附件10.15
新的许可和技术转让协议
[最终]
许可证 和技术转让协议
在两者之间
巴塞罗那州立大学；
红色生物调查中心；
科罗拉多州科罗拉多研究所；
Vall d‘Hebron-Institut de Recerca大学基金会；
和
新的 医疗公司。
12月20日这是 2022
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新的许可和技术转让协议
许可证和 技术转让协议
巴塞罗那，2022年12月20日(以下简称“生效日期”)
介于
巴塞罗那州立大学(下称“巴塞罗那州立大学”)是根据西班牙法律组织的一所大学，其注册办事处设在西班牙贝拉特拉08193贝拉特拉的巴塞罗那州立大学，注册办事处设在巴塞罗那州立大学，注册办事处设在西班牙贝拉特拉08193号，税号为Q-0818002-H，由阿曼多·S·博纳斯特雷博士正式代表，以校长于2020年11月13日任命的巴塞罗那州立大学研究和转让副校长的身份行事；并根据加泰罗尼亚自治区为本目的而于2020年11月23日通过的决议，以及根据加泰罗尼亚自治政府10月8日第237/2003号法令批准的《阿拉伯联合酋长国章程》第75条的规定；以及
税号为G85296226的税号为G85296226的税号为G85296226的税号
Catalana de Recerca I EStudis Avançats(以下简称“ICREA”)， 一个非营利性机构，总部设在西班牙巴塞罗那的路易斯安那S公司，23(08010)，西班牙巴塞罗那，税号G-62515838， 由埃米利亚·波拉·罗伯斯先生正式代表，以董事高管的身份行事；以及
Fundació Hospital Universitari Vall D'Hebron-Institut de Recerca（以下简称“VHIR”） ，税务识别号为G-60594009，注册办事处位于Passeig Vall d 'Hebron 119-129，Edifici Mediterrània 2ª Planta，Barcelona（08035），Spain，代表人为Montserrat Giménez Prous女士，身份证号为37.745.593- V， 以经理的身份行事。
ANEW MEDICAL，INC.（“ANEW”） 是怀俄明州的一家上市公司（OTC：LEAS），其主要办事处位于13576 Walnut Street，Omaha，NE 68144 USA， 及其子公司和关联公司（以下统称“公司”），税务识别号为46-4627690，由Joseph Sinkule博士正式代表，他/她是公司的首席执行官和总裁，达到法定年龄。
以下UAB、CIBER、ICREA和VHIR 将统称为“机构”。
在下文中，机构和公司将被称为“一方”（单独）或“双方”（共同）。
双方 相互承认其具有签订本《许可和技术转让协议》（以下简称 “协议”）的全部法律行为能力。
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鉴于
| I. | UAB是一所非营利性公立大学，其使命之一 是鼓励向社会转让从他们开展的研究活动中获得的技术和科学知识 。在这方面，UAB通过专利、合作研究和创建 新的技术型公司来促进知识和技术转让。 |
| 二、 | CIBER是一个公共国家联盟，其主要 目标是通过促进以下研究主题领域的研究来促进和保护健康，包括基础和临床以及预防相关研究：生物工程、生物材料和纳米医学（CIBERBBN）;罕见疾病（CIBERER）;呼吸系统疾病（CIBERES）;肝脏和消化系统疾病，（CIBEREHD）;流行病学和公共卫生，（CIBERESP）;心理健康，（CIBERSAM）; 糖尿病和代谢疾病，（CIBERDEM）;和肥胖和营养的病理生理学，（CIBEROBN）;衰老（CIBERFES）;心血管疾病（CIBERCV）;癌症（CIBERONC）;传染病（CIBERINFEC）和神经退行性疾病（CIBERNED）。这是一个由卡洛斯三世健康研究所 支持的联盟，其目标是促进科学研究、知识开发和向社会转让上述成果并与其合作。 |
| 三. | ICREA是加泰罗尼亚政府支持的基金会。ICREA的创建 是为了满足寻求新的招聘模式的需要，这种模式将使其有可能在类似的基础上与其他研究系统竞争 ，只专注于招聘最有才华和最杰出的科学家和学者。 |
| 四、 | VHIR是一个公共基金会，其宗旨是促进、发展、转让、管理 和传播 Hospital Vall d 'Hebron大学医院生命科学和健康领域的研究、科技知识、教学和培训（以下简称“HUVH”）;为了实现这些目标，除其他外，开展活动，促进基本的，转化的，临床、流行病学和卫生服务研究; 以及管理旨在改善研究成果转让和稳定的举措。 |
| V. | 该公司是一家私营公司，主要专注于生物产品的开发和 商业化，这些生物产品由人类基因生产或含有人类基因，包括Klotho，一种与“衰老”病理相关的人类蛋白质，包括心血管疾病，肾脏疾病和神经病理，包括痴呆症，阿尔茨海默病，肌萎缩性侧索硬化症（ALS），帕金森氏病、亨廷顿氏病、多发性硬化和其它神经元年龄相关的病理。 |
| 六、六、 | 在老龄化和基因治疗领域的研究框架内，除其他外，各机构已获得一系列成果和科学知识，从而产生了专门知识和专利申请，如附件1所述。这些专利权、专有技术、研究成果和衍生的科学知识共同构成了“技术” （此处对该术语进行了更全面的定义）。 |
| 七、 | 公司有意获得使用和商业化 技术的独家许可，以便能够直接或间接通过自身开发或通过向 第三方分许可或任何其他运营方式发展其业务。根据其目的，机构也有兴趣根据本协议所述的条款和条件向公司授予独家许可。 |
| 八. | 公司承认并同意，本许可协议的构思和起草考虑了技术(定义如下)在技术开发过程中的重大潜在价值和影响 及其任何知识产权和/或专利权。因此，公司承认对于本协议而言， 因许可证而向机构支付的对价基于直接或间接源自专有技术的任何知识、技术和/或专利权 。 |
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| IX. | 鉴于转让权利的转让是在充分事先传播之后通过直接订约进行的，并根据《公约》第36条之二第2小时的要求进行限制。科学、技术和创新法 2011年14月。 |
| X. | 本协议已得到UAB管理委员会和社会理事会的批准， 根据该法第：89.k)条“莱伊2003年1月19日，加泰罗尼亚大学“(DOGC编号：3826 de 20/02/2003)和UAB附例第64.q条)。 |
| 习。 | 截至本协议签署之日，本公司承担了与附件1所述技术相关的知识产权和工业产权的保护和维护费用。 |
因此，现在，考虑到本协议中规定的相互契约，双方同意按以下条款和条件签订本许可协议：
1. 定义
| 1.1. | 在本协议中： |
| 1.1.1. | “附属公司“应指由一方控制、控制或与一方共同控制的任何公司或实体。就本定义而言，如果一个企业实体直接或间接拥有另一个企业实体50%以上的已发行有表决权证券、股本或其他可比股权或所有权权益，或对该企业实体施加同等影响，则该企业实体应被视为“控制”该企业实体。 |
| 1.1.2. | “协议“应指机构与公司之间的本许可证和技术转让协议。 |
| 1.1.3. | “组合组分“应指产品与其他医药产品、诊断产品或活性成分一起销售。不应将其视为配方或交付中使用的组合成分非活性成分。 |
| 1.1.4. | “生效日期“应指本协议标题中规定的日期。 |
| 1.1.5. | “欧洲药品管理局”是指欧洲药品管理局及其任何后续实体。 |
| 1.1.6. | “林业局“指美国食品和药品管理局及其任何后续实体。 |
| 1.1.7. | “字段“指神经性(中枢神经系统或CNS)或神经肌肉(外周神经系统或PNS)疾病或障碍。 |
| 1.1.8. | “首次商业销售“对于任何国家/地区的任何产品而言，应指该产品在该国家/地区获得监管批准和市场授权后首次销售以供最终使用或消费。 |
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| 1.1.9. | “人体临床试验“应指对商用前或商用产品进行的人体临床试验。 |
| 1.1.10. | “改进”是指在本协议有效期内，(A)公司或关联公司(各自称为“公司改进”) ，(B)在本协议有效期内由公司或关联公司和机构联合(各自称为“共同改进”)，以及(C)由机构(各自称为“机构改进”)在两(2)年内构思或开发的任何专有技术和/或专利权的所有改进或增强。就本定义而言，改进或增强是指(I)执行包括在专有技术和/或专利权中以实现相同或更好结果的过程的新方法，以及(Ii)专有技术和/或专利权所包括的项目的任何新的组成或形式，其可用于与该项目相同或相似的目的，并且具有类似或更好的结果，在每种情况下(第(I)和(Ii)条)是全部或部分构思或开发的，通过使用或引用专有技术和/或专利权，包括通过一个或多个步骤从专有技术派生的内容。 |
| 1.1.11. | “IND”是指提交给FDA、EMA或任何同等监管管辖区的研究用新药申请和档案。 |
| 1.1.12. | “知识产权“或”知识产权 是指版权、商标、专有技术、专利权、发现、发明记录，以及一般而言，任何数据、结果、发展、改进、方法、过程、说明、配方、配方、信息、技术、研究工具、研究方法、软件和材料，无论是否可申请专利，以及根据西班牙法律和学说被视为商业广告 智能“或”丙烷工业“并应包括对其的申请。 |
