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美国证券交易委员会

华盛顿特区，邮编：20549

表格10-K

(标记一)

截至本财政年度止2023年12月31日

或

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的过渡期 至

委托文件编号：001-37359

蓝图医药公司

(注册人的确切姓名载于其章程)

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注册人的电话号码，包括区号：(617) 374-7580

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根据该法第12(B)节登记的证券：

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根据该法第12(G)节登记的证券：无

如果注册人是证券法规则405中定义的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示。是 ☑不是☐

如果不要求注册人根据第13条或第14条提交报告， 该法案的第15(D)款。是☐ 不是 ☑

用复选标记表示注册人(1)是否已在过去12个月内(或在要求注册人提交此类报告的较短期限内)提交了1934年《证券交易法》第13或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去的90天里一直受到这样的备案要求的约束。是 ☑不是☐

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是 ☑不是☐

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。见《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。

如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易所法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告的内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。是☑ 不是☐

如果证券是根据该法第12(B)条登记的，应用复选标记表示登记人的财务报表是否反映了对以前发布的财务报表的错误更正。☐

用复选标记表示这些错误更正中是否有任何重述需要对注册人的任何执行人员在相关恢复期间根据第240.10D-1(B)条收到的基于激励的补偿进行恢复分析。☐

用复选标记表示登记人是否为空壳公司(如该法第12b-2条所界定)。是☐不是☑

截至6月30日，2023，注册人的非关联公司持有的有投票权和无投票权普通股的总市值，基于注册人普通股的最后一次报告销售价格，面值$0.001在这样的日期，纳斯达克全球精选市场的每股收益约为$3,802,927,596.

注册人的普通股数量，每股面值0.001美元，于2024年2月13日发行：61,232,297

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以引用方式并入的文件

注册人打算在截至2023年12月31日的财政年度结束后120天内根据第14A条向证券交易委员会提交的注册人2024年股东年会的最终委托书的部分内容通过引用并入本年度报告的第三部分Form 10-K。

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除非另有说明，否则本年度报告中所有提及的“我们”、“我们的”、“Blueprint”、“Blueprint Medicines”、“我们”、“公司”和类似名称均指Blueprint Medicines Corporation及其合并子公司。Blueprint Medicines、AYVAKIT®、AYVAKYT®和相关标识是Blueprint Medicines Corporation的商标。表格10-K年度报告中包含的其他品牌、名称和商标是其各自所有者的财产。

风险因素摘要

以下是我们业务、运营和普通股投资的重大风险摘要。本摘要并不涉及我们面临的所有风险。我们目前不知道或我们目前认为不太重要的风险和不确定性也可能损害我们的业务运营。关于本风险因素摘要中概述的风险以及我们面临的其他风险的其他讨论，可以在下面的“风险因素”标题下找到，在做出有关我们普通股的投资决策之前，应仔细考虑本年度报告中的其他信息。

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前瞻性陈述

这份Form 10-K年度报告包含涉及重大风险和不确定性的前瞻性陈述。除有关历史事实的陈述外，本年度报告中的10-K表格所包含的所有陈述均为前瞻性陈述。在某些情况下，您可以通过“目标”、“预期”、“相信”、“考虑”、“继续”、“可能”、“估计”、“预期”、“打算”、“可能”、“计划”、“潜在”、“预测”、“项目”、“寻求”、“应该”、“目标”、“意志”等词语来识别前瞻性陈述，“将”或这些词语的变体或否定或其他类似术语，尽管并不是所有前瞻性陈述都包含这些识别词语。

本年度报告中关于Form 10-K的前瞻性陈述包括但不限于以下陈述：

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本年度报告中的10-K表格中的任何前瞻性陈述反映了我们对未来事件或我们未来财务表现的当前看法，涉及已知和未知的风险、不确定性和其他重要因素，这些风险、不确定性和其他重要因素可能会导致我们的实际结果、业绩或成就与这些前瞻性陈述明示或暗示的任何未来结果、业绩或成就大不相同。我们在以Form 10-K格式提交的年度报告中的警示声明中包含了重要因素，特别是在“风险因素”部分，这些因素可能会导致实际结果或事件与我们所作的前瞻性声明大不相同。鉴于这些不确定性，您不应过度依赖这些前瞻性陈述。我们的前瞻性陈述不反映我们可能进行或进行的任何未来收购、合并、处置、合资或投资的潜在影响。

您应完整阅读本Form 10-K年度报告以及我们在此Form 10-K年度报告中作为证物提交的文件，并了解我们未来的实际结果、业绩或成就可能与我们预期的大不相同。除非法律要求，我们没有义务以任何理由更新或修改这些前瞻性陈述，即使未来有新的信息可用。

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这份Form 10-K年度报告还包含关于我们的行业、我们的业务和某些疾病的市场的估计、预测和其他信息，包括关于这些市场的估计规模以及某些疾病的发病率和流行率的数据。基于估计、预测、预测、市场研究或类似方法的信息本身就会受到不确定因素的影响，实际事件或情况可能与该信息中反映的事件和情况大不相同。除非另有明确说明，否则我们从报告、研究调查、研究和由市场研究公司和其他第三方准备的类似数据、行业、医疗和一般出版物、政府数据和类似来源获得这些行业、商业、市场和其他数据。

就本Form 10-K年度报告而言，包括我们合并财务报表的脚注，(I)就我们与pralsetinib的合作而言，罗氏是指F.Hoffmann-La Roche Ltd和Genentech，Inc.，(Ii)关于我们终止的癌症免疫治疗合作，罗氏是指F.Hoffmann-La Roche Ltd和Hoffmann-La Roche Inc.，(Iii)对于我们与Sixth Street Partners的融资交易，Sixth Street Partners是指Garnich Adighbent Investments S.a.r.l。和/或Tao Talents，LLC，和(Iv)关于我们的目标蛋白质降解器疗法合作，Proteovant指的是OnCopia治疗公司，d/b/a SK生命科学实验室(以前称为Proteovant治疗公司)。

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第一部分

项目1.业务

概述

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我们是一家完全整合的商业阶段的全球生物制药公司，在过敏/炎症和肿瘤学/血液学这两个核心战略领域发明改变生命的药物。我们致力于有效和选择性地针对疾病主要驱动因素的疗法的发现、开发和商业化，重点投资于治疗领域，在这些领域，我们可以利用我们的核心专业知识和商业基础设施来扩大我们的科学规模。我们将把AYVAKIT®/AYVAKYT®(阿瓦普替尼)带给系统性肥大细胞增多症(SM)患者和PDGFRA外显子18突变型GIST在美国和欧洲。此外，我们有一系列的研究和开发计划，范围从肥大细胞介导的疾病的早期科学到高级临床试验，包括SM和慢性荨麻疹、乳腺癌和其他容易受到CDK2抑制的实体肿瘤。

自2011年以来，我们提出了一种药物发现方法，将不断发展的生物学见解与我们的专有研究平台和药物设计能力相结合，目前包括激酶抑制和靶向蛋白质降解。我们的目标是快速和可重复地将科学转化为持久的临床利益，为有重大医疗需求的广泛患者群体服务，包括肥大细胞介导性疾病、乳腺癌和其他实体肿瘤患者。我们专注的业务模式将我们的研究引擎与强大的临床开发和过敏/炎症和实体肿瘤领域的商业能力相结合，创造了一个可持续的创新周期。

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肿瘤学/血液学

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肥大细胞介导的疾病-AYVAKIT®/AYVAKYT®(Avapritinib)、Elenestinib(BLU-263)和BLU-808

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在一系列炎症性疾病中，肥大细胞是生物学的核心驱动力。KIT介导的信号转导在肥大细胞的存活、增殖和激活中起核心作用，KIT是临床验证的肥大细胞靶点。KIT受体调节肥大细胞的生长、增殖和激活--其特征是在一个称为脱颗粒的过程中释放炎症分子，如细胞因子、组胺、类胰蛋白酶和肝素。在正常情况下，这些分子调节对炎症刺激的正常生理反应--导致打喷嚏、肿胀、瘙痒和胃肠道反应等症状。

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有许多疾病状态是由肥大细胞的激活增加引起的。除了KIT受体突变引起的疾病外，还有一些疾病可以通过降低肥大细胞的激活来治疗。SM是一种由KIT D816V突变导致的肥大细胞紊乱，几乎在所有病例中都是如此，单克隆性肥大细胞激活综合征(MCAS)也是如此。其他肥大细胞疾病，包括慢性荨麻疹、哮喘和其他皮肤、呼吸道和胃肠道疾病，以全身性肥大细胞失调为特征，已证明这种失调是可以通过抑制野生型试剂盒来改变的。

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我们基于对肥大细胞生物学和KIT途径的深入了解，继续建立肥大细胞介导的疾病特许经营权。我们正在将我们的第一个试剂盒D816V抑制剂AYVAKIT/AYVAKYT在全球商业化，用于治疗晚期SM和惰性SM。我们正在开发elenestinib，或BLU-263，一种研究中的、口服可用的、有效的和高选择性的KIT D816V抑制剂，用于治疗惰性SM和其他肥大细胞疾病。此外，我们正在推进我们的开发候选BLU-808，这是一种有效和选择性的野生型试剂盒抑制剂，用于治疗肥大细胞疾病，包括慢性荨麻疹。AYVAKIT证明，成功地用高效和特定的分子抑制突变试剂盒为SM提供了第一种也是唯一一种疾病修正疗法。通过AYVAKIT的开发，我们积累了大量关于肥大细胞生物学的数据，并对与肥大细胞激活相关的疾病领域有了很强的临床认识，这有助于推动我们努力扩大我们在SM的地位，并扩展到其他肥大细胞疾病。我们正在利用我们对肥大细胞生物学的深刻理解来推动科学创新，用我们的临床和监管专业知识将这种创新带给患者，并通过商业执行推动引人注目的营收增长。

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系统性肥大细胞增多症(SM)

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SM是一种肥大细胞的紊乱，肥大细胞是变态反应性炎症的关键效应细胞，它具有多种生理作用，包括伤口愈合、调节血管和上皮通透性以及免疫细胞募集。SM的特征是肥大细胞的过度生产，并在骨髓和其他器官，包括肝、脾、胃肠道和骨骼中积聚肥大细胞。肥大细胞的激活和组胺的释放会导致严重的过敏症状，从皮疹到麻疹、发烧和过敏反应，而肥大细胞积聚在晚期SM病例中可能最终导致器官功能障碍和衰竭。

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SM包括一系列疾病，几乎所有患者(约95%)都有KIT D816V突变是疾病的潜在驱动因素，通常以惰性和晚期亚型为特征。惰性SM代表了绝大多数非进展期SM病例，是SM最常见的形式，其特点是肥大细胞激活导致的严重、不可预测和衰弱的症状。症状可能包括过敏反应，包括不可预测的过敏反应，胃肠道不适，包括严重的恶心、呕吐和腹泻，以及引起疼痛、不适和社交孤立的广泛皮疹。进展期SM是一种较罕见的SM，与器官系统的肥大细胞浸润相关，对预期寿命的影响越来越严重，包括三个亚型：侵袭性SM(ASM)、SM伴发血液肿瘤(SM-ANN)和肥大细胞白血病(MCL)。历史上，这些进展型SM的中位总生存期(OS)不到6个月至3.5年，其特点是明显的器官病变和功能障碍，以及肥大细胞激活的衰弱症状。

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Advanced SM约占美国和欧盟患者的5%-10%，即约5800名患者。非进展期SM，包括惰性SM和一种被称为阴燃SM的中间形式，占其余90%-95%的患者，即美国和欧盟约7.1万名患者。人口研究估计，所有亚型SM的患病率约为每10万人9.6人。

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目前SM的治疗模式因疾病亚型而异。目前，除了AYVAKIT外，还没有批准的靶向疗法来有效和选择性地抑制试剂盒D816V突变。有两种已获批准的治疗晚期SM的方法：米多妥林和伊马替尼。米哚妥林是一种多激酶抑制剂，具有有限的试剂盒D816V抑制活性。伊马替尼仅被批准用于ASM亚型患者，这些患者没有KIT D816V突变，或者具有未知的突变状态。用于晚期SM的其他治疗方法包括干扰素或细胞减少剂以减轻肥大细胞负担，或旨在解决相关血液疾病的治疗。

对于非晚期SM患者，治疗是以症状为导向的，包括避免触发肥大细胞激活(如昆虫叮咬)。非进展期SM的治疗包括组胺阻滞剂、色甘露、肾上腺素、皮质类固醇，对于难治性患者，还包括细胞还原剂。患者经常采取多种针对症状的治疗来管理他们的疾病，减少多药治疗的负担是一个重要的治疗目标。在非先进的SM中，关键的舆论领袖看到了对相当一部分患者的最大程度的医疗需求，这些患者有沉重的症状负担，而目前的治疗方法无法解决这些问题。

AYVAKIT®/AYVAKYT®(Avapritinib)

我们正在将治疗晚期SM和惰性SM的Avapritinib商业化。FDA于2021年6月批准AYVAKIT品牌的avapritinib用于治疗患有晚期SM的成人患者，包括ASM、SM-Ahn和MCL，并于2023年5月批准用于治疗惰性SM的成人患者。2022年3月，欧盟委员会批准了AYVAKYT的营销授权，用于治疗患有ASM、SM-Ahn或MCL的成年患者，在至少进行一次系统治疗后。2023年12月，欧盟委员会批准AYVAKYT用于对症治疗不能充分控制中重度症状的成人惰性SM患者的 治疗。高级SM的这些批准得到了我们正在进行的高级SM第一阶段临床试验(我们称为探索者试验)和我们正在进行的高级SM第二阶段临床试验(我们称为探路者试验)的支持。FDA批准AYVAKIT用于治疗惰性SM患者，这得到了我们正在进行的惰性SM第二阶段临床试验的数据的支持，我们称之为先驱试验。我们计划在2024年上半年公布ISM先锋试验的长期安全性和有效性数据。

FDA已经授予avapritinib突破性治疗称号，用于(I)治疗晚期SM，包括ASM、SM-Ahn和MCL亚型，以及(Ii)治疗中到重度惰性SM。在……里面

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此外，FDA已将治疗肥大细胞增多症的孤儿药物命名为avapritinib，欧盟委员会已将治疗肥大细胞增多症的孤儿药物命名为avapritinib。

阿瓦利替尼还在美国以AYVAKIT的品牌名称获得批准，用于治疗患有PDGFRA外显子18突变(包括PDGFRA D842V突变)的成人GIST，并在欧洲获得有条件的营销授权，作为治疗携带PDGFRA D842V突变的无法切除或转移性GIST的成年患者的单一疗法。目前，AYVAKIT是FDA批准的唯一治疗D842V突变PDGFRA驱动的GIST患者的药物。通过与Cstone的合作，中国的国家药品监督管理局批准AYVAKIT用于治疗携带PDGFRA外显子18突变(包括PDGFRA D842V突变)的无法切除或转移性胃肠道间质瘤的成人患者。AYVAKIT还获得了台湾食品和药物管理局(TFDA)的加速批准，并在香港获得批准，用于携带PDGFRA D842V突变的无法切除或转移性GIST的成人。FDA已经批准了avapritinib的突破性治疗指定，用于治疗携带PDGFRA D842V突变的无法切除或转移性GIST。此外，FDA已授予治疗GIST的Avapritinib孤儿药物称号，欧盟委员会已授予Avapritinib治疗GIST的孤儿药品称号。

阿瓦利替尼在SM中的临床应用

惰性SM的第二阶段先锋试验

先锋是一项随机、双盲、安慰剂对照、能够注册的试验，评估了Avapritinib在惰性SM患者中的作用。这项试验包括三个部分：剂量发现部分、登记启用部分和长期治疗部分。完成第一部分或第二部分的所有患者都有机会在第三部分接受Avapritinib治疗。主要试验终点包括患者报告的疾病症状的变化，由惰性SM症状评估表衡量症状总分，或ISM-SAF TSS，肥大细胞负荷和安全性的定量测量。

2022年8月，我们公布了先锋第二部分的主要数据，2023年2月，我们在美国过敏、哮喘和免疫学学会(AAAAI)年会上公布了先锋第二部分的更多令人信服的结果。

2023年2月在美国过敏、哮喘和免疫学学会(AAAAI)年会上公布的数据

在先锋试验的随机、双盲、安慰剂对照部分，141名患者每天接受一次AYVAKIT 25毫克加最佳支持性治疗，71名患者在13个国家和地区的49个地点接受安慰剂加最佳支持性治疗(安慰剂)。这项研究包括经中心病理学检查证实患有惰性SM诊断的成年人，尽管采用了最佳支持性治疗的优化方案，但仍有中到重度的症状负担。所有患者在整个试验期间都能够继续进行症状导向治疗，并在完成24周的治疗期后，可以选择在一项开放标签扩展研究中接受AYVAKIT。基线患者的人口统计数据在治疗组之间是平衡的，并反映了显著的疾病负担。疾病症状采用惰性SM症状评估表(ISM-SAF)进行评定。结果报告的数据截止日期为2022年6月23日。

临床活动数据。先锋研究的第二部分显示了主要和所有关键次要终端的临床意义和非常显著的改善，包括患者报告的症状和疾病负担的客观衡量标准。对于服用avapritinib组和对照组，试验达到了主要终点，24周时TSS的平均变化有非常显著的差异(p=0.003)。在24周时，Avapritinib组的平均TSS减少了15.6分，在转入第三部分开放标签扩展研究的患者中，这一点在48周时继续加深至20.2分。在24周时，对照组的平均TSS降低了9.2分。此外，试验满足了所有关键的次要终点，包括在桅杆措施方面的显著改进

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细胞负担。接受AYVAKIT治疗的患者中，超过一半的患者血清类胰蛋白酶下降大于或等于50%，而对照组中没有患者(53.9%vs.0%；p

安全数据。与对照组相比，阿瓦利替尼的安全性更好。不良事件发生率(AEs)，试验组为90.8%，对照组为93.0%。接受Avapritinib治疗的患者中有5.0%发生了严重的不良反应，而对照组患者的这一比例为11.3%。0.7%的服用安慰剂的患者和0.7%的服用安慰剂的患者因治疗相关的不良反应而中断。与对照组相比，服用阿瓦普替尼组的认知不良事件发生率更低，分别为2.8%和4.2%，而且没有发生颅内出血事件。据报道，每只手臂至少有3名患者出现了与治疗相关的不良反应，至少5%的接受Avapritinib治疗的患者包括头痛、恶心、周围水肿和眼眶周围水肿。

高级SM中的第一阶段探索者试验和第二阶段探路者试验

资源管理器试验是一种开放标签的单臂第一阶段试验。探路者试验是一种开放标签的单臂第二阶段试验。这两个试验都已经完成了登记。 对于探索者和探路者试验，关键终点包括总应答率(ORR)、反应持续时间(DOR)、肥大细胞负荷的定量测量、患者报告的结果和安全性。

在2022年6月欧洲血液病协会年会上提交的数据

在EXPLORER和PATHINDER试验中，截至2021年4月20日数据截止日期，176名晚期SM患者接受了不同剂量的avapritinib治疗。来自这些患者的汇集数据被间接地与在现实世界的临床实践中接受了最佳可用治疗的患者的临床结果进行了比较，其中包括94名接受米多妥林治疗的患者和44名接受克拉里汀治疗的患者。可信区间或CI表示报告的端点的可信区间。

临床活动数据。在现实世界研究队列中，当与包括米多妥林和克拉特里宾在内的最佳可用疗法进行回顾比较时，阿瓦利替尼改善了临床结果。中位OS未达到(95%可信区间：46.9个月，未估计)，米哚妥林为28.6个月(95%可信区间：18.2，44.6)，克拉曲林为23.4个月(95%可信区间：14.8，40.6)。

在2022年12月美国血液学会年会上提交的数据

25名接受治疗的患者--探路者试验中的幼稚患者和探索者试验中的57名患者--无论采用何种治疗路线--接受了avapritinib治疗，截至数据截止日期，他们的疗效是可评估的。ORR定义为完全缓解，外周血细胞完全或部分恢复，或CR/CRH，部分缓解或临床改善。每次中心评审都完成了反应评估，所有报告的临床反应都得到了确认。

临床活动数据。在来自探路者试验的治疗天真患者中，截至2021年4月20日的数据截止日期，ORR为84%，CR/CRH比率为32%。中位数DOR尚未达到，估计24个月OS率为88%。在19例可评价疗效的SM-AHN患者中，ORR为95%，CR/CRH率为37%，估计24个月OS率为86%。在探索者试验的不同治疗路线的患者中，截至2022年4月5日的数据截止日期，ORR为77%。随访6年的患者均未达到中位DOR和OS。

安全数据。在38名探索者试验中接受治疗的幼稚患者和69名来自探索者试验的不同治疗路线的患者中，阿瓦普利尼显示出良好的益处-风险概况，安全性结果与之前报道的数据和FDA批准的阿瓦普替尼标签一致。最常见的治疗相关不良反应包括眼眶周围水肿、血小板减少、周围水肿、贫血和恶心。自2018年启动探路者试验以来，有4名治疗天真的患者因治疗相关的不良反应而中断，占11%，自2016年启动探索者试验以来，有7名患者跨治疗路线，占10%。

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Elenestinib(BLU-263)

我们正在开发elenestinib，一种研究中的、口服可用的、有效的和高选择性的试剂盒抑制剂，用于治疗惰性SM和其他肥大细胞疾病。Elenestinib被设计为与avapritinib具有同等效力，根据临床前数据，相对于avapritinib，Elenestinib具有较低的靶外活性和较低的中枢神经系统(CNS)渗透率。

我们正在进行的惰性SM的2/3期临床试验中评估elenestinib，我们称之为我们的港湾试验。2022年12月，我们公布了港湾试验剂量发现第一部分的12周数据。2023年12月，我们在第65届美国血液学会(ASH)年会和博览会上公布了艾伦司替尼在惰性SM中的第一部分试验数据。我们计划在2024年下半年启动elenestinib在惰性SM中的港湾试验第二部分的注册启用。

Elenestinib在惰性SM中的临床资料

惰性SM的2/3期港湾试验

港湾是一项随机、双盲、安慰剂对照试验，评估elenestinib在惰性SM患者中的作用。这项试验包括多个部分，包括剂量发现部分、登记启用部分和长期治疗部分。完成第一部分或第二部分的所有患者将有机会在第三部分接受elenestinib治疗。关键试验终点包括由ISM-SAF TSS测量的患者报告的疾病症状的变化，肥大细胞负担和安全性的定量测量。

在2023年12月美国血液学会年会上提交的数据

HARBOR试验的第1部分入组了29例接受elenestinib加最佳治疗的患者，包括10例25 mg每日一次患者，10例50 mg每日一次患者和9例100 mg每日一次患者，以及10例接受安慰剂加最佳治疗的患者。基线患者和疾病特征与一般ISM人群报告的相似。报告的结果截至数据截止日期2022年10月17日。

临床活动数据。12-来自HARBOR研究第1部分的6周结果显示，依来替尼治疗导致患者报告的症状或TSS（通过ISM-SAF测量）以及肥大细胞负荷的客观测量快速改善。在12周时，25 mg、50 mg和100 mg的依来替尼组的TSS从基线的平均百分比降低为28.5%、31.8%和33.6%，而对照组的TSS从基线的平均百分比降低为22.2%。与安慰剂相比，100 mg组的血清类胰蛋白酶水平、KIT D816 V变异等位基因分数（VAF）和骨髓肥大细胞较基线的平均百分比降低呈剂量依赖性。

安全数据。Elenestinib的安全性结果与其临床前特征和已完成的1期健康志愿者试验一致。在所有剂量水平下，Elenestinib通常耐受良好，大多数AE报告为1-2级，并且没有因AE而停药。数据截止时，中位治疗持续时间为22周，无4级或5级AE，无治疗相关SAE，无导致停药的AE，所有患者仍在接受治疗。

BLU-808

2023年上半年，我们从发现项目中提名了开发候选药物BLU-808，这是一种口服、高效和选择性的野生型KIT抑制剂。我们计划将BLU-808开发为肥大细胞疾病的潜在首选和最佳治疗药物，包括慢性荨麻疹，一种以风团（荨麻疹）为特征的衰弱性炎症性皮肤病，严重瘙痒导致的睡眠中断，压力和焦虑是疾病负担的主要因素，以及其他潜在的相关过敏-炎症适应症。在美国和欧盟4国（法国、德国、意大利、西班牙）的索赔数据中，约有680，000名慢性荨麻疹患者对抗组胺药治疗无效。野生型KIT抑制剂在慢性荨麻疹中具有已确立的概念验证，BLU-808代表了一种小分子TKI方法，有机会通过口服方案推动市场扩张。

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2024年1月，我们首次展示了BLU-808的临床前属性，证明了其效力，选择性，药物相互作用的低可能性和外周限制。我们计划在2024年第二季度提交BLU-808的研究性新药（IND）申请，随后在健康志愿者中启动1期研究。

肿瘤学/血液学

我们的肿瘤学研究计划已经提供了许多创新的疗法，并继续成为一个活跃的发现领域。基于早期的临床成功，我们计划加快BLU-222的开发，并在2024年继续推进针对细胞周期的发现研究。

HR+/HER 2-乳腺癌和其他实体瘤- BLU-222、BLU-956和其他研究项目 

我们正在推进多种针对细胞周期的候选治疗和研究计划，作为对乳腺癌受体阳性/人表皮生长受体2阴性（HR+/HER 2-）乳腺癌和其他实体瘤患者的潜在治疗。我们在这一领域的领先疗法BLU-222靶向CDK 2，CDK 2是一种细胞周期调节剂和重要的癌症靶点，与多种恶性肿瘤相关，包括HR+/HER 2-乳腺癌和其他癌症，如卵巢癌和子宫内膜癌的子集。在多种癌症类型中，异常的CCNE 1过度激活CDK 2，导致细胞周期失调和肿瘤增殖。已观察到异常CCNE 1是疾病的主要驱动因素，以及对CDK 4/6抑制剂和其他疗法的抗性机制。战略合作伙伴关系的讨论正在进行中，以最大限度地发挥BLU-222作为HR+/HER 2-乳腺癌和其他CDK 2-易感癌症的骨干联合治疗的潜力。我们在这一领域的其他项目包括BLU-956，2023年提名的下一代CDK 2抑制剂开发候选药物，CDK 2靶向蛋白降解研究项目，以及其他未公开的研究项目。

2022年第一季度，我们启动了BLU-222在易受CDK2抑制的癌症中的1/2期试验，我们称之为VELA试验。BLU-222正被开发为单一疗法，并与其他药物联合使用，包括CDK4/6抑制剂和雌激素受体、拮抗剂，用于激素受体阳性、HER2阴性的乳腺癌(HR+/HER2-BC)，以及作为单一药物和联合用于CCNE1扩增的肿瘤类型。2023年6月，我们在ASCO年会上公布了VELA试验的初步临床数据，结果显示BLU-222总体耐受性良好，有证据表明BLU-222对细胞周期途径调节有影响，并且在一例单一疗法治疗的HR+/HER2转移性乳腺癌患者中证实部分缓解，该患者之前接受了五种治疗方案，包括CDK4/6抑制剂帕博奇利和阿贝西利。CDK4/6抑制剂常见的与治疗相关的血液学不良反应一般较轻，主要报道于有低血细胞计数病史的患者。未观察到心脏AEs或QTcs延长。我们正在继续单一治疗剂量递增，以确定最大耐受剂量，并已开始在HR+/HER2转移性乳腺癌患者中联合CDK4/6抑制剂核糖核酸库和雌激素受体拮抗剂富维斯特朗的BLU-222的剂量递增，并计划在2024年上半年公布BLU-222与核糖核酸库和富维斯特朗联合用于HR+/HER2转移性乳腺癌患者的数据。

实体瘤： RET-改变的癌症-GAVRETO®(普拉塞替尼)

RET是一种受体酪氨酸激酶，可激活参与细胞增殖和存活的多个下游通路。RET可以通过突变被激活，或者当编码激活域的RET基因的一部分与另一基因的一部分连接时被激活，该融合基因编码异常激活的RET融合蛋白。RET激活突变与晚期转移性RET突变的髓样甲状腺癌(MTC)有关(约90%的患者)，RET融合与几种癌症有关，包括乳头状甲状腺癌(约10%-20%的患者)和非小细胞肺癌(NSCLC)(1%-2%的患者)。此外，在结直肠癌、乳腺癌、胰腺癌和其他癌症中观察到致癌的RET改变的频率很低，这为在多个患者亚群中使用RET抑制剂提供了治疗依据。 

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我们开发并商业化了普拉塞替尼，用于治疗RET融合阳性的NSCLC，以及治疗RET改变的甲状腺癌。我们还开发了普罗塞替尼，用于治疗其他RET改变的实体肿瘤。我们向罗氏和CStone授予了独家许可证，允许它们在各自的地区开发和商业化普拉塞替尼。2023年2月，我们收到罗氏公司的书面通知，通知他们为方便起见，选择终止

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罗氏Pralsetinib合作协议。终止将于2024年2月22日生效。在我们收到罗氏的终止通知后，我们启动了与GAVRETO重新合作的程序，因为我们在肺癌和甲状腺癌方面没有全球基础设施。通过这一过程，我们找到了一个潜在的替代合作伙伴来承担GAVRETO在美国的商业化，我们正在继续与相关各方合作，以确定使GAVRETO在美国继续供应的方案。由于在这些地区缺乏替代合作伙伴，我们决定停止在美国和大中国地区以外的地区进行GAVRETO的全球开发和营销，我们正在继续与罗氏合作，过渡和逐步结束预计将于2024年第一季度开始的活动。

实体瘤：EGFR突变的NSCLC-BLU-945、BLU-451和BLU-525

据估计，在被归类为非小细胞肺癌的80%至85%的肺癌中，美国和欧洲约有10%-15%的病例，亚洲约有40%-50%的病例是由激活表皮生长因子受体(EGFR)突变引起的。

直到2024年1月，我们一直在开发一系列研究中的EGFR抑制剂，包括BLU-945、BLU-451和BLU-525，有可能解决一系列常见和不常见的EGFR激活突变。2024年1月，根据不断变化的外部形势和不断涌现的临床数据，我们宣布将在全球范围内停止对这些针对 EGFR突变非小细胞肺癌早期临床疗法的进一步投资(不包括针对BLU-525和BLU-945的大中国疗法，这两种药物在该地区仍由再鼎医药获得许可)，并探索战略选择，包括潜在的退出许可。

发现平台

我们继续利用我们的发现平台，系统地和可重复地识别在基因组定义的患者群体中是疾病驱动因素的激酶，并设计出有效和选择性地针对这些激酶的候选药物。此外，我们正在扩展我们的发现平台，在外部合作的支持下，为精确肿瘤学中的激酶和非激酶靶标的定向蛋白质降解建立能力，目标是向患者推进变革性疗法，并进一步扩大我们研究引擎的显著生产率。除了上面描述的发现计划，我们还有多个未披露的激酶靶点的开发前候选计划。

自2022年以来，我们已经启动了六个早期降解剂研究计划：四个内部计划和两个在我们与Proteovant的目标蛋白质降解合作下的计划，该协议全部被2023年12月与VantAI，Inc.(VantAI)和Proteovant签订的A&R协议(定义如下)所取代。通过与VantAI的合作，我们计划研究和推进三个新的蛋白质降解器计划，并可自行决定扩大合作，以包括第四个新的蛋白质降解器目标计划。见“-协作和许可证摘要“下面。

协作和许可证摘要

罗氏-免疫治疗合作。2016年3月，我们与罗氏达成合作(罗氏免疫治疗协议)，以发现、开发和商业化靶向特定激酶的小分子疗法，包括靶向MAP4K1的激酶。2023年4月30日，我们与罗氏签订了一项相互终止协议，我们称之为终止协议，根据该协议，双方共同同意终止罗氏免疫疗法协议，我们保留在合作下开发的任何和所有化合物的权利。此外，我们保留研究、开发、制造、商业化和以其他方式利用合作开发的资产的灵活性。我们已经剥夺了该计划的先进性，并正在探索为未来发展重新合作该资产的机会。

罗氏-普拉塞替尼合作。2020年7月，我们与罗氏公司达成合作，开发用于治疗RET改变的癌症的普拉塞替尼并将其商业化。根据这项合作，我们和基因泰克将在美国共同商业化GAVRETO，罗氏获得了普拉塞替尼在美国以外的独家商业化权利，不包括中国大陆中国、香港、澳门和台湾(每个地区都是中石地区，统称为中石地区)。2023年2月，我们收到罗氏的书面通知，他们为方便起见选择终止与罗氏的普拉塞替尼合作协议。终止将于2024年2月22日生效。在我们收到罗氏的终止通知后，我们启动了重新合作GAVRETO的流程，因为我们没有

目录表

在肺癌和甲状腺癌方面有全球性的基础设施。通过这一过程，我们找到了一个潜在的替代合作伙伴来承担GAVRETO在美国的商业化，我们正在继续与相关各方合作，以确定使GAVRETO在美国继续供应的方案。由于在这些地区缺乏替代合作伙伴，我们决定停止GAVRETO在美国和中国地区以外的地区的全球开发和营销，我们正在继续与罗氏合作，过渡和逐步结束预计将于2024年第一季度开始的活动。 

CStone公司。2018年6月，我们与CStone达成合作，在CStone地区开发和商业化avapritinib、pralsetinib和feogatinib，以及任何备份和其他形式的药物，作为单一疗法或联合疗法的一部分。

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铁线莲属。2019年10月，我们与Clemens签订了许可协议。在这项合作下，我们向克莱门蒂亚公司授予了在全球范围内独家开发和商业化BLU-782以及与BLU-782计划相关的其他化合物的独家许可。BLU-782是一种研究中的、口服可用的、有效的和高选择性的抑制剂，针对正在开发中的突变激活素样激酶2(ALK2)，用于治疗进展性纤维发育不良(FOP)。FDA已授予BLU-782罕见的儿科疾病称号、孤儿药物称号和快速通道称号，分别用于治疗FOP。2022年第一季度，克莱门氏症在BLU-782(现在被称为fidrisertib)的第二阶段临床试验中启动了患者剂量。

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再鼎医药。2021年11月，我们与再鼎医药达成合作，在中国地区(包括内地中国、香港、澳门和台湾)开发和商业化治疗EGFR驱动的非小细胞肺癌的某些授权产品。这项合作旨在加速和扩大授权产品的全球开发，目前包括BLU-945和BLU-525。2024年1月，在摩根大通医疗会议(JPM Conference)上，我们宣布将在全球范围内停止对 EGFR突变非小细胞肺癌早期临床疗法的进一步投资，该疗法包括BLU-945和BLU-525；但根据协议，再鼎医药保留其对BLU-945和BLU-525的权利。

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VantAI。2022年2月，我们与Proteovant签订了一项独家合作协议(2022年协议)，共同研究某些蛋白质降解剂疗法并将其推进到开发候选药物中，VantAI根据协议代表Proteovant提供某些服务。2023年12月，我们与VantAI和Proteovant签订了经修订和重新签署的合作和许可协议(A&R协议)，取代了2022年协议。根据A&R协议，VantAI将直接为我们提供扩展的计算支持，包括计算生物学和扩展计算化学，以共同研究和推进三个新的蛋白质降解器计划，并可自行决定扩大合作，以包括第四个新的蛋白质降解器目标计划。此外，根据A&R协议，Proteovant停止了其在合作中的角色，并将其活动以及根据2022年协议开发的任何专有技术和专利申请移交给我们。

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IDRx.2022年8月，我们与IDRx，Inc.或IDRx签订了一项许可协议，我们称之为IDRx许可协议。根据IDRx许可协议，我们向IDRx授予了独家的、在全球范围内收取特许权使用费的许可，以开发我们内部发现的开发候选试剂盒外显子13抑制剂IDRX-73。

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就IDRx许可协议而言，吾等亦与IDRx订立购股协议，该协议称为IDRx购股协议，根据该协议，吾等获得IDRx A系列优先股4,509,105股，并有权透过反稀释条款收取额外IDRx A系列优先股，惟须受界定融资上限的规限，并有资格收取最多2.175亿美元的或有现金付款，包括指定开发、监管及基于销售的里程碑付款及分级特许权使用费付款。2023年7月，根据IDRx股票购买协议中的反稀释条款，我们获得了额外的192,282股A系列优先股。

目录表

并购摘要

Lengo治疗公司. 2021年12月，我们完成了对Lengo Treateutics，Inc.及其先导化合物LNG-451的收购，LNG-451现在被称为BLU-451，正在开发中，用于治疗携带EGFR外显子20插入突变的患者的非小细胞肺癌。 2024年1月，我们宣布，根据BLU-451不断发展的市场格局和不断涌现的临床数据，我们已经停止了对BLU-451的进一步投资，并正在探索战略选择，包括潜在的对外许可，以最大化该计划的价值，并使我们能够利用战略合作伙伴和许可方的专业知识。

融资安排摘要

特许权使用费购买协议。2022年6月，我们与Royalty Pharma Investments 2019 ICAV(Royalty Pharma)签订了一项买卖协议，我们称之为特许权使用费购买协议。根据这项特许权使用费购买协议，我们收到了1.75亿美元的预付现金，并有权在某些里程碑付款中获得高达1.65亿美元的付款，在罗氏实现指定的净销售额里程碑的情况下，根据罗氏pralsetinib合作协议的条款，我们现有的所有权利都可以从GAVRETO在全球的净销售额中获得特许权使用费，不包括CStone地区和美国地区。然而，2023年2月，罗氏为方便起见，提供了选择终止罗氏普拉塞替尼合作协议的书面通知。终止将于2024年2月22日生效。罗氏Pralsetinib合作协议的终止不会影响我们从Royalty Pharma收到的预付现金。

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合成版税设施。2022年6月，我们与Sixth Street Partners签订了一项买卖协议，我们称之为未来收入购买协议。于2022年7月，于根据未来收入购买协议完成交易时，吾等收到2.5亿美元的总收益，以换取未来每年最多9亿美元的特许权使用费(I)AYVAKIT/AYVAKYT(Avapritinib)的全球年净产品销售额及(Ii)如获批准，Elenestinib的全球年产品净销售额总额，但不包括大中华区的销售额，累计上限为前期投资资本的1.45倍或总计3.625亿美元。如果某些收入目标未能在指定日期前实现，特许权使用费税率和累计上限应分别提高到投资资本(或4.625亿美元)的15%和1.85倍。

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债务工具。2022年6月，我们与Sixth Street Partners签订了一项高达6.6亿美元的融资协议。融资协议规定(I)提供高达1500百万美元的优先担保定期贷款安排及(Ii)高达2500百万美元的优先担保延迟提取定期贷款安排，由吾等选择分两批提供资金。贷款将于2028年6月30日到期，按相当于有担保隔夜融资利率加6.50%或基本利率加5.50%的浮动利率计息，利率下限分别为有担保隔夜融资利率1%和基本利率2%。我们在2022年7月收到了1.5亿美元的初始毛收入，作为定期贷款的一部分。2023年8月，我们通过优先担保延迟提取定期贷款安排的第一批融资获得了1.0亿美元的总收益。此外，吾等可随时申请一笔金额不超过2.6亿美元的递增定期贷款，其条款须经提供此等递增定期贷款的贷款人同意。

目录表

我们的管道

我们的战略

作为一家完全整合的商业阶段全球生物制药公司，在过敏/炎症和肿瘤学/血液学这两个核心战略领域发明改变生活的药物，我们的目标是寻求有效和选择性地针对已知疾病驱动因素的疗法的发现、开发和商业化，并将重点投资于治疗领域，在这些领域，我们可以利用我们的核心专业知识和商业基础设施来扩大我们的科学规模，让尽可能多的患者受益于蓝图疗法。为了实现这一目标，我们的战略的主要内容如下：

目录表

协作和许可证

罗氏--免疫治疗合作

2016年3月，我们签订了协作和许可协议，或经修订后的罗氏免疫治疗协议，与罗氏公司合作，发现、开发和商业化针对被认为在癌症免疫治疗中重要的激酶的小分子疗法。2023年4月30日，我们与罗氏签订了一项相互终止协议，我们称之为终止协议，根据该协议，双方共同同意终止罗氏免疫疗法协议，我们保留在合作下开发的任何和所有化合物的权利。此外，我们保留研究、开发、制造、商业化和以其他方式利用合作开发的资产的灵活性。我们已经剥夺了该计划的先进性，并正在探索为未来发展重新合作该资产的机会。

