Denali Therapeutics宣布了2024年的主要预期里程碑和优先事项，以进一步推进其神经变性和溶酶体贮积病的治疗产品组合

•完成由德纳利领导的MPS II和ALS后期课程的注册工作，做好商业准备

•推进七种候选治疗产品的广泛临床阶段产品组合，涵盖神经变性（ALS、帕金森氏病、多发性硬化症、FTD-GRN）、溶酶体贮积症（MPS II、MPS IIIA）和炎症性疾病（UC）

•在支持 IND 的研究中，Advance OTV: MAPT 靶向 tau 治疗阿尔茨海默氏病，OTV: SNCA 靶向 α-突触核蛋白治疗帕金森氏病

•优先考虑临床前产品组合，重点关注基于运输车辆的生物疗法

加利福尼亚州南旧金山——2024年1月8日——Denali Therapeutics Inc.（纳斯达克股票代码：DNLI）是一家生物制药公司，开发了广泛的候选产品组合，旨在穿越血脑屏障（BBB），用于治疗神经退行性疾病和溶酶体贮积病。该公司今天公布了2024年的项目进展和预期里程碑，首席执行官瑞安·沃茨博士将在此期间重点介绍该项目进展和2024年的预期里程碑太平洋时间1月9日星期二上午10点30分在第42届摩根大通医疗年度会议上的公司演讲。

德纳利首席执行官瑞安·沃茨博士表示：“我们预计MPS II和ALS的后期临床试验将在2024年完成注册，我们正在做好商业准备。”“此外，我们很高兴地宣布，我们的第二个支持酶转运载体（TV）的项目，即MPS IIIA中的 DNL126 已开始临床开发，并且我们的前两个支持寡核苷酸电视的项目正在进行支持IND的研究，目标是阿尔茨海默氏病中的tau（OTV: MAPT）和帕金森氏病中的α-突触核蛋白（OTV: SNCA）。根据临床验证和电视平台的发展势头，我们优先推进更多针对常见神经退行性疾病的电视节目。”

德纳利的2024年展望

下文总结了德纳利治疗产品组合在2024年的预期进展和关键里程碑。

后期和中期临床项目

Tividenofusp alfa (DNL310)：MPS II（亨特综合症）

Tividenofusp alfa（DNL310）是一种研究性的、静脉注射的、支持酶转运载体（ETV）的尿酸盐-2-硫酸酯酶（IDS）替代疗法，旨在穿过血管内皮细胞，解决MPS II（亨特综合征）的行为、认知和身体表现。

长达两年的中期1/2期研究数据表明，每周静脉注射一次 DNL310 的耐受性总体良好，可使脑脊液 (CSF) 硫酸肝素快速持续正常化至正常健康水平，溶酶体功能生物标志物得到改善，神经元损伤的标志物神经丝光 (nFL) 明显减少，具有统计学意义。此外，观察到适应行为、认知和听觉功能的临床结果发生了积极的变化。

全球2/3期COMPASS研究继续招募多达54名患有神经病和非神经元病变性MPS II的参与者。在正在进行的第1/2期研究完成后，该组合数据包将与来自COMPASS的数据一起用于支持注册。

2024 年预期进展和里程碑：

•在MPS II中完成全球2/3期COMPASS研究的注册

•在世界研讨会™（2月4日至9日）和先天代谢错误研究学会（SSIEM）年度研讨会（9月3日至6日）上公布其他第1/2阶段中期数据

DNL343（eif2b 激活器）：ALS

DNL343 是真核生物起始因子 2B (eif2b) 的研究性小分子激活剂，旨在抑制细胞综合应激反应 (ISR)，通过干扰应激颗粒的形成和 TDP-43 聚集来抑制细胞综合应激反应 (ISR) 并预防或减缓疾病进展，而应激颗粒聚集是几乎所有肌萎缩性侧索硬化症患者中都存在的一种标志性病理。此前公布的一项针对肌萎缩性侧索硬化症参与者的1b期研究结果表明，每天一次口服给药 DNL343，持续 28 天通常具有良好的耐受性，并且与脑脊液中的广泛分布以及 ISR 生物标志物的强力抑制有关。HEALEY ALS平台2/3期试验的方案G（DNL343）的招募工作正在进行中。

