根据2024年2月7日提交给美国证券交易委员会的文件

注册说明书编号333-276623

美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，邮编：20549

第1号修正案

至

表格S-1

注册声明

在

1933年证券法

Cyclacel制药公司

(注册人的确切名称，如其章程中所规定的(br})

康奈尔大道200号，套房1500

新泽西州伯克利高地，邮编：07922

(908) 517-7330

(地址，包括邮政编码，电话号码，包括地区

注册人主要执行办公室代码 )

斯皮罗·隆博蒂斯

总裁&首席执行官

Cyclacel制药公司

康奈尔大道200号，套房1500

新泽西州伯克利高地，邮编：07922

(908) 517-7330

(提供服务的代理商的名称、地址，包括邮政编码和电话号码，包括区号)

复制到：

作者：Joel I.Papernik，Esq.

杰弗里·P·舒尔茨，Esq.

明茨、莱文、科恩、费里斯、格洛夫斯基和波佩奥，P.C.

第三大道919号

纽约州纽约市，邮编：10022

(212) 935-3000

建议向公众销售的大概开始日期：

在本注册声明生效后不定期 。

如果根据1933年《证券法》第415条规定，本表格中登记的任何证券将以延迟或连续方式发售，请勾选下列框。X

如果根据证券法下的规则462(B)提交此表格是为了注册发行的额外证券， 请选中以下框并列出同一发行的较早有效注册声明的证券法注册声明编号。 ？

如果此表格是根据证券法下的规则462(C)提交的生效后修订，请选中以下框 并列出同一产品的较早生效注册声明的证券法注册声明编号。？

如果此表格是根据证券法下的规则462(D)提交的生效后修订，请选中以下框 并列出同一产品的较早生效注册声明的证券法注册声明编号。？

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司还是新兴的 成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。

如果 是一家新兴成长型公司，请用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据证券法第7(A)(2)(B)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。？

注册人在此 修改本注册声明所需的一个或多个日期，以推迟其生效日期，直到注册人提交进一步的修订，明确规定本注册声明此后将根据1933年证券法第(Br)8(A)节生效，或直至注册声明将于证券交易委员会根据上述第8(A)条决定的日期生效。

此招股说明书中的信息不完整，可能会更改。在向美国证券交易委员会提交的注册声明生效之前，本招股说明书中确定的证券持有人不得出售这些证券 。本招股说明书不是出售这些证券的要约，也不是在任何不允许要约或出售的州征求购买这些证券的要约。

待完工，日期为2024年2月7日

初步招股说明书

Cyclacel制药公司

411,969股普通股

可在行使未清偿认股权证时发行

本招股说明书涉及 本招股说明书中确定的证券持有人不时出售的411,969股Cyclacel制药公司(“本公司”)普通股普通股，每股面值0.001美元，这些股票可在行使某些已发行认股权证时发行。

这些股票将不定期由第79页标题为“出售证券持有人”一节中所列的实体或个人转售，我们称之为出售证券持有人或出售股东。出售证券持有人根据本招股说明书 发行的普通股股份，可于根据本公司与出售证券持有人于2023年12月21日根据证券购买协议(“证券购买协议”)发行的认股权证(“私募认股权证”)及根据本公司与拉登堡塔尔曼公司于12月21日的配售代理协议 发行的认股权证(“配售代理权证”)行使后发行。2023年(“配售代理协议”)。 我们不会出售本招股说明书下的任何证券，也不会获得出售证券持有人出售证券的任何收益 。然而，本公司将收取私募认股权证及配售代理认股权证的任何现金行使所得收益。有关更多信息，请参阅本招股说明书第44页开始的“收益的使用”。

出售证券持有人 可以通过多种不同的方式和不同的价格出售本招股说明书中所述的普通股。我们在第99页标题为“分配计划”的章节中提供了有关出售证券持有人如何出售其普通股的更多 信息。我们将支付登记招股说明书所涵盖证券的费用，包括法律和会计费用 。

我们的普通股在纳斯达克资本市场(“纳斯达克”)上交易，代码为“CyCC”。2024年2月5日，我们普通股的最后一次出售价格为每股2.58美元。

对我们的普通股进行投资涉及 风险。看到

标题为“风险因素”的章节 从第7页开始。

无论是证券交易委员会 还是任何州证券委员会，

批准或不批准这些证券 或确定本招股说明书是否真实

或完整的。任何与此相反的陈述 都是刑事犯罪。

本招股说明书日期为，2024年

目录

在投资Cyclacel PharmPharmticals，Inc.的证券之前，您应阅读本招股说明书 和任何适用的招股说明书附录。有关详细信息，请参阅“在哪里可以找到更多信息”。您应仅依赖本招股说明书或 招股说明书附录中包含的信息。本公司没有授权任何人向您提供不同的信息。本文档仅可在允许提供和销售这些证券的司法管辖区内使用。您应假定本招股说明书或任何招股说明书附录中包含的信息仅在适用文档封面上的任何日期是准确的。自该日期以来，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能发生了变化。除非在本招股说明书中另有说明，“Cyclacel制药公司”、“Cyclacel”、“公司”、“我们的”和类似的术语均指Cyclacel制药公司。

规模较小的报告公司-规模较大的披露

根据修订后的《1933年证券法》(下称《证券法》)颁布的《S-K条例》第10(F)项，我们已选择遵守适用于“较小报告公司”的分级披露要求，包括提供 两年的经审计财务报表。

风险因素

投资我们的证券 涉及高度风险。在决定是否投资我们的证券之前，您应该仔细考虑下面讨论的风险和不确定性 。下面描述的风险不是我们面临的唯一风险，而是那些我们认为是实质性的风险。可能存在其他 未知或不可预测的经济、商业、竞争、监管或其他因素，可能会对我们 未来的业绩产生重大不利影响。过去的财务业绩可能不是未来业绩的可靠指标，不应使用历史趋势来预测未来期间的结果或趋势。如果这些风险中的任何一个实际发生，我们的业务、财务状况、运营结果或现金流都可能受到严重损害。这可能会导致我们普通股的交易价格下跌，导致您的全部或部分投资损失。还请仔细阅读本文第43页标题为“有关前瞻性陈述的特别说明”的章节。

与我们候选药物的开发和商业化相关的风险

临床试验费用昂贵、耗时 ，可能会被推迟，并且可能需要超出我们的可用资金，而且我们不能确定我们是否能够 筹集足够的资金来完成开发并将目前处于临床开发中的任何产品商业化 如果它们成功了。

临床试验也可能有不确定的结果。我们估计，我们最先进的候选药物的临床试验可能需要继续 ，超出我们的可用资金，可能还需要几年时间才能完成。我们在一些试验中使用的设计还没有被其他制药公司广泛使用。我们不能保证我们承诺进行的任何临床试验都将按计划进行，或按计划完成，甚至根本不能。测试的任何阶段都可能发生失败，我们可能会在临床试验过程中遇到许多不可预见的事件，这可能会推迟或阻止我们当前或未来候选药物的商业化， 包括但不限于：

此外，国会最近修订了FDCA，要求支持新药上市授权的3期临床试验或其他“关键研究”的赞助商设计并提交此类临床试验的多样性行动计划。行动计划必须描述注册的适当 多样性目标，以及目标的基本原理和赞助商如何实现这些目标的说明。尽管我们的候选产品没有 达到临床开发的第三阶段，但我们必须在将第三阶段试验或关键研究方案提交给FDA进行审查之前向FDA提交多样性行动计划，除非我们能够获得对多样性行动计划的部分或全部要求的豁免。目前尚不清楚多样性行动计划会如何影响我们候选产品未来第三阶段试验的规划和时间安排，也不清楚FDA将在此类计划中提供什么具体信息。但是，如果FDA反对我们为我们的产品候选产品提出的任何未来3期试验的多样性行动计划，则此类试验的启动可能会推迟 ，并且我们在尝试满足任何已批准的多样性行动计划的要求时可能会遇到招募多样化患者群体的困难 。

如果 无法成功完成临床开发并获得监管部门对我们候选产品的批准，可能会给我们带来额外成本，或削弱我们的创收能力。此外，如果我们对我们的候选产品进行生产或配方更改，可能需要进行额外的非临床研究和/或临床试验，或者从此类 新配方获得的结果可能与之前获得的结果不一致。临床试验延迟还可能缩短我们候选产品的任何预期专利独占期 ，并可能允许竞争对手在我们之前开发产品并将其推向市场，这 可能会削弱我们将候选产品成功商业化的能力，并可能损害我们的业务和运营结果。

如果我们在临床试验中登记研究对象时遇到延迟或困难 ，这些临床试验可能需要比预期更长的时间才能完成，我们收到必要的监管批准可能会延迟或阻止。

如果我们无法找到并招募足够数量的研究对象 来参与这些试验，我们可能无法为候选药物启动或继续临床试验。特别是，对于我们正在或将重点关注的某些疾病和情况，我们的合适患者池可能会更小、更具选择性，我们招收足够数量的合适患者的能力可能会受到限制，或者需要比 预期更长的时间。此外，我们的一些竞争对手正在进行候选药物的临床试验，这些候选药物与我们的候选药物具有相同的适应症，而原本有资格参加我们临床试验的志愿者或患者可以转而注册我们竞争对手候选药物的临床试验 。

患者登记参加我们的任何临床试验也可能受到其他因素的影响，包括但不限于：

此外，我们的临床 试验将与其他临床试验争夺与我们的候选产品在相同治疗领域的产品， 而这一竞争将减少我们可用的患者数量和类型，因为一些可能选择参加我们的试验的患者可能会转而选择参加我们的竞争对手进行的试验。由于合格的临床研究人员数量有限，我们可能会在一些竞争对手使用的相同临床试验地点进行我们的一些临床试验，这将减少在此类临床试验地点可供我们进行临床试验的患者数量。此外，由于我们的候选产品与更常用的癌症治疗方法不同，潜在患者和他们的医生可能会 倾向于使用传统疗法，而不是让患者参加任何未来的临床试验。

我们无法招募足够数量的受试者参加我们的临床试验，这将导致重大延误，并可能要求我们完全放弃一个或多个 临床试验。我们临床试验的登记延迟可能会导致我们候选药物的开发成本增加， 而我们可能没有或无法在需要时获得足够的现金来支付此类增加的成本，这可能会导致临床试验的进一步延迟或终止。

临床前试验和早期临床试验的结果可能不能预测后续临床试验的成功，我们的临床试验结果可能无法满足FDA或类似的外国监管机构的要求。

我们目前没有 个获批销售的产品，我们不能保证将来会有适销对路的产品。临床失败可能发生在临床发展的任何阶段 。临床试验可能会产生否定或不确定的结果，我们或任何未来的合作者可能会决定或监管机构可能会要求我们进行额外的临床试验或非临床研究。我们将被要求通过控制良好、充分的临床试验来证明 我们的候选产品在不同人群中使用是安全有效的 ，然后我们才能寻求市场批准其商业销售。临床前研究和早期临床试验的成功并不意味着未来更大规模的注册临床试验将会成功。这是因为，尽管在非临床研究和早期临床试验中取得了进展，但后期临床试验中的候选产品 可能无法证明足够的安全性和有效性，令FDA和类似的外国监管机构满意。

我们 可能会不时发布或报告临床试验的中期或初步数据。我们 可能进行的临床试验的中期或初步数据可能不能指示此类试验的最终结果，并且可能面临这样的风险：随着受试者登记的继续和试验数据的增多，一个或多个临床结果 可能会发生实质性变化。中期或初步数据 仍需遵守审计和核实程序，这可能导致最终数据与中期或 初步数据大不相同。因此，在获得最终数据之前，应谨慎看待中期或初步数据。

我们正在使用未经科学验证的生物标记物，我们对生物标记物数据的依赖可能会导致我们低效地引导我们的资源。

我们正在利用生物标记物，努力促进我们的药物开发并优化我们的临床试验。生物标志物是蛋白质或其他物质，它们在血液中的存在可以作为特定细胞过程的指示器。我们相信，这些生物标志物在帮助我们评估我们的候选药物是否通过其假定的机制产生预期效果方面发挥了有用的作用，并且 它们可能因此使我们能够在早期阶段识别更有希望的候选药物，并有效地引导我们的资源。我们 还认为，生物标记物最终可能允许我们改进与临床试验相关的患者选择，并监测患者 对试验方案的遵从性。

然而，就大多数目的而言，我们目前正在评估的生物标记物尚未经过科学验证。如果我们对生物标记物的理解和使用是不准确的或有缺陷的，或者如果我们对它们的依赖是错误的，那么我们不仅无法从使用生物标记物中获得任何好处 ，而且可能会被低效地投入时间和财力，试图开发不合适的候选药物。此外， 尽管FDA已经发布了一份关于生物标记物数据在临床开发中的潜在用途的指导文件草案，但此类 数据目前尚未被FDA或美国、欧盟或其他地方的其他监管机构在申请候选药物时接受 ，也不能保证此类数据永远会被相关当局在这方面接受 。我们的生物标记物数据不应被解释为疗效的证据。

监管机构的审查过程漫长、耗时、昂贵，而且本质上是不可预测的。如果我们无法获得适用监管机构对我们候选药物的批准，我们将无法在这些国家或地区营销和销售这些候选药物，我们的业务可能会受到严重损害。

药品的研究、测试、制造、标签、批准、销售、营销和分销现在和将来都受到美国FDA和其他法规不同国家/地区相关监管机构的广泛监管。在我们获得FDA的保密协议批准之前，我们不能在美国销售我们的候选产品，或者在我们获得这些国家/地区监管机构的必要批准之前，我们不能在任何其他国家/地区销售我们的候选产品。FDA、EMA和类似的外国机构获得批准所需的时间 是不可预测的，但如果获得批准，通常需要在临床试验开始后 许多年，并取决于许多因素，包括监管机构的重大自由裁量权以及所涉及的候选产品的类型、复杂性和新颖性。监管机构在审批过程中拥有很大的自由裁量权，可以拒绝接受任何申请，也可以决定我们的数据不足以获得批准 ，需要进行额外的非临床研究或临床试验。我们还没有向FDA提交营销申请，如向FDA提交保密协议，向EMA提交MAA，或向任何其他司法管辖区提交任何类似申请。我们在规划和实施上市审批所需的临床试验方面的经验有限，我们一直依赖并预计将继续依赖第三方CRO在此过程中协助我们。要获得上市批准，需要向监管机构提交大量的非临床和临床数据和支持信息，以确定每个治疗适应症的安全性和有效性。要获得上市批准，还需要提交有关产品制造流程的信息，在许多情况下，还需要监管机构对制造、加工和包装设施进行检查。我们的候选产品可能没有效果， 可能只是中等有效，或者可能被证明具有不良或意外的副作用、毒性或其他特征，这些可能 阻止我们获得市场批准或阻止或限制商业使用，或者我们或我们的合同制造商在cGMP合规方面可能存在缺陷，可能导致候选人不被批准。此外，我们还没有在任何司法管辖区获得任何候选药物的监管批准，我们现有的候选药物或我们 未来可能寻求开发的任何候选药物都可能永远不会获得监管批准。

我们的候选药物可能因多种原因而无法获得或延迟获得监管部门的批准，包括以下任何一种或多种原因：

审批过程的时间和费用 以及未来临床试验结果的不可预测性和其他促成因素可能导致我们无法获得监管部门的批准，无法在一个或多个司法管辖区销售我们的任何候选产品，这将严重 损害我们的业务、运营结果和前景。在这种情况下，我们也可能没有资源进行新的临床试验 和/或我们可能确定任何此类候选药物的进一步临床开发是不合理的，并可能停止任何此类计划。

此外，即使我们获得了一个或多个司法管辖区的监管批准，监管机构也可能批准我们的任何候选药物的适应症少于或超过我们要求的范围，可能不批准我们可能建议对我们产品收取的价格，可能批准 取决于昂贵的上市后临床试验的表现(根据司法管辖区的不同被称为“有条件的”或“加速的”批准)，或者可能批准候选药物的标签不包括该候选药物成功商业化所必需的或所需的标签声明。上述任何情况都可能对我们候选药物的商业前景造成实质性损害。

如果获得上市批准，我们的候选产品可能会造成不良的 副作用，这些副作用可能会推迟或阻止其上市审批，限制其商业潜力，或者在上市审批后导致严重的负面后果 。

我们的候选产品引起的不良副作用 可能会导致我们或FDA或其他监管机构中断、推迟或停止我们的临床试验 ，并可能导致更严格的标签，或者FDA或其他监管机构推迟或拒绝我们候选产品的上市批准 。如果我们的临床试验产生不良副作用，我们的试验可能会暂停或终止 ，FDA或类似的外国监管机构可以命令我们停止进一步开发我们的产品或拒绝批准任何或所有目标适应症的候选产品 。除此之外，与产品相关的副作用可能会影响患者招募 或纳入患者完成试验的能力或导致潜在的产品责任索赔。

根据其性质，临床试验利用的是潜在患者群体的样本。由于患者数量有限，我们产品的罕见和严重副作用 候选产品可能只有在接触该产品候选产品的患者数量显著增加的情况下才会被发现。如果我们的候选产品 获得上市批准，而我们或其他人发现此类候选产品(或任何其他类似的 产品)在获得批准后会产生不良副作用，则可能会导致许多潜在的重大负面后果，包括：

这些事件中的任何一个都可能 阻止我们实现或维持受影响候选产品的市场接受度，并可能大幅增加我们候选产品的商业化成本 （如果获得批准），并严重影响我们成功商业化我们候选产品 和产生收入的能力。

随着我们从一家主要 参与发现和开发的公司发展到一家同时参与药物和设备商业化的公司，我们可能会在管理我们的增长和成功扩展我们的业务方面遇到困难。

为了执行我们的 业务战略，我们需要扩展我们的开发、控制和监管能力，并发展财务、制造、营销和销售能力，或者与第三方签订合同，为我们提供这些能力。如果我们的业务扩大，我们预计 我们将需要管理与各种协作合作伙伴、供应商和其他第三方的其他关系。我们管理运营和任何增长的能力将要求我们根据需要对我们的运营、财务和管理控制、报告系统和程序进行适当的更改和升级，无论我们在哪里运营。任何无法管理增长的情况都可能推迟我们业务计划的执行，或扰乱我们的运营。

我们的监管审批申请 可能会因为在我们向某些候选产品授予权利之前进行的研究出现问题而被推迟或拒绝。

我们现在或未来可能会从第三方获得在我们的研究计划中使用的一些化合物和候选药物的许可。我们目前涉及这些化合物的研究依赖于我们无法控制的第三方之前进行的研究，在我们对候选药物 进行许可之前。为了获得候选药物的监管批准，我们必须提供在我们的研究和开发期间获得的所有相关数据和信息，包括在我们为候选药物颁发许可证之前进行的研究。尽管我们目前尚未意识到任何此类问题，但在我们获得许可之前进行的临床前研究和测试出现的任何问题都可能影响 未来的结果或我们记录先前研究和进行临床试验的能力，这可能会推迟、限制或阻止监管部门对我们候选药物的批准。

即使我们获得了候选产品的监管批准 ，我们仍将遵守持续的监管要求。

如果我们的任何候选产品 获准上市，我们将遵守持续的法规要求，包括制造、标签、包装、储存、广告、促销、抽样、记录保存、进行上市后临床试验，以及提交安全性、有效性和其他审批后信息，包括美国联邦和州的要求以及类似外国监管机构的要求 。

制造商和制造商的工厂必须持续遵守FDA和类似的外国监管机构的要求，包括确保质量控制和制造程序符合cGMP法规和相应的国外法规制造要求。 因此，我们和我们的合同制造商将接受持续的审查和检查，以评估是否遵守cGMP和遵守在任何营销申请中做出的承诺。因此，我们和与我们合作的其他人必须继续在所有合规领域投入时间、金钱和 精力，包括制造、生产和质量控制。

我们为候选产品获得的任何监管批准 可能会受到产品上市的批准指示用途或批准条件的限制，或者包含可能代价高昂的上市后测试的要求，包括第四阶段临床试验和监控候选产品的安全性和有效性。FDA还可能要求将REMS计划作为批准我们的候选产品的条件 ，这可能需要对患者的长期随访、药物指南、 医生沟通计划或确保安全使用的其他要素的要求，例如受限分发方法、患者登记 和其他风险最小化工具。此外，如果FDA或类似的外国监管机构批准我们的候选产品，我们将必须遵守要求，包括提交安全性和其他上市后信息和报告、注册、 以及我们在批准后进行的任何临床试验继续遵守cGMP和GCP。

FDA严格监管投放市场的产品的营销、标签、广告和促销。只能根据批准的适应症并根据批准的标签的规定推广药物。FDA和其他机构积极执行禁止推广标签外使用的法律法规 ，被发现不当推广标签外使用的公司可能会承担重大责任。

未能遵守监管要求，可能会导致修订批准的标签以添加新的安全信息；实施上市后研究或临床研究以评估新的安全风险；或实施分销限制或REMS计划下的其他限制。 其他潜在后果包括：

FDA和其他监管机构的政策可能会改变，可能会颁布额外的政府法规，以阻止、限制或推迟 监管部门对我们候选产品的批准。我们无法预测美国或国外未来的立法或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或新要求或政策的采用，或者如果我们不能保持合规性，我们 可能会失去我们可能获得的任何营销批准，我们可能无法实现或保持盈利。

在一个司法管辖区获得并保持营销 对我们当前和未来候选产品的批准并不意味着我们将在其他司法管辖区成功获得对我们当前和未来候选治疗产品的营销 批准。

在一个司法管辖区获得并维护我们当前和未来候选产品的营销批准，并不保证我们能够在任何其他司法管辖区获得或保持营销批准，而在一个司法管辖区未能或延迟获得营销批准 可能会对其他司法管辖区的营销审批流程产生负面影响。例如，即使FDA批准了候选产品的上市 ，外国司法管辖区的可比外国监管机构也必须批准候选产品在这些国家/地区的制造、营销和推广 。审批程序因司法管辖区而异，可能涉及与美国不同或大于美国的要求和行政审查期限，包括在一个司法管辖区进行的某些非临床研究或临床试验未被其他司法管辖区的监管机构接受的情况下进行的额外非临床研究或临床试验 。在美国以外的许多司法管辖区，候选产品必须先获得报销批准，然后才能在该司法管辖区 批准销售。在某些情况下，我们打算为我们未来的产品收取的价格也将 有待批准。

我们 可能会在美国以外的其他国家/地区提交营销申请。美国以外司法管辖区的监管机构对候选产品的审批有要求，我们在这些司法管辖区上市前必须遵守这些要求。 获得外国营销批准和遵守外国监管要求可能会给我们带来重大延误、困难 和成本，并可能推迟或阻止我们的产品在某些国家/地区推出。如果我们不遵守国际市场的监管要求和/或获得相应的营销批准，我们的目标市场将会减少 ，我们充分发挥候选产品市场潜力的能力将受到损害。

即使我们成功完成了一个或多个候选产品的临床试验，候选产品也可能会因为其他原因而失败。

即使我们成功 完成了一个或多个候选产品的临床试验，候选产品也可能因其他原因而失败，包括但不限于候选产品可能：

如果我们无法获得 所需的监管批准、保护我们的知识产权、最大限度地减少任何不良副作用的发生，或者如果 我们无法与竞争对手的产品竞争，我们的业务、财务状况和经营业绩可能会受到重大 不利影响。

我们面临着激烈的竞争，我们的 竞争对手可能会开发出比我们的候选药物更便宜、更安全或更有效的药物。

大量的候选药物 正在开发中，用于治疗白血病、实体瘤，包括乳腺癌、子宫内膜癌/子宫癌和卵巢癌以及 淋巴瘤。几家制药和生物技术公司在市场上或 临床试验中有CDK抑制剂、PLK 1抑制剂或其他产品，这些产品在血液学和肿瘤学适应症方面可能与我们的药物竞争。我们的竞争对手，无论是单独 还是与合作者一起，都可能拥有更多的财务资源和研发人员。我们的竞争对手 可能也有更多的经验：

我们的竞争对手可能 成功获得专利保护和监管批准，并可能先于我们上市。如果我们的竞争对手销售的药物比我们的潜在药物更便宜、更安全、更有效或更方便，或者比我们的潜在药物更早进入市场，我们可能无法取得商业成功。我们竞争对手的科学、临床或技术发展可能会使 我们的候选药物过时或失去竞争力。我们预计，随着新公司 进入市场和科学发展的进步，我们未来将面临更激烈的竞争。如果我们的候选药物获得了监管机构的批准，但在市场上无法有效竞争， 我们的业务将受到影响。

我们未来获得 批准的候选产品可能会比预期更早地面临竞争。

即使我们成功 获得监管批准，先于竞争对手将候选产品商业化，我们未来的药品也可能 面临来自仿制药和其他后续药品的直接竞争。我们任何可能在未来获得监管部门批准的候选产品 都可能面临后续产品的竞争，其竞争可能比预期更早或更激烈，具体取决于此类 获批产品在美国处方药市场的表现。在许多情况下，我们的竞争能力也可能受到寻求鼓励使用仿制药的保险公司 或其他第三方付款人的影响。

The Hatch-Waxman Amendments to the FDCA authorized the FDA to approve generic drugs that are the same as drugs previously approved for marketing under the NDA provisions of the statute pursuant to ANDAs and, in addition, created the Section 505(b)(2) NDA pathway. An ANDA relies on the preclinical and clinical testing conducted for a previously approved reference listed drug and must demonstrate to the FDA that the generic drug product is identical to the RLD with respect to the active ingredients, the route of administration, the dosage form, and the strength of the drug and also that it is “bioequivalent” to the reference listed drug. In contrast, Section 505(b)(2) enables the applicant to rely, in part, on the FDA’s prior findings of safety and efficacy data for an existing product, or published literature, in support of its application. Section 505(b)(2) provides an alternate path to FDA approval for new or improved formulations or new uses of previously approved products; for example, a follow-on applicant may be seeking approval to market a previously approved drug for new indications or for a new patient population that would require new clinical data to demonstrate safety or effectiveness. Such products, if approved and depending upon the scope of the changes made to the reference drug, may also compete with any product candidates for which we receive approval.

当某些营销或数据排他性保护适用于参考 列出的药物时，法规禁止 FDA批准ANDA或505（b）（2）NDA。但是，如果任何竞争对手或第三方能够证明生物等效性而不侵犯我们的专利，则该 竞争对手或第三方可能随后能够获得ANDA的批准并将竞争仿制药引入市场。

此外，Creates 法案确立了一个私人诉因，允许非专利产品开发商起诉品牌制造商，迫使其按“商业上合理的、基于市场的条款”提供必要的RLD样品。如果非专利开发商要求我们获得市场批准的任何 候选产品的样品，以便进行比较测试，以支持我们产品的一个或多个非专利产品版本，而我们拒绝任何此类请求，我们可能会根据Creates Act受到诉讼。尽管自《创建法》颁布以来已根据《创建法》提起诉讼，但这些诉讼都是私下解决的；因此，到目前为止，还没有联邦法院 对该法律的措辞进行审查或提出意见，法律的范围和适用仍然存在不确定性。

我们无法预测潜在后续竞争对手的兴趣，也无法预测其他竞争对手寻求以多快的速度推出竞争产品，无论是作为ANDA直接竞争对手批准的 ，还是作为引用我们未来候选产品之一的505(B)(2)条保密协议。如果FDA未来批准我们的任何产品的仿制药，如果它们被批准用于商业营销，这些竞争产品可能 能够立即在我们的产品获得批准的每一个适应症上与我们竞争，这可能会对我们未来的收入、盈利能力和现金流产生负面影响，并极大地限制我们从投资中获得回报的能力。

我们候选药物的商业成功取决于他们在医生、患者、医疗保健提供者和付款人以及医学界中的市场接受度。

如果我们的候选药物 获得批准，或由FDA或EMA与另一种药物(如地西他滨)一起批准，所产生的药物(如果有)仍必须 获得医生、医疗保健提供者和付款人、患者和医疗界的市场接受。市场对我们批准的任何药物的接受程度将取决于各种因素，包括：

如果我们开发的任何候选产品 没有提供至少与当前护理标准一样有效的治疗方案，或者 没有提供比当前护理标准更多的患者福利，则该产品将无法获得市场接受，我们 将无法产生足够的收入来实现盈利。

如果我们的候选药物或分销合作伙伴的产品无法获得市场认可，我们可能无法产生可观的收入，我们的业务将受到影响，我们的业务可能会受到政府和第三方付款人通过各种手段控制或降低医疗成本的努力的影响 。

第三方付款人的报销决定 可能会对定价和市场接受度产生不利影响。如果我们的产品没有足够的报销， 它们被广泛使用的可能性就会降低。我们开发的候选产品的市场接受度和销售情况如果获得批准，将取决于报销政策，并可能受到未来医疗改革措施的影响。政府当局和第三方付款人，如私人健康保险公司和健康维护组织，决定他们将承保哪些药物并建立付款水平 。我们不能确定我们开发的候选产品是否可以报销。此外，我们不能确定 报销政策不会降低对我们产品的需求或支付的价格。如果无法获得报销或 在有限的基础上提供，我们可能无法成功将我们的任何候选产品商业化。

即使我们成功地将一种或多种产品推向市场，这些产品也可能不被认为是医疗必需的和/或具有成本效益的，而且任何产品的报销金额可能不足以让我们在竞争的基础上销售我们的产品。目前，我们 无法确定他们的成本效益，也无法确定我们的候选产品的可能报销级别或方式。越来越多的第三方付款人，如政府和私人保险计划，要求生物制药公司从标价中向他们提供预定的折扣，并寻求降低生物制药产品的收费或支付金额。 如果我们能够为我们开发的任何产品收取的价格或为此类产品提供的付款，考虑到我们的开发和其他成本， 我们的投资回报可能会受到不利影响。

继续在联邦一级讨论要求制造商在Medicare Part D中支付更高返点的政策、在Medicaid计划涵盖的药品方面给予州政府更大的灵活性，以及可能影响我们产品报销的其他政策建议 。政府和第三方付款人控制或降低医疗保健成本的努力以及扩大医疗保健可获得性的立法和监管建议将继续影响制药 和生物制药公司的业务和财务状况。最近提出和/或采纳了美国和其他主要医疗保健市场对医疗保健系统进行的多项立法和监管改革，这些努力在过去几年中得到了显著的扩大。

我们的业务可能会受到政府和第三方合作伙伴通过各种手段控制或降低医疗保健成本的努力的影响。

未能吸引和留住技术人员和关键关系可能会损害我们的药物开发和商业化努力。

我们高度依赖我们的高级管理人员和关键的临床开发、科学和技术人员。失去 我们高级管理人员、临床开发人员、科学或技术人员的任何服务可能会显著延迟或阻碍药物开发和其他业务目标的实现，并可能对我们的业务、运营结果和财务状况产生重大不利影响。 我们还依赖顾问和顾问来帮助我们制定战略。我们的所有顾问和顾问要么是个体户，要么是受雇于其他组织，他们可能存在利益冲突或其他承诺，例如与其他组织的咨询或咨询合同 ，这可能会影响他们为我们做出贡献的能力。我们打算扩大和开发新的候选药物。我们 将需要招聘更多员工以继续我们的临床试验和营销我们的候选药物。这一战略将要求我们招聘更多的高管管理和临床开发、科学、技术以及销售和营销人员。目前，对具有相关临床开发、科学、技术和销售以及营销专业知识的熟练管理人员和员工的竞争非常激烈，而且这种竞争可能会继续下去。无法吸引和保留足够的临床开发， 科学、技术和管理人员可能会限制或推迟我们的产品开发努力，这将对我们候选药物的开发以及我们潜在药物的商业化和我们业务的增长产生不利影响。