2016年3月，我们在执行罗氏免疫疗法协议时收到了4500万美元的预付款，通过2023年4月30日的终止，我们在合作下实现了总计2500万美元的研究里程碑。我们还向罗氏支付了530万美元，这是我们根据BLU-852启用IND活动的临床开发计划分担成本的结果，我们和罗氏于2022年批准了该计划。

罗氏-普拉塞替尼合作

2020年7月13日，我们与罗氏达成了一项合作协议，即罗氏普拉塞替尼合作协议，根据协议，我们授予罗氏在全球独家开发和商业化pralsetinib的权利(Cstone地区除外)，并授予罗氏在美国开发和商业化pralsetinib的共同独家许可。此外，罗氏有权选择加入由罗氏和我们共同开发的下一代RET化合物。

2023年2月，我们收到罗氏的书面通知，他们为方便起见选择终止与罗氏的普拉塞替尼合作协议。终止将于2024年2月22日生效. 在我们收到罗氏的终止通知后，我们启动了与GAVRETO重新合作的程序，因为我们在肺癌和甲状腺癌方面没有全球基础设施。通过这一过程，我们确定了一个潜在的合作伙伴来承担GAVRETO在美国的商业化，我们正在继续与相关各方合作，以确定使GAVRETO在美国继续可用的方案。由于在这些地区缺乏替代合作伙伴，我们决定停止GAVRETO在美国和中国地区以外的地区的全球开发和营销，我们正在继续与罗氏就过渡和逐步结束活动进行合作，预计将于2024年第一季度开始。

根据罗氏的pralsetinib合作协议，我们在2020年第三季度收到了7.75亿美元的预付现金，其中包括6.75亿美元的预付款和罗氏的1.0亿美元股权投资。根据罗氏Pralsetinib合作协议，我们收到了总计1.05亿美元的特定监管和商业化里程碑。关于与罗氏的合作协议，2020年7月13日，我们还与罗氏控股公司或罗氏控股公司签订了股票购买协议，根据协议，我们以每股96.57美元的收购价向罗氏控股公司发行和出售了总计1,035,519股普通股，并于2020年第三季度获得1.00亿美元。少数股权投资的成交发生在1976年《哈特-斯科特-罗迪诺反托拉斯改进法》规定的等待期届满和其他惯常成交条件之后。

CStone

2018年6月1日，我们与CStone签署了一项合作和许可协议，或CStone协议，根据该协议，我们授予CStone独家权利，开发和商业化avapritinib、pralsetinib和faogatinib，以及任何备份和其他形式的产品，我们在CStone领域统称为许可产品，无论是单一疗法还是联合疗法的一部分。我们将保留CStone地区以外的特许产品的独家权利。

我们收到了4000万美元的预付款，截至2023年12月31日，我们已经收到了此合作下的3850万美元的里程碑式付款。根据Cstone协议的条款，除了在2023年12月31日之前收到的预付款和里程碑付款外，我们还有资格获得最高307.5美元

目录表

或有付款，包括特许产品的特定开发、监管和基于销售的里程碑。此外，CStone将有义务向我们支付按许可产品逐个许可产品的分级百分比版税，范围从十几岁到二十几岁不等，在Cstone领域内每种许可产品的年净销售额，可在特定情况下进行调整。CStone负责与在CStone领域开发许可产品相关的成本，但与我们和CStone共享的在CStone领域开发作为联合疗法的feogatinib相关的指定成本除外。

根据CStone协议的条款，CStone负责在CStone区域内进行与授权产品相关的所有开发和商业化活动。除特定例外情况外，在CStone协议期限内，双方同意其或其关联公司不会在CStone领土内进行与FGFR4、KIT、PDGFRA和RET的选择性抑制剂有关的特定开发和商业化活动。此外，根据CStone协议，每一方均已向另一方授予特定的知识产权许可，以使另一方能够履行其在CStone协议下的义务和行使其权利，包括授予许可，使每一方能够根据CStone协议的条款进行研究、开发和商业化活动。

CStone协议将在逐个许可产品和地区的基础上继续进行，直到(I)许可产品在CStone地区的一个地区首次商业销售12年后，以及(Ii)与我们的专利权或任何联合合作专利权有关的最后一项有效专利主张到期之日，该专利权涵盖该地区该许可产品的物质组成、使用方法或方法。在符合CStone协议条款的情况下，CStone可通过向我们提供书面通知来方便地终止CStone协议的全部内容或就一个或多个许可产品终止CStone协议，而CStone可在指定事件发生后随时通过向我们提供书面通知来终止与许可产品有关的CStone协议。此外，在特定情况下，如果CStone或某些其他方对我们的专利权或任何联合合作专利权提出质疑，或者如果CStone或其关联公司在特定时间内没有就一个或多个许可产品进行任何实质性开发或商业化活动，我们可以终止CStone协议，但特定例外情况除外。任何一方可以因另一方未治愈的实质性违约或资不抵债而终止CStone协议。在某些终止情况下，双方有权保留特定的许可，以便能够继续使用许可产品，如果CStone因我们未治愈的重大违约行为而终止许可产品，我们将有义务根据许可产品在CStone区域的年净销售额向CStone支付该许可产品的较低个位数百分比的版税，但受上限和其他指定例外情况的限制。

铁线莲属

2019年10月15日，我们与Clemens签订了一项许可协议，即Clemens协议。根据克莱门蒂亚公司的协议，我们向克莱门蒂亚公司授予了在全球范围内独家开发和商业化BLU-782的许可，BLU-782是一种用于治疗FOP的口服、高度选择性的研究用ALK2抑制剂，以及与BLU-782计划相关的其他特定化合物，我们称之为克莱门氏症许可产品。

我们在2019年第四季度收到了2500万美元的预付款，截至2023年12月31日，我们已经收到了根据本许可协议支付的5000万美元的里程碑式付款。根据克莱门蒂亚协议的条款，除了收到的预付款和里程碑付款外，我们还有资格获得最高$460.0克莱明亚授权产品的开发、监管和基于销售的里程碑式付款为100万美元。此外，克莱门蒂亚有义务向美国支付克莱门蒂亚许可产品全球年净销售额总额的版税，按从低到中的分级百分比费率，根据克莱门蒂亚协议在特定情况下进行调整，并从我们公司购买指定的制造库存。

根据Clemens协议的条款，我们负责过渡期内的特定活动，该过渡期已经完成，Clemens负责进行与Clemania许可产品相关的所有开发和商业化活动，包括设计、时间和进行评估BLU-782治疗FOP的任何第二阶段临床试验。

在协议期限内，我们已同意不开发许可专利涵盖的任何化合物来治疗FOP或多发性骨软骨瘤(MO)。此外，对于任何小分子，

目录表

对于未被许可专利涵盖的任何小分子化合物，我们已同意在自Clemens协议生效之日起五年内不研究、开发或制造任何用于治疗FOP或MO的小分子化合物，并且自Clemens协议生效之日起七年内不将任何用于治疗FOP或MO的小分子化合物商业化。

除非根据Clemens协议的条款提前终止，否则该协议将在没有或将到期支付特许权使用费的日期按每个国家、每个许可产品的许可产品到期。克莱门蒂亚可以在至少12个月前书面通知我们的情况下随时终止协议。任何一方都可以因另一方未治愈的实质性违约或资不抵债，以及在双方商定的某些其他情况下终止协议。在某些终止情况下，我们有权保留特定的许可证，以便能够继续开发Clemens许可的产品。

再鼎医药

2021年11月8日，我们与再鼎医药签订了许可协议，即再鼎医药协议。根据再鼎医药协议，吾等授权BLU-945及BLU-525作为单一疗法或联合疗法的一部分，于大中国地区(包括内地中国、香港、澳门及台湾)开发及商业化治疗由表皮生长因子受体驱动的非小细胞肺癌药物，包括任何备用药物及其他形式。我们保留再鼎医药地区以外的特许产品的独家权利。

我们在2021年第四季度收到了2500万美元的预付款。根据再鼎医药协议的条款，除已收到的预付款外，吾等将有资格获得最多5.9亿美元的潜在开发、监管和基于销售的里程碑付款，以及按许可产品在大中国地区的年净销售额按产品分类的分级许可使用费，范围从十几岁到十几岁不等，视再鼎医药协议下的特定情况而定。

根据协议条款，再鼎医药 负责授权产品的所有开发费用，目前包括BLU-945和BLU-525，发生在大中国。2024年1月，我们在摩根大通会议上宣布，我们将在全球范围内停止对这些针对 EGFR突变非小细胞肺癌早期临床阶段疗法的进一步投资(BLU-525和BLU-945的大中国除外，它们仍授权再鼎医药在该地区使用)；但根据协议，再鼎医药保留其对BLU-945和BLU-525的权利。

VantAI

2022年2月，我们与Proteovant签订了2022年协议，共同研究并将某些蛋白质降解剂疗法推进到开发候选药物中，根据协议，VantAI将代表Proteovant提供某些服务。2023年12月，我们与VantAI和Proteovant签订了A&R协议，取代了2022年协议。根据A&R协议，VantAI将直接为我们提供扩展的计算支持，包括计算生物学和扩展的计算化学。

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此外，根据A&R协议，Proteovant停止了其在合作中的角色，并将其活动以及根据2022年协议开发的任何专有技术和专利申请移交给我们。我们将与VantAI合作，共同研究和推进三个新的蛋白质降解器计划，并可自行决定扩大合作，以包括第四个新的蛋白质降解器目标计划。

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根据A&R协议，VantAI有资格获得高达16.7亿美元的或有付款，包括所有目标项目的特定研究、开发、监管和商业化里程碑。我们将有义务按许可产品逐一支付VantAI分级百分比版税，范围从每种许可产品在适用地区的年净销售额的中位数到个位数，在特定情况下可能会调整，直到A&R协议下与该许可产品在该国家/地区的所有付款义务到期为止。他说：

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目录表

IDRx

2022年8月，我们签署了IDRx许可协议，根据该协议，我们向IDRx授予了独家的、全球范围内的使用费许可，以开发我们内部发现的KIT外显子13抑制剂IDRX-73。IDRx是一家临床阶段的生物制药公司，IDRx的创始人包括亚历克西斯·博尔西、尼古拉斯·莱登博士和乔治·德米特里医学博士，他们都是我们当时的董事会成员。由于这些关系，这笔交易只得到了公司董事会中不感兴趣的成员的批准。

关于IDRx许可协议，吾等亦订立IDRx股份购买协议，根据该协议，吾等获得IDRx A系列优先股4,509,105股，并有权透过反摊薄条款获得IDRx A系列优先股额外股份，惟须受界定融资上限规限。2023年7月，本公司根据反摊薄条文额外获得192，282股A系列优先股。

我们还有资格获得高达2.175亿美元的或有现金付款，包括指定的开发、监管和基于销售的里程碑付款。此外，IDRx有义务按最高达10%的分层百分比率就特许产品的全球年度净销售总额支付特许权使用费，并根据IDRx许可协议的规定在特定情况下进行调整。

除非提前终止，否则IDRx许可协议将在以下时间（以最迟者为准）按国家、按许可产品到期：（a）在该国家涵盖该许可产品的许可专利的最后一项有效权利要求到期，（b）该许可产品在该国家的监管独占期到期，或（c）10^这是该许可产品在该国首次商业销售的周年纪念日。在任何此类许可产品的期限结束后，在该地区到期时，授予IDRx的许可将成为独家的、永久的、不可撤销的、完全付清的和免版税的。IDRx可在向我们发出至少十二个月的事先书面通知后随时为方便起见终止IDRx许可协议。我们双方都可以因另一方的重大违约或破产而终止IDRx许可协议，我们也可以因IDRx违反IDRx股票购买协议中的反稀释条款而终止IDRx许可协议。IDRx许可协议全部终止后，协议项下的所有权利和义务将终止并归还给我们，我们拥有IDRx某些知识产权下的许可，可以继续利用化合物和终止的产品，但需支付终止时协商的特许权使用费。

Mergers & Acquisitions

Lengo Therapeutics，Inc.

于二零二一年十一月二十七日，我们与Pavonis Merger Subsidiary，Inc.订立合并协议及计划或合并协议，一家特拉华州公司和我们的全资子公司，或合并子公司，Lengo Therapeutics，Inc.，一家特拉华州公司，或Lengo，以及Fortis Advisors LLC，一家特拉华州有限责任公司，作为Lengo证券持有人（定义见下文）的代表。2021年12月30日，我们 完成合并子公司与Lengo的合并，Lengo继续作为幸存公司和我们的全资子公司，或关闭。关闭时，我们 收购了Lengo的先导化合物LNG-451，现在称为BLU-451，该化合物正在开发用于治疗EGFR 20号外显子插入阳性NSCLC，此外还有未公开的临床前精确肿瘤学计划和研究工具，包括共价，高度脑渗透激酶抑制剂的目录。2024年1月，我们宣布，根据BLU-451不断发展的市场格局和不断涌现的临床数据，我们已经停止了对BLU-451的进一步投资，并正在探索战略选择，包括潜在的对外许可，以最大化该计划的价值，并使我们能够利用战略合作伙伴和许可方的专业知识。

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交易完成后，我们向Lengo股东和期权持有人或Lengo证券持有人集体支付了2.5亿美元的现金或前期合并对价（根据惯常净债务、交易费用和其他调整进行调整）。合并协议还规定，我们将在达到指定的监管批准和销售里程碑后，向Lengo证券持有人支付未来或有现金里程碑付款，总额最高为2.15亿美元。

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目录表

融资安排

特许权使用费购买协议。于二零二二年六月，我们与Royalty Pharma订立特许权使用费购买协议。根据该特许权使用费购买协议，我们收到了1.75亿美元的预付现金，并有权在某些里程碑付款中收到高达1.65亿美元的款项， 在罗氏实现指定的净销售额里程碑的情况下，根据罗氏pralsetinib合作协议的条款，我们在全球范围内（不包括基石地区和美国地区）就GAVRETO净销售额收取特许权使用费的所有现有权利。 但在2023年2月，罗氏提供书面通知，通知其选择终止罗氏为了方便起见，达成了pralsetinib协作协议。终止将于2024年2月22日生效。该协议的终止罗氏Pralsetinib合作协议不会影响我们从Royalty Pharma收到的预付现金。

合成版税设施。2022年6月，我们与第六街合作伙伴签订了未来收入购买协议。于2022年7月，于根据未来收入购买协议完成交易时，吾等收到2.5亿美元的总收益，以换取未来每年最多9亿美元的特许权使用费(I)AYVAKIT/AYVAKYT(Avapritinib)的全球年净产品销售额及(Ii)如获批准，Elenestinib的全球年产品净销售额总额，但不包括大中华区的销售额，累计上限为前期投资资本的1.45倍或总计3.625亿美元。如果某些收入目标未能在指定日期前实现，特许权使用费税率和累计上限应分别提高到投资资本(或4.625亿美元)的15%和1.85倍。

债务工具。2022年6月，我们与Sixth Street Partners签订了一项融资协议，融资金额高达6.6亿美元。融资协议规定(I)提供高达1500百万美元的优先担保定期贷款安排及(Ii)高达2500百万美元的优先担保延迟提取定期贷款安排，由吾等选择分两批提供资金。贷款将于2028年6月30日到期，利率为SOFR加6.50%或基本利率加5.50%，最低利率分别为SOFR和基本利率的1%和2%。最初的毛收入1.5亿美元是在2022年7月提供资金的。2023年8月，我们通过优先担保延迟提取定期贷款安排的第一批融资获得了1.0亿美元的总收益。此外，吾等可随时申请一笔金额不超过2.6亿美元的递增定期贷款，其条款须经提供此等递增定期贷款的贷款人同意。

知识产权

我们的商业成功在一定程度上取决于我们获得和维护对我们的药物和候选药物的专有或知识产权保护的能力，以及我们的核心技术，包括我们的新型靶标发现引擎、我们的专有化合物库、靶向蛋白质降解器平台和其他技术；在不侵犯他人专有权的情况下运营；以及防止其他人侵犯我们的专有或知识产权。我们的政策是寻求通过提交与我们的专有化合物、技术、发明和改进有关的美国、国际和外国专利申请来保护我们的专有和知识产权地位，这些专利申请对我们业务的发展和实施非常重要。我们还依靠商业秘密、技术诀窍和持续的技术创新来发展和维护我们的专有和知识产权地位。

我们投入大量精力和资源来保护与我们批准的药物AYVAKIT®/AYVAKYT®、GAVRETO®和我们的候选药物相关的发明、商业秘密和技术诀窍，以努力在这些新的化学实体及其用途和其他技术(包括配方、固体形式、制造工艺和患者选择标记)方面建立强大的知识产权地位，这些技术可能对我们的药物和候选药物有用。我们在美国和多个司法管辖区(包括澳大利亚、加拿大、某些中南美洲国家、某些亚洲国家(包括大中国)、欧盟、某些欧亚国家、某些中东国家、新西兰和某些非洲国家)拥有美国和外国专利以及专利申请的专利权。我们颁发的专利和我们最先进项目的专利申请与我们批准的药物AYVAKIT和GAVRETO以及候选药物有关。

我们申请商标是为了保护我们的产品。通常，我们会在美国、欧洲和世界其他地方适当地提交商标申请。除了在美国和其他主要国家的多个悬而未决的商标申请外，我们还在美国注册了商标，包括但不限于AYVAKIT和GAVRETO以及

目录表

AYVAKYT和GAVRETO在欧盟。除了我们药品的专利和商标外，我们还寻求获得我们上市产品的所有可用的监管排他性，包括相关司法管辖区的数据和孤儿排他性。

截至2023年12月31日，与我们批准的药物和最先进的计划相关的专利组合摘要如下。

AYVAKIT/AYVAKYT(Avapritinib)

涵盖AYVAKIT/AYVAKYT的专利组合包括针对AYVAKIT/AYVAKYT物质组合物的专利和专利申请，包括固体形式和使用和制造方法。截至2023年12月31日，我们拥有5项美国专利，3项欧洲专利，在多个州得到验证，在美国、欧洲和多个外国司法管辖区拥有24项其他外国专利和多项未决专利申请。已经发布或将发布的涵盖AYVAKIT/AYVAKYT的专利将在2034年至2043年之间具有法定到期日。专利期限调整、专利期限延长和补充保护证书可能会导致更晚的到期日。

此外，在我们于2020年1月9日获得FDA批准的同时，FDA授予AYVAKIT新化学实体(NCE)至2025年1月9日的独家经营权和至2027年1月9日的孤儿药物独家经营权(ODE)。在我们于2021年6月16日获得FDA批准的同时，FDA授予AYVAKIT两个适应症的新临床适应症独家经营权，直至2024年6月16日和ODE至2028年6月6日。在我们于2023年5月22日获得FDA批准的同时，FDA授予AYVAKIT新的临床适应症独家经营权至2026年5月22日，并批准ODE至2030年5月22日。

关于2020年9月25日我们的EMA批准的通知，EMA授予AYVAKYT孤儿营销独家经营权，直至2030年9月25日。此外，在批准了与现有疗法相比具有显著临床益处的新治疗适应症后，给予了为期一年的市场保护，直至2031年9月25日。关于2022年3月25日我们的EMA批准的通知，EMA授予AYVAKYT孤儿营销独家经营权，直至2032年3月25日。关于2023年12月12日我们的EMA批准的通知，EMA于2032年12月12日授予AYVAKYT孤儿营销独家经营权。

GAVRETO(普拉塞替尼)

涵盖GAVRETO的专利组合包含针对GAVRETO物质组合物的专利和专利申请，包括固体形式、配方以及使用和制造方法。截至2023年12月31日，我们拥有4项美国专利和34项外国专利，并在美国、欧洲和其他各种外国司法管辖区拥有多项未决专利申请。已经发布或将发布的涵盖GAVRETO的专利将在2036年至2041年之间有一个法定到期日。专利期限调整、专利期限延长和补充保护证书可能会导致更晚的到期日。

此外，在2020年9月4日我们的FDA批准的情况下，FDA授予GAVRETO NCE至2025年9月4日和ODE至2027年9月4日的独家经营权。关于我们的FDA于2020年12月1日获得批准，FDA批准GAVRETO在2027年12月1日之前获得两个ODE。

关于2021年11月22日我们的EMA批准的通知，EMA授予GAVRETO数据独家经营权至2029年11月22日，市场保护至2031年11月22日。

KIT计划-Elenestinib

我们试剂盒计划的专利组合包含针对elenestinib和其他化合物家族的物质组合物以及固体形式和使用和制造方法的专利和专利申请。截至2023年12月31日，我们拥有8项美国专利，1项外国专利，以及在美国、欧洲和其他各种外国司法管辖区正在处理的专利申请。已经发布或将发布的涵盖我们的KIT计划的专利将在2034年至2043年之间具有法定到期日。专利期限调整、专利期限延长和补充保护证书可能会导致更晚的到期日。

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CDK2计划

我们的CDK2计划的专利组合包含针对BLU-222和其他化合物家族的物质组成以及使用方法的专利申请。截至2023年12月31日，我们在美国、PCT和多个外国司法管辖区拥有65项待审专利申请。将发布的涵盖我们CDK2计划的专利将在2042年至2044年之间有一个法定的到期日。专利期限调整、专利期限延长和补充保护证书可能会导致更晚的到期日。

MAP4K1计划

我们MAP4K1计划的专利组合包含针对BLU-852和其他化合物家族的物质组成以及使用方法的专利申请。截至2023年12月31日，我们拥有一项美国专利，并在美国、多个外国司法管辖区和PCT申请中。将发布的涵盖我们MAP4K1计划的专利将在2041年至2042年之间具有法定到期日。

其他考虑事项

个别专利的期限取决于获得专利的国家的法律术语。在包括美国在内的大多数国家，专利期限是自非临时专利申请的最早提交日期起20年。在美国，专利期限的延长可以通过专利期限调整来延长，这可以补偿专利权人因美国专利商标局在审查和批准专利时的行政拖延，或者如果一项专利被最终放弃，而不是之前提交的专利，则可以缩短。如果满足法定和监管要求，涵盖药物或生物制品的专利期限在FDA批准时也有资格延长。请参阅“-政府法规-美国专利期限恢复和营销排他性“有关这种排他性的更多信息，请参见下面的内容。未来，如果适用，当我们的候选药物获得FDA或外国监管机构的批准时，我们预计将根据每种药物的临床试验时间和其他因素，申请延长涵盖这些药物的已颁发专利的专利期限。不能保证我们的任何未决专利申请将会发布，或我们将从任何专利期限的任何延长或有利的调整中受益。

与其他生物技术和制药公司一样，我们是否有能力维持和巩固我们的药物、候选药物和技术的专利和知识产权地位，将取决于我们能否成功地获得有效的专利主张，并在获得批准后执行这些主张。然而，我们正在处理的专利申请，以及我们未来可能从第三方提交或许可的任何专利申请，可能不会导致专利的颁发。我们也无法预测在我们的专利中可能允许或执行的权利要求的广度。我们未来可能获得的任何已颁发的专利都可能受到挑战、无效或规避。例如，我们不能确定未决的第三方专利申请所涵盖的发明的优先权。如果第三方在美国准备和提交的专利申请也声称拥有我们有权获得的技术或疗法，我们可能不得不参与美国专利商标局的干预程序，以确定发明的优先权，这可能会导致我们付出巨大的成本，即使最终结果对我们有利，这是非常不可预测的。此外，由于我们可能开发的药物或候选药物的临床开发和监管审查需要大量时间，在我们的任何批准的药物或候选药物可以商业化之前，任何相关专利可能会在商业化后短期内失效或保持有效，从而限制了此类专利对各自产品的保护和该专利可能提供的任何竞争优势。

除了专利，我们还依靠非专利的商业秘密和专有技术以及持续的技术创新来发展和保持我们的竞争地位。我们寻求通过与我们的合作者、第三方服务提供商和科学顾问执行保密协议，以及与我们的员工执行竞业禁止、非邀请函、保密和发明转让协议来保护我们的专有信息。我们还与选定的科学顾问、顾问和合作者签署了要求转让发明的协议。我们签订的保密协议旨在保护我们的专有信息，而要求将发明转让给我们的协议或条款旨在授予我们通过我们与相应交易对手的关系开发的技术的所有权。然而，我们不能保证这些协议将为我们的知识产权和专有信息权利提供足够的保护。

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关于建立我们的专有化合物文库和目标蛋白质降解器平台，我们认为商业秘密和技术诀窍是我们的主要知识产权。商业秘密和技术诀窍可能很难保护。特别是，我们预计，对于我们的发现平台，随着时间的推移，这些商业秘密和技术诀窍将通过独立开发和描述方法的公开演示在行业内传播。

竞争

制药和生物技术行业的特点是技术迅速进步、竞争激烈和对专利药物的高度重视。虽然我们相信我们的技术、开发经验和科学知识为我们提供了竞争优势，但我们面临着来自许多不同来源的潜在竞争，包括来自世界各地的主要制药、专业制药和生物技术公司、学术机构和政府机构以及公共和私人研究机构。我们成功开发和商业化的任何药物或候选药物都将与现有药物和未来可能上市的新药展开竞争。

我们在制药、生物技术和其他相关市场展开竞争，这些市场涉及癌症和其他罕见疾病中的激酶抑制问题。还有其他公司致力于在癌症和其他疾病的激酶抑制领域开发疗法。这些公司包括大型制药公司和不同规模的生物技术公司的部门。

与我们相比，我们正在竞争或未来可能竞争的许多公司在研发、制造、临床前测试、进行临床试验、获得监管批准和营销批准药物方面拥有更多的财务资源和专业知识。制药、生物技术和诊断行业的合并和收购可能导致更多的资源集中在我们数量较少的竞争对手身上。规模较小或处于早期阶段的公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。这些竞争对手还在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验场地和临床试验的患者登记，以及在获取与我们的计划互补或必要的技术方面与我们竞争。

如果我们的竞争对手开发和商业化比我们或我们的合作者可能开发的任何药物更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的药物，我们的商业机会可能会减少或消失。我们的竞争对手也可能比我们更快地获得FDA或其他监管机构对其药品的批准，这可能会导致我们的竞争对手在我们或我们的合作者能够进入市场之前建立强大的市场地位。如果获得批准，影响我们的药物和我们当前或未来的候选药物成功的关键竞争因素可能是它们的有效性、安全性、方便性、价格、仿制药竞争水平以及政府和其他第三方付款人是否可以报销。

我们批准的药物和候选药物，只要在未来获得我们目前正在进行或计划进行的临床试验的适应症的上市批准，就会与下面讨论的药物竞争或将与之竞争，并可能与目前正在开发的其他药物竞争。

SM

AYVAKIT/AYVAKYT和elenestinib(BLU-263)将面临诺华制药的米多妥林和伊马替尼对先进SM的竞争，并可能面临来自正在开发的候选药物的竞争，包括由Cogent Biosciences，Inc.和霍斯治疗公司正在开发的药物。阿瓦普利替尼和elenestinib可能面临来自正在开发的候选药物的非高级SM竞争，包括由AB Science S.A.、Allakos Inc.、Cogent Biosciences，Inc.、Hoth Treateutics、Invea Treateutics Inc.和Theseus PharmPharmticals Inc.正在开发的药物。

慢性荨麻疹

我们正在开发BLU-808用于治疗慢性荨麻疹和其他过敏/炎症，如果获得批准，将面临

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来自基因泰克和诺华开发的奥马珠单抗的竞争。此外，BLU-808还可能面临来自正在开发治疗慢性荨麻疹的候选药物的竞争，这些候选药物包括阿拉科斯公司、安进公司、阿斯利康公司、Celldex治疗公司、埃森特制药公司、Evomome公司、Incell公司、Jasper治疗公司、Modulus Discovery公司、诺华制药、Regeneron制药公司、赛诺菲公司、Third Harmonic Bio公司、航寿Highlightll制药公司、利奥制药公司/S、Acelyrin公司、泰豪制药公司和恩塔制药公司。

HR+/HER2-乳腺癌和其他易受CDK2抑制的癌症

我们正在为易受CDK2抑制的癌症开发BLU-222，包括CCNE1异常癌症，如果获得批准，将面临来自适应症特定疗法的竞争，如阿斯利康的Capivarertib、阿斯利康和默克的olaparib、阿斯利康和Daiichi Sankyo的曲妥珠单抗deruxtecan、Clovis Oncology的rucaparib、Eisai的lenvatinib、Genentech的bevizumab、GSK的niraparib、GSK的starlimab、Menarini Group&Stemline治疗公司的elacestrant、默克的delbrozumab和Novartis‘s noalpelisib。此外，BLU-222还可能面临来自正在开发的候选药物的竞争，这些候选药物包括由Acrivon治疗公司、Allorion治疗公司、Anrui Biomedical Technology公司、Arvinas、阿斯利康、Aucentra治疗公司、Avenzo治疗公司、拜耳、百济神州、BioTheryX公司、Cedilla治疗公司、Cyclacel制药公司、礼来公司、Ensem治疗公司、Exelixis、Gilead Sciences公司、Impact治疗公司、Incyclix Bio公司、Incell公司、Monte Rosa治疗公司、辉瑞、Plexium公司、Regor治疗公司、Relay治疗公司、Repare治疗公司、Relay治疗公司、Exelixis、Gilead Sciences，Inc.、MonteRosa治疗公司、辉瑞、Plexium公司、Regor治疗公司、Relay治疗公司、Repare治疗公司Satya Pharma Innovation Pvt.Ltd.和Zentalis制药公司

RET-变异型癌症

GAVRETO面临着来自礼来公司和公司的selpercatinib的RET融合阳性非小细胞肺癌的竞争。如果pralsetinib获得了用于其他实体肿瘤患者的上市批准，它还将在这些额外的适应症上面临来自selpercatinib的竞争。此外，普拉塞替尼可能面临来自其他候选药物的竞争，这些候选药物包括阿斯利康、波士顿制药公司、卫材公司、Exelixis公司、葛兰素史克、Mirati治疗公司、诺华制药、辉瑞、罗氏公司、Stemline治疗公司和Turning Point治疗公司正在开发的治疗RET改变癌症的药物，以及几种已批准的具有RET活性的临床试验中的多激酶抑制剂，包括alectinib、Apatinib、Cabozantinib、dovitinib、lenvatinib、sorafenib、sunitinib和vanderinib。

主旨

AYVAKIT/AYVAKYT可能面临来自正在开发PDGFRA驱动的GIST的候选药物的竞争，包括由AB Science S.A.、武田制药有限公司的全资子公司ARIAD制药公司、AROG制药公司、阿斯利康、Cogent Biosciences，Inc.、Deciphera PharmPharmticals，LLC、Exelixis，Inc.、宁波泰康医疗技术有限公司和Xencor，Inc.开发的那些药物。

商业化

作为一家完全整合的全球精准治疗公司，专注于发现、开发和商业化精准治疗组合，我们的愿景是在过敏/炎症和肿瘤学/血液学这两个核心战略领域带来改变生活的药物。我们已经在美国和欧洲建立了自己的商业组织，与我们在美国的AYVAKIT和欧洲的AYVAKYT的商业推出有关。我们还与包括CStone和罗氏在内的合作伙伴就AYVAKIT/AYVAKYT的全球商业化活动进行了合作。我们正在继续扩大我们的商业化能力，并建设我们的分销能力，以加快我们批准的药物在全球的采用，并为更多计划中的商业推出做准备，最初的重点是美国和欧洲。

我们相信，我们专注于基因定义的癌症和血液疾病的产品组合战略将使我们能够利用一支与其他罕见疾病公司类似的小规模和高度专业化的销售队伍，在最初和长期在美国和欧洲高效地将批准的药物商业化。我们还可能评估与制药公司建立合作的机会，以利用它们的能力来最大限度地发挥我们流水线的潜力。

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制造和供应

我们不拥有或经营，目前也没有建立任何制造设施的计划。我们目前依赖并预计将继续依赖第三方生产我们的候选药物，用于临床前和临床试验，以及我们可能商业化的任何药物的商业生产。到目前为止，我们已经从第三方制造商那里获得了用于我们正在进行和计划中的临床测试的avapritinib、elenestinib、BLU-808和BLU-222的材料。我们以采购订单的方式从这些制造商那里获得供应，并没有制定长期的供应安排。 虽然我们已经与某些供应商就AYVAKIT/AYVAKYT的商业供应达成了生产协议，但我们也可能不时以采购订单的方式从这些制造商那里获得这些批准药物的供应。我们主要依靠单一来源的第三方供应商来制造和供应我们的药物，并可能不时探索机会，以确定和资格更多的制造商来提供原料药、药物物质和药物产品。

我们批准的所有药物和候选药物都是低分子化合物，通常称为小分子。它们可以用可靠的、可重复使用的合成工艺从容易获得的原料中制造出来。这种化学物质易于放大，在制造过程中不需要特殊的设备。我们预计将继续开发能够在合同制造设施中以低成本效益生产的候选药物。

政府监管

美国联邦、州和地方各级以及其他国家的政府当局对药品的研究和临床开发、测试、制造、质量控制、批准、标签、包装、储存、记录保存、促销、广告、分销、批准后的监测和报告、营销以及进出口等方面进行了广泛的监管。一般来说，在新药上市之前，必须获得大量证明其质量、安全性和有效性的数据，组织成每个监管机构特有的格式，提交审查并得到监管机构的批准。

获得监管批准和随后遵守适当的联邦、州、地方和外国法规和条例的过程需要花费大量的时间和财政资源。在产品开发过程、批准过程或批准后的任何时候，如果申请人不遵守适用的法规要求，可能会受到行政或司法处罚。除其他外，这些制裁可能包括监管当局拒绝批准待决申请、撤回批准、临床封存、无标题或警告信、自愿产品召回或从市场上撤回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、禁令、罚款、拒绝政府合同、恢复原状、返还、返还或民事或刑事处罚。任何机构或司法执法行动都可能对我们产生实质性的不利影响。

美国药物开发

在美国，FDA根据联邦食品、药物和化妆品法案(FDCA)及其实施条例对药品进行监管。药品还受其他联邦、州和地方法律法规的约束。我们的候选药物必须通过NDA程序获得FDA的批准，然后才能在美国合法上市。FDA在药物在美国上市之前所需的程序通常包括以下内容：

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支持NDA所需的数据在两个不同的开发阶段生成：临床前和临床。对于新的化学实体，临床前开发阶段通常包括合成活性成分、开发配方和确定生产工艺，以及在实验室进行非人体毒理学、药理学和药物代谢研究，以支持后续的临床试验。临床前试验的实施必须符合联邦法规，包括GLP（如适用）。作为IND的一部分，申办者必须向FDA提交临床前试验的结果，以及生产信息、分析数据、任何可用的临床数据或文献以及拟议的临床方案。IND是FDA授权将研究药物用于人体的请求。IND提交的中心重点是临床前数据、一般研究计划和人体试验方案。IND在FDA收到后30天生效，除非FDA对拟议的临床试验提出担忧或疑问，并在30天内将IND置于临床搁置状态。在这种情况下，IND申办者和FDA必须在临床试验开始前解决任何悬而未决的问题。FDA还可以在临床试验之前或期间的任何时候，由于安全性问题或不合规而对候选药物实施临床搁置。因此，我们不能确定提交IND后FDA是否会允许临床试验开始，或者一旦开始，不会出现可能导致试验暂停或终止的问题。

临床开发阶段涉及在合格研究者（通常为非试验申办者雇用或控制的医生）的监督下，根据GCP（包括所有研究受试者提供参与任何临床试验的知情同意书的要求），向健康志愿者和/或患者给予候选药物。临床试验根据详细说明（其中包括）临床试验目的、给药程序、受试者选择和排除标准以及用于监测受试者安全性和评估疗效的参数的方案进行。每项方案以及方案的任何后续修正案必须作为IND的一部分提交给FDA。此外，每项临床试验必须由独立的机构审查委员会（IRB）进行审查和批准，该委员会位于或服务于将进行临床试验的每个机构。IRB负责保护试验参与者的福利和权利，并考虑参与临床试验的个人的风险是否最小化，以及与预期获益相关的风险是否合理。IRB还批准必须提供给每例临床试验受试者或其法定代理人的知情同意书，并必须监查临床试验直至完成。此外，还规定了向公共登记机构报告正在进行的临床试验和已完成的临床试验结果的要求。未能及时注册临床试验或向此类公共注册机构提交研究结果可能会导致民事罚款，并阻止违规方获得联邦政府未来的资助资金。

临床试验通常分三个连续阶段进行，这些阶段可能重叠或合并，称为1期，2期和3期临床试验。肿瘤适应症的I期临床试验通常涉及少量

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在不断增加的剂量队列中接受候选药物治疗的受疾病影响的患者数量。这些临床试验的主要目的是确定MTD，或者如果没有达到MTD，则确定推荐剂量，评估药物的药代动力学，或PK，概况，药理作用，副作用耐受性和安全性。肿瘤学适应症的第一阶段临床试验也可能评估临床活动的初步证据。第二阶段临床试验通常涉及对受疾病影响的患者进行研究，以确定产生预期益处所需的剂量。同时，收集安全性和进一步的PK和PD信息，以及识别可能的不良反应和安全风险，并对疗效进行初步评估。第三阶段临床试验通常涉及多个国家和地区多个地点的大量患者(从数百名到数千名受试者)，旨在提供必要的数据，以证明药物的预期用途的有效性、使用中的安全性，并建立药物的总体益处/风险关系，并为医生标签提供充分的基础。第三阶段临床试验可能包括与安慰剂和/或其他对照治疗的比较。治疗的持续时间经常被延长，以模拟药物在营销过程中的实际使用。通常，FDA需要两个充分和受控良好的第三阶段临床试验才能批准NDA。然而，在罕见疾病和基因驱动的癌症的情况下，监管灵活性是根据具体情况给予的。

批准后试验，有时被称为第四阶段临床试验，可能在最初的上市批准后进行。这些试验用于从预期治疗适应症的患者的治疗中获得额外的经验。在某些情况下，FDA可能会强制要求进行第四阶段临床试验，作为上市后的承诺或要求。

详细说明临床试验结果的进展报告必须至少每年提交给FDA，书面的IND安全报告必须提交给FDA和调查人员，以了解严重和意外的不良反应、其他临床研究的任何发现、实验室动物试验或体外培养检测表明对人类受试者有重大风险，或与方案或研究人员手册中列出的检测相比，严重疑似不良反应的发生率在临床上有任何重要的增加。第一阶段、第二阶段和第三阶段临床试验可能不会在任何指定的期限内成功完成，如果有的话。FDA或临床试验赞助商可随时以各种理由暂停或终止临床试验，包括发现研究对象或患者面临不可接受的健康风险。同样，如果一项临床试验不是按照该委员会的要求进行的，或者如果该药物对患者造成了意想不到的严重伤害，IRB可以暂停或终止对其所在机构的临床试验的批准。此外，一些临床试验由临床试验赞助商组织的一个独立的合格专家小组监督，该小组被称为数据安全监测委员会或委员会。该小组根据对试验的某些数据的访问，授权试验是否可以在指定的检查点进行。我们还可以根据不断变化的业务目标和/或竞争环境暂停或终止临床试验。在临床试验的同时，公司通常会完成额外的动物研究，还必须开发有关药物化学和物理特性的更多信息，并根据cGMP的要求最终确定商业批量生产药物的工艺。制造过程必须能够始终如一地生产高质量的候选药物批次，除其他事项外，cGMP还规定了广泛的程序、实质性和记录保存要求，以确保和保持最终药物产品的长期稳定性和质量。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明候选药物在保质期内没有发生不可接受的变质。

