纳斯达克：MRNS @MarinusPharma 照片来源：Kelly Crews 摄影 Ryan（中） 患有 CDKL5 缺乏症 公司介绍 2024 年 1 月

©2024 马里努斯制药。版权所有 I 由于本演示文稿中包含的陈述不是对马里努斯历史事实的描述，它们是前瞻性陈述，反映了管理层根据1995年《私人证券诉讼改革法》的安全港条款做出的当前信念和 期望。诸如 “可能”、“将”、“期望”、“预期”、“估计”、 “打算”、“相信” 等词语和类似表达（以及其他提及未来事件、条件或情况的词语或表达）旨在识别前瞻性陈述。 本演示文稿中包含的前瞻性陈述示例包括有关我们预期收入和支出的陈述；我们 ZTALMY® 的商业化计划和加那索隆的临床开发计划及其预期时间；我们的预期和潜在融资计划；临床开发时间表和里程碑； 临床试验的预期剂量；我们开始和完成临床试验注册的预计时间；预期的试验设计，我们的目标患者群体和终点临床 试验；解读使用加那唑酮的科学依据；数据提供和发布的时机；加那唑酮的潜在安全性、有效性和治疗潜力；关于ZTALMY将为患者和医生提供的潜在益处的时机和 期望；有关监管沟通和申报的时机和期望；对我们与BARDA协议的期望；对我们当前和计划与前美国合作伙伴的合作的期望，包括潜在的好处和时机其中；对候选产品潜在市场机会的预期 ；对患者群体的预期；对潜在商业联盟的预期；对现金流、现金预测和现金流的预期 ；对持续采用ZTALMY的预期；对正在进行的科学和临床 研究投资对我们候选产品的影响的预期；ZTALMY的患者净定价以及相关的市场准入和付款人覆盖范围；对长期的预期ZTALMY的患者反应和 留存率；优化成本和支出的计划和预期；对营业利润率的预期；商业投资计划；利用我们现有的 基础设施和知识的计划；我们的全球准入计划及其预期收益和时机；以及我们对口服和静脉注射 加那可龙未来机会的预期。本演示文稿中的前瞻性陈述涉及重大风险和不确定性，可能导致我们的临床开发计划、未来结果、业绩或 成就与前瞻性陈述所表达或暗示的显著差异。除其他外，此类风险和不确定性包括与 患者和医生接受 ZTALMY 相关的不确定性和延迟；我们为 ZTALMY 获得足够市场准入的能力；我们遵守美国食品药品监督管理局（“FDA”）关于在规定的时间范围内进行更多上市后研究的要求 的能力；监管机构包括食品药品管理局和欧洲药品管理局的可能性 （“EMA”），可能不会批准或推迟批准我们的候选产品；不确定性和与临床试验的设计、注册、完成和结果有关的延迟；意想不到的 成本和支出；早期临床试验可能无法预示后续临床试验的结果；临床试验结果可能不支持监管机构的批准或指定 适应症的进一步发展；FDA或EMA的行动或建议可能会影响临床试验的设计、启动、时间、持续和/或进展，或导致需要进行更多临床试验；我们获得和维持监管部门批准的 能力对我们的候选产品而言；我们获得、维护、保护和捍卫候选产品的知识产权的能力；第三方专利对合作者或我们商业化加那索隆能力的潜在负面影响；候选产品的生产和供应延迟、中断或失败； 候选产品的市场规模和增长潜力，以及我们为这些市场提供服务的能力；我们的现金和现金等价物只要我们的 运营计划就可能不足以支持我们的 计划预期；我们对支出、未来收入、资本要求以及额外融资的可用性和需求的预期、预测和估计； 我们获得额外资金以支持我们的商业和临床开发计划的能力；我们依赖前美国合作伙伴在美国以外将 ZTALMY 商业化； 我们的前美国合作伙伴可能违反我们的合作协议或终止协议；COVID-19 疫情对我们的医疗业务的影响社区、监管机构 和全球经济；以及针对我们针对的可能影响候选产品的可用性或商业潜力 的疾病的替代产品或治疗方法的可用性或潜在可用性。Marinus没有义务更新或修改任何前瞻性陈述。要进一步描述可能导致实际 业绩与这些前瞻性陈述中表达的业绩不同的风险和不确定性以及与我们的总体业务相关的风险，请参阅我们向美国证券交易所 委员会提交的文件。你可以访问美国证券交易委员会网站www.sec.gov上的EDGAR，免费访问这些文件。 安全港声明 2

©2024 马里努斯制药。版权所有 I Ganaxolone 开发管道 3 Ganaxolone 是一种阳性变构的 GABAA 受体调节剂，具有明确的 MOA，旨在治疗癫痫发作障碍患者。 Ganaxolone 旨在调节突触和突触外 GABAA 受体，以镇静过度兴奋的神经元。 正在进行的试验计划中的未来试验 PDUFA 日期 2022 年 3 月 MAA 申请验证 2021 年第四季度口服混悬液 静脉注射 第二代 配方 口服 混悬液 万寿菊研究获得 FDA 和 EMA 批准 中期分析 2024 年第二季度入学完成 2025 年第四季度 LGS 试验将于 2025 年第四季度开始 Topline 数据 3 2024 难治性癫痫持续状态 RAISE 试验 结节性硬化综合体 trustTSC 试验 难治性癫痫持续状态 RAISE II 试验 Lennox-Gastaut 综合症 第 1 阶段 2 期 3 期 CDKL5批准的预期里程碑 第二代 配方

