起计。我们基于可能被证明是错误的假设做出了这一估计，我们可能会比预期更早地耗尽我们的资本资源，或者无法实现正现金流。根据运营产生的现金水平，以及部分取决于Vascepa处方药的增长率，可能需要额外的资金来支持计划中的Vascepa促销和潜在的Vascepa促销，我们目前正在执行这些促销活动，并用于VAZKEPA在欧洲的商业化。如果需要额外的资本，而我们无法以令人满意的条件获得额外的资本，或者根本不能获得额外的资本，我们可能会被迫推迟、限制或取消某些促销活动。我们预计未来时期的季度现金净流出将因某些项目的时间而变化，包括我们购买API和Vascepa的促销和教育活动，包括在欧洲的推出活动，关于我们和我们客户的业务，以及任何当前或潜在的仿制药竞争。

为了充分实现华塞帕的市场潜力，我们可能需要达成新的战略合作或筹集额外资本。

我们未来的资本需求将取决于许多因素，包括：

如果我们需要额外的资金，而我们不能以我们可以接受的金额或条款或及时或根本不能获得足够的资金，我们对Vascepa的商业化努力，以及我们的业务，可能会受到严重影响。

税法的变化可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。

美国和爱尔兰的税法和政策尚未确定，可能会发生重大变化，包括基于政治视角的调整和政府的更迭。在美国和国际上，如何对像我们这样拥有国际业务的实体征税，已经受到了重大的重新评估。我们相信，基于对适用要求的理解，我们在爱尔兰和爱尔兰开发了Vascepa。近年来，特别是自2013年Vascepa在美国开始商业销售以来，我们的大部分合并业务一直在美国。Vascepa的所有权仍然属于我们在爱尔兰的全资子公司Amarin PharmPharmticals爱尔兰有限公司，该实体的监督和运营将保留在爱尔兰。为了有效地利用我们累积的净营业亏损结转用于爱尔兰的税务目的，我们的业务，特别是这个子公司，需要在爱尔兰活跃在下列条件下

适用的要求。此外，对这些累计营业亏损结转净额的利用假设爱尔兰与其他国家(特别是美国)之间的税收协定不会改变，从而限制我们未来为税务目的用这些营业亏损结转来抵消收益的能力。

同样，如果我们在爱尔兰的纳税居住地发生变化，可能会对我们获得和保持盈利能力产生重大影响，如果其他方面是可以实现的话。税法和税率的变化，特别是在美国和爱尔兰，也可能影响我们对递延税收的评估。我们对可变现能力的评估或实现递延纳税的时间的任何变化都可能对我们未来的盈利能力产生负面影响。

税法或税收规则的变化，或对现有法律解释的变化，可能会导致我们受到额外的基于收入的税收和非所得税(如工资税、销售税、使用税、增值税、数字税、净值税、财产税以及商品和服务税)的影响，这反过来可能会对我们的财务状况和运营结果产生重大影响。特别是，近年来美国联邦所得税规则发生了一些重大变化，拜登政府提出的额外税制改革可能会颁布。任何此类税收改革的效果都是不确定的。随着我们继续在国际上扩张，我们将受到不同和复杂的税收制度的约束，一个司法管辖区的税法可能会影响我们在其他司法管辖区的扩张或业务。此外，新的、更改的、修改的或新解释或适用的税法可能会增加我们合作伙伴和我们的合规、运营和其他成本，以及我们产品的成本。随着我们业务活动规模的扩大，此类活动税收的任何变化都可能增加我们的实际税率，并损害我们的业务、财务状况和经营业绩。

爱尔兰共和军于2022年8月16日颁布为法律。《利率法》中包括一项规定，对最近完成的三年期间平均年调整财务报表收入超过10亿美元的公司实施15%的公司替代最低税率。本规定自2022年12月31日以后开始的纳税年度有效。我们预计爱尔兰共和军的规定不会产生实质性影响。

与我们的美国存托凭证和普通股所有权相关的风险

我们向股东返还资本和增加股东价值的努力，包括我们的股票回购计划(有待股东和英国法院批准)，可能无法及时实施，或者根本没有实施，或者可能没有预期的结果。

根据英国公司法的要求，我们已宣布的股份回购协议的实施取决于股东和英国法院的批准。尽管我们打算将年度股东大会加速至2024年4月以寻求股东批准，但此后我们将需要进行必要的法院程序以进行减资，以便为回购提供资金创造必要的可分配利润，该过程可能在2024年第二季度末完成，股票回购将在此后不久开始;但是，我们不能保证股票回购计划将及时获得股东或法院的批准，或者根本不能保证。 此外，股票回购计划和其他向股东返还资本的努力可能不会产生预期的效果或长期增加股东价值。