NDA和FDA审查程序

试验完成后，分析试验数据以评估安全性和有效性。临床前研究和临床试验的结果随后作为保密协议的一部分提交给FDA，连同药物的拟议标签和将用于确保药物质量的制造工艺和设施的信息、对药物化学进行的分析测试的结果，以及其他相关信息。NDA是一份上市药物的批准申请，必须包含充分的安全性和有效性证据，这一点已被广泛的临床前和临床试验所证明。该应用既包括临床前研究和临床试验的阴性或模糊结果，也包括阳性结果。数据可能来自公司赞助的临床试验，旨在测试一种药物的安全性和有效性，或者来自许多替代来源，包括研究人员发起的研究。为了支持上市批准，提交的数据必须在质量和数量上足够，以确定研究药物产品的安全性和有效性，使FDA满意。在药品可以在美国销售之前，必须获得FDA对NDA的批准。

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此外，根据修订后的《儿科研究公平法案》（PREA），NDA或NDA的补充必须包含数据，以评估药物在所有相关儿科亚群中用于声明适应症的安全性和有效性，并支持药物安全有效的每个儿科亚群的剂量和给药。FDA可能会批准推迟提交儿科数据或全部或部分豁免。

根据经修订的《处方药使用费法》（PDUFA），每项NDA必须附有使用费。FDA每年调整PDUFA用户费用。根据FDA的2021财年费用表，有效期至2021年9月30日，需要临床数据的申请（如NDA）的用户费用为2，875，842美元。PDUFA还对人用药物征收年度处方药产品计划费（本财政年度为336，432美元）。在某些情况下可以减免费用，包括免除小企业提交的第一份申请的申请费。此外，对于指定为孤儿药的产品，NDA不征收用户费用，除非该产品还包括非孤儿适应症。

FDA在接受NDA备案之前会对提交的所有NDA进行审查，并可能要求提供额外信息，而不是接受NDA备案。FDA必须在收到NDA后的60天内做出是否接受NDA备案的决定。一旦提交被接受备案，FDA开始对NDA进行深入审查。根据FDA在PDUFA下同意的目标和政策，对于新的分子实体，FDA有10个月的时间从申请之日起完成对标准NDA的初步审查并回复申请人，而优先NDA则有6个月的时间从申请之日起。在审查周期内的任何时候提交重大修正案，可将PDUFA行动日期延长最多三个月。每个审查周期只能延期一次。FDA并不总是满足其标准和优先NDA的PDUFA目标日期，并且FDA要求提供额外信息或澄清时，审评过程通常会显著延长。

在NDA提交被接受备案后，FDA审查NDA，以确定拟议的药物是否安全有效，用于其预期用途，以及药物是否按照cGMP生产，以确保和保持药物的特性，强度，质量和纯度。FDA可能会将新药或候选药物的申请提交给咨询委员会，通常是一个包括临床医生和其他专家的小组，以审查，评估和建议是否应该批准申请以及在什么条件下批准。FDA不受咨询委员会建议的约束，但在做出决定时会仔细考虑这些建议。FDA可能会重新分析临床试验数据，这可能会导致FDA和我们在审查过程中进行广泛讨论。FDA对NDA的审查和评估是广泛和耗时的，可能需要比原计划更长的时间才能完成，我们可能无法及时获得批准。

在批准NDA之前，FDA将对新药的生产设施进行批准前检查，以确定它们是否符合cGMP。FDA将不会批准该药物，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保在所要求的规格内一致地生产该药物。此外，在批准NDA之前，FDA还可以通过检查赞助商或临床试验地点来审计临床试验的数据，以确保符合GCP要求。在FDA对将生产该药物产品和/或其原料药的应用程序、制造工艺和生产设施进行评估后，如果由于新冠肺炎大流行而无法进行所需的检查，FDA可以出具批准信或完整的回复信或推迟对申请采取行动。批准函授权该药物的商业营销，并提供特定适应症的具体处方信息。一封完整的回复信表明申请的审查周期已经完成，申请尚未准备好批准。一封完整的回复信通常描述FDA确定的NDA中的所有具体缺陷。完整的回复信可能需要额外的临床数据和/或额外的关键临床试验(S)，和/或与临床试验、临床前研究或生产相关的其他重要、昂贵和耗时的要求。如果发出了完整的回复信，申请人可以重新提交保密协议，解决信中发现的所有不足之处，撤回申请或请求举行听证会。即使提交了这样的数据和信息，FDA也可能最终决定NDA不符合批准标准。从临床试验中获得的数据并不总是决定性的，FDA对数据的解释可能与我们对相同数据的解释不同。

不能保证FDA最终会批准药品在美国上市，我们在审查过程中可能会遇到重大困难或成本。如果一种药物获得上市批准，批准可能会明显限于特定的疾病和剂量，或者使用适应症可能会受到限制，这可能会限制该药物的商业价值。此外，FDA可能会要求某些

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禁忌症、警告或预防措施可包括在药品标签中，或可以对拟议标签的其他更改、制定适当的控制和规格、或承诺进行上市后测试或临床试验和监督以监测批准药物的效果为条件获得国家药品监督管理局的批准。例如，FDA可能要求进行第四阶段测试，其中包括旨在进一步评估药物安全性和有效性的临床试验，并可能要求测试和监督计划，以监测已商业化的批准药物的安全性。FDA还可能对批准施加其他条件，包括要求风险评估和缓解战略，或REMS，以确保药物的安全使用。如果FDA得出结论认为需要REMS，NDA的赞助商必须提交一份建议的REMS。如果需要，FDA不会在没有批准的REMS的情况下批准NDA。REMS可以包括药物指南、医生沟通计划或确保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登记和其他风险最小化工具。批准或营销方面的任何这些限制都可能限制药品的商业推广、分销、处方或分发。如果不遵守监管要求或在最初的营销后出现问题，药品审批可能会被撤回。

FDA特别快速审查和批准计划

FDA有各种计划，包括快速通道指定、加速批准、优先审查和突破性治疗指定，旨在加快或简化用于治疗严重或危及生命的疾病或状况的药物的开发和FDA审查过程，并展示解决未满足的医疗需求的潜力。这些计划的目的是比FDA标准审查程序更早地向患者提供重要的新药。为了有资格获得快速通道指定，FDA必须根据赞助商的请求，确定一种药物旨在治疗严重或危及生命的疾病或状况，并基于临床前或初步临床数据证明有可能满足未得到满足的医疗需求。FDA将确定，如果一种产品将提供一种不存在的疗法，或者提供一种基于疗效或安全因素的潜在优于现有疗法的疗法，该产品将满足未满足的医疗需求。

FDA可能会优先审查那些在治疗方面取得重大进展或在没有适当治疗方法的情况下提供治疗的药物。优先审查意味着FDA审查申请的目标是6个月，而不是目前PDUFA指南下的标准审查10个月。这六个月和十个月的审查期是从新分子实体的“提交”日期而不是收到日期开始计算的，这通常会增加大约两个月的时间线，以便从提交之日起进行审查和决定。有资格获得快速通道指定的产品也可能被认为适合接受优先审查。

此外，被研究的药物在治疗严重或危及生命的疾病方面的安全性和有效性，以及与现有治疗方法相比提供有意义的治疗效果的药物，可能会得到加速批准，并可能基于充分和受控的临床试验，确定药物对替代终点的影响合理地很可能预测临床益处，或者在临床终点可以比不可逆转的发病率或死亡率更早地测量，合理地很可能预测对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的影响，同时考虑到病情的严重性、稀有性或流行率以及替代治疗的可用性或缺乏。作为批准的一项条件，FDA可以要求获得加速批准的药物的赞助商进行上市后研究，以验证和描述对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床终点的预期影响，根据2022年食品和药物综合改革法案(FDORA)，FDA现在被允许酌情要求此类试验在批准之前或在批准加速批准的产品的批准日期后的特定时间段内进行。根据FDORA，FDA增加了加快程序的权力，例如，如果验证性试验未能验证产品的预期临床益处，则可以撤回在加速批准下批准的药物或适应症的批准。此外，除非该机构另行通知，否则FDA通常要求预先批准促销材料，这可能会对该产品的商业推出时间产生不利影响。

此外，赞助商可以要求将候选药物指定为“突破性疗法”。突破性疗法被定义为一种旨在单独或与一种或多种其他药物联合治疗严重或危及生命的疾病或状况的药物，初步临床证据表明，该药物可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法显著的改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果。被指定为突破性疗法的药物也有资格获得加速批准和优先审查。FDA必须采取某些行动，如及时召开会议和

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提供建议，旨在加快批准突破性疗法的申请的开发和审查。

此外，根据FDORA，在以下情况下，纳入或由药物或生物制品使用的平台技术有资格被指定为指定平台技术：(1)平台技术被纳入或被根据保密协议批准的药物使用；(2)由批准或许可的药物的发起人提交的初步证据，或已被授予对该药物申请中提交的数据的参考权的发起人提交的初步证据表明，平台技术有可能被并入或被一种以上的药物使用，而不会对质量、制造或安全产生不利影响；(3)适用人员提交的数据或信息表明，平台技术的纳入或利用有合理的可能性为药物开发或制造过程以及审查过程带来显著效率。赞助商可以要求FDA在提交IND申请的同时或之后的任何时间将一种平台技术指定为指定的平台技术，该药物的IND申请并入或使用了作为请求主题的平台技术。如果被指定，FDA可以加快开发和审查使用或纳入平台技术的药物的任何后续原始NDA。指定平台技术状态并不能确保药物开发得更快或获得FDA的批准。

即使候选产品或我们的平台有资格参加其中一个或多个计划，FDA也可以在以后决定该候选产品不再符合资格条件，或者决定不缩短FDA审查或批准的时间段。此外，快速通道指定、优先审查、加速批准和突破性治疗指定不会改变批准的标准，也可能最终不会加快开发或批准过程。

儿科试验

计划提交包括新活性成分、新适应症、新剂型、新给药方案或新给药路线的药物营销申请的赞助商必须在第二阶段会议结束后60天内或根据赞助商与FDA之间的协议提交初步儿科研究计划或PSP。最初的PSP必须包括赞助者计划进行的一项或多项儿科研究的概要，包括研究目标和设计、年龄组、相关终点和统计方法，或不包括此类详细信息的理由，以及任何要求推迟儿科评估或完全或部分免除提供儿科研究数据和支持信息的要求。FDA和赞助商必须就PSP达成协议。如果需要根据从临床前研究、早期临床试验和/或其他临床开发计划收集的数据考虑儿科计划的变化，赞助商可以随时提交对商定的初始PSP的修正案。

上市后要求

新药获得批准后，制药公司和批准的药物将继续受到FDA的监管，除其他事项外，包括监测和记录保存活动，向适用的监管机构报告药物的不良反应，向监管机构提供最新的安全和疗效信息，药品抽样和分销要求，以及遵守促销和广告要求，其中包括，除其他外，直接面向消费者的广告标准，限制推广药品用于或在患者群体中未在药品批准的标签中描述的药物，这被称为“标签外使用”，以及涉及互联网的促销活动的要求。尽管医生可能会开出合法的药品用于标签外用途，但制造商可能不会销售或推广这种标签外用途。处方药宣传材料必须在首次使用时提交给FDA。工业赞助的科学和教育活动也受到限制。对药物或其标签的修改或增强，或生产地点的更改，往往需要得到FDA和其他监管机构的批准，这可能会收到，也可能不会收到，或者可能会导致漫长的审查过程。任何处方药和药品样品的分销都必须遵守美国处方药营销法，即FDCA的一部分--PDMA。

在美国，一旦一种药物获得批准，其生产就受到FDA的全面和持续的监管。FDA的规定要求药品必须在特定的批准设施中生产，并符合cGMP。我们依赖，并预计将继续依赖第三方根据cGMP法规生产临床和商业数量的我们的药物。CGMP法规要求除其他事项外，质量控制和

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质量保证以及相应的记录和文件的维护，以及调查和纠正任何偏离cGMP的义务。药品制造商和其他参与生产和分销批准的药品的实体，以及那些提供产品、成分和成分的实体，必须向FDA和某些州机构登记其机构，并接受FDA和某些州机构的定期突击检查，以确保其遵守cGMP和其他法律。此外，处方药产品的制造商和其他参与药品供应链的各方也必须遵守产品跟踪和追踪要求，并向FDA通报假冒、转移、盗窃和故意掺假的产品或本来不适合在美国分销的产品。因此，制造商必须继续在生产和质量控制方面花费时间、金钱和精力，以保持cGMP合规性。这些条例还对制造和质量保证活动规定了某些组织、程序和文件要求。使用合同制造商、实验室或包装商的保密协议持有人负责选择和监督合格的公司，在某些情况下，还负责这些公司的合格供应商。这些公司及其供应商(在适用的情况下)随时接受FDA的检查，发现违规条件，包括不符合cGMP，可能会导致执法行动中断任何此类设施的运营或其生产、加工或测试的药品的分销能力。在批准后发现药物的问题可能会导致对药物、制造商或已批准的NDA持有者的限制，其中包括召回或从市场上撤回药物，并可能需要大量资源才能纠正。

FDA还可能要求批准后的承诺，其中可能包括有时被称为上市后研究或临床研究的测试、风险最小化行动计划和上市后监督，以监控批准药物的效果或对可能限制药物分销或使用的批准施加条件。发现一种药物存在以前未知的问题或未能遵守适用的FDA要求可能会产生负面后果，包括负面宣传、司法或行政执法、FDA的未命名或警告信、强制更正广告或与医生的沟通以及民事或刑事处罚等。新发现或开发的安全性或有效性数据可能需要更改药物的批准标签，包括增加新的警告和禁忌症，还可能需要实施其他风险管理措施。药品的分销须遵守额外的要求和条例，包括广泛的记录保存、许可、储存和安全要求，以防止未经授权销售药品。此外，根据FDORA，批准药物的赞助商必须在180天内通知FDA任何营销状态的变化，如药物撤回。如果赞助商未能满足这一营销状况报告要求，FDA可以将适用的产品添加到停产产品列表中，这将取消该产品的营销能力。

此外，可能会建立新的政府要求，包括由新立法产生的要求，或者FDA的政策可能会改变，这可能会推迟或阻止我们正在开发的药物获得监管部门的批准。

其他监管事项

药品批准后的制造、销售、推广和其他活动也受到除FDA之外的许多监管机构的监管，在美国，包括医疗保险和医疗补助服务中心、卫生与公众服务部其他部门、受控物质药品监督管理局、消费品安全委员会、联邦贸易委员会、职业安全与健康管理局、环境保护局以及州和地方政府。在美国，销售、营销和科学/教育项目也必须遵守州和联邦的欺诈和滥用法律。定价和回扣计划必须符合1990年美国综合预算调节法的医疗补助回扣要求，以及最近的患者保护和平价医疗法案的要求,以及由美国卫生与公众服务部卫生资源服务管理局管理的340B药品定价计划，该计划经2010年医疗保健和教育协调法案或统称为《平价医疗法案》修订，以及由美国卫生与公众服务部卫生资源服务管理局管理的340B药品定价计划。如果向总务署联邦供应时间表的授权用户提供药物，则适用其他法律和要求。任何受控物质的处理必须符合美国《受控物质法》和《受控物质进出口法》。药品必须符合美国《毒物预防包装法》中适用的儿童保护包装要求。制造、销售、促销和其他活动也可能受到联邦和州消费者保护以及不正当竞争法律的约束。

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不遵守监管要求和监管要求的变化使公司面临可能的法律或监管行动。此外，即使一家公司遵守了FDA和其他要求，有关产品安全性或有效性的新信息也可能导致FDA修改或撤回产品批准。禁止或限制销售或撤回我们销售的未来产品可能会以不利的方式对我们的业务产生重大影响。

美国专利期限恢复与市场排他性

根据FDA批准我们候选药物的时间、期限和细节，我们的一些美国专利可能有资格根据1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复法》(通常称为Hatch-Waxman修正案)获得有限的专利期延长。哈奇-瓦克斯曼修正案允许专利恢复期限最长为五年，作为对产品开发和FDA监管审查过程中失去的专利期的补偿。然而，专利期限恢复不能延长专利的剩余期限，从产品批准之日起总共不能超过14年。专利期恢复期限一般为IND的生效日期和NDA提交日期之间的时间的一半，加上NDA提交日期和该申请获得批准之间的时间。只有一项适用于经批准的药物的专利有资格延期，延期申请必须在专利到期之前提交。美国专利商标局与FDA协商，审查和批准任何专利期延长或恢复的申请。未来，我们打算为我们目前拥有或许可的其中一项专利申请恢复专利期，以延长其当前到期日之后的专利寿命，这取决于临床试验的预期长度以及相关保密协议的提交所涉及的其他因素。

FDCA下的营销排他性条款也可能推迟某些营销申请的提交或批准。FDCA为第一个获得新化学实体保密协议批准的申请者提供了五年的美国境内非专利营销排他性。如果FDA以前没有批准过任何其他含有相同活性部分的新药，药物是一种新的化学实体，活性部分是负责药物物质作用的分子或离子。在排他期内，FDA可能不接受另一家公司提交的基于相同活性部分的另一种药物的简化新药申请或ANDA或505(B)(2)NDA供审查，无论该药物是用于与原始创新药物相同的适应症还是用于另一种适应症，如果申请人不拥有或拥有参考批准所需的所有数据的合法权利。然而，如果申请包含创新者NDA持有者向FDA列出的专利之一的专利无效或未侵权证明，则可以在四年后提交申请。FDCA还为NDA提供三年的市场排他性，或现有NDA的补充，如果申请者进行或赞助的新临床研究(生物利用度研究除外)被FDA认为对批准申请至关重要，例如现有药物的新适应症、剂量或强度。这一为期三年的排他性仅包括该药物在新的临床研究基础上获得批准的修改，并不禁止FDA批准含有原适应症或使用条件的活性成分的药物的ANDA。五年和三年的排他性不会推迟提交或批准完整的保密协议。然而，提交完整的保密协议的申请人将被要求进行或获得参考所有必要的临床前研究和充分和良好控制的临床试验的权利，以证明安全和有效。如下所述，孤儿药物的独占性可以提供七年的市场独占期，但在某些情况下除外。儿科排他性是美国监管市场排他性的另一种类型。如果获得儿科排他性，所有制剂、剂型以及有效部分和专利条款的适应症的现有排他性期限将增加6个月。这六个月的专有权从其他专有权保护或专利期结束时开始，可以根据FDA发布的此类试验的“书面请求”自愿完成儿科试验来授予，条件是在授予儿科专营权时，还有不少于九个月的期限。

孤儿药物名称

FDA可以授予用于治疗在美国影响不到20万人的罕见疾病或疾病的药物，或者如果在美国影响超过20万人的药物，则没有合理的期望在美国从销售中收回针对这种疾病或疾病的药物的开发和营销成本。在欧盟，欧盟委员会在收到EMA的孤儿药物产品委员会(COMP)的意见后，就旨在诊断、预防或治疗危及生命或慢性衰弱的产品的产品授予孤儿药物指定

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在欧盟，每10,000人中就有不超过5人受到影响。此外，对于用于诊断、预防或治疗危及生命、严重虚弱或严重和慢性疾病的产品，如果没有激励措施，该药物在欧盟的销售不太可能足以证明开发该药物或生物制品的必要投资是合理的，则可被指定为该产品。在每一种情况下，必须没有令人满意的诊断、预防或治疗授权在欧盟销售的适用疾病的方法，或者，如果存在这样的方法，赞助商必须证明其产品将对受该疾病影响的人有重大好处。

在美国，孤儿药物指定使一方有权获得财政激励，如为临床试验费用、税收优惠和用户费用减免提供赠款资金的机会。此外，如果一种产品获得了FDA对其具有孤儿指定的适应症的第一次批准，该产品有权获得孤儿药物排他性，这意味着FDA在七年内不得批准任何其他申请，以销售同一适应症的同一药物，除非在有限情况下，例如显示出相对于具有孤儿排他性的产品的临床优势。

在欧盟，孤儿药品指定还使一方有权获得财政激励，如降低费用或免除费用，并在药品或生物制品获得批准后授予十年的市场排他性。如果在第五年结束时确定不再符合孤儿指定标准，包括证明产品的利润足以不足以证明维持市场排他性是合理的，则这一期限可缩短至六年。

在提交上市批准申请之前，必须申请指定孤儿药物。孤儿药物的指定不会在监管审查和批准过程中传递任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。

罕见儿科疾病指定和优先审查凭证

根据FDCA，FDA鼓励开发符合“罕见儿科疾病”定义的药物产品，定义为严重或危及生命的疾病，其中严重的危及生命的表现主要影响出生至18岁的个体，并且该疾病影响不到20万人或影响超过200人。000美元，并且没有合理预期在美国开发和生产用于此类疾病或病症的药品的成本将来自该药品在美国的销售。罕见儿科疾病候选产品的申办者可能有资格获得凭证，该凭证可用于在罕见儿科疾病药品批准日期后获得后续人用药品申请的优先审评，称为优先审评凭证或PRV。申办者可以在提交NDA之前向FDA申请罕见儿科疾病认定。罕见儿科疾病认定并不能保证申办者在NDA批准后将收到PRV。此外，选择不提交罕见儿科疾病认定申请的申办者，如果在其原始上市申请中要求此类凭证并符合所有合格标准，则仍可在其上市申请获批后收到PRV。如果收到PRV，则可以无限次出售或转让。国会已将PRV计划延长至2024年9月30日，PRV有可能被授予至2026年9月30日。

欧盟药物开发

在欧盟，我们未来的药物也可能受到广泛的监管要求。与美国一样，医药产品只有在获得主管监管机构的营销授权后才能上市。

临床试验批准

2014年4月，欧盟通过了新的临床试验条例(EU)第536/2014号，或临床试验条例，该条例于2022年1月31日取代了以前的临床试验指令2001/20/EC。临床试验条例直接适用于所有欧盟成员国，这意味着不需要在每个欧盟成员国制定国家实施立法。这项立法旨在简化和简化欧盟临床试验的审批。例如，新的临床试验规例规定，通过单一入口点简化申请程序，并严格规定临床试验申请的评估截止日期。

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药品审评和审批

在英国和欧盟，医药产品只有在获得营销授权或MA后才能商业化。有两种类型的MA：

由欧洲委员会通过集中程序，根据欧洲经济区的CHMP的意见发布的中央化的MA，在整个欧盟领土和欧洲经济区的其他成员国有效。对于某些类型的产品，包括某些生物技术生产的药物、高级治疗药物(基因治疗、体细胞治疗或组织工程药物)、被指定为孤儿药物的产品以及含有用于治疗艾滋病毒、艾滋病、癌症、神经退行性疾病、糖尿病、自身免疫和其他免疫功能障碍和病毒疾病的新活性物质的产品，必须实行集中程序。对于含有欧盟尚未授权的新活性物质的产品，或构成重大治疗、科学或技术创新或符合欧盟公共卫生利益的产品，集中程序是可选的。

国家MA由欧盟成员国主管当局颁发，仅覆盖其各自的领土，适用于不属于集中程序强制范围的产品。如果一种产品已被授权在欧盟成员国销售，则该国家MA可通过互认程序在另一成员国获得承认。如果该产品在申请时没有在任何成员国获得国家MA，它可以通过分散的程序在各成员国同时获得批准。根据分权程序，向寻求MA的每个成员国的主管当局提交一份相同的卷宗，申请者选择其中一个作为参考成员国，或RMS。

根据上述程序，在授予MA之前，欧洲市场管理局或欧盟成员国主管当局根据有关产品质量、安全性和有效性的科学标准，对产品的风险-效益平衡进行评估。

现在英国(包括大不列颠及北爱尔兰联合王国)已经离开欧盟，英国不再受中央集权的MA(根据北爱尔兰议定书，集中式MA在北爱尔兰继续得到承认)的覆盖。2024年1月1日，MHRA建立了一个新的国际认可框架，根据该框架，MHRA可能会考虑欧洲药品管理局和某些其他监管机构关于批准MA的决定。MHRA还有权考虑欧盟成员国通过分散或相互承认程序批准的MA，以期更快地在联合王国或大不列颠授予MA。

儿科调查计划

在欧盟，新医疗产品的MAA必须包括在儿科人群中进行的研究结果，符合与EMA儿科委员会(PDCO)商定的儿科调查计划(PIP)，除非EMA已批准特定产品的豁免、类别豁免或推迟PIP中包括的一项或多项措施。当公司想要为已经授权的药物增加新的适应症、药物形式或给药路线时，这一要求也适用。PIP规定了生成数据以支持正在寻求营销授权的产品的儿科适应症的时间和建议的措施。PDCO可以批准推迟实施PIP的部分或全部措施的义务，直到有足够的数据证明该产品在成人中的有效性和安全性。此外，当不需要或不适合提供儿科临床试验数据时，PDCO可以免除提供这些数据的义务，因为该产品可能对儿童无效或不安全，该产品预期用于治疗的疾病或状况仅发生在成人人群中，或者当该产品对儿科患者的现有治疗没有显著的治疗益处时。如果获得MA并将试用结果包含在产品信息中，即使是否定的，该产品也有资格获得6个月的补充保护证书延期。在孤儿药品的情况下，可以将孤儿市场的专有权延长两年。这一儿科奖励受到特定条件的制约，在开发和提交符合PIP的数据时不会自动获得。

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数据和市场排他性

在欧盟，根据完整和独立的数据包批准的创新医药产品在获得营销授权后，有资格获得八年的数据独家经营权，并有另外两年的市场独家经营权。如果授予数据排他性，则在申请仿制药或生物相似(缩写)市场授权时，自参考产品首次在欧盟获得授权之日起八年内，仿制药或生物相似药申请人不得参考参考产品档案中包含的创新者的临床前和临床试验数据。在额外的两年市场独占期内，可以提交仿制药或生物相似产品的营销授权申请，并可以参考创新者的数据，但在市场独家经营权到期之前，任何仿制药或生物相似药品都不能投放欧盟市场。如果在这十年的前八年中，营销授权持有人获得了对一个或多个新的治疗适应症的授权，而在授权之前的科学评估中，这些适应症被确定为与现有疗法相比具有显著的临床益处，则整个十年的期限最长可延长至11年。不能保证一个产品会被EMA视为创新的医药产品，而且产品可能没有资格获得数据独占性。即使一种产品被认为是一种创新的医药产品，因此创新者获得了规定的数据独占期，但如果另一家公司获得了基于具有完整和独立的药物测试、临床前测试和临床试验数据包的申请的MA，该公司也可以销售该产品的另一个版本。

孤儿药物的指定和排他性

通过(EC)第847/2000号条例实施的(EC)第141/2000号条例规定，如果一种产品的赞助商能够证明：(1)该产品旨在诊断、预防或治疗危及生命或慢性衰弱的疾病，则该产品可被欧洲委员会指定为孤儿药品；(2)(A)提出申请时，此类疾病在欧盟每万(10,000)人中影响不超过五(5)人，或者(B)如果没有孤儿身份带来的好处，该产品不太可能在欧盟产生足够的回报，从而证明其开发所需的投资是合理的；(3)没有令人满意的诊断、预防或治疗这种疾病的方法授权在欧盟销售，或者，如果存在这种方法，该产品将对受该疾病影响的人产生重大好处。孤儿医药产品有资格获得财政奖励，如降低费用或免除费用。在申请上市许可之前，必须提交孤儿指定申请。如果孤儿被指定为孤儿，申请人将获得营销授权申请的费用减免，但如果在提交营销授权时该指定仍在等待中，则不会。孤儿指定不会在监管审查和批准过程中传递任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。

在欧盟被指定为孤儿的产品可以获得十年的市场排他性，在此期间，不得在欧盟市场上投放“类似的医药产品”。“类似医药产品”的定义是含有与批准的孤儿医药产品中所含的一种或多种类似活性物质的医药产品，其目的是用于相同的治疗适应症。

但是，在十年内，经原孤儿药品销售许可证持有人同意，或者原孤儿药品生产商不能供应足够数量的，可以对具有相同适应症的类似药品批准上市。如果申请人能够证明其类似产品比原来的孤儿药品更安全、更有效或在临床上更好，也可以批准具有相同适应症的类似药品上市。此外，如果在第五年结束时确定该产品不再符合指定孤儿的标准，例如，如果该产品的利润足够高，不足以证明维持市场排他性是合理的，则市场排他性期限可缩短至六年。

获得营销授权后的监管要求

如果一种医药产品在欧盟获得授权，营销授权的持有者必须遵守适用于医药产品的制造、营销、推广和销售的一系列要求。这些措施包括：

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上述欧盟规则普遍适用于由欧盟成员国加上冰岛、列支敦士登和挪威组成的欧洲经济区。

欧盟监管框架的改革

欧盟委员会在2023年4月提出了立法提案，如果得到实施，将取代欧盟目前对所有药品(包括治疗罕见疾病和儿童的药品)的监管框架。欧盟委员会已将立法提案提交给欧洲议会和欧洲理事会进行审查和批准。2023年10月，欧洲议会公布了对立法提案提出修正案的报告草案，欧洲议会将对此进行辩论。一旦欧盟委员会的立法建议获得批准(修改或不修改)，它们将被采纳为欧盟法律。

英国脱欧与英国的监管框架

英国于2020年1月31日正式脱离欧盟，欧盟与英国缔结贸易与合作协定，简称TCA，自2021年1月1日起临时适用，自2021年5月1日起正式适用。TCA包括有关药品的具体条款，其中包括相互承认GMP，检查医药产品的制造设施和发布的GMP文件，但没有规定大规模相互承认英国和欧盟的药品法规。目前，英国已通过《2012年人类药品条例》(经修订)(根据《北爱尔兰议定书》，欧盟监管框架目前继续适用于北爱尔兰)实施欧盟关于医药产品营销、推广和销售的立法。因此，除新的欧盟临床试验规例外，英国的规管制度在很多方面均与欧盟的规管制度一致，然而，由于英国的规管制度独立于欧盟，而《药物管制法》并无规定相互承认英国和欧盟的药剂业法例，因此这些制度日后可能会有更大的分别。然而，尽管根据TCA没有对欧盟药品立法进行批发承认，但根据MHRA于2024年1月1日实施的上述新的国际认可框架，MHRA在考虑英国营销授权的申请时，可能会考虑EMA(和某些其他监管机构)批准营销授权的决定。

2023年2月27日，英国政府和欧盟委员会宣布了一项原则性的政治协议，以一套新的安排取代北爱尔兰议定书，即被称为《温莎框架》的安排。这一新框架从根本上改变了《北爱尔兰议定书》下的现有制度，包括英国对医药产品的监管。特别是，MHRA将负责批准所有运往英国市场(即大不列颠及北爱尔兰联合王国)的医药产品，而EMA将不再在批准运往北爱尔兰的医药产品方面发挥任何作用。MHRA将授予在英国销售的所有医药产品在英国范围内的单一营销授权，使产品能够在英国各地以单一包装和单一授权销售。2023年3月24日，欧盟-英国联合委员会批准了温莎框架，因此英国政府和欧盟将制定立法措施，使其成为法律。2023年6月9日，MHRA宣布，温莎框架的药品方面将从2025年1月1日起适用。

世界其他地区的监管

对于欧盟和美国以外的其他国家，如东欧、拉丁美洲或亚洲的国家，对进行临床试验、药物许可、定价和报销的要求因国家而异。在所有情况下，临床试验都必须按照GCP要求以及源于《赫尔辛基宣言》的适用法规要求和伦理原则进行。

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如果我们未能遵守适用的外国监管要求，我们可能面临罚款、暂停或撤回监管批准、产品召回、产品扣押、经营限制和刑事起诉等。

数据隐私和安全法律

制药公司可能受到美国联邦和州健康信息隐私、安全和数据泄露通知法的约束，这些法律可能管理与健康相关的信息和其他个人信息的收集、使用、披露和保护。在受保护的健康信息或PHI方面，州法律可能比1996年修订的联邦健康保险携带和责任法案及其植入法规更严格、范围更广，或者提供更大的个人权利，这些法律统称为HIPAA，州法律可能彼此不同，这可能会使合规工作复杂化。由于违反不安全的PHI、对隐私做法的投诉或卫生与公众服务部(HHS)的审计而被发现违反HIPAA的实体，如果需要与HHS达成解决协议和纠正行动计划，以了结对HIPAA违规的指控，可能会受到重大的民事、刑事和行政罚款和处罚，和/或额外的报告和监督义务。

除了联邦监管外，许多州已经开始专注于监管隐私和数据安全的努力。例如，在加利福尼亚州，2020年1月1日生效的加州消费者保护法(CCPA)和2023年1月1日生效的加州消费者隐私权法案(CPRA)共同为覆盖的企业建立了隐私框架，方法是扩大个人信息的定义，为加利福尼亚州的消费者建立新的数据隐私权，对从未成年人那里收集消费者数据实施特别规则，并为违规行为和未能实施合理安全程序和实践以防止数据泄露的企业创建一个新的、可能严重的法定损害赔偿框架。许多其他州已经制定或提出了类似于CCPA的全面隐私法。《加州医疗信息保密法》也适用于制药公司，包括对使用和披露医疗信息的书面授权的要求，以及对医疗信息可用于营销目的的情况的限制。此外，所有50个州、哥伦比亚特区、波多黎各和美国领土都颁布了数据泄露通知法。这些不同的州法律彼此不同，并强制实施重大的合规努力。

欧洲经济区成员国、英国、瑞士和其他司法管辖区也通过了数据保护法律和法规，规定了重大的合规义务。在欧洲经济区和英国，收集和使用个人数据，包括临床试验数据，受一般数据保护法规(GDPR)的规定管辖。GDPR与欧洲经济区成员国、英国和瑞士管理个人数据处理的国家立法、法规和指导方针一起，对收集、分析和传输个人数据的能力施加了严格的义务和限制，包括来自临床试验和不良事件报告的健康数据。特别是，这些义务和限制涉及与个人数据有关的个人的同意、向个人提供的信息、将个人数据转移出欧洲经济区、英国或瑞士、数据泄露通知、安全和保密、回应和处理数据主体权利、确保对处理操作进行适当的评估并将其记录在案。根据这些法律，数据保护当局可以对违反数据保护义务的行为处以巨额潜在罚款。欧洲数据保护当局可能会以不同的方式解释GDPR和国家法律，并提出额外的要求，这增加了在欧洲经济区、英国或瑞士处理个人数据或从欧洲经济区处理个人数据的复杂性。经常更新或以其他方式修订关于执行和合规做法的指南。此外，欧洲经济区以外的多个司法管辖区、英国和瑞士也通过了对公司具有类似要求的数据保护法规。

网络安全威胁仍然是所有企业的担忧。网络安全事件对我们的业务构成了更高的风险，因为我们涉及的数据通常被视为适用数据保护法规下的敏感数据。我们拥有一支信息安全团队，以防范和应对已知和未知的安全事件。除了加强我们的网络并确保存在适当的内部网络设置和控制以防止外部参与者访问我们的网络外，该团队还使用行业标准评估标准来评估供应商风险，例如在适当的情况下要求供应商提供SOC2报告和/或安全文档。如果发生网络安全事件，信息系统高级副总裁高级副总裁将在信息安全团队的支持下，负责确定事件的严重程度，然后将其上报管理层，以便采取下一步行动。

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在我们的网络边界上定期执行渗透测试，以确定需要补救的问题。我们的信息系统高级副总裁负责管理信息安全团队，直接向首席财务官报告，并向审计委员会提供季度更新，包括一年两次的深入更新。在重大网络安全事件影响我们的网络或基础数据的情况下，IS高级副总裁将提醒管理层成员该事件，并根据事件的严重性决定是否上报审计委员会以确定重要性和下一步行动。有关更多信息，请参阅“项目1C，网络安全。”

承保和报销

我们药品的销售将在一定程度上取决于我们的药品将在多大程度上由第三方付款人承保，如政府医疗项目、商业保险和管理的医疗机构。在美国和其他国家的市场，患者和医疗保健提供者通常依赖第三方付款人来报销全部或部分处方药和相关的医疗费用。因此，即使一种药物在一个国家获得了上市批准，该药物的销售在一定程度上也将取决于第三方付款人，包括政府健康计划(包括美国的Medicare和Medicaid)、商业健康保险公司和管理保健组织为患者使用该药物的费用提供保险的程度，以及为该产品建立足够的报销水平的程度。在美国，第三方付款人之间没有统一的药品保险和报销政策。因此，药品的承保范围和报销范围因付款人而异。确定第三方付款人是否将为产品提供保险的过程可以与设置价格或报销率的过程分开，一旦保险获得批准，付款人将为产品支付费用。第三方付款人可以将承保范围限制在批准清单上的特定产品，也称为配方表，该清单可能不包括特定适应症的所有批准产品。新批产品的保险覆盖范围和报销状况尚不确定。如果我们的任何药物和候选药物未能获得或保持足够的保险和报销，如果获得批准，可能会限制我们营销这些产品的能力，并降低我们创造收入的能力。付款人，包括全球政府医疗计划，在确定报销时考虑的因素是基于产品是否：

这些第三方付款人越来越多地减少或限制医疗药品和服务的报销。此外，控制医疗成本已成为联邦和州政府的优先事项，药品价格一直是这一努力的重点。美国政府、州立法机构和外国政府对实施成本控制计划表现出了浓厚的兴趣，包括价格控制、限制报销和仿制药替代要求。采取价格控制和成本控制措施，以及在现有控制和措施的司法管辖区采取更具限制性的政策，可能会进一步限制我们的净收入和业绩。如果我们的候选药物的第三方报销减少，或者第三方付款人决定不覆盖我们的候选药物，可能会减少此类药物的使用，并对我们的销售、运营结果和财务状况产生实质性的不利影响。

医疗补助药品退税计划要求制药商与卫生与公众服务部部长签订并生效一项全国性退税协议，作为各州获得制造商向医疗补助患者提供的门诊药物的联邦匹配资金的条件。ACA

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对医疗补助药品退税计划进行了多项修改，包括将大多数品牌处方药的最低基本医疗补助退税从制造商平均价格(AMP)的15.1%提高到AMP的23.1%，从而增加了制药商的退税责任，并增加了品牌产品固体口服剂型的“系列延伸”(即新配方，如缓释制剂)的新退税计算方法，以及通过修改AMP的法定定义可能影响其退税责任。ACA还通过要求制药商为医疗补助管理的医疗保健使用支付退税，并通过扩大有资格享受医疗补助药物福利的潜在人口，扩大了受药品退税影响的医疗补助使用范围。

2003年的《联邦医疗保险处方药、改善和现代化法案》(MMA)建立了联邦医疗保险部分D计划，为联邦医疗保险受益人提供自愿处方药福利。根据D部分，联邦医疗保险受益人可以参加由私人实体提供的处方药计划，这些计划提供门诊处方药的保险。与联邦医疗保险A部分和B部分不同，D部分的覆盖范围并不标准化。D部分处方药计划发起人不需要为所有覆盖的D部分药物付费，每个药物计划可以制定自己的药物处方表，确定它将涵盖哪些药物以及级别或级别。然而，D部分处方药处方必须包括每个治疗类别和涵盖的D部分药物类别的药物，尽管不一定是每个类别或类别的所有药物。D部分处方药计划使用的任何处方都必须由药房和治疗委员会开发和审查。政府支付处方药的部分费用可能会增加对我们获得上市批准的药物的需求。D部分处方药计划涵盖的我们药品的任何协商价格可能低于我们本来可能获得的价格。此外，虽然MMA只适用于联邦医疗保险受益人的药品福利，但私人支付者在设定自己的支付率时往往遵循联邦医疗保险覆盖政策和支付限制。MMA造成的任何付款减少都可能导致非政府支付者付款的类似减少。如果第三方付款人不认为我们的药物与其他可用的疗法相比具有成本效益，他们可能不会在批准后将我们的药物作为其计划下的一项福利覆盖，或者，如果他们这样认为，付款水平可能不足以让我们在有利可图的基础上销售我们的药物。

对于根据Medicaid或Medicare Part B计划获得联邦补偿或直接销售给美国政府机构的药品，制造商必须将折扣扩大到有资格参与340B药品定价计划的实体。给定产品所需的340B折扣是根据制造商报告的AMP和医疗补助返点金额计算的。自2010年起，ACA扩大了有资格获得340B折扣定价的实体类型，尽管根据目前的法律状况，除了儿童医院外，这些新获得资格的实体将没有资格获得孤儿药品340B折扣定价。此外，由于340B药品定价是基于AMP和医疗补助返点数据确定的，上述对医疗补助返点公式和AMP定义的修订可能会导致所需的340B折扣增加。