| 1.1.13. | “专有技术“应指附件I中进一步描述的机构的机密和专有技术。 |
| 1.1.14. | “许可证“应指机构根据本协议授予公司的许可。 |
| 1.1.15. | “里程碑付款“应指 公司在实现相应的里程碑后向机构支付的款项。 |
| 1.1.16. | “里程碑“指发生第5.3节所述事件。 |
| 1.1.17. | “净销售额”是指公司、其 关联公司或分被许可人在现场销售产品的发票总额，减去以下项目，但以可分配给此类产品的金额为限（如果 之前未从发票金额中扣除）：适用的税费、运费和折扣。 |
| 1.1.18. | “组合部件净销售额” shall mean the Net Sales applicable to Combination Components which shall be calculated by multiplying the total Net Sales of such combined product by the fraction A/(A+B), where A is the gross selling price of the Product in the same dosage amount or quantities in the applicable country during the applicable quarter if sold separately, and B is the sum of the gross selling prices of all Combination Components with which the Product is combined, in the same dosage amount or quantities in the applicable country during the applicable quarter if sold separately. If A or B cannot be determined because values for the Product or Combination Components with which the Product is combined are not available separately in a particular country, then the INSTITUTIONS and the Company shall discuss an appropriate allocation for the fair market value of the Product and Combination Components with which the Product is combined to mutually determine Net Sales for the relevant transactions based on an equitable method of determining the same that takes into account, in the whole territory, each Components manufacturing costs, variations in potency, the relative contribution of each therapeutically active ingredient or other component, and relative value to the end user of each therapeutically active ingredient or other component. |
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| 1.1.19. | “专利权“应指：（i）所列专利和/或专利申请 附件一;（二）上述专利申请的国家阶段或者外国对应申请;（三）上述专利申请的部分分割、替换、修改、延续和延续（不包括任何部分申请中的权利要求，该部分申请不享有附件I所列专利申请之一的优先权日）;（iv） 颁发或颁发自专有技术和/或改进的所有专利（公司改进除外）;（v）上述任何专利申请颁发或颁发的所有专利;以及（vi）所有重新颁发、复审、延长、注册、专利期限延长和撤销， 上述任何专利的补充保护证书和更新;在每种情况下，在世界任何地方。 |
| 1.1.20. | “产品展示“应指任何预商业或商业产品 （包括药物、医疗器械、生物标志物、诊断试剂盒和治疗靶点）、物品、组合物或服务（i）其发现、 制造、使用、销售或执行（a）由专利权范围内的权利要求涵盖或（b）通过使用专有技术或专有技术的任何改进实现，或（ii）全部或部分地包含、体现或由专有技术或任何改进中的材料 组成，或全部或部分地通过使用专有技术或任何改进中的工艺来执行。 确定产品是否构成“产品“应在逐个国家和逐个产品的基础上进行。 |
| 1.1.21. | “版税“应指根据公司、其关联公司和分被许可人的产品净销售额 支付给机构的可变付款，以许可证为代价。 |
| 1.1.22. | “版税条款“应指从产品在一国首次商业销售开始至(I)涵盖该产品在该国制造、使用、销售或进口的最后到期专利权到期或(Ii)自该产品在各自国家首次商业销售之日起无限期 发生为止的一段时间，即使在该国家没有有效的专利权主张。条件是没有仿制药或生物相似产品在这些国家商业化。 |
| 1.1.23. | “从属许可“应指公司或其关联公司就技术向第三方授予的任何许可，包括但不限于产品的制造、使用或使用权。 并且在许可范围内。 |
| 1.1.24. | “从属被“应指公司或其关联公司直接或间接(即，通过多个 层子许可)授予从属许可的任何第三方。 |
| 1.1.25. | “分包许可收入“应指公司因再许可而从任何次级被许可人那里收到的总金额，包括但不限于许可费、预付款、营销、分销、特许经营、期权、里程碑付款、许可证维护费和其他付款或福利，但具体不包括公司收到的净销售额、研发费用。 |
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| 1.1.26. | “技术“指共同或单独的专有技术和专利权，如附件一所述。 |
| 1.1.27. | “第三方“应指各方及其各自附属机构以外的任何实体。 |
2. 目的
| 2.1. | 本许可协议的目的是通过授予许可和与技术转让过程中各方之间的关系有关的某些问题，确定技术从机构向公司转让的条款和条件。 |
3. 许可证授予和范围
| 3.1. | 在此，机构授予公司，公司接受并同意在全球范围内将技术在现场商业化，包括通过多层子许可进行再许可的权利， 根据技术在现场制造、制造、使用、进口、要约销售和销售产品或以其他方式在现场开发技术的权利 ，受以下条款和条件的约束。上述许可证应是预防或治疗现场任何病理的专属许可证(除第3.6节明确规定外，对机构也是如此)。 |
| 3.2. | 许可证的期限应自生效日期起生效，并且在符合第12条规定的较早终止本协议的情况下，应继续有效，直至按产品和国家/地区计算的最后到期的 使用费期限届满。 |
| 3.3. | 许可证应包括7月24日西班牙第24/2015号法律第59条中规定的有关专利的技术权利，尤其是但不限于：制造、进入市场、商业化、进出口、使用、分销、销售、拥有产品和使用技术下的程序的权利。 |
| 3.4. | 公司特此声明，已经或将在最长6个月的期限内提供使用和操作技术所需的所有与技术相关的信息。 |
| 3.5. | 公司可以向任何第三方授予全部或部分再许可。在任何情况下，公司授予的再许可都应尊重许可条款，并严格遵守授予机构的权利，在所有情况下，这些权利都必须得到充分保障。公司应在签署再许可协议之前向机构提交每个提议的再许可的实质性条款摘要，并在签署后30天内通知次级被许可人的身份以及任何和所有已完全签署的再许可协议的副本。公司应始终对再被许可人遵守本协议的条款和条件负责，包括但不限于支付因再被许可人的活动而可能在本协议项下到期的所有金额。 |
| 3.6. | 保留的权利。机构应保留全球范围内的非排他性、不可撤销、免版税的权利，以： |
| 3.6.1. | 将现场技术用于其内部 非商业资助的研究、出版和教学；为避免任何疑问，各机构可在正在进行的 赞助项目以及未来的赞助合作中使用该技术。从这个意义上说，只要出版物不包含相关许可的专有技术和/或相关改进，机构可以在未经本公司同意的情况下发布这些研究计划的结果。 本公司有权在发表前60天审查任何印刷前草稿。 |
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| 3.6.2 | 在非商业资助的研究合作中向其他学术机构提供使用技术的权利 。 |
| 3.7. | 没有其他权利。公司承认，根据本协议第3节和本协议其他部分授予的权利和许可仅限于明确授予的范围。因此，除根据本协议明确授予的权利外，机构不得以默示、禁止反言、信赖或其他方式向公司授予任何性质的权利、所有权或利益。所有未在此明确授予的权利均保留给各机构。 |
| 3.8. | 机构承诺不会将现场技术 的任何许可或再许可授予任何第三方，也不会单独或通过其他具有潜在竞争力的商业商业实体利用现场技术。 |
4. 当事人的义务