如果我们不再能够满足纳斯达克股票市场的上市要求，我们的股票可能会被摘牌。

我们的ADS上市和交易的纳斯达克股票市场（NASDAQ）有上市要求，其中包括最低收盘买入价1.00美元的要求。如果发行人连续30个营业日违反上市标准，纳斯达克将发出缺陷通知。该补充通知书不会导致发行人立即摘牌，因为自发出补充通知书起计有180个历日的时间恢复符合纳斯达克的最低买入价规定。如果发行人在这180天的日历期后无法遵守纳斯达克的最低投标价要求，纳斯达克可以选择在任何潜在的额外补救期内启动一个程序，将发行人从纳斯达克交易中除名。我们于2023年10月收到纳斯达克发出的补充通知函，原因是我们的美国存托股份连续30个营业日的交易价格低于1. 00美元。于2024年1月，由于我们的美国存托股份连续10个营业日的交易价高于1. 00美元，我们重新符合纳斯达克上市要求。

如果发生这种退市，将对我们ADS的流动性和价格产生不利影响，并将阻碍我们筹集资金的能力。

我们的美国存托凭证和普通股的价格可能会波动。

股票市场不时经历重大的价格和成交量波动，这些波动可能与特定公司的经营业绩无关。此外，过去许多医药和医疗科技公司的证券市场价格波动特别大，预计未来这一趋势将继续下去。

截至2024年2月23日，我们有410，671，800股流通在外的普通股，包括401，870，067股作为ADS持有的股份和8，801，733股作为普通股（不以ADS形式持有）持有的股份。市场上可能没有足够的流动性来适应销售活动的显著增加或我们大量证券的销售。我们的ADS

历史上交易量有限，这也可能导致波动。根据英国法律，我们计划的股票回购计划须经股东和英国高等法院批准，如果实施，将减少流通股数量，并可能导致交易量减少。如果我们的任何大型投资者寻求出售大量的ADS，特别是如果这些出售是以快速或无序的方式进行的，或者其他投资者认为这些出售可能发生，我们ADS的市场价格可能会大幅下降。

我们的美国存托凭证和普通股的市场价格也可能受到以下因素的影响：

如果我们被描述为被动的外国投资公司，可能会给美国投资者带来不利后果。

就美国联邦所得税而言，非美国公司在任何课税年度将被归类为被动型外国投资公司或PFIC，条件是：(I)该公司在该年度的总收入中有75%或以上是某些类型的“被动型”收入，或(Ii)该年度内生产或持有用于生产被动型收入的资产价值的50%或以上(根据季度平均值确定)。被动收入一般包括股息、利息、特许权使用费、租金、年金、出售或交换产生这种收入的财产的净收益和净外汇收益。此外，非美国公司将被视为拥有其比例的资产份额，并在其直接或间接拥有不超过25%(按价值计算)的股票的任何其他公司的收入中赚取其比例份额。

根据我们对总收入和总资产的某些估计，后者是参考我们的ADS和普通股的预期价值确定的，我们认为我们在截至2023年12月31日的纳税年度不会被归类为PFIC，并且我们预计在可预见的未来的任何未来纳税年度都不会被视为PFIC。然而，由于PFIC地位是基于我们整个纳税年度的收入，资产和活动，我们预计可能会随着时间的推移而发生很大变化，因此在纳税年度结束之前，无法确定我们是否会在任何纳税年度被定性为PFIC。此外，我们必须每年根据实际测试确定我们的PFIC状况，我们未来几年的状况将取决于我们每年的收入、资产和活动。不能保证我们不会在任何纳税年度被视为PFIC。

在可预见的未来，我们不打算向普通股支付现金股息。

我们从未就普通股支付过股息，预计在可预见的未来也不会对普通股支付任何现金股息。根据英国法律，任何股息的支付将受到相关法律和我们的公司章程的约束，这要求所有股息必须得到我们的董事会的批准，在某些情况下，必须得到我们的股东的批准，并且只能从我们可用于此目的的可分配利润中支付，这是在非综合基础上确定的。

我们股东的权利可能不同于通常提供给美国公司股东的权利。

我们是根据英国法律注册成立的。普通股持有人的权利，以及美国存托凭证持有人的某些权利，均受英国法律管辖，包括2006年公司法的规定，以及我们的组织章程。这些权利在某些方面与典型美国公司的股东权利不同。主要区别包括以下几点：