如上所述，如果政府和第三方付款人不提供保险和补偿，我们获得监管部门批准进行商业销售的任何产品的适销性可能会受到影响。为新批准的药物和生物制品获得保险和报销是一个既耗时又昂贵的过程，而且保险范围可能比FDA或类似的外国监管机构批准药物的目的更有限。假设第三方付款人获得了特定产品的保险，由此产生的报销付款率可能不够高，或者可能需要患者认为不可接受的高得令人无法接受的共同支付。此外，保险政策和第三方报销费率可能随时发生变化。为治疗自己的病情而开处方药的患者及其处方医生通常依赖第三方付款人来报销与其处方药相关的全部或部分费用。患者不太可能使用产品，除非提供保险，并且报销足以支付所有或很大一部分处方产品的成本。

此外，在一些外国国家，药品的拟议定价必须获得批准，才能合法上市。各国对药品定价的要求差别很大。例如，欧盟为其成员国提供了选项，以限制其国家医疗保险制度提供报销的药品范围，并控制供人使用的药品的价格。成员国可以批准药品的具体价格，也可以对将药品投放市场的公司的盈利能力采取直接或间接控制制度。不能保证任何对药品实行价格控制或报销限制的国家会允许对我们的任何药品做出有利的报销和定价安排。从历史上看，在欧盟推出的药物并不遵循美国的价格结构，通常倾向于大幅降低。

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医疗改革

在美国，已经并将继续有许多立法倡议来控制医疗成本。例如，2010年颁布的《平价医疗法案》对医疗行业产生了重大影响。《平价医疗法案》扩大了对未参保者的覆盖范围，同时控制了总体医疗费用。在药品方面，《平价医疗法案》增加了医疗补助药品退税计划下制造商所欠的最低医疗补助退税，并将退税计划扩大到登记在医疗补助管理的医疗保健组织中的个人，并对某些品牌处方药的制造商规定了年费和税收。

2022年8月，《2022年通胀削减法案》或《爱尔兰共和军》签署成为法律。爱尔兰共和军包括几项可能影响我们业务的条款，具体取决于IRA的各个方面是如何实施的。可能影响我们业务的条款包括为联邦医疗保险D部分受益人设定2,000美元的自付上限，对联邦医疗保险D部分中的大多数药物施加新的制造商财务责任，允许美国政府就某些高成本药物和生物制品的B部分和D部分定价进行谈判，而不存在仿制药或生物相似竞争，要求公司为涨价快于通胀的药品向联邦医疗保险支付回扣，以及将 HHS回扣规则的实施推迟到2032年1月1日，该规则将限制药房福利经理可以收取的费用。此外，根据IRA，孤儿药物不受联邦医疗保险药品价格谈判计划的影响，但只有当它们有一个孤儿名称，并且唯一批准的适应症是针对该疾病或条件的。 如果一个产品获得了多个孤儿名称或有多个批准的适应症，它可能没有资格获得孤儿药物豁免。爱尔兰共和军的实施目前受到正在进行的诉讼，质疑爱尔兰共和军的医疗保险药品价格谈判计划的合宪性。爱尔兰共和军对我们的业务和整个医疗行业的影响尚不清楚。

此外，自ACA颁布以来，美国还提出并通过了其他立法和监管改革：

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此外，340B药品定价计划也发生了几次变化，该计划对药品制造商出售给某些医疗机构的药品的价格设定了上限。2023年11月3日，美国南卡罗来纳州地区法院就Genesis Healthcare Inc.诉Becera等人案发表了意见。这可能会导致

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扩大有资格获得340B定价处方的患者范围。这一司法程序的结果还不确定。我们继续审查影响340B计划的发展。

美国对药品定价做法的立法和执法兴趣也越来越大。具体地说，政府对制造商为其销售产品设定价格的方式进行了更严格的审查，导致美国国会进行了几次调查，并提出并颁布了联邦和州立法，旨在提高药品定价的透明度，降低联邦医疗保险制度下处方药的成本，并审查定价与制造商患者计划之间的关系。在联邦层面，总裁·拜登发布了多项旨在降低处方药成本的行政命令。2023年2月，卫生部还发布了一项提案，以回应总裁·拜登2022年10月发布的一项行政命令，其中包括一项拟议的处方药定价模型，该模型将测试有针对性的医疗保险支付调整是否足以激励制造商完成通过 加速审批途径批准的药品的确证试验。尽管其中一些措施和其他拟议中的措施可能需要通过额外的立法获得授权才能生效，拜登政府可能会撤销或以其他方式改变这些措施，但拜登政府和国会都表示，他们将继续寻求新的立法措施来控制药品成本。

我们预计未来将采取更多的美国联邦医疗改革措施，其中任何一项都可能限制美国联邦政府为医疗保健药物和服务支付的金额，这可能会导致对我们候选药物的需求减少或额外的定价压力。

美国个别州也越来越积极地通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或报销限制、折扣、对某些药品准入的限制、营销成本披露、全面的价格透明度披露要求，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。法律规定的对第三方付款人支付金额的价格控制或其他限制可能会损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。此外，地区医疗当局和个别医院越来越多地使用招标程序来确定哪些药品和供应商将包括在他们的处方药和其他医疗保健计划中。这可能会减少对我们药品的最终需求或给我们的药品定价带来压力，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生负面影响。

此外，在一些外国国家，药品的拟议定价必须获得批准，才能合法上市。各国对药品定价的要求差别很大。许多外国卫生当局被授权限制其国家医疗保险制度报销的药品的范围，以控制供人使用的药品的价格。此外，各国可以批准药品的具体价格，也可以对将药品推向市场的公司的盈利能力采取直接或间接控制制度。不能保证任何对药品实行价格控制或报销限制的国家会允许对我们的任何药品做出有利的报销和定价安排。从历史上看，在欧洲推出的药物并不遵循美国的价格结构，通常往往会低得多。最近，欧洲的事态发展包括德国、法国、意大利和英国的国家报销和定价改革，预计这些改革将增加价格压力。例如，德国联邦卫生部宣布了SHI金融稳定法案，其中包括将价格暂停再延长4年，增加制造商的强制性折扣，以及其他旨在节省开支的措施。此外，人们对技术评估、数据/知识共享和集团价格谈判等跨境合作越来越感兴趣，以此作为控制成本的一种手段，例如包括比利时、卢森堡、荷兰、奥地利和爱尔兰在内的贝内卢克斯倡议，以及北欧制药论坛。

其他医保法

我们还可能受到联邦政府以及各州和外国政府的医疗法规和执法的约束，如果获得批准，我们可以在这些州和外国政府销售我们的候选药物。这些法律包括但不限于欺诈和滥用、虚假声明、隐私和数据安全以及阳光法律法规。它们中的许多在很大程度上彼此不同，从而使遵从性工作复杂化。

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例如，在美国，除其他事项外，联邦反回扣法规禁止任何人直接或间接故意提供、索取、接受或支付报酬，以诱导个人转介某一物品或服务，或购买或订购商品或服务，并根据联邦医疗保健计划(如Medicare和Medicaid计划)进行支付。政府已强制执行《反回扣法令》，与医疗保健公司基于与医生的虚假咨询和其他财务安排达成大规模和解。个人或实体不需要实际了解法规或违反法规的具体意图即可实施违规行为。此外，政府可以断言，根据联邦虚假申报法或民事罚款的目的，包括因违反联邦反回扣法规而产生的物品或服务的索赔构成虚假或欺诈性索赔。大多数州也有反回扣法，该法规定了类似的禁令，在某些情况下，可能适用于由包括商业保险公司在内的任何第三方付款人报销的物品或服务。

此外，联邦民事和刑事虚假索赔法案禁止故意向美国政府提交或导致向美国政府提交虚假、虚构或欺诈性的付款索赔。根据“虚假申报法”提起的诉讼可以由总检察长提起，也可以由个人以政府的名义提起诉讼。违反《虚假索赔法》可能会导致非常严重的罚款和三倍的损害赔偿。联邦政府正在利用《虚假索赔法》以及随之而来的重大责任威胁，对美国各地的制药和生物技术公司进行调查和起诉，例如，与推广未经批准的药物用途以及其他销售和营销行为有关。根据联邦虚假索赔法案，即使制造商没有直接向政府付款人提交索赔，如果他们被认为“导致”提交虚假或欺诈性索赔，他们也会被追究责任。联邦虚假申报法还允许充当“告密者”的个人代表联邦政府提起诉讼，指控违反了联邦虚假申报法，并分享任何金钱追回。除了根据适用的刑法对个人进行刑事定罪外，政府还根据《虚假索赔法》获得了数百万美元和数十亿美元的和解。鉴于实际和潜在的和解金额巨大，预计政府将继续投入大量资源，调查医疗保健提供者和制造商遵守适用的欺诈和滥用法律的情况。

HIPAA还制定了新的联邦刑法，禁止明知和故意执行或试图执行诈骗任何医疗福利计划(包括私人第三方付款人)的计划，明知和故意挪用或窃取医疗福利计划，故意阻碍对医疗保健违法行为的刑事调查，以及明知和故意伪造、隐瞒或掩盖重大事实，或作出任何与提供或支付医疗福利、项目或服务有关的重大虚假、虚构或欺诈性陈述。与联邦反回扣法规类似，个人或实体不需要实际了解该法规或违反该法规的具体意图即可实施违规。

HIPAA，经2009年《健康信息技术促进经济和临床健康法案》修订，或HITECH及其各自的实施条例，包括2013年1月发布的最终综合规则，该规则对某些承保医疗保健提供者、健康计划和医疗保健交换所及其各自的业务伙伴、独立承包商或承保实体的代理人提出了要求，这些服务涉及创建、维护、接收、使用或披露与个人可识别健康信息相关的个人可识别健康信息，涉及个人可识别健康信息的隐私、安全和传输。HITECH还创建了新的民事罚款等级，修订了HIPAA，使民事和刑事处罚直接适用于商业伙伴，并赋予州总检察长新的权力，可以向联邦法院提起民事诉讼，要求损害赔偿或禁制令，以执行联邦HIPAA法律，并寻求与提起联邦民事诉讼相关的律师费和费用。此外， 可能还有其他联邦、州和非美国法律，在某些情况下管理健康和其他个人信息的隐私和安全，其中许多法律在很大程度上彼此不同，可能不会产生相同的效果，从而使合规工作复杂化。

我们可能受到国家和州一级颁布的消费者保护和不正当竞争法律的约束，这些法律对市场活动和可能损害消费者的活动进行了广泛的监管。

最近还出现了一种全球趋势，即加强对向医生和其他医疗保健提供者支付费用的监管。例如，在美国，《平价医疗法案》除其他外，对药品制造商向医生、某些其他有执照的保健从业者和教学医院支付的费用，以及医生和他们的医生持有的所有权和投资权益，规定了报告要求。

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直系亲属。未提交所需信息可能导致对年度提交中未及时、准确和完整报告的所有付款、价值转移或所有权或投资利益处以民事罚款。药品制造商被要求向CMS提交年度报告，CMS在其网站上公开发布数据。某些国家和美国各州还强制实施合规计划，对药品制造商的营销行为施加限制，和/或要求跟踪和报告向医生支付的礼物、补偿和其他报酬。

我们还受联邦价格报告法的约束，该法律要求制造商计算复杂的定价指标并向政府计划报告，这些报告的价格可用于计算经批准的产品的报销和/或折扣。同样，我们必须遵守联邦消费者保护法和不正当竞争法。这些法律对市场活动和可能损害消费者的活动进行了广泛的监管。

此外，我们可能受到类似的国家和外国法律法规的约束，例如欺诈和滥用、反回扣、虚假申报法、消费者保护法和不正当竞争法，这些法律和法规可能适用于药品商业实践，包括但不限于研究、分销、销售和营销安排，以及提交涉及任何第三方付款人(包括商业保险公司)报销的医疗保健项目或服务的索赔。这些法律由各种政府机构执行，并通过私人行动执行。一些法律要求制药公司遵守制药行业的自愿合规指南和相关的国家级政府合规指南，否则限制向医疗保健提供者和其他潜在转介来源支付款项，要求药品制造商报告与定价和营销信息有关的信息，如跟踪和报告向医生和其他医疗保健提供者和实体提供的礼物、补偿和其他报酬和价值项目，要求对药品销售代表进行注册，限制营销做法或要求披露营销支出。

人力资本资源

我们为享受创新工作和发展机会的员工提供包容、协作和安全的工作环境。截至2024年1月31日，我们在全球拥有655名全职和兼职员工，其中约582人在美国受雇，约73人在外国受雇。在这些员工中，367人从事研发活动，208人拥有博士或硕士学位。为了使我们能够灵活地满足不同的工作流程需求，我们还在需要时聘请顾问和临时工。

我们相信，员工是我们公司最重要的资产之一，是实现我们的目标和期望的关键。因此，我们非常重视吸引和留住人才。我们的管理团队和职能负责人定期审查员工敬业度和满意度调查，并监控员工流失率。为了招聘和留住我们的员工，我们提供丰厚的薪酬方案，包括具有竞争力的基本工资、激励性薪酬和股权计划，并提供广泛的福利，包括401(K)计划(美国以外的养老金)、医疗和保险福利、带薪假期、带薪家属假和病假、灵活的工作时间以及各种创新的健康和健康计划。此外，我们致力于员工的职业发展，他们可以利用各种学习机会，如我们的导师、午餐和学习、技能培养加速器计划，以及各种培训计划。

我们的美国雇员都没有工会代表，也没有集体谈判协议的涵盖范围。在美国以外，我们分别在法国、德国和意大利的员工受到适用于我们行业的集体谈判协议的保护，这是当地适用法律的要求。我们认为我们与员工的关系很好。

企业信息

我们于2008年10月在特拉华州成立，名称为免疫公司。2010年5月，我们更名为Hoyle PharmPharmticals，Inc.，2011年6月，我们再次更名为Blueprint Medicines Corporation。我们的主要执行办公室位于马萨诸塞州剑桥市悉尼街45号，邮编：02139，电话号码是(617374-7580)。

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互联网上提供的信息

我们的网址是http://www.blueprintmedicines.com.我们网站上包含的或可以通过我们网站访问的信息不是本Form 10-K年度报告的一部分，也不以引用的方式并入本年度报告。我们在这份Form 10-K年度报告中将我们的网站地址包括在内，仅作为非活跃的文本参考。我们通过我们的网站免费提供我们的Form 10-K年度报告、Form 10-Q季度报告、Form 8-K当前报告以及根据交易法第13(A)和15(D)条提交或提交的报告的修正案。在我们以电子方式向美国证券交易委员会或美国证券交易委员会提交此类报告或向美国证券交易委员会或美国证券交易委员会提交此类报告后，我们在合理可行的范围内尽快通过我们网站的“投资者-美国证券交易委员会备案”部分提供这些报告。我们亦在执行人员、董事及10%股东向我们提供文件副本后，在合理可行的范围内尽快在合理可行的范围内，免费提供我们的行政人员、董事及10%股东根据交易所法案第16条向美国证券交易委员会提交的报告。您可以在美国证券交易委员会的网站http://www.sec.gov.上查看我们向美国证券交易委员会提交的电子归档报告和其他信息

投资者和其他人应注意，我们通过以下一种或多种方式向投资者宣布重大信息：美国证券交易委员会备案文件、新闻稿、公开电话会议和网络广播以及我们的公司网站(https://www.blueprintmedicines.com/)，)，包括但不限于我们网站上的“投资者与媒体”和“演示文稿与出版物”部分。我们使用这些渠道，以及Twitter(@BlueprintMeds)和LinkedIn等社交媒体渠道，与公众就我们的公司、我们的业务、我们批准的药物和候选药物以及其他事项进行沟通。我们在公司网站或其他社交媒体上发布的信息可能被视为重要信息。因此，我们鼓励投资者、媒体和其他对我们公司感兴趣的人查看我们在公司网站的“投资者和媒体”和“演示文稿和出版物”部分以及公司网站的“投资者和媒体”部分列出的社交媒体渠道上发布的信息。然而，我们公司网站和社交媒体渠道的内容不是本年度报告Form 10-K的一部分。

第1A项。风险因素

应仔细考虑本10-K表格年度报告中包含的下列风险因素和其他信息。下面描述的风险和不确定性并不是我们面临的唯一风险和不确定性。我们目前不知道或我们目前认为不太重要的其他风险和不确定性也可能损害我们的业务运营。我们相信以下描述的风险包括对我们重要的风险，以及可能对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生不利影响的其他风险。请参阅本年度报告10-K表格中关于受这些风险因素限制的一些前瞻性陈述的讨论。如果发生以下任何风险，我们的业务、财务状况、经营业绩和未来增长前景都可能受到重大不利影响。

与商业化相关的风险

作为一家商业公司，我们正在成长过程中，AYVAKIT/AYVAKYT或任何未来批准的药物的营销和销售可能不成功或不如预期成功。

我们有两种批准的精准疗法，AYVAKIT/AYVAKYT和GAVRETO。虽然我们一直在美国商业化AYVAKIT，在欧洲商业化AYVAKYT，并在美国与罗氏共同商业化GAVRETO，但我们作为一家商业公司只有几年的经验，我们有限的业绩记录表明我们有能力成功克服生物制药行业药物商业化公司遇到的许多风险和不确定性。目前正在审查或计划在全球范围内对avapritinib和pralsetinib的营销申请进行审查。为了执行我们的业务计划，除了成功营销和销售我们批准的药物外，我们还需要成功地：

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如果我们不能成功地实现这些目标，我们可能无法成功地将我们目前或未来批准的药物商业化，开发当前或未来的候选药物，扩大我们的业务或继续我们的业务。

AYVAKIT/AYVAKYT的商业成功，以及我们可能推向市场的任何其他药物，将取决于医生、患者、第三方付款人和医学界其他人对市场的接受程度。

AYVAKIT/AYVAKYT，以及我们可能推向市场的任何其他药物，可能无法获得医生、患者、第三方付款人和医学界其他人的市场接受。如果这些药物没有达到足够的接受度，我们可能不会产生显著的产品收入，也可能无法盈利。市场对AYVAKIT/AYVAKYT以及我们获得上市批准的任何当前或未来候选药物的接受程度将取决于许多因素，包括：

即使候选药物在临床前和临床研究中表现出良好的疗效和安全性，并且候选药物获得了上市批准，市场对该药物的接受程度也要到上市后才能知道。我们教育医学界和第三方付款人了解我们药物的好处的努力可能需要大量资源，包括比竞争对手销售的治疗所需的资源更多的资源，而且可能永远不会成功。这些因素中的任何一种都可能导致我们批准的药物以及我们获得上市批准的任何当前或未来的候选药物不成功或不如预期成功。

如果我们无法建立更多的商业能力和基础设施，我们可能无法产生足够的收入来维持我们的业务。

我们继续扩大我们的商业能力和基础设施，并一直在增长我们的销售和分销经验以及营销和市场准入能力。为了成功地将我们批准的

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对于我们获得上市批准的任何当前或未来候选药物，我们将需要继续开发这些能力，并进一步扩大我们的基础设施，以支持美国、欧洲和其他地区的商业运营，无论是我们自己还是与其他人合作。我们可能正在与许多公司竞争，这些公司目前拥有广泛且资金充足的营销和销售业务。如果没有强大的内部团队或第三方的支持来履行这些职能，包括营销和销售职能，我们可能无法与这些更成熟的公司成功竞争。

我们不能确定我们是否能够或能够成功地与其他公司竞争，以招聘、聘用和保留足够数量的销售代表，或者他们将有效地宣传我们的药物。此外，我们将需要投入大量额外的管理和其他资源来维持和发展我们的销售组织。我们可能无法以具有成本效益的方式实现必要的发展和增长，也无法实现投资的正回报。

可能抑制我们的药物商业化努力的因素包括：

如果我们不能及时、高效地有效部署我们的销售组织或分销战略，我们的药品的商业化可能会被推迟，这将对我们创造产品收入的能力产生负面影响。

如果我们批准的药物或候选药物的市场机会比我们估计的要小，或者如果我们获得的任何批准是基于对患者群体的更狭隘的定义，我们的收入和实现盈利的能力将受到不利影响。

SM、慢性荨麻疹和其他肥大细胞疾病、CDK2易感性癌症和GIST的确切发病率和/或患病率尚不清楚。我们对患有这些疾病的人数、我们的药物和候选药物所针对的基因改变的频率以及有可能从我们的治疗方案中受益的患者子集的预测是基于估计的。这些估计来自各种来源，包括科学文献、诊所调查、患者基金会或第三方市场研究，可能被证明是不正确的。此外，新的研究可能会改变这些癌症的估计发病率或流行率，患者数量可能会低于预期。此外，我们批准的药物和候选药物的潜在可寻址患者群体可能有限，或者可能无法接受我们的精确疗法。

因此，我们致力于解决的疾病的发病率和/或流行率可能无法通过我们的药物进行治疗，使用我们的药物治疗的患者和候选药物可能会发生突变，导致抗药性，或者新患者可能变得越来越难以识别或获得，所有这些都将对我们的运营结果和我们的业务产生不利影响。

我们面临着激烈的竞争，这可能会导致其他人比我们更早或更成功地将药物商业化、开发或发现。

新药的开发和商业化竞争激烈。我们在我们的药物和目前的临床阶段候选药物方面面临竞争，我们将面临来自世界各地主要制药公司、专业制药公司和生物技术公司的竞争，以及我们未来可能寻求开发或商业化的任何药物和候选药物的竞争。目前有许多大型制药和生物技术公司在我们地区营销和销售药物或正在寻求疗法的发展。

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重点是治疗癌症和其他疾病的激酶抑制领域的过敏/炎症。这些竞争性药物和疗法中的一些是基于与我们的方法相同或相似的科学方法，而另一些则是基于完全不同的方法。潜在的竞争对手还包括学术机构、政府机构和其他公共和私人研究组织，这些组织开展研究、寻求专利保护并为研究、开发、制造和商业化建立合作安排。具体地说，有大量公司开发或营销癌症治疗方法，包括许多主要的制药和生物技术公司。

AYVAKIT/AYVAKYT和elenestinib(BLU-263)将面临诺华制药的米多妥林和伊马替尼对先进SM的竞争，并可能面临来自正在开发的候选药物的竞争，包括由Cogent Biosciences，Inc.和霍斯治疗公司正在开发的药物。阿瓦普利替尼和elenestinib可能面临来自正在开发的候选药物的非高级SM竞争，包括由AB Science S.A.、Allakos Inc.、Cogent Biosciences，Inc.、Hoth Treateutics、Invea Treateutics Inc.和Theseus PharmPharmticals Inc.正在开发的药物。

AYVAKIT/AYVAKYT可能面临来自正在开发PDGFRA驱动的GIST的候选药物的竞争，包括由AB Science S.A.、武田制药有限公司的全资子公司ARIAD制药公司、AROG制药公司、阿斯利康、Cogent Biosciences，Inc.、Deciphera PharmPharmticals，LLC、Exelixis，Inc.、宁波泰康医疗技术有限公司和Xencor，Inc.开发的那些药物。

我们正在为易受CDK2抑制的癌症开发BLU-222，包括CCNE1异常癌症，如果获得批准，将面临来自适应症特定疗法的竞争，如阿斯利康的Capivarertib、阿斯利康和默克的olaparib、阿斯利康和Daiichi Sankyo的曲妥珠单抗deruxtecan、Clovis Oncology的rucaparib、Eisai的lenvatinib、Genentech的bevizumab、GSK的niraparib、GSK的starlimab、Menarini Group&Stemline治疗公司的elacestrant、默克的delbrozumab和Novartis‘s noalpelisib。此外，BLU-222还可能面临来自正在开发的候选药物的竞争，这些候选药物包括由Acrivon治疗公司、Allorion治疗公司、Anrui Biomedical Technology公司、Arvinas、阿斯利康、Aucentra治疗公司、Avenzo治疗公司、拜耳、百济神州、BioTheryX公司、Cedilla治疗公司、Cyclacel制药公司、礼来公司、Ensem治疗公司、Exelixis、Gilead Sciences公司、Impact治疗公司、Incyclix Bio公司、Incell公司、Monte Rosa治疗公司、辉瑞、Plexium公司、Regor治疗公司、Relay治疗公司、Repare治疗公司、Relay治疗公司、Exelixis、Gilead Sciences，Inc.、MonteRosa治疗公司、辉瑞、Plexium公司、Regor治疗公司、Relay治疗公司、Repare治疗公司Satya Pharma Innovation Pvt.Ltd.和Zentalis制药公司

我们正在开发BLU-808，用于治疗慢性荨麻疹和其他过敏/炎症疾病，如果获得批准，将面临来自基因泰克和诺华开发的奥马珠单抗的竞争。此外，BLU-808还可能面临来自正在开发治疗慢性荨麻疹的候选药物的竞争，这些候选药物包括阿拉科斯公司、安进公司、阿斯利康公司、Celldex治疗公司、埃森特制药公司、Evomome公司、Incell公司、Jasper治疗公司、Modulus Discovery公司、诺华制药、Regeneron制药公司、赛诺菲公司、Third Harmonic Bio公司、航寿Highlightll制药公司、利奥制药公司/S、Acelyrin公司、泰豪制药公司和恩塔制药公司。

与我们相比，我们正在竞争或未来可能竞争的许多公司在研发、制造、临床前测试、进行临床试验、获得监管批准和营销批准药物方面拥有更多的财务资源和专业知识。制药、生物技术和诊断行业的合并和收购可能导致更多的资源集中在我们数量较少的竞争对手身上。规模较小或处于初创阶段的公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。这些竞争对手还在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验场地和临床试验的患者登记，以及在获取与我们的计划互补或必要的技术方面与我们竞争。

如果我们的竞争对手开发和商业化比我们或我们的合作者可能开发的任何药物更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的药物，我们的商业机会可能会减少或消失。我们的竞争对手也可能比我们更快地获得FDA或其他监管机构对其药品的批准，这可能会导致我们的竞争对手在我们或我们的合作者能够进入市场之前建立强大的市场地位。影响我们所有候选药物成功的关键竞争因素，如果获得批准，可能是它们的有效性、安全性、方便性、价格、仿制药竞争水平以及政府和其他第三方付款人是否可以报销。

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针对我们的产品责任诉讼可能导致我们承担重大责任，并可能限制我们可能开发的任何获批药物或候选药物的商业化。

我们面临着与在人体临床试验中测试我们批准的药物和候选药物以及通过同情使用计划使用我们的候选药物相关的固有产品责任风险，以及与我们当前和未来的药物商业化相关的更大风险。如果我们不能成功地为自己辩护，声称我们的任何批准的药物或候选药物造成了伤害，我们可能会招致重大责任。无论是非曲直或最终结果，赔偿责任可能导致：

虽然我们维持产品责任保险，但它可能不足以覆盖我们可能产生的所有责任。我们预计，随着我们开始更多的临床试验，或者如果我们成功地将更多的候选药物商业化，我们可能需要进一步增加我们的保险覆盖范围。保险范围越来越贵。我们可能无法以合理的费用或足够的金额维持保险范围，以应付可能出现的任何责任。

增加对我们候选药物的同情使用的需求可能会对我们的声誉造成负面影响，并损害我们的业务。

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我们正在开发候选药物，用于治疗目前有限或没有可用的治疗选择的适应症。个人或团体可能会以公司为目标，通过颠覆性的社交媒体活动，与请求为有重大未得到满足的医疗需求的患者获得未经批准的药物有关。如果我们在扩大访问权限政策下决定向当前或未来的候选药物提供或不提供访问权限，我们的声誉可能会受到负面影响，我们的业务可能会受到损害。

媒体对个别患者扩大准入请求的关注，导致在地方和国家层面引入并颁布了被称为“试用权”法律的立法，例如2017年的联邦试用权法案，旨在允许患者比传统的扩大准入计划更早获得未经批准的治疗。这一领域的激进主义和立法的一个可能后果可能是，我们需要启动一个意想不到的扩大准入计划，或者比预期更早地让我们的候选药物更广泛地获得。

此外，一些患者在获得商业批准之前通过同情使用、扩大获取计划或尝试获得权利获得药物，统称为同情使用计划，他们患有危及生命的疾病，并已用尽所有其他可用的治疗方法。这些患者群体中发生严重不良事件的风险很高，如果这些不良事件被确定与药物有关，如果我们向这些患者提供这些药物，可能会对我们候选药物的安全性产生负面影响，这可能会导致重大延误或无法成功将我们的候选药物商业化，并对我们的业务造成实质性损害。如果我们根据同情使用计划向患者提供我们的任何候选药物，我们的供应能力可能会限制能够登记参加该计划的患者数量，并且我们未来可能需要重组或暂停任何同情使用计划，以便招募足够数量的患者参加我们的受控临床试验，这是监管部门批准我们的候选药物并成功商业化所需的，这可能

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及时进行与此类计划当前或潜在参与者相关的负面宣传或其他干扰。

我们对单一来源第三方供应商的依赖可能会损害我们将我们的药物或未来可能获得批准的任何候选药物商业化的能力。

我们目前没有拥有或运营生产我们的药物或任何可能在未来获得批准的候选药物的制造设施。我们主要依靠单一来源的第三方供应商来制造和供应我们的药品，这些供应商可能无法生产足够的库存来及时满足商业需求，或者根本无法。我们的第三方供应商可能不会被要求为我们的药品提供任何保证的最低生产水平或专用产能。因此，不能保证我们将能够获得足够数量的我们的药物或任何其他可能在未来获得批准的候选药物，这可能会对我们的整体业务产生实质性的不利影响。

如果我们无法建立、维持并在必要时扩大销售和营销能力，或与第三方达成协议来销售和营销我们的药物和候选药物，如果我们的药物和候选药物获得批准，我们可能无法成功地将其商业化。

建立我们自己的销售和营销能力以及与第三方达成执行这些服务的安排都涉及风险。例如，招聘和培训一支销售队伍既昂贵又耗时，可能会推迟任何药物的推出。如果一种候选药物的商业投放或者一种药品的新适应症如果由于任何原因，我们建立的营销能力被推迟或没有发生，我们就会过早或不必要地产生这些商业化费用，这可能是代价高昂的。

如果我们与第三方达成销售、营销和分销服务的安排，我们的药品收入或这些药品收入给我们带来的盈利能力可能会低于我们自己营销和销售任何当前或未来的药物。我们很可能对这些第三方几乎没有控制权，他们中的任何一个都可能无法投入必要的资源和注意力来有效地销售和营销我们的药物。此外，我们可能无法成功地与第三方达成销售和营销我们当前和未来药物的安排，或者可能无法以对我们有利的条款这样做。

如果我们自己或与第三方合作，不能成功地建立、维持并在必要时扩大销售和营销能力，我们将无法成功地将我们的药物和候选药物商业化，如果获得批准。此外，我们的业务、经营业绩、财务状况和前景都将受到重大不利影响。

与药品开发和监管审批相关的风险

如果我们不能将我们的候选药物推进到临床开发，无法获得监管部门对我们候选药物的批准，包括在其他地区对avapritinib的批准，并最终将其商业化，或者在这样做的过程中遇到重大延误，我们的业务将受到实质性损害。

我们从我们的业务中产生大量现金净流入的能力将在很大程度上取决于我们的药物和候选药物的成功开发和商业化。我们的每一种候选药物都将需要额外的临床前或临床开发，临床、临床前和制造活动的管理，多个司法管辖区的监管批准，获得制造供应，大量投资和重大营销努力，然后我们才能从这些候选药物的销售中获得可观的收入，如果获得批准。我们批准的药物和候选药物的成功将取决于几个因素，包括以下几个因素：

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如果我们不能及时或根本实现这些因素中的一个或多个，我们可能会遇到重大延误或无法成功将我们的药物和候选药物商业化，这将对我们的业务造成实质性损害。如果我们的候选药物得不到监管部门的批准，我们可能无法继续运营。

如果我们在临床试验的患者登记过程中遇到延迟或困难，我们收到必要的监管批准可能会被推迟或阻止。

我们可能无法启动或继续我们候选药物的临床试验，如果我们无法按照FDA或美国以外类似监管机构的要求找到并招募足够数量的合格患者参与这些试验，因为我们候选药物和其他适应症临床开发中的批准药物的目标患者人数相对较少，可能很难成功识别患者。此外，目前商业化的诊断测试为我们的临床试验或任何批准的候选药物确定合适的患者，未来可能会变得不可用。

此外，我们的一些竞争对手正在进行候选药物的临床试验，这些候选药物与我们的候选药物治疗相同的适应症，并在临床开发中获得批准的药物以获得额外的适应症，本来有资格参加我们临床试验的患者可以转而参加我们竞争对手候选药物的临床试验。

患者入选可能受到其他因素的影响，包括：

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我们无法确定适合参加临床试验的患者，或无法在临床试验中招募足够数量的患者，这将导致重大延误，并可能要求我们完全放弃一项或多项临床试验。我们临床试验的登记延迟可能会导致我们候选药物的开发成本增加。如果我们无法将具有疾病驱动因素的患者包括在内，包括在基因组定义的患者群体中适用的疾病基因组改变，这可能会影响我们寻求参与FDA的快速审查和批准计划的能力，包括突破性治疗指定和快速通道指定，或者寻求加快临床开发和监管时间表的能力。

如果我们无法获得或延迟获得候选药物所需的监管批准，我们将无法或可能延迟将此类候选药物商业化，我们产生收入的能力将受到重大损害。

我们的候选药物以及与其开发和商业化相关的活动，包括它们的设计、测试、制造、安全性、有效性、记录保存、标签、储存、批准、广告、促销、销售、分销、进出口，都受到美国FDA和其他监管机构以及其他国家类似机构的全面监管。在我们可以将任何候选药物商业化之前，我们必须获得上市批准。

我们预计将依靠第三方CRO和/或监管顾问来帮助我们提交和支持获得监管批准所需的申请。为了获得监管部门的批准，需要向各个监管机构提交广泛的临床前和临床数据以及支持信息，以确定候选药物的安全性和有效性。要获得监管批准，还需要向相关监管机构提交有关药品制造过程的信息，并由其检查生产设施。如果FDA确定有必要进行检查以批准营销申请，并且由于旅行限制而无法在审查周期内完成检查，FDA已表示，它通常打算出具完整的回复信。此外，如果没有足够的信息来确定设施的可接受性，FDA可以推迟对申请采取行动，直到检查完成。我们的候选药物可能没有效果，可能只有中等效果，或者可能被证明具有不良或意外的副作用、毒性或其他特征，可能会阻止我们获得上市批准，或者阻止或限制商业使用。

如果在美国和国外获得批准，获得监管部门的批准的过程可能会很昂贵，如果需要额外的临床试验，可能需要很多年，而且可能会根据各种因素而有很大不同，包括所涉及候选药物的类型、复杂性和新颖性。研发期间上市审批政策的变化，附加法规或法规的变化，或对候选药物、上市前审批(PMA)或同等申请类型提交的每个NDA的监管审查的变化，可能会导致申请的批准或拒绝的延迟。FDA和其他国家的类似机构在审批过程中拥有相当大的自由裁量权，可以拒绝接受任何申请，也可以决定我们的数据不足以获得批准，需要进行额外的临床前、临床或其他研究。我们目前在世界各地有多个候选药物的营销申请正在审查中。

我们的候选药物可能会因为许多原因而推迟获得或未能获得监管部门的批准，包括以下原因：

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此外，即使我们获得批准，监管部门也可能批准我们的任何候选药物的适应症比我们要求的更少或更有限，可能不批准我们打算为我们的药物收取的价格，可能会根据昂贵的上市后临床试验或其他上市后要求的表现而批准，或者可能批准候选药物的标签不包括该候选药物成功商业化所必需或希望的标签声明。此外，获得一个适应症的监管批准并不能确保监管部门批准某一上市产品扩大适应症的成功可能性。上述任何一种情况都可能对我们候选药物的商业前景造成实质性损害。

如果我们在获得批准方面遇到延误，或者如果我们未能获得候选药物的批准，我们已批准药物或候选药物的商业前景可能会受到损害，我们产生收入的能力将受到重大损害。

FDA、SEC和其他政府机构的资金不足，包括政府关闭或这些机构运作的其他中断，可能会阻碍他们雇用和留住关键领导层和其他人员的能力，阻止新产品和服务及时开发或商业化，或以其他方式阻止这些机构履行我们业务运营可能依赖的正常业务职能，这可能会对我们的生意产生负面影响

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FDA审查和批准新产品的能力可能受到各种因素的影响，包括政府预算和资金水平、雇用和留住关键人员以及接受用户费用支付的能力，以及法定、监管和政策变化。因此，该机构的平均审查时间近年来一直在波动。此外，政府为美国证券交易委员会和我们的业务可能依赖的其他政府机构提供的资金，包括那些为研发活动提供资金的机构，都受到政治进程的影响，而政治进程本身就是不稳定和不可预测的。

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FDA和其他机构的干扰也可能减缓新药候选药物由必要的政府机构审查和/或批准所需的时间，这将对我们的业务产生不利影响。如果政府长时间关闭，可能会严重影响FDA及时审查和处理我们的监管申报的能力，这可能会对我们的业务产生重大不利影响。此外，未来政府关闭可能会影响我们进入公共市场和获得必要资金的能力，以适当地资本化和继续我们的业务。

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早期试验的结果可能无法预测后期试验的结果，我们不时宣布或发布的临床试验的中期和初步数据可能会随着更多患者数据的可用性或进行额外分析而发生变化，并且数据需要经过审核和验证程序，这可能导致最终数据发生重大变化。

我们候选药物的临床前研究和早期临床试验结果可能无法预测后期临床试验的结果。此外，临床试验的初步成功可能并不意味着这些试验完成后所获得的结果。由于候选药物在临床试验中的失败，通常会有极高的流失率。在临床试验的后期阶段，候选药物可能无法显示出所需的安全性和有效性，尽管已经通过临床前研究和初始临床试验取得了进展。生物制药行业的许多公司在高级临床试验中由于缺乏疗效或出现不可接受的安全问题而遭受重大挫折，尽管早期试验取得了可喜的成果。大多数开始临床试验的候选药物从未被批准为产品，不能保证我们未来的任何临床试验最终会成功或支持我们任何候选药物的进一步临床开发。在开发的早期阶段看起来有希望的候选药物可能由于以下几个原因而无法进入市场：

此外，早期临床试验和后期临床试验之间的试验设计差异使得难以将早期临床试验的结果外推到后期临床试验。此外，临床数据往往容易受到不同的解释和分析，许多公司认为他们的候选药物在临床试验中表现令人满意，但却未能获得其产品的上市批准。

此外，我们可能会不时发布临床研究的中期或初步数据。我们可能完成的临床试验的中期数据存在风险，即随着患者入组的继续和更多患者数据的可用，一个或多个临床结局可能会发生重大变化。初步数据还需要经过审计和验证程序，这可能导致最终数据与我们之前发布的初步数据存在重大差异。因此，在获得最终数据之前，应谨慎看待临时和初步数据。初步或中期数据与最终数据之间的重大不利变化可能会严重损害我们的业务前景。

我们的药物和候选药物可能会导致不良副作用，可能会延迟或阻止其监管批准，限制已批准标签的商业形象，导致限制性分销或导致上市批准后的重大负面后果（如有）。

我们批准的任何药物或候选药物引起的不良副作用可能会导致我们中断、推迟或停止临床前研究，或者可能导致我们或监管机构中断、推迟或停止临床试验，并可能导致更严格的标签，或者FDA或其他监管机构延迟或拒绝监管批准。与所有肿瘤学药物一样，使用我们的药物和候选药物可能会有副作用。我们的试验结果可能会揭示这些或其他副作用的严重程度和流行程度，这是不可接受的。在这种情况下，我们的试验可能被暂停或终止，FDA或类似的外国监管机构可以命令我们停止进一步开发或拒绝批准我们的药物或候选药物的任何或所有目标适应症。与药物有关的副作用可能会影响患者的招募或入选能力

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患者完成临床试验或导致潜在的产品责任索赔。任何这些情况都可能对我们的业务、财务状况和前景造成重大损害。