©2024 马里努斯制药。版权所有 I 4 ¹ Symonds 等人儿童时期发作的遗传性癫痫的发病率和表型： 以人群为基础的前瞻性全国队列。大脑。2019 年 8 月 1 日；142 (8): 2303-2318。 ²Curatolo P、Bombardieri R、Jozwiak S. 结节性硬化症。《柳叶刀》，2008；372:657 —68。 ³ DeLorenzo RJ 等人。J Clin Neurophysiol。1995；12：316-325 4Rossetti 和 Lowenstein。Lancet Neurol. 2011 年 10 月；10 (10)：922—930 5Trevathan 等人（1997 年）。Elepissia，38（12），1283—1288 6通过ZS & Associates机会评估市场研究 和对约40％的难治性TSC患者的内部评估估计，高度难治性人群将是高难治性人群。 Ganaxolone 美国市场机会 口服 Ganaxolone 静脉注射（IV） 第二代 产品 开发 发病率 发病率 患病率 患病率 发病率 发病率 发作 类型 适应症 CDKL5 缺乏 疾病 结节性硬化症 } 复杂 FDA 和 EMA 批准 -Ph3 TrustTSC 试验 正在进行中 -标题数据预计 2024 年第三季度-1:40,000 例活产¹ -90-100 名美国新生儿/年 -1:6,000 例活产2-9.6-11k 高度难治性6 全身性和 局灶性癫痫发作（主要是） 难治性发作癫痫持续状态 -Ph3 RAISE 试验正在进行中 -计划于 2024 年第二季度进行中期分析-预计 入组将于 2025 年第四季度结束 3.5 万名美国患者/第 3,4 年持续/持续电图 或临床发作 Lennox-Gastaut 综合征 -探索 延期 技术的应用 -LGS 试验预计将在 进行 2025 年开始-26:100,000 人5-4.8 万名美国患者 -惊厥下降 （失张力、强直或强直阵挛性） -90% 难治 商业管道管道 不用于促销用途

ZTALMY®（ganaxolone）口服混悬液 CV 万寿菊临床数据和商业发布 不用于促销用途

©2024 马里努斯制药。版权所有 I 6 使用 OLE* 2 年后，每月重大运动发作频率降低，在临床试验中 2 年的患者的 MMSF1 持续减少 ► 关键试验之后，101 名患者中有 88 名进入了一项开放标签延期研究，以评估 ZTALMY.1 的持续安全性和有效性。1 ► OLE 的主要目标是收集额外的安全性和耐受性数据。安全性发现与双盲 阶段一致；在分析时没有出现新的安全性发现。1,2 ► 还进行了额外的功效评估。开放的标签设计和较小的样本量无法得出有关功效的结论。 三期万寿菊试验开放标签扩展数据 不用于促销用途 OLE 患者的持续发作 观察到持续发作 减少 *截至2022年6月30日的数据 1.存档的数据。Marinus Pharmicals, Inc. 2.Specchio N、Amin S、Hulihan J 等。加那唑酮治疗 CDKL5 缺乏症的延长疗程的安全性和有效性：初步的开放标签 延期分析（万寿菊研究）。美国癫痫学会。2020 年 12 月 4 日至 8 日。虚拟会议。 试验数据 发布于 Elepisia

©2024 马里努斯制药。版权所有 I ZTALMY® 绩效指标 7 2021 年第四季度美国初步净产品收入 为 650 万美元至 670 万美元在 2023 年底活跃于 疗法的患者超过 165 名活跃于 疗法的患者在 2024 财年预计为 3,400 万美元- 3400万美元约有2.25亿人受保寿命， 包括两项商业用途以及 政府计划 不用于促销用途 20231 年全年 美国初步净产品收入 为1,950万美元至1,970万美元 1 初步结果在审计完成之前计算得出公司的独立注册会计师事务所，可能会进行调整。

©2024 马里努斯制药。版权所有 I 发展ZTALMY® 品牌的全面商业战略 患者识别激活护理人员 社区 重点教育 HCP将 ZTALMY 确立为 CDD 发作管理的护理标准 持续增强 患者体验 • 通过教育医疗服务提供者认识确定 的重要性来提升患者体验 br} 难治性癫痫综合征患者的遗传病因学 • 增加对第三方 数据的投资有望使靶向 的CDD 患者增加约2倍 患者 • 通过新增加的 “Shining Moments™” 教育 项目激发灵感 护理人员社区以 ZTALMY 和 CDD 为重点 社区 • 针对极倾向 患有 CDD 患者和 处方 ZTALMY 处方的 的宣传教育 • 数据驱动的分析和 HCP 在正确的时间向正确的 HCP 传达 正确信息的细分策略 • 完善 ztalmyOne™ 患者 支持计划，以满足 CDD 社区不断变化的需求 开出一流的车辆实践，确立马里努斯作为难治性癫痫领域的领导者的地位，并为未来的发布建立能力 不用于促销用途 8

罕见癫痫 口服加那唑酮管道

结节性硬化症复合体 “尽管混合了多种抗癫痫药物，但许多TSC患者仍会出现不受控制的发作。由于总是需要新的选择， TSC 社区欢迎对新的癫痫疗法进行临床评估” -结节性硬化症联盟总裁兼首席执行官卡里·路德·罗斯贝克

©2024 马里努斯制药。版权所有 I 11 结节性硬化症复合体 (TSC) 原因 • TSC1 和/或 TSC2 基因缺陷或突变 发病率 • 6,000 例活产中约有 1 例常见 症状 • 癫痫发作、认知障碍、行为困难、皮肤/肾脏/肺部异常等 TSC • 大约 80-90% 的 TSC2 患者会出现癫痫 • 三分之二的人对现有疗法不耐药2 • 癫痫发作通常在出生后的第一年内开始（婴儿痉挛和/或局灶性发作）3 1.Hasbani DM & Crino PB 2018 Hand。克林。Neurol。 2。Henske EP 等人。2016 Nat.Rev. Dis.引物。 3。Chu-Shore CJ 等人。2010 癫痫 TSC 是最常见的遗传性癫痫之一，尽管已有疗法，但通常表现出高难治性的癫痫发作

©2024 马里努斯制药。版权所有 I TSC 2 期试验结果 12 * -200 -100 -80 -60 -20 0 20 40 60 80 100 TSC 相关发作频率降低 =中位数 16.6% 次要和 探索性分析 主要终点结果： TSC 相关发作中位数降低 16.6% Ganaxolone 总体耐受性良好，据报告，嗜睡、镇静和疲劳是最常见的 不良事件；此外，试验中报告了一起与治疗相关的严重癫痫不良事件 * 次要终点 比例在 TSC 相关癫痫发作频率降低 ≥ 50% 的患者中 (n=23) +大麻二酚 (n=12) +依维莫斯 (n=11) 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 36.4 25.0 30.4 30.4% % % % 受试者中有 % % % % % % % % % % % 的受试者类型 (n=19) 0 10 20 30 25.2 局灶性发作频率降低百分比（中位数） %