2024 年预期进展和里程碑：

•在 2/3 期 HEALEY ALS 平台试验中完成方案 G (DNL343) 参与者的注册

SAR443820/DNL788（CNS 渗透剂 RIPK1 抑制剂）：ALS、MS

SAR443820/DNL788 是一种正在研究的、渗透到中枢神经系统的 RIPK1 小分子抑制剂，是典型炎症和细胞死亡途径中的一种关键信号蛋白。据推测，中枢神经系统中 RIPK1 活性的增加会导致神经炎症和细胞坏死，并导致神经变性。德纳利和赛诺菲正在共同开发 SAR443820。赛诺菲已经完成了两项2期研究的入组：305名参与者报名参加了喜马拉雅肌萎缩性侧索硬化症研究，174名参与者报名参加了K2多发性硬化症（MS）研究。

2024 年预期进展和里程碑：

•赛诺菲将于2024年上半年公布针对ALS的喜马拉雅2期研究的主要结果

•继续在多发性硬化症中进行K2 2期研究

BIIB122/DNL151（LRRK2 抑制剂）：帕金森氏病

BIIB122/DNL151 是一种正在研究的 LRRK2 小分子抑制剂，是帕金森氏病最常见的遗传驱动因素之一。靶向 LRRK2 有可能影响基础生物学并减缓帕金森氏病的进展。Denali 和 Biogen 正在共同开发 BIIB122。Biogen 正在对有和没有 LRRK2 突变的早期帕金森氏病进行 BIIB122 的全球 2b 期 LUMA 研究。

2024 年预期进展和里程碑：

•继续对早期帕金森氏病进行2b期LUMA研究

Eclitasertib (SAR443122/DNL758)（外周 RIPK1 抑制剂）：溃疡性结肠炎 (UC)

Eclitasertib（SAR443122/DNL758）是一种在研的、外周受限的 RIPK1 小分子抑制剂。赛诺菲全权负责外周限制的 RIPK1 抑制剂的开发和商业化。

2024 年预期进展和里程碑：

•继续加州大学第二阶段研究

早期临床和临床前项目

TAK-594/DNL593（PTV: PGRN）：额颞痴呆-颗粒蛋白（FTD-GRN）

DNL593 是一种研究性静脉注射的蛋白质转运载体 (PTV) 替代疗法，旨在在不干扰正常的 PGRN 转运和处理的情况下恢复大脑中 PGRN 的正常水平。DNL593 正在与武田共同开发。1/2 期研究 A 部分（n=38）的结果表明，健康受试者的单剂量 DNL593 通常耐受性良好，并导致脑脊液 PGRN 水平大幅增加。这些数据表明，DNL593 已实现大脑输送，有可能解决 FTD-GRN 中 PGRN 缺乏的问题。

德纳利今天还宣布，DNL593 1/2期研究的B部分（迄今已为9剂量）已自愿暂停对服用FTD-GRN的参与者的注册和给药，以实施方案修改。暂停是基于两名研究参与者报告的输液相关反应（IRR），一名严重程度为2级，一名为3级，均被视为严重不良事件。两名研究参与者的IRR均在同一天内停止输液和采取标准治疗措施得到解决。在其他方面，该研究对 DNL593 的耐受性良好，据报道，所有其他不良事件的严重程度都很轻微。协议修改将允许采取预用药和其他旨在降低IRR风险的措施。

2024 年预期进展和里程碑：

•继续FTD-GRN中1/2期研究的B部分

DNL126（ETV: SGSH）：MPS IIIA（Sanfilippo 综合征 A 型）

DNL126（ETV: SGSH）是一种正在研究的、静脉注射的、支持ETV的N-磺氨基葡萄糖胺磺基水解酶（SGSH）替代疗法，旨在跨越血管束并解决MPS IIIA（A型桑菲利波综合征）的行为、认知和物理表现。MPS IIIA 中 DNL126 的 1/2 期研究的招募活动正在进行中。

