美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格10-K

(标记一)

☒根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条提交的年度报告

截至本财政年度止12月31日, 2023

或

☐根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条提交的过渡报告

的过渡期 至

委托文件编号：001-38443

COGENT BIOSCIENCES，INC.

(注册人的确切姓名载于其章程)

(617) 945-5576

(注册人的电话号码，包括区号)

根据该法第12(B)条登记的证券：

根据该法第12(G)条登记的证券：

无

如果注册人是证券法规则405中定义的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示。是 ☒不是☐

用复选标记表示注册人是否不需要根据该法第13节或第15(D)节提交报告。是☐ 不是 ☒

用复选标记表示注册人(1)是否在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13条或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内是否符合此类提交要求。是 ☒不是☐

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是 ☒不是☐

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。

如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易所法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告的内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☒

如果证券是根据该法第12(B)条登记的，用复选标记表示登记人的财务报表是否包括在备案中

反映对以前发布的财务报表的错误更正。☐
 

用复选标记表示这些错误更正中是否有任何重述需要对收到的基于激励的薪酬进行恢复分析

根据第240.10D-1(B)条，注册人在相关恢复期内的任何高管。☐

用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如《交易法》第12b-2条所定义)。是☐不是☒

截至2023年6月30日，也就是注册人最近完成的第二财季的最后一个营业日，通过参考注册人普通股的价格计算，注册人的非关联公司持有的普通股总市值约为$968.2百万美元(基于截至此日期纳斯达克全球精选市场的最新报告售价)。

截至2024年2月22日，有103,913,396注册人的普通股，每股面值0.001美元，已发行。

有力的生物科学公司。

索引

与我们的业务相关的重大风险摘要

我们的业务受到许多风险和不确定性的影响，您在评估我们的业务时应该意识到这一点。这些风险包括但不限于以下风险：

上述风险因素概要应与第1A项中的全面风险因素案文一并阅读。风险因素“和本年度报告(Form 10-K)中列出的其他信息，包括我们的合并财务报表和相关附注，以及我们提交给美国证券交易委员会的其他文件中的信息。以上概述或下文完整描述的风险并不是我们面临的唯一风险。我们不确切知道或我们目前认为无关紧要的其他风险和不确定性也可能对我们的业务、财务状况、经营结果和未来增长前景产生重大不利影响。

前瞻性陈述

这份Form 10-K年度报告包含前瞻性陈述，这些陈述反映了我们目前对我们的运营和财务业绩等方面的看法。除Form 10-K年度报告中包含的有关历史事实的陈述外，其他所有陈述，包括有关我们未来的经营结果和财务状况、业务战略和计划以及未来经营的管理目标的陈述，均为前瞻性陈述。这些表述涉及已知和未知的风险、不确定性和其他重要因素，可能导致我们的实际结果、业绩或成就与前瞻性表述中明示或暗示的任何未来结果、业绩或成就大不相同。

在某些情况下，您可以通过“可能”、“应该”、“预期”、“可能”、“计划”、“预期”、“可能”、“打算”、“目标”、“项目”、“考虑”、“相信”、“估计”、“预测”、“潜在”、“寻求”、“将”或“继续”等术语或其他类似表述来识别前瞻性陈述。本年度报告中有关Form 10-K的前瞻性陈述仅为预测。这些前瞻性陈述主要基于我们目前对未来事件和财务趋势的预期和预测，我们认为这些事件和财务趋势可能会影响我们的业务、财务状况和经营结果。尽管我们认为前瞻性陈述中反映的预期是合理的，但我们不能保证前瞻性陈述中反映的未来结果、活动水平、业绩或事件和情况将会实现或发生。这些前瞻性陈述仅在本Form 10-K年度报告发布之日发表，受“风险因素”一节和本Form 10-K年度报告其他部分所述的一系列风险、不确定性和假设的影响。由于前瞻性陈述固有地受到风险和不确定性的影响，其中一些风险和不确定性是无法预测或量化的，因此您不应依赖这些前瞻性陈述作为对未来事件的预测。我们的前瞻性陈述中反映的事件和情况可能无法实现或发生，实际结果可能与前瞻性陈述中预测的结果大不相同。可能导致实际结果与我们的预期不同的一些关键因素包括：

虽然我们可能会选择在未来的某个时候更新这些前瞻性陈述，无论是由于任何新信息、未来事件或其他原因，但我们目前无意这样做，除非适用法律要求这样做。

第一部分

除非上下文另有要求，否则我们使用术语“Cogent”、“Company”、“We”、“Us”和“Our”来指代Cogent Biosciences，Inc.以及我们的子公司。

项目1.B有用性

概述

我们是一家生物技术公司，专注于为基因定义的疾病开发精确疗法。我们的方法是设计合理的精准疗法，治疗疾病的根本原因，并改善患者的生活。我们最先进的程序是贝祖拉替尼，也被称为CGT9486，一种高度选择性的酪氨酸激酶抑制剂，旨在有效地抑制KIT D816V突变和KIT外显子17的其他突变。在绝大多数情况下，KIT D816V负责推动全身性肥大细胞增多症(SM)，这是一种由肥大细胞无节制增殖引起的严重而罕见的疾病。在晚期胃肠道间质瘤(“GIST”)患者中也发现了外显子17突变，GIST是一种强烈依赖致癌KIT信号的癌症。Bezuclastinib是一种高度选择性和有效的试剂盒抑制剂，有可能为这些患者群体提供新的治疗选择。除了贝祖拉替尼外，Cogent研究团队还在开发一系列新的靶向治疗方案，以帮助患者抗击严重的遗传驱动疾病，最初针对的是FGFR2、ErbB2和PI3Kα突变。

我们组建了一支在医药产品的研究、开发、制造和商业化方面拥有丰富经验的管理团队，特别是包括许多成功的针对基因定义疾病的精确药物。在我们董事会的支持和他们的专业知识的支持下，我们相信公司能够很好地开发和商业化新型精密药物。从贝祖拉替尼开始，我们的使命是开发和商业化药物产品，以改善与罕见的基因驱动疾病作斗争的患者的生活。

我们的战略

我们的愿景是发现、开发一流的疗法，并将其商业化，这些疗法对患有遗传性疾病的患者具有重要影响。我们战略的主要组成部分包括：

我们的管道

贝祖拉替尼 概述

Bezuclastinib旨在针对KIT受体酪氨酸激酶内的突变，包括KIT D816V。作为一种I型抑制剂，贝祖拉替尼被设计成选择性地结合突变试剂盒的活性构象。在临床前研究中，贝祖拉替尼的效力与FDA批准的其他KIT突变抑制剂相当，对KIT突变的选择性明显高于其他KIT抑制剂经常相关的其他激酶靶点，包括但不限于Flt3、VEGFR、PDGFRα和CSF1R。在贝祖拉替尼的临床前研究中，观察到有限的血脑屏障穿透，临床前或临床上都没有发现明显的中枢神经系统毒性。这种对与非靶标毒性和有限的血脑屏障穿透相关的激酶的临床前选择性使贝祖拉替尼与其他KIT突变抑制剂区分开来，并支持一种最佳临床概况的可能性。下面的数字提供了临床前数据的效力和选择性的汇总。

图1.KIT激活循环突变体的有效抑制因子，包括D816V(来源：AACR 2022)

图2.对相关激酶的选择性

图3.Bezuclastinib展示了最小的脑渗透(来源：AACR 2022)

我们从第一三共的子公司Plexxikon Inc.(“Plexxikon”)获得了贝祖拉替尼的全球独家开发和商业化权利。根据许可协议的条款，Plexxikon收到了一笔预付款，并有资格获得额外的开发和监管里程碑付款以及中高个位数的特许权使用费。

临床试验和疾病综述

苯扎拉替尼-SM

SM是由KIT D816V突变驱动的，导致肥大细胞(一种白细胞)处于永久的“开”状态，导致各种内脏和骨髓的增殖和积聚。SM的关键生物标志物包括但不限于血清类胰蛋白酶升高、骨髓中高质量细胞负荷和KIT D816V变异等位基因频率。作为一种高度选择性和有效的KIT抑制剂，贝祖拉替尼有可能为SM患者提供一种新的治疗选择。当肥大细胞不适当地积聚在身体的各个内脏时，就会发生SM。大约90%的SM患者存在非AdvSM，10%的患者存在AdvSM，AdvSM是一种罕见且非常侵袭性的SM形式。AdvSM有三种亚型：侵袭性SM(“ASM”)、伴发血液肿瘤的SM(“SM-Ahn”)和肥大细胞白血病(“MCL”)。

被诊断为非AdvSM的患者会经历终生疾病，慢性症状包括头痛、色素性荨麻疹、皮肤损害、皮肤发红和发热(潮红)、腹痛、腹胀、呕吐、腹泻和胃食道反流(GERD)，这些都会显著影响患者的生活质量。许多患者也有很高的风险，对昆虫叮咬或叮咬等各种诱因产生严重的、危及生命的过敏反应。患有非AdvSM的患者生活质量较差，需要新的治疗选择。

患有AdvSM的患者可能会出现一系列令人衰弱的症状，如贫血、血小板减少、腹水、骨折、胃肠道异常以及肝、脾和淋巴结肿大，最终导致器官衰竭和过早死亡。患有AdvSM的患者寿命显著缩短，中位生存期不到3.5年。

基于贝祖拉替尼的特点，我们正在研究这种化合物在患有AdvSM的患者和患有非AdvSM的患者中的开发，这些患者中的绝大多数都有Kit D816V突变。其他具有抗KIT D816V活性的激酶抑制剂的新出现的临床数据表明，SM患者对靶标的抑制高度敏感。Bezuclastinib是专门为选择性抑制KIT突变而设计的，包括KIT D816V。

潜在的SM患者群体还没有得到很好的了解。在美国，SM的流行率估计高达30,000名患者，而非AdvSM的流行率约为25,000名患者。我们认为，对于这一患者群体，临床上积极的、耐受性良好的治疗方案存在着巨大的未得到满足的医疗需求。我们相信贝祖拉替尼非常适合满足这一需求，并针对SM的直接潜在原因。FDA已批准贝祖拉替尼治疗肥大细胞增多症的孤儿药物。

峰会(非AdvSM)

Summit是我们为非AdvSM患者进行的随机、全球性、多中心、双盲、安慰剂对照、多部分的第二阶段临床试验。本研究旨在探讨贝祖拉替尼治疗中重度非AdvSM患者的安全性和有效性，这些患者包括惰性全身性肥大细胞增多症(ISM)、阴燃全身性肥大细胞增多症(SSM)和骨髓肥大细胞增多症。根据Bezuclastinib的优化配方在高峰引入试验以及健康正常志愿者研究中的表现，对Summit试验方案进行了修改，以允许在1b阶段剂量优化阶段引入优化配方。Summit Part 1在2023年第三季度完成了登记，包括1a部分和1b部分的54名患者的超额登记。Summit Part 2预计将包括159名患者，并在2025年第二季度完成登记，预计到2025年底将达到顶线结果。

图4.Summit Study设计图表

根据峰会第1部分收集的数据，并根据FDA的指导方针，我们正在开发一种新的患者报告结果衡量标准(PROM)，称为肥大细胞增多症症状严重程度每日日记(MS2D2)。根据文献回顾、患者和医生的访谈，以及峰会第1部分的数据，我们相信我们的MS2D2是一个可靠、有效和适合目的的舞会。MS2D2由11个项目组成，如图5所示，得分范围为0-110。在与FDA就MS2D2进行对准之前，贝祖拉替尼和安慰剂之间24周的MS2D2评分与基线的平均绝对变化的比较有望成为峰会第二部分的主要终点。

图5.肥大细胞增多症症状严重程度每日日记(“MS2D2”)总症状评分

2024年2月，我们在2024年美国过敏、哮喘和免疫学学会(AAAAI)上公布了峰会第1b部分的数据。34名患者参加了1b部分，他们接受了贝祖拉替尼或安慰剂加最佳支持性治疗。患者分为以下亚型：33例ISM患者和1例SSM患者。一名患者之前曾接受过阿瓦普替尼治疗。对这些患者进行了超过12周的临床活动迹象评估，包括公认的疾病负担生物标志物。根据Summit第1部分的全部结果，数据支持将100 mg qd作为Summit第2部分中非AdvSM(“RP2D”)患者服用贝祖拉替尼的最佳剂量。

在RP 2D和截止日期2023年12月18日，100%的基线类胰蛋白酶≥ 20 ng/mL的患者达到

图6.生物标志物-血清类胰蛋白酶数据于2024年2月在AAAAI上展示

在12周内，使用多种PRO指标（包括MS 2D 2和肥大细胞生活质量（“MC-QoL”））评价参加SUMMIT第1b部分的患者的临床活动体征。在RP 2D，患者报告在第12周贝珠拉替尼100 mg的MS 2D 2总症状评分（“TSS”）中总体症状严重程度从基线平均改善51%，而安慰剂改善18%。此外，与安慰剂组相比，RP 2D组患者报告12周后总症状严重程度统计学显著性降低（-23.78 vs. -9.03; p=0.0003），RP 2D组70%的患者在第12周时实现了MS 2D 2 TSS降低≥50%，而安慰剂组患者为8%。

图7. 2024年2月AAAAI上列出的MS 2D 2症状严重程度的平均变化

RP2D的患者报告生活质量(MC-QOL)的平均改善程度为49%，而安慰剂组为24%。此外，与安慰剂相比，服用RP2D的患者在12周后的生活质量有了统计上的显著改善(-24.86vs.-12.39，p=0.046)。

图8.2024年2月AAAAI会议上公布的MC-QOL意味着生活质量的改善

大多数治疗出现的不良事件(“TEAE”)是低级别和可逆的，在队列中没有报告出血或认知障碍事件。在100毫克的队列中没有剂量减少，在150毫克的队列中有两次剂量减少(1级ALT和2级腹痛)。在两个队列中只报告了一个严重的不良事件(“SAE”)，发生在150毫克的队列中，当患者ALT/AST升高导致停药时。我们已经启动了峰会第二部分，利用每天一次100毫克的贝祖拉替尼。

图9.Summit Part1b TEAES(资料来源：2023年ASH会议)

2023年12月，我们在美国血液学会(“ASH”)年会上报告了来自Summit 1a部分的阳性临床数据。1a部分中的20名患者接受了贝祖拉替尼或安慰剂治疗，并对所有手臂进行了最佳支持治疗。患者分为以下亚型：18例ISM患者和2例SSM患者。一名患者接受了之前的阿瓦普替尼治疗。这些患者在前12周内接受了临床活动迹象的评估，包括公认的疾病负担生物标志物。截至2023年10月25日截止日期，100%的贝祖拉替尼患者的血清类胰蛋白酶水平在≥中降低了50%，而服用安慰剂的患者只有0%。此外，与0%的安慰剂患者和100%的具有可测量的基线肥大细胞聚集的贝祖拉替尼患者相比，具有可检测的基线VAF的贝祖拉替尼患者的KIT D816V VAF的≥降低了50%，与14%的安慰剂患者相比，具有可检测的基线肥大细胞聚集的贝祖拉替尼患者的骨髓肥大细胞负荷≥降低了50%。

图10.顶峰生物标记物(来源：2023年ASH会议)

参加1a部分的20名患者在前12周内通过生活质量和/或症状严重程度量表进行了临床活动迹象的评估，包括肥大细胞生活质量(MC-QOL)、肥大细胞增多活动量表(MAS)、患者严重程度总体印象(PGIs)和患者总体变化印象(PGIC)。在开放标签扩展期间，使用MC-QOL、PGIS和PGIC进行了额外的患者评估。

图11.峰会PRO评估(资料来源：2023年ASH会议)

在有完整问卷的患者中，到第12周时，贝祖拉替尼患者MC-QOL的最好改善中位数为37%，而安慰剂组为24%，到第20周时，最好改善中位数增加到57%。在开放标签扩展(“OLE”)中，从安慰剂转向贝祖拉替尼的患者在第8周时MC-QOL改善的中位数为75%。

在第12周，接受贝祖拉替尼治疗的患者中有63%的患者在1a部分中的PGI有≥1点的改善，而服用安慰剂的患者中只有0%。在20周时，贝祖拉替尼患者的这一比例增加到78%。在使用开放标签扩展的贝祖拉替尼后，67%的安慰剂患者在OLE的第8周时≥改善了1点。

在第12周，接受贝祖拉替尼治疗的患者中有63%的人报告说，服用PGIC的患者总体症状“非常好”到“非常好”，而服用安慰剂的患者中，这一比例为0%。在第20周接受贝祖拉替尼治疗的患者中，这一比例增加到78%。在接受开放标签延长试验的贝祖拉替尼后，43%的安慰剂患者报告说，到OLE第8周时，服用PGIC的症状“非常好”到“非常好”。

Bezuclastinib显示出令人鼓舞的安全性和耐受性，患者在原始配方中同时服用100 mg和200 mg qd。大多数治疗出现的不良事件是低度和可逆的，没有相关的严重不良事件、出血或认知功能障碍事件的报道。有两名患者因疲劳而减少剂量，一名患者因ALT升高而停止治疗。1例SSM患者入选剂量为400 mg，4级中性粒细胞减少后剂量降至200 mg。我们不会在未来的研究中探索400毫克的剂量水平。在1a部分完成后，包括在安慰剂之后开始服用贝祖拉替尼的患者，作为OLE的一部分，贝祖拉替尼的安全性和耐受性简档支持长期服药的可能性。

顶点(AdvSM)

APEX是我们的全球性、开放标签、多中心、2期临床试验，用于评估贝祖拉替尼的安全性、有效性、药代动力学和药效学特征。2023年4月，我们启动了APEX试验的第二部分，使用每天150毫克的贝祖拉替尼的优化配方。另一个APEX队列是在2023年第三季度启动的，旨在允许在SM-AHN患者中同时使用贝祖拉替尼和氮杂西汀。我们有望在2024年底之前完成注册导向的APEX研究的注册工作，预计到2025年年中会有最好的结果。

图12.顶点研究设计图表

2023年12月，在2023年ASH会议上，我们报告了APEX第1部分的阳性临床数据。截至2023年9月25日的数据截止日期，在第一部分中，32名患者接受了四种剂量水平(50 mg Bid、100 mg Bid、200 mg Bid或400 mg Qd)的治疗。患者分为以下亚型：7例ASM患者，23例SM-AHN患者，2例MCL患者。5名患者之前接受过阿瓦普替尼治疗，10名患者之前接受过米多妥林治疗。

截至2023年9月25日截止日期，32名入选的患者接受了临床活动体征的评估，27名患者可根据修改后的IWG-MRT-ECNM标准进行疗效评估。客观有效率(ORR)为52%(包括完全缓解(CR)、部分血液学缓解(CRH)和部分缓解(PR))，其中TKI治疗初治者的ORR为56%。纯病理反应(PPR)标准的ORR为75%，包括TKI治疗未成熟患者的ORR为86%。所有接受原始制剂100 mg BID剂量的患者都达到或更好的PR，并继续在3名患者进行试验，进行≥30个周期的治疗。为APEX第二部分选择的150 mg Qd优化配方剂量预计将提供与第一部分一致的患者暴露。

图13.根据MIWG-MRT-ECNM和PPR标准观察到的第一部分答复(资料来源：2023年ASH会议)

截至2023年9月25日，94%的患者血清类胰蛋白酶水平≥下降50%，100%接受至少两个周期治疗的患者≥下降50%。此外，在KIT D9816V阳性患者中，93%的患者≥使KIT D816V VAF减少了50%，97%的患者骨髓肥大细胞负荷减少了50%，79%的患者实现了肥大细胞聚集体的完全清除。

图14.肥大小区负担指标的减少(资料来源：2023年ASH会议)

截至2023年9月25日的数据截止日期，贝祖拉替尼继续显示出不同剂量的差异化安全性和耐受性。大多数不良事件是低级别的和可逆的，没有相关的认知障碍或出血事件的报道。4例患者报告了相关的严重不良事件，包括4级血小板减少、3级过敏(介质闪光)、3级利什曼病和1例随后被发现胆道流出道梗阻的3级药物所致的肝损伤。9名患者因不良事件而需要减少剂量，其中6名患者每天的总剂量为400毫克，3名患者因不良事件而停用。

贝祖拉替尼-GIST

GIST的特点是胃肠道(GI)的间质细胞不受控制地生长。确诊时，大约80%的GIST患者的肿瘤是原发KIT突变的结果。伊马替尼是目前一线治疗GIST患者的标准护理，中位PFS为19个月。然而，大多数GIST患者最终由于继发性试剂盒突变而对伊马替尼产生耐药性，最明显的是外显子17和外显子13。据估计，美国每年有2,000至3,500名对伊马替尼耐药的GIST患者符合治疗条件。我们认为，这类患者对临床活跃、耐受性良好的治疗方案存在巨大的未得到满足的医疗需求，我们将贝祖拉替尼与舒尼替尼联合使用的临床试验结果表明，这种新型组合有潜力解决伊马替尼耐药的潜在驱动因素。Bezuclastinib已被FDA以及根据《孤儿药物法》和欧洲药品管理局(EMA)授予治疗GIST的孤儿药物称号。

Bezuclastinib被设计为KIT外显子17突变的有效和选择性抑制物。通过将贝祖拉替尼和舒尼替尼联合使用，我们相信这一组合有可能为对伊马替尼耐药的GIST患者提供一种新的、积极的治疗选择。

贝祖拉替尼作为单一药物和联合治疗的一部分，在大约50名GIST患者中进行了临床评估。这项试验的临床数据发表在《美国医学会杂志》(JAMA)上，并在多个科学会议上发表，包括我们在2020年结缔组织肿瘤学会(CTOS)年会上发表的报告，以及Plexxikon之前在2018年美国临床肿瘤学会(ASCO)年度会议和2017年度CTOS会议上提交的报告。2020年11月，我们公布了1/2期试验的最终结果，该试验测试了2020年CTOS中18名经过大量预治疗的GIST患者联合使用贝祖拉替尼和舒尼替尼的情况。在15名以前没有接受贝祖拉替尼单药治疗的患者中，估计MPFS达到12个月，确认ORR为20%，临床受益率(CR+PR+SD)为80%，其中27%的患者仍在接受治疗27-34个月。重要的是，在测试的三个剂量水平中没有剂量限制性毒性，最常见的3级或更高级别的治疗紧急不良事件包括贫血(5例，27.8%)、低磷血症(3例，16.7%)、腹泻、疲劳、高血压和淋巴细胞减少(各2例，11.1%)。

人口学和既往治疗：接受严重预治疗的GIST患者在1/2期试验中测试苯祖拉替尼的联合治疗 使用苏尼替尼

图15.GIST阶段1/2试验人口统计(来源：2020年CTOS年会)

Bezuclastinib+Sunitinib治疗的持久反应

图16.GIST 1/2期试验中患者的反应(来源：2020年CTOS年会)

峰值(GIST)

PEAK是我们的随机开放标签全球3期临床试验，旨在评估贝祖拉替尼联合舒尼替尼与单用舒尼替尼治疗局部晚期、无法切除或转移性胃肠道间质瘤患者的安全性、耐受性和有效性。我们目前正在招募试验的第二部分，预计在2024年底之前完成登记，预计在2025年底之前达到顶线结果。

图17.峰值研究设计图

根据PEAK试验的引入部分的数据，我们使用600毫克的我们优化配方的贝祖拉替尼随机部分启动了PEAK，以75毫克片剂的形式供应，在研究的引入部分显示，临床暴露与我们的GIST 1/2期临床试验中使用的1,000 mg原始配方相当。峰值引入研究的初步安全性和药代动力学数据已在2022年11月的CTOS年会上公布。

2023年6月，我们在2023年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上展示了高峰试验的引入部分的积极数据。截至2023年3月29日的截止日期，贝祖拉替尼和舒尼替尼的联合用药总体上耐受性良好，安全性令人鼓舞。估计无进展中位生存期的数据还不成熟。数据显示，在经过大量预治疗的GIST患者中，疾病控制率(DCR)为55%，其中可评估疗效的二线GIST患者的疾病控制率为100%，ORR为17%。

图18.峰值ORR和耐用性

2023年11月，我们在CTOS年会上提交了峰值试验引入部分的最新临床数据。安全性和耐受性数据与之前在ASCO上公布的数据一致。二线GIST患者子集的最新临床活动显示，33%的确认ORR，持续治疗的中位持续时间超过14个月。与之前报道的1/2期试验的临床数据一起，接受联合治疗的10名可评估的二线GIST患者中有4人已达到确认的部分缓解状态。

研究项目

总部设在科罗拉多州博尔德市的Cogent Research团队专注于开拓同类最佳的小分子疗法，以扩大我们的渠道，并为患有未得到满足的医疗需求的患者提供新型精确疗法。我们的研究团队正在建立一条小分子抑制剂的流水线，我们的第一项努力旨在针对目前尚未用药的成纤维细胞生长因子受体(FGFR)突变。FGFR突变是多种疾病的致癌驱动因素，但已批准的药物未能全面反映FGFR改变的肿瘤类型，FGFR1介导的高磷血症是PAN-FGFR抑制剂最常见的剂量限制性毒性。