©2024 马里努斯制药。版权所有 I 第 3 阶段协议改进以第 2 阶段 13 第 3 阶段为依据最初的滴定速度较慢，旨在优化 耐受性并提高疗效 否 (n=6) 是 (n=17) 0 5 10 15 20 25 30 与 TSC 相关的 AE 发作频率百分比（中位数） 无睡眠相关不良反应的 2 期患者 的发作减少方向性更好 0 7 14 21 28 35 0 50 10 150 20 250 时间（天） 建模 GNX 浓度 (ng/mL) 300 预测的 GNX 浓度 （Ph2 滴定）GNX 浓度 （Ph3 滴定）

©2024 马里努斯制药。版权所有 I 3 期试验概述 14 ► 入组：约 128 名患者，目标受试地点位于美国、西欧、加拿大、以色列、澳大利亚和中国 • 90% 的能力检测出 25% 的治疗差异 • 治疗差异约为 15% 可以实现统计学意义 • 与最近的罕见癫痫试验（TSC、LGS、CDD 等）相似的动力假设和治疗组规模) ► 主要终点：与基线 相比，16 周治疗期间 28 天 TSC 相关发作频率的变化百分比 ► 关键次要终点：12 周维持期内 TSC 相关发作频率的变化百分比、50% 的反应率和 临床全球印象 安慰剂 基线 （4 周） 滴定 (28) 天) 维护 （12 周） 符合条件的 患者 TSC R 1:1 主要终点 分析 开放标签 Ganaxolone 双盲期 研究状态 > 70% 患者截至 2024 年 1 月 3 日入学预计在 2024 年第一季度末完成招生 Topline 预计于 2024 年第三季度读数

©2024 马里努斯制药。版权所有 I trustTSC 患者体验和人口统计 15 *这些是截至 2023 年 8 月的初步数据，可能无法代表 TrustTSC 试验完成后的患者人口统计学和 trustTSC 试验完成后的停药率 年龄 （平均值 [最小-最大]) 15 [2-39] 性别 55% 男性 45% 女性 （平均值） 3.1 基准发作率 （中位数，每 28 天） 25% Epidiolex® 41% AFFINITOR®

©2024 马里努斯制药。版权所有 I 可寻址患者群体 ~2,000 9.6-11k 40% 高难治性4 CDD 患者5 TSC 高 难治性 CDD 患者 TSC 患者 TSC 患者 TSC 难治性 24-28k 60-65% 难治性3 40-43k 80-85% 癫痫患者 2,3 50,000 1/6000 发病率1 为 ZTALMY® 16 16 1Curatolo P、Bombardieri R、Jozwiak S. 结节性硬化症解锁了 4-5 倍的增长机会。《柳叶刀》，2008；372:657 —68 2Kingswood 等人结核性硬化症登记以提高疾病意识（TOSCA）——2093名患者的基线数据。Orpanet J Rare Dis.2017 年 1 月 5 日；12 (1): 2 3Chu-Shore CJ、Major P、Camposano S、Muzykewicz D、Thiele EA。结节性硬化症综合体中癫痫的自然病史。癫痫。2010 年 7 月；51 (7): 1236-41 4通过ZS & Associates机会评估市场研究和对约 40% 的难治性 TSC 患者的内部评估估计，高难治性人群 属于高难治性人群。 5根据西蒙兹等人估计。儿童时期发作的遗传性癫痫的发病率和表型：基于人群的前瞻性全国队列。大脑。2019 年 8 月 1 日；142 (8): 2303-2318

©2024 马里努斯制药。版权所有 I 利用现有 ZTALMY® 基础设施向 TSC 预计将带来 可观的回报 17 17 TSC COMMERCIAL 基础架构 适度增加战力 营销策略 不同的 TSC 定位 扩展目标 80% 重叠，+400 个优先权 建立在 >120 个独特的处方者基础上 访问策略 竞争激烈的市场 Clear TSC 启动计划 护理人员激活 现有 ZTALMY® 现有 ZTALMY CDD 商业组织上的社区教育

第二代 产品开发

©2024 马里努斯制药。版权所有 I 第二代 Ganaxolone 19 个目标目标口服药代动力学特征 提高疗效 持续给药以达到目标 血浆浓度 提高耐受性 优化 PK 配置以减少 CMAX 相关的不良反应 减少给药频率 增加持续暴露以允许每天一次或 两次给药 降低商品成本 提高吸收率，降低每剂量 API 的需求 增强 IP 保护 改善配方特性 为新 IP AUC Cmax Cmax 提供机会Tmax MEC MTC 当前概况 目标概况 增加 等离子体水平 超过最低 有效浓度 的时间比例 避免峰值水平 (Cmax) 大幅增加 会超过 最大容忍 浓度 (MTC) } 第二代 加那可隆开发 方法： • 重组 • Prodrug

©2024 马里努斯制药。版权所有 I 后续步骤：Prodrug 和 Ganaxolone 重新配方 20 Ganaxolone Prodrug 口服前药候选药物 目标： • 优化 PK 参数 以提高疗效、耐受性 和给药频率 增加吸收 （口服）、溶解度（IV） 临床前 IND-启用 计划中的试验 临床：IND 将在 计划中的 临床前研究完成之后进行 第二代加那可龙配方目标 1 期对第二代 代加那可龙配方的多重递增剂量 (MAD) 研究： • 初步结果显示出 宽剂量范围内的线性动力学，可以实现难治性癫痫患者的 治疗个性化 • 预计将缓释技术应用于 配方，目标是持续暴露，实现每日一或两次给药，同时允许医生将 滴定剂量剂量到更高的血清浓度的加那唑酮 • 实现稳定状态 ng/mL • 最大限度地减少峰谷变异性 • 允许每天给药一两次，同时 将足够的槽水平保持在稳定 状态（万寿菊研究 中的平均低谷水平约为 88 ng/mL）