我们正在经历一个日益紧张和竞争激烈的劳动力市场，并可能在劳动力供应方面面临不可预见的挑战，就像我们自新冠肺炎爆发以来所经历的那样。由于宏观经济因素，我们员工群体中持续的劳动力短缺或流动率上升已经导致并在未来可能导致成本增加，例如增加加班以满足需求，以及增加工资以吸引和留住员工。我们也受到了负面影响，并可能继续受到劳动力短缺或我们合作伙伴遇到的限制的负面影响。未能实现和维持多元化的员工队伍和领导团队、以具有竞争力和公平的方式向员工支付薪酬、维护安全包容的环境或促进员工的福祉可能会影响我们的声誉 ，还会导致业绩下降和无法留住有价值的员工。

我们可能面临产品责任索赔，这可能会损害我们的声誉，并且我们可能无法获得足够的保险。

因为我们在人体上进行临床试验，所以我们面临使用我们的候选药物将导致不良反应的风险。我们相信，我们已经为我们的试验获得了相当充足的产品责任保险。然而，我们无法预测我们的临床试验可能产生的危害或副作用。此类索赔可能损害我们的声誉，我们可能没有足够的资源来支付因被排除在我们的保险范围之外或超出我们的保险范围的索赔而产生的任何债务，或者如果保险金额 不足以支付任何索赔引起的任何债务。

我们还可能面临产品责任索赔的额外风险。这些风险甚至存在于经FDA或美国、欧盟或其他地方的其他监管机构批准用于商业销售的药品，并在获得许可并受FDA、EMA或其他此类监管机构监管的设施中生产。我们已获得有限的产品责任保险，但 可能无法以可接受的条款、足够的承保范围或合理的费用维持此类保险。我们同意赔偿的第三方可能会承担责任，这也存在风险。即使我们最终在产品责任诉讼中获胜 ，诉讼也会消耗我们大量的财务和管理资源，并可能超出保险承保范围 ，从而造成负面宣传，所有这些都会削弱我们销售诉讼产品以及我们其他潜在药物的能力。

如果我们所依赖的供应商未能按我们要求的数量及时生产成品，或未能达到质量标准并保持监管机构所需的许可证，我们可能无法满足对我们产品的需求，可能会导致收入损失。

如果任何第三方制造商 服务提供商未能满足我们或我们的许可方对质量、数量或及时性的要求，或未能达到并保持遵守所有适用法规，则对我们产品的需求或我们继续提供此类产品的能力可能会大幅 下降。由于第三方制造商是产品的独家供应商，任何延误都可能影响我们的销售。

在我们可以销售产品的所有国家/地区，都有政府法规来定义制造、包装、标签和存储的标准。 我们所有的原材料供应商和合同制造商都必须遵守这些法规。如果不这样做，可能导致 供应中断。在美国，FDA要求所有药品原料药供应商和所有在美国境内或境外销售的药品制造商都达到并保持遵守FDA的cGMP。类似的要求 通过EMA在欧盟也有。如果我们的第三方制造商未能遵守适用的法规，可能会 对他们或我们施加制裁，包括罚款、禁令、民事处罚、退回、暂停或撤回批准、吊销许可证、扣押或召回产品、运营限制和刑事起诉，其中任何一项都可能严重 并对我们的产品供应造成不利影响。此外，在我们制造商生产的任何产品批次可以发货之前，它 必须符合药品含量的发布规范。如果我们的一个或多个制造商的运营因任何原因而不可用，FDA或EMA对替代供应商运营的任何必要审查和批准都可能 导致我们产品的生产延迟。

我们产品的商业化将在很大程度上取决于我们发展有效销售和营销能力的能力。

对于正在开发的候选产品，我们的主要战略之一是通过临床测试的第二阶段开发化合物，并销售或共同推广我们的某些药物 。我们目前没有销售、营销或分销能力。我们将主要依靠与第三方建立分销系统和销售队伍的战略联盟 来将我们的药品商业化。如果我们自己或通过战略联盟将任何药物商业化都不成功，产品收入可能会受到影响，我们可能会招致重大的额外损失，我们的股价也会受到负面影响。

我们面临潜在的产品责任风险，如果针对我们的索赔成功，我们可能会对候选产品承担重大责任，并可能不得不 限制其商业化。

在临床试验中使用我们的产品 候选产品，以及销售我们可能获得市场批准的任何产品，都会使我们面临产品 责任索赔的风险。参与我们临床试验的参与者、患者、医疗保健提供者或其他使用、管理或销售我们产品的人可能会对我们或我们的合作者提出产品责任索赔。如果我们不能成功地针对 任何此类索赔为自己辩护，我们将承担大量责任。无论是非曲直或最终结果，产品责任索赔都可能导致：

我们在美国和我们正在进行临床试验的选定其他司法管辖区获得了有限的 产品责任保险。我们在美国临床试验的主要产品责任保险承保金额至少为1,000万美元 ，在美国以外，我们承保金额较小的保险，金额因国家/地区而异。因此，我们的保险覆盖范围可能不会报销我们，或者可能不足以报销我们可能遭受的任何费用或损失。此外，保险范围正变得越来越昂贵，在未来，我们可能无法以合理的成本或足够的金额维持保险范围，以保护我们免受产品责任造成的损失。如果我们获得开发中的候选产品的上市批准，我们打算将产品的保险范围扩大到包括商业产品的销售，但我们可能无法为任何获准上市的产品获得商业上合理的 产品责任保险。在基于 具有意想不到的副作用的药物的集体诉讼中，已经做出了大量判决。成功的产品责任索赔或针对我们提出的一系列索赔，特别是 如果判决超出我们的保险范围，可能会减少我们的现金资源，并对我们的业务产生不利影响。

医疗保健立法改革措施 可能会对我们的业务、财务状况或运营结果产生实质性的不利影响。

在美国， 已经并将继续有多项立法举措来控制医疗成本。例如，ACA极大地改变了政府和私营保险公司为医疗保健融资的方式，并对美国制药行业产生了重大影响。除其他事项外，ACA增加了制造商在医疗补助药品返点计划下所欠的最低医疗补助退税，并将退税计划扩大到登记在医疗补助管理保健组织中的个人，建立了对某些品牌处方药和生物制品制造商的 年费和税收，并创建了新的联邦医疗保险D部分承保缺口折扣计划， 制造商必须同意提供70%(根据2018年两党预算法，自2019年起生效) 销售点折扣在适用品牌药品和生物制品的协议价格基础上提供给符合条件的受益人，作为制造商的门诊药物或生物制品被纳入联邦医疗保险D部分的条件。

我们预计，ACA、Medicare和Medicaid计划的未来变化或增加，以及其他医疗改革措施产生的变化，特别是在个别州的医疗保健准入、融资或其他立法方面的变化，可能会对美国的医疗保健行业产生重大不利影响。

在过去的几年里，政府对生物制药制造商为其销售的产品定价的方式进行了更严格的审查，这导致美国国会进行了多次调查，并提出并颁布了旨在提高产品定价透明度、审查定价与制造商患者计划之间的关系以及改革政府计划药品报销方法的联邦和州立法。这些新宣布的政策的成功概率及其对美国处方药市场的潜在影响尚不清楚，其中许多政策已在联邦法院系统受到法律挑战。按照目前的设想，实施这些改革可能会带来持续的政治和法律挑战。例如，2021年7月，总裁·拜登发布了一项全面的行政命令，以促进美国经济中的竞争 ，其中包括与制药和医疗保险行业有关的几项任务，并呼吁卫生和公众服务部 发布一项应对高处方药价格的综合计划。2021年9月，卫生和公众服务部为回应行政命令而发布的药品定价计划明确表示，拜登政府支持采取积极行动来应对不断上涨的药品价格，包括允许卫生和公众服务部就联邦医疗保险B部分和D部分药品的成本进行谈判，但这样的重大变化将需要国会通过新的 立法，或采取耗时的行政行动。

Most recently, in August 2022, President Biden signed into the law the Inflation Reduction Act of 2022, or the IRA. Among other things, the IRA has multiple provisions that may impact the prices of drug products that are both sold into the Medicare program and throughout the United States. Starting in 2023, a manufacturer of a drug or biological product covered by Medicare Parts B or D must pay a rebate to the federal government if the product’s price increases faster than the rate of inflation. This calculation is made on a drug product by drug product basis and the amount of the rebate owed to the federal government is directly dependent on the volume of a drug product that is paid for by Medicare Parts B or D. Additionally, starting in payment year 2026, CMS will negotiate drug prices annually for a select number of single source Part D drugs without generic or biosimilar competition. CMS will also negotiate drug prices for a select number of Part B drugs starting for payment year 2028. If a drug product is selected by CMS for negotiation, it is expected that the revenue generated from such drug will decrease. Additional state and federal health care reform measures are expected to be adopted in the future, any of which could limit the amounts that federal and state governments will pay for health care products and services, which could result in reduced demand for certain biopharmaceutical products or additional pricing pressures

除了IRA的药品价格 谈判条款外，2022年10月发布的拜登总统第14087号行政命令要求CMS创新中心 编写并向白宫提交一份关于潜在支付和交付模式的报告，以补充IRA，降低药品成本， 并促进创新药物的获得。2023年2月，CMS发布了其报告，其中描述了三种潜在的模型，重点关注可负担性，可访问性和实施的可行性，以供CMS创新中心进一步测试。截至2024年2月， CMS创新中心继续测试拟议模型，并已开始推出某些 产品类型（例如，细胞和基因疗法）。

At the state level, legislatures have increasingly passed legislation and implemented regulations designed to control pharmaceutical and biological product pricing, including price or patient reimbursement constraints, discounts, restrictions on certain product access and marketing cost disclosure and transparency measures, and, in some cases, designed to encourage importation from other countries and bulk purchasing. For example, California requires pharmaceutical manufacturers to notify certain purchasers, including health insurers and government health plans at least 60 days before any scheduled increase in the wholesale acquisition cost (WAC), of their product if the increase exceeds 16%, and further requires pharmaceutical manufacturers to explain whether a change or improvement in the product necessitates such an increase. Similarly, Vermont requires pharmaceutical manufacturers to disclose price information on certain prescription drugs, and to provide notification to the state if introducing a new drug with a WAC in excess of the Medicare Part D specialty drug threshold. In addition, in recent years, several states have formed prescription drug affordability boards (PDABs). Much like the IRA’s drug price negotiation program, these PDABs have attempted to implement upper payment limits (UPLs) on drugs sold in their respective states in both public and commercial health plans. For example, in August 2023, Colorado’s PDAB announced a list of five prescription drugs that would undergo an affordability review. The effects of these efforts remain uncertain pending the outcomes of several federal lawsuits challenging state authority to regulate prescription drug payment limits.

In December 2020, the U.S. Supreme Court also held unanimously that federal law does not preempt the states’ ability to regulate pharmaceutical benefit managers, or PBMs, and other members of the healthcare and pharmaceutical supply chain, an important decision that appears to be leading to further and more aggressive efforts by states in this area. The Federal Trade Commission in mid-2022 also launched sweeping investigations into the practices of the PBM industry that could lead to additional federal and state legislative or regulatory proposals targeting such entities’ operations, pharmacy networks, or financial arrangements. Significant efforts to change the PBM industry as it currently exists in the United States may affect the entire pharmaceutical supply chain and the business of other stakeholders, including biopharmaceutical developers like us. Legally mandated price controls on payment amounts by third-party payors or other restrictions could harm our business, results of operations, financial condition and prospects. In addition, regional healthcare authorities and individual hospitals are increasingly using bidding procedures to determine what pharmaceutical products and which suppliers will be included in their prescription drug and other healthcare programs. This could reduce the ultimate demand for our product candidates, if approved, or put pressure on our product pricing, which could negatively affect our business, results of operations, financial condition and prospects.

在欧盟，类似的政治、经济和监管发展可能会影响我们将产品有利可图地商业化的能力。除了价格和成本控制措施的持续压力外，欧盟或欧盟成员国层面的立法发展可能会导致显著的额外要求或障碍，这可能会增加我们的运营成本。

我们无法预测未来立法或行政或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。我们 预计未来将采取更多的联邦和州医疗保健改革措施，其中任何一项都可能限制联邦和州政府为医疗保健产品和服务支付的金额，这可能导致有限的覆盖范围和报销 ，一旦获得批准，对我们产品的需求将会减少，或者带来额外的定价压力。

我们可能直接或间接受到联邦和州医疗欺诈和滥用法律、虚假索赔法律以及医疗信息隐私和安全法律的约束。如果我们 不能或没有完全遵守这些法律，我们可能会面临巨额处罚。

如果我们的任何候选产品获得了FDA的批准 并开始在美国将这些产品商业化，我们的运营可能会受到各种联邦和州欺诈和滥用法律的约束，包括但不限于联邦反回扣法规、联邦虚假索赔法案、 和医生支付阳光法律法规。这些法律可能会影响我们建议的销售、营销和教育计划。 此外，我们可能同时受到联邦政府和我们开展业务所在州的患者隐私法规的约束。可能影响我们运作能力的法律包括：

由于这些法律的广度 以及可用的法定例外和安全港有限，我们的一些业务活动 可能会受到一项或多项此类法律的挑战。此外，最近的医疗改革立法加强了这些法律。例如，ACA修改了联邦反回扣和刑事医疗欺诈法规的意图要求。个人或实体不再需要实际了解这一法规或违反它的具体意图。此外，《反回扣法》规定，美国政府可以断言，就《虚假索赔法》而言，包括因违反联邦反回扣法规而产生的项目或服务的索赔构成虚假或欺诈性索赔。

如果 我们的业务被发现违反了上述任何法律或适用于我们的任何其他政府法规，我们可能会受到惩罚，包括民事和刑事处罚、损害赔偿、罚款、被排除在政府医疗保健计划之外，如Medicare和Medicaid、监禁以及削减或重组我们的业务，其中任何一项都可能对我们的业务运营能力和我们的运营结果产生不利影响。

我们可能受制于或在未来受制于美国联邦和州以及外国法律和法规，对我们如何收集、使用、披露、存储和处理个人信息施加义务。我们实际或认为未能履行此类义务可能会导致责任或声誉损害，并可能损害我们的业务。确保遵守此类法律还可能损害我们维护和扩大客户群的努力，从而减少我们的收入。

In many activities, including the conduct of clinical trials, we are subject to laws and regulations governing data privacy and the protection of health-related and other personal information. The regulatory framework for collecting, using, safeguarding, sharing, transfering and other processing of information worldwide is rapidly evolving and is likely to remain uncertain for the foreseeable future. For example, the collection, use, disclosure, transfer, or other processing of personal data regarding individuals in the European Union, including personal health data, is subject to the General Data Protection Regulation, or GDPR, which took effect across all Member States of the European Economic Area, or EEA, on May 25, 2018. The withdrawal of the United Kingdom from the European Union and the subsequent separation of the data protection regimes of these territories mean we are required to comply with separate data protection laws in the European Union and the United Kingdom, which may lead to additional compliance costs and could increase our overall risk. Similar laws and regulations govern our processing of personal data, including the collection, access, use, analysis, modification, storage, transfer, security breach notification, destruction and disposal of personal data. We must comply with laws and regulations associated with the international transfer of personal data based on the location in which the personal data originates and the location in which it is processed. Although there are legal mechanisms to facilitate the transfer of personal data from the European Economic Area (EEA), and Switzerland to the United States, the decision of the Court of Justice of theof the EU (CJEU) that invalidated the safe harbor framework has increased uncertainty around compliance with EU (CJEU) that invalidated the safe harbor framework has increased uncertainty around compliance with EU privacy law requirements. As a result of the decision, it was no longer possible to rely on safe harbor certification as a legal basis for the transfer of personal data from the European Union to entities in the United States.However, on July 10, 2023, the European Commission adopted an adequacy decision for a new mechanism for transferring data from the EU to the United States – the EU-U.S. Data Privacy Framework, which provides EU individuals with several new rights, including the right to obtain access to their data, or obtain correction or deletion of incorrect or unlawfully handled data. The adequacy decision followed the signing of an executive order introducing new binding safeguards to address the points raised in the Schrems IICJEU的决定，使之前的欧盟-美国 隐私保护。欧盟委员会将继续审查美国的发展情况及其适当性决定。如果出现影响适用管辖区保护水平的事态发展，可以调整甚至撤回豁免 决定。 欧盟数据保护当局的未来行动难以预测。某些客户或其他服务提供商可能会对这些 不断变化的法律和法规做出回应，要求我们做出我们无法或不愿 做出的某些隐私或数据相关的合同承诺。这可能导致现有或潜在客户或其他业务关系的损失。

存储、维护、接收或传输的个人身份信息(包括电子信息)的隐私和安全 在美国和国外都受到严格的 法规的约束。在我们努力遵守所有适用的隐私和安全法律和法规的同时，隐私的法律标准也在不断发展，任何不遵守或被认为不遵守的行为都可能导致政府实体或其他人对我们提起诉讼或采取行动，或者可能造成声誉损害，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

许多外国、联邦和州法律法规管理个人身份健康信息的收集、传播、使用和保密，包括州隐私和保密法(包括要求披露违规行为的州法律)、联邦和州消费者保护和就业法、HIPAA以及欧洲和其他外国数据保护法。这些法律法规的复杂性和数量都在增加，可能会频繁变化，有时还会发生冲突。

HIPAA建立了一套国家隐私和安全标准，用于保护个人可识别的健康信息，包括健康计划、以电子方式提交某些承保交易的某些医疗信息交换所和医疗保健提供者、或承保实体及其“业务伙伴”，这些个人或实体为承保实体或代表其执行涉及创建、接收、维护或传输PHI的特定 服务的个人或实体。虽然我们目前不是HIPAA下的承保实体或业务伙伴，但我们可能会从这些实体收到可识别的信息。如果未能正确收到此 信息，我们可能会受到HIPAA的刑事处罚，其中可能包括每次违规最高罚款50,000美元和/或 监禁。此外，在回应政府对涉嫌违反这些和其他法律法规的调查时， 即使最终得出的结论没有发现违规行为或没有施加处罚，也可能会消耗公司资源并影响我们的业务 ，如果公开，还会损害我们的声誉。

此外，加州和马萨诸塞州等多个州也实施了类似的隐私法律法规，例如《加州医疗信息保密法》，对健康信息和其他个人可识别信息的使用和披露施加了限制性要求。除了对违规者施加罚款和惩罚外，其中一些州法律还向那些认为自己的个人信息被滥用的个人提供了私人诉讼权利。例如，加州的患者隐私法 规定最高罚款25万美元，并允许受害方提起诉讼要求损害赔偿。此外，加州还颁布了《加州消费者隐私法》(CCPA)，该法案于2020年1月1日生效，并于2020年7月1日由加州总检察长强制执行，被称为美国第一部类似GDPR的法律。CCPA赋予加州居民访问和删除其个人信息、选择退出某些个人信息共享以及接收有关如何使用其个人信息的详细 信息的扩展权利 要求覆盖的公司向加州消费者提供新的披露信息 (该术语定义广泛)，并为此类消费者提供选择退出某些个人信息销售的新方式。CCPA规定了对违规行为的民事处罚，以及针对数据泄露的私人诉讼权利，预计这将增加数据泄露诉讼。 此外，加州选民在2020年通过了《加州隐私权法案》(CPRA)，该法案于2023年1月1日起生效。CPRA对在加州开展业务的公司施加了额外的数据保护义务，包括额外的消费者权利程序、对数据使用的限制、对高风险数据的新审计要求，以及选择不使用某些敏感数据。 它还创建了一个新的监管实体--加州隐私保护局，该机构有权根据CPRA发布实质性法规 ，并可能导致加强隐私和信息安全执法。尽管CCPA目前豁免了某些与健康相关的信息，包括临床试验数据，但CCPA和CPRA可能会增加我们的合规成本和潜在责任。 其他州也实施了类似的法律来保护可识别的健康和个人信息，而且大多数此类法律在重大方面存在差异，HIPAA可能不会先发制人，从而使合规工作复杂化。

联邦法律和州法律的相互作用可能会受到法院和政府机构的不同解释，从而为我们 和我们的客户带来复杂的合规问题，并可能使我们面临额外的费用、不利的宣传和责任。此外，随着监管机构对隐私问题的关注不断增加 有关保护个人信息的法律法规不断扩大和变得更加复杂，我们业务面临的这些潜在风险可能会加剧。

隐私和数据安全的立法和监管 格局继续发展，人们越来越关注可能影响我们业务的隐私和数据安全问题 。如果不遵守当前和未来的法律法规，可能会导致政府强制执行 行动(包括施加重大处罚)、我们以及我们的高级管理人员和董事的刑事和民事责任、私人诉讼和/或负面宣传，从而对我们的业务产生负面影响。

对与处理、储存或处置危险化学、放射性或生物材料不当有关的索赔进行辩护可能既耗时又昂贵。

我们的研究和开发涉及危险材料的受控使用，包括化学品、放射性和生物材料，如化学溶剂、磷和细菌。我们的业务产生危险废物产品。我们无法消除意外污染或排放以及这些材料造成的任何伤害的风险。各种法律法规规范危险材料的使用、制造、储存、搬运和处置。我们可能会因使用或第三方使用这些材料而造成的任何伤害或污染而被起诉 。遵守环境法律法规可能代价高昂，当前或未来的环境法规可能会损害我们的研究、开发和生产努力。

如果系统出现故障，我们的业务和运营将受到影响 。

尽管实施了安全措施，但我们的内部计算机系统以及我们的CRO和我们所依赖的其他第三方的计算机系统很容易受到计算机病毒、未经授权的访问、自然灾害、恐怖主义、战争以及电信和电气故障的破坏。 如果发生此类事件并导致我们的运营中断，可能会导致我们的药物开发计划发生实质性中断 。例如，已完成、正在进行或计划中的临床试验中的临床试验数据丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序丢失或损坏，或者不适当地披露机密或 专有信息，我们可能会招致责任，我们候选产品的进一步开发可能会被推迟。

与我们的业务和财务状况相关的风险

我们有运营亏损的历史 ，我们可能永远不会盈利。我们的股票是一种高度投机的投资。

自1996年开始运营以来，由于与我们的研究和开发活动相关的成本以及与我们的运营相关的销售、一般和管理成本，我们 每年都会出现运营亏损，而且我们可能永远不会实现盈利。 截至2022年12月31日和2023年9月30日，我们的累计赤字分别为4.057亿美元和4.23亿美元。截至2022年12月31日的年度，我们的净亏损为2,120万美元，截至2023年9月30日的9个月，净亏损为1,730万美元。我们的候选药物处于临床测试的早期到中期阶段，我们必须进行重要的额外临床试验 ，然后才能寻求必要的监管批准，以便开始我们的药物的商业销售。随着我们继续研究和开发候选药物，寻求监管批准并将任何批准的药物商业化，我们预计将在 几年内继续亏损。如果我们的候选药物在临床试验中不成功，或者我们无法获得监管部门的批准，或者如果我们的药物在市场上不成功，我们将无法盈利。如果我们无法实现并保持盈利，或者如果我们无法弥补持续的亏损，特别是在当前的经济状况下，您可能会损失全部或部分投资。

我们是否有能力继续作为一家持续经营的企业存在很大疑问。在我们需要额外资金时，我们可能无法以合理的条款获得未来筹集额外资金的能力(如果有的话)。如果我们增发普通股或其他可转换为普通股、可行使或可交换的证券 ，我们的现有股东将面临进一步的 稀释。如果我们无法获得额外资金，我们可能无法完成我们的主要候选药物 Fadraciclib和plogosertib的开发和商业化，也无法继续为我们的研发计划提供资金。

我们 通过发行公开股权证券、私募证券、投资利息、许可收入、政府拨款、研发税收抵免和产品收入为我们的所有运营和资本支出提供资金。 为了进行漫长而昂贵的研究、临床前测试和临床试验，以完成我们候选药物的开发和营销，我们将需要大量额外资金。我们可能没有足够的可供发行的公共股本 来筹集实施我们的运营计划所需的额外大量资金，并且我们可能无法在我们可能需要额外资金的时间内获得适当的股东批准，以增加我们可供发行的公共股本。 截至2023年9月30日，我们的现金和现金等价物为590万美元。根据我们目前的运营计划，在我们截至2023年9月30日的九个月的财务报表发布之日起的一年内，我们作为一家持续经营企业的能力受到了极大的怀疑。为了满足我们的长期融资需求，我们可以通过公开发行或私募股权发行、债务融资或战略联盟来筹集资金。通过发行股权或可转换债务证券筹集额外资金可能会导致我们的股东的所有权权益大幅稀释，新投资者可能拥有高于其他股东权利的权利 。如果股票估值，包括我们普通股的交易价格，由于经济中断或其他不确定因素而受到抑制，例如，由于不断上升的通胀压力、持续的军事冲突或其他因素，这种稀释的潜在程度将会增加。通过债务融资筹集更多资金，如果可行， 可能涉及限制我们的业务活动和选择的契约。如果我们通过合作和许可安排筹集额外资金，我们可能不得不放弃对我们的药物发现和其他技术、研究计划或候选药物的宝贵权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可证。我们可能无法以优惠的 条款获得额外资金，尤其是考虑到当前的经济状况。更改与研究和开发税收抵免相关的英国税收法规可能会减少或消除我们从这些税收抵免中获得的现金流收益。如果我们无法获得额外资金，我们可能会被迫推迟或终止目前的临床试验以及包括Fadraciclib和plogosertib在内的 候选药物的开发和营销。

不稳定的市场和经济状况 可能会对我们的业务、财务状况和股票价格产生严重的不利影响。

正如广泛报道的那样，全球信贷和金融市场在过去几年中经历了极端的破坏，包括流动性和信贷供应严重减少、消费者信心下降、经济增长下降、失业率上升以及经济稳定性的不确定性 。不能保证信贷和金融市场的进一步恶化以及对经济状况的信心不会继续发生。我们的总体业务战略可能会受到任何此类经济低迷、动荡的商业环境或持续的不可预测和不稳定的市场状况的不利影响。如果当前金融市场恶化或没有改善，可能会使任何必要的融资变得更加困难、成本更高、稀释程度更高。未能及时以有利条件获得任何必要的融资 可能会对我们的增长战略、财务业绩和股票价格产生重大不利影响，并可能要求我们推迟或放弃临床开发或其他业务运营或战略计划。

为FDA、美国证券交易委员会和其他政府机构提供的资金不足可能会阻碍他们聘用和留住关键领导和其他人员的能力，阻止新产品和服务的及时开发或商业化，或者以其他方式阻止这些机构履行我们业务运营可能依赖的正常业务职能，这可能会对我们的业务产生负面影响。

FDA审查和批准新产品的能力可能会受到各种因素的影响，包括政府预算和资金水平、 雇用和保留关键人员以及接受用户费用支付的能力，以及法定、法规和政策变化。因此，该机构的平均审查时间 近年来一直在波动。此外，政府对美国证券交易委员会和我们运营所依赖的其他政府机构的资金，包括那些为研发活动提供资金的机构，都受到政治过程的影响，而政治过程本身就是不稳定和不可预测的。

FDA和其他机构的中断还可能减慢必要的政府机构审查和/或批准新药所需的时间，这 将对我们的业务产生不利影响。如果政府长期停摆，可能会严重影响FDA及时审查和处理我们提交的监管文件的能力，这可能会对我们的业务产生重大不利影响。此外，此次发行完成后，在我们作为一家上市公司的运营中，未来的政府关闭可能会影响我们进入公开市场并获得必要资本的能力，以便适当地资本化和继续运营。

我们的员工、独立承包商、主要调查人员、合同研究组织、顾问或供应商可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求。

我们面临着我们的员工、独立承包商、主要调查人员、合同研究组织、顾问或供应商可能 从事欺诈或其他非法活动的风险。这些各方的不当行为可能包括故意、鲁莽和/或疏忽的行为，或向我们披露违反以下规定的未经授权的活动：FDA法规，包括要求向FDA报告真实、完整和准确信息的法律；制造标准；联邦和州医疗保健欺诈和滥用法律法规； 或要求真实、完整和准确报告财务信息或数据的法律。此外，医疗保健行业的销售、营销和业务安排受到旨在防止欺诈、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律法规的约束。这些法律法规可能会限制或禁止各种定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户激励计划和其他业务安排。受这些法律约束的活动还涉及 在临床试验过程中获得的信息的不当使用或错误陈述，或在我们的非临床研究或临床试验中创建欺诈性数据，这可能会导致监管制裁并严重损害我们的声誉。

并非总是可以识别和阻止我们的员工和其他第三方的不当行为，我们为检测和防止此类活动而采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，或保护我们免受政府调查或因未能遵守此类法律或法规而引发的其他 行动或诉讼。此外，我们还面临这样的风险，即某人可能会指控此类欺诈或其他不当行为，即使没有发生。如果针对我们提起任何此类诉讼，而我们未能成功为自己辩护或维护我们的权利，这些诉讼可能会对我们的业务产生重大影响， 包括施加民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、可能被排除在联邦医疗保险、医疗补助和其他联邦医疗保健计划之外、合同损害、声誉损害、潜在利润减少和 未来收益减少，以及我们业务的缩减，任何这些都可能对我们的业务、财务状况、 运营或前景产生不利影响。

如果我们无法在我们的市场上成功竞争 ，将损害我们的业务。

市场上有与我们产品竞争的现有产品 。公司可能会开发与我们的产品竞争的新产品。其中某些 竞争对手和潜在竞争对手拥有更长的运营历史、更强大的产品开发能力以及财政、 科学、营销和销售资源。与我们的产品相比，竞争对手和潜在竞争对手还可能开发更安全、更有效的产品或具有其他潜在优势的产品。此外，其他公司的研究、开发和商业化努力可能会使我们的产品过时或失去竞争力。我们的某些竞争对手和潜在竞争对手拥有更广泛的产品供应和广泛的客户基础，使他们能够采用积极的定价政策，从而获得市场份额。竞争压力可能导致降价、利润率下降和市场份额的丧失。我们可能会遇到潜在客户，由于我们与竞争对手的现有关系，他们承诺购买这些竞争对手提供的产品。因此，这些潜在客户可能不会考虑购买我们的产品。

作为一家公司，我们正处于发展的早期阶段，我们没有、也可能永远不会有任何能够产生可观收入的产品。

作为一家公司，我们正处于发展的早期阶段，可用来评估我们的业务和前景的运营历史有限。我们不能保证 我们目前正在开发的任何候选产品都会成为适销对路的产品。我们必须在FDA、EMA和美国、欧盟和其他地方的其他监管机构面前，证明我们的候选药物 满足其预期用途的严格安全性和有效性标准。在我们向FDA或EMA提交申请以批准我们的候选药物之前，需要进行大量的额外研究、临床前测试和临床测试 。此外，为了有效地竞争，我们的药品 必须易于管理、成本效益高和经济实惠，便于商业规模生产。我们可能无法实现这些目标中的任何一个。 我们不能确定我们的候选药物在临床前测试或临床开发中的临床开发是否会成功， 我们是否会获得将其商业化所需的监管批准，或者我们的任何其他研究和药物发现计划 是否会产生适合通过临床试验进行研究的候选药物。我们目前正在开发的候选产品的商业收入(如果有)将来自销售在几年内无法上市的药物(如果有的话)。