2023年4月，我们在美国癌症研究协会(AACR)2023年年会上报告了临床前数据，提供了第一个发表的CGT4859的证据，CGT4859是一种可逆的、选择性的FGFR2抑制剂，覆盖了激活和新出现的耐药突变，从而避免了对FGFR1的抑制。临床前数据表明，FGFR2中的关键看门人和分子刹车突变(V564X，N549X)的覆盖范围相同，同时避免了在有效血浆浓度下出现FGFR1相关高磷血症的任何证据。2023年10月，我们在2023年AACR-NCI-EORTC分子靶标和癌症治疗国际会议上公布了最新的临床前数据。临床前数据显示，对WT、FGFR2和FGFR2突变显示出低的NAMOMOL效力，并且对动态组和一组通道和受体具有选择性。跨物种的探索性药代动力学研究表明，CGT4859是一种具有高口服生物利用度的低清除量化合物。此外，在突变驱动的小鼠模型中，CGT4859表现出剂量反应抑制肿瘤生长，在5 mg/kg PO时完全回归，且耐受性良好。此外，作为一种可逆的抑制物，Cogent计划保持了针对潜在半胱氨酸491突变的酶效力。

我们的研究团队还在推进一项新的ErbB2突变计划，该计划专注于各种实体肿瘤适应症中可操作和未得到充分服务的突变。2023年4月，我们在AACR上报道了一系列新的化合物的临床前数据，这些化合物有效地抑制了几个关键的ErbB2突变，包括YVMA插入，同时避免了对EGFR的抑制。这些系列的样本化合物在外周ErbB2 L755S驱动的突变模型以及ErbB2驱动的颅内模型中显示出比已获批准的基准化合物Tucatinib更具优势的肿瘤生长抑制。最近一种新的化学类型的计划进展进一步提高了ErbB2的突变效力和选择性，将估计的脑渗透率提高到40%，并将人类全血的稳定性提高到近24小时，这表明具有最佳临床疗效的有利条件。最新数据于2023年11月在圣安东尼奥乳腺癌研讨会(“SABCS”)上公布。提供的最新数据表明，CGT4255对ErbB2野生型和致癌ErbB2突变显示出低的NM效力，比野生型EGFR有100倍的选择性。CGT4255除了对广泛的酶、受体和离子通道具有令人印象深刻的选择性外，还在人体全血和肝胞浆组分中具有特殊的半衰期。小鼠的剂量递增PK数据显示，在所有剂量下，清除率低，口服生物利用度高，100 mg/kg的脑透度是同类中最好的80%。在NIH/3T3 ErbB2-YVMA和ErbB2-L755S肿瘤模型中，30 mg/kg PO剂量对pErbB2的抑制作用最大，在NIH3T3 ErbB2-L755S TGI模型中，PO BID为100 mg/kg时，pErbB2的抑制率达到最大值，且耐受性良好。这些进展继续突出了最佳临床疗效的有利条件。

我们的研究团队还在开发一种潜在的同类最佳、野生型、PI3Kα抑制剂，该抑制剂可以覆盖H1047R突变，该突变每年影响超过30,000名癌症患者。磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)通路是一个关键的细胞周期调节通路，在肿瘤的生长和发展中起着既定的作用。PI3Kα突变在许多实体肿瘤中非常普遍，并存在于36%的乳腺癌患者中。批准用于这些患者的药物通常会导致剂量限制，这是由于对野生型PI3Kα的活性造成的。临床前数据于2023年11月在SABCS上公布，强调CGT4824是PI3K的变构抑制剂，在肿瘤生长抑制效率模型中耐受性良好，基于其对H1047R的选择性高于WT PI3K，已被描述为铅系列样本。CGT4824在H1047R突变的PI3K细胞中表现出低的NM效价，在小鼠体内表现出分化剂量上升的PK，具有高的生物利用度和低的清除率。在H1047R帕金森病模型中，CGT4824对PAKT的抑制率>95%，重要的是没有增加胰岛素或C肽。在NCI H1048小鼠肿瘤生长抑制模型中，其疗效优于临床相关剂量的alpelisib。还描述了其他铅系列类似物，强调了我们在提高对H1047R突变体的选择性和效力方面的最新进展

对于FGFR2、ErbB2和PI3Kα，我们看到了与现有疗法相比提供更强大的分子反应的机会。我们已经选出了我们的FGFR2临床候选药物CGT4859。启用IND的研究正在进行中，我们预计将在2024年启动第一阶段临床试验。我们预计将在2024年宣布我们的ErbB2临床候选人，并启动对该候选人的IND研究。我们预计将在2024年从我们正在进行的PI3Kα计划中选择一名主要候选人并启动支持IND的研究。

知识产权

我们成功的一个关键将是我们有能力为我们的候选产品和专有技术建立和维护保护，以便执行和捍卫我们的知识产权，并在不侵犯他人权利的情况下运营。我们依靠我们的专有技术、商业秘密和持续的技术创新，以及第三方知识产权的授权来发展和维持我们的专有地位。我们的专利组合包括美国专利和外国专利，以及我们从Plexxikon独家授权的专利申请，以及我们自己提交的其他专利申请。

随着于2020年7月6日收购Kiq Bio LLC(前身为Kiq LLC)(“Kiq”)，根据Plexxikon与Kiq之间的许可协议(“许可协议”)，我们获得了Plexxikon拥有的专利和应用的独家、可再许可的全球许可。许可协议下的许可专利和申请涵盖贝祖拉替尼、其治疗用途以及制造贝祖拉替尼和中间体的方法。这些专利和申请包括在多个地区颁发的专利，包括但不限于澳大利亚、巴西、加拿大、中国、哥伦比亚、欧洲(在德国、西班牙、法国、英国、意大利、荷兰以及各种其他欧盟国家进行验证)、香港、印度、印度尼西亚、以色列、日本、墨西哥、新西兰、秘鲁、菲律宾、韩国、俄罗斯、新加坡、南非、台湾和美国。待处理的专利申请还包括在澳大利亚、巴西、加拿大、中国、埃及、欧洲、印度、印度尼西亚、以色列、日本、韩国、墨西哥、菲律宾、新加坡、南非和美国待审的专利申请。已发布的涵盖贝祖拉替尼及其治疗用途的美国专利预计将于2033年和2034年到期，而已发布的涵盖贝祖拉替尼及其治疗用途的外国专利预计将于2033年到期，不考虑潜在的专利期延长。涵盖贝祖拉替尼和中间体制造方法的专利申请可能至少在2041年之前提供排他性。2023年，我们提交了美国和国际专利申请，寻求保护我们优化的贝祖拉替尼配方，这可能至少提供到2043年的排他性。我们可能会寻求获得与贝祖拉替尼相关的其他专利申请的权利，以及在美国和其他国家/地区使用贝祖拉替尼治疗SM和GIST的权利，因为我们正在进行这一开发计划。

我们目前不是任何涉及专利权的法律程序的一方，也没有参与任何涉及专利权的法律程序。

除了专利提供的保护外，我们还寻求通过与能够访问我们机密信息的人(包括我们的员工、承包商、顾问、合作者和顾问)签订商业秘密和保密协议，在一定程度上保护我们的技术和产品候选。我们还努力维护我们专有技术和程序的完整性和保密性，维护我们房地的实体安全以及我们的信息技术系统的实体和电子安全。尽管我们对这些个人、组织和系统有信心，但协议或安全措施可能会被违反，我们可能没有足够的补救措施来应对任何违规行为。此外，一些外国的法律可能不会像美国的法律那样保护专有权。

此外，我们的商业秘密可能会被竞争对手知道或独立发现。如果我们的员工、承包商、顾问、合作者和顾问在为我们工作时使用他人拥有的知识产权，则可能会出现有关相关或由此产生的专有技术和发明的权利的纠纷。

此外，我们可能会受到质疑我们的专利和其他知识产权的发明权或所有权的索赔。关于我们的专利或其他知识产权的所有权或发明权的纠纷可能会在各种情况下发生，包括合作和赞助研究。如果我们面临一场挑战我们在专利或其他知识产权上或对其权利的纠纷，这样的纠纷可能代价高昂且耗时。如果我们不成功，我们可能会失去我们认为是自己的知识产权的宝贵权利。

有关我们的专有技术、发明、改进和产品的更全面的风险，请参阅“风险因素--与知识产权有关的风险”一节。

许可证和第三方研究协作

与Plexxikon Inc.的许可协议。

2020年7月，我们获得了某些专利和其他知识产权的独家、可再许可的全球许可，用于研究、开发和商业化贝祖拉替尼。根据许可协议的条款，我们必须向Plexxikon支付最高750万美元的总付款，以满足某些临床里程碑，并向Plexxikon支付最高2500万美元的某些监管里程碑。在2022年第二季度，由于高峰研究的进展，实现了第一个临床里程碑，导致2022年6月向Plexxikon支付了250万美元。截至2023年12月31日，没有其他里程碑式的付款发生或被认为可能发生。

我们还被要求按产品年净销售额支付Plexxikon分级版税，范围从低至个位数百分比到高至个位数百分比。这些使用费义务在逐个产品的基础上和逐个国家的基础上持续，直到(I)在该国家没有涉及主题产品的许可的Plexxikon专利的有效权利要求的日期或(Ii)10这是该产品在该国家首次商业销售的周年纪念日。此外，如果我们再许可许可协议项下的权利，我们需要向Plexxikon支付一定百分比的再许可收入，范围从中位数的两位数百分比到中位数的个位数百分比，这取决于再许可是在某些开发和监管里程碑之前还是之后签订的。

许可协议将以国家/地区和许可产品为基础到期，直至涵盖该等许可产品或服务的专利最后到期或该许可产品在该国家/地区首次商业销售之日起10年。Plexxikon可以在书面通知后30天内终止许可协议，如果违反合同的情况仍未治愈。在我们破产、清算或资不抵债的情况下，Plexxikon也可以书面通知终止协议。此外，我们有权在提前90天书面通知Plexxikon后随意终止许可协议的全部内容。

竞争

制药和生物技术行业的特点是技术迅速进步、竞争激烈和对专利药物的高度重视。虽然我们相信我们的技术、开发经验和科学知识为我们提供了竞争优势，但我们面临着来自许多不同来源的潜在竞争，包括主要的制药、专业制药和生物技术公司、学术机构、政府机构以及公共和私人研究机构。我们成功开发和商业化的任何候选药物都将与现有药物和未来可能上市的新药竞争。

我们在制药、生物技术和其他相关市场展开竞争，这些市场为患有基因定义的疾病的患者提供精确的药物。还有其他几家公司在这一领域使用类似的策略开发疗法。这些公司包括大型制药公司和不同规模的生物技术公司的部门。

与我们相比，我们正在竞争或未来可能竞争的许多公司在研发、制造、临床前测试、进行临床试验、获得监管批准和营销批准药物方面拥有更多的财务资源和专业知识。制药、生物技术和诊断行业的合并和收购可能导致更多的资源集中在我们数量较少的竞争对手身上。规模较小或处于初创阶段的公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。这些竞争对手还在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验场地和临床试验的患者登记，以及在获取与我们的计划互补或必要的技术方面与我们竞争。

如果我们的竞争对手开发和商业化比我们或我们的合作者可能开发的任何药物更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的药物，我们的商业机会可能会减少或消失。我们的竞争对手也可能比我们更快地获得FDA或其他监管机构对其药品的批准，这可能会导致我们的竞争对手在我们或我们的合作者能够进入市场之前建立强大的市场地位。影响我们所有候选药物成功的关键竞争因素，如果获得批准，很可能是它们的有效性、安全性、便利性、价格、伴随诊断的有效性、仿制药竞争的水平，以及政府和其他第三方付款人是否可以报销。

如果Bezuclastinib被批准用于我们目前正在进行临床试验的适应症，将与下文讨论的药物竞争，并可能与目前正在开发的其他药物竞争。

在SM中，唯一被批准用于治疗AdvsM的药物是Blueprint Medicines Corporation(“Blueprint”)的avapritinib和诺华制药的米多妥林。此外，诺华制药的伊马替尼被批准用于没有试剂盒D816V突变或突变状态未知的前进性红斑狼疮患者。BluePrint的avapritinib也已被批准用于非AdvSM的治疗。在SM的临床前或临床开发中，我们也可能面临来自其他候选药物的竞争。

在GIST中，目前批准的不能切除或转移患者的治疗标准是一线伊马替尼，其次是伊马替尼进展的二线舒尼替尼，然后是舒尼替尼进展的三线瑞格非尼，然后是先前接受过三种或更多激酶抑制剂治疗的患者的四线利普替尼。此外，美国食品和药物管理局于2020年1月批准了avapritinib用于携带PDGFRα外显子18突变的胃肠道间质瘤患者，仅包括PDGFRAD842V突变。在临床前或临床开发方面，我们可能面临来自其他候选药物的竞争，包括Deciphera制药公司、大和制药有限公司和IDRx。

制造和供应

我们不拥有或经营，目前也没有建立任何制造设施的计划。我们目前依赖并预计将继续依赖第三方生产我们的候选药物，用于临床前和临床试验，以及未来我们可能商业化的任何药物的商业供应。到目前为止，我们已经从第三方制造商那里获得了用于贝祖拉替尼的原料药和药物产品，以支持临床前和临床试验。我们从这些制造商购买订单的基础上获得我们的供应，没有任何长期供应安排。我们目前还没有针对任何候选产品的有效制造流程，如果获得批准，这些候选产品将支持我们的任何候选药物的商业化。

我们的候选药物是低分子化合物，通常称为小分子。它们可以用可靠和可重复使用的合成工艺从现成的原料中生产出来。制造过程是可以放大的。随着我们继续贝祖拉替尼的临床开发，我们希望继续改进我们的制造工艺，以实现更安全、更有效、具有更好的剂量方案和成本效益的候选药物。

政府监管

除其他事项外，美国联邦、州和地方各级以及包括欧盟在内的其他国家和司法管辖区的政府当局对药品和生物制品的研究、开发、测试、产品批准、制造、质量控制、制造变更、包装、储存、记录、标签、促销、广告、销售、分销、营销以及进出口等方面进行了广泛的监管。我们目前的候选产品预计将作为药品进行监管。在美国和其他国家和司法管辖区获得监管批准的流程，以及商业化前后对适用的法规和法规以及其他监管机构的遵守情况，是我们产品的生产和营销以及我们的研发活动的重要因素，需要花费大量的时间和财力。

美国的药品审查和审批

在美国，FDA和其他政府实体根据联邦食品、药物和化妆品法案(FDCA)及其颁布的法规以及其他联邦和州法规和法规对药品进行监管。在产品开发过程、批准过程或批准之后的任何时候，如果未能遵守美国适用的法律和法规要求，我们可能会受到各种行政或司法制裁，例如FDA延迟批准或拒绝批准待决申请、撤回批准、延迟或暂停临床试验、发布警告信和其他类型的监管信、产品召回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、民事罚款、拒绝或取消政府合同、联邦医疗计划之外、赔偿、利润返还、FDA的民事或刑事调查，美国司法部、州总检察长和/或其他机构、《虚假索赔法》诉讼和/或其他诉讼、和/或刑事起诉。

寻求批准在美国销售和分销新药的申请人通常必须履行以下义务：

临床前研究和IND

临床前研究可以包括体外和动物研究，以评估不良事件的可能性，在某些情况下，建立治疗使用的理由。临床前研究的进行受联邦法规和要求的约束，包括GLP法规。其他研究包括实验室评估制成的药物物质或活性药物成分的纯度、稳定性和物理形态，以及配方药物或药物产品的物理性质、稳定性和重复性。IND赞助商必须将临床前试验的结果与生产信息、分析数据、任何可用的临床数据或文献以及临床研究计划等一起提交给FDA，作为IND的一部分。一些临床前测试，如长期毒性测试、生殖不良事件和致癌性的动物测试，可能会在IND提交后继续进行。IND在FDA收到后30天自动生效，除非在此之前FDA对拟议的临床试验提出担忧或问题，并将试验搁置。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题。因此，提交IND可能不会导致FDA允许临床试验开始。

在IND下的临床试验开始后，FDA可能会暂停该试验。临床搁置是FDA向赞助商发布的命令，要求推迟拟议的临床研究或暂停正在进行的研究。部分临床搁置是指仅延迟或暂停IND要求的部分临床工作。例如，不允许特定协议或协议的一部分继续进行，而其他协议可能会这样做。在实施临床搁置或部分临床搁置后不超过30天，FDA将向赞助商提供关于搁置依据的书面解释。在发布临床搁置或部分临床搁置之后，只有在FDA通知赞助商调查可能继续进行后，才能恢复调查。FDA将根据赞助商提供的信息来确定是否纠正了之前提到的缺陷，或者以其他方式使FDA满意，即调查可以继续进行。

支持NDA的人类临床研究

临床试验涉及根据GCP要求在合格研究人员的监督下向人类受试者服用研究产品，其中包括要求所有研究受试者在参与任何临床试验之前以书面形式提供知情同意。临床试验是根据书面研究方案进行的，其中详细说明了研究的目标、用于监测安全性的参数和将要评估的有效性标准。作为IND的一部分，必须向FDA提交每项临床试验的方案和任何后续的方案修正案。此外，代表参与临床试验的每间机构的内部评审委员会必须在该机构开始任何临床试验的计划前审核和批准该计划，而该委员会必须至少每年进行一次持续的评审和重新批准该项研究。除其他事项外，IRB必须审查和批准向研究对象提供的研究方案和知情同意信息。IRB的运作必须符合FDA的规定。

有关某些临床试验的信息必须在特定的时间框架内提交给美国国立卫生研究院，以便在其ClinicalTrials.gov网站上公开传播。

人体临床试验通常分三个连续阶段进行，这三个阶段可能会重叠，也可能会合并：

第一阶段：该候选产品最初被引入健康的人体受试者或有目标疾病或状况的患者，并对安全性、剂量耐受性、吸收、代谢、分布、排泄进行测试，如果可能的话，获得其有效性的早期迹象。

第二阶段：将候选产品用于有限的患者群体，以确定可能的不良反应和安全风险，初步评估该产品对特定目标疾病的疗效，并确定剂量耐受性和最佳剂量。

第三阶段：在良好控制的临床试验中，将候选产品应用于更多的患者群体，通常是在地理上分散的临床试验地点，以生成足够的数据来统计评估产品的有效性和安全性以供批准，建立产品的总体风险-效益概况，并为产品的标签提供足够的信息。

详细说明临床试验结果的进展报告必须至少每年提交给FDA，如果发生严重的不良事件，则更频繁地提交。第一阶段、第二阶段和第三阶段临床试验可能不会在任何指定的时间内成功完成，或者根本不会成功完成。此外，FDA或赞助商可随时以各种理由暂停或终止临床试验，包括发现研究对象面临不可接受的健康风险。同样，如果临床试验不是按照该委员会的要求进行的，或者如果该药物与患者受到意外的严重伤害有关，IRB可以暂停或终止对其所在机构或其所代表机构的临床试验的批准。FDA通常会在后期临床试验中检查一个或多个临床地点，以确保符合GCP和提交的临床数据的完整性。

赞助商可以选择，但不是必需的，在IND下进行国外临床研究。当一项国外临床研究在IND下进行时，除非放弃，否则必须满足所有IND要求。如果国外临床研究不是在IND下进行的，赞助商必须确保该研究符合FDA的某些法规要求，以便将该研究用作IND或上市批准或许可证申请的支持，包括该研究是根据GCP进行的，包括由独立的伦理委员会进行审查和批准，并使用适当的程序从受试者那里获得知情同意，如果FDA认为有必要进行现场检查，FDA能够通过现场检查来验证研究数据。GCP要求包括临床研究的伦理和数据完整性标准。

向美国食品和药物管理局提交保密协议

假设成功完成所需的临床测试和其他要求，临床前和临床研究的结果，以及与产品的化学、制造、控制和拟议的标签等相关的详细信息，将作为NDA的一部分提交给FDA，请求批准将该药物产品用于一个或多个适应症的市场。根据联邦法律，对于需要临床数据的申请，大多数NDA的提交还需要缴纳申请使用费，目前约为2024财年的400万美元，而获得批准的NDA的赞助商也需要缴纳年度计划费，目前约为2024财年的40万美元。这些费用每年都会调整。

在某些情况下，FDA将免除小企业提交审查的第一份人类药物申请的申请费。小企业的定义是员工人数少于500人的公司，包括附属公司的员工。如果一个商业实体控制或有权控制另一个商业实体，或第三方控制或有权控制这两个实体，则关联企业被定义为与第二商业实体有关系的商业实体。此外，销售已被指定为孤儿的处方药产品的申请不受处方药使用费的限制，除非申请包括指定用于治疗药物的罕见疾病或疾病以外的其他指示。 根据《孤儿药法案》，FDA可以授予孤儿药资格，用于治疗在美国影响不到20万人的疾病或病症，或无法合理预期美国的销售将足以收回开发和生产成本。

FDA在收到NDA后60天内对其进行初步审查，并在FDA收到提交材料后第74天通知赞助商，以确定申请是否足够完整，可以进行实质性审查。FDA可能会要求提供更多信息，而不是接受保密协议的申请。在这种情况下，申请必须连同附加信息一起重新提交。重新提交的申请在FDA接受备案之前也要进行审查。一旦提交的申请被接受，FDA就开始进行深入的实质性审查。FDA已同意在NDA的审查过程中设定具体的绩效目标。大多数此类申请将在提交之日起10个月内进行审查，而大多数“优先审查”产品的申请将在提交后6个月内进行审查。FDA可以将审查过程再延长三个月，以考虑申请人提供的新信息或澄清，以解决FDA在最初提交后发现的突出缺陷。

在批准保密协议之前，FDA通常会检查生产产品的一个或多个设施。FDA不会批准申请，除非它确定制造工艺和设施符合GMP要求，并足以确保产品在所要求的规格下一致生产。此外，在批准NDA之前，FDA通常会检查一个或多个临床地点，以确保符合CGCP。

FDA还可能要求提交REMS计划，以减轻任何已确定或怀疑的严重风险。REMS计划可能包括药物指南、医生沟通计划、评估计划和确保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登记或其他风险最小化工具。

FDA被要求将新药的申请提交给咨询委员会，或者解释为什么没有这样的推荐。通常，咨询委员会是由包括临床医生和其他科学专家在内的独立专家组成的小组，负责审查、评估申请并就是否应批准申请以及在何种条件下提供建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出决定时会仔细考虑这些建议。

FDA关于保密协议的决定

根据FDA对NDA的评估和附带信息，包括对制造设施的检查结果，FDA可能会出具批准信或完整的回复信。批准函授权该产品的商业营销，并提供特定适应症的具体处方信息。一封完整的回复信通常会概述提交文件中的不足之处，并可能需要大量额外的测试或信息，以便FDA重新考虑申请。如果在重新提交NDA时，这些不足之处得到了FDA满意的解决，FDA将发出批准信。FDA已承诺在两个月或六个月内审查此类重新提交的申请，具体取决于所包括的信息类型。即使提交了这一补充信息，FDA最终也可能决定该申请不符合批准的监管标准。

如果FDA批准一种产品，它可能会限制该产品的批准适应症，要求在产品标签中包括禁忌症、警告或预防措施，要求进行批准后的研究以进一步评估批准后的药物安全性，要求测试和监督计划在产品商业化后对产品进行监控，或施加其他条件，包括分销限制或其他风险管理机制，包括REMS，这可能会对该产品的潜在市场和盈利能力产生重大影响。批准后，FDA可能会根据上市后研究或监测计划的结果，寻求阻止或限制产品的进一步营销。对批准的产品的某些类型的更改，如增加新的适应症、制造更改和额外的标签声明，需要进一步的测试要求和FDA的审查和批准。

加速审批和加速审批计划

申办者可以根据旨在加速FDA对NDA的审查和批准的计划寻求其候选产品的批准。例如，快速通道认定可授予预期用于治疗严重或危及生命的疾病或病症的药物，并且数据表明其有潜力解决该疾病或病症未满足的医疗需求。快速通道认定的主要好处是优先审查、滚动审查（在提交完整的上市申请之前提交申请的部分内容）和加速批准（如果符合相关标准）的资格。FDA可能会授予NDA优先审查指定，将FDA对申请采取行动的目标日期设定为FDA接受申请后六个月。如果有证据表明申报产品将显著改善治疗、诊断或预防严重疾病的安全性或有效性，则授予优先审评。指定优先审评不会改变批准的科学/医学标准或支持批准所需的证据质量。

FDA可以根据加速审批计划批准NDA，如果该药物治疗严重疾病，提供与现有疗法相比的显著优势，并显示出对以下两种情况的影响：(1)合理地很可能预测临床益处的替代终点，或(2)可以比不可逆转的发病率或死亡率更早地测量的临床终点，考虑到病情的严重性、稀有性或流行率以及替代疗法的可获得性或缺乏，合理地可能预测对不可逆转发病率或死亡率或其他临床益处的影响。上市后研究或在上市批准后完成正在进行的研究通常需要验证药物的临床益处与替代终点的关系，或最终结果与临床益处的关系。根据《2022年食品和药物综合改革法案》(FDORA)，FDA可酌情要求此类研究在获得批准之前或在获得加速批准的产品获得批准之日后的特定时间段内进行。FDA还增加了加快程序的权力，如果赞助商未能进行所需的上市后研究，或者如果此类研究未能验证预测的临床益处，则可以撤销对加速批准下批准的产品或适应症的批准。此外，FDA目前要求作为加速批准的条件预先批准宣传材料，这可能会对产品商业推出的时间产生不利影响。