©2024 马里努斯制药。版权所有 I 第 1 阶段单次递增剂量 (SAD) 研究 21 平均值 Cmax (ng/mL) 平均值 auc0-t (h*ng/mL) 31% 38% 18% 18% 14% 研究设计 Ganaxolone 重配显示了线性动力学 单剂量 100-1200 mg • 针对 健康成年志愿者的单剂量 PK 研究 • 评估了 100、 200、400、600、900 和 1200 mg 重新配制的 ganaxolone 配方 试验 参考 测试 参考 试验 参考 试验 参考 参考 试验 参考 参考

急性发作障碍 静脉注射 (IV) 甘那唑酮管道

癫痫持续状态

©2024 马里努斯制药。版权所有 I 癫痫持续状态概述 24 Status Elepipticus = 由导致 发作终止的机制失效或由导致： • 发作时间异常延长（时间点 t 1 之后） • 可能产生长期后果（时间点 t2 之后） 1。DeLorenzo RJ 等人 1995 年 J Clin Neurophysiol 2.Naylor DE.癫痫公开赛。2023 3.Rossetti AO 等神经外科精神病学杂志。2006 4。Jayalakshmi S 等人缉获。2015 5.Penberthy LT 等人2005 年的缉获量 6.Guterman EL 等JAMA Neurol 2021 • 致残 认知缺陷3 • 发作 癫痫的风险增加 2.9 倍3 与 幸存者的显著发病率 相关： • 潜在的 SE 病因3 • 更难治的 SE4 • 治疗性昏迷 暴露量3 • 年龄增加3 • 大量直接 医疗费用5 尤其是 随着 SE 的进展 6 美国 SE 的发病率： 每年约 150,000 次 SE 发作 1 • 致残性认知 缺陷2 • 发作 癫痫的风险增加2 死亡率增加 与： 显著 有关 br} 医疗保健 利用率： 24

©2024 马里努斯制药。版权所有 I 25 药代动力学/药效学 非常适合急性 SE 治疗 实验 PK — 血浆和大脑 1 小鼠体内 ganaxolone 3 mg/kg IM 后 人体 PD — 健康志愿者的脑电图双谱指数变化2 IV ganaxolone 1 之后 健康志愿者的脑电图双谱指数。Zolkowska D、Wu CY、Rogawski MA在耐药性 癫痫持续状态小鼠模型中肌肉注射别孕酮和甘那唑酮。癫痫。2018 年 10 月；59:220-7。 2。存档数据，Marinus Pharmicals, inc. Human PK2 在 30 mg ganaxolone bolus （超过 5 分钟）后： Cmax 1,240 ng/mL Tmax 0.08 小时 Ganaxolone 激活突触外的 GABAA 受体，与 高脑浓度有关，并能快速起作用。

©2024 马里努斯制药。版权所有 I SE 临床开发战略方针 26 1.DeLorenzo RJ Pellock JM Towne AR Boggs JG.癫痫持续状态的流行病学。《临床神经生理学杂志》，1995；12：316-325 2。卡普尔等人三种治疗癫痫持续状态的抗惊厥药物的随机试验 N Engl J Med 2019；381:2103-13。 3。罗塞蒂和洛文斯坦。成人难治性癫痫持续状态的管理 Lancet Neurol. 2011 年 10 月；10 (10)：922—930 难治性 SE (RSE) 1 st 系列 苯二氮卓类 超级耐火材料 SE (SRSE) 成立 SE (ESE) 状态 Eplipticus } (SE) 2 nd Line IV 抗惊厥 药物 三线 静脉麻醉剂 （药物诱发的昏迷） ~150,000 次 SE 发作/第 1 年 ~75,000 次 SE 发作/年 3 ~10,000 次 SE 发作/年份 潜在的未来临床研究 26

©2024 马里努斯制药。版权所有 I 治疗期 负荷剂量维持逐渐减少 27 第 2 期难治性癫痫持续状态试验 (RSE) 设计 • 惊厥性或非惊厥性 SE 的诊断 • 至少一种二线静脉注射器失效，但尚未发展为三线静脉麻醉剂 连续 输液 2-4 天 18 小时逐渐输液 筛查治疗后随访 24 小时第 2、3、4 周 SE 患者 每日加那可龙的队列剂量 N 低 500mg/天 5 中等 650mg/天 4 高 713mg/天 8 新疗法的目标当前的局限性治疗终点 • 快速停止 • 维持发作控制 • 防止发展为 静脉麻醉剂 • 一线苯二氮卓类药物在 45%-50% 时无效；受 心血管和呼吸系统副作用的限制 • 第二线对已建立的 SE 无效；难治性 SE 的 反应进一步降低 • 第三线静脉麻醉剂：高发病率，死亡率约 35%； 住院时间和护理费用延长 • 初级：在没有 的患者中，需要升级使用静脉 麻醉剂的治疗的患者百分比 ganaxolone 启动后的前 24 小时 • 次要：其他疗效、安全性和 耐受性 8 名男性，9 名女性 平均年龄：57 岁 （范围：23-88） 17 名患者入组

©2024 马里努斯制药。版权所有 I 28 第 2 阶段试验结果显示起效迅速，效果持久 在 AES 2019 AED 上公布的数据 — 抗癫痫药物 队列 在开始输液 后 24 小时内没有升级到静脉 （主要终点） 从开始输液起 24 小时内没有状态（研究者 确定） 不升级到其他 } IV AED 或静脉麻醉剂 用于在 停药后 24 小时内的任意 时间内状态复发 在 4 周的随访期间 随时都不会复发 br} 时期 高 （713 mg/天） （n=8） 100% （8 个中的 8 个） 88% （8 个中的 7 个） 100% （8 个中的 8 个） 100% （6 个中的 6 个） 中等 （650 mg/天） (n=4) 100% （4 个中的 4 个） 100% （4 个中的 4 个） 75% （4 个中的 3 个） 67% （3 个中的第 2 个）（1 个美国东部时间） （500 mg/天） 100% （5 个中的 5 个） 100% （5 个中的 5 个） 100% （5 个中的 5 个） 60% （5 个中的 3 个） 50% （2 个中的 1 个）（1 人死亡） AED 立即使用 ganaxolone 治疗 4 小时（平均值） 在所有剂量组 中迅速停止 （中位数 = 5 分钟） 安全摘要： br} • 2治疗中出现的严重不良事件，记为严重镇静 • 13 个治疗紧急不良事件：5 个中度（4 个嗜睡；1 个高碳水症）；6 个轻度（2 个低血压，2 个嗜睡，1 个尿潴留，1 个高碳水化合物） 发表在 Eplepisia 上的试验数据

