美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格10-K

(标记一)

截至本财政年度止 12月31日, 2023

或

佣金文件编号001-39527

前奏治疗公司按顺序排列

(注册人的确切姓名载于其章程)

注册人的电话号码，包括区号：(302) 467-1280

根据该法第12(B)条登记的证券：

根据该法第12(G)条登记的证券：无

如果注册人是证券法第405条规定的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示。是 ☐ 不是 ☒

用复选标记表示注册人是否不需要根据该法第13或15(D)条提交报告。是 ☐ 不是 ☒

用复选标记表示注册人是否：(1)在过去12个月内(或注册人需要提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13或15(D)条要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内一直遵守此类提交要求。是 ☒ 不是 ☐

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是 ☒ 不是 ☐

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。

如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易所法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告的内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☐

如果证券是根据该法第12(B)条登记的，应用复选标记表示登记人的财务报表是否反映了对以前发布的财务报表的错误更正。☐

用复选标记表示这些错误更正中是否有任何重述需要对注册人的任何执行人员在相关恢复期间根据第240.10D-1(B)条收到的基于激励的补偿进行恢复分析。☐

用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如《交易法》第12b-2条所定义)。是 ☐ 不是 ☒

注册人的非关联公司持有的有投票权和无投票权普通股的总市值约为#美元。77.1截至注册人最近完成的第二财季的最后一个工作日，根据纳斯达克股票市场有限责任公司报告的该日期的收盘价计算，为100万美元。这不包括登记人员、董事和股东截至该日持有的登记人普通股共计37,666,916股，登记人认定这些股份是或曾经是登记人的关联公司。排除该等股份不应被理解为表明任何该等股份的持有人有权直接或间接地指示或促使注册人的管理层或政策的指示，或该人由注册人控制或与注册人共同控制。

截至2024年2月9日，注册人发行的普通股数量为54,920,594.

以引用方式并入的文件

目录表

标准杆T I

这份Form 10-K年度报告包含符合修订后的1933年证券法第27A节和修订后的1934年证券交易法第21E节的前瞻性陈述。前瞻性陈述是基于我们管理层的信念和假设以及我们管理层目前掌握的信息。就这些条款而言，除历史事实陈述外的所有陈述均为“前瞻性陈述”，包括与未来事件或我们未来财务表现有关的陈述。“相信”、“预期”、“估计”、“计划”、“预期”、“打算”、“可能”、“可能”、“应该”、“可能”、“可能”、“项目”、“继续”、“将”、“计划”和“将”等类似表述旨在识别前瞻性表述，尽管并不是所有前瞻性表述都包含这些识别词语。这些前瞻性陈述是基于公司对未来事件的当前预期和预测以及各种假设做出的预测。你不应该依赖前瞻性陈述作为对未来事件的预测。尽管我们认为前瞻性陈述中反映的预期是合理的，但我们不能保证前瞻性陈述中反映的未来结果、活动水平、业绩或事件和情况将会实现或发生。本年度报告Form 10-K中包含的所有前瞻性陈述均基于本报告发布之日我们掌握的信息，我们不承担更新任何此类前瞻性陈述的义务。我们的前瞻性陈述可能会受到我们可能做出的不准确假设或已知或未知风险、不确定性和其他因素的影响。我们在这份Form 10-K年度报告中更详细地讨论了其中的许多风险、不确定因素和其他因素，标题为“项目1A-风险因素”。我们的管理层不可能预测所有风险，也不能评估所有因素对我们业务的影响，或任何因素或因素组合可能导致实际结果与我们可能做出的任何前瞻性陈述中包含的结果大不相同的程度。鉴于这些风险、不确定性和假设，本年度报告中讨论的前瞻性事件和情况可能不会发生，实际结果可能与前瞻性表述中预期或暗示的结果大相径庭。

项目1.B有用处。

概述

Prelude Therapeutics Incorporated（“Prelude”）是一家临床阶段完全整合的肿瘤学公司，建立在药物发现卓越的基础上，为服务不足的患者提供新型精准癌症药物。通过利用我们在癌症生物学和药物化学方面的核心竞争力，结合我们的临床开发能力，我们已经建立了一个高效，完全集成的药物发现引擎和必要的开发专业知识，以确定引人注目的生物靶标，并创建新的化学实体，或NCE，我们推进临床试验。我们相信我们的方法可以产生更好的靶向癌症治疗。我们在创建全资拥有的内部开发管道方面取得的稳步进展证明了我们的卓越发现。我们还开始与我们的合作伙伴AbCellera Biologics，Inc.合作。（“AbCellera”）在涉及有效降解物作为靶向肿瘤特异性抗原的新型抗体的有效载荷的早期发现计划中的应用。自2016年成立以来，我们已获得美国食品药品监督管理局（FDA）的多项研究性新药申请（IND）的批准，并成功地将多个项目推进到临床试验阶段。此外，我们在临床前开发的各个阶段都有其他差异化的专有项目。

通过专注于开发使用广泛机制的分子，这些机制与选定患者的致癌驱动途径有多种联系，我们开发了一个由多个不同程序组成的多样化管道，包括激酶，靶向蛋白降解剂和精确的抗体药物缀合物。我们的管道旨在为那些医疗需求未得到满足的患者提供服务，这些患者的治疗选择有限或根本没有。我们相信，我们可以通过开发针对原发性和继发性耐药机制的疗法来最好地解决这些疾病。

下表总结了我们的候选产品线：

我们有几种候选药物在临床开发中，我们的目标是生成概念验证临床数据，以指导我们未来的监管途径。我们的SMARCA 2分子是一种独特的一流蛋白质降解剂，针对特定的患者群体。我们的CDK 9抑制剂具有选择性和有效性，与第一代CDK 9抑制剂相比具有潜在的优越安全性。我们的下一代CDK 4/6抑制剂专门设计用于脑和组织渗透。

我们的新型、一流的SMARCA 2降解剂化合物和我们的强效、高选择性和潜在的同类最佳CDK 9抑制剂代表了我们在2024年展示临床概念验证并进入潜在的2/3期注册研究的最佳机会。2023年，我们还宣布与AbCellera建立全球合作伙伴关系，这将使我们能够将我们的小分子和降解剂专业知识与他们的抗体专业知识相结合，以开发精确的抗体药物缀合物。我们还打算与外部合作伙伴一起探索CDK 4/6的持续临床开发。

PRT 3789是SMARCA 2蛋白的一流高选择性降解剂，SMARCA 2蛋白与SMARCA 4一起通过染色质重塑控制基因调控。具有SMARCA 4突变的癌细胞的生长和存活依赖于SMARCA 2，并且选择性降解SMARCA 2诱导癌细胞的细胞死亡，同时在临床前模型中保留正常细胞。PRT 3789已被证明在SMARCA 4缺失/突变癌症的多个临床前模型中作为单药治疗和与标准护理疗法组合是有效的且耐受性良好。我们认为，选择性SMARCA 2降解剂有可能对美国高达10%的非小细胞肺癌（NSCLC）患者（包括许多其他具有SMARCA 4突变的肿瘤类型）有益。

SMARCA 4突变或缺失患者的临床结局较差，治疗选择有限。因此，突变或缺失的SMARCA 4癌症提供了一种潜在的生物标志物，以选择那些最有可能对高选择性SMARCA 2降解剂治疗有反应的患者。

PRT 3789目前正在生物标志物选择的SMARCA 4突变患者中进行I期临床开发。迄今为止，PRT 3789已完成第五个剂量递增队列，并证明SMARCA 2的选择性、强效和剂量依赖性降解，安全性特征可接受。根据迄今为止的PK/PD和安全性数据，该公司预计将在2024年年中完成单药治疗剂量递增，并确定推荐的II期剂量。此外，已开始将患者入组NSCLC和SMARCA 4功能丧失突变富集的回填队列。这项第一项I期临床试验的目的是确定PRT 3789作为单药治疗和与多西他赛联合治疗的安全性和耐受性特征，评价疗效、药代动力学和药效学，并确定进入注册临床试验的剂量和潜在适应症。我们预计将在2024年下半年公布目前参加1期试验的患者的初步数据。

我们的发现团队已经确定了一系列高度选择性和口服生物可利用的SMARCA 2降解剂。先导口服分子PRT 7732目前正处于研究性新药（IND）启用研究中，并有望进入I期

2024年下半年的临床开发。 PRT 7732在结构上不同于PRT 3789，此外，可提供具有临床意义的差异，更有利于患者的给药，并可用于早期治疗。

作为我们首批精密ADC计划之一，Prelude和我们的合作伙伴AbCellera开始了一项早期发现计划，该计划涉及SMARCA蛋白质家族的有效降解者，作为针对肿瘤特异性抗原的新型抗体的有效载荷。鉴于这些分子在癌症的临床前模型中具有强大的抗肿瘤活性，超出了我们SMARCA2选择性降解器的目标，我们相信这些精密的ADC有潜力扩大这类药物的治疗用途。该合作伙伴关系包括最多五个精密ADC目标。根据协议条款，Prelude和AbCellera将共同发现、开发合作产生的产品并将其商业化。AbCellera将领导制造活动，Prelude将领导临床开发和全球商业化，这取决于AbCellera选择在美国共同推广任何由此产生的商业产品。

我们的候选CDK9，PRT2527，被设计成一种有效的和选择性的CDK9抑制剂。我们相信，PRT2527有可能避免非靶向毒性，实现实质性的临床活性，并成为治疗血液系统恶性肿瘤的同类最好的CDK9抑制剂。

在临床前研究中，PRT2527被证明可以降低MCL1和MYC蛋白水平，并在临床前模型中高度活跃，耐受性良好。我们的临床前研究表明，PRT2527表现出高的激酶选择性和效力，与选择性较低的CDK9抑制剂相比，为更广泛的治疗指数提供了机会，允许快速联合开发。

临床前数据表明，PRT2527治疗耗尽了半衰期较短的致癌驱动因素，如MYC和MCL1，并有效地诱导了细胞凋亡。PRT2527治疗在血液恶性肿瘤和实体瘤模型中均显示出强劲的疗效，并伴有MYC失调。在临床前模型中，暴露和靶参与的剂量依赖性增加被MYC和MCL1耗竭到与肿瘤消退相关的水平所证明。PRT2527已经完成了实体肿瘤患者的第一阶段多剂量升级研究(NCT05159518)。在这项研究中，PRT2527被证明实现了高水平的靶向抑制，并且比现有的CDK9抑制剂具有更好的耐受性，特别是在控制中性粒细胞减少和没有有意义的胃肠道事件或肝脏毒性方面。

观察到的剂量依赖的MYC和MCL1mRNA表达下调，CDK9转录靶点，与临床前疗效所需的靶点参与程度一致。根据临床前模型的预测，12 mg/m2的qw剂量显示出最佳的靶向抑制，并已被选为最佳剂量。这项研究中观察到的总体安全性情况支持PRT2527在血液系统恶性肿瘤中的进一步开发(NCT05665530)。在这项研究中，PRT2527在B细胞恶性肿瘤和急性髓系白血病(AML)等单一疗法的血液学适应症方面取得了进展，并开始与扎努布替尼联合治疗B细胞恶性肿瘤。我们预计在2024年年中完成B细胞恶性肿瘤的单一治疗剂量升级。第二批急性髓细胞白血病患者预计将在2024年上半年开始单一疗法。

我们的MCL1候选基因PRT1419被设计为抗凋亡蛋白MCL1的有效和选择性抑制物。我们结束了PRT1419的第一阶段开发，并建立了血液系统恶性肿瘤的确认剂量。基于使用CDK9抑制剂有效抑制MCL-1来解决预期患者群体的可能性，我们决定优先考虑我们的CDK9抑制剂PRT2527，并停止开发PRT1419。

PRT3645是一种脑和组织穿透分子，有效靶向CDK4/6，对CDK4有偏向选择性。PRT3645的一期多剂量升级临床试验正在进行中，目的是建立生物活性剂量确认。在2023年AACR-NCI-EORTC分子靶点和癌症治疗国际会议上，我们提供了数据，表明PRT3645治疗与PRB和Ki67表达的大幅降低有关，表明在评估的剂量下，靶点参与度很高。此外，利用PRT3645增强的选择性特征，PRT3645在最初的三个剂量组中一般耐受性良好，到目前为止没有有临床意义的胃肠道、血液或神经系统事件报道。我们打算在今年完成PRT3645第一阶段临床试验的剂量递增部分，并在完成后与外部合作伙伴一起探索持续的临床开发。

前奏发现与发展之路

我们根据三个关键支柱仔细评估和选择我们的目标，这三个支柱为优化我们的药物发现和开发努力提供了一个框架。

一旦我们使用上面的三个支柱确定了最佳目标，我们就可以利用我们独特的发现引擎来快速高效地发明和开发分子。我们相信，我们在选择高价值生物靶标和发明分子方面的专业知识、能力和经验，以及生物和化学性质的优化平衡，使我们在精密肿瘤学领域有别于其他公司。我们相信，我们独特的发现引擎将使我们能够每12至18个月提交一份新的IND。

我们设计我们的临床试验以利用我们化合物的广泛用途，重点放在有效的监管途径上，使我们潜在的变革性药物能够潜在地快速到达具有高度未得到满足的医疗需求的患者手中。通过专注于经过验证的癌症信号通路和早期临床概念验证，我们寻求通过加快审批程序来推进我们的计划。我们相信，我们可以生成概念验证临床数据，以指导我们未来的监管途径获得批准。

我们的战略

我们的目标是创造更好的针对性和更有效的癌症治疗方法。我们的目标是通过利用我们在药物化学、癌症生物学和临床开发方面经验丰富的团队的核心能力，将新药推向市场，从而改变癌症患者的生活。我们打算在药物发现卓越的基础上，成为一家全面整合的肿瘤学公司，通过追求以下目标，为服务不足的癌症患者提供新型精准肿瘤学药物：

癌症背景与治疗

癌症是美国第二大死因。癌症是一种由改变细胞行为、生长和分裂的DNA变化引起的基因组疾病。这些变化会导致细胞产生不正常数量的某些

蛋白质和/或制造功能不正常的异常蛋白质。人们普遍认为，癌细胞最终可以通过突变或其他耐药机制逃避治疗，从而限制了药物治疗的长期成功。

从历史上看，癌症的治疗方法有手术、放射和药物治疗，患者通常接受这些治疗方式的组合。虽然手术和放射治疗对局部疾病的患者是有效的，但当癌症扩散到原发部位以外或无法切除时，往往需要药物治疗。

药物治疗的目的是通过干扰控制癌细胞发展、生长和存活的生物过程来杀死或破坏恶性细胞。随着时间的推移，这种治疗方式已经从使用非特异性细胞毒疗法演变为针对分子途径或致癌驱动因素的精确肿瘤学药物。这些精确的药物被广泛地称为靶向治疗。.

我们的候选产品

SMARCA2(BRM)目标降级程序计划

背景

SMARCA2或BRM及其相关家族成员SMARCA4或BRG1是SWI/SNF复合体的酶亚基，通过允许DNA转录到成熟RNA来调节基因表达，这一过程被称为染色质重塑。SMARCA4在多种癌症中发生突变，包括10%-12%的非小细胞肺癌，导致SMARCA4蛋白丢失。因为SMARCA2或SMARCA4的活性是发生染色质重塑所必需的，所以SMARCA4-缺陷癌细胞变得高度依赖SMARCA2生存。因此，我们认为将SMARCA2作为目标SMARCA4-缺陷癌症会产生强烈的合成致命性，导致SMARCA4突变的肿瘤细胞死亡而不表达SMARCA4蛋白的正常细胞。

 突变导致SMARCA4(Brg1)缺失导致对 smarca2(Brm)​的依赖

我们的SMARCA2降级计划

由于SMARCA2和SMARCA4的高度同源性，两种蛋白质之间的结合部位几乎没有结构差异，因此选择性地降解SMARCA2一直是药物化学的一个挑战。靶向蛋白质降解是一种相对较新的降解致癌蛋白质的方法，已被证明可以选择性地降解高度同源的蛋白质。能够针对要降解的蛋白质(降解物)的分子通常包含与目标蛋白(SMARCA2)的结合元件、化学连接物和E3连接酶结合元件，该E3连接酶结合元件允许在靶标、降解物和E3连接酶之间形成三元复合体，从而诱导目标蛋白的泛素化和随后的降解。选择性不仅可以通过与靶蛋白(SMARCA2)的选择性结合来实现，还可以通过优化靶蛋白(SMARCA2)与其同源蛋白(SMARCA4)形成的独特的三元络合物来实现。

我们使用基于结构的药物设计来鉴定一系列新的有效和SMARCA2结合子，并将这些结合元件连接到E3连接酶结合域以鉴定SMARCA2降解物。截至本年度报告10-K表格之日，通过迭代合成和测试超过1000种化合物所产生的广泛的结构活性关系，使得能够识别特定的结构基序，这些结构基序对SMARCA4的降解提供了超过1000倍的选择性，同时保持了对DC50的有效的SMARCA2降解

PRT3789目前正处于生物标志物选择的SMARCA4突变患者的第一阶段临床开发中。到目前为止，PRT3789已经完成了第五次剂量升级队列，并证明了SMARCA2的选择性、有效性和剂量依赖性降解，安全性可接受。根据PK/PD和迄今的安全性数据，该公司预计在2024年年中结束单一疗法剂量升级，并确定推荐的第二阶段剂量。此外，已经开始将患者纳入富含NSCLC和SMARCA4功能丧失突变的回填队列。这项第一阶段临床试验的目标是建立PRT3789作为单一疗法和与多西他赛联合使用的安全性和耐受性，评估疗效、药代动力学和药效学，并确定进入注册临床试验的剂量和潜在适应症。

我们的发现团队已经确定了一系列具有高度选择性和口服生物利用度的SMARCA2降解剂。先导口服分子PRT7732目前正在进行IND使能研究，并有望在2024年下半年进入第一阶段临床开发。PRT7732在结构上与PRT3789不同，此外，它可能提供临床上有意义的差异，对患者更友好的剂量，并可能在早期的治疗路线中有用。

CDK9计划

概述

CDK 9已成为促癌转录程序的重要调节因子，包括由 MCL1，MYC 和MYB。因此，抑制CDK 9是一种有吸引力的治疗方法，可以特异性靶向基因组选择的癌症。我们已经应用我们的内部专业知识来设计PRT 2527作为CDK 9的有效抑制剂，其表现出高激酶组选择性、PK特性和溶解度，我们相信这可以拓宽CDK 9抑制的治疗窗口。一项I期试验正在进行中，评估递增IV剂量的PRT 2527作为选定实体瘤患者的单药治疗，包括肉瘤、前列腺癌、肺癌和其他基因组改变导致MYC依赖的癌症。

背景

细胞周期蛋白依赖性激酶或CDK是一个密切相关的丝氨酸/苏氨酸激酶家族，已在多种癌症中表现出活性。两个家族成员CDK 4和CDK 6的第一个抑制剂在2015年获得了FDA批准用于HR+转移性乳腺癌，现在被广泛使用。与调节细胞周期进程和增殖的CDK 4和CDK 6相反，现在理解CDK家族的其他成员在调节细胞周期进程和增殖中起重要作用。

转录。CDK 9特异性磷酸化RNA聚合酶II以产生成熟mRNA。鉴于其在转录中的基本作用，CDK 9已成为癌症转录成瘾的中心节点。

CDK 9调节驱动癌细胞生长和抗性的几种癌基因的表达

重要的是，在癌症中抑制CDK 9已显示优先消耗短寿命转录物，包括关键的抗凋亡基因如MCL 1和致癌转录因子如MYC和MYB。临床前证据表明，CDK 9抑制抑制MCL 1，从而克服了对BCL 2抑制剂venetoclax的耐药性。此外，临床前研究表明，CDK 9抑制扰乱MYC介导的信号传导，并在睾丸中线癌、肝细胞癌和其他实体瘤的核蛋白中产生合成致死性。我们在临床试验中的患者选择策略将努力通过识别具有分子证据的癌症来利用这些关系， MCL1 和/或MYC失调

我们的CDK 9抑制剂：PRT 2527

尽管各种非选择性CDK 9抑制剂在临床开发中取得了进展，但由于不良反应（包括骨髓抑制、恶心和GI影响），它们受到狭窄治疗窗的显著限制。我们已经利用基于结构的设计来鉴定一种新型的、结构分化的CDK 9抑制剂系列。迭代合成和测试了600多种化合物，从而鉴定出PRT 2527，与目前正在开发的最先进的CDK 9选择性抑制剂AZ 4573相比，PRT 2527具有更高的效力和激酶选择性。PRT 2527的PK和物理性质适用于IV或皮下给药。

在临床前模型中，PRT 2527降低了MCL 1和MYC蛋白水平，并在小鼠中具有高度活性。 Myc- 在良好耐受剂量下的扩增的MV 4 -11异种移植物模型。在评价其他模型时，PRT 2527治疗在具有MYC失调的血液恶性肿瘤和实体瘤模型中均显示出稳健的功效。我们的临床前研究表明，PRT 2527表现出高激酶选择性和效力，与选择性较低的CDK 9抑制剂相比，为更广泛的治疗指数提供了机会，从而允许快速开发组合。

2023年2月，我们与百济神州签署协议，由百济神州提供BTK抑制剂扎奴替尼，与PRT 2527联合进行进一步研究。PRT 2527已在实体瘤患者中完成I期多次剂量递增研究（NCT 05159518）。在这项研究中，PRT 2527显示出比现有CDK 9抑制剂更高水平的靶向抑制和更好耐受的潜力，特别是管理中性粒细胞减少症和没有有意义的胃肠道事件或肝毒性。观察到的MYC和MCL 1 mRNA表达（CDK 9转录靶点）的剂量依赖性下调与临床前疗效所需的靶点接合程度一致。正如临床前模型所预测的，12 mg/m2 QW给药显示出最佳的靶点抑制作用，

选择最佳剂量。本研究中观察到的总体安全性特征支持进一步开发PRT 2527治疗血液恶性肿瘤（NCT 05665530）。在这项研究中，PRT 2527在单药治疗血液学适应症（如B细胞恶性肿瘤和AML）方面取得了进展，并已开始与扎奴替尼联合治疗B细胞恶性肿瘤。我们预计在2024年年中完成B细胞恶性肿瘤的单药治疗剂量递增。预计第二批AML患者将于2024年上半年开始。

CDK 4/6程序

背景

在激酶的CDK亚家族中，CDK 4和CDK 6是控制细胞进入细胞周期的主调节因子。鉴于CDK 4和CDK 6在细胞周期调控中发挥的核心作用，在癌症中经常观察到CDK 4/CDK 6途径的失调，并且CDK 4/CDK 6已被深入研究作为癌症治疗的潜在治疗靶点。批准三种CDK 4/CDK 6选择性抑制剂与内分泌疗法联合治疗激素受体或HR阳性和人表皮生长因子受体2或HER 2阴性转移性乳腺癌，进一步验证了这一假设。

下一代CDK 4/6抑制剂具有改善的耐受性和组织转移率，可以转化为HR+乳腺癌以外的未满足需求领域的活性。    

除了CDK 4/6在ER+转移性乳腺癌中的作用外，大规模基因组研究显示，CDK 4/CDK 6途径在大多数胶质瘤中被破坏，这表明CDK 4/CDK 6可能是胶质母细胞瘤或GBM的良好靶点。基因组研究还确定了CDK 4/6途径是脑转移中三种最改变和可操作的遗传改变之一。然而，尽管有积极的临床前数据支持靶向CDK 4/CDK 6以治疗CNS癌症，但用于GBM或脑转移的CDK 4/CDK 6抑制剂的临床开发尚未成功，这可能是由于目前的抑制剂无法穿透血脑屏障（BBB）并在脑中达到有效浓度。最近的研究还表明，CDK 4/6通路激活可作为对其他靶向治疗（包括RAS和HER 2通路抑制剂）的耐药机制，这表明在其他肿瘤类型中存在联合治疗的潜力。总之，这些数据表明，具有改善的组织渗透性和组合性的下一代CDK 4/6抑制剂可以扩展该靶向类别的治疗潜力。

我们的CDK 4/6抑制剂：PRT 3645

基于结构的设计、迭代的化合物合成和测试导致了PRT 3645的鉴定，PRT 3645是一种高度脑和组织渗透的分子，其以对CDK 4的偏向选择性有效靶向CDK 4/6。在细胞试验中，PRT 3645以低纳摩尔活性抑制RB（CDK 4/CDK 6的底物）的磷酸化。与此一致，PRT 3645处理导致胶质母细胞瘤（GBM）细胞系、ER+/HER 2-和HER 2+乳腺癌细胞系和NSCLC细胞系中细胞增殖的浓度依赖性抑制。在体内，口服施用PRT 3645在原位人乳腺癌脑转移和GBM模型中以剂量依赖性方式具有良好的耐受性和高度有效性。此外，在NSCLC或CRC模型中，PRT 3645与RAS通路抑制剂联合给药或在HER 2+乳腺癌模型中与HER 2通路抑制剂联合给药时，观察到联合活性，表明在其他需求未得到满足的肿瘤类型中具有联合潜力。在头对头比较中，PRT 3645显示组织：血浆比> 10倍

高于批准的CDK 4/6抑制剂。2022年7月，我们收到PRT 3645的IND批准。 PRT 3645的I期多剂量递增临床试验正在进行中，我们打算达到生物活性剂量确认。在2023年AACR-NCI-EORTC分子靶点和癌症治疗国际会议上，我们展示了数据，显示用PRT 3645治疗与pRb和Ki 67表达的大幅降低相关，表明在评估的剂量下靶点接合水平较高。此外，PRT 3645在最初三个剂量队列的患者中通常耐受良好，迄今为止未报告有临床意义的胃肠道、血液学或神经系统事件，利用其增强的选择性特征。我们计划在今年完成PRT 3645的1期临床试验的剂量递增部分，并在完成后与外部合作伙伴探索持续的临床开发。

MCL 1抑制剂：PRT 1419

PRT 1419被设计为抗凋亡蛋白MCL 1的有效和选择性抑制剂。PRT 1419已被优化，以提供最大的目标覆盖率，同时保持足够的耐受性窗口。根据我们的临床前数据以及已发表的第三方数据，我们认为血液恶性肿瘤对MCL 1抑制剂特别敏感。MCL 1上调被认为是对维奈托克和酪氨酸激酶抑制剂或TKI获得性耐药的机制。我们完成了PRT 1419的1期开发，并确定了血液癌症的确认剂量。基于CDK 9抑制剂（可有效抑制MCL-1）解决预期患者人群的潜力，我们决定优先考虑我们的CDK 9抑制剂PRT 2527，而不是PRT 1419。

知识产权

我们努力保护我们认为对我们的业务重要的专有技术，包括寻求和维护旨在涵盖我们候选产品的物质组成、使用方法、相关技术以及对我们业务重要的其他发明的专利保护。

我们的成功将在很大程度上取决于我们是否有能力获得和维护与我们的业务相关的重要商业技术、发明和专有技术的专利和其他专有保护，是否有能力捍卫和执行我们的专利，保护我们的商业秘密的机密性，以及在不侵犯有效和可强制执行的专利和第三方其他专有权利的情况下运营。我们还依靠专有技术和持续的技术创新来发展、加强和保持我们在精密肿瘤学领域的专有地位。

如下文更全面地描述的那样，我们的专利组合包括专利家族，这些专利家族要求保护降解SMARCA2和PRT2527、PRT3645和其他化合物的物质的组合物和使用这些化合物的方法。专利组合目前包括309项专利和专利申请：

(A)(I)已颁发的12项美国专利；(Ii)29项美国非临时专利申请；及(Iii)40项美国临时专利申请；及

(B)(Iv)15项PCT专利申请；(V)60项外国专利(包括在欧洲司法管辖区的专利)；及(Vi)153项外国专利申请。

截至本申请，共有12项美国专利已获授权，这些专利由我们全资拥有。具体地说，一项针对PRT1419的美国专利已经颁发，预计不早于2039年11月8日到期；一项针对PRT2527的美国专利已经颁发，预计不早于2040年9月到期；一项针对PRT3645的美国专利已经颁发，预计不早于2041年9月到期；一项专利已经颁发，用于降解SMARCA2的化合物，预计不早于2041年6月到期。

除了在美国提交的申请外，我们还在澳大利亚、巴西、加拿大、中国、欧亚大陆、欧洲、香港、印度、以色列、日本、墨西哥、新西兰、南非、韩国和乌克兰申请专利。在这些申请中包括针对PRT1419、PRT2527和SMARCA组合物的权利要求以及在治疗上使用该组合物的方法。对于PRT1419化合物，这些申请的专利如果发布，预计将不早于2039年11月到期，受任何免责声明或延期的限制。对于PRT2527化合物，这些申请的专利如果发布，预计将不早于2040年9月到期，但须遵守任何免责声明或延期。对于SMARCA化合物，已颁发的专利和来自其他申请的专利，如果颁发，预计将不早于2041年6月到期，但须遵守任何免责声明或延期。对于PRT3645化合物，这些申请的专利如果发布，预计将于2041年9月到期，取决于根据哈奇-瓦克斯曼法案可获得的任何免责声明或延期。

我们计划的专利组合摘要如下。

PRT3789和其他SMARCA2降解器

我们的PRT3789和其他SMARCA2降解器专利组合由我们全资拥有。该投资组合包括一项已颁发的美国专利，该专利要求除其他事项外，SMARCA降解剂和其他化合物、含有SMARCA降解剂的药物组合物以及这些化合物的使用方法。该产品组合还包括7项未决的美国非临时申请，这些申请声称，除其他外，包含SMARCA2和/或相关降解剂的化合物属、含有这些降解剂的药物组合物以及使用这些降解剂治疗癌症的方法。

在澳大利亚、巴西、加拿大、中国、欧亚大陆、欧洲、香港、印度、以色列、日本、墨西哥、新西兰、南非、韩国和乌克兰提交了与已发布的美国专利相对应的PCT申请和相应的国家阶段申请。与美国非临时申请相对应的相关PCT申请以及澳大利亚、巴西、加拿大、中国、欧亚大陆、欧洲、印度、以色列、日本、墨西哥、新西兰、南非、韩国和乌克兰的相应国家阶段申请也于同一天提交。还提交了一份关于包括SMARCA2降解剂在内的联合疗法的PCT申请。

SMARCA2降解剂的专利组合还包括12项未决的美国临时申请，其中包括SMARCA2和/或相关抑制剂、含有这些抑制剂的药物组合物以及使用这些抑制剂治疗癌症的方法。任何授予这一临时申请优先权的专利最早可能在2044年到期，但须遵守《哈奇-瓦克斯曼法案》下的任何免责声明或延期。

PRT3645和其他CDK抑制剂

我们的PRT3645专利组合由我们全资拥有。该投资组合包括一项已颁发的美国专利，该专利要求PRT3645和其他化合物、含有PRT3645的药物组合物以及这些化合物的使用方法。该投资组合还包括一项未决的美国非临时专利申请，其中要求保护PRT3645相关化合物、包含PRT3645相关化合物的药物组合物以及这些化合物的使用方法。

与已颁发的美国专利相对应的相关PCT申请，以上，于2021年提交，并在澳大利亚、巴西、加拿大、中国、欧亚大陆、欧洲、香港、印度、以色列、日本、墨西哥、新西兰、南非、韩国和乌克兰提交了相应的国家阶段申请。PCT申请于2022年提交，其中要求保护PRT3645多形化合物和使用此类化合物的方法。

PRT3645专利组合还包括5项待处理的美国临时申请，这些申请涉及使用PRT3645相关化合物抑制CDK的方法以及治疗某些癌症的方法。任何声称优先于这些临时申请的专利最早可能在2044年到期，这取决于根据哈奇-瓦克斯曼法案可以获得的任何免责声明或延期。

我们的其他CDK抑制剂组合由我们全资拥有。该投资组合包括六项未决的美国非临时专利申请，其中包括CDK抑制剂化合物、包含CDK相关化合物的药物组合物以及此类化合物的使用方法。

与美国非临时性相关的PCT申请于2021年12月17日提交，澳大利亚、巴西、加拿大、中国、欧亚大陆、欧洲、香港、印度、以色列、日本、墨西哥、新西兰、南非、韩国和乌克兰提交了相应的国家阶段申请。2023年还提交了其他四份相关的PCT申请。

CDK抑制剂的专利组合还包括一项未决的美国临时申请，其中涉及使用化合物抑制CDK的方法和治疗某些癌症的方法。任何授予这一临时申请优先权的专利最早可能在2044年到期，但须遵守《哈奇-瓦克斯曼法案》下的任何免责声明或延期。

PRT2527

我们的PRT2527专利组合由我们全资拥有。该投资组合包括一项已颁发的美国专利，该专利要求PRT2527和其他化合物、含有PRT2527的药物组合物以及这些化合物的使用方法。该投资组合还包括三个未决的美国非临时申请：(I)美国继续申请，其中包括PRT2527相关化合物、包括PRT2527相关化合物的药物组合物以及使用这种化合物的方法，该申请于2020年有效提交；(Ii)美国申请，其中要求保护PRT2527相关化合物，药物组合物包括