此外，2012年美国食品药品监督管理局安全与创新法案（FDASIA）确立了突破性疗法的名称。如果该药物预期单独或与一种或多种其他药物联合治疗严重或危及生命的疾病或病症，并且初步临床证据表明该药物可能在一个或多个临床显著终点上显示出相对于现有疗法的实质性改善，则申办者可寻求FDA将其候选产品指定为突破性疗法，例如在临床开发早期观察到的显著治疗效果。如果一种药物被指定为突破性疗法，FDA将对药物开发计划提供更深入的指导，并加快其审查。

快速通道认定、突破性治疗认定、优先审评和加速审批不会改变审批标准，但可能会加快开发或审批流程。即使一个产品符合一个或多个项目的资格，FDA也可能在以后决定该产品不再符合资格条件，或者FDA审查或批准的时间不会缩短。我们可能会在适当的时候为我们的候选产品探索其中一些机会。

审批后要求

根据FDA批准生产或分销的药品须受到FDA普遍和持续的监管，其中包括与记录保存、定期报告、产品抽样和分销、广告和促销以及报告产品不良反应有关的要求。在批准后，对批准的产品的大多数更改，如增加新的适应症或其他标签声明，都要经过FDA的事先审查和批准。对于任何上市产品和制造此类产品的机构，也有持续的年度使用费要求，以及针对临床数据补充应用的新申请费。

此外，药品制造商和其他参与生产和分销经批准的药品的实体必须向FDA和州机构登记其机构，并接受FDA和这些州机构的定期突击检查，以确保其遵守cGMP要求。对制造工艺的更改受到严格监管，通常需要FDA事先批准才能实施。

FDA的规定还要求调查和纠正与cGMP的任何偏差，并对赞助商和赞助商可能决定使用的任何第三方制造商提出报告和文件要求。因此，制造商必须继续在生产和质量控制方面花费时间、金钱和精力，以保持cGMP合规性。

一旦批准，如果没有保持对监管要求和标准的遵守，或者如果产品上市后出现问题，FDA可能会撤回批准。后来发现产品存在以前未知的问题，包括不良事件或意外严重性或频率的制造工艺问题，或未能遵守法规要求，可能会导致修订批准的标签以添加新的安全信息；实施上市后研究或临床试验以评估新的安全风险；或根据REMS计划实施分销或其他限制。除其他外，其他潜在后果包括：

FDA对投放市场的产品的营销、标签、广告和促销进行严格监管。只能根据批准的适应症和根据批准的标签的规定推广药物。FDA和其他机构积极执行禁止推广标签外用途的法律法规，被发现不当推广标签外用途的公司可能面临重大刑事和民事责任。

此外，处方药产品的分销受《处方药营销法》(PDMA)的约束，该法案在联邦一级管理药品和药品样品的分销，并为各州对药品分销商的注册和监管设定了最低标准。PDMA和州法律都对处方药产品样本的分发进行了限制，并要求确保分发中的责任。

Hatch-Waxman专利认证和30个月的有效期

在NDA或其附录获得批准后，NDA赞助商必须向FDA列出每一项专利，并要求其涵盖申请人的产品或产品的使用方法。NDA赞助商列出的每一项专利都发表在橙色书上。当ANDA申请人向FDA提交申请时，申请人必须向FDA证明橙色手册中列出的参考产品的任何专利，但ANDA申请人没有寻求批准的使用方法的专利除外。

具体而言，申请人必须就每项专利证明：

新产品不会侵犯已获批准产品的上市专利或此类专利无效或不可强制执行的认证称为第四款认证。如果申请人没有对所列专利提出异议，或表明它不寻求批准专利使用方法，则ANDA申请将在所有要求参考产品的所列专利到期之前不会获得批准。如果ANDA申请人已经向FDA提供了第四段认证，一旦FDA接受ANDA备案，申请人还必须向NDA和专利持有人发送第四段认证的通知。然后，NDA和专利持有人可以针对第四款认证的通知提起专利侵权诉讼。在收到第四款认证后45天内提起专利侵权诉讼，将自动阻止FDA批准ANDA，直到专利到期、诉讼和解或侵权案件中对ANDA申请人有利的裁决的较早30个月。

505(B)(2)新药申请

作为FDA批准根据NDA对先前FDA批准的产品的配方或用途进行修改的替代途径，申请人可以根据FDCA第505(B)(2)条提交NDA。第505(B)(2)条是作为《哈奇-瓦克斯曼修正案》的一部分制定的，允许在以下情况下提交保密协议：至少部分批准所需的信息来自不是由申请人进行的或为申请人进行的研究，并且申请人没有获得参考的权利。如果505(B)(2)申请人能够证明依赖FDA以前的安全和有效性发现在科学上和法律上是适当的，它可能会消除对新产品进行某些临床前研究或临床试验的需要。FDA还可能要求公司进行额外的桥接研究或测量，包括临床试验，以支持与之前批准的参考药物的变化。然后，FDA可以为所有或部分已批准参比药物的标签适应症以及505(B)(2)申请人寻求的任何新适应症批准新药候选。

如果第505(B)(2)条的申请人依赖于对已经批准的产品进行的研究，则申请人必须向FDA证明橙色手册中为批准的产品列出的任何专利，其程度与ANDA申请人相同。因此，505(B)(2)保密协议的批准可以被搁置，直到要求参考产品的所有列出的专利已经到期，直到橙皮书中列出的关于参考产品的任何非专利专有权，例如获得新化学实体的批准的排他性已经到期，并且在第四段认证和随后的专利侵权诉讼的情况下，直到较早的30个月，诉讼和解或侵权案件中对第505(B)(2)条申请人有利的裁决。

美国数据隐私和安全法律

美国有许多联邦、州和地方法律法规以及外国立法，特别是在欧盟和英国，它们规范个人信息，包括如何使用、处理和披露这些信息。这些条例还涵盖敏感和机密的个人信息，包括医疗和健康信息，并要求处理此类信息的实体实施某些隐私和安全措施。我们和/或我们的合作伙伴可能会受到这些法律的约束。

在美国，在联邦一级，根据经2009年《经济和临床健康信息技术法案》(HITECH Act)修订的1996年《健康保险可携带性和责任法案》(HIPAA)颁布的法规，对受保险实体--包括健康计划、医疗保健信息交换所和某些医疗保健提供者--以及商业伙伴--包括代表受保险实体使用或披露涉及使用或披露受保护实体或为其提供服务的某些职能或活动的个人或实体--规定了数据隐私、安全和数据泄露报告义务。

美国还有许多州隐私法，例如经2020年加州隐私权法案(CPRA)修订的2018年加州消费者隐私法(CCPA)，在某些情况下管理个人信息的隐私和安全。CCPA/CPRA适用于消费者、企业代表和员工的个人数据，并对在加州做生意的某些企业施加义务，包括在隐私通知中提供具体披露，以及向加州居民提供与其个人信息有关的权利。健康信息属于CCPA/CPRA对个人信息的定义，在这种情况下，它识别、涉及、描述或合理地能够与特定消费者或家庭相关联或能够合理地与其相关联--除非它受HIPAA的约束--并被列入新的个人信息类别--“敏感个人信息”，该类别得到了更大的保护。其中一些法律和法规施加了不同的要求，在某些情况下，要求比HIPAA更严格。不遵守这些法律和法规可能会导致重大的民事和/或刑事处罚，以及面临私人诉讼，所有这些都可能导致财务和声誉风险。

欧盟和英国对药品的审查和批准

为了在美国境外营销任何药品，公司还必须遵守其他国家和司法管辖区众多且各不相同的法规要求，除其他外，这些法规涉及我们产品的研发、测试、制造、质量控制、安全、功效、标签、临床试验、营销授权、包装、储存、记录保存、报告、进出口、广告、营销和其他促销活动，以及我们产品的商业销售、分销、授权、批准和批准后的监测和报告。无论是否获得FDA对药品的批准，该公司都需要获得类似外国监管机构的必要批准，才能在这些国家或司法管辖区开始该药品的临床试验或营销。审批过程最终因国家和司法管辖区而异，可能涉及额外的产品测试和额外的行政审查期限。在其他国家和司法管辖区获得批准所需的时间可能与获得FDA批准所需的时间不同，甚至可能更长。在一个国家或司法管辖区获得监管批准并不能确保在另一个国家或司法管辖区获得监管批准，但在一个国家或司法管辖区未能或拖延获得监管批准可能会对其他国家或司法管辖区的监管程序产生负面影响。

英国于2020年1月31日正式脱离欧盟，欧盟法律现在只适用于《关于爱尔兰和北爱尔兰的议定书》中规定的关于北爱尔兰的英国。欧盟和英国达成了一项贸易与合作协议(TCA)，其中包括影响生命科学部门的条款(包括关税和关税)。有一些关于药品的具体规定，包括互认良好制造规范(GMP)和发布的GMP文件。然而，TCA并不包含对英国和欧盟药品法规和产品标准的大规模相互承认。

英国政府颁布了《2021年药品和医疗器械法》。该法案的目的是使与人类药物、人类药物临床试验、兽药和医疗器械有关的现有监管框架得以更新。该法规定的权力只能在与特定事项有关的情况下行使，并且必须保障公众健康。

《2021年药品和医疗器械法》是对《英国医疗器械条例2002》(下称《英国条例》)的补充，该条例以欧盟《医疗器械指令》为基础，经修订以反映英国退欧后的监管制度。值得注意的是，英国的法规不包括欧盟医疗器械法规(EU)2017/745所做的任何修订，该法规自2021年5月26日起适用于所有欧盟成员国。

2021年，英国药品和医疗保健产品监管机构(MHRA)就制定英国医疗器械新制度的提案进行了全面咨询。这些建议包括更紧密地将医疗器械和体外医疗器械的定义与国际公认的定义保持一致，并根据水平或风险改变医疗器械的分类。这些提议旨在改善患者和公共安全，并增加英国市场的吸引力。新制度的核心内容计划于2025年7月1日生效，加强上市后监督的提案将在这一日期之前推出。

根据《2023年医疗器械(修订)(英国)条例》，CE标志的欧洲医疗器械将继续接受在英国销售，直到2028年或2030年(取决于器械的类型)。

药物开发流程

临床试验的进行目前由欧盟临床试验指令2001/20/EC或临床试验指令管理，一旦后者生效，将由欧盟临床试验法规(EU)第536/2014号(“CTR”)取代。CTR对欧盟现有的医疗产品临床试验法规进行了全面改革。它于2022年1月31日生效。根据目前的制度，将分别在一年或三年的过渡期后到期，如下文更详细地概述，在启动临床试验之前，必须在每个有试验地点的欧盟成员国获得批准。必须获得两个独立实体的批准：国家主管部门(“NCA”)和一个或多个道德委员会。进行临床试验的欧盟成员国的NCA必须授权进行试验，独立的道德委员会必须在试验开始前对相关欧盟成员国进行的临床试验给予积极的意见。与临床试验申请一起提交的试验方案或其他信息的任何实质性更改必须提交给相关的NCA和道德委员会或得到其批准。根据现行制度，在临床试验期间发生的所有可疑的意外严重不良反应都必须向国家药品管理局和发生这些不良反应的欧盟成员国的道德委员会报告。

在新的CTR下将适用更统一的程序。赞助商将能够通过一个集中的欧盟临床试验门户网站提交一份临床试验批准申请。一个国家监管机构(申请人提出的提交报告的欧盟成员国)将带头验证和评估申请，与其他有关成员国协商和协调。如果申请被拒绝，它可能会被修改并通过欧盟临床试验门户网站重新提交。如果获得批准，赞助商可以在所有相关成员国开始临床试验。然而，有关的欧盟成员国可以在有限的情况下宣布“选择退出”批准，并阻止临床试验在该成员国进行。CTR还旨在精简和简化安全报告规则，并引入更高的透明度要求，例如强制向欧盟数据库提交临床试验结果摘要。CTR预计将有三年的过渡期。在该系统投入使用后，会员国将立即在CTIS中工作。在一年内，直到2023年1月31日，临床试验赞助商仍然可以选择是否根据当前系统(临床试验指令)或通过CTI提交初始临床试验申请。自2023年1月31日起，通过CTIS提交初始CTA是强制性的，到2025年1月31日，根据当前临床试验指令批准的所有正在进行的试验将需要符合CTR并必须过渡到CTIS。

在目前的制度和新的CTR下，国家法律、法规以及适用的良好临床实践(GCP)和良好实验室实践标准在试验进行期间也必须得到尊重，包括国际协调人用药品技术要求理事会(ICH)关于GCP的指导方针和起源于《赫尔辛基宣言》的伦理原则。

在医药产品的开发过程中，欧洲药品管理局(“EMA”)和欧盟内的国家监管机构提供了就开发计划进行对话和指导的机会。在EMA层面，这通常是以科学建议的形式进行的，这是由人用药品委员会(CHMP)根据科学建议工作组的建议提供的。每一个科学建议程序都会产生一笔费用，但指定的孤儿药物的费用会大幅降低。EMA的建议通常是基于质量(化学、制造和控制测试)、非临床测试和临床研究以及药物警戒计划和风险管理计划等问题提供的。对于有关产品未来的任何营销授权申请(“MAA”)，建议不具有法律约束力。

营销授权程序

在欧盟和冰岛、挪威和列支敦士登(统称为欧洲经济区或“EEA”)，在完成所有必需的临床测试后，药品只能在获得营销授权(“MA”)后才能投放市场。根据欧盟监管制度，申请人可以通过集中或分散的程序提交MAA，以获得药物的MA。

集中程序规定，由欧洲委员会(欧委会)批准一项对所有欧盟成员国有效的综合管理办法，并在作出各自的国家执行决定后，在另外三个欧洲经济区成员国内实施。对于特定的医疗产品，包括通过某些生物技术开发的药物，被指定为孤儿医疗产品的产品，高级治疗药物产品(“ATMP”)，以及含有用于治疗某些疾病(艾滋病、癌症、神经退行性疾病、糖尿病、自身免疫性疾病和病毒性疾病)的新活性物质的医药产品，必须实行集中程序。对于含有新活性物质的药品，在2004年5月20日之前尚未获得欧洲药品管理局的批准，并表明用于治疗其他疾病，构成重大治疗、科学或技术创新的药品，或者通过集中程序授予MA将有利于欧盟一级公共卫生的药品，申请人可以自愿通过集中程序提交上市授权申请。

根据中央程序，设在药品管理局的人用药品委员会负责对药物进行初步评估。CHMP还负责几项授权后和维护活动，例如评估对现有营销授权的修改或扩展。在中央程序下，环境和环境保护局对重大影响评估进行评估的时限原则上是自收到有效重大影响评估之日起210天。然而，这一时间表不包括计时器停止，即申请人在回答CHMP提出的问题时提供额外的书面或口头信息，因此整个过程通常需要一年或更长时间，除非申请有资格获得加速评估。在特殊情况下，CHMP可能会批准加速评估，特别是从治疗创新的角度来看，当预计一种医药产品具有重大公共卫生利益时。根据要求，如果申请人提供充分的理由加速评估，CHMP可以将时间框架减少到150天。只有在符合一定的质量、安全和疗效要求的情况下，CHMP才会对该应用程序提供积极的意见。然而，欧共体在收到CHMP意见后67天内拥有批准MA的最终权力。

分散的程序允许公司同时向欧盟各成员国的主管当局提交相同的医药产品MA申请，如果该医药产品以前没有在任何欧盟成员国获得上市批准的话。本程序适用于不属于集中程序强制范围的药品。指定单一欧盟成员国的主管机关，称为参考欧盟成员国，审查申请并提供评估报告。根据这一程序，申请人根据相同的卷宗和相关材料向参考欧盟成员国和有关欧盟成员国提交申请，包括产品特性概要草案、标签和包装传单草案。欧盟参考成员国在收到有效申请后120天内编写评估报告草稿和相关材料草稿。随后，每个有关的欧盟成员国必须决定是否核准评估报告和相关材料。

如果欧盟成员国以对公共卫生的潜在严重风险为由不能批准评估报告和相关材料，争议点将受到争端解决机制的约束，并最终可能提交给欧盟委员会，其决定对所有欧盟成员国具有约束力。

所有新的MAA必须包括风险管理计划(RMP)，描述公司将实施的风险管理系统，并记录防止或最大限度减少与产品相关的风险的措施。随着新信息的出现，RMP在药物的整个生命周期中不断修改和更新。需要提交新的制冷剂管理计划(I)应环境管理机构或国家主管当局的要求，或(Ii)只要风险管理系统被修改，特别是由于收到的新信息可能导致效益-风险情况发生重大变化，或由于达到重要的药物警戒或风险最小化里程碑。自2023年10月20日起，所有中央授权产品的RMP都由EMA发布，但只进行有限的编辑。

营销授权的初始期限为五年。在这五年之后，授权可能随后在重新评估风险-收益平衡的基础上续期。一旦续签，MA的有效期为无限期，除非欧共体或国家主管当局基于与药物警戒有关的正当理由决定仅再续签一次五年。续期申请必须在五年期限届满前至少九个月向环境管理专员提出。

2023年4月26日，欧盟委员会提交了一份关于欧洲药品立法改革的提案。目前的草案设想，例如，然而，由于数据专有期缩短，目前既没有该草案的最后版本，也没有其生效日期。

欧盟中的数据和市场排他性

与美国一样，在欧盟可能获得一段时间的市场和/或数据独占期，其效果是推迟竞争对手的仿制药、混合药或生物相似产品进入市场(即使该药品已经获得MA)，并禁止另一申请人为提交申请、获得MA或将产品投放市场而依赖MA持有人的药理学、毒理学和临床数据来支持另一MA。在欧盟批准的新化学实体(“NCE”)有资格获得8年的数据独占性和10年的市场独占性。

如果在数据独占期(10年营销排他期的前8年)内，MA持有者获得一个或多个被认为与现有疗法相比带来显著临床益处的新的治疗适应症的授权，则有可能获得额外的非累积一年的营销排他期。

数据独占期从该产品在欧盟的第一个MA之日开始。八年后，可能会提交仿制药申请，仿制药公司可能会依赖MA持有者的数据。然而，非专利产品直到两年后(或创新者产品在欧盟的第一次MA后总共10年)，或三年后(或创新者产品在欧盟的第一次MA后总共11年)才能推出，如果MA持有人在8年数据独占期内为具有显著临床益处的新适应症获得MA。此外，在八年的数据独占期之外，还可以增加另一个非累积的一年数据独占期，即申请一种公认物质的新适应症，前提是对新适应症进行了重要的临床前或临床研究。如果一种药品的分类变更是根据重大的试前试验或临床试验获得授权的，则在这八年的基础上可以再增加一年的数据独占期(在审查另一申请人或市场授权持有人提出的同一物质的分类变更申请时，主管当局在最初的机会被批准后的一年内不会参考这些试验或试验的结果)。

产品可能不会被授予数据独占权，因为不能保证产品会被欧盟监管机构考虑包括NCE。即使一种化合物被认为是NCE，而且MA申请者能够获得规定的数据独占期，但如果另一家公司能够完成完整的MAA，并拥有自己的药物测试、临床前研究和临床试验的完整数据库，并获得其产品的MA，则该公司也可以销售该医药产品的另一版本。

孤儿指定和排他性

欧盟指定孤儿药品的标准原则上与美国相似。如果医疗产品的目的是诊断、预防或治疗一种威胁生命或慢性衰弱的疾病，在欧洲联盟，影响不超过每10,000人中就有5人(流行标准)，欧洲药品管理局将授予孤儿药物称号。此外，如果由于经济原因，医药产品不太可能在没有激励措施的情况下开发，并且如果欧盟没有批准的其他令人满意的诊断、预防或治疗这种疾病的方法，或者如果存在这样的方法，建议的药物产品对受这种疾病影响的患者是显著的好处，则可以批准孤儿药物指定。在提交医药产品上市授权申请之前，必须先提交孤儿药品指定申请(这不是上市授权，因为并不是所有的孤儿指定药品都达到授权申请阶段)。如果孤儿药物指定已经获得批准，申请人将获得上市授权申请的费用减免，但如果在提交上市授权时指定仍未完成，则不会获得减免费用，而且赞助商必须向EMA提交一份年度报告，概述药物的开发状况。孤儿药物的指定不会在监管审查和批准过程中传递任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。指定的孤儿药物有资格获得有条件的上市授权。

EMA的孤儿药物产品委员会在审查上市授权的同时重新评估产品的孤儿药物指定；为了使一种产品从市场独占性中受益，它必须在上市授权审查和EC批准的同时保持其孤儿药物指定。此外，对孤儿药品授予的任何营销授权都必须仅涵盖孤儿药物指定所涵盖的治疗适应症。在授予上市授权后，孤儿药物指定在孤儿适应症上提供长达十年的市场排他性。

在10年的市场独占期内，除少数例外情况外，欧盟成员国和欧洲药品管理局的监管当局不得接受营销授权的申请，不得接受延长现有营销授权的申请，也不得为相同治疗适应症的其他类似医药产品授予营销授权。类似医药产品的定义是含有与目前批准的孤儿医药产品中所含的一种或多种类似活性物质的医药产品，其目的是用于相同的治疗适应症。如果特定研究的结果反映在面向儿科人群的《产品特性概要》(“SmPC”)中，并根据完全合规的儿科调查计划(“PIP”)完成，则孤儿医疗产品还可以获得针对孤儿指定疾病的额外两年的市场排他性。任何补充保护证书不得根据有关孤儿症状的儿科研究予以延期。

如果在第五年结束时确定该产品不再符合指定孤儿的标准，即根据关于孤儿医疗产品的(EC)第141/2000号条例第3条规定的病情流行率或经济回报标准，则10年市场排他性可减少到6年。当某一适应症的孤儿市场专营期结束时，该适应症的孤儿药物指定也将到期。孤儿排他性与数据排他性和市场保护的正常规则并行。此外，根据某些要求，对于相同或重叠的适应症，类似的医药产品(无论是不是孤儿)也可以获得上市授权。

儿科发展

在欧盟，开发新医药产品的公司有义务研究他们的产品在儿童中的应用，因此必须向EMA提交PIP和同意请求。EMA根据EMA儿科委员会(PDCO)的意见发布关于PIP的决定。公司必须根据EMA批准的PIP进行儿科临床试验，除非EMA已经批准延期(例如，直到有足够的信息证明其在成人中的有效性和安全性)或豁免(例如，因为相关疾病或情况只发生在成人中)。产品的营销授权申请必须包括根据批准的PIP进行的所有儿科临床试验的结果和收集的所有信息的细节，除非已批准豁免或延期，在这种情况下，儿科临床试验可能会在晚些时候完成。根据批准的PIP进行的儿科临床试验获得销售授权的医疗产品，有资格根据补充保护证书(如果在批准时有效)将保护延长六个月，或在孤儿医疗产品的情况下，将孤儿市场排他性延长两年。这项儿科奖励受到特定条件的限制，在开发和提交符合批准的PIP的数据时，不会自动获得。当营销授权持有人想要为已经获得授权并受知识产权保护的药物增加新的适应症、药物形式或给药路线时，也需要获得批准的PIP。

审批后规例

与美国类似，医药产品的持有者和制造商都受到欧洲药品管理局、欧盟委员会和/或欧盟成员国主管监管机构的全面监管。这一监督适用于授予生产许可证和营销授权之前和之后。它包括对遵守欧盟良好制造规范规则、制造授权、药物警戒规则以及管理医药产品的广告、促销、销售和分销、记录保存、进出口的要求的控制。

我们或我们的任何第三方合作伙伴，包括供应商、制造商和分销商，在授予MA之前和之后，未能遵守欧盟法律和欧盟个别成员国管理临床试验、生产批准、医药产品的MA和此类产品的营销的相关国家法律，或未能遵守其他适用的法规要求，可能会导致行政、民事或刑事处罚。这些处罚可能包括延迟或拒绝授权进行临床试验或批准进行MA、产品撤回和召回、产品扣押、暂停、撤回或更改MA、完全或部分暂停生产、分销、制造或临床试验、经营限制、禁令、吊销执照、罚款和刑事处罚。

医药产品的MA持有人还必须遵守欧盟药物警戒立法及其相关法规和指南，这对进行药物警戒或评估和监测医疗产品的安全性提出了许多要求。

这些药物警戒规则可以迫使MA的持有者有义务对上市医药产品的风险和好处进行劳动密集型的数据收集，并参与这些风险和好处的持续评估，包括可能需要进行额外的临床研究或授权后的安全性研究，以获得有关药物安全性的进一步信息，或衡量风险管理措施的有效性，这可能既耗时又昂贵，并可能影响我们的盈利能力。MA持有者必须建立和维持药物警戒制度，并任命一名有资格的个人担任药物警戒人员，负责监督该制度。主要义务包括加快报告疑似严重不良反应，并提交与其持有MA的医药产品有关的PSURs。EMA审查通过集中程序授权的医药产品的PSURs。如果EMA担心一种产品的风险-收益情况不同，它可以采纳一种意见，建议暂停、撤回或更改该产品的现有MA。该机构可以建议MA持有人有义务进行授权后的第四阶段安全研究。如果欧盟委员会同意这一意见，它可以通过一项决定，改变现有的MA。如果MA持有人未能履行欧盟决定所规定的义务，可能会破坏MA的持续有效性。

