2024 年 1 月公司演讲 1
前瞻性陈述 2 本演示文稿包含1995年《私人证券诉讼改革法》所指的前瞻性陈述。任何描述Acumen的目标、预期、财务或其他预测、意图或信念的陈述均为前瞻性陈述，应被视为风险陈述。诸如 “相信”、“期望”、“预期”、“可能”、“将”、“寻求”、“目标”、“计划”、“潜力”、“将” 等词语以及类似的表述旨在识别前瞻性陈述，尽管并非所有前瞻性陈述都包含这些识别词。前瞻性陈述包括有关Acumen业务的陈述，以及Acumen实现其战略和财务目标的能力，包括其预计的现金、现金等价物和有价证券的使用情况以及到2026年下半年的预期现金资源充足程度、Acumen候选产品 ACU193 的治疗潜力（包括对抗其他抗体的治疗潜力）、启动 ACU193 二期临床试验和支持潜伏的1期试验的预期时间表 ACU 193 的皮肤给药选项，以及预期的剂量信贷额度收益的使用。这些陈述基于Acumen管理层当前的信念和期望，受某些因素、风险和不确定性的影响，尤其是发现、开发和商业化安全有效的人体疗法过程中固有的因素、风险和不确定性。COVID-19 疫情的影响可能会加剧此类风险。Acumen向美国证券交易委员会（“SEC”）提交的文件中进一步详细描述了与Acumen计划有关的这些风险和其他风险，包括Acumen最新的10-K年度报告表以及Acumen未来的文件和报告。这些文件和其他文件的副本可从 Acumen 获得。其他信息将在Acumen不时向美国证券交易委员会提交的其他文件中提供。这些前瞻性陈述仅代表截至本文发布之日，Acumen明确表示没有义务更新或修改任何前瞻性陈述，除非法律另有要求，无论是由于新信息、未来事件还是其他原因。在本演示文稿中，提及的现金还包括现金等价物。
2023 年下半年公布了阳性 1 期临床试验结果 3 推进针对早期阿尔茨海默氏病 (AD) 的潜在同类最佳抗体 (AβO) 需要更多治疗选择的大型市场 ACU193：单克隆抗体 (maB) 对毒性 AβOS 具有高度选择性的经验丰富的领导团队具有丰富的 AD 药物开发经验丰富的资产负债表支持 ACU193 的临床开发计划预计将启动第 2 期 (IV) 和阶段 2024 年 1 项（皮下）研究 $
早期 AD 患者群体代表了重要的市场机会 AD 进展的四个阶段和特征重度痴呆中度痴呆轻度认知障碍 (MCI) 临床前 AD 约 500 万1 ~200 万1 美国早期阿尔茨海默氏病的商业优先事项认知衰退行为和心理并发症功能衰退 1. 2021 年阿尔茨海默氏症协会对第一代、疾病改善、抗β淀粉样蛋白治疗选择的吸收率预计将增加，同时显著增加未满足的需求和容纳空间改善将持续下去
AD、淀粉样蛋白和 Abeta 低聚物
6 阿尔茨海默病病理学中的β淀粉样蛋白低聚物 (AβOS)
β淀粉样低聚物 (AβO) 在 AD 病理生理学 7 1 中被广泛认为是剧毒物质。Cleary 等人，2005 年；Townsend 等人，2006 年；Poling 等人，2008 年；Reed 等人，2011 年；Batista 等人，2018 年。2.S.T. Ferreira 和 W.L. Klein，2011 年。3.De Felice 等人，2008 年；Zempel 等人，2010 年；Ochalek 等人，2017 年。突触功能受损1 导致记忆和认知障碍2 诱导 tau 过度磷酸化3 单体低聚物原纤维原纤维斑块神经毒性可溶性淀粉样蛋白不溶性淀粉样蛋白成熟海马神经元和与树突状脊柱结合的毒性 AβO Image Lacor 等人，2004 年。
8 个 AO 可能包含 2 到 >200 个 A 肽什么是 Aβ 低聚物？______________________ 来源：凯利等人。《化学物理学杂志》，2008。图 1。由 3 (a) 和 18 (b) A 肽组成的 AO 如下所示。________________________ 来源：Relini 等人。生物分子 2014。图 2。淀粉样蛋白聚集的代表性步骤的原子力显微镜图像：（A）低聚物；（B）原纤维；（C）成熟原纤维。扫描尺寸 1.0 微米。Z 范围 (A) 8.0 纳米；(B) 15 纳米；(C) 20 纳米。Aβ 低聚物、原纤维和原纤维的四级结构 (a) (b)