PRT2527相关化合物和使用此类化合物的方法，于2023年提交；以及(Iii)针对PRT2527和相关化合物的其他用途的美国申请，于2022年提交。

与已发布的美国专利相对应的PCT申请于2020年提交，澳大利亚、巴西、加拿大、中国、欧亚大陆、欧洲、香港、印度、以色列、日本、墨西哥、新西兰、南非、韩国和乌克兰也提交了相应的国家阶段申请。与(Iii)中的美国非临时申请相对应的相关PCT申请，以上，于2022年提交。另一份PCT申请于2022年提交，其中要求保护PRT2527晶体形式和盐以及使用此类化合物的方法。

PRT2527的专利组合还包括6项未决的美国临时申请，这些申请涉及使用PRT2527相关化合物抑制CDK9的方法以及治疗某些癌症的方法。任何声称优先于这些临时申请的专利最早可能在2044年到期，这取决于根据哈奇-瓦克斯曼法案可以获得的任何免责声明或延期。

其他

此外，我们拥有针对PRT1419、PRT2527、PRT3645、SMARCA2降解剂和CDK抑制剂以外的许多不同化合物的专利组合。我们有针对癌症耐药机制的化合物的专利申请。我们预计将在美国保留其中一些申请，并在其他国家提交申请。

个别专利的期限取决于获得专利的国家的法律期限。在我们提交申请的国家/地区，专利期为自最早的非临时申请日期起20年，受任何免责声明或延期的限制。在美国，专利的期限可以因美国专利商标局在某些法定和法规的最后期限之后的任何失败而进行调整。

在美国，涵盖FDA批准的药物的专利期限也有资格获得专利期限延长，这允许恢复专利期限，作为对FDA监管审查过程中丢失的部分专利期限的补偿。哈奇-瓦克斯曼法案允许专利期限在专利最初到期后最多延长五年。专利提供的保护因国家而异，取决于授予的专利类型、专利权利要求的范围以及特定国家可用的法律补救办法。

获得专利保护并不是我们用来保护我们专有权利的唯一方法。我们还利用其他形式的知识产权保护，包括商标、版权和商业秘密，当这些形式更适合保护我们知识产权的特定方面时。我们的信念是，通过我们全面的知识产权保护方法，我们的专有权利得到了加强。我们的政策是要求我们的员工、顾问、外部科学合作者、赞助研究人员和其他顾问在与我们开始雇佣或咨询关系时执行保密协议。这些协议规定，在个人与我们的关系过程中开发或向其透露的有关我们的业务或财务的所有机密信息均应保密，除非在特定情况下，否则不得向第三方披露。就员工而言，协议规定，由个人构思的、与我们当前或计划中的业务或研发有关的、或在正常工作时间内、在我们的办公场所内进行的、或使用我们的设备或专有信息的所有发明都是我们的专有财产。

制造业

我们不拥有或经营，目前也没有建立任何制造设施的计划。我们目前依赖，并预计在可预见的未来继续依赖第三方生产我们的候选产品，用于临床前和临床试验，包括药物成分和临床药物供应，以及我们可能商业化的任何药物的商业生产。我们以采购订单的方式从这些制造商那里获得供应，并没有制定长期的供应安排。我们没有自己的内部仓库设施。我们依赖第三方来储存和分销药品和药品。我们目前并没有为活性药物成分和药物产品提供多余供应的安排。随着我们开发计划的进展和建立新的流程效率，我们预计将继续评估这一战略，目标是满足注册试验的需求，如果获得批准，还将满足商业产品的制造、销售和分销。

商业化

鉴于我们的发展阶段，我们还没有建立商业组织或分销能力。如果我们成功地获得了必要的监管批准，我们可能会自行进行商业化，或者寻求与第三方合作进行商业化，特别是在美国以外的地区。

生物技术和制药行业的特点是技术的快速发展和对疾病病因的了解、激烈的竞争和对知识产权的高度重视。我们相信，我们的方法、战略、科学能力、技术诀窍和经验为我们提供了竞争优势。然而，我们预计来自多种来源的激烈竞争，包括世界各地的主要制药、专业制药和现有或新兴的生物技术公司、学术研究机构和政府机构以及公共和私人研究机构。我们的许多竞争对手，无论是单独或通过合作，在研发、制造、临床前测试、进行临床试验、获得监管批准和营销批准的产品方面，都比我们拥有更多的财务资源和专业知识。规模较小或处于初创阶段的公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。这些竞争对手还在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验地点和临床试验的患者登记方面与我们竞争，以及在获得与我们的计划互补或必要的技术方面与我们竞争。因此，我们的竞争对手可能比我们更早或更成功地发现、开发、许可或商业化产品。

竞争

我们面临来自制药、生物技术和其他相关市场的竞争，这些市场追求开发针对高需求未得到满足的癌症的关键驱动机制的精准肿瘤学疗法。几家生物制药公司，包括Arvinas公司、Aurigene公司、黑钻石治疗公司、勃林格·英格尔海姆公司、C4治疗公司、星座制药公司、礼来公司、F.Hoffman-La Roche公司、Foghorn治疗公司、Fochon制药公司、G1治疗公司、Genentech公司、Kronos Bio公司、Kura Oncology公司、Kymera治疗公司、Mirati治疗公司、Nuvation Bio公司、Repare治疗公司、Revine Medicines公司、Relay治疗公司、Springworks治疗公司、Syndax制药公司和Zentis制药公司正在开发精确的肿瘤学药物。此外，我们可能面临来自开发基于适应性耐药靶向途径的候选产品的公司的竞争，这些公司包括安进、艾伯维公司、阿斯利康、葛兰素史克、Ideaya Biosciences、强生服务公司、辉瑞、探戈治疗公司、Vincerx制药公司、诺华制药和吉列德科学公司。

此外，我们还面临着更广泛的肿瘤学市场上对成本效益和可报销癌症治疗的竞争。治疗癌症患者最常见的方法是手术、放射和药物治疗，包括化疗、激素治疗、生物治疗(如单抗和双特异性抗体)、免疫治疗、基于细胞的治疗和靶向治疗，或任何这些方法的组合。市场上销售的癌症药物疗法多种多样。在许多情况下，这些药物联合使用以提高疗效。虽然我们的候选产品(如果获得批准)可能会与这些现有的药物和其他疗法竞争，但如果它们最终与这些疗法结合使用或作为这些疗法的附件使用，我们的候选产品可能无法与它们竞争。其中一些药物是品牌药物，受专利保护，其他药物是仿制药。保险公司和其他第三方付款人也可能鼓励使用非专利产品或特定品牌产品。因此，我们成功推向市场的任何候选产品获得市场接受并获得相当大的市场份额可能会带来挑战。此外，许多公司正在开发新的肿瘤学疗法，我们无法预测随着我们的候选产品在临床开发中取得进展，护理标准将是什么。

对于我们的CDK9计划，PRT2527、阿斯利康(AZD4573)、Vincerx(VIP512)和Kronos(KB-0742)都有CDK9计划处于第一阶段临床试验。对于我们的CDK4/6抑制剂计划，PRT3645、诺华(核糖核酸库)、礼来公司(阿贝米卡利布)、辉瑞公司(53albociclib)、G1 Treeutics(G1T38)和Fochon PharmPharmticals(FCN-437)正在进行临床试验。对于我们的SMARCA 2(BRM)降解器计划，包括Amgen、Aurigene、C4 Treateutics、F.Hoffman-La Roche、Foghorn Treateutics，Inc.、Kymera Treeutics、Arvinas、Genentech、Boehringer Inglheim和Lilly在内的其他公司已经公开披露了他们的临床前研究成果。

如果我们的竞争对手开发和商业化比我们的候选产品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便管理、更便宜或标签更有利的药物，我们可能会看到我们的商业机会减少或消失。我们的竞争对手也可能比我们更快地获得FDA或其他监管机构对其药品的批准，这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位。影响我们所有候选产品成功的关键竞争因素，如果获得批准，可能是它们的疗效、安全性、便利性、价格、仿制药竞争水平以及政府和其他第三方付款人是否可以报销。

政府监管

除其他事项外，美国联邦、州和地方各级以及其他国家和司法管辖区的政府当局对我们正在开发的药品的研究、开发、测试、制造、质量控制、批准、包装、储存、记录保存、标签、广告、促销、分销、营销、批准后监测和报告以及进出口等方面进行广泛监管。在美国和其他国家和司法管辖区获得监管批准的程序，以及随后对适用的法规和条例以及其他监管当局的遵守，都需要花费大量的时间和财力。

FDA审批流程

在美国，药品受到FDA、《联邦食品、药物和化妆品法》或《FD&C法》的广泛监管，其他联邦和州的法规和法规尤其管理药品的研究、开发、测试、制造、储存、记录保存、批准、标签、促销和营销、分销、批准后监测和报告、抽样和进出口。不遵守适用的美国要求可能会使公司受到各种行政或司法制裁，如临床搁置、FDA拒绝批准未决的新药申请或NDA、警告或无标题信件、产品召回、产品扣押、进口拘留、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、民事处罚和刑事起诉。我们也可能被禁止或被排除在参与政府医疗保健计划之外。管理我们业务的监管要求正在演变。FDA还不断发布指导文件，提供FDA对其法律和法规的解释，以及FDA对科学问题和问题的处理方法。

在美国，针对新产品或批准产品的某些更改的药物产品开发通常涉及临床前实验室和动物试验、向FDA提交必须在美国开始临床试验之前生效的IND，以及充分和受控的临床试验，以确定该药物对于寻求FDA批准的每个适应症的安全性和有效性。满足FDA上市前审批要求通常需要多年时间，实际所需时间可能会因产品或疾病的类型、复杂性和新颖性而有很大不同。

临床前试验包括对产品化学、配方和毒性的实验室评估，以及评估产品特性和潜在安全性和有效性的动物试验。临床前试验的实施必须符合联邦法规和要求，包括良好实验室规范或GLP、法规和其他适用的法律或法规。临床前试验的结果作为IND的一部分与其他信息一起提交给FDA，包括关于产品化学、制造和控制的信息、拟议的临床试验方案以及任何可用的关于候选产品的临床数据或文献。在IND提交后，可能会继续进行长期的临床前试验，例如生殖毒性和致癌性的动物试验。在开始人体临床试验之前，要求在提交每个IND之后有30天的等待期。如果FDA在这30天内没有将这项研究置于临床搁置状态，IND建议的临床试验可能会开始。

临床试验涉及在合格的研究人员的监督下，向健康志愿者或患者提供研究用新药。临床试验必须：(I)符合联邦法规；(Ii)符合良好临床实践或GCP，这是一个旨在保护患者权利和健康并定义临床试验发起人、管理者和监督者角色的国际标准；以及(Iii)根据详细说明试验目标、用于监测安全性的参数和要评估的有效性标准的协议。每个涉及对美国患者进行测试的方案和后续的方案修正案必须作为IND的一部分提交给FDA。 赞助商还将被要求向FDA提供多样性行动计划。

如果FDA认为临床试验没有按照FDA的要求进行，或对临床试验患者构成不可接受的风险，FDA可随时下令暂时或永久停止临床试验，或施加其他制裁。临床搁置可以是全部的，也可以是部分的。临床试验中患者的研究方案和知情同意信息也必须提交机构审查委员会或IRB和伦理委员会批准。IRB除考虑其他事项外，还考虑参与试验的个人面临的风险是否降至最低，相对于预期的好处是否合理，以及计划中的人体受试者保护是否足够。IRB还将监督临床试验，直到完成为止。IRB还可以因未能遵守IRB的要求而要求暂时或永久停止现场的临床试验，或者可以施加其他条件。详细说明临床试验结果的进度报告必须至少每年提交给FDA和IRB，如果发现严重的不良事件或其他重要的安全信息，则更频繁地提交进度报告。另外，

一些临床试验由临床试验赞助商组织的一个由合格专家组成的独立小组监督，该小组被称为数据安全监测委员会或委员会。该小组根据对试验的某些数据的访问，授权试验是否可以在指定的检查点进行。

支持新诺明获得上市批准的临床试验通常分三个连续阶段进行，但这些阶段可以重叠、分开或组合。在第一阶段，即首次将药物引入健康的人体受试者或患者时，对药物进行测试，以评估新陈代谢、药代动力学、药理作用、作用机制、吸收、代谢分布、排泄、与增加剂量相关的副作用，并在可能的情况下评估有效性的早期证据。第二阶段通常涉及在有限的患者群体中进行试验，以确定该药物在特定适应症、剂量耐受性和最佳剂量下的有效性，并确定常见的不良反应和安全风险。如果一种药物在第二阶段评估中证明了有效性和可接受的安全性，则进行第三阶段试验，以获得关于更多患者的临床疗效和安全性的额外信息，通常是在地理上分散的临床试验地点，以使FDA能够评估该药物的总体效益-风险关系，并为药物的标签提供足够的信息。在大多数情况下，FDA需要两个充分和良好控制的3期临床试验来证明该药物的疗效。在极少数情况下，单一的3期试验可能就足够了，包括：(1)研究是一项大型多中心试验，表明内部一致性，并且在统计学上非常有说服力地发现对死亡率、不可逆转的发病率或疾病的预防具有临床意义的影响，并具有潜在的严重后果，并且在第二次试验中确认结果实际上或在伦理上是不可能的，或(2)与其他确认性证据相结合。在某些情况下，FDA可能会以申请人同意进行额外的临床试验以进一步评估批准后产品的安全性和有效性、回答悬而未决的问题或确保收集人口代表性数据为条件批准NDA。这种批准后试验通常被称为第四阶段研究。4期研究的结果可以证实或反驳候选产品的有效性，并可以提供重要的安全信息。

这些阶段可以重叠或组合在一起。例如，1/2期临床试验可能同时包含剂量递增阶段和剂量扩展阶段，后者可以在未来的临床试验中确认推荐的扩展剂量的耐受性(与传统的1期临床试验一样)，并在选定的亚群中深入了解研究疗法的抗肿瘤效果(S)。

在临床试验的同时，公司通常还必须完成额外的非临床研究，还必须开发关于候选产品物理特性的额外信息，并根据当前的良好制造规范或cGMP要求，最终确定候选产品的商业批量制造工艺。制造过程必须能够持续地生产高质量的候选产品批次。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行充分的稳定性研究，以证明候选产品在保质期内不会发生不可接受的变质。

通常，在肿瘤学疗法的开发过程中，参加第一阶段临床试验的所有受试者都是受疾病影响的患者，因此，与非肿瘤学疗法的第一阶段临床试验相比，在此类试验期间可能收集到更多关于临床活动的信息。

在极少数情况下，单一的关键试验可能足以提供实质性的有效性证据(通常需要在批准后进行更多的研究)。

对严重或危及生命的疾病进行2期或3期临床试验的研究药物的制造商必须提供其关于评估和回应扩大准入请求的政策，例如通过在其网站上张贴。

在完成所需的临床测试后，将编制一份保密协议并提交给FDA。在该产品开始在美国市场销售之前，需要FDA批准该产品。该NDA必须包括所有临床前、临床和其他测试的结果，以及与该产品的药理、化学、制造和控制相关的数据汇编。

准备和提交保密协议的成本是巨大的。大多数新开发计划的提交还需缴纳高额的申请使用费。在某些情况下，可以免除或减免费用，包括免除小型企业首次提出申请的申请费，前提是满足某些非常具体的资格标准。此外，对于被指定为孤儿药物的产品，不对NDA评估使用费，除非该产品还包括非孤儿适应症。根据批准的保密协议，申请者还需缴纳计划年费。FDA每年调整用户费用，费用通常每年都会增加。

FDA在决定是否提交NDA之前对每一份提交的NDA进行审查，这是基于该机构确定其足够完整以允许进行实质性审查的门槛，FDA可能会要求提供更多信息。FDA必须在收到后60天内就是否提交NDA做出决定，这样的决定可能包括FDA拒绝提交。一旦提交文件，FDA就开始对NDA进行深入审查。FDA已同意在对NDA的审查中设定某些绩效目标。FDA为审查标准申请设定了一个绩效目标，即在接受NDA备案后10个月内；对于优先审查药物，设定了在接受NDA备案后6个月内的绩效目标。与标准应用相比，如果药物在治疗、诊断或预防严重疾病的安全性或有效性方面有显著改善，则有资格接受优先审查。FDA可以将标准审查和优先审查的审查程序再延长三个月，以考虑某些迟交的信息，或旨在澄清提交中已提供的信息的信息。FDA并不总是达到标准和优先NDA的目标日期，FDA要求提供更多信息或澄清可以延长审查过程。

FDA还可以将新药产品的申请或提出安全性或有效性难题的药物产品的申请提交给外部咨询委员会--通常是一个包括临床医生和其他专家的小组--进行审查、评估，并就是否应该批准申请以及在什么条件下(如果有)提出建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它通常遵循这样的建议。

在批准保密协议之前，FDA将对新产品的制造设施进行批准前检查或远程监管评估，以确定它们是否符合cGMP要求。FDA不会批准该产品，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格下一致生产。FDA不会批准该产品，除非cGMP合规性令人满意。FDA通常还检查或对一个或多个临床试验地点进行远程监管评估，以确保符合GCP要求以及支持安全性和有效性的数据的完整性。

在FDA对NDA和制造设施进行评估后，它会发布一份批准信或一份完整的回复信。一份完整的回复信或CRL通常列出提交文件中的不足之处，可能需要大量额外的测试或信息，以便FDA重新考虑申请，例如额外的临床数据、额外的关键临床试验(S)，和/或其他与临床试验、临床前研究或生产相关的重要且耗时的要求。如果发出CRL，申请人可以重新提交解决信函中确定的所有不足之处的NDA，撤回申请，进行正式的争议解决或请求听证机会。FDA承诺在两个月或六个月内审查90%的重新提交，具体取决于所包括的信息类型。即使提交了这样的数据和信息，FDA也可能认定NDA不符合批准标准。

如果或何时，在重新提交NDA时，CRL中确定的缺陷已得到FDA满意的解决，FDA将发出批准信。批准函授权该药物的商业营销，并提供特定适应症的具体处方信息。作为NDA批准的一个条件，FDA可能需要风险评估和缓解战略，或REMS，以帮助确保该药物的好处大于对患者的潜在风险。REMS可以包括药物指南、医疗保健专业人员的沟通计划和确保安全使用的要素，或ETASU。ETASU可以包括但不限于，针对处方或配药的特殊培训或认证、仅在特定情况下的配药、特殊监测以及患者登记簿的使用。对REMS的要求可能会对该药物的潜在市场和盈利能力产生重大影响。此外，产品批准可能需要大量的批准后测试和监测，以监测药物的安全性或有效性。一旦获得批准，如果没有遵守监管标准或在最初的营销后发现问题，产品批准可能会被撤回。

不能保证FDA会批准保密协议。此外，即使批准了候选产品的营销授权，批准也可能受到产品可能上市的指定用途的限制，产品可能具有包括重大限制、警告(包括黑盒警告)和禁忌症在内的标签，监管机构可能不会批准成功营销产品所需的标签声明，或者批准可能受到重大批准条件的限制，包括REMS的要求。

对已批准申请中确立的某些条件的更改，包括适应症、标签或制造工艺或设施的更改，在实施更改之前，需要提交NDA附录并获得FDA的批准，在某些情况下，还需要批准新的NDA。新适应症的NDA补充剂通常需要与原始申请中类似的临床数据，FDA在审查NDA补充剂时使用的程序和行动与审查NDA时使用的相同。

临床试验信息的披露

FDA监管产品(包括药品)的临床试验赞助商必须注册并披露某些临床试验信息。与产品、患者群体、调查阶段、研究地点和研究人员以及临床试验的其他方面相关的信息随后作为注册的一部分公开。赞助商也有义务在完成后讨论他们的临床试验结果。在某些情况下，在某些情况下，只要符合某些标准并提供证明，披露这些试验结果的时间可推迟至试验完成之日起最多两年。竞争对手可以使用这些公开的信息来了解开发计划的进展情况。

加快发展和审查计划

快速通道指定

对于旨在治疗严重或危及生命的疾病或疾病的产品，如果临床前或临床数据表明有可能解决该疾病未得到满足的医疗需求，则可获得快速通道指定。研究药物产品的赞助商可以要求FDA在提交候选产品的IND的同时或之后，将特定适应症的候选产品指定为快速通道药物。FDA必须在收到赞助商的申请后60天内确定候选产品是否有资格获得快速通道认证。对于Fast Track产品，赞助商可能会与FDA有更多的互动，FDA可能会在申请完成之前启动对Fast Track产品NDA部分的审查，称为“滚动审查”。赞助商必须提供提交申请的时间表，并且FDA必须批准，赞助商必须支付适用的使用费。在提交保密协议时，FDA将决定是否授予优先审查指定。如果建议的药物在治疗、预防或诊断严重疾病的安全性或有效性方面有显著改善，FDA将批准此类指定。此外，如果FDA认为快速通道的指定不再得到临床试验过程中出现的数据的支持，则可能会撤回该指定。

加速审批

加速批准的产品可以用于治疗严重或危及生命的疾病，并且通常比现有治疗方法为患者提供有意义的治疗优势。有资格加速批准的产品可以基于合理地很可能预测临床益处的替代终点，或者基于可以比不可逆转的发病率或死亡率更早地测量的临床终点，合理地很可能预测对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的影响，考虑到病情的严重性、稀有性或流行率以及可用或缺乏替代治疗。加速批准途径最常用于疾病病程较长且需要延长时间来衡量产品的预期临床益处的环境中，即使对代用或中间临床终点的影响发生得很快。因此，加速批准已被广泛用于开发和批准用于治疗各种癌症的产品，其中治疗的目标通常是提高存活率或降低发病率，典型病程的持续时间需要漫长的、有时甚至是大型的研究来证明临床或生存益处。加速批准的途径取决于赞助商同意进行额外的批准后验证性研究，以验证和描述该产品的临床益处。这些验证性试验必须以尽职调查的方式完成。在批准加速批准产品的日期之前，FDA必须具体说明所需的批准后研究的条件，包括登记目标、研究方案、里程碑和目标完成日期。FDA还可能要求在FDA批准产品加速审批之前开始验证性的第4阶段研究。所需的第4阶段验证性研究的进展报告必须在批准后每180天提交FDA。如果试验未能验证药物或生物制品的临床益处，FDA可能会通过法定的简化程序撤回对申请的批准。未进行所需的第四阶段验证性研究或未尽职进行此类研究，以及未提交所需的最新报告，赞助商将受到处罚。所有根据加速法规批准的候选产品的促销材料都必须经过FDA的事先审查。

突破性治疗指定

FDA还被要求加快开发和审查旨在治疗严重或危及生命的疾病或疾病的药物批准申请，如果初步临床证据表明，该药物可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法有实质性改善的情况。根据突破性治疗计划，新产品候选的赞助商可以要求FDA指定该产品候选

在为候选产品提交IND的同时或之后，作为突破性治疗的特定适应症。FDA必须在收到赞助商的申请后60天内确定候选产品是否有资格获得突破性疗法指定。对于突破性疗法，FDA可以采取某些行动，包括但不限于在整个开发过程中与赞助商举行会议，就开发和批准向产品赞助商提供及时的建议，让更多的高级人员参与审查过程，为审查团队指派一名跨学科的项目负责人，给予优先审查地位或快速通道指定，滚动审查申请，以及采取其他步骤以高效地设计临床研究。

孤儿药物

根据《孤儿药品法》，FDA可以将用于治疗罕见疾病或疾病的药物指定为孤儿药物，这种疾病或疾病通常在美国影响不到20万人，或者在美国影响超过20万人，但没有合理的预期，即针对这种疾病或疾病的产品的开发和制造成本将从产品在美国的销售中收回。此外，如果FDA已经批准了一种产品，该产品被FDA认为与已经批准的产品相同，并且打算用于相同的适应症，那么赞助商必须提出一个可信的假设，说明临床优势才能获得孤儿指定。必须证明这一假设才能获得孤儿排他性。

在提交保密协议之前，必须申请指定孤儿药物。在FDA批准孤儿药物指定后，FDA公开披露该药物的身份及其潜在的孤儿用途。孤儿药物的指定不会在监管审查和批准过程中传递任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。

FDA的规定为满足新疗法的批准标准提供了灵活性，这些新疗法旨在治疗患有危及生命和严重虚弱的疾病的人，特别是在没有令人满意的替代疗法的情况下，因此FDA可以在确定批准和开发计划所需的数据类型和数量时做出科学判断。根据FDA在2023年发布的关于罕见疾病的指导意见，[t]他的灵活性从开发的早期阶段扩展到设计充分和受控良好的临床研究，以证明有效性，支持上市批准，并建立预期用途所需的安全数据。“FDA表示，它“致力于帮助赞助商创建成功的药物开发计划，以应对每种疾病带来的特殊挑战。”

第一个获得FDA批准的特定活性部分用于治疗一种罕见疾病的NDA申请者，如果它拥有这样的资格，就有权在美国为该产品的该适应症提供七年的独家营销期。在七年的独占期内，FDA可能不会批准任何其他针对同一疾病销售相同药物的申请，除非在有限的情况下，例如通过更有效、更安全或对患者护理做出重大贡献的方式显示出相对于孤立药物独家产品的临床优势，或者在药品供应问题的情况下。孤儿药物排他性并不阻止FDA批准针对相同疾病或状况的不同药物，或针对不同疾病或状况的相同药物。指定孤儿药物的其他好处包括对某些研究的税收抵免，以及免除NDA使用费。

值得注意的是，孤儿药物排他性的确切范围可能是一个不断演变的空间。2021年的司法裁决，Catalyst Pharms，Inc.诉Becera案，挑战并推翻了FDA关于药物Firdapse孤儿产品独家范围的决定。根据这一决定，Firdapse的孤儿药物排他性阻止了另一家公司对同一药物的申请获得批准，该药物针对的是被授予孤儿药物指定的整个疾病或条件，而不仅仅是获得批准的疾病或条件。然而，在2023年1月的一份联邦注册通知中，FDA表示，它打算继续适用其将孤儿药物排他性范围与药物被批准用于的用途或适应症捆绑在一起的规定。孤儿药物排他性的确切范围可能是一个不断演变的领域。

儿科信息

根据《儿科研究公平法》，新药或新药补充剂必须包含数据，以评估药物在所有相关儿科亚群中声称的适应症的安全性和有效性，并支持对药物安全有效的每个儿科亚群的剂量和给药。FDA可能会给予提交数据的全部或部分豁免或延期。除非法规另有要求，否则PREA不适用于任何已被授予孤儿称号的适应症药物。然而，如果寻求批准该产品没有获得孤儿指定的其他适应症，则可能需要遵守。

另外，用于治疗成人癌症的候选产品针对FDA确定与儿科癌症的生长或进展实质相关的分子靶点，必须在营销申请中提交分子靶向儿科癌症研究报告，旨在产生具有临床意义的儿科研究数据，并使用针对每个适用年龄组的适当配方收集，以便为潜在的儿科标签提供信息。如上所述，FDA可以主动或应申请人的要求，批准推迟或免除部分或全部此类数据。孤儿产品也不能免除这一要求。

儿童最佳药品法案，或BPCA，为NDA持有者提供了六个月的延长，如果满足某些条件，任何药物的排他性-专利或非专利-。排他性条件包括FDA确定与在儿科人群中使用新药有关的信息可能对该人群的健康产生好处，FDA提出儿科研究的书面请求，以及申请人同意在法定时间范围内进行并报告所要求的研究。BPCA下的申请被视为优先申请，具有指定所赋予的所有好处。

审批后要求

一旦保密协议获得批准，产品将受到某些批准后要求的约束。例如，FDA密切监管药品的审批后营销和促销，包括直接面向消费者的广告、标签外促销、行业赞助的科学和教育活动以及涉及互联网的促销活动的标准和法规。药品只能以批准的适应症销售，并以与批准的标签一致的方式销售。促销和广告还必须真实、无误导性，必须有充分的证据，并在产品利益主张和风险之间取得公平平衡，以及其他要求。2023年，FDA发布了关于直接面向消费者的广告中风险和功效披露的最终规则和指南，以及关于传播有关经批准产品的标签外科学信息的指南。FDA和其他机构积极执行禁止推广非标签用途的法律法规。不遵守管理广告和促销的法律和法规可能会产生负面后果，包括FDA和其他政府当局的执法行动。

FDA批准NDA后，需要提交不良事件报告和定期报告。FDA还可能要求上市后测试，即所谓的第四阶段测试、REMS和监督，以监控批准的产品的效果，或者FDA可能会在批准时附加条件，限制该产品的分销或使用。此外，质量控制、药品制造、包装和标签程序在获得批准后必须继续符合cGMP。药品制造商及其某些分包商必须向FDA和某些州机构登记他们的工厂，并列出所生产的药品。通过冠状病毒援助、救济和经济安全法案或CARE法案，必须向FDA提交的有关制成品的信息得到扩大，包括前一年生产的药品数量。FDA的注册要求实体接受FDA的定期突击检查或远程监管评估，在此期间，FDA检查或评估制造设施，以评估对cGMP的遵守情况。因此，制造商必须继续在生产和质量控制方面花费时间、金钱和精力，以保持对cGMP的遵守。如果一家公司未能遵守监管标准，如果它在初始营销后遇到问题，或者如果后来发现了以前没有意识到的问题，监管机构可以撤回产品批准或要求产品召回。赞助商还需遵守与FDA药品短缺和生产量报告、供应链安全，如风险管理计划要求，以及促进供应链冗余有关的各种要求。还颁布了鼓励国内制造以及降低药品价格的立法和行政行动。例如，FDA最近批准了佛罗里达州提交的从加拿大进口药物的计划。

质量控制和制造程序必须在批准后继续符合cGMP，包括质量控制和质量保证以及记录和文件的维护。对产品制造流程的更改通常需要事先获得FDA的批准或通知才能实施。FDA的法规还要求调查和纠正任何已发现的偏离cGMP和规范的情况，并对赞助商和任何第三方制造商提出报告和文件要求。

《哈奇-瓦克斯曼修正案》

橙色图书清单

根据1984年《药品价格竞争和专利期限恢复法》(通常被称为哈奇·瓦克斯曼修正案)，NDA申请者必须向FDA指明其权利要求涵盖申请人的药物或经批准的药物使用方法的每一项专利。在药品获得批准后，申请人必须及时向国家药品监督管理局更新其专利清单，然后将药品申请中列出的每一项专利公布在FDA的批准药品中

具有治疗等效性评估的产品，通常被称为橙色手册。为了澄清哪些专利必须列在橙皮书中，2021年1月，国会通过了2020年橙皮书透明度法案，该法案在很大程度上将FDA的现有做法编纂成了FD&C法案。在橙皮书中列出不符合上市资格的专利可被视为反竞争行为，2023年，联邦贸易委员会就该机构声称未正确列出或不准确的某些专利致函多家公司。

反过来，橙皮书中列出的药物可以被潜在的仿制药竞争对手引用，以支持批准简化的新药申请，即ANDA。ANDA规定了与上市药物具有相同的有效成分(S)、强度、给药途径和剂型，并已通过生物等效性测试证明在治疗上与上市药物相同的药物产品的销售。经批准的ANDA产品被认为在治疗上与所列药物相同。除了生物等效性测试的要求外，ANDA申请者无需进行或提交临床前或临床测试结果，以证明其药物产品的安全性或有效性。通过ANDA途径批准的药物通常被称为上市药物的“仿制等价物”，通常可以由药剂师根据各州关于药物替代的法律为原始上市药物开出的处方进行替代。

ANDA申请者必须向FDA证明为橙皮书中列出的参考药物确定的任何专利。具体地说，申请人必须以下列方式之一向每项专利证明：(I)尚未提交所需的专利信息；(Ii)所列专利已到期；(Iii)所列专利尚未到期，但将在特定日期到期，并在专利到期后寻求批准；或(Iv)所列专利无效或不会受到新产品的侵犯。新产品不会侵犯已获批准产品的上市专利或此类专利无效的认证称为第四款认证。对于要求批准的使用方法的所列专利，在某些情况下，ANDA申请人还可以选择提交第八节声明，证明其建议的ANDA标签不包含(或刻出)任何关于专利使用方法的语言，而不是证明所列的使用方法专利。如果申请人没有通过第四段认证对所列专利提出质疑，则ANDA申请将在要求参考产品的所有所列专利到期之前不被批准。如果ANDA申请人已经向FDA提供了第四款认证，申请人还必须在特定的时间范围内向NDA持有人和专利权人(S)发送第四款认证的通知(称为通知函)。然后，国家专利局和专利持有人可以对通知函提起专利侵权诉讼。在收到第四款认证后45天内提起专利侵权诉讼，将自动阻止FDA批准ANDA，直到收到通知信、专利到期、法院签署和输入的和解命令或同意法令的日期(声明认证标的专利无效或未被侵犯)或专利案件中有利于ANDA申请人的裁决的较早30个月。

ANDA申请也将在橙皮书中列出的引用产品的任何适用的非专利排他性到期之前不会获得批准。在某些情况下，如果ANDA申请人寻求从ANDA处方信息中省略这种受排他性保护的信息，并且FDA允许，则ANDA申请人可以在某些非专利排他性到期之前获得批准。

排他性

一旦NDA批准了新的化学实体或NCE，即不包含FDA在任何其他NDA中批准的活性部分的药物，该药物将获得五年的市场排他性，在此期间，FDA不能获得任何寻求批准该药物的仿制药版本的ANDA，除非申请包含第四段证明，在这种情况下，申请可在NCE排他性有效期到期前一年提交。如果Orange Book中没有列出的专利，则可能没有第四段认证，因此，在排他期到期之前，不得为该药物的仿制药申请ANDA。