根据《英国城市收购与合并守则》或《收购守则》的条款中的股东保护不适用于我们。

我们认为，就《收购守则》的管辖标准而言，我们目前的中央管理和控制地点不在英国(或海峡群岛或马恩岛)。因此，吾等相信吾等目前不受收购守则约束，因此，吾等股东目前无权享有收购守则所提供的若干收购要约保障，包括有关强制收购要约的规则。

如果这一点发生变化，或者如果收购与合并委员会或收购委员会对收购守则的解释和应用发生变化(包括收购委员会评估收购守则适用于其股票在英国以外上市的英国公司的方式的改变)，收购守则可能在未来适用于我们。

《收购守则》提供了一个框架，在该框架内对在联合王国组织的某些公司的收购进行管理和进行。然而，由于我们的中央管理和控制地点目前在英国以外，我们不受收购守则的约束。因此，我们的股东无权享有收购守则规定的某些收购要约保护的利益。以下是收购守则中一些最重要的规则的简要摘要，如上所述，这些规则不适用于我们：

美国股东可能无法对我们承担民事责任。

我们根据英格兰和威尔士法律注册成立，我们的子公司在多个司法管辖区注册成立，包括外国司法管辖区。我们每个子公司的许多高级职员和董事都不是美国居民，这些人的全部或大部分资产都位于美国境外。因此，投资者可能无法影响在美国向该等人士送达法律程序，或对该等人士执行美国法院根据美国联邦证券法的民事责任条文作出的判决。我们一直

我们的英国律师告知，在英国，在美国联邦证券法规定的范围内，在原始诉讼或执行美国法院判决的诉讼中，民事责任的可撤销性存在疑问。

美国存托凭证或普通股的美国持有者可能需要按未分配收益和利润的普通所得税税率缴纳美国联邦所得税。

出于美国联邦所得税的目的，我们存在被归类为受控外国公司或氟氯化碳的风险。如果我们被归类为氟氯化碳，任何美国存托股份的持有者或股东，如果是美国人，直接、间接或通过归属拥有我们流通股10%或更多的投票权，可能需要对我们全部或部分未分配收益和可归因于F子部分收入的利润缴纳美国所得税。这10%的持有者也可以按普通股票或美国存托股份出售所获得的任何收益按普通所得税税率纳税，但以我们目前和累计的收益和该等股票应占的利润为限。Cfc规则很复杂，敦促普通股或美国存托凭证的美国持有者就cfc规则在其特定情况下可能适用于他们咨询自己的税务顾问。

一般风险因素

我们商业领域潜在的技术变化带来了相当大的不确定性。

我们经营的制药行业的特点是广泛的研究努力和快速的技术进步。预计工业界和学术界在研究方面的新进展都将继续快速发展。我们不能向您保证，其他人的研究和发现不会使我们的部分或全部计划或候选产品失去竞争力或过时。我们的业务战略在一定程度上是基于新的和未经证实的技术，以开发治疗方法来改善心血管健康。我们不能保证这些技术或应用不会出现不可预见的问题，也不能保证我们最终会开发出任何商业上可行的产品。

不利的经济状况可能会对我们以可接受的条件获得融资的能力产生负面影响。

虽然我们可以通过公共或私人融资寻求额外资金，但我们可能无法以可接受的条件获得融资，或者根本无法获得融资。无法保证我们将能够进入股票或信贷市场，以资助我们目前的业务或扩大VASCEPA的发展计划，或者金融市场和经济信心不会恶化。我们可能还必须缩减或进一步重组我们的业务。如果我们无法在需要时获得额外资金，我们可能会被要求削减或终止部分或全部研发计划或商业化战略。

筹集额外资本可能会稀释我们的现有股东，限制我们的运营，或者要求我们放弃权利。

我们可能会通过私募和公开发行、债务融资和合作、战略和许可安排相结合的方式寻求额外资本。在我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本的情况下，您的所有权权益将被稀释，条款可能包括清算或其他对您作为股东的权利产生不利影响的优惠。

债务融资如果可行，可能涉及一些协议，其中包括一些繁重的契约，限制或限制我们采取具体行动的能力，如招致额外债务、进行资本支出或宣布股息。如果我们通过与第三方的合作、战略联盟和许可安排筹集更多资金，我们可能不得不放弃我们的技术、Vascepa或候选产品的宝贵权利，而不是我们已经放弃的权利，或者以对我们不利的条款授予许可。