如果我们未能遵守纳斯达克资本市场持续的 上市要求，我们的普通股可能会被摘牌，我们的普通股价格和我们进入资本市场的能力可能会受到负面影响。

我们的普通股目前在纳斯达克资本市场(“纳斯达克”)挂牌交易。我们必须满足纳斯达克的持续上市要求，其中包括最低股东权益不低于250万 ，我们普通股的最低买入价 为每股1.00美元，否则我们将面临退市风险，这将对我们的业务产生实质性的不利影响。我们的普通股从纳斯达克资本市场退市 可能会大幅降低我们普通股的流动性，并导致我们的普通股价格相应大幅下跌 。此外，退市可能会损害我们以我们可以接受的条款或根本不接受的条款通过替代融资来源筹集资金的能力，并可能导致投资者、供应商、客户和员工潜在的信心丧失 并减少业务发展机会。

尽管股票反向拆分并且我们遵守了纳斯达克资本市场的要求，但我们不能确保我们的股价将继续符合未来我们的普通股在纳斯达克资本市场继续上市的要求，或者我们将继续 遵守其他继续上市的要求。如果我们的普通股在纳斯达克资本市场失去其地位， 我们认为我们的普通股很可能有资格在由Pink OTC Markets Inc.运行的交易商间电子报价和交易系统 上报价，该系统通常被称为Pink Sheet，现在被称为OTCQB市场。我们的普通股也可以在场外公告牌上报价，这是金融行业监管机构维护的电子报价服务 。这些市场通常被认为没有纳斯达克资本市场那么有效，也没有纳斯达克资本市场那么广泛。 在这些市场上出售我们的普通股可能会更加困难，因为数量较少的股票可能会被买卖 ，交易可能会被推迟。此外，如果我们的普通股股票被摘牌，经纪-交易商将受到一定的监管负担，这可能会阻碍经纪-交易商在我们的普通股中进行交易，从而进一步限制我们普通股的流动性。这些因素可能导致我们普通股的出价和要价更低，价差更大。

如果我们选择自费资助候选药物的开发或药物的商业化，我们将需要大量额外资金。

我们计划在有或没有合作伙伴的情况下自行销售药品，这些药品可以有效地商业化，并在不需要大量销售队伍就能具有竞争力的集中化市场中销售。为了实现这一目标，我们需要建立自己的专业销售队伍、营销组织和支持分销能力。我们候选药物的开发和商业化是非常昂贵的。如果我们选择自费资助候选药物的全面开发或药物的商业化，我们将需要筹集大量的 额外资金以：

我们未来的资金需求将取决于许多因素，包括：

如果我们不能在需要时获得额外资金，特别是在当前的经济状况和金融市场动荡的情况下，我们可能不得不 推迟、缩小或取消我们的一个或多个临床试验或研发计划或未来的商业化努力 。

我们的保险单很贵 ，而且只保护我们免受一些商业风险的影响，这将使我们面临重大的未投保责任。

我们不为业务可能遇到的所有类别风险投保 。我们目前维护的一些保单包括财产、一般责任、 就业福利责任、工人补偿、产品责任和临床试验(美国和外国)，以及董事和高级管理人员、雇佣实践和受托责任保险。然而，我们不知道我们是否能够保持 保险覆盖范围足够大。任何重大的未投保责任可能需要我们支付大量费用，这将对我们的财务状况和运营结果产生不利影响。

资金紧张可能会对我们的研发产生负面影响 ，迫使我们推迟开发某些候选产品的努力，转而开发其他候选产品，这可能会阻止我们尽快将我们的候选产品商业化。

研发 是一个昂贵的过程。作为我们运营计划的一部分，我们决定将我们的临床开发战略集中在转录调控和有丝分裂控制生物学方面的两个正在进行的血液肿瘤临床项目上，其中包括我们在CDK和PLK抑制剂方面的历史专业知识 。由于预算限制，我们必须确定开发候选产品的优先顺序，因此我们可能无法及时充分实现产品候选产品的价值(如果有的话)。

我们面临与外币汇率相关的风险。

我们的一些成本和费用是以外币计价的。我们的大部分海外费用与我们的研发支出有关， 包括我们英国全资子公司的运营成本。当美元对英镑或欧元贬值时，以外币计价的费用的美元价值增加，而当美元对英镑或欧元走强时，以外币计价的费用的美元价值 减少。因此，汇率的变化，特别是美元的疲软，可能会对我们的业务结果产生不利影响。

安全漏洞、数据丢失和 其他中断可能会危及与我们的业务相关的敏感信息或阻止我们访问关键信息，并 使我们承担责任，这可能会对我们的业务和声誉造成不利影响。如果发生系统故障，我们的业务和运营将受到影响。

在我们的正常业务过程中，我们收集并存储由我们或我们的客户拥有或控制的敏感数据、知识产权和专有业务信息。这些数据包含各种业务关键型信息，包括研发信息、商业信息以及商业和财务信息。与保护这些关键信息相关，我们面临四个主要风险：无法访问；不适当的披露；不适当的修改；以及对我们对前三个风险的控制监控不足。

我们利用信息技术或IT、系统和网络来处理、传输和存储与我们的业务活动相关的电子信息。 这些关键信息的安全处理、存储、维护和传输对我们的运营和业务战略至关重要，我们投入了大量资源来保护这些信息。随着数字技术的使用越来越多，网络事件(包括蓄意攻击和试图未经授权访问计算机系统和网络)的频率和复杂性都在增加。 这些威胁对我们的系统和网络的安全以及我们数据的机密性、可用性和完整性构成风险。 不能保证我们将成功阻止网络攻击或成功减轻其影响。

尽管实施了安全措施，但我们的内部和基于云的计算机系统以及我们的承包商和顾问的系统容易受到此类网络攻击的损坏 ，包括计算机病毒、未经授权的访问、自然灾害、恐怖主义、战争和电信以及 电气故障。这样的事件可能会导致我们的运营中断。例如，我们的候选产品正在进行或已完成的临床试验中的数据丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们的成本。 此外，不能保证我们会及时检测到任何此类中断或安全漏洞(如果有的话)。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据丢失或损坏，或机密 或专有信息的不当披露，我们可能会遭受重大法律索赔和责任，我们的声誉受到损害，我们的知识产权受到损失或损害，我们的产品和候选产品的进一步研究、开发和商业努力可能会推迟 。药物开发或临床试验数据的丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。

与我们对第三方的依赖有关的风险

我们依赖并预计将继续依赖第三方进行产品配方、研究、临床前和临床研究的某些方面，而这些第三方 可能表现不佳，包括无法在截止日期前完成此类配方、研究或测试。

我们一直依赖并计划继续依赖第三方，包括独立临床研究人员、签约实验室和第三方CRO， 根据适用的法规要求进行我们的临床前研究和临床试验，以及某些产品候选发现和开发活动，并为我们正在进行的临床前和临床项目监控和管理数据。 我们依赖这些各方执行我们的临床前研究和临床试验，并仅控制其活动的某些方面。 然而，我们有责任确保我们的每项研究和试验都按照适用的协议进行， 法律和法规要求以及科学标准，我们对这些第三方的依赖并不能免除我们的监管责任 。我们和我们的第三方承包商和CRO必须遵守适用的GLP和GCP要求，这些要求 是FDA、EMA和其他类似的外国监管机构对我们临床开发中的所有产品执行的法规和指南 。监管机构通过定期检查进行GLP研究的实验室、临床试验发起人、主要研究人员、CRO和试验地点来执行这些GLP和GCP法规，同时审核GCP合规性。如果我们、我们的研究人员或我们的任何CRO或签约实验室未能遵守适用的GLP和GCP法规(视情况而定)，在我们的临床前研究和临床试验中生成的数据可能被认为是不可靠的，FDA、EMA或其他类似的外国监管机构可能会要求我们在批准我们的治疗产品候选产品的营销申请 之前进行额外的临床前研究或临床试验。我们不能向您保证，在特定监管机构进行检查后，该监管机构 将确定我们的任何临床前研究或临床试验符合适用的GLP或GCP法规。此外，我们的临床试验必须使用符合适用的cGMP法规的产品进行。我们未能遵守这些规定可能需要我们重复进行临床前研究或临床试验，这可能会推迟监管审批过程。

此外，这些实验室、 研究人员和CRO不是我们的员工，除合同外，我们无法控制他们用于我们的候选产品和临床试验的资源数量，包括 时间。如果独立实验室、调查人员或CRO未能投入足够的资源来开发我们的候选产品，或者如果他们的表现不达标，可能会推迟或影响我们开发的任何候选产品的审批和商业化前景。此外，使用第三方服务提供商 要求我们向这些各方披露我们的专有信息，这可能会增加该信息被盗用的风险。

专门从事或拥有实现我们业务目标所需专业知识的第三方服务提供商数量有限。如果我们与这些第三方实验室、CRO或临床研究人员的任何关系 终止，我们可能无法与其他 实验室、CRO或研究人员达成安排，或无法以及时或商业合理的条款这样做。如果实验室、CRO或临床 研究人员未能成功履行其合同职责或义务，或者他们需要更换，或者如果他们获得的临床数据的质量或准确性因未能遵守我们的临床前或临床方案、法规要求或其他原因而受到影响，我们的临床前研究或临床试验可能会被延长、推迟或终止 ，我们可能无法获得监管部门对我们的候选产品的批准或成功将其商业化。因此，我们的运营结果和候选产品的商业前景将受到损害，我们的成本可能会增加，我们产生收入的能力可能会推迟。

更换或增加额外的 实验室或CRO(或调查人员)涉及额外成本，并需要管理时间和重点。此外，当新实验室或CRO开始工作时，会有一个自然的 过渡期。因此，会出现延迟，这可能会对我们满足所需临床开发时间表的能力产生重大影响。尽管我们谨慎地处理与我们签约的实验室和CRO的关系，但不能保证我们在未来不会遇到类似的挑战或延迟，或者这些延迟或挑战不会对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。

此外，临床 研究人员可不时担任我们的科学顾问或顾问，并可能因此类服务而获得现金补偿。如果这些关系和任何相关赔偿导致感知的或实际的利益冲突，或者FDA 得出结论认为财务关系可能影响了对临床前研究或临床试验的解释，则在适用的临床前研究或临床试验现场生成的数据的完整性 可能会受到质疑，临床前研究或临床试验本身的效用可能会受到威胁，这可能会导致FDA的延迟或拒绝。任何此类延迟或拒绝 都可能阻止我们将临床阶段候选产品或其可能开发的任何未来候选治疗产品商业化。

我们的后期临床活动依赖第三方供应和制造合作伙伴提供药品，并可能对我们候选产品的任何商业供应采取同样的做法。

我们依赖第三方合同制造组织或CMO来提供临床前和未来的临床试验产品材料和商业用品。 我们不打算通过我们的内部资源生产任何有意义的未来候选产品，用于临床前和临床开发，我们目前也没有生产此类用品的制造设施。虽然我们打算尽量避免与我们的任何制造、供应和测试供应商达成独家采购协议，但这样做可能并不总是可行。我们不能 向您保证，我们的临床前或未来临床开发产品供应和商业供应将不会受到限制或中断， 特别是对任何独家来源的第三方制造和供应合作伙伴，或将具有令人满意的质量，或继续以可接受的价格供应。特别是，我们制造商的任何更换都可能需要大量的工作和专业知识 ，因为合格的更换数量可能有限。

为了遵守FDA和其他类似外国监管机构的制造法规，我们和我们的第三方供应商必须在设计和开发、测试、生产、记录保存和质量控制方面投入大量时间、金钱和精力 以确保产品符合适用的规格和其他法规要求。供应商和制造商必须 满足适用的制造要求，并接受监管机构要求的严格的设施和工艺验证测试 以符合监管标准，如cGMP。尽管我们与CMO签订的协议要求他们按照cGMP的某些要求履行职责，例如与质量控制、质量保证和合格人员相关的要求，但我们无法控制我们CMO实施和维护这些标准的行为。如果我们当前或未来的任何制造商未能 遵守此类要求或履行其在质量、时间或其他方面对我们的义务，或者如果我们的组件或其他材料的供应因其他原因变得有限或中断，我们可能被迫自己制造材料，而我们目前没有能力或资源，或者与另一方达成协议，而我们可能无法以商业合理的条款 做到这一点，或者根本不能这样做。在某些情况下，制造我们未来的候选产品所需的技术技能或技术可能是原始制造商独有的或专有的，我们可能难以将此类技能或技术转让给其他第三方，并且可能不存在可行的替代方案。这些因素将增加我们对此类制造商的依赖 或要求我们获得此类制造商的许可证，以便让其他第三方生产我们的候选产品。如果我们因任何原因被要求更换制造商，我们将被要求验证新制造商的设施和程序是否符合质量标准以及所有适用的法规和指南。与新制造商的 验证相关的延迟可能会对我们及时或在预算内开发候选产品的能力产生负面影响。

此外，我们的CMO 在开始制造和销售我们的任何候选产品之前都要接受监管机构的检查和批准，之后还会不时接受持续检查。我们的CMO可能无法遵守适用的cGMP 法规或美国以外的类似法规要求。我们或我们的第三方制造商未能遵守适用法规 可能会导致监管行动，例如发布FDA Form 483观察通知、对我们施加警告信或制裁，包括临床搁置、罚款、禁令、民事处罚、延迟、暂停或 撤销批准、吊销许可证、没收或召回候选产品或药物、运营限制和刑事 起诉，其中任何一项都可能对我们的产品供应产生重大不利影响。我们或我们的任何CMO的任何此类失败都将严重影响我们开发、获得监管部门批准或在获得批准后营销我们的候选产品的能力。

如果我们获得监管部门对任何候选产品的批准，我们可能会依赖第三方 制造商。如果我们与第三方已有或即将达成制造安排，我们将依赖这些第三方及时履行其义务 符合合同和法规要求，包括与质量控制和保证相关的要求。如果我们无法 获得或维持候选产品的第三方制造，或无法以合理的商业条款这样做，我们可能无法 成功开发和商业化我们的候选产品。如果我们或第三方未能执行我们的制造 要求，可能会在多种方面对我们的业务产生不利影响，包括：

如果我们未能与候选药物建立并保持成功的战略联盟，我们可能不得不减少或推迟候选药物的开发或增加我们的 支出。

我们开发、制造和商业化候选药物的战略的一个重要元素是与制药公司、研究机构或其他行业参与者建立战略联盟，以推进我们的计划，使我们能够保持财务和运营能力 。

我们在寻求合适的联盟方面面临着激烈的竞争。我们可能无法在可接受的条件下谈判联盟，如果真的有的话。此外，这些联盟 可能不成功。如果我们不能建立和维持合适的联盟，我们可能不得不限制一个或多个药物开发或研究计划的规模或范围，或者推迟。如果我们选择自己资助药物开发或研究项目，我们将需要 增加我们的支出，并需要获得额外的资金，这些资金可能无法获得或只有在不利的条款下才能获得。

在我们能够进行战略交易的范围内，我们将面临与这些合作和联盟相关的风险。

我们预计将进入 战略交易，以完成我们的一些候选药物的开发和商业化，包括但不限于临床测试第二阶段之后的 。这些安排可能使我们无法控制候选药物的开发， 可能要求我们放弃重要的权利，或者可能以对我们不利的条款。

依赖协作安排或战略联盟将使我们面临一系列风险，包括以下风险：

与我们的知识产权有关的风险

如果我们不能充分执行或保护我们的知识产权，我们的业务可能会受到损害。

我们的商业成功在很大程度上取决于获得和维护对我们的候选药物的专利和商业秘密保护、用于制造这些候选药物的方法以及使用这些候选药物的患者的治疗方法。

我们获得专利的能力是不确定的，因为法律手段只能提供有限的保护，可能无法充分保护我们的权利或允许我们获得 或保持任何竞争优势。一些法律原则仍然悬而未决，美国、欧盟或其他地方的专利 所允许的权利要求的广度或解释仍然难以确定或预测。此外，由于相关法律、科学和事实问题的复杂性，支持和解释专利权利要求所需的专利和专利申请的具体内容 具有高度不确定性。美国、欧盟或其他地区专利法或专利法解释的变化可能会降低我们知识产权的价值或缩小我们专利保护的范围。 我们现有的专利和我们未来获得的任何专利可能不够广泛，不足以阻止其他人实践我们的技术或开发与之竞争的产品和技术。此外，我们通常不控制对我们从他人许可的标的物的专利起诉 ，也没有控制专利起诉的早期阶段。因此，我们无法像对我们自己的知识产权那样对此知识产权进行同样程度的控制。

即使颁发了有关我们的候选药物或使用方法的专利，这些专利也可能会受到我们的竞争对手的挑战，他们可能会辩称此类专利 无效和/或不可强制执行。如果竞争对手设计出在不侵犯我们专利的情况下制造或使用这些候选产品的方法，专利也不会保护我们的候选药物。FDA和FDA在其他司法管辖区的法规和政策及等价物 鼓励制造商质疑专利有效性或创造药物的修改、非侵权版本，以促进 非专利替代品的简化新药申请的批准。这些相同类型的激励措施鼓励制造商提交依赖于文献和临床数据的NDA，这些文献和临床数据不是为药品赞助商准备的或由药品赞助商准备的。

专有商业秘密 和非专利专有技术对我们的业务也非常重要。我们依靠商业秘密来保护我们的技术，尤其是在我们认为专利保护不合适或不可能获得的情况下。然而，商业秘密很难保护。我们的员工、顾问、承包商、外部科学合作者和其他顾问可能无意或故意向竞争对手泄露我们的机密信息，保密协议可能无法在未经授权的情况下提供足够的补救措施 。强制执行第三方非法获取并使用商业机密的声明是昂贵和耗时的 ，结果不可预测。此外，我们的竞争对手可能会独立开发同等的知识、方法和诀窍。 如果不能获得或维护商业秘密保护，可能会对我们的竞争业务地位产生不利影响。

如果我们没有根据《哈奇-瓦克斯曼法》和美国以外的类似法律获得保护，延长专利期限并为我们的候选产品获得数据独占权 ，我们的业务可能会受到严重损害。

根据FDA对我们候选产品的上市批准的时间、 持续时间和具体情况（如有），我们的一项或多项美国专利可能符合 1984年《药品价格竞争和专利期限恢复法案》（简称Hatch-Waxman 法案）规定的有限专利期限恢复条件。Hatch-Waxman法案允许专利恢复期限长达五年，作为产品开发 和FDA监管审查过程中专利期限损失的补偿。但是，我们可能无法获得延期，例如，未能在适用的 截止日期内申请，未能在相关专利到期前申请或未能满足适用要求。此外， 所提供的专利保护的适用期限或范围可能比我们要求的要短。如果我们无法获得专利 期限延长或恢复，或者任何此类延长的期限短于我们的请求，我们将拥有 独家销售我们产品的权利的期限将缩短，我们的竞争对手可能会在我们的 专利到期后获得竞争产品的批准，我们的收入可能会减少，可能会大幅减少。

我们可能会因我们的员工或我们不当使用或披露前雇主的所谓商业秘密而遭受损失。

我们的许多员工 以前曾受雇于大学或其他生物技术或制药公司，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。 尽管目前没有针对我们的索赔待决，但我们可能会受到这些员工或我们无意中或以其他方式 使用或披露其前雇主的商业机密或其他专有信息的索赔。诉讼可能是必要的，以捍卫对这些索赔。如果我们未能对此类索赔进行辩护，除了支付金钱赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员。关键研究人员或其工作成果的流失可能会妨碍或阻止我们将某些 潜在药物商业化的能力，这可能会严重损害我们的业务。即使我们成功地对这些索赔进行了辩护，诉讼也可能 导致巨额成本，并分散管理层的注意力。

与员工 和其他人签订的保密协议可能无法充分防止我们的商业秘密和其他专有信息的披露，也可能无法充分保护 我们的知识产权，这可能会限制我们的竞争能力。

由于我们从事 药物发现和小分子药物开发的高技术领域，我们在一定程度上依赖于商业秘密保护，以 保护我们的专有技术和工艺。然而，商业秘密很难保护。我们与公司合作伙伴、员工、顾问、外部科学合作者、赞助 研究人员和其他顾问签订保密和 知识产权转让协议。这些协议通常要求另一方保守机密，不得向第三方 披露该方在与我们的关系 期间开发的或我们向该方提供的所有机密信息。这些协议通常还规定，一方在向我们提供服务的过程中构思的发明将 是我们的专有财产。但是，这些协议可能不会得到履行，也可能不会有效地将知识产权转让给 我们。执行一方非法获取并使用我们商业秘密的主张是困难的、昂贵的和耗时的， 结果是不可预测的。此外，美国以外的法院可能不太愿意保护商业秘密。未能 获得或维持商业秘密保护可能会对我们的竞争地位产生不利影响。

第三方的知识产权可能会增加我们的成本，或延迟或阻止我们将候选药物商业化。

由于美国、欧盟和世界其他地区在我们的研究领域中存在属于第三方的专利和待处理的申请，因此存在 我们正在或将侵犯第三方的专有权的风险。其他人可能是 第一个使我们或我们的许可人的每一项未决专利申请和已颁发专利涵盖的发明，并且可能是 第一个为这些发明提交专利申请的人。我们知道有几项已公布的专利申请，并了解可能存在其他专利申请，这些专利申请可能支持这样的主张，即如果获得批准并保持有效，可能会涵盖我们开发计划的各个方面， 在某些情况下，包括我们的候选药物Fadraciclib、plogosertib或我们在研发和制造过程中使用的物质、方法和技术的特定用途。我们知道，存在其他要求保护物质、工艺、技术和使用方法的专利，如果这些专利有效，可能会限制我们的研究、开发或 制造业务的范围。此外，我们了解到，存在与Fadraciclib和plogosertib的潜在用途相关的其他申请和专利，这些应用和专利不属于我们目前针对这些化合物的临床计划的一部分。在激酶领域存在大量第三方美国和外国 颁发的专利和未决申请，包括我们有研究计划的CDK和PLK。例如，一些悬而未决的专利申请包含广泛的声明，这可能代表着我们的某些Kinase 程序的操作自由受到限制，如果它们不被发布的话。尽管我们打算继续监控这些应用程序，但我们无法预测最终将允许哪些索赔 ，以及如果允许，其范围将是什么。此外，由于专利申请过程可能需要 年才能完成，因此可能会有我们不知道的当前正在处理的申请，这些申请可能会在以后导致已颁发的专利，涵盖我们候选药物的生产、制造、商业化或使用。如果我们希望使用已颁发的 中声明的技术或化合物以及其他人拥有的未到期专利，我们将需要从所有者那里获得许可，提起诉讼以质疑专利的有效性 ，或者在所有者声称我们侵犯了其专利的情况下招致诉讼风险。在一个案例中，我们反对了一项与人类极光激酶相关的欧洲专利，该专利最终被撤销(没有提起上诉)。

在制药和生物技术行业中，涉及专利和其他知识产权的诉讼和其他诉讼已经进行了大量 。 针对第三方索赔进行辩护，尤其是诉讼，将成本高昂且耗时，并且会分散管理层对我们业务的 注意力，这可能会导致我们的开发或商业化工作延迟。如果第三方索赔成功 ，我们可能需要支付巨额损害赔偿金或采取其他不利于我们业务的行动。由于知识产权侵权索赔，或为了避免潜在索赔，我们可能会：

我们可能会因与专利和其他知识产权有关的诉讼或其他诉讼而产生巨额费用。

如果我们选择到 法院阻止另一方使用我们获得的任何专利中要求的发明，则该个人或公司有权要求 法院裁定此类专利无效或不应对该第三方强制执行。这些诉讼费用高昂 ，即使我们成功阻止了侵犯此类专利的行为，也会耗费时间和资源，并转移管理人员和科学人员的注意力。此外，法院可能会裁定此类专利无效，我们 无权阻止对方使用这些发明。

还有一个风险是，即使此类专利的有效性得到支持，法院也会以对方的活动不侵犯我们对此类专利的权利为理由，拒绝阻止对方。此外，美国最高法院最近修改了美国专利商标局(USPTO)在过去20年中在授予专利时使用的一些测试 ，这可能会降低我们能够获得专利的可能性 ，并增加对我们获得或许可的任何专利提出质疑的可能性。

获得和维护我们的专利保护取决于遵守政府专利代理机构提出的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。

定期维护 专利和/或申请的各种其他政府费用将在专利和/或申请的有效期内分几个阶段支付给USPTO和美国以外的各种政府专利机构。 我们有系统提醒我们支付这些费用，我们聘请外部公司并依赖我们的外部律师来支付这些费用。 USPTO和各种非美国政府专利机构要求在专利申请过程中遵守一些程序、文件、费用 支付和其他类似规定。我们聘请信誉良好的律师事务所和其他专业人员来帮助我们合规，在许多情况下，可以通过支付滞纳金或根据适用规则通过其他方式修复疏忽。但是，在某些情况下，不遵守规定可能会导致专利或专利申请的放弃或失效， 导致相关司法管辖区的专利权部分或全部丧失。在这种情况下，我们的竞争对手可能会 进入市场，这种情况将对我们的业务产生实质性的不利影响。

制药公司和生物技术公司的专利申请涉及高度复杂的法律和事实问题，如果对我们不利，可能会对我们的专利地位产生负面影响。

制药和生物技术公司的专利地位可能非常不确定，涉及复杂的法律和事实问题。美国专利和商标局的标准是不确定的，未来可能会发生变化。因此，无法肯定地预测专利的发放和范围。专利一旦颁发，可能会受到质疑、无效或规避。

美国专利和专利申请也可能受到干扰程序，美国专利可能受到各方之间美国专利商标局的知识产权审查(IPR)、授权审查(PGR)或复审程序(外国专利可能在相应的外国专利局受到反对或类似的程序)，这些程序可能导致专利丧失或专利申请被拒绝 或专利或专利申请的一项或多项权利要求的范围丧失或缩小。同样，反对或无效诉讼程序可能导致在外国管辖范围内丧失权利或缩小一项或多项专利权利要求的范围。此外， 这种干预、复审和反对程序可能代价高昂。因此，任何已颁发专利的权利可能无法为我们提供足够的保护，使其免受竞争产品或工艺的影响。

如果我们无法获得并保持对我们的候选产品、专有技术及其用途的专利保护和商业秘密保护，我们可能会 失去我们的竞争优势，我们面临的竞争将会加剧，从而减少我们的潜在收入，并对我们获得或保持盈利的能力 产生不利影响。

证券监管相关风险 与我国证券投资

未能按照2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第302和404条实现和维护内部控制，可能会对我们的业务和股票价格产生重大不利影响。

2002年《萨班斯-奥克斯利法案》(Sarbanes-Oxley Act)第404条要求我们对符合适用标准的财务报告保持内部控制。与许多员工人数较少的小公司一样，我们的财务控制和程序可能会发现重大缺陷。如果我们未能保持我们的内部控制，或未能实施所需的新的或改进的控制，因为此类控制标准会不时修改、补充或修订，我们可能无法持续地得出结论，即我们对财务报告 实施了有效的内部控制。有效的内部控制对于我们编制可靠的财务报告是必要的，对于防止财务舞弊也很重要。如果我们不能提供可靠的财务报告或防止欺诈，我们的业务和经营业绩可能会受到损害。

作为一家上市公司，我们增加了成本和管理资源 ，而且我们可能无法履行上市公司的义务。

作为一家上市公司，我们面临并将继续面临更多的法律、会计、行政和其他成本和支出，这些成本和支出是我们作为一家私人公司不会发生的。遵守2002年的《萨班斯-奥克斯利法案》以及美国证券交易委员会、上市公司会计监督委员会和纳斯达克的其他规则给我们带来了巨大的初始成本以及持续的合规成本。作为一家上市公司，我们 必须遵守《萨班斯-奥克斯利法案》中关于财务报告内部控制的第404条。我们已根据第404条完成了评估内部控制的正式流程，并得出结论，截至2022年12月31日，我们对财务报告的内部控制是有效的。随着我们业务的发展和变化，不能保证我们能够 保持财务报告内部控制的有效性。此外，由于我们是一家较小的报告公司，我们的独立注册会计师事务所 没有就截至2022年12月31日的年度财务报告内部控制的有效性提供意见。如果我们的独立审计师被要求在未来就此类控制提供意见 ，审计师可能会得出此类控制无效的结论。

对财务报告的有效内部控制 对于我们提供可靠的财务报告是必要的，再加上充分的披露控制和程序，旨在防止欺诈。如果我们不能提供可靠的财务报告或防止欺诈，我们的经营业绩可能会受到损害。我们已经完成了评估我们财务报告内部控制的正式程序。然而，监管部门在内部控制领域的指导仍在继续发展，我们在适用的最后期限前遵守的持续能力存在很大的不确定性。如果未能实施所需的新的或改进的控制措施，或在实施过程中遇到困难， 可能会损害我们的经营业绩或导致我们无法履行我们的报告义务。无效的内部控制还可能导致 投资者对我们报告的财务信息失去信心，这可能会对我们普通股的交易价格产生负面影响。

我们的普通股可能会有一个波动的公开交易价格。

我们普通股的活跃公开市场 尚未形成。我们的股票可以小批量交易，这可能会使我们的股票价格波动很大。上次报告的我们股票的价格可能不代表您能够购买或出售股票的价格。与我们相当的公司的证券市场价格一直非常不稳定。通常，这些股票经历了重大的价格和成交量波动，原因既与个别公司的经营业绩有关，也与个别公司的经营业绩无关。此外，整个股票市场，特别是生物技术和其他生命科学类股最近经历了显著的波动。 与我们的普通股一样，这些股票经历了重大的价格和成交量波动，原因与个别公司的经营业绩无关 。造成这种波动的因素可能包括：

我们营业亏损的波动 可能会对我们普通股的价格产生不利影响。

我们的运营亏损 可能会按季度大幅波动。可能导致我们的运营亏损逐期波动的一些因素包括：我们的临床前和临床开发计划的状态、与我们的临床前和临床开发计划相关的费用水平、与第三方的合作、许可、制造或其他重要协议的实施或终止 、任何此类协议下的非经常性收入或费用，以及对法规要求的遵守。我们历史和未来财务业绩的逐期比较可能没有意义，投资者不应依赖它们作为未来业绩的指示 。我们的波动亏损可能达不到证券分析师或投资者的预期。如果我们不能满足这些预期，可能会导致我们普通股的价格下跌。

如果证券或行业分析师 没有发布有关我们的研究或报告，如果他们改变了对我们股票的建议，或者如果我们的经营业绩没有达到他们的预期，我们的股价和交易量可能会下降。

我们普通股的交易市场受到行业或证券分析师发布的关于我们的研究和报告的影响。如果分析师不发布研究报告，或者一个或多个发布研究报告的分析师停止报道我们或未能定期发布有关我们的报告，我们可能会在金融市场失去可见性，这可能会导致我们的股价或交易量下降。 此外，如果一个或多个跟踪我们的分析师下调了我们的股票评级，或者如果我们的运营业绩没有达到他们的预期，我们的股价可能会下跌。

我们章程文件中的反收购条款和特拉华州法律的条款可能会使收购变得更加困难，并可能导致管理层的巩固。

我们在特拉华州注册成立。特拉华州法律的反收购条款以及我们修订和重述的公司注册证书以及修订和重述的 章程可能会使控制权的变更或解除管理层的努力变得更加困难。此外，根据特拉华州的法律，我们的董事会 可以采取额外的反收购措施。

我们有权发行最多500万股优先股，并有权确定这些股票的条款，而不需要我们的股东采取任何进一步行动。如果董事会行使这一权力发行优先股，第三方 可能更难收购我们的大部分已发行有表决权股票，并对他们收购的股票投票以罢免管理层或董事。我们修订的 和重述的公司注册证书以及修订和重述的章程也为我们的董事会成员提供了交错的条款 。根据特拉华州公司法第141条，我们的董事仅可由股东基于原因且仅经当时已发行的多数有表决权股份的持有人投票罢免。这些规定可能会阻止股东在单一代理权竞争中更换整个董事会，从而使第三方在未经我们董事会同意的情况下更难获得对我们的控制权。这些规定还可能推迟董事会在有理由或无理由的情况下罢免管理层。 此外，我们的董事只有在有理由的情况下才能被免职，修订和重申的法律限制了我们的股东召开 股东特别会议的能力。

于 2023年9月30日，我们已发行及流通的6%可转换可交换优先股股份为335，273股、B系列优先股股份为237，745股及A系列优先股股份为264股。

根据《特拉华州普通公司法》第203条，公司不得与持有其 股本15%或以上的任何持有人进行业务合并，除非持有人持有该股票三年，除其他可能性外，除非董事会批准该交易。我们的董事会可以利用这一规定来防止管理层的变动。上述条款的存在可能会限制投资者未来可能愿意为我们的普通股支付的价格。

我们的高管雇佣协议中的某些离职相关协议 可能会使收购变得更加困难，并可能导致管理层的巩固。

2008年3月，（ 随后进行了修订，最近一次更新于2023年1月1日），我们与我们的总裁兼首席执行官以及我们的财务执行副总裁、首席财务官和首席运营官签订了雇佣协议，其中包含 离职安排，以防此类高管的雇用在没有“原因”或由于 “控制权变更”而终止（每个术语在每个协议中定义）。这些条款引发的财务义务 可能会阻止对股东有吸引力的业务合并或收购，并可能限制投资者 未来愿意为我们的股票支付的价格。

如果收购我们的 普通股，我们无法向我们的普通股股东保证，我们将能够谈判条款，以提供相当于 或更优惠的价格，我们的普通股股票可能在当时的交易价格。

未经我们优先股至少多数股权持有人的投票或同意，我们不得 与另一实体进行合并或合并 （除了我们普通股股东的批准外），除非尚未发行的优先股及其权利、特权 和优先权不受影响，或者转换为或交换为具有权利的存续实体的优先股，优先权 和限制与我们的可转换优先股基本相似，但同样有利。

In addition, in the event a third party seeks to acquire our company or acquire control of our company by way of a merger, but the terms of such offer do not provide for our preferred stock to remain outstanding or be converted into or exchanged for preferred stock of the surviving entity having rights, preferences and limitations substantially similar, but no less favorable, to our preferred stock, the terms of the Certificate of Designations of our preferred stock provide for an adjustment to the conversion ratio of our preferred stock such that, depending on the terms of any such transaction, preferred stockholders may be entitled, by their terms, to receive up to $10.00 per share in common stock, causing our common stockholders not to receive as favorable a price as the price at which such shares may be trading at the time of any such transaction. As of September 30, 2023, there were 335,273 shares of our preferred stock issued and outstanding. If the transaction were one in which proceeds were received by us for distribution to stockholders, and the terms of the Certificate of Designations governing the preferred stock were strictly complied with, approximately $4.0 million would be paid to the preferred holders before any distribution to the common stockholders, although the form of transaction could affect how the holders of preferred stock are treated. In such an event, although such a transaction would be subject to the approval of our holders of common stock, we cannot assure our common stockholders that we will be able to negotiate terms that would provide for a price equivalent to, or more favorable than, the price at which our shares of common stock may be trading at such time. Thus, the terms of our preferred stock might hamper a third party’s acquisition of our company.