批准药物的某些变化，如批准新的适应症、批准新的强度和批准新的使用条件，与自批准之日起的三年排他期有关，在此期间，FDA不能批准包括这些变化的仿制药的ANDA。为了有资格获得三年的排他性，必须有新的临床研究，而不是生物利用度研究，支持申请，由FDA认为是批准申请必不可少的。在某些情况下，如果申请人寻求在ANDA包装插入中省略这种受排他性保护的信息，并且FDA允许，则ANDA申请者可以在三年排他性到期之前获得批准。

专利期延长

Hatch Waxman修正案允许延长专利期，作为对FDA监管审查过程中丢失的专利期的补偿。然而，专利期限的延长不能将专利的剩余期限从产品批准之日起总共延长14年。在国家药品监督管理局批准后，相关药物专利的所有者可以申请延期。允许的专利期限延长计算为药物测试阶段的一半(IND申请和NDA提交之间的时间)和所有审查阶段(NDA提交和批准之间的时间)，最长为五年。对于FDA确定申请人没有进行尽职调查寻求批准的任何时间，时间都可以缩短。

美国专利商标局(USPTO)在与FDA协商后，审查和批准任何专利期延长或恢复的申请。然而，美国专利商标局可能不会批准延期，原因包括：未能在测试阶段或监管审查过程中进行尽职调查、未能在适用的最后期限内提出申请、未能在相关专利到期前提出申请或未能满足适用的要求。此外，适用的期限或提供的专利保护范围可能比所要求的要短。

展期后的专利总期限不得超过14年，每个产品只能展期一项专利。专利延期申请必须在专利期满前提出，对于在申请阶段可能期满的专利，专利权人可以申请临时专利延期。临时专利延期将专利期限延长一年，最多可续展四次。每批准一次临时专利延期，批准后的专利延期将减少一年。美国专利商标局的董事必须确定，正在寻求专利延期的专利所涵盖的药物很可能获得批准。未提交保密协议的药物不能获得临时专利延期。

美国食品和药物管理局关于陪伴诊断的规定

如果体外诊断的使用对于药物产品的安全和有效使用是必不可少的，那么FDA通常将要求在FDA批准药物产品的同时批准或批准该诊断，即所谓的伴随诊断。FDA通常要求旨在选择对癌症治疗有反应的患者的体外伴随诊断制造商在提交药物批准申请的同时提交该诊断设备的上市前批准申请(PMA)(可以是与设备制造商相同的公司，也可以是不同的公司)。对这些体外伴随诊断的审查与癌症治疗的审查一起涉及FDA药物评估和研究中心以及FDA设备和放射健康中心的审查的协调。配套诊断的批准和批准还需要药物制造商和设备制造商之间的高度协调，如果不同的公司。

PMA过程，包括收集广泛的临床和临床前数据和设备制造信息，以及提交给FDA并由FDA审查，可能需要几年或更长时间。它包括严格的上市前审查，在此期间，申请人必须准备并向FDA提供测试数据和其他信息，以证明对设备的预期用途的安全性和有效性的合理保证，以及与设备设计、制造和标签等有关的设备及其组件的信息。PMA申请需要缴纳一笔可观的申请费，通常每年都会增加。

此外，PMAS通常必须包括广泛的临床前试验以及充分和良好控制的临床试验的结果，以确定该设备对于寻求FDA批准的每个适应症的安全性和有效性。特别是，对于诊断，申请人必须证明诊断具有足够的敏感性和特异性，具有足够的样本和试剂稳定性，并在同一样本由多个实验室的多个用户多次检测时产生可重现的结果。作为PMA审查的一部分，FDA将检查制造商的设施是否符合质量体系法规或QSR，该法规对医疗器械提出了良好的制造实践要求，包括对已建立的工艺、控制、记录、报告、文档和其他质量保证活动的要求。

PMA的批准不能得到保证，FDA最终可能会根据申请中的缺陷对PMA提交做出不可批准的决定，并要求额外的临床试验或其他数据，这些数据的生成可能既昂贵又耗时，而且可能会大大推迟批准。如果FDA对PMA申请的评估是有利的，FDA通常会发出可批准的信函，要求申请人同意特定条件，如标签的更改，或提交特定的附加信息，如提交最终标签，以确保PMA的最终批准。如果FDA得出结论认为已经满足适用的标准，FDA将发布PMA

经批准的适应症，可以比申请人最初寻求的适应症更有限。PMA可以包括FDA认为为确保该设备的安全性和有效性所必需的批准后条件，其中包括对标签、促销、销售和分销的限制。

在设备投放市场后，它仍然受到严格的监管要求。医疗器械的销售只能用于其许可或批准的用途和适应症。设备制造商还必须对其从事制造或首次进口活动的每个机构(S)进行登记，包括支付每年的机构登记费，并在每个此类机构向食品和药物管理局列出设备(S)。医疗器械制造商的设计和制造流程及其合同制造商的设计和制造流程必须遵守QSR的适用部分，其中包括医疗器械的设计、测试、生产、工艺、控制、质量保证、标签、包装和运输的方法和文档。设备制造商还对某些类型的不良事件和设备故障以及设备纠正和拆卸活动(包括召回)提出了上市后报告要求。美国食品和药物管理局会定期对国内工厂的记录和制造流程进行不定期检查。FDA还可能检查向美国出口产品的外国设施。

其他医保法

除了FDA对药品营销的限制外，还应用了其他几种类型的州和联邦法律来限制制药行业的某些一般商业和营销做法。这些法律包括反回扣、虚假声明、透明度和健康信息隐私法以及其他医疗法律法规。

联邦反回扣法规是一项刑事法规，禁止，除其他事项外，故意和故意提供，支付，索取或接受报酬，以诱导，或作为回报，购买，租赁，订购或安排购买，租赁或订购任何医疗保健项目或服务，根据医疗保险，医疗补助或其他联邦资助的医疗保健计划可报销。“报酬”一词被广义地解释为包括任何有价值的东西。几家法院将法规的意图要求解释为，如果涉及报酬的安排的任何一个目的是诱导或奖励联邦医疗保健计划业务的转介，包括购买由联邦医疗保健计划支付的产品，则违反了法规。经《医疗保健和教育和解法》修正的《患者保护和负担得起的医疗法案》，统称为《ACA》，修改了联邦法规的意图要素，使个人或实体不再需要实际了解法规或具体意图违反法规才能违反。该法规被解释为适用于制药商与处方商、采购商和处方集管理者等之间的安排。虽然有一些法定例外和监管安全港保护某些共同活动免受起诉或其他监管制裁，但例外和安全港-一旦实施-的范围很窄，涉及旨在吸引处方，购买或建议的报酬的做法如果不符合例外或安全港的条件，可能会受到审查和执法行动。此外，ACA修订了联邦反回扣法规，违反该法规是根据联邦民事虚假索赔法承担责任的基础。《利益诱导民事罚款法》对生物制药行业和联邦医疗保健计划受益人之间的互动施加了类似的限制。

联邦民事和刑事虚假索赔法，包括联邦民事虚假索赔法，禁止任何个人或实体故意向联邦政府提出或导致提出虚假索赔，或故意作出或导致作出虚假陈述以支付虚假索赔，或避免，减少或隐瞒向联邦政府付款的义务。根据《民事虚假索赔法》，不需要有欺骗的意图来确定责任。相反，由于故意忽视所提供信息的真实性或虚假性，或由于鲁莽地无视该信息的真实性或虚假性，索赔可能是虚假的。《民事虚假索赔法》的诉讼可以由政府提起，也可以由私人代表政府提起，称为“qui tam”诉讼。如果政府决定干预五人组诉讼并胜诉，个人将分享任何损害赔偿、罚款或和解基金的收益。如果政府拒绝干预，个人可以单独起诉。《民事虚假索赔法》规定，对每一项虚假索赔（如发票或药房报销索赔）都要支付三倍赔偿金和民事罚款，这些索赔总额可达数千万甚至数亿美元。由于这些原因，自2004年以来，针对生物制药公司的《虚假索赔法》诉讼在数量和广度上都有显著增加，导致了几起涉及某些销售和促销行为的重大全球民事和刑事和解，金额高达30亿美元。

《民事虚假索赔法》已被用于根据对联邦政府报销的计划（如医疗保险和医疗补助）以及联邦政府直接负责的计划提出的索赔来确定责任。

购买者，例如当它购买联邦供应计划。根据这些法律，制药和其他医疗保健公司被起诉，其中包括涉嫌夸大他们向定价服务报告的药品价格，这反过来又被政府用来设定医疗保险和医疗补助的报销率和回扣，以及涉嫌向客户提供免费产品，期望客户将为该产品的联邦计划收费。此外，某些营销行为，包括标签外促销，也可能违反虚假声明法。私人付款人一直在提起指控欺诈性虚假陈述的后续诉讼，尽管在这些案件中确定责任和损害赔偿比根据《虚假索赔法》更困难。大多数州也有类似于联邦反回扣法和民事虚假索赔法的法规或条例，适用于医疗补助和其他州计划下报销的物品和服务，或者在几个州，适用于任何付款人。

与医疗欺诈和滥用有关的其他联邦法规包括民事罚款法规，其中禁止向医疗补助或医疗保险受益人提供或支付报酬，如果要约人或付款人知道或应该知道这可能会影响受益人命令受益人从特定供应商获得可报销的物品或服务，以及1996年《健康保险携带和责任法案》(HIPAA)创建的附加联邦刑法，其中禁止故意和故意执行或试图执行骗取任何医疗福利计划或通过虚假或欺诈性借口获得的计划，陈述或承诺任何医疗福利计划拥有或控制的与医疗福利、项目或服务的交付或付款相关的任何金钱或财产。

此外，我们可能受到联邦政府和我们开展业务所在州颁布的医疗数据隐私和安全法规的约束。HIPAA经《经济和临床健康信息技术法案》(“HITECH法案”)及其各自的实施条例修订后，对所涵盖实体提出了与隐私、安全和传输某些可单独识别的健康信息(称为受保护健康信息)相关的某些要求。HIPAA隐私条例对出于研究目的(如临床试验)披露受保护的健康信息提出了某些要求。除其他事项外，HITECH法案及其实施条例规定，HIPAA的安全标准和某些隐私标准直接适用于商业伙伴，其定义为代表覆盖实体为HIPAA监管的职能或活动创建、接收、维护或传输受保护的健康信息的个人或组织。HITECH法案还加强了可能对覆盖的实体、商业伙伴和个人施加的民事和刑事制裁，并赋予州总检察长新的权力，可以向联邦法院提起民事诉讼，要求损害赔偿或禁制令，以执行联邦HIPAA法律，并寻求与提起联邦民事诉讼相关的律师费和费用。其他联邦和州法律，如加州消费者隐私法(CCPA)和华盛顿州的我的健康我的数据法案(My Health My Data Act)，可能在某些情况下管理健康和其他信息的隐私和安全，其中许多法律在很大程度上彼此不同，HIPAA可能无法先发制人，从而使合规工作复杂化。自2018年CCPA签署成为法律以来，包括弗吉尼亚州、科罗拉多州、犹他州和康涅狄格州在内的其他几个州也颁布了类似的隐私法，可能适用于我们收集或维护的个人信息。

此外，根据ACA，医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)发布了一项最终规则，要求某些处方药、医疗器械和医疗产品制造商收集并每年报告此类法律定义的向美国注册医生和教学医院支付或转移价值的某些信息，以及医生及其直系亲属持有的所有权和投资权益。每年在公共网站上以可搜索的形式提供所报告的数据。未能及时、准确和完整地提交所需信息可能会导致民事罚款。从2021年开始，制造商必须收集有关向医生助理、执业护士、临床护士专家、注册护士麻醉师、麻醉师助理和注册护士助产士支付和转移价值的信息，以便在2022年报告。报告的信息在可搜索的网站上公开提供。

我们还可能受到类似的州和外国的反回扣和虚假索赔法律的约束，这些法律可能适用于销售或营销安排以及涉及由非政府第三方付款人(包括私人保险公司)报销的医疗项目或服务的索赔，或者适用于无论付款人如何。此外，几个州现在要求处方药公司报告与药品营销和促销有关的某些费用，以报告向个人医疗从业者支付的礼物和付款，以禁止各种与营销相关的活动，如提供某些类型的礼物或餐饮，和/或遵守某些合规要求。

一些州要求报告某些药品定价信息，包括与涨价有关的信息和为涨价辩护的信息。此外，某些州要求制药公司实施合规计划和/或营销代码。另外几个州也在考虑类似的提议。某些州和地方司法管辖区也要求药品销售代表注册。遵守这些法律既困难又耗时，而且

不遵守这些州法律的公司将面临民事处罚。此外，在某些情况下，我们还可能受到管理健康信息隐私和安全的州和外国法律的约束，其中许多法律在很大程度上彼此不同，而且往往不会被HIPAA抢占，从而使合规工作复杂化。

确保与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规的努力涉及大量成本。如果一家制药公司的业务被发现违反了任何此类要求，它可能会受到重大制裁，包括民事和行政处罚和损害、刑事罚款和监禁、交出、削减或重组其业务、失去获得FDA批准的资格、被排除在联邦医疗保健计划之外、暂停和禁止政府采购和非采购计划、拒绝根据现有政府合同订购订单、诚信监督和报告义务以及声誉损害。尽管有效的合规计划可以降低违反这些法律的调查和执法行动的风险，但这些风险不能完全消除。对被指控或涉嫌违规的任何行动都可能导致制药公司招致巨额法律费用，并转移管理层对业务运营的注意力，即使这种行动得到了成功的辩护。

美国医疗改革

在美国，联邦政府、州政府、监管机构和第三方付款人一直并将继续提出建议，以控制或管理医疗成本的增加，更广泛地说，改革美国的医疗体系。制药业一直是这些努力的特别重点，并受到重大立法倡议的重大影响。例如，2010年3月颁布了ACA，旨在扩大获得医疗保险的机会，减少或限制医疗支出的增长，加强针对欺诈和滥用的补救措施，增加医疗保健和医疗保险行业的新透明度要求，对医疗行业征收新的税费，并实施额外的医疗政策改革。ACA极大地改变了政府和私营保险公司为医疗保健提供资金的方式，并对美国制药业产生了重大影响。ACA除其他事项外，(I)通过为后续生物制品创建许可证框架，使治疗性生物制品受到低成本生物仿制药的潜在竞争，(Ii)禁止采用一种新的方法，对吸入、输液、滴注、植入或注射的药品和治疗性生物制品计算制造商在Medicaid药品退税计划下所欠的退税，(Iii)增加制造商在Medicaid药品退税计划下欠下的最低医疗补助退税，并将退税计划扩大到登记在Medicaid管理的护理组织中的个人，(Iv)对某些品牌处方药和治疗性生物制品的制造商建立不可扣除的年度费用和税收，根据这些实体在某些政府医疗保健计划中的市场份额在这些实体之间进行分配，(V)建立了新的Medicare Part D Coverage Gap折扣计划，其中制造商必须同意在其承保间隔期内向符合条件的受益人提供适用品牌药物和治疗性生物制品谈判价格的50%(现在为70%)的销售点折扣，作为制造商的门诊药物和治疗性生物制品在Medicare Part D部分覆盖的条件，(Vi)扩大Medicaid计划的资格标准，除其他外，允许各州为更多个人提供联邦医疗补助覆盖范围，并通过为收入低于或等于联邦贫困水平133%的个人增加新的强制性资格类别，从而可能增加制造商的医疗补助返点责任，(Vii)扩大公共卫生计划下有资格获得折扣的实体，(Viii)创建一个新的以患者为中心的结果研究所，以监督、确定优先事项，并进行临床有效性比较研究，以及为此类研究提供资金，以及(Ix)在CMS建立联邦医疗保险和医疗补助创新中心，以测试创新的支付和服务交付模式，以降低联邦医疗保险和医疗补助支出，可能包括处方药支出。已经进行了立法和司法努力，以修改、废除或以其他方式使《ACA》的全部或某些条款无效。我们无法预测任何医疗改革立法的最终内容、时间或效果，也无法预测潜在立法对我们的影响。

自ACA颁布以来，美国还提出并通过了其他立法修改，以减少医疗支出。美国联邦政府机构目前也面临潜在的大幅支出削减，这可能会进一步影响医疗支出。2011年8月2日，除其他外，2011年预算控制法案制定了国会削减开支的措施。一个赤字削减联合特别委员会的任务是建议在2013年至2021年期间至少削减1.2万亿美元的赤字，但该委员会无法达到所需的目标，从而触发了立法自动削减到几个政府项目。这包括每一财年向提供者支付的医疗保险总额减少2%。这些削减于2013年4月1日生效，由于随后对法规的立法修正案，包括英国银行家协会，除非国会采取额外行动，否则这些削减将一直有效到2030年。CARE法案于2020年3月签署成为法律，旨在为受新冠肺炎疫情影响的个人和企业提供财政支持和资源，从2020年5月1日至2020年12月31日暂停2%的联邦医疗保险自动减支，并将自动减支延长至2031年。这个

2021年综合拨款法案将2%的联邦医疗保险自动减支暂停期限延长至2021年3月31日。此外，2013年1月2日，2012年《美国纳税人救济法》签署成为法律，其中包括进一步减少向包括医院、成像中心和癌症治疗中心在内的几种类型的提供者支付的医疗保险，并将政府向提供者追回多付款项的诉讼时效从三年延长到五年。如果联邦支出进一步减少，预计的预算缺口也可能影响相关机构，如FDA或国家卫生研究院继续在当前水平上运作的能力。分配给联邦赠款和合同的金额可能会减少或取消。这些削减还可能影响相关机构及时审查和批准研发、制造和营销活动的能力，这可能会推迟我们开发、营销和销售我们可能开发的任何产品的能力。

最近，政府对制造商为其销售的产品设定价格的方式进行了更严格的审查，导致国会进行了几次调查，并提出并颁布了联邦和州立法，旨在提高产品定价和价格上涨的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府对药品的计划报销方法。

特朗普和拜登政府都发布了旨在支持和鼓励国内制造业的行政命令。2022年8月16日，总裁·拜登签署了2022年通胀削减法案，或称爱尔兰共和军。在其他方面，爱尔兰共和军有多项可能影响药品价格的条款，例如谈判的最高价格和对超过通货膨胀率的价格上涨的处罚，这些条款既卖给了联邦医疗保险计划，也卖到了整个美国。

此外，2020年11月20日，HHS敲定了一项法规，取消了药品制造商对D部分下计划赞助商降价的安全港保护，直接或通过药房福利经理，除非法律要求降价。该规定还为反映在销售点的降价创造了一个新的安全港，以及为药房福利经理和制造商之间的某些固定费用安排创造了一个安全港。CMS还发布了一项临时最终规则，为Medicare B部分药品支付建立了最惠国模式。这项规定将极大地改变药品报销格局，因为它将50种选定药物的联邦医疗保险B部分付款基于外国价格而不是ASP，并建立固定的附加付款，以取代目前平均销售价格的6%(自动减支后4.3%)，即ASP。

在州一级，立法机构越来越多地通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制或上限、折扣、对某些产品准入的限制以及营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，还鼓励从其他国家进口和批量购买。

承保和报销

在美国和其他地方，患者通常依靠第三方付款人来报销与处方药相关的部分或全部费用。因此，市场对我们药品的接受程度取决于政府卫生行政当局(包括与政府医疗保健计划相关的项目，如美国的Medicare和Medicaid)、私人医疗保险公司和其他医疗筹资组织提供第三方保险和报销的程度。对于我们可能获得监管批准的任何药品的覆盖范围和报销状态，存在很大的不确定性。当已经有更成熟或更低成本的治疗替代方案时，覆盖决定可能不利于新药产品。患者不太可能使用我们的产品，除非报销足以支付我们药品的全部或很大一部分成本。

药品的承保范围和报销政策可能因付款人而异，因为在美国的第三方支付者中没有统一的药品承保和报销政策，尽管私人支付者经常(但不总是)遵循CMS关于承保和报销的决定。在获得保险和报销方面可能会出现重大延误，因为确定保险和报销的过程往往既耗时又昂贵，这将要求我们为使用我们的产品分别向每个付款人提供科学和临床支持，而不能保证获得保险或足够的报销。目前很难预测政府当局和第三方付款人将就我们药品的保险和报销做出什么决定。此外，我们可以自己或与合作伙伴为我们的产品候选产品开发某些适应症的配套诊断测试。我们或我们的合作者(如果有)将被要求获得保险和

这些测试的报销是单独的，一旦获得批准，除了我们为我们的候选产品寻求的覆盖和报销之外。

我们候选产品的市场将在很大程度上取决于能否获得第三方支付者的药物处方或第三方支付者提供保险和报销的药物清单。被纳入这类公式的竞争往往会导致定价下调的压力。特别是，当有价格较低的仿制药或其他替代品时，第三方付款人可以拒绝在其处方中包括特定的参考清单药物，或以其他方式限制患者获得参考清单药物。

美国政府、州立法机构和外国政府实体对实施成本控制计划表现出极大的兴趣，以限制政府支付的医疗成本的增长，包括价格控制、限制报销和覆盖范围以及要求用仿制药取代品牌处方药。在拥有现有控制和措施的司法管辖区采取政府控制和措施以及收紧限制性政策，可能会将我们的药品排除或限制在覆盖范围之外，并限制对药品的支付。

此外，我们预计美国第三方付款人和政府当局对管理性医疗保健和成本控制措施的日益重视将继续下去，这将给药品定价和覆盖范围带来压力。承保政策和第三方报销费率可能随时发生变化。即使我们获得监管部门批准的一个或多个药品获得了有利的承保和报销状态，未来也可能实施不太有利的承保政策和报销费率。

员工

截至2023年12月31日，我们拥有128名全职员工。在我们的员工中，49%拥有医学博士或博士学位。我们还不时地聘请独立承包商来支持我们的组织。我们的员工没有工会代表，也没有集体谈判协议的覆盖范围，我们相信我们与员工的关系是良好的。

企业信息

我们于2016年根据特拉华州的法律注册成立。我们的主要执行办事处位于得克萨斯州威尔明顿。我们的网站地址是www.preluadex.com。本Form 10-K年度报告中的网站参考仅为非活跃的文本参考，本网站所包含或可通过本网站访问的信息不是本Form 10-K年度报告的一部分，也不以引用方式并入本年度报告中。

“Prelude Treateutics”标志、Prelude徽标和所有产品名称是我们的普通法商标。本年度报告中以Form 10-K格式出现的所有其他服务标记、商标和商品名称均为其各自所有者的财产。仅为方便起见，本年度报告中提到的10-K表格中提及的商标和商号不带®和符号，但这些引用并不意味着我们不会根据适用法律最大程度地主张我们的权利或适用许可人对这些商标和商号的权利。

可用信息

我们根据修订后的1934年证券交易法第13(A)或15(D)节或交易法第13(A)或15(D)节的规定，以电子方式向美国证券交易委员会或美国证券交易委员会提交我们的10-K年度报告、10-Q季度报告和8-K当前报告。美国证券交易委员会拥有一个互联网网站，其中包含以电子方式向美国证券交易委员会提交的报告、委托书和信息声明以及其他有关发行人的信息。该站点地址为http://www.sec.gov.

我们以电子方式向美国证券交易委员会或美国证券交易委员会提交这些材料后，将在合理可行的范围内尽快在我们的网站上免费提供电子版的10-K表格年度报告、10-Q表格季度报告、8-K表格当前报告以及对这些报告的修正。

第1A项。风险因素

风险因素

投资我们的普通股涉及很高的风险。在决定投资我们的普通股之前，您应该仔细考虑以下所述的风险和不确定因素，以及本10-K表格年度报告中包含的其他信息，包括我们的财务报表和相关说明以及“管理层对财务状况和经营业绩的讨论和分析”。下面描述的风险和不确定性并不是我们面临的唯一风险和不确定性。我们没有意识到，或者我们目前认为不是实质性的其他风险和不确定性，也可能成为影响我们的重要因素。发生以下任何风险，或其他我们目前未知或我们目前认为不重要的风险和不确定性，可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大和不利的影响。如果发生这种情况，我们普通股的交易价格可能会下降，你可能会损失你的全部或部分投资。

风险因素摘要

我们的业务受到几个风险和不确定性的影响，包括紧随本摘要之后的风险和不确定性。其中一些风险包括：

与我们的财务状况和资金需求相关的风险

自成立以来，我们发生了严重的运营亏损。我们预计在可预见的未来将继续亏损，可能永远不会盈利。

对药物开发的投资是一项投机性很高的工作，涉及很大程度的风险。在截至2023年12月31日的一年中，我们报告净亏损1.218亿美元。截至2023年12月31日，我们的累计赤字为4.564亿美元。我们还没有将任何产品商业化，我们预计在几年内不会从任何产品的销售中产生收入，如果有的话。我们预计将继续产生与我们持续运营相关的巨额研发和其他费用。

自成立以来，我们几乎所有的努力和财政资源都集中在我们候选产品的研究、临床前和临床开发上，以及我们针对PRMT5、MCL1、CDK9和BRM(也称为SMARCA2)的其他潜在候选产品的研究努力上。截至2023年12月31日，我们的现金、现金等价物和有价证券为2.329亿美元。

我们预计，在可预见的未来，特别是当我们通过临床开发推进我们的候选产品时，我们将招致越来越多的运营亏损。我们之前的亏损，加上预期的未来亏损，已经并将继续对我们的股东权益和营运资本产生不利影响。我们预计，由于我们计划对主要候选产品进行额外的临床试验，以及我们可能选择进行的其他未来候选产品的开发和后续IND，我们的研发费用将大幅增加。此外，如果我们的任何候选产品获得营销批准，我们将产生与商业化相关的巨额销售、营销和外包制造费用。因此，在可预见的未来，我们预计将继续遭受重大且不断增加的运营亏损。由于与开发药品相关的众多风险和不确定性，我们无法预测未来亏损的程度或何时实现盈利(如果有的话)。即使我们真的实现了盈利，我们也可能无法维持或提高季度或年度的盈利能力。我们预计，由于各种因素，我们的财务状况和经营业绩将在季度之间和年度之间大幅波动，其中许多因素是我们无法控制的。因此，您不应依赖任何季度或年度的业绩作为未来经营业绩的指标。

我们从未产生任何收入，我们无法执行我们的商业计划，可能会导致您的投资全部或部分损失

我们盈利的能力取决于我们创造收入的能力。到目前为止，我们还没有产生任何收入，我们也不知道我们何时或是否会产生任何收入。除非我们获得营销批准，并开始销售我们的一个或多个候选产品，否则我们预计不会产生可观的收入。我们创造收入的能力取决于许多因素，包括但不限于，我们的能力：

为了实现并保持盈利，我们必须成功地设计、开发并最终将产生可观收入的产品商业化。这将要求我们在一系列具有挑战性的活动中取得成功，包括为我们的候选产品完成临床前测试和临床试验，设计更多的候选产品，与第三方建立生产我们候选产品的临床用品的安排，为我们的候选产品获得营销批准，以及制造、营销和销售我们可能获得营销批准的任何产品。我们只是处于这些活动中的大多数的初步阶段。我们可能永远不会在这些活动中取得成功，即使我们成功了，也可能永远不会产生足以实现盈利的收入。

在我们成功获得监管部门批准销售我们的一个或多个候选产品的情况下，我们的收入将部分取决于我们获得监管部门批准的地区的市场规模、产品的可接受价格、获得保险和报销的能力，以及我们是否拥有该地区的商业权。如果我们的潜在患者数量没有我们估计的那么多，监管部门批准的适应症比我们预期的要窄，或者治疗人群因竞争、医生选择或治疗指南而缩小，即使获得批准，我们也可能无法从此类产品的销售中获得大量收入。

由于与药品开发相关的众多风险和不确定性，我们无法准确预测我们将发生的增加费用的时间或金额，或者我们何时或是否能够实现盈利。如果我们决定或被FDA或其他司法管辖区的监管机构要求进行目前预期之外的研究或临床试验，或者如果在为我们的任何候选产品建立适当的制造安排、启动或完成我们当前和计划的临床试验或开发方面出现任何延误，我们的费用可能会大幅增加，盈利可能会进一步推迟。

即使我们确实实现了盈利，我们也可能无法维持或提高季度或年度的盈利能力。如果我们不能实现并保持盈利，将会降低公司的价值，并可能削弱我们筹集资金、扩大业务、保持研发努力、使产品多样化，甚至继续运营的能力。我们公司的价值下降也可能导致您的全部或部分投资损失。

由于我们不产生任何收入，我们依赖营运资金为我们的商业计划提供资金，我们将需要大量额外资金来实现我们的业务目标。如果我们无法在需要时或在我们可以接受的条件下筹集资金，我们可能会被迫推迟、减少或取消我们的研究或药物开发计划、任何未来的商业化努力或其他操作。

我们预计，与我们正在进行的活动相关的费用将大幅增加，特别是在我们通过临床开发推进我们的候选产品，并寻求从我们的发现计划中设计更多候选产品的时候。我们预计，随着我们继续研发、扩大业务和完成新设施的建设、启动更多临床试验以及为我们的领先计划和其他候选产品寻求市场批准，费用将会增加。此外，如果我们的任何候选产品获得市场批准，我们预计将产生与产品制造、营销、销售和分销相关的巨额商业化费用。此外，我们预计继续产生与上市公司运营相关的额外成本。因此，我们将需要获得与我们的持续业务有关的大量额外资金。我们可能不会以优惠的条件获得足够的额外融资，或者根本没有。此外，由于有利的市场条件或战略考虑，我们可能会寻求额外的资本，即使我们认为我们有足够的资金用于当前或未来的运营计划。如果我们无法在需要时或在有利的条件下筹集资金，我们可能会被迫推迟、减少或取消我们的研发计划、商业化计划或其他业务。

我们相信，我们现有的现金、现金等价物和有价证券将使我们能够为2026年之前的运营费用和资本支出需求提供资金。我们基于可能被证明是错误的假设做出了这一估计，我们可以比目前预期的更快地使用我们的资本资源。可能会发生我们无法控制的变化，导致我们在此之前使用我们的可用资金，包括我们药物开发活动的变化和进展以及法规的变化。我们未来的资本需求将取决于许多因素，包括：

我们将需要额外的资金来完成我们计划的临床开发计划，以使我们目前的候选产品获得监管部门的批准。我们筹集额外资金的能力将取决于金融、经济和市场状况以及其他因素，我们可能无法或有限地控制这些因素。如果在需要时不能以商业上可接受的条款获得足够的资金，我们可能会被迫推迟、减少或终止我们的全部或部分研究计划或候选产品的开发或商业化，或者我们可能无法利用未来的商业机会。此外，任何额外的筹资努力都可能转移我们管理层对其日常活动的注意力，如果获得批准，这可能会对我们开发当前和未来候选产品并将其商业化的能力产生不利影响。

筹集额外资本可能会对我们的股东造成稀释，限制我们的运营，或者要求我们放弃对我们的技术或候选产品的权利。

在我们能够产生可观的产品收入之前，我们预计将继续通过股票发行、债务融资、合作、战略联盟以及营销、分销或许可安排等方式为我们的现金需求提供资金。此外，由于有利的市场条件或战略考虑，我们可能会寻求额外的资本，即使我们相信我们有足够的资金用于我们目前或未来的运营计划。如果我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本，您的所有权权益将被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他对您作为普通股股东的权利产生不利影响的优惠。债务融资和优先股融资（如果可用）可能涉及协议，其中包括限制或约束我们采取特定行动的能力的契约，例如承担额外债务，进行收购或资本支出或宣布股息。

如果我们通过与第三方的合作、战略联盟或营销、分销或许可安排筹集额外资金，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入来源、研究计划或候选产品的宝贵权利，或以可能对我们不利的条款授予许可。如果我们无法在需要时通过股权或债务融资或其他安排筹集额外资金，我们可能会被要求延迟、限制、减少或终止我们的研究、产品开发或未来的商业化努力，或向第三方授予开发和营销我们自己开发和营销的候选产品的权利。

不稳定的市场、经济和政治状况可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生严重不利影响。

我们的业务、财务状况、经营结果和前景可能会受到全球经济和全球金融市场总体状况的不利影响。严重或长期的经济低迷可能会给我们的业务带来各种风险，包括我们在需要时以可接受的条件筹集额外资本的能力(如果有的话)。疲软或衰退的经济也可能给我们的供应商、服务提供商、制造商或其他合作伙伴带来压力，在这种情况下，有一个或多个可能无法生存或无法履行对我们的承诺。正如广泛报道的那样，全球信贷和金融市场在过去几年中，特别是在2020年、2021年和2022年，由于新冠肺炎大流行的影响，以及最近乌克兰和以色列持续发生的冲突，包括流动性和信贷供应严重减少、消费者信心下降、经济增长下滑、通货膨胀、失业率上升和经济稳定的不确定性，经历了波动和中断。不能保证信贷和金融市场的进一步恶化以及对经济状况的信心不会发生。例如，对美国债务上限和预算赤字的担忧增加了信用评级进一步下调、经济放缓或美国经济衰退的可能性。尽管美国国会议员多次通过提高联邦债务上限的立法，包括在2023年6月暂停联邦债务上限，但评级机构已经下调或威胁要下调美国的长期主权信用评级。这一次或任何进一步下调美国政府主权信用评级或其被认为的信誉的影响，可能会对美国和全球金融市场和经济状况产生不利影响。上述任何一项都可能损害我们的业务，我们无法预见当前的经济气候和金融市场状况可能对我们的业务产生不利影响的所有方式。