此外，我们批准的药物和候选药物可能会在与靶标毒性相关的临床前研究或临床试验中引起不良副作用。如果观察到靶标毒性，或者如果我们的药物或候选药物具有意想不到的特征，我们可能需要放弃它们的开发，或将其开发限制在更狭隘的用途或亚群中，从风险-收益的角度来看，在这些亚群中，不良副作用或其他特征不那么普遍、不那么严重或更容易接受。许多化合物最初在治疗癌症的早期测试中表现出了希望，但后来被发现会产生副作用，阻止这种化合物的进一步发展。

此外，临床试验的本质是利用潜在患者群体的样本。由于患者数量和暴露时间有限，我们的药物或候选药物的罕见和严重副作用可能只有在接触该药物或候选药物的患者数量显著增加时才会被发现。如果我们或其他人在上市批准后发现我们批准的任何药物或候选药物(或任何其他类似药物)造成的不良副作用，可能会导致许多潜在的重大负面后果，包括：

我们认为，任何这些事件都可能阻止我们实现或维持市场对受影响药物或候选药物的接受程度，并可能大幅增加我们的批准药物和候选药物的商业化成本，并显著影响我们成功将我们的批准药物和候选药物商业化并创造收入的能力。

我们可能会寻求将我们的发现平台指定为指定平台技术，但我们可能不会收到这样的指定，即使我们这样做了，这样的指定也可能不会导致更快的药物开发或更快的监管审查或批准过程。

我们可能会寻求将我们的发现平台指定为指定平台技术。根据《2022年食品和药物综合改革法案》(FDORA)，在以下情况下，纳入药品或由药品使用的平台技术有资格被指定为指定平台技术：(1)平台技术被纳入或由根据NDA批准的药品使用；(2)由批准或许可的药品的发起人或已被授予对该药物申请中提交的数据的参考权的发起人提交的初步证据表明，平台技术有可能被并入或被一种以上的药物使用

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不会对质量、制造或安全产生不利影响；以及(3)适用人员提交的数据或信息表明，纳入或利用平台技术有合理的可能性为药物开发或制造过程以及审查过程带来显著效率。赞助商可以要求FDA在提交研究新药(IND)申请的同时或之后的任何时间将一种平台技术指定为指定的平台技术，该药物的研究新药(IND)申请并入或使用作为请求主题的平台技术。如果被指定，FDA可以加快开发和审查使用或纳入平台技术的药物的任何后续原始NDA。即使我们认为我们的发现平台符合此类指定的标准，FDA也可能不同意，而是决定不授予此类指定。此外，获得平台技术的此类指定并不能确保药物将更快地开发或审查或获得FDA的批准。此外，如果FDA确定指定的平台技术不再符合指定的标准，FDA可能会撤销指定。

FDA为我们的候选药物指定的快速通道或突破性疗法可能不会带来更快的开发或监管审查或批准过程，也不会增加我们的候选药物获得上市批准的可能性。

我们可能会为我们目前或未来的一些候选药物寻求快速通道或突破性的治疗指定。快速通道指定是为用于治疗严重或危及生命的疾病或状况的候选药物设计的，在这些情况下，非临床或临床数据表明有可能解决这种疾病或状况未得到满足的医疗需求。突破性疗法被定义为一种旨在单独或与一种或多种其他药物联合治疗严重或危及生命的疾病或状况的药物，初步临床证据表明，该药物可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法显著的改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果。对于被指定为快车道或突破性疗法的药物，FDA与试验赞助商之间的互动和沟通可以帮助确定临床开发的最有效途径，同时将无效对照方案中的患者数量降至最低。FDA批准BLU-782用于治疗FOP的快速通道指定。此外，FDA此前批准我们的药物AYVAKIT和GAVRETO分别用于治疗某些GIST、晚期SM、中到重度惰性SM和RET改变癌症的突破性治疗。

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指定为快车道或突破性疗法是FDA的自由裁量权。因此，即使我们认为我们的候选药物之一符合指定为快速通道或突破性疗法的标准，FDA也可能不同意，而是决定不进行此类指定。无论如何，与其他药物相比，获得候选药物的快速通道或突破性治疗指定可能不会导致更快的开发过程、审查或批准，也不能确保FDA的最终批准。此外，即使我们的一个或多个候选药物符合快速通道或突破性疗法的条件，FDA稍后也可能决定这些药物不再符合资格条件。

在适用的情况下，我们可以根据FDA的加速审批途径寻求我们的候选药物的批准。如果一种产品是为治疗严重或危及生命的疾病或状况而设计的，并且通常比现有的治疗方法提供了有意义的优势，那么它可能有资格获得加速批准。此外，它显示了对合理地可能预测临床益处的替代终点的影响，或者对可以比不可逆发病率或死亡率(IMM)更早测量的临床终点的影响，其合理地可能预测IMM或其他临床益处的影响。作为加速批准的条件，FDA可能会要求我们进行充分和良好控制的上市后临床试验，根据FDORA，FDA现在被允许根据需要要求此类试验在批准之前或在批准获得加速批准的产品的批准日期后的特定时间段内进行。FDORA还赋予FDA更大的权力，如果赞助商未能及时进行此类研究，将必要的更新发送给FDA，或者如果此类批准后的研究未能验证产品的预期临床益处，FDA可以迅速撤回对获得加速批准的药物或生物制剂的批准。根据FDORA，FDA有权采取行动，如对没有进行尽职调查的公司进行任何批准后的验证性研究或及时向该机构提交进展报告的公司开出罚款。这些验证性试验必须以尽职调查的方式完成。此外，除非FDA另行通知，否则FDA目前要求对获得加速批准的产品的促销材料进行预先批准，这可能会对该产品的商业推出时间产生不利影响。因此，即使我们寻求使用加速审批途径，我们也可能无法获得加速审批，即使我们获得了加速审批，我们也可能无法体验到该产品更快的开发、监管审查或审批过程。此外，接收

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加速审批并不能保证该产品的加速审批最终会转换为传统审批。此外，如果我们无法获得任何加速审批产品的完全批准，包括通过完成上市后研究，我们或我们的合作伙伴可能决定撤回此类产品的营销。具体地说，2023年6月，罗氏自愿取消了GAVRETO治疗12岁及以上患有晚期或转移性RET突变MTC的成人和儿童患者的适应症。撤回该适应症的决定是根据FDA加速批准计划的要求与FDA协商做出的，FDA于2023年7月20日正式撤回该适应症。

我们可能无法获得或无法维持与孤儿药物指定相关的好处，包括潜在的市场排他性。

FDA已经批准了治疗GIST和肥大细胞增多症的孤儿药物Avapritinib，治疗RET重排NSCLC、JAK1/2阳性NSCLC或TrkC阳性NSCLC的Pralsetinib和非加替尼治疗肝细胞癌。此外，欧盟委员会(EC)已经批准了用于治疗GIST和肥大细胞增多症的Avapritinib的孤儿药物名称。作为我们商业战略的一部分，我们可能会为我们的一些其他候选药物寻求孤儿药物指定，但我们可能不会成功。包括美国和欧盟在内的一些司法管辖区的监管机构可能会将患者人数相对较少的药物指定为孤儿药物。根据《孤儿药品法》，如果一种药物是用于治疗罕见疾病或疾病的药物，FDA可以将其指定为孤儿药物。在美国，孤儿药物通常被定义为每年患者人数少于20万人，或者在美国患者人数超过20万人，而在美国，开发药物的成本无法从美国的销售中收回的合理预期。在美国，孤儿药物指定使一方有权获得财政激励，如为临床试验费用、税收优惠和用户费用减免提供赠款资金的机会。

同样，在欧盟，欧盟委员会在收到欧洲药品管理局(European Medicines Agency)孤儿药品委员会(EMA)对孤儿药品指定申请的意见后，会批准孤儿药品指定。孤儿药品指定旨在促进用于诊断、预防或治疗影响欧盟不超过万分之五(5)人的危及生命或慢性衰弱的疾病的医疗产品的开发，或用于诊断、预防或治疗危及生命、严重虚弱或严重和慢性疾病的产品，如果没有激励措施，该产品在欧盟的销售不可能产生足够的回报，以证明开发该产品所需的投资是合理的。在每一种情况下，必须没有授权在欧盟销售的令人满意的诊断、预防或治疗方法(或者，如果存在这样的方法，产品将对受疾病影响的人有重大好处)。在欧盟，孤儿药品指定使当事人有权获得经济激励，如降低费用或免除费用。

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一般来说，如果具有孤儿药物名称的药物随后获得了其具有这种名称的适应症的第一次上市批准，该药物有权享有一段市场排他期，这将阻止EC或FDA批准同一药物和适应症在该时间段内的另一次上市申请，除非在有限的情况下。适用期限在美国为7年，在欧盟为10年。如果一种药物不再符合孤儿药品指定的标准，或者如果该药物的利润足够高，以至于市场排他性不再合理，欧盟的排他性期限可以缩短到六年。

即使我们获得了一种药物的孤儿药物排他性，这种排他性也可能无法有效地保护指定药物免受竞争，因为不同的药物可能会被批准用于相同的条件。即使在一种孤儿药物获得批准后，如果FDA得出结论认为，后一种药物在临床上更优越，因为它被证明更安全、更有效，或者对患者护理做出了重大贡献，FDA随后也可以批准同样的药物治疗相同的疾病。

2017年8月3日，国会通过了FDA 2017年重新授权法案，简称FDARA。除其他事项外，FDARA还编纂了FDA先前存在的监管解释，要求药品赞助商证明一种孤儿药物的临床优越性，该药物在其他方面与之前批准的治疗同一罕见疾病的药物相同，才能获得孤儿药物排他性。这项法律推翻了先前的先例，即《孤儿药品法》明确要求FDA承认孤儿排他期，无论其临床优势如何。此外，在2021年的综合拨款法案中，国会没有进一步改变这一解释，因为它澄清了FDARA中编纂的解释将适用于FDA在

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FDARA的颁布，但产品批准是在FDARA颁布之后进行的。FDA可能会进一步重新评估《孤儿药物法》及其法规和政策。我们不知道FDA是否、何时或如何在未来改变孤儿药物的法规和政策，也不确定任何变化可能如何影响我们的业务。根据FDA可能对其孤儿药物法规和政策做出的变化，我们的业务可能会受到不利影响。此外，指定的孤儿药物如果被批准用于比其获得孤儿指定的适应症更广泛的用途，则不得获得孤儿药物排他性。此外，如果FDA后来确定指定请求存在重大缺陷，或者如果制造商无法保证足够数量的药物来满足这种罕见疾病或疾病患者的需求，则可能会失去孤儿药物在美国的独家营销权。指定孤儿药物既不会缩短药物的开发时间或监管审查时间，也不会在监管审查或批准过程中给药物带来任何优势。虽然我们打算继续为我们的候选药物寻求孤儿药物指定，但我们可能永远不会收到这样的指定。即使我们获得了任何候选药物的孤儿药物名称，也不能保证我们将享受这些名称的好处。

FDA可能会进一步重新评估《孤儿药物法》及其法规和政策。我们不知道FDA是否、何时或如何在未来改变孤儿药物的法规和政策，也不确定任何变化可能如何影响我们的业务。根据FDA可能对其孤儿药物法规和政策做出的变化，我们的业务可能会受到不利影响。

我们可能无法成功地扩大我们的候选药物管道。

我们战略的一个关键要素是使用我们新的靶点发现引擎来识别在基因组定义的具有高度未满足医疗需求的患者群体中是疾病驱动因素的激酶，以便建立候选药物的管道。尽管到目前为止，我们的研究和开发工作已经产生了一系列候选药物，但我们可能无法继续识别新的激酶驱动因素和开发候选药物。我们还可能寻求机会收购或许可更多的业务、技术或药品，与第三方组成战略联盟或创建合资企业，以补充或扩大我们现有的业务。例如，2022年2月，我们与Proteovant达成合作，利用Proteovant的人工智能增强型靶向蛋白质降解平台和我们的小分子精准医学能力，研究和推进新型靶向蛋白质降解剂疗法。然而，通过这种收购或许可，我们可能无法确定任何用于我们流水线的候选药物。

即使我们成功地继续建立和扩大我们的管道，我们确定的潜在候选药物可能不适合临床开发。例如，它们可能被证明具有有害的副作用或其他特征，表明它们不太可能是在临床试验中取得成功或获得上市批准并获得市场接受的药物。如果我们不成功地开发候选药物并将其商业化，我们将无法在未来获得药物收入，这可能会对我们的财务状况造成重大损害，并对我们的股票价格产生不利影响。

我们可能会花费有限的资源来追求特定的候选药物或适应症，而无法利用可能更有利可图或成功可能性更大的候选药物或适应症。

由于我们的人力资本和财政资源有限，我们将重点放在我们确定的特定适应症的研究项目和候选药物上。因此，我们可能会放弃或推迟寻找其他候选药物或后来被证明具有更大商业潜力的其他适应症的机会。我们的资源分配决策可能导致我们无法利用可行的商业药物或有利可图的市场机会。我们在当前和未来的研发计划和特定适应症候选药物上的支出可能不会产生任何商业上可行的药物。如果我们没有准确评估特定候选药物的商业潜力或目标市场，我们可能会通过合作、许可或其他特许权使用费安排向该候选药物放弃宝贵的权利，而在这种情况下，我们保留对该候选药物的独家开发和商业化权利会更有利。

在任何时候，出于任何原因，我们可能会确定我们的一个或多个发现计划或临床前或临床候选药物或计划没有足够的潜力来保证将资源分配给该计划或候选药物。因此，我们可以选择不开发潜在的候选药物，或者选择暂停、剥夺或终止我们的一个或多个发现计划或临床前或临床候选药物或计划。如果

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我们暂停、剥夺或终止我们在其中投入了大量资源的计划或候选药物，我们将在不能提供全部投资回报的计划上花费资源，并可能错过将这些资源分配到潜在更有成效的用途的机会，包括现有或未来的计划或候选药物。

我们打算开发与其他疗法相结合的候选药物，这将使我们面临额外的风险。

我们打算开发、推出BLU-945、BLU-525、BLU-222以及潜在的其他候选药物，并将其与一种或多种已批准或未批准的疗法相结合。即使我们开发的任何候选药物获得了与其他批准的疗法联合使用的上市批准，FDA、EMA或其他监管机构仍可以撤销与我们的候选药物联合使用的治疗批准。如果与我们的候选药物结合使用的疗法被替换为我们为任何候选药物选择的适应症的护理标准，FDA、EMA或监管机构可能会要求我们进行额外的临床试验，这些试验可能会遇到与试验执行有关的复杂问题，例如围绕试验设计的复杂性、建立试验方案和结果的可解释性、临床站点访问和启动、患者招募和登记、临床剂量的质量和供应、安全性问题或缺乏临床相关活动。我们的候选药物与其他已批准或未批准的疗法结合使用所产生的不确定性，可能会使在未来的临床试验中准确预测副作用变得困难。任何这些风险的发生都可能导致我们自己的候选药物如果获得批准，如果它们不被也作为单一疗法获得批准，那么它们将被从市场上移除，或者在商业上不那么成功。

此外，如果未经批准的疗法最终没有单独或与我们的候选药物组合获得上市批准，我们将无法营销和销售我们开发的与未经批准的联合适应症联合使用的任何候选药物。此外，未经批准的疗法面临与我们目前正在开发和临床试验的候选药物相同的风险，包括可能出现严重的不良反应、临床试验延迟以及缺乏FDA批准。

如果FDA、EMA或其他监管机构不批准这些其他产品或撤销其对我们选择与候选药物联合评估的药物的安全性、有效性、质量、制造或供应问题，我们可能无法获得此类联合疗法的批准或销售。

与政府立法和法规有关的风险

对于我们目前或未来批准的任何药物，我们都必须遵守全面和持续的监管要求，包括对任何获得加速批准的药物进行验证性临床试验。此外，我们目前或未来批准的药物可能会受到标签和其他限制以及市场退出，如果我们未能遵守监管要求或遇到意想不到的药物问题，我们可能会受到惩罚。

我们在过去和将来可能会根据FDA的加速审批途径，在适用的情况下寻求当前或未来的候选药物的批准。任何当前或未来的候选药物，如果我们获得FDA的加速批准或EMA(包括AYVAKYT)或其他司法管辖区类似监管机构的类似有条件批准，可能需要接受一项或多项验证性临床试验，作为加速批准的条件，必须进行充分且受控的上市后临床试验，以确认该产品的临床疗效。这些上市后确证试验必须根据与FDA商定的时间表完成，如果没有按照这些时间表完成，可能会导致适应症撤回。例如，由于缺乏可行性，FDA要求将GAVRETO对MTC的加速批准转换为完全批准的3期临床试验--自愿退出AcciRET-MTC--不再进行。如果该候选药物在此类验证性临床试验中未能达到其安全性和有效性终点，监管部门可以撤回其批准。不能保证任何这样的候选药物都会成功地通过其验证性临床试验(S)。因此，即使候选药物获得了FDA的加速批准或EMA或类似监管机构的类似有条件批准，这种批准也可能在以后的日期被撤回。此外，根据FDORA，FDA现在被允许酌情要求在批准之前或在批准获得加速批准的产品的批准日期后的特定时间段内进行上市后试验。FDORA还赋予FDA更大的权力，如果赞助商未能及时进行此类研究，可以迅速撤销对获得加速批准的药物或生物的批准，发送

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向FDA提供必要的更新，或者如果此类批准后的研究未能验证该产品预期的临床益处。根据FDORA，FDA有权采取行动，如对没有进行尽职调查的公司进行任何批准后的验证性研究或及时向该机构提交进展报告的公司开出罚款。

如果FDA或类似的外国监管机构批准我们的任何候选药物，该药物的制造过程、标签、包装、分销、不良事件报告、储存、广告、促销和记录将受到广泛和持续的监管要求的约束。这些要求包括提交安全和其他上市后信息和报告、注册要求，以及我们在批准后进行的任何临床试验是否继续遵守当前的良好制造规范(CGMP)和良好临床规范(GCP)。此外，参与生产和分销已批准药品的药品制造商和其他实体将接受FDA和州政府机构的定期突击检查，以确定是否符合cGMP要求。对于某些商业处方药产品，制造商和参与供应链的其他各方还必须满足分销链要求，并建立电子、可互操作的系统，以跟踪和追踪产品，并向FDA通报假冒、转移、被盗和故意掺假的产品或其他不适合在美国分销的产品。我们为候选药物获得的任何监管批准也可能受到该药物可能上市的批准指示用途的限制或批准条件的限制，或包含可能代价高昂的上市后测试要求，包括第四阶段临床试验和监测药物的安全性和有效性。此外，根据FDORA，经批准的药物和生物制品的赞助商必须在市场状态发生任何变化时向FDA提供6个月的通知，例如撤回药物，如果不这样做，FDA可能会将该产品列入停产产品名单，这将取消该产品的上市能力。FDA密切监管药品和生物制品的批准后营销和促销，以确保此类产品仅针对批准的适应症和根据批准的标签的规定进行销售。后来发现以前未知的药物问题，包括预料不到的严重或频率的不良事件，或与我们的第三方制造商或制造工艺有关的问题，或未能遵守监管要求，除其他外，可能会导致：

FDA的政策可能会改变，可能会颁布额外的政府法规，以阻止、限制或推迟对我们候选药物的监管批准。如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果我们无法保持法规遵从性，我们可能会失去我们可能获得的任何营销批准，这将对我们的业务、前景和实现或维持盈利的能力产生不利影响。

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监管机构还可能要求进行昂贵的上市后研究或临床试验和监测，以监测产品的安全性或有效性。FDA和包括司法部(DoJ)在内的其他机构密切监管和监督产品的批准后营销和促销活动，以确保仅针对批准的适应症并根据批准的标签的规定制造、销售和分销产品。FDA对制造商关于标签外使用的沟通施加了严格的限制，如果我们或任何未来的合作伙伴不销售我们或他们仅获得批准的适应症上市许可的任何产品，我们或他们可能会因标签外营销、政府调查或诉讼而受到警告或执法行动。违反《联邦食品、药品和化妆品法》和其他与处方药促销和广告有关的法规，包括《虚假索赔法》，可能会导致调查或指控违反联邦和州医疗保健欺诈和滥用法律以及州消费者

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保护法律，并可能使我们的公司面临重大的民事或刑事处罚。

尽管我们的某些产品可能已获得批准，但此类药物或候选药物可能会受到不利的定价法规或第三方保险和报销政策的约束，这将损害我们的业务。

管理新药的监管审批、定价和报销的规定因国家而异。一些国家要求药品的销售价格获得批准后才能上市。在许多国家，定价审查期从批准上市后开始。在一些外国市场，处方药定价即使在获得初步批准后，仍然受到政府的持续控制。因此，我们可能会获得候选药物在特定国家/地区的上市批准，但随后会受到价格法规的约束，这些法规会推迟我们候选药物的商业推出，可能会推迟很长时间，并对我们在该国家/地区销售候选药物所能产生的收入产生负面影响。不利的定价限制可能会阻碍我们收回对一个或多个候选药物的投资的能力，即使我们的候选药物获得了上市批准。见标题为“业务-承保和报销”.

我们能否成功地将任何药物和候选药物商业化，还将在一定程度上取决于政府当局、私营健康保险公司和其他组织为这些药物和候选药物及相关治疗提供的保险和补偿程度。

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在美国和其他国家的市场，患者通常依靠第三方付款人来报销与治疗相关的全部或部分费用。政府医疗保健计划(如联邦医疗保险和医疗补助)和商业支付者的足够覆盖和报销对于新产品的接受度至关重要。我们成功地将更多产品商业化的能力将部分取决于政府卫生行政当局、私人健康保险公司和其他组织为这些产品和相关治疗提供保险和足够补偿的程度。政府当局和其他第三方付款人，如私人健康保险公司和健康维护组织，决定他们将支付哪些药物并建立报销水平。在美国，关于新药报销的主要决定通常由医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)做出，该中心是美国卫生与公众服务部(HHS)的一个机构。CMS决定新药是否以及在多大程度上将在联邦医疗保险下覆盖和报销，而私人付款人往往在很大程度上遵循CMS。政府和私人付款人提供的保险范围和报销范围是大多数患者能够负担得起治疗费用的关键。我们可能确定的这些或其他产品的销售将在很大程度上取决于我们产品的成本将在多大程度上由健康维护、管理医疗、药房福利和类似的医疗管理组织支付，或由政府卫生行政当局、私人健康保险保险公司和其他第三方付款人报销。如果没有保险和足够的补偿，或者只有有限的水平，我们可能无法成功地将我们的产品商业化。即使提供了保险，批准的报销金额也可能不够高，不足以让我们建立或保持足够的定价，以实现足够的投资回报。

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美国医疗保健行业和其他地方的一个主要趋势是成本控制。政府当局和其他第三方付款人试图通过限制特定药品的覆盖范围和报销金额来控制成本。越来越多的第三方付款人要求制药公司在标价的基础上向他们提供预定的折扣，并对药品的定价提出挑战。我们不能确保我们商业化的任何候选药物都有保险，如果有保险，报销水平也是如此。报销可能会影响我们获得上市批准的任何候选药物的需求或价格。如果无法获得报销或仅限于有限的水平，我们可能无法成功地将我们获得上市批准的任何候选药物商业化。

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在获得新近批准的药物的报销方面可能会有很大的延误，覆盖范围可能比FDA或美国以外的类似监管机构批准该药物的目的更有限。此外，有资格获得报销并不意味着任何药物将在所有情况下或以覆盖我们成本的费率支付，包括研究、开发、制造、销售和分销。如果适用，新药的临时报销水平也可能不足以支付我们的成本，并且可能不会成为永久性的。报销率可能会根据药物的使用和使用的临床环境而有所不同，可能是基于

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已经为低成本药品设定了报销水平，并可能纳入其他服务的现有付款中。药品净价可以通过政府医疗保健计划或私人付款人要求的强制性折扣或回扣，以及未来法律的任何放松来降低，这些法律目前限制从那些国家进口药品，这些国家的药品销售价格可能低于美国。私人第三方付款人在制定自己的报销政策时通常依赖于联邦医疗保险覆盖政策。我们无法迅速从政府资助和私人支付者那里获得我们开发的任何经批准的药物的承保范围和有利可图的支付率，这可能会对我们的经营业绩、我们筹集药品商业化所需资金的能力以及我们的整体财务状况产生实质性的不利影响。

医疗保健立法改革措施可能会对我们的业务和运营结果产生实质性的不利影响。

美国已经颁布或提议了影响医疗保健系统的立法和监管改革，这些改革可能会阻止或推迟我们目前的候选药物或任何未来候选药物的上市批准，限制或监管批准后的活动，并影响我们以盈利方式销售任何获得上市批准的产品的能力。法规、法规或现有法规的解释的变化可能会影响我们未来的业务，例如，要求：(I)改变我们的制造安排；(Ii)增加或修改产品标签；(Iii)召回或停产我们的产品；或(Iv)额外的记录保存要求。如果强制实施任何此类变化，可能会对我们的业务运营产生不利影响。见标题为“商业--医疗改革。”

在州一级，立法机构越来越多地通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制、营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。

如果获得批准，我们可能会在美国面临来自对药品实施价格管制的外国疗法的竞争，竞争对象是我们的研发候选药物和研究药物。毒品重新进口的支持者可能会试图通过立法，在某些情况下直接允许再次进口。例如，根据行政命令，FDA与提议根据2003年《联邦医疗保险处方药、改进和现代化法案》制定第804条进口计划的州和印第安人部落合作。FDA于2020年9月24日发布实施条例，并于2020年11月30日生效，为各州制定和提交从加拿大进口药品的计划提供指导。2024年1月5日，FDA向佛罗里达州颁发了第一个州进口计划的批准。科罗拉多州有一份待决的申请。如果成功实施，从加拿大进口药品可能会对我们的任何候选产品的价格产生实质性和不利的影响。如果立法或法规允许重新进口药物，可能会降低我们可能开发的任何产品的价格，并对我们未来的收入和盈利前景产生不利影响。

2019年颁布了《创造和恢复平等获得同等样品法》，要求批准的新药申请和生物制品许可证申请的赞助商以商业合理、基于市场的条款向开发仿制药和生物相似生物制剂的实体提供足够数量的同等产品样品。该法律确立了一项私人诉权，允许开发商起诉拒绝向他们出售支持其申请所需的产品样本的应用程序持有者。如果我们被要求提供产品样本或分配额外资源来回应这类要求或根据这项法律提出的任何法律挑战，我们的业务可能会受到不利影响。

我们无法预测未来可能采取的举措。政府、保险公司、管理医疗组织和其他医疗服务付款人继续努力控制或降低医疗成本和/或实施价格管制，可能会产生不利影响：

•对我们候选产品的需求，如果我们获得监管部门的批准；

•我们有能力为我们批准的产品设定一个我们认为公平的价格；

•我们创造收入、实现或保持盈利的能力；

•我们须缴交的税项水平；及

•资金的可得性。

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其他立法措施也已颁布，可能会对我们的业务施加额外的定价和产品开发压力，我们预计未来将采取额外的外国、联邦和州医疗改革措施，其中任何一项都可能限制联邦和州政府为医疗产品和服务支付的金额，这可能导致有限的覆盖范围和报销，以及对我们的药品和候选药物的需求减少(如果获得批准)，或额外的定价压力。

我们目前无法预测未来可能会颁布哪些与医疗行业相关的额外立法或法规(如果有的话)，或者最近颁布的联邦立法或任何此类额外立法或法规将对我们的业务产生什么影响。此类提议或改革的搁置或批准可能会导致我们的股票价格下跌，或限制我们筹集资金或达成合作协议，以进一步开发我们批准的药物和候选药物并将其商业化。

我们与客户和第三方付款人的关系将受到适用的反回扣、欺诈和滥用以及其他医疗法律法规的约束，这可能使我们面临刑事制裁、民事处罚、被排除在政府医疗计划之外、合同损害、声誉损害以及利润和未来收入减少。

我们与第三方付款人和客户的安排使我们面临广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗法律和法规，包括但不限于联邦医疗保健反回扣法规、虚假索赔法案、经2009年医疗信息技术促进经济和临床健康法案(HITECH)修订的1996年联邦医疗保险携带和责任法案(HIPAA)，《医生付费阳光法案》联邦虚假陈述法规、联邦消费者保护法和不正当竞争法以及类似的州和外国法律和法规，可能规范我们营销、销售和分销药品的商业或财务安排和关系。联邦、州和外国法律的数量和复杂性继续增加，政府正在使用更多的资源来执行这些法律，并起诉据信违反这些法律的公司和个人。见标题为“商业-其他医疗保健法。”

在美国，为了帮助没有保险或保险不足的患者获得我们的药物，我们有一个患者援助计划，我们与患者支持计划供应商一起管理该计划。此外，我们还为商业保险患者提供共同保险支持计划。政府执法机构对制药公司的产品和患者援助计划表现出越来越大的兴趣，包括报销支持服务，对这些计划的一些调查已导致重大的民事和刑事和解。此外，至少有一家保险公司已指示其网络药店不再接受该保险公司确定的某些特殊药物的共付券。我们的自付优惠券计划可能成为保险公司类似行动的目标。此外，2013年11月，CMS向通过ACA市场销售的合格健康计划的发行者发布了指导意见，鼓励此类计划拒绝第三方提供的患者费用分担支持，并表示CMS打算监控此类支持的提供，并可能在未来采取监管行动加以限制。CMS随后发布了一项规定，要求符合市场条件的个人健康计划接受某些政府相关实体支付的第三方保费和费用分摊。2014年9月，HHS的OIG发布了一份特别咨询公告，警告制造商，如果他们不采取适当措施排除D部分受益人使用共同支付优惠券，他们可能会受到联邦反回扣法规和/或民事罚款法律的制裁。因此，公司将这些D部分受益人排除在使用自付优惠券之外。保险公司有关自付优惠券政策的改变和/或新立法或监管行动的引入和颁布可能会限制或以其他方式负面影响这些患者支持计划，这可能会导致更少的患者使用受影响的产品，因此可能对我们的销售、业务和财务状况产生实质性的不利影响。

接受公司资金支持的第三方患者援助计划已成为政府和监管机构加强审查的对象。OIG制定了指导方针，建议制药商向向医疗保险患者提供共同支付援助的慈善组织捐款是合法的，前提是这些组织是真正的慈善机构，完全独立于制造商，不受制造商控制，根据一致的财务标准以先到先得的方式向申请者提供援助，并且不将援助与捐赠者的产品的使用挂钩。然而，对患者援助项目的捐赠受到了一些负面宣传，并成为政府多项执法行动的对象，原因是有指控称，这些捐款被用来推广品牌药品，而不是其他成本较低的替代产品。具体地说，近年来，根据各种联邦和州法律，政府对其患者援助计划的合法性提出了质疑，导致了多项和解。我们可能会向独立的慈善基金会提供赠款，帮助经济上有困难的患者履行保费、共同支付和共同保险的义务。

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如果我们或我们的供应商被认为在这些程序的运行中未能遵守相关的法律、法规或不断变化的政府指导，我们可能会受到损害赔偿、罚款、处罚或其他刑事、民事或行政处罚或执法行动。我们不能确保我们的合规控制、政策和程序足以防止我们的员工、业务合作伙伴或供应商的行为违反我们所在司法管辖区的法律或法规。无论我们是否遵守了法律，政府的调查都可能影响我们的商业行为，损害我们的声誉，转移管理层的注意力，增加我们的费用，并减少对我们患者的援助。

确保我们未来与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规，可能涉及巨额成本。政府当局可能会得出结论，认为我们的业务做法不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的现行或未来法规、法规或判例法。如果我们的运营，包括预期由我们的销售团队进行的活动，被发现违反了任何这些法律或任何其他可能适用于我们的政府法规，我们可能会受到重大的民事、刑事和行政处罚，损害赔偿，罚款，被排除在政府资助的医疗保健计划之外，如联邦医疗保险和医疗补助，并削减或重组我们的业务。如果我们预期与之开展业务的任何医生或其他提供者或实体被发现不符合适用法律，他们可能会受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府资助的医疗保健计划之外。

如果我们未能履行医疗补助药品回扣计划或其他政府定价计划下的报告和付款义务，我们可能会受到额外的报销要求、处罚、制裁和罚款，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生实质性的不利影响。

我们参与了医疗补助药品回扣计划、340B药品定价计划和退伍军人事务部的S联邦供应计划定价计划。根据联邦医疗补助药品退税计划，我们必须向每个州的医疗补助计划支付由医疗补助受益人分发并由州医疗补助计划支付的所覆盖门诊药物的退款，作为向各州提供联邦资金用于医疗补助和联邦医疗保险B部分下我们的药物的条件。这些退款基于我们每月和每季度向CMS报告的定价数据，CMS是管理医疗补助药物退款计划的联邦机构。这些数据包括制造商的平均价格，对于创新者产品，每种药物的最佳价格通常代表制造商在任何定价结构中可提供给美国任何实体的最低价格，计算结果包括所有销售和相关的回扣、折扣和其他价格优惠。我们未能遵守这些价格报告和返点付款义务，可能会对我们的财务业绩产生负面影响。

ACA对医疗补助药品退税计划进行了重大改革。CMS发布了一项最终规定，并于2016年4月1日生效，以实施ACA下的医疗补助药品退税计划的变化。最终法规的发布已经增加，并将继续增加我们的成本和合规的复杂性，已经并将继续耗费时间来实施，并可能对我们的运营结果产生重大不利影响，特别是如果CMS挑战我们在实施最终法规时所采取的方法。

联邦法律要求，任何参与医疗补助药品回扣计划的公司也必须参与公共卫生服务的340B药品定价计划，以便联邦资金可用于医疗补助和联邦医疗保险B部分下制造商的药物。340B计划要求参与计划的制造商同意向法定定义的承保实体收取不超过制造商承保门诊药品的340B“最高价格”的费用。这些340B涵盖的实体包括从公共卫生服务获得卫生服务赠款的各种社区卫生诊所和其他实体，以及为低收入患者提供不成比例服务的医院。340B上限价格是根据根据医疗补助药品回扣计划计算的涵盖门诊药物的平均制造商价格和医疗补助回扣金额使用法定公式计算得出的，一般来说，受医疗补助价格报告和回扣责任约束的产品也受340B上限价格计算和折扣要求的约束。根据ACA、其他立法或法规，未来对制造商平均价格和医疗补助退税金额的定义的任何额外更改都可能影响我们的340B最高价格计算，并对我们的运营结果产生负面影响。

负责管理340B项目的卫生资源和服务管理局(HRSA)发布了一项关于340B最高价格的计算和对

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制造商故意和故意对所涵盖的实体收取过高的费用，该规定于2019年1月1日生效。我们还需要每季度向HRSA报告我们的340 B上限价格。民事罚款条例的实施以及任何其他最终条例和指导的发布可能会以我们无法预料的方式影响我们在340 B计划下的义务。此外，可能会引入立法，如果获得通过，将进一步将340 B计划扩展到其他涵盖的实体，或者要求参与的制造商同意为住院患者使用的药物提供340 B折扣价格。 

定价和折扣计算因产品和计划而异，非常复杂，通常会受到我们、政府或监管机构以及法院的解释。在我们的医疗补助定价数据的情况下，如果我们意识到我们上一季度的报告是不正确的，或者由于重新计算定价数据而发生了变化，我们有义务在这些数据最初到期后的三年内重新提交更正的数据。此类重述和重新计算增加了我们遵守管理Medicaid药品回扣计划的法律和法规的成本，并可能导致我们过去几个季度的回扣责任超额或不足。价格重新计算也可能影响我们根据340B计划提供产品的最高价格，或可能要求我们向340B涵盖的实体退款。

如果我们被发现故意向CMS提交任何虚假的价格信息，或者如果我们未能及时提交所需的价格数据，则可能会受到重大的民事罚款。这种行为也可能成为CMS终止我们的医疗补助药物回扣协议的理由，在这种情况下，联邦支付可能无法根据医疗补助或医疗保险B部分为我们承保的门诊药物提供。如果我们被发现故意向340 B所涵盖的实体收取超过法定最高价格的费用，也可以实施重大的民事罚款。我们不能向您保证我们提交的内容不会被CMS或HRSA发现不完整或不正确。

如上所述，为了有资格获得我们的产品在医疗补助和医疗保险B部分计划下由联邦基金支付，并由某些联邦机构和受赠人购买，我们参加了VA的FSS定价计划。作为该计划的一部分，我们有义务根据FSS合同提供我们的产品，根据该合同，我们必须遵守标准的政府条款和条件，并向四个联邦机构（VA、美国国防部或DOD、公共卫生署和美国海岸警卫队）收取不高于法定联邦最高限价（FCP）的价格。FCP基于非联邦平均制造商价格或非FAMP，我们每季度和每年计算并向VA报告。根据适用法律，明知提供与非FAMP申请有关的虚假信息，制造商可能会因每项虚假信息而受到重大处罚。这些义务还包括广泛的披露和认证要求。

我们还参与了Tricare零售药店计划，根据该计划，我们每季度向Tricare受益人支付通过Tricare零售药店网络分发的创新产品的使用回扣。折扣计算为年度非FAMP和FCP之间的差额。我们需要在Tricare协议中列出我们的覆盖产品，以便这些产品有资格纳入DOD处方集。如果我们就我们的FSS合同或Tricare协议向政府多收费用，无论是由于错误陈述FCP还是其他原因，我们都必须向政府退还差额。未能进行必要的披露和/或识别合同超额收费可能导致根据FCA和其他法律法规对我们提出指控。向政府作出意外退款，以及回应政府调查或执法行动，将是昂贵和耗时的，并可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和增长前景产生重大不利影响。

我们未来的增长可能在一定程度上取决于我们打入外国市场的能力，在那里我们将受到额外的监管负担和其他风险和不确定因素的影响。

我们未来的盈利能力可能部分取决于我们在国外市场将目前或未来的候选药物商业化的能力，我们可能依赖与第三方的合作。在获得该外国市场相关监管机构的监管批准之前，我们不得销售或推广我们的任何候选药物。为了在许多其他国家获得单独的监管批准，我们必须遵守这些国家关于安全性和有效性以及管理（其中包括）我们候选药物的临床试验、生产、商业销售、定价和分销的众多不同监管要求，我们无法预测在这些司法管辖区的成功。如果我们寻求开发候选药物或获得候选药物的批准，

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在国外市场商业化我们的候选药物，我们将受到额外的风险和不确定性，包括：

我们候选药物的海外销售也可能受到政府管制、政治和经济不稳定、贸易限制和关税变化的不利影响。

美国以外的政府倾向于实施严格的价格控制，这可能会对我们的收入产生不利影响，如果有的话。

在一些国家，特别是欧盟国家，处方药的定价受到政府的控制。在这些国家，在收到药品上市许可后，与政府当局进行定价谈判可能需要相当长的时间。为了在一些国家获得报销或定价批准，我们可能需要进行一项临床试验，将我们候选药物的成本效益与其他可用的疗法进行比较。如果我们的药品无法获得报销或在范围或金额上受到限制，或者如果定价水平不令人满意，我们的业务可能会受到实质性损害。

如果我们不遵守环境、健康和安全法律法规，我们可能会被罚款或罚款，或者产生成本，这可能会对我们的业务成功产生实质性的不利影响。

我们受到许多环境、健康和安全法律和法规的约束，包括那些管理实验室程序以及危险材料和废物的处理、使用、储存、处理和处置的法律和法规。我们的行动涉及使用危险和易燃材料，包括化学品、生物和放射性材料。我们的业务还会产生危险废物产品。我们通常与第三方签订合同，处理这些材料和废物。我们不能消除这些材料造成污染或伤害的风险。如果我们使用危险材料造成污染或伤害，我们可能要对由此造成的任何损害负责，任何责任都可能超出我们的资源范围。我们还可能产生与民事或刑事罚款和处罚相关的巨额费用。

虽然我们维持工人补偿保险，以支付因使用危险材料导致员工受伤而可能产生的费用和开支，但这一保险可能不能提供足够的资金

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针对潜在债务的保险。我们不为可能因我们储存或处置生物、危险或放射性材料而对我们提出的环境责任或有毒侵权索赔维持保险。