2024 年预期进展和里程碑：

•2024年底前1/2期研究的生物标志物概念验证和安全数据

寡核苷酸运输车辆 (OTV) 平台

Denali 的 OTV 平台旨在实现寡核苷酸疗法的外周给药，例如反义寡核苷酸 (ASO)，以治疗各种神经退行性疾病和其他神经系统疾病。德纳利已经提交了一份手稿供出版，可以在bioRxiv上找到。德纳利已经选择了五个ASO靶点进行进一步开发，今天宣布，针对阿尔茨海默氏病的针对tau的OTV: MAPT和针对帕金森氏病的α-突触核蛋白的OTV: SNCA是研究性新药（IND）支持开发阶段的首批项目。

2024 年预期进展和里程碑：

•使用OTV: MAPT和OTV: SNCA进行支持IND的研究

抗体运输载体 β 淀粉样蛋白 (ATV: ABETA) 计划

ATV: abeta是一种正在研究的、支持ATV的抗β淀粉样蛋白疗法，旨在增加针对β淀粉样蛋白的抗体疗法的大脑暴露和靶向参与度，这可以改善斑块清除率并减少与淀粉样蛋白相关的成像异常（ARIA）。β淀粉样蛋白斑块在大脑中的积累是阿尔茨海默病的决定性特征。Biogen行使了许可德纳利ATV: Abeta计划的选择权，并负责所有开发和商业活动以及相关费用。

2024 年预期进展和里程碑：

•支持IND的研究

探索计划

德纳利继续利用神经退行生物学和血脑屏障方面的深厚科学专业知识来发现和开发药物和平台，重点是运输车辆支持的项目，针对常见的神经退行性疾病，包括阿尔茨海默氏症和帕金森氏症以及溶酶体贮积病。

企业最新消息

基于对德纳利支持电视的大分子大分子大脑输送平台的临床验证和优先顺序，德纳利今天还宣布打算通过成立一家新公司（“NewCo”）来分拆其临床前小分子产品组合，该公司将获得独立资助。一支在德纳利拥有良好发明记录的久经考验的小分子中枢神经系统药物开发人员组成的团队将担任NewCo的领导职务。Denali将保留其当前临床阶段小分子项目的所有权并继续推进其目前的临床阶段小分子项目组合。

截至2023年9月30日，现金、现金等价物和有价证券约为11.2亿美元。德纳利预计，根据其投资组合的优先顺序，其2024年的运营支出将低于或等于2023年的运营支出，从而将公司的现金流延长至2027年。

Denali 主导的项目预计在 2024 年实现关键里程碑

合作伙伴主导的计划预计在 2024 年实现关键里程碑

德纳利在摩根大通医疗保健会议上的公司演讲的网络直播和幻灯片

瓦茨博士在摩根大通会议上的演讲的网络直播以及相关幻灯片的PDF文件将在德纳利网站 “投资者” 部分下方的活动页面上公布，网址为 https://investors.denalitherapeutics.com/events。演示的存档重播将在活动结束后的大约 30 天内提供。

关于德纳利的运输车辆平台

血脑屏障对于维持大脑的微环境和保护其免受血液中循环的有害物质和病原体的侵害至关重要。从历史上看，血脑屏障阻碍了大多数药物以与治疗相关的浓度进入大脑，从而对中枢神经系统疾病的药物开发构成了重大挑战。Denali 的 Transport Vehicle 平台是一项专有技术，旨在在静脉注射后有效地将抗体、酶、蛋白质和寡核苷酸等大型治疗分子穿过血脑屏障。Transport Vehicle 技术基于经过设计的 Fc 结构域，该结构域与特定的天然转运受体结合，例如转铁蛋白受体，这些受体在血脑屏障处表达，通过受体介导的转胞作用将运输工具及其治疗货物输送到大脑。在动物模型中，使用运输车辆技术设计的抗体和酶比没有这种技术的类似抗体和酶的大脑暴露量高出10至30倍以上。通过广泛实现与治疗相关的候选产品浓度，改善大脑中的广泛分布可以提高治疗疗效。