与我们候选产品的设计和开发相关的风险

我们高度依赖于我们处于早期临床开发阶段的候选产品的成功。我们还没有完成成功的后期关键临床试验，也没有获得任何候选产品的监管批准。我们可能永远不会为我们的任何候选产品获得批准，也可能永远不会实现或保持盈利。

我们未来的成功在很大程度上取决于我们能否获得监管部门的批准，然后成功地将我们的候选产品商业化。我们的开发工作还处于早期阶段，我们的主要候选产品目前都处于第一阶段临床试验阶段。我们的其他候选产品还处于早期开发阶段。我们目前没有在任何司法管辖区批准销售的产品。不能保证我们正在开发的候选产品将在临床试验中取得成功或获得监管部门的批准。监管机构还可能要求我们可能需要开发的、最初计划之外的额外研究、数据和信息。在获得监管批准方面的任何延误，或者如果我们从未获得监管批准，可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。

我们候选产品的成功将取决于以下几个因素：

其中许多因素超出了我们的控制范围，即使我们花费大量时间和资源寻求此类批准，我们的候选产品也可能无法获得监管批准。如果我们不能及时实现这些因素中的一个或多个，或者根本不能实现这些因素，我们可能会遇到重大延误或无法成功地将我们的候选产品商业化，这将对我们的业务造成重大损害。例如，如果我们正在进行的临床试验结果与我们的预期不符，我们的业务可能会受到损害。

药物开发涉及一个漫长而昂贵的过程，临床试验的结果是不确定的。

我们目前有三种候选产品处于1期临床开发阶段，还有其他候选产品处于临床前开发阶段，每种产品的失败风险都很高。我们无法预测我们的候选产品何时或是否会被证明对人类有效或安全，或是否会获得上市批准。在获得监管机构批准销售任何候选产品之前，我们必须完成临床前开发，然后进行广泛的临床试验，以证明我们的候选产品在人体中的安全性和有效性。临床试验昂贵，难以设计和实施，可能需要多年才能完成，并且结果不确定。

一个或多个临床试验的失败可能发生在测试的任何阶段。临床前试验和早期临床试验的结果可能无法预测后期临床试验或相同候选产品在其他适应症中的临床试验的成功，临床试验的中期或初步结果不一定能预测最终结果。后期临床试验可能与早期临床试验存在显著差异，包括入选和排除标准、疗效终点、给药方案和统计设计的变化。特别是，我们目前1期临床试验中的患者数量较少，可能使这些试验的结果对后期临床试验的结果预测性较低。

我们可能会在完成或最终无法完成我们的候选产品的开发和/或商业化过程中产生额外成本或遇到延迟。

在我们开始候选产品的任何适应症的临床试验之前，我们必须将临床前研究结果分别提交给FDA或类似的外国监管机构，以及其他信息，包括候选产品的化学，制造和控制信息以及我们拟定的临床试验方案，作为IND或类似的外国监管文件的一部分。

FDA可能要求我们对任何候选产品进行额外的临床前研究，然后才允许我们启动任何IND下的后续临床试验，这可能导致额外的延迟并增加我们临床前开发计划的成本。

我们正在进行的、计划中的或未来的临床试验的开始或完成的任何延迟都可能严重影响我们的产品开发成本。我们可能会在临床试验期间或因临床试验而遇到许多不可预见的事件，这些事件可能会延迟或阻止我们获得上市批准或商业化我们的候选产品的能力，包括：

延误，包括上述因素造成的延误，可能代价高昂，并可能对我们完成临床试验或获得及时上市批准的能力产生负面影响。我们不知道我们计划中的任何临床前研究或临床试验是否会及时开始，或者根本不会，是否需要重组或将如期完成，或者根本不知道。例如，FDA可能出于各种原因对我们的任何临床试验进行部分或全部临床暂停，包括安全问题和不符合监管要求。如果我们不能完成成功的临床试验，我们将无法获得监管部门的批准，也将无法将我们的候选产品商业化。

重大的临床前或临床试验延迟也可能缩短我们可能拥有将候选产品商业化的独家权利的任何期限，或允许我们的竞争对手在我们之前将产品推向市场，并削弱我们成功将候选产品商业化的能力，并可能损害我们的业务和运营结果。

如果我们在正在进行或计划中的临床试验中招募患者时遇到延迟或困难，我们收到必要的监管批准可能会被推迟或阻止。

如果我们不能按照FDA或类似的外国监管机构的要求确定和招募足够数量的合格患者参加这些试验，我们可能无法启动或继续我们正在进行的或计划中的候选产品临床试验。此外，我们的一些竞争对手目前正在进行候选产品的临床试验，这些候选产品将治疗与我们临床候选产品相同的患者，本来有资格参加我们临床试验的患者可以转而参加我们竞争对手候选产品的临床试验。患者入选还受到其他因素的影响，包括：

我们无法招募和维持足够数量的患者参加我们的临床试验，这将导致重大延误，或者可能需要我们完全放弃一项或多项临床试验。我们临床试验的登记延迟可能会导致开发成本增加，这将导致我们公司的价值下降，并限制我们获得额外融资的能力。

与我们的候选产品相关的不良副作用或其他安全风险可能会推迟或阻止批准，导致我们暂停或停止临床试验或放弃进一步的开发，限制批准产品的商业形象，或导致上市批准后的重大负面后果(如果有)。

我们正在进行和计划中的临床试验的结果可能会揭示出副作用或意外特征的高度和不可接受的严重性和流行率。我们的候选产品引起的不良副作用可能会导致我们或监管机构出于多种原因而推迟、暂停或终止临床试验。此外，临床试验的本质是利用潜在患者群体的样本。由于受试者数量和暴露时间有限，我们的候选产品或竞争对手产品的罕见和严重副作用可能只会在接触该药物的患者数量显著增加的情况下才会被发现。

此外，由于我们最初寻求开发的癌症的高死亡率，以及我们正在进行的临床试验中许多患者的预治疗性质，这些临床试验中的大量患者可能在试验期间死亡，这可能会影响候选产品的开发。如果我们选择或被要求推迟、暂停或终止任何临床试验，我们候选产品的商业前景将受到损害，我们产生

该候选产品的产品收入将被推迟或取消。临床试验中观察到的不良事件可能会阻止该产品获得批准，或者如果获得批准，将阻碍或阻止市场接受我们的候选产品。任何这些情况都可能对我们的业务、前景、财务状况和经营结果造成重大损害。

此外，如果我们的候选产品在临床试验中与不良副作用相关，或者具有意想不到的特征，我们可能会选择放弃或将其开发限制在更狭隘的用途或人群中，从风险-效益的角度来看，不良副作用或其他特征不那么普遍、不那么严重或更容易接受，这可能会限制我们候选产品的商业预期，如果获得批准。我们还可能被要求根据临床试验的结果修改我们的研究计划。这种副作用也可能影响患者招募或入选患者完成试验的能力。许多最初在早期测试中表现出希望的药物后来被发现会产生副作用，阻碍进一步的开发。此外，监管机构可能会得出不同的结论，要求额外的测试来确认这些决定，要求更严格的标签，或拒绝监管部门对候选产品的批准。

当我们在更大、更长和更广泛的临床试验中测试我们的候选产品时，包括使用不同的剂量方案，或者在任何监管批准之后，我们候选产品的使用变得更加广泛，患者可能会报告在早期试验中观察到的疾病、伤害、不适和其他不良事件，以及在以前的试验中没有发生或没有检测到的情况。如果这些副作用在开发后期或在获得批准后才知道，这些发现可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景造成重大损害。

此外，如果我们的任何候选产品获得上市批准，而我们或其他人后来发现该药物治疗引起的不良副作用，可能会导致一些潜在的重大负面后果，包括：

这些事件中的任何一个都可能阻止我们实现或保持市场对我们的候选产品的接受，如果批准，并可能严重损害我们的业务，财务状况，经营业绩和前景。

我们不时宣布或发布的临床试验的初步、中期和基线数据可能会随着更多患者数据的可用性而发生变化，并受到可能导致最终数据发生重大变化的审核和验证程序的约束。

我们可能会不时公开披露临床试验的初步、中期或基线数据。这些更新基于对当时可用数据的初步分析，在对特定研究或试验相关数据进行更全面的审查后，结果和相关发现和结论可能会发生变化。此外，我们可能完成的临床试验的中期数据存在风险，即随着患者入组的继续和更多患者数据的可用，一项或多项临床结局可能发生重大变化。因此，任何正在进行的临床试验的阳性中期结果可能无法预测已完成研究或试验的此类结果。我们还作出假设、估计、计算和结论，作为我们分析数据的一部分，我们可能没有收到或没有收到

有机会全面仔细地评估所有数据。因此，我们报告的顶线结果可能与相同研究的未来结果不同，或者一旦收到额外的数据并进行充分评价，不同的结论或考虑因素可能会限制这些结果。此外，数据还需要经过审计和验证程序，这可能导致最终数据与我们之前发布的初步数据存在重大差异。因此，在最终数据可用之前，应谨慎看待背线数据。此外，我们可能仅报告某些终点而非所有终点的中期分析。初步或中期数据与最终数据之间的不利变化可能会严重损害我们的业务和前景。此外，我们或我们的竞争对手在未来额外披露中期数据可能会导致我们普通股价格的波动。有关我们股票价格波动风险的更多披露，请参阅“与我们普通股相关的风险”标题下的风险描述。

此外，其他人（包括监管机构）可能不接受或不同意我们的假设、估计、计算、结论或分析，或者可能以不同的方式解释或权衡数据的重要性，这可能会影响特定计划的价值、特定候选产品或产品的批准或商业化以及我们公司的整体情况。此外，我们选择公开披露的有关特定研究或临床试验的信息通常是从更广泛的可用信息中选择的。您或其他人可能不同意我们确定的材料或其他适当的信息，包括在我们的披露，我们决定不披露的任何信息可能最终被视为对未来的决定，结论，观点，活动或其他有关特定产品，产品候选人或我们的业务重要。如果我们报告的初步或背线数据与后期，最终或实际结果不同，或者如果其他人，包括监管机构，不同意达成的结论，我们获得任何候选产品的批准和商业化的能力可能会受到损害，这可能会损害我们的业务，财务状况，经营业绩和前景。

我们可能会花费有限的资源来追求特定的候选产品或适应症，而无法利用可能更有利可图或成功可能性更大的候选产品或适应症。

由于我们的财务和管理资源有限，我们将重点放在我们确定的特定适应症的研究项目和产品上。因此，我们可能会放弃或推迟寻找其他候选产品或后来被证明具有更大商业潜力的其他迹象的机会。我们的资源分配决策可能会导致我们无法利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。我们在当前和未来研发计划以及特定适应症候选产品上的支出可能不会产生任何商业上可行的产品。如果我们没有准确评估特定候选产品的商业潜力或目标市场，我们可能会通过合作、许可或其他版税安排放弃对该候选产品有价值的权利，而在这种情况下，保留该候选产品的独家开发权和商业化权利对我们更有利。

我们可能无法成功地设计其他潜在的候选产品。

我们战略的一个关键要素是确定导致治疗失败的分子靶点和干预点，然后运用我们在癌症生物学和药物化学方面的专业知识，以及我们对当前肿瘤治疗领域的深入了解，设计出可以以目标类别不可知的方式精确定制的解决方案。我们正在进行的治疗设计和开发活动可能无法成功开发安全有效治疗癌症或其他疾病的候选产品。我们的研究项目最初可能在识别潜在候选产品方面显示出希望，但由于多种原因未能产生用于临床开发的候选产品，包括：

确定和设计新候选产品的研究计划需要大量的技术，财务和人力资源。我们可能会选择将我们的努力和资源集中在最终被证明是不成功的潜在候选产品上。如果我们无法为临床前和临床开发确定和设计合适的候选产品，我们将无法在未来期间从产品销售中获得收入，这可能会对我们的财务状况造成重大损害，并对我们的股价产生不利影响。

与政府监管相关的风险

医药产品的开发和商业化受到广泛的监管，我们可能无法及时或根本无法获得任何候选产品的监管批准。

临床开发、制造、标签、包装、储存、记录保存、广告、促销、出口、进口、营销、分销、不良事件报告，包括提交安全和其他上市后信息和报告，以及其他可能与我们的候选产品相关的活动，都受到广泛的监管。药品在美国的上市批准需要向FDA提交NDA，在我们获得FDA对该产品的NDA批准之前，我们不允许在美国销售任何候选产品。NDA必须由大量的临床和临床前数据以及关于药理学、化学、制造和控制的大量信息来支持。我们的候选产品在商业化之前必须得到其他司法管辖区类似监管机构的批准。

FDA对NDA的批准并不是有保证的，审查和批准过程是一个昂贵和不确定的过程，可能需要几年时间。在美国大量正在开发的药物中，只有一小部分能成功完成FDA的监管审批程序，并将商业化。因此，不能保证我们的任何候选产品将在美国或其他司法管辖区获得监管批准。

FDA在审批过程中也有很大的自由裁量权。NDA批准所需的临床前研究和临床试验的数量和类型因候选产品、疾病或候选产品设计用于治疗的条件以及适用于任何特定候选产品的法规而异。尽管与临床前研究和临床试验相关的时间和费用都很高，但失败在任何阶段都可能发生。任何候选产品的临床前和早期临床试验的结果可能不能预测我们后期临床试验的结果。

临床试验失败可能是多种因素造成的，包括试验设计、剂量选择、安慰剂效应、患者登记标准以及未能证明良好的安全性或有效性特征，临床试验失败可能发生在任何阶段。制药行业的公司经常由于缺乏疗效或不良安全性而在临床试验的进展中受挫，尽管在早期的试验中取得了良好的结果。根据阴性或不确定的结果，我们可能决定，或监管机构可能要求我们进行额外的临床试验或临床前研究。此外，从临床试验中获得的数据容易受到不同解释的影响，监管机构可能不会像我们那样对我们的数据进行有利的解释，这可能会进一步推迟、限制或阻止上市批准。

FDA可以出于许多原因推迟、限制或拒绝批准候选产品，包括因为FDA：

此外，我们可能会遇到由于未来立法或行政行动中的额外政府监管，或者在产品开发、临床试验和审查过程中监管机构政策的变化而导致的延误或拒绝。例如，FDA内的肿瘤学卓越中心(OCE)最近提出了最佳项目，这是一项改革肿瘤学药物开发中的剂量优化和剂量选择范式的倡议，以强调选择最佳剂量，即不仅使药物的疗效最大化，而且使安全性和耐受性最大化的一个或多个剂量。这种转变与以前通常确定最大耐受剂量的方法不同，可能需要赞助商花费更多的时间和资源来进一步探索候选产品的剂量-反应关系，以促进目标人群中的最佳剂量选择。OCE最近的其他举措包括Project Frontrunner，这是一项新的举措，目的是制定一个框架，以确定在较早的晚期环境中用于初始临床开发的候选药物，而不是用于治疗已经接受过许多先前系列治疗或用尽了可用的治疗选择的患者。我们正在考虑这些政策变化，因为它们与我们的计划有关。

我们还没有获得FDA对任何产品的批准。这种经验的缺乏可能会阻碍我们及时获得FDA批准的能力，如果有的话，为我们的临床产品候选。

如果我们在获得批准方面遇到延误或我们的候选产品未能获得批准，我们的商业前景将受到损害，我们创造收入的能力将受到重大损害，这将对我们的业务、前景、财务状况和运营结果产生不利影响。

我们候选产品的加速审批过程可能不会带来更快的开发或监管审查或审批过程，也不会增加我们的候选产品获得上市批准的可能性。

根据FDA的加速批准计划，FDA可以批准一种用于严重或危及生命的疾病的药物，该药物与现有治疗方法相比，可以为患者提供有意义的治疗获益，其基础是合理可能预测临床获益的替代终点，或可以在不可逆的发病率或死亡率之前测量的临床终点，考虑到疾病的严重程度、罕见性或患病率以及替代治疗的可用性或缺乏性，合理可能预测对不可逆发病率或死亡率或其他临床获益的影响。我们可能会根据ORR和可接受的缓解持续时间（我们认为有合理可能预测临床获益的替代终点），为我们的一种或多种候选产品寻求加速批准。

对于获得加速批准的药物，需要进行上市后确证性试验，以描述对不可逆发病率或死亡率的预期影响或其他临床获益。这些验证性试验必须尽职尽责地完成。在加速批准产品获批之日，FDA必须规定所需批准后研究的条件，包括入组目标、研究方案、里程碑和目标完成日期。 FDA还可能要求在FDA批准产品加速批准之前开始确证性4期研究。 在批准后，必须每180天向FDA提交一次所需的4期确证性研究的进展报告。如果试验未能验证药物或生物制品的临床益处，FDA可以通过法定的简化程序撤回对申请的批准。未进行所需的4期确证性研究或未尽职调查进行此类研究，以及未提交所需的更新报告，可能会使申办者受到处罚。

如果我们的任何竞争对手在我们获得加速批准之前，根据我们正在寻求加速批准的适应症的确认性试验获得完全批准，我们正在寻求的适应症可能不再符合未满足医疗需求的条件，并且我们的候选产品的加速批准将更难或不可能获得。此外，现有的治疗前景可能会发生变化，这可能需要我们进行额外的研究或收集额外的数据，以获得加速批准。此外，FDA可能会撤销对我们在加速审批途径下批准的候选产品的批准，例如：

最近，加速批准途径受到FDA和国会的审查。FDA已经越来越关注确保验证性研究的进行，并最终确认这些研究的益处。 例如，FDA召集了肿瘤药物咨询委员会，审查FDA所谓的悬而未决或拖欠的加速批准，其中验证性研究尚未完成或结果未证实益处。此外，OCE还宣布了Project Confirm，这是一项旨在促进与加速批准肿瘤适应症相关的结果透明度的举措，并提供一个框架，以促进批准和上市后流程中的讨论，研究和创新，目标是加强癌症和血液恶性肿瘤患者可用疗法的获得和受益验证的平衡。我们可能会在未来看到该计划的进一步立法或监管变化。

我们未能在外国司法管辖区获得上市批准将阻止我们的候选产品在这些司法管辖区上市，我们在美国获得的任何候选产品批准都不能保证候选产品在外国司法管辖区获得批准。

为了在美国以外的任何司法管辖区营销和销售我们的产品，我们必须获得单独的营销批准，并遵守众多不同的监管要求。批准程序因国家而异，可能涉及额外的测试。获得批准所需的时间可能与获得FDA批准所需的时间有很大不同。美国以外的监管审批流程通常包括与获得FDA批准相关的所有风险。此外，在美国以外的许多国家/地区，产品在获准在该国销售之前，需要获得报销批准。我们可能无法及时获得美国以外监管机构的批准（如果有的话）。FDA的批准并不能确保其他国家或司法管辖区的监管机构的批准，美国以外的监管机构的批准并不能确保其他国家或司法管辖区的监管机构或FDA的批准。我们可能无法提交上市批准，也可能无法获得在任何市场上将我们的产品商业化所需的批准。

我们可能无法获得或维护我们的候选产品的孤立药物指定或独家经营权。

包括美国在内的一些司法管辖区的监管机构可能会将患者人数相对较少的药物定为“孤儿药物”。根据《孤儿药品法》，如果一种药物旨在治疗一种罕见的疾病或疾病，或者如果该疾病或疾病在美国的影响超过20万人，并且没有合理的预期可以从产品在美国的销售中收回开发该药物的成本，FDA可以将该药物指定为孤儿药物。在美国，罕见疾病或疾病的定义通常是患者人数少于20万人。

孤儿药物指定使一方有权获得财政激励，例如为临床试验费用、税收优惠和用户费用减免提供赠款资金的机会。此外，如果一种被指定为孤儿的产品随后获得了FDA对其具有这种指定的疾病或情况的第一次批准，该产品有权获得孤儿药物排他性，这意味着FDA在七年内不得批准任何其他申请，在同一适应症下销售同一药物，除非在某些情况下，例如，另一种产品比具有孤儿排他性的产品表现出临床优势(即，另一种产品更安全、更有效或对患者护理有重大贡献)，或者制造商无法保证足够的产品数量。然而，竞争对手可能会因孤儿产品具有排他性的同一适应症而获得不同产品的批准，或者获得相同产品的批准，但其适应症与孤儿产品具有排他性的适应症不同。

我们可以在美国或其他地区为我们的候选产品申请孤儿药物称号，如果将来有这样的称号的话。然而，获得孤儿药物称号可能很困难，我们可能不会成功做到这一点。即使我们在特定适应症中为我们的候选产品获得了孤儿药物称号，我们也可能不是第一个获得监管部门批准这些孤儿指定适应症的候选产品的公司，因为与开发药品相关的不确定性，在这种情况下，我们可能会被其他监管机构的排他性时期阻止，或者可能需要展示临床优势，而我们可能无法做到这一点。此外，如果我们寻求更广泛的适应症的批准，那么在美国的独家营销权可能会受到限制

如果FDA后来确定孤儿指定的请求存在重大缺陷，或者如果制造商无法保证足够数量的产品来满足患有这种罕见疾病或疾病的患者的需求，则孤儿指定的适应症可能会丢失。孤儿药物指定并不确保我们将在特定市场获得市场独家经营权，我们不能向您保证，未来任何其他地区或任何其他候选产品的孤儿药物指定申请都会获得批准。孤儿药物指定既不会缩短药物的开发时间或监管审查时间，也不会使药物在监管审查或批准过程中具有任何优势。

FDA为我们当前或未来的任何候选产品指定突破疗法可能不会导致更快的开发或监管审查或批准过程，也不会增加候选产品获得上市批准的可能性。

我们可能会为我们当前或未来的一个或多个候选产品寻求突破性疗法称号。突破性疗法被定义为一种旨在单独或与一种或多种其他药物联合治疗严重或危及生命的疾病或状况的药物，初步临床证据表明，该药物可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法显著的改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果。对于被指定为突破性疗法的药物，FDA和试验赞助商之间的互动和沟通可以帮助确定临床开发的最有效途径。被FDA指定为突破性疗法的药物，如果在提交NDA时得到临床数据的支持，也有资格接受优先审查。

FDA有权将其指定为突破性疗法。因此，即使我们认为我们的候选产品之一符合被指定为突破性疗法的标准，FDA也可能不同意，而是决定不进行此类指定。在任何情况下，与根据FDA传统程序考虑批准的药物相比，收到药物的突破疗法指定可能不会导致更快的开发过程、审查或批准，也不能确保FDA的最终批准。此外，即使我们的一个或多个候选产品符合突破性疗法的条件，FDA稍后也可能决定该候选产品不再符合资格条件，或者FDA审查或批准的时间段不会缩短。

如果我们不能成功地开发、验证、获得监管机构对任何需要配套诊断测试的候选产品的批准并将其商业化，或者在这样做的过程中遇到重大延误，我们可能无法实现这些候选产品的全部商业潜力。

伴随诊断是一种医疗设备，通常是体外培养设备，提供安全和有效使用相应治疗药物产品所必需的信息。伴随诊断可用于识别最有可能从治疗产品中受益的患者。在未来，我们可能会评估自己或与合作伙伴为我们的产品候选产品开发某些适应症的配套诊断测试的机会。

伴随诊断通常是与相关治疗产品的临床程序一起开发的。到目前为止，FDA要求绝大多数癌症治疗的配套诊断方法在上市前获得批准。一般来说，当伴随诊断对药物产品的安全和有效使用至关重要时，FDA要求在批准治疗产品之前或同时批准伴随诊断，并在产品可以商业化之前。将伴随诊断作为治疗产品标签的一部分的批准，将治疗产品的使用限制在那些表达伴随诊断旨在检测到的特定基因改变的患者。

配套诊断的开发可能包括与监管当局的额外会议，例如提交前会议和提交调查设备豁免申请的要求。对于被指定为“重大风险设备”的伴随诊断，在将该诊断与相应候选产品的临床试验结合使用之前，需要获得FDA和IRB对研究设备豁免的批准。

为了成功地开发、验证、获得批准配套诊断并将其商业化，我们或我们的合作者需要解决一些科学、技术、监管和后勤方面的挑战。我们之前没有医疗设备或诊断测试开发的经验。如果我们选择自行开发和寻求FDA对配套诊断测试的批准，我们将需要额外的人员。我们可能依赖第三方为我们的候选治疗产品设计、开发、测试、验证和制造配套诊断测试

要求此类测试、申请和接收任何所需的监管批准，以及这些配套诊断的商业供应。如果这些方无法为这些候选治疗产品成功开发配套诊断，或者延迟开发，我们可能无法为我们当前和计划的临床试验招募足够的患者，这些候选治疗产品的开发可能会受到不利影响，这些候选治疗产品可能无法获得营销批准，我们可能无法实现这些获得营销批准的治疗药物的全部商业潜力。对于任何需要配套诊断以选择可能从产品候选产品的使用中受益的患者的候选产品，任何未能成功开发配套诊断都可能导致或促成我们临床试验的延迟登记，并可能阻止我们启动关键试验。此外，我们任何需要配套诊断的候选产品的商业成功和批准将与所需的监管批准以及此类第三方在相关地区以合理条款向我们提供配套诊断的持续能力挂钩，并取决于这些第三方是否继续有能力向我们提供配套诊断。任何未能做到这一点都可能对我们的业务、运营结果和财务状况造成实质性损害。

如果我们决定寻求FDA的快速通道指定，可能不会导致更快的开发或监管审查或批准过程。

我们可能会为我们的一个或多个候选产品寻求快速通道认证。如果一种药物用于治疗严重或危及生命的疾病，并且该药物显示出解决这种疾病未得到满足的医疗需求的潜力，则产品赞助商可以申请FDA快速通道认证。FDA拥有广泛的自由裁量权，是否授予这一称号，因此，即使我们认为某个特定的候选产品有资格获得这一称号，我们也不能向您保证FDA会决定授予它。即使我们确实获得了快速通道认证，我们可能也不会经历比传统FDA程序更快的开发过程、审查或批准。如果FDA认为我们的临床开发项目的数据不再支持快速通道的指定，它可能会撤回该指定。

即使我们为我们的候选产品获得了市场批准，批准的条款、对我们产品的持续监管或其他批准后的限制可能会限制我们制造和营销产品的方式，遵守这些要求可能涉及大量资源，这可能会严重削弱我们的创收能力。

我们获得FDA加速批准的任何候选产品都必须接受一项或多项验证性临床试验。如果这种候选产品在此类验证性临床试验中未能达到其安全性和有效性终点，监管机构可以撤回其有条件的批准。不能保证任何此类产品都将成功通过其验证性临床试验(S)。因此，即使候选产品获得了FDA的加速批准，这种批准也可能在以后的日期被撤回。

即使候选产品获得上市批准，获得批准的产品及其制造商和营销商也要接受持续的审查和广泛的监管，其中可能包括要求实施可再生能源管理系统或进行昂贵的上市后研究或临床试验和监测，以监测产品的安全性或有效性。

我们还必须遵守有关广告和促销的要求，为我们的任何候选产品，我们获得了市场批准。与处方药有关的促销信息受到各种法律和法规的限制，必须与产品批准的标签中的信息保持一致，以及其他要求。因此，我们将不能推广任何我们开发的用于未经批准的适应症或用途的产品。

此外，经批准产品的制造商及其工厂必须确保质量控制和制造程序符合cGMP，其中包括与质量控制和质量保证相关的要求，以及相应的记录和文件维护和报告要求。我们和我们的CMO可能会受到FDA的定期突击检查，以监督和确保cGMP的合规性。

因此，假设我们的一个或多个候选产品获得了市场批准，我们和我们的CMO将继续在所有合规领域花费时间、金钱和精力，包括制造、生产、产品监控和质量控制。如果我们不能遵守批准后的监管要求，我们可能会被监管机构撤回对我们产品的营销批准，我们营销任何未来产品的能力可能会受到限制，这可能会对我们实现或维持盈利的能力产生不利影响。因此，遵守审批后法规的成本可能会对我们的经营业绩和财务状况产生负面影响。

我们获得上市批准的任何候选产品都将受到监管机构持续执行的上市后要求的约束，如果我们未能遵守所有监管要求，或者如果我们的产品遇到了意想不到的问题，当其中任何一项获得批准时，我们可能会受到重大处罚，包括将我们的产品从市场上撤回。

我们获得上市批准的任何候选产品，以及该产品的制造流程、批准后的临床数据、标签、广告和促销活动，都将受到FDA和其他监管机构的持续要求和审查。这些要求包括但不限于对经批准的产品的推广、安全和其他上市后信息和报告的提交、注册和上市要求、与生产、质量控制、质量保证和记录和文件的相应维护有关的cGMP要求，以及关于药品分销和向医生分发样本和保存记录的要求。

FDA和其他联邦和州机构，包括司法部，严格监管对处方药产品的所有要求的遵守，包括根据批准的标签规定销售和推广药物的要求，以及根据cGMP要求生产产品的要求。例如，FDA和其他机构积极执行禁止推广标签外用途的法律法规，被发现不当推广标签外用途的公司可能会承担重大责任。违反这些要求可能会导致调查，指控违反了联邦食品、药物和化妆品法案(FDCA)和其他法规，包括虚假索赔法案和其他联邦和州医疗欺诈和滥用法律以及州消费者保护法。我们在批准之前或之后未能遵守所有法规要求，以及后来发现我们的产品、制造商或制造工艺存在以前未知的不良事件或其他问题，可能会产生各种结果，包括：

如果我们或任何未来的合作伙伴不遵守法规要求，包括安全监测或药物警戒，以及与儿科人群产品开发相关的要求，也可能导致重大经济处罚。

我们目前和未来与客户和第三方付款人的关系可能会受到适用的反回扣、欺诈和滥用、透明度、健康隐私和其他医疗保健法律和法规的约束，这可能会使我们面临重大制裁，包括刑事、民事和行政处罚、合同损害、声誉损害以及利润和未来收入的减少。

医疗保健提供者，包括医生和第三方付款人，将在推荐和处方我们获得营销批准的任何候选产品方面发挥主要作用。我们目前和未来与医疗保健提供者、第三方付款人和客户的安排可能会使我们面临广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗法律法规，这些法律和法规可能会限制我们研究、营销、销售和分销我们获得营销批准的任何产品的业务或财务安排和关系。适用于我们业务的联邦和州医疗保健法律法规的限制包括：

确保我们与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规的努力将涉及大量成本。政府当局可能会得出结论，我们的业务实践可能不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的现行或未来法规、法规或判例法。如果我们的行动被发现违反了这些法律中的任何一项或任何其他政府

根据可能适用于我们的法规，我们可能会受到重大制裁，包括民事和行政处罚和损害赔偿、刑事罚款和监禁、交出、被排除在参与政府资助的医疗计划(如Medicare和Medicaid和其他联邦医疗计划)之外、暂停和禁止参加政府采购和非采购计划、拒绝根据现有政府合同订购订单、合同损害、声誉损害、利润和未来收益减少、额外的诚信报告和监督义务，以及削减或重组我们的业务，任何这些都可能对我们的业务运营能力和我们的运营结果产生不利影响。如果我们预期与之开展业务的任何医生或其他医疗保健提供者或实体被发现不遵守适用法律，他们可能会受到重大的刑事、民事和行政制裁，包括被排除在参与政府资助的医疗保健计划之外，这可能会对我们的业务、运营结果、财务状况和前景产生实质性的不利影响。

医疗保健政策的变化，包括美国医疗保健改革立法，可能对我们的业务产生重大不利影响。

为了应对近年来医疗成本的增长，联邦政府、州政府、监管机构和第三方付款人一直并将继续提出建议，以控制这些成本，更广泛地说，改革美国医疗体系。其中某些建议可能会限制我们能够为我们的产品收取的价格或可用于我们产品的报销金额，并可能限制我们产品的接受度和可用性。此外，虽然美国已经开始试验按绩效付费而不是按服务收费的模式，并一直接受许多分担风险的安排，但CMS和OIG明确排除制造商和其他公司利用新的、更灵活的斯塔克法律例外和反回扣法规根据最终规则为基于价值的护理提供安全港，这是美国卫生与公众服务部监管冲刺到协调护理的一部分，该法规于2020年12月2日发表在联邦登记册上，并于2021年1月19日基本生效。将制造商排除在利用这些例外和安全港之外，将不允许我们利用法律规定的责任豁免权，这可能会导致对我们共同承担风险的安排进行更严格的审查。

全面的医疗保健立法于2010年3月在美国签署成为法律，名为患者保护和平价医疗法案，经2010年医疗保健和教育负担能力协调法案修订，统称为ACA，对生命科学行业不同行业的公司施加了某些严格的合规、记录和报告要求，并加强了对违规行为的惩罚。尽管ACA在十多年前就开始生效，但该法律的条款受到了许多法律和国会的挑战，某些条款的影响使遵守变得代价高昂。