更广泛地说，不遵守药物警戒义务可能导致更改、暂停或撤回对该产品的MA，或施加经济处罚或其他执法措施。

欧盟药品的生产过程受到严格监管，监管机构可能会关闭他们认为不符合法规的生产设施。生产需要生产许可证，生产许可证持有人必须遵守适用的欧盟法律、法规和指南中规定的各种要求，包括指令2001/83/EC、指令2003/94/EC、法规（EC）第726/2004号和欧盟委员会药品生产质量管理规范（“GMP”）指南。这些要求包括在生产药品和活性药物成分时遵守欧盟GMP标准，包括在欧盟以外生产活性药物成分，并打算将活性药物成分进口到欧盟。

同样，在欧洲联盟内和欧洲联盟内分销药品，必须遵守适用的欧盟法律、条例和准则，包括要求持有欧盟成员国主管当局授予的适当的分销授权。制造商或进口商必须有一名合格人员负责证明每一批产品在欧盟商业分销或临床试验中使用之前，都是按照GMP生产的。制造设施应接受主管当局的定期检查，以确保符合GMP。

广告与促销

我们产品的广告和促销也受到欧盟法律的约束，这些法律涉及医药产品的促销、与医生的互动、误导性和比较性广告以及不公平的商业行为。此外，个别欧盟成员国的其他国家立法可能适用于医药产品的广告和促销，各国可能有所不同。这些法律要求与医药产品有关的宣传材料和广告符合主管管理当局批准的产品Smpc。Smpc是向医生提供有关安全和有效使用医药产品的信息的文件。它构成了授予医药产品的销售授权的内在和不可分割的部分。推广不符合Smpc的医药产品被认为构成了标签外的推广。产品的所有广告和促销活动必须与批准的Smpc一致，因此禁止所有标签外的促销活动。欧盟也禁止直接面向消费者的处方药广告。违反欧洲联盟医药产品推广规则的行为可能会受到行政措施、罚款和监禁的惩罚。这些法律可能会进一步限制或限制我们的产品对公众的广告和促销，并可能对其向医疗保健专业人员进行的促销活动施加限制。

定价和报销环境

即使一种药品在欧盟获得了营销授权，也不能保证及时或根本不能保证对该产品的报销。欧盟成员国可以自由地限制其国家医疗保险制度提供报销的药品的范围，并控制供人使用的药品的价格和报销水平。欧盟成员国可以批准药品的具体价格或报销水平，或者对负责将药品推向市场的公司的盈利能力采取直接或间接控制制度，包括基于数量的安排、上限和参考定价机制。

欧盟各成员国使用的参考定价和平行分配，或低价和高价成员国之间的套利，可能会进一步降低价格。在一些国家，我们可能需要进行临床研究或其他研究，将我们候选产品的成本效益与其他现有疗法进行比较，以便获得或维持报销或定价批准。不能保证任何对药品实行价格控制或报销限制的国家会允许对我们的任何产品做出有利的报销和定价安排。从历史上看，在欧盟推出的药品并不遵循美国的价格结构，通常会公布，实际价格往往会低得多。第三方付款人或主管部门公布折扣和公开招标可能会对公布国和其他国家的价格或补偿水平造成进一步的压力。

在包括法国、德国、爱尔兰、意大利和瑞典在内的一些欧盟成员国，药品的所谓健康技术评估(HTA)，正成为定价和报销程序中越来越常见的一部分。HTA程序受这些国家的国家法律管辖，是根据该程序对特定药品在个别国家的国家医疗系统中使用的公共健康影响、治疗影响以及经济和社会影响进行评估的程序。HTA一般侧重于个别药物的临床疗效和有效性、安全性、成本和成本效益，以及它们对医疗保健系统的潜在影响。将药品中的这些元素与市场上提供的其他治疗方案进行比较。关于特定药品的HTA的结果往往会影响个别欧盟成员国监管当局给予药品的定价和补偿地位。一个领先和公认的HTA机构对我们的一种产品进行负面HTA，不仅会破坏我们在发布负面评估的欧盟成员国获得此类产品报销的能力，而且也会损害我们在其他欧盟成员国获得此类产品报销的能力。例如，尚未制定HTA机制的欧盟成员国在通过关于特定药品的定价和补偿的决定时，可以在某种程度上依赖于具有发达HTA框架的其他国家进行的HTA。

2018年1月31日，欧盟委员会通过了一项关于卫生技术评估监管的提案。这项立法提案旨在促进欧盟成员国在评估包括新医药产品在内的卫生技术方面的欧盟层面的合作，并为这些领域的联合临床评估提供欧盟层面的合作基础。该提案规定，欧盟成员国将能够在欧盟范围内使用共同的HTA工具、方法和程序，在四个主要领域进行合作，包括对对患者具有最潜在影响的创新卫生技术进行联合临床评估，联合科学协商，开发人员可以向HTA当局寻求建议，确定新兴卫生技术以及早发现有前景的技术，以及继续在其他领域进行自愿合作。个别欧盟成员国将继续负责评估卫生技术的非临床(例如，经济、社会、伦理)方面，并就定价和报销做出决定。虽然欧盟成员国可以选择将参与联合工作的时间推迟到规则生效三年后，但这将在六年后成为强制性的。欧盟委员会表示，HTA法规的作用不是影响个别欧盟成员国的定价和报销决定，但不能保证HTA法规不会对定价和报销决策产生影响。 HTA于2022年1月11日生效，自2025年1月起生效，随后还有三年过渡期，在此期间欧盟成员国必须完全适应新体系。

为了在包括欧盟成员国在内的一些国家获得报销或定价批准，我们可能需要进行研究，将我们候选产品的成本效益与被认为是当地护理标准的其他疗法进行比较。不能保证任何国家会允许我们的任何产品获得优惠的定价、报销和市场准入条件，也不能保证我们是否可以在必要时进行额外的成本效益研究。

在某些欧盟成员国，被指定为孤儿药品的药品可以免除或免除在提交定价/报销审批文件时必须提供某些临床、成本效益和其他经济数据。

欧洲数据隐私和安全法律

在欧盟收集和使用个人健康数据和其他个人信息受2018年5月生效的《欧洲一般数据保护条例(EU)2016/679》(下称《GDPR》)的规定以及欧盟个别成员国的相关实施法律管辖。

GDPR对欧洲经济区内个人个人数据的处理(处理包括收集、分析和传输)的能力施加了一些严格的义务和限制，包括临床试验和不良事件报告的健康数据。GDPR还包括与个人数据有关的个人的同意、在处理个人数据或个人健康数据之前向个人提供的信息、向国家数据保护机构通知某些数据处理活动以及个人数据的安全和保密等要求。欧盟成员国还可以通过其国家执行立法对健康、遗传和生物统计数据施加额外要求。

根据GDPR，个人数据只能在欧盟成员国和另外三个通过了实施GDPR的国内法律的欧洲经济区国家(挪威、冰岛和列支敦士登)内转移。为使个人数据能够从欧盟和欧洲经济区成员国跨境转移到“第三国”(欧盟或欧洲经济区以外的国家)，需要采取适当的保障措施。这一地位具有许多重大的实际后果，特别是对国际数据传输、主管监督当局和《全球发展报告》的执行。

GDPR还对向欧洲经济区以外的国家转移个人数据施加了具体限制，欧盟委员会认为这些国家不能提供足够的数据保护，除非数据进口商满足非常具体的要求，如使用欧盟委员会发布的标准合同条款(SCC)。在这方面，欧洲最近的法律发展造成了关于从欧盟/欧洲经济区转移某些个人数据的复杂性和合规性不确定性。例如，欧盟委员会于2021年6月4日发布了一套新的SCC，用于将数据从欧盟/欧洲经济区内的控制器或处理器传输到欧洲经济区以外设立的控制器或处理器。这些SCC取代了根据先前的欧洲数据保护指令95/46采用的旧SCC集。与使用这些新的SCC有关的实施期限各不相同，所有包含SCC的合同必须在2022年12月27日之前更新，以包括新的SCC。2021年11月11日，欧洲数据保护委员会通过了关于此类适当保障措施的建议，以补充转移机制(如SCC)。这些建议旨在协助数据出口商履行其职责，在需要时确定和实施适当的补充措施，以确保与他们向第三国转移的个人数据基本上得到同等程度的保护。关于将数据从欧洲经济区转移到美国，2023年7月10日，欧盟委员会通过了欧盟-美国数据隐私框架的充分性决定。根据新的充足率决定，个人数据可以从欧洲经济区流向参与该框架的美国公司。

不遵守GDPR和欧盟成员国相关国家数据保护法的要求，可能会因不遵守规定而被处以高达2000万欧元或违规公司全球年收入4%的巨额罚款(以金额较大者为准)、其他行政处罚，以及对组织及其董事和高级管理人员的一些刑事犯罪(在某些情况下可处以不加上限的罚款)，以及个人数据被处理的个人的民事责任索赔。来自不同欧盟成员国的数据保护当局仍可能实施某些变化，以不同的方式执行GDPR和国家数据保护法，并引入额外的国家法规和指导方针，这增加了欧盟处理个人数据的复杂性。在欧盟一级和在欧盟个别成员国的国家一级制定的关于执行和遵约做法的指导意见经常更新或以其他方式修订。

此外，欧洲联盟要求公开披露临床试验数据的趋势越来越大，这增加了与处理临床试验健康数据有关的义务的复杂性。这种公开披露义务在新的欧盟CTR、EMA披露倡议和行业自愿承诺中做出了规定。不履行这些义务可能会导致政府对我们采取执法行动和重大处罚，损害我们的声誉，并对我们的业务和经营业绩产生不利影响。不同监管框架之间相互作用的不确定性，如临床试验监管和GDPR，进一步增加了我们在数据保护监管方面面临的复杂性。

关于将数据从欧洲经济区转移到英国的问题，2021年6月28日，欧盟委员会为英国通过了两项充分性决定：一项是根据GDPR作出的，另一项是根据执法指令作出的。个人数据现在可以从欧盟自由流动到英国，因为英国被认为具有足够的数据保护级别，以达到欧盟制度的目的。然而，裁决的充分性取决于一项“日落条款”，该条款规定，除非延期，否则裁决将在生效四年后自动失效。此外，在英国退出欧洲经济区后，公司还必须遵守英国的数据保护法(包括纳入英国国家法律的GDPR)，后者有权处以最高1750万GB或全球营业额4%的罚款。此外，从英国转移到其他国家，包括转移到欧洲经济区，受英国制度下特定的转移规则的约束；个人数据可以自由地从英国流向欧洲经济区，因为欧洲经济区被认为就英国制度而言具有足够的数据保护水平。这些英国国际转让规则大体上反映了欧盟GDPR规则。2022年2月2日，英国国务大臣向英国议会提交了国际数据传输协议(IDTA)和欧盟委员会国际数据传输标准合同条款的国际数据传输附录(附录)，以及一份列出过渡性条款的文件。IDTA和附录于2022年3月21日生效，并为英国制度的目的取代了旧的欧盟SCC。然而，与IDTA和附录一起通过的过渡性条款规定，在2022年9月21日或之前基于任何旧的欧盟SCC签订的合同继续为英国制度的目的提供适当的保障，直至2024年3月21日，前提是作为合同标的的处理操作保持不变，并且对这些条款的依赖确保个人数据的转移受到适当的保障。

关于将数据从英国转移到美国，英国政府通过了一项针对美国的充分性决定--英美数据桥，该决定于2023年10月12日生效。英美数据桥承认美国提供了足够水平的数据保护，如果转移到参与欧盟-美国数据隐私框架和英国扩展的美国公司。

促销活动

在欧洲联盟，制药公司和医生之间的互动也受到严格的法律、法规、行业自律行为守则和医生职业行为守则的约束，无论是在欧盟一级还是在欧盟个别成员国(在国家或区域一级)。在欧盟，禁止向医生提供福利或优势，以诱导或鼓励他们开处方、推荐、背书、购买、供应、订购或使用药品。向医生提供福利或优势也受欧盟成员国的国家反贿赂法律管辖。违反这些法律可能会导致巨额罚款和监禁。

在某些欧盟成员国向医生支付的费用必须公开披露。此外，与医生达成的协议通常必须事先通知医生的雇主、医生的监管专业组织和/或欧盟成员国的主管当局，并予以批准。这些要求在适用于个别欧盟成员国的国家法律、行业守则或专业行为守则中作出规定(在国家或区域一级)。不遵守这些要求可能会导致声誉风险、公开谴责、被排除在公开招标之外、行政处罚、罚款或监禁。

尽管如上所述，英国已经退出欧盟，但应该指出的是，英国仍拥有欧洲最严格的反贿赂制度--英国《2010年反贿赂法案》。该法适用于英国法律，并继续适用于在英国注册成立或在英国“开展业务”的任何公司，无论涉嫌贿赂活动发生在世界各地。

欧盟有关药品营销、授权和定价的其他立法

与欧洲联盟医药产品的营销、授权和定价有关的其他核心立法包括：

药品承保范围、定价和报销

FDA和其他政府当局批准的产品的覆盖范围和报销状态存在重大不确定性。产品的销售将在一定程度上取决于第三方付款人支付产品成本的程度，包括美国的联邦医疗保险(Medicare)和医疗补助(Medicaid)、商业健康保险公司和管理医疗机构等政府医疗项目。确定付款人是否将为产品提供保险的过程可以与设置一旦保险获得批准后付款人将为产品支付的价格或报销率的过程分开。第三方付款人可以将承保范围限制在批准的清单或处方中的特定产品，这可能不包括特定适应症的所有批准的产品。

为了确保任何可能被批准销售的产品的保险和报销，公司可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明该产品的医疗必要性和成本效益，以及获得FDA或其他类似监管批准所需的成本。付款人决定为药品提供保险并不一定意味着将批准适当的报销率。第三方报销可能不足以维持足够高的价格水平，以实现我们在产品开发方面的投资的适当回报。对于在医生监督下管理的产品，获得保险和适当的补偿可能特别困难，因为此类药物通常与较高的价格相关，这可能会影响医生的利用。

控制医疗成本已成为联邦、州和外国政府的优先事项，药品价格一直是这一努力的重点。第三方付款人越来越多地挑战医疗产品和服务的价格，并审查医疗产品和服务的医疗必要性和成本效益，以及它们的安全性和有效性。如果这些第三方付款人不认为一种产品与其他可用的疗法相比具有成本效益，他们可能不会在批准后将该产品作为其计划下的一项福利覆盖，或者，如果他们这样认为，支付水平可能不足以让公司以盈利的方式销售其产品。美国政府、州立法机构和外国政府对实施成本控制计划表现出了极大的兴趣，以限制政府支付的医疗成本的增长，包括价格控制、风险分担、限制报销和要求用仿制药取代品牌处方药。最近，美国政府通过了《降低通货膨胀法案》(IRA)，授权美国卫生与公众服务部与参与联邦医疗保健计划的制造商谈判某些药品的价格。在拥有现有控制和措施的司法管辖区采取此类控制和措施以及收紧限制性政策，可能会限制对药品的支付。因此，如果政府和第三方付款人不能提供足够的保险和补偿，任何获得监管批准用于商业销售的产品的适销性可能会受到影响。

此外，美国对管理性医疗的日益重视已经增加，并将继续增加药品定价的压力。覆盖政策、第三方报销费率和药品定价规定可能随时发生变化。特别是，经《医疗保健和教育可负担性协调法案》(或统称为《ACA》)修订的《患者保护和平价医疗法案》包含了可能降低药品盈利能力的条款，例如，增加销售给联邦医疗补助计划的药品的回扣，将医疗补助回扣扩大到医疗补助管理的医疗计划，对某些联邦医疗保险D部分受益人强制折扣，以及根据制药公司在联邦医疗保健计划中的销售份额计算的年费。

自颁布以来，ACA的某些方面一直受到司法和国会的质疑。目前尚不清楚这些废除、取代或以其他方式修改ACA的努力将如何影响有关报销的法律。我们无法预测未来的医疗保健举措是否会在联邦或州一级实施，特别是在最近的总统选举之后，也无法预测未来的任何立法或法规可能会如何影响我们。即使获得监管批准的一个或多个产品获得了有利的承保和报销状态，未来也可能实施不太有利的承保政策和报销费率。

在欧盟，不同国家的定价和补偿方案差别很大。一些国家规定，只有在商定了补偿价格之后，才能销售药品。一些国家可能要求完成额外的研究，将特定候选产品的成本效益与目前可用的疗法进行比较。例如，欧洲联盟为其成员国提供了各种选择，以限制其国家健康保险制度为其提供补偿的药品的范围，并控制供人使用的医疗产品的价格。欧盟成员国可以批准药品的具体价格，或者转而对将药品推向市场的公司的盈利能力采取直接或间接控制的制度。其他成员国允许公司固定自己的药品价格，但监控公司的利润。总体上，医疗费用，特别是处方药的下行压力变得很大。因此，对新产品的进入设置了越来越高的壁垒。此外，在一些国家，来自低价市场的跨境进口商品施加了竞争压力，可能会降低一国国内的定价。任何对药品实行价格管制或报销限制的国家，都不允许对我们的任何产品进行优惠的报销和定价安排。

医疗保健法律法规

医疗保健提供者、医生和第三方付款人将在推荐和开出获得上市批准的药品方面发挥主要作用。与医疗保健提供者、医生、第三方付款人和客户的协议可能会受到广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗法律法规的约束，这些法律和法规可能会限制我们营销、销售和分销我们获得营销批准的产品的业务或财务安排和关系。适用的联邦和州医疗保健法律和法规的限制包括：

在某些情况下，各种州和外国法律也对健康信息的隐私和安全进行管理;其中许多法律在很大程度上彼此不同，并且通常不受HIPAA的影响，因此使合规工作变得复杂。违反任何这些法律或任何其他当前或未来可能适用于药品制造商的政府法律和法规包括重大民事，刑事和行政处罚，损害赔偿，罚款，没收，个人监禁，排除政府资助的医疗保健计划，如医疗保险和医疗补助，合同损害赔偿，声誉损害，利润和未来收入减少，如果制造商受到公司诚信协议或其他协议的约束，以解决有关不遵守这些法律的指控，以及削减或重组其业务，则应承担额外的报告义务和监督，其中任何一项都可能严重扰乱其业务。如果发现与我们有业务往来的任何医生或其他医疗保健提供者或实体不遵守适用法律，他们可能会受到重大的刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府资助的医疗保健计划之外。

附加法规

除上述规定外，与环境保护和有害物质有关的州和联邦法律，包括《职业安全与健康法》、《资源保护与回收法》和《有毒物质控制法》，都会影响我们的业务。这些法律和其他法律管理各种生物、化学和放射性物质的使用、处理和处置，这些物质用于作业，以及由作业产生的废物。如果我们的运营导致环境污染或使个人暴露在危险物质中，我们可能会承担损害赔偿和政府罚款的责任。施加类似义务的第三国也通过了同等的法律。

人力资本

截至2023年12月31日，我们有164名员工，其中约62%拥有医学博士学位，博士，或其他高级学位。为让我们能灵活地应付不同的工作流程需求，我们亦会于有需要时聘用顾问及临时员工。

我们相信，我们未来的成功在很大程度上取决于我们能否持续吸引和留住多元化的高技能员工。我们提供全面的薪酬方案，包括有竞争力的基本工资、激励性薪酬和股权计划，并提供广泛的福利，包括401（k）计划与雇主匹配、医疗保健和保险福利、带薪休假、带薪家庭和医疗假、灵活的工作时间表以及各种健康和保健计划。我们还提供促进持续学习和成长的发展计划。

我们的商业行为和道德准则确保我们的核心价值观尊重，诚信，协作，创新，信任和卓越适用于我们的整个运营。我们的《商业行为和道德准则》是帮助我们所有人识别和报告不道德行为的工具，同时保持我们的诚实和问责文化。

我们的雇员均无工会代表或受集体谈判协议保护。我们认为我们的员工关系很好.

企业信息

我们于2014年3月根据特拉华州法律注册成立，更名为Unum治疗公司。2018年4月3日，我们完成了普通股的首次公开募股(IPO)，股票代码为“UMRX”。2020年10月2日，我们提交了公司注册证书修正案，更名为Cogent Biosciences，Inc.。更名于2020年10月6日生效。与更名相关的是，我们的普通股开始在股票代码“COGT”下交易。

截至2023年12月31日，我们在完全摊薄和转换的基础上有105,346,559股流通股，包括86,124,249股流通股，606,060股可用于普通股的预融资权证，以及74,465股A系列优先股，可转换为18,616,250股普通股。截至2024年2月22日，我们在完全稀释和转换的基础上有135,415,606股流通股，包括2024年2月私募发行的17,717,997股普通股和2024年2月私募发行的12,280股B系列非投票权可转换优先股，这些优先股可转换为12,280,000股普通股，但须在2024年年度股东大会上批准增加法定普通股。

可用信息

我们的互联网地址是www.cogentBio.com。我们的10-K表格年度报告、10-Q表格季度报告、8-K表格当前报告，包括证物、委托书和信息声明，以及根据1934年证券交易法(经修订)或交易法第13(A)、14和15(D)条提交或提交的报告的修正案，在我们以电子方式向美国证券交易委员会存档或向美国证券交易委员会提供此类材料后，均可在合理可行的范围内尽快通过我们网站的“投资者”部分免费获取。我们网站上的信息不是本Form 10-K年度报告或我们任何其他证券备案文件的一部分，除非通过引用特别将其并入本文。此外，我们向美国证券交易委员会提交的文件可通过美国证券交易委员会的互动数据电子申请系统查阅，网址为Http://www.sec.gov。我们在任何证券备案文件中作出的所有陈述，包括所有前瞻性陈述或信息，都是在包含该陈述的文件日期作出的，除非法律要求我们这样做，否则我们不承担或承担任何更新这些陈述或文件的义务。

第1A项。RISK因子

应仔细考虑本10-K表格年度报告中包含的下列风险因素和其他信息。下面描述的风险和不确定性并不是我们面临的唯一风险和不确定性。我们目前不知道或我们目前认为不太重要的其他风险和不确定性也可能损害我们的业务运营。在决定是否投资于我们的普通股之前，您应仔细考虑以下所述的风险以及本Form 10-K年度报告中的其他信息，包括我们的财务报表和相关说明和“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”，以及我们提交给美国证券交易委员会的其他文件。如果发生以下任何风险，我们的业务、财务状况、经营业绩和未来增长前景都可能受到重大不利影响。

与我们的候选药物的发现和开发相关的风险

我们的业务高度依赖于我们的bezuclastinib计划的成功，以及我们发现和开发其他候选产品的能力。我们开发贝祖拉替尼或扩大候选药物渠道的努力可能不会成功。

我们的业务和未来的成功取决于我们开发、获得监管部门批准，然后成功地将贝祖拉替尼和我们可能发现和开发的任何其他候选产品商业化的能力。我们正在通过我们的APEX、Summit和Peak临床试验来追踪贝祖拉替尼的临床开发，以针对SM和GIST。不能保证这些试验中的任何一个或所有都会成功。即使我们的试验成功，贝祖拉替尼也需要监管审查和批准，大量投资，获得足够的商业制造能力和重大的营销努力，才能从产品销售中产生任何收入，如果有的话。

通过研究团队的发展，我们还在努力建设其他候选产品的管道。研究、开发、获得监管机构对更多候选产品的批准并将其商业化将需要大量额外资金，并容易出现医疗产品开发固有的失败风险。即使我们成功地继续建立和扩大我们的渠道，我们也不能向您保证，我们将能够在开发过程中成功地推进这些额外的候选产品中的任何一个，或者任何此类候选产品将成功商业化、被市场广泛接受或比其他商业可用替代产品更有效。

如果在我们的候选药物的开发过程中发现了不可接受的副作用，我们可能需要放弃或限制这种开发。

如果我们的候选药物在临床前或临床试验中与不可接受的副作用相关，或者具有意想不到的特征，我们可能需要放弃开发，将开发限制在更狭窄的用途或人群中，从风险-效益的角度来看，不可接受的副作用或其他特征不那么普遍、不那么严重或更容易接受，或者在批准的产品标签中突出这些风险、副作用或其他特征。在药物开发中，许多在早期测试中最初显示出希望的药物后来可能被发现会产生副作用，阻碍药物的进一步开发。目前市场上用于治疗AdvSM和癌症的治疗方法通常在一定程度上受到其毒性的限制。此外，我们的一些候选药物将是慢性疗法，对这些药物的安全性考虑可能特别重要。将我们的候选药物用作单一疗法也可能导致与其他市场上销售的疗法在性质上一致的不良事件。此外，当与其他疗法联合使用时，我们的候选药物可能会加剧与其他疗法相关的不良事件。如果在开发过程中发现了意想不到的副作用，我们可能会被要求制定风险评估和缓解策略(“REMS”)来缓解这些严重的安全风险，这可能会对我们的产品施加重大的分销和/或使用限制。

我们面临着来自其他生物技术和制药公司的激烈竞争，如果我们不能有效竞争，我们的经营业绩将受到影响。

新的制药和生物技术产品的开发和商业化竞争激烈。我们目前的临床阶段候选药物面临竞争，未来我们可能寻求开发或商业化的任何候选药物也将面临来自世界各地主要制药公司、专业制药公司和生物技术公司的竞争。目前有许多大型制药和生物技术公司营销和销售产品，或正在开发用于治疗我们正在开发的候选药物的疾病适应症的产品。潜在的竞争对手还包括学术机构、政府机构和其他公共和私人研究组织，这些组织开展研究、寻求专利保护并为研究、开发、制造和商业化建立合作安排。