与我们的财务状况和额外资本需求相关的风险

我们是一家精准治疗公司，正在扩大我们的业务。自成立以来，我们已经发生了重大的运营亏损，并预计在可预见的未来我们还将继续亏损。

我们于2011年4月开始运营，到目前为止，我们的所有努力和财务资源基本上都集中在组织和配备公司人员、业务规划、筹集资金、建立我们的知识产权建立我们的发现平台，包括我们的专有化合物库和新的靶点发现引擎、识别激酶药物靶标和潜在候选药物、为我们的候选药物进行临床前研究和临床开发、开始AYVAKIT/AYVAKYT和GAVRETO的商业发布、以及生产活性药物成分或API、药品物质和药品产品材料，用于我们的候选药物的临床前研究和临床试验以及我们批准的药物的商业销售。

到目前为止，我们主要通过公开发行我们的普通股、私募我们的可转换优先股和普通股、合作和许可协议、未来特许权使用费和收入货币化以及定期贷款来为我们的运营提供资金。截至2023年12月31日，我们已从此类交易中获得总计37亿美元的收入，包括在首次公开募股中出售普通股的总收益19亿美元，通过我们的“在市场上”股票发行计划和罗氏的股权投资进行后续公开发行的总收益19亿美元，发行可转换优先股的总收益1.151亿美元，我们与Royalty Pharma签订的特许权使用费购买协议的毛收入1.75亿美元，我们与Sixth Street Partners的未来收入购买协议的毛收入2.5亿美元，我们与罗氏合作的预付款和里程碑付款10亿美元，Cstone和再鼎医药、我们与克莱门蒂亚的许可协议以及我们以前与Alexion Pharma Holding或Alexion的合作，以及从Sixth Street Partners获得的2.5亿美元定期贷款毛收入。此外，自2020年1月以来，我们还通过销售我们的药品创造了收入。

自成立以来，我们发生了重大的运营亏损。截至2023年12月31日的财年，我们的净亏损为5.07亿美元。截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度，我们的净亏损分别为5.575亿美元和6.441亿美元。截至2023年12月31日，我们的累计赤字为23.399亿美元。

我们几乎所有的运营亏损都是由与我们的研发计划相关的成本以及与我们的运营相关的销售、一般和行政成本造成的。我们预计未来几年将继续产生巨额费用和运营亏损。我们预计，与我们正在进行的活动相关的费用可能会继续增加。我们之前的亏损，加上预期的未来亏损，已经并将继续对我们的股东权益和营运资本产生不利影响。我们预计，由于继续进行现有的临床试验并开始进行额外的临床试验，我们的研发费用将会增加。此外，我们将产生与我们的任何药物或我们可能获得上市批准的任何候选药物的商业化相关的巨额销售、营销和外包制造费用。此外，作为一家上市公司，我们已经并将继续承担与运营相关的巨额成本。由于与开发制药相关的众多风险和不确定性，我们无法预测未来亏损的程度或何时实现盈利(如果有的话)。即使我们真的实现了盈利，我们也可能无法维持或提高季度或年度的盈利能力。我们盈利的能力取决于我们创造可观收入的能力。

我们创造可观收入的能力取决于许多因素，包括但不限于，我们有能力：

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当我们将AYVAKIT/AYVAKYT商业化，并将我们获得上市批准的任何当前或未来的候选药物商业化时，我们预计会产生巨大的销售和营销成本。即使我们启动并成功完成我们候选药物的关键临床试验，我们的候选药物被批准进行商业销售，尽管花费了这些成本，我们的候选药物也可能不会在商业上成功。在产生药品销售后，我们可能不会很快实现盈利，如果有的话。如果我们无法从我们的业务中产生大量现金净流入，我们将无法盈利，如果没有持续的资金，我们可能无法继续运营。

我们可能会不时寻求筹集额外资金。如果我们无法在需要的时候筹集资金，我们可能会被迫推迟、减少或取消一些药物开发计划或商业化努力。

药品的开发和商业化是资本密集型的。我们目前正在通过临床和临床前开发推进多种候选药物和开发计划。我们的费用可能会因我们正在进行的活动而增加，特别是当我们继续研究和开发、启动或继续临床试验并为我们的候选药物寻求上市批准时，包括在更多地区上市批准的时候。此外，我们预计，如果获得批准，AYVAKIT/AYVAKYT和其他候选药物将产生与药品销售、营销、制造和分销相关的额外重大商业化费用，但此类销售、营销、制造和分销不是潜在合作者或许可方的责任。如果我们选择为我们批准的任何药物或候选药物寻求更多的适应症或地域，或者以其他方式比我们目前预期的更快地扩张，我们可能还需要筹集额外的资金。

我们未来的资本需求将取决于许多因素，并可能因此而增加，这些因素包括：

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因此，我们可能会寻求与我们的持续运营或业务目标相关的额外资金。任何额外的筹款努力可能会转移我们的管理层对他们日常活动的注意力，这可能会对我们开发和商业化我们的任何经批准的药物或候选药物的能力产生不利影响。我们不能保证未来的融资将以足够的金额或我们可以接受的条款(如果有的话)提供。此外，任何融资条款可能会对我们股东的持股或权利产生不利影响，而我们发行额外证券(无论是股权或债务)，或发行此类证券的可能性，可能会导致我们股票的市场价格下跌。我们还可能被要求在比预期更早的阶段通过合作、合作、许可安排或其他方式寻求资金，并可能被要求放弃对我们的一些技术、药物或候选药物的权利，或以其他方式同意对我们不利的条款，其中任何一项都可能对我们的业务、运营结果和前景产生重大不利影响。

如果我们不能及时或以有吸引力的条款获得资金，我们可能会被要求大幅削减、推迟或停止我们的一个或多个研究或开发计划，或我们批准的任何药物的商业化，或者无法根据需要扩大我们的业务或以其他方式利用我们的商机，这可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大影响。

筹集额外资本可能会对我们的股东造成稀释，限制我们的运营，或者要求我们放弃对我们的技术或候选药物的权利。

在我们能够产生可观的药品收入之前，我们预计主要通过公共和私人股本发行、债务融资、合作、战略联盟、许可安排和未来收入货币化的组合来满足我们的现金需求。我们没有任何承诺的外部资金来源，除了我们与罗氏、嘉士通和再鼎医药的合作以及与克莱门蒂亚和IDRx的许可协议，以及与第六街合作伙伴的融资协议，这些协议在范围和期限上受到限制，并取决于是否实现里程碑或特许产品销售的特许权使用费(如果有的话)。 如果我们通过出售普通股或可转换或可交换为普通股的证券来筹集额外资本，我们股东的所有权权益将被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他对我们普通股股东权利产生重大不利影响的优惠。债务融资如果可行，将增加我们的固定支付义务，并可能涉及一些协议，其中包括限制或限制我们采取特定行动的能力的契约，如招致额外债务、进行资本支出或宣布股息。如果我们无法在需要时通过股权或债务融资筹集更多资金，我们可能需要推迟、限制、减少或终止我们的药物开发或未来的商业化努力，或者授予开发和营销我们本来更愿意自己开发和营销的药物和候选药物的权利。

如果我们通过额外的合作、战略联盟、许可安排或未来与第三方的收入货币化来筹集资金，我们可能不得不放弃对我们的知识产权、未来收入来源、研究项目、药物或候选药物的宝贵权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可证。此外，由于药物开发的不确定性，历史上的高失败率通常与

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药物开发和成功商业化的不确定性，我们可能不会收到任何此类合作、战略联盟、许可安排或未来收入货币化下的任何监管、开发、基于销售的里程碑或特许权使用费付款。

我们的负债水平和与Sixth Street Partners的融资协议条款可能会对我们的运营产生不利影响，并限制我们计划或应对业务变化的能力。如果我们无法遵守融资协议中的限制，我们现有债务的偿还速度可能会加快。 

根据与Sixth Street Partners的融资协议，我们已经产生了大量债务，这可能会对我们的业务造成不利影响。2022年7月，我们动用了1.5亿美元的优先担保定期贷款。该贷款还包括一笔高达2.5亿美元的优先担保延迟提取定期贷款，将分两批提供资金：(I)本金总额1.00亿美元的A部分延迟提取贷款和(Ii)本金总额高达1.5亿美元的B部分延迟提取定期贷款。我们也可以在任何时候申请不超过2.6亿美元的增量定期贷款，条件是必须得到提供此类增量定期贷款的贷款人的同意。2023年8月，我们收到了第一批优先担保延迟提取定期贷款工具，总收益为1.00亿美元。

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我们的负债水平可能会在以下方面影响我们的业务：使我们更难履行合同和商业承诺；要求我们将运营现金流的很大一部分用于支付利息和本金，这将减少可用于营运资本、资本支出和其他一般公司目的的资金；限制我们为营运资本、资本支出、收购和其他投资或一般公司目的获得额外融资的能力；增加我们在业务、行业或整体经济低迷时的脆弱性；使我们与按比例负债较少的竞争对手相比处于劣势；限制管理层在经营业务时的自由裁量权；限制我们在规划或应对业务、我们经营的行业或总体经济变化方面的灵活性。

融资协议要求我们随着时间的推移支付一定的本金和利息，并包含其他几个限制性公约。除融资协议的其他要求外，吾等及融资协议订约方的附属公司必须维持至少8,000,000美元的综合流动资金。融资协议中的这些条款和其他条款可能会限制我们发展业务或进行我们认为对我们的业务有利的交易的能力。

我们的业务未来可能不会从足以偿还债务和支持我们增长战略的运营中产生现金流。如果我们无法产生这样的现金流，我们可能被要求采取一个或多个替代方案，例如以可能繁琐或高度稀释的条款获得额外股本、出售资产或重组债务。我们对债务进行再融资的能力将取决于资本市场和我们目前的财务状况。我们可能无法从事这些活动中的任何一项，或以理想的条件从事这些活动，这可能导致我们的债务违约。

与我们对第三方的依赖相关的风险

我们已与合作伙伴就我们的几种药物和候选药物的开发和商业化达成合作和许可。如果我们的合作不成功，我们可能无法利用这些药物和候选药物的市场潜力。

我们已经与中士通、再鼎医药、Proteovant、克莱门亚和IDRx就我们的几种药物和候选药物的开发和商业化达成了合作和许可，未来还可能与其他第三方达成更多合作和许可。这些安排的成功将在很大程度上取决于我们的合作者和许可合作伙伴的努力和活动。协作者通常在确定他们将应用于这些协作的工作和资源方面有很大的自由裁量权。在某些情况下，我们可能无法影响我们的合作伙伴关于我们的合作药物和候选药物的开发和合作的决策，因此，我们的合作伙伴可能无法以符合我们最佳利益的方式追求或优先考虑这些合作药物和候选药物的开发和商业化。合作安排各方之间在临床开发和商业化问题上的分歧可能会导致开发过程的延误或适用候选药物的商业化，在某些情况下，合作安排的终止或导致诉讼或仲裁，这将是耗时的。

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而且很贵。许可人通常在决定他们将应用于许可产品的努力和资源方面拥有唯一的自由裁量权。

与制药或生物技术公司和其他第三方的合作和许可证通常被另一方终止或允许到期。我们与中石、再鼎医药、Proteovant、Clemens或IDRx的合作或许可协议的任何终止或到期，或任何未来的合作或许可协议的终止或到期，都可能对我们的财务造成不利影响，或损害我们的商业声誉。例如，2023年2月，罗氏提供了书面通知，为方便起见，选择终止我们关于GAVRETO在全球范围内开发和商业化的合作协议，不包括CStone地区。虽然我们将在终止生效日期后重新获得GAVRETO的开发和商业化权利，但不能保证我们将能够成功地与第三方就GAVRETO的开发和商业化合作达成新的安排。此外，在终止该等合作协议后，吾等未能以其他方式达到与Royalty Pharma订立的特许权使用费购买协议项下的净销售里程碑门槛，并不再有资格收取特许权使用费购买协议项下的任何或有里程碑付款。然而，未能达到这样的里程碑门槛不应影响收到的1.75亿美元预付款。

我们依靠第三方进行临床试验。如果这些第三方不能成功地履行合同职责、遵守监管要求或在预期的最后期限前完成，我们可能无法获得监管机构对我们的候选药物的批准或将其商业化，我们的业务可能会受到实质性损害。

我们没有能力独立进行临床试验。我们依赖医疗机构、临床研究人员、CRO、合同实验室和其他第三方为我们批准的药物和候选药物进行或以其他方式支持临床试验。我们严重依赖这些缔约方为我们的药物和候选药物执行临床试验，并仅控制其活动的某些方面。然而，我们有责任确保我们的每一项临床试验都是按照适用的方案、法律和法规要求以及科学标准进行的，我们对CRO的依赖不会解除我们的监管责任。对于我们临床试验期间的任何违反法律和法规的行为，我们可能会受到警告信或执法行动，其中可能包括最高达刑事起诉的民事处罚。

我们和我们的CRO必须遵守进行、监测、记录和报告临床试验结果的法规，包括GCP，以确保数据和结果具有科学可信度和准确性，并确保试验患者充分了解参与临床试验的潜在风险并保护他们的权利。这些规定由FDA、欧洲经济区成员国的主管当局和类似的外国监管机构对临床开发中的任何药物执行。FDA通过对临床试验赞助商、主要研究人员和试验地点的定期检查来执行GCP规定。如果我们或我们的CRO未能遵守适用的GCP，在我们的临床试验中产生的临床数据可能被认为是不可靠的，FDA或类似的外国监管机构可能会要求我们在批准我们的营销申请之前进行额外的临床试验。我们不能向您保证，在检查后，FDA将确定我们当前或未来的临床试验是否符合GCP。此外，我们的临床试验必须使用根据cGMPs规定生产的候选药物进行。我们的CRO未能或我们的CRO未能遵守这些规定可能需要我们重复临床试验，这将推迟监管批准过程，也可能使我们受到执法行动的影响。我们还被要求在一定的时间范围内注册正在进行的临床试验，并在政府资助的数据库ClinicalTrials.gov上公布完成的临床试验结果。不这样做可能会导致罚款、负面宣传以及民事和刑事制裁。

尽管我们打算为我们批准的药物和候选药物设计和赞助临床试验，但CRO将进行我们的所有临床试验。因此，我们开发计划的许多重要方面，包括它们的实施和时机，都将不在我们的直接控制范围之内。与完全依靠我们自己的员工相比，我们对第三方进行当前或未来临床试验的依赖也将导致对通过临床试验开发的数据管理的直接控制减少。与外部各方的沟通也可能具有挑战性，可能会导致错误以及协调活动的困难。外部各方可以：

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其中一些因素可能不是我们所能控制的。这些因素可能会对第三方进行临床试验的意愿或能力产生重大不利影响，并可能使我们面临超出我们控制范围的意外成本增加。如果CRO没有以令人满意的方式进行临床试验，违反他们对我们的义务或未能遵守监管要求，我们批准的额外适应症药物的开发、监管批准和商业化可能会推迟，我们的候选药物可能无法获得监管批准并商业化，或者我们的开发计划受到实质性和不可逆转的损害。如果我们无法依赖CRO收集的临床数据，我们可能需要重复、延长或增加我们进行的任何临床试验的规模，这可能会显著推迟商业化，并需要显著增加支出。

如果我们与这些第三方CRO的任何关系终止，我们可能无法与替代CRO达成安排。如果CRO未能成功履行其合同职责或义务或在预期期限内完成，如果他们需要更换，或者如果他们获得的临床数据的质量或准确性因未能遵守我们的临床方案、监管要求或其他原因而受到影响，与此类CRO相关的任何临床试验都可能被延长、推迟或终止，我们可能无法获得监管机构对我们的药物进行额外适应症或我们的候选药物的批准或成功将其商业化。因此，我们认为，我们的财务业绩以及我们的药物或候选药物的商业前景将受到损害，我们的成本可能会增加，我们创造可观收入的能力可能会被推迟。

我们与第三方签订合同，生产我们批准的药物和候选药物，包括临床前、临床和商业供应。这种对第三方的依赖增加了我们无法以可接受的成本获得足够数量的批准药物或候选药物或此类数量的风险，这可能会推迟、阻止或损害我们的开发或商业化努力。

我们目前没有拥有或运营，也没有任何计划在未来建立任何制造设施或人员。我们主要依靠第三方生产我们的候选药物，用于临床前开发和临床试验，以及我们当前和未来药物的商业生产，预计将继续依赖。这种对第三方的依赖增加了我们将无法以可接受的成本或质量获得足够数量的药物或候选药物或此类数量的风险，这可能会推迟、阻止或损害我们的开发或商业化努力。

我们的合同生产组织(CMO)用于生产我们的药物和候选药物的设施必须得到FDA的批准，检查将在我们向FDA提交营销申请后进行。我们不控制药物和候选药物的生产过程，并将完全依赖我们的CMO遵守与我们的药物和候选药物相关的cGMP。制造商和制造商的工厂必须遵守广泛的FDA和类似的外国监管机构的要求，包括确保质量控制和制造程序符合cGMP法规和适用的产品跟踪和追踪要求。如果我们的CMO不能成功地制造符合我们的规格和FDA或其他机构严格监管要求的材料，他们将无法确保和/或保持对其制造设施的监管批准。此外，我们无法控制我们的CMO保持足够的质量控制、质量保证和合格人员的能力。如果FDA或类似的外国监管机构不批准用于生产我们的药物和候选药物的这些设施，或者如果FDA或类似的监管机构在未来撤回任何此类批准，我们可能会推迟获得这些用于生产我们的药物和候选药物的设施的批准，或者需要寻找替代生产设施，这将严重影响我们开发、获得监管部门批准或营销我们的候选药物的能力，如果获得批准，可能需要对在替代设施设置制造业务进行可比性研究。如果与我们签订合同的任何CMO未能履行其义务，我们可能会被迫自己制造材料，而我们可能没有能力或资源，或者与不同的CMO达成协议，而我们可能无法以合理的条款做到这一点。在这两种情况下，我们的

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随着我们建立替代供应来源，临床试验的供应或商业分销可能会显著推迟。在某些情况下，制造我们的产品或候选药物所需的技术技能可能是原始CMO独有的或专有的，我们可能会遇到困难，或者可能存在合同限制，禁止我们将此类技能转让给备用或替代供应商，或者我们可能根本无法转让此类技能。此外，如果我们因任何原因被要求更换CMO，我们将被要求核实新的CMO保持符合质量标准和所有适用法规的设施和程序。我们还需要验证，例如通过制造可比性研究，任何新的制造工艺将根据先前提交给FDA或其他监管机构或经FDA或其他监管机构批准的规格生产我们的候选药物。与新的CMO验证相关的延误可能会对我们及时或在预算内开发候选药物或将我们的产品商业化的能力产生负面影响。此外，CMO可以拥有与该CMO独立拥有的我们的候选药物的制造相关的技术。这将增加我们对该CMO的依赖，或要求我们获得该CMO的许可证，以便让另一CMO生产我们的药物产品或候选药物。此外，就供应我们候选药物的CMO而言，制造商的变化通常涉及生产程序和工艺的变化，这可能要求我们在临床试验中使用的先前临床供应与任何新制造商的临床供应之间进行衔接研究。我们可能不能成功地证明临床用品的可比性，这可能需要进行额外的临床试验。此外，我们或我们的第三方制造商未能遵守适用的法规可能会导致对我们实施制裁，包括临床封存、罚款、禁令、民事处罚、延迟、暂停或撤回批准、吊销执照、扣押或召回候选药物或药物(如果获得批准)、运营限制和刑事起诉，其中任何一项都可能对我们的业务和我们的药品和候选药物的供应产生重大不利影响。

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我们没有与我们所有的CMO签订长期供应协议，我们可能会在与某些CMO的采购订单基础上购买我们所需的药品供应，包括我们药品和候选药物中使用的原料药、药品和药物物质。此外，我们可能无法与第三方制造商建立或维护任何协议，或无法以可接受的条款这样做。即使我们能够与第三方制造商建立和维护协议，依赖第三方制造商也会带来额外的风险，包括：

我们可能开发的任何药物和候选药物都可能与其他批准的药物和候选药物竞争生产设施。在cGMP法规下运营的制造商数量有限，可能有能力为我们制造产品。2020年3月，为了应对美国新冠肺炎疫情，美国颁布了CARE法案。在整个新冠肺炎大流行期间，公众对关键医疗产品的可获得性和可及性感到担忧，CARE法案加强了FDA在药品短缺措施方面的现有权威。根据《CARE法案》，我们必须制定风险管理计划，以确定和评估针对某些严重疾病的批准药物的供应风险，或针对生产药物或原料药的每个机构的情况。风险管理计划将在检查期间接受FDA的审查。如果我们的市场产品供应短缺，我们的业绩可能会受到实质性影响。

我们现有或未来制造商的任何业绩失败都可能推迟临床开发或营销批准。我们目前还没有为我们所有的散装药物物质作出多余供应的安排。如果我们目前的CMO不能按协议执行，我们可能会遇到短缺，需要向FDA或外国监管机构报告，并可能被要求更换这些制造商。尽管我们相信有几个潜在的替代制造商可以生产我们批准的药物和候选药物，但我们在确定和鉴定任何此类替代药物时可能会产生额外的成本和延误。

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我们目前和预期未来依赖他人生产我们的药物或候选药物可能会导致此类药物或候选药物供应的重大延迟或缺口，并可能对我们未来的利润率和我们将任何及时和具有竞争力的上市批准的药物商业化的能力产生不利影响。

我们依赖的第三方供应用于avapritinib的原料药、药品和药品是我们唯一的供应来源，失去这些供应商中的任何一家都可能严重损害我们的业务。

我们在药物和候选药物中使用的原料药、药物物质和药物产品主要来自单一来源的供应商。我们能否成功开发我们的候选药物，为临床试验供应我们的候选药物，并最终提供足够数量的商业药物以满足市场需求，这在一定程度上取决于我们是否有能力根据法规要求获得这些药物的原料药、药材和药物产品，并为临床测试和商业化提供足够的数量。尽管我们已达成安排，为avapritinib建立部分原料药、药品或药材的多余或第二来源供应，但如果我们的任何供应商因任何原因停止运营，或不能或不愿意供应足够数量的原料药、药品或药材，或在满足我们需求所需的时间内供应原料药、药品或药材，可能会对我们的业务、我们的候选药物或批准的药物的供应以及我们的财务状况产生重大不利影响。

对于我们所有的候选药物，在向FDA和/或MAA提交NDA和/或MAA之前，我们可能会不时地探索机会，以确定和资格其他制造商提供此类原料药、药物物质和药物产品。我们不确定我们的单一来源供应商是否能够满足我们对其产品的需求，要么是因为我们与这些供应商达成的协议的性质，要么是因为我们与这些供应商的经验有限，或者因为我们作为客户对这些供应商的相对重要性。根据过去的表现，我们可能很难评估他们在未来及时满足我们需求的能力。虽然我们的供应商过去通常会及时满足我们对他们产品的需求，但他们未来可能会将我们的需求从属于他们的其他客户。此外，我们目前有足够的供应或供应计划，以满足我们预期的全球商业和临床开发需求，直到2023年，我们的批准药物和临床候选药物。

如果需要，为我们的候选药物或批准的药物中使用的原料药、药物物质和药物产品建立额外的或替换的供应商可能不会很快完成。如果我们能够找到替代供应商，该替代供应商将需要合格，并可能需要额外的监管批准，这可能会导致进一步的拖延。虽然我们寻求保持我们候选药物和批准药物中使用的原料药、药物物质和药物产品的充足库存，但组件或材料供应的任何中断或延误，或者我们无法以可接受的价格从替代来源获得该等原料药、药物物质和药物产品，都可能阻碍、拖延、限制或阻止我们的开发努力，这可能会损害我们的业务、运营结果、财务状况和前景。

我们的某些研发、临床试验以及用于我们的药物和候选药物的某些原材料的制造和供应都是通过第三方CRO、合作者或制造商在中国进行的。如果这些CRO、合作者或制造商的运营出现重大中断，可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大不利影响。

我们依赖位于中国的某些第三方来制造和供应用于我们的药物和候选药物的某些原材料，我们预计将继续使用这些第三方制造商来实现这些目的。此外，在我们与中国斯通的合作下，我们的某些候选药物正在中国的临床试验地点进行评估，并通过设在中国的CRO进行评估。中国发生的自然灾害、流行病或大流行性疾病爆发、贸易战、政治动荡或其他事件可能会扰乱我们现在或未来与之开展业务的CRO、合作伙伴、制造商或其他第三方的业务或运营。中国的任何中断都会对这些第三方产生重大影响，包括CRO为我们的研发计划提供的服务、CRO或我们的合作者进行的临床试验操作，或者我们的制造商生产足够数量的原材料以满足我们的需求的能力，都可能削弱我们的日常业务运营能力，并阻碍、延迟、限制或阻止我们当前和未来批准的药物或候选药物的研究、开发或商业化。此外，对于在中国进行的任何活动，如果美国或中国政府的政策发生变化、中国的政治动荡或经济状况不稳定，我们可能会面临产品供应中断和成本增加的可能性，我们可能会受到商品和服务的中国当地货币价值波动的影响。我们为这些服务或活动提供的任何服务或活动的成本也可能因未来

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如果中国对熟练劳动力的需求增加，而中国的熟练劳动力供应减少，则中国的当地货币升值或劳动力成本增加。

有关知识产权的风险

如果我们不能充分保护我们的专有技术，或对我们的技术和药物获得并保持专利保护，或者如果获得的专利保护范围不够广泛，我们的竞争对手可能会开发和商业化与我们类似或相同的技术和药物，我们成功将我们的技术和药物商业化的能力可能会受到损害。

我们的商业成功在一定程度上取决于我们在美国和其他国家为我们的药物和候选药物以及我们的核心技术获得和维护专利或知识产权保护的能力，包括我们的新型靶标发现引擎、我们的专有化合物库、靶向蛋白质降解器平台和其他技术诀窍。我们寻求保护我们的专有和知识产权地位，其中包括在美国和国外申请与我们的专有化合物相关的专利申请，以及在治疗疾病、制剂、固体形式和制造工艺以及对我们业务的发展和实施至关重要的其他技术、发明和改进中使用这些化合物。我们还依靠版权、商业秘密、技术诀窍和持续的技术创新来发展和维护我们的专有和知识产权地位。

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生物技术和制药公司的专利地位通常高度不确定，涉及复杂的法律和事实问题，近年来一直是许多诉讼的主题。

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在某些情况下，我们需要的专利保护程度可能无法获得或受到严格限制，无法充分保护我们的权利，也不允许我们获得或保持任何竞争优势。我们不能保证我们的任何专利都有，或者我们的任何未决专利申请成熟为已颁发的专利将包括具有足够保护我们的药物和候选药物的范围的权利要求。此外，外国法律可能不会像美国法律那样保护我们的权利。此外，专利的生命周期有限。在美国，专利的自然失效时间通常是申请后20年。可能会有各种延期；然而，专利的有效期及其提供的保护是有限的。考虑到新药候选药物的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选药物的专利可能会在这些候选药物商业化之前或之后不久到期。因此，我们拥有和许可的专利组合可能无法为我们提供充分和持续的专利保护，足以阻止其他人将与我们的药物和候选药物相似或相同的药物商业化，包括此类药物或候选药物的仿制药。

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其他方开发了可能与我们自己的技术相关或具有竞争力的技术，这些方可能已经或可能提交专利申请，或者可能已经或可能已经收到专利，要求与我们自己的专利申请或已颁发专利中声称的发明重叠或冲突，涉及相同的方法或配方或相同的主题，在这两种情况下，我们可以依靠这些发明来主导我们在市场上的专利地位。科学文献中发现的出版物往往落后于实际发现，美国和其他司法管辖区的专利申请通常要在申请后18个月才发表，在某些情况下甚至根本不发表。因此，我们不能确切地知道，我们是第一个在我们拥有的或许可的专利或正在申请的专利申请中提出要求的发明，还是第一个为此类发明申请专利保护的公司。因此，我们的专利权的颁发、范围、有效性、可执行性和商业价值不能有任何确定的预测。例如，我们知道第三方拥有的一项专利，该专利具有可能涵盖普拉塞替尼的通用治疗方法权利要求。如果第三方专利的权利主张对我们不利，我们认为普拉塞替尼或我们建议的与此类化合物相关的活动不会被发现侵犯本专利的任何有效权利要求。虽然我们可能决定在未来发起诉讼以挑战这些专利的有效性，但我们可能不会成功，美国和海外的法院或专利局可以维持任何此类专利的有效性。如果我们要在法庭上挑战任何已颁发的美国专利的有效性，我们将需要克服附在每一项美国专利上的法定有效性推定。这意味着，为了获胜，我们必须就专利权利要求的无效性提出明确和令人信服的证据。

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此外，专利起诉过程既昂贵又耗时，我们可能无法以合理的成本或及时提交和起诉所有必要或可取的专利申请。专利诉讼是一个漫长的过程，在此期间，最初由美国专利和

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商标局，或USPTO，在他们发布的时候已经大大缩小了，如果有的话。我们也有可能在获得专利保护为时已晚之前，无法确定我们的研发成果中可申请专利的方面。此外，可能存在以下情况，即我们无权控制专利申请的准备、提交和起诉，或维护专利，包括我们从第三方许可的技术。因此，这些专利和申请可能不会以符合我们业务最佳利益的方式被起诉和强制执行。

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即使我们获得专利保护，我们预计将使我们能够保持这种竞争优势，第三方可能会质疑其有效性，可撤销性或范围，这可能会导致这些专利被缩小，无效或无法执行。专利的颁发并不能确定其发明人、范围、有效性或可撤销性，我们拥有和许可的专利可能会在美国和国外的法院或专利局受到质疑。例如，我们可能会受到第三方向美国专利商标局提交的现有技术的影响，质疑我们的一项专利中要求保护的发明的优先权，这些提交也可能在专利发布之前进行，排除了我们任何未决专利申请的授予。我们可能会卷入对我们的专利权或我们已获得许可的其他人的专利权提出异议、推导、复审、当事人间复审、授予后复审或干涉诉讼。竞争对手可能声称他们先于我们发明了我们已颁发的专利或专利申请中所述的发明，或者可能先于我们提交专利申请。竞争对手也可能声称我们侵犯了他们的专利，因此我们无法根据我们的专利（如果发布）来实践我们的技术。竞争对手也可以通过向专利审查员证明发明不是原创的，不是新颖的或显而易见的来质疑我们的专利。在诉讼中，竞争对手可能会声称我们的专利（如果已发布）因多种原因无效。如果法院同意，我们将失去对这些受质疑专利的权利，如果我们的专利被成功质疑，我们可能会在美国橙皮书列出的专利到期日之前面临仿制药竞争。

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此外，我们可能会在未来受到我们的前员工，顾问，顾问和其他第三方的索赔，他们可以访问我们的专有技术，主张我们的专利或专利申请的所有权，因为他们代表我们执行的工作。尽管我们通常要求我们的所有员工、顾问和咨询师以及任何其他能够访问我们专有技术、信息或技术的第三方将其发明的类似权利转让或授予我们，但我们无法确定我们是否已与可能对我们的知识产权做出贡献的所有各方签署了此类协议，我们也不能肯定，在面临潜在挑战时，我们与这些当事方达成的协议是否会得到维护，或者这些协议是否会遭到违反，因为我们可能没有适当的补救办法。

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在任何此类提交或诉讼中的不利决定可能会导致丧失排他性或经营自由，或专利权利要求全部或部分被缩小、无效或不可执行，这可能会限制我们在不向我们付款的情况下阻止他人使用或商业化类似或相同技术和药物的能力，或可能会限制我们技术的专利保护期限，药物和候选药物。这些挑战还可能导致我们无法在不侵犯第三方专利权的情况下生产或商业化我们的药物或候选药物（如果获得批准）。此外，如果我们的专利和专利申请所提供的保护的广度或强度受到威胁，这可能会阻止公司与我们合作许可，开发或商业化当前或未来的药物和候选药物。

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即使它们不受质疑，我们已颁发的专利和我们正在申请的专利申请（如果颁发）也可能无法为我们提供任何有意义的保护，或阻止竞争对手围绕我们的专利要求进行设计，以通过以非侵权方式开发类似或替代技术或药物来规避我们拥有或许可的专利。例如，第三方可能开发出具有竞争力的药物，该药物提供的益处与我们的一种或多种药物和候选药物相似，但其成分不同，不属于我们的专利保护范围。如果我们持有或正在申请的专利和专利申请所提供的专利保护不足以阻止此类竞争，则我们成功将我们的药物或候选药物商业化的能力（如果获得批准）可能会受到负面影响，这将损害我们的业务。

第三方可能会提起法律诉讼，指控我们侵犯了他们的知识产权，其结果将是不确定的，并可能对我们的业务成功产生实质性的不利影响。

我们的商业成功取决于我们的能力和我们的合作者的能力，以开发，制造，营销和销售我们目前和未来的药物，并使用我们的专有技术，而不侵犯第三方的专有权利和知识产权。生物技术和制药行业的特点是，

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涉及专利和其他知识产权的广泛而频繁的诉讼。我们未来可能会参与或威胁与我们的药物、候选药物和技术有关的知识产权诉讼或诉讼，包括向美国专利商标局提起的干扰诉讼。我们的竞争对手或其他第三方可能会对我们提出侵权索赔，声称我们的药物受他们的专利保护。鉴于我们的技术领域有大量的专利，我们不能确定我们没有侵犯现有的专利，或者我们不会侵犯未来可能授予的专利。许多公司已经提交了，并将继续提交与小分子疗法相关的专利申请。其中一些专利申请已经被允许或发布，另一些可能在未来发布。例如，我们知道第三方拥有的一项专利，该专利具有可能涵盖普拉塞替尼的通用治疗方法权利要求。如果第三方专利的权利主张对我们不利，我们认为普拉塞替尼或我们建议的与此类化合物相关的活动不会被发现侵犯本专利的任何有效权利要求。虽然我们可能决定在未来发起诉讼以挑战这些专利的有效性，但我们可能不会成功，美国和海外的法院或专利局可以维持任何此类专利的有效性。如果我们要在法庭上挑战任何已颁发的美国专利的有效性，我们将需要克服附在每一项美国专利上的法定有效性推定。这意味着，为了胜诉，我们必须就专利权利要求的无效性提出明确和令人信服的证据。

由于这一领域竞争激烈，制药和生物技术公司对此兴趣浓厚，未来可能会提交更多专利申请和授予更多专利，以及预计未来会有更多研究和开发项目。此外，由于专利申请可能需要多年的时间才能发布，并且在提交后可能会保密18个月或更长时间，并且由于未决的专利权利要求可以在发布之前进行修改，因此可能存在正在等待的申请，这些申请可能会导致已发布的专利可能会因制造、使用或销售我们的药物和候选药物而受到侵犯。如果专利持有人认为我们批准的任何药物或候选药物侵犯了其专利，即使我们的药物、候选药物和技术获得了专利保护，专利持有人也可能起诉我们。此外，我们可能面临非执业实体的专利侵权索赔，这些实体没有相关的药品收入，因此我们自己的专利组合可能对他们没有威慑作用。

如果我们被发现侵犯了第三方的知识产权，我们可能被要求从该第三方获得许可证，以继续开发和营销我们的候选药物和技术。然而，我们可能无法以商业上合理的条款或根本无法获得任何所需的许可证。即使我们能够获得这样的许可，它也可以以非排他性条款授予，从而使我们的竞争对手和其他第三方能够访问向我们许可的相同技术。如果没有这样的许可证，我们可能会被迫停止开发和商业化侵权技术、药物或候选药物，包括法院命令。此外，如果我们被发现故意侵犯第三方专利权，我们可能被判承担金钱损害赔偿责任，包括三倍损害赔偿和律师费。侵权行为的发现可能会阻止我们将当前和未来的药物商业化，或者迫使我们停止一些业务运营，这可能会对我们的业务造成实质性损害。

我们可能会卷入保护或强制执行我们的专利和其他知识产权的诉讼，这可能是昂贵、耗时和不成功的。

竞争对手和其他第三方可能侵犯、挪用或以其他方式侵犯我们的专利和其他知识产权。为了对抗侵权或未经授权的使用，包括针对ANDA申请者，我们可能被要求诉诸诉讼，其中包括侵权索赔。然而，法院可能不同意我们的指控，并可能以我们的专利不包括有问题的第三方技术为理由，拒绝阻止另一方使用有争议的技术。此外，这些第三方可以反诉我们侵犯了他们的知识产权，或者我们针对他们所主张的专利是无效的或不可执行的。在美国的专利诉讼中，被告反诉对所主张的专利的有效性、可执行性或范围提出质疑是司空见惯的。此外，第三方可以对我们提起法律诉讼，以主张对我们的知识产权提出此类挑战。任何此类诉讼的结果通常都是不可预测的。质疑有效性的理由可能是据称未能满足几项法定要求中的任何一项，包括缺乏新颖性、明显或无法实施。如果与专利诉讼有关的人向美国专利商标局隐瞒相关信息或在起诉期间做出误导性陈述，专利可能无法强制执行。有可能存在我们和专利审查员在起诉期间不知道的先前技术，这可能会使我们的专利无效。此外，也有可能存在我们知道但不相信与我们当前或未来的专利相关的现有技术，但这可能会被确定为使我们的专利无效。

任何诉讼程序的不利结果都可能使我们的一项或多项专利面临被无效或狭义解释的风险。如果被告胜诉，我们的专利无效或不可强制执行的法律主张

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覆盖我们批准的任何药物或候选药物，我们将失去至少部分，甚至全部，涵盖该药物或候选药物的专利保护。竞争药物也可能在我们的专利覆盖范围可能不存在或同样强大的其他国家/地区销售。如果我们在外国专利诉讼中败诉，声称我们侵犯了竞争对手的专利，我们可能会被阻止在一个或多个外国销售我们的药物。这些结果中的任何一个都会对我们的业务产生实质性的不利影响。

知识产权诉讼可能会导致我们花费大量资源，并分散我们的人员对正常职责的注意力。

无论是否有正当理由，与知识产权索赔有关的诉讼或其他法律程序都是不可预测的，通常代价高昂且耗时，可能会从我们的核心业务中分流大量资源，包括分散我们的技术和管理人员的正常职责。此外，由于知识产权诉讼需要大量的披露，在这类诉讼期间，我们的一些机密信息可能会因披露而被泄露。此外，可能会公布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果，如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生重大不利影响。此类诉讼或诉讼可能大幅增加我们的运营亏损，并减少可用于开发活动或任何未来销售、营销或分销活动的资源。

我们可能没有足够的财政或其他资源来适当地进行此类诉讼或法律程序。我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承担这类诉讼或法律程序的费用，因为他们有更多的财政资源和更成熟和发展的知识产权组合。因此，尽管我们做出了努力，但我们可能无法阻止第三方侵犯或挪用我们的知识产权或成功挑战我们的知识产权。专利诉讼或其他诉讼的发起和继续所产生的不确定性可能会对我们在市场上的竞争能力产生重大不利影响。

如果我们不能根据《哈奇-瓦克斯曼法案》在美国和根据类似法律在外国获得或在适用情况下保持专利期限延长或非专利独占，从而可能延长我们产品或候选产品的营销独家期限，我们的业务可能会受到实质性损害。

根据FDA批准我们的产品或候选产品上市的时间、期限和细节，根据《哈奇-瓦克斯曼法案》，涵盖每种此类产品或候选产品或其使用的一项美国专利可能有资格获得最长五年的专利期延长。哈奇-瓦克斯曼法案允许每个FDA批准的产品最多延长一项专利，作为对FDA监管审查过程中失去的专利期的补偿。专利期限的延长不得超过自产品批准之日起共计14年的时间，只有涉及该批准的药品、其使用方法或其制造方法的权利要求方可延长。如果我们的候选产品获得监管部门的批准，在某些国家/地区也可以延长专利期限。然而，我们可能不会在美国或任何其他国家/地区获得延长专利期的许可，例如，由于在测试阶段或监管审查过程中未能进行尽职调查、未能在适用的最后期限内提出申请、未能在相关专利到期前提出申请或未能满足适用的要求。此外，政府当局提供的延期期限以及在任何此类延期期间的专利保护范围可能比我们要求的要短。