ACU193：针对早期 AD ACU193 对毒性 AβO 的高选择性的潜在同类最佳免疫疗法可能提供有意义的认知功效和更高的安全性 9 个单体低聚物原纤维原纤维斑块可溶性淀粉样蛋白不溶性淀粉样蛋白人源化、亲和力成熟的单抗专为靶向毒性 Aβ 低聚物而开发 > 500 倍于 Aβ 单体 > 85 倍 AβOS 的选择性优于 Aβ 纤维 IgG2 亚类单抗体 ACU193 是与默沙东公司合作发现的由于默沙东 FDA 快速通道被指定用于治疗早期阿尔茨海默氏病 FDA 第 2 阶段会议将于 2023 年第四季度结束 ACU193 iGG2 为提高疗效和安全性而合理设计鼓励美国食品药品管理局互动，Acumen 拥有独家项目权利，未来不承担任何财务或其他义务
ACU193：价值主张 10 阿尔茨海默氏病市场正处于关键转折点，最近和预期的批准为AD的治疗铺平了新的道路... 而 ACU193 完全有能力成为潜在的首选疗法。随着A疗法成为未来几年的主要治疗选择，市场可能会保持巩固。利益相关者对AD治疗领域的进步感到鼓舞，他们正在共同努力为更广泛的患者提供机会。AO选择性带来了潜在的临床和安全益处，ACU193 有机会成为更广泛的早期 AD 人群的首选疗法
ACU193 的 INCTERCT-AD 第 1 阶段结果呈阳性
12 Q2W：每两周给药一次；Q4W：每四周给药一次。A 部分：单次递增剂量 n = 8（总计 32）每个队列 6:2 第 B 部分：多重上升剂量 n = 每个队列 10 次（总计 30 次）3 次药物或 PBO 8:2 队列 1：2 mg/kg ACU193 或安慰剂 2mg 队列 2：10 mg/kg ACU193 或安慰剂 10mg 队列 3：25 mg/kg ACU193 或安慰剂 25mg 队列 4：60 mg/kg ACU193 或安慰剂 60mg 队列 5：10 mg/kg ACU193 或安慰剂（Q4W）10mg 队列 6：60 mg/kg ACU193 或安慰剂（Q4W）60 mg 队列 7：25 mg/kg ACU193 或安慰剂（Q2W）* ≥ 1wk ≥ 1wk ≥ 1wk ≥ 1wk ≥ 1wk ≥ 1wk ≥ 1wk ≥ 1wk ≥ 1wk ≥ 1wk ≥ 1wk ≥ 1wk ≥ 1wk ≥ 1wk: 随机安慰剂早期 AD 患者的对照期 1
ACU193 药物特异性捕获（抗 ACU193 特异型单抗）13 个靶点参与度通过测量 CSF 中的 ACU193-AO 复合物进行评估 AO 选择性检测（抗 A 单抗）只有药物/AO 复合物是可测量的、专为选择性检测脑脊液中的 ACU193-AβO 复合物作为靶标参与度的直接衡量标准而量身定制的新型检测配置 ACU193-AO 复合物 MSD S-Plex (Turbo) 免疫测定靶参与度
ACU193 与 AβOS 的目标参与度是剂量比例 14 个单剂量队列多剂量队列* 2 mg/kg 10 mg/kg 25 mg/kg 60 mg/kg 0 10 20 30 ACU193 静脉输液剂量 C S F A C U 1 9 3-A β o lig o m e r c o m le x (A U /m L) a t V 是 8 (D a y 2 1) *来自队列 5 的一位患者 (10 mg/kg（Q4W）不包括在内，因为只接受了一次药物（空隙性梗塞后研究药物停药）。目标参与度 p = 0.001 p = 0.03 p = 0.0007无显著差异
接近最大目标参与度的剂量支持 ACU193 AO 机制并帮助指导下一项研究第 15 期单剂量和多剂量队列的剂量选择-暴露反应关系（Emax 模型）Emax：22.7 au/mL 复合物 EC50：136 ng/mL ACU193 *排除在队列 5（10 mg/kg Q4W）的一名患者因只接受了一次药物（腔隙梗塞后研究药物停药）。0 600 1200 1800 10 20 30 CSF [ACU193](ng/mL) A C U 1 9 3-A β O C o m p le x (A U /m L) SAD 2 mg/kg SAD 10 mg/kg SAD 25 mg/kg SAD 60 mg/kg SAD 60 mg/kg Q4W MAD 60 mg/kg Q4W MAD 25 mg/kg Q4W MAD 25 mg/kg Q4W MAD 25 mg/kg Q2W ACU193-AO 复合目标交战目标交战