我们无法预测，随着美国继续重新评估其支付医疗费用的方式，新的立法、机构优先事项和规则制定可能会出现在地平线上。因此，我们无法量化或预测任何变化可能对我们的业务和运营结果产生什么影响。然而，任何限制我们产品承保范围或降低报销金额的变化都可能对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。

其他法律、监管和商业政策的影响正在使我们的行业发生重大变化，我们无法预测美国联邦或州政府、外国政府或第三方付款人是否会出台新的法规或政策。未来，政府和商业付款人可能会考虑旨在遏制医疗成本上升的医疗政策和建议，包括那些可能显著影响医疗保健产品(如我们的系统)的报销的政策和建议。这些政策已经包括，并在未来可能包括：根据临床结果、不同治疗技术和模式的相对有效性和成本确定报销政策和费率；对医疗器械供应商实施价格控制和征税；以及其他措施。这些政策最近达到了顶峰，于2022年8月颁布了《降低通货膨胀法案》(IRA)，其中将允许美国卫生与公众服务部(HHS)就CMS根据Medicare B部分和D部分报销的某些药物和生物制品的销售价格进行谈判。谈判价格将于2026年首次生效，从2023年10月起将以法定最高价格为上限，惩罚以高于通货膨胀率的速度提高Medicare B部分和D部分药物价格的药品制造商。爱尔兰共和军允许卫生与公众服务部部长在最初几年通过指导而不是监管来实施其中许多规定。不遵守IRA的制造商可能会受到各种处罚，包括民事罚款。爱尔兰共和军还将为在ACA市场购买医疗保险的个人提供增强的补贴，直至2025年。这些规定将从2023年开始逐步生效，尽管它们可能会受到法律挑战。美国或其他地方未来医疗保健系统的重大变化也可能对我们当前和未来产品的需求产生负面影响。这些变化包括可能降低我们产品报销率的变化，以及当前或未来法律或法规可能提议或实施的变化。

美国以外的政府倾向于实施严格的价格控制，这可能会对我们的收入产生不利影响，如果有的话。

在一些国家，特别是欧盟国家，处方药的定价受到政府的控制。在这些国家，在收到产品上市许可后，与政府当局进行定价谈判可能需要相当长的时间。为了在一些国家获得报销或定价批准，我们可能需要进行一项临床试验，将我们候选产品的成本效益与其他可用的疗法进行比较。如果我们的产品无法获得报销或在范围或金额上受到限制，或者如果定价水平不令人满意，我们的业务可能会受到损害。政治、经济和监管方面的事态发展可能会使定价谈判进一步复杂化，在获得补偿后，定价谈判可能会继续进行。欧盟各成员国使用的参考定价，以及平行贸易，如低价和高价成员国之间的套利，可以进一步降低价格。不能保证任何对药品实行价格管制或报销限制的国家会允许对任何产品作出有利的报销和定价安排。

管理我们未来可能拥有的任何国际业务的法律法规可能会阻止我们在美国以外开发、制造和销售某些候选产品和产品，并要求我们开发和实施代价高昂的合规计划。

我们目前受到一些政府法律法规的约束，未来可能会受到新的政府法律法规的约束。遵守这些法律和法规的成本，或不遵守的负面结果，可能会对我们的业务、现金流、运营结果、财务状况和前景产生不利影响。例如，如果我们将业务扩展到美国以外的地区，我们必须投入额外的资源，以遵守我们计划开展业务的每个司法管辖区的众多法律法规，包括反腐败法。美国《反海外腐败法》(FCPA)禁止任何美国个人或企业以及代表他们行事的第三方代理直接或间接向任何外国官员、外国政党或其官员或外国政治职位候选人支付、提供或授权支付或提供任何有价值的东西，目的是影响此类官员的任何行为或决定，以帮助该个人或企业获得或保留业务。《反海外腐败法》还要求证券在美国上市的公司遵守某些会计条款，这些条款要求公司保存准确和公平地反映公司资产(包括国际子公司)的所有交易和处置的账簿和记录，并为国际业务制定和维持适当的内部会计控制制度。

遵守《反海外腐败法》的规定可能代价高昂且具有挑战性，特别是在腐败被视为重大风险的国家，以及在生命科学行业，在许多国家，医院由政府运营，医生和其他医院员工本身就被视为外国官员。与临床试验和其他工作相关的向医院支付的某些款项被认为是向政府官员支付的不当款项，并导致了《反海外腐败法》的执法行动，并处以巨额罚款和处罚。

各种国际贸易、出口管制和制裁法律、法规和行政命令也限制在美国境外使用和传播个人识别信息和受出口管制的产品、技术或敏感个人数据，或与某些在美国的非美国人共享，并限制我们与某些受制裁人员打交道的能力。如果我们扩大在美国以外的业务，将需要我们专门投入更多的资源来遵守这些法律，这些法律可能会阻止我们在美国以外开发、制造或销售某些候选产品和产品，这可能会限制我们的增长潜力，并增加我们的开发成本。

不遵守国际商业惯例的法律可能会导致公司和个人受到重大的民事和刑事处罚，并可能被暂停或取消政府合同的资格。美国证券交易委员会(Securities and Exchange Commission，简称美国证券交易委员会)也可能因发行人违反《反海外腐败法》的会计规定而暂停或禁止发行人在美国交易所进行证券交易。

如果我们不遵守环境、健康和安全法律法规，我们可能会受到罚款或处罚，或者产生可能损害我们业务的成本。

我们和我们的第三方承包商受到许多外国、联邦、州和地方环境、健康和安全法律法规的约束，包括管理实验室程序以及危险材料和废物的处理、使用、储存、处理和处置的法律法规。我们的行动涉及使用危险和易燃材料，包括化学品和生物材料。我们的业务还会产生危险废物产品。我们通常与第三方签订合同，处理这些材料和废物。我们不能消除这些污染或伤害的风险

材料。如果我们使用危险材料造成污染或伤害，我们可能要对由此造成的任何损害负责，任何责任都可能超出我们的资源，包括任何可用的保险。

此外，根据某些法律或法规，我们的房地产租赁和运营可能会使我们承担责任。根据美国现行环境法律和法规，处置或安排处置危险物质的不动产和实体的现任或前任所有者或经营者可能被要求严格、连带和个别地承担调查或补救危险物质泄漏造成的污染的费用，即使他们不知道也不对危险物质泄漏负责。

我们可能因未能遵守此类法律和法规而招致重大成本和责任，这些成本和责任可能对我们的财务状况和经营业绩产生不利影响，其中包括民事或刑事罚款和处罚、财产损失和人身伤害索赔、与我们的设施升级或操作程序更改相关的成本，或者限制或改变我们的运营的禁令。

虽然我们维持责任保险，以支付我们因员工受伤而可能产生的成本和费用，但该保险可能无法为潜在的责任提供足够的保险。我们不为可能因我们储存或处置生物、危险或放射性材料而对我们提出的环境责任或有毒侵权索赔维持保险。

此外，为了遵守当前或未来的环境、健康和安全法律法规，我们可能会产生巨额成本。这些现行或未来的法律法规正变得越来越严格，可能会损害我们的研究、开发或生产努力。我们不遵守这些法律法规也可能导致巨额罚款、处罚或其他制裁。

与我们对第三方的依赖有关的风险

我们依赖并打算继续依赖第三方进行临床试验，并进行一些研究和临床前研究。如果这些第三方未能令人满意地履行其合同职责、未能遵守适用的监管要求或未能在预期的最后期限前完成，我们的开发计划可能会被推迟或成本增加，或者我们可能无法获得监管部门的批准，这每一项都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。

我们自己没有能力独立进行临床前试验或临床试验的所有方面。因此，我们依赖第三方对我们的候选产品进行正在进行的和计划中的临床试验，以及对任何其他候选产品进行任何临床前研究和临床试验。因此，这些试验的启动和完成时间将部分由这些第三方控制，并可能导致我们的开发计划延迟。具体地说，我们预计CRO、临床研究人员、实验室和顾问将在这些试验的进行以及随后的数据收集和分析中发挥重要作用。然而，这些CRO和其他第三方不是我们的员工，我们无法控制他们活动的所有方面。然而，我们有责任确保每一项临床试验都按照适用的方案以及法律、法规和科学标准进行，我们对CRO和其他第三方的依赖不会免除我们的监管责任。例如，我们需要监测代表我们进行临床试验的第三方的活动，但我们的监测可能无法检测到任何现有或新出现的问题。

我们和我们的CRO必须遵守良好临床实践或GCP要求，这些要求是FDA在临床开发中对候选产品执行的法规和指导方针。监管机构通过定期检查试验赞助商、临床试验研究人员和临床试验地点来执行这些GCP要求。如果我们或我们的任何CRO或临床试验站点未能遵守适用的GCP要求，或未能根据其研究计划进行试验，则在我们的临床试验中产生的数据可能被认为是不可靠的，FDA可能会要求我们在批准我们的上市申请之前进行额外的临床试验。我们不能向您保证，在检查后，FDA将确定我们的临床试验符合GCP。此外，我们的临床试验必须使用根据适用于产品开发阶段的cGMP法规生产的产品进行，我们的临床前试验必须根据良好的实验室实践进行。我们的失败或我们所依赖的第三方未能遵守这些规定可能会要求我们停止和/或重复临床试验或其他研究，这将推迟上市审批过程。

不能保证我们所依赖的任何此类CRO、临床试验研究人员或其他第三方将在我们的开发活动中投入足够的时间和资源，或按照合同要求执行任务。如果这些第三方中的任何一方未能在预期的最后期限内完成、遵守我们的临床方案或满足法规要求、以其他方式表现不达标或终止与我们的合作，我们的开发计划的时间表可能会被延长或推迟，或者我们的开发活动可能会暂停或终止。如果我们的临床试验站点因任何原因终止，我们可能会失去参与此类临床试验的受试者的后续信息，除非我们能够将这些受试者转移到另一个合格的临床试验站点，而这可能是困难的或不可能的。

此外，这些第三方也可能与其他实体有关系，其中一些可能是我们的竞争对手，他们可能还在为这些竞争对手进行临床试验或其他可能损害我们竞争地位的药品开发活动。如果这些第三方不能按照法规要求或我们规定的规程成功履行其合同职责、在预期期限内完成或进行我们的临床试验，我们将无法获得或可能延迟获得我们候选产品的营销批准，并且我们将无法或可能推迟我们的产品成功商业化的努力。

制药产品的制造是复杂的，并且由于各种原因而遭受产品损失。我们依赖第三方供应商（包括单一来源供应商）生产候选产品的临床前和临床供应，我们打算依赖第三方生产任何获批候选产品的商业供应。这种对第三方的依赖增加了我们无法以可接受的成本或质量获得足够数量的候选产品或产品的风险，这可能会延迟，阻止或损害我们的开发或商业化努力。

我们没有任何生产设施。我们依赖，并预计将继续依赖第三方生产我们的候选产品，用于临床前和临床测试、产品开发目的，以支持监管申请提交，以及用于商业制造(如果我们的任何候选产品获得市场批准)。此外，我们还希望与分析实验室签订合同，对我们的候选产品进行放行和稳定性测试。这种对第三方的依赖增加了我们无法以可接受的成本或质量获得足够数量的候选产品或产品或此类数量的风险，这可能会推迟、阻止或损害我们的开发或商业化努力。

我们可能无法与第三方制造商达成任何协议或以优惠条款这样做。即使我们能够与第三方制造商达成协议，依赖第三方制造商也会带来额外的风险，包括：

我们对我们的候选产品只有有限的供应安排，这些安排不延伸到商业供应。我们在采购订单的基础上获得了许多关键材料。因此，我们没有关于我们的候选产品和其他材料的长期承诺安排。我们将需要与第三方建立一个或多个协议，以开发和扩大药物制造流程，进行药物测试，并生成数据以支持监管提交。如果我们的任何候选产品获得市场批准，我们将需要与第三方建立商业生产协议。

此外，我们的制造过程中的某些部件依赖于独家供应商。即使我们能够用替代品取代任何原材料或其他材料，这种替代品可能会成本更高，导致产量较低，或者不适合我们的目的。此外，我们用来制造产品候选的一些材料是复杂材料，可能更难替代。因此，我们的独家供应商造成的任何中断都可能导致延迟和额外的监管提交。

第三方制造商可能无法遵守cGMP法规或美国以外的类似法规要求。虽然我们不会自己制造产品，但我们仍将对我们投入分销的任何产品或候选产品的最终质量负责。如果FDA确定我们的CMO不符合FDA的法律和法规，包括那些管理cGMP的法律和法规，FDA可能会拒绝新药申请或NDA批准，直到缺陷得到纠正，或者我们将申请中的制造商替换为符合要求的制造商。此外，我们或我们的第三方制造商和供应商未能遵守适用的法规，可能会导致需要重复临床或临床前试验，对我们施加的制裁，包括临床搁置、罚款、禁令、民事处罚、扣押或召回候选产品或产品、运营限制和刑事起诉，其中任何一项都可能对我们的产品供应产生重大不利影响。此外，经批准的产品及其制造设施必须持续符合FDA的广泛要求和其他类似机构的要求，包括确保质量控制和制造程序符合cGMP要求。因此，我们的CMO会受到持续的审查和定期检查，以评估是否符合cGMP的要求。此外，尽管我们对我们的CMO的运营没有日常控制，但我们有责任确保遵守适用的法律和法规，包括cGMP。

此外，我们的第三方制造商和供应商受到许多环境、健康和安全法律法规的约束，包括那些管理处理、使用、储存、处理和处置废物产品的法律法规，如果不遵守这些法律法规，可能会导致与此类第三方的民事或刑事罚款和处罚相关的巨额成本。根据未来可能对这些第三方采取的监管行动的严重性，我们的临床或商业药品供应以及包装和其他服务可能会中断或受到限制，这可能会损害我们的业务。

我们的候选产品和我们可能开发的任何产品都可能与其他候选产品和产品竞争制造设施。因此，我们可能无法优先使用这些设施，甚至根本无法使用。在cGMP法规下运营的制造商数量有限，可能有能力为我们制造产品。

随着我们为后期临床试验和潜在的商业化做准备，我们将需要采取措施增加我们候选产品的生产规模。我们还没有为我们的任何候选产品扩大制造工艺。第三方制造商可能无法及时或具有成本效益地成功提高我们的任何候选产品的制造能力，或者根本无法。此外，在扩大规模或商业活动期间可能会出现质量问题。例如，如果在我们的候选产品中或在制造我们候选产品的制造设施中发现微生物、病毒或其他污染，则此类制造设施可能需要关闭很长一段时间以调查和补救污染。

我们现有或未来制造商的任何业绩失败都可能推迟临床开发或营销批准。我们目前没有为大量毒品物质提供多余供应或第二来源的安排。如果我们目前用于临床前和临床试验的CMO不能按约定执行，我们可能需要更换此类CMO。尽管我们认为有几个潜在的替代制造商可以生产我们的候选产品，但在确定和鉴定任何此类替代制造商或能够与任何替代制造商达成协议时，我们可能会产生额外的成本和延误。此外，我们的第三方制造商可能会由于资源限制或自然灾害、劳资纠纷、不稳定的政治环境(包括乌克兰持续的冲突)或公共卫生流行病(如新冠肺炎)而遇到制造或运输困难。如果我们目前的第三方制造商不能按协议履行，我们可能会被要求更换这些制造商，我们可能无法及时或根本无法更换他们。

我们目前和预期未来对他人生产我们的候选产品或产品的依赖可能会对我们未来的利润率和我们将任何及时和有竞争力地获得营销批准的产品商业化的能力产生不利影响。

我们可能会与第三方合作，进一步开发我们的候选产品并将其商业化。如果这些合作不成功，我们可能无法利用这些候选产品的市场潜力。

我们可能会在选定的基础上为我们的一些候选产品的进一步开发和商业化寻找第三方合作伙伴。我们未来任何合作安排的可能合作伙伴包括大中型制药公司和生物技术公司。我们在寻找合适的合作者方面面临着激烈的竞争，可能无法找到合适的合作者。我们能否就未来的合作达成最终协议，除其他外，将取决于我们对未来合作伙伴的资源和专业知识的评估、拟议合作的条款和条件以及拟议合作伙伴对许多因素的评估。

如果我们与任何第三方达成任何此类安排，我们很可能会对我们未来的合作伙伴投入到我们候选产品的开发或商业化的资源的数量和时间进行有限的控制。我们从这些安排中创造收入的能力将取决于我们未来的合作者成功履行这些安排中分配给他们的职能的能力和努力。与涉及我们候选产品的未来合作伙伴的合作将给我们带来许多风险，包括以下几点：

如果我们建立一个或多个合作关系，这里描述的与产品开发、监管批准和商业化相关的所有风险也将适用于任何此类未来合作伙伴的活动。

与我们候选产品商业化相关的风险

尚未精确确定候选产品目标患者人群的发病率和患病率。如果我们候选产品的市场机会比我们估计的要小，或者如果我们获得的任何批准都是基于对患者人群的狭义定义，我们的收入潜力和实现盈利的能力将受到不利影响。

我们可能开发的任何候选产品的总潜在市场机会最终将取决于，其中包括，如果我们的候选产品获准销售这些适应症，我们的候选产品最终标签中包含的诊断标准，医学界是否接受，患者准入，药物和任何相关的伴随诊断定价及其报销。我们最初可能会寻求监管部门批准我们的一些候选产品作为复发或难治性患者的疗法。我们的目标商业市场和其他地方的患者数量可能会低于预期，患者可能无法接受我们的药物治疗，或者新患者可能变得越来越难以识别或接触到，所有这些都将对我们的运营结果和业务产生不利影响。

即使我们的任何候选产品获得市场批准，也可能无法获得医生、患者、第三方付款人和医学界其他人为商业成功所必需的市场接受度。

如果我们的任何候选产品获得市场批准，它可能仍无法获得医生、患者、第三方付款人和医学界其他人的足够市场接受度。例如，目前的癌症治疗方法，如现有的靶向治疗、化疗和放射治疗，在医学界已经很成熟，医生可能会继续依赖这些治疗方法。如果我们的候选产品没有达到足够的接受度，我们可能不会产生显著的产品收入，我们也可能无法盈利。如果我们的候选产品获准用于商业销售，市场对其的接受程度将取决于许多因素，包括：

我们目前没有营销和销售组织，作为一家公司，也没有将产品商业化的经验，我们可能不得不投入大量资源来开发这些能力。如果我们无法建立销售和营销能力，或者无法与第三方达成协议来营销和销售我们的产品，我们可能无法产生收入。

我们目前没有销售或营销基础设施，也没有销售、营销或分销医药产品的经验。为了使我们获得市场批准的任何产品取得商业成功，我们将

需要建立销售、营销和分销能力，无论是我们自己还是通过与第三方的合作或其他安排。

建立我们自己的销售和营销能力涉及风险。例如，招聘和培训一支销售队伍既昂贵又耗时，可能会推迟任何产品的发布。如果我们招募销售队伍并建立营销能力的候选产品的商业发布因任何原因而推迟或没有发生，我们将过早或不必要地产生这些商业化费用。这些努力预计将是昂贵的，如果我们不能留住或重新定位我们的销售和营销人员，我们的投资将会损失。

可能会阻碍我们自己将产品商业化的因素包括：

如果我们与第三方达成销售和营销服务的安排，我们的产品收入和盈利能力(如果有的话)可能会低于我们营销和销售我们自己开发的任何产品的情况。此外，我们可能无法成功地与第三方达成安排，以营销和销售我们的候选产品，或者可能无法以我们可以接受的条款这样做。我们很可能对这些第三方几乎没有控制权，这些第三方中的任何一方都可能无法投入必要的资源和注意力来有效地销售和营销我们的产品。如果我们不能成功地建立销售和营销能力，无论是我们自己还是与第三方合作，我们都不会成功地将我们获得营销批准的任何候选产品商业化。

我们面临着激烈的竞争，这可能会导致其他人比我们更成功地发现、开发或商业化产品。

医药产品的开发和商业化竞争激烈。我们目前的候选产品面临竞争，未来我们可能寻求开发或商业化的任何候选产品也将面临竞争，竞争来自世界各地的大型制药公司、专业制药公司和现有或新兴的生物技术公司、学术研究机构和政府机构以及公共和私人研究机构。目前有许多制药和生物技术公司正在致力于开发经过优化的精确肿瘤学疗法，以有效地针对具有高度未满足需求的癌症的关键驱动机制，这些公司包括Arvinas Inc.、Aurigene、Black Diamond治疗公司、Boehringer Inglheim、C4治疗公司、星座制药公司、Eli Lilly公司、F.Hoffman-La Roche、Foghorn治疗公司、Fochon制药公司、G1治疗公司、Genentech、Kronos Bio，Inc.、Kura Oncology、Kymera治疗公司、Mirati治疗公司、NuBio公司。此外，我们还可能面临来自开发基于适应性耐药靶向途径的候选产品的公司的竞争，这些公司包括安进、艾伯维公司、阿斯利康、葛兰素史克、Ideaya Biosciences、强生服务公司、辉瑞、探戈治疗公司、Vincerx制药公司、诺华制药和吉列德科学公司。

对于我们的MCL1计划，PRT1419，其他公司正在开发MCL1抑制剂，进行单一治疗和/或联合试验，包括安进(AMG176)、阿斯利康(AZD5991)、诺华(MIK665)和吉利德(GS-9716)。对于我们的CDK9计划PRT2527，阿斯利康(AZD4573)、Vincerx(VIP512)和Kronos(KB-0742)都有CDK9计划处于第一阶段临床试验。对于我们的CDK4/6计划，PRT3645、诺华(核糖核酸库)、礼来公司(阿贝米卡利布)、辉瑞(53albociclib)、G1 Treeutics(G1T38)和Fochon PharmPharmticals(FCN-437)正在进行临床试验。对于我们的SMARCA2(BRM)降解器计划，其他公司，包括安进公司、Aurigene、C4治疗公司、F.Hoffmann-La Roche公司、Foghorn治疗公司、Kymera治疗公司、Arvinas公司、基因泰克公司、勃林格-英格尔海姆公司和礼来公司已经公开披露了他们的临床前研究工作。

我们正在竞争或未来可能竞争的许多公司，无论是单独竞争还是通过合作，在研发、制造、临床前测试、进行临床试验、获得监管批准和营销批准的产品方面都比我们拥有更多的财务资源和专业知识。制药和生物技术行业的合并和收购可能导致更多的资源集中在我们数量较少的竞争对手身上。规模较小的公司和其他初创公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。这些第三方在招聘和留住合格的科学、管理、销售和营销人员、建立临床试验场地和临床试验的患者注册以及获取补充我们计划或为其提供必要技术方面与我们展开竞争。

此外，我们还面临着更广泛的肿瘤学市场上对成本效益和可报销癌症治疗的竞争。市场上销售的癌症药物疗法多种多样。在许多情况下，这些药物联合使用以提高疗效。虽然我们的候选产品(如果获得批准)可能会与这些现有的药物和其他疗法竞争，但如果它们最终与这些疗法结合使用或作为这些疗法的附件使用，我们的候选产品可能无法与它们竞争。其中一些药物是品牌药物，受专利保护，其他药物是仿制药。保险公司和其他第三方付款人也可能鼓励使用非专利产品或特定品牌产品。因此，我们成功推向市场的任何候选产品获得市场接受并获得相当大的市场份额可能会带来挑战。此外，许多公司正在开发新的肿瘤学疗法，我们无法预测随着我们的候选产品在临床开发中取得进展，护理标准将是什么。

如果我们的竞争对手开发和商业化比我们当前或未来的候选产品更安全、更有效、副作用更少或更少、更便于管理、更便宜或标签更有利的产品，我们的商业机会可能会减少或消失。我们的竞争对手也可能比我们为我们的产品获得的任何批准更快地获得FDA、外国监管机构或其他营销或监管机构的批准，这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位。影响我们所有候选产品成功的关键竞争因素，如果获得批准，可能是它们的疗效、安全性、便利性、价格、仿制药竞争水平以及政府和其他第三方付款人是否可以报销。

即使我们能够将任何候选产品商业化，这些产品也可能受到不利的定价法规、第三方报销做法或医疗改革举措的影响，这将损害我们的业务。

管理新药产品上市审批、定价、覆盖范围和报销的规定因国家而异。当前和未来的立法可能会大幅改变审批要求，这可能会涉及额外的成本，并导致获得批准的延迟。一些国家要求药品的销售价格获得批准后才能上市。在许多国家，定价审查期从批准营销或产品许可后开始。为了在一些国家获得报销或定价批准，我们可能需要进行一项临床试验，将我们候选产品的成本效益与其他可用的疗法进行比较。在一些外国市场，处方药定价即使在获得初步批准后，仍然受到政府的持续控制。因此，我们可能会在特定国家/地区获得候选产品的营销批准，但随后会受到价格法规的约束，这些法规会推迟我们的产品的商业发布，可能会推迟很长时间，并对我们在该国家/地区销售该产品所能产生的收入(如果有的话)产生负面影响。不利的定价限制可能会阻碍我们收回在一个或多个候选产品上的投资的能力，即使这些候选产品获得了市场批准。

我们成功地将任何候选产品商业化的能力还将在一定程度上取决于这些产品和相关治疗的承保范围和足够的补偿将从第三方付款人那里获得，包括政府医疗保健计划、私人健康保险公司和其他组织。第三方付款人决定他们将支付哪些药物并建立报销水平。在美国，关于新药报销的主要决定通常由CMS做出，它决定新药是否以及在多大程度上将在联邦医疗保险下覆盖和报销。私人支付者经常，但不总是，遵循CMS关于保险和补偿的决定。

美国医疗保健行业和其他地方的一个主要趋势是成本控制。第三方付款人试图通过限制特定药物的覆盖范围和报销金额来控制成本。越来越多的第三方付款人要求制药公司在标价的基础上向他们提供预定的折扣，并对医疗产品的定价提出挑战。我们商业化的任何产品都可能无法获得保险和报销，即使有这些产品，报销水平也可能不能令人满意地支付研发、制造、销售和分销的成本。报销可能会影响我们获得市场批准的任何候选产品的需求或价格。为我们的产品获得并维持承保范围和适当的报销可能很困难。我们可能被要求进行昂贵的药物经济学研究，以证明覆盖范围和报销或相对于其他疗法的报销水平。如果没有覆盖范围和足够的报销，或者报销仅限于有限的级别，我们可能无法成功地将我们获得营销批准的任何候选产品商业化。

此外，我们可以自己或与合作伙伴为我们的产品候选产品开发某些适应症的配套诊断测试。一旦获得批准，我们或我们的合作者(如果有)将被要求单独获得这些测试的覆盖范围和报销，除了我们为我们的候选产品寻求的覆盖范围和报销之外。虽然我们还没有为我们的候选产品开发任何配套的诊断测试，但如果我们开发了，由于适用于我们的候选产品的相同原因，我们获得保险和足够补偿的能力存在很大的不确定性。

对于新批准的药物，在获得保险和报销方面也可能会出现重大延误，而且保险范围可能比FDA或美国以外类似监管机构批准该药物的目的更有限。此外，有资格获得保险和报销并不意味着在所有情况下都将支付药物的费用，或支付我们的成本，包括研究、开发、知识产权、制造、销售和分销费用。如果适用，新药的临时报销水平也可能不足以支付我们的成本，并且可能不会成为永久性的。报销率可能会因药物的使用和临床环境的不同而有所不同，可能基于已经为低成本药物设定的报销水平，也可能纳入其他服务的现有付款中。药品的净价可能会通过政府医疗保健计划或私人付款人要求的强制性折扣或回扣，以及未来任何限制从可能以低于美国价格销售的国家进口药品的法律的放松来降低。第三方付款人在设置他们自己的报销政策时通常依赖于Medicare承保政策和支付限制，但除了Medicare确定之外，也有他们自己的方法和审批流程。对于我们开发的任何经批准的产品，我们无法迅速从第三方付款人那里获得保险和足够的报销率，这可能会对我们的经营业绩、我们筹集产品商业化所需资金的能力以及我们的整体财务状况产生实质性的不利影响。

针对我们的产品责任诉讼可能会导致我们承担重大责任，并限制我们可能开发的任何产品的商业化。

我们面临着与在人体临床试验中测试我们的候选产品相关的产品责任暴露的固有风险，如果我们将我们可能开发的任何产品商业化，我们将面临更大的风险。如果我们不能成功地针对我们的候选产品或产品造成伤害的任何索赔为自己辩护，我们将招致重大责任。无论是非曲直或最终结果，赔偿责任可能导致：

我们目前为美国和某些其他司法管辖区提供的产品责任保险可能不足以覆盖我们可能产生的所有责任。随着我们扩大临床试验或开始将我们的候选产品商业化，我们可能需要增加我们的保险覆盖范围。保险范围越来越贵。我们可能无法以合理的费用或足够的金额维持保险范围，以应付可能出现的任何责任。一项成功的产品责任索赔或一系列针对我们的索赔可能会减少我们的现金，并对我们的业务和财务状况产生不利影响。

与员工事务和我们的运营相关的风险

我们未来的成功取决于我们是否有能力留住关键员工，吸引、留住和激励合资格人员，以及管理我们的人力资本。

我们能否在竞争激烈的生物技术和制药行业中竞争，取决于我们能否吸引、激励和留住高素质的管理、科学和医疗人员。我们高度依赖我们的创始人兼首席执行官克里斯·瓦迪博士以及我们管理、科学和临床团队的其他主要成员的开发和管理专业知识。我们目前不为这些个人提供关键人物保险。虽然我们已经与我们的高管签订了雇佣协议，但他们中的每一位都可以随时终止与我们的雇佣关系。

近年来，我们的行业经历了很高的流失率。我们在竞争激烈的制药业中竞争的能力取决于我们吸引、留住和激励具有科学、临床、监管、制造和管理技能和经验的高技能和经验人员的能力。我们在大特拉华州地区开展业务，该地区是其他制药公司以及许多学术和研究机构的所在地。此外，新冠肺炎疫情爆发后，企业更愿意雇佣远程员工，导致对合格人才的激烈竞争。由于药企之间对有限数量的合格人才的激烈竞争，我们未来可能无法吸引或留住合格的人才。与我们竞争的许多其他制药公司拥有更多的财务和其他资源，不同的风险状况，以及比我们更长的行业历史。我们的竞争对手可能会提供更高的薪酬、更多样化的机会和/或更好的职业晋升机会。任何或所有这些竞争因素都可能限制我们继续吸引和留住高素质人才的能力，这可能会对我们成功开发和商业化我们的候选产品以及按照目前的设想发展我们的业务和运营的能力产生负面影响。

我们预计将扩大我们的开发和监管能力，并可能实施销售，营销和分销能力，因此，我们可能会在管理我们的增长方面遇到困难，这可能会扰乱我们的运营。

截至2023年12月31日，我们拥有128名全职员工。我们预计我们的员工数量和业务范围将大幅增长，特别是在临床开发、临床运营、制造、监管事务以及如果我们的任何候选产品获得营销批准、销售、营销和分销方面。为了管理我们预期的未来增长，我们必须继续实施和改进我们的管理、运营和财务系统，扩大我们的设施，并继续招聘和培训更多合格的人员。由于我们的财务资源有限，以及我们的管理团队在管理一家具有如此预期增长的公司以及开发销售、营销和分销基础设施方面的经验有限，我们可能无法有效地管理我们业务的扩张，也无法招聘和培训更多合格的人员。我们业务的扩张可能会导致巨大的成本，并可能转移我们的管理和业务发展资源。

此外，我们目前以及在可预见的未来将继续在很大程度上依赖于某些第三方合同组织、顾问和顾问来提供某些服务，包括对我们的临床试验的进行和我们任何候选产品的制造承担重大责任。我们不能向您保证

此类第三方合同组织、顾问和顾问的服务将继续在需要时及时提供给我们，或者我们可以找到合格的替代者。此外，如果我们无法有效地管理我们的外包活动，或者如果我们的供应商或顾问提供的服务的质量或准确性因任何原因而受到影响，我们的临床试验可能会被延长、推迟或终止，我们可能无法获得任何候选产品的营销批准或以其他方式推进我们的业务。我们不能向您保证，我们将能够以经济合理的条件妥善管理我们现有的供应商或顾问，或找到其他称职的外部供应商和顾问，或者根本不能。

如果我们不能有效地管理增长和扩大我们的组织，我们可能无法成功地执行进一步开发和商业化我们的候选产品所需的任务，因此可能无法实现我们的研究、开发和商业化目标。

我们的员工、临床试验研究人员、CRO、CMO、顾问、供应商和任何潜在的商业合作伙伴可能从事不当行为或其他不正当活动，包括不遵守监管标准和要求以及内幕交易。

我们面临着员工、临床试验调查人员、CRO、CMO、顾问、供应商和任何潜在商业合作伙伴的欺诈或其他不当行为的风险。这些各方的不当行为可能包括故意、鲁莽和/或疏忽的行为或向我们披露违反以下规定的未经授权的活动：(I)FDA法规或类似外国监管机构的法规，包括那些要求报告真实、完整和准确信息的法律；(Ii)制造标准；(Iii)联邦和州健康和数据隐私、安全、欺诈和滥用、政府价格报告、透明度报告要求以及美国和国外其他医疗保健法律法规；(Iv)性骚扰和其他工作场所不当行为法律；或(V)要求真实、完整和准确报告财务信息或数据的法律。此类不当行为还可能涉及不当使用在临床试验过程中获得的信息，这可能会导致监管部门的制裁，并对我们的声誉造成严重损害。