| 4.1. | 责任。在生效日期之后和有效期内的任何时间(除非本合同另有明确规定)，公司应负责并承担产品(S)在全球范围内的研究、开发和商业化相关的所有成本，包括制造、工艺开发、分销、营销、销售活动以及导致在每个市场/国家/地区获得市场批准的所有IND/CTA相关的临床和监管成本。在遵守本协议的明确书面条款的前提下，本公司有权自行决定产品(S)的开发、营销和销售，包括本协议涵盖的产品(S)的临床和监管战略、设计、销售、价格和促销。本节中的任何内容均不应被视为对被许可方的限制或对再被许可方的再许可，以及次级被许可方对本节所述承诺的承担。 |
公司同意与博世博士和/或奇隆博士的实验室根据单独的赞助研究协议(带有单独的预算)签订合同，进行几项研发 活动
| 4.2. | 勤奋。公司应(直接和/或通过一个或多个附属公司和/或分被许可人)使用商业上合理的努力来开发产品并将其商业化。为进一步说明上述情况， 公司将(I)在生效日期后(6)个月内启动实验以继续开发技术，(Ii)在连续十二(12)个月的期间内不得放弃或停止使用和/或开发技术。为免生疑问，公司为开发技术而进行的研究和开发活动应被视为 为了本节的目的而使用技术。 |
| 4.3. | 如果机构认定公司未能履行第4.2节(尽职调查)项下的任何义务，则机构应向公司发出书面通知。 机构可根据第12.2款将此不履行视为重大违约。尽管如此， 在里程碑到期前不少于六十(60)天，如果公司认为无法 达到里程碑，公司可以书面通知机构。公司可请求修改此类里程碑成就，并应提供机构所需的合理文件，以确认公司声称无法达到里程碑的原因的准确性。机构应真诚地考虑公司的建议，并可根据改变后的条件，根据机构的选择同意、修改或替换此类要求。 |
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| 4.4. | 发展报道。在不考虑第6节规定的报告义务的情况下，公司应在每个日历年度结束后三(3)个月内向机构提供一份书面报告，提供公司、其关联公司及其再被许可人的技术研发进展和改进的状况，如适用，描述已实现的里程碑，并在适用的情况下，合理详细地描述前12个月内与最后更新的开发或开发计划相关的活动，包括临床计划的任何更新、专利权的状况。应允许机构合理和真诚地要求提供关于此类报告的进一步后续信息。根据第4.4节向机构提供的所有信息和报告应被视为公司的保密信息。 |
5. 考虑因素
作为许可证的代价，公司应授予 以机构为受益人的本协议中规定的权利并支付款项。
| 5.1. | 每年的许可费。 |
不适用。
尽管有上述规定， 如果UAB、ICREA和公司于2022年1月24日签署的许可协议不适用、无效、不可强制执行、终止或过期，公司应每年向这些机构支付不可退还、不可贷记的10000欧元(10.000欧元)。这些款项应在每年的12月15日到期。 机构应向公司开具发票，公司应在收到机构开具的相关发票后三十(30)天内继续付款，并增加适用的增值税。
| 5.2. | 版税。 |
| 5.2.1. | 本公司应向机构支付相当于本公司、其关联公司和/或其分被许可人净销售额的3%的特许权使用费，包括组合组件的净销售额。如果 版税仅基于1.1.20 b的净销售额(例如，专利已过期、失效、不可强制执行、 或不涵盖特定国家或地区)，则版税费率应等于净销售额的1.5%。 |
| 5.2.2. | 在版税期限内，应按产品和国家/地区按年支付版税。 |
| 5.2.3. | 产品在 国家/地区的版税期限到期后，该产品在该国家/地区的许可将成为免版税、全额支付、不可撤销和永久的。 |
| 5.3. | 再许可注意事项 |
本公司应在任何特定日历年向 机构支付特许权使用费期限内的以下分许可对价：
| ● | 如果在IND获得监管部门批准之前进行再许可：再许可收入的30%； |
| ● | 如果再许可为3研发甲方 第一阶段学习结束前：再许可收入的20%； |
| ● | 如果再许可为3研发乙方 在第二阶段学习结束前：再许可收入的16%； |
| ● | 如果在第二阶段结束前和第三阶段研究开始前进行再许可：再许可收入的12% ； |
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| ● | 如果再许可为3研发第三阶段注册研究期间的乙方：支付给公司总费用的7%； |
| ● | 如果在第三阶段注册研究开始后再发放许可证： 支付给公司的总费用的5%； |
| ● | 如果在市场批准后再发放许可证：支付给公司的总费用的3%。 |
| 5.4. | 里程碑付款 |
| 5.4.1. | 为进一步考虑本协议项下授予本公司的许可证和权利，本公司、其关联公司或再被许可人在本公司、其关联公司或再被许可人首次取得以下各项里程碑的成就时，应向机构支付相应的不可退还和不可计入的一次性里程碑付款 。 |
| 里程碑式事件 | 金额(欧元) | |||
| IND成就(EMA或FDA) | € | 35,000 | ||
| 完成第一阶段第一期研究 | € | 250,000 | ||
| 完成第一阶段第二期研究 | € | 500,000 | ||
| 完成第一阶段第三期研究 | € | 1,200,000 | ||
| 首个在美国、欧盟或日本获得商业产品批准。 | € | 2,000,000 | ||
| 5.4.2. | 为免生疑问，上述里程碑付款 应(I)在预付款、年度许可费、使用费和再许可对价之外支付(Ii)每个产品在实现相关里程碑事件后应分别支付 该产品。 |
| 5.4.3. | 公司应在公司确定完成后三十(30)天内，向机构报告公司、其关联公司或受让人应向机构支付的每个里程碑事件的完成情况，机构应向公司开具适用金额的发票。 公司将在收到发票后三十(30)天内付款。 |
| 5.5. | 特许权使用费和再许可付款 |
| 5.5.1. | 公司应在每个日历年度结束后三(3)个月内以书面形式向机构报告一份报告，其中包括本协议要求的所有相关信息，包括但不限于1)公司、其附属公司和分被许可人在该日历年度的产品净销售额、用于计算净销售额的扣除额以及由此产生的特许权使用费的计算；对于销售产品的每个国家/地区，报告应列出卖方(即公司或特定附属公司或附属公司的名称)销售的产品类型、每种类型的销售数量和每种类型的总净销售额(即使该金额为零)，以当地货币和 欧元表示，并显示与使用费支付相关的期间使用的转换率；和2)再许可收入。 |
| 5.5.2. | 机构收到公司报告后三十(30)天内，机构应根据第5.5.1条就每个日历年度向公司开具 该日历年度根据本协议应支付的特许权使用费的相应发票，公司应在收到机构开具的相关发票后三十(30) 天内继续支付随适用增值税增加的特许权使用费。 |
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| 5.6. | 本协议(I)项下的所有费用和里程碑付款应在欧元到期时(即在向公司开具相应发票时)全额支付，不得扣除或抵扣任何预扣； 和(Ii)应缴纳任何适用的增值税。如果机构确定需要报告任何附加税，公司应立即向机构提供适用的收据和此类报告所需或适当的其他文件。 为清楚起见，本节并不旨在限制公司在确定净销售额时扣除增值税的权利。 |
| 5.7. | 防堆叠条款。如果根据本许可协议以及UAB、ICREA和公司于2022年1月24日签署的许可协议(产品属于上述协议下许可的技术和技术的范围： 例如ELS)到期支付使用费、再许可付款和里程碑，则公司只有义务支付本协议中规定的付款。 |
| 5.8. | 公司根据第5条支付的款项应按照各机构之间商定的百分比支付给各机构。机构应在支付任何款项之前将这些百分比通知公司 。 |
| 5.9. | 如果任何法律要求公司对公司根据本协议支付的任何款项 预扣税款，公司将通知机构并向机构提供协助，包括提供税务机关可能需要的标准文件，以便机构在申请免税或减税时 。公司将根据该法从应缴税款中扣缴税款，将税款汇至适当的税务机关，并在缴税后三十(30)日内向机构提供缴纳税款的证明。如已向税务机关缴纳税款，公司应向机构提供合理协助，以获得代扣代缴税款的退还或就已缴纳的税款获得抵免。 |
| 5.10. | 如果是在欧元区以外的地区销售，公司或其关联公司或其分被许可人收到的付款将以欧元等值表示，按季度以销售所在国家的货币计算，并使用与销售相关的上一个日历季度的平均汇率折算为欧元等值， 按照公司或适用的次级受让人的会计标准和当时的现行标准方法，在合理和一致的范围内；但是，如果在此期间，公司没有使用按照会计准则保持的欧元等值汇率转换为欧元等价物，则公司应使用与付款日前一天在欧洲中央银行报告的该货币汇率(欧元外汇参考汇率)相对应的汇率。 |
| 5.11. | 《更好的命运》S条款 |
| a.) | 如果由于本协议订立时的同时情况，且在确定第5.2节中的特许权使用费时未将其考虑在内，任何一方认为被许可权利的价值低于如果考虑到上述情况所产生的价值时， 双方同意：(I)将上述情况的存在通知另一方；以及(Ii)本着诚意协商修改本协议的经济条件，以实现利益、责任、风险和补偿的同等平衡。 此修改应以第5.11.b节规定的形式正式确定。)为此，有关缔约方应利用所有可获得的信息，向其他方证明在确定第5.2节中的特许权使用费时未考虑的情况的重合情况，以便能够审查本协定的经济条件。 |
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| b.) | 在第5.11节指出的情况下。A.)，双方同意 真诚地就修订第5.2条所述的特许权使用费达成一项可能的协议。最长期限为八(Br)(8)周。 |