我们的公司注册证书和 章程以及特拉华州法律的某些规定可能会延迟或阻止我们管理层的变更，并使第三方 更难收购我们。

我们修订和重述的 公司注册证书和章程包含可能延迟或阻止董事会和管理 团队变更的条款。其中一些规定：

此外，由于我们是在特拉华州注册成立的，我们受特拉华州公司法第203节的规定管辖，该条款限制了大股东与我们完成业务合并或收购我们的能力。这些规定可能会阻止对股东有吸引力的企业合并或收购，并可能限制投资者未来愿意为我们的股票支付的价格。

这些规定也使我们的股东更难更换董事会成员。由于我们的董事会负责任命我们管理团队的成员，这些规定反过来可能会影响任何更换我们目前管理团队的尝试 。此外，这些条款可能会阻止对股东具有吸引力的收购，并可能限制投资者未来愿意为我们的普通股支付的价格。

我们为优先股支付现金股息的能力可能有限，而且不能保证未来将宣布季度股息。

特拉华州的法律可能会限制我们为优先股支付现金股息的能力。根据特拉华州法律，我们优先股的现金股息只能从盈余中支付，如果没有盈余，则从公司本财年或上一财年的净利润中支付。特拉华州 法律将“盈余”定义为公司的总资产在减去其总负债后超出公司资本的数额，由公司董事会确定。

由于我们没有盈利， 我们支付现金股息的能力将需要有足够的盈余。即使有足够的盈余支付优先股的现金股息，我们也可能没有足够的现金支付优先股的股息，或者我们可能选择不宣布股息。

我们的普通股和优先股可能会经历 极端的价格和成交量波动，这可能会导致代价高昂的证券相关诉讼，包括证券集体诉讼或证券相关调查，这可能会降低对我们的投资吸引力。

我们的普通股和优先股的市场价格可能会因各种因素而大幅波动，包括：

股票市场 不时经历重大的价格和交易量波动，影响了公开交易证券的市场价格。 生物技术公司证券的市场价格，特别是像我们这样没有产品收入和盈利的公司， 一直高度波动，未来可能会保持高度波动。这种波动性通常与特定公司的业绩 无关。过去，证券市场价格波动的公司经常面临证券 集体诉讼和衍生诉讼，作为上市公司，我们可能会受到纳斯达克、SEC 或其他监管机构的制裁或调查。此外，生物技术相关和技术公司股票的市场价格经常达到与这些公司的业绩无关的水平。这些市场价格通常是不可持续的，并且高度 波动。

无论是否值得，针对我们提起的 诉讼都可能导致巨额成本，转移我们管理层的注意力和资源，并损害我们的财务 状况和经营业绩。

未来出售我们的普通股和可转换 优先股以及在转换优先股后发行我们的普通股可能会对我们的股价产生负面影响 ，并对我们普通股的现有持有人造成稀释。

如果我们的普通股或优先股 股东在公开市场上出售大量我们的股票，或者市场认为可能会发生此类出售，我们的普通股和优先股的市场 价格可能会下跌。如果可转换优先股的其他持有人选择以重新协商的价格将其股份 转换为普通股，则此类转换以及大量普通股的出售可能 导致普通股现有持有人的稀释，从而也对普通股的价格产生负面影响。例如， 在2013年，我们发行了总计9，358股普通股，以换取总计877，869股优先股 ，这是我们与其他各方之间进行的公平谈判，这些各方曾与我们接洽，提出交换建议。

如果我们将可转换优先 股转换为债券，则该转换将是应纳税的，但我们不会提供任何现金来支付任何可转换优先 股股东可能产生的任何纳税义务。

将可转换 优先股交换为债券，以及以我们的普通股支付的任何股息整付或利息整付，将是 美国联邦所得税的应税事件，这可能导致可转换优先 股持有人在没有任何相应现金收入的情况下承担纳税义务。此外，债券可被视为具有原始发行折扣， 其中一部分通常被要求计入持有人的总收入，即使该收入 可归因于的现金在债券到期或赎回之前不会收到。我们不会向 证券持有人派发任何现金以支付这些潜在的税务责任。

如果我们自动转换可转换 优先股，则从我们选择自动转换之日 至转换日，我们的普通股价格存在大幅波动风险。

如果我们普通股的收盘价超过每股888，300美元，我们可以 自动将可转换优先股转换为普通股。 在我们首次选择自动转换优先股 的时间和自动转换日期之间，我们的普通股价格存在波动风险。

在可预见的未来，我们不打算对我们的普通股支付现金股息。

在可预见的未来，我们预计不会 支付普通股的现金股息。任何现金股息的支付将取决于我们的财务状况、 经营业绩、资本要求、对我们战略选择的审查结果和其他因素，并将由 董事会酌情决定。因此，投资者将不得不依靠资本增值（如果有的话）来赚取他们对我们普通股的投资回报。此外，我们将来可能会受到有关支付股息的合同限制或禁止 。

已登记的普通股 数量，包括在行使我们的未行使认股权证时发行的股票，相对于我们 目前已发行的普通股而言是重要的，可能会对我们普通股的市场价格造成下行压力。

登记转售的普通股数量 ，包括将在行使我们的已发行认股权证时发行的股票，与目前已发行普通股的数量相比是非常重要的。如果证券持有人决定在任何给定时间向市场出售大量股票，市场上可能没有足够的需求购买股票，而我们的普通股市场价格不会下跌 。此外，持续向市场出售的股票数量超过我们普通股的典型交易量，甚至如此大量的股票可用，可能会在较长一段时间内抑制我们普通股的交易市场。

如果有人卖空我们的普通股，包括出售将在行使我们的已发行认股权证时发行的股票，我们的普通股价格可能会 下跌。

卖空是股东利用预期的证券价格下跌获利的一种技巧。此外，期权和权证的持有者有时会卖空，因为他们知道他们实际上可以通过行使期权或权证进行回补，从而锁定利润。 在相对较短的时间内大量卖空或大量其他抛售可能会对证券的市场价格造成下行压力 。进一步出售因行使已发行认股权证而发行的普通股，可能会导致我们的普通股价格进一步下跌 ，这是因为行使认股权证后市场上可获得的额外股票数量，这可能会鼓励卖空，从而进一步削弱我们普通股的价值。因此，您可能会因为卖空我们的普通股而导致您的投资价值下降。

我们面临与我们可能购买的 有价证券相关的风险。

我们可以将不需要用来支付短期债务的现金投资于短期有价证券。根据批准的投资政策，我们可以购买美国政府、政府支持的机构以及高评级的公司和资产支持证券。从历史上看，对这些证券的投资一直具有很高的流动性，只经历了非常有限的违约。然而，最近金融市场的波动给这些投资的流动性和安全性带来了额外的不确定性。尽管我们相信我们的有价证券投资是安全和高流动性的，但我们不能保证我们的投资组合不会受到最近或未来的市场波动或信贷限制的负面影响。

我们的董事和高级管理人员的赔偿要求可能会减少我们的可用资金，以满足股东对我们的成功索赔，并可能减少我们的可用资金 。

根据《特拉华州公司法》第102(B)(7)节的许可，我们重述的公司注册证书将我们董事的责任限制在法律允许的最大范围内。此外，在特拉华州公司法第145条允许的情况下，我们重述的公司注册证书和重述的公司章程规定，我们应在特拉华州公司法授权的最大范围内，赔偿参与任何诉讼或其他法律程序的每个人，因为他们是或曾经是我们公司的高管或高管，或应我们的请求正在或曾经是另一实体的高管或董事人员，就与此相关的合理产生或遭受的一切费用、损失或责任赔偿。我们重述的公司注册证书规定，获得赔偿的权利包括 有权获得支付在最终处置之前为任何诉讼辩护而产生的费用，但前提是只有在董事或其代表向我们交付承诺，在最终确定董事无权获得赔偿的情况下，才会支付此类预付款。

如果我们没有在收到书面赔偿要求后60天内全额支付适当的赔偿要求，除非是提前支付费用的要求，在这种情况下，期限为20天，我们重述的公司证书和我们重述的章程 授权索赔人对我们提起诉讼，并规定如何构成对该诉讼的抗辩。

特拉华州普通公司法第145条允许公司赔偿任何董事或公司高管因其是或曾经是董事或公司高管而实际和合理地招致的费用(包括律师费)、判决、罚款和和解金额，如果该人 本着善意行事，并以他合理地相信符合或不反对公司最佳利益的方式行事，并且 就任何刑事诉讼或法律程序而言，如果他或她没有理由相信他或她的行为是非法的。在派生诉讼(即由公司或代表公司提起的诉讼)中，只有在任何董事或高级管理人员本着善意行事，并以他或她合理地相信符合或不反对公司最佳利益的方式行事的情况下，才可为该人实际和合理地为该诉讼或诉讼的抗辩或和解而发生的费用提供赔偿，但如果该人已被判定对公司负有责任，则不得提供赔偿。除非且仅限于提起诉讼或诉讼的法院应裁定被告有权公平和合理地获得此类费用的赔偿，尽管对责任作出了这样的裁决。

重述的公司注册证书及重述的章程所赋予的权利并非排他性的，本公司获授权与本公司的董事、高级职员、雇员及代理人订立赔偿 协议，并购买保险以保障此等人士。我们已经与我们的每一位高管和董事签订了 赔偿协议。

上述责任限制和我们的赔偿义务通过将此类损失和费用的负担转嫁给我们，限制了我们的董事和高级管理人员因 违反其作为董事的受托责任而承担的个人金钱损害责任。虽然我们获得了 董事和高级管理人员责任保险的承保范围，但我们的赔偿义务所涵盖的某些债务或费用可能不在此类保险范围内，或者可能超过承保限额。因此，我们可能需要使用我们的大量资金来履行我们的赔偿义务，这可能会严重损害我们的业务和财务状况，并限制可能选择向我们公司提出索赔的股东的可用资金。

与重述我们的合并财务报表有关的风险

我们不得不重申我们之前发布的合并财务报表，并在此过程中发现，截至2022年12月31日，我们对财务报告的内部控制存在重大缺陷。如果我们不能建立和保持对财务报告的有效内部控制 ，我们可能无法及时准确地报告我们的财务结果，这可能会对投资者对我们的信心产生不利影响 ，并可能对我们的业务、财务状况和运营结果产生不利影响。

重大缺陷是指财务报告的内部控制存在缺陷或缺陷的组合，因此我们的年度或中期财务报表的重大错报很有可能无法得到及时预防或发现。有效的财务报告内部控制对于我们提供可靠的财务报告和防止欺诈是必要的。我们继续 评估补救材料缺陷的步骤。这些补救措施可能既耗时又昂贵，而且不能保证这些计划最终会产生预期效果。任何未能对财务报告保持有效的内部控制 都可能对我们及时准确地报告我们的财务状况和运营结果的能力造成不利影响。如果我们的财务报表不准确，投资者可能对我们的运营没有完全了解。同样，如果我们的财务报表没有及时提交，我们可能会受到普通股所在证券交易所、美国证券交易委员会或其他监管机构的制裁或调查。无论是哪种情况，都可能对我们的业务、财务状况和运营结果产生不利影响。财务报告内部控制不力也可能导致投资者对我们报告的财务信息失去信心 ，这可能会对我们的股票交易价格产生负面影响。

我们不能保证 我们正在采取和计划在未来采取的措施将弥补已发现的重大弱点，或不能保证未来不会因未能实施和保持对财务报告的充分内部控制或规避这些控制而出现任何额外的重大弱点或财务业绩重述。此外，即使我们成功地加强了我们的控制和程序，这些控制和程序在未来也可能不足以防止或识别违规或错误，或促进我们合并财务报表的公平列报。

我们可能面临诉讼和其他风险 ，原因是重述了我们之前发布的截至2022年12月31日的财政年度10-K表修正案1中包含的合并财务报表 ，以及我们对财务报告的内部控制存在重大弱点。

作为重述我们之前发布的合并财务报表的一部分，我们发现财务报告的内部控制存在重大缺陷，该报表包含在截至2022年12月31日的财年10-K表修正案1中。由于此类重大弱点、美国证券交易委员会提出或未来可能提出的重述和其他事项，我们可能面临诉讼或其他纠纷，其中可能包括援引联邦和州证券法的索赔、合同索赔或因重述而产生的其他 索赔，以及我们对财务报告和财务报表编制的内部控制存在重大弱点。截至本报告之日，我们不知道有任何此类诉讼或纠纷。但是，我们不能保证今后不会发生此类诉讼或纠纷。任何此类诉讼或纠纷，无论胜诉与否，都可能对我们的业务、财务状况和运营结果产生不利影响。

有关前瞻性陈述的特别说明

本招股说明书可能包含 涉及风险和不确定性的前瞻性陈述。这些陈述基于我们管理层目前的信念、对未来事件、条件和结果的预期和假设，以及我们目前掌握的信息。包含这些前瞻性陈述的讨论可在标题为“业务”、“风险因素” 和“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”的章节中找到。

本 招股说明书中有关我们的预期、信念、计划、目标、假设或未来事件或业绩的任何陈述都不是历史事实， 是前瞻性陈述。根据修订后的1933年《证券法》第27A节，或修订后的1934年《证券交易法》第21E节，或修订后的《证券交易法》，这些前瞻性表述包括有关以下方面的表述：

在某些情况下，您可以通过以下术语来识别 前瞻性陈述：“预期”、“相信”、“继续”、“可能”、“估计”、“预期”、“打算”、“可能”、“可能”、“计划”、“潜在”、 “预测”、“项目”、“应该”、“将”、“将”或这些术语的否定或复数 ，以及旨在识别关于未来的陈述的类似表述，尽管并不是所有前瞻性陈述都包含这些词语。这些陈述涉及已知和未知的风险、不确定性和其他因素，可能导致我们的实际结果、活动、业绩或成就水平与这些前瞻性陈述所表达或暗示的信息大不相同。此外，“我们相信”和类似的声明反映了我们对相关 主题的信念和意见。这些陈述基于截至本招股说明书发布之日我们掌握的信息，虽然我们认为此类信息构成此类陈述的合理基础，但此类信息可能是有限或不完整的，我们的陈述不应被解读为 表明我们已对所有可能获得的相关信息进行了详尽的调查或审查。这些陈述具有内在的不确定性，提醒投资者不要过度依赖这些陈述。

您应参考本招股说明书“风险因素”一节中描述的风险和不确定性，讨论可能导致我们的实际结果与前瞻性陈述中明示或暗示的结果大不相同的重要 因素。鉴于这些风险、不确定性和其他因素，其中许多是我们无法控制的，我们不能向您保证本招股说明书中的前瞻性陈述将被证明是准确的，您不应过度依赖这些前瞻性陈述。此外， 如果我们的前瞻性陈述被证明是不准确的，那么这种不准确可能是实质性的。鉴于 这些前瞻性声明中存在重大不确定性，您不应将这些声明视为我们或任何其他人对我们将在任何特定时间范围内实现我们的目标和计划的陈述或保证，或者根本不能。

除法律另有要求外，我们没有义务公开更新这些前瞻性陈述，或修改任何前瞻性陈述以反映本招股说明书日期之后发生的事件或发展，即使未来有新信息也是如此。

使用收益的

根据本招股说明书，我们不会收到出售证券持有人出售证券所得的任何 。然而，本公司将收到私人认股权证的任何现金行使所得款项。如果所有私募认股权证均以现金形式行使，我们将获得总计约124万美元的收益。如果我们收到收益，我们目前打算将收益用于一般公司用途， 包括营运资本。

我们普通股的行情

市场信息

我们的普通股目前 在纳斯达克上的交易代码是“CyCC”。

股东

截至2024年2月6日，大约有11名登记在册的股东。

分红政策

我们从未宣布或 对我们的普通股支付任何现金股息，在可预见的未来也不会对我们的普通股支付任何现金股息。 我们打算将未来的收益(如果有的话)用于我们的业务运营和扩张。未来与我们的股息政策有关的任何决定将由我们的董事会根据我们的财务状况、经营结果、合同限制、资本要求、业务性质、适用法律施加的限制以及董事会认为相关的其他因素自行决定。

生意场

以下业务 部分包含前瞻性陈述。由于某些风险、不确定因素和其他因素，包括本10-K年度报告第I部分第1A项 中列出的风险因素，我们的实际结果可能与这些前瞻性陈述中预期的结果大不相同。在本报告中，“Cyclacel”、“公司”、“我们”、“我们”和“我们”指的是Cyclacel制药公司。

一般信息

我们 是一家临床阶段的生物制药公司，致力于开发基于细胞周期、转录调控、表观遗传学和有丝分裂生物学的创新癌症药物。我们是癌症细胞周期生物学领域的先驱公司，我们的愿景是通过将癌症生物学方面的见解转化为可以克服耐药性并最终提高患者总体存活率的药物，来改善患者的医疗保健。

转录调控计划正在评估CDK2/9抑制剂Fadraciclib在实体肿瘤和血液系统恶性肿瘤中的作用。表观遗传学/抗有丝分裂计划正在评估PLK1抑制剂plogosertib在实体肿瘤和血液系统恶性肿瘤中的作用。我们的战略是在针对肿瘤学和血液学适应症的新型候选药物流水线的基础上，建立一个多元化的生物制药业务。

我们保留了将我们的临床开发候选项目商业化的权利，我们的业务目标是与这些项目 达成选择性的合作伙伴关系安排。到目前为止，我们几乎所有的努力都致力于进行研究和开发、进行临床试验、开发和获得知识产权、筹集资金以及招聘和培训人员。

细胞周期调控生物学

失去对细胞周期的控制，即细胞生长和分裂的过程，是癌症的核心。在正常细胞中，一组复杂的相互作用蛋白质在细胞生长、复制DNA和分裂的细胞周期各阶段严格调控进展。该过程还包括称为细胞周期检查点的机制，以确保在开始下一阶段之前完成每个细胞周期 阶段的所有必要事件。在参与细胞周期检查点的众多基因和蛋白质中，特定亚型的细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶(CDK)和Polo样蛋白激酶(PLK)是一些关键的调节因子。如果检查点控制事件没有正确完成，癌细胞可能会通过称为细胞凋亡的程序性细胞死亡过程自杀。我们 寻求增强和促进癌细胞的凋亡结果，目的是遏制疾病并使各种癌症患者受益 。

CDK与被称为细胞周期蛋白的蛋白质相互作用，调节细胞周期检查点，控制转录、DNA修复和转移扩散。2001年诺贝尔生理学或医学奖表彰了CDKs和Cyclins的发现及其对细胞周期检查点控制的调控。我们的创始人，国际公认的细胞周期生物学权威David·莱恩教授博士发现了P53，这是一种关键的肿瘤抑制基因，在大约三分之二的人类癌症中发生故障，他首先确定CDK2/9抑制是转录活性CDK活性抑制剂的最佳靶点。

我们转录调控计划中的先导药物是Fadraciclib(以前称为CyC065)。

我们的前首席科学家David·格洛弗教授博士最先在果蝇中发现了马球蛋白激酶和其他有丝分裂蛋白。PLK1是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，在细胞分裂或有丝分裂中起核心作用。特别是，PLK1调节有丝分裂的进入、纺锤体的形成、有丝分裂的退出、胞质分裂，是DNA损伤检查点的重要调节因子。癌细胞比具有完整细胞周期检查点的正常细胞对PLK1耗尽更敏感。抑制PLK1通过延长有丝分裂停滞和癌症的发生来阻止增殖 细胞死亡。

我们抗有丝分裂计划中的主要药物是plogosertib(以前称为CyC140)。

临床开发管道

我们的创新药物流水线旨在为患者提供安全有效的抗癌治疗选择，并结合口服给药的便利 。我们正在进行和计划中的1/2期临床研究使用口服给药作为我们临床研究的经验数据 表明，每天通过口服途径给药是我们两种药物的首选策略。我们还使用静脉注射进行了一些早期临床研究。行政管理。目前简化研究的目的是评估安全性并确定可能导致注册结果的临床活动的信号。

下表总结了我们当前的开发计划：

注：CDK：细胞周期蛋白依赖性激酶；PLK：Polo-like 激酶。

我们目前保留与我们的临床阶段药物计划相关的化合物的所有全球营销权。

转录调控计划

Fadraclib-Cyclin依赖的激酶(CDK)抑制剂

CDK是一个酶家族，最初被发现是细胞周期的调节者，但现在被认为也在转录调控、DNA修复和转移扩散中发挥关键功能。不同的CDK抑制剂药物选择性地靶向不同的CDK。单个CDK抑制剂分子对某些特定CDK的精确选择性是靶向特定肿瘤类型并通过非特异性或非靶向活性将不良副作用降至最低的关键。

最具特性的CDK酶包括CDK2、-4、-6和-9。

根据David·莱恩教授的见解，我们的药物发现和开发计划集中在CDK2/9亚型上，它是p53途径的关键组成部分 。

像Fadraciclib这样的药物对CDK2/9亚型的药理抑制已经被证明在临床前和临床研究中对某些癌症类型具有强大的抗癌作用，包括一些对批准的治疗具有耐药性的癌症。人们希望，Fadraciclib的治疗将导致选定癌症类型患者的临床相关肿瘤细胞死亡。Fadraciclib抑制CDK2，CDK2由癌细胞上瘾的癌基因Cyclin E激活。当CDK2/9抑制剂与一种或多种药物联合使用时，CDK2/9抑制剂可能能够克服对CDK4/6抑制剂加激素治疗方案的细胞周期蛋白E依赖性耐药。

FDA批准的CDK4/6抑制剂，Palbociclib，riociclib和abemaciclib，代表着一项重要的治疗进展，与激素受体阳性、HER2阴性的乳腺癌患者联合激素治疗相比，与单独使用激素治疗相比，具有临床意义的生存优势和良好的耐受性。最近的临床数据表明，CDK4/6抑制剂治疗失败与细胞周期蛋白E的扩增有关(Turner NC等人，JCO，2019年)。对于CDK4/6抑制剂失效的患者，使用CDK2/9抑制剂，如Fadraciclib， 可能会为这些患者提供更多的好处。临床前数据表明，使用曲妥珠单抗和Fadraciclib的组合治疗对曲妥珠单抗耐药的HER2阳性乳腺癌细胞会导致这些难以治疗的癌症细胞的退化(Scaltriti M等，PNAS, 2011).

不同的CDK负责控制增殖的不同方面，当不受调控时，这些方面可能是特定癌症亚群的驱动因素。CDK2和CDK9抑制剂已被证明可诱导癌细胞凋亡。在某些非恶性增殖性疾病中，抑制CDK2/9也可能克服异常的细胞周期控制。

Fadraciclib目标：

Fadraciclib 是一种选择性的第二代CDK2/9抑制剂，可在亚微摩尔浓度下导致癌细胞的凋亡死亡，可通过口服和静脉途径获得生物利用度。在临床前模型中，每天一次口服剂量在耐受性良好的剂量下已经取得了抗肿瘤效果。翻译生物学数据支持Fadraclib在MCL1依赖癌症中的发展。在Fadraciclib的第一阶段人类研究中，实现了MCL1的持续减少至少24小时，并观察到了抗癌活性。 Fadraciclib已被证明抑制依赖CDK9的致癌和致白血病途径，包括MYCN和混合血统白血病重排， 或MLL-r。Fadraciclib抑制MCL1介导的癌细胞存活途径，导致依赖MCL1的癌细胞迅速诱导凋亡，并能逆转与癌细胞对CDK2的伴侣蛋白Cyclin E上瘾相关的耐药性。

临床发展

实体瘤

晚期实体瘤和淋巴瘤的1/2期研究(CYC065-101，口服，NCT04983810)

正在进行的研究是一项采用简化设计的开放式标签、多中心、1/2阶段注册导向试验。第1阶段探索口服Fadraciclib在28天周期中作为单一药物的时间表和递增剂量，主要目标是确定最大耐受剂量或MTD和/或推荐的第2阶段剂量或RP2D。一旦RP2D确定，试验将立即进入概念验证 队列阶段，采用Simon 2阶段设计，单剂Fadraciclib将用于最多8个队列中的患者，这些队列由组织学或分子亚型定义，被认为对药物的作用机制敏感，并受到先前研究中Fadraciclib的临床活性 的影响。队列将包括乳腺癌(选择转移，激素受体阳性，HER-2阴性，CDK4/6抑制剂后；HER-2难治；或三重阴性)，结直肠癌(包括KRAS突变)，子宫内膜癌，肝胆癌和卵巢癌，以及某些淋巴瘤。一个额外的篮子队列将纳入具有机械相关生物标志物的患者，包括MCL1、MYC和Cyclin E，而不考虑组织学。该协议允许根据应答扩大队列，这可能 允许加速Fadraciclib的临床开发和注册计划。第二阶段的主要目标是实现概念验证，并根据总体应答率确定初步效果。将对所有受试者进行安全性、药代动力学或PK和疗效调查。探索性目标是研究Fadraciclib的临床药效学或PD和药物基因组学或PGx。 该研究的积极初步数据在 34的海报展示中公布^这是EORTC-NCI-AACR(ENA)分子靶标和癌症治疗研讨会，在我们2022年10月31日的研发日，来自首尔国立大学医院的一名首席研究员展示了临床前数据显示从患者标本中获得的胆道和胰腺癌细胞对FADRA的敏感性。

在口服CDK2/9抑制剂Fadraciclib的065-101研究中，到目前为止，共有29名患者被分成6个剂量水平进行单一治疗。

6名患者接受了剂量水平为6A的治疗(125毫克，每天两次，每周5天，共4周)。参加研究的第六位剂量水平为6A的胰腺癌患者经历了高血糖的剂量限制性毒性(或DLT)。患者有糖尿病病史，正在接受二甲双胍治疗，血糖水平得到控制后仍在研究中。之前有一位剂量水平为6A且有糖尿病前期的患者有DLT的高血糖，但很快就消失了。

按照该方案，以前的剂量水平为5(每天2次，每周5天，共4周)，有6名患者没有DLT，按照方案是安全的 可以继续开发。

剂量水平6B(每周7天，每天150毫克，共4周)持续增加，治疗2名患者，持续治疗3个周期和5个周期。

到目前为止，在某些晚期子宫内膜、鳞状非小细胞肺癌和T细胞淋巴瘤患者中观察到了单药活性，包括完全缓解、部分缓解和病情稳定。在某些晚期宫颈癌、肝细胞癌、卵巢癌和胰腺癌患者中也观察到了令人鼓舞的活动信号。Fadraciclib片剂可以重复给药，导致抗凋亡蛋白的一过性抑制，耐受性一般良好，第一周期没有3级或更高的血液毒性 。我们认为，Fadraciclib对CDK2和CDK9的抑制可能优于单独抑制CDK2或CDK9。

晚期癌症(CYC065-01，静脉注射，NCT02552953)

Fadraciclib，使用静脉注射。已在人类首例单剂递增剂量1期试验中评估其安全性、耐受性、药代动力学和晚期实体肿瘤患者的药效学。在研究的第一部分，26名患者接受了Fadraclib的治疗，每3周一次，每次4小时。第二部分测试了一种更密集的剂量方案，24名患者每3周接受1小时的Fadraclib输液或在第1、2、8和9天口服。1名MCL1扩增的子宫内膜癌患者在4个周期后出现部分缓解，并继续接受Fadraclib单药治疗2年多，靶区肿瘤病变减少100%，PET扫描阴性。另一例Cyclin E扩增的卵巢癌患者在4个周期后，靶肿瘤病变缩小了29%。在这项研究的第三部分中，32位患者报告了口服制剂非曲奇利的高度生物等效性。^发送EORTC-NCI-AACR(ENA)研讨会，2020年10月。剂量限制毒性为可逆性中性粒细胞减少症、血小板减少症、发热中性粒细胞减少症、腹泻、低镁血症、白细胞溶解综合征及其相关的电解质异常和肝酶升高。

白血病

血液系统恶性肿瘤的1/2期研究(CYC065-102，口服，NCT05168904)