我们已经通过了适用于我们所有员工、顾问、供应商和其他潜在商业合作伙伴的行为准则，以及披露计划和其他适用的政策和程序，但并不总是能够识别和阻止员工的不当行为，我们为发现和防止此类行为而采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，或保护我们免受政府调查或其他行动或诉讼，这些调查或行动或诉讼是由于据称未能遵守这些法律或法规而引起的。如果对我们提起任何此类诉讼，而我们未能成功地为自己辩护或维护我们的权利，这些行动可能会对我们的业务产生重大影响，包括施加重大民事和行政处罚和损害、刑事罚款和监禁、交还、被排除在参与政府资助的医疗保健计划(如Medicare、Medicaid和其他联邦医疗保健计划)之外、暂停和禁止参与政府采购和非采购计划、拒绝根据现有政府合同订购订单、合同损害、声誉损害、利润和未来收益减少、额外的诚信报告和监督义务，以及削减或重组我们的业务。其中任何一项都可能对我们的业务运营能力和运营结果产生不利影响。

我们的内部信息技术系统，或我们的第三方CRO、CMO或其他供应商、承包商或顾问的系统，可能会出现故障或遭受安全漏洞、网络攻击、数据丢失或泄漏以及其他中断，这可能会导致我们的开发计划发生重大中断，危及与我们业务相关的敏感信息，或阻止我们访问关键信息，从而可能使我们承担责任或以其他方式对我们的业务产生不利影响。

我们越来越依赖信息技术系统、基础设施和数据来运营我们的业务。在正常业务过程中，我们收集、存储和传输机密信息(包括但不限于知识产权、专有业务信息和个人信息)。至关重要的是，我们必须以安全的方式这样做，以保持此类机密信息的机密性和完整性。我们还将我们的运营要素外包给第三方，因此我们管理着许多第三方CRO、CMO、供应商和其他承包商和顾问，他们可以访问我们的机密信息。我们的内部信息技术系统和基础设施也容易受到自然灾害、恐怖主义、战争、电信和电力故障的破坏。系统故障或停机可能会影响我们及时执行这些功能的能力，这可能会损害我们开展业务的能力或推迟我们的财务报告。这样的失败可能会对我们的经营业绩和财务状况产生实质性的不利影响。

尽管实施了安全措施，但考虑到它们的规模和复杂性以及它们所维护的机密信息的数量不断增加，我们的内部信息技术系统以及我们的第三方CRO、CMO、供应商和其他承包商和顾问(统称为“第三方”)的系统可能容易因服务中断、系统故障、我们的员工或第三方服务提供商的事故、自然灾害、恐怖主义、战争、电信和电气故障而出现故障或其他损坏或中断。我们的系统和第三方的系统也可能因员工的疏忽或故意行为，或恶意第三方的网络攻击，包括部署有害的恶意软件、勒索软件、拒绝服务攻击、社会工程和其他手段来影响服务可靠性并威胁信息的机密性、完整性和可用性，而遭遇安全漏洞。随着来自世界各地的未遂攻击和入侵的数量、强度和复杂性增加，安全漏洞或破坏的风险普遍增加，特别是通过网络攻击或网络入侵，包括计算机黑客、外国政府和网络恐怖分子。我们可能无法预见所有类型的安全威胁，也可能无法针对所有这些安全威胁采取有效的预防措施。网络犯罪分子使用的技术经常变化，可能在启动之前不会被认识到，而且可能来自各种各样的来源，包括外部服务提供商、有组织犯罪分支机构、恐怖组织或敌对的外国政府或机构等外部团体。如果中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序或我们第三方的数据或应用程序丢失或损坏，或者不适当地披露机密或专有信息，我们可能会招致责任和声誉损害，我们候选产品的进一步开发和商业化可能会被推迟。根据HIPAA和其他相关的州和联邦隐私法，临床试验参与者个人数据的任何泄露、丢失或泄露也可能使我们面临民事损害赔偿和处罚。与重大安全漏洞或中断相关的成本可能是巨大的，并超过我们针对此类风险所提供的网络安全保险的限制。如果我们第三方的信息技术系统受到中断或安全漏洞的影响，我们可能没有足够的追索权来对付这些第三方，我们可能不得不花费大量资源来减轻此类事件的影响，并制定和实施保护措施，以防止未来发生此类事件。任何此类导致未经授权访问、使用或泄露个人信息(包括与我们的临床试验对象或员工有关的个人信息)的事件都可能直接损害我们的声誉，迫使我们遵守联邦和/或州的违规通知法和外国同等法律，强制我们采取纠正措施，否则我们将根据保护个人信息隐私和安全的法律和法规承担责任，这可能导致重大的法律和财务风险以及声誉损害，可能对我们的业务产生不利影响。

未能遵守健康和数据保护法律法规可能导致政府采取执法行动（可能包括民事或刑事处罚）、私人诉讼和/或负面宣传，并可能对我们的经营业绩和业务产生负面影响。

我们和任何潜在的合作者可能受到联邦、州和外国数据保护法律和法规(即涉及隐私和数据安全的法律和法规)的约束。在美国，众多联邦和州法律法规，包括联邦健康信息隐私法、州数据泄露通知法、州健康信息隐私法、州消费者隐私法以及联邦和州消费者保护法(例如：根据《联邦贸易委员会法》第5条)，与健康有关的个人信息和其他个人信息的收集、使用、披露和保护可能适用于我们的业务或我们的合作者的业务。此外，我们可能会从第三方(包括我们从其获得临床试验数据的研究机构)获取健康信息，这些信息受HIPAA(经HITECH修订)的隐私、数据保护和安全要求的约束。根据事实和情况，如果我们故意以未经HIPAA授权或允许的方式获取、使用或披露由HIPAA覆盖的实体维护的可单独识别的健康信息，我们可能会受到刑事处罚。

包括2016/679号法规在内的国际数据保护法，也可能适用于在美国境外获得的与健康相关的信息和其他个人信息。该规例就收集、使用及披露个人资料施加多项新规定，包括关于同意及必须与资料当事人分享有关如何使用其个人资料的资料的更严格规定、通知监管机构及受影响人士有关违反个人资料的责任、内部私隐管治义务，以及尊重个人在其个人资料方面的扩大权利(例如：、访问、更正和删除其数据的权利)。此外，GDPR还包括对跨境数据传输的限制，这可能需要对我们的业务运营进行持续的改革，实施修订后的法律机制，以及其他挑战。GDPR规定，不遵守规定的公司可能会被处以高达2000万欧元或全球年收入4%的罚款。GDPR和其他国际数据保护法将增加我们在以下方面的责任和责任

与我们处理的个人数据有关，我们可能需要建立额外的机制来确保合规。

此外，美国的数据保护要求和风险正在增加。加利福尼亚州颁布了加州消费者隐私法，即CCPA，为加州消费者创造了新的个人隐私权(如CCPA所定义)，包括访问、更正和删除的权利，并对处理消费者或家庭的某些个人数据的实体施加了更多的隐私和安全义务。CCPA要求涵盖的公司向消费者提供有关这些公司收集、使用和共享数据的详细做法，为这些消费者提供选择退出某些销售或转移个人信息的新方式，并为消费者提供额外的诉讼理由。效仿加州的做法，其他州也通过了类似的全面消费者隐私法，所有这些法律都可能影响我们的商业活动，并表明我们的企业在与个人数据和受保护的健康信息相关的不断变化的监管环境中的脆弱性。CCPA和其他州隐私法规定了对违规行为的重大民事处罚，加州现在规定了针对数据泄露的私人诉权，预计这将增加数据泄露诉讼。这些监管变化可能会增加我们的合规成本和潜在责任，特别是在数据泄露的情况下。

遵守美国和国际数据保护法律法规可能要求我们在合同中承担更繁重的义务，限制我们收集、使用和披露数据的能力，或者在某些情况下影响我们在某些司法管辖区运营的能力。不遵守美国和国际数据保护法律和法规可能会导致政府执法行动(可能包括民事、刑事和行政处罚)、私人诉讼和/或负面宣传，并可能对我们的经营业绩和业务产生负面影响。此外，我们或我们的潜在合作者获得信息的临床试验对象，以及与我们共享这些信息的提供者，可能会在合同上限制我们使用和披露信息的能力。声称我们侵犯了个人隐私权，未能遵守数据保护法，或违反了我们的合同义务，即使我们不承担责任，辩护也可能代价高昂且耗时，并可能导致负面宣传，可能损害我们的业务。

我们或我们所依赖的第三方可能会受到自然灾害的不利影响，我们的业务连续性和灾难恢复计划可能无法充分保护我们免受严重灾难的影响。

我们公司位于特拉华州。任何计划外事件，如洪水、火灾、爆炸、地震、极端天气条件、医疗疫情、电力短缺、通讯故障或其他自然或人为事故或事件，导致我们无法充分利用我们的设施或我们第三方CMO的制造设施，可能会对我们的业务运营能力产生重大和不利的影响，特别是在日常生活中，并对我们的财务和运营状况产生重大负面影响。例如，我们的业务主要集中在美国东海岸，任何不利的天气事件或自然灾害，如飓风或大雪，都可能对我们的大部分业务产生实质性的不利影响。极端天气条件或其他自然灾害可能会进一步扰乱我们的运营，并对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。此外，气候变化对一般经济条件，特别是制药业的长期影响尚不清楚，可能会增加或加剧现有的自然灾害风险。如果发生自然灾害、停电或其他事件，使我们无法使用全部或很大一部分总部，损坏关键基础设施，如我们的研究设施或我们第三方CMO的制造设施，或以其他方式中断运营，我们可能很难，在某些情况下，不可能在相当长的一段时间内继续我们的业务。在发生严重灾难或类似事件时，我们现有的灾难恢复和业务连续性计划可能会被证明是不够的。由于我们的灾难恢复和业务连续性计划的有限性质，我们可能会产生大量费用，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。作为我们风险管理政策的一部分，我们将保险范围维持在我们认为适合我们业务的水平。然而，如果这些设施发生事故或事件，我们不能向您保证保险金额将足以弥补任何损害和损失。如果我们的设施或我们第三方CMO的制造设施因事故或事件或任何其他原因而无法运行，即使是很短的时间，我们的任何或所有研发项目都可能受到损害。任何业务中断都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

由于资金短缺或政府关门导致的食品和药物管理局、美国证券交易委员会和其他政府机构的中断，可能会阻碍他们雇用和留住关键领导层和其他人员的能力，阻止新产品和服务的及时开发或商业化，或者以其他方式阻止这些机构履行正常的业务职能，这可能会对我们的业务产生负面影响。

FDA审查和批准新产品的能力可能受到各种因素的影响，包括政府预算和资金水平、雇用和留住关键人员以及接受用户费用支付的能力，以及法律、法规和政策变化。因此，该机构的平均审查时间近年来一直在波动。此外，政府为美国证券交易委员会和我们的业务可能依赖的其他政府机构提供的资金会受到政治事件的影响，这些事件本身就具有流动性和不可预测性。

FDA和其他机构的中断可能会减缓必要的政府机构审查和/或批准新药所需的时间，这可能会对我们的业务产生不利影响。例如，在过去的几年里，美国政府已经关闭了几次，某些监管机构，如食品和药物管理局和美国证券交易委员会，不得不让食品和药物管理局、美国证券交易委员会和其他政府雇员休假，并停止关键活动。如果政府长期停摆，可能会严重影响美国食品和药物管理局和美国证券交易委员会及时审查和处理我们提交的材料的能力，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

对我们不利的税收法律或法规的变化可能会对我们的业务、现金流、财务状况或经营结果产生重大不利影响。

新的收入、销售、使用或其他税收法律、法规、规则、法规或条例可能随时颁布，这可能会对我们的业务运营和财务业绩产生不利影响。此外，现有的税收法律、法规、规则、法规或条例可能被解释、更改、修改或适用于我们。例如，《减税和就业法案》对美国税法进行了许多重大修改。美国国税局和其他税务机关未来就减税和就业法案提供的指导可能会影响我们，而减税和就业法案的某些方面可能会在未来的立法中被废除或修改。例如，CARE法案修改了减税和就业法案的某些条款。此外，目前还不确定各州是否以及在多大程度上会遵守减税和就业法案、CARE法案或任何新颁布的联邦税收立法。公司税率的变化、与我们业务相关的递延税净资产的变现、外国收益的征税以及根据减税和就业法案、CARE法案或未来的改革立法对费用的扣除可能会对我们的递延税收资产的价值产生实质性影响，可能会导致重大的一次性费用，并可能增加我们未来的美国税费。

我们使用我们的净营业亏损结转和某些其他税务属性的能力可能是有限的。

我们在历史上遭受了巨大的亏损，并不指望在不久的将来实现盈利，而且我们可能永远也不会实现盈利。在2017年12月31日或之前的纳税年度发生的未使用亏损将结转以抵消未来的应纳税所得额，直到此类未使用亏损到期。根据经CARE法案修改的减税和就业法案，在2017年12月31日之后的纳税年度中产生的未使用的美国联邦净营业亏损将不会到期，并可能无限期结转，但此类联邦净营业亏损(特别是2020年12月31日之后的纳税年度产生的净营业亏损)在2020年12月31日之后的纳税年度中的扣减限制为本年度应税收入的80%。目前还不确定各州是否以及在多大程度上会遵守减税和就业法案或CARE法案。此外，如果我们经历或已经经历了“所有权变更”，我们当前和未来的未使用损失和其他税务属性都可能受到1986年修订的“国内税法”第382和383条的限制，“所有权变更”通常被定义为某些股东在三年内对我们的股权所有权(按价值)的变化超过50个百分点。我们还没有完成第382条的研究，以评估所有权变更是否发生，或者自我们成立以来，由于此类研究的复杂性和成本，以及未来可能会有更多所有权变更的事实，是否发生了多次所有权变更。因此，我们在2017年12月31日或之前的应税年度产生的净营业亏损结转可能在使用前到期，而我们在2017年12月31日之后的应税年度产生的净营业亏损结转在2020年12月31日之后的应税年度产生的净营业亏损结转的扣除可能受到限制，如果我们经历所有权变更(或如果我们之前经历过这样的所有权变更)，我们使用所有变更前净运营亏损结转和其他税前属性(如研究税收抵免)来抵消变更后收入或税收的能力可能会受到限制。州税法的类似规定也可能适用于限制我们使用累积的州税收属性。此外，在州一级，可能会有一段时间暂停使用或以其他方式限制使用净营业亏损，这可能会加速或永久增加州应缴税款。因此，即使我们实现盈利，我们也可能无法使用我们的净营业亏损和其他税收属性的全部或大部分，这可能对我们未来的现金流产生不利影响。

我们可能会从事战略交易，这可能会影响我们的流动性，增加我们的费用，并对我们的管理层造成重大干扰。

我们可能会不时考虑战略性交易，例如收购公司、业务或资产，以及产品、候选产品或技术的外发许可或内发许可。我们可能考虑的其他潜在交易包括各种不同的商业安排，包括剥离、战略合作伙伴关系、合资企业、重组、资产剥离、业务合并和投资。任何此类交易可能需要我们产生非经常性或其他费用，可能增加我们的短期或长期支出，并可能带来重大的整合挑战或扰乱我们的管理或业务，这可能对我们的运营和财务业绩产生不利影响。例如，这些交易可能会带来许多业务和财务风险，包括：

我们的投资组合或银行存款可能会受到市场、利息和信用风险的影响，这些风险可能会导致价值下降。

我们的投资价值可能会下降，原因是利率上升、我们商业货币市场账户投资组合中包括的债券和其他证券评级下调，以及全球金融市场的不稳定降低了我们投资组合中证券的流动性。此外，可能的经济衰退、不断上升的通胀和正在进行的新冠肺炎大流行已经并可能继续对全球一些或所有国家的金融市场产生不利影响。这些事件中的每一个都可能导致我们记录费用，以降低我们投资组合的账面价值，或者以低于我们的收购成本的价格出售投资。尽管我们试图通过分散投资和持续监控投资组合的整体风险状况来降低这些风险，但我们的投资价值可能会下降。

有关知识产权的风险

如果我们无法为我们的候选产品获得和维持足够的专利保护，或者如果专利保护的范围不够广泛，第三方（包括我们的竞争对手）可能会开发和商业化与我们类似或相同的产品，我们成功商业化候选产品的能力可能会受到不利影响。

我们的成功在很大程度上取决于我们保护我们的专有技术的能力，我们认为这些技术对我们的业务很重要，包括在美国和其他国家/地区寻求、获得和保持专利保护，旨在涵盖我们候选产品的组成、它们的使用方法、相关技术和其他对我们的业务重要的发明。除了专利保护外，我们还依靠商业秘密来保护我们业务中不受专利保护或我们认为不适合专利保护的方面。如果我们不充分追求、获取、维护、保护或执行我们的知识产权，第三方，包括我们的竞争对手，可能会侵蚀或否定我们可能拥有的任何竞争优势，这可能会损害我们的业务和实现盈利的能力。

为了保护我们的专利地位，我们目前已经在美国提交了与我们认为对我们的业务重要的候选产品相关的专利申请，包括与我们化合物的物质组成、制造此类化合物的工艺以及此类化合物在治疗中的使用有关的专利申请。我们还在外国司法管辖区提交了与我们的候选产品相关的专利申请。

专利申请和审批过程昂贵、耗时和复杂。我们可能无法以合理的成本或及时或在所有司法管辖区提交、起诉和维护所有必要或可取的专利申请。我们也无法预测我们目前正在寻求的专利申请是否会在任何特定的司法管辖区作为专利颁发。我们也有可能在获得专利保护为时已晚之前，无法确定我们的研发成果中可申请专利的方面。此外，根据我们可能加入的任何未来许可协议的条款，我们可能无权控制专利申请的准备、提交和起诉，或维护专利，包括从第三方获得许可的技术。因此，这些专利和专利申请可能不会以符合我们业务最佳利益的方式被起诉和强制执行。

此外，生物技术和制药公司的专利地位普遍高度不确定。到目前为止，美国或许多外国司法管辖区还没有出现关于生物技术和制药专利所允许的权利要求的广度的一致政策。美国专利商标局和外国专利局在授予专利时采用的标准并不总是统一或可预测的。此外，生物和医药产品专利权的确定通常涉及复杂的法律和事实问题，这些问题近年来一直是许多诉讼的主题。因此，我们的专利权的颁发、范围、有效性、可执行性和商业价值都具有高度的不确定性。因此，我们不能保证将颁发哪些专利(如果有的话)、任何此类专利的广度、任何已颁发的专利是否会被发现无效和不可执行或是否会受到第三方的威胁，或者任何已颁发的专利是否会有效地阻止其他公司将竞争技术和候选产品商业化。我们还没有为我们所有的候选产品颁发专利。

我们未决的专利申请不能针对实践此类申请中所要求的技术的第三方执行，除非且直到至少有一项专利从此类申请中颁发。假设满足其他可专利性要求，目前，第一个提交专利申请的人通常有权获得专利。然而，在2013年3月16日之前，在美国，最先发明者享有该专利。科学文献中发表的发现往往落后于实际发现，美国和其他司法管辖区的专利申请通常在申请18个月后才发表，有时甚至根本不发表。由于美国和大多数其他国家/地区的专利申请在申请后的一段时间内是保密的，有些专利申请在发布之前仍是保密的，我们不能确定我们是第一个提交或发明(2013年3月16日之前)与我们的候选产品相关的专利申请的公司。此外，我们与有权访问我们研发成果的保密或可专利方面的各方签订保密和保密协议，例如我们的员工、合作者、CRO、CMO、医院、独立治疗中心、顾问、独立承包商、供应商、顾问和其他第三方；然而，这些各方中的任何一方都可能违反协议并在提交专利申请之前披露此类产出，从而危及我们寻求专利保护的能力。此外，如果第三方提交了与我们的候选产品或技术相关的专利申请，我们可能无法获得我们自己对这些候选产品或技术的专利权。

此外，由于专利的颁发对于其发明性、范围、有效性或可执行性并不是决定性的，我们的专利或未决的专利申请可能会在美国和国外的法院或专利局受到挑战。例如，我们可能在美国或其他地方受到第三方对现有技术的发行前提交，或参与授权后审查程序、异议、派生、撤销、撤销审查、当事各方审查或干预程序，挑战我们的专利权或其他人的专利权。任何此类提交、诉讼或诉讼中的不利裁决可能会缩小我们专利权的范围或使其无效，允许第三方将我们的技术或产品商业化并直接与我们竞争，而无需向我们付款，或者导致我们无法在不侵犯第三方权利的情况下制造或商业化产品。此外，我们可能不得不参加美国专利商标局宣布的干扰程序，以确定发明的优先权，或在授予专利后的挑战程序中，例如在外国专利局的反对意见中，挑战发明优先权或其他可专利性特征。此类挑战可能导致独占性丧失或我们的专利主张全部或部分缩小、无效或无法执行，这可能会限制我们阻止他人使用类似或相同的技术和产品或将其商业化的能力，或限制我们的技术和产品的专利保护期限。这样的挑战也可能导致巨大的成本，需要我们的科学家和管理层花费大量时间，即使最终结果对我们有利。上述任何一项都可能对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生实质性的不利影响。

此外，考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，我们保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品到期之前或之后不久到期。

商业化了。因此，我们的知识产权可能没有为我们提供足够的权利，以排除其他人将与我们相似或相同的产品商业化。此外，我们的一些专利和专利申请未来可能会与第三方共同拥有。如果我们无法获得任何第三方共同所有人在此类专利或专利申请中的权益的独家许可，这些共同所有人可能能够将他们的权利许可给其他第三方，包括我们的竞争对手，而我们的竞争对手可以销售竞争产品和技术。此外，我们可能需要我们专利的任何此类共同所有人的合作，以便针对第三方强制执行此类专利，而此类合作可能不会提供给我们。上述任何一项都可能对我们的竞争地位、业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。

我们的待决和未来的专利申请可能不会导致颁发专利，从而保护我们的候选产品全部或部分，或者有效地阻止其他公司将竞争产品商业化。美国和其他国家专利法或专利法解释的变化可能会降低我们专利的价值或缩小我们专利保护的范围。此外，外国的法律可能不会像美国的法律那样保护我们的权利。例如，与美国法律相比，欧洲专利法对人体治疗方法的专利性限制更多。

即使我们的专利申请以专利的形式发布，它们的发布形式也不会为我们提供任何有意义的保护，阻止竞争对手或其他第三方与我们竞争，或以其他方式为我们提供任何竞争优势。此外，专利申请中要求的覆盖范围可以在专利发布之前大幅缩小，其范围可以在专利发布后重新解释。因此，我们不知道我们的候选产品是否会受到有效和可强制执行的专利的保护或继续受到保护。我们的竞争对手和其他第三方可能能够通过以非侵权方式开发类似或替代技术或产品来规避我们的专利。我们的竞争对手和其他第三方也可能寻求批准销售他们自己的产品，这些产品与我们的产品相似或在其他方面与我们的产品竞争。或者，我们的竞争对手或其他第三方可以通过向FDA提交简化的新药申请或ANDA，或根据FDCA第505(B)(2)条的新药申请，寻求销售任何已批准产品的仿制药版本或“后续”版本，在此期间，他们可能会声称我们拥有的专利是无效的、不可强制执行的或未被侵犯的。在这种情况下，我们可能需要捍卫或维护我们的专利，或者两者兼而有之，包括通过提起诉讼指控专利侵权。在任何这类诉讼中，法院或其他有管辖权的机构可能会发现我们的专利无效或不可强制执行，或者我们的竞争对手正在以非侵权的方式竞争。因此，即使我们拥有有效且可强制执行的专利，这些专利仍可能不能针对足以实现我们的业务目标的竞争产品或流程提供保护。上述任何一项都可能对我们的竞争地位、业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。

此外，未来的专利可能受到一个或多个第三方的权利保留。例如，如果产生未来专利权或技术的研究在未来部分由美国政府资助，政府可以对任何产生的专利和技术拥有某些权利，包括授权政府使用发明或让其他人代表政府将发明用于非商业目的的非独家许可。如果美国政府随后决定行使这些权利，就不需要聘请我们作为其承包商。这些权利还可能允许政府向第三方披露我们的机密信息，并行使使用或允许第三方使用我们许可的技术的先行权。如果政府认为有必要采取行动，因为我们未能实现政府资助的技术的实际应用，因为有必要采取行动来缓解健康或安全需求，满足联邦法规的要求，或优先考虑美国工业，则政府也可以行使其游行权利。此外，我们对这类由政府资助的发明的权利可能会受到在美国制造体现这类发明的产品的某些要求的约束。政府对上述所有权的任何行使都可能损害我们的竞争地位、业务、财务状况、经营结果和前景。

美国和其他司法管辖区专利法的变化可能会降低专利的整体价值，从而削弱我们保护产品的能力。

与其他制药公司一样，我们的成功在很大程度上依赖于知识产权，特别是专利。在制药业获得和实施专利既涉及技术上的复杂性，也涉及法律上的复杂性，因此成本高、耗时长，而且本质上不确定。美国专利法或专利法解释的变化可能会增加围绕专利申请的起诉以及已颁发专利的执行或辩护的不确定性和成本。美国和其他国家最近的专利改革立法，包括2011年9月签署成为法律的《莱希-史密斯美国发明法》或《莱希-史密斯法案》，可能会增加这些不确定性和成本。Leahy-Smith法案包括对美国的一些重大变化。

专利法。这些条款包括影响专利申请起诉方式的条款，重新定义现有技术，并为竞争对手提供更有效和更具成本效益的途径来挑战专利的有效性。例如，《莱希-史密斯法案》允许第三方在专利诉讼期间向美国专利商标局提交现有技术，以及通过美国专利商标局管理的授权后程序(包括授权后审查、当事各方之间的审查和派生程序)来攻击专利有效性的附加程序。此外，《莱希-史密斯法案》还将美国的专利制度从“先发明”制度转变为“先申请专利制度”，在这种制度下，如果满足其他可专利性要求，第一个提交专利申请的发明人将有权获得一项发明的专利，无论所要求的发明是否是第三方首先发明的。然而，第一批备案的条款直到2013年3月16日才生效。目前尚不清楚Leahy-Smith法案将对我们的业务运营产生什么影响(如果有的话)。然而，Leahy-Smith法案及其实施可能会使我们的发明更难获得专利保护，并增加围绕我们或我们未来合作伙伴的专利申请的起诉以及我们或我们未来合作伙伴颁发的专利的执行或保护的不确定性和成本，所有这些都可能损害我们的业务、运营结果、财务状况和前景。

此外，公司在生物制品和药品的开发和商业化方面的专利地位尤其不确定。近年来，美国最高法院对几起专利案件做出了裁决，要么缩小了某些情况下可用的专利保护范围，要么在某些情况下削弱了专利所有者的权利。这一系列事件在专利一旦获得后的有效性和可执行性方面造成了不确定性。此外，最近有人提议对美国和其他国家的专利法进行更多修改，如果被采纳，可能会影响我们执行我们专有技术的能力。根据美国国会、美国法院、美国专利商标局和其他国家相关立法机构未来的行动，管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，可能会对我们现有的专利组合产生重大不利影响，并削弱我们获得新专利或强制执行我们现有的专利和我们未来可能获得的专利的能力。

我们可能会卷入诉讼或行政纠纷，以保护或执行我们的专利或其他知识产权，这可能是昂贵、耗时和不成功的。

竞争对手和其他第三方可能侵犯、挪用或以其他方式侵犯我们的专利、商标、版权、商业秘密或其他知识产权。为了打击侵权、挪用或其他违规行为，我们可能会被要求提出侵权、挪用或其他违规行为索赔，这可能是昂贵和耗时的，并分散了我们的管理层、业务人员和科学人员的时间和注意力。此外，在这些诉讼程序中，我们的许多对手可能有能力投入比我们更多的资源来起诉这些法律行动。

除了声称我们的专利无效或不可执行，或两者兼而有之之外，我们对被认为侵权者提出的任何索赔都可能促使这些当事人对我们提出反诉，声称我们侵犯、挪用或以其他方式侵犯了他们的专利或其他知识产权。在美国的专利诉讼中，对所主张的专利的有效性、可执行性或范围提出质疑的反诉司空见惯。同样，第三方可以对我们提起法律诉讼，要求我们声明我们的某些知识产权未被侵犯、无效或不可强制执行。任何此类诉讼的结果通常都是不可预测的。

在任何专利侵权诉讼中，法院都有可能裁定我们的专利全部或部分无效或不可强制执行，而我们无权阻止另一方使用有争议的发明。还有一种风险是，即使这些专利的有效性得到支持，法院也会狭隘地解释该专利的权利要求，或者以我们的专利权利要求不包括该发明为理由，裁定我们无权阻止另一方使用有争议的发明。涉及我们专利的诉讼或诉讼中的不利结果可能会限制我们针对这些方或其他竞争对手主张我们的专利的能力，并可能限制或排除我们排除第三方制造和销售类似或竞争产品的能力。如果被告胜诉，法律断言我们的专利无效或不可强制执行，涵盖我们的候选产品之一，我们可能会失去覆盖该候选产品的专利保护的至少一部分，甚至全部。竞争药物也可能在我们的专利覆盖范围可能不存在或同样强大的其他国家/地区销售。如果我们在外国专利诉讼中败诉，声称我们侵犯了竞争对手的专利，我们可能会被阻止在一个或多个外国销售我们的药物。这些情况中的任何一种都可能对我们的竞争业务地位、业务前景和财务状况造成不利影响。同样，如果我们主张商标侵权索赔，法院可能会裁定我们主张的商标无效或不可强制执行，或者我们主张商标侵权的一方拥有对相关商标的优先权利。在这种情况下，我们最终可能会被迫停止使用此类商标。

即使我们认定侵权行为成立，法院也可能决定不对进一步的侵权活动授予禁制令，而只判给金钱赔偿，这可能是也可能不是足够的补救措施。此外，由于知识产权诉讼需要大量的披露，我们的一些机密信息有可能在诉讼期间因披露而被泄露。还可以公开宣布听证、动议或其他临时程序或事态发展的结果。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的股价产生实质性的不利影响。此外，不能保证我们将有足够的财政或其他资源来提起和追查这类侵权索赔，这些索赔通常会持续数年才能结案。即使我们最终胜诉，这种诉讼的金钱代价以及我们管理层和科学人员注意力的转移可能会超过我们从诉讼中获得的任何好处。

此外，第三方还可以向美国的行政机构或外国当局提出无效或不可执行的索赔，即使在诉讼范围之外也是如此。这些机制包括重新审查、当事各方之间的审查、授予后的审查、干预程序、派生程序和在外国司法管辖区的同等程序(E.g.、反对程序)。此类诉讼可能导致撤销、取消或修改我们的专利，使其不再涵盖和保护我们的候选产品。在法律上断言无效和不可执行之后的结果是不可预测的。质疑有效性的理由可能是据称未能满足几项法定要求中的任何一项，包括缺乏新颖性、明确性、不可使用性或书面描述。不可执行性主张的理由可能是与专利诉讼有关的人在专利诉讼期间向美国专利商标局隐瞒相关信息或作出误导性陈述。例如，关于我们专利的有效性，我们不能确定没有我们、我们的许可人、我们的专利律师和专利审查员在起诉期间不知道的无效的先前技术。此外，有可能存在我们知道但不相信与我们当前或未来的专利相关的现有技术，但这可能会导致我们的专利无效。如果第三方在法律上主张无效或不可强制执行，我们可能会失去对一个或多个候选产品的至少部分甚至全部专利保护。任何这种专利保护的丧失都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

我们可能无法在全球范围内有效保护或执行我们的知识产权和专有权利。

在世界所有国家对我们的候选产品申请、起诉和保护专利的费用将高得令人望而却步，而且外国法律可能无法像美国法律那样保护我们的权利。可专利性的要求在某些国家可能有所不同，特别是在发展中国家。此外，未来的任何知识产权许可协议可能并不总是包括全球权利。因此，竞争对手和其他第三方可能会在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发他们自己的产品，并进一步将其他侵权产品出口到我们可以获得专利保护的地区，但在这些地区，专利执法力度不如美国，而且我们执行专利以阻止侵权活动的能力可能不足。这些产品可能会在我们没有任何专利权的地区和司法管辖区与我们的产品竞争，或者在未来的任何专利主张或其他知识产权或专有权利可能不能有效或不足以阻止它们与我们竞争的司法管辖区，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

此外，我们保护和执行我们的知识产权和所有权的能力可能会受到外国知识产权法意外变化的不利影响。此外，美国和欧洲以外的一些国家的法律对知识产权的保护程度不如美国和欧洲的法律。在某些外国司法管辖区，许多公司在保护和捍卫知识产权和专有权利方面遇到了重大问题。例如，包括印度、中国和其他发展中国家在内的一些国家的法律制度不赞成专利和其他知识产权或专有权利的执行，特别是与生物技术产品有关的专利和其他知识产权或专有权利的执行，这可能使我们难以阻止对我们的专利或其他知识产权或专有权利的侵权、挪用或其他侵犯。例如，许多外国国家都有强制许可法，根据这些法律，专利权人必须向第三方授予许可。因此，我们可能无法阻止第三方在美国和欧洲以外的某些国家实施我们的发明。此外，许多国家限制专利对政府机构或政府承包商的可执行性。在这些国家，专利权人的补救措施可能是有限的，这可能会大大降低这种专利的价值。如果我们被迫向第三方授予与我们业务相关的任何专利的许可，