如果在上述期限内未能达成协议，当事各方应将审查提交给经双方协议选定的具有公认地位的独立专家，该专家将以最终和具有约束力的方式确定估价；在这种情况下，启动特许权使用费审查程序的缔约方应承担专家干预所产生的费用。除不可抗力外，专家应在下列时间内出具报告[60-]任命后的几天内。
如果双方 未能就专家达成协议，则应根据许可人和被许可人分别任命的两(2)名独立专家的估值平均值 确定对协议经济条件的修订。每一缔约方应承担其任命的专家所应收取的费用。
双方同意积极与上述专家合作，向他们提供他们可能需要的所有信息和澄清。特别是，当事各方 应向相应的专家提供专家认为与履行其合同有关的所有信息和文件。
如果没有达成协议，双方可以诉诸第19节(适用法律和管辖权)中规定的方法。
6. 报告和审计
| 6.1. | 公司应保持完整和准确的(I)与产品销售或其他处置有关的记录和账目，以及(Ii)与净销售额、特许权使用费和再许可收入计算有关的收入和费用数据，以使机构能够确认在该等记录和账户所属的日历年度结束后至少五(5)个完整日历年度内根据本协议支付的所有特许权使用费和里程碑付款的准确性。 该义务在协议有效期内以及在协议期满或终止的四周年之前仍然有效。 |
| 6.2. | 公司应在每个日历年末起三(3)个月内提交第5.5.1节所述的报告。 |
| 6.3. | 机构有权每年一次安排公司合理接受的独立、经认证的公共会计师审计公司根据第6.1条保存的记录和帐目，以确认不超过之前三(3)个完整历年的净销售额、使用费和再许可收入。 此类审计可在正常营业时间内进行，但需事先向公司发出合理的书面通知。审计师将仅向 机构披露合理必要的信息，以便向机构提供有关报告金额和实际支付金额之间的任何实际或潜在差异的信息，以及根据本协议应支付的金额。审计师将在将审计报告发送给机构的同时，将审计报告的副本发送给公司。 |
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| 6.4. | 如果审计结果披露了公司的任何少付款项，公司应在收到审计报告后四十五(45)日内向机构支付少付的金额。如果审计结果显示公司多付了费用，则公司将从未来根据本协议支付的版税中扣除多付的金额。 |
| 6.5. | 该等机构应承担该项审计的全部费用，除非该项审计披露本公司少付任何日历年应缴款项的5%(5%)以上，在此情况下，本公司应 承担该日历年及下两年审计的审查或审计费用。 |
| 6.6. | 此外，如果审计发现公司少付了任何日历年到期金额的15%(15%)以上，则除根据第6.4条向机构支付少付的金额 外，公司还应在收到审计报告后三十(30)天内向机构支付相当于该少付金额的额外金额 。如果上述事件连续两年或非连续发生，机构有权终止本协议。 |
7. 技术保护
| 7.1. | 自生效之日起，公司将负责并承担与保护、管理和维护技术知识产权相关的所有费用，包括但不限于专利权的起诉和维护。该公司已投资24,500.00美元的国际专利申请费用 ，以保护技术在神经肌肉疾病中的使用。根据第5.1条的规定，公司应补偿UAB未来的任何专利费用。此类过去的专利费用应在生效之日起九十(90)天内支付。 |
| 7.2. | 公司可根据适用法律，在国家和/或国际层面(如果有，包括扩展)，根据任何知识产权申请保护技术，包括全部或部分保护， 前提是申请是以机构的名义提出的，并且保护的费用、管理和维护由公司承担。机构应合理配合公司要求提供数据、宣誓书和其他 信息和协助，以支持起诉和维护技术专利权，但公司应补偿机构与此类合作有关的合理的、有记录的自付费用。公司应在收到与技术有关的任何重要办公室行动、通信和通信的副本后立即 将其转发给机构。机构有权对起诉和维护活动发表评论并与公司讨论，公司应 真诚地考虑这些事项。公司应征得机构的同意，以减少许可知识产权的有效主张。此类同意不应被无理拒绝，各机构应本着真诚行事，优先考虑项目的最佳利益。 |
| 7.3. | 如果公司希望停止在任何国家或地区起诉或维护任何专利申请或专利权范围内的专利，公司应向机构提供合理的事先书面通知，说明其停止起诉或维护的意图(在任何情况下，该通知应不迟于就该专利申请或专利向该国家专利局采取任何行动的下一个截止日期前六十(60)天发出)，机构有权酌情决定：以本国名义承担专利申请或专利在该国的起诉和维护责任，承担成本、管理和维护费用。在这种情况下，如果机构选择继续在该国起诉和维护该专利申请或专利，则该专利申请或专利将不再属于根据本协议授权给公司的技术范围内，公司无权获得赔偿。在任何情况下，机构应将该事件以书面形式通知公司。 |
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| 7.4. | 如果任何一方在任何知识产权项下提出保护技术的申请，公司应与机构合作和协调，负责在相关专利局许可登记处登记许可，其记录应明确包括本协议中设定的以机构为受益人的返回权。公司应承担所有成本和费用。如果专利申请或专利 不再属于根据本协议按照上述第7.3条授权给公司的技术，公司应负责 请求相应地更新注册处的许可记录。 |
8. 技术的执行和保护
| 8.1. | 如果任何一方发现第三方侵犯了与技术相关的知识产权，应立即将此情况通知另一方。 |
| 8.2. | 公司有权自行决定并自费首先提起和控制与侵犯技术有关的任何诉讼或诉讼，机构有权在任何此类诉讼中由自己选择的律师代表，费用自负。在所有情况下，机构应免费向公司提供其可能要求实施技术的所有信息、现有文件和合理协助。 |
| 8.3. | 如果公司未能在收到侵权指控通知后一百八十(180)天内或(Ii)在适用法律法规规定的提起此类诉讼的期限(如果有)前三十(30)天内(以先发生者为准)提起任何此类诉讼或诉讼，则机构有权自费或由其选择的律师提起并控制任何此类诉讼，并且公司有权在任何此类诉讼中由其自己选择的律师代表，费用自负。 |
| 8.4. | 公司应负责在第三方因侵犯其工业和知识产权而提出司法或庭外索赔的情况下对技术进行辩护。在所有情况下，机构应免费向公司提供其可能要求保护技术的所有信息、现有文件和合理协助 。 |
| 8.5. | 在任何情况下，公司为保护技术而产生的费用应由公司承担。 |
| 8.6. | 公司在执行或保护技术 过程中获得的任何损害赔偿，在公司从此类赔偿中扣除保护此类活动合理产生的金额后，将 计入收到赔偿的日历年的净销售额，并产生特许权使用费。 |
9. 继续研究活动
在任何情况下，机构将保留免费使用该技术的权利，以开展与该技术相关的任何非商业性、非营利性患者医疗保健活动、教育 或研究（非营销）活动，包括执行非商业性研究项目。
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10. 改进
| 10.1. | 如果机构在 本协议签署后的两（2）年内制定了任何机构改进，则公司有权将此类机构改进添加到本协议中 （以及其中的所有权利，包括任何专利申请和专利），除非机构不具备许可 此类机构改进的法律能力，因为它们受到法律约束或限制，包括第三方权利所强加的权利 （例如，由其他实体共同拥有的改进..可收取与此类改进的保护和管理 相关的费用。为免生疑问，技术和改进的特许权使用费不得在同一产品上累计。 |
| 10.2. | 除非双方另有约定，否则所有联合改进项目均应由双方根据其贡献共同拥有。双方承认并同意，由于专有技术的贡献，机构应获得不少于百分之五（5%）的任何此类改进及其任何知识产权。研究机构在任何此类联合改进中的权利（以及其中的所有权利，包括任何专利申请和专利）应视为按照本协议规定的相同条款和条件添加到技术描述中。 在这种情况下，机构还可以收取与保护和管理此类联合改进相关的费用。 |
| 10.3. | 公司可以申请保护第10.1节（根据第7.2节以机构的名义）或第10.2节所述的改进。(in根据适用法律，在国家和/或国际层面（包括扩展，如果有的话），在任何知识产权 权利项下（无论是全部还是部分）， 前提是保护权的成本、管理和维护由公司承担。机构将与公司进行合理的合作 ，以允许公司要求对此类改进及其相关知识产权 权利进行相应的保护。 |
| 10.4. | 为免生疑问，技术和改进的特许权使用费不得 在同一商业产品上累积。 |
| 10.5. | 机构应保留将改进成果用于发展任何教学或研究活动(即非商业性活动)的免版税使用权。 |
| 10.6. | 本协议的终止(无论是否出于任何原因)或到期不应影响各方对改进的所有权。 |
11.陈述
| 11.1. | 相互保证。各院校及本公司均声明并保证： |
| 11.1.1. | 根据其注册管辖范围的法律，它是正式组织和有效存在的，并具有签订本协议和执行本协议规定的全部公司权力和授权。 |
| 11.1.2. | 它被正式授权签署和交付本协议 并履行其在本协议项下的义务，代表其签署本协议的个人已通过所有必要的公司行动获得正式授权这样做。 |
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| 11.1.3. | 根据本协议的条款，本协议具有法律约束力并可强制执行。本协议的签署、交付和履行不与其作为当事方或可能受其约束的任何协议、文书或谅解(口头或书面)相冲突，也不违反任何实质性的适用法律。 |
| 11.2. | 其他机构保修。机构向本公司保证，自生效日期起： |
| 11.2.1. | 机构拥有根据本协议向公司授予许可所必需的技术的完全合法或受益所有权和所有权 和控制权。 |
| 11.2.2. | 根据本协议许可的技术不受任何留置权或产权负担的约束，机构未向任何第三方授予此类技术下的任何权利或许可， 与根据本协议授予公司的许可相冲突。 |