此 是使用简化设计的开放式标签、多中心、第1/2阶段注册指导的试用。第一阶段探索了口服Fadraciclib作为单药在28天周期中的时间表和递增剂量，主要目标是确定MTD和/或RP2D。一旦建立了RP2D，试验将立即进入概念验证、队列阶段，使用Simon 2阶段设计。口服Fadraciclib， 作为单一药物和组合，将在最多7个与药物作用机制相关的队列中用于患者，并根据先前研究中Fadraciclib的临床活性进行了解。14名患者参加了这项研究，共5个剂量水平。这项研究目前没有招募，等待从065-101的RP2D的确定。

慢性淋巴细胞性白血病(CYC065-02，静脉注射，NCT03739554)

CLL细胞的存活依赖于抗凋亡蛋白的表达，包括MCL1和BCL2。在这种情况下，靶向MCL1或BCL2会释放促死亡信号，并促使CLL细胞发生凋亡。在临床前研究中，在短期暴露于Fadraclib后，CLL和多发性骨髓瘤患者来源的细胞系中的细胞迅速死亡，即使在提供标准治疗保护的基质细胞存在的情况下也是如此。观察到MCL1下调，这与Fadraclib的促凋亡机制一致。在临床前模型中，Fadraciclib与Venotclax在临床可达到的浓度下具有协同作用，支持Fadraciclib 和ventoclax联合方案的临床研究。

在 第一阶段研究中，iv.对复发性或难治性慢性淋巴细胞性白血病患者进行了非曲奇利联合万乃馨治疗的评价。这项研究的设计和初步数据在美国血液学会2019年年会的海报上公布。Fadraciclib在第1天和第15天静脉滴注4h，同时每日口服静脉滴注。初始剂量增加33%，发生第一次剂量限制毒性或DLT时，增加25%。主要目标是确定推荐的第二阶段剂量，或RP2D，定义为在第一个治疗周期中，至少六名患者中不到三分之一的患者经历DLT的最高剂量水平。治疗持续 直到疾病进展、不可接受的毒性或使患者无法接受进一步治疗的病情变化。 定期进行实验室测试和CT扫描，以根据标准标准评估疗效。

在纳入CYC065-02的5名R/R CLL患者中，所有患者均未通过伊布鲁替尼治疗，1例也未通过CAR-T细胞治疗。在使用单一药物文奈德治疗5周后，患者仍保持微小残留病或MRD阳性。静脉滴注联合Fadraclib每两周给药一次，CT扫描发现肿大的淋巴结持续缩小。失败的CAR-T细胞治疗失败的患者和另外两名患者在联合治疗中获得MRD阴性状态。

急性髓系白血病，或AML(CYC065-03，静脉注射，NCT04017546)

急性髓系白血病的耐药性被归因于高水平的MCL1等。AML细胞系对Fadraclib高度敏感，5至8小时的处理 足以诱导细胞死亡。Fadraciclib在AML异种移植中具有单一药物疗效，并有可能与已批准的AML疗法相结合。在携带重排MLL-r的白血病细胞中，Fadraciclib降低了MLL调节的白血病基因的MCL1表达和CDK9依赖的转录。

我们 已完成第1阶段研究的登记工作，该研究正在评估I.V.Fadraciclib联合万乃馨治疗复发或难治性AML或MDS研究设计和初步数据在美国血液学会2019年年会的海报上公布。Fadraciclib在第1天和第15天静脉滴注4小时，同时在第1天到第15天每日静脉滴注。发生DLT后，初始剂量分别增加33%和25%。主要目标是确定RP2D的定义，即在第一个治疗周期中，至少六名患者中不到三分之一的患者经历DLT的最高剂量水平。治疗一直持续到疾病进展、不可接受的毒性或使患者没有资格接受进一步治疗的病情变化。

根据调查人员的报告，在CYC065-03的12名患者中，有4名患者的外周血中白血病母细胞减少。

已发布的临床前数据

临床前数据表明，Fadraclib可能有益于成人和儿童的血液系统恶性肿瘤，包括AML、急性淋巴细胞白血病或ALL，特别是伴有MLL-r、CLL、B细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤的白血病，以及某些实体瘤患者，包括乳腺癌和子宫癌以及神经母细胞瘤。

MYCN癌基因在多种癌症中过度表达，尤其是神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤、髓母细胞瘤、星形细胞瘤、肾母细胞瘤和小细胞肺癌。MYCN扩增是侵袭性神经母细胞瘤最常见的基因组改变，临床预后较差。在2016年儿童癌症会议上公布的临床前数据表明，Fadraciclib延长了MYCN成瘾神经母细胞瘤模型的生存时间。扩增和高表达MYCN的神经母细胞瘤细胞特别敏感。Fadraciclib处理与抑制MYCN转录、下调MYCN蛋白、抑制神经母细胞瘤细胞增殖和诱导细胞凋亡有关。目前还没有直接针对MYCN的药物，这促使人们研究间接的方法，如通过抑制CDK9来抑制MYCN基因的表达，或者利用 MYCN扩增/过表达与抑制CDK2之间的合成致死关系。

Fadraciclib 作为单一药物可以诱导依赖于细胞周期蛋白E而对曲妥珠单抗耐药的HER2阳性乳腺癌细胞的肿瘤生长延迟，而Fadraciclib与曲妥珠单抗联合应用可导致肿瘤消退或持续抑制肿瘤生长。

由加州大学旧金山分校的Frank McCormick博士和NCI的Frederick国家癌症研究实验室领导的研究人员报告说，过度活跃的KRAS突变被CDK9抑制所阻碍(裴来L等，SLA发现I-II 2021)。这些数据扩展了以前的报道，即双重CDK2/9抑制是治疗结直肠癌的最佳策略(Somarelli JA等人，摩尔癌症治疗，2020)，KRAS突变的胰腺癌对CDK9抑制敏感(Blake DR，et al，科学信号，2019)，并且Fadraciclib在临床前 PDX模型中显示了对KRAS突变肺癌的疗效(Kawakami M，等人，2017年Natl癌症研究所)。总而言之，这些出版物暗示了Fadraciclib用于治疗KRAS突变癌症的潜力，包括结直肠癌、肺癌和胰腺癌。

Fadraciclib 针对依赖CDK9的致癌和致白血病的关键生存通路。在美国癌症研究协会2018年年会上公布的数据显示，Fadraciclib和ventoclax在初级CLL中具有很强的协同作用，这些细胞是从患者那里获得的，包括那些17p缺失的细胞。此外，在两个单独对任何一种药物产生抗药性的CLL样本中，这种结合都是有效的。

在美国癌症研究协会2016年年会上公布的数据表明，Fadraciclib可以诱导细胞死亡，并与BCL2和BET(溴域和末端外结构域)抑制剂类的抗癌药物有益地结合在一起。体外培养B细胞淋巴瘤模型 ，包括双重淋巴瘤。Fadraciclib与BCL2抑制剂ventoclax或BET抑制剂 的组合都具有协同作用。短期暴露于Fadraciclib足以下调MYC和MCL1的表达，并诱导细胞死亡。Fadraciclib治疗对bcl2水平没有影响。

2022年4月，《华尔街日报》上的一篇文章，白血病来自德克萨斯大学MD Anderson癌症中心的研究报告了针对慢性淋巴细胞白血病(CLL)细胞系的临床前数据，数据显示，作为单一药物，Fadraciclib与BCL2拮抗剂ventoclax联合使用，可以耗尽抗凋亡蛋白，并与venotclax具有协同作用。

这些发现 支持这样的假设，即MCL1和BCL2依赖的机制的双重靶向可以通过凋亡诱导协同细胞死亡 并突出了合理破坏促进白血病细胞存活的途径的机会。

有丝分裂调控计划

Polo-like-Kinase抑制剂-Plogosertib

在我们的Polo-like Kinase或PLK抑制剂计划中，我们发现了PLK1的有效和选择性小分子抑制剂。Polo Kinase是由我们前首席科学家David·格洛弗教授发现的。

PLK1是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，在细胞分裂或细胞周期的有丝分裂阶段起核心作用，是DNA损伤检查点的重要调节因子。PLK1过表达的肿瘤包括结直肠癌、食道癌、胃癌、白血病、肺癌、淋巴瘤、卵巢癌和鳞状细胞癌，以及包括乳腺癌在内的MYC扩增的癌症。最近与另一种PLK1抑制剂临床开发的数据表明，PLK1抑制可能对KRAS突变的转移性结直肠癌有效。

Plogosertib是一种新型的、小分子、选择性的PLK1抑制剂，已显示出表观遗传机制、有效的和选择性的靶向抑制(PLK1IC50约3 nM)和在无毒剂量下对人肿瘤移植瘤的显著疗效。与早期临床阶段的PLK抑制剂相比，Plogosertib改善了药物性能。我们的翻译生物学计划支持plogosertib在实体肿瘤和血液系统恶性肿瘤适应症中的开发。

临床发展

晚期实体瘤和淋巴瘤的1/2期研究(CYC140-101，口服)

与Fadraciclib类似，这项正在进行的开放标签1/2阶段注册指导试验使用了简化的设计，并寻求在剂量递增阶段首先确定单药plogosertib的RP2D。一旦建立了RP2D，试验将使用Simon 2阶段设计立即进入 概念验证、队列阶段。在这一阶段，plogosertib将用于最多7个机械相关队列的患者，包括膀胱癌、乳腺癌、结直肠癌(包括KRAS突变患者)、肝细胞和胆道患者、肺癌(小细胞和非小细胞)以及淋巴瘤。另一个篮子队列将招募具有与药物机制相关的生物标记物的患者，包括MYC扩增的肿瘤。该方案允许根据应答扩大单个 队列，这可能会加速plogosertib的临床开发和注册计划。15名患者 在前五次剂量递增水平上接受了治疗，没有观察到剂量限制毒性。

晚期白血病和MDS(140-01，静脉注射，NCT03884829)

在这项首次静脉给药的人类、单药、剂量递增研究中招募了7名晚期白血病患者，并完成了入选 。没有观察到剂量限制的毒性。

已公布的临床前数据

临床前数据在2016年第28届EORTC-NCI-AACR分子靶标和癌症治疗研讨会上公布，并在美国癌症研究协会2017年年会上展示了plogosertib作为靶向抗癌剂的治疗潜力。结果表明，plogosertib是一种选择性的PLK1抑制剂，对实体和液体肿瘤模型都有很高的活性，在恶性和非恶性细胞中优先诱导生长抑制和细胞死亡。

用plogosertib处理增殖中的细胞，PLK1底物磷酸核磷蛋白的磷酸化程度降低，细胞在有丝分裂中聚集，有丝分裂细胞中单极纺锤体的比例增加，这与PLK1抑制的特征是一致的。在来自食道癌和各种非恶性实体组织的细胞系中，plogosertib对恶性细胞具有优先的细胞毒作用。对plogosertib敏感的恶性细胞在治疗反应中会完全抑制生长并诱导细胞死亡。相比之下，非恶性细胞只是暂时被阻止，正常的细胞周期传递被恢复。

业务战略

我们计划以一系列新的候选药物为基础，利用我们在癌细胞周期和有丝分裂生物学机制方面的历史专业知识，继续建立专注于血液学和肿瘤学的多元化生物制药业务。我们的临床开发战略侧重于转录调控和表观遗传学/有丝分裂控制生物学方面的两个正在进行的项目。我们保留了将Fadraciclib和plogosertib商业化的全球权利。

关注细胞周期与癌症

我们的核心专业领域是细胞周期生物学，我们的科学家包括该领域公认的领导者。此外，我们的高级管理团队在研究、临床前和临床开发以及销售和营销方面拥有丰富的经验。我们正在开发的新的、针对机制的细胞周期药物 与传统化疗相比具有高度的选择性，可能会导致癌症细胞的死亡 而不会导致大多数正常细胞产生更少的副作用。

因此，我们相信，我们处于有利地位，能够充分利用这一领域为新药发现和开发提供的重大机遇。

开发细胞周期所有阶段的候选抗癌药物和针对特定细胞周期靶点的多种化合物

将重点放在细胞周期的多个阶段的广泛开发计划 使我们能够在最大限度地降低风险的同时最大化成功的潜力，并 开发相辅相成的产品。

有选择地参与合作安排，同时发展我们自己的销售和营销能力

我们目前几乎保留了与我们的临床阶段药物计划相关的化合物的所有营销权。为了优化我们的商业回报，我们打算 达成选定的合作安排，并保留适当的联合促销权。通常，我们计划在寻找合作伙伴之前，通过第二阶段疗效验证阶段开发化合物 。在适当的情况下，我们可能比第二阶段概念验证试验更早地达成合作安排，或者与我们在肿瘤学核心能力之外的药物计划有关。

许可证

我们的一些计划 基于从其他公司获得许可的技术。我们违反现有许可证或未能获得开发、测试和商业化我们产品所需的技术许可证，可能会严重损害我们的业务。2023年3月，出于商业原因，我们终止了与第一三共株式会社的专利和专利申请许可协议 。

专利和专有技术

专利和专有权利

我们拥有14项在美国授权的专利，5项由欧洲专利局(EPO)授权的专利，以及30项在全球其他国家/地区授权的专利。此外，我们还拥有在美国、欧洲专利局或全球范围内授予的11项专利的许可证。

我们在美国有3项专利申请正在审批中，4项在欧洲专利局之前，在其他国家/地区有25项专利申请正在审批中。不能保证 将就未决申请颁发任何专利，也不能保证索赔将在所有司法管辖区提供同等的覆盖范围。

知识产权战略

我们认为知识产权至关重要，并使用各种方法来确保、保护和评估这些权利。这些方法包括专利权的所有权和强制执行、专利申请、与第三方的许可协议、发明转让、保密和与关键员工和顾问的竞业禁止协议、材料转让协议和商标保护。

我们优先在美国、欧洲专利局、日本和其他重要市场获得物质索赔，如果有此类保护的话。我们更喜欢物质成分声明，因为它们为我们提供了化合物本身的权利，而不仅仅是特定的用途。除了物质成分声明外，我们还寻求涵盖固态形式、多晶型和结晶形式、医疗用途、联合疗法、特定疗法、我们化合物的药用形式以及可用和适当的合成路线。涵盖联合疗法、特定疗法和药物形式的权利要求可能很有价值，因为在抗癌领域中使用的药物的治疗效果通常会在个别疗法以特定组合使用或以某种方式给药时得到增强。 然而，这些领域的保护措施可能因司法管辖区而异，对于许多发明来说，联合权利要求尤其难以获得。

由于科学或专利文献中的出版物往往落后于实际发现，我们不能肯定是第一个使我们的每一项未决专利申请涵盖的发明 或第一个提交这些专利申请。一般来说，专利申请要保密18个月或更长时间，这增加了我们面临的不确定性。此外，生物技术和制药公司的专利地位高度不确定，涉及复杂的法律和事实问题。因此，我们无法预测生物技术和制药专利所允许的权利要求的广度，或它们的可执行性。第三方或竞争对手可能会挑战或规避我们的专利或专利申请(如果已发布)。由于潜在产品的开发、测试和监管审查需要大量时间，因此在我们将任何产品商业化之前，任何相关专利都可能过期，或在商业化后仅在短时间内存在，从而削弱专利的任何优势和产品的商业机会 。

如果专利被授予 包含有效声明的其他人，涵盖我们的化合物或其制造、使用或相关的筛选测试，我们可能需要 获得这些专利的许可证或开发或获取替代技术。我们知道有几个已公布的专利申请，并了解可能存在其他专利申请，这些申请可能支持这样的主张，即如果获得批准并保持有效，将涵盖我们开发计划的各个方面，包括在某些情况下我们的候选药物Fadraciclib和plogosertib的特定用途，或其他治疗性候选药物，或我们在研发和制造运营过程中使用的物质、工艺和技术。

此外，我们了解 存在与Fadraciclib和plogosertib的潜在用途相关的其他申请和专利，这些应用和专利不属于我们目前针对这些化合物的临床计划的一部分。尽管我们打算继续监控待处理的申请，但无法预测 这些申请最终是否会被允许，或者它们是否会被允许其广度。此外，我们可能需要启动 诉讼以强制执行向我们颁发的任何专利或确定第三方专有权的范围和有效性。例如， 在一个案例中，我们反对了一项与人类极光激酶相关的欧洲专利，该专利最终被撤销(没有提起上诉)。诉讼 将产生巨额费用。我们知道，存在其他要求使用物质、工艺、技术和方法的专利， 如果这些专利有效，可能会限制我们的研究、开发或制造业务的范围。如果竞争对手准备了 并在美国提交了要求我们也声称拥有技术的专利申请，我们可能必须参与美国专利商标局的干预 诉讼程序，以确定哪项发明具有优先权。即使最终结果对我们有利，这些诉讼也可能导致巨额费用。诉讼中的不利结果可能使我们对第三方承担重大责任，并要求我们向第三方寻求有争议权利的许可证，或停止使用该技术，甚至是治疗产品，如果此类许可证不可用或过于昂贵。

已颁发的Fadraciclib专利覆盖美国、欧洲专利局和其他11个国家/地区。Plogosertib的已颁发专利覆盖了美国、EPO和其他六个国家。

制造业

我们没有内部制造能力 ，目前也没有计划为重要的临床或商业生产建立制造设施。我们在我们的任何产品的商业批量生产方面都没有直接经验，而且我们目前缺乏资源或能力 来生产我们的任何临床或商业规模的产品。因此，我们依赖企业合作伙伴、被许可方或其他第三方来生产我们所有产品的临床和商业规模的数量。我们相信，这一战略将使我们能够将运营和财务资源用于开发我们的候选产品，而不是将 资源转移到建立制造基础设施上。

政府监管

FDA和州和地方司法管辖区以及外国的类似监管机构对药物的临床开发、制造、营销和分销提出了实质性的监管要求。这些机构和其他联邦、州和地方当局 监管研发活动以及药品的测试、制造、质量控制、进口、出口、安全、功效、标签、包装、储存、分销、记录保存、审批、广告、促销、营销、审批后监控和审批后报告，例如我们正在开发的药品。与我们的第三方承包商一起，我们将被要求满足 我们希望对其当前或未来的候选产品进行研究或寻求批准或许可的国家/地区监管机构的各种临床前、临床和商业批准要求。获得监管批准以及随后遵守相应的联邦、州、地方和外国法律法规的过程需要花费大量的时间和财力。

例如，在美国，FDA根据《联邦食品、药物和化妆品法》及其实施条例对药品进行监管。FDA在我们的候选药物可以在美国上市之前所需的流程通常包括以下内容：

这一测试和审批流程需要大量的时间、精力和财力，我们不能确定是否会及时批准我们的候选药物 。

临床前发展

在人体上测试任何候选药物(包括我们的候选产品)之前，候选产品必须经过严格的临床前测试。临床前和其他非临床试验通常包括对产品化学、配方和稳定性的实验室评估，以及评估动物毒性的研究。2022年12月29日签署成为法律的2023年综合拨款法案(P.L.117-328) 修订了FDCA和公共卫生服务法，规定药物的非临床试验可以包括活体动物试验，但不是必需的。根据修订后的语言，赞助商可以通过完成各种体外分析(例如基于细胞的分析、器官芯片或微生理系统)、计算机研究(即计算机建模)、其他基于人类或非人类生物学的测试(例如生物打印)或体内动物测试来满足非临床测试要求。临床前研究的实施受联邦法规和要求的约束，包括安全/毒理学研究的GLP法规。一些长期的临床前测试，如生殖不良事件和致癌性的动物测试，可能会在研究候选药物的IND提交给FDA并启动人体临床试验后继续进行。

临床前测试的结果与生产信息和分析数据一起作为IND的一部分提交给FDA。IND必须在人体临床试验开始前生效。IND在FDA收到后30天自动生效，除非FDA在30天期限内发布明确授权进行拟议试验的通知，或对临床前试验或拟议临床试验的充分性或安全性提出担忧或问题，包括担心人体研究 受试者将面临不合理的健康风险。如果FDA提出担忧或暂停临床试验，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题。因此，我们提交的IND或我们的合作者的IND可能不会导致FDA授权开始临床试验。对于在产品开发期间进行的每个后续临床试验，还必须向现有IND提交单独的文件。此外，对于每个拟进行临床试验的医疗中心，一个独立的机构审查委员会或IRB(或中央IRB)必须在临床试验在该地点开始之前审查和批准任何临床试验的计划，并且指定的IRB必须监督临床试验直到完成。FDA或临床试验赞助商可随时以各种理由暂停临床试验，包括发现受试者或患者 暴露在不可接受的健康风险中。临床测试还必须满足广泛的良好临床实践或GCP要求，包括与知情同意有关的要求。

临床试验

为了提交保密协议 ，临床试验通常分以下三个连续阶段进行，这些阶段可能会重叠：

在某些情况下，FDA 可能会以赞助商同意进行第4阶段为条件批准候选药物的NDA，其中包括额外的 临床试验，以在NDA批准后进一步评估该药物的安全性和有效性。

在2023年综合拨款法案中，国会修订了FDCA，要求3期临床试验的赞助商或新药的其他“关键研究”支持上市授权，并提交此类临床试验的多样性行动计划。行动计划必须包括赞助商登记的多样性目标，以及目标的基本原理和赞助商将如何实现这些目标的描述。 赞助商必须在将试验方案提交给FDA审查之前向FDA提交多样性行动计划。FDA可以对多样性行动计划的部分或全部要求给予豁免。目前尚不清楚多样性行动计划可能如何影响第三阶段试验计划和时间安排，也不知道FDA将在此类计划中提供什么具体信息，但如果FDA反对赞助商的多样性行动计划，并要求赞助商修改计划或采取其他行动，它可能会推迟试验启动。

详细说明临床试验结果的进度报告必须至少每年提交给FDA，如果发生意想不到的严重不良事件或SAE，则更频繁。FDA或赞助商可随时以各种理由暂停或终止临床试验，包括发现研究对象或患者面临不可接受的健康风险。同样，如果临床试验不是按照临床方案、GCP或IRB的其他要求进行的，或者如果药物对患者造成了意外的严重伤害，IRB可以暂停或终止对其机构的临床试验的批准。

食品和药物管理局提交的保密协议和审查

假设根据所有适用的法规要求成功完成了所有必需的测试，产品开发、临床前研究和临床试验的结果将作为NDA的一部分提交给FDA，以请求批准将产品推向一个或多个适应症。 NDA必须包含候选产品的安全性证明以及其建议适应症的有效性的充分证据 或相关临床前和临床研究提供的相关数据形式的适应症，包括否定或不明确的 结果以及阳性结果，以及与产品的化学、制造、控制、 和建议的标签，以及其他事情。特别是，营销应用程序必须证明用于生产药物产品的制造方法和质量控制足以保持药物的特性、强度、质量和纯度。 数据可以来自公司赞助的旨在测试产品使用安全性和有效性的临床研究，也可以来自 许多替代来源，包括研究人员发起的研究。在相应的药物可以在美国上市之前，必须获得FDA对NDA的批准。

FDA审查所有提交的NDA ，以确定它们是否在接受备案之前基本完成，并可能要求提供更多信息，而不是接受提交备案。FDA必须在收到后60天内作出是否接受NDA备案的决定，并必须在FDA收到提交材料后74天内通知申办方申请是否足够完整， 允许进行实质性审查。FDA可以拒绝提交其认为不完整或在提交时不能适当审查的任何提交，并可能要求提供更多信息。在这种情况下，营销申请必须与代理商要求的其他 信息一起重新提交。重新提交的申请在FDA接受备案之前也要进行审查。

在审查过程中，FDA审查保密协议，以确定产品是否安全有效，以及制造、加工、包装或持有产品的设施是否符合旨在确保产品持续强度、质量和 纯度的标准。FDA可以将任何NDA，包括对安全性或有效性提出困难问题的新药候选申请提交给咨询委员会，以提供对申请审查问题的临床见解。通常，咨询委员会是由包括临床医生和其他科学专家在内的 独立专家组成的小组，负责审查、评估申请，并就是否应批准申请以及在何种条件下批准申请提供建议。FDA不受咨询委员会的建议的约束，但在做出批准的最终决定时，它会仔细考虑这些建议。

根据《儿科研究公平法》(PREA)，FDCA的修正案、NDA或NDA的补充必须包含足以评估所有相关儿科人群中声称适应症的候选产品的安全性和有效性的数据，并支持该产品对每个安全有效的儿科人群的剂量和给药。FDA可能会批准推迟提交儿科数据，或者给予全部或部分豁免。PREA要求计划为包括新活性成分、新适应症、新剂型、新给药方案或新给药途径的产品提交营销申请的赞助商在第二阶段会议结束后60天内提交初步儿科研究计划，或PSP，如果没有此类会议，则在启动第三阶段或第二/3阶段临床试验之前尽早提交。初始PSP必须包括发起人计划进行的一项或多项儿科研究的大纲，包括试验目标和设计、年龄组、相关终点和统计方法，或不包括此类详细信息的理由，以及任何要求推迟儿科评估或完全或部分免除提供儿科研究数据和支持信息的要求。FDA和赞助商必须就PSP达成协议 。如果需要考虑儿科计划的变更，赞助商可以根据从临床前研究、早期临床试验或其他临床开发计划收集的数据，随时提交对商定的初始PSP的修正案。

如果产品获得监管批准 ，则此类批准仅限于申请 中描述的使用条件(例如，患者人数、适应症)，并且可能会对此类产品可能上市的指定用途进行进一步限制。例如，FDA可能会批准带有风险评估和缓解策略或REMS的NDA计划，以降低风险，其中可能包括药物指南、医生沟通计划或确保安全使用的要素，如受限分发方法、患者登记和其他风险最小化工具 。FDA根据具体情况确定对REMS的要求以及具体的REMS条款。如果FDA得出结论 需要REMS计划，NDA的赞助商必须提交建议的REMS。如果需要REMS，FDA将不会批准没有REMS的NDA。FDA还可能以更改建议的标签(例如，增加禁忌症、警告或预防措施)或制定适当的控制和规范为批准条件。一旦获得批准，如果没有遵守上市前和上市后的监管标准，或者产品进入市场后出现问题，FDA可能会撤回产品批准 。FDA可能要求进行一项或多项第四阶段上市后研究和监测，以进一步评估和监控产品在商业化后的安全性和有效性，并可能根据这些上市后研究的结果限制产品的进一步销售。批准后，对批准的产品的某些类型的更改，如增加新的适应症、制造更改和额外的标签声明，将受到进一步的测试要求和FDA的审查和批准。此外，可能会建立新的政府要求，包括由新立法产生的要求，或者FDA的政策可能会改变，这可能会推迟或阻止监管部门 批准我们正在开发的产品。

快速通道、优先审查和突破 治疗指定

赞助商可以根据旨在加快FDA对符合特定标准的新药和生物制品的审查和批准的计划，寻求其候选产品的批准。具体地说，如果新药和生物制品旨在治疗严重或危及生命的疾病，并显示出满足这种疾病未得到满足的医疗需求的潜力，则有资格获得快速通道认证 。快速通道指定增加了赞助商在临床前和临床开发期间与FDA互动的机会 此外，还有可能在提交营销申请后进行滚动审查，这意味着FDA可能会在提交完整申请之前滚动考虑NDA或BLA的审查部分，如果赞助商提供了提交申请部分的时间表 ，FDA同意接受这些部分并确定该时间表是可接受的， 赞助商在提交申请的第一部分时支付任何必要的用户费用。快速通道指定产品也有资格获得加速审批(如下所述)或优先审查，FDA将FDA对NDA或BLA采取行动的目标日期设定为FDA接受申请后六个月。

当有证据表明建议的产品将显著改善治疗、诊断或预防严重疾病的安全性或有效性时，将给予优先审查 。显著的改善可能体现在以下方面： 治疗某种疾病的有效性提高，限制治疗的药物反应的消除或大幅减少，记录在案的患者依从性的提高 可能导致严重结果改善的证据，或新亚群的安全性和有效性的证据。如果不符合优先审查标准 ，申请将在FDA接受申请后10个月内进行标准审查 。

此外，赞助商 可寻求FDA指定其产品候选为突破性疗法，如果该候选产品旨在单独或与一种或多种其他药物或生物制品联合治疗严重或危及生命的疾病或状况，并且初步临床证据 表明该疗法可能在一个或多个临床重要终点(如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果)方面显示出比现有疗法显著的改善。突破性治疗指定提供了快速通道指定的所有功能 此外，还提供了早在第一阶段就开始的高效开发计划的密集指导，以及FDA 对加快开发的组织承诺，包括在适当的情况下让高级管理人员和经验丰富的审查和监管人员 参与主动、协作、跨学科的审查。如果符合相关标准，被指定为突破性治疗的药物也有资格获得加速批准。

即使产品符合其中一个或多个计划的资格，FDA也可以在以后决定该产品不再符合资格条件，或决定不缩短FDA审查或批准的时间段。快速通道、优先审查和突破性治疗指定 不会改变批准的科学或医学标准，也不会改变支持批准所需的证据质量，但可能会加快开发或批准流程。

加速审批

此外，被研究的产品在治疗严重或危及生命的疾病方面的安全性和有效性，以及提供比现有治疗方法更有意义的治疗益处的产品，可能会获得FDA的加速批准，并可能根据充分的 和良好控制的临床试验获得批准，该临床试验证明药物产品对替代终点具有合理的 可能预测临床益处的效果。如果此类药物或生物制剂对 中间临床终点有影响，且可早于对不可逆发病率或死亡率或IMM的影响进行测量，并且 考虑到病情的严重性、稀有性或流行率以及可用或缺乏替代治疗， 有合理可能预测对IMM或其他临床益处的影响，FDA也可加速批准该药物或生物制剂。作为批准的条件，FDA可以要求获得加速批准的药物或生物的赞助商 进行上市后临床试验，以验证和描述对IMM或其他临床终点的预期效果 ，该产品可能需要进行快速退出程序。获得加速批准的药品和生物制品必须符合与获得传统批准的药物和生物制品相同的安全和有效性法定标准。

加速审批 途径通常取决于赞助商同意以勤奋的方式进行额外的审批后确认性研究，以验证和描述候选产品的临床益处。因此，在此基础上批准的候选产品 必须遵守严格的上市后合规性要求，包括完成4期或批准后临床试验以确认对临床终点的影响。如果不进行所需的批准后研究，或在上市后研究期间未能确认该产品的预期临床益处，将允许FDA撤回对该产品的批准。作为《2023年综合拨款法案》的一部分，国会向FDA提供了额外的法定权力，以减轻因继续 销售之前获得加速批准的无效药物或生物制品而给患者带来的潜在风险。根据该法案对FDCA的修正案，FDA 可以要求获得加速批准的产品的赞助商在批准之前进行验证性试验。赞助商 还必须每六个月提交一次确认性试验的进展报告，直到试验完成，此类报告将在FDA的网站上公布。修正案还允许FDA在赞助商的验证性试验未能验证产品声称的临床益处的情况下，选择使用快速程序撤回产品批准。

根据加速审批计划正在考虑和批准的所有候选产品的促销材料 都必须经过FDA的事先审查。

特殊协议评估

如果2期临床试验是与FDA在2期会议结束时讨论的主题，赞助商可以申请特殊方案评估或SPA，其目的是与FDA就3期临床试验方案设计和分析的设计达成一致，这将构成疗效声明的主要基础。如果达成这样的协议，它将被记录下来，并成为管理 记录的一部分，它将对FDA具有约束力，并且不能被更改，除非赞助商未能遵循商定的协议，支持请求的数据被发现是错误或不完整的，或者FDA确定在测试开始后发现了对确定药物安全性或有效性至关重要的重大科学问题。即使同意SPA，也不能保证批准保密协议 ，因为最终确定商定的协议是否满足特定目标(如有效性证明)，或 支持批准决定，将基于对保密协议中所有数据的全面审查。