我们的竞争地位可能会受到损害，我们的业务、财务状况、经营业绩和前景可能会受到不利影响。在外国司法管辖区强制执行我们的知识产权和专有权利的诉讼，无论是否成功，都可能导致巨额成本，并将我们的努力和资源从我们业务的其他方面转移出去，可能会使我们的专利、商标或其他知识产权和专有权利面临被宣布无效或狭义解释的风险，可能会使我们的专利申请面临无法发布的风险，并可能引发第三方对我们提出索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，而且所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有的话)可能没有商业意义。此外，虽然我们打算在主要市场为我们的产品保护我们的知识产权和专有权利，但我们不能确保我们能够在我们希望销售产品的所有司法管辖区启动或保持类似的努力。因此，我们在这些国家保护我们的知识产权和所有权的努力可能是不够的。

此外，近年来，欧洲专利法的复杂性和不确定性有所增加。在欧洲，2023年初引入了新的统一专利制度，这可能会对欧洲专利产生重大影响，包括在引入这种制度之前授予的专利。在单一专利制度下，欧洲的申请在授予专利后，可以选择成为受单一专利法院(UPC)管辖的单一专利。由于UPC是一种新的法院制度，法院没有先例，增加了任何诉讼的不确定性。在UPC实施之前授予的专利可以选择退出UPC的管辖范围，而作为UPC国家的国家专利保留。仍在UPC管辖范围内的专利可能容易受到基于UPC的单一撤销挑战，如果成功，可能会使UPC签署国的所有国家的专利无效。我们不能肯定地预测任何潜在变化的长期影响。

如果我们因侵犯、盗用或以其他方式侵犯第三方的知识产权或专有权利而被起诉，此类诉讼或争议可能代价高昂且耗时，并可能阻止或延迟我们开发或商业化我们的候选产品。

我们的商业成功在一定程度上取决于我们开发、制造、营销和销售我们的候选产品并使用我们的专有技术而不侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方的知识产权和其他专有权利的能力。如果发现任何第三方专利、专利申请或其他专有权利涵盖我们的候选产品或任何相关的配套诊断或其组成、使用方法或制造，我们可能被要求支付损害赔偿，这可能是巨大的，我们将不能自由地制造或营销我们的候选产品，或者在没有获得许可的情况下这样做，而许可可能不是以商业合理的条款提供的，或者根本没有。

我们未来可能会参与或威胁到与我们的候选产品和我们在业务中使用的技术有关的知识产权或专有权的对抗性诉讼或诉讼。我们的竞争对手或其他第三方可能会对我们提出侵权索赔，声称我们的候选产品受他们的专利保护。我们不能确定我们没有侵犯现有专利，也不能确定我们不会侵犯未来可能授予的专利。此外，由于专利申请可能需要多年的时间才能发布，并且在提交后可能会保密18个月或更长时间，而且专利声明可以在发布前进行修改，因此可能会有正在处理中的申请可能会导致已颁发的专利因制造、使用或销售我们的候选产品而受到侵犯。如果专利持有者认为我们的候选产品侵犯了其专利权，即使我们的技术获得了专利保护，专利持有者也可能起诉我们。此外，我们可能面临非执业实体的专利侵权索赔，这些实体没有相关的药品收入，因此我们自己的专利组合可能对他们没有威慑作用。

在生物技术和制药行业有大量的知识产权诉讼，我们可能会成为与我们的候选产品有关的知识产权或专有权诉讼或其他对抗性诉讼的一方或受到威胁，包括向美国专利商标局提起的干扰诉讼。第三方可能根据现有或未来的知识产权或专有权利对我们提出侵权、挪用或其他索赔。知识产权诉讼和其他纠纷的结果受到不确定因素的影响，这些不确定因素事先无法充分量化。制药和生物技术行业产生了大量专利，包括我们在内的行业参与者可能并不总是清楚哪些专利涵盖各种类型的产品或使用或制造产品的方法。专利的覆盖面取决于法院的解释，解释并不总是统一的。如果我们因专利侵权而被起诉，我们需要证明我们的候选产品、产品或使用方法、制造或其他适用活动没有侵犯相关专利的专利主张，或者专利主张无效或不可执行，我们可能无法成功做到这一点。然而，证明无效或不可强制执行是困难的。例如，在美国，证明无效需要出示

明确和令人信服的证据，以推翻已颁发专利享有的有效性的推定。即使我们认为第三方知识产权主张没有法律依据，也不能保证法院会在侵权、有效性或可执行性问题上做出有利于我们的裁决。即使我们在这些诉讼中胜诉，我们也可能会产生巨额成本，我们的管理层、商业和科学人员的时间和注意力可能会被转移到这些诉讼中，这可能会严重损害我们的业务和经营业绩。此外，我们可能没有足够的资源来圆满完成这些行动。

如果我们被发现侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方的知识产权或专有权利，而我们未能成功证明该等知识产权或专有权利是无效或不可执行的，我们可能会被迫(包括通过法院命令)停止开发、制造或商业化侵权候选产品或产品。或者，我们可能需要从该第三方获得许可，才能使用侵权技术并继续开发、制造或营销侵权候选产品。然而，我们可能无法以商业上合理的条款或根本无法获得任何所需的许可证。即使我们能够获得这样的许可，它也可以以非排他性条款授予，从而使我们的竞争对手和其他第三方能够访问向我们许可的相同技术。此外，如果我们被发现故意侵犯第三方专利权，我们可能被判对重大金钱损害负责，包括三倍损害赔偿和律师费。侵权的发现可能会阻止我们将候选产品商业化，或者迫使我们停止一些业务运营，这可能会对我们的业务造成实质性损害。声称我们盗用了第三方的机密信息或商业秘密，可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生类似的负面影响。

我们可能会受到第三方的索赔，声称我们的员工或顾问或我们挪用了他们的知识产权，或要求我们认为是我们自己的知识产权的所有权。

我们的一些员工和顾问现在或以前受雇于大学或其他生物技术或制药公司，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。这些员工和顾问可能已经签署了与其他当前或以前的工作相关的专有权、保密和竞业禁止协议或类似协议。尽管我们努力确保我们的员工和顾问在为我们工作时不使用他人的专有信息或专有技术，但我们或这些个人可能会受到指控，即我们或这些个人使用或披露了第三方的知识产权，包括商业秘密或其他专有信息。可能有必要提起诉讼来对此类索赔进行辩护。如果我们不能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能损失宝贵的知识产权或人员或遭受损害。此类知识产权可以授予第三方，我们可能需要从第三方获得许可才能将我们的技术或产品商业化。这样的许可可能不会以商业上合理的条款或根本不存在。即使我们成功地对此类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散我们管理层的注意力。上述任何一项都将对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。

此外，尽管我们的政策是要求可能参与知识产权概念或开发的我们的员工、顾问和承包商签署协议，将此类知识产权转让给我们，但我们可能无法与实际上构思或开发我们视为自己的知识产权的每一方执行此类协议，这可能会导致我们就此类知识产权的所有权向我们提出索赔或对我们提出索赔。此外，此类协议可能不会自动执行，因此在未执行额外转让的情况下，受此类协议约束的知识产权可能无法转让给我们，并且我们可能无法获得此类转让。此外，这样的协议可能会被违反。此外，我们还与不同的学术机构签订了多项赞助研究协议，涉及我们的主要候选产品。其中一些学术机构可能没有与其员工和顾问签订知识产权转让或类似协议，这可能会导致我们就任何知识产权的所有权提出索赔或对我们提出索赔。因此，我们可能被迫对第三方提出索赔，或为他们可能对我们提出的索赔进行辩护，以确定我们视为我们的知识产权的所有权。如果我们不能起诉或为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能损失宝贵的知识产权。即使我们成功地起诉或抗辩此类索赔，诉讼也可能导致巨额费用，并分散我们的高级管理人员和科学人员的注意力，这将对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

第三方可能拥有改进我们候选产品的权利。

在测试我们的候选产品的过程中，我们与第三方签订了进行临床测试的协议，其中规定，我们候选产品的改进可以由一方单独拥有，也可以由双方共同拥有。如果我们确定将我们的候选产品商业化或保持我们的竞争优势需要第三方独有的此类改进的权利，则我们可能需要获得该第三方的许可才能使用这些改进并继续开发、制造或营销候选产品。然而，我们可能无法以商业上合理的条款或根本无法获得任何所需的许可证。即使我们能够获得这样的许可，它也可以以非排他性条款授予，从而使我们的竞争对手和其他第三方能够访问向我们许可的相同技术。如果不能以商业上合理的条款获得许可，或根本不能获得独家许可，可能会阻止我们将候选产品商业化，或迫使我们停止一些业务运营，这可能会对我们的业务造成实质性损害。如果我们确定我们与第三方共同拥有的改进权对于将我们的候选产品商业化或保持我们的竞争优势是必要的，我们可能需要从该第三方获得独家许可。如果我们无法获得任何此类第三方共同所有人对此类改进的兴趣的独家许可，这些共同所有人可能能够将他们的权利许可给其他第三方，包括我们的竞争对手，我们的竞争对手可以销售竞争产品和技术。此外，我们可能需要我们知识产权的任何此类共同所有人的合作，以便向第三方强制执行此类知识产权，而此类合作可能不会提供给我们。上述任何一项都可能对我们的竞争地位、业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。

我们的专利期限可能不足以保护我们在产品上的竞争地位。

考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。根据我们为任何候选产品获得的FDA上市批准的时间、持续时间和其他因素，我们的一项或多项美国专利可能有资格根据1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复行动》或《哈奇-瓦克斯曼修正案》获得有限的专利期延长。我们希望在美国寻求延长专利期限，如果有的话，还会在我们起诉专利的其他国家寻求延长。在美国，《哈奇-瓦克斯曼修正案》允许专利期在专利正常到期后延长最多五年，仅限于批准的适应症(或在延长期内批准的任何其他适应症)，作为对在监管审查过程中失去的专利期的补偿，在此期间，赞助商无法将其新产品进行商业营销。一项专利期限的延长不得超过自产品批准之日起14年的剩余期限，适用于经批准的药物的专利只有一项有资格延长，只有涉及经批准的药物、其使用方法或制造方法的权利要求可以延长，并且必须在专利期满前提交延长申请。然而，适用当局，包括美国的FDA和USPTO，以及其他国家/地区的任何同等监管机构，可能不同意我们对我们的专利是否可以进行此类延期的评估，可能拒绝批准我们的专利延期，或者可能批准比我们要求的更有限的延期。我们可能因为在测试阶段或监管审查过程中未能进行尽职调查、未能在适用的最后期限内提出申请、未能在相关专利到期前提出申请或未能满足适用的要求等原因而无法获得延期。如果我们无法获得专利期延长，或者任何此类延长的期限比我们要求的要短，我们的竞争对手和其他第三方可能会在我们的专利到期后获得竞争产品的批准，并通过参考我们的临床和临床前数据来利用我们在开发和临床试验方面的投资，并比其他情况下更早推出他们的产品。上述任何一项都将对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。

获得和维护我们的专利保护有赖于遵守政府专利局提出的各种程序、文件、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。

任何已颁发的专利的定期维护费、续期费、年金费和各种其他政府费用应在专利有效期内分几个阶段支付给美国专利商标局和外国的专利局。美国专利商标局和外国专利局在专利申请过程中要求遵守一些程序、文件、费用支付和其他要求。未来，我们可能依赖许可合作伙伴向美国和非美国的专利代理机构支付这些费用，并在未来的任何许可专利和专利申请方面遵守这些其他要求。虽然根据适用规则，可以通过支付滞纳金或通过其他方式来补救无意中的过失，但在某些情况下，不遵守规定可能导致专利被放弃或失效，或者

专利申请，导致有关司法管辖区内的专利或专利权部分或全部丧失。可能导致专利或专利申请被放弃或失效的不遵守规定的事件包括但不限于：未能在规定的时限内对官方行动作出回应、未支付费用以及未能适当地使其合法化并提交正式文件。在这种情况下，我们的竞争对手和其他第三方可能会以类似或相同的技术产品进入市场，这将对我们的业务、财务状况、运营业绩和前景产生重大不利影响。

如果我们不能保护我们的商业秘密的机密性，我们的技术价值可能会受到实质性的不利影响，我们的业务将受到损害。

我们依靠专有技术和商业秘密保护和保密协议来保护专有技术或商业秘密，这些技术或商业秘密是不可申请专利的或我们选择不申请专利的。我们寻求保护我们的商业秘密和专有技术，部分是通过与有权获得此类知识的各方签订保密协议，例如我们的员工、顾问、独立承包商、顾问、CMO、CRO、医院、独立治疗中心、供应商、合作者和其他第三方。我们还与员工和某些顾问签订保密和发明或专利转让协议。然而，我们不能保证我们已经与可能或曾经接触到我们的商业秘密或专有技术的每一方达成了此类协议。此外，我们的保密协议和其他合同保护可能不足以保护我们的知识产权免受未经授权的披露、第三方侵权或挪用。与我们签署此类协议的任何一方都可能违反该协议，泄露我们的专有信息，包括我们的商业秘密，我们可能无法就此类违规行为获得足够的补救措施。强制执行一方非法披露或挪用商业秘密的主张是困难、昂贵和耗时的，结果是不可预测的。此外，美国的一些法院和某些外国司法管辖区不太愿意或不愿意保护商业秘密。如果我们的任何商业秘密是由竞争对手或其他第三方合法获取或独立开发的，我们将无权阻止该第三方或他们向其传递此类技术或信息的人使用该技术或信息与我们竞争。如果我们的任何商业秘密被泄露给竞争对手或其他第三方，或由竞争对手或其他第三方独立开发，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能会对我们的业务和竞争地位造成实质性损害。

知识产权不一定能解决所有潜在威胁。

我们的知识产权所提供的未来保护程度是不确定的，因为知识产权具有局限性，可能无法充分保护我们的业务或使我们能够保持竞争优势。例如：

一旦这些事件发生，它们可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

与我们普通股相关的风险

我们的主要股东和管理层拥有我们很大比例的股票，并能够对股东批准的事项施加重大控制。

截至2023年12月31日，我们的高管、董事、5%或以上股本的实益拥有者及其各自的关联公司实益拥有我们约45%的普通股和可转换为普通股的证券。这一群体的投票权可以增加到将他们持有的无投票权普通股或预先出资的认股权证的股份转换为我们的普通股的程度。

这种集中控制造成了许多风险。这群股东有能力通过这一所有权地位控制我们，并能够决定所有需要股东批准的事项。例如，这些股东能够控制董事选举、修改我们的组织文件或批准任何合并、出售资产或其他重大公司交易，而其他股东可能会发现，如果他们不同意公司的运营方式，很难更换管理层成员。这可能会阻止或阻止对我们普通股的主动收购建议或要约，因为您可能认为作为我们的股东之一，这符合您的最佳利益。这类股东的利益可能并不总是与您的利益或其他股东的利益一致，他们的行为可能会促进他们的最佳利益，而不一定是其他股东的利益，包括为他们的普通股寻求溢价，并可能影响我们普通股的现行市场价格。

我们普通股的活跃和流动性交易市场可能永远不会持续下去。因此，您可能无法以收购价或高于收购价的价格转售普通股。

我们普通股的活跃交易市场可能永远不会持续下去。我们普通股的市值可能会从收购价下跌。由于这些和其他因素，您可能无法以收购价或高于收购价的价格转售您持有的普通股。缺乏活跃的市场可能会削弱你在你希望出售股票的时候或以你认为合理的价格出售股票的能力。缺乏活跃的市场也可能会降低你股票的公平市场价值。此外，不活跃的市场还可能削弱我们通过出售普通股筹集资金的能力，并可能削弱我们达成战略合作或以我们的普通股作为对价收购公司或产品的能力。

我们的季度经营业绩可能大幅波动，或者可能低于投资者或证券分析师的预期，每一种情况都可能导致我们的股价波动或下跌。

我们预计我们的经营业绩将受到季度波动的影响。我们的净亏损和其他经营业绩将受到多种因素的影响，包括：

如果我们的季度经营业绩低于投资者或证券分析师的预期，我们普通股的价格可能会大幅下降。此外，我们经营业绩的任何季度波动都可能导致我们普通股的价格大幅波动。我们认为，对我们的财务业绩进行季度比较并不一定有意义，也不应依赖于作为我们未来业绩的指标。

我们普通股的市场价格一直非常不稳定，而且很可能会非常不稳定，这可能会给我们普通股的购买者带来巨大损失。

2023年1月1日至2023年12月31日，纳斯达克全球精选市场普通股收盘价从每股1.69美元到8.12美元不等。我们普通股的市场价格可能会继续高度波动，并受到各种因素的广泛波动，其中一些因素是我们无法控制的。由于这种波动，投资者可能无法以支付的价格或高于支付的价格出售普通股。我们普通股的市场价格可能会受到许多因素的影响，包括本年度报告10-K表这一部分中描述的其他风险和以下内容：

此外，股票市场，特别是制药、生物制药和生物技术股票市场，经历了极端的价格和成交量波动，这些波动往往与发行人的经营业绩无关或不成比例。这些广泛的市场和行业因素可能会严重损害我们普通股的市场价格，无论我们的实际经营业绩如何。实现上述任何风险或任何广泛的其他风险，包括本“风险因素”部分中描述的风险，都可能对我们普通股的市场价格产生重大和不利的影响。

我们普通股的双重股权结构可能会限制您影响公司事务的能力，并可能限制您对某些交易的可见性。

我们普通股的双重股权结构可能会限制你影响公司事务的能力。我们普通股的持有者每股有一票的投票权，而我们没有投票权的普通股的持有者没有任何投票权。尽管如此，我们的无投票权普通股以及我们预先出资的认股权证的每一股，根据其持有人的选择，可以在任何时候通过向我们提供书面通知而转换为我们普通股的一股，但受我们重述的公司注册证书中规定的限制的限制。因此，如果我们的无投票权普通股和预融资认股权证的持有人行使他们的选择权进行这一转换，这将产生增加我们的无投票权普通股的先前持有人的相对投票权的效果，并相应地降低我们普通股持有人的投票权，这可能限制您影响公司事务的能力。例如，在2024年2月9日，普通股将拥有100%的投票权，但如果无投票权普通股或预融资权证的持有人将其所有股份或预融资权证转换为普通股，优先普通股将拥有55.5%的投票权，前无投票权普通股和预融资权证持有人将代表44.5%的投票权。此外，根据修订后的1934年证券交易法第16(A)节或交易法，持有普通股、无投票权普通股和预先出资的认股权证合计超过10%，但普通股10%或更少，且不是公司内部人士的股东，可能不需要报告由于我们无投票权普通股的交易而导致的所有权变化，也不受交易法第16(B)节的短期周转利润条款的约束。

我们是一家“新兴成长型公司”，也是一家“较小的报告公司”，我们无法确定，降低适用于新兴成长型公司或较小报告公司的报告要求，是否会降低我们的普通股对投资者的吸引力。

根据《就业法案》的定义，我们是一家“新兴成长型公司”。只要我们继续是一家新兴成长型公司，我们就可以利用适用于其他非新兴成长型上市公司的各种报告要求的豁免，包括(I)不需要遵守经修订的2002年萨班斯-奥克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)第404条或萨班斯-奥克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)第404节的审计师认证要求，(Ii)减少本年度报告中关于高管薪酬的披露义务，以及我们的定期报告和委托书，以及(Iii)免除就高管薪酬和股东批准之前未获批准的任何金降落伞付款进行非约束性咨询股东投票的要求。此外，作为一家新兴的成长型公司，我们只需在这份10-K表格的年报中提供两年的经审计财务报表。

我们可能会在2025年12月31日之前成为一家新兴成长型公司，尽管情况可能会导致我们更早失去这一地位，包括如果我们被视为“大型加速申报公司”，这发生在截至前一年6月30日由非关联公司持有的普通股市值等于或超过7亿美元时，或者如果在此之前的任何财年，我们的年总收入为12.35亿美元或更多，在这种情况下，我们将不再是一家新兴成长型公司，从下一年12月31日起。或者，如果我们在此之前的任何三年内发行了超过10亿美元的不可转换债券，在这种情况下，我们将不再是一家新兴的成长型公司。即使我们不再有资格成为一家新兴成长型公司，我们仍可能有资格成为一家“较小的报告公司”，这将使我们能够利用许多相同的披露要求豁免，包括如果我们的收入仍然低于1.00亿美元，则不需要遵守萨班斯-奥克斯利法案第404条的审计师认证要求，以及减少本年度报告中关于高管薪酬的披露义务，以及我们的定期报告和委托书。我们无法预测投资者是否会因为我们可能依赖这些豁免而发现我们的普通股吸引力下降。如果一些投资者因此发现我们的普通股吸引力下降，我们的普通股可能会出现不那么活跃的交易市场，我们的股价可能会更加波动。

根据《就业法案》，新兴成长型公司还可以推迟采用新的或修订后的会计准则，直到这些准则适用于私营公司。我们选择利用这一延长过渡期的好处。因此，我们的财务报表可能无法与遵守这种新的或修订的会计准则的公司的财务报表相比较。在我们不再是“新兴成长型公司”或明确且不可撤销地选择退出证券法第7(A)(2)(B)条规定的豁免之日之前，在适用于我们的财务报表且对上市公司和非上市公司具有不同生效日期的新的或修订的会计准则发布时，我们将披露非新兴成长型公司需要采用的日期以及我们将采用最近发布的会计准则的日期。

我们也是一家“较小的报告公司”，这意味着截至前一年6月30日，非关联公司持有的我们股票的市值不到7.0亿美元，在最近结束的财年中，我们的年收入不到1.00亿美元。如果(I)非关联公司持有的我们股票的市值低于2.5亿美元，或(Ii)在最近结束的会计年度内，我们的年收入低于1.00亿美元，且截至前一年6月30日，非关联公司持有的我们股票的市值低于7.00亿美元，则我们可能继续是一家规模较小的报告公司。如果我们是一家较小的报告公司，当我们不再是一家新兴的成长型公司时，我们可能会继续依赖较小的报告公司可以获得的某些披露要求的豁免。具体地说，作为一家较小的报告公司，我们可能会选择在我们的Form 10-K年度报告中只公布最近两个财政年度的经审计财务报表，与新兴成长型公司类似，较小的报告公司减少了有关高管薪酬的披露义务。

根据我们的章程文件和特拉华州法律，反收购条款可能会阻止或推迟对我们的收购，这可能对我们的股东有利，并可能阻止我们的股东试图更换或撤换我们目前的管理层。

我们重述的公司证书和重述的章程包含可能推迟或阻止我们公司控制权变更的条款。这些规定还可能使股东很难选举不是由我们董事会现任成员提名的董事或采取其他公司行动，包括对我们的管理层进行变动。这些规定包括：

此外，特拉华州公司法(DGCL)第203条可能会阻止、推迟或阻止对我们公司的控制权变更。第203条对我们与持有我们15%或以上普通股的人之间的合并、业务合并和其他交易施加了某些限制。

我们组织文件中的独家法庭条款可能会限制股东在司法法庭上提出其认为有利于与我们或我们的任何董事、高级管理人员或其他员工发生纠纷的索赔的能力，这可能会阻碍与此类索赔相关的诉讼。

我们重述的公司证书规定，特拉华州衡平法院是以下情况的独家法院：代表我们提起的任何派生诉讼或诉讼；任何声称违反受托责任的诉讼；任何根据DGCL、我们重述的公司证书或我们重述的章程对我们提出索赔的诉讼；或者任何根据内部事务原则对我们提出索赔的诉讼。这一排他性法院条款不适用于为执行《交易法》规定的义务或责任而提起的诉讼。但是，它可以适用于属于排他性法院规定所列举的一个或多个类别的诉讼。

这种法院条款的选择可能会限制股东在司法法院提出其认为有利于与我们或我们的任何董事、高级管理人员或其他员工发生纠纷的索赔的能力，这可能会阻碍与此类索赔有关的诉讼。或者，如果法院发现我们重述的公司注册证书中包含的法院条款的选择在诉讼中不适用或不可执行，我们可能会产生与在其他司法管辖区解决此类诉讼相关的额外费用，这可能会损害我们的业务、运营结果和财务状况。

《证券法》第22条规定，联邦法院和州法院对为执行《证券法》或其下的规则和条例所规定的任何义务或责任而提出的所有索赔具有同时管辖权。我们重述的附例规定，在法律允许的最大范围内，美利坚合众国的联邦地区法院将成为解决根据证券法或联邦论坛条款提出的诉因的任何投诉的独家论坛。我们决定通过联邦论坛的一项规定之前，特拉华州最高法院裁定，根据特拉华州的法律，这些规定在事实上是有效的。虽然不能保证联邦或州法院将遵循特拉华州最高法院的判决，或决定在特定案件中执行联邦论坛条款，但联邦论坛条款的应用意味着，我们的股东为执行证券法所产生的任何义务或责任而提起的诉讼必须向联邦法院提起，而不能向州法院提起。

《交易法》第27条规定，联邦政府对为执行《交易法》或其下的规则和条例所产生的任何义务或责任而提出的所有索赔拥有专属联邦管辖权。此外，排他性法院条款和联邦法院条款均不适用于为执行《交易法》规定的任何义务或责任而提起的诉讼。因此，我们的股东必须向联邦法院提起诉讼，以强制执行《交易法》或其下的规则和条例所产生的任何义务或责任。

我们的股东不会被视为放弃了我们对联邦证券法和据此颁布的法规的遵守。

任何个人或实体购买或以其他方式获得或持有我们的任何证券的任何权益，应被视为已通知并同意我们的独家论坛条款，包括联邦论坛条款。这些条款可能会限制股东就他们与我们或我们的董事、高管或其他员工的纠纷在司法法院提出索赔的能力，这可能会阻止针对我们和我们的董事、高管和其他员工的诉讼。

作为一家上市公司，我们的运营成本将继续增加，我们的管理层将需要投入大量时间来实施新的合规举措和公司治理实践。

作为一家上市公司，特别是在我们不再是一家新兴的成长型公司之后，我们将继续产生大量的法律、会计和其他费用，这些费用是我们作为私人公司没有发生的。萨班斯-奥克斯利法案、多德-弗兰克华尔街改革和消费者保护法、纳斯达克全球精选市场的上市要求以及其他适用的证券规则和法规对上市公司提出了各种要求，包括建立和维持有效的披露、财务控制和公司治理做法。我们的管理层和其他人员将需要投入大量时间来实施这些合规倡议。此外，我们预计这些规则和法规将大幅增加我们的法律和财务合规成本，并使一些活动更加耗时和昂贵。例如，我们预计这些规章制度可能会使我们更难和更昂贵地获得董事和高级管理人员责任保险，并且我们可能被要求产生大量费用来维持足够的保险范围。我们无法预测或估计为响应这些要求而可能产生的额外成本的金额或时间。这些要求的影响也可能使我们更难吸引和留住合格的人员加入我们的董事会、董事会委员会或担任高管。成本的增加可能需要我们降低其他业务领域的成本，或者一旦商业化，就需要提高我们产品的价格。此外，这些规则和条例往往受到不同的解释，在许多情况下是因为它们缺乏特殊性，因此，随着新的指导方针的提供，它们在实践中的应用可能会随着时间的推移而演变

监管和管理机构。这可能导致关于遵守事项的持续不确定性，以及不断修订披露和治理做法所需的更高成本。

由于我们预计在可预见的未来不会对我们的股本支付任何现金股息，因此资本增值(如果有的话)将是您唯一的收益来源。

我们从未宣布或支付过我们股本的现金股息。我们目前打算保留我们未来的所有收益(如果有的话)，为我们业务的增长和发展、运营和扩张提供资金，在可预见的未来不会宣布或支付任何现金股息。因此，我们普通股的资本增值(如果有的话)将是您在可预见的未来唯一的收益来源。

一般风险因素

如果证券或行业分析师不发表关于我们业务的研究或报告，或者如果他们对我们的股票发表不利或误导性的意见，我们的股价和交易量可能会下降。

我们普通股的交易市场将受到行业或证券分析师发布的关于我们或我们业务的研究和报告的影响。如果没有或很少有证券或行业分析师开始报道我们的情况，我们普通股的交易价格可能会受到负面影响。如果我们获得证券或行业分析师的报道，如果报道我们的任何分析师对我们、我们的商业模式、我们的知识产权或我们的股票表现发表了不利或误导性的意见，或者如果我们的临床前研究、临床试验和运营结果未能达到分析师的预期，我们的股价可能会下跌。如果一位或多位这样的分析师停止对我们的报道，或未能定期发布有关我们的报告，我们可能会在金融市场失去可见性，这反过来可能导致我们的股价或交易量下降。

如果我们不能保持适当和有效的内部控制，我们及时编制准确财务报表的能力可能会受到损害。

我们须遵守《交易所法案》、《萨班斯-奥克斯利法案》以及纳斯达克全球精选市场的规则和上市要求。《萨班斯-奥克斯利法案》(Sarbanes-Oxley Act)要求我们保持有效的披露控制和程序以及对财务报告的内部控制。

根据《萨班斯-奥克斯利法案》第404(A)节的要求，我们对我们的财务报告内部控制进行系统和流程评估和测试，以使管理层能够在当年提交的Form 10-K年报中报告我们对财务报告的内部控制的有效性。这要求我们承担大量额外的专业费用和内部成本，以扩大我们的会计和财务职能，并花费大量的管理努力。

我们对财务报告的内部控制不会阻止或发现所有错误和欺诈。一个控制系统，无论设计和操作得多么好，都只能提供合理的保证，而不是绝对的保证，保证控制系统的目标将会实现。由于所有控制系统的固有局限性，任何控制评价都不能绝对保证不会发生因错误或舞弊而造成的错误陈述，也不能绝对保证所有控制问题和舞弊情况都会被发现。

如果我们不能及时遵守萨班斯-奥克斯利法案第404条的要求，或者如果我们不能保持适当和有效的内部控制，我们可能无法编制及时和准确的财务报表。如果发生这种情况，我们股票的市场价格可能会下跌，我们可能会受到我们普通股上市的证券交易所、美国证券交易委员会或其他监管机构的制裁或调查。

我们可能会受到证券诉讼的影响，这是昂贵的，可能会转移管理层的注意力。

我们普通股的市场价格可能会波动。整个股市，尤其是纳斯达克和生物制药公司，经历了极端的价格和成交量波动，这些波动往往与这些公司的经营业绩无关或不成比例。过去，经历过股票市场价格波动的公司会受到证券集体诉讼的影响。我们未来可能会成为这类诉讼的目标。针对我们的证券诉讼可能导致巨额成本，并将我们管理层的注意力从其他业务上转移，这可能会严重损害我们的业务。

项目1B。取消解析D工作人员评论。

没有。

项目1C。网络安全

风险管理和战略

我们越来越依赖信息技术系统、基础设施和数据来运营我们的业务。这些系统连接到互联网和/或从互联网访问，因此容易受到网络攻击。在正常业务过程中，我们收集、存储和传输机密信息(包括但不限于知识产权、专有业务信息和个人信息)。至关重要的是，我们必须以安全的方式这样做，以保持此类机密信息的机密性和完整性。对我们的系统或任何其他第三方合作伙伴或供应商及其关键操作系统的重大网络攻击可能会中断我们的业务运营能力，损害我们的声誉，或导致金钱损失。

Prelude已经制定了一项信息安全政策(“IS政策”)，以确立适当管理Prelude信息及其资产的使用、隐私、安全、保留和处置的高级方向。体制建设政策是根据发布的相关指导意见和各行业使用的技术标准编制的。IS政策适用于使用Prelude设备和资源的所有实体，包括但不限于：员工、承包商、临时工、能够访问Prelude资源的任何第三方以及云IT提供商。普莱德的信息技术主管(“IT”)也是我们的信息安全主任，主要负责实施和监督IS政策，并识别、衡量、监测和报告关键的企业范围风险，包括网络安全风险。

前奏还制定了事件响应政策，其中包括报告阈值，并遵循标准化的识别和认证做法。如果发现了事件，Prelude的IT主管会将其记录下来，然后将该事件报告给必要的管理成员。

董事会治理和管理

Prelude的信息安全官向Prelude的执行领导团队提供有关信息技术风险、控制和程序的最新信息，包括Prelude降低网络安全风险和应对数据泄露的计划。我们的信息安全官员在信息安全方面拥有20多年的经验，并拥有被分配到这些职责的个人所需的教育、技能、经验和行业认证。首席财务官和首席法律干事向审计委员会主席报告有关任何重大网络安全事件的及时信息。这一重大事件将向审计委员会其余成员报告，并不断报告任何此类事件的最新情况，直至处理完毕。董事会将根据需要对此类事件进行审查。

董事会已将网络安全风险监督的责任委托给审计委员会，审计委员会负责(I)与管理层一起定期审查重大网络安全、隐私和IT风险或暴露，以及本公司关于这些风险的风险评估和风险管理的政策和程序；(Ii)与管理层一起定期审查管理层为监测和控制此类风险而采取的措施的评估；以及(Iii)定期向董事会全体报告该等事项。审计委员会主席在风险管理方面有专门知识，其中包括信息技术和网络安全。