| 11.2.3. | 据机构所知，目前，在专利权范围内没有任何专利申请或注册受到任何未决的干扰、反对、取消或专利抗辩； |
| 11.2.4. | 就机构所知，目前没有任何第三方 向机构或其附属机构提出任何书面索赔或指控，称第三方对该技术或对该技术有任何权利或利益；也不知道任何第三方提出的任何索赔或诉讼，这些索赔或诉讼是由任何第三方提出或以书面威胁的，声称专利权无效或不可执行。 |
| 11.3. | 免责声明。除本第10条另有明确规定外， 双方均未作出任何明示或默示的任何声明或提供任何形式的担保，包括对适销性、质量、特定用途的适用性、不侵权或专利主张的有效性的担保。本协议中的任何内容均不得解释为任何一方对任何一方将成功获得任何专利权的声明或保证，或 任何专利将基于未决申请颁发的声明或保证。在不限制双方在此明确规定的各自权利和义务的情况下，每一方明确拒绝对产品全部或部分成功的任何保证。 |
| 11.4. | 公司契约。本公司与下列机构签订契约： |
| 11.4.1. | 它将根据适用法律，尽其最大努力进行，并将促使其 附属公司和承包商进行产品和产品制造的所有临床前和临床研究。本公司或本公司的任何高级管理人员、员工或代理人均不会故意向任何监管机构作出关于产品的重大事实的不真实陈述(无论是在提交给该监管机构的任何文件中或其他方面)， 也不会故意不披露有关产品的要求向任何监管机构或金融机构披露的重大事实。 |
| 11.4.2. | 它不会故意雇用任何人员或故意使用已被食品和药物管理局(或监管机构的类似制裁)或美国证券交易委员会 (美国证券交易委员会)禁止或正在接受食品和药物管理局或美国证券交易委员会禁令调查或程序(或监管机构的类似程序)的承包商或顾问。 |
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12. 赔偿
| 12.1. | 根据本协议授予的许可不包含任何明确或隐含的保证， 包括但不限于技术的适销性或专利性、特定目的的充分性、专利权利要求的有效性或其范围、没有潜在或其他缺陷(无论是否可发现)、不侵犯现有专利或第三方的其他 知识产权。 |
| 12.2. | 公司对技术经营权的行使和使用负责 ，并将针对因行使本协议下授予公司的任何权利或公司违反本协议而引起或与之相关的任何索赔，对机构进行赔偿、使其不受损害并为其辩护。机构同意向公司 提供根据本协议寻求赔偿的任何索赔的及时书面通知。公司同意自费 提供机构合理接受的律师来为任何索赔辩护。机构应在辩护方面与公司充分合作，费用由公司承担，并将允许公司进行和控制辩护和索赔、诉讼或诉讼(包括与诉讼、上诉和和解有关的所有决定)的处置。公司同意随时向机构通报索赔辩护和处置的进展情况，并就任何拟议的和解方案与机构进行磋商。 |
| 12.3. | 除第11条规定的公司赔偿机构的义务外，任何一方均不对因本协议引起或与本协议相关的任何索赔而产生的任何特殊、后果性、利润损失、预期、惩罚性或其他间接损害承担责任，无论索赔是基于侵权行为(包括疏忽)、严格责任、合同或其他。 |
| 12.4. | 在本协议终止或期满后，根据本第12条承担的义务在双方之间仍可强制执行并具有约束力。 |
13. 终止
| 13.1. | 如果任何一方严重违反本协议的任何条款、义务、条件和承诺，非违约方有权决定是否要求履行协议条款或根据第13.2条终止协议，并有权要求赔偿损失。 |
| 13.2. | 如果另一方严重违反本协议的任何条款、义务、条件和承诺，且在非违约方(通过挂号信、传真、电子邮件或通过公证机构)发出要求纠正此类违约的通知后三(3)个月内仍未纠正此类违约，则每一方均有权在书面通知另一方后终止本协议。任何此类终止应在该三(3)个月期限结束时生效 ，除非违约方已在该期限结束前纠正此类违约。 |
| 13.3. | 此外，在以下情况下，机构有权终止本协议，公司无权因该终止而获得任何惩罚或赔偿： |
| 13.3.1. | 在连续一(1)年内因超出公司合理控制范围的原因放弃或停止使用和/或开发技术(包括公司及其关联公司和再许可人)，前提是公司应尽合理努力解决此类情况。公司承诺将任何此类放弃以书面形式通知机构，以允许机构行使本文所述的终止权； 或 |
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| 13.3.2. | 通过其自身或通过其附属公司或再被许可人将技术用于明显严重违反(I)法律的目的，如果有理由预期此类违反将对机构在技术或本协议项下的权利产生重大不利影响，或(Ii)根据UAB章程的规定适用于机构知识产权的商业被许可人的机构的法定和基本原则 ；(Iii)《世界人权宣言》。 |
| 13.3.3. | 未支付第5节规定的款项，或者机构会计根据第5.6节进行的审查显示，公司少报或少付的金额超过两个不同年度报告金额的15%。 |
| 13.3.4. | 直接通过其附属公司或通过向第三方提供的援助，对技术上的任何知识产权启动任何干涉或异议程序，质疑其有效性或可执行性，或反对延长或授予有关该技术的任何知识产权的补充保护证书。 |
| 13.3.5. | 未达到附件II所附《开发计划》规定的产品开发阶段和里程碑 。将尽快向机构通报因不可预见的困难和/或制造、临床试验、监管问题和延误而造成的延误通知，并至少按季度 对《开发计划》进行合理修改，以纠正附件II中最初列出的任何违反和延误《计划》的情况。 |
| 13.3.6. | 直接通过其附属公司或通过向第三方提供的援助，对技术上的任何知识产权启动任何干涉或异议程序，质疑其有效性或可执行性，或反对延长或授予有关该技术的任何知识产权的补充保护证书。 |
| 13.4. | 本公司可在向各机构发出九十(90)天书面通知后，以任何理由或不以任何理由随时终止本协议。在不损害上述规定的情况下，支付产品和再许可收入的版税的义务在本协议终止后继续有效，直至版税期限届满。 |
| 13.5. | 如果协议因任何原因终止，(I)公司、其关联公司和再被许可人应停止任何和所有产品的商业化(无论此类产品是否属于专利权范围内的权利要求)，(Ii)许可证将终止并归还给机构，机构 根据上述第5条收取应计款项的权利继续有效，除非双方另有书面协议； 和(Iii)公司应将任何改进免费转让给机构，并在机构自身或通过第三方继续开发和/或利用技术和改进所需的范围内，提供与该技术和改进相关的任何和所有信息、监管批准和报告或数据。 |
14. 保密
| 14.1. | 双方承认，每一方都将获得另一方认为保密和保密的信息。“机密信息”是指一方(“披露方”)就本协议向另一方(“接收方”)提供的所有科学、法规、营销、金融和商业信息或数据，无论是以书面、口头、图形、电子或视觉形式传达的。 |
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| 14.2. | 接收方同意不传播披露方的保密信息，并对此类信息严格保密。尽管有上述规定，接收方 可以与其高级管理人员、董事、员工、顾问和其他 代表共享披露方的保密信息，这些人员需要知道此类信息以达到本协议明确授权的目的，并且已被接收方告知本协议项下的义务，并且在合同或法律上受保密和不使用义务的约束 至少与本协议中包含的义务一样严格。 |
| 14.3. | 前述对披露方保密信息接收方传播和使用的限制不适用于公开信息，或在未违反本协议的情况下成为公开信息，或接收方在从披露方收到此类信息时已知晓的信息，如其先前存在的书面记录所证明的。如果根据司法或行政命令要求披露保密信息，接收方可以披露，如果这样做，应在发布前适当通知另一方 。此外，在下列情况下，接收方可在合理必要的范围内披露保密信息 ： |
| i. | 在本协议允许的范围内提交或起诉专利权； |
| 二、 | 执行接收方在本协议项下的权利； |
| 三、 | 在本协议允许的范围内起诉或辩护诉讼； |
| 四、 | 就公司而言，在有关产品的监管备案和提交中 ； |
| v. | 向接收方的关联公司披露，但这样披露的保密信息仍受第14条的约束； |
| 六、 | 就公司而言，向分被许可人和诚实守信潜在的再被许可方，条件是每一第三方同意受不低于本协议条款的保密和非使用义务的约束。 |
| 七. | 就公司而言，在此类第三方进行尽职调查或类似调查的情况下向第三方披露，并在保密的 融资文件中向潜在第三方投资者披露，但在每种情况下，任何此类第三方均同意遵守合理的保密和不使用义务。 |
| 八. | 在法律要求的时候。 |
| 14.4. | 除第14条另有规定外，各方同意未经本协议另一方事先书面同意，不向任何第三方披露本协议的条款或存在，但各方可在第14.3条允许的范围内披露。在各方初步宣布本协议后，每一方均可披露先前已按第14.5条的规定公开的本协议条款，并在此情况下遵守透明度适用法律。 |
| 14.5. | 尽管有保密义务，但如果机构对与技术有关的任何传播活动感兴趣，通过但不限于在杂志、出版物或科学问题研讨会上发布文章、会议或任何其他类似性质的行为，机构应至少提前三十(30)天向公司提交拟议传播的副本以供授权。如果在该三十(30)天期限内，公司请求机构删除建议发布中包含的公司机密信息，或者机构将发布延迟长达六十(Br)天，以便提交涉及建议发布中披露的潜在可申请专利的主题的专利申请， 机构应采取所请求的行动。未能在该三十(30)天内提供答复的，应视为 授权传播。 |
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| 14.6. | 在协议期限内，根据第14条承担的义务在双方之间仍可强制执行并具有约束力 ，但第14.5条除外，只要保密信息 保持保密。 |