关于德纳利疗法

Denali Therapeutics是一家生物制药公司，开发了广泛的候选产品组合，旨在跨越血脑屏障（BBB），用于治疗神经退行性疾病和溶酶体贮积病。Denali通过严格评估经过基因验证的靶点，设计整个BBB的交付，并通过显示靶点和途径参与的生物标志物指导开发，来寻求新的治疗方法。德纳利总部设在南旧金山。欲了解更多信息，请访问 www.denalitherapeutics.com。

关于前瞻性陈述的警示说明

本新闻稿包含1995年《私人证券诉讼改革法》所指的前瞻性陈述。本新闻稿中表达或暗示的前瞻性陈述包括但不限于对德纳利电视技术平台的预期的陈述，包括酶运输工具（ETV）、抗体运输载体（ATV）和寡核苷酸运输工具（OTV）；德纳利首席执行官的声明；有关 DNL310 和正在进行的 2/3 期 COMPASS 和 1/2 期研究（包括入组）的计划、时间表和预期以及数据的时间和可用性；计划、时间表和德纳利和武田对 DNL593 和正在进行的 1/2 期研究的期望，包括研究方案的修改和对 IRR 发生的影响；与 DNL126 相关的计划、时间表和预期，包括 1/2 期研究，包括数据的时间和可用性；对德纳利 OTV 平台和相关项目的计划、时间表和预期，包括手稿的出版、候选人推进临床开发以及潜在的研究潜力注册；计划、时间表和期望德纳利和百健关于 ATV: ABETA 计划及其注册潜力的信息；德纳利和百健对 DNL151 和正在进行的 2b 期 LUMA 研究的计划、时间表和期望；德纳利和赛诺菲对 DNL788 以及正在进行的 ALS 喜马拉雅二期研究和多发性硬化症 2 期研究的计划、时间表和期望，包括数据的时间和可用性；计划、时间表和对 DNL343 的期望，包括 2/3 期 HEALEY ALS 平台试验方案 G 的注册情况；计划、时间表、以及对 DNL758 的期望，包括正在进行的针对UC患者的2期研究；NewCo的创立、资助和领导；德纳利的预期运营费用；以及对德纳利临床前项目的计划和预期。实际结果受风险和不确定性的影响，由于这些风险和不确定性，可能与这些前瞻性陈述所示的存在重大差异，包括但不限于以下方面的风险：不利的经济状况对德纳利业务和运营造成的任何和所有风险；发生任何可能导致德纳利合作协议终止的事件、变化或其他情况的风险；德纳利向后期临床药物开发的过渡公司；德纳利及其合作者“完成候选产品的开发并在获得批准后实现商业化的能力；德纳利及其合作者招募患者参与其正在进行和未来的临床试验的能力；德纳利依赖第三方制造和供应其临床试验候选产品；德纳利依赖成功开发其血脑屏障平台技术及其项目和候选产品；德纳利及其合作者进行或完成临床试验的能力在预期的时间表上；风险德纳利候选产品的临床前概况可能无法转化为临床试验；临床试验可能与临床前、早期临床、初步或预期结果有所不同；出现重大不良事件、毒性或其他不良副作用的风险；候选产品是否获得商业化所需的监管批准的不确定性；德纳利继续创建候选产品渠道或开发商业上成功产品的能力；与德纳利竞争对手及其竞争对手及其相关的发展行业，包括竞争候选产品和疗法；德纳利获得、维护或保护与候选产品相关的知识产权的能力；德纳利的业务、候选产品和血脑屏障平台技术的战略计划的实施；德纳利根据需要获得额外资金为其运营融资的能力；德纳利在当前环境下准确预测未来财务业绩的能力；以及其他风险和不确定性，包括德纳利报告中描述的风险和不确定性最近的分别于2023年2月27日和2023年11月6日向美国证券交易委员会（SEC）提交的10-K和10-Q表的年度和季度报告，以及德纳利将向美国证券交易委员会提交的未来报告。除非法律要求，否则德纳利不承担任何义务更新或修改任何前瞻性陈述，使这些陈述与实际业绩保持一致，也没有义务改变德纳利的预期。

投资者和媒体联系人：

劳拉·汉森博士

投资者关系副总裁

hansen@dnli.com