©2024 马里努斯制药。版权所有 I PK/PD 目标剂量的关系和理由 29 29 PK 模型估计 Vaitkevicius H 等人静脉注射甘那唑酮治疗难治性癫痫持续状态：一项开放标签、剂量发现的2期试验的结果。癫痫。2022 年 9 月；63 (9): 2381-2391 减轻发作负担 低剂量队列 中剂量队列 高剂量队列 血浆 浓度 高剂量方案旨在使血浆加那可龙水平 在 8 小时内达到或高于 500 ng/mL 的目标浓度

©2024 马里努斯制药。版权所有 I 患者群体研究治疗 RAISE：难治性癫痫持续状态的 3 期试验 30 *SE，癫痫持续状态；SRSE，超级难治性癫痫持续状态；静脉注射；ASM， 抗癫痫药物；IV ASM：磷苯妥英/苯妥英、左乙拉西坦、丙戊酸、 拉科斯胺，brivaracetam、苯巴比妥 1:1 随机分配 ganaxolone 或安慰剂 IV 溶液在持续的护理标准中添加 持续脑电图监测 剂量 30 mg bolus 静脉输液 x 36 小时 12 小时逐渐减少 主要目标：评估静脉注射加那可龙在 2 种或更多抗癫痫药物失效后治疗 癫痫持续状态的疗效和安全性 旨在使血浆 ganaxolone 浓度在 12 小时内达到或高于目标 浓度大于 500 ng/mL 的目标 关键纳入标准 12 岁及以上的患者 根据临床有或没有明显运动特征的患者 SE 而且 脑电图发现 在当前的 SE 发作中失败 ≥2 次抗癫痫治疗： 苯二氮卓类 + > 1 IV ASM，或 > 2 IV ASM IV 麻醉可能是下一次静脉麻醉步入 SE 治疗 关键排除标准 预期寿命截至 2024 年 1 月 3 日，中期分析注册人数的 90% 已完成中期分析的注册预计将于 2024 年第一季度末完成。如果符合预先定义的中期分析停止标准，预计将在 2024 年第二季度公布总数 https://classic.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04391569 RSE 的加纳索隆开发部分由生物医学高级研究与发展局 (BARDA) 资助， 属于负责备灾的助理国务卿办公室的一部分美国卫生与公共服务部根据 合同编号 75A50120C00159 作出回应。BARDA批准将RSE第三期临床试验的完成期限免费延长至9月30日30日24日 30

©2024 马里努斯制药。版权所有 I RAISE 试验的基线特征* 31 期 RSE 研究 （17 名患者）1 期 3 期 RAISE 研究 *这是 RAISE 截至 2023 年 9 月的初步数据，可能无法代表 RAISE 试验全部入组后的患者人口统计数据 STESS：RAISE 人群的平均值（范围） ASM 利用率 在 RAISE # IV ASM 中 患者的比例 1 6% 2 48% 3 39% 4 4% IP 之前的所有 ASM 中位数（范围）3（1-6） 之前的护理升级率 IV ASM 最后两个第 3 名 中位数 10.5 h 28 h 54 h SE 类型 运动体征 患者比例 出现 30%（局灶性） 缺席 70% 从 SE 发作到 IP 启动的时间（小时） 中位数（最大）24.5（155） 癫痫史 53% 57% 年龄：平均值（范围）56.9 (23-88) 59 (15-88) 59 (15-90) 59 (15-90)) 癫痫负担 61.4% 33% IV ASM 失败：两项试验的中位数 2 2 病因相同 2.8 (0-6) 压力：平均值（范围）2.8（0-6）2.8（0-6） 2.8（0-6） 2.8（0-6） 2.8（0-6） 2.8（0-6） 2.8（0-6） 2.8（0-6） 2.8（0-6） 2.8（0-6） 2.8（0-6）静脉注射甘那可龙治疗难治性癫痫持续状态： 一项开放标签、剂量发现的2期试验的结果。癫痫。2022 年 9 月; 63 (9): 2381-2391 31

©2024 马里努斯制药。版权所有 I RAISE 终点和中期分析 32 其他次要终点 §SE 急性治疗的药物定义为根据临床或脑电图证据，为中止正在进行的 SE 或预防 即将复发而使用的 ASM。该定义不包括维持剂量的 ASM 或出于其他原因（例如程序性镇静）使用的具有抗惊厥特性的药物。 共同主要终点 起效时间：在研究药物启动后 30 分钟内停止兴奋剂的参与者比例没有药物进行急性 治疗 SE§ 效果持续时间：研究药物启动后 36 小时内没有进行静脉 麻醉的参与者比例 关键次要终点 研究药物启动后停止兴奋剂的时间 随后 72 小时内没有静脉麻醉进展研究药物 启动 • 正压通气时间 • 重症监护病房住院时间 • 医院住院时间 医疗保健利用终点 • 患有 SRSE 的患者比例 • 减轻发作负担 • 最终评估时的残疾 32 关键成分 • 样本 N = 82（占总样本的三分之二，N=124） • 时间 -第 82 名患者完成 72 小时后数据库 “冻结” -启动数据清理然后分析由非盲目的独立 统计学家 ——向数据监测委员会提供的临时数据表 临时头条数据 • 检测出 40% 治疗差异的能力为 94%中期分析 • 统计显著性的最小增量 = 19%-27% 统计功率 • 共同主要终点 • 关键次要终点 • 关键次要终点 终点中期分析