孤儿药物

根据《孤儿药物法案》，FDA可以向用于治疗罕见疾病或状况的药物授予孤儿药物称号，这种疾病或状况被定义为在美国患者人数少于200,000人，或在美国患者人数超过200,000人，并且无法合理预期在美国开发和提供该药物的成本将从该药物在美国的销售中收回的情况。在提交上市申请之前，必须申请指定孤立药物。在FDA批准孤儿药物指定后，FDA公开披露治疗剂的仿制药身份及其潜在的孤儿用途。

如果具有孤儿药物名称的药物产品随后获得FDA对其具有孤儿药物名称的疾病的特定活性成分的第一次批准，则该产品有权获得孤儿产品排他性，这意味着FDA不得批准任何其他申请，包括完整的NDA，在相同的适应症下销售同一药物七年，除非在有限的情况下，例如，显示出与具有孤儿产品排他性的产品相比的临床优势，或者FDA发现孤儿产品排他性持有者 没有证明它可以确保获得足够数量的孤儿产品，以满足患有 疾病或指定药物的情况的患者的需求。孤立产品排他性并不妨碍FDA批准针对相同疾病或状况的不同 药物，或针对不同疾病或状况的相同药物。指定孤儿药物的其他好处包括为某些研究提供税收抵免，以及免除NDA申请使用费。

专利期恢复

根据FDA批准使用我们的候选产品的时间、持续时间和具体情况，我们的一些美国专利可能有资格根据《哈奇-瓦克斯曼法案》获得有限的 专利期延长。《哈奇-瓦克斯曼法案》允许最长五年的专利恢复期限，作为在产品开发和FDA监管审查过程中失去的专利期限的补偿。但是，专利期限恢复不能延长 专利的剩余期限，从候选产品批准之日起总共不能超过14年。专利期恢复时间 一般为IND生效日期和NDA提交日期之间的一半时间，加上NDA提交日期和申请获得批准之间的时间，但审查期限会缩短申请人未尽到尽职调查的任何时间。只有一项适用于经批准的候选产品的专利有资格延期 ，并且延期申请必须在专利到期之前提出。美国专利商标局与FDA协商，审查并批准任何专利期延长或恢复的申请。未来，我们打算为我们目前拥有或许可的一些专利申请专利期 的恢复，以延长其当前到期日之后的专利寿命，这取决于提交相关保密协议所涉及的预期 临床试验时间和其他因素。

审批后要求

新产品获得批准后，制造商和批准的产品将受到FDA的普遍和持续的监管，其中包括监测和记录保存活动、报告产品不良反应、产品抽样和分销限制、遵守促销和广告要求，其中包括限制推广用于未经批准的用途或患者群体的药物(即，“标签外使用”)和对行业赞助的科学和教育活动的限制。 制造商及其产品在产品获得批准的美国以外司法管辖区也受到类似于FDA的监管机构的类似批准后要求。虽然医生可能会开合法的产品 用于标签外的用途，但制造商不得销售或推广此类用途。

FDA的规定要求产品必须在特定的批准设施中生产，并符合cGMP。CGMP规定包括与人员、建筑物和设施、设备、组件和药品容器和封闭的控制、生产和过程控制、包装和标签控制、持有和分配、实验室控制、记录和报告以及退回或回收产品有关的要求。我们候选产品的制造设施必须满足适用的cGMP要求，以获得FDA或类似外国监管机构的满意，然后任何产品才能获得批准，我们的商业产品才能 生产。我们依赖，并预计将继续依赖第三方根据cGMP法规生产我们的 产品的临床和商业批量。这些制造商必须遵守cGMP法规，其中要求质量控制和质量保证，维护记录和文件，并有义务调查和纠正任何偏离cGMP的情况。参与生产和分销批准药品的制造商和其他实体必须 向FDA和某些州机构注册其机构，并接受FDA和某些州机构的定期预先安排或突击检查 以了解其是否遵守cGMP和其他法律。因此，制造商必须继续在生产和质量控制方面花费时间、金钱和精力，以保持cGMP合规性。FDA和其他监管机构未来的检查可能会发现我们CMO设施中的合规问题，这些问题可能会扰乱生产或分销或需要大量 资源才能纠正。此外，发现违反这些规则的条件，包括不符合cGMP，可能会导致执法行动，而在批准后发现产品问题可能会导致对产品、制造商或获得批准的NDA持有人的限制，包括自愿召回和监管制裁，如下所述。

药品获得批准或许可后，如果未保持符合监管要求和标准，或产品上市后出现问题，FDA可能会撤回批准。如果后来发现产品存在以前未知的问题，包括意外的严重程度或频率的不良事件，或生产流程，或未能遵守法规要求，则可能导致 强制修订已批准的标签以添加新的安全信息；实施上市后或临床试验以评估新的安全风险；或根据REMS计划实施分销或其他限制。其他可能的后果包括，

此外，处方药产品的分销 受《处方药营销法》(PDMA)的约束，该法案在联邦一级规范药品和药品样品的分销，并为 各州对药品分销商的注册和监管设定最低标准。PDMA和州法律都对处方药产品样品的分发进行了限制，并强制要求 确保分发中的责任。最近，颁布了《药品供应链安全法案》(DSCSA)，目的是建立一个电子系统来识别和跟踪在美国分销的某些处方药。DSCSA要求药品制造商、批发商和分销商在10年内承担分阶段的、资源密集型的义务，预计将于2023年11月结束。有时，可能会实施新的法律和法规，这可能会显著 改变FDA监管产品的审批、制造和营销的法定条款。 无法预测是否会颁布进一步的立法或监管变化，FDA的法规、指导或解释是否会发生变化，或者此类变化可能产生的影响(如果有的话)。

美国其他医疗保健法律法规

大多数州 也有类似于上述联邦法律的法规或法规，其中一些法规的范围更广，适用于根据Medicaid和其他州计划报销的项目和服务，或者在几个州，无论付款人是谁，都适用。一些州法律要求制药公司遵守制药行业的自愿合规指南或联邦政府颁布的相关合规指南，此外还要求制药商报告与向医生和其他医疗保健提供者付款或营销支出有关的信息，条件是这些法律施加的要求比《医生支付阳光法案》更严格。在某些情况下，州法律和外国法律还管理健康信息的隐私和安全 ，其中许多法律在很大程度上彼此不同，而且往往不会被HIPAA抢占，从而使合规工作复杂化。

由于这些法律的广度 以及它们的例外和安全港的狭窄，商业活动可能会受到一项或多项此类法律的挑战 。这些法律的范围和执行都是不确定的，在当前的医疗改革环境下，尤其是在缺乏适用的先例和法规的情况下，可能会迅速发生变化。联邦和州执法机构最近加强了对医疗保健公司和医疗保健提供者之间互动的审查，这导致了医疗保健行业的许多调查、起诉、定罪和和解。

确保与第三方的业务 安排符合适用的医疗法律和法规，成本高昂且耗时。如果发现业务运营违反上述任何法律或任何其他适用的政府法规，制药商可能会受到惩罚，包括民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、返还、个人监禁、 被排除在政府资助的医疗保健计划之外，如联邦医疗保险和医疗补助、合同损害、名誉损害、利润减少和未来收益减少、附加报告义务和监督(如果受公司诚信协议或其他协议的约束)，以解决有关违反这些法律的指控，以及削减或重组业务。其中任何一项都可能对制药制造商运营其业务的能力和运营结果产生不利影响。

美国以外的监管

除了美国的法规 外，我们还将受到各种外国法规的约束，这些法规管理着我们产品在美国以外的临床试验和商业销售与分销。无论我们是否获得FDA对候选产品的批准，我们都必须获得外国或经济地区(如28个成员国的欧盟)的可比监管机构的批准，才能 在这些国家或地区开始临床试验或销售产品。管理进行临床试验、产品许可、定价和报销的审批流程和要求因国家和司法管辖区而异，可能涉及额外的 测试和额外的行政审查期。在其他国家和司法管辖区获得批准所需的时间可能与获得FDA批准所需的时间 不同，甚至更长。在一个国家/地区或司法管辖区获得监管批准并不能确保在另一个国家/地区获得监管批准，但在一个国家/地区或司法管辖区未能或延迟获得监管批准可能会对其他国家或司法管辖区的监管流程产生负面影响。

欧盟药品开发、审查和批准

在欧盟， 我们的候选产品也可能受到广泛的监管要求的约束。与美国一样，药品只有在获得主管监管机构的上市许可后才能上市 。与美国类似，欧盟的临床前和临床研究的各个 阶段都受到重要的监管控制。

临床试验指令 2001/20/EC、GCP指令2005/28/EC以及各欧盟成员国的相关国家实施规定管理欧盟临床试验批准系统。在此制度下，申请人必须事先获得拟进行临床试验的欧盟成员国的国家主管当局的批准。此外，申请人只有在主管伦理委员会发表赞成意见后，才可以 在特定研究中心开始临床试验。临床 试验申请必须随附IMPD（通用技术文件）以及指令2001/20/EC、指令2005/28/EC规定的支持性信息 ，以及相关的欧盟 成员国实施国家规定，并在适用的指南文件中进一步详细说明。临床试验期间发生的所有疑似非预期严重不良反应，必须报告给国家主管部门和发生事件的成员国的伦理委员会。

Under the EU’s new Clinical Trials Regulation, which took effect in January 2022, there will be a centralized application procedure where one EU Member State’s competent authority takes the lead in reviewing part I of the application, which contains scientific and medicinal product documentation, and the other national authorities only have limited involvement. Part II, which contains the national and patient-level documentation, will be assessed individually by each EU Member State. Strict deadlines have been established for the assessment of clinical trial applications. The role of the relevant ethics committees in the assessment procedure will continue to be governed by the national law of the concerned EU Member State. Any substantial changes to the trial protocol or other information submitted with the CTA must be notified to or approved by the relevant competent authorities and ethics committees. Medicines used in clinical trials must be manufactured in accordance with good manufacturing practices. Other national and EU-wide regulatory requirements may also apply. Currently, the extent to which clinical trials will be governed by the Clinical Trials Regulation will depend on when the clinical trial is initiated or on the duration of an ongoing trial. As of January 2023, all new clinical trials must comply with the Clinical Trials Regulation. In addition, any clinical trial that was already under way as of January 1, 2023 and continues for more than three years from the day on which the Clinical Trials Regulation becomes applicable (i.e., January 31, 2025), the Clinical Trials Regulation will at that time begin to apply to the clinical trial.

为了获得药品在欧盟的上市 许可，我们可以根据所谓的 集中或国家授权程序提交上市许可申请或MAA。

集中审批程序

The centralized procedure provides for the grant of a single marketing authorization following a favorable opinion by the European Medicines Agency, or EMA, that is valid in all EU member states, as well as Iceland, Liechtenstein and Norway. The centralized procedure is compulsory for medicines produced by specified biotechnological processes, products designated as orphan medicinal products, advanced-therapy medicines (such as gene-therapy, somatic cell-therapy or tissue-engineered medicines) and products with a new active substance indicated for the treatment of specified diseases, such as HIV/AIDS, cancer, diabetes, neurodegenerative disorders or autoimmune diseases and other immune dysfunctions and viral diseases. The centralized procedure is optional for products that represent a significant therapeutic, scientific or technical innovation, or whose authorization would be in the interest of public health. Under the centralized procedure the maximum timeframe for the evaluation of an MAA by the EMA is 210 days, excluding clock stops, when additional written or oral information is to be provided by the applicant in response to questions asked by the Committee for Medicinal Products for Human Use, or the CHMP. Accelerated assessment might be granted by the CHMP in exceptional cases, when a medicinal product is expected to be of a major public health interest, particularly from the point of view of therapeutic innovation. The timeframe for the evaluation of an MAA under the accelerated assessment procedure is of 150 days, excluding stop-clocks.

国家授权程序

在几个欧盟国家，还有另外两种 可能的药品授权途径，可用于 不属于集中程序范围的试验用药品：

根据上述程序，在授予销售授权之前，欧洲环境管理局或欧洲经济区成员国主管当局根据有关产品质量、安全性和有效性的科学标准，对产品的风险-效益平衡进行评估。

有条件批准

在特定情况下，欧盟立法(第14(7)条(欧共体)第726/2004号法规和(欧共体)第507/2006号法规(人用药品条件营销授权))允许申请人在获得申请全面营销授权所需的全面临床数据之前获得有条件营销授权。如果(1)候选产品的风险-效益平衡为正，(2)申请人很可能能够提供所需的全面临床试验数据，(3)产品满足未得到满足的医疗需求，以及(4)相关药品立即上市对公众健康的好处，则可对候选产品(包括被指定为孤儿药品的药品)给予此类有条件的批准。有条件的营销授权 可能包含营销授权持有人必须履行的具体义务，包括完成正在进行的或新的研究的义务，以及收集药物警戒数据的义务。有条件营销授权的有效期为一年，如果风险-收益平衡保持为正，并且在评估是否需要 附加或修改的条件或特定义务后，可以每年续签。上述集中程序的时间表也适用于CHMP对有条件营销授权申请的审查。

欧盟监管排他性

在欧盟， 授权营销的新产品(即参考产品)在获得营销授权后，有资格获得八年的数据独占和额外两年的市场独家。数据独占期防止仿制药或生物相似药申请人在欧盟申请仿制药或生物相似药上市授权时， 依赖参考产品档案中包含的临床前和临床试验数据，自参考产品首次在欧盟获得授权之日起八年内 。市场排他期禁止成功的仿制药或生物相似申请者将其产品 在欧盟商业化，直至参考产品在欧盟获得首次授权的十年后。如果在十年的前八年中，市场授权持有者获得了一个或多个新的治疗适应症的授权，则十年的市场独占期可延长至最多十一年，在授权之前的科学评估中， 被认为与现有疗法相比可以带来显著的临床益处。

欧盟孤儿指定和排他性

欧盟指定为孤儿药品的标准原则上与美国相似。根据第(Br)(EC)141/2000号条例第3条，在下列情况下，一种药品可被指定为孤儿：(1)用于诊断、预防或治疗危及生命或慢性衰弱的疾病；(2)或者(A)在提出申请时，这种疾病在欧盟内的影响不超过10,000人中的5人，或者(B)如果没有孤儿身份带来的好处，该产品将不会在欧盟产生足够的回报以证明投资是合理的；以及(3)没有令人满意的诊断、预防或治疗这种疾病的方法授权在欧盟市场销售，或者如果有这样的方法，根据(EC)847/2000法规的定义，产品将对受这种疾病影响的人有重大好处。孤儿药品 有资格获得经济奖励，如降低费用或免除费用，并在获得营销授权后，有权获得批准的治疗适应症的十年市场排他性。在申请上市许可之前，必须提交孤儿指定申请。如果孤儿指定已获得批准，申请人将获得营销授权申请的费用减免 ，但如果在提交营销授权时该指定仍未完成，则不会获得减免费用。 孤儿指定不会在监管审查和审批过程中传递任何优势，也不会缩短监管审批流程的持续时间。

如果在第五年结束时确定该产品不再符合指定为孤儿的标准，例如，如果该产品的利润足够高，不足以证明保持市场独占性是合理的，则在欧盟的十年市场独占权可缩短至六年。 此外，在下列情况下，可在任何时间为同一适应症的类似产品授予营销授权：

素数标号

EMA允许访问优先药品或Prime计划，以获得其确定有初步数据可用的研究药物 ，以显示解决未满足的医疗需求并为患者带来主要治疗优势的潜力。作为该计划的一部分，EMA提供早期和加强的对话和支持，以优化符合条件的药物的开发并加快其评估速度， 旨在更快地为患者带来有希望的治疗方法。

授权期和续期

营销授权 原则上有效期为五年，营销授权可在五年后根据EMA或授权成员国的主管当局对风险-收益平衡的重新评估 续期。为此，营销授权书持有人必须在营销授权书失效前至少六个月向EMA或主管当局提供有关质量、安全性和有效性的文件的合并版本，其中包括自授予营销授权书以来引入的所有变化。一旦续签，上市授权的有效期为无限期，除非欧盟委员会或主管当局基于与药物警戒有关的正当理由决定继续进行一次为期五年的续签。未在授权失效后三年内将药品实际投放到欧盟市场(如果是集中式程序)或授权成员国的市场上的任何授权(所谓的日落条款)。

医疗改革

FDA和其他监管机构的政策可能会改变，可能会颁布额外的政府法规，以阻止、限制或推迟监管部门对我们候选产品的批准。例如，作为定期重新授权过程的一部分，国会必须每五年重新授权FDA的用户费用计划，并经常对这些计划进行更改，以及FDA和行业利益相关方之间可能协商的政策或程序更改。国会最近一次重新授权用户收费计划是在2022年9月，但没有任何实质性的政策变化。如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或新要求或政策的采用，或者如果我们无法保持法规遵从性，我们可能会失去我们本来可能获得的任何营销批准 ，我们可能无法实现或保持盈利，这将对我们的业务、前景、财务状况和运营结果产生不利影响。

如前所述， 美国医疗保健行业和其他行业的主要趋势是成本控制。政府当局和其他第三方付款人 已尝试通过限制特定医疗产品和服务的承保范围和报销金额、实施 医疗保险和其他医疗保健资金的削减以及应用新的支付方法来控制成本。例如，除其他事项外，ACA 增加了大多数制造商在Medicaid药品回扣计划下所欠的最低Medicaid回扣;将Medicaid药品回扣计划 扩展到使用参加Medicaid管理式护理计划的个人的处方;对 某些Medicare Part D受益人实施强制性折扣，作为Medicare Part D下制造商门诊药品承保的条件; 并在美国医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）建立了医疗保险创新中心，以测试创新的支付和服务交付模式，从而降低医疗保险和医疗补助支出。

在联邦法院进行了几年的诉讼后，2021年6月，美国最高法院驳回了对ACA合宪性的法律挑战，支持了ACA。ACA下的进一步立法和监管改革仍然是可能的，尽管尚不清楚任何此类变化或任何法律将采取什么形式，以及它可能如何或是否会影响整个生物制药行业或我们未来的业务 。我们预计，ACA、Medicare和Medicaid计划的变化或增加，以及其他医疗改革措施产生的变化，特别是在个别州的医疗保健准入、融资或其他立法方面的变化，可能会对美国的医疗保健行业产生重大 不利影响。

此外，自ACA以来，美国还提出并通过了影响医疗保健支出的其他立法变化。这些变化包括： 根据2011财年的《预算控制法案》，向医疗保险提供者支付的医疗保险总金额最高可减少2%，该法案始于2013年，并被《2023年综合拨款法案》延长，除非采取额外的国会行动，否则将一直有效到2032年。

此外，政府对制造商为其市场产品定价的方式进行了更严格的审查，这导致了 几次国会调查，并提出并颁布了联邦和州立法，旨在提高产品定价的透明度 ，审查定价与制造商患者计划之间的关系，并改革药品的政府计划报销 方法。值得注意的是，2019年12月20日，总裁·特朗普签署了2020年进一步综合拨款法案 ，使之成为法律(P.L.116-94)，其中包括一项两党立法，名为2019年创建和恢复同等 样本的平等获取法案(Creates Act)。Creates Act旨在解决FDA和其他业内人士所表达的担忧，即一些品牌制造商不适当地限制其产品的分销，包括援引某些产品的存在 REMS，以阻止仿制药和生物相似产品开发商获得品牌产品的样品。由于仿制药和生物相似产品开发商需要样品来进行FDA要求的某些比较测试，一些人将无法及时获得样品归咎于仿制药和生物相似产品延迟进入市场的原因。为了消除这一担忧，Creates Act 确立了一项私人诉因，允许仿制药或生物相似产品开发商起诉品牌制造商，迫使其 以“商业上合理的、基于市场的条款”提供必要的样品。仿制和生物相似的产品开发是否以及如何使用这一新途径，以及对Creates Act条款的任何法律挑战的可能结果， 仍然高度不确定，其对我们未来商业产品的潜在影响也是未知的。

最近，在2022年8月，总裁·拜登签署了《2022年通胀削减法案》，或称《爱尔兰共和军》。在其他方面，IRA有多项条款 ，这些条款可能会影响销售到Medicare计划和整个美国的药品的价格。从 2023年开始，受联邦医疗保险B或D部分覆盖的药品或生物制品的制造商必须向联邦政府支付回扣，如果 药品的价格上涨速度快于通货膨胀率。此计算是按药品进行的 ，欠联邦政府的退税金额直接取决于联邦医疗保险B部分或D部分支付的药品数量 。此外，从2026付款年度开始，CMS将每年协商选定数量的单一来源D部分药物的药品价格，而不存在仿制药或生物相似竞争。CMS还将从2028年开始谈判选定数量的B部分药物 的药品价格。如果CMS选择一种药品进行谈判，预计该药品产生的收入 将减少。除了爱尔兰共和军的药品价格谈判条款外，总裁·拜登于2022年10月发布的14087号行政命令呼吁合作医疗创新中心准备并向白宫提交一份报告，说明潜在的支付和交付模式，以补充爱尔兰共和军，降低药品成本，促进创新药物的获取。截至2023年2月3日，报告尚未发布，但预计将进一步通报现任行政当局在这一领域的优先事项和活动 。

At the state level, individual states are increasingly aggressive in passing legislation and implementing regulations designed to control pharmaceutical and biological product pricing, including price or patient reimbursement constraints, discounts, restrictions on certain product access and marketing cost disclosure and transparency measures, and, in some cases, designed to encourage importation from other countries and bulk purchasing. In December 2020, the U.S. Supreme Court held unanimously that federal law does not preempt the states’ ability to regulate pharmacy benefit managers (PBMs) and other members of the healthcare and pharmaceutical supply chain, an important decision that appears to be leading to further and more aggressive efforts by states in this area. The Federal Trade Commission in mid-2022 also launched sweeping investigations into the practices of the PBM industry that could lead to additional federal and state legislative or regulatory proposals targeting such entities’ operations, pharmacy networks, or financial arrangements. Significant efforts to change the PBM industry as it currently exists in the United States may affect the entire pharmaceutical supply chain and the business of other stakeholders, including biopharmaceutical developers like us. In addition, regional healthcare authorities and individual hospitals are increasingly using bidding procedures to determine what pharmaceutical products and which suppliers will be included in their prescription drug and other healthcare programs. These measures could reduce the ultimate demand for our products, once approved, or put pressure on our product pricing.

我们预计，这些 以及未来可能采取的其他医疗改革措施可能会导致更严格的覆盖标准，并对我们收到的任何获批药物的价格产生额外的 下行压力，这可能会对我们的候选产品 的客户产生不利影响。医疗保险或其他政府计划的任何报销减少都可能导致 私人付款人的付款减少。

在国外、联邦和州一级，已经有并且 可能会继续有立法和监管提案，旨在扩大医疗保健的可用性，并控制或降低医疗保健的成本。实施成本控制措施或其他 医疗改革可能会阻止我们产生收入、实现盈利或使我们的产品商业化。此类改革 可能会对我们可能成功开发并可能获得 监管批准的候选产品的预期收入产生不利影响，并可能影响我们的整体财务状况和开发候选产品的能力。

竞争

The biotechnology and biopharmaceutical industries are rapidly changing and highly competitive. We are seeking to develop and market drug candidates that will compete with other products and therapies that currently exist or are being developed. Other companies are actively seeking to develop products that have disease targets similar to those we are pursuing. We face competition from many different sources, including commercial, pharmaceutical and biotechnology companies, academic institutions, government agencies and private and public research institutions. Many of our competitors have significantly greater financial, manufacturing, marketing and drug development resources than we do. Smaller or early-stage companies may also prove to be significant competitors, particularly through collaborative arrangements with large and established companies. Our commercial opportunity will be reduced or eliminated if our competitors develop and commercialize products that are safer, more effective, have fewer side effects or are less expensive than any products that we may develop. In addition, competitors compete in the areas of recruiting and retaining qualified scientific and management personnel, establishing clinical trial sites and patient registration for clinical trials, as well as in acquiring technologies and technology licenses. Some of these factors can delay completion of recruitment into our clinical trials.

正在开发用于治疗白血病和淋巴瘤、MDS、胃肠癌、泌尿生殖癌、 妇科癌和胸部癌以及其它晚期实体瘤的 大量候选药物。几家生物制药公司在临床试验中使用CDK抑制剂，包括Allorion Therapeutics、Amgen、AstraZeneca、Blueprint、Carrick、Dainippon Sumitomo、Eli Lilly、G1 Therapeutics、Incyclix Bio、Incyte、Kronos Bio、MEI Pharma、 Merck、Novartis、Otsuka、Pfizer、Prelude、Servier、Syros、Tiziana和Patierx。Cardiff Oncology在临床试验中有PLK 1抑制剂 ，我们认为Arbutus、勃林格殷格翰、葛兰素史克、默克、Onconova和武田已经并可能继续评估 PLK抑制剂用于血液肿瘤适应症。有几家公司正在我们的研究和药物开发计划的其他 领域开展发现和研究活动。

管理层对财务状况和经营成果的 讨论和分析

以下对本公司财务状况和经营结果的讨论和分析应与本招股说明书中包含的综合财务报表和相关说明一起阅读。本讨论包含涉及 风险和不确定性的前瞻性陈述，因为它们基于当前预期，与未来事件和我们未来的财务表现相关。 由于许多重要因素，包括下文所述，我们的实际结果可能与这些前瞻性陈述中预期的结果大不相同。“风险因素” 在这份招股说明书的其他地方。

概述

我们是一家临床阶段的生物制药公司，开发基于细胞周期、转录调控和有丝分裂控制生物学的创新癌症药物。我们是癌症细胞周期生物学领域的先驱公司，我们的愿景是通过将癌症生物学方面的见解转化为可以克服耐药性并最终提高患者总体存活率的药物来改善患者的医疗保健 。我们的主要关注点是我们的转录调控计划，该计划正在评估CDK2/9抑制剂Fadraciclib在实体瘤和淋巴瘤中的作用。另外，我们的表观遗传学/抗有丝分裂计划正在评估PLK1抑制剂plogosertib在实体瘤和淋巴瘤中的作用。

我们 正在我们的1/2期简化研究中评估口服Fadraciclib和plogosertib，其目的是评估安全性并 确定可能导致注册结果的临床活动信号。

Fadraclib治疗晚期实体瘤和淋巴瘤的1/2期研究(065-101；NCT#04983810)

在这项正在进行的研究中，到目前为止，26名可评估的患者已经接受了六种剂量递增水平的治疗。概念验证阶段包括被认为对药物机制敏感的七个组织学定义的队列：乳腺癌、结直肠癌(包括KRAS突变)、子宫内膜/子宫、肝胆管、卵巢癌和淋巴瘤。一个额外的篮子队列将招募具有与药物机制相关的生物标记物的患者，无论其组织学如何，包括MCL1、MYC和/或Cyclin E扩增。

晚期实体瘤和淋巴瘤的Plogosertib 1/2期研究(NCT#05358379)

在这项正在进行的研究中，14名可评估的患者接受了五个剂量递增水平的治疗，没有观察到剂量限制毒性。 概念验证阶段包括七个机械相关的队列，包括膀胱癌、乳腺癌、结直肠癌(包括KRAS突变患者)、肝细胞和胆道患者、肺癌(小细胞和非小细胞)以及淋巴瘤。另一个篮子队列将招募具有与药物机制相关的生物标记物的患者，包括MYC扩增的肿瘤。方案 允许根据应答扩大个体队列，这可能会加速plogosertib的临床开发和注册计划。

我们目前保留与我们的药物计划相关的化合物在全球的所有 营销权。

财务概述

收入

到目前为止，我们还没有从产品 销售中获得任何收入。我们的候选产品将需要大量的额外研究和开发工作，包括广泛的临床前 和临床测试。我们推进到临床测试的所有候选产品在商业化使用之前都需要获得监管部门的批准，并且将需要大量的商业化成本。我们已经确认了与回收临床制造成本相关的一小部分收入，该成本与Cedars-Sinai医疗中心管理的一项研究人员赞助的研究相关

研究和开发费用

从我们成立以来，我们一直专注于药物发现和开发计划，特别是口服抗癌药物，我们的研究和开发费用 代表发现和开发新型小分子疗法的成本，包括 Fadraciclib和plogosertib的临床试验成本。我们还在将候选产品推进到临床和临床前试验以及开发内部研究以推进我们的生物标记物计划和技术平台方面产生了成本。 我们按发生的方式支付所有研究和开发成本。研发费用主要包括：

一般和行政费用

一般和行政费用包括 行政人员费用、法律和其他专业费用以及一般公司费用。

关键会计政策和估算

我们对我们的财务状况和经营结果的讨论和分析是基于我们的财务报表，这些报表是根据美国公认的会计原则编制的。在编制这些财务报表时，我们需要做出影响资产、负债和费用报告金额以及或有资产和负债的相关披露的估计和判断。 我们持续审查我们的估计。我们的估计是基于历史经验和各种我们认为在这种情况下是合理的其他因素。实际结果可能与这些估计不同。我们认为以下会计政策所要求的判断和估计在编制我们的合并财务报表时至关重要。我们相信以下关键会计政策反映了我们在编制合并财务报表时使用的更重要的估计和假设 。

应计研发成本

应计研究和开发成本包括我们对截至报告期结束时已发生但未支付或未开具发票的临床试验、实验室和制造活动成本的最佳估计。

根据我们的标准操作程序，我们的临床试验的数据管理和监控是在合同研究组织或CRO或临床研究助理或CRA的协助下进行的。通常，CRO和CRA按月对所提供的服务进行计费，或根据取得的里程碑进行计费。我们根据对每个 期间提供的服务级别的估计来应计未开单的临床试验费用。此外，与患者登记相关的临床试验成本随着患者进入试验并在试验中取得进展而累积。

我们还执行外包 实验室和制造活动。我们根据 对第三方完成所要求任务的进度估计，为第三方执行的未开票实验室和制造活动计提费用。

在记录这些 应计项目时，我们必须对我们的各种临床活动的进展做出判断。我们（以及我们的CRO和CRA）依赖于 正在进行研究的众多诊所和医院及时准确地提供的信息， 其中一些诊所和医院位于国际各地。我们还必须对第三方供应商完成实验室和制造活动的进度进行估计。

基于股票的薪酬

根据我们的2018年股权激励计划（ 2018年计划）和2020年激励股权激励计划，我们向管理人员、员工、董事和顾问授予股票期权、 限制性股票单位和限制性股票。我们按授出日期 的公允价值计量所有股票奖励的补偿成本，并在必要的服务期内确认补偿。限制性股票和限制性股票单位 的公允价值是根据授予的股票数量和我们普通股在授予日的报价确定的。股票期权奖励的授予日公允价值 的确定是使用期权定价模型进行估计的，该模型包括诸如我们股价的预期 波动性、我们员工的预期行使行为、利率和股息收益率等变量。这些变量 是根据我们的历史数据、经验和其他因素预测的。任何这些变量的变化都可能导致对以股份为基础的支付确认的费用进行重大 调整。

经营业绩：截至2022年及2021年12月31日止年度以及截至2023年及2022年9月30日止三个月及九个月期间

研究和开发费用

下表提供有关我们截至2022年及2021年12月31日止年度以及截至2023年及2022年9月30日止三个月及九个月期间的研发开支的资料 （以千计，百分比除外）。