15. 个人数据保护
| 15.1. | 根据一般数据保护法规(EU)2016/679以及西班牙2018年12月5日关于个人数据保护和数字权利保障的组织法3/br}，代表法人(“数据主体”)行事的签署人的个人数据将由每一方进行处理，以维护双方之间的关系。在这方面，双方承认： |
| i. | 数据当事人的个人数据将由 各方处理，每一方都充当上述目的的控制人。双方的联系方式见下文第 18条。 |
| 二、 | 处理的法律基础是维护关系的合法利益 。数据当事人的个人数据将在关系期间和关系结束后保留一段必要的时间，以履行相应的法律义务，包括一方向另一方提出索赔的情况。 |
| 三、 | 数据当事人的个人数据不会 传递给第三方，但向任何一方提供服务需要其参与的最终供应商除外。 并且在适用法律要求的情况下也是如此。 |
| 四、 | 数据当事人可以行使访问个人数据的权利 可以行使，也有权要求更正不准确的数据，或者在适当的情况下，要求删除不准确的数据，因为除其他原因外，这些数据不再需要用于收集这些数据的目的。在某些情况下，数据当事人可以要求限制其数据的处理，在这种情况下，其数据将仅为行使或为索赔辩护而保留，或者他们可能会反对其处理。同样，数据当事人可通过以下方式行使其转移数据的权利：写信至本协议中设想的地址，提供其身份证或相应身份证件的复印件，为通知目的注明确切地址，并确定数据当事人行使权利的数据 。 |
| 15.2. | 最后，来自个人数据处理的任何索赔也可以向相应的数据保护机构行使 。 |
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16. 作业
| 16.1. | 公司不得将其在本协议中的合同地位转让给第三方， 除非机构事先提供书面授权。尽管有上述规定，在允许转让的情况下，公司应向机构支付以下金额。如果已分配： |
| ● | 在监管部门批准IND之前：支付给公司的总费用的30%； |
| ● | 第一阶段研究结束前：向公司支付全部费用的20%； |
| ● | 第二阶段研究结束前：支付给公司总费用的16%； |
| ● | 第二阶段结束前和第三阶段研究开始前：支付给公司的总费用的12% ； |
| ● | 在第三阶段注册研究期间：支付给公司的总费用的7%； |
| ● | 开始或完成第三阶段注册研究后：支付给公司的总费用的5% ；和/或 |
| ● | 如果指定上市后批准-支付给公司的总费用的3%； |
| 16.2. | 机构有权随时将其在本协议中的合同地位和/或技术管理权转让给附属实体。在这种情况下，关联公司应完全 承担本协议中授予机构的权利和义务。 |
| 16.3. | 双方在本协议项下的权利和义务对 具有约束力，并符合双方的继承人和允许的受让人的利益，出现在本协议中的一方的名称将被视为 包括该方的继承人和允许的受让人的名称，以实现本节的意图。 任何不符合本协议的转让均无效。 |
17. 可分割性和修改
| 17.1. | 如果本协议的任何条款变得无效、非法或不可执行， 无论是全部或部分，这不应影响本协议其余条款的有效性。在这种情况下，有关各方有权要求谈判一项最接近实现原条款目的的有效和可行的条款。 |
| 17.2. | 对本协议文本的修改和修改只有在以书面形式作出并由双方授权签字人签署的情况下才有效。 |
18. 通知
| 18.1. | 本协议要求或允许的任何正式通知必须以 书面形式交付，并发送到本协议标题中包含的地址、以下电子邮件地址或双方在本协议期限内不时以书面通知的其他地址： |
| 18.1.1. | 如果是UAB： |
收件人：技术转让办公室负责人
Edifii A(Rectorat)--S校园
08193 Bellaterra（巴塞罗那），西班牙
电子邮件：o. uab.cat
联系电话：电话：+34 93 581 34 35
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| 18.1.2. | IF至CIBER |
收信人：杰伦西亚
(Transferencia@ciberisciii.es；抄送：aina.Frontera@ciberisciii.es)
卡洛斯三世萨卢德学院
C/Monforte de Lemos 3-5。帕贝隆 11|28029西班牙马德里
电话：+34 91 171 81 07；传真：+34 915570812
| 18.1.3. | 如果发送至ICREA： |
尊敬的安吉尔·皮纳先生，
技术转让办公室
路易斯安那州S公司， 23
(08010)西班牙巴塞罗那
| 18.1.4. | 中频到VHIR |
注意：创新单位
地址：巴塞罗那2？普兰塔08035巴塞罗那埃迪菲奇地中海希伯伦学院第119-129号
电子邮件：Innoacio@vhir.org
电话：634832849
| 18.1.5. | 17.1.3如果发往公司： |
收件人：首席执行官和/或总裁
An New Medical，Inc.
核桃街13576号
美国东北奥马哈，邮编68144
电子邮件：joseph@anewmeds.com
电话：（480）254 5871或（402）239 5556
19. 适用法律和管辖权
| 19.1. | 本协议各方面应受中华人民共和国大陆地区法律的管辖。 |
| 19.2. | 在明确放弃可能对应于双方的任何其他司法管辖权的情况下， 双方之间无法友好解决的与本协议有关、与本协议有关或因本协议引起的任何争议或纠纷，应提交布鲁塞尔市法院进行专属管辖，但与有效性、解释、范围、可撤销性、在任何国家侵犯专利权或其他知识 财产权，由于属于专属管辖权，只能由法院或 其他有管辖权的政府机构确定（例如，专利局）。 |
20. 协议的签署
| 20.1. | 为方便双方，本协议可签署或通过电子邮件 以pdf格式及副本形式签署，每份副本均应视为原件，两者共同构成 一份对双方具有约束力的协议。 |
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兹证明， 双方已促使其正式授权代表于生效日期签署本协议。
| 巴塞罗那自治大学 | 研究机构 Catalana DE Recerca 我 埃克塞特是AVANELATIONS | |
| /s/ Rosa Maria Pastián Perez | /s/ Emilià Pola Robles | |
| 罗莎·玛丽亚·佩雷斯 | 埃米利亚·波拉·罗伯斯 | |
| 创新、创业和技术转让副校长 |
大学医院基金会 VALL D'HEBRON -INSTITUT DE RECERCA |
CONSORCIO CENTRO DE ECORGACIóN Biomédica 红色 | |
| /S/蒙特塞拉特·西梅内斯·普鲁斯 | /S/Margarita Blázquez Herranz | |
| 蒙特塞拉特·西梅内斯·普鲁斯 | Margarita Blázquez[br]Herranz | |
| 经理 |
| 新医疗公司。 | |
| 撰稿S/约瑟夫·辛克勒 | |
| 约瑟夫·辛库勒 | |
| 首席执行官兼总裁 |
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附件一--技术
| A. | 专利权 |
属于以下专利 家族的任何专利申请：
“通过表达KLOTHO蛋白的基因疗法治疗神经肌肉疾病”；USPTO 申请：An New Medical，Inc.于2022年4月13日提交。
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| B. | 相关出版物 |
| ● | 摘要 -ASGCT 2022会议、ESGCT 2022会议、SETGyC 2022会议。 |
| C. | 专有技术 |
用于或与以下各项相关的知识和信息：
A)本工作中使用的由Assum pció 的S或米格尔的研究小组开发的试剂。
下面介绍的试剂不包括使用或商业化某些试剂和其他候选商业产品的权利，这些产品可能源自 研究计划和专有技术(引子、抗体等)。双方可根据双方商定的条款和条件，在进一步的许可和/或材料转让协议中， 同意公司对机构开发的试剂的使用权。
质粒
| ● | 研究含有(小鼠或人)S-KL基因和/或全膜Klotho(m-KL)的优质质粒。 |
| ● | 研究含有带有标志序列的人S-KL基因的优质质粒，用于检测/纯化。 |
| ● | 研究含有针对小鼠和人S-KL基因和m-KL基因的shRNA的高质量质粒。 |
| ● | 研究含有Desmin和专利申请中要求的其他基因启动子的高质量质粒 |
| ● | 蛋白质 和由质粒产生的参考标准。 |
向量
| ● | 研究高质量的腺病毒载体(多种血清型)，在结蛋白、巨细胞病毒或CAG启动子下，加上SV40Polya信号，表达(小鼠或人)S-KL基因和蛋白。 |
| ● | 用于检测/纯化表达人S-KL基因和蛋白的多血清型AAV载体。 |
| ● | 在所选择的启动子作用下，表达针对小鼠S-KL或m-KL基因的shRNA的研究质量AAV载体(多血清型)。 |
| ● | 专利申请中提出的其他研究质量载体或载体 应包含在许可证中。 |
其他技术诀窍
| ● | 提供研究级质量纯化的重组小鼠和人S-KL蛋白和/或m-KL蛋白。 |
| ● | 提供特异检测(人或小鼠)S-KL或m-KL基因的引物。 |
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| ● | 开发或提供由研究实验室开发的抗体和试剂，或由研究实验室开发的可用于检测和鉴定S-KL和/或纯化Klotho蛋白的抗体和试剂。 |