©2024 马里努斯制药。版权所有 I RAISE II：难治性癫痫持续状态的 3 期试验 33 1 Kapur 等人三种治疗癫痫持续状态的抗惊厥药 的随机试验 N Engl J Med 2019；381:2103-13。 苯二氮卓类 给药 IV AED （抗癫痫药物） IV 麻醉剂 （医学上 既定状态诱发昏迷） 癫痫（ESE） 超级难治状态 癫痫（RSE） 第一线 Line 状态 Elepipticus 第二线 ICU 三级中心 ICU 急诊 RAISE vs RAISE II 目标患者群体至少有两种或两种以上的治疗失败，要么是： 苯二氮卓类药物 + > 1 IV AED 或 > 2 IV AED (n=124) 苯二氮卓失效 epines和至少一次静脉注射AED（RSE）（n=70） 比较器在接受背景护理标准的患者中加那索龙与安慰剂的对比加那索隆与同时静脉注射的安慰剂 主要终点共同终点：（1）30 分钟内停止兴奋剂（2）没有 在 36 小时内升级为静脉麻醉 反应者分析：SE 在 30 分钟内停止，没有 升级 36 小时内接受治疗 试验目标：• 支持 RSE 的潜在欧洲批准 • 潜在适应症扩展机会（相对于RAISE试验人群）

©2024 马里努斯制药。版权所有 I 发表的研究表明，早期治疗干预可以改善 临床结果 34 癫痫持续时间 ≥12 小时是中风后患者出院 不利结果的独立预测指标 SE (OR 9.58 (1.978-46.407) 1% 出院后死亡率1 SE 持续时间，% SE发作时间 br} 中风后 60 分钟 % 死亡率 SE 持续时间 > 60 分钟 在调整 协变量（例如年龄、病因）后 与 ↑ 死亡率相关 2 社区大学

©2024 马里努斯制药。版权所有 I ► 新颖的给药方法和当前的 eINDs • ↓ Cmax 但是 ↑ AUC + 3 个月口服断奶 • Ganaxolone 833mg/天 x 48h ➛ 1,050mg/天 x 168h • Captisol® 50gm/天 ➛ 63gm/天 SRSE 的治疗方法 35 迄今为止接受过 SRSE 治疗的 26 名患者 IV ganaxolone 14 的治疗方案与 RSE 给药 12 类似，新方案针对 SRSE ► 由于令人鼓舞的 EIND 学习成果，未来可能会进行临床研究 • 继续支持 EIND • 国际空间站或研究者主导的小组合作 OL 研究 • 行业主导的 OL 研究 • 剂量/治疗指南制定 35 0 24 48 72 96 120 144 168 192 0 250 500 750 1000 时间 (h) 模拟 GNX 血浆 浓度 (ng/mL) SRSE 治疗期间的模拟血浆水平 RAISE 试验中的模拟血浆水平 3 个月口服逐渐减少

©2024 马里努斯制药。版权所有 I 超级难治性癫痫持续状态：Ganaxolone 迄今为止的经历 36 新发的难治性癫痫持续状态（NORSE） 发热性癫痫综合征（FIRES） Lennox-Gastaut 综合征 PCDH-19 相关癫痫 自身免疫性脑炎 血管性脑炎 血管性 血管 线粒体综合征 疾病 结果 患者人数 已回应 11 部分回应 6 无反应 9 年龄诊断结果 年龄范围 患者人数 1-3 岁 患者人数 2 4-12 岁 6 13-17 岁 4 18 及以上 14 总计 26 36 75%接受新方案治疗的患者有完全或部分反应

为未来建设商业 基础设施 IV 发布

©2024 马里努斯制药。版权所有 I 医院市场成功路线图 38 描绘我们自己的道路，为难治性癫痫持续状态患者提供开创性的 治疗方案 市场细分 和目标 稳健的总价值 主张 将 账户的高级分析作为 GPS 瞄准 账户原型的均衡优先级 临床差异 清晰的价值故事 定制 GTM 部署团队 快速吸收的作战支持 加速 准入策略 访问策略 分销和渠道 报销途径 250ml 独家优惠 访问权限、报销和 信息学支持 发布优先级 重点关注关键账户，实现优化的 商业结构和方法

©2024 马里努斯制药。版权所有 I 尽管有重症监护水平，但随着 RSE 的进展而恶化 随着 SE 的进展，医疗资源利用率提高，但患者预后会恶化 静脉注射麻醉药物 药物诱发的昏迷 进展至 ≥ 3 ASM 6 平均重症监护病房天数 60% 未出院回家 13 Avg Ing 患者天数 16% 死亡率 8 平均重症监护病房天数 59% 未出院 15 平均住院天数 25% 死亡率 占RSE人口的30％ 。 40% 的 RSE pop。 IV-GA 的进展 来源：Premier Chargemaster，2023 年医疗费用分析 39 4 平均重症监护病房天数 8 平均住院天数 40% 未出院 9% 死亡率 RSE pop 的 30% 。 没有进展 39

©2024 马里努斯制药。版权所有 I 与 RSE 40 使用率和成本结果相关的临床和医疗保健费用 指标队列 1（≤ 1 IV AED） 队列 2（> 1 IV AED） 队列 3（≥ 1 IV 麻醉剂） 所有 独一无二的 RSE 患者 遭遇，N (%) 14,694 (33.4) 10,140 (23.1) 19,154 (43.5) 43,988 (100) 住院时间 (LOS)（天数） 平均值* 4.7 7.2 12.0 8.4 中位数* 3 4 8 5 重症监护病房（仅限重症监护病房患者） 平均值* 2.7 3.1 6.6 5.4 中位数* 2 2 4 3 总住院费用*（美元） 平均值* 2.7 3.1 6.6 5.4 中位数* 2 2 4 3 总住院费用*（美元） 平均值* 11,532 美元 18,328 美元 41,858 美元 26,304 美元中位数* 6,812 美元 10,592 美元 24 美元，105 $13,201 * 表示 p

财务更新

©2024 马里努斯制药。版权所有 I 财务概览 42 分析师报道*： 坎托·菲茨杰拉德：查尔斯·邓肯博士 Cowen：约瑟夫·托姆博士 H.C. Wainwright & Co: Douglas Tsao 杰富瑞：安德鲁·蔡先生 JMP 证券：杰森·巴特勒博士 拉登堡塔尔曼：迈克尔·希金斯 奥本海默：杰伊·奥尔森 加拿大皇家银行：布莱恩·亚伯拉罕斯 RW Baird：Brian Skorney SVB 证券：马克·古德曼 信托人：Joon Lee，医学博士，博士 *注意：个别分析师对马里纳斯的观点、估计和预测不代表观点、估计和 Marinus 的预测。上述清单并不表示赞同或赞同他们的信息、结论或建议。 投资者关系——纳斯达克：MRNS ZTALMY® 收入： • 2023年全年ZTALMY初步收入：1,950万至1,970万美元1 • 包括2023年第四季度ZTALMY初步收入650万至670万美元1 • 预计2024年美国ZTALMY净产品收入：3200万至3,400万美元 初步财务摘要（截至2023年12月31日）： • 1.503 亿美元的现金、现金等价物和短期 投资1 • 直到 2024 年第四季度的现金流道 • 7,500 万美元的债务；仅在 2024 年 5 月之前的利息，2026 年到期 • 5,460 万股已发行股票；6,510 万股股票完全 摊薄基础2 1 初步结果在公司独立注册会计师事务所完成审计之前计算，并可能进行调整。 2 完全摊薄后的总额包括预先注资的认股权证和未偿还的股票期权以及RSU的影响