潜在的业务合并或其他战略交易可能会扰乱我们的业务或转移管理层的注意力。

我们定期探索潜在的业务合并交易，包括第三方收购我们，VASCEPA的独家许可或其他战略交易或与第三方的合作。任何此类未来交易或合作的完成和履行将涉及风险，例如：

由于这些风险，我们可能无法实现任何此类交易或合作的预期利益，或为我们的股东带来价值。如果我们未能成功完成任何此类交易或合作，我们可能需要重新评估我们的业务，只有在我们产生了大量费用并投入了大量管理时间和资源之后。

我们目前正处于经济不确定和资本市场混乱的时期，受到包括欧洲在内的地缘政治不稳定和创纪录的通货膨胀的严重影响。我们的业务、财务状况及经营业绩可能因该等全球经济状况对全球经济及资本市场造成的任何负面影响而受到重大不利影响，尤其是倘该等状况持续或恶化。

政治不稳定和冲突(如俄罗斯入侵乌克兰以及以色列和加沙地带当前的武装冲突)给包括美国、欧洲和中东在内的多个全球市场带来的经济不确定性，以及流行病或其他卫生危机造成的经济挑战(如最近的新冠肺炎疫情)已导致市场混乱，包括大宗商品价格大幅波动、信贷和资本市场不稳定以及供应链中断，这些都已导致全球通胀创下历史新高。

尽管迄今为止，我们的业务尚未受到这些全球经济和地缘政治状况的重大影响，但无法预测我们的业务在短期和长期内将受到影响的程度，或者这种不稳定性可能影响我们的业务和经营业绩的方式。这些市场中断的程度和持续时间，无论是由于俄罗斯和乌克兰之间的军事冲突，以色列和加沙地带目前的武装冲突，地缘政治紧张局势，创纪录的通货膨胀还是其他原因，都无法预测，但可能是巨大的。任何此类中断也可能放大本报告所述其他风险的影响。

项目1B。取消解析D工作人员评论

没有。

项目1C。网络安全

我们认识到保护我们的计算机系统、软件、网络和其他技术资产安全的重要性。我们的安全努力旨在保护我们拥有或管理的信息的机密性、完整性和持续可用性，目的是不断改进安全功能，以跟上不断变化的网络威胁格局。

网络安全风险管理与策略概述

根据我们的商业模式，我们依赖于某些关键业务职能的外包，包括实验室工作、临床研究以及我们产品的制造和分销。我们利用这些合作伙伴经过审查的流程和程序，并确保适当的网络安全和风险缓解战略到位并发挥作用，在与我们的合作伙伴接触之前，可通过我们的供应商风险评估流程进行访问。我们的网络安全风险识别、评估和管理响应流程是我们整体企业风险管理(ERM)计划的关键部分。在我们的机构风险管理框架内，我们遵守我们的全球信息技术政策或IT政策，以及其他旨在提供指导方针和标准的政策和程序，以确保我们的系统和基础设施的安全性、完整性、可靠性和可恢复性。

我们雇佣和管理各种第三方合作伙伴关系，以帮助保护我们免受网络安全威胁。这些组织提供渗透测试、安全评估以及全天24小时监测、警报和响应(包括事件响应)等服务，所有这些都符合我们的整体ERM框架。我们的合作伙伴评估我们的网络安全成熟度和覆盖范围，并将其列为其服务的一部分，并随时向我们通报新出现的全球威胁。作为萨班斯-奥克斯利法案审计过程的一部分，我们的数字基础设施同时接受内部和外部审计，旨在满足适用的信息安全标准和不断发展的网络环境的要求。

董事会对网络安全威胁风险的监督

我们的董事会已委托审计委员会监督来自网络安全威胁的风险。管理小组根据我们的机构风险管理框架，向审计委员会提交季度报告，涵盖网络安全和其他与信息技术有关的风险。这些季度更新使审计委员会随时了解我们正在进行的网络安全增强和任何新出现的全球威胁。审计委员会随时向其余董事会通报来自网络安全威胁的重大风险。

管理层在评估和管理网络安全威胁的重大风险中的作用

我们的信息技术和安全团队负责管理、维护、监控和响应我们的关键内部数字资产。这个团队由我们的全球信息技术和安全高级董事领导，他有25

多年的网络和企业IT管理经验。该职位监控当前的网络风险趋势，与第三方网络安全专家接触，并定期与基础设施和安全团队会面，以了解内部网络风险。

我们的内部网络安全测试和报告流程使我们能够定期对我们的总体风险进行排名，以确保我们识别并应对内部风险趋势。我们遵循升级程序，以确保与网络相关的事件的沟通。董事会和管理层已将网络安全教育和培训作为我们整体公司目标的一部分，为该组织设定了关于网络安全重要性的基调。

截至本报告日期，网络安全威胁，包括之前任何网络安全事件造成的威胁，尚未或不太可能对公司产生重大影响，包括我们的业务战略、运营结果或财务状况。有关网络安全风险的信息，请参阅我们在第1A项。风险因素-与我们的业务相关的风险-我们的内部计算机系统，或我们的第三方临床研究组织或其他承包商或顾问的系统，可能会出现故障或遭受安全漏洞，这可能会导致我们的商业、研发和其他计划的实质性中断.