我们成功开发和商业化的任何候选产品都将与目前批准的疗法和未来可能从制药、生物技术和其他追求精确药物的相关市场获得的新疗法展开竞争。如果我们的竞争对手开发和商业化更多的产品，这些产品更安全、更有效、有更好的剂量方案、副作用更少或更少、被批准用于更广泛的适应症或患者群体、被批准用于特定的亚人群、比贝祖拉替尼或我们可能开发的任何其他产品更方便或更便宜，我们的商业机会也可能减少或消失。我们的竞争对手也可能比我们更快地获得FDA或其他营销批准，这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位。此外，在许多情况下，我们的竞争能力可能会受到保险公司或其他寻求鼓励使用仿制药的第三方付款人的影响。

与我们相比，我们正在竞争或未来可能竞争的许多公司在研发、制造、临床前测试、进行临床试验、获得营销批准以及营销和销售批准产品方面拥有更多的财务资源和专业知识。制药和生物技术行业的合并和收购可能导致更多的资源集中在我们数量较少的竞争对手身上。欲了解更多信息，请参阅“商业竞争”，其中讨论了开发或营销癌症和血液疾病治疗方法的制药和生物技术公司，这些公司与贝祖拉替尼和我们正在开发的候选药物具有竞争力。

如果在我们的临床试验中招募患者出现困难，临床开发活动可能会被推迟或受到其他不利影响。

由于各种原因，我们可能会在临床试验中遇到患者登记的困难。根据他们的方案及时完成临床试验，除其他外，取决于我们是否有能力招募足够数量的患者留在研究中，直到研究结束。患者的招募取决于许多因素，包括：方案中定义的患者资格标准；分析试验主要终点所需的患者群体规模；以及我们招聘具有适当能力和经验的临床试验研究人员的能力。

此外，我们的临床试验与批准的产品以及与我们的候选产品处于相同治疗领域的其他临床试验竞争，这种竞争减少了我们可用的患者数量和类型，因为一些可能选择参加我们的试验的患者可能会转而选择服用批准的产品或以其他方式登记参加由我们的竞争对手之一进行的试验。患者招募的任何延迟都可能导致成本增加，或可能影响我们正在进行和计划中的临床试验的时间或结果、我们在所有三项积极研究中提供顶级结果的预期时间表，以及任何后续的监管批准或商业化活动。

我们候选药物的目标患者人群的发病率和流行率尚未准确确定。如果我们候选药物的市场机会比我们估计的要小，或者如果我们获得的任何批准是基于对患者群体的更狭隘的定义，我们的收入潜力和实现盈利的能力将受到不利影响。

GIST和SM的确切发病率和患病率尚不清楚。我们对患有这些疾病的人数以及有可能从我们的候选药物治疗中受益的这些疾病患者子集的预测都是基于估计，而这些估计本身是不确定的。贝祖拉替尼和我们可能生产的任何其他候选药物的总潜在市场机会最终将取决于我们未来批准销售的这些适应症药物的最终标签中包含的诊断标准、医学界和患者准入的接受度、药品定价和报销。我们的目标商业市场和其他地方的患者数量可能会低于预期，患者可能无法接受我们的药物治疗，或者新患者可能变得越来越难以识别或接触到，所有这些都将对我们的运营结果和业务产生不利影响。

临床试验既昂贵、耗时，又难以设计和实施。

人体临床试验费用昂贵，难以设计和实施，部分原因是它们受到严格的监管要求。我们无法预测我们的候选药物何时或是否会在人体上证明有效或安全，或者将获得上市批准。在获得监管部门批准销售任何候选药物之前，我们必须完成临床前开发，然后进行广泛的临床试验，以证明我们的候选药物在人体上的安全性和有效性。一个或多个临床试验的失败可能发生在测试的任何阶段。临床前试验和早期临床试验的结果可能不能预测后来的临床试验的成功，临床试验的中期或初步结果不一定能预测最终结果，一个适应症的结果可能不能预测其他适应症的成功。特别是，我们早期临床试验的患者数量较少，可能会使这些试验的结果不太能预测后来的临床试验的结果。通常，由于候选产品在临床试验中失败而导致的自然流失率极高。生物制药行业的一些公司在高级临床试验中遭受了重大挫折，原因是缺乏疗效、疗效持久性不足或不可接受的安全问题，尽管在早期试验中取得了令人振奋的结果。大多数开始临床试验的候选产品从未被批准为产品。

在临床试验期间或临床试验的结果中，我们可能会遇到许多不可预见的事件，这些事件可能会推迟或阻碍我们获得上市批准或将我们的药物或候选药物商业化的能力。 如果我们在临床前研究或临床试验或在获得市场批准方面遇到延误，我们的产品开发成本将会增加。我们不知道我们计划中的任何临床前研究或临床试验是否会及时开始，或者根本不会，是否需要重组，或者将如期完成，或者根本不需要。重大的临床前研究或临床试验延迟也可能缩短我们可能拥有将候选药物商业化的独家权利的任何期限，或允许我们的竞争对手在我们之前将产品推向市场，并削弱我们成功将候选药物商业化的能力，并可能损害我们的业务和运营结果。

由于到目前为止，我们在临床试验中给患者服用的剂量很少，因此此类临床试验的结果可能不如大型临床试验的结果可靠。

被认为适合监管批准的研究设计包括足够大的样本量，具有适当的统计能力，以及适当的偏差控制，以允许对结果进行有意义的解释。样本量较小的试验的初步结果可能会受到治疗对少数人的影响的不成比例的影响，这限制了在更广泛的社区推广结果的能力，从而使研究结果的可靠性低于对较大数量患者的研究。因此，这些候选产品在未来的临床试验中是否会取得统计上的显著效果可能不那么确定。在我们目前和任何未来的临床试验中，我们可能不会获得以前的临床试验或临床前研究中看到的统计显著结果或相同水平的统计意义(如果有的话)。

我们不时宣布或公布的临床试验的临时、“主要”和初步数据可能会随着更多患者数据的获得而发生变化，如果披露更多数据，可能会有不同的解释，并受到审计和验证程序的约束，这些程序可能会导致最终数据发生重大变化。

我们不时地公开披露我们临床试验的初步或“顶线”数据，这些数据是基于对当时可用数据的摘要或“顶线”格式的初步分析，而结果和 相关发现可能会随着更多患者数据的获得而发生变化，如果稍后披露更多数据，可能会有不同的解释，并受到可能导致最终数据发生重大变化的审计和验证程序的影响。如果我们的临床试验的额外结果不被看好，我们获得候选药物并将其商业化的能力、我们的业务、经营结果、前景或财务状况可能会受到损害，我们的股票价格可能会下跌。

我们可以选择不开发潜在的候选产品，也可以暂停、剥夺或终止一个或多个发现计划或临床前或临床候选产品或计划。

在任何时候，出于任何原因，我们可能会确定我们的一个或多个发现计划或临床前或临床候选产品或计划没有足够的潜力来保证将资源分配给该计划或候选产品。因此，我们可以选择不开发潜在的候选产品，或者选择暂停、剥夺或终止我们的一个或多个发现计划或临床前或临床候选产品或计划。如果我们暂停、剥夺或终止我们在其中投入了大量资源的计划或产品候选，我们将在不能提供全部投资回报的计划或产品候选上花费资源，并可能错过将这些资源分配到潜在更具生产力的用途的机会，包括现有或未来的计划或产品候选。

我们可能会在未来形成或寻求合作或战略联盟，或达成额外的许可安排，但我们可能不会实现任何由此产生的好处。

我们可能会结成或寻求战略联盟，建立合资企业或合作关系，或与第三方达成额外的许可安排，我们相信这些安排将补充或加强我们关于我们的候选产品和任何未来可能开发的候选产品的开发和商业化努力。特别是，我们可能会寻求与我们的贝祖拉替尼计划和其他合作项目进行合作，以推进贝祖拉替尼计划的临床开发。这些关系中的任何一项都可能要求我们产生非经常性费用和其他费用，增加我们的短期和长期支出，发行稀释我们现有股东或扰乱我们的管理和业务的证券。

我们为我们的候选产品建立战略合作伙伴关系或其他替代安排的努力可能不会成功，因为它们可能被认为处于协作努力的开发阶段太早，第三方可能不认为我们的候选产品具有展示安全性和有效性并获得市场批准的必要潜力。此外，涉及我们候选产品的协作会受到许多技术、商业和法律风险的影响。 即使我们成功地就一个或多个候选产品的开发和/或商业化达成了合作，也不能保证合作一定会成功。

我们可能无法在我们预期的时间内提交新药研究申请(“IND”S)或IND修正案或临床试验授权申请(“中国药品监督管理局”S)，以便在我们预期的时间内开始额外的临床试验，即使我们能够，FDA或其他监管机构也可能不允许我们继续进行。

我们在候选产品上提交IND或CTA并启动额外临床试验的时间取决于进一步的研究。我们不能确定提交IND或CTA将导致FDA或其他监管机构允许开始进一步的临床试验，或者一旦开始，不会出现暂停或终止此类临床试验的问题。

作为一家进行临床试验的公司，我们的经验有限。

作为一家公司，我们在进行临床试验方面的经验有限。部分由于缺乏经验，我们不能确定我们正在进行的临床试验是否会按时完成，或者计划中的临床试验是否会开始或按时完成(如果有的话)。

我们最新的贝祖拉替尼配方未经证实，在临床试验中可能不会起到预期的效果。

2021年11月，我们宣布了贝祖拉替尼的更新配方，旨在减少GIST患者每天所需的片剂数量，从而潜在地改善GIST患者的整体体验。这种配方现在已经被纳入我们正在进行的所有三项临床试验中。到目前为止，这一提法还没有得到证实，也不能保证它会成功或按预期执行。

任何未来批准的药物，包括贝祖拉替尼，在商业上的成功将取决于医生、患者、第三方付款人和医学界其他人对市场的接受程度。

如果贝祖拉替尼和任何未来批准的药物没有达到医生、患者、第三方付款人和医学界其他人足够的接受度，我们可能无法产生显著的产品收入，我们也可能无法盈利。市场对贝祖拉替尼和任何当前或未来候选药物的接受程度，如果被批准用于商业销售，将取决于许多因素，包括替代疗法和竞争疗法的可用性、感知优势和相对成本、安全性和有效性；以及这些领域中任何副作用、不良反应、误用或任何不利宣传的流行率和严重性，特别是与替代疗法相比。即使一种潜在的药物在临床前和临床研究中表现出良好的疗效和安全性，市场对该药物的接受程度也要在它推出后才能知道。

与在国际上营销我们的候选产品相关的各种风险可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

我们计划寻求美国以外的监管机构批准我们的候选产品，因此，我们预计，如果我们获得必要的批准，我们将受到与在外国运营相关的额外风险和监管要求的影响。与我们的国际业务相关的风险可能会对我们实现或维持盈利业务的能力产生重大不利影响。

如果对我们提起产品责任诉讼，我们可能会承担大量责任，并可能被要求限制我们候选产品的商业化。

由于我们的候选产品的临床测试，我们面临着固有的产品责任风险，如果我们将任何产品商业化，我们将面临更大的风险。

与我们对第三方的依赖有关的风险

目前，在可预见的未来，我们将继续依靠第三方进行临床试验，并协助各种研究、发现、制造和供应活动。如果这些第三方不能正确和成功地履行其合同职责或在预期的最后期限前完成，我们可能无法获得监管部门对我们的候选产品的批准或将其商业化，或者无法在我们预期的时间表内发现新的候选产品。

我们依赖并将依赖独立的研究人员和合作者，如医疗机构、合同研究机构(“CRO”)、合同制造组织(“CMO”S)和战略合作伙伴，根据与我们达成的协议进行我们的临床前研究和临床试验。在我们的临床试验过程中，我们严重依赖这些第三方，我们只控制他们活动的某些方面。因此，与完全依靠我们自己的工作人员相比，我们对这些临床试验的进行、时间安排和完成以及通过临床试验开发的数据的管理的直接控制较少。我们和这些第三方必须遵守良好的临床实践(“GCP”S)，这是FDA和类似的外国监管机构在临床开发过程中对候选产品执行的法规和指导方针。如果我们或这些第三方中的任何一方未能遵守适用的GCP法规，在我们的临床试验中产生的临床数据可能被认为是不可靠的，FDA或类似的外国监管机构可能会要求我们在批准我们的上市申请之前进行额外的临床试验。此外，这些第三方未能或未能招募足够数量的患者可能需要我们重复临床试验，这将推迟监管批准过程。此外，如果其中任何第三方违反联邦或州欺诈和滥用或虚假索赔法律法规或医疗保健隐私和安全法，我们的业务可能会受到牵连。这些第三方也可能与其他商业实体有关系，包括我们的竞争对手，他们可能还在为这些实体进行临床试验或其他药物开发活动，这可能会影响他们代表我们的表现。

如果与我们签订合同的任何CMO未能履行其义务，我们可能被迫自己生产材料，我们可能没有能力或资源，或者与另一个CMO签订协议，我们可能无法以合理的条款完成。在这两种情况下，随着我们建立替代供应来源，我们的临床试验供应可能会大大延迟。在某些情况下，制造我们的产品或候选产品所需的技术技能可能是原始CMO独有的或专有的，我们可能会遇到困难，或者可能存在合同限制，禁止我们将此类技能转让给备用或替代供应商，或者我们可能根本无法转让此类技能。此外，CMO可能拥有与我们的候选产品生产相关的技术，这些技术是该CMO独立拥有的。这将增加我们对该CMO的依赖，或要求我们从该CMO获得许可，以便让另一个CMO生产我们的候选产品。此外，生产商变更通常涉及生产程序和工艺的变更，这可能需要我们在临床试验中使用的既往临床供应品与任何新生产商的供应品之间进行桥接研究。我们可能无法成功证明临床供应品的可比性，这可能需要进行额外的临床试验。

我们还依赖第三方供应商和合作者来支持我们的研究和发现工作，并帮助扩大我们的候选药物管道，包括位于中国的某些第三方，我们预计将继续使用此类第三方。自然灾害、流行病或大流行病爆发、贸易战、政治动荡或其他当地事件可能会扰乱这些第三方的业务或运营，从而对我们的研究和发现能力以及时间表产生负面影响。

我们与第三方签订合同，生产用于临床前开发和临床试验的候选药物。这种对第三方的依赖增加了我们将无法以可接受的成本获得足够数量的候选药物或此类数量的风险，这可能会延迟、阻止或损害我们的开发或商业化努力。

我们目前没有拥有或经营任何生产设施。我们依赖并预计将继续依赖第三方生产我们的候选药物，用于临床前开发和临床试验，以及我们当前和未来药物的商业生产。这种对第三方的依赖增加了我们将无法以可接受的成本或质量获得足够数量的候选药物或此类数量的风险，这可能会延迟，阻止或损害我们的开发或商业化努力。

我们与合约制造商并无订立长期供应协议，并以采购订单形式向若干合约制造商采购所需药物供应，包括候选药物中使用的API及制剂。此外，我们可能无法与第三方制造商建立或维持任何协议，或以可接受的条款这样做。即使我们能够与第三方制造商建立和维持协议，依赖第三方制造商也会带来额外的风险。此外，我们的候选药物可能会与其他候选药物竞争生产设施。因此，我们可能无法优先或根本无法使用这些设施。有有限数量的制造商根据cGMP法规运营，并且可能有能力为我们生产。

如果我们的任何候选产品获得监管机构的批准，而我们无法与任何第三方制造商谈判商业供应条款，我们可能无法将我们的产品商业化，我们的业务和财务状况将受到重大损害。如果我们被迫接受与任何此类第三方制造商关系的不利条款，我们的业务和财务状况将受到重大损害。

第三方制造商可能无法遵守FDA的cGMP法规或美国以外的类似法规要求。我们或我们的第三方制造商未能遵守适用法规可能会导致对我们实施制裁，包括临床封存、罚款、禁令、民事处罚、延迟、暂停或撤回批准、扣押或自愿召回候选药物或产品、运营限制和刑事起诉，其中任何一项都可能对我们的产品供应产生重大不利影响。第三方制造商未能根据适用的法规要求达到并保持较高的制造标准，或制造错误的发生率，也可能导致患者受伤或死亡、产品短缺、产品测试或交付延迟或失败、成本超支或其他可能严重损害我们业务的问题。第三方制造商经常遇到生产产量、质量控制和质量保证方面的困难，以及合格人员短缺。

贝祖拉替尼使用的原料药和药品的供应所依赖的第三方是我们唯一的供应来源，失去这些供应商中的任何一家都可能严重损害我们的业务。

贝祖拉替尼使用的原料药和药品目前由单一来源的供应商提供给我们。我们能否成功开发我们的候选药物并为临床试验供应我们的候选药物，在一定程度上取决于我们是否有能力按照法规要求获得这些药物的原料药和药物产品，并获得足够的数量和足够的临床测试时间表。我们将需要达成安排，以建立一些原料药和药物产品的多余或第二来源供应。如果我们的任何供应商因任何原因停止运营，或者不能或不愿意提供足够数量的原料药或药物产品来满足我们的需求，这可能会对我们的业务、我们当前或未来候选药物的供应或任何未来批准的药物和我们的财务状况产生重大和不利的影响。

对于贝祖拉替尼和任何其他候选产品，我们打算在向FDA提交新药申请(NDA)和/或向EMA提交营销授权申请(MAA)之前，识别和资格更多的制造商提供此类原料药和药物产品。然而，我们不确定我们的单一来源供应商是否能够满足我们对其产品的需求，要么是因为我们与这些供应商达成的协议的性质，要么是因为我们与这些供应商的有限经验，或者是因为我们作为客户对这些供应商的相对重要性。我们可能很难根据过去的表现来评估他们未来及时满足我们需求的能力，他们可能会将我们未来的需求从属于他们的其他客户。

虽然我们寻求保持我们当前或未来候选药物和任何未来批准药物的足够库存，但组件或材料供应的任何中断或延误，或者我们无法以可接受的价格从替代来源获得此类原料药和药物产品，都可能阻碍、拖延、限制或阻止我们的开发努力，这可能会损害我们的业务、运营结果、财务状况和前景。
 

与我们候选药物的监管批准和其他法律合规性事项相关的风险

FDA的监管审批过程既漫长又耗时，我们可能会在临床开发和我们候选产品的监管审批方面遇到重大延误。

我们目前有一种三种适应症的候选药物在临床开发中，其失败的风险很高。我们无法预测我们的候选药物何时或是否会在人体上证明有效或安全，或者将获得上市批准。在获得监管部门批准销售任何候选药物之前，我们必须完成临床前开发，然后进行广泛的临床试验，以证明我们的候选药物在人体上的安全性和有效性。

虽然贝祖拉替尼是一种高度有效和选择性的试剂盒D816V抑制剂，正在开发用于治疗SM和GIST患者，但我们可能会发现，接受贝祖拉替尼治疗的患者具有或发生突变，从而对治疗产生耐药性。如果患者对我们的候选药物治疗产生抗药性，我们可能无法成功完成临床试验，也可能无法获得监管部门的批准，也无法将我们的候选药物商业化。

如果我们在临床前研究或临床试验或在获得市场批准方面遇到延误，我们的产品开发成本将会增加。在临床试验期间或临床试验的结果中，我们可能会遇到许多不可预见的事件，这些事件可能会推迟或阻止我们获得上市批准或将我们的候选药物商业化。我们可能会在未来计划的临床试验中使用伴随诊断，以便为我们的候选药物确定合适的患者群体。如果商业上没有令人满意的配套诊断程序，我们可能需要创建或获得受监管部门批准要求的诊断程序。获得或创建这种诊断的过程既耗时又昂贵。

包括FDA在内的监管机构可能不同意我们的监管计划，我们可能无法获得监管部门对我们候选产品的批准。

我们正在用我们的主要候选产品贝祖拉替尼对GIST、AdvSM和非AdvSM患者进行临床试验。FDA可能不同意我们的部分或全部监管计划，即在部分或全部这些适应症中初步注册贝祖拉替尼，并可能要求在批准之前进行额外的临床试验。我们的临床试验结果也可能不支持批准。

此外，我们的候选产品可能由于多种原因而无法获得监管批准，包括我们无法向FDA或类似的外国监管机构证明我们的候选产品对于其建议的任何适应症都是安全有效的，或者我们候选产品的临床和其他好处超过了它们的安全风险。此外，我们的临床试验结果也可能不支持批准。

在一个司法管辖区获得并保持对我们候选产品的监管批准，并不意味着我们将成功地在其他司法管辖区获得我们候选产品的监管批准。

在一个司法管辖区获得并保持我们候选产品的监管批准并不保证我们将能够在任何其他司法管辖区获得或维持监管批准，而在一个司法管辖区未能或延迟获得监管批准可能会对其他司法管辖区的监管审批过程产生负面影响。我们也可以在其他国家提交营销申请。获得外国监管批准和遵守外国监管要求可能会给我们带来重大延误、困难和成本，并可能推迟或阻止我们的产品在某些国家/地区推出。如果我们未能遵守国际市场的监管要求和/或获得适用的营销批准，我们的目标市场将会减少，我们充分发挥我们候选产品的市场潜力的能力将受到损害。

医疗保健立法以及医疗保健行业和医疗保健支出的其他变化对我们的影响目前尚不清楚，可能会对我们的商业模式产生不利影响。

我们的收入前景可能会受到美国和海外医疗支出和政策变化的影响。我们在一个高度受监管的行业运营，与医疗保健可用性、医疗保健产品和服务的交付或支付方式相关的新法律、法规或司法裁决，或对现有法律、法规或决定的新解释，可能会对我们的业务、运营和财务状况产生负面影响。

在美国，关于特殊药品定价做法的立法和执法兴趣一直在增加。事实上，美国联邦和州政府以及外国政府都在继续提出和通过影响保险和报销费率的新立法、法规和政策，旨在控制或降低医疗保健成本。可能会有进一步的联邦和州提案以及医疗改革，这可能会限制我们开发的候选产品的价格，并可能进一步限制我们的商业机会。如果我们的产品获得批准并商业化，未来的变化可能会导致我们候选产品的潜在承保范围和报销水平减少，我们无法预测未来任何变化的范围或这些变化对我们运营的影响。医疗保险和其他政府计划报销的任何减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。

政府、保险公司、管理医疗组织和其他医疗服务付款人继续努力控制或降低医疗成本和/或实施价格控制可能会对我们产生不利影响。

我们的员工、独立承包商、顾问、商业合作伙伴和供应商可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求。

我们面临着员工、独立承包商、顾问、商业合作伙伴和供应商进行员工欺诈或其他非法活动的风险。如果我们的任何候选产品获得FDA的批准，并开始在美国将这些产品商业化，我们在FDA和其他类似外国监管机构的法规下的潜在风险将显著增加，我们与遵守此类法律和法规相关的成本也可能增加。政府和执法当局可能会得出结论，我们的业务实践可能不符合解释适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的当前或未来法规、法规或判例法。如果对我们提起任何此类诉讼，而我们未能成功地为自己辩护或维护自己的权利，这些行动可能会对我们的业务产生重大影响。

我们可能面临与我们从我们赞助的临床试验中获得的健康信息的隐私有关的责任。

大多数医疗保健提供者，包括我们从其获取患者健康信息的研究机构，都受到HIPAA颁布的、经HITECH修订的隐私和安全法规的约束。我们目前没有被归类为HIPAA的承保实体或业务伙伴，因此不直接受到HIPAA的要求或处罚。然而，任何人都可以根据HIPAA的刑事条款直接或根据协助和教唆或共谋原则被起诉。因此，根据事实和情况，如果我们在知情的情况下从HIPAA覆盖的医疗保健提供者或研究机构收到个人可识别的健康信息，而该医疗保健提供者或研究机构未满足HIPAA关于披露个人可识别的健康信息的要求，则我们可能面临重大刑事处罚。此外，我们可能会保留在整个临床试验过程中、在我们的研究合作过程中以及直接从参加我们的患者援助计划的个人(或他们的医疗保健提供者)那里获得的敏感个人身份信息，包括健康信息。因此，我们可能会受到州法律的约束，要求在个人信息被泄露时通知受影响的个人和州监管机构，这是比HIPAA保护的健康信息更广泛的信息类别。

此外，某些健康隐私法、数据泄露通知法、消费者保护法和基因测试法可能直接适用于我们和/或我们合作者的运营，并可能对我们收集、使用和传播个人健康信息施加限制。我们或我们的合作者获得健康信息的患者，以及与我们共享此信息的提供者，可能拥有限制我们使用和披露信息的能力的法定或合同权利。我们可能需要花费大量资本和其他资源，以确保持续遵守适用的隐私和数据安全法律。声称我们侵犯了个人隐私权或违反了我们的合同义务，即使我们被发现没有责任，辩护也可能是昂贵和耗时的，并可能导致负面宣传，可能会损害我们的业务。此外，我们受制于上述每项医保法的州和国外同等法律，其中一些法律的范围可能更广，可能适用于无论付款人是谁。