在高剂量 MAD 队列中，几乎所有接受过 ACU193 治疗的患者在 63 或 70 天服用三剂后斑块负荷均有所降低 16 斑块负荷 0 15 30 45 60 75 0 25 50 75 100 125 mg/kg Q2W MAD days C e n ti lo id s 20 21 22 23 24 25 26 27 0 30 45 75 75 100 125 mg/kg Q4W MAD Days C e n ti lo id s 28 29 30 31 32 33 34 35 25 mg/kg Q2W MAD 60 mg/kg Q4W MAD 淀粉样斑块的平均减少量（绝对值，质心）13.7（%，质心）20.6% 淀粉样斑块的平均降低 20.6%（绝对值，质心）18.1（%，centiloids) 减少 25.6% 牙菌斑
ACU193 最大剂量减少淀粉样蛋白斑块的速度和幅度与 Lecanemab 相似 6% 认知能力下降减缓 8% 认知能力下降减缓 -2% 认知能力下降减缓 22% 认知下降减缓 27% 认知能力下降减缓 23% 认知能力下降减缓 29% 减缓 E ff ic cy ch 即 v e d 淀粉样蛋白斑块（centiloids）的平均减少* Acumen Pharmicals，存档数据；van Dyck（2023）、NEJM（根据图表估算的淀粉样蛋白PET减少量）。*上面列出的候选产品之间没有正面交锋的临床试验。每种候选产品的研究设计和方案都不同，因此，候选产品之间的结果可能不具有可比性。17 减少斑块
ACU193 血清暴露与剂量成正比，不累积 18 个单剂量队列多剂量队列药代动力学估计血清末期 T1/2 为 5-7 天
ACU193 脑脊液暴露量是剂量和剂量方案成比例 19 个单剂量队列多剂量队列* *排除在队列 5（10 mg/kg Q4W）中的一名患者，因为只接受了一次药物（腔隙性梗塞后研究药物停药）。药代动力学
与 AD 病理学相关的关键流体生物标志物的重要性 20 Tau 病理学：ptau181 ptau217 神经元损伤：全部 tau 突触损伤：Neurogranin VAMP2 淀粉样蛋白病理：A 42/40 星形细胞激活：GFAP • 来自脑脊液和血浆的生物标志物捕获神经元、突触和轴突损伤，并反映 AD1 中不同病理底物的累积结果 • 证据表明与单独的成像相比，生物标志物可能更能预测 AD 的潜在病理2 • 仅给药三次 ACU193 后，患者早期的 AD 显示与 AD 病理相关的生物标志物有所改善 1.Tarawneh，R. Biomarkers：我们的阿尔茨海默病治疗之路。《生物标记物见解》第 15 卷：1—15。2020；2.Blennow K、Zetterberg H.《阿尔茨海默氏病液体生物标志物的过去和未来》。《阿尔茨海默氏杂志》，2018；62 (3)：1125-1140。低聚物淀粉样蛋白斑块
脑脊液淀粉样蛋白、Tau 和 Synaptic 生物标志物的持续变化表明 ACU193 在仅接种三剂后出现下游药理学 21 脑脊液生物标志物 ptau181 NeuroGranina 42/40 比率 VAMP2 Tau 病理学突触损伤
在 60 mg/kg MAD 队列中，血浆生物标志物中观察到持续的药物效应。给药完成后，生物标志物反弹，支持 ACU193 药物效应，血浆 Aβ 42/40（药物干扰测试待定）未观察到一致的趋势；在 10 mg/kg Q4W 或 25 mg/kg Q2W ptaU181 0 50 100 150 -20 0 20 天首次给药后 P la s m a p T a u 2 中未观察到一致的趋势 1 7（% c h a n g e f ro m b a s e li n e）60 mg/kg Q4W（n = 8）Q4W（n = 8）Q4W 安慰剂（n = 4）剂量平均值 ± SEM0 50 100 150 150 -40 -20 0 20 20 40 天后 P la s a p T a u 2 1 7 (% c h a ng e f ro m b a s e li n e) 60 mg/kg Q4W (n = 8) Q4W (n = 8) Q4W 安慰剂 (n = 4) 剂量剂量平均值 ± SEM 平均值 ± SEM ptau217gfap 血浆生物标志物 22