©2024 马里努斯制药。版权所有 I 推动全球获取 ZTALMY®（ganaxolone） 43 欧洲：与 Orion Corporation 签订合作协议，在 CDD、TSC、RSE 领域签订加那索龙的合作协议 • 开发、商业和销售里程碑高达 9,000 万欧元1；分级特许权使用费低至青少年（口服停药）和 20 岁以下（IV）br} 中国：与Tenacia Biotechnology就CDD、TSC、SE 的加那索隆签订合作协议 • 高达2.56亿美元的开发、商业和销售里程碑2；分级两位数特许权使用费 MENA：分销协议与Biologix Fzco就加那唑酮 • 具有监管里程碑的收入分享安排 日本：2024年下半年启动的目标合作协议 Marinus Access Program 计划于2023年第四季度启动，旨在扩大与CDD、 TSC相关的特定临床和商业启动里程碑的非合作市场获得ZTALMY的机会 1前提是与CDD、 TSC相关的某些临床和商业启动里程碑的实现，以及口服和静脉注射产品的RSE和年化销售门槛 2视CDD的监管批准而定TSC

知识产权

©2024 马里努斯制药。版权所有 I 多层潜在保护 45 个 CDD 和 PCDH19 的孤儿药名称分别在美国和欧盟提供 7 年和 10 年的监管独家经营权。 SE 的孤儿药指定在美国提供 7 年的监管独家经营权 美国专利/专利申请到期日期 癫痫持续状态 使用方法 临床方案获得专利 2040 年使用更广泛加那可龙剂量的临床方案获得专利 2040 年 SRSE 和 ESE 2041/2042 配方 Licences 2041/2042 配方 Licensed Captiress Sol® 专利截至 2033 年静脉注射配方待处理的申请 2036 年 CDKL5 缺乏症 使用方法 专利已获得（许可）治疗癫痫疾病的专利 2037 年给药方案 2038/2041/2042 待批配方专利（口服悬浮液）2031（如获得 PTE 授权） 结节性硬化症复合物 使用方法 已获授专利 2040 新给药方案待审申请 2041/2042 配方已获授专利（口服悬浮液）2031（如果获得 PTE 授权） 第二代第二代配方 2042/2043 的配方申请待定

附录

©2024 马里努斯制药。版权所有 I 47 Ganaxolone 安慰剂 0 10 20 30 40 中位数减少百分比 28 天运动发作频率 30.7% 6.9% *Wilcoxon Rank-Sum 测试 **Hodges-Lehman 对中位数差异的估计 服用加那可龙的患者发作频率显著降低 Ganaxolone 减少了 br} 每月主要运动 发作频率中位数为 30.7%，而安慰剂 的发作频率为 6.9%（p=0.0036）* = 27.1%（47.9-9.6）** *霍奇斯-莱曼对中位差异的估计（95% 置信区间） **Wilcoxon rank-sum 测试 在《柳叶刀神经病学》上发布的第三期万寿菊数据 在《神经病学前沿》上发表的第一份国际 CDKL5 指南 三期 CDD 万寿菊试验数据和安全性摘要 不用于促销用途 治疗紧急不良事件 (TEAE) 首选术语安慰剂 (n=51) Ganaxolone (n=50) 任何 TEA AE，n (%) 45 (88.2) 43 (86.0) Somnolence 8 (15.7) 18 (36.0) 发热 4 (7.8) 9 (18.0) 上呼吸道 道感染 3 (5.9) 5 (10.0) 便秘 3 (5.9) 3 (5.9) 3 (6.0) 唾液分泌过多 1 (2.0) 3 (6.0) 镇静 2 (3.9) 3 (6.0) 包括 ganaxolone 组和 ganaxolone > 安慰剂 首选术语安慰剂 (n=51) Ganaxolone (n=50) 任何严重的 TEAE，n (%) 5 (9.8) 6 (12.0) 支气管炎 0 (0.0) 1 (2.0) 鼻病毒感染 0 (0.0) 1 (2.0) 尿路感染 0 (0.0) 1 (2.0) 肺炎支原体 1 (2.0) 0 (0.0) 肺炎病毒 1 (2.0) 0 (0.0) 呼吸道合胞病毒 细支气管炎 1 (2.0) 0 (0.0) 氧饱和度降低 0 (0.0) 1 (2.0) 拒食 0 (0.0) 1 (2.0) 肺炎吸入 0(0.0) 1 (2.0) 缺氧 1 (2.0) 0 (0.0) 粪便 1 (2.0) 0 (0.0) 低血压 1 (2.0) 0 (0.0) 发作 1 (2.0) 0 (0.0) 对刺激无反应 1 (2.0) 0 (0.0) 严重治疗紧急不良事件

©2024 马里努斯制药。版权所有 I 平均加那唑酮水平与 发作减少的相关性 48 • 血浆加那可龙水平的对数和主要运动发作频率的变化百分比呈负相关 • 中、高加那可龙水平组患者的加那可龙平均浓度为 120 ng/mL，发作频率中位数降低 38.5% • 发作频率 • 发作频率中位数 • 发作频率降低 38.5% 不同剂量组中与中枢神经系统相关的不良事件相似 Loge 主要运动发作频率的变化百分比由 计算得出 loge (百分比变化 + 100) 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.0 3.0 3.5 4.0 4.5 5.5 Loge GNX 级别 (ng/mL) Loge 百分比变化主要运动发作频率 等效百分比重大运动发作频率的变化 r = -0.512 p = 0.001 *皮尔逊相关性 * 145 48.4 -10.0 -45.4 -66.9 -87.8 等效值 GNX 等级 (ng/mL) 20.1 33.1 54.6 90.0 148 245 403 低 (40 ng/m L*) 中 (70 ng/m L*) 高 (170 ng/m L*) -100 -75 -50 -25 0 25 50 75 100% 主要运动发作频率的变化 **p = 0.01 *m ean GNX 等级 h 在群组 p **Kruskal-w allis 测试 n =13 n =13 n =12 重新配方的目标是将稳定的血浆甘那唑酮 水平提高到目标范围的中端和上端