尽管我们采取了网络安全的方法，但我们可能无法成功防止或缓解可能对我们产生实质性不利影响的网络安全事件。见第1A项。“风险因素”，讨论网络安全风险。

项目2.专业人员佩尔特斯。

2023年12月，我们将主要执行办公室迁至特拉华州威尔明顿的切斯特纳特·朗广场。该设施拥有约81,000平方英尺的办公和实验室空间，我们用于行政、研发和其他活动。栗子Run租赁的初始期限为162个月，具有三个五年延期选项和一定的扩张权。

我们相信，我们的设施足以满足我们目前的需求，并会在需要时提供适当的额外空间。

项目3.法律法律程序。

有时，我们可能会在正常业务过程中卷入法律诉讼。此外，我们可能会收到指控侵犯专利或其他知识产权的信件。本公司目前并无参与任何法律程序，而管理层认为，如该等诉讼以不利方式解决，将会对本公司的业务、经营业绩、现金流或财务状况造成重大不利影响。无论结果如何，诉讼都可能因辩护和和解费用、管理资源转移、负面宣传和声誉损害等因素而对我们产生不利影响。

项目4.地雷安全安全披露。

不适用。

部分第二部分：

项目5.注册人普通股、关联股票的市场持有者很重要，发行者购买股票证券。

普通股市场信息

我们的普通股自2020年9月25日起在纳斯达克全球市场挂牌上市，交易代码为PRLD。在此之前，我们的普通股没有公开交易市场。

纪录持有人

截至2024年2月9日，我们的普通股大约有17个登记在册的股东。股东的实际数量超过了记录持有人的数量，包括作为受益者的股东，但其股票是由经纪人和其他被提名人以街头名义持有的。这一数量的登记持有人也不包括其股份可能由其他实体以信托形式持有的股东。

股利政策

我们目前打算保留未来的收益，如果有的话，用于我们的业务运营和未来的增长。我们从未宣布或支付过我们的股本的任何现金股息，也不预期在可预见的未来支付任何现金股息。未来支付现金股息(如果有的话)将由我们的董事会酌情决定，并将取决于当时的条件，包括我们的财务状况、经营业绩、合同限制、资本要求、业务前景和我们的董事会可能认为相关的其他因素。

股权证券的未登记销售

于截至2023年12月31日止年度，我们并无发行或出售任何先前未于10-Q表格季度报告或8-K表格流动报告中披露的未登记证券。

发行人及关联购买人购买股权证券

没有。

第六项。[已保留]

项目7.管理层对以下问题的讨论和分析财务状况及经营业绩。

您应该阅读以下关于我们的财务状况和经营业绩的讨论和分析，以及我们的财务报表和相关附注以及本年度报告其他地方的10-K表格中的其他财务信息。本讨论和分析中包含的一些信息包含涉及风险和不确定性的前瞻性陈述。您应该查看本年度报告中10-K表格中标题为“风险因素”的部分，以讨论可能导致实际结果与下文所述结果存在重大差异的重要因素。

概述

Prelude是一家临床阶段完全整合的肿瘤学公司，建立在药物发现卓越的基础上，为服务不足的患者提供新型精确的癌症药物。通过利用我们在癌症生物学和药物化学方面的核心竞争力，结合我们的临床开发能力，我们已经建立了一个高效，完全集成的药物发现引擎和必要的开发专业知识，以确定引人注目的生物靶标，并创建新的化学实体，或NCE，我们推进临床试验。我们相信我们的方法可以产生更好的靶向癌症治疗。我们在创建全资拥有的内部开发管道方面取得的稳步进展证明了我们的卓越发现。我们还开始与我们的合作伙伴AbCellera合作开展早期发现计划，该计划涉及有效的降解剂作为靶向肿瘤特异性抗原的新型抗体的有效载荷。自2016年成立以来，我们已获得美国食品药品监督管理局（FDA）的多项研究性新药申请（IND）的批准，并成功地将多个项目推进到临床试验阶段。此外，我们在临床前开发的各个阶段都有其他差异化的专有项目。

通过专注于开发使用广泛机制的分子，这些机制与选定患者的致癌驱动途径有多种联系，我们开发了一个由多个不同程序组成的多样化管道，包括激酶，靶向蛋白降解剂和精确的抗体药物缀合物。我们的管道旨在为那些医疗需求未得到满足的患者提供服务，这些患者的治疗选择有限或根本没有。我们相信，我们可以通过开发针对原发性和继发性耐药机制的疗法来最好地解决这些疾病。

我们有几种候选药物在临床开发中，我们的目标是生成概念验证临床数据，以指导我们未来的监管途径。我们的SMARCA 2分子是一种独特的一流蛋白质降解剂，针对特定的患者群体。我们的CDK 9抑制剂具有选择性和有效性，与第一代CDK 9抑制剂相比具有潜在的优越安全性。我们的下一代CDK 4/6抑制剂专门设计用于脑和组织渗透。

我们的新型、一流的SMARCA 2降解剂化合物和我们的强效、高选择性和潜在的同类最佳CDK 9抑制剂代表了我们在2024年展示临床概念验证并进入潜在的2/3期注册研究的最佳机会。2023年，我们还宣布与AbCellera Biologics Incorporated（“AbCellera”）建立全球合作伙伴关系，这将使我们能够将我们的小分子和降解剂专业知识与他们的抗体专业知识相结合，以开发精确的抗体药物缀合物。我们还打算与外部合作伙伴一起探索CDK 4/6的持续临床开发。

PRT 3789是SMARCA 2蛋白的一流高选择性降解剂，SMARCA 2蛋白与SMARCA 4一起通过染色质重塑控制基因调控。具有SMARCA 4突变的癌细胞的生长和存活依赖于SMARCA 2，并且选择性降解SMARCA 2诱导癌细胞的细胞死亡，同时在临床前模型中保留正常细胞。PRT 3789已被证明在SMARCA 4缺失/突变癌症的多个临床前模型中作为单药治疗和与标准护理疗法组合是有效的且耐受性良好。我们认为，选择性SMARCA 2降解剂有可能对美国高达10%的非小细胞肺癌（NSCLC）患者（包括许多其他具有SMARCA 4突变的肿瘤类型）有益。

SMARCA 4突变或缺失患者的临床结局较差，治疗选择有限。因此，突变或缺失的SMARCA 4癌症提供了一种潜在的生物标志物，以选择那些最有可能对高选择性SMARCA 2降解剂治疗有反应的患者。

PRT 3789目前正在生物标志物选择的SMARCA 4突变患者中进行I期临床开发。迄今为止，PRT 3789已完成第五个剂量递增队列，并证明SMARCA 2的选择性、强效和剂量依赖性降解，安全性特征可接受。根据迄今为止的PK/PD和安全性数据，该公司预计将在2024年年中完成单药治疗剂量递增，并确定推荐的II期剂量。此外，已开始将患者入组NSCLC和SMARCA 4功能丧失突变富集的回填队列。这项首次I期临床试验的目的是确定PRT 3789作为单药治疗和联合给药的安全性和耐受性特征。

在一些实施方案中，本发明涉及与多西他赛组合的药物组合，评价功效、药代动力学和药效学，并确定用于推进到注册临床试验的剂量和潜在适应症。我们预计将在2024年下半年公布目前参加1期试验的患者的初步数据。

我们的发现团队已经确定了一系列高度选择性和口服生物可利用的SMARCA 2降解剂。主要口服分子PRT 7732目前正在IND使能研究中，并有望在2024年下半年进入1期临床开发。 PRT 7732在结构上不同于PRT 3789，此外，可提供具有临床意义的差异，更有利于患者的给药，并可用于早期治疗。

作为我们首批精密ADC计划之一，Prelude和我们的合作伙伴AbCellera开始了一项早期发现计划，该计划涉及SMARCA蛋白质家族的有效降解者，作为针对肿瘤特异性抗原的新型抗体的有效载荷。鉴于这些分子在癌症的临床前模型中具有强大的抗肿瘤活性，超出了我们SMARCA2选择性降解器的目标，我们相信这些精密的ADC有潜力扩大这类药物的治疗用途。 该合作伙伴关系包括最多五个精密ADC目标。根据协议条款，Prelude和AbCellera将共同发现、开发合作产生的产品并将其商业化。AbCellera将领导制造活动，Prelude将领导临床开发和全球商业化，这取决于AbCellera选择在美国共同推广任何由此产生的商业产品。

我们的候选CDK9，PRT2527，被设计成一种有效的和选择性的CDK9抑制剂。我们相信，PRT2527有可能避免非靶向毒性，实现实质性的临床活性，并成为治疗血液系统恶性肿瘤的同类最好的CDK9抑制剂。

在临床前研究中，PRT2527被证明可以降低MCL1和MYC蛋白水平，并在临床前模型中高度活跃，耐受性良好。我们的临床前研究表明，PRT2527表现出高的激酶选择性和效力，与选择性较低的CDK9抑制剂相比，为更广泛的治疗指数提供了机会，允许快速联合开发。

临床前数据表明，PRT2527治疗耗尽了半衰期较短的致癌驱动因素，如MYC和MCL1，并有效地诱导了细胞凋亡。PRT2527治疗在血液恶性肿瘤和实体瘤模型中均显示出强劲的疗效，并伴有MYC失调。在临床前模型中，暴露和靶参与的剂量依赖性增加被MYC和MCL1耗竭到与肿瘤消退相关的水平所证明。

PRT2527已经完成了实体肿瘤患者的第一阶段多剂量升级研究(NCT05159518)。在这项研究中，PRT2527被证明实现了高水平的靶向抑制，并且比现有的CDK9抑制剂具有更好的耐受性，特别是在控制中性粒细胞减少和没有有意义的胃肠道事件或肝脏毒性方面。

观察到的剂量依赖的MYC和MCL1mRNA表达下调，CDK9转录靶点，与临床前疗效所需的靶点参与程度一致。根据临床前模型的预测，12 mg/m2的qw剂量显示出最佳的靶向抑制，并已被选为最佳剂量。这项研究中观察到的总体安全性情况支持PRT2527在血液系统恶性肿瘤中的进一步开发(NCT05665530)。在这项研究中，PRT2527在B细胞恶性肿瘤和急性髓系白血病(AML)等单一疗法的血液学适应症方面取得了进展，并开始与扎努布替尼联合治疗B细胞恶性肿瘤。我们预计在2024年年中完成B细胞恶性肿瘤的单一治疗剂量升级。第二批急性髓细胞白血病患者预计将在2024年上半年开始单一疗法。

我们的MCL1候选基因PRT1419被设计为抗凋亡蛋白MCL1的有效和选择性抑制物。我们结束了PRT1419的第一阶段开发，并建立了血液系统恶性肿瘤的确认剂量。基于使用CDK9抑制剂有效抑制MCL-1来解决预期患者群体的可能性，我们决定优先考虑我们的CDK9抑制剂PRT2527，并停止开发PRT1419。

PRT3645是一种脑和组织穿透分子，有效靶向CDK4/6，对CDK4有偏向选择性。PRT3645的一期多剂量升级临床试验正在进行中，目的是建立生物活性剂量确认。在2023年AACR-NCI-EORTC分子靶点和癌症治疗国际会议上，我们提供了数据，表明PRT3645治疗与PRB和Ki67表达的大幅降低有关，表明在评估的剂量下，靶点参与度很高。此外，利用PRT3645增强的选择性特征，PRT3645在最初的三个剂量组中一般耐受性良好，到目前为止没有有临床意义的胃肠道、血液或神经系统事件报道。我们打算完成剂量递增

今年PRT3645的第一阶段临床试验的一部分，并在其完成后，与外部合作伙伴一起探索持续的临床开发。

我们于2016年2月根据特拉华州的法律注册成立。自成立以来，我们将几乎所有的资源都投入到开发产品和技术权利、进行研发、组织和配备公司人员、业务规划和筹集资金上。我们发生了经常性亏损，其中大部分可归因于研发活动，以及来自运营的负现金流。我们主要通过出售可转换优先股和普通股来为我们的运营提供资金。截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，我们的净亏损分别为1.218亿美元和1.154亿美元。截至2023年12月31日，我们的累计赤字为4.564亿美元。我们现金的主要用途是为运营费用提供资金，主要是研发支出，其次是一般和行政支出。我们能否产生足够的产品收入来实现盈利，将在很大程度上取决于我们当前或未来的一个或多个候选产品的成功开发和最终商业化。我们预计，在可预见的未来，随着我们将我们的候选产品推进到开发和临床试验的所有阶段，并最终寻求监管部门的批准，我们将继续招致巨额费用和运营亏损。此外，如果我们的任何候选产品获得市场批准，我们预计将产生与产品制造、营销、销售和分销相关的巨额商业化费用。此外，我们预计将产生与上市公司运营相关的额外成本，包括重大的法律、会计、投资者关系和其他我们作为私人公司没有发生的费用。我们的净亏损可能会在季度间和年度间大幅波动，这取决于我们临床试验的时间以及我们在其他研究和开发活动上的支出。

我们将需要筹集大量额外资本，以支持我们的持续运营和实施我们的增长战略。在我们能够从产品销售中获得可观收入之前，我们计划通过出售股权、债务融资或其他资本来源(可能包括与其他公司的合作或其他战略交易)来为我们的运营提供资金。不能保证我们将在需要时成功地获得足够的资金，以便以我们可以接受的条件或根本不接受的条件为我们的业务提供资金。任何未能在需要时筹集资金的情况都可能对我们的财务状况以及我们执行业务计划和战略的能力产生负面影响。如果我们无法获得足够的额外资金，我们可能不得不大幅推迟、缩减或停止一个或多个候选产品的开发和商业化，或者推迟我们对潜在许可证内或收购的追求。

截至2023年12月31日，我们拥有2.329亿美元的现金、现金等价物和有价证券。我们预计，我们现有的现金、现金等价物和有价证券将使我们能够为2026年之前的运营费用和资本支出提供资金。

经营成果的构成部分

收入

到目前为止，我们还没有确认任何来自任何来源的收入，包括产品销售，我们预计在可预见的未来不会从产品销售中产生任何收入。如果我们对候选产品的开发工作取得成功，并获得监管部门的批准，或与第三方达成许可协议，我们未来可能会从产品销售中获得收入。然而，我们不能保证何时才能产生这类收入，如果真的能产生的话。

运营费用

研究和开发费用

研究和开发费用主要包括与发现和开发我们的候选产品相关的成本。我们按发生的情况支出研究和开发成本，包括：

我们逐个项目跟踪特定候选产品的外包开发成本和其他外部研发成本，以及与我们的临床前开发、工艺开发、制造和临床开发活动相关的支付给CRO、CMO和研究实验室的费用。但是，我们不按计划跟踪内部研发费用，因为它们主要与薪酬、早期研究和其他成本有关，这些成本部署在多个正在开发的项目中。

研发活动是我们商业模式的核心。处于临床开发后期阶段的候选产品通常比处于临床开发早期阶段的候选产品具有更高的开发成本，这主要是因为后期临床试验的规模和持续时间都有所增加。我们预计未来几年我们的研发费用将大幅增加，因为我们增加了人员成本，包括基于股票的薪酬，为当前和未来的候选产品进行临床试验，包括后期临床试验，并为我们的候选产品准备监管文件。

一般和行政费用

一般费用和行政费用主要包括行政、财务和会计、法律、业务支助、信息技术和人力资源职能方面的雇员和咨询人的人事费用，包括薪金、福利和股票报酬费用。一般和行政费用还包括研发费用中未包括的公司设施成本，包括租金、水电费、折旧和维护费用，以及与知识产权和公司事务有关的法律费用，以及会计和咨询服务费用。

我们预计，未来我们的一般和行政费用将增加，以支持我们持续的研发活动、潜在的商业化努力以及上市公司运营成本的增加。这些增加可能包括与雇用更多人员有关的费用增加以及外部顾问、法律支助和会计师的费用，以及其他费用。此外，我们预计与上市公司相关的成本会增加，包括与保持遵守纳斯达克和美国证券交易委员会的要求相关的服务费用，或美国证券交易委员会的保险和投资者关系成本。如果我们当前或未来的任何候选产品获得美国监管部门的批准，我们预计与建立销售和营销团队相关的费用将大幅增加。

其他收入，净额

除其他收入外，净额主要包括我们从特拉华州获得的现金等价物和有价证券的利息以及赠款收入。我们预计，只要我们在特拉华州保持合格的员工人数水平，我们就会不时向特拉华州重新申请拨款。我们预计，由于我们投资于出售普通股所获得的现金，我们的利息收入净额将增加。

所得税

自我们成立以来，我们没有为我们产生的净运营亏损或我们的研发税收抵免记录任何所得税优惠，因为我们认为，根据现有证据的权重，我们的所有NOL和税收抵免很有可能无法实现。

经营成果

截至二零二三年及二零二二年十二月三十一日止年度之比较

下表列出了我们在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度的经营业绩。

研究和开发费用

在截至2023年12月31日的一年中，研究和开发费用增加了1050万美元，从截至2022年12月31日的9290万美元增加到1.034亿美元。在截至2023年12月31日的一年中，与基于股票的薪酬支出(包括员工股票期权)相关的非现金支出为1260万美元，而截至2022年12月31日的一年为1150万美元。研发费用的增加是由于我们的临床开发计划的时间安排以及非现金股票补偿费用的增加。根据某些项目的阶段以及临床前和临床试验相关活动的水平，研发费用可能会在不同时期波动。

按项目划分的研发费用汇总如下：

一般和行政费用

一般及行政开支由截至2022年12月31日止年度的3，070万元减少180万元至截至2023年12月31日止年度的2，890万元。截至2023年12月31日止年度的一般及行政开支包括与股票薪酬开支（包括雇员股票期权）有关的非现金开支1300万美元，而2022年同期则为1360万美元。一般及行政开支减少主要由于我们持续管理一般及行政开支所致。

其他收入，净额

其他收入净额由截至2022年12月31日止年度的810万美元增加230万美元至截至2023年12月31日止年度的1040万美元，主要是由于我们的现金收益投资所赚取的利息，这是由于更高的利率和更高的投资余额，以及收到和确认的研发税收抵免，特拉华州在2023年。

流动性与资本资源

概述

自成立以来，我们没有确认任何收入，并从我们的业务中产生了经营亏损和负现金流。我们尚未将任何产品商业化，我们预计不会从销售中产生收入。

几年来，任何产品，如果有的话。自成立以来，我们通过出售可转换优先股和普通股为我们的业务提供资金。截至2023年12月31日，我们拥有2.329亿美元的现金、现金等价物和有价证券，累计赤字为4.564亿美元。我们预计，我们现有的现金、现金等价物和有价证券将使我们能够为2026年的运营费用和资本支出提供资金。我们基于可能被证明不准确的假设作出这些估计，我们可以比预期更快地利用我们的可用资本资源。

在2023年第二季度，我们以每股5.75美元的价格出售了6，761，200股普通股，其中包括（i）5，312，978股有投票权的普通股和（ii）1，448，222股无投票权的普通股，并向某些投资者出售了预先准备好的认股权证，以代替普通股，我们出售了12，895，256股有投票权的普通股，每股预充认股权证价格为5.7499美元，总收益为1.13亿美元。我们产生了260万美元的发行成本，其中30万美元是以前支付和递延的，这导致净收益为1.104亿美元。每份预充资金认股权证的每股购买价代表普通股的每股发行价，减去该预充资金认股权证的每股行使价0.0001美元。在出售的有投票权的普通股中，2，264，456股是由我们的承销商以每股5.75美元的价格购买的30天期权。

在2023年第四季度，我们在私募配售中出售了预先注资的认股权证，以每股预先注资认股权证3.1499美元的价格购买7，936，759股有投票权的普通股，扣除20万美元的发行成本后，净收益为2480万美元。

资金需求

我们的现金主要用于支付运营费用，主要是研发支出。用于支付运营费用的现金受到我们支付这些费用的时间的影响，这反映在我们未偿还的应付账款、应计费用和预付费用的变化中。

由于与医药产品的研究、开发和商业化相关的众多风险和不确定性，我们无法估计我们运营资本需求的确切金额。我们未来的资金需求将取决于许多因素，包括但不限于：

我们将需要额外的资金来满足临床试验、其他研发支出和业务发展活动的运营需求和资本要求。我们目前没有信贷安排，也没有承诺的资金来源。由于与我们候选产品的开发和商业化相关的许多风险和不确定性，我们无法估计与我们当前和预期的临床研究相关的增加的资本支出和运营支出的金额。

2023年3月，我们以S-3表格的形式提交了招股说明书，补充了我们现有的书架登记声明，即书架登记声明。货架登记声明允许以一次或多次发售或任何组合的方式，以一次或多次发售或以任何组合的方式，提供总额高达4.0亿美元的普通股或优先股、债务证券、购买普通股、优先股或债务证券的认股权证、购买普通股、优先股或债务证券的认购权和/或由部分或全部这些证券组成的单位。2023年3月，在提交我们的货架登记声明的招股说明书补充材料时，我们签订了一份公开市场销售协议SM，或以Jefferies LLC为销售代理的销售协议，根据该协议，我们可以发售我们普通股的股份，总发售金额最高可达7,500万美元。根据销售协议可能发行和出售的7,500万美元普通股包括在根据货架登记声明可能发行和出售的4.0亿美元证券中。根据销售协议，我们将向Jefferies LLC支付最高为出售任何普通股所得毛收入的3.0%的佣金。根据销售协议，我们还剩下7500万美元。

在此之前，如果我们能够产生可观的产品收入，我们预计将通过股权发行、债务融资、合作、战略联盟以及营销、分销或许可安排来为我们的运营提供资金。如果我们通过出售股权或可转换债务证券来筹集额外资本，所有权权益将被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他对普通股股东权利产生不利影响的优惠。债务融资和优先股融资可能涉及的协议包括限制或限制我们采取具体行动的能力的契约，例如招致额外债务、进行收购或资本支出或宣布股息。如果我们通过与第三方的合作、战略联盟或营销、分销或许可安排来筹集更多资金，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入来源、研究计划或候选产品的宝贵权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可证。如果我们无法在需要时通过股权或债务融资或其他安排筹集额外资金，我们可能需要推迟、限制、减少或终止我们的研究、产品开发或未来的商业化努力，或者授予我们开发和营销我们本来更愿意自己开发和营销的候选产品的权利。

现金流

下表显示了我们在所示期间的现金流摘要：

经营活动

在截至2023年12月31日的一年中，我们在经营活动中使用了1.071亿美元的现金。经营活动中使用的现金反映了我们净亏损1.218亿美元，以及我们的运营资产和负债净增加1050万美元，由2520万美元的非现金费用抵消，其中包括2560万美元的基于股票的薪酬。现金的主要用途是为我们与开发候选产品相关的业务提供资金。

在截至2022年12月31日的一年中，我们在经营活动中使用了8370万美元的现金。经营活动中使用的现金反映了我们1.154亿美元的净亏损，被我们经营资产和负债净减少90万美元和非现金费用3080万美元所抵消，其中包括基于股票的薪酬2510万美元，有价证券溢价和折扣摊销260万美元，非现金租赁费用170万美元和折旧130万美元。现金的主要用途是为我们与开发候选产品相关的业务提供资金。

投资活动

在截至2023年12月31日的一年中，我们在投资活动中使用了3460万美元的现金，主要是由于净购买了3110万美元的有价证券。在截至12月31日的一年中，2022年的投资活动提供了8170万美元的现金，这主要是由于可销售证券的净到期日为8470万美元。

融资活动

在截至2023年12月31日的一年中，融资活动提供了1.364亿美元，这主要是出售普通股和预先出资的认股权证获得的1.357亿美元收益扣除发行成本后的结果。在截至2022年12月31日的年度内，融资活动提供了80万美元，原因是行使了股票期权和根据员工股票购买计划购买了股票。

合同义务和其他承诺

我们有一份办公和实验室空间的运营租约。我们的租赁设施包括大约81,000平方英尺的可租赁面积，初始期限为162个月，有3个五年延期选项和某些扩张权。我们未来12个月的经营租赁总债务为160万美元，我们预计在2037年5月之前支付总计4320万美元的租赁款项。有关更多信息，请参阅本年度报告中其他部分的Form 10-K财务报表附注8。

关键会计估计

管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析是以我们的财务报表为基础的，这些报表是根据美国公认的会计原则编制的。编制这些财务报表需要管理层作出估计和假设，以影响财务报表日期的资产和负债额以及或有资产和负债的披露，以及报告期内收入和支出的报告金额。在持续的基础上，管理层评估其估计和判断。管理层根据过往经验及在当时情况下被认为合理的其他各种因素作出估计及判断，而这些因素的结果构成对资产及负债的账面价值作出判断的基础，而该等资产及负债的账面价值并非由其他来源轻易可见。在不同的假设或条件下，实际结果可能与这些估计值不同。

在下列情况下，我们将财务报表所依据的会计估计或假设视为“关键会计估计”：

虽然我们的主要会计政策在本年度报告其他部分所载经审计财务报表的附注3(主要会计政策摘要)中有更详细的描述，但 在10-K表格中，我们认为以下会计政策对我们编制财务报表时使用的判断和估计是最关键的。

研究和开发费用

研发费用主要包括与我们的候选产品开发相关的成本。我们按所发生的费用来支付研究和开发费用。

我们根据对已完成工作比例的估计，为我们的CRO和供应商进行的临床前研究和临床试验活动应计费用。我们通过审查合同、供应商协议和采购订单，并通过与我们的内部临床人员和外部服务提供商就试验或服务的进度或完成阶段以及为此类服务支付的商定费用进行讨论，来确定估计数。然而，临床试验的实际成本和时间是高度不确定的，受到风险的影响，可能会根据包括我们的临床开发计划在内的许多因素而变化。

我们根据当时已知的事实和情况，在财务报表中对截至每个资产负债表日期的应计费用进行估计。如果实际提供服务的时间或努力程度与估计有所不同，我们会相应调整应计项目。不可退还的商品和服务预付款，包括将用于未来研究和开发活动的临床试验费用、工艺开发或制造和分销费用，将递延，并在相关商品或服务被消费或提供服务期间确认为费用。

基于股份的薪酬

我们根据授予日授予员工和董事的股票奖励的估计公允价值，确认与授予员工和董事的股票奖励相关的补偿成本，包括股票期权和归属限制性股票。我们使用Black-Scholes期权定价模型估计了股票期权授予日期的公允价值，以及由此产生的基于股票的薪酬。基于股票的奖励的授予日期公允价值是在必要的服务期内以直线基础确认的，所需的服务期通常是各个奖励的归属期间。

我们使用布莱克-斯科尔斯期权定价模型估计股票期权的公允价值，该模型需要假设，包括波动率、我们股票期权的预期期限、接近我们股票期权预期期限的一段时间的无风险利率，以及我们的预期股息收益率。布莱克-斯科尔斯期权定价模型中使用的某些假设代表了管理层的最佳估计，涉及许多变量、不确定性和假设以及管理层判断的应用，因为它们本质上是主观的。如果任何假设发生变化，我们基于股票的薪酬支出在未来可能会有很大不同。

这些主观假设估计如下：

预期波动率-在2020年成为上市公司之前，我们的普通股没有任何交易历史；因此，预期波动率是根据可比上市生物技术公司在与股票期权授予的预期期限相同的时期内的平均波动率估计的。可比较的公司是根据它们相似的规模、生命周期或专业领域的阶段来选择的。作为一家上市公司，我们计算了自己股票价格的历史波动率，并将继续使用可比上市生物技术公司的平均波动率，直到我们拥有充足的股票交易历史，与我们期权的估计预期期限相称。

预期期限 - 预期期限代表基于股票的奖励预期未完成的时间段。期权授予的预期期限是使用简化方法确定的。简化方法将预期期限视为股票奖励的归属日期和合同期限之间的中点。

就业法案会计选举

我们是一家“新兴成长型公司”，正如2012年的JumpStart Our Business Startups Act或JOBS Act所定义的那样。根据《就业法案》，新兴成长型公司可以推迟采用在《就业法案》颁布后发布的新的或修订后的会计准则，直到这些准则适用于私营公司。

我们选择使用这一延长的过渡期来遵守新的或修订的会计准则，这些准则对上市公司和私人公司具有不同的生效日期，直到我们(I)不再是一家新兴成长型公司或(Ii)明确且不可撤销地选择退出《就业法案》规定的延长过渡期。因此，我们的财务报表可能无法与截至上市公司生效日期遵守新的或修订的会计声明的公司进行比较。

我们将一直是一家新兴的成长型公司，直到(1)我们第一个财年的最后一天(A)我们的年总收入至少为12.35亿美元，或(B)我们被视为大型加速申报公司，这意味着截至前一年6月30日，非关联公司持有的我们普通股的市值超过7.00亿美元。这是，(2)我们在前三年期间发行了超过10亿美元的不可转换债务证券的日期和(3)2025年12月31日。

近期会计公告

有关适用于我们财务报表的最新会计声明的说明，请参阅本年度报告中其他地方的Form 10-K中包含的我们财务报表的附注3。

新兴成长型公司和较小的报告公司地位

2012年4月，《2012年初创企业法案》或《就业法案》颁布。《就业法案》第107条规定，“新兴成长型公司”可以利用经修订的1933年《证券法》第7(A)(2)(B)节规定的延长过渡期，以遵守新的或修订的会计准则。因此，新兴的成长型公司可以推迟采用某些会计准则，直到这些准则不再采用这些准则。

适用于私营公司。我们已选择利用这一豁免来遵守新的或修订的会计准则，因此，我们将不会受到与其他非新兴成长型公司的公众公司相同的新或修订的会计准则的约束。因此，我们的财务报表可能无法与截至上市公司生效日期遵守新的或修订的会计声明的公司进行比较。

在某些条件的约束下，作为一家新兴成长型公司，我们可能会依赖某些其他豁免和减少的报告要求，包括但不限于，根据萨班斯-奥克斯利法案第404(B)节的规定，豁免提供关于我们的财务报告内部控制系统的审计师证明报告的要求。我们将一直是一家新兴的成长型公司，直到(A)财政年度的最后一天(I)在我们首次公开募股完成五周年之后，(Ii)我们的年总收入至少为12.35亿美元，或(Iii)根据美国证券交易委员会规则我们被视为“大型加速申报公司”，这意味着截至前一年6月30日，非关联公司持有的我们普通股的市值超过7.00亿美元。或(B)我们在之前三年期间发行了超过10亿美元的不可转换债券的日期。

我们也是一家“较小的报告公司”，这意味着我们非关联公司持有的股票的市值不到7.0亿美元，在最近结束的财年中，我们的年收入不到1.00亿美元。如果(I)非关联公司持有的我们股票的市值低于2.5亿美元，或(Ii)我们在最近结束的财年的年收入低于1.00亿美元，且非关联公司持有的我们股票的市值低于7.00亿美元，则我们可能继续是一家规模较小的报告公司。如果我们是一家较小的报告公司，当我们不再是一家新兴的成长型公司时，我们可能会继续依赖较小的报告公司可以获得的某些披露要求的豁免。具体地说，作为一家较小的报告公司，我们可能会选择在我们的Form 10-K年度报告中只公布最近两个财政年度的经审计财务报表，与新兴成长型公司类似，较小的报告公司减少了有关高管薪酬的披露义务。

第7A项。量化与高质关于市场风险的披露。

根据交易法第12b-2条的定义，我们是一家较小的报告公司，不需要提供本项目所要求的信息。

项目8.财务状况NTS和补充数据。

财务报表索引

独立注册人的报告注册会计师事务所

致Prelude Treateutics Inc.股东和董事会

对财务报表的几点看法

我们审计了Prelude Treateutics Inc.(本公司)截至2023年12月31日和2022年12月31日的资产负债表、截至该年度的相关运营和全面亏损报表、股东权益和现金流变化以及相关附注(统称为“财务报表”)。我们认为，财务报表在所有重要方面都公平地反映了公司在2023年12月31日和2022年12月31日的财务状况，以及截至那时止年度的经营结果和现金流量，符合美国公认会计原则。

意见基础

这些财务报表由公司管理层负责。我们的责任是根据我们的审计对公司的财务报表发表意见。我们是一家在美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会和PCAOB的适用规则和法规，我们必须与公司保持独立。

我们是按照PCAOB的标准进行审计的。这些标准要求我们计划和执行审计，以获得关于财务报表是否没有重大错报的合理保证，无论是由于错误还是舞弊。本公司并无被要求对其财务报告的内部控制进行审计，我们也没有受聘进行审计。作为我们审计的一部分，我们被要求了解财务报告的内部控制，但不是为了表达对公司财务报告内部控制有效性的意见。因此，我们不表达这样的意见。

我们的审计包括执行评估财务报表重大错报风险的程序，无论是由于错误还是欺诈，以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查与财务报表中的数额和披露有关的证据。我们的审计还包括评价管理层使用的会计原则和作出的重大估计，以及评价财务报表的整体列报。我们相信，我们的审计为我们的观点提供了合理的基础。.

/s/ 安永律师事务所

自2019年以来，我们一直担任本公司的审计师。

费城，宾夕法尼亚州

2024年2月15日

介绍的前驱治疗

余额床单

见财务报表附注。

介绍的前驱治疗

报表OF经营和综合亏损