ACU193 显示出一流安全性的潜力引人注目的总体安全性，ARIA-E 23 SAFETY 的低发病率 ✓ ARIA-E 的发病率有限 • 10 mg/kg Q4W：1 例无症状病例 • 25 mg/kg Q2W：1 例无症状病例 • 60 mg/kg Q4W：2 例无症状病例；1 例有症状的病例 ✓ 尽管包括 13% 的研究有区别，但在 ApoE4 纯合子（n=6）中未观察到 ARIA-E • 来自其他E4-纯合子受试者ARIA-E率约为30％至约40％的抗体 ✓ 治疗指数广泛，每月给药方便 • 安全性概况可能支持为大部分患者提供有吸引力的益处/风险选择 5 0 总数 ARIA-E 病例，或 apoE4 纯合子中约 10% 的 ARIA-E 病例 N=6 0 死亡，SAE 与研究药物 INTERCEPT-AD 1 期安全数据相关
差异化安全 INTERCEPT-AD 1 期数据支持潜在差异化疗效 ACU193 有可能提供一流的疗效和安全性 24 ✓ 令人信服的安全性，ARIA-E 发病率低 ✓ 在 ApoE4 纯合子中未观察到 ARIA-E ✓ 治疗指数宽泛，每月给药方便 ✓ 首款显示 AβO（毒性最高的 Aβ 形式）选择性靶点参与的单抗 ✓ 与当前市场相比可快速显著减少斑块相似时间点的领跑者 ✓ 脑脊液中 AD 生物标志物的移动而血浆有力地表明了下游效应 INTERCEPT-AD 的关键要点
ACU193：临床前数据
ACU193：支持开发的广泛数据包 ACU193 是一种前景看好的早期 AD 免疫疗法，有望提供有意义的认知和功能益处，减缓疾病进展，并提供有吸引力的安全性。AβO 的纳米摩尔亲和力比 Aβ 单体高出 500 倍以上，与血管淀粉样蛋白或密集核心淀粉样蛋白斑块的结合有限或根本没有可辨别的结合可识别的内源性 Aβ，从二聚体到高分子量 AβOS 大脑穿透和生物分布，在多个物种中均表现出来表现与其他外周给药的中枢神经系统单克隆抗体在多种体外神经保护测定中剂量依赖效应 AD IgG2 亚类的多个体内转基因小鼠模型均呈阳性记忆和行为效应，缺乏炎症效应功能信号（FcγR 结合）非临床微出血研究显示微出血风险没有增加 GLP 研究显示出可接受的安全性，支持包括 Ph 2/3 选择性药理学在内的临床给药计划 /警局安全 26
与 Aβ 单体相比，Aβ 低聚物具有很高的选择性即使存在大量过量的 Aβ 单体，ACU193 与 AβOS 的结合也不会改变 ACU193 与 AβOS 的结合 >500 倍与 Aβ 单体的结合 Log [竞争抗原]μM ACU193 选择性 ACU193 在存在 5μM 单体 Aβ ACU193 Log μM 选择性 ACU193 是首款为选择性靶向 AβOS 而开发的单抗体 ACU193 即使存在大量过量 Aβ 单体（例如大脑中存在的单体）的情况下也能保持选择性，从而限制 “靶标分心” 27
比较 SEC 组分上的 Aβ 物种-单抗复合信号选择性 ACU193 结合到 A 的寡聚物种，这些物种与 hu266（solanezumab）或 Hu3d6（bapineuzumab）结合的寡聚物种不同 ACU193 与 A 28 的多种寡聚物种结合
AD Hippocampus thios/淀粉样蛋白斑块 AD Hippocampus acu193/AOS 物种 ______________________ 来源：E. Cline 等人CTAD 2019。ACU193 对 AβOS 与 Aβ 斑块具有高度选择性 29 人类 AD 脑切片中的 ACU193 染色 ACU193（红色）结合非硫黄素 S 阳性 A（绿色）选择性 ACU193 与人类 AD 脑组织中的硫黄素 S 阳性 Aβ 斑块几乎没有结合或没有结合