| ● | 与该公司合作开发基于细胞或受体的效价分析，根据疾病适应症测量Klotho蛋白活性。 |
| ● | 与公司合作开发生产和产品质量控制测试所需的其他分析方法。 |
| ● | 提供使用IPSC或自体患者细胞的潜在细胞/基因治疗方法的进一步开发，如专利申请中所述。 |
| D. | 技术 |
| ● | 定量聚合酶链式反应检测(小鼠和人)S-KL和m-KL基因/序列以及病毒基因组。 |
| ● | RT-qPCR法检测(小鼠和人)S-KL和m-KLRNA的表达。 |
| ● | 用商品化的酶联免疫吸附试验或(小鼠和人)S-KL和m-KL蛋白的抗体特异性检测。 |
| ● | 针对载体和针对基因的免疫反应中涉及的不同细胞因子、白介素类和其他因子的多重分析。 |
| ● | 参与Klotho信号传递的一系列酶、蛋白质和因子的RNA表达和蛋白质分析。 |
| ● | OCT和石蜡切片的免疫组织化学分析 |
| ● | 建立小鼠和人血清中和抗体检测方法(抗Klotho、抗AAV或抗腺病毒等)对于预先存在的级别，或在病媒管理之后。 |
| ● | 通过脑室内、静脉(尾静脉)、鞘内、肌肉内、鼻腔内、腹膜内、皮下或肌肉内途径体内给药脂质复合体或病毒载体。 |
| ● | 评估小鼠和非人类灵长类动物的身体状态和感觉运动测试以及身体状态测试： (神经肌肉握力、反射等)。 |
| ● | 评估小鼠的安全性测试是否与神经肌肉效应有关。 |
| ● | 评估其他与肌萎缩侧索硬化相关的测试。 |
| ● | 评估或开发在稳定的人类培养细胞中的有效性和潜力的生物测试方法--广泛的神经细胞和非神经细胞来源的细胞。 |
| ● | 评估或开发对人成纤维细胞和人IPSC来源的神经元的有效性和潜力的生物检测方法。 |
| ● | 评估其他技术以支持公司在神经退行性疾病和神经肌肉疾病领域进行的活细胞和/或基因治疗产品的临床试验和商业化 。 |
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许可和技术 重新签订转让协议
附件二
肌萎缩侧索硬化症治疗-发展计划-头4年-
第1年
| WP0：项目管理 | |
| 目标：确保项目的正确发展，实现拟议目标和预期成果，并解决项目期间任何不可预见的技术和预算变化。 | |
| 任务0.1：项目管理 | 持续时间：M1至48 |
| WP1：在巴塞罗那建立公司实验室 | |
| 目标：获得所需的所有材料并与个人签订合同，以实现拟议项目的正确发展。 | |
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任务1.1：材料采购 |
持续时间：M1至M2 |
| 任务1.2：聘用个人 | 持续时间：M1至M3 |
| WP2：编写实验室用来量化试剂和材料的标准操作规程，重点是小鼠研究(小鼠材料)和人类研究(非GMP和GMP) | |
| 目的：制定标准操作程序(SOP)，在小鼠和人类中使用试剂和材料，以确保所有结果的一致性、准确性、可靠性和有效性。 | |
| 任务2.1：产品(鼠和人)标准操作规程的生成和验证。 | 持续时间：M1至M3 |
| 任务2.2：为程序(鼠和人)生成和验证SOP。 | 持续时间：M1至M3 |
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基本原理：
标准操作程序(SOP)对于确保临床试验的质量和一致性至关重要。由于我们的目标是转向人类临床研究，因此在这些规则下工作是强制性的。此外，拥有高效的SOP有助于提高透明度、实施错误预防，并有助于采取纠正措施和传递知识。
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| WP3：为实验室和GMP承包商生产的每批材料设计规格。制作了一批人体S-KL作为标准物质和测试用。 | |
| 目的：确定Klotho(S-KL)的测定方法和参数，以确定其影响不同细胞途径和过程的能力。 | |
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任务3.1：检测人-s-KL的酶活性 |
时间：M2至M5 |
| 任务3.2：检测人-s-KL的细胞增殖活性 | 时间：M2至M5 |
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基本原理：
我们将设计一套 体外培养 测试klotho（s-KL）的活性并证明该分子的治疗功效的程序。所选检测将用于 表征WP 4和WP 5中生成的参比标准品和产品。
| WP 4：生产和表征研发计划中使用的所有细胞系的主细胞库（MCB）和工作细胞库（WCB） | |
| 目的：生产主细胞库和工作细胞库，用于检测作为载体和重组蛋白的s-KL。 | |
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任务4.1：主产品的生产和表征 细胞库。 |
时间：M2至M5 |
| 任务4.2：工作细胞库的生产和表征。 | 时间：M4至M7 |
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基本原理：
拥有一个充分表征的工作主细胞库 细胞库对于开发治疗产品至关重要。 | |
| WP 5：在表达具有118位突变的人Profilin 1（hPFN 1G 118 V）的小鼠模型中测试sKlotho在肌肉中的效率 | |
| 目的：证实在不同ALS遗传模型的肌肉中过表达sKlotho是ALS的有效治疗方法。 | |
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任务5.1：hPFN 1G 118 V 小鼠集落的扩增。 |
持续时间：M2至M6 |
| 任务5.2：静脉注射AAV-DES-SKL | 时长：M4至M8 |
| 任务5.3：在受试动物中进行功能测试 | 时长：M4至M13 |
| 任务5.4：治疗和未治疗的hPFN1的生存研究G118V 老鼠。 | 时长：M4至M14 |
| 任务5.5：处理和未处理的hPFN1的组织病理学和分子研究G118V 小鼠确认有效率 | 时长：M13至M16 |
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基本原理：
HPFN1G118V 小鼠模型表现出许多与人类ALS一致的关键临床和病理特征，包括TDP-43异常染色。尽管我们证实了肌肉SKL在SOD1G93A小鼠模型中的有效性，但考虑到ALS疾病的多因素起源， 家族性ALS病例数量较少，而且由于没有零星的疾病动物模型，如果我们能够展示在两种不同的ALS遗传模型中的有效性，它可能会更快地获得EMA和 FDA的许可。博世的一个研究团队获得了公共 资金，用于支付这一可湿性粉剂的分包服务(进口小鼠群体和生产病毒载体)，但不包括内部费用(UAB动物设施、组织病理学特征、通过蛋白质印迹确认分子生物标记物)。 | |
| WP6：生产和表征用于小鼠研究、非人类灵长类和人类临床试验的参考标准。 | |
| 目的：制备S-KL作为载体和重组蛋白的参考品，用于小鼠、非人灵长类和人体研究。 | |
| 任务5.1：编码人肌萎缩侧索硬化症S-KL基因的重组载体的制备和鉴定。 |
持续时间：M6至M9。 时长：M6至M10 |
任务5.3：重组人S-KL蛋白的制备及鉴定
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基本原理：
Klotho标准品的生产是S-KL推向市场的关键。虽然当翻译到人类身上时，最初的偏好是将klotho作为重组蛋白给药，但由于缺乏对老年人(我们的主要目标)的生物分布和生物利用度的研究，这一方法现在更加困难。 因此，除了重组蛋白外，我们还生产编码不同klotho的重组非整合载体。
| WP7：稳定性研究 | |
| 目的：确定治疗产品在不同储存缓冲液和不同温度下的半衰期。 | |
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任务7.1：溶解度实验 |
持续时间：M9至14 |
| 任务7.2：短期稳定性实验 | 时长：M9至17 |
| 任务7.3：长期稳定性实验 | 持续时间：M9至22 |
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基本原理：
从工业角度来看，溶解度和稳定性是药物的重要参数，因为高溶解度和特别长的半衰期值对产品的最终成本有很大影响，因此可能是获得相对于竞争对手的商业优势的关键。考虑到这一点，我们将 测试不同的短期和长期存储缓冲液和温度，从而确定保持治疗药物活性的最佳条件 。 | |
WP8：完成人-S-KL毒代动力学研究
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目的：评价Hi/LO后的毒理学和药理学，控制不同给药途径给药候选人S KL的剂量。 | |
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任务8.1：评价人-S-KL的毒理学 |
时长：M9至M18 |
| 任务8.2：评价人-S-KL的毒代动力学(吸收和消除 | 时长：M9至M18 |