如果我们不能成功地为我们的候选药物开发需要这样的测试的配套诊断测试，或者在这样做的过程中遇到重大延误，我们可能无法实现这些候选药物的全部商业潜力。

对于某些适应症，我们可以自行开发，也可以与合作者合作，为我们的候选药物开发体外配套诊断测试。为了取得成功，我们或我们的合作者需要解决一些科学、技术、监管和后勤方面的挑战。FDA将体外伴随诊断作为医疗设备进行监管，这些设备可能会与我们的候选药物的临床试验一起进行临床试验，并且在商业化之前需要获得监管部门的批准或批准。我们可能会依赖第三方为我们的候选治疗药物设计、开发和制造配套诊断测试，这些药物需要这样的测试。如果这些方不能成功地为这些候选治疗药物开发配套诊断药物，或者延迟开发，这些候选治疗药物的开发可能会受到不利影响，或者可能无法获得上市批准，我们可能无法实现这些获得上市批准的治疗药物的全部商业潜力。

与我们的知识产权有关的风险

如果我们保护与我们的技术相关的知识产权的专有性质的努力不够，我们可能无法在我们的市场上有效地竞争。

我们依靠专利、保密协议、商业秘密保护和许可协议的组合来保护与我们的技术相关的知识产权。任何向第三方披露或盗用我们的机密专有信息都可能使竞争对手迅速复制或超过我们的技术成就，从而侵蚀我们在市场上的竞争地位。

目前，我们根据与Plexxikon的许可协议，从我们的许可组合中获得了专利。在多个地区，包括但不限于澳大利亚、巴西、加拿大、中国、哥伦比亚、欧洲(在德国、西班牙、法国、英国、意大利、荷兰以及各种其他欧盟国家获得认证)、香港、印度、印度尼西亚、以色列、日本、墨西哥、新西兰、秘鲁、菲律宾、韩国、俄罗斯、新加坡、南非、台湾和美国。我们还在澳大利亚、巴西、加拿大、中国、埃及、欧洲、印度、印度尼西亚、以色列、日本、韩国、墨西哥、菲律宾、新加坡、南非和美国申请专利。我们预计将酌情在美国和其他国家提交更多的专利申请。不能保证专利申请将提供有意义的保护或导致专利的颁发和授予。

第三方可以对其有效性、可执行性或范围提出质疑，这可能会导致此类专利被缩小、无效或无法强制执行。此外，即使它们没有受到挑战，我们的专利和专利申请也可能无法充分保护我们的知识产权或阻止其他人围绕我们的主张进行设计。如果我们持有的专利申请对我们的候选产品提供的保护的广度或强度受到威胁，可能会阻止公司与我们合作开发我们的候选产品，并威胁到我们将其商业化的能力。此外，如果我们在临床试验中遇到延迟，我们可以在专利保护下销售我们的候选产品的时间将会缩短。

我们依赖从第三方授权的知识产权，终止这些授权中的任何一项都可能导致重大权利的损失，这将损害我们的业务。

我们依赖于专利、专有技术和专有技术，既有我们自己的，也有别人授权的。特别是，贝祖拉替尼和其他分子必须获得Plexxikon的许可。我们希望在未来加入更多材料许可或协作协议。我们当前或未来许可证的任何终止都可能导致重大权利的丧失，并可能损害我们将候选产品商业化的能力。这些许可证确实如此，未来的许可证可能包括对我们施加义务和限制的条款。这可能会推迟或以其他方式负面影响我们可能希望达成的交易。根据许可协议，我们与许可方之间可能还会发生知识产权纠纷。如果围绕我们许可的知识产权的纠纷阻碍或损害我们以可接受的条款维持当前许可安排的能力，我们可能无法成功开发受影响的候选产品并将其商业化。我们通常还面临与我们许可的知识产权保护有关的所有风险，正如我们对我们拥有的知识产权的保护一样，如下所述。如果我们或我们的许可方不能充分保护这一知识产权，我们的产品商业化能力可能会受到影响。

我们可能无法成功地通过收购和许可证内许可来获得或维护我们开发流程中的产品组件和流程的必要权利。

目前，我们通过第三方的许可以及我们拥有或将拥有的与贝祖拉替尼和某些其他候选产品相关的专利申请，拥有某些知识产权的权利。由于其他候选产品可能需要使用第三方持有的专有权，因此我们业务的增长可能在一定程度上取决于我们获取、授权或使用这些专有权的能力。我们的候选产品可能还需要特定的配方才能有效和高效地工作，这些权利可能由其他人持有。同样，高效生产或交付我们的候选产品也可能需要特定的成分或方法，这些权利可能由第三方拥有。我们可能无法从我们确定的第三方获取或许可任何成分、使用方法、工艺或其他第三方知识产权。即使我们能够获得许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手能够访问向我们许可的相同技术。在这种情况下，我们可能需要花费大量时间和资源来开发或许可替代技术。

第三方对知识产权侵权的索赔可能会阻碍或推迟我们的产品发现和开发工作。

我们的商业成功在一定程度上取决于我们避免侵犯第三方的专利和专有权利。随着生物技术和制药行业的扩张和专利的颁发，我们的候选产品可能会引发侵犯他人专利权的索赔的风险增加。第三方可能会声称我们在未经授权的情况下使用他们的专有技术。虽然我们不相信任何可能对我们的候选产品商业化产生实质性不利影响的声明(如果获得批准)是有效和可执行的，但我们可能对此看法不正确，或者我们可能无法在诉讼中证明这一点。可能存在我们目前不知道的第三方专利，即与我们候选产品的使用或制造相关的材料、配方、制造方法或治疗方法的权利要求。由于专利申请可能需要数年时间才能发布，因此可能存在当前正在处理的专利申请，这些申请可能会导致我们的候选产品可能会侵犯已颁发的专利。如果针对我们的侵权索赔成功，我们可能必须支付大量损害赔偿，包括故意侵权的三倍损害赔偿金和律师费、从第三方获得一个或多个许可证、支付版税或重新设计我们的侵权产品，这可能是不可能的，或者需要大量的时间和金钱支出。

我们可能无法识别相关专利，或错误地得出专利无效、不可强制执行、用尽或未被我们的活动侵犯的结论。如果有管辖权的法院持有任何第三方专利，以涵盖我们的候选产品的制造过程、在制造过程中使用或形成的分子或任何最终产品本身，则任何此类专利的持有者可能能够阻止我们将候选产品商业化的能力，除非我们根据适用专利获得了许可，或者直到该等专利到期或最终被确定为无效或不可执行。同样，如果有管辖权的法院持有任何第三方专利，涵盖我们的配方、制造工艺或使用方法的各个方面，包括联合疗法或患者选择方法，则任何此类专利的持有者可能能够阻止我们开发候选产品并将其商业化的能力，除非我们获得了许可证，或者直到该专利到期或最终被确定为无效或不可执行。在任何一种情况下，如果我们无法以商业上合理的条款获得第三方专利的必要许可，或者根本不能，我们将候选产品商业化的能力可能会受到损害或推迟，这反过来可能会严重损害我们的业务。

对我们提出索赔的各方可能会寻求并获得禁令或其他公平救济，这可能会有效地阻止我们进一步开发和商业化我们的候选产品。对这些索赔的辩护，无论其是非曲直，都可能涉及巨额诉讼费用，并将大量转移我们业务中的员工资源。我们无法预测是否会有这样的许可证，或者是否会以商业合理的条款提供。此外，即使在没有诉讼的情况下，我们也可能需要或可能选择从第三方获得许可证，以推进我们的研究或允许我们的候选产品商业化。我们可能无法以合理的成本或合理的条款获得这些许可证中的任何一项，如果有的话。在这种情况下，我们将无法进一步开发和商业化我们的候选产品，这可能会严重损害我们的业务。

我们可能会卷入保护或强制执行我们的专利或我们许可人的专利的诉讼，这可能是昂贵、耗时和不成功的。

竞争对手可能侵犯我们的专利或我们许可方的专利。为了打击侵权或未经授权的使用，我们可能需要提交侵权索赔，这可能是昂贵和耗时的。任何诉讼或辩护程序的不利结果可能会使我们的一项或多项专利面临无效、无法执行或狭义解释的风险，并可能使我们的专利申请面临无法颁发的风险。对这些索赔进行辩护，无论其价值如何，都将涉及大量诉讼费用，并将大量转移我们业务的员工资源。

由第三方或USPTO提起的任何授予后诉讼（包括干涉诉讼）的不利结果可能导致我们丧失现有专利权，并可能要求我们停止使用相关技术或尝试从胜诉方获得许可。如果胜诉方不以商业上合理的条款向我们提供许可，我们的业务可能会受到损害。诉讼或授出后程序可能导致不利于我们利益的决定，即使我们胜诉，也可能导致巨额成本并分散我们管理层和其他员工的注意力。我们可能无法单独或与我们的许可方一起防止盗用我们的商业秘密或机密信息，特别是在法律可能无法像美国那样充分保护这些权利的国家/地区。

如果在法院或USPTO受到质疑，涵盖我们候选产品的已发布专利可能会被视为无效或不可执行。

如果我们或我们的一个许可合作伙伴对第三方提起法律诉讼，以执行涵盖我们的候选产品之一的专利，被告可以反诉，涵盖我们的候选产品的专利（如适用）无效和/或不可执行。第三方也可以向美国或国外的行政机构提出类似的要求，即使是在诉讼范围之外。该等诉讼可能导致撤销或修订我们的专利，使其不再涵盖我们的候选产品。在法律上宣布无效和不可撤销之后，结果是不可预测的。如果被告在无效和/或不可撤销的法律主张上占上风，我们将失去至少部分，也许是全部，对我们候选产品的专利保护。这种专利保护的丧失可能对我们的业务产生重大不利影响。

与员工事务和管理增长相关的风险

我们高度依赖我们的关键人员，如果我们不能成功地吸引和留住高素质的人才，我们可能就无法成功地实施我们的业务战略。

我们无法或未能成功吸引及挽留合资格人才，尤其是管理层人员，可能会对我们执行业务计划的能力产生不利影响，并损害我们的经营业绩。我们高度依赖我们的管理、科学和医疗人员，包括我们的首席执行官和总裁、首席财务官、首席技术官、首席科学官、首席医疗官和首席法务官。失去我们的任何执行官、其他关键员工和其他科学和医疗顾问的服务，以及无法找到合适的替代者，都可能导致产品开发的延误，并损害我们的业务。

我们的市场对技术人才的竞争非常激烈，这可能会限制我们以可接受的条件或根本无法雇用和留住高素质人才的能力。我们的成功还取决于我们是否有能力继续吸引、留住和激励高技能的初级、中级和高级管理人员以及初级、中级和高级科学和医疗人员。尽管我们努力留住有价值的员工，但我们的管理、科学和开发团队成员可能会在短时间内终止与我们的雇佣关系。我们与主要雇员订立的雇佣协议订明可随意雇用，即我们的任何雇员可随时离职，不论是否发出通知。

我们在过去两年经历了显著的增长，我们可能在管理增长方面面临挑战。

在过去的两年中，我们通过扩大我们的研究，开发，制造和G&A基础设施，将我们的员工人数从77名全职员工增加到164名，我们分别在马萨诸塞州和科罗拉多州搬进了新的办公室和实验室。我们需要继续招聘、培训和留住合格的人才，以支持我们的增长，我们可能无法有效地做到这一点。

截至2023年12月31日，我们不再是JOBS法案定义的新兴成长型公司(EGC)，截至2023年6月30日，非关联公司持有的普通股市值超过7亿美元，我们现在是一家大型加速申报公司，我们现在受到某些不适用于作为EGC或作为较小报告公司使用的披露要求的约束。此外，我们的独立注册会计师事务所必须证明我们对财务报告的内部控制的有效性。我们继续加强我们的业务、财务和管理控制和系统、报告系统和基础设施，以及政策和程序，以支持建立和维持有效的披露、财务控制和公司治理。我们的管理层和其他人员花了大量时间在这些合规倡议上，这增加了我们的法律和财务成本，并使一些活动更加耗时和昂贵。我们可能无法有效或及时地加强我们的管理信息和控制系统，并可能发现现有系统和控制中的不足之处。如果我们的管理层不能有效地管理我们的增长，我们的费用可能会比预期的增加得更多，我们的开发时间表可能会推迟，我们的创收能力可能会降低，我们可能无法实施我们的业务战略。

如果系统出现故障或未经授权或不适当地使用或访问我们的系统，我们的业务和运营可能会受到影响。

我们的业务越来越依赖我们的信息技术系统和基础设施。我们收集、存储、使用和传输与业务运营相关的个人信息和敏感信息，包括知识产权、专有业务信息和与健康相关的信息。这些信息的安全维护对我们的运营和业务战略至关重要。由于维护的机密信息的规模和复杂性以及不断增加的数量，我们的内部信息技术系统以及我们的第三方CRO、供应商和其他承包商和顾问的系统可能容易受到服务中断、系统故障、自然灾害、恐怖主义、战争和电信和电气故障、安全事件或恶意第三方的网络攻击(包括部署有害恶意软件、勒索软件、数字勒索、拒绝服务攻击、供应链攻击、社会工程和其他手段影响服务可靠性并威胁信息的机密性、完整性和可用性)，这可能会危及我们或我们合作伙伴的系统基础设施，或导致数据泄露。如果发生这样的事件并导致我们的运营中断，可能会导致我们的开发计划和业务运营的实质性中断。例如，已完成或未来临床试验的临床试验数据丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。同样，与我们的第三方合作伙伴的信息技术系统相关的类似事件也可能对我们的业务产生重大不利影响。我们依赖这些合作伙伴生产我们的候选产品并进行临床试验。此外，当我们的部分员工远程工作时，员工工作和访问我们系统的方式发生变化，也可能导致不良行为者发动网络攻击或员工无意中造成安全风险或事件。移动设备的普遍使用也增加了数据安全事件的风险。

如果对我们系统的任何干扰、安全漏洞或未经授权或不适当的使用或访问导致我们的数据丢失或损坏，或不适当地披露机密或专有信息，包括但不限于患者、员工或供应商信息，在某些情况下，我们可能需要向受影响的个人和/或政府机构承担通知义务，责任包括患者、合作者、员工、股东或其他第三方可能提起的诉讼，以及根据外国、联邦和州法律保护个人信息隐私和安全的责任，其中可能采取行政罚款的形式。我们候选产品的开发和潜在商业化可能会被推迟。虽然我们将网络保险维持在我们认为适合我们业务的水平，但我们不能向投资者保证，它的类型或金额将足以覆盖与安全妥协或漏洞、网络攻击和其他相关漏洞有关的所有索赔。

与我们的财务状况和额外资本需求相关的风险

我们将需要大量的额外资金。如果我们不能在需要时或以有吸引力的条件获得额外的融资，我们可能无法完成我们候选产品的开发和商业化。

自成立以来，我们的业务消耗了大量现金。我们预计将继续花费大量资金来继续我们目前和未来的候选产品的临床和临床前开发，包括我们对贝祖拉替尼的临床试验。如果获得批准，我们将需要大量额外资金才能推出我们的候选产品并将其商业化。我们不能确定是否会在可接受的条件下提供额外资金，或者根本不能。筹集额外资本可能会稀释我们现有的股东，限制我们的运营，或者要求我们放弃对我们的技术或候选产品的权利。如果我们无法以我们可以接受的条件筹集足够的额外资本，我们可能不得不大幅推迟、缩减或停止我们的候选产品或其他研发计划的开发或商业化。如果我们无法履行协议下的付款和其他义务，我们的许可协议也可能被终止。我们可能会被要求在比其他情况更可取的更早阶段为我们的候选产品寻找合作伙伴，或者以比其他方式更不利的条款为我们的候选产品寻找合作伙伴，或者以不利的条款放弃或许可我们对我们的候选产品的权利，否则我们将寻求自己的开发或商业化。

上述任何事件都可能严重损害我们的业务、前景、财务状况和经营结果，并导致我们的普通股价格下跌。

自成立以来，我们每年都出现净亏损，并预计未来还将继续出现净亏损。

我们是一家临床阶段的生物制药公司，运营历史有限。对生物制药产品开发的投资具有很高的投机性，因为它需要大量的前期资本支出，并存在重大风险，即任何潜在的候选产品将无法证明足够的效果或可接受的安全状况，无法获得监管部门的批准，无法在商业上可行。到目前为止，我们还没有任何产品被批准用于商业销售，也没有从产品销售中获得任何收入，我们继续产生与我们持续运营相关的巨额研发和其他费用。因此，我们没有盈利，自2014年3月成立以来，每个时期都出现了亏损。有关更多信息，请参阅“管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析”。

不能保证我们正在开发的候选产品将被批准在美国或其他地方销售。此外，不能保证如果这些产品获得批准，它们就会成功商业化，这将对我们的业务前景、财务状况和经营业绩产生不利影响。即使我们成功地将我们的一个或多个候选产品商业化，我们也将继续产生大量的研发和其他支出，以开发和营销更多的候选产品。我们之前的亏损和预期的未来亏损已经并将继续对我们的股东权益和营运资本产生不利影响。

我们使用净营业亏损和税收抵免结转来抵消未来应税收入的能力可能会受到一定的限制。

一般而言，根据《守则》第382和383条，公司“所有权变更”后，其利用变更前净营业亏损或税项抵免、或不良贷款或税项抵扣以抵销未来应课税收入或税项的能力受到限制。由于2020年7月发行的与收购KiQ和出售A系列可转换优先股有关的股票，公司经历了第382节所界定的所有权变更。由于所有权变更，根据第382条，联邦和州净营业亏损结转和研发税收抵免结转的使用受到年度限制。根据第382条，年度限额的确定方法是，首先将所有权变更时公司股票的价值乘以适用的长期免税税率，然后根据需要进行额外的调整。截至2023年12月31日，联邦和州分别约有6970万美元和400万美元的净运营亏损，以及350万美元的联邦用途未来摊销，受2020年7月每年30万美元的限制。第二次所有权变更发生在2020年12月，原因是承销的普通股公开发行，导致2020年7月至2020年12月产生的税收属性受到限制。2020年12月1日的所有权变更预计不会对本公司的净营业亏损结转或研发税收抵免结转产生实质性影响，因为这些净营业亏损和税收抵免结转可能会被利用，但受年度限制，前提是在到期之前产生足够的应税收入。自2020年12月以来，该公司就没有执行过第382条分析。

与我们普通股所有权相关的风险

我们的股票价格可能会波动，你可能会损失你的全部或部分投资。

我们普通股的交易价格可能会继续高度波动。我们普通股的市场价格可能会因各种因素而大幅波动。此外，整个股市，特别是纳斯达克全球精选市场和生物制药公司，都经历了极端的价格和成交量波动，这些波动往往与这些公司的经营业绩无关或不成比例。如果我们普通股的市场价格不超过您的购买价格，您在我们的投资可能无法实现任何回报，可能会损失部分或全部投资。在过去，证券集体诉讼经常是在公司证券的市场价格出现波动后对公司提起的。如果提起此类诉讼，可能会导致巨额费用和管理层的注意力和资源转移，这将损害我们的业务、经营业绩或财务状况。

我们的主要股东和管理层拥有我们相当大比例的股票，并将能够对有待股东批准的事项施加重大影响。

截至2023年12月31日，我们的高管、董事和≥5%的股东实益拥有我们约65.1%的已发行普通股。这些股东将有能力通过这种所有权地位来影响我们。这些股东可能能够决定所有需要股东批准的事项。例如，这些股东可能能够控制我们董事的选举、对我们组织文件的修改、或批准任何合并、出售资产或其他重大公司交易。这可能会阻止或阻止对我们普通股的主动收购提议或要约，这些提议或要约可能符合我们股东的最佳利益。

我们普通股的活跃交易市场可能无法持续。

鉴于我们普通股的交易量较低，我们股票的活跃交易市场可能无法持续，这可能会对我们普通股的市场价格造成下行压力，从而影响我们的股东以有吸引力的价格、在他们想要出售的时间和数量出售部分或全部股票的能力，或者根本不影响。

未来出售和发行我们的普通股或购买普通股的权利可能会导致我们股东的所有权百分比进一步稀释，并可能导致我们的股票价格下跌。

我们预计，未来可能需要大量额外资本来继续我们计划的运营，包括进行临床试验、商业化努力、研发活动，以及与上市公司运营相关的成本。为了筹集资本，我们可以在一次或多次交易中以我们不时确定的价格和方式出售普通股、可转换证券或其他股权证券。如果我们出售普通股、可转换证券或其他股权证券，投资者可能会因此类出售而受到严重稀释。这样的出售也可能导致我们现有股东的实质性稀释，新的投资者可以获得优先于我们普通股持有者的权利、优惠和特权。

我们的章程文件和特拉华州法律中的反收购条款可能会推迟或阻止控制权的变更，这可能会限制我们普通股的市场价格，并可能阻止或挫败我们的股东更换或罢免我们目前管理层的尝试。

我们修订和重述的公司注册证书以及修订和重述的章程中包含的条款可能会推迟或阻止我们公司的控制权变更或我们的股东可能认为有利的董事会变更。此外，由于我们是在特拉华州注册成立的，我们受特拉华州公司法第203条的规定管辖，该条款可能禁止股东拥有我们已发行有表决权股票的15%或更多的某些业务合并。这些反收购条款以及我们修订和重述的公司注册证书以及修订和重述的章程中的其他条款可能会使股东或潜在收购者更难获得我们董事会的控制权，或者发起当时的董事会反对的行动，还可能推迟或阻碍涉及我们公司的合并、收购要约或代理权之争。这些规定还可能阻止代理权竞争，并使您和其他股东更难选举您选择的董事或导致我们采取您希望的其他公司行动。任何延迟或阻止控制权变更、交易或董事会变动都可能导致我们普通股的市场价格下跌。

我们修订和重述的公司注册证书规定，特拉华州衡平法院将是我们与我们股东之间几乎所有纠纷的独家法庭，这可能限制我们的股东获得有利的司法法庭处理与我们或我们的董事、高级管理人员或员工的纠纷的能力。

我们修订和重述的公司注册证书规定，特拉华州衡平法院将是代表我们提起的任何派生诉讼或诉讼、任何违反受托责任的诉讼、根据特拉华州一般公司法、我们修订和重述的公司注册证书或我们的修订和重述的章程对我们提出索赔的任何诉讼、解释、应用、强制执行或确定我们的公司注册证书或章程的有效性的任何诉讼、或任何主张受内部事务原则管辖的针对我们的索赔的诉讼的独家法院。法院条款的选择可能会限制股东在司法法院提出其认为有利于与我们或我们的董事、高管或其他员工发生纠纷的索赔的能力，这可能会阻止针对我们和我们的董事、高管和其他员工的此类诉讼。或者，如果法院发现我们的公司注册证书中包含的法院条款的选择在诉讼中不适用或不可执行，我们可能会在其他司法管辖区产生与解决此类诉讼相关的额外费用，这可能会对我们的业务和财务状况产生不利影响。

项目1B。未解决问题D工作人员评论

没有。

项目1C。网络安全

网络风险管理与策略

我们开发和维护了旨在评估、识别和管理网络安全风险的流程，这些风险来自我们的信息技术系统上或通过我们的信息技术系统可能发生的可能对这些系统和其中驻留的数据的机密性、完整性和可用性造成不利影响的未经授权的事件。这些流程的范围包括可能与外部内部管理的IT系统和关键业务功能以及由第三方服务提供商操作、管理或维护的敏感数据相关的风险。这些流程由一个专门的信息技术团队管理和监控，该团队由我们的IT负责人领导，向我们的首席技术官报告，包括旨在防止或减少数据丢失、被盗、误用或其他影响数据的安全事件或漏洞并维护稳定的信息技术环境的机制、控制、技术、系统和其他流程。我们不断监控我们的信息技术环境中的异常行为，进行渗透和漏洞测试、数据恢复测试、安全审计和持续风险评估，包括对我们的关键技术供应商和其他第三方服务提供商进行尽职调查，这些供应商可以访问我们收集、使用、存储和传输的个人信息。我们还定期举办关于网络和信息安全等主题的员工培训。我们从软件和硬件的角度利用标准的行业工具，并维护网络安全风险保险单。

此外，我们定期咨询外部顾问和专家，以协助评估、识别和管理网络安全风险，包括预测未来的威胁和趋势及其对公司风险环境的影响。我们聘请了VeraSafe，LLC(“VeraSafe”)来帮助审查和监控我们与个人数据相关的做法和流程，以及遵守适用的数据保护法。根据欧盟和英国一般数据保护条例，VeraSafe担任我们的数据保护官员，并自2021年5月以来一直担任这一职务。

我们在整个企业风险管理框架内考虑网络安全以及我们面临的其他重大风险。在上一财年，我们没有从已知的网络安全威胁中确定风险，包括之前任何对我们产生重大影响的网络安全事件，但我们面临着某些持续的网络安全风险，如果实现这些威胁，很可能会对我们产生重大影响。有关我们面临的网络安全风险的其他信息，请参阅第一部分第1A项“风险因素”，标题为“与员工事务和管理增长相关的风险”。

与网络安全风险相关的治理

董事会作为一个整体和委员会层面，对我们面临的最重大风险以及我们识别、优先处理、评估、管理和缓解这些风险的过程进行监督。审计委员会完全由独立董事组成，由我们的董事会指定负责监督网络安全风险。审计委员会定期收到关于网络安全和信息技术事项以及相关风险暴露的最新情况。审计委员会还至少每年收到管理层和审计委员会关于网络安全风险的最新情况。