药理选择性与神经元结合后，AO 会破坏长期增强 (LTP)，并导致细胞内钙的病理性增加，从而破坏细胞。AβO 与神经元结合且具有毒性；ACU193 的小鼠类似物可防止毒性 30 ACU3B3 可防止 AβO 抑制海马 LTP 体外对照 Aβ42 (50 nM) Aβ42 (50 nM) + ACU3B3 (100 nM) ACU3B3 可防止细胞培养物中 AβO 介导的 Ca2+ 升高注意：(1) ACU3B3 是小鼠单克隆抗体的前体，等同于人化 ACU193 ACU3B3 防止异常神经元活动的变化被认为是 AD 记忆丧失的基础，并防止 AO 介导的神经元培养中钙稳态的破坏
ACU193 (ACU3B3) 的小鼠亲本版本用于治疗有沉积斑块的年轻小鼠或有充足斑块的年龄较大的小鼠治疗转基因小鼠 AD 模型可改善行为 31 通过治疗药理学显著减少年龄较大（9-10 个月）的转基因小鼠的选择性缺陷 MWM 游泳速度异常 (**p
ACU193 以剂量依赖性方式参与转基因小鼠大脑 (tg2576) 中的靶点 AβO；能够在患者临床试验中给予更高剂量的靶点覆盖率 PK/PD ACU193 进入中枢神经系统并以剂量依赖性方式与转基因小鼠的 AO 结合 32 药理学/选择性
临床开发计划和战略考虑
2023年实现的重要里程碑截至2023年9月30日约2.83亿美元现金、现金等价物和有价证券2023年11月由K2 HealthVentures担保的高达5000万美元债务融资 34 里程碑状态/预期时机机制证明结果 ✓ 第一阶段研究的生物标志物结果 ✓ 与美国食品药品管理局的第二阶段会议结束 ✓ ALTITUDE-AD 试验预计于 2024 年上半年启动 1 期皮下试验预计在 2024 年中期启动我们相信 Acumen 拥有将 ACU193 推进 2026 年下半年的专业知识和资源
R a n d o m iz a ti o n 1:1:1 ACU193 35mg/kg Q4W（n ~180）ACU193 50mg/kg Q4W（n ~180）安慰剂 Q4W（n ~180）18 个月时 iADRS1 的主要终点变化次要终点1 CDR-SB、ADAS-COG13、ADCS-ADL、AD 生物标志物开放标签扩展目标：评估临床 ACU193 患者群体的疗效、安全性和耐受性：早期 AD 患者（MCI 或早期 AD 引起的轻度痴呆）潜在的临时扩展分析 ALTITUDE-AD 研究设计 1. iADR：综合阿尔茨海默病评级量表；CDR-SB：临床痴呆评级 — 方框总和；ADAS-Cog：阿尔茨海默病评估量表——认知子量表；ADCS-ADL：阿尔茨海默氏病合作研究——日常生活活动 35
ACU193 皮下配方正在与 Halozyme 合作开发，有望扩大患者可及性和提高治疗便利性 • 2023 年 11 月宣布与 Halozyme 合作，开发 ACU193 的皮下给药方案 • Halozyme 的药物递送技术ENHANZE® 已在七种获批准的疗法中获得商业验证，全球合作涵盖 60 多个治疗靶点 • 当前 ACU193 潜在的靶点产品概况包括不超过一期的启动每周注射计划 1 生物利用度2024 年中期的研究比较了皮下形式的 ACU193 与静脉注射形式的药代动力学 36
Acumen 领导团队在广告/神经药物研发方面拥有数十年的经验 Acumen 团队在阿尔茨海默氏症药物发现和开发方面拥有数十年的经验 JANICE HITCHCOCK，博士监管事务副总裁 ROBERT DEAN，医学博士，生物标记物和分析方法高级开发顾问 JASNA JERECIC，博士分析方法负责人，研究科学家 ERIC SIEMERS，医学博士，首席医学官 MATT ZUGA 首席财务官兼首席商务官罗素·巴顿首席运营官丹尼尔·奥康纳 ELL 总裁兼首席执行官 LIEAN SCHENK 副总裁、CMC 负责人 SIEW TIN GAN 临床主管运营 37 德里克·迈斯纳，京东首席法务官 JULIE BOCKENSTETTE 执行副总裁、人力资源主管