第二项。P马戏团

下表列出了截至2024年2月29日我们主要物业的位置、用途和所有权权益：

2022年9月13日，我们签订了爱尔兰都柏林办公空间的许可协议，2022年10月1日生效，该协议将于2024年9月30日终止，并可自动延长连续两年的期限。2023年5月2日，我们达成了一项协议，从2023年6月1日起租赁我们都柏林办公室的额外办公空间，该协议将于2024年9月30日终止，并可自动延长连续两年。

自2019年2月5日起，我们在新泽西州布里奇沃特签订了一份约67,747平方英尺的办公空间租赁协议。租约于2019年8月15日开始，租期为11年，有两个五年期续订选项。2023年1月20日，我们签订了一项转租协议，转租了新泽西州布里奇沃特租赁的67747平方英尺写字楼中的5万平方英尺。分租于二零二三年二月一日开始，并于总租约日期终止。

2021年10月10日，我们在瑞士Zug签订了约4511平方英尺的办公空间租赁协议。租约于2022年2月1日开始，租期为五年，带有一个五年续期选项。

我们相信，我们的设施足以满足我们目前和预期的短期需求，如果需要，我们将提供适当的额外或替代空间。

第三项。法律诉讼程序

在正常业务过程中，我们不时涉及与知识产权、商业安排和其他事项有关的诉讼、索赔、调查、法律程序和诉讼威胁。参考注--7承付款和或有事项如欲进一步了解我们的法律程序详情，请参阅本年度报告10-K表格内其他地方的综合财务报表。

第四项。矿井安全TY披露

不适用。

部分第二部分：

第五项。注册人普通股、相关股票市场持股人事项与发行人购买股权证券

市场信息

我们的美国存托凭证在纳斯达克全球市场上市，代码为“AMRN”。每一股美国存托股份代表一股普通股。

下表列出了过去两个财年每个季度我们美国存托凭证的最高和最低价格，这些价格在纳斯达克全球市场上以AMRN的代码报价。

股东

分红

我们从未对我们的普通股支付过股息，在可预见的未来也不会对我们的普通股支付任何现金股息。根据英国法律，任何股息的支付将受到相关法律和我们的公司章程的约束，这要求所有股息必须得到我们的董事会的批准，在某些情况下，必须得到我们的股东的批准，并且只能从我们可用于此目的的可分配利润中支付，这是在非综合基础上确定的。

股份回购计划

2024年1月10日，我们宣布了启动股票回购计划的计划，以购买以美国存托凭证形式持有的最多5000万美元的普通股。

绩效图表-5年

以下业绩图表和相关信息不应被视为“征集材料”，也不应被视为向美国证券交易委员会“备案”，也不应通过引用将此类信息纳入根据1933年证券法或1934年证券交易法(两者均已修订)规定的任何未来申报文件，除非我们特别通过引用将其纳入此类申报文件。

下图比较了提供给我们美国存托凭证股东的五年累计回报相对于纳斯达克综合指数和纳斯达克生物技术指数的累计总回报。我们认为，这些指数是衡量Amarin股东总回报的最合适的指数。之所以选择纳斯达克生物技术指数，是因为它是一项涵盖美国上市生物技术和制药公司的指数。假设于2018年12月31日在我们的美国存托凭证和每个指数中投资了100美元(包括所有股息的再投资)，并跟踪其相对表现至2023年12月31日。

在这五年期间包括的是在提交和公布积极的Reduct-IT结果后，以及在2019年底FDA批准Vascepa的新适应症和标签扩展以降低心血管风险后，2018年对Amarin的ADS价格产生的重大积极影响。这五年期间还包括在该公司专利诉讼和随后的上诉败诉后，对2020年Amarin的美国存托凭证价格造成的重大负面影响。

有关我们的股权薪酬计划的信息

关于我们股权薪酬计划的信息以引用的方式并入本年度报告的10-K表格第III部分第12项中。

最近出售的未注册证券

无

发行人购买股票证券

2023年第四季度购入的股份如下：