如果我们无法获得专利期限的延长，或者任何这种延长的期限比我们要求的要短，我们有权独家销售我们的产品的期限可能会缩短，我们的竞争对手可能会在我们的专利到期后更快地获得竞争产品的批准，我们的收入可能会减少，可能是实质性的。

根据《哈奇-瓦克斯曼法案》，我们有可能不会根据《哈奇-瓦克斯曼法案》为涵盖某一候选产品的美国专利获得专利期延长，即使该专利有资格获得专利期延长，或者如果我们获得了这样的延长，其期限可能比我们寻求的更短。此外，对于我们许可的某些专利，我们无权控制起诉，包括根据《哈奇-瓦克斯曼法案》向美国专利商标局提出延长专利期的申请。因此，如果我们的一项许可专利有资格根据《哈奇-瓦克斯曼法案》获得专利期延长，我们可能无法控制是否提交了获得专利期延长的申请或从美国专利商标局获得了延长专利期的申请。

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此外，还有关于专利的详细规则和要求，这些专利可能会提交给FDA，以便在已批准的具有治疗等效性评价的药物产品或橙色手册中列出。我们可能无法获得涵盖我们的候选产品的专利，这些候选产品包含一项或多项满足橙皮书中上市要求的权利要求。即使我们提交了一项专利在橙皮书中上市，FDA可能会拒绝列出该专利，或者仿制药制造商可能会对上市提出质疑。如果涉及我们批准的产品之一的专利没有列在Orange Book中，仿制药制造商不必提前通知我们向FDA提交的任何简化新药申请或ANDA，以获得销售此类产品的仿制版本的许可。

根据我们产品上市批准的时间和细节，FDA和其他适用的监管机构可能会授予某些非专利排他性。但是，我们可能无法确保或维持我们产品的额外非专利专有权，或维持任何非专利专有权。同样，尽管我们打算为我们正在开发的候选产品寻求新的化学实体排他性，并可能寻求其他排他性，但我们可能无法成功做到这一点。此外，如果授予这些非专利专有权，这些专有权是有限的，其他公司可能会比我们预期的更早提交营销申请并获得批准。

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获得和维持专利保护有赖于遵守政府专利机构提出的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。

美国专利商标局和各种外国政府专利机构要求在专利申请过程中遵守一些程序、文件、费用支付和其他类似规定。此外，已颁发专利的定期维护费通常必须在专利有效期内向美国专利商标局和外国专利代理机构支付。虽然在许多情况下，根据适用的规则，通过支付滞纳金或通过其他方式可以纠正无意的过错，但在某些情况下，不遵守规定可能导致专利或专利申请的放弃或失效，导致相关法域的专利权部分或全部丧失。可能导致专利或专利申请被放弃或失效的不遵守规定的事件包括但不限于：未能在规定的时限内对官方行动作出回应、未支付费用以及未能适当地使其合法化并提交正式文件。如果我们未能保持涵盖我们的药物、候选药物或程序的专利和专利申请，我们可能无法阻止竞争对手销售与我们的药物或候选药物相同或相似的药物，这将对我们的业务产生实质性的不利影响。

我们可能无法在世界各地有效地执行我们的知识产权。

在世界所有国家申请、起诉和捍卫我们的药物和候选药物的专利将是令人望而却步的昂贵。可专利性的要求在某些国家可能有所不同，特别是在发展中国家。此外，我们保护和执行知识产权的能力可能会受到外国知识产权法意外变化的不利影响。此外，一些国家的专利法不像美国法律那样提供知识产权保护。在某些外国司法管辖区，许多公司在保护和捍卫知识产权方面遇到了严重的问题。一些国家的法律制度，特别是发展中国家的法律制度，不支持专利和其他知识产权的执行。这可能会使我们很难阻止侵犯我们的专利或挪用我们的其他知识产权。例如，许多外国国家都有强制许可法，根据这些法律，专利权人必须向第三方授予许可。因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家/地区实施我们的发明。竞争对手可能会在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们的药物、候选药物和技术来开发他们自己的药物，此外，如果我们执行专利以阻止侵权活动的能力不足，我们可能会向我们拥有专利保护的地区出口其他侵权药物。这些药物可能会与我们的药物和候选药物竞争，而我们的专利或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止它们竞争。

在外国司法管辖区强制执行我们的专利权的诉讼，无论成功与否，都可能导致巨额成本，并将我们的努力和资源从我们业务的其他方面转移出去。此外，虽然我们打算为我们的药物和候选药物在主要市场保护我们的知识产权，但我们不能确保我们能够在我们可能希望销售我们的候选药物的所有司法管辖区启动或保持类似的努力。因此，我们在这些国家保护知识产权的努力可能是不够的。

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我们依赖第三方许可的知识产权，终止这些许可中的任何一项都可能导致重大权利的损失，这将损害我们的业务

根据我们目前的许可协议，我们可能没有最终或唯一的决定权，决定我们是否能够从最近成立的欧盟统一专利法院(UPC)中选择退出我们的某些许可内的欧洲专利和专利申请，该法院于2023年6月1日获得批准。我们的许可人可能会决定不退出UPC，这将使我们在许可的欧洲专利和专利申请受到UPC的管辖。此外，即使我们的许可方决定退出UPC，我们也不能保证我们的许可方将遵守适当选择退出UPC的法律手续和要求。因此，我们不能确定我们授权的欧洲专利和专利申请不会属于UPC的管辖范围。根据UPC，一项欧洲专利将在许多欧洲国家有效并可强制执行。如果根据UPC对欧洲专利的有效性提出挑战，如果成功，可能会导致许多欧洲国家失去专利保护，这可能会对我们的业务以及我们将我们的技术和候选产品商业化或授权的能力产生重大不利影响。

如果在法庭或美国专利商标局提出质疑，涉及我们候选产品的已颁发专利可能被认定为无效或不可强制执行

我们的欧洲专利和专利申请可能会在最近为欧盟创建的UPC中受到挑战，该UPC于2023年6月1日获得批准。我们可能会决定从UPC中选择不使用我们的欧洲专利和专利申请。然而，如果不满足某些手续和要求，我们的欧洲专利和专利申请可能会因不符合规定而受到质疑，并被置于UPC的管辖范围内。如果我们决定退出UPC，我们不能确定我们的欧洲专利和专利申请是否会避免落入UPC的管辖范围。虽然这种专利权将适用于许多欧洲国家，但根据UPC对欧洲专利的成功挑战可能会导致许多欧洲国家失去专利保护。因此，根据《统一商标法》对欧洲专利的有效性和侵权问题进行的单一诉讼可能会导致许多欧洲国家的专利保护丧失，而不是在每个经过验证的国家单独进行，因为此类专利总是被裁决的。这种专利保护的丧失可能会对我们的业务以及我们将我们的技术和候选产品商业化或获得许可的能力产生实质性的不利影响。

美国和其他司法管辖区专利法的变化可能会降低专利的总体价值，从而削弱我们保护我们的药物和候选药物的能力。

与其他生物制药公司一样，我们的成功在很大程度上依赖于知识产权，特别是专利。在生物制药行业获得和实施专利既涉及技术上的复杂性，也涉及法律上的复杂性，因此成本高昂、耗时长，而且具有内在的不确定性。美国和其他国家最近的专利改革立法，包括2011年9月16日签署成为法律的《莱希-史密斯美国发明法》或《莱希-史密斯法案》，可能会增加这些不确定性和成本。《莱希-史密斯法案》对美国专利法进行了多项重大修改。这些条款包括影响专利申请起诉方式的条款，重新定义现有技术，并为竞争对手提供更有效和更具成本效益的途径来挑战专利的有效性。此外，《莱希-史密斯法案》还将美国的专利制度转变为一种先提交文件的制度。然而，第一批备案的条款直到2013年3月16日才生效。因此，尚不清楚Leahy-Smith法案将对我们的业务运营产生什么影响(如果有的话)。然而，Leahy-Smith法案及其实施可能会使我们的发明更难获得专利保护，并增加围绕我们的专利申请的起诉以及我们已发布的专利的执行或保护的不确定性和成本，所有这些都可能损害我们的业务、运营结果和财务状况。

近年来，美国最高法院对几起专利案件做出了裁决，要么缩小了某些情况下可用的专利保护范围，要么在某些情况下削弱了专利所有者的权利。此外，最近有人提议对美国和其他国家的专利法进行更多修改，如果被采纳，可能会影响我们为我们的专有技术获得专利保护的能力，或者我们执行我们专有技术的能力。根据美国国会、美国法院、美国专利商标局和其他国家相关立法机构未来的行动，管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，从而削弱我们获得新专利或执行我们现有专利和未来可能获得的专利的能力。

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如果我们不能保护我们的商业秘密的机密性，我们的业务和竞争地位可能会受到损害。

除了专利提供的保护外，我们还依靠非专利的商业秘密保护、非专利的技术诀窍和持续的技术创新来发展和保持我们的竞争地位。关于建立我们专有的化合物文库和定向降解器平台，我们认为商业秘密和技术诀窍是我们的主要知识产权。我们寻求通过与我们的合作者、科学顾问、员工和顾问签订保密协议，以及与我们的顾问和员工签订发明分配协议，来保护我们的专有技术和工艺。然而，尽管普遍存在保密协议和其他合同限制，我们可能无法阻止这些协议的各方未经授权披露或使用我们的技术诀窍或其他商业秘密。监控未经授权的使用和披露是困难的，我们也不知道我们为保护我们的专有技术而采取的步骤是否有效。如果作为这些协议当事方的任何合作者、科学顾问、员工和顾问违反或违反这些协议的任何条款，我们可能没有足够的补救措施来应对任何此类违反或违规行为，我们可能会因此丢失我们的商业机密。就像专利诉讼一样，强制要求第三方非法获取并使用我们的商业秘密是昂贵和耗时的，结果是不可预测的。此外，美国以外的法院有时不太愿意保护商业秘密。

否则，我们的商业秘密可能会被我们的竞争对手知道或独立发现。竞争对手可能会购买我们的药物和候选药物，并试图复制我们从我们的开发工作中获得的部分或全部竞争优势，故意侵犯我们的知识产权，围绕我们受保护的技术进行设计，或者开发他们自己的不属于我们知识产权的竞争技术、药物和候选药物。如果我们的任何商业秘密是由竞争对手合法获取或独立开发的，我们将无权阻止他们或他们向其传递信息的人使用该技术或信息与我们竞争。如果我们的商业秘密得不到足够的保护，以保护我们的市场不受竞争对手的药物的影响，我们的竞争地位可能会受到不利的影响，我们的业务也可能受到影响。

如果我们或我们的员工错误地使用或披露了竞争对手的所谓商业秘密，或违反了与竞争对手的竞业禁止或竞业禁止协议，我们可能会受到损害赔偿。

我们未来可能会受到这样的指控，即我们或我们的员工无意中或以其他方式使用或泄露了前雇主或竞争对手的所谓商业秘密或其他专有信息。尽管我们努力确保我们的员工和顾问在为我们工作时不使用他人的知识产权、专有信息、技术诀窍或商业秘密，但我们未来可能会受到以下指控：我们导致员工违反了其竞业禁止或竞业禁止协议的条款，或者我们或这些个人无意或以其他方式使用或披露了前雇主或竞争对手的所谓商业秘密或其他专有信息。可能有必要提起诉讼来抗辩这些指控。即使我们成功地对这些索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并可能分散管理层的注意力。如果我们对这些索赔的抗辩失败，除了要求我们支付金钱损害赔偿外，法院还可以禁止我们使用对我们的药物或候选药物至关重要的技术或功能，如果这些技术或功能被发现包含或源自前雇主的商业秘密或其他专有信息。无法整合这些技术或功能将对我们的业务产生实质性的不利影响，如果获得批准，可能会阻止我们成功地将我们的药物和候选药物商业化。此外，我们可能会因此类索赔而失去宝贵的知识产权或人员。此外，任何此类诉讼或其威胁都可能对我们雇用员工或与独立销售代表签订合同的能力产生不利影响。失去关键人员或他们的工作成果可能会阻碍或阻止我们将我们的药物和候选药物商业化的能力，如果获得批准，这将对我们的业务、运营结果和财务状况产生不利影响。

与我们的业务相关的风险，包括员工事务、管理增长和其他

我们未来的成功取决于我们留住关键高管的能力，以及吸引、留住和激励合格人才的能力。

我们高度依赖我们的高管以及我们管理、科学和临床团队的其他主要成员的研发、临床、商业、业务发展、财务和法律专业知识。尽管我们已经与我们的高管签订了雇佣协议，但每一位

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我们的高级管理人员可以随时终止与我们的雇佣关系。此外，保险范围越来越昂贵，包括董事和高级管理人员责任保险或D&O保险。我们可能无法以合理的费用或足够的金额维持D&O保险，以满足可能出现的任何责任。无法获得和维护D&O保险可能会使我们难以留住和吸引有才华和技能的董事和高级管理人员为我们的公司服务，这可能会对我们的业务产生不利影响。我们不为我们的任何高管或其他员工提供“关键人物”保险。

此外，我们依靠顾问和顾问，包括科学和临床顾问，帮助我们制定我们的研发和商业化战略。我们的顾问和顾问可能受雇于我们以外的雇主，并可能根据与其他实体签订的咨询或咨询合同作出承诺，这可能会限制我们获得他们的机会。如果我们不能继续吸引和留住高素质的人才，我们推行增长战略的能力将受到限制。

我们预计将继续招聘合格的开发人员。招聘和留住合格的科学、临床、监管、制造以及销售和营销人员是我们成功的关键。失去高管或其他关键员工的服务可能会阻碍我们研发和商业化目标的实现，并严重损害我们成功实施业务战略的能力。此外，更换关键员工和高管可能很困难，可能需要很长一段时间，因为我们行业中拥有成功开发、获得监管批准和商业化所需技能和经验的个人数量有限。从这个有限的人才库中招聘的竞争非常激烈，鉴于众多制药和生物技术公司之间对类似人员的竞争，我们可能无法以可接受的条件聘用、培训、留住或激励这些关键人员。我们还面临着从大学和研究机构招聘科学和临床人员的竞争。未能在临床试验中取得成功，可能会使招聘和留住合格的科学人员变得更具挑战性。

我们将需要发展和扩大我们的公司，我们可能会在管理这种发展和扩张方面遇到困难，这可能会扰乱我们的运营。

截至2024年1月31日，我们拥有655名全职和兼职员工，我们预计将继续增加员工数量，扩大业务范围。为了管理我们预期的未来增长，我们必须继续实施和改进我们的管理、运营和财务系统，扩大我们的设施，并继续招聘和培训更多合格的人员。此外，我们的管理层可能需要将不成比例的注意力从日常活动中转移出来，并将大量时间用于管理这些发展活动。由于我们的资源有限，我们可能无法有效地管理我们业务的扩张，也无法招聘和培训更多合格的人员。这可能会导致我们的基础设施薄弱，导致操作上的错误，失去商业机会，失去员工，并降低剩余员工的生产率。我们未来业务的实际扩张可能会导致巨大的成本，包括资本支出，并可能将财政资源从其他项目中转移出来，例如我们的候选药物的开发。如果我们的管理层不能有效地管理我们预期的发展和扩张，我们的费用可能会比预期的增长更多，我们创造或增加收入的能力可能会降低，我们可能无法实施我们的业务战略。我们未来的财务业绩以及我们将候选药物商业化并有效竞争的能力，在一定程度上将取决于我们有效管理公司未来发展和扩张的能力。

不利的全球经济或政治环境可能会对我们的业务、财务状况或经营结果产生不利影响。

我们的经营业绩可能会受到全球经济及全球金融市场的整体状况的不利影响。例如，COVID-19疫情导致资本及信贷市场极度波动及混乱。此外，地缘政治的发展，如以色列-巴勒斯坦冲突、俄罗斯入侵乌克兰或中美双边关系的恶化，可能导致全球市场的混乱、不稳定和波动，以及通货膨胀加剧，进而可能对我们的业务和我们所依赖的第三方的业务产生不利影响。地缘政治冲突也可能对位于相关司法管辖区的第三方产生不利影响，进而对我们的业务产生不利影响。例如，我们的某些分销商位于以色列，可能会受到以巴冲突的不利影响。包括美国在内的国家可能发起的相关制裁、出口管制或其他行动，欧盟、以色列或俄罗斯（例如，潜在的网络攻击，能源流动中断）可能会对我们的业务，供应

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连锁店、CRO、CMO、临床试验机构、合作伙伴、分销商或与我们开展业务的其他第三方。无法保证信贷及金融市场及对经济状况的信心不会进一步恶化。严重或长期的经济衰退可能会给我们的业务带来各种风险，包括对我们候选药物的需求减弱，以及我们在需要时以可接受的条款筹集额外资金的能力。经济疲弱或衰退亦可能令我们的供应商承受压力，可能导致供应中断，或导致我们的客户延迟支付我们的服务费用。

政治发展也可能导致法规和规则的不确定性，这可能会对我们的业务产生重大影响。例如，由于英国的监管体系现在独立于欧盟，英国脱欧的长期影响可能是英国大幅改变其影响我们在英国开发的药物或候选药物的许可或批准的法规。与欧盟和其他地方相比，任何新的法规都可能增加我们开展业务的时间和费用，以及我们的候选药物在英国获得监管批准的过程。

如果我们的产品价格上涨或价格下降，通货膨胀率上升可能会对我们的收入和盈利能力产生负面影响。 生物制药行业的产品支出通常会导致我们或与我们合作的人的销售额下降。此外，如果我们的成本增加，而我们无法相应地调整我们的商业关系以应对这一增加，我们的净收入将受到不利影响，而且不利影响可能是重大的。

通货膨胀率，特别是在美国，近年来已上升到多年未见的水平。通货膨胀加剧可能导致对我们产品的需求减少、运营成本（包括我们的劳动力成本）增加、流动性减少以及我们获得信贷或以其他方式筹集债务和股本的能力受到限制。此外，美国联邦储备委员会已提高并可能再次提高利率，以应对对通货膨胀的关切。利率上升，特别是如果再加上政府开支减少和金融市场波动，可能会进一步增加经济的不确定性，加剧这些风险。在通货膨胀的环境下，我们可能无法将产品的销售价格提高至或高于我们的成本增长率，这可能会降低我们的利润率，并对我们的财务业绩和净收入产生重大不利影响。如果生物制药行业的产品支出普遍减少，或者对我们的定价或我们正在进行或将与之合作的定价产生负面反应，我们也可能会遇到低于预期的销售额，并对我们的竞争地位产生潜在的不利影响。我们的收入减少将不利于我们的盈利能力和财务状况，也可能对我们的未来增长产生不利影响。

外币汇率波动可能对我们的经营业绩产生不利影响。

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我们不时与亚洲及欧洲的供应商订立以外币计值的合约。 我们受与这些协议有关的外币汇率波动的影响。如果美元兑特定外币贬值，我们的收入将增加，对净收入产生积极影响，但我们的总体支出将增加，产生负面影响。相反，如果美元兑特定外币走强，我们的收入将减少，对净收入产生负面影响，但我们的总体支出将减少，产生积极影响。汇率的持续波动可能影响我们的经营业绩和财务状况。

我们或我们所依赖的第三方可能会受到地震或其他自然灾害的不利影响，我们的业务连续性和灾难恢复计划可能无法充分保护我们免受严重灾难的影响。

地震或其他自然灾害可能严重扰乱我们的运营，并对我们的业务、运营结果、财务状况和前景产生重大不利影响。如果发生自然灾害、停电或其他事件，使我们无法使用我们总部的全部或很大一部分，损坏关键基础设施，如临床试验场地或我们第三方合同制造商的制造设施，或以其他方式中断运营，我们可能很难，甚至在某些情况下，不可能在相当长的一段时间内继续我们的业务。在发生严重灾难或类似事件时，我们现有的灾难恢复和业务连续性计划可能会被证明是不够的。由于我们的灾难恢复和业务连续性计划的有限性质，我们可能会产生大量费用，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

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我们的内部计算机系统，或我们的第三方合作者、服务提供商、承包商或顾问的计算机系统可能会出现故障或遭遇安全漏洞，这可能会导致我们的药物和候选药物开发计划的实质性中断，并对我们的声誉、业务、财务状况或运营结果产生重大不利影响。

我们的内部计算机系统以及我们当前或未来的第三方合作者、服务提供商、承包商和顾问的计算机系统很容易受到计算机病毒、未经授权的访问、自然灾害、恐怖主义、战争以及电信和电气故障的破坏。对信息技术系统的攻击在频率、持续程度、复杂程度和强度方面都在增加，而且这些攻击是由具有广泛动机和专长的日益复杂和有组织的团体和个人实施的。除了提取敏感信息外，此类攻击还可能包括部署有害恶意软件、勒索软件、拒绝服务攻击、社会工程和其他手段，以影响服务可靠性，威胁信息的机密性、完整性和可用性。网络攻击还可能包括网络钓鱼尝试或电子邮件欺诈，以导致付款或信息被传输给非预期的收件人，还可能包括使用人工智能(AI)和机器学习对目标发动更自动化、有针对性和有组织的攻击。移动设备的普遍使用也增加了数据安全事件的风险。虽然到目前为止，我们还没有遇到任何重大系统故障、事故或安全漏洞，但如果发生此类事件并导致我们的运营或第三方合作者、服务提供商、承包商和顾问的运营中断，可能会导致我们的药物和候选药物开发计划的实质性中断，并造成重大的声誉、财务、法律、监管、商业或运营损害。例如，我们的药物或候选药物的临床试验数据的丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序或与我们的技术或候选药物相关的其他数据或应用程序丢失或损坏，或者不适当地披露机密或专有信息，我们可能会招致责任，我们候选药物的进一步开发可能会被推迟。此外，我们的责任保险在类型或金额上可能不足以涵盖我们对安全漏洞、网络攻击和其他相关违规行为的索赔。

我们或任何第三方合作者、服务提供商、承包商或顾问未能或被认为未能遵守我们对第三方的隐私、保密、数据安全或类似义务，或任何数据安全事件或其他安全漏洞，导致未经授权访问、发布或传输敏感信息，包括医生数据、患者数据或任何个人身份信息，可能会导致政府调查、执法行动、监管罚款、诉讼或针对我们的公开声明，可能导致第三方失去对我们的信任，或可能导致第三方声称我们违反了我们的隐私、保密、数据安全或类似义务，其中任何一项都可能对我们的声誉、业务、财务状况或运营结果产生重大不利影响。此外，数据安全事件和其他安全漏洞可能很难检测到，在识别它们方面的任何延误都可能导致更大的危害。虽然我们已经实施了旨在保护我们的信息技术系统和基础设施的数据安全措施，但不能保证这些措施将成功地防止服务中断或数据安全事件。

同样，生物制药行业越来越多地使用人工智能和机器学习技术，也带来了新的风险和挑战。使用基于人工智能的软件可能会导致机密或专有信息的无意泄露，这可能会对我们实现知识产权利益的能力产生不利影响，导致我们因任何违反保密性的行为而招致责任，或影响我们遵守数据安全和隐私法律的能力。此外，随着这些技术的监管框架的演变，可能会采用新的法律和法规，或者现有的法律和法规可能会以影响我们业务的方式进行解释，包括由于遵守此类法律或法规的成本。

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服务器系统的可用性或与互联网或基于云的服务的通信中断，或未能维护此类系统上存储的数据的安全性、保密性、可访问性或完整性，都可能损害我们的业务。

我们依赖各种互联网服务提供商、第三方托管设施和云计算平台提供商来支持我们的业务。如果不能维护存储在此类系统上的数据的安全性、保密性、可访问性或完整性，可能会损害我们在市场上的声誉，导致我们失去收入或市场份额，增加我们的服务成本，导致我们产生巨额成本，导致我们承担损害赔偿和/或罚款的责任，并将我们的资源从其他任务中转移出来，其中任何一项都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。该等系统的任何损坏或故障，或与该等系统之间的通讯，

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可能会导致我们的行动中断如果我们的安全措施或我们的第三方数据中心托管设施、云计算平台提供商或第三方服务合作伙伴的安全措施遭到破坏，并且未经授权访问我们的数据或我们的信息技术系统，我们可能会承担重大的法律和财务风险和责任。

我们无法控制我们的云服务提供商的设施运营，我们的第三方提供商可能容易受到自然灾害、网络安全攻击、恐怖袭击、停电和类似事件或不当行为的破坏或中断。此外，云服务提供商服务水平的任何变化都可能对我们满足要求和运营业务的能力产生不利影响。

遵守全球隐私和数据安全要求可能导致我们承担额外成本和责任，或抑制我们在全球范围内收集和处理数据的能力，而未能遵守此类要求可能对我们的业务、财务状况或经营业绩产生重大不利影响。

隐私和数据安全已成为美国的重要问题，欧洲以及我们开展业务或将来可能开展业务的许多其他司法管辖区。全世界收集、使用、保护、共享和转让信息的监管框架正在迅速发展，在可预见的未来可能仍不确定。在全球范围内，我们运营所在的几乎每个司法管辖区都建立了自己的数据安全和隐私框架，我们必须遵守这些框架。值得注意的是，例如，在欧洲，欧洲通用数据保护条例2016/679（通常称为GDPR）适用于在欧洲经济区（EEA）成立的任何公司，以及在EEA以外收集或以其他方式处理与向EEA内的个人提供商品或服务或监控其行为有关的个人数据的任何公司。GDPR对个人数据的处理者和控制者规定了数据保护义务，包括披露如何使用个人信息，有有效的法律依据来处理个人数据，维护我们的处理活动记录，并在存在高风险处理的情况下记录数据保护影响评估，信息保留限制，强制性数据泄露通知要求，确保采取适当的技术和组织措施，以保护个人数据和服务提供者的繁重义务。GDPR规定的处罚包括最高2000万欧元的罚款或全球年营业额的4%，以较高者为准。欧洲经济区成员国已通过国家法律来实施GDPR，这些法律可能部分偏离GDPR。此外，欧洲经济区成员国的主管当局可能会对GDPR义务的解释因国家而异。基于这些原因，我们并不期望在欧洲经济区的统一法律环境中运营。

继英国于2020年1月31日退出欧盟后，英国将GDPR（于2020年12月31日存在，但须经若干英国特定修订）纳入英国法律（称为英国GDPR）。英国GDPR和2018年英国数据保护法规定了英国的数据保护制度，该制度独立于欧盟的数据保护制度，但目前仍与欧盟的数据保护制度保持一致。不遵守英国GDPR可能导致高达1750万英镑或全球收入的4%的罚款，以较高者为准。虽然英国被视为欧盟GDPR下的第三国，但欧盟委员会已发布决定，承认英国根据欧盟GDPR提供充分的保护，因此，源自欧洲经济区的个人数据向英国的传输仍然不受限制。同样，英国政府已经证实，从英国到欧洲经济区的个人数据传输仍然是自由流动的。英国政府已将《数据保护和数字信息法案》（“英国法案”）引入英国立法程序。该法案旨在改革英国脱欧后的数据保护制度。如获通过，英国法案的最终版本可能会进一步改变英国与欧洲经济区数据保护制度的相似性，并威胁到欧盟委员会（“欧盟委员会”）的英国豁免决定。这可能导致额外的合规成本，并可能增加我们的整体风险。欧盟GDPR和英国GDPR各自的规定和执行可能会在未来进一步分歧，并带来额外的监管挑战和不确定性。

鉴于数据保护义务变化的广度和深度，准备和遵守GDPR要求已经并将继续需要大量的时间，资源和对我们的技术，系统和实践的审查，以及处理或传输在英国或欧洲经济区收集的个人数据的任何第三方合作者，服务提供商，承包商或顾问的审查。

此外，欧洲数据保护法还规定了将个人数据从欧洲经济区、英国和瑞士转移到被认为没有为个人数据提供充分保护的第三国的情况。二零二一年六月四日，

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欧盟委员会(“EC”)发布了新的标准合同条款(“SCC”)，用于将数据从欧洲经济区内的控制器或处理器(或以其他方式受欧盟GDPR约束)传输到欧洲经济区以外设立的控制器或处理器(不受欧盟GDPR约束)。新的SCC取代了以前根据数据保护指令采用的SCC。英国不受欧盟新的SCC的约束，但已经发布了自己的标准条款-国际数据传输协议，该协议允许从英国进行数据传输。我们将被要求在根据欧盟GDPR和英国GDPR进行受限数据传输时实施这些新的保障措施，这样做将需要大量的努力和成本。在依赖SCC或英国IDTA进行数据传输的情况下，我们可能还需要进行传输影响评估，以评估接收者是否受当地法律的约束，这些法律允许公共当局访问个人数据。

2023年7月10日，欧盟通过了一项新的“数据隐私框架”的充分性决定，取代了2020年欧洲法院宣布从欧盟转移到美国的个人数据无效的隐私盾牌。2023年7月17日，美国商务部公布了美国公司注册的方式和要求。该框架提供了额外的认证机制，以规定英国和瑞士的数据传输。我们已经在该框架下注册并拥有活跃的会员资格，允许从瑞士和欧洲经济区成员国转移人力资源和非人力资源数据。在进行有限制的跨境数据传输时，我们将被要求保持这些新的保障措施，这样做将需要大量的努力和成本。这些和其他有关数据跨境流动的未来发展可能会增加在某些市场提供我们服务的成本和复杂性，并可能导致政府执法行动、诉讼、罚款和处罚或负面宣传，这可能会对我们的业务和财务状况产生不利影响。

虽然我们已采取措施减轻在数据传输方面对我们的影响，例如向管理数据隐私框架的美国管理机构注册，并在必要时在与我们的服务提供商、客户和子公司的新合同中实施SCC，但这些传输机制的有效性仍不确定。以前的数据传输机制为美国和欧洲经济区之间的跨境传输提供了充分的支持，但这些机制已经失效，数据隐私框架已经在几个司法管辖区受到挑战。遵守本指南目前的存在和发展将是昂贵和耗时的，并可能最终阻止我们将个人数据传输到欧洲以外的地方，这将对我们自己和我们的客户造成重大业务中断，并可能需要改变我们产品的配置、托管和支持方式。

此外，我们还受瑞士数据保护法的约束，包括《联邦数据保护法》。虽然FADP为个人数据提供了广泛的保护，但2020年9月25日，瑞士联邦议会颁布了FADP的修订版，预计将于2023年9月生效。新版本的FADP使瑞士的数据保护法与GDPR保持一致。我们已经更新了我们的协议，以反映FADP的新要求，但进一步的修改或变化可能需要重新审查这些协议。

此外，除了现有的欧洲数据保护法外，欧盟还在考虑另一项数据保护法规草案。这项拟议的法规名为《隐私和电子通信条例》(EPrivacy Reguling)，将取代目前的《电子隐私指令》。目前尚不清楚该条例草案是否和/或何时生效。

准备和遵守GDPR、瑞士和英国的国家法律以及电子隐私条例(如果和当它生效)的不断发展的应用已经并将继续要求我们产生大量的运营成本，并可能要求我们改变我们的业务做法。尽管我们努力使实践符合GDPR和适用的国家数据保护法，并在电子隐私条例生效日期之前，但由于资源分配限制等内部或外部因素，我们可能无法成功。不遵守规定可能会导致政府实体、客户、数据主体、消费者协会或其他人对我们提起诉讼、罚款或处罚。

除了欧洲的数据保护要求外，我们还必须遵守2020年1月1日生效的《加州消费者隐私法》(California Consumer Privacy Act，简称CCPA)，该法案对许多在加州开展业务的公司施加了全面的隐私和安全义务，并规定了对不遵守规定的行为处以巨额罚款，在某些情况下，还规定了涉及其未经编辑或加密的个人信息的数据泄露受害者消费者的私人诉讼权。虽然目前受HIPAA和临床试验法规约束的受保护的健康信息有例外情况，但CCPA可能会影响我们的业务活动。《反海外腐败法》自

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2020年7月1日，但该法律将如何解释和执行仍存在不确定性。CCPA由加州隐私权法案(CPRA)修订，该法案于2023年1月1日生效。CPRA对立法涵盖的公司施加了额外的义务，并对CCPA进行了重大修改，包括扩大了消费者在某些敏感个人信息方面的权利。CPRA还创建了一个新的国家机构，该机构有权实施和执行CCPA。CCPA的影响可能是重大的，可能需要我们修改我们的数据收集或处理做法和政策，并产生大量成本和支出，以努力遵守并增加我们在监管执法和/或诉讼中的潜在风险。

除了CCPA，许多其他州已经颁布了新的隐私和数据安全法律，更多的州和美国国会已经提出了新的隐私和数据安全法律，这反映了美国更严格的隐私立法的趋势，这种趋势可能会加速。此外，少数州已经通过或正在考虑专门关注健康隐私的法律，如华盛顿的《我的健康我的数据法案》。州和联邦隐私法的影响可能很大，可能需要我们修改我们的数据处理实践和政策，并招致巨额成本和潜在的责任，以努力遵守此类法律。

此外，联邦贸易委员会(FTC)已将执法行动集中在医疗保健领域。围绕医疗保健公司如何收集、通知和共享个人数据采取的多项执法行动，为我们提供了重要的信号，使我们能够重点关注合规努力。到目前为止，我们已经采取了必要的步骤来遵守指南，但指南和执法行动可能需要在合规计划和/或业务实践和政策方面进行额外的资源投资。

2023年10月30日，总裁·拜登发布了关于安全、保障和值得信赖的人工智能的行政命令，为国会制定法律建立适当的人工智能(AI)开发和使用提供了框架和呼吁。生成性人工智能和自然语言处理工具的广泛使用在医疗保健领域使用时具有重大风险。我们面临着与员工使用生成性人工智能的方法和方式相关联的风险，这些方法和方式违反了行政命令或随后的补充法律规定的框架。我们将需要投入资源，以确保任何生产性人工智能或类似技术的适当开发和使用，并制定针对这一使用的内部合规政策和程序。

网络安全给我们公司带来了持续的风险。影响我们内部系统或网络的网络安全事件可能会危及患者和员工的敏感信息，需要额外的资源来确保补救和适当的通知。此外，我们依赖供应商提供许多服务，他们代表我们或联合收集、使用或处理敏感数据。泄露我们内部网络的数据库或供应商信息的事件可能会对我们继续开发产品或拥有适当数据以完成FDA提交的文件的能力产生重大影响。如果与药物开发相关的数据受到损害，数据的完整性可能会受到影响，使其无法使用或可能被修改到不可靠的程度。这种类型的攻击可能会因网络安全事件通过勒索软件攻击或类似方法泄露或无法获得与我们的药物开发相关的知识产权而造成重大财务影响。继续发展和管理我们的信息安全职能可能需要额外的资源投资，以完善我们预防和应对网络安全事件的能力。

地区、国家和美国州数据保护法的数量和复杂性不断增加，以及全球各地法律或法规的其他变化，特别是与加强对某些类型的敏感数据的保护相关的法律或法规，例如来自我们临床试验的医疗数据或其他个人信息，可能会导致政府对我们采取执法行动和重大处罚，并可能对我们的业务、财务状况或运营结果产生实质性的不利影响。

我们的员工、首席调查员、CRO和顾问可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求以及内幕交易。

我们面临员工、首席调查员、CRO和顾问可能从事欺诈行为或其他非法活动的风险。这些当事人的不当行为可能包括故意、鲁莽和/或疏忽的行为或向我们披露违反FDA和其他监管机构规定的未经授权的活动，包括要求向这些机构报告真实、完整和准确信息的法律；美国和国外的医疗欺诈和滥用法律法规；或要求准确报告财务信息或数据的法律。特别是，医疗保健领域的销售、营销和业务安排

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行业受到旨在防止欺诈、不当行为、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律法规的约束。这些法律法规可能会限制或禁止广泛的定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户激励计划和其他商业安排。受这些法律约束的活动还涉及不当使用在临床试验过程中获得的信息，或在我们的临床前研究或临床试验中创造虚假数据，这可能会导致监管制裁，并对我们的声誉造成严重损害。我们已经通过了适用于我们所有员工的行为准则，但并不总是能够识别和阻止员工和其他第三方的不当行为，我们为发现和防止此类活动而采取的预防措施可能无法有效地控制未知或未管理的风险或损失，或保护我们免受政府调查或其他行动或诉讼的影响，这些调查或诉讼是由于未能遵守这些法律或

规章制度。此外，我们还面临这样的风险，即有人可能会指控此类欺诈或其他不当行为，即使没有发生。如果对我们提起任何此类诉讼，而我们未能成功地为自己辩护或维护我们的权利，这些诉讼可能会对我们的业务产生重大影响，包括施加民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、可能被排除在联邦医疗保险、医疗补助和其他联邦医疗保健计划之外、合同损害、声誉损害、利润和未来收益减少以及我们的业务缩减，任何这些都可能对我们的业务运营能力和我们的运营结果产生不利影响。

我们未来可能会收购或许可企业、技术或平台、批准的药物、候选药物或发现阶段的计划，或形成战略联盟、合作或伙伴关系，但我们可能没有意识到此类收购、许可、联盟、合作或伙伴关系的好处。

我们可能会收购或授权更多的业务、技术或平台、批准的药物、候选药物或发现阶段的计划，或者形成战略联盟、合作或合作伙伴关系，我们相信这将补充或扩大我们现有的业务。如果我们收购具有前景的市场或技术的业务，如果我们不能成功地将它们与我们现有的运营和公司文化相结合，我们可能无法实现收购这些业务的好处。我们在开发、制造和营销因战略联盟、合作、伙伴关系或收购而产生的任何新药或候选药物时可能会遇到许多困难，推迟或阻止我们实现其预期利益或增强我们的业务。此外，我们不能向您保证，在任何此类交易之后，我们将实现预期的协同效应，以证明交易是合理的。

我们可能会受到不利的立法或监管税收变化的影响，这可能会对我们的财务状况产生负面影响。

涉及美国联邦、州和地方所得税的规则不断受到参与立法过程的人员以及美国国税局和美国财政部的审查。税法的变更(这些变更可能具有追溯力)可能会对我们的股东或我们产生不利影响。我们会评估各项税制改革建议及现行税务条约修订在所有司法管辖区的影响，以确定对我们业务的潜在影响，以及我们对未来应课税收入所作的任何假设。我们无法预测是否会制定任何具体的建议、任何此类建议的条款，或者如果这些建议获得通过，将对我们的业务产生什么影响。在2021年12月31日之后的纳税年度，2017年减税和就业法案(TCJA)取消了目前曾经可用的扣除研发支出的选择，并要求纳税人在五年内摊销可归因于国内研究的特定研究支出，并在十五年内摊销可归因于外国研究的研究活动。截至2023年12月31日，美国国会尚未通过将摊销要求推迟到未来时期的立法，因此，无法在2023年完全扣除研发支出对用于抵消未来应税收入的应税损失结转产生了实质性影响，进而将影响我们未来几年的现金流。

与我们普通股相关的风险

我们普通股的价格一直是，未来也可能是波动很大的。

我们的股票价格一直在大幅波动，未来也可能出现大幅波动。例如，从2015年4月30日，也就是我们在纳斯达克全球精选市场交易的第一天到2024年2月13日，我们的股票在每股125.61美元的高价和13.04美元的低价之间交易。由于这种波动，我们的股东可能会遭受重大损失。

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最近股市总体上经历了较大的价格和成交量波动。特别是，纳斯达克上市公司和生物制药公司的证券市场价格经历了极端波动，这种波动往往与这些公司的经营业绩无关或不成比例。持续的市场波动可能导致我们普通股价格的极端波动，其中可能包括我们普通股价值的下降。此外，我们普通股的市场价格可能受到许多因素的影响，包括：

未来出售或发行普通股或其他股权相关证券也可能对我们普通股的市场价格产生不利影响。2022年2月，我们与Cowen and Company，LLC签订了一项新的销售协议，根据该协议，我们可以根据销售协议的条款和条件，不时发行和出售我们普通股的股票，总发行价最高可达3.00亿美元。在截至2023年12月31日的年度内，我们没有根据本销售协议出售任何普通股。如果我们寻求授权根据新的销售协议出售普通股，进入新的“在市场”股票发行计划，或通过其他方式进行公开发行或非公开发行，可能会导致我们的股东进一步稀释，并可能对我们的股票价格造成不利影响。