ACU193 知识产权和市场排他性 • 默沙东对其淀粉样蛋白衍生扩散配体 (ADDL) 知识产权的独家、永久、不可撤销、全球免版税许可，包括已颁发的 ACU193 专利 • ACU193 全球知识产权：✓ 在 19 个国家颁发的专利 ✓ 物质专利和使用方法的组成有效期可延长，视司法管辖区而定，3-5 年 • 生物制剂市场独家 ACU193 作为一种新型生物药物，有望成立 ✓ 美国为新型生物制剂提供 12 年的市场独家经营权 ✓ 欧洲提供 10 年的市场独家经营权 ✓新型生物制剂的市场排他性 38
摘要 39 ✓ 大量且不断增长的阿尔茨海默氏症患者需要额外的治疗选择 ✓ ACU193 在 AD 患者中显示出对毒性 AβO 的高选择性 ✓ 经验丰富的临床、监管和开发领导者推动 ACU193 的发展 ✓ 积极的 1 期数据增强了 ACU193 提供一流疗效和安全性的潜力关键要点后续步骤预计在 2024 年上半年启动 ALTITUDE-AD 临床研究两个治疗组对比安慰剂：50 mg/kg Q4W 和 35 mg/kg Q4W 预计将启动 1 期皮下临床治疗在 2024 年中期学习
附录 www.acumenpharm.com 40
根据60 mg/kg Q4W和25 mg/kg Q2W队列中存在的florbetapir PET，可快速、与剂量相关的、具有统计学意义的斑块负荷降低，均值+SD。均值 + SD。+p=0.01 队列 6（60mg/kg Q4W）和 7（25mg/kg Q2W）从基线到终点；安慰剂组中 n=6，在安慰剂队列中观察到的变化没有统计学意义 Aβ PET：SAD 和 MAD 队列中淀粉样蛋白斑块的平均变化 41 单剂量队列多剂量队列+ 0 20 40 60 80 0 50 100 PET 150 基线和终点 MAD 时间点（天）C e n ti lo id s 所有 MAD 队列安慰剂（如第 70 天所示）25 mg/kg Q2W 60 mg/kg Q4W 10 mg/kg Q4W 10 mg/kg Q4W 0 10 20 30 40 50 50 50 100 150 PET centilos SAD时间点（天）C e n ti loid s 2 mg/kg 10 mg/kg 25 mg/kg 60 mg/kg 合并安慰剂斑块减少
脑脊液神经颗粒素变化与 ptaU181 42 p
之间的显著相关性
43 r = -0.433 p = 0.011 r = 0.152 p = 0.357 r = 0.219 p = 0.181 脑脊液 Neurogranin 和 ptaU181 的变化比斑块还原 T a rg e t e t e g a g e m e n t p la q u e r e d u ct io n r = 0.115 • 这些数据与 ACU193 的 MOA 和靶向参与度一致 • 除了靶向作用外，还提供 ACU193 脑脊液生物标志物的下游药理作用的证据
观察到的药物对ApoE4纯合子中脑脊液生物标志物的明显影响与参与者总数44人所有参与者个人ApoE4纯合子（所有PBO患者）*需要更大的样本量才能知道ApoE4携带者状态是否对反应有定量影响。脑脊液生物标志物
未观察到对 Neuropentraxin 脑脊液水平的显著药物影响 2 45 要了解有关这种相对较新的生物标志物 CSF 生物标志物的更多信息，还需要进行额外的研究
Lecanemab 第 2 阶段表明仅减少淀粉样蛋白斑块不足以优化阿尔茨海默氏病减缓速度* 46 *BAN2401 介导的淀粉样蛋白减少在治疗后持续存在：早期阿尔茨海默氏病受试者 BAN2401-G000-201 核心阶段与开放标签延期基线之间的淀粉样蛋白状态的初步比较（1330）；Chad J. Swanson 等人神经病学，2020年4月，第94（15号增刊）1330；*在2020年4月的美国神经病学会（AAN）会议上发表。• Lecanemab（BAN2401）研究201——开放标签延期（OLE）研究开始前的停止治疗 “间隔” 期证实，尽管淀粉样蛋白斑块持续减少（A PET SUVR），但停用Lecanemab后认知结果（CDR-SB）恶化。PET 可测量大脑中的淀粉样蛋白斑块，但不能测量可溶性 A 物种，例如低聚物或原纤维 CDR-SB 的变化：研究 201 Core 与 OLE 基线的变化 PET suVR：研究 201 核心与 OLE 基线表明可溶性 A 聚合物种（例如原纤维、低聚物）在临床下降中起作用核心基线 18m OLE 基线核心基线 18m OLE 基线 18m OLE 基线 18m OLE 基线 18m OLE 基线 18m OLE 基线 18m OLE 基线安慰剂 10 mg/kg 每月 10 mg/kg 每两周一次治疗结束治疗结束治疗结束治疗 W o rs e n in g Im p pro v in g