我们的IT主管向首席技术官汇报，首席技术官是执行团队的成员之一，他拥有20多年管理信息技术和网络安全事务的经验。IT主管和首席技术官与我们的高级领导团队一起负责评估和管理网络安全风险，他们在整个公司范围内协同工作，实施旨在保护我们的信息和系统免受网络安全威胁的政策和程序，并根据我们的事件响应计划迅速响应任何重大网络安全事件。一个跨职能的团队负责应对网络安全事件。

项目2.新闻操作员

马萨诸塞州沃尔瑟姆

我们的公司总部位于马萨诸塞州沃尔瑟姆，根据一项于2022年6月开始至2026年9月到期的转租协议，我们在那里转租了约17,749平方英尺的办公空间。该设施主要容纳我们的临床、监管和管理人员。

科罗拉多州博尔德

我们在科罗拉多州博尔德租用了约44,657平方英尺的办公和实验室空间。租约的初始期限为12年，从2022年6月开始，2035年6月到期，并可选择连续三次延长五年。这个设施主要容纳我们的研究人员和其他行政人员。

我们相信，我们现有的设施足以满足我们的迫切需要。

项目3.法律法律程序

我们目前不是任何实质性法律程序的一方。我们可能会不时地受到各种法律程序和索赔的影响，这些诉讼和索赔是在我们正常的业务活动过程中出现的。无论结果如何，由于辩护和和解成本、管理资源转移等因素，诉讼可能会对我们产生实质性的不利影响。

第四项：地雷安全TY披露

不适用。

部分第二部分：

项目5.注册人普通股权益的市场，相关股票KHOLDER Matters和发行人购买股权证券

关于我们普通股交易的某些信息

我们的普通股在纳斯达克全球精选市场上交易代码为COGT，自2018年3月29日起公开交易。2020年10月2日，我们提交了公司注册证书修正案，将我们的名称从Unum Treateutics Inc.更改为Cogent Biosciences，Inc.。名称更改于2020年10月6日生效。与更名相关的是，我们的普通股开始在股票代码“COGT”下交易。我们的普通股以前的股票代码是“UMRX”。在2018年3月29日之前，我们的普通股没有公开市场。

我们普通股持有者

截至2024年2月22日，约有47名普通股持有者登记在册。这一数字不包括以“被提名人”或“街道”名义持有股票的股东。

分红

我们从未宣布或支付过我们股本的任何现金股息。我们目前打算保留所有可用资金和任何未来收益，用于我们的业务运营，并预计在可预见的未来不会为我们的普通股支付任何股息。未来宣布派息的任何决定将由我们的董事会酌情决定，并将取决于我们的财务状况、经营业绩、资本要求、一般业务状况和我们的董事会可能认为相关的其他因素。

股票表现图表

就1934年《证券交易法》(修订本)第18节或《交易法》而言，以下业绩图表和相关信息不得被视为“征求材料”或已向美国证券交易委员会或美国证券交易委员会“存档”，也不得通过引用将此类信息纳入根据1933年《交易法》或《证券法》(修订本)或《证券法》提交的任何未来文件中，除非我们特别通过引用将其纳入此类文件中。

以下业绩图表比较了我们的普通股与纳斯达克综合指数和纳斯达克生物技术指数在2018年12月31日至2023年12月31日的表现。这种比较假设在2018年12月31日收盘后，有100美元投资于我们的普通股和上述每个指数，并假设股息再投资(如果有的话)。此图中包含的股价表现并不一定表明，也不打算预测未来的股价表现。

根据股权补偿计划获授权发行的证券

关于我们的股权薪酬计划的信息包括在第三部分第11项“高管薪酬”中。

近期出售的未注册股权证券

没有。

发行人购买股票证券

没有。

项目6.R已保存

项目7.管理层对以下问题的讨论和分析财务状况和经营成果

以下对本公司财务状况和经营结果的讨论和分析应与本年度报告10-K表格末尾的财务报表和相关附注一起阅读。本讨论和分析中包含的一些信息或本Form 10-K年度报告中的其他信息，包括与我们的业务计划和战略有关的信息，包括涉及风险和不确定性的前瞻性陈述。由于许多因素的影响，包括本年度报告10-K表格“风险因素”部分所列的因素，我们的实际结果可能与以下讨论和分析中包含的前瞻性陈述所描述或暗示的结果大不相同。以下讨论对我们2023和2022财政年度的财务状况和业务结果进行了讨论。请参阅我们于2023年3月14日提交给美国证券交易委员会的截至2022年12月31日的财年10-K表格年度报告的第二部分第7项“管理层对财务状况和经营成果的讨论与分析”，以讨论我们截至2022年12月31日的财年的财务状况和经营成果，并与截至2021年12月31日的财年进行比较。

概述

我们是一家生物技术公司，专注于为基因定义的疾病开发精确疗法。我们的方法是设计合理的精准疗法，治疗疾病的根本原因，并改善患者的生活。我们最先进的程序是贝祖拉替尼，也被称为CGT9486，一种高度选择性的酪氨酸激酶抑制剂，旨在有效地抑制KIT D816V突变和KIT外显子17的其他突变。在绝大多数情况下，KIT D816V负责推动全身性肥大细胞增多症(SM)，这是一种由肥大细胞无节制增殖引起的严重而罕见的疾病。在晚期胃肠道间质瘤(“GIST”)患者中也发现了外显子17突变，GIST是一种强烈依赖致癌KIT信号的癌症。Bezuclastinib是一种高度选择性和有效的试剂盒抑制剂，有可能为这些患者群体提供新的治疗选择。我们正在为患有晚期系统性肥大细胞增多症(AdvSM)、非晚期系统性肥大细胞增多症(Non-AdvSM)和GIST的患者开发贝祖拉替尼。除了贝祖拉替尼外，Cogent研究团队还在开发一系列新的靶向治疗方案，以帮助患者抗击严重的遗传驱动疾病，最初针对的是FGFR2、ErbB2和PI3Kα突变。

贝祖拉替尼

绝大多数AdvSM患者和非AdvSM患者都有Kit D816V突变。患有AdvSM的患者寿命显著缩短，中位生存期不到3.5年。对于非AdvSM患者，虽然他们的寿命没有受到疾病的影响，但这些患者的生活质量很差，迫切需要新的治疗方案。FDA已批准贝祖拉替尼治疗肥大细胞增多症的孤儿药物。

Summit是我们为非AdvSM患者进行的随机、全球性、多中心、双盲、安慰剂对照、多部分的第二阶段临床试验。本研究旨在探讨贝祖拉替尼治疗中重度非AdvSM患者的安全性和有效性，这些患者包括惰性全身性肥大细胞增多症(ISM)、阴燃全身性肥大细胞增多症(SSM)和骨髓肥大细胞增多症。根据Bezuclastinib的优化配方在高峰引入试验以及健康正常志愿者研究中的表现，对Summit试验方案进行了修改，以允许在1b阶段剂量优化阶段引入优化配方。Summit Part 1在2023年第三季度完成了登记，包括1a部分和1b部分的54名患者的超额登记。Summit Part 2预计将包括159名患者，并在2025年第二季度完成登记，预计到2025年底将达到顶线结果。

根据峰会第1部分收集的数据，并根据FDA的指导方针，我们正在开发一种新的患者报告结果衡量标准(PROM)，称为肥大细胞增多症症状严重程度每日日记(MS2D2)。根据文献回顾、患者和医生的访谈，以及峰会第1部分的数据，我们相信我们的MS2D2是一个可靠、有效和适合目的的舞会。MS2D2总症状评分(TSS)由11个条目组成，满分为0-110。在与FDA就MS2D2进行对准之前，贝祖拉替尼和安慰剂之间24周的MS2D2评分与基线的平均绝对变化的比较有望成为峰会第二部分的主要终点。

2024年2月，我们在2024年美国过敏、哮喘和免疫学学会(AAAAI)上公布了峰会第1b部分的数据。34名患者参加了1b部分，他们接受了贝祖拉替尼或安慰剂加最佳支持性治疗。患者分为以下亚型：33例ISM患者和1例SSM患者。一名患者之前曾接受过阿瓦普替尼治疗。对这些患者进行了超过12周的临床活动迹象评估，包括公认的疾病负担生物标志物。根据Summit第1部分的全部结果，数据支持将100 mg qd作为Summit第2部分中非AdvSM(“RP2D”)患者服用贝祖拉替尼的最佳剂量。

在RP 2D和截止日期2023年12月18日，100%的基线类胰蛋白酶≥ 20 ng/mL的患者达到

参加峰会1b部分的患者使用包括MS2D2和肥大细胞生活质量(MC-QOL)在内的多项PRO指标，在12周内评估了临床活动的迹象。在RP2D试验中，患者报告说，在第12周，服用贝祖拉替尼100 mg的患者总体症状严重程度MS2D2 TSS较基线平均改善了51%，而服用安慰剂的患者改善了18%。此外，与安慰剂相比，服用RP2D的患者在12周后报告的总症状严重程度在统计学上显著降低(-23.78vs.-9.03p=0.0003)，在第12周，服用RP2D的患者中有70%的患者在MS2D2TSS中实现了≥50%的减少，而服用安慰剂的患者中只有8%。RP2D的患者报告生活质量(MC-QOL)的平均改善程度为49%，而安慰剂组为24%。此外，与安慰剂相比，服用RP2D的患者在12周后的生活质量有了统计上的显著改善(-24.86vs.-12.39，p=0.046)。

大多数治疗出现的不良事件是低级别的和可逆的，在队列中没有出血或认知障碍事件的报道。在100毫克的队列中没有剂量减少，在150毫克的队列中有两次剂量减少(1级ALT和2级腹痛)。在两个队列中只报告了一个严重的不良事件(“SAE”)，发生在150毫克的队列中，当患者ALT/AST升高导致停药时。我们已经启动了峰会第二部分，利用每天一次100毫克的贝祖拉替尼。

2023年12月，我们在美国血液学会(ASH)年会上报告了正在进行的第二阶段高峰试验的阳性临床数据。1a部分中的20名患者接受了贝祖拉替尼或安慰剂治疗，并对所有手臂进行了最佳支持治疗。这些患者在前12周内接受了临床活动迹象的评估，包括公认的疾病负担生物标志物。截至2023年10月25日截止日期，100%的贝祖拉替尼患者的血清类胰蛋白酶水平在≥中降低了50%，而服用安慰剂的患者只有0%。此外，使用可检测的基线试剂盒D816V VAF的贝祖拉替尼患者的KIT D816V VAF的≥降低了50%，相比之下，安慰剂患者的D816V VAF降低了50%，而使用可测量的基线肥大细胞聚集体的贝祖拉替尼患者的骨髓肥大细胞负荷降低了≥50%，而安慰剂组的患者降低了14%。

在1a部分登记的20名患者在前12周内通过生活质量和/或症状严重程度量表进行临床活动迹象的评估，包括MC-QOL、肥大细胞增多活动量表(MAS)、患者严重程度总体印象(PGIs)和患者总体变化印象(PGIC)。在开放标签扩展期间，使用MC-QOL、PGIS和PGIC进行了额外的患者评估。在有完整问卷的患者中，到第12周时，贝祖拉替尼患者MC-QOL的最好改善中位数为37%，而安慰剂组为24%，到第20周时，最好改善中位数增加到57%。从安慰剂转向贝祖拉替尼的患者，在开放标签扩展(OLE)中，每周MC-QOL改善的中位数最好为75%。在第12周，接受贝祖拉替尼治疗的患者中有63%的患者在1a部分中的PGI有≥1点的改善，而服用安慰剂的患者中只有0%。在20周时，贝祖拉替尼患者的这一比例增加到78%。在使用开放标签扩展的贝祖拉替尼后，67%的安慰剂患者在积极治疗的第8周时≥改善了1点。在第12周，接受贝祖拉替尼治疗的患者中有63%的人报告说，服用PGIC的患者总体症状“非常好”到“非常好”，而服用安慰剂的患者中，这一比例为0%。在服用贝祖拉替尼20周的患者中，这一比例增加到78%。在接受OLE的贝祖拉替尼治疗后，43%的安慰剂患者报告说，到第8周，服用PGIC的患者症状“非常好”到“非常好”。

根据Summit第1部分的全部结果，数据支持将100 mg qd作为Summit第2部分中非AdvSM患者的最佳贝祖拉替尼剂量。

APEX是我们的全球性、开放标签、多中心、2期临床试验，用于评估贝祖拉替尼的安全性、有效性、药代动力学和药效学特征。2022年6月，我们在2022年欧洲血液病协会年会上报告了正在进行的APEX试验的阳性初步临床数据，并在2022年12月的美国血液学会(ASH)年会上的口头报告中提交了更新的阳性临床数据。2023年4月，我们启动了APEX试验的第二部分，使用每天150毫克剂量的贝祖拉替尼的优化配方，有望在2024年底完成试验扩大部分的登记。另一个APEX队列是在2023年第三季度启动的，旨在允许系统性肥大细胞增多症合并血液肿瘤的患者同时服用贝祖拉替尼和氮杂西汀。

2023年12月，在2023年ASH会议上，我们报告了APEX试验第一部分的阳性临床数据。截至2023年9月25日的数据截止日期，第一部分中的32名患者已经接受了四种剂量水平(50 mg Bid、100 mg Bid、200 mg Bid或400 mg Qd)中的一种治疗。患者分为以下亚型：7例ASM患者，23例SM-AHN患者，2例MCL患者。截至2023年9月25日截止日期，32名入选的患者接受了临床活动体征的评估，27名患者可根据修改后的IWG-MRT-ECNM标准进行疗效评估。客观有效率(ORR)为52%(包括完全缓解(CR)、部分血液学缓解(CRH)和部分缓解(PR))，其中TKI治疗初治者的ORR为56%。纯病理反应(PPR)标准的ORR为75%，包括TKI治疗未成熟患者的ORR为86%。所有接受100 mg BID的患者都达到或更好的PR，并继续进行试验，其中3名患者接受了30个周期的≥治疗。为APEX第二部分选择的150毫克Qd优化配方剂量预计将提供与第一部分一致的患者暴露。我们有望在2024年底完成登记指导的APEX研究的登记，预计到2025年年中将有主要结果。

根据我们在1/2期临床试验中对50多名晚期实体肿瘤和GIST患者的研究，我们还在继续开发贝祖拉替尼在GIST患者中的应用，其中绝大多数患者患有晚期GIST。GIST是一种经常由KIT突变引起的疾病，对目前可用的治疗药物的耐药性经常与其他KIT突变的出现有关。贝祖拉替尼的抗肿瘤活性在单药和组合环境中都被观察到，包括与舒尼替尼联合使用，舒尼替尼是GIST患者批准的治疗方案。1/2期临床试验的临床数据发表在《美国医学会杂志》上，并在几次科学会议上发表，包括Cogent在2020年结缔组织肿瘤学学会(CTOS)年会上发表的论文，以及之前由Daiichi Sankyo Group(Plexxikon)成员Plexxikon Inc.在2018年美国临床肿瘤学学会年会和2017年CTOS年会上发表的论文。在接受贝祖拉替尼和舒尼替尼联合治疗并未接受贝祖拉替尼治疗的15例GIST患者中，确认的客观缓解率为20%，其中包括2例部分缓解和1例完全缓解，而这组患者的中位无进展生存期(MPFS)估计为12个月。在试验结束后，四名受试者继续接受贝祖拉替尼的个体化治疗。

PEAK是我们的随机开放标签全球3期临床试验，旨在评估贝祖拉替尼联合舒尼替尼与单用舒尼替尼治疗局部晚期、无法切除或转移性胃肠道间质瘤患者的安全性、耐受性和有效性。FDA和EMA已经授予贝祖拉替尼治疗GIST的孤儿药物称号。

2021年11月，通过与Serán Biosciences的合作，我们宣布开发了贝祖拉替尼的优化配方，该配方最初用于我们高峰试验的引入部分。基于引入研究的数据，我们使用600毫克优化配方的贝祖拉替尼启动了峰的随机部分，在研究的引入部分，该制剂的临床暴露相当于GIST 1/2期临床试验中使用的1,000毫克原始配方。

峰值引入研究的初步安全性和药代动力学数据已在2022年11月的CTOS年会上公布。2023年6月，我们在2023年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上展示了正在进行的贝祖拉替尼联合舒尼替尼的3期高峰试验的积极引入数据。截至2023年3月29日的截止日期，贝祖拉替尼和舒尼替尼的联合用药总体上耐受性良好，安全性令人鼓舞。估计无进展中位生存期的数据还不成熟。数据显示，在经过大量预治疗的GIST患者中，疾病控制率(DCR)为55%，其中可评估疗效的二线GIST患者的疾病控制率为100%，总有效率为17%。2023年11月，我们在CTOS年会上展示了正在进行的高峰试验的引入部分的最新临床数据。安全性和耐受性数据与之前在ASCO上公布的数据一致。二线GIST患者子集的最新临床活动显示，33%的确认总有效率(ORR)，持续治疗的中位持续时间超过14个月。与之前报道的1/2期试验的临床数据一起，接受联合治疗的10名可评估的二线GIST患者中有4人已达到确认的部分缓解状态。我们目前正在招募试验的第二部分，预计在2024年底之前完成登记，预计在2025年底之前达到顶线结果。

全球开发和商业化贝祖拉替尼的权利是从Plexxikon获得的独家许可。根据许可协议的条款，Plexxikon收到了一笔预付款，并有资格在满足某些临床里程碑的情况下获得高达750万美元的额外开发里程碑，在满足某些监管里程碑的情况下获得高达2500万美元的额外开发里程碑。2022年第二季度，由于匹克研究的进展，实现了第一个临床里程碑，导致2022年6月向Plexxikon支付了250万美元。截至2023年12月31日，没有其他里程碑式的付款。保护bezuclastinib的专利包括在美国和其他关键地区发布的物质成分权利要求，并通过延长专利期限提供到2033年甚至更长时间的排他性。此外，我们提交了一项专利申请，寻求保护我们优化的贝祖拉替尼配方，这可能至少提供到2043年的排他性。

研究项目

总部设在科罗拉多州博尔德市的Cogent Research团队专注于开拓同类最佳的小分子疗法，以扩大我们的渠道，并为患有未得到满足的医疗需求的患者提供新型精确疗法。我们的研究团队正在建立一条小分子抑制剂的流水线，我们的第一项努力旨在针对目前尚未用药的成纤维细胞生长因子受体(FGFR)突变。FGFR突变是多种疾病的致癌驱动因素，但已批准的药物未能全面反映FGFR改变的肿瘤类型，FGFR1介导的高磷血症是PAN-FGFR抑制剂最常见的剂量限制性毒性。

2023年4月，我们在美国癌症研究协会(AACR)2023年年会上报告了临床前数据，提供了第一个发表的CGT4859的证据，CGT4859是一种可逆的、选择性的FGFR2抑制剂，覆盖了激活和新出现的耐药突变，从而避免了对FGFR1的抑制。临床前数据表明，FGFR2中的关键看门人和分子刹车突变(V564X，N549X)的覆盖范围相同，同时避免了在有效血浆浓度下出现FGFR1相关高磷血症的任何证据。2023年10月，我们在2023年AACR-NCI-EORTC分子靶标和癌症治疗国际会议上公布了最新的临床前数据。临床前数据显示，对WT、FGFR2和FGFR2突变显示出低的NAMOMOL效力，并且对动态组和一组通道和受体具有选择性。跨物种的探索性药代动力学研究表明，CGT4859是一种具有高口服生物利用度的低清除量化合物。此外，在突变驱动的小鼠模型中，CGT4859表现出剂量反应抑制肿瘤生长，在5 mg/kg PO时完全回归，且耐受性良好。此外，作为一种可逆的抑制物，Cogent计划保持了针对潜在半胱氨酸491突变的酶效力。

我们的研究团队还在推进一项新的ErbB2突变计划，该计划专注于各种实体肿瘤适应症中可操作和未得到充分服务的突变。2023年4月，我们在AACR上报道了一系列新的化合物的临床前数据，这些化合物有效地抑制了几个关键的ErbB2突变，包括YVMA插入，同时避免了对EGFR的抑制。这些系列的样本化合物在外周ErbB2 L755S驱动的突变模型以及ErbB2驱动的颅内模型中显示出比已获批准的基准化合物Tucatinib更具优势的肿瘤生长抑制。最近一种新的化学类型的计划进展进一步提高了ErbB2的突变效力和选择性，将估计的脑渗透率提高到40%，并将人类全血的稳定性提高到近24小时，这表明具有最佳临床疗效的有利条件。最新数据于2023年11月在圣安东尼奥乳腺癌研讨会(“SABCS”)上公布。提供的最新数据表明，CGT4255对ErbB2野生型和致癌ErbB2突变显示出低的NM效力，比野生型EGFR有100倍的选择性。CGT4255除了对广泛的酶、受体和离子通道具有令人印象深刻的选择性外，还在人体全血和肝胞浆组分中具有特殊的半衰期。小鼠的剂量递增PK数据显示，在所有剂量下，清除率低，口服生物利用度高，100 mg/kg的脑透度是同类中最好的80%。在NIH/3T3 ErbB2-YVMA和ErbB2-L755S肿瘤模型中，30 mg/kg PO剂量对pErbB2的抑制作用最大，在NIH3T3 ErbB2-L755S TGI模型中，PO BID为100 mg/kg时，pErbB2的抑制率达到最大值，且耐受性良好。这些进展继续突出了最佳临床疗效的有利条件。

我们的研究团队还在开发一种潜在的同类最佳、野生型、PI3Kα抑制剂，该抑制剂可以覆盖H1047R突变，该突变每年影响超过30,000名癌症患者。磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)通路是一个关键的细胞周期调节通路，在肿瘤的生长和发展中起着既定的作用。PI3Kα突变在许多实体肿瘤中非常普遍，并存在于36%的乳腺癌患者中。批准用于这些患者的药物通常会导致剂量限制，这是由于对野生型PI3Kα的活性造成的。临床前数据于2023年11月在SABCS上公布，强调CGT4824是PI3K的变构抑制剂，在肿瘤生长抑制效率模型中耐受性良好，基于其对H1047R的选择性高于WT PI3K，已被描述为铅系列样本。CGT4824在H1047R突变的PI3K细胞中表现出低的NM效价，在小鼠体内表现出分化剂量上升的PK，具有高的生物利用度和低的清除率。在H1047R帕金森病模型中，CGT4824对PAKT的抑制率>95%，重要的是没有增加胰岛素或C肽。在NCI H1048小鼠肿瘤生长抑制模型中，其疗效优于临床相关剂量的alpelisib。还介绍了其他铅系列类似物，强调了我们在提高对H1047R突变体的选择性和效力方面的最新进展。

对于FGFR2、ErbB2和PI3K，我们看到了与现有疗法相比提供更强大的分子反应的机会。我们已经选出了我们的FGFR2临床候选药物CGT4859。支持IND的研究正在进行中，我们预计将在2024年启动临床试验。我们预计将在2024年宣布我们的ErbB2临床候选药物。

财务运营概述

自2014年成立以来，我们将大量精力和财力集中在建立和保护我们的知识产权组合、进行候选产品的研究和开发、生产用于临床前研究和临床试验的药物产品材料、为我们的公司配备人员以及筹集资金。我们没有任何产品被批准销售，也没有从产品销售中获得任何收入。我们能否产生足够的产品收入来实现盈利，将在很大程度上取决于我们一个或多个候选产品的成功开发和最终商业化。截至2023年12月31日的年度，我们的净亏损为1.924亿美元，而截至2022年12月31日的年度净亏损为1.402亿美元。截至2023年12月31日，我们的累计赤字为6.036亿美元。我们预计，至少在未来几年内，我们将继续招致巨额费用和运营亏损。我们预计，由于我们正在进行的活动，我们的费用和资本需求将大幅增加，特别是如果我们开始并增加我们现有的和计划中的候选产品临床试验的登记人数；

除非我们成功完成临床开发并获得监管部门对我们候选产品的批准，否则我们不会从产品销售中获得收入。如果我们对我们的任何候选产品获得监管部门的批准，而没有达成商业化合作伙伴关系，我们预计将产生与发展我们的内部商业化能力以支持产品销售、营销和分销相关的巨额费用。

因此，我们将需要大量额外资金来支持我们的持续运营和实施我们的增长战略。在我们能够从产品销售中获得可观的收入之前，如果有的话，我们希望通过股权发行、债务融资、合作、战略联盟以及营销、分销或许可安排来为我们的运营提供资金。我们可能无法在需要时以优惠条款筹集额外资金或达成此类其他协议或安排，或者根本无法。如果我们不能在需要时筹集资金或达成协议，我们可能不得不大幅推迟、缩减或停止我们一个或多个候选产品的开发和商业化。

由于与药品开发相关的众多风险和不确定性，我们无法准确预测增加费用的时间或金额，或者我们何时或是否能够实现或保持盈利。即使我们能够创造产品销售，我们也可能无法盈利。如果我们无法实现盈利或无法持续盈利，那么我们可能无法继续按计划运营，并被迫减少或终止我们的运营。