研发 费用从截至2021年12月31日止年度的1490万美元增加530万美元至截至2022年12月31日止年度的2030万美元。转录调控计划的支出在截至2022年12月31日的一年中相对于相应的比较期间增加了350万美元。这是由于在1/2期研究中评估fadraciclib的临床试验进展 导致临床试验成本增加280万美元，以及非临床支出增加70万美元。截至2022年12月31日止年度，与plogosertib相关的研发费用较相应比较期间增加200万美元。这是由于在I/II期研究中评估plogosertib的临床试验进展导致临床试验成本增加270万美元，但非临床支出减少70万美元抵消了增加的成本。

研究及开发开支由截至2022年9月30日止九个月的13. 6百万美元增加约2. 0百万美元至截至2023年9月30日止九个月的15. 6百万美元。转录调控计划的支出在截至2023年9月30日的九个月内增加了190万美元，与相应的比较期相比。这是由于非临床支出增加了300万美元，但被临床试验成本减少110万美元所抵消，临床试验成本减少110万美元与1/2期研究中fadraciclib评价的临床试验进展有关。截至二零二三年及二零二二年九月三十日止九个月各月，与 plogosertib相关的研发开支维持平稳。

我们继续预计 截至2023年1/2月31日止年度的整体研发费用将较截至2022年1/2月31日止年度 减少，原因是我们暂时停止了血液恶性肿瘤的I/II期研究，并推进了晚期实体瘤和淋巴瘤的I/II期研究的临床开发 。

一般和行政费用

下表提供有关我们截至2022年及2021年12月31日止年度以及截至2023年及2022年9月30日止三个月及 九个月期间的一般及行政开支的资料 （除百分比外以千元计）。

截至2021年12月31日和2022年12月31日的年度，我们的一般和行政支出相对持平，每年约为740万美元。 在截至2022年12月31日的年度内，与截至2021年12月31日的年度相比，雇佣成本增加了30万美元，股票薪酬成本增加了20万美元，专业成本增加了20万美元，但设施成本减少了60万美元。

截至2023年9月30日止三个月及九个月的一般及行政开支减少约40万美元，原因是与Cantor Fitzgerald&Co.(“销售协议”)的受控股权发售销售协议(“销售协议”)的非经常性成本为40万美元。

我们预计，由于管理层努力降低专业成本，截至2023年12月31日的年度的一般和行政支出 将低于我们截至2022年12月31日的年度支出。

其他收入(费用)，净额

下表提供了截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度以及截至2023年9月30日和2022年9月30日的三个月和九个月期间的其他收入(支出)信息 (除百分比外，以千为单位)。

其他总收入净额 从截至2021年12月31日的年度的约20万美元增加到截至2022年12月31日的年度的约170万美元，增加了约150万美元。其他收入的增加主要涉及根据2005年12月的资产购买协议或APA应收的特许权使用费，根据该协议，Xcell Treaties，Inc.或Xcell(我们于2006年3月收购的业务) 通过APA和其他相关协议将某些与我们的产品开发无关的资产和知识产权出售给ThermoFisher Science Company或TSC。因此，于截至2022年及2021年12月31日止年度，我们分别呈列130万美元及144,000美元作为从台积电 收取的其他收入。我们不了解台积电的活动，也无法预测我们何时可以根据《行政程序法》获得收入(如果有的话)。

外汇收益 (亏损)

截至2022年12月31日的年度，外汇收益增加了约189,000美元，达到233,000美元，而截至2021年12月31日的年度，外汇收益约为44,000美元。

我们在位于新泽西州的母公司和位于苏格兰的子公司之间存在公司间贷款。未偿还的公司间贷款 预计在可预见的将来不会得到偿还，预付资金的性质属于长期投资性质。因此，公司间贷款产生的所有未实现汇兑收益或亏损均在其他全面收益中确认，直至 公司间贷款可预见偿还为止。与公司间贷款相关的不利未实现外汇变动导致截至2022年12月31日的年度亏损2120万美元，而截至2021年12月31日的年度亏损210万美元。

其他收入总额从截至2022年9月30日的9个月的190万美元减少到截至2023年9月30日的9个月的20万美元，降幅约为170万美元。截至2022年9月30日的九个月的其他收入主要与2005年12月的资产购买协议(“APA”)项下的应收特许权使用费有关，根据该协议，Xcell Treaturies，Inc.或Xcell(我们于2006年3月收购的业务)通过APA及其他相关协议将某些资产和知识产权出售给ThermoFisher Science Company或TSC(前身为Invitgen Corporation)。在Xcell和Cyclacel于2006年3月进行交易后，这些资产和技术不在我们的产品开发计划中。因此，在截至2023年9月30日和2022年9月30日的9个月中，我们分别列报了10万美元和130万美元作为与这笔交易相关的销售收入 。

汇兑损益

外汇收益 从截至2022年9月30日的九个月的收益50万美元减少到截至2023年9月30日的九个月的亏损10万美元。

截至2023年12月31日止年度的其他收入(支出) 净额将继续受外汇汇率变动和根据《行政程序法》收到的收入的影响。由于我们不能控制台积电的销售，我们无法估计《行政程序法》下的收入水平和时间(如果有的话)。

由于通过公司间贷款垫付的资金的性质是长期投资，此类资金的未实现汇兑收益和损失将在其他全面收益中确认，直到任何公司间贷款的偿还变得可预见。

所得税优惠

向英国税务和海关总署(HMRC)申请的研究和开发税收抵免可抵免 符合条件的研发成本。下表提供了截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度以及截至2023年9月30日和2022年9月30日的三个月和九个月期间的所得税优惠总额 (除百分比外，以千计)的信息。

所得税优惠 由截至2021年12月31日止年度的370万元大幅增加约100万元至截至2022年12月31日止年度的470万元 。可收回的税收抵免水平与任何一年中发生的合格研发 支出直接相关。

由于2023年4月生效的立法变更，总所得税 收益（包括可收回的研发税收抵免）从截至2022年9月30日止九个月的310万美元 减少约60万美元至截至2023年9月30日止九个月的250万美元。可收回的税收抵免水平与任何一年中发生的合格研发 支出以及交易损失的可用性直接相关。

我们 预计将继续有资格获得截至 2023年12月31日的年度英国研发税收抵免，并将继续选择接受税收抵免付款。我们将获得的税收抵免金额完全取决于 我们产生的符合条件的费用金额，并可能受到HMRC未来推出的任何上限的限制。在2023年之后，我们无法 确定我们是否有资格获得此税收抵免，或者如果有资格，由于 HMRC对资格标准的拟议更改，可能会收到的金额。

流动性与资本资源

以下为截至2021年及2022年12月31日我们的主要流动性 指标摘要（以千计）：

现金流

截至2021年12月31日和2022年12月31日的年度，经营、投资和融资活动(用于)提供的现金摘要如下(单位：千)：

经营活动

用于经营活动的净现金增加了230万美元，从截至2021年12月31日的年度的1850万美元增加到截至2022年12月31日的年度的2080万美元。经营活动使用的现金增加主要是由于我们的净亏损同比增加了270万美元，营运资本增加了60万美元，租赁负债减少了10万美元，但股票补偿成本增加了30万美元，抵消了这一增长。

投资活动

在截至2022年12月31日的一年中，用于投资活动的现金净额减少了20,000美元，原因是IT设备的资本支出减少。

融资活动

在截至2022年12月31日的一年中，融资活动提供的现金净额为300万美元，直接原因是获得了大约：

在截至2021年12月31日的一年中，融资活动提供的现金净额为2170万美元，直接原因是获得了大约：

以下是截至2023年9月30日、2023年和2022年的我们的关键流动性指标摘要(单位：2000美元)：

自我们成立以来，我们 主要依靠出售普通股和优先股证券的收益来为我们的运营和内部增长提供资金。 其他资金来自研发税收抵免、政府拨款、产品权利出售、 投资利息和有限的收入。自成立以来，我们遭受了重大损失。截至2023年9月30日，我们的累计赤字为4.23亿美元。

截至2023年9月30日和2022年9月30日的9个月的经营、投资和融资活动的现金摘要如下(以2000美元为单位)：

用于经营活动的净现金减少了350万美元，从截至2022年9月30日的9个月的1,570万美元降至截至2023年9月30日的9个月的1,220万美元。经营活动使用的现金减少的主要原因是营运资本变动710万美元，但净亏损增加360万美元抵消了这一影响。营运资金变动710万美元是由于临床试验保证金和研发税收抵免的应收账款余额增加。在截至2023年9月30日的9个月内，收到了约480万美元的研发税收抵免现金。

在截至2023年9月30日的九个月中，投资活动使用的现金净额减少了1,000美元，这是由于信息技术(“IT”)的资本支出在各自的比较期间略有增加。

在截至2023年9月30日的九个月中，用于融资活动的现金净额为20万美元，原因是向持有我们6%优先股的股东支付了约20万美元的股息 。

在截至2022年9月30日的九个月内，融资活动提供的现金净额为290万美元，直接原因是 根据销售协议发行普通股获得了约310万美元的费用净额，但被支付给我们6%优先股持有人的股息 约20万美元所抵消。

资金需求 和持续经营

截至2023年9月30日，我们拥有现金 和现金等价物590万美元。我们自成立以来一直亏损，截至2023年9月30日，我们的累计赤字为4.23亿美元。我们预计未来将继续出现巨额运营亏损。

我们目前没有足够的资金 来完成任何候选药物的开发和商业化。当前的业务和资本市场风险可能会对资金来源的可用性和我们未来获得资金的能力产生不利的影响，这可能会推迟或阻碍我们将目前处于临床流水线中的药物推进到FDA或EMA批准进行商业化的进展 。此外，我们计划 继续评估许可内和收购机会，以获得符合我们 战略的新药或药物靶点。任何此类交易都可能增加我们未来的资金需求。我们未来的资金需求将取决于许多 因素，包括但不限于：

在我们能够产生足够的产品收入来满足我们的现金需求之前(我们可能永远不会这样做)，我们预计未来的现金需求主要通过公开或私募股权发行、债务融资或战略合作来融资。虽然我们不依赖机构信贷 融资，因此不受债务契约合规要求或银行可能收回信贷的约束，但我们依赖 可用资金和股票市场活动。我们不知道是否会以可接受的 条款获得额外资金，或者根本不知道。如果我们无法在需要时获得额外资金，我们可能不得不推迟、缩小范围或取消我们的一个或多个临床试验或研发计划，或对我们的运营计划进行更改。此外，我们可能需要 在开发的早期阶段与我们的一个或多个候选产品计划合作，这会降低这些计划对我们的经济价值。

自我们成立以来，我们主要依靠出售普通股和优先股证券的收益来为我们的运营和内部增长提供资金。额外资金 来自研发税收抵免、政府拨款、出售产品权利、投资利息、许可收入、特许权使用费收入以及2012年9月停止运营的有限数量的产品收入。

在ASC主题205-40下，财务报表列报 -持续经营在每个报告期内，管理层都需要评估是否存在一些条件和事件，这些条件和事件在财务报表发布之日起一年内，对一个实体作为持续经营企业的持续经营能力产生了很大怀疑。这项评价最初没有考虑到截至财务报表印发之日尚未完全执行的管理层计划的潜在缓解效果 。

根据我们目前的运营计划，我们预计，截至2023年9月30日，我们的现金和现金等价物为590万美元，将使我们能够满足到2023年底的流动性需求 。然而，目前的运营计划包括可自由支配的支出，如果不发生这些支出并将这些支出与预计在2024年第一季度收到的约310万美元的研发税收抵免一起 ，可能会将流动性需求延长至2024年第二季度。我们的亏损历史、我们来自运营的负现金流、我们目前手头的流动性资源，以及我们对在当前资源耗尽后获得额外融资为我们的运营提供资金的能力的依赖，导致我们的评估导致我们的评估存在很大的 怀疑我们作为一家持续经营的企业的能力，自本季度报告10-Q表格发布日期起至少12个月。虽然我们已经制定了降低这种风险的计划，主要包括通过公共或私人股本或债务融资的组合，或者通过签订合作伙伴协议来进一步开发我们的 候选药物，来筹集额外的资本，但不能保证我们将在这些缓解努力中取得成功。

销售证券持有人

出售证券持有人发行的普通股 是在私募认股权证和配售代理权证行使时发行的普通股。 有关这些证券发行的其他信息，请参阅《招股说明书摘要-普通股和认股权证的发售》。 我们正在登记普通股股份，以便允许出售证券持有人不时提供股份转售 。私募认股权证的行使价为每股3.19美元，可在最初发行后立即行使 ，自最初发行之日起将到期7年。配售代理权证的行使价为每股4.14375美元 ，可在其原始发行后立即行使，并将于其原始发行日期起计五年内到期。除以下所述的 以外，出售证券持有人在过去三年内与我们没有任何实质性关系。

出售证券持有人 可能不会出售本招股说明书涵盖的任何或全部股份，或可能出售或处置本招股说明书以外的部分或全部股份。由于出售证券持有人可能不会出售或以其他方式处置本招股说明书所涵盖的部分或全部股份，而且目前尚无有关出售或以其他方式处置任何股份的协议、安排或谅解 ，因此我们无法估计发售证券持有人在完成发售后将持有的股份数目 。

下表列出了出售证券持有人以及有关每个出售证券持有人所持普通股的实益所有权(根据《交易法》第13(D)节及其规则和条例确定)的其他信息。 该表是根据出售证券持有人提供给我们的信息编制的。第二栏列出了出售证券持有人根据他们截至2024年2月6日的股份所有权而实益拥有的普通股数量 。第三栏列出了本次招股说明书中出售证券持有人发行的普通股。第四栏 假设出售证券持有人根据本招股说明书提供的所有股份。

某些受益所有者和管理层的安全所有权

下表列出了截至 2024年2月6日有关我们普通股实益所有权的某些信息，包括：（a）我们每位指定的执行官，（b）我们每位董事，（c）我们所有现任董事和执行官作为一个整体，以及（d）我们已知实益拥有我们普通股或优先股5%以上的每位股东。

受益 所有权根据证券交易委员会的规则确定，包括对证券的投票权或投资权。 我们认为个人或团体在2024年2月6日起的60天内根据 行使期权可能获得的普通股股份在计算此类个人或团体的所有权百分比时是未偿还的，但 不被视为在计算表中所示任何其他人的所有权百分比时是未偿还的。除本表脚注中 指出的情况外，我们认为，本表中列出的股东对根据这些股东向我们提供的信息显示由他们实益拥有的所有普通股拥有唯一的投票权和投资权。 普通股所有权百分比基于截至2024年2月6日的1，318，257股流通普通股。

*代表实益持有不到1%的已发行普通股 股。

(1)包括购买176股普通股的期权，可在2024年2月6日起60天内行使。

(2)包括购买371股普通股的期权，可在2024年2月6日起60天内行使。

(3)包括购买704股普通股的期权，可在2024年2月6日起60天内行使。不包括由Rombotis先生的母亲Kalliopi Rombotis实益拥有的46股普通股。Rombotis先生不承担上述股份的实益所有权。

(4)包括购买2,092股普通股的期权，可在2024年2月6日起60天内行使。

(5)包括购买9股普通股的期权，可在2024年2月6日起60天内行使。

(6)见脚注1至脚注8。

(7)仅基于Lind Global Fund II，LP于2024年1月4日向美国证券交易委员会提交的附表13G/A。Lind Global Partners II LLC是Lind Global Fund II LP的普通合伙人，可能被视为对Lind Global Fund II LP持有的股份拥有唯一投票权和处置权。Jeff伊斯顿为Lind Global Partners II LLC的管理成员，可被视为对Lind Global Fund II LP持有的股份拥有唯一投票权和处置权。

(8)仅基于Altium Growth Fund，LP于2024年1月10日向美国证券交易委员会提交的附表13G/A。Altium Capital Management，LP是Altium Growth Fund LP(“基金”)的投资顾问，并可能被视为实益拥有该基金所拥有的证券。Altium Growth GP，LLC是基金拥有的证券的普通合伙人，并可能被视为实益拥有证券。

管理和公司治理

董事会

我们的章程规定，我们的业务将由我们的董事会或在董事会的指导下管理。我们的董事会分为三个级别 用于选举。每届股东年会选出一届，任期三年。我们的董事会目前由三个级别组成，如下所述。我们还有两名董事由持有6%可交换优先股(“优先股”)的持有者选举产生。

以下是截至2024年2月6日的董事姓名、他们的年龄、他们在公司的职位(如果有)、他们至少在过去五年中的主要职业或受雇、他们作为董事的任期 以及这些人在过去五年中担任或曾经担任董事职务的其他上市公司的名称。 此外，关于导致我们的董事会在提交招股说明书时得出以下结论的具体经验、资格、属性或技能的信息如下：

董事会多样性矩阵
(截至2024年2月6日)

下表提供了有关我们当前董事会的多样性的信息 ：

第一类董事(任期将于2025年届满)

卡琳·L·沃克。Walker女士自2020年11月起担任公司董事，拥有30多年生物制药领域丰富的 财务经验，包括在上市生物技术公司和科技公司任职。Walker女士目前是Prothena Corporation plc的首席会计官，Prothena Corporation plc是一家晚期临床生物技术公司，擅长蛋白质调节失调和专注于神经退行性疾病和罕见的外周淀粉样蛋白疾病的研究治疗流水线，自2013年以来一直担任这一职位。在加入Prothena之前，她是Affymax，Inc.的副财务兼首席会计官总裁， 她在2012年至2013年担任该职位。2009年至2012年，Walker女士担任Amyris Inc.财务及企业总监总裁副总裁。2006年至2009年，Walker女士担任CV Treateutics，Inc.财务及企业总监副总裁总裁。Walker女士还 曾在Knight Ridder Digital、Accellion、Niku Corporation、Financial Engines，Inc.和NeoMagic公司担任高级财务领导职位。沃克女士还曾在2020年担任LifeSci Acquisition Corp.(一家上市的特殊目的收购公司)的董事和审计委员会主席。Walker女士拥有加州州立理工大学圣路易斯·奥比斯波的商业学士学位，是一名注册会计师(CPA)。我们认为，沃克女士在董事会任职的资格包括生物技术和制药行业的经验以及她在金融方面的多年经验。

优先股1类董事（任期 至2025年届满）

Kenneth博士 M.弗格森.Dr. Ferguson has worked in the biopharmaceutical industry for 30 years, and has led Research and Development operations in a number of publicly funded biotechnology companies. Dr. Ferguson is currently an operating partner at Accelerator Life Science Partners. He served at ICOS Corporation, at various times in its history, as President, Vice President of Therapeutic Development and Senior Director of Research. He was co-team leader of ICOS’ joint venture with Eli Lilly and Company that resulted in the launch of Cialis®/Adcirca® for the treatment of erectile dysfunction, benign prostatic hyperplasia and pulmonary arterial hypertension. Subsequently, Dr. Ferguson was Vice President of Development and Chief Development Officer at Omeros Corporation and was involved in the approval and the launch of its first product for use in cataract surgery. Dr. Ferguson has also served as President and CEO of privately held Imvaxyn Corporation, a company dedicated to the exploration of new vaccine technology and was Chief Scientific Officer of EMulate Therapeutics. Dr. Ferguson graduated in biological sciences from Cornell University, obtained his PhD in pharmacology from the University of Texas Health Sciences Center Dallas, and completed his postdoctoral studies at Cold Spring Harbor Laboratory in New York. We believe Dr. Ferguson’s qualifications to serve on the Board of Directors include his extensive knowledge and business experience in the biotechnology industry, including as an executive in public companies, where he developed specific expertise in research and development of pharmaceutical products.

第2类董事（任期至2026年届满）

Spiro Rombotis. Mr. Rombotis joined Cyclacel as its first CEO in 1997 and has over 38 years at three public biotechs and two pharmas. He participated in in-licensing, clinical development, regulatory approval, partnering and commercial launch of several drugs, mainly in inflammation and hematology/oncology, including Abelcet®, Evacet/Myocet®, ProHance®, Remicade® and Reopro®. Major functional roles included international operations and business development as Vice President at Liposome (subsequently acquired by Elan) and previously Vice President in the pharmaceuticals division of Bristol-Myers Squibb. He began his career in the early ’80s, after training at Novartis, as one of the first employees of Centocor (subsequently acquired by Johnson & Johnson). He holds an MBA and MPH (Hospital & Health Services Management) with honors, Kellogg School of Management, Northwestern University and a BA, Williams College (1981 James A. Garfield Scholar). He serves on the Board of Trustees of BioNJ, the NJ biotech association. We believe Mr. Rombotis’ qualifications to serve on the Board of Directors include his role as President and Chief Executive Officer of our Company, his extensive knowledge and experience in the biotechnology and life sciences industry and his leadership, strategic guidance and operational vision.

Brian Schwartz，医学博士。Schwartz博士自2020年12月起担任公司董事，并自2024年1月起担任我们的临时首席 医疗官。Schwartz博士在制药 和生物技术行业（主要是肿瘤学、血液学和罕见病）担任药物开发专家，拥有广泛的经验。2008年6月至2020年，他担任ArQule Inc.高级副总裁、研发主管兼首席医疗官，该公司于2020年被默克公司以27亿美元收购。在加入ArQule之前，Schwartz博士是Ziopharm的首席医疗官，此前曾在Bayer和LEO Pharma担任多个高级领导职务。他目前是Mereo Biopolima、Infinity和Enlivex Pharmaceuticals的董事会成员，并于2020年担任LifeSci Acquisition Corp.（一家公开交易的特殊目的收购公司）的董事。此外，他还担任许多生物技术和投资公司的顾问、SAB成员和独立顾问。他在南非比勒陀利亚大学获得医学学位，在加拿大多伦多大学获得奖学金，并在进入生物制药行业之前从事医学工作。我们相信Schwartz博士在董事会任职的资格 包括他在生物技术和生命科学行业的广泛知识和经验。

优先股2类董事（任期 至2026年届满）

塞缪尔湖巴克。巴克博士自2014年9月起担任公司董事。2001年，巴克博士与他人共同创立了Clearview Projects，Inc.，这是一家为生物制药公司提供合作和交易服务的公司，他在那里一直活跃到2010年9月，并在2003年至2004年担任该公司的总裁和首席执行官。巴克博士曾在百时美施贵宝公司担任过一系列领导职务，直到1999年退休。他在百时美施贵宝的职务包括：1998年担任全球特许经营管理和战略执行副总裁总裁；1992年至1998年担任美国制药公司的总裁；1989年至1991年担任百时美施贵宝洲际商业运营部门的总裁。在1989年之前，Barker博士在施贵宝制药公司担任研发、制造、业务发展和运营规划方面的高管职位。 Barker博士自2001年以来一直担任Licion PharmPharmticals，Inc.的董事高管，并于2005年至2012年担任董事长。巴克博士还在2006年至2014年和2005年至2009年分别担任卡登斯制药公司和AtheroGenics，Inc.的董事员工。巴克博士在亨德森州立学院获得学士学位，在阿肯色大学获得硕士学位，在普渡大学获得博士学位。我们相信，Barker博士在董事会任职的资格包括他在全球制药业的高级领导职位上的丰富经验，在那里他在药品的识别、开发、商业化和合作方面积累了专门的专业知识。

第3类董事(任期将于2024年届满)

保罗·麦克巴伦。麦克巴伦先生自2006年3月以来一直担任公司的董事董事。McBarron先生于2002年1月加入Cyclacel，在制药和生物技术公司拥有30多年的经验。他曾在斯特林制药公司、赛诺菲-温思罗普公司和SmithKline Beecham公司担任财务高管，并于1996年至2001年担任夏尔制药公司财务团队的高级成员，在那里他曾担任董事公司财务总监和集团财务总监。他在Shire还是一家新兴的上市公司时加入了该公司。他获得了安永会计师事务所的特许会计师资格，并在苏格兰生命科学协会董事会任职。我们相信McBarron先生在董事会任职的资格包括他作为执行副总裁总裁担任我们公司的财务和首席运营官，他在生物技术和制药行业的经验以及他在金融领域和运营方面的专业知识。

克里斯托弗·S·亨尼博士。亨尼博士自2006年3月以来一直担任该公司的董事董事。亨尼博士于2020年10月出任公司董事会主席。自2005年3月以来，亨尼博士一直担任董事公司的副总裁，该公司于2006年被该公司收购。此前，Henney 博士与他人共同创立了三家主要的美国上市生物技术公司：免疫、ICOS和Dendreon，并在每家公司的董事会和高管职位中占有一席之地。1995至2003年1月，Henney博士担任Dendreon公司的董事长兼首席执行官。在2016年的部分时间里，他还担任了临时总裁和卡斯卡迪亚治疗公司的首席执行官，以及安瑟拉制药公司的董事会成员，这两家公司都是生物技术公司。从2013年到2022年5月，Henney博士是普罗塞纳公司的董事员工。Henney博士获得伯明翰大学实验病理学博士学位和理学博士学位。以表彰他对免疫学领域的贡献。2012年，亨尼博士入选生物技术名人堂。我们相信Henney博士在董事会任职的资格包括他在生物技术行业的广泛知识和商业经验，包括作为上市公司高管和许多上市公司董事会成员的多样化背景，使他对我们的业务有广泛的知识和宝贵的了解。

罗伯特·J·斯皮格尔，医学博士。斯皮格尔博士自2018年9月起担任公司董事。Spiegel博士在生物制药领域拥有30多年丰富的研发和运营经验，包括大型制药和生物技术公司、学术初创公司以及风险投资和私募股权基金的顾问。自2020年8月以来，斯皮格尔博士还在全球生物制药公司Athenex，Inc.、临床晚期生物制药公司Geron Corp.以及临床阶段肿瘤学公司Ayala PharmPharmticals，Inc.担任董事职务。 斯皮格尔博士是纽约大学医学中心发展治疗项目的助理教授和董事，然后在先灵葆雅(后来被默克公司收购)工作了25年，成为董事肿瘤学临床研究的第一人。他随后担任了一系列高级管理职位，包括全球临床研究部门的高级副总裁和首席医疗官。在先灵葆雅期间，他领导的团队带领众多候选药物完成了临床开发，并参与了美国FDA批准的30多项新药申请。在过去的七年里，他一直是生物技术行业的顾问，并曾在多家生物技术公司的科学顾问委员会和董事会任职。 斯皮格尔博士拥有耶鲁大学的学士学位和宾夕法尼亚大学的医学博士学位。他在国家癌症研究所、国家卫生研究所(NIH)完成了专业培训。我们相信Spiegel博士在董事会任职的资格包括他在生物技术行业的广泛知识和商业经验，包括作为上市公司高管和几家上市公司董事会成员的多样化背景，使他对我们的业务有广博的知识和 宝贵的理解。

董事独立自主

我们的董事会已 审查了我们的每一位董事与公司之间的任何直接或间接关系的重要性。根据 本次审查，我们的董事会决定，以下每位董事均为“独立董事”，因为 该术语由纳斯达克股票市场公司或纳斯达克规则定义：

董事会设立了三个常设委员会：(1)薪酬和组织发展委员会，(2)审计委员会， 和(3)提名和公司治理委员会。董事会还确定，这些委员会的每个成员都符合纳斯达克和美国证券交易委员会规定的适用于每个此类委员会的独立性要求。2018年9月， 董事会还重组了科学技术委员会。

董事会的委员会和会议

会议出席率。 在2023财年，我们的董事会召开了11次会议，薪酬和组织发展委员会、审计委员会、提名和公司治理委员会以及科学和技术委员会共举行了14次集体会议。在2023财年，董事出席的董事会或董事会委员会会议次数不少于55%。我们通过了一项政策，鼓励我们的董事参加股东年度会议 。我们当时的五名董事出席了2023年6月13日召开的年度股东大会。董事会的每个委员会 如下所述。

审计委员会 。我们的审计委员会在2023财年期间召开了六次会议。在此期间，审计委员会有四名成员：Karin L.Walker(主席)、Christopher Henney博士、Samuel L.Barker博士和Robert J.Spiegel博士。卡琳·沃克于2021年2月18日被任命为审计委员会主席。审计委员会的所有成员都符合纳斯达克和美国证券交易委员会颁布的现行独立准则，因为这些标准专门适用于审计委员会的成员。董事会已确定卡琳·L·沃克为“审计委员会财务专家”，因为美国证券交易委员会已在S-K条例第407项中对该术语进行了定义。

我们的审计委员会的角色和责任在审计委员会的书面章程中有所规定，并包括保留和终止我们独立注册会计师事务所服务的权力。此外，审计委员会审查年度财务报表，审议与会计政策和内部控制有关的事项，并审查年度审计的范围。有关 其他信息，请参阅本委托书中其他部分所载的审计委员会报告。审计委员会的书面章程副本可在我们的网站上公开获得，网址为Www.cyclacel.com.

薪酬 和组织发展委员会。我们的薪酬和组织发展委员会在2023财年期间召开了三次会议。薪酬和组织发展委员会完全由不是我们现任或前任员工的董事组成， 根据纳斯达克和美国证券交易委员会发布的定义，他们都符合独立的定义。薪酬和组织发展委员会目前有三名成员：Samuel L.Barker博士(主席)、Christopher S.Henney博士和Kenneth M.Ferguson博士。 我们的薪酬和组织发展委员会的角色和责任在其书面章程中规定，其中包括 审查、批准和提出关于我们的薪酬政策、做法和程序的建议，以确保董事会履行法律和 受托责任，并确保这些政策、做法和程序有助于我们的 成功。薪酬和组织发展委员会还管理我们2020年的激励股权激励计划、2018年的股权激励计划、2015年的股权激励计划以及我们修订和重新修订的2006年股权激励计划。我们的薪酬和组织发展委员会负责确定我们首席执行官的薪酬，并将 在首席执行官不在场的情况下就该问题进行决策过程。

薪酬和组织发展委员会的书面章程副本可在我们的网站上公开获取，网址为www.cyacel.com。

提名 和公司治理委员会。我们的提名和公司治理委员会在2023财年期间举行了一次会议。提名和公司治理委员会由Christopher S.Henney博士(主席)、Karin L.Walker博士和Robert J.Spiegel博士组成，根据纳斯达克和美国证券交易委员会公布的定义，其中三人具有独立资格。提名和公司治理委员会的职能载于提名和公司治理委员会章程，包括评估董事会及其委员会的规模和组成并向董事会全体成员提出建议，评估和推荐潜在候选人，以及评估董事会的表现。一般来说，我们的提名和公司治理委员会会考虑股东以及其他来源(如其他董事或高管、第三方猎头公司或其他适当来源)推荐的候选人。一旦确定，提名和公司治理委员会将根据提名和公司治理委员会书面章程中规定的指导原则评估候选人的资格。此外，提名委员会将在确定和考虑董事的提名人选时考虑其成员的多样性问题，并在适当的情况下努力在我们的董事会和委员会中实现背景、视角、经验、年龄、性别、种族和公民国家的多元化平衡。

提名和公司治理委员会的书面章程副本可在我们的网站上公开获得，网址为Www.cyclacel.com.