47 * 结合淀粉样蛋白斑块的 IgG1 单克隆抗体与 ARIA-E 的高发率有关。例如，参见 Plotkin，《疾病神经生物学》，2020 年。• 上面列出的任何候选产品之间均未进行过正面临床试验。每种候选产品的研究设计和方案各不相同，候选产品的结果可能不具有可比性。1 AAP：加速批准索拉尼珠单抗 IgG1，Ph3 停止，A4，DIAN 阴性 lecanemab IgG1 Ph3 阳性 3Q22 获批 (AAP1) 2023 年 1 月全面批准 aducanumab* IgG1 获批 (AAP1)，CMS CED 商业停止 ACU193 IgG1 2、Ph1 阳性 3Q23 bapineuzumab* IgG1、Ph3 停止 gantenerumab* IgG1 Ph3 阴性 4Q22 crenezumab IgG4、Ph3 停药、API 阴性 Aβ 低聚物 donanemab* IgG1 Ph2 阳性 CRL 1Q23 (AAP1) Ph3 阳性 2Q23 Aβprotofibrils ACU193 的靶向与后期和经批准的抗/牙菌斑单克隆抗体相关
(1) 上面列出的任何候选产品之间均未进行过正面试验。每个候选产品的研究设计和方案都不同，候选产品的结果可能不具有可比性。（2）Goure等人（2014年）。靶向适当的β淀粉样蛋白神经元毒素：阿尔茨海默病免疫疗法的前进之路。阿尔茨海默氏症研究与治疗。6:42。DOI：http://alzres.com/content/6/4/42。(3) 第三阶段因主要 AD 适应症而停产。(4) van Dyck，C.（2017）。阿尔茨海默病的抗淀粉样蛋白B单克隆抗体：陷阱和希望。生物精神病学。83:4，311-319。DOI：https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2017.08.010。mAb 表位/同种型 (4) A 靶选择性 (1) (2) 安全概况公司资产单体斑块纤维低聚物 ARIA-E (4) 功效概况 ACU193 N 期，确认性 IgG2--+ ++++ 预计第二阶段将处于低水平待定卫材/Biogen leqembitM N 期，确认性 IgG1-+++ +++ Protofibrils +++ 低阳性 pH2 和 Ph3 CLARITY-AD Lilly donanemab n3pG IgG1-++++ +++-高阳性 Ph2 和 Ph3 TRAILBLAZER Biogen AduHelmTM N 期 IgG1-++++ 原纤维 ++ 高 Ph3 出现阳性，激活负面罗氏gantenerumab (3) N-term + 中域 IgG1-++++ ++ ++ ++ 高 Ph3 阴性莉莉索拉尼珠单抗 (3) 中域/IgG1 ++++--无 Ph3 阴性，趋势；A4 阴性 Roche/Genentech crenezumab (3) 中域/IgG4 +++-++ 无 Ph3 阴性，无趋势辉瑞/Janssen bapineuzumab (3) n-term IgG1 ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ 最近和当前正在开发中的抗 A 抗体的高 pH3 阴性比较概况 48