©2024 马里努斯制药。版权所有 I 49 关于第二期 RSE 试验 基线患者特征的详细信息 NCSE：非惊厥性癫痫持续状态 CSE：惊厥性癫痫持续状态 LAC：拉可沙胺 LEV：左乙拉西坦 LOR：苯妥英 fpHT：Fosphenytoin VPA: 丙戊酸 *粗体、带下划线的 IV AED 是 GNX 患者给药队列病因 癫痫史 癫痫史 SE 失效的抗癫痫药物类型 GNX 之前的最后一次静脉注射抗癫痫药物的剂量 （推荐剂量） 1低血管没有 NCSE LAC，LEV 200mg (200-600 mg) 2 低未知是 NCSE fpHT，LEV 1,000mg (1000-3000mg) 3 低血管没有 NCSE LOR、LAC、LEV 600mg (200-600 mg) 5 低肿瘤没有 CSE LOR、LAC、LEV 600mg (200-600 mg) 5 低肿瘤没有 CSE LOR、LAC、LEV 2,500 mg 000mg (1000-3000mg) 6 中等血管没有 NCSE LOR、LAC、LEV 600mg (200-600 mg) 7 中等 药物过量/ 是的 CSE LOR，LEV 1,000mg (1000-3000mg) 8 中等未知 CSE → NCSE LOR，LAC，LEV 1,000mg (1000-3000mg) 9 中等肿瘤是的 NCSE LAC、LEV、PHT 200 毫克（100 毫克） 10 目标血管是的 CSE LOR、LAC、VPA 400mg (200-600 mg) 11 靶向 药物过量/ 戒断 没有 CSE LOR、LAC、LEV 400mg (200-600mg) 12 靶标肿瘤是 NCSE LOR、LEV 700mg (1000-3000mg) 13 靶向自身免疫没有 NCSE LOR，LEV 1,000mg (1000-3000mg)) 14 靶向血管没有 NCSE LOR、LAC、LEV、PHT 200mg (200-600 mg) 15 靶血管是 CSE LOR，LEV 1,000mg (1000-3000mg) 16 靶标肿瘤没有 NCSE LOR、LAC、LEV、VPA 200mg (200-600 mg) 17 目标自身免疫没有 NCSE LOR、fpHT、LAC、LEV、VPA 200mg (200-600 mg))

©2024 马里努斯制药。版权所有 I 50 PK/PD 关系和目标剂量的理由 所有剂量组 的模型药效曲线 高剂量在大约 8 小时内达到目标范围 ≥ 500 ng/mL 在整个分析窗口中持续降低 (> 80%) 在 AES 2019 PK 上公布的数据：药代动力学 发作负担迅速减少在 所有剂量组中

©2024 Marinus Pharmaceuticals. All Rights Reserved I 51 RAISE Trial Sites Standard of Care Progression to IV Anesthesia ► Surveyed PI’s at selected RAISE Trial sites to learn more about their standard of care natural history progression to IV anesthesia following the failure of one versus more than one 2nd-line IV AEDs Trial population Of those that escalate to 3rd -line IV anesthesia, they do so in ~2.5 hours following failure of the second 2 nd -line IV AED Clear unmet medical need in patients that fail two or more 2 nd line IV AEDs Guides site selection and approximates placebo response for escalation to IV anesthesia co-primary Patients with non-convulsive status epilepticus (NCSE) median 1  2 0 20 40 60 80 100 # of failed 2 nd -line IV AEDs %of Patients Progressing to 3 rd -line IV anesthetics median + 95% CI

©2024 Marinus Pharmaceuticals. All Rights Reserved I RAISE Protocol Amended to Accelerate Enrollment 52 Original Protocol Amended Protocol Patients excluded IF SE would NOT warrant anesthesia for the next 24 hours IV anesthesia would likely be next treatment if study drug (ganaxolone or placebo) does not control SE Treatment of the current SE episode w/ IV anesthetics at adequate dose and duration to induce anesthesia IV anesthesia (any dose/any indication) for less than 18 hours* Benzodiazepine(s) and two or more second-line IV AEDs At least two or more treatments, either: 1. Benzodiazepine(s) + > 1 IV AED 2. > 2 IV AEDs At least 6 minutes of seizure activity in the 30-minute period prior to study drug initiation (20% seizure burden) At least 6 minutes of seizure activity in any 30 minutes within one hour of study drug initiation Ceribell rapid EEG permitted for screening only Ceribell rapid EEG permitted for study qualification and determination of EEG cessation (1st co-primary endpoint)

©2024 Marinus Pharmaceuticals. All Rights Reserved I Partnership and Non-Dilutive Funding Overview 53 1 Subject to launch of Ztalmy and continued development and commercialization of ganaxolone 2 Subject to continued development and commercialization of ganaxolone 3 Additional funding of up to ~$18 million exists under current contract; approval subject to continued IV ganaxolone development and at the option of BARDA Key Non-Dilutive Financing Opportunities: • Orion (EU) and Tenacia (China) royalties and milestones associated with ganaxolone commercialization and development1,2 • Expected expansion of ganaxolone opportunity into new markets via collaboration • Expansion of BARDA activities in connection with continued development of IV ganaxolone3 Impact of Partnerships Expanding $ 2023 2024 On-Going BARDA and Orion (EU) R&D Reimbursement Orion (EU) Royalty and Milestones1 $Oaktree Capital Tenacia (China) Royalty and Milestones2 $ BARDA3 & Other Global Partnerships Actively Pursuing Biologix (MENA) Revenues and Milestones2 $