科学技术委员会。科学技术委员会在2023财年召开了四次会议，由Robert J. Spiegel博士（主席）、Samuel L.作者声明：Dr.弗格森和布莱恩·施瓦茨医生

科学技术委员会的职责在科学技术委员会的章程中有规定，包括 代表董事会监督我们的总体战略方向和研发（“R&D”）投资 以及技术和科学举措。科学技术委员会还协助董事会和管理层 评估与我们的研发计划和技术有关的技术资料的风险和潜在商业价值，因为它们可能 影响我们的业务绩效、增长和竞争地位。

董事会领导结构

Christopher Henney 博士担任董事会主席，Rombotis先生担任总裁兼首席执行官。Christopher Henney博士是纳斯达克和SEC颁布的定义下的独立董事，我们认为，我们的一位独立董事最好担任董事会主席。我们还认为，这种结构是目前对我们和我们的股东最有效的 结构，因为单独的主席（i）可以为首席执行官提供 指导和对其业绩的反馈，（ii）为董事会提供更有效的渠道来表达对 管理层的意见，及（iii）使主席能够专注于股东利益及公司管治，同时使Rombotis先生 能够专注于管理我们的日常营运。由于Henney博士拥有丰富的制药 行业高级经验，因此他特别适合担任董事长。

我们认识到，不同的 董事会领导结构可能适用于不同情况下的公司。我们将继续重新审视我们的公司治理 政策和领导结构，以确保它们继续满足公司的需求。

在风险监督中的作用

管理层负责 管理我们面临的风险。董事会负责监督管理层的风险管理方法 ，该方法旨在支持实现组织目标，包括与我们的 临床试验相关的战略目标和风险，以改善长期组织绩效并提高股东价值。 董事会全体成员参与审查我们的战略目标和计划（包括临床试验），是 董事会评估管理层方法和风险承受能力的关键部分。风险管理的一个基本部分不仅是 了解公司面临的风险以及管理层正在采取哪些步骤来管理这些风险，而且还了解什么风险级别 适合我们。在制定我们的业务战略时，我们的董事会评估 管理层正在缓解的各种风险，并确定对我们来说什么是适当的风险水平。

虽然董事会 对监督管理层的风险管理流程负有最终监督责任，但董事会的各个委员会 协助董事会履行这一责任。值得注意的是，审计委员会协助董事会监督财务报告、内部控制以及法律和监管要求合规方面的风险管理 ，提名和公司 治理委员会审查法律和法规遵从性风险，薪酬和组织发展委员会提供协助 董事会监督与我们的薪酬政策和实践相关的风险评估和管理。

禁止套期保值政策

我们的内幕交易政策 规定，任何员工、高级管理人员或董事均不得收购、出售或交易与 公司证券未来价格相关的任何权益或头寸，如看跌期权、看涨期权或卖空（包括“对箱”卖空），或从事 对冲交易（包括“无现金领市”）。

股东与 董事会的沟通

一般而言，股东 如有疑问或疑虑，请致电（908）517-7330联系我们的投资者关系部门，或发送电子邮件至 ir@cyclacel.com。 但是，希望直接向董事会提交书面通信的股东应将其通信发送给 我们的秘书，Cyclacel Pharmaceuticals，Inc.的Paul McBarron，200康奈尔驱动器，套房1500，伯克利高地，新泽西州07922。

所有股东通讯 将由我们董事会的独立成员审议。与董事会的职责和责任 无关的项目可以排除，例如：

此外，任何不适当的敌意、威胁或非法性质的材料 都可以被排除在外，前提是任何被过滤掉的通信将 根据要求提供给任何独立董事。

高管和董事薪酬

薪酬汇总表

下表显示了 截至2022年和2023年12月31日的过去两个财政年度向（1）我们的总裁兼 首席执行官，（2）我们的执行副总裁、财务总监、首席财务官兼首席运营官，以及（3）我们的 前高级副总裁兼首席医疗官支付或应计的薪酬。

(1)这些金额代表根据FASB ASC主题718计算的期权奖励的授予日公允价值总和。有关厘定 授出日期公平值所用假设的讨论，可参阅我们截至2022年12月31日止年度 的10-K/A表格年报所载的财务报表附注11。截至二零二二年十二月三十一日止年度，概无向Spiro Rombotis、Paul McBarron 或Mark Kirschbaum授出购股权。截至二零二三年十二月三十一日止年度，Spiro Rombotis、Paul McBarron及Mark Kirschbaum 分别获授7，333股、4，680股及4，680股购股权。

(2)为所有高管人员 支付以下费用：支付私人医疗和健康保险、人寿保险和永久健康保险；以及根据公司的美国401(K)计划和英国集团个人养老金计划支付的等额缴费。

(注3)麦克巴伦的薪酬是按照2022年12月31日的1.35104和2023年12月31日的1.24361的汇率从英镑兑换成美元的。

汇总薪酬的叙述性披露 表

董事会薪酬与组织发展委员会 董事会薪酬与组织发展委员会对总裁和首席执行官的薪酬做出决定。 薪酬与组织发展委员会完全由独立董事组成，并在执行会议上开会讨论并制定首席执行官基本工资和奖金的建议。薪酬和组织发展委员会在评价首席执行官这一年的业绩时，并不仅仅依靠任何预先确定的公式或一套有限的标准，而是将实现预设目标作为其审议工作的一部分。

该评估基于首席执行官在实现其业绩目标方面的成功情况，其中包括财务、战略和领导目标。作为公司审查过程的一部分，首席执行官还向薪酬和组织发展委员会提供对其绩效的自我审查。薪酬和组织发展委员会还根据以下条件批准我们任命的其他高管的 年薪(包括基本工资、奖金和股票薪酬)：

薪酬和组织发展委员会被授权聘请和保留独立顾问和其他专家以协助履行其职责，该委员会定期聘请外部顾问对市场状况进行独立核查，并确保高管薪酬的适当性 。在截至2023年12月31日的一年中，我们的薪酬和组织发展委员会聘请了怡安薪酬解决方案业务的一部分Radford或独立的高管薪酬咨询公司Radford来审查我们的非员工董事和高管董事薪酬计划并 提供建议。Radford仅代表薪酬和组织发展委员会提供服务，除履行此类服务外，与公司或管理层没有任何关系(怡安保险公司向公司提供董事和高级职员保险服务除外)。薪酬和组织发展委员会已根据美国证券交易委员会规则和纳斯达克股票市场的公司治理规则评估了雷德福的独立性，并得出结论认为，不存在妨碍雷德福 独立代表薪酬和组织发展委员会的利益冲突。

委员会审议公司2022年关于高管薪酬的股东咨询投票

在我们的2022年股东年会 上，大约85.6%的股东在会议上投票，在咨询的基础上批准了被任命的 高管的薪酬。鉴于大多数股东投票通过了“薪酬话语权”的咨询建议，委员会没有实施具体的改革，而是继续其基于绩效的薪酬理念，并对其薪酬计划的各个组成部分采取了平衡的做法。然而，薪酬委员会确实监测年度咨询‘薪酬话语权’提案的结果，并将这些结果作为履行其职责时所考虑的诸多因素之一。

在截至2023年12月31日的最近一年中，董事会和薪酬与组织发展委员会 审查了我们高管的年度薪酬。薪酬和组织发展委员会决定将2023年基本工资增加 给Spiro Rombotis、Paul McBarron和Mark Kirschbaum，将年薪分别提高到560,131美元、244,622 GB(或304,214美元)和396,760美元。

在截至2023年12月31日的年度内，我们分别向Spiro Rombotis、Paul McBarron和Mark Kirschbaum授予3,840、2,080、 和2,080个限制性股票单位。

斯皮罗·隆博蒂斯、总裁和首席执行官。2023年4月28日，我们与Spiro Rombotis先生签订了一份为期两年的雇佣协议，从2023年1月1日起生效。

Rombotis先生目前的年基本工资为560,131美元，未来可能会根据其雇佣协议的条款增加。 Rombotis先生在截至2023年12月31日的年度基本工资为560,131美元，在截至 2022年12月31日的年度基本工资为546,470美元。如果Rombotis先生在每年工作之初达到薪酬和组织发展委员会设定的某些公司和个人绩效标准，则他还有资格获得基于当时基本工资的百分比的年度奖励现金奖金。该协议还规定偿还Rombotis先生因履行其服务而发生的合理和必要的费用。根据本公司不时生效的福利政策，Rombotis先生亦有权享有若干雇佣福利 。

此外，Rombotis先生 还同意承担某些保密和转让发明的义务，并将在终止雇用后的一年内遵守某些竞业禁止义务 。

有关终止和变更公司控制权的条款的更多信息，请参见“终止或控制权变更时的潜在付款“ 下面。

保罗·麦克巴伦，执行副总裁总裁 - 财务，首席财务官、首席运营官兼秘书。 2023年4月28日，我们与Paul McBarron先生签订了一份为期两年的雇佣协议，从2023年1月1日起生效。 McBarron先生目前的年基本工资为293,546美元或GB 244,622，根据他的雇佣协议条款，未来可能会增加。

截至2023年12月31日的年度，McBarron先生的年基本工资为244,622英磅，或304,214美元；截至2022年12月31日的年度，麦巴伦先生的年基本工资为226,133英磅，或279,568美元。McBarron先生还有资格获得基于其当前基本工资的百分比的年度奖励现金奖金 ，前提是他在每个雇佣年度开始时满足薪酬和组织发展委员会设定的特定公司和个人绩效标准。该协议还规定报销McBarron先生因履行其服务而发生的合理和必要的费用。根据本公司不时生效的福利政策，McBarron先生亦有权享有若干雇佣福利。

此外，McBarron先生 还同意承担某些保密和转让发明的义务，并将在终止雇用后的一年内遵守某些竞业禁止义务 。

有关终止和变更公司控制权的条款的更多信息，请参见“终止或控制权变更时的潜在付款“ 下面。

马克·基施鲍姆，前高级副总裁和首席医疗官。2020年10月17日，我们与Mark Kirschbaum博士签订了雇佣协议，从2020年10月23日起生效。我们于2024年1月25日终止了Kirschbaum博士的聘用。

在被解雇之前，Kirschbaum博士的年基本工资为396,760美元。Kirschbaum博士在截至2023年12月31日的年度基本工资为396,760美元，在截至2022年12月31日的年度基本工资为381,500美元。

此外，Kirschbaum博士还同意对发明义务进行某些保密和转让，并将在终止雇用后的一年内受某些竞业禁止义务的约束。

股权薪酬计划 信息

2023财年年末未偿还股权奖

下表显示了在截至2023年12月31日的财政年度的最后一天向汇总薪酬表中点名的每位高管授予的未偿还股票期权 。如果适用，本节中描述的数字已进行调整，以使2023年12月15日完成的反向股票拆分生效。

(1)期权行权价为期权授予日我们普通股在纳斯达克资本市场的收盘价。

(2)这些期权于2015年2月18日授予，并在36个月内按月按比例授予。

(3)这些期权于2015年12月7日授予，并在36个月内按月按比例授予。

(4)2018年和2019年的某些业绩标准被视为已达到，因此，2017年和2018年授予的基于业绩的期权被授予。

(5)这些期权于2019年1月4日授予，包括2018年奖金的一部分，并在36个月内按月按比例授予。

(6)这些期权于2020年12月11日授予，并在36个月内按月按比例授予。

(7)该等购股权于2020年10月23日授出，于授出日期一周年时授予三分之一(1/3)股份，其后每月授予三分之一(1/36)股份。

(8)这些期权于2021年12月13日授予，并在36个月内按月按比例授予。

(9)这些期权于2023年6月27日授予，并在达到某些业绩标准后授予。

(10)我们于2024年1月25日终止了Kirschbaum博士的聘用。这些期权已于2024年1月25日停止授予，截至2024年2月6日未行使。

终止或控制权变更时的潜在付款

我们已签订协议 ，要求我们在终止雇佣或控制权变更的情况下向我们的某些高管支付款项和/或提供福利。我们的2006年股权激励计划、2015年股权激励计划、2018年股权激励计划、2020年激励股权激励计划、2020年激励股权激励计划(以及与2006年计划、2015年计划和2018年计划统称为“计划”)规定了向指定高管支付与终止或变更公司控制权有关的款项。

下面汇总了我们与我们签订雇佣协议的某些高管的潜在付款，其中包括终止和/或控制权变更时的付款 ，如下所述。

斯皮罗·隆博蒂斯、总裁和首席执行官。Rombotis先生的雇佣协议规定了某些遣散费安排。如果Rombotis先生的雇佣被“无故”终止，而不是因“控制权变更”(在雇佣协议中定义)而终止，我们将被要求向Rombotis先生支付 (I)截至终止时的所有应计但未支付的赔偿金；(Ii)终止后十二个月内，以紧接终止前有效的基本工资形式支付的遣散费或遣散费， 包括按适用于其他执行雇员的相同条款继续承保其医疗及人寿保险的表格， 除非Rombotis先生获得替代保险；及(Iii)行使Rombotis先生持有的所有既得期权的六个月期间 。如果Rombotis先生的雇佣在“控制权变更”事件发生后六个月内被终止，Rombotis先生将有权获得(I)截至终止时为止的所有应计但未支付的补偿；(Ii)为期24个月的遣散费 ；(Iii)Rombotis先生因其 及其家人迁往伦敦而合理产生的自付费用；以及(Iv)他所持有的任何期权的18个月加速归属。如因其死亡或残疾而被解雇，吾等将向Rombotis先生(或其遗产，视属何情况而定)(I)截至终止时为止所有应累算但尚未支付的补偿及(Ii)为期12个月的遣散费支付。他(或他的遗产，视情况而定)还将有权享有12个月的期间，在此期间他的所有既得期权都可以行使。

保罗·麦克巴伦，执行副总裁总裁 - 财务，首席财务官、首席运营官兼秘书麦克巴伦先生的雇佣协议规定了某些遣散费安排。如果McBarron先生的雇佣被“无故”终止，而不是因“控制权变更”而被终止(如其雇佣协议中所定义的每个 )，我们将被要求向McBarron先生支付：(I)截至终止时为止的所有应计但未支付的补偿；(Ii)终止后12个月的离职金；以及(Iii)行使McBarron先生持有的所有既得期权的 期限。如果McBarron先生的雇佣在“控制权变更”事件后六个月内被终止，McBarron先生将有权(I)截至终止时为止的所有应计 但未支付的补偿；(Ii)为期12个月的遣散费；以及(Iii)他所持有的任何期权的18个月加速归属。如果由于他的死亡或残疾而被解聘，我们将向McBarron先生(或他的遗产，视具体情况而定)支付截至解聘时为止的所有应计但未付的赔偿金，并支付为期12个月的遣散费。他(或他的遗产，视情况而定)还将有权在 中享有12个月的期间，在此期间他的所有既得期权都可以行使。

根据我们的计划，可能会向每位指定的高管支付与公司终止或控制权变更相关的款项。以下 汇总了与公司终止或控制权变更相关的计划中可能支付给每位指定高管的款项 。

因故终止 。如果获奖者与公司的服务关系因“原因”而终止(如计划中所定义)，则任何未行使的奖励应在其服务终止时立即终止。

无故终止 。如果获奖者与公司的服务关系因 以外的任何原因终止(不包括死亡或残疾)，则获奖者通常可以在30天内(在我们的2006年计划中)或3个月内(在我们的2015年计划、2018年计划和2020年计划中)在授予的范围内行使奖励。在终止之日(但在任何情况下不得晚于奖励协议规定的奖励期限届满之日)。 如果获奖者在终止后三个月内死亡，一般可在获奖者死亡后180天内或一年内(分别根据2006计划、2015计划、2018计划和2020计划)行使奖励。 如果获奖者因死亡而终止与公司的服务关系，获奖者的遗产代理人、遗产或通过遗赠或继承获得行使获奖权的人一般可以在获奖者死亡之日起一年内行使获奖者的获奖权，但以获奖者死亡之日为限。根据2006年计划，如果获奖者因残疾而终止与公司的服务关系， 获奖者、获奖者的遗产代理人、遗产或通过遗赠或继承获得行使获奖权的人一般可以在终止之日、自获奖者终止之日起 年内、或者获奖者在该一年内死亡的情况下行使获奖权。在受赠人终止之日起至受赠人死亡后180天内(以较晚者为准)。在任何情况下，裁决的行使不得晚于裁决协议中规定的裁决期限届满。根据《2015年计划》、《2018年计划》和《2020年计划》，对于个人在因残疾而终止之日尚未行使的期权，他或她可以行使任何 期权，条件是该期权可以行使，但在终止之日尚未行使。此类个人也有权享有任何额外的归属权利，这些权利将在下一个归属日期产生，如果他或她没有成为残疾人的话。练习 只能在终止日期后的一年内进行。至于于个别人士因残疾而终止之日的股票授出及以股票为基础的奖励 ，只要没收条款或本公司的回购权利并未失效，该等条款或权利即可行使；然而，倘若该等没收条款或回购权利定期失效，则该等没收条款或基于股票的回购权利将按比例失效，直至该人士因残疾而终止的日期为止，一如该人士未成为残疾人士的情况下本应失效的股份。

控制变更. 根据计划的条款，如果发生控制权变更(如计划中的定义)，根据计划授予的所有未完成的奖励将是：

但是，如果继承公司 拒绝承担或替代裁决：

就计划而言，参与者的 奖励将被视为假定奖励，如果在控制权变更之后，假定奖励赋予在紧接控制权变更之前受奖励约束的公司普通股的每股股票有权获得在交易生效日期持有的每股普通股控制权变更中收到的对价(无论是股票、现金还是其他证券或财产)；然而，如果在控制权变更中收到的代价不只是继承公司或其母公司的普通股，管理该计划的委员会经继承公司同意，可规定在行使裁决时收取的每股代价为继承公司或其母公司的唯一普通股，其公允市场价值等于本公司普通股持有人在控制权变更中收到的每股代价。

根据该计划，控制权变更是指发生以下事件之一：

董事薪酬

下表显示了在截至2023年12月31日的财政年度内支付或累计支付给每位非雇员董事的薪酬总额。受雇于我们的董事 不会因他们在我们董事会的服务而获得报酬。如果适用，本 部分中描述的数字已进行调整，以使2023年12月15日完成的反向股票拆分生效。

(1)这些金额是指在截至2023年12月31日的年度内授予每个董事的期权和限制性股票单位的授予日期公允价值合计 根据财务会计准则委员会第718主题计算。关于确定授予日期公允价值时使用的假设的讨论可在我们的10-K/A表格中包含的截至2023年12月31日的财政年度的财务报表的附注 11中找到。

(2)2023年6月30日授予的期权的公允价值为每股6.71美元。截至2023年12月31日，每位非员工董事持有总计2,829份股票期权。

(3)2023年6月30日授予的RSU的公允价值为每股8.84美元。截至2023年12月31日，每位非员工董事持有的RSU总计为1,415个。

董事薪酬计划

根据我们的董事薪酬计划的条款，非雇员董事会成员在每个季度的第一天获得固定的年费，按季度支付， 欠款，具体如下：

董事会各委员会的主席还将在每个季度的第一天收到以下固定年费，按季度支付，欠款如下：

董事会各委员会的非主席成员还将在每个季度的第一天收到以下固定的年度会费，按季度缴纳，如下所示：

此外，我们董事会的非雇员 成员有权在首次任命为董事会成员时获得股票期权和/或限制性股票期权(RSU)，并每年在公司年度会议日期获得该等期权和限制性股票期权(RSU)，这些期权和RSU将在授予之日的第一个 周年日完全授予。非雇员董事亦可获报销与出席董事会及委员会会议有关的惯常业务开支。

股权薪酬计划信息

下表提供了有关截至2023年12月31日生效的所有股权薪酬计划的某些汇总信息。如果适用，本部分中描述的数字已进行调整，以使2023年12月15日完成的反向股票拆分生效。

(1)包括我们的2018年计划、2015年计划和2006年计划。 这些计划规定授予激励性股票期权、非限制性股票期权、股票增值权、限制性股票、限制性股票单位和业绩单位。截至本公告日期，根据2006年计划或2015年计划，尚无可供发行的股票。

(2)包括我们的2020年计划。2020年计划规定授予不合格股票期权、股票增值权、限制性股票、限制性股票单位和业绩单位。

某些关系和 关联人交易

我们的审计委员会事先审查和批准所有关联方交易 。除下文所述外，在过去两个财政年度内，我们并未与我们的董事和高级管理人员以及超过5%的有投票权证券及其附属公司的实益拥有人进行任何交易。

于2023年12月21日，于内幕私募中，吾等订立内幕证券购买协议，据此，吾等同意以私募方式出售(I)6,070股普通股及认股权证，按向本公司行政总裁斯皮罗·隆博蒂斯发售时向买方发行的私募认股权证相同的条款 购买6,070股普通股及认股权证，及(Ii)1,886股普通股及认股权证 按向本公司执行副总裁总裁麦克巴伦发行的认股权证的相同条款购买1,886股普通股及认股权证首席财务官和首席运营官。每股普通股及附随认股权证以3.315美元的买入价出售，与登记直接发售的股份的买入价相同。

分销计划

每名出售证券股份的股东及其任何质押人、受让人和权益继承人可不时在纳斯达克或任何其他证券交易所、市场或交易设施上或以非公开交易方式出售其在本协议中涵盖的任何或全部证券。这些销售可能是固定价格，也可能是协商价格。出售股票的股东在出售证券时可以使用下列任何一种或多种 方法：

销售股东 也可以根据规则144或根据证券法的任何其他豁免(如果有)出售证券，而不是根据本招股说明书 。

销售股东聘请的经纪自营商可以安排其他经纪自营商参与销售。经纪-交易商可以从卖方股东(或如果任何经纪-交易商充当证券买方的代理人，则从买方)收取佣金或折扣 ，金额将协商，但除本招股说明书附录中所述外，在代理交易不超过 的情况下，根据FINRA规则2440收取惯例经纪佣金；在主要交易的情况下，按照FINRA IM-2440的规定加价或降价 。

在出售证券或其权益时，出售股东可与经纪自营商或其他金融机构进行套期保值交易，经纪自营商或其他金融机构可在对冲其所持头寸的过程中进行卖空证券。出售股票的股东还可以卖空证券并交割这些证券以平仓，或者将证券借给或质押给经纪自营商，经纪自营商可能会出售这些证券。出售股东亦可与经纪自营商或其他金融机构订立期权或其他交易，或创造一种或多项衍生证券，要求将本招股说明书所提供的证券交付予该经纪自营商或其他金融机构，而该经纪自营商或其他金融机构可根据本招股说明书转售该证券(经补充或修订以反映该等交易)。

销售股东和参与销售证券的任何经纪自营商或代理人可被视为证券法中与此类销售相关的 意义上的“承销商”。在这种情况下，此类经纪自营商或代理人收到的任何佣金和转售其购买的证券的任何利润，可能被视为根据证券法 的承销佣金或折扣。每名出售股票的股东均已通知本公司，其与任何人士并无直接或间接的书面或口头协议或谅解 分销证券。

本公司须支付本公司因证券登记而产生的若干费用及开支。公司已同意赔偿出售股东的某些损失、索赔、损害和责任，包括《证券法》规定的责任。

吾等同意本招股说明书的有效期为 ，直至(I)出售证券的股东无须注册即可转售证券的日期 ，且不受第144条的任何数量或销售方式限制，而不要求本公司 遵守证券法第144条或任何其他类似效力规则下的现行公开资料 或(Ii)所有证券已根据本招股说明书或证券法第144条或任何其他类似效力规则出售。如果适用的州证券法要求，转售证券将仅通过注册或持牌的经纪商或交易商进行销售。此外，在某些州，此处涵盖的转售证券不得出售，除非它们已在适用的州注册或获得销售资格，或者获得注册或资格要求的豁免 并得到遵守。

根据《交易法》的适用规则和 条例，任何从事经销回售证券的人员不得在经销开始之前，在规则M所界定的适用限制期间内，同时从事与普通股有关的做市活动。此外，出售股票的股东须遵守《交易所法案》及其下的规则和条例的适用条款，包括M规则，该规则可限制出售股票的股东或任何其他人士购买和出售普通股的时间。我们将向出售股东提供本招股说明书的副本，并且 已通知他们需要在出售时或之前将本招股说明书的副本递送给每位买方(包括遵守证券法第172条的规定)。

我们的普通股说明

我们被授权发行100,000,000股普通股，每股面值0.001美元。截至2024年2月6日，已发行普通股1,318,257股 并发行在外。以下对我们普通股的描述以及我们修订和重述的公司注册证书以及修订和重述的公司章程的规定仅为摘要，我们鼓励您查看这些文件的完整副本，这些文件已作为证据提交给美国证券交易委员会。

传输代理

我们普通股的转让代理和登记机构是Equiniti Trust Company，LLC。

上市

我们的普通股在纳斯达克资本市场挂牌交易，代码是“CYCC”。

股利、投票权和清算

普通股持有人 在提交股东表决的所有事项上，每持有一股登记在册的股份有权投一票，并且没有累计的投票权。根据可能适用于任何优先股流通股的优惠，普通股持有人 有权按比例从我们董事会可能不时宣布的股息中获得可用于支付股息的资金 。所有普通股流通股均已缴足股款且无须评估，而本次发售完成后将发行的普通股 将获缴足股款且不可评估。普通股持有人没有优先权，也没有转换、交换、优先认购权或其他认购权。普通股没有适用于赎回或偿债基金的条款。如果我们的事务发生任何清算、解散或清盘，普通股持有人将有权按比例分享在支付或拨备支付我们所有债务和义务以及在 向优先股流通股持有人支付清算款项后剩余的资产。

特拉华州法律和某些宪章和附例条款

(1)特拉华州 法律、(2)我们修订和重述的公司证书，以及(3)我们下面讨论的修订和重述的公司章程的规定可能会 阻止或使我们管理层的委托书竞争或其他变更或由我们大量有表决权股票的持有者获得控制权的 更难完成。这些规定可能会使股东认为符合其最大利益或我们最大利益的交易更难完成，或者可能阻止这些交易。这些条款 旨在提高我们董事会组成和董事会制定的政策的连续性和稳定性的可能性，并阻止某些类型的交易，这些交易可能涉及我们的实际或威胁的控制权变更 。这些规定旨在减少我们对主动收购提议的脆弱性。这些规定还旨在 阻止可能在代理权之争中使用的某些策略。此类规定还可能起到防止我们的 管理层发生变化的效果。

特拉华州 法定企业合并条款。我们受《特拉华州公司法》第203节的反收购条款约束。一般而言，第203条禁止特拉华州上市公司在交易发生之日起三年内与“有利害关系的股东”进行“业务合并”，除非该业务合并或该人成为有利害关系的股东的交易已按规定的方式获得批准或另有规定的例外情况适用。

就第203节而言， “企业合并”被广泛定义为包括合并、资产出售或其他交易，从而为利益相关股东带来财务利益，除某些例外情况外，“利益股东”是指与其关联公司和联营公司共同拥有(或在三年前确实拥有)15%或更多有投票权的公司股票的人。

保密 董事会；因故罢免董事。我们修订和重述的公司注册证书以及修订和重述的章程规定，我们的董事会分为三个类别，每个类别的任期交错三年，在我们的股东年度会议结束 。所有被选入我们分类董事会的董事将任职至他们各自的继任者的选举和资格 或他们之前的辞职或免职。董事会有权设立 个新的董事职位和填补这样设立的职位，并被允许指定任何此类新职位被分配到的级别。 填补这些职位的人将任职于适用于该级别的任期。董事会(或其剩余成员，即使不足法定人数)也有权填补因任何原因在出现空缺的董事类别的剩余任期 内出现的董事会空缺。董事会成员只有在获得我们80%的已发行有表决权股票的赞成票的情况下才能被罢免 。这些规定可能会增加股东改变董事会组成所需的时间。例如，一般而言，股东至少需要召开两次年度会议才能实现董事会多数成员的变动。

提前 关于股东建议和股东提名董事的规定。我们修订和重述的章程 规定，股东在股东会议上提出董事会提名或其他事务时，必须首先及时向我们的秘书发出书面通知。对于年度会议，股东通知通常必须在上一年年度会议委托书邮寄日期的周年日之前不少于45天也不超过75天送达。对于特别会议，通知通常必须在特别会议召开前90天或会议首次公布之日起10天内送达 。关于通知的形式和通知所要求的信息的详细要求已在修订后的 和重述的章程中明确规定。如果确定没有按照我们的附例规定适当地将事务提交会议， 此类事务将不会在会议上进行。

股东特别 会议。股东特别会议只能由本公司董事会根据董事会全体成员的过半数通过的决议召开。

未经股东书面同意采取任何行动。我们修订和重述的公司注册证书以及修订和重述的 章程不允许我们的股东在书面同意下行事。因此，我们的股东采取的任何行动都必须在正式召开的股东年会或特别会议上进行。

超级多数 某些操作需要股东投票。特拉华州公司法一般规定，修改公司的公司注册证书或章程需要有权对任何事项投票的多数股份的赞成票，除非公司的公司注册证书或章程(视情况而定)，需要更大的百分比。 我们修订和重述的公司注册证书需要至少80%的已发行有表决权股票的持有者投赞成票 ，以修订或废除本招股说明书中题为“反收购条款”的部分中讨论的任何条款，或减少普通股或优先股的授权股份数量。这80%的股东投票权将是对未来根据任何可能尚未发行的优先股的条款可能需要的任何单独类别投票的补充。 此外，股东对我们修订和重述的章程的任何修订或废除也需要80%的投票权。我们修订和重述的章程可由董事会以简单多数票修改或废除。

披露证监会对证券法责任赔偿的立场

特拉华州一般公司法(“DGCL”)第145条授权法院向董事和高级管理人员作出赔偿，或由公司董事会作出赔偿，赔偿的条款足够广泛，以允许在某些情况下对根据1933年证券法产生的责任(包括所发生费用的赔偿)进行赔偿。我们修订和重述的公司注册证书 在DGCL允许的最大程度上限制了我们高级管理人员和董事的责任，我们修订和重述的公司注册证书规定我们将在该法律允许的最大程度上对我们的高级管理人员和董事进行赔偿。

如果根据上述条款，根据1933年证券法产生的责任的赔偿 可能被允许给控制注册人的董事、高级管理人员或个人，注册人已被告知，美国证券交易委员会认为这种赔偿 违反证券法中所表达的公共政策，因此无法执行。

法律事务

Mintz，Levin，Cohn，Ferris，Glovsky和Popeo，P.C.，New York，New York将传递本招股说明书提供的证券的发行有效性。

专家

本招股说明书中包括的Cyclacel PharmPharmticals，Inc.截至2022年12月31日和2021年12月31日的合并财务报表以及截至2022年12月31日的两年期间的每一年的合并财务报表已由独立注册公共会计公司RSM US LLP审计。如其报告所述(该报告表达无保留意见，并包括与本公司持续经营能力及重述2022年及2021年财务报表有关的解释段落 )，并依据该报告及会计及审计专家事务所的权威而载入本招股章程及注册说明书。

此处 您可以找到详细信息

我们向美国证券交易委员会提交年度、季度 和其他定期报告、委托书和其他信息。你可以在互联网上阅读我们的美国证券交易委员会备案文件， 美国证券交易委员会网站www.sec.gov。

我们的互联网地址是 www.cyacel.com。在我们以电子方式向美国证券交易委员会提交材料后，我们将在合理可行的范围内尽快在网站的投资者关系栏目上或通过投资者关系栏目免费提供Form 10-K年度报告 、Form 10-Q季度报告、Form 8-K当前报告 以及根据交易法第13(A)或15(D)节提交的对这些报告的修订 。我们网站上的信息不是本招股说明书的一部分。

美国证券交易委员会在http://www.sec.gov上有一个网站 ，其中包含以电子方式向美国证券交易委员会备案的发行人的报告、委托书和信息声明以及其他信息。

财务报表索引

Cyclacel制药公司

合并资产负债表

(单位：2000美元，不包括每股、每股和清算优先金额)

(未经审计)

附注是这些合并财务报表的组成部分。

Cyclacel制药公司

合并业务报表

(以2000美元为单位，不包括每股和每股金额)

(未经审计)