我们运营结果的组成部分

运营费用

研究和开发费用

研究和开发费用主要包括我们的研究活动产生的成本，包括我们的药物发现努力和我们的候选产品开发，其中包括：

我们按所发生的费用来支付研究和开发费用。我们为将来收到的用于研究和开发活动的商品或服务支付的预付款被记录为预付费用。预付金额在相关货物交付或提供服务时计入费用。

我们的某些直接研究和开发费用是在逐个计划的基础上进行跟踪的，其中包括支付给顾问、承包商、CMO和CRO的费用，这些费用与我们的发现、临床前和临床开发活动有关。我们不会将员工成本、与生产贝祖拉替尼相关的成本、与我们的发现工作相关的成本、实验室用品和设施(包括折旧或其他间接成本)分配给特定的产品开发计划，因为这些成本分布在多个产品开发计划中，因此不会单独分类。

处于临床开发后期阶段的候选产品通常比处于临床开发早期阶段的候选产品具有更高的开发成本，这主要是因为后期临床试验的规模和持续时间都有所增加。我们预计，近期和未来，由于我们计划的临床和临床前开发活动，我们的研究和开发费用将大幅增加。目前，我们无法合理估计或知道完成我们任何候选产品的临床前和临床开发所需努力的性质、时间和成本。我们候选产品的成功开发和商业化具有很大的不确定性。这是由于与产品开发和商业化相关的许多风险和不确定因素，包括：

与我们的任何候选产品的开发相关的这些变量中的任何一个的结果发生变化，都可能显著改变与该候选产品开发相关的成本和时间。我们的任何候选产品都可能永远无法获得监管部门的批准。

一般和行政费用

一般和行政费用主要包括行政、财务和行政职能人员的薪金和相关费用，包括基于股票的薪酬。一般和行政费用还包括与设施有关的直接费用和分摊费用，以及法律、专利、咨询、投资者和公共关系、会计和审计服务的专业费用。我们预计，由于扩大业务以支持我们正在进行的发现、临床前和临床活动以及任何未来的商业化活动的相关成本，我们的一般和管理费用在未来将会增加。

利息收入

利息收入包括从我们的现金等价物和有价证券余额赚取的利息。

其他收入，净额

其他收入包括与我们的核心业务无关的杂项收入和支出，主要是转租我们以前的总部设施的部分收入。

CVR负债的公允价值变动

这包括CVR负债公允价值的变化。

所得税

自本公司成立以来，本公司并未就每年发生的净亏损记录任何当期或递延税项优惠，或根据现有证据的份量，认为本公司的净营业亏损结转及税项抵免更有可能无法实现。因此，截至2023年12月31日的递延税项资产已建立全额估值准备。我们在每个报告期重新评估净营业亏损结转和税收抵免的使用情况。截至2023年12月31日，我们有美国联邦和州的净营业亏损结转，分别为1.957亿美元和1.106亿美元，这些亏损可能可用于抵消未来的应税收入，并将于2035年开始到期。在2023年12月31日结转的联邦净营业亏损中，1.924亿美元可无限期结转，但我们被允许每年最多抵消应税收入的80%。截至2023年12月31日，我们有美国联邦和州研发税收抵免结转分别为1,400万美元和310万美元，可用于抵消未来的所得税负担，并分别于2040年和2035年开始到期。该公司还拥有1240万美元的联邦孤儿药品税收抵免，这笔抵免可能可用于抵消未来的所得税债务，并将于2041年开始到期。

由于以前发生或将来可能发生的所有权变更，美国联邦和州政府净营业亏损结转和税收抵免结转的使用可能受到1986年《国税法》第382节和州法律相应条款的年度限制。这些所有权变化可能会限制每年可用于抵消未来应纳税所得额的结转金额。一般而言，根据第382条的定义，所有权变更是指在三年内将某些股东或公共团体在公司股票中的所有权增加50%以上的交易。

我们已在每个资产负债表日就我们的递延税项净资产记录了全额估值备抵。

经营成果

截至二零二三年及二零二二年十二月三十一日止年度之比较

下表汇总了截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度经营结果：

研究和开发费用

下表汇总了截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度研发费用：

截至2023年12月31日的年度，研发总支出比截至2022年12月31日的年度增加了5,210万美元，这一增长是由于与生产和开发贝祖拉替尼相关的外部研发成本增加所致，包括与APEX、峰会和峰值试验相关的成本，以及我们研究流水线的持续发展。此外，由于员工人数增加而导致的人员成本上升，导致未分配支出增加，包括股票薪酬支出，在截至2023年12月31日的一年中，与截至2022年12月31日的年度相比增加了610万美元。这进一步受到实验室用品和其他设施成本增加的推动，以支持Cogent Research团队的扩建。

一般和行政费用

截至2023年12月31日的年度的一般和行政费用为3440万美元，而截至2022年12月31日的年度为2620万美元。一般和行政费用的增加主要是由于员工人数增加导致的人员成本增加，包括股票薪酬支出，在截至2023年12月31日的一年中，与截至2022年12月31日的年度相比增加了620万美元。

利息收入

截至2023年12月31日的年度的利息收入为1310万美元，而截至2022年12月31日的年度的利息收入为400万美元。利息收入增加的主要原因是，与上一时期相比，本年度的平均投资余额和利率都有所增加。

其他收入，净额

在截至2023年12月31日的一年中，其他收入净额为90万美元，而截至2022年12月31日的一年为220万美元。其他收入指因转租部分前公司总部空间而确认的转租收入，但已被2022年该空间录得的40万美元使用权资产减值费用部分抵销。

CVR负债的公允价值变动

截至2023年12月31日的年度，CVR负债的公允价值变动为170万美元，而截至2022年12月31日的年度为140万美元。CVR负债公允价值的变化是由于在CVR于2023年8月6日到期之前从Sotio收到里程碑式付款的可能性下降。

流动性与资本资源

自成立以来，我们遭受了重大的运营亏损。到目前为止，我们从与前合作伙伴的资金安排中获得的收入有限。我们还没有将我们的任何候选产品商业化，我们预计在几年内不会从任何候选产品的销售中产生收入，如果有的话。我们历来主要通过公开发行和私募我们的证券以及从我们的合作协议中获得对价来为我们的运营提供资金。

2022年5月6日，我们向美国证券交易委员会提交了S-3表格的搁置登记书。货架登记声明允许我们不时出售高达3.0亿美元的普通股、优先股、债务证券、权证或由这些证券的任何组合组成的单位，用于我们自己在一个或多个产品中的账户。根据搁置登记声明进行的任何发售的条款将在发售时确定，并将在任何此类发售完成前提交给美国证券交易委员会的招股说明书补编中进行说明。

此外，于2022年5月6日，根据S-3表格，吾等与古根海姆证券有限责任公司(“古根海姆证券”)订立销售协议(“销售协议”)，根据该协议，吾等可不时透过古根海姆证券作为销售代理发行及出售合共发行价高达7,500万美元的普通股。截至2023年12月31日，尚未根据销售协议出售任何股份。

2022年6月13日，我们完成了17,899,698股普通股的承销公开发行，公开发行价为每股8.25美元(包括承销商全面行使其30天期权，可额外购买最多2,730,000股普通股)，并向某些投资者提供预资金权证，以取代普通股，以每股8.24美元的收购价购买3,030,302股我们的普通股。扣除承销折扣和佣金以及预计发行费用后，此次发行的净收益约为1.619亿美元。

2023年2月10日，我们向美国证券交易委员会备案了发行普通股、优先股、权证、权利、债务证券和单位的S-3ASR表格(《2023年搁置登记》)，备案后立即生效。在2023年《货架登记声明》所涵盖的任何证券提供出售时，将准备一份招股说明书附录，并提交给美国证券交易委员会，其中包含有关任何此类发行条款的具体信息。

2023年6月，我们完成了14,375,000股普通股的承销公开发行，公开发行价为每股12.00美元(包括承销商全面行使其30天期权，最多可额外购买1,875,000股普通股)。在扣除承销折扣和佣金以及发行费用后，此次发行的净收益约为1.618亿美元。

截至2023年12月31日，我们在转换后的基础上有105,346,559股流通股，其中包括86,124,249股流通股，可用于606,060股普通股的预融资权证，以及74,465股A系列优先股，可转换为18,616,250股普通股。

于二零二四年二月十三日，吾等与若干机构及认可投资者(各自为“买方”及集体为“买方”)就私募(“私募”)订立证券购买协议(“购买协议”)。私募于2024年2月16日结束。

根据购买协议，买方购买(I)合共17,717,997股本公司普通股，每股面值0.001美元，每股价格7.5美元；及(Ii)12,280股B系列非投票权可转换优先股，每股面值0.001美元(“B系列优先股”)，每股价格7,500.00美元，总购买价约2.25亿美元。每股B系列优先股可转换为1,000股普通股。根据购买协议，我们已同意在我们的2024年年度股东大会上向我们的股东提交批准增加普通股授权股份。

截至2024年2月22日，我们在完全稀释和转换的基础上有135,415,606股流通股，包括在私募中发行的17,717,997股普通股和12,280股B系列优先股，它们可以转换为12,280,000股普通股，前提是我们的2024年年度股东大会批准增加授权普通股。

截至2023年12月31日，我们拥有2.732亿美元的现金、现金等价物和有价证券，加上私募2.25亿美元的总收益，我们相信将足以支付我们到2027年的运营费用和资本支出需求，并通过正在进行的峰会、PEAK和APEX注册指导试验的临床读数。

现金流

下表汇总了我们在所列每个期间的现金来源和用途：

经营活动

在截至2023年12月31日的一年中，经营活动使用了1.536亿美元的现金，主要原因是我们净亏损1.924亿美元，但被我们1140万美元的运营资产和负债变化以及2730万美元的非现金净费用部分抵消。在截至2023年12月31日的一年中，我们的经营资产和负债的变化所使用的净现金主要包括1300万美元的应收账款和应计费用以及其他流动负债的增加，但被经营租赁负债减少80万美元、预付费用和其他流动资产增加60万美元以及其他资产增加10万美元所部分抵消。

在截至2022年12月31日的一年中，经营活动使用了1.186亿美元的现金，主要来自我们1.402亿美元的净亏损，但被我们80万美元的运营资产和负债变化以及2090万美元的非现金净费用部分抵消。在截至2022年12月31日的一年中，我们的经营资产和负债的变化所使用的净现金主要包括1200万美元的应付账款和应计费用以及其他流动负债的增加，但被经营租赁负债减少870万美元、预付费用和其他流动资产增加150万美元以及其他资产增加100万美元部分抵消。

投资活动

在截至2023年12月31日的年度内，用于投资活动的现金净额为9,780万美元，其中包括购买有价证券以及物业和设备，部分被有价证券的到期日和销售所抵消。

在截至2022年12月31日的年度内，用于投资活动的现金净额为1.247亿美元，其中包括购买有价证券以及物业和设备，部分被有价证券的到期日和销售所抵消。

融资活动

在截至2023年12月31日的年度内，融资活动提供的现金净额为1.635亿美元，其中包括在包销的公开发行中发行普通股所得的1.618亿美元、扣除已支付的发售成本、根据员工购股计划发行普通股所得的收益以及行使股票期权时发行普通股所得的收益。

在截至2022年12月31日的一年中，融资活动提供的现金净额为1.636亿美元，其中包括发行普通股和承销公开发行预筹资权证的收益1.619亿美元，扣除已支付的发售成本、行使股票期权时发行普通股的收益、根据员工购股计划发行普通股的收益和行使预筹资权证的收益。

资金需求

我们预计，与我们正在进行的活动相关的费用将会增加，特别是在我们推进当前和任何未来候选产品的临床开发以及开展更多研究、开发和临床前活动的情况下。我们的营运开支的时间和数额将主要视乎：

根据我们目前的计划，我们认为，截至2023年12月31日，我们现有的现金、现金等价物和有价证券为2.732亿美元，加上2024年2月私募配售的所得款项总额2.25亿美元，我们相信，这将使我们能够为2027年的运营费用和资本支出需求提供资金，并通过正在进行的SUMMIT的临床读数，PEAK和APEX注册指导试验。我们的估计是基于可能被证明是错误的假设，我们可能会比预期更快地耗尽我们的可用资本资源。我们将需要额外的资金来完成计划的关键活动，以支持正在进行的研究和开发计划。

在我们能够产生可观的产品收入之前，我们预计将通过股票发行、债务融资、合作、战略联盟以及营销、分销或许可安排等方式为我们的运营提供资金。如果我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本，现有所有者权益将被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他对普通股股东权利产生不利影响的优先权。债务融资和优先股融资（如果可用）可能涉及协议，其中包括限制或约束我们采取特定行动的能力的契约，例如承担额外债务，进行收购或资本支出，或宣布股息。如果我们通过与第三方的合作、战略联盟或营销、分销或许可安排筹集额外资金，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入来源、研究计划或候选药物的宝贵权利，或以可能对我们不利的条款授予许可。如果我们无法在需要时通过股权或债务融资或其他安排筹集额外资金，我们可能会被要求延迟、限制、减少或终止我们的研究、产品开发或未来的商业化努力，或授予开发和营销我们宁愿自己开发和营销的候选药物的权利。

关键会计估计

我们对财务状况和经营业绩的讨论和分析是基于我们的综合财务报表，该报表是根据公认会计原则编制的。编制我们的综合财务报表及相关披露要求我们作出影响资产、负债、收入、成本及开支的呈报金额以及相关披露的估计、假设及判断。在不同的假设或条件下，实际结果可能与该等估计不同，并可能对我们的报告结果产生重大影响。虽然我们的主要会计政策在本年报10-K表格其他部分所载的综合财务报表附注中有更全面的描述，但我们认为以下会计政策对理解我们在编制综合财务报表时使用的判断和估计最为关键。

应计研究与开发费用

作为编制综合财务报表过程的一部分，我们须估计应计研发开支。该流程包括审查未结合同和采购订单，与我们的相关人员沟通以确定代表我们执行的服务，以及在我们尚未收到发票或未以其他方式通知实际成本时估计所执行的服务水平和服务产生的相关成本。我们的大多数服务提供商在预定的时间表上或在达到合同里程碑时向我们提供拖欠的服务;但是，有些服务提供商需要预付款。我们根据当时所知的事实及情况，于综合财务报表内估计于各结算日的应计开支。我们定期与服务供应商确认估计的准确性，并在必要时作出调整。估计应计研发开支的例子包括支付予以下人士的费用：

我们根据与代表我们供应、实施和管理临床前研究和临床试验的多个CMO和CRO的报价和合同，对收到的服务和花费的努力的估计，来计算与临床前研究和临床试验相关的费用。这些协议的财务条款有待谈判，不同的合同各不相同，并可能导致付款不均衡。在某些情况下，向我们的供应商支付的款项可能会超过所提供的服务水平，从而导致提前支付费用。在应计服务费时，我们估计将提供服务的时间段和每段时间的努力程度。如果服务执行的实际时间或努力程度与估计值不同，我们会相应地调整应计或预付费用。尽管我们预计我们的估计不会与实际发生的金额有实质性差异，但我们对所提供服务的状态和时间相对于所提供服务的实际状态和时间的理解可能会有所不同，并可能导致报告的金额在任何特定时期过高或过低。

基于股票的薪酬

我们根据授予雇员、非雇员和董事的股票期权和其他基于股票的奖励的公允价值来衡量，并确认该等奖励在必要的服务期(通常是相应奖励的归属期间)内的补偿费用。我们将费用确认的直线方法应用于所有仅具有基于服务的归属条件的奖励，并将分级归属方法应用于所有具有基于绩效的归属条件的奖励或同时具有基于服务和基于绩效的归属条件的奖励。

我们使用柏力克-舒尔斯期权定价模型估计授予员工和非员工的股票期权的公允价值，该模型需要输入高度主观的假设，包括（a）我们股票的预期波动性，（b）奖励的预期期限，（c）无风险利率，以及（d）预期股息。由于我们的普通股缺乏足够的公开交易历史，也缺乏足够的特定公司的历史和隐含波动率数据，我们对预期波动率的估计是基于制药和生物技术行业中与我们处于类似发展阶段的一组公司的历史波动率，并且是公开交易的。我们将继续应用这一过程，直到有足够数量的历史信息，有关我们自己的股票价格的波动变得可用。我们采用“简化”方法估计员工股票期权的预期年期，即预期年期等于期权的归属年期与原合约年期的平均值。购股权预期年期内的无风险利率乃根据购股权授出期间有效的美国国债收益率曲线计算。预期股息收益率为零是基于我们从未支付现金股息，并且预计在可预见的未来不会支付任何现金股息。我们对发生的没收行为负责。

我们采用蒙特卡罗模拟模式计量具有市场化归属条件的股票奖励于授出日期的公允价值l.

对于基于业绩的股票奖励，当我们确定此类业绩条件的实现被认为是可能的时，我们开始确认费用。此厘定需要管理层作出重大判断。在可能实现目标的日期，我们记录一个累计费用追赶，剩余费用在剩余的服务期内摊销。对于具有市场条件的奖励，无论奖励是否达到市场条件，股票补偿费用将在衍生的服务期内确认，并且仅在未达到服务条件的情况下进行调整.

表外安排

我们在报告期内没有，目前也没有，任何资产负债表外安排，如美国证券交易委员会的规则和条例所定义的。

近期发布的会计公告

可能影响我们财务状况及经营业绩的近期发布的会计公告的说明，已于本年报其他部分的综合财务报表附注2披露。

第7A项。定量与定性IVE关于市场风险的披露

截至2023年和2022年12月31日，我们的现金、现金等价物和有价证券分别为2.732亿美元和2.593亿美元，主要包括货币市场基金以及对美国政府机构证券和国债的投资。

利率风险

我们的投资组合承受利率风险。我们根据我们的投资政策投资于有价证券。本集团投资政策的主要目标为保存资本、维持适当的流动资金以应付营运需要及尽量提高收益。我们的投资政策规定了我们投资的信贷质量标准，并限制了任何单一发行、发行人或投资类型的信贷风险。我们将多余的现金存放在高信贷质量的金融机构、商业公司和政府机构，以限制信贷风险。我们投资的某些证券可能存在市场风险。这意味着现行利率的变动可能导致投资本金额波动。

我们因利率变动而承受的投资市场风险与我们可从投资组合赚取的利息收入金额的增加或减少、因利率变动及其他市场因素而导致的市值变动，以及任何已实现收益及亏损的增加或减少有关。我们的投资组合只包括有价证券和具有活跃二级或转售市场的工具，以帮助确保投资组合的流动性。假设整个利率收益率曲线上的利率上升或下降100个基点，不会对我们的利率敏感金融工具的公允价值产生重大影响，但可能会影响我们的未来盈利和现金流。我们一般有能力持有固定收益投资至到期日，因此，预期我们的经营业绩、财务状况或现金流不会因利率突然变动而受到重大影响。然而，我们未来的投资收益可能会因利率变动而低于预期，或倘因利率变动或其他因素（例如与证券发行人有关的信贷风险变动）而被迫出售市值下跌的证券，我们可能会蒙受本金损失。为尽量减少此风险，我们安排投资的到期日与我们预期的现金流需求一致，从而避免需要在到期日之前赎回投资。因此，我们并不认为我们的投资会产生重大利率风险。一般来说，我们的投资没有抵押。我们的投资没有重大损失。

我们并无使用利率衍生工具管理利率变动风险。我们通过限制违约风险、市场风险和再投资风险，确保投资本金的安全和保值。我们通过投资于投资级证券来降低违约风险.

通货膨胀风险

通货膨胀通常会通过潜在地增加我们的运营费用来影响我们，包括临床试验成本。我们认为，在本报告列报综合财务报表期间，通货膨胀不会对我们的业务或经营业绩产生实质性影响。通货膨胀的重大不利变化可能会对我们未来的经营业绩产生负面影响。

项目8.财务报表S和补充数据

COGENT BIOSCIENCES，INC.

合并财务报表索引

《独立注册会计师报告》艾瑞德会计师事务所

致Cogent Biosciences，Inc.董事会和股东

财务报表与财务报告内部控制之我见

我们已审计所附Cogent Biosciences，Inc.及其附属公司(“本公司”)于2023年12月31日及2022年12月31日的综合资产负债表，以及截至2023年12月31日止三个年度各年度的相关综合营运及全面损益表、股东权益及现金流量表，包括相关附注(统称为“综合财务报表”)。我们还根据特雷德韦委员会(COSO)赞助组织委员会发布的《内部控制-综合框架(2013)》中确立的标准，对公司截至2023年12月31日的财务报告内部控制进行了审计。

我们认为，上述综合财务报表按照美国公认的会计原则，公平地反映了本公司截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日的财务状况，以及截至2023年12月31日的三个年度的经营业绩和现金流量。此外，我们认为，根据COSO发布的《内部控制-综合框架(2013)》中确立的标准，截至2023年12月31日，公司在所有实质性方面都对财务报告实施了有效的内部控制。

意见基础

本公司管理层负责编制这些合并财务报表，维持对财务报告的有效内部控制，并对财务报告内部控制的有效性进行评估，包括在9A项下管理层的财务报告内部控制报告中。我们的责任是根据我们的审计，对公司的合并财务报表和公司对财务报告的内部控制发表意见。我们是一家在美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会和PCAOB的适用规则和法规，我们必须与公司保持独立。

我们是按照PCAOB的标准进行审计的。这些准则要求我们计划和执行审计，以获得合理的保证，以确定合并财务报表是否没有重大错报，无论是由于错误还是欺诈，以及是否在所有重大方面保持了对财务报告的有效内部控制。我们对合并财务报表的审计包括执行评估合并财务报表重大错报风险的程序，无论是由于错误还是欺诈，以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查关于合并财务报表中的金额和披露的证据。我们的审计还包括评价管理层使用的会计原则和作出的重大估计，以及评价合并财务报表的整体列报。我们对财务报告的内部控制的审计包括了解财务报告的内部控制，评估存在重大弱点的风险，以及根据评估的风险测试和评估内部控制的设计和运作有效性。我们的审计还包括执行我们认为在这种情况下必要的其他程序。我们相信，我们的审计为我们的意见提供了合理的基础。

财务报告内部控制的定义及局限性

公司对财务报告的内部控制是一个程序，旨在根据公认的会计原则，为财务报告的可靠性和为外部目的编制财务报表提供合理保证。公司对财务报告的内部控制包括下列政策和程序：(1)与保持合理详细、准确和公平地反映公司资产的交易和处置的记录有关；(2)提供合理保证，即交易被记录为必要的，以便按照公认的会计原则编制财务报表，并且公司的收入和支出仅根据公司管理层和董事的授权进行；以及(Iii)就防止或及时发现可能对财务报表产生重大影响的未经授权收购、使用或处置公司资产提供合理保证。

由于其固有的局限性，财务报告的内部控制可能无法防止或发现错误陈述。此外，对未来期间进行任何有效性评估的预测都有可能因条件的变化而出现控制不足的风险，或者政策或程序的遵守程度可能会恶化。

关键审计事项

下文所述的关键审计事项是指向审计委员会传达或要求传达给审计委员会且(I)涉及对综合财务报表具有重大意义的账目或披露，以及(Ii)涉及我们特别具有挑战性、主观性或复杂判断的当期综合财务报表审计所产生的事项。关键审计事项的传达不会以任何方式改变我们对综合财务报表的整体意见，我们也不会通过传达下面的关键审计事项，就关键审计事项或与之相关的账目或披露提供单独的意见。

应计外部研究和开发费用

如综合财务报表附注2及附注5所述，本公司已与美国境内外的公司签订各种研发合约。管理层记录估计的持续外部研究和开发费用的应计项目。如果这些合同下的账单条款与工作的时间不一致，管理层必须估计截至报告期结束时对第三方的未偿债务。在评估应计负债的充分性时，管理层分析研究或试验的进展情况，包括事件的阶段或完成情况、合同研究组织或其他公司就期间发生的尚未开具发票的任何实际费用的沟通情况、收到的发票和合同费用。在确定任何报告期结束时的应计结余时，会作出重大判断和估计。在应计费用和其他流动负债中，截至2023年12月31日，应计外部研发费用总额为1030万美元。

我们确定执行与应计外部研发费用有关的程序是一项关键审计事项的主要考虑因素是(I)管理层在制定应计外部研发费用估计时的重大判断，以及(Ii)核数师在执行与管理层制定应计外部研发费用估计相关程序时的高度判断、主观性和努力。

处理这一问题涉及执行程序和评估审计证据，以形成我们对合并财务报表的总体意见。这些程序包括测试与管理层对应计外部研究和发展费用的估计有关的控制措施的有效性。除其他外，这些程序还包括：(1)测试管理层编制应计外部研究和发展费用估计数的程序；(2)评价管理层用来编制估计数的方法的适当性；(3)测试估计数中使用的基础数据的完整性和准确性；以及(4)评估管理层对应计外部研究和开发费用估计的合理性，方法是：(A)通过追踪相关合同、定购单、发票和从合同研究组织或其他公司收到的信息，以抽样方式测试已发生费用的完整性和准确性；(B)以抽样方式，通过追踪基本证明文件，如基本合同、定购单和从合同研究组织或其他公司收到的信息，评估尚未开具发票的服务估计费用的合理性。

/s/普华永道会计师事务所

波士顿，马萨诸塞州

2024年2月26日

自2015年以来，我们一直担任本公司的审计师。

COGENT BIOSCIENCES，INC.

合并B配额单

(单位为千，不包括每股和每股金额)

附注是这些合并财务报表的组成部分。

COGENT BIOSCIENCES，INC.

业务处合并报表损失和综合损失

(单位为千，不包括每股和每股金额)

附注是这些合并财务报表的组成部分。

COGENT BIOSCIENCES，INC.

合并报表股东权益

(单位为千，不包括份额)