这些以及其他市场和行业因素可能会导致我们普通股的市场价格和需求大幅波动，无论我们的实际经营业绩如何，这可能会限制或阻止投资者随时出售他们的普通股，否则可能会对我们普通股的流动性产生负面影响。过去，当一只股票的市场价格波动时，该股票的持有者会对发行该股票的公司提起证券集体诉讼。如果我们的任何股东对我们提起诉讼，我们可能会产生巨额诉讼辩护费用。这样的诉讼也可能转移我们管理层的时间和注意力。

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过去，我们在一定程度上依赖于通过在市场上发行(ATM)计划出售普通股来筹集资金。股权证券，特别是我们普通股的市场价格的波动增加和下降，可能会对我们继续通过自动取款机发售普通股的意愿和/或能力产生不利影响。这些销售额的减少可能会影响股权资本的成本或可获得性，进而可能对我们的业务产生不利影响，包括当前的运营、未来的增长、收入、净收入和我们普通股的市场价格。

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2022年2月，我们启动了一项新的市场自动取款机计划，以筹集资金。根据我们的自动取款机计划，我们已经达成了一项销售协议，通过一次或多次市场发行，出售普通股，总市值最高可达3.00亿美元。鉴于资本市场的波动性，我们可能不愿意或不能继续通过我们的自动取款机计划筹集股权资本。因此，我们可能需要转向其他资金来源，这些资金来源的条款可能对我们不利，或者由于资本限制而减少我们的业务运营。

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如果我们寻求另类融资安排，可能涉及发行一种或多种证券，包括普通股、优先股、可转换债券、收购普通股或其他证券的权证。这些证券的发行价可以达到或低于当时我们普通股的现行市场价格。此外，如果我们发行债务证券，在本金、应计利息和未付利息以及任何溢价或补偿支付完毕之前，债务持有人对我们资产的权利将高于股东的权利。此外，若吾等透过附属公司借入资金及/或发行债务证券，该等债务证券的贷款人及/或持有人将有权获得实际上优先于本公司于附属公司的股权所有权的付款，这将对本公司股权证券及其债务及债务证券持有人的权利造成不利影响。

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任何新发行的债务证券和/或新发生的借款的利息将增加我们的运营成本和增加我们的净亏损，这些影响可能是实质性的。如果新证券的发行导致我们普通股持有者的权利减少，我们普通股的市场价格可能会受到实质性的不利影响。如果我们需要时无法获得维持营运资金需求所需的融资，或融资成本高得令人望而却步，其后果可能会对我们的业务、经营业绩、财务状况和前景造成实质性的不利影响。

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如果股票研究分析师发表对我们普通股的负面评价或下调评级，我们普通股的价格可能会下跌。

我们普通股的交易市场在一定程度上依赖于股票研究分析师发布的关于我们或我们业务的研究和报告。我们不能控制这些分析师。如果追踪我们业务的一位或多位分析师下调了他们对我们普通股的评估，我们普通股的价格可能会下跌。如果这些分析师中的一位或多位停止跟踪我们的普通股，我们可能会失去普通股在市场上的可见度，这反过来可能导致我们的普通股价格下跌。

我们的执行官、董事、主要股东及其附属机构保持对我们公司和提交股东批准的所有事项行使重大影响力的能力。

我们的执行官，董事和股东谁拥有超过5%的我们的流通普通股，连同他们的关联公司和相关人士，实益拥有的普通股股份占我们的股本的很大一部分。因此，如果这些股东选择共同行动，他们将能够影响我们的管理和事务以及提交给我们股东批准的事项的结果，包括董事选举和任何出售，合并，合并或出售我们的全部或绝大部分资产。这种投票权的集中可能会推迟或阻止其他股东可能希望的收购我们公司的条款。此外，这种所有权集中可能会对我们普通股的市场价格产生不利影响：

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根据我们的章程文件和特拉华州法律，反收购条款可能会使收购我们变得更加困难，这可能对我们的股东有利，并可能阻止我们的股东试图更换或撤换我们目前的管理层。

我们修订和重述的公司注册证书以及修订和重述的章程中的规定可能会延迟或阻止我们的收购或我们管理层的变更。这些规定包括：董事会的保密性;禁止未经股东书面同意而采取行动;加强与股东提名和提交股东提案有关的程序机制和披露要求;以及董事会在未经股东批准的情况下发行优先股的能力。此外，由于我们在特拉华州注册成立，我们受《特拉华州普通公司法》第203条的规定管辖，该规定限制了拥有超过15%的已发行投票权股票的股东与我们合并或合并的能力。尽管我们认为这些条款共同提供了一个机会，通过要求潜在的收购者与我们的董事会进行谈判，为股东获得更大的价值，但即使我们的董事会拒绝的收购要约被一些股东认为是有益的，这些条款也将适用。此外，这些规定可能会挫败或阻止股东更换或罢免我们现任管理层的任何企图，因为股东很难更换负责任命我们管理层成员的董事会成员。

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我们的章程包含排他性法院条款，这可能会限制股东在其认为有利的司法法院提出索赔的能力，并可能会阻碍与此类索赔有关的诉讼。

我们修订和重申的章程规定，除非我们书面同意其他法院，否则特拉华州衡平法院将是州法律索赔的唯一和专属法院，涉及：（1）任何衍生诉讼，（2）任何违反诚信义务的索赔，（3）针对现任或前任董事、高级管理人员、员工或股东的任何索赔，及（4）针对本公司的任何诉讼受内部事务原则管辖，我们将其统称为特拉华州法院规定。特拉华州法院规定不适用于根据《1934年证券交易法》或《1933年证券法》（经修订）或《证券法》产生的任何索赔。我们的章程进一步规定，除非我们书面同意其他法院，否则美国联邦地区法院将是解决任何声称根据《证券法》提起诉讼的投诉的唯一法院，我们将其称为联邦法院条款。我们已选择美国联邦地区法院作为该等证券法诉讼因由的专属法院。此外，我们的章程规定，任何个人或实体购买或以其他方式获得我们普通股股份的任何权益，均视为已通知并同意特拉华州法院条款和联邦法院条款。

此外，我们的章程规定，任何个人或实体购买或以其他方式获得我们普通股股份的任何权益，均视为已通知并同意特拉华州法院条款和联邦法院条款。

特拉华州法院条款和联邦法院条款可能会对声称该条款不可执行的股东征收额外的诉讼费用，并可能在追求任何此类索赔时征收更一般的额外诉讼费用，特别是如果提起特拉华州法院条款所涵盖的索赔的股东不在特拉华州或附近居住。此外，我们章程中的这些法院选择条款可能会限制我们的股东在他们认为有利于与我们或我们的董事、管理人员或员工发生争议的司法法院提出索赔的能力，这可能会阻碍针对我们和我们的董事、管理人员和员工的此类诉讼，即使诉讼成功，可能会使我们的股东受益。联邦法院的规定也可能对声称该规定不可执行或无效的股东征收额外的诉讼费用。或者，如果联邦法院规定被发现不适用于或无法执行一种或多种特定类型的诉讼或程序，我们可能会产生与在其他司法管辖区解决此类事项相关的额外费用，这可能会对我们的业务，财务状况或经营业绩产生不利影响。特拉华州衡平法院和美国联邦地区法院也可能会做出与其他法院不同的判决或结果，包括考虑提起诉讼的股东所在地或以其他方式选择提起诉讼的法院，此类判决可能对我们的股东有利或不利。

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未来出售我们的普通股，包括我们或我们的董事和高管或行使当前未偿还期权时发行的股票，可能会导致我们的股价下跌。

我们已发行普通股的很大一部分可以在任何时候不受限制地进行交易。此外，由于联邦证券法的规定，我们已发行普通股的一部分目前受到限制，但可以在任何时间根据适用的数量限制出售。因此，我们普通股的大量股票随时可能在公开市场上出售。这些出售，或市场上认为大量股票的持有者打算出售我们或其他人的股票，可能会降低我们普通股的市场价格，或削弱我们通过出售额外股权证券筹集足够资本的能力。此外，我们有相当数量的股票受到流通股期权的约束。这些期权的行使和随后标的普通股的出售可能会导致我们的股价进一步下跌。这些出售也可能使我们很难在未来以我们认为合适的时间和价格出售股权证券。我们无法预测未来发行的数量、时间或规模，也无法预测任何未来发行可能对我们普通股的市场价格产生的影响。

作为一家上市公司，我们已经并将继续承担巨额成本，我们的管理层需要投入大量时间来实施新的合规举措和公司治理做法。

作为一家上市公司，我们已经并预计将继续承担巨额的法律、会计和其他费用。此外，2002年的《萨班斯-奥克斯利法案》以及美国证券交易委员会(美国证券交易委员会)和纳斯达克随后实施的规则对上市公司提出了各种要求，包括建立和维持有效的信息披露、财务控制和公司治理做法。我们的管理层和其他人员将需要投入大量时间来实施这些合规倡议。此外，这些规章制度将增加我们的法律和财务合规成本，并使一些活动更加耗时和成本更高。

根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》(Sarbanes-Oxley Act)第404节(第404节)，我们必须提交管理层关于财务报告内部控制的年度报告。为了在规定的期限内达到第404条的要求，我们一直并将继续致力于记录和评估我们对财务报告的内部控制，这既昂贵又具有挑战性。在这方面，我们将需要继续提供内部资源，可能聘请外部顾问，并通过详细的工作计划，以评估和记录财务报告内部控制的充分性，继续酌情采取步骤改进控制程序，通过测试验证控制措施是否如文件所述发挥作用，并实施财务报告内部控制的持续报告和改进程序。

尽管我们做出了努力，但未来我们和我们的独立注册会计师事务所都有可能无法在规定的时间框架内得出结论，证明我们对财务报告的内部控制是有效的，符合第404条的要求，或者我们将无法及时遵守第404条的要求。如果发生这种情况，我们的股票市场价格可能会下跌，我们可能会受到美国证券交易委员会或其他监管机构的制裁或调查，这将需要额外的财务和管理资源。此外，如果发现不足，投资者对我们公司的看法可能会受到影响，这可能会导致我们股票的市场价格下降。无论是否遵守第404条，我们对财务报告的任何内部控制的失败都可能对我们声明的经营业绩产生重大不利影响，并损害我们的声誉。如果我们不能有效或高效地执行这些要求，可能会损害我们的运营、财务报告或财务结果，并可能导致我们的独立注册会计师事务所对我们的财务报告内部控制产生负面看法。

由于我们预计在可预见的未来不会对我们的股本支付任何现金股息，因此资本增值将是我们股东的唯一收益来源。

我们从未宣布或支付过我们股本的现金股息。我们目前打算保留我们未来的所有收益，如果有的话，为我们业务的增长和发展提供资金。此外，未来任何债务协议的条款可能会阻止我们支付股息。因此，在可预见的未来，我们普通股的资本增值(如果有的话)将是我们股东的唯一收益来源。

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回购我们的股本可能要交额外的税。

国会最近颁布了一项新的1%消费税，针对像我们这样的上市国内公司进行的某些股票回购(或类似交易)。与我们资金的其他可能用途相比，这项税收可能会使股票回购变得不那么可取(因此也不太可能)，如果我们决定进行股票回购，可能会减少可用的现金数量。

我们利用我们的净营业亏损结转和某些其他税务属性的能力可能是有限的。

根据经修订的1986年《国内税法》(以下简称《税法》)第382条，如果一家公司经历了“所有权变更”(一般定义为在三年期间其股权所有权(按价值)变化超过50个百分点)，该公司利用变更前净营业亏损结转和某些其他变更前税收属性来抵消变更后收入的能力可能会受到限制。我们过去可能经历过这样的所有权变化，未来我们可能会因为股票所有权的变化而经历所有权变化，其中一些变化是我们无法控制的。截至2023年12月31日，我们有大约8.095亿美元的联邦净营业亏损结转，而我们利用这些净营业亏损结转的能力可能会受到如上所述的“所有权变更”的限制，这可能会导致我们的纳税义务增加。此外，根据TCJA，我们不得使用2017年12月31日后开始的纳税年度产生的净营业亏损结转来减少2020年12月31日之后任何年度的应纳税所得额超过80%，并且我们不能将任何净营业亏损结转到前几年。无论发生所有权变更，这些规则都适用。

2022年4月，该公司完成了对先前第382条研究的更新，日期为2021年2月25日。由于第382条所有者变更是在累积的基础上进行测试，因此当前更新包含从2017年2月7日(最后一次确定的所有权变更之日)到2021年12月31日的时间段。分析得出的结论是，在更新分析期间，很可能没有发生额外的所有权变更。这是在假设，由于尚未在公开的美国证券交易委员会备案文件中报告的股票事件，股权没有发生进一步的重大转移。公司聘请了外部税务顾问，以确定公司在2022年12月31日之前是否有股权活动，从而导致所有权变更超过50%。截至2021年12月31日，之前的第382条模型针对公司5%的所有者之间报告的交易进行了更新。分析得出的结论是，在2022年12月31日之前，没有其他公司股权活动会上升到所有权变更>50%的水平。截至2023年12月31日，本公司尚未进行分析。

作为此次更新的一部分，本公司还分析了公司于2021年12月29日收购的Lengo的股票所有权变动，目的是确定(1)从2019年3月6日(首次报告发行Lengo股票的日期)开始至2021年12月29日止的期间，Lengo是否以及何时经历了守则第382(G)(1)节所定义的“所有权变动”(所有者变动分析)，以及(2)Lengo的净营业亏损和税项抵免结转可能在多大程度上因该等所有权变更而受到第382及383条的限制(限制分析)(统称为分析)。分析得出的结论是，所有权变更极有可能发生在(1)2020年3月26日与发行A系列优先股相关，(2)与公司收购Lengo相关的2021年12月29日。不需要对Lengo进行分析，因为它已于2022年6月24日合并到公司。

项目1B。未解决的员工评论。

不适用。

项目1C。网络安全

与网络安全风险相关的治理

我们的管理层在审计委员会的参与和投入下，每年进行一次全企业风险管理(ERM)评估，以识别和管理公司现有的和正在出现的主要风险。我们的企业风险管理流程旨在确定特定风险对我们公司的潜在影响，以及任何此类风险的可能性和邻近程度。我们的管理团队负责实施和监督我们的企业风险管理流程。网络安全

目录表

根据我们最新的机构风险管理评估，董事会层面的风险监督被确定为风险之一，我们的董事会审计委员会已被授权负责监督我们关于网络安全和其他信息技术风险的政策、做法和评估。

​

我们的信息安全团队由IS高级副总裁领导，他向我们的首席财务官汇报工作。我们的信息系统高级副总裁拥有超过25年的技术基础设施管理和安全经验。信息安全团队负责规划和执行我们的流程，以管理网络安全和其他信息技术风险。信息安全团队还建立了 和 维护 控制 为 我们的系统， 应用程序、 和 数据库。

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审计委员会定期从我们的信息安全团队收到关于我们的网络安全风险的最新信息，其中包括由高级副总裁IS每年两次介绍我们的网络安全风险管理计划的现状。这些报告包括我们准备、预防、检测、响应和恢复网络事件(如果有)的最新业绩。此外，如有需要，管理层会向审计委员会通报任何重大网络安全事件的最新情况。我们还实施了员工完成安全意识培训的年度流程。

网络风险管理与策略

我们识别、评估和管理网络安全威胁带来的风险的流程基于美国国家标准与技术研究院网络安全框架。我们的信息系统高级副总裁在信息安全团队的支持下，通过各种手段(包括利用外部第三方进行安全测试)了解并监控网络安全风险和事件的预防、检测、缓解和补救。

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信息安全团队监控来自信息安全研究来源和同行网络的安全警报，我们已经实施了监控我们的网络以防止敏感公司信息泄露的流程和技术。在与第三方签订合同或购买涉及公司敏感信息的第三方技术或其他解决方案之前，团队评估供应商风险，包括在适当情况下要求供应商提供SOC2报告和/或安全文档，并从这些第三方接收和审查安全更新和警报。在我们的网络边界上定期执行渗透测试，以确定需要补救的问题。此外，我们还维护异地备份和灾难恢复计划，以便在发生中断事件时恢复我们的信息和系统。

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这个 信息安全团队 也是否有适当的流程来通知 和 更新 管理层，如有需要，审计委员会关于 可能对公司构成重大风险的网络安全事件。尽管到目前为止，网络安全威胁的风险尚未对我们、我们的业务战略、运营结果或财务状况产生重大影响，但我们不时会遇到与我们和我们的第三方供应商的数据和系统有关的威胁和安全事件。有关更多信息，请参阅“第1A项，风险因素。”

项目2.财产

我们的总部位于马萨诸塞州剑桥市悉尼街45号，根据一份将于2029年11月30日到期的租约，我们占用了大约139,216平方英尺的可出租办公和实验室空间，除非提前终止。

根据2021年12月续签的租约，我们还在马萨诸塞州剑桥市悉尼街38号的前公司总部租赁了约39,000平方英尺的可出租平方英尺，现在将于2029年11月30日到期。

我们相信，我们现有的办公室和实验室空间足以满足我们在可预见的未来的需求，并将在需要时提供适当的额外空间。

项目3.法律诉讼

我们目前不是任何实质性法律程序的一方。

目录表

第4项矿山安全信息披露

不适用。

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目录表

第II部

第5项注册人普通股市场、相关股东事项和发行人购买股权证券。

关于我们普通股交易的某些信息

我们的普通股在纳斯达克全球精选市场上交易代码为BPMC，自2015年4月30日起公开交易。

持有者

截至2024年1月31日，共有9名普通股持有者。这一数字不包括其股份由街道上的被提名者持有的实益所有者。

分红

我们从未宣布或支付过我们股本的现金股息。我们目前打算保留所有可用资金和任何未来收益(如果有的话)，为我们业务的发展和扩张提供资金，我们预计在可预见的未来不会支付任何现金股息。任何未来派发股息的决定将由我们的董事会酌情决定，并将取决于各种因素，包括适用的法律、我们的运营结果、财务状况、未来前景以及我们董事会认为相关的任何其他因素。投资者不应期望获得现金股利而购买我们的普通股。

股票表现图表

就1934年《证券交易法》(修订本)第18节或《交易法》而言，以下业绩图表和相关信息不得被视为“征求材料”或已向美国证券交易委员会或美国证券交易委员会“存档”，也不得通过引用将此类信息纳入根据1933年《交易法》或《证券法》(修订本)或《证券法》提交的任何未来文件中，除非我们特别通过引用将其纳入此类文件中。

以下业绩图表比较了我们的普通股与纳斯达克综合指数和纳斯达克生物技术指数在2015年12月31日至2023年12月31日期间的表现。比较假设在2015年12月31日收盘后，100美元投资于我们的普通股和上述每个指数，并假设股息再投资(如果有的话)。此图中包含的股价表现并不一定表明，也不打算预测未来的股价表现。

目录表

根据股权补偿计划获授权发行的证券

有关我们股权薪酬计划的信息将包括在我们提交给美国证券交易委员会的关于我们2024年股东年会的最终委托书中，并通过引用并入本文.

未登记的股权证券销售和收益的使用

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没有。

近期出售的未注册股权证券

没有。

发行人及关联购买人购买股权证券

在本年度报告(Form 10-K)所涵盖的期间内，吾等并无购买任何注册股本证券。

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项目6.保留

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项目7.管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析

以下对我们财务状况和经营结果的讨论和分析应与本年度报告Form 10-K中其他部分的经审计综合财务报表和相关附注一起阅读。本讨论和分析中包含的一些信息或本Form 10-K年度报告中的其他信息，包括与我们的业务计划和战略有关的信息，包括涉及风险和不确定性的前瞻性陈述。由于许多因素的影响，包括本年度报告中10-K表格的“风险因素”部分陈述的那些因素，我们对某些事件的实际结果或时间可能与这些前瞻性陈述中所描述或暗示的结果或时间大不相同。

与2021财年有关的信息包括在公司截至2022年12月31日的年度报告10-K表第113至125页的第二部分第7项下，该报告于2023年2月16日提交给美国证券交易委员会(“美国证券交易委员会”)。

概述

我们是一家完全整合的商业阶段的全球生物制药公司，在过敏/炎症和肿瘤学/血液学这两个核心战略领域发明改变生命的药物。我们致力于有效和选择性地针对疾病主要驱动因素的疗法的发现、开发和商业化，重点投资于治疗领域，在这些领域，我们可以利用我们的核心专业知识和商业基础设施来扩大我们的科学规模。我们将把AYVAKIT®/AYVAKYT®(Avapritinib)带给美国和欧洲患有系统性肥大细胞增多症(SM)和PDGFRA外显子18突变的GIST的患者。此外，我们有一系列的研究和开发计划，范围从肥大细胞介导的疾病的早期科学到高级临床试验，包括SM和慢性荨麻疹、乳腺癌和其他容易受到CDK2抑制的实体肿瘤。

自2011年以来，我们提出了一种药物发现方法，将不断发展的生物学见解与我们的专有研究平台和药物设计能力相结合，目前包括激酶抑制和靶向蛋白质降解。我们的目标是快速和可重复地将科学转化为持久的临床利益，为有重大医疗需求的广泛患者群体服务，包括肥大细胞介导性疾病、乳腺癌和其他实体肿瘤患者。我们专注的业务模式将我们的研究引擎与强大的临床开发和过敏/炎症和实体肿瘤领域的商业能力相结合，创造了一个可持续的创新周期。

目录表

如第一部分第1项所述。“业务在这份Form 10-K年度报告中，我们目前有两种产品获得了上市批准，其中包括一种合作产品，以及多个处于不同阶段的研究项目，正在走向潜在的商业化。在第一部分，第1项。“业务您还可以找到2023年和2024年至今与我们的上市产品和临床开发项目相关的关键事件摘要。

财务运营概述

迄今为止，我们主要通过公开发行普通股、私募发行可转换优先股和普通股、合作和许可协议、未来特许权使用费和收入货币化以及定期贷款为我们的运营提供资金。截至2023年12月31日，我们已从此类交易中获得总计37亿美元的收益，其中包括通过我们的“市场”股票发行计划和罗氏的股权投资，在我们的首次公开发行（IPO）或后续公开发行中出售普通股的总收益19亿美元，发行可转换优先股的总收益为1.151亿美元，与Royalty Pharma签订的版税购买协议的总收益为1.750亿美元，与Sixth Street Partners签订的未来收入购买协议的总收益为2.5亿美元，根据我们与罗氏，CStone和Zai Lab的合作，我们与Clementia的许可协议以及我们与Alexion Pharma Holding或Alexion的合作，以及来自Sixth Street Partners的定期贷款的2.5亿美元总收益。此外，自二零二零年一月起，我们亦透过销售获批药品产生收益。

自成立以来，我们已经产生了重大的经营亏损。截至2023年12月31日止年度，我们的净亏损为507. 0百万元。截至2022年及2021年12月31日止年度，我们的亏损净额分别为557. 5百万元及644. 1百万元。截至2023年12月31日，我们的累计赤字为23. 399亿美元。我们预计在未来几年将继续产生重大费用和运营亏损。我们预计未来期间与我们正在进行的活动有关的费用会发生变化，特别是当我们：

目录表

收入

2020年1月，FDA批准Avapritinib（商品名AYVAKIT）用于治疗携带PDGFRA外显子18突变（包括PDGFRA D842 V突变）的不可切除或转移性GIST成人。于二零二零年九月，欧盟委员会授予AYVAKYT有条件上市许可，作为单一疗法，用于治疗携带PDGFRA D842 V突变的不可切除或转移性GIST成人患者。2021年6月，FDA批准了AYVAKIT的后续批准，将标签适应症扩大至包括晚期SM成人患者。2022年3月，欧盟委员会扩大了AYVAKYT的上市许可，包括治疗至少一种全身治疗后的ASM、SM-AHN或MCL成人患者。于二零二三年五月，FDA批准AYVAKIT用于治疗患有无痛性SM的成人患者，而于二零二三年十二月，欧盟委员会批准AYVAKYT用于治疗经对症治疗未能充分控制中至重度症状的无痛性SM成人患者。 

截至2023年12月31日止年度，我们的收入主要包括AYVAKIT/AYVAKYT的产品销售以及根据我们与合作伙伴的合作协议的合作及许可收入。截至2023年12月31日止年度的合作及许可收入主要包括根据我们的合作协议确认的与研发服务有关的金额、已实现的里程碑、应付我们供应库存的金额以及药品销售特许权使用费。

未来，我们预计将从多种来源产生收入，包括销售我们目前的药品和我们获得上市批准的任何目前或未来的候选药物，药品销售的特许权使用费，预付款，里程碑，利润分成和其他付款（如有），根据任何目前或未来的合作和许可协议，包括与向我们的各种合作伙伴供应候选药物或批准药物有关的收入。我们预计未来的收入会因产品销售的时间和金额、许可费、制造服务以及我们合作或许可协议下的里程碑或其他付款（如有）的实现而发生变化。

于2024年，我们预期产品净收入较2023年增加，原因是我们继续为AYVAKIT/AYVAKYT增加新患者，包括晚期SM及惰性SM（最近扩展标签）。

销售成本

我们的销售成本包括生产和分销与产品收入相关的库存的成本，以及在各自期间向我们的合作伙伴销售药品和药品的成本，包括与生产和分销有关的员工的工资相关费用和基于股票的薪酬费用、运费和间接管理费用。此外，产品运输的运输和搬运成本在发生时计入销售成本。

在2020年1月获得FDA对AYVAKIT的初步批准以及2021年6月获得随后的适应症批准之前，我们制造了将在商业化时出售的库存，并将与此库存相关的约3100万美元记录为研发费用。因此，在FDA批准之前发生的与库存积累相关的制造成本已在前期支出，因此不包括在截至2023年12月31日、2022年和2021年12月31日的年度的销售商品成本中。我们估计，我们销售的与产品收入相关的商品成本占产品净收入的百分比将继续受到积极影响，因为我们通过在FDA批准之前消耗的某些库存进行销售。我们预计将在短期内通过我们发布前的库存进行销售。一旦低成本库存余额出售，我们估计与产品销售相关的商品销售成本将保持在个位数的中位数百分比范围内。与向我们的协作合作伙伴销售药品相关的销售成本处于较低的利润率，部分抵消了之前消耗的库存的积极影响。

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费用

协作损失分担

2021年7月1日，罗氏接管了与在美国向客户销售GAVRETO相关的产品销售、定价和分销事宜的某些责任，并成为记录向美国客户销售产品的负责人。协作损失分担包括我们与罗氏合作的普拉塞替尼向美国客户销售GAVRETO所产生的损失份额。2023年2月，本公司收到罗氏公司的书面通知，通知他们为方便起见选择终止与罗氏普拉塞替尼的合作协议。终止将于2024年2月22日生效。我们预计在普拉塞替尼与罗氏的合作终止生效之前，将继续发生合作损失分担。关于更多信息，见附注11，协作和许可协议，我们的合并财务报表包含在本10-K表格中。

研究和开发费用

研究和开发费用主要包括我们的研究和开发活动产生的成本，包括我们的药物发现努力和我们的候选药物开发，其中包括：

研究和开发成本在发生时计入费用。某些活动的费用是根据对完成具体任务的进度的评价来确认的。未来用于研究和开发活动的货物或服务的预付款不予退还，并将其资本化。资本化金额在相关货物交付或提供服务时计入费用。

我们的候选药物能否成功开发具有很大的不确定性。因此，目前我们不能合理地估计或知道完成这些候选药物剩余开发所需努力的性质、时间和估计成本。我们也无法预测何时从我们获得上市批准的当前或未来候选药物的销售中开始大量现金净流入。这是由于与开发药物有关的许多风险和不确定性，包括以下方面的不确定性：

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对于我们的任何候选药物的开发，这些变数中的任何一个的结果的变化都将显著改变与该候选药物的开发相关的成本和时间。

研发活动是我们商业模式的核心。处于临床开发后期阶段的候选药物通常比处于临床开发早期阶段的候选药物具有更高的开发成本，这主要是因为后期临床试验的规模和持续时间都有所增加。

我们研发费用的很大一部分是外部费用，在被提名为开发候选人后，我们逐个计划地跟踪这些费用。我们的内部研发费用主要是与人员有关的费用，包括基于股票的薪酬费用。除了与协作协议相关的内部研发费用外，我们不按计划跟踪内部研发费用，因为它们部署在多个正在开发的项目中。

下表按计划汇总了截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日的年度的研发费用。其他开发和开发前候选费用、未分配费用和内部研发费用已单独归类。

我们预计，随着我们的候选药物开发计划的进展，我们的研究和开发费用在未来一段时间内会发生变化。与实施和扩大临床试验地点相关的成本，以及当前和未来临床试验的活性药物成分或原料药、药品和药物的相关患者登记、监测、项目管理和制造费用，将根据临床数据结果和我们的资源分配优先顺序而有所不同。此外，随着潜在的新合作和未来收购，我们的研发费用可能会增加。我们认为，目前还不可能准确地预测总数

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通过商业化产生的特定于计划的费用。与我们批准的任何药物或候选药物成功商业化相关的因素有很多，我们可能会获得上市批准，包括未来的试验设计和各种监管要求，其中许多因素目前无法根据我们的开发阶段准确确定。此外，我们无法控制的未来商业和监管因素将影响我们的临床开发计划和计划。

2024年期间，我们预计与2023年相比，我们的研发费用将会下降，这是因为我们专注于优化我们投资组合的运营效率，同时在我们的首要计划中执行。

销售、一般和行政费用

销售、一般和行政费用主要包括商业运营以及行政、财务、会计、商业、业务发展、信息技术、法律和人力资源职能人员的薪酬和福利，包括基于股票的薪酬支出。其他重大成本包括研究和开发费用、商业开发活动、保险费、与知识产权和公司事务有关的法律费用以及会计和咨询服务费中未包括的设施费用。

我们预计，未来我们的销售、一般和管理费用将继续增加，以支持更多的研发活动和商业化活动，包括扩大我们的销售、营销和分销基础设施，将我们可能获得上市批准的任何药物商业化，以获得更多适应症或更多地区的批准，并扩大我们的全球业务。这些增加可能包括与雇用额外人员有关的增加成本、法律、审计和备案费用以及一般合规和咨询费用，以及其他费用。我们已经并将继续承担与上市公司运营和扩大业务范围相关的额外费用。

2024年，我们预计销售、一般和管理费用将比2023年略有增加，因为我们继续扩大我们的全球商业和合规基础设施，以支持AYVAKIT/AYVAKYT的商业化。

利息收入(费用)，净额

利息收入(支出)，净额主要包括与我们与Royalty Pharma和Sixth Street Partners的融资安排有关的利息支出。与销售未来特许权使用费和收入相关的负债的利息支出包括在协议有效期内应支付给Royalty Pharma和Sixth Street Partners的未来估计特许权使用费支付的定期利息。与Sixth Street Partners的定期贷款的利息支出是由于在定期贷款到期时使用有效利息方法摊销债务负债造成的。我们预计，由于标的产品的销售时间和金额以及利率的变化，利息支出将在不同时期出现变化。关于更多信息，见附注3，融资安排，我们的合并财务报表包含在本10-K表格中。

利息收入(费用)，净额还包括现金等价物和有价证券的收入。我们的利息收入可能会根据利率的变动以及我们的现金等价物和有价证券的总量而波动。

其他收入(费用)，净额

其他收入(支出)，净额包括与我们的核心业务无关的杂项收入和支出，包括外汇兑换差额的影响。

所得税费用

所得税支出包括发生的联邦、州和外国所得税。

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关键会计政策和估算

我们管理层对我们的财务状况和经营结果的讨论和分析是基于我们的综合财务报表，这些报表是根据美国公认会计原则编制的。编制这些合并财务报表需要我们作出判断和估计，这些判断和估计会影响我们合并财务报表中资产、负债、收入和费用的报告金额以及或有资产和负债的披露。我们的估计是基于历史经验、已知趋势和事件，以及在这种情况下被认为是合理的各种其他因素。其中一些判断可能是主观和复杂的，因此实际结果可能与这些估计不同。对于我们做出的任何给定的个人估计或假设，其他人对相同的事实和情况应用合理的判断可能会得出不同的估计。我们认为，鉴于目前的事实和情况，应用任何其他合理判断不太可能对本报告所述期间的综合经营业绩、财务状况或流动资金造成重大不利影响。我们根据情况、事实和经验的变化不断评估我们的判断和估计。

关键会计估计是指根据公认会计原则，涉及重大估计不确定性，并已对或可能对我们的综合财务报表产生重大影响的估计。管理层已确定，我们最关键的会计估计是与收入确认、应计研发费用、收购、股权投资以及与未来特许权使用费和收入销售相关的负债有关的估计。我们已经与审计委员会一起审查了我们的关键会计估计。有关我们的一般会计政策的进一步讨论，请参阅附注2重要会计政策和近期会计公告摘要，我们的合并财务报表包含在本10-K表格中。

收入确认

当我们将商品或服务的控制权转移给我们的客户时，我们就会确认收入。收入的衡量标准是我们用商品和服务换取的对价金额。根据我们的协作和许可协议，我们从产品销售和收入交易中获得收入。

产品收入

对于面向客户的产品销售，在确认相关产品销售的同时，建立退货、回扣和折扣拨备。为了在我们确认销售给直接客户时确定我们产品销售的适当交易价格，我们估计根据我们的合同条款最终将归因于直接客户和分销链中的其他客户的任何回扣、退款或折扣。在做出这些估计时，需要做出重要的判断。我们最大的销售返点和折扣金额是与美国医疗补助和按存储容量使用计费合同覆盖的销售相关的返点。我们使用预期值法根据以下因素确定适当的估计金额：这些计划的历史返点付款、当前的合同和法定要求、特定的已知市场事件和销售趋势、行业数据和预测的客户购买和支付模式、通过这些计划销售的产品的百分比，以及我们的产品定价。 最终收到的实际对价金额可能与我们的估计不同。如果实际结果与我们的估计不同，我们会调整这些估计，这将影响产品净收入和此类差异已知期间的收益。

协作和许可证收入

从协作和许可协议确认的收入包括任何当前或未来的合作和许可下的药品销售、预付、里程碑、利润分享和其他付款的使用费，包括

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与根据这些类型的合同向我们的各种合作伙伴供应我们的候选药物或批准的药物有关的收入。

应计研究与开发费用

作为编制合并财务报表过程的一部分，我们需要估计截至每个资产负债表日期的应计费用。这一过程包括审查未结合同和采购订单，与我们的人员沟通，以确定代表我们执行的服务，并在我们尚未收到发票或以其他方式通知实际成本时，估计所执行的服务水平和服务产生的相关成本。我们的大多数服务提供商每月都会为我们提供的服务或在达到合同里程碑时向我们开出欠款发票。我们根据我们当时所知的事实和情况，对截至每个资产负债表日期的应计费用进行估计。我们定期与服务提供商确认我们估计的准确性，并在必要时进行调整。我们的应计研究和开发费用中的重大估计包括我们的供应商提供的与研究和开发活动相关的服务所产生的成本，但我们尚未收到发票。

我们根据与代表我们进行研究和开发的供应商的报价和合同，对收到的服务和花费的努力的估计，来计算与研究和开发活动相关的费用。这些协议的财务条款有待谈判，不同的合同各不相同，可能导致付款不均衡。在某些情况下，向我们的供应商支付的款项可能会超过所提供的服务水平，并导致研发费用的预付款。在应计服务费时，我们估计将提供服务的时间段和每段时间的努力程度。如果服务执行的实际时间或努力程度与我们的估计不同，我们会相应地调整应计或预付。将用于未来研究和开发活动的货物和服务的预付款不能退还，在活动进行时或收到货物时而不是付款时计入费用。

尽管我们预计我们的估计不会与实际发生的金额有实质性差异，但如果我们对所提供服务的状态和时间的估计与所提供服务的实际状态和时间不同，这可能会导致我们在任何特定时期报告的金额太高或太低。到目前为止，我们对这类费用的估计与实际发生的金额之间没有实质性差异。

收购

为确定收购或许可交易是否应计入业务合并或资产收购，我们作出某些判断，其中包括评估所收购的一组活动和资产是否符合相关会计规则下的业务定义。

如果收购的一套活动和资产符合企业的定义，收购的资产和承担的负债必须在收购日按各自的公允价值入账。收购价格超过收购净资产公允价值的部分(如适用)计入商誉。如果收购的一组活动和资产不符合业务的定义，交易将被记录为资产收购，因此，任何收购的、未来没有替代用途的正在进行的研究和开发资产将在收购日计入研究和开发费用，并且不记录商誉。

在确定收购的可识别无形资产的估计公允价值、收购资产的成本分配和企业合并中承担的负债以及估计资产寿命时做出的判断，可能会对我们的综合经营业绩产生重大影响。无形资产(包括收购中的研发资产)的公允价值是根据管理层认为合理的估计和假设，使用接近收购日期时可获得的信息确定的。重大估计和假设包括但不限于技术成功的可能性、收入增长和贴现率。当重大可识别无形资产被收购时，我们通常会聘请独立的第三方评估公司来协助确定这些资产的公允价值。

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股权投资

对非上市公司的非流通股本证券的投资，如非上市公司的公允价值不容易确定，且我们没有重大影响，则按成本减去任何减值，加上或减去同一发行人的相同或类似投资在有序交易中因可观察到的价格变化而产生的变化。每期我们评估相关交易以确定可观察到的价格变化，并定期监测这些投资以评估是否有减值迹象。在确定是否存在减损指标时，需要作出判断。如果存在减值指标，我们使用公允价值估计来评估一项投资的公允价值是否低于其账面价值。

与出售未来特许权使用费和收入有关的负债

由于我们持续大量参与相关未来现金流的产生，我们将出售我们的未来特许权使用费付款的权利和出售未来收入的净收益作为与销售未来特许权使用费和收入相关的负债入账。与出售未来特许权使用费和收入有关的负债的利息使用实际利率法在相关特许权使用费或收入流的有效期内确认。与出售未来特许权使用费和收入以及相关利息支出相关的负债是基于我们目前对未来特许权使用费和收入的估计以及在安排有效期内预期实现和收到的商业里程碑，我们通过使用相关地区的基本药品产品的预测来确定这些估计。吾等定期评估预期付款，并在未来估计付款金额或时间与先前估计有重大差异的情况下，我们会调整与出售未来特许权使用费及收入有关的负债账面值，并预期确认相关利息开支，以计入任何该等变动。利率每增加或减少5%，我们与未来特许权使用费销售相关的负债将增加或减少约40万美元。

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经营成果

截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日止年度比较

下表汇总了我们在截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日的年度的业务成果，以及这些项目的变化(以美元和百分比(以千计))：

总收入

总收入包括以下各项（以千计）：

产品收入，净额

在FDA批准AYVAKIT用于治疗携带PDGFRA外显子18突变（包括PDGFRA D842 V突变）的不可切除或转移性GIST成人患者后，我们于2020年第一季度开始从AYVAKIT的销售中获得收入。于二零二零年九月，欧盟委员会授予avapritinib有条件上市许可，其商标名为AYVAKYT，作为单一疗法，用于治疗携带PDGFRA D842 V突变的不可切除或转移性GIST成人患者。2021年6月，FDA批准了AYVAKIT的后续批准，将标签适应症扩大至包括晚期SM成人患者。2022年3月，欧盟委员会扩大了AYVAKYT的上市许可，包括治疗至少一种全身治疗后的ASM、SM-AHN或MCL成人患者。于二零二三年五月，FDA批准AYVAKIT用于治疗患有无痛性SM的成人患者，而于二零二三年十二月，欧盟委员会批准AYVAKYT用于治疗经对症治疗未能充分控制中至重度症状的无痛性SM成人患者。 

下表概述截至二零二三年及二零二二年十二月三十一日止年度销售AYVAKIT/AYVAKYT确认的收益（以千计）：

产品收入，在截至2023年12月31日的一年中，与截至2022年12月31日的年度相比，净收入有所增长，这主要是由于接受治疗的SM患者数量的增长，包括最近标签扩展的先进SM和惰性SM。

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协作和许可证收入

下表汇总了截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日的年度内我们从协作和许可协议中确认的收入(以千为单位)：