| 任务8.3：评价人-S-KL的生物分布 | 时长：M9至M18 |
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基本原理：
毒代动力学研究是产品发现和开发进程中必不可少的工具，尤其是那些针对临床的工具。它评估分子的吸收和消除，以及它在体内的新陈代谢和生物分布。因此，评估S-KL的毒代动力学对于将其应用于人体临床试验是必不可少的。
这项研究涉及测试各种参数，其中包括更好的给药途径、要给药的蛋白质或病毒载体的量以及治疗方案(每天的剂量；剂量的频率(每1、2、5、7天)和持续时间(周、月))。这意味着大量的条件，导致大量的动物和工作量，特别是在重组蛋白的情况下。用来分析重组人-S-KL毒代动力学的初始近似 是在“最大”条件下工作，并在6个月内每天给药。对于AVV载体，这个问题得到了解决，因为它们在仅一次给药后允许高水平和连续表达超过10年。 | |
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| WP9：验证测试材料的SOP(“测试方法”)，以及支持GMP的测试试剂和辅助材料的放大准备 | |
| 目标：使所有检测试剂和材料的生产达到适合临床或商业供应的规模 | |
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任务9.1：扩大检测试剂的生产 |
时长：M10至M16 |
| 任务9.2：扩大材料生产 | 时长：M10至M16 |
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基本原理：
S-KL作为一种有前途的候选药物，从早期的基础生物学研究到临床试验和最终的商业化，要求所有材料 都将处于GMP条件下。 | |
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第二年
| Wp1：准备与FDA和EMA举行“互动”电话会议 | |
| 目的：筹备与FDA和EMA的电话会议，介绍该产品和计划，并就GMP的生产和非人灵长类动物毒理学提出建议。 | |
| 任务1.1：为互动的ALS会议做准备 | 时长：M16至M18 |
| WP2：S-KL铅材的中试生产和提纯 | |
| 目标：使人-S-KL的生产达到适合临床或商业供应的规模 | |
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任务2.1：在人结蛋白启动子的调控下，放大编码人-S-KL的重组腺相关病毒载体的生产 |
时长：M16至M22 |
| 任务2.2：放大人-S-KL蛋白的生产 | 时长：M16至M22 |
|
基本原理：
除了测试试剂和材料(WP9)外，S-KL进入临床试验和最终商业化还需要可扩展的 制造工艺。可扩展的制造带来更好的流程理解和制造灵活性，以交付强大、可靠的商业产品，还有助于及时向市场交付产品，转化为与其他可能的竞争对手 的竞争优势。 | |
| WP3：确定生产衍生品的工艺开发方法 | |
| 目标：制定初始制造过程和分析方法(过程中和最终质量控制和质量保证协议和方法)。 | |
|
任务3.1：开发正在进行中人-S-KL衍生物的控制 |
时长：M16至M22 |
| 任务3.2：制定人类-S-KL的最终质量控制 | 时长：M16至M22 |
|
基本原理：
为了支持人-S-KL的生产(包括发布)，有必要有一套明确和标准的步骤来确保所获得产品的质量。 | |
| WP 4：检测并放行用于非人灵长类动物研究的衍生物 | |
| 目的：在非人灵长类动物模型中测试不同的klotho衍生物（AAV载体和重组蛋白）。 | |
|
任务4.1：测试具有 hDesmin-human-s-KL的AAV载体在非人灵长类动物中的用途 |
时间：M19至M22 |
| 任务4.3：检测重组人s-KL蛋白在非人灵长类动物中的用途 | 时间：M19至M22 |
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| WP 5：启动并完成ALS小鼠中衍生物和对照品的关键研究。在皮肤上的应用。 | |
| 目的：开始将人-s-KL作为皮肤应用中的假定候选产品。 | |
| 任务5.1：从在皮肤应用中使用人s-KL治疗ALS开始 | 时间：M22至M36 |
|
基本原理：
sKL给药 通过皮肤到达肌肉可能是将sKL应用于ALS患者的非侵入性方式。但是，在执行 之前， 在人类中基于Klotho蛋白的治疗，有必要在临床前模型中证明其有效性。这样，使用 SOD 1G 93 A或hPFN 1G 118 V 小鼠模型，使我们有机会测试klotho通过皮肤给药的潜力。 | |
| WP 6：准备与FDA和EMA的IND前和CTA前会议，并召集“关键意见领袖”或“KOL”，以推进与FDA和EMA讨论的临床试验方案和统计计划。 | |
| 目的：准备所有必要的材料和文件，以填写FDA和EMA的IND和CTA文件。 | |
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任务7.1：准备ALS的IND前和CTA前 |
持续时间：M24至M27 |
| 任务7.2：为ALS召集KOL | 持续时间：M24至M27 |
| WP7：提交新的专利申请以扩大ALS的临床应用 |
| 待定 |
| WP8：开始在小鼠和非人类灵长类动物中进行长期动物毒理学研究。 | |
| 目的：评价人S KL对小鼠和非人灵长类动物长期(26个月)的毒理作用。 | |
| 任务9.1：人-S-KL对小鼠的毒理学分析 | 持续时间：M24至M48 |
| 任务9.2：非人灵长类动物体内人-S-KL的毒理学分析 | 持续时间：M24至M48 |
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第三年
| WP1：与CRO签约，启动并完成关键的非人类灵长类研究，对健康动物的衍生物和对照进行研究，以研究ALS的皮肤给药。 | |
| 目的：在非人灵长类动物模型上验证人-S-KL的有效性。 | |
| 任务1.1：在非人灵长类动物中进行人S KL治疗肌萎缩侧索硬化症的临床研究 | 时长：M37至M43 |
|
基本原理：
如果WP6的结果是阳性的， 在人类实施基于klotho蛋白的治疗之前，我们将使用非人类灵长类动物模型，如小鼠小尾猴或猕猴。将使用中年动物，因为ALS患者的平均年龄和达到肌肉的SKL浓度将被量化，以测试Klotho在一种通过皮肤给药与人类密切相关的物种中的潜力。 | |
|
WP2：为ALS患者的初始人类临床方案提交IND和CTA。 | |
| 目标：填写IND和CTA文件。 | |
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任务2.1：文件索引 |
持续时间：M27至M33 |
| 任务2.2：归档CTA | 持续时间：M27至M33 |
| WP3：制造多批次材料并完成QC测试，以及时发布产品用于人体临床试验。正在进行稳定性测试。 | |
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任务3.1：制造大量材料并进行质量控制测试 |
持续时间：M25至M34 |
| 任务3.2：开始材料稳定性测试 | 持续时间：M25至M34 |
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WP4：“首次入院”和ALS疾病的开始。 | |
| 任务4.1：启动对阿尔茨海默病患者的首个临床试验 | 时长：M36至M48 |
| WP5：启动FDA/EMA建议的至少另一项非临床研究，以满足细胞/基因治疗产品的档案要求， 和/或扩大使用范围。 | |
| 任务5.1：启动至少一项针对ALS的基因修饰细胞疗法或不同给药途径的临床研究 | 持续时间：M40至M48 |
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WP6：将适应症扩大到其他神经肌肉疾病。 | |
| 任务6.1：启动第二项非临床研究 | 起点：M36 |
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第四年
| WP1：提交专利并在3年内开始临床试验研发潜在的使用适应症。 | |
| 任务2.1：提交具有人类新适应症的专利-S-KL | 持续时间：M46开始 |
| 任务2.2：启动具有第三个潜在适应症的临床试验 |
持续时间：M46开始 |
| WP2：在市场批准的第一个适应症中启动大型第二阶段研究-持续2-3年。 | |
| 任务2.1：在第一个适应症(肌萎缩侧索硬化症)开始第二阶段 | 持续时间：从M48开始 |
| WP3：寻求/建立与大型制药/生物技术公司的企业伙伴关系，以帮助支持候选铅产品的第二阶段和第三阶段开发。 | |
| 任务3.1：与治疗肌萎缩侧索硬化症的制药和/或生物技术公司建立合作伙伴关系 | 时长：M43至M48 |
| (*) | 为了在4年内正确完成所有这些WP，完全有必要在项目中指定所有材料和个人。 |
| (**) | 重要的是要考虑到所描述的所有过程 对应于具有一定可变性等级的生物过程。因此，里程碑和交付成果的预期时间将进行修改。 |
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