实测结果** solanezumab EXPEDITION 3（第 3 阶段）aducanumab EMERGE（第 3 阶段）aducanumab ENGAG（第 3 阶段）lecanemab Clarity-AD（第 3 阶段）+（中级和高 Tau）donanemab TRAILBLAZER-2（第 3 阶段）++（中级 Tau）ADAS-COG -11% -27% -12% -26% -20% -32% ADCS-ADL -15% -40% -18% -37% -28% -40% CDR-SB -15% -23% 2% -27% -29% -36% MMSE -13% -15% 3% N.A. N.A. N.A. N.A. iADR -11% N.A. N.A. N.A. N.A. N.A. N.A. N.A. -11% N.A. N.A. N.A. N.A. N.A. N.A. N.A. N.A. N.A. -11% -22% -35% 近期抗淀粉样蛋白单克隆抗体的结果 AD 研究认知/功能下降减缓的百分比* 注意：ENGAGE TRAILBLAZER-2协议后版本 4 — 至少 14 剂 10 mg/kg，与安慰剂相比，高剂量队列的 CDR-SB 改善了 27% * 减缓百分比 = P[1- [（终点分数-基线分数）active/（终点分数-基线分数）安慰剂]]* 100% * (-1) ** adas-Cog：阿尔茨海默氏病评估量表-认知子量表 ADCS-ADL：阿尔茨海默氏病合作研究-日常生活活动 CDR-SB：临床痴呆评级-方框总和 MMSE：迷你心理状态检查 iadrs：综合阿尔茨海默氏病评级量表 “我们正在寻找一个可以在此基础上对抗阿尔茨海默氏症的生物学立足点。因此，这些影响很小，但我认为它们是有意义的，我希望它们是一个可以补充的过程的开始。”-斯蒂芬·萨洛威，布朗大学医学博士++ __________________ + 来源：卫材/Biogen 2022年9月28日新闻稿。++ 来源：礼来公司2023年5月3日新闻稿。++来源：《华尔街日报》，《有争议的阿尔茨海默氏症药物的Biogen详情案例》，于2019年12月5日出版。例如，参见普洛特金，《疾病的神经生物学》，2020年。上面列出的任何候选产品之间都没有进行过正面交锋的临床试验。每种候选产品的研究设计和方案都不同，候选产品的结果可能无法比较。49
靶向抗体单体 solanezumab EXPEDITION 3（第 3 期）aducanumab EMERGE（第 3 阶段）aducanumab ENGAB（第 3 期）donanemab（第 3 期）++（中级和高 Tau）lecanemab（第 3 期）lecanemab（第 3 期）+ 处理 PC 低高 PC 低高 PC 处理 PC 高浓度 PC 处理 PC 高浓度 PC 处理 PC 高浓度 PC 处理 PC 高浓度 PC 处理 PC 高浓度 PC 处理 PC 高浓度 PC 处理 PC 高浓度 PC 处理 PC 高浓度 PC 处理 PC 高浓度 PC 处理过的 PC A-E 0.2% 0.1% 2.2% 26.1% 34.4% 3.0% 25.6% 35.7% 0.8% 27.5% 0.8% 9.9% 1.7% 12.6% 有症状的 6% 3% ApoE α.5% 2.4% 28.7% 41.8% 3.6% 44.0% 1.2% 14.6% 2.3% 15.8% ApoE ω4 非载体 2.9% 18.1% 17.9% 27.7% 0.0% 0.0% 0.0% 0.3% 5.4% 任意ARIA E 或 H 10.3% 32.8% 41.2% 9.8% 30.7% 40.3% 8.0% 38.9% 31% 9.5% 21.5% 近期抗淀粉样单抗 AD 研究的安全性结果 50 * PC = 安慰剂，低 = 低剂量；高 = 高剂量显示使用靶向 Aβ 单体（索拉尼珠单抗）的抗体治疗后不存在 ARIA，相比之下，ARIA 的存在率增加靶向淀粉样蛋白斑块（阿杜卡努单抗、BAN2401 和多那那单抗）的抗体的剂量水平表明 ARIA 源于血管周围淀粉样蛋白斑块的切除，可能不是治疗引起的含有靶向其他 Aβ 物种的抗体，即 Aβ 单体和 AβOS。抗Aβ/斑块mABs的ARIA事件百分比* ARIA-E代表具有淀粉样斑块结合的单抗体的剂量限制性不良反应；我们认为，ARIA-E较低的抗体在更高的剂量下应该更安全、更可行。上面列出的任何候选产品之间尚未进行过正面临床试验。每种候选产品的研究设计和方案各不相同，候选产品的结果可能不具有可比性。+ 来源：卫材/Biogen 2022年9月28日新闻稿。++ 来源：礼来公司2023年5月3日新闻稿。50种针对淀粉样蛋白斑块的原纤维